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ANESTETICI GENERALI

I requisiti fondamentali per lanestesia generale, impiegata su un paziente che deve essere sottoposto a intervento chirurgico sono: - perdita di coscienza, - analgesia, - rilasciamento muscolare. Con lanestetico generale dobbiamo fare in modo che il pz si addormenti, perda la coscienza rapidamente ( fastidioso un pz che ha gi lansia perch deve essere sottoposto a intervento). Il farmaco ideale deve avere uninduzione molto rapida, ma anche il recupero deve essere molto rapido: la fase di risveglio deve essere pi rapida possibile e senza effetti postumi, cio il pz deve riprendere il pi possibile la sua piena efficienza senza problemi di sedazione residua dellanestesia. Lanestetico ideale deve essere facilmente controllabile in maniera tale che lanestesista aggiusti il metodo danestesia secondo le richieste del chirurgo, che potrebbe dire allanestesista che il pz non ben rilasciato lanestesista modifica la % di anestetico inalatorio somministrato al pz durante lo intervento. Gli anestetici pi utilizzati sono gli anestetici inalatori. Sono quasi tutti gassosi, tranne lalotano, che un anestetico volatile, adesso poco utilizzato. Questi sono: enflurano, isoflurano, desflurano e se-voflurano. Il protossido dazoto un farmaco particolarmente importante per lodontoiatria, perch viene utilizzato ad alte concentrazioni, ad alte pressioni parziali nellaria inspirata. Per avere aneste-sia generale col protossido bisogna raggiungere [] del 100% nellaria inspirata: da solo non si pu u-sare perch per il cervello nellaria inspirata ci deve essere almeno un 30% di O2. Infatti, per la sedo-analgesia con N2O, questo viene usato in % intorno al 40-50%, lasciando cos un margine di sicurezza per lossigenazione del pz (non si deve superare il 70%): sono concentrazioni a cui il N2O ha buoni effetti analgesici e sedativi (per questo si chiama sedo-analgesia) e questa una tecnica molto usa-ta in et pediatrica. Meccanismo dazione degli anestetici generali. Sembra che agiscano a pi livelli molecolari. Un bersaglio sembra essere il recettore GABAA potenziamento della trasduzione inibitoria a livello del SNC, ma recentemente stato evidenziato anche un possibile ruolo degli anestetici generali su alcuni canali del K+ (TREK).
Prima, invece, si pensava che il meccanismo dazione fosse aspecifico e non esistesse una macromolecola ber-saglio: questa teoria, ormai superata, prevedeva che gli anestetici generali agissero disturbando il doppio strato lipidico membranario o per espansione del volume della membrana o per aumento della fluidit, es-sendo stata dimostrata la stretta correlazione fra coefficiente di ripartizione olio

(ottanolo)-gas (che un indice di liposolubilit del farmaco) e la potenza dellanestetico generale, espressa in MAC (con-centrazione minima anestetica alveolare). Il MAC definita come la concentrazione mediana che rende immobili il 50% dei pz esposti ad uno stimolo doloroso. La MAC rappresenta un punto (la DE50) su una convenzionale curva quantale doserisposta. Ci sono studi in letteratura che mostrano linibizione dei recettori ionotropici del glutammato, dei recettori colinergici e dei recettori serotoninergici a livello del SNC. A livello del SNC, c un effetto di inibizione della trasmissione sinaptica per: - rilascio dei neurotrasmettitori, - risposta postsinaptica eccitatoria, - risposta postsinaptica inibitoria. Le aree pi sensibili sono i nuclei sensori talamici, le loro proiezioni corticali e lippocampo. Per espletare tutti i loro effetti gli anestetici generali non hanno effetti esclusivamente localizzati in queste sedi (che sono quelle pi sensibili), ma leffetto si pensa che sia generalizzato a livello del SNC. Classicamente lanestesia viene fatta progredire attraverso 4 stadi:

1) Stadio 1, di analgesia. Il pz allinizio prova analgesia senza amnesia: ancora cosciente, ma ha una risposte agli stimoli dolorifici. 2) Stadio 2, di eccitazione. Il pz perde coscienza, non risponde a stimoli non dolorifici, ma risponde in genere a stimoli dolorifici con risposte riflesse: si chiama stadio delleccitazione proprio perch pu avere movimenti involontari, pu vomitare ed ha la respirazione alterata. Siccome si muove o pu anche parlare e vomitare, lanestesista cerca di saltare questo stadio per fare in modo che questa fase non si presenti e si arrivi direttamente allo stadio 3. 3) Stadio 3, di anestesia chirurgica. Il pz incosciente e generalmente i suoi riflessi sono aboliti: si ha analgesia e un ottimo rilasciamento muscolare, cosicch il chirurgo pu operare. 4) Stadio 4, della depressione bulbare. Andando su con le dosi si ha la depressione bulbare, del centro respiratorio e dei centri vasomotori e avviene la morte. La profondit di questo stadio variabile a seconda della necessit del chirurgo. Induzione e mantenimento. Lanestesista, per, non somministra un solo anestetico generale, ma usa un induttore dellanestesia costituito solitamente dagli anestetici endovenosi. Liniezione IV di un farmaco, tra barbiturici (tio-pental), propofol, sedativo-ipnotici vari (etomidato) e ketamina e benzodiazepine (midazolam), nel giro di 20-40 sec fa perdere la coscienza al pz. Una volta indotta lanestesia si parte con linalazione degli anestetici inalatori, che sono agenti perlopi di mantenimento dellanestesia. Anche durante la fase di mantenimento non si usa un unico anestetico, ma si fanno miscele con N2O con altri anestetici generali (enflurano, isoflurano, desflura-no e sevoflurano), in quanto il N2O usando lassociazione con questi altri farmaci abbassa le concen-trazioni alle quali devono essere usati gli altri farmaci rendendo gli altri farmaci pi sicuri. Infatti, pi bassa la concentrazione alla quale si usano gli anestetici inalatori pi essi sono sicuri.

Anestetici inalatori Gli anestetici inalatori sono derivati alogenati. Il prototipo lalotano, che per non viene pi usato per la sua tossicit inaccettabile: perci, vengono utilizzati enflurano, isoflurano, desflurano e sevoflurano (hanno un legame estere allinterno della loro molecola). Mentre nellalotano sono presenti atomi di F, Cl e Br, man mano che si andati avanti con lo sviluppo il F ha sostituito gli altri alogeni.
Farmacocinetica. - rapida induzione (per rapido [] plasmatiche) e rapido recupero (rapido declino delle [] plasmati-che quando concluso lintervento). - unica via di eliminazione quantitativamente importante per questi farmaci la via polmonare: as-sorbiti ed eliminati come tali per via polmonare. - % metabolizzazione molto bassa. La pi alta per lalotano ed proprio la formazione di metaboliti il 30% dellalotano subisce degradazione metabolica in acido trifluoroacetico che, legandosi alle proteine epatiche, porta alla formazione di proteine trifluoroacetate, che scatenano la reazione immunologica: ci rende questo composto poco tollerante, tossico. Questi problemi si presentavano quando il pz veniva sottoposto a pi interventi chirurgici e veniva ripetutamente anestetizzato con lalotano. La 1a inalazione funzionava come inalazione di sensibilizzazione, mentre le successive erano scatenanti si poteva arrivare fino a epatite fulminante, mortale. Per questo lalotano non si usa pi. Lenflurano (non si usa praticamente pi) genera anchesso fluoruri, per in concentrazioni non tossiche, ed quello che pu dare nefrotossicit e anche epatotossicit: perci, i pi usati sono isoflurano e sevoflurano. - sono tutte molecole altamente liposolubili: coefficienti di ripartizione ottanolo-gas compresi tra

20-100, tranne per lalotano che ha coefficiente di distribuzione intorno a 200. Il N2O quello meno liposolubile. La profondit dellanestesia dipende dalla concentrazione dellanestetico nel SNC. La velocit a cui si raggiunge una concentrazione efficace nel cervello (cio la velocit di induzione dellanestesia), di-pende da molti fattori farmacocinetici che influenzano la penetrazione nel SNC e la distribuzione ne-gli altri tessuti dellanestetico. I fattori alla base della variabilit delle velocit di induzione e di recu-pero sono: fattori del paziente: - ventilazione alveolare, cio quanto pi il pz ventila, tanto pi rapidamente si ha linduzione dellanestesia e tanto pi rapidamente si ha il recupero dallanestesia bisogna mantenere una buona ventilazione polmonare. - gittata cardiaca, che una caratteristica meno importante della ventilazione: gittata cardiaca rapidit di induzione e recupero, perch > rapido flusso ematico > velocemente viene portato via lanestetico inalatorio > lentamente si equilibrano le pressioni parziali del gas nel sangue rispetto allaria inspirata. fattori dellagente anestetico, che sono i pi importanti: - coefficiente di ripartizione sangue/gas (= rapporto delle concentrazioni di anestetico quando le pressioni parziali sono uguali), - coefficiente di ripartizione ottanolo/gas. La concentrazione di un singolo gas in una miscela proporzionale alla sua pressione parziale.
Questi termini sono spesso usati indifferentemente nelle discussioni sui vari processi di trasferimento dei gas anestetici nel corpo. Il raggiungimento nel cervello di una concentrazione adeguata di un ane-

stetico inalatorio per causare anestesia richiede il trasferimento di quellanestetico dallaria alveo-lare al sangue e poi al cervello. La velocit a cui si raggiunge una data concentrazione di anesteti-co nel cervello dipende dalle propriet di solubilit dellanestetico, dalla sua concentrazione nel-laria inspirata, dallentit della ventilazione polmonare, dalla velocit di flusso ematico polmona-re e dal gradiente di pressione parziale dellanestetico tra sangue arterioso e venoso. Solubilit: coefficiente sangue/gas. Uno dei fattori pi importanti che influenza-no il trasferimento di un anestetico dai pol-moni al sangue arterioso la solubilit. Il coefficiente di ripartizione sangue/gas un utile indice di solubilit e definisce laffinit relativa di un anestetico per il sangue in con-fronto allaria. Questo coefficiente particolarmente basso (<0,5) per anestetici come desflurano e N2O, che sono pressoch insolubili nel sangue. Quando un anestetico con bassa solubilit nel sangue diffonde dai polmoni al sangue arterioso, occorrono relativamente poche molecole per innalzare la sua pressione parziale, e pertanto la tensione arteriosa dellanestetico aumenta velocemente. Al contrario, per gli anestetici con una solubilit da media ad alta (alotano o isoflurano), pi molecole si sciolgono prima che la pressione parziale cambi in maniera significativa, e la tensione ar-teriosa del gas aumenter pi lentamente. Il rapporto inverso fra la solubilit nel sangue di un anestetico e la velocit con cui la sua tensione aumenta nel sangue arterioso

illustrato nel grafico a fianco. Il N2O, che ha bassa solubilit nel sangue, raggiunge rapidamente alte tensioni arteriose, che a loro volta comportano un equilibrio pi rapido con il cervello ed un ve-loce inizio dazione. Un rapido inizio dellazione anestetica anche caratteristico di desflurano e, in minor misura, di sevoflurano, com-posti che bassi coefficienti di ripartizione sangue/gas.
Riepilogando, un gas si equilibra tra due fasi quando raggiunge la stessa pressione parziale delle due fasi; a quel punto si misurano le concentra-zioni e si fa il rapporto fra le concentrazioni che esprime il coefficiente di ripartizione (sangue/gas o ottanolo/gas). Quanto pi basso il coeffi-ciente, tanto pi

velocemente lanestetico induce lanestesia: que-sto il principale fattore alla base della velocit di induzione e di recupero dellanestesia. Solubilit: coefficiente ottanolo/gas. Anche il coefficiente ottanolo/gas influenza lanestesia perch nellorganismo sono presenti: - tessuti con scarso volume di grasso: ad alta velocit di flusso, pi perfusi e hanno un basso coefficiente di ripartizione, perch tutte quante le molecole sono liposolubili il farmaco si equilibra rapidamente. - tessuti con alto volume lipidico: a bassa velocit di flusso, meno perfusi e hanno un alto coefficiente di ripartizione il farmaco si equilibra pi lentamente (alotano) e la sua concentrazione impiega molto tempo a saturare il compartimento lipidico. > coefficiente di ripartizione ottanolo/gas > lento recupero, perch lanestetico viene somministrato per tanto tempo e si saturato lentamente il compartimento lipidico (quando somministriamo lanestetico, questo torna indietro dal compartimento lipidico nel circolo sistemico, questo ritorno lento recupero lento). Si prediligono gli anestetici inalatori a basso coefficiente di ripartizione sangue/gas e a basso coefficiente ottanolo/gas in modo tale da avere linduzione e il recupero pi rapidi possibile. Concentrazione dellanestetico nellaria inspirata. La concentrazione di un anestetico inalatorio nella miscela di gas inspirata ha effetti diretti sia sul-la tensione massima che pu essere raggiunta negli alveoli che sulla velocit con cui aumenta la tensione nel sangue arterioso. [] anestetico inspirato velocit di trasferimento nel sangue induzione dellanestesia. La pratica anestetica trae vantaggio da questo effetto per quanto ri-guarda gli anestetici inalatori di moderata solubilit nel sangue (enflurano, isoflurano e alotano).
Ad es. si pu somministrare allinizio una concentrazione all1,5% di alotano per avere una velocit dinduzione pi celere; poi, quando sia raggiunta unanestesia adeguata, la concentrazione viene ridotta allo 0,7-1% per la fase di mantenimento. Inoltre, questi anestetici sono spesso somministrati associati

ad un agente meno solubile (es. N2O) per abbreviare il tempo necessario al raggiungimento della perdi-ta di coscienza e dello stadio di anestesia chirurgica. Effetti farmacologici. sistema cardiocircolatorio. - ad eccezione di N2O e ketamina che le mantengono in condizioni ottimali (stimolano il simpatico), tutti gli anestetici inalatori (alotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e desflurano) deprimono progressivamente in maniera dose-dipendente la funzione cardiovascolare e respiratoria, determinando unipotensione arteriosa per: gittata cardiaca (alotano, enflurano e sevoflurano), R vascolari periferiche vasodilatazione periferica (isoflurano e desflurano). - effetto proaritmogeno. Possono scatenare aritmie cardiache, in particolare extrasistole ventricolari o fibrillazioni ventricolari, che sono pericolosissime per la vita del pz. sistema respiratorio. - depressione del centro del respiro e, quindi, del movimento respiratorio dose-dipendente pCO2.

Protossido dazoto. - rapida induzione. - rapido recupero. - bassa potenza. Infatti, bisognerebbe usarlo al 100% dellaria inspirata e ci non si pu fare. - solitamente impiegato in associazione ad uno dei gas anestetici prima citati. - usato ad alte %, nella fase di recupero, ci potrebbe essere leffetto del secondo gas, ovvero si rag-giungono concentrazioni cos alte di N2O nellaria alveolare che si ha ipossia pO2 a livello del-laria alveolare. In odontoiatria, usando il N2O a concentrazioni di 40-50% tale problema non si presenta. - per esposizioni prolungate pu inibire la metionina-sintetasi, enzima importante a livello osseo e delle cellule del sistema ematopoietico anemia e leucopenia. Alotano. - non pi usato. - elevata potenza, perch molto liposolubile. - necessita di un controllo molto accurato della concentrazione e per somministrazioni ripetute de-termina epatotossicit. - effetto indesiderato di ipertermia maligna. Enflurano. - potenza simile allalotano. - pi rapida induzione dellalotano. - meno liposolubile rispetto allalotano, quindi con un recupero pi veloce. Teoricamente questo farmaco risultato essere un progresso rispetto allalotano, ma i suoi problemi di tossicit lo rendono poco utilizzabile. Isoflurano. - il pi utilizzato. - scarsa tossicit. - possibile, ma successivamente smentita possibilit di ischemia miocardica per furto di sangue da vasodilatazione coronarica. Desflurano. - meno solubile nel sangue. - meno liposolubile rispetto agli altri. - meno potente rispetto ad altri anestetici inalatori alogenati: perci deve comunque essere impie-gato in una % pi ampia in un atto respiratorio. Tale percentuale (6% ca) irritante per le vie re-spiratorie. - si pu impiegare facendo sempre linduzione dellanestetico endovenoso e poi miscelandolo con N2O cos si abbassa il desflurano a [ ] scarsamente irritanti, ma pur cos facendo permane una certa irritazione delle vie respiratorie. Sevoflurano. - il pi usato. - molto simile al desflurano, ma pi potente. - non irrita le vie aeree.
Inizialmente il sevoflurano reagiva con la soda nei macchinari che erogavano questo tipo di anestetici formando un composto la cui composizione era nefrotossica. Tale problema stato superato perch le attuali macchine erogatrici impediscono loperazione del sevoflurano con la soda, quindi impediscono la formazione di questo composto nefrotossico.

Anestetici endovenosi Gli anestetici endovenosi: tiopental, propofol, etomidato e ketamina. Questi hanno unazione mol-to rapida e sono normalmente utilizzati per induzione in anestesia. I normali protocolli di anestesia sono i seguenti: 1. si incannula la vena, 2. poi lanestesista somministra al pz un anestetico endovenoso e nel giro di decine di sec il pz perde coscienza. Midazolam e diazepam sono poco usati per induzione pi lenta. Infatti, essi sono farmaci pi liposolubili il raggiungimento della concentrazione plasmatica allequilibrio pi lento. Questi farmaci sono pi usati nella pre-anestesia che come induttori dellanestesia. Si fa una medicazione per mezzo di benzodiazepine per ansia del pz che deve essere sottoposto ad intervento chirurgico.
Tiopental. - un barbiturico. - molto liposolubile raggiunge concentrazioni a livello del SNC che lo rendono efficace in tempi molto brevi induzione rapida (20 sec ca). - breve durata se lanestesista desse solo un bolo di tiopental, il pz dopo 5-10 min si sveglierebbe perch, essendo molto liposolubile, le concentrazioni nel SNC cadono molto rapidamente per la ridistribuzione del farmaco. Infatti, man mano che il farmaco si distribuisce ai tessuti periferici a basso flusso, le concentrazioni plasmatiche le concentrazioni a livello del SNC alla stessa velocit. In 5-10 min le concentrazioni del SNC al di sotto della concentrazione necessaria a mantenere lanestesia. Leffetto farmacologico viene terminato per discesa delle concentrazioni plasmatiche e ridistribuzione cinetica. - profonda depressione respiratoria. - sedazione postoperatoria di lunga durata: non si usa come farmaco per il mantenimento dellanestesia, perch prolungandone la somministrazione, ad un certo punto, si saturerebbe il tessuto adiposo, in cui si raggiungerebbe una [ ] molto alta, tale che, conclusa la somministrazione, si avrebbe un ritorno del farmaco dal tessuto adiposo nel plasma: cos si pu avere sedazione. - attacchi di porfiria in pz sensibili perch interferisce con il metabolismo delle porfirine (caratteristica comune a tutti i barbiturici). Etomidato. - minore possibilit di depressione respiratoria e cardiovascolare rispetto al tiopental. - metabolizzato pi rapidamente del tiopental, ma durante linduzione possono avvenire movimenti involontari. - alta incidenza del vomito postoperatorio. - soppressione della funzionalit surrenale per uso prolungato, per cui si preferisce il propofol. Propofol. - il pi utilizzato. - simile ai barbiturici, ma metabolizzato molto pi rapidamente. - pu anche essere utilizzato per il mantenimento dellanestesia: si potrebbe anche usare solo il propofol per il mantenimento dellanestesia. Ketamina. - si usa poco. - bloccante dei recettori NMDA per il glutammato. - simile allencipimidina (allucinogeno di strada), tanto che pu dare allucinazioni, ma in % minore rispetto allencipimidina. - induce anestesia dissociativa, in cui il pz non perde lattivit sensoriale, presenta amnesia, ma non totale perdita di coscienza e presenta anche allucinazioni durante il recupero in maniera molto vi-

vida (le pu vivere come esperienze reali). In passato ci sono stati casi di accusa verso lanestesista e il
chirurgo di aver provocato danni al pz per questo motivo: cos viene usato prettamente nei bambini, perch sembra che queste allucinazioni nei bambini siano meno frequenti, nonostante qualcuno affermi che tale teoria sia errata e che i bambini abbiano allucinazioni, ma siano incapaci di riportarle ( contestato anche luso pediatrico di ketamina).

- mantiene bene la funzione respiratoria e cardiovascolare.

ANESTETICI LOCALI
Cenni storici. Nel 500, i peruviani gi masticavano le foglie di Erythroxylon coca, contenenti un alcaloide naturale, la cocaina, per le sue propriet psicotrope, dato che la cocaina uno psicostimolante. Nella met dell800 fu isolata la cocaina e fu studiata da Freud. La storia degli anestetici locali nasce proprio con la cocaina, delle cui propriet di anestetico locali si accorse Carl Koller, ponendola sulla lingua per vedere che sapore avesse e accorgendosi, invece, che questa produceva perdita della sensibilit sulla lingua poi introdusse la cocaina nella pratica medica nel 1984, se la mise sulla lingua. Nel 1884 proprio Carl Koller introdusse la cocaina nella pratica mediaca. Simultaneamente fu introdotta nella pratica odontoiatrica da Halsted e Hall. Allinizio del 900 la cocaina poi fu sostituita dalla procaina, che stata sintetizzata da Einhorn, ed rimasto l'anestetico locale pi utilizzato fino agli inizi degli anni 60, quando poi fu introdotta sul mer-cato la lidocaina e altri anestetici locali. Nel 1921 furono inventate le tubofiale (cartridges). Verso la met del 900, fu inventata, invece, la siringa autoaspirante. Nel 1948 la lidocaina fu messa sul mercato, ma la procaina rimase fino agli inizi degli anni 60 il pi utilizzato. Nel 1959 venne introdotto lago monouso. Gli anestetici locali non sono usati solo in odontoiatria, ma anche in anestesia. C un uso prevalente di alcuni anestetici locali in odontoiatria e un uso prevalente di altri anestetici locali in anestesia (per dare anestesia loco-regionale o anestesia plessica o anestesia per infiltrazione). Chimica. Gli anestetici locali vengono divisi in esteri (non importanti in odontoiatria, tranne la benzocaina usata come anestetico locale di contatto, disponibile per dare anestesia di superficie) e ammidi (i pi utilizzati in odontoiatria). Gli esteri hanno un legame estere tra un gruppo carbossilico COO- e una catena alcolica: procaina e tetracaina, mentre le ammidi presentano un legame tra un gruppo COH e un gruppo NH2. Possono essere didatticamente scomposti in una: - parte idrofobica (generalmente, un anello benzenico), - catena carboniosa, - parte idrofila (generalmente, un ammina). Lammina pu essere un'ammina terziaria (lidocaina con il gruppo amminico sostituito da 2 gruppi etilici C2H5), secondaria (articaina con NHC7 e prilocaina) ed eterociclica (bupivacaina e mepivacaina, con N dentro un anello). La lidocaina il prototipo delle ammidi e l'articaina si differenzia per questo anello tiofenico (5 C) dallanello benzenico degli altri anestetici locali. L'articaina ha un'altra peculiarit, un legame estere sull'anello tiofenico: la rottura di questo legame estere porta all'inattivazione del farmaco questi farmaci sono metabolizzati normalmente prima per dealchilazione e poi per rottura dei legami esteri o ammidici. L'articaina ha la peculiarit di esser inattivata e metabolizzata nel plasma a livello del legame estere sull'anello tiofenico.

Gli anestetici sono somministrati per infiltrazione (attraverso la gengiva) o per iniezioni intraligamenteose o addirittura intraossee, oppure per anestesia tronculare (iniettando l'anestetico nella vicinanza di un nervo, e in genere nella vicinanza del ramo mandibo-lare del trigemino, cosicch lo anestetico diffonde e blocca la conduzione della branca mandi-bolare del trigemino). Gli anestetici pi usati sono: lidocaina, mepivacaina ed articaina (detossificata a livello pla-smatico per lo pi per il legame estere, ma presenta il problema di esser associata ad pareste-sie del cavo orale). Gli anestetici a lunga durata da-zione sono: bupivacaina, ropi-vacaina, etidocaina e levobupi-vacaina (isomero levogiro della bupivacaina, meno tossico). Prilocaina e pramoxina non so-no in commercio in Italia. Pi idrofobica la molecola, pi potente il farmaco e pi prolungata la durata d'azione e pi tossico. Vale questa correlazione tra idrofobicit e potenza, durata d'azione e tossicit. Per quanto riguarda la grandezza della molecola, quanto pi piccola la molecola, tanto pi veloce la dissociazione dal sito di legame. Gli anestetici locali hanno nel loro meccanismo d'azione la caratteristica di avere un'azione con uso- e frequenza-dipendente: sono tanto pi attivi, quanto pi alta la frequenza di apertura del canale, e ci vale soprattutto per le molecole pi piccole perch dissociano pi facilmente del sito di legame. Perch siano pi efficaci occorre unapertura pi frequente del canale che permetta l'ingresso del farmaco. La bupivacaina il prototipo degli anestetici locali a lunga durata d'azione. Ha un uso odontoiatrico soprattutto per la chirurgia orale e maxillofacciale. La benzocaina non ha il gruppo amminico sostituito (eccezione alla regola): manca della parte idrofila, per si usa soltanto come anestetico di superficie. La prilocaina in Italia non disponibile non a disposizione come cartridges, ma in un composto in una miscela eutettica (Oraquix), utilizzata per detartrasi profonda o levigatura delle radici. un liquido che si mette nella tasca parodontale e gelifica a temperature corporee e pu essere usato so-lo per questi scopi. Meccanismo d'azione. Gli anestetici locali, togliendo la sensazione dolorifica, devono agire a livello delle fibre nervose sensoriali o sensitive, sul canale del Na+ voltaggio-dipendenti di membrana o abolizione dell'aumento della permeabilit al Na+. Sono classici bloccanti del poro: si legano al loro sito di legame e ingombrano stericamente il poro (canale) Na+ non pu entrare per depolarizzare la membrana inibiscono l'insorgenza e la propagazione del po-tenziale d'azione.

Il potenziale d'azione a livello delle cellule neuronali Na+dipenden-te; una piccola depolarizzazione di membrana fa aprire i canali del Na+ voltaggiodipendente, e l'ingresso del Na+ d inizio al potenziale d'a-zione, che ha una propagazione rigenerativa (l'apertura dei canali del Na+ determina aperture di altri canali nella superficie di membrana vicina).

Il sito di legame degli anestetici locali accessibile solo dal versante interno al-la membrana ed protetto da alcuni AA i-drofobici che non permettono all'anestetico di raggiungerlo dal versante extracellulare la molecola deve entrare nella cellula (fibra nervosa) attraverso il dop-pio strato lipidico o il canale aperto: da tempo si pensa che la via principale dingresso dell'anestetico locale sia attraverso il canale aperto per poi legarsi al sito di legame. Canale del Na+ voltaggio-dipendente. Il canale del Na+ voltaggio-dipendete ha una subunit formante il poro o subunit (la struttura analoga a quella del canale del Ca2+ voltaggio-dipendente) e delle catene accessorie (1-4). La subunit pi importante la : questa costituita da 4 domini ripetitivi, uniti da anse di connessione e indicati con i numeri romani I, II, III e IV, e da sequenze aminoacidiche N-terminali e C-terminali, entrambe intracellulari. Ogni dominio formato da 6 segmenti transmembranari, indicati con i numeri arabi da 1 a 6. Tra il segmento transmembranario 5 e il 6 c' la cosiddetta ansa formante il poro, perch si pensa che il poro sia delimitato da questansa e dai segmenti 5 e 6 di ogni dominio (anche detti segmenti SS1 e SS2). I segmenti transmembranari 4 hanno delle cariche positive: sono i segmenti sensori del voltaggio (stiamo parlando, infatti, di canali voltaggio-dipendenti) che a piccole depolarizzazioni di membrana aprono il canale. A livello dei segmenti 4 ci sono dei siti di Arg e Lys posti ogni 3 AA: quando la membrana si depolarizza, le cariche positive di Arg e Lys ruotano esternamente e aprono il canale. Inoltre, a livello dei segmenti SS1 e SS2, sono presenti cariche negative, positive o neutre, e a predominare sono le cariche negative: questi segmenti oltre a partecipare alla Canali Del Sodio del poro formazione Voltaggio-dipendenti deter-minano la selettivit del canale ed anche la conduttanza. Infatti, questo canale selettivo per il Na+ proprio perch ha cariche negative che danno una selettivit cationica. Lansa tra i domini III e IV si chiama ansa di inattivazione, perch contiene un inactivation trimer. Il canale del Na+ voltaggio-dipendente esiste nello stato di riposo chiuso; quando arriva la depolarizzazione va nello stato aperto, dopodich dallo stato aperto non passa allo stato chiuso, ma a quello di inattivazione. Il canale del Na+ voltaggio-dipendente inattiva molto rapidamente (1-2 ms) e lansa di inattivazione un ferro di cavallo che piegandosi chiude il poro, perch la triade aminoacidica Ile-Phe-Met (trimero IFM) viene attratta da un recettore che viene esposto quando il canale si apre, e si lega ad esso, occludendo fisicamente il poro nello stato inattivo il canale non fa passare il Na+. Il passaggio del canale dallo stato inattivo allo stato

chiuso necessario perch il canale sia stimolabile di nuovo. Il canale inattivo non pu passare allo stato aperto, deve passare per forza allo stato chiuso, di riposo. Il canale del Na+ voltaggio-dipendente pu essere modulato da parte della PKA e PKC, attraverso dei siti di modulazione, che si trovano nella I ansa intracellulare e anche nell'ansa formante il poro. La fosforilazione del canale su questi siti rallenta l'attivazione o l'inattivazione. Si pensava che il sito di legame della lidocaina fosse a livello del segmento 6 del IV dominio, e fosse delimitato da una Phe e una Tyr, perch si era visto che la distanza tra esse corrisponde all'incirca alla lunghezza della molecola della lidocaina. Secondo gli studi pi recenti non soltanto S6 del dominio IV che partecipa al sito di legame ma anche S6 del I e del III dominio per gli altri anestetici. Poi, un residuo di Ile non fa accedere gli anestetici locali dall'esterno al loro sito sodio legame, di voltaggio-dipendenti Canali del trattando-si di un residuo molto ingombrante stericamente ed idrofobo. Modelli di attivazione e inattivazione del canale. Immaginando di vedere il canale da sopra, con i Struttura Tridimensionale Della Subunit suoi i domini 1, 2, 3 e 4, si pensa che i segmenti di ogni dominio siano disposti in questa maniera: i segmenti da 1 a 3 posteriormente e da 4 a 6 anteriormente. Si pensa anche che S4 di ogni dominio (sensore del voltaggio) formino una protuberanza. Si pensa che, alla depolarizzazione di membrana iniziale, S4 ruoti internamente e rientri all'interno, annullando la protuberanza e formando cos un poro pi ampio. In brevissimo tempo, l'ansa di inattivazione si ripiega, bloccando l'influsso degli ioni Na+. A questo punto arriva la molecola di anestetico locale che si lega al suo sito di legame: lanestetico giunge in questo momento, perch gli anestetici locali hanno una maggiore affinit per lo stato inattivo del canale, tantoch rallentano il passaggio dallo stato inattivato allo stato chiuso del canale. Per, non si legano solo allo stato inattivato, ma anche allo stato aperto del canale ingombrando stericamente il canale e impedendo l'afflusso di Na+. Gli anestetici locali non sono attivi dallesterno, devono entrare nella fibra nervosa. Caratteristiche del blocco nervoso. Quali sono? - Si dice che l'azione degli anestetici locali uso- e frequenza- dipendente: uso-dipendente pi attivo il canale, pi funzionano questi farmaci, frequenza-dipendente pi il canale apre a frequenza alta, pi questi farmaci sono attivi. Questo perch si pensa che questi farmaci entrino attraverso il canale aperto principalmente, e quindi, pi il canale utilizzato ed utilizzato ad alta frequenza, pi farmaco entra nella cellula e si pu legare al suo sito di legame. Nella fig. nella pagina seguente rappresentato un potenziale d'azione composto, mettendo elet-trodi su un ramo nervoso: in presenza dell'anestetico locale, se il tronco nervoso scarica a bassa frequenza (1 pa/min), il potenziale d'azione si riduce di circa il 40-60%. Se il nervo scarica pi rapidamente (la scala cambia e la seconda una frequenza di scarica molto pi alta), l'effetto dell'anestetico locale molto maggiore e ci conferma che l'effetto di questi farmaci sia frequenza dipendente: frequenza dapertura del canale a-nestetico locale che accede ai siti d'azione effetto. Si parla di un blocco tonico, in caso di pa composto che si ha in condizioni di basse frequenze di scarica, e di un blocco fasico, quando il pa ha un frequenza pi alta. - diversa sensibilit delle fibre nervose: la sensibilit correla con la distanza tra i nodi di Ranvier, cio le fibre pi piccole sono quelle pi sensibili. Le fibre sensitive si dividono in fibre A, B e C e la sensazione dolorifica portata dalle fibre C e dalle fibre A e dalle fibre C alle fibre A diametro, e l'altra dif-

ferenza che le fibre C sono amieliniche, mentre le A e B sono mielinizzate.

Le fibre C, nelle radici dorsali, portano la sensazione dolorifica, ma anche la sensazione di tempe-ratura e la sensazione tattile. Altre fibre C sono le fibre simpatiche post-gangliari (fibre vasomotri-ci, che innervano le ghiandole sudoripare e i peli): queste sono le pi sensibili, infatti, sono le pi sottili (diametro 0.3-0.4 m). La velocit di conduzione correla con la larghezza: quanto pi grande la fibra, tanto pi alta la velocit di conduzione, per cui sono le fibre che conducono a pi bassa velocit (0.1-2 m/s).
Le B (simpatiche pregangliari), A (-motoneuroni), A (propriocettive afferenti dai muscoli e dalle artico-lazioni) e A (efferenti dai fusi neuromuscolari).

Le fibre A portano la sensazione dolorifica, termica e tattile profonda e sono sensibili (un po' meno delle fibre C), essendo comunque il loro diametro contenuto. Gli anestetici locali sono pi attivi sulle fibre pi piccole, perch quanto pi la fibra sottile, tanto pi sono vicini i nodi di Ranvier (la fibra pi spessa ha per l'unit di superficie un numero < di nodi rispetto alla fibra pi sottile). Se non bloccato un sufficiente numero di nodi di Ranvier, la propagazione del potenziale d'azione viene rallentata, ma poi riprende ad una velocit normale propagazione del pa. Nella fibra pi piccola c' un numero sufficiente di nodi di Ranvier, per cui dopo un tot di nodi il potenziale d'azione cos basso da esser proprio abolito e non in grado poi di rigenerarsi fuori dall'area di influenza dell'anestetico locale. Gli anestetici locali sono pi attivi nelle fibre pi piccole, perch per unit di superficie sono in grado di agire su pi nodi di Ranvier. In ordine di tempo avviene la perdita della sensazione dolorifica (questi farmaci, in genere, sono attivi in 10-15 min), poi sensibilit termica, tattile, pressione profonda e per ultima la funzione motoria (le fibre pi larghe, cio motrici degli -motoneuroni o efferenti ai fusi neuromuscolari o le sono le meno sensibili): l'attivit motrice l'ultima ad esser persa. Il recupero avviene in senso opposto (per prima la funzione motoria e per ultima la sensazione dolorifica). I pz avranno un recupero della sensibilit tattile e termica a livello del cavo orale abbastanza ritardato. Infatti in America gi in commercio un farmaco, la fentolamina metilato non disponibile ancora in Italia. Gli anestetici locali si usano spesso in associazione con i vasocostrittori: la fentolamina un -antagonista reversibile (ostacola leffetto delladrenalina, si ha vasodilatazione e l'anestetico locale va via pi rapidamente e si recupera pi rapidamente la funzione sensitiva). Le cartridges di fentolamina velocizzano molto (di pi di 1 ora) il recupero della sensibilit tattile e termica del pz. - dipendenza dellazione anestetica dal pH, perch con il canale interagiscono prevalentemente le forme ionizzate. Questi farmaci sono tutti delle basi deboli, perch hanno tutti il gruppo amminico, ma esistono prevalentemente in forma non ionizzata a pH fisiologico. - prolungamento delleffetto associando vasocostrittori, perch, dando l'adrenalina che attiva i recettori adrenergici (anche 1 localizzati sulla superficie sulla membrana delle cellule muscolari lisce vasali vasocostrizione passaggio dell'anestetico, infiltrato nel tessuto, nel circolo siste-mico lanestetico permane per pi tempo in loco prolungamento dell'effetto anestetico e tossicit, che dipende dalle concentrazioni sistemiche raggiunte dal farmaco: quindi, meno farma-co viene assorbito, minore la probabilit che si inducano effetti tossici. Altro beneficio dell'adrenalina l'effetto emostatico, perch vasocostrizione < sanguinamento dal sito su cui si opera.

Considerazioni su acidi e basi. La maggior parte degli anestetici locali sono basi deboli con pKa 7.59.0 e, quindi, a pH fisiologico questi farmaci esistono prevalentemente in forma indissociata, ionizzata, acida NH3+ ci comporta che ha difficolt a passare attraverso il doppio strato lipidico ed en-trare nella cellula, perch la forma ionizzata poco liposolubile. Per, questi farmaci hanno bisogno di entrare nella cellula perch il sito di legame accessibile solo dall'interno: quella piccola frazione di farmaco dissociato entra nel doppio strato lipidico e poi convertito nella forma indissociata, che si lega al sito di legame oppure deve passare nella forma prevalente indissociata attraverso il canale aperto. - in genere, sono preparati come sali (cloridrati) perch una base debole scarsamente solubile a pH neutro o basico. Perci, si acidifica la soluzione per farli solubilizzare. Iniettandolo come cloridrato, la tubofiala ha un pH basso, ma il liquido interstiziale extracellulare ha un'alta capacit tamponante: pur iniettando una soluzione acida, questa tamponata molto rapidamente si arriva subito a pH 7.4 e, una volta iniettati, una quantit variabile tra 5-40% convertita nella forma libera non ionizzata, dissociata. Quindi, prevalentemente lanestetico locale esiste nella forma ionizzata, indissociata, che quella nella tubofiala, essendo presente come sale (sale significa che esiste nella forma ionizzata, protona-ta). A seconda del farmaco, e quindi del pKa, esisteranno tra 5-40% nella forma dissociata (in for-ma di base NH2). La lidocaina ha pKa=7.8 pH-pKa 7.4-7.8 = -0.4 prevale la forma acida NH3+. A pH 7.4 la lidocaina esiste per il 75% in forma basica, non protonata. La mepivacaina ha un pKa=7.6 e per 1/3 nella forma basica, non protonata. L'articaina ha un pKa=7.8 e per un 30% ca si trova nella forma basica, non protonata. I pi utilizzati stanno tra 25-33% nella forma NH2 basica, non protonata, dissociata. Quindi, fra 6775% stanno nella forma ionizzata NH3+. Dosi massime. Lidocaina e mepivacaina, con vasocostrittore, si usano al 2%. Mepivacaina senza vasocostrittore si usa al 3%. Queste sono le massime dosi pro Kg senza e con vasocostrittore da tener presenti:
Ripetiamo che, per una base, la forma dissociata la forma neutra non protonata NH2, mentre la forma indissociata la forma acida NH3+ (la base accettore di protone, quindi neutra NH2).

- lidocaina e mepivacaina: 4.4 mg/Kg. - prilocaina: 6 mg/Kg. - lidocaina con vasocostrittore: 7 mg/Kg. - mepivacaina con vasocostrittore: 6.6 mg/Kg. Usando la lidocaina senza vasocostrittore, la concentrazione massima pi bassa perch il vasocostrittore rallenta e inibisce il passaggio in circolo (ne possiamo usare di pi con il vasocostrittore, cio fino a 7mg/Kg). Il seguente il numero max di catridges da 1.8 mL che si pu utilizzare in un adulto di 70 Kg: - lidocaina e mepivacaina 2%: 8 tubofiale. - mepivacaina 3%: 5.5-6 tubofiale. Che vuol dire al 2%? Lidocaina 2% significa che in 1 ml di soluzione si hanno 0.02 g (20 mg) di lidocaina. Quindi, in una tubofiala da 1.8 mL ho 36 mg: questi calcoli bisogna farli per i bambini perch sono i pi sensibili alla tossicit di questi farmaci. Dovendo dare al max 4.4 mg di lidocaina ad un bambino di 5 anni che pesa 20 kg: 20Kg x 4.4 = 88 mg, avendo tubofiale da 36 mg, se ne fanno 2.5 ca. Nel bambino consigliabile utilizzare sempre il vasocostrittore: cos lo si usa con sicurezza. farmaco lidocaina 2% con v. lidocaina 2% senza v. mepivacaina 2% con v. mepivacaina 3% senza v. bupivacaina 0.5% articaina 4% etidocaina 1.5% prilocaina max dose 7 4.4 6.6 4.4 2 7 8 mg/Kg 13 cartridges 13 cartridges 11 cartridges 11 cartridges 10 cartridges 7 cartridges 8 cartridges mg 500 300 400 400 200 500 500 infiltrazione mascellare 170 40 130 90 340 170 280 blocco alveolare inferiore 190 100 185 165 440 240 470

Osservando gli effetti di 2 tubofiale dell'anestetico con o senza adrenalina sulla frequenza cardiaca, senza vasocostrittore la frequenza non varia granch. Poich l'adrenalina agisce sui vasi del distretto muscolare scheletrico e del distretto viscerale, dove attiva alle concentrazioni pi basse i recettori 2 che hanno una maggiore affinit per l'adrenalina ri-spetto agli 1 alle concentrazioni pi basse c' una vasodilatazione muscolare scheletrica che ren-de conto di buona parte delle resistenze vascolari periferiche P diastolica: bastano 2 tubofiale per pressione diastolica rispetto a quando si d lidocaina senza vasocostrittore. La sistolica cam-bia poco e c' un lieve frequenza cardiaca. L'adrenalina tachicardizzante sia per azione riflessa che per azione diretta: iniettando l'anestetico con vasocostrittore si pu vedere un effetto farmaco-logico dovuto all'adrenalina ( frequenza cardiaca). Dando lidocaina senza vasocostrittore, c' una glicemia nulla o lieve, ma dandola con vasocostrittore glicemia, perch l'adrenalina agisce sui 2 epatici e muscolari scheletrici attivando la glicogenolisi e gluconeogenesi. L'adrenalina captazione di K+ a livello dei muscoli scheletrici kalemia (lidocaina con vasocostrittore), che pu predisporre aritmie cardiache soprattutto in pz con SCC che fanno uso di digossina. Quindi, bastano solo 2 tubofiale di adrenalina 1:80000 per dare questi effetti. Ovviamente usando 1:100.000, l'adrenalina pi diluita, quindi gli effetti saranno minori alla concentrazione che pi frequente nelle tubofiale italiane. Per la mepivacaina, dal 2% al 3% si abbassa il numero di tubofiale utilizzabili perch al 3% pi concentrata.

Farmacocinetica. - ammidi: alto legame all'1-glicoproteina acida, perch, per quanto riguarda il legame alle proteine plasmatiche, gli acidi deboli si legano prevalentemente all'albumina, le basi prevalentemente alla 1-glicoproteina acida (stati patologici di infiammazione cronica o di neoplasia 1-GPacida legame delle basi deboli, ma patologie epatiche che produzione di 1-GPacida possono dare legame protein-plasmatico frazione libera del farmaco: la tossicit di questi farmaci in pz con livelli plasmatici di 1-GPacida). In generale, bisogna stare attenti agli epatopatici oltre che per tale ragione, anche perch hanno ridotta capacit di metabolismo dei farmaci. - metabolismo epatico: la tossicit di questi farmaci dipende dal loro passaggio in circolo (passando attraverso le fenestrazioni endoteliali dei vasi) ed correlata alle concentrazioni plasmatiche rag-giunte. Se il pz poi ha una ridotta capacit di metabolizzazione, queste concentrazioni e perman-gono per tempi pi lunghi probabilit di incidenza di effetti indesiderati. Gli esteri sono prevalentemente idrolizzati da qualche esterasi plasmatica e in minor misura epati-ca. Le ammidi sono metabolizzate a livello epatico: sono prima N-dealchilate, e poi viene rotto il legame ammidico da parte di amidasi. La lidocaina ha 2 gruppi etilici sull'N amminico: prima N-dealchilazione (reazione ossidativa effettuata dalle forme CYP1A2 e 3A4) si forma un derivato monoetilico clivaggio del legame aminico formazione di monoetiglicinxilidide clivaggio ulteriore con formazione di glicinxilidide e dimetilxilidina, poi ossidrilata in idrossidimetilxilidina. Propriet degli anestetici locali. La cardiotossicit della bupivacaina ha portato alla sintesi di levobupivacaina e ropivacaina che hanno una minore cardiotossicit e quindi vengono predilette alla bupivacaina. farmaco lidocaina mepivacaina bupivacaina prilocaina velocit dinizio delleffetto rapida (qualche min) rapida lenta moderata durata delleffetto moderata (t = 1.5 ore) un po' pi lunga
della lidocaina

penetrazione tissutale buona buona moderata


cardiotossicit

lunga
usata in caso di interventi chirurgici/odontoiatrici di lunga durata

moderata

moderata

Effetti indesiderati. Sono legati al raggiungimento di concentrazioni tossiche nel circolo sistemico. SNC. Sono i primi effetti a comparire (la prima fase di tossicit nervosa, centrale). agitazione, tremore e convulsioni, se la fase eccitatoria avanza. A questa fase eccitatoria iniziale, se le concentrazioni di anestetico ulteriormente, segue la fase depressiva, con possibile depressione cardiorespiratoria (dei centri respiratori e vasomotori) fino a morte per collasso cardiocircolatorio e depressione respiratoria (la morte un evento molto raro, sono farmaci estremamente sicuri). Per, molti effetti indesiderati sono soprattutto reazioni psicogene non legate alla fase eccitatoria, per sovrapposizione tra effetti eccitatori nella fase iniziale eccitatoria e reazione psicogena. infatti, se il pz ansioso perch lodontoiatra mette l'ago dentro, gli effetti sono simili: il pz si agita,
pu tremare, avere nausea e vomito, iperventilazione respiratoria, e lodontoiatra deve, perci, saper distinguere reazioni psicogene da ansia da reazioni tossiche da anestetico locale. Si pensa che il 2,5%

di incidenza di reazioni di effetti indesiderati sia sovrastimato e che molti odontoiatri riportino

negli studi effetti da anestetici locali che invece sono effetti psicogeni, non dovuti ai farmaci. Per, pu essere che il pz si presenti subito con la fase sedativa del SNC: appare sedato, stordito, e si hanno questi segni di allarme: impastamento della lingua (il pz non parla pi bene), alterazione dell'eloquio e dellumore (pu manifestare euforia o stati di rabbia), diplopia (il pz dice di vedere doppio) o alterazioni del sensorio, disorientamento e clono muscolare (inizia ad a-vere contrazioni cloniche). Uno dei segni di allarme pi importanti che il pz disorientato, so-prattutto l'anziano. Se, al contrario della tachipnea, il pz ha una brachipnea, bisogna preoccuparsi ancora di pi, in quanto significa che si arrivati alla fase depressiva (le concentrazioni di anestetico nel SNC hanno raggiunto alti livelli). apparato cardiovascolare. La tossicit CV si ha a concentrazioni pi alte di quelle che sono tossiche per SNC. La cosa pi importante essere sicuri di non prendere un vaso: esistono siringhe autoaspiranti, oppure bisogna aspirare bene per essere sicuri di non aver iniettato in un vaso i casi pi gravi di tossicit da anestetico locale sono da somministrazione inavvertita del farmaco in circolo, direttamente in un vaso. depressione cardiaca solo se si iniettato l'anestetico locale in circolo (tranne per la bupivacaina, che pi cardiotossico di altri) e, quindi, raggiungendo dosi molto alte. I canali del Na + voltaggio-dipendenti sono presenti ovunque nelle cellule eccitabili (non solo nel SNC, ma anche nel cuore, in quanto il pa cardiaco un pa Na+-dipendente nei miocardiociti, mentre Ca2+-dipendente nei nodi SA e AV). Il cardiomiocita non si contrae pi e c' anche una vasodilatazione arteriolare ipotensione arteriosa che, se acuta, il pz ha una sincope, che pu essere anche psicogena (il pz sviene per reazione ansiosa).
In caso di svenimento del pz, bisogna metterlo nella posizione di Trendelemburg (con le gambe su) e, in genere, il pz con sincope vasovagale si riprende subito, perch ha uniperstimolazione vagale (il vago, che cardiodeprimente, d un break improvviso alla frequenza e il cuore batte molto lentamente) gittata cardiaca ipotensione acuta svenimento e perdita di conoscenza. Dando 2 schiaffi al pz, questo dovrebbe riprendersi subito, ma, se cos non fosse, potrebbe esserci una cardiodepressione diretta e quella una situazione di estrema emergenza (subito chiamare il 118).
tachicardia e fibrillazione ventricolare pi frequenti con bupivacaina. muscolo liscio. rilasciamento

del muscolo liscio (effetto di poca importanza), anche a livello uterino, ma normalmente questi effetti sono minori anche in anestesia epidurale: tono e contrazioni ritmiche (in anestesia epidurale, l'anestesista usa una miscela di oppioidi e anestetici locali, che sono a bassa concentrazione proprio per evitare problemi di uterocinesi e uterotonia; la donna in travaglio deve cercare di mantenere le contrazioni uterine efficaci, non bisogna interferire).

altri effetti. reazioni di ipersensibilit (raramente): sono farmaci che non danno reazioni allergiche. Le aller-

gie erano pi legate agli esteri. Lallergia da ammidi molto rara, e poi era prevalentemente legato agli eccipienti che si mettevano, perch si metteva il metabisolfito per ossidazione della adrenalina, o il conservante metilparaben (antibatterico). blocco dei recettori nicotinici ad alte concentrazioni. metaemoglobinemia e cianosi da articaina e prilocaina. Per questo si sconsiglia l'articaina Per quanto riguarda le reazioni psicogene, la sincope la reazione pi comune. Inoltre, sono anche frequenti le iperventilazioni (il pz che va in tachipnea inizia ad ansimare, ansioso e bisogna sedarlo, dando una bdz, 5mg Valium). Bisogna anche far attenzione a nausea e vomito. Usi clinici. anestesia di superficie (naso e bocca). Si usano spray di lidocaina e benzocaina generalmente per

l'anestesia di superficie. anestesia per infiltrazione (l'adrenalina usata come vasocostrittrice generalmente associata). anestesia endovenosa regionale, per interventi chirurgici minori su arti o ginecologici. anestesia tronculare (o plessica oltre che dentale). La tronculare non solo odontoiatrica, ma la usano anche gli anestesisti perch fanno anestesie plessiche o dei nervi intercostali. anestesia spinale. anestesia epidurale.

Anestetici locali usati in odontoiatria. I pi usati sono: - lidocaina 2% con adrenalina 1:100000. - lidocaina senza vasocostrittore. - mepivacaina 2%. - mepivacaina senza vasocostrittore 3%. - prilocaina 4%. - articaina 4%: si pensa che sia meno tossica perch usata a una pi alta concentrazione. C' una correlazione tra concentrazione dell'anestetico locale utilizzato e neurotossicit locale; soprattut-to sul nervo linguale tossica l'articaina (parestesia). A pag. 65, anche illustrata la durata dell'anestesia nei tessuti molli, perch l'anestesia pulpare molto pi breve di quella dei tessuti molli. La lidocaina senza vasocostrittore ha una durata d'azione di circa 100 min per il blocco alveolare inferiore, mentre questa molto pi breve per linfiltrazione mascellare (40 min). L'anestesia della polpa, se la lidocaina senza vasocostrittore, insufficiente per il tempo necessario per le normali cure pulpari eseguite in odontoiatria l'anestesia pulpare si fa quasi sempre con vasocostrittore o bisogna utilizzare la mepivacaina 3% con 90 min di durata danestesia mascellare perch si calcola che la durata dell'anestesia pulpare sia circa il 2530% della durata dell'anestesia dei tessuti molli (il 30% di 90 min sono 27-30 min ca e, invece, di 40 min sono 12 min, che troppo breve). L'altra differenza l'effetto del vasocostrittore (blocco alveolare inferiore): la lidocaina 2% dura 100 min senza vasocostrittore, 190 min con vasocostrittore il vasocostrittore raddoppia la durata del-lanestesia della lidocaina. Inoltre, la durata di anestesia per blocco alveolare inferiore pi lunga della durata dell'anestesia per infiltrazione mascellare: per questi motivi anatomici la durata dell'anestesia mandibolare superiore alla durata dell'anestesia mascellare. La bupivacaina si usa allo 0.5% e la durata d'azione molto pi alta (340 min per infiltrazione mascellare e 440 min per blocco alveolare inferiore). Bupivacaina, lidocaina, ropivacaina e levobupivacaina sono quelle a pi lunga durata d'azione. Ripetiamo nuovamente che bisogna sempre tener presente nel bambino che bisogna calcolare esat-tamente la dose pro Kg. Indicazioni particolari dellanestetico locale senza vasocostrittore. - quando preferibile una pi breve durata d'azione (come in caso di infiltrazione mascellare, cio per brevi procedure all'arcata mascellare). - sconsigliato per l'anestesia pulpare e in pedodonzia. Quindi, nel bambino bisogna cercare di evitare l'uso di anestetico senza vasocostrittore e anche nell'anestesia pulpare, perch senza vasoco-strittore la durata di anestesia a livello della polpa breve (la pi usata comunque la lidocaina). - in caso d'intervento accompagnato da perdita di sangue cospicua prediligere piccoli volumi di lidocaina con adrenalina 1:50000 (vasocostrittore pi concentrato) e la bupivacaina, se avete biso-

gno di un blocco nervoso di lunga durata se lintervento ha bisogno di una lunga durata (5-6 h) inutile fare la lidocaina (max 170 min) e poi dover ripetere. entrata in commercio da pochi anni una miscela eutettica1 di lidocaina + prilocaina che si ha a disposizione: si somministra con un applicatore con ago smusso. Si applica e forma un gel nella tasca parodontale e viene usata per la detartrasi profonda e la levigatura delle radici. stato approvato nel
2003, in Italia entrato in commercio molto pi tardi.

La temperatura di fusione varia quando questi composti sono in miscela. Hanno una temperatura di fusione diversa quando si trovano in soluzione separati.

ANTIPSICOTICI E LITIO
I termini antipsicotico e neurolettico sono adoperati in modo intercambiabile per definire un gruppo di farmaci usati principalmente per il trattamento della schizofrenia, ma essi sono anche efficaci in altre psicosi e stati di agitazione psichica. La schizofrenia una sindrome psichiatrica cronica invalidante e recrudescente che colpisce circa lo 1% della popolazione adulta; si manifesta nelladolescenza. Ha uneziologia complessa (genetica, mor-fologica, ambientale, sociale, ecc.) e ancora poco chiara. Essa caratterizzata da una: - sintomatologia negativa, che comprende disturbi co-gnitivi, emozionali e della volont che inficiano le re-lazioni interpersonali, la sfera lavorativa, la cura di s, - sintomatologia positiva che comprende allucinazio-ni, deliri, agitazione. Essa presenta, per, un sensorio inalterato. Leziopatogenesi della schizofrenia si avvale di eviden-ze a sostegno di unipotesi dopaminergica, per cui i sintomi della schizofrenia sono dovuti principalmente ad uniperattivit del sistema dopaminergico, in modo particolare nella sua componente mesolimbica a livel-lo postsinaptico, e non presinaptico. Le funzioni delle vie dopaminegiche si possono suddi-videre in: controllo motorio (sistema nigrostriatale), effetti comportamentali (sistema mesolimbico) e controllo endocrino (sistema tuberoinfundibolare). La schizofrenia , per, solo un disordine emo-zionale ed affettivo e non del movimento.

Farmacologia di base dei farmaci antipsicotici


Chimica. I farmaci antipsicotici si possono classificare in diversi gruppi: 1. Derivati fenotiazinici. Tre sottogruppi di fenotiazine che si basano principalmente sulla catena laterale della molecola sono stati utilizzati: derivati alifatici (clorpromazina), derivati piperidinici (tioridazina), che sono i meno potenti, derivati piperazinici (trifluoperazina, perfenazina e flufenazina), che sono i pi potenti dal mo-mento che agiscono a dosi pi basse, ma non necessariamente i pi efficaci. 2. Derivati tioxantenici. Questo gruppo rappresentato principalmente dal tioxantene (leggermente meno potente). 3. Derivati butirrofenonici. Di questo gruppo il pi largamente usato laloperidolo. 4. Strutture diverse. Questi farmaci pi nuovi comprendono diverse strutture chimiche: pimozide, molindone, loxapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo.

Farmacocinetica. - ben assorbiti, ma in modo incompleto (la maggior parte). - significativo effetto di 1 passaggio epatico (molti dei farmaci antipsicotici): clorpromazina e tioridazina con biodisponibilit del 25-35%, mentre aloperidolo 65% (ha meno probabilit di esser metabolizzato). - altamente liposolubili e legati a proteine plasmatiche (92-99%) largo volume di distribuzione, soprattutto si distribuiscono al tessuto adiposo e posseggono unaffinit estremamente elevata per specifici recettori di neurotrasmettitori del SNC durata dazione molto pi lunga di quanto indi-cherebbe il t. Questo accompagnato dalla prolungata occupazione dei recettori D 2 della dopa-mina nel cervello. - metaboliti inattivi (unica eccezione il metabolita della tioridazina). - metaboliti urinari (solo una piccolissima parte di questi farmaci viene escreta immodificata poich sono quasi completamente metabolizzati a sostanze pi polari) possono essere escreti anche a distanza di settimane dallultima dose di somministrazione cronica del farmaco recidiva non pu avvenire prima di 6 settimane o pi dopo la sospensione di molti farmaci antipsicotici. Farmacodinamica. Le azioni sono correlate al blocco di numerosi recettori (dopaminergici, -adrenergici, muscarinici, istaminici H1, e serotoninergici 5-HT2). La teoria dopaminergica del 1965 indicava alla base della schizofrenia liperattivit del sistema dopaminergico. Esattamente liperattivit del sistema mesolimbico implicato nei sintomi positivi della malattia (deliri, disordini del pensiero, allucinazioni). I sintomi negativi (appiattimento delle risposte emotive, isolamento dalla vita sociale) erano imputabili alla carenza di dopamina a livello del tratto mesocorticale.

sistema dopaminergico.

Nel cervello sono stati identificati 5 importanti sistemi o vie dopaminergiche. 1) Sistema mesolimbico-mesocorticale (correlato al comportamento), che proietta i corpi cellulari
present vicino alla substantia nigra al sistema limbi-co e alla neocortex.

2) Sistema nigrostriatale (coinvolto nella coordina-zione dei movimenti volontari), che


formato da neuroni che si proiettano dalla substantia nigra al caudato e al putamen.

3) Sistema tuberoinfundibolare (coinvolto nella secrezione di prolattina), che connette i nuclei arcuati e i neuroni periventricolari allipotalamo e allipofisi posteriore. 4) Sistema medullo-periventricolare (probabilmen-te implicato nel comportamento alimentare), costituito da neuroni presenti nel
nucleo motorio del vago, le cui proiezioni non sono ancora ben definite.

5) Via incertoipotalamica, che forma connessioni dalla zona incerta mediale a ipotalamo ed amigdala.

I farmaci antipsicotici si distinguono in: tipici o convenzionali o di 1a generazione (fenotiazine, tioxanteni e butirrofenoni), che agisco-no sui recettori: D2 effetto antipsicotico, effetti extrapiramidali, iperprolattinemia. H1 peso, sonnolenza. M1 secchezza delle fauci, visione offuscata, stipsi. 1 ipotensione, vertigini, sonnolenza. atipici o di 2a generazione, che sono stati introdotti per diminuire la tendenza ad indurre EPS e iperprolattinemia degli antipsicotici tipici e per ampliare ed estendere lo spettro di efficacia ai sintomi negativi, depressivi (lefficacia dei nuovi antipsicotici sui sintomi positivi sovrapponibile a-gli antipsicotici tradizionali). Questi farmaci presentano: maggiore potenza di blocco 5-HT2A rispetto al blocco D2, blocco multirecettoriale (adrenergici 1 e 2, muscarini-ci colinergici, NMDA e GABA). Lazione antipsicotica prodotta dalla capacit di questi farmaci di: - blocco dei recettori dopaminergici nei sistemi mesolimbico e mesofrontale sintomatologia. La potenza terapeutica dei farmaci antipsicotici non si correla con la loro affinit per il legame con il recettore D1, ma con i recettore D2. Latti-vazione D2, normalmente, porta a cAMP blocco dei canali del Ca2+ + apertura dei canali del K+. Questo antagonismo D2 nellambito del sistema nigrostriatale porta ad effetti indeside-rati Parkinson simili. - blocco della funzione inibitoria tonica della DA sulla liberazione di prolattina dallipofisi i-perprolattinemia. sistema endocrino. - amenorrea-galattorrea, test di gravidanza falsamente postivi, libido nelle donne, - libido e ginecomastia negli uomini. Alcuni di questi effetti collaterali, che sono prodotti dagli antipsicotici tipici, dipendono dalla per-

dita dellinibizione tonica della secrezione di prolattina da parte della dopamina; altri possono essere dovuti ad trasformazione periferica di androgeni estrogeni. Lassenza o un ridotto incremento di livelli plasmatici di prolattina dopo somministrazione dei pi recenti antipsicotici (olanzapina, quetiapina e aripiprazolo) pu essere interpretato come un ridot-to blocco dei recettori D2 e pertanto di un minor rischio di disfunzioni del sistema extrapiramida-le, della discinesia tardiva e dei disturbi endocrini. apparato cardiovascolare. - ipotensione ortostatica (blocco -adrenergico), - frequenza cardiaca a riposo, mentre Pa media, R periferiche e volume sistolico. Si ha il prolungamento dellintervallo QT, con rischio di pericolose aritmie. Usi clinici. Fenotiazine e tioxanteni. schizofrenia ( luso principale, ma sfortunatamente molti pz rispondono poco e praticamente nessuno presenta risposta completa): alleviano i sintomi positivi. disturbi schizoaffettivi, che presentano caratteristiche sia della schizofrenia che dei disturbi affettivi. fase maniacale dei disturbi affettivi bipolari (antipsicotici + antidepressivi o litio o acido valproico), anche se litio o acido valproico associato a benzodiazepine di elevata potenza possano esser sufficienti nei casi pi lievi. Indicazioni non psichiatriche: presentano un effetto antiemetico (per blocco dei recettori dopaminergici sia centrali che periferici a livello dello stomaco), di alleviamento del prurito (per blocco dei recettori H1) e un effetto sedativo preoperatorio (prometazina). Butirrofenoni. schizofrenia: alleviano i sintomi positivi. fase maniacale dei disturbi affettivi bipolari (antipsicotici + antidepressivi o litio o acido valproico), anche se litio o acido valproico associato a benzodiazepine di elevata potenza possano esser sufficienti nei casi pi lievi. sindrome di Tourette. Antipsicotici atipici. schizofrenia: migliorano i sintomi sia positivi che negativi. fase maniacale dei disturbi affettivi bipolari (antipsicotici + antidepressivi o litio o acido valproico), anche se litio o acido valproico associato a benzodiazepine di elevata potenza possano esser sufficienti nei casi pi lievi olanzapina e risperidone. agitazione nel morbo di Alzheimer e morbo di Parkinson (a basse dosi). depressione maggiore (aripiprazolo). Associazione di farmaci. - In caso di chiari sintomi depressivi che complichino la schizofrenia, si associano ATC o SSRI. - In caso di non risposta in monoterapia degli antipsicotici, si associano Li e acido valproico. - In caso di necessit di alleviare ansia e insonnia, che gli antipsicotici non riescono a controllare, si associano sedativi. Effetti indesiderati. Fenotiazine e tioxanteni. esacerbazione degli effetti sui recettori - (ipotensione ortostatica e compromissione delleiaculazione) e M- (oscuramento della vista, per accumulo di depositi sulla parete anteriore dellocchio, cio cornea e lente, che pu accentuare il normale processo di invecchiamento della lente). anomalie minori delle onde T, facilmente reversibili (tioridazina). Sovradosaggi di tioridazina possono produrre gravi aritmie ventricolari, blocco di conduzione cardiaca e morte improvvisa.

acatisia (incontrollabile irrequietezza), distonia acuta (spasmo dei muscoli di lingua, volto, collo e

torso), sintomi parkinsoniani, discinesia tardiva (anormali movimenti coreoatetoidi) e iperprolattinemia per blocco dei recettori dopaminergici. Butirrofenoni. disfunzione extrapiramidale. leffetto pi grave. Antipsicotici atipici. agranulocitosi (clozapina). diabete (clozapina, olanzapina). iperprolattinemia (risperidone). prolungamento del tratto QT (ziprasidone). peso (clozapina, olanzapina). In generale, gli antipsicotici tutti possono causare teratogenesi e sindrome ipertermica maligna (caratterizzata dalliniziale sintomo di marcata rigidit muscolare, seguita da febbre elevata, instabilit del SNA con alterazione della Pa e della frequenza cardiaca).

Litio Il carbonato di Li spesso considerato un farmaco antimaniacale, ma in molte parti del mondo considerato un agente stabilizzante dellumore per la sua azione principale di prevenire i cambiamenti dumore in pz con disturbi affettivi bipolari (maniaco-depressivi). Il disturbo affettivo bipolare (maniaco-depressivo) un disturbo emotivo diagnosticato con frequenza, in cui il pz manifesta sintomi della schizofrenia paranoide (grandiosit, bellicosit, pensieri paranoidi e iperattivit), la cui probabile causa sarebbe una preponderanza dellattivit catecolaminergica. I farmaci che attivit dopaminergica e noradrenergica tendono a migliorare lepisodio maniacale.
Farmacocinetica. - assorbimento orale rapido, con raggiungimento dei picchi plasmatici dopo 30 min-2 ore. - nessun legame alle proteine plasmatiche. - nessun metabolismo. - escrezione completamente renale (si riduce del 25% in presenza di diuretici o di FANS di pi recente introduzione non aspirina e paracetamolo). - t 20 ore. Farmacodinamica. Presenta un meccanismo dazione incerto e le hp attualmente studiate includono: - effetti sugli elettroliti e sul trasporto ionico: pu sostituire il Na+ per generare potenziali dazione, ma in [] terapeutiche non interferisce sullo scambiatore Na+/Ca2+ o sulla pompa Na+/K+ ATPasi. - effetti sui neurotrasmettitori: alcune azioni della serotonina; effetti variabili sulla NA; possibile turnover di NA e DA; possibile sintesi di Ach. - effetti sui secondi messaggeri: inibizione e soppressione della trasduzione del segnale dellIP 3 (pi precisamente gli enzimi coinvolti nel normale ciclo biochimico dei fosfoinositidi di membrana, compresa la conversione di IP2IP1 e di IP1inositolo, con conseguente depauperamento del PIP2, che il precursore presente nella membrana di IP3 e DAG) e inibizione della GSK-3 (glicoge-no sintetasi chinasi-3), una proteinchinasi multifunzionale. Usi clinici. disturbo bipolare affettivo, soprattutto per la fase maniacale, ma con lapprovazione di olanzapina e valproato per questa indicazione terapeutica, il Li non pi considerato universalmente il miglior trattamento per i disordini bipolari (a causa del suo lento inizio dazione). Molto importante limpiego profilattico del Li, che pu prevenire sia lo stato maniacale che la de-

pressione. depressione endogena ricorrente. disturbo schizoaffettivo (antipsicotici da soli o in associazione con Li). depressione unipolare (in associazione con antidepressivi triciclici e SSRI), quando i pz non rispondono alla monoterapia con antidepressivi. Effetti sfavorevoli. tremori (anche a dosi terapeutiche). coreoatetosi, iperattivit motoria, atassia, disartria, afasia. ipotiroidismo, reversibile (alcuni pz sviluppano un chiaro ingrossamento della tiroide, ma solo pochi mostrano sintomi di ipotiroidismo). diabete neurogenico insipido, per incapacit di risposta allormone antidiuretico polidipsia e poliuria (effetti comuni, ma reversibili) e altre disfunzioni renali. edema. disritmie (disturbi del ritmo). potenziale teratogeno. eruzioni acneiformi, follicolite (meno importante) e leucocitosi (sempre presente).

Acido valproico Si dimostrato capace di esercitare effetti antimaniacali. efficace in pz che non hanno mostrato una risposta terapeutica al Li e un altro vantaggio la sua tollerabilit ( possibile aumentarne le dosi in pochi gg per raggiungere concentrazioni ematiche che ricadano nellintervallo terapeutico). Lunico effetto collaterale la nausea, ma anche possibile peso e alopecia. Inoltre, inibisce il metabolismo di alcuni farmaci. utilizzato sempre pi frequentemente come farmaco di 1 scelta nella fase acuta della malattia (stati ipomaniacali). Carbamazepina Rappresenta unalternativa al Li nei casi in cui lefficacia di questultimo non sia del tutto ottimale. Il suo meccanismo dazione non chiaro. Carbamazepina e lamotrigina sono anche utilizzate sia nella fase maniacale acuta che per la profilassi della fase depressiva. Provoca diplopia e atassia dose-correlate. Inoltre, induce il metabolismo dei farmaci da parte del P450. Lamotrigina Provoca nausea, vertigini e mal di testa, ma anche eruzioni cutanee.