Sei sulla pagina 1di 2468

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$ 

 i˜œ“ˆV>]ÊÌÀ>ÃVÀˆÌ̜“ˆV>]Ê«ÀœÌiœ“ˆV>
>ÃȓœÊœ«iâ

'ENOMICAÒLOSTUDIODELGENOMA CIOÒDELLASEQUENZACOMPLETADEL$.!DIUNACELLULA
COMPRENDENTELINTERAINFORMAZIONEGENETICADIUNORGANISMO4RASCRITTOMICAÒLOSTUDIO
DELTRASCRITTOMA COSTITUITODALLINSIEMEDEITRASCRITTIDEIGENI SOPRATTUTTODELLEMOLECOLE
DI 2.! MESSAGGERO M2.!  0ROTEOMICA Ò LO STUDIO DEL PROTEOMA RAPPRESENTATO
DALLINSIEMEDELLEPROTEINESPECIlCATEDAIGENI
&INOAPOCHIANNIFA ERAPOSSIBILESTUDIARECONTEMPORANEAMENTESOLOPOCHEVARIABILI
CORRELATEALCANCRO SENONUNASOLTANTO CERCANDODIRICOSTRUIREILQUADROGENERALEDAUN
INSIEMEDIOSSERVAZIONILIMITATEOTTENUTEDARICERCATORIVARI SPESSOINCONDIZIONISPERI
MENTALIDIVERSE#IÛCHEMANCAVAERALAPOSSIBILITËDIAVERELAVISIONEGLOBALEhTHEBIG
PICTUREv DEIPROCESSIINATTONELLACELLULA CIOÒDIESAMINAREILFUNZIONAMENTOTOTALEDEL
GENOMA ATTRAVERSOLESPRESSIONEGLOBALEDEIGENIEDELLEPROTEINENELLECELLULENORMALI
EDINQUELLENEOPLASTICHE CORRELANDOSPECIlCIQUADRIESPRESSIVIALCOMPORTAMENTOBIO
LOGICODEITUMORI'LIAVANZAMENTITECNOLOGICIDEGLIULTIMIANNI HANNORESODISPONIBILI
METODIANALITICIAUTOMATIZZATIEADALTARESACONSENTENDOLOSTUDIODICOMPLESSEMODALITË
DIESPRESSIONEDEIGENIEDELLEPROTEINE DESTINATEACAMBIARESIGNIlCATIVAMENTELINTER
PRETAZIONE LACLASSIlCAZIONEELATERAPIADEITUMORI
,AGENOMICA LATRASCRITTOMICAELAPROTEOMICASONOALCUNEhOMICHEvCHEINONCOLOGIA
POTRANNOOFFRIRE SIAALRICERCATOREDIBASECHEAQUELLOCLINICO OPPORTUNITËINIMMAGINABILI
lNOAPOCOTEMPOFA PARAGONABILIAQUELLEFORNITEINALTROCAMPO DAISATELLITIEDALTRIVEI
COLISPAZIALI,ARICOSTRUZIONEDELLECARATTERISTICHEDELNOSTROPIANETAÒSTATAINIZIALMENTE
OTTENUTAMETTENDOINSIEMEUNAMIRIADEDISINGOLEOSSERVAZIONIFATTEDAESPLORATORISULLA
SUPERlCIETERRESTRE.EGLIULTIMIANNICONLUSODITECNOLOGIEMOLTOAVANZATE ÒPOSSIBILE
OSSERVARELA4ERRADAUNPUNTODIVISTAMOLTOPIáFAVOREVOLECHECONSENTEDISTUDIARE
VARIFENOMENI QUALIILCLIMA SUSCALAGLOBALE3IMILMENTE LEMOLTEPLICIATTIVITËDELLA
CELLULANEOPLASTICAPOTRANNOESSEREOSSERVATENELLALOROGLOBALITËGRAZIEAGLIAVANZAMENTI
INCAMPOBIOTECNOLOGICO

'ENOMICAETRASCRITTOMICA
) )LGENOMAUMANO
! /RGANIZZAZIONEEDIMENSIONIDELGENOMA)LGENOMAUMANOAPLOIDEN Ò
SUDDIVISOINCROMOSOMIDIVERSI CHECOMPRENDONOAUTOSOMINUMERATI
DAA EICROMOSOMISESSUALI8E9,ECELLULEADULTESONODIPLOIDI
CIOÒCONTENGONOCOPPIEOMOLOGHEDIAUTOSOMIOGNICOPPIACONTIENELA
STESSAINFORMAZIONEGENETICA EDUNACOPPIADICROMOSOMISESSUALIFEM
MINE88MASCHI89 ,INFORMAZIONEGENETICACONTENUTANEL$.!VIENE
TRASMESSAALLECELLULElGLIEINDUEDIVERSECIRCOSTANZEUNAÒALLORCHÏUNA
CELLULASOMATICACIOÒ NONGERMINALE SIDIVIDEMITOSI ETRASMETTECOPIE
IDENTICHEDELLOSTESSOGENEADOGNUNADELLEDUECELLULElGLIE#ONQUESTO


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MECCANISMOVIENEMANTENUTALUNIFORMITËGENETICAINTUTTELECELLULEDIUN
SINGOLOINDIVIDUO,ALTRACIRCOSTANZASIVERIlCAALLORCHÏLINFORMAZIONE
GENETICADEVEESSERETRASMESSADAUNINDIVIDUOAISUOIDISCENDENTI)NTAL
CASOILPROCESSOÒCHIAMATOMEIOSIEPRODUCECELLULEGERMINALICIOÒ OVULI
ESPERMATOZOI CHECONTENGONOSOLOUNACOPIADIOGNICROMOSOMAPARENTALE
CIOÒ CROMOSOMICOMPLESSIVI CONTENUTOAPLOIDE INMODOCHEILNUMERO
NORMALEPOSSARICOSTITUIRSIALLORCHÏ INOCCASIONEDELLAFECONDAZIONE UOVO
ESPERMATOZOOSIFONDONO
)LNUMERODEIGENIDELGENOMAUMANOÒDICIRCA DISTRIBUITINEI
CROMOSOMI.ELPASSATOSIRITENEVACHEFOSSEROOLTRE CONSIDERATO
ILNUMERODELLEPROTEINEEDILFATTOCHESIRITENEVACHEOGNIGENECODIlCASSE
UNASINGOLAPROTEINA/GGILESTIMEVANNODAUNMINIMODIADUNA
MASSIMODI
5NGENEÒUNSEGMENTODI$.!CHECONTIENELINFORMAZIONEPERLASINTESI
DIMOLECOLEPROTEICHE4UTTAVIA NONÒUNUNITËINSENSOSTRETTOPOICHÏÒ
COSTITUITODAUNINSIEMEDIELEMENTICONFUNZIONIDIVERSE
)LGENOMAUMANOAPLOIDECONTIENECIRCAMILIARDIDICOPPIEDIBASIBASE
PAIRS BP UNNUMEROEQUIVALENTEAQUELLODELLEPERSONEPRESENTIIN
ELENCHITELEFONICIDICITTËGRANDIQUANTO.EW9ORK,ALUNGHEZZADEL$.!
ÒMISURATAINUNITËDIBPKILOBASI KB ODIBPMEGABASI
-" 0ERTANTOILGENOMAÒCOSTITUITODAMILIONIDIKBE-B
)NOGNICROMOSOMAÒCONTENUTAUNASINGOLAMOLECOLALINEAREDI$.!ADOPPIA
ELICA DIDIMENSIONEDIVERSANEIVARICROMOSOMI)LCROMOSOMACONTIENE
LAPIáLUNGAMOLECOLADI$.!§BP MENTRELAPIáPICCOLASITROVA
NELCROMOSOMA§BP 
)CROMOSOMISONOVISIBILIDURANTELAMETAFASEDELCICLOCELLULARE&IG 
.ELLECELLULEQUIESCENTIINTERFASE ILCROMOSOMASITROVADISTRIBUITOSOTTO
FORMADICROMATINAINTUTTOILNUCLEO,ACROMATINAÒCOSTITUITADA$.!
 2.! EPROTEINE $IFATTO IL$.!CELLULARENONÒPRESENTE
INFORMALIBERA MACOMPLESSATOCONSPECIlCHEPROTEINEBASICHEISTONI CHE
FORMANOAGGREGATIDITIPOELLISSOIDALENUCLEOISTONICO INTORNOAIQUALIIL
$.!SISUPERAVVOLGEPERFORMAREINUCLEOSOMI3EVENISSEDISTESO IL$.!
DIUNASINGOLACELLULASAREBBELUNGOCIRCAMETRI)NUCLEOSOMI&IG
SIRISCONTRANOCIRCAOGNIBP DELLEQUALICIRCASONOAVVOLTEATTORNO
ADMOLECOLEDISPECIlCITIPIDIISTONIDUEMOLECOLEPEROGNITIPODIISTO
NE(! (" (E( )LSEGMENTODI$.!CHETIENETRADILOROLEGATII
NUCLEOSOMIÒASSOCIATOADUNAMOLECOLADIISTONE(&IG ,AlBRADI
NUCLEOSOMICHESIFORMACONFERISCEALLACROMATINAUNASPETTOSIMILEAPERLE
LEGATESUUNlLOhBEADS ON A STRINGv )NUCLEOSOMIFORMANOlLAMENTIDI
NM DETTISOLENOIDI CONTENENTINUCLEOSOMIPERGIRO)SOLENOIDI ALORO
VOLTA FORMANOANSERADIALICONTENENTICIRCABPDI$.!5NULTERIORE
CONDENSAZIONEDEL$.!SIOTTIENEMEDIANTELACONVERGENZADIPIáANSEATTORNO
ADUNCENTRO
" 3TRUTTURADEL$.!4UTTELEINFORMAZIONIEREDITARIESONOTRASMESSEDALLA
CELLULAMADREALLECELLULElGLIEATTRAVERSOIL$.!ACIDODEOSSIRIBONUCLEICO 
)L$.!ÒUNPOLIMEROLINEARECOSTITUITODADIFFERENTIUNITËMONOMERICHE
DETTEDEOSSIRIBONUCLEOTIDIOSEMPLICEMENTENUCLEOTIDI,ASTRUTTURAMOLE
COLAREÒADOPPIAELICA&IG )SINGOLIlLAMENTIDELLELICASONOORIENTATI
INDIREZIONIOPPOSTE CIOÒSONOANTIPARALLELI,OSCHELETRO&IG DIUN
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$ 

&IG3TRUTTURADEICROMOSOMIE
DELLACROMATINA)CROMOSOMIASSU
MONOILLOROASPETTOCARATTERISTICO
CON I BRACCI CORTI P E I BRACCI
LUNGHI G DURANTE LA METAFASE
DEL CICLO CELLULARE ,A CROMATINA
ÒCOSTITUITADA$.!ADOPPIAELICA
AVVOLTOATTORNOADUNNUCLEOISTONI
COPERFORMAREILNUCLEOSOMA

&IG#OMPATTAMENTODEL$.!!3TRUTTURADELNUCLEOSOMA)NUCLEOSOMISONOCOSTITUITIDASEGMENTI
DI $.! SUPERAVVOLTI NEGATIVAMENTE IN FORMA SINISTRORSA PER DUE VOLTE INTORNO A UN NUCLEO ISTONICO
OTTAMERICO",OTTAMEROISTONICODELNUCLEOSOMAÒFORMATODADUEMOLECOLEDIOGNUNODEGLIISTONI(!
(" (E(#,IVELLIPROGRESSIVIDICOMPATTAMENTODEL$.!
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG3TRUTTURADEL$.!ADOPPIAELICA

&IG3TRUTTURADIUNlLAMENTODI$.!
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$ 

lLAMENTOÒCOSTITUITODAUNASEQUENZAZUCCHERO FOSTATO ZUCCHERO FOSFATO


DOVELOZUCCHEROÒRAPPRESENTATODALDEOSSIRIBOSIOLEGATOAIFOSFATICONLEGAMI
FOSFODIESTERICIINCORRISPONDENZADEIGRUPPIOSSIDRILICIE,ASTRUTTURA
ZUCCHERO FOSFATOIDROlLA SITROVAALLESTERNODELLELICA)NPOSIZIONEDELLO
ZUCCHEROÒLEGATAUNABASE$UEDIQUESTE ADENINA! EGUANINA' SONO
PURINE MENTRELEALTREDUE CITOSINA# ETIMINA4 SONOPIRIMIDINE,A
SEQUENZALINEAREDELLEBASILUNGOLIMPALCATURAZUCCHERO FOSFATORAPPRESENTA
LASTRUTTURAPRIMARIADEL$.!,EBASI IDROFOBICHE SITROVANOALLINTERNO
DELLELICAINPOSIZIONEPIATTA RACCOLTECOMEUNAPILADIMONETE,ADOPPIA
ELICAÒMANTENUTADALEGAMIIDROGENO&IG CHESIFORMANOTRA!E4
ETRA'E# OGNUNADELLEQUALIÒDETTAhCOPPIADIBASIvBP 0ERTANTO I
DUElLAMENTIDI$.!SONOhCOMPLEMENTARIvPERES  !4'##!' E
 4!#''4#  )DUElLAMENTISONOSEPARATIDADISTANZEVARIABILIDETER
MINANDO COSÖ UNSOLCOMAGGIOREEDUNSOLCOMINORENELLACONFORMAZIONE
SPAZIALEDEL$.!&IG )LSOLCOMINORESITROVATRALECOPPIEDIBASI
COMPLEMENTARI MENTREILSOLCOMAGGIOREGIACETRALECOPPIEDIBASINON
COMPLEMENTARI)DUESOLCHISONOIMPORTANTIPERQUANTORIGUARDAILLEGAME
DIMOLECOLEAL$.!0ERESEMPIO LESEQUENZERICCHEDI!4FAVORISCONOIL
LEGAMEALSOLCOMINOREDEIFATTORIDITRASCRIZIONENELLAREGIONEDEIGENI
EDALCUNIFARMACIANTITUMORALIALCHILANTIDELSOLCOMINORE TRABECTEDINA SI
LEGANOSPECIlCAMENTEPROPRIOALSOLCOMINORE
/LTREALLASTRUTTURAPRIMARIA NEL$.!SIPUÛRICONOSCEREUNASTRUTTURA
SECONDARIA RAPPRESENTATADALDOPPIOlLAMENTOAVVOLTOUNASTRUTTURATER
ZIARIA COSTITUITADALLACONFORMAZIONESPAZIALEASSUNTADALLADOPPIAELICAIN

&IG#OMPLEMENTARIETËDELLEBASISECONDOILMODELLODI7ATSON #RICK
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

ASSENZADILEGAMEALLEPROTEINEE
DAUNASTRUTTURAQUATERNARIACHE
RAPPRESENTA LA CONFORMAZIONE
DELLA DOPPIA ELICA ATTORNO ALLE
PROTEINEISTONICHEPERFORMAREI
NUCLEOSOMI&IG 
-EDIANTECRISTALLOGRAlAARAGGI8
SONOSTATEIDENTIlCATETREFORMEDI
$.!&IG A " $.! ÒLA
FORMAPIáIMPORTANTENELLECELLU
LEEDÒCOSTITUITADAUNADOPPIA
ELICA DESTRORSA 7ATSON #RICK
CONTENENTEBPPEROGNIGIRO
DELLELICAB ! $.! ÒLAFORMA
DISIDRATATADELLADOPPIAELICADE
STRORSA SIPRODUCEINLABORATORIO
INCONDIZIONIDIBASSAUMIDITËE
RISPETTOALLAPRECEDENTE HACIRCA
 BP PER GIRO : $.! Ò UNA
DOPPIAELICASINISTRORSA CHEPUÛ
RISCONTRARSIINSEGMENTIDI$.!
CHECONTENGONOPURINEALTERNATE
APIRIMIDINE'#'#x EDEVE
IL SUO NOME AL FATTO CHE IL SUO
SCHELETRO ZUCCHERO FOSFATO HA
UNASTRUTTURAAZIG ZAG#ONTIENE
BPPERGIRO
,ASTRUTTURADEL$.!CONFERISCE
VARIEPREROGATIVEALLAMOLECOLAA
FORNISCEUNMEZZOPERDEPOSITARE
ECODIlCAREUNENORMEQUANTITËDI &IG  3TRUTTURA DEL $.! ! 0RIMARIA "
3ECONDARIA#4ERZIARIA$1UATERNARIA

INFORMAZIONIBASATESULLASEQUENZADEL
LABASIPRESENTINELlLAMENTODEL$.!
3EUNAMOLECOLAHA.BASI LEPOSSIBILI
SEQUENZESONO.B OGNIlLAMENTOCON
TIENETUTTELEINFORMAZIONIDELLAMOLECOLA
DI$.!EPUÛSERVIRECOMESTAMPOPER
LASINTESIDIUNNUOVOlLAMENTOCOMPLE
MENTARE DI $.! 1UESTA MODALITË DI
REPLICAZIONEÒDETTAhSEMICONSERVATIVAv
POICHÏOGNIMOLECOLANUOVADI$.!CON
TIENEUNlLAMENTOhVECCHIOvEDUNODI

&IG3TRUTTURACRISTALLOGRAlCADELLETREFORME
DI $.! ! DISIDRATATA " DESTRORSA : SINI
STRORSA
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$ 

NUOVASINTESIC LACOMPLEMENTARIETËDELLASTRUTTURACONSENTEAIlLAMENTIDI
RITROVARSITRADILOROINUNMISCUGLIOCOMPLESSODIMOLECOLERIALLINEAMENTO
OIBRIDIZZAZIONE 
# 4RASCRIZIONEDEL$.!!FlNCHÏLINFORMAZIONEGENETICACONTENUTANEL$.!
SIATRASFERITAINUNAPROTEINA ÒNECESSARIOTRASPORTARLADALNUCLEOALCITOPLA
SMA!TALlNEVIENEUTILIZZATOL2.!ACIDORIBONUCLEICO CHEDIFFERISCE
DAL$.!SOTTOTREASPETTIA ÒUNAMOLECOLAACATENASINGOLAB CONTIENEIL
RIBOSIOALPOSTODELDEOSSIRIBOSIOC LATIMINAÒSOSTITUITADALLURACILE5 
,ACATENASINGOLADI2.!CHEVIENEGENERATA HAUNASEQUENZAIDENTICAA
QUELLADIUNADELLECATENEDEL$.!)LlLAMENTODI$.!CHEHALASTESSA
SEQUENZACON4ALPOSTODI5 DELL2.!MESSAGGEROM2.! GENERATO
RAPPRESENTAILlLAMENTOCODIlCANTEOPOSITIVOILlLAMENTOANTIPARALLELO
INVECE ÒILlLAMENTOANTICODIlCANTEONEGATIVO%SISTONOVARITIPIDI2.!
CONDIFFERENTIFUNZIONIA R2.!2.!RIBOSOMIALE FAPARTEDEIPOLIRIBOSOMI
QUINDI CONTRIBUISCEADECODIlCARELINFORMAZIONECONTENUTANELLM2.!
EDÒSINTETIZZATONELNUCLEOLOB T2.!2.!TRANSFER IMPORTANTEPERIL
TRASFERIMENTODELLINFORMAZIONEGENETICANELLEPROTEINE POICHÏLEGGELETRI
PLETTESULLM2.!ASSICURANDOLACORRISPONDENZACONLAMINOACIDOCORRETTO
)LT2.!CONTIENEBASISPECIlCHENONRINVENIBILINEGLIALTRI2.!INOSINA
PSEUDOURIDINAEDIIDROURIDINAC M2.! RAPPRESENTALACONNESSIONEESSEN
ZIALETRALINFORMAZIONECONTENUTANELGENEEILPRODOTTOlNALE QUALEUNA
SPECIlCASEQUENZADIAMINOACIDIDIUNAPROTEINA
,ADIREZIONEATTRAVERSOCUImUISCELINFORMAZIONEGENETICACONTENUTANEL
$.! ÒSTATADElNITADOGMACENTRALE
4RASCRIZIONE 4RADUZIONE
2EPLICAZIONE$.! 2.! 0ROTEINE

)L$.!FUNGEDASTAMPOPERLAPROPRIASINTESIREPLICAZIONE TUTTELEMOLECOLE


DI2.!DELLACELLULASONOPRODOTTEhTRASCRITTEv SUSTAMPIDI$.!TUTTE
LEPROTEINESONODETERMINATEhTRADOTTEvOhTRASLATEv DASTAMPIDIM2.!
3EBBENECIÛSIVERIlCHINELLAMAGGIORPARTEDEGLIORGANISMI ESISTONOALCUNI
VIRUS QUALIIRETROVIRUSEILVIRUSDELL!)$3 INCUILINFORMAZIONEVIENE
TRASMESSADALL2.!AL$.!ATTRAVERSOLAZIONEDIUNENZIMADENOMINATO
TRASCRITTASIINVERSA
.ELNUCLEO LASINTESIDELLM2.!DAUNlLAMENTOSINGOLODI$.!CHE
FUNGEDASTAMPOTRASCRIZIONEDEL$.! AVVIENEINDIREZIONEoCIOÒ
NUOVIRIBONUCLEOTIDIVENGONOAGGIUNTIADOPERADELLA2.!POLIMERASI))
ALLESTREMODELlLAMENTOINFORMAZIONEINACCORDOCONLEISTRUZIONIDEL
$.!,EPOLIMERASISONOENZIMICHESINTETIZZANOACIDINUCLEICI,A2.!
POLIMERASISINTETIZZA2.! MENTRELA$.!POLIMERASISINTETIZZA$.!4UTTE
LEPOLIMERASIHANNOBISOGNODIUNOSTAMPOCOSTITUITODAUNlLAMENTODIACIDO
NUCLEICOCHEÒCOMPLEMENTAREALlLAMENTOCHEDEVEESSERESINTETIZZATO%SSE
NECESSITANO ALTRESÖ DIUNINNESCOPRIMER CHEÒUNABREVESEQUENZAOLIGO
NUCLEOTIDE COMPLEMENTAREALLESTREMITËDELLOSTAMPO LAQUALEFORNISCE
UNESTREMITËLIBERA/(INCORRISPONDENZADELLAQUALELAPOLIMERASIINIZIA
ASINTETIZZARELANUOVACATENA.ELLECELLULEEUCARIOTICHESITROVANOTRETIPI
DIGENIDIFFERENZIATITRADILORODALTIPODI2.!POLIMERASICHETRASCRIVEIL
GENE2.!POLIMERASI) )) E)))
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

!FlNCHÏILPROCESSODITRASCRIZIONEAVVENGACORRETTAMENTE ÒNECESSARIOCHE


NEL$.!SIANOPRESENTIALCUNISEGNALIINDICANTIDOVEDEVEINIZIAREEDOVEDEVE
lNIRELATRASCRIZIONE/GNIGENE&IG CONTIENEVARIECOMPONENTIFUNZIO
NALICOINVOLTEINFASIDIVERSEDELLESPRESSIONEDELGENE3CHEMATICAMENTECI
SONODUEIMPORTANTIUNITËFUNZIONALILAREGIONEREGOLATORIAPROMOTER ELA
REGIONECODIlCANTE
)LPROMOTERÒUNAREGIONEDEL$.!CUISILEGALA2.!POLIMERASIINSIEMEAD
ALTRIFATTORI PERINIZIARELATRASCRIZIONE,ESEQUENZENUCLEOTIDICHESPECIlCHE
SITUATENELPROMOTERSONODETTECIS ACTINGSITESPERCHÏSITROVANOSULLASTESSA
MOLECOLADEL$.!DOVESITROVAILGENE)PROMOTERDELLA2.!POLIMERASI)
E))SONOLOCALIZZATIAMONTE RISPETTOALSITODIINIZIODELLATRASCRIZIONE
MENTREQUELLIDELLA2.!POLIMERASI)))SITROVANOAVALLE,AREGOLAZIONE
DELLESPRESSIONEDELGENEAVVIENEESSENZIALMENTEMEDIANTEIFATTORIDI
TRASCRIZIONECHESONOTRANS ACTINGFACTORSPERCHÏSITROVANONELNUCLEO
DELLACELLULASEPARATIDAL$.!SULQUALESITROVAILGENE CHERICONOSCONO

&IG 4RASFERIMENTO DELLINFORMAZIONE GENETICA6ARI FATTORI EXTRACELLULARI ATTIVANO NUMEROSE VIE DI
TRASDUZIONEDEISEGNALICHEREGOLANOLESPRESSIONEDEIGENIATTRAVERSOLINTERAZIONEDIFATTORIDITRASCRIZIONE
CONLEREGIONIREGOLATORIEDEIGENI)L$.!ÒTRASCRITTOIN2.!CHEÒhPROCESSATOvINM2.!MEDIANTE
ELIMINAZIONEDEGLIINTRONISPLICING ,M2.!ÒTRADOTTOINUNACATENAPOLIPEPTIDICAPERFORMAREUNA
PROTEINA MATURA IN SEGUITO A MODIlCAZIONI POST TRASLAZIONALI )N GENERE IL PRODOTTO DI UN GENE Ò UNA
PROTEINA 4ALORA PERÛ PUÛ ESSERE UN 2.! CHE NON VIENE TRADOTTO ) NUMERI    INDICANO GLI ESONI
SEPARATIDATRATTIBIANCHIRAPPRESENTANTIGLIINTRONI(!4 ISTONE ACETILTRANSFERASI#"0 #2%" BINDING
PROTEIN#2%" CYCLIC!-0RESPONSEELEMENTBINDINGPROTEIN#2% CYCLIC!-0RESPONSEELEMENT#O!
COATTIVATORE4!& 4"0 ASSOCIATEDFACTOR'&4 GENERALTRANSCRIPTIONFACTORS4"0 4!4! BINDINGPROTEIN
4!4! 4!4!BOX2% RESPONSEELEMENT
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$ 

SPECIlCICIS ACTINGSITESNELPROMOTER,ESPRESSIONEDELGENEÒ TUTTAVIA


ANCHEINmUENZATADAEVENTIEPIGENETICI QUALILIMPRINTINGELINATTIVAZIONE
DELCROMOSOMA8 PROCESSIINCUILAMETILAZIONEDEL$.!COMPORTALASOP
PRESSIONESILENCING DELLESPRESSIONEDELGENE
)PROMOTERSONOCARATTERIZZATIDABREVISEQUENZEDENOMINATEBOX)L4!4!
BOXÒINGENERELOCALIZZATOCIRCABPAMONTEDELSITODIINIZIODELLATRASCRI
ZIONEEDÒCOSTITUITODAUNASEQUENZADICOPPIEDIBASI!4ES 4!4!!!!
IMPORTANTEPERILCORRETTOPOSIZIONAMENTODELLA2.!POLIMERASI))INSIEME
ADALTRIFATTORI NELPUNTODIINIZIODELLATRASCRIZIONE)L#!!4BOXPRONUNCIA
hCATBOXv CONTIENELASEQUENZA''##!!4#4EDÒSITUATOCIRCABPA
MONTEDELPUNTODIINIZIODELLATRASCRIZIONEEDÒIMPORTANTEPERMODULARELA
FREQUENZAOLAVELOCITËDELLETRASCRIZIONI)L'#BOXÒCOSTITUITODALLASEQUENZA
'''#''ESITROVAINCOPIEMULTIPLEINOGNUNADELLEDUEDIREZIONI
,ESEQUENZENOTECOMEENHANCERFACILITANOLINIZIODELLATRASCRIZIONEMA
POSSONOESSERESITUATEANOTEVOLEDISTANZADALPUNTODIINIZIOSIAAMONTECHE
AVALLE4ALORASITROVANONEGLIINTRONI!LCUNIFATTORIDITRASCRIZIONEPOSSONO
LEGARSISIAAIPROMOTERCHEAGLIENHANCER)COSIDDETTIRESPONSEELEMENTSSONO
SEQUENZECHECONSENTONOAFATTORIDITRASCRIZIONESPECIlCIDICOORDINARELA
TRASCRIZIONEDIUNINSIEMEDIGENICHEHANNOLESTESSESEQUENZE0ERESEMPIO
ILTUMORPROMOTINGELEMENT42% ÒUNELEMENTODIRISPOSTAAL40! AGENTE
CHEPROMUOVELACARCINOGENESI)NRISPOSTAAL40! IFATTORIDITRASCRIZIONE
!0  UNAFAMIGLIACOMPRENDENTE*UNE&OS SILEGANOA42%
,AMAGGIORPARTEDEIGENICONTIENEALMENO ELEMENTIREGOLATORI NELLAM
BITODIBPDALSITODIINIZIODELLATRASCRIZIONE CHERAPPRESENTANOLESEDI
DILEGAMEPERMOLTEPLICIFATTORIDITRASCRIZIONE1UESTIFATTORIDITRASCRIZIONE
INGENERENONAGISCONODASOLIPOICHÏALTREPROTEINE DENOMINATECOATTIVATORI
ECOREPRESSORI INTERAGISCONOCONESSIPERFORMAREGRANDICOMPLESSIREGOLA
TORI1UESTICOMPLESSISONOCONTROLLATIDANUMEROSEVIEDITRASDUZIONEDEI
SEGNALICHEUTILIZZANOPROCESSIDIFOSFORILAZIONEEDIACETILAZIONE)NlNE I
FATTORIDITRASCRIZIONEINTERAGISCONOCOLCOMPLESSODITRASCRIZIONECHESIFORMA
INCORRISPONDENZADEL4!4!BOXEDELLAREGIONEDIINIZIO COSTITUITODAPIá
DIPROTEINEDIVERSE,ATRASCRIZIONEDELGENESIVERIlCAALLORCHÏLA2.!
POLIMERASICOMINCIAASINTETIZZARE2.!DAUNOSTAMPODI$.!)SEGNALI
CHEINDICANOILTERMINEDELLATRASCRIZIONESITROVANOAVALLE DELGENE
,ATTIVAZIONEDELLATRASCRIZIONEPUÛAVVENIRESECONDOTREMODALITËPRINCIPALI
A MODIlCAZIONEDELLASTRUTTURADELLACROMATINAFACILITANTELACCESSODEIFATTORI
DICRESCITAAL$.!PERES LACETILAZIONEDEGLIISTONIAPRELACROMATINAE
FACILITALATTIVAZIONEDELLATRASCRIZIONE B MODIlCAZIONEPOST TRASLAZIONALE
DEIFATTORIDITRASCRIZIONEPERES FOSFORILAZIONE CONFORMAZIONEDICOMPLESSI
TRASCRIZIONALIC ATTIVATORIDELLATRASCRIZIONECHESISOSTITUISCONOAPROTEINE
CONFUNZIONEDIREPRESSORI
,AREPRESSIONEDELLATRASCRIZIONENONÒSTATASTUDIATACOMELATTIVAZIONE
MAALCUNIMECCANISMISONOISEGUENTIA DEACETILAZIONEDEGLIISTONIB
DEFOSFORILAZIONEDELLEPROTEINEC ALTERATAESPRESSIONEDIREPRESSORIPERES
TRASLOCAZIONET NELLALEUCEMIAPROMIELOCITICA D METILAZIONEDEL
GENE
,EREGIONICODIlCANTIESONI SONOSEPARATEDAREGIONINONCODIlCANTIIN
TRONIOINTERVENINGSEQUENCES ,EREGIONICODIlCANTICONTENGONOLEBASI
CHESPECIlCANOLASEQUENZADEGLIAMINOACIDIDIUNACATENAPOLIPEPTIDICA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

'LIINTRONISONOCOSTITUITIDABASICHEFUNGONODASPAZIATORITRALEREGIONI
CODIlCANTIESSINONSONOTRASLATINELLEPROTEINE)LPRIMOTRASCRITTOM2.!
PRECURSORE CONTIENELINTERASEQUENZADELGENEESONIEINTRONI 0RIMADI
LASCIAREILNUCLEO ESSOVIENEMODIlCATOUNENDOINSIEMEGLIESONIE QUINDI
ELIMINANDOGLIINTRONISPLICING )NOLTRE ALLESTREMITËVIENEAGGIUNTAUNA
CODAPOLIADENILATASEQUENZADI MOLECOLEDIADENOSINA CHESERVE
PERCONSENTIREILTRASPORTODELLM2.!FUORIDALNUCLEOEADISTINGUERLO
DALL2.!RIBOSOMIALER2.! !LLESTREMITË INVECE ÒAGGIUNTAUNA
GUANOSINAMETILATACAP CHESERVEPERDETERMINARECORRETTAMENTELINIZIO
DELLASINTESIPROTEICAEDÒ QUINDI ESSENZIALEPERLATRADUZIONE/LTREALTIPO
DISPLICINGDESCRITTORIMOZIONEDEGLIINTRONIDALL2.!PRECURSOREPERFOR
MARE2.!MATURO ESISTEANCHEUNOSPLICINGALTERNATIVORAPPRESENTATODALLA
POSSIBILITËDIVARIAREILMODOINCUIGLIESONIVENGONORIUNITIPERPRODURRE
UNASEQUENZALINEARECONTINUACHEPOSSASERVIREDASTAMPOPERFORMAREUNA
CATENAPOLIPEPTIDICA#OSÖ UNGENEDIGRANDIDIMENSIONICONMOLTIESONIED
INTRONIPUÛRICORREREALLOSPLICINGALTERNATIVOPERCODIlCAREPROTEINEDIVERSE
PRODOTTEDAVARIECOMBINAZIONIDIESONI0ERESEMPIO NELCASODISINTESI
DIPROTEINESTRUTTURALI QUALICOLLAGENOElBRONECTINE UNSINGOLOGENEPUÛ
PRODURREVARIEISOFORMEUSANDOSEQUENZEDIVERSECOMPRESETRAGLIESTREMI
STARTESTOP
$ 4RADUZIONEDELLM2.!5NAVOLTAGIUNTONELCITOPLASMA LM2.!SIAS
SOCIAAIRIBOSOMICOMPLESSICOSTITUITIDADUESUBUNITËDI2.!RIBOSOMIALE
EALTREPROTEINE LACUIFUNZIONEÒQUELLADISERVIRECOMESEDIDIANCORAGGIO
PERMOLECOLEADATTATRICI QUALIILT2.! DOVESERVECOMESTAMPOPERLASIN
TESIDELLEPROTEINETRADUZIONEDELL2.! ,M2.!VIENEhLETTOvINCODONI
COSTITUITIDAUNASEQUENZADITREBASITRIPLETTE CHECORRISPONDONOAICODONI
DEL$.!/GNICODONECODIlCAUNSINGOLOAMINOACIDO0OICHÏILNUMERO
DITRIPLETTECHEPUÛESSEREFORMATODABASIÒ MENTREILNUMERODI
AMINOACIDIÒ ILCODICEGENETICOCIOÒ LINSIEMEDELLETRIPLETTEDI$.!E
2.!EGLIAMINOACIDIDAESSESPECIlCATI ÒhDEGENERATOvNELSENSOCHEALCUNI
AMINOACIDISONOCODIlCATIDAPIáTRIPLETTE4ABELLA 4RECODONI5!!
5!' 5'! NONCODIlCANOAMINOACIDI MASERVONOPERPORRETERMINEAL
PROCESSODITRADUZIONESTOPCODONSONONSENSECODONSOTERMINATIONCODONS 
0OICHÏILCODONEÒCOSTITUITODATREBASI OGNISTRISCIADIM2.!CONTIENETRE
SEQUENZEPOTENZIALIDALEGGERECIOÒ TRECORNICIDILETTURAOREADINGFRAMES 
.ELLECELLULEUMANE SOLOUNADIQUESTECORNICIHASENSOGLISTOPCODONS
RENDONONONTRASCRIVIBILILEALTRESEQUENZE CIOÒLEOUT OF FRAMESEQUENCES
&IG 
5NAOPENREADINGFRAME/2& CORNICEDILETTURAAPERTA DIUNGENEÒCOSTITUITA
DAUNASEQUENZADICODONICONALLESTREMITËUNCODONEDIINIZIOEDALLESTRE
MITËUNCODONEDIlNE&IG 3CHEMATICAMENTE INUNGENECHESTA
PERESSERETRASCRITTODAUNCOMPLESSODITRASCRIZIONEMULTIPROTEICOSIPOSSONO
DISTINGUEREA ILSITODIINIZIODELLATRASCRIZIONEDELGENETRANSCRIPTIONSTART
SITE B ILSITODIINIZIODELLATRASLAZIONEDELLM2.!TRANSLATIONSTARTSITE
CHEÒCONTRASSEGNATODA!4'SULlLAMENTOSENSODI$.! ECORRISPONDEA
UNCODONE!5'DELLM2.!CHEINDICALAMETIONINA,ATRIPLETTA!4'CON
TRASSEGNALINIZIODELLAREGIONECHECODIlCAGLIAMINOACIDI CIOÒDELLA/2&
DELGENEC ILSEGNALEDITERMINAZIONEDELLATRASCRIZIONECOSTITUITODAUNA
SEQUENZARICCADI!4D LESEQUENZENONTRASLATEUNTRANSLATEDSEQUENCES
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$ 

4ABELLA)LCODICEGENETICO

&IG2EADINGFRAMESDIUNASEQUENZANUCLEOTIDICA$ELLETREREADINGFRAMES DUENONSONOTRASCRIVIBILI
PERLAPRESENZADISTOPCODONS

&IG-APPASCHEMATICADIUNGENECHESTAPERESSERETRASCRITTO542 REGIONENONTRASLATA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

542 CIOÒREGIONIDI$.!DILUNGHEZZAVARIABILE SUENTRAMBIILATIDELLA


/2& CHESONOTRASCRITTEMANONTRADOTTE
,ASEQUENZADILETTURAPUÛESSERECAMBIATASPOSTANDOILPUNTODIINIZIODI
 BASIADESTRAOASINISTRA,EMUTAZIONICHECOMPORTANOLADELEZIONEO
LINSERZIONEDIUNABASEINUNESONE SONODENOMINATEFRAMESHIFTMUTATIONS
POICHÏSPOSTANOLASEQUENZADILETTURADEINUCLEOTIDI1UESTEMUTAZIONI
POSSONOCOMPORTAREGRAVICONSEGUENZEDAUNPUNTODIVISTATRASCRIZIONALE
POICHÏDANNOORIGINEASTOPCODONSNONPREVISTI
,ATRADUZIONECOMINCIACOLRICONOSCIMENTODELCODONEDIINIZIO!5'START
CODON ALSITODIINIZIO!4'$IFATTO LAMINOACIDOMETIONINA!5' INIZIA
TUTTELECATENEPOLIPEPTIDICHE/GNUNODEIAMINOACIDIÒLEGATONELCITOPLA
SMAADUNAMOLECOLADIT2.!/GNIMOLECOLADIT2.!CONTIENEUNATRIPLETTA
ANTICODONE CHEÒCOMPLEMENTAREADUNCODONESPECIlCODELLM2.!,E
MOLECOLEDIT2.!CONILOROAMINOACIDIVENGONOALLINEATENELLORDINEPRECISO
DETTATODALLASEQUENZANELLM2.!3OTTOLAZIONEDIENZIMICITOPLASMATICI
INITIATIONFACTORS ELONGATIONFACTORS TERMINATIONFACTORS SIFORMANOLEGAMI
PEPTIDICITRAGLIAMINOACIDIADIACENTIGLIAMINOACIDIVENGONOPOIRILASCIATI
DALT2.!3IVIENECOSÖAFORMAREUNACATENAPOLIPEPTIDICACHECORRISPONDE
ADUNASPECIlCASEQUENZANUCLEOTIDICACONTENUTANEL$.!!LLM2.!SI
POSSONOLEGAREMOLTIRIBOSOMIEDAUNAMOLECOLADIM2.!POSSONOPRENDERE
LAVVIOMOLTECATENEPEPTIDICHE,ATRADUZIONEPROCEDElNOACHENONSIIN
CONTRAUNODEITREhSTOPCODONSvATALPUNTOILCOMPLESSORIBOSOMAM2.!
SIDISASSEMBLA5LTERIORIMODIlCAZIONIDELLECATENEPOLIPEPTIDICHERIPIEGA
MENTO FORMAZIONEDILEGAMIDISOLFURO GLICOSILAZIONE NELCITOPLASMAONEL
RETICOLOENDOPLASMATICODETERMINERANNOLASTRUTTURAlNALEDELLAPROTEINAE
QUINDILASUAFUNZIONE&IG 
% -UTAZIONI)LMATERIALEGENETICONORMALEÒDENOMINATONATIVOSELVATICO
WILD TIPE WT EPUÛANDAREINCONTROAVARIAZIONIDELLASEQUENZA DETTEMUTA
ZIONI.ELLAFORMAPIáSEMPLICE PUÛESSERECAMBIATAUNASOLAhLETTERAvDEL
CODICEGENETICO DANDOORIGINEAVARIANTINOTECOMEMUTAZIONIPUNTIFORMI
1UESTEPOSSONOAVVENIRETRADUEPURINE!l' ODUEPIRIMIDINE#l
4 EDALLORASONODETTETRANSIZIONI-ENOFREQUENTI MAFUNZIONALMENTEPIá
GRAVI SONOLETRASVERSIONICHEIMPLICANOILCAMBIAMENTOPURINA PIRIMIDINA

&IG4RASFERIMENTODELLINFORMAZIONECONTENUTANEL$.!INUNAMOLECOLAPROTEICA
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$ 

0ERDITEDIMATERIALEGENETICODIDIMENSIONIPIáOMENOGRANDICORRISPONDONO
ADELEZIONI MENTRELAGGIUNTADINUOVOINAPPROPRIATO MATERIALEGENETICODË
ORIGINEADINSERZIONI5NAMUTAZIONENONSENSEDETERMINALARRESTOPREMATURO
DELLATRASCRIZIONEDANDOORIGINEADUNAPROTEINATRONCATA5NAMUTAZIONE
MISSENSE INVECE CODIlCAUNAMINOACIDOABNORMECONEVENTUALICONSEGUENZE
FENOTIPICHE5NAMUTAZIONECONPERDITADIFUNZIONELOSS OF FUNCTIONMUTA
TION RIDUCELEFFETTONORMALEDELGENEE SECIÛAVVIENEINFORMAGRAVE Ò
DENOMINATANULLMUTATION3E INVECE UNAMUTAZIONEATTIVACOSTITUTIVAMENTE
UNGENEOCOMUNQUENEAUMENTALAFUNZIONENORMALE ÒDETTAMUTAZIONECON
GUADAGNODIFUNZIONEGAIN OF FUNCTIONMUTATION ,EMUTAZIONIDELLALINEA
GERMINALEGERMILINEMUTATIONS RESPONSABILIDEITUMORIEREDITARI VANNO
DISTINTEDALLEMUTAZIONISOMATICHESOMATICMUTATIONS CHESTANNOALLABASE
DEITUMORIACQUISITIDURANTELAVITA CIOÒSPORADICI
!LCUNEVARIAZIONIDELLASEQUENZADEL$.! DENOMINATEPOLIMORlSMIGENETI
CI SONOINGENERECOSTITUITIDACAMBIAMENTIDISINGOLEBASICHESIDIFFERENZIANO
DALLEMUTAZIONIPERCHÏ APPARENTEMENTE SONOPRIVEDIEFFETTO
)) 0ROGETTO'ENOMA5MANO,APRIMAIDEADISEQUENZIARELINTEROGENOMAUMANO
FULANCIATADA2ENATO$ULBECCONELEDACCOLTACONGRANDESCETTICISMO#IÛ
NONOSTANTE NELLOSTESSO$ULBECCOPUBBLICÛUNARTICOLOSU3CIENCECHE
RICHIAMÛLATTENZIONEDEL$IPARTIMENTODELL%NERGIADEGLI3TATI5NITI DAANNI
INTERESSATOASTUDIAREIDANNICAUSATIALLORGANISMODALLERADIAZIONINUCLEARI)L
PRIMOPROGETTODESTINATOALGENOMAUMANOINIZIÛAL$IPARTIMENTODELL%NERGIA
NELCONLOBIETTIVOINIZIALEDIMIGLIORARELATECNOLOGIAPERLARICERCADEI
GENIFORMANDOMAPPEDELGENOMAATTRAVERSOLINDIVIDUAZIONEDIPUNTIDElNITI
DENOMINATIMARCATORI-ARCATORIIMPORTANTISONORAPPRESENTATIDAIMICROSATELLITI
CIOÒDABREVISEQUENZERIPETUTE INGENEREDISOLEDUEBASIPERES #!#!#! DI
LUNGHEZZAMOLTOVARIABILEININDIVIDUIDIVERSI MACOSTANTINELSINGOLOINDIVIDUO
,ALOROSEDEPUÛESSEREINDIVIDUATANEL$.!RICERCANDOLESEQUENZECIRCOSTANTI
AMONTEEAVALLE CHESONOCOSTANTI
! &RAMMENTAZIONEDEL$.!0ERESAMINAREIL$.! ESSENDOLAMOLECOLA
MOLTOLUNGA BISOGNAFRAMMENTARLA!TALlNE GENERALMENTESIÒFATTORI
CORSOADENZIMIDENOMINATINUCLEASI CHETAGLIANOILEGAMIFOSFODIESTERICI
DELLECATENEPOLINUCLEOTIDICHE,EENDONUCLEASISONOENZIMICHEROMPONO
PREFERENZIALMENTEILEGAMIINTERNI MENTREQUELLICHERIMUOVONONUCLEOTIDI
TERMINALISONODETTIESONUCLEASI.ELLECELLULEPROCARIOTICHE MANONIN
QUELLEEUCARIOTICHE SONOPRESENTIENDONUCLEASICHETAGLIANOSOLAMENTE
SEQUENZENUCLEOTIDICHESPECIlCHEDENOMINATEPALINDROMI5NPALINDROMO
ÒUNAPAROLA UNAFRASEOUNNUMEROCHEPOSSONOESSERELETTICONLOSTESSO
SIGNIlCATOSIADASINISTRACHEDADESTRAPERES OTTO RADAR  .EL$.!
SIRISCONTRAUNPALINDROMOALLORCHÏLASEQUENZASUUNlLAMENTODAA Ò
IDENTICAAQUELLADELSUOlLAMENTOCOMPLEMENTAREDAA PERESEMPIO
''## ##''1UESTENUCLEASISPECIlCHESONOCHIAMATEENZIMI
DIRESTRIZIONEPERLALOROCAPACITËDIROMPEREhRESTRINGEREv IL$.!ESTRANEO
SENZATOCCAREQUELLONATIVO#IÛPERCHÏ VEROSIMILMENTE HANNOLAFUNZIONE
DIDISTRUGGERESEGMENTIDI$.!ESTRANEOPRIMACHEQUESTIPOSSANORICOM
BINARSICOL$.!DELLACELLULAOSPITE1UESTULTIMOÒPROTETTODALLAZIONE
DEGLIENZIMIDIRESTRIZIONEADOPERADIALTRIENZIMI DENOMINATIMETILASI CHE
AGGIUNGONOGRUPPIMETILICI DONATIDALLA3 ADENOSIL METIONINA ASPECIlCI
RESIDUIDIADENINAOCITOSINAALLINTERNODEILOROSITIDIRICONOSCIMENTO0ER
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LAPROTEZIONEDALTAGLIO ÒSUFlCIENTEMETILARESOLOUNOEMIMETILAZIONE DEI


DUElLAMENTICOMPLEMENTARIDEL$.!
" #LONAGGIODEL$.!0ERPOTERSTUDIAREIL$.!ÒANCHENECESSARIOILCLONAG
GIODUPLICAZIONE DELLAMOLECOLAALlNEDIPOTERDISPORREDIGRANDIQUANTITË
DIMOLECOLEIDENTICHECLONI COSAOTTENIBILEINTRODUCENDOIFRAMMENTIDI
RESTRIZIONEINCELLULE GENERALMENTEBATTERI INGRADODIMOLTIPLICARSIINDElNI
TAMENTE0ERINTRODURREIFRAMMENTIDEL$.!NELLECELLULEDEVONOESSEREUSATI
DEIVETTORICHESONOMOLECOLEDI$.!PERES PLASMIDIOVIRUS INGRADODI
REPLICARSIINDIPENDENTEMENTEDAL$.!CROMOSOMICODELLOSPITEEPOSSONO
VEICOLARESEGMENTIDI$.!NELLECELLULEOSPITE3PESSOSONOUSATIIPLASMI
DI)PLASMIDISONOPICCOLEMOLECOLEDI$.!CIRCOLAREEXTRACROMOSOMICO
POSSEDUTEDAALCUNIBATTERI INGRADODIAUTOREPLICARSI%SSINONCODIlCANO
FUNZIONIESSENZIALI COMEILCROMOSOMACIRCOLAREPRINCIPALE PERCUIIBATTERI
CHENESONOPROVVISTISIMOLTIPLICANONORMALMENTE$IFATTO COSTITUISCONO
FONTIACCESSORIEDI$.!CHEFORNISCONOAIBATTERIFUNZIONISPECIlCHE3EDUE
$.!DIVERSIPERES QUELLOUMANOEQUELLODIUNPLASMIDEBATTERICO SONO
TRATTATICONLOSTESSOENZIMADIRESTRIZIONEINGRADODIPRODURRETAGLICHEDANNO
ORIGINEADESTREMITËCOMPLEMENTARI COESIVE LEESTREMITËDEL$.!UMANO
POSSONOCOMBINARSICONLEESTREMITËCOMPLEMENTARIDEL$.!PLASMIDICO
6ENGONO COSÖ FORMATEMOLECOLEDI$.!RICOMBINANTE)NQUESTOMODO
PUÛESSERECOSTITUITAUNALIBRERIADI$.! FORMATADAFRAMMENTIDISCRETI
DI$.!GENERATIDAENZIMIDIRESTRIZIONE INSERITIINMIGLIAIADIVETTORIPLA
SMIDICI0ERESEMPIO TUTTIIFRAMMENTIDIRESTRIZIONEDERIVATIDALGENOMA
DELLIEVITO COSTITUITODACIRCAMILIONIDICOPPIEDIBASI POSSONOESSERE
INSERITIINDIFFERENTIPLASMIDIDI%COLI,ASUCCESSIVAMOLTIPLICAZIONE
DIQUESTISINGOLIVETTORICOSTITUIRËUNALIBRERIAGENICAOGENOTECAINGRADODI
FORNIRETUTTII$.!PURIlCATINECESSARIPERUNACARATTERIZZAZIONEMOLECOLARE
,IDENTIlCAZIONEDIUNDETERMINATOGENECONTENUTOINUNALIBRERIADI$.!
PUÛAVVENIRERICORRENDOALLAIBRIDAZIONECONSPECIlCHEMOLECOLEDIM2.!
DICUISICONOSCEILPRODOTTOPROTEICO0ERES UNASONDARADIOATTIVAPRODOTTA
CONLM2.!DIUNISTONEVIENEMESSAACONTATTOCONLECOLONIEBATTERICHE
CONTENENTISEGMENTIDIVERSIDI$.!,ASONDAIBRIDIZZERËCONLACOLONIACHE
PORTAIL$.!DELLISTONE LAQUALESARËINDIVIDUATAMEDIANTEAUTORADIOGRAlA
VEDICAP 
/LTREADUNAGENOTECADI$.! PUÛESSERECOSTITUITAANCHEUNALIBRERIADI
C$.! CIOÒDIlLAMENTIDI$.!COMPLEMENTARE)NQUESTOCASO VENGONO
ESTRATTELEMOLECOLEDIM2.!PRESENTINELLECELLULEDIUNDETERMINATOTESSUTO
0ERESEMPIO QUELLEPRESENTINELTESSUTOCEREBRALERAPPRESENTANOLESPRESSIONE
DELLATTIVITËDIUNGRANDENUMERODIGENIATTIVIINUNDETERMINATOMOMENTO
INQUELTESSUTO)LTESSUTODIORIGINEDEGLIM2.!ÒUTILEPERPOTERRISALIRE
ADETERMINATIGENI#OSÖ SEINTERESSAILGENEDELLINSULINA SIRICORRERËAGLI
M2.!ESTRATTIDALPANCREAS
,INFORMAZIONECONTENUTANELLM2.!VIENECOPIATA USANDOLATRASCRITTASIIN
VERSA PERLASINTESIDIUNACATENADI$.!ASINGOLOlLAMENTOCOMPLEMENTARE
C$.! COMPLETATAINC$.!ADOPPIOlLAMENTODALLA$.!POLIMERASI))L
C$.!ADOPPIOlLAMENTOVIENEINSERITOINUNPLASMIDE)PLASMIDICONTENENTI
IC$.!SIINTRODUCONOIN%COLIE CONLAMOLTIPLICAZIONEDELBATTERIO SONO
AMPLIlCATI6IENE COSÖ COSTITUITAUNALIBRERIAGENICA NELCASOUNALIBRERIADI
C$.!OGENOTECADIC$.!,ACARATTERISTICADIQUESTELIBRERIEÒCHECONSENTO
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$ 

NODIRISALIREAISEGMENTIGENICICODIlCANTIESONI POICHÏGLIINTRONISEGMENTI
NONCODIlCANTIDELGENE SONOSTATIELIMINATINELPROCESSODISPLICING%SSE
INOLTRE CONTENGONOINMAGGIORNUMEROIGENICHERAPPRESENTANOLECLASSI
PIáABBONDANTIDIM2.!PRESENTINELLECELLULEDIDERIVAZIONE)SEGMENTIDI
$.!CHESICOMBINANOCONIVETTORISONODENOMINATIINSERTI
!LLINIZIODEL0ROGETTO'ENOMA SIDISPONEVADIVETTORICAPACIDITRASPORTARE
SOLOPICCOLIFRAMMENTIDI$.! INGENERElNOAPOCHEDECINEDIMIGLIAIADI
BASI)NQUALCHEANNOFURONO POI SVILUPPATIVETTORICHEPOTEVANOTRASPOR
TARESEGMENTICONTENENTIlNOAUNMILIONEDIBASIECOMINCIARONOADESSERE
STUDIATIGENOMIDIVARIESPECIE)NOLTRE IDUELABORATORISTATALIAMERICANIPIá
IMPORTANTI QUELLODEL$IPARTIMENTODELL%NERGIAEQUELLODEGLI.)(.ATIONAL
)NSTITUTESOF(EALTH UNIRONOILOROSFORZI
5NASPINTADECISIVAAL0ROGETTO'ENOMADERIVÛ PERÛ DALLATTIVAZIONEDI
UNPROGETTOPRIVATODAPARTEDELLA#ELERA'ENOMICSCHERIUSCÖADISPORREDI
INGENTICAPITALICOSTRUENDOENORMILABORATORICONATTREZZATUREAUTOMATIZZATE
MOLTOPOTENTIESOlSTICATE6ARILABORATORI PERTANTO FORMARONOUNCONSORZIO
INTERNAZIONALE)NTERNATIONAL(UMAN'ENOME3EQUENCING#ONSORTIUM PER
POTERCOMPETERECONLA#ELERA,OBIETTIVOERAQUELLODIOTTENERELASEQUENZA
COMPLETADIVARIGENOMI SOPRATTUTTODIQUELLOUMANO5FlCIALMENTEQUESTO
PROGETTODENOMINATO0ROGETTO'ENOMA5MANO INIZIÛNEL
# 3EQUENZIAMENTODEL$.!VEDICAP )LSEQUENZIAMENTOÒILPROCESSO
ATTRAVERSOCUISIDETERMINALORDINEESATTODELLEQUATTROBASILUNGOUNDATO
FRAMMENTODI$.!%SSO PERTANTO CONSENTEDILEGGEREILMESSAGGIOCONTE
NUTONEL$.!)LMETODODISEQUENZIAMENTODI-AXAME'ILBERTMETODO
DELLADEGRADAZIONECHIMICA PREVEDELAMARCATURADEIlLAMENTIDI$.!CON
MATERIALERADIOATTIVOADUNAESTREMITËDISOLITO ELASEPARAZIONEDEIDUE
lLAMENTIPOICHÏSOLOUNOSARËSEQUENZIATO)LMETODODI3ANGERMETODO
DEIDIDEOSSI PIáUSATO ÒUNMETODOENZIMATICOCHEUTILIZZA$.!ASINGOLO
lLAMENTOCOMESTAMPOPERLASINTESIDI$.!COMPLETAMENTEADOPERADELLA
$.!POLIMERASI)
,ACCELERAZIONENOTEVOLEDEITEMPIDIATTUAZIONEDEL0ROGETTO'ENOMA
5MANOSIOTTENNEALLORCHÏLA#ELERA'ENOMICSCOMINCIÛADUTILIZZAREUN
NUOVOMETODODIFRAMMENTAZIONEDEL$.! DENOMINATOSHOTGUNSEQUENCING
SEQUENZIAMENTOACOLPIDIFUCILE 
$ 3EQUENZERIPETITIVEDI$.!,ESAMEDELLORGANIZZAZIONEDELLESEQUENZEDEL
GENOMAUMANOHAEVIDENZIATOCHESOLOCIRCAILDIESSERAPPRESENTAGENI
CHECODIlCANOPROTEINE4UTTOILRESTODEL$.!VAINCONTROAREPLICAZIONEMA
NONVIENETRASCRITTO$.!NONCODIlCANTE )NSENSOSTRETTO GLIINTRONIELE
SEQUENZEREGOLATORIEDELGENEFANNOPARTEDEL$.!NONCODIlCANTE4UTTAVIA
LAMAGGIORPARTEDIQUESTOTIPODI$.!ÒRAPPRESENTATODASEQUENZERIPETUTE
PIáDIVOLTENELGENOMA DENOMINATEh$.!SPAZZATURAvJUNK$.! PERCHÏ
INIZIALMENTERITENUTENONAVEREALCUNRUOLO MENTREOGGISIRICONOSCECHEAD
ESSESONOCORRELATEALCUNEFUNZIONICOMELAPOSSIBILITËDIDUPLICAREIL$.!
ALIVELLODEITELOMERI,ESEQUENZERIPETITIVEPOSSONOESSERESUDDIVISEINDUE
GRUPPI
 2IPETIZIONITANDEMOSATELLITI3ITRATTADIBREVISEQUENZERIPETUTEUNA
DIETROLALTRAUNNUMEROELEVATODIVOLTE&ANNOPARTEDIQUESTOGRUPPOA
LESEQUENZE!#!!!#4 NCHECOSTITUISCONOIL DELGENOMAUMANO
B IMICROSATELLITI BP COSTITUITIDARIPETIZIONISPESSODIDUESOLEBASI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PERES #! #' '4 !4 RISCONTRABILIINNUMERODIVERSOININDIVIDUI


DIVERSI MACOSTANTINELSINGOLOINDIVIDUO PERCUISONOUSATICOMEMAR
CATORIGENETICIC IMINISATELLITI BP O6.42VARIABLENUMBER
OFTANDEMREPEATS 4RAIVARIINDIVIDUIESISTEUNASOSTANZIALEVARIAZIONE
RISPETTOALNUMERODIVOLTEINCUIUNASEQUENZA6.42ÒRIPETUTA#IÛ
FORMALABASEDELTESTDEL$.!$.!lNGERPRINTTEST 
 2IPETIZIONISPARSEINTERSPERSEDREPEATS TRANSPOSABLEELEMENTS 3ONO
RIPETIZIONISPARSENELGENOMA MODERATAMENTERIPETITIVE COSTITUENTICIRCA
ILDELGENOMAUMANO$IESSEFANNOPARTEA 3).%SHORTINTERSPER
SEDELEMENTS COSTITUITEDA BP COMELESEQUENZE!LUB ,).%
LONGINTERSPERSEDELEMENTS FORMATEDA KB QUALIGLIELEMENTI,E
LESEQUENZE+PN
))) /LTREILGENOMA)LTRASCRITTOMA#OMEHAAFFERMATO*#RAIG6ENTER DIRETTORE
DELPROGETTODELLA#ELERA'ENOMICS hLASEQUENZANONÒCHELINIZIOv)NREALTË
LACONOSCENZADELLASEQUENZADELGENOMANONÒCHEILPRIMOPASSOÒCOMESE
NOI AVESSIMO STAMPATO LINFORMAZIONE CONTENUTA NEI GENI CHE ORA DOBBIAMO
LEGGEREEDINTERPRETARE
0OICHÏUNGENEPUÛDETERMINARELAFORMAZIONEDIPIáDIUNAPROTEINAEDIGENI
SONOCIRCA POSSONOOTTENERSIPIáDIPROTEINEDIFFERENTI COSACHE
PUÛSPIEGARELENORMENUMERODIATTIVITËDIVERSECHELORGANISMOPUÛESPLETARE
,INSIEMEDEITRASCRITTIDEIGENITRASCRITTOMA PERTANTO RAPPRESENTAUNNUMERO
ELEVATO)NIZIALMENTE SIPENSAVACHEOGNIGENELAVORASSEINMANIERAINDIPENDENTE
CIASCUNOSVOLGENDOLASUAFUNZIONEINACCORDOCONUNPIANOCHELICOMPRENDEVA
TUTTI)L0ROGETTO'ENOMA INREALTË HAEVIDENZIATOCHEIGENIFUNZIONANOINGRUP
PI SPESSOMOLTONUMEROSI0ERTANTO SONOCENTINAIAOMIGLIAIADIGENIADESSERE
TRASCRITTIINSIEMEINUNACELLULAEIMESSAGGICHENEDERIVANOFORMANOANCHESSI
UNINSIEMEAGENDOSIMULTANEAMENTE
,OSTUDIODELTRASCRITTOMAMIRAADEVIDENZIARELEMODALITËELElNALITËDELLACOO
PERAZIONETRATRASCRITTI INMODODAAVEREUNAVISIONEGLOBALEENONINDIVIDUALE
DELLATTIVITË DEI GENI 5NA VISIONE GLOBALE DELLATTIVITË DEI GENI Ò ATTUALMENTE
OTTENIBILEMEDIANTEIMICROARRAYSCHEUTILIZZANOGLIM2.!ESTRATTIDALTESSUTO
INESAME
! $.!MICROARRAYSVEDICAP )MICROARRAYSSONOCENTINAIA MIGLIAIAO
DECINEDIMIGLIAIADISAGGIMINIATURIZZATIPERESAMINAREBIOMOLECOLEQUALI
$.! 2.!EPROTEINE%SISTONODUEVARIETËDI$.!MICROARRAYSSPOTTED
ORC$.!MICROARRAYSEOLIGINUCLEOTIDEMICROARRAYS
.ELPRIMOIC$.!DIINTERESSEINGENEREUNPOPIáLUNGHIDIBP SONO
PRESIDAUNALIBRERIADIC$.! PURIlCATIEAMPLIlCATICON0#23IUSA QUINDI
UNAPROCEDURADERIVATADAIMETODIUTILIZZATIPERLACOSTRUZIONEDEICOMPUTER
3UUNVETRINO CM DETTOCHIPDIVETROOBIOCHIP VENGONOPOSTIIC$.!
LUNGOLINEEECOLONNEREGOLARIINMODOCHEOGNIC$.!VIENEESATTAMENTE
INDIVIDUATONELLASUAPOSIZIONE$ACIÛILNOMEDIARRAYS CIOÒLINEEORDINATE
)NIZIALMENTE VENIVANODEPOSITATEGOCCECONTENENTIIC$.!DIDIMENSIONI
PIUTTOSTOGRANDI PERCUISUUNCHIPSIPOTEVANOPOSARESOLOPOCHEGOCCE
0OI CONLUSODIROBOTAUTOMATIZZATI ÒSTATOPOSSIBILEDEPOSITARESUUNCHIP
ANCHEVARIEMIGLIAIADIGOCCECORRISPONDENTIADALTRETTANTIC$.!DIVERSI'LI
ARRAYSSONO COSÖ DIVENTATIMICROARRAYS
!LPOSTODEIC$.!SIPOSSONOMETTEREOLIGONUCLEOTIDIDI BPMEDIANTE
SISTEMIMINIATURIZZATISIMILIALLESTAMPANTIAGETTODIINCHIOSTROOMEDIANTE
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$ 

FOTOLITOGRAlA CHEÒILSISTEMAUSATOPERFAREICHIPDEICOMPUTER)NQUESTO
CASOSIPOSSONOMETTEREANCHESEQUENZEPERCHIP OGNUNACOSTITUITA
DA BP
6IENEESTRATTOLM2.!DALTESSUTOINESAMEPERES TUMORE EDAQUELLODI
RIFERIMENTOPERES TESSUTOSANO PERESSERECONVERTITOINC$.!MEDIANTE
TRASCRITTASIINVERSA#IÛÒUTILEPERCHÏILC$.!ÒMENOSUSCETTIBILE DIVERSA
MENTEDALL2.! ALLADEGRADAZIONEE INOLTRE PUÛESSEREAMPLIlCATOMEDIANTE
0#2NELCASODICAMPIONIMOLTOPICCOLI.ELLOSTESSOTEMPOSIPROCEDEALLA
MARCATURACONUNASOSTANZAmUORESCENTE INGENEREImUOROFORI#YE#Y
,EDUESOSTANZEMARCATEVENGONOMISCELATEINSIEMEEDEPOSITATESULVETRINOIN
MODODAPOTERIBRIDIZZARECONICLONIDEPOSITATIPRECEDENTEMENTE3IPROCEDE
QUINDI ADECCITARELESOSTANZEmUORESCENTICONLUCELASERAPPROPRIATAINMODO
DAPOTERESSEREVISUALIZZATECOMECOLORROSSO#Y OVERDE#Y 
,INTENSITËDELSEGNALERISULTANTEÒPROPORZIONALEALLAQUANTITËDIM2.!
ORIGINARIOCHEHAIBRIDIZZATOINDICANDOCHE NELMOMENTOINCUIÒSTATO
ESTRATTO ILCORRISPONDENTEGENEERAATTIVO)NQUESTOMODOSIPUÛCONOSCERE
SEEQUANTIGENISPECIlCIERANOTRASCRITTIINUNDETERMINATOTESSUTO)LLIVELLO
DIESPRESSIONEDIUNGRANNUMERODIGENIÒOPERATIVAMENTEDENOMINATOhEX
PRESSIONSIGNATUREv1UESTAPUÛESSEREDElNITAINBASEALTIPOCELLULAREIN
CUIIGENICHELACOMPONGONOSONOESPRESSIPERES 4 CELLSIGNATURE OIN
BASEALPROCESSOBIOLOGICOINCUIIGENIESPRESSISVOLGONOLALOROFUNZIONE
PERES PROLIFERATIONSIGNATURE 
" $.!MICROARRAYSINONCOLOGIA)MICROARRAYSHANNOEVIDENZIATOCHE
MOLTIGENISONOATTIVICONTEMPORANEAMENTEECORRELATITRADILORO.ESSUN
GENEAGISCEINDIVIDUALMENTE#ONILMETODODEICLUSTERS CIOÒDEIGRUPPI
PROGRAMMIINFORMATICISPECIALIZZATICONSENTONODIIDENTIlCAREGRUPPIDIGENI
CHELAVORANOINSIEMEPERPRODURREUNARISPOSTACOMUNE,OBIETTIVOFUTUROÒ
QUELLODIPREPARARECHIPCONTUTTIIGENIDELGENOMAUMANO
3ESIANALIZZAILPROlLODELLESPRESSIONEGENICADEISINGOLITUMORIUMANI SI
PUÛFARELADIAGNOSISPECIlCADINEOPLASIA0ERESEMPIO SONOSTATIESAMINATI
IPROlLIDELLESPRESSIONEGENICADELLEPITELIONORMALEDELCOLON DEGLIADE
NOMIDELCOLONEDELCARCINOMADELCOLON1UESTIPROlLIHANNOCONSENTITODI
CLASSIlCAREICAMPIONICOMENORMALI ADENOMATOSIENEOPLASTICIINACCORDO
CONLADIAGNOSIISTOLOGICA
)MICROARRAYSCICONSENTONOANCHEDIIDENTIlCARESOTTOGRUPPICONCARATTE
RISTICHECLINICHEDIVERSENELLAMBITODIPAZIENTICONTUMORIINDISTINGUIBILI
ISTOLOGICAMENTEIDENTIlCAZIONEDIBIOMARCATORIPREDITTIVIOPROGNOSTICI 
,EDIVERSITËPOSSONOESSERERELATIVEALLAPROGNOSI ALLADIFFERENTERISPOSTA
ALLACHEMIOTERAPIA ALPRESUMIBILEINTERESSAMENTOLINFONODALE0ERES NEI
TUMORIDELLAMAMMELLA INBASEALPROlLODELLESPRESSIONEGENICA SIPOSSONO
SEPARARE%2 DA%2 VARITIPICELLULARIEDECORSICLINICIDIVERSI
5NULTERIOREUSODEIMICROARRAYSÒNELLATERAPIADEITUMORI)GENIESPRESSI
INUNDETERMINATOTUMOREPOSSONOCOSTITUIREUNBERSAGLIOTERAPEUTICO COME
ANCHEILOROPRODOTTI0ERES LARISPOSTAAGLIORMONIÒCORRELATAALLAESPRES
SIONEDEIRECETTORIORMONALI,OSTATORECETTORIALEÒDOVUTOALLATTIVAZIONEO
INATTIVAZIONEDIVARIGENI,USODELC$.!CONSENTELIDENTIlCAZIONEDIGENI
SPECIlCICHESONOTRASCRITTIINMANIERADIVERSAASECONDADELLOSTATORECET
TORIALEEILOROPRODOTTIPROTEICIPOSSONORAPPRESENTAREBERSAGLITERAPEUTICI
AGGIUNTIVIOALTERNATIVI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)NlNE PUÛESSERESTUDIATALASEQUENZADEL$.!GENOMICORICORRENDOALLUSO


DIOLIGONUCLEOTIDI6ARIAZIONINELLASEQUENZADEINUCLEOTIDIPOSSONOMODIl
CARELAFUNZIONEDIUNAPROTEINA4ALORAQUESTEVARIAZIONIINTERESSANOSINGOLI
NUCLEOTIDIESONODETTESINGLENUCLEOTIDEPOLYMORPHISMS3.0S PRONUNCIATO
hSNIPSv !LCUNI3.0SCOMPORTANOUNAMODIlCAZIONEDELLEPROTEINEALTRI
INVECE NONALTERANODIRETTAMENTELAPROTEINA MASONOCORRELATIADUNALTRA
VARIAZIONEDISEQUENZACHEÒRILEVANTEDAUNPUNTODIVISTAFUNZIONALE)NTAL
CASOGLI3.0SSERVONOCOMEMARCATORIDIQUESTASEQUENZAALTERATA
)MICROARRAYSCONOLIGONUCLEOTIDIDISEGNATIPERRICONOSCERE3.0SDIVARI
GENISONODETTIhSNIPCHIPSv1UELLI INVECE DISEGNATIPEREVIDENZIARELA
MAGGIORPARTEOTUTTELEPOSSIBILIVARIAZIONIDISEQUENZADIUNGENESONO
DENOMINATISEQUENCINGORRESEQUENCINGMICROARRAYS0IáAPPROPRIATOÒIL
SECONDOTERMINEPOICHÏIMICROARRAYSPOSSONOESSEREDISEGNATISOLODOPO
CHELASEQUENZADELGENEÒSTATAGIËDETERMINATACOIMETODICONVENZIONALI
%SEMPIPOSSONOESSEREIDENTIlCAZIONEDIMUTAZIONIACARICODELLESONE
DELGENE+)4PERPREDIRELARISPOSTAALLIMATINIBNEI')34IDENTIlCAZIONE
DIMUTAZIONIACARICODELGENE!4-CHEAUMENTANOILRISCHIODISVILUPPARE
UNTUMORE SPECIALMENTEDELLAMAMMELLAIDENTIlCAZIONEDIEVENTIGENETICI
DETERMINANTINELLEFASIPRECOCIDELLACANCEROGENESIINIZIAZIONE PROMOZIONE
PROGRESSIONE CONSVILUPPODIAGENTICHEMIOPREVENTIVIUNIVERSALIOSPECIlCI
PERSINGOLENEOPLASIE
)6/LTREILGENOMA)LPROTEOMA)L$.!CONTIENESOLOINFORMAZIONE1UESTAVIENE
TRASFERITAALLM2.! MALOSTUDIODEITRASCRITTINONCONSENTEDIPREVEDERECONESAT
TEZZAQUALIPROTEINE EINCHEQUANTITËEFORMA SONOESPRESSE1UESTOPERCHÏESISTONO
MECCANISMIDISPLICINGALTERNATIVIODIFFERENZIALI EMODIlCAZIONIPOST TRASLAZIONALI
DELLEPROTEINENESONONOTEPIáDI COMEFOSFORILAZIONEOGLICOSILAZIONE IM
PORTANTIPERDETERMINARELAFUNZIONEDELLEPROTEINE0OICHÏOGNIMALATTIANONÒALTRO
CHELESPRESSIONEDELFUNZIONAMENTOANOMALODIPROTEINE LAPROTEOMICASTUDIO
DELLE PROTEINE ESPRESSE Ò DI IMPORTANZA FONDAMENTALE NELLA RICERCA BIOMEDICA
VEDICAP ,USODIAPPROPRIATATECNOLOGIACONSENTEDIIDENTIlCAREILPROlLO
DELLESPRESSIONEPROTEICAEXPRESSIONPROTEOMICS CIOÒLANALISIQUANTITATIVADEI
LIVELLIDIPROTEINENELLECELLULEENEITESSUTI LAVALUTAZIONEDELLEMODIlCAZIONIPOST
TRASLAZIONALIDELLEPROTEINEELADETERMINAZIONEDELLADISTRIBUZIONEDELLEPROTEINEA
LIVELLOSUBCELLULAREPERES INSINGOLICOMPARTIMENTISUBCELLULARI QUALILASUPERlCIE
DELLACELLULA 3EBBENEILPROlLODELLESPRESSIONEPROTEICAABBIARILEVANZAFUNZIONALE
PERCHÏEVIDENZIAALTERAZIONIDELLACONCENTRAZIONEODELLEMODIlCAZIONIPOST TRA
SLAZIONALI ALTRATECNOLOGIAÒNECESSARIAPERLANALISIFUNZIONALEDIRETTAFUNCTIONAL
PROTEOMICS COMPRENDENTELOSTUDIODELLEINTERAZIONIPROTEINA PROTEINAPERES
LANALISIDICOMPLESSIPROTEICIELALOROALTERAZIONENELLEMALATTIE LAVALUTAZIONE
DELLATTIVITËDELLEPROTEINECHEPUÛESSEREALTERATAINUNADETERMINATANEOPLASIAELE
MODIlCAZIONIDELLACONCENTRAZIONEEDELLATTIVITËDISINGOLEPROTEINEPERDETERMINARE
LAFUNZIONEE QUINDI ILRUOLOINPROCESSIBIOLOGICIDIVERSIEINVARIEMALATTIE
! 3INTESIDELLEPROTEINE,APPARATODEPUTATOALLASINTESIDELLEPROTEINEÒRAP
PRESENTATODAIRIBOSOMI ORGANULICELLULARICOSTITUITIDAUNASUBUNITËPICCOLA
3 EDUNAGRANDE3 CONTENENTI RISPETTIVAMENTE R2.!LEGGERI
3 EPESANTI3 OLTREADALMENOPROTEINEDIVERSE
0RIMADELLASINTESIPROTEICA GLIAMINOACIDISONOATTIVATIATTRAVERSOLA
FORMAZIONEDIUNLEGAMECOVALENTERICCODIENERGIACONLACORRISPONDENTE
MOLECOLADIT2.!1UESTAMOLECOLA&IG HAUNASTRUTTURAATRIFOGLIO
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$ 

&IG3TRUTTURADIUNAMOLECOLADIT2.!
µRAPPRESENTATALAMOLECOLADIT2.!PERLA
METIONINAT2.!-ET RESPONSABILEDELLINIZIO
DELLAFORMAZIONEDELLACATENAPOLIPEPTIDICA

ECONTIENETREANSE$ LOOPPERDIIDROURIDINA ANTICODONLOOP4 LOOPPER


RIBOTIMIDINA 6ISONOANCHESTRUTTUREAFORMADISTELO CHESONOPORZIONI
DELLAMOLECOLALEGATEMEDIANTEIDROGENO
'LIENZIMICHECATALIZZANOLATTIVAZIONEDEGLIAMINOACIDISONOLEAMINO ACIL
T2.!SINTETASI%SISTEUNENZIMAPEROGNUNODEIAMINOACIDI CHEPROVVEDE
ALEGARELAMINOACIDOAQUELPARTICOLARET2.!CHEPOSSIEDELANTICODONECORRI
SPONDENTEALCODONEDELLM2.!CHEIDENTIlCAQUELLOSPECIlCOAMINOACIDO
$URANTELASINTESIPROTEICA IRIBOSOMISIALLINEANOLUNGOUNTRASCRITTODI
M2.!PERFORMAREUNPOLIRIBOSOMAOPOLISOMA&IG ,ATRADUZIONE

&IG4RADUZIONEDELLM2.!)LT2.!-ETDËLAVVIOALLATRADUZIONEDELLM2.!5NASERIEDIRIBOSOMI
SIALLINEALUNGOUNSINGOLOlLAMENTODIM2.!NELLORDINEDETTATODALLASEQUENZADEICODONI)NTALMODO
SINGOLIAMINOACIDIVENGONOAGGIUNTIINMANIERAORDINATAALLACATENAPOLIPEPTIDICAINFORMAZIONE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DELLM2.!RICHIEDELINTERVENTODIUNABATTERIADIMOLECOLEPERINIZIARE
SINTETIZZAREETERMINARELACATENAPOLIPEPTIDICAVIAVIACHESCORRELUNGOIL
POLIRIBOSOMA,APROTEINASISTACCADALRIBOSOMASOLOQUANDOÒAGGIUNTA
UNESTREMITËCARBOSSI TERMINALE)FATTORIIMPLICATINELLASINTESIPROTEICASONO
TREA INITIATIONFACTORSE)& RAPPRESENTATIDAUNAFAMIGLIADIFATTORICHE
DANNOLAVVIOALLASINTESIPROTEICAB ELONGATIONFACTORS%& COSTITUITIDAUNA
FAMIGLIADIMOLECOLECHERALLENTANOATEMPOLASINTESIINMODODAFAVORIRE
CONDELLEPAUSE ILRICONOSCIMENTODEICODONIDAPARTEDEGLIANTICODONIC
TERMINATIONFACTORSLAlNEDELLATRADUZIONEÒSEGNALATADAUNMOTIVOPOLI !
SUL$.! TRASCRITTOINPOLI 5 CHEDËORIGINEALLAFORMAZIONEDIM2.!A
FORCINAM2.!HAIRPIN CHEÒUNSEGNALEMECCANICODISTOPMEDIATODALLE
INTERAZIONI2.! PROTEINE1UESTEINTERAZIONISONOSPESSOMEDIATEDA2.!
ELICASIDETTE$%!$ BOXPROTEINSCARATTERIZZATEDALMOTIVO$%!$!SP 'LU
!LA !SP 
" 3TRUTTURADELLEPROTEINE,EPROTEINESONOCOSTITUITEDAPOLIMERIDIAMINO
ACIDI INIZIALMENTEASTRUTTURALINEARE SINTETIZZATIDAIRIBOSOMI)NUNACATENA
POLIPEPTIDICAINCRESCITA POSSONOESSEREINCORPORATIlNOAAMINOACIDIAL
SECONDO PERCUIUNAPROTEINADIMEDIEDIMENSIONICIRCAAMINOACIDI
ÒSINTETIZZATAINMENODIUNMINUTO)NGENERE LEPROTEINECONMENODI
AMINOACIDISONODETTEPEPTIDI LEALTREPOLIPEPTIDI5NAPROTEINACONTIENE
VARITIPIDIAMINOACIDI LECUICATENELATERALIPOSSONOESSEREIDROFOBICHE
PERES VALINA LEUCINA TRIPTOFANO OIDROlLEPERES LISINA ARGININA ACIDO
GLUTAMICO )RESIDUIIDROFOBICISIPOSIZIONANOALLINTERNODELLAMOLECOLA
PROTEICANELLACONFORMAZIONETRIDIMENSIONALE)RESIDUIIDROlLISITROVANO
INVECE ALLESTERNODOVEFORNISCONOSITIDIINTERAZIONECONALTREMOLECOLE
,ASEQUENZALINEAREDEGLIAMINOACIDIRAPPRESENTALASTRUTTURAPRIMARIADELLA
PROTEINA,ASTRUTTURASECONDARIARIPIEGAMENTODIBREVITRATTIPOLIPEPTIDICI
INUNITËGEOMETRICAMENTEORDINATE ÒDETERMINATADALLASEQUENZAPOICHÏ
LE ESTREMITË POLARI  #// E
n .( DEGLI AMINO ACIDI
ALLORCHÏSIRIPIEGANONELCORE
CENTRALEIDROFOBICODELLAPROTEI
NA DEVONOESSERENEUTRALIZZATE
CONLEGAMIIDROGENO CHEPROV
VEDONOADAPPAIARLEINSTRUTTURE
RIPETITIVE)DUETIPIPIáCOMUNI
DISTRUTTURASECONDARIASONOD
ELICAEE SHEET&IG ,A
PRIMAÒPRESENTEPIáFREQUENTE
MENTEALLESTERNODELLEPROTEINE
)NQUESTEELICHE IRESIDUIIDRO
FOBICITENDONOAPOSIZIONARSINEL

&IG  3TRUTTURE SECONDARIE DELLE


PROTEINE
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$ 

&IG0ROGRESSIVORIPIEGAMENTODIUNPOLIPEPTIDE
DALLASTRUTTURALINEAREINIZIALEALLASTRUTTURATERZIARIA
DELLAPROTEINAMATURA

COREPROTEICO DANDOORIGINEADUNACONFOR
MAZIONEINTERDIGITATA,ASECONDAPERCIÛÒ
DETTAhBETAv ÒCOSTITUITADAlLAMENTIELEGATI
ORIZZONTALMENTECONASPETTOPIEGHETTATO
,ASTRUTTURATERZIARIADELLEPROTEINEÒCO
STITUITADALLASSEMBLAGGIOTRIDIMENSIONALE
DIUNITËDISTRUTTURASECONDARIAPERFORMARE
UNITË FUNZIONALI DI DIMENSIONI MAGGIORI
CIOÒILPOLIPEPTIDEMATUROCONISUOIDOMINI
&IG )NlNE LASTRUTTURAQUATERNARIAÒ
RAPPRESENTATADALNUMEROEDAITIPIDIUNITË
POLIPEPTIDICHEDIPROTEINEOLIGOMERICHEEDAL
LOROARRANGIAMENTOSPAZIALE
,ANATURANONÒAMBIDESTRA0ERTANTO COME
AVVIENEPERLADOPPIAELICADELLAFORMA"DEL
$.! LED ELICHESONOSEMPREDESTRORSE IN
CIÛRImETTENDOLASTRUTTURASINISTRORSADEGLIAMINOACIDICHELECOSTITUISCONO
# &UNZIONEDELLEPROTEINE,ASOMIGLIANZASTRUTTURALETRAMOLECOLEÒDENOMI
NATAOMOLOGIA5NGRADOELEVATODIOMOLOGIAINDICAUNORIGINECOMUNENEL
CORSODELLEVOLUZIONE,OMOLOGIAÒQUANTIlCATACONFRONTANDOLESEQUENZEE
VARIADAUNMINIMODELUNVALOREARBITRARIOPERDISTINGUERELOMOLOGIA
DALLASOMIGLIANZACASUALE ALCIOÒ IDENTITË !LLORCHÏLOMOLOGIAPER
ES NELLASEQUENZADIREGIONIDIGENI SUPERAINGENEREIL SIDICECHE
LEMOLECOLEAPPARTENGONOALLASTESSAFAMIGLIA0OSSONOANCHERISCONTRARSI
GRUPPIDIGENICHEPRESENTANOLIVELLIMENOELEVATIDIOMOLOGIAESONOALLORA
ACCOMUNATIINUNASUPERFAMIGLIA UNUNIONEMENOSTRETTA$AUNPUNTO
DIVISTAEVOLUZIONISTICO IMECCANISMIINCAUSASONOLADUPLICAZIONEDEI
GENIELEVARIAZIONIDISINGOLINUCLEOTIDIMUTAZIONIEPOLIMORlSMI ,A
DUPLICAZIONEDEIGENICONSISTENELFATTOCHEUNGENEÒRIPORTATOPIáVOLTE IN
PARTEOPERINTERO NELGENOMA3IRITIENECHE NORMALMENTE LADUPLICAZIONE
DIUNDETERMINATOGENEAVVENGAUNAVOLTAOGNIMILIONIDIANNIEDÒ
BILANCIATADALLAREPRESSIONEDEIGENIRIDONDANTI,ESUPERFAMIGLIEDIGENI
EPROTEINESIFORMANOVIAVIACHEILPROCESSODIDUPLICAZIONECONTINUANEL
TEMPO&IG 
,AFUNZIONEDELLEPROTEINEPUÛESSEREMODIlCATADAVARIEVENTI)NALCUNI
CASI LEMOLECOLEPOSSONOALTERNARSITRADUECONFORMAZIONISTABILI DENO
MINATEALLOSTERICHE CIOÒORGANIZZAZIONISPAZIALIQUATERNARIE STERICHE
ALTERNATIVE ALLO )NALTRICASI PRECURSORIPROTEICISONOATTIVATIDAENZIMI
PROTEOLITICI DENOMINATIPROTEASIOPROTEINASI MEDIANTECLIVAGGIODIUNAPARTE
DELLAMOLECOLA,EMODIlCAZIONIPROTEICHEPOST TRASLAZIONALI TUTTAVIA SONO
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

-ATERIALE $UPLICAZIONE
GENETICO DELGENE

! 0ROTEINA "

3UPERFAMIGLIA
DELLAPROTEINA8

&IG3VILUPPOGENETICODISUPERFAMIGLIEMOLECOLARI)LGENE8 INIZIALMENTEPRESENTEINUNICACOPIA
! VAINCONTROADUPLICAZIONEINPIáPARTIDELGENOMALEGANDOSIADALTRIGENI9 : D PERFORMAREUNA
FAMIGLIADIGENICONTENENTI8

NUMEROSEPOICHÏNESONOSTATEDESCRITTEPIáDI4RALEPIáIMPORTANTI
SONOA FOSFORILAZIONEAGGIUNTADIUNGRUPPOFOSFATOADUNAMINOACIDO
IDROSSILATO B GLICOSILAZIONEAGGIUNTADIUNOZUCCHEROADUNAPROTEINAPER
FORMAREGLICOPROTEINE C PRENILAZIONEAGGIUNTADIRESIDUIGRASSIADUNA
REGIONEPROTEICA D UBIQUITINAZIONEAGGIUNTADIUBIQUITINACHEPROMUOVE
LADEGRADAZIONEDELLAPROTEINA 

"IBLIOGRAlA

)NTERNATIONAL (UMAN 'ENOME 3EQUENCING #ONSORTIUM )NITIAL SEQUENCING AND ANALYSIS OF THE HUMAN
GENOME.ATURE  
-ACOSKA*!4HEPROGRESSINGCLINICALUTILITYOF$.!MICROARRAYS#!#ANCER*#LIN  
-OHR3 ,EIKAUF'$ +EITH' ETAL-ICROARRAYSASCANCERKEYS!NARRAYOFPOSSIBILITIES*#LIN/NCOL
  
-URRAY2+ 'RANNER$+ -AYES0! 2ODWELL67(ARPERS)LLUSTRATED"IOCHEMISTRY.EW9ORK -C
'RAW (ILL 
0USZTAI, (ESS+2$ESIGNANDINTEGRATIONOFTRANSCRIPTIONALPROlLINGSTUDIESINTOCLINICALTRIALS!3#/
%DUCATIONAL"OOK  
3IMON2 2ADMACHER-$ $OBBIN+ ETAL0ITFALLSINTHEUSEOF$.!MICROARRAYSDATAFORDIAGNOSTIC
ANDPROGNOSTICCLASSIlCATION*.ATL#ANCER)NST  
7ATSON*$ (OPKINS.( 2OBERTS*7 !RGETSINGER3TEITZ* 7EINER!-"IOLOGIAMOLECOLARE "OLOGNA
:ANICHELLI 
&,72*(1(7,&$ 

Ó
ˆÌœ}i˜ïV>
Ê`Àˆ>˜>Ê<>ÌÌiÀ>i

,ACITOGENETICAUMANAÒSOLITAMENTECONSIDERATANASCERENEL ANNOINCUIFUDE
lNITOLESATTONUMERODEICROMOSOMIUMANI)NREALTËQUESTASCOPERTAFUPRECEDUTADA
QUASIUNSECOLODIRICERCHEEDISALTUARIEACQUISIZIONICHESOLOPROGRESSIVISVILUPPIDI
TECNICHEDILABORATORIO DIMICROSCOPIAEDIBIOLOGIARICONDUSSEROGRADUALMENTEADUNA
VISIONEDASSIEME
)MECCANISMIDIBASEDELLAMITOSIFURONOSTUDIATIDAUNBIOLOGOVEGETALE3TRASBURGER
 MALADENOMINAZIONEhMITOSIvÒPOSTERIORE&LEMMING  .ELLOSTESSOANNO
NACQUEROITERMINIhCROMATINAvEhCROMOSOMAv7ALDEYER -AGIËNEL!RNOLD
AVEVAPUBBLICATOLAPRIMAIMMAGINEDIMITOSIUMANE EDÒINTERESSANTENOTARECHEISUOI
STUDIERANOCONDOTTISUCELLULETUMORALI
!CAUSADELLEDIFlCOLTËDIOSSERVAZIONEDIMITOSIINCELLULEUMANENORMALIEDELCONSE
GUENTEUTILIZZOPREFERENZIALEDICELLULETUMORALIOSPERMATICHE EDINOLTREDELLADIFlCOLTËA
CONTAREICROMOSOMINEIPREPARATICITOLOGICI ALLEPOCAOTTENUTISOLOPERSCHIACCIAMENTODA
TESSUTISOLIDI ILNUMERODEICROMOSOMIFULUNGAMENTEDIBATTUTO APARTIREDAUNLAVORODI
&LEMMING CHENECONTÛDAAINCELLULEDICORNEA,ADISPUTATROVÛLESTREMO
INFERIORENELNUMERODI"ARDELEBEN   EDILSUPERIOREIN%VANS 
0AINTER $ARLINGTON  
.ELFRATTEMPOERANOSTATEPROPOSTELATEORIACROMOSOMICADELLEREDITË3UTTONE"OVERI
 REINTERPRETANDOINCHIAVEMITOTICALERICERCHEDI-ENDEL ELATEORIACROMOSOMICA
DELLADETERMINAZIONESESSUALE3TEVENSE7ILSON  ANCHESELAIDENTIlCAZIONEDEI
CROMOSOMISESSUALIUMANIRIMASEALUNGOCONTROVERSA APARTIREDALPRIMOLAVORODI
'UYER 
%RANOANCHESTATIINTRODOTTIITERMINIFONDAMENTALIDELLAGENETICA DAhGENETICAv"ATESON
 AhGENOTIPOvEhFENOTIPOv*OHANSEN  
2ITORNANDO ALLA STORIA DELLA CITOGENETICA UMANA ED IN PARTICOLARE DELLA CITOGENETICA
ONCOLOGICA ÒPOSSIBILERINTRACCIAREANCHEINLAVORIMOLTOANTICHIILCONVINCIMENTODEGLI
!UTORICHEILNUMERODEICROMOSOMIFOSSESOSTANZIALMENTEALTERATONELLECELLULETUMORALI
RISPETTOAQUELLENORMALIVON(ANSEMANN  ,ATEORIACHEANOMALIECROMOSOMI
CHEFOSSEROCOINVOLTENELCANCRO CHEQUINDIMUTAZIONISOMATICHEGIOCASSEROUNRUOLO
ESSENZIALENELLONCOGENESI FUFORMULATAPERPRIMODA"OVERI CHEBASÛLASUA
IPOTESISUOSSERVAZIONIFATTESUIRICCIDIMARE INCUIANOMALIEMITOTICHE CHEPORTAVANO
ADUNAINEGUALEDISTRIBUZIONEDEICROMOSOMINELLECELLULElGLIE RISULTAVANOINGROSSOLANE
ANOMALIEDISVILUPPO
!PARTIREDAL!NDRESEÇIVAGO CITOLOGIRUSSI PUBBLICARONOINTERESSANTISTUDISUI
CROMOSOMI IN TUMORI PRIMARI E METASTATICI  IN CELLULE LEUCEMICHE  IN
CARCINOMIGASTRICI 
1UESTASCUOLAERADAVVEROPROMETTENTE AVENDOPUBBLICATOANCHEILPRIMOORIGINALEME
TODODICOLTURADEILEUCOCITIUMANI#HRUSTSCHOFF  LAPRIMAORIGINALEOSSERVAZIONE


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUGLIEFFETTIDISOLUZIONIIPOTONICHESUCELLULEMITOTICHEÇIVAGO  EDILPRIMOSTUDIO


MORFOLOGICODICROMOSOMIUMANI!NDRES  MAOGNIPRODUZIONESCIENTIlCADI
QUESTASCUOLACESSÛNEL PERIBENNOTIMOTIVISTORICO POLITICI
!NCHEFRALEPOCHEPUBBLICAZIONIEDITEDURANTELASECONDAGUERRAMONDIALESENETROVANO
ALCUNECHEHANNOADOGGETTOLACITOGENETICAONCOLOGICAUMANAPERES ,UDFORD 
MENTREDELLAlNEDEGLIANNISONONUOVEIMPORTANTIACQUISIZIONI COMELUSODELLAl
TOEMOAGGLUTININA,I  ELAIDENTIlCAZIONEDELLACROMATINASESSUALE"ARR  
,OSVILUPPODIMETODIDICOLTURADEILINFOCITI LUTILIZZODICOLCHICINAEDIALTRIINIBITORI
MITOTICIPERAUMENTAREILNUMERODICELLULEINMETAFASE%IGSTI  ESOPRATTUTTOLAP
PLICAZIONEDELTRATTAMENTOIPOTONICOAIPREPARATICITOGENETICI(SU  PERFACILITARE
LA SEPARAZIONE DEI CROMOSOMI CONDUSSERO RAPIDAMENTE ALLA CORRETTA DElNIZIONE DEL
NUMERODIPLOIDEDEICROMOSOMIUMANIIN4IJOE,EVAN  1UESTAPUBBLICAZIO
NECOSTITUISCEUNAPIETRAMILIARENELLOSVILUPPONONSOLODELLACITOGENETICAUMANA MA
DELLAGENETICAMEDICASTESSA INQUANTOSEGUIRONORAPIDAMENTESTUDICHEDElNIRONOLE
BASICROMOSOMICHEDIALCUNEPATOLOGIEUMANECONGENITE PRIMAFRATUTTELASINDROMEDI
$OWN,EJEUNE  LACUIORIGINECROMOSOMICAERASTATACOMUNQUEIPOTIZZATAlN
DALDA7AARDENBERG
,APRIMAOSSERVAZIONEDIUNAABERRAZIONECROMOSOMICASIGNIlCATIVAMENTEASSOCIATAAD
UNASPECIlCANEOPLASIA ILCROMOSOMA0HILADELPHIAPRESENTENELLALEUCEMIAMIELOIDE
CRONICA.OWELL  COSTITUÖLINIZIODIUNlLONEDIRICERCACHEAVREBBECONDOTTO
ALLADElNIZIONEDELSIGNIlCATODIAGNOSTICOEPROGNOSTICODINUMEROSEABERRAZIONICRO
MOSOMICHENONCASUALIINSPECIlCHENEOPLASIE
$OPOALCUNIANNIDIRELATIVASTASI UNNUOVOAVANZAMENTODELLETECNICHEDICITOGENETICA
COSTITUITODALLAVVENTODELLETECNICHEDIBANDEGGIO#ASPERSSON  PERMISEDIIDEN
TIlCARENUOVEPATOLOGIEUMANEEDIDElNIREMEGLIOALCUNEGIËNOTE
)NCAMPOONCOLOGICO ILCROMOSOMA0HILADELPHIA INIZIALMENTECONSIDERATOUNADELEZIONE
DIUNCROMOSOMADELGRUPPO' VENNEPRIMAIDENTIlCATOQUALECROMOSOMA EPOI
RIVELÛESSEREILDERIVATODIUNATRASLOCAZIONETRAUNCROMOSOMAEDUNCROMOSOMA
2OWLEY  #OSÖILCROMOSOMA MARCATOREDELLINFOMADI"URKITTINQUANTOPIá
GROSSODELSUOOMOLOGO SIRIVELÛQUALEDERIVATODATRASLOCAZIONE
$EGLIANNI@ÒPOILAVVENTODITECNICHEBIOCHIMICHEAPPLICATEALLOSTUDIODEGLIACIDI
NUCLEICI DENOMINATE INIZIALMENTE DI hINGEGNERIA GENETICA hE POI DI hBIOLOGIA MOLE
COLAREv #IÛ RESE POSSIBILE DARE UN SIGNIlCATO FUNZIONALE IN SENSO PATOGENETICO ALLE
EVIDENZE CITOGENETICHE IDENTIlCANDO IL RUOLO DI ONCOGENI E DI GENI ONCOSOPPRESSORI
NELLAPATOGENESIDELCANCRO
#OSÖ LA TRASLOCAZIONE CHE DË ORIGINE AL CROMOSOMA 0HILADELPHIA FU RIVISTA IN CHIAVE
MOLECOLARE DIATTIVAZIONEDIUNONCOGENE DE+LEIN  EPOI FRALEPRIME FURONO
REINTERPRETATELETRASLOCAZIONICROMOSOMICHEASSOCIATEALLINFOMADI"URKITT%RIKSON
 
.ELCAMPODEITUMORISOLIDI IPRIMIADESSERESTUDIATIFURONOALCUNITUMORIEREDITARI
ILTUMOREDI7ILMS NEFROBLASTOMAASSOCIATOADANIRIDIAEADANOMALIECROMOSOMICHE
COINVOLGENTIILCROMOSOMA EDILRETINOBLASTOMA INCUIANOMALIEDELCROMOSOMA
3TRONG  ESTUDIDILINKAGEAGENIGIËNOTI3PARKES  CONDUSSEROALLIDENTI
lCAZIONEDIUNGENEONCOSOPPRESSORE-URPHREE  OGGINOTOCOMECOINVOLTOIN
MOLTICANCRIUMANI
!CHIDOVESSEOGGIRITENERELINTERESSEPERLACITOGENETICAONCOLOGICACONlNATOAILABORA
TORIOMAGARISUPERATODALLAFACILITËDIAPPLICAZIONEDELLEMETODICHEMOLECOLARI OCCORRE
RICORDARECHELACITOGENETICAHACONSENTITONELLELEUCEMIEENEILINFOMInECONTINUERËA
CONSENTIREINQUESTIESOPRATTUTTONEITUMORISOLIDI NONANCORASUFlCIENTEMENTESTUDIATI
&,72*(1(7,&$ 

n DI FOCALIZZARE LATTENZIONE SUI GENI PRESENTI SU DETERMINATI SEGMENTI CROMOSOMICI
PIUTTOSTOCHESULLINTEROGENOMA FACILITANDOLACOMPRENSIONEDEIMECCANISMIBIOLOGICIE
PATOGENETICIDELCANCRO lNOAGLIINTERESSANTIRISVOLTITERAPEUTICI QUALILUSODELLIMATINIB
NELLALEUCEMIAMIELOIDECRONICAEDELTRASTUZUMABNELCARCINOMADELLAMAMMELLA ELE
POSSIBILITËDITERAPIAGENICA ADESEMPIONEITUMORICEREBRALI

!NALISICITOGENETICA
,INDAGINECITOGENETICAÒlNALIZZATAALLOSTUDIODELLASSETTOCROMOSOMICOCARIOTIPO DI
UNESSEREVIVENTE CHEÒCARATTERISTICODELLASPECIECUILINDIVIDUOAPPARTIENE PERNUMERO
MORFOLOGIAESTRUTTURADEICROMOSOMI)LCARIOTIPOCOSTITUZIONALEPUÛSUBIREMODIl
CAZIONINELNUMEROEONELLASTRUTTURADEICROMOSOMIADOPERADIAGENTICHIMICIOlSICI
MUTAGENIAMBIENTALI DANDOLUOGOADANOMALIECROMOSOMICHEACQUISITECHE SELEGATE
ALLACANCEROGENESI COSTITUISCONOOGGETTODISTUDIODELLACITOGENETICAONCOLOGICA
,ANALISICITOGENETICACONSISTENELLAVALUTAZIONEDELNUMERODICROMOSOMIPERMETA
FASEENELLANALISIMORFOLOGICADEISINGOLICROMOSOMIALMICROSCOPIOOSUIMMAGINI
ACQUISITECONSISTEMAFOTOGRAlCOOCOMPUTERIZZATO PERRAFFRONTOFRAGLIOMOLOGHIECON
UNOSTANDARDINTERNAZIONALEµUNADIAGNOSTICACHERICHIEDEESPERIENZAECOMPETENZA
SPECIlCHE NON RAPIDAMENTE OTTENIBILI E CONTINUO AGGIORNAMENTO Ò ANCOR OGGI SOLO
PARZIALMENTEAUTOMATIZZABILE
) 4ECNICHEDICOLTURA0ERLANALISICITOGENETICAÒNECESSARIODISPORREDICELLULE
VIVENTIEBLOCCARNELADIVISIONENELLAFASEINCUIICROMOSOMISONOINDIVIDUABILIAL
MICROSCOPIO#AMPIONICONGELATIOlSSATINONSONOPERTANTOUTILIZZABILI3ANGUE
PERIFERICOEMIDOLLAREVANNOANTICOAGULATI ESCLUSIVAMENTECONEPARINAINQUANTITË
MINIMASUFlCIENTE3TERILITËEASSENZADIEMOLISISONOINDISPENSABILIPERLARIUSCITA
DELLACOLTURACELLULARE-IDOLLOOSSEOECELLULETUMORALISONOSPONTANEAMENTEIN
ATTIVAPROLIFERAZIONE ÒQUINDIPOSSIBILEANALIZZAREQUESTITESSUTIDIRETTAMENTEO
DOPOUNBREVEPERIODODICOLTURA)LCARIOTIPOCOSTITUZIONALEÒINVECEINGENERE
STUDIATOSULINFOCITIDASANGUEPERIFERICO CHE ESSENDOCELLULEQUIESCENTI VANNO
STIMOLATIALLADIVISIONECELLULAREMEDIANTELUSODISOSTANZEBLASTIZZANTIMITO
GENI QUALELAlTOEMOAGGLUTININA0(! !LTRIMITOGENITROVANOAPPLICAZIONE
NELLABLASTIZZAZIONEDEILINFOCITIPERLOSTUDIODELLENEOPLASIEEMATOLOGICHE QUALI
ILLIPOPOLISACCARIDE,03 LACONCANAVALINA!#ON! EILPOKEWEED07- 
,ECOLTUREVANNOALLESTITEINCAMERASTERILESOTTOUNACAPPAAmUSSOLAMINARE
PERGARANTIRELASTERILITËEPOSTEINTERMOSTATOA #INTERRENIDICOLTURACON
TENENTI ELEMENTI NUTRITIVI FATTORI DI CRESCITA E SISTEMI TAMPONE 3I UTILIZZANO
CONTENITORISTERILICHEGARANTISCANOUNAMPIASUPERlCIEDISCAMBIOGASSOSO,A
CRESCITADELLECELLULEINCOLTURAPUÛAVVENIREINSOSPENSIONENELLIQUIDODICOLTURA
LINFOCITIECELLULEMIDOLLARI OINMONOSTRATOCELLULEDERIVATEDATESSUTISOLIDI 
)TESSUTISOLIDINECESSITANODITRATTAMENTIPRELIMINARI MECCANICIOENZIMATICI
ATTIALIBERARELECELLULEDALLOSTROMA EDIINCUBATORIINATMOSFERAALDI#/
.ELCORSODELLACOLTURAITERRENIVANNOSOSTITUITIOGNI GIORNIEVENTUALMENTE
VENGONOALLESTITESUBCULTURESTACCANDOLECELLULEDALLASUPERlCIEDELCONTENITORE
CUISONOADESE MEDIANTEUSODELLENZIMAPROTEOLITICOTRIPSINATRIPSINIZZAZIONE
ESUDDIVIDENDOLEINNUOVICONTENITORI
1UALUNQUESIAILTESSUTODESTINATOALLANALISI ALTERMINEDELLACOLTURASIPROCEDE
ALLARACCOLTADELLECELLULEPERLANALISICITOGENETICA UTILIZZANDOUNASOLUZIONEDI
COLCHICINA CHEINIBISCELAFORMAZIONEDELLElBREDELFUSOMITOTICOEPERTANTO
CONSENTEDIBLOCCARELECELLULEINDIVISIONEALLOSTADIODIMETAFASE INCUIICRO
MOSOMIPRESENTANOILGRADODICONDENSAZIONEOTTIMALEPERLOSTUDIO,USODI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SOLUZIONEIPOTONICA+#L- CONSENTEILRIGONlAMENTODELLECELLULEELA
CONSEGUENTEDISPERSIONECONTROLLATADEICROMOSOMICIMETAFASICI CHENEMIGLIO
RALAVISIBILITË)LSUCCESSIVOTRATTAMENTOCONlSSATIVOMETANOLOACIDOACETICO
GLACIALE BLOCCAIPROCESSIDEGENERATIVIERIMUOVEDETRITIDALPREPARATOEDALCUNE
PROTEINEDAICROMOSOMI MIGLIORANDONELEPOSSIBILITËDIBANDEGGIO
#ONLASOSPENSIONECELLULARECOSÖOTTENUTASIPREPARANOVETRINI CHEPOSSONOESSERE
ESAMINATIALMICROSCOPIOINCONTRASTODIFASEPERVALUTARELAQUALITËDELPREPARA
TO EPOISOTTOPOSTIAMETODIDIBANDEGGIOEIDONEECOLORAZIONICHERENDERANNO
POSSIBILELOSTUDIODELCARIOTIPO
)) -ETODIDIIDENTIlCAZIONEDEICROMOSOMI
! 4ECNICHEDIBANDEGGIO6ARIETECNICHEDIBANDEGGIOSONOSTATEINTRODOTTEA
PARTIREDAL CONSENTENDOILRICONOSCIMENTONONSOLODEISINGOLICROMO
SOMIALTRIMENTIPOSSIBILECONCERTEZZASOLOPERICROMOSOMI  E MA
ANCHEDILOROANOMALIESTRUTTURALI NEILIMITIDIRISOLUZIONEDELMICROSCOPIO
OTTICO3ITRATTADITECNICHECHEUSANDOAGENTIlSICIEOCHIMICIPRODUCONO
LUNGOCIASCUNCROMOSOMAUNASERIEDIBANDETRASVERSALIDISTINGUIBILIPER
COLORAZIONEEDIMENSIONISECONDOUNMODELLORIPRODUCIBILEECOSTANTE IN
ANALOGIAALCODICEABARREADUSODEILETTORIOTTICI DICUIABBIAMOESPERIENZA
NELLAVITADITUTTIIGIORNI)LPATTERNDIBANDERISPECCHIALORGANIZZAZIONEDEL
$.! INCUISISUSSEGUONOZONERICCHEINCOPPIE#'CITOSINA GUANINA EZONE
INCUILECOPPIE!4ADENINA TIMINA SONOPIáFREQUENTIBANDESTRUTTURALI
SEGMENTIAREPLICAZIONEPRECOCEESEGMENTIAREPLICAZIONETARDIVABANDEDI
REPLICAZIONE 
"ANDE1OTTENUTEMEDIANTECOLORAZIONECON1UINACRINAmUORESCENTE E
BANDE'OTTENIBILIMEDIANTETRATTAMENTODEICROMOSOMICONUNENZIMA
PROTEOLITICO LATRIPSINA CHEDIGERISCELEPROTEINEISTONICHE ESUCCESSIVA
COLORAZIONECON'IEMSA PRESENTANOUNPATTERNSOVRAPPONIBILE&IGA 
!LTRIMETODIDIBANDEGGIOPRODUCONOUNPATTERNDIBANDECHEÒLOPPOSTO
2EVERSE EVENGONOPERTANTODENOMINATEBANDE2,EBANDE1E'CORRI
SPONDONOAZONEETEROCROMATICHEERICCHEINSEQUENZE!4 MENTRELEBANDE
2CORRISPONDONOAZONEATTIVEDALPUNTODIVISTATRASCRIZIONALEEAREPLICA
ZIONEPRECOCE,EBANDE2HANNOILVANTAGGIO NELLEINDAGINIDIROUTINE DI
EVIDENZIARELEESTREMITËDEICROMOSOMIPOSSONOESSEREOTTENUTEMEDIANTE
DENATURAZIONEALCALOREBANDEGGIO2(' OPPUREMEDIANTEINCORPORAZIONE
DI"RD5 BROMO  DEOSSIURIDINA NEL$.!BANDEGGIO2"! ,A"RD5
INFATTIÒUNANALOGODELLATIMINA PERTANTOCOMPETECONQUESTABASEAZOTATA
DURANTELAREPLICAZIONEDEL$.!
1UESTIBANDEGGIPRENDONOILNOMEDIBANDEGGIhADALTARISOLUZIONEvSE
APPLICATIACROMOSOMIPIáDESPIRALIZZATI PROMETAFASICI NEIQUALIÒPOSSIBILE
INDIVIDUAREUNMAGGIORNUMERODIBANDE#ROMOSOMIPROMETAFASICISONO
PRESENTIINNORMALICOLTUREINNUMEROTROPPOSCARSOPERCONSENTIRNELOSTU
DIO PERTANTOSONOSTATEMESSEAPUNTOTECNICHEDICOLTURACELLULAREVOLTEAD
OTTENEREBANDEGGIADALTARISOLUZIONEMEDIANTESINCRONIZZAZIONEDELCICLO
CELLULARE
/LTREAQUESTIBANDEGGI CHECONSENTONOLIDENTIlCAZIONECONTEMPORANEADI
OGNICROMOSOMAOPARTIDIESSI ESISTONOTECNICHEPARTICOLARI VOLTEADEVIDEN
ZIAREPARTICOLARITRATTICOMUNIADALCUNICROMOSOMI MACHENONCONSENTONO
LACOMPOSIZIONEDELLINTEROCARIOTIPO QUALIA ILBANDEGGIO# USATOPERLE
ZONEETEROCROMATICHE COSTITUITEDASEQUENZERIPETUTEDI$.! INPARTICOLARE
&,72*(1(7,&$ 

! "

$ #
&IG4RASLOCAZIONE IN,-#!METAFASEINBANDEGGIO'4'"STESSAMETAFASEIN3+9#
CARIOTIPOIN3+9!3)n)SRAELE $DIAGRAMMADELLATRASLOCAZIONE

LETEROCROMATINAPERICENTROMERICADEICROMOSOMI E NONCHÏLAZONA


ETEROCROMATICASULBRACCIOLUNGODELCROMOSOMA9QUESTEAREEPOSSONO
PRESENTARELUNGHEZZAVARIABILENELCARIOTIPONORMALEEPRENDONOPERTANTO
ILNOMEDIhVARIANTINORMALIvOhVARIANTIETEROCROMATICHE B ILBANDEGGIO
./2 VOLTOADEVIDENZIAREPARTICOLARISTRUTTURE ISATELLITI COMUNIAICRO
MOSOMIDEIGRUPPI$E'C ILBANDEGGIO4 USATOPEREVIDENZIARELEZONE
TERMINALIDEICROMOSOMITELOMERI D ILBANDEGGIO$! $!0) VOLTOAD
EVIDENZIAREINPARTICOLAREILCROMOSOMA
)NOLTREVAMENZIONATOILBANDEGGIO3#%3ISTER#HROMATIDE%XCHANGES
VOLTOADEVIDENZIARELAFREQUENZADISCAMBICROMATIDICISIOTTIENEMEDIANTE
INCORPORAZIONECONTROLLATADI"RD5 CHECAUSAUNADIFFERENTECOLORAZIONEDEI
DUECROMATIDIFRATELLI ECONSENTEQUINDIDIRICONOSCEREECONTAREGLIEVENTUALI
SCAMBI
" 4ECNICHEDICITOGENETICAMOLECOLARE)LIMITIDIRISOLUZIONEDELMICROSCOPIO
OTTICOPOSSONOOGGIESSERESUPERATIUTILIZZANDOTECNICHEDIGENETICAMOLE
COLARE GRAZIEALLACAPACITËDISEQUENZENUCLEOTIDICHEDILEGARSIASEQUENZE
COMPLEMENTARIIBRIDAZIONE )NDIAGNOSTICAONCOLOGICALETECNICHEDI
CITOGENETICAMOLECOLAREHANNOAPPLICAZIONINELLANALISIDITUMORISOLIDIE
DINEOPLASIEEMATOLOGICHE PERLADElNIZIONEDIRIARRANGIAMENTICOMPLESSI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

OCRIPTICI PERLADETERMINAZIONEDELLORIGINEDICROMOSOMIMARKERENEL
FOLLOW UPDELTRAPIANTODIMIDOLLO CONSENTENDOALTRESÖCARATTERIZZAZIONIDI
AMPLIlCAZIONIGENICHE DIPERDITEGENICHEEDINUOVIGENIDIFUSIONE)N
GENEREVAPRIMAVALUTATOILCARIOTIPOSTANDARDDELCAMPIONEEPOISCELTALA
METODICADAAPPLICAREPERLASOLUZIONEDELLOSPECIlCOPROBLEMA
 &)3(&LUORESCENTIN3ITU(YBRIDIZATION )NPREPARATIlSSATISUVETRINO
IBRIDAZIONEINSITU SIASUCROMOSOMIMETAFASICICHESULLACROMATINA
DISPERSAININTERFASE ÒPOSSIBILELOCALIZZARESPECIlCHESEQUENZEDI$.!
OVERIlCARNELASSENZA CONSENTENDOALTRESÖDIDISTINGUERE INBASEALCON
TENUTONUCLEOTIDICOSPECIlCO QUEISEGMENTICROMOSOMICICHEPRESENTINO
UNPATTERNDIBANDEGGIOMOLTOSIMILE,APOSSIBILITËDIUTILIZZARELATECNICA
SUNUCLEIININTERFASENEAMPLIAILCAMPODIAPPLICAZIONE RENDENDOPOS
SIBILIANALISIMIRATEANCHEINCASIINCUINONSIANODISPONIBILIMETAFASIDI
IDONEAQUALITËEQUANTITË EPERlNOSUSEZIONIDITESSUTIGIËlSSATI1UINDI
LA&)3(ÒUTILEPERINTEGRARELEMETODICHESTANDARDOPERUNAVALUTAZIONE
RAPIDANEINUCLEIININTERFASE#ONSENTEDIDISCERNERETRAARTEFATTICOLTURALI
EDABERRAZIONIREALMENTEPRESENTIÒMOLTOUTILEPERLAVALUTAZIONEDELLA
MALATTIAMINIMARESIDUA
!FlNCHÏSIPOSSAEVIDENZIARELAVVENUTAIBRIDAZIONE LASEQUENZANU
CLEOTIDICAUSATACOMESONDAPROBE ÒMARCATACONmUOROCROMI QUALELA
mUORESCEINA OCONAPTENI COMELABIOTINAELADIGOSSIGENINA EVIDENZIABILI
MEDIANTESUCCESSIVOLEGAMECONMOLECOLEmUORESCENTI
)L$.!BERSAGLIOELASONDA OPPORTUNAMENTESELEZIONATA SONODENATURATI
ADALTATEMPERATURA INMODODASEPARAREIDUElLAMENTIDELLADOPPIAELICA
DEL$.!ECONSENTIREILRICONOSCIMENTODELLESEQUENZECOMPLEMENTARITRA
SONDAESEQUENZABERSAGLIO)LPRETRATTAMENTODELVETRINO CON2.!ASIE
PEPSINAOPROTEINASI+ PERMETTEDIELIMINARE2.!EPROTEINE3IAPPLICA
LASONDASULVETRINO SIALLONTANALECCESSODISONDANONLEGATAESISTABI
LIZZANOGLIIBRIDINEOFORMATI0EREVIDENZIARESEQUENZEBREVIILSEGNALE
ALSITODIIBRIDAZIONEPUÛESSEREAMPLIlCATO
-OLTESONDESONOATTUALMENTEDISPONIBILIINCOMMERCIOPERESEGUIRELA
&)3(SUCELLULETUMORALISONDEPERLEREGIONICENTROMERICHESONDEALFOI
DI PERLEREGIONITELOMERICHE PERUNINTEROCROMOSOMASONDEMOLECOLARI
PAINTING PERILSOLOBRACCIOCORTOOLUNGO SONDELOCUS SPECIlCHEESONDE
PERSINGOLIGENINOTI,ESONDEPOSSONOESSERECLONATEINVETTORICOMEI
COSMIDI CROMOSOMIARTIlCIALIDERIVATIDA00!# BATTERICI"!# ODI
LIEVITO9!# DIVERSIASECONDADELLEDIMENSIONIDELLASEQUENZADI$.!
DACLONARE
-ULTICOLOR&)3(ACOLORIE3+93PECTRAL+ARYOTYPING 4ECNICHE
DICARIOTIPIZZAZIONEBASATESULLACONTEMPORANEACOLORAZIONEDIFFERENZIALE
DICIASCUNACOPPIADICROMOSOMIOMOLOGHIEDEICROMOSOMISESSUALI CON
PSEUDO COLORIGENERATIDALCOMPUTER&IGB C #ONSENTONOCONUN
UNICOTESTDIRISOLVERELAMAGGIORPARTEDEIPROBLEMIDICITOGENETICA COME
LIDENTIlCAZIONEDIRIARRANGIAMENTICOMPLESSIOCRIPTICIEDICROMOSOMI
MARCATORI"ASANDOSISUTECNICHEDIPAINTING NONCONSENTONOPERÛDIEVI
DENZIARETALUNEANOMALIESTRUTTURALIDELEZIONI DUPLICAZIONI INVERSIONI )L
LOROIMPIEGOÒRITENUTOILPIáADATTOPERLACITOGENETICADEITUMORISOLIDI
 -ICRO &)3(,AMICRO &)3( O&)3(DOPOMICRODISSEZIONEDEICRO
MOSOMI ÒUNTIPODI&)3(ADIBRIDAZIONEINVERSA INCUICIOÒIL$.!DA
&,72*(1(7,&$ 

STUDIAREÒUSATOCOMESONDA,AMICRODISSEZIONEDIUNCROMOSOMAODI
UNSEGMENTOCROMOSOMICODALPREPARATOCITOGENETICOINESAME MEDIANTE
MICROMANIPOLATORE CONSENTEDIAMPLIlCAREEMARCAREIL$.!PRELEVATO
EDUSARLOCOMESONDASUUNPREPARATONORMALE3EIL$.!DERIVADAUNA
REGIONESCONOSCIUTA(32 DOUBLEMINUTES MARKER LEGANDOSICOMESONDA
ALLAREGIONECOMPLEMENTAREDELPREPARATONORMALE RIVELERËLAPROPRIA
IDENTITË
 02).30RIMEDINSITULABELLING 4ECNICAINCUILESEQUENZECROMOSOMI
CHEINSTUDIOSONOAMPLIlCATEMEDIANTE0#2SUUNVETRINO OTTENENDONE
POILAVISUALIZZAZIONEALMICROSCOPIOCONLINCORPORAZIONEDINUCLEOTIDI
MARCATICONmUOROCROMI#ONLA02).3ÒPOSSIBILEADESEMPIODISTINGUERE
LESEQUENZED SATELLITIDEICROMOSOMIEPERLASPECIlCITËDELPRIMER
USATONELLAREAZIONEDI0#2 MENTREUNA&)3(STANDARDNONDISTINGUE
QUESTEDUEREGIONI
 &)#4)/.&LUORESCENCE)MMUNOPHENOTYPINGANDINTERPHASE#YTOGE
NETICSASA4OOLFOR)NVESTIGATION/F.EOPLASMS 4ECNICACHEAPPLICA
IMMUNOFENOTIPIZZAZIONEIDENTIlCAZIONEDICELLULECONLIMPIEGODIAN
TICORPIDIRETTICONTROMARCATORIDISUPERlCIE E&)3(SUUNASTESSACELLULA
SUSEZIONIDITESSUTOINCLUSEINPARAFlNAOCONGELATEÒPARTICOLARMENTE
UTILEINPATOLOGIE QUALEILLINFOMADI(ODGKIN INCUILECELLULENEOPLA
STICHECELLULEDI2EED3TERNBERG SONORARE)NQUESTOMODOÒPOSSIBILE
ASSEGNAREUNAANOMALIACROMOSOMICAADUNASPECIlCALINEACELLULARE
 2X&)3(#ROSS 3PECIES#OLOR"ANDING µUNAPPLICAZIONEDELLA&)3(
PERLACARATTERIZZAZIONEDIRIARRANGIAMENTICOMPLESSICONUNUNICOTEST
DIIBRIDAZIONE0ERMETTEDIOTTENEREUNPATTERNDIBANDEGGIOCOLORATO
DEICROMOSOMIUMANIINMETAFASE MEDIANTELUSODISONDEOTTENUTEDAI
CROMOSOMIDIGIBBONE)NFATTIILGENOMADELGIBBONEÒMOLTOSIMILEA
QUELLODELLUOMO MAÒDISTRIBUITODIVERSAMENTENEICROMOSOMIPERCHÏ
NELLEVOLUZIONETRALEDUESPECIESONOAVVENUTINUMEROSIRIARRANGIAMENTI
ADESEMPIOILCROMOSOMADELGIBBONEIBRIDIZZAREGIONIDICINQUEDIVERSI
CROMOSOMIUMANI0ERTANTO USANDOCOMESONDAICROMOSOMIDELGIBBONE
COLORATICIASCUNOINMODODIVERSO SIOTTIENECONUNASINGOLAIBRIDAZIONE
ILBANDEGGIOMULTICOLOREDITUTTIICROMOSOMIUMANI SECONDOUNPATTERN
CARATTERISTICO
 #'(#OMPARATIVE'ENOMIC(YBRIDIZATION !NCHEQUESTATECNICA
USALIBRIDAZIONEINVERSAESIUSAPREVALENTEMENTEPERLANALISIDITESSUTI
TUMORALI)L$.!DELTESSUTOINSTUDIOVIENEMARCATOCONUNmUOROCROMO
EDUNAUGUALEQUANTITËDI$.!NORMALE DELLOSTESSOSESSO VIENEMARCATO
CONUNmUOROCROMODIDIVERSOCOLORE,EDUESONDEVENGONOIBRIDIZZATE
CONTEMPORANEAMENTESUUNPREPARATONORMALE DELLOSTESSOSESSO
3EIL$.!TUMORALEHAUNCARIOTIPONORMALE LAmUORESCENZAEMESSA
DALLEDUESONDEÒDELLASTESSAINTENSITËEDIDUECOLORISICOMBINERANNOA
FORMAREUNCOLOREINTERMEDIO OILCOMPUTERCHERILEVAILRAPPORTORECI
PROCOLIANNULLERË3EINVECEILTESSUTONEOPLASTICOCONTIENEUNECCESSOO
UNDIFETTODIMATERIALECROMOSOMICO PREVARRËUNODEIDUECOLORINELLO
SPECIlCOSEGMENTOCROMOSOMICO
)LRAPPORTODELLINTENSITËDICIASCUNmUOROCROMOVIENEPERTANTOMISURATO
LUNGOCIASCUNCROMOSOMACONOPPORTUNISISTEMIDIANALISIDIIMMAGINE
&IG 
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

"

&IG#'(.IKON)NSTR !METAFASE"COPPIEDICROMOSOMIDA
CINQUEDIVERSEMETAFASI#RELATIVOPROlLO

%SSENDOUNMETODOQUANTITATIVO NONEVIDENZIATRASLOCAZIONIBILANCIATE


EDINVERSIONI
# 3TRATEGIEDIANALISIINCITOGENETICAONCOLOGICA,ANALISICITOGENETICAIN
ONCOLOGIAVAIMPOSTATAECONDOTTAINFUNZIONEDEITESSUTIDISPONIBILIETENENDO
INATTENTACONSIDERAZIONELADIAGNOSIPRESUNTAOACCERTATA,ANALISIVASVOLTA
SEPOSSIBILE SUALMENOMITOSI DIDIVERSAQUALITË INQUANTOMITOSIDICLONI
NEOPLASTICI CHEPRESENTANOABERRAZIONICROMOSOMICHE MOSTRANOTALVOLTAUNA
QUALITËMORFOLOGICASCADENTE ADIFFERENZADIQUELLEACARIOTIPONORMALE3I
DElNISCELESISTENZADIUNCLONESESONOPRESENTIALMENODUECELLULECONLA
STESSAABERRAZIONESTRUTTURALEOLASTESSAANEUPLOIDIA SEINECCESSOTRISOMIE
POLISOMIE OCCORREINVECEREPERTAREALMENOTRECELLULEPERPOTERDElNIREUN
CLONEANEUPLOIDEINDIFETTOMONOSOMIE 
µOPPORTUNOSEGNALAREANCHEANOMALIENONDElNIBILICOMECLONALIPERCHÏ
NONRISPONDENTIAIREQUISITIENUNCIATI SEDIPROBABILESIGNIlCATODIAGNOSTICO
OPROGNOSTICO OCOMUNQUETENERNECONTOINSUCCESSIVEANALISI)NFATTISPESSO
ILDECORSODIUNANEOPLASIASIACCOMPAGNAAMODIlCHEDELCARIOTIPO PRE
SENTANDOLEVOLUZIONEDICLONIDERIVATIINSUCCESSIONEOPPUREINDIPENDENTI
CARATTERIZZATIDAANOMALIECROMOSOMICHEDIVERSE
 .EOPLASIEEMATOLOGICHE0REPARATIDIRETTIDAMIDOLLOOSSEOECOLTUREA
EOREVANNOALLESTITIINTUTTELENEOPLASIEEMATOLOGICHEADESSISI
AGGIUNGONOPERTALUNEPATOLOGIECOLTUREDISANGUEPERIFERICO DASTIMOLARE
&,72*(1(7,&$ 

CONSPECIlCIMITOGENISOLOINCASIPARTICOLARI,ADDOVESIRISCONTRINOANO
MALIEPOSSIBILMENTECOSTITUZIONALI VASTUDIATOILCARIOTIPOCOSTITUZIONALE
SULINFOCITIDASANGUEPERIFERICOSTIMOLATICONMITOGENO
 4UMORISOLIDI,ANALISIVACONDOTTASULMAGGIORNUMEROPOSSIBILEDI
METAFASI PROVENIENTIDALTESSUTOCANCEROSOENONDALTESSUTOSANOCIR
COSTANTEDAQUESTULTIMOPOSSONOESSEREALLESTITECOLTUREDICONTROLLOµ
INDISPENSABILEPOTERDISPORREDELLANALISIISTOLOGICA EUTILEDISPORREDI
CARATTERIZZAZIONIIMMUNOISTOCHIMICHEDELTESSUTOCRESCIUTOINCOLTURA
,EABERRAZIONIRISCONTRATEVANNOCONSIDERATECLONALISEPRESENTIINDUE
DIVERSECOLTUREPRIMARIE SESITRATTADICOLTUREINSOSPENSIONE OINDUE
DIVERSECOLONIE SESITRATTADICOLTUREhINSITUv
6ASEMPRESTUDIATOINPARALLELOILCARIOTIPOCOSTITUZIONALESULINFOCITIDA
SANGUEPERIFERICO

)LCARIOTIPOUMANO
) 3TRUTTURAEFUNZIONEDEICROMOSOMI
! ,AMITOSI)LCICLOVITALEDIUNACELLULACONSTADELLALTERNANZATRAINTERFASE
EDIVISIONECELLULAREMITOSI µUNPROCESSOLACUIDURATADIPENDEDALTIPO
CELLULAREEDALLEESIGENZEDELLORGANISMOCUILACELLULASTESSAAPPARTIENE
,INTERFASEHALOSCOPODIPREPARARELACELLULAALLAMITOSIÒNECESSARIAQUIN
DILADUPLICAZIONEDITUTTIICOMPONENTICELLULARIELASINTESIDELLESTRUTTURE
NECESSARIEALLAREALIZZAZIONEDELLAMITOSI,INTERFASEINIZIACONLAFASE'
INCUISIREALIZZANOUNATTIVASINTESIPROTEICAELAFORMAZIONEDEGLIORGANULI
CITOPLASMATICI3EGUELAFASE3 INCUIAVVIENELASINTESIPERDUPLICAZIONEDEL
$.! PERTANTOILCORREDOCROMOSOMICOSIRADDOPPIAECIASCUNCROMOSOMA
RISULTACOSTITUITODADUECROMATIDIIDENTICI3EGUELAFASE'INCUIVENGONO
SINTETIZZATETUTTELESTRUTTURENECESSARIEALLAMITOSI)NTERFASEEMITOSISONO
SEPARATEDAUNPERIODODIQUIESCENZADELLACELLULA LAFASE'
,AMITOSIÒUNPROCESSOCONTINUOINCUICONVENZIONALMENTESIIDENTIlCANO
DELLEFASISUCCESSIVE,APRIMAFASE PROFASE SIRIVELACOLPRIMOAPPARIREDEI
CROMOSOMICOMElLAMENTIDISTINGUIBILI ASEGUITODIUNAINIZIALECONDENSA
ZIONEDELLACROMATINA CHEPROSEGUEDURANTETUTTALAPROFASE#ONTEMPORA
NEAMENTEIMICROTUBULIDELCITOSCHELETROSIDISAGGREGANOPERRIAGGREGARSIA
FORMAREILFUSOMITOTICO UNASTRUTTURAlBRILLARECHESTABILISCEUNAPOLARITË
NELLACELLULAEPERMETTERËSUCCESSIVAMENTEAICROMATIDIFRATELLILAMIGRAZIO
NEVERSODUEPOLIOPPOSTIDELLACELLULA INDIVIDUATIDAICENTRIOLI)LNUCLEOLO
SCOMPAREECONLADISSOLUZIONEDELLAMEMBRANANUCLEARESIRITIENECONCLUSA
LAPROFASE!TTRAVERSOLAPROMETAFASE SIGIUNGENELLAMETAFASEALLASPIRA
LIZZAZIONEMASSIMADEICROMOSOMIEALLALOROMIGLIOREEVIDENZIAZIONEQUALI
ELEMENTISEPARATILUNODALLALTRO ANCORACOSTITUITIDADUECROMATIDIhFRATELLIv
CONGIUNTIINUNPUNTO ILCENTROMEROMENTRELAMEMBRANANUCLEARESIDISSOL
VE ICROMOSOMISIDISPONGONOAMETËSTRADATRAIDUEPOLIDELLACELLULAESI
CONNETTONOCONLElBREDELFUSO1UESTOFENOMENOIDENTIlCALAMETAFASE
,ANAFASEINIZIACONLADIVISIONEDEICENTROMERIELAMIGRAZIONEDEICROMATIDI
DICIASCUNCROMOSOMAVERSOIDUEPOLIOPPOSTIDELLACELLULA1UANDOHANNO
RAGGIUNTOIPOLI ICROMATIDISONOORMAIICROMOSOMIDELLEFUTURECELLULEl
GLIE,ElBREDELFUSOSVANISCONOESIPASSAQUINDIALLATELOFASE)CROMOSOMI
COMINCIANOADESPIRALIZZARSIINTORNOACIASCUNODEIGRUPPIDICROMOSOMI
SIRIFORMALAMEMBRANANUCLEAREEDIVENTANONUOVAMENTEVISIBILIINUCLEOLI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

-ENTREÒANCORAINCORSOLATELOFASE COMINCIALADIVISIONEDELCITOPLASMA
CITODIERESI PERINVAGINAZIONEDELLAMEMBRANAPLASMATICAlNOALLACOMPLETA
SEPARAZIONEDELLEDUECELLULElGLIE
" )CROMOSOMIMITOTICI)CROMOSOMISONOCOSTITUITIDACROMATINA$.!
EPROTEINE ESONORESPONSABILIDELLATRASMISSIONEDELLAMAGGIORPARTEDEI
CARATTERIEREDITARI,ACROMATINASIPRESENTAINDUEFORME MORFOLOGICAMENTE
EFUNZIONALMENTEDISTINTELEUCROMATINA PIáDISPERSAECOSTITUITADAGENI
CHE ASECONDADELTIPOCELLULAREEDELMOMENTO POSSONOESSEREESPRESSIO
MENOLETEROCROMATINA PIáCOMPATTA EDINATTIVADALPUNTODIVISTATRASCRI
ZIONALE
1UANDOICROMOSOMIRISULTANOVISIBILIALMICROSCOPIOOTTICO ILGENOMAÒ
INUNAFASEPRESSOCHÏINATTIVAEICROMOSOMISONOCONDENSATI PRONTIPERIL
COMPLETAMENTODELLADIVISIONECELLULARE.ELLINTERFASEINVECEILCROMOSOMA
ÒATTIVOEDHAUNASTRUTTURALASSA DAICONTORNINONBENDElNITI
,ASTRUTTURADINAMICADEICROMOSOMIÒFUNZIONALEALLOROCOMPITOCHEÒ
DUPLICE)NNANZITUTTO PORTANDOLINFORMAZIONEGENETICA CHEDIRIGETUTTE
LEFUNZIONIDELLACELLULAEQUINDIDELLINTEROORGANISMO DEVONORENDERE
DISPONIBILEQUESTOMESSAGGIOALLATRASCRIZIONEIN2.!EALLATRADUZIONEIN
PROTEINE)NOLTREICROMOSOMISONORESPONSABILIDELLATRASMISSIONEFEDELE
DELLINFORMAZIONEGENETICAALLECELLULElGLIEEDALLAPROGENIEDELLINDIVIDUO
TEORIACROMOSOMICADELLEREDITARIETË 
)CROMOSOMISONOQUINDIDEPOSITARIEVETTORIDELMATERIALEGENETICOSONO
ALTRESÖILLUOGODELLASUAESPRESSIONEPRIMARIA3EBBENEPOSSANOPRESENTARE
FORMEMOLTODIVERSENELLAMBITODELLASTESSASPECIEEFRASPECIEDIVERSE I
CROMOSOMIMANTENGONOUNUNITËDIORGANIZZAZIONEEFUNZIONECOMUNEA
TUTTIGLIORGANISMIPLURICELLULARI SIAANIMALICHEVEGETALIEUCARIOTI 
# 3TRUTTURADELCROMOSOMA,ADOPPIAELICADI$.!HAUNOSPESSOREDI
NMEDÒSOGGETTAADIVERSILIVELLIDIAVVOLGIMENTO&IG )LPRIMOLIVELLO
ÒILNUCLEOSOMA COSTITUITODAUNCOMPLESSOPROTEICOCENTRALEDIOTTOISTONI
PICCOLEPROTEINEBASICHEDI AA ATTORNOAIQUALISIAVVOLGONO
NUCLEOTIDIDI$.!COMPIENDOGIRI/GNINUCLEOSOMAÒCOSTITUITODA
DUEMOLECOLEDICIASCUNODEGLIISTONI(! (" (E()NUCLEOSOMI
ADIACENTISONOCONNESSIDAUNPICCOLOTRATTODI$.!SPAZIATORE CHEALMI
CROSCOPIOELETTRONICOCONFERISCEALLASTRUTTURAUNASPETTOAhlLODIPERLEv
CONUNDIAMETRODINM1UESTOhlLODIPERLEvSIAVVOLGEAFORMAREUN
lBRACROMATINICACHEHAUNDIAMETRODINM)LCROMOSOMAINTERFASICOÒ
COSTITUITODAQUESTElBRECROMATINICHEORGANIZZATEINANSE

NM
NM NM
NM

NM

&IBRADI
CROMATINA
$OPPIAELICA .UCLEOSOMI !NSEDICROMATINAE #ROMOSOMA
IMPALCATURE MITOTICO
&IG6ARILIVELLISTRUTTURALIDELCROMOSOMAEUCARIOTICO
&,72*(1(7,&$ 

,EANSEDELLAlBRACROMATINICA COSTITUITEDA KBDI$.!PERANSA SONO


ATTACCATEAUNIMPALCATURACENTRALEDIPROTEINEACIDE FRACUILATOPOISOMERASI
)) ENZIMACHEPERMETTELOSROTOLAMENTODEIDUElLAMENTIDICIASCUNADOPPIA
ELICADI$.!,ACONlGURAZIONERICORDAUNAPANNOCCHIADIMAIS INCUII
GRANISONOCOSTITUITIDALLEANSE,ATOPOISOMERASI))ELEALTREPROTEINEDELLA
CROMATINASILEGANOATRATTIDEL$.!PARTICOLARMENTERICCHIIN!4 
PERTANTOATTRAVERSOQUESTEREGIONIDIATTACCOALLIMPALCATURA3!2 SCAFFOLD
ATTACHMENTREGIONS LEANSEVENGONOMANTENUTEINSIEME,IMPALCATURAE
LEANSEVENGONOULTERIORMENTECOMPATTATEADETERMINARELASTRUTTURADELCRO
MOSOMAMETAFASICO)LPIáGRANDECROMOSOMAUMANOHACIRCAQUATTROMILA
ANSESUCIASCUNCROMATIDIO
1UESTOTIPODISTRUTTURACONSENTECHELORDINELINEAREDEICOSTITUENTIDICIA
SCUNCROMOSOMASIABENCONSERVATOSIANELLOSTATODISPERSOCHEINQUELLO
CONDENSATO INCUILAGIGANTESCAMOLECOLADI$.!ÒRIDOTTANELVOLUMEDI
CROMOSOMIDILUNGHEZZAMIGLIAIADIVOLTEINFERIORE
/LTREIL$.! COSTITUENTEPRIMARIOEFONDAMENTALE ELEPROTEINEISTONICHE IL
CUIRUOLOÒARCHITETTONICOEPLASTICO ALTREMOLECOLECONTRIBUISCONOASTRUTTU
RAREICROMOSOMIINMODOTRANSITORIOEREVERSIBILE QUALIITRASCRITTIDI2.!
DURANTELALOROGENESIELEVARIEPROTEINEAVENTIRUOLONELLAREPLICAZIONE NELLA
TRASCRIZIONE EANCORANEIPROCESSIDICONDENSAZIONEEDECONDENSAZIONEDELLA
CROMATINA)CROMOSOMIRISULTANOPERTANTOESSEREELEMENTICELLULARIACARATTERE
DINAMICO
)CROMOSOMIEUCARIOTICIPRESENTANOTREELEMENTIESSENZIALIDALPUNTODIVISTA
FUNZIONALELEORIGINIDIREPLICAZIONE ITELOMERIEICENTROMERI
.ELLAMAGGIORPARTEDELLECELLULEDIPLOIDIIL$.!SIREPLICAUNASOLAVOLTA
PEROGNICICLOCELLULARE,INIZIODELLAREPLICAZIONEÒCONTROLLATODASEQUENZE
ORIGINIDIREPLICAZIONE LOCALIZZATENELLEIMMEDIATEVICINANZEDEIPUNTIDA
CUIPRENDEILVIALASINTESIDEL$.!3ITRATTAPROBABILMENTEDISITIACUISI
LEGANOPROTEINE,AREPLICAZIONEINIZIAINPIáSITICONTEMPORANEAMENTE
)TELOMERISONOSTRUTTURESPECIALIZZATEPOSTEALLESTREMITËDEICROMOSOMI
CONTENENTISEQUENZEDI$.!RIPETITIVO44!''',AFUNZIONEPRINCIPALEÒ
ILMANTENIMENTODELLINTEGRITËDEICROMOSOMI INFATTI SEVIENEPERSOUNTELO
MERO LESTREMITËDELCROMOSOMARISULTAINSTABILEEPROPENSAARIARRANGIARSI
)TELOMERI INOLTRE HANNOLIMPORTANTEFUNZIONEDIASSICURARELAREPLICAZIONE
COMPLETADELLEESTREMITËDEICROMOSOMI
)LCENTROMEROAPPAREALMICROSCOPIOOTTICOCOMEUNACOSTRIZIONEDELCROMO
SOMACHETIENEINSIEMEIDUECROMATIDIFRATELLIµUNASTRUTTURAFONDAMENTALE
PERLASEGREGAZIONEDEICROMOSOMIINFATTIIFRAMMENTICROMOSOMICIPRIVIDI
CENTROMEROACENTRICI VENGONOPERSIDURANTELADIVISIONECELLULAREPERCHÏ
NONPOSSONOAGGANCIARSIALLElBREDELFUSO
!LLAPROFASEMITOTICAALIVELLODELCENTROMEROSIFORMANODUECINETOCORI
CENTRIDIORGANIZZAZIONEDEIMICROTUBULI UNOPERCIASCUNCROMATIDIO CHE
COLLEGANOOGNICROMOSOMAAIDUEPOLIDELFUSOMITOTICO.EIMAMMIFERII
CENTROMERISONOCOSTITUITIDAALCUNECENTINAIADIKBDI$.!RIPETITIVOCON
SOLOALCUNEZONECROMOSOMA SPECIlCHE
)LCENTROMERODIVIDEILCROMOSOMAINBRACCIPIáCORTIDENOMINATIhPvDAL
FRANCESEPETIT DISPOSTICONVENZIONALMENTEVERSOLALTO EBRACCILUNGHI
hQv ,APOSIZIONEDELCENTROMEROIDENTIlCATRETIPIDICROMOSOMIUMANI
METACENTRICI INCUIILCENTROMEROSITROVAQUASIAMETËDELLALUNGHEZZA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DELCROMOSOMASUB METACENTRICIQUANDOSONOCHIARAMENTEDISTINGUIBILI
BRACCICORTIELUNGHIACROCENTRICIQUANDOILCENTROMEROÒSPOSTATOVERSO
UNAESTREMITËEIBRACCICORTISONOESTREMAMENTERIDOTTI&IG 
)) )LCARIOTIPOUMANONORMALE)CROMOSOMIUMANISONOPRESENTIINNUMERODI
NUMERODIPLOIDE NELLECELLULESOMATICHENUCLEATEEDINUMEROAPLOIDE
NELLECELLULEGERMINALIMATURE)LCORREDODIPLOIDEÒCOSTITUITODACOPPIE
AUTOSOMI CHEVENGONODESIGNATECONLANUMERAZIONEPROGRESSIVADAALA
ACOPPIAÒCOSTITUITADAICROMOSOMISESSUALI INDICATICONLELETTERE8E988
NELLAFEMMINA 89NELMASCHIO &IG ,ECOPPIEDIAUTOSOMIVENGONO
RAGGRUPPATEINGRUPPI DESIGNATICONLELETTEREDELLALFABETODA!A'
.ELCARIOTIPOICROMOSOMIVENGONOORDINATIINBASEAIDUESEGUENTICRITERIA
LUNGHEZZADELCROMOSOMA CHEDECRESCEGRADUALMENTEDALLACOPPIAALLACOP
PIA,ECOPPIEDELGRUPPO'SEGUONOINVECEUNORDINECRESCENTE INQUANTOI
CROMOSOMISONOPIáPICCOLIDEI PERUNINIZIALEERRORE CHESIÒPREFERITO
NONCORREGGEREB POSIZIONEDELCENTROMERO INQUANTONELLAMBITODICIASCUN
GRUPPOICROMOSOMIMETACENTRICIHANNOLAPRECEDENZA SEGUITIDAISUBMETACEN

&IG4IPOLOGIADEICROMOSOMIUMANI/GNICROMOSOMA INBANDEGGIO2"!SULLASINISTRA ÒAFlANCATO


ALRISPETTIVOIDEOGRAMMAADESTRA

&IG#ARIOTIPOMASCHILENORMALE"ANDEGGIO2"!
&,72*(1(7,&$ 

TRICI ALOROVOLTASEGUITIDAGLIACROCENTRICI,INDICECENTROMERICORAPPORTO
TRA LUNGHEZZA DEL BRACCIO CORTO E LUNGHEZZA TOTALE DEL CROMOSOMA Ò QUINDI
DECRESCENTEALLINTERNODICIASCUNGRUPPO
)LGRUPPO!PERTANTOCOMPRENDEICROMOSOMIILPIáGRANDEMETACENTRICO
ILPIáGRANDESUBMETACENTRICO EMETACENTRICO ILGRUPPO"COMPRENDE
ICROMOSOMIESUBMETACENTRICI ILGRUPPO#COMPRENDEICROMOSOMIDA
ASUBMETACENTRICI ILGRUPPO$COMPRENDEGLIACROCENTRICIDAAIL
GRUPPO%COMPRENDEICROMOSOMIDAAILGRUPPO&COMPRENDEICROMO
SOMIEILGRUPPO'COMPRENDEGLIACROCENTRICIE
$EICROMOSOMISESSUALI ILCROMOSOMA8ÒSIMILEAUNCROMOSOMAILCRO
MOSOMA9ÒSIMILEAQUELLIDELGRUPPO' CONTIENEPOCHIGENIATTIVIEPRESENTA
GRANDEVARIABILITËINTERINDIVIDUALENELLALUNGHEZZADEIBRACCILUNGHIPOLIMORl
SMO )LTRATTODISTALEDELBRACCIOLUNGOÒCOSTITUITODAETEROCROMATINACOSTITUTIVA
GENETICAMENTEINATTIVA RICONOSCIBILENEINUCLEIININTERFASEh9 BODYv ,APARTE
DISTALEDEIBRACCICORTIP TER OSPITASEQUENZEGENICHEOMOLOGHEASEQUENZEDEL
CROMOSOMA8
,ETECNICHEDIBANDEGGIOCONSENTONODIIDENTIlCARECIASCUNCROMOSOMAINMODO
UNIVOCOINBASEADUNASUCCESSIONEDIBANDETRASVERSALICHIARAMENTEDISTINGUI
BILILUNADALLALTRAPERLADIVERSACOLORAZIONEEPERLEDIMENSIONI SECONDOUNO
STANDARDINTERNAZIONALE
)CROMOSOMIUMANIPOSSONOPRESENTAREVARIAZIONINELLAMORFOLOGIAVARIANTIETE
ROMORlCHE DOVUTEAVARIAZIONIQUANTITATIVEDELLETEROCROMATINACENTROMERICA
PERICENTROMERICAEDEIBRACCICORTIDEICROMOSOMIACROCENTRICI CHEPRESENTANO
STRUTTUREDISTALInISATELLITInVARIABILIPERGRANDEZZAENUMERO#ONBANDEGGIIN
mUORESCENZA INOLTRE ICROMOSOMIPOSSONOPRESENTAREVARIANTIDOVUTEADIVERSA
INTENSITËDImUORESCENZADITALUNEBANDE
) SITI FRAGILI CHE SI EREDITANO COME CARATTERI MENDELIANI SEMPLICI SONO ZONE
DEL CROMOSOMA CHE PRESENTANO ROTTURE NELLE COLTURE STANDARD O IN PARTICOLARI
CONDIZIONICOLTURALI
))) !BERRAZIONICROMOSOMICHE)LCARIOTIPOUMANOPUÛPRESENTAREANOMALIEDIVARIO
TIPO,EANOMALIEPRESENTINELCARIOTIPOCOSTITUZIONALEANOMALIECOSTITUZIONALI
POSSONOESSEREASSOCIATEAPATOLOGIE MAINALCUNICASISONOCOMPATIBILICONUN
FENOTIPONORMALE0OSSONOESSEREPRESENTISOLOINALCUNITESSUTIMOSAICISMO 
INTALCASOLANOMALIAÒORIGINATANELLOZIGOTE
,EANOMALIEACQUISITEASEGUITODIEVENTIMUTAGENICHECOLPISCONOCELLULESO
MATICHE SONOINGENERECONlNATEADUNTESSUTO#OSTITUISCONOOGGETTODISTUDI
DIMUTAGENESIE SELEGATEALLACANCEROGENESI OGGETTODISTUDIODELLACITOGENETICA
ONCOLOGICA
,EANOMALIECROMOSOMICHE SIACOSTITUZIONALICHEACQUISITE POSSONORIGUARDARE
ILNUMERODEICROMOSOMIABERRAZIONINUMERICHE OLASTRUTTURADIUNOOPIá
CROMOSOMIABERRAZIONISTRUTTURALI 
! !BERRAZIONINUMERICHE!NEUPLOIDIEVARIAZIONINELNUMERODEICROMO
SOMI SIAPERDIFETTOCHEPERECCESSO HANNOEFFETTIPATOLOGICISULFENOTIPO
,ASSENZADIUNODEGLIOMOLOGHIDIUNACOPPIASIDElNISCEMONOSOMIA
LASSENZADIENTRAMBIGLIOMOLOGHI NULLISOMIA,APRESENZADIUNO DUEOPIá
CROMOSOMISOVRANNUMERARIÒDElNITARISPETTIVAMENTETRISOMIA TETRASOMIA
POLISOMIA,APRESENZADIUNINTEROCORREDOAPLOIDECROMOSOMI INPIá
ODISUOIMULTIPLI ÒDElNITARISPETTIVAMENTETRIPLOIDIACROMOSOMI E
POLIPLOIDIA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,EANOMALIENUMERICHECOSTITUZIONALINONSONOVITALI CONPOCHEECCEZIONI


MONOSOMIADELCROMOSOMA8SINDROMEDI4URNER POLISOMIEDEICROMO
SOMISESSUALI TRISOMIADELCROMOSOMASINDROMEDI$OWN TRISOMIADEL
CROMOSOMA
" !BERRAZIONISTRUTTURALI,EABERRAZIONICROMOSOMICHESTRUTTURALIDERIVANO
DAROTTUREDEICROMOSOMI CHEPOSSONOESSERECAUSATEDAAGENTICHIMICIO
lSICI SEGUITEDARIARRANGIAMENTIERRATIOPERATIDAISISTEMICELLULARIDIRIPARO
&IG 
5NASINGOLAROTTURANELBRACCIOCORTOOLUNGODIUNCROMOSOMAPUÛDAR
LUOGOADELEZIONETERMINALEPERDITADELSEGMENTOPRIVODELCENTROMERO 
,AROTTURADIUNCROMOSOMAINDUEPUNTIPUÛDARLUOGOADUNAINVERSIONE
SEILFRAMMENTOSIRICONGIUNGENEIPUNTIDIROTTURADOPOUNAROTAZIONEDI
 RISPETTOALLASSEDELCROMOSOMA,INVERSIONESIDElNISCEPERICENTRI
CA SEILFRAMMENTORUOTATOINCLUDEILCENTROMERO ALTRIMENTIPARACENTRICA
3IDElNISCETRASLOCAZIONERECIPROCALOSCAMBIODISEGMENTIFRADUEOPIá
CROMOSOMILATRASLOCAZIONEÒBILANCIATASENELLOSCAMBIONONSIÒAVUTA
PERDITADIMATERIALE,INSERZIONEPRESUPPONE COMELATRASLOCAZIONE ROTTURA
DIDUECROMOSOMI MAINQUESTOCASOILFRAMMENTOGENERATODALLAROTTURADIUN
CROMOSOMASIINTERPORRËFRALALTROCROMOSOMAEILFRAMMENTODIQUESTULTIMO
)LCROMOSOMAADANELLORING DERIVADACONGIUNZIONEDELLEDUEESTREMITË
DIUNCROMOSOMA CONPERDITAVARIABILEDIMATERIALEÒUNASTRUTTURASPESSO
INSTABILE!LTRAORIGINEHANNOLADELEZIONEINTERSTIZIALEELADUPLICAZIONEDI
UNAOPIáBANDECROMOSOMICHE DOVUTEADERRORINELLAPPAIAMENTODEGLIOMO
LOGHIDURANTELAMEIOSIENELLASUCCESSIVARICOMBINAZIONE,ISOCROMOSOMA
INlNE DERIVADAERRATADIVISIONEDELCENTROMEROSEQUESTA INFATTI AVVIENEIN
SENSOTRASVERSALEINVECECHELONGITUDINALE COMEDINORMA NEDERIVERANNO
ISOCROMOSOMIRISPETTIVAMENTEDEIBRACCICORTIODEIBRACCILUNGHI
,EABERRAZIONISTRUTTURALICOSTITUZIONALISIACCOMPAGNANOAVARIAPATOLOGIA
SOLOLEINVERSIONIELETRASLOCAZIONIBILANCIATENONHANNOINGENEREEFFETTI

&IG!BERRAZIONISTRUTTURALIDEICROMOSOMI
&,72*(1(7,&$ 

PATOLOGICISULFENOTIPODELPORTATORE MAPOSSONOAVERNESUISUOICONCEPI
MENTI
# )NSTABILITËCROMOSOMICA)NCOLTURESTANDARDOINPARTICOLARICONDIZIONICOL
TURALIPUÛESSEREEVIDENZIATOUNOSTATODIINSTABILITËCROMOSOMICACONSISTENTE
INABNORMEFREQUENZADIROTTURECROMOSOMICHEASPECIlCHEEDIRIARRANGIA
MENTIVARIABILI NONUTILIADIDENTIlCARESPECIlCICLONICELLULARI EOINUNALTA
FREQUENZADISCAMBIFRACROMATIDIFRATELLIDISEGMENTIIDENTIlCABILIALLIVELLO
DIRISOLUZIONEDELMICROSCOPIOOTTICO5NREPERTODIINSTABILITËCROMOSOMICA
PUÛRISCONTRARSIININDIVIDUIPORTATORIDITALUNESINDROMIGENETICHEVEDI
OLTRE INSOGGETTIESPOSTIAFORTIAGENTIMUTAGENIlSICIOCHIMICIRADIAZIONI
CANCEROGENICHIMICI CHEMIOTERAPICI INTESSUTINEOPLASTICI
)6 3ISTEMADINOMENCLATURAINTERNAZIONALE0OCODOPOLADElNIZIONEDELLESATTO
NUMERODEICROMOSOMIUMANI SIAVVERTÖLANECESSITËDIUNSISTEMADINOMEN
CLATURAUNIVERSALEEDUNICO CHEEVITASSECONFUSIONIEDOTTIMIZZASSEGLISCAMBI
DICONOSCENZEEDIACQUISIZIONIINCITOGENETICAUMANA
#OSÖNELSIRIUNIRONOA$ENVER#OLORADO IRAPPRESENTANTIDEILABORATORI
CHElNOAQUELMOMENTOAVEVANOPUBBLICATOCARIOTIPIUMANI ECONCORDARONO
UNSISTEMADINOMENCLATURA)3#. )NTERNATIONAL3YSTEMFOR#YTOGENETIC.O
MENCLATURE POIRIVISTOEAGGIORNATORIPETUTAMENTEINSUCCESSIVIMEETING lNCHÏ
ASEGUITODELLAPUBBLICAZIONEDELLETECNICHEDIBANDEGGIOEDELLACONSEGUENTE
POSSIBILITËDIIDENTIlCARELEDIVERSEREGIONIDICIASCUNCROMOSOMA FUPROPOSTA
LACOSTITUZIONEDIUNGRUPPODILAVOROPERMANENTECHEDElNISSEUNSISTEMADI
DESCRIZIONEDEICROMOSOMIEDELLELOROANOMALIE AGGIORNANDOLOPERIODICAMENTE
INRELAZIONEALLEVOLUZIONEDELLETECNICHECITOGENETICHE)NPARTICOLARENELA
"ERLINO INOCCASIONEDEL #ONGRESSODI'ENETICA5MANA SIRAVVISÛLANECESSITË
DIADEGUARELATERMINOLOGIADESCRITTIVAALLEPECULIARITËPRESENTATEDALLACITOGENE
TICAONCOLOGICA ACAUSADELLACOMPLESSITËEVARIETËDEIDATIGIËDISPONIBILI PER
IQUALILANOMENCLATURAINUSOSIRIVELAVAINSUFlCIENTE
! #ROMOSOMI REGIONI BANDE.ELSISTEMADINOMENCLATURAINTERNAZIONALEGLI
AUTOSOMISONOIDENTIlCATICONUNNUMERODAA)CROMOSOMISESSUALI
SONOIDENTIlCATIDALLELETTERE8O9
/GNICROMOSOMAÒSUDDIVISOINREGIONI DELIMITATEDASTRUTTUREIMPORTANTI
DELCROMOSOMALANDMARKS QUALIILCENTROMEROEITELOMERI
,EBANDESONOPARTIDELCROMOSOMACHIARAMENTEDISTINGUIBILIDALLEADIACENTI
INBASEALLACOLORAZIONE2EGIONIEBANDESONONUMERATECONSECUTIVAMENTE
APARTIREDALCENTROMEROCEN INSENSOCENTRIFUGOSUCIASCUNBRACCIOCORTO
P OLUNGOQ PERCONVENZIONEALCENTRODICIASCUNABANDAOREGIONE ENON
SUIMARGINI#IASCUNABANDAÒPERTANTODElNITADALNUMERODELCROMOSOMA
SEGUITO SENZAPUNTEGGIATURA DALLALETTERAPOQE NELLORDINE DALNUMERO
DELLAREGIONEDIAPPARTENENZAEDALNUMERODELLABANDASTESSA0ERESEMPIO
QINDICALABANDADISTALE DELLAREGIONEDELBRACCIOLUNGOQ DEL
CROMOSOMA
,EBANDEPOSSONOESSERESUDDIVISEINSOTTOBANDEBANDEGGIOADALTARISOLU
ZIONE )NTALCASO ILNUMEROASSEGNATOALLASOTTOBANDASEGUEILNUMERODELLA
BANDA DACUIÒDIVISADAUNPUNTO5LTERIORISUDDIVISIONIDELLASOTTOBANDA
SEGUONOSENZAPUNTEGGIATURAPERES Q 
0ERDESCRIVERELETECNICHEDIBANDEGGIOSIUSANOLETTEREMAIUSCOLELAPRIMA
DELLEQUALIINDICAILTIPODIBANDEGGIO LASECONDALATECNICAUTILIZZATAELA
TERZAILCOLORANTEUSATO0ERESEMPIO '4'BANDEGGIO'OTTENUTOMEDIANTE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4RIPSINAECOLORAZIONECON'IEMSABANDESTRUTTURALI 2('BANDEGGIO2
OTTENUTOMEDIANTEDENATURAZIONEALCALORE(EAT ECOLORAZIONECON'IEMSA
BANDESTRUTTURALI 2"!BANDEGGIO2OTTENUTOMEDIANTEINCORPORAZIONE
DI"RD5ECOLORAZIONECONARANCIODI!CRIDINABANDEDIREPLICAZIONE 
" !BERRAZIONICROMOSOMICHE
 !BERRAZIONICROMOSOMICHENUMERICHE)SEGNInE PRIMADELNUMERO
DIUNCROMOSOMA INDICANORISPETTIVAMENTELAPERDITADELCROMOSOMA
OLAPRESENZADIUNCROMOSOMASOVRANNUMERARIOPERES  88 
TRISOMIADELCROMOSOMA &ANNOECCEZIONELEABERRAZIONINUMERICHE
COSTITUZIONALIDEICROMOSOMISESSUALI PERIQUALILALETTERACHELISIMBO
LEGGIAÒRIPETUTATANTEVOLTEQUANTESONOLECOPIEDELCROMOSOMAPRESENTI
NELCARIOTIPOPERES  8MONOSOMIADELCROMOSOMA8 888
TRISOMIADELCROMOSOMA8 ,EANOMALIENUMERICHEDEICROMOSOMI
SESSUALI SEACQUISITEnNELCARIOTIPOTUMORALE QUINDInSEGUONOINVECE
LAREGOLAGENERALEPERES  8 8MONOSOMIADELCROMOSOMA8
 8 9ASSENZADELCROMOSOMA9 
 !BERRAZIONICROMOSOMICHESTRUTTURALI,EABERRAZIONICROMOSOMICHE
STRUTTURALIVENGONODESCRITTEUTILIZZANDOSIMBOLIEDABBREVIAZIONI4ABELLA
 )CROMOSOMIIMPLICATIINABERRAZIONISTRUTTURALIVENGONORACCHIUSI
INPARENTESITONDASEPIáDIUNCROMOSOMAÒCOINVOLTONELLASTESSAABER
RAZIONESTRUTTURALE ESSIVENGONOELENCATIINORDINENUMERICOCRESCENTEE
SEPARATIDAUNPUNTOEVIRGOLAINTUTTIICASISEGUIRËUNAPARENTESITONDA
INCUISONODESCRITTIIPUNTIDIROTTURA CONGLISTESSICRITERI0ERESEMPIO
T QQ TRASLOCAZIONEAPPARENTEMENTEBILANCIATAINCUIICRO
MOSOMIESISONOSCAMBIATIISEGMENTICOSTITUITIRISPETTIVAMENTEDALLE
BANDEDAQALTERMINEDELBRACCIOLUNGODIUNCROMOSOMAEDAQ
ALTERMINEDELBRACCIOLUNGODIUNCROMOSOMA
5NECCEZIONEÒRAPPRESENTATADALLINSERZIONE INCUIILCROMOSOMARI
CEVENTEÒINDICATOPERPRIMO0ERESEMPIOINS INSERZIONEDIUN
SEGMENTODELCROMOSOMANELCROMOSOMA
# #ARIOTIPO,ADESCRIZIONEDELCARIOTIPOINCLUDENELLORDINEILNUMEROTOTALE
DEICROMOSOMI COMPRESIICROMOSOMISESSUALI SEGUITODAUNAVIRGOLA POIIL
COMPLEMENTOSESSUALEPERES  88CARIOTIPOFEMMINILENORMALE 89
CARIOTIPOMASCHILENORMALE SEGUITOEVENTUALMENTEDAUNAVIRGOLAEDALLA
DESCRIZIONEDELLEANOMALIECROMOSOMICHE3EPRESENTI VENGONODESCRITTE
PRIMALEANOMALIEDEICROMOSOMISESSUALI POIQUELLEDEGLIAUTOSOMI IN
ORDINENUMERICOCRESCENTE3ESONOCOINVOLTIENTRAMBIGLIOMOLOGHIDIUNA
COPPIA VENGONODISTINTISOTTOLINEANDONEUNO&IG 
3EUNOSTESSOCROMOSOMAPRESENTAPIáANOMALIE VENGONOELENCATEPRIMALE
NUMERICHE POILESTRUTTURALIINORDINEALFABETICO0ERESEMPIOINV T
UNCROMOSOMAPRESENTAUNINVERSIONE MENTRELALTROÒIMPLICATOINUNA
TRASLOCAZIONE
,EFORMULERELATIVEADIVERSICLONICELLULARIVENGONOSEPARATEDALSIMBOLO
CIASCUNAFORMULAÒSEGUITADAUNAPARENTESIQUADRAINCUIÒSPECIlCATALA
SUAENTITËNUMERICA ESPRESSACOMENUMEROASSOLUTODICELLULEENONCOME
PERCENTUALE%SSIVENGONOELENCATIINORDINEDECRESCENTEDIDIMENSIONE.EL
CASODICLONINEOPLASTICICORRELATI LADDOVESIAPOSSIBILEIPOTIZZAREUNAPRO
GRESSIONETUMORALE ESSIVERRANNOELENCATIPERPRIMI INORDINECRESCENTEDI
&,72*(1(7,&$ 

4ABELLA!BBREVIAZIONIESIMBOLIPIáFREQUENTIPERLADESCRIZIONEDELLEABERRAZIONICROMOSOMICHE
STRUTTURALI)3#.

ADD MATERIALEAGGIUNTIVO DIPROVENIENZANONCHIARITA ALLESTREMITËDIUNCROMOSOMA


C COSTITUZIONALERIFERITOADANOMALIAOACARIOTIPO
CEN CENTROMERO
CP CARIOTIPOCOMPOSITO
DEL DELEZIONE
DENOVO ANOMALIANUMERICAOSTRUTTURALENONRISCONTRATANEIGENITORI
DER DERIVATIVECROMOSOMASTRUTTURALMENTERIARRANGIATO
DIC CROMOSOMADICENTRICO
DMIN DOUBLEMINUTES FRAMMENTIACENTRICI CHENONRIENTRANONELNUMERODEICROMOSOMI
DUP DUPLICAZIONE
H ETEROCROMATINACOSTITUTIVA REGIONEETEROMORlCA
HSR HOMOGENEOUSLYSTAININGREGION REGIONEDIUNCROMOSOMAOMOGENEAMENTECOLORATA
I ISOCROMOSOMA
INC CARIOTIPOINCOMPLETOCONTENENTEANOMALIENONIDENTIlCATE
INS INSERZIONE
INV INVERSIONE
MAR MARCATORI CROMOSOMAANOMALO NONIDENTIlCABILE
MAT ORIGINEMATERNA
MOS MOSAICO
OR SEPARAINTERPRETAZIONIALTERNATIVEDIUNOSTESSOCARIOTIPO
P BRACCIOCORTO
PAT ORIGINEPATERNA
0H 0HILADELPHIACROMOSOMADERIVANTEDAT QQ
Q BRACCIOLUNGO
R CROMOSOMAADANELLO
S SATELLITE
T TRASLOCAZIONE
TER TERMINALE

&IG!BERRAZIONINUMERICHEESTRUTTURALIINUNCASODIMENINGIOMAlBROBLASTICO
#ARIOTIPO 89 T PQ "ANDEGGIO2('
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

COMPLESSITË INDIPENDENTEMENTEDALLENTITËNUMERICADEICLONI)LCARIOTIPO
NORMALE SEPRESENTE CHIUDELELENCAZIONE
1UANDOLETEROGENEITËDELCARIOTIPOÒELEVATAALPUNTODANONPOTERIDENTIl
CAREDEICLONI MATALUNEANOMALIESONOCONDIVISEDAPIáCELLULE PUÛESSERE
DElNITOUNCARIOTIPOCOMPOSITO FORMULAZIONEARTIlCIOSACHERIPORTAILRANGE
DINUMERODICROMOSOMINELLECELLULEPRESEINCONSIDERAZIONEELEANOMALIELA
CUIFREQUENZARISPETTILADElNIZIONEDICLONALITËCITOGENETICA,ANOMENCLATURA
CITOGENETICAÒVERAMENTECOMPLESSA TENENDOCONTODITUTTELEPOSSIBILISITUA
ZIONICHESIPOSSONORISCONTRARE CHENONSAREBBEUTILEDETTAGLIAREINQUESTO
CONTESTO0ERTANTOÒBUONANORMACHEILCITOGENETISTANELREFERTOESPRIMAIL
CARIOTIPOSECONDOL)3#. MAINCLUDAUNESPLICAZIONESINTETICACHETRADUCA
LEFORMULEINLINGUAGGIOCORRENTE
$ )BRIDAZIONEINSITU'LIAVANZAMENTINELLARISOLUZIONECITOGENETICA DO
VUTIALLETECNICHEDIIBRIDAZIONEINSITU CHEHANNORIDOTTOLADISTANZAFRA
MICROSCOPIOEGENE HANNORICHIESTOUNASPECIlCANOMENCLATURAINUSO
NONSENZADIFlCOLTËAPPLICATIVEECONSEGUENTICRITICHE DAL4ABELLA
 
)RISULTATIDELLIBRIDAZIONESUNUCLEIININTERFASESIESPRIMERANNOCONNUCISH
SEGUITODALLADElNIZIONEDELLABANDACROMOSOMICAINCUIILSEGNALEÒALLO
CATO EPOInINPARENTESInLADESIGNAZIONEDELLOCUSEDILNUMERODISEGNALI
OSSERVATIPRECEDUTODALSEGNOX
)RISULTATIDELLIBRIDAZIONESUCROMOSOMIMETAFASICIOPROMETAFASICISEGUO
NONELLAFORMULAIRISULTATICITOGENETICI DACUISONOSEPARATIDAUNPUNTO
3EGUELABBREVIAZIONEISH POICOMESOPRA0ERESEMPIOUNCARIOTIPO
MASCHILECONTRASLOCAZIONE INCUIMEDIANTEIBRIDAZIONEINSITUSUI
CROMOSOMIMETAFASICISIÒCONSTATATALASSENZADI!",SULCROMOSOMA
TRASLOCATOELASUAPRESENZASULCROMOSOMADERIVATO DISTALMENTEALLOCUS
"#2 SIESPRIMERËCOMESEGUE 89 T QQ ISHT !",
"#2 !", 

4ABELLA)BRIDAZIONEINSITU3IMBOLIEDABBREVIAZIONI)3#.

ASSENZADISEGNALESUUNOSPECIlCOCROMOSOMA
PRESENZADISEGNALESUUNOSPECIlCOCROMOSOMA
DUPLICAZIONEDISEGNALESUUNOSPECIlCOCROMOSOMA
X PRECEDEILNUMERODISEGNALIOSSERVATI
 SEPARALEOSSERVAZIONICITOGENETICHEDAIRISULTATIDELLIBRIDAZIONEINSITU
 SEPARALESONDESUDIFFERENTICROMOSOMI
AMP AMPLIlCAZIONEDELSEGNALE
DIM DIMINUZIONEDIINTENSITËDELSEGNALE
ENH AUMENTODIINTENSITËDELSEGNALE
lBISH IBRIDAZIONEINSITUSUCROMATINALASSA$.!lBERS DANUCLEIININTERFASE
lSH IBRIDAZIONEINSITUmUORESCENTE
ISH IBRIDAZIONEINSITUSUCROMOSOMIMETAFASICIOPROMETAFASICI
NUCISH IBRIDAZIONEINSITUSUNUCLEIININTERFASE
PCP COLORAZIONEPARZIALEDELCROMOSOMA
REVISH REVERSEINSITUHYBRIDIZATION
SEP SEGNALISEPARATI
SP SPLITSIGNAL UNPROBEMAPPASUPIáLOCI
WCP WHOLECHROMOSOMEPAINT COLORAZIONEDIUNINTEROCROMOSOMA
&,72*(1(7,&$ 

!LTERAZIONICROMOSOMICHENEITUMORI
!BERRAZIONICROMOSOMICHESONOSTATERISCONTRATEINTUTTIITIPIDICANCRO RISULTANDOTALORA
RICORRENTIPERUNDETERMINATOTIPODINEOPLASIA EASSUMENDOUNVALOREPREDITTIVOSECORRE
LABILIASPECIlCHEOSSERVAZIONICLINICHE)NMOLTICASISIÒPOTUTOINTERPRETAREILLORORUOLO
NELLACANCEROGENESI COSTITUENDOESSEGLIAGENTICAUSALIDELLATTIVAZIONEDIPROTOONCOGENI
O DELLINATTIVAZIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI )NOLTRE PROVA INDIRETTA DELLESSENZIALITË
DELLORORUOLODERIVADALLACONOSCENZACHEMOLTEPATOLOGIEGENETICHECHEPRESENTANO
SIGNIlCATIVAPREDISPOSIZIONEALCANCROSONOCARATTERIZZATEDAINSTABILITËCROMOSOMICA
1UESTULTIMAÒALTRESÖCONSIDERATAUNFATTOREPROGNOSTICODIPREDISPOSIZIONEALCANCRO
NEGLIINDIVIDUIESPOSTIADAGENTIMUTAGENICHIMICIOlSICIESPOSIZIONEPROFESSIONALEA
CANCEROGENICHIMICI ESPOSIZIONEACCIDENTALEARADIAZIONI 
,EABERRAZIONICROMOSOMICHECONSENTONODIMONITORARELEVOLUZIONECLONALEDELLENEO
PLASIE MARCANDONETALORAILPASSAGGIODAPROLIFERAZIONEATRASFORMAZIONENEOPLASTICA AD
INVASIVITËMETASTATICACONSENTONOALTRESÖLAVALUTAZIONEDELLAMALATTIAMINIMARESIDUA
)NlNE NONSOLOITUMORIMALIGNI MAANCHETALUNIBENIGNISONOCARATTERIZZATIDASPECIlCHE
ANOMALIECITOGENETICHE EQUESTEPOSSONOASSUMEREVALOREDIAGNOSTICODIFFERENZIALE
,OSTUDIODELLEABERRAZIONICROMOSOMICHERICORRENTIHACONSENTITOINMOLTICASILIDEN
TIlCAZIONEDIGENICOINVOLTINELLACANCEROGENESI SEBBENELEALTERAZIONICITOGENETICHE
NON SIANO SEMPRE UNO SPECCHIO UNIVOCO DELLE ALTERAZIONI A LIVELLO MOLECOLARE COME
PROVALESISTENZADINEOPLASIEINCUIILCARIOTIPOAPPARENORMALE)NGENERE ALTERAZIONI
QUANTITATIVEDELCARIOTIPOINECCESSOOINDIFETTOABERRAZIONINUMERICHEEABERRAZIONI
STRUTTURALIDELTIPODUPLICAZIONEDELEZIONE PORTANORISPETTIVAMENTEADAMPLIlCAZIONEDEL
MESSAGGIOGENETICOOAPERDITADIETEROZIGOSI!BERRAZIONISTRUTTURALI DICUIILTIPODIPIá
FREQUENTERISCONTROÒLATRASLOCAZIONE GIUSTAPPONENDOSEQUENZEGENICHECHENORMAL
MENTENONSONOGIUSTAPPOSTE&IGD HANNOCOMECONSEGUENZALATRASCRIZIONEDIUN
PRODOTTOGENICODIFUSIONEOPROTEINACHIMERICA OPPUREALTERAZIONINELLAREGOLAZIONE
TRASCRIZIONALE.ELPRIMOCASOLESPRESSIONEGENICARISULTERËALTERATAINSENSOQUALITATIVO
PERES LAPROTEINACHIMERICARISULTANTEDALLATRASLOCAZIONENELLA,-# NELSECONDO
CASOINSENSOQUANTITATIVOTRASLOCAZIONICONBREAKPOINTINQ LOCUSDELGENEPERLE
CATENEPESANTIDELLEIMMUNOGLOBULINE NELLEMALATTIE"LINFOPROLIFERATIVE 
,EMAGGIORIACQUISIZIONIINQUESTOCAMPOSISONOREALIZZATENELLOSTUDIODELLELEUCEMIE
DEILINFOMIEDEISARCOMI4ABELLA #IÛÒINMASSIMAPARTEDOVUTOALLAMAGGIOREFACI
LITËDIOTTENIMENTODICAMPIONISANGUEMIDOLLARENELCASODELLENEOPLASIEEMATOLOGICHE
EDIMITOSISTUDIABILISUPREPARATIDIRETTIODACOLTURECELLULARIABREVETERMINE
.ELCASODEITUMORISOLIDI LARICERCAELECONSEGUENTIACQUISIZIONIHANNOSUBITOIRITARDI
DOVUTIALLAPOSSIBILITËDILAVORARESOLOSUCAMPIONIBIOPTICIOPIUTTOSTOSUPEZZICHIRUR
GICI OTTENENDOMITOSISOLOINUNAPERCENTUALEDICASICIÛ SOMMANDOSIALLACONSUETA
INDAGINOSITËDELLANALISICITOGENETICA HASCORAGGIATOLINTERESSEDELLAMAGGIORPARTEDEI
GENETISTI3ISPIEGACOSÖPERCHÏSIAPOSSIBILEINCONTRAREEMATOLOGI CITOGENETISTI MENTRELO
STUDIOCITOGENETICODEITUMORISOLIDIÒCONlNATONEILABORATORIDIPOCHIGENETISTI%PPURE
ITUMORISOLIDIPRESENTANONONPOCHIMOTIVIDIINTERESSEEPECULIARITË QUALIADESEMPIO
LAPRESENZADIDOUBLEMINUTESEDIHOMOGENEOUSLYSTAININGREGIONS(32S ALTRIMENTIDI

4ABELLA.UMERODITRASLOCAZIONIBILANCIATERICORRENTICATALOGATENEL#ANCER#HROMOSOME!BERRATION
0ROJECT.#)n53!

.EOPLASIEEMATOLOGICHE 
4UMORIMESENCHIMALI 
4UMORIEPITELIALI 
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

RARISSIMORISCONTRO MANIFESTAZIONICITOGENETICHEDELLAMPLIlCAZIONEDIGENICHECONFE
RISCONOCHEMIORESISTENZAODIONCOGENICHEDANNOUNVANTAGGIOSELETTIVODICRESCITA
.EISUCCESSIVIPARAGRAlNONSIPROCEDERËALLELENCAZIONEDITUTTELEABERRAZIONIRISCON
TRATElNOADOGGINEITUMORIPERQUESTOESISTONOSPECIlCICATALOGHIEDATABASE NÏDI
TUTTEQUELLEACARATTEREDIAGNOSTICOOPROGNOSTICOUNASIMILEELENCAZIONERISULTEREBBE
COMUNQUENONESAUSTIVAINBREVETEMPO 3IPRIVILEGERËPERTANTOLADESCRIZIONEDELLE
ABERRAZIONIPIáFREQUENTI CORRELABILIACARATTERISTICHECLINICHE OCHESERVANOACHIARIRE
CONCETTI E PRINCIPI GENERALI RINVIANDO AI RISPETTIVI CAPITOLI PER ULTERIORI NOTIZIE SULLA
CITOGENETICADICIASCUNAPATOLOGIANEOPLASTICA
) .EOPLASIEEMATOLOGICHE
! 0ATOLOGIEMIELOPROLIFERATIVECRONICHE$ALPUNTODIVISTACITOGENETICO LA
LEUCEMIAMIELOIDECRONICAÒCARATTERIZZATADALLAPRESENZADELCROMOSOMA0H
DERIVATODAT QQ DALPUNTODIVISTAMOLECOLARE DALLAFUSIONEDEL
PROTO ONCOGENE!",LOCUSINQ COLGENE"#2BREAKPOINTCLUSTERREGION
LOCUSINQ EDALLAPRODUZIONEDIPROTEINECHIMERICHEDIVERSE CORRELABILI
AFORMECLINICHEDIFFERENTI)LCROMOSOMA0HPUÛRISULTAREMASCHERATODA
TRASLOCAZIONIVARIANTI CHECOINVOLGONOUNOOPIáCROMOSOMIOLTREILEIL
INTALCASOLAPRESENZADELGENEDIFUSIONEBCRABLODELSUOPRODOTTOPUÛ
ESSEREEVIDENZIATAMEDIANTEMETODICHEMOLECOLARI
!BERRAZIONICROMOSOMICHEULTERIORIPERES  IQ   8 9
0H ACCOMPAGNANOLACRISIBLASTICAEDHANNOVALOREPROGNOSTICONEGATIVO
POTENDOPRECEDEREANCHEDIMESILAPROGRESSIONENEOPLASTICADIESSE IL0HSO
PRANNUMERARIOÒCARATTERISTICODELLACRISIBLASTICALINFOIDE,ACCORCIAMENTODEI
TELOMERI EVIDENZIABILEMEDIANTE&)3( ÒASSOCIATOAPROGRESSIONENEOPLASTICA
COMEANCHEDELEZIONINEIBREAKPOINTSDELLAT CHE SEAMPIE SIASSOCIANO
ALUNGHEZZAMINOREDELLAFASECRONICAEDELLASOPRAVVIVENZACOMPLESSIVA
.ELLAPOLICITEMIAVERALEABERRAZIONICROMOSOMICHEQ Q ANOMALIE
STRUTTURALIDELCROMOSOMA PRECEDONOSPESSOLEVOLUZIONEINMIELOlBROSI
OINLEUCEMIAACUTA4RISOMIEDEICROMOSOMIEPOSSONOCOESISTERECON
UNOSTATOSTAZIONARIODELLAMALATTIAANCHElNOAANNI-ONOSOMIEDEL
CROMOSOMAEDELQ INSIEMEADALTREANOMALIE SONOINVECEFATTORIPRO
GNOSTICINEGATIVI
,AMIELOlBROSICONMETAPLASIAMIELOIDEÒCARATTERIZZATANELDEIPAZIENTI
DAMONOSOMIADELCROMOSOMA TRISOMIADELCROMOSOMA ABERRAZIONI
STRUTTURALIDELCROMOSOMAEDALTRE QUALIQ Q Q 
,EABERRAZIONICROMOSOMICHENELMIDOLLOOSSEOCOSTITUISCONOALTRESÖUNIM
PORTANTEFATTOREDIVALUTAZIONEDELLAPROGNOSINELLESINDROMIMIELODISPLA
STICHE-$3 PERLALOROEVOLUZIONEINLEUCEMIAACUTA,!- &REQUENTI
SONOABERRAZIONIQUALIn Q  Q LADEL Q  EDINGENERE
LINSORGENZADIABERRAZIONIINUNPAZIENTEACARIOTIPONORMALEINPRECEDENZA
OLINSTAURARSIDIUNNUOVOCLONE HANNOSIGNIlCATOPROGNOSTICONEGATIVOLE
DELEZIONIINTERSTIZIALIQDASOLECORRELANOINGENERECONLUNGASOPRAVVIVENZA
-$3E,!- SEIATROGENE CIOÒINDOTTEDARADIOTERAPIAEOCHEMIOTERAPIA
SONOCARATTERIZZATENELLDEICASIDAABERRAZIONICROMOSOMICHEDIVERSEDA
QUELLETIPICHE OLEPOSSEGGONOINPERCENTUALISIGNIlCATIVAMENTEDIVERSE,E
ALTERAZIONIDELCARIOTIPOSONOINGENERECORRELATEAPIáBREVESOPRAVVIVENZA
" 0ATOLOGIEMIELOPROLIFERATIVEACUTE,OSTUDIODELCARIOTIPONELLALEUCE
MIAACUTAMIELOIDEÒDINOTEVOLEINTERESSE,APRESENZADIUNANOMALIA
CROMOSOMICACONSENTESPESSOUNPIáPRECISOINQUADRAMENTODIAGNOSTICO
&,72*(1(7,&$ 

)NFATTI VARIEFORMESONOCARATTERIZZATEDASPECIFICHEABERRAZIONI QUALI


T QQ CHECARATTERIZZALA-&IG T QQ NELLA
- INV PQ OT PQ NELLA-ADEOSINOlLI1UESTE
ABERRAZIONIHANNOSIGNIlCATOPROGNOSTICOFAVOREVOLE MENTREINGENERALELE
ANOMALIEDELCARIOTIPOSONOUNFATTOREPROGNOSTICONEGATIVO ELANEGATIVITË
DELLAPROGNOSICORRELACONLALOROCOMPLESSITË
# 0ATOLOGIELINFOPROLIFERATIVE.ELLALEUCEMIALINFATICACRONICANONÒANCORA
STATODESCRITTOALCUNDIFETTOMOLECOLARECIÛNONOSTANTESIAPOSSIBILEDElNIRE
VARIECATEGORIEPROGNOSTICHESULLABASEDELLACITOGENETICAMIDOLLAREP SI
ASSOCIAADUNAMEDIANADISOPRAVVIVENZADIMESI Q AMESI UN
CARIOTIPONORMALEAMESI LATRISOMIAQAMESI Q AMESI
,ATRISOMIAÒDACONSIDERAREUNEVENTOTARDIVO RISULTANDOCONlNATAA
PARTEDELLECELLULEPRODUTTRICIDICATENELEGGEREDELLEIMMUNOGLOBULINE
.ELLALEUCEMIALINFATICAACUTACOSTITUISCONOINGENEREFATTOREPROGNOSTICO
NEGATIVOLEANOMALIEDELCARIOTIPO QUALILAT QQ PRESENTEIN,
O, LAT QQ IN, LAT QP NELLE,!,PRE " IL
CROMOSOMA0H&ANNOECCEZIONELAIPERDIPLOIDIAPRESENZADI CRO
MOSOMI SIANELLADULTOCHENELBAMBINO ELAT PQ NELLE,!,
PRE "DELLINFANZIA1UESTULTIMATRASLOCAZIONENONÒVISIBILECONLENORMALI
TECNICHEDIBANDEGGIO PERLECARATTERISTICHEMORFOLOGICHEDELLEBANDECOIN
VOLTEÒPERTANTOEVIDENZIABILESOLOCONLA&)3(
)LLINFOMADI"URKITTÒCARATTERIZZATODATRASLOCAZIONICOINVOLGENTILA
BANDAQ LOCUSDELLONCOGENEMYC EGENIDELLEIMMUNOGLOBULINE
T QQ NELLDEICASI T QQ NEL T PQ
NELCIRCA

&IG4RASLOCAZIONEIN,!--
#ARIOTIPO 89 T QQ "ANDEGGIO2(
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4ECNICHESOlSTICATEHANNODIMOSTRATOCHENELLINFOMADI(ODGKINLECELLULE
DI(ODGKIN 2EED 3TERNBERG SEBBENERARE COSTITUISCONOILCLONEMALIGNO
CARATTERIZZATODACARIOTIPOIPERPLOIDE
.EILINFOMINON (ODGKINSIPOSSONOTROVAREANOMALIESTRUTTURALIDIDIVERSO
TIPOILLOROREPERTODIFREQUENTECORRELACOLFENOTIPOISTOLOGICOEDIMMUNO
LOGICO!BERRAZIONISTRUTTURALIDEICROMOSOMI E ELAT QQ
COMPORTANOPROGNOSINEGATIVA)NALTRILINFOMIACELLULE"UNATRASLOCAZIONE
PUÛPORTAREUNONCOGENEACONTATTOCOLPROMOTOREDELGENEPERLECATENE
PESANTIDELLEIMMUNOGLOBULINE CHEQUINDILOATTIVERËSITRATTADIBCLNEI
LINFOMIFOLLICOLARI CARATTERIZZATIDAT QQ DIBCLNEILINFOMI
MANTELLARI CARATTERIZZATIDAT QQ DI"#,NEILINFOMIDIFFUSI
AGRANDICELLULE CARATTERIZZATIDAT QQ 
)NlNE ILMIELOMAMULTIPLOMOSTRAUNANOTEVOLEETEROGENEITËDELCARIOTIPO
!DOGGIÒPOSSIBILEATTRIBUIRESIGNIlCATOPROGNOSTICONEGATIVOALLEDELEZIONI
QEQEAIRIARRANGIAMENTICOINVOLGENTIQEP
)) 4UMORISOLIDI
! 3ARCOMI.ELLAMBITODEITUMORISOLIDIISARCOMICOSTITUISCONOUNOASI
PRIVILEGIATADALPUNTODIVISTACITOGENETICO PERLARESARELATIVAMENTEBUONA
DELLECOLTURECELLULARIEPERLAPRESENZANELLOROCARIOTIPODIPOCHEANOMALIE
INGENEREUNATRASLOCAZIONECUIATTRIBUIREUNRUOLOCAUSALEDELLANEOPLASIA
3EPRESENTAULTERIORIABERRAZIONI ILTUMOREÒDISOLITOPIáAGGRESSIVO3ONO
STATIINDIVIDUATIMOLTIGENICOINVOLTINEIBREAKPOINT RENDENDOCOSÖPOSSIBILE
LINDAGINEMOLECOLAREQUANDONONÒPOSSIBILELACOLTURATISSUTALE,OSTUDIODEI
PRODOTTIDIFUSIONENEHARIVELATOLAVARIABILITË DOVUTAALLADIVERSAPOSIZIONE
DELBREAKPOINTNELLAMBITODELGENE
.ELCASODELSARCOMADI%WING ILCROMOSOMAÒCOINVOLTOINVARIE
TRASLOCAZIONI)NPARTICOLARE LATRASLOCAZIONEPRODUCEVARIEPROTEINE
CHIMERICHE%73 &,) INFUNZIONEDEIDIVERSIPUNTIDIROTTURARISCONTRATIIN
ENTRAMBIIGENICOINVOLTI%73SULCROMOSOMA0,)SULCROMOSOMA 
,ADIVERSITËDEIPRODOTTIDIFUSIONECORRELACONLETEROGENEITËCLINICADELLA
MALATTIA ASSUMENDOSIGNIlCATOPROGNOSTICO
!LCUNISARCOMIHANNOPOIRIVELATOUNACOMUNEORIGINEGENETICACONTUMORI
ALOCALIZZAZIONEANATOMICADIVERSA MOSTRANDOUNACOMUNEABERRAZIONE
CROMOSOMICA)NFATTILATRASLOCAZIONE PQ ACCOMUNAILlBRO
SARCOMAINFANTILEEILNEFROMAMESOBLASTICOCONGENITO,ATRASLOCAZIONE
8 PQ PRODUCEUNIDENTICOGENEDIFUSIONENELSARCOMAALVEOLARE
DEITESSUTIMOLLIEDINALCUNICARCINOMIRENALIPAPILLARI
)NTERESSANTEÒILCASOINCUILANALISICITOGENETICAIN3+9HACONSENTITODI
DIAGNOSTICARECOMESARCOMASINOVIALE GRAZIEALLAPRESENZADELLATRASLOCA
ZIONE8 PQ UNCASOPRECEDENTEMENTECLASSIlCATOQUALEVARIANTE
NEUROECTODERMICADELSARCOMADI%WINGSULLABASEDEGLISTUDIISTOPATOLOGICI
EDIMMUNOISTOCHIMICI
'LIOSTEOSARCOMIPRESENTANOINGENERECARIOTIPICOMPLESSI VARIAMENTE
ANEUPLOIDI CROMOSOMIRING DOUBLEMINUTESE(32S
" 4UMORIDELLAMAMMELLA,EALTERAZIONICROMOSOMICHENONCASUALINEL
CANCRODELLAMAMMELLASONOMOLTEPLICIEASIGNIlCATOANCORAINCERTO#IÛ
NONDIMENOCITOGENETICAEGENETICAHANNOGIËFORNITONUOVEARMITERAPEU
TICHEINFATTIDALRISCONTRODIANOMALIEINQSIÒPERVENUTIALLUSODELLER
CEPTINA
&,72*(1(7,&$ 

!DENOCARCINOMIETUMORIBENIGNIDELLAMAMMELLAHANNOINCOMUNEABER
RAZIONIDIQ P Q TRISOMIEE$IESSE RIARRANGIAMENTICOINVOLGENTI
PSONOFREQUENTINEITESSUTIDAMASTECTOMIEPROlLATTICHEPERFAMILIARITËA
QUESTAPATOLOGIAERIGUARDANO&()4 GENEONCOSOPPRESSORECOINVOLTOINVARI
TIPIDITUMORISOLIDI
$ELEZIONIQEPEDINVERSIONIQPROBABILMENTESONOEVENTIPRECOCINELLA
TRASFORMAZIONENEOPLASTICA2IARRANGIAMENTIEDANEUPLOIDIEINECCESSODI
Q RESPONSABILIDIAMPLIlCAZIONIDELGENEMYC SONORICORRENTIINTUMORISIA
BENIGNICHEMALIGNI2IARRANGIAMENTIPSONOFREQUENTIINCANCRIFAMILIARI
CONMUTAZIONIDELGENE"2#!
.ELCOMPLESSO ILNUMERODIABERRAZIONICORRELACONILGRADODIINVASIVITË
RISULTANDOSIGNIlCATIVAMENTEMAGGIOREINPAZIENTICONLINFONODINEGATIVI
ERECIDIVA RISPETTOAPAZIENTICONCINQUEANNIDISOPRAVVIVENZALIBERADA
RICADUTE
!MPLIlCAZIONIDELLAREGIONEQ DIQEDIQ EPERDITEDELLAREGIONE
Q IDENTIlCABILIMEDIANTE#'( CORRELANOCONMAGGIOREAGGRESSIVITËDEL
TUMOREEMINORESOPRAVVIVENZA
0ERDITEINQCORRELANOCONMETASTATIZZAZIONELINFONODALE0ERDITEINQ
CORRELANOINVECECONMINOREINVASIVITËECOSTITUISCONOQUINDIUNMARCATORE
PROGNOSTICOPOSITIVO
)LPROlLOIN#'(DELCROMOSOMA INlNE RIVELASPESSOPERDITEQUELLEIN
Q LOCUSDELGENE!4- SIASSOCIANOADUNAUMENTODICINQUEVOLTEDEL
RISCHIODICANCROALSENO
# 4UMORIDELLOVAIO)LDEICANCRIOVARICIINVASIVIMOSTRAABERRAZIONI
CROMOSOMICHECLONALI CONTROILDEICANCRIABASSOGRADODIMALIGNITË
$ELEZIONIINQSONOCOMUNIADENTRAMBIITIPIEPERTANTOSONOCONSIDERATE
EVENTIPRECOCINELLAPROGRESSIONEDIQUESTOTIPODITUMOREILGENE2.!3%0,
IVILOCALIZZATO ÒCONSIDERATOUNGENEONCOSOPPRESSOREEDINDUTTOREDISENE
SCENZACELLULARE%VENTIPRECOCISONOCONSIDERATIANCHEIBREAKPOINTINP
EP CHECOMUNQUESONOMARCATORIDIPROGNOSINEGATIVA
$ELLEMOLTEPLICIABERRAZIONICROMOSOMICHENONCASUALIRIFERITE ALCUNEASSU
MONOUNRUOLOMAGGIORMENTESIGNIlCATIVO!NALISIDIREGRESSIONEHANNOIN
PARTICOLARECORRELATOBREAKPOINTINPEPAPROGNOSINEGATIVAEMETASTA
TIZZAZIONEFATTORIPROGNOSTICINEGATIVISONOALTRESÖDACONSIDERAREBREAKPOINT
INALTREREGIONICROMOSOMICHEP Q P P Q Q P
SEASSOCIATIADUNBREAKPOINTINUNADIALTREBANDEIDENTIlCATECOMENON
RANDOM
!NCHELIPERESPRESSIONEDI(%2 LOCALIZZATOINQ ODI+,+ LOCALIZ
ZATOINQ COSTITUISCEFATTOREPROGNOSTICONEGATIVO
$ELEZIONIINQEPERDITEDELCROMOSOMACARATTERIZZANOTUMORIAD
ALTAMALIGNITË MENTREAMPLIlCAZIONIDIQ QTER Q QTER Q QTERSI
ASSOCIANOABASSOGRADODIMALIGNITË
)CANCRIOVARICISONOEREDITARINEL DEICASI0AZIENTICHEPRESENTANO
MUTAZIONIDI"2#!MOSTRANOPREFERENZIALMENTEABERRAZIONIDEICROMOSOMI
E-OLTITUMORIOVARICIFAMILIARIINOLTREPRESENTANOABERRAZIONIPECULIARI
FRACUILEDELEZIONIQINDICANOILPOSSIBILECOINVOLGIMENTODI2!$ODI
ALTRIGENIONCOSOPPRESSORI
,E(32S MANIFESTAZIONICITOGENETICHEDIAMPLIlCAZIONEGENICA SIRILEVANO
NELCIRCADEICANCRIOVARICIESONOCORRELABILIACHEMIORESISTENZA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

$ 4UMORIDELPOLMONE4UTTIITIPIISTOLOGICIMOSTRANONUMEROSEABERRAZIONI
CROMOSOMICHENUMERICHEESTRUTTURALI INDICATIVEDELLACCUMULARSIDIMOL
TEPLICIEVENTIGENETICIEDEPIGENETICIFAVORENTILINSTAURARSIDELLANEOPLASIA
$OUBLEMINUTESE(32SMOSTRANOSPESSOAMPLIlCAZIONIDIONCOGENIDELLA
FAMIGLIAMYCESONOMARCATORIDIPROGNOSINEGATIVA
!NALISIIN#'(HANNORIVELATOCHE TRALEMOLTEABERRAZIONIDIPIáFREQUENTE
RISCONTRO AMPLIlCAZIONIDIQEPERDITEDIQSIASSOCIANOAGLIADENOCAR
CINOMI MENTREPERDITEDIQEAMPLIlCAZIONIDIQSONOCARATTERISTICHEDELLA
DIFFERENZIAZIONESQUAMOSA!MPLIlCAZIONIDIQEQSONOALTRESÖMARCATORI
DISTADIPIáAVANZATIEQUINDIDIMAGGIOREMALIGNITË,AFREQUENZADIPERDITE
CITOGENETICHEEMOLECOLARIINPFAIPOTIZZAREFORTEMENTELESISTENZADIGENI
ONCOSOPPRESSORISPECIlCIDELCANCROALPOLMONE
% 4UMORIDELLAPPARATOURO GENITALE)DIVERSITIPIISTOLOGICIDITUMOREDEL
RENEMOSTRANOANOMALIECITOGENETICHEEMOLECOLARIDIFFERENTI SEBBENENON
CARATTERIZZANTIINMODOUNIVOCO0IUTTOSTOCOMUNISONOTRASLOCAZIONICOINVOL
GENTIILCROMOSOMA8 LAPIáFREQUENTEDELLEQUALIÒLAT8 PQ
PRESENTEINPARTICOLARENEITIPIPAPILLAREETUBULOPAPILLARE MARIFERITAANCHE
INALCUNICASIDITUMORENONPAPILLARE,ATRASLOCAZIONEDËLUOGOALLAFORMA
ZIONEDIUNGENECHIMERICO COMUNEANCHEASARCOMIELEUCEMIE,OSTESSO
BREAKPOINTSULCROMOSOMA8ÒCOINVOLTONELLAT8 PQ COMUNE
ATUMORIRENALIETUMORIALVEOLARIDEITESSUTIMOLLI
)TUMORIRENALINONPAPILLARISIDIFFERENZIANODAIPAPILLARIINQUANTOPRESENTANO
SPESSOPERDITENELLAREGIONEP PTER SUGGERENDOLESISTENZADIUNOOPIá
GENIONCOSOPPRESSORI EDINOLTREDELEZIONEPEDELEZIONEP QUALEEVENTO
TARDOEDINDIPENDENTE)PAPILLARI COMEGLIADENOMI PRESENTANOSPESSO
TRISOMIADEICROMOSOMIE EDASSENZADELCROMOSOMA9NEIMASCHI
)LTUMOREDI7ILMSÒCARATTERIZZATODADELEZIONEDELLAREGIONEP LOCUSDEL
GENE74ALTRIDUEGENI74E74 SONOSTATIMAPPATIRISPETTIVAMENTEIN
PEQ)LTUMORERABDOIDE ALTROTUMORERENALEDELLINFANZIA PRESENTA
DELEZIONIQCOMELANALOGOTUMORECEREBRALE QUALECARATTEREDISTINTIVO
/NCOCITOMIPRESENTANORIARRANGIAMENTIDELLAREGIONEQOPERDITEDEL
CROMOSOMAEDIUNCROMOSOMASESSUALE
)NlNE ILTESSUTORENALENORMALEINPAZIENTIAFFETTIDATUMORERENALEPUÛ
PRESENTARETRISOMIADEICROMOSOMI  EEASSENZADELCROMOSOMA
9)LSIGNIlCATODITALIANEUPLOIDIENELTESSUTOSANOÒCONTROVERSO POTENDO
RAPPRESENTAREUNOSTATODIPRECANCEROSI
3ULLABASEDELLEOSSERVAZIONICITOGENETICHEEMOLECOLARI SONOSTATIPROPOSTI
DIVERSISCHEMIDIPROGRESSIONEDELCANCRODELLAVESCICA NESSUNODEIQUALI
CONFERMATOADOGGI)NGENERE NELCANCRODELLAVESCICASONORIPORTATEPERDITE
DIP QEPEDANEUPLOIDIEINECCESSODELCROMOSOMAINOLTRE QUALI
EVENTICONSECUTIVIAQUESTULTIMOEAVALOREPROGNOSTICONEGATIVO ANEUPLOI
DIEINECCESSODIPEQ EINDIFETTODIP)TUMORI4SONOPRECOCEMENTE
CARATTERIZZATIDADELEZIONIDIP QEP MENTREDUPLICAZIONIDIP P 8Q
EDELEZIONIDIQ Q QSONOPIáFREQUENTINEITUMORI4 -EDIANTE&)3(
ÒPOSSIBILEEVIDENZIAREANOMALIECROMOSOMICHEANCHESUCELLULEOTTENUTEDA
URINEODALAVAGGIVESCICALI PERLADETERMINAZIONEPRECOCEDITUMORIODI
RICADUTE
.ELCANCRODELLAPROSTATASONORIPORTATEABERRAZIONIDINUMEROSICROMOSO
MI CHENELLASSIEMESEMBRANODEPORREPERUNPATHWAYONCOGENETICOCOM
&,72*(1(7,&$ 

PLESSO COINVOLGENTEPREFERENZIALMENTEGENIONCOSOPPRESSORI&RALETANTE
SONOASSOCIATEALLAPROGRESSIONENEOPLASTICADUPLICAZIONIDEICROMOSOMI
EDELEZIONIEDAMPLIlCAZIONIQDELEZIONIP PEAMPLIlCAZIONI
Q$ELEZIONIPEDAMPLIlCAZIONI8QSONOINVECEASSOCIATEALLA
METASTATIZZAZIONE
& 4UMORIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE,ADISPONIBILITËDITESSUTONEOPLASTICO
ÒILMAGGIORFATTORELIMITANTEINQUESTOTIPODITUMORE
.EGLIASTROCITOMISONOFREQUENTILEABERRAZIONICROMOSOMICHENUMERICHE
INPARTICOLAREANEUPLOIDIEINECCESSODELCROMOSOMA SUCUIÒILLOCUSDEL
FATTOREDICRESCITA0$'&!CHEINFATTIRISULTAAMPLIlCATOINQUESTITUMORI&IG
 EINDIFETTODEICROMOSOMISESSUALISONORIPORTATEINOLTREAMPLIlCAZIO
NIDIQEPERDITEDIQ!BERRAZIONISTRUTTURALISONORAREPOSSONOESSERE
CONSIDERATENON RANDOMQUELLECOINVOLGENTIPEP
0ERDITEALLELICHEINP COINVOLGENTIILGENE40 SONODACONSIDERAREEVENTI
PRECOCINELLATRASFORMAZIONENEOPLASTICA INTERESSANDOILALMENODEGLI
ASTROCITOMI
'LIASTROCITOMIANAPLASTICIMOSTRANO QUALIANOMALIEULTERIORI ANEUPLOIDIE
INECCESSODEICROMOSOMIE EDINDIFETTODEICROMOSOMIELE
ABERRAZIONISTRUTTURALISONOPIáFREQUENTI CONBREAKPOINTSINP P Q Q P
3ONOSTATETENTATECORRELAZIONICONLETËELASOPRAVVIVENZADEIPAZIENTI
0ERDITEALLELICHEINP P QEQSONOCONSIDERATEMARCATORIDITRAN
SIZIONEADASTROCITOMAANAPLASTICOÒDANOTARECHEINTERESSANOLOCIDIGENI
COINVOLTINELCONTROLLODELCICLOCELLULARE

&IG4ETRASOMIADELCROMOSOMAINASTROCITOMA
#ARIOTIPO 88 X "ANDEGGIO2"!
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)LPIáMALIGNODEITUMORIASTROCITARI ILGLIOBLASTOMAMULTIFORME MOSTRALE


STESSEANEUPLOIDIEDEGLIASTROCITOMIANAPLASTICIEDINOLTREPERDITEDEICROMO
SOMIQ P E OLTREANUMEROSEABERRAZIONINON RANDOMESOTTOPOPO
LAZIONICLONALI LACUICOMPLESSITËCORRELACONLAPROGRESSIONETUMORALE
.EL DEGLIOLIGODENDROGLIOMIÒRILEVABILELACONTEMPORANEAPERDITA
ALLELICADIPEQPRESENTESOLONELLDEGLIASTROCITOMI CHECORRELA
CONUNAMIGLIORERISPOSTAALLACHEMIOTERAPIA$ELEZIONIPSEMBRANOCORRE
LARE INQUESTOTIPODITUMORI AMAGGIORESOPRAVVIVENZASENZARICADUTEDOPO
CHEMIO ORADIOTERAPIA#ORRELANOINVECEAPIáBREVESOPRAVVIVENZAEPEGGIORE
RISPOSTAALLACHEMIOTERAPIAPERDITEDIQEDAMPLIlCAZIONIDI%'&2
)MENINGIOMISONOCARATTERIZZATIDAMONOSOMIADELCROMOSOMAODELE
ZIONEQ CUISIAGGIUNGONOALTREABERRAZIONINUMERICHEESTRUTTURALINELLE
FORMETRANSIZIONALI&IGG  
' 4UMORIGASTRO INTESTINALI3EBBENEISTOLOGICAMENTEETEROGENEI ITUMORI
GASTRO INTESTINALI SIABENIGNICHEMALIGNI HANNOINCOMUNEMONOSOMIEO
DELEZIONIQDEICROMOSOMIE CONSIDERATEPERTANTOEVENTIPRECOCINEL
PATHWAYDITRASFORMAZIONENEOPLASTICA CUIPOSSONOASSOCIARSI NEGLISTADI
SUCCESSIVIDELLAPROGRESSIONENEOPLASTICA ALTREABERRAZIONI QUALIDELEZIONI
DEICROMOSOMIE MONOSOMIADELCROMOSOMAEDUPLICAZIONIOTRA
SLOCAZIONIDELCROMOSOMA&)3(E#'(HANNOCONFERMATOLEEVIDENZE
CITOGENETICHE DIMOSTRANDOILCOINVOLGIMENTODELCROMOSOMA EPIá
PRECISAMENTEDELLAREGIONEQ  NELCIRCADEITUMORIESAMINATI
CONSENTENDOCOSÖDIIPOTIZZARELESISTENZADIGENIONCOSOPPRESSORIINTALE
REGIONEENELLAREGIONEQ  ALTRESÖCONSIDERATACRITICAPERLOSVILUPPO
DITUMORIGASTRO INTESTINALI!BERRAZIONIDEICROMOSOMIESONOESCLUSIVE
DEITUMORIMALIGNI COMEANCHETRISOMIADELCROMOSOMAEMONOSOMIADEL

&IG!BERRAZIONINUMERICHEINUNCASODIMENINGIOMATRANSIZIONALEATIPICO
#ARIOTIPO 89  "ANDEGGIO2('
&,72*(1(7,&$ 

&IG4RASLOCAZIONIAPPARENTEMENTEBILANCIATEINMENINGIOMAATIPICO
#ARIOTIPO 88 T QQ T QQ "ANDEGGIO2('

EDEL$UPLICAZIONIEAMPLIlCAZIONIQ QEQ EDELEZIONIPEQ


SONOASSOCIATEAMETASTATIZZAZIONE
))) 3INDROMIDAINSTABILITËCROMOSOMICA,ESINDROMIDAINSTABILITËCROMOSOMICA
SONOMALATTIEGENETICHERARE AEREDITARIETËAUTOSOMICARECESSIVA CARATTERIZZATE
DAUNAUMENTO SPONTANEOOINDOTTODASPECIlCIAGENTICHIMICIOlSICI DIROTTURE
ERIARRANGIAMENTICROMOSOMICI EDINOLTREDAUNASIGNIlCATIVAPREDISPOSIZIONE
ALCANCRO
0ERLALORORARITËELEPECULIARITËDEITESTCITOGENETICIINDISPENSABILIALLADIAGNOSI
ESSESONOTALVOLTAMISDIAGNOSTICATE ENONSONORARIICASIDIPAZIENTICORRETTAMENTE
DIAGNOSTICATISOLODOPOLINSORGENZADIUNOOPIáTUMORI0ERISUDDETTIMOTIVI
ÒALTRESÖCONSIGLIABILECHEITESTDIAGNOSTICIVENGANOCONCENTRATIINLABORATORIDI
COMPROVATAESPERIENZASPECIlCA
)NTUTTIICASIITESTSONOCONDOTTISUSANGUEPERIFERICOPUÛESSERENECESSARIO
RICORREREALLOSTUDIODEIlBROBLASTICUTANEIODILINEELINFOBLASTOIDIOTTENUTEPER
IMMORTALIZZAZIONEDEILINFOCITIPERIFERICI ONDEOVVIAREALLAFREQUENTESCARSEZZA
DIMATERIALE,INSTABILITËCROMOSOMICAVACOMUNQUESTUDIATASUPREPARATIBAN
DEGGIATI INMODODAVALUTAREANCHERIARRANGIAMENTISTRUTTURALI CHEALTRIMENTI
POTREBBERONONVENIREINDIVIDUATI
,ESINDROMIDAINSTABILITËCROMOSOMICACOSTITUISCONOUNUTILEMODELLODISTUDIO
EDUNINSOSTITUIBILESTRUMENTODIRICERCANELCAMPODEIMECCANISMIDIGENESIE
PROGRESSIONENEOPLASTICAEDELLEINTERAZIONIGENOTIPO AMBIENTE
! 3INDROMEDI"LOOM3ULPIANOCLINICOÒCARATTERIZZATADARITARDODIACCRESCI
MENTOPREEPOST NATALE ERITEMATELEANGECTASICODELVOLTOhERITEMAAFARFALLAv
SUGUANCEEPONTENASALE CHEINGENEREINSORGEDOPOLEPRIMEESPOSIZIONI
ALLALUCESOLARE,INCIDENZADICANCROÒALTISSIMA COMEATTESTATODAIDATIDEL
2EGISTRO)NTERNAZIONALE,APATOLOGIAÒDOVUTAAMUTAZIONIDELGENE",-
CHECODIlCALELICASI2EC1,EDÒLOCALIZZATOSULCROMOSOMA
,ADIAGNOSICITOGENETICACONSTADIDUEFASIA STUDIODELLAINSTABILITËCROMOSO
MICASPONTANEA CARATTERIZZATADALLAPRESENZADIRIARRANGIAMENTICROMOSOMICI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

! "
&IG3INDROMEDI"LOOM!-ETAFASEINBANDEGGIO2"!"-ETAFASEINBANDEGGIO3#%
,EFRECCEINDICANOQUADRIRADISIMMETRICI

CARATTERISTICI lGUREQUADRIRADIALISIMMETRICHE CIOÒGENERATEDACROMOSOMI


OMOLOGHI lGURETRIRADIALI EDINOLTRECROMOSOMIDICENTRICIEFRAMMENTI
ACENTRICI&IGA B STUDIODEGLI3#%SCAMBIINTERCROMATIDICI CHE
MOSTRANOUNAFREQUENZASIGNIlCATIVAMENTEELEVATANELLECELLULEDEIPAZIENTI
AFFETTIDAQUESTAPATOLOGIA&IGB 
" !NEMIADI&ANCONI$ANONCONFONDERECONLASINDROMEDI&ANCONIPA
TOLOGIARENOTUBULARE ÒCARATTERIZZATADAPANCITOPENIAPROGRESSIVA PUÛ
ASSOCIARSIARITARDODIACCRESCIMENTO MALFORMAZIONISCHELETRICHEERENALI
DISCROMIECUTANEE EPRESENTARENELTEMPOLEUCEMIAMIELOIDEETUMORISOLIDI
,INSTABILITËCROMOSOMICAÒCARATTERIZZATADALLAPRESENZADIQUADRIRADI
ASIMMETRICIlGUREDIRIARRANGIAMENTOCOSTITUITEDACROMOSOMINONOMO
LOGHI DITRIRADI DIFRAMMENTIACENTRICI CROMOSOMIDICENTRICIERING&IG
 3ENONPRESENTESPONTANEAMENTE VIENEEVIDENZIATADALLUSODIAGENTI
CLASTOGENI ILPIáSPECIlCODEIQUALIÒIL$%"DIEPOSSIBUTANO CHEPERTANTO
ÒUSATONELTESTDIRIFERIMENTOINTERNAZIONALEPERLADIAGNOSTICA.ELLANALISI
DEIRISULTATISICONFRONTANOLINSTABILITËSPONTANEAEQUELLAINDOTTAINTERMINI
DIPERCENTUALEDICELLULECONROTTURE ROTTUREPERCELLULA ROTTUREPERCELLULA
CONALTERAZIONI PERCENTUALEDICELLULECONRIARRANGIAMENTICROMOSOMICI,E
DIFlCOLTËTECNICHEEDINTERPRETATIVEDELTESTAL$%" INSIEMEALLAVARIABILITË
DIPRESENTAZIONEEDIEVOLUZIONECLINICADELLAMALATTIA RENDONOLADIAGNOSI
DIFlCILE
,ETEROGENEITËGENETICAÒELEVATA ESSENDOADOGGINOTIALMENOOTTOGENIDIVERSI
CHECOOPERANOLUNGOUNPATHWAYMETABOLICOPRIMAIGNOTO.ELPATHWAYLE
hPROTEINE&ANCONIvSONOFUNZIONALMENTECORRELATEALLEPROTEINE!4-ED
INOLTREAIGENIDELCANCRODELLAMAMMELLAEDELLOVAIO"2#!E"2#!
&IG 
,ATTUALECONOSCENZADIALCUNEDELLEhPROTEINE&ANCONIvHAPERMESSOLO
SVILUPPODIUNTESTMOLECOLAREBASATOSULLANALISIDELLAPROTEINA&ANCONI$
CHE SEPRESENTENELLASUAFORMAMONOUBIQUITINATA ASSICURALAPRESENZAEDIL
CORRETTOFUNZIONAMENTODIALTRESEIhPROTEINE&ANCONIvCHEAGISCONOAMONTE
&!.#! &!.## &!.#% &!.#& &!.#' &!.#, 
&,72*(1(7,&$ 

&IG  )NSTABILITË


CROMOSOMICANELLANE
MIADI&ANCONI

&IG0ATHWAYDELLEPROTEINEh&ANCONIv
0 FOSFORILAZIONE5B UBIQUITINIZZAZIONE2AD PROTEINAIMPLICATANELREPAIRDEL$.!

# !TASSIA TELEANGIECTASIA0RESENTAATASSIACEREBELLAREPROGRESSIVA TELEAN


GIECTASIECUTANEEEDOCULARI APRASSIAOCULOMOTORIA GRAVEDElCITIMMUNITARIO
)LCANCRONEOPLASIELINFORETICOLARIETUMORISOLIDI ÒLASECONDACAUSADIMORTE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

EPRESENTAINCIDENZASIGNIlCATIVAMENTEAUMENTATAANCHEFRAGLIETEROZIGOTI
PARENTIDIPRIMOGRADO PORTATORISANIDELGENE!4-MUTATO 
,ECELLULEDEIPAZIENTIMOSTRANONOTEVOLESENSIBILITËARADIAZIONIIONIZZANTI
ERADIOMIMETICICHIMICI CHEINDUCONOINCOLTURAROTTURECROMOSOMICHEE
PRODUZIONEDICLONICARATTERIZZATIDATRASLOCAZIONICOINVOLGENTIILCROMOSOMA
3UCIÛSIBASAILTESTCITOGENETICODIAGNOSTICOTESTALLABLEOMICINA ED
INOLTRESULLARESISTENZAALLINIBIZIONEDELLASINTESIDI$.!DOPOESPOSIZIONE
ARADIAZIONIIONIZZANTI
$ 3INDROMEDI.IJMEGEN0RESENTAFENOTIPOCELLULARESOVRAPPONIBILEAQUELLO
DELLAATASSIA TELEANGIECTASIA MAFENOTIPOCLINICOASSOLUTAMENTEDIFFERENTE
)NFATTIMANCANOLEMANIFESTAZIONINEUROLOGICHE CUTANEEEDOCULARITIPICHE
DELLATASSIA TELEANGIECTASIAIPAZIENTISONOCARATTERIZZATIDAMICROCEFALIA
FACIESTRIANGOLAREEPECULIARE RITARDOMENTALEEDIACCRESCIMENTO DElCIT
IMMUNITARIO,INDAGINECITOGENETICAÒRESADIFlCILEDALLASCARSARISPOSTADEI
LINFOCITIAIMITOGENIQUANDOSTUDIABILI ICROMOSOMIPRESENTANOUNQUADRO
SOVRAPPONIBILEAQUELLODELLATASSIA TELEANGIECTASIA
,INCIDENZADINEOPLASIE INPARTICOLARELINFOMI ÒNOTEVOLEELETËDIIN
SORGENZAÒSIGNIlCATIVAMENTEANTICIPATA)LGENE ."3 ÒLOCALIZZATOSUL
CROMOSOMA
% 8ERODERMAPIGMENTOSUM)NQUESTASINDROME GENETICAMENTEETEROGENEA
DElCITNEIMECCANISMIDIRIPARAZIONEDELDANNOAL$.!INDOTTODAIRAGGI
56 PRECISAMENTENEIMECCANISMIDIESCISSIONEDEINUCLEOTIDIDANNEGGIATI
CAUSANOALTAINCIDENZADIMELANOMIECARCINOMICUTANEI OLTREASINTOMATO
LOGIANEUROLOGICA,ECELLULEDEIPAZIENTIOMOZIGOTIRECESSIVI E INMINOR
MISURA DEGLIETEROZIGOTIMOSTRANOINSTABILITËCROMOSOMICADOPOESPOSIZIONE
ARAGGI56
& 3INDROMEDI7ERNER2ARAPROGERIADELLADULTO ÒCARATTERIZZATADAINSTABILITË
CROMOSOMICAEVIDENZIABILECOMEANOMALIENUMERICHEESTRUTTURALIMULTIPLEE
NONSPECIlCHE TALVOLTACLONALIhMOSAICISMOVARIEGATOv INCOLTUREDILINFOCITI
ODIlBROBLASTI&IG ÒDOVUTAAMUTAZIONIDELGENE72. CHECODIlCA
LELICASI2EC1,EDÒLOCALIZZATOSULCROMOSOMA

#ITOGENETICAMOLECOLARE
,ACITOGENETICAÒBENLUNGIDALLAVERESAURITOILSUOCOMPITOINONCOLOGIA,ACITOGENE
TICAMOLECOLARE SUPERANDOILIMITIDIRISOLUZIONEDELLACITOGENETICACLASSICA HAAPERTO
NUOVIORIZZONTI PRESSOCHÏINlNITIGRAZIEALPROLIFERAREDINUOVETECNICHE CHECONSENTONO
DI ADDENTRARSI SEMPRE PIá INTIMAMENTE NELLA CONOSCENZA ANATOMICA E FUNZIONALE DEL
GENOMAUMANO
0ROMETTENTEÒLATECNOLOGIADEIMICROARRAYSINTUTTELESUEVARIANTI CHEALLALTOPOTERE
RISOLUTIVOASSOCIAILVANTAGGIODELLAUTOMAZIONENELLANALISIDISBILANCIAMENTIDIGENIO
DILOROPRODOTTI1UESTETECNICHENONUTILIZZANOCROMOSOMI MAFRAMMENTITESSUTALIO
DI$.!CLONATIINVETTORIVARIEPOSIZIONATISUUNSUPPORTOlSSOINUNASEQUENZANOTA
ERIPRODUCIBILEARRAY CHECONSENTONO MEDIANTESIMULTANEAIBRIDIZZAZIONE LANALISI
CONTEMPORANEA DEL PROlLO DI ESPRESSIONE DI MIGLIAIA DI GENI E QUINDI DI EVIDENZIARE
MICRODELEZIONIEDAMPLIlCAZIONIALTRIMENTINONIDENTIlCABILI,ATECNOLOGIAPOTRËRIVE
LARSIUTILENELCOLMAREILGAPDICONOSCENZEFRANEOPLASIEEMATOLOGICHEETUMORISOLIDI
ELIMINANDOLEDIFlCOLTËINERENTILECOLTUREDIQUESTIULTIMI CHECOSTITUISCONOUNDETERRENTE
ALLAVANZAMENTODELSAPEREINQUESTOCAMPO
&,72*(1(7,&$ 

&IG)NSTABILITËCROMOSOMICANELLASINDROMEDI7ERNER
4RASLOCAZIONEPQ CLONALEEFRATTURAINQ"ANDEGGIO2"!

.UOVIGENIVERRANNOINDIVIDUATIEILLOROSTUDIOMIGLIORERËLECONOSCENZENONSOLODELLA
BIOLOGIA DEL CANCRO E DELLE SINGOLE PATOLOGIE NEOPLASTICHE MA ANCHE DELLE PATOLOGIE
GENETICHEEDELLAlSIOLOGIAGENOMICAUMANA CHEPRESENTAANCORATANTODASCOPRIRE IN
PARTICOLARENEIMECCANISMIDIREGOLAZIONEGENICA NELLEINTERRELAZIONITRAGENIETRAILORO
PRODOTTI CHECOSTITUISCONONELLOROASSIEMEUNCOMPLESSONETWORK
,EBANCHEDATIINRETETELEMATICAGIËCONTRIBUISCONONOTEVOLMENTEAQUESTOSCOPO CONSEN
TENDOSCAMBIDICONOSCENZADIMOLEERAPIDITËINIMMAGINABILIlNOAPOCHIANNIORSONO
#OMPRENDERE LE MODIlCHE FUNZIONALI INDOTTE DA MUTAZIONI GENETICHE POTRË CONDURRE
NONSOLOAPOSSIBILITËDIAGNOSTICHEPIáPRECISEEPRECOCI MAALLELABORAZIONEDINUOVI
FARMACIMIRATIASPECIlCHETIPOLOGIENEOPLASTICHE EDISTRATEGIETERAPEUTICHEINDIVIDUA
LIZZATE RIDUCENDOLATOSSICITËEDAUMENTANDOLEFlCACIAATTRAVERSOLAPERSONALIZZAZIONE
EPERlNOAMISUREDICHEMIOPREVENZIONEINPOPOLAZIONIARISCHIOINDIVIDUATEDASPECIlCI
DIFETTIMOLECOLARI

"IBLIOGRAlA

,IMA DE &ARIA!/NEHUNDREDYEARSOFCHROMOSOMERESEARCHANDWHATREMAINSTOBELEARNED $ORDRECHT


+LUWER 
,IONIELLO! #ALZONE2 :ATTERALE! ETAL!NALISICITOGENETICADEITUMORIDEL3.#IGLIOMI2IV.EU
ROBIOLOGIA  
-ASERATI% :ATTERALE! 0ASQUALI& ETAL4RISOMYOFMYELODYSPLASIAANDACUTELEUKAEMIAISCONSTITU
TIONALIN OFTHECASES'ENES#HROM#ANCER   
-ITELMAN&'UIDELINESFORCANCERCYTOGENETICSn)3#. "ASEL +ARGER 
2OWLEY*$#YTOGENETICANALYSISINLEUKEMIAANDLYMPHOMAANINTRODUCTION3EMIN(EMATOL
 
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

3OBTI2# /BE'3OMEASPECTSOFCHROMOSOMESTRUCTUREANDFUNCTION $ORDRECHT +LUWER 


:ATTERALE! +ELLY&* +ORKINA,' ETAL/XIDATIVESTRESSINCANCERPRONEGENETICDISEASESAREVIEW!NN
)ST3UPER3ANITË   

3ITIWEB

!TLASOF'ENETICSAND#YTOGENETICSIN/NCOLOGYAND(AEMATOLOGY
HTTPWWWINFOBIOGENFRSERVICESCHROMCANCER
(UMAN#YTOGENETICS&ORUM
HTTP(#&ORUMIMAGFR
)NTERNATIONAL3YSTEMFOR(UMAN#YTOGENETICS.OMENCLATURE
HTTPWWWISCNORG
.OMENCLATURE'UIDELINES
HTTPWWWGENEUCLACUK
4HE#ANCER'ENOME!NATOMY0ROJECT#'!0 
HTTPCGAPNCINIHGOV
5+#ANCER#YTOGENETICS'ROUP
WWWUKCCGORGUK
21&2*(1, 

Î "˜Vœ}i˜ˆ
>ÃȓœÊœ«iâ

,ASCOPERTADEGLIONCOGENI
3EBBENE IL CONCETTO CHE IL CANCRO FOSSE UNA MALATTIA GENETICA CAUSATA DA ALTERAZIONI
INGENIDEPUTATIALCONTROLLODELLACRESCITAEDELLAPROLIFERAZIONECELLULAREFOSSEQUELLO
PREDOMINANTENELLARICERCAONCOLOGICA NEGLIANNINONERANODISPONIBILIMEZZIAP
PROPRIATIPERANDAREARICERCARESINGOLIGENIALTERATINELLECELLULENEOPLASTICHE0ERTANTO
LADIMOSTRAZIONEDELLESISTENZADIQUESTIGENIPOTEVAESSEREOTTENUTASOLOINVIAINDIRETTA
3TUDIINIZIALISULVIRUSDELSARCOMADI2OUS236 UNRETROVIRUS AVEVANOEVIDENZIATOCHE
LINFORMAZIONERELATIVAALLEPROPRIETËONCOGENEDELVIRUSNEIPOLLIERANOCONTENUTEINUN
SINGOLOGENE DENOMINATOSRC2OUSSARCOMAVIRUSPRONUNCIASARK DELGENOMAVIRALE
.EGLIANNI 6ARMUSE"ISHOPINIZIARONOUNPROGRAMMADIRICERCAPERINDIVIDUARELE
ORIGINIDELGENESRC'ENERALMENTESIRITENEVACHEIVIRUS EQUINDIILOROGENI FOSSERO
ORIGINATICENTINAIADIMILIONIDIANNIFA DAMATERIALEGENETICOPROVENIENTEDALLECELLULE
DICUIDIVENNEROPOIPARASSITI.ELCASODELGENESRCSEMBRAVACHELECOSENONSTESSERO
COSÖECHE INVECE LACQUISIZIONEDIQUESTOGENEDAPARTEDELVIRUSFOSSEUNEVENTOPIá
RECENTE)NFATTI MOLTIRETROVIRUSSIMILIA236ERANOINGRADODIMOLTIPLICARSINEIPOLLI
MANONDITRASFORMARNELECELLULENORMALIINTUMORALI
)LGRUPPODI6ARMUSE"ISHOPRIUSCÖADEVIDENZIARENELGENOMADELLECELLULENORMALI
DEIPOLLI EQUINDIDEIVERTEBRATIINGENERE UNGENESTRETTAMENTECORRELATOASRCCHEDE
NOMINÛC SRCSRCCELLULARE PERDISTINGUERLODAQUELLOVIRALE DETTOV SRCSRCVIRALE 3I
PENSÛ PERTANTO CHEILPROGENITOREDI236NONCONTENESSEV SRCEDERAINGRADO COME
GLIALTRIVIRUSSIMILI SOLODIPROLIFERARENELLECELLULEDEIPOLLISENZATRASFORMARLE.EL
CORSODIUNADELLESUEINCURSIONIINQUESTECELLULE ESSOHAPERÛCATTURATOUNACOPIADEL
GENEC SRCINCORPORANDOLALEGGERMENTEMODIlCATANELPROPRIOGENOMA1UESTONUOVO
GENEVIRALE DIVENUTOV SRC HACONSENTITOA236DITRASFORMARELECELLULEPARASSITATEIN
SUCCESSIVEINCURSIONI
,IMPORTANZADIQUESTOSEMPLICEMODELLOTEORICOÒENORMEEDINTUITIVALACELLULANORMALE
CONTIENEUNGENEC SRC CHEHALACAPACITËLATENTEDIINDURREILCANCRO)LGENENORMALE
C SRCFUDENOMINATOPROTO ONCOGENEPERINDICAREILFATTOCHEAVEVALACAPACITËPOTENZIALE
DIESSEREATTIVATOINONCOGÏNEINGRADODITRASFORMAREUNACELLULANORMALEINUNACELLULA
NEOPLASTICATUTTIGLIONCOGENISONOIDENTIlCATICONTRELETTEREPRECEDUTE EVENTUALMENTE
DAIPRElSSIC EV PERINDICARNELORIGINE RISPETTIVAMENTE CELLULAREEVIRALE 
.ELCORSODEGLIANNISUCCESSIVI ONCOGENISONOSTATIDIMOSTRATIINVARIALTRIRETROVIRUS
EVIDENZIANDOCHE CONSEGUENTEMENTE NELGENOMANORMALEDEIVERTEBRATISONOPRESENTI
NUMEROSI PROTO ONCOGENI .EI TUMORI UMANI TUTTAVIA I RETROVIRUS SONO RISULTATI VIR
TUALMENTESEMPREASSENTI PERCUIERANECESSARIOVERIlCARESEUNGENENORMALECAPACE
DIDIVENTAREONCOGENOALLORCHÏRIMOSSODALGENOMADIAPPARTENENZAPERANDAREAFAR
PARTEDELGENOMADIUNVIRUS POTEVAACQUISIRELAPROPRIETËDIINDURREUNTUMORESENZA
LINTERVENTODIUNRETROVIRUS RESTANDONELLAPROPRIASEDE


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

/VVIAMENTE POTENDOUNAMUTAZIONEALTERARELAFUNZIONEDIUNGENESENZAVARIARNELA
POSIZIONENELCROMOSOMA SIPENSÛCHEERANOPROPRIOEVENTIMUTAZIONALI QUALIQUELLI
INDOTTIDACARCINOGENICHIMICIOlSICI AMODIlCARELAFUNZIONEDEIPROTO ONCOGENI2E
STAVA COMUNQUE ANCHEDADIMOSTRARESEQUESTEMUTAZIONISIVERIlCAVANOACARICODEGLI
STESSIPROTO ONCOGENICHEERANOSTATINELPASSATOCATTURATIDAIRETROVIRUS
0ERCHIARIREQUESTIPUNTI NELENELSIFECERICORSOALTRASFERIMENTODIGENI
PROCEDIMENTONOTOCOMETRANSFEZIONE DACELLULETUMORALIACELLULENORMALIPERVEDERE
SEILMATERIALEGENETICOTUMORALETRASFERITOERAINGRADODIDETERMINARELATRASFORMAZIONE
NEOPLASTICADELLACELLULANORMALETRANSFETTATA)NCASODISUCCESSO CIÛAVREBBEDIMO
STRATOCHEILGENEOIGENITRASFERITIERANOQUELLICHEORIGINARIAMENTEAVEVANOINDOTTO
LATRASFORMAZIONEDELLACELLULATUMORALEDACUIPROVENIVANO$IFATTO IL$.!ESTRATTO
DAlBROBLASTIMURINITRASFORMATIDACANCEROGENICHIMICIRISULTÛINGRADODITRASFORMARE
lBROBLASTI MURINI NORMALI CHIARAMENTE IN ASSENZA DI RETROVIRUS ) GENI TRASFERITI CHE
AGIVANO COME ONCOGENI SI DIMOSTRARONO APPARTENERE ALLA FAMIGLIA RAS CIOÒ AD UN
GRUPPODIONCOGENIINIZIALMENTERISULTATIASSOCIATIAIVIRUSDELSARCOMADEIRODITORIRAT
SARCOMAS 1UESTIRETROVIRUS PERTANTO AVEVANORUBATOIPROTO ONCOGENIRASALLECELLULE
NORMALIDIRODITORICOSÖCOME236SIERAIMPOSSESSATODELPROTO ONCOGENESRCPRESENTE
NELLECELLULENORMALIDEIPOLLI"ENPRESTOFUDIMOSTRATOCHELONCOGENERASERAMOLTO
SIMILEEVIRTUALMENTEINDISTINGUIBILEDAUNPROTO ONCOGENERASNORMALEPRESENTEINTUTTI
IVERTEBRATI#IÛNONOSTANTE AVENDOPOTEREONCOGENO ESSOTRASPORTAVAUNINFORMAZIONE
DIVERSADALCORRISPONDENTEPROTO ONCOGENECHE INVECE NONAVEVATALEPOTERE
4UTTODIVENNECHIARONEL ALLORCHÏFUEVIDENZIATOCHEUNONCOGENE( RAS CLONATODA
UNCARCINOMAVESCICALEUMANO PRESENTAVAUNAMUTAZIONEPUNTIFORMECHELODISTINGUEVA
DALCORRISPONDENTEPROTO ONCOGENEELOATTIVAVACONFERENDOGLIPROPRIETËTRASFORMANTI
.ELLARCODIPOCOTEMPO FURONODIMOSTRATIVARIALTRIONCOGENIATTIVATIINTUMORIUMANI
USANDOSONDEDI$.!PREPARATEDAVARIONCOGENIASSOCIATIARETROVIRUS.ELCASODELLON
COGENEMYC ASSOCIATOALVIRUSDELLAMIELOCITOMATOSIAVIARIA FUPOSSIBILEDIMOSTRARECHE
TALORAERAPRESENTEINUNMAGGIORNUMERODICOPIECIOÒAMPLIlCATO TALORAERAATTIVATO
ATTRAVERSOUNATRASLOCAZIONECROMOSOMICACHELOPONEVASOTTOILCONTROLLODIELEMENTI
DIVERSIDAQUELLISUOIPROPRI

/NCOGENINELLENEOPLASIEUMANE
6IRTUALMENTE TUTTIGLIONCOGÏNIRETROVIRALIHANNOICORRISPETTIVIUMANINORMALI IPROTO
ONCOGENI IQUALIlSIOLOGICAMENTESONOIMPORTANTIREGOLATORIDIVARIASPETTIDELLACRESCITA
CELLULARE-OLTIPROTO ONCOGENI INFATTI CODIlCANOPROTEINECHEFANNOPARTEDELLEVIEDI
TRASDUZIONEDEISEGNALICHEREGOLANOLARISPOSTACELLULAREASTIMOLIMITOGENI3ITRATTADI
FATTORIDICRESCITAES 4'&D DIRECETTORIDEIFATTORIDICRESCITAES %'&2 DIMOLECOLE
IMPLICATENELLATRASDUZIONEDEISEGNALIASSOCIATEAIRECETTORIES PROTEINECHELEGANO
'40 QUALILEPROTEINE2AS CHINASINONRECETTORIALIES !BL 2AF 3RC SUBUNITËCHE
REGOLANOLECHINASIDELCICLOCELLULAREES ##.$ FOSFATASI MOLECOLEANTIAPOPTOTICHE
ES BCL  FATTORIDITRASCRIZIONEMYC FOS JUN )NORMALIPROTO ONCOGENIPOSSONOESSERE
ATTIVATI DIVENTANDOOPERATIVAMENTEONCOGÏNI DARETROVIRUSINGENERENEGLIANIMALI O
DA MUTAZIONI SOMATICHE ,E MUTAZIONI SONO MODIlCAZIONI DELLA SEQUENZA DELLE BASI
DEL$.!DERIVANTIDAERRORICASUALIDURANTELAREPLICAZIONEDEL$.! DAESPOSIZIONEA
SOSTANZECANCEROGENEES AGENTIALCHILANTI CANCEROGENIlSICI ODAPROCESSIDIFETTOSI
DIRIPARAZIONEDEL$.!0UÛANCHEESSEREPRESENTEUNAMPLIlCAZIONEDELNUMERODELLE
COPIEDELGENEOUNATRASLOCAZIONECROMOSOMICACONRIARRANGIAMENTICROMOSOMICIDI
VARIOTIPO
!LCUNIONCOGENIRISCONTRABILIINNEOPLASIEUMANESONORIPORTATINELLA4ABELLA
21&2*(1, 

4ABELLA/NCOGÏNINELLENEOPLASIEUMANE
/NCOGÏNE &UNZIONE !TTIVAZIONE .EOPLASIEUMANE

&ATTORIDICRESCITA
).4  0ROTEINEDELLAMATRICE
).4  &IBROBLASTGROWTHFACTOR RELATEDPROTEIN ! #ARCINOMASQUAMOSO MAMMARIO
VESCICALE
3)3 0LATELETDERIVEDGROWTHFACTOR

2ECETTORIDIFATTORIDICRESCITA
TIROSIN CHINASI
%'&2 %PIDERMALGROWTHFACTORRECEPTOR ! #ARCINOMASQUAMOSO GLIOBLASTOMA
+)4 3TEMCELLGROWTHFACTORRECEPTOR
-%4 (EPATICGROWTHFACTORRECEPTOR !
(%2  (EREGULINRECEPTOR ! #ARCINOMADELLAMAMMELLA PROSTATA
VESCICA STOMACO
2%4 'LIALCELL DERIVEDNEUROTROPHICFACTOR 0 4 #ARCINOMA TIROIDEO MIDOLLARE E
RECEPTOR PAPILLARE -%.
4!+! .ERVEGROWTHFACTORRECEPTOR 4 #ARCINOMATIROIDEOPAPILLARE

0ROTEINE'
( 2AS 0ROTEINA' 0 ,EUCEMIA CARCINOMA ORALE E TI
ROIDEO
+ 2AS 0ROTEINA' 0 #ARCINOMADELPANCREASEDELCOLON
. 2AS 0ROTEINA' 0 .EUROBLASTOMA LEUCEMIAACUTA

0ROTEINECITOPLASMATICHE
"#2 !", 4IROSIN CHINASI 4 ,EUCEMIAMIELOIDECRONICA
9%3 4IROSIN CHINASI
2!& 3ERIN TREONINCHINASI
-/& 3ERIN TREONINCHINASI
"#,  !NTIAPOPTOSI ! ,INFOMAACELLULE"

0ROTEINENUCLEARI
%2" ! 4HYROIDHORMONERECEPTOR
%43 &ATTOREDITRASCRIZIONE ! ,EUCEMIAMIELOIDEACUTA LINFOMA
&/3 &ATTOREDITRASCRIZIONE
-9" &ATTOREDITRASCRIZIONE ! #ARCINOMA DEL COLON LEUCEMIA
MIELOIDEACUTA
*5. &ATTOREDITRASCRIZIONE
, -9# &ATTOREDITRASCRIZIONE ! #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE
CELLULE
# -9# &ATTOREDITRASCRIZIONE ! #ARCINOMA DEL COLON MAMMELLA
STOMACO LEUCEMIA
. -9# &ATTOREDITRASCRIZIONE ! .EUROBLASTOMA CARCINOMAPOLMONA
REAPICCOLECELLULE RETINOBLASTOMA
,9, &ATTOREDITRASCRIZIONE 4 ,EUCEMIA
-$-  ! 3ARCOMI

)'ENI2AS/GNICELLULADIMAMMIFEROCONTIENEALMENOTREDISTINTIPROTO ONCOGENIRAS
( RAS + RAS . RAS CHECODIlCANOPROTEINEMONOMERICHEDIK$ DENOMINATE
PE2AS( RAS . RASE+ RAS SUDDIVISAIN+!E+" STRETTAMENTECORRELATE
MADISTINTE LOCALIZZATESULLASUPERlCIEINTERNADELLAMEMBRANACELLULARE
,EVIDENZA INIZIALE DEL COINVOLGIMENTO DI RAS NEI TUMORI UMANI DERIVÛ DALLA
SCOPERTADIDUERETROVIRUSTRASFORMANTI IVIRUSDEISARCOMIMURINIDI(ARVEYEDI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

+IRSTEN CHECONTENEVANO RISPETTIVAMENTE GLIONCOGENI( RASE+ RASCATTURATI


DALLACELLULAOSPITE3UCCESSIVAMENTE ALLORCHÏIL$.!DITUMORIUMANIFUUSATO
PERTRASFORMARECELLULEMURINECIOÒ PERCONFERIREADESSEALCUNEPROPRIETËDELLE
CELLULENEOPLASTICHE FORMEMUTATEDEIGENIRASFURONORIPETUTAMENTEISOLATEDA
VARITUMORIUMANI
,APROTEINA2ASÒUNAPROTEINA'CIOÒ UNAPROTEINACAPACEDILEGAREIGUANIN
NUCLEOTIDI '$0E'40 CHEAGISCECOMEhINTERRUTTOREMOLECOLAREvMOLECULAR
SWITCH TRASFERENDOISEGNALIPROVENIENTIDALLATTIVAZIONEDITIROSINCHINASIRECET
TORIALIENONRECETTORIALIALNUCLEO1UESTISEGNALICHIMICISTIMOLANOLASINTESIDI
PROTEINEEREGOLANOLAPROLIFERAZIONE LADIFFERENZIAZIONEELACRESCITACELLULARE
! 0RENILAZIONE5NIMPORTANTEMODIlCAZIONEPOST TRASLAZIONALEDELLEPROTEINE
ÒCOSTITUITADALLAGGIUNTADIUNGRUPPOFARNESILICOATOMIDI# ODIUN
GRUPPOGERANILGERANILICOATOMIDI# ACERTEPROTEINE,AGGIUNTADIUNO
DIQUESTICOMPOSTIISOPRENOIDIÒDETTAPRENILAZIONE&IG EDÒRICHIESTAPER
CONSENTIRELINTERAZIONECONLAMEMBRANADIVARIEPICCOLEMOLECOLEPROTEICHE
IDROlLE TRACUILAPROTEINA2AS COINVOLTENELLATRADUZIONEDEISEGNALI
)GRUPPIISOPRENOIDISONOLEGATIARESIDUICISTEINICIMEDIANTEUNLEGAMECO
VALENTETIOTERE# 3 # INREAZIONICATALIZZATEDADUEENZIMIDIVERSIFARNESIL
PROTEINTRANSFERASI&4 EGERANILGERANIL PROTEINTRANSFERASI''4 )LRESIDUO
CISTEINICOINTERESSATOÒPOSTOESATTAMENTEINQUARTAPOSIZIONEDALLESTREMITË
CARBOSSI TERMINALE,ASEQUENZATERMINALEDIUNAPROTEINACHEÒOPUÛESSERE
PRENILATAÒNOTACOME#!!8#!!8BOX #SIRIFERISCEACISTEINA !ADUN
AMINOACIDOALIFATICOLEUCINA ISOLEUCINAOVALINA E8AQUALSIASIRESIDUO
TERMINALE,ASPECIlCITËDEIDUEENZIMIDIPENDEDALRESIDUO8NEL#!!8BOX

&IG0RENILAZIONEDELLEPROTEINE,AMODIlCAZIONEPOST TRASLAZIONALEDEL#!!8BOXALLESTREMITË
CARBOSSI TERMINALE DEI POLIPETIDI COMPRENDE  FARNESILAZIONE  PROTEOLISI  METILAZIONE ,A
MODIlCAZIONEDELLEPROTEINEDAPARTEDELGERANILGERANILPIROFOSFATOSEGUELESTESSETAPPE
21&2*(1, 

,EPROTEINECHETERMINANOCONLEUCINASONOBUONISUBSTRATIPER''4 MENTRE
QUELLECHETERMINANOCONMETIONINAOSERINASONOBUONISUBSTRATIPER&4
$OPOLAPRENILAZIONE ITREAMINOACIDIDISTALI!!8 SONOELIMINATIAD
OPERADIUNENDOPROTEASISPECIlCA1UINDI ILGRUPPOCARBOSSILICODELLA
CISTEINAÒMETILATOPERFORMAREUNESTERE)LDONATOREDELGRUPPOMETILICOÒ
LA3 ADENOSILMETIONINA!LCUNIRESIDUICISTEINICIVICINIPOSSONOFORMAREUN
LEGAMECOVALENTECOLPALMITATO FORNITODALPALMITIL #O!,APALMITILAZIONE
DEIRESIDUICISTEINICI# TERMINALIAVVIENEPRIMADELLALOCALIZZAZIONEDELLA
PROTEINASULLAMEMBRANA)PROCESSIDIPRENILAZIONE METILAZIONEEPALMITI
LAZIONERENDONOLAPROTEINAPIáIDROFOBICAFAVORENDONELINTERAZIONECONLA
MEMBRANACELLULARE,APRENILAZIONEDELLEPROTEINEÒIMPORTANTEPERCHÏÒUN
PREREQUISITOPERLASSOCIAZIONEALLAMEMBRANAINDISPENSABILEPERCHÏPOSSA
ESSEREESPLETATALASPECIlCAFUNZIONE3OTTOQUESTOASPETTO LAPROTEINA2AS
DEVEANDAREINCONTROADUNPROCESSODIFARNESILAZIONE&IG 
" !TTIVAZIONEDELLAPROTEINA2AS3IMILMENTEADALTREPROTEINE' LAPROTEINA
2ASESISTEINUNAFORMAINATTIVAINCUIÒLEGATAA'$02AS '$0 )NSEGUITO
ALLINTERAZIONEDIUNFATTOREDICRESCITACONILPROPRIORECETTORE&IG IL
RECETTOREVAINCONTROADIMERIZZAZIONECONATTIVAZIONEDELLAPROTEINCHINASI
RECETTORIALEINTRINSECA!CIÛFASEGUITOLAUTOFOSFORILAZIONEDIRESIDUITIROSINICI
SPECIlCISULLAPORZIONEINTRACELLULAREDELRECETTORE1UESTIRESIDUITIROSINICI
SPECIlCIFOSFORILATISILEGANO QUINDI AMOTIVISPECIlCIDIUNAPROTEINAADATTA
TRICE QUALE'RBGROWTHFACTORRECEPTOR BINDINGPROTEIN LAQUALECONTIENE
ANCHEDOMINISPECIlCICHELEGANOMOTIVIRICCHIDIPROLINADIALTREPROTEINE
QUALI3/3SONOFSEVENLESS CHEÒUNOSTIMOLATOREDELLADISSOCIAZIONEDELLA
GUANINA'$3 GUANINEDISSOCIATIONSTIMULATOR )LLEGAMEDI3/3A2ASDE
TERMINAUNMUTAMENTOCONFORMAZIONALEDI2ASCONCONSEGUENTEDISSOCIAZIONE

&IG&ARNESILAZIONEDELLAPROTEINA2AS
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG!TTIVAZIONEDELLAPROTEINA2AS6EDITESTO

DI'$0ESUCCESSIVOLEGAMEDI'40CHEATTIVALAPROTEINA,EMOLECOLETIPO
3/3#'E#$# SONOANCHEDENOMINATE'.%&GUANINENUCLEOTIDE
EXCHANGEFACTORS O'$3GUANINENUCLEOTIDEDISSOCIATIONSTIMULATORS 
,APROTEINA2ASATTIVATA ATTIVAASUAVOLTAVARIEFFETTORI QUALILASERIN TREONIN
CHINASI2AF  LAFOSFOINOSITIDE  CHINASI0) + ELA2AL'$3 IQUALI
ATTIVANOVARIEVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALICOLRISULTATOlNALEDIATTIVARE
DETERMINATIGENIPERES QUELLICHECODIlCANOFATTORIDICRESCITA TRANSFORMING
GROWTHFACTOR D VASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTORO6%'& OLAPROTEINA
2HOMODIlCAZIONEDELCITOSCHELETRO 
$ELLEVARIEVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALI QUELLAMEGLIOSTUDIATAÒLACASCATA
DELLE-!0 CHINASI-!0+PATHWAY CHECOMPORTALATTIVAZIONESEQUENZIA
LEDITRESERIN TREONINCHINASI DICUILAPRIMAÒLAPROTEINA2AF&IG 
5NAVOLTAATTIVATA 2AFPUÛFOSFORILARE-%+MITOGENEXTRACELLULAR SIGNAL
REGULATEDKINASEKINASE NOTAANCHECOME-!0++E-++-!0KINASE
KINASE LAQUALEASUAVOLTAATTIVALA-!0 CHINASI-!0+ DETTAANCHE
%2+EXTRACELLULARSIGNALREGULATEDKINASE 1UESTULTIMOENZIMAÒINGRADO
DIFOSFORILAREEDATTIVAREVARIFATTORIDITRASCRIZIONEC FOS C JUN C MYC CHE
INDUCONOLATRASCRIZIONEDELGENEE INDElNITIVA LARISPOSTACELLULAREPER
ES DIVISIONEDELLACELLULA 
.ORMALMENTE LAPROTEINA2ASPERMANENELLAFORMAATTIVA&IG SOLOTEM
PORANEAMENTEPOICHÏVIENETRASFORMATARAPIDAMENTENELLAFORMAINATTIVAIN
SEGUITOADIDROLISIDELLEGAMECON'40ADOPERADIENZIMICITOPLASMATICIDENO
MINATI'!0'40ASE ACTIVATINGPROTEINS !LLORCHÏLAPROTEINA2ASÒMUTATA
VIENEABOLITACOMPLETAMENTELATTIVAZIONEDELLA'40 ASIINDOTTADAGLIENZIMI
'!00ERTANTO ADIFFERENZADELLAPROTEINA2ASNORMALE QUELLAMUTATAPERMANE
COSTITUTIVAMENTENELLAFORMAATTIVA2AS '40 EDATTIVAPERMANENTEMENTEGLI
EFFETTORIAVALLE MANTENENDOCOSTANTELAPROLIFERAZIONEDELLACELLULA
# -UTAZIONIDIRASNEITUMORIUMANI-UTAZIONIDEIGENIRASSONOSTATE
RISCONTRATEINVARITUMORIUMANI)NGENERESITRATTADIMUTAZIONIPUNTIFORMI
LIMITATEADUNPICCOLONUMERODISITIAMINOACIDI  E ETUTTE
CARATTERIZZATEDALLABOLIZIONEDELLIDROLISIDI'40'!0 INDOTTADELLEPROTEINE
2AS1UESTEMUTAZIONIFREQUENTEMENTEINTERESSANOSOLOUNODEIGENIRASE
21&2*(1, 

&IG-!0+PATHWAY)FATTORIDICRESCITASILEGANOAIPROPRIRECETTORIDIMEMBRANACONCONSEGUENTE
FOSFORILAZIONEDEIRESIDUITIROSINICIDEIRECETTORI,APROTEINA'RBSILEGA QUINDI ALRECETTOREEFORMA
POI UNCOMPLESSOCONLAPROTEINAADATTATRICE3/3INCORRISPONDENZADELLAMEMBRANACELLULARE.ELLASUA
FORMAATTIVATA 3/3ATTIVA2AS UNAPROTEINA'MONOMERICA2ASESPLICAISUOIEFFETTIMEDIANTENUMEROSE
VIEEFFETTRICI,AVIAMEGLIOSTUDIATACOMPORTALATTIVAZIONESEQUENZIALEDITRESERIN TREONINCHINASI DI
CUILAPRIMAÒLAPROTEINA2AF5NAVOLTAATTIVATA 2AFPUÛFOSFORILARE-%+MITOGENEXTRACELLULAR SIGNAL
REGULATEDKINASEKINASE NOTAANCHECOME-!0KINASEKINASE-!0++O-++ LAQUALEASUAVOLTA
ATTIVALA-!0 CHINASI-!0+ OEXTRACELLULARSIGNALREGULATEDKINASE%2+ 1UESTULTIMOENZIMAÒIN
GRADODIFOSFORILAREEDATTIVAREVARIFATTORIDITRASCRIZIONE4& CHEINDUCONOLATRASCRIZIONEDELGENE

LAFREQUENZADIPENDEDALTIPODITUMORE4ABELLA #OMPLESSIVAMENTE
MUTAZIONISONOPRESENTIINCIRCAILDEITUMORIUMANI0IáFREQUENTEMENTE
ÒINTERESSATOILGENE+ RAS SOPRATTUTTONELLADENOCARCINOMADELPANCREAS
 DELCOLON RETTO ENEITUMORIDELLATIROIDE .ELLAMAGGIOR
PARTEDEICASIPERES CARCINOMADELPANCREAS LEMUTAZIONIMODIlCANO
ILCODONESOSTITUENDOLAGLICINACONASPARTATOOVALINA.EITUMORIDEL
COLON RETTO INVECE ÒSTATORIPORTATOUNPIáLARGOSPETTRODIMUTAZIONI
)) 'ENE-9#)LGENEMYCÒSTATOINIZIALMENTEIDENTIlCATONELGENOMADIUNRE
TROVIRUSAVIARIOCAPACEDIINDURREUNALEUCEMIAPROMIELOCITICAPROMYELOCYTIC
LEUKEMIA %SSORISULTAIPERESPRESSONELLINFOMADI"URKITTENELPLASMOCITOMA
INSEGUITOADUNATRASLOCAZIONECROMOSOMICA T INCUISEQUENZEDELGENE
PER LE CATENE PESANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE SUL CROMOSOMA  SONO UNITE A
SEQUENZEDIMYCSULCROMOSOMA-YCCODIlCAUNFATTOREDITRASCRIZIONECHE
ÒRAPIDAMENTEATTIVATOINSEGUITOASTIMOLIMITOGENIEDÒRICHIESTOPERINDURRELA
CELLULAADENTRARENELCICLO-YC INOLTRE PUÛTRANSATTIVAREVARIALTRIGENICELLULARI
DETERMINANDOUNVASTOSPETTRODIEFFETTIMOLECOLARI MOTIVOPERCUIRISULTAATTIVATO
INNUMEROSITIPIDITUMORE
))) 'ENE(%2.ELCASODELLONCOGENE(%2NOTOANCHECOMEGENE(ER NEUO
C ERB"  LATTIVAZIONEÒSPESSOINRAPPORTOADAMPLIlCAZIONEDELGENENORMALE
ESIRISCONTRAINCIRCAILDEITUMORIDELLAMAMMELLA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

7DEHOOD0XWD]LRQLGHLJHQLUDVQHLWXPRULXPDQL
4UMORE &REQUENZADELLA )SOFORMARAS

MUTAZIONE 0REDOMINANTE

#ARCINOMAPOLMONARENONAPICCOLECELLULEADC  +
#OLON RETTO  +
0ANCREAS  +
4IROIDE
&OLLICOLARE  ( + .
0APILLAREINDIFFERENZIATO  ( + .
0APILLARE 
3EMINOMA  + .
-ELANOMA  .
6ESCICA  (
&EGATO  .
2ENE  (
3INDROMEMIELODISPLASTICA  . +
,EUCEMIAMIELOIDEACUTA  .
. .LUVWHQ+ +DUYH\1 1HXUREODVWRPD

,APROTEINACODIlCATAÒUNATIROSINCHINASIRECETTORIALECUISILEGAILFATTOREDICRESCITA
,ASUAIPERESPRESSIONEDETERMINAUNATTIVAZIONECOSTITUTIVADELLATTIVITËTIROSINCHI
NASICACHESITRADUCEINUNAUMENTODELLAPROLIFERAZIONEDELLECELLULEMAMMARIE
)6 'ENE"#, )LGENEBCL ATTIVATOIN"CELLLYMPHOMAS VAINCONTROADAT
TIVAZIONEINSEGUITOADUNATRASLOCAZIONEINCUISEQUENZEDELGENESONOPOSTE
VICINOAPOTENTIELEMENTIREGOLATORIPRESENTINELLOCUSDELLECATENEPESANTIDELLE
IMMUNOGLOBULINE,APROTEINACODIlCATACONSENTEUNPROLUNGAMENTODELLAVITA
DELLACELLULAPREVENENDOLINIZIODELLAMORTECELLULAREPROGRAMMATAFUNZIONEANTI
APOPTOTICA %SSA INFATTI REGOLALAPERMEABILITËDELLAMEMBRANADEIMITOCONDRI
)LDANNOMITOCONDRIALEELAFUORIUSCITANELCITOPLASMADEICOMPONENTIDEIMITO
CONDRICOSTITUISCONOUNIMPORTANTESEGNALECHEINDUCELACELLULAVERSOLAPOPTOSI
-ANTENENDOCHIUSIIPORIDIMEMBRANA LAPROTEINABCL PREVIENELADISPERSIONE
DELCONTENUTOMITOCONDRIALEECONSENTEDISOPRAVVIVEREADUNACELLULAALTRIMENTI
DESTINATAADESSEREELIMINATAATTRAVERSOLATTIVAZIONEDIUNPROCESSOlSIOLOGICO

"IBLIOGRAlA
!DJEI!!"LOCKINGONCOGENIC2!3SIGNALINGFORCANCERTHERAPY*.ATL#ANCER)NST  
!OKI- 6OGT0+2ETROVIRALONCOGENESAND4/2#URR4OP-ICROBIOL)MMUNOL  
"ISHOP*-(OWTOWINTHE.OBEL0RIZEANUNEXPECTEDLIFEINSCIENCE(ARVARD5NIVERSITY0RESS ,ONDON

0ARK-/NCOGENES)N6OGELSTEIN" +INZLER+7EDS 4HE'ENETIC"ASISOF(UMAN#ANCERED
.EW9ORK -C'RAW (ILL  PP 

2OSKOSKI2*R"IOCHEMISTRY0HILADELPHIA 7"3AUNDERS 


2OWINSKY%+ 7INDLE** 6ON(OFF$$2ASPROTEINFARNESYLTRANSFERASE!STRATEGICTARGETFORANTICANCER
THERAPEUTICDEVELOPMENT*#LIN/NCOL  
6ARMUS(%6IRUSES 'ENESAND#ANCER)4HEDISCOVERYOFCELLULARONCOGENESANDTHEIRROLEINNEOPLASIA
#ANCER  
*(1,21&262335(6625, 

{ i˜ˆÊœ˜VœÃœ««ÀiÃÜÀˆ
>ÃȓœÊœ«iâ

,ASCOPERTADEIGENIONCOSOPPRESSORI
)NSEGUITOALLASCOPERTADEGLIONCOGENIEDINCONSIDERAZIONEDELFATTOCHELACANCEROGENESI
ÒUNPROCESSOATAPPEMULTIPLE SIIPOTIZZÛCHEOGNICELLULATUMORALECONTENESSEDUEO
PIáONCOGENIATTIVATIDAMUTAZIONISOMATICHEVERIlCATESINELCORSODELLOSVILUPPODEL
TUMORE4UTTAVIA NELGENOMADICELLULETUMORALIUMANEDIFlCILMENTESIRISCONTRAVANODUE
ONCOGENIMUTATI#IÛPOTEVASIGNIlCARECHE INREALTË ERANOMUTATIALTRITIPIDIGENI
%RANONOTIALCUNIGENICHESVOLGEVANOUNAFUNZIONEDELTUTTOOPPOSTAAQUELLADEGLIONCO
GENI INQUANTOSEMBRAVANOPREVENIREPIUTTOSTOCHEFAVORIRELINSORGENZADELCANCRO,A
PRIMAINDICAZIONEDELLESISTENZADIQUESTIGENIRISALEAL ALLORCHÏ(ENRY(ARRIS IN
ESPERIMENTIDIIBRIDIZZAZIONECELLULAREFUSIONElSICADIDUEDISTINTITIPICELLULARI PROVÛA
FONDEREUNACELLULATUMORALECONUNANORMALEPERVEDEREQUALEDEIDUEGENOMIPRENDESSE
ILSOPRAVVENTO#ONTROOGNIASPETTATIVA LECELLULEIBRIDENONASSUMEVANOUNFENOTIPONEO
PLASTICO INDICANDOCHEADOMINAREERASTATOILGENOMADELLACELLULANORMALECIOÒ GLIALLELI
NORMALIERANODOMINANTIEQUELLIDELLACELLULATUMORALERECESSIVI #IÛPOTEVASIGNIlCARE
CHELECELLULENORMALICONTENEVANOGENIDEPUTATIALCONTROLLODELLACRESCITALACUIFUNZIONE
ERAANDATAPERDUTANELLACELLULANEOPLASTICA PROBABILMENTEINSEGUITOADUNAMUTAZIONE
!LLORCHÏQUESTIGENINORMALIVENIVANOINTRODOTTI MEDIANTEFUSIONECELLULARE NELLACELLULA
CANCEROSA ESPLICAVANOLALOROFUNZIONERIPRISTINANDOILCOMPORTAMENTONORMALEDELLACELLULA
E DIFATTO SOPPRIMEVANOILFENOTIPOTUMORALE&URONO PERTANTO CHIAMATIGENIONCOSOPPRES
SORITUMORSUPPRESSORGENES !LLELIINATTIVIONULLIDIGENIONCOSOPPRESSORIFURONO POI
RISCONTRATINEIGENOMIDIVARIECELLULENEOPLASTICHE ALCONTRARIODIQUANTOSIERAVERIlCATO
PERIPROTO ONCOGENIDEIQUALIERANORINVENIBILIALLELIIPERATTIVICIOÒ ONCOGÏNI 
,IPOTESIDI(ARRISSULLESISTENZADIGENISOPPRESSORIDELLACRESCITATUMORALEFUCONFERMATA
DAGLISTUDIDI!LFRED+NUDSONCHE ALLINIZIODEGLIANNI ERAINTERESSATOALLOSTUDIO
DELLEGENETICADELRETINOBLASTOMAECONFRONTÛILCOMPORTAMENTODELLEDUEFORMEDIQUE
STORAROTUMORE UNASPORADICACHESEMBRAVAESSEREDOVUTAADUEMUTAZIONISOMATICHE
ACARICODELLECELLULERETINICHEEDUNAFAMILIARECORRELATAALLATRASMISSIONEDIUNGENE
MUTATONELLALINEAGERMINALEEDALLACOMPARSASUCCESSIVADIUNASECONDAMUTAZIONE
QUESTAVOLTADINATURASOMATICA
)LPUNTOFONDAMENTALEDELLIPOTESIDI+NUDSONERACOSTITUITODALFATTOCHENELLACELLULA
RETINICADOVEVANOESSEREPRESENTIDUEGENIMUTATITWOHITHYPOTHESIS PERCHÏPOTESSE
AVVENIRELATRASFORMAZIONENEOPLASTICA.ONSISAPEVA PERÛ QUALIQUESTIGENIFOSSERO
EDINCONTROAQUALETIPODIALTERAZIONEANDASSEROINCONTRO.EL FUEVIDENZIATANEL
CARIOTIPODIUNRETINOBLASTOMAUNADELEZIONEINQCHESIRIVELÛ POI COMPORTARELA
PERDITADIUNGENE DENOMINATO2"0ERTANTO UNODEIDUEEVENTIRICHIESTIPERLINSORGEN
ZADIUNRETINOBLASTOMAERACOSTITUITODALLINATTIVAZIONEDIUNACOPIADELGENE2".EL
 FUEVIDENZIATOCHEILSECONDOEVENTOCOMPORTAVALAPERDITADELLASECONDACOPIA
DELGENE2" EREDITATAINTATTA


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,ARICOSTRUZIONECONCETTUALEDEGLIEVENTIFUCHELAPRIMAMUTAZIONEAVEVALASCIATOUNA
COPIAINTATTADELGENEINGRADODIMANTENEREILCONTROLLODELLACRESCITACELLULARE3OLO
INSEGUITOALLAPERDITADELSECONDOGENE POTEVAINIZIAREUNAPROLIFERAZIONECELLULAREIN
CONTROLLATA0ERTANTO LEMUTAZIONICHEINATTIVANOILGENE2"DANNOORIGINEADALLELICHE
AGISCONOINMANIERARECESSIVAEDÒNECESSARIOCHEVADAPERDUTALAFUNZIONEDIENTRAMBI
GLIALLELIDOMINANTISELVATICIPERCHÏSIINSTAURIUNAPROLIFERAZIONECELLULAREABNORME
,ARICERCADIGENIONCOSOPPRESSORINONÒSTATAFACILEPOICHÏESSIMANIFESTANOLALOROESISTENZA
ALLORCHÏSONOASSENTI4UTTAVIA ESSAÒSTATAFAVORITADALMECCANISMOGENETICOIMPLICATONELLA
PERDITADELLASECONDACOPIADELGENE!LLORCHÏÒEREDITATAUNACOPIAMUTATADELGENE LA
PROBABILITËCHEINSORGAUNTUMOREINSEGUITOADUNAMUTAZIONESOMATICAÒMOLTOMAGGIORE
RISPETTOACIÛCHESIVERIlCAALLORCHÏSONONECESSARIEDUEMUTAZIONISOMATICHESUCCESSIVE
0ERESEMPIO NELCASODITRASMISSIONEDIUNGENE2"MUTATO VIÒUNAPROBABILITËSUPERIORE
ALCHECOMPAIAUNRETINOBLASTOMAPRECOCEMENTENELCORSODELLAVITA,EMUTAZIONI
SOMATICHESIVERIlCANOCONUNAPROBABILITËBASSA STIMATAINTORNOA PEROGNIDIVISIONE
CELLULARE,APROBABILITËDIDUEMUTAZIONIÒ PERTANTO DICIRCA PEROGNIDIVISIONECELLU
LAREECIÛPRECLUDE DIFATTO LAPOSSIBILITËCHELEVENTODOPPIOPOSSAVERIlCARSINELCORSODEL
PROCESSODISVILUPPODELLAMAGGIORPARTEDEITUMORI4UTTAVIA LECELLULEINEVOLUZIONEVERSO
LATRASFORMAZIONENEOPLASTICAPOSSONOMETTEREINOPERAUNALTROMECCANISMOGENETICOPER
ELIMINARELASECONDACOPIANORMALEDELGENEONCOSOPPRESSORE!TTRAVERSOUNOSCAMBIODI
MATERIALEGENETICOTRACROMOSOMIOMOLOGHI ELIMINANOLAREGIONECROMOSOMICACONTENENTE
LALLELENORMALESOSTITUENDOLACONUNACOPIADELLAREGIONECROMOSOMICACONTENENTELALLELE
MUTATO CIOÒLACOPIAINATTIVADELGENEONCOSOPPRESSORE0ERTANTO ILGENEONCOSOPPRESSORE
PASSADAUNOSTATODIETEROZIGOSIUNALLELEMUTATOEDUNONATIVODELGENE ADUNOSTATODI
OMOZIGOSIDUECOPIEDELGENEMUTATO 1UESTOPROCESSOÒCHIAMATOPERDITADIETEROZIGOSI
LOSSOFHETEROZYGOSITY ,/( EDHAINDOTTOMOLTIRICERCATORIADANALIZZAREILGENOMADELLE
CELLULETUMORALIPERCERCAREDIEVIDENZIARLA%SSA INFATTI INDICALAPRESENZADIUNGENE
ONCOSOPPRESSORELACUISECONDACOPIAÒINVIADIELIMINAZIONEATTRAVERSO,/(5NAVOLTA
INDIVIDUATALAREGIONECROMOSOMICACHELACONTIENE CONAPPROPRIATETECNICHEDIGENETICA
MOLECOLAREÒPOSSIBILEINDIVIDUAREEDISOLAREILGENE
!GIUDICAREDALLAFREQUENZACONCUIUNA,/(ÒSTATARISCONTRATANELLECELLULETUMORALI
ESISTONOVARIEDECINEDIGENIONCOSOPPRESSORICHEASPETTANODIESSEREIDENTIlCATI MAGIË
UNCERTONUMEROÒSTATOISOLATO

'ENIONCOSOPPRESSORINELLENEOPLASIEUMANE
)LMODELLODI+NUDSONHACONDOTTOADUNACONCLUSIONEPARADOSSALEMENTREILRETINOBLASTOMA
ÒEREDITATOCOMETRATTODOMINANTE ILMECCANISMOGENETICOALIVELLOCELLULAREÒRECESSIVO
POICHÏILTUMORESISVILUPPASOLOQUANDOENTRAMBELECOPIEDELGENE2"SONOINATTIVATE
0ERTALEMOTIVO IGENIONCOSOPPRESSORISONOSTATIANCHEDENOMINATIONCOGÏNIRECESSIVI
,INATTIVAZIONEDEIGENIONCOSOPPRESSORIPUÛAVVENIREINVARIOMODOA PERDITADEGLI
ALLELI SPESSOATTRAVERSOLAPERDITADIINTERISEGMENTIDICROMOSOMICOMPRENDENTIDECINE
DIALTRIGENIB PICCOLEDELEZIONIOINSERZIONICHEALTERANOLALETTURADELGENEC ASSENZA
DI TRASCRIZIONE TRANSCRIPTIONAL SILENCING PER ALTERAZIONE DEL PROMOTER D MUTAZIONI
PUNTIFORMIINTERESSANTIBASIINDISPENSABILIPERLATTIVITËDELLAPROTEINACODIlCATA
) GENI ONCOSOPPRESSORI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN DUE GRUPPI PRINCIPALI )L PRIMO Ò
COSTITUITODAIGENIhGATEKEEPERSv COSÖDENOMINATIPERCHÏILOROPRODOTTICONTROLLANOLE
PORTEDINGRESSOGATES DELLEVIECHECONDUCONOALLAPROLIFERAZIONECELLULARE1UESTIGENI
SONO TIPICAMENTE REGOLATORINEGATIVIDELCICLOCELLULAREPOICHÏAGISCONOCOMEhFRENIv
NELCONTROLLODELLADIVISIONECELLULARE)GENIDELSECONDOGRUPPOSONODETTIhCARETAKERSv
POICHÏLALOROFUNZIONEPRINCIPALENONÒQUELLADICONTROLLARELAVELOCITËOITEMPIDEL
*(1,21&262335(6625, 

CICLOCELLULAREMAPIUTTOSTOLASUAACCURATEZZA)NGENERE QUESTIGENISONODEPUTATIALLA
RIPARAZIONEDELDANNOAL$.!EDALCONTROLLODELLASTABILITËDELGENOMA,ALOROINATTIVA
ZIONENONHARIPERCUSSIONIDIRETTESULLAPROLIFERAZIONECELLULARE MACONSENTEALLACELLULADI
ACQUISIRERAPIDAMENTEULTERIORIMUTAZIONI!LCUNITRAIPIáIMPORTANTIGENIONCOSOPPRESSORI
COINVOLTINELLAGENESIDINEOPLASIEUMANESONORIPORTATINELLA4ABELLA

4ABELLA'ENIONCOSOPPRESSORI

'ENE &UNZIONEDELLAPROTEINA 3INDROMENEOPLASTICA 4UMORICONMUTAZIONI


EREDITARIA SOMATICHE

2" 2EGOLAZIONEDELCICLOCEL 2ETINOBLASTOMAFAMILIARE 2ETINOBLASTOMA OSTEOSAR


LULAREEDELLATRASCRIZIONE COMA MAMMELLA PROSTATA
VESCICA PANCREAS ESOFAGO
3#,# ALTRI
!0# 2EGOLAZIONE DEI LIVELLI 0OLIPOSIADENOMATOSAFA #OLON RETTO TUMORI DE
DIE CATENINALEGAMEAI MILIAREDELCOLON&!0 S SMOIDI
MICROTUBULI DI'ARDNER SDI4URCOT
P &ATTORE DI TRASCRIZIONE 3DI,I &RAUMENI 3ARCOMI MAMMELLA CERVEL
REGOLAILCICLOCELLULAREE LO LEUCEMIA ALTRI
LAPOPTOSI
-%. &ATTOREDITRASCRIZIONE .EOPLASIAENDOCRINAMUL !DENOMADELLEPARATIROIDIE
TIPLATIPO) DELLIPOlSI TUMORIENDOCRI
NIDELPANCREAS
P )NIBITORE DELLE CHINASI -ELANOMAFAMILIARE CARCI -AMMELLA POLMONE PAN
CICLINA DIPENDENTI#$+ NOMAPANCREATICOFAMILIARE CREAS VESCICA ALTRI
E#$+
"2#! 2IPARAZIONE DEL DANNO #ARCINOMAEREDITARIODELLA /VAIO MAMMELLA
AL$.! MAMMELLAEDELLOVAIO
"2#! 2IPARAZIONE DEL DANNO #ARCINOMAEREDITARIODELLA -AMMELLAEPANCREAS
AL$.! MAMMELLA FEMMINILE E
MASCHILE EDELPANCREAS
-3( -,( $.!MISMATCHREPAIR #ARCINOMACOLORETTALEERE #OLON RETTO STOMACO ENDO
0-3 0-3 DITARIO NON POLIPOSICO METRIO OVAIO TUMORIUROGE
(.0## NITALIEEPATOBILIARI
74 &ATTOREDITRASCRIZIONE 4UMORE DI 7ILMS S DI 4UMOREDI7ILMS
$ENYS $RASH
.& !TTIVAZIONE2!3'04ASI .EUROlBROMATOSIDITIPO) -ELANOMA NEUROBLASTOMA
.& /RGANIZZAZIONEDELLACTINA .EUROlBROMATOSIDITIPO)) 3CHWANNOMA MENINGIOMA
EDELCITOSCHELETRO EPENDIMOMA
6(, 2EGOLAZIONETRASCRIZIONE 3DIVON(IPPEL ,INDAU 2ENECELLULECHIARE EMAN
ADOPERADELLA2.!PO GIOBLASTOMA
LIMERASI))
% #!$ -OLECOLADIADESIONE #ARCINOMAGASTRICOFAMI 3TOMACOTIPODIFFUSO MAM
LIAREDITIPODIFFUSO MELLALOBULARE
,+"34+ 3ERIN TREONINPROTEIN 3DI0EUTZ *EGHERS #OLON RETTO
CHINASI
$0# &ATTOREDITRASCRIZIONE 0OLIPOSI FAMILIARE GIO 0ANCREAS COLON RETTO
VANILE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&ARMACITOSSICI
#ITOCHINE
2AGGI56
2AGGI8 $EPLEZIONEDIRIBONUCLEOTIDI
2AGGIJ
)POSSIA $EPLEZIONEDIMICROTUBULI
$EPLEZIONEDI
6ARIAZIONIREDOX
FATTORIDICRESCITA
4EMPERATURA 3ENESCENZA

!TTIVAZIONEOACCUMULODELLAPROTEINAP

,EGAMEALLEPROTEINEINTERAGENTICONP )NDUZIONEDIGENIBERSAGLIODIP

P
P

&IG6ARITIPIDISTRESSBIOLOGICIINGRADODIINDURREUNARISPOSTAMEDIATADAP

-OLTESINDROMITUMORALIFAMILIARISONOEREDITATEINMANIERARECESSIVAESONODOVUTEAL
LINATTIVAZIONECOSTITUTIVADIUNGENEONCOSOPPRESSORE0ERCITARESOLOALCUNIESEMPI NELLA
POLIPOSIADENOMATOSADELCOLONÒALTERATOILGENE!0#NELCARCINOMADELLAMAMMELLA
EREDITARIOSONOCOINVOLTIIGENI"#2!E"#2!NELCASODELTUMOREDI7ILMSEREDITARIO
ILGENE74INTERESSATOCODIlCAUNAPROTEINAESSENZIALEPERLACORRETTADIFFERENZIAZIONE
DELNEFRONEE PERTANTO NONSIRISCONTRANOCONTEMPORANEITUMORIINALTRESEDI
6ARIGENIONCOSOPPRESSORIASSOCIATIASINDROMITUMORALIFAMILIARISONO PERÛ MUTATIIN
PERCENTUALIVARIABILIANCHEINVARIEFORMEDITUMORISPORADICI'LIESEMPIPIáSIGNIlCATIVI
SONOILGENEP ILGUARDIANODELGENOMA EDILGENE).+!
) 'ENEP)LGENEPCODIlCAUNAFOSFOPROTEINADIK$CHESIACCUMULANEL
NUCLEOINRISPOSTAAVARITIPIDISTRESS SOPRATTUTTOSEVIENEARRECATOUNDANNOAL
$.!&IG ,AZIONEDIPCONSISTEINUNAREGOLAZIONEDELLATRASCRIZIONE
AUMENTANDOODIMINUENDOLESPRESSIONEDINUMEROSIGENICOINVOLTINELCONTROLLO
DELCICLOCELLULARE NELLINDUZIONEDELLAPOPTOSI NELLARIPARAZIONEDELDANNOAL
$.!ENELPROCESSODIDIFFERENZIAZIONECELLULARE#OMPLESSIVAMENTE QUESTIGENI
ESERCITANOEFFETTIANTI PROLIFERATIVI&IG )NPARTICOLARE ALLORCHÒILDANNOAL
$.!ÒTALEDAPOTERESSERERIPARATO LATTIVAZIONEDIPDETERMINAUNARRESTODEL
CICLOCELLULARE TOGLIENDOTEMPORANEAMENTELACELLULADALPOOLDICELLULEPROLIFE
RANTI1UANDO INVECE ILDANNOÒGRAVE PINDURRËLACELLULAVERSOLAPOPTOSI
ELIMINANDO COSÖ LE CELLULE CHE POTREBBERO AVVIARSI VERSO UNA TRASFORMAZIONE
NEOPLASTICA3ELAFUNZIONEDIPÒPERDUTAINSEGUITOAMUTAZIONE COMESI
VERIlCA DURANTE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI LE CELLULE CON DANNO AL $.!
CONTINUERANNOAPROLIFERARETRASMETTENDOALLECELLULElGLIEILDANNOGENOMICO
DESTINATOADAUMENTAREPROGRESSIVAMENTE
,INATTIVAZIONEDIPÒCOMUNEMENTEDOVUTAAMUTAZIONIPUNTIFORMIINCORRI
SPONDENZAALLAPORZIONEDELGENECHECODIlCAILDOMINIODELLAPROTEINACHESI
LEGAAL$.!&IG LEQUALIIMPEDISCONOUNRIPIEGAMENTOCORRETTODIQUESTO
DOMINIOALTERANDOLINTERAZIONECONISITISPECIlCIDILEGAMEAL$.!)NALCUNE
CIRCOSTANZE IL MECCANISMO INATTIVANTE DI P Ò DIVERSO .EL CARCINOMA DELLA
*(1,21&262335(6625, 

&IG6ARIETËDIRISPOSTEINDOTTEDALLACCUMULODIPNELNUCLEO

CERVICEUTERINA LEMUTAZIONIDIPSONOINFREQUENTIELAPROTEINAÒINATTIVATA
DALLEGAMECONLAPROTEINA%PRODOTTADALPAPILLOMAVIRUSUMANOCHEPORTAALLA
RAPIDADEGRADAZIONEDIP.ELLECELLULENORMALI INVECE LADEGRADAZIONEDI
PÒREGOLATADALLAPROTEINA-DMMURINEDOUBLEMINUTEGENE IDENTIlCATA
ORIGINARIAMENTE NEL TOPOQUALEPRODOTTODIUNGENEAMPLIlCATOINFRAMMENTI
ABERRANTIDICROMOSOMADENOMINATIhDOUBLEMINUTECHROMOSOMESv5NAMPLI

&IG-ODELLOMOLECOLAREDELDOMINIOLEGANTEIL$.!DELLAPROTEINAPEVIDENZIANTELASUAINTERA
ZIONECOL$.!'LIAMINOACIDIINDICATISONOIMPORTANTIPERILMANTENIMENTODELLATTIVITËBIOLOGICAESONO
PARTICOLARMENTESUSCETTIBILIADANDAREINCONTROAMUTAZIONI,ATOMODIZINCOÒNECESSARIOPERSTABILIZZARE
LASTRUTTURATRIDIMENSIONALEDIP
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

lCAZIONEDELGENE-DMSIOSSERVANEGLIOSTEOSARCOMIETALORAINCARCINOMIE
TUMORICEREBRALI
)) 'ENE).+!)LGENE).+!INHIBITOROFKINASE! ÒDETTOANCHE#$+.!
CYCLINDEPENDENTKINASEINHIBITOR O-43MULTIPLETUMORSUPPRESSOR
EDÒLOCALIZZATOALLESTREMITËDELBRACCIOCORTODELCROMOSOMALALETTERAh!v
SERVEPERDISTINGUERLODALGENE#$+."CHEÒLOCALIZZATOSOLOKBOLTRE 
3ITRATTADIUNGENECHEHALACARATTERISTICADIPOTERESSERELETTOINDUEMODIDI
VERSICONDUEPROMOTERDISTINTI COSICCHÒLOSTESSO$.!ÒUSATOPERSINTETIZZARE
DUEPROTEINECOMPLETAMENTEDIVERSETRADILORO5NTIPODILETTURACODIlCALA
PROTEINAP UNINIBITOREDI#$+E#$+)LSECONDOTIPODENOMINATOP!2&
ALTERNATIVEREADINGFRAME OP!2& COMELOMOLOGOMURINO DËORIGINEADUNA
PROTEINADIVERSACHECONTROLLA-DM CHEASUAVOLTAREGOLALASTABILITËDELLA
PROTEINAP0ERTANTO LATTIVAZIONEDIP!2&BLOCCA-DMEQUINDIDETERMINA
LACCUMULOELATTIVAZIONEDIP)LLOCUS).+!ÒSPESSOALTERATOPERPERDITADI
ALLELICHERIMUOVONOSIAPCHEP!2& PERMUTAZIONIEPERIPERMETILAZIONE
,APERDITADIESPRESSIONEDOVUTAAIPERMETILAZIONEPUÛESSEREILMECCANISMOPIá
FREQUENTEMENTEINCAUSAPERALTERAREILLOCUS).+!SOPRATTUTTONEICARCINOMI

"IBLIOGRAlA
&EARON%24UMORSUPPRESSORGENES)N6OGELSTEIN" +INTZLER+EDS 4HEGENETICBASISOFHUMAN
CANCER "ALTIMORE -C'RAW (ILL  PP 
'ALLAGHER7- "ROWN2P /RIENTEDCANCERTHERAPIES#URRENTPROGRESS!NN/NCOL 

-URPHY- ,EVINE!*4UMORSUPPRESSORGENES)N-ENDELSHON* (OWLEY0- )SRAEL-! ,IOTTA,!EDS 
4HEMOLECULARBASESOFCANCERED 0HILADELPHIA 7"3AUNDERS#OMPANY  PP 
0ARK"( 6OGELSTEIN"4UMOR 3UPPRESSOR'ENES)N+UFE$7 0OLLOCK2% 7EICHSELBAUM22 "AST
2#*R 'ANSLER43 (OLLAND*& &REI)))%EDS #ANCER-EDICINEED (AMILTON "#$ECKER 
PP 
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/, 

x >Ì̜ÀˆÊ`ˆÊVÀiÃVˆÌ>ÊiÊÌÀ>Ã`Õ∜˜iÊ`iˆÊ
Ãi}˜>ˆ
>ÃȓœÊœ«iâ

)FATTORIDICRESCITASONOPOLIPEPTIDICHEREGOLANOLACRESCITAELADIFFERENZIAZIONEDELLE
CELLULEINTERAGENDOCONRECETTORISPECIlCISITUATISULLAMEMBRANACELLULARE!LTERAZIONI
DELLA PRODUZIONE DEI FATTORI DICRESCITA DELLESPRESSIONEDEILORORECETTORIODELLEVIE
DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI INTRACELLULARI DA LORO ATTIVATE SONO RITENUTE DI IMPORTANZA
FONDAMENTALENELPROCESSODICANCEROGENESI6ARIONCOGENICODIlCANOFORMEMUTATEDI
FATTORIDICRESCITA RECETTORIOMOLECOLEPROTEICHECOINVOLTENELLEVIEDITRASMISSIONEDEI
SEGNALIATTIVATEDAIFATTORIDICRESCITA
,ATRASDUZIONEDEISEGNALIÒRAPPRESENTATADAUNASERIEDIEVENTIBIOCHIMICIATTRAVERSO
IQUALIUNACELLULACOMUNICACOLSUOAMBIENTEEXTRACELLULARE,ECELLULERICEVONOSEGNALI
DALMICROAMBIENTECHELECIRCONDAMEDIANTEPROTEINEEXTRACELLULARICHESILEGANOARECET
TORISPECIlCIDIMEMBRANA!LTERNATIVAMENTE UNACELLULAPUÛCOMUNICARECONUNALTRA
MEDIANTECONTATTODIRETTOATTRAVERSOLINTERAZIONETRADUEPROTEINECOMPLEMENTARISITUATE
SULLEMEMBRANEPLASMATICHEDIENTRAMBELECELLULE1UALUNQUESIAILMODOATTRAVERSO
CUILACELLULARICEVEILSEGNALEMEDIANTEUNAPROTEINASOLUBILEOPERINTERAZIONEDIRETTA
TRACELLULAECELLULA ILRISULTATOÒLATTIVAZIONEDELPROCESSODITRASDUZIONEDEISEGNALI
SIGNALTRANSDUCTIONPATHWAY #IÛCOMPORTALATTIVAZIONEDIVARIEPROTEINEE INlNE DI
FATTORIDITRASCRIZIONEIMPLICATINELLATRANSATTIVAZIONEDEGLIELEMENTIREGOLATORIDIGENI
BERSAGLIO LACUITRASCRIZIONEPUÛCOSÖESSEREMODULATA,ACONSEGUENZAÒUNAUMENTOO
UNADIMINUZIONEDELLASINTESIDIPROTEINESPECIlCHECONMODIlCAZIONEDELCOMPORTAMENTO
CELLULAREPERES PROLIFERAZIONE 
,EVIEDITRASMISSIONEDEISEGNALIATTIVATENELLECELLULEUMANEDALLINTERAZIONEDIUNA
MOLECOLAEXTRACELLULARECOLSUORECETTORE SONOFONDAMENTALMENTEQUATTRO&IG A
ATTIVAZIONEDELLADENILATOCICLASI UNENZIMALEGATOALLAMEMBRANACELLULARECHEDETERMINA
LAFORMAZIONEDIADENOSIN MONOFOSFATOCICLICOB ATTIVAZIONEDELLAGUANILATOCICLASICHE
CATALIZZALAFORMAZIONEDIGUANOSIN MONOFOSFATOCICLICOC ATTIVAZIONEDIFOSFOLIPASICHE
GENERANOINOSITOLO   TRIFOSFATOCHEDETERMINAUNAUMENTOINTRACELLULAREDI#A D
ATTIVAZIONEDIPROTEINCHINASI
,EPROTEINCHINASISONOENZIMICHECATALIZZANOLAFOSFORILAZIONEDIALTREPROTEINE SECONDO
LASEGUENTEREAZIONEGENERALE

!40 PROTEINAlFOSFOPROTEINA !$0

3IRITIENECHEL DELGENOMAUMANOSIACOSTITUITODAGENICHECODIlCANOLEPRO
TEINCHINASI ,A FOSFORILAZIONE RAPPRESENTA UN MECCANISMO MOLECOLARE FONDAMENTALE
ATTRAVERSO IL QUALE VIENE MODIlCATA LATTIVITË DELLA PROTEINA SUBSTRATO ACQUISIZIONE O
PERDITADIATTIVITËENZIMATICA SUSCETTIBILITËALLADEGRADAZIONE CAPACITËDILEGARSIADALTRE
MACROMOLECOLE CONSENTENDOTRALALTROLATRASMISSIONEELAMODULAZIONEDEISEGNALI
,ASEDEDELLAPROTEINACHEVIENEFOSFORILATAÒ INGENERE COSTITUITADAUNAMINOACIDO


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG6IEDITRASDUZIONEDEISEGNALI

0IáFREQUENTEMENTESITRATTADELLASERINAODELLATREONINACIOÒ SERIN TREONINCHINASI ,A


TIROSINAÒMENOFREQUENTEMENTEFOSFORILATA MALASUAIMPORTANZAÒNOTEVOLEPOICHÏIRE
CETTORIDEIFATTORIDICRESCITAEDELLECITOCHINEHANNOUSUALMENTEUNATTIVITËTIROSINCHINASICA
INTRINSECARECEPTORTYROSINEKINASES 24+ CONLECCEZIONEDEL4'& ETRANSFORMING
GROWTHFACTORE CHEÒUNASERIN TREONINCHINASI
,ATTIVITËDELLAPROTEINAFOSFORILATAPUÛESSEREINTERROTTAMEDIANTELAZIONEDIFOSFATASI
SPECIlCHECAPACIDIRIMUOVEREGRUPPIFOSFATO1UESTEFOSFATASISONOSPESSOSITUATEIN
TUTTAPROSSIMITËDELLEPROTEINCHINASIDICUIMODULANOLAZIONE
) 3TRUTTURAEFUNZIONEDEIFATTORIDICRESCITAEDEIRECETTORI
!2ECETTORIDEIFATTORIDICRESCITA,AMAGGIORPARTEDEIFATTORIDICRESCITA
AGISCELEGANDOSIARECETTORIDOTATIDIATTIVITËTIROSINCHINASICAINTRINSECATI
ROSINCHINASIRECETTORIALI 1UESTIRECETTORISONOCOSTITUITIDAGLICOPROTEINE
TRANS MEMBRANARIEAVENTITREDOMINIUNOEXTRACELLULARECHELEGAILLIGANDO
UNOTRANS MEMBRANARIOEDUNOINTRACELLULARECONTENENTELATTIVITËTIROSINCHI
NASICADENOMINATOANCHEDOMINIO3(;3RC HOMOLOGY = INCORRISPONDENZA
DELLESTREMITË# TERMINALE.ELLA&IGSONOSCHEMATICAMENTERIPORTATE
CLASSIDIRECETTORIDEIFATTORIDICRESCITA,APORZIONEEXTRACELLULAREPUÛESSERE
COSTITUITADADOMINIIMMUNOGLOBULINO)G SIMILI NEIQUALIUNASERIEDIANSEÒ
FORMATAMEDIANTEPONTIDISOLFUROTRACISTEINE ODADOMINIRICCHIDICISTEINA IN
CUIUNASTRUTTURATERZIARIACOMPLESSAÒFORMATADAPONTIDISOLFURORAVVICINATI)N
OGNICASO VENGONOCREATEDELLETASCHENELLEQUALIIFATTORIDICRESCITAPOSSONO
LEGARSICONELEVATAAFlNITË)LRECETTOREPERL)'&INSULIN LIKEGROWTHFACTOR
ÒSTRUTTURALMENTEUNOMODIMERO'LIALTRIRECETTORIVANNOINCONTROADIMERIZ
ZAZIONEINSEGUITOALLINTERAZIONECOLFATTOREDICRESCITA,ADIMERIZZAZIONE IN
PRESENZADELFATTOREDICRESCITA DETERMINALATTIVAZIONEDELRECETTOREOTTENUTA
MEDIANTEAUTOFOSFORILAZIONEDIRESIDUITIROSINICISPECIlCISITUATISULLAPORZIONE
CITOPLASMATICA)SITITIROSINICIFOSFORILATIHANNOCOMEFUNZIONEPIáIMPORTANTE
QUELLADIREGOLARELACCESSOALDOMINIOCATALITICO MASERVONOANCHECOMESITI
DIANCORAGGIODIMOLECOLECOINVOLTENELLATRASDUZIONEDEISEGNALI
"3UBSTRATIDELLETIROSINCHINASIRECETTORIALI)SUBSTRATI&IG SILEGANOAIRE
CETTORIATTIVATIMEDIANTEILORODOMINI3(CHERICONOSCONOISITIDIANCORAGGIO
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/, 

&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADELLEVARIECLASSIDITIROSINCHINASIRECETTORIALI/GNIFAMIGLIADI
RECETTORIÒDENOMINATAINBASEALPROTOTIPODELLIGANDO,EANSERAPPRESENTANOIDOMINI)G SIMILI IRETTANGOLI
TRATTEGGIATIIDOMINIRICCHIDICISTEINA QUELLICHIARIIDOMINITIROSINCHINASICICITOPLASMATICI

COSTITUITIDAUNRESIDUOTIROSINICOFOSFORILATOPIáPARTICOLARISEQUENZEDIAMINO
ACIDIPOSTENELLEIMMEDIATEVICINANZEDELRESIDUOSULRECETTORE!CIÛSEGUELA
FOSFORILAZIONEDIRESIDUITIROSINICIDELSUBSTRATOOUNASERIEDIINTERAZIONITRA
PROTEINEVARIEATTRAVERSOIDOMINI3(E3(DELSUBSTRATO#IÛCOMPORTALA
TRASMISSIONEDELSEGNALEDALRECETTOREALLEMOLECOLECITOPLASMATICHE
)DOMINI3(SONOCOSTITUITIDACIRCAAMINOACIDICONTENENTITASCHE
PERILLEGAMEDISEGMENTIDIAMINOACIDIAVENTIUNATIROSINAFOSFORILATA,E
PROTEINEDOTATEDIDOMINI3(COMPRENDONO0) + 0,#J SRC SHC 'RB
'RB 2AS

&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADIUNAPROTEINASUBSTRATOCOINVOLTANELLATRASDUZIONEDEISEGNALI
)LDOMINIO3(RICONOSCERESIDUITIROSINICI ILDOMINIO3(RESIDUIRICCHIDIPROLINA MENTREILDOMINIO
0(INTERAGISCECOILIPIDIDELLAMEMBRANA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)DOMINI3(COMPRENDONO AMINOACIDICOINVOLTINELLEINTERAZIONI


PROTEINA PROTEINA)SITIDILEGAMEPERTALIDOMINISONOCOSTITUITIDASEGMENTI
RICCHIDIPROLINADICIRCAAMINOACIDI)DOMINI3(PRESENTISUPROTEINE
ADATTATRICICONTENENTIANCHEIDOMINI3( CONSENTONODILEGAREIRECETTORI
ATTIVATIADEFFETTORIAVALLECOINVOLTINELLEVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALI
)DOMINI0(PLECKSTRINHOMOLOGY DELLEPROTEINEPOSSONOATTIVAREALTRE
PROTEINESULLAMEMBRANACELLULAREFACILITANDOLEINTERAZIONIPROTEINA LIPIDI
# #OMPLESSIFATTOREDICRESCITA RECETTORE)NSEGUITOALLINTERAZIONEDEL
FATTOREDICRESCITACOLPROPRIORECETTORE LATTIVAZIONEDIMOLECOLECOINVOLTE
NELLATRASDUZIONEDEISEGNALIAVVIENEINPOCHISECONDI)LCOMPLESSOFATTORE
DICRESCITA RECETTORE INGENERE VIENEINTERNALIZZATOINMENODIHINENDO
SOMIDOVEVIENELIBERATOILLIGANDO)LRECETTORELIBEROPUÛESSERETRASPORTATO
SULLASUPERlCIECELLULAREEDESSERERIUTILIZZATO!LTERNATIVAMENTE RECETTORE
ELIGANDOPOSSONOESSERETRASPORTATINEILISOSOMIPERESSERECATABOLIZZATI)N
GENERE LADEGRADAZIONEDELRECETTOREAVVIENEINMENODIH0ERTANTO PER
MANTENEREATTIVAPERPIáDIQUALCHEORAUNAVIADITRASDUZIONEDEISEGNALI Ò
NECESSARIOSINTETIZZARENUOVIRECETTORI TRASPORTARLISULLAMEMBRANACELLULARE
EDAVERENUOVEMOLECOLEDIFATTORIDICRESCITAPERATTIVARLI
$ &ATTORIDICRESCITA
 0RODUZIONE)FATTORIDICRESCITASONOPRODOTTIDACELLULEDITUTTIITESSUTI
DELLORGANISMO3PESSO SONOSINTETIZZATICOMEPRECURSORI CIOÒSOTTO
FORMADIMOLECOLEPIáGRANDICHEHANNOSEQUENZEIDROFOBICHEINGRADODI
LEGARLIALLAMEMBRANAPLASMATICA1UESTEMOLECOLE DOPOLASINTESI SONO
TRASPORTATENELRETICOLOENDOPLASMATICOENELLAPPARATODI'OLGIE QUINDI
ESPRESSESULLASUPERlCIECELLULAREDOVEILFATTOREDICRESCITASOLUBILE ME
DIANTECLIVAGGIOPROTEOLITICO ÒRILASCIATONELLAMBIENTEEXTRACELLULARE
!LLORCHÏILFATTOREDICRESCITAÒPRODOTTODAUNACELLULASITUATANELLE
IMMEDIATEVICINANZEDELLACELLULASUCUIAGISCE LINTERAZIONEÒDETTA
PARACRINA&IG 3EADAGIRE INVECEDELLAFORMASOLUBILE ÒLAFORMA

&IG4IPIDIINTERAZIONETRACELLULECHEPRODUCONOFATTORIDICRESCITAERECETTORI RECETTORE FATTORE


DICRESCITASOLUBILE PRECURSOREDELFATTOREDICRESCITA
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/, 

NONCLIVATALEGATAALLAMEMBRANA COMEAVVIENENELCASODI4'&DTRAN
SFORMINGGROWTHFACTOR D LINTERAZIONEÒDENOMINATAIUXTACRINA.EL
CASODIUNAPRODUZIONEDELFATTOREDICRESCITADAPARTEDELLASTESSACELLULA
SUCUIAGISCEAUTOREGOLAZIONE LINTERAZIONEÒDETTAAUTOCRINA0OICHÏ
LASTESSACELLULAPUÛPRODURREILFATTOREDICRESCITAEILRELATIVORECETTORE
NONÒDAESCLUDERSICHELINTERAZIONETRAIDUEAVVENGAALLINTERNODELLA
CELLULA PRIMADELLESPRESSIONEDELLEMOLECOLESULLASUPERlCIECELLULARE
INTERAZIONEINTRACRINA ANCHESECIÛNONRAPPRESENTAILMECCANISMOPIá
IMPORTANTEUTILIZZATODALLACELLULA
 &ATTORIDICRESCITAECICLOCELLULARE)FATTORIDICRESCITARAPPRESENTANOUNO
STIMOLOMITOGENOCHEINDUCELECELLULEQUIESCENTIADENTRARENELCICLOCELLU
LAREPERDIVIDERSI,ECELLULEENTRANOPRIMAINFASE'ADOPERADICOSIDDETTI
FATTORIDICOMPETENZA%'& &'& 0$'& E DOPOAVERNEATTRAVERSATOUNA
PORZIONE SONOCOMMISSIONATEASINTETIZZARE$.!PERMEZZODEIFATTORIDI
PROGRESSIONEINSULINA )'& )LPASSAGGIOATTRAVERSOLINTERAFASE'RICHIEDE
UNOSTIMOLOPROTRATTOPERVARIEORE3EILSEGNALEÒINTERROTTODOPOUNBREVE
PERIODO LACELLULARITORNAIN'3E INVECE ÒRAGGIUNTONELCICLOCELLULARE
UNPUNTOCRITICO DENOMINATORESTRICTIONPOINT LACELLULAÒCOMMISSIONATA
ADENTRAREINFASE31UESTOPUNTODIRESTRIZIONECOINCIDECOL'CHECKPOINT
CHEÒCONTROLLATODALLIVELLODIFOSFORILAZIONEDELLAPROTEINA2"
 &ATTORIDICRESCITAESOPRAVVIVENZACELLULARE!LCUNIFATTORIDICRESCITA
)'&  %'& 0$'& ),  PROMUOVONOLASOPRAVVIVENZADELLACELLULA
ATTRAVERSOLATTIVAZIONEDI0) + DICUIÒBERSAGLIOLAPROTEINA!KTCHE
AGISCESU"ADE QUINDI CORRELAGLIEFFETTIDEIFATTORIDICRESCITASULLA
SOPRAVVIVENZACELLULAREALLAFAMIGLIABCL 
)) &ATTORIDICRESCITAERECETTORIIMPORTANTINELLENEOPLASIE
! &AMIGLIADELL%PIDERMAL'ROWTH&ACTOR
 )LRECETTORE%'&%'&2 ,%'&2UMANOÒILCAPOSTIPITEDIUNAFAMIGLIA
DIRECETTORISTRUTTURALMENTECORRELATI NOTICOMEFAMIGLIAERB "1UESTO
NOMEDERIVADALLAPRESENZADIOMOLOGIATRALASEQUENZADELGENECHECO
DIlCAL%'&2EQUELLADELLONCOGENEV ERB "DELVIRUSDELLERITROBLASTOSI
AVIARIA)RECETTORIDIQUESTAFAMIGLIASONOSPESSOANCHEINDICATICOME
(%2PERLALOROOMOLOGIACONLHUMAN%'&RECEPTORECOMPRENDONO
%'&2(%2C ERB " (%2C ERB " (%2C ERB " E(%2
C ERB " ,AFAMIGLIAERB "ÒSPESSOANCHEINDICATACOMEFAMIGLIADEI
RECETTORIDEIFATTORIDICRESCITATIPO)OCLASSE)&IG 
1UESTIRECETTORI ESPRESSICOMEMONOMERI ESPLICANOLALOROFUNZIONECOME
OMODIMERIO PREFERENZIALMENTE COMEETERODIMERIQUANDOSULLACELLULA
SONOPRESENTIPIáMEMBRIDELLASTESSAFAMIGLIA,AETERODIMERIZZAZIONE
FREQUENTEMENTECOINVOLGEILRECETTORE(%2 DICUIlNORANONSICONO
SCONOLIGANDISPECIlCI#OSÖ ILRECETTORE(%2ÒSPESSOTRANSATTIVATO
CONFORMAZIONEDIETERODIMERI(%2(%2 DAILIGANDIDI%'&2 CHE
COSTITUISCONOLAFAMIGLIADELLEPIDERMALGROWTHFACTOR RAPPRESENTATISO
PRATTUTTODA%'& 4'&D !2AMPHIREGULIN "4#BETACELLULIN %02
EPIREGULIN (" %'&HEPARINBINDING%'& 66'&VACCINIAVIRUS
GROWTHFACTOR !NCHENELCASODELLIGANDOPER(%2E(%2 DENOMINATO
NEUDIFFERENTIATIONFACTOR.$& OHEREGULIN(2' ONEUREGULIN.2'
ILLEGAMEAVVIENECONMAGGIOREAFlNITËCONLETERODIMERO(%2(%2
CHECONLOMODIMERO(%2(%2
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)RECETTORI%'&SONOESPRESSISULLAMAGGIORPARTEDELLECELLULEEPITELIALI
EMESENCHIMALI MANONSULLECELLULEEMOPOIETICHEMATURE)LIGANDIPER
L%'&2PIáCOMUNISONO%'&E4'&D
)RECETTORIDELL%'&HANNOLACAPACITËDIDIVERSIlCAREENORMEMENTELA
TRASMISSIONEDEISEGNALIATTRAVERSOINTERAZIONICHESIVERIlCANOALMENOA
LIVELLIDIVERSISELEZIONEDELLIGANDOOMO EETERO DIMERIZZAZIONEDEL
RECETTORESEQUENZEDIFFERENTIDEGLIAMINOACIDI# TERMINALICONCONSE
GUENTISITIDILEGAMEDIVERSIPERIDOMINI3(SPECIlCITËDELSITOCATALITICO
DELLECHINASIPERILSUBSTRATO
,EVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALIPIáFREQUENTEMENTEATTIVATEDALLAFAMI
GLIAERB "SONO2AS-!0CHINASIE0) +!KT ENTRAMBECOINVOLTENELLA
PROLIFERAZIONEESOPRAVVIVENZADELLECELLULE
5NELEVATAESPRESSIONEDI%'&2SIRISCONTRAINVARITUMORIEPITELIALI4ABEL
LA 3PESSOSIOSSERVAUNAUMENTATAPRODUZIONEDI4'&DDAPARTEDELLE
STESSECELLULETUMORALI SUGGERENDOCHELATTIVAZIONEDELRECETTOREAVVIENE
CONMECCANISMODITIPOAUTOCRINO)NGENERE UNELEVATAESPRESSIONEDI
%'&2COSTITUISCEUNFATTOREPROGNOSTICONEGATIVOPOICHÏSIASSOCIAAD
UNAMALATTIAINFASEAVANZATACONTENDENZAALLINVASIONEEALLEMETASTASI
DIMINUZIONEDELLASOPRAVVIVENZAERESISTENZAALLACHEMIOTERAPIAEDALLA
TERAPIAORMONALE
 )LRECETTORE(%2µUNAGLICOPROTEINATRANS MEMBRANARIADIK$
P(%2 CODIlCATADALPROTO ONCOGENE(%2C ERB "
A )LGENE(%2)LGENE(%2 DETTOANCHE(%2NEUILGENENEUÒ
LEQUIVALENTEDELGENE(%2NEIRODITORI ÒSTATOINIZIALMENTEIDENTIl
CATOCONSONDEPERLONCOGENEV ERB "EDÒLOCALIZZATOSULCROMOSOMA
Q
,ECELLULEEPITELIALINORMALICONTENGONOCOPIEDELGENE(%2 ILQUALE
ÒESPRESSOINUNGRANNUMERODITESSUTINORMALI5NIPERESPRESSIONE
DI(%2ÒSTATAEVIDENZIATAINVARIENEOPLASIEUMANE5SUALMENTE
LIPERESPRESSIONEDELRECETTORE(%2ÒLEGATAADUNINIZIALEAMPLIl
CAZIONEGENICA0ERMOTIVINONANCORACOMPLETAMENTENOTI SIHAUNA
REPLICAZIONEABERRANTEDEL$.!CHEGENERAUNNUMEROMAGGIOREDELLE
NORMALIDUECOPIEDELGENE$AUNPUNTODIVISTAPRATICO LAMPLIlCA
ZIONEGENICAVIENEDElNITACOMEUNNUMEROtCOPIEDELGENE MA
USUALMENTE SONOPRESENTICOPIEDELGENE,AMPLIlCAZIONEGENICA
COMPORTAUNAUMENTODELLATRASCRIZIONEDELGENECONAUMENTATILIVELLI
DIM2.! (%2EDINCREMENTODELLASINTESIDELLAPROTEINA(%21UE
4ABELLA4UMORICONELEVATAESPRESSIONEDI%'&2
.3#,#  
0ROSTATA  
4ESTA COLLO  
3TOMACO  
-AMMELLA  
#OLON RETTO  
0ANCREAS  
/VAIO  
6ESCICA  
'LIOBLASTOMA  
.3#,#TUMOREPOLMONARENONAPICCOLECELLULE
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/, 

STA PERTANTO ÒIPERESPRESSASULLASUPERlCIEDELLACELLULANEOPLASTICA


,IPERESPRESSIONEPROBABILMENTECOMPORTAUNATTIVAZIONECOSTITUTIVA
DEIRECETTORI(%2SENZALANECESSITËDELLEGAMECOLLIGANDOSPECIlCO
,ACONSEGUENZAÒUNASTIMOLAZIONECONTINUACONDISREGOLAZIONEDELLA
CRESCITACELLULARECHEPUÛCONDURREALLOSVILUPPOCANCEROGENESI O
ALLAPROGRESSIONEDIUNTUMORE,APROTEINA(%2IPERESPRESSAHAUNA
STRUTTURANORMALE UGUALEAQUELLAEVIDENZIABILENELLECELLULENORMALI
POICHÏRAPPRESENTAILPRODOTTONORMALEDIUNGENEAMPLIlCATO
)NUNAPICCOLAPERCENTUALEDITUMORI TUTTAVIA CHEIPERESPRIMONO
LM2.! (%2OLAPROTEINA(%2 ILGENE(%2NONÒAMPLIlCATO
)NQUESTICASI SIRITIENECHELAIPERESPRESSIONEDELLAPROTEINA(%2
SIAILRISULTATODIDISREGOLAZIONEALIVELLOTRASCRIZIONALEOPOST TRASCRI
ZIONALE
B 6ALUTAZIONEDELLOSTATO(%2)METODIUSATIPERVALUTARELOSTATO
(%2SONONUMEROSIEMISURANOLAMPLIlCAZIONEDELGENE(%2
&)3( 3OUTHERNBLOT SLOTBLOT 0#2 LM2.!.ORTHERNBLOT DOT
BLOT 24 0#2 LAPROTEINAESPRESSASULLASUPERlCIECELLULARE)(#
7ESTERNBLOT ELAPROTEINARECETTORIALECIRCOLANTE%,)3! %)! $I
VERSOÒANCHEILMATERIALECHEPUÛESSEREUSATOPERLADETERMINAZIONE
TESSUTOTUMORALEFRESCOCONGELATO)(# 0#2 %,)3! %)! 3OUTHERN
.ORTHERNE7ESTERNBLOT TESSUTOTUMORALEPARAFlNATO)(# &)3(
0#2 SIERO%,)3! %)! 'ENERALMENTEIMETODIPIáUSATISONO)(#
E&)3(
 )(#.ELLAMAMMELLA ILRECETTOREÒPRESENTEINTUTTELECELLULE
EPITELIALINORMALIEMOLTITUMORIDELLAMAMMELLAESPRIMONOLA
PROTEINAALIVELLINORMALI.EICARCINOMIMAMMARIINCUIILGENE
(%2ÒAMPLIlCATO LESPRESSIONEDELLAPROTEINA(%2ÒNOTE
VOLMENTEAUMENTATA
)LMETODOIMMUNOISTOCHIMICO)(# RIVELALAPROTEINA(%2
USANDOANTICORPIMONOCLONALIOPOLICLONALIANTI (%23USEZIONI
PARAFlNATE LACOLORAZIONEDELLAMEMBRANACELLULAREÒMOLTOPIá
INTENSASENELLECELLULENEOPLASTICHEÒPRESENTEUNAMPLIlCAZIONE
GENICARISPETTOALLACONDIZIONEINCUIESISTEUNNUMERONORMALE
DICOPIEDELGENE1UESTOMETODO PERTANTO ÒINGRADODIDIFFE
RENZIARELIVELLIELEVATIDIESPRESSIONEDELLAPROTEINACORRELATIAD
AMPLIlCAZIONEGENICADALIVELLINORMALIDELLAPROTEINA(%2
)NOLTRE ESSENDOCONSERVATALARCHITETTURADELTESSUTO ÒPOSSIBILE
LOCALIZZARELIPERESPRESSIONEDELRECETTORE(%2 DISTINGUENDOIL
TESSUTONORMALEDAQUELLONEOPLASTICO
3EBBENEPOSSAESSERCIUNACERTAVARIABILITËDEIRISULTATIINRAPPORTO
ALTIPODIPREPARATOANTICORPALEEALSISTEMADIVALUTAZIONEDEL
GRADODIPOSITIVITËUSATI ILMETODO)(#ÒQUELLODIUSOPIáDIFFU
SONELLAPRATICACLINICA3PESSOSIFARIFERIMENTOALL(ERCEP4EST
USANDOILQUALESIASSEGNAUNOSCORECHERImETTELINTENSITËDELLA
COLORAZIONEPRESENTEINDELLECELLULETUMORALINORMA
LE NEGATIVO  NORMALE NEGATIVO  ANORMALE DEBOLMENTE
POSITIVO  ANORMALE FORTEMENTEPOSITIVO 
 &)3()LMETODO&)3(mUORESCENCEINSITUHYBRIDIZATION ÒUNA
TECNICAALTAMENTESENSIBILEERIPRODUCIBILECHEMISURALAMPLI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

lCAZIONEDELGENE(%2)RISULTATISONORIPORTATICOMENUMERO
ASSOLUTOONUMEROMEDIODICOPIEDIGENIOCOMERAPPORTOTRA
NUMERODICOPIEDIGENE(%2ENUMERODICOPIEDICROMOSOMA
1UESTULTIMAMETODICA6YSIS0ATH6YSION SEMBRAESSEREDI
USOCRESCENTEPERLASUAAFlDABILITËERIPRODUCIBILITËECONSIDERA
COMECUT OFFDIPOSITIVITËUNRAPPORTOt#IÛPERCHÏILGENEÒ
CONSIDERATOAMPLIlCATOSENEESISTONOtCOPIEPERCELLULA MENTRE
UNAUMENTODELNUMERODICOPIEDELGENE(%2DOVUTOADANEU
PLOIDIANONPUÛAVERELOSTESSOSIGNIlCATODELLAMPLIlCAZIONE
GENICA)LMETODO&)3(COMPORTAUNAPERDITADELLARCHITETTURADEL
TESSUTO CONIMPOSSIBILITËDICORRELARELALTERAZIONEALLECELLULE
TUMORALI ERICHIEDEUNMAGGIOREIMPIEGODITEMPOEDAPPAREC
CHIATURESPECIALIZZATEPERVISUALIZZAREILSEGNALEmUORESCENTE)L
SUOUSO TUTTAVIA ÒINPROGRESSIVOAUMENTOSIAPERDETERMINARE
LOSTATO(%2CHEPERVALIDAREALTRITEST
 %,)3!ENZYME LINKEDIMMUNOSORBENTASSAY #ONQUESTOMETODO
SIPOSSONOMISURAREILIVELLISIERICIDELDOMINIOEXTRACELLULARE
DELRECETTORE(%2EXTRACELLULARDOMAINOF(%2RECEPTOR
%#$(%2 UNAPROTEINADI K$RILASCIATANELPLASMADA
ALCUNITUMORICHEIPERESPRIMONO(%2)LCLIVAGGIODI%#$(%2
ÒUNPROCESSOREGOLATODASPECIlCHEMETALLOPROTEINASIE PERTANTO
PUÛNONESSERCICORRELAZIONETRAILIVELLIPLASMATICIDI%#$(%2E
IPERESPRESSIONEDI(%2NELTUMORE)NOLTRE ILIVELLIDI%#$(%2
RISULTANOESSERECORRELATIALLAMASSATUMORALEPIUTTOSTOCHEAL
GRADODIIPERESPRESSIONEDI(%2
 0#2POLYMERASECHAINREACTION µUNAMETODICAOGGETTODI
ATTIVARICERCAPERPOTERESSEREUSATACONVENIENTEMENTEPERLADE
TERMINAZIONEDELLOSTATO(%2EPERSELEZIONARELAPROCEDURAPIá
APPROPRIATATRAQUELLEDISPONIBILI0#2DIFFERENZIALE COMPETITIVA
REAL TIME 
 6ALUTAZIONEDELLOSTATO(%2NELLAPRATICACLINICA,AVARIETË
DEIMETODIUSATIPERLADETERMINAZIONEDELLOSTATO(%2PUÛSPIE
GAREALCUNEDISCREPANZERIPORTATEINLETTERATURARELATIVEALRUOLODI
(%2COMEFATTOREPREDITTIVOOPROGNOSTICO%SISTE PERTANTO LA
NECESSITËDIUNASTANDARDIZZAZIONEDEIMETODI,&$!HAAPPRO
VATOILMETODO&)3(PERMISURARELAMPLIlCAZIONEGENICAAIlNI
PROGNOSTICIINPAZIENTICONCANCRODELLAMAMMELLACONLINFONODI
ASCELLARINEGATIVIEILMETODO)(#PERLADETERMINAZIONEROUTINARIA
AIlNIDELLASCELTADELTRATTAMENTONELLEPAZIENTI(%2POSITIVE
.UMEROSISTUDIHANNOEVIDENZIATOCHELACONCORDANZATRAVARITEST
)(#E&)3(VADALLA MAGGIOREQUANTOPIáELEVATOÒIL
LIVELLODIIPERESPRESSIONEDELLAPROTEINA(%2#IÛÒINACCORDO
COLFATTOCHEITUMORICONIPERESPRESSIONEDI(%2HANNOGENE
RALMENTEANCHEUNAMPLIlCAZIONEGENICA$AUNPUNTODIVISTA
CLINICO ÒIMPORTANTEDISCRIMINARETRAUNAPOSITIVITË)(# E
 ESSENDOLARISPOSTATERAPEUTICAALTRASTUZUMABDIRETTAMENTE
CORRELATAALLIVELLODIESPRESSIONEDI(%20ERTANTO MENTRELA
TERAPIACONQUESTOANTICORPOMONOCLONALETROVAINDICAZIONENELLE
PAZIENTICONTUMORI&)3( O)(# ÒOPPORTUNORI TESTAREICASI
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/, 

)(# COLMETODO&)3( RISERVANDOLATERAPIAAQUELLIRISULTATI


POSITIVICONQUESTULTIMAMETODICA CHESEMBRAESSEREPIáAPPRO
PRIATANELPREDIRELARISPOSTAALTRASTUZUMAB
$IRECENTE L&$!HAANCHEAPPROVATOUNTEST%,)3!PER%#$(%2
(%2NEU%,)3! PERILFOLLOW UPEILMONITORAGGIODIPAZIENTI
CONCARCINOMAMAMMARIOMETASTATICOµ TUTTAVIA ESCLUSOLUSODI
QUESTOTESTCOMEINDICATOREPROGNOSTICODIRICADUTADELLAMALATTIA
EPERSELEZIONARELEPAZIENTIDASOTTOPORREATERAPIABIOLOGICA
COMPRESOILTRATTAMENTOCONTRASTUZUMAB
C (%2COMEFATTOREPROGNOSTICO6ARISTUDIHANNORIPORTATOCHEUNA
POSITIVITËPER(%2ÒINDICATIVADIPROGNOSICATTIVAINNUMEROSITUMORI
QUALIQUELLIDIMAMMELLA OVAIO ENDOMETRIO POLMONENONAPICCOLE
CELLULE PANCREAS STOMACO COLON RETTO VESCICA GHIANDOLESALIVARI)L
TUMOREMEGLIOSTUDIATOÒ TUTTAVIA ILCARCINOMADELLAMAMMELLA NEL
QUALELAMPLIlCAZIONEIPERESPRESSIONEDI(%2RAPPRESENTAUNEVENTO
MOLECOLAREPRECOCENELLOSVILUPPODELLANEOPLASIA5NAPOSITIVITËPER
(%2SIRISCONTRAlNOALDEICASIDICARCINOMADUTTALEINSITU
$#)3 ENEL DEICARCINOMIINVASIVI5SUALMENTE LOSTATO
(%2DEICARCINOMIMAMMARIPRIMITIVINONÒDIVERSODAQUELLODELLE
METASTASIERESTAINVARIATONELCORSODELTEMPO
.ELLEPAZIENTICONCARCINOMAMAMMARIO. ÒGENERALMENTEACCET
TATALESISTENZADIUNADIRETTACORRELAZIONETRAUNOSTATO(%2 EUNA
PROGNOSICATTIVA.ELLEPAZIENTI. IRISULTATISONOCONTRASTANTI MA
UNAVALUTAZIONECOMPLESSIVADEGLISTUDIINDUCEARITENERECHEESISTE
UNASSOCIAZIONETRAAMPLIlCAZIONEIPERESPRESSIONEDI(%2EDUN
AUMENTATORISCHIODIRICADUTADELLAMALATTIA
5SANDOILMETODO)(# UNOSTATO(%2 ÒRISULTATOSIGNIlCATIVAMENTE
CORRELATOCONVARIEALTRECARATTERISTICHEISTOPATOLOGICHESFAVOREVOLIDEL
$#)3 QUALIALTOGRADO TIPOCOMEDONICO STATORECETTORIALENEGATIVO
ELEVATOINDICEPROLIFERATIVO ANEUPLODIA IPERESPRESSIONEDIPEPRE
SENZADICOMPONENTEMICRO INVASIVA,ADETERMINAZIONEDEI(%2
PUÛESSEREUTILE PERTANTO PERVALUTAREILRISCHIODIRECIDIVALOCALEE
DIPROGRESSIONEVERSOUNAFORMAINVASIVA CONSENTENDODISCEGLIERE
MEGLIOILTRATTAMENTOPIáAPPROPRIATOMASTECTOMIAVSCHIRURGIACON
SERVATIVA 
D (%2COMEFATTOREPREDITTIVODIRISPOSTAALLATERAPIA.UMEROSI
STUDIHANNOVALUTATOLACORRELAZIONETRASTATO(%2ERISPOSTAALLA
TERAPIA SOPRATTUTTONELCARCINOMADELLAMAMMELLA
 (%2ETERAPIAORMONALE3EBBENEVARISTUDIABBIANOEVIDEN
ZIATOCHEITUMORIMAMMARIMETASTATICICHEIPERESPRIMONO(%2
SONORESISTENTIALLATERAPIAORMONALE INPARTICOLAREALTAMOXIFENE
NONTUTTIGLISTUDISONOPERVENUTIAGLISTESSIRISULTATI)DATIINFAVORE
DIUNAREALECORRELAZIONETRASTATO(%2 EDORMONO RESISTENZA
SONO TUTTAVIA INAUMENTO COMEEVIDENZIATODAUNARECENTE
META ANALISIRELATIVAASTUDIDIORMONOTERAPIAINPAZIENTICON
CARCINOMAMAMMARIOMETASTATICOEDALLAOSSERVAZIONECHEINTUTTI
GLISTUDIDITERAPIAORMONALEDIPRIMALINEA NELLEPAZIENTI(%2
ÒSTATORIPORTATOUNTEMPOALLAPROGRESSIONEMESI.ELLEPA
ZIENTI(%2 %2 RAPPRESENTANTICIRCAILDITUTTELEPAZIENTI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

(%2 LARESISTENZAALTAMOXIFENEÒDIFACILESPIEGAZIONE0Iá
DIFlCILE INVECE ÒINTERPRETARELARESISTENZAALTAMOXIFENENELLE
PAZIENTI(%2 %2 LEQUALIPOSSONORISPONDEREADALTREFORME
DIMANIPOLAZIONEORMONALE)NUNOSTUDIORECENTE SONOSTATIMESSI
ACONFRONTOILTAMOXIFENEEILLETROZOLOCOMEORMONOTERAPIAPRI
MARIAINPAZIENTIINPOST MENOPAUSACONTUMORI%2 EO0G2 
)NTERMINIDIRISPOSTEOGGETTIVE ILLETROZOLOÒRISULTATOSUPERIORE
ALTAMOXIFENESOPRATTUTTONELLEPAZIENTI(%2 EO(%2
MENTRENESSUNADIFFERENZAÒSTATAEVIDENZIATANELCASODITUMORI
(%2 EO(%2 #IÛPOTREBBEESSERESPIEGATODALFATTOCHE
ITUMORI(%2 %2 SONOESTROGENO DIPENDENTIECHE(%2
E(%2POSSONOATTIVARE%2ESTIMOLARELEPROPRIETËAGONISTE
DELTAMOXIFENE)LLETROZOLOPUÛSUPERARELARESISTENZAALTAMO
XIFENEELIMINANDOGLIESTROGENIE PERTANTO FAVORENDOLAFORMA
MONOMERICADI%2CHEÒINCAPACEDILEGARSIAL$.!E QUINDI
NONCOSTITUISCEUNUTILEBERSAGLIOPERLATTIVITËPROTEINCHINASICA
DI(%2E(%23EQUESTAIPOTESIÒCORRETTA LASSOCIAZIONE
DILETROZOLOETRASTUZUMAB ENTRAMBISINGOLARMENTEATTIVINELLE
PAZIENTI(%2 %2 DOVREBBERISULTAREPIáEFlCACEDIOGNUNO
DEIDUEAGENTIUSATIDASOLIINQUESTOSOTTOTIPODICARCINOMADELLA
MAMMELLA
µDACONSIDERARE TUTTAVIA CHEALLOSTATOATTUALENONESISTEANCORA
EVIDENZASUFlCIENTEANONINTRAPRENDEREUNATERAPIACONTAMOXI
FENENELLEPAZIENTI(%2 
 (%2ECHEMIOTERAPIACONANTRACICLINE6ARIPICCOLISTUDI
HANNOEVIDENZIATOCHE(%2NONHAALCUNVALORECOMEFATTORE
PREDITTIVODIRISPOSTAALLEANTRACICLINE!LTRISTUDI INVECE HANNO
MESSOINEVIDENZACHEUNOSTATO(%2 SIACCOMPAGNAADUNA
MAGGIORECHEMIOSENSIBILITËALLEANTRACICLINEINADIUVANTE 3ONO
STUDICHEHANNOMAGGIORNUMERODIPAZIENTI  MANON
FORNISCONORISULTATIDElNITIVIPERCHÏDISEGNATICONALTRIOBIETTIVI
CHEHANNOIMPLICATOILRICORSOATECNICHESTATISTICHECOMPLICATE
)NUNRECENTESTUDIODICHEMIOTERAPIAPRIMARIA DOXORUBICINA
CICLOFOSFAMIDEVSDOXORUBICINA PACLITAXEL LOSTATO(%2 SI
ÒACCOMPAGNATOADUNASIGNIlCATIVAMAGGIOREPERCENTUALEDI
RISPOSTE0ERCHÏUNIPERESPRESSIONEDI(%2DEBBACOMPORTARE
UNAMAGGIORESENSIBILITËALLEANTRACICLINENONÒCHIARO5NIPOTESI
INTERESSANTEÒCHEILGENE(%2SIAALTERATOINMODOCOORDINATO
CONINCREMENTODELNUMERODELLECOPIEDELGENEPERLA4/0/))
CHEÒLAPROTEINABERSAGLIODELLEANTRACICLINE ILQUALESITROVA
NELLOSTESSOSITOCROMOSOMICODELGENE(%2
 (%2ECHEMIOTERAPIANONCONTENENTEANTRACICLINE!LCUNI
STUDIHANNOEVIDENZIATOCHELIPERESPRESSIONEDI(%2ÒCOR
RELATAAUNRIDOTTOBENElCIODELLATERAPIAADIUVANTECON#-&
%VIDENZEPRECLINICHEEQUALCHESTUDIOCLINICOSUGGERISCONOCHE
UNOSTATO(%2 CONFERISCEUNAMAGGIOREPERCENTUALEDIRISPOSTE
INPAZIENTITRATTATECONPACLITAXELOCONPACLITAXELEDOXORUBICINA
#OMPLESSIVAMENTE QUESTIRISULTATINONPOSSONOESSERECONSIDERATI
DElNITIVI
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/, 

 )RECETTORI(%2E(%2
A (%23INGOLARMENTE HASCARSAATTIVITËTIROSINCHINASICA NONOSTANTE
LANALOGIACONGLIALTRIRECETTORIDELLAFAMIGLIA ACAUSADELLAPRESENZA
DIRESIDUIDI(IS E!SN CHESOSTITUISCONOGLUTAMATOEASPARTATO
DIALTRECHINASI4UTTAVIA ÒINGRADODIFORMAREETERODIMERIMOLTOATTIVI
CON(%2E(%2EPROBABILMENTECON(%2(%2RISULTAIPERE
SPRESSOINTUMORIDELLAMAMMELLA DELLACERVICEUTERINA DELLOVAIO
DELPANCREAS DELLOSTOMACO DELCOLON DELLAPROSTATAEDELDISTRETTO
CERVICO FACCIALE
B (%2µUNAPROTEINATRANSMEMBRANARIADIK$ ATTIVATADA.$&
"4#E(" %'&)LSUORUOLONEITUMORIUMANINONÒNOTO
 %PIDERMAL'ROWTH&ACTOR,%'&OUROGASTRONEÒUNPEPTIDEDIAMINO
ACIDI SINTETIZZATOSOPRATTUTTONELLEGHIANDOLESALIVARISOTTOMASCELLARI NELLE
GHIANDOLEDI"RUNNERDELLINTESTINOTENUEENELRENE,AMOLECOLAINIZIALE
CONTIENEAMINOACIDIEUNDOMINIOTRANS MEMBRANARIOIDROFOBICO
%'&ÒRILASCIATOMEDIANTECLIVAGGIOENDOPROTEOLITICO
 4RANSFORMING'ROWTH&ACTORD4'&D µUNPOLIPEPTIDECONTENENTE
AMINOACIDISINTETIZZATODAVARITIPIDICELLULECOMEMOLECOLADI
AMINOACIDILEGATAALLAMEMBRANAPRO 4'&D CHERILASCIALAFRAZIONE
SOLUBILEDELFATTOREDICRESCITAATTRAVERSODUECLIVAGGISEQUENZIALIENDO
PROTEOLITICI)L4'&DÒSTATOINIZIALMENTEISOLATODALMEZZODICOLTURADI
LINEECELLULARITRASFORMATEEDÒSTATODIRETTAMENTEIMPLICATONELLAGENESI
DITUMORIMURINIMAMMARI
" &AMIGLIADEL0LATELET $ERIVED'ROWTH&ACTOR0$'& &ANNOPARTEDIQUESTA
FAMIGLIAPLATELET DERIVEDGROWTHFACTOR0$'& COLONY STIMULATINGFACTOR
#3&  OMACROPHAGECOLONY STIMULATINGFACTOR- #3& STEMCELLFACTOR
3#& OKITLIGAND &,4LIGAND,EMOLECOLEDI0$'&SONODIMERIDI
K$COSTITUITIDADUEPOLIPEPTIDILEGATIDAPONTIDISOLFURO DENOMINATI!E"
,ETREISOFORMEESISTENTI!! !" "" SONOTUTTEATTIVEEAGISCONOCOME
MITOGENIDELLECELLULEDIDERIVAZIONEMESENCHIMALE
3ONONOTIDUEDISTINTIRECETTORIDI0$'&DEE%SSISONOESPRESSISUCELLULE
DITESSUTOCONNETTIVO MUSCOLATURALISCIAEDENDOTELIOVASALE MANONSUCELLULE
EPITELIALINORMALI'LIEFFETTIBIOLOGICIDI0$'&SONONUMEROSIECOMPRENDONO
VARIEATTIVITËCELLULARI QUALIMIGRAZIONE CONTRAZIONE PROLIFERAZIONE SINTESI
DELLAMATRICE PRODUZIONEDICITOCHINE
0$'&ÒUNFATTOREDICOMPETENZAPERCUILECELLULEDAESSOSTIMOLATEHANNO
BISOGNODELLAZIONEDIULTERIORIFATTORIDIPROGRESSIONEPERATTRAVERSAREILCICLO
CELLULARE
0$'&E0$'&2SONOESPRESSIINVARITUMORIUMANIEPOSSONOSTIMOLARE
LAPROLIFERAZIONEDICELLULEENDOTELIALINELTESSUTODELLOSPITEFACILITANDOLA
VASCOLARIZZAZIONEDELTUMORE
# &AMIGLIADELL)NSULIN LIKE'ROWTH&ACTOR)'& 1UESTAFAMIGLIACOMPRENDE
UNORMONE LINSULINA EDUEFATTORIDICRESCITA )'& )E)'& ))1UESTIULTIMI
HANNOUNRUOLOIMPORTANTENELLAREGOLAZIONEDELLACRESCITAEDELLADIFFEREN
ZIAZIONECELLULAREINQUASITUTTIITESSUTICORPOREIESONOCOSTITUITIDASINGOLE
CATENEPOLIPEPTIDICHEDIPICCOLEDIMENSIONI SINTETIZZATECOMEPRO MOLECOLE
INMODOSIMILEALLINSULINA
)LRECETTOREDELLINSULINAEQUELLODELL)'& ))'& )2 SONOSTRUTTURALMENTE
OMOLOGHIEPOSSIEDONOATTIVITËTIROSINCHINASICA)LPRIMO TUTTAVIA ÒESPRESSO
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUCELLULEDIFFERENZIATENONPROLIFERANTIPERES EPATOCITIEADIPOCITI MENTRE


ILSECONDOÒSOPRATTUTTOATTIVOINCELLULEPROLIFERANTI,)'& ))2ÒSTRUTTURAL
MENTEDIVERSODAGLIALTRIRECETTORIDELLAFAMIGLIA
,INSULINASILEGAALPROPRIORECETTOREE CONMINOREAFlNITË ANCHEALL)'&
)2)'& )E)'& ))SILEGANOAIPROPRIRECETTORIE DEBOLMENTE ALRECETTORE
DELLINSULINA#IÛCOMPORTALATTIVAZIONEDI!KT 0) + -!0+ E CATENINA
EDALTREMOLECOLECHESTIMOLANOLAPROLIFERAZIONE LASOPRAVVIVENZAELA
MIGRAZIONEDELLECELLULE'LI)'&SONOFATTORIDIPROGRESSIONEE QUINDI
RICHIEDONOLAPREVENTIVAAZIONEDIUNOOPIáFATTORIDICOMPETENZA QUALI0$'&
O&'& PERCONSENTIREALLACELLULADIENTRAREIN'%SSICIRCOLANOINGRANPARTE
LEGATIADUNAFAMIGLIADIALMENOMEMBRIDIPROTEINE DENOMINATE)'&"0
)'&BINDINGPROTEINS LEQUALILIBERANOLENTAMENTEILFATTOREDICRESCITAPER
CONSENTIRNEILLEGAMECOLRECETTORESPECIlCO,AIPERESPRESSIONEDI)'& )O
)'& ))DETERMINALAFORMAZIONEDITUMORISPONTANEINEITOPITRANSGENICI#EL
LULETUMORALICONRIDOTTAESPRESSIONEDI)'& )2 OTTENUTACONOLIGONUCLEOTIDI
ANTISENSO VANNOINCONTROADAPOPTOSIALLORCHÏTRAPIANTATEINRATTI
,AMAGGIORPARTEDEITUMORIUMANIESPRIME)'& )2ELALOROCRESCITADIPENDE
DA)'& )O)'& ))AUTOCRINIOPARACRINI
)NSULINA )'& )E)'& ))POSSONOPREVENIRELAPOPTOSIINDOTTADAVARIAGENTI
CHEMIOTERAPICIPERES mUOROURACILE METHOTREXATE ETOPOSIDE CAMPTOTECINE
TAMOXIFENE ,AUMENTATASOPRAVVIVENZADELLECELLULENONÒINRAPPORTOAD
UNAUMENTATAATTIVITËPROLIFERATIVA MAADUNAINIBIZIONEDELLAPOPTOSI)N
EFFETTI )'& )2POSSIEDEDOMINIPERLATTIVITËANTI APOPTOTICADISTINTIDAQUELLI
PERLEFUNZIONIPROLIFERATIVAETRASFORMANTE0ERTALIMOTIVI )'& )2PUÛESSERE
UNIMPORTANTEBERSAGLIOASCOPOTERAPEUTICO5NAPPROCCIOÒSTATOCOSTITUITO
DALLUSODI)'&"0 RICOMBINANTEPERRIDURRELATTIVAZIONEDI)'& )2µSTATO
ANCHERIPORTATOCHESIPUÛINDURRELAPOPTOSIDELLACELLULAMEDIANTE)'&"0 
RICOMBINANTE
$&AMIGLIADEL&IBROBLAST'ROWTH&ACTOR,EPROTEINEAPPARTENENTIALLAFAMIGLIA
DELlBROBLASTGROWTHFACTOR&'& POSSONOLEGARSIALLEPARINAESONO PERTANTO
ANCHEDENOMINATEHEPARINBINDINGGROWTHFACTORS("'& !PPARTENGONO
AQUESTAFAMIGLIA&'&ACIDOA&'& &'&  &'&BASICOB&'& &'& 
INT &'&  HST+3&'&  &'&  &'&  KERATINOCYTEGROWTHFACTOR
&'&  ANDROGEN INDUCEDGROWTHFACTOR!)'& &'&  GLIAACTIVATING
FACTOR'!& &'&  .EGLIULTIMITEMPISONOSTATEISOLATEALTREMOLECOLEPER
CUILAFAMIGLIADELL&'&COMPRENDEALMENOFATTORIDICRESCITA
B&'&EA&'&SONOCOSTITUITIDAUNASINGOLACATENAPOLIPEPTIDICADIK$
CONUNOMOLOGIADELNELLASEQUENZAAMINOACIDICA
)LRECETTOREPER&'&&'&2 SOMIGLIAAL0$'&2&IG MACONTIENE
UNDOMINIOEXTRACELLULARECOSTITUITODA MOTIVI)G SIMILIINVECEDIE
INOLTRE LINSERTOCHINASICONELDOMINIOINTRACELLULAREÒPIáBREVEAMINO
ACIDI RISPETTOAQUELLODEIMEMBRIDELLAFAMIGLIA0$'&2
,EMOLECOLEDI&'&ESERCITANOUNATTIVITËMITOGENASUUNAGRANDEVARIETË
DICELLULEMESENCHIMALI EPITELIALIENERVOSE)LPRIMOFATTOREADESSERERICO
NOSCIUTOÒSTATOB&'& ISOLATOINPREPARAZIONIDIORMONIPERLASUAATTIVITË
MITOGENASUlBROBLASTIECONDROCITI3UCCESSIVAMENTE ÒSTATOISOLATOA&'&
DAESTRATTIACIDIDICERVELLOBOVINO%NTRAMBIIFATTORIHANNOINVIVOUNATTIVITË
ANGIOGENETICAESIRITIENEAGISCANODURANTELEMBRIOGENESI
% &AMIGLIADEL6ASCULAR%NDOTHELIAL'ROWTH&ACTOR6%'& 6EDICAP
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/, 

))) 6IEDITRASDUZIONEDEISEGNALIMEDIATEDATIROSINCHINASIRECETTORIALI,ACONO


SCENZADEGLIEVENTIBIOCHIMICICHEFANNOSEGUITOALLATTIVAZIONEDELLETIROSINCHINASI
RECETTORIALI24+ ÒNOTEVOLMENTEAUMENTATANEGLIULTIMIANNIEDHASTIMOLATO
NUMEROSELINEEDIRICERCAMIRANTIADINTERAGIREAVARILIVELLILUNGOILPERCORSODELLE
VIEDITRASDUZIONEDEISEGNALIPERARRESTARELACRESCITANEOPLASTICA
,ATTIVAZIONEDELLE24+ PRENDENDOCOMEMODELLO%'&2CHEÒQUELLOPIáSTUDIA
TO lSIOLOGICAMENTEAVVIENEATTRAVERSOILLEGAMEDELLIGANDOODEILIGANDINATURALI
CHEINDUCONOLADIMERIZZAZIONEDELRECETTORE.ELLECELLULETUMORALI TUTTAVIA VI
POSSONOESSEREVARIALTRIMECCANISMI QUALILIPERESPRESSIONEOLAMUTAZIONEDEL
RECETTORE CHECOMPORTANOLATTIVAZIONECOSTITUTIVADELRECETTOREINDIPENDENTEDAL
LIGANDO ELAPRODUZIONEAUTOCRINADELLIGANDO)NSEGUITOALLADIMERIZZAZIONE
DELRECETTORE SIOSSERVALATTIVAZIONEDELLATTIVITËTIROSINCHINASICAINTRINSECADELLA
PROTEINARECETTORIALECONAUTOFOSFORILAZIONEDELLATIROSINA#IÛSITRADUCEINUNA
SERIEDIEVENTIBIOCHIMICISUCCESSIVICHECOMPORTANOLATTIVAZIONEDINUMEROSI
SUBSTRATIINTRACELLULARI OLTREALLEGAMEDIMOLECOLEADATTATRICIEDIANCORAGGIOA
SPECIlCISITIFOSFOTIROSINICIRECETTORIALI0ERTANTO ILRUOLODELLAREGIONECONATTIVITË
CHINASICAÒQUELLODIMEDIARELINTERAZIONEDELRECETTORECONSECONDIMESSAGGERI
UNSECONDOMESSAGGEROÒUNAMOLECOLACITOPLASMATICACHETRASFERISCEILSEGNALE
GENERATODALLATTIVAZIONEDELRECETTORE ,EMOLECOLEADATTATRICIHANNOUNRUOLO
IMPORTANTENELLATRASMISSIONEDEISEGNALISIAPERCHÏRACCOLGONOVARIEPROTEINEIN
SEDICELLULARISPECIlCHEESIAPERCHÏASSEMBLANOINCIRCUITIPARTICOLARILEPROTEINE
COINVOLTEINUNACASCATADIEVENTI
,EPROTEINEADATTATRICIADAPTORPROTEINS ATTRAVERSOINTERAZIONIPROTEINA PRO
TEINA STABILISCONOUNLEGAMETRALEMOLECOLECHEFANNOPARTEDIUNACASCATAELE
24+0ERESEMPIO LAPROTEINA'RBÒIMPORTANTENELLATTIVAZIONEDI2ASVEDI
CAP 1UESTEPROTEINEINGENEREPOSSIEDONOVARIDOMINICHECONSENTONOLE
INTERAZIONIPROTEINA PROTEINA#OSÖ NELCASODI'RB CHECONTIENESIALESEQUEN
ZE3(CHEQUELLE3( LAPROTEINAADATTATRICEPUÛINTERAGIRECONUNAPROTEINA
CITOPLASMATICAATTRAVERSOILDOMINIO3(PERPORTARLAADUNA24+ATTIVATACON
LAQUALEINTERAGISCECOLDOMINIO3(CHERICONOSCEIRESIDUITIROSINICIFOSFORI
LATI
5NALTRAPROTEINAADATTATRICEDOCKINGPROTEIN ÒMUNITADISITIDILEGAMEMULTIPLI
AIQUALIPOSSONOAGGANCIARSIVARIEMOLECOLEEFFETTRICI AMPLIANDOCOSÖLARISPOSTA
INIZIATADALLATTIVAZIONEDIUNA24+0ERESEMPIO LAPROTEINA)23  CHEÒUN
SUBSTRATODELRECETTOREPERLINSULINA)2 HASITITIROSINICICHEPOSSONOESSERE
FOSFORILATI OLTREADUNDOMINIO0(COLQUALESILEGAALLAMEMBRANA EUNDOMINIO
04"PHOSPHOTYROSINE BINDING COLQUALESILEGAADUNAFOSFOTIROSINADI)2
!LTREPROTEINEIMPORTANTINELLATRASMISSIONEDEISEGNALISONOLECOSIDDETTESCAFFOL
DINGPROTEINSCHECONSENTONOLAFORMAZIONEDICOMPLESSIMULTIENZIMATICICOINVOLTI
IN UN DETERMINATO PATHWAY ,IMPORTANZA RISIEDE NEL FATTO CHE TRATTANDOSI DI
REAZIONIMOLTORAPIDE ÒNECESSARIOCHETUTTIGLIELEMENTICOINVOLTINELLAREAZIONE
SIANOTRADILOROVICINI)NOLTRE VARIENZIMIDIUNACASCATADISEGNALIPOSSONO
ESSERECONDIVISI ANCHESEISUBSTRATISONODIVERSI0ERTANTO LESCAFFOLDINGPROTEINS
ASSICURANOILCORRETTOPERCORSODELSEGNALE EVITANDOUNCROSS TALKINAPPROPRIATO
TRAIVARIPATHWAYS
! 3EGNALIATTRAVERSOLIPIDI3EBBENEILIPIDISIANOINGENERECONSIDERATI
COMPOSTIINERTI SONODIFATTOPOTENTIMEDIATORIDISEGNALIALLINTERNODELLA
CELLULA'LIENZIMIPIáIMPORTANTICOINVOLTINELLATRASDUZIONEDEISEGNALISONO
LAFOSFOLIPASI#JELAFOSFATIDILINOSITOLO  CHINASI&IG 
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG6IEDITRASDUZIONEDEISEGNALIATTIVATEDA%'&2

 &OSFOLIPASI#J,AFOSFOLIPASI#J0,#J UNENZIMAINGRADODICLIVARE


ILIPIDI INSEGUITOALLATTIVAZIONEDAPARTEDIUNFATTOREDICRESCITA DË
ORIGINEADUESECONDIMESSAGGERI INOSITOLTRIFOSFATO)0 EDIACILGLICEROLO
$!' IQUALIDETERMINANOLAMOBILIZZAZIONEDEIDEPOSITIDICALCIONEL
RETICOLOENDOPLASMATICOELATTIVAZIONEDELLAPROTEINCHINASI#0+#
RISPETTIVAMENTE1UESTULTIMA UNAVOLTAATTIVATASILOCALIZZAALIVELLO
DELLAMEMBRANA,ECONSEGUENZEDELLATTIVAZIONEDI0+# CHEÒUNASE
RIN TREONINCHINASI SONONUMEROSEEDUNADELLEPIáIMPORTANTICONSISTE
NELLATTIVAZIONEDIUNCOMPLESSOCHINASICOIMPLICATONELLAREGOLAZIONE
DEIFATTORIDITRASCRIZIONEDELLAFAMIGLIA.&K"1UESTEPROTEINESONO
COSTITUITEDAUNCOMPLESSOINIZIALEFORMATODAUNCOMPONENTEDIK$
.&K" EDUNCOMPONENTEDIK$2EL! )MAMMIFERICONTENGONO
ANCHEALTRICOMPONENTI2EL" C RELE.&K")MEMBRIDELLAFAMIGLIA
.&K"REGOLANOLESPRESSIONEDIVARIGENIGENIDICITOCHINE GENICOINVOLTI
NELCONTROLLODELLAPROGRESSIONEDELCICLOCELLULARE GENICHEPROTEGGONO
LACELLULADALLAPOPTOSIPERES INATTIVAZIONEDELLAPROTEINAPROAPOPTOTICA
"!$ EGENICOINVOLTINEIPROCESSIDIADESIONEEMIGRAZIONECELLULARE%SSI
INOLTRE SONOFREQUENTEMENTEAMPLIlCATINEITUMORIELECELLULETRASFORMATE
SPESSOCONTENGONOCOMPLESSITRASCRIZIONALI.&K"ATTIVATI
 &OSFATIDILINOSITOLO  CHINASI0)+ 1UESTACHINASILIPIDICAÒCOSTI
TUITADAUNDOMINIODIK$P CONTENENTEDUEGRUPPI3( EDAUN
DOMINIODIK$P CONFUNZIONECATALITICA,ATTIVAZIONEDI0)+
AVVIENEDOPOLEGAMECONIRESIDUITIROSINICIFOSFORILATIDI24+ QUALI
%'&2 0$'&2EB&'&2$OPOESSERSILEGATOALLAMEMBRANA DOVESI
TROVANOVARILIPIDIPERES 0)0 FOSFATIDILINOSITOLO FOSFATIDILCOLINA DAI
QUALISIPOSSONOFORMARESECONDIMESSAGGERI LENZIMACATALIZZALAPRO
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/, 

DUZIONEDIFOSFATIDILINOSITOLOTRIFOSFATO0)0 DALPRECURSOREDIFOSFATO
0)0 MEDIANTETRASFERIMENTODELGRUPPOFOSFATOJDELL!400)0ATTIVALA
PROTEINCHINASI"0+"O!KT UNENZIMACHEFAVORISCELASOPRAVVIVENZA
DELLACELLULAFOSFORILANDO"!$ UNMEMBRODELLAFAMIGLIAPROAPOPTOTICA
"CL !LLORCHÏ"!$NONÒFOSFORILATO FORMAUNETERODIMEROCON"CL 8,
UNMEMBRODELLAFAMIGLIAANTI APOPTOTICA"CL)NSEGUITOAFOSFORILAZIONE
"!$AUMENTALASUAAFlNITËCONLAPROTEINACITOSOLICA   LIBERANDO
"CL 8,CHE PERTANTO PUÛPROTEGGERELACELLULADALLAPOPTOSI!KTFOSFO
RILAANCHE&+(2&ORK HEAD RELATEDTRANSCRIPTIONFACTOR INDUCENDOUN
SITODILEGAMEPER  CHETRATTIENE&+(2NELCITOPLASMAEDINIBISCE
ISUOIGENIBERSAGLIOEQUINDILAFORMAZIONEDIPROTEINEPROAPOPTOTICHE
QUALI")-E&ASLIGAND6IÒANCHEEVIDENZACHE!KTESERCITAUNEFFETTO
POSITIVOSULLAPROLIFERAZIONECELLULAREINIBENDOLAFOSFORILAZIONEDELLAPRO
TEINA'3+ CHE DINORMA INDUCELADEGRADAZIONEDELLACICLINA$,O
STESSOEFFETTOSIOTTIENE INOLTRE MEDIANTEATTIVAZIONEDIM4/20ERTANTO
LEFUNZIONIDELLACHINASI0)SONOMOLTEPLICIESITRADUCONOINUNEFFETTO
ANTI APOPTOTICOCHEFAVORISCELASOPRAVVIVENZADELLACELLULAINDUCENDOLA
ANCHEAPROLIFERARE
)LPATHWAY0)+!KTÒIMPLICATONELLOSVILUPPODITUMORI)LGENEONCO
SOPPRESSORE04%.ÒINATTIVATODAMUTAZIONIINVARIENEOPLASIE,APROTEINA
04%. UNAFOSFATASIDIAMINOACIDI ÒINGRADODIDEFOSFORILARE0)0E
QUINDI CONTRASTALATTIVITËDI0)+LACUIAZIONEÒPROPRIOQUELLADIGENERARE
0)0,EMUTAZIONIDI04%.RISCONTRATENEITUMORIUMANIABOLISCONOLA
SUAATTIVITËDIFOSFATASILIPIDICADETERMINANOQUINDILATTIVAZIONECOSTITUTIVA
DI0)+!KTEASSUMONOPOTEREONCOGENOSTIMOLANDOLASOPRAVVIVENZA
DELLACELLULAELASUAPROGRESSIONENELCICLOCELLULARE
,APROTEINA2ACCONTROLLALASINTESIDI0)00ERTANTO ESSAÒATTIVATADA0)+
CONSIDERATOCHEQUESTOENZIMARIDUCEILIVELLIDI0)0TRASFORMANDOLOIN0)0
,ATTIVAZIONEDI2ACÒSTATACHIAMATAINCAUSANELLADIFFUSIONEDEITUMORI
POICHÏCOMPORTAUNALTERAZIONEDELLASTRUTTURADELLACTINA UNINCREMENTO
DELLAMOBILITËCELLULAREEDELLINVASIONEDEITESSUTI2ACPUÛESSEREANCHE
ATTIVATADA2AS CONSIDERATOCHEQUESTAPROTEINAPUÛLEGARSIA0)+
" 4RASMISSIONEDEISEGNALIATTRAVERSO2!3.UMEROSEPROTEINESONOIN
GRADODILEGARSIA2AS QUALI2AF -%++ 0)+ ECC,AVIADITRASDUZIONE
DEISEGNALIPIáSTUDIATAÒQUELLARELATIVAALLATTIVAZIONEDI2AF&IG UNA
SERIN TREONINCHINASI DICUIESISTONOTREISOFORME! " #O2AF  CHEÒLA
PIáRAPPRESENTATANEITESSUTI5NAVOLTAATTIVATA 2AFPUÛFOSFORILARE-%+
NOTAANCHECOME-++-!0+INASE+INASE DICUIESISTONOVARIEISOFORME
-%+ ASUAVOLTA ATTIVALA-!0CHINASI DETTAANCHE%2+ DICUIESISTONO
DUEISOFORME %2+E%2+,E--+POSSONOESSEREATTIVATEANCHEDA
UNASERIEDIPROTEINCHINASIDENOMINATE-%++#OMPLESSIVAMENTE DOPOIL
SEGNALEINIZIALE SIOSSERVALATTIVAZIONEDIUNACHINASICHEHALACAPACITËDI
ATTIVAREALTRECHINASIDELLASTESSAFAMIGLIA LE-!0+CHINASIO--+CHE A
LOROVOLTA ATTIVANOLECHINASI%2+ *.+EP1UESTEULTIME PERVENUTENEL
NUCLEO FOSFORILANOFATTORIDITRASCRIZIONEREGOLANDO PERTANTO LESPRESSIONE
DEIGENI
4UTTELECHINASICOINVOLTENELLEVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALIDESCRITTE SONO
RAGGRUPPATECOLTERMINEMITOGEN ACTIVATEDPROTEINKINASES-!0+ ELAVIA
DITRASMISSIONEDEISEGNALIÒDETTA-!0+PATHWAYVEDICAP 
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

"IBLIOGRAlA

"AlCO! !ARONSON3!'ROWTHFACTORSANDSIGNALTRANSDUCTIONINCANCER)N+UFE$7 0OLLOCK2%


7EICHSELBAUM22 "AST2# 'ANSLER43 (OLLAND*& &REI)))%EDS #ANCER-EDICINEED (AM
ILTON "#"ECKER  PP 
%PSTEIN2*(UMAN-OLECULAR"IOLOGY!N)NTRODUCTIONTOTHE-OLECULAR"ASISOF(EALTHAND$ISEASE
#AMBRIDGE #AMBRIDGE5NIVERSITY0RESS 
(ASSAN!" -ACAULAY6-4HEINSULIN LIKEGROWTHFACTORSYSTEMASATHERAPEUTICTARGETINCOLORECTAL
CANCER!NN/NCOL  
)HLE*.)NTRACELLULARSIGNALLING)N!BELOFF-$ !RMITAGE*/ .IEDERHUBER*% +ASTAN-" -C+ENNA
7'EDS #LINICAL/NCOLOGYED 0HILADELPHIA %LSEVIER#HURCHILL,IVINGSTONE  PP 
-ENDELSOHN* "ASELGA*3TATUSOFEPIDERMALGROWTHFACTORRECEPTORANTAGONISTSINTHEBIOLOGYANDTREAT
MENTOFCANCER*#LIN/NCOL  
6INANCO ) 3AWYERS #, 4HE PHOSPHATIDYLINOSITOL  +INASE !KT PATHWAY IN HUMAN CANCER .AT 2EV
#ANCER  
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5( 

È ,i}œ>∜˜iÊ`iÊVˆVœÊViÕ>Ài
6>iÀˆ>Ê>ÃVˆÕœ]ʘ̜˜ˆœÊˆœÀ`>˜œ

5NODEIMECCANISMIATTRAVERSOCUIPIáDIFREQUENTEGLIONCOGENIEIGENIONCO SOPPRESSORI
CONTRIBUISCONOALLOSVILUPPODELCANCROÒLADEREGOLAZIONEDELNORMALECICLOCELLULARE)L
CICLOCELLULAREDEGLIEUCARIOTIÒDIVISOINQUATTROFASIDISTINTE&IG $OPOLADIVISIONE
CELLULARE LECELLULElGLIEVANNOINCONTROALLAFASE'DURANTELAQUALELELORODIMENSIONI
AUMENTANO,ASINTESIDEL$.!EDEGLIISTONISIVERIlCADURANTELAFASE3)NCORSODI'
LACELLULASIPREPARANUOVAMENTEALLAMITOSIFASE- AUMENTANDOULTERIORMENTEILSUO
VOLUME.ONTUTTELECELLULEDELLORGANISMOSONOPERÛINDIVISIONEATTIVAINALCUNICASI
SONOTEMPORANEAMENTEARRESTATEINUNOSTATODIQUIESCENZACHIAMATO'3OTTOLAZIONE
DISPECIlCIMITOGENIQUESTECELLULEPOSSONORIENTRARENELCICLOIN'

2EGOLAZIONEDELCICLOCELLULARE
) 2EGOLATORIPOSITIVI$UESONOLEFAMIGLIEDIPROTEINECHESIUNISCONOINUNUNICO
COMPLESSOREGOLANDOINSENSOPOSITIVOILCICLOCELLULARELECICLINEELECHINASI
CICLINA DIPENDENTICDK 4ABELLA ,ECICLINESILEGANOSPECIlCAMENTEALLA
LOROCDKENEPROMUOVONOLATTIVITËCHINASICA)NREALTË QUESTOTIPODIINTERAZIONE
PUÛESSERECONSIDERATAhPROMISCUAvPOICHÏOGNICDKPUÛINTERAGIRECONDIVERSE
CICLINE E VICEVERSA ) COMPLESSI CICLINACDK ATTIVATI PROMUOVONO IL PASSAGGIO

&IG  2APPRESENTAZIONE DELLE VARIE


FASIDELCICLOCELLULAREEINTERAZIONEDELLE
CICLINECONIMEMBRIDELLAFAMIGLIADELRE
TINOBLASTOMAP2B P2BP P


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4ABELLA2EGOLATORIPOSITIVIDELCICLOCELLULARELECICLINEELECHINASICICLINA DIPENDENTICDK

#ICLINA CDK &ASEDEL 0OTENZIALINEOPLASIE


ASSOCIATA CICLO
$ CDK  '
 ,INFOMA MAMMELLA ESOFAGO POLMONI PARATIROIDI RENE LARINGE
OVAIO
 4ESTICOLO LEUCEMIALINFATICACRONICA COLON
 2ETINOBLASTOMA LEUCEMIALINFATICAACUTA LINFOMA
% CDK ' INIZIO3 -AMMELLA OVAIO STOMACO LEUCEMIAPROLINFOCITICA RENE COLON
PROSTATA
! CDC CDK 3 ' &EGATO LINFOMANON (ODGKIN RENE PANCREAS PROSTATA COLON
SARCOMA
" CDC ' - #ARCINOMASQUAMOSODELCAVOORALE

CDC CELLDIVISIONCYCLE

DELLA CELLULA ATTRAVERSO LE DIVERSE FASI DEL CICLO CELLULARE LE FASI PREPARATORIE
'E' LASINTESIDEL$.!3 ELAMITOSI- ,ECDKSONOCOSTITUTIVAMENTE
ESPRESSEDURANTELEVARIEFASIDELCICLOCELLULAREADIFFERENZADELLECICLINELACUI
ESPRESSIONEOSCILLA1UESTAVARIABILITËNEILIVELLIDELLECICLINEÒPRINCIPALMENTE
REGOLATAALIVELLOTRASCRIZIONALE MACOINVOLGEANCHEALTRIMECCANISMICOMEQUELLO
DIDEGRADAZIONEPROTEOSOMICA
&INOADOGGISONOSTATEIDENTIlCATEALLINCIRCAUNADOZZINADICICLINENELLECELLULE
DIMAMMIFERO,EPRIMEDESCRITTEFURONOLECICLINE"E" ISOLATEDAINVERTEBRATI
MARINI INIZIALMENTE E DA UOVA DI 8ENOPUS LAEVIS SUCCESSIVAMENTE ,E CICLINE
"REGOLANOILPASSAGGIODELLACELLULAINFASE- LACICLINA! ILPASSAGGIODALLA
FASE3ALLA',ECICLINECHEREGOLANOILPASSAGGIODALLAFASE'ALLA3SONOLA
CICLINA$ $E$ELECICLINE% & ',ECICLINE$HANNOLAPARTICOLARITËDI
ESSEREMODULATEDAFATTORIDICRESCITAESOGENI ADESEMPIOLALOROESPRESSIONEÒ
INDOTTADALCOLONY STIMULATINGFACTOR#3&  EDIMINUITADALTRANSFORMINGGROWTH
FACTOR4'& ª ,ATTIVITËDELLACICLINA%SISOVRAPPONEAQUELLADELLACICLINA$
ESTENDENDOSIPERÛlNOALLAFASE3 SUGGERENDOCOSÖCHELASUAFUNZIONENONSIA
ESCLUSIVAMENTEQUELLADISPINGERELACELLULAALLADIVISIONE MAANCHEQUELLADI
GUIDARLADURANTETALEPROCESSO
,ECDKlNORAIDENTIlCATESONODIECILECDK SONOINGRADODIINTERAGIRECONLE
CICLINESOPRAELENCATE CDK0)4!,2%SILEGAALLACICLINA4MENTREILREGOLATORE
POSITIVODICDK0)33!,2%NONÒSTATOANCORAIDENTIlCATO,ECHINASICDK
ECDKNONSEMBRANOATTUALMENTEIMPLICATENELLACANCEROGENESI MASOLONEL
PROCESSODIDIFFERENZIAZIONECELLULARE
)) 2EGOLATORINEGATIVI0ERMANTENERELAPROPRIAOMEOSTASI LECELLULEDEVONOPOS
SEDEREMECCANISMIDIREGOLAZIONENEGATIVAINMODODACONTROLLARELACRESCITA
ELAPROLIFERAZIONECELLULARE.EGLIULTIMIANNISONOSTATEIDENTIlCATEUNASERIE
DIPROTEINE CODIlCATEDAGENIONCO SOPPRESSORI INGRADODIINIBIRELECHINASI
CICLINA DIPENDENTI O I COMPLESSI CICLINA CDK 4ABELLA   'LI INIBITORI SONO
FONDAMENTALMENTEDIVISIINDUECATEGORIEPRINCIPALI
).+! ).+" ).+# ).+$
! &AMIGLIA).+#OMPRENDEP P P EP CHESI
LEGANOEINIBISCONOLECDKE IMPEDENDOINTALMODOLINTERAZIONECON
).+!
LACICLINA$P ÒUNINIBITOREDELLATTIVITËDELCOMPLESSO CICLINA
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5( 

$ CDK)LGENECHELOCODIlCA CHIAMATO-43MULTIPLETUMORSUPPRES
SOR ÒMUTATOINDIVERSITUMORIPRIMARIELINEECELLULARIP PEP
SONOTREPROTEINECHEHANNOSTRETTAOMOLOGIACONPELASTESSACAPACITËDI
BLOCCAREICOMPLESSICICLINA$ CDKOCDK MASOLOLESPRESSIONEDIPÒ
FREQUENTEMENTEPERSANEITUMORIUMANI)LGENE-43ÒADIACENTEA-43
ECODIlCAP).+",ESPRESSIONEDIP COMEQUELLADIP ÒMODULATADA
4'&ªCHEINDUCEINMODODIRETTOLESPRESSIONEDIPSPIAZZANDOPDAL
COMPLESSOCICLINA$ CDK RENDENDOLAINTALMODOLIBERAPERILLEGAMECOL
COMPLESSOCICLINA% CDK4UTTIQUESTIINIBITORIHANNOPERTANTOLACAPACITËDI
BLOCCARELAPROGRESSIONEDELCICLOCELLULAREATTRAVERSOLAFASE'IMPEDENDOLA
FOSFORILAZIONEDELLAPROTEINADEL2ETINOBLASTOMAP2B EQUINDIILRILASCIODEI
FATTORIDITRASCRIZIONEASSOCIATIAP2BNECESSARIPERINIZIARELAREPLICAZIONEDEL
$.!P).+"ÒINDOTTANELLECELLULEEPITELIALIUMANEDA4'&ªEDÒESPRESSA
UBIQUITARIAMENTEP).+#EP).+$SONOANCHESSIESPRESSIINDIVERSELINEE
CELLULARIEINTESSUTIMURININORMALIENECESSITANODELLAPRESENZADIP2B
FUNZIONALMENTEATTIVAPERPOTERARRESTAREILCICLOCELLULARE.ONOSTANTEPOSSIE
DANOPROPRIETËBIOCHIMICHESIMILI IMEMBRIDELLAFAMIGLIA).+RISPONDONO
CIASCUNOINMANIERADIFFERENTEAISEGNALIANTIPROLIFERATIVI DIMOSTRANDOUNA
ESPRESSIONESPECIlCAINBASEALTIPOCELLULAREEALLOSTADIODIDIFFERENZIAZIONE
)GENI).+!E).+"SITROVANOSULLAREGIONECROMOSOMICAP UNAREA
FREQUENTEMENTEAFFETTADAMUTAZIONI$ELEZIONIEMUTAZIONIDI).+!SI
VERIlCANOINDIVERSITUMORIUMANI$ELEZIONIEIPERMETILAZIONEDI).+!E
).+"SONOALLABASEDELLOSVILUPPODIALCUNITUMORI
)LOCIDI).+#E).+$MAPPANOSULCROMOSOMAPEILPENON
CISONOTUTTORAEVIDENZECERTECHEILPRODOTTODIQUESTIGENIAGISCACOME
SOPPRESSORETUMORALE
" &AMIGLIA#IP+IP)NCLUDEPWAm PKIPEPKIP4UTTEETREQUESTEPROTEINE
SONOINGRADODIINIBIREUNVASTONUMERODICDKLEGANDOSIAICOMPLESSICICLINA
CDKESESOVRAESPRESSEINCELLULETRANSFETTATESONOINGRADODIDETERMINARE
LARRESTODELLACELLULAINFASE')NPARTICOLARE PWAmSILEGAADIVERSECDK
BLOCCANDOLATTIVAZIONEDEICOMPLESSICICLINA CDK IMPEDENDOPERTANTOLA
FOSFORILAZIONEDEILOROSUBSTRATI TRAIQUALIIMEMBRIDELLAFAMIGLIADELRETINO
BLASTOMA2B ,APERDITADELLESPRESSIONEDIPINDIVERSISISTEMICELLULARI
PERES lBROBLASTI ÒACCOMPAGNATADALLAPERDITADIP ADIMOSTRAZIONE
DELFATTOCHEQUESTOINIBITOREÒREGOLATODAPPPUÛESSEREPERTANTO
CONSIDERATOILMEDIATORECENTRALEDELLARRESTODELCICLOCELLULAREINDOTTODA
PINFASE'EDELLEGAMETRALATTIVITËSOPPRESSORIADIPEQUELLADIP2B
)NREALTËPPUÛANCHEESSEREINDOTTOINMANIERAP INDIPENDENTEINUNA
GRANDEVARIETËDICONDIZIONI COMEINCELLULEPOST MITOTICHE DIFFERENZIATE
INMODOTERMINALEOSENESCENTI
 PWAF,IPERESPRESSIONEDIPCONDUCEALLARRESTODELLACRESCITANELLA
FASE'E'DELCICLOCELLULAREEDÒACCOMPAGNATADALLESPRESSIONEDI
MARCATORIDELLASENESCENZAINMOLTECELLULE)NMODOSIMILE GLIAUMENTI
DELLESPRESSIONEDIPSONOASSOCIATICONCONDIZIONIDIARRESTODELLA
PROLIFERAZIONE COMELINIBIZIONEDELLACRESCITACELLULAREINDOTTADAL4'&E
4UTTAVIA STUDIRECENTIHANNOSTABILITOCHEÒILRAPPORTOSTECHIOMETRICOTRA
PELECHINASIADElNIREILRUOLODIP1UANDOQUESTORAPPORTOÒBASSO
PFACILITALASSEMBLAGGIODEICOMPLESSICHINASICI DETERMINANDOLALORO
ATTIVAZIONE1UANDOINVECEILRAPPORTOÒALTO PAGISCEDAINIBITOREDELLE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CHINASIEBLOCCALAPROGRESSIONEDELCICLOCELLULARE0ERCONTRO LASSO
CIAZIONEDIPCONLECHINASIDETERMINASEMPREUNARIDUZIONEDELLALORO
ATTIVITËEQUINDIDELLAPROLIFERAZIONECELLULAREAPRESCINDEREDALRAPPORTO
STECHIOMETRICO.ONOSTANTEPNONSIAUNFATTOREDITRASCRIZIONEVERO
EPROPRIO ALCUNESUEFUNZIONIPOSSONOESSEREDOVUTEADEFFETTIINDIRETTI
SULLESPRESSIONEGENICA!DESEMPIO LINIBIZIONEDELLECDKDAPARTEDI
PDETERMINALADEFOSFORILAZIONEDIP2BELINIBIZIONEDEGLI%&FATTORI
DITRASCRIZIONE CHEREGOLANOMOLTIGENICOINVOLTINELLAREPLICAZIONEDEL
$.!ENELLAPROGRESSIONEDELCICLOCELLULAREPINTERAGISCEANCHECON
UNASERIEDIALTREPROTEINECHEHANNOUNPOTENZIALEEFFETTOSULLESPRESSIO
NEGENICACOMEC JUN !3+ APOPTOSIS SIGNAL REGULATINGKINASE E
'!$$,ARRESTODELCICLOCELLULARECAUSATODALLESPRESSIONEDIP
NONINDUCEAPOPTOSIEDALTRONDELAPOPTOSIP DIPENDENTENONRICHIEDE
LARRESTODELLACELLULAIN'INDOTTADAP
 PKIP.ONOSTANTELATTIVAZIONEDIPPOSSAESSERECONSIDERATARISPOSTA
DELLACELLULAMEDIATADAPALDANNOAL$.!EALLOSTRESSOSSIDATIVO
ALTRIINIBITORIDELCICLO COMEPKIP SONOINDOTTIDAFATTORIDIVERSICOME
IL4'&EPSEMBRAINOLTRERIVESTIREUNRUOLOIMPORTANTENELLACRESCITA
CELLULAREENELLADIFFERENZIAZIONEPERCHÏLASUAIPERESPRESSIONEINDUCEIL
DIFFERENZIAMENTOINDIVERSELINEECELLULARIPKIPFUINIZIALMENTEIDENTIl
CATOCOMEUNINIBITOREDELCOMPLESSOCICLINA% #$+,IPERESPRESSIONE
DIPINCELLULEINCULTURAARRESTAILCICLOCELLULARE)NGENERALELESPRES
SIONEDIPÒMAGGIOREINCELLULEQUIESCENTIEDIMINUISCEMANMANO
CHELECELLULERIENTRANONELCICLOCELLULARE-OLTISEGNALIANTIPROLIFERATIVI
COMELINIBIZIONEDACONTATTOELAZIONEDIAGENTICOMEL!-0CICLICO
ELARAPAMICINA DETERMINANOUNINCREMENTODEILIVELLIDIP)LRUOLO
CHIAVEDIPNELLAREGOLAZIONEDELCICLOCELLULAREÒDIMOSTRATODALSUO
TOPOKNOCKOUTP  CHEÒAFFETTODAGIGANTISMO STERILITËEAUMENTATA
TUMORIGENESI$IVERSIMECCANISMIPOST TRASCRIZIONALIREGOLANOILIVELLI
DIPCHEPUÛESSEREDEGRADATADALSISTEMAUBIQUITINAPROTEASOMAO
ATTRAVERSOUNCONTROLLOTRASLAZIONALE!UMENTATILIVELLIDIPSIRITROVANO
INCELLULEQUIESCENTI' ECIÛPUÛESSEREILRISULTATODIUNAUMENTATA
ASSOCIAZIONETRALM2.!DIPEDIPOLIRIBOSOMI,AFOSFORILAZIONEDI
PDAPARTEDELCOMPLESSOCICLINA% CDKPORTAALLASUADEGRADAZIONE
)LRELATIVOCONTRIBUTODICIASCUNODIQUESTIFENOMENINELREGOLAREP
lSIOLOGICAMENTERIMANESCONOSCIUTO,AFUNZIONEELESPRESSIONEDIP
POSSONOANCHEESSEREINmUENZATEDAVARIONCOGENI,AIPERESPRESSIONEDI
C MYCÒINGRADODICONTRASTARELARRESTODELCICLOCELLULAREINDOTTODAP
!NCHE2AS DASOLOOINSIEMEAC MYC ÒINGRADODIDIMINUIREILIVELLIDI
P!NCHELAPROTEINADELLADENOVIRUS%!PUÛINATTIVAREP4UTTAVIA
ILMECCANISMOPIáDIRECENTEPROPOSTOSULLAREGOLAZIONEDIPRIGUARDA
LASUACOMPARTIMENTALIZZAZIONESUBCELLULAREPINTERAGISCECONISUOI
BERSAGLIALLINTERNODELNUCLEOELASUADISLOCAZIONENELCITOPLASMAPO
TREBBEINATTIVARLOALLONTANANDOLODABERSAGLICELLULARIDIMAGGIORRILIEVO
!CONFERMADICIÛLADISLOCAZIONECITOPLASMATICADIPÒSTATARIPORTATA
INTUMORIELINEECELLULARIUMANE
 PKIP,APROTEINA PKIP PUÛINIBIRELATTIVITËCHINASICADEICOMPLESSI
CICLINA$ CDK $ CDK % CDK % CDKE! CDKINVITROEQUANDO
TRANSFETTATANELLALINEADIOSTEOSARCOMA3A/3DIFETTIVAPERPEP2B
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5( 

PROVOCALARRESTONELLAFASE'DELCICLO2ISPETTOALLESPRESSIONEDEGLI
ALTRIMEMBRIDELLAFAMIGLIA QUELLADIPÒTESSUTOSPECIlCAµINFATTI
ALTAMENTEESPRESSADURANTELOSVILUPPOEMBRIONALEMURINOSPECIALMENTE
INTESSUTICHENONPROLIFERANOATTIVAMENTEPÒLOCALIZZATAINUNARE
GIONECROMOSOMICA P CHEÒSOGGETTAFREQUENTEMENTEADELEZIONI
ORIARRANGIAMENTIINMOLTITIPIDITUMORECOMEILTUMOREDI7ILMS0ER
TALEMOTIVOPVIENECONSIDERATOUNPOTENZIALEGENEONCOSOPPRESSORE
,ESPRESSIONEDELLECICLINEEDEGLIINIBITORIDELLECHINASICICLINA DIPENDENTI
#+) ÒREGOLATAAVARILIVELLI,ADEGRADAZIONEDIALCUNECICLINEE#+)
COMEPKIP PWAF PKIPEP).+$AVVIENEPERMEZZODELSISTEMA
UBIQUITINA PROTEASOMA CHERAPPRESENTAPERTANTOUNNUOVOMECCANISMO
ATTRAVERSOILQUALELACELLULAREGOLAISEGNALIMITOGENIEANTIMITOGENI
))) ,AFAMIGLIADELRETINOBLASTOMA)TREMEMBRIDELLAFAMIGLIADELRETINOBLASTOMA
P2B P2BPEP RAPPRESENTANOUNODEIPIáCOMUNIBERSAGLIDELLAZIONE
DEICOMPLESSICICLINACDK4UTTIETREIMEMBRISONOFOSFOPROTEINENUCLEARICHE
REGOLANOLAPROGRESSIONEDURANTELAFASE'DELCICLOCELLULAREESONOIMPLICATEIN
VARIPROCESSIDIDIFFERENZIAZIONEOLTREACOSTITUIREUNBERSAGLIOCRITICOPERLATTIVITË
TRASFORMANTEDEIVIRUSA$.!,ATTIVITËDICIASCUNADIQUESTETREPROTEINE CHE
Ò REGOLATA DALLA FOSFORILAZIONE CONSISTE ESSENZIALMENTE NELLARRESTARE SPECIl
CAMENTELACRESCITADIALCUNELINEECELLULARIATTRAVERSOLINIBIZIONEDELLATTIVITË
DI DIFFERENTI FATTORI DI TRASCRIZIONE%& LA CUIESPRESSIONEÒNECESSARIAPERLA
PROGRESSIONEDELCICLOINFASE3
! P2B.ELLASUAFORMAIPOFOSFORILATAÒILPRINCIPALERESPONSABILEDELCONTROLLO
DELPASSAGGIORESTRICTIONPOINT DALLAFASE'ALLAFASE3DELCICLOCELLULARE
EDÒILPROTOTIPODELSOPPRESSORETUMORALE,ASUAPROTEINAÒATTIVANELLAFASE
'DELCICLOCELLULARE QUANDOÒIPOFOSFORILATA EDIVIENEPROGRESSIVAMENTE
FOSFORILATADURANTELAPROGRESSIONEINFASE'DELCICLO,IPERFOSFORILAZIONE
DETERMINALINATTIVAZIONEDIP2BIMPEDENDOILSUOLEGAMECONIFATTORIDI
TRASCRIZIONE%&'LI%&LIBERIPOSSONOCOSÖATTIVARELATRASCRIZIONEDIGENI
RICHIESTIPERLAPROGRESSIONEATTRAVERSOLAFASE3DELCICLO)COMPLESSICICLI
NA$CDKFOSFORILANO2BESONOALOROVOLTAINIBITIDALLE#+)$IVERSI
STUDIHANNODIMOSTRATONEITUMORIUMANILAMPLIlCAZIONEDELLACICLINA$
OMUTAZIONEDELLE#+)5NALTRADELLEFUNZIONIDIP2BÒQUELLADIINIBIRELA
SINTESIDEL$.!PÒUNFATTOREDITRASCRIZIONECHE INRISPOSTAALDANNO
DEL$.! ATTIVAPWAFCIPPÒNECESSARIOPERLAFORMAZIONEDICOMPLESSI
ATTIVICICLINA$CDK)NSUPPORTODELLATEORIADELLESISTENZADIUNINTERAZIONE
ACATENAP P P2B %&CISONODIVERSISTUDICHEDIMOSTRANOCHEUNEC
CESSODIP2BPUÛARRESTARELAPOPTOSIMEDIATADAPECHEALLARRESTODELLA
CRESCITAMEDIATODAPPUÛSEGUIRELAPOPTOSIOVERESPRIMENDO%& 
3TUDIRECENTIHANNORIVELATOALTERAZIONIGENETICHENEITUMORIUMANIACARICO
DELLEDIVERSECOMPONENTIDELLACATENA2BCICLINA$CDKP CARATTERIZ
ZATEDALLOSTESSORISULTATOlNALEINTERMINIDICONTROLLODELLAPROLIFERAZIONE
!DESEMPIO ALLIRREGOLAREATTIVAZIONEDEIFATTORIDICRESCITA%&SIPOSSONO
SOSTITUIREALTRIEVENTI COMELIPERESPRESSIONEDELLACICLINA$ODICDKO
LINATTIVAZIONEFUNZIONALEDIP2BOP/GNUNADIQUESTEALTERAZIONIPUÛ
ESSEREDOVUTAADIFFERENTIMECCANISMI CHEINTERESSANOA DIRETTAMENTEIL
GENE COMELADELEZIONEELAMUTAZIONEDIPOP2B OILRIARRANGIAMENTO
CROMOSOMICODELLACICLINA$EDICDKB LESPRESSIONEDELGENE COME
NELCASODELLAIPERESPRESSIONEDELLACICLINA$DOVUTAALLASUAATTIVAZIONEDA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PARTEDISPECIlCIFATTORIDICRESCITA$IRECENTE P2BÒSTATOANCHEIMPLICATO
NELLINDUZIONEDELLASENESCENZAATTRAVERSOLACCUMULOPOST TRASCRIZIONALEDI
PELACONSEGUENTEINIBIZIONEDELCOMPLESSOCICLINA%CDK1UESTACAPACITË
DIP2BDIINDURRESENESCENZAEARRESTODELLACRESCITAÒCOMPLETAMENTEABOLITA
DALLASSENZADIP SUGGERENDOCHELATTIVITËINIBITORIADIPÒCRITICAPER
QUESTESUESPECIlCHEFUNZIONI
" P2BPEP)NIBISCONOLATTIVITËDELCOMPLESSOCICLINA%CDKSENZA
CAUSARELACCUMULODIPSONOINOLTREINGRADODILEGARESTABILMENTEIL
COMPLESSOCICLINA!CDK2BPSIASSOCIAAGLI%&DURANTELAFASE
DIQUIESCENZADELCICLO' ECONTRIBUISCEAMANTENERELOSTATODISILENZIO
TRASCRIZIONALE)LIVELLIDIP2BPSONOREGOLATIESSENZIALMENTEALIVELLODI
DEGRADAZIONEPROTEASOMICA$IRECENTEABBIAMODIMOSTRATOCHELINDUZIONE
DELLESPRESSIONEDIP2BPÒINGRADODIINIBIRESPECIlCAMENTELATTIVITË
CHINASICAASSOCIATAALLACICLINE!ED%INDUCENDOINTALMODOILIVELLIDIP
LACUIDEGRADAZIONEÒASUAVOLTAREGOLATADALLAFOSFORILAZIONEDAPARTEDEI
COMPLESSICICLINA%CDK#IÛSUGGERISCECHEP2BPEPPOSSANO
COOPERARENELREGOLARELAPROLIFERAZIONECELLULAREEDÒINACCORDOCONUNALTRO
STUDIOINCUILARRESTODELLACRESCITADELLECELLULE#!/6INDOTTADALLACIDO
RETINICOSIRImETTEINUNAUMENTODIENTRAMBIICOMPLESSIPCICLINA%E
P2BP%&

-ECCANISMIDITUMORIGENESI
,APRIMADIRETTAEVIDENZADELLEGAMETRACICLOCELLULAREETRASFORMAZIONENEOPLASTICA
VENNEDALLOSSERVAZIONECHELEPROTEINEADENOVIRALI%! PRODOTTEDALLACELLULAOSPITE
DOPOLINFEZIONEDAADENOVIRUS SILEGAVANOALCOMPLESSOCICLINA!CDK,EONCOPROTEINE
%!HANNOLACAPACITËDIIMMORTALIZZARECELLULEPRIMARIEE INCOOPERAZIONECONALTRI
ONCOGENIPERES RASO%" DITRASFORMARELECELLULEDICUISONOOSPITI!LTREMOLECOLE
COINVOLTENELLAREGOLAZIONEDELCICLOCELLULARE COMEP2B P2BP PEPSONO
BERSAGLICELLULARIDELLE%!)MAGGIORIEVENTICHEREGOLANOLAPROLIFERAZIONECELLULAREE
LADIFFERENZIAZIONESIVERIlCANODURANTELAFASE'DELCICLOCELLULARE,EPIáIMPORTANTI
ALTERAZIONIDURANTELATUMORIGENESISIVERIlCANOACARICODELLEMOLECOLECHEREGOLANO
POSITIVAMENTEENEGATIVAMENTEQUESTAFASEDELCICLO
) !LTERATAREGOLAZIONEDELLECICLINEDIFASE',ALTERATAESPRESSIONEDELLECICLINE
DURANTELEFASIDELCICLOCELLULAREHAUNRUOLODETERMINANTENELLAPATOGENESIDI
VARIENEOPLASIEDIORIGINEEPITELIALEEDEMATICA4ABELLA ,ACICLINA$FU
INIZIALMENTE IDENTIlCATA COME ONCOGENE 02!$ CHE Ò RIARRANGIATO E IPERE
SPRESSONEGLIADENOMIDELLAPARATIROIDE3UCCESSIVAMENTELATRASLOCAZIONEOIL
RIARRANGIAMENTODELGENEDELLACICLINA$CONCONSEGUENTEIPERESPRESSIONEDELLA
PROTEINASONOSTATIRISCONTRATINEILINFOMICENTROCITICI MENTRELASUAAMPLIlCAZIONE
ÒSTATAIDENTIlCATANEL DEICARCINOMIDELLAMAMMELLAEDELLALARINGEE
INCIRCAUNTERZODEICARCINOMIDELLESOFAGO COSÖCOMENELCARCINOMARENALEE
INQUELLOPOLMONARENONAPICCOLECELLULE.EITUMORIDELLAMAMMELLA ESOFAGO
ELARINGELAMPLIlCAZIONEELIPERESPRESSIONEDELLACICLINA$CORRELACONUNA
PROGNOSISFAVOREVOLE)LGENEDELLACICLINA$ÒSITUATOINUNAREGIONEALTERATA
NEITUMORIACELLULEGERMINALIEDÒAMPLIlCATONELLELEUCEMIELINFATICHECRONICHE
!LTERAZIONIDELLACICLINA$SONOPRESENTINELDEICASIDIRETINOBLASTOMA
LINFOMAELEUCEMIALINFATICAACUTA,ALTERATAESPRESSIONEDELLACICLINA%ÒSTATA
RISCONTRATANELLAMAGGIORANZADEICARCINOMIDELLAMAMMELLAELASUAAMPLIlCA
ZIONEINTUTTELELINEEDICARCINOMAMAMMARIOUMANOTESTATE SUGGERENDOCHELA
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5( 

SUADEREGOLAZIONEPOSSAINDURRETRASFORMAZIONETUMORALE,ALTERATAESPRESSIONE
DELLACICLINA%CORRELADIRETTAMENTECONLAGGRESSIVITËTUMORALENEICARCINOMI
MAMMARIEAPPARECONlNATAALTESSUTOTUMORALENONCOINVOLGENDOILCORRISPON
DENTETESSUTONORMALEADIACENTE0ERTANTO LACICLINA%PUÛESSERECONSIDERATAA
TUTTIGLIEFFETTIUNFATTOREPROGNOSTICONEITUMORIMAMMARI,ASUAESPRESSIONE
POTREBBERAPPRESENTAREUNMARKERPERLIDENTIlCAZIONEDIALTERAZIONIPRECANCEROSE
FAVORENDOLASELEZIONEDIUNAPOPOLAZIONEADALTORISCHIODISVILUPPAREUNCARCI
NOMADASOTTOPORREEVENTUALMENTEACHEMIOPREVENZIONE!MPLIlCAZIONIDELLA
CICLINA%SONOSTATEANCHERISCONTRATEINALCUNEFORMEAGGRESSIVEDILEUCEMIA
PROLINFOCITICA COSÖCOMENELCARCINOMADELPOLMONE STOMACO RENE PROSTATAE
COLON,AIPERESPRESSIONEDELLECDKSEMBRALEGATAACERTITIPITUMORALI)NFATTI
LAUMENTATAESPRESSIONEDICDKECDKÒFREQUENTEMENTEPRESENTENEISARCOMI
DEITESSUTIMOLLIENEIGLIOMI,AMPLIlCAZIONEDICDKÒSTATAINVECERIPORTATA
NELLENEOPLASIEDELCOLON
,IDENTIlCAZIONE DI ALTERAZIONI A CARICO DELLE CICLINE O DELLE LORO CHINASI PUÛ
FORNIREUTILIINFORMAZIONIAIlNIDELLADIAGNOSIEDELLAPROGNOSIDELLENEOPLASIE
OLTREARAPPRESENTAREUNBERSAGLIOMOLECOLAREPERLAPREVENZIONEFARMACICHE
MIOPREVENTIVI ELATERAPIATERAPIAGENICA 
)) !LTERAZIONEDEIMECCANISMIDIREGOLAZIONENEGATIVA0OICHÏGLIINIBITORIDELLE
CDKFUNZIONANOFONDALMENTECOMEGENIONCO SOPPRESSORI LALOROPERDITAGIOCA
UNRUOLOIMPORTANTENELLINSORGENZADEITUMORIUMANI4ABELLA ,APERDITA
DIP PEPDOVUTAAMUTAZIONE DELEZIONEOMETILAZIONEDELGENEÒSTATA
OSSERVATAINUNAGRANDEVARIETËDITUMORIPMAPPASULCROMOSOMAP UNA
REGIONE CHE VA FREQUENTEMENTE INCONTRO A DELEZIONE GENICA POICHÏ -43 Ò
ADIACENTEA-43 LAMAGGIORANZADELLEDELEZIONIOMOZIGOTICHERIMUOVONOP
lNISCONOANCHEPERRIMUOVEREPNELLECELLULETUMORALI,ADELEZIONEDIP
ÒSTATARIPORTATANELMELANOMAFAMILIARE NELCANCRODELPOLMONE DELLESOFAGO
DEL PANCREAS DEL RENE DELLA PROSTATA E DELLOVAIO ,E DELEZIONI OMOZIGOTI DI
PRAPPRESENTANOUNFATTOREDIRISCHIOPERLARECIDIVAELASOPRAVVIVENZANELLA
LEUCEMIA LINFATICA ACUTA!NCHE LA FREQUENZA DI MUTAZIONI DI P Ò SECONDA
PERINCIDENZASOLOAQUELLADIP,APERDITADIFUNZIONEDIPINCREMENTALA
FOSFORILAZIONEDIP2B DETERMINANDOLOSTESSOEFFETTOCAUSATODALLAIPERESPRES
SIONEDELLACICLINA$ODELLACDK4ALEEVENTOSIVERIlCAANCHEDIFREQUENTEIN
ALCUNITUMORIDOVESIRITROVANOALTERNATIVAMENTELAPERDITADIPODIP2B,A
IPERESPRESSIONEDIP).+!PREVIENELAPROLIFERAZIONENELLECELLULEP2BPOSITIVE
MAÒINEFlCACENELLECELLULEP2BNEGATIVE INCLUSELECELLULEEMBRIOlBROBLASTI

4ABELLA)NIBITORIDELLECHINASICICLINA DIPENDENTICDK

)NIBITORE 'ENE -ECCANISMO 0OTENZIALINEOPLASIE


).+!
P P-43 )NIBISCEILCOMPLESSOCICLINACDK -ELANOMA GLIOMA LEUCEMIA PAN
CREAS ESOFAGO PROSTATA OVAIO
).+"
P P-43 ,EGAESEQUESTRACDKECDK -ELANOMA LEUCEMIA TESTAECOLLO
POLMONE
WAFCIP
P P )NIBISCEICOMPLESSICICLINACDK 6ASTONUMERO
DELLAFASE'ED3
KIP
P P )NIBISCE IL COMPLESSO CICLINA 0ROSTATA MAMMELLA OVAIO ASTROCI
%CDK TOMI POLMONE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CHEDITOPO-%& NULLIZIGOTIPER2B,AIPERESPRESSIONEDIP).+!ÒANCHEIN
GRADODIINDURRELARRESTOIN'INVARIELINEETUMORALI4UTTAVIA LASUAATTIVITË
ÒSTRETTAMENTEDIPENDENTEDALLAPRESENZADIUNP2BFUNZIONALEP).+!NONÒ
SOLOUNINIBITOREDELCOMPLESSOCICLINA$CDK MAPUÛANCHEINTERFERIRECONIL
SUOASSEMBLAGGIOSOSTITUENDOSIALLACICLINA$ALLINTERNODELCOMPLESSOQUANDO
ÒIPERESPRESSO
,APÒTRASCRIZIONALMENTEINDOTTADAP LACUIFUNZIONEÒASSENTEINUNAVASTA
SERIEDINEOPLASIE.EITUMORICHEHANNOPERSOPSPESSOANCHEPÒASSENTE
O RIDOTTA 3TUDI DI IMMUNOISTOCHIMICA HANNO DIMOSTRATO CHE LESPRESSIONE DI
PDIMINUISCENELTESSUTOTUMORALERISPETTOALCORRISPONDENTETESSUTONORMALE
,ESPRESSIONEDIPCORRELACONLINTERVALLOLIBERODAMALATTIAELASOPRAVVIVENZA
NELCARCINOMADELLAMAMMELLAEDELRENE0IáDIRECENTEÒSTATODIMOSTRATOCHELA
PERDITADIESPRESSIONEDIPÒASSOCIATAADUNARIDOTTASOPRAVVIVENZAINPAZIENTI
AFFETTIDACARCINOMADELLAMAMMELLA DELLOVAIO DELLAPROSTATA DELCOLONEDEL
POLMONE,APERDITADIPÒDOVUTAADUNAUMENTODELLASUADEGRADAZIONEPRO
TEASOMICASIANEITUMORIDELCOLONCHEDELPOLMONE)NALCUNELINEECELLULARIDI
CANCROILLIVELLODIESPRESSIONEDIPÒAUMENTATOERISULTACORRELATOCONILIVELLI
DICICLINA$ECICLINA%1UESTOINCREMENTOSEMBRASIADOVUTOALLESISTENZADI
UNMECCANISMODIOMEOSTASIATTRAVERSOILQUALELACELLULACERCADIOVVIAREAGLI
EFFETTIDIPROLIFERAZIONEINCONTROLLATACAUSATIDALLAIPERESPRESSIONEDELLECICLINE
)GENICHEINIBISCONOLAPROLIFERAZIONECELLULARESONOECCELLENTICANDIDATICOME
GENIONCOSOPPRESSORI)NOLTREÒSTATODIMOSTRATOCHEPÒAPLO INSUFlCIENTEPER
LA SOPPRESSIONE TUMORALE E MENTRE LA SUA INATTIVAZIONE OMOZIGOTE Ò ESTREMA
MENTERARA LASINGOLAPERDITAALLELICAÒSTATAFREQUENTEMENTEOSSERVATAINTUMORI
PRIMITIVIUMANI,ACOMPLESSAREGOLAZIONEPOST TRASCRIZIONALEDIPSUGGERISCE
CHENELLASUAREGOLAZIONESIANOIMPLICATIMECCANISMIDIVERSIDALLAMUTAZIONE
%VIDENZEDELCOINVOLGIMENTODIPNELLAPROGRESSIONEDEITUMORIUMANIVENGONO
DAUNASERIEDISTUDIINCUIÒSTATODIRETTAMENTEMISURATALESPRESSIONEDIPIN
CAMPIONIDITUMORETRAMITEIMMUNOISTOCHIMICA)LNUMERODITUMORIANALIZZATI
INQUESTIULTIMIANNIÒESTREMAMENTEAUMENTATOEHARINFORZATOILRUOLODIP
COMEMARCATOREPROGNOSTICONEITUMORIUMANI
P2BÒSTATOILPRIMOGENEONCOSOPPRESSOREADESSERECLONATO2BMAPPASULCRO
MOSOMAQ,INATTIVAZIONEOMOZIGOTEDIP2BÒSTATARISCONTRATAINDIVERSI
TUMORIELASUAFUNZIONERISULTAALTERATAINUNALTAPERCENTUALEDITUMORIUMANI
.EGLIULTIMIANNIUNVASTONUMERODISTUDIHAESAMINATOILSIGNIlCATOPROGNO
STICOEDIAGNOSTICODIP2BNEITUMORIUMANI,ESPRESSIONEDIP2BÒUNFATTORE
PROGNOSTICOINDIPENDENTEINDIVERSENEOPLASIECOMPRESALALEUCEMIAMIELOIDE
ACUTA ILCARCINOMAPOLMONARENONAPICCOLECELLULE ILCARCINOMAPAPILLAREDELLA
TIROIDE DELRENE DELLAPROSTATAENELCARCINOMAOVARICO
P2BPMAPPASULCROMOSOMAQ UNAREAINCUIDELEZIONISONOSTATE
RISCONTRATEINDIVERSITUMORIINCLUSOILCARCINOMADELLAMAMMELLA DELLOVAIO DEL
FEGATOEDELLAPROSTATA,ARIDOTTAESPRESSIONEDIP2BPÒASSOCIATAADUNA
RIDOTTASOPRAVVIVENZANELMELANOMADELLACOROIDE NELCARCINOMADELLENDOME
TRIO DELPOLMONEEDELLAPROSTATA-UTAZIONIDELSUOGENESONOSTATERISCONTRATE
INDIVERSELINEECELLULARIETUMORIPRIMITIVITRACUICARCINOMIDELPOLMONE DEL
LENDOMETRIO DELNASOFARINGEENELLINFOMADI"URKITT!LLOSCOPODIINDAGARE
LATTIVITËDISOPPRESSIONEDIP2BP ABBIAMOCREATOUNSISTEMADIESPRESSIONE
GENICA REGOLATO DALLA TETRACICLINA CON IL QUALE POTER CONTROLLARE LESPRESSIONE
DI P2BP IN CELLULE DI TUMORE CEREBRALE DI HAMSTER INDOTTO DA *# VIRUS
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5( 

&IG,INDUZIONEDIP2BPINIBISCELACRESCITATUMORALEINVIVO4OPINUDIINCUISONOSTATEINIETTATE
LECELLULEDICONTROLLOCONLATETRACICLINA! LECELLULEDICONTROLLOSENZATETRACICLINA" LE(*#IN
ASSENZADIINDUZIONEDIP2BP# ELE(*#INCUIP2BPÒINDOTTO

,INDUZIONEDIP2BPHADETERMINATOUNARIDUZIONEDELDELLAMASSA
TUMORALEEDÒSTATAINGRADODIOPPORSIALLATRASFORMAZIONEMEDIATADA*#V&IG
 ,ASOMMINISTRAZIONEMEDIANTERETROVIRUSDIP2BPNELLALINEATUMORALE
DIPOLMONE(HAINIBITOPOTENTEMENTELATUMORIGENESISIAINVIVOCHEINVITRO
EDILTUMOREÒDIMINUITODIDIMENSIONEINMANIERASTATISTICAMENTESIGNIlCATIVA
INRAPPORTOAICONTROLLI1UESTIDATI SEBBENEPRELIMINARI SUPPORTANOFORTEMENTE
UNRUOLODIONCOSOPPRESSOREPERP2BP

"IBLIOGRAlA
-AC,ACHLAN4+ 3ANG. 'IORDANO!#YCLINS CYCLIN DEPENDENTKINASESANDCDKINHIBITORSIMPLICATIONS
INCELLCYCLECONTROLANDCANCER#RIT2EV%UKARYOT'ENE%XPR  
-ASCIULLO6 'IORDANO!2OLEOFTHE2ETINOBLASTOMAFAMILYINCELLCYCLEPROGRESSIONANDGROWTHCONTROL)N
#ELLCYCLEANDGROWTHCONTROL"IOLOGICALREGULATIONANDCANCERED .EW9ORK 7ILEY ,ISS 
-URAKAMI3- 6ANDEN6OUDE'&2EGULATIONOFTHECELLCYCLE)N-ENDELSOHN* (OWLEY0- )SRAEL-!
,IOTTA,EDS 4HEMOLECULARBASISOFCANCERED 0HILADELPHIA 3AUNDERS 
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5( 

Ç «œ«ÌœÃˆÊiÊÃi˜iÃVi˜â>ÊViÕ>Ài
>ÃȓœÊœ«iâ

!POPTOSI
5NODEIMECCANISMIATTRAVERSOCUIVIENEMANTENUTALOMEOSTASICELLULAREÒCOSTITUITO
DALLAMORTEPROGRAMMATADELLACELLULAOAPOPTOSI5NPROGRAMMAAPOPTOTICOÒPRESENTE
INFORMALATENTEINOGNICELLULADELLORGANISMO5NAVOLTAATTIVATO COMPORTALAMORTE
DELLACELLULAATTRAVERSOVARIETAPPECHEDURANO MINUTIELACOMPLETADEGRADAZIONE
ERIMOZIONEDEICORPIAPOPTOTICI&IG ENTROORESENZAINDUZIONEDIUNAREAZIONE
INlAMMATORIA ADIFFERENZADIQUANTOSIVERIlCANELLAMORTECELLULAREMEDIANTENECROSI
VEDICAP 
) !PPARATOAPOPTOTICOµCOSTITUITODADUECOMPONENTICHERAPPRESENTANOSENSORI
EDEFFETTORI)SENSORI DEPUTATIACONTROLLARELAMBIENTEINTERNOEDESTERNODELLA
CELLULAPERVALUTARESELECONDIZIONIESISTENTISONOTALIDAMANTENERLAINVITAO
INDURLAAMORTE SONORECETTORIDISUPERlCIECHELEGANOFATTORIDISOPRAVVIVENZA
CIOÒ FATTORICHETRASPORTANOSEGNALIDISOPRAVVIVENZA QUALI)'& )E)'& ))CHE
SILEGANOA)'& )2E), CHESILEGAA), 2 OFATTORIDIMORTECIOÒFATTORI
CHETRASPORTANOSEGNALICHEINDUCONOLAPOPTOSICELLULARE QUALI&ASLIGANDCHE
SILEGAALRECETTORE&ASE4.&DCHESILEGAALRECETTORE4.& 2 OPPURELEGANO
MOLECOLEINTRACELLULARICHEATTIVANOILPROGRAMMAAPOPTOTICOINRISPOSTAASTRESS
OALLAPRESENZADIALTERAZIONIQUALI PERESEMPIO DANNOIRREPARABILEAL$.!
'LI EFFETTORI TERMINALI DELLAPOPTOSI SONO UNA SERIE DI PROTEINE INTRACELLULARI
DENOMINATECASPASICYSTEINEASPARTATEPROTEASES CASPASES 
)GENIINTERESSATINELLAMORTECELLULAREPROGRAMMATASONOSTATIINDIVIDUATINEL
NEMATODE#AENORHARBTIDISELEGANSESONODETTIGENICED#ELEGANSDEATH $UE
GENICED ECED  INDUCONOLAPOPTOSIINTUTTELECELLULESOMATICHE MENTREIL
GENECED LAINIBISCE)LGENECED CODIlCAUNACISTEINAPROTEASIINGRADODI
CLIVAREISUBSTRATIDOPOLACIDOASPARTICOCISTEINAPROTEASICONSPECIlCITËPER
LASPARTATO CIOÒCASPASI .EIMAMMIFERIESISTONOALMENOGENIANALOGHIA

&IG  2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI ASPETTI MORFOLOGICI DELLAPOPTOSI! #ELLULA NORMALE "
#ONDENSAZIONEDELLACROMATINAEFRAMMENTAZIONEDELNUCLEO#0LICATUREDELLAMEMBRANACELLULARE$
#ORPIAPOPTOTICI


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CED CHECODIlCANOLECASPASI 1UESTEPROTEASIESISTONOINFORMAINATTIVA


PRO CASPASI INTUTTELECELLULE MAPOSSONOESSEREATTIVATEMEDIANTECLIVAGGIO
PROTEOLITICOALIVELLODEIRESIDUIDIASPARAGINA,EPRIMECASPASIADESSEREATTIVATE
SONOLECASPASIECHEINIZIANOUNACASCATADIEVENTIBIOCHIMICIALLAlNEDEI
QUALICÒLATTIVAZIONEDELLACASPASICHEAGISCESUVARIEPROTEINESUBSTRATOLA
CUIALTERAZIONEDETERMINALEMODIlCAZIONIMORFOLOGICHERISCONTRABILINELLAPOP
TOSI
)SEGNALICHEATTIVANOLECASPASISEGUONODUEVIEPRINCIPALIA VIAESTRINSECA
MEDIATADARECETTORIDISUPERlCIEB VIAINTRINSECA ATTRAVERSOIMITOCONDRI3EB
BENEQUESTIDUEPATHWAYSSIANOSPESSOCONSIDERATISEPARATAMENTE ESISTETRADI
LOROUNAMPIOCROSS TALK
! 6IAESTRINSECA1UESTAVIAUTILIZZAIRECETTORIDISUPERlCIEDEATHRECEPTORS
APPARTENENTIALLAFAMIGLIA4.&2 IPIáNOTIDEIQUALISONO4.&2E&AS&IG
 1UESTIRECETTORISONOTRIMERIATTIVATIDALLINTERAZIONE RISPETTIVAMENTE
DI4.&E&ASLIGAND&AS, ECONTENGONOUNDOMINIOINTRACELLULAREDEATH
DOMAIN CHE INSEGUITOALLATTIVAZIONEDELRECETTORE LEGAILCOMPLESSO$)3#
$EATH )NDUCING3IGNALING#OMPLEX CONCONSEGUENTEATTIVAZIONEDIUNA
CASCATADICASPASI)LDEATHDOMAINDI&ASLEGALAPROTEINAADATTATRICE&!$$
&AS ASSOCIATEDDEATHDOMAIN CHERICHIAMALACASPASIDETERMINANDONEIL
CLIVAGGIOELATTIVAZIONE
.ELCASODI4.&2 INVECE VIENELEGATALAPROTEINAADATTATRICE42!$$4.&
RECEPTOR ASSOCIATEDDEATHDOMAIN CHE ASUAVOLTA INTERAGISCECON&!$$
CONATTIVAZIONEDELLACASPASIEDAPOPTOSI COMEAVVIENECON&!342!$$

&IG6IAESTRINSECADELLAPOPTOSIMEDIATADA4.&2,ECONSEGUENZEDELLINTERAZIONETRA4.&2EDIL
SUOLIGANDODIPENDONODALLASITUAZIONESPECIlCAINCUISITROVALACELLULA)LDEATHDOMAINDELRECETTORELEGA
LAPROTEINAADATTATRICE42!$$CHEPUÛINTERAGIRECON&!$$ATTIVANDOLACASPASICHEINIZIALACASCATA
APOPTOTICA1UESTOPROCESSOÒINIBITODA)!0!LTERNATIVAMENTE 42!$$PUÛRECLUTARE2)0E)++)K"
KINASE CONRILASCIODELFATTOREDITRASCRIZIONE.&K"DALSUOINIBITORE)K".&K"ÒTRASLOCATONELNUCLEO
EDATTIVALATRASCRIZIONEDEIGENICHECODIlCANOPROTEINEDISOPRAVVIVENZAPERES )!0 ANTAGONIZZANDO
INTALMODOLAZIONEDEIFATTORIPROAPOPTOTICI
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5( 

DALTRAPARTE PUÛANCHELEGARE42!& 4.& 2ECEPTOR!SSOCIATED&ACTOR 


CHEPUÛRICHIAMARELEPROTEINE)!0INHIBITOROFAPOPTOSISPROTEINS LEQUALI
SILEGANOA$)3#EDINIBISCONOLATTIVAZIONEDELLACASPASI
42!& PUÛANCHEINTERAGIRECONCOMPONENTIDELLACASCATADELLE-!0CHINASI
DETERMINANDOLATTIVAZIONEDI*.+*UN . TERMINALKINASE EDIC JUN)NlNE
42!$$PUÛLEGARSIA2)0RECEPTOR INTERACTINGPROTEIN CONATTIVAZIONE
DELFATTOREDITRASCRIZIONE.&K"CHEANTAGONIZZAILPROGRAMMAAPOPTOTICO
ATTIVANDOLESPRESSIONEDIMOLECOLECHEFAVORISCONOLASOPRAVVIVENZA QUALI
)!0EC &,)0 CHEÒUNINIBITOREDIRETTODELLATTIVAZIONEDELLACASPASI
)MPLICATINELPROCESSOAPOPTOTICOSONOANCHE42!),4.& RELATEDAPOPTOSIS
INDUCINGLIGAND EISUOIRECETTORI42!), 2E42!), 2,ACASCATADEI
SEGNALIINTRACELLULARIINDOTTADA42!),ÒSIMILEAQUELLADI4.&2
" 6IAINTRINSECA)NSEGUITOASTRESSCELLULARE LEPROTEINEPROAPOPTOTICHE"AX
EO"AKINDUCONOILRILASCIONELCITOPLASMADELCONTENUTODELLAMEMBRANA
MITOCONDRIALE INCLUSOILCITOCROMO#&IG )LCITOCROMO#FORMAUN

&IG6IAINTRINSECADELLAPOPTOSI)NCONDIZIONIDISTRESSCELLULARE LEMOLECOLEPROAPOPTOTICHE"AXEO
"AKINDUCONOILRILASCIODELCONTENUTOINTERMEMBRANARIOMITOCONDRIALEPERES CITOCROMO# $)!",/
!)& (TRA )LCITOCROMO#SILEGAAD!0!& EDINSIEMEAD!40FORMALAPOPTOSOMA1UESTOATTIVALA
CASPASICHE ASUAVOLTA DËLAVVIOALLACASCATAAPOPTOTICACHECULMINACONLAMORTECELLULARE,APROTEINA
$)!",/PARTECIPAALPROCESSOINIBENDOLEPROTEINEINIBITRICIDELLAPOPTOSI E QUINDI RIMUOVENDOLINI
BIZIONEDIQUESTESULLACASPASI)LPROCESSOAPOPTOTICOPUÛESSEREATTIVATOANCHEDALDANNOAL$.!CHE
INDUCELATTIVAZIONEDIPCHE TRALALTRO PROMUOVELATRASCRIZIONEDELLEMOLECOLEPROAPOPTOTICHE.OXA
E05-!)LPROGRAMMAAPOPTOTICOÒANTAGONIZZANODA"CL CHEPUÛBLOCCAREILRILASCIODICITOCROMO#
)FATTORIDICRESCITAPOSSONOANTAGONIZZARELAPOPTOSIINPARTEATTRAVERSOLATTIVAZIONEDIFATTORIDISOPRAV
VIVENZA QUALI!KTCHEPUÛFOSFORILAREEDINATTIVAREMOLECOLEPROAPOPTOTICHE QUALI"AD
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

COMPLESSOCONLAPROTEINAADATTATRICE!PAF APOPTOTICPROTEASEACTIVATING
FACTOR  ED!401UESTOCOMPLESSO NOTOCOMEAPOPTOSOMA SILEGAALLA
PRO CASPASIATTIVANDOLA)NIZIA COSÖ LACASCATAAPOPTOTICACHECONDUCE
ALLATTIVAZIONEDELLACASPASIEMORTEDELLACELLULA1UESTOPROCESSOPUÛ
ESSERESTIMOLATODAUNDANNOAL$.!CONATTIVAZIONEDIP
0ARTECIPANOALPROCESSOAPOPTOTICOVARIALTRIFATTORIRILASCIATIDAIMITOCONDRI
TRACUILAPROTEINA$)!",/ LAQUALEINIBISCEGLIINIBITORIDELLAPOPTOSIPER
ES )!0 CONSENTENDOCHEQUESTAPOSSAPROCEDERE
)) ,A&AMIGLIA"CL )NCONDIZIONIlSIOLOGICHEESISTEUNEQUILIBRIOTRAFATTORIPROA
POPTOTICIEFATTORIANTIAPOPTOTICI4ABELLA !LLAFAMIGLIA"CL APPARTENGONO
MEMBRICONENTRAMBELEFUNZIONI"CL  ILPRIMOMEMBRODELLAFAMIGLIAADESSERE
IDENTIlCATO "CL 8,E-CL HANNOFUNZIONIANTIAPOPTOTICHE MENTRE"AXE"AK
ANTAGONIZZANOTALEFUNZIONE4UTTIQUESTIMEMBRIDELLAFAMIGLIAHANNODOMINI
MULTIPLIDENOMINATI"("CL (OMOLOGYDOMAINS !DUNTERZOGRUPPO INVECE
APPARTENGONOMOLECOLEQUALI"ADE"IM CHEHANNOUNSINGOLODOMINIO"( PER
CUISONODENOMINATE"( ONLYMOLECULES ESVOLGONOFUNZIONIIMPORTANTINEL
PROMUOVERELAPOPTOSI
"CL E"CL 8,SIRITIENEAGISCANOLOCALIZZANDOSISUIMITOCONDRIEMANTENENDONE
LINTEGRITËPERCUINONVIENERILASCIATOCITOCROMOEALTRICOMPONENTIINTRAMEM
BRANARI!LTERNATIVAMENTE POTREBBERO AGIRE INIBENDO LA FUNZIONE DEI MEMBRI
PROAPOPTOTICIDELLAFAMIGLIA
"AXE"AKSONOCOINVOLTINELLAPOPTOSIINIZIATADAIMITOCONDRI,EMOLECOLE"(
ONLY INVECE HANNOUNRUOLONELLATRASMISSIONEDEISEGNALI&IG 6ARISTIMOLI

4ABELLA-OLECOLEANTIAPOPTOTICHEEPROAPOPTOTICHE

!NTIAPOPTOTICHE 0ROAPOPTOTICHE
&AMIGLIA"CL  "CL  "CL 8, -CL  "AX "AK "CL 83 "IM
"ID "AD
"CL FOSFORILATO
"CL CLIVATODACASPASI

#ASPASI #ASPASI3 B #ASPASI,   


#ASPASINITROSILATA #ASPASI  
#ASPASIFOSFORILATA

(EAT SHOCKPROTEINS (SP (SP (SP (SP


#)07!& +IP
#ICLOCELLULARE P P P
#HINASI 0)+ *.+C *UN. TERMINALKINASE
!KT0+"
0+#
-!0+

,IPIDI #ERAMIDE $IACILGLICEROLO

!LTRI )!0 $EATHRECEPTORS&AS 42!),


&,)0
.&K"

0)+ FOSFATIDIL INOSITOLOCHINASI0+# PROTEINCHINASI#)!0 INHIBITOROFAPOPTOSISPROTEINS&,)0


&,)#%INHIBITORYPROTEIN.&K" NUCLEARFACTORKAPPA"*.+ C *UN. TERMINALKINASE42!), 4.&
RELATEDAPOPTOSISINDUCINGLIGAND
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5( 

&IG)NTERAZIONITRAPROTEINEDELLAFAMIGLIA"CL 

APOPTOTICIPOSSONOINDURRELATTIVAZIONEDIQUESTEMOLECOLECHESITRASFERISCONONEI
MITOCONDRIEDINIZIANOLAPOPTOSIDIPENDENTEDA"AX"AK,EMOLECOLE"( ONLY
POTREBBEROAGIREATTIVANDO"AXE"AKOINIBENDO"CL E"CL 8,
5NESEMPIODICOMELEMOLECOLECOINVOLTENELLAVIAINTRINSECAEDINQUELLAESTRIN
SECADELLAPOPTOSIPOSSANOCOLLOQUIARETRADILOROÒRAPPRESENTATODA"ID&IG 
1UESTOÒUNBERSAGLIODELLACASPASI ATTIVATONELLAVIAESTRINSECA CHEPROVVEDEAL
SUOCLIVAGGIO,ARISULTANTEFORMATRONCATAT"ID PUÛTRASLOCARENEIMITOCONDRI
DOVESTIMOLALAOLIGOMERIZZAZIONEDI"AXE"AKCONRILASCIODELCITOCROMO#
!LTREPROTEINE PERES"AD POSSONOCONTRIBUIREALPROCESSOAPOPTOTICOINIBENDO
"LC 
))) 4RASDUZIONEDEISEGNALIEDALTERAZIONEDELLAREGOLARIZZAZIONEDELLAPOPTOSI
NEI TUMORI /LTRE AD ALTERAZIONI A CARICO DI GENI CHE CODIlCANO COMPONENTI
ESSENZIALIDELPROCESSOAPOPTOTICO NEITUMORISONOSTATEIDENTIlCATEALTERAZIONI
ANCHEDIGENICHEHANNOIMPORTANZANELLAREGOLAZIONEDELLESPRESSIONEDIGENI
IMPLICATINELLAPOPTOSIODELLEPROTEINEDAESSICODIlCATE3ITRATTADINUMEROSI
FATTORIDITRASCRIZIONEEDIRECETTORIDIFATTORIDICRESCITA$UEPATHWAYSIMPORTANTI
ATTRAVERSOIQUALIVIENESOPPRESSALAPOPTOSISONOQUELLIRELATIVIA.&K"E!KT
! .&K")FATTORIDITRASCRIZIONEDELLAFAMIGLIA.&K"INDUCONOLESPRESSIONE
DIMOLTIGENIANTIAPOPTOTICI&IG CHECOMPRENDONOMEMBRIDELLAFA
MIGLIA"CL "CL 8, "m  MEMBRIDELLAFAMIGLIA)!0C)!0 E&,)0
UNANTAGONISTADELLACASPASI.&K"PUÛANCHEINIBIRELESPRESSIONEDEL
GENE"AX!LLORCHÏ)K"ÒFOSFORILATADALLA)K"CHINASI)++ VAINCONTROAD
UBIQUITINAZIONECONCONSEGUENTEDEGRADAZIONEDAPARTEDELPROTEASOMA#IÛ
RIMUOVELINIBIZIONEOPERATADA)K"SU.&K"CHEVIENEATTIVATO'LIINIBITORI
DELPROTEOSOMAPOSSONO PERTANTO INTERFERIRECONLATTIVAZIONEDI.&K"NELLE
CELLULETUMORALIECOSÖANCHEFARMACICHEINIBISCONOLE)++
" !KT,APROTEINCHINASI!KTÒATTIVATAADOPERADISECONDIMESSAGGERIPRO
DOTTIDA0)+ UNACHINASILIPIDICAATTIVATADAVARIRECETTORIDIFATTORIDI
CRESCITAOONCOPROTEINE!KTPUÛINTERFERIRECONLAPOPTOSIINVARIOMODO
FOSFORILANDOPROTEINEDIVERSE&IG ,AFOSFORILAZIONEDI"ADIMPEDISCE
LADIMERIZZAZIONECON"CL 8, MENTREQUELLADELLAPRO CASPASISOPPRIME
LATTIVAZIONEDIQUESTAERIDUCELATTIVITËDELLACASPASIATTIVAPROCESSATA 
!KTPUÛDETERMINAREANCHELAFOSFORILAZOINEDI&+($ UNAFAMIGLIADIFATTORI
DITRASCRIZIONE CHECOSÖRESTANOSEQUESTRATINELCITOSOLIMPEDENDOLINDUZIONE
DELLATRASCRIZIONEDIGENIPROAPTOTICICOME&AS ,
!KTPUÛANCHEFAVORIRELATTIVITËDI.&K"INIBIRELATTIVAZIONEDI!SK UNA
PROTEINCHINASIIMPLICATANELLAPOPTOSISOPPRIMERE.UR42 UNFATTORE
DITRASCRIZIONEIMPLICATONELLINDUZIONEDELLAPOPTOSIFOSFORILARE-DM
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG3OPPRESSIONEDELLAPOPTOSIDAPARTEDI.&K"PERLASPIEGAZIONEVEDITESTO

&IG3OPPRESSIONEDELLAPOPTOSIDAPARTEDI!KT
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5( 

CHE ENTRATONELNUCLEO SILEGAAPINDUCENDONELUBIQUITINAZIONEELA


DEGRADAZIONEDAPARTEDELPROTEASOMA
5NIPERATTIVITËDI!KTÒOSSERVABILEINVARITUMORI5NMECCANISMOATTRAVERSO
CUICIÛSIVERIlCAÒCOSTITUITODADELEZIONIOMUTAZIONIPUNTIFORMICHEINAT
TIVANO04%.1UESTAÒUNAFOSFATASILIPIDICACHENORMALMENTEDISTRUGGEI
FOSFOLIPIDISECONDIMESSAGGERICHESONOPRODOTTIDA0)+EDATTIVANO!KT5N
ALTROMECCANISMOÒCOSTITUITODALLAMPLIlCAZIONEDELGENE!+4 OSSERVATA
NEITUMORIDELLAMAMMELLAEDELLOVAIO
!KTÒ PERTANTO UNBERSAGLIOIMPORTANTEPERLOSVILUPPODIFARMACICHEPOS
SANOOCCUPAREILSITODILEGAMEDELL!40DELLACHINASIINIBENDONELATTIVITË
CATALITICA

3ENESCENZACELLULARE
$URANTELAREPLICAZIONEDEL$.! OGNIlLAMENTOÒDUPLICATOSEPARATAMENTEINDIREZIONE
o&IG 4ALEDIREZIONEÒOBBLIGATAPERCHÏLA$.!POLIMERASICATALIZZAUNA
REAZIONECHECONSENTEADUNNUCLEOTIDEDIREAGIRESOLTANTOCONLESTREMITË /(0OICHÏ
IlLAMENTIDELLADOPPIAELICASONOORIENTATIINDIREZIONIOPPOSTE LAREPLICAZIONEDEL$.!
ÒUNPROCESSOBIDIREZIONALECHEINIZIASUPIáPUNTIINENTRAMBIIlLAMENTIUNlLAMENTO
VIENECOPIATOINMANIERACONTINUAlLAMENTOGUIDAOLEADINGSTRAND INDIREZIONEo
ELALTROINMANIERADISCONTINUAlLAMENTOCOPIAOLAGGINGSTRAND 0OICHÏLADIREZIONE
lNALEDICRESCITADIQUESTUL
TIMOÒo LALLUNGAMENTO
DIFATTOAVVIENEPERUNIONEDI
lLAMENTIPIáCORTI DENOMINA
TI FRAMMENTI DI /KAZAKI DAL
NOME DEL LORO SCOPRITORE
OGNUNODEIQUALICRESCENELLA
DIREZIONEABITUALEo,A
SINTESI DI QUESTO lLAMENTO
INOLTRE PROCEDECONUNCERTO
RITARDO RISPETTO A QUELLA DEL
FILAMENTO GUIDA DA CIÛ IL
NOMEDIhLAGGINGv 

&IG-ECCANICADELLAREPLICA
ZIONEBIDIREZIONALEDEL$.!!,A
ELICASIENZIMACONATTIVITË!40A
SICA CHE APRE LELICA IN CORRISPON
DENZADELLAFORCADIREPLICAZIONE SI
AGGANCIAAVALLEDELLORIGINEDELLA
REPLICAZIONE " ,A BOLLA DI REPLI
CAZIONE Ò FORMATA DAL MOVIMENTO
IN AVANTI DELLA $.! POLIMERASI
#,AREPLICAZIONEDISCONTINUADEL
lLAMENTO COPIA Ò EFFETTUATA DALLA
$.!POLIMERASIDESISTONOALME
NOSOTTOTIPIDI$.!POLIMERASI
D E J G H ] K L N
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,AREPLICAZIONEDIOGNIlLAMENTOÒINIZIATADAUNACOMPLESSODIPROTEINEDETTOREPLISOMA
CHEDËORIGINEADUNABOLLADIREPLICAZIONECHESPINGEINAVANTILUNGOLELICAUNAFORCA
DIREPLICAZIONESIMILEADUNAZIP
0ERINIZIARELASUAFUNZIONEREPLICATIVA LA$.!POLIMERASI DNECESSITADI2.!INNESCO
2.! PRIMER COSTITUITO DA BREVI   BP SEQUENZE DI 2.! CODIlCATO DA UNA 2.!
POLIMERASISPECIALIZZATADETTAPRIMASI
,ADEGRADAZIONEDELL2.!PRIMERDOPOLAREPLICAZIONE LASCIAUNhGAPvCHECOMPORTAIL
PROBLEMADICOMPLETAREILTRATTOESTREMODEL$.! ALTRIMENTILESTREMITËDELlLAMENTO
COPIASAREBBEPIáBREVEDELLESTREMITËDELlLAMENTOGUIDA)NOLTRE CONLAUMENTARE
DELNUMERODELLEREPLICAZIONIDEL$.! UNAQUANTITËCRESCENTEDI$.!ANDREBBEPERDUTA
CONCONSEGUENTEPOSSIBILEMORTEDELLACELLULA
0ERRISOLVERETALEPROBLEMA NEGLIORGANISMIEUCARIOTICISISONOSVILUPPATIITELOMERICHE
SONOCOMPLESSIDI$.! PROTEINECHEAVVOLGONOLEPARTITERMINALIDEICROMOSOMIPER
PROTEGGERELEESTREMITËDEL$.!)TELOMERISONOCOSTITUITIDARIPETIZIONIDIUNABREVE
SEQUENZACHE NELLUOMO Ò 44!''' !LLEESTREMITËDIOGNICROMOSOMAUMANO
CISONOCIRCA DITALIUNITËRIPETITIVE0ROTEINESPECIlCHESILEGANOAQUESTE
SEQUENZETELOMERICHEDEL$.!PERMANTENERELASTABILITËDELTELOMEROEREGOLARNELA
LUNGHEZZA.ELLUOMO LASEQUENZARIPETITIVA44!'''ÒSPECIlCATAMENTERICONOSCIUTA
DADUEPROTEINE42&E42& DICUILAPRIMAREGOLALALUNGHEZZADELTELOMERO MENTRE
LASECONDASTABILIZZALEESTREMITËDEICROMOSOMIIMPEDENDONELAFUSIONETRADILORO
)L$.!DEITELOMERIÒSINTETIZZATODAUNATRASCRITTASIINVERSA DENOMINATA TELOMERASI
TELOMERETERMINALTRANSFERASE 1UESTOENZIMAÒCOMPOSTODAUNASUBUNITËDI2.!
CHESERVEDASTAMPO EDAUNASUBUNITËPROTEICACHECATALIZZALAREAZIONEDISINTESIDEL
TELOMERO&IG .ELLUOMOQUESTESUBUNITËSONO RISPETTIVAMENTE NOTECOMEH42
HUMAN 4ELOMERASE 2.! E H4%24 HUMAN 4ELOMERASE 2EVERSE 4RANSCRIPTASE  ,A

&IG4ELOMERIETELOMERASI,ATELOMERASISILEGAASEQUENZECOMPLEMENTARIALLESTREMITËDEICROMOSOMI
SINTETIZZANDOlLAMENTISINGOLIDIUNITËRIPETITIVE44!'''
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5( 

TELOMERASIUMANACATALIZZALASINTESIDIlLAMENTISINGOLIDIUNITËRIPETITIVEALLESTREMITË
DELCROMOSOMA UTILIZZANDOLASUBUNITËH42CHECONTIENE UNITËRIPETITIVEDELLO
STAMPOCOMPLEMENTAREDELLASEQUENZATELOMERICA !!5###
)TELOMERIELATELOMERASISONOSTATICORRELATIALLADURATADELLAVITADELLECELLULE,ECELLULE
SOMATICHEUMANENORMALIINCOLTURAHANNOINGENEREUNADURATADIVITALIMITATADOPOUN
CERTONUMERODIDIVISIONI LACRESCITASIARRESTA FATTONOTOCOMESENESCENZACELLULARE3IÒ
CERCATO PERTANTO DIVEDERESENELLACELLULAESISTEVAUNhOROLOGIOMITOTICOvCHECONTASSE
IL NUMERO DELLE DIVISIONI CELLULARI ,ATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA ALLACCORCIAMENTO DEI
TELOMERIPERVARIMOTIVILECELLULESOMATICHEDIUNINDIVIDUOHANNOTELOMERIPIáCORTI
DELLECELLULEGERMINALIDELLOSTESSOINDIVIDUOLALUNGHEZZADEITELOMERIÒMINORENELLE
CELLULESOMATICHEDISOGGETTIANZIANIRISPETTOAQUELLIDELLESTESSECELLULEINSOGGETTIPIá
GIOVANIITELOMERISIACCORCIANONELPASSAGGIODELLECELLULEINCOLTURA
µSTATA COSÖ FORMULATALIPOTESI&IG SECONDOCUILECELLULESOMATICHEMANTENGONO
LATELOMERASIINATTIVAEVANNOINCONTROADACCORCIAMENTODEITELOMERICESSANDOLAREPLI
CAZIONEALLORCHÏÒRAGGIUNTOUNPUNTODICONTROLLODETTO-STADIO- MORTALITYSTAGE
 CHERAPPRESENTALASENESCENZA,ECELLULEANDATEINCONTROATRASFORMAZIONEEPRIVEDI

&IG4ELOMERIEMORTALITËDELLACELLULA!,UNGHEZZARELATIVADEITELOMERINELCORSODELLAVITA"
3ENESCENZACELLULARE SUPERAMENTODELLACRISIESVILUPPODIUNANEOPLASIA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

ATTIVITËTELOMERASICAPOSONOSUPERARELASENESCENZAERAGGIUNGEREUNSECONDOPUNTODI
CONTROLLODELLACRESCITA - DOPOCIRCAULTERIORIDIVISIONI2AGGIUNTOQUESTOSECONDO
CHECKPOINT VIENEATTIVATALACOSIDDETTACRISIMOLTICLONICELLULARIANDRANNOINCONTROA
MORTE MAALCUNICLONIGENETICAMENTEINSTABILIATTIVANOLATELOMERASI SUPERANOLACRISI
ALLUNGANOITELOMERIECONTINUANOAPROLIFERARETRASFORMANDOSIINCELLULENEOPLASTICHE
IMMORTALI
)LMECCANISMODELLATTIVAZIONEDELLATELOMERASIÒSTATOCHIARITODALLACLONAZIONEDELLE
DUESUBUNITËDELLENZIMA-ENTRELASUBUNITËCONTENENTE2.!H42 ÒESPRESSASIANEI
TESSUTITELOMERASI POSITIVICHETELOMERASI NEGATIVI LESPRESSIONEDELGENEH4%24SUBU
NITËCATALITICA ÒLIMITATAALLECELLULEIMMORTALITELOMERASI POSITIVE MANONÒPRESENTEIN
QUELLEMORTALITELOMERASI NEGATIVE)NOLTRE LIMMORTALIZZAZIONEDIUNACELLULAAVVIENE
PREVIAINDUZIONEDELLESPRESSIONEDIH4%244UTTAVIA LATTIVITËDELLATELOMERASINONÒ
SEMPRENECESSARIAPERLIMMORTALIZZAZIONEDELLACELLULA3IANEITUMORIUMANICHEIN
LINEECELLULARINONNEOPLASTICHEIMMORTALIZZATESONOSTATEOSSERVATEDUESOTTOPOPOLAZIONI
CELLULARIUNACONPRESENZADIATTIVITËTELOMERASICAEDUNATELOMERASInNEGATIVA NELLA
QUALEITELOMERISONOMANTENUTIDAUNMECCANISMOINDIPENDENTEDALLETELOMERASI NOTO
COMEhALLUNGAMENTOALTERNATIVODEITELOMERIvALTERNATIVELENGTHENINGOFTELOMERS 
)NGENERALE UNATTIVITËTELOMERASICAÒPRESENTECONELEVATAFREQUENZANEITUMORIUMANI
MAÒANCHERISCONTRABILEINNUMEROSITESSUTINORMALIINRIGENERAZIONE OLTRECHENELLE
CELLULEGERMINALI#IÛRAPPRESENTAUNLIMITEALLUSODELLARICERCADELLATTIVITËTELOMERASICA
NELLADIAGNOSIDELLENEOPLASIE ANCHESEQUESTAÒUNAREADIATTIVARICERCA,ATELOMERASIÒ
STATAANCHECONSIDERATACOMEBERSAGLIOTERAPEUTICONEITUMORIUMANI!LLORCHÏÒINIBITA
LASUBUNITË2.!MEDIANTEOLIGONUCLEOTIDIANTISENSO SIOSSERVAUNARRESTODELLAPROLI
FERAZIONECONMORTEDELLACELLULA MALATTIVITËTELOMERASICANONÒDELTUTTOSOPPRESSA
3E INVECE SIINATTIVALASUBUNITËCATALITICAMEDIANTEESPRESSIONEDIMUTANTIDOMINANTI
NEGATIVI PER H4%24 LATTIVITË TELOMERASICA Ò COMPLETAMENTE INIBITA CON PROGRESSIVO
ACCORCIAMENTODEITELOMERIEMORTEDELLACELLULA1UESTOTIPODIAPPROCCIOTERAPEUTICO
HADUEIMPORTANTILIMITAZIONI,APRIMAÒCOSTITUITADALFATTOCHEITELOMERIDELLECELLULE
NEOPLASTICHEDEVONOACCORCIARSINOTEVOLMENTEPRIMADICONDURREAMORTELACELLULA#IÛ
PUÛRICHIEDERENUMEROSEDIVISIONICELLULARI FORSEPIáNUMEROSEDIQUELLENECESSARIEPERCHÏ
ILTUMORECONDUCAAMORTELOSPITE,ASECONDALIMITAZIONEÒCHELINIBIZIONEDELLATTIVITË
TELOMERASICAÒTOSSICAPERLECELLULENORMALIINPROLIFERAZIONE4UTTAVIAANCHEINQUESTO
SETTORELARICERCAÒMOLTOATTIVAEDORIENTATAVERSOLOSVILUPPODIINIBITORIDELLATELOMERASI
CONCARATTERISTICHEDIVERSEDAQUELLEDEGLIINIBITORIATTUALMENTEDISPONIBILI

"IBLIOGRAlA
(AHN7# 2OLE OF TELOMERES AND TELOMERASE IN THE PATHOGENESIS OF HUMAN CANCER * #LIN /NCOL 
  
-EYERSON-2OLEOFTELOMERASEINNORMALANDCANCERCELLS*#LIN/NCOL  
/KADA( -AK470ATHWAYSOFAPOPTOTICANDNON APOPTOTICDEATHINTUMORCELLS.AT2EV#ANCER
  
2EED*#$YSREGULATIONOFAPOPTOSISINCANCER*#LIN/NCOL  
3HARPLESS.% $E0INHO2!4ELOMERES STEMCELLS SENESCENCE ANDCANCER*#LIN)NVEST 

3UN39 (AIL.*R ,OTAN2!POPTOSISASANOVELTARGETFORCANCERCHEMOPREVENTION*.ATL#ANCER)NST
  
,19$6,21((0(7$67$6, 

n ˜Û>Ȝ˜iÊiʓiÌ>ÃÌ>È
,>vv>i>ʈ>Û>ââˆ

)LPROCESSOMETASTATICO
,ADIAGNOSIDIUNTUMOREAVVIENESPESSOTROPPOTARDIPERPERMETTEREUNATERAPIAEFlCACE
EMOLTIPAZIENTISIPRESENTANOCONMETASTASIGIËALMOMENTODELLADIAGNOSIDICANCRO
#IRCADEIPAZIENTISONODIAGNOSTICATICONMETASTASI MENTREUNALTRO SONO
APPARENTEMENTELIBERIDAMALATTIA MANASCONDONOMETASTASICHESIMANIFESTERANNOIN
SEGUITO ANCHEADISTANZADIMOLTIANNI
,EMETASTASIPOSSONOESSERECLASSIlCATEINRAPPORTOALTEMPODICOMPARSAINSINCRONE
QUANDOSONODIAGNOSTICATECONTESTUALMENTEALTUMOREPRIMITIVOEMETACRONE QUANDO
VENGONODIAGNOSTICATEADISTANZADITEMPODOPOLASPORTAZIONEDELTUMOREPRIMARIO0UR
TROPPO PERUNPAZIENTECONILCANCROLAPRESENZADIMETASTASINERIDUCESIGNIlCATIVAMENTE
LAPOSSIBILITËDICURACONLESTRATEGIETERAPEUTICHEATTUALMENTEANOSTRADISPOSIZIONE,A
DISSEMINAZIONEMETASTATICAÒILCULMINEDIUNPROCESSOCHEEVOLVEPERUNPERIODOLUNGO
3APPIAMOCHEPERMOLTITIPIDITUMORISOLIDI LESIONITUMORALIMICROSCOPICHEPROGREDISCONO
ATTRAVERSOUNASERIEDISTATIIPERPROLIFERATIVIEPREMALIGNI VERSOUNCARCINOMAINSITU DACUI
EMERGONOICARCINOMIMICROINVASIVI5NODEIPRINCIPALIOBIETTIVIDELLACHEMIOPREVENZIONE
ONCOLOGICAÒPREVENIRELATRANSIZIONEDALLALESIONEPRE MALIGNAALCARCINOMAINVASIVO
EMETASTATICO.ELCORSODELLAPROGRESSIONEDELLAMALATTIALAMAGGIORPARTEDEIPAZIENTI
SVILUPPAMETASTASIINDIVERSESEDI NONSEMPRESINCRONE)NOLTRELEMETASTASIHANNOLA
POTENZIALITËDIMETASTATIZZAREULTERIORMENTEMETASTASIDIMETASTASI SPESSOLAPRESENZA
DIUNAMETASTASIGRANDEÏACCOMPAGNATADAUNELEVATONUMERODIPICCOLEMETASTASI
,EMETASTASISISVILUPPANOPREFERIBILMENTEINCERTIORGANIPERESEMPIOITUMORIDELLA
MAMMELLAEDELLAPROSTATASPESSOMETASTATIZZANOALLEOSSA EQUESTOANCHEALCUNIDECENNI
DOPOUNTRATTAMENTOPRIMARIODISUCCESSO
)TUMORIPOSSONODISSEMINAREPERVIAEMATICATIPICODELSARCOMA OPERVIALINFATICATIPICO
DELCARCINOMA OPERCONTIGUITËTIPICODELTUMOREESOFAGEO ODISSEMINARENELLECAVITË
ESEMPIOILCARCINOMAOVARICO )LSISTEMAVENOSOELINFATICOSONOSPESSOINTERCONNESSI
PERMETTENDOALTUMOREMETASTATICODIPASSAREDAUNSISTEMAALLALTRO,ANATOMIAPERÛNON
SEMPRESPIEGALADISTRIBUZIONEDELLEMETASTASIINCERTIORGANI SPESSOLACRESCITASEMBRA
ESSEREREGOLATADALLACOMPLESSAINTERAZIONETRALEPROPRIETËDICRESCITAINTRINSECHEDELLE
CELLULETUMORALIELECARATTERISTICHEDELLORGANOBERSAGLIO
3IDEVEIMPARAREANCORAMOLTOSULLABIOLOGIADELLEMETASTASI'RAZIEALLENUOVETECNOLOGIE
DANALISIGENICASONOSTATIIDENTIlCATIMOLTIFATTORIMOLECOLARICHECONTRIBUISCONOALLA
FORMAZIONEDELLEMETASTASI EMOLTINUOVIFATTORISARANNORAPIDAMENTEIDENTIlCATI
,AMETASTATIZZAZIONEDIUNTUMOREÒUNPROCESSOCOMPLESSO CHECOINVOLGELADEREGO
LAZIONEDIGENIEPROTEINECHEINTERAGENDOTRADILOROSONORESPONSABILIDELLINVASIONE
ANGIOGENESI CIRCOLAZIONEDELLECELLULE COLONIZZAZIONEDEGLIORGANISECONDARI ENONDA
ULTIMOEVASIONEDALLEDIFESEDELLOSPITE&IG 6ISTALACOMPLESSITËDELLAPROGRESSIONE
TUMORALE APPAREEVIDENTECHEMOLTEPLICICAMBIAMENTICONTRIBUISCONOALLASUAMALIGNITË


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG0ROGRESSIONEMETASTATICA,EMETASTASIRAPPRESENTANOLAFORMAZIONEDINUOVITUMORIINALTRE
SEDICOMECONSEGUENZADELLADISSEMINAZIONEDIUNCANCRODAUNASEDEPRIMARIA1UESTOPROCESSOINIZIA
CONILDISTACCODELLECELLULETUMORALIDALTUMOREPRIMARIOELINVASIONEDELLOSTROMACIRCOSTANTEDAPARTE
DICELLULESINGOLEOGRUPPIDICELLULEDOTATEDIAUMENTATAMOTILITËEATTIVITËLITICAENZIMATICAUNAVOLTA
PENETRATOILLETTOVASCOLAREOLINFATICOESSESONOTRASPORTATENELSISTEMACIRCOLATORIO1UIGLIEMBOLITUMORALI
DEVONOSOPRAVVIVEREALLEDIFESEDELLOSPITEEALLETURBOLENZEDELLACIRCOLAZIONE)LRAGGIUNGIMENTODELLETTO
CAPILLAREDELLORGANOSECONDARIO LARRESTO LAFUORIUSCITADALVASONELPARENCHIMAELACRESCITANELLORGANO
COLONIZZATOCOMPLETANOILPROCESSO,ACRESCITADIQUESTEPICCOLELESIONIMICRO METASTASI NECESSITADELLO
SVILUPPODIUNANEOVASCOLARIZZAZIONEANGIOGENESI 
-ODIlCATADA"ANI-2E'IAVAZZI2 0RINCIPLESOF-OLECULAR/NCOLOGY 

$AUNLATOLINSTABILITËGENOMICAGENERAETEREOGENEITËRISULTANDOINPOPOLAZIONICELLULARI
CONNUOVIFENOTIPIDALLALTROhPRESSIONIMICRO EVOLUZIONARIESCONOSCIUTEvFAVORISCONOLA
PROGRESSIONESELETTIVADIQUELLECELLULECONUNFENOTIPOhMALIGNOvµEVIDENTECHELIN
SORGENZADIPOPOLAZIONICELLULARICAPACIDIINVADEREEFORMAREMETASTASISONOLOSTACOLO
MAGGIOREALLATERAPIA
)LPROCESSOMETASTATICOÒSTATORIPRODOTTOSPERIMENTALMENTEINANIMALIDALABORATORIO
INGENERETOPOERATTO )NQUESTIMODELLILECELLULETUMORALISONOINOCULATENELLASEDE
DOVEILTUMORENORMALMENTESISVILUPPAMODELLOORTOTOPICO ALLACUICRESCITASEGUE
LAFORMAZIONEDIMETASTASIADISTANZAMETASTASISPONTANEE ODIRETTAMENTENELTORRENTE
CIRCOLATORIOPERES NELLAVENADELLACODA PERRIPRODURREALCUNEFASIDELPROCESSOME
TASTASIARTIlCIALI 1UESTIMODELLIPERMETTONODISTUDIARELAFORMAZIONEDIMETASTASIE
SONOUTILIPERSTUDIAREMODALITËTERAPEUTICHE

&ENOTIPOMETASTATICO
,APROTEOLISI LAMOTILITËELADESIONECELLULARELOCALESONOCONVENZIONALMENTECONSI
DERATELATRIADEDIFUNZIONINECESSARIAALLACELLULATUMORALEPERMETASTATIZZARE1UESTE
FUNZIONISONOALLABASEDELTRASPORTODELLACELLULATUMORALEATTRAVERSOITESSUTIELEBARRIERE
DELLOSPITE3ONOREGOLATEDALLINTERAZIONEDIUNASERIEDIPROTEINECHEDALLINTERNODELLA
,19$6,21((0(7$67$6, 

CELLULA INVIANO SEGNALI ALLA SUPERlCIE E AL COMPARTIMENTO CELLULARE ED EXTRACELLULARE
DELLOSPITE5NACASCATADICITOCHINE FATTORIDIMOTILITË RECETTORI ENZIMIEINIBITORIDI
ENZIMI MOLECOLEDIADESIONE SIMULTANEAMENTEREGOLANOILCROSS TALKTRAIMECCANISMI
DISEGNALEALFRONTEINVASIVO)LRIMODELLAMENTODELLAMATRICECELLULAREÒCOMMENSURATO
CONLINVASIONE,ASCOPERTADIMOLECOLECOINVOLTENELCROSS TALKEXTRACELLULARESULFRONTE
INVASIVO PUÛRAPPRESENTAREUNASTRATEGIAPERUNNUOVOCONCETTODITERAPIAILCUIBERSAGLIO
ÒLINTERFACCIATRAILTUMOREELOSPITE CIOÒLOSTROMA
) !DESIONE,INIZIODELPROCESSOMETASTATICOÒILDISTACCODELLECELLULEDALTUMORE
PRIMARIONEITUMORIMALIGNI LAPERDITADICOESIVITËRENDELECELLULEFACILMENTE
STACCABILI DAL TUMORE PRIMARIO 0ER ESEMPIO LA CADERINA % Ò UNA MOLECOLA
CHE NORMALMENTE MEDIA LADESIONE CELLULA CELLULA NEI TUMORI EPITELIALI 3TUDI
DIIMMUNOISTOCHIMICAMOSTRANOCHELAPERDITAEORIDUZIONEDELLACADERINA %
ÒASSOCIATAAUNOSTADIOAVANZATODIMALIGNITËINMOLTITIPIDITUMORE,APARTE
EXTRACELLULAREDIQUESTAMOLECOLAÒRESPONSABILEDELLINTERAZIONEOMOTIPICACON
LECELLULEVICINE MENTRELAPARTECITOPLASMATICASICONNETTECONLAMBIENTEINTRA
CELLULAREATTRAVERSOALTREMOLECOLE LECATENINE CHEINTERAGISCONOCONIFATTORIDI
TRASCRIZIONEEMEDIANOILSEGNALEALNUCLEO,ADESIONEPERCIÛNONVUOLEDIRESOLO
ANCORAGGIOALLAMATRICEEXTRACELLULARE MAÒUNSISTEMADINAMICODITRADUZIONE
DELSEGNALE
,ATTACCAMENTOAGLICOPROTEINESPECIlCHEDELLAMATRICEEXTRACELLULARE%#- Ò
MEDIATODARECETTORI4RAQUESTILEINTEGRINESONOUNAGRANDEFAMIGLIADIRECETTORI
ETERODIMERISENECONOSCONOALMENO FORMATIDASUBUNITËDEECONAMPIO
SPETTRODISPECIlCITËEUNAGRANDERILEVANZANELLEINTERAZIONICELLULAnSUBSTRATO
,ASPECIlCITËDELLEGAMEÒDETERMINATADALLACOMPOSIZIONEDELLEUNITËDE ANCHE
SEUNACARATTERISTICADIQUESTEMOLECOLEÒCHELOSTESSOLIGANDOPUÛLEGAREPIá
DIUNINTEGRINAELOSTESSORECETTOREPUÛLEGAREPIáDIUNLIGANDO3PESSOALCUNE
INTEGRINESONOMENOESPRESSENELLOSTADIOAVANZATODEITUMORIPERESEMPIOLA
DIMINUITAESPRESSIONEDELLEINTEGRINEDDEEÒCOINVOLTANELLAPERDITADI
ADESIONEALLAMATRICE FAVORENDOCOSÖLAMETASTATIZZAZIONEDELMELANOMA DEL
CARCINOMADELLAMAMMELLA DELCOLONEDELPOLMONE$ICONTROLESPRESSIONEDI
ALCUNEINTEGRINEÒASSOCIATAALFENOTIPOMETASTATICO0ERESEMPIO LESPRESSIONE
DELLINTEGRINADEÒUNINDICEPROGNOSTICONEGATIVONELMELANOMACUTANEO E
LINTEGRINADVEÒESPRESSANELFRONTEINVASIVODELMELANOMA MANONNELLELESIONI
PRENEOPLASTICHE,EINTEGRINEGIOCANOUNRUOLOFONDAMENTALENELLAPROGRESSIONE
PERLALOROABILITËDIMEDIARELINTERAZIONElSICACONL%#-EREGOLARELEVIE
DISEGNALECHECONTROLLANOLADINAMICADELLACTINAEILMOVIMENTOCELLULARE!
LIVELLOMOLECOLARELADESIONEDE ADESIONEEILRIMODELLAMENTODELCITOSCHELETRO
ATTRAVERSOLEINTEGRINE SONOLEGATIALLAPROLIFERAZIONEESOPRAVVIVENZACELLULARE
0ERESEMPIO&!+FOCALADHESIONKINASE LACUIFOSFORILAZIONEÒNECESSARIAPERI
SEGNALIDIMIGRAZIONEESOPRAVVIVENZA COLLEGAILSEGNALEMEDIATODALLEINTEGRINE
CON2AS 2AFE-!0+ %2+3IPARLADICROSS TALKBIDIREZIONALEERIDONDANZATRA
LEVIEDISEGNALEMEDIATEDAQUESTEMOLECOLEDIADESIONE CHEPORTANOAPROLIFE
RAZIONE SOPRAVVIVENZAEMOTILITËOUTSIDE INSIGNALING EFFETTICHEINRITORNOSI
RIPERCUOTONOSULLESPRESSIONEEFUNZIONEDELLEMOLECOLEDISUPERlCIEINSIDE OUT
SIGNALING 
-OLTEALTREINTERAZIONIETEROTIPICHECELLULAnCELLULASONOIMPLICATENELLADISSEMI
NAZIONEMETASTATICA1UESTECOMPRENDONOMOLECOLEDIADESIONE#!- QUALI
)#!-INTRACELLULARADHESIONMOLECULES SEGNALATOCOMEUNMARCATOREDIPRO
GRESSIONENELMELANOMA ILCUILIGANDOPERECCELLENZAÒLINTEGRINAEESPRESSA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUILEUCOCITICIRCOLANTI6#!-VASCULARCELLADHESIONMOLECULES ILLIGANDOPER
CELLULECHEESPRIMONODE ANCHERESPONSABILIDELLINTERAZIONEDELMELANOMA
CONLENDOTELIOVASCOLAREE.#!-NEURALCELLADHESIONMOLECULES ,ESELETTINE
, % 0INVECELEGANOUNCARBOIDRATOESIALYL ,EWISXESIALYL ,EWISAPRESENTISULLE
CELLULEDELCARCINOMACONTRIBUISCONOALLARRESTODELLECELLULETUMORALIINORGANI
SECONDARIEQUINDIALLAFORMAZIONEDIMETASTASI
)) )NVASIONE ,A MODIlCAZIONE PROTEOLITICA DELLA MATRICE EXTRACELLULARE Ò UNA
COMPONENTEESSENZIALEDELLINVASIONENEOPLASTICA)PRINCIPALIENZIMICHEDE
GRADANOL%#-NEITUMORISONOA LEMETALLOPROTEINASIDELLAMATRICE--0 
B LE!$!- LISINEC LESERIN PROTEINASIQUALILATTIVATOREDELPLASMINOGENOE
LAPLASMINAD LECISTEIN PROTEINASICONLECATEPSINEE LEPARANASE)PRINCIPALI
SUBSTRATIDELLA%#-SONOICOLLAGENI TRACUIILCOLLAGENE)E)))PREFERENZIALMENTE
LOCALIZZATINELLOSTROMAEICOLLAGENI)6E6PRESENTIPRINCIPALMENTENELLAMEM
BRANABASALEALTRISUBSTRATISONOIPROTEOGLICANI LALAMININA LAlBRONETTINAELA
VITRONETTINA
%SISTE UNAMPIA LETTERATURA CHE CORRELA LATTIVITË ENZIMATICA DEGRADATIVA DELLA
%#- CON LINVASIONE E LA METASTATIZZAZIONE DEI TUMORI ,ESPRESSIONE DEGLI
ENZIMISOPRACITATIÒSTATACORRELATAALLEPROPRIETËINVASIVEEALLACATTIVAPROGNOSI
INDIVERSITIPIDITUMORI
,EMETALLOPROTEINASIDELLAMATRICESONOUNAFAMIGLIADIPROTEASISECRETEEOANCO
RATEALLAMEMBRANACELLULARE-4 --0 !SECONDADEISUBSTRATICHEDEGRADANO
SIDIVIDONOINTRECLASSIPRINCIPALIQUALICOLLAGENASIINTERSTIZIALE STROMELISINE
E GELATINASI ,E --0 SONO SECRETE COME ZIMOGENO NON ATTIVO PRO--0 E
RICHIEDONOATTIVAZIONEEXTRACELLULARE)LGRUPPOPIáSTUDIATOINASSOCIAZIONEAL
FENOTIPOMETASTATICOÒQUELLODELLEGELATINASI CONLA--0 ELA--0  LACUI
ESPRESSIONEÒSTATASPESSOASSOCIATAALFENOTIPOMALIGNO,AMAGGIORPARTEDELLE
--0SONOFORNITEDALLECELLULEDELLOSTROMAENONDALLECELLULETUMORALIINVASIVE
,ALOROESPRESSIONEÒREGOLATADALLECELLULETUMORALIATTRAVERSOCITOCHINE FATTORI
DICRESCITAEDALLAMATRICESTESSA'LIINIBITORITISSUTALIDELLEMETALLOPROTEINASI
4)-0 SENECONOSCONOQUATTRO FORMANOUNCOMPLESSOCONLE--0INIBI
BENDONELATTIVITË)NMODELLISPERIMENTALI LINIBIZIONEDI--0 CON4)-0 
DETERMINAUNARIDUZIONEDELLINVASIONEEMETASTATIZZAZIONE)NREALTËESISTEUN
EQUILIBRIODELICATOTRA4)-0E--0 CHEPUÛREGOLAREINMODOPOSITIVOONE
GATIVOLAMORFOLOGIAVASCOLAREELINVASIONE5NODEIPARADOSSIÒPROPRIOCHE
4)-0 FUNZIONACOMEUNADATTATORERICHIESTOPERLATTIVAZIONEDELLAPRO--0
ALIVELLODELLASUPERlCIECELLULARE DOVESIFORMAUNCOMPLESSOCON-4 --0
UNAMETALLOPROTEINASIANCORATAALLAMEMBRANA1UESTOMECCANISMOSPIEGALA
RILEVANZADELCOMPLESSO-4 --04)-0 --0 COMEPOTENZIALEBERSAGLIO
DAANTAGONIZZAREPERINIBIRELAPROGRESSIONETUMORALE
0ER IL LETTORE Ò UTILE TENERE PRESENTE CHE LE --0 OLTRE A ESERCITARE IL LORO
EFFETTO SULLA %#- AGISCONO SU ALTRI hSUBSTRATIv PER ES FATTORI DI CRESCITA
RECETTORI MOLECOLEADESIVE CHEINmUENZANOLACRESCITAESOPRAVVIVENZA OLTRE
CHELINVASIONEELANGIOGENESI MAANCHELINlAMMAZIONEELASORVEGLIANZA
IMMUNITARIA
,E!$!-SONOMETALLOPROTEINASIDIMEMBRANACHECONTENGONODOMINIDELLE
DISINTEGRINEEMETALLOPROTEINASI APROVADELLALOROATTIVITËDIADESIONEEPROTEA
SICA3ONOSPESSORESPONSABILIDELTAGLIOENZIMATICOERILASCIOSHED DIPROTEINE
DIMEMBRANA)NPARTICOLARE!$!-O4!#% ÒSTATAAMPIAMENTESTUDIATA
PER LE PROPRIETË DI CAUSARE IL RILASCIO DI4.&D DALLA MEMBRANA ,E!$!-4
,19$6,21((0(7$67$6, 

APPARTENGONOALLASTESSAFAMIGLIA MASONOCARATTERIZZATEDAUNASTRUTTURACHE
CONTIENEDOMINIDELLATROMBOSPONDINA ESONOSECRETE1UESTECARATTERISTICHE
SONOALLABASEDELLEPROPRIETËANTI ANGIOGENETICHEDELLEDUE!$!-4PIáNOTE
-ETHE-ETH
,UROCHINASIU0! LEGANDOSIALSUORECETTOREU0!2 ATTIVAILSISTEMACAPACE
DICATALIZZARELACONVERSIONEDELPLASMINOGENOINPLASMINALAPLASMINAPUÛSIA
DEGRADAREDIRETTAMENTELEPROTEINEDELLAMATRICEOATTIVARELEPRO--0)LSISTEMA
U0!U0!2 PLASMINAÒRESPONSABILEDIDIVERSEFUNZIONILEGATEALLADEGRADAZIONE
DELLEPROTEINEDELLAMATRICE,ATTIVITËDIU0!ÒINIBITADAGLIINIBITORIDELLATTIVATORE
DELPLASMINOGENO0!) E0!)  ,AUMENTODIESPRESSIONEDEICOMPONENTIDEL
SISTEMADIU0!U0!2ÒSTATORISCONTRATOINDIVERSITIPIDITUMOREEPROPOSTOCOME
INDICATOREPROGNOSTICODIINVASIVITËEMETASTASI.ELCARCINOMADELLAMAMMELLA
U0!ÒESPRESSONEIMIOlBROBLASTIINCORRISPONDENZADELFRONTEINVASIVO)NlNE
ILIVELLIDELRECETTOREU0!2 SOLUBILINELSANGUEDEIPAZIENTICONTUMORESONO
STATIPROPOSTICOMEINDICEPROGNOSTICONEGATIVO
3UBSTRATIPERLEPARANASESONOIPROTEOGLICANIEPARANSULFATICHESONOTRAIPRINCI
PALICOMPONENTIDELLAMATRICEEXTRACELLULARE,AUMENTODELLATTIVITËEPARANASICA
ÒSTATAASSOCIATAALLAGGRESSIVITËDEITUMORI)NMODELLISPERIMENTALI LAUMENTATA
ESPRESSIONEDIC$.!PERLEPARANASECONFERISCEUNFENOTIPOMETASTATICOATUMORI
POCOMETASTATICIEILTRATTAMENTOCONINIBITORIES0) INIBISCELAFORMAZIONE
DIMETASTASI
))) -OTILITË,ECELLULETUMORALISONOCAPACIDIMOVIMENTIATTIVIATTRAVERSOITESSUTI
DOVESITROVANOCOMECELLULESINGOLEOINPICCOLIAGGREGATI)SEGNALICHEREGOLANO
LAMOTILITËDELLACELLULATUMORALESONOMEDIATIDACOMPONENTIDELLAMATRICEEXTRA
CELLULARE TIPICAMENTERICONOSCIUTIDALLEINTEGRINE ODAFATTORISECRETIDALLOSPITE
ODALTUMORESTESSOERICONOSCIUTIDAIRECETTORISPECIlCIESPRESSISULLACELLULA
TUMORALE4RAQUESTILHEPATOCYTEGROWTHFACTORSCATTERFACTORCHESILEGAALRE
CETTORE-ET-ET 3&('& ,ESUEFUNZIONISONOMOLTEPLICINONSOLOSTIMOLA
DIRETTAMENTELAMOTILITËCELLULARE MAANCHEALTERALAFOSFORILAZIONEDELLATIROSINA
DELLACATENINA EASSOCIATAALLACADERINAEQUINDINEALTERALEFUNZIONIADESIVE
INOLTRE('&3&MEDIALAPROTEOLISIAUMENTANDOLESPRESSIONEDIU0!U0!2E
DELLE--0
,EPROTEINEDELLA%#-SONOILPRIMOESEMPIODIFATTORIDIMOTILITËNELLAMBIENTE
DELTUMORE3ONOTAGLIATEERESEDISPONIBILIDAGLIENZIMIPROTEOLITICIPRODOTTIDAL
TUMORE1UINDILADEGRADAZIONEDELLAMATRICEINCONCERTOCONLAMOTILITËINDOTTA
DALLEPROTEINEDELLAMATRICEÏUNACOMPONENTEIMPORTANTEDELPROCESSOMETASTA
TICO,EPROTEINEDELLAMATRICENOTEPERINDURREMOTILITËSONOLAVITRONETTINA LA
lBRONETTINA LALAMININA ICOLLAGENIDITIPO)E)61UESTESTIMOLANOLACHEMIOTASSI
MOTILITËVERSOUNGRADIENTESOLUBILE OLAPOTASSIMOTILITËVERSOUNATTRAENTE
IMMOBILIZZATOAUNSUBSTRATO -OLTIFATTORIDICRESCITASECRETIDALLOSPITEPERES
)'& SICOMPORTANOCOMEINDUTTORIDIMOTILITË5NESEMPIODIFATTOREDIMOTILITË
PRODOTTODALTUMOREÒLAUTOTASSINA!48 CHEÒUNFATTOREISOLATODALMELANOMA
CHESTIMOLALAMOTILITËDIDIVERSITIPIDITUMORE
2ECENTEMENTE Ò STATO PROPOSTO CHE RECETTORI PER CHEMIOCHINE ESPRESSI SULLE
CELLULETUMORALICONTRIBUISCONOALLALOROMIGRAZIONE0ERESEMPIO INMODELLI
SPERIMENTALI ILRECETTORE#82MOLTOESPRESSOSULLECELLULEDELCARCINOMADELLA
MAMMELLAPAREESSERERESPONSABILEDELLAMETASTATIZZAZIONEINCERTIORGANIPERES
POLMONEELINFONODI CHEESPRIMONOLIVELLIELEVATIDELLIGANDOPERQUELRECETTORE
VEDIPOIhHOMINGvDELLEMETASTASI 
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

!NGIOGENESIELINFOANGIOGENESI
3IRITIENECHELACRESCITADIUNTUMOREOLTRELAMISURADIPOCHIMILLIMETRINECESSITIDELLA
FORMAZIONEDINUOVIVASISANGUIGNI DERIVATIDACAPILLARIEVENEPRE ESISTENTIPROCESSO
DANGIOGENESIONEOVASCOLARIZZAZIONE NECESSARIPERLAPPORTODINUTRIENTIEOSSIGENO
AL TUMORE 5NA SERIE DI EVIDENZE SPERIMENTALI COLLEGANO LA MALIGNITË DEI TUMORI CON
LANGIOGENESIA LAPROPENSITËDELLECELLULETUMORALIADENTRAREINCIRCOLOCORRELACONLA
VASCOLARIZZAZIONEDELTUMOREB LECELLULETUMORALIENTRANOINCIRCOLOATTRAVERSOPUNTI
DIINTERRUZIONEDEIVASIPROLIFERANTICHECONTENGONOFRAMMENTIDIMEMBRANABASALEC
LOSVILUPPODIMETASTASIAPPARECONTROLLATODALBILANCIAMENTODIFATTORICHESTIMOLANOE
INIBISCONOLANGIOGENESI)NlNE STUDIBASATISULLACONTADEIVASISUSEZIONIISTOLOGICHE
DIDIVERSITUMORI MASOPRATTUTTODELLAMAMMELLA HANNOPROVATOCHEILNUMERODEIVASI
ÒUNINDICATOREPREDITTIVODIPROBABILITËDIMETASTASIECATTIVAPROGNOSINEIPAZIENTI
,ADISSEMINAZIONEDIMETASTASIAILINFONODIREGIONALIÒUNPROCESSOCRITICONELLAPROGRES
SIONETUMORALE%VIDENZECLINICO PATOLOGICHEINDICANOCHEILSISTEMALINFATICOÒLAVIADA
CUIINIZIALADISSEMINAZIONEDEITUMORISOLIDIILCOINVOLGIMENTODEILINFONODIREGIONALI
ADIACENTIALTUMOREÒCONSIDERATOUNINDICEPRECOCEDITUMOREMETASTATICO)NFATTIPER
MOLTITUMORIPERES MAMMELLAEMELANOMA LABIOPSIADILINFONODIhSENTINELLAvÏ
USATACOMESTRUMENTODISTADIAZIONEEPROGNOSINELLAPRATICACLINICAECOMEGUIDAALLA
SCELTADELLATERAPIA
)LMECCANISMOCHEGUIDALADISSEMINAZIONEDELLECELLULETUMORALINEIVASILINFATICIÒ
ANCORAINPARTEOSCURO0ERLUNGOTEMPOSIÒPENSATOCHEILINFATICIFOSSEROCOLLASSATIO
NONPOTESSEROPENETRARENELTESSUTOTUMORALEACAUSADELLALTAPRESSIONEINTERSTIZIALE
2ECENTEMENTEÒSTATOSCOPERTOCHELAPROLIFERAZIONEDEIVASILINFATICIÒCONTROLLATA AL
MENOINPARTE DADUEMEMBRIDELLAFAMIGLIADEL6%'&6ASCULAR%NDOTHELIAL'ROWTH
&ACTOR QUALIIL6%'&#E6%'&$1UESTIFATTORIUNAVOLTASECRETISONOATTIVATIDAUN
MECCANISMODIPROTEOLISIEFORMANOUNLEGAMEADALTAAFlNITËCONILRECETTOREDITIPO
6%'&2  ESPRESSOSULLENDOTELIOLINFATICO3TUDISPERIMENTALIHANNOCONFERMATO
CHE6%'&#E6%'&$PROMUOVONOLALINFOANGIOGENESINEITUMORIEDIRIGONOLECELLULE
TUMORALIAIVASILINFATICIEQUINDIAILINFONODI
) h(OMINGvDELLEMETASTASI,EMETASTASIPOSSONODIFFONDERSIACERTESEDIDI
RETTAMENTEATTRAVERSOIVASISANGUIGNICHEESCONODAUNDETERMINATOTERRITORIOE
VANNOADUNALTROPERES DALLINTESTINOALFEGATOEPOIDALFEGATOAIPOLMONI E
INDIRETTAMENTEATTRAVERSOIVASILINFATICIAILINFONODIEDAQUESTIADORGANIDISTANTI
PERES DALLAMAMMELLAAILINFONODIDRENANTIEPOIALLEOSSA FEGATO POLMONE 
.EL SANGUE O NELLA LINFA LE CELLULE MALIGNE POSSONO DISTRIBUIRSI DAPPERTUTTO
SEBBENELUNGOILPERCORSOINCONTRINODEGLIORGANIhOBBLIGATIvCHESONOPUNTODI
ARRESTOPIáPROBABILEDIALTRIFEGATO POLMONE OSSA4ABELLA QUESTISONO
ANCHEORGANIMOLTOVASCOLARIZZATICHEFUNZIONANODAlLTRO4IPICOESEMPIOSONO
LECELLULECHEPROVENGONODALCANCROALCOLON RETTOCHEATTRAVERSOILSISTEMAPOR
TALESONOCONVOGLIATEINNANZITUTTOALFEGATOµPERÛNOTOCHECERTITIPIDITUMORE
METASTATIZZANOPREFERENZIALMENTEINDETERMINATIORGANIINDIPENDENTEMENTEDALLA
DISTRIBUZIONEMECCANICAANATOMICA
.EL 3TEPHEN0AGETPUBBLICÛUNARTICOLOSU,ANCETCHEDESCRIVEVALAPROPEN
SITËPERCERTITIPIDICANCROAFORMAREMETASTASIINORGANISPECIlCIEPROPOSECHE
QUESTODIPENDEVADALLECARATTERISTICHEDELhSEEDvILSEMELACELLULATUMORALE
EDELhSOILvILTERRENOLORGANODARRESTO 1UESTAIDEAFUPOICONTRADDETTANEL
DA*AMES%WING CHESUGGERIVACHEILTIPODICIRCOLAZIONETRAILTUMOREPRI
MARIOELEMETASTASIERASUFlCIENTEADETERMINARNELASPECIlCITËDIORGANO1UESTE
DUETEORIENONSIESCLUDONOEAIGIORNINOSTRIÒRIPORTATAUNASERIEDEVIDENZE
,19$6,21((0(7$67$6, 

4ABELLA0RINCIPALITUMORIESEDIDIMETASTASI

4UMOREPRIMARIO &REQUENZADIMETASTASI 3EDIPRINCIPALIDIMETASTASI


AILINFONODI ADISTANZA

-AMMELLA   /SSO POLMONE FEGATO


0OLMONE   %NCEFALO OSSO FEGATO SURRENE
)NTESTINO   &EGATO POLMONE OSSO
CARCINOMACOLORETTALE
0ROSTATA   /SSO POLMONE FEGATO
-ELANOMA   #UTE POLMONE FEGATO ENCEFALO OSSO
3TOMACO   &EGATO CAVITËADDOMINALE
%NDOMETRIO   0OLMONE FEGATO
/VAIO   #AVITËADDOMINALE
0ANCREAS   &EGATO CAVITËADDOMINALE POLMONE

CLINICHEESPERIMENTALIASOSTEGNODIENTRAMBE3IRITIENECHESOLOINUN 
DEICASILAMETASTATIZZAZIONEÒSPIEGATADALTIPODICIRCOLAZIONE ILRESTANTEDA
INTERAZIONICONLAMBIENTEDELLORGANOCOLONIZZATO
6IÒUNASERIEDIEVIDENZESPERIMENTALICHEINDICANOCHEFATTORIMOLECOLARIPRE
SENTIINCERTIORGANIOPRODOTTIDALLACELLULATUMORALESTESSAINmUENZANOOMENO
LACRESCITADELLECELLULETUMORALIINQUELLASEDE0ERESEMPIOIL4'&EPRESENTE
ALIVELLODELLOSSOEDELFEGATOÒINDICATOCOMEUNODEIFATTORIRESPONSABILIDELLA
CRESCITAINQUESTIORGANI$IGRANDEINTERESSESONOGLISTUDISULCONTRIBUTODEI
RECETTORIDELLECHEMIOCHINEALLACRESCITADELLEMETASTASIINORGANISPECIlCI0ER
ESEMPIOÒSTATODESCRITTOCHELECELLULEDELCARCINOMAALLAMAMMELLACHEME
TASTATIZZANOALPOLMONEESPRIMONOLIVELLIELEVATIDELRECETTORE#8#2 MENTRE
CELLULEDIMELANOMACHEESPRIMONO##2METASTATIZZANOALLACUTE1UINDILE
CELLULEDELTUMOREDELLAMAMMELLAPORTATEINCIRCOLOSIFERMERANNOALPOLMONE
CHEPRODUCELIVELLIELEVATIDI#8#, ILLIGANDOSOLUBILEPER#8#2 MENTRELE
CELLULEDIMELANOMACHEDISSEMINANOALLACUTEINCONTRERANNO##,ILLIGANDO
SOLUBILEDI##2 ESPRESSOALIVELLODELTESSUTOCUTANEO3IPENSACHELINTE
RAZIONETRACITOCHINAERECETTOREGIOCHIUNRUOLOIMPORTANTENONSOLOPERLA
MIGRAZIONEARRESTOINCERTIORGANI MAANCHENELLINIZIAREQUEISEGNALICHEPORTANO
ADUNASERIEDIFUNZIONIASSOCIATEALFENOTIPOMETASTATICO TRACUIATTIVAZIONEDI
2!3-!0+MITOGEN ACTIVATED PROTEIN KINASE POLIMERIZZAZIONE DELLACTINA
INTRACELLULAREECAMBIAMENTIDELCITOSCHELETRO FORMAZIONEDIPSEUDOPODI MI
GRAZIONEEINVASIONE
,OSSOÒUNODEISITIPIáCOMUNEDELLEMETASTASI,ECELLULETUMORALICHEMETA
STATIZZANOALLOSSO HANNOEFFETTOSUGLIOSTEOBLASTICHESONOSTIMOLATIAFORMARE
NUOVOTESSUTOOSSEOOSUGLIOSTEOCLASTICHECAUSANORIASSORBIMENTODELLOSSO.EL
TUMOREDELLAMAMMELLA LEMETASTASIALLOSSOSONOPRINCIPALMENTEDELSECONDO
TIPO OSTEOLITICHE E IL PRINCIPALE MEDIATORE Ò IL PEPTIDE ASSOCIATO ALLORMONE
PARATIROIDEO04(R0 .ELTUMOREDELLAPROSTATALEMETASTASIOSSEESONOFREQUEN
TEMENTEDELPRIMOTIPOOSTEOBLASTICHE ICUIMEDIATORICOMPRENDONO4'&E )'&
&'& 0$'&
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)) h$ORMANCYvDELLEMETASTASI,EMETASTASISPESSOSIMANIFESTANOMOLTIANNI


DOPOLADIAGNOSIELATERAPIADELTUMOREPRIMARIO3IPENSACHELAhDORMIENZAv
DELLEMETASTASISIADOVUTAACELLULETUMORALICHEPERSISTONOPERUNLUNGOTEMPO
IN UNO STATO DI QUIESCENZA PROBABILMENTE IN ASSENZA DI UN ADEGUATO STIMOLO
DICRESCITAOINIBITEDAFATTORIPRESENTINELNUOVOAMBIENTEOCONTROLLATEDALLA
RISPOSTADELLOSPITE!QUESTOPROPOSITO*UDAH&OLKMAN INTORNOAGLIANNI
PROPOSELESISTENZADIMETASTASIPRE ANGIOGENICHE CHESAREBBEROLACAUSADELLA
DORMIENZADELTUMORE)NQUESTELESIONILECELLULESIDIVIDONO MACONUNRAP
PORTOCHEÒBILANCIATODALLALOROAPOPTOSI IMPEDENDOALLEMETASTASIDIDIVENIRE
VASCOLARIZZATE E QUINDI ESPANDERSI STATO DORMIENTE  ACQUISTANDO LA CAPACITË
DIDIVENTAREVASCOLARIZZATE INIZIANOACRESCERE0RESCINDENDODALLECAUSEDELLA
DORMIENZAILRISULTATOÒUNAMANCATAPROLIFERAZIONEDELTUMORE CHEDETERMINA
RESISTENZAALLAMAGGIORPARTEDELLETERAPIEALMOMENTODISPONIBILICHEAGISCONO
PREFERENZIALMENTESUCELLULECHESIDIVIDONORAPIDAMENTE

0ROGRESSIONEMETASTATICA
,ORIGINEDELLAPROGRESSIONEMETASTATICADIUNTUMORESOLIDOÒATUTTOGGIOGGETTODIDI
SCUSSIONI)NGENERALE SIRITIENECHELEMETASTASISIANOILRISULTATODICAMBIAMENTIGENETICI
SUCCESSIVINECESSARIPERINIZIARELINVASIONE PROSEGUIRECONLADISSEMINAZIONEETERMINARE
CONLACRESCITANELLORGANOSECONDARIOPROGRESSIONECLONALE )SAIAH*&IDLERECOLLABORATORI
NEGLIANNIDISEGNARONOIPRIMIESPERIMENTICHEHANNOCONTRIBUITOALLINTERPRETAZIONE
CORRENTEDELPROCESSOMETASTATICO%SSIMOSTRARONOCHESOLOLODELLECELLULETUMORALI
CIRCOLANTIÒINGRADODIFORMAREMETASTASI3UCCESSIVAMENTEDIMOSTRARONOCHEQUESTECELLULE
METASTATICHESONOPRESENTINELLAPOPOLAZIONETUMORALEPRIMARIAµFAMOSOLOSTUDIOCHE
HAPORTATOALLASELEZIONEDIVARIANTIMETASTATICHEPRE ESISTENTIDALMELANOMA"ATTRAVER
SOPASSAGGISUCCESSIVINELPOLMONEDELTOPOSINGENICO $IVERSIANNIDOPO "ERT
6OGELSTEINECOLLABORATORIMOSTRARONOCHEDURANTELOSVILUPPODELCANCRODELCOLON RETTO
LACCUMULOELASELEZIONEDICAMBIAMENTIGENETICISONORESPONSABILIDELLATRANSIZIONEDA
ADENOMAACARCINOMAMALIGNO)MODELLIDI&IDLERE6OGELSTEINSUGGERISCONO QUINDI CHE
VARIANTICELLULARIACQUISISCONOULTERIORICAMBIAMENTIGENETICIEOEPIGENETICICHEPERMET
TONOLORODIDISSEMINAREEMETASTATIZZARE,EMETASTASI PERTANTO ORIGINANODACELLULERARE
CHEACQUISISCONOLACAPACITËDIMETASTATIZZAREESONOREGOLATEDAEVENTISTOCASTICI4ALE
TEORIAÒSTATAMESSAINDISCUSSIONEDASTUDIRECENTI SECONDOCUILEMETASTASIPRE ESISTONO
NELTUMOREPRIMARIOCLONIDOMINANTI CONUNFENOTIPOMETASTATICO#ONSEGUENTEMENTE
ANCHE TUMORI PIUTTOSTO PICCOLI POTREBBERO ESSERE IN GRADO DI METASTATIZZARE 5SANDO
TECNICHEDIhMICROARRAYANALYSISvCHEPERMETTONOLANALISIGENICASULARGASCALA ÒSTATO
DIMOSTRATOCHEILPROlLOGENICODELLEMETASTASIDIUNINDIVIDUOÒSIMILEALCORRISPONDENTE
TUMOREPRIMARIO)NOLTREÒSTATOPOSSIBILEDElNIREILPROlLODIESPRESSIONEGENICAGENE
EXPRESSIONSIGNATURE DELTUMOREALLADIAGNOSIPERES INUNSOTTOGRUPPODITUMORIALLA
MAMMELLA CHECORRELACONLAPROGNOSIELAFORMAZIONEDIMETASTASI,AMAGGIORPARTE
DEIRICERCATORIÒDACCORDONELLAFFERMARECHEA LAPROGRESSIONEDELCANCROCOMPORTALA
SELEZIONEDICELLULECONMUTAZIONICHECONFERISCONOLOROVANTAGGINEICONFRONTIDIALTRE
CELLULEVICINEB ILRAPPORTODIMUTAZIONENELTUMOREÒMAGGIORECHENELLESUACONTROPARTE
NORMALEINSTABILITËGENETICA 1UESTOSIRImETTENELLINTERPRETAZIONECHEITUMORISOLIDI
SONO GENETICAMENTE E FENOTIPICAMENTE ETEROGENEI µ NOTO CHE LINSTABILITË GENETICA E
LETEROGENEITËRAPPRESENTANOGLIOSTACOLIPRINCIPALIPERUNRISULTATOTERAPEUTICOEFlCACE
,EALTERAZIONIGENETICHESONOATTRIBUITEADUECLASSIDIGENIGLIONCOGENILACUIAZIONE
ÒDOMINANTEPOICHÏ SEATTIVATI AGISCONONONOSTANTELAPRESENZADELLALLELENORMALEEI
GENISOPPRESSORICHENECESSITANOCHEENTRAMBIGLIALLELISIANOINATTIVATI
,19$6,21((0(7$67$6, 

,ATRANSFEZIONEDIONCOGENIPERES RAS SRC CAPACIDIINDURREMETASTASIINMODELLI


CELLULARITUMORALI INDICACHELEMETASTASIHANNOUNABASEGENETICAQUESTISTUDIPERÛ
HANNOFALLITONELDIMOSTRAREUNGENESPECIlCOPERLEMETASTASI SUGGERENDOANCORAUNA
VOLTACHEUNAMOLTITUDINEDISEGNALIMOLECOLARICONTRIBUISCEALFENOTIPOMETASTATICODELLE
CELLULETUMORALI.ELLULTIMOVENTENNIO HAPRESOPIEDELIPOTESICHELEMETASTASISIANO
LACONSEGUENZADELLAPERDITADIFUNZIONIGENICHE)LPRIMOGENESOPPRESSORECOINVOLTO
NELFENOTIPOMETASTATICO .- ÒSTATOIDENTIlCATONELCONFRONTANDOLIBRERIEDI
C$.!ORIGINATEDADUECLONI UNOMETASTATICOEUNONO ISOLATIDAUNMELANOMADITOPO
.-ERAALTAMENTEESPRESSONELCLONENONMETASTATICO3UCCESSIVAMENTE LARILEVANZA
CLINICADIQUESTASCOPERTAÒSTATACONFERMATAINUNACASISTICADICARCINOMADELLAMAMMELLA
INCUILABASSAESPRESSIONEDELLAPROTEINA.-CORRELAVACONLARIDOTTASOPRAVVIVENZA
DELLEPAZIENTI
$AALLORA CONTECNICHESIMILI GENISOPPRESSORIDELLEMETASTASISONOSTATIIDENTIlCATIIN
DIVERSIMODELLIMURINI)PRINCIPALISONODESCRITTINELLA4ABELLA)NGENERE LARI ESPRES
SIONEDELGENESOPPRESSORENELLECELLULETUMORALINEINIBISCELEPROPRIETËMETASTATICHEIN
MODELLISPERIMENTALI INVIVO SENZAINTERFERIRESULLATUMORIGENICITË)GENISOPPRESSORI
DELLEMETASTASIAGISCONOALIVELLODELLEVIEDITRASDUZIONEDELSEGNALEINTRACELLULARECHE
INmUENZANOLINVASIONE ISEGNALIMEDIATIDAIRECETTORIDEIFATTORIDICRESCITA LEVIEDI
ATTIVAZIONIDELLECHINASIASSOCIATEALLARISPOSTAMITOGENA LECOMUNICAZIONICELLULA CELLULA
IFATTORITRASCRIZIONALI1UESTOCOMPORTACHELAPERDITADELLASOPPRESSIONENELLELESIONI
METASTATICHE Ò INDICE DI COMPROMISSIONE DI MECCANISMI DI SEGNALE IN CONFRONTO ALLE
CELLULENONMETASTATICHE)PRODOTTIDEIMECCANISMIDISEGNALECHECONFERISCONOCAPACITË
METASTATICASONOASPETTIDELLAPROGRESSIONETUMORALENONANCORASTUDIATIADEGUATAMENTELE
DIFFERENZEDISEGNALENELLECELLULETUMORALICHECOLONIZZANOLESEDIMETASTATICHEPOSSONO
DIVENTAREUNASPETTOIMPORTANTEPERVALUTARELEFlCACIADIUNATERAPIA

4ABELLA'ENISOPPRESSORIDELLEMETASTASI

'ENE 4IPODICANCROCON &UNZIONE


ATTIVITËSOPPRESSIVA

.- -ELANOMA )STIDINA CHINASIFOSFORICA+32


-AMMELLA
#OLON
#AVOORALE
-++ 0ROSTATA -!0++FOSFORILAATTIVAPE*.+
/VARICO
+!) 0ROSTATA )NTERAZIONECONINTEGRINEDESENSIBILIZZA%'&2
-AMMELLA
"2-3 -AMMELLA #OMUNICAZIONEVIAGIUNZIONI'!0
-ELANOMA
+I33 -ELANOMA ,IGANDODELRECETTOREACCOPPIATOALLAPROTEINA '
-AMMELLA
2(/'$) 6ESCICA 2EGOLALEFUNZIONIDI2(/E2!#
#230 -ELANOMA #OATTIVATOREDIFATTORITRASCRIZIONALI
6$50 -ELANOMA )NIBITOREDELLATIOREDOSSINA

-ODIlCATADA3TEEG03 .AT2EV#ANCER 


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,INSTAURARSIDELGENESOPPRESSORENELLECELLULEMETASTATICHEPOTREBBEINTERROM
PEREUNOOPIáANELLIDELLACATENANECESSARIAACOMPLETAREILPROCESSOMETASTATICO
5NALTROASPETTODACONSIDERAREÒCHE COMESIÒVISTOPERESEMPIOPERIGENI
.-E+!) QUESTISONOSPENTIENONMUTATI#IÛCOMPORTACHEPROBABILMENTE
SOLOLARI ESPRESSIONENORMALEDELGENE ENONALTRICAMBIAMENTINELLASTRUTTURA
DEL$.!SONORICHIESTIPERINIBIREILPROCESSO,IDENTIlCAZIONEDISTRUMENTIIN
GRADODIAUMENTARELESPRESSIONEDELGENESOPPRESSOREINMODOSELETTIVOÒCERTO
UNODEGLIOSTACOLIMAGGIORI MARAPPRESENTAPROSPETTIVEINTERESSANTIPROIETTATE
ALLAPPLICAZIONECLINICADIQUESTARICERCA

)MPLICAZIONITERAPEUTICHE
&RPHXWLOL]]DUHOHFRQRVFHQ]HPROHFRODULFKHUHJRODQRODSURJUHVVLRQHPHWDVWDWLFDSHUXQD
VWUDWHJLDWHUDSHXWLFDDGHJXDWD"4XDOHIDVHGHOSURFHVVRPHWDVWDWLFRqXQEXRQEHUVDJOLR
SHUXQDWHUDSLDDQWLPHWDVWDWLFD",QWHRULDTXDOXQTXHIDVHGHOSURFHVVRGDOULODVFLRGHOOH
FHOOXOHWXPRUDOLGDOODVHGHSULPDULD¿QRDOODFUHVFLWDQHOO¶RUJDQRVHFRQGDULRRIIUHXQ
EHUVDJOLRWHUDSHXWLFR,QSUDWLFDLOVXFFHVVRGLTXHVWLDSSURFFLqOLPLWDWRGDOO¶DFFHVVLEL
OLWjHGDOODERQWjGHOEHUVDJOLRELRORJLFR,QFOLQLFDTXDQGRLOWXPRUHqGLDJQRVWLFDWR
VSHVVR KD JLj PHWDVWDWL]]DWR TXLQGL DWWDFFDUH OH SULPH IDVL GHO SURFHVVR PHWDVWDWLFR
SRWUHEEHHVVHUHLQXWLOH7HUDSLHFKHSUHYHQJRQRODSURJUHVVLRQHGHOOHPHWDVWDVLYHUVR
WXPRULFOLQLFDPHQWHSHULFRORVLVRQRWXWWHSRWHQ]LDOPHQWHXWLOLSHUODFXUDGHOSD]LHQWH
/HWHUDSLHDQWLDQJLRJHQHWLFKHDQWLYDVFRODULSHUHVHPSLRVRQRDFFHVVLELOLFOLQLFDPHQWHH
ELRORJLFDPHQWHULOHYDQWL4XHVWHGRYUHEEHURHVVHUHLQJUDGRGLSUHYHQLUHODSURJUHVVLRQH
GHOOHPLFURPHWDVWDVL³SUHDQJLRJHQLFKH´DGXQRVWDWRYDVFRODUL]]DWRHFRVuLQLELUHOD
FUHVFLWDGHOOHPHWDVWDVL4XHVWRVWDWRGLFUHVFLWDqDQFKHLOEHUVDJOLRSHUWHUDSLHDQWLSUR
OLIHUDWLYHFRQFKHPLRWHUDSLFLFLWRWRVVLFLHSHUWHUDSLHVHOHWWLYHULYROWHDEHUVDJOLVSHFL¿FL
FKHUHJRODQRODFUHVFLWDGHOOHPHWDVWDVL3RFRVLFRQRVFHVXFRPHSUHYHQLUHODFUHVFLWD
GHOOHFHOOXOHVROLWDULHRO¶HVSDQVLRQHGHOOHPLFURPHWDVWDVLLQIDVHGRUPLHQWHOHTXDOLVRQR
FHUWDPHQWHXQEHUVDJOLRLPSRUWDQWHHTXHVWRULFKLHGHUjXOWHULRULVWXGL,Q¿QHODULFHUFDGL
WHUDSLHDQWLPHWDVWDWLFKHGRYUHEEHFRQVLGHUDUHFRPHSRVVLELOHEHUVDJOLRDQFKHO¶RUJDQR
GRYHODFHOOXODWXPRUDOHSUHIHUHQ]LDOPHQWHPHWDVWDWL]]D/DFRPSDWLELOLWjGHOODFHOOXOD
WXPRUDOHFRQO¶RUJDQRFRORQL]]DWRFKHSURPXRYHODFUHVFLWDPHWDVWDWLFDGLFHUWLWLSLGL
FDQFURqGLSHUVpXQEHUVDJOLRWHUDSHXWLFRPDGREELDPRDQFRUDLGHQWL¿FDUHLOPRGRLQ
FXLO¶DPELHQWHGLTXHOODVHGHGHWHUPLQDO¶LQWHUD]LRQHFRQODFHOOXODWXPRUDOH


"IBLIOGRAlA

"ANI-2 'IAVAZZI2)NVASIONAND-ETASTASIS)N"RONCHUD-( &OOTE-! 'IACCONE' /LOPADE/


7ORKMAN0EDS 0RINCIPLESOF-OLECULAR/NCOLOGYED (UMANA0RESS)NC 4OTOWA .* 
PP 
#HAMBERS!& 'ROOM!# -AC$ONALD)#$ISSEMINATIONANDGROWTHOFCANCERCELLSINMETASTATICSITES
.AT2EV#ANCER  
%GEBLAD- 7ERB:.EWFUNCTIONSFORTHEMATRIXMETALLOPROTEINASESINCANCERPROGRESSION.AT2EV
#ANCER  
&IDLER)*4HEPATHOGENESISOFCANCERMETASTASISTHEhSEEDANDSOILvHYPOTHESISREVISITED.AT2EV#ANCER
  
(ARSTRICK! +LAASSEN5 %BERHARDT7ETAL2OLEOFCHEMOTHERAPYAGAINSTMICROMETASTATICCANCER#ANCER
-ETASTASIS2EV  
,19$6,21((0(7$67$6, 

(YNES2/-ETASTATICPOTENTIALGENERICPREDISPOSITIONOFTHEPRIMARYTUMORORRARE METASTATICVARIANTS
ORBOTH#ELL  
+LEIN#!4HESYSTEMICPROGRESSIONOFHUMANCANCER!FOCUSONTHEINDIVIDUALDISSEMINATEDCANCER#ELL
4HEUNITOFSELECTION!DV#ANCER2ES  
-àLLER! (OMEY " 3OTO ( ET AL )NVOLVEMENT OF CHEMOKINE RECEPTORS IN BREAST CANCER METASTASIS
.ATURE  
-UNDY'2-ETASTASISTOBONECAUSES CONSEQUENCESANDTHERAPEUTICOPPORTUNITIES.AT2EV#ANCER
  
2AMASWAMY2 2OSS+. ,ANDER%ETAL!MOLECULARSIGNATUREOFMETASTASISINPRIMARYSOLIDTUMORS
.AT'EN  
3TACKER3! !CHEN-' *USSILA,ETAL,YMPHANGIOGENESISANDCANCERMETASTASIS.AT2EV#ANCER
  
3TEEG03-ETASTASISSUPPRESSORSALTERTHESIGNALTRANSDUCTIONOFCANCERCELLS.AT2EV#ANCER 

3UBARSKY0 (ILL204HEHYPOXICTUMOURMICROENVIRONMENTANDMETASTATICPROGRESSION#LIN%XP-ETASTASIS
  
VANDE6IJVER-* (E9$ 6ANT6EER,*ETAL!GENE EXPRESSIONSIGNATUREASAPREDICTOROFSURVIVALIN
BREASTCANCER.%NGL*-ED  

$1*,2*(1(6, 

™ ˜}ˆœ}i˜iÈ
*ˆiÀÊ*>œœÊ
>Õ`ˆœ]ʘ̜˜ˆœÊˆœÀ`>˜œ

,A CANCEROGENESI Ò UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE NELLE QUALI LA CELLULA NEOPLASTICA
ACQUISISCEUNASEMPRECRESCENTEMALIGNITËATTRAVERSOMUTAZIONISOMATICHECHEDANNO
UN VANTAGGIO SELETTIVO DI CRESCITA SPESSO IN RELAZIONE AD UNALTERATA INTERAZIONE CON
LAMBIENTETISSUTALEINCUIILTUMORESISVILUPPA,AFORMAZIONEDINUOVIVASIALLINTERNO
DELTUMOREANGIOGENESI GARANTISCELAPPORTODIOSSIGENOEDINUTRIENTISENZAIQUALILA
CRESCITATUMORALESAREBBEBILANCIATADALLANECROSIALLINTERNODELTUMORE)VASITUMORALI
FORMATICOSTITUISCONO INOLTRE LAVIAPRINCIPALEPERLADISSEMINAZIONEDICELLULEMETASTA
TICHE,ACAPACITËDISTIMOLARELACRESCITADINUOVIVASIALSUOINTERNO VIENEACQUISITADAL
TUMOREINUNOSTADIOPRECOCEDELLASUAEVOLUZIONE COSTITUENDOUNEVENTOCHIAVENELLO
SVILUPPODELFENOTIPOMALIGNO,ANGIOGENESICHEÒLAFORMAZIONEDINUOVIVASICAPILLARI
DAUNLETTOVASCOLAREPREESISTENTE COLRISULTATODIUNINCREMENTODELLADENSITËCAPILLARE
NONDEVEESSERECONFUSACONLAVASCULOGENESI,AVASCULOGENESIÒLADIFFERENZIAZIONE
DI CELLULE MESODERMICHE IN ANGIOBLASTI CON LORGANIZZAZIONE DI UN SISTEMA VASCOLARE
PRIMAINESISTENTE,AVASCULOGENESISIVERIlCADURANTELOSVILUPPOEMBRIONALEINSITI
BENDElNITI MENTRELANGIOGENESI LAFORMAZIONEDICAPILLARIPERhGEMMAZIONEvDAVASI
SANGUIGNIPREESISTENTI AVVIENEINNUMEROSESITUAZIONISIADURANTELOSVILUPPOEMBRIONALE
SIANELLINDIVIDUOINCONDIZIONIlSIOLOGICHEEPATOLOGICHE

!NGIOGENESINORMALEENEOPLASTICA
/¶DQJLRJHQHVLqXQPHFFDQLVPRFUXFLDOHFRLQYROWRQHOODUHJROD]LRQHGLXQDVHULHGLHYHQWL
¿VLRORJLFLHSDWRORJLFL,QFRQGL]LRQL¿VLRORJLFKHO¶DQJLRJHQHVLqXQIHQRPHQR¿QHPHQWH
UHJRODWRFKHDYYLHQHGXUDQWHORVYLOXSSRHPEULRQDOHODFLFDWUL]]D]LRQHGLIHULWHHGLOFLFOR
PHVWUXDOH4XHVWRSURFHVVRqIUXWWRGLXQELODQFLRIUDXQDVHULHGLIDWWRULSURPXRYHQWL
IDWWRULSURDQJLRJHQHWLFL HGLIDWWRULLQLEHQWLO¶DQJLRJHQHVL IDWWRULDQWLDQJLRJHQHWLFL 
,QFRQGL]LRQL¿VLRORJLFKHOHFHOOXOHVLVLWXDQRIUDLH—PGLGLVWDQ]DGDLYDVL
VDQJXLJQLFKHFRVWLWXLVFRQRODORURVRUJHQWHGLRVVLJHQR'XUDQWHODQRUPDOHFUHVFLWD
GLXQRUJDQLVPRPXOWLFHOOXODUHOHFHOOXOHVWHVVHVWLPRODQRLSURFHVVLDQJLRJHQHWLFLH
YDVFXORJHQHWLFLFKHVHUYLUDQQRDGDXPHQWDUHODTXDQWLWjGLÀXVVRVDQJXLJQR$OORVWHV
VRPRGRGXUDQWHFRQGL]LRQLSDWRORJLFKHTXDOLLOFDQFURO¶DQJLRJHQHVLUDSSUHVHQWDXQ
SURFHVVRELRORJLFRIRQGDPHQWDOHSHUODVRSUDYYLYHQ]DHODSUROLIHUD]LRQHGHOOHFHOOXOH
WXPRUDOL,OPLFURDPELHQWHGHLWXPRULVROLGLXPDQLqFDUDWWHUL]]DWRGDXQ¶HWHURJHQHLWj
QHOODGLVWULEX]LRQHGHOO¶RVVLJHQD]LRQH/DSUROLIHUD]LRQHGLXQDUHWHGLYDVLVDQJXLJQLFKH
SHQHWUDQHOWXPRUHIRUQLVFHGDXQODWRO¶RVVLJHQRHGLQXWULHQWLQHFHVVDULDOODVXDFUHVFLWD
HGDOO¶DOWURULPXRYHOHVFRULHPHWDEROLFKHGDOVLWRWXPRUDOH/DIRUPD]LRQHGLWXPRUL
VROLGLULFKLHGHXQ¿QHFRRUGLQDPHQWRGHOO¶DQJLRJHQHVLFRQODFRQWLQXDSUROLIHUD]LRQHGHOOH
FHOOXOHWXPRUDOL,QRJQLPRGRQRQRVWDQWHLIHQRPHQLDQJLRJHQHWLFLQHLWXPRULVROLGLDO
PRPHQWRGHOODORURGLDJQRVLYHQJRQRULVFRQWUDWLIUHTXHQWHPHQWHIHQRPHQLLSRVVLFLSRLFKp
OHFHOOXOHWXPRUDOLVSHVVRSUROLIHUDQRWDQWRUDSLGDPHQWHGDVXSHUDUHODFDSDFLWjGHOOD


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

YDVFRODWXUDGHOO¶RVSLWHDSRUWDUHLQXWULPHQWL&HOOXOHWXPRUDOLVLWXDWHDSLGL—P
GDLYDVLVDQJXLJQLVXELVFRQRXQDVHULHGLVWUHVVGLWLSRLSRVVLFR0ROWHGLTXHVWHFHOOXOH
VDUDQQRGHVWLQDWHDGHVVHUHHOLPLQDWHDWWUDYHUVRO¶DWWLYD]LRQHGLSDWKZD\VDSRSWRWLFLPD
DOFXQLFORQLFHOOXODULULHVFRQRDVRSUDYYLYHUHDOO¶LSRVVLDJHQHUDWDJUD]LHDOO¶DWWLYD]LRQH
GLSDWKZD\VDQJLRJHQHWLFL/DQHRYDVFRODUL]]D]LRQHWXWWDYLDDSSDUHQHFHVVDULDPDQRQ
VXI¿FLHQWHSHUO¶HVSDQVLRQHGHOWXPRUHHODVXDDVVHQ]DLQEDVHDJOLVWXGLGL)RONPDQ
FRPSRUWDODSHUPDQHQ]DGHOWXPRUHHQWURGLPHQVLRQLWDOL PP GDFRQVHQWLUHOD
VRSUDYYLYHQ]DGHOOHFHOOXOHVHQ]DYDVLHPDWLFLFRPHDYYLHQHSHUHVHPSLRQHLFDUFLQRPL
LQVLWX4XHVWLFORQLSRVVRQRULPDQHUH³GRUPLHQWL´SHUPHVLRDQQLSULPDGLVXELUHXQ
FDPELDPHQWR YHUVR LO IHQRWLSR DQJLRJHQHWLFR ,O UHFOXWDPHQWR GL QXRYL YDVL DYYLHQH
DOODSHULIHULDGHOWXPRUHFKHHVSDQGHQGRVLJUDGXDOPHQWHFDXVDXQDSURJUHVVLYDLSRVVLD
FHQWUDOH/¶LSRVVLDJHQHUDWDLQGXFHO¶HVSUHVVLRQHGLIDWWRULSURDQJLRJHQHWLFLDWWUDYHUVR
O¶K\SR[LDLQGXFLEOHIDFWRUD +,)D HDOORUFKpTXHVWLVRQRLQHFFHVVRULVSHWWRDTXHOOL
DQWLDQJLRJHQHWLFL SXz GHWHUPLQDUVL LO FDPELDPHQWR YHUVR LO IHQRWLSR DQJLRJHQHWLFR
/DSUHVHQ]DQHOWXPRUHGLFHOOXOHLSRVVLFKHDQFRUDYLWDOLqLOVHJQDOHGHOO¶HYHQWXDOHVYL
OXSSRGLXQDWROOHUDQ]DDOO¶LSRVVLDFKHULVXOWDQHOODPRGXOD]LRQHGHLIHQRPHQLGLPRUWH
FHOOXODUHQHOPLFURDPELHQWHFKHVLqFUHDWR4XHVWRIHQRWLSRDFTXLVLWRqVWDWRVSLHJDWR
VXOODEDVHGHLIHQRPHQLGLVHOH]LRQHFORQDOHFKHDYYHQJRQRGXUDQWHODFUHVFLWDGLXQ
WXPRUH,OPLFURDPELHQWHLSRVVLFRVHOH]LRQDFHOOXOHFDSDFLGLVRSUDYYLYHUHLQDVVHQ]D
GLXQDQRUPDOHGLVSRQLELOLWjGLRVVLJHQRPDqVWDWRDQFKHVXJJHULWRFKHPLFURUHJLRQL
VWDELOLGLLSRVVLDSRVVDQRJLRFDUHXQUXRORSRVLWLYRGXUDQWHODFUHVFLWDWXPRUDOH6HE
EHQHO¶LSRVVLDLQLELVFDODFUHVFLWDWXPRUDOHHGHYHQWXDOPHQWHODPRUWHFHOOXODUHHVVD
IRUQLVFHDQFKHVHJQDOLDQJLRJHQHWLFLHSURPHWDVWDWLFLSHUPHWWHQGRXQDVRSUDYYLYHQ]D
FHOOXODUHSUROXQJDWDLQPDQFDQ]DGLRVVLJHQRHODFRQVHJXHQWHJHQHUD]LRQHGLVHJQDOL
DQJLRJHQHWLFLSLSHUVLVWHQWL
)LPRIMOINTERESSEVERSOIFENOMENIANGIOGENETICICORRELATIALCANCRORISALEAL QUANDO
SIEVIDENZIÛCHEITUMORISECERNONOUNASOSTANZADIFFUSIBILECHESTIMOLALANGIOGENESI$A
ALLORA SONOSTATISTUDIATIDIVERSIFATTORIPROANGIOGENETICICHELECELLULETUMORALIDIFFONDONO
QUANDOLAMASSAHARAGGIUNTOLEDIMENSIONILIMITATEDIUNTUMOREINFASEINIZIALE3TUDI
PIONIERISTICIEFFETTUATIDA*UDHA&OLKMANNELHANNOPROSPETTATOTERAPIEANTITUMORALI
INNOVATIVEBASATESULCONCETTODIhAFFAMAREITUMORIv,INTUIZIONEDI&OLKMANCHELA
CRESCITADEITUMORIEDELLEMETASTASIDIPENDESTRETTAMENTEDALLANGIOGENESI HACONDOTTO
ALLIDEACHELAPRIVAZIONEDELNUTRIMENTOSANGUIGNOPOTREBBEESSEREUNADELLESTRADEDA
PERCORREREPERARRESTARELEVOLUZIONEDELTUMORE
$IVERSIPROCESSISEQUENZIALIPOSSONOESSEREEVIDENZIATIDURANTELANGIOGENESITUMORALE
&IG )NCAPILLARIMATURILAPARETEDELVASOÒCOMPOSTADAUNRIVESTIMENTOENDO
TELIALE UNAMEMBRANABASALEEDUNOSTRATODICELLULECHIAMATOPERICITICHESIALLINEANO
PARZIALMENTEINTORNOALLENDOTELIO)PERICITISONOCONTENUTIENTROLASTESSAMEMBRANA
BASALEDELLECELLULEENDOTELIALIESONOOCCASIONALMENTEINCONTATTOCONQUESTE)FATTORI
ANGIOGENETICIPRODOTTIDALLECELLULETUMORALISILEGANOAIRECETTORIPRESENTISULLECELLULE
ENDOTELIALIEDINIZIANOLACASCATADIEVENTILEGATIAIPROCESSIANGIOGENETICI1UANDOLE
CELLULEENDOTELIALISONOSTIMOLATEACRESCERE SECERNONOPROTEASI EPARINASIEALTRIENZIMI
CHEDIGERISCONOLAMEMBRANABASALEINTORNOAIVASI
,ADEGRADAZIONEDELLAMEMBRANABASALEEDELLAMATRICEEXTRACELLULARECHESITROVAINTORNO
AICAPILLARIPREESISTENTI AVVIENEADOPERADELLEMETALLOPROTEINASI--0 UNAFAMIGLIADI
METALLO ENDOPEPTIDASISECRETASIADALLECELLULETUMORALICHEDALLECELLULEDISUPPORTO,A
DISSOLUZIONEDELLAMATRICEEXTRACELLULAREPERMETTEANCHEILRILASCIODIFATTORIPROANGIOGE
NETICIDALLAMATRICE)NSEGUITOALLALTERAZIONEDELLACONNESSIONETRALECELLULEENDOTELIALI
$1*,2*(1(6, 

&IG!NGIOGENESITUMORALE! ,ECELLULETUMORALISECERNONOCITOCHINEEMOLECOLEANGIOGENETICHE
CHEPOSSONOALTERARELESPRESSIONESIADELLEMOLECOLEDIADESIONESIADIDIFFERENTIMARCATORIDISUPERlCIE
DELLENDOTELIO TUMORALE IN CRESCITA " ,E CELLULE ENDOTELIALI SECERNONO ANCHE FATTORI DI CRESCITA CHE
MANTENGONO IL LORO STATO ATTIVATO E FACILITANO LA LORO CAPACITË DI MIGRAZIONE ED INVASIONE NONCHÏ LA
PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI STESSE # ,A PARETE DI UN CAPILLARE MATURO Ò COMPOSTA DI UN
RIVESTIMENTOENDOTELIALE UNAMEMBRANABASALEEDUNOSTRATODICELLULECHIAMATOPERICITICHESIALLINEANO
PARZIALMENTE INTORNO ALLENDOTELIO 1UANDO LE CELLULE ENDOTELIALI SONO STIMOLATE A CRESCERE SECERNONO
PROTEASI EPARINASIEALTRIENZIMICHEDIGERISCONOLAMEMBRANABASALEINTORNOAIVASI0ROIEZIONIDICELLULE
ENDOTELIALIPASSANOFRAGLISPAZICREATIENUOVIGETTONIVASCOLARICRESCONOVERSOLASORGENTEDELLOSTIMOLO$
,ECELLULEENDOTELIALIINVADONOQUINDILAMATRICEEDINIZIANOAMIGRAREEPROLIFERARENELLAMASSATUMORALE
)NQUESTASEDELENUOVECELLULEENDOTELIALISIORGANIZZERANNOINTUBICREANDONUOVEMEMBRANEBASALIUTILI
ALLASTABILITËDELVASONEOFORMATO

PROIEZIONIENDOTELIALIPASSANOFRAGLISPAZICREATIENUOVIGETTONIVASCOLARICRESCONOVERSO
LASORGENTEDELLOSTIMOLO,ECELLULEENDOTELIALIINVADONOQUINDILAMATRICEEDINIZIANOA
MIGRAREEPROLIFERARENELLAMASSATUMORALE)NQUESTASEDE LENUOVECELLULEENDOTELIALI
SIORGANIZZANOINTUBIECREANONUOVEMEMBRANEBASALIUTILIALLASTABILITËDELVASONEOFOR
MATO,AFORMAZIONEDELLUMEDURANTEILPROCESSODICANALIZZAZIONEDEIVASINEOFORMATI
ÒGUIDATADAIMPORTANTIINTERAZIONIFRALEPROTEINEASSOCIATEALLASUPERlCIEENDOTELIALE
EDALLAMATRICEEXTRACELLULARE!LCUNEDELLEPROTEINEDISUPERlCIEIDENTIlCATEINQUESTA
INTERAZIONESONOGLIOLIGOSACCARIDIIBRIDI LAGALECTINA  IL0%#!- ELA6% CADERINA
$IFFERENTISITUAZIONIPOSSONOPROVOCAREUNOSBILANCIAMENTOAFAVOREDEIFATTORIPROAN
GIOGENETICI COMEPERESEMPIOGLISTRESSMECCANICIEMETABOLICI LIPOSSIAELEMUTAZIONI
GENETICHE OPPUREUNALTERATAESPRESSIONEDEGLIONCOGENIODEIGENISOPPRESSORIDELLA
CRESCITACHEPOSSONORISPETTIVAMENTESTIMOLAREOINIBIRELACRESCITADEIVASISANGUIGNI
ANCHESEILCOMPLESSOMECCANISMOANGIOGENETICONONÒANCORANOTO
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

3TRUTTURADELLAVASCOLATURATUMORALE
.EITUMORILANORMALECONlGURAZIONEDEIVASISANGUIGNIÒGENERALMENTESCONVOLTA)
VASISANGUIGNIPRESENTIINUNTUMORETENDONOAROMPERETUTTELEREGOLEDELLAMICROVA
SCOLATURACONVENZIONALE DIFFONDENDOATTRAVERSOPERCORSITORTUOSIECAMBIANDODIAMETRO
SENZANESSUNAORGANIZZAZIONE)VASITUMORALIDIGROSSOCALIBROPOSSONOAVEREPARETI
SOTTILITIPICHEDEICAPILLARIOANCHEUNAMEMBRANABASALEINCOMPLETAEUNRIVESTIMENTO
DIPERICITIINCOMPLETO,ACAUSAPRINCIPALEDELLASTRUTTURACAOTICADELLETTOVASALETUMO
RALERISIEDENELLOSBILANCIAMENTODEIFATTORIANGIOGENETICI QUALIILVASCULARENDOTHELIAL
GROWTHFACTOR6%'& ELANGIOPOIETINA)VASIDACUINUOVICAPILLARIORIGINANOSONO
CARATTERIZZATIISTOLOGICAMENTEDADEGRADAZIONEDELLAMEMBRANABASALE DIMINUITONUMERO
DIPERICITIEDAUNOSTRATOASSOTTIGLIATODICELLULEENDOTELIALI)VASITUMORALIMOSTRANO
UNACERTAIPERPERMEABILITËDOVUTAALLAPERDITADELLEADERENZEFRALEGIUNZIONIENDOTELIALI
EDALLAPRESENZADIUNAMEMBRANABASALEDISCONTINUA,INDUZIONEDELLAPERMEABILITË
VASALEÒMEDIATADAGLIORGANELLIVESCICULO VACUOLARIEDALLARIDISTRIBUZIONEDIMOLECOLE
DI ADESIONE QUALI 0%#!-  E6% CADERINA!LCUNI HANNO RECENTEMENTE DESCRITTO IL
COINVOLGIMENTODELLACHINASI3RCINQUESTOPROCESSO,APERMEABILITËVASALEPERMETTEIL
PASSAGGIODELLEPROTEINEPLASMATICHECHECOSTITUISCONOUNIMPALCATURATEMPORANEAPER
LECELLULEENDOTELIALIINMIGRAZIONE5NALTRACARATTERISTICACOMUNEAIVASISANGUIGNI
TUMORALIÒLAPRESENZADIEMORRAGIEFOCALICHEAVVENGONOSPONTANEAMENTE SOPRATTUTTO
SELECELLULETUMORALIESPRIMONO6%'&OPPURE6%'&,EALTERAZIONISTRUTTURALI
DESCRITTElNOADORANEIVASITUMORALITROVANOUNCORRISPETTIVONEIDISORDINIFUNZIONALIE
MOLECOLARI QUALILIPERESPRESSIONEDIFATTORIDICRESCITAEDIINTEGRINE

&ATTORIPROANGIOGENETICIEDANTIANGIOGENETICI
,ACONOSCENZADEIMEDIATORIMOLECOLARIDELLANGIOGENESIÒFONDAMENTALEPERCAPIREI
MECCANISMICHELACONTROLLANOECHEPOTREBBEROESSEREUTILIPERLOSVILUPPODITERAPIE
EFlCACINELCASODIMALATTIEDIPENDENTIDALLANGIOGENESI)MODULATORIDELLANGIOGENESI
SONOSECRETIDALLECELLULEENDOTELIALI DAQUELLETUMORALIEDALLOSTROMAINTORNOAQUESTE
5NELENCODELLEMOLECOLECOINVOLTENELLANGIOGENESIÒRIPORTATONELLA4ABELLA
%FFETTIOPPOSTISULLEMOLECOLEDIADESIONESONOPRODOTTIDA6%'&E4.&DCHEAUMENTANO
LALOROESPRESSIONE MENTREILFATTOREDICRESCITADEIlBROBLASTIB&'& EDILTRANSFORMING
GROWTH FACTOR E 4'& E LA DIMINUISCONO 1UESTI FATTORI AGISCONO SIA DA FATTORI DI
CRESCITAAUTOCRINICHEPARACRININELLINDURRELANGIOGENESI
) &ATTORIPROANGIOGENETICIµNOTOCHEDIVERSEPROTEINEATTIVANOLACRESCITADELLE
CELLULEENDOTELIALIEDILLOROMOVIMENTOQUALIANGIOGENINA FATTOREDICRESCITA
EPIDERMICO ESTROGENI INTERLEUCHINA PROSTAGLANDINE%ED% 4.&D 6%'&
E' #3&)NOLTRE ANCHEMOLTIALTRIPRODOTTIGENICI FRACUIALCUNIFATTORIDITRASCRI
ZIONEEDIMEMBRIDELLAFAMIGLIADI.OTCH SONOESSENZIALIDURANTELAFORMAZIONE
DINUOVIVASI
! 6%'&5NADELLEMOLECOLECHEGIOCANOUNRUOLOESSENZIALENELLAFORMA
ZIONEDEIVASIÒIL6%'& TRALEPIáPOTENTICITOCHINEANGIOGENETICHE%SSO
ÒSTATOCARATTERIZZATOPERCHÏINGRADODIINDURRELAPERMEABILITËVASALEEDI
PROMUOVERELAPROLIFERAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALI$IVERSISTUDINEITOPI
HANNOEVIDENZIATOLAGRANDEIMPORTANZABIOLOGICADI6%'&,INATTIVAZIONE
DIUNODEISUOIALLELINELTOPOPROVOCAANOMALIEVASCOLARIMORTALI MENTRE
LADISTRUZIONEDIENTRAMBIGLIALLELIRISULTANELLAQUASICOMPLETAASSENZADI
VASCOLATURAEQUINDIINMORTEEMBRIONALEPRECOCE
3IRITIENECHELIPOSSIASTIMOLILESPRESSIONEDI6%'&SIANELLECELLULENORMALI
CHEINQUELLENEOPLASTICHEATTRAVERSOUNAUMENTODELLASUATRASCRIZIONEE
$1*,2*(1(6, 

4ABELLA&ATTORIANGIOGENETICICONOSCIUTI

!DENOSINA )NTERLEUCHINA), 
!NGIOGENINA ,AMININA
!NGIOPOIETINA !NG ,EPTINA
 "UTYRYLGLYCEROL -IDKINA
#OLLAGENE .ICOTINAMIDE
$EL  0ERLECAN
%NTACTINA 0LACENTALGROWTHFACTOR
%PIDERMALGROWTHFACTOR%'& 0LATELET DERIVEDENDOTHELIALGROWTHFACTOR0$'&
%FRINE 0LEIOTROPINA
&IBROBLAST GROWTH FACTOR ACID A&'& E
0ROLIFERINA
BASICB&'&
&IBRONECTINA 0ROSTAGLANDINE%ED%
&OLLISTATINA 3CATTERFACTOR3&
4RANSFORMING GROWTH FACTOR ALPHA 4'&D E BETA
&OSFOLIPIDI300 ,0!
4'&E
'RANULOCYTECOLONY STIMULATINGFACTOR' #3& 4UMORNECROSISFACTOR ALPHA4.&E
(EPARINHEPARANSULFATE 6ASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR6%'&
(EPATOCYTEGROWTHFACTOR('&

DELLASTABILITËDELSUOM2.!)NOLTRE LESPRESSIONEDI6%'&VIENEINDOTTA
DAFATTORIDICRESCITAECITOCHINEQUALI0$'& %'& 4.& D 4'& EE), 
,AFUNZIONEDI6%'&ÒFONDAMENTALENELLINIZIODELLAFORMAZIONEDINUOVI
VASIATTRAVERSOLAGEMMAZIONEVASCULOGENICA ILPROCESSOSECONDOILQUALE
VASIVENGONOFORMATIDENOVOATTRAVERSOLASSEMBLAGGIODIANGIOBLASTIDI
ORIGINEMESODERMICA3EIMEMBRIDELLAFAMIGLIADI6%'&SONONOTIlNOAD
OGGI6%'& FATTOREDICRESCITAPLACENTARE 6%'& " 6%'& # 6%'& $E
6%'& %4UTTIIMEMBRIDELLAFAMIGLIADI6%'&HANNOCAPACITËINPARTE
SOVRAPPOSTEDIINTERAGIRECONDIFFERENTIRECETTORIESPRESSIPRINCIPALMENTESUL
LENDOTELIOVASCOLARE1UESTIFATTORIDICRESCITAVENGONOSECRETIINIZIALMENTE
COMEGLICOPROTEINEDIMERIZZATECONTENENTIUNMOTIVOCOSTITUITODAUNNODO
CISTEINICOCOMPOSTODAOTTORESIDUICISTEINICIREGOLARMENTESPAZIATIFRALORO
)RECETTORIPERIL6%'&MEGLIOSTUDIATISONO6%'&2 &LT  6%'&2 
+$2&LK  E6%'&2 &LT  )LNEUROPILIN LIKE6%'&2 NEUROPILIN 
ÒSTATODESCRITTOCOMEUNRECETTOREACCESSORIOCHESEMBRAESSERECOINVOLTONEL
MODULAREILLEGAMEALRECETTOREPRINCIPALE)SEGNALIINDOTTIDA6%'&&IG
 CHERISULTANONELLATTIVAZIONEDI%2+ -!0+ P P&!+ENELLIN
DUZIONEDELLAPROGRESSIONECELLULARESONOPERLOPIáMEDIATIDA6%'&2 
6%'&EB&'&AGISCONOANCHECOMEFATTORIANTIAPOPTOTICIPERINUOVIVASI
FORMATI POICHÏINDUCONOLESPRESSIONEDIMOLECOLEANTI APOPTOTICHEQUALI
BCL  CHEPROMUOVONOLASOPRAVVIVENZADELLECELLULEENDOTELIALI
" !NGIOPOIETINAEDEFRINE,ANGIOPOIETINA !NG  ELANGIOPOIETINA 
!NG  SONOSTATESCOPERTENEL,!NG PROMUOVELASOPRAVVIVENZA
ATTRAVERSOLAFOSFORILAZIONEDELRECETTOREDI4IE EDILPATHWAYDITRASDU
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG4RASDUZIONEDELSEGNALEATTRAVERSOIRECETTORIDI6%'&3EBBENESTUDIPIONERISTICIEFFETTUATI
SUCELLULEENDOTELIALIESPRIMENTIINMANIERACOSTITUTIVACIASCUNODEIDUERECETTORIDI6%'&ABBIANOPORTATO
ALLACONCLUSIONECHESOLOILRECETTORE6%'&2 MEDIASSELAPROLIFERAZIONECELLULARE LAMIGRAZIONEELA
RIORGANIZZAZIONEDELLACTINA ÒSTATOINVECEENFATIZZATOULTIMAMENTECHELESPRESSIONEDEL6%'&2MEDIA
LA MIGRAZIONE CELLULARE %NTRAMBI I RECETTORI DI6%'& SONO FOSFORILATI IN TIROSINA IN VITRO MA SEMBRA
CHELAFOSFORILAZIONEDELRECETTORE6%'&2 NONSIANECESSARIAPERLASUAFUNZIONEINVIVO)NOLTRE LA
DELEZIONEDELDOMINIOTIROSIN CHINASICODI6%'&2 NONIMPEDISCELAFORMAZIONEDEIVASISANGUIGNI
INTOPIOMOZIGOTI%NTRAMBIIRECETTORIHANNOLACAPACITËDITRASMETTEREILSEGNALEATTRAVERSOLAPROTEINA
0,#JMEDIANTEIRESIDUIDIFOSFOTIROSINASITUATINELLACODACARBOSSILICADELLAPROTEINA#ONLUSODISISTEMI
IBRIDICELLULARIÒSTATODIMOSTRATOCHEIL6%'&2 SILEGAALLACHINASI0) ANCHESEQUESTAASSOCIAZIONE
NONÒSTATARISCONTRATAINCELLULEENDOTELIALI-OLTEPLICIADATTATORIDELLAFAMIGLIA3RCQUALI&YNE9ESSONO
FOSFORILATIINRISPOSTAALLINTERAZIONEFRA6%'&E6%'&2 MANONAQUELLAFRA6%'&E6%'&2 ,A
FOSFORILAZIONEDEL6%'&2 ÒDIPERSÏLEGATAA3HC 'RBE.CK MAANCHEALLAFOSFATASI3(0 E3(0 
CHERISULTANONELLATTIVAZIONEDELLAFOSFORILAZIONEDELLACASCATADELLE-!0 CHINASI-!0+ ATTRAVERSOLA
STIMOLAZIONEDI2AF6%'&INDUCEANCHEILRECLUTAMENTODELLECHINASIDIADESIONEFOCALEEDELLAPAXILLINA
3EBBENEILMECCANISMODELLATRASDUZIONEDELSEGNALEDIALTRILIGANDIDELRECETTOREDI6%'&NONSIAANCORA
DELTUTTONOTA SEMBRACHELAPROTEINAVIRALETAT DI()6 SIAINGRADODIMIMARELAZIONEDI6%'&
NELLINDURRELAFOSFORILAZIONEDELRECETTORE6%'&2  DELLE-!0+ DELLAPAXILLINAINCELLULEDERIVATEDA
UNSARCOMADI+APOSI

ZIONEDELSEGNALEMEDIATODALLA CHINASIDELFOSFATIDILINOSITOLOE!KT,O
SVILUPPOCHESEGUEDOPOLAFORMAZIONEDEIVASIIMMATURIÒDOVUTOPERLO
PIáAD!NG EDALLAEFRINA",APROTEINA!NG ÒDESTINATASOPRATTUTTOAL
MANTENIMENTODEIVASIMATURIEDALTERAZIONIDELLASUAATTIVITËSONOCOINVOLTE
SIANELLANEOVASCOLARIZZAZIONElSIOLOGICACHEPATOLOGICA,EEFRINE"E"
GIOCANOUNRUOLOIMPORTANTEDURANTELINIZIALEINDIRIZZAMENTODIUNVASO
VERSOLACOMPONENTEARTERIOSAOQUELLAVENOSA,EFRINA"ÒDISTRIBUITA
NELLENDOTELIODEIVASIARTERIOSIPRIMORDIALI MENTRELEFRINA"SITROVAIN
QUELLIPRIMORDIALIDITIPOVENOSO)NTERESSANTISTUDICONDOTTIINTOPIKNOCKOUT
$1*,2*(1(6, 

SULLEEFRINE"E"HANNOEVIDENZIATODIFETTIPRECOCIDELRIMODELLAMENTO
ANGIOGENETICOSIMILIAQUELLIEVIDENZIATIINTOPIKNOCKOUTPER!NG O4IE 
,ESPRESSIONEDELLEFRINA"CONTINUAADESSERERITROVATANELLEARTERIEANCHE
INFASIPIáTARDIVEDELLOSVILUPPOEMBRIONALEENELLADULTO INDICANDOCHEESSA
POTREBBEESSERECOINVOLTANELREGOLARELEINTERAZIONIFRALENDOTELIOELECELLULE
MUSCOLARILISCEIMPLICATENELLAFORMAZIONEDELLAPARETEVASALEARTERIOSA
# "ASIC&'&,AFAMIGLIA&'&CONSISTEINNOVEDISTINTIMEMBRI MENTRELA
FAMIGLIADEIRECETTORIDELL&'&ÒCOSTITUITADAQUATTRORECETTORITIRONCHINA
SICITRANSMEMBRANARI&'& ACIDO E&'& BASICO SONOSTATIDESCRITTI
COMEINDUTTORIDELLANGIOGENESI!LMOMENTONONÒMOLTOCHIAROCOMELA
CASCATADEISEGNALIGENERATIDALLINTERAZIONEDI&'&COLRECETTOREPORTIAL
DIFFERENZIAMENTODELLECELLULEENDOTELIALI-OLTIMEMBRIDELLAFAMIGLIA&'&
CONTENGONOSEGNALIPEPTIDICICHEREGOLANOLALOROSECREZIONENELLAMBIENTE
EXTRACELLULARE DOVEESSIPOSSONOLEGARSIAGLIHEPARIN LIKEGLYCOSAMINOGLYCANS
(,'!' PRESENTINELLAMATRICEEXTRACELLULARE$AQUESTOSERBATOIO GLI&'&
POSSONOAGIREDIRETTAMENTESULLECELLULEBERSAGLIOOPPUREPOSSONOESSERE
RILASCIATIATTRAVERSOLADIGESTIONEDELLAMATRICEEXTRACELLULAREOANCHEATTRA
VERSOLATTIVITËDIUNAPROTEINACARRIER LEGATAASUAVOLTAALL&'&!LCUNI
&'&AGISCONODAPOTENTIFATTORIANGIOGENETICIEMOLTIDIQUESTIGIOCANORUOLI
IMPORTANTINELLOSVILUPPOEMBRIONALEENELLACICATRIZZAZIONEDELLEFERITE)
SEGNALIDELL&'&POSSONOESSERECOINVOLTIANCHENELLACRESCITATUMORALEE
NELLANGIOGENESI COSICOMESEGNALIAUTOCRINIDELL&'&POTREBBERORICOPRIRE
UNRUOLOPARTICOLARMENTEIMPORTANTENELLAPROGRESSIONEDEITUMORIDAUNO
STATODIORMONODIPENDENZAADUNODIORMONOINDIPENDENZA
$ !LTREMOLECOLEPROANGIOGENETICHE!LTREMOLECOLEFONDAMENTALI CONSIDERA
TEREGOLATORIPOSITIVIDELLANGIOGENESISONOANGIOSTATINA ENDOSTATINA 0$'&
4'&D 4'&E4ABELLA 
$IVERSISTUDIHANNORIPORTATOUNRUOLOCONTROVERSORIGUARDOUNALTRAIMPOR
TANTEMOLECOLACOINVOLTANELLANGIOGENESI 430 TROMBOSPONDINA  UNA
GLICOPROTEINATRIMERICADIK$CHEPUÛINTERAGIRECONDIVERSECOMPONENTI
DELLAMATRICE CONRECETTORICELLULARI ENZIMIPROTEOLITICIEFATTORIDICRESCITA
SOLUBILI)LSUOCOINVOLGIMENTOÒSTATOOSSERVATONELLEMBRIOGENESICOSÖ
COMENELLANGIOGENESIETUMORIGENESI2IGUARDOLASUAATTIVITË SONOSTATE
RIPORTATESIACAPACITËINIBITORIECHEPROMUOVENTILANGIOGENESI INMANIERA
DIPENDENTEDALLOSTATOFUNZIONALEDEIDOMINIEFRAMMENTIDI430 $IVERSI
ENZIMIPROTEOLITICI QUALIELASTASINEUTROlLA TROMBINA TRIPSINAECATEPSINA
' GENERANODUEFRAMMENTIDALLADIGESTIONEENZIMATICADI430  UNODI
K$ELALTRODIK$,AMAGGIORPARTEDELLATTIVITËANTIANGIOGENETICADI
430 ÒSTATAIDENTIlCATANELFRAMMENTO# TERMINALEDIK$5NEFFETTO
POSITIVOSULLANGIOGENESIÒSTATORILEVATOANCHEDAPARTEDIUNALTROFRAMMENTO
DI430 DIK$RESPONSABILEDELLEGAMECONLEPARINA
,ECELLULETUMORALISECERNONOCITOCHINEEMOLECOLEANGIOGENETICHECHEPOSSO
NOALTERARELESPRESSIONESIADELLEMOLECOLEDIADESIONESIADIDIFFERENTIMAR
CATORIDISUPERlCIEDELLENDOTELIOTUMORALEINCRESCITA$URANTELANGIOGENESI
TUMORALEÒSTATADIMOSTRATALESPRESSIONESELETTIVADELRECETTOREDIADESIONE
DELLINTEGRINADVE,ASOPRAVVIVENZADELLENDOTELIONEOFORMATOAUMENTA
DOPOILRICONOSCIMENTODIUNOSPECIlCOSEGNALECHESEGUEILRICONOSCIMENTO
DELLINTEGRINADVEDAPARTEDELSUORECETTORE,ECELLULEENDOTELIALIATTIVATE
SECERNONOANCHEFATTORIDICRESCITACHEMANTENGONOILLOROSTATOATTIVATOE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

FACILITANOLALOROCAPACITËDIMIGRAZIONEEDINVASIONENONCHÏLAPROLIFERAZIONE
DELLECELLULETUMORALISTESSE
.UOVEEVIDENZEHANNOMOSTRATOCHELOhSWITCHvANGIOGENETICOPUÛESSERE
GOVERNATO ALMENOINPARTEDAGLIONCOGENIEDAIGENISOPPRESSORIDELLA
CRESCITAµNOTODAANNICHEQUANDOUNONCOGENEÒESPRESSOINMANIERA
ANORMALEDALLECELLULETUMORALIQUESTESOPRAVVIVONOPIáALUNGODIVENTANDO
REFRATTARIEALLAPOPTOSI SOPRATTUTTOQUELLAMEDIATADACHEMIOTERAPIACITOTOS
SICA,ONCOGENEBCL  PERESEMPIO DIMINUISCELAPOPTOSIINVITROEDALLO
STESSOMOMENTOSTIMOLAUNPOTENTEFATTOREPROANGIOGENETICO IL6%'&!L
CONTRARIO DUEGENISOPPRESSORIDELLACRESCITA ILGUARDIANODELGENOMAP
E2"P UNMEMBRODELLAFAMIGLIADELRETINOBLASTOMA DIMINUISCONOLE
CAPACITËANGIOGENETICHETUMORALIINVITROEDINVIVOINIBENDODIRETTAMENTE
LESPRESSIONEDI6%'&
!LCUNIONCOGENIAGISCONODIRETTAMENTECOMESTIMOLIANGIOGENETICI0ERESEM
PIO( 2ASEV SRCSTIMOLANOLESPRESSIONEDI6%'&NEIlBROBLASTIENELLE
CELLULEEPITELIALI)NMANIERASIMILARE ANCHELESPRESSIONEDELLINSULIN LIKE
GROWTHFACTOREDELPLATELET DERIVEDGROWTHFACTOR"ÒINDOTTADAUNAMPIA
VARIETËDIONCOGENI)NOLTRE ALCUNIONCOGENIHANNOANCHEUNEFFETTOINIBITORIO
SUIFATTORIANTIANGIOGENETICI
)) &ATTORIANTIANGIOGENETICI#OMEDETTOINPRECEDENZA LESPRESSIONEDIFATTORI
ANGIOGENETICINONÒSUFlCIENTEADINIZIARELACRESCITADINUOVIVASI,INmUENZA
DEIFATTORIPROANGIOGENETICIÒCONTROBILANCIATADAVARIAGENTIINIBITORI)LRISUL
TATONETTODIQUESTIFATTORIINOPPOSIZIONESULLECELLULEENDOTELIALIDETERMINAIL
RISULTATO DELLOMEOSTASI ANGIOGENETICA 5N ELENCO DEI DIVERSI FATTORI INIBITORI
DELLANGIOGENESICONOSCIUTIÒRIPORTATONELLA4ABELLA
4UMORIINUNOSTATODICRESCITAINIBITA EQUINDIDORMIENTE SECERNONOFATTORIINI
BITORIQUALIENDOSTATINA ANGIOSTATINA TROMBOSPONDINA430 EDINIBITORITISSUTALI
DELLEMETALLOPROTEINASICHEIMPEDISCONOAITUMORISTESSIDIAUMENTARELELORO
DIMENSIONI-OLTIRICERCATORIHANNOENFATIZZATOILFATTOCHEDIFFERENTIINIBITORI
DELLANGIOGENESI COME430  ANGIOSTATINAEENDOSTATINA INDUCONOAPOPTOSI
INCELLULEENDOTELIALIINCOLTURA)NOLTRE ÒSTATODIMOSTRATOCHE430 MEDIA
LAPOPTOSIDELLECELLULEENDOTELIALIINIBENDOLANGIOGENESICONUNMECCANISMO
DIPENDENTEDALLAUMENTATAESPRESSIONEDELFATTOREPROAPOPTOTICOBAX INSIEME
ADUNADIMINUITAESPRESSIONEDIBCL EDALLATTIVAZIONEDELLACASPASI 430
RIDUCEECONTRASTAANCHELESPRESSIONEDIBCL MEDIATADA6%'&INVITROE
LANGIOGENESIINVIVO
! 430 430  ÒSTATOCONSIDERATODAMOLTIUNFATTOREANTIANGIOGENETICO
)LSUOFRAMMENTODIK$HAEFFETTIANTIANGIOGENETICIMEDIATIDALLASUA
INTERAZIONECON#$ UNRECETTOREESPRESSOSULLASUPERlCIEDELLECELLULE
ENDOTELIALI,INTERAZIONEDI430 CONILSUORECETTOREATTIVAUNACASCATADI
EVENTICHEDETERMINALAMORTEDELLECELLULEENDOTELIALIPERAPOPTOSI INIBENDO
QUINDILANGIOGENESI&RAITANTIMECCANISMIFUNZIONALIDI430  MOLTIDEI
QUALIANCORANONDELTUTTOIDENTIlCATI VIÒLINDUZIONEDELLAPROTEINCHINASI
PCHEMEDIAILSUOEFFETTOBIOLOGICOANTIANGIOGENETICO
" %NDOSTATINA,ENDOSTATINAVIENEGENERATADALCLIVAGGIODIUNFRAMMEN
TODIK$INCORRISPONDENZADEL# TERMINALEDELCOLLAGENO86))) UN
PROTEOGLICANOCOLLAGENERISCONTRABILENELLEPARETIDEIVASIENELLAMEMBRANA
BASALE,ENDOSTATINACONTIENEUNAREGIONEPARTICOLARMENTERICCAINRESIDUI
DIARGININACHEAGISCONODAEPITOPILEGANTILEPARINA%SSAÒUNAPOTENTEMO
$1*,2*(1(6, 

4ABELLA&ATTORIANTIANGIOGENETICICONOSCIUTI

!$!-43  -ASPINA
!NGIOPOIETINA  -%4( 
!NGIOSTATINA  -ETOSSI ESTRADIOLO
!NTITROMBINA)))ANTIANGIOGENETICA 0%$&
#ALRETICULINA 0EX
#ANSTATINA 0IGMENT EPITHELIUM DERIVEDFACTOR
#ARTILAGE DERIVEDINHIBITOR#$) 0LACENTALRIBONUCLEASEINHIBITOR
$ECORINA 0LASMINOGENFRAGMENT+RINGLE
  $IIDROSSIVITAMINA$ 0LATELETFACTOR0&
%NDOSTATINA 0ROLACTINK$FRAGMENT
%PARINASI 0ROLIFERIN RELATEDPROTEIN020
&IBRONECTINFRAGMENT 2ETINOIDI
&RAMMENTO#$DELCOMPLEMENTO 2ECETTORESOLUBILEDI6%'&
'RO E 4ETRAIDROCORTISOLO 3
'ONADOTROPINACORIONICAUMANA(#' 4ROMBOSPONDINA 430  E 430 
(EPARINHEXASACCHARIDEFRAGMENT 4ISSUEINHIBITOROFMETALLOPROTEINASES 4)-0 
)NIBITORIDELLEMETALLOPROTEINASI4)-0 4ISSUEINHIBITOROFMETALLOPROTEINASES 4)-0 
)NTERFERONID E J 4ISSUEINHIBITOROFMETALLOPROTEINASES 4)-0 
)NTERFERON INDUCIBLEPROTEIN)0  6ASCURALENDOTHELIALGROWTHINHIBITORS6%')
)NTERLEUCHINA ),  ),  ),  6ASCULOSTATINA
,IGANDIDI00!2J 6ASOSTATINA

LECOLAANTIANGIOGENETICACHEINIBISCELAMIGRAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALI
INDUCELALOROAPOPTOSIELARRESTODELCICLOCELLULAREINVITRO,ENDOSTATINA
DIMINUISCELAQUANTITËDELLAFORMAIPERFOSFORILATAEDINATTIVADELPRODOTTO
DELGENEDELRETINOBLASTOMA2"P EDOWNREGOLALACICLINA$ALIVELLO
TRASCRIZIONALEETRADUZIONALE$IINTERESSE INFATTI ILDATOSPERIMENTALECHE
DIMOSTRACOMELENDOSTATINASIAINCAPACEDIARRESTARELECELLULEENDOTELIALI
CHEIPERESPRIMONOLACICLINA$ SUGGERENDOCHEQUESTAÒUNBERSAGLIOCRITICO
PERLAZIONEDELLENDOSTATINASTESSA
µSTATOANCHERIPORTATOCHELENDOSTATINALEGADIRETTAMENTEILRECETTORE+2$
&LK INTERFERENDOCONISEGNALIDI6%'&4UTTAVIA ILMECCANISMOCONCUI
LENDOSTATINAINIBISCELAPROLIFERAZIONEELAMIGRAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALI
NONÒNOTO,ASUACAPACITËINIBITORIASUITUMORIÒMEDIATADALLINTERAZIONE
CONLATROPOMIOSINACHEDETERMINALADISORGANIZZAZIONEDEIMICROlLAMENTI
#IÛPORTAALLINIBIZIONEDELLAMOTILITËCELLULARE ALLINDUZIONEDELLAPOPTOSI
EINlNEALLINIBIZIONEDELLACRESCITATUMORALE,ENDOSTATINARIDUCEINMA
NIERASIGNIlCATIVALINVASIONEDELLECELLULETUMORALIEDIQUELLEENDOTELIALI
NELLEMEMBRANEBASALIRICOSTITUITEINVITRO)NFATTI ÒSTATODIMOSTRATOCHE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LENDOSTATINAINIBISCELATTIVAZIONEDELLAPROMATRIX METALLOPROTEINASE 
PRO--0  1UESTODATOSPERIMENTALEPOTREBBEPARZIALMENTESPIEGAREIL
POTENTEMECCANISMOANTIANGIOGENETICOEDANTITUMORALEDELLENDOSTATINA
# !NGIOSTATINA,ANGIOSTATINA NOTAPERLESUECAPACITËDIINIBIRELANGIOGE
NESI ÒSTATASCOPERTAINSEGUITOALLOSSERVAZIONECLINICAESPERIMENTALECHE
ITUMORIPRIMARIINIBISCONOLACRESCITADELLEPROPRIEMETASTASI)NFATTIDOPO
RIMOZIONEDELTUMOREPRIMARIO LEMETASTASISUBISCONOUNPROCESSODINEO
VASCOLARIZZAZIONEEVENGONOSTIMOLATEACRESCERE,APRESENZADELTUMORE
PRIMARIO DIFATTO INIBISCELACRESCITADELLEMETASTASIPEREFFETTODIUNINIBI
TOREDELLANGIOGENESISECRETOECIRCOLANTENELLETTOSANGUIGNO CHEÒAPPUNTO
LANGIOSTATINA1UESTAÒSTATAPURIlCATADALLEURINEDITOPINEIQUALIERANO
STATIIMPIANTATIECRESCIUTITUMORIEDÒUNPOLIPEPTIDEDIK$DERIVATODAL
PLASMINOGENO5NFRAMMENTODELPLASMINOGENOÒSTATOIDENTIlCATOANCHE
NELLUOMOEDHAATTIVITËANTIANGIOGENETICHESIMILARI,ASOMMINISTRAZIONE
SISTEMICADELLANGIOSTATINA MANONDELLINTEROPLASMINOGENO HAMOSTRATO
DIBLOCCAREPOTENTEMENTELANEOVASCOLARIZZAZIONEELACRESCITAMETASTATICAIN
VIVO,ANGIOSTATINAHALAFUNZIONEDIINIBIRELATTIVAZIONEDELPLASMINOGENO
CATALIZZATADAT 0!ESOSTENUTADALLAMATRICEEXTRACELLULARE)LT 0!SEMBRA
AVEREUNSITODILEGAMESIAPERLANGIOSTATINACHEPERILSUOSUBSTRATO IL
PLASMINOGENO CHEQUANDOVIENEOCCUPATO PREVIENELAFORMAZIONEDELCOM
PLESSOTERNARIOFRAT 0! PLASMINOGENOEPROTEINEDELLAMATRICE,INIBIZIONE
DELLATTIVAZIONEDELPLASMINOGENOPOTENZIATADALLAMATRICECONDUCEADUNA
RIDOTTAINVASIVITË SUGGERENDOUNCOINVOLGIMENTOCRUCIALEDELLANGIOSTATINA
NELLAMIGRAZIONECELLULAREENELLINVASIONE!NGIOSTATINAEDENDOSTATINA
HANNOUNRUOLOANTITUMORALESINERGICO COMEÒSTATODIMOSTRATOATTRAVERSO
LASOMMINISTRAZIONECONTEMPORANEADIQUESTIDUEINIBITORIDELLANGIOGENESI
MEDIANTETRASFERIMENTOGENETICORETROVIRALE
$ #ALRETICULINA,ACALRETICULINAÒUNAMOLECOLACHAPERONICALEGANTEILCALCIO
ESPRESSAPERLOPIáNELLUMEDELRETICOLOENDOPLASMATICO0UÛLOCALIZZARSI
ANCHENELCITOPLASMAADIACENTEALLAMEMBRANACELLULARE DOVESILEGAALLE
INTEGRINE OPPURENELNUCLEO,ACALRETICULINAÒESSENZIALEPERLOSVILUPPO
CARDIACOENERVOSONEITOPI MAILSUOMECCANISMOFUNZIONALENELDIFFEREN
ZIAMENTOCELLULARENONÒSTATOANCORABENDETERMINATO,APORZIONE.(
TERMINALEDELLACALRETICULINACOSTITUITADAAMINOACIDIÒLAVASOSTATINA
CHEINIBISCELAPROLIFERAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALIEQUINDILANGIOGENESI
ELACRESCITATUMORALE,AVASOSTATINALEGALALAMININAINIBENDOLECAPACITËDI
ADESIONEDELLECELLULEENDOTELIALIELALOROCRESCITASTIMOLATADAB&'&,ESUE
CAPACITËANTIANGIOGENETICHE CHEDERIVANODALLAINTERFERENZADELLACAPACITËDI
ADESIONEDELLECELLULEENDOTELIALIAICOMPONENTIDELLAMATRICEEXTRACELLULARE
FADIQUESTAMOLECOLARECENTEMENTESCOPERTAUNNUOVOSTRUMENTONELLATERAPIA
DELCANCRO
% )NTERLEUCHINAEDINTERFERONE0ERPOTERMEGLIOCOMPRENDEREIMECCANISMI
DELLANEOVASCOLARIZZAZIONECHEACCOMPAGNANOALCUNEMALATTIEIMMUNITARIEED
INlAMMATORIECRONICHE RECENTEMENTESONOSTATISTUDIATIGLIEFFETTIDELLINTER
FERONE)&. SULLACRESCITADELLECELLULEENDOTELIALIINVITROESULLANGIOGENESI
INVIVO,EMOLECOLEDIINTERFERONEPOSSIEDONOAZIONIANTITUMORALIBENNOTEE
ANCHEANTIANGIOGENETICHE MAIMECCANISMIRESPONSABILISONOSPECIE SPECIlCI
ENONDELTUTTOCHIARI,INTERFERONEALFA)&. D HALACAPACITËDIDIMINUIRE
LESPRESSIONEDELTRASCRITTODI6%'&INVITROATTRAVERSOLINIBIZIONEDIRETTA
$1*,2*(1(6, 

DELPROMOTOREDELSUO MEDIATADAISITI3P E3P 3TUDIINVIVOHANNODI


MOSTRATOCHELEFFETTOANTITUMORALEDELLINTERFERONE BETA)&. E PUÛESSERE
MEDIATO PERLOMENOINPARTE ATTRAVERSOLINIBIZIONEDELLANGIOGENESIPIá
CHEDELLAPROLIFERAZIONECELLULAREECHE)&. DEACIDORETINOICOESERCITANO
EFFETTIANTIANGIOGENETICISINERGICICAPACIDIINIBIRESIALACRESCITACHELANEO
VASCOLARIZZAZIONEDICARCINOMISQUAMOCELLULARIDELLAREGIONETESTA COLLO
INIETTATINELPAVIMENTODELLABOCCADITOPINUDI!LTRISTUDIINVIVOCONDOTTI
INMODELLIANIMALIDITOPOHANNOEVIDENZIATOCHEUNANTICORPOPRODOTTONEL
RATTOCONTROLINTERFERONEGAMMA)&. J MURINO ÒCAPACEDINEUTRALIZZARE
LEFFETTOANTIANGIOGENETICODELL), 1UESTOFENOMENOINDICACHE)&. JÒ
UNMEDIATOREDEGLIEFFETTIANTIANGIOGENETICIDELL), ECHEILMECCANISMO
ANTITUMORALEDELL), POTREBBEDIPENDERENONSOLODALLATTIVITËIMMUNO
STIMOLATORIADIQUESTACITOCHINA MAANCHEDAISUOIEFFETTISULLANGIOGENESI
INDOTTADALLECELLULETUMORALI

3IGNIlCATOPROGNOSTICODELLANGIOGENESINEOPLASTICA
,ANGIOGENESIGIOCAUNRUOLOCHIAVENELPROCESSODELLAPROGRESSIONETUMORALEEDELLEMETA
STASI,ADETERMINAZIONEDELLATTIVITËANGIOGENETICADIUNTUMORESTADIVENTANDOUNIMPOR
TANTEMARCATOREPROGNOSTICOINMOLTITIPIDICANCRO,ATTIVITËANGIOGENETICADEITUMORISOLIDI
ÒSTATAlNORADETERMINATAATTRAVERSOMETODIIMMUNOISTOCHIMICIUSANDOSPECIlCIANTICORPI
CONTROPROTEINEPRESENTIESCLUSIVAMENTEINCELLULEENDOTELIALI3EBBENECONQUESTAMETODICA
SIANOSTATIOTTENUTIMOLTIRISULTATIBIOLOGICIECLINICI UNMETODOOTTIMALEPERVALUTARELATTIVITË
ANGIOGENETICANELLEPATOLOGIEUMANEDITIPONEOPLASTICO NONÒSTATOANCORADETERMINATO
$IVERSISTUDIHANNODIMOSTRATOILSIGNIlCATIVOIMPATTOPROGNOSTICODELLAMISURAZIONEDELLA
DENSITËMICROVASCOLARETUMORALEEDELLESPRESSIONETUMORALEDEIFATTORIANGIOGENETICI IN
PARTICOLAREDI6%'&INVARITIPIDICANCRO!LCUNISTUDIHANNOANCHESUGGERITOCHEILIVELLI
DI6%'&CIRCOLANTEPOTREBBEROSERVIREDAMARCATOREPROGNOSTICO
#OMEPRECEDENTEMENTEDETTO LOSVILUPPODINUOVIVASIINUNTUMOREÒUNPROCESSOMUL
TIFASICO)NIZIALMENTE LECELLULETUMORALIRILASCIANOFATTORIANGIOGENETICIIQUALILEGANO
RECETTORISPECIlCIPRESENTISULLECELLULEENDOTELIALIDIVASISANGUIGNIPREESISTENTIEDATTIVANO
LECELLULEENDOTELIALICHEALOROVOLTASECERNONOENZIMICAPACIDIDEGRADARELAMEMBRANA
BASALESOTTOSTANTE!LTREPROTEINASI QUALILEMETALLOPROTEINASIEGLIATTIVATORIDELPLASMI
NOGENO SONOSECRETEDALLECELLULETUMORALIPERDISSOLVERELAMATRICEEXTRACELLULARECHE
SITROVAINTORNOALVASOINCRESCITA,ECELLULEENDOTELIALIATTIVATEPROLIFERANO MIGRANOE
SIASSEMBLANOINNUOVICAPILLARI5NANUOVAMEMBRANABASALEVIENEPOISINTETIZZATAED
IVASINEOFORMATIDANNOORIGINEAVASIMATURICONLAFORMAZIONEDIUNLUMEVASCOLARE
$URANTEQUESTOPROCESSO LEMOLECOLEDIADESIONEPRESENTISULLECELLULEENDOTELIALI QUALI
INTEGRINADVEE% CADERINA SONONECESSARIEPERLACONNESSIONEDEINUOVIVASIAQUELLI
PREESISTENTIALlNEDICOSTITUIREUNARETEVASCOLAREINTRATUMORALE.ELÒSTATORIPORTATO
PERLAPRIMAVOLTAILSIGNIlCATOPROGNOSTICODELLANGIOGENESITUMORALEINPAZIENTIAFFETTI
DACARCINOMIDELLAMAMMELLAQUANTIlCANDOLANEOVASCOLARIZZAZIONETUMORALEPERVIA
IMMUNOISTOCHIMICA USANDOMARCATORIENDOTELIALIPERLACOLORAZIONEDEIMICROVASICHE
NONPOSSONOESSEREVISTIALMICROSCOPIODURANTEUNCONVENZIONALEESAMEISTOLOGICO)N
GENERALE LAMAGGIORPARTEDEGLISTUDICONDOTTIlNOADOGGIHAMOSTRATOCHEILGRADODI
NEOVASCOLARIZZAZIONEINVARITIPIDITUMOREÒUNINDICATOREPROGNOSTICO,APROBLEMATICA
PIáIMPORTANTEDELSAGGIODELLAMICRODENSITËVASALE ÒLAMANCANZADIUNAMETODICA
STANDARDIZZATANELLAQUANTIlCAZIONEDELLETTOVASCOLARETUMORALE,ACONTADEIMICROVASI
INPUNTISELEZIONATIDELTUMOREDURANTELESAMEALMICROSCOPIOPOTREBBEESSEREASSOCIATA
ADUNBIASSOGGETTIVOEDAVARIAZIONIFRAGLIOSSERVATORIEDÒULTERIORMENTEINlCIATADALLA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MANCANZADISTANDARDIZZAZIONENELLASCELTADELCAMPIONAMENTOTUMORALEINSTUDIRETRO
SPETTIVI,USODIMARCATORIENDOTELIALIDIVERSINEIVARISTUDIHAANCHECONTRIBUITOALLA
POTENZIALEVARIABILITËDEIRISULTATI$IVERSEMODIlCHEDELMETODOORIGINALEDI7EIDNER
SONOSTATEPROPOSTEPERMIGLIORARELATECNICA5NVALOREPIáALTODIMICRODENSITËVASALEÒ
USUALMENTEOSSERVATOALLAPERIFERIADELTUMORE LAPORZIONEINATTIVACRESCITA PERCUIÒSTATO
SUGGERITOCHEILCAMPIONAMENTOPERLAVALUTAZIONEDELLAMICRODENSITËVASALETUMORALE
DEBBAESSEREEFFETTUATOINQUESTAZONA,AVVENTODIANALISIAUTOMATIZZATEASSISTITEDA
COMPUTERPERLAQUANTIlCAZIONEDELLAMICRODENSITËVASALEPOTREBBERIDURRELENTITËDEL
BIASSOGGETTIVOINTRODOTTODURANTELAPROCEDURADELLACONTAVASALEALMICROSCOPIO
,AVALUTAZIONEDELLESPRESSIONEDEIFATTORIANGIOGENETICINEICAMPIONITUMORALICOSTI
TUISCEUNALTERNATIVAALSAGGIODELLAMICRODENSITËVASALENELDETERMINARELOSTATOANGIOGE
NETICODEITUMORI1UESTAMETODICAPOTREBBEPOTENZIALMENTEELIMINAREILBIASASSOCIATO
ALLASELEZIONEDIALCUNEZONEENONDIALTREDURANTELAVALUTAZIONEDELLAMICRODENSITË
VASALEEPOTREBBEFORNIREINFORMAZIONIFUNZIONALIINPIáSULLATTIVITËANGIOGENETICADIUN
DATOTUMORERISPETTOALCAMPIONAMENTODELLAMICRODENSITËVASALE
!CAUSADELLAPOTENZAESPECIlCITËDELLEFFETTOANGIOGENETICOESERCITATO 6%'&ÒILFATTORE
ANGIOGENETICOPIáSTUDIATODAUNPUNTODIVISTAPROGNOSTICO!LCUNIAUTORIHANNORIPOR
TATOUNACORRELAZIONEPOSITIVAFRAESPRESSIONEDI6%'&EINVASIONEVASCOLARE METASTASI
LINFONODALIESTADIOTUMORALE!LTRIHANNODIMOSTRATOUNMIGLIORVALOREPROGNOSTICODI
6%'&SECOMBINATOADALTRIMARCATORIMOLECOLARI QUALILESPRESSIONEDIPELAQUAN
TIlCAZIONEDELLAFRAZIONEDELLECELLULEINFASE3
/LTREA6%'& ! STUDIRECENTIHANNOVALUTATOILSIGNIlCATOPROGNOSTICODIALTRIMEMBRI
DELLAFAMIGLIADI6%'&QUALI6%'& #E6%'& $ ENTRAMBICOINVOLTINELLALINFANGIOGE
NESIOLTRECHENELLANGIOGENESI)NPARTICOLARE INUNOSTUDIOEFFETTUATOINCANCRIESOFAGEI
LESPRESSIONEDI6%'& #CORRELAVACONLAPROFONDITËDELLINVASIONETUMORALE INVASIONE
VENOSA METASTASI LINFONODALI E MICRODENSITË VASALE )N TUMORI GASTRICI PER ESEMPIO
LESPRESSIONEDI6%'& #ÒRISULTATACORRELATAALLINVASIONELINFATICAEVENOSACONIMPATTO
SIGNIlCATIVOSULLAPROGNOSIDEIPAZIENTIILCUIILTUMOREERARISULTATO INVECE NEGATIVOALLA
COLORAZIONEIMMUNOISTOCHIMICA
,IPERESPRESSIONEDIB&'&NELTUMOREPRIMARIOÒSTATACORRELATAAPROGNOSIAVVERSANEI
CARCINOMICOLORETTALIEPANCREATICI!LTREEVIDENZEHANNOMOSTRATOUNCOINVOLGIMENTODEL
B&'&INSIEMEALLAMICRODENSITËVASALEEDALLINVASIVITËTUMORALENELLEPATOCARCINOMA
2ECENTISTUDIHANNOMOSTRATOCHELESPRESSIONEDI#OX  UNALTROFATTOREPROANGIOGENE
TICO ÒASSOCIATASIGNIlCATIVAMENTEALLANGIOGENESINELCARCINOMACOLORETTALE GASTRICO
EDEPATICO,ASOPRAVVIVENZADEIPAZIENTICONTALINEOPLASIEAPPARERIDOTTAQUANDOLA
PROTEINA#OX ÒESPRESSARISPETTOAICASINEGATIVI%STATAANCHEEVIDENZIATAUNACORRE
LAZIONESIGNIlCATIVAFRALESPRESSIONEDI#OX ELAMICRODENSITËVASALEPERLESISTENZA
DIUNAUMENTATONUMERODIMICROVASICONCENTRATIINTORNOALLAREADOVE#OX ÒESPRES
SA SUGGERENDOCHEILDATOPROGNOSTICONEGATIVODI#OX POSSAESSERECORRELATOALSUO
EFFETTOANGIOGENETICO
#OMERICORDATO LANGIOGENESITUMORALENONÒSOLOREGOLATADAFATTORIPROANGIOGENETICI
MAANCHEDAQUELLIANTIANGIOGENETICI,ESPRESSIONEDELLATROMBOSPONDINA 430  Ò
STATACORRELATAINVERSAMENTECONLAVASCOLARIZZAZIONETUMORALEELEMETASTASIINVARITIPI
DICANCRO FRACUIANCHEQUELLIDELCOLON RETTO
0URTROPPONELLAMAGGIORANZADEGLISTUDIEFFETTUATILESPRESSIONEDEIFATTORIANGIOGENETICI
ÒSTATASTUDIATASOLOCONMETODICHEIMMUNOISTOCHIMICHE5NAVALIDAZIONEDELLASIGNIl
CATIVITËCLINICADEIFATTORIANGIOGENETICIRICHIEDEREBBELOSTUDIOPROSPETTICODICAMPIONI
FRESCHIMEDIANTELAMISURAZIONEDELLESPRESSIONEDEIFATTORIANGIOGENETICIUSANDOTECNICHE
$1*,2*(1(6, 

MOLECOLARIDIVERSE QUALI.ORTHERNBLOT 24 #2QUANTITATIVAE%,)3!)NOLTRE POICHÏ


LANGIOGENESIÒILRISULTATONETTODELLAZIONEDIDIVERSIFATTORIANGIOGENETICIEDANTIANGIOGE
NETICI UNOSTUDIOCOMPARATODIQUESTIPOTREBBEAVEREUNSIGNIlCATOPROGNOSTICONOTEVOLE
!TTUALMENTE LADISPONIBILITËDINUOVETECNICHEPERES MICROARRAY CHECONSENTONOLO
STUDIODELLESPRESSIONEDIMOLTEPLICIGENIINCONTEMPORANEARENDERËPOSSIBILEOTTENERE
INFORMAZIONIPROGNOSTICHEMIGLIORIRISPETTOAQUELLEFORNITEDALLAVALUTAZIONEDEISINGOLI
FATTORIANGIOGENETICIEDANTIANGIOGENETICI

)MPLICAZIONINELLATERAPIADELCANCRO
,ACAPACITËDISVILUPPAREUNARISPOSTAANGIOGENETICAÒDIFATTOUNAPROPRIETËCOMUNEA
TUTTIITESSUTI.ELLAVALUTAZIONEDELLANGIOGENESITUMORALEICAMPIONIBIOPTICIPOTREBBERO
ESSEREUNOSTRUMENTOUTILEPERLASELEZIONEDIPAZIENTIDAARRUOLAREINSTUDICLINICIDI
TERAPIEADIUVANTIONEOADIUVANTI QUALIQUELLEANTIANGIOGENETICHE
$UERECENTISTUDIHANNOSUGGERITOCHEILCOLORDOPPLERPUÛFORNIREUNAFlDABILEQUANTI
lCAZIONEDELLANGIOGENESITUMORALE EQUINDIDELLAPROGNOSI INSVARIATITIPIDICANCRO
5NNUOVOMETODONONINVASIVOINVIADISVILUPPO INGRADODIVALUTARELANGIOGENESI
TUMORALE PREVEDELUSODITECNICHEDIRISONANZAMAGNETICADOPOINIEZIONEDIANTICORPI
BIOTINILATICONTROLINTEGRINADVEOPPURELATOMOGRAlAADEMISSIONEDIPOSITRONICON
GLICOPEPTIDISPECIlCIMARCATIPERDETERMINARELOSTATODELLEINTEGRINEDVENEITUMORI
ESAMINATI1UESTEMETODICHENONINVASIVEPERLADETERMINAZIONEDELLOSTATOANGIOGENETICO
DEITUMORIPOTREBBERONONSOLOFORNIREINFORMAZIONIPROGNOSTICHE MAANCHERAPPRESENTARE
STRUMENTIUTILIPERMONITORARECAMBIAMENTINELLAMICROVASCOLATURATUMORALEINRISPOSTA
ALLETERAPIEEFFETTUATE
5NODEIPROBLEMIMAGGIORINELCONFRONTAREIDIVERSISTUDICLINICICHEHANNOUSATOTERAPIE
ANTIANGIOGENETICHE ÒLAMANCANZADIMARCATORIAFlDABILIPERLAVALUTAZIONEDELLATTIVITË
ANTIANGIOGENETICADEIFARMACIUTILIZZATI,ARISPOSTATUMORALEAQUESTIFARMACISOTTOFOR
MADIRIDUZIONEDELLAMASSATUMORALEDASOLAPOTREBBENONESSEREUNINDICEAPPROPRIATO
DELLEFlCACIADELTRATTAMENTOPERLANATURACITOSTATICADELTRATTAMENTOSTESSO,ACAPACITË
DIUNFARMACOANTIANGIOGENETICODIINDURREUNAPROLUNGATASTABILIZZAZIONEDELLAMALATTIA
ED UN INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI PIá SIGNIlCATIVI
NELLAVALUTAZIONEDELLARISPOSTAATERAPIEANTIANGIOGENETICHE1UESTESTANNOSUSCITANDO
PARTICOLAREINTERESSEPOICHÏPOTREBBEROESSEREUTILIPERINIBIRELACRESCITADEGLIEVENTUALI
RESIDUI TUMORALI MICROSCOPICI DOPO RESEZIONE CHIRURGICA 4UTTAVIA ESSENDO LE ATTUALI
TERAPIEANTIANGIOGENETICHEPERLOPIáDITIPOCITOSTATICO POTREBBERORISULTAREPIáUTILIIN
COMBINAZIONECONALTRIFARMACIANTITUMORALI,ADETERMINAZIONEDELLEDOSIEDEITEMPI
OTTIMALIDISOMMINISTRAZIONEDEIFARMACIANTIANGIOGENETICI LOSVILUPPODISAGGIBIOLO
GICIRIPRODUCIBILIEDIMETODICHEDIRAPPRESENTAZIONEATTRAVERSOIMMAGINIDELLATTIVITË
ANGIOGENETICA TUMORALE LIDENTIlCAZIONE DI COMBINAZIONI SINERGICHE E LA DElNIZIONE
DELLORORUOLONELLAGESTIONEDEIPAZIENTINEOPLASTICI COSTITUISCONOLASlDADAAFFRONTARE
NELLAMBITODELLERICERCHECLINICHENELCAMPODELLATERAPIAANTIANGIOGENETICA
!DOGNIMODO PERLAPRESENZADIUNINTRICATAMOLTITUDINEDISEGNALIANGIOGENETICICHE
ORIGINANODALLECELLULETUMORALI MOLTIDEIQUALIANCORASCONOSCIUTI SEMBRAALLOSTATO
ATTUALEANCORAPREMATUROPROPORRELINIBIZIONEDIRETTADELLANGIOGENESIQUALEAPPROCCIO
ESCLUSIVOALLATERAPIAANTINEOPLASTICA3EBBENEMOLTISTUDIINMODELLIANIMALI COSÖCOME
ALCUNISTUDICLINICI ABBIANODIMOSTRATOCHELINIBIZIONEDIUNSINGOLOFATTORENELLACASCATA
ANGIOGENETICAPUÛESSERECAPACEDISOPPRIMEREPARZIALMENTELANGIOGENESI SIAMOANCORA
LONTANIDALLACOMPRENSIONEDEIMECCANISMICHEPOTREBBEROPORTAREALLAREALIZZAZIONEDI
UNINIBIZIONEDELLANGIOGENESIDIPARTICOLAREUTILITËINCLINICA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

"IBLIOGRAlA

&OLKMAN*!NGIOGENESISANDAPOPTOSIS3EMIN#ANCER"IOL  


&OLKMAN*!NGIOGENESISANDPROTEINSOFTHEHEMOSTATICSYSTEM*4HROMB(AEMOST  
&OLKMAN*!NGIOGENESISINHIBITORSANEWCLASSOFDRUGS#ANCER"IOL4HER  
&OLKMAN*&UNDAMENTALCONCEPTSOFTHEANGIOGENICPROCESS#URR-OL-ED  
(LATKY, (AHNFELDT0 &OLKMAN*#LINICALAPPLICATIONOFANTIANGIOGENICTHERAPYMICROVESSELDENSITY
WHATITDOESANDDOESNTTELLUS*.ATL#ANCER)NST  
)ERVOLINO! 4RISCIUOGLIO$ 2IBATTI$ ETAL"CL OVEREXPRESSIONINHUMANMELANOMACELLSINCREASES
ANGIOGENESISTHROUGH6%'&M2.!STABILIZATIONAND()&  MEDIATEDTRANSCRIPTIONALACTIVITY&ASEB
*  
+IERAN-7 &OLKMAN* (EYMACH*!NGIOGENESISINHIBITORSANDHYPOXIA.AT-ED  
0OON24 &AN34 7ONG*#LINICALIMPLICATIONSOFCIRCULATINGANGIOGENICFACTORSINCANCERPATIENTS*
#LIN/NCOL  
0OON24 &AN34 7ONG*#LINICALSIGNIlCANCEOFANGIOGENESISINGASTROINTESTINALCANCERSATARGETFOR
NOVELPROGNOSTICANDTHERAPEUTICAPPROACHES!NN3URG  
4ONINI 4 2OSSI& #LAUDIO00-OLECULARBASISOFANGIOGENESISANDCANCER/NCOGENE 

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025, 

£ä
ÀiÃVˆÌ>ÊiÊÀi}ÀiÃȜ˜iÊ`iˆÊÌՓœÀˆ
>ÃȓœÊœ«iâ

)LCANCROÒUNAMALATTIACLONALE5NASINGOLACELLULA ASEGUITODIUNAOPIáMUTAZIONIE
DELFALLIMENTODEIMECCANISMIDIREGOLAZIONEATTIAMANTENERELOMEOSTASIDELNUMERO
DELLE CELLULE DELLORGANISMO VA INCONTRO A PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA ILLIMITATA CHE
CONDUCEALLAFORMAZIONEDIUNTUMOREEDALLADISSEMINAZIONEDICELLULENEOPLASTICHE
CHE SENONCOMPLETAMENTEELIMINATE PORTANOAMORTELOSPITE,ACELLULANEOPLASTICA
TUTTAVIA ÒMOLTOSIMILEDAUNPUNTODIVISTAMETABOLICOAQUELLANORMALEPERCUI NEL
TEMPO SIÒDOVUTOFARRICORSOADIFFERENZEMINIMECHECONSENTISSEROAIFARMACIUNAZIONE
SELETTIVA,APIáIMPORTANTEDIQUESTEDIFFERENZERIGUARDALACINETICADELLAPROLIFERAZIONE
CELLULARECITOCINETICA ,EVARIAZIONINUMERICHENELTEMPODELLECELLULEDIUNTUMORE
SONODESCRITTEDAFUNZIONIMATEMATICHEDETTECURVEDICRESCITAµINTUITIVOCHELOBIETTIVO
PRINCIPALEDELTRATTAMENTOMEDICODIUNTUMOREÒMODIlCARNELACURVADICRESCITAINMODO
DAOTTENERNELAREGRESSIONE,ACONOSCENZADELLEMODALITËDICRESCITAEDIREGRESSIONEDI
UNTUMOREÒDIIMPORTANZAFONDAMENTALEPERINDIVIDUARETRATTAMENTIPIáEFlCACI%SSA
DERIVADALLOSTUDIODELLAPROLIFERAZIONECELLULAREINSENSONUMERICOQUANTECELLULESI
DIVIDONOECONQUALEVELOCITË EDALLANALISIDELLECURVEDICRESCITAEFFETTUATAATTRAVERSO
VARIMODELLICONCETTUALI

0ROLIFERAZIONECELLULARE
) 0ROLIFERAZIONECELLULARENORMALE,ORGANISMOUMANOADULTOÒCOSTITUITODA
CIRCA CELLULE-OLTEDIQUESTECELLULENONSONOPROLIFERANTIPERCHÏIRREVER
SIBILMENTEDIFFERENZIATEPERES NEURONIElBROCELLULEMUSCOLARI ALTREPOSSONO
RIACQUISTARECAPACITËPROLIFERATIVEINSITUAZIONIPARTICOLARIPERES EPATOCITIDOPO
EPATECTOMIAPARZIALE ALTRE INlNE SIRINNOVANOCONTINUAMENTEPERES CELLULE
EMOPOIETICHE CELLULEEPITELIALIINTESTINALI CELLULEGERMINALI CELLULEDELLACUTEE
DEGLIANNESSI 0ERQUESTOMOTIVO SIRITIENECHENELCORSODELLAVITASIANOPRODOTTE
CIRCA  CELLULE 5N ESEMPIO DI PROLIFERAZIONE CELLULARE CONTINUA NORMALE Ò
RAPPRESENTATODALLAMIELOPOIESI&IG .EL 4ILLE-C#ULLOCHEVI
DENZIARONOCHESINGOLECELLULEEMOPOIETICHEERANOINGRADODIFORMARENODULI
MACROSCOPICIEMOPOIETICINELLEMILZEDITOPIIRRADIATI&UINTRODOTTO ALLORA IL
CONCETTODICOLONY FORMINGUNITS#&5 CHEPORTÛSUCCESSIVAMENTEALLADIMO
STRAZIONE DELLESISTENZA DI CELLULE STAMINALI #&5 3 PLURIPOTENTI ,A CELLULA
STAMINALEPLURIPOTENTEPUÛESSEREOPERATIVAMENTEDElNITACOMELACELLULACAPACE
DIRIPOPOLARETUTTELELINEECELLULARIEMOPOIETICHEALLORCHÏINFUSAINUNSOGGETTO
PRIVATODELMIDOLLOOSSEO%SSASITROVANELMIDOLLOOSSEO MACIRCOLAANCHENEL
SANGUEPERIFERICO)LCOMPARTIMENTODELLECELLULESTAMINALI&IG ÒCOSTITUITO
DA CELLULECHERAPPRESENTANODELLINTERAPOPOLAZIONECELLULARE
MIDOLLARE.ORMALMENTE LAMAGGIORPARTEDIQUESTECELLULENONÒPROLIFERANTE
' PERCUISITRATTADIUNCOMPARTIMENTOALENTAPROLIFERAZIONE1UESTOCOM


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG3UDDIVISIONEINCOMPARTIMENTIDELLECELLULEINTERESSATENELLAMIELOPOIESI

PARTIMENTONONVIENERIFORNITODICELLULEDAALTRIDISTRETTIDELLORGANISMO PERCUI
UNASUADISTRUZIONECOMPLETA OPERATAPERESEMPIODAUNATERAPIACITOTOSSICA
CONDUCE NECESSARIAMENTE ALLA MORTE ,A CELLULA STAMINALE A SECONDA DELLE
ESIGENZE PUÛMOLTIPLICARSIPERDAREORIGINEADUECELLULESTAMINALI EVITANDOIL
DEPAUPERAMENTODELCOMPARTIMENTO OPERDIFFERENZIARSINELLEVARIELINEECELLULARI
MIDOLLARILADECISIONEVERSOLAAUTOMOLTIPLICAZIONEOVERSOLADIFFERENZIAZIONE
ÒPROBABILMENTEDINATURASTOCASTICA 1UESTULTIMOPROCESSOÒIRREVERSIBILEELA
CELLULAÒDESTINATAhCOMMITTEDv AMOLTIPLICARSIEDIFFERENZIARSIPASSANDOINUN
COMPARTIMENTOPROLIFERATIVOPROLIFERAZIONERAPIDAEMATURAZIONE EQUINDIIN
UNCOMPARTIMENTOMATURATIVOCHECONDUCEALLAFORMAZIONEDICELLULEMATURE
lNALICOMPARTIMENTOFUNZIONALE ,APROLIFERAZIONECELLULARENORMALEEANOR
MALE ÒSOTTOILCONTROLLODIFATTORIDICRESCITACHEAGISCONOCOMEMESSAGGERI
INTERCELLULARI1UESTIFATTORIDICRESCITA DOPOAVERINTERAGITOCONRECETTORISPECIlCI
POSSONOAGIRESECONDOTREMECCANISMIA ALCUNIFATTORIDICRESCITASONORILASCIATI
NELCIRCOLOEAGISCONOADISTANZA NELLASTESSAGUISADEGLIORMONI3IPARLADI
AZIONEDITIPOENDOCRINOEDUNESEMPIOÒRAPPRESENTATODALLERITROPOIETINAB IL
SECONDOMECCANISMOÒDETTOPARACRINOEDÒILPIáCOMUNE)LFATTOREDICRESCITA
Ò RILASCIATO NEL PROPRIO MICROAMBIENTE ED AGISCE SULLE CELLULE ADIACENTI C IL
TERZOMECCANISMOÒDENOMINATOAUTOCRINOUNACELLULARISPONDEADUNFATTORE
CHE ESSA STESSA PRODUCE ,A MOLTIPLICAZIONE LA MATURAZIONE E LATTIVITË DELLE
CELLULEEMOPOIETICHEÒCONTROLLATADAUNASERIEDIPROTEINEDENOMINATEFATTORIDI
CRESCITAEMOPOIETICI6ARIFATTORISONOINGRADODIAGIRESULLACELLULASTAMINALE
),  ),  ),  INDUCENDOLAAPROLIFERAREEPILOTANDONELADIFFERENZIAZIONE
), E'- #3&STIMOLANOLACELLULASTAMINALEAFORMAREUNASERIEDICELLULECHE
PRODUCONOLECOSIDDETTEhBURST FORMINGUNITSv"&5 E#&5PEROGNUNADELLE
LINEECELLULARIPIáIMPORTANTI#&5 '%--GRANULOCYTE ERYTHROCYTE MONOCYTE
MEGAKARYOCYTE"&5 %ERYTHROID#&5 '-GRANULOCYTE MACROPHAGE $OPO
VARIEMOLTIPLICAZIONI LULTERIOREDIFFERENZIAZIONEÒINDOTTADALLEINTERAZIONISI
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025, 

NERGICHECONFATTORIDICRESCITASPECIlCIDELLELINEECELLULARIPIáIMPORTANTI)N
CONDIZIONINORMALI OGNIGIORNOVENGONOPRODOTTEPIáDIMILIARDI§
DICELLULEEMOPOIETICHEETALENUMEROPUÛAUMENTARENOTEVOLMENTEINCASODI
NECESSITË"&5E#&5 ANCHESENONSONOMORFOLOGICAMENTERICONOSCIBILICOME
PRECURSORIDIUNALINEACELLULARESPECIlCA POSSONOPROLIFERAREEDIFFERENZIARSI
AUMENTANDOILLORONUMERODICIRCAVOLTE,ECELLULESUCCESSIVE ORMAIBEN
DISTINTEMORFOLOGICAMENTE POSSONOULTERIORMENTEESPANDERSIDICIRCAVOLTE
!LLAlNEDELPROCESSO PIáDICELLULEMATURESONOPRODOTTEDAOGNICELLULA
COMMISSIONATAhCOMMITTEDv 
4UTTELECELLULEPROLIFERANTISONOMOLTOSUSCETTIBILIALLAZIONEDEIFARMACIANTITU
MORALI5NINTENSOEBREVECICLODICHEMIOTERAPIAUCCIDERËUNGRANNUMERODI
CELLULEDELCOMPARTIMENTOMOLTIPLICATIVOCONCONSEGUENTERAPIDADEPLEZIONEDELLE
CELLULEFUNZIONALITERMINALI0ERRIPRISTINAREQUESTE ÒNECESSARIOCHESIMOLTI
PLICHINOATTIVAMENTELECELLULESTAMINALI CHEDIVERRANNOPERCIÛPIáSUSCETTIBILI
ALLAZIONETOSSICADEIFARMACIµIMPORTANTE PERTANTO CONSIDERAREATTENTAMENTE
ITEMPIDISOMMINISTRAZIONEDEIFARMACIPEREVITAREDIUCCIDEREUNGRANNUMERO
DICELLULESTAMINALI)LTENTATIVODIUCCIDEREILMAGGIORNUMERODICELLULENEO
PLASTICHEEILMINORNUMEROPOSSIBILEDICELLULENORMALIÒDETTOOTTIMIZZAZIONE
DELLASOMMINISTRAZIONEDEIFARMACI
)) 3TUDIODELLADINAMICADELCICLOCELLULARE)LPROCESSOBIOLOGICODIBASEATTRAVERSO
CUISIDETERMINAUNAUMENTONUMERICODELLECELLULESOMATICHEÒCOSTITUITODALCICLO
CELLULARE/GNICELLULAPROLIFERANTEVAINCONTROADUNCICLODIEVENTIBIOCHIMICI
CHECULMINANONELLAMITOSIVEDICAP ,ACELLULAENTRANELCICLODAUNAFASEDI
QUIESCENZA' EATTRAVERSAUNhGAPv' PRIMADIINIZIARELASINTESIDEL$.!
NELLAFASE31UESTAÒSEGUITADAUNALTROhGAPv' CHECONDUCEALLAMITOSIOFASE
-)LCICLOPUÛRICOMINCIARENELLECELLULElGLIEOLACELLULAPUÛRIENTRARENELLAFASE
' DURANTELAQUALEPUÛSVOLGERESPECIlCHEFUNZIONIDIFFERENZIAZIONE !LCUNE
CELLULENORMALIPERES LEUCOCITI SIDIFFERENZIANOIRREVERSIBILMENTEENONSONO
PIáCAPACIDIMOLTIPLICARSI!NCHELECELLULENEOPLASTICHEPOSSONOENTRAREINFASE
' DALLAQUALEPERÛPOSSONOUSCIREPERRICOMINCIAREAMOLTIPLICARSI
! )NDICEDIMARCATURACONTIMIDINATHYMIDINELABELINGINDEX 4,) ,E
CELLULESONOESPOSTEINVITROPERBREVETEMPOATIMIDINAMARCATAINGENERE
CONTRITIO ( CHEVIENE SUCCESSIVAMENTE INCORPORATANEL$.!,APERCEN
TUALEDICELLULENEOPLASTICHECHE ALLAUTORADIOGRAlA CONTIENEUNAMARCATURA
NUCLEARERAPPRESENTAUNASTIMADELLAFRAZIONEDICELLULEINFASE3DURANTEIL
PERIODODIESPOSIZIONEALLATIMIDINA
" 0ERCENTUALEDIMITOSIMARCATEPERCENTAGEOFLABELEDMITOSES 0,- µ
UNESTENSIONEDEL4,)CHECONSIDERAILNUMERODIMITOSIMARCATEINFUNZIONE
DELTEMPODOPOLESPOSIZIONEµ PERTANTO UNAMISURADELLECELLULECHESI
TROVANOINFASE-ECHEERANOINFASE3DURANTEILPERIODODIESPOSIZIONE)L
METODO0,-CONSENTEDIVALUTAREDIRETTAMENTELADURATADELLEFASIDELCICLO
CELLULARE
# #ITOMETRIAAmUSSOµILMETODOPIáDIFFUSAMENTEUSATOPERVALUTAZIONI
CITOCINETICHE#ONSISTENELPREPARAREUNASOSPENSIONEDICELLULESINGOLE
PROVENIENTIDAUNCAMPIONEFRESCOOINCLUSOINPARAFlNA CHESONOESPOSTE
ADUNCOLORANTEmUORESCENTEILCUILEGAMECONLACELLULAÒPROPORZIONALEAL
CONTENUTODI$.!,ECELLULE QUINDI VENGONOSINGOLARMENTEFATTEPASSARE
ATTRAVERSOUNRAGGIOLASERCHEECCITAILCOLORANTELAmUORESCENZAÒRACCOLTA
EDËUNAMISURADELLADISTRIBUZIONEDELCONTENUTODI$.!ISTOGRAMMA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DELCAMPIONEESAMINATO,ISTOGRAMMAÒUNARAPPRESENTAZIONEGRAlCADELLE
PERCENTUALIRELATIVEDICELLULECONCONTENUTODI$.!.CELLULEDIPLOIDIIN
' ' .CELLULETETRAPLOIDIIN' - ETRA.E.FRAZIONEDICELLULE
INFASE3 ,ACITOMETRIAAmUSSOCONSENTEANCHEDIEVIDENZIARECELLULECON
QUANTITËANORMALEDI$.!INCORRISPONDENZADELPICCO' ' DENOMINATE
ANEUPLOIDIQUASIDIPLOIDI .›IPODIPLOIDI .IPERDIPLOIDI TRA
.E.TETRAPLOIDI .QUASITETRAPLOIDI .›IPERTETRAPLOIDI .
MULTIPLOIDI COMBINAZIONIDEIPRECEDENTI )NGENERE LECELLULENORMALISONO
DIPLOIDI MENTRECIRCAILDEITUMORIÒANEUPLOIDE4,) ANEUPLOIDIAE
FRAZIONEDICELLULEINFASE3SONOSTATIVALUTATICOMEFATTORIPROGNOSTICI
)NGENERE LAPRESENZADIANEUPLOIDIAEDIUNELEVATAFRAZIONEDICELLULEIN
FASE3SONOESPRESSIONEDIUNACRESCITANEOPLASTICAPIáRAPIDAEDIUNCOM
PORTAMENTOBIOLOGICOPIáAGGRESSIVO4UTTAVIA LACARATTERISTICADELLECELLULE
TUMORALINONÒQUELLADIAVERESEMPREUNRITMOPROLIFERATIVOELEVATO MADI
TROVARSISEMPREINFASEPROLIFERATIVAALMENOUNAFRAZIONEDIESSE .ELLA
4ABELLAÒRIPORTATOIL4,)DIVARIENEOPLASIEUMANE0ERALCUNITUMORI
ESSOÒINFERIOREAQUELLODEITESSUTIARAPIDAPROLIFERAZIONEMIDOLLOOSSEO
MUCOSAGASTROINTESTINALE OVAIO TESTICOLO FOLLICOLIPILIFERI NEIQUALIÒ
NELTOPO ESIMILEAQUELLODITESSUTIALENTAPROLIFERAZIONEPOLMONE
FEGATO RENE GHIANDOLEENDOCRINE ENDOTELIOVASCOLARE NEIQUALIÒ^NEL
TOPO 
))) 0ROLIFERAZIONECELLULARENEOPLASTICA,ACINETICAPROLIFERATIVADIUNAPOPOLAZIONE
CELLULARENEOPLASTICANONÒDISSIMILE SOTTOVARIASPETTI DAQUELLADIUNAPOPOLA
ZIONECELLULARENORMALE)NGENERALE DOPOLAMITOSIUNACELLULAHADIFRONTEASÏ
TREPOSSIBILITË&IG A PUÛENTRAREINFASE'PERDIVIDERSIULTERIORMENTE
CELLULEPROLIFERANTI B PUÛENTRAREINFASE'CELLULEQUIESCENTI C PUÛANDARE
INCONTROAMORTEPERDITACELLULARE ,ACRESCITADIUNTUMOREÒINRAPPORTOAVARI
FATTORIINGRANPARTECORRELATIALDESTINODELLECELLULElGLIE
! $URATADELCICLOCELLULARE5NPRIMOPARAMETRODACONSIDERARENELLAPRO
LIFERAZIONECELLULAREÒLADURATADELCICLOCELLULARE4C %SSARAPPRESENTA
ILTEMPOMEDIORICHIESTOADUNACELLULAPERPASSAREDALLADIVISIONEDELLA
CELLULAPROGENITRICEALLAlNEDELLAPROPRIADIVISIONE0IáBREVEÒLADURATA
DI4C PIáRAPIDAÒLAPROLIFERAZIONE0OICHÏINNATURAGLIEVENTIBIOCHIMICI
SONOSTATISTICAMENTEDISTRIBUITINELTEMPO 4CVARIADATUMOREATUMORE MA
PUÛVARIARECONSIDEREVOLMENTEANCHENELLAMBITODICELLULEDIFFERENTIDIUNO
STESSOTUMORE DANDOCOSÖORIGINEADUNAETEROGENEITËCINETICA

4ABELLA)NDICEDIMARCATURA4,) DIVARIENEOPLASIEUMANE

4IPODITUMORE 4,)
,INFOMADI"URKITT 
#ARCINOMAPOLMONAREAPICCOLECELLULE  
#ARCINOMASQUAMOSODELDISTRETTOCERVICO FACCIALE  
#ARCINOMASQUAMOSODELPOLMONE 
!DENOCARCINOMADELPOLMONE 
!DENOCARCINOMADELCOLON 
!DENOCARCINOMADELLAMAMMELLA 
-IELOMA 
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025, 

&IG0OSSIBILEDESTINODIUNACELLULAlGLIA

" &RAZIONEDICRESCITA5NTUMOREÒCOSTITUITODAUNAPOPOLAZIONEETEROGENEADI


CELLULE RAPPRESENTATEDALLOSTROMAEDALPARENCHIMA3ULLECELLULEDELLOSTRO
MASISAPOCOPOSSONOPROLIFERARESOTTOLADIREZIONEDELLECELLULENEOPLASTICHE
E DALTROCANTO POSSONOINmUENZARELACRESCITADELTUMOREVEDICAP 
,ECELLULETUMORALI COMEQUELLE
NORMALI POSSONOESSERESUDDIVISE
INVARICOMPARTIMENTI&ONDAMEN
TALMENTE ESISTEUNCOMPARTIMENTO
DICELLULEPROLIFERANTI0 EDUNODI
CELLULENONPROLIFERANTIOQUIESCENTI
1 5NSECONDOPARAMETROIMPOR
TANTENELLAPROLIFERAZIONECELLULARE
DIUNTUMOREÒLAFRAZIONEDICRESCI
TA'& CIOÒLAFRAZIONEDICELLULE
PROLIFERANTI0 CHEDIRETTAMENTE
DETERMINA LAUMENTO DI VOLUME
DELTUMORE
 #ELLULEPROLIFERANTI)LDE
STINODELLECELLULEPROLIFERANTI&IG
 ÒVARIOA POSSONODAREORI
GINEACELLULEDIFFERENZIATE)NVARI
TUMORISONOIDENTIlCABILICELLULE
MORFOLOGICAMENTE DIFFERENZIATE
CHE NON INCORPORANO LA TIMIDINA
TRITIATA,ECELLULEGANGLIARIMATU
&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADEICOMPARTIMENTI RENELGANGLIONEUROBLASTOMAELE
CELLULARIDIUNANEOPLASIA CELLULEDICARCINOMASQUAMOSOCHE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PRODUCONOCHERATINAPOSSONOESSEREUGUALIALLECORRISPETTIVENORMALIED
HANNOPERSOLACAPACITËDIPROLIFERAREB POSSONOENTRAREINFASE'C
POSSONODAREORIGINEAMETASTASI LEQUALIPOSSONORIPOPOLAREILTUMORE
PRIMITIVOD POSSONOANDAREINCONTROADESFOLIAZIONE1UANDOCIÛSI
VERIlCAACARICODELLACUTE DELLINTESTINOODELTRATTOGENITOURINARIO LE
CELLULESONOPERSEDElNITIVAMENTE3ELESFOLIAZIONEAVVIENE INVECE IN
CAVITËSIEROSE SIPUÛAVERELIMPIANTODELLECELLULENEOPLASTICHECHEPOI
POSSONOANCHERIPOPOLAREILTUMOREPRIMITIVO
 #ELLULENONPROLIFERANTI,AFRAZIONENONPROLIFERANTE&IG ÒCO
STITUITA OLTRECHEDALLECELLULEDIFFERENZIATEOIN' DACELLULECHEHANNO
UNAPPORTONUTRITIVOLIMITATOOINSTATODIIPOSSIA,ACRESCITADIUNTU
MORESOLIDOÒDIPENDENTEDALLACAPACITËDIGENERAREUNADEGUATOAPPORTO
EMATICO3ELAPPORTODISOSTANZENUTRITIVEODIOSSIGENOÒLIMITATO LA
PROLIFERAZIONESIARRESTAE SELAPRIVAZIONECONTINUANELTEMPO LACELLULA
PUÛANDAREINCONTROAMORTE
# 0ERDITACELLULARE$AQUANTODETTO SICOMPRENDECOMEUNTUMOREPERDA
CONTINUAMENTEUNACERTAQUANTITËDICELLULELISI ESFOLIAZIONE METASTASI 
1UESTAPERDITADEVEESSEREPRESAINCONSIDERAZIONEINOGNIVALUTAZIONE
DELLACRESCITADIUNTUMORE POTENDOESSEREDIENTITËRILEVANTEOPIá 
0URTROPPO NONSONODISPONIBILITECNICHEPERQUANTIlCAREIMOVIMENTIDELLE
CELLULENEIDIVERSICOMPARTIMENTI NÏPERDElNIRELACONDIZIONEDIUNACEL
LULAQUIESCENTE'DElNITIVO 'PROTRATTO DESTINATAAMORIRE ECC )LTERZO
PARAMETROIMPORTANTENELLAPROLIFERAZIONEDIUNTUMORE LAPERDITACELLULARE
CELLLOSS Ò PERTANTO DElNITOOPERATIVAMENTECOMEILRAPPORTOTRAILTEMPO
DIRADDOPPIAMENTOREALEDELTUMOREACTUALDOUBLINGTIME 4DTEMPODI
FATTOIMPIEGATODAUNTUMOREPERRADDOPPIAREILSUONUMERODICELLULE EIL
TEMPODIRADDOPPIAMENTOPOTENZIALEVEDIDOPO )NDElNITIVA IFATTORICHE
INmUENZANOLACRESCITADIUNTUMORESONOTRELADURATADELCICLOCELLULARE LA
FRAZIONEDICRESCITAELAPERDITACELLULARE,ARISULTANTEDIQUESTITREFATTORIÒ
ILTEMPODIRADDOPPIAMENTO4D DELTUMORE

-ODALITËDICRESCITADIUNTUMORE
,AMODALITËDICRESCITADIUNTUMOREPUÛESSEREFONDAMENTALMENTEDIDUETIPIESPONEN
ZIALECRESCITALOGARITMICA OGOMPERTZIANA
) #RESCITAESPONENZIALE,ACRESCITADITIPOESPONENZIALESIVERIlCAALLORCHÏ'&
ÒCOSTANTE 4CÒCOSTANTEENONVIÒPERDITACELLULARE#IÛSIGNIlCACHE SEUNA
SINGOLACELLULASIDIVIDEINGIORNO4C DARËORIGINEACELLULE0INGIOR
NO ACELLULE0INGIORNI ACELLULE0INGIORNI ECOSÖVIA)NQUESTOCASO
'&,ECOSENONCAMBIANOSE'& PURCHÏRIMANGACOSTANTEENON
VISIAPERDITACELLULARE,ASPETTODIUNACURVADICRESCITADITIPOESPONENZIALE
SUSCALASEMILOGARITMICALOGARITMODELNUMERODELLECELLULEESCALAARITMETICA
DELTEMPO ÒRIPORTATONELLA&IG.ELCASODIUNACRESCITAESPONENZIALE
PERTANTO LA POPOLAZIONE CELLULARE SI RADDOPPIA AD OGNI INTERVALLO COSTANTE DI
TEMPO DENOMINATOTEMPODIRADDOPPIAMENTOPOTENZIALE4POT 1UESTOTIPO
DICRESCITASIOSSERVAINVARITUMORISPERIMENTALILEUCEMIEMURINE )NCAMPO
UMANO PUÛESSEREOSSERVATOINALCUNELEUCEMIEEINUNAPARTEDELLACRESCITADI
ALCUNINODULIPOLMONARIODIALTRITUMORISOLIDI
)) #RESCITA GOMPERTZIANA .EI TUMORI SOLIDI I TRE PARAMETRI 4C '& E PERDITA
CELLULARE CHE DETERMINANO 4D CAMBIANO COL VARIARE DEL NUMERO TOTALE DELLE
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025, 

CELLULE IN UNA NEOPLASIA IN CRESCITA


O IN REGRESSIONE 4D PUÛ AUMENTARE
PERUNINCREMENTODI4C UNAUMENTO
DELLAPERDITACELLULAREOUNADIMINU
ZIONE DI '& )N GENERE 4C TENDE AD
AUMENTAREVIAVIACHEAUMENTANOLE
DIMENSIONI DEL TUMORE ,A CRESCITA
DEL TUMORE PERTANTO DIMINUISCE
PROGRESSIVAMENTEEVIENEDETTADITIPO
GOMPERTZIANO DALMATEMATICOINGLESE
"ENJAMIN'OMPERTZCHEPERPRIMOLA
DESCRISSENEL4ALECURVAÒCOMU
NEAVARIFENOMENIBIOLOGICINORMALI
.ELFETO MOLTECELLULESONOINATTIVA
PROLIFERAZIONE E SI OSSERVA SU SCALA
LOGARITMICA UNA CRESCITA RAPIDA CHE
&IG#URVADICRESCITAESPONENZIALE INIZIALMENTEÒCHIARAMENTEESPONEN
ZIALE CON UNELEVATA FRAZIONE DI CRE
SCITAEUNBREVETEMPODIRADDOPPIAMENTO#OLPASSARDELTEMPO 4DAUMENTAE
'&DIMINUISCE SICCHÏNELPERIODOPOST NATALELACRESCITAAVVIENEPIáLENTAMENTE
lNCHÏ NON SI RAGGIUNGE NELLADULTO UN PLATEAU A SEGUITO DELLINIBIZIONE DELLA
PROLIFERAZIONECELLULAREADOPERADEIMECCANISMIDICONTROLLO#ONSEGUENTEMEN
TE LACURVADICRESCITADIVIENEMENORIPIDAESIAPPIATTISCEPROGRESSIVAMENTE3U
SCALAARITMETICA&IG! UNACURVADITIPOGOMPERTZIANOHAUNANDAMENTO
SIGMOIDECONUNAPARTEINIZIALECHESOMIGLIAADUNACURVAESPONENZIALE UNA

"
&IG#RESCITADITIPOGOMPERTZIANO!SU
SCALAARITMETICA"SUSCALASIMILOGARITMICA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PARTEINTERMEDIALINEAREEDUNAPARTElNALECHESIAVVICINAADUNPLATEAUCIOÒ
ASSENZA DI CRESCITA  ,A CURVA DI TIPO GOMPERTZIANO SU SCALA SEMILOGARITMICA
&IG" HAUNAPRIMAPORZIONEDITIPOESPONENZIALEEVASUCCESSIVAMENTE
APPIATTENDOSINELTEMPO,ERAGIONIDELRALLENTAMENTODELLACRESCITADELTUMORE
NONSONODELTUTTONOTE MAUNFATTOREIMPORTANTEÒDICERTOLAPPORTOEMATICO
$ALTRAPARTE UNARIDUZIONEDIVOLUMEDELTUMOREADOPERADICHEMIOTERAPIAO
RADIOTERAPIA RIDUCELEAREEANOSSICHEEINDUCEMOLTECELLULEADENTRAREINCICLO
AUMENTANDO'&CONRITORNOADUNACRESCITAPIáRAPIDAPROPRIADEGLISTADIINIZIALI
INCUILACRESCITASOMIGLIAAQUELLADITIPOESPONENZIALE
))) )MPLICAZIONICLINICHE
! 3TORIANATURALEDELLANEOPLASIA6ALUTANDOLECURVEDICRESCITADIUNTUMORE
SIPUÛRISALIREALMOMENTODELLATRASFORMAZIONENEOPLASTICAEDAVEREUNIDEA
DELLADURATADELLACRESCITATUMORALEEDELLUNGOPERIODOSILENTEINTERCORRENTE
TRALACANCEROGENESIELAPRIMAEVIDENZADIUNAMASSANEOPLASTICADIAGNOSTI
CABILE4ABELLA )NOLTRE SEILTEMPODIRADDOPPIAMENTODELTUMOREÒDI
GIORNOLINFOMADI"URKITT DALLADIAGNOSICM ALLAMORTEDELPAZIENTE
INTERCORRONOSOLOGIORNI3EILTEMPODIRADDOPPIAMENTOÒDIGIORNI
CANCRODELLAMAMMELLA ILPERIODOINTERCORRENTEÒDIGIORNI CIOÒCIRCA
ANNI4ALEPERIODOÒMOLTOPIáBREVEDIQUELLOINTERCORRENTETRALAPRIMA
DIVISIONECELLULAREELAFORMAZIONEDIUNNODULODICM ASIGNIlCARECHEAL
MOMENTODELLADIAGNOSIUNTUMOREHAGIËPERCORSOGRANPARTEDELLASUASTORIA
NATURALE)NTERMINIDINUMEROSITËCELLULARE&IG SESIASSUMECHEUNA
CELLULAHAUNDIAMETROMEDIODI— SONONECESSARIECELLULEPERFORMARE
UNNODULOCHECORRISPONDAALPESODIG3ENONVIÒPERDITACELLULARE SONO
NECESSARIEDIVISIONIPERRAGGIUNGERETALENUMERO3ONONECESSARIESOLO
ALTREDIVISIONICELLULARIPERGIUNGEREACELLULEKG UNNUMEROIN
GRADODIPORTAREAMORTEILPAZIENTE
" /BIETTIVODELLACHEMIOTERAPIA,OSCOPODELLACHEMIOTERAPIAÒQUELLODI
PERTURBARELAPROLIFERAZIONENEOPLASTICAAUSPICABILMENTEUCCIDENDOTUTTELE
CELLULENEOPLASTICHE REQUISITOINDISPENSABILEPEROTTENERELAGUARIGIONE.EL
LAMBITODIQUESTE SONODETTECELLULECLONOGENICHEOSTAMINALIQUELLECHE
HANNOUNACAPACITËPROLIFERATIVAILLIMITATAUNASOLADIQUESTECELLULEÒINGRADO
DIRICOSTITUIREILTUMORE.ONTUTTELECELLULECLONOGENICHESONOPROLIFERANTI
ALCUNESONOTEMPORANEAMENTEQUIESCENTI' EPOSSONORIENTRAREINCICLOIN
UNQUALCHETEMPOSUCCESSIVO$ALTRAPARTE NONTUTTELECELLULEPROLIFERANTI

4ABELLA$URATADELLACRESCITATUMORALE
4UMORE 4DGIORNI 4EMPOPERRAGGIUNGERE
UNAMASSADICM
,INFOMADI"URKITT    GIORNI
#ARCINOMADELTESTICOLO  ANNI
,INFOMADIFFUSO    ANNI
#ARCINOMADELPOLMONE  ANNI
#ARCINOMADELCOLON  ANNI
#ARCINOMADELLAMAMMELLA     ANNI
-ODIlCATADA3TEEL'''ROWTHKINETICSOFTUMORS#ELLPOPULATIONKINETICSINRELATIONTOTHEGROWTH
ANDTREATMENTOFCANCER 
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025, 

&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADELCICLOVITALEDIUNANEOPLASIAUMANA

SONOCLONOGENICHEALCUNEPOSSONOESSERECAPACISOLODIPOCHEDIVISIONI
COMESIVERIlCAPERALCUNECELLULENORMALI,OBIETTIVODELLACHEMIOTERAPIA
PERTANTO ÒQUELLODIUCCIDERETUTTELECELLULENEOPLASTICHESTAMINALI PROLIFE
RANTIENONPROLIFERANTI0URTROPPO ADIFFERENZADIQUANTOVERIlCATOSICONGLI
ANTIBIOTICI NONÒSTATOPOSSIBILESCOPRIREFARMACIVERAMENTESPECIlCIPERLE
CELLULETUMORALI4ABELLA ,AZIONESELETTIVADEIFARMACIANTITUMORALI
SIBASAPIáSUDIFFERENZEQUANTITATIVECHEQUALITATIVETRACELLULENEOPLASTICHEE
CELLULENORMALI)NALCUNICASILECELLULETUMORALIPROLIFERANOPIáRAPIDAMENTE
DIQUELLENORMALIEQUESTADIFFERENZA ANCORCHÏPICCOLA PUÛESSERESFRUTTATA
TERAPEUTICAMENTEPERCHÏIFARMACIANTITUMORALIAGISCONODIPIáSULLECELLULE
INATTIVAPROLIFERAZIONE
)NALTRICASI IFARMACIANTITUMORALIAGISCONOSUENZIMISPECIlCIDIDETERMINATE
VIEMETABOLICHE#OSI NELCOSIDDETTOBLOCCOBIOCHIMICOSEQUENZIALE VIENE
INIBITALAZIONEDIDUEENZIMIINSEQUENZAPEROTTENEREUNEFFETTOADDITIVOO
SINERGICO3E PERESEMPIO SICONSIDERALABIOSINTESIDELLEPURINE SIPUÛIPO
TIZZAREDISOMMINISTRAREIDROSSIUREAECITARABINAOGEMCITABINAPERIMPEDIRE
LINCORPORAZIONEDID#40NEL$.!1UESTOTIPODIAPPROCCIO TUTTAVIA NON
PUÛCONSIDERARSISPECIlCOPERLACELLULATUMORALE PERCHÏÒINIBITAUNAVIA
BIOSINTETICACOMUNEATUTTELECELLULECHE INOLTRE PUÛNONESSEREIMPORTANTE
PERLASOPRAVVIVENZADELLACELLULANEOPLASTICA,OSTESSOPUÛDIRSIPERALTRITIPI
DIAPPROCCIOSCHEDULEPARTICOLARI USODIPROFARMACI USATIPERCERCAREDISVI
LUPPAREALMASSIMOLAPOTENZIALEAZIONESELETTIVADEIFARMACIANTITUMORALI
!LCUNIFARMACIHANNOUNATOSSICITËSELETTIVAPERLECELLULECHESITROVANOIN
UNAFASESPECIlCA INGENERELAFASE3DELCICLOCELLULAREESONODETTIFARMACI

4ABELLA!ZIONESELETTIVADEIFARMACIANTITUMORALI

$IFFERENZENELLAVELOCITËDIPROLIFERAZIONETRACELLULETUMORALIECELLULENORMALI
!ZIONESUVIEMETABOLICHESELEZIONATE
4OSSICITËSELETTIVAINRAPPORTOALLEVARIEFASIDELCICLOCELLULARE
3CHEDULEDICOMBINAZIONEDEIFARMACIINGRADODIPOTENZIAREALMASSIMOLINTENSITËDELTRATTAMENTO
5SODIPROFARMACINONCITOTOSSICIlNOACHENONSIANOSTATIATTIVATIDAUNENZIMAALLINTERNODELLACELLULA
TUMORALE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

FASE SPECIlCIPERES METHOTREXATE CITARABINA %SSISONOCARATTERIZZATIDA


CURVEDOSE SOPRAVVIVENZAATIPOPLATEAU&IG $OPOUNASINGOLA
ESPOSIZIONEADUNFARMACOFASE 3 SPECIlCOSARANNOUCCISESOLOLECELLULEIN
FASE30ERRENDEREOTTIMALELEFFETTOTERAPEUTICONONÒTANTONECESSARIOUN
INCREMENTODELLADOSEOLTREUNCERTOLIVELLO QUANTOUNAUMENTODELTEMPO
DIESPOSIZIONEINMODODACONSENTIREALLECELLULEPROLIFERANTIDIENTRARENELLA
FASEDELCICLOCELLULARESENSIBILEALFARMACO#IÛPUÛESSEREOTTENUTOOFRA
ZIONANDOLADOSEOSOMMINISTRANDOILFARMACOPERINFUSIONECONTINUA!LTRI
FARMACI INVECE SONOCARATTERIZZATIDACURVEDOSE SOPRAVVIVENZADITIPO
ESPONENZIALE&IG %SSIAGISCONOSULLECELLULEPROLIFERANTIINTUTTELE
FASIDELCICLOCELLULARE MENTRESONORELATIVAMENTEINEFlCACISULLECELLULEAL
DIFUORIDELCICLO1UESTIAGENTISONODETTIFARMACICICLO SPECIlCIPERES
AGENTIALCHILANTI POICHÏNEGLISTUDIINIZIALIFUNOTATAUNACITOTOSSICITËDIFFERENTE
TRACELLULELEUCEMICHEPROLIFERANTIECELLULESTAMINALIEMOPOIETICHENORMALI
1UESTE&IG TROVANDOSIPERLAMAGGIORPARTEINFASE' SONOMOLTOMENO
SENSIBILIAQUESTACLASSEDIAGENTIRISPETTOALLECELLULEATTIVAMENTEPROLIFERANTI
MA NONAPPENAENTRANONELCICLOCELLULARE ACQUISTANOLASTESSASENSIBILITËAI
FARMACIDELLECELLULEPROLIFERANTI0ERTANTO ILMIGLIORUSODEIFARMACICICLO
SPECIlCIDOVREBBECONSISTERENELSOMMINISTRAREDOSISINGOLEELEVATE INMODO
DASFRUTTAREALMASSIMOLEFFETTODOSE RISPOSTA RIPETENDOLEADINTERVALLICHE
CONSENTANOILRECUPERODELLECELLULENORMALIDAGLIEFFETTITOSSICI

)MODELLICONCETTUALI
)MODELLIANIMALIFURONOIPRIMIAFORNIRELEBASICONCETTUALIDELLAMODERNACHEMIOTERAPIA
DELCANCRO!DESSISEGUIRONOVARIMODELLIMATEMATICIINTESIASPIEGAREPERCHÏALCUNI
TUMORIREGREDISCONOINRISPOSTAAIFARMACIEDALTRINOEADINDIVIDUAREAPPROCCITERAPEUTICI
INGRADO CONCETTUALMENTE DIUCCIDERELULTIMACELLULANEOPLASTICA

&IG#URVADOSE RISPOSTAPERFARMACIFASE SPECIlCI3OPRAVVIVENZADICELLULEPROLIFERANTI! DOPO


UNASINGOLAESPOSIZIONEALFARMACOE " DOPORIPETUTEESPOSIZIONIPERUNPERIODODITEMPOMAGGIOREDELLA
DURATAMEDIADELCICLOCELLULARE)CERCHIPIENIINDICANOLECELLULEUCCISEDALFARMACO
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025, 

&IG#URVADOSE RISPOSTAPERFARMACICICLO SPECIlCIµEVIDENZIATALASENSIBILITËDIFFERENTEDELLECELLULE


PROLIFERANTIRISPETTOAQUELLENONPROLIFERANTI)CERCHIPIENIINDICANOLECELLULEUCCISEDALFARMACO

) )L MODELLO DI 3KIPPER 3CHABEL )L PRIMO MODELLO CONCETTUALE RIGUARDANTE LA
CRESCITAELAREGRESSIONETERAPEUTICADIUNTUMORERISALEAGLIANNISESSANTAEFU
SVILUPPATO DA 3KIPPER E 3CHABEL SULLA LEUCEMIA MURINA , ,E CELLULE DI
QUESTALEUCEMIAHANNOUNACRESCITADITIPOESPONENZIALEDALLINOCULOlNOA
CELLULE ALLAMORTEDELTOPOACIRCA CELLULE TUTTELECELLULESITROVANO
INCICLO'& NONVIÒPERDITACELLULAREEIL4CÒABBASTANZACOSTANTEDA
DETERMINAREUNTEMPODIRADDOPPIAMENTOCOSTANTE4DH INDIPENDENTEMENTE
DALLEDIMENSIONIINIZIALIDELLANEOPLASIA#IOÒSEPERPASSAREDACELLULEA
CELLULESONONECESSARIEH PERPASSAREDACELLULEACELLULESONONECESSARIE
HCRESCITAFRAZIONATACOSTANTE 3EUNTUMORECHEHAQUESTACURVADICRESCITA
ÒTRATTATOCONFARMACIANTIPROLIFERATIVI LAFRAZIONEDICELLULECHEVIENEUCCISAÒ
SEMPRELASTESSADISTRUZIONEFRAZIONATACOSTANTE INDIPENDENTEMENTEDALLE
DIMENSIONIINIZIALIDELLANEOPLASIA#IOÒSEUNADATADOSEDIUNCERTOFARMACO
RIDUCELECELLULEDAA LOSTESSOTRATTAMENTOAPPLICATOACELLULERIDURRË
QUESTEA,ADISTRUZIONEDELLECELLULETUMORALI PERTANTO AVVIENESECONDO
UNACINETICADI ORDINEUNADETERMINATADOSEDIUNFARMACOUCCIDERËLASTESSA
PERCENTUALE ENONLOSTESSONUMERO DICELLULESENSIBILIINDIPENDENTEMENTEDALLE
DIMENSIONIDELLAMASSATUMORBURDEN TOTALEDICELLULENEOPLASTICHE1UESTO
CONCETTOÒDERIVATODALLOSSERVAZIONECHE DOPOTRATTAMENTOCONUNADOSEEDUNA
SCHEDULAlSSEDICHEMIOTERAPIA SIOTTENEVANELTOPOUNCERTOPROLUNGAMENTOlSSO
DELLASOPRAVVIVENZAINDIPENDENTEMENTEDALNUMERODICELLULEESISTENTIALLINIZIO
DELTRATTAMENTO#IÛPOTEVASPIEGARSISOLOAMMETTENDOCHELATERAPIAUCCIDEVA
UNAPERCENTUALElSSAENONUNNUMEROlSSODICELLULE.ELTOPOUNINCREMENTO
DIGIORNIDELLASOPRAVVIVENZA PERES EQUIVALEALLADISTRUZIONEDELDELLE
CELLULENEOPLASTICHEOADUNARIDUZIONEDELNUMERODELLECELLULEDA A
CIOÒDIUNLOGARITMOLOGKILL DONDEhLOGKILLMODELvCONCUIILMODELLOÒANCHE
NOTO 0ERMOLTIFARMACIVIÒUNASTRETTACORRELAZIONETRALADOSESOMMINISTRATAE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LAPERCENTUALEDICELLULELEUCEMICHEUCCISEEFFETTODOSE RISPOSTA E INOLTRE SE


ÒUSATAUNASSOCIAZIONEDIPIáFARMACI LEFFETTOÒMOLTIPLICATIVO0ERES SEUNA
CERTADOSEDELFARMACO!UCCIDEILDELLECELLULE LOGKILL EDUNACERTADOSE
DELFARMACO"UCCIDEANCHEILDIESSE ! "UCCIDERANNOILDELO
IL LOGKILL DELLECELLULEPERES RIDURRANNOCELLULEA 0ERTANTO UN
TRATTAMENTOINGRADODIUCCIDEREIL LOGKILL DELLECELLULENEOPLASTICHE
RIDURRËUNAPOPOLAZIONECELLULAREDIACELLULE CIOÒUNACELLULAPERANIMALE
CONILDIESSIAVENTICELLULELEGGEDIDISTRIBUZIONEDI0OISSON MARIDURRË
UNAPOPOLAZIONEDICELLULEADUNAMEDIADICELLULEPERANIMALESENZAGUA
RIRNEALCUNO0OICHÏPERGUARIREUNANEOPLASIABISOGNAUCCIDERETUTTELECELLULE
NEOPLASTICHE ÒNECESSARIOOAUMENTARELADOSEDELFARMACOODEIFARMACIlNOAL
MASSIMOLIMITEDITOLLERABILITËDELLOSPITESOPRATTUTTOQUANDOLAMASSATUMORALE
AUMENTA OINIZIAREILTRATTAMENTOPRECOCEMENTEQUANDOILTUMOREHAUNVOLUME
PICCOLO INMODOCHEILNUMEROLIMITATODICELLULEPRESENTIPOSSAESSEREDISTRUTTO
DADOSIDIFARMACITOLLERATEDALLORGANISMO%SISTEUNACOSTANTERELAZIONEINVERSA
hINVERSERULEv TRANUMERODICELLULENEOPLASTICHEEGUARIBILITËDELLANEOPLASIA
)NOLTRE ITUMORIDIPICCOLEDIMENSIONIHANNOUNAPIáELEVATAPERCENTUALEDICELLULE
INATTIVAPROLIFERAZIONE RISPETTOAQUELLIDIMAGGIORIDIMENSIONI EDOVREBBERO
ESSEREPIáFACILMENTEGUARIBILIANCHEPERCHÏPIáSENSIBILIAIFARMACI0URTROPPO
LESPERIENZANONHACONFERMATODELTUTTOQUESTEOTTIMISTICHEPREVISIONI,ACHE
MIOTERAPIAADIUVANTE PERES SIÒDIMOSTRATASOLOSCARSAMENTEEFlCACENONOSTANTE
VENGAEFFETTUATAALLORCHÏLAMASSANEOPLASTICAÒMOLTOPICCOLA.ELMODELLODI
3KIPPER 3CHABEL CIÛÒSPIEGATOIPOTIZZANDOCHEESISTANOCELLULECONRESISTENZA
ASSOLUTAACQUISITAAIFARMACIINGRADODIPRENDEREILSOPRAVVENTOSULLECELLULE
CHEMIOSENSIBILI,AGUARIGIONE PERTANTO PUÛOTTENERSISOLOINASSENZADICELLULE
RESISTENTI COSAPOSSIBILESOLTANTOSESIINIZIALATERAPIAALLORCHÏILTUMOREÒCOSÖ
PICCOLO CHE TUTTE LE CELLULE SONO CHEMIOSENSIBILI FORSE ALLORCHÏ ESSO Ò COSTI
TUITODAPOCHISSIMECELLULESUBITODOPOLINIZIALETRASFORMAZIONENEOPLASTICA 
)NDElNITIVA SECONDOILMODELLODI3KIPPER 3CHABELLAMANCATAGUARIGIONEDI
UNANEOPLASIAÒLACONSEGUENZAODELLAPRESENZADICELLULEDOTATEDIRESISTENZA
BIOCHIMICAASSOLUTAODELLUSODIUNINSUFlCIENTEDOSEDIFARMACI
)) )LMODELLODI$ELBRUCK ,URIA)LFENOMENODELLAFARMACORESISTENZAFUINIZIAL
MENTERICONOSCIUTOINBATTERIOLOGIA.EL $ELBRUCKE,URIAEVIDENZIARONO
CHECOLTUREBATTERICHE NELCORSODELLALOROCRESCITA SVILUPPAVANORESISTENZAA
CASOTEMPIDIFFERENTI NEICONFRONTIDELBATTERIOFAGO SOVENTEMOLTOTEMPOPRIMA
DIESSEREESPOSTIALVIRUS#IÛFUATTRIBUITOAMUTAZIONISOMATICHESPONTANEEIN
GRADODIDETERMINAREUNNUMEROTANTOPIáELEVATODIBATTERIRESISTENTIQUANTOPIá
PRECOCEERASTATALALOROINSORGENZA#IRCAANNIDOPO LASTESSAINTERPRETAZIONE
FUDATAALLEMERGENZADIRESISTENZAALMETHOTREXATENELLECELLULEDELLALEUCEMIA
,
))) )LMODELLODI'OLDIE #OLDMAN)LMODELLODI$ELBRUCK ,URIAFUAPPLICATOALLE
NEOPLASIEUMANEDA'OLDIEE#OLDMANNEL%SSOPREVEDECHELINSORGENZADI
FARMACORESISTENZAASSOLUTASIAINRAPPORTOADUNAMUTAZIONESPONTANEA DOVUTA
ADINSTABILITËGENETICADELLANEOPLASIA CHESIVERIlCACONUNAPROBABILITËMEDIA
DI CIOÒ ADOGNIDIVISIONELACELLULAHAUNAPROBABILITËDIDI
ANDAREINCONTROADUNAMUTAZIONECASUALEDIVENENDORESISTENTEADUNPARTICOLARE
FARMACO ,APROBABILITËCHEUNTUMORECONTENGACELLULERESISTENTIÒ PERTANTO
FUNZIONEDELLAFREQUENZADELLEMUTAZIONIEDELLEDIMENSIONIDELTUMORE ESSENDO
LEMUTAZIONICORRELATEALNUMERODELLEDIVISIONICELLULARI)NGENERE LAPROBABILITË
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025, 

DINONAVERECELLULERESISTENTIINUNTUMORECOSTITUITODACELLULEÒRELATIVAMENTE
ALTA MENTREINUNTUMOREDICELLULEÒMOLTOBASSA#IÛSIGNIlCACHE
NELPRIMOCASO ESISTEUNAPROBABILITËDELDIGUARIRELANEOPLASIA MENTRE
NELSECONDOCASO NESSUNAGENTESINGOLOPOTRËGUARIREILTUMORE%PPUREQUE
STOÒANCORACOSTITUITODAUNNUMERODICELLULE INFERIOREAQUELLOCHEDË
ORIGINEADUNAMASSACLINICAMENTEEVIDENTECELLULECM 5NTUMOREDI
QUESTULTIMEDIMENSIONICM PERTANTO CONTIENEDICERTOCELLULERESISTENTI MA
ILLORONUMEROASSOLUTOÒRELATIVAMENTEPICCOLOPERCUIESSODOVREBBEINIZIAL
MENTERISPONDEREALLACHEMIOTERAPIA MAANDAREINCONTROARICADUTANONAPPENA
LECELLULERESISTENTISISIANOSUFlCIENTEMENTEESPANSEDARICOSTITUIREUNAMASSA
CLINICAMENTEEVIDENZIABILE1UESTOCOMPORTAMENTOÒDIFREQUENTEOSSERVAZIONE
INCLINICA,IPOTESIDI'OLDIE #OLDMANPREVEDECHELAMIGLIORESTRATEGIATERA
PEUTICASIATRATTAREUNTUMOREDIDIMENSIONIQUANTOPIáPOSSIBILEPICCOLEIL
PIáPRESTOPOSSIBILECIOÒ PERIOPERATORIAMENTEOPREOPERATORIAMENTE INMODO
DARIDURREALMINIMOLAPROBABILITËDICOMPARSADIRESISTENZAPRIMADELLINIZIO
DEL TRATTAMENTO )NOLTRE BISOGNEREBBE USARE IL MAGGIOR NUMERO DI FARMACI
POSSIBILEILPIáPRECOCEMENTEPOSSIBILEPEREVITARECHELECELLULERESISTENTIADUN
FARMACOLODIVENTINOANCHEADALTRIFARMACIDURANTEILTRATTAMENTO3EPIáFARMACI
NONPOSSONOESSEREUSATICONTEMPORANEAMENTEADOSIAPPROPRIATEPERES PER
TOSSICITËSOVRAPPONIBILE INTERFERENZA ECC DOVREBBEROESSERESOMMINISTRATICON
SEQUENZAALTERNANTE SCEGLIENDOREGIMINONCROSS RESISTENTI INVECECHESECONDO
LABITUALESTRATEGIASEQUENZIALE LAQUALEPREVEDELUSOINIZIALEDELREGIMEPO
TENZIALMENTEPIáEFlCACEPERTUTTOILTEMPOINCUICONESSOSIRIESCEACONTROLLARE
ILTUMORE RICORRENDOADALTRIREGIMIQUANDOLANEOPLASIAÒSFUGGITAALCONTROLLO
0URTROPPO LESPERIENZACLINICANONHACONFERMATOLATEORIADI'OLDIE #OLDMAN
0ERESEMPIO ÒDISCUTIBILECHEA ILFALLIMENTODELLACHEMIOTERAPIAÒDOVUTOALLA
PRESENZA DI FARMACORESISTENZA ASSOLUTA LINFOMI E CARCINOMI DELLA MAMMELLA
SPESSO RISPONDONO ALLA STESSA CHEMIOTERAPIA AL MOMENTO DELLA RICADUTA DOPO
OTTENIMENTODIRISPOSTACOMPLETAB TUMORIDIDIMENSIONICMNONPOSSONO
ESSEREGUARITIDAGLIAGENTISINGOLIILCORIONCARCINOMAEDILLINFOMADI"URKITT
SONOGUARITIDALLAMONOCHEMIOTERAPIAANCHEINFASEAVANZATAC LACHEMIOTERA
PIADEVEESSEREINIZIATAILPIáPRESTOPOSSIBILEDOPOLADIAGNOSINELCANCRODELLA
MAMMELLA LACHEMIOTERAPIAADIUVANTEHALASTESSAEFlCACIASEINIZIATAHO
SETTIMANEDOPOLACHIRURGIAD ITRATTAMENTIALTERNANTISONOPIáEFlCACINESSUNO
STUDIOÒSTATOINGRADODIDIMOSTRARLOINEQUIVOCABILMENTE
)6 )LMODELLODI.ORTON 3IMON)LMODELLODI'OLDIE #OLDMANÒSTATOSVILUPPATO
SULLABASEDIQUELLODI3KIPPER 3CHABEL#IOÒESAMINAREILPROBLEMADELLAFAR
MACORESISTENZAASSOLUTACOMEIMPEDIMENTOALLAGUARIGIONEDEITUMORI FACENDO
RIFERIMENTOADUNACRESCITAEADUNAREGRESSIONEDEITUMORIDITIPOESPONENZIALE
4UTTAVIA LAMAGGIORPARTEDEITUMORIUMANI SENONTUTTI NONCRESCEINMANIERA
ESPONENZIALECONTEMPIDIRADDOPPIAMENTOCOSTANTI,ALOROCRESCITAÒDITIPO
GOMPERTZIANOE PERTANTO ITEMPIDIRADDOPPIAMENTOAUMENTANOPROGRESSIVAMENTE
VIAVIACHEILTUMOREAUMENTALESUEDIMENSIONI.ELLACRESCITAESPONENZIALE LA
VELOCITËDICRESCITAÒSEMPREPROPORZIONALEALLEDIMENSIONIDELTUMORESEUN
TUMOREDICMCRESCEALLAVELOCITËX UNTUMOREDICMCRESCERËALLAVELOCITË
X ECOSÖLAVELOCITËDIREGRESSIONESEUNTUMOREDICMDIMEZZALEDUEDI
MENSIONIINUNASETTIMANA UNTUMOREDICMTRATTATOCONLASTESSACHEMIOTERAPIA
DIMEZZERËANCHESSOLESUEDIMENSIONIINUNASETTIMANA SEBBENELADIMINUZIONE
ASSOLUTADIVOLUMESIADIVERSAšCMNELPRIMOCASO CMNELSECONDO .ELLA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CRESCITAGOMPERTZIANA INVECE LAVELOCITËDICRESCITACAMBIAINCONTINUAZIONE


POICHÏCAMBIAINFUNZIONEDELLEDIMENSIONIDELTUMORE0ERES INUNCARCINO
MAMAMMARIOITEMPIMEDINECESSARIPERPASSAREDAA DAA DA
AEDAACELLULESONO RISPETTIVAMENTEDI  EMESI
!NALOGAMENTE LAVELOCITËDIREGRESSIONEDIUNTUMOREALENTACRESCITAÒMINORE
RISPETTOAQUELLADIUNTUMOREARAPIDACRESCITA APARITËDIFARMACORESISTENZAE
DICONCENTRAZIONEDIFARMACO UNICAMENTEPERMOTIVIDICINETICACELLULARE.EL
 .ORTONE3IMONIPOTIZZARONOCHELAREGRESSIONEDIUNTUMOREACRESCITA
GOMPERTZIANA FOSSE DIRETTAMENE CORRELATA ALLA VELOCITË DI CRESCITA DEL TUMORE
ALMOMENTODELTRATTAMENTOEDALLADOSEDIFARMACOSOMMINISTRATA0ERTANTO
INRISPOSTAALLASTESSACHEMIOTERAPIA UNTUMOREDELLAMAMMELLADICELLULE
REGREDIRËPIáLENTAMENTEDIUNTUMOREDICELLULE)NTERMINIDIDISTRUZIONECEL
LULAREFRAZIONATA SECICLIDITERAPIAAPPLICATIACELLULEMALATTIAMETASTATICA
DETERMINANO LOGKILLCELLULE LASTESSATERAPIAAPPLICATAACELLULEFASE
ADIUVANTE DETERMINERËUNAREGRESSIONEDIQUASI LOGCELLULE 4UTTAVIA IL
TEMPONECESSARIOPERCHÏINENTRAMBELESITUAZIONI CONLACRESCITADELTUMORE SI
GIUNGAALNUMEROLETALEDICELLULE ÒUGUALE)NFASEADIUVANTE LADISTRUZIONE
FRAZIONATAÒMAGGIOREPERCHÏILTUMOREÒPIáPICCOLO MAÒCONTROBILANCIATADAUNA
CRESCITAFRAZIONATAPIáRAPIDAPERCHÏSIPARTEDAUNMINORNUMERODICELLULE
,ACONSEGUENZAULTIMADIQUESTOFENOMENOÒCHEILVOLUMEDELTUMORE PASSATO
LEFFETTODELLACHEMIOTERAPIA PUÛESSERELOSTESSOPRESCINDENDODALFATTOCHEIL
TRATTAMENTOSIASTATOAPPLICATOADUNTUMOREDIDIMENSIONIMODERATE PICCOLEO
MOLTOPICCOLE0ERTANTO UNATERAPIAINGRADODIPRODURREUNELEVATAPERCENTUALE
DIRISPOSTENELLAMALATTIAAVANZATA NONNECESSARIAMENTESARËINGRADODIGUARIRE
UNAMALATTIAMICROSCOPICA4UTTAVIA LAREGRESSIONEDELTUMOREÒANCHEINRAPPORTO
ALLADOSEDEIFARMACIPERCUISIPUÛIPOTIZZAREDIMIGLIORAREIRISULTATIUSANDO
REGIMIPIáINTENSIVINEITUMORIPIáPICCOLI#IÛPUÛESSEREOTTENUTOINDUEMODI
)L PRIMO CONSISTE NELLUSARE UN CERTO REGIME COME INDUZIONE AUMENTANDONE
SUCCESSIVAMENTE LA DOSE #IÛ Ò DETTO INTENSIlCAZIONE )L SECONDO PREVEDE DI
ABBANDONAREILREGIMEINIZIALE UNAVOLTAOTTENUTALARISPOSTA PERPASSAREADUNA
NUOVAASSOCIAZIONEAGGRESSIVA#IÛÒDETTOINTENSIlCAZIONECROSS OVER1UESTO
APPROCCIOSEQUENZIALEÒCONCETTUALMENTEVALIDOSIAINASSENZACHEINPRESENZADI
CELLULERESISTENTI0IUTTOSTOCHEASSOLUTA COMEIPOTIZZATODAIMODELLIDI3KIPPER
3CHABELE'OLDIE #OLDMAN LARESISTENZAFARMACOLOGICAÒPIáFREQUENTEMENTE
RELATIVA#IÛÒDIMOSTRATODAVARIDATICLINICIEDILABORATORIO MARISULTACON
CETTUALMENTELOGICOSESIPENSACHE ANCHEDOPOUNARISPOSTACOMPLETA SOVENTE
LANEOPLASIARICADE!LMOMENTODELLARICADUTA ALCUNITUMORIRISPONDONOALLA
STESSACHEMIOTERAPIA ALTRINO3EILTUMORERISPONDE EVIDENTEMENTEERANORESI
DUATECELLULESENSIBILIESECELLULESENSIBILISONOSFUGGITEALLAZIONEDEIFARMACI
DOVEVANOESSEREPARZIALMENTERESISTENTIALTRATTAMENTO3ELACELLULAÒDOTATADI
RESISTENZAASSOLUTAADUNAFARMACONONPOTRËESSEREUCCISADAQUALSIASILIVELLO
DIDOSEVENGAUSATO3ELACELLULAÒDOTATADIRESISTENZARELATIVA UNINCREMENTO
DIDOSEPUÛRISULTAREEFlCACE
$IFATTO IMODELLIESAMINATIPREVEDONOUNINCREMENTODELLOGKILLINRAPPORTO
ALLINCREMENTODIDOSE,APPROCCIOSEQUENZIALEÒANCHEVALIDOALLORCHÏLAPOPO
LAZIONENEOPLASTICAÒETEROGENEANELLASENSIBILITËAIFARMACI &IG PERCHÏ
COSTITUITADACLONICELLULARIARAPIDACRESCITAEALENTACRESCITA QUESTULTIMIPIá
RESISTENTIPERMOTIVIDINATURACINETICAE OVVIAMENTE MINORITARI)LMIGLIORMODO
DITRATTAREUNASIFFATTAPOPOLAZIONECONSISTENELTRATTAREINIZIALMENTE NELLAMANIERA
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025, 

&IG)LTUMOREÒCOSTITUITODADUESOTTOPOPOLAZIONICELLULARIETEROGENEENELLASENSIBILITËAIFARMACI
,A TERAPIA ALTERNANTE ANCHE SE SOMMINISTRATA CON BREVE INTERVALLO TRA I CICLI DI FATTO SOMMINISTRA DOSI
CONVENZIONALIDIFARMACOADOGNISOTTOPOPOLAZIONECELLULARE NONERADICANDONEALCUNA,ATERAPIASEQUENZIALE
INVECE EROGALAMASSIMAINTENSITËDIDOSEADOGNUNADELLEDUESOTTOPOPOLAZIONI ERADICANDOLEENTRAMBE

PIáEFlCACEPOSSIBILE ILCLONEDOMINANTEARAPIDACRESCITAE QUINDI INMANIERA


ALTRETTANTOEFlCACE ILCLONENUMERICAMENTEMINOREALENTACRESCITA#IÛPUÛESSERE
OTTENUTOSOMMINISTRANDOLAMASSIMAINTENSITËDIDOSE COSAFATTIBILEMEGLIOCON
LASTRATEGIASEQUENZIALECHECONQUELLAALTERNANTE)NCLINICA UNESEMPIOPOTREBBE
ESSERECOSTITUITODALLOSTUDIODI-ILANODICHEMIOTERAPIAADIUVANTEDELCANCRO
DELLA MAMMELLA DOXORUBICINA ! ALTERNATA A #-& " CONTRO DOXORUBICINA
SEGUITADA#-&)LREGIMEALTERNANTE""!""!""!""! ÒRISULTATOINFERIOREA
QUELLOSEQUENZIALE!!!!"""""""" VEROSIMILMENTEPERCHÏINQUESTULTIMO
LINTENSITËDIDOSEDELLADOXORUBICINAÒSTATASIGNIlCATIVAMENTEMIGLIORATA
64HEWORSTDRUGRULE,ARACCOMANDAZIONEDI'OLDIE #OLDMANDIUSAREREGIMI
TERAPEUTICIALTERNANTISIBASASUALCUNEOSSERVAZIONIDERIVANTIDALCONCETTOMATE
MATICODISIMMETRIAECHE NELCASOPARTICOLARE SIRIFERISCONOALLASENSIBILITËEALLA
RESISTENZAAIFARMACI ALLAFREQUENZADELLEMUTAZIONIEDALLEMODALITËDICRESCITA
DELLECELLULENEOPLASTICHE#IOÒNELCASODIDUEPOPOLAZIONICELLULARI LECELLULE
SENSIBILIALLATERAPIA!ERESISTENTIALLATERAPIA" SONOCOSÖSENSIBILIAD!QUANTO
LECELLULESENSIBILIA"ERESISTENTIAD! SONOSENSIBILIALLATERAPIA"LAFREQUENZA
DELLEMUTAZIONIVERSOLARESISTENZAÒCOSTANTEINENTRAMBELELINEECELLULARILE
MODALITËDICRESCITADELLEDUEPOPOLAZIONICELLULARISONOEQUIVALENTI.EL
2OGER$AYRIESAMINÛLIPOTESIDI'OLDIE #OLDMANELIMINANDOILREQUISITODELLA
SIMMETRIA,OBIETTIVOERAQUELLODITROVARE USANDOSIMULAZIONIMATEMATICHE
QUALIFOSSEROILIMITIDELLECONCLUSIONIDI'OLDIE #OLDMANEDIINDIVIDUAREIL
MIGLIOR MODO DI SOMMINISTRARE DUE REGIMI TERAPEUTICI O DUE AGENTI SINGOLI
ATTIVI MAINMISURADISUGUALE CIOÒOGNUNODOTATODIUNLOGKILLDIVERSO.ELLA
PRATICACLINICA INFATTI ÒPIáCOMUNETROVARECONDIZIONIDIASIMMETRIA PERCHÏ
NONÒFREQUENTEPOTERDISPORREDITRATTAMENTIPERFETTAMENTENONCROSS RESISTENTI
EDOTATIDELLASTESSACAPACITËDISTRUTTIVASULLECELLULETUMORALILASIMMETRIAPRE
VISTADA'OLDIE #OLDMAN $AYIPOTIZZÛLASUPERIORITËDELLAhWORSTDRUGRULEv
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

INBASEALLAQUALE DISPONENDODIDUETRATTAMENTI LATERAPIACONMINORELOGKILL


PERCICLOILFARMACOPEGGIORE vTHEWORSTDRUGv DEVEESSEREUSATAPERPRIMA O
SEUSATAPERSECONDA DEVEESSERESOMMINISTRATAPERUNPERIODODITEMPOPIá
LUNGO3EBBENECIÛNONSIADELTUTTOINTUITIVO SEMBRANDOPIáRAZIONALEUSAREPER
PRIMALATERAPIAPIáEFlCACE LINTRINSECAVALIDITËCONCETTUALEDELLAhWORSTDRUG
RULEvNONRAPPRESENTAUNMISTERO3IIPOTIZZACHEILFALLIMENTODELTRATTAMENTO
SIADOVUTOALLEMERGENZADICELLULERESISTENTIIPOTESIDI'OLDIE #OLDMAN 3EIL
FARMACO"ÒPIáEFlCACEDELFARMACO! LOBIETTIVOPRIMARIODEVEESSEREQUELLO
DIELIMINARELECELLULERESISTENTIA"1UESTEPOSSONOESSEREELIMINATESOLODAL
FARMACO!CHE NONESSENDOUNFARMACOPARTICOLARMENTEEFlCACE DEVEESSERE
USATOALMEGLIO#IOÒCOMEFARMACOINIZIALEPEREVITARECHECOLTEMPOLECELLULE
RESISTENTIA"SIESPANDONOALPUNTODANONESSEREPIáELIMINABILICOMEFARMACO
SUCCESSIVOPERUNTEMPOPIáLUNGOPERSFRUTTARELEFFETTODELLINCREMENTODELLA
DOSECUMULATIVA)NCLINICA UNESEMPIOPOTREBBEESSERECOSTITUITODALLOSTUDIO
DI-ILANODICHEMIOTERAPIAADIUVANTEDELCANCRODELLAMAMMELLA,ASUPERIORITË
DELREGIMESEQUENZIALERISPETTOAQUELLOALTERNANTEÒINACCORDOCONLIPOTESIDI
$AYSESIAMMETTECHELADOXORUBICINAÒMENOEFlCACEDEL#-&INTERMINIDILOG
KILLPERSINGOLOCICLO1UESTASPIEGAZIONECONSIDERALAFARMACORESISTENZA MENTRE
QUELLADI.ORTONn3IMONFARIFERIMENTOALLACINETICADELLARISPOSTADELTUMORE
6) ,IPOTESIDELLAMITOTOSSICITË3IALAREGRESSIONEESPONENZIALECHEQUELLAGOM
PERTZIANAPREVEDONOCHELARISPOSTASIAINRAPPORTOALLAVELOCITËDICRESCITADEL
TUMORE 3EMBRA LOGICO IMMAGINARE DI OSSERVARE UNA REGRESSIONE PIá RAPIDA
ALLORCHÏMOLTECELLULESONOINMITOSIPERCHÏPIáSENSIBILIALLAZIONECITOTOSSICA
DEIFARMACIMITOTOSSICITË 4UTTAVIA ALCUNECONSIDERAZIONISUGGERISCONOCHELA
MITOTOSSICITËNONPUÛESSERELUNICASPIEGAZIONE3EINUNTUMOREDELLAMAMMELLA
MEDIAMENTESOLOILCIRCADELLECELLULESITROVAINFASE3 UNCICLODITERAPIA
RIDURRË LA MASSA NEOPLASTICA DEL   0ER AVERE  LOG KILL REGRESSIONE DEL
 BISOGNEREBBESOMMINISTRAREDAACICLIDITERAPIA,EOSSERVAZIONI
CLINICHESUGGERISCONOCHECIÛNONÒREALISTICO POICHÏPOSSONOOSSERVARSIREGRES
SIONIMAGGIORIDILOGANCHEDOPOUNASINGOLASOMMINISTRAZIONEDIFARMACI
4RALEIPOTESIALTERNATIVEFORMULATE OLTREALLAPOSSIBILITËDIUNDANNOALLECELLULE
IN'EDALLALTERAZIONEDIFATTORIDICRESCITAEODEILORORECETTORI LATTENZIONEÒ
STATARIVOLTASOPRATTUTTOALLINDUZIONEDELLAPOPTOSI-OLTIFARMACIANTITUMORALI
DETERMINANOUNDANNOAL$.!!QUESTOFASEGUITOUNAUMENTODELLAPROTEINA
PCHE NELLASUAFUNZIONEDIhGUARDIANODELCICLOCELLULAREv PUÛINDIRIZZARE
LACELLULAVERSODUEDIREZIONI,APRIMACONSISTENELLARRESTODELCICLOCELLULARE
INCORRISPONDENZADEICHECKPOINTSPASSAGGIO'3E'- PERCONSENTIREALLA
CELLULADIRIPARAREILDANNOAL$.!EDEVITARE QUINDI CHEQUESTOVENGAREPLICATO
FASE3 ETRASMESSOALLECELLULElGLIEFASE- ,ASECONDAÒCARATTERIZZATADAL
LINDUZIONEDICOMPLESSIPROCESSICELLULARICHEPORTANOALLAMORTEPROGRAMMATA
DELLACELLULA NELCASOINCUIILDANNOAL$.!NONSIARIPARABILE/GGI SIRITIENE
CHEMOLTIFARMACIANTITUMORALIDETERMININOLADISTRUZIONECELLULAREINDUCENDO
LAPOPTOSIEDATTIVANDOLECASPASINELLECELLULETUMORALI

)LCIRCUITOINTEGRATODELLACELLULA
3EBBENEIMODELLIMATEMATICIABBIANOFORNITOUNIMPORTANTESUPPORTOPERCONCETTUALIZZARE
LEMODALITËDICRESCITAEDIREGRESSIONEDEITUMORIEDINDIVIDUAREAPPROCCITERAPEUTICI
TEORICAMENTEINGRADODIDISTRUGGERETUTTELECELLULENEOPLASTICHE LESPERIENZACLINICANON
HADIFATTODIMOSTRATOCHETALIMODELLIPOSSONOESSEREAPPLICATIALLAGENERALITËDEITUMORI
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025, 

!NCHEQUANDOLESPERIMENTAZIONICLINICHESONOSTATECONDOTTECERCANDODIRISPETTAREAL
MASSIMOLECONDIZIONIPREVISTEDAISINGOLIMODELLI IRISULTATITERAPEUTICISPESSONONSONO
STATIQUELLIATTESI0ERCITAREALCUNIESEMPIA LACHEMIOTERAPIAADIUVANTEÒRISULTATAUTILE
SOLOINPOCHITUMORIB LINIZIOPRECOCEDELTRATTAMENTO COMENELCASODELLACHEMIOTERAPIA
PRIMARIA NONHAMIGLIORATOLASOPRAVVIVENZAC LACHEMIOTERAPIASPESSOFALLISCEANCHE
QUANDOSONOTRATTATEMASSENEOPLASTICHEDIPICCOLEDIMENSIONID LEALTEDOSIDIFARMACI
SONORISULTATEINEFlCACIINMOLTITUMORIE LUSODIASSOCIAZIONIDIFARMACIANCHEMOLTO
COMPLESSESPESSOHAAUMENTATOSOLOLATOSSICITËSENZAMIGLIORAREIRISULTATIRISPETTOA
REGIMICHEMIOTERAPICIPIáSEMPLICIECONMINORNUMERODIFARMACIF LACHEMIOTERAPIA
SEQUENZIALENONÒRISULTATASUPERIOREALTRATTAMENTOCONCICLIRIPETUTIDIUNOSTESSOREGIME
CHEMIOTERAPICO PERES NELCASODELCARCINOMADELLAMAMMELLAMETASTATICO
$ALTRAPARTE ÒANCHEDACONSIDERARECHEVARITUMORIINFASEAVANZATASONOSTATIGUARITIIN
ALCUNICASIANCHECONLUSODIAGENTISINGOLISENZARICORREREADALCUNMODELLOCONCETTUALE
OPRIMACHEQUALSIASIMODELLOFOSSEDISPONIBILE%SEMPISONOCOSTITUITIDALCORIONCARCI
NOMAMETHOTREXATE DALLINFOMADI"URKITTCICLOFOSFAMIDE DALLINFOMADI(ODGKIN
-/00 !"6$ DAITUMORIDELTESTICOLO0%" DALLALEUCEMIAACUTA!NCHESEQUESTI
SUCCESSIRAPPRESENTANOUNCONTRIBUTONOTEVOLEDELLACHEMIOTERAPIAALTRATTAMENTODELLE
NEOPLASIE SOLOUNAPERCENTUALEDIPAZIENTIPORTATORIDIUNPICCOLONUMERODITUMORIPUÛ
OGGI ESSERE GUARITO DA QUESTA MODALITË TERAPEUTICA #OMUNI A QUESTI TUMORI SONO IN
GENERE ALCUNECARATTERISTICHECRESCITASIMIL ESPONENZIALE RELATIVASEMPLICITËGENETICA
BASSAPERCENTUALEDIMUTAZIONI ELEVATASENSIBILITËAIFARMACI SCARSATENDENZAASVILUPPARE
FARMACORESISTENZA CHEUSUALMENTENONSIRISCONTRANONELLAMAGGIORPARTEDEITUMORI
SOLIDIDELLADULTOEDELBAMBINO
)NREALTË LAPPROCCIOTRADIZIONALEMIRANTEESSENZIALMENTEADOTTENERELAMASSIMACITORI
DUZIONECERCANDODIRIDURREALMINIMOLOSVILUPPODELLAFARMACORESISTENZA HALIMITAZIONI
INTRINSECHECONSISTENTINELFATTOCHENONÒESENTEDAUNCERTOGRADODIEMPIRISMO NONO
STANTEGLISFORZIALIVELLOCONCETTUALEPERTROVARELEBASIRAZIONALIDELLACHEMIOTERAPIA)
FARMACIANTITUMORALISONOSTATIINGENERESELEZIONATIATTRAVERSOPROGRAMMIDISCREENING
EMPIRICI BASATI SULLEFFETTO ANTIPROLIFERATIVO IN VITRO SU LINEE CELLULARI DI UNA SERIE DI
NEOPLASIEESULLATTIVITËINVIVOINMODELLIANIMALI.ELLAMAGGIORPARTEDEICASI QUELLI
ATTIVIAVEVANOCOMEBERSAGLIOGRANDIMOLECOLEPERES $.! MICROTUBULI CHESONO
ESPRESSIONE DEI PROCESSI VITALI DELLA CELLULA E QUINDI SONO COMUNI A TUTTE LE CELLULE
1UESTIFARMACI PERTANTO NONOSTANTESISIACERCATOINVARIOMODODIRENDERNESELETTIVA
LAZIONE AGISCONOINMANIERAASPECIlCACOLPENDOINDISCRIMINATAMENTETUTTELECELLULE
INPROLIFERAZIONE FATTOCHESPIEGADAUNAPARTEILLOROLARGOSPETTRODAZIONEE DALLALTRA
LALORORILEVANTETOSSICITË
µDACONSIDERARE TUTTAVIA CHEDIFlCILMENTESAREBBESTATOPOSSIBILESVILUPPAREFARMACI
ATTIVIINMANIERASPECIlCAESCLUSIVAMENTESULLECELLULETUMORALIPOICHÏLARICERCADIBASE
NONERARIUSCITAADINDIVIDUARECARATTERISTICHEPECULIARIDELLACELLULANEOPLASTICACHELA
DIFFERENZIASSERODALLACELLULANORMALE
,OSCENARIOSIACCINGEATTUALMENTEACAMBIAREGRAZIEALLENORMEMOLEDIINFORMAZIONI
ACQUISITESULLABIOLOGIADELLACELLULANEOPLASTICAESULLELESIONIGENETICHECHE ALTERANDOLA
FUNZIONEDIONCOGENIEGENIONCOSOPPRESSORI INDUCONOLATRASFORMAZIONEDELLACELLULA
,ORGANISMOUMANOÒDOTATODIMECCANISMIAPPROPRIATIDEPUTATIAMANTENERNELINTEGRITË
IMPEDENDOCHEINESSOALBERGHITUTTOCIÛCHEPUÛESSERECONSIDERATONON SELF3OTTOQUESTO
ASPETTO ESISTONONUMEROSEBARRIEREDIFENSIVEMIRANTIADIMPEDIRECHESINGOLECELLULE
POSSANOSFUGGIREAICONTROLLIGENERALIPREPOSTIASALVAGUARDARELOMEOSTASIDELLORGA
NISMO#IÛSPIEGAPERCHÏILCANCROSIA COMPLESSIVAMENTE UNAMALATTIARELATIVAMENTE
RARANELCORSODELLAVITAUMANA0ERCHÏPOSSADIVENTARENEOPLASTICA UNACELLULANORMALE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DEVEACQUISIRENUOVECAPACITËRICONDUCIBILIASEIALTERAZIONIESSENZIALIDELLAlSIOLOGIA
CELLULAREA AUTO SUFlCIENZADEISEGNALIDICRESCITAB INSENSIBILITËAISEGNALIINIBITORI
DELLACRESCITAC ELUSIONEDELLAMORTECELLULAREPROGRAMMATAAPOPTOSI D POTENZIALE
REPLICATIVOILLIMITATOE NEOANGIOGENESIF INVASIONEEMETASTASI
,ATTUAZIONEDITUTTEQUESTECAPACITËACQUISITEDELLACELLULATUMORALEAVVIENEATTRAVERSO
MESSAGGIRICEVUTIETRASMESSIDAVARIEMOLECOLELUNGOUNACOMPLESSARETEDITRASMISSIONE
CHECOSTITUISCEUNCIRCUITOSIMILEAICIRCUITIELETTRONICIINTEGRATI INCUIITRANSISTORSONO
SOSTITUITIDAPROTEINEPERES CHINASIEFOSFATASI EGLIELETTRONIDAFOSFATI LIPIDIOALTRO
(ANAHANE7EINBERG NELDESCRIVEREQUESTOCIRCUITOINTEGRATODELLACELLULAVEDICAP
 INCUIVIAGGIANOSEGNALIDICRESCITA DISOPRAVVIVENZAEDIMORTE IPOTIZZANOQUALE
POTRËESSERELOSCENARIOFUTURODELLONCOLOGIA
3EBBENETUTTIITUMORIVEROSIMILMENTEACQUISISCANOLESTESSESEICAPACITËCONSIDERATE
DISTINTIVEDELLACELLULANEOPLASTICA ITEMPIELASEQUENZADIACQUISIZIONEPOSSONOVARIARE
NOTEVOLMENTETRATUMORIDITIPODIVERSOEDANCHETRATUMORIDELLOSTESSOTIPO)NOLTRE IN
ALCUNITUMORILASTESSAALTERAZIONEGENETICAPUÛCONTRIBUIREALLAACQUISIZIONEDIPIáCA
RATTERISTICHEPECULIARIMENTRE INALTRI SONONECESSARIEDUEOPIáALTERAZIONIPERACQUISIRE
UNASINGOLACAPACITË AUMENTANDOILNUMEROCOMPLESSIVODIEVENTINECESSARIOPERPOTER
PORTAREATERMINEILPROCESSODICANCEROGENESI
!TTUALMENTE NONÒANCORAPOSSIBILEDISPORREDELLADESCRIZIONEDIOGNILESIONEGENETICA
PRESENTEINUNTUMOREDIAGNOSTICATODIRECENTE MANELFUTUROCIÛDIVENTERË GRAZIEAI
PROGRESSITECNOLOGICI UNATTOROUTINARIO COSÖCOMEOGNUNODINOIPOTRËCONOSCEREIL
PROPRIO PROlLO GENETICO CON LA STESSA FACILITË CON CUI OGGI PUÛ VENIRE A CONOSCENZA
DELLAPROPRIAGLICEMIA.ELLOSTESSOTEMPOSARANNOSTATEACQUISITETUTTELEINFORMAZIONI
NECESSARIEPERCOMPLETAREILDIAGRAMMADELLAlTTARETEDISEGNALIUTILIZZATIDALLACELLULA
2ICORRENDOAMODELLIMATEMATICI SARËANCHEPOSSIBILECHIARIREINQUALEMODOALTERAZIONI
GENETICHESPECIlCHERIPROGRAMMANOILCIRCUITOINTEGRATODELLACELLULAPERGENERAREUN
TUMOREEDINTERVENIREAPPROPRIATAMENTEPERINTERROMPERETEMPESTIVAMENTEILPROCESSO
DICANCEROGENESI0OTRANNOESSERESVILUPPATIFARMACICAPACIDIINTERFERIRECONQUALSIASI
MECCANISMO MOLECOLARE DETERMINANTE E SCEGLIERE SE USARE UN AGENTE SINGOLO O UNA
COMBINAZIONEDIPIáFARMACI
1UESTE CONOSCENZE SONO DESTINATE A CAMBIARE RADICALMENTE A LIVELLO CONCETTUALE IL
MODODICONSIDERARELABIOLOGIADELCANCROERIDElNIRELAPROGNOSIELATERAPIADEITUMORI
,ONCOLOGIA ADIFFERENZADICIÛCHEÒATTUALMENTE UNMISTODIBIOLOGIA GENETICA ISTO
PATOLOGIA BIOCHIMICA IMMUNOLOGIAEFARMACOLOGIA ÒDESTINATAADIVENIREUNASCIENZA
RAZIONALECONUNASTRUTTURACONCETTUALEELOGICACHEPOTRËRIVALEGGIARECONQUELLADELLA
CHIMICAEDELLAlSICA

"IBLIOGRAlA
(ANAHAN$ 7EINBERG2!4HEHALLMARKSOFCANCER#ELL  
.ORTON,-ATHEMATICALINTERPRETATIONOFTUMORGROWTHKINETICS)N'REENSPAN%-#LINICALINTERPRETATION
ANDPRACTICEOFCANCERCHEMOTHERAPY.EW 9ORK 2AVEN  PP 
3LINGERLAND*- 4ANNOCK)&#ELL0ROLIFERATIONANDCELLDEATH)N4ANNOCK)& (ILL20EDS 4HEBASIC
SCIENCEOFONCOLOGYRDED .EW9ORK -C'RAW (ILL  PP 
3TEWART"7 +LEIHUES07ORD#ANCER2EPORT ,ION )!2#0RESS 
0ERRY-# !NDERSON#- $ONEHOWER2##HEMOTHERAPY)N!BELOFF-$ !RMITAGE*/ .IEDERHUBER*% +A
STAN-" -C+ENNA7'EDS #LINICAL/NCOLOGYRDED 0HILADELPHIA %LSEVIER  PP 
(7,2/2*,$'(/&$1&52 

££ ̈œœ}ˆ>Ê`iÊV>˜VÀœ
>ÃȓœÊœ«iâ

!GENTIINFETTIVI
#HEILCANCROPOSSAESSERECAUSATODAAGENTIINFETTIVIÒCOSAORMAINOTADAMOLTOTEMPO
POICHÏRISALEAIPRIMIANNIDELSECOLOSCORSOLADIMOSTRAZIONEDAPARTEDI0EYTON2OUS
CHEUNAGENTEINFETTIVO SUCCESSIVAMENTEIDENTIlCATOQUALEVIRUS POTESSEDETERMINARE
SARCOMINEIPOLLI/GGI LEEVIDENZESPERIMENTALIEDEPIDEMIOLOGICHEINDICANOCHEAI
FATTORIINFETTIVIPUÛESSEREATTRIBUITOCIRCAILDITUTTIITUMORICHEANNUALMENTESONO
DIAGNOSTICATINELMONDO
 , &DQFHURJHQHVLYLUDOH/HSLLPSRUWDQWLDFTXLVL]LRQLVXOODJHQHVLGHLWXPRUL
GHULYDQRSUREDELOPHQWHGDOORVWXGLRGHOO¶RQFRJHQHVLYLUDOH3RVVRQRHVVHUHDV
VRFLDWLDGDOFXQLWXPRULDQLPDOLHGXPDQLVLDLYLUXVD'1$FKHTXHOOLD51$
,YLUXVVRQRSDUDVVLWLLQWUDFHOOXODULREEOLJDWLSRLFKpHVVHQGRFRVWLWXLWLGDDFLGR
QXFOHLFRFLUFRQGDWRGDXQDRSLSURWHLQHHQRQGLVSRQHQGRGLULERVRPLRHQ]LPL
SHUJHQHUDUHHQHUJLDHGHVSOHWDUHLOPHWDEROLVPRLQWHUPHGLRKDQQRODQHFHVVLWj
GLLQWHJUDUHLOORURJHQRPDQHO'1$GHOODFHOOXODRVSLWHSHUSRWHUVLUHSOLFDUH
.EIVIRUSA2.!LINFORMAZIONEGENETICAÒCONTENUTANELL2.!INVECECHENEL
$.!E ADOPERADIUNA$.!POLIMERASI2.! DIPENDENTETRASCRITTASIINVERSA
VIENEUTILIZZATAPERLASINTESIDELGENOMAVIRALE INFORMADI$.! DOPOCHEIL
VIRUSHAINFETTATOLACELLULAOSPITE1UESTIVIRUSSONODENOMINATIRETROVIRUSPOICHÏ
LINFORMAZIONEVIENETRASCRITTADALL2.!AL$.!SEGUENDOLAVIAINVERSARISPETTO
AQUELLAPOSTULATADALDOGMACENTRALEDELLABIOLOGIAMOLECOLARE SECONDOCUI
LINFORMAZIONEPASSAINMANIERAUNIDIREZIONALEDAL$.!ALL2.!ALLEPROTEINE
'LISTUDIDIONCOGENESIVIRALEHANNOCHIARAMENTEMESSOINEVIDENZACHEIVIRUS
POSSONOTRASFORMARELECELLULEINDUCENDOILFENOTIPOMALIGNO
) RETROVIRUS TRASFORMANTI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN TRE GRUPPI FONDAMENTALI
4ABELLA )LPRIMOGRUPPOÒRAPPRESENTATODAIRETROVIRUSATRASFORMAZIONE

4ABELLA#ATEGORIEDIRETROVIRUSTRASFORMANTI
6IRUS 4UMORE
 6IRUSCHETRASDUCONOUNPROTO ONCOGENECELLULAREPER 4UMORIMALIGNIADINSORGENZARAPIDA
ES VIRUSDELSARCOMADI2OUSDEIPOLLI

 6IRUSCHEATTIVANOLESPRESSIONEDIUNPROTO ONCOGENE 4UMORIALENTAINSORGENZACONUNLUNGO


MEDIANTEMUTAGENESIINSERZIONALEVIRUSDELCARCINOMA PERIODODILATENZA
MAMMARIODELTOPO
 6IRUSCHEDETERMINANOIMMUNOSOPPRESSIONEETRANSATTIVA 4UMORICONPERIODODILATENZARELATI
NOGENICELLULARIMEDIANTELESPRESSIONEDIUNASPECIlCA VAMENTELUNGO MACONPROGRESSIONE
PROTEINAVIRALEPERES VIRUSLINFOTROPIUMANI (4,6E RAPIDADOPOLINSORGENZA
VIRUSDELL!)$3 ()6E()6


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

RAPIDAOACUTAACUTELYTRANSFORMINGRETROVIRUSES ILCUIPROTOTIPOÒCOSTITUITO
DALVIRUSDELSARCOMADI2OUSDEIPOLLI%SSICONTENGONOUNGENECHEÒSTATO
ACCIDENTALMENTE CATTURATO AD OPERA DEL VIRUS DALLA CELLULA OSPITE MA CHE Ò
MUTATORISPETTOALLAFORMAORIGINARIA)NEFFETTI QUESTECOPIEALTERATEDEIGENI
ORIGINARIRISCONTRABILINELLOSPITENONCONTENGONOINTRONIEDHANNOMUTAZIONI
VERIlCATESIPOICHÏIPROCESSIREPLICATIVIDELGENOMAVIRALEAVVENGONOCONUNA
ACCURATEZZARELATIVAMENTEBASSA CHECONFERISCONOUNATTIVITËMAGGIOREACQUISTO
DIFUNZIONE RISPETTOALLACONTROPARTENORMALEDELLOSPITE LACUIAZIONEÒQUELLA
DIPROMUOVERELAPROLIFERAZIONECELLULARE
!LLORCHÏIRETROVIRUSONCØGENIINFETTANOLECELLULE ESPRIMONOINGRADOELEVATOIL
GENEMUTATOCONCONSEGUENTESTIMOLAZIONEDELLAPROLIFERAZIONECELLULARE1UESTI
GENIVIRALISONOCHIAMATIONCOGÏNIEDAGISCONOINMANIERAPOSITIVAPROMUOVENDO
LATUMORIGENESI)LOROCORRISPONDENTINORMALISONODElNITIPROTO ONCOGÏNI)
TUMORIUMANI INGENERE NONSONOCAUSATIDAVIRUSONCØGENI MADAUNAMU
TAZIONEDEINORMALIPROTO ONCOGÏNICHEDËORIGINEAVARIANTIONCØGENE1UESTI
ALLELIONCØGENIHANNO PERTANTO UNAMUTAZIONECONACQUISTODIFUNZIONE
)LSECONDOGRUPPOPIáCOMUNEDIRETROVIRUSTRASFORMANTIÒCOSTITUITODAIRETRO
VIRUSATRASFORMAZIONELENTAOCRONICACHRONICTUMORVIRUSES ILCUIPROTOTIPO
ÒILVIRUSDELCARCINOMAMAMMARIODELTOPO)LLOROEFFETTOTRASFORMANTEÒPIá
DEBOLERISPETTOAIPRECEDENTIPOICHÏ ADIFFERENZADIQUESTI NONCONTENGONONEL
LOROGENOMAUNONCOGENE MAAGISCONOMEDIANTEMUTAGENESIINSERZIONALE CIOÒ
INSERENDO IL LORO PROVIRUS CIOÒ IL GENOMA RETROVIRALE IN FORMA DI $.! NEL
GENOMADELLOSPITECONCONSEGUENTEIPER REGOLAZIONEDIPROTO ONCOGÏNIVICINI
)NlNE ALTRIRETROVIRUSHANNOUNMECCANISMOTRASFORMANTEPARTICOLARE ANCHESE
NONDELTUTTONOTO)VIRUSLINFOTROPIUMANI(4,6E(4,6 SIRITIENEPOSSANO
TRASFORMAREILINFOCITI4MEDIANTEUNGENEVIRALETAXCHECODIlCAUNAPROTEINADI
K$CHENONSILEGAAL$.! MAINDUCELAFORMAZIONEDIFATTORIDITRASCRIZIONE
PER ES .& K" E #2%" CHE ATTIVANO NELLOSPITE LESPRESSIONE DI VARI GENI
DIFATTORIDICRESCITAECITOCHINEPERES 0$'& '- #3& C FOS ),  R),  
,INFEZIONEDA(4,6SIVERIlCAESSENZIALMENTEIN'IAPPONE !FRICA #ARAIBI
#OLOMBIAE-ELANESIAEDÒCONSIDERATAILFATTOREETIOLOGICOPIáIMPORTANTEDELLA
LEUCEMIALINFOMAACELLULE4DELLADULTO MALATTIARISCONTRABILEQUASIESCLUSIVA
MENTENELLEAREEGEOGRAlCHEDOVELINFEZIONEDA(4,6ÒENDEMICA)VIRUS
DELL!)$3()6E()6 SEMBRANOESPLICARELALOROAZIONEONCOGENASARCOMA
DI+APOSI LINFOMINON (ODGKINDITIPO" ATTRAVERSOUNAGRAVESOPPRESSIONE
DELLIMMUNITËCELLULO MEDIATA CONRIDOTTASORVEGLIANZASULLOSVILUPPODICELLULE
NEOPLASTICHE ELEFFETTODIALCUNIGENIVIRALI QUALIILGENETAT ILCUIPRODOTTOÒ
UNPOTENTETRANSATTIVATOREDELPROMOTOREDI()6E()6EPUÛANCHEATTIVARE
LESPRESSIONEDIGENICELLULARICODIlCANTICITOCHINEEFATTORIDICRESCITA4UTTII
RETROVIRUSUMANIlNORAIDENTIlCATISONOESOGENICIOÒ ACQUISITIINSEGUITOAD
INFEZIONECONUNVIRIONEINGRADODIREPLICARSI ENONHANNOCAPACITËTRASFORMANTI
RAPIDECIOÒ NONPOSSIEDONOONCOGÏNITRASFORMANTI ,INFEZIONEDA()6AUMENTA
ILRISCHIODISARCOMADI+APOSI LINFOMADI(ODGKIN LINFOMINON (ODGKINEDI
CARCINOMIDELLANO DELLACERVICEUTERINAEDELLACONGIUNTIVA
6IRTUALMENTE OGNIGRUPPODIVIRUSA$.!ÒSTATOASSOCIATOATUMORIANIMALI
,EFFETTOONCOGENOINGENERESIVERIlCA DOPOINTEGRAZIONEDELVIRUSNELGENOMA
DELLOSPITE ATTRAVERSOLAPRODUZIONEDIPROTEINEVIRALICHEINATTIVANOPROTEINE
CELLULARICHENORMALMENTEAGISCONOREGOLANDONEGATIVAMENTEILCICLOCELLULARE
)LVIRUS36SIMIANVIRUS APPARTENENTEAIPAPOVAVIRUS ÒQUELLOCHEHA
(7,2/2*,$'(/&$1&52 

FORNITO LE MAGGIORI INFORMAZIONI SULLONCOGENESI VIRALE 1UESTO VIRUS Ò STATO


RISCONTRATOINALCUNITUMORIUMANI QUALIIMESOTELIOMIEGLIOSTEOSARCOMI!L
LORCHÏINIETTATONEIRODITORI ESSOCAUSAVARIENEOPLASIETRACUITUMORICEREBRALIE
TUMORIENDOCRINIPANCREATICI,ATRASFORMAZIONEDELLACELLULAAVVIENEMEDIANTE
LAPRODUZIONEDIUNAPROTEINACHESILEGA INATTIVANDOLE ADUEPROTEINEIMPORTANTI
NELLAREGOLAZIONEDELCICLOCELLULARE 2"EP
)PAPILLOMAVIRUS(06 EGLIADENOVIRUSUMANISONOANCHEONCØGENIEDAGISCONO
INMANIERASIMILEALVIRUS36.ELCASODEGLIADENOVIRUS ALCUNICEPPIDEIQUALI
SONOONCØGENINEIRODITORI LECELLULETRASFORMATECONTENGONOILVIRUSINTEGRATO
ED ESPRIMONO LE PROTEINE %! ED %" CHE RISPETTIVAMENTE INATTIVANO 2" E
P!LCUNICEPPIDI(06SONOONCØGENINELLUOMOICEPPI   ESI
RISCONTRANOINCIRCAILDEITUMORIDELLACERVICEUTERINA4UTTAVIA SOLOUNA
PICCOLAPERCENTUALEDELLEDONNECONINFEZIONEDA(06SVILUPPAUNCARCINOMA
DELLA CERVICE ,AZIONE TRASFORMANTE DEL VIRUS Ò CORRELATA ALLINTEGRAZIONE ED
ESPRESSIONEDELLEPROTEINE%E%CHEINATTIVANOPE2" RISPETTIVAMENTE)
VIRUS(06SONOANCHERITENUTICAUSADICIRCALDEICARCINOMIDELLANOEDIL
DEICARCINOMIDELLAVULVA DELLAVAGINA DELPENEEDELLOROFARINGE
)LVIRUSDI%PSTEIN "ARR%"6 ÒSOPRATTUTTOASSOCIATOALCARCINOMANASOFARINGEO
EDALLINFOMADI"URKITT MAANCHEADALTRITUMORI QUALIILLINFOMADI(ODGKIN IL
LINFOMASENONASALEANGIOCENTRICOACELLULE4EILINFOMINON(ODGKININPAZIENTI
CONIMMUNODElCIENZACONGENITAOACQUISITA%SSOINDUCELATRASFORMAZIONEAT
TRAVERSOLESPRESSIONEDELLAPROTEINA,-0INGRADODIINDURRELAPROLIFERAZIONE
CELLULAREINTERAGENDOCONTIROSINCHINASICITOPLASMATICHE
0ER QUANTO RIGUARDA ALTRI VIRUS SI STIMA CHE AL VIRUS DELLEPATITE " ("6 E
DELLEPATITE # (#6 POSSANO ESSERE ATTRIBUITI RISPETTIVAMENTE CIRCA IL 
ED IL  DEI TUMORI PRIMITIVI EPATICI ANNUALMENTE DIAGNOSTICATI NEL MONDO
,INFEZIONEDAVIRUSERPETICOUMANO((6  ÒCOMUNEIN!FRICAEDINALCUNI
PAESIMEDITERRANEI)L$.!DIQUESTOVIRUSSIRISCONTRAINPIáDELDEIPAZIENTI
CONSARCOMADI+APOSI,EVIDENZADIUNASSOCIAZIONETRA((6 ELAMALATTIA
DI#ASTLEMANÒ INVECE MOLTOLIMITATA
)) !LTRIAGENTIINFETTIVI,INFEZIONEDA(ELICOBACTERPILORIÒMOLTODIFFUSAINTUTTO
ILMONDOEDÒLACAUSAPIáIMPORTANTEDIGASTRITIEULCERAPEPTICA)NASSENZADI
TRATTAMENTOANTIBIOTICO LINFEZIONEPERMANEPERTUTTALAVITA,AGASTRITEELATROlA
DELLAMUCOSA UNITAMENTEALLELEVATOP(GASTRICO MODIlCANOLAmORABATTERICA
NELLOSTOMACOCHEVIENECOLONIZZATODABATTERIANAEROBIIQUALIPRODUCONOELEVATE
QUANTITËDIRIDUTTASICHETRASFORMANOINITRATIPRESENTINELCIBOINNITRITI1UESTI
POSSONOREAGIRECONAMINE AMIDIEDUREAPERGENERARE. NITROSOCOMPOSTICAN
CEROGENI,INFEZIONECRONICADA(PILORIÒSTATAASSOCIATAALCANCROEDALLINFOMA
GASTRICO
$UEPARASSITI /PISTHORCHISVIVERRINIE#LONORCHISSINENSISSONOSTATIASSOCIATI
ALCOLANGIOCARCINOMAINALCUNEPARTIDELL!SIA'LISCHISTOSOMISONOVERMITRE
MATODI3CHISTOSOMAHAEMATOBIUMPUÛESSERECAUSADICANCRODELLAVESCICAIN
!FRICAE-EDIO/RIENTE MENTRE3CHISTOSOMAJAPONICUMÒSTATOASSOCIATO CON
SCARSAEVIDENZA ATUMORIDELFEGATO DELLOSTOMACOEDELCOLON RETTOIN'IAPPONE
E#INA
1UESTIPARASSITIINGENEREAGISCONODETERMINANDOPROCESSIINlAMMATORICRONICI
CHEALTERANOPROGRESSIVAMENTELECELLULElNO TALORA ALLATRASFORMAZIONENEOPLA
STICA!LTERNATIVAMENTE POSSONOCAUSAREIMMUNODEPRESSIONECONATTIVAZIONEDI
VIRUSLATENTICONCAPACITËONCOGENE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

#ANCEROGENESICHIMICAElSICA
) !TTIVAZIONEDEICARCINOGENI,ESOSTANZECANCEROGENEDINATURACHIMICASONO
MOLTONUMEROSEEPOSSONOESSERESUDDIVISEINDUECLASSIGENOTOSSICHEENON
GENOTOSSICHE)CARCINOGENIGENOTOSSICIALTERANOLASTRUTTURADEL$.!LEGANDOSI
COVALENTEMENTEASITINUCLEOlLI1UESTELESIONICIOÒ LENTITËCHIMICACOSTITUITA
DALLASOSTANZACANCEROGENALEGATAAL$.! SONODETTEADDOTTIDEL$.!!LLORCHÏ
IL$.!CONTENENTEADDOTTIVAINCONTROAREPLICAZIONE POSSONOVERIlCARSIVARIA
ZIONIDISEQUENZAMUTAZIONI NEINUOVIlLAMENTIORIARRANGIAMENTIEVIDENZIATI
DAABERRAZIONICROMOSOMICHECONALTERAZIONIOPERDITEDELLINFORMAZIONEGENICA
#IÛPUÛRAPPRESENTARELINIZIODELLAALTERAZIONEDELCONTROLLODELLAPROLIFERAZIONE
CELLULAREEDÒDENOMINATOINIZIAZIONEDELPROCESSOCANCEROGENETICO
3EBBENETALORASIANOINGRADODIAGIREDIRETTAMENTE GLIAGENTICHIMICIINGENERE
SICOMPORTANOCOMEPROCARCINOGENIERICHIEDONOUNATTIVAZIONEMETABOLICAPER
POTERDIVENTARECARCINOGENIINSENSOSTRETTO#IÛSIVERIlCANELCORSODELMETABO
LISMO&IG CHECONDUCEALLELIMINAZIONEDELLASOSTANZA DURANTEILQUALESI
FORMANOPRODOTTIINTERMEDIREATTIVICHEALTERANOLEMACROMOLECOLECELLULARIACIDI

&IG0ROCESSODIINIZIAZIONEADOPERADIAGENTIGENOTOSSICI
(7,2/2*,$'(/&$1&52 

NUCLEICIEPROTEINE 4UTTAVIA NONTUTTIGLIAGENTICHIMICINOTICOMECANCEROGENI


SILEGANOAL$.!E PERTANTO NONPOSSONOESSERECLASSIlCATICOMEGENOTOSSICI
'LIENZIMIDEPUTATIALLABIOTRASFORMAZIONEDELLESOSTANZECHIMICHESONO FONDA
MENTALMENTE COSTITUITIDALCITOCROMO0 UNAFAMIGLIADIMONO OSSIGENASI E
DAUNASERIEDIALTRIENZIMICOMPRENDENTIEPOSSIDO IDROLASI GLUTATION 3 TRANSFE
RASI . ACETILTRANSFERASIESOLFOTRANSFERASI)PRODOTTIDIOSSIDAZIONEDEGLIENZIMI
DELCITOCROMO0ENZIMIDIFASE) COSTITUISCONOILSUBSTRATODIALTRIENZIMI
TRANSFERASI ENZIMIDIFASE)) CHELEGANOILCARCINOGENOAGLUTATIONE ACETILE
GLICURONIDEOSOLFATO FORMANDOCONIUGATIIDROlLIFACILMENTEELIMINABILI)GENI
CHECODIlCANOQUESTIENZIMIPOSSONOESSEREPOLIMORlPOLIMORlSMOGENETICO E
POSSONOCONTRIBUIREADAUMENTAREILRISCHIODICANCEROGENICITËDIUNASOSTANZA0ER
ESEMPIO UNODEIGENI0 DENOMINATO#90! ILCUIPRODOTTOMETABOLIZZAGLI
IDROCARBURIAROMATICIPOLICICLICI ÒPOLIMORFOINCIRCAILDELLAPOPOLAZIONEE
PUÛCODIlCAREENZIMIPIáFACILMENTEINDUCIBILIOCONAUMENTATAATTIVITËCATALITICA
#IÛSIASSOCIAADUNINCREMENTODELRISCHIODICANCRODELPOLMONENEIFUMATORI
/LTREAFATTORIINTRINSECI VARIFATTORIESTRINSECIPOSSONOINmUENZARELEVIEMETA
BOLICHEDIBIOTRASFORMAZIONEDELLESOSTANZECHIMICHE DANDOCOSÖRAGIONEDELLA
DIFFERENTESUSCETTIBILITËAICARCINOGENIRISCONTRABILEDAINDIVIDUOADINDIVIDUOE
DAORGANOADORGANO
)) 2IPARAZIONE DEL $.! )L $.! DI OGNI SINGOLA CELLULA Ò COSTITUITO DA §
NUCLEOTIDICHESONOCOSTANTEMENTEESPOSTIALLAZIONEPOTENZIALMENTEDANNOSA
DINUMEROSIAGENTIESOGENIPERES FUMODISIGARETTA RAGGI56 EDENDOGENI
PER ES RADICALI LIBERI OLTRE AL FATTO CHE ERRORI POSSONO VERIlCARSI NEL CORSO
DELLA REPLICAZIONE NORMALE DEL $.! 1UESTO SCENARIO RICHIEDE UNA COSTANTE
SORVEGLIANZAINMODODARIPARAREILDANNOEVENTUALMENTEPRESENTESUL$.!!
TALlNE LACELLULADISPONEDIVARIMECCANISMI
! %SCISSIONEDIBASIENUCLEOTIDIEXCISIONREPAIR ,ESCISSIONEDIBASI
GENERALMENTERIMUOVEALTERAZIONIPROCURATEDAFATTORIENDOGENI MENTRE
LESCISSIONEDINUCLEOTIDIELIMINALESIONICAUSATEDAFATTORIAMBIENTALI)L
PIáCOMUNEDIQUESTIULTIMIÒPROBABILMENTELARADIAZIONE56 MAESISTONO
VARIALTRIAGENTICONPROPRIETËMUTAGENECHESPESSOAGISCONOSULGENEP
4ABELLA .EIPAZIENTIAFFETTIDAXERODERMAPIGMENTOSUM80 MANCA

4ABELLA-UTAZIONIDIPCAUSATEDAFATTORIAMBIENTALIEDENDOGENI

!GENTE (OTSPOTS 4IPODIMUTAZIONE 4UMORI


"ENZO;A=PIRENE #ODONI  4RASVERSIONI' 4 0OLMONE LARINGE
FUMODITABACCO  
 !MINOFENILE #ODONI  4RASVERSIONI' # 6ESCICA
COLORANTIAROMATICI 4RANSIZIONI' !
FUMODITABACCO
!mATOSSINA" #ODONE !'# !'4 %PATOCARCINOMA
ARGININA SERINA
2AGGI56 #ODONI  4RANSIZIONI# 4 4UMORICUTANEI
 4RANSIZIONI## 44 NONMELANOMA
#LORURODIVINILE 6ARICODONI 4RASVERSIONI! 4 !NGIOSARCOMAEPATICO
&ATTORIENDOGENI #ODONI  4RANSIZIONI# 4NEIDINU #OLON STOMACO CERVELLO
FAVORITIDAOSSIDODIAZOTO   CLEOTIDI#P'
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

UNENZIMADEPUTATOALLAESCISSIONEDEINUCLEOTIDICONCONSEGUENTEINCREMENTO
DELLACANCEROGENESIINDOTTADAIRAGGI56)GENICOINVOLTISONOSTATIISOLATI
CARATTERIZZATIEDENOMINATI80! 80" ECC
" 2IPARAZIONEDIRETTA.ELPROCESSODIRIPARAZIONEDIRETTA LADDOTTOÒRIMOSSO
ENZIMATICAMENTEDALNUCLEOTIDERIPORTANDOALLANORMALITËILlLAMENTODI$.!
6ARIAGENTIMETILANTI QUALIIDERIVATIDIDACARBAZINAETEMOZOLOMIDE POSSONO
ALCHILAREIL$.!INTERAGENDOSOPRATTUTTOCONLEPOSIZIONI/E.DELLAGUANI
NA)LDERIVATOGUANINICO/ METILATOPUÛERRONEAMENTEFORMARECOPPIACON
LATIMINAINVECECHECONLACITOSINA DANDOORIGINEADUNALETTURAERRONEADEL
CODICEGENETICOMISCODING ,A/ METILGUANINAVIENEDIRETTAMENTERIPARATA
DALLA/ ALCHIL GUANIN ALCHILTRANSFERASI!'!4 UNENZIMACHE SEDElCITARIO
PUÛANCHEESSERERESPONSABILEDELLARESISTENZAALFARMACO
!'!4CATALIZZAILTRASFERIMENTODIUNGRUPPOMETILICODALLAGUANINAAD
UNRESIDUOCISTEINICOLOCALIZZATONELSITOATTIVODELLENZIMA&IG ,A
REAZIONECOMPORTALINATTIVAZIONEDELLENZIMA0ERTANTO ILPROCESSODIRIPA
RAZIONEPUÛESSERESATURATOALLORCHÏLECELLULESONOESPOSTEADALTEDOSIDI
AGENTIALCHILANTIPOICHÏÒNECESSARIALASINTESIDINUOVEMOLECOLEENZIMATICHE
PRIMACHELARIPARAZIONEDEL$.!POSSACONTINUARE
#-ISMATCHREPAIR)SISTEMIDIRIPARAZIONEDENOMINATIMISMATCHREPAIR RIPARANO
MISAPPAIAMENTIDISINGOLEBASIOPICCOLEINSERZIONI DELEZIONIORIGINATIDAERRORI
NELLAREPLICAZIONEDEL$.!.ELLUOMO TALISISTEMICOINVOLGONOOMOLOGHIDEI
GENIBATTERICI-543E-54, QUALIH-3( H-,( H0-3EH0-3&IG
 "ASIMISAPPAIATE QUALI' 4INVECEDI' # SONORICONOSCIUTEDAH-UT3D
UNETERODIMERODIH-3(EH-3( 0ICCOLEINSERZIONIODELEZIONINEIMI
CROSATELLITIPOSSONOESSERERICONOSCIUTEDAH-UT3DOH-UT3EUNETERODIMERO
DIH-3(EH-3( )LSUCCESSIVOINTERVENTODIH-UT,DUNETERODIMERODI
H-,(EH0-3 PROVVEDEALLARIPARAZIONECHERICHIEDEESCISSIONE RISINTESI
ELEGAME1UESTIPROCESSIDIRIPARAZIONESONOINGRADODIDISTINGUERELABASE
CORRETTADAQUELLANONCORRETTANELMISAPPAIAMENTO0OICHÏENTRAMBELEBASI
SONOCOSTITUENTINORMALIDEL$.! CIÛNONPUÛESSEREOTTENUTODAUNENZIMA
CHECONTROLLAIL$.!PERRICONOSCEREALTERAZIONICHENONRAPPRESENTANOCOSTI
TUENTINORMALIDEL$.!$ALTRAPARTE ISISTEMIDIMISMATCHREPAIRNONSONO
EFlCACINELRIPARAREILDANNODA
CARCINOGENIPOICHÏRIMUOVONO
LABASEMISAPPAIATAENONLA
BASECUIÒLEGATOLADDOTTO
!LTERAZIONIINALMENOGENI
DELMISMATCHREPAIRH-3(
H-,( H0-3 H0-3
SONO ALLA BASE DELL(.0##
HEREDITARYNONPOLYPOSISCO
LORECTALCANCER ,EPROTEINE
ALTERATEPRODOTTEDETERMINANO
UNAINSTABILITËINSEQUENZERI
PETITIVEDIMONO DI ETRINU
CLEOTIDICHESONOCOMUNINEL
GENOMA UMANO 1UESTA IN
&IG  2IPARAZIONE DELLA /  METILGUANINA AD OPERA DELLA STABILITËGENOMICAÒUNACA
/nALCHIL GUANIN ALCHILTRANSFERASI!'!4 RATTERISTICAFONDAMENTALEDELLA
(7,2/2*,$'(/&$1&52 

&IG-ISMATCHREPAIR$OPOLASINTESIDEL$.! ERRORINELLAPPAIAMENTODELLEBASISFUGGITIALLAFUNZIONE
DIEDITINGDELLA$.!POLIMERASI SONORICONOSCIUTIDALLEPROTEINEDELMISMATCHREPAIRECORRETTI

CELLULANEOPLASTICA5NARAPPRESENTAZIONESINTETICADICOMUNIAGENTIINGRADO
DIDANNEGGIAREIL$.!EDEIPIáIMPORTANTIMECCANISMIDIRIPARAZIONEMESSI
INOPERADALLACELLULA ÒRIPORTATANELLA&IG

&IG#OMUNIAGENTILESIVIDEL$.! ESEMPIDILESIONIEMECCANISMIDIRIPARAZIONE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

))) #ANCEROGENESIATAPPEMULTIPLE3TORICAMENTE LASCOPERTANEITUMORIUMANI


DIONCOGENIMUTATIINDUSSEAFORMULAREUNMODELLOSEMPLICEDICANCEROGENESI
LESOSTANZECANCEROGENE ENTRATENELLACELLULA DETERMINAVANOLAMUTAZIONEDIUN
PROTO ONCOGENETRASFORMANDOLOINUNONCOGENECHEINDIRIZZAVALACELLULAVERSO
LACRESCITANEOPLASTICA1UESTACONCEZIONE TUTTAVIA ERAINDISACCORDOCONQUANTO
IPATOLOGIAVEVANODIMOSTRATONELCORSODEGLIANNIECIOÒCHELATRASFORMAZIONE
NEOPLASTICAERAUNPROCESSOATAPPEMULTIPLE CONSIDERATOCHEMORFOLOGICAMENTE
DALLACELLULANORMALESIPASSAVAAQUELLATUMORALEATTRAVERSOUNASERIEDISTADI
INTERMEDI CON ACQUISIZIONE DI ULTERIORI ALTERAZIONI AD OGNI STADIO SUCCESSIVO
6EROSIMILMENTE OGNI SUCCESSIVO CAMBIAMENTO FENOTIPICO DELLA CELLULA ERA
LESPRESSIONEDIUNCAMBIAMENTOVERIlCATOSIALIVELLOGENETICO
5NAPOSSIBILESOLUZIONEDELPROBLEMADERIVÛDAALCUNIESPERIMENTI ESEGUITINEL
 IQUALIDIMOSTRARONOCHEMENTRELINTRODUZIONEDIUNSINGOLOONCOGENEPER
ES RAS INCELLULEMURINENORMALINONERASUFlCIENTEATRASFORMARLEINCELLULE
NEOPLASTICHE CIÛPOTEVAESSEREOTTENUTOINTRODUCENDODUEOPIáONCOGENIPER
ES RASEMYC SUGGERENDOCHEPIáONCOGENIPOTEVANOCOLLABORARETRADILOROPER
GENERARECELLULENEOPLASTICHEINVARIEESPRESSIONIFENOTIPICHE3IPENSÛ PERTANTO
CHELACANCEROGENESIATAPPEMULTIPLEERAUNPROCESSOINCUIOGNISUCCESSIVAAL
TERAZIONEISTOLOGICA DAUNOSTATODIPREMALIGNITËADUNACONDIZIONEFRANCAMENTE
MALIGNA ERASOSTENUTADAUNANUOVAMUTAZIONEINTERVENUTANELGENOMADELLA
CELLULA)NALTRITERMINI LOSVILUPPODIUNTUMOREPROCEDEVAFORMALMENTEINMODO
SIMILEALLEVOLUZIONEDARWINIANAATTRAVERSOUNASERIESUCCESSIVADIMUTAZIONI
OGNUNADELLEQUALIERAINGRADODICONFERIREUNVANTAGGIOINTERMINIDIPROLIFE
RAZIONElNOATRASFORMARELACELLULANORMALEINCELLULANEOPLASTICA!LLIMITE IL
PROCESSODICANCERIZZAZIONEPOTEVAESSEREVISTOCOMEUNATRASFORMAZIONECELLULARE
lNALISTICAMENTERIVOLTAVERSOLASOPRAVVIVENZAILLIMITATAOIMMORTALITË
1UESTOMODELLOFUINIZIALMENTECONVALIDATOCREANDOTOPITRANSGENICI CIOÒTOPI
INCUICOPIECLONATEDIONCOGENIMUTATIVENIVANOINTRODOTTIINCELLULEDELLALINEA
GERMINALE1UESTITRANSGENIERANOSTRUTTURATIINMODOTALEDARISULTAREESPRESSI
INUNTESSUTOSPECIlCOOINUNADETERMINATAFASEDELLOSVILUPPO#OSÖ INTOPIIN
CUIRASOMYCERANOSTATIPROGRAMMATIPERESPRIMERSINELTESSUTOMAMMARIO SI
OSSERVÛUNELEVATAPERCENTUALEDICANCRIDELLAMAMMELLA1UESTITUMORI TUTTAVIA
NONCOMPARVEROSUBITO MADOPOVARIMESIDALTRASFERIMENTODELLONCOGENENELLA
CELLULA SUGGERENDOCHEINTALEPERIODOSIERANODOVUTEVERIlCAREALTREMUTAZIONI
PERGENERAREILFENOTIPOMALIGNO4ABELLA 

4ABELLA%VIDENZECHELACANCEROGENESIÒUNPROCESSOATAPPEMULTIPLE
)STOLOGICAMENTE POSSONO ESSERE EVIDENZIATE ALTERAZIONI IN VARI ORGANI CHE RAPPRESENTANO TAPPE
MORFOLOGICHEINTERMEDIENELPROCESSOCHEPROGRESSIVAMENTECONDUCEALLATRASFORMAZIONEDIUNACELLULA
NORMALEINNEOPLASTICA
0ERMOLTITIPIDICANCRO LINCIDENZAAUMENTACONLAUMENTAREDELLETË#IÛSIGNIlCACHESONONECESSARI
PIáEVENTIDINATURASTOCASTICAPERGENERAREUNANEOPLASIA
.ELGENOMADELLECELLULETUMORALISONORINVENIBILI INGENERE ALTERAZIONIMULTIPLECHEVANNODAMUTAZIONI
PUNTIFORMEAGROSSOLANEPERDITECROMOSOMICHE
,ATRASFORMAZIONEDICELLULEDIRODITORIINCOLTURARICHIEDEALMENOLINTRODUZIONEDIDUEMODIlCAZIONI
GENETICHEPERACQUISTAREPOTENZIALEMALIGNO
)NMODELLITRANSGENICIMURINI ILPROCESSODICANCEROGENESIAPPARECOSTITUITODAEVENTIGENETICI
MULTIPLI
(7,2/2*,$'(/&$1&52 

,ESOSTANZECHIMICHECHENEGLIANIMALICAUSANOUNCANCRODIRETTAMENTESENZA
LANECESSITËDELLINTERVENTODIALTRIFATTORISONOTALORADENOMINATEhCARCINOGENI
COMPLETIv ANCHESEILTERMINEhCARCINOGENOvAPPAREESSEREAPPROPRIATO%SSI
CAUSANOUNDANNOGENETICOESONO PERTANTO AGENTIGENOTOSSICI.ONTUTTIGLI
AGENTIGENOTOSSICISONO TUTTAVIA CARCINOGENICOMPLETIPOICHÏALCUNIPOSSONO
AGIRECOMEhAGENTIINIZIANTIvNELSENSOCHE DOPOUNSINGOLOTRATTAMENTOCONUNO
DIQUESTIAGENTI LACRESCITANEOPLASTICAPUÛESSEREFACILITATADASOSTANZECHIMICHE
O TRATTAMENTI CHE STIMOLANO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE TALORA SEMPLICEMENTE
INDUCENDOUNLIEVEDANNOTOSSICOAITESSUTI1UESTIAGENTISONODETTIPROMOTORI
!LTRIPROMOTORINONSONO INVECE GENOTOSSICIEPOSSONOAGIREINVARIOMODO
ALTERAZIONEDEIRECETTORIDISUPERlCIE STIMOLAZIONEDELLAPROLIFERAZIONE INIBIZIONE
DELLAPOPTOSI ATTIVAZIONEOINIBIZIONEDIFATTORIDITRASCRIZIONE
&REQUENTEMENTE&IG ILPROCESSODICANCEROGENESIÒINIZIATODAUNAMUTA
ZIONEINUNASINGOLACELLULAINIZIAZIONE CONMODIlCAZIONEDELSUOPOTENZIALE
PROLIFERATIVO1UESTODANNOGENETICOÒ INGENERE CAUSATODASOSTANZECHIMICHE
RADIAZIONIOVIRUS4UTTAVIA POSSONOAGIREANCHEPROCESSINATURALIENDOGENI QUALI
LAPRODUZIONEDISPECIEREATTIVEDELLOSSIGENOELADEAMINAZIONESPONTANEADELLA
 METILCITOSINAPRESENTElSIOLOGICAMENTENEL$.!)NOLTRE ALTERAZIONIEREDITA
BILIPOSSONOESSEREILRISULTATODIPROCESSINONGENETICI QUALILAMODULAZIONE
DELLESPRESSIONEDEIGENIDOVUTAAIPERMETILAZIONEPROCESSIEPIGENETICI 
,ECELLULEINIZIATEVANNOINCONTROADESPANSIONECLONALEFORMANDOLESIONIPRE
CANCEROSE O ANCHE TUMORI BENIGNI ES ADENOMA O ANCORA FOCOLAI CELLULARI
IPERPLASTICIODISPLASTICI6ARIAGENTIPOSSONOFAVORIREQUESTATAPPACHEÒDENO
MINATAPROMOZIONE4ALORA INFATTI LAPROMOZIONEÒINRAPPORTOAFATTORIESOGENI
ES FUMODISIGARETTA INFEZIONIVIRALI TALALTRA INVECE ÒCONSEGUENZADIFATTORI
ENDOGENIES ORMONI SALIBILIARI 
,ELESIONIPRECANCEROSE INSEGUITOALULTERIORIALTERAZIONIGENETICHEEMOLTEPLICI
DIVISIONICELLULARI SONOCONVERTITEINCELLULEFRANCAMENTEMALIGNECONVERSIONE

&IG  ,A CANCEROGENESI Ò UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE IN CUI INTERVENGONO EVENTI GENETICI ED
EPIGENETICIMULTIPLI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DOPOUNPERIODODILATENZACHE INGENERE OSCILLATRAIEIANNI,ANEOPLASIA


COSÖFORMATASIMANIFESTACLINICAMENTEESIDIFFONDEGENERANDOCOLONIZZAZIONI
NEOPLASTICHEMULTIPLE DENOMINATEMETASTASI
.EL CORSO DI QUESTE TAPPE MOLTEPLICI CHE CONDUCONO ALLA FORMAZIONE DEL FE
NOTIPO MALIGNO LA CELLULA ACQUISISCE NUOVE CAPACITË CORRELATE A  ALTERAZIONI
FONDAMENTALIDELLAlSIOLOGIACELLULAREA AUTO SUFlCIENZADEISEGNALIDICRESCITA
B INSENSIBILITËAISEGNALIINIBITORIDELLACRESCITAC ELUSIONEDELLAPOPTOSID
POTENZIALEREPLICATIVOILLIMITATOE NEOANGIOGENESIF INVASIONEEMETASTASI
!LIVELLOMOLECOLARE IMECCANISMICOINVOLTISONOSOPRATTUTTOA ATTIVAZIONEDI
PROTO ONCOGENIB INATTIVAZIONEDIGENIONCOSOPPRESSORIC INATTIVAZIONEDEI
GENICHEMANTENGONOLASTABILITËGENOMICA
)6 3OSTANZECHIMICHESELEZIONATE,ESPOSIZIONEAGLIIDROCARBURIAROMATICIPO
LICICLICIPUÛDERIVAREDAOCCUPAZIONE FUMO DIETAEARIA,ACARNEEILPESCE
ARROSTITISULCARBONEOAFFUMICATICONTENGONOCONCENTRAZIONIRELATIVAMENTEALTE
DIBENZENE
)TUMORIPIáFREQUENTEMENTECORRELATIALLESPOSIZIONELAVORATIVAADIDROCARBURI
POLICICLICIAROMATICISONOILCARCINOMADELLACUTEEQUELLODELPOLMONE,ESPO
SIZIONECUTANEASIVERIlCA INGENERE PERMEZZODIOLILUBRIlCANTINONRAFlNATI
NEILAVORATORIDELLINDUSTRIATESSILEOCHEESEGUONOLAVORAZIONIAMACCHINA.EL
CASODELCANCRODELPOLMONE LESPOSIZIONEAVVIENEPERVIAINALATORIANELCORSODI
VARIEATTIVITËLAVORATIVEPAVIMENTAZIONI FORNIACARBONE PRODUZIONEDIALLUMINIO
MANIFATTURADIACCIAIOEFERRO4UTTAVIA ESISTEEVIDENZADIUNRISCHIOAUMENTATO
INSEGUITOADINALAZIONE ANCHEPERALTRITUMORI QUALIICARCINOMIDELLAVESCICA
DELPANCREASEDELTRATTOGASTROINTESTINALE
,EAMINEAROMATICHESONOSOPRATTUTTOCHIAMATEINCAUSANELLAGENESIDELCARCINO
MADELLAVESCICAINLAVORATORIDELLINDUSTRIADICOLORANTINAFTILAMINA BENZIDINA
AURAMINA MAGENTA 
,ESPOSIZIONEALBENZENEPRODOTTIPETROLIFERI LAVORAZIONEDELLAGOMMACONUSO
DISOLVENTICONTENENTIBENZENE Ò ORMAIDATEMPO RICONOSCIUTAAUMENTAREIL
RISCHIODILEUCEMIAMIELOIDEACUTA
,E AFLATOSSINE SONO PRODOTTE DA ALCUNI MICETI QUALI !SPERGILLUS FLAVUS E
!PARACITICUS CHEPOSSONOCONTAMINAREALCUNIALIMENTIGRANO RISO ECC %SSE
DETERMINANO UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA EPATICO SOPRATTUTTO NEI
SOGGETTI("6 POSITIVI
,ESOSTANZECHIMICHECONTENUTENELTABACCOCAUSANOPIáDECESSIPERCANCRODI
QUALSIASIATTIVITËUMANA)LFUMODISIGARETTAÒ INFATTI ASSOCIATOATUMORIINVARIE
SEDI POLMONE CAVITË ORALE FARINGE LARINGE ESOFAGO VESCICA PELVI RENALE E
PANCREAS$URANTELACOMBUSTIONEDELTABACCOSIPRODUCONOPIáDISOSTANZE
CHIMICHE DICUIALMENOSONORITENUTECANCEROGENE'LIAGENTICANCEROGENI
PIáIMPORTANTISONOCOSTITUITIDANITROSAMINE IDROCARBURIAROMATICIPOLICICLICI
RADICALILIBERI ALDEIDIEDALCUNIMETALLICROMO CADMIO NICHEL !LTRIAGENTI
QUALIIFENOLI AGISCONOINQUALITËDIPROMOTORI
,EPROPRIETËCANCEROGENEDEGLIAGENTICHEMIOTERAPICIUSATINELLATERAPIADELCANCRO
SONOSTATIEVIDENZIATIGIËNEGLIANNIQUARANTA5NSICUROEFFETTOONCOGENOÒSTATO
ATTRIBUITOADALCHILANTI NITROSOUREE PROCARBAZINA DACARBAZINAE RECENTEMENTE
ANTRACICLINEEDEPIPODOlLLOTOSSINE,ANEOPLASIAPIáFREQUENTEMENTERISCONTRATA
ÒLALEUCEMIAMIELOIDEACUTA
6 -ETALLI6ARIMETALLISONOCORRELATIALLINSORGENZADITUMORI,ESPOSIZIONEAL
LARSENICOINORGANICOCOMPORTAUNINCREMENTODELRISCHIODICANCRODELPOLMONE
(7,2/2*,$'(/&$1&52 

EDELLACUTE%SSASIVERIlCANEILAVORATORIINALCUNEMINIEREDIOROOADDETTIALLA
FUSIONEDELRAME0UÛANCHEAVVENIRENELCORSODELLAMANIFATTURAODELLUSODI
PESTICIDIABASEDIARSENICO5NAUMENTODELRISCHIODITUMOREDEISENIPARANA
SALIEDELPOLMONEÒRIPORTATONEILAVORATORIDELLERAFlNERIEDINICHEL MENTRE
LESPOSIZIONEALCADMIOFUSIONE PRODUZIONEDIBATTERIE FUMODISIGARETTA Ò
STATACORRELATAADUNINCREMENTODITUMORIDELPOLMONEEDELLAPROSTATA!NCHE
LESPOSIZIONEACOMPOSTIABASEDICROMOPRODUZIONEDICROMATI MANIFATTURA
DIPIGMENTICONTENENTICROMATI PLACCATURADELCROMO COMPORTAUNAUMENTATO
RISCHIODICANCRODELPOLMONE
6) &IBREEPOLVERI$IPARTICOLAREIMPORTANZAÒLESPOSIZIONEALLASBESTO INGRADO
DIAUMENTAREILRISCHIODITUMORIDELPOLMONE DELLAPLEURA DELPERITONEO DELLA
LARINGEEDELTRATTOGASTROINTESTINALE,ESPOSIZIONEAPOLVERIDISILICIOFONDERIE
LAVORATORIDELLACERAMICA MINIERE CAVE INCREMENTAILRISCHIODICANCRODELPOL
MONE MENTREQUELLAAPOLVERIDELLEGNOMOBILIlCI CARPENTIERI LAVORATORIDEL
LEGNO BOSCAIOLI LAVORATORIINSEGHERIE LAVORATORIDELLACARTA AUMENTAILRISCHIO
DITUMORIDELLECAVITËNASALIEDEISENIPARANASALI
6)) $IETA3EBBENEICARCINOGENIOCCUPAZIONALIEIATROGENISIANONUMEROSI COMPLES
SIVAMENTEESSIRAPPRESENTANOSOLOUNAPICCOLAPERCENTUALEDEIFATTORIDIRISCHIO
PERALTROINCOORTIDISOGGETTIBENDElNITE,AMAGGIORPARTEDEITUMORI INVECE Ò
VEROSIMILMENTEILRISULTATODIINTERAZIONITRAVARIESOSTANZECANCEROGENE NESSUNA
DELLEQUALIÒSINGOLARMENTEFACILMENTEIDENTIlCABILE)LPROCESSOCANCEROGENE
TICOÒ INOLTRE INmUENZATODAVARIALTRIFATTORIINGRADODIMODIlCAREILRISCHIOIN
MANIERARILEVANTE1UESTIFATTORIPOSSONOESSERECOSTITUZIONALIETË SESSO STATO
IMMUNITARIO PREDISPOSIZIONEGENETICA OEXTRACOSTITUZIONALIDIETA STILIDIVITA
QUALIABITUDINEALFUMOOALLALCOL 
)LRUOLODELLADIETANELLETIOLOGIADEITUMORI PERQUANTOIMPORTANTE ÒDIDIFlCILE
VALUTAZIONE6ARICOMPONENTIDELLADIETAPOSSONOCONTRIBUIREALLACANCEROGENESI
5NADIETARICCADIGRASSIÒSTATAASSOCIATAATUMORIORMONO DIPENDENTIMAMMELLA
OVAIO ENDOMETRIO PROSTATA EDELTRATTOGASTROINTESTINALECOLECISTI COLON RETTO 
.ONÒNOTO TUTTAVIA SEQUESTACORRELAZIONEÒCAUSALEESEÒINRAPPORTOALTIPODI
GRASSISATURI INSATURI POLINSATURI OALCONTENUTOCALORICOGLOBALEDELLADIETA5NA
DIETAADALTOCONTENUTOCALORICO INFATTI FAVORISCEILPROCESSODICANCEROGENESI
0ERCONTRO UNADIETACONCONTENUTORIDOTTODIGRASSIOBASSOCONTENUTODICALORIE
PUÛESERCITAREUNEFFETTOPROTETTIVO
!LTRI COMPONENTI DELLA DIETA POSSONO AGIRE COME CARCINOGENI VARIE SOSTANZE
NATURALIMUTAGENE OANTI CARCINOGENIVITAMINE MINERALI ANTI OSSIDANTI 
#OMPLESSIVAMENTE VARI STUDI EPIDEMIOLOGICI INDICANO CHE UN AUMENTO DEL
CONSUMODICEREALIRICCHIDIlBRE DIFRUTTAEDIVEGETALIEDUNARIDUZIONEDEL
CONSUMODICIBIRICCHIDIGRASSIEDELLUSOECCESSIVODIALCOLÒUTILENELRIDURRE
ILRISCHIOGENERALEDICANCRO$ICERTO UNAMIGLIORECONOSCENZADELRUOLODEI
FATTORIDIETETICINELLAGENESIDEITUMORIPOTRËESSEREDINOTEVOLEIMPORTANZANEL
RIDURRELINCIDENZADELLEMALATTIENEOPLASTICHE
6))) 2ADIAZIONI 3ORGENTI NATURALI ED ARTIlCIALI POSSONO GENERARE ENERGIA RADIANTE
SOTTOFORMADIONDEELETTROMAGNETICHE
! 3PETTROELETTROMAGNETICO,OSPETTROELETTROMAGNETICO&IG COMPREN
DERAGGI8 RAGGIULTRAVIOLETTI56 LUCEVISIBILE RAGGIINFRAROSSI MICROONDE
RADIOFREQUENZEECAMPIMAGNETICIDASISTEMIELETTRICI,EVARIEPARTIDELLO
SPETTROELETTROMAGNETICOSONOCARATTERIZZATEDALLALOROFREQUENZAELUNGHEZZA
DONDA1UESTESONOTRADILOROCORRELATEEVIAVIACHELAFREQUENZAAUMENTA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG,OSPETTROELETTROMAGNETICO

DIMINUISCELALUNGHEZZADONDA,AFREQUENZARAPPRESENTALAVELOCITËALLA
QUALEILCAMPOELETTROMAGNETICOCOMPIEUNOSCILLAZIONECOMPLETACICLO E
VIENEMISURATAIN(ERTZ(Z DOVE(ZRAPPRESENTACICLOPERSECONDO
)NGENERALE LESORGENTIELETTROMAGNETICHEPRODUCONOSIAENERGIARADIANTE
RADIAZIONI CHECAMPINONRADIANTI,ARADIAZIONEEMESSADALLASORGENTE
VIAGGIANELLOSPAZIOECONTINUAADESISTEREANCHEQUANDOLASORGENTEÒSPENTA
)NVECE ALCUNICAMPIELETTRICIEMAGNETICIESISTONOSOLOINPROSSIMITËDELLA
SORGENTEELETTROMAGNETICA NONSONOPROIETTATINELLOSPAZIOECESSANODI
ESISTEREALLORCHÏLASORGENTEDIENERGIAÒSPENTA
,INTERAZIONEDELLAMATERIACONUNASORGENTEELETTROMAGNETICADIPENDEDALLA
FREQUENZADELLASORGENTE'ENERALMENTE SIFARIFERIMENTOADONDEDIENERGIA
MALENERGIAELETTROMAGNETICAPUÛAGIREANCHESOTTOFORMADIPARTICELLE
DENOMINATEFOTONICIOÒ PARTICELLESENZAMASSAESENZACARICAELETTRICA
RAPPRESENTANTIUNQUANTODIENERGIAELETTROMAGNETICA !FREQUENZEMOLTO
ELEVATE CARATTERISTICHEDIUNAPARTEDELLARADIAZIONE56EDEIRAGGI8
NM IFOTONIHANNOUNENERGIASUFlCIENTEADETERMINARELAROTTURADILEGAMI
CHIMICI1UESTAROTTURADEILEGAMIÒDETTAIONIZZAZIONE PERCUILAPARTEDELLO
SPETTROELETTROMAGNETICOCHELAPRODUCEÒDENOMINATAIONIZZANTE,EFFETTO
BIOLOGICODEIRAGGI8ÒLEGATOALLAIONIZZAZIONEDELLEMOLECOLE
!FREQUENZEPIáBASSELUCEVISIBILE MICROONDEERADIOFREQUENZE LENER
GIADEIFOTONIÒMOLTOALDISOTTODIQUELLANECESSARIAPERROMPEREILEGAMI
CHIMICI0ERTANTO QUESTAPARTEDELLOSPETTROELETTROMAGNETICOÒDETTANON
IONIZZANTEEPUÛDETERMINAREEFFETTIBIOLOGICIATTRAVERSOMECCANISMIDIVERSI
6ARIEFFETTIBIOLOGICIDELLARADIAZIONE56 VISIBILEEINFRAROSSASONODOVUTIAD
ECCITAZIONEDIELETTRONIPIUTTOSTOCHEAIONIZZAZIONEENONSIVERIlCANOCON
(7,2/2*,$'(/&$1&52 

FREQUENZEALDISOTTODIQUELLEINFRAROSSE,ERADIOFREQUENZEELEMICROONDE
POSSONOCAUSAREILOROEFFETTIINDUCENDONEITESSUTICORRENTIELETTRICHECHE
SVILUPPANOCALORE!FREQUENZEINFERIORIAQUELLEDELLERADIOONDE!- LE
SORGENTIELETTROMAGNETICHEHANNOUNOSCARSOIMPATTOCOLCORPODISOGGETTI
UMANIEDIANIMALIE PERTANTO NONHANNOPRATICAMENTELACAPACITËDIINDURRE
CORRENTIELETTRICHEEDICAUSARECALORE
#ONRIFERIMENTOAIPOTENZIALIEFFETTIBIOLOGICI LOSPETTROELETTROMAGNETICO
PUÛESSERESUDDIVISOINQUATTROPARTI&IG 
 2ADIAZIONIIONIZZANTIRAGGI8 RAGGI56hVACUUMv 3ONOINGRADODI
DETERMINAREUNDANNOCHIMICODIRETTO
 2ADIAZIONINONIONIZZANTI3UDDIVISIBILIINA RADIAZIONIOTTICHERAGGI
56 LUCEVISIBILE RAGGIINFRAROSSI INGRADODIDETERMINAREUNECCITAZIONE
DIELETTRONIB RADIAZIONICONLUNGHEZZADONDAPIáPICCOLADELCORPO
MICROONDEERADIOONDEADALTAFREQUENZA CAPACIDIINDURRECORRENTI
ELETTRICHEEDIGENERARECALOREC RADIAZIONICONLUNGHEZZADONDAMOLTO
MAGGIOREDELCORPORADIOONDEABASSAFREQUENZA CAMPIELETTROMAGNE
TICIAFREQUENZAESTREMAMENTEBASSAn%,& CAMPISTATICI CAPACISOLO
RARAMENTEDIINDURRECORRENTIELETTRICHEGENERANDOCALORE
,ACONOSCENZADELLASUDDIVISIONEDELLOSPETTROELETTROMAGNETICOÒIMPOR
TANTEALlNEDICOMPRENDEREMEGLIOLACORRELAZIONETRAESSOELAPOSSIBILE
INSORGENZADITUMORI
" %FFETTIBIOLOGICIDELLOSPETTROELETTROMAGNETICO)CAMPIELETTROMAGNETICI
%,&HANNOUNAFREQUENZACOMPRESATRA(Z%UROPA E(Z53! )CAM
PIELETTRICIASSOCIATIATALISORGENTIESISTONOALLORCHÏÒPRESENTEUNVOLTAGGIO
INDIPENDENTEMENTEDALPASSAGGIODICORRENTE1UESTICAMPIELETTRICIHANNO
UNACAPACITËMOLTOBASSADIPENETRARENELLEABITAZIONIONELCORPOUMANO
)NVECE ICAMPIMAGNETICICORRELATIALLESORGENTI%,&ESISTONOSOLOQUANDO
CÒPASSAGGIODICORRENTEEPOSSONOFACILMENTEPENETRARENELLEABITAZIONIE
NELCORPOUMANOµOPINIONECOMUNE PERTANTO CHEOGNIEFFETTOCORRELATO
ALLESPOSIZIONEASORGENTI%,&DERIVIDALLACOMPONENTEMAGNETICADELCAMPO
ODAICAMPIELETTRICIEDALLECORRENTICHEQUESTICAMPIMAGNETICIINDUCONO
NELCORPO
)LPRINCIPALEMECCANISMOATTRAVERSOCUILERADIOFREQUENZEELEMICROONDE
DETERMINANOEFFETTIBIOLOGICI ÒATTRAVERSOILCALOREEFFETTOTERMICO )LCALORE
PUÛDETERMINAREMORTEDELLECELLULECAUSANDOUSTIONI,ECELLULENONUCCISE
DALCALOREGRADUALMENTERITORNANOALLANORMALITË.ONSONONOTIDANNICELLU
LARINONLETALIPERMANENTIDACALORE.EGLIULTIMIANNI CÒSTATOUNNOTEVOLE
INCREMENTODELNUMEROEDEITIPIDICAMPIELETTROMAGNETICI SOPRATTUTTODI
QUELLI%,&EARADIOFREQUENZA1UESTESORGENTISONOCOSTITUITEDAAPPAREC
CHIATURECHEUSANOLELETTRICITË TELEVISIONE RADIO COMPUTER TELEFONIMOBILI
FORNIAMICROONDE RADAR APPARECCHIDICONTROLLONEIGRANDIMAGAZZINIED
APPARECCHIATUREUSATENELLINDUSTRIA INMEDICINAENELCOMMERCIO
)CAMPISTATICIEQUELLI%,&ORIGINANODASORGENTINATURALI DALLAPRODUZIONEE
CONDUZIONEDELLELETTRICITËEDAUNGRANNUMERODIAPPARECCHIATUREINDUSTRIALI
EARTICOLIDOMESTICI,ESPOSIZIONEAICAMPI%,&DERIVASOPRATTUTTODALLA
PRODUZIONEEUSODELLELETTRICITË,ESPOSIZIONEOCCUPAZIONALESIVERIlCA
NELLINDUSTRIADIMATERIALIELETTRICIEDELETTRONICI NELLAVORODISALDATURAE
NELLUSOENELLARIPARAZIONEDIMOTORIELETTRICI,ESPOSIZIONEAMBIENTALE
OCCORRENELLESEDIRESIDENZIALIVICINEALINEEDITRASMISSIONEELETTRICAEDAL
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LUSODIAPPARECCHIATUREELETTRICHEILIVELLIDIESPOSIZIONESONOTIPICAMENTE
BASSI
,ESPOSIZIONEARADIOFREQUENZEPUÛVERIlCARSIINVARIOMODOESPOSIZIONE
SOLARE RADIO TELEVISIONE TELECOMUNICAZIONI FORNIAMICROONDE ALLARMI
TELEFONIMOBILI QUESTIULTIMIESSENDOLAMAGGIORSORGENTEDIESPOSIZIONE
,ESPOSIZIONEPROFESSIONALEOCCORREINPERSONECHELAVORANOVICINOASISTE
MICHEEMETTONORADIOFREQUENZERADIO TELEVISIONE INDUSTRIEDITRASPORTOE
COMUNICAZIONE RIPARAZIONEDIANTENNE PERSONALEADDETTOAIRADAR PROCESSI
INDUSTRIALIVARIRISCALDATORIDIELETTRICI FORNIAMICROONDE APPARECCHIATURE
DIATERMICHEMEDICHE STRUMENTIELETTROCHIRURGICI 
5NAREVISIONEDEIDATISCIENTIlCIDISPONIBILISULLECORRELAZIONITRAESPOSIZIO
NEACAMPI%,&EINSORGENZADITUMORI HAEVIDENZIATOCHEPUÛESSERCIUN
RAPPORTOCONLALEUCEMIAACUTADEIBAMBINI.ELLADULTO LEVIDENZAÒMOLTO
MENOCHIARAENONCISONODATISPERIMENTALICONVINCENTICHEQUESTICAMPI
POSSONOCAUSAREMUTAZIONINELLECELLULE
,EVIDENZADELLACANCEROGENICITËDELLERADIOFREQUENZEÒANCORAMINORE!L
CUNISTUDIEPIDEMIOLOGICIHANNORIPORTATOUNPOSSIBILEAUMENTODELRISCHIO
DILEUCEMIAEDITUMORICEREBRALIINSEGUITOADESPOSIZIONEPROFESSIONALE
MAALTRISTUDIHANNOINDICATOCHEILRISCHIOPUÛESSEREINVECERIDOTTO!NCHE
LEVIDENZASPERIMENTALEÒLIMITATA MAINDICACHELERADIOFREQUENZENON
POSSONOCAUSAREMUTAZIONIDEL$.!
,ESPOSIZIONEALLARADIAZIONESOLAREÒCONSIDERATAILFATTORECANCEROGENO
PIáIMPORTANTEDELLAMBIENTEINCUIVIVIAMOELACAUSAPRINCIPALEDITUMORI
CUTANEINELLUOMO,EFFETTOCANCEROGENOÒLEGATOALLARADIAZIONEULTRAVIO
LETTA56 SOPRATTUTTONELLABANDADAANM56" ,INCIDENZADEI
TUMORICUTANEIDIVERSIDALMELANOMA CARCINOMASQUAMOSOEBASOCELLULARE
AUMENTADEL ALLANNONEISOGGETTICONCUTECHIARA ILCARCINOMABASO
CELULLAREESSENDOQUELLOPIáFREQUENTERAPPORTO 1UESTOINCREMENTO
ÒSTATOSOPRATTUTTOATTRIBUITOAICAMBIAMENTIDISTILEDIVITAEDIABITUDINI
RICREATIVENEGLIULTIMIQUATTRODECENNI CHEHANNOCOMPORTATOUNAMAGGIORE
ESPOSIZIONEALLARADIAZIONESOLARE,ACORRELAZIONETRAIRAGGI56EITUMORI
CUTANEINON MELANOMAÒSTATADIMOSTRATADADATIDIINCIDENZAPOICHÏQUESTA
AUMENTACOLDIMINUIREDELLALATITUDINEINSOGGETTICONFOTOTIPOSIMILE1UESTI
TUMORI INOLTRE SONOCORRELATIALLESPOSIZIONE56CUMULATIVANELCORSODELLA
VITAEDHANNOUNADISTRIBUZIONEANATOMICAVISO ORECCHIE COLLO MANI CHE
BENSIACCORDACONUNAMAGGIOREAZIONEDELLARADIAZIONESOLARE)LMECCA
NISMODAZIONEALIVELLOMOLECOLAREÒRIPORTATONELLA&IGEDEVIDENZIA
ANCHELACONVERSIONEDELLACIDOTRANS UROCANICOINACIDOCIS UROCANICOCHE
DETERMINAUNDANNOCELLULAREFAVORENTELATRASFORMAZIONENEOPLASTICA
,OZONOATMOSFERICOÒINGRADODIASSORBIREEFlCIENTEMENTELARADIAZIONE
56"CONLUNGHEZZADONDANME PERTANTO LASUADIMINUZIONECAUSATA
DALLAIMMISSIONENELLAMBIENTEDICLOROmUOROCARBURI ÒSTATACHIAMATAIN
CAUSACOMEPOSSIBILEFATTORECAPACEDIAUMENTAREILRISCHIODISVILUPPARELA
NEOPLASIA
!NCHELINCIDENZADELMELANOMACUTANEOÒINRAPIDOAUMENTOINOGNIPARTE
DELMONDOEDUNASERIEDIOSSERVAZIONISUGGERISCECHELESPOSIZIONEAIRAGGI
56ÒUNFATTOREIMPORTANTEPERILSUOSVILUPPOVEDICAP 
,ESPOSIZIONEALLERADIAZIONIIONIZZANTIÒINEVITABILEEDOGNIPERSONAÒESPO
STASIAAIRAGGI8CHEAIRAGGIJPROVENIENTIDASORGENTINATURALIRADIAZIONE
(7,2/2*,$'(/&$1&52 

&IG  )NDUZIONE DI TUMORI CUTANEI NON MELANOMA DA PARTE DELLA RADIAZIONE ULTRAVIOLETTA 5#! 
ACIDOUROCANICO

COSMICA RADIOATTIVITËPRESENTENELLEROCCEENELSUOLO E MENO DASORGENTI


ARTIlCIALI&IG ,AMAGGIOREESPOSIZIONEPROVIENEDALLUSODIRADIAZIONI
IONIZZANTIINMEDICINA SOPRATTUTTOAlNIDIAGNOSTICIETERAPEUTICI,ESPOSI
ZIONEPERMOTIVIPROFESSIONALISIVERIlCASOPRATTUTTONELLINDUSTRIANUCLEARE

&IG  $OSE ANNUALE STIMATA DI RADIAZIONI IONIZZANTI RICEVUTA DA UN INDIVIDUO DELLA POPOLAZIONE
GENERALE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

EINMEDICINA0ILOTIEPERSONALEDIVOLONEGLIAEREISONOESPOSTIALLARADIA
ZIONECOSMICA,ERACCOMANDAZIONIATTUALIDELLA)NTERNATIONAL#OMMISSION
FOR2ADIOLOGICAL0ROTECTIONINDICANODILIMITARELESPOSIZIONEDELPUBBLICO
GENERALEADM3VPERANNOEDINONSUPERAREM3VINANNINELCASODI
ESPOSIZIONEPERMOTIVIPROFESSIONALI3IEVERTJOULEKG 
,ERADIAZIONIIONIZZANTIAUMENTANOILRISCHIODISVILUPPAREVARITIPIDITUMORI
E INGENERE TALERISCHIOÒINRAPPORTOALTIPODIRADIAZIONIEDIESPOSIZIONE
4ABELLA %SSEDETERMINANOILLOROEFFETTOBIOLOGICOMEDIANTELEIEZIONE
DIELETTRONIDURANTELINTERAZIONECONLAMATERIA COLRISULTATODIPRODURREUNA
IONIZZAZIONEOUNECCITAZIONEDEGLIATOMIEDELLEMOLECOLE
,AMOLECOLADIMAGGIORINTERESSEÒIL$.!CHEPUÛRICEVEREUNDANNOSIA
DIRETTAMENTECHEINDIRETTAMENTEATTRAVERSOIRADICALILIBERIPRODOTTINELLACQUA
INPROSSIMITËDIESSO
)RADICALILIBERISONOMOLECOLECONELETTRONISPAIATIINUNADELLEORBITEPE
RIFERICHE CHEPOSSONOACQUISTARESTABILITËOCONUNLEGAMECOVALENTECON
UNALTRAMOLECOLACONCUICONDIVIDONOLELETTRONEOSOTTRAENDOUNELETTRONE
ADUNALTRAMOLECOLACHEDIVENTA ASUAVOLTA UNRADICALELIBEROREAZIONEA

4ABELLA%SEMPIDITUMORIRADIO INDOTTI
3ORGENTIDIRADIAZIONI 4IPODIESPOSIZIONE 4UMORIINDOTTI
!RMINUCLEARI
%SPOSIZIONE 3OPRAVVISSUTI AL BOMBARDA %NTROPOCHIANNILEUCEMIA
MENTOATOMICODI(IROSHIMAE $OPO ANNIMAMMELLA TIROIDE
.AGASAKI POLMONE STOMACO COLON ESOFAGO
OVAIO MIELOMAMULTIPLO
&ALLOUT 0OPOLAZIONIESPOSTEINSEGUITOAD 4IROIDE
ESPERIMENTINELLATMOSFERA

0ROCEDUREDIAGNOSTICHE
2AGGI8 &ETIESPOSTINELLUTERO ,EUCEMIA
4HOROTRAST !NGIOGRAlE ESAMEVIEBILIARI &EGATO
&LUOROSCOPIA %SAMEDEIPOLMONIINPAZIENTI -AMMELLA
CONTUBERCOLOSI

0ROCEDURETERAPEUTICHE
2AGGI8 -ASTITEPOST PARTUM -AMMELLA
3PONDILITEANCHILOSANTE ,EUCEMIA POLMONE STOMACO ESOFAGO
4ERAPIADILESIONIBENIGNE 4IROIDE CUTE 3.#
DELDISTRETTOCERVICO CEFALICO
#OBALTO  4ERAPIADELCARCINOMA ,EUCEMIA STOMACO RETTO VESCICA VAGI
DELLACERVICEUTERINA NA GENITALIFEMMINILI POLMONE CAVITË
ORALE RINOFARINGE ESOFAGO
2ADIO  3PONDILITEANCHILOSANTE TUBER 3ARCOMIDELLOSSO
COLOSIOSSEA

%SPOSIZIONEPROFESSIONALE
2AGGI8 2ADIOLOGI #UTE LEUCEMIA
2ADON 5RANIO MINATORI 0OLMONE
2AGGI8 RAGGIJ NEUTRONI )NDUSTRIANUCLEARE -IELOMAMULTIPLO
(7,2/2*,$'(/&$1&52 

CATENA 2ADICALILIBERICOMUNISONOLANIONESUPEROSSIDO/ q ILRADICALE


IDROSSILE/(q ELOSSIGENOSINGOLETTO/ 
.ELCASODEL$.! SIFORMAILRADICALE$.!$.!q CHEPUÛAVEREUN
DUPLICEDESTINO)NPRESENZADITIOLIMOLECOLECONTENENTIGRUPPIn3( CHE
AGISCONOCOMEMOLECOLESPAZZINEFREERADICALSCAVENGERS ILRADICALELI
BEROVIENENEUTRALIZZATOESIRIPRISTINAIL$.!INTATTO!LTERNATIVAMENTE IL
RADICALE$.!PUÛREAGIRECONLOSSIGENO CHECONTIENEELETTRONISPAIATI PER
FORMAREILRADICALEPEROSSI $.!CHEPUÛESSERERIPARATODAENZIMISPECIlCI
OPROCURAREDANNIALLAMOLECOLA
)LRADON UNGASCHESIRISCONTRASOPRATTUTTONELLEMINIEREDIFERRO STAGNO
mUORITEEURANIO PRODUCEPARTICELLED1UESTOGAS TUTTAVIA INALCUNEREGIONI
DEGLI3TATI5NITIEDELL%UROPA VIENEANCHERILASCIATODAMATERIALEGRANITICO
OSCISTOSOODAARENARIEDELSOTTOSUOLOEPUÛACCUMULARSINELLEABITAZIONI
SOPRATTUTTONEIPIANIINFERIORIµSTATA PERTANTO CONSIDERATALAPOSSIBILITË
DIINSORGENZADITUMORIDELPOLMONEINRAPPORTOATALETIPODIESPOSIZIONE
'LISTUDIALRIGUARDOHANNOEVIDENZIATOUNSINERGISMODAZIONETRAFUMODI
SIGARETTAEDESPOSIZIONEALRADON)LCONTRIBUTODIQUESTOTIPODIRADIAZIONE
NELLOSVILUPPODELCANCRODELPOLMONENEINONFUMATORIRESTAANCORADA
DIMOSTRARE

)LCANCROCOMEMALATTIAGENETICA
3EBBENEOGGISIAATUTTIFAMILIAREILCONCETTOCHEILCANCROÒUNAMALATTIACAUSATADA
ALTERAZIONIDIGENI SONOSTATINECESSARIDECENNIDIINTENSARICERCAPERGIUNGEREAQUESTA
CONCLUSIONE
#IRCAANNIFA ESISTEVANOALMENOTREMODELLIINTERPRETATIVIDELLEORIGINIDELCANCRO
3ECONDOILMODELLOEPIGENETICO ILCANCROERAUNAMALATTIADAALTERATADIFFERENZIAZIONE
CELLULAREDURANTEILPROCESSODIDIFFERENZIAZIONE LACELLULAFACEVASCELTEINAPPROPRIATE
CHELATRASFORMAVANOINUNACELLULATUMORALE1UESTOMODODIPENSARESUGGERIVACHE
ILCOMPORTAMENTODELLACELLULAVENIVAMODIlCATODAFATTORICHENONCOMPORTAVANOUN
CONTEMPORANEOMUTAMENTOALIVELLOGENETICO)LMODELLOVIRALEPOSTULAVALESISTENZADI
VIRUSONCOGENIUMANIASOMIGLIANZADIQUELLIESISTENTINELLANIMALEES VIRUSDELSARCOMA
DI2OUS VIRUSDELPAPILLOMADI3HOPE 36 VIRUSDELPOLIOMA QUESTIVIRUSSAREBBERO
STATIINGRADODIPENETRARENELLACELLULANORMALETRASFORMANDOLAINTUMORALE
,ATERZAINTERPRETAZIONEDELLEORIGINIDELCANCRO FACEVARIFERIMENTOADUNMODELLOGE
NETICODERIVATODAOSSERVAZIONISPERIMENTALISULLECORRELAZIONITRAATTIVITËMUTAGENAED
ATTIVITËCANCEROGENADIVARIESOSTANZECHIMICHE6ERSOLAMETËDEGLIANNI "RUCE!MES
AVEVAEVIDENZIATOCOMELACAPACITËDIINDURRELAFORMAZIONEDITUMORIDIVARIESOSTANZE
CHIMICHENELLANIMALEDAESPERIMENTO ERACORRELATAALLEPROPRIETËMUTAGENEDIQUESTE
SOSTANZE LASCIANDOIPOTIZZARECHEALLABASEDELPROCESSOCANCEROGENETICOCIFOSSEUN
DANNOAIGENIECHE DIFATTO LECELLULENEOPLASTICHEALTRONONFOSSEROCHECELLULEMUTATE
CONTENENTIGENIMUTATICHECONFERIVANOADESSEUNACAPACITËPROLIFERATIVAABNORME
.ELCORSODEGLIANNI MENTREILMODELLOGENETICOSIÒANDATOSEMPREPIáAFFERMANDO GLI
ALTRIDUEHANNORICHIAMATOUNAPROGRESSIVAMINOREATTENZIONEDAPARTEDEIRICERCATORI
3OLOPOCHIVIRUS INFATTI SONOSTATIASSOCIATIAITUMORIUMANIES %"6NELLINFOMADI
"URKITTENELCARCINOMANASOFARINGEO(06NELCARCINOMADELLACERVICEUTERINAVIRUS
DELLEPATITE " NEL CARCINOMA EPATOCELLULARE E RITENUTI COINVOLTI COMPLESSIVAMENTE IN
NONPIáDELDEITUMORIINTUTTOILMONDO1UESTIVIRUSHANNOUNRUOLOSOPRATTUTTOIN
!FRICAEDIN/RIENTE MAPERLAGRANPARTEDEITUMORINELMONDOOCCIDENTALENONÒSTATO
POSSIBILEEVIDENZIAREUNASSOCIAZIONECONAGENTIVIRALI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG-ODELLOORIGINALEDI6OGELSTEINRELATIVOALLEVOLUZIONEGENETICAEDISTOLOGICADELCARCINOMA
DELCOLON

)LMODELLOEPIGENETICOHAPERSOCREDIBILITËINSEGUITOALLASCOPERTADINUMEROSEMUTA
ZIONINELGENOMADELLACELLULANEOPLASTICA INGRADODIALTERARELAFUNZIONEDICONTROLLO
SULLAPROLIFERAZIONECELLULARESIADIONCOGENICHEDIGENIONCOSOPPRESSORI)NGENERE IN
ACCORDOCOLMODELLODICANCEROGENESIATAPPEMULTIPLECHEPRESUPPONELESISTENZADIPIá
GENIMUTATI SONONECESSARIEALTERAZIONIDIENTRAMBELECATEGORIEDIGENISOPRARIPORTATE
ENONSOLTANTODEGLIONCOGENI COMEINIZIALMENTESIERARITENUTO!NZI NEIMODELLIDI
CANCEROGENESIlNORASTUDIATI TIPICAMENTEQUELLODI6OGELSTEINRELATIVOALCARCINOMADEL
COLON&IG LAMUTAZIONEDIUNONCOGENEÒACCOMPAGNATADALLAMUTAZIONEDIPIá
GENIONCOSOPPRESSORI ASIGNIlCARECHEQUESTIULTIMISONOPROBABILMENTEPIáIMPORTANTI
DELPRIMO
)LPROCESSOALIVELLOGENETICOÒ TUTTAVIA PIáCOMPLESSOPERCHÏALTRIGENISONOCOINVOLTI
NELLOSVILUPPOENELLAPROGRESSIONEDIUNANEOPLASIAQUELLICHECONTROLLANOLANGIOGE
NESI LINVASIONE LIMMORTALITËDELLACELLULATUMORALEELASUACAPACITËDICOLONIZZAREA
DISTANZA!PPARE PERTANTO EVIDENTECHEDIFlCILMENTEPOTREBBEINSORGEREUNCANCROSE
NONSICREASSEROANCHELECONDIZIONICHEFACILITANOLINSORGENZADIMUTAZIONI
)NFATTI LEMUTAZIONISOMATICHEDEIGENISONOEVENTIPIUTTOSTORARINELCORSODELLAVITADI
UNACELLULAPOICHÏSIVERIlCANOCONUNAPROBABILITËDI PEROGNIDIVISIONECELLULARE.EL
CASOINCUIUNGENEMUTATOCHECONTROLLALACRESCITACELLULAREVIENEEREDITATO LAPROBABI
LITËDIINSORGENZADIUNTUMOREAUMENTAPOICHÏÒNECESSARIASOLOUNALTRAMUTAZIONEPER
TRASFORMAREINNEOPLASTICAUNACELLULAPRENEOPLASTICA-AUNALTROMECCANISMOATTRAVERSO
CUIVIENEACCELERATOILPROCESSODICANCEROGENESIÒLAUMENTODELNUMERODIMUTAZIONI
PERDIVISIONECELLULARE,ESEMPIOPIáRAPPRESENTATIVOALRIGUARDO ÒRAPPRESENTATODA
UNASINDROMEEREDITARIA XERODERMAPIGMENTOSUM80 CARATTERIZZATADAUNAUMENTATA
SENSIBILITË ALLE RADIAZIONI ULTRAVIOLETTE CHE COMPORTA UNA ELEVATA INCIDENZA DI TUMORI
CUTANEICARCINOMIEMELANOMI .ORMALMENTE LEMUTAZIONIINDOTTEDAIRAGGI56NELLE
CELLULECUTANEESONORAPIDAMENTERIPARATEMEDIANTEESCISSIONEDEIDIMERIPIRIMIDINICI
PRODOTTI.EIPAZIENTICON80SONOASSENTIODIFETTOSIIMECCANISMIDIRIPARAZIONEDEL
$.!PERCUIAUMENTANOTEVOLMENTEILNUMERODELLEMUTAZIONINONRIPARATE
%SISTONOVARIEALTRESINDROMIINCUISONODIFETTOSIIMECCANISMIDEPUTATIAMANTENERE
LINTEGRITËDELGENOMAUMANO MECCANISMICHEDINORMASONOINOPERACONTINUAMENTE
CONSIDERATOCHEALCUNEMUTAZIONISIVERIlCANOPERERRORINELPROCESSODIREPLICAZIONE
DEL $.! CIOÒ DURANTE LO SVOLGIMENTO DI NORMALI PROCESSI CELLULARI ENDOGENI E NON
GIË PER STIMOLO ESTERNO COME NEL CASO DELLO 80 ,A SINDROME ATASSIA TELEANGECTASIA
(7,2/2*,$'(/&$1&52 

ÒANCHESSADOVUTAADALTERAZIONEDEIMECCANISMIDIRIPARAZIONEDEL$.!,(.0##
HEREDITARYNONPOLYOPOSISCOLONCANCER ÒCARATTERIZZATODAUNALTERAZIONEDELLAPPARATO
CHERICONOSCEGLIERRORIDIREPLICAZIONEDEL$.!MISMATCHREPAIR CONCONSEGUENTE
DIFFUSAINSTABILITËGENOMICA#OSÖ TUTTIIGENIRISULTANOPIáFREQUENTEMENTEDANNEGGIATI
E TRADIESSI ANCHEIPROTO ONCOGENIEIGENIONCOSOPPRESSORICOINVOLTINELPROCESSODI
CANCEROGENESIATAPPEMULTIPLERELATIVOAITUMORIDELCOLON0ERCHÏCIÛSIVERIlCHIPERI
TUMORIDELCOLONENONPERALTRITUMORI NONÒANCORANOTO
)NDElNITIVA ILCANCROÒUNAMALATTIAMONOCLONALE NELSENSOCHEOGNITUMOREDERIVA
DA UNA SINGOLA CELLULA CHE VA INCONTRO A SUCCESSIVE MODIlCAZIONI EVOLUTIVE VERSO IL
FENOTIPONEOPLASTICOCORRELATEALLINSORGENZADIUNASERIEDIMUTAZIONIACARICODIVARI
GENI1UESTOMODELLOINTERPRETATIVOHACONSENTITODICONOSCEREINGRANDEDETTAGLIOLE
ATTIVITËDELLACELLULATUMORALE)GENICODIlCANOPROTEINEELOSTUDIODIQUESTEPROTEINE
HAEVIDENZIATOLAPRESENZANELLACELLULADICOMPLESSICIRCUITIDITRASMISSIONEDISEGNALI
CHENECONTROLLANOLAPROLIFERAZIONE LADIFFERENZIAZIONEELAMORTEµSTATOPOSSIBILE PER
ALCUNITUMORI TRACCIAREINDETTAGLIOILPERCORSOCOMPRESOTRALINIZIAZIONEDELLACELLULAE
LACOMPARSADIUNACELLULAFRANCAMENTEMALIGNA,EMOLTEPLICIINFORMAZIONIPROVENIENTI
DALLARICERCADIBASECOMINCIANOADESSERETRASFERITENELLAPRATICACLINICAµPREVEDIBILECHE
CONLULTERIOREAUMENTODELLECONOSCENZESUIMECCANISMIGENETICICHESTANNOALLABASE
DELLAPATOGENESIDELCANCRO ENORMICAMBIAMENTISIVERIlCHERANNONELLAPREVENZIONE
DIAGNOSIETERAPIADIQUESTAMALATTIA

"IBLIOGRAlA
"ERNHARDT*( -ATTHES22EPACHOLI-3TATICANDEXTREMELYLOWFREQUENCYELECTRICANDMAGNETIClELDS
)NTERNATIONAL #OMMISSION ON .ON LONIZING 2ADIATION 0ROTECTION 7(/  'ENEVA 7ORLD (EALTH
/RGANIZATION 
%VAN') 6OUSDEN+(0ROLIFERATION CELLCYCLEANDAPOPTOSISINCANCER.ATURE  
)!2#&RUITAND6EGETABLES)!2#(ANDBOOKSOF#ANCER0REVENTION VOL ,YON )!2#0RESS 
)!2#3OMETRADITIONALHERBALMEDICINES SOMEMYCOTOXINS NAPHTHALENEANDSTYRENE)!2#-ONOGRAPHS
ONTHE%VALUATIONOF#ARCINOGENIC2ISKTO(UMAN VOL ,YON )!2#0RESS 
,OEB,!!MUTATORPHENOTYPEINCANCER#ANCER2ES  
0EDRONI- 3ALA% 3CARSELLI! ETAL-ICROSATELLITEINSTABILITYANDMISMATCH REPAIRPROTEINEXPRESSIONIN
HEREDITARYANDSPORADICCOLORECTALCARCINOGENESIS#ANCER2ES  
0IOT0 "ARTOS- 'HYS0$ ETAL4HEGLOBALIMPACTOF()6!)$3.ATURE  
2OYAL3OCIETYOF#ANADA!REWIEWOFTHEPOTENTIALHEALTHRISKSOFRADIOFREQUENCYlELDSFROMWIRELESS
TELECOMMUNICATIONDEVICES23#%02  /TTAWA 2OYAL3OCIETYOF#ANADA 
3HAHIN- 3MITH", 0RAKASH!3"RACKENCARCINOGENSINTHEHUMANDIET-UTAT2ES  
53.ATIONAL)NSTITUTEFOR%NVIRONMENTAL(EALTH3CIENCES2EPORTOFTHE%-& 2APID0ROGRAMME .)%(3

:UR(AUSEN(6IRUSESINHUMANCANCERS%UR*#ANCER  
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52 

£Ó «ˆ`i“ˆœœ}ˆ>Ê`iÊV>˜VÀœ
-ˆÛˆ>ÊÀ>˜ViÃV…ˆ]Ê
>ÀœÊ>Ê6iVV…ˆ>

)NTRODUZIONEEDElNIZIONI
,EPIDEMIOLOGIAÒLADISCIPLINACHESTUDIALADISTRIBUZIONEEIDETERMINANTIDELLEMALATTIENELLA
POPOLAZIONEECOMPRENDELAPPLICAZIONEDIQUESTECONOSCENZEALLAPREVENZIONEDELLEMALATTIEE
DELLELOROCAUSE)NQUANTOBRANCADELLEPIDEMIOLOGIA LEPIDEMIOLOGIADEITUMORISICONCENTRA
SULLEPATOLOGIENEOPLASTICHE MAINCLUDE AQUESTOlNE ANCHELOSTUDIODELLADISTRIBUZIONE
DELLECONDIZIONIPRE NEOPLASTICHEEDELLEPOSSIBILICAUSESPESSOCHIAMATEFATTORIDIRISCHIO
DEITUMORI)NQUESTOSENSO INGERGOGIORNALISTICO SIPUÛDIRECHELEPIDEMIOLOGIADEITUMORI
RISPONDENONSOLOALLEDOMANDE#HI$OVEE1UANDO MAANCHEALQUESITO0ERCHÏ
,EPIDEMIOLOGIADEITUMORIÒUNASCIENZACHEÒMATURATAINTEMPIRELATIVAMENTERECENTI
ESSENZIALMENTENELLASECONDAMETËDEL@ CONALCUNISTUDICLASSICICHEHANNOPORTATO
ALLIDENTIlCAZIONEDIALCUNEDELLEPIáIMPORTANTICAUSEDITUMORENELLUOMOPERES
FUMODITABACCO ALCOL ASBESTO AGENTIINFETTIVIQUALIIVIRUSDELLEPATITE"E#EDILPA
PILLOMAVIRUS )NQUEIDECENNISISONOANCHESTABILITELEMETODOLOGIEPRINCIPALIDIQUESTA
DISCIPLINACHESIBASAILPIáDELLEVOLTESULLACOMPARAZIONEDIPOPOLAZIONIDIVERSE'LISTUDI
EPIDEMIOLOGICIPOSSONOESSEREDITIPOSPERIMENTALEEFANNO INQUESTOCASO USODIMETODI
MOLTOANALOGHIAQUELLIUSATINELLESPERIMENTAZIONICLINICHECONTROLLATE PURMIRANDO
DISOLITO AVALUTARELEFlCACIANONDITERAPIEMADIINTERVENTIDIPREVENZIONEPRIMARIAO
SECONDARIA,AMAGGIORPARTEDEGLISTUDIEPIDEMIOLOGICISONO TUTTAVIA DITIPOOSSERVA
ZIONALE3ITRATTACIOÒDITENTATIVIDISFRUTTAREGLIhESPERIMENTINATURALIvRAPPRESENTATIDALLA
GRANDEVARIETËNELLOSTILEDIVITAEDELLEESPOSIZIONIAMBIENTALINELLEDIVERSEPOPOLAZIONI
ELACORRISPONDENTEENORMEVARIAZIONENELLAFREQUENZADELLEMALATTIENEOPLASTICHE
,AFREQUENZADEITUMORIÒOGGETTODIVALUTAZIONEDAPARTEDELLEPIDEMIOLOGIADESCRITTIVA
1UESTAUTILIZZAALCUNIINDICATORIPRINCIPALICHE ALOROVOLTA PRESUPPONGONOUNARIGOROSADElNI
ZIONEDELNUMERATORECIOÒ NUMERODICASIDELLAPATOLOGIAINESAME EDELDENOMINATORECIOÒ
POPOLAZIONEARISCHIOPERQUELLAPATOLOGIA )LTERZOINGREDIENTEESSENZIALEÒLAVARIABILEhTEMPOv
INQUANTOLASTRAGRANDEMAGGIORANZADEGLIEVENTISANITARINONSONOCOSTANTINELTEMPO
'LIINDICATORIPIáUTILIZZATINELLEPIDEMIOLOGIADEITUMORISONO
.DICASIDIUNACERTAPATOLOGIAPRESENTIINUNAPOPOLAZIONEINCERTOMOMENTO
0REVALENZA
.DIINDIVIDUIPRESENTINELLASTESSAPOPOLAZIONENELLOSTESSOMOMENTO
.DINUOVICASIDIUNACERTAPATOLOGIAINUNCERTOPERIODOPERES UNANNO
)NCIDENZA
.DIPERSONE ANNOARISCHIOPERQUELLAPATOLOGIANELLOSTESSOPERIODO
.DIDECESSIPERUNACERTAPATOLOGIAINUNCERTOPERIODOPERES UNANNO
-ORTALITË
.DIPERSONE ANNOARISCHIOPERQUELLAPATOLOGIANELLOSTESSOPERIODO
.DICASIDECEDUTIPERUNACERTAMALATTIADOPOUNCERTONUMERODIANNIDISOLITO
3OPRAVVIVENZA
.DICASIDIUNACERTAMALATTIA


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

3INOTICHE MENTRELAPREVALENZAÒUNAPROPORZIONE LINCIDENZAELAMORTALITËSONODEI


TASSI INQUANTORICHIEDONOLASPECIlCADELLUNITËDITEMPOSOLITAMENTEUNANNO 
,APREVALENZADIPENDEDALLINCIDENZAEDALLADURATADIUNAMALATTIASECONDOUNAFOR
MULACHE QUANDOSIALINCIDENZACHELAPREVALENZASONOSTABILIELAPREVALENZABASSA
CORRISPONDEA
0REVALENZATASSODIINCIDENZAPERDURATAMEDIADELLAMALATTIA

,APREVALENZAÒSPECIALMENTEIMPORTANTEPERLAVALUTAZIONEDELCARICODELLAPATOLOGIA
TUMORALE IN UNA CERTA POPOLAZIONE ED Ò QUINDI IMPORTANTE PER LA PROGRAMMAZIONE E
GESTIONEDISERVIZISANITARIADEGUATI
)TASSIDIINCIDENZAEDIMORTALITËSONOINVECETIPICAMENTEUTILIPERIDENTIlCAREVARIAZIONI
GEOGRAlCHEOTEMPORALINELLAFREQUENZADITUTTIODIPARTICOLARITUMORI4RALEDUEMISURE
LINCIDENZAFORNISCEINFORMAZIONIPIáRAPIDESUEVENTUALICAMBIAMENTINELLAFREQUENZA
DIUNTUMORE MAÒDISPONIBILESOLOINPOPOLAZIONIDOVESIANOATTIVIACCURATI2EGISTRI
DEI4UMORI)NOLTRE LINCIDENZAÒMOLTOINmUENZATANONSOLODAREALIVARIAZIONINELLA
FREQUENZADIUNAMALATTIAMAANCHEDAMIGLIORAMENTIPIáOMENORAPIDINELLAQUALITË
DELLADIAGNOSI,AMORTALITË PERCONTRO ÒDISOLITODISPONIBILEPERLINTERAPOPOLAZIONE
ALMENONEI0AESIAVANZATIEDÒMENOSUSCETTIBILEACAMBIAMENTINEGLISTANDARDDIAGNOSTICI
)NOLTRE LAMORTALITËRImETTELAQUOTADITUMORIPIáGRAVIVERSOCUIÒESSENZIALERIVOLGEREI
MAGGIORISFORZIDIPREVENZIONEECURA0ERQUALUNQUECONFRONTO NELTEMPOOGEOGRAlCO
SONO PERÛINDISPENSABILINONTASSIGREZZIMATASSIDINCIDENZAODIMORTALITËSTANDARDIZZATI
PERETË#IÛÒESSENZIALEPERTENERECONTODELFATTOCHEA LAPROBABILITËDISVILUPPARE
UNTUMOREAUMENTAENORMEMENTECONLETËB POPOLAZIONIEPERIODIDITEMPODIVERSO
MOSTRANOSPESSODISTRIBUZIONIPERETËESTREMAMENTEDIFFERENTI
5NALTROIMPORTANTEDETERMINANTEDELRISCHIODIMALATTIAÒILSESSONONOSTANTEILRAPPORTO
TRAMASCHIEFEMMINESIARELATIVAMENTECOSTANTENELLEVARIEPOPOLAZIONI SIUSADISOLITONON
MESCOLAREUOMINIEDONNEDELCALCOLODEITASSIDIINCIDENZAOMORTALITËPERTUMORI1UALORA
SIANECESSARIOFARLO SIPREFERISCEAGGIUSTAREANCHEPERSESSO OLTRECHEPERETË-ENTRELA
DESCRIZIONEDEIMETODIPEREFFETTUARELASTANDARDIZZAZIONEDIRETTAOINDIRETTAPERETËESULA
DAGLISCOPIDIQUESTOCAPITOLO NONSIINSISTERËMAIABBASTANZASUCOMENESSUNCONFRONTO
DELLAFREQUENZADEITUMORISIACREDIBILESENONÒADEGUATAMENTESTANDARDIZZATOPERETË
,USODISTATISTICHEDISOPRAVVIVENZAÒINGRANDEESPANSIONEINONCOLOGIAEDÒFAVORITODALLA
CRESCENTEDISPONIBILITËDIBASICOMPUTERIZZATEPERQUANTORIGUARDAIRICOVERIOSPEDALIERIELE
CERTIlCAZIONIDIMORTEµANCHESPINTODALLESIGENZADIMONITORARELIMPATTODEICRESCENTI
INVESTIMENTINELLADIAGNOSIENELLACURADEITUMORI6ALELAPENAALMENODIRICORDARECHE
COMELINCIDENZA LASOPRAVVIVENZAPUÛESSERESOVRASTIMATAINPRESENZADISOSTANZIALI
MIGLIORAMENTIOANTICIPAZIONIDIAGNOSTICHE3IINCONTRANOINOLTRE INDIVERSEPUBBLICAZIONI
DIVERSITIPIDICALCOLODELLASOPRAVVIVENZADATUMORELASOPRAVVIVENZACAUSASPECIlCA AL
CUINUMERATORESICERCADIINCLUDERESOLOIDECESSISICURAMENTEATTRIBUIBILIALLANEOPLASIA
INESAME LASOPRAVVIVENZATOTALEINDIPENDENTEDALLACAUSADIMORTE ELASOPRAVVIVENZA
RELATIVA)NQUESTULTIMA PEROVVIAREALLADIFlCOLTËDIACCERTAREACCURATAMENTELACAUSA
DIMORTE SISOTTRAEALLASOPRAVVIVENZAOSSERVATATRAISOGGETTICONTUMOREQUELLAATTESA
NELLAPOPOLAZIONEGENERALEDELLASTESSAETËESESSO,ADIFFERENZARAPPRESENTAUNABUONA
APPROSSIMAZIONEDELLAQUOTADIDECESSIATTRIBUIBILEALTUMOREINSTUDIO
!LDIFUORIDEGLISTUDIDIEPIDEMIOLOGIADESCRITTIVACUISIÒACCENNATO ITIPIDIINDAGINI
PIáFREQUENTINELLEPIDEMIOLOGIADEITUMORISONOGLISTUDICASO CONTROLLOEGLISTUDI
PROSPETTICI)PRIMISIBASANOSULCONFRONTODELLECARATTERISTICHEEDESPOSIZIONIFATTORI
DIRISCHIO INSOGGETTICONTUMOREEQUELLEINSOGGETTISANIDIVERSAMENTEIDENTIlCATIPER
LOPIáCONTROLLIOSPEDALIERIODIPOPOLAZIONE 
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52 

%NTRAMBIQUESTITIPIDISTUDISONOSTATICONCEPITIESSENZIALMENTEPERLAVALUTAZIONEDELLETIO
LOGIADEITUMORI MASIPRESTANOANCHEAVALUTARELIMPATTODIVARIINTERVENTIDIAGNOSTICI
OTERAPEUTICIALIVELLODIPOPOLAZIONE%SSIPOSSONOAVVALERSISIADIINFORMAZIONIRACCOLTE
MEDIANTEQUESTIONARIADHOCCHEDIINFORMAZIONIOTTENUTEDABASIDIDATICOMPUTERIZZATE
PERES PRESCRIZIONIFARMACEUTICHE 3EMPREDIPIá PERÛ QUESTISTUDIEPIDEMIOLOGICISI
AVVALGONOANCHEDELLARACCOLTADIMATERIALEBIOLOGICOPERES CAMPIONIDISANGUEODI
URINE BIOPSIETUMORALI ECC CHEPERMETTONODICARATTERIZZAREMEGLIOLANEOPLASIAPERES
LAORMONO DIPENDENZADIUNTUMOREMAMMARIO ODIAPPURARELAPRESENZADICARATTERISTICHE
PERES CORREDOGENETICO MARCATORIDIINFEZIONICRONICHEASINTOMATICHE CHESAREBBESTATO
IMPOSSIBILEVALUTAREMEDIANTEQUESTIONARI'LISTUDICASO CONTROLLOSIDElNISCONOANCHESTUDI
RETROSPETTIVIPERINDICARECHEPARTONODALLIDENTIlCAZIONEDELLAPRESENZAOASSENZADELTUMORE
EDESPLORANOIFATTORIDIRISCHIOINMANIERARETROSPETTIVAOANAMNESTICA 1UESTOLIDIFFERENZIA
DAGLISTUDIDICOORTE ANCHEDETTIPROSPETTICI CHEPARTONO INVECE CONLIDENTIlCAZIONEDI
SOGGETTISANICHESONOSEGUITINELTEMPOPERQUANTORIGUARDAILRISCHIOINCIDENZA DITUMORI
INRELAZIONEALLELOROCARATTERISTICHEEDESPOSIZIONIALLINGRESSOEDURANTEILFOLLOWUP
3IAGLISTUDICASO CONTROLLOCHEGLISTUDIDICOORTEESPRIMONOLAFORZADELLASSOCIAZIONE
TRALAMALATTIAINESAMEEDIFATTORIDIRISCHIOVALUTATIINTERMINIDIRISCHIORELATIVO1UESTO
ÒSUPERIOREAINPRESENZADICARATTERISTICHEOESPOSIZIONICHEAUMENTANOILRISCHIODI
MALATTIAOINFERIOREINPRESENZADIFATTORIPROTETTIVI'LISTUDIDICOORTECONSENTONOANCHE
LASTIMADELRISCHIOASSOLUTOINCIDENZA DIUNAPATOLOGIA
,AGRANDEVARIETËDEGLISTUDIEPIDEMIOLOGICIINCORAGGIAOVVIAMENTEILCONFRONTODEIPROE
DEICONTRODELLEDIVERSEMETODOLOGIEIMPIEGATE!DESEMPIO GLISTUDIPROSPETTICIEVITANO
ALCUNIDEIPROBLEMIBIAS PROPRIDEGLISTUDICASO CONTROLLO SOPRATTUTTOLAPOSSIBILITËCHE
LAPRESENZADIUNTUMOREABBIAINmUENZATOLACCURATEZZACONCUIILCASORIFERISCELASUA
ANAMNESIOABBIAALTERATOIMARCATORIBIOLOGICI'LISTUDIDICOORTERICHIEDONO PERÛ MOLTO
PIáTEMPOEDENARODEGLISTUDICASO CONTROLLOESONODIFlCILMENTEAPPLICABILIALLOSTUDIO
DITUMORIRARIERELATIVAMENTERARI)NGENERALE ÒIMPORTANTERICORDARECHELECONOSCENZE
PIá FONDAMENTALI PER LA PREVENZIONE DEI TUMORI SONO SCATURITE DALLA COMBINAZIONE E
DALLACOERENZADEIRISULTATIDIDIVERSITIPIDISTUDIEPIDEMIOLOGICI.ELCASODELFUMODI
TABACCO ADESEMPIO ÒSTATOLINSIEMEDISTUDIDESCRITTIVI CHEHANNOSEGNALATOLEPIDEMIA
DICANCRODELPOLMONENEGLIANNI EDISTUDICASO CONTROLLOEPROSPETTICICHEHANNO
PERMESSODIDElNIREILRISCHIORELATIVODITUMORENEIFUMATORIEDIACCERTAREILTABACCO
COMELAPIáIMPORTANTECAUSAPREVENIBILEDITUMOREALIVELLOMONDIALE,ATTIVAZIONE
DIMISUREINDIVIDUALIEPOLITICHEDIGRANDE ANCHESELENTA EFlCACIANONSAREBBESTATA
POSSIBILESENZAUNAACCURATAQUANTIlCAZIONEDELPROBLEMA

!NDAMENTODEITUMORI
.EGLIULTIMIDECENNISISONORISCONTRATIALCUNISOSTANZIALICAMBIAMENTINELLANDAMENTODEI
PRINCIPALITUMORI CHEHANNOPRODOTTOUNATENDENZAGLOBALEALLADIMINUZIONEDELLAMOR
TALITËNEOPLASTICANELL5NIONE%UROPEA5% )TALIACOMPRESA1UESTICAMBIAMENTIHANNO
INCLUSOUNCALODELLAMORTALITËPERTUMOREDELPOLMONE UNLIVELLAMENTODEGLIAUMENTICHE
ERANOSTATIRISCONTRATIINPASSATOPERITUMORIDELCOLON RETTO DELPANCREAS DELLAPROSTATAE
DELLAVESCICA&IG ,ADIMINUZIONEDELLAMORTALITËPERCARCINOMADELLOSTOMACOÒ
CONTINUATA NONOSTANTEQUESTOTUMORERAPPRESENTIANCORA PERNUMERODIDECESSI ILQUARTO
PIáIMPORTANTEALIVELLODELL5%)TUMORIDELLATESTAECOLLOEQUELLODELLESOFAGOSONO
AUMENTATIlNOALLAlNEDEGLIANNI/TTANTA PERPOISTABILIZZARSINEGLIULTIMIANNI
.ELLEDONNE&IG LAUMENTODELLAMORTALITËPERCARCINOMADELPOLMONEÒCONTINUA
TA lNOARAGGIUNGERE ALLAlNEDEGLIANNI.OVANTA PER)TASSIPERQUESTO
TUMORENELLA5%RESTANO PERÛ RELATIVAMENTEBASSIRISPETTOAQUELLIRAGGIUNTIDALLEDONNE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG!NDAMENTINEITASSIDIMORTALITËSTANDARDIZZATIPERETËPERISETTEPRINCIPALITUMORINEIMASCHI
NELL5NIONE%UROPEA  

NEGLI3TATI5NITI4ENDENZEFAVOREVOLISISONOREGISTRATE PERLEDONNE NELLAMORTALITËPER


CARCINOMADELLAMAMMELLAEPERCARCINOMADELCOLON RETTO,AMORTALITËÒSTATA INVECE
SOSTANZIALMENTESTABILEPERICARCINOMIDELLOVAIO MENTREILDECLINODELCARCINOMADEL
COLLODELLUTEROCONTINUADADECENNI,AMORTALITËPERLEUCEMIAÒINDIMINUZIONEINEN
TRAMBIISESSIDAIPRIMIANNI3ETTANTA ARIPROVADEIMIGLIORAMENTIDIAGNOSTICIETERAPEUTICI
CHEHANNOAVUTOLUOGONELLOSTESSOPERIODO
6ALELAPENADICONSIDERAREIMAGGIORIDETERMINANTIDEICAMBIAMENTISUCCITATI SOPRATTUTTO
ALLALUCEDELLEPROSPETTIVEDIRICERCAEDIPREVENZIONECHEESSIPOSSONOAPRIRE

4ABACCO ALCOLELOROINTERAZIONE
) 4ABACCO.EI0AESI3VILUPPATI TRAEDEITUMORIPOLMONARINEGLIUOMINI
ETRAILELNELLEDONNEÒATTRIBUIBILEALFUMO!NCHEIL DEITUMORI
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52 

&IG!NDAMENTINEITASSIDIMORTALITËSTANDARDIZZATIPERETËPERISETTEPRINCIPALITUMORINELLEDONNE
NELL5NIONE%UROPEA  

DICAVOORALE FARINGE LARINGEEDESOFAGOÒRICONDUCIBILEALFUMODITABACCO DA


SOLOOINCOMBINAZIONECONCONSUMIELEVATIDIBEVANDEALCOLICHE!LTRITUMORI
ORMAIRICONOSCIUTICOMEASSOCIATICONILFUMOINCLUDONOQUELLIDELLAVESCICA DEL
PANCREAS DELLOSTOMACO DELLINTESTINO DELFEGATO DELRENE DELCOLLODELLUTERO
ELALEUCEMIAMIELOIDE0ERCONTRO UNASSOCIAZIONETRAFUMOECARCINOMIDELLA
PROSTATAEDELCOLON RETTOÒANCORANONDELTUTTOACCERTATA
'LOBALMENTE TRAILEDILDEIDECESSIDANEOPLASIAIN%UROPAÒDOVUTOAL
FUMODISIGARETTE!CAUSADELLUNGOPERIODODILATENZADEGLIEFFETTICANCEROGENI
DELFUMO PERÛ ITUMORILEGATIALTABACCOCHESIOSSERVANOOGGIIN%UROPASONO
PRINCIPALMENTE SPIEGATI DALLE ABITUDINI DI DIVERSE DECINE DI ANNI OR SONO PIá
CHEDAQUELLEATTUALI!IDANNIDELFUMOATTIVO DEVONOINOLTREESSEREAGGIUNTI
QUELLIDELFUMOPASSIVO,%NVIRONMENTAL0ROTECTION!GENCY%0! DEGLI3TATI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

5NITIEL)NTERNATIONAL!GENCYFOR2ESEARCHON#ANCER)!2# DI,IONEHANNO
CLASSIlCATOILFUMOPASSIVOCOMECOMPROVATOCANCEROGENO
#ISONOSTATIANCHENOTEVOLICAMBIAMENTINELLINCIDENZADEIDIVERSITIPIISTOLO
GICIDICARCINOMADELPOLMONE PRINCIPALMENTEILCARCINOMASQUAMO CELLULARE
EQUELLODITIPOADENOCARCINOMA5NOSTUDIOESEGUITOIN3VIZZERA ADESEMPIO
HAMOSTRATOCHELADENOCARCINOMADELPOLMONEERAAUMENTATODAL AL
 NEIMASCHIDAAPER EDERAANCORAINCRESCITANELLE
FEMMINEDANEL APERNEL  1UESTIANDAMENTI
SONO PRINCIPALMENTE ATTRIBUIBILI ALLE MODIlCHE QUALITATIVE NELLABITUDINE AL
FUMO SOPRATTUTTOALLADIFFUSIONEDELLESIGARETTECONlLTROEABASSOCONTENUTO
DIPARTICOLATOCATRAME ENICOTINA,ANDAMENTODEISPECIlCITIPIISTOLOGICIDEL
CARCINOMADELPOLMONECONFERMACHE APARITËDIABITUDINI LECONSEGUENZEDEL
FUMOSUITUMORIPOLMONARISONOSIMILINEIDUESESSI
!LTRIASPETTIIMPORTANTIDELLACANGEROGENESIDAFUMOIN%UROPASONORAPPRESEN
TATIDALRITARDODELLEPIDEMIADELCARCINOMADELPOLMONENELLEDONNEEUROPEE
RISPETTOAQUELLEDEGLI3TATI5NITICONLEECCEZIONIDELLA$ANIMARCAEDELLA'RAN
"RETAGNA ELAMAGGIOREIMPORTANZADELLINTERAZIONETRATABACCOECONSUMODI
ALCOLCHEÒRESPONSABILEDEITASSIDIMORTALITËPERITUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVE
SUPERIORIPARTICOLARMENTEELEVATINEL.ORD %STD)TALIA IN&RANCIAEINMOLTI0AESI
DELL%UROPAORIENTALE
.EGLIULTIMIANNI LAMORTALITËPERCARCINOMADELPOLMONENEIMASCHIIN5NGHERIA
EDIN0OLONIAHARAGGIUNTOILIVELLIPIáELEVATIMAIREGISTRATIIN%UROPAENELMONDO
INTERO!NCHENEIMASCHIILTUMOREDELPOLMONEÒ PERALTRO ANCORA INSALITAIN
TUTTII0AESIDELL%UROPAORIENTALE NONCHÏIN&RANCIA 3PAGNAE'RECIA SEBBENE
NONPIáIN)TALIA
)N%UROPAATTUALMENTECIRCAUNUOMOSUTREEUNADONNASUQUATTROSONOFUMATORI
,APREVALENZADELFUMOIN%UROPAMERIDIONALEEORIENTALEÒANCORAELEVATAANCHE
NEIGIOVANIADULTI ANNI ESEMBRAIMPROBABILECHEANDAMENTIFAVOREVOLI
POSSANOVERIlCARSIRAPIDAMENTEINASSENZADIUNAPOLITICAEUROPEAINTEGRATADI
LOTTACONTROILTABAGISMO1UESTADOVREBBECONCENTRARSICONTEMPORANEAMENTESUL
TENTATIVODIRIDURRELADOZIONEDELLABITUDINENEIGIOVANIESULLINCORAGGIAMENTO
DELLACESSAZIONEDELFUMOATUTTELEETË,APOTENZIALITËDIINTERVENTIADEGUATI
CONTROILFUMOÒBENESEMPLIlCATADAIBASSITASSIDIMORTALITËPERCARCINOMADEL
POLMONENEI0AESI3CANDINAVIDOVE DALLINIZIODEGLIANNI3ETTANTA SONOSTATE
ADOTTATEMISUREINTEGRATE CENTRALIELOCALI DIREGOLAMENTAZIONEDELFUMOEDI
AUMENTONELLETASSESULTABACCO)N'RAN"RETAGNA ILCONSUMODITABACCOÒDI
MINUITODIPIáDELDAL)N&RANCIA TRAILEDIL LARIDUZIONE
ÒSTATASOLODEL
)) !LCOL,ALCOLNONÒ DASOLO CANCEROGENONEGLIANIMALI MAAUMENTAILRISCHIODEI
TUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVESUPERIORIEDELFEGATONELLUOMO4UTTELEBEVANDE
ALCOLICHESONOCANCEROGENEELAUMENTODELRISCHIOÒPROPORZIONALEALLINTROITO
GLOBALE DI ETANOLO .ONOSTANTE SIA STATO SUGGERITO CHE LE BEVANDE A MAGGIOR
CONCENTRAZIONEDIETANOLOSUPERALCOLICI SIANOPIáNOCIVEDELVINOODELLABIRRA
GLISTUDIEPIDEMIOLOGICIMOSTRANOCHEINCIASCUN0AESEILTIPODIALCOLICOPIá
CONSUMATOED INGENERE ILTIPOPIáABUONMERCATO SIAILPRINCIPALERESPONSABILE
DELRISCHIONEPLASTICONELLAPOPOLAZIONECORRISPONDENTE.ONÒANCORACHIAROSE
ESISTAUNASOGLIADICONSUMODIALCOLPERILRISCHIONEOPLASTICO
,EFFETTOCANCEROGENODELLALCOLALIVELLODEITUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVESUPE
RIORI PURRISCONTRATOANCHENEINONFUMATORI ÒPOTENZIATODALCONSUMOCONGIUNTO
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52 

DISIGARETTE CONUNEFFETTOMOLTIPLICATIVO)LRISCHIORELATIVODEITUMORIDELLEVIE
AEREE E DIGESTIVE SUPERIORE RAGGIUNGE   NEI SOGGETTI CHE RIPORTANO FORTI
CONSUMISIADIBEVANDEALCOLICHECHEDITABACCO3ENZAQUESTEDUEESPOSIZIONI
ITUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVESUPERIORISAREBBERORARISSIMIIN%UROPA
)LCONSUMODIBEVANDEALCOLICHEÒSTATOANCHEMESSOINRELAZIONECONILRISCHIODI
TUMORIDELCOLON RETTOINAMBEDUEISESSIE SOPRATTUTTO DICARCINOMAMAMMARIO
NELLE DONNE .ONOSTANTE LASSOCIAZIONE CON QUESTULTIMO SIA MODESTA ESSA Ò
EMERSAINSTUDIESEGUITIINPOPOLAZIONIMOLTODIVERSEESEMBRAPRESENTEANCHEA
LIVELLIDICONSUMOMOLTOMODESTI!CAUSADELLELEVATAFREQUENZADELCARCINOMA
MAMMARIO LASSOCIAZIONEDELCARCINOMADELLAMAMMELLACONLALCOLHA PERCIÛ
ENORMIIMPLICAZIONIALIVELLODELLASALUTEPUBBLICAECOMPORTAUNASOSTANZIALE
DIFFERENZANELRAPPORTORISCHIOBENElCIODELCONSUMODIALCOLNEIDUESESSI)NFATTI
NELLEDONNEILRISCHIODIPATOLOGIECARDIO VASCOLARI SUCUIMODERATICONSUMIDI
ALCOLMOSTRANOUNINmUSSOFAVOREVOLE ÒMOLTOINFERIORECHENEGLIUOMINI
#OMEPERILTABACCO ILPROBLEMADEGLIELEVATICONSUMIDIBEVANDEALCOLICHEÒ
PARTICOLARMENTEGRAVENEI0AESIDELL%UROPAORIENTALE INPARTICOLAREIN5NGHERIA
NELLA2EPUBBLICA#ECAEDIN0OLONIA

/BESITËEABITUDINIALIMENTARI
4RAIVARIASPETTIDELLALIMENTAZIONE LAPRESENZADIUNECCESSODIPESOÒQUELLOILCUI
NESSOCONILRISCHIOTUMORALEÒMEGLIOACCERTATO5NECCESSODIPESOÒASSOCIATOCON
LETIOLOGIADIDIVERSITUMORIIMPORTANTIICARCINOMIDELCOLON DELLENDOMETRIOEDELLA
COLECISTI LADENOCARCINOMA DELLESOFAGO CARCINOMA RENALE TUMORE DELLA MAMMELLA
NELLEDONNEINPOST MENOPAUSA)RISCHIRELATIVIPIáMARCATIDIO PERISOGGETTIPIá
GRAVEMENTEOBESI SIRISCONTRANOPERLACOLECISTIELENDOMETRIO MAGLIAUMENTIDEL
OSSERVATIPERITUMORIDICOLON RETTOINENTRAMBIEDELLAMAMMELLANELLEDONNEIN
MENOPAUSASONOPARTICOLARMENTEIMPORTANTIPERCHÏSIAPPLICANOATUMORIMOLTOCOMUNI
IN%UROPA,ASSOCIAZIONETRAECCESSODIPESOERISCHIODITUMOREÒRESAPIáALLARMANTE
DALFATTOCHE DAPPRIMANEGLI3TATI5NITIE ORMAI ANCHEIN%UROPAENEI0AESIINVIADI
SVILUPPO LAPERCENTUALEDISOGGETTISOVRAPPESOEFRANCAMENTEOBESITENDEADAUMENTARE
INRELAZIONESOPRATTUTTOALLASEDENTARIETËNELLAVITAMODERNA
-EDIATODAFATTORIORMONALIPERES AUMENTODEGLIESTROGENICIRCOLANTINELLADONNAIN
POST MENOPAUSA ODAALTRIFATTORIMETABOLICIPERES AUMENTODIINSULIN LIKEGROWTH
FACTORS )'& LOBESITËRAPPRESENTAPERCIÛORMAIUNADELLEGRANDICAUSEDITUMOREPO
TENZIALMENTEPREVENIBILI ADDIRITTURALAPRINCIPALETRAINNONFUMATORIDINUMEROSI0AESI
3ICALCOLACHENEGLI3TATI5NITI ADESEMPIO CIRCAILDITUTTIITUMORIEDILDI
QUELLINEISOGGETTINONFUMATORISIANOATTRIBUIBILIALLECCESSODIPESO)N%UROPATALEQUOTA
ÒINFERIORE MACONCHIARISEGNALIDIINCREMENTONELLULTIMODECENNIO#IÛSOTTOLINEA
LIMPORTANZACHEGLIONCOLOGIEDIMEDICIINGENERALEINCORAGGINOILMANTENIMENTODEL
PESOFORMAEDIUNCERTOLIVELLODIATTIVITËlSICAATUTTELEETË
!LDILËDELLAUMENTODELRISCHIODERIVANTEDAUNECCESSIVOINTROITOCALORICO EDALCOR
RISPONDENTEAUMENTOPONDERALE LAQUOTADITUMORIATTRIBUIBILIALLALIMENTAZIONE EDI
SPECIlCIASPETTIDIESSAMAGGIORMENTECOINVOLTI RESTANOOGGETTODIDISCUSSIONE
,EVIDENZA PIá COERENTE CHE EMERGE DA NUMEROSISSIMI STUDI EPIDEMIOLOGICI RIGUARDA
IL RUOLO BENElCO DI ELEVATI CONSUMI DI FRUTTA E VERDURA 1UESTI SEMBRANO ESERCITARE
UN EFFETTO PROTETTIVO SOPRATTUTTO A LIVELLO DEI TUMORI DELLE VIE DIGERENTI E RESPIRATORIE
CONRISCHIRELATIVITRAEALIVELLODEITERZILIDICONSUMOPIáELEVATO MAUNCERTO
BENElCIOSEMBRARISCONTRARSIALIVELLODELLATOTALITËDEITUMORIQUANTOMENODIORIGINE
EPITELIALE&IGGE .ONOSTANTEIFORTICONSUMATORIDIFRUTTAEVERDURAMOSTRINO
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG2ISCHIORELATIVOEDINTERVALLIDICONlDENZADELRISCHIODIALCUNITUMORISELEZIONATIINRELAZIONE
ALCONSUMODIVERDURE

)LJ5LVFKLRUHODWLYRHGLQWHUYDOOLGLFRQ¿GHQ]DGHOULVFKLRGLDOFXQLWXPRULVHOH]LRQDWLLQUHOD]LRQH
DOFRQVXPRGLIUXWWD DOWRYHUVREDVVRWHU]LOHGHOODGLVWULEX]LRQHGHLFRQVXPLVHWWLPDQDOLQHOJUXSSRGL
FRQWUROOR 0LODQRALTOVERSOBASSOTERZILEDELLADISTRIBUZIONEDEICONSUMISETTIMANALINEL
GRUPPODICONTROLLO -ILANO  
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52 

INMOLTEPOPOLAZIONIEUROPEEALTRECARATTERISTICHEFAVOREVOLICHEPOTREBBEROCONTRIBUIRE
ADIMINUIREILLOROTASSODINEOPLASIAPERES MINORICONSUMIDITABACCOEDIALCOL PER
CENTUALEINFERIOREDISOGGETTIOBESI ECC ÒIMPROBABILECHEGLIEFFETTIFAVOREVOLIDIFRUTTA
EVERDURASIANOINTERAMENTEDOVUTIALLEFFETTODICONFONDIMENTODIALTRECARATTERISTICHE
3TUDIRECENTI ANCHEIN)TALIA HANNOINFATTITENUTOACCURATAMENTECONTODIQUESTIPOSSIBILI
FATTORINELLANALISISTATISTICA
,ECORRELAZIONITRALEDIVERSEABITUDINIALIMENTARISONOANCHEDACONSIDERAREATTENTAMENTE
NELLINTERPRETAZIONEDEGLISTUDIDIEPIDEMIOLOGIANUTRIZIONALE3OPRATTUTTOIN)TALIAENELLE
ALTREPOPOLAZIONIDEL3UDD%UROPA ELEVATICONSUMIDIVERDURAVANNODIPARIPASSOCON
CONSUMISOSTENUTIDIOLIVEGETALI SOPRATTUTTOOLIODIOLIVA)NDAGINICASO CONTROLLOSO
PRATTUTTOIN)TALIA 3PAGNAE'RECIAHANNODIMOSTRATOCHEISOGGETTICHECONSUMANOPIá
GRASSIDIORIGINEVEGETALECHEANIMALEPERES BURRO MOSTRANORISCHIRIDOTTIPERNUMEROSI
TUMORIEPITELIALI$UNQUE NONOSTANTEILCOMPLESSODEGLISTUDISULLARELAZIONETRAGRASSI
ERISCHIODITUMORESIAESSENZIALMENTENEGATIVO EMERGECHIARAMENTEUNVANTAGGIONELLA
SOSTITUZIONEDIGRASSIANIMALICONGRASSIVEGETALI
5NALTROASPETTO EMERSORECENTEMENTESOPRATTUTTODASTUDIEPIDEMIOLOGICIITALIANI CONSISTE
NELFATTOCHEELEVATICONSUMIDIPANEEPASTAABBIANOUNOSPECIlCOEFFETTOSFAVOREVOLE
SULRISCHIONEOPLASTICO)CARBOIDRATIRAFlNATISONOINFATTIUNAIMPORTANTEFONTEDICALORIE
MACONTENGONOPOCHElBREEMODESTEQUANTITËDIVITAMINE!NALOGAMENTEALLOZUCCHERO
POI ILPANEBIANCOCAUSARAPIDIINCREMENTINELLAGLICEMIAEPUÛAVERECOMECONSEGUENZA
UNAUMENTODELLARESISTENZAALLINSULINAEDEILIVELLIELEVATIDIFATTORIDICRESCITAQUALI
)'& CAPACIALLALUNGADISTIMOLARELACRESCITANEOPLASTICA0ERCONTRO CARBOIDRATIINTE
GRALIALENTOASSORBIMENTOCONTRASTANOQUESTIEFFETTIERISULTANOINVERSAMENTEASSOCIATIAL
RISCHIODIALCUNENEOPLASIE SOPRATTUTTODELCOLON RETTOEDELLAMAMMELLA ESONOANCHE
ACCOMPAGNATIDARISCHIRIDOTTIDIDIABETEEPATOLOGIECARDIO VASCOLARI
.ONÒANCORACHIAROQUALIDELLENUMEROSESOSTANZECONTENUTENELLAFRUTTAENELLAVERDURA
POSSANOSPIEGARELEFFETTOFAVOREVOLESULRISCHIOTUMORALE!LCUNEVITAMINEEMICRO NU
TRIENTI SUCUISIERANORIPOSTELESPERANZEDEINUTRIZIONISTIPERES VITAMINE# % BETA
CAROTENE SELENIO ECC HANNOPERORADATORISULTATIDELUDENTIQUANDOVALUTATINELLAMBITO
DISTUDIRANDOMIZZATIDICHEMIO PREVENZIONE ALMENOINPOPOLAZIONIBENNUTRITECOME
QUELLE EUROPEE 3EMBRA PERCIÛ PRUDENTE IN TERMINI DI RACCOMANDAZIONI NUTRIZIONALI
LIMITARSI AD INCORAGGIARE ELEVATI CONSUMI DI FRUTTA E VERDURA PER ES ALMENO CINQUE
PORZIONIALGIORNO COMERACCOMANDATODALL!MERICAN#ANCER3OCIETY 

!GENTIINFETTIVI
5NA DELLE MAGGIORI SCOPERTE DELLEPIDEMIOLOGIA DEGLI ULTIMI DUE O TRE DECENNI Ò CHE
ALCUNIAGENTIINFETTIVIHANNOUNRUOLOIMPORTANTEDEGLINELLACANCEROGENESIUMANA4ALE
AVANZAMENTOÒSTATORESOPOSSIBILEDALMIGLIORAMENTODELLAPOSSIBILITËDIDIAGNOSTICARE
LOSTATODIPORTATORECRONICODIDIVERSEINFEZIONI
#IRCAUNTUMORESUDIECI NEI0AESIRICCHI EUNOSUQUATTROINQUELLIINVIADISVILUPPO
ÒOGGIATTRIBUITOADAGENTIINFETTIVINOTI4RAITUMORIADETIOLOGIAINFETTIVASICONTANO
QUELLIDELCOLLODELLUTERO DELFEGATO DELLOSTOMACOEDALCUNENEOPLASIEDELLAPPARATO
EMO LINFOPOIETICO
/GNIANNOCIRCADONNENELL5%EIN)TALIA SVILUPPANOUNCARCINOMADEL
COLLODELLUTERO5NAQUINDICINADITIPIDIPAPILLOMAVIRUSUMANO(06 DETTIADALTO
RISCHIO SONOSTATIIDENTIlCATINELDELLEBIOPSIEDICARCINOMADELCOLLODELLUTERO
PROVENIENTIDATUTTOILMONDO,APREVALENZADELLINFEZIONEDA(06NELLEDONNESANE
ÒCIRCAVOLTEMENOFREQUENTECHEINQUELLECONNEOPLASIAUTERINA.ONESISTONOA
TUTTOGGITERAPIEEFlCACICONTROL(06 MALIDENTIlCAZIONEDELL(06COMECAUSAPRA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

TICAMENTENECESSARIADELCARCINOMADELLACERVICEAPREPROSPETTIVENUOVEDIPREVENZIONE
PRIMARIAESECONDARIA
6ACCINIINGRADODIPREVENIRELINFEZIONEDA(06SONODISPONIBILIESONOATTUALMENTE
OGGETTODISTUDIRANDOMIZZATISUDECINEDIMIGLIAIADIGIOVANIDONNE0OICHÏSEMBRACHELA
RISPOSTAIMMUNITARIACONTROL(06SIATIPO SPECIlCA PERPREVENIREILDEITUMORIDEL
COLLODELLUTEROALIVELLOMONDIALE UNVACCINOPREVENTIVODOVREBBEINCLUDEREALMENOIO
TIPIPIáCOMUNI(06    E $ALTRAPARTE MENTRESTRATEGIEVACCINALI
OFFRONOSPECIALIOPPORTUNITËPERLAPREVENZIONEDIQUESTOTUMORENEIPAESIPIáPOVERI
PROGRAMMIDISCREENINGHANNOGIËDIMOLTODIMINUITOLAFREQUENZADIQUESTOTUMOREIN
%UROPA,AGGIUNTADITESTPERL(06AL0APTESTOLASUASOSTITUZIONE POTREBBEANCHE
MIGLIORARELASENSIBILITËELEFlCIENZADEGLIATTUALIPROGRAMMIDISCREENING SOPRATTUTTO
PERQUANTORIGUARDAILCARCINOMADELLACERVICEDITIPOADENOCARCINOMA CHEÒINAUMENTO
ESPESSOSFUGGEALLADIAGNOSICITOLOGICA
5NALTROIMPORTANTETUMOREACAUSATODAVIRUSÒRAPPRESENTATODALCARCINOMAPRIMITIVODEL
FEGATO.ELL5%SICONTANOOGNIANNOCIRCANUOVICASIDIQUESTOTUMORE IN)TALIA
!UMENTIPREOCCUPANTINEGLIULTIMIVENTANNISISONOREGISTRATIIN)TALIA &RANCIA E
'ERMANIA OLTRECHENEGLI3TATI5NITI,INFEZIONECRONICADAVIRUSDELLEPATITE"("6
E#(#6 ÒALLABASEDELLAGRANDEMAGGIORANZADEITUMORIEPATICI)NUNAGRANDESERIE
DITUMORIEPATICIINSEICENTRIEUROPEIPIáDELDEICAMPIONIISTOLOGICICONTENEVA
MARCATORICHEINDICANOLAPRESENZADIQUESTIDUEVIRUSEPATICI
,(ELICOBACTERPYLORI(P ÒASSOCIATOCONUNRISCHIORELATIVODICARCINOMADELLOSTOMACO
DICIRCA$EICIRCACASIDIQUESTOTUMORECHESIVERIlCANOOGNIANNONELL5%
CIRCAIN)TALIA UNAQUOTAINTORNOALÒPROBABILMENTEDOVUTAALL(PASSU
MENDOUNAPREVALENZADELNELLAPOPOLAZIONE 0ERCONTRO ILCARCINOMAGASTRICOCHE
ORIGINADALCARDIASNONSEMBRAASSOCIATOCONLINFEZIONEDA(P
5NULTERIOREGRUPPODINEOPLASIEALMENOPARZIALMENTEADORIGINEINFETTIVAÒCOSTITUITODAI
TUMORIEMO LINFOPOIETICICHESONOCOMPLESSIVAMENTECIRCANUOVICASIALLANNO
NELL5%!LCUNIVIRUSPERES ILVIRUSDI%PSTEIN"ARR ("6 ILVIRUSDELLIMMUNODEl
CIENZA ()6 ILVIRUSDELLE,EUCEMIE,INFOMIACELLULE4 (4,6 ILVIRUSHERPESSIMPLEX
(36 EL(#6 NONCHÏ TRAIBATTERI L(PSONOALLABASEDIUNAQUOTA SEPPURNONBEN
DElNITA DILINFOMINON (ODGKINEDI(ODGKIN!NCHELELEUCEMIEINFANTILIMOSTRANO
CARATTERISTICHEEPIDEMIOLOGICHECHEFANNOPROPENDEREPERILCOINVOLGIMENTODIUNAGENTE
INFETTIVONONANCORA TUTTAVIA IDENTIlCATO
)NCONCLUSIONE ÒORMAICHIAROCHETRATTAMENTIANTI BATTERICIEANTI VIRALIE NELCASODI
("6E(06 STRATEGIEVACCINALIHANNOUNRUOLOIMPORTANTENELLAPREVENZIONEENELCON
TROLLODINUMEROSENEOPLASIE!CAUSADEICOSTIENORMIDELLOSVILUPPODINUOVIVACCINI
PERES CONTRO(#6 (PE()6 STRETTECOLLABORAZIONITRAILSETTOREPUBBLICOEPRIVATO
SONOESSENZIALIPERPREVENIREUNAQUOTANOTEVOLEDITUMORI SOPRATTUTTONEI0AESIENELLE
CLASSISOCIALIPIáPOVERE

/RMONI
#ENTINAIADIMILIONIDIDONNEASSUMONOESTROGENIEOPROGESTINICISOPRATTUTTOSOTTOFORMA
DICONTRACCETTIVIORALI#/ ETERAPIASOSTITUTIVAINMENOPAUSA5NESTESALETTERATURAEPI
DEMIOLOGICA COMPRENDENTECENTINAIADISTUDICASO CONTROLLO DECINEDISTUDIPROSPETTICI
EALCUNISTUDICLINICIRANDOMIZZATIHANNOFORNITOSTIMEABBASTANZAPRECISEDELLIMPATTO
DELLASSUNZIONEDIORMONIESOGENISULRISCHIODITUMORE
0ERQUANTOCONCERNEI#/ LEUTILIZZATRICICORRENTIMOSTRANOUNMODESTOAUMENTODI
TUMORIDELLAMAMMELLARISCHIORELATIVOCIRCA EDELCOLLODELLUTEROCIRCA CHE
TUTTAVIA SCOMPAREDOPOANNIDALLASOSPENSIONEDELLASSUNZIONE,EFFETTOPROTETTIVO
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52 

DEI #/ RISPETTO AI CARCINOMI DELLOVAIO E DELLENDOMETRIO SEMBRA PERSISTERE INVECE
PERALMENO ANNIDALLASOSPENSIONE5NCERTOECCESSODIRISCHIONELLEASSUNTRICIDI
#/ÒSTATORISCONTRATOANCHEPERILCARCINOMAPRIMITIVODELFEGATO MENTREUNAMODESTA
PROTEZIONESEMBRAESSEREPRESENTEPERILCARCINOMADELCOLON RETTO
2ISPETTOALLATERAPIASOSTITUTIVAINMENOPAUSA ILRISCHIODICARCINOMADELLENDOMETRIO
ÒFORTEMENTEAUMENTATONELLEUTILIZZATRICIDISOLIESTROGENI MANONNELLEUTILIZZATRICIDI
ESTROGENIEPROGESTINICI)LCARCINOMAMAMMARIOAUMENTADICIRCAILPEROGNIANNO
DIUTILIZZO MA COMEPERI#/ LEFFETTOSPARISCEALCUNIANNIDOPOLACESSAZIONEDELLUSO
,ASSOCIAZIONECONILCARCINOMADELLAMAMMELLAÒPIáMARCATAQUANDOPROGESTINICISONO
AGGIUNTI IN MODO CICLICO AGLI ESTROGENI $ATI PIá RECENTI SUGGERISCONO ANCHE CHE LE
TERAPIASOSTITUTIVAINMENOPAUSAPRODUCAUNAUMENTODELRISCHIODICARCINOMAOVARICO
MAUNADIMINUZIONEDIQUELLODICARCINOMACOLON RETTALE
)NCONCLUSIONE MENTREILBILANCIOCOMPLESSIVODELLIMPATTODEI#/SULRISCHIOTUMORALEÒ
SOSTANZIALMENTETRANQUILLIZZANTESOPRATTUTTONELLEPOPOLAZIONIDOVEESISTONOPROGRAMMI
DISCREENINGPERITUMORIDIMAMMELLAECOLLODELLUTERO LECCESSO PURMODESTO DICAR
CINOMADELLAMAMMELLAASSOCIATOCONLETERAPIESOSTITUTIVEÒMOLTOPREOCCUPANTE POICHÏ
QUESTOTUMOREÒMOLTOPIáFREQUENTEALLETËDELLAMENOPAUSA)LRAPPORTORISCHIBENElCI
DIUNATERAPIASOSTITUTIVAPROLUNGATAÒ DELRESTO DARICONSIDERAREASEGUITODELLASMENTITA
DAPARTEDISTUDICLINICICONTROLLATI DEISUPPOSTIBENElCIDITALETERAPIANELLAPROTEZIONE
VERSOEVENTICARDIOVASCOLARI

2ADIAZIONI
,ERADIAZIONIIONIZZANTIADALTEDOSISONOUNACAUSARICONOSCIUTADIDIVERSITUMORINEL
LUOMO SOPRATTUTTOLEUCEMIE CARCINOMIDELLATIROIDEEDELLAMAMMELLA.ORMALMENTE
LAPRINCIPALESORGENTEDIRADIAZIONIÒCOSTITUITADALLERADIAZIONICOSMICHE.ONOSTANTEI
GIËNOTEVOLIMIGLIORAMENTITECNOLOGICI OGNISFORZODEVEESSEREFATTOPERCONTENERELUSO
DIRADIAZIONIASCOPODIAGNOSTICOETERAPEUTICOINMEDICINAAIMINIMILIVELLIEFlCACI)L
RADON ÒUNGASNATURALEINERTECHEDERIVADALDECADIMENTODELLURANIODELLACROSTA
TERRESTREETENDEADACCUMULARSIINAMBIENTIPOCOAREATI SOPRATTUTTONEIPIANIPIáBASSI
DELLEABITAZIONI,INALAZIONEDELRADONCOMPORTALESPOSIZIONEDELLECELLULEBRONCHIALI
ALIVELLIANCHEELEVATIDIRADIAZIONIIONIZZANTI SOPRATTUTTOPARTICELLEALFA%STRAPOLAZIONI
DASTUDISUMINATORIEINDAGINIDIPOPOLAZIONESUGGERISCONOCHEILRADONSIALASECONDA
CAUSAPIáIMPORTANTEDITUMOREDELPOLMONEDOPOILFUMODITABACCO3EMPLICIMISURE
DI VENTILAZIONE O ISOLAMENTO DEL SUOLO PERMETTONO DI RIDURRE LA PRESENZA DI RADON IN
AMBIENTICHIUSIALIVELLIACCETTABILI
4RALERADIAZIONINON IONIZZANTI LEPIáIMPORTANTISONORAPPRESENTATEDALLIRRADIAZIONE
SOLAREEDAALTRESORGENTIDIRAGGIULTRA VIOLETTIPERES LETTINIABBRONZANTI 1UESTESONO
RESPONSABILI DI CIRCA L DEI DECESSI PER TUMORE IN %UROPA PRINCIPALMENTE TUMORI
DELLA PELLE EPITELIALI E MELANOMI CIRCA  MORTI ALLANNO IN )TALIA  ,E RADIAZIONI
NONIONIZZANTIDERIVANTIDALLELINEEEDALLEAPPARECCHIATUREELETTRICHEHANNOSUSCITATO
DIRECENTENOTEVOLIPREOCCUPAZIONIPERPOSSIBILIDANNICANCEROGENI.UMEROSISTUDIE
META ANALISINONMOSTRANOECCESSINELRISCHIODITUMOREPERESPOSIZIONIACAMPIELETTRO
MAGNETICIAFREQUENZAESTREMAMENTEBASSAINFERIORIA MICRO4ESLA!LDISOPRADI
QUESTILIVELLISIÒ TUTTAVIA EVIDENZIATOUNRISCHIORELATIVODICIRCAPERQUANTORIGUARDA
LELEUCEMIEINFANTILI0ERSISTONODUBBICHEQUESTAMODESTAASSOCIAZIONESIAATTRIBUIBILE
ABIASDISELEZIONEEFATTORIDICONFONDIMENTO ANCHEPERCHÒNONESISTONOSPIEGAZIONI
BIOLOGICHENÏMODELLIANIMALICHECONFERMINOLAPERICOLOSITËDEICAMPIELETTRO MAGNETICI
#ONSIDERANDOCHELAMAGGIORANZADELLAPOPOLAZIONEÒESPOSTAALIVELLIMOLTOINFERIORI
TIPICAMENTE MICRO4ESLA AQUELLIIPOTIZZATIESSEREASSOCIATICONLELEUCEMIE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

INFANTILI ITIMORISUSCITATIDAQUESTIDATISEMBRANOESAGERATIEDILRISCHIOASSOCIATOALLE
RAREESPOSIZIONIMOLTOELEVATERAPPRESENTAANCORAUNSOGGETTOPERULTERIORISTUDIPIáCHE
PERINTERVENTIDIREGOLAMENTAZIONE
0ERQUANTOCONCERNE INlNE LERADIO FREQUENZE COMPRESEQUELLEPRODOTTEDAITELEFONI
MOBILI IDATIDISPONIBILINONDIMOSTRANOALCUNECCESSODIRISCHIOTUMORALEINPARTICOLARE
DELCERVELLO

'ENETICA
4UTTIITUMORIHANNOUNAORIGINEGENETICA POICHÏDERIVANODAUNACCUMULODIMUTAZIONI
GENETICHEINUNCLONEDICELLULE.EITUMORICOSIDDETTIhSPORADICIv CHESONOLAGRANDE
MAGGIORANZA LEMUTAZIONISONOSOMATICHE SITROVANOSOLAMENTENELLECELLULEDELTUMORE
ENONSONOTRASMISSIBILIALLEGENERAZIONIFUTURE3EINVECEUNAMUTAZIONEAVVIENEALIVELLO
DICELLULEGERMINALI CIOÒLECELLULERIPRODUTTIVE ALLORAESSAÒEREDITABILE EVIENEQUINDI
TRASMESSADIGENERAZIONEINGENERAZIONE)NOLTRE UNATALEMUTAZIONEÒPRESENTEINTUTTE
LECELLULEDELCORPO ENONSOLOINUNCLONE
%NOTODATEMPOCHECHIHAUNPARENTEAFFETTODAUNTUMOREHAUNRISCHIOPIáELEVATO
DISVILUPPAREUNTUMOREDELLOSTESSOORGANO RISPETTOACHINONHAPARENTIAFFETTI1UESTO
FENOMENONONÒNECESSARIAMENTEDOVUTOAUNASUSCETTIBILITËGENETICACOMUNE MAPUÛ
DIPENDEREANCHEDALLASOMIGLIANZANELLOSTILEDIVITAALLINTERNODELLEFAMIGLIE4UTTAVIA
VISONOINDICAZIONI SOPRATTUTTODASTUDISUIGEMELLIIDENTICI CHEVISIAUNAVARIABILITË
INDIVIDUALEEREDITARIANELLASUSCETTIBILITËAITUMORI-OLTOGROSSOLANAMENTESIPUÛDISTIN
GUEREUNAPREDISPOSIZIONEEREDITARIAhFORTEvEUNAPREDISPOSIZIONEhDEBOLEv
6I SONO FAMIGLIE I CUI MEMBRI HANNO UNA FORTE PREDISPOSIZIONE A SVILUPPARE TUMORI
DELLOSTESSOORGANO ODIUNLIMITATONUMERODIORGANI,OSTUDIODELCORREDOGENETICODI
QUESTEFAMIGLIEMEDIANTESTUDIDILINKAGEHAPORTATOALLIDENTIlCAZIONEDIALCUNIGENI
LECUIMUTAZIONICONFERISCONOUNAALTAPROBABILITËDISVILUPPAREUNCERTOTIPODITUMORE
ACHINEÒPORTATORE
)GENI"2#!E"2#!SONORESPONSABILIDELLAMAGGIORPARTEDELLEFORTIAGGREGAZIONI
FAMILIARIDITUMORIDELLAMAMMELLA,EDONNECHEHANNOMUTAZIONIA"2#!O"2#!
HANNOUNAPROBABILITËANCHEDEL DISVILUPPAREUNTUMOREDELLAMAMMELLANEL
CORSODELLAVITAE NELCASODEL"2#! ANCHETUMOREDELLOVAIO!NCHEGLIUOMINICON
MUTAZIONIDI"2#!HANNOUNALTAPROBABILITËDISVILUPPARETUMORIDELLAMAMMELLA
)NOLTRE IPORTATORIDIMUTAZIONIA"2#!E"2#!HANNOUNRISCHIOPIáELEVATORISPET
TOALLAPOPOLAZIONEGENERALEDISVILUPPAREANCHEALTRITIPIDITUMORE QUALITUMORIDEL
COLONODELLAPROSTATA&ATTAECCEZIONEPERALCUNEPOPOLAZIONIPARTICOLARIQUALIGLIEBREI
!SHKENAZI DOVEINDIVIDUOSUÒPORTATOREDELLAMUTAZIONE LAFREQUENZADIPORTATORI
DIMUTAZIONIEREDITARIEALGENE"2#!NELLAPOPOLAZIONEGENERALEÒCIRCASU ELE
MUTAZIONIDI"2#!SONOANCORAPIáRARE"2#!E"2#!SONORESPONSABILIDELLA
GRANDEMAGGIORANZADIFAMIGLIECONNUMEROSIMEMBRIAFFETTIDACANCRODELLAMAMMELLA
EOVAIO MASOLODICIRCAILDITUTTIITUMORIDELLAMAMMELLANELLAPOPOLAZIONE EPOCO
DIPIáPERLOVAIO,AGRANDEMAGGIORANZADITALITUMORIINSORGE QUINDI INDONNECHE
NONHANNOMUTAZIONIEREDITARIEDI"2#!E"2#!
,APOLIPOSIADENOMATOSAFAMILIARE&!0&AMILIAL!DENOMATOUS0OLYPOSIS ÒUNASIN
DROMEEREDITARIAINCUIISOGGETTIAFFETTISVILUPPANOCENTINAIADIPOLIPIADENOMATOSINEL
GROSSOINTESTINOlNDALLADOLESCENZA EPRATICAMENTETUTTIPRESENTANOUNOOPIáTUMORIDEL
COLON RETTOPRIMADEIANNIDIETË5NGENE DENOMINATO!0# ÒRESPONSABILEDIQUESTA
SINDROMEFAMIGLIARE.ONOSTANTELEMUTAZIONIEREDITARIEDELGENE!0#SIANOMOLTORARE
DELLORDINEDISU  SIÒSCOPERTOCHEESSOÒMUTATOSOMATICAMENTENEL
DEITUMORISPORADICIDELCOLON RETTO1UESTOÒUNESEMPIODICOMELOSTUDIODIUNARARA
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52 

SINDROMEEREDITARIAABBIAFORNITOIMPORTANTIINFORMAZIONISULLAGENETICADIUNTUMORE
MOLTOFREQUENTE
0IáFREQUENTEÒLAFORMAFAMILIAREDITUMOREDELCOLON RETTOINASSENZADIPOLIPOSIINTESTI
NALEDIFFUSA4ALESINDROMEVIENEDElNITA(.0##HEREDITARYNONPOLYPOSISCOLORECTAL
CANCER  -OLTE FAMIGLIE AFFETTE DA QUESTA FORMA FAMILIARE DI TUMORI DEL COLON RETTO
PRESENTANOANCHEUNAPROPENSIONEASVILUPPAREANCHEALTRITIPIDITUMORI SOPRATTUTTO
DELLENDOMETRIOCOLLODELLUTERO 3ONOSTATIIDENTIlCATIALMENOGENIDIVERSILECUI
MUTAZIONI PORTANO A (.0## 4ALI GENI SONO TUTTI GENI ASSOCIATI ALLA RIPARAZIONE DEL
$.! OVVEROSONOGENICHECONTROLLANOCHENONINCORRANOERRORIDIhCOPIATURAvDEL$.!
DELLACELLULA QUANDOQUESTASIRIPRODUCE3EQUESTIGENIVENGONOINATTIVATILEMUTAZIONI
SPONTANEECHEINSORGONODURANTEILDELICATOMECCANISMODIRIPRODUZIONECELLULARENON
VENGONOCORRETTEESIPERPETRANONELLAPROGENIEDELLACELLULAMUTATA"ASTAUNASOLACOPIA
FUNZIONANTEDIQUESTIGENIPERCHÏILMECCANISMODIRIPAROFUNZIONI#HIPERÛEREDITADA
UNGENITOREUNACOPIAINATTIVATADIUNODIQUESTIGENIHASOLOLALTRAFUNZIONANTE3EIN
UNACELLULA ACAUSADIUNAMUTAZIONECASUALE ANCHELALTRACOPIAVIENEINATTIVATA LA
PROGENIEDIQUESTACELLULAACCUMULAVIAVIANUOVEMUTAZIONI CHEPOSSONOPORTAREALLO
SVILUPPODIUNTUMORE0ERCHÏILGROSSOINTESTINOSIALASEDEPRINCIPALEDIINSORGENZADI
QUESTITUMORI QUANDOUNODIQUESTIGENIÒMUTATO NONÒANCORADELTUTTOCHIARO.ELLA
POPOLAZIONEGENERALE LAFREQUENZADIINDIVIDUICONMUTAZIONIEREDITARIEDIQUESTIGENI
ÒDICIRCASU#OMPLESSIVAMENTE CIRCAL DEITUMORIINSORGEININDIVIDUICHE
HANNOUNAFORTEPREDISPOSIZIONEEREDITARIA
)NAGGIUNTAALLESINDROMIEREDITARIEDICUISOPRA ESISTONOPROBABILMENTEGENIDISUSCETTI
BILITËAITUMORI CHECONFERISCONOUNRISCHIOASSOLUTOMINORE MACHE SEMOLTOFREQUENTI
NELLAPOPOLAZIONE POSSONOESSERERESPONSABILIDIUNELEVATONUMERODITUMORI!LCUNI
GENISONOUGUALIPERTUTTIGLIINDIVIDUI TRANNECHEPERRAREFORMEMUTATE!LTRIINVECE
PRESENTANOVARIANTIDIVERSE3EESISTONOALMENODUEFORMEDIFFERENTIDELLOSTESSOGENECHE
SONOFREQUENTINELLAPOPOLAZIONEPIáDELL SIPARLADIPOLIMORlSMOGENETICO-OLTI
GENISONOPOLIMORlCI ERENDONODIVERSOUNINDIVIDUODALLALTRO4RAQUESTINEPOSSONO
ESISTEREALCUNIINCUIUNAVARIANTECONFERISCEUNAPREDISPOSIZIONEASVILUPPAREUNCERTOTIPO
DITUMOREMOLTOPIáELEVATADIUNALTRA ANCHESEILRISCHIOASSOLUTORESTALIMITATOANCHE
NEIPORTATORIDELLAVARIANTEPIáSFAVOREVOLE!CAUSADIQUESTORISCHIOASSOLUTOLIMITATO
TALI GENI NON DANNO IN GENERALE LUOGO A AGGREGAZIONI FAMILIARI IMPRESSIONANTI COME
NELLESINDROMIDICUISIÒPARLATOPRIMA,OSTUDIODELLEFAMIGLIECONFORTIAGGREGAZIONI
DITUMORINONPUÛESSEREDIAIUTOPERLIDENTIlCAZIONEDITALIGENI)NOLTRE MOLTIPORTATORI
DELLAVARIANTEhCATTIVAvNONSVILUPPANOILTUMORE EQUINDIÒMOLTODIFlCILEIDENTIlCARE
ISUSCETTIBILI3EQUESTIPOTESSEROPERÛESSEREIDENTIlCATIDAQUALCHETRATTOPARTICOLAREO
DAQUALCHEMARCATOREMOLECOLARE LAIDENTIlCAZIONEDELGENEINQUESTIONESAREBBEPIá
FACILE)NFATTICIDOVREBBEESSEREUNAASSOCIAZIONETRALAPROPENSITËASVILUPPAREUNTUMORE
EUNTRATTOESTERIOREOUNMARKERMOLECOLARE ESIPOTREBBEPOIRISALIREDALMARCATOREAL
GENERESPONSABILE

0REVENZIONE
'RAZIEALLAPREVENZIONE ILTASSODIMORTALITËPERTUMOREIN%UROPAÒDIMINUITOINMEDIA
DELNEGLIULTIMIANNI3OLONELLANNOSONOSTATEEVITATEMORTIPER
TUMORE1UESTATENDENZACONTINUERË PERMETTENDOUNADIMINUZIONEDICIRCAILOGNI
ANNODELNUMERODIDECESSIPERCANCRODALAL3EQUINDIDAUNLATOILRISCHIO
INDIVIDUALEDIUNCITTADINOEUROPEODIMORIREDICANCROÒDIMINUITORISPETTOAGLIANNI
@ECONTINUERËADIMINUIRE DALLALTROILNUMEROASSOLUTODIDECESSIAUMENTERËPERCHÏ
UNSEMPREMAGGIORNUMERODIPERSONEARRIVERËALLATERZAETË CHEÒLETËPIáARISCHIODI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4ABELLA)L#ODICE%UROPEOCONTROIL#ANCRO

 .ONFUMARESEFUMI SMETTI3ENONRIESCIASMETTERE NONFUMAREINPRESENZADINON FUMATORI


 %VITALOBESITË
 &AIOGNIGIORNOATTIVITËlSICA
 -ANGIAOGNIGIORNOFRUTTAEVERDURAALMENOCINQUEPORZIONI,IMITAILCONSUMODIALIMENTI
CONTENENTIGRASSIDIORIGINEANIMALE
 3EBEVIALCOLICI CHESIANOBIRRA VINOOLIQUORI MODERAILLOROCONSUMOADUEBICCHIERIALGIORNO
SESEIUOMO ADUNOSESEIDONNA
 0RESTAATTENZIONEALLECCESSIVAESPOSIZIONEALSOLEµDIIMPORTANZAFONDAMENTALEPROTEGGEREBAMBINI
EDADOLESCENTI'LIINDIVIDUICHEHANNOLATENDENZAASCOTTARSIALSOLEDEVONOPROTEGGERSIPERTUTTA
LAVITADALLECCESSIVAESPOSIZIONE
 /SSERVASCRUPOLOSAMENTELERACCOMANDAZIONIPERPREVENIRELESPOSIZIONEOCCUPAZIONALEO
AMBIENTALEADAGENTICANCEROGENINOTI INCLUSELERADIAZIONIIONIZZANTI
 ,EDONNEDAIANNIINSUDOVREBBEROESSERECOINVOLTEINSCREENINGPERILCARCINOMADELLACERVICE
UTERINACONLAPOSSIBILITËDISOTTOPORSIPERIODICAMENTEASTRISCICERVICALI1UESTODEVEESSEREFATTO
ALLINTERNODIPROGRAMMIORGANIZZATI SOTTOPOSTIACONTROLLODIQUALITË
 ,EDONNESOPRAIANNIDOVREBBEROESSERECOINVOLTEINSCREENINGPERILCARCINOMAMAMMARIO
CONLAPOSSIBILITËDISOTTOPORSIAMAMMOGRAlA1UESTODEVEESSEREFATTOALLINTERNODIPROGRAMMI
ORGANIZZATI SOTTOPOSTIACONTROLLODIQUALITË
 )NDIVIDUICONPIáDIANNIDOVREBBEROESSERECOINVOLTIINSCREENINGPERILCANCROCOLORETTALE
1UESTODEVEESSEREFATTOALLINTERNODIPROGRAMMIORGANIZZATI SOTTOPOSTIACONTROLLODIQUALITË
 0ARTECIPAAIPROGRAMMIDIVACCINAZIONECONTROLEPATITE"

MALATTIAµNOTO TUTTAVIA CHEILCANCROÒUNAMALATTIACHECOLPISCESOPRATTUTTOGLIANZIANI


ECHE NEL ADESEMPIO LAPOPOLAZIONEDEGLIULTRAOTTANTENNISARËAUMENTATADEL
RISPETTOADOGGI3EDUNQUEAPPLICHIAMOITASSIDIMORTALITËATTUALI NELAVREMOIN
%UROPAMORTIPERTUMORE CIOÒINPIáRISPETTOAL)LNUOVO#ODICE
%UROPEOSPIEGACOMEEVITAREQUESTONUOVOAUMENTODELLAMORTALITË
/GGILENOSTRECONOSCENZESUQUASITUTTIITUMORISONOMIGLIORATEE ALLERACCOMANDAZIONI
DASEMPREPIáIMPORTANTISOPRATTUTTONONFUMARE SENEPOSSONOAGGIUNGEREDINUOVE
EVITARELOBESITËELAVITASEDENTARIA ADERIREADUNNUMEROCRESCENTEDIPROGRAMMIDI
SCREENINGORGANIZZATO PREVENIRECONVACCINAZIONIALCUNITUMORI COMEQUELLODELFEGATO
CAUSATIDAINFEZIONI ,APREVENZIONEELACURADELCANCRONONSONO PERÛ SOLOINMANO
ALLARICERCA MAANCHEALLAPOLITICADISANITËPUBBLICAESOPRATTUTTOAICITTADINI
#ONLOBIETTIVODIRIDURREDELLAMORTALITËPERCANCROIN%UROPAENTROIL VALEA
DIRESALVAREVITEOGNIANNO LA#OMMISSIONE%UROPEAHALANCIATONELGIUGNO
ILNUOVO#ODICE%UROPEOCONTROIL#ANCRO6ISONOINCLUSE4ABELLA LERACCOMANDA
ZIONIALLAPOPOLAZIONEPERPREVENIREITUMORIPIáDIFFUSIELABORATEDAESPERTIEUROPEI
SULLABASEDELLEPIáSOLIDEEDAGGIORNATECONOSCENZESCIENTIlCHEINAMBITOONCOLOGICO
)L#ODICELANCIAMESSAGGIMOLTOCHIARIPERLAPOPOLAZIONEANCHESE DIETROLEPOCHEPA
ROLE LEPROVESCIENTIlCHESONOAMPIEECOMPLESSEA CERTITUMORIPOSSONOESSEREEVITATI
ADOTTANDODETERMINATEABITUDINIDIVITAB ITUMORIPOSSONOESSERECURATI OLEPROSPETTIVE
DICURAPOSSONOESSEREMOLTOMIGLIORI SELADIAGNOSIÒPOSTAPERTEMPO)NTERMINIPRA
TICIBANDOTOTALEALFUMO OBESITËDAEVITARE ATTIVITËlSICAREGOLARE DIETAVARIATARICCA
DIFRUTTAEVERDURAEPOVERADIGRASSIDIORIGINEANIMALE MODERAZIONEDELCONSUMODI
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52 

BEVANDEALCOLICHEDIOGNITIPO ATTENZIONEALLECCESSODISOLESOPRATTUTTONELLINFANZIAE
ADOLESCENZAEATTENZIONEALLESPOSIZIONEASOSTANZERICONOSCIUTECOMECANCEROGENE
,A SECONDA GRANDE RACCOMANDAZIONE Ò LA DIAGNOSI PRECOCE "ISOGNA PARTECIPARE AI
PROGRAMMIDISCREENINGPERITUMORIDELSENO DELCOLLODELLUTEROEDELCOLONEBISOGNA
ASCOLTAREISEGNALIDALLARMECHEILNOSTROORGANISMOCIPOTREBBEINVIAREUNNEOCHE
CAMBIAFORMAOCOLORE UNCAMBIAMENTONELLEABITUDINIDIINTESTINOOVESCICA UNSINTOMO
PERSISTENTECOMELATOSSE ECC)NQUESTICASIBISOGNACONSULTAREILPROPRIOMEDICOED
EVENTUALMENTECONLUICONCORDAREUNITERDIAGNOSTICOAPPROPRIATO

"IBLIOGRAlA

"AGNARDI6 "LANGIARDO- ,A6ECCHIA# ETAL!META ANALYSISOFALCOHOLDRINKINGANDCANCERRISK"R


*#ANCER  
"ERRINO& #APOCACCIA2 %STÒVE* ETALEDS 3URVIVALOFCANCERPATIENTSIN%UROPETHE%52/#!2% 
3TUDY)!2#3CIENTIlC0UBLICATIONS.O )!2#0RESS,YON 
"OYLE0 !UTIER0 "ARTELINK( ETAL%UROPEAN#ODE!GAINST#ANCERANDSCIENTIlCJUSTIlCATION4HIRD
VERSION !NN/NCOL  
$OLL2 0ETO24HECAUSESOFCANCERQUANTITATIVEESTIMATESOFAVOIDABLERISKSOFCANCERINTHE5NITED
3TATESTODAY*.#)  
$OS3ANTOS3ILVA)#ANCER%PIDEMIOLOGY0RINCIPLESAND-ETHODS)!2#0RESS,YON 
&RANCESCHI33TRATEGIESTOREDUCETHERISKOFVIRUS RELATEDCANCERS!NN/NCOL  
&RANCESCHI 3 $AL -ASO , !UGUSTIN , ET AL $IETARY GLYCEMIC LOAD AND COLORECTAL CANCER RISK!NN
/NCOL  
'ALLOWAY$!0APILLOMAVIRUSVACCINESINCLINICALTRIALS,ANCET)NFECT$IS  
)!2#(ORMONAL#ONTRACEPTIONAND0OST MENOPAUSAL(ORMONAL4HERAPY-ONOGRAPHSONTHE%VALUATION
OF#ARCINOGENIC2ISKTO(UMANS6OLUME )!2#0RESS,YON 
)!2#)ONIZING2ADIATION 0ART3OME)NTERNALLY$EPOSITED2ADIONUCLIDES-ONOGRAPHSONTHE%VALUATION
OF#ARCINOGENIC2ISKTO(UMANS6OLUME )!2#0RESS,YON 
)!2#.ON )ONIZINGRADIATION 0ART3TATICAND%XTREMELY,OW &REQUENCY%,& %LECTRICAND-AGNETIC
&IELDS -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMANS6OLUME   )!2#0RESS
,YON 
)!2#4OBACCO3MOKEAND)NVOLUNTARY3MOKING-ONOGRAPHSONTHE%VALUATIONOF#ARCINOGENIC2ISK
TO(UMANS6OLUME )!2#0RESS,YON INPRESS

)!2#7EIGHT#ONTROLAND0HYSICAL!CTIVITY)!2#(ANDBOOKSOF#ANCER0REVENTION6OLUME )!2
#0RESS,YON 
)!2# &RUIT AND6EGETABLES )!2# (ANDBOOKS OF #ANCER 0REVENTION6OLUME   )!2#0RESS ,YON

,A6ECCHIA# !LTIERI! 4AVANI!6EGETABLES FRUIT ANTIOXIDANTSANDCANCERAREVIEWOF)TALIANSTUDIES
%UR*.UTR  
,A6ECCHIA# &RANCESCHI3 ,EVI&%PIDEMIOLOGICALRESEARCHONCANCERWITHAFOCUSON%UROPE%UR*
#ANCER0REV  
,EVI& &RANCESCHI3 ,A6ECCHIA# ETAL,UNGCARCINOMATRENDSBYHISTOLOGICTYPEIN6AUDAND.EUCHÉTEL
3WITZERLAND#ANCER  
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52 

£Î *ÀiÛi˜âˆœ˜iÊiÊÃVÀii˜ˆ˜}Ê`iÊV>˜VÀœ
>ÃȓœÊœ«iâ

,APREVENZIONEDEITUMORIRAPPRESENTALARMAPIáEFlCACEPERCOMBATTERELINSORGENZA
DELCANCROERIDURRELAMORTALITËADESSODOVUTA)NTUTTIIPAESI PERÛ LERISORSEUTILIZZATE
NELLE ATTIVITË DI PREVENZIONE RAPPRESENTANO PURTROPPO UNA QUOTA LIMITATA RISPETTO ALLA
SPESASANITARIADESTINATAALLACURADELLEMALATTIENEOPLASTICHE ANCHESENEGLIULTIMIANNI
LATTENZIONE NEI CONFRONTI DELLE ATTIVITË PREVENTIVE Ò CRESCIUTA E SI DECIDE SEMPRE PIá
FREQUENTEMENTEDIDESTINAREMAGGIOREIMPEGNOERISORSEECONOMICHEALLAPREVENZIONE
DELCANCRO ESSENDOORMAIACCERTATIIVANTAGGICHESIOTTENGONODALLAREALIZZAZIONEDI
PROGRAMMIDISCREENINGANTITUMORALISIASULLIVELLODELLAPOPOLAZIONEINGENERALECHESU
PARTICOLARIGRUPPIDIPERSONE
) 4IPIDIPREVENZIONE,ATIPOLOGIADELLEMISUREDIPREVENZIONECHEPOSSONOES
SEREMESSEINOPERAÒSTRETTAMENTECORRELATAALLASTORIANATURALEDELCANCRO CHEÒ
SCHEMATIZZATANELLA&IG)LPUNTO!INDICALINIZIOBIOLOGICODELLANEOPLASIA
ELINIZIODELLAFASEPRE CLINICA QUALERISULTATODIEVENTIGENETICIMULTIPLIIRREVER
SIBILI#OLTEMPO LAMALATTIAPROGREDISCElNOALLINSORGENZADISEGNIEOSINTOMI
CHERICHIAMANOLATTENZIONEDELPAZIENTECONCONSEGUENTEDIAGNOSIALPUNTO#
1UESTORAPPRESENTALAlNEDELLAFASEPRE CLINICA CHEÒILPERIODOCOMPRESOTRA
!E# ELINIZIODELLAFASECLINICA,ANEOPLASIAPUÛQUINDI ANDAREINCONTROA
GUARIGIONE$ ORAPPRESENTAREUNAMALATTIAPERSISTENTE$ OCONDURREAMORTE
ILPAZIENTE$ ,OBIETTIVODELLAPREVENZIONEÒINTERROMPEREQUESTAPROGRESSIONE
COSACHEPUÛESSEREFATTAATRELIVELLI4ABELLA 
! 0REVENZIONEPRIMARIAµRIVOLTAASOGGETTIASINTOMATICIECONSISTENELLELIMI
NAZIONEORIDUZIONEDELLESPOSIZIONEASOSTANZECANCEROGENENOTE,OBIETTIVO
Ò PERTANTO QUELLODIRIDURRELINCIDENZADELCANCRO CIOÒDIEVITARECHESIVERI

&IG3TORIANATURALEDELCANCROELIVELLIDIPREVENZIONE


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4ABELLA,IVELLIDIPREVENZIONEDELCANCRO
4IPODI $ElNIZIONE %SEMPIO
PREVENZIONE
0RIMARIA %LIMINAZIONE O RIDUZIONE DELLA #ESSAZIONEDELLABITUDINEALFUMO
ESPOSIZIONEAFATTORIDIRISCHIO -ODIlCAZIONEDELLADIETA
#HEMIOPREVENZIONEDELCANCRODELLAMAMMELLA

3ECONDARIA $IAGNOSI PRECOCE DI LESIONI 3CREENING


PRENEOPLASTICHEODITUMORIINFASE 2EGRESSIONE DI LESIONI PRENEOPLASTICHE ES
PRECLINICA LEUCOPLACHIA MEDIANTECHEMIOPREVENZIONE
4ERZIARIA 2IDUZIONEDELLAMORBILITËDIUNA #HEMIOTERAPIE MENO TOSSICHE PER NEOPLASIE
NEOPLASIAGIËPRESENTE GUARIBILI
#HEMIOPREVENZIONEDIUNSECONDOTUMOR

lCHILEVENTO!NELLA&IG5NESEMPIOCLASSICODIPREVENZIONEPRIMARIA
ÒLINTERRUZIONEDELLABITUDINEALFUMO)CARCINOGENIPRESENTINELLAMBIENTE
TUTTAVIA SONONUMEROSIEDILPRIMOPROBLEMACONSISTENELLIDENTIlCARLI#IÛ
PUÛAVVENIREFONDAMENTALMENTEINDUEMODI)NALCUNICASIPERES AMINE
AROMATICHE BENZENE LESOSTANZECANCEROGENESONOSTATESCOPERTEINSEGUITO
ALSOSPETTOCHEPOTEVANOESSERECOINVOLTENELLAGENESIDIALCUNENEOPLASIE
UMANE'ENERALMENTE TUTTAVIA ICOMPOSTICANCEROGENISONOIDENTIlCATIIN
STUDIDITOSSICOLOGIAALUNGOTERMINENEGLIANIMALI3EBBENEVALIDO QUESTO
APPROCCIOTROVAUNALIMITAZIONENELFATTODIESSEREMOLTOCOSTOSOEDIRICHIE
DEREMOLTOTEMPOINMEDIAANNI 3ONO PERTANTO USATITESTDIGENOTOSSICITË
MUTAZIONI ALTERAZIONICROMOSOMICHE RIPARAZIONEDEL$.! PERVALUTAREIL
POTENZIALECANCEROGENODISOSTANZECHIMICHE)NTESTABREVETERMINE SONO
ANCHESTUDIATIFATTORIMODIlCATORI QUALIPROMOTORI CO CANCEROGENIEANTI
CARCINOGENI5NPROBLEMACONNESSOALLAVALUTAZIONEDELLACANCEROGENICITË
DIUNCOMPOSTONELLANIMALEDAESPERIMENTO ÒLAVALUTAZIONEDELRISCHIO
NEISOGGETTIUMANI3EBBENEIDATIPROVENIENTIDAMODELLISPERIMENTALINON
SEMPRESIANOTRASFERIBILIALLUOMO SIASSUMECHETUTTELESOSTANZEDIMOSTRATESI
CANCEROGENENELLANIMALESIANOPOTENZIALICARCINOGENINELLUOMO
,APREVENZIONEPRIMARIADEITUMORIÒDIDIFlCILEATTUAZIONE MAÒDIENORME
IMPORTANZAPOICHÏÒSTATOSTIMATOCHELELIMINAZIONEDEIFATTORICANCEROGENI
NOTICONSENTIREBBEDIPREVENIREIL DITUTTIITUMORIUMANI
" 0REVENZIONESECONDARIA,OBIETTIVOÒQUELLODIEFFETTUAREUNADIAGNOSI
PRECOCEINMODODAPOTERINTERVENIREPRIMACHELANEOPLASIASIMANIFESTI
CLINICAMENTE3PESSOLESTRATEGIEPREVENTIVESECONDARIEHANNOCOMEOBIETTIVO
LINDIVIDUAZIONEPRECOCEDILESIONIGIËINVASIVEE PERTANTO NONSONOINGRADO
DIRIDURRELINCIDENZADELLANEOPLASIANÏ SEMPRE SITRADUCONOINUNADIMI
NUZIONEDELLAMORTALITË ANCHESEGENERALMENTEILSUCCESSODELTRATTAMENTO
ÒLARGAMENTEDETERMINATODALLESTENSIONEDELLAMALATTIAALMOMENTODELLA
DIAGNOSI CONLECCEZIONEDELLELEUCEMIEEDEILINFOMI0IáAPPROPRIATAMENTE
ILTERMINEDIPREVENZIONESECONDARIADOVREBBEESSERERIFERITOALLADIAGNOSI
PRECOCEDILESIONIPRENEOPLASTICHEOPREINVASIVE QUALILEUCOPLACHIA CHERA
TOSIATTINICA POLIPIADENOMATOSI DISPLASIAECARCINOMAINSITUDELLACERVICE
UTERINA1UESTOTIPODIAPPROCCIOÒPOTENZIALMENTEINGRADODIABROGAREIL
PROCESSONEOPLASTICOPRECOCEMENTE RIDUCENDOLINCIDENZADEITUMORI
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52 

# 0REVENZIONETERZIARIA#ONQUESTOTERMINESIFARIFERIMENTOALLEMISURE
ATTEARIDURRELAMORBILITËDIUNANEOPLASIAINATTO EVITANDOLOSVILUPPODI
COMPLICAZIONIESECONDITUMORIODIRICADUTEDOPOILTRATTAMENTOINIZIALEDELLA
MALATTIA1UESTOTIPODIINTERVENTOÒDESTINATOADASSUMEREUNAMAGGIORE
IMPORTANZAVIAVIACHEAUMENTAILNUMERODITUMORIPOTENZIALMENTEGUARIBILI
5NESEMPIOÒRAPPRESENTATODALLOSVILUPPODINUOVITRATTAMENTINELLAMALATTIA
DI(ODGKINATTIARIDURRELECOMPLICAZIONITARDIVEELINCIDENZADISECONDI
TUMORIRISCONTRABILICONLETERAPIEATTUALI5NALTROESEMPIOÒCOSTITUITODALLA
CHEMIOPREVENZIONEDELCANCRODELLAMAMMELLAINPAZIENTICHEHANNOGIË
AVUTOQUESTANEOPLASIA
$ #HEMIOPREVENZIONE%STATODETTOCHELAVERAMALATTIADACURARENONÒIL
CANCRO MALACANCEROGENESI)NREALTË ALLORCHÏVIENEFATTADIAGNOSICLINICA
DINEOPLASIA QUESTAHAGIËPERCORSOCIRCAILDELLASUASTORIANATURALEE
LEMIGLIORIOPPORTUNITËDIINTERVENIREEFlCACEMENTESULPROCESSONEOPLASTICO
SONOSTATEPROBABILMENTEORMAIPERDUTE)LNOTEVOLEPROGRESSOSULLECONOSCEN
ZEDELLEVOLUZIONEDELLACANCEROGENESIALIVELLOMOLECOLARE HACONSENTITODI
INDIVIDUARENUOVESTRATEGIEPREVENTIVEMIRANTIABLOCCAREOAFARREGREDIRE
LEALTERAZIONIINIZIALICHEPOSSONOEVENTUALMENTECONDURREADUNCARCINOMA
INVASIVOEMETASTATICO
,ACHEMIOPREVENZIONECONSISTENELLINTERRUZIONEDELPROCESSODICANCERO
GENESIMEDIANTECOMPOSTICHIMICISINTETICIOSOSTANZEPRESENTINELLADIETA
1UESTAMODALITËHALAPOSSIBILITËDIDIVENIREUNADELLENUOVEFORMEPIáEFlCACI
DICONTROLLODELCANCRO ESSENDOPOSSIBILEINDIVIDUARECOMPOSTIINGRADODI
AGIREADOGNITAPPADELPROCESSOCANCEROGENETICO
)) 0REVENZIONE PRIMARIA ,OBIETTIVO DELLA PREVENZIONE PRIMARIA Ò QUELLO DI
RIDURRELINCIDENZADELCANCROCONTROLLANDOLESPOSIZIONEAFATTORIDIRISCHIOO
AUMENTANDOLARESISTENZADEGLIINDIVIDUIALLALOROAZIONEPERES VACCINAZIONE
OCHEMIOPREVENZIONE 
$ISEGUITOSONORIPORTATELEAREEDIMAGGIORINTERVENTOATTUALE
!#ONTROLLODELLUSODELTABACCO,EULTIMESTIMEDELLA7(/INDICANOCHEIL
NUMEROANNUALEDIMORTICORRELATEALLABITUDINEALFUMOÒATTUALMENTESUPERIORE
AMILIONI)NASSENZADIMODIlCAZIONIDELLEABITUDINIATTUALI QUESTONUMERO
NELSARËMAGGIOREDIMILIONI0ERQUESTIMOTIVISIRITIENECHEILFUMO
SIA TRALECAUSEDIMORTE QUELLAPIáPREVENIBILE,EMALATTIEASSOCIATEALLUSO
DITABACCOSONORIPORTATENELLA4ABELLA)BENElCIPERLASALUTEDELLACES
SAZIONEDELLABITUDINEALFUMOSONOINDISCUTIBILIANCHEINTERMINIDIRIDUZIONE
DELRISCHIODIMALATTIENEOPLASTICHE,ESEMPIOPIáDIMOSTRATIVOÒQUELLODELLA
CAMPAGNAANTI FUMOEFFETTUATAIN#ALIFORNIACHEHAPRODOTTOUNADIMINUZIONE
DELLEPERCENTUALIDIFUMATORIDUEVOLTEPIáRAPIDACHENELRESTODEGLI3TATI
UNITI#IÛHACOMPORTATO NELPERIODO  PERCENTUALIDIINCIDENZADEL
CANCRODELPOLMONEIN#ALIFORNIASIGNIlCATIVAMENTEINFERIORIINCONFRONTOA
QUELLESTAZIONARIEOSSERVATEINALTREPARTIDEGLI53!&IG 3IGNIlCATIVO
ÒILFATTOCHELA#ALIFORNIAÒUNADELLEPOCHEREGIONIDELMONDOSVILUPPATOIN
CUIÒINDECLINOLAMORTALITËPERCANCRODELPOLMONENELSESSOFEMMINILE
" 2IDUZIONEDELLESPOSIZIONEOCCUPAZIONALEEDAMBIENTALE1UESTOTIPO
DIPREVENZIONEPUÛESSEREEFFETTUATOESSENZIALMENTEATTRAVERSOAPPROPRIATE
MISURELEGISLATIVE QUALISOSTITUZIONEDEICARCINOGENICONSOSTANZECHIMICHE
ALTERNATIVE MIGLIORAMENTODELLAVENTILAZIONE MODIlCAZIONEDEIPROCESSIDI
MANIFATTURA USODIVESTIEDEQUIPAGGIAMENTIPROTETTIVI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4ABELLA-ALATTIEASSOCIATEALLUSODITABACCO
-ALATTIENEOPLASTICHE #ANCRODELPOLMONE
#ANCRODELLACAVITËORALE
#ANCRODELLARINGE
#ANCRODELFARINGE
#ANCRODELLESOFAGO
#ANCRODELLOSTOMACO
#ANCRODELPANCREAS
#ANCRODELLAVESCICA
#ANCRODELRENE
!LCUNELEUCEMIE
#ANCRODELFEGATO
-ALATTIEVASCOLARI )SCHEMIACARDIACA
#UOREPOLMONARE
$EGENERAZIONEMIOCARDICA
!NEURISMAAORTICO
-ALATTIEVASCOLARIPERIFERICHE
-ALATTIEVASCOLARICEREBRALI
-ALATTIERESPIRATORIE "RONCOPNEUMOPATIAOSTRUTTIVA
4UBERCOLOSIPOLMONARE
0OLMONITE
!SMA
!LTREMALATTIERESPIRATORIE
!LTRE 5LCERAPEPTICA



 









 #ALIFORNIA
53!ESCLUSA#ALIFORNIA


 -ASCHI &EMMINE 4OTALE

&IG6ARIAZIONIPERCENTUALIANNUALIDELLINCIDENZADICANCRODELPOLMONEEVIDENZIANTIUNADIMINUZIONE
IN#ALIFORNIARISPETTOADALTREPARTIDEGLI53!#ENTERFOR$ISEASE#ONTROLAND0REVENTION -ORTALITYAND
-ORBIDITY7EEKLY2EPORT   

# 2IDUZIONEDELLESPOSIZIONEALLARADIAZIONEULTRAVIOLETTA,AMODIlCAZIONE
DELCOMPORTAMENTOINDIVIDUALEINTESOAMETTEREINATTOMISUREPROTETTIVE
NEICONFRONTIDELLIRRADIAZIONESOLARE ÒILMODOPIáEFlCACEPERRIDURRE
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52 

LINCIDENZA DEI TUMORI CUTANEI SOPRATTUTTONELLA POPOLAZIONE BIANCA


ALTAMENTESUSCETTIBILEENEIBAMBINI4ALIMISURECONSISTONONELLOSTARE
ALLOMBRA USAREABBIGLIAMENTOPROTETTIVOECREMESOLARI)NDICATIVIALRI
GUARDO SONOIRISULTATIOTTENUTIIN!USTRALIA DOVELINCIDENZADICARCINOMA
BASOCELLULAREEMELANOMANEISOGGETTIPIáGIOVANI SOPRATTUTTODISESSO
FEMMINILE NONÒPIáINAUMENTOEINALCUNIGRUPPIDIETËHACOMINCIATO
ADIMINUIRE
$ 6ACCINAZIONECONTROLEPATITE")SOGGETTICONINFEZIONECRONICADAEPATITE
"SONOERISCHIOELEVATODISVILUPPAREUNEPATOPATIACRONICACIRROSI EDUN
CARCINOMAEPATOCELLULARE,APROBABILITËDIINFEZIONEÒMAGGIORENELLIN
FANZIAEDIMINUISCECONLETË,AVACCINAZIONEPRECOCECONTROLEPATITE"
HADIMOSTRATODIESSEREEFlCACENELPREVENIRELAMORBILITËNELLADULTOELA
CONDIZIONEDIPORTATORECRONICOINDEIBAMBINIVACCINATI$IFATTO IL
VACCINOCONTROLEPATITE"ÒATTUALMENTEILPRIMOEUNICOVACCINOCONATTIVITË
PREVENTIVANEICONFRONTIDELCANCROEDHAGIËDIMOSTRATODIESSEREINGRADO
DIRIDURREILRISCHIODICARCINOMAEPATOCELLULAREINALCUNEAREEADELEVATA
INCIDENZA
% 6ACCINAZIONECONTROILPAPILLOMAVIRUSUMANO,INFEZIONEDAPAPILLO
MAVIRUSÒFREQUENTE CAUSAALCUNELESIONIBENIGNEE ANCHE ILCANCRODELLA
CERVICEUTERINAEDIALTRESEDI)VACCINICONTROQUESTOVIRUSPOSSONOESSERE
PREVENTIVIEOTERAPEUTICIERAPPRESENTANOUNMEZZOPOTENZIALMENTESICURO
EDEFlCACEPERLAPREVENZIONEEDILCONTROLLODIQUESTEMALATTIE%SISTONO
ANCORA DIFlCOLTËTECNICHEPERLAPREPARAZIONEDIQUESTIVACCINI MAVARISTUDI
DIFASE) ))E)))SONOATTUALMENTEINCORSO
& $IETA#OMUNEMENTESIRITIENECHELALIMENTAZIONEPOSSAESSEREIMPLICATAIN
CIRCAUNTERZODITUTTELEMORTIPERCANCRONEIPAESISVILUPPATI CONOSCILLAZIONI
TRAILEDILINRAPPORTOADIFFERENZEGEOGRAlCHE#HELADIETAABBIA
UNSICURORUOLONELLAGENESIDEITUMORIPUÛ DALTRAPARTE ESSEREDEDOTTODA
UNASEMPLICEOSSERVAZIONE
.ELCORSODELLEVOLUZIONEUMANA LADIETAÒANDATAINCONTROANOTEVOLI
MODIlCAZIONI,HOMOSAPIENS MILIONIDIANNIFA PERNUTRIRSIDOVEVAAC
CONTENTARSIDICIÛCHEAVEVAAPORTATADIMANOUTILIZZAVAICIBICHELATERRA
SPONTANEAMENTEPRODUCEVAEDERADEDITOALLACACCIA,ADIETAERAMOLTO
NATURALEELEMALATTIENUTRIZIONALIRARE3UCCESSIVAMENTE COLTIVANDOLEPIANTE
EALLEVANDOGLIANIMALI LUOMOINIZIÛAPRODURREILCIBOE CONLINTRODUZIONE
DELLAGRICOLTURA LADIETAUMANADIVENNEMENORICCADIPROTEINEEGRASSIEPIá
RICCADIZUCCHERI)NOLTRE PROBABILMENTEDIMINUÖANCHEILCONTENUTODIETETICO
DICALCIOEVITAMINEDELGRUPPO"#IRCADUESECOLIFA CONLINIZIODELLERA
INDUSTRIALE SIÒRESADISPONIBILEUNAGRANDEVARIETËDICIBIDESIDERABILIDA
UNPUNTODIVISTANUTRIZIONALEO SENONTALI DICERTOGRADITIALPALATO#IÛHA
CONTRIBUITOADAUMENTARELADURATADELLAVITAMEDIA MANELLOSTESSOTEMPOSI
ÒOSSERVATOUNINCREMENTODELLEMALATTIECRONICHE TRACUIILCANCRO)NREALTË
PURESISTENDOANCORACARENZENUTRIZIONALIANCHEINALCUNIGRUPPIDINAZIONI
INDUSTRIALIZZATEPOVERI ANZIANI ALCOLIZZATI ECC LINCREMENTODELLEMALAT
TIECRONICHEPUÛESSERECORRELATOACERTITIPIDIDIETAOALLUSODISPECIlCHE
SOSTANZENUTRITIVE
,OSTUDIODELRUOLODELLALIMENTAZIONENELLETIOLOGIADELCANCROÒRESOCOM
PLESSODAUNASERIEDIFATTORICHEINTERAGISCONOVARIAMENTESULRISCHIODIOGNI
TIPODIVERSODITUMORE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,ADIETA INFATTI NONÒSOLTANTOFONTEDISOSTANZENUTRITIVE MASERVEANCHE


COMEVEICOLODIVARIEALTRESOSTANZECHEPOSSONOAVEREUNAZIONEFAVOREVOLE
OINIBENTESULPROCESSODICANCEROGENESI!LCUNEDIQUESTESONOADDITIVI
COLORANTI DOLCIlCANTI CONSERVANTI EDHANNOUNIMPORTANZAPROBABILMENTE
MINORERISPETTOAQUANTOSIÒPORTATIADIMMAGINAREINCONSIDERAZIONEDELLECO
CHEHANNOAVUTOSULLASTAMPA!LTRESONOCONTAMINANTIARTIlCIALIPESTICIDI
ERBICIDI SCARICHIINDUSTRIALI POTENZIALMENTECANCEROGENI%SISTONO POI
SOSTANZECANCEROGENENATURALIPRODOTTEDAPIANTEOFUNGHIPERESEMPIO
AmATOSSINE OGENERATEDURANTEILPROCESSODICOTTURADEICIBI0ERCONTRO NEI
CIBISONOSTATEIDENTIlCATEANCHESOSTANZEANTI CANCEROGENENATURALICHENON
HANNOVALORENUTRITIVO MAPOSSONOESSERECANDIDATEPERLUSONEIPROGRAMMI
DICHEMIOPREVENZIONE
)NUTRIENTISONOCLASSIlCATIINSEIGRUPPIPROTEINE ZUCCHERIOCARBOIDRATI
GRASSI VITAMINE MINERALIEACQUA3OLOIPRIMITREFORNISCONOENERGIA MENTRE
LEVITAMINEEIMINERALIPOSSONOESSERECOMPONENTISTRUTTURALIDELLAMATERIA
VIVENTEOPARTECIPAREAVARIPROCESSIMETABOLICIVITALI
.EIRAPPORTITRADIETAECANCRO UNPRIMOASPETTODACONSIDERAREÒILBILANCIO
ENERGETICORAPPORTOTRAENTRATEEDUSCITEINTERMINIDICALORIE ,AUMENTO
DELPESOCORPOREOELOBESITËBILANCIOCALORICOINFAVOREDELLEENTRATE SONO
STATIASSOCIATIADALMENOTRETUMORIUMANIILCARCINOMADELLENDOMETRIO IL
CANCRODELLEVIEBILIARIEQUELLODELLAMAMMELLAINPOST MENOPAUSA
!PARTELAQUANTITË ALTRIASPETTIDACONSIDERARESONOLACOMPOSIZIONEEILTIPO
DIALIMENTICONSUMATI
3UIRAPPORTITRACONSUMODICARBOIDRATIECANCRONONESISTONODATISUFlCIENTI
ALCONTRARIODIQUANTOSIVERIlCAPERLUSODEIGRASSI5NAFORTECORRELAZIONE
ÒRIPORTATATRACONSUMODIGRASSIEINCIDENZAEMORTALITËPERNEOPLASIEIN
VARIESEDICOLON RETTO MAMMELLA ENDOMETRIO OVAIOEPROSTATA3IDISCUTE
SECIÛSIADOVUTOALLAQUANTITËTOTALEDIGRASSI ALTIPOPARTICOLAREDIGRASSI
SATURI INSATURIOPOLINSATURI ALLECALORIEAPPORTATEDAIGRASSIOAQUALCHE
ALTROFATTOREASSOCIATOALLUSODICIBIRICCHIDIGRASSI6EROSIMILMENTE UNA
QUALCHEIMPORTANZAHAILTIPODIGRASSOCONSUMATO)N)TALIA INFATTI NELLE
REGIONIDELNORD DOVEITUMORIDELLAMAMMELLAEDELCOLON RETTOSONOMOLTO
PIáFREQUENTI SIUSANOSOPRATTUTTOBURROEGRASSISATURIANIMALI MENTRENELLE
REGIONIMERIDIONALIÒDIUSOCOMUNELOLIODOLIVAGRASSIINSATURI )NUNA
SERIEDISTUDIEPIDEMIOLOGICIITALIANISUITUMORIDELLAMAMMELLA ENDOMETRIO
EOVAIO ILRISCHIORELATIVORISPETTOALLEDONNECHERIFERIVANOMINORICONSUMI
DIGRASSIÒRISULTATOSUPERIOREDELPERCONSUMIINTERMEDIEDIOLTREIL
PERCONSUMIELEVATI
0OICHÏUNGRAMMODIGRASSOFORNISCEPIáDELDOPPIODELLECALORIECONTENUTE
INUNGRAMMODIPROTEINEOCARBOIDRATICONTROKCALGRAMMO ÒDIFlCILE
DISTINGUEREGLIEFFETTIDELGRASSOINSÏDAGLIEFFETTIDELLECALORIEDAESSOFORNITE
)NOLTRE ILCONSUMODIGRASSIÒANCHECORRELATOALCONSUMODICARNE
,ADIETAOCCIDENTALEHATIPICAMENTEUNECCESSODIPROTEINE SOPRATTUTTODIORIGINE
ANIMALE3EBBENELACARNECONTENGAPROTEINEDIALTAQUALITË OLTRECHEVITAMINE
EMINERALI ILCONSUMODICARNESOPRATTUTTOCARNIROSSE QUALIMANZO MAIALEE
AGNELLO ÒSTATOMESSOINRAPPORTOCONUNAUMENTODELLINCIDENZADELCARCINOMA
DELCOLONEDELLAPROSTATA)CIBIDIORIGINEANIMALE TUTTAVIA SONOLAPARTEPIá
IMPORTANTEDIGRASSISATURIDELLADIETAPERCUIÒDIFlCILEDIFFERENZIAREILCONTRI
BUTODIQUESTIDAQUELLODIALTRIFATTORIPRESENTINELCIBO0ERESEMPIO ALLORCHÏ
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52 

LEPROTEINESONOCUCINATEATEMPERATURAELEVATA SIFORMANOAMINEETEROCICLICHE
CHESONOSOSTANZEMUTAGENEINGRADODICONTRIBUIREALLAGENESIDEITUMORI
.EL FURESAMOLTOPOPOLARELIPOTESICHEUNASCARSAINTRODUZIONEDIlBRE
CONLADIETARAPPRESENTAVAUNFATTOREIMPORTANTENELFAVORIRELINSORGENZADEL
CANCRODELCOLON0ERlBREINGENERESIINTENDONOICOMPONENTIINDIGERIBILI
DIPRODOTTIDIORIGINEVEGETALE MAILTERMINEPOTREBBEESSEREESTESOANCHEA
VARIESOSTANZE UGUALMENTEINDIGERIBILI DIORIGINEANIMALE#HIMICAMENTE
QUESTESOSTANZESONOMOLTOCOMPLESSEEDESERCITANOAZIONIlSICHEECHIMICHE
MOLTODISPARATE CHERENDONODIFlCILELINDIVIDUAZIONEDIUNPRECISORUOLO
NELLAGENESIDEITUMORI-OLTISTUDICONDOTTISUPOPOLAZIONICHECONSUMAVANO
DIETESIMILIRELATIVAMENTEALCONTENUTODIGRASSI MACONCONTENUTODIlBRE
DIVERSO HANNODATORISULTATICONTRASTANTI4UTTAVIA LOPINIONEPREVALENTEÒ
CHEICIBIRICCHIDIlBREPOSSONOAVEREUNRUOLOPROTETTIVO ANCHESEOGNITIPO
DIlBRAPUÛMODULAREILPROCESSODICANCEROGENESICONMECCANISMIDIVERSI
0ERESEMPIO UNRECENTESTUDIOHAEVIDENZIATOCHEUNSUPPLEMENTODIETETICO
QUOTIDIANODIGDICRUSCAÒSTATOINGRADODIRIDURRESIGNIlCATIVAMENTE
ILNUMERODIPOLIPIADENOMATOSILESIONICHEPOSSONOTRASFORMARSIINCANCRO
COLO RETTALIINSOGGETTICONPOLIPOSIFAMILIARE
5NAVASTALETTERATURASCIENTIlCAESISTESULLERELAZIONITRACONSUMODIFRUTTA
EVERDURAERISCHIODIVARIENEOPLASIE)RISULTATICONCORDANONELLATTRIBUIRE
UNRUOLOPROTETTIVO NEICONFRONTIDELRISCHIODICANCRO ADELEVATICONSUMI
DIFRUTTAEVERDURA)LCONSUMODICAROTEEVEGETALIVERDI ÒPARTICOLARMENTE
PROTETTIVOPERITUMORIDELPOLMONE,ECRUCIFEREPERESEMPIO CAVOLI ELE
CAROTEHANNO ALTRESÖ UNEFFETTOFAVOREVOLENELRIDURREILRISCHIODITUMORI
DELLAPPARATOGASTRO INTESTINALE)LCONSUMODIFRUTTASEMBRAOSTACOLAREPAR
TICOLARMENTELINSORGENZADITUMORIDELCAVOORALE DELLALARINGE DELLESOFAGO
EDELLOSTOMACO#OMPLESSIVAMENTE SIPUÛDIRECHEIMAGGIORICONSUMATORI
DIFRUTTAEVERDURASEMBRANOAVEREUNRISCHIODITUMOREMINOREDICIRCAIL
RISPETTOAISOGGETTICHENECONSUMANOQUANTITËINFERIORI
1UESTAAZIONEBENElCAGENERALEDIFRUTTAEVERDURAAPPAREDELTUTTOCOM
PRENSIBILESESIPENSA COMERICORDATOALLINIZIO CHEINOSTRIPROGENITORI NEL
CORSODIMIGLIAIAEMIGLIAIADIANNI SISONOADATTATIADUNAALIMENTAZIONE
MOLTOVARIACOSTITUITAPREVALENTEMENTEDAPRODOTTIDIORIGINEVEGETALE
!TTUALMENTE NONÒNOTOQUALISIANOICOMPONENTIDIVEGETALIEFRUTTADOTATI
DELMAGGIOREFFETTOPROTETTIVONEICONFRONTIDEITUMORI)NQUESTICIBINA
TURALISONOCONTENUTEPIáDISOSTANZEPOTENZIALMENTEBENElCHE QUALI
VITAMINE MINERALI lBRE CAROTENOIDI mAVONOIDI TERPENI STEROLI INDOLIE
FENOLI4UTTAVIA ITENTATIVIDIISOLARENUTRIENTISPECIlCIEDISOMMINISTRARLIA
DOSIFARMACOLOGICHEPERPREVENIREILCANCROINSOGGETTIARISCHIONONHANNO
lNORA AVUTOSUCCESSO5NESEMPIOTIPICORIGUARDAGLISTUDIRANDOMIZZATI
EFFETTUATICONBETA CAROTENEPERPREVENIREILCANCRODELPOLMONE$UEDIESSI
HANNOEVIDENZIATOUNMAGGIORRISCHIODISVILUPPAREUNCANCRODELPOLMONE
NEIFUMATORICHEASSUMONOALTEDOSIDIBETA CAROTENERISPETTOAQUELLICHE
ASSUMONOUNPLACEBO#IÛPUÛSIGNIlCARECHEUNSINGOLONUTRIENTESVOLGELA
SUAAZIONEINARMONIACONGLIALTRIPRESENTINEICIBIECHELASSUNZIONEDIUNO
DIESSIINDOSIELEVATEPUÛ DICONSEGUENZA ESSEREPERICOLOSA0ERTANTO lNO
ACHENONSIAVRANNOINFORMAZIONIPIáDETTAGLIATESUISINGOLICOMPONENTIDEL
CIBO ÒOPPORTUNOCONSUMAREVARITIPIDIVEGETALIEFRUTTAINFORMEDIVERSE
FRESCHI CONGELATI CONSERVATIINSCATOLA SECCHIECOMESUCCHI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,AFRUTTAELAVERDURACOSTITUISCONOUNIMPORTANTEVEICOLODIVITAMINE'E
NERALMENTE UNSUPPLEMENTODIVITAMINEVIENEPERCEPITOCOMEUNFATTORE
IMPORTANTENELLAPREVENZIONEENELLATERAPIADIVARIEMALATTIE COMPRESOIL
CANCRO,ASSUNZIONEQUOTIDIANADIVITAMINEAPPAREPOCOCOSTOSA SEMPLICE
RELATIVAMENTEPRIVADIEFFETTICOLLATERALIENONNECESSITADIPRESCRIZIONEMEDICA
)NOLTRE ÒDIFFUSALOPINIONECHEQUESTESOSTANZEPOSSONOCONTRASTAREGLIEFFETTI
AVVERSIDELLADIETAODELLEABITUDINIDIVITACHEÒPIáDIFlCILEMODIlCARE,E
VITAMINESONOCERTAMENTEINDISPENSABILINELLADIETA MABISOGNARICORDARE
CHELEMAGGIORIORGANIZZAZIONISCIENTIlCHESOTTOLINEANOLIMPORTANZADI
PROVVEDEREADUNAPPROPRIATOAPPORTOVITAMINICOATTRAVERSOILCONSUMODI
CIBIRICCHIDIVITAMINE PIUTTOSTOCHECONLUSODIPRODOTTIDELCOMMERCIO
0ERTANTO LASSUNZIONESUPPLEMENTAREDIVITAMINENONÒNECESSARIASELALI
MENTAZIONEÒCORRETTA
)LRUOLODELLAVITAMINA!NELLACRESCITAENELLOSVILUPPONORMALEDITESSUTI
EPITELIALIÒNOTODAMOLTIDECENNI$IRECENTE MOLTISTUDIHANNOSUGGERITO
CHEILCONSUMODICIBIRICCHIDIVITAMINA!LATTE VEGETALIVERDI HAUNEFFETTO
PROTETTIVOSULLINSORGENZADEITUMORI4UTTAVIA NONÒANCORACHIAROSEUN
SUPPLEMENTODITALEVITAMINANELLADIETACONFERISCAUNULTERIOREPROTEZIONE
,OSTESSOSIPUÛDIREPERLEVITAMINE$ %EPERLACIDOFOLICO.ELLULTIMO
DECENNIO MOLTEPUBBLICAZIONIHANNORIGUARDATOILRUOLODELLAVITAMINA#
NELLETIOLOGIADELCANCRO!LCUNEHANNOSOTTOLINEATOLACAPACITËDELLAVITAMINA
DIINIBIRELAFORMAZIONEDINITROSAMINE IMPLICATENELLAGENESIDELCANCRODELLO
STOMACO)NVERITË NONESISTONOPROVECERTECHEUNCONSUMODIVITAMINA
#SUPERIOREAQUELLOCHEPUÛESSEREOTTENUTOCONUNADIETABENBILANCIATA
CONTENENTEFRUTTAFRESCAEVEGETALISIAUTILENELLAPREVENZIONEENELLATERAPIA
DELCANCRO
!NCHEIMINERALISONOELEMENTIESSENZIALIDELLADIETA1UELLINECESSARIIN
GRANDIQUANTITËCALCIO FOSFORO MAGNESIO SONOCHIAMATIMACROELEMENTI
!LTRISONONECESSARIINTRACCEZINCO SELENIO mUORO FERRO RAME IODIO MAN
GANESE MOLIBDENO ESONODETTIMICROELEMENTI)LLORORUOLONELPROCESSODI
CANCEROGENESINONÒNOTO PERCUISPECIlCHERACCOMANDAZIONIPERUNASSUN
ZIONESUPPLEMENTAREDOVREBBEROESSEREEVITATE2ECENTISTUDISUGGERISCONO
CHEILCALCIOPUÛAVEREUNRUOLOPROTETTIVONELLATRASFORMAZIONENEOPLASTICA
DELLEPITELIODELCOLON!LTRISTUDIHANNORIPORTATOCONCENTRAZIONIEMATICHE
DISELENIOPIáBASSENEIPAZIENTICONCANCRO MAGLOBALMENTELEEVIDENZE
SEMBRANOINCONSISTENTI
#OMPLESSIVAMENTE LADIETAÒDIFlCILMENTESTANDARDIZZABILE3IPOSSONOAVERE
VARIAZIONITRALEDIVERSECLASSISOCIALIEPOSSONOCONESSAINTERFERIRETABACCO
EALCOL5NELEVATOCONSUMODIALCOLÒPIáFREQUENTENELLECLASSISOCIALIINFE
RIORIECONTRIBUISCEALLAPPORTOCALORICOGLOBALEPERCHÏESSOSTESSOFORNISCE
CALORIE
3EBBENELALCOLDIPERSÏNONSIACANCEROGENONELLANIMALEDAESPERIMENTO
ESISTONOVARISTUDIEPIDEMIOLOGICIEVIDENZIANTICHEILCONSUMODIBEVANDE
ALCOLICHEAUMENTAILRISCHIODITUMORIDELLACAVITËORALE DELLAFARINGE DELLA
LARINGEEDELLESOFAGO5NACONSIDERAZIONEIMPORTANTEÒCHEILRISCHIODITUMO
RIDELLEPRIMEVIEAEREO DIGESTIVEAUMENTANOTEVOLMENTEALLORCHÏALLALCOLSI
ASSOCIAILFUMO)NREALTË LALCOLNONPOTENZIASOLTANTOLEFFETTOCANCEROGENO
DELFUMO MAANCHEQUELLODIALTRIAGENTICANCEROGENICHEAGISCONOSULLE
PRIMEVIEAEREO DIGESTIVEECHESONOCONTENUTINELLADIETA)LRISCHIOÒSOPRAT
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52 

TUTTODOVUTOALCONTENUTODIETANOLOEDAUMENTACONLAUMENTAREDIQUESTO
0ERTANTO SEBBENELEBEVANDEALCOLICHEhFORTIvSIANOQUELLEMAGGIORMENTE
INCRIMINATE LEDIFFERENZETRAIVARITIPIDIBEVANDETENDONOASCOMPARIRE
ALLORCHÏSICONSIDERANOQUANTITËSIMILIDIALCOL
!PPAREEVIDENTE PERTANTO CHETREDEIPRINCIPALIDETERMINANTIDELRISCHIO
DICANCROFUMODISIGARETTA ALCOOL LIVELLOSOCIO ECONOMICO RISULTANO
STRETTAMENTECORRELATIALLEABITUDINIDIETETICHEEPOSSONO QUINDI MODIlCARE
LASSOCIAZIONETRADIETAECANCRO!PPARE ANCHE EVIDENTECOMELACOMPLES
SITËDELLEINTER RELAZIONITRAIVARIFATTORIESAMINATIRENDADIFlCILE SENON
ADDIRITTURAIMPOSSIBILE LIDENTIlCAZIONEDIUNASPECIlCADIETAANTI CANCRO
4UTTAVIA SULLABASEDIQUANTOSOPRARIPORTATO ALCUNELINEE GUIDAPOSSONO
ESSERETRACCIATE5NADIETAARISCHIOPERTUMORIÒQUELLACHEOGGIVIENETEN
DENZIALMENTESEGUITANEIPAESINORDEUROPEIENORDAMERICANI$ICONSUMO
ECCESSIVODICARNE DIGRASSIANIMALIDIRETTAMENTEINTRODOTTICONGLIALIMENTI
OUTILIZZATIPERLACOTTURA EDIDOLCI UNITAMENTEADUNELEVATOUSODIALCOLICI
ESUPERALCOLOCI ÒPREVALENTEMENTECOSTITUITALALIMENTAZIONEDEIPAESICHEI
MEDIACIPROPONGONOCOMEIPIáAVANZATI1UESTOMODELLOALIMENTARE ANCHE
SEERRATO CIVIENEOGGIPROPOSTO SIAPUREINDIRETTAMENTE INMANIERACOSÖFORTE
EPERSUASIVACHERISCHIAMODIMODIlCARELANOSTRAALIMENTAZIONETRADIZIONALE
ATTUALMENTERICONOSCIUTACOMEQUELLAPIáEFlCACEPERCONTRASTAREITUMORI
LALIMENTAZIONEMEDITERRANEA
)LCONCETTODIDIETAMEDITERRANEANONÒNUOVO'IËNEL86))SECOLO 'IACOMO
#ASTELVETROPUBBLICÛUNLIBROCHEDESCRIVEVAITRATTISALIENTIDELLALIMENTAZIONE
ITALIANA RICCADIFRUTTAEVERDURA ALIMENTICHEVENIVANOCONSUMATIPOCHISSIMO
IN)NGHILTERRA PAESEDOVESIERARIFUGIATOPERCHÏPERSEGUITATODALLA3ANTA
)NQUISIZIONE$OPOAVERVISSUTOPERALCUNIANNIIN)NGHILTERRA #ASTELVETRO
CERCÛDICONVINCEREGLIINGLESIAMODIlCARELEPROPRIEABITUDINIALIMENTARI
PERCHÏPOCOSALUTARIEPOCOGRADEVOLIDALPUNTODIVISTAORGANOLETTICO EDI
ADOTTAREILREGIMEALIMENTARETIPICOITALIANO RICCODIALIMENTIVEGETALIEDI
PRELIBATEZZECULINARIE
-OLTOPIáRECENTEMENTELADIETAMEDITERRANEAÒSTATAUTILIZZATACOMEMODELLO
PERSTABILIREUNREGIMEALIMENTARECHEPOTESSEPREVENIRELEPIáIMPORTANTI
MALATTIECRONICO DEGENERATIVE DALLEMALATTIECARDIOVASCOLARIAITUMORI.EL
 LA#ONFERENZA)NTERNAZIONALEDI"OSTONSULLE$IETEDEL-EDITERRANEO
AVEVAEVIDENZIATOALCUNECARATTERISTICHECOMUNIDEGLIABITANTIDELBACINODEL
MEDITERRANEOLASPETTATIVADIVITA CHEERAUNADELLEPIáALTEALMONDOELA
BASSAINCIDENZADIALCUNEPATOLOGIECRONICHE COMEMALATTIECARDIOVASCOLARI
EDALCUNITUMORI
,ADIETAMEDITERRANEA COSÖCOMEERASTATARILEVATA ERACARATTERIZZATADAA
CONSUMOABBONDANTEDIALIMENTIDIORIGINEVEGETALEFRUTTA VERDURA LEGUMI
CEREALIEDERIVATI PATATE NOCIESEMI B UTILIZZODIOLIODIOLIVACOMECONDI
MENTOEDIALIMENTIDERIVATIDALLATTEYOGURT FORMAGGIFRESCHI C CONSUMO
MODERATODIPESCE POLLAMEEUOVAD CONSUMOSALTUARIODICARNEROSSAE
CONSUMOMODERATODIVINODURANTEIPASTI
!TTUALMENTE IRISULTATIDEIPIáIMPORTANTISTUDIDIEPIDEMIOLOGIANUTRI
ZIONALE NONSOLOIN)TALIA HANNOEVIDENZIATOCOMEQUESTOSTILEDIVITA
ALIMENTARERISPECCHILAMAGGIORPARTEDELLEINDICAZIONINUTRIZIONALINEL
CAMPODELLAPREVENZIONEDELLEMALATTIECRONICO DEGENERATIVE SOPRATTUTTO
DEITUMORI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,ACARATTERISTICATIPICADIQUESTADIETAÒILBASSOCONTENUTOCALORICODETERMINATO
DALLASSUNZIONEPREVALENTEDIALIMENTIPOVERIDICALORIEFRUTTAEVERDURA AL
POSTODIALIMENTIRICCHIDICALORIE
3ECONDOILMODELLOALIMENTAREMEDITERRANEO ALLABASEDELLALIMENTAZIONEDI
UNINDIVIDUOSANODOVREBBEROESSEREGLIALIMENTIAPPARTENENTIALLACATEGORIADEI
CEREALIELORODERIVATIPANEEPASTA DAIQUALIDEVEPROVENIRELAQUOTAMAGGIORE
DELLAPPORTOCALORICOGIORNALIERO)CEREALICONTENGONOVITAMINE SOPRATTUTTODEL
GRUPPO" lBREESALIMINERALI!CCANTOAICEREALIPOSSIAMOCOLLOCAREGLIALTRI
ALIMENTIDIORIGINEVEGETALE QUALIFRUTTAEVERDURA)LLOROAPPORTOCALORICOE
PROTEICO CONLECCEZIONEDEILEGUMI ÒPERÛSCARSOENONCONSENTEDIDElNIRE
COMPLETAUNALIMENTAZIONEABASEDISOLICEREALI SOPRATTUTTONELPERIODODELLA
CRESCITAµNECESSARIO QUINDI LAPPORTODIPROTEINEFORNITEDAIPRODOTTIDIORIGINE
ANIMALE,ASOSTITUZIONETOTALEDELLACARNENONÒUNBUONCONSIGLIONUTRIZIONALE
SPECIENELCASODIPERIODIPARTICOLARICOMELACCRESCIMENTO,ACARNEROSSA
PERÛ DOVREBBEINGRANPARTEESSERESOSTITUITACONCARNIBIANCHEECONALTRITIPI
DIALIMENTIPROTEICI SPECIEILPESCEMAANCHELEUOVAEILATTICINI
,ACORRETTAALIMENTAZIONEMEDITERRANEACOMPRENDE PERCIÛ UNAVARIETËDI
ALIMENTIMOLTOAMPIA%LIMINARETOTALMENTEUNAOLALTRADELLECATEGORIEALI
MENTARI ADECCEZIONEDELLEBEVANDEALCOLICHE NONÒUNAINDICAZIONECORRETTA
ANZIPUÛESSEREDISEDUCATIVANEICONFRONTIDELLEGENERAZIONIPIáGIOVANI
,EINDICAZIONIGENERALICHESIPOSSONORICAVARESONOPERCIÛMOLTOSEMPLICI
EFACILMENTERIASSUMIBILI.ELLADIETADITUTTIIGIORNIÒPREFERIBILECOMPAIANO
PREVALENTEMENTECEREALI FRUTTAEVERDURAFRESCHI ASSOCIATIADUNCONSUMO
MODERATODIALIMENTIDIORIGINEANIMALE5NAPARTICOLAREATTENZIONEVAPOSTA
NELLASCELTADEIGRASSIUTILIZZATICOMECONDIMENTO.ELLAMAGGIORPARTEDEGLI
STUDI INFATTI SEGNODISTINTIVODIUNACORRETTAALIMENTAZIONEÒLUSODELLOLIO
DIOLIVAALPOSTODEIGRASSIDIORIGINEANIMALE'LISTUDICOMPIUTIIN'RECIA
IN3PAGNAEIN)TALIAHANNOCONFERMATOILRUOLOFAVOREVOLESVOLTODAIGRASSI
DIORIGINEVEGETALENELLAPREVENZIONEDELTUMOREDELLAMAMMELLA
,OLIODOLIVA OLTREAFORNIREQUANTITËELEVATEDIVITAMINE!ED% ÒFONTEDI
SOSTANZEANTIOSSIDANTIE QUINDI DETOSSIlCANTI)NOLTRE NELLALIMENTAZIONE
DITIPOMEDITERRANEO ILCONSUMODIOLIODOLIVASIASSOCIAALCONSUMODI
VERDURECOTTEECRUDECHERAPPRESENTANO ALOROVOLTA UNFATTOREDIPROTEZIONE
PERVIARIENEOPLASIE QUALIITUMORIDELCOLON RETTO DELLAMAMMELLAEDELLE
PRIMEVIEAEREO DIGESTIVE
$ATIEPIDEMIOLOGICIITALIANISUGGERISCONOCOMPLESSIVAMENTECHELASSOCIAZIO
NEPROTETTIVADIFRUTTAEVERDURAPERITUMORIDELLAMAMMELLAEDELLAPPARATO
DIGERENTEPOTREBBEESSEREULTERIORMENTEAUMENTATASERENDESSIMOCONQUALCHE
VEGETALEINPIáLANOSTRADIETAMENOIPERCALORICA COSACHEATTUALMENTEAVVIENE
PERLAQUANTITËECCESSIVADIPANEEPASTADANOICONSUMATA,ADIMINUZIONE
DELLAPPORTOCALORICOPUÛESSEREOTTENUTASOSTITUENDOUNAOPIáPORZIONIDI
PASTASETTIMANALICONALTRETTANTEPORZIONIDIVERDURA RAGGIUNGENDOCOSÖIL
DUPLICESCOPODIABBASSARELINTROITOCALORICOEDAUMENTARELASSUNZIONEDI
VITAMINE lBREESOSTANZEANTIOSSIDANTI
))) #HEMIOPREVENZIONE)POTENZIALIAGENTICONATTIVITËCHEMIOPREVENTIVASONOMOLTO
NUMEROSIEGIËOGGETTODISTUDIOSONOSTATISOPRATTUTTORETINOIDIACIDO CIS
RETINOICO FENRETINIDE ANTIOSSIDANTIVITAMINA% ACIDOASCORBICO E CAROTENE
. ACETIL CISTEINA SOSTANZEORMONALITAMOXIFENE RALOXIFENE lNASTERIDE INIBITORI
DELLAROMATASI ANTI INlAMMATORINONSTEROIDEI&!.3 TRADIZIONALIASPIRINA
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52 

SULINDAC EINIBITORIDELLACICLOOSSIGENASI#/8 3ARANNOQUICONSIDERATISOLO


GLIULTIMIDUEGRUPPI ESSENDOGLIALTRIRIPORTATIALTROVENELLIBRO
.UMEROSISTUDIEPIDEMIOLOGICIHANNOEVIDENZIATOCHELUSODIASPIRINAOALTRI
&!.3 TRADIZIONALI DETERMINA UNA RIDUZIONE DEL   DEL RISCHIO DI POLIPI
ADENOMATOSIECARCINOMIDELCOLON RETTORISPETTOAISOGGETTICHENONFANNOUSODI
QUESTIFARMACI ILCUIMECCANISMODAZIONEÒQUELLODIINIBIRELE#/8 ENZIMICHE
CATALIZZANOLASINTESIDELLEPROSTAGLANDINE0' DALLACIDOARACHIDONICO,ACIDO
ARACHIDONICOÒUNACIDOGRASSOPOLINSATUROAATOMIDICARBONIORINVENIBILE
PRESSOCHÏESCLUSIVAMENTECOMEESTEREDEIFOSFOLIPIDIDELLAMEMBRANA0ERTANTO
LAPRIMATAPPADELLASINTESIDELLE0'ÒLIDROLISIDEIFOSFOLIPIDIPERPRODURREACIDO
ARACHIDONICOLIBEROINUNAREAZIONECATALIZZATADALLAFOSFOLIPASI!&IG ,A
TAPPASUCCESSIVAÒCATABOLIZZATADA#/8CHEINSERISCONOOSSIGENOOSSIDAZIONE
MOLECOLARENELLACIDOARACHIDONICO PRODUCENDOUNCOMPOSTOINSTABILE 0''
CONVERTITOIN0'(DALLATTIVITËPEROSSIDASICAPEROSSIDAZIONE DELLE#/8 ES
SENDOQUESTIENZIMIBIFUNZIONALI0'(ÒILPRECURSORECOMUNEDITUTTIGLIALTRI
DERIVATIDELLACIDOARACHIDONICO COMPLESSIVAMENTEDENOMINATIPROSTANOIDI QUALI
0' TROMBOXANIEPROSTACICLINE,ASINTESIDEISINGOLIPROSTANOIDIÒCATALIZZATA
DASINTETASISPECIlCHE LACUIESPRESSIONEVARIANEIDIVERSITIPIDICELLULE
,E CELLULE CONTENGONO GENI DISTINTI CHE CODIlCANO LE DUE ISOFORME DI #/8
#/8 E#/8 4ABELLA SITUATIRISPETTIVAMENTESUICROMOSOMIE
,M2.!DI#/8 ÒINSTABILE COMEÒTIPICODEIGENICOINVOLTINELLERISPOSTE
PRECOCI#/8 CONTIENEUN4!4!BOX ASSENTENELGENE#/8  FATTOTIPICODEI

&IG3INTESIDELLEPROSTAGLANDINE#/8 CICLOOSSIGENASI0' PROSTAGLANDINE48! TROMBOXANE!


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4ABELLA#ONFRONTOTRALECARATTERISTICHEDI#/8 E#/8 
#ARATTERISTICA #/8  #/8 
2EGOLAZIONE #OSTITUTIVA )NDUCIBILE
2ANGEDIESPRESSIONE 0UÛAUMENTAREDI VOLTE 0UÛAUMENTAREDI VOLTE
$IMENSIONIDELLAPROTEINA 3INGOLA K$ $OPPIA K$EK$
$IMENSIONIDELGENE KB KB
#ROMOSOMA  
$IMENSIONIDELLM2.! KB KB
3EDE 2ETICOLOENDOPLASMATICO MEM 2ETICOLOENDOPLASMATICO MEMBRANA
BRANANUCLEARE NUCLEARE
3TIMOLI &ISIOLOGICI #ITOCHINE FATTORIDICRESCITA ONCOGENI
PROMOTORI
%SPRESSIONE 0IASTRINE STOMACO RENE COLON -ACROFAGIATTIVATI LEUCOCITI CELLULE
VARIALTRITESSUTI SINOVIALI DURANTE LINFIAMMAZIONE
CERVELLO RENE CELLULENEOPLASTICHE

GENIHOUSEKEEPING)NOLTRE ILGENE#/8 CONTIENENUMEROSICIS ACTINGELEMENTS


QUALI.&K" .& ),E#2% IMPORTANTIPERLESPRESSIONEDELGENE
#/8 ÒESPRESSOCOSTITUTIVAMENTENELLAMAGGIORPARTEDEITESSUTIEDÒRESPON
SABILEDELLAPRODUZIONEDI0'CHEMEDIANOFUNZIONIlSIOLOGICHE QUALIILMANTE
NIMENTODELLINTEGRITËDELLAMUCOSAGASTRICAELAREGOLAZIONEDELmUSSOEMATICO
RENALE#/8  INVECE NONÒEVIDENZIABILENELLAMAGGIORPARTEDEITESSUTINORMALI
EDÒINDOTTODACITOCHINE FATTORIDICRESCITA ONCOGENIEPROMOTORI%SSA PERTANTO
ÒESPRESSAPERSINTETIZZARE0'NEITESSUTISEDEDIUNPROCESSOINlAMMATORIOO
NEOPLASTICO
5NAIPERESPRESSIONEDI#/8 ÒSTATAEVIDENZIATAINVARIELESIONIPRENEOPLASTI
CHEENEOPLASTICHEEDESISTONONUMEROSIDATIEVIDENZIANTICHEÒIMPLICATANEL
PROCESSODICANCEROGENESIATTRAVERSOLINIBIZIONEDELLAPOPTOSI LAPROMOZIONE
DELLANGIOGENESI E LIMMUNOSOPPRESSIONE 0OICHÏ I &!.3 TRADIZIONALI SONO
INIBITORISIADI#/8 CHEDI#/8  SICOMPRENDECOMEGLIEFFETTICOLLATERALI
PERES ULCEREGASTRICHE CORRELATIALLOROUSOSIANOFONDAMENTALMENTEDOVUTI
ALLINIBIZIONE DELLATTIVITË DI #/8  DEPUTATA AL MANTENIMENTO DELLINTEGRITË
DELLAMUCOSAGASTRICA#IÛHAINDOTTOARICERCAREINIBITORISELETTIVIDI#/8 PER
AVERECOMPOSTICONUNPROlLOTOSSICOLOGICOPIáFAVOREVOLEDAPOTERUSARECON
SICUREZZAPERLUNGHIPERIODIDITEMPOANCHEINCAMPOONCOLOGICO
'LIINIBITORISELETTIVIDI#/8 PERES CELECOXIB SISONODIMOSTRATIINGRADO
DIRIDURRELAFORMAZIONEDITUMORINELLANIMALEDAESPERIMENTOEDIPOSSEDERE
ANCHEUNEFFETTOSULLAPROLIFERAZIONEDICELLULEFRANCAMENTENEOPLASTICHE)NQUESTO
CASO TUTTAVIA PIáCHERIDURRELEDIMENSIONIDELTUMORE NERALLENTANOLAVELOCITË
DICRESCITA3E PERTANTO SONOIMPIEGATIASCOPOTERAPEUTICO ILLOROUSOMIGLIORE
DOVREBBEESSEREINCOMBINAZIONEALLATERAPIASTANDARD
!TTUALMENTE ILCELECOXIBÒSTATOAPPROVATODALL&$!PERRIDURREILNUMERODI
POLIPIADENOMATOSICOLORETTALIINPAZIENTICON&!0 MAGLIINIBITORISELETTIVIDI
#/8 SONOOGGETTODISTUDIO SIAASCOPOPREVENTIVOCHETERAPEUTICO INVARI
TUMORI QUALICARCINOMADELCOLON RETTO DELLAMAMMELLA DELPOLMONE DELDI
STRETTOCERVICO CEFALICOEMELANOMA
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52 

4ABELLA2ACCOMANDAZIONIDELL!MERICAN#ANCER3OCIETYPERLADIAGNOSIPRECOCEDICANCROINSOGGETTI
ASINTOMATICIARISCHIOMEDIO

3EDEDEL 0OPOLAZIONE 4ESTOPROCEDURA &REQUENZA


TUMORE
-AMMELLA $ONNE !UTOESAMEDELSENO -ENSILMENTE INIZIANDOALLETËDIANNI
ETË %SAMECLINICODELLAMAM /GNIANNI ETË ANNUALMENTE INI
MELLA ZIANDOALLETËDIANNI
-AMMOGRAlA !NNUALMENTE INIZIANDOALLETËDIANNI
#ERVICE $ONNE 0AP TEST ,OSCREENINGDOVREBBEINIZIARECIRCAANNI
UTERINA DOPOLINIZIODELLEMESTRUAZIONI MANON
DOPOIANNIDIETË)L0AP TESTVAESEGUITO
ANNUALMENTE
$AIANNIINPOI DOPOESAMIANNUALI
CONSECUTIVINORMALI IL0AP TESTPUÛESSERE
ESEGUITOOGNI ANNI$AIANNIINPOI
LEDONNECONOPIá0AP TESTNORMALIE
NESSUN0AP TESTANORMALENEGLIULTIMI
ANNIELEDONNESOTTOPOSTEADISTERECTOMIA
TOTALE POSSONOSCEGLIEREDINONCONTINUARE
PIá LO SCREENING PER IL CARCINOMA DELLA
CERVICEUTERINA
#OLON 5OMINIE 2ICERCADELSANGUEOCCULTO !NNUALMENTE INIZIANDOALLETËDIANNI
RETTO DONNE ETË NELLEFECI
 OPPURE
2ETTOSIGMOIDOSCOPIA /GNIANNI INIZIANDOALLETËDIANNI
OPPURE
2ICERCADELSANGUEOCCULTO ,ARICERCAANNUALEDELSANGUEOCCULTONEL
NELLEFECI LEFECIINSIEMEALLARETTOSIGMOIDOSCOPIA
ERETTOSIGMOIDOSCOPIA OGNIANNI INIZIANDOALLETËDIANNI Ò
PREFERIBILEADOGNUNADELLEDUEPROCEDURE
USATADASOLA
OPPURE
#LISMA OPACO CON DOPPIO /GNIANNI INIZIANDOALLETËDIANNI
MEZZODICONTRASTO
OPPURE
#OLONSCOPIA /GNIANNI INIZIANDOALLETËDIANNI
0ROSTATA 5OMINI ETË %SPLORAZIONERETTALEE03! !NNUALMENTE INIZIANDOALLETËDIANNI
 NEI CASI IN CUI LASPETTATIVA DI VITA Ò DI
ALMENOANNI
#HECKUP 5OMINIE )NOCCASIONEDIPERIODICICONTROLLIMEDICI
PERTUMORI DONNE IL CHECKUP DOVREBBE COMPRENDERE UNA
ETË VISITAMEDICAORIENTATAVERSOLARICERCADI
TUMORIDELLACAVITËORALE DELLATIROIDE DEI
LINFONODI DELLEOVAIE DEITESTICOLIEDELLA
CUTE NONCHÏRACCOMANDAZIONISUTABACCO
ESPOSIZIONESOLARE DIETA FATTORIDIRISCHIO
PRATICHESESSUALIEDESPOSIZIONEAFATTORI
AMBIENTALIEDOCCUPAZIONALI

)6 3CREENING'LIINTERVENTIDISCREENINGRIGUARDANOSOGGETTIASINTOMATICIE COM


PLESSIVAMENTE DOVREBBEROPOSSEDEREISEGUENTIREQUISITIPERPOTERAFFERMARECHE
SONODIREALEUTILITËA DEVEESSEREDISPONIBILEUNTESTINGRADODIFARDIAGNOSTICARE
UNTUMOREPIáPRECOCEMENTERISPETTOAGLIESAMIDIROUTINEB DEVONOESISTERE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUFlCIENTIDATICHEDIMOSTRINOCHEILTRATTAMENTODELLANEOPLASIAADUNOSTADIO
PIáPRECOCESITRADUCEINUNMIGLIORAMENTODELLEVOLUZIONEC DEVEESSERCILEVI
DENZADIUNBENElCIOGLOBALEPERLASALUTE.ONSEMPREQUESTIREQUISITISONO
ADEGUATAMENTESODDISFATTI0ERALCUNITEST ESISTONOORMAISUFlCIENTIEVIDENZEPER
CONSIGLIARNELUSOROUTINARIOPERES MAMMOGRAlA 0ERALTRI INVECE ESISTONO
EVIDENZEPERSCONSIGLIARNELUSOPERES 2XTORACEPERLADIAGNOSIPRECOCEDI
CANCRODELPOLMONE 
'LIINTERVENTIDISCREENINGSONOATTUALMENTELIMITATIAPOCHENEOPLASIEMAMMELLA
CERVICEUTERINA COLON RETTO PROSTATA CUTE CHE PERÛ NELLOROINSIEMERAPPRESEN
TANOUNELEVATAPERCENTUALEDEITUMORIRISCONTRABILINELLAPOPOLAZIONESIINVITAIL
LETTOREACONSULTAREICAPITOLIDELLIBRODEDICATIALLESINGOLENEOPLASIEELENCATE 
,!MERICAN#ANCER3OCIETYPUBBLICA ALLINIZIODIOGNIANNO LERACCOMANDAZIONI
AGGIORNATERELATIVEALLEMISUREPREVENTIVEUTILIPEREVIDENZIAREPRECOCEMENTELA
PRESENZADELLENEOPLASIEOGGETTODISCREENING4ABELLA 
-OLTEASPETTATIVESONORIPOSTENELLADIAGNOSIMOLECOLAREDICANCROINPROCEDUREDI
SCREENING MAATTUALMENTENONESISTONOANCORADATIASUFlCIENZAPERCONSIGLIARNE
LUSONELLAPRATICAQUOTIDIANA

"IBLIOGRAlA

'REENWALD0#ANCERPREVENTIONCLINICALTRIAS*#LIN/NCOL  
-C#ASKILL 3TEVENS7 (AWK%4 &LYNN0* ETAL.ATIONAL#ANCER)NSTITUTE SUPPORTERCANCERCHEMOPRE
VENTIONRESEARCHCOMINGOFAGE*#LIN/NCOL  
$ANNENBERG!* !LTORKI.+ "OYLE*/ ETAL#YCLO OXIGENASEAPHARMACOLOGICALTARGETFORTHEPRE
VENTIONOFCANCER,ANCET/NCOL  
$AVIES' -ARTIN,! 3ACKS. ETAL#YCLOOXYGENASE #/8  AROMATASEANDBREASTCANCERAPOSSIBLE
ROLEFOR#/8 INHIBITORSINBREASTCANCERCHEMOPREVENTION!NN/NCOL  

,EVIN" "ROOKS$ 3MITH2! ETAL%MERGINGTECHNOLOGIESINSCREENINGFORCOLORECTALCANCER#!#ANCER
*#LIN  
3MITH2! #OKKINIDES6 %YRE(*!MERICANCANCERSOCIETYGUIDELINESFOREARLYDETECTIONOFCANCER#!
#ANCER*#LIN  
3OME4RADITIONAL(ERBAL-EDICINES 3OME-YCOTOXINS .APHTHALENEAND3TYRENE)!2#-ONOGRAPHSON
THE%VALUATIONOF#ARCINOGENIC2ISKSTO(UMAN VOLUME ,YON )!2#0RESS 
6AINIO( "IANCHINI&EDS &RUITAND6EGETABLES)!2#(ANDBOOKSOF#ANCER0REVENTION VOLUME
,YON )!2#0RESS 
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52 

£{
>À>ÌÌiÀˆââ>∜˜iʓœÀvœœ}ˆV>ÊiÊ
“œiVœ>ÀiÊ`iÊV>˜VÀœ
i˜iÀœÃœÊ iۈ>VµÕ>]ʏœÀˆ>Ê iÀÌ>VV>]ʈœÛ>˜˜>Ê
ˆ«œˆ˜ˆ]Ê
…ˆ>À>Ê>ââ>˜Ìˆ]Ê
˜Ìœ˜ˆœÊ°Ê >VV>À>̜Ê

.EGLIULTIMIANNI LECONOSCENZEOTTENUTEDAGLISTUDIDIBIOLOGIAMOLECOLAREHANNOCO
MINCIATOADESSEREUTILIZZATENELLAATTIVITËQUOTIDIANA DANDOLUOGOALLANASCITA ORMAI
ACCETTATADATUTTI DELLAMEDICINAMOLECOLARE
0ERQUANTORIGUARDALONCOLOGIA LABIOLOGIAMOLECOLARENEPERVADETUTTIISETTORI ANZIHA
CONTRIBUITOINMODOSOSTANZIALEALLOROSVILUPPOLAA IDENTIlCAZIONEDISOGGETTIARISCHIO
DIMALATTIAPRINCIPALMENTEILRISCHIOEREDITARIO B DIAGNOSIPRECOCEDINEOPLASIAC
CARATTERIZZAZIONEMOLECOLAREDEITUMORID RICERCADICELLULENEOPLASTICHENEILINFONODI
NELMIDOLLOOSSEOENELSANGUEE SCELTADIFARMACIPERhBERSAGLIMOLECOLARIvF PREDI
ZIONEDELLARISPOSTAALLATERAPIANELSINGOLOPAZIENTE
)MPORTANTISONOIMUTAMENTIAIQUALIÒANDATAESTAANDANDO INCONTROANCHELANATOMIA
PATOLOGICA/RMAIPATOLOGIAMOLECOLAREEDIAGNOSTICAMOLECOLARESONOTERMINICONSO
LIDATI$ELTUTTOSTERILISONOLEDISCUSSIONICHECONTRAPPONGONOMORFOLOGIAEBIOLOGIA
MOLECOLARE 1UALUNQUE APPROCCIO Ò GIUSTIlCATO QUANDO DË UN APPORTO RILEVANTE ALLA
RISOLUZIONEDIUNPROBLEMAE COMUNQUE ILSEMPLICESTUDIODELLASTRUTTURADICELLULEE
TESSUTIANCORARAPPRESENTAUNUTILISSIMOESEMPLICEMEZZODIDIAGNOSI$ALTRAPARTE LA
BIOLOGIAMOLECOLAREAPREALLANATOMOPATOLOGOCAMPICHElNOAPOCOTEMPOFAGLIERANO
PRECLUSI COMEILPOTERFORNIREINFORMAZIONIPROGNOSTICHEETERAPEUTICHEDIUTILITËNON
GENERICA MAPERILSINGOLOPAZIENTE
,APPROCCIOBIO MORFOLOGICOINIZIÛCIRCAANNIFACONLINTRODUZIONEDELLAIMMUNOISTO
CHIMICA CAPACEDIFORNIREDATISULLAESPRESSIONEDISPECIlCHEPROTEINE,AMODERNABIO
LOGIAMOLECOLARESPOSTALACCENTOSEMPREPIáSULhBIOv1UESTOCAPITOLOSILIMITAAFORNIRE
INFORMAZIONIMETODOLOGICHEETECNICHESULLATTUALEAPPROCCIODELLANATOMIAPATOLOGICA
ALLOSTUDIODELLENEOPLASIE SUENTRAMBIIVERSANTI SIAMORFOLOGICOCHEBIOLOGICO

-ORFOLOGIA
) )LMATERIALEANATOMO PATOLOGICO4ESSUTIECELLULERAPPRESENTANOLOGGETTODELLO
STUDIO.ONOSTANTESIANOENTRAMBIUTILISTRUMENTIPERGIUNGEREADUNGIUDIZIODIA
GNOSTICOINSENSOLATO ÒCOMUNEDISTINGUERELANATOMIAPATOLOGICAINDUESETTORI
SULLABASEDIALCUNECARATTERISTICHEMETODOLOGICHEECONCETTUALILISTOPATOLOGIA
ELACITOPATOLOGIA
! )STOPATOLOGIA)CAMPIONIPRELEVATIASCOPODIAGNOSTICOPOSSONOCONSISTERE
INBIOPSIEEDINPEZZICHIRURGICIDIVARIADIMENSIONE,ABIOPSIAPERMETTEDI
PORRELADIAGNOSIISTOPATOLOGICACHIARENDOUNAPATOLOGIADIINTERPRETAZIONE
NONUNIVOCA3ONOSOLITAMENTEPICCOLIFRAMMENTI DIFORMACILINDRICANELCASO
DIAGO BIOPSIE ERAPPRESENTANOSOLOUNAPARTEDELLALESIONEODELLORGANO
-OLTOCOMUNISONOLEBIOPSIEDELFEGATO DELRENE DELLAPROSTATA DELLUTERO
DELLOSTOMACO DELLINTESTINO ANCHESELATECNOLOGIAADISPOSIZIONECONSENTE
DIPRELEVAREORMAIFRAMMENTIDAQUALSIASISEDE)PEZZICHIRURGICISONODI


 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DIMENSIONIMAGGIORI SINOACOMPRENDEREORGANIINTERICONTENENTILINTERA
LESIONE)NQUESTOCASOÒPOSSIBILEUNOSTUDIOANATOMOPATOLOGICOCOMPLETO
CHECONSENTEDICONFERMARELAPRECEDENTEDIAGNOSIBIOPTICA DISTABILIRELA
STADIAZIONE4.- DIDElNIRELAPROGNOSIEDIPIANIlCARELASUCCESSIVA
STRATEGIATERAPEUTICA
" #ITOPATOLOGIAµLABRANCADELLANATOMIAPATOLOGICACHESTUDIALEALTERAZIONI
MORFOLOGICHEDICELLULEISOLATE CHEESFOLIANODAITESSUTISPONTANEAMENTEO
MEDIANTEMANOVREMEDICHEOCHEVENGONORACCOLTEMEDIANTEUNAPUNTURA
CONAGOSOTTILE RENDENDOPOSSIBILEANCHEILPRELIEVODAORGANIPROFONDI!
SECONDA QUINDI DELLAMODALITËDIPRELIEVO SIPARLADICITOLOGIAESFOLIATIVAE
DICITOLOGIAPERASPIRAZIONECONAGOSOTTILE
 #ITOLOGIAESFOLIATIVA6ALUTALECARATTERISTICHEMORFOLOGICHEDELLECELLULE
CHESVOLGONOUNAFUNZIONEDIRIVESTIMENTOECHEPOSSONOESSEREOTTE
NUTEMEDIANTESCARIlCAZIONECERVICEUTERINA SPAZZOLAMENTOMUCOSA
BRONCHIALE ISOLANDOLEDAImUIDICHELECONTENGONOESPETTORATO URINA
RACCOGLIENDOLECONLIQUIDIUSATIPERILLAVAGGIODICAVITËLUMEBRONCHIALE
CAVITËSIEROSE 
 #ITOLOGIAPERASPIRAZIONECONAGOSOTTILE&.!lNENEEDLEASPIRATION 
3TUDIALECELLULEPRELEVATETRAMITEUNAGOCONDIAMETRODI MM
CONNESSOADUNSISTEMADIVUOTOCHEPERMETTELASPIRAZIONELAMETODICA
ÒAPPLICABILEAQUALSIASILESIONESUPERlCIALEEPROFONDAGLIORGANIPIá
STUDIATICONQUESTATECNICASONOLAMAMMELLA LATIROIDE ILFEGATO IL
POLMONE LAPROSTATA ITESSUTIMOLLI
)) !LLESTIMENTODEIPREPARATIISTOLOGICI)LhPREPARATOvISTOLOGICO CIOÒILMATERIALE
ULTIMOSUCUISIFORMULALADIAGNOSI ÒILCOSIDDETTOhVETRINOv)LSUOALLESTIMENTO
IMPLICAUNACOMPLESSASERIEDIOPERAZIONIA ESAMEMACROSCOPICODELTESSUTO
CONILPRELIEVODIFRAMMENTIRAPPRESENTATIVIB lSSAZIONEC INCLUSIONEINUNA
SOSTANZACHENECONSENTAILTAGLIOINSEZIONISOTTILISSIMED LACOLORAZIONEDELLE
SEZIONI PERMETTEREINRISALTOISINGOLICOMPONENTISTRUTTURALI
! %SAMEMACROSCOPICO,OSTUDIOMACROSCOPICODEICAMPIONIBIOPSIEE
PEZZIOPERATORI CHIAMATOANCHECAMPIONAMENTO COSTITUISCEUNMOMENTO
FONDAMENTALEDELLATTIVITËDIAGNOSTICAINQUANTOPERMETTEDIDESCRIVEREILTIPO
DIMATERIALEINVIATO LESUEDIMENSIONI LELESIONIPRESENTIEDISELEZIONARE
ACCURATAMENTELEAREEDAANALIZZAREALMICROSCOPIO,EPROCEDUREDICAMPIO
NAMENTOSONOORMAISTANDARDIZZATEPEROGNITIPODIORGANOEDINEOPLASIA
" &ISSAZIONE)LIQUIDIlSSATIVIhUCCIDONOvLECELLULEINMODOMOLTORAPIDO
IMPEDENDOLINSORGENZADIPROCESSIDEGRADATIVIINQUESTOMODOLOSTATO
DELLACELLULAALMOMENTODELLAlSSAZIONERIMANEINALTERATO SIACOMEARCHI
TETTURACHECOMECOMPOSIZIONEMOLECOLARE)lSSATIVIAPPARTENGONOADUE
GRANDIGRUPPIlSSATIVIlSICIElSSATIVICHIMICI.ELPRIMOGRUPPORIENTRA
LAlSSAZIONEPERCONGELAMENTO CHETROVAIMPORTANTEAPPLICAZIONEPERLA
DIAGNOSTICAINTRAOPERATORIAEPERGLISTUDIDIBIOLOGIAMOLECOLARE)lSSATIVI
CHIMICIRENDONOLEPROTEINETISSUTALIINSOLUBILIEREFRATTARIEAIPROCESSIDI
AUTOLISI,ASOSTANZAPIáUTILIZZATAÒLAFORMALINADILUITAALETAMPONATA
ADUNP(PEREVITARELAFORMAZIONEDIPIGMENTIINDESIDERATI!LTRIlSSATIVI
MENOUTILIZZATI SONOLESOLUZIONIDIACIDOACETICO DIMERCURIO DIALCOOLE
DIOSMIO
# )NCLUSIONE,INCLUSIONECONSISTENELLASCIARPERMEAREILTESSUTOlSSATODA
UNASOSTANZACHESOLIDIlCAATEMPERATURAAMBIENTE%SSAÒGENERALMENTE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52 

RAPPRESENTATADALLAPARAFlNA4RATTANDOSIDISOSTANZAIDROFOBICA LASUA
PENETRAZIONERICHIEDECHEILTESSUTOVENGADISIDRATATOMEDIANTEUNASERIEDI
SOLUZIONIDIALCOLETILICOAGRADAZIONECRESCENTE lNOALLALCOLASSOLUTO)L
TESSUTOVIENESUCCESSIVAMENTEIMMERSOINXILOLO CHEFAVORISCELAPENETRA
ZIONEDELLAPARAFlNA EPOIINPARAFlNALIQUIDA ILCUIPUNTODIFUSIONEVARIA
TRA #E #)LFRAMMENTO UNAVOLTABENIMBEVUTODIPARAFlNA VIENE
IMMERSOINUNAVASCHETTADIACCIAIOPIENADIPARAFlNALIQUIDAEDILTUTTOVIENE
RAFFREDDATORAPIDAMENTE)LRISULTATOÒUNBLOCCHETTOSOLIDODIPARAFlNA AL
CUIINTERNOÒCONTENUTOILFRAMMENTODAESAMINARE
$ 3EZIONAMENTO$ALTESSUTOINCLUSO MEDIANTEUNMICROTOMOALAMADACCIAIO
SIPOSSONOOTTENERESEZIONIMOLTOSOTTILI DI MICRON0ERILTESSUTOCON
GELATOSIUSAUNMICROTOMOCOLLOCATOINUNACAMERARAFFREDDATACRIOSTATO 
,EFETTECOSÖOTTENUTEVENGONODISPOSTESUVETRINIPERESSERECOLORATE0OICHÏ
LAMAGGIORPARTEDEICOLORANTIUTILIZZATINONÒSOLUBILEINPARAFlNA ITESSUTI
PRIMADIESSERECOLORATI DEVONOESSERESPARAFlNATIINXILOLOEPOIREIDRATA
TI
% #OLORAZIONE)COLORANTIDELLISTOLOGIACLASSICASONODISTINTIINNATURALIDI
ORIGINEANIMALEOVEGETALE ESINTETICI!SECONDA POI DELLEINTERAZIONIELET
TROSTATICHECONICOSTITUENTITISSUTALI SIDISTINGUONOTREGRUPPIDICOLORANTI
BASICI ACIDIENEUTRI)COLORANTIBASICIPOSSIEDONOGRUPPICATIONICICHECON
FERISCONOALCOLORANTEUNACARICABASICA4ALISOSTANZESONOINDICATEPERCO
LORARESTRUTTUREACIDE PRINCIPALMENTEGLIACIDINUCLEICI)LPRINCIPALEESEMPIO
DIQUESTOTIPODICOLORANTEÒLEMATOSSILINA)COLORANTIACIDI ALCONTRARIODEI
PRECEDENTI POSSIEDONOGRUPPIANIONICICHECOLORANOLESTRUTTUREBASICHE IN
GENERELOCALIZZATENELCITOPLASMA)COLORANTIPIáIMPORTANTIDIQUESTOGRUPPO
SONOLEOSINA LORANGE'ELAFUCSINA)COLORANTINEUTRISONODINATURASALINAE
LESEMPIOPIáCOMUNEÒDATODAQUELLIUSATIPERLACOLORAZIONEDI'IEMSA
,ECOLORAZIONIPIáDIFREQUENTEIMPIEGATEINISTOPATOLOGIACOMPRENDONOLE
SEGUENTI
 %MATOSSILINA EOSINA2APPRESENTALACOLORAZIONEDIROUTINEDELLISTOLO
GIA,EOSINA CHEÒUNDERIVATODELLANILINA COLORAINROSALESTRUTTURE
CITOPLASMATICHEE INGENERALE TUTTELESOSTANZEBASICHE QUINDIACIDOlLE
,EMATOSSILINAÒUNASOSTANZAVEGETALECHEVIENEESTRATTADALLEGNODI
CAMPEGGIO(AEMATOXYLONCAMPECHIANUM 4RATTANDOSIDIUNCOLORANTE
BASICO HAAFlNITËPERLESOSTANZEACIDE CIOÒBASOlLE ECOLORAINBLUI
NUCLEI LAMUCINAELESOSTANZEFONDAMENTALIDEICONNETTIVI
 #OLORAZIONEDIVAN'IESONPERILCOLLAGENE)LCOLORANTEÒCOMPOSTODI
FUCSINAACIDA ACIDOPICRICOEDEMATOSSILINA,AFUCSINACONFERISCEALLE
SOLElBRECOLLAGENEUNATONALITËROSSA MENTREATUTTELEALTRESTRUTTURE
LACIDOPICRICOAPPORTAUNATONALITËGIALLA,EMATOSSILINACOLORAINBLUI
NUCLEICELLULARI
 4RICROMICADI-ASSON1UESTOMETODOCOMPRENDETREDIVERSICOLORANTI
LEMATOSSILINA CHECONFERISCEAINUCLEIUNATONALITËQUASINERASTRALA
FUCSINA CHECOLORAILCITOPLASMAINROSSOPIáOMENOVIVOILBLUDIANILINA
CHEDONAALLElBRECOLLAGENEEDALMUCOUNACOLORAZIONEAZZURRA
 -ETODODI7EIGERTPERLElBRERETICOLARI,ACOLORAZIONECOMPRENDELA
RESORCINA FUCSINABASICADI7EIGERT CHECONFERISCEALLElBREELASTICHEUN
COLORITOBLUSCURO QUASINEROLERESTANTISTRUTTURESIRIVELANOGRIGIO CHIARE
QUASIINCOLORI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

))) !LLESTIMENTODEIPREPARATICITOLOGICI)LMATERIALEPUÛESSEREAPPLICATOSULLA


SUPERlCIEDEIVETRINICONVARIEMODALITËSTRISCIO APPOSIZIONE CITOCENTRIFUGA
STRATOSOTTILE
! 3TRISCIO5NAMODALITËÒQUELLAUSATAPERLESAMECITOLOGICODELCOLLODEL
LUTERO0!0TEST INCUIILMATERIALEVIENEPRELEVATOMEDIANTEUNASPATOLA
ESTRISCIATOSUUNVETRINOPORTA OGGETTO5NAMODALITËDIVERSAÒQUELLAUSATA
PERGLIAGOASPIRATIEPERILSANGUEILMATERIALEVIENESPRUZZATOSULVETRINO
PRESSOUNODEILATICORTI QUINDICONILBORDODIUNSECONDOVETRINOVIENE
STRISCIATOlNOALLAESTREMITËOPPOSTACONPRESSIONEUNIFORME LIEVE COMUNQUE
PROPORZIONALEALLAQUANTITËDIMATERIALEPRESENTE
" !PPOSIZIONE5SATASOPRATTUTTOPERESAMEINTRAOPERATORIO)LTESSUTOFRESCO
VIENEDELICATAMENTEAPPOGGIATOSULLASUPERlCIEDELVETRINO INMODOCHEUNA
SUFlCIENTEQUANTITËDICELLULEVIRESTIADESA
# #ENTRIFUGAZIONEECITOCENTRIFUGAZIONE)CAMPIONIPROVENIENTIDALIQUIDI
DIVERSAMENTO LIQUIDIDILAVAGGIO LIQUIDIDIDERIVAZIONEBRONCO ALVEOLARE
URINE RARAMENTEPRESENTANOUNSEDIMENTOCELLULARESPONTANEOCOSÖABBON
DANTEDAPERMETTERELALLESTIMENTODIRETTODISTRISCIRAPPRESENTATIVIµNECES
SARIO INQUESTICASI SOTTOPORREILCAMPIONEADARRICCHIMENTOCELLULARE CIOÒ
CONCENTRARE CONVARIMETODI LADENSITËDELLECELLULE,ACENTRIFUGAZIONE
VIENEUTILIZZATASULIQUIDICONCELLULARITËSUFlCIENTEACREAREUNSEDIMENTO
VISIBILENELLAPROVETTA)LMATERIALEOTTENUTOVIENEPOSTOSUVETRINOESTRISCIA
TO,IMMEDIATEZZADELLAlSSAZIONEÒFONDAMENTALEPERLABUONARIUSCITADI
SUCCESSIVEEVENTUALIINDAGINIIMMUNOCITOCHIMICHE,ACITOCENTRIFUGAZIONE
UTILIZZATAQUANDOILCAMPIONEÒLIMPIDO CIOÒCONSCARSAQUANTITËDICELLULE
CONSENTEDIAPPORREDIRETTAMENTESULVETRINOMONOSTRATIDICELLULE INGENERE
SOTTOFORMADIUNAREACIRCOLAREDELDIAMETRODIMILLIMETRI
)LVETRINO COMUNQUEOTTENUTO VIENElSSATOINALCOLAPERALCUNIMINUTI
ESUCCESSIVAMENTECOLORATOCONLAMETODICADI0APANICOLAOUODI'IEMSA,A
COLORAZIONECONEMATOSSILINA EOSINAÒSPESSOUSATANEGLIESAMIINTRAOPERATORI
PERAPPOSIZIONE
)6 #OLORAZIONI
! -ETODICADI0APANICOLAOUµLACOLORAZIONEELETTIVAPERLACITOLOGIAVAGI
NALE3IBASASULLUSODITRECOLORANTIA UNCOLORANTENUCLEAREEMATOSSILINA
DI(ARRISB DUECOLORANTICITOPLASMATICI/'ORANGE' %!QUESTO
ULTIMOÒUNCOLORANTEMULTIPLOCOMPOSTODAEOSINA VERDELUCEEBRUNODI
"ISMARCK
0OICHÏILCITOPLASMADELLECELLULEDELLEPITELIOVAGINALEEDELLAPORTIOHAUNA
DIVERSATINGIBILITËINFUNZIONENONSOLODELCICLOMESTRUALE MAANCHEDELLO
STRATODACUIPROVENGONO SIHALAPOSSIBILITËDIDIFFERENZIARELECELLULEDELLO
STRATOSUPERlCIALEACIDOlLE EOSINOlLESICOLORANOINROSA MENOATTIVE
ECONMETABOLISMOSILENTE ELECELLULEDELLOSTRATOPROFONDOBASOlLESI
COLORANOINVERDE AZZURRO CHESONOCELLULECONMETABOLISMOAUMENTATO
INATTIVASINTESI
" -ETODICADI'IEMSAO-AY'RUNWALD'IEMSAÒUNACOLORAZIONESPECIlCA
PERINUCLEI LACROMATINAEDISUOIDERIVATI)COLORANTIBASESONOAZZURRO
EOSINA BLUDIMETILENE
# #OLORAZIONIISTOCHIMICHE,ECOLORAZIONIISTOCHIMICHEPERMETTONODIEVI
DENZIARECOMPONENTICHIMICIALLINTERNODITESSUTINORMALIEPATOLOGICI QUALI
ILIPIDI IGLICIDI ILRAME ILFERRO)COLORANTIPERLADIMOSTRAZIONEDEILIPIDI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52 

COMPRENDONOIL3UDAN))) CHECONFERISCEAIGRASSINEUTRIUNATINTAARANCIONE
EIL3UDANNERO" CHECOLORAINBLUSCUROOINNEROPRATICAMENTETUTTIILIPIDI
ANCHEQUELLICOMPLESSI,ACOLORAZIONEDIELEZIONEPERLAEVIDENZIAZIONEDEI
GLICIDIÒQUELLADI0!3O!CIDO0ERIODICO3CHIFF CHECONFERISCEALGLICOGENO
EAIPOLISACCARIDIUNAINTENSACOLORAZIONEROSSA,AREAZIONEDEL0!3VIENE
PARTICOLARMENTEAPPLICATAPERRIVELARELAPRESENZADIGLICOGENOALLINTERNO
DELLECELLULEODICOMPONENTIPOLISACCARIDICIDELLASOSTANZAFONDAMENTALEDEI
CONNETTIVI COMPRESELEMEMBRANEBASALI)LMETODOPIáNOTOPEREVIDENZIARE
ELEMENTIFERROSINEITESSUTI QUALILEMOSIDERINA ÒQUELLODELBLUDI0RUSSIA
SECONDO0ERLS CHECONSISTENELFARREAGIRE INAMBIENTEACIDO LOIONEFERRICO
CONDELFERROCIANURODIPOTASSIO3IFORMACOSÖDELFERROCIANUROFERRICODALLA
INTENSATINTAAZZURRA,ADIMOSTRAZIONEDELRAMESIAVVALEDIVARIMETODIFRA
IQUALIVAMENZIONATOQUELLODI/KAMOTOE5TAMURA ALLACIDORUBEANICO
%SSOCONSISTENELFARREAGIRELESEZIONIDITESSUTOCONTENENTIRAMECONACIDO
RUBEANICOINPRESENZADIAMMONIACA3IFORMACOSÖUNPRECIPITATOVERDE NERO
DIRUBEANATODIRAME
$ )MMUNO ISTOCHIMICA,IMMUNOISTOCHIMICAÒUNAMETODICADIINDAGINE
DIFFUSAMENTEUTILIZZATANELLABORATORIODIANATOMIAPATOLOGICA CHEPERMETTE
LINDIVIDUAZIONE NELCONTESTODELLECELLULEEDEITESSUTI DIMOLECOLEANTI
GENICHEMEDIANTELIMPIEGODIANTICORPISPECIlCI'LIANTICORPIUTILIZZATI
POSSONOESSEREMONOCLONALIOPOLICLONALIEGLIANTIGENIDAESSIRICONOSCIUTI
SONOSINGOLIEPITOPILOCALIZZATISULLASUPERlCIE NELCITOPLASMAONELNUCLEO
DELLECELLULE,INDAGINEIMMUNOISTOCHIMICAPUÛESSEREAPPLICATASUSEZIONI
DITESSUTIlSSATIINFORMALINAEDINCLUSIINPARAFlNA SUSEZIONICONGELATEESU
PREPARATICITOLOGICI,AVVENUTAREAZIONEFRALANTIGENERICERCATOELANTICORPO
SPECIlCOVIENEEVIDENZIATAMEDIANTEVARISISTEMIDIRIVELAZIONE>PEROSSIDASI
ANTI PEROSSIDASI0!0 FOSFATASIALCALINA ANTI FOSFATASIALCALINA!0!!0
COMPLESSOAVIDINA BIOTINA PEROSSIDASI!"# @EOPPORTUNICROMOGENICOME
LADIAMINOBENZIDINA,AMETODICAÒALTAMENTESPECIlCAINQUANTOSIBASASU
UNADELLEPIáPOTENTIEAFlDABILIREAZIONICHEAVVENGONOINNATURA QUELLA
FRAANTIGENEEANTICORPO#OMUNQUE COMETUTTELEMETODICHE PRESENTADEI
FALSINEGATIVIEFALSIPOSITIVI)FALSINEGATIVISONODOVUTIALLAPERDITADEL
LANTIGENEPERPROCESSIDIAUTOLISIOINCONSEGUENZADELLAlSSAZIONEADUNA
CONCENTRAZIONEDELLANTIGENETROPPOBASSAADUNANTICORPODENATURATOO
USATOACONCENTRAZIONINONADEGUATE)FALSIPOSITIVIPOSSONOESSEREDOVUTI
ALLAPRESENZANELTESSUTODIANTIGENICHECROSS REAGISCONOCONLANTICORPO
ALLAPRESENZADIPEROSSIDASIENDOGENEINALCUNECELLULEALLINTRAPPOLAMENTO
DICELLULENORMALINELTESSUTOTUMORALE0ERQUESTIMOTIVI INOGNIINDAGINE
IMMUNOISTOCHIMICADEVONOESSEREUTILIZZATIOPPORTUNICONTROLLIPOSITIVIE
NEGATIVI,INDAGINEIMMUNOISTOCHIMICATROVAUTILEAPPLICAZIONENELLADIA
GNOSTICADIFFERENZIALEDEITUMORI INPARTICOLARENELLEFORMEANAPLASTICHE
0ERMETTEQUINDIDIDIFFERENZIARETUMORIDELLALINEAEPITELIALE MELANOCITARIA
LINFOIDE SARCOMATOIDEONEUROENDOCRINAUTILIZZANDOAPPROPRIATIANTICORPI
QUALIQUELLICONTROCITOCHERATINE 3 ANTIGENELEUCOCITARIOCOMUNE VI
MENTINAECROMOGRANINA-EDIANTELIMPIEGODELLIMMUNOISTOCHIMICAÒ
POSSIBILEANCHESTABILIRELORIGINEDIUNAMETASTASIEPITELIALE UTILIZZANDO
MARCATORIQUALI03!PROSTATA 44&POLMONEETIROIDE TIREOGLOBULINA
TIROIDE OCOCKTAILDICITOCHERATINEPERESEMPIO CITOCHERATINAPOSITIVAE
CITOCHERATINANEGATIVAPERILCARCINOMAINTESTINALE .ELLAMBITODEITUMORI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LINFOIDI LIMMUNOISTOCHIMICAPERMETTEDISTABILIRESELANEOPLASIAAPPARTIENE
ALLALINEALINFOCITARIA"O4UTILIZZANDOOPPORTUNIANTICORPIDIRETTICONTRO
ANTIGENIDISUPERlCIEOCITOPLASMATICIDElNITI#$CLUSTERDIFFERENTIATION ,A
METODICAOFFREIMPORTANTIINFORMAZIONIPROGNOSTICHELATTIVITËPROLIFERATIVI
DELLAPOPOLAZIONENEOPLASTICA STUDIATAMEDIANTELANTICORPO-)"LAPRESEN
ZADIMUTAZIONIDELGENEP MEDIANTEANTICORPICONTROLARELATIVAPROTEINA
LAPRESENZAELAENTITËDIUNANEOANGIOGENESI MEDIANTEANTICORPICONTROGLI
ENDOTELI.ELCARCINOMAMAMMARIOLAVALUTAZIONEIMMUNOISTOCHIMICADEI
RECETTORIORMONALIEDELLAPROTEINA(%2OFFREIMPORTANTIINFORMAZIONINELLA
PIANIlCAZIONEDISTRATEGIETERAPEUTICHE
6 ,ETTURADELVETRINO)LVETRINO CONLESEZIONIOLECELLULECOLORATE VIENEOS
SERVATOALMICROSCOPIOALUCE.ELCASODELLENEOPLASIE ILPATOLOGOOFFRIRËAL
CLINICONUMEROSEINFORMAZIONIIMPORTANTI QUALILISTOTIPO ILGRADODIMALIGNITË
LECARATTERISTICHEDICRESCITAINRELAZIONEALLESTRUTTURECONTIGUE$ALLESAMEDEL
VETRINO POI ILPATOLOGOPOTRËVALUTARESUQUALISEZIONIEFFETTUAREEVENTUALISTUDI
DI IMMUNOISTOCHIMICA O DI BIOLOGIA MOLECOLARE ,A CORRETTA DElNIZIONE DELL
ISTOTIPOFORNISCEIMPORTANTIINFORMAZIONIPERLADElNIZIONEDELLAPROGNOSIEPER
LEDECISIONITERAPEUTICHEPERUNPAZIENTEAFFETTODAUNCARCINOMAAPICCOLECEL
LULEDELPOLMONE ADESEMPIO NONÒINDICATAINGENERELATERAPIACHIRURGICA CHE
INVECE ÒPRATICATACOMUNEMENTENEICARCINOMINONAPICCOLECELLULE)LGRADO
ISTOLOGICOCONSENTEDIDElNIRECONMAGGIOREACCURATEZZAILPOTENZIALEDIMALIGNITË
DELTUMORE VALUTANDOQUANTOSIADIFFERENZIATALAPOPOLAZIONENEOPLASTICACIOÒ
QUANTORIPRODUCELECARATTERISTICHEARCHITETTURALIPROPRIEDELTESSUTONORMALEIN
CUIÒINSORTALANEOPLASIA LENTITËDELLATTIVITËMITOTICA LEATIPIENUCLEARICIOÒ
LEVARIAZIONIDIDIMENSIONI DIFORMAEDICOLORABILITËDEINUCLEI LAPRESENZAE
LESTENSIONEDELLANECROSI)SISTEMIATREGRADISONOQUELLIPIáFREQUENTEMENTE
UTILIZZATIEDUNESEMPIOÒQUELLOUTILIZZATONEICARCINOMIINVASIVIDELLAMAMMELLA
)PARAMETRIUTILIZZATIINQUESTOCASOSONOA LENTITËDELDIFFERENZIAMENTOINSENSO
TUBULAREQUANTITËDISTRUTTURETUBULARIPRESENTI B ILGRADODIATIPIANUCLEAREC IL
NUMERODELLEMITOSI!DOGNUNODIQUESTIVIENEASSEGNATOUNPUNTEGGIOA TUBULI
 OPUNTI SECONDOCHELALOROQUANTITËRAPPRESENTIILOPIáDELLAMASSA
TUMORALE FRAILEIL MENODELB NUCLEI OPUNTI SECONDO
CHEILGRADODIVARIABILITËDIFORMAEDIDIMENSIONESIALIEVENUCLEIPICCOLIED
UNIFORMI MODERATOOMARCATOC MITOSI OPUNTISECONDOCHEILNUMERO
DELLEMITOSISIPONGATRAE FRAE OLTRELEMITOSIVENGONOCONTATEIN
(0&(IGH0OWER&IELDS CAMPIADALTOINGRANDIMENTO AINGRANDIMENTI
TOTALI
)LTUMORESARËDElNITODIGRADO) ))O))) SECONDOCHELASOMMADEIPUNTIASSE
GNATIACIASCUNODEITREPARAMETRISIAFRAE FRAE OLTRE0EREFFETTUARE
UNAGRADAZIONECORRETTAIPREPARATIISTOLOGICIDEVONOESSEREDIOTTIMAQUALITË)L
GRADOISTOLOGICOÒDIDIFlCILEVALUTAZIONENELLEPICCOLEBIOPSIE INQUANTONON
POSSONOESSERECONSIDERATERAPPRESENTATIVEDELLINTERALESIONE
6) %SAMEISTOPATOLOGICOINTRAOPERATORIO,ESAMEISTOPATOLOGICOINTRAOPERATORIO
COMUNEMENTECHIAMATOhESTEMPORANEAv ÒUNESAMEISTOLOGICOCHEVIENEEFFET
TUATOINTEMPIBREVI DURANTEUNINTERVENTOCHIRURGICO,ESITODELLESAMEDARËAL
CHIRURGOIMPORTANTIINFORMAZIONIQUALILACONFERMADIUNALESIONECLINICAMENTE
DIAGNOSTICATA LA NATURA DELLA LESIONE BENIGNA O MALIGNA L ADEGUATEZZA DEL
MATERIALEPRELEVATO LANATURADEIMARGINIDIEXERESICHIRURGICAµCERTAMENTE
UNESAMEMOLTOUTILE MAPRESENTAANCHEDEILIMITICHEDEVONOESSEREBENNOTI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52 

ALCHIRURGO)NPARTICOLARE LAFlDABILITËDELLESAME PURESSENDOMOLTOELEVATA


ÒCOMUNQUECONDIZIONATADAALCUNIFATTORILORGANODACUIÒSTATOPRELEVATOIL
TESSUTODAESAMINARE LEDIMENSIONIDELLALESIONE LADIFlCOLTËDICAMPIONAMENTO
LACOMPLESSITËDIAGNOSTICADELLELESIONIOSSERVATE LESPERIENZADELPATOLOGO)
FALSINEGATIVISECONDOLEVARIECASISTICHE VARIANODALLO AL MENTRENON
DOVREBBEROESSERERIPORTATICASIFALSIPOSITIVIPERLAPRUDENZACHEILPATOLOGOÒ
TENUTO A MANTENERE NEI CASI CON DUBBIO DIAGNOSTICO ,ESAME INTRAOPERATORIO
ÒUNESAMEDAEFFETTUAREINTEMPIMOLTOBREVIECOMPRENDEVARIEFASIQUALIIL
PRELIEVOMIRATOSULPEZZOOPERATORIOINVIATOAFRESCO ILCONGELAMENTODELTESSU
TO ILTAGLIOEMONTAGGIODELLESEZIONI LACOLORAZIONEELALETTURADELVETRINO)N
TUTTEQUESTEFASILACOOPERAZIONEFRAPATOLOGOETECNICODILABORATORIOSVOLGEUN
RUOLOFONDAMENTALEPEREVITAREQUEGLIERRORITECNICICHE INUNESAMECOSÖRAPIDO
POTREBBEROALTERARELESITODELLARISPOSTA
6)) 3TADIAZIONE)LSISTEMA4.-ÒILPRINCIPALEMETODOPERDElNIRELOSTADIODELLA
MALATTIAINUNPAZIENTENEOPLASTICO)PARAMETRICHEVENGONOPRESIINCONSIDERAZIO
NESONOESSENZIALMENTEA LEDIMENSIONIDELTUMOREELASUACAPACITËINlLTRATIVA
B LENTITËDELLADIFFUSIONENEOPLASTICAAILINFONODIREGIONALIC LAPRESENZAO
ASSENZADIMETASTASIPERVIAEMATICA)LSISTEMA4.- OLTREAFORNIREINDICAZIONI
PROGNOSTICHEETERAPEUTICHE RENDEPIáhQUANTIlCABILIvLEINFORMAZIONICLINICHE
FACILITANDOLOSCAMBIODIINFORMAZIONISIAPERlNALITËCLINICHECHESCIENTIlCHE
SOPRATTUTTOSEVIENEINTEGRATOCONINFORMAZIONIRIGUARDANTIILTIPOISTOLOGICODELLA
NEOPLASIAISTOTIPO EDILSUOGRADOISTOLOGICODIMALIGNITË
%SISTONO INREALTË DUECLASSIlCAZIONI4.- UNAPATOLOGICAP4.- BASATASUL
RISCONTROANATOMO PATOLOGICODELLELESIONI EDUNACLINICAC4.- BASATASUI
DATIOTTENUTIDALLESAMECLINICOEDALLEINDAGINIRADIOLOGICHE ENDOSCOPICHEE
BIOPTICHE ,ECATEGORIE4.- INlNE POSSONOESSERERAGGRUPPATEINOPPORTUNE
COMBINAZIONI CONSENTENDODIDElNIREAPPROPRIATISTADICLINICIEPATOLOGICIPER
ESEMPIOICARCINOMIINSITURIENTRANONELLOSTADIO MENTREITUMORICONMETASTASI
ADISTANZANELLOSTADIO)6
)LSISTEMA4.-SIÒDIMOSTRATOUTILEPERLASTADIAZIONEDIGRANPARTEDEITUMORI
MALIGNIUMANIEDÒRITENUTOPARTICOLARMENTEVALIDOPERITUMORIDELLAMAMMELLA
DELTRATTOGASTROENTERICO DELPOLMONE DELDISTRETTOCERVICO FACCIALE0ERNEOPLASIE
QUALILINFOMIELEUCEMIENONVIENEUTILIZZATOINQUANTODIDIFlCILEAPPLICAZIONE
0ER ALTRI TUMORI QUALI QUELLI DELLOVAIO ED IL NEUROBLASTOMA SPESSO VENGONO
UTILIZZATEALTRECLASSIlCAZIONI CONSIDERATEDALCLINICODIPARTICOLAREUTILITËVEDI
ANCHECAP 

"IOLOGIAMOLECOLARE
) -ETODIPERLANALISIDELLEDIMENSIONIDEGLIACIDINUCLEICIEDELLEPROTEINE#IA
SCUNGENEOFRAMMENTODI$.!GENERALMENTERAPPRESENTASOLOUNAPICCOLISSIMA
FRAZIONEDEL$.!TOTALEDIUNACELLULAADESEMPIO ILGENEDELLABETA GLOBINA
CORRISPONDEACIRCA DELLEMEGABASIDEL$.!GENOMICOUMANO 
0ERPOTERSTUDIAREUNASPECIlCASEQUENZADI$.!ALLINTERNODIUNAPOPOLAZIONE
COMPLESSADIMOLECOLEDI$.!VENGONOAPPLICATISOSTANZIALMENTEDUEMETODI
DIFFERENTI A IL FRAMMENTO DELLACIDO NUCLEICO DESIDERATO VIENE AMPLIlCATO
SELETTIVAMENTEINMODOTALEDAPOTERNESTUDIARELASTRUTTURA LESPRESSIONEELA
FUNZIONEB ILFRAMMENTODINTERESSENONVIENEAMPLIlCATOMAINDIVIDUATOIN
MODOSPECIlCOALLINTERNODIUNACOMPLESSAMISCELADIMOLTESEQUENZEDIFFERENTI
IBRIDAZIONEMOLECOLARE INQUESTOMODOSIPOSSONOVALUTARE ADESEMPIO LA
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LOCALIZZAZIONECROMOSOMICAEGROSSIRIARRANGIAMENTIE SEESPRESSA LASEQUENZA


DINTERESSEPUÛESSEREINDIVIDUATAALLINTERNODIUNAPOPOLAZIONECOMPOSTADI
2.!OC$.!PERMETTENDOUNANALISIDIESPRESSIONE
0ERAMPLIlCAZIONESELETTIVASINTENDELAPRODUZIONEDIUNELEVATONUMERODI
COPIEDIUNFRAMMENTODI$.!ODI2.!INUNSISTEMACELLULAREVEDIPARAGRAFO
SULLA4ECNOLOGIADEL$.!RICOMBINANTE OINVITROVEDIPARAGRAFOSULLAREAZIONE
DIPOLIMERIZZAZIONEACATENA 0#2 
)NDIVIDUARE IN MODO SPECIlCO SEQUENZE DI ACIDI NUCLEICI RICHIEDE LIMPIEGO
DELLA TECNICA DI IBRIDAZIONE STRUMENTO FONDAMENTALE IN GENETICA MOLECOLARE
ESSASFRUTTALACAPACITËDELLEMOLECOLEDIACIDONUCLEICOASINGOLOlLAMENTODI
FORMARE MOLECOLE A DOPPIO lLAMENTO 0ERCHÏ QUESTO AVVENGA LE MOLECOLE A
SINGOLOlLAMENTODEVONOAVEREUNGRADOSUFlCIENTEDICOMPLEMENTARIETËDELLE
BASI
,INDIVIDUAZIONEDISEQUENZEBERSAGLIOSPECIlCHERICHIEDELACREAZIONEDISONDE
,ASONDANONÒALTROCHEUNFRAMMENTODI$.!ODI2.!SINTETIZZATOINVITRO
CONSTRUTTURACOMPLEMENTAREADUNAPARTEDELLASEQUENZABERSAGLIOEhMARCATAv
ADESEMPIOCONISOTOPIRADIOATTIVI
,ATECNICADELLAIBRIDAZIONETROVALESUEAPPLICAZIONIINVARIEMETODOLOGIEDIN
DAGINE3OUTHERN .ORTHERN 7ESTERN &ISH -ICROARRAY ECC 
! 0RINCIPIDELLELETTROFORESI!LLABASEDELLOSTUDIOSIADEGLIACIDINUCLEICICHE
DELLEPROTEINEVIÒLASEPARAZIONEDELLEMOLECOLE$.! 2.! PROTEINE CHE
SIOTTIENEMEDIANTEELETTROFORESISUMATRICICONDUTTIVE QUALIGELDAGAROSIOE
GELDIACRILAMIDE,ATECNICAÒSEMPLICE RAPIDAECAPACEDIRISOLVEREFRAM
MENTICHENONPOSSONOESSERESEPARATIADEGUATAMENTEDAALTREPROCEDURE)L
CONCETTOSUCUISIBASALELETTROFORESIÒLAMIGRAZIONEINUNCAMPOELETTRICO
DELLEMOLECOLE CHE PERLAPRESENZADIGRUPPICARICHIADESEMPIO IGRUPPI
FOSFATONELLEBASIDEL$.!EDELL2.! TENDONOAMUOVERSISEGUENDOLA
DIREZIONEDELLACARICAELETTRICA
,EMATRICIDISEPARAZIONEGEL POSSONOESSEREDIFORMAECARATTERISTICHE
ESTREMAMENTEDIFFERENTIASECONDADELLATIPOLOGIADINDAGINE3IPARLADI
ELETTROFORESIORIZZONTALE VERTICALE CAPILLAREASECONDADELLAPPARATODIMI
GRAZIONEUTILIZZATO&IG LELETTROFORESIÒDElNITAMONODIMENSIONALE
QUANDOLEMOLECOLESONOSEPARATEINBASEALLELORODIMENSIONIECONFORMA
ZIONE EBIDIMENSIONALEPROTEINE QUANDOLEMOLECOLESONOSEPARATEINBASE
ADUEGRADIENTI CARICAEMASSA,EMATRICIDISEPARAZIONEPIáCOMUNISONO
PREPARATEPOLIMERIZZATE INCONTENITORIOPPORTUNIVASCHETTEDIELETTROFO
RESICONPOZZETTIDISEPARAZIONE ECOLLOCATENELLAPPARATOELETTROFORETICO
CONTENENTEILTAMPONEDICORSA ACUIVIENEAPPLICATOUNVOLTAGGIO)LGEL
VIENEPREPARATOUTILIZZANDOLOSTESSOTAMPONECONLAGGIUNTADIUNAGENTE
INTERCALANTESENSIBILEAIRAGGI56ADESEMPIOBROMURIODIETIDIO NECESSARIO
PERLAVISUALIZZAZIONEDELLEBANDEDIACIDONUCLEICO&IG 
)GELDIPOLICRILAMIDESONOCAPACIDISEPARAREPICCOLIFRAMMENTIDI$.!
O2.!TRAEPAIADIBASI BPBASEPAIR EPROTEINE)LLOROPOTERE
RISOLUTIVOÒESTREMAMENTEALTOEFRAMMENTIDI$.!CHEDIFFERISCONOANCHE
DIUNASOLABASEPOSSONOESSERESEPARATIDAGLIALTRI)LGELDIPOLIACRILAMIDE
CONSISTEDICATENEDIACRILAMIDE#(#( #/ .( LEGATEDAUNITËDI. .
METILENEBISACRILAMIDE PIáCOMUNEMENTECHIAMATOhBISv,ALARGHEZZADEI
PORIÒDETERMINATASIADALLACONCENTRAZIONEDEIMONOMERIACRILAMIDEEBIS
SIADALLORORAPPORTO0ICCOLIFRAMMENTIDI$.! BP SONORISOLTI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52 

A B

&IG!PPARATATIPERELETTROFORESI ORIZZONTALE
A EVERTICALIB C

MEGLIOINUNGELDAGAROSIOORIZZONTALECONUNCAMPOELETTRICOCOSTANTE IN
QUESTECONDIZIONILAVELOCITËDIMIGRAZIONEDEIFRAMMENTIDI$.!DIMINUISCE
CONLAUMENTAREDELLALOROLUNGHEZZA0IáGRANDEÒLALARGHEZZADEIPORI

%STRAZIONEDELLACIDONUCLEICO
0REPARAZIONEDELCAMPIONE
#ORSAELETTROFORETICA
2IVELAZIONEDELSEGNALE

&IG6ISUALIZZAZIONEDELLEBANDEDIACIDONUCLEICOMEDIANTERADIAZIONIULTRAVIOLETTE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MAGGIOREÒLAGRANDEZZADI$.!CHEPUÛESSERERISOLTO#OSÖ GELCONUNA
BASSACONCENTRAZIONEDIAGAROSIO PV SONOCAPACIDIRISOLVERE
MOLECOLEDI$.!ESTREMAMENTELARGHE
,AGAROSIOÒUNPOLIMEROLINEARECOMPOSTOALTERNATIVAMENTEDARESIDUIDI$ E
, GALATTOSIOUNITIDALEGAMIGLICOSIDICIILRESIDUODI, GALATTOSIOHAUNRESIDUO
ANIDROTRALEPOSIZIONIE)LmUSSODIMIGRAZIONEDEL$.!ATTRAVERSOILGEL
DAGAROSIODIPENDEDAVARIFATTORIA DALLADIMENSIONEDELLEMOLECOLEDI$.!
MOLECOLEADOPPIAELICADI$.!MIGRANOATTRAVERSOLAMATRICEDELGELAUN
mUSSOCHEÒINVERSAMENTEPROPORZIONALEALLOGDELNUMERODIBPB DALLA
CONFORMAZIONEDEL$.!LASUPERELICACIRCOLARE LAFORMACIRCOLARETAGLIATA
ELAFORMALINEAREMIGRANOATTRAVERSOILGELDAGAROSIOINMANIERADIFFERENTE
C DALLACONCENTRAZIONEUNFRAMMENTODI$.!LINEAREDIUNDATOPESOMIGRA
ADIFFERENTIVELOCITËATTRAVERSOGELCONTENENTIDIFFERENTICONCENTRAZIONIDI
AGAROSIOD DALVOLTAGGIOAPPLICATOABASSIVOLTAGGI ILmUSSODIMIGRAZIONE
DEIFRAMMENTIDI$.!LINEAREÒPROPORZIONALEAIVOLTAGGIAPPLICATIE DALTIPO
DIAGAROSIOLEDUEMAGGIORICLASSIDIAGAROSIOSONOQUELLOSTANDARDEQUELLO
ABASSATEMPERATUREDIFUSIONEMELTING F DALTAMPONEDIELETTROFORESILA
MOBILITËELETTROFORETICADEL$.!ÒINmUENZATADALLACOMPOSIZIONEEDALLA
FORZAIONICADELTAMPONEDICORSA)NASSENZADIIONI LACONDUTTIVITËELETTRICA
ÒMINIMAEIL$.!MIGRALENTAMENTE)NUNTAMPONEADALTAFORZAIONICA LA
CONDUTTANZAELETTRICAÒMOLTOEFlCIENTEEDUNAQUANTITËSIGNIlCATIVADICALORE
VIENEGENERATO
" )BRIDAZIONEMOLECOLARE
 0RINCIPIGENERALI,IBRIDAZIONEMOLECOLARECONSISTENELMETTEREACON
TATTOACIDINUCLEICIASINGOLOlLAMENTOPROVENIENTIDADUEFONTIDIFFERENTI
UNFRAMMENTOMARCATOSONDA EUNFRAMMENTOBERSAGLIONONMARCATO
TARGET 
0ERUNASONDADI$.!ADOPPIOlLAMENTOSIDEVONOSEPARARELEDUECATENE
DENATURAZIONEOFUSIONEDEL$.! COSICOMEDEVEESSEREDENATURATOIL
$.!BERSAGLIOADOPPIOlLAMENTODISOLITOCONUNTRATTAMENTOTERMICOO
ALCALINOINGRADODIROMPEREILEGAMIIDROGENOCHENETENGONOUNITIIDUE
lLAMENTICOMPLEMENTARI ,ENERGIARICHIESTAPERSEPARAREDUElLAMENTI
DI$.!PERFETTAMENTECOMPLEMENTARIDIPENDEDANUMEROSIFATTORILA
LUNGHEZZADELlLAMENTO LACOMPOSIZIONEINBASILECOPPIEDIBASI'#
HANNOUNLEGAMEIDROGENOINPIáRISPETTOALLECOPPIEDIBASI!4 LAM
BIENTECHIMICOLAPRESENZADICATIONIMONOVALENTI COME.A STABILIZZA
LADOPPIAELICA MENTREIDENATURANTICHIMICI COMEFORMAMIDEEUREA LA
DESTABILIZZANODISTRUGGENDOCHIMICAMENTEILEGAMIIDROGENO 
$OPOAVERMESCOLATOIlLAMENTISINGOLIDELLASONDADI$.!CONIlLAMENTI
SINGOLIDEL$.!BERSAGLIO SILASCIACHEIlLAMENTIDI$.!CONSEQUENZE
DIBASICOMPLEMENTARISIRIASSOCINORINATURAZIONEOANNEALINGDEL$.! 
)lLAMENTICOMPLEMENTARIDEL$.!DELLASONDAPOSSONORIAPPAIARSITRA
LOROFORMANDODEGLIOMODUPLEX ESATTAMENTECOMEPOSSONOFAREANCHE
IlLAMENTIDEL$.!BERSAGLIOµPERÛLAPPAIAMENTODIUNlLAMENTODI
$.!DELLASONDACONUNlLAMENTOCOMPLEMENTAREDEL$.!BERSAGLIO
CONFORMAZIONEDIUNETERODUPLEXMARCATO CHEDETERMINALUTILITËDIUN
SAGGIODIIBRIDAZIONEMOLECOLARE&IG 
,ASTABILITËDIUNADOPPIAELICADIACIDONUCLEICOVIENEDElNITACOMELA
TEMPERATURADIFUSIONE4M MELTINGTEMPERATURE OSSIALATEMPERATURA
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52 

3ONDAMARCATA
$.!BERSAGLIO
DENATURAZIONE

RIAPPAIAMENTO

OMODUPLEX ETERODUPLEX OMODUPLEX

&IG3AGGIODIIBRIDAZIONEDEL$.!

CORRISPONDENTEALPUNTODIMEZZONELLATRANSIZIONECHESIOSSERVADALLA
FORMAADOPPIOlLAMENTOAQUELLAASINGOLOlLAMENTO&IG )L$.!
DIMAMMIFEROCOMPOSIZIONEINBASI'#PARIAL SIDENATURAAUNA4M
INTORNOAGLI #INCONDIZIONIlSIOLOGICHE,A4MDIIBRIDIPERFETTAMENTE
APPAIATIFORMATIDASONDEDI$.! 2.!OOLIGONUCLEOTIDIPUÛESSERE
DETERMINATASECONDOLEFORMULERIPORTATENELLA4ABELLA

&IG  $ETERMINAZIONE DELLA TEMPERATURA DI


MELTING

4ABELLA$ETERMINAZIONEDELLATEMPERATURADIFUSIONEDIIBRIDIDI$.! 2.!EOLIGONUCLEOTIDI
)BRIDI 4M #

$.! $.!  LOG;.A = '# n,


$.! 2.!O2.! 2.!  LOG;.A = '# '# n,
/LIGO $.!O/LIGO 2.! 0ERNUCLEOTIDI;N DI' # N DI! 4 =
0ER NUCLEOTIDI ;N DI' # N DI! 4 =

,LUNGHEZZADELLADOPPIAELICAINCOPPIEDIBASI
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

1UANDOSIDENATURAUN$.!ADOPPIOlLAMENTOADESCONILCALORE EPOISI


LASCIACHEISINGOLIlLAMENTICOMPLEMENTARISIRIASSOCINOERIFORMINOIL$.!
ADOPPIOlLAMENTO LAVELOCITËCONCUIIlLAMENTICOMPLEMENTARISIRIAPPAIANO
DIPENDERËDALLACONCENTRAZIONEDIPARTENZADEL$.!3ELESEQUENZEDI$.!
COMPLEMENTARISONOPRESENTIINCONCENTRAZIONEELEVATA ILTEMPONECESSARIO
AFlNCHÒCIASCUNAMOLECOLADI$.!ASINGOLOlLAMENTOTROVIUNlLAMENTO
COMPLEMENTAREEFORMIUNASTRUTTURAADOPPIOlLAMENTOSARËMINORE
!SECONDADELLAMETODOLOGIAUTILIZZATA LIBRIDAZIONEMOLECOLAREPUÛAVVE
NIREINFASELIQUIDAOSUUNSUPPORTOSOLIDOADESEMPIO UNAMEMBRANADI
NITROCELLULOSAODINYLONOMATRICESECONDOILPARAGRAFOSUIMICROARRAY 
 3ONDEMOLECLARI'LIACIDINUCLEICIDAUTILIZZARECOMESONDEMOLECOLARI
PROBES POSSONOESSEREDI$.!ODI2.!ENORMALMENTESIOTTENGONO
MEDIANTECLONAGGIO PERAMPLIlCAZIONEINVITRO0#2 OPERSINTESICHI
MICA4ABELLA 
,ESONDEA$.!POSSONOESSEREOTTENUTEMEDIANTELATECNOLOGIADEL$.!
RICOMBINANTEOMEDIANTELAREAZIONEDIAMPLIlCAZIONEINVITRO0#2 CHE
VERRËTRATTATANEIPARAGRAlSUCCESSIVI,ESONDESINTETIZZATECHIMICAMENTE
SONODElNITEOLIGONUCLEOTIDICHEESONOCORTISEGMENTIDI$.! 
BP ASINGOLOlLAMENTO
.ELCASODISONDEAD2.! QUESTEPOSSONOESSEREFACILMENTEOTTENUTEPER
TRASCRIZIONEDA$.!CLONATOINUNOPPORTUNOVETTOREPLASMIDICOCONLASE
QUENZADIUNPROMOTOREFAGICOIMMEDIATAMENTEADIACENTEADUNSITOMULTIPLO
DICLONAGGIO&IG 5SANDOUNA2.!POLIMERASIFAGICAADEGUATA4
3P 4 ÒPOSSIBILEOTTENERESPECIlCITRASCRITTIDI2.!,E2.!POLIMERASI
SONOENZIMICHECATALIZZANOLASINTESIDI2.!APARTIREDAUN$.!ADOPPIA
ELICA CHECONTENGAILPROMOTORESPECIlCOADESSICORRISPONDENTE&IG 
.EESISTONODIDIVERSITIPI MAQUELLEUTILIZZATEINBIOLOGIAMOLECOLARESONO
ESSENZIALMENTETREA 2.!POLIMERASI3PESTRATTADA3ALMONELLATYPHIMU
RIUM,4B 2.!POLIMERASI4ESTRATTADA%COLIINFETTATODALFAGO4C
2.!POLIMERASI4ESTRATTADA%COLIINFETTATODALFAGO43ONOUTILIZZATE
PERSINTETIZZARESONDEA2.!FORTEMENTEMARCATEEPERESPRIMEREGENI
CLONATINEIBATTERIONEILIEVITI'RAZIEAQUESTIENZIMIÒPOSSIBILEOTTENERE
APARTIREDAUNGENECLONATO QUANTITËDI2.!SUFlCIENTIPERLOSTUDIODELLA
SUASTRUTTURA DELLESUEREGOLAZIONIEDELLESUEINTERAZIONI
,ESONDEMOLECOLARIPOSSONOESSEREOPPORTUNAMENTEMARCATEINVITRO
FACENDOLOROINCORPORARENUCLEOTIDI.40 OCOMPONENTINUCLEOTIDICICON
UNATOMOODUNGRUPPOCHIMICOMARCATOPERMEZZODIENZIMIADATTI

3ONDA .40MARCATOSONDA MARCATA


ENZIMA

4ABELLA3ONDEUTILIZZATENELLAIBRIDAZIONEMOLECOLARE

3ONDEPERIBRIDAZIONE
$.! 2.! /LIGONUCLEOTIDICHE

#LONAGGIO 4RASCRIZIONEDA$.!CLONATOINVETTORIADATTI 3INTESICHIMICA


0#2
$OPPIOlLAMENTO SINGOLOlLAMENTO SINGOLOlLAMENTO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52 

&IG6ETTORESPECIlCOPEROTTENERESONDEAD2.!INBLUVIENEINDICATOILSITODIINSERIMENTOOCLONAGGIO
DELFRAMMENTODI$.!INROSSOSONOINDICATELESEQUENZENELVETTORERICONOSCIUTEDA2.!POLIMERASI

0ROMOTORE $.!STAMPO

2.!POLIMERASI

0ROMOTORE



2.!NEOSINTETIZZATO

&IG3CHEMADIAZIONEDELLE2.!POLIMERASI

A .UCLEOTIDIMARCATIRADIOATTIVAMENTE)NUCLEOTIDIMARCATIRADIOATTI
VAMENTESONONUCLEOTIDIINCUIÒSTATOINSERITOUNRADIOISOTOPO0 3

(ETC 4ABELLA CHEPUÛESSEREINDIVIDUATOPERESPOSIZIONESU
UNPREPARATOSOLIDOAUTORADIOGRAlA ,AUTORADIOGRAlAÒUNATECNICA
CHECONSENTEDIRILEVARELAPOSIZIONEDIUNRADIOISOTOPOINUNTESSUTO
INUNACELLULAOINUNINSIEMEDIMOLECOLE)LCAMPIONERADIOATTIVO
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4ABELLA2ADIOISOTOPIPIáCOMUNIUTILIZZATINELLAMARCATURARADIOATTIVA

2ADIOISOTOPO EMIVITA EMISSIONE



( ANNI BETA

0 GIORNI BETA

0 GIORNI BETA

3 GIORNI BETA

VIENEPOSTOACONTATTOCONUNAEMULSIONEFOTOGRAlCAELEMISSIONE
DIPARTICELLEENERGETICHESOLITAMENTEPARTICELLEBETA PROVOCANEL
LEMULSIONE QUANDOILlLMVIENESVILUPPATO LARIDUZIONEDEIGRANULI
DIARGENTOADARGENTOMETALLICO CHEPRECIPITANO)NUCLEOTIDIMARCATI
CON0E0USATINELLASINTESIDEIlLAMENTIDI$.!HANNOILRADIOISO
TOPONELFOSFATOINPOSIZIONEALFAPERCHÏIGRUPPIFOSFATOINBETAEDIN
GAMMADEGLI.40PRECURSORINONVENGONOINCORPORATINELLACATENADEL
$.!INCRESCITAALCONTRARIO NELLAMARCATURATERMINALESIUTILIZZAIL
GAMMA0!40.ELCASODEINUCLEOTIDIMARCATICON3 CHEVENGONO
INCORPORATIDURANTELASINTESIDEIlLAMENTIDI$.!ODI2.! I.40
OID.40CONTENGONOUNISOTOPOCON 3ALPOSTODELLOSSIGENODEL
GRUPPOFOSFATOINPOSIZIONEALFA&IG 
B .UCLEOTIDIMARCATIINMODONONRADIOATTIVO)NUCLEOTIDIMARCATI
INMODONONRADIOATTIVOPOSSONOESSEREASSOCIAZIONITRAUNNUCLEOTIDE
PRECURSOREEDUNAMOLECOLAINDICATRICEMODIlCATA1UANDOVENGONO
INCORPORATINEL$.! IGRUPPIINDICATORIPOSSONOASSOCIARSIINMODO
SPECIlCOCONUNAPROTEINAALTAMENTEAFlNE CHEASUAVOLTAPUÛLEGARSI
ADUNSISTEMADIRIVELAZIONEDELSEGNALE

$.! .40 MOLECOLAINDICATRICE PROTEINA RIVELATORE


o$.!.40
MOLECOLAINDICATRICEPROTEINARIVELATORE

C %NZIMIUTILIZZATIPERLAMARCATURADELLESONDE0ERMARCARELESONDE
MOLECOLARIVENGONOUTILIZZATESVARIATETECNICHE CIASCUNADELLEQUALI
RICHIEDELIMPIEGODISPECIlCIENZIMICOMERIPORTATOIN4ABELLA

&IG3TRUTTURADIUNNUCLEOTIDETRIFOSFATOCONLEPOSIZIONIDEIGRUPPIFOSFATOD E J
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52 

4ABELLA$IFFERENTITIPIDISONDEEDENZIMIUTILIZZATINELLAMARCATURA

-ARCATURASONDEPERIBRIDAZIONE

4IPOLOGIASONDE $.! OLIGONUCLEOTIDI 2.!

%NZIMA $.!POLIMERASI 4POLINUCLEOTIDECHINASI 2.!POLIMERASI

4ECNICASPERIMENTALE .ICKTRANSLATION -ARCATURATERMINALE 2IBOPROBE


2ANDOMPRIMING

$.!POLIMERASI$.!POLIMERASI)OLOENZIMA &RAMMENTODI+LENOWDELLA$.!POLIMERASI) $.!


POLIMERASI4 $.!POLIMERASI4LAMAGGIORPARTEDIQUESTIENZIMIRICHIEDEUNOSTAMPODACOPIAREE
SINTETIZZAUNPRODOTTOLACUISEQUENZAÒCOMPLEMENTAREAQUELLADELLOSTAMPO

 -ARCATURADEL$.!MEDIANTELATECNICAhNICKTRANSLATIONv3I
BASASULLINTRODUZIONEDIROTTURENICKS INUNSINGOLOlLAMENTODI
$.!ADOPERADIUNA$.!SIDESOSSIRIBONUCLEASI) CHELASCIA
ESPOSTELEESTREMITËOSSIDRILICHE/(INEIGRUPPIFOSFATOIN
,AROTTURAFORMATASERVECOMEPUNTODINIZIOPERINTRODURRE
NUOVINUCLEOTIDIhMARCATIvINMEDIANTELATTIVITËDELLA$.!
POLIMERASIELARIMOZIONEDEINUCLEOTIDIINSEMPREADOPERA
DELLAPOLIMERASIMEDIANTELASUAATTIVITËESONUCLEASICA #OME
RISULTATOSIAVRËUNANUOVACATENAINDIREZIONEoCONTENENTE
INUCLEOTIDIMARCATI
 -ARCATURADEL$.!MEDIANTELATECNICAh2ANDOM0RIMINGv
)LFRAMMENTODI$.!CHESIDESIDERAANALIZZAREVIENEDENATURATO
ALLINIZIODELLAREAZIONE6IENEPOIAGGIUNTAUNAMISCELADIESA
NUCLEOTIDICONSEQUENZADIBASICASUALERANDOM INMODOTALE
CHEPOSSANOLEGARSIALLESEQUENZECOMPLEMENTARIDEL$.!EDARE
INIZIOALLASINTESIINVITRODIUNANUOVACATENA)NlNE LAGGIUNTA
DELLENZIMA$.!POLIMERASIFRAMMENTOKLENOW INPRESENZA
DID.40NONMARCATIEUND.40RADIATTIVO CATALIZZALASINTESI
DEL$.!MARCATO
 -ARCATURATERMINALEDEL$.!0REVEDELINTERVENTODELLENZIMA
POLINUCLEOTIDECHINASI CHEHALACAPACITËDISOSTITUIREILGRUPPO
FOSFATOTERMINALEINDIUN$.!CONUNGRUPPOFOSFATOGAMMA
TERMINALEDELL!40MARCATOGENERALMENTESIUTILIZZAGAMMA
0 1UESTOTIPODIREAZIONESIUSAPREVALENTEMENTEPERMARCARE
LESONDEOLIGONUCLEOTIDICHE
 -ARCATURADELL2.!,APREPARAZIONEDISONDEMOLECOLARIDI
2.!MARCATORIBOSONDE SIOTTIENEMEDIANTELATRASCRIZIONEIN
VITRODIUNVETTOREPLASMIDICO)LVETTOREÒSTRUTTURATOINMODOTALE
CHE ADIACENTEALSITODOVEÒSTATOCLONATOILFRAMMENTODI$.!
NONMARCATO CISIAUNSITODIRICONOSCIMENTOPERUNPROMOTORE
FAGICO4ALESITOVIENERICONOSCIUTODAUNA2.!POLIMERASIFAGICA
CHEINPRESENZADIUNAMISCELADI.40 DICUIUNOALMENOMAR
CATO PUÛTRASCRIVEREILFRAMMENTODI$.!CLONATOEDAREORIGINE
ALLASONDAAD2.!MARCATA3IPUÛCREAREUNASONDAMARCATAIN
DIREZIONESENSOOINDIREZIONEANTISENSOECIÛRISULTAMOLTOUTILE
PERSTUDIACARATTEREFUNZIONALE
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

 %NDONUCLEASIDIRESTRIZIONE,AMETODICADIBASEPERSTUDIARECOMEIGENI
SIORGANIZZANODENTROILGENOMAÒQUELLADI3OUTHERN NELLAQUALEIL$.!
BERSAGLIOVIENEDIGERITOCONUNAOPIáNUCLEASIDIRESTRIZIONE SUDDIVISO
INBASEALLEDIMENSIONICONUNELETTROFORESISUGELDIAGAROSIO DENATURATO
EPOITRASFERITOSUUNAMEMBRANADINITROCELLULOSAODINYLONPERESSERE
SOTTOPOSTOADIBRIDAZIONE)LPUNTOCARDINEDELLATECNICAÒLADIGESTIONE
CONENZIMIENDONUCLEASI DIRESTRIZIONE CHEHABISOGNODIUNAQUANTITË
SUFlCIENTEDI$.!GENOMICOEDEVEAVVENIREINMANIERACOMPLETA
,EENDONUCLEASIDIRESTRIZIONESONOENZIMIMOLTOUTILIZZATIINBIOLOGIA
MOLECOLAREEPERMETTONODIMANIPOLAREINVITROGLIACIDINUCLEICIPER
POTERNESTUDIAREINMODOAPPROFONDITOLASTRUTTURA3ONODIORIGINEBAT
TERICA CAPACIDILEGAREIL$.!ADOPPIAELICAEDITAGLIARLOALLINTERNOO
INPROSSIMITËDISEQUENZESPECIlCHE DETTESITIDIRICONOSCIMENTO0ERI
BATTERICOSTITUISCONOUNMECCANISMODIDIFESADALLATTACCODEIFAGI POICHÏ
DISTRUGGONOCOMPLETAMENTEIL$.!FAGICOALMOMENTODELLASUAENTRATA
TAGLIANDOLOINCORRISPONDENZADEISITIDIRICONOSCIMENTO)L$.!BATTERI
CO INVECE ÒPROTETTODAQUESTADISTRUZIONEDALLATTIVITËMETILASICADEGLI
STESSIENZIMIDIRESTRIZIONE CONCUIMODIlCANOLESEQUENZEBATTERICHEPER
RENDERLEIRRICONOSCIBILIERESISTENTIALTAGLIO!DOGGINESONOSTATIISOLATI
PIáDIEILLORONOMEDERIVADALLASPECIEBATTERICADACUISONOSTATI
ESTRATTI'LIENZIMIDIRESTRIZIONEAPPARTENGONOATRECLASSIFONDAMENTALI
TIPO) CHERICONOSCONOLASEQUENZADILEGAME SISPOSTANOSUL$.! SI
ARRESTANOINMANIERACASUALE BPPIáAVANTIELIBERANOQUALCHE
DECINADINUCLEOTIDITIPO)) CHERICONOSCONOLASEQUENZAETAGLIANOIL
$.!ALIVELLODELLASTESSASONOISOLIUTILIZZATIINLABORATORIO TIPO)))
CHERICONOSCONOLASEQUENZAETAGLIANOUNAVENTINADINUCLEOTIDIPIá
LONTANO
,ESEQUENZERICONOSCIUTEDAGLIENZIMIDIRESTRIZIONEVARIANOINLUNGHEZZA
TRALEELEPAIADIBASI TRANNERAREECCEZIONIDISEQUENZEPIáLUNGHEO
DEGENERATE ESONOSEMPREPALINDROMICHE CIOÒIDENTICHESUENTRAMBELE
CATENESIALETTEINSENSOoCHEINSENSOo)LTAGLIOÒEFFETTUATO
SUENTRAMBELECATENEDI$.!EPRODUCEESTREMITËNETTEBLUNTENDS SE
LENZIMATAGLIAESATTAMENTELUNGOLASSEDISIMMETRIASUTUTTEEDUELE
CATENE MENTREDËORIGINEADESTREMITËCOESIVEhSTICKYENDSvSETAGLIANELLO
STESSOPUNTO MADALLAPARTEOPPOSTAPEROGNICATENARISPETTOALLASSEDI
SIMMETRIA&IG 
.ELCASODELTAGLIOSFALSATO FRAMMENTIDI$.!DIVERSI TAGLIATICONLO
STESSOENZIMADIRESTRIZIONE VENGONOADAVEREESTREMITËCOESIVEIDENTICHE
EPOSSONOESSERELEGATITRALOROSEMESCOLATIINCONDIZIONITALIDAPERMETTERE
ALLEESTENSIONICOMPLEMENTARIDIAPPAIARSI)LEGAMIADIDROGENODELLE
COPPIEDIBASINONSONOABBASTANZAFORTIDAMANTENEREUNITELEMOLECOLE
DI$.!ALUNGO MAQUESTOÒRESOPOSSIBILEDALRIPRISTINODEILEGAMI
FOSFODIESTERICITRAIGRUPPI FOSFATOE OSSIDRILECHEVENGONO INTAL
MODO ATROVARSIVICINI1UESTOFENOMENOSIÒRIVELATOMOLTOUTILEPERLA
COSTRUZIONEDIMOLECOLERICOMBINANTIDAUTILIZZAREPERLACLONAZIONE&IG
 
!NCHELEESTREMITËDITIPONETTOPOSSONOESSERESALDATETRALORO MAIN
QUESTOCASOLEFlCIENZADELLAREAZIONEÒMOLTOPIáBASSA)LVANTAGGIO
DELLEESTREMITËNETTE PERÛ ÒQUELLODIESSEREUNIVERSALI CIOÒDIPERMETTERE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52 

&IG%SEMPIDITAGLIOCONENZIMIDIRESTRIZIONEDIVERSI

&IG!PPAIAMENTODELLEBASIDIESTENSIONICOMPLEMENTARIESTREMITËCOESIVE DIDIFFERENTIMOLECOLE
DI$.!DOPOILTAGLIOCONLOSTESSOENZIMADIRESTRIZIONE

LUNIONEANCHEDIFRAMMENTIPRODOTTIDAENZIMIDIVERSI%SISTE INlNE LA


POSSIBILITËDIUNIREFRAMMENTIGENERATIDAENZIMICHEPRODUCONOESTREMITË
COESIVEDIVERSE
5NUNITËDIUNENZIMADIRESTRIZIONEÒDElNITACOMELAQUANTITËDENZIMA
NECESSARIAPERDIGERIRECOMPLETAMENTE INUNORA GDI$.! NELLAPPRO
 21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PRIATOTAMPONEEALLAGIUSTATEMPERATURADIREAZIONE NORMALMENTE #
/GNIENZIMA PERLAVORAREALMEGLIO RICHIEDEUNAPRECISACONCENTRAZIONE
DI.A#L,EENDONUCLEASIDIRESTRIZIONESONOUTILIZZATE OLTRECHEPERLA
CREAZIONEDIMOLECOLERICOMBINANTI PERCOSTRUIRELECOSIDDETTEMAPPEDI
RESTRIZIONE1UESTESERVONOADINDICARELEPOSIZIONIRELATIVEDEISITIDIRESTRI
ZIONEALLINTERNODIUNADATASEQUENZADI$.!5NATALEINFORMAZIONEPUÛ
ESSEREUTILE ADESEMPIO PERCONFRONTAREGENIOMOLOGHIDISPECIEDIVERSE
PERANALIZZARELORGANIZZAZIONEDEGLIINTRONIOPERPIANIlCAREESPERIMENTI
DICLONAZIONEDIPARTIDIUNGENEINUNVETTORE,EMAPPEDIRESTRIZIONE
SICOSTRUISCONOTAGLIANDOLESEQUENZEDINTERESSECONDUEOPIáENZIMIDI
RESTRIZIONE SEPARANDOIFRAMMENTIDI$.!OTTENUTIMEDIANTEELETTROFORESI
SUGELEINlNERIORDINANDOQUESTISTESSIFRAMMENTI GLIUNIRISPETTOAGLI
ALTRI INBASEALLALUNGHEZZA,EMAPPEDIRESTRIZIONEHANNOCOSTITUITOIL
PRIMOSTRUMENTOPERCONOSCERELASTRUTTURADIUNFRAMMENTODI$.!PRIMA
DELLINTRODUZIONEDELLEMETODICHEDISEQUENZIAMENTO&IG 
 4ECNICHEDIIBRIDAZIONE
A 3OUTHERN.ELLATECNICADEL3OUTHERNDALNOMEDELLAUTORE CIASCUN
CAMPIONEDI$.! DIGERITOPRIMACONSPECIlCIENZIMIDIRESTRIZIONE
VIENESOTTOPOSTOADELETTROFORESI)FRAMMENTIDI$.!PIáPICCOLISI
MUOVONOPIáINFRETTA MENTREPERFRAMMENTIDAAKBLAVELOCITË
DIMIGRAZIONEDIPENDEDALLALUNGHEZZADELFRAMMENTOEQUASIPERNIENTE

&IG%SEMPIODIMAPPADIRESTRIZIONE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52 

MARKER $.!DIGERITO CARTAASSORBENTE

MEMBRANADINYLON
  

'EL

'%, MEMBRANADINYLON
&IG,ATECNICADEL3OUTHERNBLOT

DALLACOMPOSIZIONEINBASI,ELETTROFORESIVIENEFATTAAVVENIREMOLTO
LENTAMENTEM6CM PERGARANTIREUNABUONADISTRIBUZIONEDEIFRAM
MENTILUNGOLAMATRICEGEL %FFETTUATALELETTROFORESI PREVIAVERIlCA
DELLADIGESTIONE ILGEL $.!VIENEDENATURATODISOLITOMETTENDOLOINUNA
SOLUZIONEALCALINA )FRAMMENTIDI$.!SONOPOITRASFERITISUSUPPORTO
SOLIDOPRINCIPALMENTEPERCAPILLARITËNITROCELLULOSAONYLON &IG 
)LmUSSODITRASFERIMENTODEL$.!DIPENDEDALLAGRANDEZZADEIFRAMMENTI
EDALLACONCENTRAZIONEDELGEL)SINGOLIFRAMMENTIDI$.!VENGONO
IMMOBILIZZATISULLAMEMBRANAINPOSIZIONICHESONOUNAREGISTRAZIONE
FEDELEDELLASEPARAZIONEPERDIMENSIONIOTTENUTACONLELETTROFORESISU
GEL$OPOILTRASFERIMENTODEIFRAMMENTIDI$.!DALGELALLAMEM
BRANA GLIACIDINUCLEICIVENGONOSTABILIZZATIADESEMPIOCONILCALORE
OPPURECONRADIAZIONI56 )LlLTROCONIL$.!BERSAGLIOVIENEMESSO
ACONTATTOCONLASONDAMARCATAEINCUBATOADUNATEMPERATURASPECI
lCA,ARIVELAZIONEDELSEGNALEDIIBRIDAZIONEAVVIENEASECONDADELLA
MARCATURAUTILIZZATAPERLASONDA.ELLEMIGLIORICONDIZIONI ILMETODO
HAUNASENSIBILITËINGRADODIRIVELAREPGDI$.!COMPLEMENTARE
ALPROBEMARCATOCON0ADALTAATTIVITËSPECIlCACPM—G 
,IBRIDAZIONEPER3OUTHERNBLOTÒS