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CdL Scienze Motorie

Farmacologia e Tossicologia

FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA


NERVOSO CENTRALE
(FARMACI ANSIOLITICI E ANTIDEPRESSIVI)

DR. LUCA ANTONIOLI


Ansia e depressione nello sport

Gli atleti sono più predisposti delle persone non sportive a stati ansiosi e alla depressione
perché le loro richieste fisiche e psicologiche, sono un macigno appesantito dall'ambiente in cui
essi si esibiscono e dal quale in un certo senso dipendono. Lo stress e la depressione sono
connaturati con l'attività sportiva professionale"
prof. Kerry Mummery (University of Alberta, Canada)

Aaron Lennon (calciatore Everton): sorpreso in stato confusionale dalla polizia sul ciglio di una strada poco fuori Manchester (attacchi di
panico e depressione)
Gianluigi Buffon (portiere della Nazionale e della Juventus) ha sofferto di depressione nel 2004
Lindsay Vonn (sciatrice) depressione
Federica Pellegrini (nuotatrice) stati d’ansia
Andreè Agassi (tennista): depressione
Robert Enke (portiere Hannover 96) soffriva di depressione da circa sei anni, morto suicida all’età di 32 anni
Marco Pantani (ciclista): depressione
Kelly Holmes (mezzofondista): attacchi di panico e depressione
Ian Thorpe (nuotatore) depressione
Michael Phelps (nuotatore) depressione
Principali neurotrasmettitori del SNC
FARMACI ANSIOLITICI E IPNOTICI
IL DISTURBO ANSIOSO
 L’ansia è uno stato funzionale e come tale può essere sia normale che patologica
 L’ansia normale è una reazione spontanea finalizzata al controllo di situazioni di
pericolo
 L’ansia patologica origina dall’instaurarsi di uno stato di allerta e di
comportamenti inappropriati, esagerati rispetto ad eventi prefigurati come dannosi
(paura del nulla) Classificazione dei disturbi d’ansia secondo il Manuale
 L’ansia può manifestarsi con una complessa Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali

Disturbi di panico
fenomenologia di allarme, caratterizzata da una Agorafobia
Ansia fobica
serie di comportamenti (apprensione, tensione
Disturbo ossessivo compulsivo
muscolare, irritabilità, agitazione, alterazioni Disturbo d’ansia generalizzato
Disturbo post-traumatico da stress
neurovegetative) con connotati individuali e
Disturbo acuto da stress
strettamente correlati all’emotività del soggetto Disturbo d’ansia secondario a condizione medica generale
Disturbo d’ansia indotto da sostanze
MECCANISMI NEUROFISIOLOGICI DELL’ANSIA
 Le diverse tipologie di ansia configurano alterazioni neurotrasmettitoriali distinte
 Noradrenalina, serotonina, e acido gamma-aminobutirrico (GABA) sono i più
Paziente con
Paziente con
Soggetto
Soggetto Sano
Sano
importanti neurotrasmettitori coinvolti nella modulazione degli stati emozionali
attacchi di
attacchi di panico
panico

Aree limbiche

Il GABA inibisce l’attività elettrica:


a) dell’amigdala (SISTEMA LIMBICO, coinvolto nel condizionamento alla paura e
nell’ansia anticipatoria)
b) del locus ceruleus e del raphe [TRONCO ENCEFALICO, coinvolto nel controllo della
respirazione, AROUSAL (stato di allerta, eccitazione), STARTLE (trasalimento)]
da cui il rapido effetto ansiolitico determinato dall’attivazione di questo sistema
GABA: SINTESI E DEGRADAZIONE
Il GABA è considerato il principale neurotrasmettitore ad azione inibitoria del
SNC
RECETTORI PER IL GABA
RECETTORE GABA A


β β
 
BENZODIAZEPINE (BDZ)
Le benzodiazepine ed i composti ad esse correlati agiscono sul SNC determinando una
facilitazione dell’attività del GABA
BDZ: ASPETTI FARMACOCINETICI
 Somministrazione prevalentemente orale
 Le somministrazioni e.v. e i.m. consentono un più rapido inizio di
attività e sono praticate prevalentemente in casi di emergenza
(convulsioni) e nella pratica anestesiologica
 Assorbimento quasi completo nel tratto digerente
 La velocità di assorbimento e quindi l’inizio di azione varia in
funzione delle caratteristiche chimico-fisiche e della formulazione. Si
distinguono:
• Bdz a rapido assorbimento: diazepam (VALIUM®), clorazepato
(TRANSENE®)
• Bdz ad assorbimento intermedio: clordiazepossido (LIBRIUM®),
clordesmetildiazepam, lorazepam (TAVOR®), delorazepam (EN®)
triazolam (HALCION®), alprazolam (XANAX®)
• Bdz a lento assorbimento: oxazepam (SERPAX®), temazepam
(RESTORIL®), prazepam (PRAZENE®)
BDZ: EFFETTI COLLATERALI E TOSSICITA’
 Eccessiva sedazione
 Astenia
 Ridotte performances cognitive
 Interferenza con il processo di memorizzazione anterograda
 Sconsigliato l’uso in gravidanza: casi di labbro leporino e palatoschisi. Inoltre, si può
manifestare una sintomatologia neonatale simile alla crisi di astinenza
 Dosi elevate di bdz possono causare:
• Profonda sedazione
• Pesante astenia
• Ipotensione ortostatica
• Ipotermia
• Confusione
• Turbe del linguaggio
DIPENDENZA
Le bdz inducono una dipendenza fisica dimostrabile con la brusca sospensione del
trattamento o con la somministrazione di flumazenil
Essa si manifesta con i seguenti sintomi:
• Ansia
• Insonnia
• Irritabilità
• Nausea
• Cefalea
• Cardiopalmo
• Tremori
• Sudorazione
BARBITURICI
O H
N
O
CH3CH2 N
O H

Agiscono sul recettore GABAA aumentando la durata dell’apertura del


canale al cloro (effetto GABA mimetico). Sono meno selettivi delle bdz.
Non vengono utilizzati come ansiolitici e ipnotici
Principali impieghi terapeutici:
• Anestesia generale di breve durata: tiopentale (PENTHOTAL®)
• Epilessia: fenobarbital (GARDENALE®)
Il profilo farmacologico varia in funzione della lipofilia della molecola
Sono forti induttori enzimatici: problemi per l’uso cronico come
antiepilettici
Producono depressione respiratoria
DEPRESSIONE
Disturbo depressivo= insieme di disturbi psicopatologici e psichiatrici che
implicano anzitutto alterazioni significative del tono dell’umore della persona
accompagnate da altri sintomi di natura sia somatica che psicologica.
Il quadro complessivo di tali sintomi e delle alterazioni del tono dell’umore
comporta una compromissione del funzionamento sociale e lavorativo della
persona

Depressione reattiva (secondaria, >60%)


Risposta a un grave evento negativo
(es: lutto, malattia)
Sindrome depressiva maggiore (≈ 25%)
Risposta a eventi negativi di gravità non proporzionata all’intensità dei sintomi
depressivi (base genetica)
Disturbo affettivo bipolare
(sindrome maniaco-depressiva; ≈ 10-15%)
alternanza ciclica e ricorrente di episodi depressivi e maniacali
DEPRESSIONE – CENNI DI FISIOPATOLOGIA E
BASI DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA
“Ipotesi delle amine”: la depressione dipende da un’alterazione
dei meccanismi di neurotrasmissione serotoninergica e/o
noradrenergica a livello del sistema nervoso centrale
SISTEMA SEROTONINERGICO SISTEMA NORADRENERGICO

I farmaci antidepressivi influenzano il metabolismo, la


ricaptazione o l’attività recettoriale della serotonina, o della
noradrenalina, o di entrambe a livello del SNC
DEPRESSIONE – CENNI DI FISIOPATOLOGIA E
BASI DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA

SISTEMA NORADRENERGICO SISTEMA SEROTONINERGICO


sintesi e metabolismo sintesi e metabolismo

TIROSINA

Decarbossilasi
TRIPTOFANO

Dopamina
Β-
idrossilasi

MAO-A e MAO-B

NET

COMT

NET

NET (NorEpinefrine Transporter): Trasportatore per la


noradrenalina
MAO A e B: monoaminoossidasi
COMT: catecol O metil transferasi Recettori per la serotonina:
5HT-1, 5HT-2, 5HT-3, 5HT-4, 5HT-5,5HT-, 5HT-7
FARMACI ANTIDEPRESSIVI – CLASSIFICAZIONE

Prima generazione
- Antidepressivi triciclici
[imipramina (TOFRANIL®), amitriptilina (ADEPRIL®)]
- Inibitori delle monoamino ossidasi [MAO]
(tranilcipromina PARNATE®)
Seconda generazione
- Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina
[SSRI]
- Inibitori non triciclici della ricaptazione di serotonina
e noradrenalina [SNRI] (venlafaxina EFEXOR®)
- Altri farmaci non triciclici (mirtazapina REMERON®)
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

• Farmaci: imipramina (TOFRANIL®), clomipramina (ANAFRANIL®),


amitriptilina (LAROXYL®), doxepina (SINEQUAN®)

• Meccanismo d’azione:
Il principale meccanismo d’azione dei triciclici consiste nel blocco della
ricaptazione delle amine dalle terminazioni nervose (NA e serotonina)

Azioni e principali effetti avversi:


- Inizialmente causano sedazione,
confusione mentale e incoordinazione
motoria
- Secchezza delle fauci, ritenzione urinaria
stipsi
- Aritmie ventricolari associate
all’allungamento dell’intervallo Q-T (alte dosi)
INIBITORI DELLE MAO (iMAO)
• Farmaci: fenelzina (MARGYL®), iproniazide, tranilcipromina
(PARMODALIN®)

• Meccanismo d’azione:
Questi farmaci causano inibizione dell’enzima, inducendo un
aumento del tono serotoninergico, NA e dopaminergico.

• Principali effetti avversi:


- Ipotensione
- Tremore, insonnia, convulsioni(sovradosaggio)
- Aumento del peso corporeo
- Secchezza delle fauci
- Ritenzione urinaria Minore dei triciclici
INIBITORI DEL RE-UPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

• Farmaci: fluoxetina (PROZAC®), paroxetina (SEREUPIN®, DROPAXIN®)


sertralina (ZOLOFT®, EQUIVAC®), citalopram (SEROPRAM®,
ELOPRAM®), escitalopram (CIPRALEX®)

• Meccanismo d’azione:
Questi farmaci causano inibizione del trasportatore per la serotonina,
inducendo un aumento del tono serotoninergico.

• Principali effetti avversi:


- Disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea)
- Aumento del peso corporeo
- Insonnia
- Disturbi sessuali
AGONISTI PER I RECETTORI DELLA DOPAMINA

• Farmaci: Pramipexolo (MIRAPEXIN®)

• Meccanismo d’azione:
È un agonista D3
Ha azioni neuroprotettive in quanto in grado di neutralizzare il perossido
di idrogeno e favorire il trofismo delle cellule nervose dopaminergiche
Farmaco molto attivo (dosi 0,125-1,5 mg)

• Principali effetti avversi:


Rischio di sviluppo di gambling patologico, ipersessualità, hobby
patologico, food addiction, shopping patologico
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Farmacologia e Tossicologia

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO


AUTONOMO
FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA PARASIMPATICO
DR. LUCA ANTONIOLI
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
• Sistema nervoso simpatico (noradrenalina)
• Sistema nervoso parasimpatico (acetilcolina)
• Sistema nervoso enterico (può funzionare
indipendentemente dall’attività del SNC)
I principali processi regolati dal SNA comprendono:
• Contrazione o rilasciamento della muscolatura liscia
• Secrezione di tutte le ghiandole esocrine e di alcune
endocrine
• Attività cardiaca
• Metabolismo energetico (muscoli, fegato, tessuto adiposo)
Recettori nicotinici (N)

Si dividono in 3 classi:
• Recettori muscolari (localizzati a livello delle
giunzioni neuromuscolari scheletriche)
• Recettori gangliari (situati nei gangli del
sistema nervoso autonomo)
• Recettori del SNC (distribuiti in diverse aree
cerebrali)
I recettori nicotinici sono costituiti da 5 subunità proteiche unite a formare un
canale ionico selettivo per i cationi (Na+ e Ca 2+)
Le diverse combinazioni delle subunità determinano diversi tipi di recettori e
diversa sensibilità ai farmaci
Recettori muscarinici (M)
FARMACI COLINOMIMETICI

• Colinomimetici diretti

- Agonisti dei recettori muscarinici


- (Agonisti dei recettori nicotinici)

• Colinomimetici indiretti
- Bloccanti dell’enzima acetilcolinesterasi
Colinomimetici diretti - esteri della colina
(agonisti muscarinici)
Colinomimetici – alcaloidi naturali
Agonisti muscarinici – effetti farmacologici
Agonisti muscarinici – effetti farmacologici
Colinomimetici indiretti (inibitori di acetilcolinesterasi)
• Alcoli semplici (gruppo ammonico quaternario)
- EDROFONIO
• Esteri dell’acido carbammico
- NEOSTIGMINA
- FISOSTIGMINA
- DONEPEZIL

• Derivati organofosforici
- ISOFLUOROPATO
- ECOTIOPATO
- PARATHION, MALATHION
Colinomimetici indiretti – Effetti farmacologici

• SNC: eccitazione e convulsioni a basse dosi; coma e


arresto respiratorio a dosi elevate
• Occhio, tratto digerente, tratto respiratorio, tratto
urinario: effetti simili agli agonisti muscarinici diretti
• Sistema cardiovascolare: effetti più marcati sul cuore
(bradicardia, rallentamento della conduzione atrio-
ventricolare) e scarsi sui vasi (poco innervati dal
parasimpatico)
• Giunzione neuromuscolare: a dosi basse (terapeutiche)
rafforzamento della forza di contrazione (impiego nella
miastenia grave); a dosi elevate fascicolazione e blocco
muscolare (paralisi)
Colinomimetici indiretti – Effetti farmacologici
Colinomimetici indiretti – Tossicità
• Fonte principale di intossicazione: insetticidi, pesticidi
• Sintomi principali: miosi, salivazione, sudorazione,
bradicardia, broncocostrizione, vomito e diarrea. Segue:
interessamento del SNC; effetti nicotinici periferici (blocco
neuromuscolare: paralisi)
• Terapia:
1) mantenimento delle funzioni vitali (eventualmente
respirazione assistita)
2) lavare mucose interessate e allontanare indumenti (se
necessario)
3) somministrazione di atropina (antagonista muscarinico) e
farmaci in grado di rigenerare l’attività dell’acetilcolinesterasi
(ossime: diacetilmonossima DAM, pralidossima PAM)
Antagonisti dei recettori colinergici

Antagonisti dei recettori nicotinici:


- antagonisti N1 (bloccanti gangliari o ganglioplegici)
- antagonisti N2 (bloccanti neuromuscolari)

Antagonisti dei recettori muscarinici:


- farmaci naturali (atropina, scopolamina)
- farmaci di sintesi (propantelina, ipratropio,
pirenzepina, tropicamide, etc.)
Farmaci antagonisti nicotinici ganglioplegici

• Sono utilizzati esclusivamente a scopo sperimentale a causa


degli effetti collaterali
Bloccanti neuromuscolari
 I bloccanti neuromuscolari (CURARI) determinano paralisi muscolare inibendo
reversibilmente la risposta della placca motrice all’ACh

 L’impiego clinico dei curari:


- anestesia generale (intubazione tracheale)
- chirurgia (rilasciamento muscolare)
- ortopedia (riduzione fratture ossee)
- terapia intensiva (ventilazione pazienti)
- psichiatria (elettroshock terapia)

 L’uso clinico dei curari richiede l’uso della respirazione artificiale per la paralisi dei
muscoli respiratori
Bloccanti neuromuscolari: meccanismo d’azione
CURARI COMPETITIVI CURARI DEPOLARIZZANTI
D-Tubocurarina, atracurio, pancuronio Succinilcolina
 Sono antagonisti per i recettori nicotinici  E’ un agonista dei recettori nicotinici
dell’ACh a livello della placca motrice della placca motrice
 L’effetto si manifesta con fascicolazioni
Effetti avversi: iniziali e successiva paralisi del muscolo
(desensibilizzazione recettoriale)
Ipotensione Rilascio di
istamina Effetti avversi:
Broncocostrizione
Dolori muscolari post-operatori
Mioglobinuria
Iperkaliemia
Effetti cardiovascolari (effetto su recettori
gangliari)
Antagonisti muscarinici

Atropina Scopolamina Butil-scopolamina


(ioscina)
Antagonisti muscarinici – Effetti e usi terapeutici

• SNC: a basse dosi atropina e scopolamina inducono lieve


effetto sedativo. A dosi elevate: allucinazioni, agitazione e
coma. Impiego: morbo di Parkinson, cinetosi
• Occhio: midriasi, cicloplegia (oculistica)
• Cuore: tachicardia
• Sistema respiratorio: broncodilatazione
• Sistema digerente: riduzione della secrezione e della
motilità (azione antispastica)
• Tratto urinario: riduzione del tono vescicale
• Ghiandole sudoripare: riduzione secrezione, aumento della
temperatura corporea