Anomalie cromosomiche - 1

Bilanciate: nella maggioranza dei casi non sono correlate ad un fenotipo anomalo Sbilanciate: sono correlate ad un fenotipo anomalo (malformazioni e/o ritardo mentale)

Gravit delle anomalie cromosomiche

La gravit correlata al tipo di cromosoma e alla quantit di geni interessati Tanto pi grave lo sbilanciamento cromosomico tanto pi grave sar il fenotipo o pi precoce l aborto spontaneo

ANOMALIE CROMOSOMICHE - 2

del numero

della struttura

Sbilanciate
poliploidie (triploidie, tetraploidie) aneuploidie (trisomie, monosomie) mosaici marcatori sovrannumerari

Sbilanciate
delezioni duplicazioni isocromosomi cromosomi ad anello

Bilanciate
traslocazioni (reciproche e robertsoniane) inversioni (paracentriche e pericentriche)

Anomalie cromosomiche - 3
Le anomalie cromosomiche rappresentano la patologia pi frequente del concepimento e, nonostante la fortissima selezione naturale mediante l aborto spontaneo, la loro frequenza alla nascita elevata.

Epidemiologia delle anomalie cromosomiche

L alta incidenza di anomalie cromosomiche suggerisce che questa patologia, riscontrata uniformemente in tutte le popolazioni, sia una caratteristica della riproduzione umana e che sia poco influenzata da condizioni etniche e geografiche.

NATI VIVI
La frequenza delle alterazioni del cariotipo alla nascita, in assenza di diagnosi prenatale, circa dell 1%. Anomalie cromosomiche Numeriche autosomiche Numeriche cromosomi del sesso Strutturali Totali bilanciate sbilanciate Maschi Femmine Frequenza (%)

0,17 0,12 0,07 0,52 0,06 0,91

ANOMALIE CROMOSOMICHE DI NUMERO

L a P O L I P L O I D I A l a c o s t i t u z i o n e cromosomica di una cellula, o di un organismo, che possiede tre o pi assetti cromosomici n. Le anomalie di numero di singoli cromosomi sono chiamate ANEUPLOIDIE.

La presenza di tre copie dello stesso cromosoma chiamata TRISOMIA, di una sola copia MONOSOMIA.

ASSETTO DIPLOIDE CORRETTO

Ch.1

Ch.2

Ch.3

Ch.4

Ch.5

MONOPLOIDIA (aploide)

POLIPLOIDIA (triploidia)

MONOSOMIA NULLISOMIA

TRISOMIA

Poliploidia
Si definiscono poliploidi le cellule con un numero di cromosomi corrispondente ad un multiplo esatto del corredo aploide (n ) Triploidia (3n= 69 cromosomi) Tetraploidia (4n= 92 cromosomi)

Triploidia

23 23

23

69

E tra le pi frequenti cause cromosomiche di aborto spontaneo 15% di tutte le anomalie cromosomiche riscontrate nei materiali abortivi

Origine di triploidie (3n) e tetraploidie (4n)

Aneuploidie
Si definiscono aneuploidi le cellule con cromosomi in pi o in meno, ma non equivalenti a un multiplo esatto del corredo aploide
Trisomie Monosomie Marcatori sovrannumerari L aneuploidia i principale fattore eziologico alla base di un alterato sviluppo fetale e, nella maggior parte dei casi, esita in aborto

 Frequenza nei nati vivi 0,36% Il principale meccanismo all origine la non-disgiunzione cromosomica durante la meiosi Rischio correlato all et materna

Aneuploidie sono causate da:

Non-disgiunzione
Mancata separazione degli omologhi in anafase I della meiosi Mancata separazione dei cromatidi alla meiosi II

Ritardo (lag) anafasico

E causato da un ritardo nella migrazione del cromosoma/cromatide durante lanafase. D origine ad una cellula figlia in cui manca un cromosoma o un cromatidio.

Causa principale delle aneuploidie: la non-disgiunzione meiotica MEIOSI normale

NON DISGIUNZIONE MEIOSI I

Esempio per il cromosoma 1 NON DISGIUNZIONE MEIOSI II

Conseguente formazione di gameti con disomia o nullisomia

Non disgiunzione alla Meiosi I

46 cromosomi

22 cromosomi 44 cromatidi

24 cromosomi 48 cromatidi

22 cromosomi

22 cromosomi

24 cromosomi

24 cromosomi

Non disgiunzione alla Meiosi II

46 cromosomi

23 cromosomi 46 cromatidi

23 cromosomi 46 cromatidi

23 cromosomi

23 cromosomi

24 cromosomi

22 cromosomi

Condizioni causate da non-disgiunzione

Sindrome di Down = Trisomia 21
3 copie di cromosomi 21 per un totale di 47 cromosomi + =

Sindrome di Turner = Monosomia X

1 solo cromosoma sessuale (X) per un totale di 45 cromosomi + =

Sindrome di Klinefelter = XXY

1 cromosoma X in pi + =

RITARDO (lag) ANAFASICO

Migrazione ritardata del cromosoma durante l anafase, con conseguente perdita del cromosoma al momento della formazione dell involucro nucleare. Mancata incorporazione di un cromosoma nel nucleo di una delle cellule figlie. Solitamente un evento postzigotico e genera un MOSAICO

MOSAICO
Presenza in uno stesso individuo di due o pi linee cellulari geneticamente diverse che derivano da un unico zigote

MOSAICISMO: presenza in uno stesso individuo di 2 o pi linee cellulari a cariotipo diverso

Non-disgiunzione mitotica Recupero di uno zigote trisomico

Ritardo anafasico

Mosaico 47/46 cromosomi

Mosaico 47/46 cromosomi

Sindrome di Down 47,XX,+21

SINDROME DI DOWN
E una delle anomalie cromosomiche pi frequenti (1:700 nati vivi). Al concepimento la frequenza molto pi elevata, 2/3 dei +21 vengono abortiti spontaneamente e il 20% nascono morti. Tale frequenza risulta costante nelle diverse popolazioni del mondo. L unico fattore che ne modifica la prevalenza rappresentato dalla diffusione della diagnosi prenatale. E la pi frequente condizione genetica associata a ritardo psicomotorio. L incidenza aumenta con l aumentare dell et materna e il 95% delle trisomie sono causate da errori di non-disgiunzione durante la meiosi materna. Nel 5% casi la trisomia trasmessa da un genitore portatore di una traslocazione robertsoniana coinvolgente il cromosoma 21.

Caratteristiche fenotipiche della sindrome di Down:

ipotonia mongolismo (corpo basso e tozzo e collo grosso) viso rotondo e piatto macroglossia taglio palpebrale obliquo orecchie piccole nuca piatta cardiopatie congenite microcefalia ritardo psico-motorio

La SD si associa sovente a complicanze malformative che richiedono interventi chirurgici rilevanti nel corso dei primi anni di vita:
il 50% presenta malformazioni cardiache, il 30% stenosi duodenale, l1% atresia esofagea, il 2% malformazioni anorettali. La chirurgia oftalmica richiesta nel 12% dei casi per problemi di cataratta. Oltre alle malformazioni congenite descritte, il soggetto con SD ha la tendenza a sviluppare patologie secondarie per deficit nel sistema immunitario con particolare predisposizione ad infezioni batteriche; nell1% poi dei casi compare leucemia acuta. Nel corso della vita il soggetto Down tende anche a sviluppare ipotiroidismo e diabete mellito.

Sindrome di Edwards 47,XY,+18

SINDROME DI EDWARDS
Frequenza alla nascita: 1:7000 nati vivi. Circa il 50% degli affetti muore entro il 1mese di vita e solo il 10% raggiunge il 1 anno. Circa il 95% degli zigoti +18 abortito spontaneamente. Analogamente alla +21 stata dimostrata una correlazione tra l aneuploidia e l et materna.

Caratteristiche fenotipiche della sindrome di Edwards:

orecchie faunesche ritardo di sviluppo psico-motorio micrognazia difetti di chiusura del tubo neurale accavallamento delle dita piede torto ipotonia importante malformazioni cardiache e renali morte precoce

Sindrome di Patau 47,XX,+13

SINDROME DI PATAU
Alla nascita ha una frequenza di 1:10.000. Le attese di vita sono analoghe a quelle osservate per la trisomia 18. Oltre il 95% delle trisomia 13 abortito spontaneamente. Il 90% ha trisomia libera; negli altri casi la trisomia trasmessa da un genitore portatore di una traslocazione robertsoniana coinvolgente il cromosoma 13.

Caratteristiche fenotipiche della sindrome di Patau :

labio-palotoschisi microftalmia esadattilia ciclopia ritardo psicomotorio cardiopatia encefalopatia morte precoce

Maternal Age 15 - 19 20 - 24 25 - 29 30 - 34 35 - 39 40 - 44 45 - 49

Trisomy 21 1:1600 1:1400 1:1100 1:700 1:240 1:70 1:20

Trisomy 18 1:17000 1:14000 1:11000 1:7100 1:2400 1:700 1:650

Trisomy 13 1:33000 1:25000 1:20000 1:14000 1:4800 1:1600 1:1500

SINDROME di TURNER
Cariotipo 45,X (fenotipicamente femmine) Frequenza alla nascita: 1:5000 1:10.000 femmine. Circa il 99% degli zigoti abortito, la frequenza dei prodotti del concepimento 45,X alta. La diagnosi pu essere fatta alla nascita per la presenza di cute in esubero sulla nuca, o pu essere posta solo pi tardi per bassa statura (inferiore a 140 cm), amenorrea primaria, collo a tenda (pterigio). Presentano infantilismo dei caratteri sessuali secondari. Lintelligenza normale.

T essuto ovarico costituito da connettivo, caratteri sessuali poco sviluppati.

(La somministrazione di ormoni sessuali migliora lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari)

Cariotipo pi frequente: 45,X (spermatogenesi)

(Presenza di cariotipo a mosaico o anomalie strutturali del cromosoma X)

Q uesta anomalia non correla con let parentale. Non c rischio di ricorrenza nei genitori delle affette.

SINDROME di TURNER

SINDOME DI KLINEFELTER
Cariotipo 47,XXY (fenotipicamente maschi) Incidenza 1: 1.000 maschi nati vivi. Presentano ipogonadismo caratterizzato da bassi livelli di testosterone, testicoli di piccole dimensioni, azospermia costante*. Pu essere presente ginecomastia. La maggior parte dei soggetti affetti presenta unintelligenza nella norma
*La diagnosi di solito viene posta durante le indagini per infertilit

Nel 50% dei casi lerrore meiotico materno, ed legato allet.

FEMMINA XXX Frequenza alla nascita: 1:1000. Il fenotipo normale, pu essere presente raramente sterilit e irregolarit del ciclo. Le pazienti fertili hanno figli normali. MASCHIO XYY Frequenza 1:1000. Non associato ad un quadro clinico riconoscibile. La fertilit normale.

ANEUPLOIDIE DEI CROMOSOMI SESSUALI

(ad eccezione della nullisomia assenza - del cromosoma X)

Aneuploidie pi compatibili con la vita Perch?

P olisomie X compensate inattivazione del cromosoma X

dal

processo

di

La maggior parte del cromosoma Y geneticamente inerte (eterocromatina costitutiva) Ricorda!

L a nullisomia del cromosoma X non permette lo sviluppo dellembrione, anche in presenza del cromosoma Y (lX ricco di geni fondamentali per lo sviluppo dellembrione che non hanno alleli omologhi sullY) L X contiene circa 2000 geni attivi, l Y meno di 100

Compensazione del dosaggio

Nelle specie in cui la femmine ha due X e il maschio ha un solo X, esistono dei meccanismi di compensazione del dosaggio che rendono equivalente l espressione dei geni X-linked nei due sessi In Drosophila il maschio incrementa l attivit del suo unico X Nei mammiferi la femmina inattiva uno dei due X