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IPOPITUITARISMO

Caso clinico Donna di 53 anni , operata intorno a 42-43 anni di carcinoma della mammella , dopo la terapia , i controlli estesi per circa 10 anni non hanno evidenziato una recidiva del tumore ; tuttavia a 53 anni comincia a palesarsi una sintomatologia aspecifica : stanchezza sonnolenza nausea accompagnata saltuariamente da vomito

in aggiunta ai sintomi suddetti , in parte giustificati dalla menopausa indotta dopo il carcinoma della mammella (quindi , avr ormai da una decina di anni pochi ormoni sessuali in circolo ) ,la paziente presenter : diminuzione dei peli pubici e ascellari ipotensione arteriosa protratta (il medico curante somministra cortisone per trattare la pressione bassa e la paziente riporta un miglioramento della sintomatologia, come spesso avviene in queste condizioni )

Nelle ultime settimane si associa anche : mal di testa calo del peso corporeo di 5-6Kg in poche settimane

Con questa sintomatologia ,escludendo una recidiva tumorale dal momento che la paziente sempre sotto controllo, il medico curante chiede ,quindi , il dosaggio degli ormoni tiroidei grazie cui fa diagnosi di ipotiroidismo centrale (ormoni T3 e T4 ridotti e riduzione del TSH) . A questo punto ,metodologicamente, corretto valutare la funzionalit delle altre cellule ipofisarie e delle ghiandole surrenaliche (controllate dallasse ipotalamo-ipofisario) ; i risultati sono stati : concentrazione del cortisolo molto bassa prolattina bassa GH basso FSH e LH bassi (questultimo risultato francamente patologico data la menopausa della paziente ,che avrebbe giustificato invece una concentrazione molto alta di FSH e LH )

Si ,inoltre , valutata la funzionalit dellipofisi posteriore attraverso : il volume urinario osmolarit urinaria Grazie a questi risultati in aggiunta a test di stimolazione dellipofisi , si concluso che la sintomatologia dipende da un mancato funzionamento dellipofisi anteriore mentre lipofisi posteriore ha una funzionalit normale. La risonanza magnetica mostra una massa espansiva a livello della sella turcica ,la cui rimozione in sede operatoria esclude la sua origine secondaria a metastasi mammaria e pure l origine primaria da adenoma ipofisario. Allesame istologico la massa asportata risulta essere una lesione da sarcoidosi , un granuloma.

CRITERI CLASSIFICATIVI Da questo caso clinico si pu desumere una prima classificazione degli ipopituitarismi , si parla infatti di ipopituitarismo anteriore , in riferimento ad un deficit dellipofisi anteriore e di deficit posteriore , in riferimento ad un deficit dellipofisi posteriore; Comunque da specificare che molti autori preferiscono parlare di ipopituitarismo per i deficit dellipofisi anteriore e di diabete insipido per il deficit posteriore. Si parla inoltre di : ipopituitarismo parziale : quando il deficit secretivo riguarda una o pi (ma non tutte ) le tropine ipofisarie ; ipopituitarismo totale : quando il deficit riguarda tutte le tropine ipofisarie , quindi tutta lipofisi anteriore non funzionante (come nel caso clinico proposto). Etiologia ipopituitarismo primitivo : La causa etiologica pu coinvolgere direttamente lipofisi , causandone un deficit funzionale oppure distruggendo la ghiandola; ad esempio un tumore che colpisce lipofisi Ipopituitarismi da cause ipotalamiche : quando lipotalamo non produce liberine e quindi non stimola e non regola lipofisi (come ad esempio un tumore ipotalamico che danneggia i collegamento tra ipotalam o e ipofisi) , in tal caso viene perso anche il ritmo di secrezione delle tropine ipofisarie , in altre parole non potr pi avvenire una secrezione circadiana o circamensile degli ormoni ipofisari. Le malattie che possono causare un deficit ipofisario sono divise in forme congenite e acquisite , sottolineando che le prime non si manifestano necessariamente in et infantile , come anche le cause acquisite non portano necessariamente ad un palesarsi in et adulta del deficit ipofisario.

1. FORME CONGENITE Forme congenite riguardanti lembriogenesi dellipofisi


Le forme congenite molto spesso dipendono da una causa genetica , difatti le varie malattie sono designate col nome del gene ipofisario che codifica per lembriogenesi ipofisaria . * lipofisi deriva dallepitelio neuronale e dalla tasca di Rathke che fondendosi formano la parte anteriore e posteriore della ghiandola] HESX1 : un gene importante sia per la formazione dellipofisi posteriore sia alle prime fasi dellembriogenesi dellipofisi anteriore. LHX3 e LHX4 PROP1 PIT 1

Lipofisi si forma dellipotalamo ventrale poi per differenziazione forma la tasca di Rathke e da questa che ancora formata da cellule primordiali va a dare origine ai tipi cellulari che si caratterizzano per le differenti sintesi ormonali . I geni suddetti intervengono nella differenziazione di una cellule primordiale che pur

avendo uno stesso corredo genetico, in seguito a processi differenziativi ,dar origine a tutte le cellule ipofisarie , che producono ognuno uno specifico ormone e non un altro. Se c una mutazione di HESX 1 e LHX3-4 si ha una interruzione completa della differenziazione delle cellule e si verificher un panipopituitarismo ovvero , tutta lipofisi non funzionante. Se invece si verifica una anomalia degli altri geni si avr soltanto dei deficit parziali della funzione ipofisaria ; ad esempio se c una anomalia di PIT 1 abbiamo il deficit di TSH , PRL e GH ; se c una anomalia di PROP1 oltre ai deficit degli ormoni prima detti si aggiunge il deficit di gonadotropine(TSH,PRL,GH,LH e FSH) ; Se invece avremo la mutazione di LHX3-4 si avr anche un deficit di ACTH (TSH,PRL,GH,LH e FSH e ACTH) ; se invece la alterazione si verifica in HESEX 1 si avr ANCHE un quadro di diabete insipido .

Tutte queste mutazioni sono trasmissibili con ereditariet differente .Dal punto di vista clinico , manifestandosi precocemente ,il segno caratteristico sar la bassa statura perch c un deficit del GH che deficitario in tutte le alterazioni prima dette. Questi geni che interessano vie primordiali e che inevitabilmente incidono anche sulla embriogenesi ad altri livelli somatici determinano altri segni : per esempio LHX3 determina la rigidit cervicale , si verifica una saldatura di alcune vertebre cervicali e questi bambini non riescono a girare il collo ; HESX1 determina la displasia setto-ottica ovvero una anomalia della formazione della linea mediana , spesso sono bambini con labiopalatoschisi o con dismorfismi del volto (a tutti i bambini che nascono con labiopalatoschisi andrebbe valutato il funzionamento ipofisario).

ALTERAZIONI GENETICHE che INTERVENGONO nella SINTESI DELLE TROPINE


Sono una serie di alterazioni genetiche che coinvolgono i geni che codificano per la sintesi dei vari ormoni ipofisari , ad esempio se c una mutazione per il gene che codifica per il GH si avr un deficit isolato di GH , lo stesso pu avvenire per il TSH o ACTH ; possono comunque riguardare anche la sintesi delle liberine ipotalamiche.

2. FORME ACQUISITE
Sono molto varie possono essere : tumori come adenomi ipofisari o metastasi di tumori in altre sedi; secondario ad interventi chirurgici , come pu avvenire in seguito ad una asportazione di un adenoma ipofisario con lesioni accidentali del tessuto sano; radioterapia a livello del cranio : si pu ad esempio verificare anche per esposizione alle radiazioni a livello testa-collo come avviene per la terapia della leucemia ; apoplasia :evento emorragico o ischemico che interessa lipofisi , se per i motivi pi vari si verifica un danno vascolare a livello ipofisario si verifica una necrosi con alterazione funzionale dellorgano; lesioni infiltrative : sarcoidosi , tubercolosi ,istiocitosi.. infezioni : esistono anche gli ascessi ipofisari come esito di meningite traumi cranici

Tutte queste cause acquisite non hanno la stessa rilevanza nella genesi dellipopituitarismo , ad esempio un tumore benigno come il craniofaringioma, per la sua tendenza allinvasione del basicranio, causa nell80% dei casi ipopituitarismo mentre un adenoma ipofisario causa solo nel 20% dei casi ipopituitarismo , in altre ancora patologie lipopituitarismo molto raro.

Sella Vuota
E una condizione caratterizzata da una riduzione del volume dellipofisi e per tale motivo la sella turcica che normalmente contiene la ghiandola , risulta alla radiografia o alla risonanza o alla TAC parzialmente vuota. In tal caso la sella turcica appare occupata da una erniazione della cisterna soprasellare e quindi da liquor. Si tratta di una condizione molto frequente che pu essere suddivisa in una forma primaria ed una secondaria . SELLA VUOTA PRIMARIA definita pure idiopatica perch non siamo in grado di capire quando la sella vuota si formata e perch si formata , in altre parole non si riesce a valutare la causa che l ha provocata ; Molto spesso si riscontra come condizione incidentale ovvero, il paziente fa una TAC del cranio e come reperto accessorio si nota la sella vuota. Secondo studi epidemiologici una condizione molto frequente , riguarda dal 5 al 25% della popolazione generale , addirittura le percentuali salgono al 60 % nei i pazienti anziani sopra i 60 anni ospedalizzati, che compiono una risonanza o una Tac per i motivi pi vari; ,inoltre, un reperto frequente tra gli obesi , gli ipertesi , tra le donne pi che negli uomini , una condizione rara per i bambini (2-3% , anche se non una percentuale da sottostimare). Tuttavia , mentre nei bambini la sella vuota si accompagna molto spesso anche ad un alterazione della funzionalit ipofisaria , negli anziani un reperto pi raro . SELLA VUOTA SECONDARIA una condizione patologica le cui cause etiologiche sono conosciute e possono essere : intervento chirurgico ipofisario evento ischemico , che pu essere collocato nel tempo perch si accompagnato eventualmente ad una sintomatologia , ad un quadro clinico. Radioterapia La sella vuota secondaria molto pi rara rispetto alla primaria per il danno ipofisario nelle condizioni descritte per la sella vuota secondaria molto pi frequente.

Deficit ipofisario da trauma cranico


I traumi cranici sono responsabili dell8% dei decessi sul numero di ricoveri su un milione di abitanti , un altro 10% determina esiti invalidanti per tutta la vita. Con le moderne tecniche rianimatorie si riuscito ad abbassare la percentuale dei decessi tuttavia in aumento la percentuale delle invalidit permanenti. Le pi frequenti cause di trauma cranico sono gli incidenti automobilistici e motociclistici. Nonostante lipofisi sia protetta da una solida sede ossea , il peduncolo ha una sua mobilit perch circondato dalla cisterna , quindi lo scuotimento del trauma pu spezzare il peduncolo e determinare una

interruzione della comunicazione sia vascolare sia nervosa con lipotalamo , come conseguenza non solo viene meno lattivit dei Releasing Factors ma viene interrotta anche lirrorazione ipofisaria con processi necrotici che coinvolgono la ghiandola .Questa sequenza di eventi si manifesta in quelle condizioni in cui si verificano maggiormente urti con forte scuotimento come ad esempio negli incidenti automobilisti o nel pugilato (in questultimo caso non necessariamente il danno ipofisario si verifica per la violenza degli urti ma pu essere secondario alla continuit degli stessi a cui sottoposto lo sportivo). In generale, si parla di esiti secondari al trauma cranico e questi , dovuti anche al danno ipofisario , sono : Psicologici Motori Comportamentali Emotivi

Quindi le conseguenze di un danno ipofisario sono : deficit dellattenzione, labilit mnemonica , difficolt esecutive : si tratta di esiti psicologici , che sono influenzati dagli ormoni tiroidei ma anche dal GH rallentamento delle azioni : esito motorio irritabilit , apatia , affaticabilit ; conseguenze comportamentali ,spesso legati dalla carenza degli ormoni sessuali . depressione , insicurezza : esiti emotivi Tuttavia la conseguenza principale degli incidenti automobilistici e motociclistici la disfunzione gonadica , con infertilit , impotenza e alterazioni del ciclo ovarico nella donna , che nella maggior parte dei casi non ne riconosciuta la causa. Molti lavori in letteratura hanno studiano durante il periodo riabilitativo , in un periodo variabile tra 1 mese e 23 anni , i pazienti colpiti da traumi cranici e i risultati sono stati : o o o ipotiroidismo centrale ,quasi nel 9% dei casi; iposurrenalismo , in una percentuale dei casi molto alta quasi il 50% ; deficit di GH nel 15 % dei casi

il concetto da sottolineare che il trauma cranico una patologia frequentissima e quindi ha una importanza maggiore rispetto ad altre condizioni patologiche , che pure causano ipopituitarismo in una percentuale dei casi maggiore rispetto al trauma cranico ; UN esempio il craniofaringioma che un tumore che colpisce i bambini e causa ipopituitarismo nell80% dei casi , tuttavia , pur trattandosi di una lesione frequente tra i tumori cranici , di fatto una causa rara di ipopituitarismo.

QUADRI CLINICI DI IPOPITUITARISMO


La difficolt nel riconoscimento dellipopituitarismo risiede in una molteplice variet di quadri clinici , che possono essere confusi con altre condizioni ; Per semplicit, pertanto , verranno trattati i quadri clinici relativi ai deficit ci ciascun ormone ipofisario.

DEFICIT DI PROLATTINA Il deficit di prolattina non si accompagna ad alcun quadro clinico di rilevanza ; ovviamente se si verifica durante la gravidanza o nel primo periodo dellallattamento pu impedire la formazione del latte e quindi non rendere possibile lallattamento. comunque una condizione molto frequente perch al momento del parto si pu manifestare una delle forme pi frequenti di ischemia ipofisaria , la sindrome di Sheehan; Questultima definibile come una apoplessia che si verifica durante il travaglio , solitamente avviene per un travaglio complicato , come ad esempio per una emorragia uterina , la quale causa una diminuzione dellafflusso di sangue allipofisi; Ci sono comunque dei casi in cui si verifica ugualmente lischemia dellipofisi ma senza che in effetti vi sia una complicanza del travaglio , il fatto che la madre non sia in grado di allattare un segno caratteristico da cogliere immediatamente. DEFICIT GH Il deficit di Gh causa bassa statura nel bambino , nelladulto il deficit non alterer la statura ma avr delle conseguenze sul metabolismo , sul sistema osteo-muscolare con astenia e adinamia (causati dal venir meno del contributo anabolico dellormone sui muscoli scheletrici e sul cuore , la cui attivit di pompa risulta ridotta). Le conseguenze metaboliche sono : contributo allaccumulo di obesit viscerale alterazione dei lipidi (il GH ha un effetto lipolitico )

Inoltre causa : osteoporosi disordini psichici patologie miocardiche aumento mortalit

Questi elencati sono tutti effetti che possono essere impediti con la terapia sostitutiva. DEFICIT DI TSH Il risultato un ipotiroidismo centrale con sintomatologia analoga a quella descritta per lipotiroidismo primario anche se leggermente pi sfumata , in quanto nel caso in cui lipotiroidismo sia causato da una alterazione della ghiandola periferica(ipotiroidismo primario), allora la secrezione notevolmente compromessa , mentre nel caso in cui il deficit sia ipofisario , la tiroide mantiene una sua riserva funzionale e una minima secrezione sar possibile . DEFICIT ACTH Porta al quadro delliposurrenalismo .

DEFICIT ADH Causa il diabete insipido

DEFICIT FSH E LH Causano un quadro di ipogonadismo ipogonadotropo ovvero , deficit delle gonadi secondario ad una diminuzione delle gonadotropine al contrario dellipogonadismo ipergonadotropo (deficit delle gonadi per danno diretto sulle stesse con aumento della concentrazione in circolo delle gonadotropine, quello che succede nella menopausa fisiologica). Il quadro clinico dellipogonadismo ipogonadotropo sar : infertilit impotenza Oligospermia /azospermia amenorrea calo della libido ipotonia muscolare osteoporosi ( in ambedue i sessi)

Nelluomo gli esami di laboratorio daranno una diminuzione del testosterone e del LH e FSH . Se la donna ha le mestruazioni , anche in maniera irregolare , si deve escludere a priori la diagnosi di ipogonadismo ipogonadotropo ; E necessaria lamenorrea per parlare di ipogonadismo ipogonadotropo.

Un lavoro scientifico ha studiato alcuni pazienti ,con ipopituitarismo , di entrambi i sessi e con et differente riportando il quadro clinico al momento del ricovero ; la sintomatologia pi frequente risultava essere : astenia ipotensione nausea sonnolenza mal di schiena scompenso cardiaco stato confusionale dolori muscolari depressione amenorrea secondaria ipotermia iponatriemia (dovuta alliposurrenalismo in particolare)

La maggior parte dei pazienti aveva la sella vuota.

Casi clinici A. Paziente di sesso femminile che si reca al pronto soccorso con un quadro clinico simile allinfarto con angina e astenia. Viene eseguito un ecg con segni compatibili con linfarto ,si eseguono le analisi per gli enzimi miocardici in circolo ,che risultano alti (troponina e CDK); Allecocardiografia per non vengono riscontrati danni al muscolo . il dosaggio di FT4 e TSH evidenzia uno stato di ipotiroidismo centrale , il quale pu causare un aumento degli enzimi cardiaci in circolo ed uno slivellamento del tratto ST dellecg ,soprattutto nelle forme pi gravi. La terapia stata la somministrazione di ormoni tiroidei. B. Paziente di sesso femminile si presenta allosservazione dellendocrinologo allet di 60 anni. Dalla anamnesi remota si viene al corrente che la donna ,allet di 35 anni , ha la sua prima e unica gravidanza , in quanto in seguito al parto ha una emorragia e viene isteroannessiectomizzata ; Questo episodio coincide con la perdita del benessere della parente , la quale accusa astenia , anoressia ,depressione e ovviamente amenorrea (secondario allisteroannessiectomia) . Fino allet di 50 anni , la paziente continua ad accusare lo stato di malessere sopra descritto , a cui per da qualche tempo si aggiunge anche una forte cefalea e nausea , viene pertanto sottoposta ad una TAC del cranio , dalla quale si nota la sella vuota . A questo punto, si esegue uno screening endocrinologico ,il quale per erroneamente limitato alla sola funzionalit surrenalica e tiroidea non prendendo in considerazione la funzionalit gonadica(per la isteroannessiectomia) e la secrezione del GH (per let avanzata). Si arriva , allora ad una diagnosi di ipotiroidismo e iposurrenalismo , che in effetti spiega bene i sintomi accusati dalla paziente : Ipotensione , nausea e dimagrimento sono i primi segni delliposurrenalismo; La cefalea secondaria a sella vuota; Lastenia per lipotiroidismo e liposurrenalismo. Quindi la diagnosi finale di ipopituitarismo parziale secondario a sindrome di Sheehan verificatesi a 35 anni .La terapia sostitutiva per lipotiroidismo e liposurrenalismo , ovviamente ,migliora lo stato di salute della paziente , permettendole di riprendere peso , di essere pi vigile e sospendendo lo stato di nausea. Tuttavia la paziente si reca nuovamente allattenzione dellendocrinologo per forti dolori alla schiena e al femore ,si esegue quindi una MOC , da cui si scopre che la paziente ha uno stato grave di osteoporosi (dovuta alla menopausa chirurgica senza essere stata supportata dalla somministrazione esogena si estrogeni e alla carenza di GH , il quale ha un effetto anabolico sullosso). Pertanto viene completata la diagnosi definendola non pi come ipopituitarismo parziale ma come panipopituitarismo . La terapia quindi stata complessiva per tutti gli ormoni ipofisari deficitari compreso e soprattutto il GH.

La terapia col GH considerata dal ministero della sanit ,anche NELLADULTO, una terapia salvavita . Anche a 60 anni necessaria la terapia col GH altrimenti non si pu recuperare la funzionalit dellosso e del muscolo .

Aspetto e peculiarit del tipico paziente con PANIPOPITUITARISMO :


obesit viscerale : molto simile a quella del Cushing ma che si differenzia per la mancanza di strie debole ginecomastia glabro masse muscolari non particolarmente trofiche (anche se talvolta non si arriva allaspetto colonnare degli arti) particolare aspetto del viso , definito da bambino .Certamente facilmente distinguibile dal viso a luna piena della S. di Cushing. Allesame impedenziometrico , risulta una notevole resistenza(vedi avanti) , quindi una notevole quantit di massa grassa , che aumenta al diminuire dei livelli di SOMATOMEDINA C , la quale leffettore dellazione del Gh ; In altre parole , pi basso il GH , pi bassa la somatomedina C e maggiore la resistenza e quindi la massa grassa che compone lorganismo del paziente. Pi bassi sono i livelli di IGF-1 pi piccolo il cuore , per la riduzione della massa muscolare . Le conseguenze sono una ridotta frazione di eiezione , una ridotta componente diastolica e una ridotta forza contrattile . Quindi si avr una riduzione dellindice cardiaco gi a riposo e ovviamente si avr una ulteriore diminuzione sotto sforzo ; il paziente quindi intollerante allo sforzo fisico (anche semplicemente salire le scale) sia per la minore efficienza del cuore sia per una diminuzione della massa muscolare. Presentano un elevato rischio di morte per cause cardiovascolari : percentuali molto alti di scompensi , infarti e malattia cerebro-vascolare. Questo rischi cardiovascolari riguardano soprattutto le donne (con una inversione di tendenza , infatti normalmente le donne sono a ridotto rischio cardiovascolare) il cui rischio aumenta 6 volte la norma , in queste condizioni i due sessi hanno lo stesso rischio cardiovascolare e cerebrovascolare.

Digressione sulla impedenziometria


Limpedenziometria una metodica diagnostica che permette di valutare le percentuali di massa grassa , massa magra e acqua , che compongono lorganismo del paziente . Sfruttando degli elettrodi posti alle caviglie e ai polsi del paziente , viene fatto attraversare il corpo da una corrente elettrica a basso voltaggio e poi misurata la sua velocit di transito dagli arti superiori a quelli inferiori. Maggiore la massa grassa maggiore sar la resistenza al transito della corrente elettrica . Questo esame molto pi specifico ed accurato del semplice BMI (calcolato misurando laltezza in metri del paziente e il suo peso in Kg) infatti secondo questultimo criterio si classifica il paziente in : sottopeso : quando il BMI al di sotto di 18 ; normopeso : quando il BMI compreso tra 18 e 24,9 ; sovrappeso : quando compreso tra a 25 e 29,9 ; obesit di primo grado : compreso tra 30 e 34,9 ; obesit di secondo grado : compreso tra 35 e 39,9 ; obesit grave : maggiore di 40 .

IL metodo del BMI anche se immediato per etichettare il paziente in una categoria a rischio per patologie cardiovascolari soprattutto , non informa il medico sulla composizione dellorganismo del paziente , cosi due soggetti di egual peso , et e altezza , possono appartenere a categorie classificative

diverse , perch magari uno dei due uno sportivo (peso corporeo influenzato maggiormente dalla muscolatura) ed il secondo un soggetto sedentario (maggiore peso corporeo dato dalla massa grassa).

IPOTIROIDISMO CENTRALE
Da quanto esposto nel caso clinico , lipotiroidismo centrale si presenta con una diminuzione in circolo del FT4 e una diminuzione franca del TSH , in realt questo quadro pu variare per il TSH non necessariamente deve essere bassissimo , infatti quando lunit ipotalamo ipofisaria ,per svariati motivi, non pi funzionante , il TSH pu ancora essere prodotto ma in una forma biologicamente non attiva , pertanto se viene dosato il TSH (anche se inattivo) si trovano valori normali o moderatamente ridotti e talvolta tendenti ,addirittura , ai limiti superiori la norma. La condizione che differenzia certamente lipotiroidismo centrale da quello primitivo che in questultima forma, il TSH sempre al di SOPRA LA NORMA non si troveranno mai valori nel range normale. Se si hanno valori di FT4 bassi e TSH nella norma o ridotti bisogna pensare a ipotiroidismo centrale.

Il TSH non attivo


Il TSH composto da due subunit alpha e beta e la molecola nella sua interezza , per funzionare necessita di entrambe dellaccoppiamento corretto delle due subunit e della loro glicosilazione (il TSH un ormone glicoproteico). Di conseguenza se il meccanismo di sintesi dellormone causa una alterazione della glicosilazione o dellaccoppiamento delle due subunit , la molecola, anche se prodotta, non sar attiva.

DEFICIT ASSE SURRENALICO


Nel caso clinico sopra riportato si metteva in evidenza come i livelli di cortisolo fossero bassissimi ma non necessario che siano tali , infatti talvolta possono essere nella norma o magari nella parte bassa del range normale . Per questo tipo di deficit indispensabile ricorrere a dei test di stimolazione , i quali sono gli unici a permettere di poter confermare la diagnosi o escluderla ; Tali test sono due : a) LIPOGLICEMIA INSULINICA : viene somministrata al paziente una dose di insulina per via endovenosa , causando ,cos, uno stato di ipoglicemia grave , la quale nel soggetto normale causa un aumento dei livelli di ACTH e cortisolo . Ovviamente nel caso in cui vi sia una alterazione dellasse ipotalamo-ipofisi surrene non si avr tale incremento ormonale b) ACTH TEST : Con questa metodica si stimolano direttamente le ghiandole surrenaliche ed in tal modo si pu valutare da un lato , la funzionalit delle surrenali , a prescindere dallalterazione ipotalamica o ipofisaria e dallaltro , permette di valutare lo stesso asse ipotalamo -ipofisi-surrene (in quanto una stimolazione ridotta delle ghiandole surrenaliche, per danno ipotalamico o ipofisario , comporta una iposecrezione di cortisolo quando il surrene sottoposto allo stimolo con lACTH esogeno).

DIABETE INSIPIDO O IPOPITUITARISMO POSTERIORE


Il termine diabete utilizzato soltanto per sottolineare il passaggio attraverso le vie escretrici di un eccesso di acqua mentre la denominazione insipido fa riferimento alla mancanza di sapore delle urine ,prive di sale (in passato le urine venivano assaggiate a scopo diagnostico). Ci sono tre forme di diabete insipido : due vere (il diabete insipido centrale e nefrogenico ) ed una falsa (il diabete insipido psicogeno). A. DIABETE INSIPIDO CENTRALE Causata da un danno ipotalamo-ipofisario , con limpossibilit di secernere ADH . Questa forma distinguibile in : sporadica: sono quelle condizioni comuni a molte malattie ipofisarie che possono causare anche ipogonadismo anteriore familiare : geneticamente determinate , con mutazioni del gene codificante per lADH o per le neurofisine . Trasmissibili sia in forma autosomica dominante che recessiva.

B. DIABETE INSIPIDO NEFROGENICO Insensibilit del nefrone a livelli normali o aumentati di ADH. Ci sono due forme: quella X-linked (pi frequente) in cui c una mutazione del recettore V2 per lADH , colpisce di fatto solo i maschi forma autosomica (colpisce maschi e femmine ,molto rara) che comporta una mutazione del gene codificante dellacquaporina 2

Da un punto di vista clinico il diabete insipido nefrogenico non differisce dal diabete insipido centrale ; Da punto di vista terapeutico si utilizza la desmopressina (si tratta di un analogo sintetico dellADH ) , cosi come si utilizza nel diabete insipido centrale ma a dosi pi elevate in modo tale da superare la resistenza del nefrone al legame . Si deduce che lunica differenza tra le due forme di diabete risiede nella patogenesi.

C. DIABETE INSIPIDO PSICOGENO Condizione di intensa poliuria causata da una eccessiva assunzione di liquidi (potomania), si tratta di un disturbo psichiatrico. Potomania poliuria. La possibilit del rene di concentrare le urine conservata , pertanto le urine non saranno cosi patologicamente diluite(in altre parole ,mantengono una certa concentrazione) , ecco per quale motivo definita come una forma di falso diabete insipido.

CARATTERISTICHE CLINICHE DEL DIABETE INSIPIDO Per poter parlare di diabete insipido la diuresi giornaliera deve superare i 3 litri , in condizioni gravi si pu arrivare anche a 15/20 litri nelle 24 ore. La poliuria una conseguenza dellimpossibilit di concentrare le urine a livello tubulare e quindi , conseguenza della poliuria protratta la polidipsia . (Poliuria polidipsia , linverso di quanto succede nel diabete insipido psicogeno). Nelle forme vere di diabete insipido la caratteristica saliente la diluizione patologica delle urine .

Fin quando il paziente assume la quantit di acqua sufficiente a riequilibrare lintensa poliuria , non si presenteranno complicanze di rilievo , fatta eccezione per le conseguenze psichiche ,secondarie ad una qualit di vita notevolmente inficiata dalla continua necessit di assumere litri di acqua e di dover continuamente mingere ; Nel caso in cui il paziente non pu bere , per qualsiasi motivo(anche talvolta dietro consiglio erroneo del medico curante) si avvia gradualmente verso una grave disidratazione , attraversando quadri sintomatologici estremamente complessi :

Inizialmente il paziente accuser : Una riduzione della fame Nausea Stipsi Febbre Irritabilit Calo della concentrazione

Col procedere della disidratazione si avr : ipotensione grave convulsioni shock morte

Caso clinico Uomo di trentanni . anamnesi remota il paziente da anni riferisce una sintomatologia caratterizzata da polidipsia e poliuria , ha gi eseguito una risonanza magnetica , la quale non ha messo in evidenza alcun danno ipofisario o ipotalamico ( questa una condizione molto frequente e viene definita come diabete insipido idiopatico , in quanto non si riesce a trovare una causa o viene scoperta molti anni dopo). La sintomatologia accusata giustifica la somministrazione al paziente di ADH esogeno. Dopo circa 6 anni dalla diagnosi di diabete insipido , dagli esami degli ormoni ipofisari si scopre che affetto anche da ipogonadismo ipogonadotropo, si inizia pertanto la terapia con testosterone e si continua ogni anno ad eseguire una risonanza magnetica ,che non mette in evidenza mai un danno ipofisario. Dopo un anno il paziente riesegue gli esami e questa volta si evidenzia anche un deficit di GH , con la risonanza magnetica si scopre finalmente una lesione localizzata al di sopra e posteriormente allipofisi ; Tuttavia si decide di comune accordo ,tra neurochirurgo e paziente, di non eseguire alcuna operazione chirurgica dati i rischi che comporterebbe. Dopo qualche mese , il paziente nota delle escrescenze, simili a dei fibromi , localizzati sulla cute del tronco e degli arti inferiori , il dermatologo fa ,quindi, diagnosi di istiocitosi X .

Diagnosi finale : una istiocitosi X ha provocato una lesione in sede ipotalamica (non si trattava ,quindi , di una lesione maligna che necessitava unoperazione chirurgica) e che negli ultimi mesi ha provocato una raccolta di istiociti in sede sottocutanea. DIABETE INSIPIDO CENTRALE POST-TRAUMATICO Si pu manifestare il diabete insipido in condizioni post-traumatiche e soprattutto post-chirurgiche , infatti talvolta subito dopo una operazione chirurgica del basicranio o molti giorni dopo (una settimana un mese) si pu accusare la sintomatologia caratteristica. Ci possono essere delle forme di diabete insipido che si risolvono dopo poco tempo (generalmente quando insorgono immediatamente dopo lintervento) e vengono definite transitorie ma sussistono anche forme permanenti ed intermittenti (questultima forma la pi insidiosa) . DIAGNOSI DI DIABETE INSIPIDO Il primo punto importante che il paziente urini pi di 3 litri nelle 24 ore , se urina meno di 3 litri non si tratta di diabete insipido ; Le urine devono essere a basso peso specifico , ipostenuriche densit urinaria inferiore a 1007 ; LA DISIDRATAZIONE causa una concentrazione del sodio ematico , con una condizione di ipernatriemia ; Osmolarit plasmatica aumentata , al di sopra di 310 mOsl/l ; Osmolarit urinaria ridotta , al di sotto di 200 mOsl/l .

La quantit di ADH in circolo non viene dosata , pertanto non un parametro utilizzato per fini diagnostici ma solo a fini di ricerca. Nei casi dubbi ovvero, in quelle circostanze in cui il paziente polidipsico e poliurico ma ha una densit urinaria al di sopra dei 1007 , utile di TEST DI RESTRIZIONE IDRICA : Si costringe il paziente a non assumere liquidi (ovviamente per la pericolosit della disidratazione che pu conseguire , nel caso in cui sussista una condizione di diabete insipido , il test si esegue esclusivamente durante ricovero ospedaliero) . MODALIT DI ESECUZIONE DEL TEST DI RESTRIZIONE IDRICA Al paziente viene concesso di bere e di seguire le sue normali abitudini , fino a prima delle 8 del mattino . Tra le 6 e le 8 del mattino necessario pesare il paziente , valutare losmolarit plasmatica ed urinaria e dosare gli elettroliti. Alle 8 del mattino , bisogna essere certi che il paziente non abbia accesso allacqua , ogni due ore si deve pesare e valutare losmolarit plasmatica e urinaria e dosare gli elettroliti. Se il paziente riduce il peso corporeo pi del 3% il test deve essere sospeso in quanto sta ad indicare che il paziente continua ad urinare e perde peso per la disidratazione(il test considerato positivo); Basti pensare che se il paziente pesa 50 Kg ,potrebbe perdere 1,5Kg che equivale ad una emorragia cospicua potenzialmente mortale. Altri segni di positivit al test sono : o o o laumento della temperatura (secondario alla disidratazione ) , laumento della osmolarit plasmatica e la riduzione di quella urinaria la continua diuresi

MORDO DI ADDISON o insufficienza cortico-surrenalica acquisita


La forma secondaria di insufficienza corto-surrenalica quella connessa allipopituitarismo , nella forma primitiva si ha un danno diretto a livello surrenalico , lunica vera differenza tra le due forme a livello biochimico , sulla quantit di ACTH : forma centrale : i livelli di ACTH sono bassissimi forma primitiva : i livelli di ACTH sono alti ; la cute del paziente sar di colorino brunastro per laumento della pigmentazione .

Nel morbo di Addison , verificandosi un danno a livello della ghiandola , la carenza ormonale riguarder non solo i glucocorticoidi ma anche i mineralcorticoidi e gli androgeni . Dalla definizione di morbo di Addison sono escluse quelle forme denominate iperplasia surrenalica congenita (deficit 21-idrossilasi, 17idrossilasi ) definita pure sindrome adrenogenitale : il morbo di Addison connesso esclusivamente ad un danno diretto alla corteccia del surrene.

Manifestazioni cliniche
Si distinguono due quadri clinici : una forma cronica che pu durare per anni senza che nessuno se ne accorga ; una forma acuta , definita pure crisi addisoniana . Generalmente durante la fase cronica il paziente : astenico , anoressico , presenta talvolta crampi addominali , spesso soffre di dolore muscolari spesso ,ma non sempre , di problemi di tipo ansioso-depressivo (connesse soprattutto alla qualit di vita scadente secondaria alla patologia).

Questo quadro che si mantenuto per diverso tempo in modo sfumato , senza causare condizioni drammatiche e quasi mai diagnosticato , pu essere seguito da una crisi addisoniana (che uno dei rari quadri di emergenza endocrina [che sono : la tempesta tireotossica , coma diabetico , coma ipoglicemico ,apoplessia ipofisaria e la crisi addisoniana]) . I sintomi della crisi addisoniana sono : vomito alvo diarroico nausea causata da odori e sapori tendenza ad assumere cibi pi salati (per la riduzione dei mineralcorticoidi) cefalea ipotensione dimagrimento amenorrea secondaria riduzione peli pubici e ascellari sensazione di freddo

Questa condizione pu essere mortale ma pu essere risolta ,riconoscendo i segni clinici e somministrando cortisone ad alte dosi.

Etiologia del danno della corteccia surrenalica


Le forme pi diffuse in passato erano quella tubercolosica e post-meningitica . Oggi la causa pi frequente quella autoimmune e poi ci sono forme pi rare.

FORMA AUTOIMMUNE
In questultima forma gli anticorpi coinvolti sono nella maggior parte dei casi contro la 21 idrossilasi (ma non sono gli unici autoanticorpi) , si pu presentare come forma isolata o nel contesto di una condizione di malattia autoimmune contro altre ghiandole endocrine , si tratta della MEN2B(sindrome poliendocrina autoimmune ) , si associa, allora, alla tiroidite di Hashimoto ,alla ovarite autoimmune ; Pu essere associata ad altre malattie come la rettocolite ulcerosa , alla vitiligine . Bisogna prestare particolare attenzione allassociazione con la rettocolite ulcerosa , in quanto molti dei sintomi di tale malattia del tratto enterico possono essere in realt causati dal morbo di Addison come ad esempio la diarrea , lipotensione , la nausea , il vomito. Gli autoanticorpi contro la 21 idrossilasi colpiscono la catena di montaggio degli steroidi che parte dal colesterolo , la 21 idrossilasi indispensabile per la sintesi del cortisolo e dellaldosterone ed una sua mancata attivit non permette la sintesi dei suddetti ormoni ma permette invece la normale sintesi del testosterone e la sua conversione in estrogeni.

FORMA TUBERCOLARE
La forma tubercolare caratterizzata dalla formazione di granulomi caseosi a livello delle ghiandole surrenaliche. La diagnosi differenziale con la forma autoimmune pu essere in parte fatta con il test della tubercolina ma soprattutto con la TAC , in quanto nel caso di un processo autoimmune le ghiandole risulteranno ridotte di volume, atrofiche , nel caso della tubercolosi si avr un ingrandimento e la presenza di noduli granulomatosi.

FORME RARE
Ladrenoleucodistrofia una malattia geneticamente determinata molto rara e a carattere degenerativo ed dovuta ad una alterazione nellaccoppiamento delle catene negli acidi grassi , in altre parole si formano degli acidi grassi a catena molto lunga che si depositano nel tessuto nervoso e a livello surrenalico . Il quadro clinico caratterizzato da una serie di manifestazioni neurologiche che iniziano in et infantile fino a causare la morte . In qualche caso pu manifestarsi anche come insufficienza surrenalica isolata ovvero senza il quadro neurologico , il riconoscimento di questa forma permette di rallentare il successivo quadro neurologico. Altre forme rare possono essere quelle causate da forme di resistenza della ghiandola alla stimolazione di ACTH , metastasi di tumori ,emorragie , forme legate a farmaci e tossici.

Terapia sostitutiva
In questa condizione indispensabile la somministrazione di cortisone ma anche il fluoro-idrocortisone che lanalogo dei mineralcorticoidi .

Monitoraggio della terapia


Si basa molto sul quadro clinico e sulla attivit reninica plasmatica (la quale da una misura di quanto la terapia sostitutiva per i mineralcorticoidi sta funzionando , in quanto il fluoroidrocortisone non pu essere dosato)

Precauzioni da adottare per evitare una crisi addisoniana in corso di terapia


In alcune condizioni la dose standard assunta dal paziente per compensare il suo iposurrenalismo ha bisogno di alcune correzioni : Bisogna raddoppiare la dose di cortisone se il paziente ha la febbre alta(al di sopra di 38 gradi) ,in caso di interventi di chirurgia minore ed in tutte quelle condizioni di stress psicologico e fisico. In caso di vomito il cortisone va somministrato per via parenterale.