Anna Pedagna 18-10-2023

Francesco Nessi Endocrinologia, lezione 03

Jozef Bazhdari Prof. Ferlin

IPOGONADISMO
[NdS: alcune informazioni sono state recuperate dalla sbobina 02 del 13/10/22 di Med2, lezione svolta da Ferlin]
La lezione comincia riprendendo i concetti riassunti nello schema a fianco, facendo un breve riassunto della
segnalazione ipotalamo-ipofisi-testicolo.
La segnalazione inizia a livello ipotalamico, con il rilascio
di CnRH. il quale agisce sull’adenoipofisi. Quest’ultima
rilascerà le due gonadotropine FSH e LH [NdS: prendono il
loro nome dal ruolo assunto a livello ovarico, ma hanno effetti
anche sul testicolo].
- Ormone FSH: presenta come unico bersaglio nel
nostro organismo le cellule del Sertoli
(esprimenti FSH-receptor), l’effetto sarà
stimolante la spermatogenesi (agendo sulle prime
fasi, quelle mitotiche, con effetto quantitativo
sulla spermatogenesi (quindi l’FSH può essere
usato come terapia nel paziente infertile).
[NdS: riassunto delle fasi di spermatogenesi:
spermatogoni>mitosi>spermatociti primari>meiosi
I>spermatociti secondari>meiosi II>spermatidi]
Questa stimolazione FSH-Sertoli ha come
secondo effetto la produzione dell’ormone
Inibina B il cui ruolo è di inibire FSH, in maniera
più importante nella donna rispetto all’uomo.
L’inibina B non viene valutato perché i test diagnostici non
sono validi per dosarlo;
- LH: agiscono sulle cellule di Leydig, esprimenti LH-receptor,
come effetto si ha la produzione di testosterone.
[NdS: Le cellule di Leydig e le cellule del surrene sono le uniche a poter svolgere
la steroidogenesi].
Questo è ciò che avviene nell’uomo dalla pubertà alla morte.

Nella donna, invece FSH agisce sulle prime fasi dello sviluppo dei follicoli.
Verrà prodotto così l’estradiolo, con feedback inibitorio su FSH.
L'aumento dei livelli di estradiolo stimola la produzione di LH, il che porta
infine all'ovulazione.
In seguito, si formerà il corpo luteo, accompagnato dalla produzione di
progesterone.
Nella donna, visto questo equilibrio complesso di FSH, LH, estradiolo,
progesterone, vi è la necessità di dosare questi parametri, con i test di
laboratorio, in tempi specifici:
- in fase follicolare precoce al 2°/3° giorno del ciclo: dosare FSH, LH,
estradiolo;
- in fase luteale al 21° giorno: dosare progesterone.

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Clinica dell’infertilità

Diagnosi
Gli esami ormonali (FSH, LH, testosterone) risultano fondamentali per comprendere la causa dell’infertilità:
- pre-testicolare
- testicolare
- post-testicolare
Inoltre, questi ci permettono di capire se la causa è primaria (alterazione del testicolo), o secondaria (alterazione
ipotalamo-ipofisi).

Definizione di ipogonadismo
“RIDOTTA FUNZIONE TESTICOLARE, IN CONFRONTO A QUANTO CI SI ASPETTA PER L'ETA', CHE
COMPRENDE UNA SECREZIONE ORMONALE ALTERATA DA PARTE DELLE CELLULE DI LEYDIG
E/O SERTOLI E/O UN DISORDINE DELLO SPERMATOGENESI.”

Dunque, una riduzione della funzionalità testicolare, esplicata in:

- ridotta secrezione da parte delle cellule di Sertoli = bassa spermatogenesi;
e/o
- ridotta secrezione da parte delle cellule di Leydig = basso testosterone;
e/o
- ridotta spermatogenesi.
Nell’ipogonadismo primario avrò quindi basso testosterone e alte gonadotropine (manca la produzione di inibina e
il suo feedback).
Nell’ipogonadismo secondario, invece, avrò riduzione delle gonadotropine e di conseguenza basso testosterone e
bassa spermatogenesi.
I parametri che valuto alla diagnosi sono, dunque:
- FSH, LH, Testosterone
- Liquido seminale
- Volume del testicolo

Al termine del processo diagnostico si possono distinguere, soprattutto a fini terapeutici, tre diverse classi di
infertilità. Si parla di infertilità da:
• Cause pre-testicolari (ipogonadismo ipogonadotropo/ipogonadismo secondario): alterazioni che
agiscono a livello ipotalamico o ipofisario (ischemie, tumori, mutazioni genetiche sui geni GnRH/FSH/LH,
obesità, sindrome metabolica). In questa classe rientrano le problematiche di natura ipofisaria che
diminuiscono la produzione di LH e FSH (gonadotropine) e di conseguenza il testicolo produce meno
spermatozoi (ridotta spermatogenesi) e meno testosterone (ipogonadismo); nel sangue LH, FSH e
testosterone sono bassi, mentre all’esame del liquido seminale si rileva oligospermia o azoospermia. In
queste forme il volume del testicolo risulta ridotto perché mancano le gonadotropine: il volume finale dei
testicoli è frutto dello sviluppo puberale, nel quale aumenta la spermatogenesi (non tanto le cellule di
Leydig e di Sertoli) e quindi sono prevalentemente le gonadotropine, in particolare FSH, che guidano
questo processo. Se queste vengono meno, allora il volume è inferiore a quello fisiologico, soprattutto se
la problematica pre-testicolare si sviluppa in epoca prepuberale. Un esempio di ipogonadismo
ipogonadotropo è la sindrome di Kallman.
Relativamente al ruolo delle gonadotropine si ricorda che LH agisce sulle cellule di Leydig per permettere la produzione
di testosterone, mentre FSH agisce sulle cellule di Sertoli e stimola la spermatogenesi. Il testosterone prodotto inibisce il
rilascio delle gonadotropine ipofisarie e GnRH ipotalamico. Inoltre, un altro feedback negativo per FSH viene attuato
dall’inibina, prodotta dalle cellule di Sertoli.
• Cause testicolari (ipogonadismo ipergonadotropo/ipogonadismo primario): cause primarie di
testicolopatia, quali orchiti, traumi, sindrome di Klinefelter. In queste forme testicolari è sempre presente
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 una riduzione degli spermatozoi poiché la spermatogenesi viene compromessa. Può esserci anche una
riduzione dei livelli di testosterone a seconda del fatto che l’alterazione abbia compromesso o meno anche
le cellule di Leydig e quindi la steroidogenesi. I livelli di FSH (e nel caso di danno persistente o molto
grave anche di LH) nel sangue sono elevati, per assenza del feedback. Se il danno è solo a livello della
spermatogenesi solamente i livelli di FSH sono elevati, mentre se il danno coinvolge anche le cellule di
Leyding anche i livelli di LH sono elevati. Il volume del testicolo è ridotto.

• Cause post-testicolari (forma normogonadotropa): chiamate anche forme ostruttive di infertilità, dovute
a un'ostruzione o a un'assenza congenita delle vie seminali. Una delle possibili cause di tale condizione è
la fibrosi cistica, ossia la mutazione del gene CFTR che comporta, tra i vari segni, anche l'assenza congenita
di entrambi i dotti deferenti. A questa patologia si aggiungono tutte le forme infiammatorie ed infettive
delle vie seminali quali prostatiti, prostatovescicoliti, epididimiti che protraendosi nel tempo culminano in
una fibrosi che comporta la chiusura dei dotti deferenti. In queste forme l’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo
funziona correttamente, così come la spermatogenesi e le steroidogenesi, ma gli spermatozoi hanno il
transito bloccato. I valori di LH, FSH e testosterone sono normali. Anche il volume del testicolo è normale,
al massimo può esserci un ingrandimento della testa dell’epididimo, ingrandimento detto “da stasi”.

Riassumendo, la distinzione di queste tre forme di infertilità può essere fatta grazie all’associazione di anamnesi,
esame obiettivo focalizzato al volume dei testicoli (fattore che si correla meglio con la funzione spermatogenica del
testicolo stesso), analisi del liquido seminale e dosaggio ematico di LH, FSH e testosterone (indicativo della
funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo). Questa distinzione in tre classi, per quanto grossolana, è
fondamentale per determinare in modo immediato l’approccio terapeutico più idoneo.

Ipogonadismo subclinico
Con sublinico si intende una situazione in cui non ci sono ancora
manifestazioni cliniche, ma i dati di laboratorio mostrano
un’alterazione.
Nel caso dell’ipogonadismo sublinico, si intende una situazione di
FSH e LH elevato, ma con testosterone normale. Quindi si ha un
ipogonadismo primario, con livelli di testosterone ancora nella norma

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grazie ad una ipersecrezione di LH che riesce a mantenere il testosterone ancora normale.
L’ipogonadismo subclinico può evolvere in forma conclamata quando il testosterone si sarà abbassato, dando
sintomi.

Spermatogenesi
Il processo di spermatogenesi necessita di:
- FSH (fasi primarie)
- Testosterone intratesticolare (non quello preso come farmaco)
Domanda: Cosa succede se assumo testosterone?
Risposta: Inibisco le gonadotropine, con ipogonadismo. Ecco perché chi fa uso di doping (ormoni anabolizzanti),
hanno testicoli di dimensioni ridotte e sono ipogonadici.

Il professore fa notare come gli ormoni principali agenti sulla spermatogenesi siano FSH, LH, anche se esistono un
corollario di ormoni che hanno un ruolo sulla stessa, seppur minoritario.
Ecco perché altre alterazioni endocrine possono influire sulla spermatogenesi: si svolgono in casi particolari esami
di secondo livello (dosaggio ormoni tiroidei, cortisolo, ecc).

Funzionamento del testicolo pre-puberale

In fase pre-puberale il testicolo “non funziona” e le gonadotropine sono
a bassi livelli.
Nel momento in cui si ha l’inizio di attività dell’ipofisi producendo FSH
e LH, inizia la spermatogenesi, il testicolo si riempie di tubuli seminiferi
(90% del volume dei testicoli, ecco perché il volume del testicolo è
importante: è direttamente proporzionale alla spermatogenesi). In più
inizia la produzione del testosterone (grazie ad LH), permettendo lo
sviluppo dei caratteri sessuali secondari.

Ormone AMH (anti-Mülleriano)

Il suo ruolo si concretizza nella regressione dei dotti di Müller durante
la differenziazione sessuale, per fare in modo che dalla gonade bipotente
ci si indirizzi verso il testicolo o l’ovaio. Se ci si indirizza verso il
testicolo si avrà la regressione dei dotti di Muller (che nella donna
portano all’origine di utero e tube).
[NdS: l’equivalente delle tube nell’uomo, dal punto di vista embriologico, sono i dotti deferenti]
AMH viene prodotto dalle cellule di Sertoli. Serve come marcatore, prima della pubertà, del numero di cellule di
Sertoli (viene dosato dai pediatri in caso di pubertà precoce, ritardata, problemi di differenziazione sessuale).
Alla pubertà, il dosaggio di AMH si azzera: questo accade perché le cellule di Sertoli si differenziano da pre-puberali
a post-puberali, iniziando ad esprimere il recettore per il testosterone. Il contatto del testosterone con il suo recettore
porta all'inibizione della produzione di AMH.

AMH invece, ha un significato molto importante nella donna. È lo specchio di riserva ovarica nella donna (quantità
di follicoli pre-antrali della donna, in relazione all’età).

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Il professore mostra questa tabella riassuntiva, senza aggiungere concetti che non siano già espressi nelle righe
soprastanti:

NB: La mini-pubertà è una fase importante per la differenziazione delle cellule mature: si verifica un incremento
del testosterone nei primi 6 mesi di vita.

Dosaggio dell’FSH
Tra i dosaggi ormonali quello dell'FSH è il più importante perché permette di classificare subito il danno come
primario o secondario.
1. Un valore alto di FSH nel sangue (ipogonadismo ipergonadotropo/ipogonadismo primario) indica sempre
un danno testicolare primario (così come quando si presenta un valore alto di TSH si ha un danno primario della
ghiandola tiroide).
Se ho solo FSH elevato significa che il danno del testicolo sta coinvolgendo solo la spermatogenesi (cellule
di Sertoli); se ho anche LH elevato, il danno è anche a livello delle cellule di Leydig, quindi intaccherà la
produzione di testosterone.
2. Un valore basso di FSH spesso indica un problema a livello ipotalamico-ipofisario, per la cui conferma è
necessario il dosaggio di LH. In caso di ipogonadismo ipogonadotropo/ipogonadismo secondario (forma
pre-testicolare) sono bassi sia i livelli di FSH sia i livelli di LH.
3. Un valore di FSH normale può indicare la presenza di una forma ostruttiva, ma non esclude la possibilità
di un'iniziale testicolopatia primaria e quindi di un ipogonadismo subclinico.
Se FSH è dentro il range di riferimento, non posso escludere al 100% il danno testicolare primario.

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Tabelle riassuntive con cause dell’ipogonadismo associate ai dati di laboratorio:

Nota bene:
I testicoli sono due, e l’effetto ormonale e i feedback derivano dalla somma del “lavoro” dei due testicoli. Nel caso
di orchite o tumore o criptorchidismo di un testicolo, l’effetto risultante sarà alterato, pur essendo colpito un solo
testicolo.

Domanda: Cosa succede se rimuovo un testicolo?

Risposta: l’altro testicolo cercherà di compensare, andando in ipertrofia grazie ad un aumento dell’FSH (il FSH
aumenta per il crollo del testosterone dovuto alla rimozione di un testicolo).
Quindi, in questo caso, l’aumento dell’FSH è indice di un compenso fisiologico, non di patologia

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Il professore proietta la tabella in Figura 6 che riporta i possibili quadri ormonali di un paziente e invita a
formulare un’ipotesi diagnostica per ciascuno di essi:

• Valori bassi di FSH, LH e testosterone indicano ipogonadismo ipogonadotropo/secondario;

• FSH e LH alti associati a testosterone basso indicano ipogonadismo ipergonadotropo/primario;
• FSH alto associato a LH e testosterone normali indicano ipogonadismo primario con funzione delle cellule
di Leydig conservata: è presente un'alterazione della spermatogenesi, ma non della funzione endocrina del
testicolo. Infatti, quando il testicolo subisce un trauma le prime componenti che ne risentono sono la
spermatogenesi e le cellule del Sertoli, se il danno tuttavia perdura viene alterata anche la Figura 1
funzione endocrina delle cellule di Leydig;
• I valori ormonali normali possono indicare una forma ostruttiva/post-testicolare, e in questo caso il volume
testicolare è normale, o ipogonadismo primario, se ad esempio è una forma monolaterale o una forma molto
lieve, e in questo caso il volume testicolare è ridotto;
• FSH e LH bassi associati a testosterone alto concettualmente potrebbero indicare un tumore secernente
testosterone che sopprime (tramite feedback negativo) le gonadotropine, tale condizione però non esiste,
quindi si tratta verosimilmente di un soggetto che fa uso di doping (più precisamente somministrazione di
testosterone esogeno) che al giorno d’oggi è un problema molto serio e ampiamente diffuso;
• FSH, LH e testosterone alti potrebbero indicare una massa tumorale a livello ipofisario secernente FSH e
LH che non risponde al feedback negativo mediato dal testosterone (condizione molto rara), o più
probabilmente una mutazione inattivante del gene per il recettore degli androgeni che anche in questo caso
non permette il corretto funzionamento del meccanismo di feedback negativo a livello ipofisario (questa
appena descritta è l’unica condizione in cui sia gli ormoni centrali che gli ormoni periferici sono elevati);
• FSH basso associato a LH e testosterone normali indica una mutazione inattivante esclusivamente del gene
dell'FSH a livello ipofisario che quindi non viene secreto a livelli adeguati (concettualmente potrebbe anche
indicare un tumore secernente inibina, ma tale condizione non esiste).

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Cause genetiche di ipogonadismo
1) Alterazioni cromosomiche (5-10% dei casi di ipogonadismo primario):
La più comune è la sindrome di Klinefelter (XXY). In generale, però, qualsiasi alterazione cromosomica
(numero o struttura) può
dare ipogonadismo, per
alterazione della meiosi.
In tutti i casi di
ipogonadismo primario,
dunque, si indaga il
cariotipo.
2) Microdelezioni del
braccio lungo del
cromosoma Y (5-10% dei
casi di ipogonadismo
primario):
Poiché microdelezioni,
non le vedo con l’esame
del cariotipo (quest’ultimo
sensibile fino a 5-10
Megabasi di delezione)
3) Alterazione di singoli geni:
a. Gene della Sindrome di Kalman (cr X)
b. Mutazione del recettore degli androgeni (cr X)
4) Assenza congenita dei deferenti (si vede con esame obiettivo ed ecografia)

In caso di ipogonadismo ipogonadotropo si esegue anche un’analisi di un pannello di circa 30 geni, per ritrovare
una causa genetica.

Caso clinico
Il primo paziente è un uomo di 25 anni che
si presenta dall’urologo per “bassa energia”
ed è interessato ad iniziare una terapia di
testosterone. Non ha sintomi, la sua
anamnesi è negativa, e al momento non è
interessato ad una gravidanza ma potrebbe
esserlo in futuro.
All’esame obiettivo, avendo un’altezza di
178cm ed un peso di 82kg, il paziente risulta
lievemente in sovrappeso con un BMI di
25.9. Non ha problemi di ginecomastia
(potrebbe essere espressione di basso
testosterone, quindi ipogonadismo), non ha problemi di vista (se si hanno alterazioni a livello ipofisario si può avere
un’alterazione del campo visivo) ma presenta ipotrofia testicolare bilaterale, con volume testicolare di 4 ml (dove
12-20 ml è l’intervallo di riferimento).
L’esame del liquido seminale mostra azoospermia. Mentre l’esame ormonale mostra livelli di testosterone normali,
mentre FSH e LH risultano elevati.
Il paziente presenta quindi ipogonadismo ipergonadotropo, o ipogonadismo primario. In questi casi è consigliato
svolgere un cariotipo, visto che la cosa più probabile è che il paziente sia affetto da sindrome di Klinefelter.

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Il professore tiene a ricordare che indagare la fertilità non è un’operazione fine a sé stessa, poiché essa è un indice
di salute generale. Quindi, l’esame seminale è un marcatore di salute nell’uomo così come il ciclo ovarico lo è
nella donna. Le linee guida italiane sulla fertilità maschile, infatti, dicono di fare attenzione in soggetti infertili alla
salute cardio-vascolare, metabolica e ossea. Seppur il paziente con problemi di fertilità si rivolga spesso al medico
per concepire, il lavoro del medico non si esaurisce una volta ottenuto il concepimento: il paziente, soprattutto se
presenta problematiche endocrine, dovrebbe essere seguito continuativamente nel tempo.

Crioconservazione degli spermatozoi

Gli obbiettivi della terapia per una coppia infertile sono i seguenti:
1. Se possibile ripristinare la fertilità naturale. A seconda della causa di infertilità, si esegue una terapia eziologica
per rimuovere tale causa (ad esempio se è presente un adenoma ipofisario si rimuove; se il soggetto è obeso si
cerca di farlo dimagrire). In molti casi ciò non è possibile, ad esempio in caso di criptorchidismo, orchite o
chemioterapia. In questi casi si può cercare di ripristinare la fertilità utilizzando delle terapie empiriche, ossia
non andando a rimuovere la causa, ma terapie che cercano di aumentare la spermatogenesi indipendentemente
dalla causa. Un esempio di terapia empirica è la terapia a base di FSH.
2. Ricorrere alla fecondazione assistita;
3. Preservazione della fertilità, soprattutto quando c’è il dubbio che il danno momentaneo ai testicoli possa essere
un danno progressivo nel tempo. Per preservare la fertilità maschile si può ricorrere alla congelazione degli
spermatozoi.

Domanda: Ho sentito parlare di casi di infertilità dovuti a crossing-over diseguale dei cromosomi sessuali; quanto
sono frequenti?
Risposta: “Non è semplice capire che l’infertilità sia causata da crossing-over diseguale. Per indagare
bisognerebbe fare una biopsia del testicolo e delle particolari analisi molecolari per vedere un eventuale
alterazione del crossing-over negli spermatociti. Per vedere se vi è un’alterazione del crossing-over oppure della
divisione dei cromosomi o dei cromatidi durante la meiosi bisognerebbe eseguire l’analisi del cariotipo sugli
spermatozoi. Questo esame viene eseguito per indagare le aneuploidie negli spermatozoi e si può verificare una
mancata disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi. Raramente le aneuploidie degli spermatozoi sono causa di
infertilità del paziente stesso, ma portano a un maggior rischio di alterazione cromosomica nei figli (questo
meccanismo è causa di una buona parte dei casi di sindrome di Klinefelter).

La preservazione della fertilità maschile richiede una metodica molto semplice: la crioconservazione degli
spermatozoi. La tecnica viene eseguita ponendo gli spermatozoi in contenitori con azoto liquido.
La crioconservazione riguarda soprattutto i pazienti oncologico che devono essere sottoposti a radioterapie o
chemioterapie. Tutte le chemioterapie, infatti, alterano la spermatogenesi. Prima di iniziare qualsiasi trattamento
anti-neoplastico, il paziente può crioconservare i propri spermatozoi.
Anche altri farmaci, oltre ai chemioterapici, possono alterare la spermatogenesi; tra questi vi sono i farmaci
immunosoppressori utilizzati per la cura di patologie reumatologiche, ematologiche o post-trapianto.
La crioconservazione si può eseguire anche nel caso il paziente dovesse sottoporsi a interventi chirurgici a livello
pelvico che possano alterare la funzione eiaculatoria. Ad esempio, dopo gli interventi di prostatectomia radicale, di
cistectomia o altri interventi a livello di vescica e prostata, che sovvertono la normale anatomia del tratto
riproduttivo, si verifica aneiaculazione o eiaculazione retrograda.
Si possono crioconservare gli spermatozoi quando una coppia decide di ricorrere alla fecondazione assistita e il
paziente non riesce a raccogliere il liquido seminale per motivi psicologici.
Infine, la crioconservazione è utilizzata anche nei casi di affermazione di genere dovuti a disforia di genere, prima
dell'inizio della terapia ormonale.

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 TESTOSTERONE
Domanda del professore: “A cosa serve il testosterone?”
Risposta: “Il testosterone ha funzione anabolica a livello muscolare e osseo; serve per lo sviluppo dei caratteri
sessuali primari e secondari; è fondamentale per la spermatogenesi; regola la libido; partecipa alla regolazione
metabolica dei glucidi e dei lipidi; partecipa a regolare alcune funzioni cognitive in termini di attenzione,
concentrazione e regolazione del ritmo sonno-veglia (non è però implicato nello sviluppo di aggressività e
irascibilità come invece si credeva).”

Lo sviluppo dei caratteri sessuali primari avviene durante la vita fetale, quello dei caratteri sessuali secondari durante
l’adolescenza. Il metabolismo osseo e muscolare; quello glucidico e lipidico sono controllati dal testosterone durante
tutto l’arco della vita; quindi, il testosterone agisce in maniera diversa a seconda dell’età del soggetto e di
conseguenza gli effetti dell’ipogonadismo saranno diversi a seconda dell’età in cui insorge.

[N.d.S. Il professore riporta un articolo non scientifico trovato su Google che riporta i fantomatici effetti del testosterone. Come si
leggerà alcuni hanno un fondo di verità scientifica, altri sono seguono solo credenze popolari non vere.]
Gli effetti del testosterone secondo Google:
1. Aumento del desiderio sessuale (Falso). Il testosterone regola la libido, ma aumentando i livelli di
testosterone non aumenta di conseguenza anche la libido. Al contrario, un ipogonadismo causa una
riduzione del desiderio sessuale;
2. Migliore forza e durata dell’erezione. Il testosterone regola in parte anche l’erezione, quindi un
ipogonadismo si manifesterà anche con la disfunzione erettile. Tuttavia, il sintomo principale dal punto di
vista sessuale dell’ipogonadismo è il calo del desiderio, non il calo dell’erezione;
3. Maggior capacità di costruire muscoli (vero). Fisiologicamente il testosterone regola la massa e la forza
muscolare, motivo per cui alcuni atleti fanno uso di sostanze anabolizzanti. Quindi nell'ipogonadismo, si
può avere un coinvolgimento dei muscoli scheletrici, con conseguente insorgenza di sarcopenia.
4. Maggior capacità di bruciare grassi (in parte vero). Il testosterone ha un’influenza sul metabolismo lipidico,
in modo particolare sul rapporto HDL/LDL e sui livelli di trigliceridi. In un paziente ipogonadico ci si
aspetta di trovare una dislipidemia in senso di ipertrigliceridemia e di ipercolesterolemia. Il testosterone,
comunque, non è l’ormone principale che regola il metabolismo lipidico;
5. Riduzione dello stress psicologico (falso);
6. Riduzione dello stress fisico (in parte vero). Sarcopenia e astenia possono essere sintomi di ipogonadismo.
L’astenia non si ha solo per il mancato effetto del testosterone sul muscolo, ma anche perché il testosterone
ha effetti a livello dell’eritropoiesi, quindi l’ipogonadico tende ad essere anemico. L’utilizzo di
anabolizzanti come doping ha come conseguenza anche l’aumento dei globuli rossi, pur essendo un effetto
parziale perché il testosterone non è il principale regolatore dell’eritropoiesi;
7. Maggior senso di benessere (falso);
8. Maggior sicurezza e leadership (falso);
9. Maggior attrazione nelle donne (si commenta da sé);
10. Salute garantita per tutta la vita (purtroppo falso ).

Trasporto del testosterone nel sangue

Quasi tutti gli ormoni circolano solo in parte in forma libera e per la maggior parte in forma legata a delle proteine.
La proteina specifica che lega il testosterone è la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), proteina prodotta dal
fegato, ma l’ormone è anche legato in modo aspecifico dall’albumina. Gli effetti biologici dell’ormone sono dati
dalla quota libera non legata alle proteine. Quindi dal punto di vista laboratoristico, l’ideale sarebbe avere dei metodi
analitici per poter dosare la quota di ormone libero. Tuttavia, per il testosterone non esistono metodiche di

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laboratorio in grado di dosare in modo affidabile il testosterone libero. Normalmente viene quindi dosato nel sangue
l’ormone totale, la somma della quota libera, di quella legata all’albumina e di quella legata a SHBG.
Fisiologicamente solo l’1-2% del testosterone totale si trova in
circolo in forma libera. Un aumento di concentrazione nel sangue
di SHBG comporta un aumento del testosterone legato alla
proteina e, di conseguenza, una diminuzione della quota libera.
In alcune epatopatie in cui c’è una riduzione di sintesi
dell’albumina, o in alcune nefropatie in cui si ha una maggior
eliminazione di albumina, si avranno cambiamenti della quota
libera di testosterone.
Il legame tra l’ormone e l’albumina è un legame a bassa
specificità, è un legame debole; invece, il legame a SHBG è un
legame forte e indissolubile. Il testosterone legato all’albumina è detto anche testosterone biodisponibile perché può
staccarsi dall’albumina e diventare attivo in caso di necessità.
Il dosaggio del testosterone totale, quindi, in alcune situazioni, può non rispecchiare esattamente la realtà dell’effetto
del testosterone, poiché non fornisce informazioni sulla concentrazione di ormone libero.
Pur non potendo dosare il testosterone libero, si può dosare il testosterone totale, dosare l’SHBG e l’albumina nel
sangue e calcolare il testosterone libero.
Per fare diagnosi di ipogonadismo a volte basta il dosaggio del testosterone totale, altre è necessario calcolare il
testosterone libero.
Il testosterone libero, come tutti gli ormoni steroidei, può passare attraverso la membrana plasmatica. Nel citoplasma
viene convertito a diidrotestosterone, la forma attiva che lega un recettore intracitoplasmatico. Il recettore dimerizza
e può entrare nel nucleo per regolare la trascrizione genica. Tutti gli effetti del testosterone sono dovuti a un
cambiamento della trascrizione genica.
L’ipogonadismo può essere classificato in ipogonadismo organico o ipogonadismo funzionale. All’interno del
termine “organico” si trovano le forme irreversibili, mentre all’interno del termine “funzionale” si trovano le forme
reversibili.

Diverse forme di ipogonadismo

Vengono riportati i dati dell’Istituto Superiore di Sanità sulla frequenza delle diverse forme di ipogonadismo in
Italia:
• Ipogonadismo primario o ipogonadotropo (in cui sono comprese tutte le testicolopatie primarie e la
sindrome di Klinefelter) 1-2% della popolazione;
• Ipogonadismo secondario, ha frequenza di 0,5%. [NdP: Una patologia è per definizione rara quando la sua
frequenza è inferiore a 1/2000]
• Ipogonadismo LOH (Late-Onset Hypogonadism), è una forma di ipogonadismo dell’adulto, a insorgenza
tardiva. Si presenta con frequenze molto elevate nella popolazione ultrasessantenne:
o 60-69 anni 20%;
o 70-79 anni 30%;
o >80 anni 50%.

Per fare diagnosi di ipogonadismo non è sufficiente avere il valore biochimico di testosterone, ma serve riscontrare
anche segni e sintomi clinici. In tutte le altre patologie endocrine, invece, il dosaggio dell’ormone fa diagnosi,
indipendentemente dalla presenza di segni e sintomi clinici.
Per diagnosticare l’ipogonadismo è necessario che, accanto ai dati di laboratorio, ci siano anche dei segni e sintomi
clinici.

Ci possono essere delle manifestazioni cliniche di ipogonadismo estremamente evidenti come in soggetti
Klinefelter; in soggetti affetti da mutazione del recettore degli androgeni; oppure in soggetti con la sindrome di

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Kallman e altre forme di ipogonadismo che hanno un quadro clinico molto sfumato, in particolare il LOH, in cui si
può riscontrare un po' di osteoporosi, un po' di sarcopenia, un po' di astenia, un po' di anemia, un po' di dislipidemia,
tutti sintomi molto aspecifici. Si può riscontrare anche un calo del desiderio sessuale e dell’erezione, ma in un
soggetto di 80 anni non per forza un calo del desiderio sessuale è dovuto a un ipogonadismo.

Modificazioni dei livelli di SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) nel sangue si ritrovano molto frequentemente;
quindi, è molto frequente che il dosaggio del testosterone totale non sia affidabile nel fornire una stima del
testosterone libero.
L’obesità, il diabete, l’ipotiroidismo comportano una riduzione dell’SHBG e quindi una quota alta di testosterone
libero.
Avanzando con l’età, SHBG aumenta fisiologicamente, quindi per diagnosticare l’ipogonadismo dell’anziano è
necessario il calcolo del testosterone libero.

Finora abbiamo visto ipogonadismo primario (ipergonadotropo), da cause testicolari, e secondario

(ipogonadotropo), legato a cause ipotalamiche o ipofisarie. A queste due tipologie ne va aggiunta una terza,
ovvero l’ipogonadismo subclinico che è definito come un ipogonadismo primario in forma iniziale. Esiste una
forma subclinica di quasi tutte le patologie endocrine (ipotiroidismo, ipertiroidismo, ecc). Per quanto riguarda
l’ipogonadismo, essa si definisce quando i livelli di testosterone sono normali ma quelli di LH sono aumentati.
Questa situazione sottintende due possibilità:
- Un danno testicolare primario che non è così grave da determinare una riduzione dei livelli di
testosterone o è in fase iniziale. In questo caso, il termine “compensato” si riferisce al fatto che è proprio
l’aumento dell’LH che determina il mantenimento dei normali livelli di testosterone a fronte di una ridotta
funzionalità testicolare;
- Un compenso vero e proprio, ossia un nuovo equilibrio a seguito di un aumento dei livelli di SHBG, tipico
dell’invecchiamento, comporta un calo di testosterone libero, che a sua volta comporta una diminuzione
del feedback inibitorio dell’ormone. Di conseguenza aumenta la concentrazione ematica di LH, le cellule
di Leydig sono maggiormente stimolate e aumentano la produzione di testosterone, mantenendo a un valore
normale la quota libera di testosterone.
I due casi possono progredire in due diverse forme cliniche/conclamate. Nel primo, la progressione del danno
testicolare comporta ipogonadismo primario (anche di fronte a tanto LH il testicolo non riesce più a compensare e
mantenere a livelli normali i valori di testosterone). Nel secondo, la risposta dell’ipofisi di produrre maggiore LH
viene meno, e si ha un ipogonadismo secondario (questo avviene, ad esempio, nei pazienti HIV+).
[Da sbobina 03 21-22: dal punto di vista del testosterone di può individuare un quarto tipo di ipogonadismo, ovvero quello legato a
resistenza ormonale (categoria nuova avendo trattato prima di infertilità): molto raro ma altrettanto distruttivo. Può essere causato
da: mutazione del gene del recettore degli androgeni; deficit 5α reduttasi; deficit aromatasi]

L’ipogonadismo, si può classificare inoltre in organico o funzionale. Dal punto di vista clinico, però, ciò che cambia
completamente è l’età di insorgenza dell’ipogonadismo. Un ipogonadismo che insorge nella vita fetale (VEOH
Very Early-Onset Hypogonadism) provoca delle manifestazioni cliniche molto evidenti; delle alterazioni nella
differenziazione sessuale. Il testosterone, insieme all’AMH, guida la differenziazione sessuale in senso maschile.
In particolare, il testosterone causa un cambiamento di conformazione del dotto di Wolff, promuovendolo in dotto
deferente e stimola la secrezione di ormone antimulleriano. Il testosterone serve anche per far scendere il testicolo
durante le ultime settimane di gravidanza; una delle manifestazioni cliniche di un ipogonadismo che insorge durante
la vita fetale è il criptorchidismo.

Un ipogonadismo che insorge durante l’infanzia (periodo pre-puberale) non comporta nessuna manifestazione
clinica durante la stessa, ma porta a un alterato sviluppo puberale.
L’ipogonadismo che insorge in età infantile ha delle manifestazioni cliniche molto simili all’ipogonadismo che
insorge proprio durante la pubertà, sintomi legati soprattutto a un difettoso sviluppo dei caratteri sessuali secondari.

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L’ipogonadismo che insorge dopo la pubertà (LOH) presenta manifestazioni cliniche più sfumate come calo della
libido, disfunzione erettile, osteoporosi, sarcopenia, anemia, ipercolesterolemia.

Sindrome di Morris
Le donne in figura sono tutte donne famose che si dice siano
affette da una sindrome da insensibilità completa agli
androgeni (sindrome di Morris) causata da mutazioni
inattivanti del gene per il recettore degli androgeni per cui il
recettore non “sente” il testosterone e l’organismo si sviluppa
come se non ci fosse testosterone. La malattia è una malattia
genetica rara; manca completamente la differenziazione
sessuale in senso maschile, per questo l’organismo nasce
donna. Il testosterone e il suo derivato diidrotestosterone,
nell’ambito della differenziazione sessuale servono per lo
sviluppo dei genitali esterni, non dei genitali interni. La
presenza di testosterone comporta lo sviluppo del testicolo
anziché dell’ovaio; la discesa del testicolo nella sacca scrotale;
la formazione della borsa scrotale, equivalente nella donna
delle grandi labbra; formazione del pene, equivalente nella donna al clitoride. Al momento della nascita, i soggetti
affetti dalla sindrome di completa insensibilità agli androgeni vengono classificati come femmine poiché il genere
assegnato alla nascita dipende dai genitali esterni.
Il gene del recettore degli androgeni sta sul cromosoma X; i soggetti affetti da tale sindrome hanno cariotipo 46 XY
ma presentano genitali esterni femminili.

La sindrome di Morris è definita anche “sindrome della donna bella”. Le donne affette non presentano nessun effetto
androgenico, quindi non presentano gli effetti “negativi” (in senso estetico) del testosterone nelle donne, ossia la
crescita dei peli, la cute grassa, l’acne e la perdita dei capelli (il testosterone comporta la crescita dei peli e la perdita
dei capelli; l’alopecia androgenetica tipica degli uomini è infatti causata da un aumento di testosterone). Nelle donne
affette da sindrome di Morris non sono presenti neanche gli effetti metabolici del testosterone, influendo su un
diverso rapporto massa magra/massa grassa, con una distribuzione del grasso differente.
La diagnosi di sindrome di Morris viene fatta durante la pubertà; le donne affette non presentano il menarca. Le
donne affette presentano genitali esterni femminili, ma una vagina a fondo cieco, non hanno l’utero e presentano
delle ovaie non funzionali. Dopo aver constato l’amenorrea si esegue l’analisi del cariotipo e si ricerca la mutazione
del recettore degli androgeni per diagnosticare la sindrome.
Le donne affette dovranno assumere una terapia ormonale sostitutiva con estrogeni, ma condurranno una vita
normale, a parte l’incapacità di avere figli.
[NdP:”La più famosa donna che si dice sia stata affetta da sindrome di Morris è Giovanna d’Arco”]

Altre forme di insensibilità agli androgeni

Problemi maggiori sono dati dalle forme di insensibilità parziale (e non completa) agli androgeni. La mutazione del
recettore degli androgeni non è in grado di abolire completamente l’attività del testosterone sul suo recettore, ma
l’abolisce in forma parziale. Al momento della nascita il soggetto non avrà un fenotipo femminile al 100%, ma
presenterà dei difetti della differenziazione sessuale (o disordini dello sviluppo sessuale) per cui avrà un fenotipo
intermedio tra quello maschile e quello femminile.
Le forme parziali si presentano fenotipicamente in modo diverso a seconda del grado di insensibilità al testosterone.
Una mutazione che compromette significativamente, ma non completamente, la sensibilità del recettore degli
androgeni comporta dei genitali esterni prevalentemente femminili (ma non completamente) con, ad esempio,
clitoridomegalia; una fusione delle grandi labbra; crescita di pelo durante la pubertà. Se la mutazione è molto lieve

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e il testosterone esercita quasi completamente il suo effetto, il fenotipo sarà prevalentemente maschile, con possibile
criptorchidismo, micropene o ipospadia.
Esistono delle forme ambigue in cui il fenotipo dei genitali esterni è esattamente a metà tra il maschile e il femminile.
In questo caso è richiesta una ricostruzione chirurgica dei genitali esterni in senso maschile o femminile a seconda
del grado di ambiguità.

Domanda: Si riesce a determinare la sindrome di Morris prima che nasca il bambino? Quando si vede con
l’ecografia il sesso del nascituro, non si ricercano anche i cromosomi sessuali?
Risposta: Il cariotipo del bambino si può determinare con diverse tecniche: analisi sul DNA fetale circolante;
amniocentesi; villocentesi. Si può fare diagnosi prenatale di sindrome di Morris quando con l’ecografia si nota lo
sviluppo di organi sessuali femminili nonostante un cariotipo XY. La diagnosi si può anche fare alla nascita se è
stato precedentemente determinato il cariotipo del bambino.
L’ecografia a volte può mostrare dei genitali interni non propriamente sviluppati, ma è necessario avere il cariotipo
per fare diagnosi poiché i disordini della differenziazione sessuali sono moltissimi. Con un cariotipo 46 XY si può
dire con certezza che il bambino sia affetto da sindrome di Morris; le diagnosi prenatali stanno aumentando
moltissimo poiché sempre più spesso si va a determinare il cariotipo.

Ipogonadismo prepuberale
A lato, un giovane paziente con fenotipo definito eunucoide.
Con queste caratteristiche la diagnosi di ipogonadismo
prepuberale risulta facile. Innanzitutto, si noti la lunghezza anomala
degli arti superiori. Si vedono inoltre ginecomastia, assenza o
riduzione di apparato pilifero, distribuzione del tessuto adiposo
simil ginoide ed ipotrofia testicolare. Di queste, l’ipotrofia
testicolare è il segno clinico più importante.
L’ipogonadismo non si manifesta nell’infanzia ma dà i suoi sintomi
durante la pubertà.

I segni clinici di un ragazzo con ipogonadismo a insorgenza

prepuberale sono quindi:

• Assenza di sviluppo dei caratteri sessuali secondari, tra cui

la peluria;
• Ginecomastia;
• Timbro di voce alto;
• Ipotrofia testicolare;
• Massa muscolare ridotta;
• Aumento della massa grassa, con distribuzione del grasso in maniera ginoide;
• Disposizione “a triangolo invertito” del pelo pubico, tipico delle donne;
• La mancanza di recessione bitemporale dell’attaccatura dei capelli, tipica dell’alopecia androgenetica;
• Micropene (a volte, ma non sempre);
• Arti molto lunghi, soprattutto i superiori. Infatti, durante la pubertà, la crescita in lunghezza delle ossa
dipende dal GH, ma la chiusura delle cartilagini di accrescimento delle epifisi dipende dall’azione è dovuta
all’azione degli ormoni sessuali, in particolare del testosterone. Un ipogonadismo provoca una crescita
eccessiva delle ossa lunghe, quindi degli arti, in particolare degli arti superiori. Si può misurare l’apertura
delle braccia, che dovrebbe essere circa uguale all’altezza. Un fenotipo eunucoide (il termine prende il
nome dagli eunuchi, uomini che venivano castrati da bambini per ridurre il desiderio sessuale e poter stare

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 negli harem) prevede che l’apertura delle braccia, arm span, sia di almeno 3 cm maggiore rispetto
all’altezza.
Il fenotipo eunucoide è tipico dell’ipogonadismo ad insorgenza prepuberale.
Un paziente con questi segni clinici non può sfuggire alla diagnosi di ipogonadismo insorto in età prepuberale.

Domanda: Anche a livello medico-legale è sufficiente la clinica per fare diagnosi di ipogonadismo ad insorgenza
prepuberale?
Risposta: No, pazienti con questi segni clinici fanno crescere un forte sospetto, ma vanno comunque richiesti gli
esami ormonali e dimostrare che c’è una riduzione del testosterone e poi classificare l’ipogonadismo in primario
o secondario

Fenotipo dell’ipogonadismo nell’adulto

Il paziente affetto da ipogonadismo associato all’età, invece, mostra un fenotipo
aspecifico e risulta quindi più difficile da identificare. Questo tipo di ipogonadismo viene
anche chiamato ipogonadismo metabolico o funzionale data la stretta correlazione con
sovrappeso o obesità.

Forme di ipogonadismo congenite

Sindrome di Kallmann
È una forma di ipogonadismo secondario, quindi ipogonadotropo, e congenito perché associato ad una mutazione
del gene KAL1 presente sul cromosoma X (quindi colpisce essenzialmente i maschi). Il gene KAL1 codifica per
l’anosmina, una proteina importante in età fetale per la migrazione nell’ipotalamo degli ormoni GNRH secernenti
e la formazione dei bulbi olfattivi.
Di conseguenza i pazienti affetti non producono GNRH, (si parla infatti di ipogonadismo ipotalamico secondario),
e contemporaneamente presentano anosmia. Infatti, per diagnosticare la sindrome di Kallman in aggiunta ai
criteri clinici di ipogonadismo viene chiesto ai soggetti se sentono odori. In seguito, sarà ovviamente necessaria la
conferma genetica.

Sindrome di Klinefelter
È una forma di ipogonadismo primario, quindi ipergonadotropo, provocato da un disordine cromosomico
numerico dove i pazienti sono genotipicamente 47 XXY. Il paziente si presenta esternamente identico ad uno
affetto dalla sindrome di Kallman (eccetto per l’anosmia), ma la patogenesi è completamente diversa essendo una
testicolopatia primaria con i relativi segni clinici. La Klinefelter è inoltre la forma genetica più frequente di
infertilità. Per la diagnosi bisogna eseguire il cariotipo.

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