ENDOCRINOLOGIA

LEZIONE 2
IPOFISI
Cenni anatomici

L’ipofisi è una ghiandola che ha un ruolo centrale nel sistema endocrino, in quanto regola tutte le altre
ghiandole. È alloggiata nella sella turcica, localizzata nell’osso sfenoide. È suddivisa in una parte anteriore
chiamata adenoipofisi e in una posteriore chiamata neuroipofisi, collegata tramite un peduncolo ipofisario
all’ipotalamo. È importante capire dove è localizzata e che rapporti prende con i tessuti circostanti, perché
in casi di patologie ipofisarie, è importante per comprenderne le conseguenze. Le strutture che prendono
contatto con l’ipofisi sono: il chiasma ottico, che è un prolungamento delle vie nervose che trasmettono
impulsi ottici (questo ha importanza perché nel caso di un adenoma che si estende anche al di sopra
dell’ipofisi, ci può essere una compressione del chiasma ottico) e alcuni nervi cranici come il nervo
oculomotore, l’oftalmico e l’abducente. La vena circolo portale assicura il circolo tra l’ipofisi e l’ipotalamo.

L’ipofisi produce prevalentemente glicoproteine:

• Adenoipofisi → TSH, che regola la tiroide, l’ACTH, che controlla la corticale del surrene, LH ed FSH,
che controllano le gonadi, PRL, che regola l’allattamento, il GH, che stimolo a livello epatico la
produzione di IGF-1.
• Neuroipofisi → ADH, che ha un’azione a livello renale e serve a favorire la ritenzione di liquidi e
l’ossitocina che ha un doppio ruolo: uno durante il parto e uno durante l’allattamento, in quanto
regola l’eiezione del latte da parte della mammella.

La neuroipofisi è un prolungamento del sistema nervoso, in quanto è costituita da assoni i cui corpi cellulari
sono localizzati a livello ipotalamico e, in particolare, in due nuclei: sopraortico e sopraventricolare. Quindi
gli ormoni secreti dalla neuroipofisi vengono prodotti a livello ipotalamico dai corpi cellulari e liberati dalle
terminazioni nervose a livello della neuroipofisi.

Adenomi ipofisari
Le patologie più frequenti sono gli adenomi ipofisari, tumori benigni che possono insorgere dalle cellule che
costituiscono l’adenoipofisi, quindi da tutte quelle cellule che producono le tropine ipofisarie. Hanno una
prevalenza relativamente bassi di 200 casi/milione di individui e un’incidenza di 15 milioni/anno.

Differenza tra prevalenza ed incidenza: la prevalenza è una sorta di fotografia che ci fa vedere qual è il
numero di soggetti con quella patologia, l’incidenza, invece, è una misura che prevede un intervallo di
tempo, quindi non è altro che il numero di nuovi casi nell’unità di tempo.

L’evoluzione può essere variabile, da molto rapida a molto lenta. In base alle dimensioni distinguiamo
microadenomi (<10mm) e macroadenomi (>10mm).

L’estensione, nel caso dei microadenomi è intrasellare ed extrasellare nel caso dei macroadenomi. I
macroadenomi, generalmente possono, quando superano determinate dimensioni, infiltrare le strutture
contigue (seno cavernoso, chiasma ottico, dura madre). Si distinguono in invasive non invasivi in case alla
loro capacità di infiltrare le strutture precedentemente elencate.

Gli adenomi possono essere secernenti o non secernenti. Questi ultimi sono spesso ad estensione
extrasellare, predominano i segni locali e i segni di deficit endocrino sono tardivi. Quelli secernenti spesso
sono confinati alla cella turcica, i segni endocrini sono precoci e i segni locali sono tardivi.
Manifestazioni cliniche

• Segni neurologici, che dipendono dall’effetto massa dell’adenoma ipofisario.

• Segni neuroradiologici, visibili in seguito ad esami strumentali.
• Segni endocrini

Frequenza relativa degli adenomi ipofisari

PRL-secernenti: 50% (sia micro che macro)

Non secernenti: 25% (microadenomi)

GH-secernenti: 20% (generalmente macroadenomi; il 30% anche PRL-secernente)

ACTH-secernente: 7-8% (in genere microadenomi)

LH/FSH-secernenti: rari (in genere macroadenomi)

TSH-secernenti: rari (in genere macroadenomi)

Diagnosi

La diagnosi viene effettuata andando a dosare gli ormoni prodotti dall’ipofisi e, nel caso in cui si sospetta un
ipopituitarismo è importante andare a dosare gli ormoni ipofisari di base e dopo stimolo e gli ormoni delle
ghiandole periferiche. Per diagnosticare ed evidenziare l’adenoma ipofisario è importante richiedere
indagini morfologiche quali TAC e RNM della sella turcica e l’esame del campo visivo che ci permette di
capire se l’estensione dell’adenoma ha superato la sella turcica e si è esteso verso l’alto compromettendo
anche le fibre del chiasma ottico. Come si effettua l’esame del campo visivo? Si mostra al paziente un punto
luminoso. Si fa entrare in una camera oscura, si benda alternativamente un occhio e si va a fare una
mappatura basata sulla percezione del segnale luminoso. Ci permette di capire dove è localizzato e quale
tipo di compressione sta effettuando l’adenoma a livello del chiasma ottico. Può essere un punto di
partenza e, inoltre, può essere effettuato nuovamente dopo tempo e può servire per valutazioni successive
dello stato del paziente.
Prolattinomi
Sono gli adenomi ipofisari più frequenti e producono prolattina, ormone proteico sintetizzato dalle cellule
lattotrope dell’ipofisi. Durante la gravidanza concorre assieme ad estrogeni, insulina, progesterone,
cortisolo, alla preparazione della ghiandola mammaria per la lattazione e stimola la lattazione durante il
puerperio. Ha una regolazione di topo diverso rispetto agli altri ormoni: i neuroni ipotalamici, prendendo
contatto con altri neuroni dopaminergici, liberano dopamina alle cellule dell’adenoipofisi, che va ad inibire
la produzione di prolattina. Nel momento in cui è necessario secernere prolattina, viene meno il controllo
inibitorio da parte della dopamina. Quando c’è l’allattamento intervengono prolattina, che determina la
produzione di latte, e ossitocina, che determina l’espulsione di latte da parte della ghiandola mammaria.
Anche il TRH stimola la produzione di prolattina. Un aumento compensatorio del TRH può favorire
l’incremento della prolattina con i conseguenti effetti collaterali.

Un eccesso di PRL inibisce la funzione gonadica bloccando la secrezione pulsatile del GnRH e di LH e alcune
tappe della steroidogenesi gonadica (sintesi progesterone e 17-b-estradiolo).

Manifestazione cliniche dei prolattinomi

Uomo: infertilità, ipogonadismo, riduzione libido, impotenza, ginecomastia

Donna: infertilità, alterazioni ciclo, amenorrea, galattorrea.

Diagnosi

Controllo del PRL basale: >200 ng/ml (diagnosi certa), 100-200 ng/ml (diagnosi probabile). Dato che la
prolattina può aumentare anche in seguito a stress causato dal prelievo stesso, si richiede un prelievo
basale e un prelievo dopo 15 minuti dall’incannulazione della vena, per dosare nuovamente la prolattina a
distanza dal prelievo stesso.

È opportuna la diagnostica TAC/RMN anche per livelli moderatamente elevati di PRL (40-100 ng/mg) per la
possibilità di interruzione peduncolo ipofisario per altra lesione; può succedere che un’altra lesione, a
carico di altre strutture del sistema nervoso, possa andare ad interrompere le fibre dopaminergiche che
regolano la produzione di prolattina e quindi determinare un incremento di prolattina, ma non al livello del
prolattinoma.

Cause di iperprolattinemia

• Ipotalamo-ipofisarie: interruzione del peduncolo ipofisario, iperplasia funzionale, adenoma PRL-

secernente;
• Iper-PRL in altre patologie: sindrome dell’ovaio policistico, insufficienza renale e ipotiroidismo, che
determina incremento di TSH e di TRH, i quali rappresentano uno stimolo per la produzione di
prolattina.
• Cause fisiologiche: stress, sonno, misurazione dei valori durante il pomeriggio, la manipolazione del
capezzolo, l’ovulazione, l’allattamento, chirurgia toracica;
• Farmaci: neurolettici, antiipertensivi, antistaminici, antiemetici, oppioidi, estrogeni;

Terapia dei prolattinomi

Dipende dal tipo di adenoma che abbiamo davanti. Possiamo discutere con il paziente se effettuare una
terapia chirurgica o medica. Nel caso del prolattinoma abbiamo due classi di farmaci molto utili:

Bromocriptina: farmaco utilizzato da più tempo. Normalizza i valori di PRL nel 90% dei casi, vi è una marcata
riduzione della massa tumorale nel 70% dei casi, vi sono buoni risultati anche in casi acuti, l’efficacia clinica
è ottima ed è possibile somministrarlo in gravidanza

Cabergolina: farmaco che ha una compliance più accettabile da parte del paziente poiché la
somministrazione è settimanale, ha un effetto dopaminergico più prolungato e normalizza la
prolattinemia in modo più stabile ed efficace.
GH
Il GH è una glicoproteina, ha una breve emivita ed è secreto in maniera pulsatile ogni 3-4 ore, soprattutto
durante il sonno. Sono più elevati nei bambini e si riducono con l’età. Una minima concentrazione è
indispensabile anche nell’adulto. Viene trasportato in circolo da una proteina che viene considerata anche
una forma di deposito. Diversi stimoli possono essere elaborati a livello ipotalamico e favorire la produzione
del fattore di rilascio del GH, parliamo di stimoli fisiologici quali l’esercizio fisico o stimoli chimici come
l’ipoglicemia. Il principale bersaglio del GH è il fegato, che risponde con produzione dell’IGF-1, che
rappresenta il principale mediatore dell’azione del GH a livello scheletrico e non scheletrico, e va a regolare
il fattore di rilascio del GH stesso. Ha importanti funzioni metaboliche:

Metabolismo glucidico: aumenta la gluconeogenesi

Metabolismo lipidico: stimola la beta-ossidazione

Metabolismo proteico: stimola la sintesi proteica.

Acromegalia
È una patologia che ha una prevalenza di 50-70 casi per milione e un’incidenza di 3-4 casi per milione.
L’incidenza è uguale nei due sessi. Data la scarsa frequenza, può essere diagnosticata anche con un ritardo
di 10 anni.
Diagnosi di acromegalia

Viene spesso effettuata dopo 5-9 anni dall’esordio dei sintomi, che nel 40% dei casi non inducono il paziente
a richiedere una visita medica. La diagnosi è spesso incidentale.

• Misurazione del GH basale (< 1 ng/ml esclude la diagnosi, > 40 dimostra la diagnosi)
• Misurazione dell’IGF-1 basale
 • Test dinamici (OGTT, test da carico orale con glucosio, che dovrebbe avere un effetto inibitorio sul
GH, in quanto il glucosio dovrebbe inibire la secrezione di GH. Nel caso di un adenoma GH secernente
che non risponde a questo tipo di inibizione, si avrà un riscontro aumentato di GH).
• Esami morfologici: TAC, RMN
• Esame del campo visivo

Perché è importante parlare di acromegalia ed accentuare il ritardo nella diagnosi? La sopravvivenza è ridotta
nei soggetti acromegalici nel caso di ritardo della diagnosi e della terapia.

Terapia

Gli obbiettivi principali della terapia sono: eradicare o controllare la massa tumorale senza danneggiare la
funzione ipofisaria, risolvere i sintomi e segni della malattia, normalizzare i markers biochimici di malattia e
del GH (<1 o <3 ng/dl), ripristinare una normale aspettativa di vita, correggere difetti visivi e complicazione
neurologiche, riduzione della massa tumorale e prevenzione delle recidive.

La terapia si avvale di una terapia medica, chirurgica o radiante.

La terapia medica si avvale degli analoghi della somatostatina, ormone inibitorio che ha la funzione di
inibizione sulla secrezione di GH (octreotide e lantreotide). I recettori per la somatostatina sono di diverso
tipo e si trovano distribuiti nel pancreas, nel tratto gastrointestinale, nell’encefalo e vari tipi di neoplasie e
anche nell’ipofisi, appartengono alla famiglia dei recettori “G-protein”, hanno una struttura a serpentina che
attraversa la membrana cellulare sette volte e sono composti da tre subunità: α, β e γ. Anche i farmaci
dopaminergici (bromocriptina e cabergolina) possono avere un loro spazio, perché, in alcuni casi, si tratta di
adenomi che producono sia GH sia PRL. Gli effetti collaterali, per quanto riguarda gli analoghi della
somatostatina, sono: nausea, dolore addominale, diarrea, calcoli biliari, dolore nella sede dell’iniezione. I
farmaci dopaminergici posso causare nausea, vomito ed ipotensione (si consiglia di assumerli prima di andare
a dormire).

La terapia medica ha un effetto sul GH (riduzione a <3 nel 10% dei casi con la bromocriptina e riduzione a <3
nel 70% dei casi con octreotide) ed effetti sulla dimensione del tumore (riduzione significativa nel 50% dei
casi con octreotide e riduzione del 10% in circa il 20% dei casi se solo GH e nel 60% dei casi se GH e PRL).

Somavert (pegvisomant): farmaco che va ad impedire il legame con il suo recettore, si lega al recettore al
posto del GH. Avrà quindi un effetto sulla trasduzione del segnale a livello intracellulare.

In conclusione: nel caso in cui venisse accertata la diagnosi di acromegalia, si potrebbe pensare di trattare il
paziente attraverso la chirurgia; qualora questa avesse successo, si monitorerà il paziente tramite IGF-1.
Qualora questa fosse controindicata o poco efficace, si inizierebbe con la terapia medica. In questo caso, se
i livelli dell’IGF-1 si dovessero abbassare, si continuerebbe con la terapia medica, ma nel caso di effetti
collaterali importanti o di mancato abbassamento dei valori di IGF-1, si andrà a ricercare un’alternativa
medica o si riconsidererà, se possibile, un trattamento chirurgico o si procederà con la radioterapia.

GHIANDOLE SURRENALI
Sono ghiandole di forma piramidale situate nel retroperitoneo al di sopra del polo superiore del rene,
costituite per il 90% da zona corticale, e per il 10% in una zona midollare. La parte midollare è quella che
produce catecolamine (adrenalina e noradrenalina) e la zona corticale è divisa a sua volta in una zona
glomerulare producente aldosterone, in una zona fascicolata e reticolare producenti androgeni e
glucocorticoidi.

Gli ormoni steroidei vengono sintetizzati a partire dal colesterolo, vi sono dei metaboliti intermedi che
vengono prodotti e, dopodiché, si ha la produzione di aldosterone o di cortisolo (il principale ormone
glucocorticoide o di ormoni sessuali (estrone, testosterone ed estradiolo) in quantità diversa in base al
sesso. La produzione ormonale di questo tipo è condizionata dal corredo enzimatico espresso dalle cellule.

La zona fascicolata e la zona reticolare formano un’unità funzionale regolata dall’ACTH. La zona fascicolata
ha una risposta acuta del cortisolo all’ACTH in condizione di stress e la zona reticolata ha una risposta
prolungata del cortisolo all’ATCH e assicura la produzione basale di cortisolo. Al contrario, la zona
glomerulare è deputata alla produzione dei mineralcorticoidi, il cui principale prototipo è l’aldosterone.

L’effetto dell’ACTH sulla corteccia surrenale è duplice:

➢ si ha una rapida sintesi e secrezione di steroidi

➢ si ha una stimolazione cronica che induce iperplasia ed ipertrofia delle surrenali nel caso di eccesso
di ACTH; il deficit di ACTH, al contrario, causa atrofia.  (Caratteristica comune a tutte le tropine
ipofisarie).

La produzione di ACTH e cortisolo non è costante durante il giorno, ma segue un ritmo circadiano, quindi è
più elevata nelle prime ore della giornata. Alla variazione dell’ACTH segue la variazione del cortisolo in
maniera parallela, questo è il motivo per cui il dosaggio del cortisolo ematico viene misurato durante le
prime ore del mattino. La loro secrezione è bassa intorno alle prime ore del giorno, il picco è intorno
all’ottava ora di sonno (50% della secrezione giornaliera di cortisolo) e aumenta con l’assunzione di cibo e
con l’attività fisica.

I fattori che influenzano il ritmo circadiano del cortisolo: stress fisico, stress emotivo (ansia), malattie del
SNC (depressione), malattie sistemiche (epatopatie, insufficienza renale), alcolismo, farmaci.

La zona glomerulosa è responsabile della produzione del principale ormone mineralcorticoide

(aldosterone) è regolata dal sistema renina-angiotensina.

Le due zone possiedono un corredo enzimatico differente:

➢ La glomerulosa è priva dell’enzima 17-idrossilasi e non può produrre cortisolo ed androgeni;

➢ la fascicolata e la reticolare sono prive dell’aldosterone sintetasi, che trasforma l’11
deossicorticosterone in aldosterone.

Effetti biologici degli ormoni dei surreni

Gli ormoni del corticosurrene possono avere attività differenti

Attività glucocorticoide → effetti metabolici; questi ormoni sono prodotti durante il digiuno quando la
glicemia di abbassa;

Attività mineralcorticoide → effetti sul volume extracellulare e sulla concentrazione di Na e K;

Attività androgenica → androgeni deboli metabolizzati ad androgeni più attivi (testosterone e

diidrotesterone);

Possiamo dire che Il cortisolo è il principale rappresentante degli ormoni ad attività glucocorticoide e
l’aldosterone di quelli ad attività mineralcorticoide; ma questo è vero fino ad un certo punto, infatti,
quando sono presenti in eccesso, ciascuno può avere un effetto anche relativo all’altra parte.

Le due azioni dipendono prevalentemente dall’interazione con i recettori e dall’inattivazione enzimatica del
cortisolo nei tessuti bersaglio dell’aldosterone (colon, reni, ghiandole salivari e sudoripare rispondono
principalemente all’aldosterone in quanto il cortisolo viene inattivato dall’enzima presente nelle loro
cellule, β-idrossi-steroido-deidrogenasi). Gli ormoni mineralcorticoidi e glucocorticoidi sono accomunati dal
fatto di essere entrambi ormoni steroidei con delle caratteristiche tali da poter entrare dentro la cellula,
trovare il loro recettore e formare il complesso ormone-recettore che andrà poi ad agire a livello nucleare
attivando la trascrizione dei geni specifici. Quindi il complesso ormone-recettore viene individuato da
regioni specifiche del promotore che attivano la trascrizione di quel gene che determina poi la produzione
di mRNA e quindi la traduzione in proteine.

L’attività glucocorticoide si esercita anche su muscolo, osso, connettivo e tessuto linfatico attraverso
l’accelerazione del catabolismo l’inibizione della sintesi di RNA, DNA e proteine, mentre a livello epatico si
avrà un aumento della sintesi di RNA e proteine.

Gli effetti metabolici tipici dei glucocorticoidi sono determinarti da una riduzione della captazione del
glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo, che ha un effetto diabetogeno, in quanto questo causa un
aumento della glicemia, un aumento della gluconeogenesi epatica, aumento della lipolisi e riduzione della
captazione di amminoacidi e riduzione della sintesi proteica nel muscolo.

Per quanto riguarda la zona glomerulosa, il principale ormone mineralcorticoide è l’aldosterone che regola
la concentrazione di Na e K a livello corporeo (potassio-espulsivo e sodio-ritentivo), il volume extracellulare
(poiché richiama acqua in seguito al Na), la gittata cardiaca e la pressione arteriosa e agisce su cellule con
attività Na/K ATPasi (rene, colon, ghiandole salivari).

Le patologie principali correlate a questo tratto del surrene sono: il Morbo di Conn, dovuto ad un’eccessiva
secrezione di aldosterone (in caso, per esempio, di un adenoma surrenalico che produce aldosterone) o il
Morbo di Addison, un difetto di secrezione su base autoimmune di aldosterone.

Meccanismo d’azione dell’aldosterone: a livello del tubulo renale favorisce il riassorbimento di Na che viene
scambiato con il K, il quale viene eliminato con le urine.

Nell’immagine successiva sono riportate le tappe della biosintesi del cortisolo e dell’aldosterone con i vari
intermedi che vanno a costituire l’intero processo. A partire dal colesterolo ci sono una serie di tappe che
portano alla produzione di aldosterone in seguito alla produzione di questi enzimi. Dall’immagine si può
notare come la presenza del 17α-idrossilasi permetta alle cellule di portare alla produzione di cortisolo.
Apparato iuxtaglomerulare

L’apparato iuxtaglomerulare è localizzato a livello renale in corrispondenza dell’arteriola afferente

attraverso la quale giunge il sangue filtrato nel glomerulo. Qui possono avvenire alterazione che possono
influenzare la produzione di renina e aldosterone.

Nel caso di iperaldosteronismo secondario parliamo di una patologia che determina come effetto
secondario la produzione di aldosterone.

I meccanismi che possono determinare iperaldosteronismi secondari sono:

o Reninoma nefrovascolare: tumore a carico delle cellule iuxtaglomerulari che produce renina,
enzima che va ad agire sull’angiotensinogeno aumentando la sua conversione in angiotensina I e
attivando una serie di cascate enzimatiche che portano alla produzione di aldosterone.
o Riduzione di Na+: diarrea, diuretici, nefropatia o dieta;
o Riduzione del volume extracellulare: edema, nefrosi, ascite, scompenso cardiaco;

Il fegato è il principale produttore di angiotensinogeno, trasformato in angiotensina I dalla renina, prodotta

dalle cellule iuxtaglomerulari in seguito a diversi stimoli tra cui, per esempio, la riduzione del Na o del
volume plasmatico. L’angiotensina I viene convertita dall’ enzima convertasi a livello polmonare in
angiotensina II, che ha importanti effetti vasocostrittori e che stimola l’enzima aldosterone-sintasi con
conseguente produzione di aldosterone che agisce a livello renale. L’azione dell’aldosterone-sintasi viene
stimolata anche dall’aumeto di K. Tutto ciò determina la produzione di aldosterone che va ad agire sul
tubulo renale riducendo l’escrezione di Na, che viene quindi riassorbito, e aumentando la produzione di K,
che si accompagna a quella dell’idrogenione (H+). Tutti questi stimoli (riduzione del volume plasmatico,
riduzione del Na ematico, l’aumento del K) non faranno altro che andare ad esitare in un aumento del sodio
plasmatico, che richiamerà acqua (aumento del volume extracellulare e aumento della pressione arteriosa).
Inoltre, ci sarà anche l’effetto vasocostrittore esercitato dall’angiotensina II che, in queste condizioni, andrà
a svolgere una funzione importante.
Meccanismi coinvolti nell’ipertensione indotta da mineralcorticoidi

L’aldosterone può determinare una ritenzione di sodio, quindi espansione del volume extracellulare,
aumento della gittata cardiaca e conseguente ipertensione. Allo stesso modo, determinando una
deplezione di K, quindi una ipokaliemia, si va a determinare una vasocostrizione con conseguente c
ipertensione. L’aumento del Na+ intracellulare, che si accompagna a ridotto efflusso di Ca++, determina un
aumento delle contrazioni delle fibre muscolari vascolari e, quindi, vasocostrizione con conseguente
ipertensione.

Ipertensione nefrovascolare

Nel caso dell’ipertensione nefrovascolare, che è una delle principali cause di ipertensione nel soggetto
giovane, la causa principale è a carico dell’arteria afferente. A questo livello ci può essere una
malformazione che determina una stenosi e questo determina un aumento della renina che porterà ad una
produzione di angiotensina II, che avrà effetti di vasocostrizione, ipertrofia vascolare, ritenzione di Na,
secrezione di aldosterone, attivazione del sistema simpatico ed ipertrofia miocardica.
Sindrome di Cushing

Un’altra patologia a carico del surrene è la sindrome di Cushing, che coinvolge il surrene ma può essere
determinata anche dalla produzione di ACTH da parte di un adenoma ipofisario. Per sindrome intendiamo
l’Insieme di sintomi e segni causati dalla ipersecrezione cronica di glucocorticoidi, ma, all’interno di questa
sindrome, confluiscono numerose cause di eccesso di glucocorticoidi, che possono essere malattie di
Cushing nel caso di un adenoma ipofisario ACTH-secernente oppure di patologie a carico del surrene o
extra surrenaliche.

N.B.: Vi è un aumento della lipolisi nel tessuto adiposo per utilizzare gli acidi grassi a scopo energetico
durante la β-ossidazione.
Punti chiave da sottolineare nel caso della sindrome di Cushing:

• La patogenesi può essere diversa in base alla localizzazione dell’iperproduzione (ipofisaria,

surrenalica o ectopica)
(Tessuto ectopico: tessuto non normalmente deputato alla produzione degli ormoni che invece
produce)
• La difficoltà della diagnosi
• I limiti del trattamento

I problemi particolari (penso che intenda le complicanze) sono rappresentati da incidentalomi surrenalici e
dalla sindrome di Cushing.

Classificazione

La sindrome di Cushing si classifica in ACTH dipendente o ACTH indipendente, a seconda se la produzione di

glucocorticoidi sia regolata dall’ACTH o meno. Al primo gruppo appartengono la malattia di Cushing
(adenoma ipofisario) e le patologie causate dalla produzione di ACTH ectopico da parte di tumori non
ipofisari. Può succedere, per esempio, che alcuni tumori di tipo polmonare producano ACTH. In alternativa,
la sindrome di Cushing può essere causata da una patologia che non dipende dall’ACTH, quindi può essere
iatrogena, ovvero legata alla somministrazione di glucocorticoidi a scopo terapeutico per trattare patologie
croniche oppure a tumori surrenalici quali l’adenoma o il carcinoma. In alcuni casi, si può avere
un’iperplasia nodulare (macronodulare o iperpignentata), che determina l’aumento della produzione di
glucocorticoidi. La sindrome di Cushing, oltre a poter essere ACTH dipendente o indipendente, può anche
essere factizia, cioè determinata dalla somministrazione di glucocorticoidi non a scopo terapeutico.

Ps: ricordiamo che l’ACTH viene prodotto a partire da un precursore che è la pro-opiomelanocortina, dalla
cui demolizione si ottengono, oltre all’ACTH, anche altri ormoni.
Gli stimoli che inducono un incremento della produzione di ACTH e quindi dei glucocorticoidi sono stimoli
fisici, emozionali, chimici (ipoglicemia) e ciascuno di noi ha un set-point in grado di aumentare la
produzione di CRH in seguito a stress particolari, che può variare nel corso della vita. La produzione di CRH
segue un ritmo circadiano e da questa dipendono la produzione di ACTH e cortisolo, che, come abbiamo
visto, fluttuano nei diversi momenti della giornata.

Parliamo di malattia di Cushing quando si verifica un tumore ipofisario ACTH-secernente. Questi

meccanismi vengono alterati e il set-point si alza ad un livello tale per cui è necessario uno stimolo
maggiore per produrre CRH, la cui produzione viene inibita in quanto vi è un adenoma ipofisario che
introduce ACTH in eccesso. Il surrene appare iperplastico per l’azione esagerata, trofica e continua
dell’ACTH che, a sua volta, determina una produzione in eccesso di cortisolo, il quale va ad inibire la
produzione di CRH e tenta di inibire anche la produzione di ACTH senza successo, poiché, essendo
quest’ultimo secreto dal tumore, non segue questo tipo di regolazione.
Vi sono numerose ipotesi riguardo l’adenoma ipofisario, non si sa se c'è una condizione di monoclonalità
cioè se insorgono da una stessa cellula, se sono presenti anche alterazioni genetiche; quello che si sa è che
sono frequenti i microadenomi, cioè gli adenomi inferiori al centimetro, i quali sono diagnosticati nel 50%
dei casi, mentre i macroadenomi sono più rari. La caratteristica è l’iperplasia surrenalica bilaterale, quindi i
surreni sono ingranditi in toto senza evidenza di una alterazione specifica e localizzata.

Nel caso in cui il tumore non è localizzato a livello ipofisario ma a livello surrenalico, si avrà la sindrome di
Cushing. In questo caso si avrà un accesso un eccesso di glucocorticoidi prodotti dal tumore, quindi un
eccesso di cortisolo che andrà ad inibire con feedback lungo e corto sia a livello ipofisario la produzione di
ACTH sia a livello ipotalamico la produzione di CRH. Quindi, andando ad usare questi ormoni, troveremo i
glucocorticoidi elevati con ACTH praticamente soppresso.

Nel caso di una sindrome di Cushing con produzione ectopica di ACTH, abbiamo un tumore ectopico che
produce in maniera anomala ACTH. L’ACTH andrà a stimolare i surreni rendendoli iperplastici, quindi
ingranditi in toto e questo eccesso di produzione di cortisolo andrà ad inibire l’ACTH di origine ipofisaria e il
CRH ipotalamico. Ovviamente, andando a dosare l’ACTH a livello periferico, non potremo distinguere
l’ACTH di tipo ipofisario da quello di origine tumorale. Questo potremmo farlo integrando questi dati con
altri dati provenienti da esami diversi, per esempio se la TAC o la RMN dell’ipofisi non andranno ad
evidenziare un adenoma ipofisario, protenderemo per una ricerca di un tumore ACTH-secernente. I tumori
più frequentemente coinvolti sono: i carcinomi polmonari, i carcinoidi, i quali possono avere varie
localizzazioni, oppure altri tumori neuroendocrini come il ca midollare tiroideo o il feocromocitoma.
Le caratteristiche anatomopatologiche dei surreni della sindrome da ACTH ectopico sono che i surreni sono
marcamenti iperplastici e che vi è una marcata iperplasia della zona reticolare che si espande attraverso la
zona fascicolata e glomerulare. Per quanto riguarda la prevalenza relativa dei vari tipi di sindrome di
Cushing, c'è una netta preponderanza della malattia di Cushing, cioè della forma determinata dall'adenoma
ipofisario ACTH secernente. Seguono quella da ACTH ectopico, quindi causata dalla produzione di ACTH da
parte di un tumore né ipofisario né surrenalico.
Le manifestazioni cliniche dell'eccesso di glucocorticoidi

La comparsa di acne, l’assottigliamento dei capelli, la faccia rubiconda, le guance particolarmente rosse, la
facies lunare (tipica di chi fa terapia con glucocorticoidi), il gibbo, cioè accumulo del grasso a livello dalla
nuca o sopra clavicolare, aumento corporeo e facciale di peli, incremento del peso, obesità localizzata
soprattutto a livello del tronco, che contrasta con l’estremità particolarmente magra di braccia e gambe,
determinata dall’atrofia muscolare determinata dall’eccesso di glucocorticoidi, le strie purpuree
particolarmente colorate di rosa scuro, in quanto i glucocorticoidi in eccesso determinano anche
assottigliamento del sottocutaneo con visibilità dei capillari sottocutanei, le ecchimosi, l’addome pendulo e
il ritardo di guarigione delle ferite. In età pediatrica si manifesta con arresto della crescita.

Per quanto riguarda la diagnosi differenziale è importante fare la diagnosi di ipercortisolismo andando a
documentare l'eccesso di glucocorticoidi. Il secondo punto è quello di distinguere le forme lievi di sindrome
di Cushing dallo pseudo Cushing. Il terzo punto importante è quello di distinguere le varie forme di
sindrome di Cushing (ipofisaria da ACTH ectopico, surrenalica). Per quanto riguarda la diagnosi di
ipercortisolismo, è importante il dosaggio del cortisolo libero urinario nelle 24 ore, essendo soggetto al
ritmo circadiano, l'eccesso di glucocorticoidi viene documentato attraverso la raccolta delle urine delle 24
ore. Nel caso di sindrome di Cushing è importante documentare il dosaggio dell’ACTH oltre all’eccesso di
glucocorticoidi attraverso il cortisolo libero urinario. A seconda se troveremo il dosaggio di ACTH alto o
basso andremo a fare un esame morfologico ipofisario o surrenalico, ma distinguere l’ACTH da adenoma
ipofisario rispetto all’ACTH ectopico diventa un problema di tipo specialistico, perché si tratta di andare a
cercare un tumore ectopico producente ACTH. Nel caso della malattia di Cushing, quindi dell’adenoma
ipofisario ACTH-secernente, possiamo ricorrere alla chirurgia con accesso transfenoidale, che assicura
nell’80% dei casi la guarigione. Qualora non dovesse essere risolutiva, possiamo ricorrere invece all'utilizzo
della radioterapia oppure di alcuni farmaci che sono, per esempio, il ketoconazolo che è un antimicotico di
cui è stato dimostrato un effetto anche sulla produzione dei glucocorticoidi surrenalici; quindi, in alcuni casi
si può, quando la chirurgia non permette la guarigione del soggetto, ricorrere all'utilizzo di questa terapia.
Nel caso raro di pazienti non guariti che ancora hanno un effetto deleterio da parte dei glucocorticoidi, si
ricorre in casi veramente estremi alla adrenalectomia bilaterale.

Nel caso del tumore surrenalico si procede all’asportazione chirurgica.

Nel caso di Cushing da ACTH ectopico tutto dipende dalla resezione del tumore primitivo. Quindi diciamo
che la risoluzione dipende dal trattamento del tumore principale.

Quali sono le considerazioni conclusive?

• Le nuove tecnologie hanno modificato notevolmente sia la diagnostica che la terapia della
sindrome di Cushing.
• La diagnosi si basa su test che hanno sensibilità e specificità non ottimale, ma generalmente si
cerca di integrare tutti i dati che vengono ottenuti.
• Nel Cushing ipofisario, la chirurgia transfenoidale ha un alto tasso di recidive
• Il Cushing da ACTH ectopico e il carcinoma surrenalico hanno un’elevata mortalità che dipende dal
tumore principale che li ha originati.

A proposito degli adenomi che insorgono a partire dalle cellule gonadotrope o dalle cellule che producono
TRH, che sono relativamente rari. I primi sono adenomi che producono un eccesso di FSH o di LH, mentre
possono anche dare una risposta anomala al TRH. Anche in questo caso vale quanto detto per gli altri
adenomi, cioè qualora fossero adenomi aggredibili, la chirurgia ha un ruolo fondamentale. Si tratta
comunque di tumori abbastanza rari.