Perchè da una cellula si sviluppi un tumore si devono accumulare mutazioni che conferiscono le seguenti caratteristiche, comuni a tutti i tipi di cancro: 1. acquisizione dell'autonomia moltiplicativa per sopravvenuta incapacità a sottostare ai meccanismi regolatori della proliferazione cellulare; 2. riduzione o perdita della possibilità di andare incontro a morte cellulare programmata (apoptosi) (es.: perdita della proteina p53); 3. acquisizione della capacità di replicazione illimitata per effetto dell'espressione della telomerasi; 4. angiogenesi: vengono prodotte delle citochine mitogenetiche che provocano la formazione di nuovi vasi sanguigni per fornire ossigeno e fattori nutritivi alle cellule tumorali; 5. riduzione o perdita della capacità differenziativa con conseguente perdita delle proteine di adesione alle altre cellule; adesione alla membrana basale; rilascio di enzimi che degradano la matrice extracellulare. 6. A questo punto le cellule tumorali sono in grado di entrare in circolo sanguigno/lifatico e a seconda delle loro proteine di superficie possono aderire ad altri tessuti e dare luogo a tumori secondari (metastasi)
Concetto di progressione tumorale
La storia naturale del tumore muove attraverso 3 fasi cronologicamente successive che sono l’iniziazione, la promozione e la progressione.Nel modello di cancerogenesi sperimentale sull’animale il cancerogeno chimico destinato a provocare l’iniziazione del tumore viene somministrato a piccole dosi subliminali che agiscono con effetti di sommazione nel tempo.La promozione del tumore si ottiene quando ad una dose non ancora ottimale di cancerogeno adoperato per l’iniziazione si va ad aggiungere un’altra sostanza (di per sé incapace da sola di indurre tumore) detta co- cancerogeno. La progressione del tumore consiste nel superamento della fase iniziale in cui questo non era capace ancora di espandersi e di metastatizzare a distanza e coincide con l’acquisizione da parte delle cellule tumorali della capacità di stimolare l’angiogenesi (cioè la produzione di vasi arteriosi nuovi) mediante la sintesi di TAF (Tumor Angiogenetic Factor) e di diffondere ed attaccarsi a tessuti lontani mediante la sintesi di molecole ICAM-1 (Intracellular Adhesion Molecules-1) capaci di provocare citoadesione. In sintesi: • il cancro scaturisce da modificazioni genetiche non letali che possono essere trasmesse alle cellule figlie; • la maggior parte dei tumori ha uno sviluppo clonale (originante da una singola cellula mutata); • una singola mutazione non sembra però essere sufficiente a sviluppare una neoplasia… • …l’accumulo di mutazioni nella stessa cellula “Progressione Tumorale” porta allo sviluppo neoplastico. per progressione s’intende: “comparsa di modificazioni qualitative stabili ed irreversibili in uno o più caratteri di un tumore in accrescimento”. Ogni tipo di tumore analizzato sino ad ora rivela multiple alterazioni genetiche coinvolgento sia l’attivazione di oncogeni che la perdita di geni oncosoppressori.
Caratteristiche delle progressione:
-rappresenta un processo di evoluzione qualitativa della trasformazione neoplastica -è un processo a tappe: sembra che le mutazioni geniche si devono susseguire in un determinato ordine per la genesi della progressione tumorale;ad esmpio che si verifiche prima la mutazione di un oncogene seguita da quella di un oncossopressore,seguita da quella dei geni coinvolti nel sistema di riparazione del DNA.. -è discontinua in quanto le varie mutazioni si susseguono ad intervalli di tempo piuttosto lunghi
Esempio di progressione tumorale in cellule del colon
-primo evento:mutazione del gene APC;trasformazione dell’epitelio normo-proliferativo in epitelio iper-proliferativo polipo (benigno);cellule con atipie -secondo evento:ipermetilazione del DNA adenoma (benigno) -terzo evento:mutazione dell’oncogene RAS;cellule con maggiori atipie -quarto evento:mutazione dell’oncosopressore DCC :codifica per un recettore cellulare coinvolto nell’interazione cellula-cellula -quinto evento:mutazione di P53 neoplasia malignacarcinoma
