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Anestetici generali

Capitolo 1: Introduzione
Lanestesia nella storia
Uno dei primi farmaci ad essere utilizzato dagli albori della storia della civilt umana sono stati gli
oppioidi. Sin dal 3500 a.C. documentato luso delloppio presso i Sumeri che lo impiegavano per
alleviare il mal di denti. Ben pi ingegnosi nelle metodiche di sedazione furono gli antichi egizi che
adottarono tecniche rudimentali: dallo strangolamento fino alla perdita dei sensi e la botta in testa.
Dopo la caduta dellImpero Romano la Chiesa mise al bando ogni pratica antidolorifica condannando sia
lo sviluppo di nuove metodiche che il progresso nel settore medico-scientifico. Tuttavia, non mancarono
eccezioni. Nel IX secolo i Monaci di Montecassino usavano una spongia somnifera (spugna soporifera)
per cercare di sedare lammalato.
Luso di composti atti a facilitare gli interventi chirurgici fu ripreso a partire dal rinascimento. Nel 1500 i
marinai introducevano nel retto grossi sigari prima di un intervento (massiccio assorbimento di nicotina
che causa shock).
Tuttavia la vera svolta si ebbe a partire dal XIX secolo. Nel 1844 venne utilizzato per la prima volta da
Wells il protossido di azoto chiamato gas esilarante perch causava euforia. Nel 1846 venne introdotto
da Morton nella pratica clinica letere che consentiva di ottenere unanestesia completa (analgesia pi
ipnosi). Nel 1848 a Edimburgo venne usato per la prima volta il cloroformio per il parto indolore e di tale
composto ne usufru la regina Vittoria di Inghilterra durante i suoi numerosi travagli di parto.
Lo scoppio della seconda guerra mondiale segn lavvento dei gas alogenati. Nel Progetto Manhattan,
negli anni 40, durante la sintesi delluranio 235, si svilupp la chimica degli alogeni.
Anestetici generali
Lanestesia uno stato reversibile di incoscienza caratterizzato da:

Ipnosi;

Amnesia;

Analgesia;

Rilassamento muscolare (opzionale).

Il paziente in anestesia generale non dorme, infatti non sono presenti nessuna delle fasi che
caratterizzano il sonno (fase REM, fase del sonno profondo, ecc), ma in coma farmacologico.
Questo distinto dal coma vero e proprio perch reversibile. Inquadrando lanestesia generale come
un coma farmacologico rende anche pi facile comprendere gli effetti dellanestetico. Tuttavia ovvio
che al paziente viene detto che dormir e non sentir nulla, ma in realt si sta dicendo la verit al
paziente perch lanestesia caratterizzata dai tre parametri sopra menzionati e pertanto il paziente non
ricorder nulla al suo risveglio. A questo proposito utile accennare al fenomeno dellawarness:
condizione in cui il paziente non sente dolore, giace inerte ma percepisce quello che avviene
nellambiente circostante. associata ad un grandissimo disagio psicologico per cui una condizione

che deve essere nota allanestesista che deve essere in grado di prevenirla e curarla. Si deve garantire
che il paziente sia in una condizione di ipnosi, analgesia ed amnesia. La quarta componente, la paralisi
muscolare, non indispensabile in tutti gli interventi, molte volte risponde ad una necessit chirurgica.
Normalmente per si pratica in tutti i pazienti che hanno bisogno dellintubazione perch una manovra
che necessita di un profondo rilasciamento muscolare.
Gli anestetici generali vengono distinti in anestetici generali inalatori e anestetici generali endovenosi.

Capitolo 2: Gli anestetici inalatori


Anestetici inalatori
Nel gruppo degli anestetici generali inalatori si distinguono:

Anestetici di interesse storico:

idrocarburi

semplici

ciclopropano),

(dietilene,

idrocarburi

etilene,
alogenati

(cloroformio, tricloroetilene, fluoroxene);

Anestetici utilizzati nella pratica

clinica:

gas

(protossido

idrocarburi

di

alogenati

metossiflurano,

azoto)

(alotano,

enflurano,

isoflurano,

sevoflurano, desflurano).
Lanestetico inalatorio ideale dovrebbe
avere le seguenti caratteristiche:
Induzione

rapida

gradevole;
Rapida

variazione

della

profondit dellanestesia;
Soddisfacente rilasciamento

muscolare;

Rapida

fine

delleffetto

anestetico;

effetti

Ampio margine di sicurezza;

Assenza di tossicit e di altri


collaterali

alle

usuali

dosi

terapeutiche.
Gli anestetici volatili risultano essere farmaci molto complicati poich non hanno eguali nella
farmacologia. Se c un vantaggio nello studiare lanestesia che si ha la possibilit, praticamente unica
nella pratica clinica del medico, di approfondire i meccanismi della coscienza. La coscienza non deriva
da unarea singola del cervello e necessita dellintegrit del sistema della sostanza reticolare
ascendente. Ma lessere consapevoli di s stessi e dellambiente non legato ad un neuromediatore
specifico ma legato ai rapporti, alle forze elettriche, tipo forze di Van der Walls, forze di London, che
esistono tra alcuni neuroni. Gli anestetici cos agiscono, modificando le cariche elettriche, la forza
elettrica. Adesso, questa visione dellanestetico si accosta ma non cancella la visione pi tradizionale,
che correla lazione degli anestetici generali alla loro capacit di potenziare lazione GABAergica, quindi
dei neuroni inibitori. Sulla gran parte dei libri di testo viene riportato e stressato questo concetto: gli
anestetici generali come potenziatori dellattivit inibitoria GABAergica. Ma esiste anche unaltra azione,
cio inducono una de-sincronizzazione elettrica andando ad alterare gli equilibri di quelle forze di
attrazione deboli, menzionate prima, tra alcuni gruppi di neuroni.

Concetto molto importante che lanestetico generale viene somministrato per via inalatoria, ma il suo
organo bersaglio il SNC, isolandolo dalla percezione di s stesso e dellambiente, determinando
lassenza di coscienza o ipnosi, lamnesia e lanalgesia. Lanestetico volatile raggruppa in s tutte queste
caratteristiche. Possiamo utilizzare farmaci diversi per le diverse fasi dellanestesia, per questa
metodica pu essere difficile da eseguire nel piccolo paziente, laddove difficilmente il bambino si presta
allatto di isolare la vena. In questi casi particolari, possibile fare linduzione direttamente con un
anestetico inalatorio. Un anestetico inalatorio un farmaco che di per s stesso presenta la capacit di
determinare tutti questi effetti: induce ipnosi, amnesia ed analgesia perch potenzia lattivit inibitoria dei
neuroni GABAergici e riduce lattivit, il fireing della sostanza reticolare attivante.
La particolarit che si tratta di una sostanza che a temperatura ambiente nella fase liquida che viene
dispersa nellaria attraverso un particolare congegno, detto vaporizzatore, in fase gassosa. Viene cos
inalata, raggiunge il polmone, a livello dellalveolo si scambia con il sangue, passando da una fase
gassosa a liquida nel sangue. Una volta nel sangue, raggiunge il SNC e qui esercita la sua azione per
poi essere eliminata soprattutto per metabolismo epatico.
Quindi, concettualmente, abbiamo dei contenitori che si devono riempire: vaporizzatore, paziente,
polmone, sangue ed infine il SNC. In realt, nel modello il vaporizzatore non viene considerato, ma si
prendono in considerazione solo polmone, sangue e SNC (modello tricompartimentale). In questi
compartimenti la concentrazione del gas deve raggiungere lequilibrio, equilibrio che determinato
anche dalla quota metabolizzata a livello epatico e da quella che viene eliminata nellespirazione. Per
questi composti, infatti, oltre ad una modalit di eliminazione per via epatica esiste anche una
eliminazione per via espiratoria.
Gli anestetici inalatori vengono distinti in gas e liquidi volatili. La differenza tra gas e liquido volatile sta
nel fatto che un gas, a temperatura ambiente, non pu essere presente in forma liquida, al contrario del
liquido volatile. Nel caso dei liquidi volatili in fase dispersa nellaria non si parla di gas, ma di vapore.
Esistono degli anestetici che sono dei gas veri e propri, quale il protossido di azoto. Il protossido di
azoto noto anche come gas esilarante. Il protossido di azoto una sostanza che anestetica solo
quando utilizzata ad una concentrazione del 110%, quindi anestetico quando non si respira pi laria,
cio c solo protossido. Proprio per questo motivo, il suo uso come anestetico stato abbandonato,
proprio perch per ottenere tale effetto vi bisogno di una notevole quantit. Per si pu usare come
coadiuvante, cio in miscele gassose, ossigeno, aria e protossido, che pur essendo epatopatico, pur
aumentando il rischio di embolie gassose, tuttavia permette di ridurre la dose di anestetico generale.
Questo effetto prende il nome di effetto del secondo gas: alte concentrazioni di un gas insolubile, quale
il protossido di azoto che si scioglie nelle membrane ma non passa nel sangue, concentra, ovvero
aumento la pressione parziale, dellaltro gas anestetico, potenziandolo. Quindi, bisogna ricordare che il
protossido di azoto un analgesico e leffetto anestetico si ottiene per pressioni superiori a quella
atmosferica.
Oggi gli anestetici pi utilizzati sono quelli alogenati, tra cui desflurano e sevoflurano, che a differenza
del protossido non sono gas, ma liquidi volatili. Questi vapori appartengo alla famiglia degli idrocarburi
alogenati. Non si trovano in natura, essendo prodotti di sintesi, e si trovano a temperatura ambiente nella
fase liquida quindi per diventare gas devono passare attraverso un apparecchio che si chiama

vaporizzatore. Infatti, pi che di gas anestetico nel caso degli idrocarburi alogenati meglio parlare di
vapore anestetico.
Propriet fisiche degli anestetici inalatori
Le caratteristiche farmacocinetiche dei differenti anestetici volatili sono correlate alle differenze fisicochimiche esistenti tra i singoli composti.
La diversit strutturale
degli anestetici inalatori

PROPRIETA FISICHE

spiega

la

differenza

notevole

tra

pesi

molecolari. Il P.M. pi
PROPRIETA

DESFLUORANO ISOFLUORANO SEVOFLUORANO


CF2H-O-CFH-CF3

CF2H-O-CCLH-CF3

(CF3)-2CFH-O-CH2F

Peso molecolare

168

184.5

200

Punto ebollizione

22.8

48.5

58.5

20 C

669

240

160

24 C

798

286

Formula

P di vapore

basso del ciclopropano


(PM

molecole

42,08).
pi

Le

pesanti

sono quelle dei moderni


anestetici alogenati. La
pi pesante tra quelle
utilizzate

oggi

il

sevoflurane (PM = 200).


Se

consideriamo

una

massa di gas in moli ed


il

volume

da

essa

occupato a pressione e temperatura standard (P.T.S. = 0 C e 760 mmHg) possiamo calcolare la


densit di quel gas, cio il peso in grammi di un litro dello stesso gas. La densit definita come
concentrazione di materia (massa per lunghezza ) sinonimo di peso specifico. Ben diverso invece il
concetto di densit relativa. In generale, per densit relativa si intende il rapporto tra la densit del
corpo in esame e quella di un corpo preso come riferimento, per data temperatura e pressione. La
densit relativa pu essere determinata in vari modi. I corpi solidi, che hanno densit maggiore di quella
dell'acqua, vengono pesati dapprima in aria e quindi in acqua, in condizioni di completa immersione. La
densit relativa si ottiene dividendo il peso in aria per la diminuzione di peso del corpo immerso. Per
determinare la densit relativa dei fluidi si utilizzano invece strumenti appositi. La densit relativa ai
gas il rapporto tra la densit della sostanza in esame e quella dellaria, considerando questultima
uguale a 1 (densit relativa e peso specifico coincidenti). Nella densit relativa ai liquidi il secondo
termine del rapporto lacqua. Se di un anestetico nota la densit (g/ml) allo stato liquido e della sua
fase gassosa (g/l), si pu calcolare quanti ml di vapore si ottengono dalla vaporizzazione di un ml di
anestetico liquido.
Le molecole di un liquido sono in uno stato di movimento continuo legato all'energia termica e
condizionato da forze di attrazione e repulsione intermolecolari. Il comportamento delle molecole di un
liquido intermedio tra quello della materia solida (piccole oscillazioni intorno ad un punto fisso) e quello
di un gas (grosse oscillazioni). Il passaggio alla fase gassosa di un anestetico liquido (variazione di

stato) richiede energia termica. La variazione di stato assorbe o cede una certa quantit di energia
termica o calore latente, caratteristico della sostanza considerata e dipendente dalla temperatura del
sistema. Il calore latente di evaporazione la quantit di calore necessaria per trasformare un
grammo o un ml o una mole di liquido in vapore senza variazioni della temperatura. misurato in
calorie/g o ml o mole. Varia con la temperatura del liquido in modo inversamente proporzionale fino alla
temperatura critica, alla quale il liquido si trasforma in vapore senza assorbimento di calore (calore
latente = 0).
Introducendo in un

Tensione di vapore in funzione della temperatura

recipiente chiuso un
liquido si crea un
equilibrio

tra

fase

liquida

fase

gassosa sovrastante
dipendente
dalla

g
H
m
m
e
r
o
p
av
i
d
e
n
io
s
n
e
T

solo

temperatura.

Lo spazio al di sopra
del liquido saturo
di

vapore

pressione

la
che

questo esercita la
tensione di vapore.
I
Temperatura in C

vari

liquidi

anestetici
hanno

tensioni di vapore diverse. Tanto pi elevata la tensione di vapore, tanto pi volatile si definisce
l'anestetico.
La pressione parziale pu essere spiegata tramite la teoria cinetica dei gas: la pressione di un gas
dipende dalla somma degli urti delle sue molecole contro le pareti del recipiente in cui contenuto, ed
tanto pi elevata quanto maggiore il numero delle molecole stesse e quanto pi grande la loro energia
potenziale media. Matematicamente pu essere espressa (gas ideale):

P=
Dove P la pressione esercitata, N il numero di molecole o la mole di gas, V il volume in cui contenuto
il gas, k la costante di Boltzman (variazione media di energia cinetica di una molecola per un aumento
di temperatura pari a 1 K) e T la temperatura assoluta.
In una miscela di gas, la pressione totale data dalla somma delle pressioni parziali dei singoli gas
componenti la miscela (legge di Dalton). La pressione parziale quella che ciascun gas eserciterebbe
se occupasse da solo il volume alla stessa temperatura:

Dove P1 la pressione parziale esercitata, P la pressione totale, N1 il numero di molecole del


singolo gas e N il numero di molecole totali.
La pressione parziale di un gas un dato di estrema importanza: dal suo valore dipende la diffusione
delle molecole da una regione dove la pressione parziale maggiore a una dove la pressione parziale
minore (anche liquido) tendendo al raggiungimento dell'equilibrio.
La quantit di gas disciolta in un liquido ad una data temperatura proporzionale alla pressione parziale
del gas nella fase gassosa. Se il gas disciolto non costituito da una sola sostanza ma una miscela, la
legge di Henry si applica ad ogni componente indipendentemente dalla pressione degli altri.
Farmacocinetica degli anestetici inalatori
Le propriet chimico-fisiche dei moderni agenti inalatori sono:

Bassa solubilit,nel sangue e nei tessuti;

Alta potenza (basso valore MAC);

Stabilit cardiovascolare e respiratoria;

Minima biotrasformazione;

Nessun effetto tossico.

La velocit con cui viene raggiunta la concentrazione efficace di un anestetico nel SNC dipende:

dalla solubilit ematica dellanestetico;

dalla sua concentrazione nell'aria inspirata;

dalla frequenza di ventilazione polmonare;

dal gradiente di concentrazione fra il sangue arterioso e quello venoso.

Tutti i gas sono solubili nei liquidi. La solubilit dipende dalla natura del gas e del liquido, dalla
temperatura e dalla pressione. La quantit di gas che si scioglie in un liquido direttamente
proporzionale alla pressione del gas (legge di Henry) ed inversamente proporzionale alla temperatura
del liquido. La solubilit di un gas in un liquido pu essere espressa mediante:

Il Coefficiente di Bunsen;

Il Coefficiente di Ostwald.

Il coefficiente di assorbimento di Bunsen il volume di gas, ridotto a P.T.S. (pressione e temperatura


standard), disciolto nellunit di volume del liquido alla temperatura sperimentale e alla pressione
parziale del gasi di 760 mmHg:

Dove v il volume di gas disciolto o ridotto a P.T.S., V il volume del liquido solvente e p la pressione
parziale del gas.
Il coefficiente di solubilit di Ostwald definito come il volume di gas, misurato a P.T.S., sciolto
nellunit di volume di liquido:

Dove v il volume effettivo disciolto misurato alla temperatura sperimentale T ed alla pressione parziale
p. Gli anestetici con bassa solubilit (ad es. N2O) raggiungono rapidamente alte tensioni arteriose che a
loro volta comportano un equilibrio pi rapido con il cervello e un'induzione pi veloce dell'anestesia.
Ma un altro elemento molto importante la capacit di passare dalla fase aerea alla fase liquida, ovvero
dalla fase di vapore nellalveolo al sangue. Quindi ci interessa il coefficiente di ripartizione, ovvero la
sua solubilit. Ricorda che la solubilit degli anestetici inalatori nel sangue e nei tessuti espressa dal
coefficiente di ripartizione ed un rapporto di distribuzione che descrive come lanestetico inalatorio si
distribuisce tra due fasi allequilibrio (quando le pressioni parziali sono identiche).
Il coefficiente di ripartizione correlato alla legge di Henry sulla solubilit dei gas. un numero puro
indicato con la lettera e indica la ripartizione del gas tra uno spazio libero ed un liquido secondo un
rapporto costante. Pu essere applicato a qualsiasi sistema a due fasi come due liquidi non miscibili, o
un liquido ed un solido (sangue/tessuti o sangue/liquor) quando si aggiunga a tale sistema una terza
sostanza miscibile con entrambi, ad esempio un anestetico volatile. Tale sostanza si distribuir tra le due
fasi in modo definito, dipendente dalla temperatura ed indipendente dalla quantit totale disciolta. Il
coefficiente di solubilit lindice pi significativo di un anestetico inalatorio dal punto di vista
farmacocinetico (pi del dato assoluto di solubilit): infatti l'organismo costituito da sistemi a due fasi
(sangue/gas e tessuto/sangue).
Linterazione di tre fattori determina lassorbimento dellanestetico: solubilit, o per meglio dire nel
sistema bi compartimentale coefficiente di ripartizione (), gittata cardiaca (Q) e differenza tra
pressione parziale alveolare e pressione venosa (Pa-Pv). Prenderemo in esame la solubilit.
Lobiettivo dellanestesista far arrivare lanestetico al cervello ad una pressione ottimale (Pbr). Si fa
cos inalare la miscela riempiendo i polmoni. Il gas, poi, deve passare attraverso il sangue per arrivare
dai polmoni al cervello. Il cervello e tutti gli altri tessuti si equilibrano con la pressione parziale
dellanestetico inalatorio nel sangue arterioso (Pa). Allo stesso modo, il sangue si equilibra con la
pressione parziale alveolare dellanestetico (PA). (lamba) espressione della solubilit di un gas, in
pratica una costante che esprime quanto il gas si diluisce nel sangue. Per comprendere il parametro
del coefficiente di ripartizione e la sua importanza dobbiamo immaginarci il sangue come un contenitore
vuoto, le cui dimensioni sono determinate dalla solubilit dellanestetico nel sangue, cio dobbiamo
considerare il sangue esclusivamente come mezzo per arrivare ad un altro contenitore. Per cui
lanestetico passer pi velocemente nel sangue quanto pi basso il suo coefficiente di ripartizione
ovvero . Perch se lanestetico si diluisce troppo nel sangue ci vorr pi tempo per saturare tale
compartimento, rallentando cos la velocit di cessione dellanestetico a tessuti quali il SNC. Io invece
voglio rapidamente arrivare dai polmoni attraverso il sangue allorgano effettore. Non un concetto facile
in quanto noi dalla farmacologia siamo stati abituati a ritenere il sangue un tessuto in cui il farmaco deve
distribuirsi. questo che distingue gli anestetici dagli altri farmaci. Quindi, la solubilit un coefficiente di
partizione che descrive come un gas anestetico si distribuisce tra due fasi (gas/sangue) o tra due
solventi (sangue/muscolo) una volta raggiunto lequilibrio.

Il

coefficiente

di

ripartizione

sangue/gas () ha una precisa


correlazione con la durata
d
della
fase di induzione e di quella di
risveglio di una narcosi.
narcosi Quanto pi
elevato, tanto maggiore la
quantit di anestetico che, a parit
di

pressione

parziale

in

fase

gassosa, si scioglie nel sangue.


Distinguiamo
inguiamo gli anestetici inalatori
che hanno una bassa solubilit
nel sangue (
( < 1), come il
protossido

dazoto

che

ha

un

coefficiente di ripartizione di 0.47,


per cui nel passaggio dal polmone al sangue persiste nella forma gassosa risultando pressoch
insolubile
solubile nel sangue. Altri anestetici hanno unelevata
un
solubilit nel sangue ( > 1), quindi una volta
inalati quando passano nel sangue si trovano in fase liquida, cio si sciolgono e quindi sono inefficaci nel
raggiungere il sito target o, altrimenti detto,
detto, la loro concentrazione nel sangue dovr aumentare
notevolmente prima di passare ad un altro compartimento quale il SNC.
Facciamo

degli

esempi. Lalotano
un anestetico molto
potente anche molto
solubile e quindi dar
uninduzione

di

anestesia

lenta.

Questo

perch

lalotano viene inalato,


passa

cos

polmoni

al

dato

dai

sangue,

che

presenta

unelevata

solubilit

nel sangue in esso si


discioglie
passare

per
ai

poi

tessuti.

Non viene direttamente veicolato in forma gassosa allorgano effettore al quale quindi arriva in forma
diluita nel sangue. Gli anestetici a media solubilit nel sangue hanno un coefficiente pari a 1. Quindi
in sintesi:
-

Gli Anestetici generali poco solubili (


( basso) saturano prima il compartimento ematico e danno
quindi una induzione
ne rapida;

Gli Anestetici generali molto solubili ( alto) danno una induzione lenta.

Facciamo ancora altri esempi. Dire che la solubilit dellisoflurano 1,4 come dire che allequilibrio
(uguale pressione tra i compartimenti analizzati) la concentrazione plasmatica dellisoflurano sar 1,4
volte maggiore la concentrazione alveolare oppure che il contenuto dellanestetico in un millilitro di
sangue sar maggiore di 1,4 volte il contenuto di un millilitro di gas alveolare. Per taluni gas molto
solubili come il metoxiflurano diverr difficile raggiungere il cervello e dunque leffetto anestetico sar
tardivo ecco perch vengono somministrati in sovrapressione. Detto in altri termini, il gas o vapore
anestetico ha il suo effetto se raggiunge il SNC sotto forma gassosa. Se un gas poco solubile nel
sangue vuol dire che non passa nella fase liquida e di conseguenza persiste nel torrente ematico come
gas, presentando una induzione veloce. Lesatto contrario si verifica per quei composti che hanno un
elevato coefficiente di solubilit. Questi come se tendessero a rimanere con molta pi facilit nel
sangue anzich diffondere nel SNC. Una solubilit ematica elevata significa che una grande quantit di
anestetico deve essere disciolta nel sangue prima che venga raggiunto lequilibrio con la fase gassosa.
La confusione deriva dal fatto che lanestetico esiste in due stati: gassoso a livello dellalveolo e liquido a
livello ematico. Inoltre solo lo stato gassoso rappresenta lo stato attivo sul SNC. Leffetto sul SNC si
raggiunge quando la MAC alveolare uguale alla concentrazione del composto a livello del SNC.
Quando il composto sciolto nel sangue non contribuisce alla genesi della MAC, quindi la sua presenza
dar un effetto nullo. Cio pi il sangue in grado di accogliere il vapore anestetico, pi quantit di
vapore dovr passare dallalveolo al sangue. Questa fase continua fino a quando il sangue non si satura
di vapore, cio il sangue non pi in grado di accogliere il composto nella forma liquida, poich questo
composto ha raggiunto la concentrazione critica. A questo punto per ogni molecola di composto che si
scioglie nel sangue, un'altra ritorna nello stato gassoso (stato stazionario), ma nel nostro paziente
ancora non successo niente, perch la concentrazione a livello del SNC inferiore al MAC alveolare.
A questo punto che succede? Succede che devo sovrasaturare la soluzione sangue, aumento la
pressione parziale del gas a livello alveolare (questo per la legge di Henry). A questo punto il composto
non si scioglie pi nel sangue e pu essere ceduto al SNC: si raggiunge il MAC e quindi il nostro scopo.
Il protossido di azoto presenta una induzione rapida proprio perch in natura non esiste in fase liquida,
quindi saturer in un tempo breve la soluzione sangue e si raggiunger subito la MAC.
Lanestetico ideale dovrebbe essere un prodotto poco solubile, quindi che resta nel sangue e non si
disperde negli altri tessuti, soprattutto in quello adiposo, ma contemporaneamente deve possedere un
alto coefficiente di ripartizione aria/sangue. Ma queste due caratteristiche confliggono tra di loro. Quindi
un gas anestetico in realt presenta propriet fisiche intermedie, tali da permetterne un uso clinico.
Favorire la solubilit dellanestetico significa ridurne la tossicit, ma ridurne la tossicit significa anche
ridurne la velocit di induzione e questo ci pu dare una serie di problemi.
Un altro concetto importante la velocit con la quale lanestetico passa dal sangue ai tessuti. Questa
velocit dipende da unaltra costante, il coefficiente di ripartizione sangue/tessuto che determina il
tempo necessario per raggiungere lequilibrio tra la pressione parziale nei tessuti e la pressione nel
sangue e che quindi definisce il tempo necessario per cui si induca lanestesia. Generalmente il tempo di
induzione pari a tre volte il coefficiente di ripartizione. Se noi ad esempio consideriamo il coefficiente di
ripartizione sangue/gas dellalotano che pari a 2,54 il tempo dinduzione dellanestesia sar pari a 2.54

x 3 cio pi di sei minuti. Quindi se voglio addormentare un paziente con il solo alotano devo
raggiungere una concentrazione a livello alveolare pari al 1.4 % e ci impiegher allincirca 6 minuti. Se
consideriamo, invece, il sevoflurano, che ha un coefficiente di ripartizione sangue/gas pi basso, pari a
0.69, otterr uninduzione nella met del tempo. Non dobbiamo confondere la potenza individuata dal
MAC con la velocit di induzione. Ed importante indurre rapidamente lanestesia perch per il paziente
ovviamente brutto perdere lentamente coscienza.
Tutta una serie di fattori sono in grado di modificare la PA. La frazione inspiratoria la concentrazione
di un anestetico nella miscela di gas che viene inspirata e influenza la velocit con cui aumenta la
tensione dell'anestetico nel sangue arterioso e quindi la velocit di induzione. Per effettuare una rapida
induzione posso pensare di riempire molto e rapidamente il polmone della miscela con lanestetico,
lavorando con il vaporizzatore molto aperto, cos da raggiungere rapidamente lequilibrio con il sangue e
poi lorgano effettore. Per realizzare questo apporto di gas, rapido e notevole, al cervello devo quindi
riempire il polmone. Il riempimento dipende da alcuni fattori come dalla concentrazione inspiratoria cio
da quanto gas gli sto dando (1%, 2%, 3%, 4%....).Quando si inizia la somministrazione di un anestetico
inalatorio necessario impostare una pressione parziale inspiratoria (Pi) iniziale elevata. Questa alta Pi
iniziale compensa la quantit di farmaco che lascia gli alveoli col sangue ed accelera linduzione
dellanestesia. Questo effetto noto come effetto concentrazione. Clinicamente i valori di pressione
parziale necessari alla produzione di tale effetto sono erogabili solo con il protossido dazoto.
Successivamente, poich la quantit di anestetico che diffonde dal gas al sangue si riduce, si deve
ridurre proporzionalmente la Pi altrimenti se si mantenesse costante la Pi la PA e quindi la Pbr
aumenterebbero progressivamente riflettendo in questo modo la riduzione nel tempo della quantit di
anestetico che passa dagli alveoli al sangue
Un altro fattore in grado di modificare la PA la ventilazione alveolare. La frequenza e la profondit
della ventilazione (ventilazione/minuto) aumentano la tensione dellanestetico nel sangue arterioso. Il
paziente gi addormentato attraverso uninduzione per via endovenosa. Gli abbiamo fatto il curaro,
lanalgesico e quindi dobbiamo gestirne la ventilazione. Pi rapidamente lo facciamo respirare pi
rapidamente riempiremo i polmoni ed il gas passer al sangue una volta che si sia raggiunto lequilibrio
tra lalveolo ed il sangue. Una ventilazione polmonare controllata che determini uniperventilazione ed
una diminuzione del ritorno venoso accelera laumento della PA per effetto dellaumentato apporto e del
diminuito assorbimento (diminuita CO). Di conseguenza pi elevato il rischio di un sovradosaggio per
tale motivo pu essere indicato diminuire il Pi degli anestetici volatili quando si passa dalla ventilazione
spontanea a quella controllata. Un altro effetto delliperventilazione la diminuzione del flusso ematico
cerebrale a causa dellassociata diminuzione di PaCO2. Teoricamente il flusso ematico coronarico pu
invece rimanere costante e ci potrebbe indurre una depressione miocardica prima ancora che si
verifichi una depressione del SNC.
Bisogna poi tenere in considerazione le caratteristiche del circuito di anestesia. importante che si
raggiunga un equilibrio tra la macchina che fornisce lanestetico e il cervello del paziente in modo tale
che tanto ne esce di anestetico dalla macchina tanto ne ritrovo nel cervello che lorgano effettore. Le
caratteristiche del circuito di anestesia che influenzano la velocit di aumento della PA includono: il
volume del sistema; la solubilit dellanestetico inalatorio nei componenti di plastica o gomma; il flusso di

gas in uscita dallapparecchio. Il volume del sistema circuito di anestesia agisce come un tampone
rallentando laumento della PA. Un elevato flusso di gas in uscita contrasta questo effetto tampone. La
solubilit del gas nelle componenti del sistema di erogazione rallenta laumento della PA nelle fasi
iniziali. Al termine, invece, linversione del gradiente di pressione parziale allinterno del circuito
determina
ermina il rilascio dellanestetico che rallenta la velocit con la quale la PA diminuisce. Nellinduzione
di anestesia pi comodo aumentare la frequenza respiratoria che non il volume. Quindi far effettuare
al mio paziente atti respiratori piccoli e superficiali.
superficiali. In tal modo riempio gli alveoli che cederanno il gas al
sangue in virt di fattori quali:
-

Solubilit
olubilit dellanestetico espressa dal coefficiente di partizione;

Gittata
ittata cardiaca che determina il flusso ematico polmonare modificando la quantit di anestetico
che abbandona gli alveoli. Una gittata cardiaca elevata (da paura ad esempio) determina un
assorbimento pi rapido, rallentando lincremento della PA e diminuendo la velocit dinduzione
dellanestesia. Una gittata cardiaca ridotta (come nello shock),
shock), invece, accelera lincremento della
PA diminuendo lassorbimento ematico dellanestetico inalatorio, linduzione
linduzione sar quindi pi
rapida. Un aumento del flusso ematico polmonare rallenta la velocit con cui aumenta la tensione
arteriosa (effetto evidente
ente per gli anestetici inalatori con solubilit mediomedio-alta);

Differenza alveolo-venosa: riflette lassorbimento tessutale dellanestetico inalatorio. Il gradiente


di concentrazione dell'anestetico fra il sangue arterioso e quello venoso dipende soprattutto
soprattutt
dalla captazione dell'anestetico da parte dei tessuti. Maggiore la differenza fra la tensione

arteriosa e quella venosa pi tempo occorre per raggiungere l'equilibrio. I tessuti che nella fase di
induzione influenzano maggiormente il gradiente di concentrazione sono quelli altamente perfusi,
quali cervello, cuore, fegato, reni e letto splancnico. Questi distretti altamente perfusi
costituiscono meno del 10% della massa corporea, ma ricevono circa il 75% della gittata
cardiaca. Di conseguenza, questi tessuti si equilibrano rapidamente con la Pa. Dopo tre costanti
di tempo (da 6 a 12 minuti per gli anestetici inalatori) circa il 75 % del ritorno venoso ha la stessa
pressione parziale della PA. Per questo motivo dopo 6-12 minuti lassorbimento degli anestetici
inalatori diminuisce marcatamente. Trascorso questo tempo la concentrazione dellanestetico
volatile dovrebbe essere ridotta per mantenere una pressione alveolare costante. Il tessuto
muscolare e quello adiposo rappresentano circa il 70 % della massa corporea, ma ricevono
meno del 25% della gittata cardiaca. Questi tessuti agiscono come depositi inattivi di anestetico
per diverse ore. La differenza alveolo-venosa massima allinizio dellanestesia, momento in cui
il polmone pieno di gas che assente nel sangue. Questa differenza determina, appunto, il
gradiente per cui il gas diffonde al sangue .Nel tempo questo passaggio si riduce perch si
giunger ad un equilibrio dato il pareggio delle concentrazioni ematiche e polmonare
(appianando cos la differenza). Al termine dellanestesia il vaporizzatore chiuso, il sangue
contiene molto gas ed il polmone per niente. Si avr nuovamente unelevata differenza che
determina il passaggio del gas, stavolta dal sangue al polmone, che viene cos eliminato.
Nellanestesia il polmone si rivela per la sua funzione emuntoria, che va al di l del classico ruolo
che gli viene attribuito relativo alla ventilazione e quindi allossigenazione. Permetteremo cos
anche agli altri organi di eliminare il gas, in quanto i tessuti si equilibrano con la concentrazione
ematica del gas che a sua volta si equilibra con la concentrazione polmonare. Alla fine la quantit
di gas che viene erogata dal vaporizzatore, inspirata dai polmoni e che raggiunge il cervello la
stessa. Questo lo steady state, il mantenimento dellanestesia. Limportante che la pressione
a livello alveolare equivalga quella che viene raggiunta a livello cerebrale.
Questi fattori determinano insieme la PA. Il metabolismo e la perdita percutanea degli anestetici inalatori
non influenzano in modo significativo la PA durante linduzione ed il mantenimento dellanestesia.
Meccanismo di azione degli anestetici inalatori
Esistono una serie di teorie in grado di spiegare, almeno in parte, le modalit con le quali gli anestetici
inalatori siano in grado di esplicare i loro effetti:
1. Teoria idrofila;
2.

Teoria lipofila;

3.

Teoria dei 5 angstrom;

4.

Fenomeno del Pressure Reversal Anesthesia.

I meccanismi dazione degli anestetici inalatori sono:


-

inibizione del movimento principalmente grazie alla loro azione sul midollo spinale, come
evidenziato dalle determinazioni del MAC negli animali decerebrati;

si ritiene che inducano amnesia agendo su strutture sovra-spinali come lamigdala, lippocampo e
la corteccia;

Induzione di depressione del sistema nervoso centrale mediante: inibizione del sistema
eccitatorio e potenziamento del sistema inibitorio. Questo ultimo leffetto meglio conosciuto ed
dovuto allinterazione con il recettore GABA-A e quindi potenzio linibizione aprendo il canale
permeabile al cloro ritardando la depolarizzazione del neurone. Liperpolarizzazione che ne
risulta dovuta allingresso degli anioni cloro attraverso i canali GABA-A, per la glicina o anche
alla fuoriuscita del potassio attraverso i canali del potassio. Il blocco della depolarizzazione
(quindi linibizione del sistema eccitatorio) avviene impedendo il transito delle cariche positive
come ad esempio il sodio attraverso i recettori NMDA per il glutammato o i canali del sodio. Gli
anestetici possono inoltre alterare il rilascio dei neurotrasmettitori, meccanismo in parte mediato
da alcuni canali ionici.

Si pensa che gli anestetici inalatori esplichino la loro azione sui canali ionici legandosi direttamente a
questi canali, come ligandi.
Secondo unaltra ipotesi, minoritaria, agirebbero in maniera indiretta, alterando le propriet fisiche delle
membrane e determinando in questo modo lo stato di apertura e di chiusura dei canali ionici. Gli
anestetici volatili si sono dimostrati capaci di intensificare il precondizionamento ischemico o di
proteggere direttamente il miocardio (precondizionamento anestetico) ed in questo effetto protettivo i
canali del potassio mitocondriali ATP sensibili potrebbero svolgere un ruolo centrale.
Attualmente si ritiene che gli anestetici inalatori non agiscono con un meccanismo recettoriale.
Determinano anestesia sopprimendo la spontanea attivit cerebrale e il metabolismo neuronale. In base
alla teoria della Pressure Reversal Anesthesia, gli anestetici inalatori per le loro caratteristiche
chimico-fisiche (sono molecole grandi e liposolubili) si dispongono nel doppio strato fosfolipidico delle
membrana neuronale determinandone lespansione e la conseguente occlusione dei canali ionici.
Gli effetti sul SNC sono:

Riduzione del metabolismo;

Riduzione del consumo di ossigeno;

Aumento del flusso ematico;

Riduzione delle resistenze vascolari cerebrali.

Gli effetti sul sistema cardiocircolatorio sono:

Riduzione della pressione arteriosa;

Alterazioni della frequenza cardiaca, con un possibile aumento o riduzione;

Riduzione della gittata cardiaca;

Riduzione delle resistenze periferiche;

Aumento della pressione atriale destra;

La concomitante riduzione della pressione arteriosa e dellinotropismo determina una riduzione


del consumo di ossigeno.

A tal proposito utile ricordare che gli anestetici inalatori provocano un aumento dellintervallo QT
allECG. Il sevoflurano dovrebbe essere evitato nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita.
Sebbene il sevoflurano e il propofol causino un aumento dellintervallo QT nel bambino, nessuno dei due
aumenta la dispersione trans murale di ripolarizzazione, una misura delleterogeneit della velocit di

ripolarizzazione delle cellule miocardiche durante le fasi 2 e 3 del potenziale di azione. Il significato
clinico dellallungamento del tratto QT non chiaro.
Gli effetti sullapparato respiratorio sono:
-

Riduzione del volume tidalico;

Aumento della frequenza respiratoria;

Riduzione della risposta alla CO2;

Aumento della PaCO2;

Depressione della funzione muco ciliare;

Effetto variabile di bronco dilatazione.

Gli effetti sul rene sono:


-

Riduzione della velocit di filtrazione glomerulare;

Riduzione del flusso ematico renale;

Aumento delle resistenze vascolari renali.

Gli effetti sul flusso ematico epatico sono alquanto variabili.


Gli anestetici inalatori possiedono effetti tossici. Il danno epatico dopo anestesia pu essere suddiviso
in grave (immuno-mediato) e lieve. Il danno epatico severo pu essere una conseguenza
dellanestesia condotta con alotano, isoflurano, sevoflurano e desflurano. Questa forma grave si
manifesta con una necrosi epatica massiva che pu condurre a morte il paziente e richiedere un
trapianto epatico. Il meccanismo di questo grave danno di natura immunologica e necessita di una
precedente esposizione.
Lalotano, lisoflurano e il desflurano subiscono tutti un metabolismo ossidativo da parte del citocromo
P450 con produzione di trifluoroacetato. Il trifluoroacetato pu legarsi covalentemente con le proteine
degli epatociti. Il complesso proteina-trifluoroacetato pu fungere da aptene ed essere riconosciuto
come non self dal sistema immunitario, con la formazione di anticorpi. La successiva esposizione a
qualunque composto in grado di determinare la formazione di trifluoroacetato pu provocare una
risposta autoimmune e portare ad una necrosi epatica massiva. Quando il sevoflurano viene a contatto
con la calce sodata subisce una degradazione a composto A, che pu mimare il comportamento del
trifluoroacetato e innescare una risposta immune. La somministrazione di alotano pu essere seguita da
una forma clinicamente lieve di danno epatico, caratterizzata da un modesto rialzo delle transaminasi
sieriche. Si ritiene che questo danno sia dovuto al metabolismo riduttivo dellalotano e che sia pi
frequente dopo una diminuzione del flusso ematico epatico, responsabile di una diminuzione dellapporto
di ossigeno al fegato.
Il metossifluorano responsabile di danno renale, mentre il protossido di azoto pu determinare
lossidazione del cobalto del nucleo della vitamina B12, dando quadri di anemia perniciosa.
Si ricordi che sebbene tutti i potenti anestetici inalatori possano potenzialmente innescare lipertermia
maligna, il rischio minore col desflurano, sevoflurano e probabilmente con lisoflurano, rispetto
allalotano.

MAC
Un paragone tra i diversi
anestetici

MAC

lo

possiamo

effettuare tramite la MAC.


MAC

acronimo

minimal

Anestetico
N2O
Alotano
Isoflurane
Sevoflurane
Desflurane

MAC% Coeff di ripart SNC/sangue


105
0,47
0,86
2,4
1,14
1,4
2,05
0,69
6
0,42

di

alveolar
cio

concentration
minima

concentrazione

alveolare,

che

rappresenta

lindice

di

potenza degli anestetici.


Si definisce infatti MAC
quella dose necessaria a
sopprimere il movimento
nel 50% dei pazienti al
taglio chirurgico. Quindi la

MAC lindice di potenza del composto. Ovviamente, se la MAC di un anestetico 0,5 ci significa che
alla concentrazione dello 0,5%, il 50 % dei pazienti perde la capacit di muoversi al momento del taglio
chirurgico, quindi il rimanente 50% sente dolore. Di conseguenza, il taglio chirurgico dovr essere
praticato quando la concentrazione del gas pari all1%.
Questa definizione di MAC appartiene agli anni 60, oggi invece si utilizza la MAC awake, cio la
concentrazione inalatoria che sospende la capacit di parlare nel 50% dei pazienti, ovvero quella
concentrazione per cui il 50% dei pazienti perde coscienza. Alla concentrazione della MAC awake si
verifica anche lamnesia. La MAC awake non presenta lo stesso valore della MAC, ed solo un altro
modo per comparare due anestetici.
Qui

Concentrazione alveolare minima

vengono

riportati

le

MACs dei vari anestetici, tra


cui ricordiamo lalotano che
fortemente epatotossico e
quindi

stato

quasi

accantonato nei paesi pi


7

ricchi,
continua

ma

il

nei

suo

uso

paesi

pi

poveri. Lalotano ha una

4
3

awake di 0,4. Il sevoflurano,

1,14

0,86
1

MAC di 0,75, con una MAC

1,86

0,16

che un anestetico molto

0
HALO

METHOX

ENFL

ISO

SEVO

DES

meno tossico e quindi pi


utilizzato

nella

pratica

clinica, ha una MAC di 2, quindi pi del doppio rispetto allalotano. Ci significa che si deve raggiungere
una concentrazione del 2% affinch il 50% dei pazienti non si muova durante il taglio chirurgico. Quindi,
lalotano molto pi potente del sevoflurano e del desflurano, ma tossico. Quindi, la MAC correla con
la potenza del composto.
Concetto molto importante che manipolando la struttura della molecola di base si ottengono prodotti
meno tossici ma anche meno potenti e che per indurre leffetto desiderato necessitano di una
concentrazione maggiore. Quindi possiamo definire la potenza degli anestetici in base alla MAC.
Il protossido di azoto o NO2
uno degli anestetici pi antichi. Sintetizzato nel 1772 da Joseph Priestley, sono state scoperte le
propriet anestetiche nel 1800 da Humphrey Davy ed stato utilizzato in una dimostrazione pubblica nel
1842 da Horace Wells a Hartford, Connecticut.
Ha una MAC bassa ma ha un elevatissimo coefficiente di ripartizione ( =0.47) di conseguenza il
protossido dazoto pu diffondere rapidamente dal sangue ad una cavit aerea. Il protossido viene
rapidamente assorbito per via inalatoria. Nelle cavit circondate da pareti distendibili si ha distensione,
nelle cavit circondate da pareti non distendibili si ha aumento di pressione. Linalazione intermittente
(ogni 0,71 min.) per 46 di una miscela di N2O/O2 al 50% determina una concentrazione arteriosa di N2O
di 20,15 mg/100 ml (equilibrio tra concentrazione inspirata e sangue). Il coefficiente ripartizione
sangue/gas basso: 0,47. Lentit dellaumento di pressione o di volume delle cavit aeree influenzata
dalla PA e dal flusso sanguigno delle pareti della cavit e dalla durata della somministrazione. Per
questa ragione la presenza di uno pneumotorace chiuso rappresenta una controindicazione alla
somministrazione di protossido. Analogamente si ha distensione di emboli gassosi, aumento del volume
del gas intestinale. Anche se il protossido pu essere utilizzato nei pazienti che si devono sottoporre ad
un intervento di chirurgia addominale se questo breve ( comunque prudente non superare una
concentrazione inspiratoria del protossido del 50% se si registrato un aumento del gas addominale nel
preoperatorio).
Il protossido dazoto un prodotto di sintesi (presente anche nel motore delle macchine). Si cerca di
usarlo il meno possibile perch inquina. inquinante per lambiente della sala operatoria, in quanto,
mentre gli altri gas possono essere in parte trattenuti o anche riciclati il protossido dazoto no. Come si
espande pu dare fenomeni embolici. Nel momento in cui noi alla miscela di aria, ossigeno e vapore
anestetico ci aggiungiamo il protossido dazoto lanestesia pi forte e soprattutto si induce pi
rapidamente e la controllo meglio. Questo il noto effetto del secondo gas e rappresenta la capacit di
un gas ad alto volume di assorbimento (primo gas) di accelerare la velocit di aumento della PA di un
gas somministrato contemporaneamente (secondo gas). Leffetto del secondo gas si spiega con
laumentato flusso tracheale in ingresso di tutti i gas inalati e con laumento della concentrazione del
secondo gas in un volume polmonare ridotto a causa dellelevato volume del primo gas assorbito.
Sebbene leffetto del secondo gas sia basato su principi farmacocinetici provati non sembra avere un
rilevante effetto clinico. Il protossido dazoto pone, per,dei limiti al suo utilizzo a causa
dellinquinamento che induce ma anche in relazione alla sua tossicit. La molecola del protossido di

azoto una molecola semplice che riesce ad annullare il meccanismo della coscienza ed evidentemente
una molecola cos rudimentale agisce su un meccanismo semplice, non recettoriale.
Da un punto di vista metabolico, per molti anni stato considerato chimicamente inerte. Nella flora
batterica intestinale presente lenzima N2O- reduttasi che, in condizioni di tensione di O2 endoluminale
< 38 mm Hg, in grado di metabolizzare N2O con produzione di azoto molecolare (N2) e di un radicale
libero idrossilico (OH) secondo lo schema:
N2O + [e-] = [N2O-][N2O-] + H2O = N2 + OH-+ [OH]
La quota di N2O che subirebbe questa trasformazione metabolica sarebbe pari allo 0,004% della dose
assorbita.
La maggior parte viene rapidamente eliminato per via polmonare mentre una piccola parte eliminata
attraverso la cute. Lentit dellescrezione nel latte materno non nota.
La tossicit del protossido di azoto legata al radicale libero idrossilico (OH). Leffetto tossico pi noto
consiste nellossidazione del cobalto del gruppo prostetico della vitamina B12 con trasformazione del
cobalto attivo in inattivo. Lipovitaminosi B12, da esposizione acuta, subacuta o cronica, marcata e
persistente con blocco dei sistemi enzimatici che la utilizzano come coenzima fra i quali la metioninasintetasi. Linattivazione della metionina-sintetasi determina un blocco della sintesi di folati demetilati
per blocco conversione di N-5-metil-tetra-idrofolato e omocisteina a folato demetilato e metionina. La
carenza di folati demetilati causa depressione di tutti i cicli cellulari ad alto indice mitotico (tessuti
embrionali, cellule midollari, etc...). Casi di mielo-neuropatia si sono sviluppati per inalazione di N2O
intermittente per mesi o anni (dentisti, dispenser di panna montata o impiego professionale in zone
scarsamente ventilate). Labuso cronico di N2O (personale sanitario, dentisti) pu manifestarsi con
anemia megaloblastica, polineuropatia periferica, depressione midollare, apnea, disturbi psicotici e
alterazioni del sistema produttivo.
Isoflurano
Il 2-cloro-2,2,2-trifluoroetil-difluorometil-etere o isoflurano un
liquido chiaro, incolore, con odore di etere e non infiammabile.
stabile alla luce ed alla temperatura ambientale e non corrosivo. Ha
una tensione di vapore pari a 240 mmHg a 20 C. Esso utilizzato
nellinduzione e nel mantenimento dellanestesia generale. Il suo
preciso meccanismo dazione non noto.
Lisoflurano un anestetico meno potente, meno solubile e quindi da una induzione pi rapida. Il
metabolismo dellalotano e dellisoflurano avviene per via epatica e questo influenza le nostre scelte nel
paziente epatopatico, nel quale lalotano non dovrebbe essere utilizzato e lisoflurano utilizzato con molta
moderazione. Entrambi questi composti hanno un potente impatto sulla funzione cardiovascolare,
riducendo la gittata cardiaca e determinando vasodilatazione. entrato in commercio, ed stato diffuso
in Italia negli anni 90, quindi allincirca venti anni fa. Oggi anche lisoflurano stato messo da parte per
lanestetico pi utilizzato al mondo perch supera molti problemi che presentava lalotano, non
causando aritmie cardiache ed andando incontro ad un minor metabolismo. un anestetico generale

per inalazione che non potente come lalotano ma ha una solubilit molto pi bassa per cui induce una
pi rapida induzione ed un pi rapido risveglio rispetto allalotano.
Possiede una solubilit molto bassa nel sangue e nei tessuti cellulari, rispetto allalotano e ci determina
un rapido sviluppo di una pressione alveolare parziale sufficiente per indurre l'anestesia. Leffetto
compare 7-10 minuti dopo la somministrazione. Lodore penetrante e pu causare apnea o tosse.
Linduzione e il mantenimento si ottengono con l1,5% in O2/N2O e 1,5%-2% in O2/Aria. La MAC
dellisoflurano 1,15% mentre il coefficiente di ripartizione sangue/gas di 1,4.
La distribuzione del farmaco in cervello, cuore, rene e fegato rapida per lelevato flusso sanguigno,
mentre, limitata nel tessuto muscolare e bassa nelladiposo.
La MAC di 1,15% (circa il doppio di quello dellalotano) per gli uomini di mezza et. Esiste un rapporto
con l'et e la MAC, che significativamente pi alta nei bambini (quindi i bambini hanno necessit di
dosi maggiori di anestetico non si sa per quale ragione). Ha un odore pungente e irritante per le vie
aeree risultando in questo modo inadatto per linduzione inalatoria.
Viene metabolizzato pochissimo (0,2%) dallorganismo perch viene eliminato efficacemente. Per
questo importante il coefficiente di ripartizione perch se passa velocemente dal polmone al sangue e
dal sangue al polmone viene metabolizzato poco dagli organi. Si producono in questo modo pochi
metaboliti tossici in quanto viene eliminato direttamente dal polmone che esercita la sua funzione
emuntoria. Quel ridotto quantitativo che viene metabolizzato dal fegato viene trasformato in acido
trifluoroacetico e difluorometanolo che successivamente idrolizzato in acido formico e ione fluoruro dal
fegato stesso. Infatti circa lo 0,17 % viene metabolizzato a livello epatico per degradazione ossidativa
dallisoforma 2B1 del citocromo P450. La reazione inizia con lattacco al legame etereo sul radicale
trifluorocloroetilico. Una volta innescata la degradazione, questa pu seguire due vie distinte:
-

O-dealchilazione che forma i residui difluorocarbonile e 1,1,1-trifluoro-2-cloroetilico;

Dealogenazione (declorurazione) con introduzione di un ossidrile in posizione 1 rispetto al


gruppo etereo e formazione dellintermedio reattivo trifluoroacetilcloruro e quindi del
difluorometanolo.

Lisoflurano viene eliminato principalmente per via respiratoria, ma la piccola quota biotrasformata viene
eliminata per via renale in tempi brevi; per lo ione fluoruro e per il fluoro organico l'emivita
rispettivamente di 36 e di 41 ore. Le concentrazioni urinarie di fluoro-ioni sono comprese fra 3 e 30
moli/L.
A livello dellapparato cardiovascolare, lisoflurano, alle concentrazioni usate in anestesia, non provoca
una significativa depressione della funzione miocardica e della perfusione tessutale. La riduzione delle
resistenze periferiche e della pressione arteriosa sistemica dose correlata. Il ritmo cardiaco durante
lanestesia rimane stabile e il cuore non sensibilizzato agli effetti delle catecolamine esogene. Quindi
un farmaco pi sicuro rispetto allalotano.
A livello dellapparato respiratorio provoca una depressione respiratoria dose-correlata e la compliance
polmonare e la capacit funzionale residua si riducono lievemente, con un aumento del tono bronchiale.
A livello del SNC lisoflurano provoca laumento della pressione del liquor e alterazioni delle funzioni
superiori per un periodo di 2-3 giorni. Nei pazienti pediatrici lesposizione prolungata per pi di 24 ore ha
dato manifestazioni neurologiche, reversibili in circa 72 ore. Non causa convulsioni o alterazioni

dellEEG. In rari casi la miscela isoflurano/protossido di azoto ha dato convulsioni (durante linduzione o
il risveglio).
La quantit di fluoro inorganico prodotta in corso di anestesia non supera in genere i 5 moli/L. Solo per
esposizioni di circa 20 MAC/h, ovvero previo accumulo cospicuo di anestetico nei compartimenti a bassa
perfusione, possono crearsi i presupposti di una nefropatia da fluoro, caratterizzata da poliuria a basso
peso specifico vasopressina resistente. Non sono mai stati osservati danni renali transitori o permanenti
della funzionalit renale dopo anestesia.
Si ricordi che lisoflurano pu essere responsabile di:
-

Dermatite da contatto (probabile base immune);

Lassenza di rischio durante la gestazione e durante le procedure ostetriche non stabilita;

Per il rischio in gravidanza, il farmaco classificato in categoria C dalla F.D.A. e in categoria B3


dallAustralian D.E.C.;

Pu determinare una riduzione della temperatura corporea e inibire la risposta termoregolatoria


allipotermia intraoperatoria;

Nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne il farmaco pu indurre rabdomiolisi, ipocalcemia
e arresto cardiaco;

Pazienti con miastenia grave mostrano una maggiore sensibilit agli effetti tossici
neuromuscolari;

Sono stati segnalati numerosi casi di ipertermia maligna.

La biodegradazione ossidativa dellisoflurano forma un derivato intermedio responsabile di epatite acuta


immuno-mediata. La minore quota di biodegradazione (isoflurano<enflurano<alotano), giustifica le
notevoli differenze di incidenza di epatotossicit dei tre anestetici. I danni epatici talora evidenziati nel
postoperatorio non sembrano di fatto associati alluso dellisoflurano. Vi sono segnalazioni di casi di
necrosi epatica letale in alcolisti in terapia con farmaci epatotossici (tra cui il paracetamolo).
Sevoflurano
Il

fluorometil

2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etiletere

sevoflurano una liquido chiaro e trasparente, con un odore non


pungente, stabile alla luce ambiente. Non infiammabile, non
esplosivo o corrosivo. Ha una tensione di vapore di 160 mmHg a
20C ed ha una bassa solubilit (0,65).
Il sevoflurano un idrocarburo alogenato, che presenta un certo
numero di atomi di fluoro. poco solubile e quindi ha una rapida
induzione. Il wash in ed il wash out sono pi rapidi con questo composto. Tuttavia, presenta una MAC
pi elevata. Questo composto viene metabolizzato dal fegato ma, siccome tende a ritornare
velocemente allo stato vapore nel polmone, la quota che arriva al fegato minore.
Il sevoflurano, pur avendo lo stesso meccanismo dei precedenti, poich pi facilmente introdotto nel
polmone e fatto fuoriuscire con laria espirata, viene eliminato pi facilmente per via aerea e viene
trattenuto nella calce sodata, quindi non inquina lambiente. In questo modo la tossicit epatica molto
ridotta e questo ne fa un anestetico di scelta. Anche il sevoflurano deprime la funzione cardiovascolare

e causa ipotensione, in pi ha unazione diretta sulle fibrocellule vasali e determina una vasodilatazione
diretta. Quindi sono farmaci che miocardiodeprimono, bradicardizzano e vasodilatano. Sono quindi
farmaci molto utili ma difficili da maneggiare.
Il sevoflurano stato introdotto nel 2005. Il sevoflurano ed il desflurano sono stati i primi anestetici
inalatori alogenati esclusivamente col fluoro
Il sevoflurano presenta una bassa solubilit, con un basso coefficiente di ripartizione sangue/gas (
0.69), con un rapido aumento delle concentrazioni alveolari nella fase di induzione (wash-in in 2 minuti)
e una rapida diminuzione alla sospensione della somministrazione dell'anestetico (wash-out in 4-14
minuti). I coefficienti di ripartizione tessuti/sangue del sevoflurano sono pi alti del desflurano. La MAC
del sevoflurano nei giovani e adulti di 1,6-2,3% in media. La potenza del farmaco inferiore
allisoflurano (MAC 0,7-0,8%) e superiore al desflurano (MAC 7,3%) e al N2O (MAC 100%). MAC
superiori (2,5-3,3%) sono riportate nei bambini. Laggiunta di N2O al 50% riduce la MAC negli adulti di
circa 50-60% e nei bambini del 25%.
Proprio per la sua bassa solubilit viene poco metabolizzato vista la rapida eliminazione polmonare. La
molecola del sevoflurano presenta tre caratteristiche:

Grado di fluorazione pi elevato rispetto ai precedenti;

Assenza di alogeni diversi dal fluoro;

Struttura di etere metil-isopropilico.

La minima quantit di anestetico che viene metabolizzata (<5%) viene trasformata a livello epatico dal
citocromo P450, isoforma 2E1, in fluoro formaldeide e poi in acido formico. Laltro radicale,
lesafluoroisopropanolo (HFIP) un prodotto senza tossicit epatica, che viene coniugato con acido
glucuronico ed quindi eliminato con le urine. LHFIP epatotossico in concentrazioni elevate,
difficilmente raggiungibili nella pratica clinica.
Il sevoflurano va incontro anche ad una degradazione non metabolica. Il sevo ha la caratteristica di
essere

poco

contatto

con

stabile
alcali

quali

calce sodata e baralyme


(specie se anidra e ad alta
temperatura) usati nei filtri
come assorbitori della CO2.
A contatto con basi forti il
sevoflurano

subisce

degradazione

una

spontanea

mediante defluorurazione e
idrolisi del legame etereo
con

formazione

del

cosiddetto Composto A.
Metalli
ambientali

ed

impurit
possono

degradare il sevoflurano in fluoruro di idrogeno. Il Compound A nefrotossico nel ratto ed aumenta


con:
-

Aumento di temperature dei gas respiratori;

Anesthesia a bassi flussi;

Utilizzo di idrossido di barrio anidro come assorbente CO2;

Alta concentrazione di anestetico;

Tempo di utilizzo del sevoflurano.

Alcuni autori raccomandano un flusso di gas freschi di 2 L/minuto e di evitarne luso in caso di preesistente insufficienza renale.
Quindi dopo 80 anni di anestesia siamo riusciti ad ottenere un farmaco che non particolarmente
potente, ma un rapido induttore di anestesia e non tossico.
Lazione del sevoflurano a livello dei vari apparati il seguente:
-

Apparato

cardiovascolare:

deprime

la

funzione

cardiovascolare

in

relazione

alla

concentrazione con azione calcioantagonista, ma la depressione cardiovascolare nel complesso


modesta; lieve effetto inotropo negativo. Possiede un effetto trascurabile sulla frequenza
cardiaca. Cauda una riduzione della gittata cardiaca e pu prolungare il tratto QT. Possiede
inoltre unazione diretta sulle fibrocellule muscolari lisce vasali;
-

Apparato respiratorio: deprime lattivit respiratoria in relazione alla concentrazione; Non


irritante per le vie respiratorie e possiede un effetto broncodilatante;

Muscoli: produce una miorisoluzione non chirurgica.

SNC: induce anestesia generale a MAC 2,0%, ma determina un modesto incremento sia del
flusso ematico cerebrale (CBF) che un aumento della pressione intracranica (ICP). Causa una
riduzione delle richieste metaboliche (CMRO2).

Il problema che non particolarmente potente per cui per usare bene questo anestetico si deve
ricorrere ad unanestesia bilanciata. Questultima prevede il contemporaneo utilizzo di farmaci
antidolorifici quali gli oppiacei. Se somministrato in alte concentrazioni consente uninduzione rapida e
completa. utile in anestesia pediatrica e neonatale. A basse concentrazioni e limitandone la
dispersione ambientale pu essere usato per la sedazione di pazienti svegli ed in respiro spontaneo.
Desflurano
Il desflurano elaborato a partire dallisoflurano e
appartiene al gruppo dei metil-etil-eteri alogenati.
alogenato unicamente con fluoro. Infatti la sua formula si
differenzia da quella dellisoflurano solo per la sostituzione
con un atomo di fluoro dellatomo di cloro presente nel
carbonio -etilico. un liquido chiaro, volatile al di sotto di
22,8 C, non infiammabile, chimicamente stabile e non corrosivo. Ha un odore pungente ed in grado di
irritare le vie aeree. Lunica reazione di degradazione si ha con il prolungato contatto con soda lime
mentre nessuna degradazione accade con gli acidi forti. Ha una tensione di vapore di 669 mmHg a 20
C e bolle a temperatura ambiente e alle alte altitudini.

Il desflurano alogenato solo con il fluoro e si differenzia dallisoflurano per la presenza di fluoro a livello
del carbonio -etilico.
etilico. Tale sostituzione alla base di molte peculiarit del desflurano:

La riduzione del peso molecolare conferisce al desflurano un aumento di volatilit superiore ad


ogni anestetico inalatorio;

la pressione di vapore a 20 C di 669 mmHg ed il punto di ebollizione a pressione atmosferica


di 22,8 C, caratteristiche che richiedono uno specifico vaporizzatone, pressurizzato e
riscaldato.

Il desflurano caratterizzato da un tempo di recupero precoce molto rapido dopo linterruzione


dellerogazione. Subisce un metabolismo minimo nel fegato (0,02%) ed escreto quasi completamente
dai polmoni. In presenza di assorbitori anidri di CO2 (soda lime) da luogo alla formazione di monossido
m
di
carbonio. Tale problema minimizzato con luso di idrossido di calico.
Lanestesia prolungata con desflurano
flurano non aumenta in modo significativo il livello di fluoruro inorganico o
organico

il farmaco meno potente che utilizziamo avendo una


un MAC
AC pari al 6%, mentre la MAC awake 2,42
0,49%.. poco solubile per cui d uninduzione rapidissima. Tutti gli anestetici inalatori danno
miorisoluzione. Lalotano da una miorisoluzione molto profonda, isoflurano una miorisoluzione discreta, il
sevoflurano
ano una miorisoluzione accettabile ma non sufficiente
sufficiente per la pratica chirurgica.
Il desflurano mostra una grande
rande stabilit fisica e una via metabolica sovrapponibile a quella
dellisofluorano.
Il desflurano controindicato nei seguenti casi:

pazienti suscettibili allipertermia maligna;

ipovolemia;

ipertensione endocranica.

Lazione del desflurano a carico dei vari apparati la seguente:

Apparato cardiovascolare: lazione simile a quella isoflurano ma non aumenta il flusso


coronarico. Determina una riduzione della gittata cardiaca a 1-2 MAC con associata riduzione
della P.A. dose dipendente. La riduzione della P.A. legata a riduzione delle resistenze vascolari
sistemiche, piuttosto che a modificazioni della C.O.. In respiro spontaneo, le RSV e la PA
diminuiscono mentre CI, FC, SV e PVC aumentano. Gli stessi valori subiscono una diminuzione
in corso di ventilazione meccanica. Laumento della F.C. dose dipendente, normale ai piani pi
leggeri di anestesia e tachicardia ai piani pi profondi (rara). Non vi sono modifiche significative
delle pressioni polmonari sistolica e diastolica.

S.N.C.: determina vasodilatazione cerebrale con un aumento del flusso ematico e della
pressione intracranica. Riduce in maniera marcata la CMRO2 e induce una vasocostrizione di
compenso. Determina una depressione dellattivit EEG dose dipendente, sino a periodi di
silenzio elettrico a 1.7 MAC (effetti simili allisoflurano);

Apparato respiratorio:

causa tachipnea con respiro


superficiale e aumento della
PaCO2. Il 6%-7% dei pazienti
spesso mostra una iniziale
tosse

laringospasmo;

Lirritazione delle vie aeree ha


provocato

dei

fenomeni

di

desaturazione, soprattutto in
et

pediatrica.

Lirritazione

delle vie aeree causata dal


desflurano

determina

salivazione,
laringospasmo

tosse,
e

difficolt

respiratoria. La depressione
respiratoria dovuta in parte ad un'azione diretta sui centri bulbari, ed in parte alla riduzione
della performance contrattile dei muscoli respiratori. Il desflurano determina una depressione
della contrattilit della muscolatura liscia bronchiale per effetto diretto, di tipo calcio-antagonista,
con rallentamento della conduzione lungo le fibre afferenti e per depressione dei centri midollari
di integrazione dei riflessi bronco costrittori;

Effetti neuromuscolari: da solo o associato a N2O determina una riduzione dose dipendente
della trasmissione neuromuscolare;

Fegato e reni: non


on necessario un aggiustamento di dose in pazienti con ridotta
ri
attivit renale o
epatica.

Rispetto al sevoflurano o allisoflurano


flurano, il desflurano ha una bassa solubilit nel sangue,
sangue nel tessuto
adiposo o in altri tessuti e il wash--in e il wash-out sono rapidi. Limpiego del desflurano si associa ad
unemersione dallanestesia e a un rapido ritorno delle funzioni cognitive. In pazienti patologicamente
obesi consente:
-

un recupero generale pi rapido rispetto a sevoflurano,


sevoflurano, isoflurano o propofol;

un recupero pi rapido della motilit rispetto a isoflurano o propofol;


propofol

una permanenza significativamente pi breve in S.O..


S

Capitolo 3:-Anestetici endovenosi


Anestetici endovenosi
Per quanto riguarda gli anestetici endovenosi, quelli che si utilizzano per linduzione non sono anestetici
propriamente detti. Cio sono agenti ipnotici che sopprimono la coscienza efficacemente ma non
sopprimono la percezione del dolore a livello periferico e centrale. Quindi non danno la tanta auspicata
analgesia. Mentre a livelli di MAC elevati possibile effettuare una buona anestesia utilizzando solo il
vapore anestetico, non possibile fare una buona anestesia utilizzando il solo agente endovenoso.
Si tratta di farmaci lipofili che si ripartiscono preferenzialmente nei tessuti lipofilici altamente perfusi
come midollo spinale e cervello ed agendo a livello di questi tessuti consentono di ottenere leffetto
anestetico. Sono ampiamente utilizzati per facilitare la rapida induzione dellanestesia o fornire
sedazione durante trattamenti con monitoraggio anestesiologico e per pazienti in terapia intensiva. La
fine delleffetto di un bolo non il risultato della metabolizzazione (come accade in parte per gli
anestetici inalatori) ma il risultato della ridistribuzione del farmaco nei tessuti inattivi e meno perfusi
(muscoli, grasso) che non sono gli organi effettori. Questo un altro modello farmacocinetico per cui il
termine delleffetto non corrisponde alla metabolizzazione epatica (che ne determina lemivita) ma alla
ridistribuzione in altri tessuti. Ci particolarmente importante in quanto condiziona i fenomeni di
accumulo dei farmaci anestetici. Ad esempio consideriamo il propofol che rappresenta uno dei farmaci
pi usati tra gli ipnotici maggiori. Il propofol ha unemivita di 20 minuti ma ci non vuol dire che il paziente
dorme per 20 minuti perch un singolo bolo induce un effetto che perdura per 3-5 minuti. Il farmaco
viene somministrato ed induce un effetto breve che coincide con lequilibrarsi della concentrazione
ematica con quella cerebrale. Successivamente leffetto termina perch anche gli altri organi si
equilibrano con il sangue, per cui la concentrazione a livello cerebrale si riduce ponendo fine alleffetto,
ma comunque, se vado a dosare il farmaco nel sangue esso ancora presente in circolo e la sua
emivita lontana dal finire. Pertanto tutti i farmaci usati per linduzione dellanestesia hanno una durata
di azione simile per una singola dose, nonostante differenze nel loro metabolismo. Se lavoriamo con i
boli dobbiamo monitorizzare il paziente nel somministrare dosi successive, se lavoriamo in infusione con
il tempo dobbiamo ridurre la velocit di infusione in quanto andiamo incontro ad una saturazione dei
compartimenti dopo unora. Quindi in questi casi si parla di una emivita contesto dipendente.
Da un anestetico endovenoso vorremmo ottenere:
-

Ipnosi;

Amnesia;

Analgesia.

In pratica ci quello che vorremo facesse un anestetico generale. Lanestetico endovenoso ideale
dovrebbe avere le seguenti caratteristiche:
-

Idrosolubilit e stabilit chimica;

Induzione rapida e dolce;

Rapido risveglio;

Propriet analgesiche;

Assenza di depressione respiratoria e cardiovascolare;

Assenza di effetti emetici;

Effetti eccitatori assenti (tosse, singhiozzo, movimenti involontari);

Assenza di effetti tossici su altri organi;

Assenza di reazioni di ipersensibilit.

Ovviamente non esiste un farmaco cos.


Gli anestetici endovenosi utilizzati sono:
-

Barbiturici come il tiopentale;

Propofol;

Ketamina;

Benzodiazepine: diazepam, lorazepam e midazolam;

Oppiacei: morfina, dentanil, alfentanil, sufentanil e remifentanil.

Barbiturici
I barbiturici sono derivati dellacido barbiturico (privo di propriet ipnotiche) mediante delle sostituzioni
a livello delle posizioni N1,C2 e C5. Sulla base della loro sostituzione nella posizione 2, i barbiturici
utilizzati per linduzione dellanestesia possono essere raggruppati in tiobarbiturici quando il sostituente
un atomo di zolfo (tiopentale), oppure ossibarbiturici quando un ossigeno (metoesitale). I barbiturici
sono in grado di determinare sia ipnosi lieve che coma profondo e tale effetto dose-dipendente.
Sono anche in grado di determinare amnesia retrograda. Gli effetti ipnotici, sedativi ed anticonvulsivanti
dipendono dal tipo e dalla posizione della sostituzione.
I barbiturici sono farmaci ipnotici e si dividono in:
-

Barbiturici a breve durata d'azione (o azione ultrabreve): usati in prevalenza per indurre
anestesia generale (tiopentale, methohexital);

Barbiturici a durata d'azione intermedia: usati in prevalenza come ipnotici (secobarbitale,


amobarbitale), assunti come compresse ed utilizzati per indurre il sonno;

Barbiturici a lunga durata d'azione: usati come anticonvulsivanti (fenobarbitale).

I barbiturici sono dei potenti vasocostrittori cerebrali e producono decrementi prevedibili del flusso
ematico cerebrale, del volume ematico cerebrale e della pressione endocranica. Come risultato,
riducono la velocit metabolica cerebrale dellossigeno in modo dose dipendente fino ad una dose
massima a cui lEEG diventa una linea piatta. Per questa ragione questi farmaci sono utili nella gestione
di pazienti con lesioni endocraniche occupanti spazio. Possono inoltre fornire neuroprotezione durante
lischemia cerebrale focale. Questi farmaci trovano diverse applicazioni che sono:
-

La cura del male epilettico;

Linduzione del coma barbiturico per il trattamento dellipertensione endocranica refrattaria;

Linduzione dellanestesia.

Per quanto riguarda lipertensione endocranica refrattaria da chiarire che si parla di unipertensione
che:
-

segue ad un trauma cranico;

presenta una pressione endocranica maggiore di 20 mmHg, il paziente in coma;

non risponde al trattamento tradizionale. Questultimo comprende il mannitolo, analgesici per


migliorare ladattamento del paziente al ventilatore, liperventilazione moderata per il

raggiungimento di una PaCO2 intorno ai 30 mmHg. In questo caso c lindicazione al coma


barbiturico e solo in alcuni casi, cio nel momento in cui presente un certo tipo di lesione, c
lindicazione alla decompressione chirurgica. Prima della decompressione si effettua una
deliquorazione.
I barbiturici, tra cui il tiopentone sodico, utilizzati sono quelli ad azione ultrabreve e sono utilizzati
anche per la miorisoluzione per il controllo delle convulsioni. Caratteristica importante del tiopentone
sodico la sua induzione rapida, cio in 1-3 secondi il paziente perde coscienza. Si distribuisce
ampiamente nei tessuti perch possiede una grande solubilit nei lipidi e ci significa che questo
composto attraversa prontamente la barriera ematoencefalica determinando ipnosi, per con altrettanta
rapidit attraversa la placenta.
Il tiopentone sodico presenta effetti sedativo-ipnotici. Il tiopentale formulato come sale di sodio misto a
carbonato di sodio anidro. Dopo la ricostituzione con acqua o normale soluzione fisiologica, la soluzione
al 2.5 % alcalina con un pH maggiore di 10. Sebbene tale caratteristica prevenga la crescita batterica
e contribuisca ad incrementare la durata della soluzione, essa porter a precipitazione quando in
contatto con preparazioni contenenti farmaci acidi come i bloccanti neuromuscolari. Questi precipitati
possono bloccare irreversibilmente le linee infusionali endovenose. Inoltre liniezione accidentale in
unarteria o lo stravaso di sangue nel tessuto perivenoso causer grande dolore o lesione tissutale.
Il barbiturico agisce potenziando lazione GABAergica, inibisce i canali del sodio, del calcio, determina
una depressione del centro del respiro. A basse dosi agisce sulla corteccia ma anche sul bulbo, dando
depressione bulbare e quindi depressione respiratoria. A basse dosi i barbiturici aumentano il tempo di
apertura dei canali del cloro del recettore GABA-A, dando cos un effetto sedativo-ipnotico. Ma al
crescere della dose il barbiturico esercita un vero e proprio effetto GABA-mimetico, dando anestesia. Le
dosi in grado di determinare linduzione sono di 3-5 mg/Kg per il tiopentone e di 1-1,5 mg/Kg per il
metoesitale.
Il tiopentale un acido debole che mostra un esordio rapido degli effetti (effetto massimo raggiunto in
circa un minuto) per cui usato per indurre anestesia. La durata delleffetto di una singola dose di
circa 5-8 minuti.
Presenta una distribuzione tissutale notevole (la solubilit nei lipidi determina il grado di distribuzione) e
attraversa prontamente la barriera ematoencefalica e placenta. Viene biotrasformato a livello epatico e
glicuronoconiugato per l'escrezione renale e anche attraverso la bile. Leliminazione aumentata
dallalcalinizzazione urinaria questo importante perch molti pazienti utilizzano i barbiturici a scopo
suicidario e per aumentare lescrezione di questo farmaco si alcalinizzano le urine.
Il tiopentale come gli altri barbiturici presenta diversi meccanismi dazione:
-

Interazioni dei barbiturici con l'acido -aminobutirrico (GABA);

Interazioni col recettore per il glutammato;

Interazioni con i canali sodio voltaggio-dipendenti;

Interazioni con i canali potassio voltaggio-dipendenti;

Interazioni con i canali calcio voltaggio-dipendenti.

Questo fa si che il farmaco sia uno stabilizzante di membrana.


Il tiopentone induce:

Depressione del respiro dose-dipendente: Con il suo utilizzo si ha un decremento della


ventilazione al minuto attraverso una diminuzione del volume corrente e della frequenza
respiratoria. Quindi riduce sia la frequenza che la profondit del respiro. La dose dinduzione
induce solitamente unapnea transitoria. I barbiturici riducono solitamente la risposta allipossia e
allipercapnia;

Depressione cardiovascolare: Si osservano decrementi modesti della pressione arteriosa


sistemica minori di quelli indotti dal propofol, riduzione della pressione dovuta soprattutto alla
vasodilatazione periferica, depressione del centro vasomotorio midollare e ridotto rilascio di
impulsi del sistema nervoso simpatico. Risulta essere comunque un fenomeno transitorio in
quanto compensato. Decrementi esagerati della pressione arteriosa si hanno in quei pazienti con
alterato meccanismo di compenso quali con ipovolemia, tamponamento cardiaco, cardiomiopatia
ecc.. causa venodilatazione periferica, depressione della contrattilit miocardica e riduzione della
gittata cardiaca;

Assenza di effetti analgesici anzi alcune evidenze suggeriscono che possono ridurre la soglia
del dolore con effetto antianalgesico;

Induzione della glucuroniltransferasi e (nell'uso cronico) del sistema citocromo p-450 con
diminuzione degli effetti di altri farmaci che dipendono dal citocromo p-450 per il loro
metabolismo;

La depressione dose dipendente del SNC va dalla sedazione allanestesia generale. La


depressione dellattivit cerebrale avviene in senso cranio-caudale. Successivamente abbiamo la
depressione respiratoria, che per non si accompagna ad attenuazione dei riflessi laringei e
faringei o almeno non risulta essere cos profonda come per il propofol per cui i barbiturici non
sono farmaci di prima scelta nelle manovre sulle vie aeree. Inoltre sono possibili laringospasmo o
broncospasmo. Determina una depressione dellEEG dose-dipendente, con depressione del
metabolismo cerebrale e consumo di O2 e riduzione della CBF e della ICP;

A livello renale determina una riduzione della diuresi per via della ipoperfusione renale.

In sostanza lazione del tiopentale avviene in modo graduale. La dose da somministrare pari a 3-5
mg/kg, con un range terapeutico ampio. Il massimo picco plasmatico si raggiunge rapidamente in
funzione della dose iniettata e della velocit di somministrazione. Se il bolo si somministra velocemente,
rapidamente si raggiunge lo steady state con il cervello e il paziente si addormenta subito. una
soluzione iperosmolare per cui liniezione deve essere effettuata in una vena di un calibro discreto
altrimenti pu fare male. Spesso subito dopo il barbiturico viene somministrata la succinilcolina oppure
un farmaco bloccante neuromuscolare non depolarizzante per produrre paralisi dei muscoli scheletrici e
facilitare lintubazione tracheale. Questo schema rappresenta il regime farmacologico classico utilizzato
per linduzione dellanestesia a rapida sequenza e ha il vantaggio di evitare la ventilazione in
maschera facciale e permettere una precoce intubazione tracheale con un tubo cuffiato. Anche il
propofol rappresenta una scelta frequente. Un approccio alternativo, soprattutto per i pazienti non a
rischio di aspirazione, la somministrazione di piccole dosi di barbiturici (0,5-1 mg/Kg) seguita
dallerogazione attraverso una maschera facciale di un anestetico inalatorio. Le basse dosi di barbiturico
facilitano la tolleranza del paziente alla maschera e annullano qualsiasi ricordo spiacevole dellodore

pungente dellanestetico inalatorio. La somministrazione rettale di un barbiturico come il metoesitale (2030 mg/Kg) pu essere utilizzato per facilitare linduzione dellanestesia in pazienti pediatrici con deficit
mentali e non cooperanti.
Propofol
Il propofol un altro farmaco anestetico generale che fortemente lipofilo. talmente lipofilo che non
possibile conservarlo in una soluzione fisiologica o una soluzione acquosa ma viene venduto in una
soluzione oleosa, contente glicerolo, olio di soia e fosfatide duovo. Questo composto si trova in siringhe
pre-riempite, diluito in materiale alimentare, dal colore lattescente. Questo prodotto rappresenta un
pabulum ottimale per i batteri. Il propofol altamente liposolubile e al pH fisiologico presente nella
forma indissociata, quindi ha una velocit di azione molto elevata, attraversando velocemente la barriera
emato/encefalica. Il propofol viene utilizzato per:

Sedazione (breve e di lunga durata);

Induzione dellanestesia;

Mantenimento dellanestesia (coadiuvante).

Il propofol potenzia lazione GABAergica, inibisce lattivit dei recettori per il glutammato NMDA e ha un
recupero molto rapido. Il propofol ha un effetto GABA-mimetico e si lega ad uno specifico sito del
recettore, incrementando la durata di apertura del recettore- canale, incrementando lingresso del cloro
ed aumentando liperpolarizzazione di membrana.
Il metabolismo epatico, ma lazione del farmaco non termina per via del metabolismo epatico, ma per
via del processo di ridistribuzione del composto in compartimenti inerti lipofili. Quindi il composto va dal
sangue, ai compartimenti lipofili inerti e da qui viene poi rilasciato lentamente, per poi essere
metabolizzato dal fegato e viene eliminato dai reni. Proprio per questo motivo, nei pazienti grandi obesi
lutilizzo del propofol costituisce un problema poich tende ad accumularsi nel tessuto adiposo per poi
essere rilasciato lentamente e per molto tempo. Vi anche un metabolismo extra-epatico localizzato a
livello dellintestino. Il propofol diminuisce la pressione, la gittata cardiaca, il respiro.
Il propofol il farmaco pi recente, in commercio dagli anni 90. un isopropil-fenolo in emulsione
lipidica in olio di soja, glicerolo e fosfatide duovo purificato, questo perch completamente insolubile
nellacqua. Questa soluzione emulsionata favorisce la crescita batterica. Perci vengono utilizzate
fialette monouso. Le case produttrici aggiungono sostanze per ritardare la crescita batterica ma
comunque si dovrebbero usare le soluzioni il pi presto possibile o almeno entro sei ore dellapertura. Le
soluzioni appaiono vischiose e di color bianco latte, la concentrazione del propofol solitamente al 10
%. Si tratta di un acido debole (pH 6-8,5), pK 11, a pH fisiologico la sostanza quasi del tutto
indissociata, quindi presenta elevatissima liposolubilit. Mostra un legame proteico che del 98%
(albumina).
Si tratta di unazione complessa che solo in parte ricalca quella del tiopentone sodico. Quindi sono due
farmaci che hanno meccanismi dazione leggermente diversi. A livello del SNC il propofol agisce
principalmente come un ipnotico e non presenta alcuna propriet analgesica. Agisce attraverso:

Inibizione della trasmissione neuronale per potenziamento dellattivit inibitoria GABAergica


a livello dei neuroni del SNC associata a protratta attivazione dellapertura dei canali del Cloro,
situati sul recettore GABA-A;

Azione inibitoria sui recettori per N-metil-d-aspartato (NMDA) eccitatori;

Azione antidopaminergica sui neuroni DA della parte compatta della sostanza nigra.

Il propofol presenta unelevata liposolubilit che condiziona unestesa distribuzione tessutale. Al bolo di 2
mg/kg si ha picco ematico e perdita di coscienza in 40-60. Il recupero della coscienza di solito si verifica
tra 4 e 6 minuti (aumentando la dose aumenta linearmente anche la durata). Mentre per i barbiturici si
descrive una cinetica bicompartimentale per il propofol si ha un modello tricompartimentale che
descrive la cinetica di eliminazione:

fase di distribuzione rapida (volume centrale, volume a rapido riempimento);

fase di redistribuzione lenta (volume a rapido riempimento, volume a lento riempimento,


comparto di biofase);

eliminazione.

Il metabolismo risulta in prevalenza (80%) epatico ma anche extraepatica (rene ed intestino) con
formazione di composti glucuronati e solfatati privi di attivit e per lo pi escreti per via urinaria. Lelevata
clearance plasmatica del propofol spiega il recupero pi completo da propofol con minore sbornia
rispetto al tiopentale. Fattori in grado di influenzare il profilo cinetico del propofol sono:

Et: nelladulto giovane necessaria una dose superiore che nellanziano (2-2,5 mg/kg vs 1,5
mg/kg). Nel bambino sono richieste dosi ancora maggiori (3 mg/kg) per la maggiore clearance, la
maggiore massa epatica funzionante, laumentato metabolismo;

Sesso: nella femmina sono riportate clearance e volumi di distribuzione maggiori dei maschi.

A livello del sistema nervoso determina:

Funzione ipnotica;

Causa uno stato generale di benessere;

Riduzione del flusso ematico cerebrale dal 26 al 51%, con aumento delle resistenze cerebrali
vascolari (CVR) di circa il 50%;

Riduzione del consumo di O2 cerebrale (CMRO2) del 20-35% (effetto neuroprotettivo);

Riduzione della pressione endocranica (ICP) (< 30%) con minima riduzione della pressione di
perfusione cerebrale (CPP) (<10%).

A livello dellapparato respiratorio determina:

Alla dose induttiva (2-2,5 mg/kg) segue apnea nel 20-80% per 90-180, rendendo necessaria
assistenza totale;

Alle dosi necessarie per ottenere Sedazione cosciente (0,3-0,6 mg/kg) nessuna depressione
respiratoria;

Un infusione di mantenimento potr ridurre la ventilazione minuto mediante la riduzione del


volume corrente e della frequenza respiratoria, con un effetto pi pronunciato sul volume
corrente. Inoltre, la risposta allipossia e allipercapnia ridotta.

A livello dellapparato cardiovascolare determina:

Riduzione della pressione arteriosa (PA) del 15-30% da vasodilatazione del distretto arteriolare e
da depressione della contrattilit cardiaca;

Riduzione della PA associata a riduzione del C.O. (-15%), dello S.V. (-20%), del lavoro sistolico
del ventricolo sinistro (-15%) e delle resistenze vascolari sistemiche (-25%);

Nessuna variazione della frequenza cardiaca. Inibisce per marcatamente la risposta riflessa ai
barocettori aggravando ulteriormente il suo effetto ipotensivo;

Riduzione della perfusione miocardica ed aumento del consumo di ossigeno.

Il propofol rispetto al tiopentale causa una maggiore riduzione dei riflessi delle vie aeree superiori. Un
interessante e desiderato effetto collaterale del propofol la sua attivit antiemetica. Non potenzia il
blocco neuromuscolare. Linsorgenza di uninaspettata tachicardia durante lanestesia con propofol
dovrebbe indurre a evidenziare uneventuale acidosi metabolica (sindrome da infusione di propofol).
Il dolore al momento delliniezione comune e pu essere ridotto dalla premedicazione con un oppioide
o dalla co-somministrazione della lidocaina. Diluizione del propofol e lutilizzo di grosse vene riducono
lincidenza e la gravit del dolore.
Le dosi sono:

Induzione (ev) adulti: 1-2,5 mg/kg; bambini: 3 mg/kg. Lavanzare dellet, la ridotta riserva
cardiovascolare, o la premedicazione con benzodiazepine od oppiodi determinano una riduzione
della dose dinduzione richiesta;

Mantenimento (infusione continua): 3-9 mg/kg/h;

Sedazione (adulto): 2-4 mg/kg/h (infususione continua). In particolare per i pazienti sottoposti a
ventilazione meccanica in terapia intensiva oppure durante procedure o fuori dalla sala
operatoria.

Benzodiazepine
La struttura chimica delle benzodiazepine contiene un anello benzenico fuso ad un anello diazepinico a
sette atomi, da qui il loro nome. Linduzione con le benzodiazepine si pu fare solo con un farmaco: il
midazolam. Questo perch le benzodiazepine sono degli ansiolitici (sedativo-ipnotici ) per cui inducono
il sonno indirettamente, eccetto il midazolam che un ipnotico. I pazienti che assumono il valium o il
dalmadorm dormono pi per lazione ansiolitica di questi farmaci. Appartengono a questa categoria:

Lorazepam;

Diazepam;

Alprazolam;

Midazolam (anche ipnotico).

Le principali propriet sono:


-

Sedazione;

Ansiosi;

Ipnosi;

Amnesia;

Rilasciamento muscolare.

Il meccanismo dazione GABA recettoriale. Stimolando questo recettore inibitorio, rende i canali ionici
pi permeabili al cloro che penetra nel neurone rendendola resistente alla depolarizzazione eccitatoria.
Vi sono siti di legame specifici per le benzodiazepine sulle subunit gamma dei recettori GABA. Il
midazolam ha unaffinit che circa il doppio rispetto al diazepam. I recettori GABA che sono responsivi
alle benzodiazepine nel SNC sono quasi esclusivamente sulle terminazioni nervose post-sinaptiche, con
la densit maggiore a livello della corteccia cerebrale. In accordo con questa distribuzione anatomica le
benzodiazepine hanno effetti minori di depressione respiratoria o di sviluppo di ipotensione rispetto ai
barbiturici. Quindi le benzodiazepine facilitando il legame del GABA al suo recettore aumentano la
frequenza di apertura dei canali del cloro.
Le benzodiazepine hanno un rapido inizio dazione seguito dalla ridistribuzione ai siti tessutali inattivi e la
successiva interruzione degli effetti farmacologici. Il midazolam ha un breve durata ed pi idrofilico,
mentre il diazepam ha una lunga durata ma possiede una maggiore lipofilicit.
Il metabolismo avviene nel fegato attraverso lossidazione microsomiale o la coniugazione glucuronica. Il
metabolismo epatico del diazepam d origine ad un metabolita attivo che ne prolunga gli effetti mentre il
midazolam metabolizzato ad un composto inattivo. Il midazolam, tra le benzodiazepine, ha una
garanzia di successo al 100% .Viene somministrato ad una dose di 0,1-0,2 mg/kg. Mostra una rapida
azione, in 60-180, come quella del propofol ma inferiore a quella del tiopentale e induce amnesia in 2030 con scarsi effetti cardiocircolatori. Il risveglio si ottiene dopo 15 e c la disponibilit di un
antagonista: il flumazenil. La durata delleffetto di una singola dose risente sia della liposolubilit che del
livello ematico. Il vantaggio dellutilizzo nellinduzione delle benzodiazepine rispetto al propofol e al
tiopentale che il tiopentale istamino-liberatore per cui induce vasodilatazione ed ipotensione ed il
propofol miocardiodepressore diretto, caratteristiche che non appartengono alle benzodiazepine.
Inoltre il loro effetto pu essere prontamente antagonizzato dalla somministrazione di flumazenil. Quindi
le benzodiazepine vengono utilizzate in pazienti pi delicati.
A livello del SNC le benzodiazepine determinano:
-

Riduzione della CMRO2;

Riduzione del CBF.

A livello dellapparato respiratorio determina:


-

Una depressione respiratoria (riduzione del volume tidalico e riduzione della ventilazione minuto);

Riduzione della risposta ventilatoria alla CO2 (per infusioni prolungate).

A livello dellapparato cardiovascolare determina:


-

Scarsi effetti emodinamici, con debole riduzione della PA per riduzione delle SVR;

Linduzione con le benzodiazepine dovrebbe mantenere stabile la frequenza cardiaca, la


pressione di riempimento ventricolare e la gittata cardiaca.

Il flumazenil lantagonista competitivo delle benzodiazepine. Non spiazza gli agonisti, ma occupa il
recettore quando un agonista si dissocia dal recettore. La clearance del flumazenil rapida, di
conseguenza lattivit dellantagonista decade prima rispetto a quella dellagonista.
Ketamina

La ketamina (nome commerciale Ketanest) differente dalla maggior parte degli altri anestetici
endovenosi in quanto produce una significativa analgesia. strutturalmente una aril-cicloesilamina e
determina una anestesia dissociativa, che sul piano clinico di traduce in uno stato apparente di
catatonia con possibilit di allucinazioni ed incubi nel post-operatorio.
Lalta liposolubilit della ketamina assicura un rapido inizio di azione. Leffetto della somministrazione di
un bolo singolo termina per la ridistribuzione ai siti tissutali non attivi. Il metabolismo avviene
principalmente nel fegato e coinvolge la N-demetilazione da parte del sistema citocromiale P450. La
norketamina, il principale metabolita attivo meno potente e successivamente viene idrossilato e
coniugato nei metaboliti idrosolubili inattivi che sono escreti nelle urine. La ketamina lunico anestetico
endovenoso che ha un basso legame alle proteine (12%).
La ketamina produce amnesia e analgesia, non determina depressione respiratoria, non determina
perdita dei riflessi protettivi laringei (anestesia generale a stomaco pieno), ma aumenta la pressione
intracranica ed endoculare. Il meccanismo di azione della ketamina complesso, ma leffetto maggiore
prodotto attraverso lantagonismo dei recettori NMDA e probabilmente inibisce la via talamo-corticale e
stimola il sistema limbico. Se la ketamina viene somministrata come unico anestetico, lamnesia non
cos completa come la somministrazione di una benzodiazepina. I riflessi spesso sono preservati, ma
non si pu dare per scontato che i pazienti siano in grado di proteggere le vie aeree superiori. Gli occhi
rimangono aperti e le pupille moderatamente dilatate con lo sguardo caratterizzato da nistagmo. Spesso,
sono aumentati la lacrimazione e la salivazione, e per limitare questo effetto pu essere indicata la
premedicazione con un farmaco anticolinergico.
Le spiacevoli reazioni al risveglio che compaiono in seguito alla somministrazione di ketamina il
principale fattore che ne limita lutilizzo. Queste reazioni possono comprendere sogni vividi e pieni di
colori, allucinazioni, esperienze fuori dal corpo e sensibilit visiva, tattile e uditiva aumentata e distorta.
Queste reazioni possono essere associate a paura e confusione, ma potrebbe essere indotto anche uno
stato di euforia, che spiega la predisposizione all'abuso del farmaco. I bambini presentano reazioni al
risveglio meno severe e con un'incidenza pi bassa. L'associazione con una benzodiazepina
potrebbe essere indicata per limitare le reazioni al risveglio spiacevoli e anche per aumentare l'amnesia.
Al contrario degli altri anestetici endovenosi, la ketamina un vasodilatatore cerebrale. Quindi la
ketamina non raccomandata per l'utilizzo nei pazienti con patologia endocranica, soprattutto con
aumentata pressione intracranica. Ci nonostante, gli effetti indesiderati sul flusso potrebbero essere
affievoliti dal mantenimento della normocapnia. Nonostante la ketamina possa generare attivit
mioclonica, viene considerata un antiepilettico e potrebbe essere raccomandata per il trattamento degli
stati epilettici quando i farmaci pi convenzionali non sono efficaci.
La ketamina pu produrre significativi ma transitori aumenti della pressione arteriosa, della frequenza
cardiaca e della gittata, probabilmente attraverso la stimolazione simpatica mediata a livello centrale.
Questi effetti non sono sempre desiderabili e possono essere affievoliti dalla somministrazione di
benzodiazepine, oppioidi o anestetici inalatori. Si ritiene che la ketamina sia un depressore miocardico
diretto, ma tale propriet di solito mascherata dalla stimolazione del sistema nervoso simpatico.
Tuttavia pu diventare evidente nei pazienti critici con limitata capacit di incrementare l'attivit del
sistema nervoso simpatico.

Non si ritiene che la ketamina possa generare una depressione respiratoria. Quando viene impiegata
come unico farmaco, la risposta ventilatoria all'ipercapnia conservata e i gas ematici rimangono stabili.
In seguito alla rapida somministrazione per

l'induzione dell'anestesia, pu comparire una

ipoventilazione transitoria e apnea. La capacit di proteggere le vie aeree superiori non pu essere
dato per scontato nonostante la presenza dei riflessi. Deve essere considerato soprattutto nei bambini il
rischio di laringospasmo a causa della eccessiva salivazione, che pu essere evitata con la
somministrazione di un anticolinergico. La ketamina rilascia la muscolatura liscia bronchiale e pu
essere utilizzata nei pazienti con una aumentata suscettibilit alla broncocostrizione.
Linduzione in anestesia si ottiene a dosaggi di 1-2 mg/Kg ev oppure 4-8 mg/Kg im. Quando
somministrata endovena la perdita di coscienza si verifica in 30-60 secondi, mentre lonset pi lento
quando somministrata intramuscolo. La durata di un singolo bolo di 10-20 minuti. Nonostante
comunemente non venga impiegata per il mantenimento, la breve emivita contesto-sensibile fa si che la
ketamina venga presa in considerazione per questo motivo.
Piccole dosi in bolo di ketamina (0,2-0,8 mg/Kg ev) possono essere utili durante una anestesia locoregionale quando si renda necessaria una ulteriore analgesia. La ketamina fornisce unefficace
analgesia senza compromissione delle vie aeree. Linfusione di una dose sub analgesica di ketamina (35 g/Kg/min) durante anestesia generale e nellimmediato periodo post-operatorio pu essere utile per
indurre analgesia o ridurre la tolleranza agli oppioidi e liperalgesia indotta dagli oppioidi.
Etomidate
Letomidate un anestetico endovenoso dalle propriet ipnotiche ma non analgesiche e con minimi
effetti emodinamici. Le caratteristiche farmacocinetiche lo rendono adatto ad essere utilizzato in
infusione continua ma, principalmente, per i suoi effetti collaterali sul sistema endocrino non pi
largamente utilizzato.
Letomidate un farmaco poco solubile in acqua e viene fornito come soluzione a pH di 6,9 e non
presenta problemi di precipitazione come il tiopentale.
Una dose induttiva di etomidate produce un'inizio dell'anestesia, ed il recupero dipende dalla
distribuzione ai siti inattivi. Il suo metabolismo caratterizzato principalmente dallidrolisi dell'estere con
produzione di metaboliti inattivi, che vengono escreti nelle urine (78%) e nella bile (22%). Meno del 3%
di una dose di etomidate somministrata escreta immodificata nelle urine. La clearance dell'etomidate
circa cinque volte quella del tiopentale. La durata d'azione correlata linearmente alla dose, e per ogni
0,1 mg/Kg si forniscono circa 100 secondi di incoscienza. Per via degli effetti sull'emodinamica e la
breve emivita contesto-sensibile, possono essere somministrare in modo sicuro dosi maggiori, boli
ripetuti, o infusione continua. L'etomidate altamente legato alle proteine (77%), soprattutto
allalbumina.
Come per il meglio distale, deputato coltivare ovociti elettrogeni che si manifestano come attivit rapida
sull'elettroencefalogrammagire principalmente attraverso un potenziamento della corrente del cloro
GABAA-mediata.

A livello del SNC, letomidate un potente vasocostrittore cerebrale, ma non riuscito a dimostrare
propriet neuro protettive. Alla stregua del metoesitale, letomidate pu attivare foci epilettogeni che si
manifestano come una attivit rapida allEEG.
Una peculiarit caratteristica e desiderata dellinduzione con etomidate la stabilit cardiovascolare.
Le riduzione della pressione arteriosa sono modeste o del tutto assenti e determina delle minime
modificazioni della frequenza cardiaca e della gittata sistolica. Gli effetti depressivi delletomidate sulla
contrattilit cardiaca sono minimi alle concentrazioni impiegate per linduzione dellanestesia.
Gli effetti depressori sulla ventilazione sono meno pronunciati per letomidate che per i barbiturici,
sebbene lapnea possa presentarsi occasionalmente dopo rapida iniezione endovenosa. La
depressione respiratoria pu essere esagerata quando letomidate associato ad anestetici inalatori o
oppioidi.
Letomidate causa soppressione adrenocorticale inducendo una inibizione dose dipendente dell11 idrossilasi. Tale soppressione dura dalle 4 alle 8 ore, ma nessuno studio ha dimostrato un effetto
avverso sulloutcome a seguito del suo utilizzo.
Letomidate rappresenta una valida alternativa al propofol ed ai barbiturici per la rapida induzione
endovenosa, soprattutto nei pazienti con compromessa attivit contrattile miocardica. Dopo una dose di
induzione standard (0,2-0,3 mg/Kg ev), linizio della perdita di coscienza paragonabile a quello
raggiunto con il propofol e il tiopentale. C una elevata incidenza di dolore durante liniezione
endovenosa e pu essere seguito da irritazione venosa. Movimenti mio clonici involontari sono comuni
ma possono essere mascherati dalla concomitante somministrazione di curari. Il risveglio dopo una dose
singola endovenosa rapido, con poca evidenza di qualche effetto depressore residuo. Letomidato non
produce analgesia e la nausea e il vomito post-operatori possono essere pi comuni. Il principale fattore
che ne limita lutilizzo la sua possibilit di deprimere transitoriamente la funzione adreno-corticale.
Desmedetomidina
La desmedetomidina (des) un 2-agonista altamente selettivo. Gli effetti della des possono essere
antagonizzati dai farmaci 2-antagonisti. La des solubile in acqua ed disponibile come formulazione
parenterale.
La des subisce un rapido metabolismo epatico che coinvolge la coniugazione, lN-metilazione ed
lidrossilazione, seguita dalla coniugazione. I metaboliti sono escreti attraverso lurina e la bile. La
clearance elevata e lemivita di eliminazione breve.
La des produce il suo effetto selettivo attraverso lattivazione nel SNC dei recettori 2-adrenergici.
Lipnosi deriva dalla stimolazione di tale sottoclasse di recettori a livello del locus ceruleus e leffetto
analgesico origina a livello del midollo spinale. Leffetto sedativo ha una qualit differente rispetto a
quello prodotto dagli altri anestetici endovenosi in modo che esso assomiglia pi ad uno stato di sonno
fisiologico. probabile che la des determini una riduzione del CBF. Potenzialmente favorisce lo sviluppo
di tolleranza e dipendenza.
Linfusione di des genera un moderato decremento della frequenza cardiaca e delle resistenze
vascolari sistemiche e, di conseguenza, riduce la pressione arteriosa. Uniniezione in bolo pu generare
transitori aumenti della pressione arteriosa sistemica e riduzioni marcate della frequenza cardiaca,

effetto probabilmente mediato dallattivazione dei recettori 2-adrenergici. La bradicardia che si associa
alla somministrazione di des pu richiedere una terapia. Sono stati osservati arresto cardiaco,
bradicardia severa o asistolia e possono essere la conseguenza di una stimolazione vagale non
contrastata. La risposta ai farmaci anticolinergici invariata.
Gli effetti della des sul sistema respiratorio sono da uno scarso a moderato decremento del volume
corrente ed un cambiamento molto piccolo nella frequenza respiratoria. La risposta ventilatoria
allanidride carbonica invariata. Tuttavia possibile che si verifichi unostruzione delle vie aeree
superiori come conseguenza della sedazione. Inoltre la des ha un effetto sedativo sinergico quando
impiegata assieme ad altri farmaci sedativo-ipnotici.
La des utilizzata per la sedazione a breve termine di pazienti intubati e ventilati nellambito della
terapia intensiva. In sala operatoria, la des pu essere utilizzata in aggiunta allanestesia generale per
fornire sedazione sia durante lintubazione da sveglio con fibre ottiche che durante lanestesia locoregionale. Quando somministrata durante lanestesia generale, la des (dose carico 0,5-1 g/Kg in 1015 minuti, seguito da uninfusione di 0,2-0,7 g/Kg/ora) riduce i dosaggi degli anestetici inalatori ed
endovenosi. Il risveglio ed il passaggio al periodo post-operatorio possono beneficiare degli effetti
sedativi ed analgesici indotti dalla des senza depressione respiratoria.