PATOLOGIA GENERALE

LE MALATTIE GENETICHE Le malattie ereditarie sono dovute ad alterazioni del patrimonio genetico e comprendono: Grosse aberrazioni cromosomiche (anormalit nel numero o nella struttura dei cromosomi). Difetti di singoli geni. Malattie multifattoriali Malattie genetiche somatiche. Malattie genetiche mitocondriali. CAUSE DELLA MALATTIA Le alterazioni di DNA possono essere definite MUTAZIONI, esse possono essere causate da: Agenti mutageni esogeni (radiazioni, agenti chimici). Agenti mutageni endogeni (radicali liberi). MUTAZIONE: alterazione della struttura e quindi della funzione del DNA, a carico di uno o pi geni nello stesso, o in diversi cromosomi. Si conoscono vari tipi di mutazione, la pi semplice quella detta puntiforme, in cui si verifica la sostituzione di una base con unaltra. MALATTIE GENETICHE Grandi aberrazioni cromosomiche: anomalia nel numero di cromosomi, dovuta allassenza (monosomia), o alla presenza di un cromosoma in pi (trisomia), ne sono esempi la sindrome di Turner (mancanza del cromosoma sessuale femminile 44,x0 invece di 44,xx), e la sindrome di Down (presenza di 1 cromosoma in pi, trisomia del cromosoma 21), interessano sia i cromosomi sessuali (eterocromosomi) che sono 23, che gli Autosomi dal 1 al 22. Difetti di singoli geni: mutazioni, su uno o entrambi gli alleli di una coppia. Polimorfismo: due o pi veriazioni distinte nella sequenza del DNA, a livello di un gene o di un punto specifico di un cromosoma. Mutazione di un singolo allele: manifestazione clinica, malattia dominante. Mutazione di entrambi gli alleli: malattia recessiva, possono essere coinvolti sia gli autosomi che gli eterosomi, molte di queste malattie derivano da interazioni tra fattori ereditari e ambientali. ALLELI: sono le due coppie di un gene presenti negli stessi loci di due cromosomi omologhi (cio la stessa coppia). Malattie genetiche somatiche: mutazione che interessa una singola cellula somatica, conseguenza di esposizione a fattori ambientali sfavorevoli o nocivi (agenti fisici o chimici), non sono ereditarie e non vengono trasmesse (es. Tumori). MALATTIE GENETICHE MITOCONDRIALI: sono rare, derivano da mutazioni del DNA mitocondriale, sono trasmesse attraverso la linea materna e non seguono le regole Mendeliane, tutti i figli di una madre saranno affetti. Ovogenesi: generazione di una cellula germinale femminile matura da una cellula precursore.

PRINCIPALI ANOMALIE CROMOSOMICHE

CROMOSOMI: Strutture a forma di bastoncino che si formano nel nucleo al momento

della mitosi, contengono i geni. Le anomalie cromosomiche sono responsabili del 50% delle morti fetali ( il 20% delle gravidanze totali esita in aborto). In generale il 6% dei prodotti di concepimento presenta anomalie cromosomiche. DELEZIONE: alterazione cromosomica che consiste nella perdita di un frammento di materiale genetico, mancanza di un gene, dinteri cromosomi o dintere basi. Mutazione saliente: Conseguono maggiormente a rottura. TRASLOCAZIONE: mutazione cromosomica senza variazione quantitativa del contenuto genico della cellula, consistente nel trasferimento di un frammento cromosomico da un cromosoma ad un altro omologo, non vi perdita del materiale genetico. TRASLOCAZIONE BILANCIATA: si staccano segmenti da 2 cromosomi distinti, che si trasferiscono reciprocamente allaltro cromosoma. TRASLOCAZIONE ROBERSONIANA: traslocazione tra due cromosomi aerocentrici (braccio lungo di un cromosoma e braccio corto dellaltro), formazione di 1 cromosoma molto grande e di uno molto piccolo. INVERSIONE: doppia rottura allinterno di un cromosoma con una rotazione a 180, di un segmento rotto, che si salda nuovamente nella porzione iniziale, ricostruendo lintegrit morfologica di esso ma con sequenza genica modificata. ANOMALIA DI NUMERO DEGLI AUTOSOMI
ANEUPLOIDIA

Anomalia cromosomica caratterizzata dalla presenza nelle cellule di un numero di cromosomi diverso da quello standard, interessa anche i cromosomi sessuali.
MONOSOMIE AUTOSOMICHE

Sono rare tra i neonati vivi ( dose genetica mancante troppo grande per la sopravvivenza).
TRISOMIE AUTOSOMICHE E SINDROME DI DOWN

Anomalia cromosomica pi frequente che si presenta nei neonati, causa frequente di ritardo mentale su fase genetica, frequenza totale 1:1800 nati vivi, rischio correlato allet della madre al concepimento. Molti concepimenti con trisomia del cromosoma 21, vanno incontro ad aborto spontaneo. Caratteristiche cliniche: ritardo mentale, bassa statura, naso appiattito, lingua grossa (macroglossia), che ostacola la chiusura della bocca, collo grosso, alterazioni del sistema immunitario, sopravvivenza lunga, cariotipo: 47,xx+ 21 o 47,xy+21. 1295% dei pazienti affetti da sindrome di Down ha una trisomia del cromosoma 21 dovuta a non disgiunzione. Nel 4% dei casi la sindrome di Down causata da una traslazione robersoniana del braccio lungo del cromosoma 21, con il cromosoma 14 o 22 --- aumento della dose eccessiva di materiale genetico correlato al cromosoma 21 dellovocita fertilizzato. Nell1% dei casi, la sindrome di Down causata da mancata disgiunzione del cromosoma 21 nel corso di divisione cellulare dello zigote, il feto conterr sia cellule normali che trisomiche, le caratteristiche della malattia saranno meno accentuate.

SINDROME DI PATEAU o trisomia 13

Anomalia del 13 cromosoma, cariotipo: 47,xx+13 o 47,xy+ 13. Caratteristiche cliniche: malformazione dellocchio, delle orecchie e di organi interni, labbro leporino, sopravvivenza per pochi mesi dopo la nascita.
SINDROME DI EDWARDS O TRISOMIA 18

Anomalia del 18 cromosoma, cariotipo: 47,xx+18 o 47,xy+18. Caratteristiche cliniche: malformazioni viscerali e del cranio, lussazione bilaterale dellanca, sopravvivenza di qualche mese.
SINDROMI ASSOCIATE AD ANEUPLOIDIE DEI CROMOSOMI SESSUALI

Sono molto pi comuni di quelle autosomiche, il cromosoma y ha una scarsa informazione genetica, il cromosoma x contiene grande informazione genetica. Per dimezzare la dose genetica di cromosoma x nella donna c un meccanismo di compensazione consistente nellinattivazione di un cromosoma x al 16 giorno di vita embrionale (processo di Lyonizzazione), il cromosoma x inattivo appare come un corpo di Brown, un piccolo corpo apposto alla membrana nucleare. Linattivazione causata nello stesso soggetto: la donna un mosaico di cellule esprimenti il cromosoma x paterno o materno. Linattivazione non totale, molti geni nel cromosoma x inattivi continuano ad essere espressi. Il genotipo x0 (sindrome di Turner) d un fenotipo anormale, lo stesso dicasi per sindromi con eccessi di cromosomi x.
SINDROME DI TURNER

Parziale o totale perdita del cromosoma x in un soggetto che genotipicamente e fenotipicamente femmina, compatibile con la vita. Nel 53% dei casi si parla di perdita di un intero cromosoma x (di solito paterno). Nel 17% dei casi si parla di delezione del braccio corto di x. Nel 10% dei casi abbiamo la parziale delezione del braccio corto. Nel 20% abbiamo anomalie varie da mosaicismo. Frequenza di 1: 3000 femmine nate vive, la causa pi frequente di amenorrea (mancanza del flusso mestruale). Caratteristiche cliniche: bassa statura, pterigio del collo (collo palamato), torace carenato, mancato sviluppo dei caratteri sessuali, assenza di ovaia, al cui posto sono presenti banderelle di tessuto fibroso prive di ovociti, cariotipo: 45,x0. SINDROME DI KLINEFELTER Presenza di pi di un cromosoma x in un soggetto fenotipicamente maschio, origina per la mancata disgiunzione del cromosoma x materno, cariotipo: 47,xxy, frequenza 1:600, 1:850 maschi nati vivi. Caratteristiche cliniche: altezza superiore alla norma, aspetto eunucoide (bacino largo), ipogonaidismo (testicoli atrofici e pene di piccole dimensioni) ginecomastia, ritardo mentale. SINDROME XXY: Frequenza 1: 1000 nati vivi, i soggetti sono apparentemente normali, tendono ad essere alti e sono affetti da acne, l1-2% di questi individui esageratamente aggressivo.

SUPER FEMMINE-SINDROME DELLA TRIPLA X:

Presenza di pi di un cromosoma x, in soggetti fenotipicamente femmine, frequenza 1: 1000 femmine nate vive, il cariotipo pi comune 47,xxx ma in alcuni casi il numero di x ancora maggiore. Rischio di ritardo mentale. I soggetti con cariotipo 49, xxxxx sono affetti sicuramente da ritardo mentale. MALATTIE MONOGENETICHE: Identificate pi di 4000 malattie monogenetiche che interessano sia gli autosomi che gli eterosomi, sono trasmesse con modalit dominante e recessiva. MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI: Frequenza 2-9:1000 nati vivi, un individuo malato ha un genitore malato ( eccetto se la mutazione si verifica nelle cellule germinali, sia gli omozigoti che gli eterozigoti sono malati, e lo stato di malattia aggravato dallomozigosi, maschi e femmine sono egualmente affetti. La malattia si presenta ad ogni generazione. Laccoppiamento di un individuo malato con uno sano comporta un rischio 1:2 (50% dei casi) di trasmissione della malattia in ogni figlio. ETEROZIGOSI: Condizione in cui 2 geni omologhi esprimono un carattere diverso, il termine valido, anche se uno solo dei 2 geni della coppia allelica abbia subito una mutazione. OMOZIGOSI: Condizione in cui 2 alleli esprimono un carattere identico, il termine valido anche se entrambi gli alleli abbiano subito una mutazione. GENE: Porzione di dna che codifica per una proteina, ciascun gene presente in coppia, cio in 2 copie presenti su cromosomi omologhi dei quali uno paterno, laltro materno.
MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI ALLELE SANO: A ALLELE MALATO: a

AA x Aa = AA 50% omozigoti sani Aa eterozigoti portatori clinicamente sani. Ci si ottiene dallunione di un eterozigote portatore di un gene patologico, con un coniuge sano, e nasceranno figli che saranno tutti sani clinicamente, ma il 50% di essi sar conduttore eterozigote. PENETRANZA Se un individuo riceve un allele mutato dominante, ed fenotipicamente normale, si dice che il gene presenta una penetranza incompleta, ad esempio se 4:5 soggetti con la mutazione sono malati, il gene ha una penetranza dell80%. Se esistono diverse anomalie fenotipiche con differenza nella gravit, si dice che il gene ha espressivit variabile.

MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

Leredit recessiva molto frequente, la malattia si manifesta quando entrambi gli alleli di un determinato locus sono modificati, e perch ci si verifichi necessario che entrambi i genitori siano eterozigoti per il gene mutato, maschi e femmine sono colpiti in ugual misura. 1:4 dei figli nati dallaccoppiamento di 2 eterozigoti mostra lanomalia fenotipica. La malattia pu non ricorrere in tutte le generazioni, perch se nella prole ci sar solo 1 eterozigote, la malattia non sar presente,la penetranza completa. MALATTIE AUTOSOMICHE ALLELE SANO = A RECESSIVE ALLELE MAL = a Aa x Aa = AA 25% omozigoti sani Aa 50% eterozigoti clinicamente sani ma conduttori Della malattia. aa 25% omozigoti malati Si parla di eredit dominante nel caso che, pur essendo mutato in solo allele il carattere patologico si manifesti ugualmente nel fenotipo. Un gene detto dominante, quando provoca la comparsa della patologia anche negli eterozigoti, mentre detto recessivo, quando la patologia evidente solo negli omozigoti. MALATTIE LEGATE AL CROMOSOMA X Tranne poche eccezioni la malattia colpisce i maschi, quelli sani non sono portatori e non possono trasmettere la malattia. La malattia invece trasmessa dalle donne sane portatrici ( eterozigote rispetto al gene mutato), dallunione delluomo sano con una donna conduttrice, avremo che il 50% delle donne sar eterozigote conduttrice, e il 50% omozigote normale, mentre tra i maschi avremo il 50% dei soggetti sani e il 50% malati. XX* x XY = XX 25% figlie omozigoti sane X*X 25% figlie eterozigoti conduttrici e clinicamente sane XY 25% figli sani X*Y 25% figli malati

ASPETTI CHIMICO FISICI E MORFOFUNZIONALI DEL SANGUE Il sangue un tessuto affatto particolare la cui peculariet essenziale quella di essere costituito da una parte corpuscolata, a sua volta composta da tre tipi distinti di elementi cellulari, e da una sostanza intercellulare liquida detta plasma. Grazie a questa sua caratteristica strutturale, il sangue in grado di circolare agevolmente entro il sistema vascolare che un sistema chiuso. E anche in grado di assolvere in questo suo scorrimento complesse funzioni che rappresentano lessenza stessa della vita, prima tra tutte quella di provvedere al mantenimento, e di condizionare la vita stessa delle cellule. Dal punto di vista fisico, il sangue si presenta in condizioni normali come un liquido denso tendente al viscoso, di colorito variabile tra il rosso scarlatto e il rosso scuro. Il plasma presenta normalmente un colorito giallognolo dovuto essenzialmente alla presenza del ferro. La viscosit del sangue umano dovuta essenzialmente alla presenza degli elementi corpuscolati ed in minor proporzione a quella delle proteine plasmatiche. La quantit di sangue presente in un soggetto adulto normale pu essere approssimativamente valutata intorno ad 1/12 o 1/13 del suo peso corporeo. Della quantit totale di sangue, alla parte corpuscolare spetta in media il 44-45%, mentre la quota rimanente corrisponde alla frazione plasmatica, tale rapporto detto Ematocrito (Ht). La quantit di sangue presente nellorganismo costituisce un parametro la cui valutazione riveste in certi stati clinici una certa importanza, specie sul piano Fisiopatologico e terapeutico, si tratta di una costante biologica che soggetta ad un complesso processo di regolazione che coinvolge numerosi organi ed apparati, la milza e tutto il territorio splancnico, esercita in questo controllo un ruolo di primaria importanza. Anche la funzione renale, lattivit respiratoria e quella cardio-circolatoria, partecipano a questo meccanismo di controllo. COSTITUZIONE CHIMICA DEL PLASMA Il principale costituente del plasma rappresentato dallH2O che ne copre in peso circa il 90 %, il resto formato da composti organici di natura proteica e lipidica e da sostanz4e inorganiche come il sodio, il potassio, il cloro, il calcio. Lacqua extracellulare ripartita in due compartimenti fra i quali si stabilisce un equilibrio. Fra i costituenti minerali del plasma il pi importante per quantit e funzione il sodio, particolare importanza biologica per le funzioni che sono chiamati ad assolvere sono il Fe, indispensabile per la biosintesi del gruppo prosteico dellHb, e lo Iodio insurrogabile per la biosintesi degli ormoni tiroidei.

GLI ELEMENTI FIGURANTI DEL SANGUE I globuli rossi: detti anche eritrociti o emazie, costituiscono la quota pi abbondante della parte corpuscolare del sangue, la loro funzione essenziale quella di provvedere grazie allHb in essa contenuta, allassunzione, al trasporto ed alla cessione dellO2 ai tessuti. Le caratteristiche essenziali che sul piano morfologico contraddistingono i Leucociti polimorfonucleati o granulociti dai globuli rossi, a parte la loro maggiore dimensione, risiedono nella presenza di granulazioni specifiche disperse nel citoplasma e nella suddivisione del nucleo in lobi. Le piastrine, dette anche trombociti, costituiscono la III categoria di cellule presenti nel sangue circolante, sono di piccole dimensioni, incolore, a superficie liscia o leggermente ondulata. LE FUNZIONI DEL SANGUE I globuli rossi sono delle cellule altamente specializzate con caratteristiche morfologiche affatto particolari, il cui compito essenziale quello di fungere da vettore dellO2 dallambiente esterno ai tessuti ai quali viene ceduto, tale funzione si identifica fondamentalmente con quella del pigmento emoglobinico che ne sul piano quantitativo il principale costituente. Quando per linadeguata concentrazione di eritrociti e/o di Hb, il sangue non pi in grado di assolvere a questa sua elementare funzione , si assiste alla comparsa di tutta una serie di manifestazioni cliniche riportabili direttamente alla scarsa ossigenazione dei tessuti. La principale funzione dei Granulociti neutrofili, quella di concorrere al contenimento ed alla circoscrizione dei focolai flogistici innescati dallazione diretta di microrganismi patogeni o delle loro tossine, accorrendo e concentrandosi l dove richiesto il loro intervento, ed esercitando in virt degli enzimi di cui sono dotati, azione batteriolitica e battericida, e soccombendo essi stessi in questa loro azione di difesa. Oltre che questa funzione di difesa generica nei confronti degli agenti batterici, i leucociti, possiedono la propriet di elaborare e veicolare diversi materiali nutritizi come glicogeno, grassi, etc, notevole la loro ricchezza di enzimi. Quanto ai Basofili, la loro pi importante funzione consiste nella liberazione di eparina e di istamina, contenute nelle granulazioni basofile. I monociti svolgono unazione di difesa nei confronti di elementi estranei viventi o inerti, e nella ripulitura di cellule inutili o dannose. Le piastrine assicurano unefficiente emostasi dove sono in atto emorragie da rottura di microvasi e partecipano al processo di coagulazione del sangue, oltre alla componente corpuscolare composta da una componente plasmatica. Il plasma funge da una parte da veicolo di tutti i principi nutritivi e dallaltra in esso vengono convogliati per essere allontanati dallorganismo prodotti regressivi del metabolismo cellulare privi di importanza dannosa. Nel plasma si riversano poi i prodotti della secrezione delle ghiandole endocrine, che poi raggiungono gli organi bersaglio, esso inoltre contribuisce con gli anticorpi in esso veicolati alla difesa immunitaria. Nel sangue dunque arriva e viene veicolato ai siti di utilizzazione tutto ci che serve per il mantenimento dellequilibrio bioenergetico e strutturale dei tessuti, e nel sangue arriva tutto ci che non serve pi alla vita cellulare, e che perci deve essere allontanato dallorganismo.