Regolazione del Ciclo Mestruale e Menometrorragie Disfunzionali

PROF. S.G. SCIACCHITANO

Asse Ipotalamo-Ipofisi-Ovaio
Complessa interazione neuro-ormonale tra stimoli esterni, neuroendocrini ed organi bersaglio, la cui normale funzionalit essenziale per lo sviluppo sessuale nella pubert e per i processi ciclici dell'ovulazione e della mestruazione.

Releasing Hormon Ipotalamici

Fattori Stimolanti:
Ormone rilasciante Gonadotropine (GnRH) Ormone rilasciante la Tireotropina (TRH)

Ormone rilasciante la Corticotropina (CRH)

Ormone rilasciante lOrmone della Crescita(GHRH)

Fattori Inibenti:
Somatostatina Fattore Inibente la Prolattina (PIF)

LIpotalamo secerne in modo pulsatile un peptide , lOrmone per il rilascio delle Gonadotropine (GnRH) che regola la dismissione, da parte dell'ipofisi anteriore, dell'ormone Luteinizzante (LH) e dell'ormone Follicolostimolante (FSH).

FSH
E responsabile della maturazione follicolare
Promuove, mediante linterazione mediante linterazione con il suo recettore sito sulla superficie delle cellule della granulosa, il processo di aromatizzazione degli androgeni in estradiolo

LH
Determina la rottura del follicolo al momento dellovulazione e la

successiva luteinizzazione del follicolo post-ovulatorio (produzione di progesterone) Stimola le cellule della teca interna del follicolo a produrre androgeni

ESTRADIOLO
Ha azione modulante sulla secrezione pulsatile de GnRH Agisce direttamente sullIpofisi, causando la sintesi e laccumulo delle

gonadotropine, ma inibendone il rilascio (feed-back negativo)

Laumento degli estrogeni a met ciclo determina il picco pre-ovulatorio dellLH e FSH (feed-back positivo)

Determina laccrescimento dellendometrio

PROGESTERONE
E responsabile delle modificazioni strutturali dellendometrio

E indice dellavvenuta ovulazione

La massima increzione corrisponde al 21giorno del ciclo

Meccanismo di regolazione Feed-back

FeedBack Negativo Ovaio/Ipofisi: Alti livelli di Estrogeni inibiscono la secrezione di Gonadotropine
FeedBack Positivo Ovaio/Ipotalamo : Aumento Estradiolo a met ciclo causa picco LH

Lungo

Corto

Feedback negativo Ipofisi/Ipotalamo: FSH ed LH inibiscono GnRH Feedback negativo Ipotalamo/Ipotamico: Autoregolazione del GnRH nei confronti della sua stessa secrezione

Ultracorto

Feed-Back
La secrezione pulsatile dell'LH e dell'FSH determinata dalla
secrezione pulsatile del GnRH . La frequenza e l'ampiezza dei picchi di secrezione di LH e di FSH sono modulate dagli ormoni ovarici e variano nel corso del ciclo mestruale Tra gli ormoni ovarici, il 17-estradiolo il pi potente inibitore della

secrezione delle gonadotropine, agendo sull'ipotalamo e sull'ipofisi.

LInibina, un ormone peptidico prodotto dalle cellule granulose dell'ovaio, inibisce in particolare il rilascio di FSH.

IPOTALAMO GnRH IPOFISI

LH

FSH

Follicolo Ovulazione Corpo Luteo

Estrogeni

Progesterone

Endometrio

MESTRUAZIONE

Dallinfanzia alla Pubert

I LIVELLI DI LH E DI FSH SONO ELEVATI ALLA
NASCITA, MA NEL CORSO DI POCHI MESI VANNO INCONTRO A UNA NOTEVOLE RIDUZIONE E SI

MANTENGONO SU VALORI BASSI PER TUTTO IL

PERIODO PREPUBERALE CON L'FSH GENERALMENTE DI POCO PI ELEVATO DELLLH

Pubert
I livelli degli androgeni surrenalici, del

deidroepiandrosterone (DHEA) e del DHEA solfato

(DHEAS) cominciano ad aumentare diversi anni prima

della pubert.

Questi aumenti possono essere importanti per l'inizio della crescita dei peli pubici e ascellari (adrenarca) e per gli altri eventi della pubert.

Score di Tanner

All'inizio della pubert, una ridotta sensibilit dell'ipotalamo

agli ormoni sessuali causa un aumento della secrezione dell'LH

e dell'FSH, che stimolano la secrezione degli ormoni sessuali (principalmente di estrogeni) e lo sviluppo dei caratteri sessuali

secondari.
La secrezione dell'LH e dell'FSH aumenta, inizialmente, solo

durante il sonno e successivamente durante tutto l'arco delle

24 h. Le caratteristiche degli aumentati livelli basali di LH e di FSH sono differenti nei ragazzi e nelle ragazze, ma in entrambi,

l'LH aumenta pi dell'FSH.

Menarca
Il Menarca il primo ciclo mestruale si verifica circa 2 anni dopo l'inizio dello sviluppo delle mammelle. Il rapido accrescimento puberale inizia, solitamente, prima dello sviluppo mammario, ma viene riconosciuto di rado.

Le ragazze raggiungono la massima velocit di accrescimento staturale in una fase precoce della pubert, prima del menarca; dopo il menarca, invece, il potenziale della crescita limitato. Si modifica l'aspetto fisico e aumenta la percentuale del grasso corporeo

L'et a cui inizia la pubert variabile, influenzata dallo stato di salute generale, dall'alimentazione, dalle condizioni socioeconomiche e da fattori genetici. Nei paesi industrializzati l'et di inizio notevolmente diminuita; p. es., nell'Europa Occidentale l'et al menarca diminuita di 4 mesi per ogni decennio tra il 1850 e il 1950, ma non diminuita negli ultimi 4 decenni. Un'obesit moderata si associa a un menarca pi precoce, mentre facile osservare un ritardo del menarca nelle ragazze molto al di sotto del peso normale e denutrite.

Ciclo Ovarico
Funzione Follicologenetica
Reclutamento Selezione Dominanza (e atresia dei

Funzione Steroidogenetica
Estrogeni (C 18)
Androgeni (C 19) Progestinici (C21)

follicoli pi piccoli) Ovulazione: scoppio del follicolo maturo con espulsione dellovocita Formazione del Corpo Luteo Luteolisi (Corpo Albicante)

Follicologenesi

Ciclo Ovarico
Lunit funzionale dellovaio il Follicolo: la sua maturazione periodica d luogo al ciclo ovarico al quale sono correlati il ciclo salpingeo, endometriale, cervicale e vaginale

La donna nasce con un limitato numero di cellule uovo, il 99,9% delle quali andr incontro ad atresia.

Poich ciascun oocita rimane fermo nella profase meiotica fino a quando non si verifica l'ovulazione, queste cellule sono tra

quelle che vivono di pi nell'organismo umano (dall'embrione a

circa 50 anni di et).

La

lunga

sopravvivenza

pu

essere

responsabile

dell'aumentata incidenza di gravidanze geneticamente anormali tra le madri meno giovani.

Il follicolo di Graaf contiene un antro (una cavit piena di liquido) costituito dalla proliferazione delle cellule della granulosa che secernono fluido e mucopolisaccaridi. L'aumento delle dimensioni del follicolo dovuto principalmente a un accumulo di liquido follicolare, sotto il controllo dell'FSH, che induce anche lo sviluppo di recettori specifici per l'LH sulle cellule della granulosa.

I recettori per l'LH sono responsabili della stimolazione della secrezione di progesterone prima dell'ovulazione e della produzione continua di progesterone durante la fase luteinica. Le cellule della granulosa all'interno del follicolo sviluppano anche dei recettori di membrana specifici per la prolattina, che diminuiscono di numero quando il follicolo va incontro a maturazione; il loro ruolo fisiologico poco chiaro.

Il ciclo mestruale pu essere diviso in 3 fasi sulla base degli eventi endocrini

La fase follicolare (preovulatoria) va dal primo giorno delle mestruazioni al giorno precedente il picco preovulatorio di LH; la sua lunghezza la pi variabile tra le diverse fasi. Durante la prima met di questa fase, la secrezione di FSH leggermente aumentata, per stimolare la crescita di un gruppo di 3-30 follicoli che sono stati reclutati per una crescita accelerata durante l'ultimo giorno del ciclo precedente. Quando i livelli di FSH diminuiscono, uno dei follicoli reclutati

viene selezionato per l'ovulazione; questo va incontro alla

maturazione, mentre gli altri vanno incontro all'atresia.

I livelli di LH circolante aumentano lentamente, a partire da 1-2 giorni dopo l'aumento dell'FSH. La secrezione di estrogeni e del

progesterone da parte delle ovaie relativamente costante e si mantiene su bassi livelli all'inizio di questa fase. Circa 7-8 giorni prima del picco di LH, la secrezione ovarica di estrogeni, in particolare dell'estradiolo, da parte del follicolo

selezionato, aumenta lentamente all'inizio e poi pi rapidamente, per

raggiungere il massimo, di solito, il giorno del picco di LH.

L'aumento del livello di estrogeni accompagnato da un lento, ma costante incremento di LH e da una riduzione dei livelli di FSH. Anche

i livelli di progesterone iniziano ad aumentare in modo significativo

subito prima del picco di LH.

Nella fase ovulatoria, una serie di complessi eventi endocrini culmina nel picco di LH, il massivo rilascio preovulatorio di LH, da parte dell'ipofisi. Il picco di LH determinato in parte dal feedback positivo degli estrogeni.

Il rilascio della cellula-uovo da parte del follicolo di Graaf maturo, che, in

genere, si verifica da 16 a 32 ore dopo l'inizio del picco.

Contemporaneamente, si verifica un pi modesto aumento della

secrezione di FSH, il cui significato non chiaro. Con l'aumento dei livelli di LH, diminuiscono i livelli di estradiolo,mentre i livelli del progesterone continuano ad aumentare.

Nella fase luteinica (postovulatoria) le cellule della granulosa e della

teca, che formano il follicolo, si riorganizzano per formare il corpo luteo (corpo giallo), da cui la fase prende il nome.

La lunghezza di questa fase la pi costante, misurando in media

14 giorni nelle donne non gravide e terminando il primo giorno delle mestruazioni successive. La lunghezza corrisponde al periodo di vita funzionale del corpo luteo, che secerne progesterone ed estradiolo per circa 14 giorni e poi degenera, se non si verifica la gravidanza. Poich il progesterone termogenico, la temperatura corporea basale aumenta di 0,5C durante la fase luteinica e rimane elevata fino alle mestruazioni.

Ciclo Mestruale o Endometriale

La Mestruazione rappresenta la ciclicit, all'incirca mensile,

delleliminazione per via vaginale dell'endotelio desquamato che si

ripete per tutta la vita riproduttiva di una donna; il flusso ematico viene definito mestruazione o flusso mestruale. Al Menarca seguono 6-7 anni di crescente regolarit, in cui i cicli si accorciano fino ad arrivare al consueto schema dellet riproduttiva

(circa 28 giorni).
Dopo i 40 anni i cicli cominciano nuovamente ad allungarsi.

La pi alta incidenza di cicli anovulatori si ha sotto i 20 anni e sopra i 40.

All'inizio della fase follicolare, l'endometrio sottile (circa 2 mm),

con ghiandole sottili e dritte rivestite di un basso epitelio colonnare.

Lo stroma compatto.

Quando aumentano i livelli di estradiolo alla fine della fase

follicolare, l'endometrio cresce, rapidamente e progressivamente, con numerose mitosi (cio, rigenerazione dallo strato basale) fino

a uno spessore di 11 mm, la mucosa diventa spessa e le ghiandole

tubulari si allungano e diventano spiraliformi.

Durante la fase luteinica, le ghiandole tubulari, sotto l'influenza del progesterone, si dilatano, si riempiono di glicogeno e diventano secretorie e aumenta la vascolarizzazione dello stroma. Alla fine della fase luteinica, con la riduzione dei livelli di estradiolo e di progesterone, lo stroma diventa edematoso, si verifica una necrosi dell'endometrio e dei suoi vasi e inizia il sanguinamento mestruale

Il flusso mestruale normale

RITMO: ogni 28-29 giorni ('range': 24-35 giorni)
POLIMENORREA < 24 giorni OLIGOMENORREA >35 giorni

DURATA: circa 4-5 giorni ('range': 2-6)

QUANTITA: perdita ematica di 40-60 ml ('range': 10-200);

Solo il 10-15% dei cicli dura esattamente 28 giorni

Modificazioni cicliche negli altri organi riproduttivi

Cervice: durante la fase follicolare aumentano

progressivamente

la

vascolarizzazione,

la

congestione,

l'edema e la secrezione mucosa. L'orifizio uterino esterno si apre di circa 3 mm al momento

dell'ovulazione per poi tornare a 1 mm.

L'aumento dei livelli di estrogeni causa un aumento della quantit del muco cervicale di 10-30 volte.

Le caratteristiche del muco sono clinicamente utili per valutare

lo stadio del ciclo e lo stato ormonale della paziente.

L'elasticit del muco (filanza) aumenta, come accade per l'arborizzazione (arborizzazione a foglia di felce del muco essiccato su un vetrino ed esaminato al microscopio), che diventa pi evidente subito prima dell'ovulazione.

L'arborizzazione indica l'aumentata concentrazione di NaCl nel

muco cervicale, un effetto degli estrogeni.

Durante la fase luteinica, il progesterone determina un

ispessimento del muco cervicale che diventa meno fluido e

perde la sua elasticit e la capacit di determinare

l'arborizzazione a "foglia di felce".

Vagina: la proliferazione e la maturazione dell'epitelio vaginale sono

influenzate dagli estrogeni e dal progesterone.

Quando, all'inizio della fase follicolare, la secrezione degli estrogeni

ovarici scarsa, l'epitelio vaginale sottile e pallido. Non appena il livello degli estrogeni aumenta, durante la fase follicolare, le cellule squamose maturano e diventano cheratinizzate e, di conseguenza, l'epitelio si ispessisce. Nel corso della fase luteinica, aumenta il numero delle cellule intermedie non ancora cheratinizzate, cos come aumenta il numero dei leucociti e dei detriti, quando le cellule squamose mature desquamano. Le modificazioni dell'epitelio vaginale possono essere quantificate istologicamente e possono essere usate come un indice qualitativo della stimolazione estrogenica.

Sanguinamento Uterino Anomalo

E c c e s s i v a

durata

(MENORRAGIA)

e/o

quantit

(MENORRAGIA O IPERMENORREA) delle mestruazioni;

M e s t r u a z i o n i t r o p p o f r e q u e n t i ( P O L I M E N O R R E A ) ;
S a n g u i n a m e n t i

non

mestruali

intermestruali

(METRORRAGIA)
S a n g u i n a m e n t i

postmenopausali

(OGNI

PERDITA

EMATICA CHE SI VERIFICA 6 O PI MESI DOPO L'ULTIMO CICLO MESTRUALE NORMALE ALLA MENOPAUSA).

Sanguinamento disfunzionale Sanguinamento presumibile anomalia ormonale funzionale Oligomenorrea Intervalli > 35gg Polimenorrea Intervalli < 24gg

consenguenza

di

Ipomenorrea Scarso sanguinamento con intervalli regolari

Menorragia Eccessivo sanguinamento con intervalli regolari Metrorragia Flusso di durata e intervali irregolari

Menometrorragia Mestruazioni irregolari

Sanguinamento da privazione Sanguinamento da privazione ormonale

Il sanguinamento uterino anomalo dovuto a cause organiche in circa il 25% delle pazienti, e ad alterazioni funzionali dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio (sanguinamento uterino disfunzionale) nei restanti casi. L'et il fattore pi importante; le cause organiche, incluse le

neoplasie ginecologiche, diventano pi frequenti mano a mano

che aumenta l'et.

Il SANGUINAMENTO UTERINO DISFUNZIONALE

la causa pi frequente di sanguinamento uterino anomalo.

Sanguinamento uterino anomalo - AUB

Infanzia
Pubert precoce Alterazioni asse ipotalamo ipofisario Alterazioni della follicologenesi
5 anni Primi 2 anni 55-82% - cicli anovulatori 4-5 anno 20% 50-74% delle cause di emorragie severe Von Willebrand fattore III, VIII, XI e XIII

Adolescenza

Infezioni Gravidanza misconosciuta Malattie ematologiche Contraccettivi orali Post-gravidica Metroragie disfunzionali anovulazione Lesioni organiche Metrorragie disfunzionali anovulazione Lesioni organiche Neoplasie Atrofia Lesioni organiche benigne HRT Neoplasie

Et fertile (3a 4a decade)

Perimenopausa (5a decade)

Postmenopausa (6 decade)

Si parla di Sanguinamento Uterino Disfunzionale (DUB) quando il flusso di sangue non correlato ad anomalie strutturali dellutero

o del rivestimento dellendometrio.

La Diagnosi viene fatta per esclusione quando cio sia stato accertato che le cause strutturali di emorragia ,oppure patologie

croniche siano state escluse.

Vanno distinte anche altre cause di sanguinamento anomalo quali le complicanze della gravidanza oppure i farmaci che agiscono

sulla produzione o azione ormonale o che riguardano la

coagulazione.

Il DUB pu avvenire comunemente nei primi 5 anni dallinizio

delle mestruazioni e quando la donna si avvicina alla

menopausa.

La causa principale (> 70% degli episodi) del DUB data dalla mancata ovulazione con sistematica secrezione di estrogeni e mancato bilanciamento da parte del progesterone (assenza di corpo luteo.).

Il sanguinamento che si verifica nelle donne che non ovulano , in genere, dovuto alla stimolazione non bilanciata dell'endometrio da

parte degli estrogeni (p. es., nelle donne che assumono estrogeni
esogeni o con un'anovulazione normogonadotropica) che pu causare un' iperplasia endometriale.

L'endometrio, ispessito ad opera degli estrogeni, desquama in modo

incompleto e irregolare e il sanguinamento risulta irregolare, prolungato e a volte profuso.

Nei cicli ovulatori, il sanguinamento atipico , generalmente, dovuto ad

alterazioni della fase luteinica. Il sanguinamento uterino disfunzionale frequente nelle donne affette

da una sindrome dell'ovaio policistico.

Diagnosi
Anamnesi ed esame Obiettivo : anamnesi ginecologica, carattere del sanguinamento, farmaci, etc.. Ecografia TV: spessore Endometrio Nelle donne con anovulariet, uno spessore di 4 mm raramente associato all'iperplasia; uno spessore > 4 mm pu essere normale o indicare un'iperplasia o un cancro. Procedure diagnostiche: Isteoscopia Le donne di et > 35 anni, quelle con una sindrome dell'ovaio policistico e/o con una lunga storia di sanguinamenti con cicli anovulatori e le donne obese devono essere sottoposte a una biopsia dell'endometrio prima di iniziare una qualsiasi terapia medica, perch sono ad alto rischio per lo sviluppo di un carcinoma dell'endometrio. Esami di Laboratorio: Devono essere misurati l'Htc e l'Hb per valutare la cronicit e la gravit del sanguinamento.

Terapia
La terapia varia in relazione all'et della paziente, all'entit del

sanguinamento, al quadro istologico endometriale e ai desideri della

paziente.

Contraccettivi orali combinati: episodi acuti di sanguinamento

profuso in donne con anovulariet

Progestinici: se non ricominciano dei cicli normali e se si desidera

avere una gravidanza o se l'uso dei contraccettivi orali controindicato,

( mg/die PO per 10-14 gg ogni mese).

Terapia
Un sanguinamento acuto durante un ciclo anovulatorio pu essere
trattato anche con gli estrogeni coniugati, 25 mg EV q 4 h fino alla scomparsa delle perdite.

Contemporaneamente o dopo 2-3 gg dall'inizio della terapia

estrogenica, va somministrato un progestinico per 10-15 gg). Alla sospensione del trattamento, si ha un'emorragia da deprivazione.

La paziente poi trattata con dei contraccettivi orali per almeno tre
cicli.

Terapia
La revisione della cavit uterina indicata se la paziente non risponde alla terapia ormonale (come indicato da una successiva

biopsia) o se persiste il sanguinamento atipico.

Le donne con sanguinamenti anovulatori non profusi che non

desiderano

avere

una

gravidanza,

possono

essere

trattate

ciclicamente con contraccettivi orali o con progestinici.

Terapia
In quelle che desiderano una gravidanza si pu indurre l'ovulazione con il clomifene citrato. Il clomifene citrato pu essere usato per trattare delle disfunzioni luteiniche, cos come pu essere utilizzata la gonadotropina corionica umana, 15002500 UI IM q secondo o terzo giorno, iniziando il secondo giorno dopo l'ovulazione e il progesterone, 50 mg/die IM in soluzione

oleosa o 50 mg bid sotto forma di ovuli vaginali.

Riassunto Terapia
Poich le donne con un'iperplasia adenomatosa atipica (identificata alla biopsia)

sono a rischio di sviluppare un adenocarcinoma dell'endometrio, deve essere

eseguita una revisione della cavit uterina per escludere un coesistente carcinoma prima che sia iniziata una qualunque terapia. raccomandato il medrossiprogesterone acetato, 20-40 mg/die PO, per 3-6 mesi. Se una biopsia endometriale ripetuta mostra la scomparsa dell'iperplasia, la donna pu essere trattata con la somministrazione ciclica di medrossiprogesterone acetato (5-10 mg/die PO per 10-14 gg al mese) o, se desiderata una gravidanza, con il

citrato di clomifene per indurre l'ovulazione.

Le donne con un'iperplasia cistica benigna o con un'iperplasia adenomatosa, con il medrossiprogesterone acetato. L'isterectomia eseguita solo se la terapia farmacologica inefficace.