Societ Italiana di Endocrinologia

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Acromegalia
LAcromegalia la crescita eccessiva dei tessuti corporei che causa accentuazione ed ingrossamento dei tratti del viso ed ingrossamento delle mani e dei piedi. Essa causata da una produzione continua ed eccessiva di ormone della crescita (GH). In condizioni nomali GH, prodotto dalle cellule somatotrope dellipofisi, viene veicolato dal sangue a tutti i tessuti fra cui le ossa ed i muscoli dove esercita la propria azione. Nel bambino GH stimola la crescita ed importante per lo sviluppo corporeo, nelladulto influenza il livello di energia, la forza muscolare, la salute dellosso ed il senso di benessere. Leccessiva produzione di GH nel bambino causa il gigantismo che una condizione estremamente rara; nelladulto lacromegalia una condizione che colpisce uomini e donne di mezza et. La causa pi comune della malattia un tumore benigno (adenoma) delle cellule somatotrope ipofisarie, le cellule produttrici di questo ormone. LAcromegalia non una malattia comune: risulta che siano colpite non pi di 3 o 4 persone su un milione ogni anno. Il decorso generalmente cos lento che la malattia viene riconosciuta solo quando presente da molti anni. Lacromegalia una malattia che pu essere trattata con successo ma, se non trattata, pu causare gravi complicanze ed anche la morte. Sintomi Complicanze Diagnosi Trattamento Monitoraggio Informazione sui farmaci in uso Informazioni di carattere amministrativo Sintomi Leccessiva produzione di ormone della crescita stimola la produzione, pure eccessiva, di un altro ormone, chiamato insulin-like growth factor-1 (IGF-1). IGF1 stimola la crescita del tessuto cutaneo, del connettivo, della cartilagine, degli organi e diversi altri tessuti nel corpo. Anche le ossa sono stimolate a crescere, ma dopo lo sviluppo puberale la crescita non pi in lunghezza ma in larghezza. Possono essere presenti anche sintomi causati dalla presenza delladenoma ipofisario che, crescendo, comprime le strutture circostanti. Le manifestazioni pi visibili e caratteristiche dellacromegalia

derivano dalla crescita di tessuti molli, delle cartilagini e ossa del viso, delle mani e dei piedi. Viso naso, orecchie, labbra e fronte diventano pi larghi e accentuati, anche la lingua si ingrossa; la mandibola singrossa e si estende causando aumento dello spazio fra i denti e difetto di opposizione. Aumenta anche la crescita dei peli del viso (un problema che sar sentito particolarmente dalle donne). Leccessiva crescita dei tessuti molli della gola e del laringe (lorgano della voce) causa un abbassamento ed arrochimento della voce e pu essere causa di sleep apnea (una condizione di arresto temporaneo del respiro durante il sonno, che causa abbassamento del tenore di ossigeno nel corpo e disturbo del sonno). Pu essere presente un gozzo (ingrossamento della tiroide). La crescita di mani e piedi causa la necessit di cambiare la dimensione dellanello, dei guanti e delle scarpe. La crescita dei tessuti ai polsi comprime i nervi diretti alle mani causando formicolii e dolore alle dita (la sindrome del tunnel carpale). La pelle si ispessisce, compaiono dei fibromi (polipi fibroepiteliali, skin tags), la sudorazione eccessiva e presente anche a riposo. La crescita eccessiva dellestremit delle ossa causa danni alle cartilagini vicine ed causa di artrosi. Complicanze I pazienti con acromegalia presentano un rischio aumentato di avere tumori benigni, soprattutto se non ottengono il controllo della concentrazione di

ormone della crescita: le donne sono pi spesso colpite da fibromi uterini ed entrambi i sessi sono esposti a maggior rischio di polipi del colon, che possono degenerare se non asportati. La acromegalia comporta un aumento delle malattie cardiache, verosimilmente come conseguenza dellaumento di volume del muscolo cardiaco che ne ostacola il normale funzionamento (la cosiddetta cardiomiopatia). E comune lipertensione arteriosa e qualche paziente soffre di problemi alle valvole cardiache. Se la acromegalia non curata si pu arrivare allo scompenso cardiaco. Leccessiva produzione di ormone della crescita pu causare aumento della concentrazione di zucchero nel sangue al di sopra dei valori di norma (diabete) perch determina resistenza allazione dellinsulina (lormone che riduce il livello di zucchero nel sangue). Infatti il diabete pi comune fra gli acromegalici. Si valutato che la prospettiva di vita ridotta di circa 10 anni nei pazienti acromegalici che non ottengono il controllo della malattia e soffrono di diabete e cardiopatia. Se la malattia invece controllata la prospettiva di vita normale. Se ladenoma ipofisario diventa voluminoso (pi di 2 cm) pu causare sintomi dovuti allaumento di pressione sulle strutture circostanti; se ladenoma cresce verso lalto, pu causare uno stiramento dei nervi ottici (chiasma ottico) ed un difetto visivo, prevalentemente nella visione periferica (ai lati).

Diagnosi Nel caso di sospetto di acromegalia basato sullaspetto di un soggetto, indispensabile confermare la diagnosi mediante determinazione della concentrazione di IGF1 e/o GH. La determinazione di IGF1 pu essere effettuata in ogni momento della giornata mentre la concentrazione di GH deve essere determinata su diversi campioni di sangue prelevati sia prima che dopo aver bevuto una soluzione di glucosio (carico orale di glucosio). In condizioni normali il carico di zucchero induce lipofisi ad interrompere la secrezione di GH e la concentrazione di ormone nel sangue si riduce; al contrario un adenoma che produce GH non interrompe la produzione di ormone e quindi il livello di GH nel sangue non si riduce. Se la diagnosi di eccesso di GH viene confermata necessario effettuare la risonanza magnetica della regione ipofisaria per determinare se rilevabile un adenoma nellipofisi. Trattamento Il trattamento della acromegalia volto al controllo delleccessiva secrezione di GH per evitare le complicanze della malattia, anche in assenza di particolari sintomi. Lobiettivo quello di riportare le concentrazioni di GH ed IGF1 allinterno del range di normalit; in questo modo le modificazioni dei tessuti molli regrediranno nel corso di diversi mesi ed il rischio di morte anticipata regredir. Talora un solo tipo di trattamento non sufficiente a controllare la malattia e ne sono necessari altri.

Ci sono tre tipi di terapia possibile dellacromegalia: chirurgica, medica e radioterapia. Terapia chirurgica La chirurgia completamente curativa se possible la completa rimozione delladenoma ipofisario: questo possibile in genere nei pazienti il cui adenoma non si estende al di fuori dei limiti dellipofisi. La chirurgia anche la terapia di prima scelta nei casi di adenoma che, essendo molto grosso, compromette o minaccia la vista. Lintervento chirurgico viene effettuato microchirurgicamente con una via di accesso attraverso il naso e passaggio attraverso il seno sferoidale (cavit ossea posta al di sotto dellipofisi). Lintervento pu essere effettuato utilizzando un endoscopio (un tubo molto sottile dotato di illuminazione e fotocamera) durante tutte le fasi dellintervento. Nella chirurgia ipofisaria dimostrata una relazione fra lesperienza del neurochirurgo ed il successo degli interventi effettuati; i pazienti che devono essere sottoposti ad intervento dovrebbero rivolgersi quindi ad un chirurgo esperto in questo tipo di chirurgia. Dopo chirurgia la concentrazione di GH ed IGF1 si riduce ma non sempre normalizza; la probabilit di normalizzazione correlata alle dimensioni delladenoma ipofisario. Nei casi di microadenoma (inferiore ad 1 cm) la normalizzazione della concentrazione di ormoni si ottiene allincirca nell80% dei casi; al contrario nei casi di macroadenoma, adenoma di

dimensione superiore al centimetro con estensione al di fuori dellipofisi, la probabilit di normalizzazione dei livelli ormonali solo del 30% circa. Quando ladenoma viene completamente rimosso, la concentrazione di GH si normalizza entro poche ore mentre la normalizzazione di IGF1 richiede settimane o mesi. Le possibili gravi complicazioni dellintervento microchirurgico, quali il peggioramento della vista, la meningite o la rinoliquorrea (perdita di liquido spinale attraverso la breccia chirurgica) sono rare se il chirurgo esperto (inferiori al 5%), la comparsa di deficit ormonali ipofisari che conducono a difetto della funzione tiroidea, surrenalica, ovarica e testicolare si verifica in meno del 10% dei casi. Terapia medica Attualmente sono disponibili tre classi di farmaci per il trattamento dellacromegalia Analoghi di somatostatina (octreotide, lanreotide) Farmaci dopaminergici (bromocriptina, cabergolina) Antagonista del recettore dellormone di crescita (pegvisomant) Analoghi di somatostatina questi farmaci inibiscono la secrezione di GH da parte delle cellule ipofisarie che producono lormone (cellule somatotrope). Octreotide esiste in forma a breve durata dazione che deve essere somministrato tre volte al giorno ed a lunga durata con somministrazione di una dose ogni 4 settimane. Lanreotide disponibile in

forme a lunga durata dazione che sono somministrate ogni 2- 4 settimane. Questi farmaci sono utilizzati sia come trattamento iniziale (terapia primaria), soprattutto nei casi in cui si debba trattare un grosso adenoma con bassa probabilit di asportazione chirurgica completa, che dopo un intervento chirurgico (terapia secondaria) nei pazienti in cui persistono tessuto adenomatoso ed elevata concentrazione di GH dopo intervento chirurgico. Gli analoghi di somatostatina riducono in qualche misura i livelli di GH e IGF1 nella maggior parte dei pazienti, mentre la normalizzazione dei livelli ormonali si ottiene in circa il 40-50% dei pazienti. Gli analoghi di somatostatina possono ridurre il volume del tumore. La terapia generalmente ben tollerata se si escludono disturbi intestinali, quali dolori addominali, senso di gonfiore e diarrea che in genere si risolvono dopo le prime settimane di trattamento. Nel 20% circa dei pazienti trattati si sviluppano calcoli alla colecisti, ma raramente causano sintomi o rendono ncessaria linterruzione della terapia. Antagonista del recettore dellormone di crescita (pegvisomant) blocca gli effetti dellormone di crescita legandosi al recettore dellormone, diminuendo la produzione di IGF1 e quindi diminuendo gli effetti di crescita. Deve essere somministrato quotidianamente mediante iniezioni sottocutanee. Questo trattamento, riservato in Europa a pazienti gi sottoposti a trattamento chirurgico e/o radiante, ma con persistenza di valori sopranormali di GH/IGF1, si

dimostrato efficace nel normalizzare la concentrazione di IGF1 in oltre il 70% dei pazienti trattati. Tra gli effetti indesiderati del farmaco vanno ricordate le alterazioni reversibili di alcuni indici di funzione del fegato, che si verificano occasionalmente e che ne rendono necessario il periodico monitoraggio. Ladenoma ipofisario, che causa della secrezione eccessiva di GH, pu continuare ad accrescersi durante terapia con Pegvisomant per cui necessario controllarne annualmente lo stato attraverso risonanza magnetica. Farmaci dopaminergici I farmaci dopamino agonisti o dopaminergici possono inibire la produzione di GH e quindi diminuire secondariamente la produzione di IGF1, ma non sono altrettanto efficaci come le altre classi di farmaci prima elencate. Alcuni endocrinologi hanno rilevato efficacia di cabergolina (farmaco dopamino agonista) nel normalizzare le concentrazioni di GH e IGF1 in un terzo dei loro pazienti, ma la maggior parte non concorda su una tale efficacia. Nei pazienti che si dimostrano responsivi, questa forma di trattamento molto vantaggiosa perch pu essere assunta per via orale ed molto ben tollerata. La Bromocriptina un altro farmaco dopaminergico, meno efficace e meno ben tollerato di cabergolina e quindi non pi utilizzato. Gli effetti indesiderati pi comuni legati alluso di questi farmaci sono la nausea (pi frequente con bromocriptina), abbassamento della pressione arteriosa nel passaggio alla

stazione eretta con senso di stordimento, talora disturbi del tono dellumore, stanchezza, congestione nasale. Molti effetti indesiderati possono essere controllati assumendo il farmaco con i pasti o al momento di coricarsi ed assumendo dosi iniziali basse per poi aumentare gradualmente. Radioterapia E stata molto utilizzata nel passato per il trattamento degli adenomi ipofisari, inclusi quelli secernenti ormone della crescita. La terapia radiante pu essere generata da diverse sorgenti: Un acceleratore lineare Una sorgente di cobalto (raggi gamma) Un ciclotrone (radiazione protonica) La radioterapia pu essere somministrata in ununica grossa dose o in dosi pi piccole frazionate; in ogni caso viene diretta al bersaglio attraverso un programma computerizzato in guida tridimensionale (stereotassica). La radioterapia in genere efficace sia nel frenare la crescita del tumore ipofisario che la eccessiva produzione di GH e di IGF1; la riduzione per si manifesta molto lentamente nel tempo e cos pure il miglioramento clinico. Pertanto anche 10 anni dopo la radioterapia solo una piccola percentuale di pazienti ha raggiunto valori ormonali normali. Tra gli effetti collaterali della radioterapia alcuni, che si manifestano durante o subito dopo il trattamento quali nausea, stanchezza, caduta dei capelli e riduzione del senso del gusto e

dellolfatto regrediscono nel corso di settimane o qualche mese. La neurite ottica che deriva da un danno al nervo ottico (che trasmette la vista) pu esitare in perdita della vista nellocchio colpito, ma un evento estremamente raro. Prima che la terapia radiante venisse effettuata con la guida stereotassica che si utilizza attualmente, era possibile un danno alla parete dei vasi cerebrali che si manifestava anni dopo la radioterapia. Leffetto collaterale pi comune dopo radioterapia la comparsa di deficit di uno o pi ormoni ipofisari (quelli che controllano la tiroide, i surreni, le ovaie ed i testicoli) che si manifesta entro 10 anni dal trattamento in circa il 50% dei pazienti. Monitoraggio I pazienti affetti da acromegalia devono essere seguiti per tutto il corso della vita per controllare lefficacia dei trattamenti e gli eventuali effetti collaterali e per trattare le complicanze della malattia. Il paziente per primo deve rilevare se la terapia efficace attraverso levidenza della riduzione della cefalea, della sudorazione eccessiva, dello spessore dei tessuti molli del viso, delle mani e dei piedi (avvertita dal paziente ma evidente anche agli altri). Le concentrazioni di GH e IGF1 devono essere monitorate con regolarit per verificare lefficacia del trattamento prescelto. Il paziente deve vigilare sulla eventuale presenza e ricevere trattamento per la sleep apnea (che pu essere presente

per tutto il tempo che la concentrazione di GH e IGF1 superiore alla norma) Il paziente acromegalico dovrebbe sottoporsi dopo i 50 anni a colonscopia, da ripetere ogni 3-4 anni, per il rischio aumentato di polipi al colon (particolarmente i pazienti con numerosi skin tags). I pazienti trattati con chirurgia o radioterapia sono a rischio di sviluppare deficit ormonali ipofisari per cui le concentrazioni di ormoni tiroidei, surrenalici e testicolari dovrebbero essere periodicamente monitorate, e la presenza di regolari cicli mestruali accertata, ed eventuali deficit corretti mediante terapia sostitutiva. In corso di terapia importante valutare (mediante risonanza magnetica) se il trattamento in corso ha indotto la riduzione di volume delladenoma ipofisario. Se il trattamento iniziale non stato sufficiente a controllare la malattia il paziente deve essere consapevole che sar necessario fare trattamenti aggiuntivi perch solo con il controllo completo della malattia si ottiene la riduzione del rischio di complicazioni ed una normale sopravvivenza. Gravidanza Non vi sono molti dati sulla gravidanza nella acromegalia pur essendo chiaro che una donna acromegalia pu condurre a termine una normale gravidanza. Se la paziente ha desiderio di gravidanza dovrebbe discutere questo progetto con lendocrinologo curante per essere informata sulla necessit di

interrompere alcuni farmaci che stesse eventualmente assumendo. Se la paziente portatrice di un adenoma ipofisario di volume superiore ad 1 cm, dovrebbe controllare il campo visivo in corso di gravidanza e sottoporsi a risonanza magnetica in caso di comparsa o peggioramento del difetto del campo visivo. La risonanza magnetica considerata sicura per la gestante e per il feto. Informazione sui farmaci in uso Lanreotide ed octreotide (nelle varie forme presenti in commercio) vengono prescritti dal medico specialista su apposito piano terapeutico che ha validit massima di un anno ed rinnovabile. Ai fini dellerogazione dei farmaci in regime di esenzione, copie del piano terapeutico dovranno essere fatte pervenire al medico curante (Medico di Medicina Generale o Pediatra di Libera Scelta) e alla ASL di residenza dellassistito. A seconda dei casi la fornitura dei farmaci pu avvenire tramite il Presidio Ospedaliero, tramite la ASL di appartenenza del paziente o tramite le farmacie aperte al pubblico. Il medico curante pu prescrivere i farmaci indicati nella Scheda per la Prescrizione dei Farmaci sul ricettario regionale, indicando sulla ricetta il codice della

patologia (acromegalia) della quale il paziente affetto. Somavert un farmaco di classe H che viene fornito gratuitamente ai pazienti; a seconda dei casi la fornitura dei farmaci pu avvenire tramite il Presidio Ospedaliero o tramite la ASL di appartenenza del paziente. Informazioni di carattere amministrativo La diagnosi di Acromeglia da diritto allesenzione dalla partecipazione al costo delle prestazioni sanitarie correlate (Decreto 28 maggio 1999 n. 329, aggiornato dal d.m. 21 maggio 2001, e dal regolamento delle malattie rare d.m. 18 maggio 2001). Il codice di esenzione ticket 001. Per ottenere il rilascio del tesserino di esenzione il paziente deve disporre di certificazione attestante la patologia invalidante rilasciata da una struttura ospedaliera pubblica (ASL o Aziende Ospedaliere) o da un medico specialista ambulatoriale dellAzienda Sanitaria. Non ammessa la certificazione rilasciata da specialisti di struttura privata ambulatoriale, anche se accreditata. Il rilascio del tesserino immediato Per chiarimenti visita: http://www.ministerosalute.it