25 - Clinica Medica - 17.01.23 - Patologia Endocrina Del Surrene

Clinica Medica e Geriatria n.°25 del 17.01.
2023
Sbobinatori: Sara Corbani, Mauro Albarelli Controllore: Federico Galleano
PATOLOGIA ENDOCRINA DEL SURRENE

Anatomia dei surreni
Sono ghiandole bilaterali a forma piramidale che si trovano sull’apice renale, hanno la dimensione
di 2x6x1 cm, pesano circa 4-6 g l’uno. Per poter esaminare bene il surrene bisogna fare TAC o RMN
perché, essendo nel retroperitoneo, con l’ecografo non si vedono bene. L’ecografia viene utilizzata
ma non é il gold standard. Sono rivestiti da una capsula connettivale e composti da 2 parti: corticale
(circa 90% del surrene) e midollare (10%).
La corteccia surrenalica è di derivazione mesodermica ed è composta a sua volta da 3 zone:

- Glomerulare: dove avviene la secrezione di aldosterone (è regolato dal sistema rennina
angiotensina aldosterone).
- Fascicolata (75% della corticale): dove avviene la secrezione di cortisolo.
- Reticolare: dove avviene la produzione di androgeni.
La midollare produce le catecolamine (adrenalina e noradrenalina). È da ricordare che nell’uomo la
secrezione surrenalica rappresenta il 2% degli androgeni totali, quindi ha un ruolo limitato, mentre
nella donna il 50%.
Nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene: l’ipotalamo secerne CRH che controlla la secrezione di ACTH

da parte dell’ipofisi. L’ACTH regola soltanto la secrezione di cortisolo (non regola la secrezione degli
androgeni e delle catecolamine) e il cortisolo esercita un feedback negativo su ACTH e CRH.
SINDROME DI CUSHING
È il quadro clinico derivante dall’esposizione cronica ad un eccesso di glucocorticoidi
indipendentemente dalla causa. La malattia di Cushing include la presenza di adenoma ipofisario.
È caratterizzata da elevati livelli di glucocorticoidi in circolo, ma la causa può essere primaria,
secondaria, terziaria o ectopica. La mortalità a 5 anni è al 50% (se non trattata) ma diventa simile a
quella della popolazione sana se si assume una corretta terapia.
Classificazione degli ipercortisolismi

• parafisiologico: stress, gravidanza, attività fisica (sforzo acuto).
• patologico:
o sindrome di Cushing che comprende:
▪ la malattia di Cushing
▪ secrezione ectopica di acth o crh
▪ adenoma surrenalico secernente
▪ carcinoma surrenalico secernente
▪ iperplasia surrenalica nodulare
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Clinica Medica e Geriatria n.°25 del 17.01.2023
▪ assunzione di terapia cronica di cortisone, quindi una sindrome di Cushing

iatrogena (è la situazione più frequente).
o pseudoipercortisolismo (pseudocushing): è un ipercortisolismo funzionale
(funzionale significa che non vi è una lesione come un adenoma che sostiene
l’ipercortisolismo) in cui aumenta lo stimolo dell’asse a causa di: trattamenti
farmacologici di alcune malattie psichiatriche (alcuni di questi farmaci favoriscono
l’insorgenza di obesità), alcolismo, anoressia nervosa, sindrome da resistenza ai
glucocorticoidi o depressione endogena.
Nella malattia di Cushing (presenza di un adenoma ipofisario) ci saranno ACTH elevato e cortisolo
elevato. Nell’adenoma surrenalico ACTH basso e cortisolo elevato. In un tumore ectopico
secernente ACTH ci saranno ACTH alto (sebbene ci sia il feedback sull’ipofisi) e cortisolo alto.
Classificazione eziologica
Sindrome di Cushing: classificazione eziologica
- Cause endogene
o ACTH-dipendenti: malattia di Cushing (80% microadenomi), sindrome da
secrezione ectopica di ACTH, sindrome da secrezione ectopica di CRH.
o ACTH-indipendenti: adenoma surrenale secernente, carcinoma surrenale
secernente, iperplasia surrenale nodulare.
- Cause esogene
o Terapia cronica con dosi soprafisiologica di glucocorticoidi: molto frequente
o Factitia
L’asse va studiato sempre in assenza di terapia steroidea, in qualunque sua tipologia di

somministrazione (anche topica o aereosol). Il quadro clinico può essere molto eterogeneo perché
non sono sempre presenti i classici segni: facies lunaris, gobba di bufalo, strie rubre,
distribuzione centripeta dell’adipe, miopatia o pletora (aumento massa sanguigna). Per fare
diagnosi dobbiamo integrare clinica e laboratorio. Il 75% dei Cushing ha anche sindrome metabolica
(alterazione glucidica, ipertensione e obesità).
In terapia cronica steroidea si può osservare: cute assottigliata, aumenta il rischio di infezioni, lividi,
difficoltà di cicatrizzazione, alterazioni elettrolitiche, astenia cronica, depressione, instabilità emotiva,
nella donna alterazione del ciclo ed alterazione del quadro metabolico (displipidemia, disglicemia,
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diabete mellito e ipertensione arteriosa). Una delle complicanze più importanti della terapia steroidea
è l’osteoporosi.
[n.d.c. da slide: quadro clinico di sindrome di Cushing:

- Distribuzione centripeta dell’adipe, miopatia prossimale, strie rubre addominali, pletora
facciale (facies lunare), gobba a gibbo di bufalo, minor cicatrizzazione delle ferite, cute sottile
e fragilità capillare.
- Oligo-amenorrea, acne, irsutismo, disfuzione erettile, calo libido, infertilità
- Astenia cronica, difficoltà cognitive, instabilità emotiva, depressione.
- Disglicemia/diabete mellito, iperlipidemia, ipertensione arteriosa, osteoporosi, aumentata
suscettibilità alle infezioni, alterazioni elettrolitiche.]
Fattori che determinano la variabilità fenotipica con la quale si presenta il Cushing:

• Età di presentazione
• La durata di esposizione ad eccesso di glucocorticoidi
• patologie concomitanti
• livelli circolanti di cortisolo (ci sono forme rare di carcinoma surrenalico in cui i livelli circolanti
di glucocorticoidi sono elevati e, di conseguenza, le manifestazioni sono eclatanti).
• secrezione di altri steroidi
• polimorfismo recettoriale.
Linee guida:
Quando sospettare la sindrome Cushing?
• Pazienti con presenza concomitante di multipli caratteri suggestivi per la sindrome di Cushing
• osteoporosi e ipertensione con esordio in età giovanile
• incidentaloma surrenalico suggestivo per adenoma
• pazienti in età evolutiva per cui si assiste ad una riduzione dell’accrescimento e ad un aumento
del peso.
Flow chart diagnostica
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Di fronte ad un sospetto clinico si deve innanzitutto chiedere se ha fatto una terapia con cortisonici
(bisogna elencare tutte le tipologie di somministrazione). In caso di risposta positiva non è possibile
eseguire i dosaggi, che risulterebbero alterati. Se il paziente non assume terapia steroidea cronica
è possibile fare il test di screening (fase 1). L’esame di primo livello è il cortisolo.
Vi sono tre possibilità per dosare il cortisolo:

• cortisolo salivare (non disponibile a Parma),
• La cortisolemia alle 8 di mattina
• Il dosaggio del cortisolo libero nelle urine delle 24h. Il cortisolo ha una secrezione
circadiana e la valutazione del cortisolo libero urinario nelle 24 h ci dà un quadro giornaliero.
Il cortisolo libero urinario fornisce un’informazione diversa rispetto alla cortisolemia.
Test di Nugent (test a basse dosi di desametasone): si somministra 1 mg di desametasone alle ore
23 e poi si misura la cortisolemia alle ore 8 del giorno successivo. Somministrando il cortisone per
via orale si blocca l’ACTH e al mattino i livelli di cortisolo dovrebbero risultare bassi; invece, se la
mattina il valore è alto significa che il paziente ha una secrezione indipendente e patologica.
Il test del cortisolo urinario è affidabile solo se risulta un valore di 3 volte il limite. Va tenuta in conto
la diuresi, si deve essere precisi col volume, se non si può garantire affidabilità è inutile svolgere
questo tipo di esame. Per il cortisolo salivare notturno si devono eseguire almeno 2 misurazioni,
successivamente si può fare il Nugent per confermare la diagnosi.
In alcuni casi si può fare anche il test di Liddle 1: test di soppressione mediante la somministrazione
di 2 mg di desametasone in 48 h, cui fa seguito la misurazione della cortisolemia alle ore 8 del
mattino.
Il cut off per dire se la cortisolemia sia soppressa è 1,8 microgrammi/dl. Se la cortisolemia è più
bassa del cut off il test è risultato negativo. Se la cortisolemia è più alta di 1,8 microgrammi/dl il test
è positivo.
In presenza di almeno 2 test di screening patologici si pone la diagnosi di sindrome di Cushing ed

occorre procedere verso la diagnosi eziologica.
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Ci possono essere fattori confondenti i test: fumo, liquerizia, turni lavorativi notturni e farmaci di
varie classi. Ci sono anche condizioni cliniche come la gravidanza che possono alterare i test di
Nugent/Liddle1. In gravidanza, essendoci livelli più alti di cortisolo, si preferisce eseguire il cortisolo
libero urinario. In insufficienza renale cronica severa invece si preferisce il test di Nugent. In caso di
incidentaloma surrenalico preferire il test di Nugent.
[n.d.c. nelle slide sono riportati anche test di secondo livello per la sindrome di Cushing:
• Test di Liddle ad alte dosi:
o QUANDO? Per la diagnosi differenziale tra malattia di Cushing (origine ipofisaria) e
secrezione ectopica di ACTH.
o COME? Somministrazione di desametasone 8 mg in un’unica somminsitrazione alle
h 23 oppure ripartito nelle 48h, successivamente valutazione della cortisolemia.
• Test desametasone + CRH:
o QUANDO? Per la diagnosi differenziale tra malattia di Cushing (origine ipofisaria) e
secrezione ectopica di ACTH
o COME? Somministrazione di 1 ugr/Kg ev, prelievi da -30 a + 120 min.
o INTERPRETAZIONE:
▪ M. di Cushing: risposta positiva di ACTH e cortisolo
▪ Secrezione ectopica di ACTH: mancata risposta
▪ S.me Cushing ACTH-indipendente: mancata risposta]
Diagnosi eziologica
Dosaggio dell’ACTH:
- se il quadro clinico è suggestivo e l’ACTH è meno di 10 pg/ml la patologia probabilmente
riguarda il surrene: sindrome di Cushing ACTH-indipendente. Si ricerca la neoplasia
surrenalica con TC o RM surrene senza mdc (l’ecografia non è abbastanza sensibile).
- Se l’ACTH è superiore a 20 pg/ml è più probabile un adenoma ipofisario. Si effettua una
RM ipofisi con mdc.
- nei casi indeterminati (ACTH compreso tra 10 e 20 pg/ml) si fanno test al desametasone o
test al CRH (test specialistico).
Esami di terzo livello:

• cateterismo dei seni petrosi (basale o dinamico previa stimolazione di CRH), è un esame
eseguibile solo in centri specialistici dove andando ad incannulare bilateralmente i seni
petrosi si valuta poi il gradiente tra ACTH nei seni petrosi e ACTH periferico. Si utilizza il
cateterismo dei seni petrosi per capire se c’è un adenoma ipofisario che non si vede alla
RMN.
Per trovare l’origine di una secrezione ectopica si può fare la tac total body o la PET col DOTANOC.
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Imaging
Per quanto riguarda l’imaging del surrene i gold standard sono la Tac o la risonanza dell’addome.
L’eco non è abbastanza sensibile. Se l’ACTH è alto si è indirizzati ad esaminare l’ipofisi attraverso
una RMN ipofisaria. Nella zona grigia, ovvero in quei casi dove i valori di ACTH creano qualche
dubbio, si procede con i test da stimolo, per distinguere se la patologia sia ACTH dipendente o meno.
La Tac o Rmn addome consentono di vedere adenoma, carcinoma o iperplasia nodulare,
distinguibili sulla base di alcuni criteri che fanno propendere verso una delle possibilità:
• dimensioni: cut off di 4cm
• margini regolari o meno
• aspetto omogeneo o meno
• nel carcinoma ci possono essere microemorragie, necrosi
• washout del contrasto rapido o tardivo
• criterio di radiodensitá di hounsfield: > 10 unità (benigno) o < 10 (maligno). Questo è solo un
criterio di sospetto che poi va confermato con la PET con desossiglucosio, captato
maggiormente da una lesione maligna.
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Trattamento
L’approccio chirurgico è la prima scelta perché la rimozione radicale consente di eliminare la
patologia.
- Surrenectomia: si può eseguire mediante laparoscopia e togliere il surrene (possibilmente
monolateralmente).
- In caso di patologia ipofisaria viene effettuata l’adenomectomia transfenoidale.
- Exeresi della neoplasia responsabile di produzione ectopica di ACTH
Nel post-operatorio esiste un rischio di crisi surrenalica acuta per questo si effettua una terapia
corticosteroidea sostitutiva dopo l’intervento (sia dopo rimozione chirurgica di adenoma
ipofisario sia dopo surrenectomia). Dopo adenomectomia transfenoidale è necessario tenere
monitorati il sodio, il TSH e la prolattina nelle 2 settimane seguenti ed eseguire una RMN ad 1-3
mesi dall’intervento.
Complicanze legate alla rimozione di un adenoma ipofisario:

• diabete insipido (per lo più transitorio), quindi si esamina bene il bilancio idrico
• ipopitituarismo o panipopitituarismo, quindi si dosa la ft4 (tiroxina libera) e la prolattina.
• emorragie o meningite (legate alla procedura).
Tasso di remissione dopo intervento chirurgico: dal microadenoma 73-77%, dal macroadenoma
43%. L’azzeramento o la netta riduzione della cortisolemia subito dopo l’intervento è un fattore
prognostico positivo. Se il cortisolo, dopo l’intervento, rimane elevato vuol dire che la radicalità non
si è ottenuta. Il dosaggio viene tenuto massimo un giorno perché poi si inizia la terapia sostitutiva.
La terapia steroidea sostitutiva è fondamentale dopo la surrenectomia e dopo rimozione di

adenoma ipofisario. Il ripristino dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene si ha in 6-12 mesi dopo una
resezione della lesione e 12-18 dopo una surrenectomia monolaterale. Periodicamente si valuta se
sospendere la terapia andando a valutare il dosaggio del cortisolo, la clinica e il test al Synacthen
(test da stimolo con ACTH). Per capire quando svezzare il paziente dalla terapia sostitutiva post-
intervento valutiamo il cortisolo:
- Se il cortisolo basale è inferiore a 5 proseguiamo la terapia sostitutiva
- se il cortisolo è superiore a 7,4 si fa anche il test da stimolo con ACTH e se il cortisolo
aumenta dopo la stimolazione si sospende la terapia, se non aumenta si prosegue terapia.
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Nel caso in cui il primo approccio chirurgico non sia stato radicale è necessaria una terapia di
seconda linea.
Terapia di seconda linea:
• reintervento per via transfenoidale se evidenze di resezione incompleta
• surrenectomia bilaterale in caso di metastasi occulte
• Altre alternative sono la radioterapia o la radiochirurgia, ma sono sempre da affiancare
alla terapia medica perché l’effetto si ottiene nel lungo periodo.
Contemporaneamente si utilizzano farmaci per bloccare la secrezione di cortisolo o di ACTH:

• ketoconazolo: inibitore enzimatico attivo soprattutto sulla 11-betaidrossilasi e sulla 17,20-
liasi (agisce nelle prime tappe in modo da inibire la steroidogenesi). Riduce la produzione di
cortisolo. Ha tossicità epatica, quindi vanno valutate transaminasi.
• Metopirone: agisce inibendo la steroidogenesi. Ha più effetti avversi soprattutto
gastroenterici.
• Mitotano: farmaco avente azione citotossica sulla corticale del surrene. Si utilizza soprattutto
nel carcinoma surrenalico ma ha una finestra terapeutica molto piccola; quindi, si deve
frequentemente effettuare il dosaggio.
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• Mifepristone: è un antagonista dei recettori dei glucocorticoidi. Ha anch’esso una breve

finestra terapeutica. [n.d.c. da slide: I livelli di cortisolo restano alti durante la terapia. Va
titolato solo in base alla clinica. Si parte con 300 mg/die e viene titolato lentamente. Poco
maneggevole. Eventi avversi: legati a sovra (ipertensione, ipokaliemia, edema) o
sottodosaggio (astenia, nausea, vomito, artralgie)]
In caso di adenoma ACTH secernente si utilizzano:

- gli agonisti della somatostatina [n.d.c. penso intendesse analogo della somatostatina], come
la pasireotide (agonista SSTR 1,3,5), non azzerano la lesione, hanno un’efficacia dibattuta.
Eventi avversi: iperglicemia e colelitiasi (si dà insieme anche all’acido ursudesossicolico per
evitare colelitiasi).
- Un dopamino agonista è la cabergolina efficace nei prolattinomi ma è l’efficacia in negli
adenomi è molto dibattuta.
Bisogna essere chiari con i pazienti su cosa aspettarsi dalla remissione della malattia. Occorre
valutare il rischio di trombosi venosa profonda e di profilassi preventiva in chi deve effettuare
interventi chirurgici. È importante trattare le possibili complicanze: diabete, ipertensione, infezioni,
dislipidemia, episodi psichiatrici, osteoporosi e ipokaliemia.
INSUFFICIENZA SURRENALICA
L’ipocorticosurrenalismo è l’inadeguata secrezione di ormoni della corteccia surrenalica, in
particolare di cortisolo, come conseguenza della distruzione di più del 90% della corticale del surrene
(iposurrenalismo primario) o di un deficit della secrezione ipofisaria di ACTH (iposurrenalismo
secondario) o della secrezione ipotalamica di CRH (iposurrenalismo terziario).
Il paziente presenta ridotte concentrazioni di corticosteroidi a livello periferico. L’iposurrenalismo
secondario è spesso dovuto a prolungate terapie con corticosteroidi o a malattie infiammatorie,
allergiche o autoimmuni. La terapia steroidea va scalata per evitare un blocco a livello ipofisario.
SEGNI E SINTOMI
Le manifestazioni cliniche sono molto più sfumate rispetto a quelli dell’ipercorticosurrenalismo, per
questo motivo, la diagnosi di iposurrenalismo è molto difficile.
Sintomi:
- astenia e mancanza di appetito: sono presenti nel 100% dei casi
- nausea, vomito, alterazioni dell’intestino
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- necessità di assumere cibi salati

- dolori muscolari, articolari, addominali
- vertigini per ipotensione nel momento in cui il paziente assume la posizione ortostatica
- depressione
A parte i primi due, questi sintomi non sono sempre presenti e sono anche molto aspecifici.
Segni:
- calo ponderale
- bassa pressione
- perdita di peli ascellari e pubici
- pigmentazione della cute. Questo si verifica in caso di forme primitive, surrenaliche, perché c’è
ipersecrezione di ACTH insieme alla melanocortina, responsabile, appunto, della pigmentazione
della cute. È visibile soprattutto a livello: delle mucose, delle gengive, dei capezzoli, del palmo della
mano, delle zone esposte al sole e delle cicatrici. Queste aree assumono un colorito bronzeo, tanto
che il Morbo di Addison viene detto “il mal bronzino”. Questo è il segno che, associato all’astenia e
all’ipotensione, ci può orientare verso la diagnosi.
Le manifestazioni cliniche si distinguono anche se l’iposurrenalismo acuto o cronico.
In cronico l’astenia è il sintomo più importante e, nelle forme primitive, anche l’iperpigmentazione.
Ci aspettiamo anche un calo ponderale. Da un punto di vista laboratoristico si può riscontrare
iponatriemia e iperkaliemia.
La forma acuta si manifesta con la crisi addisoniana: è un’emergenza, il paziente si presenta con
ipotensione e ipoglicemia. È possibile che vi sia confusione mentale.
Caso clinico: l’ultimo caso di crisi addisoniana che è capitato a Parma (si tratta di una condizione
che si verifica abbastanza raramente), riguarda una giovane donna proveniente dal Marocco, che è
svenuta mentre aspettava l’uscita dei figli da scuola. Arrivata in PS, era un po’ ipotesa ed è stata
ricoverata in reparto. Per qualche giorno è stata abbastanza bene, e i medici avevano orientato l’iter
diagnostico sulla sincope. Mandata a fare un TAC, inizia a stare male, si ipotende, finché non si
riesce più neanche a prendere il polso. Chiamano il rianimatore, che, per ripristinare la pressione, le
infonde una fiala di cortisone. Così facendo, le ha salvato la vita, perché la paziente era nel pieno di
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una crisi addisoniana misconosciuta. La TAC non ha mostrato nulla a livello surrenalico.
Probabilmente questa paziente aveva una forma tubercolare surrenalica. La cosa importante
riguardo alla nazionalità è che, essendo di carnagione più scura, non si era notata
l’iperpigmentazione.
La paziente era stata mandata a fare una TAC perché la crisi addisoniana va in diagnosi
differenziale con l’addome acuto, infatti provoca debolezza, sincope con ipotensione, ma anche
dolore addominale, nausea e vomito. Può dare anche ridotto livello di coscienza e delirio. Bisogna
fare attenzione perché quando un paziente mostra manifestazioni psichiatriche le si liquida subito
come malattia psichiatrica, quando invece bisognerebbe escludere per prima cosa una causa
organica.
Se la forma surrenalica cronica resta misconosciuta, quando interviene un fattore di stress, ad
esempio traumi o infezioni o qualsiasi altra situazione che richieda un aumento del bisogno di
cortisolo, si scatenerà una crisi surrenalica acuta.
L’iposurrenalismo acuto si verifica:
- in pazienti inconsapevoli di avere un’insufficienza surrenalica
- in pazienti con difetto noto che non modificano la terapia sostitutiva
- emorragia surrenalica bilaterale in corso di sepsi (Sindrome di Waterhouse-Friederichsen)
- in corso di eventi stressanti intercorrenti: malattie febbrili, sepsi, traumi, interventi chirurgici
Si manifesta con shock ipovolemico, confusione, ipotensione arteriosa, tachicardia, nausea, vomito,
disidratazione, talvolta dolori crampiformi all’addome (pseudo-addome acuto) e febbre.
Molto importante ricordare la diagnosi differenziale con l’addome acuto.
CAUSE DI INSUFFICIENZA SURRENALICA

- La causa più frequente, 80%-90% dei casi nei Paesi industrializzati, è il Morbo di Addison.
Essendo una malattia autoimmune, per fare diagnosi, si cercano gli anticorpi anti-surrene e
all’imaging i surreni saranno piccoli e atrofici. Possiamo distinguere una forma isolata (40% di casi,
più frequente nel sesso maschile) e la sindrome poli-endocrino-autoimmune (60% dei casi, più
frequente nel sesso femminile).
- forma tubercolare (Seconda causa più frequente), fa parte della forma infettiva, che oltre alla TBC
comprende HIV, CMV e miceti
- forma emorragica: sindrome di Waterhouse-Friederichsen, terapia anticoagulante, traumi
- chirurgia
- lesioni primitive o secondarie del surrene (carcinoma del surrene, metastasi)
- forma infiltrativa: da amiloidosi, sarcoidosi, istiocitosi ed emocromatosi. Soprattutto nella
sarcoidosi è importante ricercare la forma surrenalica, oltre che quella polmonare.
- trombotica (LES, panartrite nodosa, sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, traumi)
- congenita (adrenoleucodistrofia, iperplasia surrenalica congenita, ipoplasia surrenalica congenita,
sindromi familiari di resistenza all’ACTH)
- iatrogena (interventi di surrenectomia bilaterale)
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- da farmaci (mitotano, aminoglutetimide, chetoconazolo, mifepristone)

Quelle importanti da ricordare sono le forme autoimmune, infiltrativa e infettiva (TBC).
LINEE GUIDA PER DIAGNOSI E TRATTAMENTO
Diagnosi
Stiamo parlando della diagnosi di una forma primitiva, quindi surrenalica. In questo caso la diagnosi
è più semplice che nella Malattia di Cushing. Negli esami di primo livello vediamo che il cortisolo è
basso (minore di 5 µg/dL) e l’ACTH è maggiore almeno due volte il limite superiore della
norma. In realtà, normalmente l’ACTH arriva fino a 30-40, mentre qui troviamo valori anche di 1000-
1800 (In questo caso non ci sono dubbi sulla diagnosi).
La PRA (Attività Reninica Plasmatica) e l’aldosterone sono tendenzialmente ridotti.
Nella forma primitiva, in particolare nel Morbo di Addison, si verifica anche la compromissione del
sistema mineralcorticoide. Per questo motivo, nella terapia, è necessaria la somministrazione di
glucocorticoidi e di mineralcorticoidi.
Il test di iposurrenalismo primitivo di secondo livello è il test al Synacthen, cioè una stimolazione
fatta somministrando ACTH per via endovenosa. Si fanno prelievi a 30 e 60 minuti. Se il cortisolo
rimane basso vuol dire che i surreni non rispondono all’ACTH, quindi abbiamo la forma primitiva
surrenalica.
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La causa più frequente è autoimmune: l’Addison può presentarsi isolato o associato ad altre malattie
autoimmuni, configurando la sindrome poliendocrina autoimmune. Se insorgesse in età infantile
potrebbe trattarsi di una sindrome adrenogenitale (ovvero la classica forma da deficit della 21-
idrossilasi) oppure di un’adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X (malattia che colpisce
principalmente il sistema nervoso (con distruzione progressiva della mielina) e le ghiandole surrenali,
con conseguente carenza di ormoni).
L’imaging viene fatto con TAC con mezzo di contrasto o RMN, l’ecografia, invece, non si utilizza
nella diagnosi del surrene. Con l’imaging possiamo vedere: lesioni emorragiche, infiltrative,
metastasi o surreni piccoli (forme autoimmuni).
TERAPIA DELL’IPOSURRENALISMO PRIMITIVO
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È obbligatoria, non si può restare senza terapia. Bisogna dare un glucocorticoide, ma non si usa lo
stesso farmaco che usiamo per le malattie reumatologiche, perché non vogliamo un dosaggio
terapeutico ma si somministrano dei dosaggi sostitutivi. Inoltre, bisogna aggiungere un
mineralcorticoide.
Il cortisolo fisiologicamente prodotto dai surreni varia tra i 5 e i 10 mg/m² di superficie corporea
(ovvero circa 8-17mg/die). Questa è la dose che va sostituita. La cosa più difficile è mimare la
secrezione circadiana del cortisolo.
- Si può usare l’idrocortisone, che ha un’emivita più breve. Si fanno tre somministrazioni
giornaliere: metà dose al mattino, un quarto a mezzogiorno e un quarto a fine pomeriggio.
- Oppure possiamo dare il cortisone acetato in due somministrazioni giornaliere: 2/3 al
mattino e 1/3 intorno alle ore 15-16. Quindi la maggior parte della dose viene data alle 8 del
mattino dove abbiamo il picco di secrezione di cortisolo.
Il cortisone acetato ha il vantaggio di essere un pro-ormone che richiede la conversione ad
idrocortisone da parte dell’enzima 11-β idrossisteroidedeidrogenasi di tipo 1 durante il primo
passaggio epatico. Ciò permette di avere delle concentrazioni plasmatiche più fisiologiche rispetto
agli altri farmaci glucocorticoidi (prednisone, prednisolone, metilprednisolone, desametasone,
betametasone), che possiedono un’attività superiore a quella dell’idrocortisone e un’emivita più
lunga, caratteristiche che portano a un aumento sovrafisiologico prolungato dei livelli di cortisolo,
sufficienti ad inibite cronicamente l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
È importante coprire anche la componente mineralcorticoide perché è da questa che dipendono
iponatremia, iperkalimia e ipotensione. Il farmaco da somministrare è il Fludrocortisone (Florinef),
con dosaggio 0,1mg (1/2 cp al mattino come terapia iniziale). L’adeguatezza posologica viene
valutata in base alla clinica: sodio, potassio, craving di cibi salati, attività renina-angiotensina-
aldosterone e pressione arteriosa.
Nel Morbo di Addison viene meno anche la quota di androgeni: di base non si dà terapia sostitutiva
né nei maschi né nelle femmine, però nelle pazienti che lamentano depressione, calo della libido e
astenia si può dare il DHEA (20-50 mg al mattino). È un argomento ancora in fase di dibattito, ma
sembra che aiuti anche per la fertilità. Ricordare che comunque non si dà di default, ma solo in
alcune situazioni dopo un’attenta valutazione clinica.
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Tabella1: si tratta di uno schema che viene dato ai pazienti con il Morbo di Addison. Loro hanno una
terapia sostitutiva, con dosaggio suddiviso nei vari momenti della giornata. Però devono sapere che
ci sono delle condizioni che aumentano la richiesta di cortisolo. In questi casi i pazienti devono saper
aumentare autonomamente il dosaggio steroideo, oppure se devono essere operati, hanno uno
schema di preparazione all’intervento chirurgico. In caso di stress minore, ad esempio una
colonscopia, si fanno 25mg in bolo ev di idrocortisone. Se si somministra il desametasone o il
betametasone ad alto dosaggio, questi hanno anche azione mineralcorticoide, quindi non c’è
bisogno di dare altri mineralcorticoidi. Al momento dell’intervento vanno dati 100mg prima dell’inizio
della procedura e raddoppio della dose orale nelle 24 ore.
Se lo stress chirurgico è severo avremo un altro tipo di schema, così come per politrauma. Se il
paziente è critico dovrà fare un’infusione endovenosa continua di idrocortisone. Il concetto da
portarci a casa, senza dover sapere i numeri, è che il paziente con ipocorticosurrenalismo necessita
di una preparazione per l’intervento chirurgico. Sia nel pre (anche con liquidi), che nel post con dei
protocolli standardizzati. Se invece il paziente è a casa con l’influenza, per due o tre giorni dovrà
raddoppiare la dose della terapia sostitutiva.
Se in corso di stress non avviene un aggiustamento adeguato della posologia, il paziente rischia la
crisi surrenalica acuta.
La terapia della crisi surrenalica acuta, invece, prevede idrocortisone in bolo EV, 100mg, e
successivamente in pompa 100-300mg nelle 24 ore. Serve l’idratazione per contrastare
l’ipotensione e la disidratazione, almeno un litro nella prima ora e 500ml/h nelle 3 ore successive.
Non serve somministrare mineralcorticoidi perché anche in questo caso le dosi di glucocorticoidi
sono sufficienti a saturare i recettori dei mineralcorticoidi. Il mineralcorticoide viene iniziato quando
si inizia a somministrare cortone acetato e il paziente inizia ad essere svezzato dai corticosteroidi
più potenti.
La farmacologia ha cercato di sviluppare delle formulazioni che mimassero il più possibile la
secrezione fisiologica di cortisolo. L’idrocortisone viene dato per 1/2 la mattina alle 8 e poi un quarto
e un quarto. Questo metodo mima maggiormente la secrezione circadiana, anche se comunque
permangono dei picchi che in natura non ci sarebbero. Con il cortone acetato ci sono due picchi,
però la parte di mezzogiorno resta scoperta. Anche in questo caso non imita bene la situazione
fisiologica. Per questo sono state approntate due nuove formulazioni che sono:
• Plenadren: è idrocortisone a rilascio modificato in due fasi. Viene dato una volta al giorno
ma il suo rilascio fa sì che vi siano due secrezioni al giorno (perché ha un anello periferico di
rapida dismissione e un core interno a rilascio ritardato).
• L’altra formulazione è il Chronocort: idrocortisone a rilascio ritardato.
15
Rispetto all’idrocortisone che dà tre picchi, il Plenadren mima molto meglio la situazione fisiologica,
quindi, ove possibile, si tende ad utilizzare questo secondo farmaco. Queste nuove formulazioni si
associano a: una qualità della vita migliore, un miglior profilo pressorio, un miglior metabolismo
glucidico, un miglior peso corporeo e un miglior stato infiammatorio rispetto alle formulazioni
tradizionali. Queste sono migliori anche del cortone acetato, che risulta anch’esso un po’
sovradosato.
Il Chronocort determina un incremento della cortisolemia a partire da 4 ore dopo la somministrazione
orale, con picco dopo 8 ore e richiede 2 somministrazioni giornaliere. Si assume alla sera, in modo
da avere il primo picco di cortisolo plasmatico tra le 6 e le 7 del mattino, e una seconda dose, minore,
di 10mg, va assunta al mattino per garantire la secrezione del pomeriggio.
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25 - Clinica Medica - 17.01.23 - Patologia Endocrina Del Surrene

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Clinica Medica e Geriatria n.°25 del 17.01.

PATOLOGIA ENDOCRINA DEL SURRENE

La corteccia surrenalica è di derivazione mesodermica ed è composta a sua volta da 3 zone:

Nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene: l’ipotalamo secerne CRH che controlla la secrezione di ACTH

Classificazione degli ipercortisolismi

▪ assunzione di terapia cronica di cortisone, quindi una sindrome di Cushing

L’asse va studiato sempre in assenza di terapia steroidea, in qualunque sua tipologia di

[n.d.c. da slide: quadro clinico di sindrome di Cushing:

Fattori che determinano la variabilità fenotipica con la quale si presenta il Cushing:

Flow chart diagnostica

Vi sono tre possibilità per dosare il cortisolo:

In presenza di almeno 2 test di screening patologici si pone la diagnosi di sindrome di Cushing ed

Esami di terzo livello:

Complicanze legate alla rimozione di un adenoma ipofisario:

La terapia steroidea sostitutiva è fondamentale dopo la surrenectomia e dopo rimozione di

Contemporaneamente si utilizzano farmaci per bloccare la secrezione di cortisolo o di ACTH:

• Mifepristone: è un antagonista dei recettori dei glucocorticoidi. Ha anch’esso una breve

In caso di adenoma ACTH secernente si utilizzano:

- necessità di assumere cibi salati

CAUSE DI INSUFFICIENZA SURRENALICA

- da farmaci (mitotano, aminoglutetimide, chetoconazolo, mifepristone)

TERAPIA DELL’IPOSURRENALISMO PRIMITIVO

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