Bambino con segni di sviluppo puberale precoce

La pubertà si definisce PRECOCE quando compaiono i caratteri sessuali secondari ad un’età

inferiore agli 8 anni nella femmina, e ai 9 anni nel maschio. La pubertà precoce è contrassegnata
clinicamente dall’aumento delle dimensioni del testicolo nel maschio ( gonadarca )con volume
testicolare > 4cc, e dalla comparsa del bottone mammario nella femmina ( telarca ) , sono questi
gli eventi puberali che denotano l’inizio della pubertà.
La pubertà rappresenta quel periodo della vita caratterizzato dallo sviluppo dei caratteri sessuali
secondari ,dalla maturazione delle gonadi, dallo scatto di crescita puberale e dall’insieme di
modificazione psicologiche e comportamentali che regolano e dominano questo periodo della vita;
la pubertà presenta un avvio che fisiologicamente si verifica a : 8aa F, 9aa M. Durante la pubertà
un individuo cessa di essere un bambino e si prepara a divenire un adolescente, quindi un giovane
adulto. La pubertà presenta , pertanto, tutta una serie di peculiarità temporali, fisiche, endocrine e
psicologiche. In realtà non costituisce un evento de novo, bensì rappresenta il completamento di
un processo di evoluzione del snc che interessa il cosiddetto “ asse ipotalamo ipofisi gonadi “ che
inizia durante la vita fetale persiste nel 1 aa di vita, quando possiamo trovare qualche traccia di
gonadotropina; durante l’infanzia invece non vi è traccia di gonadotropine. Affinchè si realizzi la
pubertà è indispensabile che sia garantita l’integrità anatomica e funzionale di questo sistema; la
pubertà e l’evoluzione della stessa dipende da diversi fattori:
-Fattori genetici : si tratta di fattori ereditari; il bambino con genitore con anamnesi positiva per
pubertà precoce presenterà verosimilmente la stessa problematica. La pubertà precoce e quella
tardiva presentano una modalità di trasmissione autosomica dominante , ossia una trasmissione
verticale, il bambino eredita il modello paterno/materno di sviluppo. La letteratura scientifica
internazionale si concentra sullo studio genetico di famiglie in cui ci siano tanti casi di pubertà
precoce ,per capirne quali fattori genetici siano implicati nella sua insorgenza. Lo sviluppo puberale
risente infatti di un importante influsso genetico: oggi si sa che esistono delle mutazioni genetiche
che sono localizzate in prossimità del gene che codifica per il GNRH, GPR54 o il gene KISS1 che
codifica per la kisspeptina, che possono generare alterazioni dell’evento puberale stesso; se c’è
una LOSS OF FUCTION avremo una pubertà ritardata, se invece si rileva acquisto di funzione
possiamo riconoscere una pubertà precoce.
-Fattori pre e post natali
-Fattori ambientali: alimentazione, stress
La pubertà è controllata centralmente attraverso uno stretto controllo neuroendocrino: il nucleo
arcuato dell’ipotalamo presenta neuroni neurosecretori adibiti alla produzione pulsatile di GnRh ,
il GnRh agirà a livello ipofisario favorendo la produzione delle gonadotropine FSH/LH le quali
hanno come organo bersaglio periferico le gonadi ; sotto stimolo l’ovaio produce estrogeni, che
favoriscono la comparsa dei caratteri sessuali nella femminuccia,( in primis il telarca) , mentre la
produzione del testosterone da parte del testicolo favorisce l’aumento del volume testicolare.
La pubertà precoce è contrassegnata clinicamente dall’aumento delle dimensioni del testicolo nel
maschio ( Gonadarca ) e dalla comparsa del bottone mammario nella femmina ( Telarca ), sono
questi gli eventi che contrassegnano l’inizio della pubertà. Il primo segnale che esprime l’avvio
della pubertà sono i picchi notturni dell’LH a cui successivamente si accompagna l’increzione del
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FSH ; la secrezione pulsatile di Gnrh si traduce in una secrezione pulsatile delle gonadotropine che
raggiunge i suoi picchi durante lo ore notturne ( pulsatile : picchi e decrementi ),questa secrezione
pulsatile attiva i recettori gonadici, ma tutto questo sistema non si attiva ex novo dopo gli 8aa nella
F e i 9aa nel M perché già il sistema è attivo durante la vita intrauterina. Durante la vita
intrauterina i livelli di FSH si mantengono alti, dopo la nascita i livelli di gonadotropine subiscono
una deflessione per cui dopo il 1 anno di vita la curva va calando, restano bassi da 1-2 aa di vita
fino all’inizio della pubertà , quando l’attivazione dell’asse ipotalamo ipofisi gonadi ne causa un
nuovo incremento; il pattern ormonale è importante a scopo diagnostico.
Stadi puberali
Stadio prepuberali femminili : B1, P1 ( pubarca ), I1(idrarca o adrenarca, ossia peluria ascellare)
Il primo segno che nella bambina ci fa capire che si sia attivato l’asse ipotalamo ipofisi gonadi è
rappresentato dalla comparsa del bottone mammario (B2) ; bisogna tuttavia tenere presente che
la comparsa del bottone mammario , evento estrogeno dipendente, potrebbe essere legato ad
una produzione surrenalica di estrogeni. Dobbiamo stare attenti perché se prima degli 8aa
riconosciamo la comparsa del solo bottone mammario, parliamo di Telarca precoce isolato. Alla
palpazione sotto al capezzolo della femminuccia noteremo un rilievo dalle dimensioni di una
nocciolina, spesso dolente e omolaterale, e successivamente dopo un intervallo temporale
variabile ( settimane / mesi ) apprezziamo la comparsa del bottone mammario controlaterale.
B2= bottone mammario
B3= capezzolo e areola mammaria
B4 B5 = stadi finali, non tutti arrivano allo stadio B5
P2= pubarca, ossia peluria pubica che spesso inizia a livello interlabiale
P3= dalle piccole labbra va ad estrinsecarsi sul monte di venere
P4-P5= peluria ricopre tutto il monte di venere
Stadi puberali maschili
Il primo segno nel maschio è rappresentato dall’aumento delle dimensioni delle gonadi, ovvero
sia quando il testicolo presenta dimensioni > 4cc misurati attraverso l’orchidometro di Prader, ( si
confronta il volume del testicolo del bimbo in esame con il volume dell’orchidometro di Prader).
Stadi prepuberali maschili : 1cc, 2cc, 3cc
Asseriamo quindi che inizia lo sviluppo puberale quando riconosciamo la comparsa del bottone
mammario nella femmina, e un volume testicolare >4cc nel maschio.
Nella pubertà tuttavia non assistiamo solo ed esclusivamente allo sviluppo gonadico, in quanto
possiamo riconoscere il cosiddetto Growth sprout, ossia lo scatto di crescita puberale: la pubertà
rappresenta il picco massimo di crescita rispetto a tutto il periodo di crescita degli anni precedenti,
e in cui si raggiuge la statura definitiva. Dai 4anni fino al periodo che precede la pubertà si cresce
all’incirca di 4cm, quando inizia la pubertà lo scatto di crescita è di circa 20-25 cm per la femmina,
mentre per il maschio 25-30cm; cosi come avviene la maturazione somatica, ( aumentano le

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dimensioni corporee, si modificano i caratteri sessuali secondari ) allo stesso modo avviene la
maturazione degli organi pelvici: utero cresce, crescono le ovaie. Nei vari stadi puberali possiamo
riconoscere l’incremento del IGF-1 o somatomedina 1, che rappresenta l’effettore periferico del
GH : più alti sono i livelli di somatomedina C maggiore è lo stadio puberale, anche se bisogna
tenere in considerazione come la somatomedina c prodotta a livello epatico risenta dello stadio
nutrizionale del soggetto: il bambino obeso presenta infatti pubertà precoce. Oggi giorno vi è una
tendenza ad anticipare la pubertà , principalmente per il miglioramento delle condizioni socio
economiche:ad oggi frequentemente le bambine in 5 elementare presentano il menarca , che
arriva attorno ai 10 anni e mezzo. Se in prossimità degli 8 aa per la F riconosciamo la comparsa del
bottone mammario ,e dei 9 aa per il maschio incremento del volume testicolare, allora si parlerà di
pubertà anticipata.
La pubertà si definisce PRECOCE quando compaiono i caratteri sessuali secondari ad un’età
inferiore agli 8 anni nella femminuccia, e ai 9 anni nel maschietto ; ricordiamoci che nel
maschietto quanto più precoce è la pubertà quanto maggiore è la possibilità che quest’ultima
possa essere legata ad un tumore cerebrale, nel 99% dei casi se siamo davanti ad una pubertà
precoce vera ( ossia con attivazione dell’asse ipotalamo ipofisi gonadi ) la causa è il tumore
cerebrale. La pubertà precoce si declina in due varianti :
Pubertà precoce vera o centrale ( gonadotropino dipendente ) : caratterizzata dall’attivazione
dell’asse ipotalamo ipofisi gonadi, facendo il dosaggio biochimico riconosciamo elevazione delle
gonadotropine. Generalmente in questo caso lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari è
isosessuale.
1) Pubertà precoce vera idiopatica :
-sporadica
-familiare : in ogni linea si dell’albero genealogico esiste un soggetto con pubertà precoce,
vista la modalità di trasmissione autosomica dominante, per cui il fenomeno si trasmette di
generazione in generazione.
-ereditaria ( autosomica recessiva)
2) Tumori del SNC
-gliomi ottici associati a neurofibromatosi tipo 1 : in questo caso possiamo riconoscere la
ipomelanosi di Ito , le macchie cutanee sono numerose, piccole, aumentano nel tempo ,spesso
compaiono dopo i 6 anni.
-astrocitomi ipotalamici
-craniofaringiomi
3) Alterazioni del SNC( ascesso, trauma, idrocefalo, encefalopatia cronica)
4) Secondaria a trattamento tardivo della sindrome adreno-genitale
5)Categorie a rischio : Nato piccolo per età gestazionale / obesità :Il nato piccolo per età
gestazionale rappresenta una categoria a rischio per lo sviluppo di pubertà precoce ; si tratta di
bambini che presentano peso /lunghezza /entrambi i parametri alla nascita al di sotto delle 2DS,
ossia al di sotto del 3° percentile che spesso vanno incontro ad una crescita di recupero entro i

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primi 4aa di vita; spesso presentano il cosiddetto adiposity rebound , cioè tendono a ingrassare
per recuperare il deficit accrescitivo , e chiaramente si insinua il rischio di sindrome
metabolica,ossia di un rischio di patologie cardiovascolari in età adulta. In questi bambini
possiamo riconoscere il “trifty fenotype” ossia il “fenotipo risparmiatore”: durante la vita
intrauterina in condizioni di ipoglicemia tendono a sviluppare iperinsulinismo , come meccanismo
di difesa necessario alla sopravvivenza. Questo fa si che se hanno l’adiposity rebound nel tentativo
di recuperare , sono anche soggetti che anticipano la pubertà per cercare di recuperare questo
deficit accrescitivo dei primi anni di vita; un’altra categoria a rischio è rappresentata dal bambino
obeso che presenta ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, placche aterosclerotiche , sindrome
metabolica, dm2 e pubertà precoce poiché l’eccesso di adipe manda avanti l’età ossea: quando ad
es un bambino di 6 aa si ritrova l’età ossea di 10aa si attiva la pubertà, questo ci dice come l’asse
ipotalamo ipofisi gonadi si attiva quando il bambino presenta un’età ossea puberogena ,
pertanto l’età ossea riflette l’età biologica e non quella cronologica. Nel bambino obeso un altro
fattore da tenere in considerazione è rappresentato dalla leptina, ormone che va a stimolare
l’ipofisi favorendo la produzione di gonadotropine.
Psudopubertà precoce ( gonadotropino indipendente) :non dipende dall’attivazione dell’asse
ipotalamo ipofisi gonadi , non c’è incremento delle gonadotropine ; effettuando il dosaggio non
troveremo pertanto l’incremento delle gonadotropine, bensì l’incremento degli androgeni nel
maschio e degli estrogeni nella femmina o degli androgeni surrenalici ( 17OHprogesterone, delta4)
ed in quest’ultimo caso sospetterò una sindrome adreno-genitale. Lo sviluppo dei caratteri sessuali
secondari è eterosessuale : a causa dell’incremento degli ormoni sessuali maschili , nella femmina
i genitali sono modificati, ambigui, secondariamente a fenomeni di virilizzazione : l’espressione
clinica sarà l’ipertrofia del clitoride; altro caso : tumore ovarico estrogeno secernente, per
feedback negativo le gonadotropine saranno molto basse, gli estrogeni periferici alti ; cosi come se
ho un tumore secernente testosterone, il testosterone periferico sarà alto ( quindi incremento del
volume testicolare) mentre per feedback negativo le gonadotropine saranno soppresse.
Esemplificativo di pseudopubertà precoce è la sindrome adreno-genitale in cui si riconosce
un’alterazione della steroidogenesi surrenalica, a causa del deficit di 21alfaIdrossilasi che
impedisce la produzione di cortisolo e aldosterone, con shift verso la produzione di androgeni
surrenalici e iperproduzione degli stessi ( responsabile del pubarca precoce ). La sindrome
adrenogenitale è causata da una mutazione a carico del gene CYP21, che impedisce la conversione
del 17Oh progesterone in cortisolo e aldosterone; tutto ciò che si accumula a monte del 17OH
progesterone farà si che questa valanga di 17Oh progesterone ( il quale subirà un cospicuo
innalzamento) venga dirottato verso la produzione di altri metaboliti. Nella femminuccia eccesso
di androgeni surrenalici potrebbe esitare in:
ipertrofia del clitoride
pubarca precoce
alla nascita potremmo riconoscere genitali ambigui secondari a fenomeni di virilizzazione ->
sviluppo eterosessuale dei caratteri sessuali secondari nella sindrome adreno-genitale. Può darsi
quindi che si abbia pubarca nel maschio senza incremento del volume testicolare: in questo caso
non pensiamo alla pubertà precoce vera, bensì nell’ambito della dd vado a considerare la
sindrome adreno genitale. Cosa può succedere? il bambino a 5anni ha i peli. Poichè gli androgeni

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surrenalici ossia delta4, testosterone mandano avanti l’età ossea , ed essendo l’età ossea correlata
all’età biologica , un’età ossea puberogena determina attivazione dell’asse ormonale e quindi il
risultato è una pseudopubertà precoce da cui si può transitare verso una pubertà precoce vera
secondaria.
Cause di pseudopubertà precoce
Maschio
1) Tumori secernenti gonadotropine
- Tumori del SNC ( corioepiteliomi, germinomi, teratomi )
- Tumori extra SNC secernenti gonadotropine
2) Iperandrogenismo di origine surrenalica o testicolare
- Sindrome adreno-genitale
- Neoplasie virilizzanti surrenaliche
- Adenoma delle cellule del leydig
- Testotossicosi familiare : si può avere pubertà precoce a causa di una mutazione a
livello del recettore del LH ;
- Femmina
1) Cisti ovariche
2) Tumori ovarici o surrenalici estrogeno secernenti
3) Sindrome di Peutz-jeghers
Entrambi i sessi
1) Sindrome di Mc cune Albright : è definita da 3 segni clinici : pubertà precoce non vera,
macchie caffè latte voluminose e frastagliate, in genere localizzate ad un’emisoma,
displasia fibrosa delle ossa poliostotica ( diagnosticata con scintigrafia ossea ) ; spesso
questi bambini molto piccoli possono presentare bozze frontali omolaterali prominenti
dimostrate all’esame scintigrafico con una zona di ipercaptazione dell’osso frontale,
espressione di displasia fibrosa ossea poliostotica, apprezzabile anche all’ispezione. Già
l’esame clinico può essere indicativo e farci porre il sospetto.
2) Ipotiroidismo : per feedback negativo, il TSH sarà elevato e per omologia strutturale con LH
si potrà avere una pseudopubertà precoce
3) Assunzione esogena di steroidi sessuali
Esistono poi anticipazioni puberali isolate (telarca precoce isolato, pubarca precoce isolato,
adrenarca precoce isolato, menarca prematuro isolato idiopatico) : rappresentano per il pediatra
un campanello d’allarme, però se il telarca precoce non si accompagna ad una accelerazione della
velocità di crescita, ad aumento della velocità di maturazione ossea, chiaramente non avremo una
pubertà precoce, bensì un fenomeno isolato che bisognerà attenzionare.
La sindrome di McCune Albright è causa di pubertà precoce gonadotropino indipendente. Spesso
questi bambini piccoli che giungono alla nostra osservazione, magari con uno sviluppo puberale
molto pronunciato con testicoli e pene aumentati di volume, hanno per esempio delle bozze
frontali da un lato solo, omolaterali prominenti. All’immagine di scintigrafia c’è una zona di

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ipercaptazione frontale e del massiccio facciale; quelle possono essere delle zone dove si ha la
displasia fibrosa ossea poliostotica.
Spesso visitando il bambino e guardandolo si può avere la vista di un osso asimmetrico tra i due
lati, quindi una sorta di prominenza che sommata magari a una macchia cutanea e a un aumento
di volume testicolare, può farci sospettare una McCune Albright.
Quindi quando noi abbiamo un sospetto di pubertà precoce, cioè:
• comparsa di bottone mammario prima degli 8 anni nella femmina
• aumento di volume testicolare prima dei 9 anni nel maschio
Dobbiamo sempre prendere innanzitutto i parametri auxologici: prendere l’altezza e metterla
nelle curve di crescita, la statura target familiare e valutare la velocità di crescita staturale.
Già al 90% mi consente di fare una corretta diagnosi.

Se io vedo dopo i cinque-sei anni una accelerazione delle curve di crescita, un bambino che dal 50°
percentile schizza al 75° o alle +2 DS, è chiaro che quella curva di crescita mi farà capire che il
bambino ha una tendenza a sviluppare presto. Se dai cinque ai sette anni doveva crescere 6 cm
l’anno e invece cresce 10 cm, questo è un campanellino d’allarme.
Questo bambino che ha la comparsa di caratteri sessuali secondari prima dell’età che abbiamo
detto, che ha un’altezza molto più alta rispetto alla famiglia, che ha una velocità di crescita
accelerata, che ha un avanzamento della maturazione ossea, avrà sicuramente una pubertà
precoce.

La flow chart ci dice che in presenza di segni di

• precocità puberale
• età ossea avanzata
• aumento della velocità di crescita
andrò a fare indagini ormonali e strumentali, per capire se si tratta di una pubertà precoce vera
(centrale) o periferica.

Se invece l’anamnesi è tranquillizzante, non ho avanzamento della velocità di crescita, non ho

avanzamento della maturazione scheletrica e ho solo un telarca o un pubarca isolato, allora farò
un follow-up trimestrale o semestrale e se non compaiono ulteriori elementi, non formulerò la
diagnosi di pubertà precoce.

Se un bambino ha fatto la radioterapia perché ha avuto un tumore cerebrale, io lo devo chiedere!

Infatti un trattamento radioterapico può attivare o inibire l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi a
seconda di quante radiazioni hanno utilizzato.
Così come se un bambino di sei anni con pubertà precoce, di colpo presenta modificazioni
comportamentali, cefalea e disturbi visivi, la prima cosa a cui penserò è la possibile esistenza di un
tumore.
Oppure un odore acre del sudore può essere avvisaglia di un’attivazione surrenalica.
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Il Telarca precoce isolato è quella condizione in cui:
• non ci sono altri segni di sviluppo
• la statura è uguale a quella dei genitori
• la velocità di crescita è normale
• l’età ossea non è accelerata

Nella Pubertà precoce vera invece:

• oltre al telarca si può avere anche il pubarca ( presenti altri segni di sviluppo)
• la statura è più elevata
• la velocità di crescita è accelerata
• la maturazione ossea è avanzata

Per capire se la condizione è gonadotropino dipendente o indipendente dobbiamo fare il Test LH-
RH.
Eseguiamo a tempo 0 un prelievo di base al bambino per FSH, LH, Testosterone (nel maschio) ed
Estrogeni (femmina).
A questo punto somministro endovena uno stimolo, che in questo caso sarebbe l’analogo dell’LH-
RH (nome commerciale Lutrelef) in 1 microgrammo/Kg (max 100 microgrammi).
Vado ora a dosare le gonadotropine a tempo 30 e a tempo 60, e mi disegno la mia curva. Devo
vedere se queste gonadotropine subiscono un’innalzamento rispetto ai valori basali:
• Se l’FSH si alza tanto, ma l’LH < 5 (si mantiene basso) , io non ho attivazione dell’asse: questo di
solito succede nel Telarca precoce isolato, in cui posso avere per esempio picchi di FSH anche di
10, di 15, ma l’LH resterà 2 o 1.
• Se noto invece un incremento dell’LH > 5 , o che addirittura supera i livelli di FSH, dico che c’è
un’inversione del rapporto LH/FSH e che quel bambino o bambina ha una Pubertà precoce
vera/centrale data da un’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.
• Se invece le gonadotropine sono soppresse (0,1 o 0,2 etc.) , ma i livelli di Testosterone ed
Estrogeni sono alti, io non ho una pubertà precoce vera per attivazione dell’asse ipotalamo
ipofisi gonadi, ma una Pubertà precoce periferica, come una neoplasia ovarica o surrenalica o la
sindrome di McCune Albright.

Se mi dicono che c’è una bambina di 3 anni che ha un piccolo bottone mammario e ha avuto una
mestruazione, sospetto subito la McCune Albright, infatti questa sindrome si caratterizza per la
presenza di cisti ovariche, che quando scoppiano determinano un sanguinamento -> chiedo subito
l’ecografia pelvica per documentare la presenza della cisti in quel preciso momento; se lo
facessimo dopo non troveremmo più la cisti che è scoppiata e ritarderemo il momento della
diagnosi.

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Nella Pubertà precoce vera della femmina si assiste anche all’aumento dei diametri uterini e
ovarici all’ecografia.
Quindi se la sospetto chiedo al radiologo di specificare:
• il diametro longitudinale dell’utero
• se c’è la rima endometriale
• il rapporto corpo/collo dell’utero
• le tre dimensioni dell’ovaio.
Nella bambina prepubere il collo dell’utero prevale sul corpo, invece quando ho una secrezione di
estrogeni sarà al contrario (corpo/collo > 1).
Con gli Estrogeni inoltre il diametro longitudinale dell’utero > 3,5 cm.
La rima endometriale è anche lei espressione di un incremento degli Estrogeni che sono elevati
( Estrogeni > 20 picogrammi/ml).
Chiediamo le tre dimensioni delle ovaie, le moltiplichiamo per 0.523 che è il volume di una sfera e
otteniamo le loro dimensioni: se le ovaie > 2 cc, dico che sono attivate, puberali. Se invece sono 1
cc / 1,5 cc sono prepuberi.
L’ecografia può essere anche testicolare o surrenalica nel sospetto di neoplasie.

Un altro test che dobbiamo conoscere è il Test all’ACTH.

Questo ci serve quando sospettiamo che il Pubarca precoce sia causato da una Sindrome
Adrenogenitale. Una disfunzione congenita del surrene può portare a un aumento del 17-OH
Progesterone per deficit enzimatico a valle (21-idrossilasi più frequentemente) e ad una riduzione
dei livelli di cortisolo. Insieme al cortisolo viene prodotto l’Aldosterone, che regola sodio e
potassio.
Nella Sindrome Adrenogenitale classica i bambini, in assenza di Aldosterone, perdono sodio e
trattengono potassio, il quale li può condurre a morte per arresto cardiaco anche a 15 giorni dalla
nascita.
Nel caso della Pubertà precoce, ricerchiamo invece la forma late-onset, nella quale il 17-OH
Progesterone viene deviato a sintetizzare ormoni maschili.
Quindi andiamo a dosare:
• 17-OH Progesterone di base
• Delta4 Androstenedione
• DHEAS
Somministriamo dunque una fiala di Synachten endovena o intramuscolo e rimisuriamo dopo
un’ora. Se il 17-OH Progesterone si incrementa, allora ho fatto diagnosi di Sindrome
Adrenogenitale.
Anche perché il Delta4 Androstenedione e il DHEAS sono elevati per età.

La RM è un esame che chiedo quando la pubertà esordisce troppo precocemente. Essa ci può
documentare documenta la presenza di Amartomi dell’ipotalamo o di altri tumori.

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Abbiamo visto che nel maschio quando si ha la comparsa dei caratteri secondari molto
precocemente, prima dei 9 anni, è assai probabile che siamo di fronte a un tumore.
Nella femmina la chiedo quando i caratteri sessuali secondari compaiono molto prima dei 7 anni,
quindi tra i 4 e i 6 anni c’è indicazione assoluta.
Si potrebbe mettere in evidenza una lesione benigna che è l’amartoma dell’ipotalamo, la quale
avendo una produzione ectopica di GnRH, potrebbe essere la causa della pubertà precoce.

Caso clinico 1:

Serena è una bambina che arriva a 7 mesi con un bottone mammario abbastanza pronunciato
(B3), senza peluria pubica. Aveva avuto inoltre un sanguinamento vaginale. Aveva un’età ossea
avanzata: 1 anno età ossea Vs 7 mesi di età cronologica.
Abbiamo fatto un Test LHRH e abbiamo ottenuto:
• FSH 0,4
• LH 0,01
• Estrogeni 152 molto alti
Era una pubertà precoce vera (gonadotropino dipendente) o non vera (gonadotropino
indipendente) ?
Era indipendente, le gonadotropine sono basse.
Abbiamo quindi fatto un’ecografia pelvica che ha documentato:
• utero > 35 mm
• rima endometriale presente
• cisti ovarica
Eseguiamo markers tumorali come alfa-fetoproteina e beta-HCG, i quali risultano negativi. C’è
anche una condizione di ipertransaminasemia.
Cosa aveva? Ricordate la cisti ovarica con sanguinamento?
Aveva una McCune Albright.
Perché le transaminasi sono alte?
La McCune Albright, che è una malattia genetica, ha una mutazione della proteina GSalfa, che
attiva il meccanismo del cAMP e si dice che determina una mutazione somatica post-zigotica.
Questo vuol dire che a seconda del tessuto in cui vi è la mutazione, io posso avere tante altre cose
a parte la triade che vi ho dato.
Può essere, come in questo caso, che la mutazione della bambina sia a livello epatico.
Per esempio posso avere anche l’adenoma ipofisario che produce ACTH, o che produce GH. Il
quadro diventa poliedtrico.

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Caso clinico 2:

Roberta di 5 anni e mezzo, B2 P2 (ha sia seno che peluria), di peso +1.9 DS, statura +2.1, target
+0,4, età ossea avanzata a 8.6 (quindi avanzata di 3 anni), velocità di crescita aumentata
progressivamente dopo il secondo anno.
Era una bambina che non aveva sovrappeso, perché la statura +2 era più o meno come il peso.

Andiamo a vedere al contrario Anna di 6 anni, B1 P2, di peso +2.4 DS, statura +0.8 (quindi era
obesa), età ossea avanzata di 1 anno e mezzo, che aveva avuto un aumento della velocità di
crescita in corrispondenza dell’aumento di peso.

Se dovessimo azzardare una diagnosi per le due bambine cosa potremmo dire?
Per Anna l’obesità, per Roberta avendo il pubarca pensiamo al surrene.
Infatti a Roberta abbiamo fatto il Test all’ACTH perché c’erano peli
• il 17-OH Progesterone da 3,5 si era portato a 67
Quindi Roberta aveva una sindrome adrenogenitale che ha determinato un’attivazione anche
dell’età ossea e aveva una mutazione W281L del gene GIP21.
Mentre Anna aveva dei livelli di 17-OH Progesterone normali, ma aveva l’iperinsulinismo.
Quando compare il pubarca prima degli 8 anni, il surrene va sempre esplorato con il Test ACTH per
escludere una sindrome adrenogenitale.

Caso clinico 3:

Erica di 1 anno, telarca dalla nascita, nata adeguata per l’età gestazionale, statura +1.6 (quindi
molto più alta rispetto al target), peso +0.1, ghiandola mammaria abbastanza rappresentata, senza
peluria, età ossea di 1.9 anni.

Aurora di 2 anni, peso +2.7, statura +1.9, B2 (areole iperpigmentate), età ossea 5.1 anni.

Chi era la patologica, Erica o Aurora?

Vi ricordate che abbiamo detto che le gonadotropine hanno una vivacità di secrezione anche nel
primo anno di vita?
Il fatto che nell’anamnesi di Erica segnali il telarca presente dalla nascita può essere
tranquillizzante; infatti solitamente il telarca con cui nascono le bambine, può darsi anche per la
crisi genitale, entro il primo-secondo anno di vita, se non si accompagna ad accelerazione della
crescita, a particolare avanzamento della maturazione ossea, sia un telarca precoce isolato.
Cosa diversa è Aurora, ha un’età ossea avanzata di 3 anni rispetto all’età cronologica, con areole
mammarie iperpigmentate. Queste ultime ci fanno capire che ci sono degli estrogeni molto alti.
Infatti Aurora ha una pubertà precoce vera:
• LH 35
10
• Estrogeni molto alti
• Somatomedina c molto alta
• Ecografia pelvica francamente attivata

Quindi Aurora è una pubertà precoce vera con attivazione dell’asse ipotalamo ipofisi gonadi.
Erica, anche se ha una vivacità della secrezione dell’ FSH con picco di 13, il picco dell’LH più di 3
non si sposta, gli Estrogeni sono bassi, la somatomedina c è bassa: è un telarca precoce isolato.

La terapia la proponiamo ad Aurora con analoghi dell’LHRH, perché dobbiamo far sì che non
subentrino delle alterazioni psicologiche e sociali legate alla pubertà precoce vera. Gli analoghi
dell’LHRH vanno a bloccare la maturazione sessuale, rallentano la maturazione ossea, fanno
scomparire il bottone mammario. Quindi consentono una regressione dei caratteri sessuali
secondari e preveniamo il rischio di abuso sessuale.

Ma se abbiamo detto che l‘asse si attiva col GnRH e io do l’LHRH, non vado a stimolare quest’asse?
Se io avviassi gli analoghi in una bambina che ha un B3 e ha delle dimensioni molto avanzate di
utero e ovaie, potrei anche indurre un sanguinamento, perché vado a stimolare dei recettori.
Però dopo la seconda dose, quando vado a saturare tutti i recettori a livello ipotalamico,
funzionano al contrario, cioè da inibitori della secrezione di gonadotropine. Devo indurre una
saturazione e quindi una desensibilizzazione dei recettori a livello ipotalamico.

La terapia è sicuramente obbligatoria quando:

• il bambino si sviluppa molto prima dei sei anni
• si ha una progressione rapida dei caratteri sessuali secondari
• l’età ossea è avanzata più di due anni rispetto all’età cronologica
• la previsione di statura finale è molto al di sotto del target genetico (<2 DS)

Bisogna far capire ai genitori che al 90% iniziamo la terapia per una problematica psicologica, però
si è visto che tanto più precocemente si avvia la terapia con questi analoghi, tanto migliore potrà
essere la prognosi staturale, si guadagnano anche 7 cm.

Le punture sono o di Enantone o il Gonapeptyl depot, il principio attivo è la triptorelina o il

leuprolide. Ci sono le formulazioni mensili da 3,75 mg oppure le trimestrali da 11,25 mg, l’effetto è
uguale.
Le bambine sottoposte a terapia non hanno complicanze in età adulta, avranno una normale vita
mestruale, una normale vita sessuale con gravidanze.
Gli effetti a breve termine potrebbero essere reazioni nel sito di iniezione, qualcuno lamenta
cefalea dopo l’iniezione, ma non ci sono importanti e significativi effetti collaterali. I trattamenti si
possono utilizzare tranquillamente, rispettando le indicazioni, senza creare delle false aspettative

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soprattutto sulla previsione della statura finale (si misura con l’atlante di Greulich e Pyle, usando il
metodo di Bayely e Pinneau)

Nel caso di masse tumorali (ovariche, surrenaliche, cerebrali) la terapia è chirurgica e se

necessario radioterapica.
Per la McCune Albright ci si serve invece di inibitori delle aromatasi.
Per concludere, le alterazioni isolate sono più frequenti rispetto alla pubertà precoce, un riscontro
di telarca nei primi due anni di vita, specie se c’era una bambina con crisi genitale e quindi lo aveva
già alla nascita, non è una situazione allarmante e dopo i due anni tende a scomparire, ma va
comunque attenzionata.
Molta attenzione va riservata ai casi che esordiscono dopo i tre anni e prima dei sei anni, specie
nel maschio, perché possono sottendere una patologia tumorale e tendono a diventare pubertà
precoce vera.
Nella pratica clinica la probabilità di evoluzione in pubertà precoce vera deve essere prospettata ai
genitori come un’evenienza infrequente, tale da richiedere solo una tranquilla, anche se attenta
osservazione nel tempo.
Ricordate che la pubertà precoce non è una malattia, è una condizione parafisiologica.
Quindi se l’ospedalizzazione della bambina o la necessità di fare controlli ogni sei mesi, di fare una
puntura una volta al mese, causa dei problemi psicologici alla ragazzina, è meglio farla sviluppare
normalmente; ma questo lo dico se i caratteri sessuali secondari compaiono dopo i sette anni e
mezzo.

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