Genetica Umana Professoressa: Diana Carli

Lezione 6 Sbobinatore: Antonella Pichierri

12/01/2024 Revisore:Matteo Pepe

GENETICA DEL CANCRO

Il cancro è una malattia genetica che coinvolge le cellule somatiche ed è caratterizzata dalla
crescita incontrollata delle cellule. Le cellule cancerose possono proliferare senza controllo,
formando masse di tessuto denominate tumori. Il termine "tumore" deriva dal latino tumor, che
significa "rigonfiamento". Tali tumori possono essere classificati come benigni, quando non si
diffondono ad altre parti del corpo, o maligni, caratterizzati da un'aggressività locale e dalla
capacità di creare metastasi a distanza.
I cambiamenti che si manifestano nelle cellule di un organismo affetto da cancro includono:

● iperplasia (può essere reversibile): aumento del numero di cellule causato dalla
proliferazione incontrollata
● displasia (almeno parzialmente reversibile): alterazione della crescita, sviluppo e
differenziazione cellulare
● forma e struttura anomale
Il cancro, inoltre, può portare a diversi cambiamenti in un organismo:

● alterazione dell’integrità del DNA

● crescita cellulare: la cellula inizia crescere in maniera sgretolata
● polidifferenziazione: la cellula non riesce a raggiungere il livello di differenziazione
adeguata
● angiogenesi: formazione di nuovi vasi sanguigni per garantire un adeguato apporto di
sangue, ossigeno e nutrienti al tumore.
● indebolimento del sistema immunitario
Le prime fasi di questi cambiamenti sono reversibili.
Nel corso degli anni i diversi studi condotti sui tumori sono stati fondamentali per classificarne i tipi
e, di conseguenza, per selezionare la terapia più appropriata. Ad esempio, se si identifica un
tumore molto aggressivo, si utilizzano tutte le risorse disponibili, come la chemioterapia a dosaggio
massimo, consapevoli del fatto che ciò comporta un'esposizione maggiore del paziente a un grado
di tossicità più elevato.

L’analisi dell’RNA espresso

L'analisi dell'RNA espresso è un passo importante nell'ambito del sequenziamento del genoma e
può fornire informazioni preziose sulla funzione genica e sulle attività cellulari, in modo tale da
garantire l’applicazione di un corretto protocollo.

La stratificazione genomica
La stratificazione del genoma implica la suddivisione del genoma in diverse regioni o strati basati
su vari parametri.

L’immagine a fianco rappresenta un esempio di stratificazione di un tumore al seno.

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 Le "barrette" rappresentano le caratteristiche
genetiche che determinano se un gene specifico
è mutato.
Questo serve a comprenderne meglio le
caratteristiche e adottare l'uso di un farmaco più
adeguato.

L’esoma intero
L’esoma intero è un analisi che ci permette, in un solo esperimento, di analizzare tutti i geni del
DNA umano e trovare eventuali alterazioni specifiche del tumore.
La genetica del cancro si evolve nel tempo
La genetica del cancro si evolve nel tempo e ciò avviene anche in risposta alle nostre terapie.
Nell'immagine sotto vediamo una cellula che inizia una riproduzione clonale, avviando lo sviluppo
del tumore e accumulando mutazioni genetiche. Attraverso la chemioterapia, possiamo uccidere
molte cellule, ma alcune possono sfuggire a questa terapia e iniziare una nuova mutazione clonale
con mutazioni diverse (i diversi colori rappresentano mutazioni diverse). Il tumore, quindi, si adatta
velocemente a ambienti diversi, selezionando cloni che consentono loro di sfuggire a determinate
terapie. Proprio per questo, a volte si opta per terapie combinate, cercando di colpire il tumore da
più angolazioni, al fine di evitare la formazione di nuove mutazioni clonali.

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La chemioterapia
La chemioterapia uccide le cellule che si riproducono più rapidamente e riesce quindi a colpire le
cellule tumorali, tuttavia può portare ad una serie di effetti collaterali come la caduta di capelli e
l’indebolimento delle mucose.

Alterazioni genetiche germinali e somatiche

Varianti germinali: insorgono nelle cellule germinali, ovvero oociti e spermatozoi e

sono trasmissibili alla prole.

Varianti somatiche: insorgono in tessuti non germinali e non sono trasmissibili alla prole.

Predisposizione ereditaria ai tumori

Ciò che viene ereditato non è la malattia ma la predisposizione ad essa. Ciò vuol dire che una
persona può ereditare specifiche varianti genetiche (mutazioni) che aumentano il rischio di
sviluppare un tumore, ma questa ereditarietà non implica automaticamente lo sviluppo della
malattia stessa.

Sapendo che il normale tasso di mutazione di una cellula è di circa 10-7 per gene, che il numero

totale di geni in una cellula è circa 2x105 e che gli individui hanno circa 1013 cellule, la probabilità
di trasformazione sarebbe trascurabile. Tuttavia, ogni persona sviluppa tumori circa ogni 3-4, e ciò
è dovuto al fatto che ogni mutazione aumenta la probabilità di una seconda.
I bersagli principali del danno genetico

● Prooncogeni
● Geni sopressori tumorali
● Geni che regolano l’apoptosi
● Geni che regolano la riparazione del DNA
● Geni che regolano l’adesione cellulare e la degradazione della matrice extracellulare
In particolare vi sono:
● Oncogeni: Sono geni che codificano per proteine che favoriscono una maggiore
proliferazione cellulare (ad esempio, RAS). Una mutazione di un solo allele è sufficiente
per manifestare la condizione clinica. Solitamente, sono geni che codificano per fattori di
crescita, recettori dei fattori di crescita o proteine a valle: un fattore di crescita raggiunge la
cellula, incontra il suo recettore e avvia una cascata di segnali che arriva al nucleo,
controllando la trascrizione di geni specifici.
● Oncosopressori: Sono geni che codificano per proteine che regolano i processi di
crescita cellulare (ad esempio, TP53). Entrambi gli alleli devono essere mutati affinché si
manifesti la condizione patologica.
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Le alterazioni genetiche degli oncogeni
L’attivazione di un oncogene può essere:

● Quantitativa: vengono prodotte proteine normali in quantità elevate (amplificazioni).

● Qualitativa: vengono prodotte proteine modificate a causa di una singola mutazione

(mutazione puntiforme) o a causa di un riarrangiamento cromosomico (traslocazione).

Le amplificazioni
Le immagini A e B mostrano delle cellule tumorali con i cromosomi marcati in rosso e il gene MYC
(associato alla formazione di neuroblastomi) in giallo, queste rappresentano un esempio di
amplificazioni, le quali possono essere di due tipi:

● piccoli cromosomi soprannumerari: nell’immagine A

notiamo, infatti, multiple copie del gene MYC.

● inserzioni nei cromosomi ordinari: nell’immagine B si

evidenzia un unico cromosoma con multiple copie del gene
MYC.

Le mutazioni puntiformi

Sono alterazioni del DNA che coinvolgono la sostituzione di un singolo nucleotide che porta
alla modifica di un amminoacido all’interno della proteina. Ad esempio, la sostituzione di una
glicina con una valina può portare RAS a trasdurre il segnale di stimolazione della crescita
cellulare continuamente, senza subire alcun tipo di regolazione da parte dei fattori di crescita.

Molti membri della famiglia di RAS, come K-ras, N-ras, H-ras, sono coinvolti in alcune forme di
tumore e molte aziende farmaceutiche li hanno presi in considerazione per la creazione di farmaci
antitumorali.
I geni oncosoppressori
Gli oncogeni soppressori controllano negativamente la crescita cellulare e preservano l'integrità
del genoma intervenendo nella riparazione dei danni al DNA. Le mutazioni degli oncogeni
comportano una perdita dei sistemi di controllo sulla crescita e nella conservazione del patrimonio
genetico. Ciò comporta un accumulo dei danni al DNA e, di conseguenza la formazione di nuove
mutazioni.
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Esempi di oncosoppressori:

- RB1 – Retinoblastoma (tumore della retina), sarcomi

- TP53 – Sarcomi, mammella, leucemia
- BRCA1, BRCA2 – Mammella, ovaio

Le varianti genetiche nei geni oncosoppressori

Possono essere sia germinali, le quali, se ereditate in eterozigosi (possono sviluppare la seconda
variante nel corso della vita), non garantiscono automaticamente lo sviluppo di un tumore, ma
possono predisporre a una maggiore suscettibilità, che somatiche.
Le caratteristiche delle sindromi da predisposizione tumorale sono le seguenti:
1. Molteplici casi in famiglia.
2. Insorgenza in età giovanile rispetto ai casi multifattoriali (ad esempio, in una donna una
forma ereditaria porta allo sviluppo precoce di questa condizione, mentre una forma
multifattoriale determina i primi sintomi dopo la menopausa).
3. Caratteristiche tipiche di sindromi specifiche (ad esempio, in una famiglia con una
maggiore predisposizione al tumore dell'ovaio, si svilupperanno raramente altri tipi di
tumore).
Esempio di modalità di trasmissione delle sindromi da
predisposizione tumorale

Ogni figlio, indipendentemente dal sesso, ha una probabilità del

50% di sviluppare la malattia.
Il colore grigio indica una penetranza incompleta, indicando dei
portatori della variante che non hanno sviluppato la malattia.

Esempi di sindromi da predisposizione tumorale

1. Sindrome di Li-Fraumeni
È una malattia autosomica dominante causata dall'inattivazione del gene TP53. Si osserva uno
spettro tumorale che si manifesta in diverse generazioni e può colpire sia uomini che donne;
tuttavia, è vero che alcuni tipi di tumori associati alla sindrome di Li-Fraumeni, come il tumore al
seno, sono più comuni nelle donne.
2. Carcinoma mammario
È molto frequente nella popolazione, infatti il rischio di sviluppare il tumore in una popolazione
generale è 1 su 12, ovviamente questo rischio aumenta se vi sono dei casi in famiglia.
Questa è una distribuzione del rischio che tiene conto dell'insorgenza del tumore causata da casi
multifattoriali o ereditari. La maggior parte dei casi di insorgenza del carcinoma mammario è
dovuta a fattori multifattoriali; una piccola percentuale riguarda casi ereditari, principalmente legati

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a numerosi geni. Tuttavia, esistono fattori di rischio comuni (polimorfismi) che comportano un
rischio minore, così come fattori di rischio molto rari che comportano un rischio maggiore.

Le mutazioni ereditarie nei geni BRCA1 e BRCA2 sono fortemente correlate al rischio di
sviluppare il cancro al seno; in percentuale minore, vi è il rischio di sviluppare tumori ovarici. Negli
Stati Uniti è consuetudine intervenire preventivamente sul tumore attraverso un intervento di
chirurgia profilattica, poiché il sistema sanitario americano non prevede la copertura sanitaria
universale, risulta preferibile asportare il tessuto mammario a rischio piuttosto che svolgere visite
annuali di prevenzione. Diversamente è nel caso dei tumori all'ovaio, dove è preferibile
considerare un intervento di chirurgia profilattica preventiva una volta conclusa l'età riproduttiva.

Questi geni sono coinvolti nella riparazione del DNA e nella garanzia della stabilità genomica. La
mutazione del gene BRCA1 aumenta il rischio di sviluppare un tumore al seno dal 50% all'85% e
ovarico dal 15% al 45% (con un aumento del rischio di cancro alla prostata e al colon). Al
contrario, le mutazioni del gene BRCA2 riducono le percentuali di sviluppare un tumore all'ovaio
dal 10% al 20%, ma aumentano l'insorgenza di tumore al seno negli uomini al 6% (con un
aumento del rischio di cancro alla prostata, laringe e pancreas).
Tumori ereditari del colon-retto
Il tumore del colon è molto frequente nella popolazione e può essere diagnosticato mediante
esami di colonscopia o esami delle feci. La maggior parte dei tumori al colon sono sporadici, ma
esistono forme ereditabili:
1. La poliposi familiare ereditaria del colon ha un'incidenza di 1 su 10.000, ma una
penetrabilità del 100%. Si manifesta in età infantile, ma l'espressione completa avviene
intorno ai 30 anni. A causa della mutazione del gene APC coinvolge la formazione e
l'accumulo di numerosi polipi adenomatosi del colon, questi hanno il potenziale di diventare
cancerogeni nel corso del tempo, aumentando significativamente il rischio di sviluppare il
cancro del colon e dell'intestino crasso.
È possibile prevenire l'insorgenza del tumore mediante una colonscopia, interrompendo la
progressione e la formazione di un tumore. Tuttavia, quando il numero di polipi è elevato, si
opta per una chirurgia preventiva profilattica del colon.
2. Tumore del colon senza poliposi (HNPCC o Lynch syndrome) è caratterizzato da una
predisposizione allo sviluppo di tumore colorettale in assenza di poliposi diffusa e di altre
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 forme di tumore, come l'endometrio, il tratto gastroenterico e le vie biliari. I geni mutati
sono MSH2 e MLH1, che svolgono la riparazione del mismatch, causando errori di
appaiamento e la formazione di mutazioni puntiformi.

Leucemia mieloide cronica

Si verifica una traslocazione

cromosomica nota come cromosoma
Philadelphia. Questa anomalia
cromosomica porta al riarrangiamento
(cioè alla rottura e alla fusione) di due
geni: BCR e ABL. Ci sono vari tipi di
traslocazione, dovuto alla rottura dei geni
coinvolti in punti diversi.
La proteina di fusione inibisce l’apoptosi,
stimola la proliferazione e impedisce il
raggiungimento di una stabilità genomica.
Questa malattia evolve attraverso diverse
fasi: vi è una fase indolente, seguita
successivamente da una fase accelerata
che culmina nella crisi blastica. Quest'ultima rappresenta una fase avanzata e critica della
malattia, derivante dall'accumulo delle diverse mutazioni avvenute durante la fase cronica.
Nel 2002 è stato creato un farmaco chiamato IMATINIB, che è una terapia molecolare sviluppata
per trattare i pazienti affetti da leucemia. Il suo obiettivo è inibire la proteina di fusione BCR/ABL.

Retinoblastoma

L'ipotesi dei "due colpi" è stata formulata negli anni '70 osservando il retinoblastoma, un tumore
dell'occhio che si manifesta in due modalità distinte: in circa 2/3 dei casi, colpisce i bambini tra 1 e
4 anni coinvolgendo un solo occhio ed è considerata una forma sporadica (entrambe le mutazioni
insorgono indipendentemente a livello somatico nelle cellule della retina); in circa 1/3 dei casi,
colpisce i neonati coinvolgendo entrambi gli occhi ed è considerata una forma familiare (tutte le
cellule ereditano la prima mutazione da un genitore, mentre la seconda mutazione si manifesta a
livello somatico nelle cellule della retina).

Nel 10% dei pazienti pediatrici con tumori solidi e nel 4% affetti da leucemia c’è una
predisposizione genetica che è maggiore rispetto agli adulti, perché le esposizioni ambientali sono
nettamente minori rispetto allo stile di vita del bambino. Rispetto all’adulto, è più frequente che nel
bambino si verifichi la mutazione di un oncogene.

La predisposizione oncologica infantile

Si riferisce a una condizione in cui i bambini presentano un rischio aumentato di sviluppare tumori
a causa di fattori genetici ereditari. Questa predisposizione può essere associata a mutazioni
genetiche che aumentano la probabilità di sviluppare specifici tipi di tumori, le tecniche di
sequenziamento moderne ci hanno permesso di fare delle analisi genetiche sui bambini affetti da
tumore e si è scoperto che i bambini che hanno hanno una predisposizione dei tumori solidi del
10% e un 35% di predisposizione dei tumori cerebrali. Questo sequenziamento è stato utile per
stipulare un programma specifico per il paziente e agire mediante tecniche di chirurgia
conservativa e poco invasiva.

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Sindromi note associate a predisposizione oncologica infantile:

I geni degli adulti nei bambini non vengono comunemente studiati, ma può verificarsi che alcuni
bambini affetti da tumore presentino mutazioni in questi geni. Qual è l'effetto di queste mutazioni
sul fenotipo? Non è noto. È probabile che abbiano contribuito alla formazione del tumore, ma tale
contributo non è quantificabile.

I criteri di sospetto per la predisposizione oncologica infantile possono variare a seconda delle
condizioni specifiche, le quali includono:

Familiarità presenza di tumori pediatrici in famiglia

Caratteristica del tumore età di insorgenza, tumori rari, biologie particolari
Caratteristica del paziente tratti fenotipici caratteristici, alterazioni congenite

Esempio di caso clinico ragazza di 15 anni:

● Pubertà ritardata
● Altezza 10° centile (genitori > 97°)
● Habitus marfanoide
● Dismorfismi facciali e orali (labbra carnose)

La ragazza era affetta dalla Sindrome MEN2B, che è causata da una mutazione ereditaria
germinale del gene RET. Questa mutazione è dominante, ma si è verificata de novo. La sindrome
presenta una penetranza del 100% per quanto riguarda il carcinoma midollare della tiroide, e di
conseguenza, questi bambini vengono sottoposti a chirurgia profilattica della tiroide. Il carcinoma
midollare della tiroide non presenta un elevato tasso di metastatizzazione, ma è estremamente
aggressivo a livello locale, rendendolo difficile da trattare chirurgicamente.
Le caratteristiche del paziente dei criteri di sospetto possono essere macrocefalia/microcefalia,
disturbi dell’accrescimento, dismorfismi, malformazioni congenite, difetti del neurosviluppo e
disabilità intellettiva, alterazioni della pigmentazione cutanea, macchie caffè-latte (tipiche della

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neurofibromatosi I e del difetto costituzionale del riparo del mismatch), lentiggini nella zona
periorale o perianale (tipiche della sindrome di Peutz-Jeghers e del complesso di Carney).
La professoressa ha voluto inserire nelle slide il link del sito https://mipogg.com/ per aiutare gli
oncologi pediatrici a capire quando il bambino necessita di una terapia genetica.
Sindrome di Beckwith–Wiedemann
Questa anomalia genetica è spesso legata ad alterazioni nella regione cromosomica 11p15.5, che
contiene geni sottoposti ad imprinting. Queste alterazioni genomiche e di imprinting nella sindrome
di Beckwith-Wiedemann possono portare a un eccesso di crescita cellulare.
La sorveglianza oncologica nella sindrome di Beckwith-Wiedemann è di fondamentale
importanza a causa dell'incrementato rischio di sviluppare tumori, in particolare il tumore di Wilms
(un tipo di tumore renale) e l'epatoblastoma (un tipo di tumore al fegato). L'ecografia
addominale e il dosaggio dell'alfa-fetoproteina (AFP) sono due strumenti utilizzati per la
rilevanza di queste due forme di tumore.
In America un bambino con un rischio del 2,6% fa uno screening, in Europa invece vi è un limite
del 5% di rischio.
Le mutazioni somatiche possono anche essere congenite
Si sviluppa durante l'embrione, e più avviene precocemente, più cellule possono essere coinvolte,
con potenziale impatto su diverse aree del corpo. La macrodattilia è un esempio di mutazione
somatica congenita. Questa mutazione può influenzare la crescita e la formazione delle dita
durante lo sviluppo embrionale.

Mutazione RAS-MAPK

Possono essere germinali o somatiche.

Esempio di mutazione RAS-MAPK: possiamo notare un

aumento della dimensione di un arto (e un vasto carcinoma
cerebrale). Questa è una mutazione somatica che ha
interessato esclusivamente i tessuti e non il sangue.

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