Genetica umana Prof.

ssa: Tiziana Vaisitti

Lezione 5 Sbobinatore: Irina Railean
10/01/2024 Revisore: Sara Ramello

GENETICA DEI CARATTERI COMPLESSI

La professoressa specifica che con la lezione precedente si sia esaurito il capitolo delle malattie
monogeniche. Oggi si affronterà un capitolo che riguarda quel gruppo numeroso di malattie definite
“complesse”.

Malattie complesse
Sono malattie che hanno due componenti:
- genetica; non si tratta di una componente monogenica in quanto più geni concorrono al
fenotipo. In alcuni casi, questi geni hanno un effetto additivo (si sommano). Sono dei geni
complessi nel risultato, perché alcuni hanno un effetto dominante, alcuni hanno un effetto
recessivo, alcuni sommano solo un tratto, altri invece hanno un peso maggiore. Quindi è
complicato capire qual è il loro contributo.
- ambientale; oltre alla componente genetica ci sono altri fattori, definiti ambientali, che
concorrono al fenotipo.

Si parla, quindi, di interazione gene-gene e di gene-ambiente. Nelle lezioni precedenti si è sempre

visto che una variante di un singolo allele o biaellilica esprime un fenotipo. Quello che si vedrà oggi
i oggi, invece, è il concetto di suscettibilità: ossia nel nostro genoma ci sono delle varianti diverse
di geni che ci rendono proni a sviluppare una malattia, ma non è detto che questa malattia si
svilupperà perché concorrono tanti fattori. Uno tra questi è l’ambiente, che per alcune di queste
malattie ha un peso maggiore. Questo significa che, anche se abbiamo un assetto genetico che
potrebbe portare allo sviluppo della malattia, in assenza di fattori scatenanti questa malattia non
insorgerà mai. Da un punto di vista genetico, questo rende difficile la diagnosi, ma soprattutto rende
difficile predire se la malattia si svilupperà o no. Negli esempi di malattie visti nelle lezioni precedenti
si poteva richiedere un test genetico perché in base alla presenza della variante (mono allelica o
biaellelica), si poteva determinare la presenza o meno della malattia. Nel caso delle malattie
complesse, invece, il test genetico, definito test di suscettibilità, si potranno individuare le varianti
nei geni scatenanti, ma non si potrà mai dire al paziente che ha fatto solo il test genetico se
svilupperà malattia. Motivo per cui i test di suscettibilità non vengono eseguiti finché non si hanno
tutti gli elementi per dire se la malattia ci sarà o no. Al paziente quindi si può dire solo: “hai le varianti,
ma non so dirti se svilupperai la malattia” e questo non ha senso dal punto di vista medico. Rispetto
a tutto quello visto finora è un quadro molto diverso.

Osservando questa tabella, si vede

l’incidenza in diverse fasce di età di
alterazioni dovute a mutazioni del
singolo gene, a ereditarietà
multifattoriale e alterazioni a
livello cromosomico, che, come si
era accennato alla prima lezione,
sarà un argomento che verrà
affrontato al V anno. Queste ultime
determinano patologie che sono
causate da delle alterazioni del
numero di cromosomi; si è
accennato precedentemente alle aneuploidie, cioè variazioni di numero (trisomie, monosomie ...).
Ci sono tutta una serie di sindromi dovute alle alterazioni numeriche a livello degli autosomi o
dei cromosomi sessuali, che causano determinati fenotipi. Questi hanno un’incidenza nella nascita
di 6/1000 nati; nella popolazione sono relativamente poco frequenti. In queste lezioni, si è parlato di
malattie monogeniche (dominanti, recessive, legate all’X …) e abbiamo visto diversi esempi (es.
beta-talassemia, acondroplasia, sindrome di Duchenne). Nella tabella vengono riportate l’incidenza
che hanno alla nascita e la prevalenza nella popolazione. Si era detto anche che questo database,
che racchiude le malattie mendeliane, contiene sulle 7000 malattie. Concentrando l’attenzione sul
peso delle malattie multifattoriali, che hanno una componente genetica di suscettibilità ma che
sono determinate anche da altri fattori, vediamo che il numero è più alto rispetto alle altre. Inoltre, la
prevalenza nella popolazione è più del 50%, la stragrande maggioranza. Questo ci dice che le
malattie complesse sono un capitolo importante dal punto di vista medico, perché rappresentano la
stragrande maggioranza delle malattie.

Quindi, quando parliamo di malattie complesse, parliamo sostanzialmente di malattie che non sono
determinate solo geneticamente, ma c’è una complessa interazione (a volte è difficile capirne i
meccanismi) tra varianti genetiche e fattori ambientali che cambiano/modificano questa
suscettibilità.
Questi geni possono avere un effetto additivo, cioè si sommano: ognuno contribuisce in qualche
modo al fenotipo. Questo viene esplicitato molto bene dal concetto, relativamente recente in
genetica, di geni modificatori, cioè geni che, quando presentano determinate varianti vanno a
modificare l’effetto di altri geni (con una sorta di cascata di interazioni). Queste malattie complesse,
che spesso definiamo multifattoriali, proprio perché ci sono diversi fattori che contribuiscono, hanno
quindi un’ereditarietà complessa, che è molto diverso dagli alberi genealogici che abbiamo visto
nelle lezioni passate. Queste malattie, che sono prevalenti nella popolazione, sono cancro, diabete,
una serie di disturbi psichiatrici, di difetti congeniti (dalla nascita) che non rientrano nelle malattie
mendeliane, patologie che riguardano il cuore... Sono malattie diffuse.

Si parla di ereditarietà complessa: quindi se si guardano delle famiglie, si nota la presenza di

queste malattie. Introduciamo quindi il concetto di aggregazione familiare. L’aggregazione
familiare e la complessa ereditarietà si spiegano quindi sulla base della condivisione di una
maggiore proporzione delle informazioni genetiche e dell’esposizione a fattori ambientali simili
rispetto a individui scelti a caso nella popolazione generale. I parenti di un individuo ammalato hanno
una, perciò, una più alta probabilità di avere lo stesso tipo di interazione gene-gene e gene-
ambiente che ha indotto la malattia nel probando rispetto ad individui che non sono imparentati Non
riusciamo a definire un pattern presente in tutte le generazioni, o un salto delle generazioni; vediamo
però che in determinate famiglie c’è una certa predisposizione, una certa prevalenza di quella
patologia, cioè, troviamo più individui che portano la patologia.

Perché nonostante siano malattie complesse, se guardiamo alcune famiglie ritroviamo più individui
affetti da quella patologia? Il concetto di aggregazione familiare nasce proprio dal fatto che individui
che appartengono alla stessa famiglia hanno una condivisione degli alleli e del loro genoma (ci
sono diversi gradi di condivisione, come si vedrà più avanti), ma soprattutto si condivide anche
l’ambiente, gli stili di vita, … si condividono quei fattori extragenetici che contribuiscono alla
malattia. Quindi, parliamo di aggregazione familiare perché, se prendiamo in considerazione due
individui malati appartenenti alla stessa famiglia rispetto a due soggetti che non hanno nulla in
comune, evidentemente c’è un arricchimento di fattori. I parenti di un individuo ammalato hanno una
più alta probabilità di avere lo stesso tipo di interazione gene-gene (condivisione di alleli) e di
interazione gene-ambiente. Quindi se in una famiglia si considera un probando, è possibile ritrovare
in quella famiglia altri individui affetti, indipendentemente dal grado di parentela.

Quando si parla di malattie complesse, sono quattro le definizioni/concetti importanti:

- Eredità poligenica: effetti additivi di più geni. Il fenotipo dipende dall’espressione di più
geni. Non siamo di fronte a malattie monogeniche, ma malattie causate da più geni. Qualche
anno fa è stato condotto uno studio in America sull’obesità (malattia complessa) che ha
 indentificato la serie di geni che potevano contribuire a questa patologia. La complicazione
sta nel fatto che il fenotipo è determinato dall’effetto di questi geni e dalla loro interazione
geni, dal modo in cui uno può regolare l’altro. Si tratta della modalità responsabile di molti
caratteri apparentemente semplici, tra cui altezza, peso, colore pelle, aspetti metabolici.
Questi caratteri sono governati da più geni che hanno effetti cumulativi. I tratti poligenici
non sono espressi come assoluti o discreti, come nel caso dei caratteri studiati da Mendel.
Al contrario, i tratti poligenici si caratterizzano per una gradazione di piccole differenze
(ovvero una variazione continua). I risultati formano una curva a campana, caratterizzata
da un valore medio e da estremi da ambo le parti.
- Eredità multifattoriale: oltre alla componente genetica si tiene conto della componente
A, EREDITÀ MULTIFATTORIALE
ambientale, quindi degli altri fattori che contribuiscono alla malattia. Eredità poligenica ed
ereditàdimultifattoriali
alità responsabile sono due concetti diversi.
molti caratteri
- Variazione discontinua: presenza di classi fenotipiche ben distinte e non sovrapposte
tra cui altezza, peso, continua:
- Variazione colore pelle,distribuzione continua del fenotipo da un estremo all’altro con tutta
caratteri sono governati da più geni
una serie di gradazioni o continui. Ad esempio, l’altezza: non abbiamo dei valori precisi e
ivi. discreti, ma uno spettro di altezze. L’altezza è un carattere multifattoriale (quando si parla di
malattia complessa, si vedrà tra poco che si parla anche di caratteri complessi multifattoriali,
condizionio fisiologiche
espressi come assoluti discreti, comedeterminate da più fattori, genetici o ambientali). Se si prendessero
varie misure di altezze e le si inserissero in un grafico, si otterrebbe una curva gaussiana
ti da Mendel. in cui ci sono i vari fenotipi.

genici si
una Ecco la gaussiana, in cui possono essere rappresentati
fferenze fenotipi che rientrano in caratteri complessi: peso, altezza,
colore della pelle, aspetti metabolici… Tanti fenotipi rientrano
ontinua). nei caratteri complessi. Si parla, quindi, di gradazioni: questi
curva a geni, che interagiscono tra loro, contribuiscono ciascuno al
da un fenotipo.
da ambo

Possiamo, quindi, parlare di:

- Tratti qualitativi discreti: sorta di descrizione (alto-basso, normopeso-sovrappeso, sano-
malato). Presenza o assenza di una malattia.
- Tratti quantitativi continui: due o più geni agiscono su un singolo carattere poligenico sono
misurazioni (es. altezza, peso, pressione…). I tratti quantitativi continui (QTL=quantitative
trait loci) sono perciò definiti da una quantità biochimica o fisiologica misurabile (come
altezza, pressione del sangue, concentrazione di colesterolo, BMI) che varia tra diversi
individui nella popolazione. Es. ipertensione, ipercolesterolemia, obesità sono definite sulla
base del riscontro di valori che non rientrano nel cosiddetto range normale, definito come un
intervallo arbitrario attorno alla media della popolazione. Analizzando più misure si ottiene il
grafico a campana visto precedentemente. È importante tener conto della popolazione: si
ha un valore medio (es. altezza media italiana è di 1.75), perché viene considerata la
popolazione. Altro esempio, le pressioni: esistono dei valori soglia che determinano
ipotensione e ipertensione. I valori sono determinati in base alla popolazione. Quindi, è un
concetto importante che si ritrovano negli studi fatti sulla popolazione: più questa è grande,
maggiore è la possibilità di identificare quei geni/varianti di suscettibilità. Se si considera una
piccola popolazione, difficilmente si riesce a capire come funzionano queste malattie. Quindi,
quando si parla di questi tratti quantitativi, è spesso difficile identificare le modalità con cui
si trasmettono perché più geni concorrono al fenotipo, alcuni fattori ambientali modificano
questi geni e inoltre esistono degli elementi confondenti.
 Le modalità di trasmissione dei QTL possono essere infinite: la penetranza può aumentare con il
numero di loci; l’espressività può variare con il numero di loci; le varianti in alcuni loci possono essere
dominanti, in altri recessive.

Gli elementi confondenti di cui si è accennato sono i seguenti:

- Alcune malattie si definiscono con una penetranza incompleta, cioè non vedo
esattamente il fenotipo perché quel gene da solo non riesce a dare completamente
quel fenotipo. Questo è un elemento confondente, complicante.
- Espressività
- Alcuni geni possono avere comportamento dominante, e altri recessivo. In caso di
malattia monogenica era più semplice perché riguardava un singolo allele (o
recessivo, o dominante). Se, invece, in una malattia complessa contribuiscono più
DISTRIBUZIONE NORMALE
geni, alcuni possono essere dominanti e altri recessivi, magari alcuni hanno
penetranza completa, e altri no. Diventa molto difficile andare a capire cosa succede
e calcolare il rischio per altri soggetti all’interno della famiglia o della popolazione.
❖ Distribuzione normale o gaussiana: la posizione del picco e la
La curva gaussiana, che definisce una distribuzione normale, ci aiuta a descrivere alcuni di questi
larghezza della
caratteri complessi, curva
cioè questo spettrosono
continuo digovernate
fenotipi. Quando abbiamodalla media
distribuzioni normalie dalla
considerate fisiologiche, per alcune patologie si nota una distribuzione diversa da quella che
varianza
consideriamo (odistribuzione
dalla deviazione
normale. Ad esempio, standard).
se consideriamo Es. Pressione
la curva blu (non normale),sistolica
questa sta tendendo verso la parte alta. Immaginiamo che la curva rappresenti i valori di pressione
in due popolazioni
sistolica: diverse
avremo una popolazione con valori normali (curva rossa), e una popolazione con valori (ad
esempio) più alti. È ipertesa per vari motivi, tra cui stili di vita e dieta. Dal punto di vista medico,
❖ La questa
distribuzione normale
curva ci permette di definire anche dei rangefornisce le
fisiologici, soprattutto perlinee guida pe
le patologie. Quindi,
ci permette di dire che sopra un certo valore distinguiamo dei soggetti affetti da patologia, rispetto ai
l’impostazione
soggetti sani. dei limiti del range normale

Eredità poligenica
I caratteri poligenici possono essere misurati. Spesso questi geni che contribuiscono al fenotipo
hanno un effetto additivo tra di loro, cioè si sommano. Per avere un fenotipo, devo avere queste
diverse varianti nei diversi geni che contribuiscono a quel fenotipo. Quando si parla di eredità
poligenica, è importante parlare – più che dell’individuo – della popolazione.
Vediamo da dove deriva questa curva di distribuzione gaussiana:
- Se si considera un gene che ha due varianti, si ottengono tre classi fenotipiche: 00, 01 e 11
(figura a).
- Se si considerano due geni (A e B), ciascuno con due alleli (0 e 1), si ottengono 5 classi
diverse (figura b).
MODELLO DI EREDITARIETÀ POLIGENICA A PIÙ
In caso di eredità poligenica, si considerano molteplici geni con i loro diversi alleli. Si ottengono
quindi varie classi fenotipiche. La curva in grafico dipenderà dalle combinazioni di geni e alleli.
LOCI
Questi alleli hanno effetto additivo. Esistono però anche geni modificatori che non hanno effetto
(non si sommano) o, addirittura, contrastano l’effetto di altri geni. Quindi o contribuisce al fenotipo,
o non contribuisce o addirittura controlla altri geni.

Secondo l’ipotesi dei “fattori multipli” ogni allele può essere additivo o nullo:
- Allele additivo: un allele che contribuisce per un quantum discreto al fenotipo.
- Allele non-additivo: un allele che non contribuisce quantitativamente al fenotipo osservato

Riassumendo i punti principali:

- Ci sono caratteri che esprimono variazioni continue (curva gaussiana) e che possiamo
misurare
- Più loci (geni) contribuiscono al fenotipo. Questo effetto additivo ci dice che ciascuno
contribuisce al fenotipo con diverse varianti alleliche, ciascuno ha cioè un suo effetto.
L’effetto totale di ogni allele sul fenotipo è piccolo. Tanti alleli contribuiscono ciascuno in
maniera minoritaria al fenotipo se considerati singolarmente. Considerati insieme, i geni che
agiscono su un determinato carattere producono una sostanziale variazione fenotipica.
- Questi studi non possono essere fatti su pochi soggetti, ma su popolazioni grandi. Si vedrà
tra poco che questi studi che cercano di determinare gli elementi di suscettibilità vengono
fatti su migliaia di soggetti, altrimenti non avrebbero un peso statistico sufficiente. Quindi ci
sono delle coorti, ad esempio abbiamo una coorte europea, una americana ecc., in cui ci
sono decine di migliaia di soggetti che hanno dato il loro DNA, che viene studiato per
identificare quali alleli o quei geni che sono di suscettibilità.
Caratteri semi-quantitativi: soglia

- A differenza dei fenotipi continui, alcuni difetti congeniti e alcune malattie croniche dell’adulto
(asma, osteoporosi) sono considerati caratteri discontinui.
- Il modello statistico che descrive i caratteri discontinui prevede la presenza di una soglia:
sviluppano il fenotipo solo le persone che hanno un numero di fattori di suscettibilità superiore
ad un livello soglia empiricamente definito.
- I consanguinei dei pazienti, che condividono con loro un numero di alleli proporzionale al
grado di consanguineità, presentano in media un numero di fattori di suscettibilità maggiore
rispetto alla popolazione generale.

La soglia è un parametro fisso per ogni carattere:

- Nella popolazione generale, poche persone si trovano agli estremi della curva (pochi o molti
fattori di rischio/suscettibilità)
- Familiarità: a seconda del grado di parentela, varia la probabilità di superare o meno la soglia.
Dall’incrocio di due consanguinei, la curva si sposta verso destra: aumenta il numero di
individui che supera la soglia.

Si è vista la curva a campana. Per alcuni caratteri come età o altezza, non si deve definire una
soglia. Ma ci sono dei caratteri per cui va definita una soglia: ossia il valore oltre il quale i soggetti
sono malati, e sotto il quale sono sani. Questo è importante perché, se riprendiamo il concetto di
aggregazione familiare, cioè il fatto che possano esserci arricchimenti di soggetti che hanno quel
fenotipo (malattia) in quella famiglia, con l’aumentare della condivisione del genoma e degli alleli
aumenta la probabilità che in quella famiglia ci sia la malattia. Cioè, aumenta la probabilità di avere
un numero elevato di fattori di suscettibilità o quei 3, 4 o 5 alleli che determinano il fenotipo
malattia.

Riprendendo la curva, si definisce una soglia o cut-off

oltre il quale abbiamo soggetti affetti e allora prendendo
un gruppo familiare, la soglia è più facilmente
raggiungibile perché, se si condivide la maggior parte
genoma, e immaginiamo che siano necessari cinque
alleli per superare la soglia, avendo la stessa
condivisione è più probabile ereditare quegli alleli che
permettono di superare soglia e avere il fenotipo
malattia.

Quindi, per molte patologie, gli studi di popolazione ci permettono di definire questa curva, ma
soprattutto di definire quali sono i valori soglia, cioè il numero di alleli oltre i quali si è più suscettibili
a sviluppare una determinata malattia. Vediamo diversi casi:

1. Per esempio, dall’immagine si capisce

che abbiamo un carattere (una malattia)
che presenta una bassa soglia di
suscettibilità, cioè, bastano pochi alleli
per superare il valore. Quindi abbiamo il
fattore genetico che riempie il bicchiere
fino a un cetrto punto e gli allelli eredtitati.
Si parla di caratteri complessi però, quindi
ci sono interazione gene-gene e gene-
ambiente. Non bastano a superare la
soglia gli alleli ereditati, serve un evento
scatenante. Il livello si alza, ma non si
 supera la soglia, perché nonostante la predisposizione genetica l’ambiente non ha modificato
la mia predisposizione, quindi non sviluppo la malattia. Non sono stato esposto ai fattori
ambientali a cui dovevo essere esposto per superare il valore soglia e sviluppare la malattia.
Ad esempio, se ho uno stile di vita sano è poco probabile che si superi questo valore.
Nonostante abbia i fattori predisponenti per la malattia, non ho sommato gli effetti ambientali
necessari per raggiungere la soglia.

2. Secondo caso: situazione di elevata soglia di

suscettibilità (ho bisogno di più fattori). Ho la
predisposizione genetica, per cui ho ereditato
tutti gli alleli che possono farmi ereditare quella
malattia, e vengo esposto a determinati fattori
ambientali. Sviluppo, quindi, la malattia.
Nonostante la soglia fosse alta, avendo tutti gli
elementi si è superata la soglia.

3. Terzo caso: situazione di bassa soglia di

suscettibilità genetica. È una situazione,
però, in cui l’ambiente ha maggior peso
rispetto alla componente genetica. Anche
in questo caso, componente genetica
sommata a quella ambientale fanno
superare la soglia. È una situazione in cui
si possiedono gli alleli e ci si è esposti a un
ambiente tossico per quella malattia. Ad
esempio, c’è il caso del cancro: si
possiedono delle mutazioni di per sé non
sufficienti per contrarre la malattia, ma
l’esposizione in un ambiente radioattivo o ricco di metalli ha pesato tanto sulla componente
genetica; si sviluppa quindi la malattia.

Questo esempio rappresentato dalle immagini dimostra come l’ambiente ha un peso maggiore
laddove ci sono i geni di suscettibilità. Se il DNA non ha le varianti in quei geni di suscettibilità,
l’ambiente pesa, ma non è sufficiente. L’ambiente pesa dove c’è predisposizione / suscettibilità (sono
sinonimi). Da un punto di vista genetico, e soprattutto epidemiologico, gli studi sono molto
importanti perché in caso di predisposizione genetica si possono identificare i fattori di rischio
ambientale che permettono di superare le soglie.
Gli studi dell’identificazione dei fattori ambientali permettono di definire:
- le soglie, ossia
PREDISPOSIZIONE quali sono gli
A SUPERARE LAelementi
SOGLIA minimi
NELLEdi suscettibilità
- quali fattori FAMIGLIE
ambientali permettono il superamento della soglia

Aggregazione familiare, correlazione e rischio relativo

Riprendendo il concetto di
aggregazione familiare visto
precedentemente, in una famiglia
che condivide il patrimonio genico,
dove c’è una storia di eredità di
alleli predisponenti, la probabilità
di superare la soglia è più alta, e
quindi ho più soggetti che sono
malati. La curva rossa indica la
distribuzione della malattia nella
popolazione generale.
L’ereditarietà complessa viene studiata sia considerando condizioni fisiologiche sia patologiche, con
diverse modalità:
- studiando le famiglie: permette di focalizzarsi sulla condivisione degli alleli e dell’ambiente
- studiando i gemelli monozigoti o dizigoti: in alcuni casi si studiano gemelli che sono stati
separati dalla nascita e quindi ci permette di stabilire il contributo genetico e quello
ambientale
- studiando le adozioni
- studiando i caso-controllo: il caso è il carattere che sto studiando (soggetti malati), mentre
il controllo è rappresentato dai soggetti comparabili per età, sesso, luogo lavorativo, ecc. che
però non manifestano ilSTUDI SULLE FAMIGLIE
fenotipo malattia.

1. STUDI SULLE FAMIGLIE

A seconda del grado di parentela c’è una condivisione diversa della quota di DNA (50% in caso di
genitori-figlio-fratello, 100% di gemelli omozigoti, 50% di gemelli dizigoti). Quindi, quando si fanno
questi studi familiari, si prendono più soggetti. È importante tener conto del grado di parentela perché
indica quanto genoma (alleli) è in condivisione; identifichiamo, così, una eventuale presenza di
aggregazione/arricchimento di una determinata patologia. È importante tenere presente che a
volte, proprio perché tendenzialmente dell’ambiente che gioca un ruolo fondamentale, vediamo
aggregazione familiare non necessariamente dovuta a componente genetica, proprio perché
tendenzialmente le famiglie vivono nello stesso ambiente e con simili stili di vita. Sia in questi studi
familiari sia in quelli di caso-controllo, è importante far attenzione a non introdurre bias di selezione,
cioè soprattutto nei casi-controllo, è importante che non ci sia una selezione di determinati soggetti.
Bisogna cercare di pensare gli studi in maniera che i controlli siano reali e che non inficino le analisi.
Nella tabella, vengono riportate le condivisioni genetiche di alleli tra generazioni, queste
frequenze sono state ottenute considerando soggetti reali e analizzandone DNA, alleli e
distribuzione di questi; quindi, di fatto si ottengono le frequenze che ci si aspetta in teoria dai calcoli
che si eseguono.

Da questi studi, possiamo ottenere informazioni su:

- concordanza: se si prendono due soggetti che condividono gli alleli e l’ambiente
sviluppano entrambi la malattia. In alcuni casi può verificarsi anche una situazione in
cui soggetti che sviluppano la malattia non condividono gli alleli. Si parla in questo
caso di fenocopie; cioè è come se copino il fenotipo, ma non hanno gli stessi alleli.
Sono una serie di malattie che presentano delle fenocopie. Nella lezione sulle
malattie dominanti è stato fatto l’esempio del rene policistico, causato da delle
mutazioni del gene PKD1 e PKD2. Questa malattia presenta delle fenocopie perché
vediamo delle cisti che sono, in realtà, causate da dei geni diversi dalle PKD, che
 normalmente fanno altre cose, ma, se alterati, possono dare questo fenotipo. Si parla
quindi di rene cistico, che è la fenocopia del rene policistico.
- discordanza: emerge studiando dei soggetti che, pur condividendo alleli e ambiente,
presentano alcuni la malattia, e altri no. Bisogna far attenzione che, in questo caso,
ci potrebbe essere come elemento giustificativo della presenza o assenza del
fenotipo, il concetto di penetranza degli alleli: nei soggetti in cui non si sviluppa la
malattia c’è una penetranza incompleta del contributo genetico che non riesce a dare
il fenotipo.

La presenza sia di fenocopie sia del fenomeno della penetranza incompleta complica il quadro,
soprattutto se si vogliono identificare i geni responsabili di questi caratteri complessi, perché si
possono avere soggetti che hanno varianti ma non la malattia, e che quindi possono essere in
qualche modo esclusi dagli studi effettuati.
IL RISCHIO RELATIVO
Tutto questo porta a un concetto importante: il rischio relativo. L’aggregazione familiare, la
presenza di più soggetti malati, ci porta a definire il rischio come la presenza della malattia in una
determinata famiglia rispetto a quanto è prevalente quella patologia nella popolazione generale. Il
L’aggregazione
valore, quindi, indica sefamigliare
la famiglia ha può essere
un rischio più alto misurata paragonando
o più basso rispetto la
alla popolazione
frequenza
generale. Maggioredella malattia
è questo nei
valore di parenti
rischio relativo,di un più
quindi affetto
è alta la(probando)
presenza di quelcon la
fenotipo
nella famiglia rispetto alla popolazione generale, più siamo portati a pensare che ci sia aggregazione
frequenza della genetico
familiare: c’è contributo malattia (prevalenza)
+ contributo ambientale.nella popolazione generale.

Il rischio relativo ( r dove r indica i parenti) è definito come:

prevalenza della patologia nel(i) parente(i) di un probando

r =
prevalenza della patologia nella popolazione generale

r = 1 indica che un parente di un affetto non ha più probabilità di

sviluppare una patologia rispetto a qualunque individuo della
stessa popolazione

Maggiore r più grande è l’aggregazione familiare

Nella tabella vengono riportati esempi di

malattie complesse in cui è stato calcolato il
rischio relativo, cioè il rischio di
aggregazione familiare. Ad esempio, se
prendiamo il caso della schizofrenia, i gemelli
monozigoti hanno un rischio del 50%, che è
più basso se consideriamo due fratelli. Stessa
cosa per le altre malattie elencate: valori più
alti nei gemelli monozigoti rispetto a due
fratelli indicano che la componente genetica
ha un peso maggiore. La malattia, quindi, è
guidata soprattutto dagli alleli che hanno in
comune. Questi studi sono, quindi, molto
 importanti perché ci permettono di capire se in una malattia complessa pesa maggiormente una
delle due componenti (genetica o ambiente), o se pesano allo stesso modo, così da poter poi
ottenere una correlazione. Si prendono in considerazione determinate famiglie e parametri e si
stabilisce se c’è una buona correlazione (ci sono determinati fattori e si manifesta la malattia) o non
STUDI
c’è correlazione (è difficile quindi capire quale componente pesa SULLE
di più, FAMIGLIE
o cosa contribuisce).
L’effetto della variazione genetica sui tratti quantitativi viene
misurato attraverso:
L’effetto della variazione genetica sui tratti quantitativi viene misurato attraverso:
❖ Correlazione tra parenti: tendenza dei valori di una
- Correlazione tra parenti: tendenza dei valori di una misurazione fisiologica ad essere più
misurazione fisiologica ad essere più simile tra i parenti rispetto
simile tra i parenti rispetto alla popolazione generale generale
alla popolazione
- Coefficiente di correlazione (r) ❖ Coefficiente di correlazione (r)

Ereditabilità (H2): parametro per determinare quanto le differenze genetiche tra individui in una
popolazione contribuiscono alla variabilità di quel tratto nella popolazione

Ereditabilità (H2): frazione della varianza fenotipica totale di un tratto quantitativo che è dovuto alla
variazione allelica (indipendentemente dal meccanismo con cui i vari alleli influiscono sul fenotipo).

•
Più è alta l’ereditabilità, più grande è il contributo delle differenze genetiche tra le persone
alla variabilità del tratto nella popolazione
• H2=0 il genotipo non contribuisce alla varianza fenotipica totale della popolazione
• H2 =1 il genotipo è completamente responsabile della varianza fenotipica totale della
STUDI SULLE FAMIGLIE: EREDITABILITA’
popolazione
❖ Varianza genetica: varianza fenotipica di un carattere in una
popolazione attribuibile
L’ereditabilità a differenze
è un parametro che genotipiche
ci permette di capire quanto le differenze genetiche tra individui
appartenenti a una determinata popolazione contribuiscono al fenotipo, alla variabilità di quel
determinato carattere. Se l’ereditabilità è pari a zero, la componente genetica ha un peso irrilevante.
❖ Varianza ambientale: varianza fenotipica di un carattere in una
Se invece ho valore che si avvicina a 1, sono in una condizione in cui la componente genetica pesa
popolazione
di più, edattribuibile a differenze
è quasi l’unico ambientali
determinante del fenotipo.

Possiamo quindi parlare di varianza

genetica o varianza ambientale,
quindi di un contributo genetico o di un
contributo ambientale. È importante
perché è vero che può esserci
suscettibilità, ma se ci si trova in una
condizione in cui la parte ambientale
pesa allora la componente genetica non
è sufficiente per superare la soglia.
 STUDI SULLE FAMIGLIE: EREDITABILITA’
H2 viene calcolata sulla base di osservazioni effettuate tra parenti
poichè è nota la frazione di geni condivisa

Relationship to Proband
Proportion of Alleles in Common Occorre tener quindi conto della
with Proband percentuale di condivisione degli alleli:
Monozygotic (MZ) twins 1 - quando l’ereditabilità è pari al 50%, la
genetica pesa quanto l’ambiente
Dizygotic (DZ) twins 1/2 - quando l’ereditabilità è pari a 1, la
genetica peserà al 100%.
First-degree relative 1/2

Second-degree relative 1/4

Third-degree relative 1/8

UN PO’ DI STIME DI EREDITABILITÀ

• H2 = proportion of the total variance of a trait that is

Questo aiuta a reinterpretare la campana caused by genes
vista precedentemente: • Trait or disease Heritability
- bassa ereditabilità comporta Height near 1.0
bassa incidenza Body fat % near 1.0
- alta ereditabilità comporta alta Autism near 1.0
incidenza. La gaussiana si Schizophrenia 0.7
sposta di più superando il Alcoholism 0.6
valore soglia. Blood pressure 0.6 50% genes
Cleft palate/club foot 0.6
IQ 0.5 50% nurture
Measles 0.16

Calcolare tutti questi fattori (di ereditabilità, ecc..) è importante per comprendere il rischio che, ad
esempio, i figli sviluppino la malattia. Essendo una malattia complessa, bisogna capire quali sono
i rischi e come questi cambiano in base alla malattia e al grado di parentela, molto più difficili da
calcolare rispetto a quanto avvenga con le patologie monogeniche.

Si vedono qui le percentuali di rischio a seconda della malattia e a seconda del grado di parentela.

STUDI SULLE FAMIGLIE STUDI SULLE FAMIGLIE

In accordo con il modello soglia, il rischio di esprimere una
malattia ereditaria multifattoriale diminuisce con il diminuire del
grado di parentela.
Modello
In accordoutile nella soglia,
con il modello consulenza
il rischio di genetica
esprimere una permalattiapredire il rischio di
ereditaria multifattoriale
diminuisce con il diminuire del grado di parentela.
malattia in nella
Modello utile famiglie che
consulenza presentano
genetica certedi malattia
per predire il rischio malformazioni congenite
in famiglie che presentano
certe malformazioni congenite e disordini multifattoriali.
e disordini multifattoriali
Rischio relativo rispetto alla popolazione generale
Gemelli MZ Parenti di Parenti di Parenti di terzo
primo grado secondo grado grado

Piede equino 300x 25x 5x 2x

Schisi del 400x 40x 7x 3x

labbro

Dislocazione 200x 25x 3x 2x

congenita anca

Stenosi 80x 10x 5x 1,5x

congenita
piloro

2. STUDI SUI GEMELLI

Per le malattie complesse sono stati fondamentali. Tanti database hanno raccolto dati degli studi
svolti, proprio perché ci permettono di capire i contributi della componente genetica e ambientale. È
un contributo diverso se i gemelli sono omozigoti o dizigoti, essendo originati da una storia
geneticamente diversa.

I gemelli possono essere:

- Monozigoti: originano da una stessa cellula uovo fecondata e condividono il 100% del
patrimonio genetico
- Dizigoti: originano da due cellule uovo distinte fecondate da due spermatozoi distinti e
condividono in media il 50% del patrimonio genetico
 STUDI SUI GEMELLI
un tratto è multifattoriale con componente genetica
nificativa, Sii definisce
gemelliil tasso
MZ disaranno concordanti
concordanza, in seuna
cioè si scopre i gemelli omozigoti (100% di analogia
porzione inferiore al 100%,
genetica, sono ma significativamente
uguali) hanno un fenotipo concorde più alta Quindi sostanzialmente il tasso di
o meno.
concordanza definisce, prendendo una coorte abbastanza ampia di gemelli, quanto sono
etto a quella dei gemelli DZ
concordanti tra di loro per un determinato carattere. Negli studi sui gemelli, è importante sapere se
sono cresciuti insieme o se sono stati divisi, anche se questo caso è raro. La premessa è che le
condizioni ambientali siano le stesse. Già in fase prenatale sono stati esposti allo stesso ambiente.

Se un tratto è multifattoriale con componente

genetica significativa, i gemelli MZ saranno
concordanti in una proporzione inferiore al 100%, ma
significativamente più alta rispetto a quella dei
gemelli DZ

È importante confrontare gli studi tra gemelli omozigoti e dizigoti perché ci permettono di capire
quanto l’ambiente e la genetica possano fare la differenza.

- Nei gemelli monozigoti, se il tasso di concordanza tra di loro si discosta in maniera

significativa dal 100%, significa che l’ambiente sta pesando (la genetica è uguale).
Quel determinato tratto studiato è, quindi, influenzato dall’ambiente. Più alta è la
concordanza nei gemelli omozigoti rispetto a quelli dizigoti, maggiore è il contributo
genetico.
- Nel caso in cui ci sia concordanza sia nei monozigoti sia nei dizigoti,
evidentemente è maggiore il contributo ambientale, perché il fenotipo è lo stesso
nonostante la genetica sia diversa (da un lato abbiamo il 100% di genetica, dall’altro
il 50%), però il fenotipo è diverso, quindi sta pesando anche un’altra componente, il
diverso ambiente.

Quindi, la misurazione di questa concordanza

ci permette di capire quanto è il singolo
contributo delle componenti ambientale e
genetica. Nella tabella viene riportata una
serie di patologie che hanno un’ereditabilità di
tipo multifattoriale (malattie complesse). Le
percentuali sono in alcuni casi alte negli
omozigoti, più basse nei dizigoti o a volte
basse in entrambi i casi; quindi, dove il
contributo ambientale è più importante
dell’aspetto genetico.

La presenza dei registri nazionali (anche in Italia ce n’è uno) sui gemelli è importante perché in
alcuni casi ci possono essere dei soggetti che sono stati separati, e quindi ci permettono di capire il
contributo ambientale. Essendo cresciuti in ambienti diversi, studiare come il fenotipo si è evoluto
in un caso e nell’altro ci permette di dire che cosa ha determinato l’ambiente sul fenotipo di questi
pazienti. Il Registro Nazionale Gemelli (RNG) è controllato dall’Istituto Superiore di Sanità. È stato
istituito in linea con quello che succede in Europa (si stavano diffondendo già vari registri). Questi
soggetti ci permettono di fare alcuni studi di associazione che altrimenti sarebbero molto più
complicati. Esistono anche registri a livello europeo, ad esempio in Europa ci sono tre coorti molto
importanti in cui le persone vengono seguite nel tempo permettendo di capire anche in maniera
retrospettiva quali sono i fenotipi che sono stati sviluppati, e di riuscire a fare una correlazione con il
genotipo, individuando i geni di suscettibilità.

3. STUDI SULLE ADOZIONI

Quello che ci permette di studiare è il contributo ambientale; quindi, capire qual è stato l’effetto
ambientale sul fenotipo. Distinguiamo il contributo genetico dei genitori biologici dai fattori ambientali;
quindi, il nuovo ambiente in cui i soggetti sono cresciuti. Nel secondo caso, infatti, non c’è
condivisione genetica (essendo i genitori adottivi).

4. STUDI CASO-CONTROLLO
Bisogna fare attenzione a non inserire dei bias di selezione. I casi sono i pazienti che hanno
determinate patologie; i controlli saranno dei soggetti che hanno le stesse caratteristiche. Ad
esempio, se si hanno come casi, 100 pazienti di cui circa 80 maschi e 20 femmine, i controlli
dovranno essere 100 casi di cui 80 maschi e 20 femmine. Se i casi avranno un’età media di 50 anni,
l’età dovrà essere mantenuta anche nei controlli. I gruppi devono essere simili, altrimenti si rischia
di introdurre bias di selezione, e i dati non sono più validi.
È quindi importante una serie di parametri, ma soprattutto se si parla di malattie complesse in cui
l’ambiente è importante, devo anche tenere presente la loro posizione geografica. I casi-controlli
devono essere più possibilmente simili dal punto di vista di esposizione ambientale.
Quello che è importante e che distingue in maniera netta le malattie monogeniche da quelle
complesse è che, se c’è un’associazione, non è necessariamente una relazione di causalità. Va
GLI STUDI CASO-CONTROLLO
dimostrata. Per questo si parla di predisposizione / suscettibilità. C’è un’associazione che è
diverso dall’essere causativo.

Quindi, quando si fanno questi studi

controllo e si parla di alleli di suscettibilità,
occorre far attenzione perché si sta
parlando di varianti geniche che spesso
sono dei polimorfismi (concetto affrontato
nella prima lezione).

Distinguiamo due tipi di varianti:

- mutazione, cioè variante genetica che è causativa di un fenotipo. Sono
normalmente definite varianti rare, cioè presenti nella popolazione in pochi soggetti
(<1%)
- polimorfismi, cioè varianti frequenti in una determinata popolazione

Le nostre varianti di suscettibilità, cioè queste combinazioni alleliche che determinano la

suscettibilità, molto spesso sono frequenti nella popolazione; motivo per cui, le malattie complesse
sono 600 persone su 1000 nella popolazione generale. Sono varianti frequenti, ossia dei
polimorfismi.

Queste varianti vengono identificate attraverso il sequenziamento del DNA o attraverso sistemi
array, sistemi automatizzati che vanno a studiare queste varianti nel DNA. A differenza delle malattie
 monogeniche, in cui queste varianti polimorfiche causative il fenotipo, vanno filtrate via durante uno
dei primi passaggi dello studio, perché non sono causative della GWAS (GENOME
malattia WIDEnel
monogenica; ASSOCIATION
caso delle STUDIES
malattie complesse, invece, tutte le varianti che ci sono nei vari genomi
studiati vengono considerate.

Una categoria di studio caso-controllo è il GWAS (“genome wide

association studies” = studi di associazione su tutto il genoma). Si
sequenzia tutto il DNA, senza filtrare nulla (si tiene conto di tutte le
variabili che ci sono) e si correla poi al fenotipo. Si prendono i casi e
i controlli, si sequenziano i genomi di tutti, e si vedono quali varianti
ci sono. Ad esempio, le piattaforme nell’immagine sono disegnate per
studiare migliaia di polimorfismi; dopodiché si fanno le correlazioni
tra le varianti identificate e il fenotipo dei casi e dei controlli.

Per cui, per esempio, l’allele 1 sia nei controlli che nei casi ha la stessa
frequenza, o l’allele 3 ha una frequenza molto bassa nei controlli, ma molto alta nei pazienti che
hanno quella malattia. Quindi, questo allele 3 è un fattore di rischio, perché l’ho visto più associato
al fenomeno malattia rispetto ai soggetti non affetti.
GWAS (GENOME WIDE ASSOCIATION STUDIES)
Questi studi, fatti su centinaia di
migliaia di casi, analizzano
sull’intero genoma la
distribuzione delle varianti;
successivamente si
costruiscono questi grafici
colorati, chiamati Manhattan
plot (grafico simile a un profilo
dei grattacieli di Manhattan).
Tutti questi studi si basano su
dati statistici molto forti. Se la
presenza di una determinata
variante è molto frequente nei
casi, ma non nei controlli, come
nel caso del puntino in alto a
destra che esce dal profilo
colorato di sotto, significa che
non ho trovato delle varianti che
si associano al controllo. Il
puntino rappresenta un allele
significativamente associato a
un fenomeno malattia che non
ritrovo nei controlli. Questa variante si va ad analizzare in una seconda coorte, completamente
diversa di casi-controllo. In questa seconda coorte trovo quella variante esattamente sempre nei
casi e mai nei controlli? Se la risposta è affermativa, è il segnale che si tratta di un allele di
suscettibilità per quella patologia. Si controlla, poi, se questo allele di suscettibilità è associato anche
ad altre malattie. Si prendono coorti di casi che hanno sviluppato un’altra malattia; ad esempio, se
analizzo la malattia ipertensione, prendo una coorte in cui il fenotipo è obesità. Se ritrovo la stessa
variante anche in altre coorti, sarà associata anche ad altri fenotipi. Se invece trovo quella variante
solo in soggetti ipertesi significa che è associata solo a quel fenotipo. Successivamente verrà
studiato l’effettivo contributo degli alleli di suscettibilità, per capire se ci sono dei geni
modificatori. La variante trovata in un determinato gene va a modificare l’effetto di altri geni o è
sufficiente per scatenare la malattia? Cosa fa essenzialmente questa variante?
Quindi, quello che ci permettono di fare questi studi GWAS sono dei grafici in cui vengono inseriti
in un’asse la frequenza allelica, e nell’altro l’effetto che hanno. Alcune varianti sono molto rare,
GWAS (GENOME
altre varianti WIDE ASSOCIATION
sono relativamente STUDIES)
comuni (le troviamo frequentemente in una determinata
popolazione).
Qual è il loro impatto/fenotipo?
Alcune varianti rare hanno un certo
effetto oppure alcune varianti hanno
penetranza molto forte e sono
causative (varianti rare
monogeniche), ad esempio la
fibrosi cistica (delezione della
fenilalanina in posizione 508). Ho
questa variante à ho il fenotipo
malattia. Viceversa, ho delle varianti
abbastanza comuni, per esempio
questa variante nel gene APOE. La
presenza dell’allele E4 è un fattore
di rischio, è un allele di suscettibilità
/ predisposizione all’Alzheimer. Una
variante causativa se presente
causa il fenotipo; invece, se c’è
APOE ad esempio, la presenza di
questo allele non necessariamente porta allo sviluppo dell’Alzheimer. È un allele di predisposizione;
si sviluppa se sono presenti altri fattori che pesano di più.
IL FLUSSO DELLA RICERCA
Define phenotype

Evidence of genetic component? Quindi occorre fare attenzione, in questi grafici, al

significato della frequenza e all’effetto che queste
Define study design
varianti hanno. È importante quindi identificare le
Extended families Sib pairs Single affected member
varianti e verificare sul campo che questi effetti siano
reali.
Data collection, DNA collection and genotyping

Data analysis
Linkage analysis
Genetic Model Base
Association studies
Genetic model free

Identify regions of interest

Physical Mapping / Gene Identification

Geni - ambiente
LA MAGGIOR
Riprendendo PARTE su
il discorso DELLE
geni ePATOLOGIE
ambiente, si È
vede che ci sono alcune malattie completamente
guidate dalla genetica, altre
“COMPLESSA” totalmente ambientali, e nel mezzo abbiamo un grande gruppo di
patologie multifattoriali influenzate da un diverso contributo di genetica
GENIeEambiente.
MALATTIE
 ESEMPI DI MALATTIE MULTIFATTORIALI
Malformazioni multifattoriali congenite

Malformazione Incidenza nella popolazione Vengono riportati qui esempi di malattie

(per 1000) multifattoriali con la loro incidenza nella
Labioschisi con o senza palatoschisi 0.4-1.7 popolazione. Sono malattie
eterogenee, proprio perché ci sono più
Palatoschisi 0.4
geni che contribuiscono, che hanno
Lussazione congenita dell’anca 2 ciascuno un loro effetto. Sono difetti
Difetti congeniti del cuore 4-8 correlati all’aggregazione familiare;
Difetto del setto interventricolare 1.7 studiando famiglie, si osservano più
Pervietà del dotto arterioso 0.5 soggetti affetti da queste patologie, che
Difetto del setto interatriale 1.0 si manifestano anche con caratteristiche
Stenosi aortica 0.5
diverse (stessa categoria, ma piccole
differenze date da elementi confondenti,
Difetti del tubo neurale 2-10
tra cui penetranza, espressività
Stenosi pilorica 1-5 variabile, eterogeneità…).

• Una malattia complessa è la schizofrenia (1% della popolazione). Ha esordio in età

adolescenziale e prima età adulta. Gli studi di aggregazione familiare e di gemelli ci hanno
permesso di capire come si comporta questa malattia: la concordanza in gemelli MZ è del
40-60%, mentre nei gemelli DZ è del 10-16%, quindi la componente ambientale pesa (non
si ha, infatti, 100% di concordanza nei MZ). Ci sono una serie di geni predisponenti, in
particolare delle microdelezioni e microduplicazioni, delle delezioni di poche centinaia di
nucleotidi sparse in vari punti. Queste microdelezioni o microduplicazioni, che causano un
numero significativo di sindromi (definite appunto sindromi di microdelezioni o di
microduplicazioni) vengono studiate dal sistema array CGH (“ibridazione genomica
comparativa”). ESEMPI DI MALATTIE MULTIFATTORIALI
È un sistema di analisi in cui il DNA
del paziente da studiare viene
confrontato con quello di uno
considerato normale. Si fanno
competere questi due DNA e si
osserva se si ha più DNA di controllo
o più DNA nel paziente, così da capire
se ci sono delle delezioni o
duplicazioni. Questo sistema è molto
importante perché riesce a trovare
queste delezioni molto piccole, che
con un cariotipo normale – quando si
vanno a colorare i cromosomi – non
si riescono a vedere. Per cui, di
queste sindromi si è capita solo
recentemente quale fosse la componente genetica, proprio perché questo è un sistema di
alta risoluzione che fino a 10-15 anni fa non esisteva.
Quindi, tutte queste patologie risultavano inspiegate dal punto di vista genetico perché non
si riusciva a capire il meccanismo di base.
• Un'altra malattia multifattoriale è il disturbo bipolare. In questo caso, la concordanza dei
gemelli omozigoti è più bassa di quella dei dizigoti (vs schizofrenia). La genetica, quindi, pesa
un po’ di più, nonostante non guidi completamente. Anche in questo caso, sono state
individuate delle delezioni e duplicazioni, spesso de novo.
• La fibrosi cistica (che presenta anch’essa delezione) è uno degli esempi di malattia in cui
si parla di geni modificatori. È sicuramente una malattia genica, quindi sicuramente le
mutazioni/varianti di questi geni determinano il fenotipo, però c’è abbastanza eterogeneità
fenotipica causata da geni modificatori. Questi sono geni che, quando hanno determinate
varianti, alterano l’azione di altri geni. Quindi, nonostante questa sia una malattia
monogenica (non rientra nelle malattie complesse), è la dimostrazione di come l’interazione
gene-gene può modificare un fenotipo.
 • Esempio di malattia multifattoriale è anche l’Alzheimer, causato dal gene APOE. La variante
dell’allele E4 è associato a questa patologia. Questa patologia consiste nella degenerazione
a livello cerebrale dovuta alla formazione di placche beta-amiloidi (depositi) a livello
cerebrale, che vanno a causare progressivamente una demenza. La diversa processazione
della proteina APP, quindi il taglio enzimatico differenziale di questa proteina, causa la
formazione di questi depositi.
Ci sono casi familiari, alcuni con esordio
di malattia molto precoci. Questo ci dice
che ci sono dei geni causativi; c’è
anche contributo ambientale, ma in
queste famiglie (% bassa) ci sono casi
di Alzheimer già in età precoce.
Nell’immagine, nelle ultime due colonne
(esordio tardivo), non si ritrovano più dei
geni. Compare, infatti, l’allele di
suscettabilità. In questi soggetti sono
stati trovati gli alleli E4, che predispone
all’Alzheimer, ma non è da solo
causativo (serve comunque il contributo
ambientale). Se si ha l’allele E4, non
necessariamente si svilupperà la
malattia, motivo per cui non si fanno questi test di suscettibilità.
Quindi, l’Alzheimer è un esempio di patologia in cui ci può essere o la componente genetica (casi
precoci) o una predisposizione genetica a cui devo sommare i fattori ambientali (per es. calciatori,
ESEMPI
pugili ecc. DI MALATTIE
hanno spesso MULTIFATTORIALI
traumi a livello cranico, per cui se hanno questo gene per la predisposizione
hanno una forte associazione). Da solo,
Fattori genetici e ambientali noti: malattia il gene non basta.
di Alzheimer

L’Alzheimer è peculiare perché c’è

un arricchimento di determite
varianti che si ritrovano nelle
diverse popolazioni: la proteina
APOE si ritrova nelle diverse
forme. Le isoforme e2 ed e3 non
c’è associazione, quindi non sono
varianti predisponenti, a differenza
di e4.

Questo grafico è riferito solo

all’Alzheimer. A sinistra, sono
mostrati i geni molto rari nella
popolazione, perché fortemente
associati alla malattia. Viceversa in
basso si trovano altre varianti (es.
APOE4) che hanno un rischio più
basso perché sono di suscettibilità e
non causativi.
Quindi, è importante studiare queste malattie perché sono molto frequenti, e per capire quali sono i
rischi di contrarre una malattia in famiglia. Queste malattie, più complesse rispetto a quelle viste
nelle lezioni precedenti, potrebbero essere diagnosticate con questi test di suscettibilità, ma occorre
ricordare che la predisposizione genetica da sola non basta per far sviluppare la patologia. Tutti
questi esercizi di matematica di ereditabilità ecc. ci aiutano a dare una stima del rischio per queste
patologie.