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Lezione 4 - Genetica Umana - 08 - 01
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Lezione 4 - Genetica Umana - 08 - 01
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enetica Umana
G Prof.ssa: Tiziana Vaisitti
Lezione 4 Sbobinatore: Diego Roasio
08/01/2024 Revisore: Luca Poetto
MUTAZIONI E MALATTIE MONOGENICHE
aprofessoressaintroducelalezionedicendochesiaffronteràl’ultimapartededicataallevarianti
L
chepossonoesserepresentinelnostrogenomaechesonoriconducibiliamalattiemonogeniche.
Nellascorsalezioneavevamoaffrontatolepatologieamodalitàditrasmissionedominante,oggici
dedicheremo invece alle patologie con modalità di trasmissione recessiva e a quelle che sono
legate al cromosoma X.
artendo dall’albero genealogico (o pedigree) presente nell’immagine sovrastante, possiamo
P
notare come sia tipicamente rappresentativo di malattie recessive, perché rispetto alla scorsa
lezione in cui vedevamo in tutte le generazioni la presenza di soggetti affetti dalla patologia, in
questo caso ci sono dei salti generazionali che indicano una rappresentazione di modalità
orizzontale, che si contrappone alla verticale delledominanti.
lementoimportante,presentenell’alberogenealogicoinimmagine,èlaconsanguineità,cioèla
E
doppia linea che unisce, inquestoesempio,duecuginiprimi,chepuòessereunodeglielementi
chepossonoaumentareilrischiodellemalattierecessive.Questiduecugini,infatti,condividonoun
patrimonio genetico maggiore rispetto a due individui presi nella popolazione generale.
i vede inoltre un saltogenerazionale,ilchevuoldirecheinquestagenerazionesonopresenti
S
dei portatori sani; quindi, che fenotipicamentenonvediamo(perchénonmanifestanoilfenotipo
malattia), ma che portano unodeglialleliconlavariante,cheritornanoinunostatodiomozigosi
nella generazione successiva, dove si manifesta la patologia.
Le caratteristicheprincipalicheciaiutanoaidentificareunamalattiaconmodalitàditrasmissione
i tipo recessivo sono:
d
a. Ilfattochecisianodeigenitoriasintomaticiquandoinveceabbiamounprobandochehala
malattia;
b. Le probabilità sonosostanzialmenteal50%cheifiglisianoportatoriedel25%chesiano
sani o che siano affetti dalla patologia;
c. I genitori diunprobandovengonodefinitiportatorisani,mapossonoessercidellevarianti
che insorgono denovonelprobando:adesempioseunodeigenitorièunportatoresano
donerà al figlio un allele mutato, mentre l’altro allele può essere mutato de novo
casualmente;
. L
d a consanguineità è un fattore di rischio;
e. Modalità di trasmissione orizzontale.
Esempi di malattie recessive:
a. Tay-Sachs
b. Fibrosi cistica
c. Albinismo
d. Talassemie (in particolare vedremo la beta-talassemia)
e. Anemia falciforme
f. Fenilchetonuria
Perché gli eterozigoti non manifestano la malattia? Perché sostanzialmente la presenza del
rodotto almeno al 50% è funzionale; è quindi sufficiente a supplire la presenza della variante.
p
Cosa che non succede invece negli omozigoti in cui il prodotto proteicononc’èorisultaessere
alterato per cui non funziona.
Parentela e Consanguineità
uando si parla diconsanguineitàbisogna fare attenzionea non confonderla con laparentela.
Q
La consanguineità è una conseguenza della parentela, in cui vediamo che due individui
presentano una forte condivisione del loro patrimonio genetico. Pertanto, se prendiamo delle
regionirandomichedellorogenoma,indeterminatilocus,laprobabilitàdiritrovareglistessialleliè
molto alta perché hanno degli antenati comuni da cui questi alleli derivano.
importante definire il coefficiente di consanguineità, vale a dire la probabilità che due alleli
È
scelti a caso dallo stesso locus tra due individui consanguinei siano uguali per ereditarietà.
Da questo deriva anche la misura di consanguineità, che è definita come il rischio che un
individuopossaessereomozigoteperunadeterminataregionegenetica,inproporzionealgradodi
parentela dei suoi genitori.
uando si studiano gli incroci genetici tra consanguinei bisogna stabilire innanzitutto il grado di
Q
parentela e poi capire la quota di alleli di geni in comune e comprendere il coefficiente di
inbreeding, cioè il rischio di trovare degli individuiomozigoti per un dato locus.
Questocoefficientediventaprogressivamentepiùbassomanmanochecisiallontanaconilgrado
diparentela;inoltreèimportante,peresempio,quandosifannoconsulenzegenetiche.Unadelle
prime domande che si fa quando si ha un probando con una malattia recessiva è se c’è una
consanguineità e se le persone arrivano dagli stessi paesi (specificando sesonoisolati),poiché
questi due fattori aumentano il coefficiente diinbreedingequindic’èunaprobabilitàmaggioredi
condivisionedeglialleli.Questohaunimpattosignificativonelmomentoincuisidevequantificare
un rischio per le persone nelle diverse generazioni di una famiglia.
ltro concetto importante è quellodegliisolatigenici,ovveropopolazioniisolategeneticamente,
A
spesso caratterizzate dall’avere degli alleli (o delle varianti) che possono essere più frequenti
rispetto alla popolazione generale. In particolare, ha un significato quando si parla di malattie
recessive,incuilafrequenzadialcuniallelièpiùaltarispettoallapopolazionegenerale,acausa
delfattochec’èstatounminorescambiodurantelegenerazioniprecedenti,equindic’èunasorte
di arricchimento di frequenze di determinati alleli, dovuto a quello che viene definito l’effetto
fondatore.
Malattia di Tay-Sachs
nesempioperquantoriguardagliisolatigenicièlamalattiadiTay-Sachs,unamalattiarecessiva
U
molto frequente negli ebrei Ashkenazy, in particolare nel nord America. È una patologia molto
graveperchéèunamalattiaprogressivaneurodegenerativacheinsorgeneiprimimesidivitadei
neonati. Nella popolazione ebrea del Nord America ha una frequenza di 1/3600, mentre nella
popolazione generale è di 1/360000. Questa malattia è frequente anche in altre popolazioni
nonostante non siano caratterizzate dalla stessa variante.
a malattia di Tay-Sachs fa parte del gruppo delle malattie daaccumulolisosomiale,moltedi
L
queste fanno parte dello screening neonatale. Lo screening neonatale viene fatto nei primi tre
giornidivita,percuisifaunbuchettoneltallone,siprendeunagocciadisangueevengonofatte
delleanalisipermisurareunaseriedimetabolitichesonodegliindicatori.Almomentoloscreening
neonatale comprende una cinquantina/sessantina di malattie che possono essere diagnosticate
primachesimanifestino.Imetabolitichevengonodosatisonodeimarcatorididiversemalattie(fra
cuilemalattiedaaccumulolisosomiale),questopermetteconlargoanticipodifareunadiagnosie
quindi eventualmente di trattare il neonato in maniera opportuna, evitando delle conseguenze
anche molto drastiche.
I soggetti affetti da questa malattia non sono ingrado,perchémancaunenzima,didigerireuna
serie di sostanze, come il ganglioside GM2. Normalmente questo ganglioside vienedigeritoed
eliminato, mentre nei soggetti affetti dalla malattia di Tay-Sachs c’è un accumulo di questo
ganglioside che ha un effetto tossico.
Alla nascita il neonato è assolutamente normale, non presenta alcun sintomo, vi è poi una
progressiva degenerazione nei mesi per cui:
1. C’è prima un rallentamento dello sviluppo;
2. Versoidueannisiverificanodeglieventidiepilessiaec’èundeclinocognitivoementale
significativo;
3. Ai tre anni questi bambini vanno incontro a cecità, ritardo mentale, paralisi e non
rispondono agli stimoli.
Questa malattia è dovuta a una mutazione che avviene a livello del cromosoma 15. Questi
soggettinonsonoingradodiprodurrel’enzimabeta-esosaminidasiAchedegradailganglioside
GM2;quindi,ilisosomirisultanoricchidiquestogangliosidechesostanzialmenteneimpediscela
funzionalità.
ell’immaginealatosipuòvedereche,
N
a livello della retina, i neuroni sono
pienidiaccumulidiganglioside,motivo
per cui verso i tre anni sviluppano la
cecità. Se si guarda attentamente la
retina dei diversi soggetti, si vedono
delle macchie molto chiare.
he cosa si può fare per la malattia di Tay-Sachs?Cisonodeglistudiditerapiagenicaper
C
provare a sostituire il gene alterato con un gene wild type, quindi per ripristinare la funzione
enzimatica.Èunodeiprimiesempidimalattiaincuisièprovatoafareterapiagenica,quindiuna
somministrazione di virus adeno-associati in grado di portare la copia wild type del gene,
cercando con questo sistema di ripristinare la funzione enzimatica.
Al momentosifaunaterapiasostitutiva,quindil’enzimavienefornitodall’esterno.Iltrapiantodi
midollononèun’alternativaparticolarmenteefficace,quellochesistacercandoinvecedifareèun
trapianto di cellule staminaliper cercare di sostituirele cellule che non hanno l’enzima.
Fibrosi cistica
naltroesempiodimalattiageneticarecessiva,cheèmoltodiffusaeconosciutaperchéinItaliaci
U
sono molti portatori sani, è la fibrosi cistica, il cuigenechevienemutatoèchiamatoCFTR,che
codifica per un canale che porta lo stesso nome.
una malattia che coinvolge diversi organi, ad esempio i polmoni, ma ci sono anche delle
È
problematiche intestinali e a livello del pancreas.
L’incidenzanellapopolazionecaucasicaèmoltoalta.Èunamalattiarelativamentefrequente(1su
500) poiché la frequenza di portatori sani nellanostra popolazione è molto alta.
2
apatogenesidellamalattiaèlegataalfattocheilcanaleCFTR,chetroviamoespressoindiversi
L
organi(inparticolarenellevierespiratorie,maanchenelpancreas,nelleviebiliari,nell’intestinoe
nelleghiandolesudoripare),normalmenteècoinvoltonellasecrezionedelmuco.Ciòchesuccede
in questi pazienti è che queste secrezioni sono molto disidratate; ciò porta i soggetti incontro a
delleinfezionialivellopolmonare.Cisonounaseriediproblematichechesiverificanogiàneiprimi
mesi di vita, in cui c’è un danno a livello polmonare perché ci sono reazioni infiammatorie che
vanno a danneggiare i bronchioli, motivo per cui questi soggetti conilpassaredeltempovanno
incontro a insufficienza respiratoria.
uandosiparladifibrosicisticasidistinguelafibrosicisticaclassica,incuiilcanaleCFTRnon
Q
èespresso,eunafibrosicisticanonclassica,incuilaproteinaCFTRc’è,manonèfunzionaleo
ilsuotrafficking(movimentoversolasuperficie,cioèversol’esternodellamembranadellecellule)
non è corretto.
ell’immagine a lato è raffigurata la
N
struttura del canale, chepresentavarisiti
difosforilazioneperlaproteinachinasiCe
la proteina chinasi A, che sono degli
enzimi che fosforilano questi siti di
attivazione del canale.
Nei soggetti affetti dalla patologia la
regolazione da ATP e la regolazione
cAMP-dipendente non funzionano
correttamente, e questo canale, che
normalmenteregolainmanieraopportuna
il passaggio degli ionicloro,nonfunziona
e viene a mancare l’idratazione classica
delle secrezioni, che normalmente ci
permette di rispondere in maniera
opportuna nel momento in cui ci sono
delle infezioni a livello delle vie aeree.
Al momento sono state descritte circa 2000 varianti (è presente un database che le raccoglie
tutte:http://www.genet.sickkids.on.ca/).
Ma la fibrosi cistica ha una caratteristica importante, ovvero il 70% dei pazienti ha la stessa
mutazione, cioè una delezione della fenilalanina in posizione 508 della proteina. Questa
delezionesiritrovafrequentementeneipazientiindipendentementedall’etnia.Accantoaquestoci
sono altre varianti in una quota significativa che vanno ad alterare il meccanismo di splicing e
quindi il processamento dell’RNA.
ell’immagine precedente si possono vedere alcune delle varianti che ci sono. Molte di queste
N
hanno poi un effetto sulla proteina, in alcuni casi determinano dei codoni di stop, in altri c’è lo
slittamento della cornice di lettura e poi lo stop etc.
Questediversevarianticheritroviamonelgenesonostateclassificate.Esistonodiverseclassidi
effettiche possiamo averesulla base delle varianti:
a. Una mancata sintesi della proteina;
b. Unamancatacorrettalocalizzazionesullamembrana(esempiodellavariantepiùfrequente,
quella della delezione della fenilalanina in posizione 508);
c. Una mancata funzionalità del canale, che va in membrana ma non funziona correttamente.
Questo è importante nel test genetico poiché in base alla variante che si ha, si può provare a
vedere se ci sono delle alternative terapeutiche.
sistonodeifarmacimutazionispecifici,alcunisonogiàstatiapprovatimentrealtrisonoinfase
E
di trial clinico(quindiancorainsperimentazione),concuisicerca,peresempioseilcanalevain
membranamanonfunziona,dipotenziarel’attivitàdelcanalestesso.Inaltricasisicercaproprio
dicorreggereildifettoperché,adesempio,mancalacapacitàdelcanalediandareinmembrana,e
quindi si cerca di sostituirlo.
ell’immagine a lato ci sono alcuni
N
farmaci in trial clinico che stanno
dando dei buoni risultati:
- ivacaftorriesceapotenziarela
funzionalità del canale quando va in
membranamanonfunziona.Questaè
una molecola in grado di legarsi al
canale e consentirne l’apertura e
quindi di far passare gli ioni cloro;
- lumacaftor aiuta il trafficking
dei canali che normalmente non
riescono ad andare verso la
membrana plasmatica (causato ad
esempio dalla delezione della
fenilalanina 508).
Al momento ci sono dei trial clinici che stanno combinando questi due farmaci (ivacaftor e
lumacaftor) con un terzo farmaco in modo tale da aumentare la capacità del canale.
Questi farmaci e la comprensione dei meccanismi molecolari che sono allabasedellapatologia
hannopermessounprogressivoaumentodellasopravvivenzadiquestisoggetti.Daglianni’90ad
oggi la sopravvivenza è aumentata in maniera significativa.
afibrosicisticaèunamalattiachedalpuntodivistaclinicosimanifestagiànellaprimainfanzia,
L
ed è progressiva, per cui si ha una compromissione della funzione polmonare e quando si
raggiungonodeterminatilivellidiinsufficienzapolmonareiltrapiantodipolmonerimaneunadelle
opzioni praticabili.
Talassemie
e talassemie sono una grossa categoria di malattie recessive molto diffuse nel bacino del
L
Mediterraneo, che si basano su dei difetti dell’emoglobina. I portatori sani nel mondo sono un
numero significativo. Abbiamo diverse categorie di talassemie e di anemie.
’emoglobina ècostituitanegliadultidadue
L
catene alfa e due catene beta, ed ha un
gruppo eme che lega l’ossigeno.
L’emoglobina però cambia in base allo
sviluppo,quindinellefasiembrionali,fetalie
nell’adulto troviamo delle combinazioni
diverse delle catene dell’emoglobina. In
particolare, le catene alfa le ritroviamo sia
nell’età fetale che nell’età adulta, mentre
quello che succede nel passaggioneonatale
è che le catene gamma, che sono tipiche
dell’età fetale, vengono sostituite con delle
catene beta, che ritroviamo invece
nell’adulto.
ell’immagine in basso a destra è rappresentata l’espressione di queste catene: durante l’età
N
gestazionale si vedono le catene alfa, ma esse sono presenti anche dopo la nascita e nell’età
adulta, mentre le catene gamma, che sono alte durante l’età gestazionale, crollano e vengono
sostituite con le catene beta.
uestigenimappanosucromosomidiversi.Quellocheèimportanteèchecisonodeimeccanismi
Q
che vanno a regolarequestoswitch.Quindiquellocheèimportantedalpuntodivistageneticoè
che ci sono dei fattori di trascrizione, che sono attivi nell’etàembrionale/fetale,chesonodegli
attivatori; pertanto, si legano e permettono la trascrizione dei geni gamma.
Alcontrarionell’etàadultaabbiamodeifattoridicrescitachevannoadinibirelatrascrizionedei
genigamma,prevedendoinvecelatrascrizionedellecatenebeta.Quindiilmeccanismodiswitch
è un meccanismoregolatorio,cheavvienealivellotrascrizionale,diattivazioneospegnimentodi
determinati fattori di trascrizione.
Beta-talassemia
Labeta-talassemiaèstatadescrittainizialmentedalmedicoThomasCooley.Iltrattocaratteristico
ella beta-talassemia è unamancata o diminuita espressionedelle catene beta.
d
Igenichedovrebberoessereespressiduranteilperiodopost-natalenonlosono;pertanto,questi
soggetti mancano delle catene beta, ed inoltre i globuli rossi risultano avereunaconformazione
non ideale (simile a quanto accade nell’anemia falciforme), poiché le catene che ci sono
nell’emoglobina si depositano e rendono la forma dei globuli rossi non consona alla loro funzione.
Quindi invece di vedere globuli rossi normali (immagine in basso a sx.), in questi soggetti si
vedonoglobuli rossiche presentanoforme alterate(immagine in basso a dx.).
Èunamalattiacheinsorgegiànelleprimefasidivitaecisonounaseriedisintomichepossono
s uggerire la presenza di questa patologia. Se si fanno delle analisi del sangue ciò che si trova è:
a. Un’emoglobina molto bassa;
b. Unnumerodiglobulirossimoltobasso,sivedeinoltrechehannounaformaeunvolume
alterati.
Anche in questo caso la sopravvivenza è migliorata negli anni per via deitrattamenti:
a. I più banali sono le trasfusioni di sangue, che devono essere fatte in maniera
continuativa. Esse migliorano laqualitàdivitamahannoanchedeglieffetticollateralinon
da poco, perché quando si fanno delle trasfusioni di sangue c’èunaumentosignificativo
dei livelli di ferro. Bisogna immaginare che questa emoglobina non è funzionaleequindi
anchelacapacitàdilegareilferroèdiminuitarispettoall’emoglobinanormale,c’èquindiun
accumulo di ferro che va a danneggiare diversi organi. Pertanto quando si fanno delle
trasfusionidisanguelegateallabeta-talassemia,sifannoanchedelle somministrazionidi
chelanti del ferro, in modo damantenereilivellidelferrosottocontrollo.Questisoggetti
vengono trattati ad esempio con deferoxamina, che permette di rimuovere il ferro in
eccesso.
b. U n’alternativa è il trapianto di midollo: quando lo si effettua è essenziale stabilire la
compatibilità del complesso MHC (complesso maggiore di istocompatibilità) che
comprende i geni HLA (antigeni leucocitari umani) responsabili per la codifica delle
proteine coinvolte nel sistema immunitario, in particolare riconoscono il self, ovvero gli
agenti interni dell’organismo, dal non self, ovvero quelliestraneiperchéesterni.Quindila
corrispondenza dei geni HLA riduce il rischio di una risposta immunitaria avversa,
contribuendoalsuccessodeltrapiantodimidolloosseo(il100%diconcorrenzadeigenisi
ha solo nel caso dei gemelli omozigoti).
Nellospecificoesistonodegliallelimaggiori(chesonofondamentaliechedevonoessere
matchatiincasoditrapianto)edeglialleliminori(quellinonindispensabili,percuianche
se non c’è la loro compatibilità si può procedere lo stesso al trapianto).
Per cui è importante tipizzare,cioèandareavederequalisonoigenidell’MHCetrovare
personecompatibili.Circail30%deipazientihadeifratellichecondividonobuonapartedi
questi geni e che quindi possono essere dei donatori di midollo.
c. P iù recentemente sono state pensate delle terapie nuove, in particolare quella
(nell’immagine successiva) che prevede di prendere delle cellule ematopoietiche del
soggetto (per cui dal midollo vengono isolati i precursori), coltivarle in vitro e
successivamentesipuòprocedereaunariprogrammazionedellestesseinmodotaleda
farle esprimere correttamente il gene delle catene beta dell’emoglobina che prima non
esprimevano.Lariprogrammazioneconsistenelfaresprimereundeterminatogeneesterno
nelle cellule in vitro mediante sistemi lentivirali. Infine si può procedere a inserirequeste
cellule riprogrammate nel paziente. In questo caso, a differenzadeltrapianto,nonc’èun
problema di compatibilità poiché sono cellule delpazientestessochevengonoprelevate,
riprogrammate e inserite nuovamente (sonocelluleautologhe).
a professoressa ricorda che su moodle ha caricato dei file in cui sono presenti degli articoli che
L
spiegano questo argomento più nel dettaglio qualora qualcuno fosse interessato ad approfondire.
ell’immagine a lato è raffigurata la distribuzione delle
N
talassemie in Italia. Abbiamo delle percentuali molto alte di
soggetti in particolare nelle regioni del delta del Po e nel sud
Italia nel bacino del Mediterraneo.
hecosasipuòfareperletalassemie?Cisonodeiprogrammidiscreeningperidentificarei
C
portatorisani,datalafrequenzamoltoalta.Sipossonofareanchedeitestindiagnosiprenatale.
Nei casi in cui c’è una familiarità si può richiedere un test genetico. Tutti questi test sia del
portatore sia di diagnosi prenatale vengono gestiti in consulenza genetica.
erché continuiamo ad avere delle frequenze così alte di un gene che comporta una
P
patologia così grave? Questi sono dei soggetti che hanno una fitness decisamente diminuita
rispettoaunsoggettosano,èinfattiunapatologiachehaunaseriedilimitazioniimportanti.Quindi
seunoragionainterminievolutiviimmaginachequestogenemalattiadebbascomparire,manella
realtà questo non succede, ed il motivo per cui loritroviamofortementeespressonelbacinodel
Mediterraneoècheisoggettieterozigotiperiltrattotalassemicohannounvantaggioselettivo,
perché risultano essere resistenti alla malaria. Iloroglobulirossisonoinospitaliperilprotozoo
checausalamalariaequindirispettoagliomozigotichenonhannoiltrattotalassemicohannoun
vantaggio significativo. In questi casi si parla di polimorfismo bilanciato, ovvero la selezione
negativadeisoggettichesonoomozigotiperiltrattotalassemico(echequindihannolamalattia),
è bilanciata dalla fitness che hanno gli eterozigoti rispetto alla malaria. Quindi un tratto che è
associato alla malattia non viene perso perché ha comunque un suo vantaggio.
MALATTIE EREDITARIE X-LINKED
Lasecondapartedellalezioneèdedicataamalattiemendelianemonogenichechesonocausate
a geni che mappano sul cromosoma X.
d
uardandol’alberogenealogicoinfigura,laprimacosachesaltaall’occhioèchesonoaffettisolo
G
dei maschi. Questa è un po’ un’esasperazione, però quando ci troviamo di fronte a un albero
genealogico in cui c’è una prevalenza di soggetti maschili che sono affetti, ciò che viene in
mente è che ci siano dei geni responsabili che mappano sul cromosoma X.
Quando parliamo di patologie legate all’X, distinguiamo le malattie X-linked recessive e le
alattie X-linked dominanti, ma ci sono anche dellecomplicazioni.
m
i possono essere delle malattie X-linkedrecessivecheritroviamoancheinsoggettifemminili;
C
l’esempio della figura qui sopra mostra una madre affetta, che quindi ha questo tratto di gene
malattia,ifiglimaschiinquestocasosonosicuramentesempreaffettiperchédalpadreglièstato
trasmesso l’Y, mentre le figlie sono sempre delle portatrici sane. Mentre se la madre è una
portatrice sana, i figli maschipossonoavereil50%diprobabilitàdiessereaffettidallamalattiaa
seconda dell’X che hanno ereditato, stessa cosa vale per le figlie che possono essere al 50%
portatrici sane.
Quando abbiamo invece una malattia X-linked di tipo dominante, nel caso dove la madre è
ffetta si hanno dei figli, maschi o femmine che siano, che sono affetti (immagine sopra).
a
queste regole ci possono essere delleeccezioni.
A
Ad esempio, nelle femmine, avendo un assetto cromosomico XX, c’è a livello delle cellule
somatiche un processo che prende il nome di inattivazione casuale dell’X, questo avviene
sostanzialmenteperunmotivodidosaggiogenico,ovveropermantenereunaquotastandarddi
geni. È importante il “casuale” perché in alcune cellule viene spento un X,mentreinaltreviene
spento l’altro. Quindi c’è una sorta di mosaicismo a livello delle cellule somatiche per quanto
riguarda l’X.
L’inattivazione casuale dell’X risulta essere un elemento confondente quando si ricostruisce un
albero genealogico (un pedigree), perché ci possono essere dei soggetti femminili, che non
manifestano la malattia, perché nei tessuti target di quella malattia è stato inattivato l’X con la
variante.Equindiquandosiguardanoquestefamigliesipossonovederedeisoggettifemminiliche
non hanno la malattia semplicemente perché sono state “fortunate” ad avereinattivatol’Xconil
gene malattia nel tessuto target.
ell’immagine a lato è raffigurato un
N
albero tipico di una malattia X-linked
recessiva. Si può notare una portatrice
sana,chequindinonmanifestalamalattia,
chetrasmetteiltrattoalfiglio.Importanteè
che in questi alberi genealogici non c’è
maiunatrasmissione padre-figlio.
on sempre cisonodellesituazioniincui
N
sono solo i maschi ad essere affetti.
Bisogna sempre fare un rapporto tra il
numero di soggetti femminili e maschili,
perché tendenzialmente si ha un peso
maggiore verso i maschi.
Quando guardiamo queste malattie, in particolare leX-linked recessive:
a. Identifichiamo una prevalenza maschile;
b. Le femmine, tendenzialmente eterozigoti, non sono affette;
c. L a probabilitàcheifiglimaschiereditatol’allelemalattiadallamadreportatricesanaèdel
50%;
d. Non c’è mai una trasmissione padre-figlio.
omanda studente: Questa eccezione dell’inattivazione non viene smentita in quanto il
D
mosaicismo in alcune cellule disattiva il mutato ed il altre disattiva l’altro?
Dipende dalla malattia che consideriamo che è associata ad un determinatotessuto,cherisulta
essere dunque tipico della malattia: nel senso che essendo casuale a livello somatico,
sostanzialmentecipuòessereuntessutochenormalmenteècoinvoltodallapatologiamaperpura
fortuna è stato inattivato l’allele malattia.
All’internodellastessafamigliapossiamotrovaredellefemmineaffetteealtreinvecesane,perché
è un processo totalmente casuale, in un caso è inattivato quello sano, in un altro invece quello
malato.
Perquestobisognastudiareconattenzionequestefamiglieproprioperchéilfatto,peresempio,di
vedere femmine affette o no, aiuta anche a capire questa sorta di inattivazione necessaria.
Esempi di malattie legate all’X:
a. Emofilia A, forse la più conosciuta perché classica delle famiglie reali
b. Cecità ai colori X-linked
c. Rachitismo ipofosfatemico
d. Sindrome di Rett
e. Distrofia muscolare di Duchenne
Emofilia
’emofilia è sostanzialmente dovuta a due geni che codificano per il fattore 8 o per ilfattore9
L
dellacoagulazione.QuestigenisonorelativamentevicinisulcromosomaX,manonmappanosullo
stesso locus. È una malattia che ha un esordiogiàdall’infanziafinoall’etàadulta.Sonosoggetti
che presentano delle emorragie che spesso avvengono anche a livello delle articolazioni.
ChesiaemofiliaAoBdipendedaqualegenemalattiaècoinvolto,eadifferenzadialtriesempi
(comequellivistiinprecedenza),èunamalattiachenonhaunarestrizionelegataall’etnia,siparla
quindi di un disturbo pan-etnico, cioè non ci sonodellepopolazionichehannodellefrequenze
diverse. L’incidenza è di 1/5000-1/10000 nel caso dell’emofilia A, mentre è 1/100000 nel caso
dell’emofilia B.
Importante è che i fattori 8 e 9 che
fanno parte della cascata di
coagulazione, permettono
un’amplificazione; quindi, fanno sì
che in caso di necessità ci sia
l’attivazione di tutti i fattori che
portano alla formazione didepositidi
fibrina, quindi alla formazione del
coagulo e alla rimarginazione della
ferita.
emutazionicheritroviamoinquestigeni,inparticolarenelcasodelfattore8,sonodivariotipo
L
e comprendono anche delle delezioni e delle inversioni, come nel caso riportato nella figura
successiva. Inessaèpresentelaraffigurazionecromosomicadelfattore8,sivedonogliesoni1,
22,23e26.Ciòcheaccadeèchecipossonoesseredellericombinazioniintra-cromosomaper
cui avviene un’inversione (una delle più frequenti è la 1-22). Il gene risulta essere spezzato
perchénonèl’interogenechevieneinvertito.C’èunarotturadelladoppiaelicaeun’inversioneper
cuinonvienepersanessunainformazionegenetica,mailgenespezzatoeinparteinvertitononè
più funzionale.
i possono essere anche delle mutazioni puntiformi (caso del fattore 9 nell’immagine
C
sottostante), esse si trovano in diverse parti del gene, la stragrande maggioranza mappa nei
diversi esoni; quindi, non ci sono degli hot-spot mutazionali.
Èunamalattiatipicamentemaschile,peròcisonodeicasi(rari)incuièpossibilevederlaanchein
s oggetti femminili per via della casualità dell’inattivazione dell’X.
Da un punto di vista clinico le due malattie, l’emofilia A e l’emofilia B, non sono distinguibili.La
iagnosisi basa sulfattore mancante(l’8 o il 9)che viene fornito dall’esterno.
d
Cisonoancheinquestocasodeitrialditerapiagenica;quindi,deglistudiincuisistaprovando
ad attivare il gene che non funziona, quindi il fattore 8 o il fattore 9.
Se la madre è portatrice, il figlio ha il 50% di rischio di avere l’emofilia e le figlie diereditarela
utazione.
m
uando parliamo di mutazioni puntiformi o dell’inversione del gene F8, sonodellealterazioni
Q
che si verificano nel processodimeiosimaschile;invece,sièvistocheledelezionidipendono
solitamente dal processo dimeiosifemminile.
Nonsisabeneilperchécisiaunasortadirestrizioneinuncasoonell’altro,peròandandoafare
elle analisi nelle diverse generazioni questo è quanto è emerso.
d
nche in questo caso ci possono essere delle mutazioni de novo: in questo caso nell’albero
A
genealogico nonvienetrovataalcunastoriafamiliare,percuiiltestgeneticofattosulprobandoe
sui genitori suggerisce la presenza di mutazioni de novo.
Distrofia muscolare di Duchenne
’ultimoesempiodimalattiaX-linkeddiquestalezioneèladistrofiamuscolarediDuchenne.Anche
L
inquestocasoèunamalattiachehainsorgenzaneiprimiannidivita,essaècaratterizzatadauna
debolezza muscolare progressiva, che porta a una seriedi complicazioni.
Anche in questo caso non ci sono restrizioni / frequenze maggiori della malattia a seconda
dell’etnia, per cui la ritroviamo con la stessa frequenza di 1su3500maschiindipendentemente
dalle etnie.
Il gene DMD (che si trova sul cromosoma X) codifica per la distrofina, una proteina che
interagisce con un complesso di altre proteine, a livello muscolare, sia nelmuscololisciochein
quellocardiaco.Questocomplessochesiformaconladistrofina,conl’actinaeconaltremolecole
(presenti nell’immagine sottostante), stabilizza la struttura muscolare.Quandoladistrofinanonè
funzionalequestocomplessononsiformaedaciòderivanoladebolezzamuscolareel’incapacità
di utilizzare i muscoli.
Se guardiamo da un punto di vista geneticolevariantichepossiamotrovare,nellamaggioranza
ei casi abbiamo delledelezioni molto grandi.
d
ell’immagine successiva è raffigurata la struttura dellaproteinainconformazionewildtype,esi
N
puònotarecomecisianodiversidominiripetuti,ecomecipossaesseretuttaunaseriedidelezioni
per cui laproteinadistrofinarisultaesseredecisamentepiùcortarispettoallaconformazionewild
type, questo impedisce la formazione dei macro-complessi visti precedentemente.
ccanto a queste delezioni possono verificarsi anche delle duplicazioni, quindi ritroviamo delle
A
conformazionipiùlunghedelladistrofina,chenonsonofunzionali.Possonoinoltreverificarsidelle
mutazioni puntiformi.
ell’immagine a lato sono riassunte alcune
N
delle mutazioni che si possono ritrovare. Al
punto B vi è una duplicazione dell’esone 2, in
altricasicisonodellemutazionicheavvengono
in altre parti del gene.
’immagine a lato rappresenta visivamenteil
L
modoincuivienediagnosticatalaDuchenne.
Questi sono dei soggetti, dei bambini, che
verso i 3-5 anni iniziano ad avere un
movimento molto caratteristico, perché la
debolezza muscolare progressiva gli
impedisce di alzarsi normalmente.
Tipicamente si appoggiano sulle braccia, poi
appoggiano le braccia alle ginocchia e
progressivamente raggiungono la posizione
eretta.TuttiisoggettichehannolaDuchenne
hanno questi movimenti, infatti questi segni
di Gowers vengono utilizzati per descrivere
la sintomatologia tipica della Duchenne.
ccanto a questi movimenti, i soggetti sviluppano progressivamenteunaipertrofiamuscolarein
A
particolare a livello del polpaccio, perché c’è una sostituzione del tessuto muscolare con del
tessuto adiposo e connettivo.
una malattia che nei primi anni di vita non dà delle manifestazioni, è molto difficile da
È
diagnosticare in epoca neonatale. E quindi normalmente la diagnosi vienefattafrai3ei5anni
quando si iniziano a vedere questi movimenti di debolezza e la difficoltà a tirarsi su.
rapidamente progressiva, perché sono dei bimbi che all’inizio della loro adolescenza sono
È
costrettisullasediaarotelleespessoc’èpoiunaprogressivacompromissionedituttiimuscoli,
compresa una compromissione a livello polmonare. Accanto a questo ci sono anche delle
complicanze cardiache, quindi spesso si fanno delle diagnosi associate alla Duchenne di
cardiomiopatia dilatata, insufficienza cardiaca etc.
adistrofiamuscolarediDuchennelapossiamoritrovareanchenellefemmine.Dipendeinquesto
L
casodall’inattivazionedell’X,equindisial’etàdiinsorgenzachelemanifestazionielagravitàdella
malattia dipendono, in diversi tessuti muscolari, da quale è statol’Xinattivatocasualmente.Siè
visto anche che nei soggetti che sono portatrici sane non c’è il fenotipo muscolare ma sono
comunquedeisoggettichepresentanodelleanomaliecardiache.Questaèunapeculiaritàdella
Duchenne.
a diagnosi viene fatta sullabasedellastoriafamiliare,sifannodellebiopsiemuscolariquandoi
L
bambini compiono quei movimenti tipici precedentemente descritti, e si valuta la presenza della
mutazione del gene che codifica per la distrofina nelle cellule muscolari. Oppure in alcuni casi
viene fatto un test genetico.
Non ci sono al momento delle terapie specifiche per la Duchenne; quindi, si gestiscono
semplicemente isintomi.Pertanto,isoggettivengonotrattaticondiversifarmacipercontrollaree
cercare di rallentare i sintomi della malattia. Anche in questo caso ci sono degli studi diterapia
genica ma sono solo all’inizio.
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