LE MALATTIE MONOGENICHE (O MENDELIANE)

Sono malattie causate da varianti patogeniche in una od entrambe le copie di un gene autosomico o di un
gene sul cromosoma X o Y (eredità legata al sesso).

Si rendono subito necessarie due puntualizzazioni:

1. Al giorno d’oggi si tende a non parlare più di “mutazioni”, quanto di varianti geniche, che possono
a loro volta:
a. Alterare la funzione fisiologica di un gene, rendendola patologica  Varianti patogeniche o
causative;
b. Non determinare l’insorgenza di alcuna malattia  Varianti neutre.
Il numero di varianti del genoma conosciute è in continuo aumento grazie a tecniche di indagine
sempre più innovative e raffinate. Emblematico è il caso delle varianti missenso, in cui la
sostituzione di una base azotata in una tripletta di RNA, determina la codifica di un AA differente, e
dunque una sequenza amminoacidica diversa nel prodotto proteico finale. A sua volta poi, come
descritto sopra, questa proteina potrà avere una funziona invariata ( variante neutra) o dare
luogo all’insorgenza di una patologia ( variante patogenetica).
Le varianti geniche si distinguono ulteriormente a seconda della situazione in cui danno
manifestazione di sé (a livello fenotipico):
a. Variante dominante: dà manifestazione di sé in eterozigosi;
b. Variante recessiva: dà manifestazione di sé solo se in omozigosi.
2. È tuttora valido il dogma centrale della biologia, secondo cui:

Gene ( DNA ) Trascrizione mRNA Traduzione Proteina

→ →

Qualora il prodotto proteico terminale non funzioni o funzioni poco o male, esso genera la
patologia. Questi meccanismi sono da capire bene, poiché utili alla pratica medica di qualunque
settore, dall’oncologia, in cui l’indagine molecolare assume via via un ruolo sempre più dominante
per il corretto inquadramento terapeutico e prognostico del pz, sino agli studi dei polimorfismi dei
sistemi HLA.

Sulla base di quanto detto, possiamo affermare che nelle malattie monogeniche, ad un gene (o, più
precisamente, ad una variante patogenetica di un gene) corrisponde una malattia.
Trattandosi di un solo gene coinvolto, queste varianti vengono ereditate secondo le leggi di Mendel e
avranno un’incidenza all’interno dell’albero genealogico caratteristica, dipendente dal fatto che la variante
si trasmetta in maniera dominante, recessiva o X-linked. Definiamo quindi eredità mendeliana tipica, la
trasmissione di un carattere (patogenico nella fattispecie), determinato al 100% e nel 100% dei casi dalla
variante genica ereditata. Tutte le volte in cui questo dogma non viene rispettato, ad esempio in caso di
malattie monogeniche a penetranza incompleta, ci troviamo di fronte ad eccezioni all’ereditarietà
mendeliana delle malattie.

La maggior parte delle patologie monogeniche sono trasmesse autosomicamente; esiste tuttavia una fetta
di patologia (assai meno consistente) X-linked e Y-linked (quest’ultima ancora più rara), dotate a loro volta
di caratteristiche di trasmissione molto particolari.

MODALITÀ DI TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE e RECESSIVA:

CONSIDERAZIONI GENERALI

1. Trasmissione autosomica dominante

È caratterizzata da una costante verticalità all’interno dell’albero genealogico, ogni generazione di solito
1
 manifesta il tratto patologico, dunque ogni figlio affetto ha un genitore affetto. Il genere non influisce,
poiché parliamo di ereditarietà autosomica.

2. Trasmissione autosomica recessiva

Il tratto recessivo si trasmette con “cadenza” differente all’interno dell’albero genealogico. Tipicamente il
figlio affetto ha genitori sani (detti portatori), ci possono essere salti di generazione della malattia (in realtà
anche nella trasmissione dominante, ma in questo caso sono più frequenti) e non esiste differenza di
genere ( ereditarietà autosomica). I matrimoni tra consanguinei tipicamente predispongono alla
ricorrenza di malattie genetiche autosomiche recessive, per il cosiddetto “effetto del fondatore”. Infatti
queste patologie ricorrono spesso in comunità chiuse e limitate, con scarsi contatti umani col mondo
esterno o con l’abitudine al matrimonio tra consanguinei (pratica ormai abbandonata in quasi tutte le
comunità al giorno d’oggi).

È importante sottolineare come queste patologie debbano consentire all’individuo di sopravvivere almeno
fino all’età socialmente adatta per la riproduzione, in caso contrario infatti si estinguerebbero sul nascere.
Nelle patologie autosomiche recessive abbiamo portatori sani che trasmettono, ma non manifestano, la
malattia; nelle autosomiche dominanti, tipicamente il quadro patologico si manifesta con latenza o con una
gravità tale da non mettere a repentaglio la sopravvivenza del soggetto nei primi anni di vita.

SIMBOLOGIA DEGLI ALBERI GENEALOGICI

Per identificare in maniera univoca gli individui di un albero
genealogico, indichiamo le generazioni con numeri romani (I, II,
III, IV …) e gli individui di ogni generazione con numeri arabi (1,
2, 3 …), da sinistra a destra.

1. PATOLOGIE a TRASMISSIONE AUTOSOMICA

DOMINANTE: CONSIDERAZIONI GENERALI
Per avere manifestazione fenotipica della malattia è sufficiente
una condizione di eterozigosi degli alleli del gene responsabile,
ovvero solo uno dei due presenta un’alterazione patogenetica.
L’individuo affetto da una patologia a trasmissione autosomica
dominante ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia alla
prole, qualora si accoppi con un individuo sano (è sottinteso che
la probabilità si riferisce ad ogni nuova gravidanza, quindi è più
facilmente rispettata sui grandi numeri). Il rischio è quindi molto
consistente ed ha importanti implicazioni cliniche e morali.

Malattie autosomiche dominanti e relativa frequenza

2
Sono malattie tutto sommato frequenti, in particolare
sono frequenti se considerate tutte assieme: circa il 2%
della popolazione è affetto da una malattia autosomica
dominante (si tenga conto che, nell’UE, una malattia è
considerata rara se ha prevalenza inferiore a 5 casi/10
000 persone = 0.05%). [Alcuni esempi: malattia di von
Willebrand, malattia policistica renale dell’adulto,
sferocitosi ereditaria, corea di Huntington, sindrome di
Marfan.]

Tipico pedigree di una famiglia affetta da patologia a

trasmissione autosomica dominante.

2. PATOLOGIA a TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVA: CONSIDERAZIONI

GENERALI
In questo caso, per avere manifestazione fenotipica della
malattia, è necessaria una condizione di omozigosi degli alleli
del gene responsabile, ovvero entrambi devono presentare
l’alterazione patogenetica.
Oltre alle considerazioni già fatte, vale la regola generale
secondo cui queste patologie, essendo di norma trasmesse da
portatori sani, possano alle volte dare luogo a quadri più gravi
rispetto alle patologie a trasmissione dominante, con
conseguenti risvolti emotivi da non sottovalutare. Il genitore
perfettamente sano, infatti, si trova ad avere, magari
inaspettatamente, uno o più figli malati e talvolta, soprattutto
se poco e male informato, può decidere di non avere altri figli,
specie se la patologia è risultata essere letale alla nascita (ad
es. malattia policistica del rene a trasmissione autosomica
recessiva, che può essere letale in età neonatale e “screenata”
attraverso un’ecografia pre-natale) e quindi ha avuto un
impatto emotivo importante. Queste sono considerazioni
etico-morali ma con cui il medico deve confrontarsi. Due
genitori portatori sani hanno una probabilità, ad ogni nuova
gravidanza, di concepire un figlio malato del 25%, nel 50% dei
casi concepiranno invece un portatore sano. Anche questo dato è importante, poiché fornisce una stima
della possibile incidenza della patologia nelle future generazioni, e dà spiegazione al “ salto di generazione”
che frequentemente si riscontra in queste patologie.

Malattie autosomiche recessive e relativa frequenza

Quindi è fondamentale informare bene pz e genitori
relativamente ai rischi, affinché possano prendere in piena
coscienza la decisione a loro più confacente.
Da notare come quasi tutte le malattie metaboliche
monogeniche si trasmettano secondo modalità autosomica
recessiva (ad es. fibrosi cistica, mucopolisaccaridosi, PKU). Per
alcune di queste è possibile una correzione della condizione.

Tipico pedigree di una famiglia affetta da

patologia a trasmissione autosomica recessiva.

3
Un caso esemplificativo: la famiglia BS
Una coppia dall’anamnesi familiare assolutamente negativa per
qualsiasi patologia genetica, si trova ad affrontare una seconda
gravidanza, dopo che la primogenita è andata incontro ad
exitus a soli sei giorni di vita in seguito ad insufficienza renale.
L’ecografia del secondo feto mostra segni di rene policistico
(reni fortemente iperecogeni), in assenza della possibilità di
esame genetico. La coppia decide così di interrompere la
gravidanza alla 20a settimana.

Malattia renale policistica a trasmissione autosomica

recessiva (o dell’infanzia, ARPKD)
Si tratta di una patologia rara (1/40 000 nati vivi), con impatto
estremamente variabile sulla funzionalità renale del soggetto,
tanto che i pz spesso sopravvivono fino all’età adulta, ma
sviluppano numerose cisti anche in altri organi, in primis il
fegato. Il gene responsabile è PKHD1, che codifica per la
proteina fibrocistina o poliduttina (ampiamente espressa a
livello dei dotti collettori renali); esso mappa in 6p ed è molto
grande (> 80 esoni), quindi difficilmente studiabile.
Dal punto di vista clinico, l'ecografia prenatale evidenzia reni iperecogeni, dilatati e, nei casi più gravi,
oligoidramnios. L'insufficienza renale costituisce la maggior complicazione a lungo termine. Dopo la nascita,
oltre alla nefromegalia, sono comuni e spesso gravi l'ipertensione arteriosa e le infezioni delle vie urinarie. Il
coinvolgimento epatico può decorrere in maniera asintomatica o può manifestarsi con ipertensione portale
e infezioni del dotto biliare, con presenza di colangiti. La funzione epatica si mantiene solitamente normale.
In queste situazioni sarebbe utile avere uno studio genetico, in particolare perché i segni ecografici della
malattia sono spesso visibili solo a gravidanza inoltrata. In alternativa, è utile un calcolo del rischio. I pz
malati, in un periodo di tempo più o meno lungo, vanno comunque incontro ad insufficienza renale
terminale, pertanto si rendono inevitabilmente necessari dialisi e trapianto renale.

3. PATOLOGIA X-LINKED: CONSIDERAZIONI GENERALI

In questo caso, ovviamente, non esistono maschi portatori sani, pertanto:
- Se il padre è sano, la patologia è necessariamente trasmessa dalla madre, che sarà dunque
portatrice sana. Vi sarà una probabilità di figlio malato pari al 25%, e nel 25% dei casi si avrà una
figlia portatrice.
- Se il padre è malato, al contrario, potrà trasmettere la patologia solo alle figlie femmine (no ai figli
maschi) e la trasmetterà a tutte.
a. Malattie X-linked recessive
Hanno una tipica distribuzione “a zig-zag” nell’albero 1
genealogico, perché c’è sempre l’interposizione di
donne (sono colpiti i maschi imparentati solo
attraverso donne, quindi nonno e nipote maschio, zio
e nipote maschio). Altre caratteristiche di rilievo:
- I maschi sono molto più colpiti delle
femmine;
- Il 50% delle figlie di una donna portatrice,
sarà portatrice a sua volta;

4
 - La gravità della malattia nei maschi è abbastanza uniforme; nelle femmine la malattia è assente o
si presenta in forma lieve (vedi sotto).
Molti ritardi mentali sono X-linked recessivi, come nel caso della sindrome dell’X fragile.

 Caso 1: madre portatrice sana (X’X) e padre sano (XY)

Uno dei paradigmi delle malattie X-linked recessive è rappresentato dalla distrofia muscolare di Duchenne,
una condizione caratterizzata da progressiva atrofia muscolare, dovuta a perdita quantitativa della proteina
distrofina, con accumulo di lipidi ed esiti sclerotici del muscolo, che porta ad una perdita irreversibile di
funzionalità muscolare. Il gene che codifica per la proteina in questione (gene DMD) è situato sul
cromosoma X, in posizione p21. Pertanto, dal punto di vista fenotipico:
- Le femmine, presentando uno dei due cromosomi X normale, possiedono una certa quantità di
distrofina, che permette comunque una normale/buona funzione muscolare;
- I maschi, presentando un solo cromosoma X, in caso di alterazione del gene DMD, perdono
completamente la produzione della proteina, con conseguente insorgenza della malattia
(condizione di emizigosi).
È interessante notare come, in realtà, la malattia si possa manifestare anche nelle femmine “portatrici
sane”, seppur con caratteri meno drammatici e segni istologici più lievi, quindi con un fenotipo intermedio.
Ciò è dovuto al fenomeno della lyonizzazione ed è quindi un effetto assolutamente stocastico. In queste
donne si riscontrano tipicamente livelli di CPK mediamente più elevati rispetto alla popolazione sana.
Questo dato può risaltare all’attenzione del medico solo (purtroppo) in un secondo momento, ad esempio
quando al figlio della donna in questione viene diagnosticata la patologia.
Una seconda forma di distrofia muscolare, definita di Becker, si caratterizza per la presenza di
2
un’alterazione a carico del gene DMD che, a differenza di quanto accade nella Duchenne, esita nella
formazione di distrofina alterata nella sua funzione ma comunque presente. Il fenotipo clinico è dunque
meno grave.

 Caso 2: madre sana (XX) e padre affetto (X’Y)

Nell’emofilia e nel daltonismo, le figlie del soggetto malato maschio sono tutte portatrici, mentre i figli
maschi sono sani (non c’è mai la trasmissione da maschio affetto a figlio maschio) e interrompono quindi la
trasmissione in quel ramo dell’albero genealogico.

b. Malattie X-linked dominanti

Di malattie X-linked dominanti si parla molto poco, poiché estremamente rare. Il discorso è molto diverso
rispetto al precedente, poiché, in questo caso, sarà sufficiente
che una delle due copie del cromosoma X della donna presenti
la mutazione patogenetica per avere la manifestazione
patologica.
Altre importanti caratteristiche:
- Trasmissione maschio-maschio impossibile (il padre
trasmette sempre ai figli maschi il cromosoma Y, l’X
proviene dalla madre);
- Tutte le figlie di padri affetti, sono affette (il padre
trasmette il cromosoma X alle figlie femmine, se su
quello è presente una variante causativa dominante, le
figlie saranno affette nonostante la condizione di
eterozigosi);
- Mentre nei maschi la severità della malattia è
pressoché uniforme, nelle femmine è molto variabile a
causa dell’inattivazione casuale di uno dei due
cromosomi X.

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Un esempio di malattia a
trasmissione X-linked dominante è
rappresentata dal rachitismo
vitamina D-resistente (vedi albero
genealogico a fianco). Essendo X-
linked dominante, ha un andamento,
ad un primo sguardo, molto simile a
quello di una malattia autosomica
dominante (a causa della verticalità
nella trasmissione); tuttavia le
femmine sono più colpite rispetto ai
maschi (rapporto 2:1). La peculiarità
sta nel fatto che, essendo legato al cromosoma X, i padri non possono trasmetterlo ai figli maschi, ma lo
trasmetteranno a tutte le figlie femmine; le donne, invece, hanno il 50% di probabilità di trasmetterlo ad
ogni figlio, indipendentemente dal
sesso (50% maschi e 50% femmine).

Un caso esemplificativo: storia di

diagnosi pre-natale durante la
gravidanza
Una signora alla prima gravidanza,
con un feto di sesso maschile, giunge
all’attenzione dei genetisti medici
poiché la prima ecografia aveva
rivelato un importante edema nucale
divenuto, in seguito, generalizzato. Al
momento della consulenza genetica, alla signora torna in mente un particolare che aveva completamente
rimosso: subito dopo la nascita, la signora era stata ricoverata per qualche settimana per manifestazioni
cutanee di incerta natura, che alcuni avevano classificato come epidermolisi bollosa, altri come possibile
incontinentia pigmenti. Una volta guarite le lesioni, la signora era stata quindi dimessa e di questa
problematica non si era più preoccupata (aveva qualche manifestazione clinica ogni tanto, ma mai così
rilevante da destare preoccupazioni).
Nel momento in cui iniziarono a comparire i primi problemi relativi alla gravidanza, la signora cominciò a
pensare a ciò che poteva esserci stato nella famiglia. Lei aveva avuto questo evento alla nascita e la nonna
materna aveva perso un bimbo maschio in fase avanzata di gestazione (figura in alto, cerchio rosso). Con
informazioni così limitate, non era possibile eseguire una vera e propria valutazione genetica, ma una delle
ipotesi diagnostiche posta durante il ricovero alla nascita, quella di incontinentia pigmenti, stava
diventando molto plausibile. Nel frattempo, purtroppo, la gravidanza si interruppe spontaneamente alla 14 a
settimana gestazionale per idrope fetale: era una situazione molto tragica dal punto di vista emotivo.
Arrivati a questo punto, si decise allora di raccogliere meglio l’anamnesi clinica e familiare della donna, con
particolare riferimento ad altri problemi che abitualmente correlano all’incontinentia pigmenti. Emerse così
che sia lei che la mamma avevano avuto problemi dentari e che lei stessa si era dovuta sottoporre, in
giovane età, a numerosi interventi perché aveva diversi denti mancanti o malformati (un incisivo laterale
mancante, un premolare mancante e un incisivo laterale ipotrofico). Si iniziò così a delineare meglio la
diagnosi di incontinentia pigmenti.

Incontinentia pigmenti (o incontinenza ai pigmenti)

 Genetica
Si tratta di una grave patologia dovuta a mutazioni a carico del gene NEMO, la più frequente delle quali è
una delezione che elimina gran parte del gene, con conseguente perdita del prodotto proteico (un
attivatore del fattore di trascrizione NFκB). Le cellule prive della proteina NEMO sono più sensibili a segnali
6
pro-apoptotici, quindi
tendono ad andare più
facilmente incontro ad
apoptosi. Questa patologia si
manifesta solo negli individui
di sesso femminile, perché i
maschi che ereditano la
delezione di NEMO muoiono
in utero, in quanto
incompatibile con la vita.
Questa caratteristica
accomuna l’incontinenza ai
pigmenti ad altre patologie
X-linked dominanti come la sindrome di Rett, una forma di ritardo
mentale con stereotipie che colpisce solo le bambine, poiché la
mutazione è letale in utero per i maschi.
Il gene NEMO è legato inoltre al corretto funzionamento del
sistema immunitario. Nelle femmine portatrici di tale alterazione
si avranno dunque anche manifestazioni correlate ad una
condizione di immunodeficienza 1, di severità estremamente
variabile poiché la bambina possiede sempre una seconda copia
normale del gene e, per il processo di lyonizzazione, una delle due
verrà casualmente inattivata. In base a quale cromosoma X viene
inattivato, si avranno quindi:
- Fenotipi più severi, se è espressa la copia che porta la
mutazione;
- Fenotipi meno gravi, se è espressa la copia normale.

 Clinica
L’esordio è tipicamente neonatale, con un eritema che diviene eruzione vescicolosa (stadio I, in genere con
un andamento lineare) e in seguito, nel tempo, residueranno papule (stadio II) e strie ipo- o
iperpigmentate permanenti (stadio III). Una caratteristica peculiare è che le bambine, dopo questo
episodio neonatale, non presenteranno nel corso della vita ulteriori situazioni dermatologiche particolari.
Altri aspetti di rilievo sono:
- Ipo- o anodontia (assenza parziale o completa dei denti) e anomalie della morfologia dentaria;
- Anomalie dei capelli (la signora del caso clinico non aveva anomalie dei capelli, ma la madre aveva
un’attaccatura molto arretrata);
- Alterazioni ungueali;
- Neovascolarizzazione retinica periferica, che causa problemi oftalmologici rilevanti;
- In rari casi, epilessia e ritardo mentale severo.

Un caso esemplificativo: storia di diagnosi pre-

natale durante la gravidanza (continua)
Riprendiamo il caso clinico precedentemente descritto.
Per confermare il forte sospetto clinico di incontinentia
pigmenti, si decise di sottoporre la donna ad analisi
genetica, che rivelò la presenza di una delezione a carico
del gene NEMO, estesa dall’esone 4 al 10.
Visto l’esito dell’analisi genetica, si è tentato di valutare
il rischio di ricorrenza nella prole della malattia.

1
In particolare, maggiore suscettibilità alle infezioni micobatteriche.
7
Se abbiamo, come in questo caso, una donna affetta, essa avrà un cromosoma X con mutazione ed uno
senza (genotipo XX*); il padre è invece perfettamente sano (genotipo XY). Combinando tra loro i genotipi
materno e paterno in un quadrato di Punnett, si ottengono quattro possibili genotipi dei prodotti del
concepimento (immagine in alto). I genotipi ottenuti, in realtà, non sono molto diversi da quelli che si
otterrebbero se la madre fosse affetta da una patologia a trasmissione X-linked recessiva, con l’unica
differenza che la figlia con genotipo XX* sarebbe una portatrice sana ed il figlio maschio X*Y sarebbe l’unico
affetto tra i possibili prodotti del concepimento. Nelle malattie X-linked dominanti, invece, il genotipo X*Y
non consente lo sviluppo del prodotto del concepimento. Quindi, se ragioniamo in termini di genotipi
embrionali, vi sono quattro diverse possibilità (quadrato a sx), ma se la gravidanza va avanti (quadrato a
dx), possiamo avere o una figlia affetta (XX*) o 2/3 di probabilità di avere un figlio, maschio o femmina,
sano (XY o XX).
Quindi, al termine di questo ragionamento, qual è la probabilità per la coppia, a priori, di avere un figlio
sano? Al concepimento, 50% di probabilità che la gravidanza vada a buon fine e porti alla nascita di un
figlio sano.
A questo punto è possibile procedere con una diagnosi genetica. Dopo aver riflettuto a lungo se tentare
comunque un’altra gravidanza con questo rischio o se cercare di procedere con procreazione medicalmente
assistita e una diagnosi genetica pre-impianto (che all’epoca in Italia non era ancora consentita, quindi
significava necessariamente spostarsi all’estero), la coppia ha deciso di procedere per vie naturali. Durante
la gravidanza, hanno poi deciso di sottoporsi ad un test genetico prenatale, allo scopo di porre,
eventualmente, diagnosi precoce di malattia. Data la rilevanza della situazione, si è tentato di giungere alla
diagnosi attraverso due diverse vie:
1. Ricerca diretta della mutazione (delezione) nell’embrione : nel feto il gene NEMO è abbastanza
antipatico perché si accompagna ad uno pseudogene, quindi non si sa mai, in caso di risultato
normale, se si è indagato il gene o il suo pseudogene. C’è dunque un forte rischio di incorrere in
falsi negativi.
2. Analisi di segregazione con marcatori microsatellitari del cromosoma X . Sappiamo che la nonna ha
trasmesso il cromosoma X con la mutazione alla mamma, la quale aveva quindi due cromosomi X,
uno senza mutazioni (X, proveniente dal padre) e uno con la mutazione (X*, proveniente dalla
madre). Grazie all’utilizzo di marcatori del DNA, è stato possibile stabilire quale cromosoma X ha
ereditato il prodotto del concepimento: essendo femmina, abbiamo trovato un cromosoma X
paterno ed uno materno, quest’ultimo corrispondente a quello del nonno, dunque privo di
mutazioni.

Attraverso questi due metodi indipendenti, siamo stati in grado di dimostrare come nel gene NEMO
dell’embrione non vi fosse alcuna delezione. La gravidanza è andata così buon fine ed è nata una bimba
perfettamente sana; due anni dopo, la coppia ha avuto un’altra gravidanza, la donna si è nuovamente
sottoposta alla stessa procedura e il prodotto del concepimento, maschio, era anch’esso sano.
Qualora l’indagine avesse rivelato la presenza di una femmina affetta, poteva insorgere il problema di cosa
fare, perché la bambina avrebbe
anche potuto avere un fenotipo più
severo rispetto a quello della madre,
caratteristica assolutamente
imprevedibile durante la gravidanza.
Fortunatamente, non è stato il
nostro caso.

4. EREDITARIETÀ Y-LINKED:
CONSIDERAZIONI GENERALI
È estremamente rara; un esempio
sono le microdelezioni che
8
coinvolgono regioni del cromosoma Y codificanti per i fattori di
azoospermia A (AZFa), B (AZFb) e C (AZFc, più frequentemente). Le
delezioni in questione determinano severa oligospermia e si stima
che circa il 15% degli uomini infertili abbia effettivamente delezioni
a carico del cromosoma Y.
Le implicazioni per la trasmissione sono molto particolari:
teoricamente, tutti i soggetti maschi potrebbero trasmetterlo ai
propri figli, poiché però si tratta di una mutazione che provoca
infertilità, questi uomini non sono in grado di generare prole. Fino
a qualche tempo fa, quindi, la patologia non si poteva trasmettere
perché se un uomo l’aveva, non era in grado di riprodursi e la
trasmissione automaticamente si arrestava. Oggi la situazione è
radicalmente mutata grazie alle metodiche di procreazione
medicalmente assistita, in particolare di iniezione intra-
citoplasmatica dello spermatozoo (ICSI, intra-cytoplasmatic sperm
injection). La procedura prevede l’iniezione diretta di quei pochi
spermatozoi che l’uomo produce all’interno dell’ovocita,
consentendo così anche a questi uomini di riprodursi. Lo
spermatozoo iniettato porta ovviamente il cromosoma X o l’Y
alterato, pertanto, se l’embrione che si genera tramite
procreazione medicalmente assistita sarà maschio, avrà anche lui
la stessa infertilità del padre ( la patologia è ereditata solo dagli eventuali figli maschi).

CALCOLO DEL RISCHIO

Prendiamo ora in considerazione altri alberi genealogici, per capire come calcoliamo, nella pratica medica
quotidiana, il rischio di trasmissione di una determinata patologia all’interno di una famiglia.

Caso clinico 1
Dati
- Gli individui della I generazione sono entrambi fenotipicamente sani;
- Nella II generazione, solo un individuo (5) è malato;
- Si nota consanguineità tra l’individuo 1 e il 2 della III generazione, che sono cugini di I grado in
quanto figli di fratelli;
- La malattia ricompare nella IV generazione, quindi presenta il salto di generazione.

La consanguineità e il fatto che ci siano genitori sani con due figli di sesso diverso colpiti dalla patologia, ci
fa capire che si tratta una malattia autosomica recessiva.

Considerazioni e calcolo del rischio

A questo punto, possiamo calcolare il rischio per il futuro figlio della coppia (#4 della IV generazione), che
sarà pari al 25% (in quanto ogni figlio di una coppia di genitori portatori eterozigoti di una malattia
autosomica recessiva ha il 25% di probabilità di essere malato).
Supponiamo che il tempo passi, arriviamo ad avere questa generazione di adulti, e la ragazza #2 decida di
sottoporsi ad una consulenza genetica pre-concezionale perché nella sua famiglia ci sono stati molti
individui con una certa malattia e vuole sapere qual è la sua probabilità di essere portatrice sana. Essendo
sana, la donna non può aver ereditato entrambi gli alleli mutati, ma vuole sapere che probabilità ha di
averne ereditato uno perché, magari, ha deciso sposare suo cugino (in alcune popolazioni, ad esempio
quella dell’Oman, ben il 50% dei matrimoni avviene tra consanguinei). Esistono dunque realtà geografiche e
sociali in cui questo diventa un problema molto più rilevante rispetto alla nostra.
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Calcoliamo la probabilità della ragazza di essere
portatrice della mutazione patogenetica, utilizzando il
quadrato di Punnett (immagine in alto). Incrociando i
gameti possibili del padre con i gameti possibili della
madre avremo (l’allele in maiuscolo è quello normale), si
ottengono i seguenti valori:
- 25% (1/4) di probabilità che non abbia ereditato
alleli alterati dai genitori, dunque sia
effettivamente sana;
- 50% (2/4) di probabilità che abbia ereditato un
allele alterato dal padre o dalla madre (e sia
quindi portatrice sana);
- 25% (1/4) di probabilità che abbia ereditato
entrambi gli alleli mutati, caso impossibile perché
lei è sana, quindi si tratta di una possibilità
escludibile a priori.
In definitiva, la probabilità della ragazza di essere
portatrice sana della mutazione si riduce a 2/3, poiché il
genotipo omozigote recessivo in queste combinazioni è
escluso a prescindere sulla base del fenotipo (la donna è
sana).
Quindi, in questo caso, se la ragazza #2 sposasse il cugino
(che a sua volta ha i fratelli affetti), ciascuno dei due avrebbe 2/3 di probabilità di essere portatore.

Caso clinico 2

Dati
- Gli individui appartenenti alle prime due generazioni sono tutti fenotipicamente sani;
- L’individuo 1 nella III generazione è malato;
- L’individuo 5 della IV generazione è malato.

Considerazioni sulla modalità di trasmissione

Quando abbiamo solo maschi affetti, distribuiti peraltro su rami diversi dell’albero genealogico (“a zig-zag”),
è lecito sospettare una malattia a trasmissione X-linked. Per verificarlo, dobbiamo dimostrare che non ci sia
interposizione di soggetti di sesso maschile, poiché nel momento in cui ciò accade, viene trasmesso il
cromosoma Y e non si ha più la condivisione dello stesso cromosoma X.
Ipotizziamo dunque che il cromosoma X con la mutazione provenga dalla nonna (individuo 2 della I
generazione) e andiamo a verificare se questo può essere stato trasmesso ad entrambi gli individui affetti.
- Primo ramo (a sx): il cromosoma X con mutazione della nonna (individuo I-2) viene trasmesso alla
prima figlia (II-2), quindi al figlio di questa (III-1), che difatti è malato.
- Terzo ramo (a dx): il cromosoma X mutato viene trasmesso alla seconda figlia (II-5), quindi alla
prima figlia di questa (III-6), che, a sua volta, lo trasmette al proprio figlio (IV-5), che risulta infatti
malato.

La patologia si trasmette dunque con modalità X-linked recessiva.

Il soggetto IV-2, figlio dell’individuo III-1, non può essere affetto dalla patologia poiché, nel momento in cui
è stato concepito, il padre (imparentato con gli altri affetti) gli ha ovviamente trasmesso il cromosoma Y,
escludendo così qualunque possibilità di condivisione della stessa mutazione sul cromosoma X.

Calcolo del rischio

10
A questo punto possiamo calcolare il rischio per l’individuo 6 della IV generazione, fratello dell’individuo
malato IV-5. Utilizziamo ancora una volta il quadrato di Punnett (immagine in alto), ponendo, come variabili
di ingresso, i cromosomi X e Y del padre (individuo 7 della III generazione) e i due cromosomi X della madre
(individuo III-6), di cui uno con mutazione (in arancione). I gameti della donna, pertanto, conterranno per il
50% il cromosoma X normale e per il restante 50% l’X mutato, quindi avremo 50% di probabilità che
trasmetta alla prole l’X mutato. Dipende tutto dal cromosoma sessuale trasmesso dal padre:
- Se trasmette Y, avremo un maschio affetto;
- Se trasmette X avremo una femmina portatrice.
A priori, in questo momento, non conosciamo il sesso del nascituro e ci limitiamo dunque a dire che la
probabilità di avere un figlio affetto è del 25%, perché in realtà l’eventualità di avere una figlia portatrice
non è rilevante in questo momento, il nostro “focus” è la malattia. Nel momento in cui si scoprirà il sesso
del feto, è chiaro che la probabilità si ridurrà alla specifica colonna del diagramma di Punnett (XX o XY).

La probabilità congiunta
Ipotizziamo di avere una situazione più complessa, come quella rappresentata nell’immagine a fianco, in
cui dobbiamo ricavare una probabilità “congiunta”. In questo caso, non consideriamo solo la probabilità
che un soggetto sia portatore, ma vogliamo anche sapere qual è il rischio di avere un figlio affetto nel
momento in cui l’individuo in questione sposi un altro possibile portatore.
In casi come questo, la probabilità finale tiene conto di tre variabili:
1. Probabilità del primo evento necessario (P1), cioè per avere un figlio affetto, il primo soggetto (=
padre) deve essere portatore e la sua probabilità di essere portatore (considerando il suo albero
genealogico) è di 2/3;
2. Probabilità del secondo evento necessario (P2), per avere un figlio affetto, anche il secondo
soggetto (= madre) deve essere portatore e la probabilità (ancora una volta, considerando il suo
albero genealogico) è sempre 2/3;
3. Probabilità di avere un figlio affetto per due individui portatori sani (Paffetto): pur essendo portatori,
non necessariamente genereranno un figlio affetto; la probabilità di tale evento, nel nostro caso, è
pari a ¼.

La probabilità conclusiva che possiamo calcolare in una famiglia come questa, in cui ognuno dei due partner
ha un fratello o una sorella affetto dalla stessa malattia autosomica recessiva, è data da:

Pfinale = P1 * P2 * Paffetto

Quindi: 2/3 * 2/3 * 1/4 = 1/9. La formula esprime in termini matematici la cosiddetta regola del prodotto,
secondo cui la probabilità che un evento finale si verifichi è uguale al prodotto della probabilità dei singoli
eventi necessari.
Queste considerazioni sono valide anche per ulteriori generazioni: capita che giungano alla consulenza
famiglie i cui parenti affetti sono più lontani, quindi è chiaro che a volte si arriva ad un valore di probabilità,
se il parente è molto lontano, del tutto analogo al rischio di popolazione.
In alcune situazioni, fortunatamente sempre meno frequenti, può ancora capitare di avere la probabilità
calcolata solo in questo modo, o perché non vi è la
possibilità di fare un’analisi genetica, o perché non
si conosce il gene-malattia. Ancora oggi comunque,
prima di fare una diagnosi, si tende ad esplicitare
sempre la probabilità effettiva di giungere a
qualche risultato, anche quando si ha la possibilità
di eseguire una diagnosi genetica.

Caso clinico 3

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La figura a fianco mostra
l’albero genealogico di una
famiglia con individui affetti da
SMA (atrofia muscolare
spinale), una malattia
autosomica recessiva con
frequenza di portatori nella
popolazione generale stimata a
1/60.
In questa famiglia c’è stata una
coppia che, prima di separarsi, ha avuto un figlio deceduto per SMA (genotipo aa). Sappiamo che genitori
sani con un figlio affetto da una patologia autosomica recessiva, sono entrambi portatori obbligati della
mutazione (genotipo Aa).
1. Dopo qualche tempo dalla separazione, la donna si è risposata con un individuo che aveva una
sorella deceduta anch’essa per SMA. Può sembrare un caso anomalo; in realtà, sia perché le
coincidenze sono tante, sia perché spesso le persone fanno parte di associazioni di familiari, ogni
tanto capitano queste situazioni. Vogliamo sapere qual è il loro rischio di avere un figlio affetto da
SMA.
a. Sappiamo già che la probabilità per la donna di essere portatrice è pari 1.
b. Ci interessa, a questo punto, la probabilità del secondo marito, la quale, avendo egli una
sorella affetta da SMA, sarà pari a 2/3. La probabilità combinata, ovvero che entrambi siano
portatori, è 2/3 (secondo la regola del prodotto, 1 * 2/3).
A questo punto, la probabilità di avere un figlio affetto si ottiene moltiplicando 2/3 per il valore di
probabilità di due portatori di avere un figlio affetto, quindi 2/3 * 1/4 = 1/6.
2. L’ex-marito ha una sorella che si è sposata con uomo con anamnesi familiare negativa per SMA.
Vista la prematura morte del nipote, ora la donna è comprensibilmente preoccupata per la propria
prole e chiede ai genetisti di stimare la sua probabilità di avere un figlio con la stessa malattia.
a. Dobbiamo innanzitutto calcolare la probabilità che la donna sia portatrice, sapendo che il
fratello è portatore, e ha dunque ereditato un allele alterato da uno dei due genitori.
Risaliamo di una generazione e prendiamo in considerazione i loro genitori: è altamente
improbabile che fossero entrambi portatori, ma uno dei due sicuramente era eterozigote
per l’allele mutato (genotipo Aa), mentre l’altro era assolutamente sano (genotipo AA). La
probabilità che anche la donna sia portatrice è quindi pari ad ½, poiché se uno dei due
genitori ha un allele normale e uno mutato, la probabilità di aver trasmesso l’allele mutato
sarà pari al 50%.
b. Il marito, che ha storia familiare negativa per la malattia in questione, avrà il rischio proprio
della popolazione generale, pari a 1/60.

Applicando ancora una volta la regola del prodotto, si ottiene una probabilità congiunta per la
coppia in esame di ½ * 1/60 * ¼ = 1/480, ovviamente molto più bassa rispetto al caso precedente
(1/6).

Le situazioni familiari possono quindi essere anche molto articolate e richiedere ragionamenti
estremamente complessi. In realtà, al giorno d’oggi, è possibile eseguire direttamente un test genetico sugli
individui per verificare se sono portatori, eliminando così il problema di questo tipo di calcoli.

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