CdL Scienze Motorie

Farmacologia e Tossicologia

FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA

NERVOSO CENTRALE
(FARMACI ANSIOLITICI E ANTIDEPRESSIVI)

DR. LUCA ANTONIOLI

 Ansia e depressione nello sport

Gli atleti sono più predisposti delle persone non sportive a stati ansiosi e alla depressione
perché le loro richieste fisiche e psicologiche, sono un macigno appesantito dall'ambiente in cui
essi si esibiscono e dal quale in un certo senso dipendono. Lo stress e la depressione sono
connaturati con l'attività sportiva professionale"
prof. Kerry Mummery (University of Alberta, Canada)

Aaron Lennon (calciatore Everton): sorpreso in stato confusionale dalla polizia sul ciglio di una strada poco fuori Manchester (attacchi di
panico e depressione)
Gianluigi Buffon (portiere della Nazionale e della Juventus) ha sofferto di depressione nel 2004
Lindsay Vonn (sciatrice) depressione
Federica Pellegrini (nuotatrice) stati d’ansia
Andreè Agassi (tennista): depressione
Robert Enke (portiere Hannover 96) soffriva di depressione da circa sei anni, morto suicida all’età di 32 anni
Marco Pantani (ciclista): depressione
Kelly Holmes (mezzofondista): attacchi di panico e depressione
Ian Thorpe (nuotatore) depressione
Michael Phelps (nuotatore) depressione
Principali neurotrasmettitori del SNC
 FARMACI ANSIOLITICI E IPNOTICI
IL DISTURBO ANSIOSO
 L’ansia è uno stato funzionale e come tale può essere sia normale che patologica
 L’ansia normale è una reazione spontanea finalizzata al controllo di situazioni di
pericolo
 L’ansia patologica origina dall’instaurarsi di uno stato di allerta e di
comportamenti inappropriati, esagerati rispetto ad eventi prefigurati come dannosi
(paura del nulla) Classificazione dei disturbi d’ansia secondo il Manuale
 L’ansia può manifestarsi con una complessa Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali

fenomenologia di allarme, caratterizzata da una
serie di comportamenti (apprensione, tensione
muscolare, irritabilità, agitazione, alterazioni
neurovegetative) con connotati individuali e
strettamente correlati all’emotività del soggetto
Disturbi di panico
Agorafobia
Ansia fobica
Disturbo ossessivo compulsivo
Disturbo d’ansia generalizzato
Disturbo post-traumatico da stress
Disturbo acuto da stress
Disturbo d’ansia secondario a condizione medica generale
Disturbo d’ansia indotto da sostanze
 MECCANISMI NEUROFISIOLOGICI DELL’ANSIA
 Le diverse tipologie di ansia configurano alterazioni neurotrasmettitoriali distinte
 Noradrenalina, serotonina, e acido gamma-aminobutirrico (GABA) sono i più
Paziente con
Paziente con
Soggetto
Soggetto Sano
Sano
importanti neurotrasmettitori coinvolti nella modulazione degli stati emozionali
attacchi di
attacchi di panico
panico

Aree limbiche

Il GABA inibisce l’attività elettrica:

a) dell’amigdala (SISTEMA LIMBICO, coinvolto nel condizionamento alla paura e
nell’ansia anticipatoria)
b) del locus ceruleus e del raphe [TRONCO ENCEFALICO, coinvolto nel controllo della
respirazione, AROUSAL (stato di allerta, eccitazione), STARTLE (trasalimento)]
da cui il rapido effetto ansiolitico determinato dall’attivazione di questo sistema
 GABA: SINTESI E DEGRADAZIONE
Il GABA è considerato il principale neurotrasmettitore ad azione inibitoria del
SNC
RECETTORI PER IL GABA
 RECETTORE GABA A


β β
 
 BENZODIAZEPINE (BDZ)
Le benzodiazepine ed i composti ad esse correlati agiscono sul SNC determinando una
facilitazione dell’attività del GABA
 BDZ: ASPETTI FARMACOCINETICI
 Somministrazione prevalentemente orale
 Le somministrazioni e.v. e i.m. consentono un più rapido inizio di
attività e sono praticate prevalentemente in casi di emergenza
(convulsioni) e nella pratica anestesiologica
 Assorbimento quasi completo nel tratto digerente
 La velocità di assorbimento e quindi l’inizio di azione varia in
funzione delle caratteristiche chimico-fisiche e della formulazione. Si
distinguono:
• Bdz a rapido assorbimento: diazepam (VALIUM®), clorazepato
(TRANSENE®)
• Bdz ad assorbimento intermedio: clordiazepossido (LIBRIUM®),
clordesmetildiazepam, lorazepam (TAVOR®), delorazepam (EN®)
triazolam (HALCION®), alprazolam (XANAX®)
• Bdz a lento assorbimento: oxazepam (SERPAX®), temazepam
(RESTORIL®), prazepam (PRAZENE®)
 BDZ: EFFETTI COLLATERALI E TOSSICITA’
 Eccessiva sedazione
 Astenia
 Ridotte performances cognitive
 Interferenza con il processo di memorizzazione anterograda
 Sconsigliato l’uso in gravidanza: casi di labbro leporino e palatoschisi. Inoltre, si può
manifestare una sintomatologia neonatale simile alla crisi di astinenza
 Dosi elevate di bdz possono causare:
• Profonda sedazione
• Pesante astenia
• Ipotensione ortostatica
• Ipotermia
• Confusione
• Turbe del linguaggio
 DIPENDENZA
Le bdz inducono una dipendenza fisica dimostrabile con la brusca sospensione del
trattamento o con la somministrazione di flumazenil
Essa si manifesta con i seguenti sintomi:
• Ansia
• Insonnia
• Irritabilità
• Nausea
• Cefalea
• Cardiopalmo
• Tremori
• Sudorazione
 BARBITURICI
O H
N
O
CH3CH2 N
O H

Agiscono sul recettore GABAA aumentando la durata dell’apertura del

canale al cloro (effetto GABA mimetico). Sono meno selettivi delle bdz.
Non vengono utilizzati come ansiolitici e ipnotici
Principali impieghi terapeutici:
• Anestesia generale di breve durata: tiopentale (PENTHOTAL®)
• Epilessia: fenobarbital (GARDENALE®)
Il profilo farmacologico varia in funzione della lipofilia della molecola
Sono forti induttori enzimatici: problemi per l’uso cronico come
antiepilettici
Producono depressione respiratoria
 DEPRESSIONE
Disturbo depressivo= insieme di disturbi psicopatologici e psichiatrici che
implicano anzitutto alterazioni significative del tono dell’umore della persona
accompagnate da altri sintomi di natura sia somatica che psicologica.
Il quadro complessivo di tali sintomi e delle alterazioni del tono dell’umore
comporta una compromissione del funzionamento sociale e lavorativo della
persona

Depressione reattiva (secondaria, >60%)

Risposta a un grave evento negativo
(es: lutto, malattia)
Sindrome depressiva maggiore (≈ 25%)
Risposta a eventi negativi di gravità non proporzionata all’intensità dei sintomi
depressivi (base genetica)
Disturbo affettivo bipolare
(sindrome maniaco-depressiva; ≈ 10-15%)
alternanza ciclica e ricorrente di episodi depressivi e maniacali
 DEPRESSIONE – CENNI DI FISIOPATOLOGIA E
BASI DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA
“Ipotesi delle amine”: la depressione dipende da un’alterazione
dei meccanismi di neurotrasmissione serotoninergica e/o
noradrenergica a livello del sistema nervoso centrale
SISTEMA SEROTONINERGICO SISTEMA NORADRENERGICO

I farmaci antidepressivi influenzano il metabolismo, la

ricaptazione o l’attività recettoriale della serotonina, o della
noradrenalina, o di entrambe a livello del SNC
 DEPRESSIONE – CENNI DI FISIOPATOLOGIA E
BASI DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA

SISTEMA NORADRENERGICO SISTEMA SEROTONINERGICO

sintesi e metabolismo sintesi e metabolismo

TIROSINA

Decarbossilasi
TRIPTOFANO

Dopamina
Β-
idrossilasi

MAO-A e MAO-B

NET

COMT

NET

NET (NorEpinefrine Transporter): Trasportatore per la

noradrenalina
MAO A e B: monoaminoossidasi
COMT: catecol O metil transferasi Recettori per la serotonina:
5HT-1, 5HT-2, 5HT-3, 5HT-4, 5HT-5,5HT-, 5HT-7
FARMACI ANTIDEPRESSIVI – CLASSIFICAZIONE

Prima generazione
- Antidepressivi triciclici
[imipramina (TOFRANIL®), amitriptilina (ADEPRIL®)]
- Inibitori delle monoamino ossidasi [MAO]
(tranilcipromina PARNATE®)
Seconda generazione
- Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina
[SSRI]
- Inibitori non triciclici della ricaptazione di serotonina
e noradrenalina [SNRI] (venlafaxina EFEXOR®)
- Altri farmaci non triciclici (mirtazapina REMERON®)
 ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

• Farmaci: imipramina (TOFRANIL®), clomipramina (ANAFRANIL®),

amitriptilina (LAROXYL®), doxepina (SINEQUAN®)

• Meccanismo d’azione:
Il principale meccanismo d’azione dei triciclici consiste nel blocco della
ricaptazione delle amine dalle terminazioni nervose (NA e serotonina)

Azioni e principali effetti avversi:

- Inizialmente causano sedazione,
confusione mentale e incoordinazione
motoria
- Secchezza delle fauci, ritenzione urinaria
stipsi
- Aritmie ventricolari associate
all’allungamento dell’intervallo Q-T (alte dosi)
 INIBITORI DELLE MAO (iMAO)
• Farmaci: fenelzina (MARGYL®), iproniazide, tranilcipromina
(PARMODALIN®)

• Meccanismo d’azione:
Questi farmaci causano inibizione dell’enzima, inducendo un
aumento del tono serotoninergico, NA e dopaminergico.

• Principali effetti avversi:

- Ipotensione
- Tremore, insonnia, convulsioni(sovradosaggio)
- Aumento del peso corporeo
- Secchezza delle fauci
- Ritenzione urinaria Minore dei triciclici
 INIBITORI DEL RE-UPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

• Farmaci: fluoxetina (PROZAC®), paroxetina (SEREUPIN®, DROPAXIN®)

sertralina (ZOLOFT®, EQUIVAC®), citalopram (SEROPRAM®,
ELOPRAM®), escitalopram (CIPRALEX®)

• Meccanismo d’azione:
Questi farmaci causano inibizione del trasportatore per la serotonina,
inducendo un aumento del tono serotoninergico.

• Principali effetti avversi:

- Disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea)
- Aumento del peso corporeo
- Insonnia
- Disturbi sessuali
 AGONISTI PER I RECETTORI DELLA DOPAMINA

• Farmaci: Pramipexolo (MIRAPEXIN®)

• Meccanismo d’azione:
È un agonista D3
Ha azioni neuroprotettive in quanto in grado di neutralizzare il perossido
di idrogeno e favorire il trofismo delle cellule nervose dopaminergiche
Farmaco molto attivo (dosi 0,125-1,5 mg)

• Principali effetti avversi:

Rischio di sviluppo di gambling patologico, ipersessualità, hobby
patologico, food addiction, shopping patologico
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Farmacologia e Tossicologia

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO

AUTONOMO
FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA PARASIMPATICO
DR. LUCA ANTONIOLI
 SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)
• Sistema nervoso simpatico (noradrenalina)
• Sistema nervoso parasimpatico (acetilcolina)
• Sistema nervoso enterico (può funzionare
indipendentemente dall’attività del SNC)
I principali processi regolati dal SNA comprendono:
• Contrazione o rilasciamento della muscolatura liscia
• Secrezione di tutte le ghiandole esocrine e di alcune
endocrine
• Attività cardiaca
• Metabolismo energetico (muscoli, fegato, tessuto adiposo)
 Recettori nicotinici (N)

Si dividono in 3 classi:
• Recettori muscolari (localizzati a livello delle
giunzioni neuromuscolari scheletriche)
• Recettori gangliari (situati nei gangli del
sistema nervoso autonomo)
• Recettori del SNC (distribuiti in diverse aree
cerebrali)
I recettori nicotinici sono costituiti da 5 subunità proteiche unite a formare un
canale ionico selettivo per i cationi (Na+ e Ca 2+)
Le diverse combinazioni delle subunità determinano diversi tipi di recettori e
diversa sensibilità ai farmaci
Recettori muscarinici (M)
 FARMACI COLINOMIMETICI

• Colinomimetici diretti

- Agonisti dei recettori muscarinici

- (Agonisti dei recettori nicotinici)

• Colinomimetici indiretti
- Bloccanti dell’enzima acetilcolinesterasi
Colinomimetici diretti - esteri della colina
(agonisti muscarinici)
Colinomimetici – alcaloidi naturali
Agonisti muscarinici – effetti farmacologici
Agonisti muscarinici – effetti farmacologici
 Colinomimetici indiretti (inibitori di acetilcolinesterasi)
• Alcoli semplici (gruppo ammonico quaternario)
- EDROFONIO
• Esteri dell’acido carbammico
- NEOSTIGMINA
- FISOSTIGMINA
- DONEPEZIL

• Derivati organofosforici
- ISOFLUOROPATO
- ECOTIOPATO
- PARATHION, MALATHION
 Colinomimetici indiretti – Effetti farmacologici

• SNC: eccitazione e convulsioni a basse dosi; coma e

arresto respiratorio a dosi elevate
• Occhio, tratto digerente, tratto respiratorio, tratto
urinario: effetti simili agli agonisti muscarinici diretti
• Sistema cardiovascolare: effetti più marcati sul cuore
(bradicardia, rallentamento della conduzione atrio-
ventricolare) e scarsi sui vasi (poco innervati dal
parasimpatico)
• Giunzione neuromuscolare: a dosi basse (terapeutiche)
rafforzamento della forza di contrazione (impiego nella
miastenia grave); a dosi elevate fascicolazione e blocco
muscolare (paralisi)
Colinomimetici indiretti – Effetti farmacologici
 Colinomimetici indiretti – Tossicità
• Fonte principale di intossicazione: insetticidi, pesticidi
• Sintomi principali: miosi, salivazione, sudorazione,
bradicardia, broncocostrizione, vomito e diarrea. Segue:
interessamento del SNC; effetti nicotinici periferici (blocco
neuromuscolare: paralisi)
• Terapia:
1) mantenimento delle funzioni vitali (eventualmente
respirazione assistita)
2) lavare mucose interessate e allontanare indumenti (se
necessario)
3) somministrazione di atropina (antagonista muscarinico) e
farmaci in grado di rigenerare l’attività dell’acetilcolinesterasi
(ossime: diacetilmonossima DAM, pralidossima PAM)
 Antagonisti dei recettori colinergici

Antagonisti dei recettori nicotinici:

- antagonisti N1 (bloccanti gangliari o ganglioplegici)
- antagonisti N2 (bloccanti neuromuscolari)

Antagonisti dei recettori muscarinici:

- farmaci naturali (atropina, scopolamina)
- farmaci di sintesi (propantelina, ipratropio,
pirenzepina, tropicamide, etc.)
 Farmaci antagonisti nicotinici ganglioplegici

• Sono utilizzati esclusivamente a scopo sperimentale a causa

degli effetti collaterali
 Bloccanti neuromuscolari
 I bloccanti neuromuscolari (CURARI) determinano paralisi muscolare inibendo
reversibilmente la risposta della placca motrice all’ACh

 L’impiego clinico dei curari:

- anestesia generale (intubazione tracheale)
- chirurgia (rilasciamento muscolare)
- ortopedia (riduzione fratture ossee)
- terapia intensiva (ventilazione pazienti)
- psichiatria (elettroshock terapia)

 L’uso clinico dei curari richiede l’uso della respirazione artificiale per la paralisi dei
muscoli respiratori
 Bloccanti neuromuscolari: meccanismo d’azione
CURARI COMPETITIVI CURARI DEPOLARIZZANTI
D-Tubocurarina, atracurio, pancuronio Succinilcolina
 Sono antagonisti per i recettori nicotinici  E’ un agonista dei recettori nicotinici
dell’ACh a livello della placca motrice della placca motrice
 L’effetto si manifesta con fascicolazioni
Effetti avversi: iniziali e successiva paralisi del muscolo
(desensibilizzazione recettoriale)
Ipotensione Rilascio di
istamina Effetti avversi:
Broncocostrizione
Dolori muscolari post-operatori
Mioglobinuria
Iperkaliemia
Effetti cardiovascolari (effetto su recettori
gangliari)
 Antagonisti muscarinici

Atropina Scopolamina Butil-scopolamina

(ioscina)
 Antagonisti muscarinici – Effetti e usi terapeutici

• SNC: a basse dosi atropina e scopolamina inducono lieve

effetto sedativo. A dosi elevate: allucinazioni, agitazione e
coma. Impiego: morbo di Parkinson, cinetosi
• Occhio: midriasi, cicloplegia (oculistica)
• Cuore: tachicardia
• Sistema respiratorio: broncodilatazione
• Sistema digerente: riduzione della secrezione e della
motilità (azione antispastica)
• Tratto urinario: riduzione del tono vescicale
• Ghiandole sudoripare: riduzione secrezione, aumento della
temperatura corporea