Patologia ereditaria e congenita

Malattie genetiche
Autosomiche dominanti
• Malattia anche in stato eterozigote [spesso omozigosi letale]
• La malattia si presenta se almeno uno dei 2 genitori è malato [50% figli malati se eterozigote, 75% se omozigote] e può
comparire in ogni generazione successiva
• Fenotipo sano = genotipo sano
• Maschi e femmine sono affetti in egual percentuale
• Rare, non letali [i casi gravi sono dovuti a un'aumentato tasso di mutazione]
• Espressione della patologia modificata da
◦ Penetranza: frequenza con cui il gene dominante produce un effetto fenotipico evidenziabile
◦ Espressività: entità dell'effetto fenotipico [gravità]
• Rare le codominanze,per lo più emoglobinopatie in cui coesistono forme Hb normali e patologiche

Autosomiche recessive
• Malattia solo in stato omozigote [eterozigote = “portatore sano”]
• Genitori entrambi portatori: figli 25% sani,50% portatori 25% malati
• Genitori portatore + sano: figli 50% sani 50% portatori
• Genitori malato + sano: tutti figli portatori
• Salto generazionale presente
• Il fratello del malato ha >6% di sviluppare la malattia [distribuzione orizzontale]
• Alta frequenza in popolazioni “chiuse”
• Maschi e femmine sono affetti in egual percentuale
• Molto gravi
• Difficile identificare un portatore [tranne eterozigoti obbligati: genitori e figli]
• Eredità di tipo intermedio [eterozigoti tra fenotipo intermedio fra sano e malato]

X-related recessive
• Maschio: malattia [emizigosi],no portatori sani [trasmettono patologia solo a femmine]
• Femmina: portatrice sana
• Maschio sano + femmina portatrice: figli 50%sani 50% malati, femmine 50% sane 50% portatrici
• Maschio malato+ femmina portatrice [matrimoni consanguinei]: femmine 50% malate 50% portatrici
• Mosaicismo [effetti intermedi molto variabili e incostanti]

• Meccanismi di trasmissione Y-related o X-related dominante sono rare

Eredità multifattoriale
Caratteri di tipo continuo,raggruppati in curve di frequenza unimodali,determinati da un complesso di geni non allelici distribuiti
nel genoma con influenze strutturali diverse che interagiscono con l'ambiente durante la vita pre e/o post-natale.
L'ereditarietà è dimostrata dall'aumento di ricorrenza in certe famiglie,soprattutto nelle coppie di gemelli omozigoti.
L'ereditarietà multifattoriele è “a soglia” ovvero ogni gene “sfavorevole” aumenta il rischio di presentare la patologia finchè
essa,superato un cut-off, si manifesta e i fattori ambientali sfavorevoli determinano l'entità della patologia.
I fratelli dei malati hanno il 50% degli alleli in comune e quindi hanno un numero di geni sfavorevoli intermedio fra sano e
malato e calcolando lo spostamento della curva unimodale è possibile calcolare la % teorica di rischio di sviluppare la patologia.

Anomalie cromosomiche
Costitiscono il 50% delle cause di aborti spontanei e sono presenti nell'1% dei neonati che vengono alla luce ogni anno.
Numeriche
• Poliploidia: x volte il corredo genetico completo, incompatibile con la vita [aborti precoci] ma fisiologica in
cellule epatiche e piastriniche e nelle ipertrofie cellulari
• Aneuploidia: anomalie nelle singole coppie cromosomiche. Le più comuni sono le trisomie e le monosomie,
entrambe derivate da una non disgiunzione in fase mitotica,meiotica o di segregazione [mosaicismo].
Sono tutte incompatibili con la vita tranne:
◦ Trisomia 13/Sindrome di Patau: Età della madre non determinante.
Si osserva ritardo della crescita, microftalmia, polidattilia, anomalie dello splancnocranio, piede convesso,
anomalie cardiache e renali.
La morte sopraggiunge nei primi mesi di vita
◦ Trisomia 18/Sindrome di Edwards: Età della madre determinante, femmine maggiormente colpite. Si osserva
un quadro simile alla sindrome di Patau.
La morte è quasi certa entro il 6° mese di vita.
◦ Trisomia 21/Sindrome di Down: Età della madre determinante.
 Si individuano 4 varianti:
1. Non disgiunzione meiotica: la forma più comune, non familiare
2. Non disgiunzione mitotica: mosaicismo, sintomatologia varia
3. Anomalia familiare bilanciata: cromosoma [18 o 13] con braccio lungo cromosoma 21
4. Isocromosoma 21
Sindrome caratterizzata da ritardo mentale, carattere socievole e mansueto, bassa statura, facies tipica
[epicanto, macroglossia,orecchie prominenti prive di lobuli, occipite piatto, collo tozzo], mignoli arcuati,
pliche palmari anomale, malformazioni cardiache e renali, deficienza immunologica. La sterilità è costante
nell'uomo e quasi costante nella donna.
La loro aspettativa di vita è limitata a 25-30 anni e sono più portati ad andare incontro a patologie renali e
cardiache, a infezioni respiratorie e a patologie neoplastiche [tipo LLA]
◦ Monosomia X/Sindrome di Turner: Causata da non disgiunzione ovarica o delezione del braccio corto di X
Si osservano anomalie ovariche [che risultano stromali e non follicolari],aumento delle gonadotropine e
diminuzione degli estrogeni in circolo, infantilismo sessuale, bassa statura, amenorrea primaria, ipogonadismo,
pterigio del collo, nevi, gomito valgo, metacarpi corti, rare le malformazioni cardiache e renali.
In compenso lo sviluppo psichico è buono e l'aspettativa di vita normale, possibili anche i fenotipi intermedi
con fertilità conservata.
Solitamente il trattamento ormonale corregge parzialmente l'ipogonadismo.
◦ Polisomie X: frequenti, quasi sempre fenotipicamente normali, possibile ritardo mentale o amenorrea.
Riconoscimento per presenza di più corpi di Barr.
◦ Sindrome di Klinefelter [47,XXY]: Fenotipo normale fino alla pubertà poi ialinizzazione dei testicoli e
ipogonadismo, a volte eunoidizzazione con ginecomastia [nei cariotipi con più X femminilizzazione più
marcata] e ritardo mentale, sterilità ma non impotenza.
Riconosciuto con la ricerca dei corpi di Barr.
Trattamento ormonale migliora fenotipo e può restituire la fertilità.
◦ Disomia Y[47,XYY]: fenotipo maschile normale. A volte si osservano alta statura, asimmetrie nel volto,
sterno incavato.
Strutturali
Le più importanti sono:
• Delezioni [terminali, interstiziali]
• Inversioni [rotazione 180° di un segmento]
• Traslocazione [semplice o reciproca]
• Divisione aberrante centromero
Tali anomalie possono essere:
• Bilanciate: Non c'è perdita né addizione di materiale genetico.
Il soggetto risulta fenotipicamente sano [salvo rari casi in cui la trasposizione di materiale varia la
funzione dei geni] ma produce gameti sbilanciati per appaiamento incorretto [aborti frequenti/sterlilità
o prole malforme]
• Sbilanciate: Perdita o addizone del materiale genetico.
Fenotipi marcatamente malformi [turbe dell'accrescimento e ritardi mentali]
50% figli di genitori con anomalie bilanciate
50% mutazione ex novo

Fra le patologie degne di nota ricordiamo:

• Sindrome di Angelman: Microdelezione del cromosoma 15 o assenza del cromosoma materno, sostituito da 2 copie
paterne [prova dell'imprinting genetico],
Problemi psicomotori, microcefalia, strabismo, suscettibilità alle infezioni delle vie
respiratorie.
•Sindrome di Prader-Willi: Contraltare della sindrome di Angelman,
Delezione cromosoma 15 o mancanza del cromosoma paterno
• Sindrome di Di George: Delezione nel cromosoma 12 [90% mutazione, 10% anomalia bilanciata dei genitori].
Difetto nello sviluppo di III e IV arco brachiale [dismorfie facciali, alterazioni palato,
cardiopatie, aplasia timica con deficit immunitario]
•Sindrome di Williams: Delezioni nel cromosoma 7 [gene dell'elastina].
Dismorfie facciali, difetti CV, ritardo mentale, carattere giocondo.
•Sindrome del Cri-Du-Chat: Delezioni nel cromosoma 5.
Difetti nello splacnocranio e nella laringe.

Patologia congenita non ereditaria

Causate dall'azione di una noxa patogena durante la vita intrauterina,spesso con azione multifattoriale.
Il danno può avvenire a vari livelli:
▪ Molecolare [mutazioni]
▪ Trascrizionale
▪ Sovramolecolare [migrazione]
▪ Post-mitotico [apoptosi]
Cause fisiche:
• Raggi X: le dosi diagnostiche sono teratogene solo per l'embrione, le dosi terapeutiche anche per il feto.
• Ultrasuoni: non lesivi

Cause chimiche:
• Ipossia: gravi episodi ipossiemici materni. Danni oculari, cranici, vertebrali,costali e cardiaci.
• Farmaci e prodotti chimici: i più teratogeni sono antiblastici, sulfamidici, ipoglicemizzanti orali, alcuni antibiotici, salcilici,
androgeni, estrgeni e cortisolo. Va evitata ogni terapia se possibile.
• Alcool etilico: danni neurologici e strutturali ma anche stigmate somatiche.
• Fumo e droghe

Cause metaboliche:
• Malnutrizione materna: danni al sistema nervoso, agli occhi e ai reni.
• Avitaminosi e ipervitaminosi A
• Diabete mellito: macrosomia, iperplasia isole Langherans, malformazioni cardicahe,renali e nervose.
• Ipotiroidismo

Cause infettive:
La teratogenicità è mediata dalla circolazione madre-figlio,che ha un'alta permeabilità.
Più precoce è l'infezione, più grave ed esteso è il danno.
• Sifilide congenita: aborto i primi 3 mesi, lesioni granulomatose su cute,mucose, osso e occhio.
• Listeriosi: focolai granulomatosi in cervello arterie e apparato gastrointestinale
• Setticemie: aborto nel primo trimestre
• Toxoplasmosi: danni a sistema nervoso, occhi e sistema linfatico e calcificazioni intrecerebrali.
• Rosolia: 2-3°mese è il periodo critico. Danni a cuore, occhio orecchio interno e cervello.
• Herpes virus