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Glossario di genetica medica

Acondroplasia Forma di nanismo dismorfico (1:35.000) con arti corti e testa


sproporzionatamente più grossa, fronte prominente e naso appiattito. L'altezza
media raggiunge 130 cm nei maschi e 125 cm nelle femmine. Il termine indica
"senza formazione di cartilagine". La mutazione è in eterozigosi e consiste in un
arginina che sostituisce una glicina (G380R) nel recettore 3 del "fibroblast
growth factor" (FGFR3). Il gene è mappato sul braccio corto del cromosoma 4, a
4p16.3 circa 1.3 Mb più telomerico rispetto al gene della corea di Huntington.
L'acondroplasia si trasmette come carattere autosomico dominante a penetranza
completa. Dal momento gli affetti raramente hanno figli, nel 90% dei casi la
patologia è causata da una nuova mutazione che colpisce preferenzialmente
quel codone perché contiene un dinucleotide CpG. La mutazione conferisce una
funzione aumentata al recettore dell'FGF (allele ipermorfo) che è una tirosin-
chinasi di membrana. In risposta all'FGF il recettore dimerizza e si fosforila
trasducendo un segnale con la funzione di rallentare la proliferazione dei
condrociti e quindi la crescita ossea. Topi senza il gene FGF3R hanno ossa lunghe
e vertebre allungate.

Allele Una delle forme alternative di un gene. Per ciascun locus autosomico un
individuo possiede due alleli, uno derivato dal padre e l'altro dalla madre.

Amniocentesi È una tecnica di diagnosi prenatale che consiste nel prelevare del
liquido amniotico dall’utero gravido. Nel liquido amniotico si trovano cellule fetali
(derivanti dalle vie respiratorie e urinarie del feto) che vengono isolate ed
utilizzate per le analisi citogenetiche e/o molecolari. Tale prelievo si esegue tra la
15ma e la 18ma settimana di gestazione sotto controllo ecografico per accertare
la posizione della placenta, la quantità di liquido amniotico, le dimensioni e la
vitalità del feto e la presenza di eventuali malformazioni fetali. Tra le indicazioni
principali per effettuare l’amniocentesi ci sono: età materna superiore ai 35 anni,
un precedente figlio affetto da anomalia cromosomica, una patologia genetica in
famiglia, un test effettuato sul siero che indichi il rischio aumentato di
un'anomalia cromosomica fetale. La abortività ripetuta non e' indicazione alla
amniocentesi, a meno che uno dei due genitori non sia portatore di una
traslocazione bilanciata, possibile causa degli aborti. E' universalmente attribuito
un rischio di abortività legata alla sola procedura pari allo 0,5% (1:200), rischio
che aumenterebbe se il prelievo è effettuato prima della 15ma settimana. Ma tali
dati sono influenzati dal fatto che si sottopongono preferenzialmente
all'amniocentesi le donne con un rischio relativo di abortività più elevato.

Aneuploidia E’ un fenomeno per cui il numero totale dei cromosomi in una


cellula non è esatto (nell'uomo 46), ma vi sono uno o più cromosomi in eccesso o
in difetto.

Angelman (sindrome) Descritta da Herry Angelman nel 1965 e detta anche


"happy puppet syndrome" si può identificare in Cucciolo (Dopey)
"addormentato", il più giovane dei nani che non ha mai imparato a parlare.
L'incidenza è 1/20.000 nati. Le caratteristiche salienti sono ritardo mentale con
assenza del linguaggio, difficoltà nell'equilibrio, eccessivo buon umore. Si
associano di frequente crisi epilettiche e comunque alterazioni dell'EEG e
microcefalia relativa. E' causata da perdita di funzione di un gene della regione
cromosomica 15q11-q13, che è soggetta al fenomeno dell'imprinting del
cromosoma paterno. Il gene materno (l'unico ad essere espresso) può essere
alterato con 4 meccanismi noti: delezione, disomia uniparentale paterna, difetti
nell'imprinting o mutazioni a carico del gene UBE3A (ubiquitin ligasi). La diagnosi
è clinica e il difetto genetico non si identifica nel 20% dei casi.

Anticipazione Sempre discussa e rifiutata dai genetisti è un fenomeno per cui,


per alcune malattie ereditarie che si manifestano in età adulta, si osserva, con il
passare delle generazioni, un esordio più precoce del disturbo e/o
un’aggravamento dei sintomi nei soggetti affetti. Molte volte è semplicemente
dovuta ad una maggiore attenzione nel riconoscere sintomi già osservati in
famiglia. In altri casi la variabilità dell'età di insorgenza porta a sovrastimare
l'anticipazione rispetto alla posticipazione. L’anticipazione è reale caratteristica
delle malattie causate dall’espansione di triplette (come la corea di Huntington).

Aploinsufficienza Insufficiente quantità di prodotto genico causata da una


mutazione in eterozigosi. La mutazione è di tipo allele amorfo o ipomorfo e
colpisce geni per i quali il 50% di prodotto genico non è abbastanza per
garantirne la funzione. Nella maggior parte dei casi un dosaggio preciso è
richiesto ai fattori di trascrizione e alle molecole di segnale espressi nel corso
dello sviluppo.

Aplotipo Indica la precisa sequenza di polimorfismi a un locus genico che


vengono ereditati in blocco.

ASO (allele-specific oligonucleotide) Oligonucleotide sintetico non più lungo


di 20nt che ibrida con una sequenza di DNA ma si dissocia, in particolari
condizioni di stringenza, se la stessa sequenza ha una variazione puntiforme. Gli
ASO sono utilizzati come sonde marcate per riconoscere le mutazioni più comuni.

Autosoma Ogni cromosoma non sessuale. Una cellula diploide ha due copie di
ciascun autosoma. Le cellule somatiche umane possiedono 22 coppie di
autosomi e 2 cromosomi sessuali. Le cellule di topo 21 coppie di autosomi.

Autosomica dominante (malattia a trasmissione) E' dovuta a mutazioni


degli autosomi in eterozigosi. E' sufficiente un allele mutato affinché si manifesti
la patologia, indipendentemente dal sesso. Di regola uno solo dei due genitori è
affetto (ed è eterozigote) e trasmette la mutazione, e quindi la patologia, al 50%
della sua prole. Si trasmettono solo i caratteri autosomici dominanti che
consentono la riproduzione dell'individuo: altrimenti il carattere si estingue con
l'individuo affetto e la malattia si ritrova solo come nuova mutazione.
Un'eccezione è rappresentata dalle patologie autosomiche dominanti a
penetranza incompleta in cui il carattere può essere trasmesso da un individuo
non affetto. In alcuni casi la patologia si manifesta ad un'età più avanzata,
consentendo la riproduzione (es. Huntington) e quindi la trasmissione del
carattere patologico. In altri casi (neurofibromatosi, acondroplasia, ecc.), la
riproduzione dell'affetto è consentita, ma è svantaggiata (ridotta fitness) e quindi
la patologia è spesso causata da nuove mutazioni. Il rischio riproduttivo è
indipendente dal partner.

Autosomica recessiva (malattia a trasmissione) E' dovuta a mutazioni


combinate in geni localizzati sugli autosomi. Sono necessari due alleli mutati
posti sugli autosomi. In tale modalità di trasmissione, entrambi i genitori sono
portatori del gene mutato (di solito sono eterozigoti per la mutazione e quindi
non affetti): la mutazione di ciascun genitore viene trasmessa al 50% della prole,
ma solo il 25% è omozigote (due alleli mutati identici) o eterozigote composto
(due alleli mutati in modo diverso) e quindi affetto. Prevalgono gli omozigoti in
caso di unioni tra consanguinei o all'interno di comunità chiuse. Un numero
maggiore di eterozigoti composti si produce quando nella popolazione sono
presenti molti alleli mutati differenti (es. beta talassemia). Il rischio riproduttivo è
in relazione al partner.

BRCA 1 e 2 Geni mutati nella forme familiari di carcinoma mammario (BReast


CAncer) e ovarico. Mutazione di BRCA1 sul cromosoma 17q21 e di BRCA2 sul
cromosoma 13q12 sono ereditate con modalità autosomica dominante. Per
entrambi i geni, la penetranza, ossia la probabilità di sviluppare il cancro quando
è presente una mutazione, è meno del 5% a 30 anni supera il 50% a 50 anni di
età e raggiunge l'85% a 70 anni.

Cariotipo Rappresenta l’insieme delle caratteristiche che identificano un


corredo cromosomico. In particolare: il numero di cromosomi, la loro grandezza
relativa, la lunghezza delle braccia del cromosoma, eccetera.

Carrier Un individuo che è portatore non affetto di una alterazione genica


recessiva: ha quindi un allele con una mutazione recessiva che è compensato
nella funzione dall'altro allele normale. E' anche definito così il portatore sano di
una traslocazione cromosomica bilanciata.

Cellule somatiche Tutte le cellule dell’organismo eccetto quelle della linea


germinale.

CentiMorgan (cM) Unità di misura di una distanza genetica tra loci basata sul
calcolo della frequenza di ricombinazione. Se ne corso di una meiosi su cento
avviene solo un crossing-over tra due loci questo indica una distanza di 1 cM.
Dal momento che la frequenza di ricombinazione è differente nella meiosi
maschile e femminile si usa un valore medio tra i due. Mediamente 1 cM
corrisponde a circa 850.000 bp, ma tale valore è inversamente proporzionale alla
ricombinazione. Ad esempio, 1cM è un valore molto grande in prossimità dei
centromeri e molto piccolo nelle regioni pseudoautosomiche (PAR) dei
cromosomi sessuali

Centromero Si tratta di una zona del cromosoma, più sottile di altre, che
svolge un ruolo fondamentale, durante la divisione cellulare (meiosi e la mitosi),
nel garantire la corretta distribuzione dei cromosomi nelle cellule figlie. E' il
punto in cui le fibre del fuso si attaccano per far separare i cromosomi durante la
divisione cellulare.

Chiasma Un crossing-over visibile tra cromosomi omologhi appaiati durante la


profase I della meiosi.

Chimera Creatura mitologica con corpo e testa di leone, seconda testa di capra
e coda di serpente. In genetica indica un organismo costituito derivato da due o
più popolazioni di cellule geneticamente differenti in quanto derivate da
altrettanti zigoti. Sono anche ottenute per fusione di cellule embrionali allo scopo
di generare mutanti murini.

Clone L’insieme di cellule originate da una stessa progenitrice e che hanno


quindi lo stesso genotipo.

Codice genetico Ogni tripletta di basi nella sequenza di DNA corrisponde a un


aminoacido nella proteina codificata da quella sequenza. Il codice genetico
rappresenta la chiave di lettura per conoscere la corrispondenza fra le triplette e
gli aminoacidi

Consanguineità Condizione che si riferisce all'avere in comune almeno un


antenato. La consanguineità tra genitori costituisce un importante fattore di
rischio per la prole. Infatti i cugini di primo grado (che hanno due nonni in
comune) condividono 1/8 del patrimonio genetico ed hanno un rischio
riproduttivo raddoppiato per patologie recessive.

Consulenza genetica è il processo che fornisce agli individui e alle loro famiglie
le informazioni sulla natura, sui meccanismi di trasmissione ereditaria e sulle
implicazioni delle malattie genetiche allo scopo di aiutarli a prendere decisioni
personali.
Cri du chat (sindrome da delezione 5p) Prende il nome dal caratteristico
pianto monotono dei bambini affetti per un abnorme sviluppo della laringe. E'
dovuto ad una delezione in eterozigosi della regione cromosomica 5p15.2 che
porta ad aploinsufficienza alcuni geni chiave per lo sviluppo cerebrale. Il bambino
è sotto peso ed ipotonico. Caratteristico è il viso con testa piccola (<10
percentile), sella nasale ampia, mandibola piccola (micrognazia), aumento della
distanza interoculare (ipertelorismo), epicanto. Il quoziente di intelligenza è
spesso <50 e tra tali individui la frequenza della malattia è 1:350, mentre nella
popolazione generale è 1/20.000-50.000. l'80% dei casi è dovuto a nuove
mutazioni.

Criptico (sito di splicing) E’ una sequenza presente nel pre-mRNA che ha omologia con un
sito canonico di splicing. I siti criptici possono essere utilizzati quando i meccanismi dello
splicing sono alterati, oppure quando una mutazione rende il sito criptico ancora più simile al
sito di splicing reale. Un esempio è dato dalla mutazione che causa la progeria di Hutchinson-
Gilford (vedi).

I cromatidi sono le due subunità di cui sono costituiti i cromosomi, due filamenti identici di DNA
uniti in un punto detto centromero costituito da eterocromatina.

Durante la metafase del ciclo cellulare i cromosomi sono altamente compattati mediante
avvolgimenti e anse della cromatina.

I cromosomi vengono duplicati durante la fase S del ciclo cellulare, che segue la fase G1 (gap 1) e
precede la fase G2 (gap 2). L'insieme di queste tre momenti costituisce l'interfase che a sua volta
precede la mitosi o la meiosi

Cromosoma E’ un’unità discreta del genoma che contiene numerosi geni ed è


visibile come entità morfologica soltanto durante la divisione cellulare. Ciascun
cromosoma è costituito da una molecola molto lunga di DNA e da una massa di
proteine approssimativamente uguale.

Cromosomi sessuali Si tratta dei cromosomi X e Y la cui combinazione


determina il sesso dell’individuo; XX nelle femmine e XY nei maschi.

Denaturazione Indica la conversione del DNA dalla struttura a doppia elica a


quella a singolo filamento. Viene ottenuta mediante un processo termico oppure
con un trattamento chimico a base di agenti alcalini (pH >11).

DHPLC denaturing high performance liquid chromatography: tecnica di pre-


screening molto sensibile (>95%) per identificare la presenza di una variazione
della sequenza del DNA. Si basa sull'analisi cromatografica mediante reverse-
phase HPLC di frammenti di DNA. Ogni frammento è in genere lungo 180-450 bp
e ottenuto mediante PCR . L'analisi viene effettuata a temperature prossime a
quella di denaturazione del frammento in modo che vi è una separazione
ottimale tra eteroduplex ed omoduplex. L'omoduplex è un frammento di DNA
composto da due eliche perfettamente complementari, con tutte le basi
appaiate. L'eteroduplex è invece composto da due eliche che almeno in una
punto presentano un errato appaiamento dovuto ad una sequenza diversa. Se ci
sono solo omoduplex la sequenza del DNA è omogenea e tutti i frammenti
analizzati sono identici. La presenza aggiuntiva degli eteroduplex indica invece
che il DNA analizzato è costituito da due tipi di frammenti e quindi c'è una
differenza nella sequenza del DNA. Tale differenza è poi individuata mediante
sequenziamento diretto. La tecnica consente un risparmio di tempo e una forte
riduzione dei costi rispetto al sequenziamento di ogni campione. Quando si fa
uno screening occorre ricordare che la tecnica rileva direttamente le variazioni di
sequenza in eterozigosi, mentre può rilevare quelle in omozigosi solo dopo
preibridazione con sequenze standard di controllo.

Diagnosi prenatale E’ l’insieme delle tecniche ostetriche o di laboratorio


utilizzate per identificare eventuali difetti congeniti del feto, genetici e non
genetici.

Diploide Il numero di cromosomi normalmente presenti in una cellula somatica:


Nell’uomo ci sono 46 cromosomi in ciascuna cellula somatica. Questo
rappresenta il doppio dei cromosomi presenti in un gamete aploide (23). Nel
topo sono 44.

Disomia uniparentale Una coppia di cromosomi omologhi ereditati da un solo


genitore senza il contributo dell’altro genitore.

Distrofia miotonica o di Steinert (DM1) La più comune distrofia muscolare


dell'adulto (1:8000) caratterizzata danno muscolare che inizia alle estremità
distali e difetti di conduzione cardiaci. Caratteristico è il fenomeno miotonico:
questo consiste nella incapacità di rilassare i muscoli dopo una contrazione
muscolare a freddo. Si possono associare cataratta, ipotiroidismo, diabete,
colelitiasi e alterazioni comportamentali, E' trasmessa come carattere
autosomico dominante associato all'espansione di una tripletta CTG nel 3' non
tradotto (UTR) del gene dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) sul
cromosoma 19q13.3. Gli individui normali hanno 5 triplette, i non affetti a rischio
di espansione hanno oltre 20 triplette, gli affetti lievi 50-80, i gravi anche 2000 e
più. E' caratterizzata dal fenomeno dell'anticipazione, con possibilità di forti
espansioni solo attraverso la linea germinale femminile, fino ad arrivare, in figli
di donne miotoniche, alla grave forma congenita con ipotonia neonatale, ritardo
mentale e motorio. Le espansioni determinano la formazione di molecole di RNA
ricche di CUG che si ripiegano in strutture "hairpin" sequestrando nel nucleo
fattori di splicing quali muscleblind-like1(MBNL1). Questo sequestro altera i
processi di splicing alternativo, facendo esprimere trascritti embrionali. Un
trattamento basato sull'aumento dei livelli di MBNL1 ripristina lo splicing corretto
nel modello murino.

Distrofina La proteina assente nella distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e


ridotta o alterata nella distrofia muscolare di Becker (BMD). L'isoforma muscolare
pesa 427kDa ed è ancorata sul versante interno della membrana delle cellule.
Ha una forma a bastoncello ed è parte del complesso distrofina-glicoproteine,
composto da distroglicani, sarcoglicani e sintrofine. E' codificata dal gene più
lungo del genoma umano (2.220.000 nucleotidi) posizionato ad Xp21. Sono
necessarie oltre 16 ore per trascriverne l'RNA. Il gene fu tra i primi ad essere
identificato nel 1985 mediante clonaggio posizionale. Il gene della distrofina è
molto complesso e contiene otto promotori indipendenti e due siti di
poliadenilazione. L'RNA della distrofina è composto da 79 esoni con splicing
cotrascrizionale ed una grande varietà di isoforme dovute al fenomeno dello
splicing alternativo.

DNA mitocondriale (mtDNA) Il DNA presente in 2-10 copie in ciascun


mitocondrio. E' costituito da una sequenza circolare di 16.569 bp. Non ha istoni,
né introni. Codifica per 37 geni, di cui 22 sono tRNA, 13 proteine della
fosforilazione ossidativa e 2 rRNA. Viene ereditato esclusivamente per via
materna senza ricombinazione, in quanto l'mtDNA degli spermatozoi è
ubiquitinato è distrutto dopo la fecondazione. Pertanto l'analisi del mtDNA
permette di tracciare la storia genetica delle popolazioni attraverso le donne. Se
tutte le molecole di mtDNA sono identiche si parla di omoplasmia, viceversa si
definisce eteroplasmia la presenza di mtDNA con differenze nella sequenza.
Down (sindrome) Descritta clinicamente da John Down nel 1862 è la più
frequente trisomia alla nascita. Nel 95%dei casi è dovuta alla presenza di un
cromosoma 21 in più per errata disgiunzione cromosomica durante l’oogenesi
che è più frequente nelle madri di età avanzata. Nel 5% dei casi, invece, è
dovuto a traslocazione di parte del cromosoma 21 su altri cromosomi. Il rischio di
ricorrenza in quest'ultimo caso è molto maggiore. Molte caratteristiche della
malattia si riscontrano anche negli individui che presentano una copia in più
delle regione cromosomica 21q22. Alla nascita i bambini presentano peso
inferiore alla norma, ipotonia, taglio mongolico degli occhi; bocca piccola aperta
da cui protrude la lingua, orecchie piccole con attaccatura bassa. Le mani sono
corte e tozze, con indice, medio e anulare della stessa lunghezza ed il palmo
presenta un’unica piega di flessione. Spesso si associano cardiopatie congenita o
atresia duodenale. Comune è il ritardo mentale, di grado molto variabile con
deficit del linguaggio e della memoria . Le tappe di apprendimento seguono fasi
ritardate. La motricità è sfasata di circa 12-18 mesi: e la manipolazione di 1-4
mesi. Lo sviluppo cognitivo è compromesso soprattutto in relazione alla capacità
di astrarre.

Elettroforesi E’ una tecnica che consente di separare molecole dotate di carica


elettrica (come l’acido nucleico e le proteine) che vengono fatte migrare in una
matrice porosa (poliacrilamide o agarosio) in presenza di un campo elettrico. La
migrazione in una specifica posizione della matrice dipende sia dalle dimensioni,
sia dalla carica della molecola in esame. Gli acidi nucleici hanno carica negativa
e migrano verso il polo positivo (catodo).

Enzima di restrizione Enzima di origine batterica che riconosce brevi


sequenze specifiche di DNA, chiamate siti di restrizione, e taglia la molecola in
corrispondenza delle stesse. La maggior parte dei siti di restrizione ha una
struttura palindromica, ossia la sequenza si ripete invertita e può essere letta in
entrambe le direzioni: ad esempio il sito Eco R1 ha la sequenza GAA TTC in cui
dopo la prima tripletta (GAA) segue la tripletta complementare invertita TTC.

Esone Si definisce in questo modo ogni segmento di un trascritto di RNA che è


presente al termine del processo dello splicing. Può essere codificante e non
codificante, mentre l'introne, che costituisce il segmento rimosso, comunque non
può essere tradotto

Espansione (mutazione dinamica) Si definisce in questo modo una


mutazione che consiste nella ripetizione di una particolare sequenza di basi del
DNA (di regola tre) fino a molte copie in più rispetto ad un allele normale

EST (expressed sequence tags) Sono sequenze singole di cDNA inserite nella
banca dati dbEST in modo non ordinato. La lunghezza di tali sequenze è di 300-
800 basi e contengono frequentemente errori dovuti alla cattiva qualità delle
sequenze che non sono verificate e rianalizzate. Di regola corrispondono a
sequenze esoniche, ma a volte si ritrovano EST complementari a regioni
genomiche non riferibili a geni. L'utilità è data dal numero elevato che permette
una ridondanza di EST corrispondenti allo stesso trascritto. Questo consente di
avere un'idea dei tessuti in cui il gene è espresso. Al gennaio 2007 dbEST
comprende 40,8 milioni di sequenze, di cui 7,9 sono umane.

Eterogeneità allelica Si riferisce alla presenza di quadri clinici simili o identici


dovuti a mutazioni diverse dello stesso gene.

Eterogeneità genetica Si riferisce alla presenza di quadri clinici simili o


identici dovuti a mutazioni in geni diversi. Gli esempi più clamorosi sono
rappresentati dal ritardo mentale e dalla retinite pigmentosa in cui centinaia di
geni differenti possono essere responsabili
Eterozigote Un individuo che ha almeno una base di DNA di differenza tra i due
alleli di un certo gene

Fenotipo L’insieme delle caratteristiche morfologiche e fisiologiche


dell’individuo che sono determinate sia dal patrimonio genetico, sia dai fattori
ambientali.

Fragile (sito) E' una rottura o una costrizione dei cromosomi in metafase che
insorge quando le cellule sono esposte ad una perturbazione della replicazione
del DNA. Siti fragili sono stati individuati su tutti i cromosomi e prendono il nome
della banda cromosomica in cui sono osservati, come ad esempio fra(X)(q27.3).
La nomenclatura HUGO chiama questo sito FRAXA, cioè il primo sito fragile
identificato sul cromosoma X. Esistono siti fragili comuni, presenti in tutti gli
individui e siti rari, presenti in una piccola parte della popolazione. La maggior
parte dei siti rari è indotta dalla deprivazione di folati, mentre altri sono indotti
da distamicina A (che lega il solco minore del DNA nelle regioni ricche di A/T) o
bromodeossiuridina (BrdU). I siti fragili comuni sono indotti dall'afidicolina
(antibiotico inibitore della DNA polimerasi) o dalla 5-azacitidina. La posizione dei
siti fragili è conservata tra le specie e queste regioni sono quelle più
frequentemente coinvolte nei riarrangiamenti durante l'evoluzione e nelle cellule
cancerose.

Gemelli dizigoti Originano dalla fecondazione di due ovociti da parte di due


spermatozoi diversi e condividono il 50% del loro patrimonio genetico come i
fratelli.

Gemelli monozigoti Derivano dallo stesso zigote e hanno quindi patrimonio


genetico identico.

Gene In genere viene definito come una sequenza di DNA che contiene il
messaggio per la produzione di una proteina. In realtà il prodotto finale può
essere anche l'RNA come tale. Quindi la definizione più ampia è quella di unità
trascrizionale.

Genotipo Rappresenta la costituzione genetica dell’individuo e viene rivelato


dall’analisi di tipo molecolare.

Huntington (malattia) Descritta da George Huntington nel 1872, è detta


anche còrea che in greco indica la danza. Alla base vi è una degenerazione
programmata geneticamente dei neuroni dei gangli basali (nuclei caudato e
pallido) e della corteccia . Ha una prevalenza di 1/10,000 e presenta il fenomeno
dell'anticipazione. Si trasmette nel 97% dei casi come carattere autosomico
dominante associato al gene huntingtina sul cromosoma 4p16.3. Solo il 3% dei
casi è dovuto a nuove mutazioni. In tutti i casi c'è un'espansione dinamica della
tripletta CAG che codifica per la glutammina. Il numero max di CAG per un
soggetto non a rischio è fino a 28, tra 29 e 39 CAG la malattia si potrebbe
presentare alla generazione successiva (premutazione), oltre 39 CAG il soggetto
è considerato affetto anche se la patologia non si è ancora manifestata. Dal
momento che il test è in grado di prevedere che la patologia si manifesterà in
futuro, l'esecuzione in soggetti sani solleva problemi di natura etica. La
Huntingtina con poliglutammina forma aggregati nei neuroni causandone la
morte. Il paziente presenta all'inizio sintomi psichiatrici quali depressione,
irritabilità, difficoltà a prendere decisioni, poi presenta movimenti incontrollati
simili a una danza e demenza. Pur con una grande variabilità individuale, la
malattia avanza inesorabilmente fino alla morte. Tentativi terapeutici sono in
corso con la cistamina che inibisce la transglutaminasi coinvolta nella formazione
degli aggregati.
Imprinting e' il fenomeno per cui, in seguito a modificazioni epigenetiche (non
correlate alla sequenza primaria del DNA) un gene viene espresso in maniera
diversa a seconda dell'origine materna o paterna. Un meccanismo coinvolto è la
differente metilazione del DNA.. L’imprinting viene rinnovato ad ogni
generazione. Regioni cromosomiche che comprendono uno o più geni possono
essere attive o spente a seconda del genitore da cui quel cromosoma è stato
trasmesso.

Ipertelorismo Può essere riferito a qualsiasi organo pari, ma in genere si


riferisce agli occhi. Malformazione dovuta a un maggiore sviluppo relativo delle
ali dello sfenoide, per cui le orbite sono più distanziate tra loro: in tal caso la
radice del naso è allargata.

Isole CpG (CpG island) Si indica così una regione genomica con
un'abbondanza relativa di citosine (C) seguite da guanine (G) nella sequenza del
DNA. Nel genoma umano vi è il 23% di CpG di quanto sarebbe atteso. Questo è
dovuto alla metilazione del dinucleotide CpG che ne induce una mutazione
(transizione) in dinucleotide TpG. Sono invece presenti maggiori concentrazioni
di CpG in prossimità del 40% dei promotori dei geni (isole). Questo indica che tali
regioni non sono metilate perché attive trascrizionalmente. Alcuni enzimi di
restrizione contenenti CG nella sequenza sono utilizzati per riconoscere le isole.
Tra questi NotI che taglia la sequenza GCGGCCGC contenente due CpG. Quasi
tutti i siti NotI sono localizzati all'interno di isole CpG.

Linkage E’ la tendenza di due geni a essere ereditati insieme in funzione della


loro vicinanza su un cromosoma. Si misura in termini di percentuale di
ricombinazione; maggiore è la vicinanza di due geni su un cromosoma, minore è
la probabilità che si separino durante il crossing over. L’analisi di linkage sfrutta
questa caratteristica per identificare, attraverso l’uso di sequenze specifiche di
DNA (marcatori), i geni-malattia segreganti in alcune grandi famiglie.

Locus Indica la posizione in cui risiede un gene su un cromosoma. Il locus può


essere occupato da uno qualsiasi degli alleli del gene in questione.

Malattia mendeliana Qualsiasi patologia che segue le leggi di trasmissione


ereditaria ipotizzate da Gregor Mendel. Si definiscono mendeliane solo le
malattie monogeniche, mentre sono non mendeliane le patologie ad eredità
poligenica.

Metilazione del DNA Consiste nel legame covalente di gruppi metilici alle basi
azotate del DNA. Negli eucarioti questo processo avviene principalmente a livello
della citosina che ha al 3' una guanina: La metilazione è associato a una ridotta
trascrizione dei geni e può essere causa di mutazione della citosina in timina.

Mutazione somatica Qualsiasi alterazione genetica che avviene in una cellula


non germinale. Per definizione è una mutazione random (casuale) e nel corso
della vita adulta ogni cellula accumula un set di mutazioni somatiche differenti
dalle altre

Mutazioni dinamiche sono coinvolte sequenze del DNA composte da tre


nucleotidi che si susseguono a tandem: la mutazione consiste nell' aumento
abnorme nel numero di elementi ripetuti associati ad alcune malattie genetiche.
Quando è molto elevato il numero di ripetizioni diviene instabile: può variare nei
componenti della stessa famiglia e anche nelle cellule dello stesso individuo.
Esistono due tipi di ripetizioni: 1) elementi codificanti, cioè posizionati all'interno
di un open-reading frame, 2) ripetizioni non codificanti ma comunque trascritte
che possono essere localizzate nel 5'UTR in un introne o nel 3'UTR di un gene.
Mutazioni puntiformi Si tratta di piccole alterazioni della sequenza
nucleotidica del DNA. Possono essere sostituzioni o piccole (max 10 nucleotidi)
inserzioni o/e delezioni. Come conseguenza sono mutazioni missenso, frame-
shift o non senso. Le mutazioni missenso sono quelle in cui il cambiamento
determina nel prodotto proteico la sostituzione di un aminoacido con un
aminoacido differente. Sebbene queste alterazioni generalmente non provochino
conseguenze nella funzionalità della proteina (polimorfismi o varianti) , ci sono
casi in cui anche una minima alterazione può avere conseguenze gravi. Le
mutazioni frame-shift o di slittamento del modulo di lettura consistono
nell’inserzione o delezione di un numero di nucleotidi non divisibile per 3 (1, 2, 4,
5, 7, 8, 10, ecc.) con conseguente sfasamento della cornice di lettura delle
triplette dell'RNA messaggero. Questa mutazione determina la traduzione non
corretta della proteina a valle della mutazione. La mutazione non senso è quella
in cui la modificazione nucleotidica provoca la creazione di un tripletta di stop,
che blocca la sintesi della proteina prematuramente. In questo caso, la
funzionalità della proteina dipenderà dalla posizione dello stop.

Neurofibromatosi di tipo I (NF1 o von Recklinghausen) è una delle più


comuni malattie genetiche con una prevalenza alla nascita di 1:3000. E'
caratterizzata da almeno due tra i seguenti segni: macchie caffèlatte, noduli di
Lisch (amartomi dell'iride), neurofibromi, lentigginosi ascellare o inguinale, una
lesione ossea distintiva (displasia dello sfenoide, assottigliamento della corticale
delle ossa lunghe), glioma ottico o un parente di primo grado con NF1. E' causata
da mutazioni in eterozigosi del gene NF1 sul cromosoma 17q che si trasmettono
come carattere autosomico dominante a penetranza completa dopo i 12 anni ed
espressività variabile. Nel 50% dei casi la malattia è causata da nuove mutazioni
a cui è particolarmente sensibile il gene NF1. Le mutazioni sono nonsenso,
missenso, alterazioni dei siti di splicing, delezioni o inserzioni. Tutte causano la
perdita di funzione dell'allele colpito.

Noonan (sindrome) è una sindrome dismorfica trasmessa come carattere


autosomico dominante. E' detta anche pseudo-Turner (nelle donne) o Turner
maschile (negli uomini). E' dovuta a mutazioni missenso del gene PTPN11 sul
cromosoma 12q24.1. Questo codifica per la protein fosfatasi non recettoriale 11
che, a causa di mutazioni che colpiscono il dominio src-homology 2, acquisisce
una conformazione più attiva e quindi diviene allele dominante. Le
caratteristiche principali includono una bassa statura che risponde al GH,
dismorfismo facciale, malformazioni cardiache, deformità del torace e pterigio: in
aggiunta vi sono altri elementi clinici variabilmente presenti nelle persone
affette.

Northern blot tecnica utile allo studio dell'espressione RNA che consente di
valutare le dimensioni e la relativa abbondanza dei trascritti. Si può utilizzare
RNA totale o da mRNA isolato mediante l'uso di cromatografia su poli-T. L'RNA è
separato mediante gel di agarosio in condizioni denaturanti in modo che la corsa
elettroforetica non sia condizionata dalla formazione di legami intracatenari. Il
trasferimento avviene su membrana di nitrocelulosa o di nylon e, come per il
Southern blot, la sonda radioattiva riconosce le sequenze complementari.

Nucleotidi Sono i componenti fondamentali degli acidi nucleici, costituiti da


basi puriniche e pirimidiniche, dal 2-desossiribosio e da gruppi fosfato.

Omozigote Un individuo che porta due alleli identici di un gene specifico sui
due cromosomi omologhi.

Oncogèni Si tratta di geni che hanno subito una mutazione dominante che
contribuisce a determinare la trasformazione neoplastica della cellula. In genere
sono trasformati in oncogèni quei geni che hanno una funzione essenziale nella
regolazione del ciclo cellulare
Penetranza La frequenza con cui gli individui che hanno un dato genotipo
esprimono un fenotipo. E’ definita completa se tutti gli individui esprimono il
fenotipo, incompleta se vi sono individui che non lo esprimono. Il fenotipo può
variare per l’interazione con altri geni o con l’ambiente.

Polimorfismo Un segmento di DNA che ha più di una forma (allele), ognuna


delle quali ha una frequenza pari almeno all’1% (0.01) nella popolazione. Se la
frequenza è inferiore si parla di variante. Un polimorfismo di per sé non
determina alcuna patologia ma in combinazione con altri potrebbe influenzarne
la suscettibilità

Polymerase Chain Reaction o PCR E' la tecnica più importante e diffusa di


genetica molecolare. Essa consente di riprodurre in un tubo di reazione cicli di
duplicazione del DNA mediante l'impiego di una DNA polimerasi termostabile, i
deossinucleotidi trifosfato, le sequenze di innesco e opportuni tamponi. Un
segmento di DNA può essere riprodotto teoricamente all'infinito, ma per la
maggior parte degli usi sono sufficienti alcuni milioni di copie. I cicli di reazione
sono in genere 25-30 e sono prodotti mediante tre fasi termiche dette
denaturazione, annealing, polimerizzazione. Esiste una variante di questa
reazione che permette di amplificare frammenti più lunghi di DNA (long-PCR).

Progeria (Hutchinson-Gilford) Rara sindrome genetica in cui è accelerato il


processo di invecchiamento per una nuova mutazione in eterozigosi del gene
lamina A a 1q23. I bambini presentano una bassa statura, pelle rugosa, calvizie,
assenza di tessuto adiposo e sono soggetti ad aterosclerosi ed infarto. La
mutazione non cambia l'aminoacido glicina G608G, ma introduce un sito donor di
splicing GGT che fa perdere 50 aminoacidi alla proteina. Il risultato finale è una
proteina che rimane immatura e farnesilata perché priva di un sito di clivaggio.
Questa proteina si introduce nell'architettura della lamina nucleare
deformandola ed ostacolando i processi di riparazione del DNA. Il test genetico è
semplice. Gli affetti sono trattati con antiaggreganti. Attualmente è in corso una
sperimentazione con inibitori di farnesil-trasferasi. Non vi è rischio di ricorrenza,
a meno di mosaicismo germinale.

Propositus Detto anche "index case" o probando. L’individuo affetto che


conduce la famiglia all’attenzione del genetista.

Sindattilia Disordine del differenziamento che avviene tra la sesta e l'ottava


settimana di gestazione in cui alcune dita restano unite. Sono più spesso
coinvolti il medio e l'anulare. Può essere completa o incompleta, nel caso in cui
le falangi distali restano separate. Nella sindattilia semplice le dita sono unite da
tessuto molle, nella forma complessa è interposto tessuto osseo o cartilagineo,
nella forma complicata altre anomalie sono presenti. Nel 50% dei casi è
bilaterale. Può essere sindromica.

Sindrome Un insieme di segni clinici apparentemente non collegati, ma che si


osservano contemporaneamente nei pazienti, così di frequente da essere
riconosciuti come un’unica patologia.

Southern blot Tecnica ideata dall'inglese Edwin Mellor Southern (oggi


professore emerito ad Oxford) per riconoscere la presenza di una specifica
molecola di DNA mediante l'uso di una sonda. Il principio di base è trasferire ad
un foglio di nitrocellulosa il DNA dopo la separazione elettroforetica. Il Southern
blot genomico umano richiede un quantitativo minimo di 10 microgrammi di
DNA. Questo è tagliato con uno specifico enzima di restrizione in frammenti poi
separati mediante elettroforesi in gel di agarosio a concentrazione e tampone
opportuni. Dopo la corsa il gel viene posto in una soluzione denaturante di NaOH
0..5M per separare le eliche. Dopo neutralizzazione il contenuto del gel è
trasferito per capillarità al foglio di nitrocellulosa in alto sale. Il DNA è poi legato
covalentemente ad 80C sottovuoto. A questo punto il foglio viene immerso in
una soluzione contenenente una sonda marcata con P32 che ibridizza con
sequenze complementari presenti sul foglio. L'ibridazione è condotta ad un
opportuna temperatura per almeno 18 ore in alto sale ed in presenza di una
soluzione conosciuta come Denhardt e di DNA carrier. Il filtro è poi lavato in
soluzione ipotonica e ad alta temperatura ed esposto per l'autoradiografia. Al
termine si visualizzeranno frammenti di DNA di dimensione nota che hanno
ibridato con la sonda. Spesso oggi si sostituisce la nitrocellulosa con il nylon che
è meccanicamente più robusto, ma presenta più inconvenienti tecnici. Altra
varietà è l'uso di una sonda fluorescente che comunque comporta una minore
sensibilità che la rende inadatta allo studio del DNA genomico umano.

Splicing Termine che indica il montaggio di una pellicola cinematografica e per


estensione la maturazione del trascritto primario dei geni eucariotici, con la
rimozione degli introni e la saldatura degli esoni. Alcuni introni sono presenti
anche nei geni degli archeobatteri, mentre sono assenti in quelli degli eubatteri.

SSCP (single-strand conformation polymorphism) Termine improprio che


indica un metodo molto diffuso e poco costoso per comparare i frammenti di
DNA amplificati mediante PCR allo scopo di identificare quelli con una sequenza
differente. I frammenti di DNA sono dapprima denaturati a 99°C e poi
rapidamente raffreddati in una soluzione contenente formammide ed NaOH in
modo da preservare le strutture a singola elica . I campioni sono separati su gel
verticale di acrilammide in condizioni non denaturanti. Ciascuna singola elica
tenderà a ripiegarsi in conformazioni complesse che variano se varia la sequenza
primaria delle basi. Pertanto il gel deve essere sensibile alle piccole alterazioni di
conformazione del DNA. Questo si ottiene con un'elevata concentrazione di
acrilammide (10-15%) con un basso apporto bis-acrilammide/acrilammide (1:80-
200). Il DNA è visualizzato mediante uso del radioattivo o silver staining. L'SSCP
ha una sensibilità fino all'80% per frammenti di dimensioni di 200-300 bp e rileva
sia mutazioni in omozigosi sia in eterozigosi. Maggiore sensibilità si ottiene solo
ripetendo l'elettroforesi in condizioni di corsa differenti per temperature e
additivi (quali glicerolo, saccarosio, ecc).

Talassemia (beta) Patologia autosomica recessiva caratterizzata da anemia


microcitemica causata da una ridotta sintesi della catena beta dell'emoglobina A.
Gli affetti possono avere una forma "major" che si manifesta prima dei 2 anni
con anemia severa e epatosplenomegalia o una forma "intermedia" che si
manifesta più tardi.

Telomero E’ la porzione terminale di un cromosoma eucariotico.

Trasmissione legata al cromosoma X Sono trasmesse con questa modalità


le malattie causate da mutazioni a carico di geni localizzati sul cromosoma X. Se
la mutazione è recessiva, i maschi che ricevono il cromosoma X mutato sono
affetti mentre le femmine che ereditano la mutazione sono in genere non affette
o poco affette, perché sono costituite da un mosaico di cellule mutate e normali
in rapporto a quale dei due cromosomi X è stato inattivato. Se la mutazione è
dominante, le femmine che ricevono una sola copia del gene mutato sono affette
e spesso i maschi non sono vitali.

Triploidia Consiste nella presenza di tre corredi cromosomici aploidi invece di


2: il numero totale dei cromosomi umani diviene pertanto 3n=69. Il cariotipo più
comune è 69,XXY (60% dei casi) poi 69,XXX (40%) mentre è raro il cariotipo 69,
XYY. Tre differenti meccanismi possono produrre la triploidia: 1) la dispermia,
dovuta alla doppia fertlizzazione di un oocita normale (66% dei casi); 2) la
diandria, non disgiunzione meiotica durante la spematogenesi con la
fecondazione di uno spermatozoo diploide (24%); 3) la diginia, ossia la non
disgiunzione dell'oocita che resta diploide (10% dei casi).
Trisomia La presenza di tre cromosomi omologhi piuttosto che i normali due: il
numero totale dei cromosomi umani diviene pertanto 2n+1=47. Il rischio di un
feto trisomico aumenta con l'età materna mentre il rischio di ricorrenza è circa
doppio se la donna ha avuto un precedente figlio trisomico. La trisomia può
avvenire a carico di un qualsiasi cromosoma. La più frequente trisomia è a carico
del cromosoma 16 che tuttavia porta ad aborto spontaneo del I trimestre. Le
trisomie autosomiche più frequenti nei nati sono nell'ordine la trisomia 21
(sindrome di Down), 18 (Edwards), 13 (Patau), 9 e 8. Le trisomie dei cromosomi
sessuali sono XXY (Klinefelter), XXX (tripla X) e XYY.

Tritest Si effettua a partire da un campione di sangue materno prelevato a 15-


20 settimane di gestazione. Vengono dosati i livelli di gonadotropina corionica,
alfa-fetoproteina ed estriolo libero e confrontati con i valori attesi in rapporto
all'età della gravida e alle settimane di gestazione. Indica solo un rischio relativo
di avere un feto affetto da trisomia o spina bifida.

Turner (sindrome) Dal nome dell'endocrinologo Henry Turner che la descrisse


nel 1938 è l'unica monosomia (45, X0) compatibile con la vita, anche se il 98% di
tutti i feti va incontro ad aborto spontaneo. L'incidenza negli aborti è circa il 7-
10% mentre alla nascita è 1/2500 femmine. Il 25% dei nati non è aneuploide, ma
ha alterazioni strutturali del cromosoma X. Le caratteristiche fondamentali sono
la bassa statura ed il mancato sviluppo ovarico con amenorrea primaria e
sterilità. Il fenotipo si manifesta in modo molto variabile e può includere
linfedema con rigonfiamento delle mani e dei piedi, pterigio del collo, mandibola
più piccola (micrognazia), torace largo con aumento degli spazi intercostali,
attaccatura bassa delle orecchie, un'attaccatura bassa dei capelli.

Villi coriali (CVS=chorionic villus sampling) Procedura effettuata tra la X e


la XII settimana di gestazione mediante la quale sono aspirati alcuni milligrammi
di placenta fetale. L'aspirazione avviene per via vaginale o transaddominale. Il
tessuto aspirato viene selezionato al microscopio per eliminare materiale di
provenienza materna e poi è testato per le patologie genetiche presenti nella
famiglia e per eventuali anomalie cromosomiche.

Williams (sindrome) è una malattia genetica dovuta ad una delezione


interstiziale in eterozigosi della regione 7q11.23.

Zigote Negli eucarioti, definisce la cellula uovo fecondata, a partire dalla fase in
cui si appaiano i cromosomi dei pronuclei maschile e femminile fino all’inizio del
processo di segmentazione.

Glossario:

Acido nucleico
Un grande gruppo di molecole ( include il
DNA e l’RNA) che si trova virtualmente in
tutte le cellule viventi. All’inizio si
supponeva che si trovasse nel nucleo delle
cellule ma recentemente è stato trovato
anche al di fuori del nucleo.

Adroni Particelle subatomiche composte da quark che sono influenzati da una forza
nucleare forte. Vi sono due gruppi di adroni: i mesoni che sono bosoni con spin
zero e i barioni che sono fermioni con spin 1/ 2 o 3/ 2.

Antropologo Scienziato esperto dello studio dell'umanità. Tra le altre cose, gli antropologi
studiano i sistemi di credenze, le pratiche spirituali, la creazione della cultura, le
pratiche indigene di guarigione e le strutture sociali.

apprendimento di Hebbian Scienziato esperto dello studio dell'umanità. Tra le altre cose, gli antropologi
studiano i sistemi di credenze, le pratiche spirituali, la creazione della cultura, le
pratiche indigene di guarigione e le strutture sociali.
Attrattori strani Insieme di espressioni matematiche i cui valori finali dipendono da un insieme di
condizioni iniziali.

Azione potenziale Quando una cellula nervosa raggiunge la soglia di una carica elettrica sufficiente
a far partire la trasmissione di un impulso nervoso.
Catacolammine Una delle varie ammine (come adrenalina, noradrenalina e la dopamina) che funzionano come
ormoni o neurotrasmettitori o entrambi.

Cellula somatica Ogni cellula del corpo escluso l’ovulo e lo sperma.

Cervello medio La parte superiore del tronco encefalico situata sotto al talamo. È implicato nelle
funzioni corporali di base, inconscie.

Citoplasma La sostanza vivente o protoplasma di una cellula esterna al nucleo.

Dendriti Le molte estensioni simili a un


albero di un neurone che
ricevono gli impulsi e li
conducono dalla sinapsi al corpo
della cellula.

Diaframma Lamina muscolo-tendinea nel tronco umano che separa la cavità toracica da quella
addominale. La contrazione del diaframma provoca l'espansione dei polmoni.

Differenziazione Processo attraverso il quale cellule e tessuti apparentemente simili divengono


diversi per struttura o funzione.

Dissociazione La separazione di un'idea o sentimento dal flusso principale della consapevolezza.

DNA Acido desossiribonucleico che è il materiale genetico di tutte le cellule e di molti


virus. La caratteristica più importante del DNA consiste in due lunghe e sottili
catene attorcigliate l’una all’altra in forma di doppia elica.

DNA spazzatura (di scarto) Il DNA che viene trasmesso da una generazione all’altra anche se non viene
utilizzato dalla cellula nella produzione di proteine. Consiste in quasi il 97% del
genoma umano. Può essere coinvolto nell’evoluzione di nuovi geni e forse nella
loro riparazione.

Dogma Una credenza che ci hanno insegnato essere vera o che riteniamo tale, che ci
aspettiamo che le persone accettino senza alcun dubbio o domanda.

Dogma Dottrina, credo, opinione o principio ritenuto vero.

Dottrina del neurone E’ basata sul presupposto che il neurone sia l’unità fondamentale del sistema
nervoso e che tutte le funzioni, compresa la consapevolezza cosciente, derivino
dall’attività neurale .