Materiale 

elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 

Farmaci antineoplastici 
Una  neoplasia  è  una  malattia  in  cui  una  serie  di  geni  che  hanno  un  ruolo  chiave  nella 
proliferazione  cellulare,  nell’invasione,  nel  differenziamento  cellulare,  quando  sono  alterati  
rendono  una  cellula  incapace  di  rispondere  agli  stimoli  che  normalmente  ne  regolano  l’attività, 
quindi una crescita disregolata. 
La  terapia  medica  del  cancro  si  basa  su  gruppi  di  farmaci  che  sono  riconducibili  a  4  classi 
funzionalmente diverse: 
1. Farmaci chemioterapici o citotossici cioè farmaci che agiscono determinando la morte cellulare, 
quindi  causando  nella  gran  parte  dei  casi  apoptosi  ed  esplicando  l’effetto  terapeutico 
distruggendo le cellule neoplastiche. Poichè questi farmaci non sono affatto specifici per la cellula 
tumorale, i farmaci citotossici sono caratterizzati da un BASSO INDICE TERAPEUTICO. Costituiscono 
ancora  oggi  i  farmaci  più  spesso  utilizzati  nelle  neoplasie  umane,  sia  ematologiche  che  solide 
dell’adulto; 
Sono  distinti  in:  Agenti  che  causano  danno  diretto  al  DNA(farmaci  alchilanti),  antimetabolici 
(antagonisti  dell'acido  folico  e  analoghi  delle  pirimidine)  ed  antimitotici  (inibitori  delle 
topoisomerasi e antimicrotubulari). 
2.  Farmaci  per  terapia  ormonale  o  ormonoterapia  o  terapia  endocrina  dei  tumori  che  è  basata 
sull’uso di sostanze ormonali o anti‐ormonali che interferiscono con la proliferazione di neoplasie 
che da un punto di vista etiopatogenetico e del comportamento sono ormono‐sensibili e ormono‐
dipendente. Esempio di terapia ormonale efficace: cancro della prostata e cancro della mammella; 
3.  Farmaci  per  immunoterapia  o  terapia  immunologica  delle  neoplasie:  sappiamo  certamente 
che  il  nostro  S.I.  costituisce  un  ottimo  baluardo  di  difesa  su  tutto  quello  che  è  estraneo  ad  ogni 
"fisiologica reazione" e quindi attua dei meccanismi di difesa nei confronti di patogeni per esempio 
ma viene attivato anche per proteggere da alterazioni funzionali non normali, quindi patologiche 
del nostro organismo. 
Molto  spesso  la  sorveglianza  del  S.I.  permette  di  evitare  lo  sviluppo  di  neoplasie  del  nostro 
organismo  perché  meccanismi  immunitari  possono  distinguere  cellule  che  stanno  per  diventare 
neoplastiche  o  cloni  inizialmente  neoplastici.  Se  facciamo  una  terapia  che  attiva  o  potenzia  o 
permette  un  migliore  funzionamento  del  S.I.  potremmo  avere  un  efficace  trattamento  anti‐
neoplastico.  Fino  a  qualche  anno  fa  questa  via  non  era  molto  efficace  sia  perché  si  usavano 
sostanze ad ampio spettro di attività del S.I. ma poco specifiche e selettive (interferoni, IL‐2 per 
attivare il S.I. di fronte ai tumori) si usavano per lo più per tumori del rene e melanoma ma in ogni 
caso insoddisfacenti. 
Si  è  pensato  poi  ad  utilizzare  i  cosiddetti  vaccini  antitumorali  partendo  dal  principio  che  alcuni 
tumori  possono  esprimere  preferenzialmente  delle  molecole  alterate,  ad  esempio  un  oncogene 
alterato come proteina o degli antigeni più specifici oppure più selettivi o più espressi nel tumore. 
Prelevando  quindi  una  porzione  di  antigene  e  ottenere  una  risposta  immunitaria  utilizzando 
questo  frammento  come  fonte  di  vaccinazione.  Anche  come  prevenzione  primaria  si  possono 
usare  vaccini  che  normalmente  utilizziamo  per  preparare  una  R.I.  prima  che  l’agente  patogeno 
venga a contatto con noi. È risultato efficace in almeno due esempi: nella vaccinazione contro il 
virus  dell’epatite  B  e  più  recentemente  contro  alcuni  ceppi  di  papillomavirus  che  sono 
maggiormente  responsabili  allo  sviluppo  del  cancro  alla  cervice  uterina.  Questo  però  è  un 
meccanismo  di  tipo  attivo‐preventivo  rispetto  alla  vaccinoterapia  anti‐tumorale  propriamente 
detta che si inizia alla comparsa del tumore. 
4. Farmaci a bersaglio molecolare chiamati anche farmaci intelligenti, rappresentano una via più 
moderna,  entrati  nella  corrente  pratica  clinica.  Selettivamente  interferiscono,  bloccandone  la 
funzione, con molecole che sono attivate in quel determinato tumore, con quella particolare via 
123 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
metabolica. Gli esempi più utili sono i farmaci contro alcuni fattori di crescita come l’angiogenesi 
indotta da tumore. 
 
Dunque la terapia medica può avvalersi di 4 vie di intervento, con obiettivi diversi, differenziandosi 
da una terapia loco‐regionale (la chirurgia è quella per eccellenza seguita dalla radioterapia).  
La terapia medica è preponderante quando la malattia diventa sistemica e metastatica. Essa può 
essere usata secondo tre modalità: 
 
•  modalità  terapeutica  precauzionale,  terapia  adiuvante:  a  seguito  di  intervento  chirurgico  e/o 
radioterapia abbiamo eradicato la malattia loco‐regionale (es: tumore mammario primitivo); 
•  modalità  terapeutica  di  supporto,  adiuvante:  in  presenza  di  indicazioni  prognostiche  che  ci 
fanno  pensare  ad  una  probabilità  di  micro‐metastasizzazione  a  distanza,  dopo  l’intervento 
regionale si effettua una terapia medica sistemica per un certo tempo che serve a consolidare la 
guarigione della paziente (in questo caso); 
•  modalità  terapeutica  preparatoria,  neoadiuvante:  per  ridurre  le  dimensioni  della  massa 
tumorale prima di intervenire chirurgicamente con un intervento meno invasivo o per lo meno per 
migliorare la preservazione dell’organo. 
 

FARMACI CITOTOSSICI 
Il  termine  chemioterapia  non  si  usa  più,  è  meglio  definirli  citotossici  proprio  per  l’uccisione  per 
apoptosi della cellula tumorale.  
Questi farmaci agiscono in attiva proliferazione cellulare, in fase G1, S. Il fatto che questi agiscano 
in proliferazione cellulare costituisce da una parte un elemento di forza e di efficacia dei farmaci 
citotossici ma anche di maneggevolezza e potenziale tossicità perché sono farmaci estremamente 
specifici per le cellule in attiva proliferazione ma non sono selettivi per le cellule neoplastiche in 
progressione. 
 
Essi, infatti, sono ugualmente attivi in qualsiasi altra cellula in proliferazione del 
nostro  corpo  come  le  cellule  della  mucosa  gastroenterica,  quelle  del  bulbo 
capillifero, della cute ma soprattutto i precursori del midollo osseo. 
 
Essi  sono  dunque  dotati  di  notevole  potenza  ma  potenziale  e  rilevante 
tossicità. 
Scoperti per caso, durante sperimentazioni avvenute durante la seconda guerra mondiale da parte 
dell’esercito degli Stati Uniti che stava sviluppando armi chimiche, il gas tossico niprite che non era 
altro  che  il  precursore  di  tutti  i  farmaci  citotossici,  una  classe  chiamata  agenti  alchilanti,  la 
mostarda  azotata.  A  seguito  di  un’esplosione  su  una  nave  militare  molti  marinai  risultarono 
contaminati e cominciarono ad avere alterazioni fino ad una aplasia midollare significativa, effetti 
gastroenterici  importanti,  dunque  si  capì  che  queste  sostanze  potessero  uccidere  cellule  in 
proliferazione.  Alla  fine  degli  anni  ’40  alcuni  farmacologi  come  Goodman  e  Gilman  assieme  ad 
oncologi  a  New  York  al  Memorial  Hospital  dimostrarono  per  la  prima  volta  che  ad  alcuni  dei 
pazienti  affetti  da  linfoma  non‐Hodgkin  che  la  somministrazione  per  un  certo  tempo  di  una 
mostarda  azotata  determinava  una  regressione  tumorale  (in  questo  caso  una  regressione  della 
massa  linfonodale).  Da  questo  iniziarono  gli  studi  che  portarono  alla  ricerca  di  farmaci  che 
avessero anche un’efficacia terapeutica. 

124 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
Se  le  cellule  tumorali  proliferassero  continuamente  e 
incondizionatamente, da una cellula con fenotipo tumorale 
si avrebbe un aumento lineare nel tempo (MODELLO LOG 
KILL),  quindi  direttamente  proporzionale  al  tempo,  simile 
alla  crescita  dei  batteri.  Se  questo  fosse  possibile  la 
stragrande  maggioranza  delle  cellule  tumorali  sarebbe 
sensibile ai farmaci citotossici. 
La  realtà  non  è  così  perché  questo  avviene  in 
tempi molto brevi, in una fase iniziale, poi da progressione 
lineare si arriva ad un plateau.  
 
Questo  grafico  descrive 
molto  meglio  la  curva  di 
crescita  di  un  tumore 
nell’organismo  umano. 
Abbiamo un momento in cui 
la  gran  parte  delle  cellule 
tumorali  sono  in  attiva 
proliferazione,  quasi  il  100% 
delle  cellule,  perlopiù 
all’inizio  quando  abbiamo 
poche cellule quindi quando 
i  nutrienti  e  i  vasi  sono 
sufficienti  a  dare  sostegno 
alla proliferazione continua. 
Successivamente  la  cellula  va  incontro  a  fenomeni  di  ipossia,  quindi  deve  essere  attivato  un 
sistema per produrre vasi che portano nutrienti e ossigeno.  
Una  massa  tumorale  diventando  grande  all’interno  può  essere  poco  vascolarizzata,  può  andare 
incontro a fenomeni di necrosi, un certo numero di cellule va incontro a differenziazione terminale 
per cui soltanto una componente può continuare a proliferare. 
Quindi  succede  che  può  esserci  un  equilibrio  tra  cellule  tumorali  in  quiescenza,  cellule  che 
muoiono e cellule che proliferano. Questo modello è detto Modello Gomperziano. 
Per  cui  se  idealmente  nel  caso  A  avessimo  avuto  il  100%  delle  cellule  che  sono  in  attivo,  gran 
parte di loro sono in fase S G2 o M, quindi gran parte di loro sono suscettibili e possono essere 
uccise da un farmaco nel tempo.  
Nel caso B invece la quantità di cellule in attiva proliferazione è estremamente variabile.  
 
E'  impossibile  che  con  una  singola  somministrazione  del  farmaco  citotossico  abbiamo  un  effetto 
terapeutico importante e duraturo, perciò la terapia deve essere per forza prolungata nel tempo. 
Però  non  possiamo  fare  una  terapia  con  un  farmaco  citotossico  per  un  lungo  tempo  poichè  ci 
sarebbero  effetti  collaterali  importanti.  Per  questo  possiamo  fare  una  terapia  intermittente  o 
ciclica .  
Per  esempio  cominciamo  la  terapia  quando  le  cellule  tumorali  sono  a  t0  ipotizzando  un  20%  di 
cellule sensibili al farmaco A. Però non possiamo ripetere il giorno dopo il trattamento quindi una 
quota di cellule tenderà a crescere. 
Poi si somministra una nuova dose  e se ne uccide un altro 20%.  A mano a mano si arriva ad un 
punto  in  cui  non  si  hanno  più  cellule  tumorali  avendo  quindi  la  guarigione  totale  o  il  numero  di 

125 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
cellule responsive a quel farmaco si azzera ma nel frattempo abbiamo altre cellule che proliferano, 
quindi si riotterrà una curva crescente, lineare o esponenziale. 
Problemi derivanti dall’uso dei farmaci citotossici:  
1. sono molto specifici ma poco selettivi per le cellule tumorali e pertanto difficili da trattare, 
quindi  si  continuano  ad  usare  dosaggi  tollerati  dall’organismo  per  minimizzare  gli  effetto 
collaterali  e  utilizzare  il  farmaco  in  maniera  ciclica  per  dare  il  tempo  all’organismo  di 
riprendersi;  
2. problema  della  resistenza  al  farmaco  da  parte  delle  stesse  cellule  tumorali  in  quanto  è 
intrinseca  la  capacità  di  accumulare  mutazioni  dato  che  non  ha  più  i  freni  inibitori  di 
controllo che riparano il DNA alterato e tende col tempo a fare più mutazioni che possono 
comparire  anche  in  assenza  di  trattamento.  Queste  mutazioni  possono  essere  letali  e 
quindi  la  cellula  tumorale  muore  oppure  mutazioni  che  danno  un  vantaggio  selettivo 
(esempio:  la  cellula  confinata  nell’epitelio  ghiandolare  adesso  è  capace  di  digerire  la 
matrice  extracellulare  e  mediante  un  vaso  linfatico/ematico  va  a  metastatizzare  a 
distanza).  
La resistenza al farmaco può essere dovuta a: 
 Meccanismi intrinseci che si verificano dalla prima somministrazione del farmaco 
 Iperproduzione del bersaglio molecolare per cui il farmaco non è più efficace; 
 Presenza di pompe di membrana che cacciano il farmaco; 
 eliminazione del bersaglio del farmaco; 
 Alto metabolismo del farmaco. 
 Neoplasia  presente  in  regioni  difficilmente  aggredibili  dai  farmaci  (Per  esempio 
trastuzumab non raggiunge il cervello) 
 
L’esposizione a farmaci di un solo tipo uccide sì le cellule di quel tipo ma espone gli altri cloni a 
 
vantaggio  selettivo  di  tipo  darwiniano  che  favorisce  la  crescita,  un  po’  come  succede  con 
  l’antibioticoterapia verso i batteri che è concettualmente la stessa cosa seppur con meccanismi 
molto diversi chiaramente. 
 
 
Se facciamo una terapia ciclica del tipo A ‐> A ‐> A ‐> A ‐> A questa potrebbe essere efficace per un 
certo tempo ma poi diventa inefficace. Come possiamo riuscire a renderlo più efficace? 

 Alternanza di diversi farmaci non cross‐resistenti cioè con meccanismo di azione diverso;  
Altre  modalità  terapeutiche  di  modalità  non  citotossiche  da  usare  in  alternanza  con  la 
chemioterapia;  
La  via  più  semplice  e  più  utilizzata  è  quella  che  prevede  una  polichemioterapia  sequenziale  che 
empiricamente  è  quella  che  può  offrirci  maggiore  probabilità  di  successo.  Presupposti  pratici: 
usare  farmaci  non  cross‐resistenti  ma  che  hanno  una  minima  possibilità  di  incrementare  la 
tossicità  l’un  dell’altro  ma  per  arrivare  a  questo  purtroppo  si  deve  arrivare  sempre  ad  un 
compromesso terapeutico cioè le dosi dei diversi farmaci non sarà mai il 100% per tutti in quanto 
si  amplificherebbe  il  danno  ai  tessuti  normali,  diventando  inaccettabili  (esempio:  tossicità 
midollare,  ciò  che  gran  parte  dei  farmaci  hanno)  per  questo  spesso  si  “ricicla”  il  trattamento 
almeno 2‐3 settimane dopo. 
Dal punto di vista statistico i trattamenti iniziali sono sempre quelli più efficaci! Cioè quella che noi 
chiamiamo prima linea di trattamento. 
 

126 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
Per quanto riguarda la serie rossa i globuli rossi sono quelli che hanno l’emivita più lunga per cui 
la  tossicità  si  manifesta  solo  dopo  un  lungo  periodo,  le  piastrine  sono  in  attiva  proliferazione 
sebbene variabile; per la serie bianca invece i granulociti neutrofli, la cui emivita è di 7‐10 giorni 
allo stadio maturo, sono gli elementi che hanno turn‐over più rapido, quindi significa che ogni 7‐10 
giorni  il  50%  dei  nostri  neutrofili  viene  ripopolato  e  quindi  la  componente  staminale  committed 
che  sta  per  dare  attiva  proliferazione  sarà  quella  che  riceverà  maggior  danno  citotossico  dei 
farmaci,  quindi  è  per  questo  motivo  che  noi  rifaremo  un  secondo  ciclo  dopo  3  settimane 
permettendo  la  ripopolazione  dei  neutrofili.  Rappresentando  questi  la  prima  difesa  aspecifica 
contro gli antigeni esterni, quindi la più importante è molto probabile che in questo intervallo il 
paziente  subisca  infezioni  importanti  anche  da  germi  opportunisti.  Fare  dunque  un  trattamento 
ciclico permette alle difese alla loro funzione accettabile. 
 
 
I  farmaci  ad  azione  citotossica 
sono  quasi  sempre  per 
somministrazione  endovenosa, 
con la siringa o più spesso diluiti e 
somministrati  in  maniera 
cronomodulata  per  un  certo 
tempo,  alcuni  farmaci  sono 
somministrabili  anche  come 
soluzione  orale.  Quando  parliamo 
quindi  di  ciclo  chemioterapico 
parliamo  sempre  di  infusione 
endovena. 
Come stabiliamo la dose? Ciò deriva da un’estesa sperimentazione di fase 3 che hanno permesso 
di stabilire quale sia la massima dose tossica, quella attiva e quella efficace. Si è pensato quindi di 
non dare un dosaggio uguale a tutti gli individui né basarsi semplicemente sul peso corporeo ma 
di utilizzare un parametro che è la superficie corporea. In base ad un algoritmo molto semplice 
che è possibile fare a mano si può calcolare la superficie corporea partendo da alcuni parametri 
molto  banali  come  il  sesso,  l’altezza  e  il  peso,  pensate  bastano  50  mg  in  più  o  in  meno  ad  un 
paziente che ha una superficie corporea diversa a determinare più o meno gli effetti terapeutici o 
la comparsa o meno di effetti tossici. 
 
CATEGORIE E GRUPPI DI FARMACI CITOTOSSICI 
 
1. FARMACI CHE CAUSANO DANNO AL DNA: FARMACI
ALCHILANTI

1. MOSTARDE AZOTATE 
Le mostarde azotate sono agenti alchilanti, cioè sostanze che in maniera covalente determinano 
sostituzione  di  un  gruppo  alchilico  in  genere  ‐CH3  su  una  base  azotata  del  DNA,  più 
frequentemente sull’azoto 7 della guanina. Quando succede un’alchilazione del DNA succede che 
se ne altera la struttura quindi se siamo in fase S abbiamo un errore di lettura e di accoppiamento, 
per  cui  la  cellula  cerca,  ma  non  riesce,  di  ripararlo,  frammenta  il  DNA,  va  in  apoptosi  e  muore. 
Uccidono in fase S determinando quindi errori irrecuperabili al DNA. 
Ovviamente  se  la  cellula  riesce  a  riparare,  prolifera.  Questi  farmaci  sono  i  primi  ad  aver  avuto 
un’efficacia terapeutica soprattutto per le malattie ematologiche e poi via via per i tumori solidi. 
127 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
Farmaci chiave: 
 ciclofosfamide 
può essere somministrata anche ad alte dosi e  anche  per os perché assorbita in maniera 
abbastanza  adeguata  dal  tratto  gastroenterico,  con  questa  caratteristica  è  uno  dei  pochi 
farmaci  citotossici  che  può  essere  somministrato  anche  oralmente.  Nella  pratica  clinica 
però  viene  usata  endovena.  Utilizzata  in  numerose  neoplasie  ematologiche  (linfomi 
Hodgkin e non‐Hodgkin) e in numerosi tumori solidi (mammella, ovaio). Effetti collaterali in 
genere comuni ad altri farmaci citotossici tranne che per eccezioni tra cui: 
 Alopecia.  Caduta  dei  capelli  essendo  il  bulbo  capillifero  una 
zona ricca di cellule in attiva proliferazione. Effetto collaterale 
più  legato  nell’immaginario  comune  anche  cinematografico. 
Completamente reversibile! Ciò è importante quando facciamo 
la  terapia  adiuvante  nel  cancro  della  mammella  perché  per  la 
donna  è  estremamente  rassicurante.  Ci  sono  stati  molti 
tentativi  per  prevenire  l’alopecia  ma  c’è  forte  variabilità 
individuale; 
  Tossicità  midollare.  Effetto  collaterale  correlato  alla  tossicità 
ed è dose limitante, maggiore implicazione sulle complicanze possibili e sulla gestione 
dell’ulteriore  terapia.  È  cumulativa,  non  possiamo  certamente  dire  che  sia 
completamente  reversibile,  se  la  terapia  si  protrae  a  lungo  la  ripresa  midollare  è 
certamente minore; 
 Nausea  e  vomito.  Nella  quasi  totalità  dei  casi  con  trattamento  di  farmaci  citotossici, 
entro  alcuni  minuti  o  ore  dalla  somministrazione  del  farmaco.  Si  usa  fare  una 
prevenzione  utilizzando  farmaci  antiemetici  e  quelli  più  attivi  sono  gli  inibitori 
serotoninergici perché bloccano i recettori H3 in maniera molto efficace; 
 Diarrea per cause chimiche. 
 
Questi  effetti  collaterali  sono  condivisi  anche  da 
altri  farmaci  citotossici.  Ogni  farmaco  può  avere 
tossicità  d’organo  dipendente  dal  proprio 
meccanismo d’azione o di quello dei suoi metaboliti: 
ciclofosfamide  e  il  suo  derivato  ifosfamide,  molto 
utilizzato  nella  terapia  dei  sarcomi,  sono 
metabolizzati  nel  fegato  (CYP3A4)  ed  escreti  dalle 
vie  renali  e  questi  metaboliti  (tra  cui  l'acroleina) 
sono  particolarmente  irritanti  per  la  mucosa 
vescicale  per  cui  quando  si  somministrano  questi 
farmaci, generalmente ad alte dosi, dobbiamo avere 
adeguata  idratazione  del  paziente  per  permettergli 
una diuresi rapida e forzata in modo che i metaboliti 
potenzialmente  tossici  stiano  in  vescica  meno  tempo  possibile,  altrimenti  si  potrà 
determinare  una  cistite  su  base  chimica  o,  nei  casi  più  gravi,  anche  diventare  una 
cistite emorragica. 
 
Dunque per la ciclofosfamide si usa indurre la diuresi, per l’ifosfamide si usa un 
antidoto inerte che costituisce quasi un film protettivo chiamato mesna.  
 clorambucile 
 Melfalan 
 
128 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
 
2. DERIVATI DEL PLATINO 
 
Si  chiamano  cosi  perchè  contengono  un  atomo  di  platino  nella  loro  struttura  e  hanno  un 
meccanismo  d’azione  misto:  sono  alchilanti  e  intercalanti,  si  legano  in  varie  zone  del  DNA 
intercalandosi tra le basi azotate e a volte inducendo anche un’alchilazione.  
 Cisplatino ‐‐> Linfoma hodgking 
Ione  inorganico,  molto  attivo  nel  trattamento  di  parecchie  neoplasie  dell’adulto  ma 
qualche  volta  anche  nel  caso  di  linfomi  o  neoplasie  ematologiche.  Più  frequentemente: 
ovaio,  polmone  (microcitoma  e  tumori  non  a  piccole  cellule),  tumori  dell’esofago,  dello 
stomaco, della vescica e tumori a cellule germinali del testicolo.  
Pur  avendo  molti  effetti  collaterali,  entra  in  schemi  di  polichemioterapia  perchè  molto 
efficace nel contrastare le suddette neoplasie.  
Effetti collaterali: tossicità midollare: neutropenia, anemia, piastrinopenia; ha anche una 
forte  neurotossicità  di  tipo  sensoriale‐‐>  ha  una  riduzione  di  sensibilità  alle  mani, 
accentuata dal caldo o dal freddo, tuttavia si tratta di un fenomeno reversibile. Nell’ambito 
della  neurotossicità,  in  pazienti  anziani  soprattutto,  può  risultare  anche  ototossico.  In 
qualche caso, può portare anche fino alla sordità se agisce su un substrato già patologico. 
In  ultimo,  ma  non  per  importanza,  l’induzione  di  nausea  e  vomito  (poichè  rilascia 
serotonina)  sia  precoce  che  ritardata;  va  fatta  prima  una  buona  medicazione  con  anti‐
emetici  serotoninergici  e  cortisonicioltre  a  questa,  ha  anche  potenziale  nefrotossicità, 
perchè  essendo  escreto  nel  rene,  se  il  flusso  ematico  renale  non  è  elevato,  ha  alta 
probabilità  di  precipitare  nel  tubulo  renale  e  causare  danno  chimico  diretto  o  necrosi 
tubulare acuta per poi portare ad insufficienza renale acuta o cronica.  
La somministrazione è molto delicata: quando si fa il bolo endovena di cisplatino, si deve 
eseguire  una  buona  idratazione  del  paziente,  anche  un  litro  di 
soluzione  fisiologica  o  salina,  dopo,  l’infusione  di  cisplatino  e 
successivamente  ancora  idratazione  con  un  altro  litro  di  soluzione 
fisiologica  o  salina  per  poi  concludendo  con  un  diuretico  dell’ansa 
come  la  furosemide.  In  questo  modo  tutto  il  cisplatino  in  eccesso 
viene  rapidamente  eliminato  senza  causare  alcun  danno  renale. 
Ovviamente  pazienti  con  problemi  renali,  si  deve  fare  la  terapia 
attentamente altrimenti nel caso di una filtrazione glomerulare eccessivamente bassa, tale 
paziente non risulta essere un buon candidato per il trattamento con cisplatino..  
 Carboplatino ‐‐> linfoma non hodgkin 
Per  cercare  di  ovviare  a  tutti  questi  effetti  collaterali  si  è  cercato  di  sviluppare  un  farmaco 
meno tossico ma efficace allo stesso modo (o quasi) introducendo un analogo: il carboplatino.  
Si tratta di un farmaco di seconda generazione. A dosi efficaci può essere utilizzato al posto del 
cisplatino  in  tutte  le  neoplasie  in  cui  quest’ultimo  è  attivo.  Si  tratta  di  un  farmaco 
estremamente efficace. Certamente non c’è bisogno di idratare il paziente, è emetizzante ma 
non come il cistplatino. Ha minore neurotossicità e soprattutto non ha tossicità renale diretta, 
ma non si deve sottovalutare tale cosa in quanto il carboplatino è escreto esclusivamente per 
via  renale  per  cui  se  in  pazienti  con  riduzione  della  funzionalità  glomerulare  viene 
somministrato  tale  farmaco,  a  causa  della  meggiore  permanenza  in  circolo,  si  manifesterà 
sicuramente  una  maggiore  tossicità  midollare.  Quindi  è  molto  più  tossico  sul  midollo 
specialmente  per  quanto  riguarda  le  piastrine  e  globuli  rossi.    Come  si  può  ovviare  a  tale 
problema? Per tutti i citotossici, il dosaggio viene calcolato in base alla superficie corporea, ma 
in  questo  caso  oltre  a  tale  parametro,  è  tenuta  in  considerazione  anche  la  clearance  della 
creatinina,  in  modo  tale  da  avere  una  determinata  AUC  per  rendere  efficace  l’azione 
129 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
farmacologica.  Il  Carboplatrino  può  quindi  sostituire  il  cisplatino  ma  occorre  fare  comunque 
molta attenzione.  
 Oxaliplatino ‐‐> tutti i tumori che ti vengono in mente 
Quello che si è cercato di fare è stato trovare un farmaco con una buona maneggevolezza ma 
anche  una  buona  attività  ed  efficacia  in  altre  neoplasie  in  cui  i  precedenti  due  non  hanno 
ampio  utilizzo,  da  qui  l’oxaliplatino.  Molto  simile  agli  altri  due,  ma  con 
alcune peculiarità. Prima di tutto anch’esso viene somministrato endovena, 
in base alla superficie corporea. Non risulta essere nefrotossico. Per quanto 
riguarda  lo  spettro  d’azione,  non  sostituisce  i  primi  2  analoghi  ma  viene 
utilizzato  in:  tumore  del  colon  retto,  sia  in  terapia  adiuvante  che 
neoadiuvante, tumore del pancreas, tumore delle vie biliari.  
Effetti  collaterali:  grosso  modo  gli  stessi  dei  precedenti,  ma  soprattutto 
neurotossicità  sensoriale  periferica,  che  può  diventare  davvero  fastidiosa 
interferendo con la qualità della vita dei pazienti, soprattutto se si protrae per lunghi periodi.  
 
ANTIMITOTICI
 
1. INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI 
Le topoisomersi sono enzimi fondamentali che tagliano e ricuciono segmenti di DNA in modo da 
srotolare e riavvolgere le 2 eliche.  
 
Le topoisomerasi 1 tagliano un filamento per volta; 
le topoisomerasi 2 tagliano insieme entrambe le eliche del DNA.  
 
Si è scoperto che farmaci attivi su questi enzimi possono essere utilizzati in terapia anti ‐ tumorale, 
perché  gli  inibitori  delle  topoisomerasi  1  e  2  si  legano  covalentemente  all’enzima  e  come  se  lo 
congelassero nella sua fase di clivaggio, facendolo funzionare in fase di taglio ma non nella fase 
di  ricucitura.  L'incapacitàdella  cellula  a  ripararetali  danniporta  all'innesco  del  processo 
apoptotico 
L'osservazione che i tessuti tumorali esprimono più alti livelli di topoisomerasi I rispetto ai tessuti 
normali  rende  questi  enzimi  dei  bersagli  dei  bersagli  particolarmente  utili  per  la  terapia 
antitumorale 
 
Inibitori della toposiomerasi 1  
 
Sono  farmaci  derivati  dalla  camptotecina,  che  agiscono  legando  con  bassa 
affinità la topoisomerasi I o il DNA da soli, ma se la topoisomerasi I e il DNA si 
trovano legati, questi farmaci impediscono  all'enzima di ricucire il DNA. 
Il capostipite è dato dall’irinotecano  (profarmaco convertito nel fegato nel suo 
metabolita attivo SN38 che è responsabile della tossicità gastrointestinale del 
farmaco)  che  viene  utilizzato  soprattutto  nel  trattamento  dei  tumori  dello 
stomaco,  del  colon  retto,  del  pancreas  e  delle  vie  biliari.  Si  tratta  di  un 
induttore della diarrea, per danno diretto della mucosa intestinale (effetto un 
po’ comune di tutti i farmaci anti – neoplastici) ed in maniera indiretta attraverso la stimolazione 
riflessa vagale, anche dopo pochi minuti dopo somministrazione, che può essere e.v o orale.  
La stimolazione riflessa vagale è dovuta alla capacità del farmaco di inibire l'acetilcolinesterasi=> 
per prevenire le ADR da aumento di Ach, somministrare ATROPINA. 
 

130 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
 Topotecano  
E'  un  profarmaco,  utilizzato  nel  trattamento  del  tumore  dell’ovaio  chemioresistente  e  del 
microcitoma polmonare. Si tratta di un farmaco in disuso perchè estremamente mielotossico 
 
 
Inibitori della topoisomerasi 2  
Gran  parte  di  questi  farmaci  derivano  da  sostanze  naturali  e  fanno  parte  delle  ANTRACICLINE 
(doxorubicina,  epidoxorubicina  e  etoposide)  Questi  farmaci  sono  molecole  policicliche  planari 
contenenti un aminozucchero 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sono  farmaci  liposolubili,  quindi  penetrano  nella  cellula,  passando  la  Membrana  Plasmatica  e 
hanno, di conseguenza, un alto volume di distribuzione pur non superando la BEE che esprime la 
P‐glicoproteina.  
Il loro meccanismo d'azione, in realtà non è solo sulla topoisomerasi 2, ma va 
ad  intercalarsi  anche  tra  le  coppie  di  basi  (impedendo  la  replicazione  e  la 
trascrizione), forma, poi, ROS. 
Si è osservato che le antracicline bloccano il ciclo cellulare in fase G2‐M. 
Effetti collaterali: cardiotossicità, provocando morte dei cardiomiociti, per cui 
prima  di  trattare  un  qualsiasi  paziente  deve  essere  eseguito  un  buon  studio 
della funzione cardiaca. In particolare la FE del ventricolo sinistro deve essere 
superiore  al  50%.  La  tossicità  potrebbe  essere  anche  cumulativa,  quindi 
aumentando la dose aumenta il rischio di tossicità cardiaca, ma si può incrementarla fino alla dose 
cumulativa  di  500‐550  mg/m2  di  superficie  corporea.  Somministrare  farmaci  cardioprotettori 
come il chelante del ferro dexrazoxano. 
Somministrazione ev 
 
 doxorubicina  (o  adriamicina)  (unico  farmaco  anti  neoplastico  scoperto  in  italia  negli  anni 
’60)  utilizzata  in  leucemie  acute,  linfomi,  tumori  della  mammella,  tumori  dell’ovaio  e 
sarcomi. 
  Epidoxorubicina    analogo  sviluppato  per  avere  una  minore  tossicità  cardiaca  essendo 
comunque  efficaci  farmacologicamente.  In  gran  parte  di  tumori  è  sostituibile  alla 
doxorubicina.  
 
Una  nuova  strategia  è  stata  studiata  dalla  farmacologia,  data  dall’utilizzazione  di  liposomi,  che 
sono dei sacchetti attraverso i quali si puo formire un farmaco in maniera efficiace. Nel caso della 
doxorubicina,  se  somministrata  con  liposomi,  risulta  essere  meno  cardiotossica,  probabilmente 
perché  il  farmaco  si  concentra  molto  meglio  localmente  piuttosto  che  andare  a  creare  danni  a 
livello  cardiaco.  Tuttavia  queste  preparazioni  sono  molto  più  costose  rispetto  alla  normale 
formulazione della doxorubicina.  
 
131 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
 Etoposide  
Classico inibitore della topoisomoreasi 2, utilizzato nel trattameno del microcitoma e nel tumore 
del testicolo. Ha purtroppo tutte le tossicità anche se ovviamente in misura minore, tuttavia spicca 
la mielotossicità.  
 
2. ANTIMICROTUBULARI 
 
I microtubuli sono componenti del citoscheletro essenziali per 
lo  svolgimento  della  normale  divisione  nucleare,  in  quanto 
formano  il  fuso  mitotico.  I  microtubuli  sono  costituiti  dalla 
giustapposizione  di  dimeti  della  tubulina  alfa  e  beta, 
costantemente    sottoposti  ad  un  processo  di  montaggio  e 
smontaggio,  in  maniera  che  la  loro  lunghezza  si  mantenga 
costante.  
La  regolazione  della  funzione  microtubulare  è  realizzata 
attraverso  l'intervento  di  diverse  proteine  come  le  MAPs  (a 
funzione  stabilizzante  )    o  la  katanina  (a  funzione 
destabilizzante),  o  ancora  attraverso  chinesine  e  dineine  
coinvolte nel trasporto. 
I farmaci che interferiscono con i microtubuli possono indurre una catastrofe mitotica. 
I  composti  antimicrotubulari  sono  di  origine  naturale  e  tutti,  ad  eccezione  della  colchicina, 
vengono usati nella terapia dei tumori. 
 
Vengono suddivisi in 2 categorie: gli alcaloidi della vinca e i taxani (derivati dal tasso).  
 
Alcaloidi della vinca  
Essi  distruggono  i  microtubuli,  per  cui  la  cellula  in  fase  M  non  potendosi  più  dividere  muore.  Il 
farmaco più importante di questa classe è rappresentato dalla vincristina utilizzato soprattutto in 
tumori  ematologici  e  la  sua  particolarità  sta  nel  fatto  che  non  ha  mielotossicità  ma  causa  stipsi. 
Quello che in ogni caso si usa più frequentemente è la vinorelbina (che ha anche una emivita più 
lunga, di circa 45ore). Viene adoperata nel tumore della mammella e del polmone non a piccole 
cellule. Quest’ultima non causa stipsi ma presenta una mielotossicità non sottovalutabile.  
Taxani  
Farmaci che distruggono il fuso mitotico legando la beta‐tubulina e la congelano in una forma che 
non  è  più  depolimerizzabile  o  polimerizzabile.  I  farmaci  facenti  parte  di  questa  classe  sono  il 
paclitaxel  ed  il  docetaxel  che  sono  adoperati  nel  trattamento  del  tumore  del  polmone,  della 
mammella, dell’ovaio e dello stomaco.  
Nonostante  le  somiglianze  molecolari,  questi  due  taxani  hanno  indicazioni  cliniche  parzialmente 
diverse  e un differente profilo tossicologico 
PACLITAXEL‐‐>  trattamento  carcinoma  dell'ovaio,  mammella,  polmone  non  a  piccole 
cellule, vescica, testicolo. E' provvisto di mielotossicità e di spiccata tossicità neuronale che 
si  esplica  nel  coinvolgimento  del  motoneurone,  che  si  manifesta  con  una  classica  algia 
diffusa molto simile quella influenzale. In ogni caso a questa tipologia di neurotossicità può 
essere  accoppiata  la  neurotossicità  sensoriale  dovuta  combinazione  terapeutica  che 
prevede molto spesso l’associazione dei derivati del platino 
 
DOCETAXEL‐‐>  usato  nei  tumori  bronchiali  non  a  piccole  cellule,  prostata,  stomaco.  E'  dotato  di 
mielotossicità e di tossicità gastointestinale 
 
132 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
ANTIMETABOLITI
Si tratta di farmaci che o inibiscono enzimi chiave per la sintesi dei precursori degli acidi nucleici 
che  faranno  parte  del  DNA  (antifolici)  o  sono  farmaci  che  si  sostituiscono  specificamente  ai 
precursori del DNA in modo tale da indurne mal funzionamento (analoghi pirimidinici). Vengono 
adoperati in tumori ematologici e in quelli solidi.  
 
1. ANTIFOLICI 
 
 Metotrexate  
Si tratta di un farmaco molto vecchio ormai che inibisce la tetraidrofolato reduttasi, necessario per 
la sintesi degli acidi nucleici.  
I derivati dell'acido folico, infatti, sono attivi come donatori o accettori di unità monocarboniose, 
ma  SOLO  nella  loro  forma  RIDOTTA  FH4.    L'inibizione  della  DHFR  da  parte  del  metotrexato 
previene  la  riduzione  di  FH2  in  FH4,  determinando  un  accumulo  di  folati  nella  forma  ossidata 
inattiva e una deplezione dei folati tetraridotti attivi. 
Ormai è utilizzato solo per il trattamento dei sarcomi e di alcune forme del cancro del polmone.  
Il metotresato  conserva la struttura simil folica. 
 
Penetra all'interno delle cellule in tre  modi: 
1. attraverso un trasportatore presente normalmente sulle membrane, chiamato RFC; 
2. per diffusione passiva 
3. attraverso recettori di membrana per i folati MFR (isoforme alfa, beta e gamma) 
Il farmaco viene assorbito per os o ev. In quest'ultimo caso presenta una emivita con andamento 
trifasico:  la  prima  fase  di  45  minuti,  la  seconda  di  2‐3  ore,  la  terza  fase  di  8‐10  ore.  E'  proprio 
quest'ultima fase che maggiormente influenza la tossicità midollare e gastrointestinale. 
Il  metabolismo  del  metotrexato  a  dosi  convenzionali  è  minimo,  ma  a  dosi  più  elevate  vi  è 
accumulo di 7‐idrossimetrotexato che è nefrotossico (necrosi tubulare renale). 
 
Questo farmaco viene usato  nella leucemia linfoblastica, linfoma di Burkitt, linfomi non Hodgkin. 
Oltre  che  nel  trattamento  dei  tumori,  viene  usato  anche  nel  trattamento  della  psoriasi  come 
agente immunosoppressivo, nel trattamento della dermatomiosite, dell'artrite reumatoride, della 
granulomatosi. 
Per la sua capacità di interagire con le cellule in proliferazione, è controindicato in gravidanza. 
 
2. ANALOGHI PIRIMIDINICI 
 
Questa  classe  di  farmaci  hanno  la  capacità  di  inibire  la  biosintesi  dei  nucleotidi  pirimidinici  o  di 
interferire come metaboliti fraudolenti con la sintesi o la funzione degli acidi nucleici. 
 
 
5‐fluorouracile  
Appartiene  alla  classe  dei  metaboliti  fraudolenti  delle  pirimidine,  è  un  analogo  strutturale 
dell'uracile che entra nella cellula mediante diffusione non facilitata. 
 
Il  5FU non è di per sè citotossico, ma deve essere metabolizzato all'interno della cellula 
 

133 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
 
 
 
 
 
 
‐‐>RNA 
 
 
 
 
 
 
 
 
La  formazione  di  FdUTP  costituisce  il  principale  meccanismo  d'azione,  poichè  l'FdUMP  è  un 
inibitore specifico della TS, l'enzima che catalizza la conversione di dUMP a dTMP per la sintesi del 
DNA. Il FdUTP si sostituisce al dUMP, bloccandone la conversione. 
 
 un  farmaco  estremamente  utile  nel  trattamento  del  cancro  della 
mammella  ma  soprattutto  nella  terapia  di  neoplasie  del  tratto 
gastrointestinale  nelle  quali  viene  somministrato  quasi  sempre  in 
associazione con altri farmaci.  
Viene somministrato con bolo endovena o in infusione prolungata e 
continua. Più è esposta la cellula tumorale a tale farmaco, maggiore 
probabilità c’è di andare a colpire la cellula neoplastica.  
Ha  attivitò  mielodepressiva  e  sono  state  descritte  lesioni 
neurologiche. 
 
Capecitabina  
formulazione  analoga,  in  realtà  profarmaco  del  5‐fluorouracile  somministrabile  per  os. 
Teoricamente  presenta  innumerevoli  vantaggi  poiché  evitando  l’infusione  o  il  bolo  endovena,  si 
riducono  i  suoi  effetti  tossici.  In  genere  viene  somministrata  continuamente  per  os  per  2 
settimane.  Tutte  le  volte  che  dovremmo  usare  5‐fluorouracile,  possiamo  usare  la  capecitabina. 
Trattandosi  di  un  profarmaco,  dopo  il  primo  passaggio  epatico,  viene  creato  un  metabolita 
intermedio che entra prima in circolo e poi nelle cellule, dove verrà trasformato in 5‐fluororuracile 
ad opera della timidina‐fosforilasi. Nella cellula tumorale ciò avviene più frequentemente perchè 
nelle cellule neoplastiche c’è una maggiore espressione di tale 
enzima.  Anche  questa  può  dare  diarrea,  ma  la  sua  tossicità 
principale  è  data  dalla  sindrome  mano‐piede  che  da’  dolori 
alle  estremità,  arrossamento,  ridotta  sensibilità  che  porta  alla 
ridotta mobilità ed autosufficienza deambulatoria del paziente.  
 
Citarabina 
Analogo della 2 deossicitidina. Penetra all'interno della cellula 
mediante  un  trasporto  attivo  e  deve  essere  attivata  per 
conversione  a  nucleotide  5'  monofosfato  (araCMP).  l'araCMP 
reagisce, poi, con le nucleotido chinasi, dando vita a araCDP e araCTP. Ara CTP è un inibitore della 
DNA POLIMERASI. 

134 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
E'  indicata  nella  leucemia  mieloide  acuta  e  nel  trattamento  polichemioterapico  dei  linfomi  non 
Hodgkin. 
C'e mielotossicità. 
 
Gemcitabina  
Metabolita  fraudolento  purinico  con  meccanismo  d'azione  simile  al  precedente,  tossicità 
midollare, buona maneggevolezza ed è spesso associato a derivati del platino per il trattamento 
del microcitoma, del cancro della vescica e del pancreas.  
 
2. ANALOGHI PURINICI 
Sono  impiegati  non  solo  nella  terapia  antineoplastica  (mercaptopurina,  tioguanina),  ma  anche  
nella terapia immunosoppressiva (aziatropina) e antivirale (aciclovir, ganciclovir, vidarabina). 
 
Mercaptopurina 
Analogo  della  ipoxantina.  E'  attivata  all'interno  delle  cellule  dall'enzima  ipoxantina‐guanina 
fosforibosil trasferasi a TIMP  che inibisce la neosintesi delle purine quando viene metabolizzata a 
TGMP  e  TGTP  (è  proprio  l'incorporazione  di  quest'ultimo  nel  DNA  che  causa  maggiormente  gli 
effetti tossici. 
Le indicazioni sono leucemia granulocitica cronica, linfocitica e mieloide acuta. 
Causa  mielotossicità  e  tossicità  gastrointestinale.  Interagisce  con  l'allopurinoolo  poichè,  essendo 
un inibitore della xantina ossidasi, diminuisce la metabolizzazione della mercaptopurina. 
 
Tioguanina 
Analogo della guanina. E' attivata in modo simile alla mercaptopurina 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
ORMONOTERAPIA  
 
La terapia ormonale è uno strumento importante in oncologia. Ci sono alcune neoplasie definite 
“ORMONO‐DIPENDENTI”,sotto stimolo proliferativo ormonale, cioè hanno necessità di 
alcuni ormoni per crescere e svilupparsi, o detti 
135 
 
WWW.SUNHOPE.IT
 Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
“ORMONO‐SENSIBILI”la crescita e proliferazione può essere inibita manipolando l’apporto 
ormonale.( Nel momento in cui interrompiamo lo stimolo ormonale, la crescita si blocca.) 
  
I  tumori ormono‐dipendenti più importanti (e rilevanti dal punto di vista epidemiologico come 
importanti cause di mortalità ) sono il TUMORE DELLA MAMMELLA e quello della PROSTATA.  
(I tumori dell’ovaio e quelli del testicolo non sono ormoni dipendenti) 
 
TUMORE DELLA MAMMELLA  TUMORE DELLA PROSTATA 
Dipende  dallo steroide sessuale 17B‐estradiolo  Dipende dagli steroidi derivati del testosterone 
   
La ghiandola mammaria è sotto il controllo  La prostata è sotto il controllo proliferativo degli 
proliferativo degli estrogeni  androgeni 
   
NON TUTTI i tumori della mammella sono ormono‐ TUTTI i tumori della postata all’inizio sono ormono‐
dipendente. E’ quindi INDISPENSABILE la  dipendenti, non c’è bisogno di alcuna ricerca dei 
misurazione dei recettori per gli estrogeni e  recettori per androgeni immediatamente comincio 
progesterone sulle cellule mammarie con tecniche  con la terapia ormono‐dipendente 
di immunoistochimica.   
Quando almeno il 10% delle cellule tumorali in un 
campione istologico è positivo per la presenza del 
recettore nucleare possiamo definire il tumore 
potenzialmente ormono‐sensibile, e solo in questo 
caso possiamo iniziare una terapia ormonale. 
 

 
 
 
La terapia ormonale può essere fatta con due modalità: 
1) ABLATIVA 
2) COMPETITIVA 
TERAPIA ORMONALE ABLATIVA 
 
TUMORE MAMMARIOLa terapia ablativa può essere una OVARIECTOMIA CHIRURGICA, 
tramite rimozione delle ovaie in una donna in età fertile (primo esempio di ormonoterapia alla fine 

136 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
dell’800) che sono fonte diretta di produzione  degli estrogeni , o  una RADIOTERAPIA SULL’OVAIO 
. 
 
Oggi in realtà nella donna in età fertile si pratica una CASTRAZIONE FARMACOLOGICA, utilizzando 
AGONISTI DELL’ORMONE LHRHBUSERELINA E DERIVATI.  Per poter capire il meccanismo 
d’azione di questa terapia , bisogna anzitutto comprendere il funzionamento dell’asse ipotalamo‐
ipofisi‐ovaio. 
 
L’ormone LHRH è prodotto a livello ipotalamico, e stimola 
Il rilascio delle gonadotropine da parte delle cellule ipofisarie, 
ovvero di FHS e LH. Questi stimolano l’ovaio a produrre estrogeni. 
(Nell’uomo il meccanismo è lo stesso, ma le gonadotropine stimolano 
Il testicolo a produrre androgeni.) 
 
Quindi se somministriamo in una donna fertile agonisti dell’ormone LHRH 
Questo lega il recettore dell’LHRH presente sulle cellule ipofisarie ,  
, inizialmente stimola la produzione di FSH ed LH, poi determina una 
 internalizzazione del complesso recettore‐ormone per cui l’ipofisi si  
desensibilizza e non produce più le gonadotropine. Quindi l’ovaio NON è  
più stimolato a produrre estrogeni. Hanno maggiore affinità per il recettore  
ipofisario rispetto all’LHRH, e sono più resistenti alle proteasi. 
Generalmente somministrati s.c a lento rilascio (1 al mese!!!) bassa buiodisponibità per o.s. 
essendo peptidi, non si preferisce. La buserelina è anche somministrata ogni giorno con spray 
nasale. 
Le reazioni avverse sono: diminuzione della libido, vampate di calore, sudorazione, disturbi 
digestivi.  
 
Nella donna  in menopausa non possiamo utilizzare tale farmaco, in quanto gli estrogeni sono 
prodotti a partire da precursori steroidei prodotti dal surrene e dal tessuto adiposo, e poi 
trasformati da una AROMATASI in estrogeni. (L’aromatasi è un idrossilasi che aggiunge un gruppo 
idrossilico.) 

 
 
Per questo, per effettuare la castrazione farmacologica nella donna in menopausa  utilizziamo 
INIBITORI DELL’AROMATASI: 
 
DI TIPO 1: struttura steroide,  inibitore suicida : INIBIZIONE IRREVERSIBILE dell’enzima. 
137 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
 EXEMESTANO:o.s, ben tollerato, bassa tossicità,3° generazione, in uso! 
 FORMESTANO:seconda generazione, oggi non più usato. 
 
DI TIPO 2: struttura non steroidea, LEGAME REVERSIBILE, azione meno selettiva. 
 ANASTROZOLO :o.s., reazioni avverse gastrointestinali non frequenti, ben tollerato e 
bassa tossicità. Non somministrare in gravidanza o pz con i.renale o epatica.3° 
generazione, in uso! 
 LETROZOLO:o.s., reazioni avverse gastrointestinali non frequenti, ben tollerato e bassa 
tossicità. E’ IL FARMACO DI PRIMA LINEA!!!si può somministrare ai pz con insufficienza 
renale, non a quelli con i. epatica. 
 AMINOGLUTETIMIDE: prima generazione, inibitore debole e non specifico, oggi obsoleto. 
 
Per mantenere il blocco dell’attività enzimatica e impedire la formazione del prodotto occorre la 
costante presenza del farmaco, e quindi terapia cronica (almeno 5 anni.) Questo vale anche per 
l’exemestrano che determina una distruzione dell’enzima, perché questo viene poi riprodotto.  
Il diverso meccanismo d’azione comporta la possibilità di iniziare con farmaci con legame 
irreversibile e nel caso di fallimento procedere con gli altri. 
 
Darà come effetti collaterali:  
1. Se somministrato ad una donna in  premenopausa induce la comparsa della menopausa 
 infatti l’aromatasi è in tali donne principalmente espressa a livello ovarico. La sua 
inibizione determina quindi una riduzione della sintesi estrogenica con aumento della 
secrezione gonadotropina, che potrebbe indurre un aumento compensatorio della sintesi 
di aromatasi nelle cellule tecali. 
2. nella donna in menopausa aumenta la fragilità ossea e il rischio cardiovascolare  
 
Quindi nella donna, a seconda dello stato funzionale della gonade possiamo avere un’interferenza 
farmacologica che determina SULL’OSPITE E NON SULLA CELLULA TUMORALE LA TERAPIA, perché 
noi eliminiamo nell’ospite la fonte di estrogeni. 
 
 
TUMORE PROSTATICOCASTRAZIONE FARMACOLOGICA, utilizzando agonisti dell’ormone 
LHRH, in modo da avere un blocco della produzione testicolare di androgeni. 
 
 
TERAPIA ORMONALE COMPETITIVA 
 
E’ definita “competitiva” perché blocca direttamente il recettore degli estrogeni o degli 
androgeni sulla cellula tumorale. 
 
TUMORE MAMMARIO 
138 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
Si usano ANTIESTROGENI, quello classico e storicamente utilizzato nel trattamento del carcinoma 
della mammella è il TAMIXOFEN (o tamixofene)per o.s. Sulle cellule tumorali ha l’effetto del 
blocco del recettore degli estrogeni,alterandone la struttura e impedendone il legame alle 
sequenze responsive del DNA, e altera la produzione di fattori di crescita tumorali .( aumenta 
quella di fattori trasformanti di tipo inibitorio come TGFβ e riduce quella di fattori stimolanti come 
TGFα )ma nei tessuti sani, e in particolar modo sull’endometrio ha un effetto simil estrogenico , 
infatti l’effetto collaterale più temibile è una stimolazione alla PROLIFERAZIONE ENDOMETRIALE, 
con un bassissimo rischio di induzione di tumori dell’endometrio. Nel trattamento con tamoxifene 
dobbiamo sempre valutare spessore della parete endometriale, indice di proliferazione, tramite 
ecografia transvaginale 1 volta l'anno. Nel caso di ispessimento elevato o iperplasia/displasia si 
sospende il trattamento. 
 
 
 
 
 
 
 Altre reazioni avverse sono nausea, vomito e vampate di calore nel 25% delle donne trattate ma 
raramente richiedono la sospensione del trattamento.  
Sugli altri tessuti ha invece un ruolo protettivo , come a livello del metabolismo epatico, del 
colesterolo, ( abbassando colesterolemia )e del metabolismo osseo(inibisce il riassorbimento). 
 Il tamixofene può interagire con altri farmacipuò  aumentare l’effetto dei anticoagulanti 
dicumarolici , e aumentare l’incidenza degli eventi trombo embolici quando cosso ministrati a 
molti farmaci chemio tossici. Non somministrare in caso di diatesi trombo genica, in gravidanza e 
in caso di disturbi oculari, in quanto sembra causare retinopatia e cataratta. 
Oggi in commercio anche ANALOGHI DEL TAMIXOFENE, con minore tossicità e reazioni 
avverse,come anche  i soppressori selettivi del recettore: FULVESTRANT(i.m) antiestrogeno puro, 
privo di attività agonista nei confronti del recettore estrogenico, si lega con affinità molto 
maggiore e ne aumenta la degradazione. 
 
Si possono utilizzare anche i PROGESTINICI , come il MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO ed il 
MEGESTROLO ACETATO ,(o.s. o i.m.)  Il loro meccanismo d’azione è complesso, anzitutto basato 
sul legame e al recettore per il progesterone , e inibizione della trascrizione di alcuni geni 
fondamentali per la replicazione cellulare. Inoltre interferiscono direttamente col metabolismo 
degli estrogeni e degli androgeni inibendo alcuni enzimi tappe limitanti per la biotrasformazione e 
formazione dei composti attivi. Le reazioni avverse sono aumento del peso ponderale, ritenzione 
idrica, aspetto cushingoide. 
 

139 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 

 
 
 
TUMORE PROSTATICO 
 
 si usano farmaci ANTIANDROGENI, classificati in: 
1)NON STEROIDEI tra i quali il FLUTAMIDE, NILUTAMIDE, e BICALUTAMIDE,(tutti o.s.) che 
bloccano il recettore per gli androgeni nelle cellule cancerose inibendo la traslocazione nucleare 
senza alcun effetto agonista. Tale blocco è attivo anche nelle cellule nervose, e quindi il feed‐back 
negativo viene inibito, con un conseguente aumento dei livelli di gonadotropine e di testosterone.  
Pur essendo nel complesso ben tollerate ,presentano diverse reazioni avverse 
FLUTAMIDE diarrea, emesi, alterazione funzionalità  epatica, ginecomastia e vampate di calore. 
Bisogna somministrarlo 3 volte /die. 
NILUTAMIDEdisturbi della vista. Una sola somministrazione /die. 
BICALUTAMIDEginecomastia e mastodinia. Una somministrazione /die. 
 
2) ANTIANDROGENI STEROIDEI come il CIPROTENONE ACETATOche ha anche debole attività 
agonista e quindi agisce anche bloccando la produzione ipofisaria di gonadotropine, con una 
conseguente riduzione dei livelli di testosterone . Viene usato solo in caso di impossibilità di altri 
trattamenti per le numerose reazioni avverse periferiche date dalla riduzione dei livelli di 
testosterone. 
 
  
NB. Tutti i farmaci evidenziati in giallo sono quelli fondamentali, presenti sulle 
sbobbe di ciardiello. Quelli in azzurro sono aggiunti dal Rossi. 

FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE 
Classe di farmaci della terapia medica più innovativa e recente nell'oncologia e nell'ematologia. 
L'uso  di  questi  farmaci  è  basato  sulla  conoscenza  dei  meccanismi  biomolecolari  alle  base  della 
trasformazione neoplastica.  
Prodotti alterati derivati da geni modificati possono essere la chiave di attivazione di un cancro o 
di  alcune  fasi  della  crescita  tumorale  (proliferazione,  migrazione,  differenziazione, 
metastatizzazione).  
Nei tumori ematologici vi sono minori alterazioni geniche, probabilmente una singola mutazione, 
nei  tumori  solidi  vi  sono  più  mutazioni  che  concorrono  alla  trasformazione  neoplastica  quindi 

140 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
bloccando  solo  una  delle  proteine  modificate  non  sempre  si  ottiene  un  effetto  antitumorale 
importante.  
Con  i  farmaci  a  bersaglio  molecolare  cerchiamo  di  individuare  quelle  mutazioni  che  sono 
specifiche di quel tumore in modo da effettuare una terapia mirata ( 
 
Ci sono, però, una seria di problemi legati alla terapia a bersaglio molecolare:  
i tumori sono malattie molto eterogenee anche dal punto di vista delle alterazioni chiave 
del tumore stesso (non avremo il 100% di cellule con recettore per estrogeni o la specifica 
mutazione x)  
 variabilità nel tempo del bersaglio  
 capacità della cellula tumorale che si adatta sempre per sopravvivere (ad esempio capacità 
di resistere al trattamento farmacologico)  
 
I migliori esempi di farmaci a bersaglio molecolare sono attivi su fattori di crescita e recettori per 
fattori di crescita, che intervengono su meccanismi di regolazione autocrina e paracrina alla base 
della crescita tumorale o della neoangiogenesi.  
Per esempio abbiamo gli inibitori di molecole chiave della trasduzione del segnale.  

 
 
Il  fattori  di  crescita  tirosina  kinasi  trasduce  il  messaggio  al  nucleo  attraverso  una  cascata  di 
messaggeri come: 
ras, raf, mek, erk ‐‐‐‐> segnale di proliferazione,  
chinasi fosfatidil inositolo dipendente, akt e complesso mTOR‐‐‐> sopravvivenza cellulare. 
 
Queste due vie di trasduzione del segnale sono frequentemente attivate nei tumori umani per 
mutazioni attivanti o inattivanti (come nel caso di pten).  
 
I farmaci per i quali si è avuto un cerco successo terapeutico sono:  
inibitori di braf mutato (mutazione molto frequente nel melanoma)  
inibitori del complesso mTOR ( tumore del rene e in alcuni casi di tumore della mammella)  
farmaci che bloccano attivazione, a livello della membrana cellulare della cellula tumorale, 
di fattori di crescita e recettori per fattori di crescita  
farmaci che bloccano l'angiogenesi mediata da VEGF e VEGFR  
141 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
farmaci  che  bloccano  enzimi  chiave  nella  via  di  trasduzione  del  segnale  per  la 
proliferazione (raf) o per la sopravvivenza (mTOR)  
 
RECETTORI PER FATTORI DI CRESCITA  
 
1. INIBITORI DELLE TIROSIN CHINASI DI EGFR 
 
La famiglia dei recettori di EGF è costituita da quattro membri: 
EGFR (HER1 o erbB1) 
HER2 (erbB2) 
her3 (ERBb3 
her4 (ERBb4) 
 
Sono  tutti  molto  simili  tra  loro  (porzione  extracellulare,  porzione  transmembrana  e  porzione 
intracellulare  con  attività  tirosino‐kinasica  sulla  quale  avviene  l'autofosforilazione  formando 
dimeri e quindi l'attivazione della cascata del segnale che porta all'attivazione della proliferazione 
cellulare).  
 
Bersagli importanti nella terapia farmacologica sono EGFR e HER2 (o ErbB2).  
EGFR ‐‐‐> importante nel cancro del colon retto e in un sottogruppo di pz con cancro del 
polmone non a piccole cellule.  
HER2 ‐‐‐‐> molecolare importante per la terapia in un sottogruppo di pz con cancro della 
mammella  e  in  un  sottogruppo  di  pz  con  cancro  dello  stomaco.  ErbB2  nel  cancro  della 
mammella è bersaglio molecolare della terapia quando in gene ErbB2 è amplificato e come 
conseguenza si ha un'iperespressione della proteina corrispondente. Questa condizione è 
presente  nel  20‐25%  dei  cancri  della  mammella.  L'individuazione  avviene  attraverso  FISH 
(ibridazione  in  situ  con  immunofluorescenza).  L'iperespressione  di  ErbB2  è  un  fattore 
predittivo  di  risposta  nei  confronti  di  una  terapia  a  bersaglio  molecolare.  Quindi  quando 
caratterizziamo un tumore della mammella dobbiamo verificare la presenza del recettore 
per gli estrogeni (per ormonoterapia) e se amplificato e iperespresso ErbB2 (per terapia a 
bersaglio molecolare).  
 

Come può agire questo farmaco? 

 
blocca l'attività del recettore  entra nella cellula, si lega alla 
  dalla porzione extracellulare  porzione recettoriale con 
andando ad esempio a bloccare  attività tirosinokinasica 
  l'interazione con il ligando  bloccandone la funzione 
                            ↓                      ↓ 
  ANTICORPO MONOCLONALE  BLOCCARE DIRETTAMENTE LA 
FUNZIONE ENZIMATICA DEL  142 
  REC. 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
 
 
 
L'anticorpo monoclonale viene prodotto in una cellula murina (un ibridoma) in grado di 
produrre  un'immunoglobulina  umana.  Anticorpi  originali  sono  molecole  di  topo,  quindi 
l'organismo crea anticorpi per neutralizzare questa proteina, quindi i primi anticorpi monoclonali 
murini  dopo  la  prima  somministrazione  diventavano  inefficaci.  Per  ovviare  a  questo  problema, 
mediante  tecniche  di  ricombinazione  genica,  si  sono  umanizzati  gli  anticorpi  monoclonali,  si  è 
sostituita  la  porzione  fc  che  non  riconosce  l'antigene  con  l'equivalente  porzione  umana, 
costruendo un gene ibrido che contiene l'80‐90% di immunoglobulina umana lasciando la porzione 
ipervariabile solo nella regione che riconosce l'antigene.  
Anticorpi chimerici contengono 20‐25% di DNA murino  
Anticorpi umanizzati contengono 5‐10% di DNA murino  
Anticorpi  monoclonali  completamente  umani  sono  stati  ottenuti  recentemente  grazie  alla 
possibilità di utilizzare topi transgenici.  
Maggiore  sarà  la  componente  umana,  minori  saranno  le  reazioni  avverse  al  trattamento  con 
anticorpi monoclonali, ricordando che sono farmaci che richiedono un lungo trattamento (mesi).  
 
TRASTUZUMAB:  anticorpo  monoclonale  umanizzato  anti  ErbB2,  che  riconosce  la  porzione 
extracellulare del recettore, inattivandolo. Utilizzato nel trattamento del cancro della mammella in 
cui  si  abbia  un'amplificazione  di  ErbB2  (20‐25%  casi)  e  anche  nel  cancro  dello  stomaco  (10‐15% 
casi).  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Trastuzuma
b  è  stato  il 
primo 
anticorpo 
monoclonal
e  ad  essere  utilizzato  in  un  tumore  solido,  attualmente  utilizzato  sia  nella  terapia  adiuvante  che 
nella terapia metastatica del cancro della mammella.  
Attualmente  anticorpi  monoclonali  si  somministrano  endovena.  Sono  in  sviluppo  delle 
preparazioni sottocute ma al momento ancora non vengono utilizzate nella terapia. Gli anticorpi 
monoclonali sono somministrati ciclicamente e la periodicità di somministrazione è correlata con 
la  biodisponibilità  e  con  la  permanenza  in  circolo  dell'anticorpo  (un  anticorpo  chimerico  verrà 
somministrato quindi più frequentemente di un anticorpo umanizzato o completamente umano).  
La  somministrazione  del  trastuzumab  varia  da  una  volta  a  settimana  a  una  volta  ogni  2  o  3 
settimane(attualmente negli schemi di terapia viene utilizzato ev ogni 3 settimane).  
143 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
In  generale  la  somministrazione  è  in  associazione  con  altri  farmaci,  per  esempio  in  donne  con 
cancro  della  mammella  metastatico  responsivo  ad  ErbB2  vi  è  una  buona  risposta  terapeutica  in 
associazione con farmaci citotossici (politerapia con farmaci con meccanismo d'azione diverso che 
possono agire sulla stessa cellula, avendo un effetto sinergico, bloccando in maniera maggiore le 
vie di fuga della cellula tumorale che andrà incontro a morte).  
Effetti  collaterali:  non  sono  gli  stessi  effetti  collaterali  dei  farmaci 
citotossici  (per  esempio  mielotossicità,  vomito).  L'effetto  tossico  più 
importante  del  trastuzumab  è  la  cardiotossicità,  in  quanto  recettore 
ErbB2  è  importante  per  il  miocardiocita  (diversa  dal  punto  di  vista 
molecolare dalla cardiotossicità da antracicline ma richiede lo stesso tipo 
di monitoraggio (valutazione della frazione di eiezione ed ecocardio).  
 
Possiamo  anche  associare  antracicline  con  trastuzumab  potenziandone  l'attività  sul  cancro  della 
mammella, ma  come  conseguenza  avremo  anche  un  aumento  della  tossicità  cardiaca.  In  genere 
quindi nell'associazione di questi due farmaci viene intrapresa una terapia sequenziale per ridurre 
la  tossicità.  Cercare  di  associare  farmaci  con  profili  di  tossicità  non  sovrapponibile  come  ad 
esempio  trastuzumab  +  taxani  o  aminolevulina.  Purtroppo  non  può  essere  associato  con  le 
antracicline  se  non  aumentando  la  tossicità  cardiaca,  condizione  che  nella  pratica  clinica  viene 
difficilmente accettata. Nelle forme più avanzate di tossicità potremmo arrivare ad un'insufficienza 
cardiaca congestizia e ad uno scompenso cardiaco.  
Più recentemente è stato sviluppato un altro anticorpo monoclonale anti ErbB2 detto  
 
PERTUZUMAB,  molto  simile  al  trastuzumab  ma  si  lega  ad  una  porzione  diversa  del  recettore 
sempre al di fuori della membrana cellulare. Sono quindi 2 anticorpi monoclonali contro lo stesso 
recettore  ma  contro  porzioni  diverse  che  possono  essere  utilizzati  insieme  per  aumentare  la 
funzionalità  inibendo  maggiormente  la  formazione  della  strutture  recettoriale  dimerica  utile  alla 
trasduzione del segnale. Pertuzumab è un farmaco più recente e ancora in sperimentazione nella 
terapia adiuvante.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Altro modo di utilizzare gli anticorpi monoclonali è un coniugato con un alchilante, 
sfruttiamo l'effetto citotossico del farmaco alchilante e la capacità dell'anticorpo monoclonale di 
trasportare  l'alchilante  direttamente  sulla  cellula  bersaglio  (il  coniugato  si  chiama  T‐
DM1).trastuzumab blocca recettore ErbB2, segue una endocitosi del complesso recettore‐ligando 
quindi  verrà  rilasciato  nella  cellula  l'alchilante  legato.  Questa  associazione  viene  utilizzata  nel 
trattamento della malattia metastatica.  
Non è detto che pazienti positivi alla mutazione per estrogeni o di ErbB2 rispondano nel 100% dei 
casi alla terapia, poiché la cellula potrebbe avere meccanismi di resistenza intrinseca nonostante 
abbia il bersaglio molecolare. La cellula può tanto essere resistente all'inizio del trattamento, tanto 
può acquisire la resistenza. Non tutte le associazioni tra anticorpo monoclonale e citotossico sono 

144 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
tra l'altro possibili, in quanto potrebbero non essere somministrabili poiché, semplicemente, non 
si riesce ad ottenere una preparazione farmacologica idonea.  
 
CETUXIMAB e PANITUMUMAB 
CETUXIMAB  (anticorpo  chimerico  anti  EGFR)  e  PANITUMUMAB  (anticorpo  completamente 
umano). A differenza dei precedenti due agiscono su EGFR!!!! 
Ricorda, i suffissi indicano  
‐ximab anticorpi chimerici  
‐zumab umanizzato  
‐mumab completamente umano.  
 
Cetuximab e panitumumab sono usati nel cancro del colon retto (cetuximab anche nei tumori del 
distretto cervico‐facciale). Monoterapia, associati alla chemioterapia o alla polichemioterapia.  

 
Nel tumore del colon retto metastatico per poter selezionare i pazienti nei quali è più probabile 
che i farmaci antiEGFR funzionino dobbiamo conoscere lo stato mutazionale dei geni ras perché, 
quando  i  geni  ras  sono  mutati,  la  proteina  prodotta  dal  gene  attivo  non  è  bloccabile  se  non 
blocchiamo il recettore. Questi farmaci funzionano solo se Kras (che sta a valle) non è mutato!!!! 
 
Effetti  collaterali:  tossicità  più  importante  è  cutanea,  anche  da  un  punto  di  vista  psicologico. 
L'EGFR è localizzato negli strati basali della cute.  
Dopo 3‐4 settimane la cute diviene secca, può divenire pruriginosa e insorge 
un processo infiammatorio nelle aree con follicoli piliferi, fino ad assomigliare 
ad un rash cutaneo di tipo acneiforme (l'acne ha un altro tipo di meccanismo 
fisiopatologico dovuto ad una sovrainfezione batterica) dovuto ad un'alterata 
funzione  dell'attivazione  cellulare.  Aree  maggiormente  colpite  sono  la 
porzione superiore del tronco e il volto. Per evitare questo effetto collaterale 
possiamo  utilizzare  creme  emollienti  o  l'effetto  antiinfiammatorio  di  una 
tetraciclina,  la  doxiciclina  a  basse  dosi  per  os.  Possiamo  usare  antibiotici  locali  nel  caso  di  una 
sovrainfezione  batterica,  quando  c'è  prurito  utilizziamo  antiistaminici  e  nella  reazione 
infiammatoria importante possiamo utilizzare il cortisone.  
Altro effetto collaterale molto importante è la diarrea.  
145 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
 
 
 
 
Altra modalità di funzionamento  è bloccare direttamente la funzione enzimatica 
del recettore.  
In  presenza  di  ATP,  il  recettore  aggiunge  un  gruppo  fosfato  su  specifici  gruppi  di  tirosina, 
autofosforilandosi. Possiamo utilizzare: 
ATP‐mimetici ‐‐> LAPATINIB 
Si  inseriscono  nella  tasca  tridimensionale  enzimatica  al  posto  dell'ATP.  In  genere  sono  inibitori 
reversibili, sono però in sviluppo inibitori irreversibili che si legano covalentemente e distruggono 
il  recettore.  Sono  molecole  piccole  che    entrano  per  diffusione  all'interno  della  membrana, 
riconoscono il sito del recettore e ne bloccano la funzione.  
Sono  chiamate  PICCOLE  MOLECOLE  INIBITORI  DELLA  TIROSIN  KINASI.  Uno  dei 
vantaggi di queste molecole è l'assorbimento a livello del tratto gastroenterico 
(somministrati per os).  
Anche il lapatinib è gravato da cardiotossicità.  
  
 gefitinib ed erlotinib 
Farmaci anti EGFR,  si usano in alcune forme di tumore del polmone e, soprattutto nel tumore del 
polmone non a piccole cellule, in cui ci EGFR mostra una mutazione attivante. 
La carcinogenesi non da fumo di sigaretta è caratterizzata da una mutazione nell’EGFR, invece nei 
pazienti in cui il tumore ha una patogenesi legata al fumo di tabacco ci sono mutazioni in altri geni 
per esempio in Kras. Le mutazioni di ras costituiscono un meccanismo di resistenza ai farmaci anti‐
EGFR  (vedi anticorpi  del  colonretto),  quindi  o ci  sono  mutazioni  in  ras oppure  in  EGFR  per  cui  si 
dice che le due mutazioni sono mutuamente esclusive. 
In  questi  tumori  del  polmone  che  presentano  una  mutazione  attivante  del  gene  dell’EGFR, 
utilizzando un farmaco anti‐EGFR come gefitinib ed erlotinib, è più utile della chemioterapia con 
farmaci  citotossici  che  è  molto  tossica.  un  altro  vantaggio  di  questi  farmaci  è  che  sono  farmaci 
orali quindi somministrabili a casa 
Effetti collaterali dei farmaci anti‐EGFR sono principalmente rash cutanei.  
 
 
 
 
 
 
2. INIBITORI DELLE TIROSIN CHINASI DI PDGFR 
imatinib  
Fu il primo farmaco ad attività anti‐tirosin chinasica. 
In  realtà  questo  farmaco  non  agisce  solo  a  livello  di  PDGFR,  ma  è  anche  un  inibitore  di  Bcr‐Abl 
(cromosoma Philadelphia) e di c‐Kit (ecco perchè viene usato nel GIST).Per quanto riguarda  Bcr‐
Abl, l'imitinib agisce inibendo il legame dell ATP a tutte le forme di Abl. Per questo motivo è usato 
nel trattamento della leucemia mieloide cronica. 
Dal punto di vista farmacocinetico, viene assunto per os, ha una biodisponibilità del 98% e si lega 
ad albumina e alfa1 glicoproteina. L'eliminazione avviene attraverso le feci dopo metabolizzazione 
da parte di YP3A4. 
Ha un profilo di tossicità favorevole. Altri inibitori di Bcr‐Abl sono DASATINIB e NILOTINIB. 
146 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
 
3. INIBITORI DELLE TIROSIN CHINASI DI VEGFR 
 
Come può agire questo farmaco? 

 
blocca l'attività del recettore  entra nella cellula, si lega alla  molecole costituite da 
  dalla porzione extracellulare  porzione recettoriale con  recettori esca 
andando ad esempio a bloccare  attività tirosinokinasica 
  l'interazione con il ligando                      ↓ 
bloccandone la funzione 
                            ↓  VEGF‐ trap 
                    ↓ 
  ANTICORPO MONOCLONALE  BLOCCARE DIRETTAMENTE LA 
 
  FUNZIONE ENZIMATICA DEL 
 
REC. 
 
L’angiogenesi  è  un  processo  complesso  che  deriva  dall'interazione  tra  cellule  tumorali  e  cellule 
normali del paziente, è un processo dinamico multifattoriale. L’angiogenesi indotta dal tumore o 
neoangiogenesi  è  un  processo  necessario  e  indispensabile  per  la  crescita  locale,  invasione  e 
localizzazione  a  distanza 
delle  cellule  tumorali, 
attivato  nelle  fasi  precoci 
della  trasformazione 
neoplastica  che  avviene 
quando  le  cellule 
tumorali  maligne 
raggiungono  una  massa 
critica  che  non  permette 
una  sopravvivenza 
adeguata  poichè  non 
permette  l'arrivo  di 
nutrienti  e  ossigeno  a 
meno che non si formino 
nuovi vasi.  
Le  cellule  tumorali 
maligne producono, infatti, fattori di crescita che attivano una serie di cellule normali endoteliali e 
quindi ne favoriscono la migrazione, la proliferazione, la differenziazione funzionale. 
I vasi neoformati, però, sono diversi da quelli normali perché sono più permeabili, più tortuosi, più 
aggrovigliati.  A  questo  processo  partecipano  non  solo  le  cellule  endoteliali  ma  anche  le  cellule 
stromali tra cui i periciti, i miociti  
Il VEGF è una famiglia di fattori di crescita e quello che comunemente indichiamo con VEGF è, in 
realtà,  il  VEGFa  che  attiva  diversi  recettori:  sulla  cellula  endoteliale  attiva  il  recettore  più 
importante  per  la  migrazione,  proliferazione  e  differenziazione  delle  cellule  tumorali  stesse,  il 
VEGFR2. Il recettore di tipo 1 è importante nella migrazione, quello di tipo 3 nella linfoangiogenesi. 
Abbiamo  quattro  fattori  VEGF  di  tipo  a,b,c,d  e  poi  è  stato  scoperto  anche  un  quinto  fattore 
Placental growth factor (PGF)  

147 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
Questi recettori formando dimeri e trasmetteno i segnali con gli stessi pathway molecolari (Ras, 
Raf, Mek, MAPK, oppure la via della sopravvivenza cellulare attraverso AKT).  
Se  la  cellula  tumorale  non  attiva  questo  processo,  il  tumore  non  va  avanti  e  si  è  pensato  che 
l'angiogenesi fosse un processo fondamentale per la crescita, lo sviluppo, la metastatizzazione per 
cui bloccare l’angiogenesi era il miglior modo per bloccare in maniera decisiva la neoplasia.  
 
E'  stato  creato  un anticorpo monoclonale  umanizzato  contro  il  VEGFa,  il  bevacizumab, 
che  è  il  prototipo  di  farmaci  sviluppati  contro  l’angiogenesi  indotta  da  tumore.  Questo  è  attivo 
contro  i  fattori  di  crescita  e  non  contro  il  recettore  quindi  quando  facciamo  terapia  con 
bevacizumab andiamo a neutralizzare il VEGFa, prodotto principalmente dalle cellule tumorali e 
impediamo  che  il  VEGFa  attivi  il  recettore  sulle  cellule  endoteliali.  Questa  è  una  terapia  a  lungo 
termine  cronica,  noi  togliamo  in  questo  modo  uno  stimolo  cronicamente  necessario  al 
mantenimento di vasi all'interno del tumore perché il VEGFa non solo induce le fasi iniziali ossia la 
migrazione,  la  proliferazione,  ma  è  indispensabile  per  il  mantenimento  dello  stato  attivo 
funzionale per cui, se noi togliamo il VEGFa, i vasi all'interno del tumore regrediscono e ritornano 
allo stato di quiescenza simile ai vasi normali nel resto dell'organismo. Quindi, una terapia cronica 
con  anticorpi  anti‐VEGFa,  permette  un  ritorno  ad  un’  angiogenesi  normale  con  distruzione  dei 
neovasi indotti dalle cellule tumorali.  
Questa  non  è  una  terapia  rivolta  direttamente  contro  il  tumore  ma  comunque,  distruggendo  la 
neovascolarizzazione  indotta  dal  tumore,  riduciamo  anche  l'apporto  di  ossigeno  e  nutrienti  al 
tumore  stesso  e  quindi  in  ultima  analisi  ha  un  effetto  anti  tumorale.  Quando  tratto  con 
bevacizumab non abbiamo una morte delle cellule tumorali come principale effetto, ma il blocco 
della vascolarizzazione che, a lungo termine, porta alla necrosi tumorale perché non abbiamo vasi 
che portano ossigeno e nutrienti al tumore. Il bevacizumab viene usato in associazione ai farmaci 
citotossici perché potenzia il loro effetto in quanto, probabilmente, bloccando la neoangiogenesi 
permette una migliore distribuzione dei farmaci citotossici nel tumore stesso.  
Il  bevacizumab  entra  in  associazione  con  la  chemioterapia  nel  caso  di  tumore  del  colon  retto 
metastatico,  in  alcuni  tipi  di  tumori  del  polmone  di  tipo  adenocarcinoma,  tumori  dell'ovaio,  nel 
carcinoma della mammella metastatico, in alcuni tipi di tumori del surrene.  
Gli effetti collaterali del bevacizumab sono legati al suo meccanismo d'azione.  
Un aspetto importante, per fortuna controllabile, è l’induzione dell'ipertensione arteriosa, quindi 
ipertensione  arteriosa  lieve,  moderata  e  grave  può  essere  individuata  nella  maggioranza  dei 
pazienti  trattati  a  lungo  termine  con  bevacizumab,  raro  invece  è  il  rischio  di  distruzione  dei vasi 
intratumorali con emorragia o trombosi arteriosa o venosa.  
Un  altro  effetto  collaterale  importante  è  la  tossicità  renale  che  si  manifesta  con  un  danno 
tubulare renale, si valuta poi la proteinuria delle urine per valutare il danno renale. 
 
Controindicazioni.  
pazienti  che  hanno  avuto  recentemente  (per  es.  sei  mesi  precedenti  alla  terapia)  un 
accidente cardiovascolare acuto o  una patologia cardiovascolare cronica importante (una 
trombosi  arteriosa  o  venosa  profonda  o  che  hanno  avuto  un  recente  infarto)  non  vanno 
trattati con bevacizumab per il rischio di avere importanti effetti collaterali.  
Pazienti  poi  che  hanno  masse  tumorali  già  sanguinanti  alla  diagnosi  non  devono  essere 
trattati  con  bevacizumab,  perché  si  può  peggiorare.  Si  è  visto  che  in  alcuni  tumori  del 
polmone  che  istologicamente  sono  squamosi  e  che  in  genere  hanno  una  localizzazione 
centrale cioè ai grossi bronchi, spesso con cavitazione e con infiltrazione dei grossi vasi, il 
trattamento  con  bevacizumab  può  portare  a  emorragie  importanti  per  distruzione  dei 
grossi vasi, per cui il bevacizumab non si usa nei tumori squamosi o nei tumori localizzati 
centralmente.  
148 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
L'ipertensione  arteriosa  non  è  tanto  una  controindicazione  perché  in  genere  viene 
controllata  abbastanza  facilmente  da  un  punto  di  vista  farmacologico  e  l'ipertensione  da 
antiangiogenetici viene trattata normalmente come viene trattata l'ipertensione arteriosa. 
Il VEGFa controlla le cellule muscolari lisce dei vasi quindi abolendolo si ha un incremento 
della pressione arteriosa.  
 
Per bloccare direttamente il recettore VEGFR2, abbiamo: 
sunitinib  utilizzato  in  un  tumore  maligno  come  il  tumore  a  cellule  chiare  del  rene  perché  nei 
tumori renali la neoangiogenesi è particolarmente sviluppata ed è resistente ai farmaci citotossici. 
o di elezione per la terapia del cancro del rene metastatico.  
In realtà questo farmaco ha anche attività su c‐Kit (può essere usato nel GIST), PDGFR. 
sorafenib:  agisce  anche    Raf1,  BRaf  (quindi  è  anche  un  antiproiferativo  ,  oltre  che  un 
antiangiogenico!),  su  c‐Kit,  sul  PDGFR.  E'  indicato  nel  trattamento  dell'epatocarcinoma  e  del 
tumore renale avanzato dopo il fallimento di una precedente terapia a base di IL2 
pazopanib  
 
N.B. Quando si usano inibitori di più recettori ci sono due problemi: 
1. non si sa la potenza relativa all’inibizione dei vari bersagli  
2. più il farmaco ha più bersagli e maggiore è l’incidenza degli effetti  
 
3. INIBITORI SELETTIVI PER MOLECOLE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE 
 

C'è poi un'altra classe di farmaci che non blocca la funzione di un recettore di membrana o di un fattore di 
crescita, ma blocca direttamente una proteina di trasduzione del segnale. Molti tumori umani presentano 
mutazioni  di  geni  che  codificano  per  proteine  chiave  per  il  meccanismo  di  trasduzione  del  segnale 
(attraverso la via di AKT o Ras). Inibitori selettivi di Ras mutato non ci sono ancora, ma sono stati studiati 
farmaci inibitori dell'enzima farnesil trasferasi perché Ras è una proteina che viene farnesilata per essere 
ancorata  alla  membrana  sulla  porzione  interna.  Solo  quando  Ras  è  ancorata  si  può  accoppiare  a  delle 
proteine  adattatrici  come  i  recettori  per  fattori  di  crescita  e  può  funzionare.  Si  pensò  che  se  avessimo 
inibito l'enzima farnesil trasferasi, Ras non arrivava in membrana, sia essa mutata sia normale e si aveva un  
effetto  anti  tumorale.  Tuttavia  la  cellula  tumorale  è  molto  più  intelligente  e  trovava  altri meccanismi  per 
ancorare Ras in membrana  

149 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
FARMACI INIBITORI SELETTIVI PER BRAF MUTATO Negli ultimi 5‐6 anni siamo riusciti ad avere 
farmaci  anti‐Raf  mutato  (BRAF  è  mutato  in  circa  il  50‐60%  di  pazienti  affetti  da  melanoma 
metastatico,  in  genere  in  alcuni  punti  caldi  del  gene  una  mutazione  puntiforme  cioè  la 
sostituzione  di  un  nucleotide  che  porta  un  codone  a  codificare  un  altro  aminoacido).  BRAF 
mutato, a valle di Ras, diventa costitutivamente attivo; noi abbiamo inibitori selettivi per BRAF 
mutato.  
FARMACI INIBITORI SELETTIVI DI MTOR; mTOR è una proteina a valle di AKT, importante per 
segnali anti apoptotici. La proteina mTOR (scoperta mentre si studiava il meccanismo d'azione 
della ripamicina (o sirolimus) è un macrolide impiegato come immunosoppressore nei trapianti 
d'organo. 
L'inizizione  della  chinasi  mTOR  da  parte  della  rapamicina  e  dei  suoi  derivati  blocca  la 
traduzione  di  proteine  regolatorie  del  ciclo  cellulare  e  causa  un  arresto  delle  progressione 
dalla fase G1 alla fase S.  
L'inibizione di mTOR avviene per formazione di un complesso mTORC1 (costituito da mTOR ed 
altre  proteine  regolatorie),  tuttavia  un  secondo  complesso  di  mTOR,  denominato  mTORC2, 
potrebbe attivarsi ed essere responsabile della resistenza. 
everolimus:  si  usa  nella  terapia  del  cancro  del  rene  metastatico  dopo  fallimento  con  una 
terapia con farmaci antiangiogenetici ed everolimus si può usare anche in donne con tumore 
alla mammella in associazione con l’ormonoterapia dopo fallimento dell’ormonoterapia stessa. 
Si somministra per os. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

150 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 

SPERIMENTAZIONE CLINICA IN ONCOLOGIA 
Ci sono una serie di problemi relativi non solo ad individuare i farmaci antitumorali, qualunque sia 
la categoria di appartenenza: 
che funzionino 
su quali tumori agiscono 
a quale dose funzionano  
Le  fasi  della  sperimentazione  clinica  sono  4  nell'uomo  e  tutto  quello  che  viene  prima  è 
sperimentazione  preclinica  cioè  sperimentazione  in  vitro,  in  sistemi  cellulari  in  laboratorio,  negli 
animali da laboratorio (topo, ratto, cane, scimmia).  
La fase I è una fase di tollerabilità generale, di farmacocinetica che viene fatta, in oncologia, non 
in pazienti ma in volontari sani ma in pazienti neoplastici. Questo perché i farmaci neoplastici sono 
farmaci  dotati  di  effetti  collaterali  importanti.  L'unico  farmaco  in  cui  fu  fatta  la  fase  iniziale  nel 
volontario sano fu gefitinib  
Questa  fase  è  molto  complessa  nell'uomo  perché  non  sappiamo  in  quali  pazienti  farla  e  a  che 
dose  farla  quindi  in  fase  I  selezioniamo  pazienti  con  tumori  per  i  quali  non  esistono  alternative 
terapeutiche valide, pazienti per i quali noi speriamo di dargli un potenziale beneficio, pazienti con 
una malattia avanzata (in genere metastatica), pazienti per i quali già sono state eseguite tutte le 
vie  di  trattamento  (chirurgica,  chemioterapica),  per  cui  soltanto  la  via  sperimentale  con  un 
farmaco nuovo può essere una speranza di vita.  
Diverso è il discorso se stiamo sviluppando un nuovo inibitore del recettore per estrogeni: faccio lo 
studio  di  Fase  I  solo  in  pazienti  con  tumore  della  mammella  positivo  per  il  recettore  degli 
estrogeni.  
Lo sviluppo di Fase I è orientato ad una determinata malattia se c'è un meccanismo funzionale che 
lo  lega  a  una  determinata  malattia  o  ad  un  determinato  bersaglio  molecolare,  per  es.  se  ho  un 
farmaco anti‐Ras mutato lo faccio nei pazienti con mutazioni di Ras, oppure se il meccanismo è più 
esteso lo faccio in pazienti indipendentemente dalla neoplasia.  
E’ difficile la scelta della dose iniziale per uno studio di Fase I, si fa in genere un compromesso tra il 
dosaggio ottenibile nell'uomo, corrispondente al dosaggio che in vitro determina negli animali in 
sperimentazione l'efficacia temporale, quindi se noi sappiamo che una concentrazione di 1 μM in 
laboratorio  funziona,  noi  cercheremo  di  fare  una  somministrazione  nel  paziente  tale  per  cui 
almeno 1 μM sia la concentrazione plasmatica ottenuta. Inizio a trattare il paziente con una dose 
non  a  rischio  ma  neanche  bassissima  altrimenti  è  inutile.  Più  abbiamo  notizie  di  Farmacologia 
preclinica, maggiore è la possibilità di predire la dose. Poi in maniera empirica usiamo l'incremento 
progressivo della dose. 
L'obiettivo della fase 1 in oncologia è valutare la fattibilità della somministrazione del farmaco a 
una  dose  potenzialmente  efficace  e  relativamente  poco  tossica,  in  modo  tale  che,  una  volta 
saputi quali sono gli effetti collaterali principali e come possono essere controllati e saputa la dose 
potenzialmente utile di questo farmaco, si passa alla fase 2.  
Nella  fase  II  abbiamo  acquisito  più  conoscenze  su  tollerabilità,  tossicità  ed  effetti  collaterali  ed 
usiamo  quella  dose  che  nella  fase  1  è  risultata  una  dose  utile  per  andare  a  vedere  se  questo 
farmaco ha un attività antitumorale.  
Quindi la fase 1 serve per la valutazione della tossicità, tollerabilità e l'individuazione della dose 
potenzialmente attiva, la fase 2 serve per individuare l'effettiva attività antitumorale.  
 
Dopo la fase II, dei 100 farmaci partiti in fase I, dei 20 passati in fase II, dei 5 che hanno superato la 
fase II, si valuta l'efficacia in una determinata malattia in studi di fase III che sono in genere studi 
di confronto o randomizzato  

151 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
Dopo  l'immissione  in  commercio  si  fa  una  valutazione  post  marketing  di  Fase  IV,  si  vedono  gli 
effetti collaterali anche rari, i problemi che possono insorgere e che non si conoscevano, gli effetti 
terapeutici  diversi,  invece  di  trattare  poche  decine  di  pazienti,  ora  sono  trattati  centinaia  di 
migliaia, milioni di pazienti in vari mesi, per cui anche un effetto collaterale che accade un caso su 
un  milione  noi  potremmo  non  averlo  mai  visto.  Esistono  centri  specifici  di  farmacovigilanza  che 
monitorano l'immissione in commercio e per i farmaci oncologici sono particolarmente stringenti, 
perché i farmaci oncologici sono particolarmente tossici.  

 
RESISTENZA AI FARMACI ONCOLOGICI 

Parlando  della  resistenza  agli  agenti  antineoplastici  è  necessario  distinguere  tra  resistenza 
osservata in vitro e resistenza in vivo al trattamento. 

In vivo, infatti, la resistenza si instaura anche in base a fattori anatomo‐fisiologici, ad esempio nel 
caso in cui un determinato farmaco non sia in grado di raggiungere concentrazioni citotossiche per 
un periodo adeguato di tempo. Questa situazione si verifica quando le cellule neoplastiche sono 
confinate in organi difficilmente accessibili dai farmaci, i cosiddetti santuari (ad esempio il sistema 
nervoso  centrale,  per  la  presenza  della  barriera  emato‐encefalica,  e  il  testicolo,  a  causa 
della barriera emato‐testicolare). A  questo meccanismo possono  aggiungersi errori nello schema 
terapeutico, che prevedono una dose troppo bassa o che si mantiene su livelli adeguati solo per un 
periodo limitato di tempo. 

La  farmacoresistenza  può  essere  indotta  anche  da  cause  relative  alla  fisiologia  peculiare  della 
massa  tumorale:  ad  esempio  un  eccessivo  volume  della  neoplasia  determina  nell'ambito  della 
stessa la formazione di estese aree ischemiche, che rendono difficile sia il trasporto del farmaco, 
sia quello dell'ossigeno nelle vicinanze delle cellule cancerose. Alcuni antineoplastici provocano la 

152 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 

morte  cellulare  tramite  la  formazione  di  reattivi  dell'ossigeno:  si  comprende  quindi  come  la 
mancanza dell'ossigeno comporti necessariamente una riduzione dell'attività. Inoltre la presenza 
di una estesa area ischemica comporta la selezione di cellule con mutazioni di P53 che, essendo 
incapaci di iniziare l'apoptosi, sono anche resistenti a molti farmaci. 

Vi  sono  poi  ulteriori  fattori,  propri  della  cellula  neoplastica,  che  si  oppongono  all'azione  dei 
farmaci antineoplastici. Tali fattori sono responsabili della resistenza intrinseca, la resistenza cioè 
che  si  sviluppa  durante  la  prima  somministrazione  del  farmaco  (un  esempio  tipico  di  questo  è 
la MultiDrug  Resistance),  oppure  della  resistenza acquisita osecondaria,  che  si  verifica  in  tumori 
precedentemente sensibili ad una data molecola in corso di progressione o recidiva di malattia. 
Meccanismi di resistenza intrinseca 

 Diminuzione  del  trasporto  intracellulare:  la  concentrazione  intracellulare  di  un  determinato 
farmaco antineoplastico può essere ridotta a causa di un alterato legame con una proteina di 
trasporto.  Questo  meccanismo  è  stato  chiamato  in  causa  nel  caso  del metotrexato:  la 
resistenza è determinata da una mutazione a carico della proteina legante i folati. 

 Aumentato trasporto extracellulare del farmaco: tale meccanismo è stato descritto per molti 
farmaci  di  origine  naturale,  detti  anche  xenobiotici,  come  alcaloidi  della  vinca, 
epipodofillotossine ed antracicline. L'aumentato efflusso è dovuto all'espressione di proteine 
specifiche, come la P‐glicoproteina (P‐gP) e la MultiDrug Resistance‐associated Protein 1 (MRP‐
1),  che  hanno  la  funzione  di  estrudere  gli  xenobiotici  dall'interno  della  cellula.  Questo 
meccanismo  è  alla  base  del  fenomeno  della MultiDrug  Resistance(MDR),  cioè  della 
contemporanea  resistenza  verso  farmaci  antineoplastici  con  diversa  struttura  e  diversa 
modalità d'azione. 

 Diminuzione dell'attivazione del farmaco: questo meccanismo interessa farmaci quali l'ARA‐C 
(citosina arabinoside) che per il loro funzionamento richiedono un'attivazione enzimatica. Le 
cellule  sono  resistenti  ad  ARA‐C  perché  povere  in  chinasi  e  fosforibosil‐transferasi  (enzimi 
necessari per l'attivazione intracellulare del farmaco). 

 Aumento dell'inattivazione del farmaco: 

CHEMIOPREVENZIONE 
153 
 
WWW.SUNHOPE.IT
Materiale elaborato da Monica Avino e Federica Liguori 
Nuovo  approccio  che  si  basa  sull'impiego  di  farmaci  non  citotossici  per  bloccare  la  progressione 
dei tumori invasivi. 

FANS agiscono sul pathway delle PG 

Colecoxib previene i polipi del colon 

Tamoxifene previene il carcinoma mammario 

Il selenio inibisce la glutatione perossidasi, studiato per prevenire il Ca alla prostata ed al polmone. 

Vit E 

Retinoidi usati per la prevenzione delle neoplasie epatiche e cervicale.  

 
 

154 
 
WWW.SUNHOPE.IT