Cause endocrino del ritardo di cresita:

Ipopituarismo: - idiopático ( déficit isolato o associato a GH)

-secondario a fatti infiammatori o tumorali
-funzionale: sd di deprivazzione affettiva
-Su base genética: SD de laron o anómala GH , su l’asse GH-IGF1
- Ipotiroidismo: congenito o aquisito
-Puberta precoce vera
-Pseudo puberta
-Pseudoipoparatiroidismo
-Ipercortisolismo: Sd de Cushig

Ipopituitarismo e Alterazione asse GH-IGF1

Organogenesi dell’ipofisi

La regione ipotalamo-ipofisaria ha una doppia origine, in parte neurologica e in parte

epiteliale. Dal diencefalo si estroflette la tasca di Rathke (da cui origina la neuroipofisi), mentre
dal soffitto del faringe di ha una estroflessione epiteliale (da cui origina l’ipofisi anteriore con
tutti i suoi secreti).
Ad oggi la RMN ci da una fotografia che anche i non radiologi riescono ad interpretare.

Nanismo ipofisario
Definizione
Per nanismo ipofisario si intende il difetto di crescita staturale che consegue a ridotta
produzione di ormone della crescita ,isolata o associata a deficit di altri ormoni ipofisari.
Colpisce 1 bambino su 5.000, con un rapporto M:F di 4:1. In circa il 3% dei casi e presente
familiarità.

Eziopatogenesi

Il GH è un polipeptide sintetizzato e secreto dalle cellule somatotrope dell’adenoipofisi, in

grado di promuovere l’accrescimento. La sua secrezione è pulsatile e viene regolata da due
ormoni ipotalamici: il GHRH , in senso stimolatorio, e la somatostatina, in senso inibitorio.
Inoltre, la secrezione di GH è modulata da fattori fisiologici: il sonno, lo stress, i traumi,
l’esercizio fisico, la pubertà, il digiuno e l’ipoglicemia stimolano il rilascio di GH, mentre
l’ipotiroidismo, l’iperglicemia e i glucocorticoidi ne inibiscono il rilascio. Il GH esplica la sua
funzione mitogena stimolando la sintesi nei tessuti periferici, in particolare nel fegato, del
fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1, insulin like growth factor-1, così chiamato per
l’omologia strutturale con la molecola della pro-insulina). L’IGF-1 circola legato specifiche
proteine di trasporto (IGFBP, IGF Binding Proteins) e raggiunge i tessuti bersaglio, dove si lega
ai recettori somatomedinici di tipo 1 e 2 e al recettore dell’insulina di tipo 1. L’IGF-1 stimola la
sintesi proteica a livello delle cartilagini di crescita e delle masse muscolari. Ha inoltre attività
metaboliche insulino- simili, stimolando la lipogenesi e l’ipoglicemia. Dal punto di vista
eziopatogenetico, è possibile distinguere il nanismo ipofisario in congenito o acquisito.

Il nanismo congenito comprende:

 -  Forme idiopatiche: non correlate ad un processo morboso definito; rappresentano

la maggior parte dei casi; +freq
  -  Forme malformative: secondarie ad anomalie disembriogenetiche della regione
ipotalamo-ipofisaria, quali difetti della linea mediana, sindrome della sella vuota, cisti
dell’aracnoide, idrocefalo.
 -  Forme genetiche: da mutazione di geni coinvolti nella regolazione del sistema GH-
IGF1, tra cui il gene per il recettore GHRH e i geni che codificano per il GH. Inoltre fa
parte delle forme genetiche anche la sindrome da insensibilità/resistenza al GH,
caratterizzata dall’incapacità del GH di espletare le sue funzione biologiche per un
difetto genetico a carico del suo recettore (Sindrome di Laron), per alternata bioattività
del GH oppure, più raramente, per difetti a carico della sintesi, del trasporto e del
recettore dell’IGF-1.

Il nanismo acquisito è dovuto nei 2/3 dei casi a tumori della regione ipotalamo-
ipofisaria o ad altri tumori cranici. Altre cause possibili sono: radioterapia, istiocitosi,
traumi cranici, encefaliti, meningiti, anomalie vascolari. Tra le cause di resistenza
acquisita a GH rientrano la malnutrizione, la sepsi, il diabete mellito, gli anticorpi
circolanti anti-GH, l’insufficienza epatica, le malattie infiammatorie.

Clinica

I neonati con deficit congenito di GH hanno generalmente peso e lunghezza normali.

Già dopo 6-12 mesi si verifica un evidente rallentamento della crescita, perlopiù
staturale. Possono presentarsi frequenti episodi di ipoglicemia, che tendono a ridursi o
scomparire dopo i 5 anni di età. I bambini presentano un fenotipo tipico, con viso
infantile “a bambola”, fronte bombata, prevalenza del neurocranio sullo
spancnocranio, accumulo di adipe in regione addominale, scarso trofismo muscolare,
eccesso di grasso sottocutaneo, ritardata eruzione della dentatura decidua e
permanente con sovraffollamento dentario. La lunghezza degli arti è proporzionata alla
lunghezza del tronco. La maturazione sessuale è ritardata, ma può anche essere
mancante. Se il deficit è associato a quello di altri ormoni ipofisari, possono essere
presenti segni di ipogonadismo, con micropene e testicoli di ridotte dimensioni,
ipotiroidismo e ipocorticosolismo. I soggetti con sindrome di Laron hanno un fenotipo
caratteristico con bozze frontali prominenti, naso infossato, capelli radi, sclere blu,
mani e piedi piccoli, sovrappeso fin dalla nascita ed obesità progressiva, testicoli e
pene iposviluppati.

Nel caso di deficit acquisito di GH, l’entità dell’ipostatuarismo dipende dall’età di insorgenza
del deficit. In seguito all’instaurarsi della patologia ipotalamo-ipofisaria, si avrà un improvviso
rallentamento della velocità di crescita staturale in soggetti con una crescita precedentemente
normale.

Diagnosi

Il sospetto di deficit di GH va posto in tutti i bambini con normali proporzioni corporee e

assenza di dismorfismi che presentano statura di <3° centile e/o velocità di crescita staturale
valutata nell’arco di almeno 6 mesi <25° e/o previsione di una statura definitiva di <1 DS
rispetto al bersaglio genetico. La conferma diagnostica si avvale dei seguenti esami
laboratoristici e strumentali:

- Bassa concentrazione plasmatica di IGF-1 e IGFBP (in particolare IGFB3, il sottotipo più
rappresentato) - Risposta ridotta o assente del GH ad almeno 2 test di stimolo (dopo carico di
insulina, arginina, clonidina, glucagone); al contrario, un valore basale basso di GH non è
diagnostico, essendo riscontrabile anche nel soggetto normale, visto che la secrezione di GH è
pulsatile. - RX carpo: età ossea <2DS rispetto all’età cronologica.

In caso di diagnosi confermata, è opportuno eseguire la RMN cerebrale, per escludere cause
organiche, in particolare tumori e malformazioni della regione ipotalamo-ipofisaria.
Nei pazienti con sindrome da insensibilità al GH o resistenza acquisita al GH, gli esami ematici
evidenziano bassi livelli di IGF-1 e IGFBP3 in presenza di livelli elevati di GH basale. In tali casi
occorre valutare la risposta dell’IGF- 1 dopo GH esogeno, che sarà ridotta/assente nei soggetti
con sindrome di Laron e aumentata nei soggetti con alerata attività biologica del GH.

Trattamento

Il trattamento nei bambini con deficit di GH consiste nella somministrazione di GH biosintetico

DNA ricombinante (somatotropina) per via sottocutanea. La terapia va iniziata il prima
possibile e nella maggior parte dei casi viene interrotta 2-3 anni dopo il completamento dello
sviluppo puberale. Nei casi di difetto severo, la terapia deve invece essere proseguita anche in
età adulta, sia pure a più basso dosaggio, visti gli importanti effetti metabolici GH-dipendenti a
carico dei diversi tessuti.

Nelle forme di resistenza periferica al GH, caratterizzate da livelli di GH normali o elevati e da

ridotti valori di IGF-1, l’unico trattamento in grado di correggere il deficit di crescita è la
somministrazione di IGF-1 o di IGF-1

308

ricombinante (mecasermina) sottocute. Vanno escluse forme secondarie di deficit di IGF-1 (es.
malnutrizione, ipotiroidismo o trattamento cronico con dosi farmacologiche di antinfiammatori
steroidei).
Nei bambini con deficit di GH associato a carenza di altri ormoni ipofisari la terapia sostitutiva
deve comprendere anche gli altri deficit: è indicata la somministrazione di levotiroxina,
idrocortisone e testosterone/steroidi gonadici, rispettivamente in caso di deficit di TSH, ACTH e
gonadotropine.
Peduncolo interrotto: può essere causa di ipopituitarismo (addirittura panipopituitarismo) nel
neonato, soprattutto in caso di parto particolarmente travagliato (anche se non
necessariamente) con sezione del peduncolo. Questo determina problemi del passaggio dei
fattori di rilascio ipotalamici, spesso associato a malformazioni di adeno- e neuroipofisi. Si
tratta della causa più frequente di panipopituitarismo congenito.

Neuroipofisi ectopica alla base dell’ipotalamo: perché non si è realizzata quella estroflessione
della parte epiteliale. Ovvero, perché si realizzi la ipofisi posteriore si deve avere una discesa
del diencefalo e una risalita del tratto epiteliale e uno scivolamento di una struttura sull’altra.
Se la struttura epiteliale non si forma, non scende neanche la neuroipofisi che rimane ectopica,
attaccata alla base dell’ipotalamo. Quando c’è una anomalia di questo tipo c’è generalmente
un difetto multiplo di vari fattori di rilascio ipotalamici.

Riassumendo

 sviluppo alterato dell’ipofisi anteriore, per lo più con difetti multipli: a volte anche con
anomalie genetiche (in alto a sinistra i diversi fattori di crescita per cui sono stati
identificate delle mutazioni) molto rare. Più frequenti le forme malformative, come la
sezione del peduncolo, assenza dell’ipofisi, neuroipofisi ectopica e ipofisi ipoplasica
 deficit ipofisario di sintesi e secrezione GH: da parte dell’ipofisi. Una delle cause più
frequenti è il deficit isolato di GH, ma solo molto raramente siamo in grado di trovare
delle cause genetiche. Spesso lo dobbiamo definire idiopatico

Sindrome di Laron

L’ormone della crescita non agisce direttamente, ma agisce facendo produrre al fegato
una sostanza che si chiama IGF-1 o somatomedina C. L’IGF-1 assomiglia alla molecola
dell’insulina, motivo del nome. A livello epatico vi sono, quindi, dei recettori per GH ai
quali si lega portando alla produzione di IGF-1. La più classica sindrome d’alterazione
del recettore GH è la sindrome di Laron, con nanismi severissimi non rispondenti al
GH, in quanto ne producono in grandissima quantità. Ciò che è alterato, infatti, è il
recettore, con GH alto e IGF-1 bassissimo. Ad oggi c’è la possibilità di somministrare
l’IGF1 anche se i risultati terapeutici sono ancora tutti da verificare.

Classificazione etiologica dell’ipopituitarismo

1. Difetti di sviluppo congenito:

0. displasia setto-ottica (S. di Morsier): ipoplasia n. ottico, assenza setto pellucido
1. S. Hall-Pallister (assenza ipofisi, amartoblastoma ipofisario, polidattilia, ano
imperforato,

epiglottide bifida..)

2. Anomalie della linea mediana: palatoschisi, labbro leporino, incisivo unico..

3. Aplasia ipofisaria senza altre anomalie craniali
2. Lesioni distruttive acquisite:
0. Tumori (craniofaringioma, disgerminoma..)
1. Processi infiltrativi (istiocitosi X)

c. Radioterapia
d. Traumi, processi infiammatori

In genere difetti ipofisari multipli!

Esempi :Bambino con deficit di GH idiopatico: caso diagnosticato piuttosto tardivamente.

Presenta un aspetto armonico (tipico dei deficit di GH), senza sproporzione degli arti. Presenta
una deposizione del grasso soprattutto a livello addominale e un certo ritardo dello sviluppo,
proprio perché è necessario il GH per potenziare gli ormoni sessuali e far partire in maniera
regolare lo sviluppo.

Craniofaringioma: può essere una causa di distruzione di tutta l’area ipotalamo-ipofisaria ed

infatti molto spesso questi soggetti hanno poi delle forme di panipopituitarismo.

 CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELL’IPOPITUITARISMO

In generale, l’ipopituirarismo nel bambino e nell’adolescente può avere:

- causa organica (in genere, difetti ipofisari multipli)

- causa genetica

- causa idiopatica: una volta escluse tutte le possibili cause si può parlare di ipopituitarismo
isolato del GH idiopatico, che rappresenta comunque la condizione più frequente.

- Difetti congeniti dello sviluppoo possono associarsi talvolta ad altre anomalie della linea
mediana, come palatoschisi, labbro leporino, incisivo unico, trattandosi di strutture che hanno
un’origine embrionale contemporanea.o può associarsi anche alla cosiddetta “sella vuota”, una
condizione in cui per evaginazione delle meningi e del liquor avviene una compressione del
tessuto adenoipofisario sulla parete ossea della sella turcica, parzialmente o totalmente vuota.
Questa condizione non necessariamente si associa a difetti funzionali, talvolta il tessuto pur
essendo compresso non viene danneggiato.

[da Slide:
o aplasia ipofisaria, senza altre anomalie craniali
o sindrome de Morsier o displasia setto-ottica (ipoplasia n. ottico, assenza setto pellucido)
o sindrome di Hall-Pallister (assenza ipofisi, amartoblastoma ipofisario, polidattilia, ano
imperforato, epiglottide bifida, etc.)]

- Lesioni distruttive acquisite

o tumori (craniofaringioma, disgerminoma, etc.) o processi infiltrativi (istiocitosi X)
o radioterapia
o traumi
o processi infiammatori

In tutti questi casi, trattandosi di lesioni ampie, è più frequente che si tratti di un
panipopituitarismo piuttosto che di un singolo ipopituitarismo.

EZIOLOGIA TUMORALE

Per quanto riguarda le cause tumorali di ipopituitarismo, o più spesso di panipopituitarismo,

nei casi più fortunati l’esordio avviene con un rallentamento della crescita che permette di
individuare il tumore in fase precoce, altre volte invece può esordire con cefalea e/o disturbi
visivi che testimoniano la presenza di un tumore in fase più avanzata.
Tra questi tumori, la causa più frequente di panipopituitarismo è il craniofaringioma,
caratterizzato da una variabilità espressiva notevole. Si tratta di un tumore ancor oggi difficile
da trattare dati la possibile espansione ipotalamica e i possibili disturbi nella sintesi di ADH con
conseguente diabete insipido, quindi situazioni complesse che richiedono un approccio
multidisciplinare.

EZIOLOGIA GENETICA

Una forma rara di ipopituitarismo è causata dalla delezione del gene del GH, con conseguente
totale assenza dell’ormone che definisce il nanismo di tipo 1A. In questi pazienti la terapia
sostitutiva con ormone della crescita provoca la formazione di anticorpi che ne vanificano la
funzione. Nel grafico, si osserva una linea rossa, che rappresenta l’accrescimento del paziente,
confrontato con i percentili normali, rappresentati in blu.

Il nanismo di Laron, invece, è legato a un difetto del recettore del GH che è fortemente alterato
o assente. Questo determina l’assenza di sintesi dell’IGF1. Di conseguenza i valori di GH
saranno aumentati, a fronte di valori di IGF1 ridotti. [da slide: il numero totale di soggetti
individuati con nanismo di Laron ammonta approssimativamente a 250 casi]

Obiettivamente, il soggetto appare di bassa statura e con caratteristiche abbastanza tipiche,

come ad esempio la cosiddetta “faccia da bambola” (paffuta) e un certo accumulo di adiposità
centrale. L’unica possibile terapia è la somministrazione di IGF1 con risultati, comunque, non
molto significativi e una bassa compliance data la necessità di 2-3 assunzioni giornaliere fino
all’età adulta.

QUADRO CLINICO IPOPITUITARISMO

Esistono dei segni neonatali di ipopituitarismo, come l’ipoglicemia, soprattutto se associata al

microfallo.

 -  misure neonatali (lunghezza e peso) di regola normali (nei deficit multipli congeniti e
nei difetti genetici misure neonatali < 1 SD, deviazione standard)
 -  possibile quadro di emergenza neonatale -  ittero ,apnea e cianosi , ipoglicemia
severa

 -  segni di ipogonadismo associato: microfallo ipoplasia genitali esterni femminili

neonatale protratto, in alcuni casi quadro simil-epatico - rallentamento di crescita
staturale (per cui ad 1 anno grave ritardo staturale)]
Il fenotipo classico che si osserva con più frequenza in un soggetto con deficit isolato di GH è
caratterizzato da [integrato da slide]:

 ●  piccola statura armonica (proporzionale, senza alterazione delle proporzioni dei

segmenti corporei), con tendenza ad arti esili;
 ●  accumulo di grasso centrale;
 ●  rallentamento della velocità di crescita e maturazione ossea;
 ●  mani e piedi piccoli;
 ●  micrognazia, con tendenza al sovraffollamento dentale;
 ●  eruzione dentale ritardata;
 ●  gote paffute e tendenza al naso a sella;
 ●  voce acuta;
 ●  scarso sviluppo di massa muscolare;
 ●  facile faticabilità e tendenza ad ipoglicemia nel digiuno prolungato;
 ●  infantilismo sessuale (più frequente nei deficit multipli), con genitali piccoli e
assenza di
 ●  sviluppo puberale spontaneo;
 ●  intelligenza normale, tanto che spesso i soggetti lamentano problemi psicologici
severi peggiorati da fenomeni di bullismo;

TER
APIA CON GH

CRITERI PREVISTI DALL’AIFA PER LA TERAPIA CON GH (nota 39)

- Parametri clinico-auxologici (accrescitivi). I soggetti devono avere:

o una statura particolarmente bassa, corrispondente a <-3DS (meno 3 deviazioni standard
rispetto alla norma), oppure una statura bassa <-2DS e contemporaneamente una velocità di
crescita/anno <-1DS.o una velocità di crescita/anno <-2DS o <-1.5DS dopo 2 anni consecutivi,
anche in assenza di bassa statura

- Parametri di laboratorio (poiché i parametri clinico-auxologici potrebbero essere soddisfatti

anche in soggetti con un difetto della crescita non dipendente da un deficit di GH, ma ad
esempio una variante normale di crescita, una celiachia, ecc., per verificare che effettivamente
abbiano un difetto di GH tale da richiedere la somministrazione della terapia sostitutiva, devono
essere soddisfatti anche i parametri di laboratorio) o risposta di GH mantenuta < 8 μg/L in
almeno 2 test farmacologici eseguiti in giorni differenti e se possibile con due diverse sostanze
stimolanti (la necessità di fare due test è legata ad una notevole variabilità di risposta: è stato più
volte dimostrato che anche soggetti con una normale produzione di GH potrebbero rispondere in
maniera patologica ad uno di questi test perché il tipo di stimolo utilizzato in quel soggetto
potrebbe non essere efficacie) o risposta di GH < 20 μg/L al test GHRH+Arginina (che si
utilizza più spesso alla fine del trattamento per verificare se persiste un difetto di GH anche
nell’età adulta)

OBIETTIVI DELLA TERAPIA CON GH NEL BAMBINO

L’obiettivo principale della terapia è quello di normalizzare la velocità di crescita e
raggiungere una statura finale (SF) adeguata al potenziale genetico, quindi una statura finale
nel target.

Questo concetto deve essere ben compreso dai genitori, che spesso si aspettano che il figlio
raggiunga altezze più alte del target. Addirittura alcuni genitori richiedono che venga utilizzato
l’ormone della crescita sul figlio nonostante non abbia un deficit; purtroppo somministrando
l’ormone a un soggetto che lo produce spontaneamente non si ottiene un maggior
accrescimento, ma una saldatura precoce delle ossa, ottenendo una statura finale inferiore
rispetto a quella che avrebbe raggiunto senza GH biosintetico.

 -  prevenire gli episodi glicemici

 -  indurre una riduzione e normalizzare la distribuzione del grasso corporeo
 -  normalizzare gli effetti sul metabolismo proteico, lipidico, cardiovascolare
 -  consentire il raggiungimento del normale picco di massa ossea]

RACCOMANDAZIONI

I difetti ipofisari multipli possono riguardare diversi ormoni ipofisari. Nel caso in cui il difetto
riguardi l’ACTH, il surrene non funziona. La funzione surrenalica va sempre valutata e trattata
prima di iniziare ogni terapia sostitutiva, soprattutto con Levotiroxina. Questo perché la L-T4
esalta il metabolismo e in particolare accelera il metabolismo dei glucocorticoidi, e se il surrene
non è in grado di sostenere tale esaltazione metabolica il farmaco può scatenare una crisi
surrenalica, fino allo shock e alla morte nei casi più gravi.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE DI GH

Ad oggi si utilizza il GH ricombinante biosintetico per il quale sono disponibili varie

preparazioni commerciali (sostanzialmente equivalenti), in particolare somministrazioni
sottocutanee con presidi a forma di penna, di sera per 6-7 volte/settimana; già da qualche anno
inoltre sono in corso trials su preparazioni “ritardo” che aumenterebbero di molto la compliance
richiedendo una iniezione ogni 7/15 giorni anziché ogni sera.

INADEGUATA RISPOSTA AL TRATTAMENTO

Tra le possibili cause di inadeguata risposta alla terapia con GH vi sono:

 -  diagnosi non corretta;

 -  somministrazione di una dose terapeutica inadeguata;
- scarsa aderenza/compliance familiare. La scarsa compliance è la causa principale ed
è probabilmente dovuta al fatto che la mancata somministrazione non porta a
conseguenze gravi o evidenti, come potrebbe accadere invece ad un paziente diabetico
che non assume insulina (coma chetoacidosico);

- concomitante o acquisita resistenza al farmaco, dovuta ad esempio alla produzione di

anticorpi contro GH nei soggetti con delezione del gene GH. Nanismo TIPO 1ª.

EFFETTI COLLATERALI

L’ormone della crescita è un ormone safe e in quanto tale non dà molti effetti collaterali nei
soggetti non a rischio, con un’incidenza di meno del 3% nei bambini trattati.
Nei soggetti a rischio la percentuale aumenta, ad esempio nei pazienti oncologici vi può essere
il rischio che si formi un secondo tumore, essendo il GH un ormone sintetico che favorisce la
proliferazione cellulare. Tuttavia, è stato dimostrato che nei soggetti non a rischio non vi è un
aumentato rischio di neoplasia rispetto a soggetti di pari età che non sono stati sottoposti a
questa terapia.

Tra gli effetti collaterali vi possono essere:

 ●  ipertensione endocranica benigna: l’ormone della crescita induce un aumento delle

cellule dei processi corioidei che producono il liquor, con conseguente cefalea tensiva;
 ●  peggioramento di una scoliosi già esistente;
 ●  epifisiolisi della testa del femore, non si sa se sia dovuta al GH in sé oppure
all’accrescimento rapido, in questa sede infatti vi è una cartilagine molto ampia, un
tessuto non vascolarizzato, che potrebbe andare in contro a necrosi non essendo il suo
accrescimento seguito da un’altrettanta rapida vascolarizzazione.

 -  ritenzione idro-elettrica;
 -  aumento del numero e della pigmentazione di nevi;
 -  intolleranza ai carboidrati;
 -  ginecomastia]

MONITORAGGIO

Il monitoraggio della terapia avviene dosando i livelli di IGF1. L’IGF1 esprime

l’effetto della terapia che dovrebbe aumentarne la sintesi. I valori non devono superare
però i limiti superiori perché livelli cronicamente elevati di IGF1 possono portare ad
accidenti cardiovascolari e a morte improvvisa.