*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
iV>]ÊÌÀ>ÃVÀÌÌV>]Ê«ÀÌiV>
>ÃÃÊ «iâ
'ENOMICA Ò LO STUDIO DEL GENOMA CIOÒ DELLA SEQUENZA COMPLETA DEL $.! DI UNA CELLULA
COMPRENDENTE LINTERA INFORMAZIONE GENETICA DI UN ORGANISMO 4RASCRITTOMICA Ò LO STUDIO
DEL TRASCRITTOMA COSTITUITO DALLINSIEME DEI TRASCRITTI DEI GENI SOPRATTUTTO DELLE MOLECOLE
DI 2.! MESSAGGERO M2.! 0ROTEOMICA Ò LO STUDIO DEL PROTEOMA RAPPRESENTATO
DALLINSIEME DELLE PROTEINE SPECIlCATE DAI GENI
&INO A POCHI ANNI FA ERA POSSIBILE STUDIARE CONTEMPORANEAMENTE SOLO POCHE VARIABILI
CORRELATE AL CANCRO SE NON UNA SOLTANTO CERCANDO DI RICOSTRUIRE IL QUADRO GENERALE DA UN
INSIEME DI OSSERVAZIONI LIMITATE OTTENUTE DA RICERCATORI VARI SPESSO IN CONDIZIONI SPERI
MENTALI DIVERSE #IÛ CHE MANCAVA ERA LA POSSIBILITË DI AVERE LA VISIONE GLOBALE hTHE BIG
PICTUREv DEI PROCESSI IN ATTO NELLA CELLULA CIOÒ DI ESAMINARE IL FUNZIONAMENTO TOTALE DEL
GENOMA ATTRAVERSO LESPRESSIONE GLOBALE DEI GENI E DELLE PROTEINE NELLE CELLULE NORMALI
ED IN QUELLE NEOPLASTICHE CORRELANDO SPECIlCI QUADRI ESPRESSIVI AL COMPORTAMENTO BIO
LOGICO DEI TUMORI 'LI AVANZAMENTI TECNOLOGICI DEGLI ULTIMI ANNI HANNO RESO DISPONIBILI
METODI ANALITICI AUTOMATIZZATI E AD ALTA RESA CONSENTENDO LO STUDIO DI COMPLESSE MODALITË
DI ESPRESSIONE DEI GENI E DELLE PROTEINE DESTINATE A CAMBIARE SIGNIlCATIVAMENTE LINTER
PRETAZIONE LA CLASSIlCAZIONE E LA TERAPIA DEI TUMORI
,A GENOMICA LA TRASCRITTOMICA E LA PROTEOMICA SONO ALCUNE hOMICHEv CHE IN ONCOLOGIA
POTRANNO OFFRIRE SIA AL RICERCATORE DI BASE CHE A QUELLO CLINICO OPPORTUNITË INIMMAGINABILI
lNO A POCO TEMPO FA PARAGONABILI A QUELLE FORNITE IN ALTRO CAMPO DAI SATELLITI ED ALTRI VEI
COLI SPAZIALI ,A RICOSTRUZIONE DELLE CARATTERISTICHE DEL NOSTRO PIANETA Ò STATA INIZIALMENTE
OTTENUTA METTENDO INSIEME UNA MIRIADE DI SINGOLE OSSERVAZIONI FATTE DA ESPLORATORI SULLA
SUPERlCIE TERRESTRE .EGLI ULTIMI ANNI CON LUSO DI TECNOLOGIE MOLTO AVANZATE Ò POSSIBILE
OSSERVARE LA 4ERRA DA UN PUNTO DI VISTA MOLTO PIá FAVOREVOLE CHE CONSENTE DI STUDIARE
VARI FENOMENI QUALI IL CLIMA SU SCALA GLOBALE 3IMILMENTE LE MOLTEPLICI ATTIVITË DELLA
CELLULA NEOPLASTICA POTRANNO ESSERE OSSERVATE NELLA LORO GLOBALITË GRAZIE AGLI AVANZAMENTI
IN CAMPO BIOTECNOLOGICO
'ENOMICA E TRASCRITTOMICA
) )L GENOMA UMANO
! /RGANIZZAZIONE E DIMENSIONI DEL GENOMA )L GENOMA UMANO APLOIDE N Ò
SUDDIVISO IN CROMOSOMI DIVERSI CHE COMPRENDONO AUTOSOMI NUMERATI
DA A E I CROMOSOMI SESSUALI 8 E 9 ,E CELLULE ADULTE SONO DIPLOIDI
CIOÒ CONTENGONO COPPIE OMOLOGHE DI AUTOSOMI OGNI COPPIA CONTIENE LA
STESSA INFORMAZIONE GENETICA ED UNA COPPIA DI CROMOSOMI SESSUALI FEM
MINE 88 MASCHI 89 ,INFORMAZIONE GENETICA CONTENUTA NEL $.! VIENE
TRASMESSA ALLE CELLULE lGLIE IN DUE DIVERSE CIRCOSTANZE UNA Ò ALLORCHÏ UNA
CELLULA SOMATICA CIOÒ NON GERMINALE SI DIVIDE MITOSI E TRASMETTE COPIE
IDENTICHE DELLO STESSO GENE AD OGNUNA DELLE DUE CELLULE lGLIE #ON QUESTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MECCANISMO VIENE MANTENUTA LUNIFORMITË GENETICA IN TUTTE LE CELLULE DI UN
SINGOLO INDIVIDUO ,ALTRA CIRCOSTANZA SI VERIlCA ALLORCHÏ LINFORMAZIONE
GENETICA DEVE ESSERE TRASMESSA DA UN INDIVIDUO AI SUOI DISCENDENTI )N TAL
CASO IL PROCESSO Ò CHIAMATO MEIOSI E PRODUCE CELLULE GERMINALI CIOÒ OVULI
E SPERMATOZOI CHE CONTENGONO SOLO UNA COPIA DI OGNI CROMOSOMA PARENTALE
CIOÒ CROMOSOMI COMPLESSIVI CONTENUTO APLOIDE IN MODO CHE IL NUMERO
NORMALE POSSA RICOSTITUIRSI ALLORCHÏ IN OCCASIONE DELLA FECONDAZIONE UOVO
E SPERMATOZOO SI FONDONO
)L NUMERO DEI GENI DEL GENOMA UMANO Ò DI CIRCA DISTRIBUITI NEI
CROMOSOMI .EL PASSATO SI RITENEVA CHE FOSSERO OLTRE CONSIDERATO
IL NUMERO DELLE PROTEINE ED IL FATTO CHE SI RITENEVA CHE OGNI GENE CODIlCASSE
UNA SINGOLA PROTEINA /GGI LE STIME VANNO DA UN MINIMO DI AD UNA
MASSIMO DI
5N GENE Ò UN SEGMENTO DI $.! CHE CONTIENE LINFORMAZIONE PER LA SINTESI
DI MOLECOLE PROTEICHE 4UTTAVIA NON Ò UNUNITË IN SENSO STRETTO POICHÏ Ò
COSTITUITO DA UN INSIEME DI ELEMENTI CON FUNZIONI DIVERSE
)L GENOMA UMANO APLOIDE CONTIENE CIRCA MILIARDI DI COPPIE DI BASI BASE
PAIRS BP UN NUMERO EQUIVALENTE A QUELLO DELLE PERSONE PRESENTI IN
ELENCHI TELEFONICI DI CITTË GRANDI QUANTO .EW 9ORK ,A LUNGHEZZA DEL $.!
Ò MISURATA IN UNITË DI BP KILOBASI KB O DI BP MEGABASI
-" 0ERTANTO IL GENOMA Ò COSTITUITO DA MILIONI DI KB E -B
)N OGNI CROMOSOMA Ò CONTENUTA UNA SINGOLA MOLECOLA LINEARE DI $.! A DOPPIA
ELICA DI DIMENSIONE DIVERSA NEI VARI CROMOSOMI )L CROMOSOMA CONTIENE
LA PIá LUNGA MOLECOLA DI $.! § BP MENTRE LA PIá PICCOLA SI TROVA
NEL CROMOSOMA § BP
) CROMOSOMI SONO VISIBILI DURANTE LA METAFASE DEL CICLO CELLULARE &IG
.ELLE CELLULE QUIESCENTI INTERFASE IL CROMOSOMA SI TROVA DISTRIBUITO SOTTO
FORMA DI CROMATINA IN TUTTO IL NUCLEO ,A CROMATINA Ò COSTITUITA DA $.!
2.! E PROTEINE $I FATTO IL $.! CELLULARE NON Ò PRESENTE
IN FORMA LIBERA MA COMPLESSATO CON SPECIlCHE PROTEINE BASICHE ISTONI CHE
FORMANO AGGREGATI DI TIPO ELLISSOIDALE NUCLEO ISTONICO INTORNO AI QUALI IL
$.! SI SUPERAVVOLGE PER FORMARE I NUCLEOSOMI 3E VENISSE DISTESO IL $.!
DI UNA SINGOLA CELLULA SAREBBE LUNGO CIRCA METRI ) NUCLEOSOMI &IG
SI RISCONTRANO CIRCA OGNI BP DELLE QUALI CIRCA SONO AVVOLTE ATTORNO
AD MOLECOLE DI SPECIlCI TIPI DI ISTONI DUE MOLECOLE PER OGNI TIPO DI ISTO
NE (! (" ( E ( )L SEGMENTO DI $.! CHE TIENE TRA DI LORO LEGATI I
NUCLEOSOMI Ò ASSOCIATO AD UNA MOLECOLA DI ISTONE ( &IG ,A lBRA DI
NUCLEOSOMI CHE SI FORMA CONFERISCE ALLA CROMATINA UN ASPETTO SIMILE A PERLE
LEGATE SU UN lLO hBEADS
ON
A
STRINGv ) NUCLEOSOMI FORMANO lLAMENTI DI
NM DETTI SOLENOIDI CONTENENTI NUCLEOSOMI PER GIRO ) SOLENOIDI A LORO
VOLTA FORMANO ANSE RADIALI CONTENENTI CIRCA BP DI $.! 5NULTERIORE
CONDENSAZIONE DEL $.! SI OTTIENE MEDIANTE LA CONVERGENZA DI PIá ANSE ATTORNO
AD UN CENTRO
" 3TRUTTURA DEL $.! 4UTTE LE INFORMAZIONI EREDITARIE SONO TRASMESSE DALLA
CELLULA MADRE ALLE CELLULE lGLIE ATTRAVERSO IL $.! ACIDO DEOSSIRIBONUCLEICO
)L $.! Ò UN POLIMERO LINEARE COSTITUITO DA DIFFERENTI UNITË MONOMERICHE
DETTE DEOSSIRIBONUCLEOTIDI O SEMPLICEMENTE NUCLEOTIDI ,A STRUTTURA MOLE
COLARE Ò A DOPPIA ELICA &IG ) SINGOLI lLAMENTI DELLELICA SONO ORIENTATI
IN DIREZIONI OPPOSTE CIOÒ SONO ANTIPARALLELI ,O SCHELETRO &IG DI UN
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
&IG 3TRUTTURA DEI CROMOSOMI E
DELLA CROMATINA ) CROMOSOMI ASSU
MONO IL LORO ASPETTO CARATTERISTICO
CON I BRACCI CORTI P E I BRACCI
LUNGHI G DURANTE LA METAFASE
DEL CICLO CELLULARE ,A CROMATINA
Ò COSTITUITA DA $.! A DOPPIA ELICA
AVVOLTO ATTORNO AD UN NUCLEO ISTONI
CO PER FORMARE IL NUCLEOSOMA
&IG #OMPATTAMENTO DEL $.! ! 3TRUTTURA DEL NUCLEOSOMA ) NUCLEOSOMI SONO COSTITUITI DA SEGMENTI
DI $.! SUPERAVVOLTI NEGATIVAMENTE IN FORMA SINISTRORSA PER DUE VOLTE INTORNO A UN NUCLEO ISTONICO
OTTAMERICO " ,OTTAMERO ISTONICO DEL NUCLEOSOMA Ò FORMATO DA DUE MOLECOLE DI OGNUNO DEGLI ISTONI (!
(" ( E ( # ,IVELLI PROGRESSIVI DI COMPATTAMENTO DEL $.!
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3TRUTTURA DEL $.! A DOPPIA ELICA
&IG 3TRUTTURA DI UN lLAMENTO DI $.!
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
lLAMENTO Ò COSTITUITO DA UNA SEQUENZA ZUCCHERO FOSTATO ZUCCHERO FOSFATO
DOVE LO ZUCCHERO Ò RAPPRESENTATO DAL DEOSSIRIBOSIO LEGATO AI FOSFATI CON LEGAMI
FOSFODIESTERICI IN CORRISPONDENZA DEI GRUPPI OSSIDRILICI E ,A STRUTTURA
ZUCCHERO FOSFATO IDROlLA SI TROVA ALLESTERNO DELLELICA )N POSIZIONE DELLO
ZUCCHERO Ò LEGATA UNA BASE $UE DI QUESTE ADENINA ! E GUANINA ' SONO
PURINE MENTRE LE ALTRE DUE CITOSINA # E TIMINA 4 SONO PIRIMIDINE ,A
SEQUENZA LINEARE DELLE BASI LUNGO LIMPALCATURA ZUCCHERO FOSFATO RAPPRESENTA
LA STRUTTURA PRIMARIA DEL $.! ,E BASI IDROFOBICHE SI TROVANO ALLINTERNO
DELLELICA IN POSIZIONE PIATTA RACCOLTE COME UNA PILA DI MONETE ,A DOPPIA
ELICA Ò MANTENUTA DA LEGAMI IDROGENO &IG CHE SI FORMANO TRA ! E 4
E TRA ' E # OGNUNA DELLE QUALI Ò DETTA hCOPPIA DI BASIv BP 0ERTANTO I
DUE lLAMENTI DI $.! SONO hCOMPLEMENTARIv PER ES !4'##!' E
4!#''4# ) DUE lLAMENTI SONO SEPARATI DA DISTANZE VARIABILI DETER
MINANDO COSÖ UN SOLCO MAGGIORE ED UN SOLCO MINORE NELLA CONFORMAZIONE
SPAZIALE DEL $.! &IG )L SOLCO MINORE SI TROVA TRA LE COPPIE DI BASI
COMPLEMENTARI MENTRE IL SOLCO MAGGIORE GIACE TRA LE COPPIE DI BASI NON
COMPLEMENTARI ) DUE SOLCHI SONO IMPORTANTI PER QUANTO RIGUARDA IL LEGAME
DI MOLECOLE AL $.! 0ER ESEMPIO LE SEQUENZE RICCHE DI !4 FAVORISCONO IL
LEGAME AL SOLCO MINORE DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE NELLA REGIONE DEI GENI
ED ALCUNI FARMACI ANTITUMORALI ALCHILANTI DEL SOLCO MINORE TRABECTEDINA SI
LEGANO SPECIlCAMENTE PROPRIO AL SOLCO MINORE
/LTRE ALLA STRUTTURA PRIMARIA NEL $.! SI PUÛ RICONOSCERE UNA STRUTTURA
SECONDARIA RAPPRESENTATA DAL DOPPIO lLAMENTO AVVOLTO UNA STRUTTURA TER
ZIARIA COSTITUITA DALLA CONFORMAZIONE SPAZIALE ASSUNTA DALLA DOPPIA ELICA IN
&IG #OMPLEMENTARIETË DELLE BASI SECONDO IL MODELLO DI 7ATSON
#RICK
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ASSENZA DI LEGAME ALLE PROTEINE E
DA UNA STRUTTURA QUATERNARIA CHE
RAPPRESENTA LA CONFORMAZIONE
DELLA DOPPIA ELICA ATTORNO ALLE
PROTEINE ISTONICHE PER FORMARE I
NUCLEOSOMI &IG
-EDIANTE CRISTALLOGRAlA A RAGGI 8
SONO STATE IDENTIlCATE TRE FORME DI
$.! &IG A "
$.! Ò LA
FORMA PIá IMPORTANTE NELLE CELLU
LE ED Ò COSTITUITA DA UNA DOPPIA
ELICA DESTRORSA 7ATSON
#RICK
CONTENENTE BP PER OGNI GIRO
DELLELICA B !
$.! Ò LA FORMA
DISIDRATATA DELLA DOPPIA ELICA DE
STRORSA SI PRODUCE IN LABORATORIO
IN CONDIZIONI DI BASSA UMIDITË E
RISPETTO ALLA PRECEDENTE HA CIRCA
BP PER GIRO :
$.! Ò UNA
DOPPIA ELICA SINISTRORSA CHE PUÛ
RISCONTRARSI IN SEGMENTI DI $.!
CHE CONTENGONO PURINE ALTERNATE
A PIRIMIDINE '#'# x E DEVE
IL SUO NOME AL FATTO CHE IL SUO
SCHELETRO ZUCCHERO
FOSFATO HA
UNA STRUTTURA A ZIG
ZAG #ONTIENE
BP PER GIRO
,A STRUTTURA DEL $.! CONFERISCE
VARIE PREROGATIVE ALLA MOLECOLA A
FORNISCE UN MEZZO PER DEPOSITARE
E CODIlCARE UNENORME QUANTITË DI &IG 3TRUTTURA DEL $.! ! 0RIMARIA "
3ECONDARIA # 4ERZIARIA $ 1UATERNARIA
INFORMAZIONI BASATE SULLA SEQUENZA DEL
LA BASI PRESENTI NEL lLAMENTO DEL $.!
3E UNA MOLECOLA HA . BASI LE POSSIBILI
SEQUENZE SONO . B OGNI lLAMENTO CON
TIENE TUTTE LE INFORMAZIONI DELLA MOLECOLA
DI $.! E PUÛ SERVIRE COME STAMPO PER
LA SINTESI DI UN NUOVO lLAMENTO COMPLE
MENTARE DI $.! 1UESTA MODALITË DI
REPLICAZIONE Ò DETTA hSEMICONSERVATIVAv
POICHÏ OGNI MOLECOLA NUOVA DI $.! CON
TIENE UN lLAMENTO hVECCHIOv ED UNO DI
&IG 3TRUTTURA CRISTALLOGRAlCA DELLE TRE FORME
DI $.! ! DISIDRATATA " DESTRORSA : SINI
STRORSA
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
NUOVA SINTESI C LA COMPLEMENTARIETË DELLA STRUTTURA CONSENTE AI lLAMENTI DI
RITROVARSI TRA DI LORO IN UN MISCUGLIO COMPLESSO DI MOLECOLE RIALLINEAMENTO
O IBRIDIZZAZIONE
# 4RASCRIZIONE DEL $.! !FlNCHÏ LINFORMAZIONE GENETICA CONTENUTA NEL $.!
SIA TRASFERITA IN UNA PROTEINA Ò NECESSARIO TRASPORTARLA DAL NUCLEO AL CITOPLA
SMA ! TAL lNE VIENE UTILIZZATO L2.! ACIDO RIBONUCLEICO CHE DIFFERISCE
DAL $.! SOTTO TRE ASPETTI A Ò UNA MOLECOLA A CATENA SINGOLA B CONTIENE IL
RIBOSIO AL POSTO DEL DEOSSIRIBOSIO C LA TIMINA Ò SOSTITUITA DALLURACILE 5
,A CATENA SINGOLA DI 2.! CHE VIENE GENERATA HA UNA SEQUENZA IDENTICA A
QUELLA DI UNA DELLE CATENE DEL $.! )L lLAMENTO DI $.! CHE HA LA STESSA
SEQUENZA CON 4 AL POSTO DI 5 DELL2.! MESSAGGERO M2.! GENERATO
RAPPRESENTA IL lLAMENTO CODIlCANTE O POSITIVO IL lLAMENTO ANTIPARALLELO
INVECE Ò IL lLAMENTO ANTICODIlCANTE O NEGATIVO %SISTONO VARI TIPI DI 2.!
CON DIFFERENTI FUNZIONI A R2.! 2.! RIBOSOMIALE FA PARTE DEI POLIRIBOSOMI
QUINDI CONTRIBUISCE A DECODIlCARE LINFORMAZIONE CONTENUTA NELLM2.!
ED Ò SINTETIZZATO NEL NUCLEOLO B T2.! 2.! TRANSFER IMPORTANTE PER IL
TRASFERIMENTO DELLINFORMAZIONE GENETICA NELLE PROTEINE POICHÏ LEGGE LE TRI
PLETTE SULLM2.! ASSICURANDO LA CORRISPONDENZA CON LAMINO ACIDO CORRETTO
)L T2.! CONTIENE BASI SPECIlCHE NON RINVENIBILI NEGLI ALTRI 2.! INOSINA
PSEUDOURIDINA E DIIDROURIDINA C M2.! RAPPRESENTA LA CONNESSIONE ESSEN
ZIALE TRA LINFORMAZIONE CONTENUTA NEL GENE E IL PRODOTTO lNALE QUALE UNA
SPECIlCA SEQUENZA DI AMINOACIDI DI UNA PROTEINA
,A DIREZIONE ATTRAVERSO CUI mUISCE LINFORMAZIONE GENETICA CONTENUTA NEL
$.! Ò STATA DElNITA DOGMA CENTRALE
4RASCRIZIONE 4RADUZIONE
2EPLICAZIONE $.! 2.! 0ROTEINE
)L $.! FUNGE DA STAMPO PER LA PROPRIA SINTESI REPLICAZIONE TUTTE LE MOLECOLE
DI 2.! DELLA CELLULA SONO PRODOTTE hTRASCRITTEv SU STAMPI DI $.! TUTTE
LE PROTEINE SONO DETERMINATE hTRADOTTEv O hTRASLATEv DA STAMPI DI M2.!
3EBBENE CIÛ SI VERIlCHI NELLA MAGGIOR PARTE DEGLI ORGANISMI ESISTONO ALCUNI
VIRUS QUALI I RETROVIRUS E IL VIRUS DELL!)$3 IN CUI LINFORMAZIONE VIENE
TRASMESSA DALL2.! AL $.! ATTRAVERSO LAZIONE DI UN ENZIMA DENOMINATO
TRASCRITTASI INVERSA
.EL NUCLEO LA SINTESI DELLM2.! DA UN lLAMENTO SINGOLO DI $.! CHE
FUNGE DA STAMPO TRASCRIZIONE DEL $.! AVVIENE IN DIREZIONE o CIOÒ
NUOVI RIBONUCLEOTIDI VENGONO AGGIUNTI AD OPERA DELLA 2.! POLIMERASI ))
ALLESTREMO DEL lLAMENTO IN FORMAZIONE IN ACCORDO CON LE ISTRUZIONI DEL
$.! ,E POLIMERASI SONO ENZIMI CHE SINTETIZZANO ACIDI NUCLEICI ,A 2.!
POLIMERASI SINTETIZZA 2.! MENTRE LA $.! POLIMERASI SINTETIZZA $.! 4UTTE
LE POLIMERASI HANNO BISOGNO DI UNO STAMPO COSTITUITO DA UN lLAMENTO DI ACIDO
NUCLEICO CHE Ò COMPLEMENTARE AL lLAMENTO CHE DEVE ESSERE SINTETIZZATO %SSE
NECESSITANO ALTRESÖ DI UN INNESCO PRIMER CHE Ò UNA BREVE SEQUENZA OLIGO
NUCLEOTIDE COMPLEMENTARE ALLESTREMITË DELLO STAMPO LA QUALE FORNISCE
UNESTREMITË LIBERA /( IN CORRISPONDENZA DELLA QUALE LA POLIMERASI INIZIA
A SINTETIZZARE LA NUOVA CATENA .ELLE CELLULE EUCARIOTICHE SI TROVANO TRE TIPI
DI GENI DIFFERENZIATI TRA DI LORO DAL TIPO DI 2.! POLIMERASI CHE TRASCRIVE IL
GENE 2.! POLIMERASI ) )) E )))
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!FlNCHÏ IL PROCESSO DI TRASCRIZIONE AVVENGA CORRETTAMENTE Ò NECESSARIO CHE
NEL $.! SIANO PRESENTI ALCUNI SEGNALI INDICANTI DOVE DEVE INIZIARE E DOVE DEVE
lNIRE LA TRASCRIZIONE /GNI GENE &IG CONTIENE VARIE COMPONENTI FUNZIO
NALI COINVOLTE IN FASI DIVERSE DELLESPRESSIONE DEL GENE 3CHEMATICAMENTE CI
SONO DUE IMPORTANTI UNITË FUNZIONALI LA REGIONE REGOLATORIA PROMOTER E LA
REGIONE CODIlCANTE
)L PROMOTER Ò UNA REGIONE DEL $.! CUI SI LEGA LA 2.! POLIMERASI INSIEME AD
ALTRI FATTORI PER INIZIARE LA TRASCRIZIONE ,E SEQUENZE NUCLEOTIDICHE SPECIlCHE
SITUATE NEL PROMOTER SONO DETTE CIS ACTING SITES PERCHÏ SI TROVANO SULLA STESSA
MOLECOLA DEL $.! DOVE SI TROVA IL GENE ) PROMOTER DELLA 2.! POLIMERASI )
E )) SONO LOCALIZZATI A MONTE RISPETTO AL SITO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE
MENTRE QUELLI DELLA 2.! POLIMERASI ))) SI TROVANO A VALLE ,A REGOLAZIONE
DELLESPRESSIONE DEL GENE AVVIENE ESSENZIALMENTE MEDIANTE I FATTORI DI
TRASCRIZIONE CHE SONO TRANS ACTING FACTORS PERCHÏ SI TROVANO NEL NUCLEO
DELLA CELLULA SEPARATI DAL $.! SUL QUALE SI TROVA IL GENE CHE RICONOSCONO
&IG 4RASFERIMENTO DELLINFORMAZIONE GENETICA6ARI FATTORI EXTRACELLULARI ATTIVANO NUMEROSE VIE DI
TRASDUZIONE DEI SEGNALI CHE REGOLANO LESPRESSIONE DEI GENI ATTRAVERSO LINTERAZIONE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE
CON LE REGIONI REGOLATORIE DEI GENI )L $.! Ò TRASCRITTO IN 2.! CHE Ò hPROCESSATOv IN M2.! MEDIANTE
ELIMINAZIONE DEGLI INTRONI SPLICING ,M2.! Ò TRADOTTO IN UNA CATENA POLIPEPTIDICA PER FORMARE UNA
PROTEINA MATURA IN SEGUITO A MODIlCAZIONI POST
TRASLAZIONALI )N GENERE IL PRODOTTO DI UN GENE Ò UNA
PROTEINA 4ALORA PERÛ PUÛ ESSERE UN 2.! CHE NON VIENE TRADOTTO ) NUMERI INDICANO GLI ESONI
SEPARATI DA TRATTI BIANCHI RAPPRESENTANTI GLI INTRONI (!4 ISTONE
ACETIL TRANSFERASI #"0 #2%"
BINDING
PROTEIN #2%" CYCLIC !-0 RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN #2% CYCLIC !-0 RESPONSE ELEMENT #O!
COATTIVATORE 4!& 4"0
ASSOCIATED FACTOR '&4 GENERAL TRANSCRIPTION FACTORS 4"0 4!4!
BINDING PROTEIN
4!4! 4!4! BOX 2% RESPONSE ELEMENT
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
SPECIlCI CIS ACTING SITES NEL PROMOTER ,ESPRESSIONE DEL GENE Ò TUTTAVIA
ANCHE INmUENZATA DA EVENTI EPIGENETICI QUALI LIMPRINTING E LINATTIVAZIONE
DEL CROMOSOMA 8 PROCESSI IN CUI LA METILAZIONE DEL $.! COMPORTA LA SOP
PRESSIONE SILENCING DELLESPRESSIONE DEL GENE
) PROMOTER SONO CARATTERIZZATI DA BREVI SEQUENZE DENOMINATE BOX )L 4!4!
BOX Ò IN GENERE LOCALIZZATO CIRCA BP A MONTE DEL SITO DI INIZIO DELLA TRASCRI
ZIONE ED Ò COSTITUITO DA UNA SEQUENZA DI COPPIE DI BASI !4 ES 4!4!!!!
IMPORTANTE PER IL CORRETTO POSIZIONAMENTO DELLA 2.! POLIMERASI )) INSIEME
AD ALTRI FATTORI NEL PUNTO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE )L #!!4 BOX PRONUNCIA
hCAT BOXv CONTIENE LA SEQUENZA ''##!!4#4 ED Ò SITUATO CIRCA BP A
MONTE DEL PUNTO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE ED Ò IMPORTANTE PER MODULARE LA
FREQUENZA O LA VELOCITË DELLE TRASCRIZIONI )L '# BOX Ò COSTITUITO DALLA SEQUENZA
'''#'' E SI TROVA IN COPIE MULTIPLE IN OGNUNA DELLE DUE DIREZIONI
,E SEQUENZE NOTE COME ENHANCER FACILITANO LINIZIO DELLA TRASCRIZIONE MA
POSSONO ESSERE SITUATE A NOTEVOLE DISTANZA DAL PUNTO DI INIZIO SIA A MONTE CHE
A VALLE 4ALORA SI TROVANO NEGLI INTRONI !LCUNI FATTORI DI TRASCRIZIONE POSSONO
LEGARSI SIA AI PROMOTER CHE AGLI ENHANCER ) COSIDDETTI RESPONSE ELEMENTS SONO
SEQUENZE CHE CONSENTONO A FATTORI DI TRASCRIZIONE SPECIlCI DI COORDINARE LA
TRASCRIZIONE DI UN INSIEME DI GENI CHE HANNO LE STESSE SEQUENZE 0ER ESEMPIO
IL TUMOR PROMOTING ELEMENT 42% Ò UN ELEMENTO DI RISPOSTA AL 40! AGENTE
CHE PROMUOVE LA CARCINOGENESI )N RISPOSTA AL 40! I FATTORI DI TRASCRIZIONE
!0 UNA FAMIGLIA COMPRENDENTE *UN E &OS SI LEGANO A 42%
,A MAGGIOR PARTE DEI GENI CONTIENE ALMENO ELEMENTI REGOLATORI NELLAM
BITO DI BP DAL SITO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE CHE RAPPRESENTANO LE SEDI
DI LEGAME PER MOLTEPLICI FATTORI DI TRASCRIZIONE 1UESTI FATTORI DI TRASCRIZIONE
IN GENERE NON AGISCONO DA SOLI POICHÏ ALTRE PROTEINE DENOMINATE COATTIVATORI
E COREPRESSORI INTERAGISCONO CON ESSI PER FORMARE GRANDI COMPLESSI REGOLA
TORI 1UESTI COMPLESSI SONO CONTROLLATI DA NUMEROSE VIE DI TRASDUZIONE DEI
SEGNALI CHE UTILIZZANO PROCESSI DI FOSFORILAZIONE E DI ACETILAZIONE )NlNE I
FATTORI DI TRASCRIZIONE INTERAGISCONO COL COMPLESSO DI TRASCRIZIONE CHE SI FORMA
IN CORRISPONDENZA DEL 4!4! BOX E DELLA REGIONE DI INIZIO COSTITUITO DA PIá
DI PROTEINE DIVERSE ,A TRASCRIZIONE DEL GENE SI VERIlCA ALLORCHÏ LA 2.!
POLIMERASI COMINCIA A SINTETIZZARE 2.! DA UNO STAMPO DI $.! ) SEGNALI
CHE INDICANO IL TERMINE DELLA TRASCRIZIONE SI TROVANO A VALLE DEL GENE
,ATTIVAZIONE DELLA TRASCRIZIONE PUÛ AVVENIRE SECONDO TRE MODALITË PRINCIPALI
A MODIlCAZIONE DELLA STRUTTURA DELLA CROMATINA FACILITANTE LACCESSO DEI FATTORI
DI CRESCITA AL $.! PER ES LACETILAZIONE DEGLI ISTONI APRE LA CROMATINA E
FACILITA LATTIVAZIONE DELLA TRASCRIZIONE B MODIlCAZIONE POST TRASLAZIONALE
DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE PER ES FOSFORILAZIONE CON FORMAZIONE DI COMPLESSI
TRASCRIZIONALI C ATTIVATORI DELLA TRASCRIZIONE CHE SI SOSTITUISCONO A PROTEINE
CON FUNZIONE DI REPRESSORI
,A REPRESSIONE DELLA TRASCRIZIONE NON Ò STATA STUDIATA COME LATTIVAZIONE
MA ALCUNI MECCANISMI SONO I SEGUENTI A DEACETILAZIONE DEGLI ISTONI B
DEFOSFORILAZIONE DELLE PROTEINE C ALTERATA ESPRESSIONE DI REPRESSORI PER ES
TRASLOCAZIONE T NELLA LEUCEMIA PROMIELOCITICA D METILAZIONE DEL
GENE
,E REGIONI CODIlCANTI ESONI SONO SEPARATE DA REGIONI NON CODIlCANTI IN
TRONI O INTERVENING SEQUENCES ,E REGIONI CODIlCANTI CONTENGONO LE BASI
CHE SPECIlCANO LA SEQUENZA DEGLI AMINOACIDI DI UNA CATENA POLIPEPTIDICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'LI INTRONI SONO COSTITUITI DA BASI CHE FUNGONO DA SPAZIATORI TRA LE REGIONI
CODIlCANTI ESSI NON SONO TRASLATI NELLE PROTEINE )L PRIMO TRASCRITTO M2.!
PRECURSORE CONTIENE LINTERA SEQUENZA DEL GENE ESONI E INTRONI 0RIMA DI
LASCIARE IL NUCLEO ESSO VIENE MODIlCATO UNENDO INSIEME GLI ESONI E QUINDI
ELIMINANDO GLI INTRONI SPLICING )NOLTRE ALLESTREMITË VIENE AGGIUNTA UNA
CODA POLIADENILATA SEQUENZA DI
MOLECOLE DI ADENOSINA CHE SERVE
PER CONSENTIRE IL TRASPORTO DELLM2.! FUORI DAL NUCLEO E A DISTINGUERLO
DALL2.! RIBOSOMIALE R2.! !LLESTREMITË INVECE Ò AGGIUNTA UNA
GUANOSINA METILATA CAP CHE SERVE PER DETERMINARE CORRETTAMENTE LINIZIO
DELLA SINTESI PROTEICA ED Ò QUINDI ESSENZIALE PER LA TRADUZIONE /LTRE AL TIPO
DI SPLICING DESCRITTO RIMOZIONE DEGLI INTRONI DALL2.! PRECURSORE PER FOR
MARE 2.! MATURO ESISTE ANCHE UNO SPLICING ALTERNATIVO RAPPRESENTATO DALLA
POSSIBILITË DI VARIARE IL MODO IN CUI GLI ESONI VENGONO RIUNITI PER PRODURRE
UNA SEQUENZA LINEARE CONTINUA CHE POSSA SERVIRE DA STAMPO PER FORMARE UNA
CATENA POLIPEPTIDICA #OSÖ UN GENE DI GRANDI DIMENSIONI CON MOLTI ESONI ED
INTRONI PUÛ RICORRERE ALLO SPLICING ALTERNATIVO PER CODIlCARE PROTEINE DIVERSE
PRODOTTE DA VARIE COMBINAZIONI DI ESONI 0ER ESEMPIO NEL CASO DI SINTESI
DI PROTEINE STRUTTURALI QUALI COLLAGENO E lBRONECTINE UN SINGOLO GENE PUÛ
PRODURRE VARIE ISOFORME USANDO SEQUENZE DIVERSE COMPRESE TRA GLI ESTREMI
START E STOP
$ 4RADUZIONE DELLM2.! 5NA VOLTA GIUNTO NEL CITOPLASMA LM2.! SI AS
SOCIA AI RIBOSOMI COMPLESSI COSTITUITI DA DUE SUBUNITË DI 2.! RIBOSOMIALE
E ALTRE PROTEINE LA CUI FUNZIONE Ò QUELLA DI SERVIRE COME SEDI DI ANCORAGGIO
PER MOLECOLE ADATTATRICI QUALI IL T2.! DOVE SERVE COME STAMPO PER LA SIN
TESI DELLE PROTEINE TRADUZIONE DELL2.! ,M2.! VIENE hLETTOv IN CODONI
COSTITUITI DA UNA SEQUENZA DI TRE BASI TRIPLETTE CHE CORRISPONDONO AI CODONI
DEL $.! /GNI CODONE CODIlCA UN SINGOLO AMINOACIDO 0OICHÏ IL NUMERO
DI TRIPLETTE CHE PUÛ ESSERE FORMATO DA BASI Ò MENTRE IL NUMERO DI
AMINOACIDI Ò IL CODICE GENETICO CIOÒ LINSIEME DELLE TRIPLETTE DI $.! E
2.! E GLI AMINOACIDI DA ESSE SPECIlCATI Ò hDEGENERATOv NEL SENSO CHE ALCUNI
AMINOACIDI SONO CODIlCATI DA PIá TRIPLETTE 4ABELLA 4RE CODONI 5!!
5!' 5'! NON CODIlCANO AMINOACIDI MA SERVONO PER PORRE TERMINE AL
PROCESSO DI TRADUZIONE STOP CODONS O NONSENSE CODONS O TERMINATION CODONS
0OICHÏ IL CODONE Ò COSTITUITO DA TRE BASI OGNI STRISCIA DI M2.! CONTIENE TRE
SEQUENZE POTENZIALI DA LEGGERE CIOÒ TRE CORNICI DI LETTURA O READING FRAMES
.ELLE CELLULE UMANE SOLO UNA DI QUESTE CORNICI HA SENSO GLI STOP CODONS
RENDONO NON TRASCRIVIBILI LE ALTRE SEQUENZE CIOÒ LE OUT
OF
FRAME SEQUENCES
&IG
5NA OPEN READING FRAME /2& CORNICE DI LETTURA APERTA DI UN GENE Ò COSTITUITA
DA UNA SEQUENZA DI CODONI CON ALLESTREMITË UN CODONE DI INIZIO ED ALLESTRE
MITË UN CODONE DI lNE &IG 3CHEMATICAMENTE IN UN GENE CHE STA
PER ESSERE TRASCRITTO DA UN COMPLESSO DI TRASCRIZIONE MULTIPROTEICO SI POSSONO
DISTINGUERE A IL SITO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE DEL GENE TRANSCRIPTION START
SITE B IL SITO DI INIZIO DELLA TRASLAZIONE DELLM2.! TRANSLATION START SITE
CHE Ò CONTRASSEGNATO DA !4' SUL lLAMENTO SENSO DI $.! E CORRISPONDE A
UN CODONE !5' DELLM2.! CHE INDICA LA METIONINA ,A TRIPLETTA !4' CON
TRASSEGNA LINIZIO DELLA REGIONE CHE CODIlCA GLI AMINO ACIDI CIOÒ DELLA /2&
DEL GENE C IL SEGNALE DI TERMINAZIONE DELLA TRASCRIZIONE COSTITUITO DA UNA
SEQUENZA RICCA DI !4 D LE SEQUENZE NON TRASLATE UNTRANSLATED SEQUENCES
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
4ABELLA )L CODICE GENETICO
&IG 2EADING FRAMES DI UNA SEQUENZA NUCLEOTIDICA $ELLE TRE READING FRAMES DUE NON SONO TRASCRIVIBILI
PER LA PRESENZA DI STOP CODONS
&IG -APPA SCHEMATICA DI UN GENE CHE STA PER ESSERE TRASCRITTO 542 REGIONE NON TRASLATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
542 CIOÒ REGIONI DI $.! DI LUNGHEZZA VARIABILE SU ENTRAMBI I LATI DELLA
/2& CHE SONO TRASCRITTE MA NON TRADOTTE
,A SEQUENZA DI LETTURA PUÛ ESSERE CAMBIATA SPOSTANDO IL PUNTO DI INIZIO DI
BASI A DESTRA O A SINISTRA ,E MUTAZIONI CHE COMPORTANO LA DELEZIONE O
LINSERZIONE DI UNA BASE IN UN ESONE SONO DENOMINATE FRAMESHIFT MUTATIONS
POICHÏ SPOSTANO LA SEQUENZA DI LETTURA DEI NUCLEOTIDI 1UESTE MUTAZIONI
POSSONO COMPORTARE GRAVI CONSEGUENZE DA UN PUNTO DI VISTA TRASCRIZIONALE
POICHÏ DANNO ORIGINE A STOP CODONS NON PREVISTI
,A TRADUZIONE COMINCIA COL RICONOSCIMENTO DEL CODONE DI INIZIO !5' START
CODON AL SITO DI INIZIO !4' $I FATTO LAMINOACIDO METIONINA !5' INIZIA
TUTTE LE CATENE POLIPEPTIDICHE /GNUNO DEI AMINOACIDI Ò LEGATO NEL CITOPLA
SMA AD UNA MOLECOLA DI T2.! /GNI MOLECOLA DI T2.! CONTIENE UNA TRIPLETTA
ANTICODONE CHE Ò COMPLEMENTARE AD UN CODONE SPECIlCO DELLM2.! ,E
MOLECOLE DI T2.! CON I LORO AMINOACIDI VENGONO ALLINEATE NELLORDINE PRECISO
DETTATO DALLA SEQUENZA NELLM2.! 3OTTO LAZIONE DI ENZIMI CITOPLASMATICI
INITIATION FACTORS ELONGATION FACTORS TERMINATION FACTORS SI FORMANO LEGAMI
PEPTIDICI TRA GLI AMINOACIDI ADIACENTI GLI AMINOACIDI VENGONO POI RILASCIATI
DAL T2.! 3I VIENE COSÖ A FORMARE UNA CATENA POLIPEPTIDICA CHE CORRISPONDE
AD UNA SPECIlCA SEQUENZA NUCLEOTIDICA CONTENUTA NEL $.! !LLM2.! SI
POSSONO LEGARE MOLTI RIBOSOMI E DA UNA MOLECOLA DI M2.! POSSONO PRENDERE
LAVVIO MOLTE CATENE PEPTIDICHE ,A TRADUZIONE PROCEDE lNO A CHE NON SI IN
CONTRA UNO DEI TRE hSTOP CODONSv A TAL PUNTO IL COMPLESSO RIBOSOMAM2.!
SI DISASSEMBLA 5LTERIORI MODIlCAZIONI DELLE CATENE POLIPEPTIDICHE RIPIEGA
MENTO FORMAZIONE DI LEGAMI DISOLFURO GLICOSILAZIONE NEL CITOPLASMA O NEL
RETICOLO ENDOPLASMATICO DETERMINERANNO LA STRUTTURA lNALE DELLA PROTEINA E
QUINDI LA SUA FUNZIONE &IG
% -UTAZIONI )L MATERIALE GENETICO NORMALE Ò DENOMINATO NATIVO SELVATICO
WILD TIPE WT E PUÛ ANDARE INCONTRO A VARIAZIONI DELLA SEQUENZA DETTE MUTA
ZIONI .ELLA FORMA PIá SEMPLICE PUÛ ESSERE CAMBIATA UNA SOLA hLETTERAv DEL
CODICE GENETICO DANDO ORIGINE A VARIANTI NOTE COME MUTAZIONI PUNTIFORMI
1UESTE POSSONO AVVENIRE TRA DUE PURINE ! l ' O DUE PIRIMIDINE # l
4 ED ALLORA SONO DETTE TRANSIZIONI -ENO FREQUENTI MA FUNZIONALMENTE PIá
GRAVI SONO LE TRASVERSIONI CHE IMPLICANO IL CAMBIAMENTO PURINA PIRIMIDINA
&IG 4RASFERIMENTO DELLINFORMAZIONE CONTENUTA NEL $.! IN UNA MOLECOLA PROTEICA
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
0ERDITE DI MATERIALE GENETICO DI DIMENSIONI PIá O MENO GRANDI CORRISPONDONO
A DELEZIONI MENTRE LAGGIUNTA DI NUOVO INAPPROPRIATO MATERIALE GENETICO DË
ORIGINE AD INSERZIONI 5NA MUTAZIONE NONSENSE DETERMINA LARRESTO PREMATURO
DELLA TRASCRIZIONE DANDO ORIGINE AD UNA PROTEINA TRONCATA 5NA MUTAZIONE
MISSENSE INVECE CODIlCA UN AMINOACIDO ABNORME CON EVENTUALI CONSEGUENZE
FENOTIPICHE 5NA MUTAZIONE CON PERDITA DI FUNZIONE LOSS
OF
FUNCTION MUTA
TION RIDUCE LEFFETTO NORMALE DEL GENE E SE CIÛ AVVIENE IN FORMA GRAVE Ò
DENOMINATA NULL MUTATION 3E INVECE UNA MUTAZIONE ATTIVA COSTITUTIVAMENTE
UN GENE O COMUNQUE NE AUMENTA LA FUNZIONE NORMALE Ò DETTA MUTAZIONE CON
GUADAGNO DI FUNZIONE GAIN
OF
FUNCTION MUTATION ,E MUTAZIONI DELLA LINEA
GERMINALE GERMILINE MUTATIONS RESPONSABILI DEI TUMORI EREDITARI VANNO
DISTINTE DALLE MUTAZIONI SOMATICHE SOMATIC MUTATIONS CHE STANNO ALLA BASE
DEI TUMORI ACQUISITI DURANTE LA VITA CIOÒ SPORADICI
!LCUNE VARIAZIONI DELLA SEQUENZA DEL $.! DENOMINATE POLIMORlSMI GENETI
CI SONO IN GENERE COSTITUITI DA CAMBIAMENTI DI SINGOLE BASI CHE SI DIFFERENZIANO
DALLE MUTAZIONI PERCHÏ APPARENTEMENTE SONO PRIVE DI EFFETTO
)) 0ROGETTO 'ENOMA 5MANO ,A PRIMA IDEA DI SEQUENZIARE LINTERO GENOMA UMANO
FU LANCIATA DA 2ENATO $ULBECCO NEL ED ACCOLTA CON GRANDE SCETTICISMO #IÛ
NONOSTANTE NEL LO STESSO $ULBECCO PUBBLICÛ UN ARTICOLO SU 3CIENCE CHE
RICHIAMÛ LATTENZIONE DEL $IPARTIMENTO DELL%NERGIA DEGLI 3TATI 5NITI DA ANNI
INTERESSATO A STUDIARE I DANNI CAUSATI ALLORGANISMO DALLE RADIAZIONI NUCLEARI )L
PRIMO PROGETTO DESTINATO AL GENOMA UMANO INIZIÛ AL $IPARTIMENTO DELL%NERGIA
NEL CON LOBIETTIVO INIZIALE DI MIGLIORARE LA TECNOLOGIA PER LA RICERCA DEI
GENI FORMANDO MAPPE DEL GENOMA ATTRAVERSO LINDIVIDUAZIONE DI PUNTI DElNITI
DENOMINATI MARCATORI -ARCATORI IMPORTANTI SONO RAPPRESENTATI DAI MICROSATELLITI
CIOÒ DA BREVI SEQUENZE RIPETUTE IN GENERE DI SOLE DUE BASI PER ES #!#!#! DI
LUNGHEZZA MOLTO VARIABILE IN INDIVIDUI DIVERSI MA COSTANTI NEL SINGOLO INDIVIDUO
,A LORO SEDE PUÛ ESSERE INDIVIDUATA NEL $.! RICERCANDO LE SEQUENZE CIRCOSTANTI
A MONTE E A VALLE CHE SONO COSTANTI
! &RAMMENTAZIONE DEL $.! 0ER ESAMINARE IL $.! ESSENDO LA MOLECOLA
MOLTO LUNGA BISOGNA FRAMMENTARLA ! TAL lNE GENERALMENTE SI Ò FATTO RI
CORSO AD ENZIMI DENOMINATI NUCLEASI CHE TAGLIANO I LEGAMI FOSFODIESTERICI
DELLE CATENE POLINUCLEOTIDICHE ,E ENDONUCLEASI SONO ENZIMI CHE ROMPONO
PREFERENZIALMENTE I LEGAMI INTERNI MENTRE QUELLI CHE RIMUOVONO NUCLEOTIDI
TERMINALI SONO DETTI ESONUCLEASI .ELLE CELLULE PROCARIOTICHE MA NON IN
QUELLE EUCARIOTICHE SONO PRESENTI ENDONUCLEASI CHE TAGLIANO SOLAMENTE
SEQUENZE NUCLEOTIDICHE SPECIlCHE DENOMINATE PALINDROMI 5N PALINDROMO
Ò UNA PAROLA UNA FRASE O UN NUMERO CHE POSSONO ESSERE LETTI CON LO STESSO
SIGNIlCATO SIA DA SINISTRA CHE DA DESTRA PER ES OTTO RADAR .EL $.!
SI RISCONTRA UN PALINDROMO ALLORCHÏ LA SEQUENZA SU UN lLAMENTO DA A Ò
IDENTICA A QUELLA DEL SUO lLAMENTO COMPLEMENTARE DA A PER ESEMPIO
''## ##'' 1UESTE NUCLEASI SPECIlCHE SONO CHIAMATE ENZIMI
DI RESTRIZIONE PER LA LORO CAPACITË DI ROMPERE hRESTRINGEREv IL $.! ESTRANEO
SENZA TOCCARE QUELLO NATIVO #IÛ PERCHÏ VEROSIMILMENTE HANNO LA FUNZIONE
DI DISTRUGGERE SEGMENTI DI $.! ESTRANEO PRIMA CHE QUESTI POSSANO RICOM
BINARSI COL $.! DELLA CELLULA OSPITE 1UESTULTIMO Ò PROTETTO DALLAZIONE
DEGLI ENZIMI DI RESTRIZIONE AD OPERA DI ALTRI ENZIMI DENOMINATI METILASI CHE
AGGIUNGONO GRUPPI METILICI DONATI DALLA 3
ADENOSIL
METIONINA A SPECIlCI
RESIDUI DI ADENINA O CITOSINA ALLINTERNO DEI LORO SITI DI RICONOSCIMENTO 0ER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA PROTEZIONE DAL TAGLIO Ò SUFlCIENTE METILARE SOLO UNO EMIMETILAZIONE DEI
DUE lLAMENTI COMPLEMENTARI DEL $.!
" #LONAGGIO DEL $.! 0ER POTER STUDIARE IL $.! Ò ANCHE NECESSARIO IL CLONAG
GIO DUPLICAZIONE DELLA MOLECOLA AL lNE DI POTER DISPORRE DI GRANDI QUANTITË
DI MOLECOLE IDENTICHE CLONI COSA OTTENIBILE INTRODUCENDO I FRAMMENTI DI
RESTRIZIONE IN CELLULE GENERALMENTE BATTERI IN GRADO DI MOLTIPLICARSI INDElNI
TAMENTE 0ER INTRODURRE I FRAMMENTI DEL $.! NELLE CELLULE DEVONO ESSERE USATI
DEI VETTORI CHE SONO MOLECOLE DI $.! PER ES PLASMIDI O VIRUS IN GRADO DI
REPLICARSI INDIPENDENTEMENTE DAL $.! CROMOSOMICO DELLOSPITE E POSSONO
VEICOLARE SEGMENTI DI $.! NELLE CELLULE OSPITE 3PESSO SONO USATI I PLASMI
DI ) PLASMIDI SONO PICCOLE MOLECOLE DI $.! CIRCOLARE EXTRACROMOSOMICO
POSSEDUTE DA ALCUNI BATTERI IN GRADO DI AUTOREPLICARSI %SSI NON CODIlCANO
FUNZIONI ESSENZIALI COME IL CROMOSOMA CIRCOLARE PRINCIPALE PER CUI I BATTERI
CHE NE SONO PROVVISTI SI MOLTIPLICANO NORMALMENTE $I FATTO COSTITUISCONO
FONTI ACCESSORIE DI $.! CHE FORNISCONO AI BATTERI FUNZIONI SPECIlCHE 3E DUE
$.! DIVERSI PER ES QUELLO UMANO E QUELLO DI UN PLASMIDE BATTERICO SONO
TRATTATI CON LO STESSO ENZIMA DI RESTRIZIONE IN GRADO DI PRODURRE TAGLI CHE DANNO
ORIGINE AD ESTREMITË COMPLEMENTARI COESIVE LE ESTREMITË DEL $.! UMANO
POSSONO COMBINARSI CON LE ESTREMITË COMPLEMENTARI DEL $.! PLASMIDICO
6ENGONO COSÖ FORMATE MOLECOLE DI $.! RICOMBINANTE )N QUESTO MODO
PUÛ ESSERE COSTITUITA UNA LIBRERIA DI $.! FORMATA DA FRAMMENTI DISCRETI
DI $.! GENERATI DA ENZIMI DI RESTRIZIONE INSERITI IN MIGLIAIA DI VETTORI PLA
SMIDICI 0ER ESEMPIO TUTTI I FRAMMENTI DI RESTRIZIONE DERIVATI DAL GENOMA
DEL LIEVITO COSTITUITO DA CIRCA MILIONI DI COPPIE DI BASI POSSONO ESSERE
INSERITI IN DIFFERENTI PLASMIDI DI %COLI ,A SUCCESSIVA MOLTIPLICAZIONE
DI QUESTI SINGOLI VETTORI COSTITUIRË UNA LIBRERIA GENICA O GENOTECA IN GRADO DI
FORNIRE TUTTI I $.! PURIlCATI NECESSARI PER UNA CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE
,IDENTIlCAZIONE DI UN DETERMINATO GENE CONTENUTO IN UNA LIBRERIA DI $.!
PUÛ AVVENIRE RICORRENDO ALLA IBRIDAZIONE CON SPECIlCHE MOLECOLE DI M2.!
DI CUI SI CONOSCE IL PRODOTTO PROTEICO 0ER ES UNA SONDA RADIOATTIVA PRODOTTA
CON LM2.! DI UN ISTONE VIENE MESSA A CONTATTO CON LE COLONIE BATTERICHE
CONTENENTI SEGMENTI DIVERSI DI $.! ,A SONDA IBRIDIZZERË CON LA COLONIA CHE
PORTA IL $.! DELLISTONE LA QUALE SARË INDIVIDUATA MEDIANTE AUTORADIOGRAlA
VEDI CAP
/LTRE AD UNA GENOTECA DI $.! PUÛ ESSERE COSTITUITA ANCHE UNA LIBRERIA DI
C$.! CIOÒ DI lLAMENTI DI $.! COMPLEMENTARE )N QUESTO CASO VENGONO
ESTRATTE LE MOLECOLE DI M2.! PRESENTI NELLE CELLULE DI UN DETERMINATO TESSUTO
0ER ESEMPIO QUELLE PRESENTI NEL TESSUTO CEREBRALE RAPPRESENTANO LESPRESSIONE
DELLATTIVITË DI UN GRANDE NUMERO DI GENI ATTIVI IN UN DETERMINATO MOMENTO
IN QUEL TESSUTO )L TESSUTO DI ORIGINE DEGLI M2.! Ò UTILE PER POTER RISALIRE
A DETERMINATI GENI #OSÖ SE INTERESSA IL GENE DELLINSULINA SI RICORRERË AGLI
M2.! ESTRATTI DAL PANCREAS
,INFORMAZIONE CONTENUTA NELLM2.! VIENE COPIATA USANDO LA TRASCRITTASI IN
VERSA PER LA SINTESI DI UNA CATENA DI $.! A SINGOLO lLAMENTO COMPLEMENTARE
C$.! COMPLETATA IN C$.! A DOPPIO lLAMENTO DALLA $.! POLIMERASI ) )L
C$.! A DOPPIO lLAMENTO VIENE INSERITO IN UN PLASMIDE ) PLASMIDI CONTENENTI
I C$.! SI INTRODUCONO IN %COLI E CON LA MOLTIPLICAZIONE DEL BATTERIO SONO
AMPLIlCATI 6IENE COSÖ COSTITUITA UNA LIBRERIA GENICA NEL CASO UNA LIBRERIA DI
C$.! O GENOTECA DI C$.! ,A CARATTERISTICA DI QUESTE LIBRERIE Ò CHE CONSENTO
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
NO DI RISALIRE AI SEGMENTI GENICI CODIlCANTI ESONI POICHÏ GLI INTRONI SEGMENTI
NON CODIlCANTI DEL GENE SONO STATI ELIMINATI NEL PROCESSO DI SPLICING %SSE
INOLTRE CONTENGONO IN MAGGIOR NUMERO I GENI CHE RAPPRESENTANO LE CLASSI
PIá ABBONDANTI DI M2.! PRESENTI NELLE CELLULE DI DERIVAZIONE ) SEGMENTI DI
$.! CHE SI COMBINANO CON I VETTORI SONO DENOMINATI INSERTI
!LLINIZIO DEL 0ROGETTO 'ENOMA SI DISPONEVA DI VETTORI CAPACI DI TRASPORTARE
SOLO PICCOLI FRAMMENTI DI $.! IN GENERE lNO A POCHE DECINE DI MIGLIAIA DI
BASI )N QUALCHE ANNO FURONO POI SVILUPPATI VETTORI CHE POTEVANO TRASPOR
TARE SEGMENTI CONTENENTI lNO A UN MILIONE DI BASI E COMINCIARONO AD ESSERE
STUDIATI GENOMI DI VARIE SPECIE )NOLTRE I DUE LABORATORI STATALI AMERICANI PIá
IMPORTANTI QUELLO DEL $IPARTIMENTO DELL%NERGIA E QUELLO DEGLI .)( .ATIONAL
)NSTITUTES OF (EALTH UNIRONO I LORO SFORZI
5NA SPINTA DECISIVA AL 0ROGETTO 'ENOMA DERIVÛ PERÛ DALLATTIVAZIONE DI
UN PROGETTO PRIVATO DA PARTE DELLA #ELERA 'ENOMICS CHE RIUSCÖ A DISPORRE DI
INGENTI CAPITALI COSTRUENDO ENORMI LABORATORI CON ATTREZZATURE AUTOMATIZZATE
MOLTO POTENTI E SOlSTICATE 6ARI LABORATORI PERTANTO FORMARONO UN CONSORZIO
INTERNAZIONALE )NTERNATIONAL (UMAN 'ENOME 3EQUENCING #ONSORTIUM PER
POTER COMPETERE CON LA #ELERA ,OBIETTIVO ERA QUELLO DI OTTENERE LA SEQUENZA
COMPLETA DI VARI GENOMI SOPRATTUTTO DI QUELLO UMANO 5FlCIALMENTE QUESTO
PROGETTO DENOMINATO 0ROGETTO 'ENOMA 5MANO INIZIÛ NEL
# 3EQUENZIAMENTO DEL $.! VEDI CAP )L SEQUENZIAMENTO Ò IL PROCESSO
ATTRAVERSO CUI SI DETERMINA LORDINE ESATTO DELLE QUATTRO BASI LUNGO UN DATO
FRAMMENTO DI $.! %SSO PERTANTO CONSENTE DI LEGGERE IL MESSAGGIO CONTE
NUTO NEL $.! )L METODO DI SEQUENZIAMENTO DI -AXAM E 'ILBERT METODO
DELLA DEGRADAZIONE CHIMICA PREVEDE LA MARCATURA DEI lLAMENTI DI $.! CON
MATERIALE RADIOATTIVO AD UNA ESTREMITË DI SOLITO E LA SEPARAZIONE DEI DUE
lLAMENTI POICHÏ SOLO UNO SARË SEQUENZIATO )L METODO DI 3ANGER METODO
DEI DIDEOSSI PIá USATO Ò UN METODO ENZIMATICO CHE UTILIZZA $.! A SINGOLO
lLAMENTO COME STAMPO PER LA SINTESI DI $.! COMPLETAMENTE AD OPERA DELLA
$.! POLIMERASI )
,ACCELERAZIONE NOTEVOLE DEI TEMPI DI ATTUAZIONE DEL 0ROGETTO 'ENOMA
5MANO SI OTTENNE ALLORCHÏ LA #ELERA 'ENOMICS COMINCIÛ AD UTILIZZARE UN
NUOVO METODO DI FRAMMENTAZIONE DEL $.! DENOMINATO SHOTGUN SEQUENCING
SEQUENZIAMENTO A COLPI DI FUCILE
$ 3EQUENZE RIPETITIVE DI $.! ,ESAME DELLORGANIZZAZIONE DELLE SEQUENZE DEL
GENOMA UMANO HA EVIDENZIATO CHE SOLO CIRCA IL DI ESSE RAPPRESENTA GENI
CHE CODIlCANO PROTEINE 4UTTO IL RESTO DEL $.! VA INCONTRO A REPLICAZIONE MA
NON VIENE TRASCRITTO $.! NON CODIlCANTE )N SENSO STRETTO GLI INTRONI E LE
SEQUENZE REGOLATORIE DEL GENE FANNO PARTE DEL $.! NON CODIlCANTE 4UTTAVIA
LA MAGGIOR PARTE DI QUESTO TIPO DI $.! Ò RAPPRESENTATO DA SEQUENZE RIPETUTE
PIá DI VOLTE NEL GENOMA DENOMINATE h$.! SPAZZATURAv JUNK $.! PERCHÏ
INIZIALMENTE RITENUTE NON AVERE ALCUN RUOLO MENTRE OGGI SI RICONOSCE CHE AD
ESSE SONO CORRELATE ALCUNE FUNZIONI COME LA POSSIBILITË DI DUPLICARE IL $.!
A LIVELLO DEI TELOMERI ,E SEQUENZE RIPETITIVE POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN DUE
GRUPPI
2IPETIZIONI TANDEM O SATELLITI 3I TRATTA DI BREVI SEQUENZE RIPETUTE UNA
DIETRO LALTRA UN NUMERO ELEVATO DI VOLTE &ANNO PARTE DI QUESTO GRUPPO A
LE SEQUENZE !#!!!#4 N CHE COSTITUISCONO IL
DEL GENOMA UMANO
B I MICROSATELLITI
BP COSTITUITI DA RIPETIZIONI SPESSO DI DUE SOLE BASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PER ES #! #' '4 !4 RISCONTRABILI IN NUMERO DIVERSO IN INDIVIDUI
DIVERSI MA COSTANTI NEL SINGOLO INDIVIDUO PER CUI SONO USATI COME MAR
CATORI GENETICI C I MINISATELLITI BP O 6.42 VARIABLE NUMBER
OF TANDEM REPEATS 4RA I VARI INDIVIDUI ESISTE UNA SOSTANZIALE VARIAZIONE
RISPETTO AL NUMERO DI VOLTE IN CUI UNA SEQUENZA 6.42 Ò RIPETUTA #IÛ
FORMA LA BASE DEL TEST DEL $.! $.! lNGERPRINT TEST
2IPETIZIONI SPARSE INTERSPERSED REPEATS TRANSPOSABLE ELEMENTS 3ONO
RIPETIZIONI SPARSE NEL GENOMA MODERATAMENTE RIPETITIVE COSTITUENTI CIRCA
IL DEL GENOMA UMANO $I ESSE FANNO PARTE A 3).% SHORT INTERSPER
SED ELEMENTS COSTITUITE DA BP COME LE SEQUENZE !LU B ,).%
LONG INTERSPERSED ELEMENTS FORMATE DA KB QUALI GLI ELEMENTI , E
LE SEQUENZE +PN
))) /LTRE IL GENOMA )L TRASCRITTOMA #OME HA AFFERMATO * #RAIG 6ENTER DIRETTORE
DEL PROGETTO DELLA #ELERA 'ENOMICS hLA SEQUENZA NON Ò CHE LINIZIOv )N REALTË
LA CONOSCENZA DELLA SEQUENZA DEL GENOMA NON Ò CHE IL PRIMO PASSO Ò COME SE
NOI AVESSIMO STAMPATO LINFORMAZIONE CONTENUTA NEI GENI CHE ORA DOBBIAMO
LEGGERE ED INTERPRETARE
0OICHÏ UN GENE PUÛ DETERMINARE LA FORMAZIONE DI PIá DI UNA PROTEINA ED I GENI
SONO CIRCA POSSONO OTTENERSI PIá DI PROTEINE DIFFERENTI COSA CHE
PUÛ SPIEGARE LENORME NUMERO DI ATTIVITË DIVERSE CHE LORGANISMO PUÛ ESPLETARE
,INSIEME DEI TRASCRITTI DEI GENI TRASCRITTOMA PERTANTO RAPPRESENTA UN NUMERO
ELEVATO )NIZIALMENTE SI PENSAVA CHE OGNI GENE LAVORASSE IN MANIERA INDIPENDENTE
CIASCUNO SVOLGENDO LA SUA FUNZIONE IN ACCORDO CON UN PIANO CHE LI COMPRENDEVA
TUTTI )L 0ROGETTO 'ENOMA IN REALTË HA EVIDENZIATO CHE I GENI FUNZIONANO IN GRUP
PI SPESSO MOLTO NUMEROSI 0ERTANTO SONO CENTINAIA O MIGLIAIA DI GENI AD ESSERE
TRASCRITTI INSIEME IN UNA CELLULA E I MESSAGGI CHE NE DERIVANO FORMANO ANCHESSI
UN INSIEME AGENDO SIMULTANEAMENTE
,O STUDIO DEL TRASCRITTOMA MIRA AD EVIDENZIARE LE MODALITË E LE lNALITË DELLA COO
PERAZIONE TRA TRASCRITTI IN MODO DA AVERE UNA VISIONE GLOBALE E NON INDIVIDUALE
DELLATTIVITË DEI GENI 5NA VISIONE GLOBALE DELLATTIVITË DEI GENI Ò ATTUALMENTE
OTTENIBILE MEDIANTE I MICROARRAYS CHE UTILIZZANO GLI M2.! ESTRATTI DAL TESSUTO
IN ESAME
! $.! MICROARRAYS VEDI CAP ) MICROARRAYS SONO CENTINAIA MIGLIAIA O
DECINE DI MIGLIAIA DI SAGGI MINIATURIZZATI PER ESAMINARE BIOMOLECOLE QUALI
$.! 2.! E PROTEINE %SISTONO DUE VARIETË DI $.! MICROARRAYS SPOTTED
OR C$.! MICROARRAYS E OLIGINUCLEOTIDE MICROARRAYS
.EL PRIMO I C$.! DI INTERESSE IN GENERE UN PO PIá LUNGHI DI BP SONO
PRESI DA UNA LIBRERIA DI C$.! PURIlCATI E AMPLIlCATI CON 0#2 3I USA QUINDI
UNA PROCEDURA DERIVATA DAI METODI UTILIZZATI PER LA COSTRUZIONE DEI COMPUTER
3U UN VETRINO CM DETTO CHIP DI VETRO O BIOCHIP VENGONO POSTI I C$.!
LUNGO LINEE E COLONNE REGOLARI IN MODO CHE OGNI C$.! VIENE ESATTAMENTE
INDIVIDUATO NELLA SUA POSIZIONE $A CIÛ IL NOME DI ARRAYS CIOÒ LINEE ORDINATE
)NIZIALMENTE VENIVANO DEPOSITATE GOCCE CONTENENTI I C$.! DI DIMENSIONI
PIUTTOSTO GRANDI PER CUI SU UN CHIP SI POTEVANO POSARE SOLO POCHE GOCCE
0OI CON LUSO DI ROBOT AUTOMATIZZATI Ò STATO POSSIBILE DEPOSITARE SU UN CHIP
ANCHE VARIE MIGLIAIA DI GOCCE CORRISPONDENTI AD ALTRETTANTI C$.! DIVERSI 'LI
ARRAYS SONO COSÖ DIVENTATI MICROARRAYS
!L POSTO DEI C$.! SI POSSONO METTERE OLIGONUCLEOTIDI DI BP MEDIANTE
SISTEMI MINIATURIZZATI SIMILI ALLE STAMPANTI A GETTO DI INCHIOSTRO O MEDIANTE
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
FOTOLITOGRAlA CHE Ò IL SISTEMA USATO PER FARE I CHIP DEI COMPUTER )N QUESTO
CASO SI POSSONO METTERE ANCHE SEQUENZE PER CHIP OGNUNA COSTITUITA
DA
BP
6IENE ESTRATTO LM2.! DAL TESSUTO IN ESAME PER ES TUMORE E DA QUELLO DI
RIFERIMENTO PER ES TESSUTO SANO PER ESSERE CONVERTITO IN C$.! MEDIANTE
TRASCRITTASI INVERSA #IÛ Ò UTILE PERCHÏ IL C$.! Ò MENO SUSCETTIBILE DIVERSA
MENTE DALL2.! ALLA DEGRADAZIONE E INOLTRE PUÛ ESSERE AMPLIlCATO MEDIANTE
0#2 NEL CASO DI CAMPIONI MOLTO PICCOLI .ELLO STESSO TEMPO SI PROCEDE ALLA
MARCATURA CON UNA SOSTANZA mUORESCENTE IN GENERE I mUOROFORI #Y E #Y
,E DUE SOSTANZE MARCATE VENGONO MISCELATE INSIEME E DEPOSITATE SUL VETRINO IN
MODO DA POTER IBRIDIZZARE CON I CLONI DEPOSITATI PRECEDENTEMENTE 3I PROCEDE
QUINDI AD ECCITARE LE SOSTANZE mUORESCENTI CON LUCE LASER APPROPRIATA IN MODO
DA POTER ESSERE VISUALIZZATE COME COLOR ROSSO #Y O VERDE #Y
,INTENSITË DEL SEGNALE RISULTANTE Ò PROPORZIONALE ALLA QUANTITË DI M2.!
ORIGINARIO CHE HA IBRIDIZZATO INDICANDO CHE NEL MOMENTO IN CUI Ò STATO
ESTRATTO IL CORRISPONDENTE GENE ERA ATTIVO )N QUESTO MODO SI PUÛ CONOSCERE
SE E QUANTI GENI SPECIlCI ERANO TRASCRITTI IN UN DETERMINATO TESSUTO )L LIVELLO
DI ESPRESSIONE DI UN GRAN NUMERO DI GENI Ò OPERATIVAMENTE DENOMINATO hEX
PRESSION SIGNATUREv 1UESTA PUÛ ESSERE DElNITA IN BASE AL TIPO CELLULARE IN
CUI I GENI CHE LA COMPONGONO SONO ESPRESSI PER ES 4
CELL SIGNATURE O IN
BASE AL PROCESSO BIOLOGICO IN CUI I GENI ESPRESSI SVOLGONO LA LORO FUNZIONE
PER ES PROLIFERATION SIGNATURE
" $.! MICROARRAYS IN ONCOLOGIA ) MICROARRAYS HANNO EVIDENZIATO CHE
MOLTI GENI SONO ATTIVI CONTEMPORANEAMENTE E CORRELATI TRA DI LORO .ESSUN
GENE AGISCE INDIVIDUALMENTE #ON IL METODO DEI CLUSTERS CIOÒ DEI GRUPPI
PROGRAMMI INFORMATICI SPECIALIZZATI CONSENTONO DI IDENTIlCARE GRUPPI DI GENI
CHE LAVORANO INSIEME PER PRODURRE UNA RISPOSTA COMUNE ,OBIETTIVO FUTURO Ò
QUELLO DI PREPARARE CHIP CON TUTTI I GENI DEL GENOMA UMANO
3E SI ANALIZZA IL PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA DEI SINGOLI TUMORI UMANI SI
PUÛ FARE LA DIAGNOSI SPECIlCA DI NEOPLASIA 0ER ESEMPIO SONO STATI ESAMINATI
I PROlLI DELLESPRESSIONE GENICA DELLEPITELIO NORMALE DEL COLON DEGLI ADE
NOMI DEL COLON E DEL CARCINOMA DEL COLON 1UESTI PROlLI HANNO CONSENTITO DI
CLASSIlCARE I CAMPIONI COME NORMALI ADENOMATOSI E NEOPLASTICI IN ACCORDO
CON LA DIAGNOSI ISTOLOGICA
) MICROARRAYS CI CONSENTONO ANCHE DI IDENTIlCARE SOTTOGRUPPI CON CARATTE
RISTICHE CLINICHE DIVERSE NELLAMBITO DI PAZIENTI CON TUMORI INDISTINGUIBILI
ISTOLOGICAMENTE IDENTIlCAZIONE DI BIOMARCATORI PREDITTIVI O PROGNOSTICI
,E DIVERSITË POSSONO ESSERE RELATIVE ALLA PROGNOSI ALLA DIFFERENTE RISPOSTA
ALLA CHEMIOTERAPIA AL PRESUMIBILE INTERESSAMENTO LINFONODALE 0ER ES NEI
TUMORI DELLA MAMMELLA IN BASE AL PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA SI POSSONO
SEPARARE %2 DA %2
VARI TIPI CELLULARI E DECORSI CLINICI DIVERSI
5N ULTERIORE USO DEI MICROARRAYS Ò NELLA TERAPIA DEI TUMORI ) GENI ESPRESSI
IN UN DETERMINATO TUMORE POSSONO COSTITUIRE UN BERSAGLIO TERAPEUTICO COME
ANCHE I LORO PRODOTTI 0ER ES LA RISPOSTA AGLI ORMONI Ò CORRELATA ALLA ESPRES
SIONE DEI RECETTORI ORMONALI ,O STATO RECETTORIALE Ò DOVUTO ALLATTIVAZIONE O
INATTIVAZIONE DI VARI GENI ,USO DEL C$.! CONSENTE LIDENTIlCAZIONE DI GENI
SPECIlCI CHE SONO TRASCRITTI IN MANIERA DIVERSA A SECONDA DELLO STATO RECET
TORIALE E I LORO PRODOTTI PROTEICI POSSONO RAPPRESENTARE BERSAGLI TERAPEUTICI
AGGIUNTIVI O ALTERNATIVI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NlNE PUÛ ESSERE STUDIATA LA SEQUENZA DEL $.! GENOMICO RICORRENDO ALLUSO
DI OLIGONUCLEOTIDI 6ARIAZIONI NELLA SEQUENZA DEI NUCLEOTIDI POSSONO MODIl
CARE LA FUNZIONE DI UNA PROTEINA 4ALORA QUESTE VARIAZIONI INTERESSANO SINGOLI
NUCLEOTIDI E SONO DETTE SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS 3.0S PRONUNCIATO
hSNIPSv !LCUNI 3.0S COMPORTANO UNA MODIlCAZIONE DELLE PROTEINE ALTRI
INVECE NON ALTERANO DIRETTAMENTE LA PROTEINA MA SONO CORRELATI AD UNALTRA
VARIAZIONE DI SEQUENZA CHE Ò RILEVANTE DA UN PUNTO DI VISTA FUNZIONALE )N TAL
CASO GLI 3.0S SERVONO COME MARCATORI DI QUESTA SEQUENZA ALTERATA
) MICROARRAYS CON OLIGONUCLEOTIDI DISEGNATI PER RICONOSCERE 3.0S DI VARI
GENI SONO DETTI hSNIP CHIPSv 1UELLI INVECE DISEGNATI PER EVIDENZIARE LA
MAGGIOR PARTE O TUTTE LE POSSIBILI VARIAZIONI DI SEQUENZA DI UN GENE SONO
DENOMINATI SEQUENCING OR RESEQUENCING MICROARRAYS 0Iá APPROPRIATO Ò IL
SECONDO TERMINE POICHÏ I MICROARRAYS POSSONO ESSERE DISEGNATI SOLO DOPO
CHE LA SEQUENZA DEL GENE Ò STATA GIË DETERMINATA COI METODI CONVENZIONALI
%SEMPI POSSONO ESSERE IDENTIlCAZIONE DI MUTAZIONI A CARICO DELLESONE
DEL GENE +)4 PER PREDIRE LA RISPOSTA ALLIMATINIB NEI ')34 IDENTIlCAZIONE
DI MUTAZIONI A CARICO DEL GENE !4- CHE AUMENTANO IL RISCHIO DI SVILUPPARE
UN TUMORE SPECIALMENTE DELLA MAMMELLA IDENTIlCAZIONE DI EVENTI GENETICI
DETERMINANTI NELLE FASI PRECOCI DELLA CANCEROGENESI INIZIAZIONE PROMOZIONE
PROGRESSIONE CON SVILUPPO DI AGENTI CHEMIOPREVENTIVI UNIVERSALI O SPECIlCI
PER SINGOLE NEOPLASIE
)6 /LTRE IL GENOMA )L PROTEOMA )L $.! CONTIENE SOLO INFORMAZIONE 1UESTA VIENE
TRASFERITA ALLM2.! MA LO STUDIO DEI TRASCRITTI NON CONSENTE DI PREVEDERE CON ESAT
TEZZA QUALI PROTEINE E IN CHE QUANTITË E FORMA SONO ESPRESSE 1UESTO PERCHÏ ESISTONO
MECCANISMI DI SPLICING ALTERNATIVI O DIFFERENZIALI E MODIlCAZIONI POST TRASLAZIONALI
DELLE PROTEINE NE SONO NOTE PIá DI COME FOSFORILAZIONE O GLICOSILAZIONE IM
PORTANTI PER DETERMINARE LA FUNZIONE DELLE PROTEINE 0OICHÏ OGNI MALATTIA NON Ò ALTRO
CHE LESPRESSIONE DEL FUNZIONAMENTO ANOMALO DI PROTEINE LA PROTEOMICA STUDIO
DELLE PROTEINE ESPRESSE Ò DI IMPORTANZA FONDAMENTALE NELLA RICERCA BIOMEDICA
VEDI CAP ,USO DI APPROPRIATA TECNOLOGIA CONSENTE DI IDENTIlCARE IL PROlLO
DELLESPRESSIONE PROTEICA EXPRESSION PROTEOMICS CIOÒ LANALISI QUANTITATIVA DEI
LIVELLI DI PROTEINE NELLE CELLULE E NEI TESSUTI LA VALUTAZIONE DELLE MODIlCAZIONI POST
TRASLAZIONALI DELLE PROTEINE E LA DETERMINAZIONE DELLA DISTRIBUZIONE DELLE PROTEINE A
LIVELLO SUBCELLULARE PER ES IN SINGOLI COMPARTIMENTI SUBCELLULARI QUALI LA SUPERlCIE
DELLA CELLULA 3EBBENE IL PROlLO DELLESPRESSIONE PROTEICA ABBIA RILEVANZA FUNZIONALE
PERCHÏ EVIDENZIA ALTERAZIONI DELLA CONCENTRAZIONE O DELLE MODIlCAZIONI POST TRA
SLAZIONALI ALTRA TECNOLOGIA Ò NECESSARIA PER LANALISI FUNZIONALE DIRETTA FUNCTIONAL
PROTEOMICS COMPRENDENTE LO STUDIO DELLE INTERAZIONI PROTEINA PROTEINA PER ES
LANALISI DI COMPLESSI PROTEICI E LA LORO ALTERAZIONE NELLE MALATTIE LA VALUTAZIONE
DELLATTIVITË DELLE PROTEINE CHE PUÛ ESSERE ALTERATA IN UNA DETERMINATA NEOPLASIA E LE
MODIlCAZIONI DELLA CONCENTRAZIONE E DELLATTIVITË DI SINGOLE PROTEINE PER DETERMINARE
LA FUNZIONE E QUINDI IL RUOLO IN PROCESSI BIOLOGICI DIVERSI E IN VARIE MALATTIE
! 3INTESI DELLE PROTEINE ,APPARATO DEPUTATO ALLA SINTESI DELLE PROTEINE Ò RAP
PRESENTATO DAI RIBOSOMI ORGANULI CELLULARI COSTITUITI DA UNA SUBUNITË PICCOLA
3 ED UNA GRANDE 3 CONTENENTI RISPETTIVAMENTE R2.! LEGGERI
3 E PESANTI 3 OLTRE AD ALMENO PROTEINE DIVERSE
0RIMA DELLA SINTESI PROTEICA GLI AMINO ACIDI SONO ATTIVATI ATTRAVERSO LA
FORMAZIONE DI UN LEGAME COVALENTE RICCO DI ENERGIA CON LA CORRISPONDENTE
MOLECOLA DI T2.! 1UESTA MOLECOLA &IG HA UNA STRUTTURA A TRIFOGLIO
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
&IG 3TRUTTURA DI UNA MOLECOLA DI T2.!
µ RAPPRESENTATA LA MOLECOLA DI T2.! PER LA
METIONINA T2.!-ET RESPONSABILE DELLINIZIO
DELLA FORMAZIONE DELLA CATENA POLIPEPTIDICA
E CONTIENE TRE ANSE $ LOOP PER DIIDROURIDINA ANTICODON LOOP 4 LOOP PER
RIBOTIMIDINA 6I SONO ANCHE STRUTTURE A FORMA DI STELO CHE SONO PORZIONI
DELLA MOLECOLA LEGATE MEDIANTE IDROGENO
'LI ENZIMI CHE CATALIZZANO LATTIVAZIONE DEGLI AMINO ACIDI SONO LE AMINO ACIL
T2.! SINTETASI %SISTE UN ENZIMA PER OGNUNO DEI AMINO ACIDI CHE PROVVEDE
A LEGARE LAMINO ACIDO A QUEL PARTICOLARE T2.! CHE POSSIEDE LANTICODONE CORRI
SPONDENTE AL CODONE DELLM2.! CHE IDENTIlCA QUELLO SPECIlCO AMINO ACIDO
$URANTE LA SINTESI PROTEICA I RIBOSOMI SI ALLINEANO LUNGO UN TRASCRITTO DI
M2.! PER FORMARE UN POLIRIBOSOMA O POLISOMA &IG ,A TRADUZIONE
&IG 4RADUZIONE DELLM2.! )L T2.!-ET DË LAVVIO ALLA TRADUZIONE DELLM2.! 5NA SERIE DI RIBOSOMI
SI ALLINEA LUNGO UN SINGOLO lLAMENTO DI M2.! NELLORDINE DETTATO DALLA SEQUENZA DEI CODONI )N TAL MODO
SINGOLI AMINO ACIDI VENGONO AGGIUNTI IN MANIERA ORDINATA ALLA CATENA POLIPEPTIDICA IN FORMAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLM2.! RICHIEDE LINTERVENTO DI UNA BATTERIA DI MOLECOLE PER INIZIARE
SINTETIZZARE E TERMINARE LA CATENA POLIPEPTIDICA VIA VIA CHE SCORRE LUNGO IL
POLIRIBOSOMA ,A PROTEINA SI STACCA DAL RIBOSOMA SOLO QUANDO Ò AGGIUNTA
UNESTREMITË CARBOSSI
TERMINALE ) FATTORI IMPLICATI NELLA SINTESI PROTEICA SONO
TRE A INITIATION FACTORS E)& RAPPRESENTATI DA UNA FAMIGLIA DI FATTORI CHE
DANNO LAVVIO ALLA SINTESI PROTEICA B ELONGATION FACTORS %& COSTITUITI DA UNA
FAMIGLIA DI MOLECOLE CHE RALLENTANO A TEMPO LA SINTESI IN MODO DA FAVORIRE
CON DELLE PAUSE IL RICONOSCIMENTO DEI CODONI DA PARTE DEGLI ANTICODONI C
TERMINATION FACTORS LA lNE DELLA TRADUZIONE Ò SEGNALATA DA UN MOTIVO POLI
!
SUL $.! TRASCRITTO IN POLI
5 CHE DË ORIGINE ALLA FORMAZIONE DI M2.! A
FORCINA M2.! HAIRPIN CHE Ò UN SEGNALE MECCANICO DI STOP MEDIATO DALLE
INTERAZIONI 2.!
PROTEINE 1UESTE INTERAZIONI SONO SPESSO MEDIATE DA 2.!
ELICASI DETTE $%!$
BOX PROTEINS CARATTERIZZATE DAL MOTIVO $%!$ !SP
'LU
!LA
!SP
" 3TRUTTURA DELLE PROTEINE ,E PROTEINE SONO COSTITUITE DA POLIMERI DI AMINO
ACIDI INIZIALMENTE A STRUTTURA LINEARE SINTETIZZATI DAI RIBOSOMI )N UNA CATENA
POLIPEPTIDICA IN CRESCITA POSSONO ESSERE INCORPORATI lNO A AMINOACIDI AL
SECONDO PER CUI UNA PROTEINA DI MEDIE DIMENSIONI CIRCA AMINO ACIDI
Ò SINTETIZZATA IN MENO DI UN MINUTO )N GENERE LE PROTEINE CON MENO DI
AMINO ACIDI SONO DETTE PEPTIDI LE ALTRE POLIPEPTIDI 5NA PROTEINA CONTIENE
VARI TIPI DI AMINO ACIDI LE CUI CATENE LATERALI POSSONO ESSERE IDROFOBICHE
PER ES VALINA LEUCINA TRIPTOFANO O IDROlLE PER ES LISINA ARGININA ACIDO
GLUTAMICO ) RESIDUI IDROFOBICI SI POSIZIONANO ALLINTERNO DELLA MOLECOLA
PROTEICA NELLA CONFORMAZIONE TRIDIMENSIONALE ) RESIDUI IDROlLI SI TROVANO
INVECE ALLESTERNO DOVE FORNISCONO SITI DI INTERAZIONE CON ALTRE MOLECOLE
,A SEQUENZA LINEARE DEGLI AMINO ACIDI RAPPRESENTA LA STRUTTURA PRIMARIA DELLA
PROTEINA ,A STRUTTURA SECONDARIA RIPIEGAMENTO DI BREVI TRATTI POLIPEPTIDICI
IN UNITË GEOMETRICAMENTE ORDINATE Ò DETERMINATA DALLA SEQUENZA POICHÏ
LE ESTREMITË POLARI
#//
E
n .( DEGLI AMINO ACIDI
ALLORCHÏ SI RIPIEGANO NEL CORE
CENTRALE IDROFOBICO DELLA PROTEI
NA DEVONO ESSERE NEUTRALIZZATE
CON LEGAMI IDROGENO CHE PROV
VEDONO AD APPAIARLE IN STRUTTURE
RIPETITIVE ) DUE TIPI PIá COMUNI
DI STRUTTURA SECONDARIA SONO D
ELICA E E
SHEET &IG ,A
PRIMA Ò PRESENTE PIá FREQUENTE
MENTE ALLESTERNO DELLE PROTEINE
)N QUESTE ELICHE I RESIDUI IDRO
FOBICI TENDONO A POSIZIONARSI NEL
&IG 3TRUTTURE SECONDARIE DELLE
PROTEINE
*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$
&IG 0ROGRESSIVO RIPIEGAMENTO DI UN POLIPEPTIDE
DALLA STRUTTURA LINEARE INIZIALE ALLA STRUTTURA TERZIARIA
DELLA PROTEINA MATURA
CORE PROTEICO DANDO ORIGINE AD UNA CONFOR
MAZIONE INTERDIGITATA ,A SECONDA PERCIÛ Ò
DETTA hBETAv Ò COSTITUITA DA lLAMENTI E LEGATI
ORIZZONTALMENTE CON ASPETTO PIEGHETTATO
,A STRUTTURA TERZIARIA DELLE PROTEINE Ò CO
STITUITA DALLASSEMBLAGGIO TRIDIMENSIONALE
DI UNITË DI STRUTTURA SECONDARIA PER FORMARE
UNITË FUNZIONALI DI DIMENSIONI MAGGIORI
CIOÒ IL POLIPEPTIDE MATURO CON I SUOI DOMINI
&IG )NlNE LA STRUTTURA QUATERNARIA Ò
RAPPRESENTATA DAL NUMERO E DAI TIPI DI UNITË
POLIPEPTIDICHE DI PROTEINE OLIGOMERICHE E DAL
LORO ARRANGIAMENTO SPAZIALE
,A NATURA NON Ò AMBIDESTRA 0ERTANTO COME
AVVIENE PER LA DOPPIA ELICA DELLA FORMA " DEL
$.! LE D
ELICHE SONO SEMPRE DESTRORSE IN
CIÛ RImETTENDO LA STRUTTURA SINISTRORSA DEGLI AMINOACIDI CHE LE COSTITUISCONO
# &UNZIONE DELLE PROTEINE ,A SOMIGLIANZA STRUTTURALE TRA MOLECOLE Ò DENOMI
NATA OMOLOGIA 5N GRADO ELEVATO DI OMOLOGIA INDICA UNORIGINE COMUNE NEL
CORSO DELLEVOLUZIONE ,OMOLOGIA Ò QUANTIlCATA CONFRONTANDO LE SEQUENZE E
VARIA DA UN MINIMO DEL UN VALORE ARBITRARIO PER DISTINGUERE LOMOLOGIA
DALLA SOMIGLIANZA CASUALE AL CIOÒ IDENTITË !LLORCHÏ LOMOLOGIA PER
ES NELLA SEQUENZA DI REGIONI DI GENI SUPERA IN GENERE IL SI DICE CHE
LE MOLECOLE APPARTENGONO ALLA STESSA FAMIGLIA 0OSSONO ANCHE RISCONTRARSI
GRUPPI DI GENI CHE PRESENTANO LIVELLI MENO ELEVATI DI OMOLOGIA E SONO ALLORA
ACCOMUNATI IN UNA SUPERFAMIGLIA UNUNIONE MENO STRETTA $A UN PUNTO
DI VISTA EVOLUZIONISTICO I MECCANISMI IN CAUSA SONO LA DUPLICAZIONE DEI
GENI E LE VARIAZIONI DI SINGOLI NUCLEOTIDI MUTAZIONI E POLIMORlSMI ,A
DUPLICAZIONE DEI GENI CONSISTE NEL FATTO CHE UN GENE Ò RIPORTATO PIá VOLTE IN
PARTE O PER INTERO NEL GENOMA 3I RITIENE CHE NORMALMENTE LA DUPLICAZIONE
DI UN DETERMINATO GENE AVVENGA UNA VOLTA OGNI MILIONI DI ANNI ED Ò
BILANCIATA DALLA REPRESSIONE DEI GENI RIDONDANTI ,E SUPERFAMIGLIE DI GENI
E PROTEINE SI FORMANO VIA VIA CHE IL PROCESSO DI DUPLICAZIONE CONTINUA NEL
TEMPO &IG
,A FUNZIONE DELLE PROTEINE PUÛ ESSERE MODIlCATA DA VARI EVENTI )N ALCUNI
CASI LE MOLECOLE POSSONO ALTERNARSI TRA DUE CONFORMAZIONI STABILI DENO
MINATE ALLOSTERICHE CIOÒ ORGANIZZAZIONI SPAZIALI QUATERNARIE
STERICHE
ALTERNATIVE
ALLO )N ALTRI CASI PRECURSORI PROTEICI SONO ATTIVATI DA ENZIMI
PROTEOLITICI DENOMINATI PROTEASI O PROTEINASI MEDIANTE CLIVAGGIO DI UNA PARTE
DELLA MOLECOLA ,E MODIlCAZIONI PROTEICHE POST
TRASLAZIONALI TUTTAVIA SONO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ATERIALE $UPLICAZIONE
GENETICO DEL GENE
! 0ROTEINA "
3UPERFAMIGLIA
DELLA PROTEINA 8
&IG 3VILUPPO GENETICO DI SUPERFAMIGLIE MOLECOLARI )L GENE 8 INIZIALMENTE PRESENTE IN UNICA COPIA
! VA INCONTRO A DUPLICAZIONE IN PIá PARTI DEL GENOMA LEGANDOSI AD ALTRI GENI 9 : D PER FORMARE UNA
FAMIGLIA DI GENI CONTENENTI 8
NUMEROSE POICHÏ NE SONO STATE DESCRITTE PIá DI 4RA LE PIá IMPORTANTI
SONO A FOSFORILAZIONE AGGIUNTA DI UN GRUPPO FOSFATO AD UN AMINOACIDO
IDROSSILATO B GLICOSILAZIONE AGGIUNTA DI UNO ZUCCHERO AD UNA PROTEINA PER
FORMARE GLICOPROTEINE C PRENILAZIONE AGGIUNTA DI RESIDUI GRASSI AD UNA
REGIONE PROTEICA D UBIQUITINAZIONE AGGIUNTA DI UBIQUITINA CHE PROMUOVE
LA DEGRADAZIONE DELLA PROTEINA
"IBLIOGRAlA
)NTERNATIONAL (UMAN 'ENOME 3EQUENCING #ONSORTIUM )NITIAL SEQUENCING AND ANALYSIS OF THE HUMAN
GENOME .ATURE
-ACOSKA *! 4HE PROGRESSING CLINICAL UTILITY OF $.! MICROARRAYS #! #ANCER * #LIN
-OHR 3 ,EIKAUF '$ +EITH ' ET AL -ICROARRAYS AS CANCER KEYS !N ARRAY OF POSSIBILITIES * #LIN /NCOL
-URRAY 2+ 'RANNER $+ -AYES 0! 2ODWELL 67 (ARPERS )LLUSTRATED "IOCHEMISTRY .EW 9ORK -C
'RAW
(ILL
0USZTAI , (ESS +2 $ESIGN AND INTEGRATION OF TRANSCRIPTIONAL PROlLING STUDIES INTO CLINICAL TRIALS !3#/
%DUCATIONAL "OOK
3IMON 2 2ADMACHER -$ $OBBIN + ET AL 0ITFALLS IN THE USE OF $.! MICROARRAYS DATA FOR DIAGNOSTIC
AND PROGNOSTIC CLASSIlCATION * .ATL #ANCER )NST
7ATSON *$ (OPKINS .( 2OBERTS *7 !RGETSINGER 3TEITZ * 7EINER !- "IOLOGIA MOLECOLARE "OLOGNA
:ANICHELLI
&,72*(1(7,&$
Ó
Ì}iiÌV>
Ê`À>>Ê<>ÌÌiÀ>i
,A CITOGENETICA UMANA Ò SOLITAMENTE CONSIDERATA NASCERE NEL ANNO IN CUI FU DE
lNITO LESATTO NUMERO DEI CROMOSOMI UMANI )N REALTË QUESTA SCOPERTA FU PRECEDUTA DA
QUASI UN SECOLO DI RICERCHE E DI SALTUARIE ACQUISIZIONI CHE SOLO PROGRESSIVI SVILUPPI DI
TECNICHE DI LABORATORIO DI MICROSCOPIA E DI BIOLOGIA RICONDUSSERO GRADUALMENTE AD UNA
VISIONE DASSIEME
) MECCANISMI DI BASE DELLA MITOSI FURONO STUDIATI DA UN BIOLOGO VEGETALE 3TRASBURGER
MA LA DENOMINAZIONE hMITOSIv Ò POSTERIORE &LEMMING .ELLO STESSO ANNO
NACQUERO I TERMINI hCROMATINAv E hCROMOSOMAv 7ALDEYER -A GIË NEL !RNOLD
AVEVA PUBBLICATO LA PRIMA IMMAGINE DI MITOSI UMANE ED Ò INTERESSANTE NOTARE CHE I SUOI
STUDI ERANO CONDOTTI SU CELLULE TUMORALI
! CAUSA DELLE DIFlCOLTË DI OSSERVAZIONE DI MITOSI IN CELLULE UMANE NORMALI E DEL CONSE
GUENTE UTILIZZO PREFERENZIALE DI CELLULE TUMORALI O SPERMATICHE ED INOLTRE DELLA DIFlCOLTË A
CONTARE I CROMOSOMI NEI PREPARATI CITOLOGICI ALLEPOCA OTTENUTI SOLO PER SCHIACCIAMENTO DA
TESSUTI SOLIDI IL NUMERO DEI CROMOSOMI FU LUNGAMENTE DIBATTUTO A PARTIRE DA UN LAVORO DI
&LEMMING CHE NE CONTÛ DA A IN CELLULE DI CORNEA ,A DISPUTA TROVÛ LESTREMO
INFERIORE NEL NUMERO DI "ARDELEBEN
ED IL SUPERIORE IN %VANS
0AINTER $ARLINGTON
.EL FRATTEMPO ERANO STATE PROPOSTE LA TEORIA CROMOSOMICA DELLEREDITË 3UTTON E "OVERI
REINTERPRETANDO IN CHIAVE MITOTICA LE RICERCHE DI -ENDEL E LA TEORIA CROMOSOMICA
DELLA DETERMINAZIONE SESSUALE 3TEVENS E 7ILSON ANCHE SE LA IDENTIlCAZIONE DEI
CROMOSOMI SESSUALI UMANI RIMASE A LUNGO CONTROVERSA A PARTIRE DAL PRIMO LAVORO DI
'UYER
%RANO ANCHE STATI INTRODOTTI I TERMINI FONDAMENTALI DELLA GENETICA DA hGENETICAv "ATESON
A hGENOTIPOv E hFENOTIPOv *OHANSEN
2ITORNANDO ALLA STORIA DELLA CITOGENETICA UMANA ED IN PARTICOLARE DELLA CITOGENETICA
ONCOLOGICA Ò POSSIBILE RINTRACCIARE ANCHE IN LAVORI MOLTO ANTICHI IL CONVINCIMENTO DEGLI
!UTORI CHE IL NUMERO DEI CROMOSOMI FOSSE SOSTANZIALMENTE ALTERATO NELLE CELLULE TUMORALI
RISPETTO A QUELLE NORMALI VON (ANSEMANN ,A TEORIA CHE ANOMALIE CROMOSOMI
CHE FOSSERO COINVOLTE NEL CANCRO CHE QUINDI MUTAZIONI SOMATICHE GIOCASSERO UN RUOLO
ESSENZIALE NELLONCOGENESI FU FORMULATA PER PRIMO DA "OVERI CHE BASÛ LA SUA
IPOTESI SU OSSERVAZIONI FATTE SUI RICCI DI MARE IN CUI ANOMALIE MITOTICHE CHE PORTAVANO
AD UNA INEGUALE DISTRIBUZIONE DEI CROMOSOMI NELLE CELLULE lGLIE RISULTAVANO IN GROSSOLANE
ANOMALIE DI SVILUPPO
! PARTIRE DAL !NDRES E ÇIVAGO CITOLOGI RUSSI PUBBLICARONO INTERESSANTI STUDI SUI
CROMOSOMI IN TUMORI PRIMARI E METASTATICI IN CELLULE LEUCEMICHE IN
CARCINOMI GASTRICI
1UESTA SCUOLA ERA DAVVERO PROMETTENTE AVENDO PUBBLICATO ANCHE IL PRIMO ORIGINALE ME
TODO DI COLTURA DEI LEUCOCITI UMANI #HRUSTSCHOFF LA PRIMA ORIGINALE OSSERVAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SUGLI EFFETTI DI SOLUZIONI IPOTONICHE SU CELLULE MITOTICHE ÇIVAGO ED IL PRIMO STUDIO
MORFOLOGICO DI CROMOSOMI UMANI !NDRES MA OGNI PRODUZIONE SCIENTIlCA DI
QUESTA SCUOLA CESSÛ NEL PER I BEN NOTI MOTIVI STORICO POLITICI
!NCHE FRA LE POCHE PUBBLICAZIONI EDITE DURANTE LA SECONDA GUERRA MONDIALE SE NE TROVANO
ALCUNE CHE HANNO AD OGGETTO LA CITOGENETICA ONCOLOGICA UMANA PER ES ,UDFORD
MENTRE DELLA lNE DEGLI ANNI SONO NUOVE IMPORTANTI ACQUISIZIONI COME LUSO DELLA l
TOEMOAGGLUTININA ,I E LA IDENTIlCAZIONE DELLA CROMATINA SESSUALE "ARR
,O SVILUPPO DI METODI DI COLTURA DEI LINFOCITI LUTILIZZO DI COLCHICINA E DI ALTRI INIBITORI
MITOTICI PER AUMENTARE IL NUMERO DI CELLULE IN METAFASE %IGSTI E SOPRATTUTTO LAP
PLICAZIONE DEL TRATTAMENTO IPOTONICO AI PREPARATI CITOGENETICI (SU PER FACILITARE
LA SEPARAZIONE DEI CROMOSOMI CONDUSSERO RAPIDAMENTE ALLA CORRETTA DElNIZIONE DEL
NUMERO DIPLOIDE DEI CROMOSOMI UMANI IN 4IJO E ,EVAN 1UESTA PUBBLICAZIO
NE COSTITUISCE UNA PIETRA MILIARE NELLO SVILUPPO NON SOLO DELLA CITOGENETICA UMANA MA
DELLA GENETICA MEDICA STESSA IN QUANTO SEGUIRONO RAPIDAMENTE STUDI CHE DElNIRONO LE
BASI CROMOSOMICHE DI ALCUNE PATOLOGIE UMANE CONGENITE PRIMA FRA TUTTE LA SINDROME DI
$OWN ,EJEUNE LA CUI ORIGINE CROMOSOMICA ERA STATA COMUNQUE IPOTIZZATA lN
DAL DA 7AARDENBERG
,A PRIMA OSSERVAZIONE DI UNA ABERRAZIONE CROMOSOMICA SIGNIlCATIVAMENTE ASSOCIATA AD
UNA SPECIlCA NEOPLASIA IL CROMOSOMA 0HILADELPHIA PRESENTE NELLA LEUCEMIA MIELOIDE
CRONICA .OWELL COSTITUÖ LINIZIO DI UN lLONE DI RICERCA CHE AVREBBE CONDOTTO
ALLA DElNIZIONE DEL SIGNIlCATO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO DI NUMEROSE ABERRAZIONI CRO
MOSOMICHE NON CASUALI IN SPECIlCHE NEOPLASIE
$OPO ALCUNI ANNI DI RELATIVA STASI UN NUOVO AVANZAMENTO DELLE TECNICHE DI CITOGENETICA
COSTITUITO DALLAVVENTO DELLE TECNICHE DI BANDEGGIO #ASPERSSON PERMISE DI IDEN
TIlCARE NUOVE PATOLOGIE UMANE E DI DElNIRE MEGLIO ALCUNE GIË NOTE
)N CAMPO ONCOLOGICO IL CROMOSOMA 0HILADELPHIA INIZIALMENTE CONSIDERATO UNA DELEZIONE
DI UN CROMOSOMA DEL GRUPPO ' VENNE PRIMA IDENTIlCATO QUALE CROMOSOMA E POI
RIVELÛ ESSERE IL DERIVATO DI UNA TRASLOCAZIONE TRA UN CROMOSOMA ED UN CROMOSOMA
2OWLEY #OSÖ IL CROMOSOMA MARCATORE DEL LINFOMA DI "URKITT IN QUANTO PIá
GROSSO DEL SUO OMOLOGO SI RIVELÛ QUALE DERIVATO DA TRASLOCAZIONE
$EGLI ANNI @ Ò POI LAVVENTO DI TECNICHE BIOCHIMICHE APPLICATE ALLO STUDIO DEGLI ACIDI
NUCLEICI DENOMINATE INIZIALMENTE DI hINGEGNERIA GENETICA hE POI DI hBIOLOGIA MOLE
COLAREv #IÛ RESE POSSIBILE DARE UN SIGNIlCATO FUNZIONALE IN SENSO PATOGENETICO ALLE
EVIDENZE CITOGENETICHE IDENTIlCANDO IL RUOLO DI ONCOGENI E DI GENI ONCOSOPPRESSORI
NELLA PATOGENESI DEL CANCRO
#OSÖ LA TRASLOCAZIONE CHE DË ORIGINE AL CROMOSOMA 0HILADELPHIA FU RIVISTA IN CHIAVE
MOLECOLARE DI ATTIVAZIONE DI UN ONCOGENE DE +LEIN E POI FRA LE PRIME FURONO
REINTERPRETATE LE TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE ASSOCIATE AL LINFOMA DI "URKITT %RIKSON
.EL CAMPO DEI TUMORI SOLIDI I PRIMI AD ESSERE STUDIATI FURONO ALCUNI TUMORI EREDITARI
IL TUMORE DI 7ILMS NEFROBLASTOMA ASSOCIATO AD ANIRIDIA E AD ANOMALIE CROMOSOMICHE
COINVOLGENTI IL CROMOSOMA ED IL RETINOBLASTOMA IN CUI ANOMALIE DEL CROMOSOMA
3TRONG E STUDI DI LINKAGE A GENI GIË NOTI 3PARKES CONDUSSERO ALLIDENTI
lCAZIONE DI UN GENE ONCOSOPPRESSORE -URPHREE OGGI NOTO COME COINVOLTO IN
MOLTI CANCRI UMANI
! CHI DOVESSE OGGI RITENERE LINTERESSE PER LA CITOGENETICA ONCOLOGICA CONlNATO AI LABORA
TORI O MAGARI SUPERATO DALLA FACILITË DI APPLICAZIONE DELLE METODICHE MOLECOLARI OCCORRE
RICORDARE CHE LA CITOGENETICA HA CONSENTITO NELLE LEUCEMIE E NEI LINFOMI n E CONTINUERË A
CONSENTIRE IN QUESTI E SOPRATTUTTO NEI TUMORI SOLIDI NON ANCORA SUFlCIENTEMENTE STUDIATI
&,72*(1(7,&$
n DI FOCALIZZARE LATTENZIONE SUI GENI PRESENTI SU DETERMINATI SEGMENTI CROMOSOMICI
PIUTTOSTO CHE SULLINTERO GENOMA FACILITANDO LA COMPRENSIONE DEI MECCANISMI BIOLOGICI E
PATOGENETICI DEL CANCRO lNO AGLI INTERESSANTI RISVOLTI TERAPEUTICI QUALI LUSO DELLIMATINIB
NELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA E DEL TRASTUZUMAB NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E LE
POSSIBILITË DI TERAPIA GENICA AD ESEMPIO NEI TUMORI CEREBRALI
!NALISI CITOGENETICA
,INDAGINE CITOGENETICA Ò lNALIZZATA ALLO STUDIO DELLASSETTO CROMOSOMICO CARIOTIPO DI
UN ESSERE VIVENTE CHE Ò CARATTERISTICO DELLA SPECIE CUI LINDIVIDUO APPARTIENE PER NUMERO
MORFOLOGIA E STRUTTURA DEI CROMOSOMI )L CARIOTIPO COSTITUZIONALE PUÛ SUBIRE MODIl
CAZIONI NEL NUMERO EO NELLA STRUTTURA DEI CROMOSOMI AD OPERA DI AGENTI CHIMICI O lSICI
MUTAGENI AMBIENTALI DANDO LUOGO AD ANOMALIE CROMOSOMICHE ACQUISITE CHE SE LEGATE
ALLA CANCEROGENESI COSTITUISCONO OGGETTO DI STUDIO DELLA CITOGENETICA ONCOLOGICA
,ANALISI CITOGENETICA CONSISTE NELLA VALUTAZIONE DEL NUMERO DI CROMOSOMI PER META
FASE E NELLANALISI MORFOLOGICA DEI SINGOLI CROMOSOMI AL MICROSCOPIO O SU IMMAGINI
ACQUISITE CON SISTEMA FOTOGRAlCO O COMPUTERIZZATO PER RAFFRONTO FRA GLI OMOLOGHI E CON
UNO STANDARD INTERNAZIONALE µ UNA DIAGNOSTICA CHE RICHIEDE ESPERIENZA E COMPETENZA
SPECIlCHE NON RAPIDAMENTE OTTENIBILI E CONTINUO AGGIORNAMENTO Ò ANCOR OGGI SOLO
PARZIALMENTE AUTOMATIZZABILE
) 4ECNICHE DI COLTURA 0ER LANALISI CITOGENETICA Ò NECESSARIO DISPORRE DI CELLULE
VIVENTI E BLOCCARNE LA DIVISIONE NELLA FASE IN CUI I CROMOSOMI SONO INDIVIDUABILI AL
MICROSCOPIO #AMPIONI CONGELATI O lSSATI NON SONO PERTANTO UTILIZZABILI 3ANGUE
PERIFERICO E MIDOLLARE VANNO ANTICOAGULATI ESCLUSIVAMENTE CON EPARINA IN QUANTITË
MINIMA SUFlCIENTE 3TERILITË E ASSENZA DI EMOLISI SONO INDISPENSABILI PER LA RIUSCITA
DELLA COLTURA CELLULARE -IDOLLO OSSEO E CELLULE TUMORALI SONO SPONTANEAMENTE IN
ATTIVA PROLIFERAZIONE Ò QUINDI POSSIBILE ANALIZZARE QUESTI TESSUTI DIRETTAMENTE O
DOPO UN BREVE PERIODO DI COLTURA )L CARIOTIPO COSTITUZIONALE Ò INVECE IN GENERE
STUDIATO SU LINFOCITI DA SANGUE PERIFERICO CHE ESSENDO CELLULE QUIESCENTI VANNO
STIMOLATI ALLA DIVISIONE CELLULARE MEDIANTE LUSO DI SOSTANZE BLASTIZZANTI MITO
GENI QUALE LA lTOEMOAGGLUTININA 0(! !LTRI MITOGENI TROVANO APPLICAZIONE
NELLA BLASTIZZAZIONE DEI LINFOCITI PER LO STUDIO DELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE QUALI
IL LIPOPOLISACCARIDE ,03 LA CONCANAVALINA ! #ON! E IL POKEWEED 07-
,E COLTURE VANNO ALLESTITE IN CAMERA STERILE SOTTO UNA CAPPA A mUSSO LAMINARE
PER GARANTIRE LA STERILITË E POSTE IN TERMOSTATO A # IN TERRENI DI COLTURA CON
TENENTI ELEMENTI NUTRITIVI FATTORI DI CRESCITA E SISTEMI TAMPONE 3I UTILIZZANO
CONTENITORI STERILI CHE GARANTISCANO UNAMPIA SUPERlCIE DI SCAMBIO GASSOSO ,A
CRESCITA DELLE CELLULE IN COLTURA PUÛ AVVENIRE IN SOSPENSIONE NEL LIQUIDO DI COLTURA
LINFOCITI E CELLULE MIDOLLARI O IN MONOSTRATO CELLULE DERIVATE DA TESSUTI SOLIDI
) TESSUTI SOLIDI NECESSITANO DI TRATTAMENTI PRELIMINARI MECCANICI O ENZIMATICI
ATTI A LIBERARE LE CELLULE DALLO STROMA E DI INCUBATORI IN ATMOSFERA AL DI #/
.EL CORSO DELLA COLTURA I TERRENI VANNO SOSTITUITI OGNI
GIORNI EVENTUALMENTE
VENGONO ALLESTITE SUBCULTURE STACCANDO LE CELLULE DALLA SUPERlCIE DEL CONTENITORE
CUI SONO ADESE MEDIANTE USO DELLENZIMA PROTEOLITICO TRIPSINA TRIPSINIZZAZIONE
E SUDDIVIDENDOLE IN NUOVI CONTENITORI
1UALUNQUE SIA IL TESSUTO DESTINATO ALLANALISI AL TERMINE DELLA COLTURA SI PROCEDE
ALLA RACCOLTA DELLE CELLULE PER LANALISI CITOGENETICA UTILIZZANDO UNA SOLUZIONE DI
COLCHICINA CHE INIBISCE LA FORMAZIONE DELLE lBRE DEL FUSO MITOTICO E PERTANTO
CONSENTE DI BLOCCARE LE CELLULE IN DIVISIONE ALLO STADIO DI METAFASE IN CUI I CRO
MOSOMI PRESENTANO IL GRADO DI CONDENSAZIONE OTTIMALE PER LO STUDIO ,USO DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SOLUZIONE IPOTONICA +#L - CONSENTE IL RIGONlAMENTO DELLE CELLULE E LA
CONSEGUENTE DISPERSIONE CONTROLLATA DEI CROMOSOMICI METAFASICI CHE NE MIGLIO
RA LA VISIBILITË )L SUCCESSIVO TRATTAMENTO CON lSSATIVO METANOLOACIDO ACETICO
GLACIALE BLOCCA I PROCESSI DEGENERATIVI E RIMUOVE DETRITI DAL PREPARATO ED ALCUNE
PROTEINE DAI CROMOSOMI MIGLIORANDONE LE POSSIBILITË DI BANDEGGIO
#ON LA SOSPENSIONE CELLULARE COSÖ OTTENUTA SI PREPARANO VETRINI CHE POSSONO ESSERE
ESAMINATI AL MICROSCOPIO IN CONTRASTO DI FASE PER VALUTARE LA QUALITË DEL PREPARA
TO E POI SOTTOPOSTI A METODI DI BANDEGGIO E IDONEE COLORAZIONI CHE RENDERANNO
POSSIBILE LO STUDIO DEL CARIOTIPO
)) -ETODI DI IDENTIlCAZIONE DEI CROMOSOMI
! 4ECNICHE DI BANDEGGIO 6ARIE TECNICHE DI BANDEGGIO SONO STATE INTRODOTTE A
PARTIRE DAL CONSENTENDO IL RICONOSCIMENTO NON SOLO DEI SINGOLI CROMO
SOMI ALTRIMENTI POSSIBILE CON CERTEZZA SOLO PER I CROMOSOMI E MA
ANCHE DI LORO ANOMALIE STRUTTURALI NEI LIMITI DI RISOLUZIONE DEL MICROSCOPIO
OTTICO 3I TRATTA DI TECNICHE CHE USANDO AGENTI lSICI EO CHIMICI PRODUCONO
LUNGO CIASCUN CROMOSOMA UNA SERIE DI BANDE TRASVERSALI DISTINGUIBILI PER
COLORAZIONE E DIMENSIONI SECONDO UN MODELLO RIPRODUCIBILE E COSTANTE IN
ANALOGIA AL CODICE A BARRE AD USO DEI LETTORI OTTICI DI CUI ABBIAMO ESPERIENZA
NELLA VITA DI TUTTI I GIORNI )L PATTERN DI BANDE RISPECCHIA LORGANIZZAZIONE DEL
$.! IN CUI SI SUSSEGUONO ZONE RICCHE IN COPPIE #' CITOSINA
GUANINA E ZONE
IN CUI LE COPPIE !4 ADENINA
TIMINA SONO PIá FREQUENTI BANDE STRUTTURALI
SEGMENTI A REPLICAZIONE PRECOCE E SEGMENTI A REPLICAZIONE TARDIVA BANDE DI
REPLICAZIONE
"ANDE 1 OTTENUTE MEDIANTE COLORAZIONE CON 1UINACRINA mUORESCENTE E
BANDE ' OTTENIBILI MEDIANTE TRATTAMENTO DEI CROMOSOMI CON UN ENZIMA
PROTEOLITICO LA TRIPSINA CHE DIGERISCE LE PROTEINE ISTONICHE E SUCCESSIVA
COLORAZIONE CON 'IEMSA PRESENTANO UN PATTERN SOVRAPPONIBILE &IG A
!LTRI METODI DI BANDEGGIO PRODUCONO UN PATTERN DI BANDE CHE Ò LOPPOSTO
2EVERSE E VENGONO PERTANTO DENOMINATE BANDE 2 ,E BANDE 1 E ' CORRI
SPONDONO A ZONE ETEROCROMATICHE E RICCHE IN SEQUENZE !4 MENTRE LE BANDE
2 CORRISPONDONO A ZONE ATTIVE DAL PUNTO DI VISTA TRASCRIZIONALE E A REPLICA
ZIONE PRECOCE ,E BANDE 2 HANNO IL VANTAGGIO NELLE INDAGINI DI ROUTINE DI
EVIDENZIARE LE ESTREMITË DEI CROMOSOMI POSSONO ESSERE OTTENUTE MEDIANTE
DENATURAZIONE AL CALORE BANDEGGIO 2(' OPPURE MEDIANTE INCORPORAZIONE
DI "RD5
BROMO
DEOSSIURIDINA NEL $.! BANDEGGIO 2"! ,A "RD5
INFATTI Ò UN ANALOGO DELLA TIMINA PERTANTO COMPETE CON QUESTA BASE AZOTATA
DURANTE LA REPLICAZIONE DEL $.!
1UESTI BANDEGGI PRENDONO IL NOME DI BANDEGGI hAD ALTA RISOLUZIONEv SE
APPLICATI A CROMOSOMI PIá DESPIRALIZZATI PROMETAFASICI NEI QUALI Ò POSSIBILE
INDIVIDUARE UN MAGGIOR NUMERO DI BANDE #ROMOSOMI PROMETAFASICI SONO
PRESENTI IN NORMALI COLTURE IN NUMERO TROPPO SCARSO PER CONSENTIRNE LO STU
DIO PERTANTO SONO STATE MESSE A PUNTO TECNICHE DI COLTURA CELLULARE VOLTE AD
OTTENERE BANDEGGI AD ALTA RISOLUZIONE MEDIANTE SINCRONIZZAZIONE DEL CICLO
CELLULARE
/LTRE A QUESTI BANDEGGI CHE CONSENTONO LIDENTIlCAZIONE CONTEMPORANEA DI
OGNI CROMOSOMA O PARTI DI ESSI ESISTONO TECNICHE PARTICOLARI VOLTE AD EVIDEN
ZIARE PARTICOLARI TRATTI COMUNI AD ALCUNI CROMOSOMI MA CHE NON CONSENTONO
LA COMPOSIZIONE DELLINTERO CARIOTIPO QUALI A IL BANDEGGIO # USATO PER LE
ZONE ETEROCROMATICHE COSTITUITE DA SEQUENZE RIPETUTE DI $.! IN PARTICOLARE
&,72*(1(7,&$
! "
$ #
&IG 4RASLOCAZIONE IN ,-# ! METAFASE IN BANDEGGIO '4' " STESSA METAFASE IN 3+9 #
CARIOTIPO IN 3+9 !3) n )SRAELE $ DIAGRAMMA DELLA TRASLOCAZIONE
LETEROCROMATINA PERICENTROMERICA DEI CROMOSOMI E NONCHÏ LA ZONA
ETEROCROMATICA SUL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA 9 QUESTE AREE POSSONO
PRESENTARE LUNGHEZZA VARIABILE NEL CARIOTIPO NORMALE E PRENDONO PERTANTO
IL NOME DI hVARIANTI NORMALIv O hVARIANTI ETEROCROMATICHE B IL BANDEGGIO
./2 VOLTO AD EVIDENZIARE PARTICOLARI STRUTTURE I SATELLITI COMUNI AI CRO
MOSOMI DEI GRUPPI $ E ' C IL BANDEGGIO 4 USATO PER EVIDENZIARE LE ZONE
TERMINALI DEI CROMOSOMI TELOMERI D IL BANDEGGIO $! $!0) VOLTO AD
EVIDENZIARE IN PARTICOLARE IL CROMOSOMA
)NOLTRE VA MENZIONATO IL BANDEGGIO 3#% 3ISTER #HROMATIDE %XCHANGES
VOLTO AD EVIDENZIARE LA FREQUENZA DI SCAMBI CROMATIDICI SI OTTIENE MEDIANTE
INCORPORAZIONE CONTROLLATA DI "RD5 CHE CAUSA UNA DIFFERENTE COLORAZIONE DEI
DUE CROMATIDI FRATELLI E CONSENTE QUINDI DI RICONOSCERE E CONTARE GLI EVENTUALI
SCAMBI
" 4ECNICHE DI CITOGENETICA MOLECOLARE ) LIMITI DI RISOLUZIONE DEL MICROSCOPIO
OTTICO POSSONO OGGI ESSERE SUPERATI UTILIZZANDO TECNICHE DI GENETICA MOLE
COLARE GRAZIE ALLA CAPACITË DI SEQUENZE NUCLEOTIDICHE DI LEGARSI A SEQUENZE
COMPLEMENTARI IBRIDAZIONE )N DIAGNOSTICA ONCOLOGICA LE TECNICHE DI
CITOGENETICA MOLECOLARE HANNO APPLICAZIONI NELLANALISI DI TUMORI SOLIDI E
DI NEOPLASIE EMATOLOGICHE PER LA DElNIZIONE DI RIARRANGIAMENTI COMPLESSI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
O CRIPTICI PER LA DETERMINAZIONE DELLORIGINE DI CROMOSOMI MARKER E NEL
FOLLOW
UP DEL TRAPIANTO DI MIDOLLO CONSENTENDO ALTRESÖ CARATTERIZZAZIONI DI
AMPLIlCAZIONI GENICHE DI PERDITE GENICHE E DI NUOVI GENI DI FUSIONE )N
GENERE VA PRIMA VALUTATO IL CARIOTIPO STANDARD DEL CAMPIONE E POI SCELTA LA
METODICA DA APPLICARE PER LA SOLUZIONE DELLO SPECIlCO PROBLEMA
&)3( &LUORESCENT IN 3ITU (YBRIDIZATION )N PREPARATI lSSATI SU VETRINO
IBRIDAZIONE IN SITU SIA SU CROMOSOMI METAFASICI CHE SULLA CROMATINA
DISPERSA IN INTERFASE Ò POSSIBILE LOCALIZZARE SPECIlCHE SEQUENZE DI $.!
O VERIlCARNE LASSENZA CONSENTENDO ALTRESÖ DI DISTINGUERE IN BASE AL CON
TENUTO NUCLEOTIDICO SPECIlCO QUEI SEGMENTI CROMOSOMICI CHE PRESENTINO
UN PATTERN DI BANDEGGIO MOLTO SIMILE ,A POSSIBILITË DI UTILIZZARE LA TECNICA
SU NUCLEI IN INTERFASE NE AMPLIA IL CAMPO DI APPLICAZIONE RENDENDO POS
SIBILI ANALISI MIRATE ANCHE IN CASI IN CUI NON SIANO DISPONIBILI METAFASI DI
IDONEA QUALITË E QUANTITË E PERlNO SU SEZIONI DI TESSUTI GIË lSSATI 1UINDI
LA &)3( Ò UTILE PER INTEGRARE LE METODICHE STANDARD O PER UNA VALUTAZIONE
RAPIDA NEI NUCLEI IN INTERFASE #ONSENTE DI DISCERNERE TRA ARTEFATTI COLTURALI
ED ABERRAZIONI REALMENTE PRESENTI Ò MOLTO UTILE PER LA VALUTAZIONE DELLA
MALATTIA MINIMA RESIDUA
!FlNCHÏ SI POSSA EVIDENZIARE LAVVENUTA IBRIDAZIONE LA SEQUENZA NU
CLEOTIDICA USATA COME SONDA PROBE Ò MARCATA CON mUOROCROMI QUALE LA
mUORESCEINA O CON APTENI COME LA BIOTINA E LA DIGOSSIGENINA EVIDENZIABILI
MEDIANTE SUCCESSIVO LEGAME CON MOLECOLE mUORESCENTI
)L $.! BERSAGLIO E LA SONDA OPPORTUNAMENTE SELEZIONATA SONO DENATURATI
AD ALTA TEMPERATURA IN MODO DA SEPARARE I DUE lLAMENTI DELLA DOPPIA ELICA
DEL $.! E CONSENTIRE IL RICONOSCIMENTO DELLE SEQUENZE COMPLEMENTARI TRA
SONDA E SEQUENZA BERSAGLIO )L PRETRATTAMENTO DEL VETRINO CON 2.!ASI E
PEPSINA O PROTEINASI + PERMETTE DI ELIMINARE 2.! E PROTEINE 3I APPLICA
LA SONDA SUL VETRINO SI ALLONTANA LECCESSO DI SONDA NON LEGATA E SI STABI
LIZZANO GLI IBRIDI NEOFORMATI 0ER EVIDENZIARE SEQUENZE BREVI IL SEGNALE
AL SITO DI IBRIDAZIONE PUÛ ESSERE AMPLIlCATO
-OLTE SONDE SONO ATTUALMENTE DISPONIBILI IN COMMERCIO PER ESEGUIRE LA
&)3( SU CELLULE TUMORALI SONDE PER LE REGIONI CENTROMERICHE SONDE ALFOI
DI PER LE REGIONI TELOMERICHE PER UN INTERO CROMOSOMA SONDE MOLECOLARI
PAINTING PER IL SOLO BRACCIO CORTO O LUNGO SONDE LOCUS
SPECIlCHE E SONDE
PER SINGOLI GENI NOTI ,E SONDE POSSONO ESSERE CLONATE IN VETTORI COME I
COSMIDI CROMOSOMI ARTIlCIALI DERIVATI DA 0 0!# BATTERICI "!# O DI
LIEVITO 9!# DIVERSI A SECONDA DELLE DIMENSIONI DELLA SEQUENZA DI $.!
DA CLONARE
-ULTICOLOR &)3( A COLORI E 3+9 3PECTRAL +ARYOTYPING 4ECNICHE
DI CARIOTIPIZZAZIONE BASATE SULLA CONTEMPORANEA COLORAZIONE DIFFERENZIALE
DI CIASCUNA COPPIA DI CROMOSOMI OMOLOGHI E DEI CROMOSOMI SESSUALI CON
PSEUDO
COLORI GENERATI DAL COMPUTER &IG B C #ONSENTONO CON UN
UNICO TEST DI RISOLVERE LA MAGGIOR PARTE DEI PROBLEMI DI CITOGENETICA COME
LIDENTIlCAZIONE DI RIARRANGIAMENTI COMPLESSI O CRIPTICI E DI CROMOSOMI
MARCATORI "ASANDOSI SU TECNICHE DI PAINTING NON CONSENTONO PERÛ DI EVI
DENZIARE TALUNE ANOMALIE STRUTTURALI DELEZIONI DUPLICAZIONI INVERSIONI )L
LORO IMPIEGO Ò RITENUTO IL PIá ADATTO PER LA CITOGENETICA DEI TUMORI SOLIDI
-ICRO
&)3( ,A MICRO
&)3( O &)3( DOPO MICRODISSEZIONE DEI CRO
MOSOMI Ò UN TIPO DI &)3( AD IBRIDAZIONE INVERSA IN CUI CIOÒ IL $.! DA
&,72*(1(7,&$
STUDIARE Ò USATO COME SONDA ,A MICRODISSEZIONE DI UN CROMOSOMA O DI
UN SEGMENTO CROMOSOMICO DAL PREPARATO CITOGENETICO IN ESAME MEDIANTE
MICROMANIPOLATORE CONSENTE DI AMPLIlCARE E MARCARE IL $.! PRELEVATO
ED USARLO COME SONDA SU UN PREPARATO NORMALE 3E IL $.! DERIVA DA UNA
REGIONE SCONOSCIUTA (32 DOUBLE MINUTES MARKER LEGANDOSI COME SONDA
ALLA REGIONE COMPLEMENTARE DEL PREPARATO NORMALE RIVELERË LA PROPRIA
IDENTITË
02).3 0RIMED IN SITU LABELLING 4ECNICA IN CUI LE SEQUENZE CROMOSOMI
CHE IN STUDIO SONO AMPLIlCATE MEDIANTE 0#2 SU UN VETRINO OTTENENDONE
POI LA VISUALIZZAZIONE AL MICROSCOPIO CON LINCORPORAZIONE DI NUCLEOTIDI
MARCATI CON mUOROCROMI #ON LA 02).3 Ò POSSIBILE AD ESEMPIO DISTINGUERE
LE SEQUENZE D
SATELLITI DEI CROMOSOMI E PER LA SPECIlCITË DEL PRIMER
USATO NELLA REAZIONE DI 0#2 MENTRE UNA &)3( STANDARD NON DISTINGUE
QUESTE DUE REGIONI
&)#4)/. &LUORESCENCE )MMUNOPHENOTYPING AND INTERPHASE #YTOGE
NETICS AS A 4OOL FOR )NVESTIGATION /F .EOPLASMS 4ECNICA CHE APPLICA
IMMUNOFENOTIPIZZAZIONE IDENTIlCAZIONE DI CELLULE CON LIMPIEGO DI AN
TICORPI DIRETTI CONTRO MARCATORI DI SUPERlCIE E &)3( SU UNA STESSA CELLULA
SU SEZIONI DI TESSUTO INCLUSE IN PARAFlNA O CONGELATE Ò PARTICOLARMENTE
UTILE IN PATOLOGIE QUALE IL LINFOMA DI (ODGKIN IN CUI LE CELLULE NEOPLA
STICHE CELLULE DI 2EED 3TERNBERG SONO RARE )N QUESTO MODO Ò POSSIBILE
ASSEGNARE UNA ANOMALIA CROMOSOMICA AD UNA SPECIlCA LINEA CELLULARE
2X &)3( #ROSS
3PECIES #OLOR "ANDING µ UNAPPLICAZIONE DELLA &)3(
PER LA CARATTERIZZAZIONE DI RIARRANGIAMENTI COMPLESSI CON UN UNICO TEST
DI IBRIDAZIONE 0ERMETTE DI OTTENERE UN PATTERN DI BANDEGGIO COLORATO
DEI CROMOSOMI UMANI IN METAFASE MEDIANTE LUSO DI SONDE OTTENUTE DAI
CROMOSOMI DI GIBBONE )NFATTI IL GENOMA DEL GIBBONE Ò MOLTO SIMILE A
QUELLO DELLUOMO MA Ò DISTRIBUITO DIVERSAMENTE NEI CROMOSOMI PERCHÏ
NELLEVOLUZIONE TRA LE DUE SPECIE SONO AVVENUTI NUMEROSI RIARRANGIAMENTI
AD ESEMPIO IL CROMOSOMA DEL GIBBONE IBRIDIZZA REGIONI DI CINQUE DIVERSI
CROMOSOMI UMANI 0ERTANTO USANDO COME SONDA I CROMOSOMI DEL GIBBONE
COLORATI CIASCUNO IN MODO DIVERSO SI OTTIENE CON UNA SINGOLA IBRIDAZIONE
IL BANDEGGIO MULTICOLORE DI TUTTI I CROMOSOMI UMANI SECONDO UN PATTERN
CARATTERISTICO
#'( #OMPARATIVE 'ENOMIC (YBRIDIZATION !NCHE QUESTA TECNICA
USA LIBRIDAZIONE INVERSA E SI USA PREVALENTEMENTE PER LANALISI DI TESSUTI
TUMORALI )L $.! DEL TESSUTO IN STUDIO VIENE MARCATO CON UN mUOROCROMO
ED UNA UGUALE QUANTITË DI $.! NORMALE DELLO STESSO SESSO VIENE MARCATO
CON UN mUOROCROMO DI DIVERSO COLORE ,E DUE SONDE VENGONO IBRIDIZZATE
CONTEMPORANEAMENTE SU UN PREPARATO NORMALE DELLO STESSO SESSO
3E IL $.! TUMORALE HA UN CARIOTIPO NORMALE LA mUORESCENZA EMESSA
DALLE DUE SONDE Ò DELLA STESSA INTENSITË ED I DUE COLORI SI COMBINERANNO A
FORMARE UN COLORE INTERMEDIO O IL COMPUTER CHE RILEVA IL RAPPORTO RECI
PROCO LI ANNULLERË 3E INVECE IL TESSUTO NEOPLASTICO CONTIENE UN ECCESSO O
UN DIFETTO DI MATERIALE CROMOSOMICO PREVARRË UNO DEI DUE COLORI NELLO
SPECIlCO SEGMENTO CROMOSOMICO
)L RAPPORTO DELLINTENSITË DI CIASCUN mUOROCROMO VIENE PERTANTO MISURATO
LUNGO CIASCUN CROMOSOMA CON OPPORTUNI SISTEMI DI ANALISI DI IMMAGINE
&IG
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"
&IG #'( .IKON )NSTR ! METAFASE " COPPIE DI CROMOSOMI DA
CINQUE DIVERSE METAFASI # RELATIVO PROlLO
%SSENDO UN METODO QUANTITATIVO NON EVIDENZIA TRASLOCAZIONI BILANCIATE
ED INVERSIONI
# 3TRATEGIE DI ANALISI IN CITOGENETICA ONCOLOGICA ,ANALISI CITOGENETICA IN
ONCOLOGIA VA IMPOSTATA E CONDOTTA IN FUNZIONE DEI TESSUTI DISPONIBILI E TENENDO
IN ATTENTA CONSIDERAZIONE LA DIAGNOSI PRESUNTA O ACCERTATA ,ANALISI VA SVOLTA
SE POSSIBILE SU ALMENO MITOSI DI DIVERSA QUALITË IN QUANTO MITOSI DI CLONI
NEOPLASTICI CHE PRESENTANO ABERRAZIONI CROMOSOMICHE MOSTRANO TALVOLTA UNA
QUALITË MORFOLOGICA SCADENTE A DIFFERENZA DI QUELLE A CARIOTIPO NORMALE 3I
DElNISCE LESISTENZA DI UN CLONE SE SONO PRESENTI ALMENO DUE CELLULE CON LA
STESSA ABERRAZIONE STRUTTURALE O LA STESSA ANEUPLOIDIA SE IN ECCESSO TRISOMIE
POLISOMIE OCCORRE INVECE REPERTARE ALMENO TRE CELLULE PER POTER DElNIRE UN
CLONE ANEUPLOIDE IN DIFETTO MONOSOMIE
µ OPPORTUNO SEGNALARE ANCHE ANOMALIE NON DElNIBILI COME CLONALI PERCHÏ
NON RISPONDENTI AI REQUISITI ENUNCIATI SE DI PROBABILE SIGNIlCATO DIAGNOSTICO
O PROGNOSTICO O COMUNQUE TENERNE CONTO IN SUCCESSIVE ANALISI )NFATTI SPESSO
IL DECORSO DI UNA NEOPLASIA SI ACCOMPAGNA A MODIlCHE DEL CARIOTIPO PRE
SENTANDO LEVOLUZIONE DI CLONI DERIVATI IN SUCCESSIONE OPPURE INDIPENDENTI
CARATTERIZZATI DA ANOMALIE CROMOSOMICHE DIVERSE
.EOPLASIE EMATOLOGICHE 0REPARATI DIRETTI DA MIDOLLO OSSEO E COLTURE A
E ORE VANNO ALLESTITI IN TUTTE LE NEOPLASIE EMATOLOGICHE AD ESSI SI
AGGIUNGONO PER TALUNE PATOLOGIE COLTURE DI SANGUE PERIFERICO DA STIMOLARE
&,72*(1(7,&$
CON SPECIlCI MITOGENI SOLO IN CASI PARTICOLARI ,ADDOVE SI RISCONTRINO ANO
MALIE POSSIBILMENTE COSTITUZIONALI VA STUDIATO IL CARIOTIPO COSTITUZIONALE
SU LINFOCITI DA SANGUE PERIFERICO STIMOLATI CON MITOGENO
4UMORI SOLIDI ,ANALISI VA CONDOTTA SUL MAGGIOR NUMERO POSSIBILE DI
METAFASI PROVENIENTI DAL TESSUTO CANCEROSO E NON DAL TESSUTO SANO CIR
COSTANTE DA QUESTULTIMO POSSONO ESSERE ALLESTITE COLTURE DI CONTROLLO µ
INDISPENSABILE POTER DISPORRE DELLANALISI ISTOLOGICA E UTILE DISPORRE DI
CARATTERIZZAZIONI IMMUNOISTOCHIMICHE DEL TESSUTO CRESCIUTO IN COLTURA
,E ABERRAZIONI RISCONTRATE VANNO CONSIDERATE CLONALI SE PRESENTI IN DUE
DIVERSE COLTURE PRIMARIE SE SI TRATTA DI COLTURE IN SOSPENSIONE O IN DUE
DIVERSE COLONIE SE SI TRATTA DI COLTURE hIN SITUv
6A SEMPRE STUDIATO IN PARALLELO IL CARIOTIPO COSTITUZIONALE SU LINFOCITI DA
SANGUE PERIFERICO
)L CARIOTIPO UMANO
) 3TRUTTURA E FUNZIONE DEI CROMOSOMI
! ,A MITOSI )L CICLO VITALE DI UNA CELLULA CONSTA DELLALTERNANZA TRA INTERFASE
E DIVISIONE CELLULARE MITOSI µ UN PROCESSO LA CUI DURATA DIPENDE DAL TIPO
CELLULARE E DALLE ESIGENZE DELLORGANISMO CUI LA CELLULA STESSA APPARTIENE
,INTERFASE HA LO SCOPO DI PREPARARE LA CELLULA ALLA MITOSI Ò NECESSARIA QUIN
DI LA DUPLICAZIONE DI TUTTI I COMPONENTI CELLULARI E LA SINTESI DELLE STRUTTURE
NECESSARIE ALLA REALIZZAZIONE DELLA MITOSI ,INTERFASE INIZIA CON LA FASE '
IN CUI SI REALIZZANO UNATTIVA SINTESI PROTEICA E LA FORMAZIONE DEGLI ORGANULI
CITOPLASMATICI 3EGUE LA FASE 3 IN CUI AVVIENE LA SINTESI PER DUPLICAZIONE DEL
$.! PERTANTO IL CORREDO CROMOSOMICO SI RADDOPPIA E CIASCUN CROMOSOMA
RISULTA COSTITUITO DA DUE CROMATIDI IDENTICI 3EGUE LA FASE ' IN CUI VENGONO
SINTETIZZATE TUTTE LE STRUTTURE NECESSARIE ALLA MITOSI )NTERFASE E MITOSI SONO
SEPARATE DA UN PERIODO DI QUIESCENZA DELLA CELLULA LA FASE '
,A MITOSI Ò UN PROCESSO CONTINUO IN CUI CONVENZIONALMENTE SI IDENTIlCANO
DELLE FASI SUCCESSIVE ,A PRIMA FASE PROFASE SI RIVELA COL PRIMO APPARIRE DEI
CROMOSOMI COME lLAMENTI DISTINGUIBILI A SEGUITO DI UNA INIZIALE CONDENSA
ZIONE DELLA CROMATINA CHE PROSEGUE DURANTE TUTTA LA PROFASE #ONTEMPORA
NEAMENTE I MICROTUBULI DEL CITOSCHELETRO SI DISAGGREGANO PER RIAGGREGARSI A
FORMARE IL FUSO MITOTICO UNA STRUTTURA lBRILLARE CHE STABILISCE UNA POLARITË
NELLA CELLULA E PERMETTERË SUCCESSIVAMENTE AI CROMATIDI FRATELLI LA MIGRAZIO
NE VERSO DUE POLI OPPOSTI DELLA CELLULA INDIVIDUATI DAI CENTRIOLI )L NUCLEOLO
SCOMPARE E CON LA DISSOLUZIONE DELLA MEMBRANA NUCLEARE SI RITIENE CONCLUSA
LA PROFASE !TTRAVERSO LA PROMETAFASE SI GIUNGE NELLA METAFASE ALLA SPIRA
LIZZAZIONE MASSIMA DEI CROMOSOMI E ALLA LORO MIGLIORE EVIDENZIAZIONE QUALI
ELEMENTI SEPARATI LUNO DALLALTRO ANCORA COSTITUITI DA DUE CROMATIDI hFRATELLIv
CONGIUNTI IN UN PUNTO IL CENTROMERO MENTRE LA MEMBRANA NUCLEARE SI DISSOL
VE I CROMOSOMI SI DISPONGONO A METË STRADA TRA I DUE POLI DELLA CELLULA E SI
CONNETTONO CON LE lBRE DEL FUSO 1UESTO FENOMENO IDENTIlCA LA METAFASE
,ANAFASE INIZIA CON LA DIVISIONE DEI CENTROMERI E LA MIGRAZIONE DEI CROMATIDI
DI CIASCUN CROMOSOMA VERSO I DUE POLI OPPOSTI DELLA CELLULA 1UANDO HANNO
RAGGIUNTO I POLI I CROMATIDI SONO ORMAI I CROMOSOMI DELLE FUTURE CELLULE l
GLIE ,E lBRE DEL FUSO SVANISCONO E SI PASSA QUINDI ALLA TELOFASE ) CROMOSOMI
COMINCIANO A DESPIRALIZZARSI INTORNO A CIASCUNO DEI GRUPPI DI CROMOSOMI
SI RIFORMA LA MEMBRANA NUCLEARE E DIVENTANO NUOVAMENTE VISIBILI I NUCLEOLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ENTRE Ò ANCORA IN CORSO LA TELOFASE COMINCIA LA DIVISIONE DEL CITOPLASMA
CITODIERESI PER INVAGINAZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA lNO ALLA COMPLETA
SEPARAZIONE DELLE DUE CELLULE lGLIE
" ) CROMOSOMI MITOTICI ) CROMOSOMI SONO COSTITUITI DA CROMATINA $.!
E PROTEINE E SONO RESPONSABILI DELLA TRASMISSIONE DELLA MAGGIOR PARTE DEI
CARATTERI EREDITARI ,A CROMATINA SI PRESENTA IN DUE FORME MORFOLOGICAMENTE
E FUNZIONALMENTE DISTINTE LEUCROMATINA PIá DISPERSA E COSTITUITA DA GENI
CHE A SECONDA DEL TIPO CELLULARE E DEL MOMENTO POSSONO ESSERE ESPRESSI O
MENO LETEROCROMATINA PIá COMPATTA ED INATTIVA DAL PUNTO DI VISTA TRASCRI
ZIONALE
1UANDO I CROMOSOMI RISULTANO VISIBILI AL MICROSCOPIO OTTICO IL GENOMA Ò
IN UNA FASE PRESSOCHÏ INATTIVA E I CROMOSOMI SONO CONDENSATI PRONTI PER IL
COMPLETAMENTO DELLA DIVISIONE CELLULARE .ELLINTERFASE INVECE IL CROMOSOMA
Ò ATTIVO ED HA UNA STRUTTURA LASSA DAI CONTORNI NON BEN DElNITI
,A STRUTTURA DINAMICA DEI CROMOSOMI Ò FUNZIONALE AL LORO COMPITO CHE Ò
DUPLICE )NNANZITUTTO PORTANDO LINFORMAZIONE GENETICA CHE DIRIGE TUTTE
LE FUNZIONI DELLA CELLULA E QUINDI DELLINTERO ORGANISMO DEVONO RENDERE
DISPONIBILE QUESTO MESSAGGIO ALLA TRASCRIZIONE IN 2.! E ALLA TRADUZIONE IN
PROTEINE )NOLTRE I CROMOSOMI SONO RESPONSABILI DELLA TRASMISSIONE FEDELE
DELLINFORMAZIONE GENETICA ALLE CELLULE lGLIE ED ALLA PROGENIE DELLINDIVIDUO
TEORIA CROMOSOMICA DELLEREDITARIETË
) CROMOSOMI SONO QUINDI DEPOSITARI E VETTORI DEL MATERIALE GENETICO SONO
ALTRESÖ IL LUOGO DELLA SUA ESPRESSIONE PRIMARIA 3EBBENE POSSANO PRESENTARE
FORME MOLTO DIVERSE NELLAMBITO DELLA STESSA SPECIE E FRA SPECIE DIVERSE I
CROMOSOMI MANTENGONO UNUNITË DI ORGANIZZAZIONE E FUNZIONE COMUNE A
TUTTI GLI ORGANISMI PLURICELLULARI SIA ANIMALI CHE VEGETALI EUCARIOTI
# 3TRUTTURA DEL CROMOSOMA ,A DOPPIA ELICA DI $.! HA UNO SPESSORE DI
NM ED Ò SOGGETTA A DIVERSI LIVELLI DI AVVOLGIMENTO &IG )L PRIMO LIVELLO
Ò IL NUCLEOSOMA COSTITUITO DA UN COMPLESSO PROTEICO CENTRALE DI OTTO ISTONI
PICCOLE PROTEINE BASICHE DI
AA ATTORNO AI QUALI SI AVVOLGONO
NUCLEOTIDI DI $.! COMPIENDO GIRI /GNI NUCLEOSOMA Ò COSTITUITO DA
DUE MOLECOLE DI CIASCUNO DEGLI ISTONI (! (" ( E ( ) NUCLEOSOMI
ADIACENTI SONO CONNESSI DA UN PICCOLO TRATTO DI $.! SPAZIATORE CHE AL MI
CROSCOPIO ELETTRONICO CONFERISCE ALLA STRUTTURA UN ASPETTO A hlLO DI PERLEv
CON UN DIAMETRO DI NM 1UESTO hlLO DI PERLEv SI AVVOLGE A FORMARE UN
lBRA CROMATINICA CHE HA UN DIAMETRO DI NM )L CROMOSOMA INTERFASICO Ò
COSTITUITO DA QUESTE lBRE CROMATINICHE ORGANIZZATE IN ANSE
NM
NM NM
NM
NM
&IBRA DI
CROMATINA
$OPPIA ELICA .UCLEOSOMI !NSE DI CROMATINA E #ROMOSOMA
IMPALCATURE MITOTICO
&IG 6ARI LIVELLI STRUTTURALI DEL CROMOSOMA EUCARIOTICO
&,72*(1(7,&$
,E ANSE DELLA lBRA CROMATINICA COSTITUITE DA KB DI $.! PER ANSA SONO
ATTACCATE A UNIMPALCATURA CENTRALE DI PROTEINE ACIDE FRA CUI LA TOPOISOMERASI
)) ENZIMA CHE PERMETTE LO SROTOLAMENTO DEI DUE lLAMENTI DI CIASCUNA DOPPIA
ELICA DI $.! ,A CONlGURAZIONE RICORDA UNA PANNOCCHIA DI MAIS IN CUI I
GRANI SONO COSTITUITI DALLE ANSE ,A TOPOISOMERASI )) E LE ALTRE PROTEINE DELLA
CROMATINA SI LEGANO A TRATTI DEL $.! PARTICOLARMENTE RICCHI IN !4
PERTANTO ATTRAVERSO QUESTE REGIONI DI ATTACCO ALLIMPALCATURA 3!2 SCAFFOLD
ATTACHMENT REGIONS LE ANSE VENGONO MANTENUTE INSIEME ,IMPALCATURA E
LE ANSE VENGONO ULTERIORMENTE COMPATTATE A DETERMINARE LA STRUTTURA DEL CRO
MOSOMA METAFASICO )L PIá GRANDE CROMOSOMA UMANO HA CIRCA QUATTROMILA
ANSE SU CIASCUN CROMATIDIO
1UESTO TIPO DI STRUTTURA CONSENTE CHE LORDINE LINEARE DEI COSTITUENTI DI CIA
SCUN CROMOSOMA SIA BEN CONSERVATO SIA NELLO STATO DISPERSO CHE IN QUELLO
CONDENSATO IN CUI LA GIGANTESCA MOLECOLA DI $.! Ò RIDOTTA NEL VOLUME DI
CROMOSOMI DI LUNGHEZZA MIGLIAIA DI VOLTE INFERIORE
/LTRE IL $.! COSTITUENTE PRIMARIO E FONDAMENTALE E LE PROTEINE ISTONICHE IL
CUI RUOLO Ò ARCHITETTONICO E PLASTICO ALTRE MOLECOLE CONTRIBUISCONO A STRUTTU
RARE I CROMOSOMI IN MODO TRANSITORIO E REVERSIBILE QUALI I TRASCRITTI DI 2.!
DURANTE LA LORO GENESI E LE VARIE PROTEINE AVENTI RUOLO NELLA REPLICAZIONE NELLA
TRASCRIZIONE E ANCORA NEI PROCESSI DI CONDENSAZIONE E DECONDENSAZIONE DELLA
CROMATINA ) CROMOSOMI RISULTANO PERTANTO ESSERE ELEMENTI CELLULARI A CARATTERE
DINAMICO
) CROMOSOMI EUCARIOTICI PRESENTANO TRE ELEMENTI ESSENZIALI DAL PUNTO DI VISTA
FUNZIONALE LE ORIGINI DI REPLICAZIONE I TELOMERI E I CENTROMERI
.ELLA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE DIPLOIDI IL $.! SI REPLICA UNA SOLA VOLTA
PER OGNI CICLO CELLULARE ,INIZIO DELLA REPLICAZIONE Ò CONTROLLATO DA SEQUENZE
ORIGINI DI REPLICAZIONE LOCALIZZATE NELLE IMMEDIATE VICINANZE DEI PUNTI DA
CUI PRENDE IL VIA LA SINTESI DEL $.! 3I TRATTA PROBABILMENTE DI SITI A CUI SI
LEGANO PROTEINE ,A REPLICAZIONE INIZIA IN PIá SITI CONTEMPORANEAMENTE
) TELOMERI SONO STRUTTURE SPECIALIZZATE POSTE ALLESTREMITË DEI CROMOSOMI
CONTENENTI SEQUENZE DI $.! RIPETITIVO 44!''' ,A FUNZIONE PRINCIPALE Ò
IL MANTENIMENTO DELLINTEGRITË DEI CROMOSOMI INFATTI SE VIENE PERSO UN TELO
MERO LESTREMITË DEL CROMOSOMA RISULTA INSTABILE E PROPENSA A RIARRANGIARSI
) TELOMERI INOLTRE HANNO LIMPORTANTE FUNZIONE DI ASSICURARE LA REPLICAZIONE
COMPLETA DELLE ESTREMITË DEI CROMOSOMI
)L CENTROMERO APPARE AL MICROSCOPIO OTTICO COME UNA COSTRIZIONE DEL CROMO
SOMA CHE TIENE INSIEME I DUE CROMATIDI FRATELLI µ UNA STRUTTURA FONDAMENTALE
PER LA SEGREGAZIONE DEI CROMOSOMI INFATTI I FRAMMENTI CROMOSOMICI PRIVI DI
CENTROMERO ACENTRICI VENGONO PERSI DURANTE LA DIVISIONE CELLULARE PERCHÏ
NON POSSONO AGGANCIARSI ALLE lBRE DEL FUSO
!LLA PROFASE MITOTICA A LIVELLO DEL CENTROMERO SI FORMANO DUE CINETOCORI
CENTRI DI ORGANIZZAZIONE DEI MICROTUBULI UNO PER CIASCUN CROMATIDIO CHE
COLLEGANO OGNI CROMOSOMA AI DUE POLI DEL FUSO MITOTICO .EI MAMMIFERI I
CENTROMERI SONO COSTITUITI DA ALCUNE CENTINAIA DI KB DI $.! RIPETITIVO CON
SOLO ALCUNE ZONE CROMOSOMA SPECIlCHE
)L CENTROMERO DIVIDE IL CROMOSOMA IN BRACCI PIá CORTI DENOMINATI hPv DAL
FRANCESE PETIT DISPOSTI CONVENZIONALMENTE VERSO LALTO E BRACCI LUNGHI
hQv ,A POSIZIONE DEL CENTROMERO IDENTIlCA TRE TIPI DI CROMOSOMI UMANI
METACENTRICI IN CUI IL CENTROMERO SI TROVA QUASI A METË DELLA LUNGHEZZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEL CROMOSOMA SUB
METACENTRICI QUANDO SONO CHIARAMENTE DISTINGUIBILI
BRACCI CORTI E LUNGHI ACROCENTRICI QUANDO IL CENTROMERO Ò SPOSTATO VERSO
UNA ESTREMITË E I BRACCI CORTI SONO ESTREMAMENTE RIDOTTI &IG
)) )L CARIOTIPO UMANO NORMALE ) CROMOSOMI UMANI SONO PRESENTI IN NUMERO DI
NUMERO DIPLOIDE NELLE CELLULE SOMATICHE NUCLEATE E DI NUMERO APLOIDE
NELLE CELLULE GERMINALI MATURE )L CORREDO DIPLOIDE Ò COSTITUITO DA COPPIE
AUTOSOMI CHE VENGONO DESIGNATE CON LA NUMERAZIONE PROGRESSIVA DA A LA
A COPPIA Ò COSTITUITA DAI CROMOSOMI SESSUALI INDICATI CON LE LETTERE 8 E 9 88
NELLA FEMMINA 89 NEL MASCHIO &IG ,E COPPIE DI AUTOSOMI VENGONO
RAGGRUPPATE IN GRUPPI DESIGNATI CON LE LETTERE DELLALFABETO DA ! A '
.EL CARIOTIPO I CROMOSOMI VENGONO ORDINATI IN BASE AI DUE SEGUENTI CRITERI A
LUNGHEZZA DEL CROMOSOMA CHE DECRESCE GRADUALMENTE DALLA COPPIA ALLA COP
PIA ,E COPPIE DEL GRUPPO ' SEGUONO INVECE UN ORDINE CRESCENTE IN QUANTO I
CROMOSOMI SONO PIá PICCOLI DEI PER UN INIZIALE ERRORE CHE SI Ò PREFERITO
NON CORREGGERE B POSIZIONE DEL CENTROMERO IN QUANTO NELLAMBITO DI CIASCUN
GRUPPO I CROMOSOMI METACENTRICI HANNO LA PRECEDENZA SEGUITI DAI SUBMETACEN
&IG 4IPOLOGIA DEI CROMOSOMI UMANI /GNI CROMOSOMA IN BANDEGGIO 2"! SULLA SINISTRA Ò AFlANCATO
AL RISPETTIVO IDEOGRAMMA A DESTRA
&IG #ARIOTIPO MASCHILE NORMALE "ANDEGGIO 2"!
&,72*(1(7,&$
TRICI A LORO VOLTA SEGUITI DAGLI ACROCENTRICI , INDICE CENTROMERICO RAPPORTO
TRA LUNGHEZZA DEL BRACCIO CORTO E LUNGHEZZA TOTALE DEL CROMOSOMA Ò QUINDI
DECRESCENTE ALLINTERNO DI CIASCUN GRUPPO
)L GRUPPO ! PERTANTO COMPRENDE I CROMOSOMI IL PIá GRANDE METACENTRICO
IL PIá GRANDE SUBMETACENTRICO E METACENTRICO IL GRUPPO " COMPRENDE
I CROMOSOMI E SUBMETACENTRICI IL GRUPPO # COMPRENDE I CROMOSOMI DA
A SUBMETACENTRICI IL GRUPPO $ COMPRENDE GLI ACROCENTRICI DA A IL
GRUPPO % COMPRENDE I CROMOSOMI DA A IL GRUPPO & COMPRENDE I CROMO
SOMI E IL GRUPPO ' COMPRENDE GLI ACROCENTRICI E
$EI CROMOSOMI SESSUALI IL CROMOSOMA 8 Ò SIMILE A UN CROMOSOMA IL CRO
MOSOMA 9 Ò SIMILE A QUELLI DEL GRUPPO ' CONTIENE POCHI GENI ATTIVI E PRESENTA
GRANDE VARIABILITË INTERINDIVIDUALE NELLA LUNGHEZZA DEI BRACCI LUNGHI POLIMORl
SMO )L TRATTO DISTALE DEL BRACCIO LUNGO Ò COSTITUITO DA ETEROCROMATINA COSTITUTIVA
GENETICAMENTE INATTIVA RICONOSCIBILE NEI NUCLEI IN INTERFASE h9
BODYv ,A PARTE
DISTALE DEI BRACCI CORTI P
TER OSPITA SEQUENZE GENICHE OMOLOGHE A SEQUENZE DEL
CROMOSOMA 8
,E TECNICHE DI BANDEGGIO CONSENTONO DI IDENTIlCARE CIASCUN CROMOSOMA IN MODO
UNIVOCO IN BASE AD UNA SUCCESSIONE DI BANDE TRASVERSALI CHIARAMENTE DISTINGUI
BILI LUNA DALLALTRA PER LA DIVERSA COLORAZIONE E PER LE DIMENSIONI SECONDO UNO
STANDARD INTERNAZIONALE
) CROMOSOMI UMANI POSSONO PRESENTARE VARIAZIONI NELLA MORFOLOGIA VARIANTI ETE
ROMORlCHE DOVUTE A VARIAZIONI QUANTITATIVE DELLETEROCROMATINA CENTROMERICA
PERICENTROMERICA E DEI BRACCI CORTI DEI CROMOSOMI ACROCENTRICI CHE PRESENTANO
STRUTTURE DISTALI n I SATELLITI n VARIABILI PER GRANDEZZA E NUMERO #ON BANDEGGI IN
mUORESCENZA INOLTRE I CROMOSOMI POSSONO PRESENTARE VARIANTI DOVUTE A DIVERSA
INTENSITË DI mUORESCENZA DI TALUNE BANDE
) SITI FRAGILI CHE SI EREDITANO COME CARATTERI MENDELIANI SEMPLICI SONO ZONE
DEL CROMOSOMA CHE PRESENTANO ROTTURE NELLE COLTURE STANDARD O IN PARTICOLARI
CONDIZIONI COLTURALI
))) !BERRAZIONI CROMOSOMICHE )L CARIOTIPO UMANO PUÛ PRESENTARE ANOMALIE DI VARIO
TIPO ,E ANOMALIE PRESENTI NEL CARIOTIPO COSTITUZIONALE ANOMALIE COSTITUZIONALI
POSSONO ESSERE ASSOCIATE A PATOLOGIE MA IN ALCUNI CASI SONO COMPATIBILI CON UN
FENOTIPO NORMALE 0OSSONO ESSERE PRESENTI SOLO IN ALCUNI TESSUTI MOSAICISMO
IN TAL CASO LANOMALIA Ò ORIGINATA NELLO ZIGOTE
,E ANOMALIE ACQUISITE A SEGUITO DI EVENTI MUTAGENI CHE COLPISCONO CELLULE SO
MATICHE SONO IN GENERE CONlNATE AD UN TESSUTO #OSTITUISCONO OGGETTO DI STUDI
DI MUTAGENESI E SE LEGATE ALLA CANCEROGENESI OGGETTO DI STUDIO DELLA CITOGENETICA
ONCOLOGICA
,E ANOMALIE CROMOSOMICHE SIA COSTITUZIONALI CHE ACQUISITE POSSONO RIGUARDARE
IL NUMERO DEI CROMOSOMI ABERRAZIONI NUMERICHE O LA STRUTTURA DI UNO O PIá
CROMOSOMI ABERRAZIONI STRUTTURALI
! !BERRAZIONI NUMERICHE !NEUPLOIDIE VARIAZIONI NEL NUMERO DEI CROMO
SOMI SIA PER DIFETTO CHE PER ECCESSO HANNO EFFETTI PATOLOGICI SUL FENOTIPO
,ASSENZA DI UNO DEGLI OMOLOGHI DI UNA COPPIA SI DElNISCE MONOSOMIA
LASSENZA DI ENTRAMBI GLI OMOLOGHI NULLISOMIA ,A PRESENZA DI UNO DUE O PIá
CROMOSOMI SOVRANNUMERARI Ò DElNITA RISPETTIVAMENTE TRISOMIA TETRASOMIA
POLISOMIA ,A PRESENZA DI UN INTERO CORREDO APLOIDE CROMOSOMI IN PIá
O DI SUOI MULTIPLI Ò DElNITA RISPETTIVAMENTE TRIPLOIDIA CROMOSOMI E
POLIPLOIDIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,E ANOMALIE NUMERICHE COSTITUZIONALI NON SONO VITALI CON POCHE ECCEZIONI
MONOSOMIA DEL CROMOSOMA 8 SINDROME DI 4URNER POLISOMIE DEI CROMO
SOMI SESSUALI TRISOMIA DEL CROMOSOMA SINDROME DI $OWN TRISOMIA DEL
CROMOSOMA
" !BERRAZIONI STRUTTURALI ,E ABERRAZIONI CROMOSOMICHE STRUTTURALI DERIVANO
DA ROTTURE DEI CROMOSOMI CHE POSSONO ESSERE CAUSATE DA AGENTI CHIMICI O
lSICI SEGUITE DA RIARRANGIAMENTI ERRATI OPERATI DAI SISTEMI CELLULARI DI RIPARO
&IG
5NA SINGOLA ROTTURA NEL BRACCIO CORTO O LUNGO DI UN CROMOSOMA PUÛ DAR
LUOGO A DELEZIONE TERMINALE PERDITA DEL SEGMENTO PRIVO DEL CENTROMERO
,A ROTTURA DI UN CROMOSOMA IN DUE PUNTI PUÛ DAR LUOGO AD UNA INVERSIONE
SE IL FRAMMENTO SI RICONGIUNGE NEI PUNTI DI ROTTURA DOPO UNA ROTAZIONE DI
RISPETTO ALLASSE DEL CROMOSOMA ,INVERSIONE SI DElNISCE PERICENTRI
CA SE IL FRAMMENTO RUOTATO INCLUDE IL CENTROMERO ALTRIMENTI PARACENTRICA
3I DElNISCE TRASLOCAZIONE RECIPROCA LO SCAMBIO DI SEGMENTI FRA DUE O PIá
CROMOSOMI LA TRASLOCAZIONE Ò BILANCIATA SE NELLO SCAMBIO NON SI Ò AVUTA
PERDITA DI MATERIALE ,INSERZIONE PRESUPPONE COME LA TRASLOCAZIONE ROTTURA
DI DUE CROMOSOMI MA IN QUESTO CASO IL FRAMMENTO GENERATO DALLA ROTTURA DI UN
CROMOSOMA SI INTERPORRË FRA LALTRO CROMOSOMA E IL FRAMMENTO DI QUESTULTIMO
)L CROMOSOMA AD ANELLO RING DERIVA DA CONGIUNZIONE DELLE DUE ESTREMITË
DI UN CROMOSOMA CON PERDITA VARIABILE DI MATERIALE Ò UNA STRUTTURA SPESSO
INSTABILE !LTRA ORIGINE HANNO LA DELEZIONE INTERSTIZIALE E LA DUPLICAZIONE DI
UNA O PIá BANDE CROMOSOMICHE DOVUTE AD ERRORI NELLAPPAIAMENTO DEGLI OMO
LOGHI DURANTE LA MEIOSI E NELLA SUCCESSIVA RICOMBINAZIONE ,ISOCROMOSOMA
INlNE DERIVA DA ERRATA DIVISIONE DEL CENTROMERO SE QUESTA INFATTI AVVIENE IN
SENSO TRASVERSALE INVECE CHE LONGITUDINALE COME DI NORMA NE DERIVERANNO
ISOCROMOSOMI RISPETTIVAMENTE DEI BRACCI CORTI O DEI BRACCI LUNGHI
,E ABERRAZIONI STRUTTURALI COSTITUZIONALI SI ACCOMPAGNANO A VARIA PATOLOGIA
SOLO LE INVERSIONI E LE TRASLOCAZIONI BILANCIATE NON HANNO IN GENERE EFFETTI
&IG !BERRAZIONI STRUTTURALI DEI CROMOSOMI
&,72*(1(7,&$
PATOLOGICI SUL FENOTIPO DEL PORTATORE MA POSSONO AVERNE SUI SUOI CONCEPI
MENTI
# )NSTABILITË CROMOSOMICA )N COLTURE STANDARD O IN PARTICOLARI CONDIZIONI COL
TURALI PUÛ ESSERE EVIDENZIATO UNO STATO DI INSTABILITË CROMOSOMICA CONSISTENTE
IN ABNORME FREQUENZA DI ROTTURE CROMOSOMICHE ASPECIlCHE E DI RIARRANGIA
MENTI VARIABILI NON UTILI AD IDENTIlCARE SPECIlCI CLONI CELLULARI EO IN UNALTA
FREQUENZA DI SCAMBI FRA CROMATIDI FRATELLI DI SEGMENTI IDENTIlCABILI AL LIVELLO
DI RISOLUZIONE DEL MICROSCOPIO OTTICO 5N REPERTO DI INSTABILITË CROMOSOMICA
PUÛ RISCONTRARSI IN INDIVIDUI PORTATORI DI TALUNE SINDROMI GENETICHE VEDI
OLTRE IN SOGGETTI ESPOSTI A FORTI AGENTI MUTAGENI lSICI O CHIMICI RADIAZIONI
CANCEROGENI CHIMICI CHEMIOTERAPICI IN TESSUTI NEOPLASTICI
)6 3ISTEMA DI NOMENCLATURA INTERNAZIONALE 0OCO DOPO LA DElNIZIONE DELLESATTO
NUMERO DEI CROMOSOMI UMANI SI AVVERTÖ LA NECESSITË DI UN SISTEMA DI NOMEN
CLATURA UNIVERSALE ED UNICO CHE EVITASSE CONFUSIONI ED OTTIMIZZASSE GLI SCAMBI
DI CONOSCENZE E DI ACQUISIZIONI IN CITOGENETICA UMANA
#OSÖ NEL SI RIUNIRONO A $ENVER #OLORADO I RAPPRESENTANTI DEI LABORATORI
CHE lNO A QUEL MOMENTO AVEVANO PUBBLICATO CARIOTIPI UMANI E CONCORDARONO
UN SISTEMA DI NOMENCLATURA )3#. )NTERNATIONAL 3YSTEM FOR #YTOGENETIC .O
MENCLATURE POI RIVISTO E AGGIORNATO RIPETUTAMENTE IN SUCCESSIVI MEETING lNCHÏ
A SEGUITO DELLA PUBBLICAZIONE DELLE TECNICHE DI BANDEGGIO E DELLA CONSEGUENTE
POSSIBILITË DI IDENTIlCARE LE DIVERSE REGIONI DI CIASCUN CROMOSOMA FU PROPOSTA
LA COSTITUZIONE DI UN GRUPPO DI LAVORO PERMANENTE CHE DElNISSE UN SISTEMA DI
DESCRIZIONE DEI CROMOSOMI E DELLE LORO ANOMALIE AGGIORNANDOLO PERIODICAMENTE
IN RELAZIONE ALLEVOLUZIONE DELLE TECNICHE CITOGENETICHE )N PARTICOLARE NEL A
"ERLINO IN OCCASIONE DEL #ONGRESSO DI 'ENETICA 5MANA SI RAVVISÛ LA NECESSITË
DI ADEGUARE LA TERMINOLOGIA DESCRITTIVA ALLE PECULIARITË PRESENTATE DALLA CITOGENE
TICA ONCOLOGICA A CAUSA DELLA COMPLESSITË E VARIETË DEI DATI GIË DISPONIBILI PER
I QUALI LA NOMENCLATURA IN USO SI RIVELAVA INSUFlCIENTE
! #ROMOSOMI REGIONI BANDE .EL SISTEMA DI NOMENCLATURA INTERNAZIONALE GLI
AUTOSOMI SONO IDENTIlCATI CON UN NUMERO DA A ) CROMOSOMI SESSUALI
SONO IDENTIlCATI DALLE LETTERE 8 O 9
/GNI CROMOSOMA Ò SUDDIVISO IN REGIONI DELIMITATE DA STRUTTURE IMPORTANTI
DEL CROMOSOMA LANDMARKS QUALI IL CENTROMERO E I TELOMERI
,E BANDE SONO PARTI DEL CROMOSOMA CHIARAMENTE DISTINGUIBILI DALLE ADIACENTI
IN BASE ALLA COLORAZIONE 2EGIONI E BANDE SONO NUMERATE CONSECUTIVAMENTE
A PARTIRE DAL CENTROMERO CEN IN SENSO CENTRIFUGO SU CIASCUN BRACCIO CORTO
P O LUNGO Q PER CONVENZIONE AL CENTRO DI CIASCUNA BANDA O REGIONE E NON
SUI MARGINI #IASCUNA BANDA Ò PERTANTO DElNITA DAL NUMERO DEL CROMOSOMA
SEGUITO SENZA PUNTEGGIATURA DALLA LETTERA P O Q E NELLORDINE DAL NUMERO
DELLA REGIONE DI APPARTENENZA E DAL NUMERO DELLA BANDA STESSA 0ER ESEMPIO
Q INDICA LA BANDA DISTALE DELLA REGIONE DEL BRACCIO LUNGO Q DEL
CROMOSOMA
,E BANDE POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN SOTTOBANDE BANDEGGIO AD ALTA RISOLU
ZIONE )N TAL CASO IL NUMERO ASSEGNATO ALLA SOTTOBANDA SEGUE IL NUMERO DELLA
BANDA DA CUI Ò DIVISA DA UN PUNTO 5LTERIORI SUDDIVISIONI DELLA SOTTOBANDA
SEGUONO SENZA PUNTEGGIATURA PER ES Q
0ER DESCRIVERE LE TECNICHE DI BANDEGGIO SI USANO LETTERE MAIUSCOLE LA PRIMA
DELLE QUALI INDICA IL TIPO DI BANDEGGIO LA SECONDA LA TECNICA UTILIZZATA E LA
TERZA IL COLORANTE USATO 0ER ESEMPIO '4' BANDEGGIO ' OTTENUTO MEDIANTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4RIPSINA E COLORAZIONE CON 'IEMSA BANDE STRUTTURALI 2(' BANDEGGIO 2
OTTENUTO MEDIANTE DENATURAZIONE AL CALORE (EAT E COLORAZIONE CON 'IEMSA
BANDE STRUTTURALI 2"! BANDEGGIO 2 OTTENUTO MEDIANTE INCORPORAZIONE
DI "RD5 E COLORAZIONE CON ARANCIO DI !CRIDINA BANDE DI REPLICAZIONE
" !BERRAZIONI CROMOSOMICHE
!BERRAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE ) SEGNI n E PRIMA DEL NUMERO
DI UN CROMOSOMA INDICANO RISPETTIVAMENTE LA PERDITA DEL CROMOSOMA
O LA PRESENZA DI UN CROMOSOMA SOVRANNUMERARIO PER ES 88
TRISOMIA DEL CROMOSOMA &ANNO ECCEZIONE LE ABERRAZIONI NUMERICHE
COSTITUZIONALI DEI CROMOSOMI SESSUALI PER I QUALI LA LETTERA CHE LI SIMBO
LEGGIA Ò RIPETUTA TANTE VOLTE QUANTE SONO LE COPIE DEL CROMOSOMA PRESENTI
NEL CARIOTIPO PER ES 8 MONOSOMIA DEL CROMOSOMA 8 888
TRISOMIA DEL CROMOSOMA 8 ,E ANOMALIE NUMERICHE DEI CROMOSOMI
SESSUALI SE ACQUISITE n NEL CARIOTIPO TUMORALE QUINDI n SEGUONO INVECE
LA REGOLA GENERALE PER ES 8
8 MONOSOMIA DEL CROMOSOMA 8
8
9 ASSENZA DEL CROMOSOMA 9
!BERRAZIONI CROMOSOMICHE STRUTTURALI ,E ABERRAZIONI CROMOSOMICHE
STRUTTURALI VENGONO DESCRITTE UTILIZZANDO SIMBOLI ED ABBREVIAZIONI 4ABELLA
) CROMOSOMI IMPLICATI IN ABERRAZIONI STRUTTURALI VENGONO RACCHIUSI
IN PARENTESI TONDA SE PIá DI UN CROMOSOMA Ò COINVOLTO NELLA STESSA ABER
RAZIONE STRUTTURALE ESSI VENGONO ELENCATI IN ORDINE NUMERICO CRESCENTE E
SEPARATI DA UN PUNTO E VIRGOLA IN TUTTI I CASI SEGUIRË UNA PARENTESI TONDA
IN CUI SONO DESCRITTI I PUNTI DI ROTTURA CON GLI STESSI CRITERI 0ER ESEMPIO
T QQ TRASLOCAZIONE APPARENTEMENTE BILANCIATA IN CUI I CRO
MOSOMI E SI SONO SCAMBIATI I SEGMENTI COSTITUITI RISPETTIVAMENTE DALLE
BANDE DA Q AL TERMINE DEL BRACCIO LUNGO DI UN CROMOSOMA E DA Q
AL TERMINE DEL BRACCIO LUNGO DI UN CROMOSOMA
5NECCEZIONE Ò RAPPRESENTATA DALLINSERZIONE IN CUI IL CROMOSOMA RI
CEVENTE Ò INDICATO PER PRIMO 0ER ESEMPIO INS INSERZIONE DI UN
SEGMENTO DEL CROMOSOMA NEL CROMOSOMA
# #ARIOTIPO ,A DESCRIZIONE DEL CARIOTIPO INCLUDE NELLORDINE IL NUMERO TOTALE
DEI CROMOSOMI COMPRESI I CROMOSOMI SESSUALI SEGUITO DA UNA VIRGOLA POI IL
COMPLEMENTO SESSUALE PER ES 88 CARIOTIPO FEMMINILE NORMALE 89
CARIOTIPO MASCHILE NORMALE SEGUITO EVENTUALMENTE DA UNA VIRGOLA E DALLA
DESCRIZIONE DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE 3E PRESENTI VENGONO DESCRITTE
PRIMA LE ANOMALIE DEI CROMOSOMI SESSUALI POI QUELLE DEGLI AUTOSOMI IN
ORDINE NUMERICO CRESCENTE 3E SONO COINVOLTI ENTRAMBI GLI OMOLOGHI DI UNA
COPPIA VENGONO DISTINTI SOTTOLINEANDONE UNO &IG
3E UNO STESSO CROMOSOMA PRESENTA PIá ANOMALIE VENGONO ELENCATE PRIMA LE
NUMERICHE POI LE STRUTTURALI IN ORDINE ALFABETICO 0ER ESEMPIO INV T
UN CROMOSOMA PRESENTA UNINVERSIONE MENTRE LALTRO Ò IMPLICATO IN UNA
TRASLOCAZIONE
,E FORMULE RELATIVE A DIVERSI CLONI CELLULARI VENGONO SEPARATE DAL SIMBOLO
CIASCUNA FORMULA Ò SEGUITA DA UNA PARENTESI QUADRA IN CUI Ò SPECIlCATA LA
SUA ENTITË NUMERICA ESPRESSA COME NUMERO ASSOLUTO DI CELLULE E NON COME
PERCENTUALE %SSI VENGONO ELENCATI IN ORDINE DECRESCENTE DI DIMENSIONE .EL
CASO DI CLONI NEOPLASTICI CORRELATI LADDOVE SIA POSSIBILE IPOTIZZARE UNA PRO
GRESSIONE TUMORALE ESSI VERRANNO ELENCATI PER PRIMI IN ORDINE CRESCENTE DI
&,72*(1(7,&$
4ABELLA !BBREVIAZIONI E SIMBOLI PIá FREQUENTI PER LA DESCRIZIONE DELLE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE
STRUTTURALI )3#.
ADD MATERIALE AGGIUNTIVO DI PROVENIENZA NON CHIARITA ALLESTREMITË DI UN CROMOSOMA
C COSTITUZIONALE RIFERITO AD ANOMALIA O A CARIOTIPO
CEN CENTROMERO
CP CARIOTIPO COMPOSITO
DEL DELEZIONE
DE NOVO ANOMALIA NUMERICA O STRUTTURALE NON RISCONTRATA NEI GENITORI
DER DERIVATIVE CROMOSOMA STRUTTURALMENTE RIARRANGIATO
DIC CROMOSOMA DI CENTRICO
DMIN DOUBLE MINUTES FRAMMENTI ACENTRICI CHE NON RIENTRANO NEL NUMERO DEI CROMOSOMI
DUP DUPLICAZIONE
H ETEROCROMATINA COSTITUTIVA REGIONE ETEROMORlCA
HSR HOMOGENEOUSLY STAINING REGION REGIONE DI UN CROMOSOMA OMOGENEAMENTE COLORATA
I ISOCROMOSOMA
INC CARIOTIPO INCOMPLETO CONTENENTE ANOMALIE NON IDENTIlCATE
INS INSERZIONE
INV INVERSIONE
MAR MARCATORI CROMOSOMA ANOMALO NON IDENTIlCABILE
MAT ORIGINE MATERNA
MOS MOSAICO
OR SEPARA INTERPRETAZIONI ALTERNATIVE DI UNO STESSO CARIOTIPO
P BRACCIO CORTO
PAT ORIGINE PATERNA
0H 0HILADELPHIA CROMOSOMA DERIVANTE DA T QQ
Q BRACCIO LUNGO
R CROMOSOMA AD ANELLO
S SATELLITE
T TRASLOCAZIONE
TER TERMINALE
&IG !BERRAZIONI NUMERICHE E STRUTTURALI IN UN CASO DI MENINGIOMA lBROBLASTICO
#ARIOTIPO 89 T PQ
"ANDEGGIO 2('
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
COMPLESSITË INDIPENDENTEMENTE DALLENTITË NUMERICA DEI CLONI )L CARIOTIPO
NORMALE SE PRESENTE CHIUDE LELENCAZIONE
1UANDO LETEROGENEITË DEL CARIOTIPO Ò ELEVATA AL PUNTO DA NON POTER IDENTIl
CARE DEI CLONI MA TALUNE ANOMALIE SONO CONDIVISE DA PIá CELLULE PUÛ ESSERE
DElNITO UN CARIOTIPO COMPOSITO FORMULAZIONE ARTIlCIOSA CHE RIPORTA IL RANGE
DI NUMERO DI CROMOSOMI NELLE CELLULE PRESE IN CONSIDERAZIONE E LE ANOMALIE LA
CUI FREQUENZA RISPETTI LA DElNIZIONE DI CLONALITË CITOGENETICA,A NOMENCLATURA
CITOGENETICA Ò VERAMENTE COMPLESSA TENENDO CONTO DI TUTTE LE POSSIBILI SITUA
ZIONI CHE SI POSSONO RISCONTRARE CHE NON SAREBBE UTILE DETTAGLIARE IN QUESTO
CONTESTO 0ERTANTO Ò BUONA NORMA CHE IL CITOGENETISTA NEL REFERTO ESPRIMA IL
CARIOTIPO SECONDO L)3#. MA INCLUDA UNESPLICAZIONE SINTETICA CHE TRADUCA
LE FORMULE IN LINGUAGGIO CORRENTE
$ )BRIDAZIONE IN SITU 'LI AVANZAMENTI NELLA RISOLUZIONE CITOGENETICA DO
VUTI ALLE TECNICHE DI IBRIDAZIONE IN SITU CHE HANNO RIDOTTO LA DISTANZA FRA
MICROSCOPIO E GENE HANNO RICHIESTO UNA SPECIlCA NOMENCLATURA IN USO
NON SENZA DIFlCOLTË APPLICATIVE E CONSEGUENTI CRITICHE DAL 4ABELLA
) RISULTATI DELLIBRIDAZIONE SU NUCLEI IN INTERFASE SI ESPRIMERANNO CON NUC ISH
SEGUITO DALLA DElNIZIONE DELLA BANDA CROMOSOMICA IN CUI IL SEGNALE Ò ALLO
CATO E POI n IN PARENTESI n LA DESIGNAZIONE DEL LOCUS ED IL NUMERO DI SEGNALI
OSSERVATI PRECEDUTO DAL SEGNO X
) RISULTATI DELLIBRIDAZIONE SU CROMOSOMI METAFASICI O PROMETAFASICI SEGUO
NO NELLA FORMULA I RISULTATI CITOGENETICI DA CUI SONO SEPARATI DA UN PUNTO
3EGUE LABBREVIAZIONE ISH POI COME SOPRA 0ER ESEMPIO UN CARIOTIPO
MASCHILE CON TRASLOCAZIONE IN CUI MEDIANTE IBRIDAZIONE IN SITU SUI
CROMOSOMI METAFASICI SI Ò CONSTATATA LASSENZA DI !", SUL CROMOSOMA
TRASLOCATO E LA SUA PRESENZA SUL CROMOSOMA DERIVATO DISTALMENTE AL LOCUS
"#2 SI ESPRIMERË COME SEGUE 89 T QQ ISH T !",
"#2 !",
4ABELLA )BRIDAZIONE IN SITU 3IMBOLI ED ABBREVIAZIONI )3#.
ASSENZA DI SEGNALE SU UNO SPECIlCO CROMOSOMA
PRESENZA DI SEGNALE SU UNO SPECIlCO CROMOSOMA
DUPLICAZIONE DI SEGNALE SU UNO SPECIlCO CROMOSOMA
X PRECEDE IL NUMERO DI SEGNALI OSSERVATI
SEPARA LE OSSERVAZIONI CITOGENETICHE DAI RISULTATI DELLIBRIDAZIONE IN SITU
SEPARA LE SONDE SU DIFFERENTI CROMOSOMI
AMP AMPLIlCAZIONE DEL SEGNALE
DIM DIMINUZIONE DI INTENSITË DEL SEGNALE
ENH AUMENTO DI INTENSITË DEL SEGNALE
lB ISH IBRIDAZIONE IN SITU SU CROMATINA LASSA $.! lBERS DA NUCLEI IN INTERFASE
lSH IBRIDAZIONE IN SITU mUORESCENTE
ISH IBRIDAZIONE IN SITU SU CROMOSOMI METAFASICI O PROMETAFASICI
NUC ISH IBRIDAZIONE IN SITU SU NUCLEI IN INTERFASE
PCP COLORAZIONE PARZIALE DEL CROMOSOMA
REV ISH REVERSE IN SITU HYBRIDIZATION
SEP SEGNALI SEPARATI
SP SPLIT SIGNAL UN PROBE MAPPA SU PIá LOCI
WCP WHOLE CHROMOSOME PAINT COLORAZIONE DI UN INTERO CROMOSOMA
&,72*(1(7,&$
!LTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI
!BERRAZIONI CROMOSOMICHE SONO STATE RISCONTRATE IN TUTTI I TIPI DI CANCRO RISULTANDO TALORA
RICORRENTI PER UN DETERMINATO TIPO DI NEOPLASIA E ASSUMENDO UN VALORE PREDITTIVO SE CORRE
LABILI A SPECIlCHE OSSERVAZIONI CLINICHE )N MOLTI CASI SI Ò POTUTO INTERPRETARE IL LORO RUOLO
NELLA CANCEROGENESI COSTITUENDO ESSE GLI AGENTI CAUSALI DELLATTIVAZIONE DI PROTOONCOGENI
O DELLINATTIVAZIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI )NOLTRE PROVA INDIRETTA DELLESSENZIALITË
DEL LORO RUOLO DERIVA DALLA CONOSCENZA CHE MOLTE PATOLOGIE GENETICHE CHE PRESENTANO
SIGNIlCATIVA PREDISPOSIZIONE AL CANCRO SONO CARATTERIZZATE DA INSTABILITË CROMOSOMICA
1UESTULTIMA Ò ALTRESÖ CONSIDERATA UN FATTORE PROGNOSTICO DI PREDISPOSIZIONE AL CANCRO
NEGLI INDIVIDUI ESPOSTI AD AGENTI MUTAGENI CHIMICI O lSICI ESPOSIZIONE PROFESSIONALE A
CANCEROGENI CHIMICI ESPOSIZIONE ACCIDENTALE A RADIAZIONI
,E ABERRAZIONI CROMOSOMICHE CONSENTONO DI MONITORARE LEVOLUZIONE CLONALE DELLE NEO
PLASIE MARCANDONE TALORA IL PASSAGGIO DA PROLIFERAZIONE A TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA AD
INVASIVITË METASTATICA CONSENTONO ALTRESÖ LA VALUTAZIONE DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA
)NlNE NON SOLO I TUMORI MALIGNI MA ANCHE TALUNI BENIGNI SONO CARATTERIZZATI DA SPECIlCHE
ANOMALIE CITOGENETICHE E QUESTE POSSONO ASSUMERE VALORE DIAGNOSTICO DIFFERENZIALE
,O STUDIO DELLE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE RICORRENTI HA CONSENTITO IN MOLTI CASI LIDEN
TIlCAZIONE DI GENI COINVOLTI NELLA CANCEROGENESI SEBBENE LE ALTERAZIONI CITOGENETICHE
NON SIANO SEMPRE UNO SPECCHIO UNIVOCO DELLE ALTERAZIONI A LIVELLO MOLECOLARE COME
PROVA LESISTENZA DI NEOPLASIE IN CUI IL CARIOTIPO APPARE NORMALE )N GENERE ALTERAZIONI
QUANTITATIVE DEL CARIOTIPO IN ECCESSO O IN DIFETTO ABERRAZIONI NUMERICHE E ABERRAZIONI
STRUTTURALI DEL TIPO DUPLICAZIONEDELEZIONE PORTANO RISPETTIVAMENTE AD AMPLIlCAZIONE DEL
MESSAGGIO GENETICO O A PERDITA DI ETEROZIGOSI !BERRAZIONI STRUTTURALI DI CUI IL TIPO DI PIá
FREQUENTE RISCONTRO Ò LA TRASLOCAZIONE GIUSTAPPONENDO SEQUENZE GENICHE CHE NORMAL
MENTE NON SONO GIUSTAPPOSTE &IG D HANNO COME CONSEGUENZA LA TRASCRIZIONE DI UN
PRODOTTO GENICO DI FUSIONE O PROTEINA CHIMERICA OPPURE ALTERAZIONI NELLA REGOLAZIONE
TRASCRIZIONALE .EL PRIMO CASO LESPRESSIONE GENICA RISULTERË ALTERATA IN SENSO QUALITATIVO
PER ES LA PROTEINA CHIMERICA RISULTANTE DALLA TRASLOCAZIONE NELLA ,-# NEL SECONDO
CASO IN SENSO QUANTITATIVO TRASLOCAZIONI CON BREAKPOINT IN Q LOCUS DEL GENE PER LE
CATENE PESANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE NELLE MALATTIE " LINFOPROLIFERATIVE
,E MAGGIORI ACQUISIZIONI IN QUESTO CAMPO SI SONO REALIZZATE NELLO STUDIO DELLE LEUCEMIE
DEI LINFOMI E DEI SARCOMI 4ABELLA #IÛ Ò IN MASSIMA PARTE DOVUTO ALLA MAGGIORE FACI
LITË DI OTTENIMENTO DI CAMPIONI SANGUE MIDOLLARE NEL CASO DELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE
E DI MITOSI STUDIABILI SU PREPARATI DIRETTI O DA COLTURE CELLULARI A BREVE TERMINE
.EL CASO DEI TUMORI SOLIDI LA RICERCA E LE CONSEGUENTI ACQUISIZIONI HANNO SUBITO I RITARDI
DOVUTI ALLA POSSIBILITË DI LAVORARE SOLO SU CAMPIONI BIOPTICI O PIUTTOSTO SU PEZZI CHIRUR
GICI OTTENENDO MITOSI SOLO IN UNA PERCENTUALE DI CASI CIÛ SOMMANDOSI ALLA CONSUETA
INDAGINOSITË DELLANALISI CITOGENETICA HA SCORAGGIATO LINTERESSE DELLA MAGGIOR PARTE DEI
GENETISTI 3I SPIEGA COSÖ PERCHÏ SIA POSSIBILE INCONTRARE EMATOLOGI
CITOGENETISTI MENTRE LO
STUDIO CITOGENETICO DEI TUMORI SOLIDI Ò CONlNATO NEI LABORATORI DI POCHI GENETISTI %PPURE
I TUMORI SOLIDI PRESENTANO NON POCHI MOTIVI DI INTERESSE E PECULIARITË QUALI AD ESEMPIO
LA PRESENZA DI DOUBLE MINUTES E DI HOMOGENEOUSLY STAINING REGIONS (32S ALTRIMENTI DI
4ABELLA .UMERO DI TRASLOCAZIONI BILANCIATE RICORRENTI CATALOGATE NEL #ANCER #HROMOSOME !BERRATION
0ROJECT .#) n 53!
.EOPLASIE EMATOLOGICHE
4UMORI MESENCHIMALI
4UMORI EPITELIALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RARISSIMO RISCONTRO MANIFESTAZIONI CITOGENETICHE DELLAMPLIlCAZIONE DI GENI CHE CONFE
RISCONO CHEMIORESISTENZA O DI ONCOGENI CHE DANNO UN VANTAGGIO SELETTIVO DI CRESCITA
.EI SUCCESSIVI PARAGRAl NON SI PROCEDERË ALLELENCAZIONE DI TUTTE LE ABERRAZIONI RISCON
TRATE lNO AD OGGI NEI TUMORI PER QUESTO ESISTONO SPECIlCI CATALOGHI E DATABASE NÏ DI
TUTTE QUELLE A CARATTERE DIAGNOSTICO O PROGNOSTICO UNA SIMILE ELENCAZIONE RISULTEREBBE
COMUNQUE NON ESAUSTIVA IN BREVE TEMPO 3I PRIVILEGERË PERTANTO LA DESCRIZIONE DELLE
ABERRAZIONI PIá FREQUENTI CORRELABILI A CARATTERISTICHE CLINICHE O CHE SERVANO A CHIARIRE
CONCETTI E PRINCIPI GENERALI RINVIANDO AI RISPETTIVI CAPITOLI PER ULTERIORI NOTIZIE SULLA
CITOGENETICA DI CIASCUNA PATOLOGIA NEOPLASTICA
) .EOPLASIE EMATOLOGICHE
! 0ATOLOGIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE $AL PUNTO DI VISTA CITOGENETICO LA
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Ò CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DEL CROMOSOMA 0H
DERIVATO DA T QQ DAL PUNTO DI VISTA MOLECOLARE DALLA FUSIONE DEL
PROTO
ONCOGENE !", LOCUS IN Q COL GENE "#2 BREAKPOINT CLUSTER REGION
LOCUS IN Q E DALLA PRODUZIONE DI PROTEINE CHIMERICHE DIVERSE CORRELABILI
A FORME CLINICHE DIFFERENTI )L CROMOSOMA 0H PUÛ RISULTARE MASCHERATO DA
TRASLOCAZIONI VARIANTI CHE COINVOLGONO UNO O PIá CROMOSOMI OLTRE IL E IL
IN TAL CASO LA PRESENZA DEL GENE DI FUSIONE BCRABL O DEL SUO PRODOTTO PUÛ
ESSERE EVIDENZIATA MEDIANTE METODICHE MOLECOLARI
!BERRAZIONI CROMOSOMICHE ULTERIORI PER ES IQ
8
9
0H ACCOMPAGNANO LA CRISI BLASTICA ED HANNO VALORE PROGNOSTICO NEGATIVO
POTENDO PRECEDERE ANCHE DI MESI LA PROGRESSIONE NEOPLASTICA DI ESSE IL 0H SO
PRANNUMERARIO Ò CARATTERISTICO DELLA CRISI BLASTICA LINFOIDE ,ACCORCIAMENTO DEI
TELOMERI EVIDENZIABILE MEDIANTE &)3( Ò ASSOCIATO A PROGRESSIONE NEOPLASTICA
COME ANCHE DELEZIONI NEI BREAKPOINTS DELLA T CHE SE AMPIE SI ASSOCIANO
A LUNGHEZZA MINORE DELLA FASE CRONICA E DELLA SOPRAVVIVENZA COMPLESSIVA
.ELLA POLICITEMIA VERA LE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE Q
Q
ANOMALIE
STRUTTURALI DEL CROMOSOMA PRECEDONO SPESSO LEVOLUZIONE IN MIELOlBROSI
O IN LEUCEMIA ACUTA 4RISOMIE DEI CROMOSOMI E POSSONO COESISTERE CON
UNO STATO STAZIONARIO DELLA MALATTIA ANCHE lNO A ANNI -ONOSOMIE DEL
CROMOSOMA E DEL Q INSIEME AD ALTRE ANOMALIE SONO INVECE FATTORI PRO
GNOSTICI NEGATIVI
,A MIELOlBROSI CON METAPLASIA MIELOIDE Ò CARATTERIZZATA NEL DEI PAZIENTI
DA MONOSOMIA DEL CROMOSOMA TRISOMIA DEL CROMOSOMA ABERRAZIONI
STRUTTURALI DEL CROMOSOMA ED ALTRE QUALI Q
Q
Q
,E ABERRAZIONI CROMOSOMICHE NEL MIDOLLO OSSEO COSTITUISCONO ALTRESÖ UN IM
PORTANTE FATTORE DI VALUTAZIONE DELLA PROGNOSI NELLE SINDROMI MIELODISPLA
STICHE -$3 PER LA LORO EVOLUZIONE IN LEUCEMIA ACUTA ,!- &REQUENTI
SONO ABERRAZIONI QUALI n Q
Q
LA DEL Q
ED IN GENERE
LINSORGENZA DI ABERRAZIONI IN UN PAZIENTE A CARIOTIPO NORMALE IN PRECEDENZA
O LINSTAURARSI DI UN NUOVO CLONE HANNO SIGNIlCATO PROGNOSTICO NEGATIVO LE
DELEZIONI INTERSTIZIALI Q DA SOLE CORRELANO IN GENERE CON LUNGA SOPRAVVIVENZA
-$3 E ,!- SE IATROGENE CIOÒ INDOTTE DA RADIOTERAPIA EO CHEMIOTERAPIA
SONO CARATTERIZZATE NELL DEI CASI DA ABERRAZIONI CROMOSOMICHE DIVERSE DA
QUELLE TIPICHE O LE POSSEGGONO IN PERCENTUALI SIGNIlCATIVAMENTE DIVERSE ,E
ALTERAZIONI DEL CARIOTIPO SONO IN GENERE CORRELATE A PIá BREVE SOPRAVVIVENZA
" 0ATOLOGIE MIELOPROLIFERATIVE ACUTE ,O STUDIO DEL CARIOTIPO NELLA LEUCE
MIA ACUTA MIELOIDE Ò DI NOTEVOLE INTERESSE ,A PRESENZA DI UNANOMALIA
CROMOSOMICA CONSENTE SPESSO UN PIá PRECISO INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO
&,72*(1(7,&$
)NFATTI VARIE FORME SONO CARATTERIZZATE DA SPECIFICHE ABERRAZIONI QUALI
T QQ CHE CARATTERIZZA LA - &IG T QQ NELLA
- INV PQ O T PQ NELLA - AD EOSINOlLI 1UESTE
ABERRAZIONI HANNO SIGNIlCATO PROGNOSTICO FAVOREVOLE MENTRE IN GENERALE LE
ANOMALIE DEL CARIOTIPO SONO UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO E LA NEGATIVITË
DELLA PROGNOSI CORRELA CON LA LORO COMPLESSITË
# 0ATOLOGIE LINFOPROLIFERATIVE .ELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA NON Ò ANCORA
STATO DESCRITTO ALCUN DIFETTO MOLECOLARE CIÛ NONOSTANTE SIA POSSIBILE DElNIRE
VARIE CATEGORIE PROGNOSTICHE SULLA BASE DELLA CITOGENETICA MIDOLLARE P SI
ASSOCIA AD UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI Q A MESI UN
CARIOTIPO NORMALE A MESI LA TRISOMIA Q A MESI Q A MESI
,A TRISOMIA Ò DA CONSIDERARE UN EVENTO TARDIVO RISULTANDO CONlNATA A
PARTE DELLE CELLULE PRODUTTRICI DI CATENE LEGGERE DELLE IMMUNOGLOBULINE
.ELLA LEUCEMIA LINFATICA ACUTA COSTITUISCONO IN GENERE FATTORE PROGNOSTICO
NEGATIVO LE ANOMALIE DEL CARIOTIPO QUALI LA T QQ PRESENTE IN ,
O , LA T QQ IN , LA T QP NELLE ,!, PRE " IL
CROMOSOMA 0H &ANNO ECCEZIONE LA IPERDIPLOIDIA PRESENZA DI CRO
MOSOMI SIA NELLADULTO CHE NEL BAMBINO E LA T PQ NELLE ,!,
PRE " DELLINFANZIA 1UESTULTIMA TRASLOCAZIONE NON Ò VISIBILE CON LE NORMALI
TECNICHE DI BANDEGGIO PER LE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DELLE BANDE COIN
VOLTE Ò PERTANTO EVIDENZIABILE SOLO CON LA &)3(
)L LINFOMA DI "URKITT Ò CARATTERIZZATO DA TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI LA
BANDA Q LOCUS DELLONCOGENE MYC E GENI DELLE IMMUNOGLOBULINE
T QQ NELL DEI CASI T QQ NEL T PQ
NEL CIRCA
&IG 4RASLOCAZIONE IN ,!- -
#ARIOTIPO 89 T QQ "ANDEGGIO 2(
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ECNICHE SOlSTICATE HANNO DIMOSTRATO CHE NEL LINFOMA DI (ODGKIN LE CELLULE
DI (ODGKIN
2EED
3TERNBERG SEBBENE RARE COSTITUISCONO IL CLONE MALIGNO
CARATTERIZZATO DA CARIOTIPO IPERPLOIDE
.EI LINFOMI NON
(ODGKIN SI POSSONO TROVARE ANOMALIE STRUTTURALI DI DIVERSO
TIPO IL LORO REPERTO DI FREQUENTE CORRELA COL FENOTIPO ISTOLOGICO ED IMMUNO
LOGICO !BERRAZIONI STRUTTURALI DEI CROMOSOMI E E LA T QQ
COMPORTANO PROGNOSI NEGATIVA )N ALTRI LINFOMI A CELLULE " UNA TRASLOCAZIONE
PUÛ PORTARE UN ONCOGENE A CONTATTO COL PROMOTORE DEL GENE PER LE CATENE
PESANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE CHE QUINDI LO ATTIVERË SI TRATTA DI BCL NEI
LINFOMI FOLLICOLARI CARATTERIZZATI DA T QQ DI BCL NEI LINFOMI
MANTELLARI CARATTERIZZATI DA T QQ DI "#, NEI LINFOMI DIFFUSI
A GRANDI CELLULE CARATTERIZZATI DA T QQ
)NlNE IL MIELOMA MULTIPLO MOSTRA UNA NOTEVOLE ETEROGENEITË DEL CARIOTIPO
!D OGGI Ò POSSIBILE ATTRIBUIRE SIGNIlCATO PROGNOSTICO NEGATIVO ALLE DELEZIONI
Q E Q E AI RIARRANGIAMENTI COINVOLGENTI Q E P
)) 4UMORI SOLIDI
! 3ARCOMI .ELLAMBITO DEI TUMORI SOLIDI I SARCOMI COSTITUISCONO UNOASI
PRIVILEGIATA DAL PUNTO DI VISTA CITOGENETICO PER LA RESA RELATIVAMENTE BUONA
DELLE COLTURE CELLULARI E PER LA PRESENZA NEL LORO CARIOTIPO DI POCHE ANOMALIE
IN GENERE UNA TRASLOCAZIONE CUI ATTRIBUIRE UN RUOLO CAUSALE DELLA NEOPLASIA
3E PRESENTA ULTERIORI ABERRAZIONI IL TUMORE Ò DI SOLITO PIá AGGRESSIVO 3ONO
STATI INDIVIDUATI MOLTI GENI COINVOLTI NEI BREAKPOINT RENDENDO COSÖ POSSIBILE
LINDAGINE MOLECOLARE QUANDO NON Ò POSSIBILE LA COLTURA TISSUTALE ,O STUDIO DEI
PRODOTTI DI FUSIONE NE HA RIVELATO LA VARIABILITË DOVUTA ALLA DIVERSA POSIZIONE
DEL BREAKPOINT NELLAMBITO DEL GENE
.EL CASO DEL SARCOMA DI %WING IL CROMOSOMA Ò COINVOLTO IN VARIE
TRASLOCAZIONI )N PARTICOLARE LA TRASLOCAZIONE PRODUCE VARIE PROTEINE
CHIMERICHE %73
&,) IN FUNZIONE DEI DIVERSI PUNTI DI ROTTURA RISCONTRATI IN
ENTRAMBI I GENI COINVOLTI %73 SUL CROMOSOMA 0,) SUL CROMOSOMA
,A DIVERSITË DEI PRODOTTI DI FUSIONE CORRELA CON LETEROGENEITË CLINICA DELLA
MALATTIA ASSUMENDO SIGNIlCATO PROGNOSTICO
!LCUNI SARCOMI HANNO POI RIVELATO UNA COMUNE ORIGINE GENETICA CON TUMORI
A LOCALIZZAZIONE ANATOMICA DIVERSA MOSTRANDO UNA COMUNE ABERRAZIONE
CROMOSOMICA )NFATTI LA TRASLOCAZIONE PQ ACCOMUNA IL lBRO
SARCOMA INFANTILE E IL NEFROMA MESOBLASTICO CONGENITO ,A TRASLOCAZIONE
8 PQ PRODUCE UN IDENTICO GENE DI FUSIONE NEL SARCOMA ALVEOLARE
DEI TESSUTI MOLLI ED IN ALCUNI CARCINOMI RENALI PAPILLARI
)NTERESSANTE Ò IL CASO IN CUI LANALISI CITOGENETICA IN 3+9 HA CONSENTITO DI
DIAGNOSTICARE COME SARCOMA SINOVIALE GRAZIE ALLA PRESENZA DELLA TRASLOCA
ZIONE 8 PQ UN CASO PRECEDENTEMENTE CLASSIlCATO QUALE VARIANTE
NEUROECTODERMICA DEL SARCOMA DI %WING SULLA BASE DEGLI STUDI ISTOPATOLOGICI
ED IMMUNOISTOCHIMICI
'LI OSTEOSARCOMI PRESENTANO IN GENERE CARIOTIPI COMPLESSI VARIAMENTE
ANEUPLOIDI CROMOSOMI RING DOUBLE MINUTES E (32S
" 4UMORI DELLA MAMMELLA ,E ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NON CASUALI NEL
CANCRO DELLA MAMMELLA SONO MOLTEPLICI E A SIGNIlCATO ANCORA INCERTO #IÛ
NONDIMENO CITOGENETICA E GENETICA HANNO GIË FORNITO NUOVE ARMI TERAPEU
TICHE INFATTI DAL RISCONTRO DI ANOMALIE IN Q SI Ò PERVENUTI ALLUSO DELLER
CEPTINA
&,72*(1(7,&$
!DENOCARCINOMI E TUMORI BENIGNI DELLA MAMMELLA HANNO IN COMUNE ABER
RAZIONI DI Q P Q TRISOMIE E $I ESSE RIARRANGIAMENTI COINVOLGENTI
P SONO FREQUENTI NEI TESSUTI DA MASTECTOMIE PROlLATTICHE PER FAMILIARITË A
QUESTA PATOLOGIA E RIGUARDANO &()4 GENE ONCOSOPPRESSORE COINVOLTO IN VARI
TIPI DI TUMORI SOLIDI
$ELEZIONI Q E P ED INVERSIONI Q PROBABILMENTE SONO EVENTI PRECOCI NELLA
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA 2IARRANGIAMENTI ED ANEUPLOIDIE IN ECCESSO DI
Q RESPONSABILI DI AMPLIlCAZIONI DEL GENE MYC SONO RICORRENTI IN TUMORI SIA
BENIGNI CHE MALIGNI 2IARRANGIAMENTI P SONO FREQUENTI IN CANCRI FAMILIARI
CON MUTAZIONI DEL GENE "2#!
.EL COMPLESSO IL NUMERO DI ABERRAZIONI CORRELA CON IL GRADO DI INVASIVITË
RISULTANDO SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORE IN PAZIENTI CON LINFONODI NEGATIVI
E RECIDIVA RISPETTO A PAZIENTI CON CINQUE ANNI DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA
RICADUTE
!MPLIlCAZIONI DELLA REGIONE Q DI Q E DI Q E PERDITE DELLA REGIONE
Q IDENTIlCABILI MEDIANTE #'( CORRELANO CON MAGGIORE AGGRESSIVITË DEL
TUMORE E MINORE SOPRAVVIVENZA
0ERDITE IN Q CORRELANO CON METASTATIZZAZIONE LINFONODALE 0ERDITE IN Q
CORRELANO INVECE CON MINORE INVASIVITË E COSTITUISCONO QUINDI UN MARCATORE
PROGNOSTICO POSITIVO
)L PROlLO IN #'( DEL CROMOSOMA INlNE RIVELA SPESSO PERDITE QUELLE IN
Q LOCUS DEL GENE !4- SI ASSOCIANO AD UN AUMENTO DI CINQUE VOLTE DEL
RISCHIO DI CANCRO AL SENO
# 4UMORI DELLOVAIO )L DEI CANCRI OVARICI INVASIVI MOSTRA ABERRAZIONI
CROMOSOMICHE CLONALI CONTRO IL DEI CANCRI A BASSO GRADO DI MALIGNITË
$ELEZIONI IN Q SONO COMUNI AD ENTRAMBI I TIPI E PERTANTO SONO CONSIDERATE
EVENTI PRECOCI NELLA PROGRESSIONE DI QUESTO TIPO DI TUMORE IL GENE 2.!3%0,
IVI LOCALIZZATO Ò CONSIDERATO UN GENE ONCOSOPPRESSORE ED INDUTTORE DI SENE
SCENZA CELLULARE %VENTI PRECOCI SONO CONSIDERATI ANCHE I BREAKPOINT IN P
E P CHE COMUNQUE SONO MARCATORI DI PROGNOSI NEGATIVA
$ELLE MOLTEPLICI ABERRAZIONI CROMOSOMICHE NON CASUALI RIFERITE ALCUNE ASSU
MONO UN RUOLO MAGGIORMENTE SIGNIlCATIVO !NALISI DI REGRESSIONE HANNO IN
PARTICOLARE CORRELATO BREAKPOINT IN P E P A PROGNOSI NEGATIVA E METASTA
TIZZAZIONE FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI SONO ALTRESÖ DA CONSIDERARE BREAKPOINT
IN ALTRE REGIONI CROMOSOMICHE P Q P P Q Q P
SE ASSOCIATI AD UN BREAKPOINT IN UNA DI ALTRE BANDE IDENTIlCATE COME NON
RANDOM
!NCHE LIPERESPRESSIONE DI (%2 LOCALIZZATO IN Q O DI +,+ LOCALIZ
ZATO IN Q COSTITUISCE FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO
$ELEZIONI IN Q E PERDITE DEL CROMOSOMA CARATTERIZZANO TUMORI AD
ALTA MALIGNITË MENTRE AMPLIlCAZIONI DI Q
QTER Q
QTER Q
QTER SI
ASSOCIANO A BASSO GRADO DI MALIGNITË
) CANCRI OVARICI SONO EREDITARI NEL
DEI CASI 0AZIENTI CHE PRESENTANO
MUTAZIONI DI "2#! MOSTRANO PREFERENZIALMENTE ABERRAZIONI DEI CROMOSOMI
E -OLTI TUMORI OVARICI FAMILIARI INOLTRE PRESENTANO ABERRAZIONI PECULIARI
FRA CUI LE DELEZIONI Q INDICANO IL POSSIBILE COINVOLGIMENTO DI 2!$ O DI
ALTRI GENI ONCOSOPPRESSORI
,E (32S MANIFESTAZIONI CITOGENETICHE DI AMPLIlCAZIONE GENICA SI RILEVANO
NEL CIRCA DEI CANCRI OVARICI E SONO CORRELABILI A CHEMIORESISTENZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ 4UMORI DEL POLMONE 4UTTI I TIPI ISTOLOGICI MOSTRANO NUMEROSE ABERRAZIONI
CROMOSOMICHE NUMERICHE E STRUTTURALI INDICATIVE DELLACCUMULARSI DI MOL
TEPLICI EVENTI GENETICI ED EPIGENETICI FAVORENTI LINSTAURARSI DELLA NEOPLASIA
$OUBLE MINUTES E (32S MOSTRANO SPESSO AMPLIlCAZIONI DI ONCOGENI DELLA
FAMIGLIA MYC E SONO MARCATORI DI PROGNOSI NEGATIVA
!NALISI IN #'( HANNO RIVELATO CHE TRA LE MOLTE ABERRAZIONI DI PIá FREQUENTE
RISCONTRO AMPLIlCAZIONI DI Q E PERDITE DI Q SI ASSOCIANO AGLI ADENOCAR
CINOMI MENTRE PERDITE DI Q E AMPLIlCAZIONI DI Q SONO CARATTERISTICHE DELLA
DIFFERENZIAZIONE SQUAMOSA !MPLIlCAZIONI DI Q E Q SONO ALTRESÖ MARCATORI
DI STADI PIá AVANZATI E QUINDI DI MAGGIORE MALIGNITË ,A FREQUENZA DI PERDITE
CITOGENETICHE E MOLECOLARI IN P FA IPOTIZZARE FORTEMENTE LESISTENZA DI GENI
ONCOSOPPRESSORI SPECIlCI DEL CANCRO AL POLMONE
% 4UMORI DELLAPPARATO URO
GENITALE ) DIVERSI TIPI ISTOLOGICI DI TUMORE DEL
RENE MOSTRANO ANOMALIE CITOGENETICHE E MOLECOLARI DIFFERENTI SEBBENE NON
CARATTERIZZANTI IN MODO UNIVOCO 0IUTTOSTO COMUNI SONO TRASLOCAZIONI COINVOL
GENTI IL CROMOSOMA 8 LA PIá FREQUENTE DELLE QUALI Ò LA T8 PQ
PRESENTE IN PARTICOLARE NEI TIPI PAPILLARE E TUBULOPAPILLARE MA RIFERITA ANCHE
IN ALCUNI CASI DI TUMORE NON PAPILLARE ,A TRASLOCAZIONE DË LUOGO ALLA FORMA
ZIONE DI UN GENE CHIMERICO COMUNE ANCHE A SARCOMI E LEUCEMIE ,O STESSO
BREAKPOINT SUL CROMOSOMA 8 Ò COINVOLTO NELLA T8 PQ COMUNE
A TUMORI RENALI E TUMORI ALVEOLARI DEI TESSUTI MOLLI
) TUMORI RENALI NON PAPILLARI SI DIFFERENZIANO DAI PAPILLARI IN QUANTO PRESENTANO
SPESSO PERDITE NELLA REGIONE P
PTER SUGGERENDO LESISTENZA DI UNO O PIá
GENI ONCOSOPPRESSORI ED INOLTRE DELEZIONE P E DELEZIONE P QUALE EVENTO
TARDO ED INDIPENDENTE ) PAPILLARI COME GLI ADENOMI PRESENTANO SPESSO
TRISOMIA DEI CROMOSOMI E ED ASSENZA DEL CROMOSOMA 9 NEI MASCHI
)L TUMORE DI 7ILMS Ò CARATTERIZZATO DA DELEZIONE DELLA REGIONE P LOCUS DEL
GENE 74 ALTRI DUE GENI 74 E 74 SONO STATI MAPPATI RISPETTIVAMENTE IN
P E Q )L TUMORE RABDOIDE ALTRO TUMORE RENALE DELLINFANZIA PRESENTA
DELEZIONI Q COME LANALOGO TUMORE CEREBRALE QUALE CARATTERE DISTINTIVO
/NCOCITOMI PRESENTANO RIARRANGIAMENTI DELLA REGIONE Q O PERDITE DEL
CROMOSOMA E DI UN CROMOSOMA SESSUALE
)NlNE IL TESSUTO RENALE NORMALE IN PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE RENALE PUÛ
PRESENTARE TRISOMIA DEI CROMOSOMI E E ASSENZA DEL CROMOSOMA
9 )L SIGNIlCATO DI TALI ANEUPLOIDIE NEL TESSUTO SANO Ò CONTROVERSO POTENDO
RAPPRESENTARE UNO STATO DI PRECANCEROSI
3ULLA BASE DELLE OSSERVAZIONI CITOGENETICHE E MOLECOLARI SONO STATI PROPOSTI
DIVERSI SCHEMI DI PROGRESSIONE DEL CANCRO DELLA VESCICA NESSUNO DEI QUALI
CONFERMATO AD OGGI )N GENERE NEL CANCRO DELLA VESCICA SONO RIPORTATE PERDITE
DI P Q E P ED ANEUPLOIDIE IN ECCESSO DEL CROMOSOMA INOLTRE QUALI
EVENTI CONSECUTIVI A QUESTULTIMO E A VALORE PROGNOSTICO NEGATIVO ANEUPLOI
DIE IN ECCESSO DI P E Q E IN DIFETTO DI P ) TUMORI 4 SONO PRECOCEMENTE
CARATTERIZZATI DA DELEZIONI DI P Q E P MENTRE DUPLICAZIONI DI P P 8Q
E DELEZIONI DI Q Q Q SONO PIá FREQUENTI NEI TUMORI 4
-EDIANTE &)3(
Ò POSSIBILE EVIDENZIARE ANOMALIE CROMOSOMICHE ANCHE SU CELLULE OTTENUTE DA
URINE O DA LAVAGGI VESCICALI PER LA DETERMINAZIONE PRECOCE DI TUMORI O DI
RICADUTE
.EL CANCRO DELLA PROSTATA SONO RIPORTATE ABERRAZIONI DI NUMEROSI CROMOSO
MI CHE NELLASSIEME SEMBRANO DEPORRE PER UN PATHWAY ONCOGENETICO COM
&,72*(1(7,&$
PLESSO COINVOLGENTE PREFERENZIALMENTE GENI ONCOSOPPRESSORI &RA LE TANTE
SONO ASSOCIATE ALLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA DUPLICAZIONI DEI CROMOSOMI
E DELEZIONI ED AMPLIlCAZIONI Q DELEZIONI P P E AMPLIlCAZIONI
Q $ELEZIONI P ED AMPLIlCAZIONI 8Q SONO INVECE ASSOCIATE ALLA
METASTATIZZAZIONE
& 4UMORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ,A DISPONIBILITË DI TESSUTO NEOPLASTICO
Ò IL MAGGIOR FATTORE LIMITANTE IN QUESTO TIPO DI TUMORE
.EGLI ASTROCITOMI SONO FREQUENTI LE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE
IN PARTICOLARE ANEUPLOIDIE IN ECCESSO DEL CROMOSOMA SU CUI Ò IL LOCUS DEL
FATTORE DI CRESCITA 0$'&! CHE INFATTI RISULTA AMPLIlCATO IN QUESTI TUMORI &IG
E IN DIFETTO DEI CROMOSOMI SESSUALI SONO RIPORTATE INOLTRE AMPLIlCAZIO
NI DI Q E PERDITE DI Q !BERRAZIONI STRUTTURALI SONO RARE POSSONO ESSERE
CONSIDERATE NON
RANDOM QUELLE COINVOLGENTI P E P
0ERDITE ALLELICHE IN P COINVOLGENTI IL GENE 40 SONO DA CONSIDERARE EVENTI
PRECOCI NELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA INTERESSANDO IL ALMENO DEGLI
ASTROCITOMI
'LI ASTROCITOMI ANAPLASTICI MOSTRANO QUALI ANOMALIE ULTERIORI ANEUPLOIDIE
IN ECCESSO DEI CROMOSOMI E ED IN DIFETTO DEI CROMOSOMI E LE
ABERRAZIONI STRUTTURALI SONO PIá FREQUENTI CON BREAKPOINTS IN P P Q Q P
3ONO STATE TENTATE CORRELAZIONI CON LETË E LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI
0ERDITE ALLELICHE IN P P Q E Q SONO CONSIDERATE MARCATORI DI TRAN
SIZIONE AD ASTROCITOMA ANAPLASTICO Ò DA NOTARE CHE INTERESSANO LOCI DI GENI
COINVOLTI NEL CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE
&IG 4ETRASOMIA DEL CROMOSOMA IN ASTROCITOMA
#ARIOTIPO 88 X "ANDEGGIO 2"!
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)L PIá MALIGNO DEI TUMORI ASTROCITARI IL GLIOBLASTOMA MULTIFORME MOSTRA LE
STESSE ANEUPLOIDIE DEGLI ASTROCITOMI ANAPLASTICI ED INOLTRE PERDITE DEI CROMO
SOMI Q P E OLTRE A NUMEROSE ABERRAZIONI NON RANDOM E SOTTOPOPO
LAZIONI CLONALI LA CUI COMPLESSITË CORRELA CON LA PROGRESSIONE TUMORALE
.EL DEGLI OLIGODENDROGLIOMI Ò RILEVABILE LA CONTEMPORANEA PERDITA
ALLELICA DI P E Q PRESENTE SOLO NELL DEGLI ASTROCITOMI CHE CORRELA
CON UNA MIGLIORE RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA $ELEZIONI P SEMBRANO CORRE
LARE IN QUESTO TIPO DI TUMORI A MAGGIORE SOPRAVVIVENZA SENZA RICADUTE DOPO
CHEMIO O RADIOTERAPIA #ORRELANO INVECE A PIá BREVE SOPRAVVIVENZA E PEGGIORE
RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA PERDITE DI Q ED AMPLIlCAZIONI DI %'&2
) MENINGIOMI SONO CARATTERIZZATI DA MONOSOMIA DEL CROMOSOMA O DELE
ZIONE Q CUI SI AGGIUNGONO ALTRE ABERRAZIONI NUMERICHE E STRUTTURALI NELLE
FORME TRANSIZIONALI &IGG
' 4UMORI GASTRO INTESTINALI 3EBBENE ISTOLOGICAMENTE ETEROGENEI I TUMORI
GASTRO INTESTINALI SIA BENIGNI CHE MALIGNI HANNO IN COMUNE MONOSOMIE O
DELEZIONI Q DEI CROMOSOMI E CONSIDERATE PERTANTO EVENTI PRECOCI NEL
PATHWAY DI TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA CUI POSSONO ASSOCIARSI NEGLI STADI
SUCCESSIVI DELLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA ALTRE ABERRAZIONI QUALI DELEZIONI
DEI CROMOSOMI E MONOSOMIA DEL CROMOSOMA E DUPLICAZIONI O TRA
SLOCAZIONI DEL CROMOSOMA &)3( E #'( HANNO CONFERMATO LE EVIDENZE
CITOGENETICHE DIMOSTRANDO IL COINVOLGIMENTO DEL CROMOSOMA E PIá
PRECISAMENTE DELLA REGIONE Q NEL CIRCA DEI TUMORI ESAMINATI
CONSENTENDO COSÖ DI IPOTIZZARE LESISTENZA DI GENI ONCOSOPPRESSORI IN TALE
REGIONE E NELLA REGIONE Q ALTRESÖ CONSIDERATA CRITICA PER LO SVILUPPO
DI TUMORI GASTRO INTESTINALI !BERRAZIONI DEI CROMOSOMI E SONO ESCLUSIVE
DEI TUMORI MALIGNI COME ANCHE TRISOMIA DEL CROMOSOMA E MONOSOMIA DEL
&IG !BERRAZIONI NUMERICHE IN UN CASO DI MENINGIOMA TRANSIZIONALE ATIPICO
#ARIOTIPO 89
"ANDEGGIO 2('
&,72*(1(7,&$
&IG 4RASLOCAZIONI APPARENTEMENTE BILANCIATE IN MENINGIOMA ATIPICO
#ARIOTIPO 88 T QQ T QQ "ANDEGGIO 2('
E DEL $UPLICAZIONI E AMPLIlCAZIONI Q Q E Q E DELEZIONI P E Q
SONO ASSOCIATE A METASTATIZZAZIONE
))) 3INDROMI DA INSTABILITË CROMOSOMICA ,E SINDROMI DA INSTABILITË CROMOSOMICA
SONO MALATTIE GENETICHE RARE A EREDITARIETË AUTOSOMICA RECESSIVA CARATTERIZZATE
DA UN AUMENTO SPONTANEO O INDOTTO DA SPECIlCI AGENTI CHIMICI O lSICI DI ROTTURE
E RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI ED INOLTRE DA UNA SIGNIlCATIVA PREDISPOSIZIONE
AL CANCRO
0ER LA LORO RARITË E LE PECULIARITË DEI TEST CITOGENETICI INDISPENSABILI ALLA DIAGNOSI
ESSE SONO TALVOLTA MISDIAGNOSTICATE E NON SONO RARI I CASI DI PAZIENTI CORRETTAMENTE
DIAGNOSTICATI SOLO DOPO LINSORGENZA DI UNO O PIá TUMORI 0ER I SUDDETTI MOTIVI
Ò ALTRESÖ CONSIGLIABILE CHE I TEST DIAGNOSTICI VENGANO CONCENTRATI IN LABORATORI DI
COMPROVATA ESPERIENZA SPECIlCA
)N TUTTI I CASI I TEST SONO CONDOTTI SU SANGUE PERIFERICO PUÛ ESSERE NECESSARIO
RICORRERE ALLO STUDIO DEI lBROBLASTI CUTANEI O DI LINEE LINFOBLASTOIDI OTTENUTE PER
IMMORTALIZZAZIONE DEI LINFOCITI PERIFERICI ONDE OVVIARE ALLA FREQUENTE SCARSEZZA
DI MATERIALE ,INSTABILITË CROMOSOMICA VA COMUNQUE STUDIATA SU PREPARATI BAN
DEGGIATI IN MODO DA VALUTARE ANCHE RIARRANGIAMENTI STRUTTURALI CHE ALTRIMENTI
POTREBBERO NON VENIRE INDIVIDUATI
,E SINDROMI DA INSTABILITË CROMOSOMICA COSTITUISCONO UN UTILE MODELLO DI STUDIO
ED UN INSOSTITUIBILE STRUMENTO DI RICERCA NEL CAMPO DEI MECCANISMI DI GENESI E
PROGRESSIONE NEOPLASTICA E DELLE INTERAZIONI GENOTIPO AMBIENTE
! 3INDROME DI "LOOM 3UL PIANO CLINICO Ò CARATTERIZZATA DA RITARDO DI ACCRESCI
MENTO PRE E POST NATALE ERITEMA TELEANGECTASICO DEL VOLTO hERITEMA A FARFALLAv
SU GUANCE E PONTE NASALE CHE IN GENERE INSORGE DOPO LE PRIME ESPOSIZIONI
ALLA LUCE SOLARE ,INCIDENZA DI CANCRO Ò ALTISSIMA COME ATTESTATO DAI DATI DEL
2EGISTRO )NTERNAZIONALE ,A PATOLOGIA Ò DOVUTA A MUTAZIONI DEL GENE ",-
CHE CODIlCA LELICASI 2EC1, ED Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA
,A DIAGNOSI CITOGENETICA CONSTA DI DUE FASI A STUDIO DELLA INSTABILITË CROMOSO
MICA SPONTANEA CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! "
&IG 3INDROME DI "LOOM ! -ETAFASE IN BANDEGGIO 2"! " -ETAFASE IN BANDEGGIO 3#%
,E FRECCE INDICANO QUADRIRADI SIMMETRICI
CARATTERISTICI lGURE QUADRIRADIALI SIMMETRICHE CIOÒ GENERATE DA CROMOSOMI
OMOLOGHI lGURE TRIRADIALI ED INOLTRE CROMOSOMI DICENTRICI E FRAMMENTI
ACENTRICI &IG A B STUDIO DEGLI 3#% SCAMBI INTERCROMATIDICI CHE
MOSTRANO UNA FREQUENZA SIGNIlCATIVAMENTE ELEVATA NELLE CELLULE DEI PAZIENTI
AFFETTI DA QUESTA PATOLOGIA &IG B
" !NEMIA DI &ANCONI $A NON CONFONDERE CON LA SINDROME DI &ANCONI PA
TOLOGIA RENOTUBULARE Ò CARATTERIZZATA DA PANCITOPENIA PROGRESSIVA PUÛ
ASSOCIARSI A RITARDO DI ACCRESCIMENTO MALFORMAZIONI SCHELETRICHE E RENALI
DISCROMIE CUTANEE E PRESENTARE NEL TEMPO LEUCEMIA MIELOIDE E TUMORI SOLIDI
,INSTABILITË CROMOSOMICA Ò CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI QUADRIRADI
ASIMMETRICI lGURE DI RIARRANGIAMENTO COSTITUITE DA CROMOSOMI NON OMO
LOGHI DI TRIRADI DI FRAMMENTI ACENTRICI CROMOSOMI DICENTRICI E RING &IG
3E NON PRESENTE SPONTANEAMENTE VIENE EVIDENZIATA DALLUSO DI AGENTI
CLASTOGENI IL PIá SPECIlCO DEI QUALI Ò IL $%" DIEPOSSIBUTANO CHE PERTANTO
Ò USATO NEL TEST DI RIFERIMENTO INTERNAZIONALE PER LA DIAGNOSTICA .ELLANALISI
DEI RISULTATI SI CONFRONTANO LINSTABILITË SPONTANEA E QUELLA INDOTTA IN TERMINI
DI PERCENTUALE DI CELLULE CON ROTTURE ROTTURE PER CELLULA ROTTURE PER CELLULA
CON ALTERAZIONI PERCENTUALE DI CELLULE CON RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI ,E
DIFlCOLTË TECNICHE ED INTERPRETATIVE DEL TEST AL $%" INSIEME ALLA VARIABILITË
DI PRESENTAZIONE E DI EVOLUZIONE CLINICA DELLA MALATTIA RENDONO LA DIAGNOSI
DIFlCILE
,ETEROGENEITË GENETICA Ò ELEVATA ESSENDO AD OGGI NOTI ALMENO OTTO GENI DIVERSI
CHE COOPERANO LUNGO UN PATHWAY METABOLICO PRIMA IGNOTO .EL PATHWAY LE
hPROTEINE &ANCONIv SONO FUNZIONALMENTE CORRELATE ALLE PROTEINE !4- ED
INOLTRE AI GENI DEL CANCRO DELLA MAMMELLA E DELLOVAIO "2#! E "2#!
&IG
,ATTUALE CONOSCENZA DI ALCUNE DELLE hPROTEINE &ANCONIv HA PERMESSO LO
SVILUPPO DI UN TEST MOLECOLARE BASATO SULLANALISI DELLA PROTEINA &ANCONI $
CHE SE PRESENTE NELLA SUA FORMA MONOUBIQUITINATA ASSICURA LA PRESENZA ED IL
CORRETTO FUNZIONAMENTO DI ALTRE SEI hPROTEINE &ANCONIv CHE AGISCONO A MONTE
&!.#! &!.## &!.#% &!.#& &!.#' &!.#,
&,72*(1(7,&$
&IG )NSTABILITË
CROMOSOMICA NELLANE
MIA DI &ANCONI
&IG 0ATHWAY DELLE PROTEINE h&ANCONIv
0 FOSFORILAZIONE 5B UBIQUITINIZZAZIONE 2AD PROTEINA IMPLICATA NEL REPAIR DEL $.!
# !TASSIA TELEANGIECTASIA 0RESENTA ATASSIA CEREBELLARE PROGRESSIVA TELEAN
GIECTASIE CUTANEE ED OCULARI APRASSIA OCULOMOTORIA GRAVE DElCIT IMMUNITARIO
)L CANCRO NEOPLASIE LINFORETICOLARI E TUMORI SOLIDI Ò LA SECONDA CAUSA DI MORTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
E PRESENTA INCIDENZA SIGNIlCATIVAMENTE AUMENTATA ANCHE FRA GLI ETEROZIGOTI
PARENTI DI PRIMO GRADO PORTATORI SANI DEL GENE !4- MUTATO
,E CELLULE DEI PAZIENTI MOSTRANO NOTEVOLE SENSIBILITË A RADIAZIONI IONIZZANTI
E RADIOMIMETICI CHIMICI CHE INDUCONO IN COLTURA ROTTURE CROMOSOMICHE E
PRODUZIONE DI CLONI CARATTERIZZATI DA TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI IL CROMOSOMA
3U CIÛ SI BASA IL TEST CITOGENETICO DIAGNOSTICO TEST ALLA BLEOMICINA ED
INOLTRE SULLA RESISTENZA ALLINIBIZIONE DELLA SINTESI DI $.! DOPO ESPOSIZIONE
A RADIAZIONI IONIZZANTI
$ 3INDROME DI .IJMEGEN 0RESENTA FENOTIPO CELLULARE SOVRAPPONIBILE A QUELLO
DELLA ATASSIA
TELEANGIECTASIA MA FENOTIPO CLINICO ASSOLUTAMENTE DIFFERENTE
)NFATTI MANCANO LE MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE CUTANEE ED OCULARI TIPICHE
DELLATASSIA
TELEANGIECTASIA I PAZIENTI SONO CARATTERIZZATI DA MICROCEFALIA
FACIES TRIANGOLARE E PECULIARE RITARDO MENTALE E DI ACCRESCIMENTO DElCIT
IMMUNITARIO ,INDAGINE CITOGENETICA Ò RESA DIFlCILE DALLA SCARSA RISPOSTA DEI
LINFOCITI AI MITOGENI QUANDO STUDIABILI I CROMOSOMI PRESENTANO UN QUADRO
SOVRAPPONIBILE A QUELLO DELLATASSIA
TELEANGIECTASIA
,INCIDENZA DI NEOPLASIE IN PARTICOLARE LINFOMI Ò NOTEVOLE E LETË DI IN
SORGENZA Ò SIGNIlCATIVAMENTE ANTICIPATA )L GENE ."3 Ò LOCALIZZATO SUL
CROMOSOMA
% 8ERODERMA PIGMENTOSUM )N QUESTA SINDROME GENETICAMENTE ETEROGENEA
DElCIT NEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DANNO AL $.! INDOTTO DAI RAGGI
56 PRECISAMENTE NEI MECCANISMI DI ESCISSIONE DEI NUCLEOTIDI DANNEGGIATI
CAUSANO ALTA INCIDENZA DI MELANOMI E CARCINOMI CUTANEI OLTRE A SINTOMATO
LOGIA NEUROLOGICA ,E CELLULE DEI PAZIENTI OMOZIGOTI RECESSIVI E IN MINOR
MISURA DEGLI ETEROZIGOTI MOSTRANO INSTABILITË CROMOSOMICA DOPO ESPOSIZIONE
A RAGGI 56
& 3INDROME DI 7ERNER 2ARA PROGERIA DELLADULTO Ò CARATTERIZZATA DA INSTABILITË
CROMOSOMICA EVIDENZIABILE COME ANOMALIE NUMERICHE E STRUTTURALI MULTIPLE E
NON SPECIlCHE TALVOLTA CLONALI hMOSAICISMO VARIEGATOv IN COLTURE DI LINFOCITI
O DI lBROBLASTI &IG Ò DOVUTA A MUTAZIONI DEL GENE 72. CHE CODIlCA
LELICASI 2EC1, ED Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA
#ITOGENETICA MOLECOLARE
,A CITOGENETICA Ò BEN LUNGI DALLAVER ESAURITO IL SUO COMPITO IN ONCOLOGIA ,A CITOGENE
TICA MOLECOLARE SUPERANDO I LIMITI DI RISOLUZIONE DELLA CITOGENETICA CLASSICA HA APERTO
NUOVI ORIZZONTI PRESSOCHÏ INlNITI GRAZIE AL PROLIFERARE DI NUOVE TECNICHE CHE CONSENTONO
DI ADDENTRARSI SEMPRE PIá INTIMAMENTE NELLA CONOSCENZA ANATOMICA E FUNZIONALE DEL
GENOMA UMANO
0ROMETTENTE Ò LA TECNOLOGIA DEI MICROARRAYS IN TUTTE LE SUE VARIANTI CHE ALLALTO POTERE
RISOLUTIVO ASSOCIA IL VANTAGGIO DELLAUTOMAZIONE NELLANALISI DI SBILANCIAMENTI DI GENI O
DI LORO PRODOTTI 1UESTE TECNICHE NON UTILIZZANO CROMOSOMI MA FRAMMENTI TESSUTALI O
DI $.! CLONATI IN VETTORI VARI E POSIZIONATI SU UN SUPPORTO lSSO IN UNA SEQUENZA NOTA
E RIPRODUCIBILE ARRAY CHE CONSENTONO MEDIANTE SIMULTANEA IBRIDIZZAZIONE LANALISI
CONTEMPORANEA DEL PROlLO DI ESPRESSIONE DI MIGLIAIA DI GENI E QUINDI DI EVIDENZIARE
MICRODELEZIONI ED AMPLIlCAZIONI ALTRIMENTI NON IDENTIlCABILI ,A TECNOLOGIA POTRË RIVE
LARSI UTILE NEL COLMARE IL GAP DI CONOSCENZE FRA NEOPLASIE EMATOLOGICHE E TUMORI SOLIDI
ELIMINANDO LE DIFlCOLTË INERENTI LE COLTURE DI QUESTI ULTIMI CHE COSTITUISCONO UN DETERRENTE
ALLAVANZAMENTO DEL SAPERE IN QUESTO CAMPO
&,72*(1(7,&$
&IG )NSTABILITË CROMOSOMICA NELLA SINDROME DI 7ERNER
4RASLOCAZIONE PQ CLONALE E FRATTURA IN Q "ANDEGGIO 2"!
.UOVI GENI VERRANNO INDIVIDUATI E IL LORO STUDIO MIGLIORERË LE CONOSCENZE NON SOLO DELLA
BIOLOGIA DEL CANCRO E DELLE SINGOLE PATOLOGIE NEOPLASTICHE MA ANCHE DELLE PATOLOGIE
GENETICHE E DELLA lSIOLOGIA GENOMICA UMANA CHE PRESENTA ANCORA TANTO DA SCOPRIRE IN
PARTICOLARE NEI MECCANISMI DI REGOLAZIONE GENICA NELLE INTERRELAZIONI TRA GENI E TRA I LORO
PRODOTTI CHE COSTITUISCONO NEL LORO ASSIEME UN COMPLESSO NETWORK
,E BANCHE DATI IN RETE TELEMATICA GIË CONTRIBUISCONO NOTEVOLMENTE A QUESTO SCOPO CONSEN
TENDO SCAMBI DI CONOSCENZA DI MOLE E RAPIDITË INIMMAGINABILI lNO A POCHI ANNI OR SONO
#OMPRENDERE LE MODIlCHE FUNZIONALI INDOTTE DA MUTAZIONI GENETICHE POTRË CONDURRE
NON SOLO A POSSIBILITË DIAGNOSTICHE PIá PRECISE E PRECOCI MA ALLELABORAZIONE DI NUOVI
FARMACI MIRATI A SPECIlCHE TIPOLOGIE NEOPLASTICHE E DI STRATEGIE TERAPEUTICHE INDIVIDUA
LIZZATE RIDUCENDO LA TOSSICITË ED AUMENTANDO LEFlCACIA ATTRAVERSO LA PERSONALIZZAZIONE
E PERlNO A MISURE DI CHEMIOPREVENZIONE IN POPOLAZIONI A RISCHIO INDIVIDUATE DA SPECIlCI
DIFETTI MOLECOLARI
"IBLIOGRAlA
,IMA DE &ARIA ! /NE HUNDRED YEARS OF CHROMOSOME RESEARCH AND WHAT REMAINS TO BE LEARNED $ORDRECHT
+LUWER
,IONIELLO ! #ALZONE 2 :ATTERALE ! ET AL !NALISI CITOGENETICA DEI TUMORI DEL 3.# I GLIOMI 2IV .EU
ROBIOLOGIA
-ASERATI % :ATTERALE ! 0ASQUALI & ET AL 4RISOMY OF MYELODYSPLASIA AND ACUTE LEUKAEMIA IS CONSTITU
TIONAL IN OF THE CASES 'ENES #HROM #ANCER
-ITELMAN & 'UIDELINES FOR CANCER CYTOGENETICS n )3#. "ASEL +ARGER
2OWLEY *$ #YTOGENETIC ANALYSIS IN LEUKEMIA AND LYMPHOMA AN INTRODUCTION 3EMIN (EMATOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3OBTI 2# /BE ' 3OME ASPECTS OF CHROMOSOME STRUCTURE AND FUNCTION $ORDRECHT +LUWER
:ATTERALE ! +ELLY &* +ORKINA ,' ET AL /XIDATIVE STRESS IN CANCER PRONE GENETIC DISEASES A REVIEW !NN
)ST 3UPER 3ANITË
3ITI WEB
!TLAS OF 'ENETICS AND #YTOGENETICS IN /NCOLOGY AND (AEMATOLOGY
HTTPWWWINFOBIOGENFRSERVICESCHROMCANCER
(UMAN #YTOGENETICS &ORUM
HTTP(#&ORUMIMAGFR
)NTERNATIONAL 3YSTEM FOR (UMAN #YTOGENETICS .OMENCLATURE
HTTPWWWISCNORG
.OMENCLATURE 'UIDELINES
HTTPWWWGENEUCLACUK
4HE #ANCER 'ENOME !NATOMY 0ROJECT #'!0
HTTPCGAPNCINIHGOV
5+ #ANCER #YTOGENETICS 'ROUP
WWWUKCCGORGUK
21&2*(1,
Î "V}i
>ÃÃÊ «iâ
,A SCOPERTA DEGLI ONCOGENI
3EBBENE IL CONCETTO CHE IL CANCRO FOSSE UNA MALATTIA GENETICA CAUSATA DA ALTERAZIONI
IN GENI DEPUTATI AL CONTROLLO DELLA CRESCITA E DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE FOSSE QUELLO
PREDOMINANTE NELLA RICERCA ONCOLOGICA NEGLI ANNI NON ERANO DISPONIBILI MEZZI AP
PROPRIATI PER ANDARE A RICERCARE SINGOLI GENI ALTERATI NELLE CELLULE NEOPLASTICHE 0ERTANTO
LA DIMOSTRAZIONE DELLESISTENZA DI QUESTI GENI POTEVA ESSERE OTTENUTA SOLO IN VIA INDIRETTA
3TUDI INIZIALI SUL VIRUS DEL SARCOMA DI 2OUS 236 UN RETROVIRUS AVEVANO EVIDENZIATO CHE
LINFORMAZIONE RELATIVA ALLE PROPRIETË ONCOGENE DEL VIRUS NEI POLLI ERANO CONTENUTE IN UN
SINGOLO GENE DENOMINATO SRC 2OUS SARCOMA VIRUS PRONUNCIA SARK DEL GENOMA VIRALE
.EGLI ANNI 6ARMUS E "ISHOP INIZIARONO UN PROGRAMMA DI RICERCA PER INDIVIDUARE LE
ORIGINI DEL GENE SRC 'ENERALMENTE SI RITENEVA CHE I VIRUS E QUINDI I LORO GENI FOSSERO
ORIGINATI CENTINAIA DI MILIONI DI ANNI FA DA MATERIALE GENETICO PROVENIENTE DALLE CELLULE
DI CUI DIVENNERO POI PARASSITI .EL CASO DEL GENE SRC SEMBRAVA CHE LE COSE NON STESSERO
COSÖ E CHE INVECE LACQUISIZIONE DI QUESTO GENE DA PARTE DEL VIRUS FOSSE UN EVENTO PIá
RECENTE )NFATTI MOLTI RETROVIRUS SIMILI A 236 ERANO IN GRADO DI MOLTIPLICARSI NEI POLLI
MA NON DI TRASFORMARNE LE CELLULE NORMALI IN TUMORALI
)L GRUPPO DI 6ARMUS E "ISHOP RIUSCÖ AD EVIDENZIARE NEL GENOMA DELLE CELLULE NORMALI
DEI POLLI E QUINDI DEI VERTEBRATI IN GENERE UN GENE STRETTAMENTE CORRELATO A SRC CHE DE
NOMINÛ C
SRC SRC CELLULARE PER DISTINGUERLO DA QUELLO VIRALE DETTO V
SRC SRC VIRALE 3I
PENSÛ PERTANTO CHE IL PROGENITORE DI 236 NON CONTENESSE V
SRC ED ERA IN GRADO COME
GLI ALTRI VIRUS SIMILI SOLO DI PROLIFERARE NELLE CELLULE DEI POLLI SENZA TRASFORMARLE .EL
CORSO DI UNA DELLE SUE INCURSIONI IN QUESTE CELLULE ESSO HA PERÛ CATTURATO UNA COPIA DEL
GENE C
SRC INCORPORANDOLA LEGGERMENTE MODIlCATA NEL PROPRIO GENOMA 1UESTO NUOVO
GENE VIRALE DIVENUTO V
SRC HA CONSENTITO A 236 DI TRASFORMARE LE CELLULE PARASSITATE IN
SUCCESSIVE INCURSIONI
,IMPORTANZA DI QUESTO SEMPLICE MODELLO TEORICO Ò ENORME ED INTUITIVA LA CELLULA NORMALE
CONTIENE UN GENE C
SRC CHE HA LA CAPACITË LATENTE DI INDURRE IL CANCRO )L GENE NORMALE
C
SRC FU DENOMINATO PROTO
ONCOGENE PER INDICARE IL FATTO CHE AVEVA LA CAPACITË POTENZIALE
DI ESSERE ATTIVATO IN ONCOGÏNE IN GRADO DI TRASFORMARE UNA CELLULA NORMALE IN UNA CELLULA
NEOPLASTICA TUTTI GLI ONCOGENI SONO IDENTIlCATI CON TRE LETTERE PRECEDUTE EVENTUALMENTE
DAI PRElSSI C
E V
PER INDICARNE LORIGINE RISPETTIVAMENTE CELLULARE E VIRALE
.EL CORSO DEGLI ANNI SUCCESSIVI ONCOGENI SONO STATI DIMOSTRATI IN VARI ALTRI RETROVIRUS
EVIDENZIANDO CHE CONSEGUENTEMENTE NEL GENOMA NORMALE DEI VERTEBRATI SONO PRESENTI
NUMEROSI PROTO
ONCOGENI .EI TUMORI UMANI TUTTAVIA I RETROVIRUS SONO RISULTATI VIR
TUALMENTE SEMPRE ASSENTI PER CUI ERA NECESSARIO VERIlCARE SE UN GENE NORMALE CAPACE
DI DIVENTARE ONCOGENO ALLORCHÏ RIMOSSO DAL GENOMA DI APPARTENENZA PER ANDARE A FAR
PARTE DEL GENOMA DI UN VIRUS POTEVA ACQUISIRE LA PROPRIETË DI INDURRE UN TUMORE SENZA
LINTERVENTO DI UN RETROVIRUS RESTANDO NELLA PROPRIA SEDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
/VVIAMENTE POTENDO UNA MUTAZIONE ALTERARE LA FUNZIONE DI UN GENE SENZA VARIARNE LA
POSIZIONE NEL CROMOSOMA SI PENSÛ CHE ERANO PROPRIO EVENTI MUTAZIONALI QUALI QUELLI
INDOTTI DA CARCINOGENI CHIMICI O lSICI A MODIlCARE LA FUNZIONE DEI PROTO
ONCOGENI 2E
STAVA COMUNQUE ANCHE DA DIMOSTRARE SE QUESTE MUTAZIONI SI VERIlCAVANO A CARICO DEGLI
STESSI PROTO
ONCOGENI CHE ERANO STATI NEL PASSATO CATTURATI DAI RETROVIRUS
0ER CHIARIRE QUESTI PUNTI NEL E NEL SI FECE RICORSO AL TRASFERIMENTO DI GENI
PROCEDIMENTO NOTO COME TRANSFEZIONE DA CELLULE TUMORALI A CELLULE NORMALI PER VEDERE
SE IL MATERIALE GENETICO TUMORALE TRASFERITO ERA IN GRADO DI DETERMINARE LA TRASFORMAZIONE
NEOPLASTICA DELLA CELLULA NORMALE TRANSFETTATA )N CASO DI SUCCESSO CIÛ AVREBBE DIMO
STRATO CHE IL GENE O I GENI TRASFERITI ERANO QUELLI CHE ORIGINARIAMENTE AVEVANO INDOTTO
LA TRASFORMAZIONE DELLA CELLULA TUMORALE DA CUI PROVENIVANO $I FATTO IL $.! ESTRATTO
DA lBROBLASTI MURINI TRASFORMATI DA CANCEROGENI CHIMICI RISULTÛ IN GRADO DI TRASFORMARE
lBROBLASTI MURINI NORMALI CHIARAMENTE IN ASSENZA DI RETROVIRUS ) GENI TRASFERITI CHE
AGIVANO COME ONCOGENI SI DIMOSTRARONO APPARTENERE ALLA FAMIGLIA RAS CIOÒ AD UN
GRUPPO DI ONCOGENI INIZIALMENTE RISULTATI ASSOCIATI AI VIRUS DEL SARCOMA DEI RODITORI RAT
SARCOMAS 1UESTI RETROVIRUS PERTANTO AVEVANO RUBATO I PROTO
ONCOGENI RAS ALLE CELLULE
NORMALI DI RODITORI COSÖ COME 236 SI ERA IMPOSSESSATO DEL PROTO
ONCOGENE SRC PRESENTE
NELLE CELLULE NORMALI DEI POLLI "EN PRESTO FU DIMOSTRATO CHE LONCOGENE RAS ERA MOLTO
SIMILE E VIRTUALMENTE INDISTINGUIBILE DA UN PROTO
ONCOGENE RAS NORMALE PRESENTE IN TUTTI
I VERTEBRATI #IÛ NONOSTANTE AVENDO POTERE ONCOGENO ESSO TRASPORTAVA UNINFORMAZIONE
DIVERSA DAL CORRISPONDENTE PROTO
ONCOGENE CHE INVECE NON AVEVA TALE POTERE
4UTTO DIVENNE CHIARO NEL ALLORCHÏ FU EVIDENZIATO CHE UN ONCOGENE (
RAS CLONATO DA
UN CARCINOMA VESCICALE UMANO PRESENTAVA UNA MUTAZIONE PUNTIFORME CHE LO DISTINGUEVA
DAL CORRISPONDENTE PROTO
ONCOGENE E LO ATTIVAVA CONFERENDOGLI PROPRIETË TRASFORMANTI
.ELLARCO DI POCO TEMPO FURONO DIMOSTRATI VARI ALTRI ONCOGENI ATTIVATI IN TUMORI UMANI
USANDO SONDE DI $.! PREPARATE DA VARI ONCOGENI ASSOCIATI A RETROVIRUS .EL CASO DELLON
COGENE MYC ASSOCIATO AL VIRUS DELLA MIELOCITOMATOSI AVIARIA FU POSSIBILE DIMOSTRARE CHE
TALORA ERA PRESENTE IN UN MAGGIOR NUMERO DI COPIE CIOÒ AMPLIlCATO TALORA ERA ATTIVATO
ATTRAVERSO UNA TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA CHE LO PONEVA SOTTO IL CONTROLLO DI ELEMENTI
DIVERSI DA QUELLI SUOI PROPRI
/NCOGENI NELLE NEOPLASIE UMANE
6IRTUALMENTE TUTTI GLI ONCOGÏNI RETROVIRALI HANNO I CORRISPETTIVI UMANI NORMALI I PROTO
ONCOGENI I QUALI lSIOLOGICAMENTE SONO IMPORTANTI REGOLATORI DI VARI ASPETTI DELLA CRESCITA
CELLULARE -OLTI PROTO
ONCOGENI INFATTI CODIlCANO PROTEINE CHE FANNO PARTE DELLE VIE DI
TRASDUZIONE DEI SEGNALI CHE REGOLANO LA RISPOSTA CELLULARE A STIMOLI MITOGENI 3I TRATTA DI
FATTORI DI CRESCITA ES 4'&D DI RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA ES %'&2 DI MOLECOLE
IMPLICATE NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI ASSOCIATE AI RECETTORI ES PROTEINE CHE LEGANO
'40 QUALI LE PROTEINE 2AS CHINASI NON RECETTORIALI ES !BL 2AF 3RC SUBUNITË CHE
REGOLANO LE CHINASI DEL CICLO CELLULARE ES ##.$ FOSFATASI MOLECOLE ANTIAPOPTOTICHE
ES BCL
FATTORI DI TRASCRIZIONE MYC FOS JUN ) NORMALI PROTO
ONCOGENI POSSONO ESSERE
ATTIVATI DIVENTANDO OPERATIVAMENTE ONCOGÏNI DA RETROVIRUS IN GENERE NEGLI ANIMALI O
DA MUTAZIONI SOMATICHE ,E MUTAZIONI SONO MODIlCAZIONI DELLA SEQUENZA DELLE BASI
DEL $.! DERIVANTI DA ERRORI CASUALI DURANTE LA REPLICAZIONE DEL $.! DA ESPOSIZIONE A
SOSTANZE CANCEROGENE ES AGENTI ALCHILANTI CANCEROGENI lSICI O DA PROCESSI DIFETTOSI
DI RIPARAZIONE DEL $.! 0UÛ ANCHE ESSERE PRESENTE UNAMPLIlCAZIONE DEL NUMERO DELLE
COPIE DEL GENE O UNA TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA CON RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI DI
VARIO TIPO
!LCUNI ONCOGENI RISCONTRABILI IN NEOPLASIE UMANE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA
21&2*(1,
4ABELLA /NCOGÏNI NELLE NEOPLASIE UMANE
/NCOGÏNE &UNZIONE !TTIVAZIONE .EOPLASIE UMANE
&ATTORI DI CRESCITA
).4
0ROTEINE DELLA MATRICE
).4
&IBROBLAST GROWTH FACTOR
RELATED PROTEIN ! #ARCINOMA SQUAMOSO MAMMARIO
VESCICALE
3)3 0LATELET DERIVED GROWTH FACTOR
2ECETTORI DI FATTORI DI CRESCITA
TIROSIN
CHINASI
%'&2 %PIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ! #ARCINOMA SQUAMOSO GLIOBLASTOMA
+)4 3TEM CELL GROWTH FACTOR RECEPTOR
-%4 (EPATIC GROWTH FACTOR RECEPTOR !
(%2
(EREGULIN RECEPTOR ! #ARCINOMA DELLA MAMMELLA PROSTATA
VESCICA STOMACO
2%4 'LIAL CELL
DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR 0 4 #ARCINOMA TIROIDEO MIDOLLARE E
RECEPTOR PAPILLARE -%.
4!+! .ERVE GROWTH FACTOR RECEPTOR 4 #ARCINOMA TIROIDEO PAPILLARE
0ROTEINE '
(
2AS 0ROTEINA ' 0 ,EUCEMIA CARCINOMA ORALE E TI
ROIDEO
+
2AS 0ROTEINA ' 0 #ARCINOMA DEL PANCREAS E DEL COLON
.
2AS 0ROTEINA ' 0 .EUROBLASTOMA LEUCEMIA ACUTA
0ROTEINE CITOPLASMATICHE
"#2
!", 4IROSIN
CHINASI 4 ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA
9%3 4IROSIN
CHINASI
2!& 3ERIN
TREONIN CHINASI
-/& 3ERIN
TREONIN CHINASI
"#,
!NTIAPOPTOSI ! ,INFOMA A CELLULE "
0ROTEINE NUCLEARI
%2"
! 4HYROID HORMONE RECEPTOR
%43 &ATTORE DI TRASCRIZIONE ! ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA LINFOMA
&/3 &ATTORE DI TRASCRIZIONE
-9" &ATTORE DI TRASCRIZIONE ! #ARCINOMA DEL COLON LEUCEMIA
MIELOIDE ACUTA
*5. &ATTORE DI TRASCRIZIONE
,
-9# &ATTORE DI TRASCRIZIONE ! #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE
CELLULE
#
-9# &ATTORE DI TRASCRIZIONE ! #ARCINOMA DEL COLON MAMMELLA
STOMACO LEUCEMIA
.
-9# &ATTORE DI TRASCRIZIONE ! .EUROBLASTOMA CARCINOMA POLMONA
RE A PICCOLE CELLULE RETINOBLASTOMA
,9, &ATTORE DI TRASCRIZIONE 4 ,EUCEMIA
-$-
! 3ARCOMI
) 'ENI 2AS /GNI CELLULA DI MAMMIFERO CONTIENE ALMENO TRE DISTINTI PROTO
ONCOGENI RAS
(
RAS +
RAS .
RAS CHE CODIlCANO PROTEINE MONOMERICHE DI K$ DENOMINATE
P E 2AS (
RAS .
RAS E +
RAS SUDDIVISA IN +! E +" STRETTAMENTE CORRELATE
MA DISTINTE LOCALIZZATE SULLA SUPERlCIE INTERNA DELLA MEMBRANA CELLULARE
,EVIDENZA INIZIALE DEL COINVOLGIMENTO DI RAS NEI TUMORI UMANI DERIVÛ DALLA
SCOPERTA DI DUE RETROVIRUS TRASFORMANTI I VIRUS DEI SARCOMI MURINI DI (ARVEY E DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
+IRSTEN CHE CONTENEVANO RISPETTIVAMENTE GLI ONCOGENI ( RAS E + RAS CATTURATI
DALLA CELLULA OSPITE 3UCCESSIVAMENTE ALLORCHÏ IL $.! DI TUMORI UMANI FU USATO
PER TRASFORMARE CELLULE MURINE CIOÒ PER CONFERIRE AD ESSE ALCUNE PROPRIETË DELLE
CELLULE NEOPLASTICHE FORME MUTATE DEI GENI RAS FURONO RIPETUTAMENTE ISOLATE DA
VARI TUMORI UMANI
,A PROTEINA 2AS Ò UNA PROTEINA ' CIOÒ UNA PROTEINA CAPACE DI LEGARE I GUANIN
NUCLEOTIDI '$0 E '40 CHE AGISCE COME hINTERRUTTORE MOLECOLAREv MOLECULAR
SWITCH TRASFERENDO I SEGNALI PROVENIENTI DALLATTIVAZIONE DI TIROSINCHINASI RECET
TORIALI E NON RECETTORIALI AL NUCLEO 1UESTI SEGNALI CHIMICI STIMOLANO LA SINTESI DI
PROTEINE E REGOLANO LA PROLIFERAZIONE LA DIFFERENZIAZIONE E LA CRESCITA CELLULARE
! 0RENILAZIONE 5NIMPORTANTE MODIlCAZIONE POST TRASLAZIONALE DELLE PROTEINE
Ò COSTITUITA DALLAGGIUNTA DI UN GRUPPO FARNESILICO ATOMI DI # O DI UN
GRUPPO GERANILGERANILICO ATOMI DI # A CERTE PROTEINE ,AGGIUNTA DI UNO
DI QUESTI COMPOSTI ISOPRENOIDI Ò DETTA PRENILAZIONE &IG ED Ò RICHIESTA PER
CONSENTIRE LINTERAZIONE CON LA MEMBRANA DI VARIE PICCOLE MOLECOLE PROTEICHE
IDROlLE TRA CUI LA PROTEINA 2AS COINVOLTE NELLA TRADUZIONE DEI SEGNALI
) GRUPPI ISOPRENOIDI SONO LEGATI A RESIDUI CISTEINICI MEDIANTE UN LEGAME CO
VALENTE TIOTERE # 3 # IN REAZIONI CATALIZZATE DA DUE ENZIMI DIVERSI FARNESIL
PROTEIN TRANSFERASI &4 E GERANILGERANIL PROTEIN TRANSFERASI ''4 )L RESIDUO
CISTEINICO INTERESSATO Ò POSTO ESATTAMENTE IN QUARTA POSIZIONE DALLESTREMITË
CARBOSSI TERMINALE ,A SEQUENZA TERMINALE DI UNA PROTEINA CHE Ò O PUÛ ESSERE
PRENILATA Ò NOTA COME #!!8 #!!8 BOX # SI RIFERISCE A CISTEINA ! AD UN
AMINOACIDO ALIFATICO LEUCINA ISOLEUCINA O VALINA E 8 A QUALSIASI RESIDUO
TERMINALE ,A SPECIlCITË DEI DUE ENZIMI DIPENDE DAL RESIDUO 8 NEL #!!8 BOX
&IG 0RENILAZIONE DELLE PROTEINE ,A MODIlCAZIONE POST
TRASLAZIONALE DEL #!!8 BOX ALLESTREMITË
CARBOSSI
TERMINALE DEI POLIPETIDI COMPRENDE FARNESILAZIONE PROTEOLISI METILAZIONE ,A
MODIlCAZIONE DELLE PROTEINE DA PARTE DEL GERANILGERANIL PIROFOSFATO SEGUE LE STESSE TAPPE
21&2*(1,
,E PROTEINE CHE TERMINANO CON LEUCINA SONO BUONI SUBSTRATI PER ''4 MENTRE
QUELLE CHE TERMINANO CON METIONINA O SERINA SONO BUONI SUBSTRATI PER &4
$OPO LA PRENILAZIONE I TRE AMINOACIDI DISTALI !!8 SONO ELIMINATI AD
OPERA DI UNENDOPROTEASI SPECIlCA 1UINDI IL GRUPPO CARBOSSILICO DELLA
CISTEINA Ò METILATO PER FORMARE UN ESTERE )L DONATORE DEL GRUPPO METILICO Ò
LA 3
ADENOSILMETIONINA !LCUNI RESIDUI CISTEINICI VICINI POSSONO FORMARE UN
LEGAME COVALENTE COL PALMITATO FORNITO DAL PALMITIL
#O! ,A PALMITILAZIONE
DEI RESIDUI CISTEINICI #
TERMINALI AVVIENE PRIMA DELLA LOCALIZZAZIONE DELLA
PROTEINA SULLA MEMBRANA ) PROCESSI DI PRENILAZIONE METILAZIONE E PALMITI
LAZIONE RENDONO LA PROTEINA PIá IDROFOBICA FAVORENDONE LINTERAZIONE CON LA
MEMBRANA CELLULARE ,A PRENILAZIONE DELLE PROTEINE Ò IMPORTANTE PERCHÏ Ò UN
PREREQUISITO PER LASSOCIAZIONE ALLA MEMBRANA INDISPENSABILE PERCHÏ POSSA
ESSERE ESPLETATA LA SPECIlCA FUNZIONE 3OTTO QUESTO ASPETTO LA PROTEINA 2AS
DEVE ANDARE INCONTRO AD UN PROCESSO DI FARNESILAZIONE &IG
" !TTIVAZIONE DELLA PROTEINA 2AS 3IMILMENTE AD ALTRE PROTEINE ' LA PROTEINA
2AS ESISTE IN UNA FORMA INATTIVA IN CUI Ò LEGATA A '$0 2AS
'$0 )N SEGUITO
ALLINTERAZIONE DI UN FATTORE DI CRESCITA CON IL PROPRIO RECETTORE &IG IL
RECETTORE VA INCONTRO A DIMERIZZAZIONE CON ATTIVAZIONE DELLA PROTEINCHINASI
RECETTORIALE INTRINSECA ! CIÛ FA SEGUITO LAUTOFOSFORILAZIONE DI RESIDUI TIROSINICI
SPECIlCI SULLA PORZIONE INTRACELLULARE DEL RECETTORE 1UESTI RESIDUI TIROSINICI
SPECIlCI FOSFORILATI SI LEGANO QUINDI A MOTIVI SPECIlCI DI UNA PROTEINA ADATTA
TRICE QUALE 'RB GROWTH FACTOR RECEPTOR
BINDING PROTEIN LA QUALE CONTIENE
ANCHE DOMINI SPECIlCI CHE LEGANO MOTIVI RICCHI DI PROLINA DI ALTRE PROTEINE
QUALI 3/3 SON OF SEVENLESS CHE Ò UNO STIMOLATORE DELLA DISSOCIAZIONE DELLA
GUANINA '$3 GUANINE DISSOCIATION STIMULATOR )L LEGAME DI 3/3 A 2AS DE
TERMINA UN MUTAMENTO CONFORMAZIONALE DI 2AS CON CONSEGUENTE DISSOCIAZIONE
&IG &ARNESILAZIONE DELLA PROTEINA 2AS
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG !TTIVAZIONE DELLA PROTEINA 2AS 6EDI TESTO
DI '$0 E SUCCESSIVO LEGAME DI '40 CHE ATTIVA LA PROTEINA ,E MOLECOLE TIPO
3/3 #' E #$# SONO ANCHE DENOMINATE '.%& GUANINE NUCLEOTIDE
EXCHANGE FACTORS O '$3 GUANINE NUCLEOTIDE DISSOCIATION STIMULATORS
,A PROTEINA 2AS ATTIVATA ATTIVA A SUA VOLTA VARI EFFETTORI QUALI LA SERIN
TREONIN
CHINASI 2AF
LA FOSFOINOSITIDE
CHINASI 0)
+ E LA 2AL '$3 I QUALI
ATTIVANO VARIE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI COL RISULTATO lNALE DI ATTIVARE
DETERMINATI GENI PER ES QUELLI CHE CODIlCANO FATTORI DI CRESCITA TRANSFORMING
GROWTH FACTOR
D VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR O 6%'& O LA PROTEINA
2HO MODIlCAZIONE DEL CITOSCHELETRO
$ELLE VARIE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI QUELLA MEGLIO STUDIATA Ò LA CASCATA
DELLE -!0
CHINASI -!0+ PATHWAY CHE COMPORTA LATTIVAZIONE SEQUENZIA
LE DI TRE SERIN
TREONIN CHINASI DI CUI LA PRIMA Ò LA PROTEINA 2AF &IG
5NA VOLTA ATTIVATA 2AF PUÛ FOSFORILARE -%+ MITOGENEXTRACELLULAR
SIGNAL
REGULATED KINASE KINASE NOTA ANCHE COME -!0++ E -++ -!0 KINASE
KINASE LA QUALE A SUA VOLTA ATTIVA LA -!0
CHINASI -!0+ DETTA ANCHE
%2+ EXTRACELLULAR SIGNAL REGULATED KINASE 1UESTULTIMO ENZIMA Ò IN GRADO
DI FOSFORILARE ED ATTIVARE VARI FATTORI DI TRASCRIZIONE C
FOS C
JUN C
MYC CHE
INDUCONO LA TRASCRIZIONE DEL GENE E IN DElNITIVA LA RISPOSTA CELLULARE PER
ES DIVISIONE DELLA CELLULA
.ORMALMENTE LA PROTEINA 2AS PERMANE NELLA FORMA ATTIVA &IG SOLO TEM
PORANEAMENTE POICHÏ VIENE TRASFORMATA RAPIDAMENTE NELLA FORMA INATTIVA IN
SEGUITO AD IDROLISI DEL LEGAME CON '40 AD OPERA DI ENZIMI CITOPLASMATICI DENO
MINATI '!0 '40ASE
ACTIVATING PROTEINS !LLORCHÏ LA PROTEINA 2AS Ò MUTATA
VIENE ABOLITA COMPLETAMENTE LATTIVAZIONE DELLA '40
ASI INDOTTA DAGLI ENZIMI
'!0 0ERTANTO A DIFFERENZA DELLA PROTEINA 2AS NORMALE QUELLA MUTATA PERMANE
COSTITUTIVAMENTE NELLA FORMA ATTIVA 2AS
'40 ED ATTIVA PERMANENTEMENTE GLI
EFFETTORI A VALLE MANTENENDO COSTANTE LA PROLIFERAZIONE DELLA CELLULA
# -UTAZIONI DI RAS NEI TUMORI UMANI -UTAZIONI DEI GENI RAS SONO STATE
RISCONTRATE IN VARI TUMORI UMANI )N GENERE SI TRATTA DI MUTAZIONI PUNTIFORMI
LIMITATE AD UN PICCOLO NUMERO DI SITI AMINO ACIDI E E TUTTE
CARATTERIZZATE DALLABOLIZIONE DELLIDROLISI DI '40 '!0
INDOTTA DELLE PROTEINE
2AS 1UESTE MUTAZIONI FREQUENTEMENTE INTERESSANO SOLO UNO DEI GENI RAS E
21&2*(1,
&IG -!0+ PATHWAY ) FATTORI DI CRESCITA SI LEGANO AI PROPRI RECETTORI DI MEMBRANA CON CONSEGUENTE
FOSFORILAZIONE DEI RESIDUI TIROSINICI DEI RECETTORI ,A PROTEINA 'RB SI LEGA QUINDI AL RECETTORE E FORMA
POI UN COMPLESSO CON LA PROTEINA ADATTATRICE 3/3 IN CORRISPONDENZA DELLA MEMBRANA CELLULARE .ELLA SUA
FORMA ATTIVATA 3/3 ATTIVA 2AS UNA PROTEINA ' MONOMERICA 2AS ESPLICA I SUOI EFFETTI MEDIANTE NUMEROSE
VIE EFFETTRICI ,A VIA MEGLIO STUDIATA COMPORTA LATTIVAZIONE SEQUENZIALE DI TRE SERIN
TREONIN CHINASI DI
CUI LA PRIMA Ò LA PROTEINA 2AF 5NA VOLTA ATTIVATA 2AF PUÛ FOSFORILARE -%+ MITOGENEXTRACELLULAR
SIGNAL
REGULATED KINASE KINASE NOTA ANCHE COME -!0 KINASE KINASE -!0++ O -++ LA QUALE A SUA VOLTA
ATTIVA LA -!0
CHINASI -!0+ O EXTRACELLULAR SIGNAL REGULATED KINASE %2+ 1UESTULTIMO ENZIMA Ò IN
GRADO DI FOSFORILARE ED ATTIVARE VARI FATTORI DI TRASCRIZIONE 4& CHE INDUCONO LA TRASCRIZIONE DEL GENE
LA FREQUENZA DIPENDE DAL TIPO DI TUMORE 4ABELLA #OMPLESSIVAMENTE
MUTAZIONI SONO PRESENTI IN CIRCA IL DEI TUMORI UMANI 0Iá FREQUENTEMENTE
Ò INTERESSATO IL GENE +
RAS SOPRATTUTTO NELLADENOCARCINOMA DEL PANCREAS
DEL COLON
RETTO E NEI TUMORI DELLA TIROIDE .ELLA MAGGIOR
PARTE DEI CASI PER ES CARCINOMA DEL PANCREAS LE MUTAZIONI MODIlCANO
IL CODONE SOSTITUENDO LA GLICINA CON ASPARTATO O VALINA .EI TUMORI DEL
COLON
RETTO INVECE Ò STATO RIPORTATO UN PIá LARGO SPETTRO DI MUTAZIONI
)) 'ENE -9# )L GENE MYC Ò STATO INIZIALMENTE IDENTIlCATO NEL GENOMA DI UN RE
TROVIRUS AVIARIO CAPACE DI INDURRE UNA LEUCEMIA PROMIELOCITICA PROMYELOCYTIC
LEUKEMIA %SSO RISULTA IPERESPRESSO NEL LINFOMA DI "URKITT E NEL PLASMOCITOMA
IN SEGUITO AD UNA TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA T IN CUI SEQUENZE DEL GENE
PER LE CATENE PESANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE SUL CROMOSOMA SONO UNITE A
SEQUENZE DI MYC SUL CROMOSOMA -YC CODIlCA UN FATTORE DI TRASCRIZIONE CHE
Ò RAPIDAMENTE ATTIVATO IN SEGUITO A STIMOLI MITOGENI ED Ò RICHIESTO PER INDURRE LA
CELLULA AD ENTRARE NEL CICLO -YC INOLTRE PUÛ TRANSATTIVARE VARI ALTRI GENI CELLULARI
DETERMINANDO UN VASTO SPETTRO DI EFFETTI MOLECOLARI MOTIVO PER CUI RISULTA ATTIVATO
IN NUMEROSI TIPI DI TUMORE
))) 'ENE (%2 .EL CASO DELLONCOGENE (%2 NOTO ANCHE COME GENE (ER
NEU O
C
ERB"
LATTIVAZIONE Ò SPESSO IN RAPPORTO AD AMPLIlCAZIONE DEL GENE NORMALE
E SI RISCONTRA IN CIRCA IL DEI TUMORI DELLA MAMMELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
7DEHOOD0XWD]LRQLGHLJHQLUDVQHLWXPRULXPDQL
4UMORE &REQUENZA DELLA )SOFORMA RAS
MUTAZIONE 0REDOMINANTE
#ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE ADC +
#OLON
RETTO +
0ANCREAS +
4IROIDE
&OLLICOLARE ( + .
0APILLARE INDIFFERENZIATO ( + .
0APILLARE
3EMINOMA + .
-ELANOMA .
6ESCICA (
&EGATO .
2ENE (
3INDROME MIELODISPLASTICA . +
,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA .
. .LUVWHQ + +DUYH\ 1 1HXUREODVWRPD
,A PROTEINA CODIlCATA Ò UNA TIROSINCHINASI RECETTORIALE CUI SI LEGA IL FATTORE DI CRESCITA
,A SUA IPERESPRESSIONE DETERMINA UNATTIVAZIONE COSTITUTIVA DELLATTIVITË TIROSINCHI
NASICA CHE SI TRADUCE IN UN AUMENTO DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE MAMMARIE
)6 'ENE "#,
)L GENE BCL
ATTIVATO IN " CELL LYMPHOMAS VA INCONTRO AD AT
TIVAZIONE IN SEGUITO AD UNA TRASLOCAZIONE IN CUI SEQUENZE DEL GENE SONO POSTE
VICINO A POTENTI ELEMENTI REGOLATORI PRESENTI NEL LOCUS DELLE CATENE PESANTI DELLE
IMMUNOGLOBULINE ,A PROTEINA CODIlCATA CONSENTE UN PROLUNGAMENTO DELLA VITA
DELLA CELLULA PREVENENDO LINIZIO DELLA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA FUNZIONE ANTI
APOPTOTICA %SSA INFATTI REGOLA LA PERMEABILITË DELLA MEMBRANA DEI MITOCONDRI
)L DANNO MITOCONDRIALE E LA FUORIUSCITA NEL CITOPLASMA DEI COMPONENTI DEI MITO
CONDRI COSTITUISCONO UN IMPORTANTE SEGNALE CHE INDUCE LA CELLULA VERSO LAPOPTOSI
-ANTENENDO CHIUSI I PORI DI MEMBRANA LA PROTEINA BCL
PREVIENE LA DISPERSIONE
DEL CONTENUTO MITOCONDRIALE E CONSENTE DI SOPRAVVIVERE AD UNA CELLULA ALTRIMENTI
DESTINATA AD ESSERE ELIMINATA ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DI UN PROCESSO lSIOLOGICO
"IBLIOGRAlA
!DJEI !! "LOCKING ONCOGENIC 2!3 SIGNALING FOR CANCER THERAPY * .ATL #ANCER )NST
!OKI - 6OGT 0+ 2ETROVIRAL ONCOGENES AND 4/2 #URR 4OP -ICROBIOL )MMUNOL
"ISHOP *- (OW TO WIN THE .OBEL 0RIZE AN UNEXPECTED LIFE IN SCIENCE (ARVARD 5NIVERSITY 0RESS ,ONDON
0ARK - /NCOGENES )N 6OGELSTEIN " +INZLER +7 EDS 4HE 'ENETIC "ASIS OF (UMAN #ANCER ED
.EW 9ORK -C'RAW
(ILL PP
2OSKOSKI 2 *R "IOCHEMISTRY 0HILADELPHIA 7" 3AUNDERS
2OWINSKY %+ 7INDLE ** 6ON (OFF $$ 2AS PROTEIN FARNESYLTRANSFERASE ! STRATEGIC TARGET FOR ANTICANCER
THERAPEUTIC DEVELOPMENT * #LIN /NCOL
6ARMUS (% 6IRUSES 'ENES AND #ANCER ) 4HE DISCOVERY OF CELLULAR ONCOGENES AND THEIR ROLE IN NEOPLASIA
#ANCER
*(1,21&262335(6625,
{ iÊVë«ÀiÃÃÀ
>ÃÃÊ «iâ
,A SCOPERTA DEI GENI ONCOSOPPRESSORI
)N SEGUITO ALLA SCOPERTA DEGLI ONCOGENI ED IN CONSIDERAZIONE DEL FATTO CHE LA CANCEROGENESI
Ò UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE SI IPOTIZZÛ CHE OGNI CELLULA TUMORALE CONTENESSE DUE O
PIá ONCOGENI ATTIVATI DA MUTAZIONI SOMATICHE VERIlCATESI NEL CORSO DELLO SVILUPPO DEL
TUMORE 4UTTAVIA NEL GENOMA DI CELLULE TUMORALI UMANE DIFlCILMENTE SI RISCONTRAVANO DUE
ONCOGENI MUTATI #IÛ POTEVA SIGNIlCARE CHE IN REALTË ERANO MUTATI ALTRI TIPI DI GENI
%RANO NOTI ALCUNI GENI CHE SVOLGEVANO UNA FUNZIONE DEL TUTTO OPPOSTA A QUELLA DEGLI ONCO
GENI IN QUANTO SEMBRAVANO PREVENIRE PIUTTOSTO CHE FAVORIRE LINSORGENZA DEL CANCRO ,A
PRIMA INDICAZIONE DELLESISTENZA DI QUESTI GENI RISALE AL ALLORCHÏ (ENRY (ARRIS IN
ESPERIMENTI DI IBRIDIZZAZIONE CELLULARE FUSIONE lSICA DI DUE DISTINTI TIPI CELLULARI PROVÛ A
FONDERE UNA CELLULA TUMORALE CON UNA NORMALE PER VEDERE QUALE DEI DUE GENOMI PRENDESSE
IL SOPRAVVENTO #ONTRO OGNI ASPETTATIVA LE CELLULE IBRIDE NON ASSUMEVANO UN FENOTIPO NEO
PLASTICO INDICANDO CHE A DOMINARE ERA STATO IL GENOMA DELLA CELLULA NORMALE CIOÒ GLI ALLELI
NORMALI ERANO DOMINANTI E QUELLI DELLA CELLULA TUMORALE RECESSIVI #IÛ POTEVA SIGNIlCARE
CHE LE CELLULE NORMALI CONTENEVANO GENI DEPUTATI AL CONTROLLO DELLA CRESCITA LA CUI FUNZIONE
ERA ANDATA PERDUTA NELLA CELLULA NEOPLASTICA PROBABILMENTE IN SEGUITO AD UNA MUTAZIONE
!LLORCHÏ QUESTI GENI NORMALI VENIVANO INTRODOTTI MEDIANTE FUSIONE CELLULARE NELLA CELLULA
CANCEROSA ESPLICAVANO LA LORO FUNZIONE RIPRISTINANDO IL COMPORTAMENTO NORMALE DELLA CELLULA
E DI FATTO SOPPRIMEVANO IL FENOTIPO TUMORALE &URONO PERTANTO CHIAMATI GENI ONCOSOPPRES
SORI TUMOR SUPPRESSOR GENES !LLELI INATTIVI O NULLI DI GENI ONCOSOPPRESSORI FURONO POI
RISCONTRATI NEI GENOMI DI VARIE CELLULE NEOPLASTICHE AL CONTRARIO DI QUANTO SI ERA VERIlCATO
PER I PROTO
ONCOGENI DEI QUALI ERANO RINVENIBILI ALLELI IPERATTIVI CIOÒ ONCOGÏNI
,IPOTESI DI (ARRIS SULLESISTENZA DI GENI SOPPRESSORI DELLA CRESCITA TUMORALE FU CONFERMATA
DAGLI STUDI DI !LFRED +NUDSON CHE ALLINIZIO DEGLI ANNI ERA INTERESSATO ALLO STUDIO
DELLE GENETICA DEL RETINOBLASTOMA E CONFRONTÛ IL COMPORTAMENTO DELLE DUE FORME DI QUE
STO RARO TUMORE UNA SPORADICA CHE SEMBRAVA ESSERE DOVUTA A DUE MUTAZIONI SOMATICHE
A CARICO DELLE CELLULE RETINICHE ED UNA FAMILIARE CORRELATA ALLA TRASMISSIONE DI UN GENE
MUTATO NELLA LINEA GERMINALE ED ALLA COMPARSA SUCCESSIVA DI UNA SECONDA MUTAZIONE
QUESTA VOLTA DI NATURA SOMATICA
)L PUNTO FONDAMENTALE DELLIPOTESI DI +NUDSON ERA COSTITUITO DAL FATTO CHE NELLA CELLULA
RETINICA DOVEVANO ESSERE PRESENTI DUE GENI MUTATI TWO HIT HYPOTHESIS PERCHÏ POTESSE
AVVENIRE LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA .ON SI SAPEVA PERÛ QUALI QUESTI GENI FOSSERO
ED INCONTRO A QUALE TIPO DI ALTERAZIONE ANDASSERO INCONTRO .EL FU EVIDENZIATA NEL
CARIOTIPO DI UN RETINOBLASTOMA UNA DELEZIONE IN Q CHE SI RIVELÛ POI COMPORTARE LA
PERDITA DI UN GENE DENOMINATO 2" 0ERTANTO UNO DEI DUE EVENTI RICHIESTI PER LINSORGEN
ZA DI UN RETINOBLASTOMA ERA COSTITUITO DALLINATTIVAZIONE DI UNA COPIA DEL GENE 2" .EL
FU EVIDENZIATO CHE IL SECONDO EVENTO COMPORTAVA LA PERDITA DELLA SECONDA COPIA
DEL GENE 2" EREDITATA INTATTA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A RICOSTRUZIONE CONCETTUALE DEGLI EVENTI FU CHE LA PRIMA MUTAZIONE AVEVA LASCIATO UNA
COPIA INTATTA DEL GENE IN GRADO DI MANTENERE IL CONTROLLO DELLA CRESCITA CELLULARE 3OLO
IN SEGUITO ALLA PERDITA DEL SECONDO GENE POTEVA INIZIARE UNA PROLIFERAZIONE CELLULARE IN
CONTROLLATA 0ERTANTO LE MUTAZIONI CHE INATTIVANO IL GENE 2" DANNO ORIGINE AD ALLELI CHE
AGISCONO IN MANIERA RECESSIVA ED Ò NECESSARIO CHE VADA PERDUTA LA FUNZIONE DI ENTRAMBI
GLI ALLELI DOMINANTI SELVATICI PERCHÏ SI INSTAURI UNA PROLIFERAZIONE CELLULARE ABNORME
,A RICERCA DI GENI ONCOSOPPRESSORI NON Ò STATA FACILE POICHÏ ESSI MANIFESTANO LA LORO ESISTENZA
ALLORCHÏ SONO ASSENTI 4UTTAVIA ESSA Ò STATA FAVORITA DAL MECCANISMO GENETICO IMPLICATO NELLA
PERDITA DELLA SECONDA COPIA DEL GENE !LLORCHÏ Ò EREDITATA UNA COPIA MUTATA DEL GENE LA
PROBABILITË CHE INSORGA UN TUMORE IN SEGUITO AD UNA MUTAZIONE SOMATICA Ò MOLTO MAGGIORE
RISPETTO A CIÛ CHE SI VERIlCA ALLORCHÏ SONO NECESSARIE DUE MUTAZIONI SOMATICHE SUCCESSIVE
0ER ESEMPIO NEL CASO DI TRASMISSIONE DI UN GENE 2" MUTATO VI Ò UNA PROBABILITË SUPERIORE
AL CHE COMPAIA UN RETINOBLASTOMA PRECOCEMENTE NEL CORSO DELLA VITA ,E MUTAZIONI
SOMATICHE SI VERIlCANO CON UNA PROBABILITË BASSA STIMATA INTORNO A
PER OGNI DIVISIONE
CELLULARE ,A PROBABILITË DI DUE MUTAZIONI Ò PERTANTO DI CIRCA
PER OGNI DIVISIONE CELLU
LARE E CIÛ PRECLUDE DI FATTO LA POSSIBILITË CHE LEVENTO DOPPIO POSSA VERIlCARSI NEL CORSO DEL
PROCESSO DI SVILUPPO DELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI 4UTTAVIA LE CELLULE IN EVOLUZIONE VERSO
LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA POSSONO METTERE IN OPERA UN ALTRO MECCANISMO GENETICO PER
ELIMINARE LA SECONDA COPIA NORMALE DEL GENE ONCOSOPPRESSORE !TTRAVERSO UNO SCAMBIO DI
MATERIALE GENETICO TRA CROMOSOMI OMOLOGHI ELIMINANO LA REGIONE CROMOSOMICA CONTENENTE
LALLELE NORMALE SOSTITUENDOLA CON UNA COPIA DELLA REGIONE CROMOSOMICA CONTENENTE LALLELE
MUTATO CIOÒ LA COPIA INATTIVA DEL GENE ONCOSOPPRESSORE 0ERTANTO IL GENE ONCOSOPPRESSORE
PASSA DA UNO STATO DI ETEROZIGOSI UN ALLELE MUTATO ED UNO NATIVO DEL GENE AD UNO STATO DI
OMOZIGOSI DUE COPIE DEL GENE MUTATO 1UESTO PROCESSO Ò CHIAMATO PERDITA DI ETEROZIGOSI
LOSS OF HETEROZYGOSITY ,/( ED HA INDOTTO MOLTI RICERCATORI AD ANALIZZARE IL GENOMA DELLE
CELLULE TUMORALI PER CERCARE DI EVIDENZIARLA %SSA INFATTI INDICA LA PRESENZA DI UN GENE
ONCOSOPPRESSORE LA CUI SECONDA COPIA Ò IN VIA DI ELIMINAZIONE ATTRAVERSO ,/( 5NA VOLTA
INDIVIDUATA LA REGIONE CROMOSOMICA CHE LA CONTIENE CON APPROPRIATE TECNICHE DI GENETICA
MOLECOLARE Ò POSSIBILE INDIVIDUARE ED ISOLARE IL GENE
! GIUDICARE DALLA FREQUENZA CON CUI UNA ,/( Ò STATA RISCONTRATA NELLE CELLULE TUMORALI
ESISTONO VARIE DECINE DI GENI ONCOSOPPRESSORI CHE ASPETTANO DI ESSERE IDENTIlCATI MA GIË
UN CERTO NUMERO Ò STATO ISOLATO
'ENI ONCOSOPPRESSORI NELLE NEOPLASIE UMANE
)L MODELLO DI +NUDSON HA CONDOTTO AD UNA CONCLUSIONE PARADOSSALE MENTRE IL RETINOBLASTOMA
Ò EREDITATO COME TRATTO DOMINANTE IL MECCANISMO GENETICO A LIVELLO CELLULARE Ò RECESSIVO
POICHÏ IL TUMORE SI SVILUPPA SOLO QUANDO ENTRAMBE LE COPIE DEL GENE 2" SONO INATTIVATE
0ER TALE MOTIVO I GENI ONCOSOPPRESSORI SONO STATI ANCHE DENOMINATI ONCOGÏNI RECESSIVI
,INATTIVAZIONE DEI GENI ONCOSOPPRESSORI PUÛ AVVENIRE IN VARIO MODO A PERDITA DEGLI
ALLELI SPESSO ATTRAVERSO LA PERDITA DI INTERI SEGMENTI DI CROMOSOMI COMPRENDENTI DECINE
DI ALTRI GENI B PICCOLE DELEZIONI O INSERZIONI CHE ALTERANO LA LETTURA DEL GENE C ASSENZA
DI TRASCRIZIONE TRANSCRIPTIONAL SILENCING PER ALTERAZIONE DEL PROMOTER D MUTAZIONI
PUNTIFORMI INTERESSANTI BASI INDISPENSABILI PER LATTIVITË DELLA PROTEINA CODIlCATA
) GENI ONCOSOPPRESSORI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN DUE GRUPPI PRINCIPALI )L PRIMO Ò
COSTITUITO DAI GENI hGATEKEEPERSv COSÖ DENOMINATI PERCHÏ I LORO PRODOTTI CONTROLLANO LE
PORTE DINGRESSO GATES DELLE VIE CHE CONDUCONO ALLA PROLIFERAZIONE CELLULARE 1UESTI GENI
SONO TIPICAMENTE REGOLATORI NEGATIVI DEL CICLO CELLULARE POICHÏ AGISCONO COME hFRENIv
NEL CONTROLLO DELLA DIVISIONE CELLULARE ) GENI DEL SECONDO GRUPPO SONO DETTI hCARETAKERSv
POICHÏ LA LORO FUNZIONE PRINCIPALE NON Ò QUELLA DI CONTROLLARE LA VELOCITË O I TEMPI DEL
*(1,21&262335(6625,
CICLO CELLULARE MA PIUTTOSTO LA SUA ACCURATEZZA )N GENERE QUESTI GENI SONO DEPUTATI ALLA
RIPARAZIONE DEL DANNO AL $.! ED AL CONTROLLO DELLA STABILITË DEL GENOMA ,A LORO INATTIVA
ZIONE NON HA RIPERCUSSIONI DIRETTE SULLA PROLIFERAZIONE CELLULARE MA CONSENTE ALLA CELLULA DI
ACQUISIRE RAPIDAMENTE ULTERIORI MUTAZIONI !LCUNI TRA I PIá IMPORTANTI GENI ONCOSOPPRESSORI
COINVOLTI NELLA GENESI DI NEOPLASIE UMANE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA
4ABELLA 'ENI ONCOSOPPRESSORI
'ENE &UNZIONE DELLA PROTEINA 3INDROME NEOPLASTICA 4UMORI CON MUTAZIONI
EREDITARIA SOMATICHE
2" 2EGOLAZIONE DEL CICLO CEL 2ETINOBLASTOMA FAMILIARE 2ETINOBLASTOMA OSTEOSAR
LULARE E DELLA TRASCRIZIONE COMA MAMMELLA PROSTATA
VESCICA PANCREAS ESOFAGO
3#,# ALTRI
!0# 2EGOLAZIONE DEI LIVELLI 0OLIPOSI ADENOMATOSA FA #OLON RETTO TUMORI DE
DI E CATENINA LEGAME AI MILIARE DEL COLON &!0 S SMOIDI
MICROTUBULI DI 'ARDNER S DI 4URCOT
P &ATTORE DI TRASCRIZIONE 3 DI ,I &RAUMENI 3ARCOMI MAMMELLA CERVEL
REGOLA IL CICLO CELLULARE E LO LEUCEMIA ALTRI
LAPOPTOSI
-%. &ATTORE DI TRASCRIZIONE .EOPLASIA ENDOCRINA MUL !DENOMA DELLE PARATIROIDI E
TIPLA TIPO ) DELLIPOlSI TUMORI ENDOCRI
NI DEL PANCREAS
P )NIBITORE DELLE CHINASI -ELANOMA FAMILIARE CARCI -AMMELLA POLMONE PAN
CICLINA DIPENDENTI #$+ NOMA PANCREATICO FAMILIARE CREAS VESCICA ALTRI
E #$+
"2#! 2IPARAZIONE DEL DANNO #ARCINOMA EREDITARIO DELLA /VAIO MAMMELLA
AL $.! MAMMELLA E DELLOVAIO
"2#! 2IPARAZIONE DEL DANNO #ARCINOMA EREDITARIO DELLA -AMMELLA E PANCREAS
AL $.! MAMMELLA FEMMINILE E
MASCHILE E DEL PANCREAS
-3( -,( $.! MISMATCH REPAIR #ARCINOMA COLORETTALE ERE #OLON RETTO STOMACO ENDO
0-3 0-3 DITARIO NON POLIPOSICO METRIO OVAIO TUMORI UROGE
(.0## NITALI E EPATOBILIARI
74 &ATTORE DI TRASCRIZIONE 4UMORE DI 7ILMS S DI 4UMORE DI 7ILMS
$ENYS $RASH
.& !TTIVAZIONE 2!3 '04ASI .EUROlBROMATOSI DI TIPO ) -ELANOMA NEUROBLASTOMA
.& /RGANIZZAZIONE DELLACTINA .EUROlBROMATOSI DI TIPO )) 3CHWANNOMA MENINGIOMA
E DEL CITOSCHELETRO EPENDIMOMA
6(, 2EGOLAZIONE TRASCRIZIONE 3 DI VON (IPPEL ,INDAU 2ENE CELLULE CHIARE EMAN
AD OPERA DELLA 2.! PO GIOBLASTOMA
LIMERASI ))
% #!$ -OLECOLA DI ADESIONE #ARCINOMA GASTRICO FAMI 3TOMACO TIPO DIFFUSO MAM
LIARE DI TIPO DIFFUSO MELLA LOBULARE
,+"34+ 3ERIN TREONIN PROTEIN 3 DI 0EUTZ *EGHERS #OLON RETTO
CHINASI
$0# &ATTORE DI TRASCRIZIONE 0OLIPOSI FAMILIARE GIO 0ANCREAS COLON RETTO
VANILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&ARMACI TOSSICI
#ITOCHINE
2AGGI 56
2AGGI 8 $EPLEZIONE DI RIBONUCLEOTIDI
2AGGI J
)POSSIA $EPLEZIONE DI MICROTUBULI
$EPLEZIONE DI
6ARIAZIONI REDOX
FATTORI DI CRESCITA
4EMPERATURA 3ENESCENZA
!TTIVAZIONE O ACCUMULO DELLA PROTEINA P
,EGAME ALLE PROTEINE INTERAGENTI CON P )NDUZIONE DI GENI BERSAGLIO DI P
P
P
&IG 6ARI TIPI DI STRESS BIOLOGICI IN GRADO DI INDURRE UNA RISPOSTA MEDIATA DA P
-OLTE SINDROMI TUMORALI FAMILIARI SONO EREDITATE IN MANIERA RECESSIVA E SONO DOVUTE AL
LINATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI UN GENE ONCOSOPPRESSORE 0ER CITARE SOLO ALCUNI ESEMPI NELLA
POLIPOSI ADENOMATOSA DEL COLON Ò ALTERATO IL GENE !0# NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
EREDITARIO SONO COINVOLTI I GENI "#2! E "#2! NEL CASO DEL TUMORE DI 7ILMS EREDITARIO
IL GENE 74 INTERESSATO CODIlCA UNA PROTEINA ESSENZIALE PER LA CORRETTA DIFFERENZIAZIONE
DEL NEFRONE E PERTANTO NON SI RISCONTRANO CONTEMPORANEI TUMORI IN ALTRE SEDI
6ARI GENI ONCOSOPPRESSORI ASSOCIATI A SINDROMI TUMORALI FAMILIARI SONO PERÛ MUTATI IN
PERCENTUALI VARIABILI ANCHE IN VARIE FORME DI TUMORI SPORADICI 'LI ESEMPI PIá SIGNIlCATIVI
SONO IL GENE P IL GUARDIANO DEL GENOMA ED IL GENE ).+!
) 'ENE P )L GENE P CODIlCA UNA FOSFOPROTEINA DI K$ CHE SI ACCUMULA NEL
NUCLEO IN RISPOSTA A VARI TIPI DI STRESS SOPRATTUTTO SE VIENE ARRECATO UN DANNO AL
$.! &IG ,AZIONE DI P CONSISTE IN UNA REGOLAZIONE DELLA TRASCRIZIONE
AUMENTANDO O DIMINUENDO LESPRESSIONE DI NUMEROSI GENI COINVOLTI NEL CONTROLLO
DEL CICLO CELLULARE NELLINDUZIONE DELLAPOPTOSI NELLA RIPARAZIONE DEL DANNO AL
$.! E NEL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE #OMPLESSIVAMENTE QUESTI GENI
ESERCITANO EFFETTI ANTI
PROLIFERATIVI &IG )N PARTICOLARE ALLORCHÒ IL DANNO AL
$.! Ò TALE DA POTER ESSERE RIPARATO LATTIVAZIONE DI P DETERMINA UN ARRESTO DEL
CICLO CELLULARE TOGLIENDO TEMPORANEAMENTE LA CELLULA DAL POOL DI CELLULE PROLIFE
RANTI 1UANDO INVECE IL DANNO Ò GRAVE P INDURRË LA CELLULA VERSO LAPOPTOSI
ELIMINANDO COSÖ LE CELLULE CHE POTREBBERO AVVIARSI VERSO UNA TRASFORMAZIONE
NEOPLASTICA 3E LA FUNZIONE DI P Ò PERDUTA IN SEGUITO A MUTAZIONE COME SI
VERIlCA DURANTE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI LE CELLULE CON DANNO AL $.!
CONTINUERANNO A PROLIFERARE TRASMETTENDO ALLE CELLULE lGLIE IL DANNO GENOMICO
DESTINATO AD AUMENTARE PROGRESSIVAMENTE
,INATTIVAZIONE DI P Ò COMUNEMENTE DOVUTA A MUTAZIONI PUNTIFORMI IN CORRI
SPONDENZA ALLA PORZIONE DEL GENE CHE CODIlCA IL DOMINIO DELLA PROTEINA CHE SI
LEGA AL $.! &IG LE QUALI IMPEDISCONO UN RIPIEGAMENTO CORRETTO DI QUESTO
DOMINIO ALTERANDO LINTERAZIONE CON I SITI SPECIlCI DI LEGAME AL $.! )N ALCUNE
CIRCOSTANZE IL MECCANISMO INATTIVANTE DI P Ò DIVERSO .EL CARCINOMA DELLA
*(1,21&262335(6625,
&IG 6ARIETË DI RISPOSTE INDOTTE DALLACCUMULO DI P NEL NUCLEO
CERVICE UTERINA LE MUTAZIONI DI P SONO INFREQUENTI E LA PROTEINA Ò INATTIVATA
DAL LEGAME CON LA PROTEINA % PRODOTTA DAL PAPILLOMAVIRUS UMANO CHE PORTA ALLA
RAPIDA DEGRADAZIONE DI P .ELLE CELLULE NORMALI INVECE LA DEGRADAZIONE DI
P Ò REGOLATA DALLA PROTEINA -DM MURINE DOUBLE MINUTE GENE IDENTIlCATA
ORIGINARIAMENTE NEL TOPO QUALE PRODOTTO DI UN GENE AMPLIlCATO IN FRAMMENTI
ABERRANTI DI CROMOSOMA DENOMINATI hDOUBLE MINUTE CHROMOSOMESv 5NAMPLI
&IG -ODELLO MOLECOLARE DEL DOMINIO LEGANTE IL $.! DELLA PROTEINA P EVIDENZIANTE LA SUA INTERA
ZIONE COL $.! 'LI AMINOACIDI INDICATI SONO IMPORTANTI PER IL MANTENIMENTO DELLATTIVITË BIOLOGICA E SONO
PARTICOLARMENTE SUSCETTIBILI AD ANDARE INCONTRO A MUTAZIONI ,ATOMO DI ZINCO Ò NECESSARIO PER STABILIZZARE
LA STRUTTURA TRIDIMENSIONALE DI P
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
lCAZIONE DEL GENE -DM SI OSSERVA NEGLI OSTEOSARCOMI E TALORA IN CARCINOMI E
TUMORI CEREBRALI
)) 'ENE ).+! )L GENE ).+! INHIBITOR OF KINASE ! Ò DETTO ANCHE #$+.!
CYCLIN DEPENDENT KINASE INHIBITOR O -43 MULTIPLE TUMOR SUPPRESSOR
ED Ò LOCALIZZATO ALLESTREMITË DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA LA LETTERA h!v
SERVE PER DISTINGUERLO DAL GENE #$+." CHE Ò LOCALIZZATO SOLO KB OLTRE
3I TRATTA DI UN GENE CHE HA LA CARATTERISTICA DI POTER ESSERE LETTO IN DUE MODI DI
VERSI CON DUE PROMOTER DISTINTI COSICCHÒ LO STESSO $.! Ò USATO PER SINTETIZZARE
DUE PROTEINE COMPLETAMENTE DIVERSE TRA DI LORO 5N TIPO DI LETTURA CODIlCA LA
PROTEINA P UN INIBITORE DI #$+ E #$+ )L SECONDO TIPO DENOMINATO P!2&
ALTERNATIVE READING FRAME O P!2& COME LOMOLOGO MURINO DË ORIGINE AD UNA
PROTEINA DIVERSA CHE CONTROLLA -DM CHE A SUA VOLTA REGOLA LA STABILITË DELLA
PROTEINA P 0ERTANTO LATTIVAZIONE DI P!2& BLOCCA -DM E QUINDI DETERMINA
LACCUMULO E LATTIVAZIONE DI P )L LOCUS ).+! Ò SPESSO ALTERATO PER PERDITA DI
ALLELI CHE RIMUOVONO SIA P CHE P!2& PER MUTAZIONI E PER IPERMETILAZIONE
,A PERDITA DI ESPRESSIONE DOVUTA A IPERMETILAZIONE PUÛ ESSERE IL MECCANISMO PIá
FREQUENTEMENTE IN CAUSA PER ALTERARE IL LOCUS ).+! SOPRATTUTTO NEI CARCINOMI
"IBLIOGRAlA
&EARON %2 4UMOR SUPPRESSOR GENES )N 6OGELSTEIN " +INTZLER + EDS 4HE GENETIC BASIS OF HUMAN
CANCER "ALTIMORE -C 'RAW
(ILL PP
'ALLAGHER 7- "ROWN 2 P
/RIENTED CANCER THERAPIES #URRENT PROGRESS !NN /NCOL
-URPHY - ,EVINE !* 4UMOR SUPPRESSOR GENES )N -ENDELSHON * (OWLEY 0- )SRAEL -! ,IOTTA ,! EDS
4HE MOLECULAR BASES OF CANCER ED 0HILADELPHIA 7" 3AUNDERS #OMPANY PP
0ARK "( 6OGELSTEIN " 4UMOR
3UPPRESSOR 'ENES )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 "AST
2# *R 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI ))) % EDS #ANCER -EDICINE ED (AMILTON "# $ECKER
PP
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
x >ÌÌÀÊ`ÊVÀiÃVÌ>ÊiÊÌÀ>Ã`ÕâiÊ`iÊ
Ãi}>
>ÃÃÊ «iâ
) FATTORI DI CRESCITA SONO POLIPEPTIDI CHE REGOLANO LA CRESCITA E LA DIFFERENZIAZIONE DELLE
CELLULE INTERAGENDO CON RECETTORI SPECIlCI SITUATI SULLA MEMBRANA CELLULARE !LTERAZIONI
DELLA PRODUZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA DELLESPRESSIONE DEI LORO RECETTORI O DELLE VIE
DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI INTRACELLULARI DA LORO ATTIVATE SONO RITENUTE DI IMPORTANZA
FONDAMENTALE NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI 6ARI ONCOGENI CODIlCANO FORME MUTATE DI
FATTORI DI CRESCITA RECETTORI O MOLECOLE PROTEICHE COINVOLTE NELLE VIE DI TRASMISSIONE DEI
SEGNALI ATTIVATE DAI FATTORI DI CRESCITA
,A TRASDUZIONE DEI SEGNALI Ò RAPPRESENTATA DA UNA SERIE DI EVENTI BIOCHIMICI ATTRAVERSO
I QUALI UNA CELLULA COMUNICA COL SUO AMBIENTE EXTRACELLULARE ,E CELLULE RICEVONO SEGNALI
DAL MICROAMBIENTE CHE LE CIRCONDA MEDIANTE PROTEINE EXTRACELLULARI CHE SI LEGANO A RECET
TORI SPECIlCI DI MEMBRANA !LTERNATIVAMENTE UNA CELLULA PUÛ COMUNICARE CON UNALTRA
MEDIANTE CONTATTO DIRETTO ATTRAVERSO LINTERAZIONE TRA DUE PROTEINE COMPLEMENTARI SITUATE
SULLE MEMBRANE PLASMATICHE DI ENTRAMBE LE CELLULE 1UALUNQUE SIA IL MODO ATTRAVERSO
CUI LA CELLULA RICEVE IL SEGNALE MEDIANTE UNA PROTEINA SOLUBILE O PER INTERAZIONE DIRETTA
TRA CELLULA E CELLULA IL RISULTATO Ò LATTIVAZIONE DEL PROCESSO DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI
SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAY #IÛ COMPORTA LATTIVAZIONE DI VARIE PROTEINE E INlNE DI
FATTORI DI TRASCRIZIONE IMPLICATI NELLA TRANSATTIVAZIONE DEGLI ELEMENTI REGOLATORI DI GENI
BERSAGLIO LA CUI TRASCRIZIONE PUÛ COSÖ ESSERE MODULATA ,A CONSEGUENZA Ò UN AUMENTO O
UNA DIMINUZIONE DELLA SINTESI DI PROTEINE SPECIlCHE CON MODIlCAZIONE DEL COMPORTAMENTO
CELLULARE PER ES PROLIFERAZIONE
,E VIE DI TRASMISSIONE DEI SEGNALI ATTIVATE NELLE CELLULE UMANE DALLINTERAZIONE DI UNA
MOLECOLA EXTRACELLULARE COL SUO RECETTORE SONO FONDAMENTALMENTE QUATTRO &IG A
ATTIVAZIONE DELLADENILATO CICLASI UN ENZIMA LEGATO ALLA MEMBRANA CELLULARE CHE DETERMINA
LA FORMAZIONE DI ADENOSIN
MONOFOSFATO CICLICO B ATTIVAZIONE DELLA GUANILATO CICLASI CHE
CATALIZZA LA FORMAZIONE DI GUANOSIN
MONOFOSFATO CICLICO C ATTIVAZIONE DI FOSFOLIPASI CHE
GENERANO INOSITOLO
TRIFOSFATO CHE DETERMINA UN AUMENTO INTRACELLULARE DI #A D
ATTIVAZIONE DI PROTEINCHINASI
,E PROTEINCHINASI SONO ENZIMI CHE CATALIZZANO LA FOSFORILAZIONE DI ALTRE PROTEINE SECONDO
LA SEGUENTE REAZIONE GENERALE
!40 PROTEINA l FOSFOPROTEINA !$0
3I RITIENE CHE L
DEL GENOMA UMANO SIA COSTITUITO DA GENI CHE CODIlCANO LE PRO
TEINCHINASI ,A FOSFORILAZIONE RAPPRESENTA UN MECCANISMO MOLECOLARE FONDAMENTALE
ATTRAVERSO IL QUALE VIENE MODIlCATA LATTIVITË DELLA PROTEINA SUBSTRATO ACQUISIZIONE O
PERDITA DI ATTIVITË ENZIMATICA SUSCETTIBILITË ALLA DEGRADAZIONE CAPACITË DI LEGARSI AD ALTRE
MACROMOLECOLE CONSENTENDO TRA LALTRO LA TRASMISSIONE E LA MODULAZIONE DEI SEGNALI
,A SEDE DELLA PROTEINA CHE VIENE FOSFORILATA Ò IN GENERE COSTITUITA DA UN AMINOACIDO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 6IE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI
0Iá FREQUENTEMENTE SI TRATTA DELLA SERINA O DELLA TREONINA CIOÒ SERIN TREONIN CHINASI ,A
TIROSINA Ò MENO FREQUENTEMENTE FOSFORILATA MA LA SUA IMPORTANZA Ò NOTEVOLE POICHÏ I RE
CETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA E DELLE CITOCHINE HANNO USUALMENTE UNATTIVITË TIROSINCHINASICA
INTRINSECA RECEPTOR TYROSINE KINASES 24+ CON LECCEZIONE DEL 4'& E TRANSFORMING
GROWTH FACTOR E CHE Ò UNA SERIN TREONIN CHINASI
,ATTIVITË DELLA PROTEINA FOSFORILATA PUÛ ESSERE INTERROTTA MEDIANTE LAZIONE DI FOSFATASI
SPECIlCHE CAPACI DI RIMUOVERE GRUPPI FOSFATO 1UESTE FOSFATASI SONO SPESSO SITUATE IN
TUTTA PROSSIMITË DELLE PROTEINCHINASI DI CUI MODULANO LAZIONE
) 3TRUTTURA E FUNZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA E DEI RECETTORI
! 2ECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA ,A MAGGIOR PARTE DEI FATTORI DI CRESCITA
AGISCE LEGANDOSI A RECETTORI DOTATI DI ATTIVITË TIROSINCHINASICA INTRINSECA TI
ROSINCHINASI RECETTORIALI 1UESTI RECETTORI SONO COSTITUITI DA GLICOPROTEINE
TRANS MEMBRANARIE AVENTI TRE DOMINI UNO EXTRACELLULARE CHE LEGA IL LIGANDO
UNO TRANS MEMBRANARIO ED UNO INTRACELLULARE CONTENENTE LATTIVITË TIROSINCHI
NASICA DENOMINATO ANCHE DOMINIO 3( ;3RC HOMOLOGY = IN CORRISPONDENZA
DELLESTREMITË # TERMINALE .ELLA &IG SONO SCHEMATICAMENTE RIPORTATE
CLASSI DI RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA ,A PORZIONE EXTRACELLULARE PUÛ ESSERE
COSTITUITA DA DOMINI IMMUNOGLOBULINO )G SIMILI NEI QUALI UNA SERIE DI ANSE Ò
FORMATA MEDIANTE PONTI DISOLFURO TRA CISTEINE O DA DOMINI RICCHI DI CISTEINA IN
CUI UNA STRUTTURA TERZIARIA COMPLESSA Ò FORMATA DA PONTI DISOLFURO RAVVICINATI )N
OGNI CASO VENGONO CREATE DELLE TASCHE NELLE QUALI I FATTORI DI CRESCITA POSSONO
LEGARSI CON ELEVATA AFlNITË )L RECETTORE PER L)'& INSULIN LIKE GROWTH FACTOR
Ò STRUTTURALMENTE UN OMODIMERO 'LI ALTRI RECETTORI VANNO INCONTRO A DIMERIZ
ZAZIONE IN SEGUITO ALLINTERAZIONE COL FATTORE DI CRESCITA ,A DIMERIZZAZIONE IN
PRESENZA DEL FATTORE DI CRESCITA DETERMINA LATTIVAZIONE DEL RECETTORE OTTENUTA
MEDIANTE AUTOFOSFORILAZIONE DI RESIDUI TIROSINICI SPECIlCI SITUATI SULLA PORZIONE
CITOPLASMATICA ) SITI TIROSINICI FOSFORILATI HANNO COME FUNZIONE PIá IMPORTANTE
QUELLA DI REGOLARE LACCESSO AL DOMINIO CATALITICO MA SERVONO ANCHE COME SITI
DI ANCORAGGIO DI MOLECOLE COINVOLTE NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI
" 3UBSTRATI DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI ) SUBSTRATI &IG SI LEGANO AI RE
CETTORI ATTIVATI MEDIANTE I LORO DOMINI 3( CHE RICONOSCONO I SITI DI ANCORAGGIO
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE VARIE CLASSI DI TIROSINCHINASI RECETTORIALI /GNI FAMIGLIA DI
RECETTORI Ò DENOMINATA IN BASE AL PROTOTIPO DEL LIGANDO ,E ANSE RAPPRESENTANO I DOMINI )G
SIMILI I RETTANGOLI
TRATTEGGIATI I DOMINI RICCHI DI CISTEINA QUELLI CHIARI I DOMINI TIROSINCHINASICI CITOPLASMATICI
COSTITUITI DA UN RESIDUO TIROSINICO FOSFORILATO PIá PARTICOLARI SEQUENZE DI AMINO
ACIDI POSTE NELLE IMMEDIATE VICINANZE DEL RESIDUO SUL RECETTORE ! CIÛ SEGUE LA
FOSFORILAZIONE DI RESIDUI TIROSINICI DEL SUBSTRATO O UNA SERIE DI INTERAZIONI TRA
PROTEINE VARIE ATTRAVERSO I DOMINI 3( E 3( DEL SUBSTRATO #IÛ COMPORTA LA
TRASMISSIONE DEL SEGNALE DAL RECETTORE ALLE MOLECOLE CITOPLASMATICHE
) DOMINI 3( SONO COSTITUITI DA CIRCA AMINO ACIDI CONTENENTI TASCHE
PER IL LEGAME DI SEGMENTI DI AMINO ACIDI AVENTI UNA TIROSINA FOSFORILATA ,E
PROTEINE DOTATE DI DOMINI 3( COMPRENDONO 0)
+ 0,#J SRC SHC 'RB
'RB 2AS
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DI UNA PROTEINA SUBSTRATO COINVOLTA NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI
)L DOMINIO 3( RICONOSCE RESIDUI TIROSINICI IL DOMINIO 3( RESIDUI RICCHI DI PROLINA MENTRE IL DOMINIO
0( INTERAGISCE COI LIPIDI DELLA MEMBRANA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
) DOMINI 3( COMPRENDONO AMINO ACIDI COINVOLTI NELLE INTERAZIONI
PROTEINA PROTEINA ) SITI DI LEGAME PER TALI DOMINI SONO COSTITUITI DA SEGMENTI
RICCHI DI PROLINA DI CIRCA AMINO ACIDI ) DOMINI 3( PRESENTI SU PROTEINE
ADATTATRICI CONTENENTI ANCHE I DOMINI 3( CONSENTONO DI LEGARE I RECETTORI
ATTIVATI AD EFFETTORI A VALLE COINVOLTI NELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI
) DOMINI 0( PLECKSTRIN HOMOLOGY DELLE PROTEINE POSSONO ATTIVARE ALTRE
PROTEINE SULLA MEMBRANA CELLULARE FACILITANDO LE INTERAZIONI PROTEINA LIPIDI
# #OMPLESSI FATTORE DI CRESCITA RECETTORE )N SEGUITO ALLINTERAZIONE DEL
FATTORE DI CRESCITA COL PROPRIO RECETTORE LATTIVAZIONE DI MOLECOLE COINVOLTE
NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI AVVIENE IN POCHI SECONDI )L COMPLESSO FATTORE
DI CRESCITA RECETTORE IN GENERE VIENE INTERNALIZZATO IN MENO DI H IN ENDO
SOMI DOVE VIENE LIBERATO IL LIGANDO )L RECETTORE LIBERO PUÛ ESSERE TRASPORTATO
SULLA SUPERlCIE CELLULARE ED ESSERE RIUTILIZZATO !LTERNATIVAMENTE RECETTORE
E LIGANDO POSSONO ESSERE TRASPORTATI NEI LISOSOMI PER ESSERE CATABOLIZZATI )N
GENERE LA DEGRADAZIONE DEL RECETTORE AVVIENE IN MENO DI H 0ERTANTO PER
MANTENERE ATTIVA PER PIá DI QUALCHE ORA UNA VIA DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI Ò
NECESSARIO SINTETIZZARE NUOVI RECETTORI TRASPORTARLI SULLA MEMBRANA CELLULARE
ED AVERE NUOVE MOLECOLE DI FATTORI DI CRESCITA PER ATTIVARLI
$ &ATTORI DI CRESCITA
0RODUZIONE ) FATTORI DI CRESCITA SONO PRODOTTI DA CELLULE DI TUTTI I TESSUTI
DELLORGANISMO 3PESSO SONO SINTETIZZATI COME PRECURSORI CIOÒ SOTTO
FORMA DI MOLECOLE PIá GRANDI CHE HANNO SEQUENZE IDROFOBICHE IN GRADO DI
LEGARLI ALLA MEMBRANA PLASMATICA 1UESTE MOLECOLE DOPO LA SINTESI SONO
TRASPORTATE NEL RETICOLO ENDOPLASMATICO E NELLAPPARATO DI 'OLGI E QUINDI
ESPRESSE SULLA SUPERlCIE CELLULARE DOVE IL FATTORE DI CRESCITA SOLUBILE ME
DIANTE CLIVAGGIO PROTEOLITICO Ò RILASCIATO NELLAMBIENTE EXTRACELLULARE
!LLORCHÏ IL FATTORE DI CRESCITA Ò PRODOTTO DA UNA CELLULA SITUATA NELLE
IMMEDIATE VICINANZE DELLA CELLULA SU CUI AGISCE LINTERAZIONE Ò DETTA
PARACRINA &IG 3E AD AGIRE INVECE DELLA FORMA SOLUBILE Ò LA FORMA
&IG 4IPI DI INTERAZIONE TRA CELLULE CHE PRODUCONO FATTORI DI CRESCITA E RECETTORI RECETTORE FATTORE
DI CRESCITA SOLUBILE PRECURSORE DEL FATTORE DI CRESCITA
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
NON CLIVATA LEGATA ALLA MEMBRANA COME AVVIENE NEL CASO DI 4'&D TRAN
SFORMING GROWTH FACTOR
D LINTERAZIONE Ò DENOMINATA IUXTACRINA .EL
CASO DI UNA PRODUZIONE DEL FATTORE DI CRESCITA DA PARTE DELLA STESSA CELLULA
SU CUI AGISCE AUTOREGOLAZIONE LINTERAZIONE Ò DETTA AUTOCRINA 0OICHÏ
LA STESSA CELLULA PUÛ PRODURRE IL FATTORE DI CRESCITA E IL RELATIVO RECETTORE
NON Ò DA ESCLUDERSI CHE LINTERAZIONE TRA I DUE AVVENGA ALLINTERNO DELLA
CELLULA PRIMA DELLESPRESSIONE DELLE MOLECOLE SULLA SUPERlCIE CELLULARE
INTERAZIONE INTRACRINA ANCHE SE CIÛ NON RAPPRESENTA IL MECCANISMO PIá
IMPORTANTE UTILIZZATO DALLA CELLULA
&ATTORI DI CRESCITA E CICLO CELLULARE ) FATTORI DI CRESCITA RAPPRESENTANO UNO
STIMOLO MITOGENO CHE INDUCE LE CELLULE QUIESCENTI AD ENTRARE NEL CICLO CELLU
LARE PER DIVIDERSI ,E CELLULE ENTRANO PRIMA IN FASE ' AD OPERA DI COSIDDETTI
FATTORI DI COMPETENZA %'& &'& 0$'& E DOPO AVERNE ATTRAVERSATO UNA
PORZIONE SONO COMMISSIONATE A SINTETIZZARE $.! PER MEZZO DEI FATTORI DI
PROGRESSIONE INSULINA )'& )L PASSAGGIO ATTRAVERSO LINTERA FASE ' RICHIEDE
UNO STIMOLO PROTRATTO PER VARIE ORE 3E IL SEGNALE Ò INTERROTTO DOPO UN BREVE
PERIODO LA CELLULA RITORNA IN ' 3E INVECE Ò RAGGIUNTO NEL CICLO CELLULARE
UN PUNTO CRITICO DENOMINATO RESTRICTION POINT LA CELLULA Ò COMMISSIONATA
AD ENTRARE IN FASE 3 1UESTO PUNTO DI RESTRIZIONE COINCIDE COL ' CHECKPOINT
CHE Ò CONTROLLATO DAL LIVELLO DI FOSFORILAZIONE DELLA PROTEINA 2"
&ATTORI DI CRESCITA E SOPRAVVIVENZA CELLULARE !LCUNI FATTORI DI CRESCITA
)'&
%'& 0$'& ),
PROMUOVONO LA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA
ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DI 0)
+ DI CUI Ò BERSAGLIO LA PROTEINA !KT CHE
AGISCE SU "AD E QUINDI CORRELA GLI EFFETTI DEI FATTORI DI CRESCITA SULLA
SOPRAVVIVENZA CELLULARE ALLA FAMIGLIA BCL
)) &ATTORI DI CRESCITA E RECETTORI IMPORTANTI NELLE NEOPLASIE
! &AMIGLIA DELL%PIDERMAL 'ROWTH &ACTOR
)L RECETTORE %'& %'&2 ,%'&2 UMANO Ò IL CAPOSTIPITE DI UNA FAMIGLIA
DI RECETTORI STRUTTURALMENTE CORRELATI NOTI COME FAMIGLIA ERB
" 1UESTO
NOME DERIVA DALLA PRESENZA DI OMOLOGIA TRA LA SEQUENZA DEL GENE CHE CO
DIlCA L%'&2 E QUELLA DELLONCOGENE V
ERB
" DEL VIRUS DELLERITROBLASTOSI
AVIARIA ) RECETTORI DI QUESTA FAMIGLIA SONO SPESSO ANCHE INDICATI COME
(%2 PER LA LORO OMOLOGIA CON LHUMAN %'& RECEPTOR E COMPRENDONO
%'&2(%2 C
ERB
" (%2 C
ERB
" (%2 C
ERB
" E (%2
C
ERB
" ,A FAMIGLIA ERB
" Ò SPESSO ANCHE INDICATA COME FAMIGLIA DEI
RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA TIPO ) O CLASSE ) &IG
1UESTI RECETTORI ESPRESSI COME MONOMERI ESPLICANO LA LORO FUNZIONE COME
OMODIMERI O PREFERENZIALMENTE COME ETERODIMERI QUANDO SULLA CELLULA
SONO PRESENTI PIá MEMBRI DELLA STESSA FAMIGLIA ,A ETERODIMERIZZAZIONE
FREQUENTEMENTE COINVOLGE IL RECETTORE (%2 DI CUI lNORA NON SI CONO
SCONO LIGANDI SPECIlCI #OSÖ IL RECETTORE (%2 Ò SPESSO TRANSATTIVATO
CON FORMAZIONE DI ETERODIMERI (%2(%2 DAI LIGANDI DI %'&2 CHE
COSTITUISCONO LA FAMIGLIA DELLEPIDERMAL GROWTH FACTOR RAPPRESENTATI SO
PRATTUTTO DA %'& 4'&D !2 AMPHIREGULIN "4# BETACELLULIN %02
EPIREGULIN ("
%'& HEPARIN BINDING %'& 66'& VACCINIA VIRUS
GROWTH FACTOR !NCHE NEL CASO DEL LIGANDO PER (%2 E (%2 DENOMINATO
NEU DIFFERENTIATION FACTOR .$& O HEREGULIN (2' O NEUREGULIN .2'
IL LEGAME AVVIENE CON MAGGIORE AFlNITË CON LETERODIMERO (%2(%2
CHE CON LOMODIMERO (%2(%2
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
) RECETTORI %'& SONO ESPRESSI SULLA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE EPITELIALI
E MESENCHIMALI MA NON SULLE CELLULE EMOPOIETICHE MATURE ) LIGANDI PER
L%'&2 PIá COMUNI SONO %'& E 4'&D
) RECETTORI DELL%'& HANNO LA CAPACITË DI DIVERSIlCARE ENORMEMENTE LA
TRASMISSIONE DEI SEGNALI ATTRAVERSO INTERAZIONI CHE SI VERIlCANO ALMENO A
LIVELLI DIVERSI SELEZIONE DEL LIGANDO OMO
E ETERO
DIMERIZZAZIONE DEL
RECETTORE SEQUENZE DIFFERENTI DEGLI AMINO ACIDI #
TERMINALI CON CONSE
GUENTI SITI DI LEGAME DIVERSI PER I DOMINI 3( SPECIlCITË DEL SITO CATALITICO
DELLE CHINASI PER IL SUBSTRATO
,E VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI PIá FREQUENTEMENTE ATTIVATE DALLA FAMI
GLIA ERB
" SONO 2AS-!0 CHINASI E 0)
+!KT ENTRAMBE COINVOLTE NELLA
PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE
5NELEVATA ESPRESSIONE DI %'&2 SI RISCONTRA IN VARI TUMORI EPITELIALI 4ABEL
LA 3PESSO SI OSSERVA UNAUMENTATA PRODUZIONE DI 4'&D DA PARTE DELLE
STESSE CELLULE TUMORALI SUGGERENDO CHE LATTIVAZIONE DEL RECETTORE AVVIENE
CON MECCANISMO DI TIPO AUTOCRINO )N GENERE UNELEVATA ESPRESSIONE DI
%'&2 COSTITUISCE UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO POICHÏ SI ASSOCIA AD
UNA MALATTIA IN FASE AVANZATA CON TENDENZA ALLINVASIONE E ALLE METASTASI
DIMINUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA E RESISTENZA ALLA CHEMIOTERAPIA ED ALLA
TERAPIA ORMONALE
)L RECETTORE (%2 µ UNA GLICOPROTEINA TRANS
MEMBRANARIA DI K$
P(%2 CODIlCATA DAL PROTO
ONCOGENE (%2C
ERB
"
A )L GENE (%2 )L GENE (%2 DETTO ANCHE (%2NEU IL GENE NEU Ò
LEQUIVALENTE DEL GENE (%2 NEI RODITORI Ò STATO INIZIALMENTE IDENTIl
CATO CON SONDE PER LONCOGENE V
ERB
" ED Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA
Q
,E CELLULE EPITELIALI NORMALI CONTENGONO COPIE DEL GENE (%2 IL QUALE
Ò ESPRESSO IN UN GRAN NUMERO DI TESSUTI NORMALI 5NIPERESPRESSIONE
DI (%2 Ò STATA EVIDENZIATA IN VARIE NEOPLASIE UMANE 5SUALMENTE
LIPERESPRESSIONE DEL RECETTORE (%2 Ò LEGATA AD UNINIZIALE AMPLIl
CAZIONE GENICA 0ER MOTIVI NON ANCORA COMPLETAMENTE NOTI SI HA UNA
REPLICAZIONE ABERRANTE DEL $.! CHE GENERA UN NUMERO MAGGIORE DELLE
NORMALI DUE COPIE DEL GENE $A UN PUNTO DI VISTA PRATICO LAMPLIlCA
ZIONE GENICA VIENE DElNITA COME UN NUMERO t COPIE DEL GENE MA
USUALMENTE SONO PRESENTI COPIE DEL GENE ,AMPLIlCAZIONE GENICA
COMPORTA UN AUMENTO DELLA TRASCRIZIONE DEL GENE CON AUMENTATI LIVELLI
DI M2.!
(%2 ED INCREMENTO DELLA SINTESI DELLA PROTEINA (%2 1UE
4ABELLA 4UMORI CON ELEVATA ESPRESSIONE DI %'&2
.3#,#
0ROSTATA
4ESTA
COLLO
3TOMACO
-AMMELLA
#OLON
RETTO
0ANCREAS
/VAIO
6ESCICA
'LIOBLASTOMA
.3#,# TUMORE POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
STA PERTANTO Ò IPERESPRESSA SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA NEOPLASTICA
,IPERESPRESSIONE PROBABILMENTE COMPORTA UNATTIVAZIONE COSTITUTIVA
DEI RECETTORI (%2 SENZA LA NECESSITË DEL LEGAME COL LIGANDO SPECIlCO
,A CONSEGUENZA Ò UNA STIMOLAZIONE CONTINUA CON DISREGOLAZIONE DELLA
CRESCITA CELLULARE CHE PUÛ CONDURRE ALLO SVILUPPO CANCEROGENESI O
ALLA PROGRESSIONE DI UN TUMORE ,A PROTEINA (%2 IPERESPRESSA HA UNA
STRUTTURA NORMALE UGUALE A QUELLA EVIDENZIABILE NELLE CELLULE NORMALI
POICHÏ RAPPRESENTA IL PRODOTTO NORMALE DI UN GENE AMPLIlCATO
)N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI TUMORI TUTTAVIA CHE IPERESPRIMONO
LM2.! (%2 O LA PROTEINA (%2 IL GENE (%2 NON Ò AMPLIlCATO
)N QUESTI CASI SI RITIENE CHE LA IPERESPRESSIONE DELLA PROTEINA (%2
SIA IL RISULTATO DI DISREGOLAZIONE A LIVELLO TRASCRIZIONALE O POST TRASCRI
ZIONALE
B 6ALUTAZIONE DELLO STATO (%2 ) METODI USATI PER VALUTARE LO STATO
(%2 SONO NUMEROSI E MISURANO LAMPLIlCAZIONE DEL GENE (%2
&)3( 3OUTHERN BLOT SLOT BLOT 0#2 LM2.! .ORTHERN BLOT DOT
BLOT 24 0#2 LA PROTEINA ESPRESSA SULLA SUPERlCIE CELLULARE )(#
7ESTERN BLOT E LA PROTEINA RECETTORIALE CIRCOLANTE %,)3! %)! $I
VERSO Ò ANCHE IL MATERIALE CHE PUÛ ESSERE USATO PER LA DETERMINAZIONE
TESSUTO TUMORALE FRESCO CONGELATO )(# 0#2 %,)3! %)! 3OUTHERN
.ORTHERN E 7ESTERN BLOT TESSUTO TUMORALE PARAFlNATO )(# &)3(
0#2 SIERO %,)3! %)! 'ENERALMENTE I METODI PIá USATI SONO )(#
E &)3(
)(# .ELLA MAMMELLA IL RECETTORE Ò PRESENTE IN TUTTE LE CELLULE
EPITELIALI NORMALI E MOLTI TUMORI DELLA MAMMELLA ESPRIMONO LA
PROTEINA A LIVELLI NORMALI .EI CARCINOMI MAMMARI IN CUI IL GENE
(%2 Ò AMPLIlCATO LESPRESSIONE DELLA PROTEINA (%2 Ò NOTE
VOLMENTE AUMENTATA
)L METODO IMMUNOISTOCHIMICO )(# RIVELA LA PROTEINA (%2
USANDO ANTICORPI MONOCLONALI O POLICLONALI ANTI (%2 3U SEZIONI
PARAFlNATE LA COLORAZIONE DELLA MEMBRANA CELLULARE Ò MOLTO PIá
INTENSA SE NELLE CELLULE NEOPLASTICHE Ò PRESENTE UNAMPLIlCAZIONE
GENICA RISPETTO ALLA CONDIZIONE IN CUI ESISTE UN NUMERO NORMALE
DI COPIE DEL GENE 1UESTO METODO PERTANTO Ò IN GRADO DI DIFFE
RENZIARE LIVELLI ELEVATI DI ESPRESSIONE DELLA PROTEINA CORRELATI AD
AMPLIlCAZIONE GENICA DA LIVELLI NORMALI DELLA PROTEINA (%2
)NOLTRE ESSENDO CONSERVATA LARCHITETTURA DEL TESSUTO Ò POSSIBILE
LOCALIZZARE LIPERESPRESSIONE DEL RECETTORE (%2 DISTINGUENDO IL
TESSUTO NORMALE DA QUELLO NEOPLASTICO
3EBBENE POSSA ESSERCI UNA CERTA VARIABILITË DEI RISULTATI IN RAPPORTO
AL TIPO DI PREPARATO ANTICORPALE E AL SISTEMA DI VALUTAZIONE DEL
GRADO DI POSITIVITË USATI IL METODO )(# Ò QUELLO DI USO PIá DIFFU
SO NELLA PRATICA CLINICA 3PESSO SI FA RIFERIMENTO ALL(ERCEP4EST
USANDO IL QUALE SI ASSEGNA UNO SCORE CHE RImETTE LINTENSITË DELLA
COLORAZIONE PRESENTE IN DELLE CELLULE TUMORALI NORMA
LE NEGATIVO NORMALE NEGATIVO ANORMALE DEBOLMENTE
POSITIVO ANORMALE FORTEMENTE POSITIVO
&)3( )L METODO &)3( mUORESCENCE IN SITU HYBRIDIZATION Ò UNA
TECNICA ALTAMENTE SENSIBILE E RIPRODUCIBILE CHE MISURA LAMPLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
lCAZIONE DEL GENE (%2 ) RISULTATI SONO RIPORTATI COME NUMERO
ASSOLUTO O NUMERO MEDIO DI COPIE DI GENI O COME RAPPORTO TRA
NUMERO DI COPIE DI GENE (%2 E NUMERO DI COPIE DI CROMOSOMA
1UESTULTIMA METODICA 6YSIS 0ATH 6YSION SEMBRA ESSERE DI
USO CRESCENTE PER LA SUA AFlDABILITË E RIPRODUCIBILITË E CONSIDERA
COME CUT
OFF DI POSITIVITË UN RAPPORTO t #IÛ PERCHÏ IL GENE Ò
CONSIDERATO AMPLIlCATO SE NE ESISTONO t COPIE PER CELLULA MENTRE
UN AUMENTO DEL NUMERO DI COPIE DEL GENE (%2 DOVUTO AD ANEU
PLOIDIA NON PUÛ AVERE LO STESSO SIGNIlCATO DELLAMPLIlCAZIONE
GENICA )L METODO &)3( COMPORTA UNA PERDITA DELLARCHITETTURA DEL
TESSUTO CON IMPOSSIBILITË DI CORRELARE LALTERAZIONE ALLE CELLULE
TUMORALI E RICHIEDE UN MAGGIORE IMPIEGO DI TEMPO ED APPAREC
CHIATURE SPECIALIZZATE PER VISUALIZZARE IL SEGNALE mUORESCENTE )L
SUO USO TUTTAVIA Ò IN PROGRESSIVO AUMENTO SIA PER DETERMINARE
LO STATO (%2 CHE PER VALIDARE ALTRI TEST
%,)3! ENZYME
LINKED IMMUNOSORBENT ASSAY #ON QUESTO METODO
SI POSSONO MISURARE I LIVELLI SIERICI DEL DOMINIO EXTRACELLULARE
DEL RECETTORE (%2 EXTRACELLULAR DOMAIN OF (%2 RECEPTOR
%#$(%2 UNA PROTEINA DI
K$ RILASCIATA NEL PLASMA DA
ALCUNI TUMORI CHE IPERESPRIMONO (%2 )L CLIVAGGIO DI %#$(%2
Ò UN PROCESSO REGOLATO DA SPECIlCHE METALLOPROTEINASI E PERTANTO
PUÛ NON ESSERCI CORRELAZIONE TRA I LIVELLI PLASMATICI DI %#$(%2 E
IPERESPRESSIONE DI (%2 NEL TUMORE )NOLTRE I LIVELLI DI %#$(%2
RISULTANO ESSERE CORRELATI ALLA MASSA TUMORALE PIUTTOSTO CHE AL
GRADO DI IPERESPRESSIONE DI (%2
0#2 POLYMERASE CHAIN REACTION µ UNA METODICA OGGETTO DI
ATTIVA RICERCA PER POTER ESSERE USATA CONVENIENTEMENTE PER LA DE
TERMINAZIONE DELLO STATO (%2 E PER SELEZIONARE LA PROCEDURA PIá
APPROPRIATA TRA QUELLE DISPONIBILI 0#2 DIFFERENZIALE COMPETITIVA
REAL
TIME
6ALUTAZIONE DELLO STATO (%2 NELLA PRATICA CLINICA ,A VARIETË
DEI METODI USATI PER LA DETERMINAZIONE DELLO STATO (%2 PUÛ SPIE
GARE ALCUNE DISCREPANZE RIPORTATE IN LETTERATURA RELATIVE AL RUOLO DI
(%2 COME FATTORE PREDITTIVO O PROGNOSTICO %SISTE PERTANTO LA
NECESSITË DI UNA STANDARDIZZAZIONE DEI METODI ,&$! HA APPRO
VATO IL METODO &)3( PER MISURARE LAMPLIlCAZIONE GENICA AI lNI
PROGNOSTICI IN PAZIENTI CON CANCRO DELLA MAMMELLA CON LINFONODI
ASCELLARI NEGATIVI E IL METODO )(# PER LA DETERMINAZIONE ROUTINARIA
AI lNI DELLA SCELTA DEL TRATTAMENTO NELLE PAZIENTI (%2 POSITIVE
.UMEROSI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE LA CONCORDANZA TRA VARI TEST
)(# E &)3( VA DALL A MAGGIORE QUANTO PIá ELEVATO Ò IL
LIVELLO DI IPERESPRESSIONE DELLA PROTEINA (%2 #IÛ Ò IN ACCORDO
COL FATTO CHE I TUMORI CON IPERESPRESSIONE DI (%2 HANNO GENE
RALMENTE ANCHE UNAMPLIlCAZIONE GENICA $A UN PUNTO DI VISTA
CLINICO Ò IMPORTANTE DISCRIMINARE TRA UNA POSITIVITË )(# E
ESSENDO LA RISPOSTA TERAPEUTICA AL TRASTUZUMAB DIRETTAMENTE
CORRELATA AL LIVELLO DI ESPRESSIONE DI (%2 0ERTANTO MENTRE LA
TERAPIA CON QUESTO ANTICORPO MONOCLONALE TROVA INDICAZIONE NELLE
PAZIENTI CON TUMORI &)3( O )(# Ò OPPORTUNO RI
TESTARE I CASI
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
)(# COL METODO &)3( RISERVANDO LA TERAPIA A QUELLI RISULTATI
POSITIVI CON QUESTULTIMA METODICA CHE SEMBRA ESSERE PIá APPRO
PRIATA NEL PREDIRE LA RISPOSTA AL TRASTUZUMAB
$I RECENTE L&$! HA ANCHE APPROVATO UN TEST %,)3! PER %#$(%2
(%2NEU %,)3! PER IL FOLLOW UP E IL MONITORAGGIO DI PAZIENTI
CON CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO µ TUTTAVIA ESCLUSO LUSO DI
QUESTO TEST COME INDICATORE PROGNOSTICO DI RICADUTA DELLA MALATTIA
E PER SELEZIONARE LE PAZIENTI DA SOTTOPORRE A TERAPIA BIOLOGICA
COMPRESO IL TRATTAMENTO CON TRASTUZUMAB
C (%2 COME FATTORE PROGNOSTICO 6ARI STUDI HANNO RIPORTATO CHE UNA
POSITIVITË PER (%2 Ò INDICATIVA DI PROGNOSI CATTIVA IN NUMEROSI TUMORI
QUALI QUELLI DI MAMMELLA OVAIO ENDOMETRIO POLMONE NON A PICCOLE
CELLULE PANCREAS STOMACO COLON RETTO VESCICA GHIANDOLE SALIVARI )L
TUMORE MEGLIO STUDIATO Ò TUTTAVIA IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA NEL
QUALE LAMPLIlCAZIONEIPERESPRESSIONE DI (%2 RAPPRESENTA UN EVENTO
MOLECOLARE PRECOCE NELLO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA 5NA POSITIVITË PER
(%2 SI RISCONTRA lNO AL DEI CASI DI CARCINOMA DUTTALE IN SITU
$#)3 E NEL DEI CARCINOMI INVASIVI 5SUALMENTE LO STATO
(%2 DEI CARCINOMI MAMMARI PRIMITIVI NON Ò DIVERSO DA QUELLO DELLE
METASTASI E RESTA INVARIATO NEL CORSO DEL TEMPO
.ELLE PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO . Ò GENERALMENTE ACCET
TATA LESISTENZA DI UNA DIRETTA CORRELAZIONE TRA UNO STATO (%2 E UNA
PROGNOSI CATTIVA .ELLE PAZIENTI . I RISULTATI SONO CONTRASTANTI MA
UNA VALUTAZIONE COMPLESSIVA DEGLI STUDI INDUCE A RITENERE CHE ESISTE
UNASSOCIAZIONE TRA AMPLIlCAZIONEIPERESPRESSIONE DI (%2 ED UN
AUMENTATO RISCHIO DI RICADUTA DELLA MALATTIA
5SANDO IL METODO )(# UNO STATO (%2 Ò RISULTATO SIGNIlCATIVAMENTE
CORRELATO CON VARIE ALTRE CARATTERISTICHE ISTOPATOLOGICHE SFAVOREVOLI DEL
$#)3 QUALI ALTO GRADO TIPO COMEDONICO STATO RECETTORIALE NEGATIVO
ELEVATO INDICE PROLIFERATIVO ANEUPLODIA IPERESPRESSIONE DI P E PRE
SENZA DI COMPONENTE MICRO INVASIVA ,A DETERMINAZIONE DEI (%2
PUÛ ESSERE UTILE PERTANTO PER VALUTARE IL RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE E
DI PROGRESSIONE VERSO UNA FORMA INVASIVA CONSENTENDO DI SCEGLIERE
MEGLIO IL TRATTAMENTO PIá APPROPRIATO MASTECTOMIA VS CHIRURGIA CON
SERVATIVA
D (%2 COME FATTORE PREDITTIVO DI RISPOSTA ALLA TERAPIA .UMEROSI
STUDI HANNO VALUTATO LA CORRELAZIONE TRA STATO (%2 E RISPOSTA ALLA
TERAPIA SOPRATTUTTO NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
(%2 E TERAPIA ORMONALE 3EBBENE VARI STUDI ABBIANO EVIDEN
ZIATO CHE I TUMORI MAMMARI METASTATICI CHE IPERESPRIMONO (%2
SONO RESISTENTI ALLA TERAPIA ORMONALE IN PARTICOLARE AL TAMOXIFENE
NON TUTTI GLI STUDI SONO PERVENUTI AGLI STESSI RISULTATI ) DATI IN FAVORE
DI UNA REALE CORRELAZIONE TRA STATO (%2 ED ORMONO RESISTENZA
SONO TUTTAVIA IN AUMENTO COME EVIDENZIATO DA UNA RECENTE
META ANALISI RELATIVA A STUDI DI ORMONOTERAPIA IN PAZIENTI CON
CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO E DALLA OSSERVAZIONE CHE IN TUTTI
GLI STUDI DI TERAPIA ORMONALE DI PRIMA LINEA NELLE PAZIENTI (%2
Ò STATO RIPORTATO UN TEMPO ALLA PROGRESSIONE MESI .ELLE PA
ZIENTI (%2 %2 RAPPRESENTANTI CIRCA IL DI TUTTE LE PAZIENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
(%2 LA RESISTENZA AL TAMOXIFENE Ò DI FACILE SPIEGAZIONE 0Iá
DIFlCILE INVECE Ò INTERPRETARE LA RESISTENZA AL TAMOXIFENE NELLE
PAZIENTI (%2 %2 LE QUALI POSSONO RISPONDERE AD ALTRE FORME
DI MANIPOLAZIONE ORMONALE )N UNO STUDIO RECENTE SONO STATI MESSI
A CONFRONTO IL TAMOXIFENE E IL LETROZOLO COME ORMONOTERAPIA PRI
MARIA IN PAZIENTI IN POST
MENOPAUSA CON TUMORI %2 EO 0G2
)N TERMINI DI RISPOSTE OGGETTIVE IL LETROZOLO Ò RISULTATO SUPERIORE
AL TAMOXIFENE SOPRATTUTTO NELLE PAZIENTI (%2 EO (%2
MENTRE NESSUNA DIFFERENZA Ò STATA EVIDENZIATA NEL CASO DI TUMORI
(%2
EO (%2
#IÛ POTREBBE ESSERE SPIEGATO DAL FATTO CHE
I TUMORI (%2 %2 SONO ESTROGENO
DIPENDENTI E CHE (%2
E (%2 POSSONO ATTIVARE %2 E STIMOLARE LE PROPRIETË AGONISTE
DEL TAMOXIFENE )L LETROZOLO PUÛ SUPERARE LA RESISTENZA AL TAMO
XIFENE ELIMINANDO GLI ESTROGENI E PERTANTO FAVORENDO LA FORMA
MONOMERICA DI %2 CHE Ò INCAPACE DI LEGARSI AL $.! E QUINDI
NON COSTITUISCE UN UTILE BERSAGLIO PER LATTIVITË PROTEINCHINASICA
DI (%2 E (%2 3E QUESTA IPOTESI Ò CORRETTA LASSOCIAZIONE
DI LETROZOLO E TRASTUZUMAB ENTRAMBI SINGOLARMENTE ATTIVI NELLE
PAZIENTI (%2 %2 DOVREBBE RISULTARE PIá EFlCACE DI OGNUNO
DEI DUE AGENTI USATI DA SOLI IN QUESTO SOTTOTIPO DI CARCINOMA DELLA
MAMMELLA
µ DA CONSIDERARE TUTTAVIA CHE ALLO STATO ATTUALE NON ESISTE ANCORA
EVIDENZA SUFlCIENTE A NON INTRAPRENDERE UNA TERAPIA CON TAMOXI
FENE NELLE PAZIENTI (%2
(%2 E CHEMIOTERAPIA CON ANTRACICLINE 6ARI PICCOLI STUDI
HANNO EVIDENZIATO CHE (%2 NON HA ALCUN VALORE COME FATTORE
PREDITTIVO DI RISPOSTA ALLE ANTRACICLINE !LTRI STUDI INVECE HANNO
MESSO IN EVIDENZA CHE UNO STATO (%2 SI ACCOMPAGNA AD UNA
MAGGIORE CHEMIOSENSIBILITË ALLE ANTRACICLINE IN ADIUVANTE 3ONO
STUDI CHE HANNO MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI
MA NON
FORNISCONO RISULTATI DElNITIVI PERCHÏ DISEGNATI CON ALTRI OBIETTIVI
CHE HANNO IMPLICATO IL RICORSO A TECNICHE STATISTICHE COMPLICATE
)N UN RECENTE STUDIO DI CHEMIOTERAPIA PRIMARIA DOXORUBICINA
CICLOFOSFAMIDE VS DOXORUBICINA PACLITAXEL LO STATO (%2 SI
Ò ACCOMPAGNATO AD UNA SIGNIlCATIVA MAGGIORE PERCENTUALE DI
RISPOSTE 0ERCHÏ UNIPERESPRESSIONE DI (%2 DEBBA COMPORTARE
UNA MAGGIORE SENSIBILITË ALLE ANTRACICLINE NON Ò CHIARO 5NIPOTESI
INTERESSANTE Ò CHE IL GENE (%2 SIA ALTERATO IN MODO COORDINATO
CON INCREMENTO DEL NUMERO DELLE COPIE DEL GENE PER LA 4/0/ ))
CHE Ò LA PROTEINA BERSAGLIO DELLE ANTRACICLINE IL QUALE SI TROVA
NELLO STESSO SITO CROMOSOMICO DEL GENE (%2
(%2 E CHEMIOTERAPIA NON CONTENENTE ANTRACICLINE !LCUNI
STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE LIPERESPRESSIONE DI (%2 Ò COR
RELATA A UN RIDOTTO BENElCIO DELLA TERAPIA ADIUVANTE CON #-&
%VIDENZE PRECLINICHE E QUALCHE STUDIO CLINICO SUGGERISCONO CHE
UNO STATO (%2 CONFERISCE UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI RISPOSTE
IN PAZIENTI TRATTATE CON PACLITAXEL O CON PACLITAXEL E DOXORUBICINA
#OMPLESSIVAMENTE QUESTI RISULTATI NON POSSONO ESSERE CONSIDERATI
DElNITIVI
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
) RECETTORI (%2 E (%2
A (%2 3INGOLARMENTE HA SCARSA ATTIVITË TIROSINCHINASICA NONOSTANTE
LANALOGIA CON GLI ALTRI RECETTORI DELLA FAMIGLIA A CAUSA DELLA PRESENZA
DI RESIDUI DI (IS
E !SN
CHE SOSTITUISCONO GLUTAMATO E ASPARTATO
DI ALTRE CHINASI 4UTTAVIA Ò IN GRADO DI FORMARE ETERODIMERI MOLTO ATTIVI
CON (%2 E (%2 E PROBABILMENTE CON (%2 (%2 RISULTA IPERE
SPRESSO IN TUMORI DELLA MAMMELLA DELLA CERVICE UTERINA DELLOVAIO
DEL PANCREAS DELLO STOMACO DEL COLON DELLA PROSTATA E DEL DISTRETTO
CERVICO
FACCIALE
B (%2 µ UNA PROTEINA TRANSMEMBRANARIA DI K$ ATTIVATA DA .$&
"4# E ("
%'& )L SUO RUOLO NEI TUMORI UMANI NON Ò NOTO
%PIDERMAL 'ROWTH &ACTOR ,%'& O UROGASTRONE Ò UN PEPTIDE DI AMINO
ACIDI SINTETIZZATO SOPRATTUTTO NELLE GHIANDOLE SALIVARI SOTTOMASCELLARI NELLE
GHIANDOLE DI "RUNNER DELLINTESTINO TENUE E NEL RENE ,A MOLECOLA INIZIALE
CONTIENE AMINO ACIDI E UN DOMINIO TRANS
MEMBRANARIO IDROFOBICO
%'& Ò RILASCIATO MEDIANTE CLIVAGGIO ENDOPROTEOLITICO
4RANSFORMING 'ROWTH &ACTOR D 4'&D µ UN POLIPEPTIDE CONTENENTE
AMINO ACIDI SINTETIZZATO DA VARI TIPI DI CELLULE COME MOLECOLA DI
AMINO ACIDI LEGATA ALLA MEMBRANA PRO
4'&D CHE RILASCIA LA FRAZIONE
SOLUBILE DEL FATTORE DI CRESCITA ATTRAVERSO DUE CLIVAGGI SEQUENZIALI ENDO
PROTEOLITICI )L 4'&D Ò STATO INIZIALMENTE ISOLATO DAL MEZZO DI COLTURA DI
LINEE CELLULARI TRASFORMATE ED Ò STATO DIRETTAMENTE IMPLICATO NELLA GENESI
DI TUMORI MURINI MAMMARI
" &AMIGLIA DEL 0LATELET
$ERIVED 'ROWTH &ACTOR 0$'& &ANNO PARTE DI QUESTA
FAMIGLIA PLATELET
DERIVED GROWTH FACTOR 0$'& COLONY
STIMULATING FACTOR
#3&
O MACROPHAGE COLONY
STIMULATING FACTOR -
#3& STEM CELL FACTOR
3#& O KIT LIGAND &,4 LIGAND ,E MOLECOLE DI 0$'& SONO DIMERI DI
K$ COSTITUITI DA DUE POLIPEPTIDI LEGATI DA PONTI DISOLFURO DENOMINATI ! E "
,E TRE ISOFORME ESISTENTI !! !" "" SONO TUTTE ATTIVE E AGISCONO COME
MITOGENI DELLE CELLULE DI DERIVAZIONE MESENCHIMALE
3ONO NOTI DUE DISTINTI RECETTORI DI 0$'& D E E %SSI SONO ESPRESSI SU CELLULE
DI TESSUTO CONNETTIVO MUSCOLATURA LISCIA ED ENDOTELIO VASALE MA NON SU CELLULE
EPITELIALI NORMALI 'LI EFFETTI BIOLOGICI DI 0$'& SONO NUMEROSI E COMPRENDONO
VARIE ATTIVITË CELLULARI QUALI MIGRAZIONE CONTRAZIONE PROLIFERAZIONE SINTESI
DELLA MATRICE PRODUZIONE DI CITOCHINE
0$'& Ò UN FATTORE DI COMPETENZA PER CUI LE CELLULE DA ESSO STIMOLATE HANNO
BISOGNO DELLAZIONE DI ULTERIORI FATTORI DI PROGRESSIONE PER ATTRAVERSARE IL CICLO
CELLULARE
0$'& E 0$'&2 SONO ESPRESSI IN VARI TUMORI UMANI E POSSONO STIMOLARE
LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE ENDOTELIALI NEL TESSUTO DELLOSPITE FACILITANDO LA
VASCOLARIZZAZIONE DEL TUMORE
# &AMIGLIA DELL)NSULIN
LIKE 'ROWTH &ACTOR )'& 1UESTA FAMIGLIA COMPRENDE
UN ORMONE LINSULINA E DUE FATTORI DI CRESCITA )'&
) E )'&
)) 1UESTI ULTIMI
HANNO UN RUOLO IMPORTANTE NELLA REGOLAZIONE DELLA CRESCITA E DELLA DIFFEREN
ZIAZIONE CELLULARE IN QUASI TUTTI I TESSUTI CORPOREI E SONO COSTITUITI DA SINGOLE
CATENE POLIPEPTIDICHE DI PICCOLE DIMENSIONI SINTETIZZATE COME PRO
MOLECOLE
IN MODO SIMILE ALLINSULINA
)L RECETTORE DELLINSULINA E QUELLO DELL)'&
) )'&
)2 SONO STRUTTURALMENTE
OMOLOGHI E POSSIEDONO ATTIVITË TIROSINCHINASICA )L PRIMO TUTTAVIA Ò ESPRESSO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SU CELLULE DIFFERENZIATE NON PROLIFERANTI PER ES EPATOCITI E ADIPOCITI MENTRE
IL SECONDO Ò SOPRATTUTTO ATTIVO IN CELLULE PROLIFERANTI ,)'& ))2 Ò STRUTTURAL
MENTE DIVERSO DAGLI ALTRI RECETTORI DELLA FAMIGLIA
,INSULINA SI LEGA AL PROPRIO RECETTORE E CON MINORE AFlNITË ANCHE ALL)'&
)2 )'& ) E )'& )) SI LEGANO AI PROPRI RECETTORI E DEBOLMENTE AL RECETTORE
DELLINSULINA #IÛ COMPORTA LATTIVAZIONE DI !KT 0) + -!0+ E CATENINA
ED ALTRE MOLECOLE CHE STIMOLANO LA PROLIFERAZIONE LA SOPRAVVIVENZA E LA
MIGRAZIONE DELLE CELLULE 'LI )'& SONO FATTORI DI PROGRESSIONE E QUINDI
RICHIEDONO LA PREVENTIVA AZIONE DI UNO O PIá FATTORI DI COMPETENZA QUALI 0$'&
O &'& PER CONSENTIRE ALLA CELLULA DI ENTRARE IN ' %SSI CIRCOLANO IN GRAN PARTE
LEGATI AD UNA FAMIGLIA DI ALMENO MEMBRI DI PROTEINE DENOMINATE )'&"0
)'& BINDING PROTEINS LE QUALI LIBERANO LENTAMENTE IL FATTORE DI CRESCITA PER
CONSENTIRNE IL LEGAME COL RECETTORE SPECIlCO ,A IPERESPRESSIONE DI )'& ) O
)'& )) DETERMINA LA FORMAZIONE DI TUMORI SPONTANEI NEI TOPI TRANSGENICI #EL
LULE TUMORALI CON RIDOTTA ESPRESSIONE DI )'& )2 OTTENUTA CON OLIGONUCLEOTIDI
ANTISENSO VANNO INCONTRO AD APOPTOSI ALLORCHÏ TRAPIANTATE IN RATTI
,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI UMANI ESPRIME )'& )2 E LA LORO CRESCITA DIPENDE
DA )'& ) O )'& )) AUTOCRINI O PARACRINI
)NSULINA )'& ) E )'& )) POSSONO PREVENIRE LAPOPTOSI INDOTTA DA VARI AGENTI
CHEMIOTERAPICI PER ES mUOROURACILE METHOTREXATE ETOPOSIDE CAMPTOTECINE
TAMOXIFENE ,AUMENTATA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE NON Ò IN RAPPORTO AD
UNAUMENTATA ATTIVITË PROLIFERATIVA MA AD UNA INIBIZIONE DELLAPOPTOSI )N
EFFETTI )'& )2 POSSIEDE DOMINI PER LATTIVITË ANTI APOPTOTICA DISTINTI DA QUELLI
PER LE FUNZIONI PROLIFERATIVA E TRASFORMANTE 0ER TALI MOTIVI )'& )2 PUÛ ESSERE
UN IMPORTANTE BERSAGLIO A SCOPO TERAPEUTICO 5N APPROCCIO Ò STATO COSTITUITO
DALLUSO DI )'&"0 RICOMBINANTE PER RIDURRE LATTIVAZIONE DI )'& )2 µ STATO
ANCHE RIPORTATO CHE SI PUÛ INDURRE LAPOPTOSI DELLA CELLULA MEDIANTE )'&"0
RICOMBINANTE
$ &AMIGLIA DEL &IBROBLAST 'ROWTH &ACTOR ,E PROTEINE APPARTENENTI ALLA FAMIGLIA
DEL lBROBLAST GROWTH FACTOR &'& POSSONO LEGARSI ALLEPARINA E SONO PERTANTO
ANCHE DENOMINATE HEPARIN BINDING GROWTH FACTORS ("'& !PPARTENGONO
A QUESTA FAMIGLIA &'& ACIDO A&'& &'& &'& BASICO B&'& &'&
INT &'& HST+3 &'& &'& &'& KERATINOCYTE GROWTH FACTOR
&'& ANDROGEN INDUCED GROWTH FACTOR !)'& &'& GLIA ACTIVATING
FACTOR '!& &'& .EGLI ULTIMI TEMPI SONO STATE ISOLATE ALTRE MOLECOLE PER
CUI LA FAMIGLIA DELL&'& COMPRENDE ALMENO FATTORI DI CRESCITA
B&'& E A&'& SONO COSTITUITI DA UNA SINGOLA CATENA POLIPEPTIDICA DI K$
CON UNOMOLOGIA DEL NELLA SEQUENZA AMINOACIDICA
)L RECETTORE PER &'& &'&2 SOMIGLIA AL 0$'&2 &IG MA CONTIENE
UN DOMINIO EXTRACELLULARE COSTITUITO DA MOTIVI )G SIMILI INVECE DI E
INOLTRE LINSERTO CHINASICO NEL DOMINIO INTRACELLULARE Ò PIá BREVE AMINO
ACIDI RISPETTO A QUELLO DEI MEMBRI DELLA FAMIGLIA 0$'&2
,E MOLECOLE DI &'& ESERCITANO UNATTIVITË MITOGENA SU UNA GRANDE VARIETË
DI CELLULE MESENCHIMALI EPITELIALI E NERVOSE )L PRIMO FATTORE AD ESSERE RICO
NOSCIUTO Ò STATO B&'& ISOLATO IN PREPARAZIONI DI ORMONI PER LA SUA ATTIVITË
MITOGENA SU lBROBLASTI E CONDROCITI 3UCCESSIVAMENTE Ò STATO ISOLATO A&'&
DA ESTRATTI ACIDI DI CERVELLO BOVINO %NTRAMBI I FATTORI HANNO IN VIVO UNATTIVITË
ANGIOGENETICA E SI RITIENE AGISCANO DURANTE LEMBRIOGENESI
% &AMIGLIA DEL 6ASCULAR %NDOTHELIAL 'ROWTH &ACTOR 6%'& 6EDI CAP
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
))) 6IE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI MEDIATE DA TIROSINCHINASI RECETTORIALI ,A CONO
SCENZA DEGLI EVENTI BIOCHIMICI CHE FANNO SEGUITO ALLATTIVAZIONE DELLE TIROSINCHINASI
RECETTORIALI 24+ Ò NOTEVOLMENTE AUMENTATA NEGLI ULTIMI ANNI ED HA STIMOLATO
NUMEROSE LINEE DI RICERCA MIRANTI AD INTERAGIRE A VARI LIVELLI LUNGO IL PERCORSO DELLE
VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI PER ARRESTARE LA CRESCITA NEOPLASTICA
,ATTIVAZIONE DELLE 24+ PRENDENDO COME MODELLO %'&2 CHE Ò QUELLO PIá STUDIA
TO lSIOLOGICAMENTE AVVIENE ATTRAVERSO IL LEGAME DEL LIGANDO O DEI LIGANDI NATURALI
CHE INDUCONO LA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE .ELLE CELLULE TUMORALI TUTTAVIA VI
POSSONO ESSERE VARI ALTRI MECCANISMI QUALI LIPERESPRESSIONE O LA MUTAZIONE DEL
RECETTORE CHE COMPORTANO LATTIVAZIONE COSTITUTIVA DEL RECETTORE INDIPENDENTE DAL
LIGANDO E LA PRODUZIONE AUTOCRINA DEL LIGANDO )N SEGUITO ALLA DIMERIZZAZIONE
DEL RECETTORE SI OSSERVA LATTIVAZIONE DELLATTIVITË TIROSINCHINASICA INTRINSECA DELLA
PROTEINA RECETTORIALE CON AUTOFOSFORILAZIONE DELLA TIROSINA #IÛ SI TRADUCE IN UNA
SERIE DI EVENTI BIOCHIMICI SUCCESSIVI CHE COMPORTANO LATTIVAZIONE DI NUMEROSI
SUBSTRATI INTRACELLULARI OLTRE AL LEGAME DI MOLECOLE ADATTATRICI E DI ANCORAGGIO A
SPECIlCI SITI FOSFOTIROSINICI RECETTORIALI 0ERTANTO IL RUOLO DELLA REGIONE CON ATTIVITË
CHINASICA Ò QUELLO DI MEDIARE LINTERAZIONE DEL RECETTORE CON SECONDI MESSAGGERI
UN SECONDO MESSAGGERO Ò UNA MOLECOLA CITOPLASMATICA CHE TRASFERISCE IL SEGNALE
GENERATO DALLATTIVAZIONE DEL RECETTORE ,E MOLECOLE ADATTATRICI HANNO UN RUOLO
IMPORTANTE NELLA TRASMISSIONE DEI SEGNALI SIA PERCHÏ RACCOLGONO VARIE PROTEINE IN
SEDI CELLULARI SPECIlCHE E SIA PERCHÏ ASSEMBLANO IN CIRCUITI PARTICOLARI LE PROTEINE
COINVOLTE IN UNA CASCATA DI EVENTI
,E PROTEINE ADATTATRICI ADAPTOR PROTEINS ATTRAVERSO INTERAZIONI PROTEINA PRO
TEINA STABILISCONO UN LEGAME TRA LE MOLECOLE CHE FANNO PARTE DI UNA CASCATA E LE
24+ 0ER ESEMPIO LA PROTEINA 'RB Ò IMPORTANTE NELLATTIVAZIONE DI 2AS VEDI
CAP 1UESTE PROTEINE IN GENERE POSSIEDONO VARI DOMINI CHE CONSENTONO LE
INTERAZIONI PROTEINA PROTEINA #OSÖ NEL CASO DI 'RB CHE CONTIENE SIA LE SEQUEN
ZE 3( CHE QUELLE 3( LA PROTEINA ADATTATRICE PUÛ INTERAGIRE CON UNA PROTEINA
CITOPLASMATICA ATTRAVERSO IL DOMINIO 3( PER PORTARLA AD UNA 24+ ATTIVATA CON
LA QUALE INTERAGISCE COL DOMINIO 3( CHE RICONOSCE I RESIDUI TIROSINICI FOSFORI
LATI
5NALTRA PROTEINA ADATTATRICE DOCKING PROTEIN Ò MUNITA DI SITI DI LEGAME MULTIPLI
AI QUALI POSSONO AGGANCIARSI VARIE MOLECOLE EFFETTRICI AMPLIANDO COSÖ LA RISPOSTA
INIZIATA DALLATTIVAZIONE DI UNA 24+ 0ER ESEMPIO LA PROTEINA )23 CHE Ò UN
SUBSTRATO DEL RECETTORE PER LINSULINA )2 HA SITI TIROSINICI CHE POSSONO ESSERE
FOSFORILATI OLTRE AD UN DOMINIO 0( COL QUALE SI LEGA ALLA MEMBRANA E UN DOMINIO
04" PHOSPHOTYROSINE BINDING COL QUALE SI LEGA AD UNA FOSFOTIROSINA DI )2
!LTRE PROTEINE IMPORTANTI NELLA TRASMISSIONE DEI SEGNALI SONO LE COSIDDETTE SCAFFOL
DING PROTEINS CHE CONSENTONO LA FORMAZIONE DI COMPLESSI MULTIENZIMATICI COINVOLTI
IN UN DETERMINATO PATHWAY ,IMPORTANZA RISIEDE NEL FATTO CHE TRATTANDOSI DI
REAZIONI MOLTO RAPIDE Ò NECESSARIO CHE TUTTI GLI ELEMENTI COINVOLTI NELLA REAZIONE
SIANO TRA DI LORO VICINI )NOLTRE VARI ENZIMI DI UNA CASCATA DI SEGNALI POSSONO
ESSERE CONDIVISI ANCHE SE I SUBSTRATI SONO DIVERSI 0ERTANTO LE SCAFFOLDING PROTEINS
ASSICURANO IL CORRETTO PERCORSO DEL SEGNALE EVITANDO UN CROSS TALK INAPPROPRIATO
TRA I VARI PATHWAYS
! 3EGNALI ATTRAVERSO LIPIDI 3EBBENE I LIPIDI SIANO IN GENERE CONSIDERATI
COMPOSTI INERTI SONO DI FATTO POTENTI MEDIATORI DI SEGNALI ALLINTERNO DELLA
CELLULA 'LI ENZIMI PIá IMPORTANTI COINVOLTI NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI SONO
LA FOSFOLIPASI #J E LA FOSFATIDILINOSITOLO CHINASI &IG
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 6IE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI ATTIVATE DA %'&2
&OSFOLIPASI #J ,A FOSFOLIPASI #J 0,#J UN ENZIMA IN GRADO DI CLIVARE
I LIPIDI IN SEGUITO ALLATTIVAZIONE DA PARTE DI UN FATTORE DI CRESCITA DË
ORIGINE A DUE SECONDI MESSAGGERI INOSITOLTRIFOSFATO )0 E DIACILGLICEROLO
$!' I QUALI DETERMINANO LA MOBILIZZAZIONE DEI DEPOSITI DI CALCIO NEL
RETICOLO ENDOPLASMATICO E LATTIVAZIONE DELLA PROTEINCHINASI # 0+#
RISPETTIVAMENTE 1UESTULTIMA UNA VOLTA ATTIVATA SI LOCALIZZA A LIVELLO
DELLA MEMBRANA ,E CONSEGUENZE DELLATTIVAZIONE DI 0+# CHE Ò UNA SE
RIN TREONINCHINASI SONO NUMEROSE ED UNA DELLE PIá IMPORTANTI CONSISTE
NELLATTIVAZIONE DI UN COMPLESSO CHINASICO IMPLICATO NELLA REGOLAZIONE
DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE DELLA FAMIGLIA .&K" 1UESTE PROTEINE SONO
COSTITUITE DA UN COMPLESSO INIZIALE FORMATO DA UN COMPONENTE DI K$
.&K" ED UN COMPONENTE DI K$ 2EL! ) MAMMIFERI CONTENGONO
ANCHE ALTRI COMPONENTI 2EL" C REL E .&K" ) MEMBRI DELLA FAMIGLIA
.&K" REGOLANO LESPRESSIONE DI VARI GENI GENI DI CITOCHINE GENI COINVOLTI
NEL CONTROLLO DELLA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE GENI CHE PROTEGGONO
LA CELLULA DALLAPOPTOSI PER ES INATTIVAZIONE DELLA PROTEINA PROAPOPTOTICA
"!$ E GENI COINVOLTI NEI PROCESSI DI ADESIONE E MIGRAZIONE CELLULARE %SSI
INOLTRE SONO FREQUENTEMENTE AMPLIlCATI NEI TUMORI E LE CELLULE TRASFORMATE
SPESSO CONTENGONO COMPLESSI TRASCRIZIONALI .&K" ATTIVATI
&OSFATIDILINOSITOLO CHINASI 0)+ 1UESTA CHINASI LIPIDICA Ò COSTI
TUITA DA UN DOMINIO DI K$ P CONTENENTE DUE GRUPPI 3( E DA UN
DOMINIO DI K$ P CON FUNZIONE CATALITICA ,ATTIVAZIONE DI 0)+
AVVIENE DOPO LEGAME CON I RESIDUI TIROSINICI FOSFORILATI DI 24+ QUALI
%'&2 0$'&2 E B&'&2 $OPO ESSERSI LEGATO ALLA MEMBRANA DOVE SI
TROVANO VARI LIPIDI PER ES 0)0 FOSFATIDILINOSITOLO FOSFATIDILCOLINA DAI
QUALI SI POSSONO FORMARE SECONDI MESSAGGERI LENZIMA CATALIZZA LA PRO
)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,
DUZIONE DI FOSFATIDILINOSITOLO TRIFOSFATO 0)0 DAL PRECURSORE DIFOSFATO
0)0 MEDIANTE TRASFERIMENTO DEL GRUPPO FOSFATO J DELL!40 0)0 ATTIVA LA
PROTEINCHINASI " 0+" O !KT UN ENZIMA CHE FAVORISCE LA SOPRAVVIVENZA
DELLA CELLULA FOSFORILANDO "!$ UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA PROAPOPTOTICA
"CL
!LLORCHÏ "!$ NON Ò FOSFORILATO FORMA UN ETERODIMERO CON "CL
8,
UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA ANTI
APOPTOTICA "CL )N SEGUITO A FOSFORILAZIONE
"!$ AUMENTA LA SUA AFlNITË CON LA PROTEINA CITOSOLICA
LIBERANDO
"CL
8, CHE PERTANTO PUÛ PROTEGGERE LA CELLULA DALLAPOPTOSI !KT FOSFO
RILA ANCHE &+(2 &ORK
HEAD
RELATED TRANSCRIPTION FACTOR INDUCENDO UN
SITO DI LEGAME PER
CHE TRATTIENE &+(2 NEL CITOPLASMA ED INIBISCE
I SUOI GENI BERSAGLIO E QUINDI LA FORMAZIONE DI PROTEINE PROAPOPTOTICHE
QUALI ")- E &AS LIGAND 6I Ò ANCHE EVIDENZA CHE !KT ESERCITA UN EFFETTO
POSITIVO SULLA PROLIFERAZIONE CELLULARE INIBENDO LA FOSFORILAZIONE DELLA PRO
TEINA '3+
CHE DI NORMA INDUCE LA DEGRADAZIONE DELLA CICLINA $ ,O
STESSO EFFETTO SI OTTIENE INOLTRE MEDIANTE ATTIVAZIONE DI M4/2 0ERTANTO
LE FUNZIONI DELLA CHINASI 0) SONO MOLTEPLICI E SI TRADUCONO IN UN EFFETTO
ANTI
APOPTOTICO CHE FAVORISCE LA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA INDUCENDOLA
ANCHE A PROLIFERARE
)L PATHWAY 0)+!KT Ò IMPLICATO NELLO SVILUPPO DI TUMORI )L GENE ONCO
SOPPRESSORE 04%. Ò INATTIVATO DA MUTAZIONI IN VARIE NEOPLASIE ,A PROTEINA
04%. UNA FOSFATASI DI AMINO ACIDI Ò IN GRADO DI DEFOSFORILARE 0)0 E
QUINDI CONTRASTA LATTIVITË DI 0)+ LA CUI AZIONE Ò PROPRIO QUELLA DI GENERARE
0)0 ,E MUTAZIONI DI 04%. RISCONTRATE NEI TUMORI UMANI ABOLISCONO LA
SUA ATTIVITË DI FOSFATASI LIPIDICA DETERMINANO QUINDI LATTIVAZIONE COSTITUTIVA
DI 0)+!KT E ASSUMONO POTERE ONCOGENO STIMOLANDO LA SOPRAVVIVENZA
DELLA CELLULA E LA SUA PROGRESSIONE NEL CICLO CELLULARE
,A PROTEINA 2AC CONTROLLA LA SINTESI DI 0)0 0ERTANTO ESSA Ò ATTIVATA DA 0)+
CONSIDERATO CHE QUESTO ENZIMA RIDUCE I LIVELLI DI 0)0 TRASFORMANDOLO IN 0)0
,ATTIVAZIONE DI 2AC Ò STATA CHIAMATA IN CAUSA NELLA DIFFUSIONE DEI TUMORI
POICHÏ COMPORTA UNALTERAZIONE DELLA STRUTTURA DELLACTINA UN INCREMENTO
DELLA MOBILITË CELLULARE E DELLINVASIONE DEI TESSUTI 2AC PUÛ ESSERE ANCHE
ATTIVATA DA 2AS CONSIDERATO CHE QUESTA PROTEINA PUÛ LEGARSI A 0)+
" 4RASMISSIONE DEI SEGNALI ATTRAVERSO 2!3 .UMEROSE PROTEINE SONO IN
GRADO DI LEGARSI A 2AS QUALI 2AF -%++ 0)+ ECC ,A VIA DI TRASDUZIONE
DEI SEGNALI PIá STUDIATA Ò QUELLA RELATIVA ALLATTIVAZIONE DI 2AF &IG UNA
SERIN
TREONINCHINASI DI CUI ESISTONO TRE ISOFORME ! " # O 2AF
CHE Ò LA
PIá RAPPRESENTATA NEI TESSUTI 5NA VOLTA ATTIVATA 2AF PUÛ FOSFORILARE -%+
NOTA ANCHE COME -++ -!0 +INASE +INASE DI CUI ESISTONO VARIE ISOFORME
-%+ A SUA VOLTA ATTIVA LA -!0 CHINASI DETTA ANCHE %2+ DI CUI ESISTONO
DUE ISOFORME %2+ E %2+ ,E --+ POSSONO ESSERE ATTIVATE ANCHE DA
UNA SERIE DI PROTEINCHINASI DENOMINATE -%++ #OMPLESSIVAMENTE DOPO IL
SEGNALE INIZIALE SI OSSERVA LATTIVAZIONE DI UNA CHINASI CHE HA LA CAPACITË DI
ATTIVARE ALTRE CHINASI DELLA STESSA FAMIGLIA LE -!0+ CHINASI O --+ CHE A
LORO VOLTA ATTIVANO LE CHINASI %2+ *.+ E P 1UESTE ULTIME PERVENUTE NEL
NUCLEO FOSFORILANO FATTORI DI TRASCRIZIONE REGOLANDO PERTANTO LESPRESSIONE
DEI GENI
4UTTE LE CHINASI COINVOLTE NELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI DESCRITTE SONO
RAGGRUPPATE COL TERMINE MITOGEN
ACTIVATED PROTEIN KINASES -!0+ E LA VIA
DI TRASMISSIONE DEI SEGNALI Ò DETTA -!0+ PATHWAY VEDI CAP
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA
"AlCO ! !ARONSON 3! 'ROWTH FACTORS AND SIGNAL TRANSDUCTION IN CANCER )N +UFE $7 0OLLOCK 2%
7EICHSELBAUM 22 "AST 2# 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI ))) % EDS #ANCER -EDICINE ED (AM
ILTON "# "ECKER PP
%PSTEIN 2* (UMAN -OLECULAR "IOLOGY !N )NTRODUCTION TO THE -OLECULAR "ASIS OF (EALTH AND $ISEASE
#AMBRIDGE #AMBRIDGE 5NIVERSITY 0RESS
(ASSAN !" -ACAULAY 6- 4HE INSULIN LIKE GROWTH FACTOR SYSTEM AS A THERAPEUTIC TARGET IN COLORECTAL
CANCER !NN /NCOL
)HLE *. )NTRACELLULAR SIGNALLING )N !BELOFF -$ !RMITAGE */ .IEDERHUBER *% +ASTAN -" -C+ENNA
7' EDS #LINICAL /NCOLOGY ED 0HILADELPHIA %LSEVIER #HURCHILL ,IVINGSTONE PP
-ENDELSOHN * "ASELGA * 3TATUS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS IN THE BIOLOGY AND TREAT
MENT OF CANCER * #LIN /NCOL
6INANCO ) 3AWYERS #, 4HE PHOSPHATIDYLINOSITOL +INASE !KT PATHWAY IN HUMAN CANCER .AT 2EV
#ANCER
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(
È ,i}>âiÊ`iÊVVÊViÕ>Ài
6>iÀ>Ê >ÃVÕ]ÊÌÊÀ`>
5NO DEI MECCANISMI ATTRAVERSO CUI PIá DI FREQUENTE GLI ONCOGENI E I GENI ONCO
SOPPRESSORI
CONTRIBUISCONO ALLO SVILUPPO DEL CANCRO Ò LA DEREGOLAZIONE DEL NORMALE CICLO CELLULARE )L
CICLO CELLULARE DEGLI EUCARIOTI Ò DIVISO IN QUATTRO FASI DISTINTE &IG $OPO LA DIVISIONE
CELLULARE LE CELLULE lGLIE VANNO INCONTRO ALLA FASE ' DURANTE LA QUALE LE LORO DIMENSIONI
AUMENTANO ,A SINTESI DEL $.! E DEGLI ISTONI SI VERIlCA DURANTE LA FASE 3 )N CORSO DI '
LA CELLULA SI PREPARA NUOVAMENTE ALLA MITOSI FASE - AUMENTANDO ULTERIORMENTE IL SUO
VOLUME .ON TUTTE LE CELLULE DELLORGANISMO SONO PERÛ IN DIVISIONE ATTIVA IN ALCUNI CASI
SONO TEMPORANEAMENTE ARRESTATE IN UNO STATO DI QUIESCENZA CHIAMATO ' 3OTTO LAZIONE
DI SPECIlCI MITOGENI QUESTE CELLULE POSSONO RIENTRARE NEL CICLO IN '
2EGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE
) 2EGOLATORI POSITIVI $UE SONO LE FAMIGLIE DI PROTEINE CHE SI UNISCONO IN UN UNICO
COMPLESSO REGOLANDO IN SENSO POSITIVO IL CICLO CELLULARE LE CICLINE E LE CHINASI
CICLINA
DIPENDENTI CDK 4ABELLA ,E CICLINE SI LEGANO SPECIlCAMENTE ALLA
LORO CDK E NE PROMUOVONO L ATTIVITË CHINASICA )N REALTË QUESTO TIPO DI INTERAZIONE
PUÛ ESSERE CONSIDERATA hPROMISCUAv POICHÏ OGNI CDK PUÛ INTERAGIRE CON DIVERSE
CICLINE E VICEVERSA ) COMPLESSI CICLINACDK ATTIVATI PROMUOVONO IL PASSAGGIO
&IG 2APPRESENTAZIONE DELLE VARIE
FASI DEL CICLO CELLULARE E INTERAZIONE DELLE
CICLINE CON I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DEL RE
TINOBLASTOMA P2B P2BP P
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 2EGOLATORI POSITIVI DEL CICLO CELLULARE LE CICLINE E LE CHINASI CICLINA DIPENDENTI CDK
#ICLINA CDK &ASE DEL 0OTENZIALI NEOPLASIE
ASSOCIATA CICLO
$ CDK '
,INFOMA MAMMELLA ESOFAGO POLMONI PARATIROIDI RENE LARINGE
OVAIO
4ESTICOLO LEUCEMIA LINFATICA CRONICA COLON
2ETINOBLASTOMA LEUCEMIA LINFATICA ACUTA LINFOMA
% CDK ' INIZIO 3 -AMMELLA OVAIO STOMACO LEUCEMIA PROLINFOCITICA RENE COLON
PROSTATA
! CDC CDK 3 ' &EGATO LINFOMA NON (ODGKIN RENE PANCREAS PROSTATA COLON
SARCOMA
" CDC ' - #ARCINOMA SQUAMOSO DEL CAVO ORALE
CDC CELL DIVISION CYCLE
DELLA CELLULA ATTRAVERSO LE DIVERSE FASI DEL CICLO CELLULARE LE FASI PREPARATORIE
' E ' LA SINTESI DEL $.! 3 E LA MITOSI - ,E CDK SONO COSTITUTIVAMENTE
ESPRESSE DURANTE LE VARIE FASI DEL CICLO CELLULARE A DIFFERENZA DELLE CICLINE LA CUI
ESPRESSIONE OSCILLA 1UESTA VARIABILITË NEI LIVELLI DELLE CICLINE Ò PRINCIPALMENTE
REGOLATA A LIVELLO TRASCRIZIONALE MA COINVOLGE ANCHE ALTRI MECCANISMI COME QUELLO
DI DEGRADAZIONE PROTEOSOMICA
&INO AD OGGI SONO STATE IDENTIlCATE ALLINCIRCA UNA DOZZINA DI CICLINE NELLE CELLULE
DI MAMMIFERO ,E PRIME DESCRITTE FURONO LE CICLINE " E " ISOLATE DA INVERTEBRATI
MARINI INIZIALMENTE E DA UOVA DI 8ENOPUS LAEVIS SUCCESSIVAMENTE ,E CICLINE
" REGOLANO IL PASSAGGIO DELLA CELLULA IN FASE - LA CICLINA ! IL PASSAGGIO DALLA
FASE 3 ALLA ' ,E CICLINE CHE REGOLANO IL PASSAGGIO DALLA FASE ' ALLA 3 SONO LA
CICLINA $ $ E $ E LE CICLINE % & ' ,E CICLINE $ HANNO LA PARTICOLARITË DI
ESSERE MODULATE DA FATTORI DI CRESCITA ESOGENI AD ESEMPIO LA LORO ESPRESSIONE Ò
INDOTTA DAL COLONY
STIMULATING FACTOR #3&
E DIMINUITA DAL TRANSFORMING GROWTH
FACTOR 4'&
ª ,ATTIVITË DELLA CICLINA % SI SOVRAPPONE A QUELLA DELLA CICLINA $
ESTENDENDOSI PERÛ lNO ALLA FASE 3 SUGGERENDO COSÖ CHE LA SUA FUNZIONE NON SIA
ESCLUSIVAMENTE QUELLA DI SPINGERE LA CELLULA ALLA DIVISIONE MA ANCHE QUELLA DI
GUIDARLA DURANTE TALE PROCESSO
,E CDK lNORA IDENTIlCATE SONO DIECI LE CDK
SONO IN GRADO DI INTERAGIRE CON LE
CICLINE SOPRA ELENCATE CDK 0)4!,2% SI LEGA ALLA CICLINA 4 MENTRE IL REGOLATORE
POSITIVO DI CDK0)33!,2% NON Ò STATO ANCORA IDENTIlCATO ,E CHINASI CDK
E CDK NON SEMBRANO ATTUALMENTE IMPLICATE NELLA CANCEROGENESI MA SOLO NEL
PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE
)) 2EGOLATORI NEGATIVI 0ER MANTENERE LA PROPRIA OMEOSTASI LE CELLULE DEVONO POS
SEDERE MECCANISMI DI REGOLAZIONE NEGATIVA IN MODO DA CONTROLLARE LA CRESCITA
E LA PROLIFERAZIONE CELLULARE .EGLI ULTIMI ANNI SONO STATE IDENTIlCATE UNA SERIE
DI PROTEINE CODIlCATE DA GENI ONCO
SOPPRESSORI IN GRADO DI INIBIRE LE CHINASI
CICLINA
DIPENDENTI O I COMPLESSI CICLINA
CDK 4ABELLA 'LI INIBITORI SONO
FONDAMENTALMENTE DIVISI IN DUE CATEGORIE PRINCIPALI
).+! ).+" ).+# ).+$
! &AMIGLIA ).+ #OMPRENDE P P P E P CHE SI
LEGANO E INIBISCONO LE CDK E IMPEDENDO IN TAL MODO LINTERAZIONE CON
).+!
LA CICLINA $ P Ò UN INIBITORE DELLATTIVITË DEL COMPLESSO CICLINA
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(
$
CDK )L GENE CHE LO CODIlCA CHIAMATO -43 MULTIPLE TUMOR SUPPRES
SOR Ò MUTATO IN DIVERSI TUMORI PRIMARI E LINEE CELLULARI P P E P
SONO TRE PROTEINE CHE HANNO STRETTA OMOLOGIA CON P E LA STESSA CAPACITË DI
BLOCCARE I COMPLESSI CICLINA $
CDK O CDK MA SOLO LESPRESSIONE DI P Ò
FREQUENTEMENTE PERSA NEI TUMORI UMANI )L GENE -43 Ò ADIACENTE A -43
E CODIlCA P).+" ,ESPRESSIONE DI P COME QUELLA DI P Ò MODULATA DA
4'&ª CHE INDUCE IN MODO DIRETTO LESPRESSIONE DI P SPIAZZANDO P DAL
COMPLESSO CICLINA $
CDK RENDENDOLA IN TAL MODO LIBERA PER IL LEGAME COL
COMPLESSO CICLINA %
CDK 4UTTI QUESTI INIBITORI HANNO PERTANTO LA CAPACITË DI
BLOCCARE LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE ATTRAVERSO LA FASE ' IMPEDENDO LA
FOSFORILAZIONE DELLA PROTEINA DEL 2ETINOBLASTOMA P2B E QUINDI IL RILASCIO DEI
FATTORI DI TRASCRIZIONE ASSOCIATI A P2B NECESSARI PER INIZIARE LA REPLICAZIONE DEL
$.! P).+" Ò INDOTTA NELLE CELLULE EPITELIALI UMANE DA 4'&ª ED Ò ESPRESSA
UBIQUITARIAMENTE P).+#E P).+$ SONO ANCHESSI ESPRESSI IN DIVERSE LINEE
CELLULARI E IN TESSUTI MURINI NORMALI E NECESSITANO DELLA PRESENZA DI P2B
FUNZIONALMENTE ATTIVA PER POTER ARRESTARE IL CICLO CELLULARE .ONOSTANTE POSSIE
DANO PROPRIETË BIOCHIMICHE SIMILI I MEMBRI DELLA FAMIGLIA ).+ RISPONDONO
CIASCUNO IN MANIERA DIFFERENTE AI SEGNALI ANTIPROLIFERATIVI DIMOSTRANDO UNA
ESPRESSIONE SPECIlCA IN BASE AL TIPO CELLULARE E ALLO STADIO DI DIFFERENZIAZIONE
) GENI ).+! E ).+" SI TROVANO SULLA REGIONE CROMOSOMICA P UNAREA
FREQUENTEMENTE AFFETTA DA MUTAZIONI $ELEZIONI E MUTAZIONI DI ).+! SI
VERIlCANO IN DIVERSI TUMORI UMANI $ELEZIONI E IPERMETILAZIONE DI ).+! E
).+" SONO ALLA BASE DELLO SVILUPPO DI ALCUNI TUMORI
) LOCI DI ).+# E ).+$ MAPPANO SUL CROMOSOMA P E IL P E NON
CI SONO TUTTORA EVIDENZE CERTE CHE IL PRODOTTO DI QUESTI GENI AGISCA COME
SOPPRESSORE TUMORALE
" &AMIGLIA #IP+IP )NCLUDE PWAm PKIP E PKIP 4UTTE E TRE QUESTE PROTEINE
SONO IN GRADO DI INIBIRE UN VASTO NUMERO DI CDK LEGANDOSI AI COMPLESSI CICLINA
CDK E SE SOVRAESPRESSE IN CELLULE TRANSFETTATE SONO IN GRADO DI DETERMINARE
LARRESTO DELLA CELLULA IN FASE ' )N PARTICOLARE PWAm SI LEGA A DIVERSE CDK
BLOCCANDO LATTIVAZIONE DEI COMPLESSI CICLINA
CDK IMPEDENDO PERTANTO LA
FOSFORILAZIONE DEI LORO SUBSTRATI TRA I QUALI I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DEL RETINO
BLASTOMA 2B ,A PERDITA DELLESPRESSIONE DI P IN DIVERSI SISTEMI CELLULARI
PER ES lBROBLASTI Ò ACCOMPAGNATA DALLA PERDITA DI P A DIMOSTRAZIONE
DEL FATTO CHE QUESTO INIBITORE Ò REGOLATO DA P P PUÛ ESSERE PERTANTO
CONSIDERATO IL MEDIATORE CENTRALE DELLARRESTO DEL CICLO CELLULARE INDOTTO DA
P IN FASE ' E DEL LEGAME TRA LATTIVITË SOPPRESSORIA DI P E QUELLA DI P2B
)N REALTË P PUÛ ANCHE ESSERE INDOTTO IN MANIERA P
INDIPENDENTE IN UNA
GRANDE VARIETË DI CONDIZIONI COME IN CELLULE POST
MITOTICHE DIFFERENZIATE
IN MODO TERMINALE O SENESCENTI
PWAF ,IPERESPRESSIONE DI P CONDUCE ALLARRESTO DELLA CRESCITA NELLA
FASE ' E ' DEL CICLO CELLULARE ED Ò ACCOMPAGNATA DALLESPRESSIONE DI
MARCATORI DELLA SENESCENZA IN MOLTE CELLULE )N MODO SIMILE GLI AUMENTI
DELLESPRESSIONE DI P SONO ASSOCIATI CON CONDIZIONI DI ARRESTO DELLA
PROLIFERAZIONE COME LINIBIZIONE DELLA CRESCITA CELLULARE INDOTTA DAL 4'&E
4UTTAVIA STUDI RECENTI HANNO STABILITO CHE Ò IL RAPPORTO STECHIOMETRICO TRA
P E LE CHINASI A DElNIRE IL RUOLO DI P 1UANDO QUESTO RAPPORTO Ò BASSO
P FACILITA LASSEMBLAGGIO DEI COMPLESSI CHINASICI DETERMINANDO LA LORO
ATTIVAZIONE 1UANDO INVECE IL RAPPORTO Ò ALTO P AGISCE DA INIBITORE DELLE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHINASI E BLOCCA LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE 0ER CONTRO LASSO
CIAZIONE DI P CON LE CHINASI DETERMINA SEMPRE UNA RIDUZIONE DELLA LORO
ATTIVITË E QUINDI DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE A PRESCINDERE DAL RAPPORTO
STECHIOMETRICO .ONOSTANTE P NON SIA UN FATTORE DI TRASCRIZIONE VERO
E PROPRIO ALCUNE SUE FUNZIONI POSSONO ESSERE DOVUTE AD EFFETTI INDIRETTI
SULLESPRESSIONE GENICA !D ESEMPIO LINIBIZIONE DELLE CDK DA PARTE DI
P DETERMINA LA DEFOSFORILAZIONE DI P2B E LINIBIZIONE DEGLI %& FATTORI
DI TRASCRIZIONE CHE REGOLANO MOLTI GENI COINVOLTI NELLA REPLICAZIONE DEL
$.! E NELLA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE P INTERAGISCE ANCHE CON
UNA SERIE DI ALTRE PROTEINE CHE HANNO UN POTENZIALE EFFETTO SULLESPRESSIO
NE GENICA COME C
JUN !3+
APOPTOSIS SIGNAL
REGULATING KINASE E
'!$$ ,ARRESTO DEL CICLO CELLULARE CAUSATO DALLESPRESSIONE DI P
NON INDUCE APOPTOSI E DALTRONDE LAPOPTOSI P
DIPENDENTE NON RICHIEDE
LARRESTO DELLA CELLULA IN ' INDOTTA DA P
PKIP .ONOSTANTE LATTIVAZIONE DI P POSSA ESSERE CONSIDERATA RISPOSTA
DELLA CELLULA MEDIATA DA P AL DANNO AL $.! E ALLO STRESS OSSIDATIVO
ALTRI INIBITORI DEL CICLO COME PKIP SONO INDOTTI DA FATTORI DIVERSI COME
IL 4'&E P SEMBRA INOLTRE RIVESTIRE UN RUOLO IMPORTANTE NELLA CRESCITA
CELLULARE E NELLA DIFFERENZIAZIONE PERCHÏ LA SUA IPERESPRESSIONE INDUCE IL
DIFFERENZIAMENTO IN DIVERSE LINEE CELLULARI PKIP FU INIZIALMENTE IDENTIl
CATO COME UN INIBITORE DEL COMPLESSO CICLINA %
#$+ ,IPERESPRESSIONE
DI P IN CELLULE IN CULTURA ARRESTA IL CICLO CELLULARE )N GENERALE LESPRES
SIONE DI P Ò MAGGIORE IN CELLULE QUIESCENTI E DIMINUISCE MAN MANO
CHE LE CELLULE RIENTRANO NEL CICLO CELLULARE -OLTI SEGNALI ANTIPROLIFERATIVI
COME LINIBIZIONE DA CONTATTO E LAZIONE DI AGENTI COME L!-0 CICLICO
E LA RAPAMICINA DETERMINANO UN INCREMENTO DEI LIVELLI DI P )L RUOLO
CHIAVE DI P NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE Ò DIMOSTRATO DAL SUO
TOPO KNOCKOUT P
CHE Ò AFFETTO DA GIGANTISMO STERILITË E AUMENTATA
TUMORIGENESI $IVERSI MECCANISMI POST
TRASCRIZIONALI REGOLANO I LIVELLI
DI P CHE PUÛ ESSERE DEGRADATA DAL SISTEMA UBIQUITINA PROTEASOMA O
ATTRAVERSO UN CONTROLLO TRASLAZIONALE !UMENTATI LIVELLI DI P SI RITROVANO
IN CELLULE QUIESCENTI ' E CIÛ PUÛ ESSERE IL RISULTATO DI UNAUMENTATA
ASSOCIAZIONE TRA LM2.! DI P ED I POLIRIBOSOMI ,A FOSFORILAZIONE DI
P DA PARTE DEL COMPLESSO CICLINA %
CDK PORTA ALLA SUA DEGRADAZIONE
)L RELATIVO CONTRIBUTO DI CIASCUNO DI QUESTI FENOMENI NEL REGOLARE P
lSIOLOGICAMENTE RIMANE SCONOSCIUTO ,A FUNZIONE E LESPRESSIONE DI P
POSSONO ANCHE ESSERE INmUENZATE DA VARI ONCOGENI ,A IPERESPRESSIONE DI
C
MYC Ò IN GRADO DI CONTRASTARE LARRESTO DEL CICLO CELLULARE INDOTTO DA P
!NCHE 2AS DA SOLO O INSIEME A C
MYC Ò IN GRADO DI DIMINUIRE I LIVELLI DI
P !NCHE LA PROTEINA DELLADENOVIRUS %! PUÛ INATTIVARE P 4UTTAVIA
IL MECCANISMO PIá DI RECENTE PROPOSTO SULLA REGOLAZIONE DI P RIGUARDA
LA SUA COMPARTIMENTALIZZAZIONE SUBCELLULARE P INTERAGISCE CON I SUOI
BERSAGLI ALLINTERNO DEL NUCLEO E LA SUA DISLOCAZIONE NEL CITOPLASMA PO
TREBBE INATTIVARLO ALLONTANANDOLO DA BERSAGLI CELLULARI DI MAGGIOR RILIEVO
! CONFERMA DI CIÛ LA DISLOCAZIONE CITOPLASMATICA DI P Ò STATA RIPORTATA
IN TUMORI E LINEE CELLULARI UMANE
PKIP ,A PROTEINA PKIP PUÛ INIBIRE LATTIVITË CHINASICA DEI COMPLESSI
CICLINA $
CDK $
CDK %
CDK %
CDK E !
CDK IN VITRO E QUANDO
TRANSFETTATA NELLA LINEA DI OSTEOSARCOMA 3A/3 DIFETTIVA PER P E P2B
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(
PROVOCA LARRESTO NELLA FASE ' DEL CICLO 2ISPETTO ALLESPRESSIONE DEGLI
ALTRI MEMBRI DELLA FAMIGLIA QUELLA DI P Ò TESSUTO SPECIlCA µ INFATTI
ALTAMENTE ESPRESSA DURANTE LO SVILUPPO EMBRIONALE MURINO SPECIALMENTE
IN TESSUTI CHE NON PROLIFERANO ATTIVAMENTE P Ò LOCALIZZATA IN UNA RE
GIONE CROMOSOMICA P CHE Ò SOGGETTA FREQUENTEMENTE A DELEZIONI
O RIARRANGIAMENTI IN MOLTI TIPI DI TUMORE COME IL TUMORE DI 7ILMS 0ER
TALE MOTIVO P VIENE CONSIDERATO UN POTENZIALE GENE ONCOSOPPRESSORE
,ESPRESSIONE DELLE CICLINE E DEGLI INIBITORI DELLE CHINASI CICLINA
DIPENDENTI
#+) Ò REGOLATA A VARI LIVELLI ,A DEGRADAZIONE DI ALCUNE CICLINE E #+)
COME PKIP PWAF PKIP E P).+$ AVVIENE PER MEZZO DEL SISTEMA
UBIQUITINA
PROTEASOMA CHE RAPPRESENTA PERTANTO UN NUOVO MECCANISMO
ATTRAVERSO IL QUALE LA CELLULA REGOLA I SEGNALI MITOGENI E ANTIMITOGENI
))) ,A FAMIGLIA DEL RETINOBLASTOMA ) TRE MEMBRI DELLA FAMIGLIA DEL RETINOBLASTOMA
P2B P2BP E P RAPPRESENTANO UNO DEI PIá COMUNI BERSAGLI DELLAZIONE
DEI COMPLESSI CICLINACDK 4UTTI E TRE I MEMBRI SONO FOSFOPROTEINE NUCLEARI CHE
REGOLANO LA PROGRESSIONE DURANTE LA FASE ' DEL CICLO CELLULARE E SONO IMPLICATE IN
VARI PROCESSI DI DIFFERENZIAZIONE OLTRE A COSTITUIRE UN BERSAGLIO CRITICO PER LATTIVITË
TRASFORMANTE DEI VIRUS A $.! ,ATTIVITË DI CIASCUNA DI QUESTE TRE PROTEINE CHE
Ò REGOLATA DALLA FOSFORILAZIONE CONSISTE ESSENZIALMENTE NELLARRESTARE SPECIl
CAMENTE LA CRESCITA DI ALCUNE LINEE CELLULARI ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLATTIVITË
DI DIFFERENTI FATTORI DI TRASCRIZIONE %& LA CUI ESPRESSIONE Ò NECESSARIA PER LA
PROGRESSIONE DEL CICLO IN FASE 3
! P2B .ELLA SUA FORMA IPOFOSFORILATA Ò IL PRINCIPALE RESPONSABILE DEL CONTROLLO
DEL PASSAGGIO RESTRICTION POINT DALLA FASE ' ALLA FASE 3 DEL CICLO CELLULARE
ED Ò IL PROTOTIPO DEL SOPPRESSORE TUMORALE ,A SUA PROTEINA Ò ATTIVA NELLA FASE
' DEL CICLO CELLULARE QUANDO Ò IPOFOSFORILATA E DIVIENE PROGRESSIVAMENTE
FOSFORILATA DURANTE LA PROGRESSIONE IN FASE ' DEL CICLO ,IPERFOSFORILAZIONE
DETERMINA LINATTIVAZIONE DI P2B IMPEDENDO IL SUO LEGAME CON I FATTORI DI
TRASCRIZIONE %& 'LI %& LIBERI POSSONO COSÖ ATTIVARE LA TRASCRIZIONE DI GENI
RICHIESTI PER LA PROGRESSIONE ATTRAVERSO LA FASE 3 DEL CICLO ) COMPLESSI CICLI
NA $CDK FOSFORILANO 2B E SONO A LORO VOLTA INIBITI DALLE #+) $IVERSI
STUDI HANNO DIMOSTRATO NEI TUMORI UMANI LAMPLIlCAZIONE DELLA CICLINA $
O MUTAZIONE DELLE #+) 5NALTRA DELLE FUNZIONI DI P2B Ò QUELLA DI INIBIRE LA
SINTESI DEL $.! P Ò UN FATTORE DI TRASCRIZIONE CHE IN RISPOSTA AL DANNO
DEL $.! ATTIVA PWAFCIP P Ò NECESSARIO PER LA FORMAZIONE DI COMPLESSI
ATTIVI CICLINA $CDK )N SUPPORTO DELLA TEORIA DELLESISTENZA DI UNINTERAZIONE
A CATENA P
P
P2B
%& CI SONO DIVERSI STUDI CHE DIMOSTRANO CHE UN EC
CESSO DI P2B PUÛ ARRESTARE LAPOPTOSI MEDIATA DA P E CHE ALLARRESTO DELLA
CRESCITA MEDIATO DA P PUÛ SEGUIRE LAPOPTOSI OVERESPRIMENDO %&
3TUDI RECENTI HANNO RIVELATO ALTERAZIONI GENETICHE NEI TUMORI UMANI A CARICO
DELLE DIVERSE COMPONENTI DELLA CATENA 2BCICLINA $CDKP CARATTERIZ
ZATE DALLO STESSO RISULTATO lNALE IN TERMINI DI CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE
!D ESEMPIO ALLIRREGOLARE ATTIVAZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA %& SI POSSONO
SOSTITUIRE ALTRI EVENTI COME LIPERESPRESSIONE DELLA CICLINA $ O DI CDK O
LINATTIVAZIONE FUNZIONALE DI P2B O P /GNUNA DI QUESTE ALTERAZIONI PUÛ
ESSERE DOVUTA A DIFFERENTI MECCANISMI CHE INTERESSANO A DIRETTAMENTE IL
GENE COME LA DELEZIONE E LA MUTAZIONE DI P O P2B O IL RIARRANGIAMENTO
CROMOSOMICO DELLA CICLINA $ E DI CDK B LESPRESSIONE DEL GENE COME
NEL CASO DELLA IPERESPRESSIONE DELLA CICLINA $ DOVUTA ALLA SUA ATTIVAZIONE DA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PARTE DI SPECIlCI FATTORI DI CRESCITA $I RECENTE P2B Ò STATO ANCHE IMPLICATO
NELLINDUZIONE DELLA SENESCENZA ATTRAVERSO LACCUMULO POST
TRASCRIZIONALE DI
P E LA CONSEGUENTE INIBIZIONE DEL COMPLESSO CICLINA %CDK 1UESTA CAPACITË
DI P2B DI INDURRE SENESCENZA E ARRESTO DELLA CRESCITA Ò COMPLETAMENTE ABOLITA
DALLASSENZA DI P SUGGERENDO CHE LATTIVITË INIBITORIA DI P Ò CRITICA PER
QUESTE SUE SPECIlCHE FUNZIONI
" P2BP E P )NIBISCONO LATTIVITË DEL COMPLESSO CICLINA %CDK SENZA
CAUSARE LACCUMULO DI P SONO INOLTRE IN GRADO DI LEGARE STABILMENTE IL
COMPLESSO CICLINA !CDK 2BP SI ASSOCIA AGLI %& DURANTE LA FASE
DI QUIESCENZA DEL CICLO ' E CONTRIBUISCE A MANTENERE LO STATO DI SILENZIO
TRASCRIZIONALE ) LIVELLI DI P2BP SONO REGOLATI ESSENZIALMENTE A LIVELLO DI
DEGRADAZIONE PROTEASOMICA $I RECENTE ABBIAMO DIMOSTRATO CHE LINDUZIONE
DELLESPRESSIONE DI P2BP Ò IN GRADO DI INIBIRE SPECIlCAMENTE LATTIVITË
CHINASICA ASSOCIATA ALLA CICLINE ! ED % INDUCENDO IN TAL MODO I LIVELLI DI P
LA CUI DEGRADAZIONE Ò A SUA VOLTA REGOLATA DALLA FOSFORILAZIONE DA PARTE DEI
COMPLESSI CICLINA %CDK #IÛ SUGGERISCE CHE P2BP E P POSSANO
COOPERARE NEL REGOLARE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE ED Ò IN ACCORDO CON UN ALTRO
STUDIO IN CUI LARRESTO DELLA CRESCITA DELLE CELLULE #!/6 INDOTTA DALLACIDO
RETINICO SI RImETTE IN UN AUMENTO DI ENTRAMBI I COMPLESSI PCICLINA % E
P2BP%&
-ECCANISMI DI TUMORIGENESI
,A PRIMA DIRETTA EVIDENZA DEL LEGAME TRA CICLO CELLULARE E TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
VENNE DALLOSSERVAZIONE CHE LE PROTEINE ADENOVIRALI %! PRODOTTE DALLA CELLULA OSPITE
DOPO LINFEZIONE DA ADENOVIRUS SI LEGAVANO AL COMPLESSO CICLINA !CDK ,E ONCOPROTEINE
%! HANNO LA CAPACITË DI IMMORTALIZZARE CELLULE PRIMARIE E IN COOPERAZIONE CON ALTRI
ONCOGENI PER ES RAS O %" DI TRASFORMARE LE CELLULE DI CUI SONO OSPITI !LTRE MOLECOLE
COINVOLTE NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE COME P2B P2BP P E P SONO
BERSAGLI CELLULARI DELLE %! ) MAGGIORI EVENTI CHE REGOLANO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE E
LA DIFFERENZIAZIONE SI VERIlCANO DURANTE LA FASE ' DEL CICLO CELLULARE ,E PIá IMPORTANTI
ALTERAZIONI DURANTE LA TUMORIGENESI SI VERIlCANO A CARICO DELLE MOLECOLE CHE REGOLANO
POSITIVAMENTE E NEGATIVAMENTE QUESTA FASE DEL CICLO
) !LTERATA REGOLAZIONE DELLE CICLINE DI FASE ' ,ALTERATA ESPRESSIONE DELLE CICLINE
DURANTE LE FASI DEL CICLO CELLULARE HA UN RUOLO DETERMINANTE NELLA PATOGENESI DI
VARIE NEOPLASIE DI ORIGINE EPITELIALE ED EMATICA 4ABELLA ,A CICLINA $ FU
INIZIALMENTE IDENTIlCATA COME ONCOGENE 02!$ CHE Ò RIARRANGIATO E IPERE
SPRESSO NEGLI ADENOMI DELLA PARATIROIDE 3UCCESSIVAMENTE LA TRASLOCAZIONE O IL
RIARRANGIAMENTO DEL GENE DELLA CICLINA $ CON CONSEGUENTE IPERESPRESSIONE DELLA
PROTEINA SONO STATI RISCONTRATI NEI LINFOMI CENTROCITICI MENTRE LA SUA AMPLIlCAZIONE
Ò STATA IDENTIlCATA NEL
DEI CARCINOMI DELLA MAMMELLA E DELLA LARINGE E
IN CIRCA UN TERZO DEI CARCINOMI DELLESOFAGO COSÖ COME NEL CARCINOMA RENALE E
IN QUELLO POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE .EI TUMORI DELLA MAMMELLA ESOFAGO
E LARINGE LAMPLIlCAZIONE E LIPERESPRESSIONE DELLA CICLINA $ CORRELA CON UNA
PROGNOSI SFAVOREVOLE )L GENE DELLA CICLINA $ Ò SITUATO IN UNA REGIONE ALTERATA
NEI TUMORI A CELLULE GERMINALI ED Ò AMPLIlCATO NELLE LEUCEMIE LINFATICHE CRONICHE
!LTERAZIONI DELLA CICLINA $ SONO PRESENTI NEL DEI CASI DI RETINOBLASTOMA
LINFOMA E LEUCEMIA LINFATICA ACUTA ,ALTERATA ESPRESSIONE DELLA CICLINA % Ò STATA
RISCONTRATA NELLA MAGGIORANZA DEI CARCINOMI DELLA MAMMELLA E LA SUA AMPLIlCA
ZIONE IN TUTTE LE LINEE DI CARCINOMA MAMMARIO UMANO TESTATE SUGGERENDO CHE LA
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(
SUA DEREGOLAZIONE POSSA INDURRE TRASFORMAZIONE TUMORALE ,ALTERATA ESPRESSIONE
DELLA CICLINA % CORRELA DIRETTAMENTE CON LAGGRESSIVITË TUMORALE NEI CARCINOMI
MAMMARI E APPARE CONlNATA AL TESSUTO TUMORALE NON COINVOLGENDO IL CORRISPON
DENTE TESSUTO NORMALE ADIACENTE 0ERTANTO LA CICLINA % PUÛ ESSERE CONSIDERATA A
TUTTI GLI EFFETTI UN FATTORE PROGNOSTICO NEI TUMORI MAMMARI ,A SUA ESPRESSIONE
POTREBBE RAPPRESENTARE UN MARKER PER LIDENTIlCAZIONE DI ALTERAZIONI PRECANCEROSE
FAVORENDO LA SELEZIONE DI UNA POPOLAZIONE AD ALTO RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCI
NOMA DA SOTTOPORRE EVENTUALMENTE A CHEMIOPREVENZIONE !MPLIlCAZIONI DELLA
CICLINA % SONO STATE ANCHE RISCONTRATE IN ALCUNE FORME AGGRESSIVE DI LEUCEMIA
PROLINFOCITICA COSÖ COME NEL CARCINOMA DEL POLMONE STOMACO RENE PROSTATA E
COLON ,A IPERESPRESSIONE DELLE CDK SEMBRA LEGATA A CERTI TIPI TUMORALI )NFATTI
LAUMENTATA ESPRESSIONE DI CDK E CDK Ò FREQUENTEMENTE PRESENTE NEI SARCOMI
DEI TESSUTI MOLLI E NEI GLIOMI ,AMPLIlCAZIONE DI CDK Ò STATA INVECE RIPORTATA
NELLE NEOPLASIE DEL COLON
,IDENTIlCAZIONE DI ALTERAZIONI A CARICO DELLE CICLINE O DELLE LORO CHINASI PUÛ
FORNIRE UTILI INFORMAZIONI AI lNI DELLA DIAGNOSI E DELLA PROGNOSI DELLE NEOPLASIE
OLTRE A RAPPRESENTARE UN BERSAGLIO MOLECOLARE PER LA PREVENZIONE FARMACI CHE
MIOPREVENTIVI E LA TERAPIA TERAPIA GENICA
)) !LTERAZIONE DEI MECCANISMI DI REGOLAZIONE NEGATIVA 0OICHÏ GLI INIBITORI DELLE
CDK FUNZIONANO FONDALMENTE COME GENI ONCO
SOPPRESSORI LA LORO PERDITA GIOCA
UN RUOLO IMPORTANTE NELLINSORGENZA DEI TUMORI UMANI 4ABELLA ,A PERDITA
DI P P E P DOVUTA A MUTAZIONE DELEZIONE O METILAZIONE DEL GENE Ò STATA
OSSERVATA IN UNA GRANDE VARIETË DI TUMORI P MAPPA SUL CROMOSOMA P UNA
REGIONE CHE VA FREQUENTEMENTE INCONTRO A DELEZIONE GENICA POICHÏ -43 Ò
ADIACENTE A -43 LA MAGGIORANZA DELLE DELEZIONI OMOZIGOTI CHE RIMUOVONO P
lNISCONO ANCHE PER RIMUOVERE P NELLE CELLULE TUMORALI ,A DELEZIONE DI P
Ò STATA RIPORTATA NEL MELANOMA FAMILIARE NEL CANCRO DEL POLMONE DELLESOFAGO
DEL PANCREAS DEL RENE DELLA PROSTATA E DELLOVAIO ,E DELEZIONI OMOZIGOTI DI
P RAPPRESENTANO UN FATTORE DI RISCHIO PER LA RECIDIVA E LA SOPRAVVIVENZA NELLA
LEUCEMIA LINFATICA ACUTA !NCHE LA FREQUENZA DI MUTAZIONI DI P Ò SECONDA
PER INCIDENZA SOLO A QUELLA DI P ,A PERDITA DI FUNZIONE DI P INCREMENTA LA
FOSFORILAZIONE DI P2B DETERMINANDO LO STESSO EFFETTO CAUSATO DALLA IPERESPRES
SIONE DELLA CICLINA $ O DELLA CDK 4ALE EVENTO SI VERIlCA ANCHE DI FREQUENTE IN
ALCUNI TUMORI DOVE SI RITROVANO ALTERNATIVAMENTE LA PERDITA DI P O DI P2B ,A
IPERESPRESSIONE DI P).+! PREVIENE LA PROLIFERAZIONE NELLE CELLULE P2B POSITIVE
MA Ò INEFlCACE NELLE CELLULE P2B NEGATIVE INCLUSE LE CELLULE EMBRIOlBROBLASTI
4ABELLA )NIBITORI DELLE CHINASI CICLINA DIPENDENTI CDK
)NIBITORE 'ENE -ECCANISMO 0OTENZIALI NEOPLASIE
).+!
P P -43 )NIBISCE IL COMPLESSO CICLINACDK -ELANOMA GLIOMA LEUCEMIA PAN
CREAS ESOFAGO PROSTATA OVAIO
).+"
P P -43 ,EGA E SEQUESTRA CDK E CDK -ELANOMA LEUCEMIA TESTA E COLLO
POLMONE
WAFCIP
P P )NIBISCE I COMPLESSI CICLINACDK 6ASTO NUMERO
DELLA FASE ' ED 3
KIP
P P )NIBISCE IL COMPLESSO CICLINA 0ROSTATA MAMMELLA OVAIO ASTROCI
%CDK TOMI POLMONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHE DI TOPO -%& NULLIZIGOTI PER 2B ,A IPERESPRESSIONE DI P).+! Ò ANCHE IN
GRADO DI INDURRE LARRESTO IN ' IN VARIE LINEE TUMORALI 4UTTAVIA LA SUA ATTIVITË
Ò STRETTAMENTE DIPENDENTE DALLA PRESENZA DI UN P2B FUNZIONALE P).+! NON Ò
SOLO UN INIBITORE DEL COMPLESSO CICLINA $CDK MA PUÛ ANCHE INTERFERIRE CON IL
SUO ASSEMBLAGGIO SOSTITUENDOSI ALLA CICLINA $ ALLINTERNO DEL COMPLESSO QUANDO
Ò IPERESPRESSO
,A P Ò TRASCRIZIONALMENTE INDOTTA DA P LA CUI FUNZIONE Ò ASSENTE IN UNA VASTA
SERIE DI NEOPLASIE .EI TUMORI CHE HANNO PERSO P SPESSO ANCHE P Ò ASSENTE
O RIDOTTA 3TUDI DI IMMUNOISTOCHIMICA HANNO DIMOSTRATO CHE LESPRESSIONE DI
P DIMINUISCE NEL TESSUTO TUMORALE RISPETTO AL CORRISPONDENTE TESSUTO NORMALE
,ESPRESSIONE DI P CORRELA CON LINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA E LA SOPRAVVIVENZA
NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DEL RENE 0Iá DI RECENTE Ò STATO DIMOSTRATO CHE LA
PERDITA DI ESPRESSIONE DI P Ò ASSOCIATA AD UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI
AFFETTI DA CARCINOMA DELLA MAMMELLA DELLOVAIO DELLA PROSTATA DEL COLON E DEL
POLMONE ,A PERDITA DI P Ò DOVUTA AD UN AUMENTO DELLA SUA DEGRADAZIONE PRO
TEASOMICA SIA NEI TUMORI DEL COLON CHE DEL POLMONE )N ALCUNE LINEE CELLULARI DI
CANCRO IL LIVELLO DI ESPRESSIONE DI P Ò AUMENTATO E RISULTA CORRELATO CON I LIVELLI
DI CICLINA $ E CICLINA % 1UESTO INCREMENTO SEMBRA SIA DOVUTO ALLESISTENZA DI
UN MECCANISMO DI OMEOSTASI ATTRAVERSO IL QUALE LA CELLULA CERCA DI OVVIARE AGLI
EFFETTI DI PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA CAUSATI DALLA IPERESPRESSIONE DELLE CICLINE
) GENI CHE INIBISCONO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE SONO ECCELLENTI CANDIDATI COME
GENI ONCOSOPPRESSORI )NOLTRE Ò STATO DIMOSTRATO CHE P Ò APLO
INSUFlCIENTE PER
LA SOPPRESSIONE TUMORALE E MENTRE LA SUA INATTIVAZIONE OMOZIGOTE Ò ESTREMA
MENTE RARA LA SINGOLA PERDITA ALLELICA Ò STATA FREQUENTEMENTE OSSERVATA IN TUMORI
PRIMITIVI UMANI ,A COMPLESSA REGOLAZIONE POST
TRASCRIZIONALE DI P SUGGERISCE
CHE NELLA SUA REGOLAZIONE SIANO IMPLICATI MECCANISMI DIVERSI DALLA MUTAZIONE
%VIDENZE DEL COINVOLGIMENTO DI P NELLA PROGRESSIONE DEI TUMORI UMANI VENGONO
DA UNA SERIE DI STUDI IN CUI Ò STATO DIRETTAMENTE MISURATA LESPRESSIONE DI P IN
CAMPIONI DI TUMORE TRAMITE IMMUNOISTOCHIMICA )L NUMERO DI TUMORI ANALIZZATI
IN QUESTI ULTIMI ANNI Ò ESTREMAMENTE AUMENTATO E HA RINFORZATO IL RUOLO DI P
COME MARCATORE PROGNOSTICO NEI TUMORI UMANI
P2B Ò STATO IL PRIMO GENE ONCOSOPPRESSORE AD ESSERE CLONATO 2B MAPPA SUL CRO
MOSOMA Q ,INATTIVAZIONE OMOZIGOTE DI P2B Ò STATA RISCONTRATA IN DIVERSI
TUMORI E LA SUA FUNZIONE RISULTA ALTERATA IN UNALTA PERCENTUALE DI TUMORI UMANI
.EGLI ULTIMI ANNI UN VASTO NUMERO DI STUDI HA ESAMINATO IL SIGNIlCATO PROGNO
STICO E DIAGNOSTICO DI P2B NEI TUMORI UMANI ,ESPRESSIONE DI P2B Ò UN FATTORE
PROGNOSTICO INDIPENDENTE IN DIVERSE NEOPLASIE COMPRESA LA LEUCEMIA MIELOIDE
ACUTA IL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE IL CARCINOMA PAPILLARE DELLA
TIROIDE DEL RENE DELLA PROSTATA E NEL CARCINOMA OVARICO
P2BP MAPPA SUL CROMOSOMA Q UNAREA IN CUI DELEZIONI SONO STATE
RISCONTRATE IN DIVERSI TUMORI INCLUSO IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA DELLOVAIO DEL
FEGATO E DELLA PROSTATA ,A RIDOTTA ESPRESSIONE DI P2BP Ò ASSOCIATA AD UNA
RIDOTTA SOPRAVVIVENZA NEL MELANOMA DELLA COROIDE NEL CARCINOMA DELLENDOME
TRIO DEL POLMONE E DELLA PROSTATA -UTAZIONI DEL SUO GENE SONO STATE RISCONTRATE
IN DIVERSE LINEE CELLULARI E TUMORI PRIMITIVI TRA CUI CARCINOMI DEL POLMONE DEL
LENDOMETRIO DEL NASOFARINGE E NEL LINFOMA DI "URKITT !LLO SCOPO DI INDAGARE
LATTIVITË DI SOPPRESSIONE DI P2BP ABBIAMO CREATO UN SISTEMA DI ESPRESSIONE
GENICA REGOLATO DALLA TETRACICLINA CON IL QUALE POTER CONTROLLARE LESPRESSIONE
DI P2BP IN CELLULE DI TUMORE CEREBRALE DI HAMSTER INDOTTO DA *#
VIRUS
5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(
&IG ,INDUZIONE DI P2BP INIBISCE LA CRESCITA TUMORALE IN VIVO 4OPI NUDI IN CUI SONO STATE INIETTATE
LE CELLULE DI CONTROLLO CON LA TETRACICLINA ! LE CELLULE DI CONTROLLO SENZA TETRACICLINA " LE (*# IN
ASSENZA DI INDUZIONE DI P2BP # E LE (*# IN CUI P2BP Ò INDOTTO
,INDUZIONE DI P2BP HA DETERMINATO UNA RIDUZIONE DEL DELLA MASSA
TUMORALE ED Ò STATA IN GRADO DI OPPORSI ALLA TRASFORMAZIONE MEDIATA DA *#V &IG
,A SOMMINISTRAZIONE MEDIANTE RETROVIRUS DI P2BP NELLA LINEA TUMORALE
DI POLMONE ( HA INIBITO POTENTEMENTE LA TUMORIGENESI SIA IN VIVO CHE IN VITRO
ED IL TUMORE Ò DIMINUITO DI DIMENSIONE IN MANIERA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA
IN RAPPORTO AI CONTROLLI 1UESTI DATI SEBBENE PRELIMINARI SUPPORTANO FORTEMENTE
UN RUOLO DI ONCOSOPPRESSORE PER P2BP
"IBLIOGRAlA
-AC,ACHLAN 4+ 3ANG . 'IORDANO ! #YCLINS CYCLIN
DEPENDENT KINASES AND CDK INHIBITORS IMPLICATIONS
IN CELL CYCLE CONTROL AND CANCER #RIT 2EV %UKARYOT 'ENE %XPR
-ASCIULLO 6 'IORDANO ! 2OLE OF THE 2ETINOBLASTOMA FAMILY IN CELL CYCLE PROGRESSION AND GROWTH CONTROL )N
#ELL CYCLE AND GROWTH CONTROL "IOLOGICAL REGULATION AND CANCER ED .EW 9ORK 7ILEY
,ISS
-URAKAMI 3- 6ANDEN 6OUDE '& 2EGULATION OF THE CELL CYCLE )N -ENDELSOHN * (OWLEY 0- )SRAEL -!
,IOTTA , EDS 4HE MOLECULAR BASIS OF CANCER ED 0HILADELPHIA 3AUNDERS
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(
Ç ««ÌÃÊiÊÃiiÃViâ>ÊViÕ>Ài
>ÃÃÊ «iâ
!POPTOSI
5NO DEI MECCANISMI ATTRAVERSO CUI VIENE MANTENUTA LOMEOSTASI CELLULARE Ò COSTITUITO
DALLA MORTE PROGRAMMATA DELLA CELLULA O APOPTOSI 5N PROGRAMMA APOPTOTICO Ò PRESENTE
IN FORMA LATENTE IN OGNI CELLULA DELLORGANISMO 5NA VOLTA ATTIVATO COMPORTA LA MORTE
DELLA CELLULA ATTRAVERSO VARIE TAPPE CHE DURANO
MINUTI E LA COMPLETA DEGRADAZIONE
E RIMOZIONE DEI CORPI APOPTOTICI &IG ENTRO ORE SENZA INDUZIONE DI UNA REAZIONE
INlAMMATORIA A DIFFERENZA DI QUANTO SI VERIlCA NELLA MORTE CELLULARE MEDIANTE NECROSI
VEDI CAP
) !PPARATO APOPTOTICO µ COSTITUITO DA DUE COMPONENTI CHE RAPPRESENTANO SENSORI
ED EFFETTORI ) SENSORI DEPUTATI A CONTROLLARE LAMBIENTE INTERNO ED ESTERNO DELLA
CELLULA PER VALUTARE SE LE CONDIZIONI ESISTENTI SONO TALI DA MANTENERLA IN VITA O
INDURLA A MORTE SONO RECETTORI DI SUPERlCIE CHE LEGANO FATTORI DI SOPRAVVIVENZA
CIOÒ FATTORI CHE TRASPORTANO SEGNALI DI SOPRAVVIVENZA QUALI )'&
) E )'&
)) CHE
SI LEGANO A )'&
)2 E ),
CHE SI LEGA A ),
2 O FATTORI DI MORTE CIOÒ FATTORI
CHE TRASPORTANO SEGNALI CHE INDUCONO LAPOPTOSI CELLULARE QUALI &AS LIGAND CHE
SI LEGA AL RECETTORE &AS E 4.&D CHE SI LEGA AL RECETTORE 4.&
2 OPPURE LEGANO
MOLECOLE INTRACELLULARI CHE ATTIVANO IL PROGRAMMA APOPTOTICO IN RISPOSTA A STRESS
O ALLA PRESENZA DI ALTERAZIONI QUALI PER ESEMPIO DANNO IRREPARABILE AL $.!
'LI EFFETTORI TERMINALI DELLAPOPTOSI SONO UNA SERIE DI PROTEINE INTRACELLULARI
DENOMINATE CASPASI CYSTEINE ASPARTATE PROTEASES CASPASES
) GENI INTERESSATI NELLA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA SONO STATI INDIVIDUATI NEL
NEMATODE #AENORHARBTIDIS ELEGANS E SONO DETTI GENI CED # ELEGANS DEATH $UE
GENI CED
E CED
INDUCONO LAPOPTOSI IN TUTTE LE CELLULE SOMATICHE MENTRE IL
GENE CED
LA INIBISCE )L GENE CED
CODIlCA UNA CISTEINA PROTEASI IN GRADO DI
CLIVARE I SUBSTRATI DOPO LACIDO ASPARTICO CISTEINA PROTEASI CON SPECIlCITË PER
LASPARTATO CIOÒ CASPASI .EI MAMMIFERI ESISTONO ALMENO GENI ANALOGHI A
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI ASPETTI MORFOLOGICI DELLAPOPTOSI ! #ELLULA NORMALE "
#ONDENSAZIONE DELLA CROMATINA E FRAMMENTAZIONE DEL NUCLEO # 0LICATURE DELLA MEMBRANA CELLULARE $
#ORPI APOPTOTICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CED CHE CODIlCANO LE CASPASI 1UESTE PROTEASI ESISTONO IN FORMA INATTIVA
PRO CASPASI IN TUTTE LE CELLULE MA POSSONO ESSERE ATTIVATE MEDIANTE CLIVAGGIO
PROTEOLITICO A LIVELLO DEI RESIDUI DI ASPARAGINA ,E PRIME CASPASI AD ESSERE ATTIVATE
SONO LE CASPASI E CHE INIZIANO UNA CASCATA DI EVENTI BIOCHIMICI ALLA lNE DEI
QUALI CÒ LATTIVAZIONE DELLA CASPASI CHE AGISCE SU VARIE PROTEINE SUBSTRATO LA
CUI ALTERAZIONE DETERMINA LE MODIlCAZIONI MORFOLOGICHE RISCONTRABILI NELLAPOP
TOSI
) SEGNALI CHE ATTIVANO LE CASPASI SEGUONO DUE VIE PRINCIPALI A VIA ESTRINSECA
MEDIATA DA RECETTORI DI SUPERlCIE B VIA INTRINSECA ATTRAVERSO I MITOCONDRI 3EB
BENE QUESTI DUE PATHWAYS SIANO SPESSO CONSIDERATI SEPARATAMENTE ESISTE TRA DI
LORO UN AMPIO CROSS TALK
! 6IA ESTRINSECA 1UESTA VIA UTILIZZA I RECETTORI DI SUPERlCIE DEATH RECEPTORS
APPARTENENTI ALLA FAMIGLIA 4.&2 I PIá NOTI DEI QUALI SONO 4.&2 E &AS &IG
1UESTI RECETTORI SONO TRIMERI ATTIVATI DALLINTERAZIONE RISPETTIVAMENTE
DI 4.& E &AS LIGAND &AS, E CONTENGONO UN DOMINIO INTRACELLULARE DEATH
DOMAIN CHE IN SEGUITO ALLATTIVAZIONE DEL RECETTORE LEGA IL COMPLESSO $)3#
$EATH )NDUCING 3IGNALING #OMPLEX CON CONSEGUENTE ATTIVAZIONE DI UNA
CASCATA DI CASPASI )L DEATH DOMAIN DI &AS LEGA LA PROTEINA ADATTATRICE &!$$
&AS ASSOCIATED DEATH DOMAIN CHE RICHIAMA LA CASPASI DETERMINANDONE IL
CLIVAGGIO E LATTIVAZIONE
.EL CASO DI 4.&2 INVECE VIENE LEGATA LA PROTEINA ADATTATRICE 42!$$4.&
RECEPTOR ASSOCIATED DEATH DOMAIN CHE A SUA VOLTA INTERAGISCE CON &!$$
CON ATTIVAZIONE DELLA CASPASI ED APOPTOSI COME AVVIENE CON &!3 42!$$
&IG 6IA ESTRINSECA DELLAPOPTOSI MEDIATA DA 4.&2 ,E CONSEGUENZE DELLINTERAZIONE TRA 4.&2 ED IL
SUO LIGANDO DIPENDONO DALLA SITUAZIONE SPECIlCA IN CUI SI TROVA LA CELLULA )L DEATH DOMAIN DEL RECETTORE LEGA
LA PROTEINA ADATTATRICE 42!$$ CHE PUÛ INTERAGIRE CON &!$$ ATTIVANDO LA CASPASI CHE INIZIA LA CASCATA
APOPTOTICA 1UESTO PROCESSO Ò INIBITO DA )!0 !LTERNATIVAMENTE 42!$$ PUÛ RECLUTARE 2)0 E )++ )K"
KINASE CON RILASCIO DEL FATTORE DI TRASCRIZIONE .&K" DAL SUO INIBITORE )K" .&K" Ò TRASLOCATO NEL NUCLEO
ED ATTIVA LA TRASCRIZIONE DEI GENI CHE CODIlCANO PROTEINE DI SOPRAVVIVENZA PER ES )!0 ANTAGONIZZANDO
IN TAL MODO LAZIONE DEI FATTORI PROAPOPTOTICI
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(
DALTRA PARTE PUÛ ANCHE LEGARE 42!& 4.& 2ECEPTOR !SSOCIATED &ACTOR
CHE PUÛ RICHIAMARE LE PROTEINE )!0 INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEINS LE QUALI
SI LEGANO A $)3# ED INIBISCONO LATTIVAZIONE DELLA CASPASI
42!& PUÛ ANCHE INTERAGIRE CON COMPONENTI DELLA CASCATA DELLE -!0 CHINASI
DETERMINANDO LATTIVAZIONE DI *.+ *UN . TERMINAL KINASE E DI C JUN )NlNE
42!$$ PUÛ LEGARSI A 2)0 RECEPTOR INTERACTING PROTEIN CON ATTIVAZIONE
DEL FATTORE DI TRASCRIZIONE .&K" CHE ANTAGONIZZA IL PROGRAMMA APOPTOTICO
ATTIVANDO LESPRESSIONE DI MOLECOLE CHE FAVORISCONO LA SOPRAVVIVENZA QUALI
)!0 E C &,)0 CHE Ò UN INIBITORE DIRETTO DELLATTIVAZIONE DELLA CASPASI
)MPLICATI NEL PROCESSO APOPTOTICO SONO ANCHE 42!), 4.& RELATED APOPTOSIS
INDUCING LIGAND E I SUOI RECETTORI 42!), 2 E 42!), 2 ,A CASCATA DEI
SEGNALI INTRACELLULARI INDOTTA DA 42!), Ò SIMILE A QUELLA DI 4.&2
" 6IA INTRINSECA )N SEGUITO A STRESS CELLULARE LE PROTEINE PROAPOPTOTICHE "AX
EO "AK INDUCONO IL RILASCIO NEL CITOPLASMA DEL CONTENUTO DELLA MEMBRANA
MITOCONDRIALE INCLUSO IL CITOCROMO # &IG )L CITOCROMO # FORMA UN
&IG 6IA INTRINSECA DELLAPOPTOSI )N CONDIZIONI DI STRESS CELLULARE LE MOLECOLE PROAPOPTOTICHE "AX EO
"AK INDUCONO IL RILASCIO DEL CONTENUTO INTERMEMBRANARIO MITOCONDRIALE PER ES CITOCROMO # $)!",/
!)& (TRA )L CITOCROMO # SI LEGA AD !0!&
ED INSIEME AD !40 FORMA LAPOPTOSOMA 1UESTO ATTIVA LA
CASPASI CHE A SUA VOLTA DË LAVVIO ALLA CASCATA APOPTOTICA CHE CULMINA CON LA MORTE CELLULARE ,A PROTEINA
$)!",/ PARTECIPA AL PROCESSO INIBENDO LE PROTEINE INIBITRICI DELLAPOPTOSI E QUINDI RIMUOVENDO LINI
BIZIONE DI QUESTE SULLA CASPASI )L PROCESSO APOPTOTICO PUÛ ESSERE ATTIVATO ANCHE DAL DANNO AL $.! CHE
INDUCE LATTIVAZIONE DI P CHE TRA LALTRO PROMUOVE LA TRASCRIZIONE DELLE MOLECOLE PROAPOPTOTICHE .OXA
E 05-! )L PROGRAMMA APOPTOTICO Ò ANTAGONIZZANO DA "CL
CHE PUÛ BLOCCARE IL RILASCIO DI CITOCROMO #
) FATTORI DI CRESCITA POSSONO ANTAGONIZZARE LAPOPTOSI IN PARTE ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DI FATTORI DI SOPRAV
VIVENZA QUALI !KT CHE PUÛ FOSFORILARE ED INATTIVARE MOLECOLE PROAPOPTOTICHE QUALI "AD
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
COMPLESSO CON LA PROTEINA ADATTATRICE !PAF
APOPTOTIC PROTEASE ACTIVATING
FACTOR
ED !40 1UESTO COMPLESSO NOTO COME APOPTOSOMA SI LEGA ALLA
PRO
CASPASI ATTIVANDOLA )NIZIA COSÖ LA CASCATA APOPTOTICA CHE CONDUCE
ALLATTIVAZIONE DELLA CASPASI E MORTE DELLA CELLULA 1UESTO PROCESSO PUÛ
ESSERE STIMOLATO DA UN DANNO AL $.! CON ATTIVAZIONE DI P
0ARTECIPANO AL PROCESSO APOPTOTICO VARI ALTRI FATTORI RILASCIATI DAI MITOCONDRI
TRA CUI LA PROTEINA $)!",/ LA QUALE INIBISCE GLI INIBITORI DELLAPOPTOSI PER
ES )!0 CONSENTENDO CHE QUESTA POSSA PROCEDERE
)) ,A &AMIGLIA "CL
)N CONDIZIONI lSIOLOGICHE ESISTE UN EQUILIBRIO TRA FATTORI PROA
POPTOTICI E FATTORI ANTIAPOPTOTICI 4ABELLA !LLA FAMIGLIA "CL
APPARTENGONO
MEMBRI CON ENTRAMBE LE FUNZIONI "CL
IL PRIMO MEMBRO DELLA FAMIGLIA AD ESSERE
IDENTIlCATO "CL
8, E -CL
HANNO FUNZIONI ANTIAPOPTOTICHE MENTRE "AX E "AK
ANTAGONIZZANO TALE FUNZIONE 4UTTI QUESTI MEMBRI DELLA FAMIGLIA HANNO DOMINI
MULTIPLI DENOMINATI "( "CL
(OMOLOGY DOMAINS !D UN TERZO GRUPPO INVECE
APPARTENGONO MOLECOLE QUALI "AD E "IM CHE HANNO UN SINGOLO DOMINIO "( PER
CUI SONO DENOMINATE "(
ONLY MOLECULES E SVOLGONO FUNZIONI IMPORTANTI NEL
PROMUOVERE LAPOPTOSI
"CL
E "CL
8, SI RITIENE AGISCANO LOCALIZZANDOSI SUI MITOCONDRI E MANTENENDONE
LINTEGRITË PER CUI NON VIENE RILASCIATO CITOCROMO E ALTRI COMPONENTI INTRAMEM
BRANARI !LTERNATIVAMENTE POTREBBERO AGIRE INIBENDO LA FUNZIONE DEI MEMBRI
PROAPOPTOTICI DELLA FAMIGLIA
"AX E "AK SONO COINVOLTI NELLAPOPTOSI INIZIATA DAI MITOCONDRI ,E MOLECOLE "(
ONLY INVECE HANNO UN RUOLO NELLA TRASMISSIONE DEI SEGNALI &IG 6ARI STIMOLI
4ABELLA -OLECOLE ANTIAPOPTOTICHE E PROAPOPTOTICHE
!NTIAPOPTOTICHE 0ROAPOPTOTICHE
&AMIGLIA "CL
"CL
"CL
8, -CL
"AX "AK "CL
83 "IM
"ID "AD
"CL
FOSFORILATO
"CL
CLIVATO DA CASPASI
#ASPASI #ASPASI 3 B #ASPASI ,
#ASPASI NITROSILATA #ASPASI
#ASPASI FOSFORILATA
(EAT SHOCK PROTEINS (SP (SP (SP (SP
#)07!& +IP
#ICLO CELLULARE P P P
#HINASI 0)+ *.+ C *UN . TERMINAL KINASE
!KT 0+"
0+#
-!0+
,IPIDI #ERAMIDE $IACILGLICEROLO
!LTRI )!0 $EATH RECEPTORS &AS 42!),
&,)0
.&K"
0)+ FOSFATIDIL INOSITOLO CHINASI 0+# PROTEINCHINASI # )!0 INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEINS &,)0
&,)#% INHIBITORY PROTEIN .&K" NUCLEAR FACTOR KAPPA " *.+ C *UN . TERMINAL KINASE 42!), 4.&
RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(
&IG )NTERAZIONI TRA PROTEINE DELLA FAMIGLIA "CL
APOPTOTICI POSSONO INDURRE LATTIVAZIONE DI QUESTE MOLECOLE CHE SI TRASFERISCONO NEI
MITOCONDRI ED INIZIANO LAPOPTOSI DIPENDENTE DA "AX"AK ,E MOLECOLE "(
ONLY
POTREBBERO AGIRE ATTIVANDO "AX E "AK O INIBENDO "CL
E "CL
8,
5N ESEMPIO DI COME LE MOLECOLE COINVOLTE NELLA VIA INTRINSECA ED IN QUELLA ESTRIN
SECA DELLAPOPTOSI POSSANO COLLOQUIARE TRA DI LORO Ò RAPPRESENTATO DA "ID &IG
1UESTO Ò UN BERSAGLIO DELLA CASPASI ATTIVATO NELLA VIA ESTRINSECA CHE PROVVEDE AL
SUO CLIVAGGIO ,A RISULTANTE FORMA TRONCATA T "ID PUÛ TRASLOCARE NEI MITOCONDRI
DOVE STIMOLA LA OLIGOMERIZZAZIONE DI "AX E "AK CON RILASCIO DEL CITOCROMO #
!LTRE PROTEINE PER ES "AD POSSONO CONTRIBUIRE AL PROCESSO APOPTOTICO INIBENDO
"LC
))) 4RASDUZIONE DEI SEGNALI ED ALTERAZIONE DELLA REGOLARIZZAZIONE DELLAPOPTOSI
NEI TUMORI /LTRE AD ALTERAZIONI A CARICO DI GENI CHE CODIlCANO COMPONENTI
ESSENZIALI DEL PROCESSO APOPTOTICO NEI TUMORI SONO STATE IDENTIlCATE ALTERAZIONI
ANCHE DI GENI CHE HANNO IMPORTANZA NELLA REGOLAZIONE DELLESPRESSIONE DI GENI
IMPLICATI NELLAPOPTOSI O DELLE PROTEINE DA ESSI CODIlCATE 3I TRATTA DI NUMEROSI
FATTORI DI TRASCRIZIONE E DI RECETTORI DI FATTORI DI CRESCITA $UE PATHWAYS IMPORTANTI
ATTRAVERSO I QUALI VIENE SOPPRESSA LAPOPTOSI SONO QUELLI RELATIVI A .&K" E !KT
! .&K" ) FATTORI DI TRASCRIZIONE DELLA FAMIGLIA .&K" INDUCONO LESPRESSIONE
DI MOLTI GENI ANTIAPOPTOTICI &IG CHE COMPRENDONO MEMBRI DELLA FA
MIGLIA "CL
"CL
8, "m
MEMBRI DELLA FAMIGLIA )!0 C)!0 E &,)0
UN ANTAGONISTA DELLA CASPASI .&K" PUÛ ANCHE INIBIRE LESPRESSIONE DEL
GENE "AX !LLORCHÏ )K" Ò FOSFORILATA DALLA )K" CHINASI )++ VA INCONTRO AD
UBIQUITINAZIONE CON CONSEGUENTE DEGRADAZIONE DA PARTE DEL PROTEASOMA #IÛ
RIMUOVE LINIBIZIONE OPERATA DA )K" SU .&K" CHE VIENE ATTIVATO 'LI INIBITORI
DEL PROTEOSOMA POSSONO PERTANTO INTERFERIRE CON LATTIVAZIONE DI .&K" NELLE
CELLULE TUMORALI E COSÖ ANCHE FARMACI CHE INIBISCONO LE )++
" !KT ,A PROTEINCHINASI !KT Ò ATTIVATA AD OPERA DI SECONDI MESSAGGERI PRO
DOTTI DA 0)+ UNA CHINASI LIPIDICA ATTIVATA DA VARI RECETTORI DI FATTORI DI
CRESCITA O ONCOPROTEINE !KT PUÛ INTERFERIRE CON LAPOPTOSI IN VARIO MODO
FOSFORILANDO PROTEINE DIVERSE &IG ,A FOSFORILAZIONE DI "AD IMPEDISCE
LA DIMERIZZAZIONE CON "CL
8, MENTRE QUELLA DELLA PRO
CASPASI SOPPRIME
LATTIVAZIONE DI QUESTA E RIDUCE LATTIVITË DELLA CASPASI ATTIVA PROCESSATA
!KT PUÛ DETERMINARE ANCHE LA FOSFORILAZOINE DI &+($ UNA FAMIGLIA DI FATTORI
DI TRASCRIZIONE CHE COSÖ RESTANO SEQUESTRATI NEL CITOSOL IMPEDENDO LINDUZIONE
DELLA TRASCRIZIONE DI GENI PROAPTOTICI COME &AS
,
!KT PUÛ ANCHE FAVORIRE LATTIVITË DI .&K" INIBIRE LATTIVAZIONE DI !SK UNA
PROTEINCHINASI IMPLICATA NELLAPOPTOSI SOPPRIMERE .UR 42 UN FATTORE
DI TRASCRIZIONE IMPLICATO NELLINDUZIONE DELLAPOPTOSI FOSFORILARE -DM
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3OPPRESSIONE DELLAPOPTOSI DA PARTE DI .&K" PER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
&IG 3OPPRESSIONE DELLAPOPTOSI DA PARTE DI !KT
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(
CHE ENTRATO NEL NUCLEO SI LEGA A P INDUCENDONE LUBIQUITINAZIONE E LA
DEGRADAZIONE DA PARTE DEL PROTEASOMA
5NIPERATTIVITË DI !KT Ò OSSERVABILE IN VARI TUMORI 5N MECCANISMO ATTRAVERSO
CUI CIÛ SI VERIlCA Ò COSTITUITO DA DELEZIONI O MUTAZIONI PUNTIFORMI CHE INAT
TIVANO 04%. 1UESTA Ò UNA FOSFATASI LIPIDICA CHE NORMALMENTE DISTRUGGE I
FOSFOLIPIDI SECONDI MESSAGGERI CHE SONO PRODOTTI DA 0)+ ED ATTIVANO !KT 5N
ALTRO MECCANISMO Ò COSTITUITO DALLAMPLIlCAZIONE DEL GENE !+4 OSSERVATA
NEI TUMORI DELLA MAMMELLA E DELLOVAIO
!KT Ò PERTANTO UN BERSAGLIO IMPORTANTE PER LO SVILUPPO DI FARMACI CHE POS
SANO OCCUPARE IL SITO DI LEGAME DELL!40 DELLA CHINASI INIBENDONE LATTIVITË
CATALITICA
3ENESCENZA CELLULARE
$URANTE LA REPLICAZIONE DEL $.! OGNI lLAMENTO Ò DUPLICATO SEPARATAMENTE IN DIREZIONE
o &IG 4ALE DIREZIONE Ò OBBLIGATA PERCHÏ LA $.! POLIMERASI CATALIZZA UNA
REAZIONE CHE CONSENTE AD UN NUCLEOTIDE DI REAGIRE SOLTANTO CON LESTREMITË
/( 0OICHÏ
I lLAMENTI DELLA DOPPIA ELICA SONO ORIENTATI IN DIREZIONI OPPOSTE LA REPLICAZIONE DEL $.!
Ò UN PROCESSO BIDIREZIONALE CHE INIZIA SU PIá PUNTI IN ENTRAMBI I lLAMENTI UN lLAMENTO
VIENE COPIATO IN MANIERA CONTINUA lLAMENTO GUIDA O LEADING STRAND IN DIREZIONE o
E LALTRO IN MANIERA DISCONTINUA lLAMENTO COPIA O LAGGING STRAND 0OICHÏ LA DIREZIONE
lNALE DI CRESCITA DI QUESTUL
TIMO Ò o LALLUNGAMENTO
DI FATTO AVVIENE PER UNIONE DI
lLAMENTI PIá CORTI DENOMINA
TI FRAMMENTI DI /KAZAKI DAL
NOME DEL LORO SCOPRITORE
OGNUNO DEI QUALI CRESCE NELLA
DIREZIONE ABITUALE o ,A
SINTESI DI QUESTO lLAMENTO
INOLTRE PROCEDE CON UN CERTO
RITARDO RISPETTO A QUELLA DEL
FILAMENTO GUIDA DA CIÛ IL
NOME DI hLAGGINGv
&IG -ECCANICA DELLA REPLICA
ZIONE BIDIREZIONALE DEL $.! ! ,A
ELICASI ENZIMA CON ATTIVITË !40A
SICA CHE APRE LELICA IN CORRISPON
DENZA DELLA FORCA DI REPLICAZIONE SI
AGGANCIA A VALLE DELLORIGINE DELLA
REPLICAZIONE " ,A BOLLA DI REPLI
CAZIONE Ò FORMATA DAL MOVIMENTO
IN AVANTI DELLA $.! POLIMERASI
# ,A REPLICAZIONE DISCONTINUA DEL
lLAMENTO COPIA Ò EFFETTUATA DALLA
$.! POLIMERASI D ESISTONO ALME
NO SOTTOTIPI DI $.! POLIMERASI
D E J G H ] K L N
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A REPLICAZIONE DI OGNI lLAMENTO Ò INIZIATA DA UNA COMPLESSO DI PROTEINE DETTO REPLISOMA
CHE DË ORIGINE AD UNA BOLLA DI REPLICAZIONE CHE SPINGE IN AVANTI LUNGO LELICA UNA FORCA
DI REPLICAZIONE SIMILE AD UNA ZIP
0ER INIZIARE LA SUA FUNZIONE REPLICATIVA LA $.! POLIMERASI
D NECESSITA DI 2.! INNESCO
2.! PRIMER COSTITUITO DA BREVI
BP SEQUENZE DI 2.! CODIlCATO DA UNA 2.!
POLIMERASI SPECIALIZZATA DETTA PRIMASI
,A DEGRADAZIONE DELL2.! PRIMER DOPO LA REPLICAZIONE LASCIA UN hGAPv CHE COMPORTA IL
PROBLEMA DI COMPLETARE IL TRATTO ESTREMO DEL $.! ALTRIMENTI LESTREMITË DEL lLAMENTO
COPIA SAREBBE PIá BREVE DELLESTREMITË DEL lLAMENTO GUIDA )NOLTRE CON LAUMENTARE
DEL NUMERO DELLE REPLICAZIONI DEL $.! UNA QUANTITË CRESCENTE DI $.! ANDREBBE PERDUTA
CON CONSEGUENTE POSSIBILE MORTE DELLA CELLULA
0ER RISOLVERE TALE PROBLEMA NEGLI ORGANISMI EUCARIOTICI SI SONO SVILUPPATI I TELOMERI CHE
SONO COMPLESSI DI $.!
PROTEINE CHE AVVOLGONO LE PARTI TERMINALI DEI CROMOSOMI PER
PROTEGGERE LE ESTREMITË DEL $.! ) TELOMERI SONO COSTITUITI DA RIPETIZIONI DI UNA BREVE
SEQUENZA CHE NELLUOMO Ò
44!'''
!LLE ESTREMITË DI OGNI CROMOSOMA UMANO
CI SONO CIRCA
DI TALI UNITË RIPETITIVE 0ROTEINE SPECIlCHE SI LEGANO A QUESTE
SEQUENZE TELOMERICHE DEL $.! PER MANTENERE LA STABILITË DEL TELOMERO E REGOLARNE LA
LUNGHEZZA .ELLUOMO LA SEQUENZA RIPETITIVA 44!''' Ò SPECIlCATAMENTE RICONOSCIUTA
DA DUE PROTEINE 42& E 42& DI CUI LA PRIMA REGOLA LA LUNGHEZZA DEL TELOMERO MENTRE
LA SECONDA STABILIZZA LE ESTREMITË DEI CROMOSOMI IMPEDENDONE LA FUSIONE TRA DI LORO
)L $.! DEI TELOMERI Ò SINTETIZZATO DA UNA TRASCRITTASI INVERSA DENOMINATA TELOMERASI
TELOMERE TERMINAL TRANSFERASE 1UESTO ENZIMA Ò COMPOSTO DA UNA SUBUNITË DI 2.!
CHE SERVE DA STAMPO E DA UNA SUBUNITË PROTEICA CHE CATALIZZA LA REAZIONE DI SINTESI DEL
TELOMERO &IG .ELLUOMO QUESTE SUBUNITË SONO RISPETTIVAMENTE NOTE COME H42
HUMAN 4ELOMERASE 2.! E H4%24 HUMAN 4ELOMERASE 2EVERSE 4RANSCRIPTASE ,A
&IG 4ELOMERI E TELOMERASI ,A TELOMERASI SI LEGA A SEQUENZE COMPLEMENTARI ALLESTREMITË DEI CROMOSOMI
SINTETIZZANDO lLAMENTI SINGOLI DI UNITË RIPETITIVE 44!'''
$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(
TELOMERASI UMANA CATALIZZA LA SINTESI DI lLAMENTI SINGOLI DI UNITË RIPETITIVE ALLESTREMITË
DEL CROMOSOMA UTILIZZANDO LA SUBUNITË H42 CHE CONTIENE UNITË RIPETITIVE DELLO
STAMPO COMPLEMENTARE DELLA SEQUENZA TELOMERICA !!5###
) TELOMERI E LA TELOMERASI SONO STATI CORRELATI ALLA DURATA DELLA VITA DELLE CELLULE ,E CELLULE
SOMATICHE UMANE NORMALI IN COLTURA HANNO IN GENERE UNA DURATA DI VITA LIMITATA DOPO UN
CERTO NUMERO DI DIVISIONI LA CRESCITA SI ARRESTA FATTO NOTO COME SENESCENZA CELLULARE 3I Ò
CERCATO PERTANTO DI VEDERE SE NELLA CELLULA ESISTEVA UN hOROLOGIO MITOTICOv CHE CONTASSE
IL NUMERO DELLE DIVISIONI CELLULARI ,ATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA ALLACCORCIAMENTO DEI
TELOMERI PER VARI MOTIVI LE CELLULE SOMATICHE DI UN INDIVIDUO HANNO TELOMERI PIá CORTI
DELLE CELLULE GERMINALI DELLO STESSO INDIVIDUO LA LUNGHEZZA DEI TELOMERI Ò MINORE NELLE
CELLULE SOMATICHE DI SOGGETTI ANZIANI RISPETTO A QUELLI DELLE STESSE CELLULE IN SOGGETTI PIá
GIOVANI I TELOMERI SI ACCORCIANO NEL PASSAGGIO DELLE CELLULE IN COLTURA
µ STATA COSÖ FORMULATA LIPOTESI &IG SECONDO CUI LE CELLULE SOMATICHE MANTENGONO
LA TELOMERASI INATTIVA E VANNO INCONTRO AD ACCORCIAMENTO DEI TELOMERI CESSANDO LA REPLI
CAZIONE ALLORCHÏ Ò RAGGIUNTO UN PUNTO DI CONTROLLO DETTO - STADIO - MORTALITY STAGE
CHE RAPPRESENTA LA SENESCENZA ,E CELLULE ANDATE INCONTRO A TRASFORMAZIONE E PRIVE DI
&IG 4ELOMERI E MORTALITË DELLA CELLULA ! ,UNGHEZZA RELATIVA DEI TELOMERI NEL CORSO DELLA VITA "
3ENESCENZA CELLULARE SUPERAMENTO DELLA CRISI E SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ATTIVITË TELOMERASICA POSONO SUPERARE LA SENESCENZA E RAGGIUNGERE UN SECONDO PUNTO DI
CONTROLLO DELLA CRESCITA - DOPO CIRCA ULTERIORI DIVISIONI 2AGGIUNTO QUESTO SECONDO
CHECKPOINT VIENE ATTIVATA LA COSIDDETTA CRISI MOLTI CLONI CELLULARI ANDRANNO INCONTRO A
MORTE MA ALCUNI CLONI GENETICAMENTE INSTABILI ATTIVANO LA TELOMERASI SUPERANO LA CRISI
ALLUNGANO I TELOMERI E CONTINUANO A PROLIFERARE TRASFORMANDOSI IN CELLULE NEOPLASTICHE
IMMORTALI
)L MECCANISMO DELLATTIVAZIONE DELLA TELOMERASI Ò STATO CHIARITO DALLA CLONAZIONE DELLE
DUE SUBUNITË DELLENZIMA -ENTRE LA SUBUNITË CONTENENTE 2.! H42 Ò ESPRESSA SIA NEI
TESSUTI TELOMERASI
POSITIVI CHE TELOMERASI
NEGATIVI LESPRESSIONE DEL GENE H4%24 SUBU
NITË CATALITICA Ò LIMITATA ALLE CELLULE IMMORTALI TELOMERASI
POSITIVE MA NON Ò PRESENTE IN
QUELLE MORTALI TELOMERASI
NEGATIVE )NOLTRE LIMMORTALIZZAZIONE DI UNA CELLULA AVVIENE
PREVIA INDUZIONE DELLESPRESSIONE DI H4%24 4UTTAVIA LATTIVITË DELLA TELOMERASI NON Ò
SEMPRE NECESSARIA PER LIMMORTALIZZAZIONE DELLA CELLULA 3IA NEI TUMORI UMANI CHE IN
LINEE CELLULARI NON NEOPLASTICHE IMMORTALIZZATE SONO STATE OSSERVATE DUE SOTTOPOPOLAZIONI
CELLULARI UNA CON PRESENZA DI ATTIVITË TELOMERASICA ED UNA TELOMERASI n NEGATIVA NELLA
QUALE I TELOMERI SONO MANTENUTI DA UN MECCANISMO INDIPENDENTE DALLE TELOMERASI NOTO
COME hALLUNGAMENTO ALTERNATIVO DEI TELOMERIv ALTERNATIVE LENGTHENING OF TELOMERS
)N GENERALE UNATTIVITË TELOMERASICA Ò PRESENTE CON ELEVATA FREQUENZA NEI TUMORI UMANI
MA Ò ANCHE RISCONTRABILE IN NUMEROSI TESSUTI NORMALI IN RIGENERAZIONE OLTRE CHE NELLE
CELLULE GERMINALI #IÛ RAPPRESENTA UN LIMITE ALLUSO DELLA RICERCA DELLATTIVITË TELOMERASICA
NELLA DIAGNOSI DELLE NEOPLASIE ANCHE SE QUESTA Ò UNAREA DI ATTIVA RICERCA ,A TELOMERASI Ò
STATA ANCHE CONSIDERATA COME BERSAGLIO TERAPEUTICO NEI TUMORI UMANI !LLORCHÏ Ò INIBITA
LA SUBUNITË 2.! MEDIANTE OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO SI OSSERVA UN ARRESTO DELLA PROLI
FERAZIONE CON MORTE DELLA CELLULA MA LATTIVITË TELOMERASICA NON Ò DEL TUTTO SOPPRESSA
3E INVECE SI INATTIVA LA SUBUNITË CATALITICA MEDIANTE ESPRESSIONE DI MUTANTI DOMINANTI
NEGATIVI PER H4%24 LATTIVITË TELOMERASICA Ò COMPLETAMENTE INIBITA CON PROGRESSIVO
ACCORCIAMENTO DEI TELOMERI E MORTE DELLA CELLULA 1UESTO TIPO DI APPROCCIO TERAPEUTICO
HA DUE IMPORTANTI LIMITAZIONI ,A PRIMA Ò COSTITUITA DAL FATTO CHE I TELOMERI DELLE CELLULE
NEOPLASTICHE DEVONO ACCORCIARSI NOTEVOLMENTE PRIMA DI CONDURRE A MORTE LA CELLULA #IÛ
PUÛ RICHIEDERE NUMEROSE DIVISIONI CELLULARI FORSE PIá NUMEROSE DI QUELLE NECESSARIE PERCHÏ
IL TUMORE CONDUCA A MORTE LOSPITE ,A SECONDA LIMITAZIONE Ò CHE LINIBIZIONE DELLATTIVITË
TELOMERASICA Ò TOSSICA PER LE CELLULE NORMALI IN PROLIFERAZIONE 4UTTAVIA ANCHE IN QUESTO
SETTORE LA RICERCA Ò MOLTO ATTIVA ED ORIENTATA VERSO LO SVILUPPO DI INIBITORI DELLA TELOMERASI
CON CARATTERISTICHE DIVERSE DA QUELLE DEGLI INIBITORI ATTUALMENTE DISPONIBILI
"IBLIOGRAlA
(AHN 7# 2OLE OF TELOMERES AND TELOMERASE IN THE PATHOGENESIS OF HUMAN CANCER * #LIN /NCOL
-EYERSON - 2OLE OF TELOMERASE IN NORMAL AND CANCER CELLS * #LIN /NCOL
/KADA ( -AK 47 0ATHWAYS OF APOPTOTIC AND NON
APOPTOTIC DEATH IN TUMOR CELLS .AT 2EV #ANCER
2EED *# $YSREGULATION OF APOPTOSIS IN CANCER * #LIN /NCOL
3HARPLESS .% $E0INHO 2! 4ELOMERES STEM CELLS SENESCENCE AND CANCER * #LIN )NVEST
3UN 39 (AIL . *R ,OTAN 2 !POPTOSIS AS A NOVEL TARGET FOR CANCER CHEMOPREVENTION * .ATL #ANCER )NST
,19$6,21((0(7$67$6,
n Û>ÃiÊiÊiÌ>ÃÌ>Ã
,>vv>i>Ê>Û>ââ
)L PROCESSO METASTATICO
,A DIAGNOSI DI UN TUMORE AVVIENE SPESSO TROPPO TARDI PER PERMETTERE UNA TERAPIA EFlCACE
E MOLTI PAZIENTI SI PRESENTANO CON METASTASI GIË AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DI CANCRO
#IRCA DEI PAZIENTI SONO DIAGNOSTICATI CON METASTASI MENTRE UN ALTRO
SONO
APPARENTEMENTE LIBERI DA MALATTIA MA NASCONDONO METASTASI CHE SI MANIFESTERANNO IN
SEGUITO ANCHE A DISTANZA DI MOLTI ANNI
,E METASTASI POSSONO ESSERE CLASSIlCATE IN RAPPORTO AL TEMPO DI COMPARSA IN SINCRONE
QUANDO SONO DIAGNOSTICATE CONTESTUALMENTE AL TUMORE PRIMITIVO E METACRONE QUANDO
VENGONO DIAGNOSTICATE A DISTANZA DI TEMPO DOPO LASPORTAZIONE DEL TUMORE PRIMARIO 0UR
TROPPO PER UN PAZIENTE CON IL CANCRO LA PRESENZA DI METASTASI NE RIDUCE SIGNIlCATIVAMENTE
LA POSSIBILITË DI CURA CON LE STRATEGIE TERAPEUTICHE ATTUALMENTE A NOSTRA DISPOSIZIONE ,A
DISSEMINAZIONE METASTATICA Ò IL CULMINE DI UN PROCESSO CHE EVOLVE PER UN PERIODO LUNGO
3APPIAMO CHE PER MOLTI TIPI DI TUMORI SOLIDI LESIONI TUMORALI MICROSCOPICHE PROGREDISCONO
ATTRAVERSO UNA SERIE DI STATI IPERPROLIFERATIVI E PREMALIGNI VERSO UN CARCINOMA IN SITU DA CUI
EMERGONO I CARCINOMI MICROINVASIVI 5NO DEI PRINCIPALI OBIETTIVI DELLA CHEMIOPREVENZIONE
ONCOLOGICA Ò PREVENIRE LA TRANSIZIONE DALLA LESIONE PRE
MALIGNA AL CARCINOMA INVASIVO
E METASTATICO .EL CORSO DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI
SVILUPPA METASTASI IN DIVERSE SEDI NON SEMPRE SINCRONE )NOLTRE LE METASTASI HANNO LA
POTENZIALITË DI METASTATIZZARE ULTERIORMENTE METASTASI DI METASTASI SPESSO LA PRESENZA
DI UNA METASTASI GRANDE Ï ACCOMPAGNATA DA UN ELEVATO NUMERO DI PICCOLE METASTASI
,E METASTASI SI SVILUPPANO PREFERIBILMENTE IN CERTI ORGANI PER ESEMPIO I TUMORI DELLA
MAMMELLA E DELLA PROSTATA SPESSO METASTATIZZANO ALLE OSSA E QUESTO ANCHE ALCUNI DECENNI
DOPO UN TRATTAMENTO PRIMARIO DI SUCCESSO
) TUMORI POSSONO DISSEMINARE PER VIA EMATICA TIPICO DEL SARCOMA O PER VIA LINFATICA TIPICO
DEL CARCINOMA O PER CONTIGUITË TIPICO DEL TUMORE ESOFAGEO O DISSEMINARE NELLE CAVITË
ESEMPIO IL CARCINOMA OVARICO )L SISTEMA VENOSO E LINFATICO SONO SPESSO INTERCONNESSI
PERMETTENDO AL TUMORE METASTATICO DI PASSARE DA UN SISTEMA ALLALTRO ,ANATOMIA PERÛ NON
SEMPRE SPIEGA LA DISTRIBUZIONE DELLE METASTASI IN CERTI ORGANI SPESSO LA CRESCITA SEMBRA
ESSERE REGOLATA DALLA COMPLESSA INTERAZIONE TRA LE PROPRIETË DI CRESCITA INTRINSECHE DELLE
CELLULE TUMORALI E LE CARATTERISTICHE DELLORGANO BERSAGLIO
3I DEVE IMPARARE ANCORA MOLTO SULLA BIOLOGIA DELLE METASTASI 'RAZIE ALLE NUOVE TECNOLOGIE
DANALISI GENICA SONO STATI IDENTIlCATI MOLTI FATTORI MOLECOLARI CHE CONTRIBUISCONO ALLA
FORMAZIONE DELLE METASTASI E MOLTI NUOVI FATTORI SARANNO RAPIDAMENTE IDENTIlCATI
,A METASTATIZZAZIONE DI UN TUMORE Ò UN PROCESSO COMPLESSO CHE COINVOLGE LA DEREGO
LAZIONE DI GENI E PROTEINE CHE INTERAGENDO TRA DI LORO SONO RESPONSABILI DELLINVASIONE
ANGIOGENESI CIRCOLAZIONE DELLE CELLULE COLONIZZAZIONE DEGLI ORGANI SECONDARI E NON DA
ULTIMO EVASIONE DALLE DIFESE DELLOSPITE &IG 6ISTA LA COMPLESSITË DELLA PROGRESSIONE
TUMORALE APPARE EVIDENTE CHE MOLTEPLICI CAMBIAMENTI CONTRIBUISCONO ALLA SUA MALIGNITË
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 0ROGRESSIONE METASTATICA ,E METASTASI RAPPRESENTANO LA FORMAZIONE DI NUOVI TUMORI IN ALTRE
SEDI COME CONSEGUENZA DELLA DISSEMINAZIONE DI UN CANCRO DA UNA SEDE PRIMARIA 1UESTO PROCESSO INIZIA
CON IL DISTACCO DELLE CELLULE TUMORALI DAL TUMORE PRIMARIO E LINVASIONE DELLO STROMA CIRCOSTANTE DA PARTE
DI CELLULE SINGOLE O GRUPPI DI CELLULE DOTATE DI AUMENTATA MOTILITË E ATTIVITË LITICA ENZIMATICA UNA VOLTA
PENETRATO IL LETTO VASCOLARE O LINFATICO ESSE SONO TRASPORTATE NEL SISTEMA CIRCOLATORIO 1UI GLI EMBOLI TUMORALI
DEVONO SOPRAVVIVERE ALLE DIFESE DELLOSPITE E ALLE TURBOLENZE DELLA CIRCOLAZIONE )L RAGGIUNGIMENTO DEL LETTO
CAPILLARE DELLORGANO SECONDARIO LARRESTO LA FUORIUSCITA DAL VASO NEL PARENCHIMA E LA CRESCITA NELLORGANO
COLONIZZATO COMPLETANO IL PROCESSO ,A CRESCITA DI QUESTE PICCOLE LESIONI MICRO
METASTASI NECESSITA DELLO
SVILUPPO DI UNA NEOVASCOLARIZZAZIONE ANGIOGENESI
-ODIlCATA DA "ANI -2 E 'IAVAZZI 2 0RINCIPLES OF -OLECULAR /NCOLOGY
$A UN LATO LINSTABILITË GENOMICA GENERA ETEREOGENEITË RISULTANDO IN POPOLAZIONI CELLULARI
CON NUOVI FENOTIPI DALLALTRO hPRESSIONI MICRO
EVOLUZIONARIE SCONOSCIUTEv FAVORISCONO LA
PROGRESSIONE SELETTIVA DI QUELLE CELLULE CON UN FENOTIPO hMALIGNOv µ EVIDENTE CHE LIN
SORGENZA DI POPOLAZIONI CELLULARI CAPACI DI INVADERE E FORMARE METASTASI SONO LOSTACOLO
MAGGIORE ALLA TERAPIA
)L PROCESSO METASTATICO Ò STATO RIPRODOTTO SPERIMENTALMENTE IN ANIMALI DA LABORATORIO
IN GENERE TOPO E RATTO )N QUESTI MODELLI LE CELLULE TUMORALI SONO INOCULATE NELLA SEDE
DOVE IL TUMORE NORMALMENTE SI SVILUPPA MODELLO ORTOTOPICO ALLA CUI CRESCITA SEGUE
LA FORMAZIONE DI METASTASI A DISTANZA METASTASI SPONTANEE O DIRETTAMENTE NEL TORRENTE
CIRCOLATORIO PER ES NELLA VENA DELLA CODA PER RIPRODURRE ALCUNE FASI DEL PROCESSO ME
TASTASI ARTIlCIALI 1UESTI MODELLI PERMETTONO DI STUDIARE LA FORMAZIONE DI METASTASI E
SONO UTILI PER STUDIARE MODALITË TERAPEUTICHE
&ENOTIPO METASTATICO
,A PROTEOLISI LA MOTILITË E LADESIONE CELLULARE LOCALE SONO CONVENZIONALMENTE CONSI
DERATE LA TRIADE DI FUNZIONI NECESSARIA ALLA CELLULA TUMORALE PER METASTATIZZARE 1UESTE
FUNZIONI SONO ALLA BASE DEL TRASPORTO DELLA CELLULA TUMORALE ATTRAVERSO I TESSUTI E LE BARRIERE
DELLOSPITE 3ONO REGOLATE DALLINTERAZIONE DI UNA SERIE DI PROTEINE CHE DALLINTERNO DELLA
,19$6,21((0(7$67$6,
CELLULA INVIANO SEGNALI ALLA SUPERlCIE E AL COMPARTIMENTO CELLULARE ED EXTRACELLULARE
DELLOSPITE 5NA CASCATA DI CITOCHINE FATTORI DI MOTILITË RECETTORI ENZIMI E INIBITORI DI
ENZIMI MOLECOLE DI ADESIONE SIMULTANEAMENTE REGOLANO IL CROSS
TALK TRA I MECCANISMI
DI SEGNALE AL FRONTE INVASIVO )L RIMODELLAMENTO DELLA MATRICE CELLULARE Ò COMMENSURATO
CON LINVASIONE ,A SCOPERTA DI MOLECOLE COINVOLTE NEL CROSS
TALK EXTRACELLULARE SUL FRONTE
INVASIVO PUÛ RAPPRESENTARE UNA STRATEGIA PER UN NUOVO CONCETTO DI TERAPIA IL CUI BERSAGLIO
Ò LINTERFACCIA TRA IL TUMORE E LOSPITE CIOÒ LO STROMA
) !DESIONE ,INIZIO DEL PROCESSO METASTATICO Ò IL DISTACCO DELLE CELLULE DAL TUMORE
PRIMARIO NEI TUMORI MALIGNI LA PERDITA DI COESIVITË RENDE LE CELLULE FACILMENTE
STACCABILI DAL TUMORE PRIMARIO 0ER ESEMPIO LA CADERINA
% Ò UNA MOLECOLA
CHE NORMALMENTE MEDIA LADESIONE CELLULA
CELLULA NEI TUMORI EPITELIALI 3TUDI
DI IMMUNOISTOCHIMICA MOSTRANO CHE LA PERDITA EO RIDUZIONE DELLA CADERINA
%
Ò ASSOCIATA A UNO STADIO AVANZATO DI MALIGNITË IN MOLTI TIPI DI TUMORE ,A PARTE
EXTRACELLULARE DI QUESTA MOLECOLA Ò RESPONSABILE DELLINTERAZIONE OMOTIPICA CON
LE CELLULE VICINE MENTRE LA PARTE CITOPLASMATICA SI CONNETTE CON LAMBIENTE INTRA
CELLULARE ATTRAVERSO ALTRE MOLECOLE LE CATENINE CHE INTERAGISCONO CON I FATTORI DI
TRASCRIZIONE E MEDIANO IL SEGNALE AL NUCLEO ,ADESIONE PERCIÛ NON VUOLE DIRE SOLO
ANCORAGGIO ALLA MATRICE EXTRACELLULARE MA Ò UN SISTEMA DINAMICO DI TRADUZIONE
DEL SEGNALE
,ATTACCAMENTO A GLICOPROTEINE SPECIlCHE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE %#- Ò
MEDIATO DA RECETTORI 4RA QUESTI LE INTEGRINE SONO UNA GRANDE FAMIGLIA DI RECETTORI
ETERODIMERI SE NE CONOSCONO ALMENO FORMATI DA SUBUNITË DEE CON AMPIO
SPETTRO DI SPECIlCITË E UNA GRANDE RILEVANZA NELLE INTERAZIONI CELLULAnSUBSTRATO
,A SPECIlCITË DEL LEGAME Ò DETERMINATA DALLA COMPOSIZIONE DELLE UNITË DE ANCHE
SE UNA CARATTERISTICA DI QUESTE MOLECOLE Ò CHE LO STESSO LIGANDO PUÛ LEGARE PIá
DI UNINTEGRINA E LO STESSO RECETTORE PUÛ LEGARE PIá DI UN LIGANDO 3PESSO ALCUNE
INTEGRINE SONO MENO ESPRESSE NELLO STADIO AVANZATO DEI TUMORI PER ESEMPIO LA
DIMINUITA ESPRESSIONE DELLE INTEGRINE DDEE Ò COINVOLTA NELLA PERDITA DI
ADESIONE ALLA MATRICE FAVORENDO COSÖ LA METASTATIZZAZIONE DEL MELANOMA DEL
CARCINOMA DELLA MAMMELLA DEL COLON E DEL POLMONE $I CONTRO LESPRESSIONE DI
ALCUNE INTEGRINE Ò ASSOCIATA AL FENOTIPO METASTATICO 0ER ESEMPIO LESPRESSIONE
DELLINTEGRINA DE Ò UN INDICE PROGNOSTICO NEGATIVO NEL MELANOMA CUTANEO E
LINTEGRINA DVE Ò ESPRESSA NEL FRONTE INVASIVO DEL MELANOMA MA NON NELLE LESIONI
PRENEOPLASTICHE ,E INTEGRINE GIOCANO UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA PROGRESSIONE
PER LA LORO ABILITË DI MEDIARE LINTERAZIONE lSICA CON L%#- E REGOLARE LE VIE
DI SEGNALE CHE CONTROLLANO LA DINAMICA DELLACTINA E IL MOVIMENTO CELLULARE !
LIVELLO MOLECOLARE LADESIONEDE
ADESIONE E IL RIMODELLAMENTO DEL CITOSCHELETRO
ATTRAVERSO LE INTEGRINE SONO LEGATI ALLA PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA CELLULARE
0ER ESEMPIO &!+ FOCAL ADHESION KINASE LA CUI FOSFORILAZIONE Ò NECESSARIA PER I
SEGNALI DI MIGRAZIONE E SOPRAVVIVENZA COLLEGA IL SEGNALE MEDIATO DALLE INTEGRINE
CON 2AS
2AF E -!0+
%2+ 3I PARLA DI CROSS
TALK BIDIREZIONALE E RIDONDANZA TRA
LE VIE DI SEGNALE MEDIATE DA QUESTE MOLECOLE DI ADESIONE CHE PORTANO A PROLIFE
RAZIONE SOPRAVVIVENZA E MOTILITË OUTSIDE
IN SIGNALING EFFETTI CHE IN RITORNO SI
RIPERCUOTONO SULLESPRESSIONE E FUNZIONE DELLE MOLECOLE DI SUPERlCIE INSIDE
OUT
SIGNALING
-OLTE ALTRE INTERAZIONI ETEROTIPICHE CELLULAnCELLULA SONO IMPLICATE NELLA DISSEMI
NAZIONE METASTATICA 1UESTE COMPRENDONO MOLECOLE DI ADESIONE #!- QUALI
)#!- INTRACELLULAR ADHESION MOLECULES SEGNALATO COME UN MARCATORE DI PRO
GRESSIONE NEL MELANOMA IL CUI LIGANDO PER ECCELLENZA Ò LINTEGRINA E ESPRESSA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SUI LEUCOCITI CIRCOLANTI 6#!- VASCULAR CELL ADHESION MOLECULES IL LIGANDO PER
CELLULE CHE ESPRIMONO DE ANCHE RESPONSABILI DELLINTERAZIONE DEL MELANOMA
CON LENDOTELIO VASCOLARE E .#!- NEURAL CELL ADHESION MOLECULES ,E SELETTINE
, % 0 INVECE LEGANO UN CARBOIDRATO E SIALYL
,EWISX E SIALYL
,EWISA PRESENTI SULLE
CELLULE DEL CARCINOMA CONTRIBUISCONO ALLARRESTO DELLE CELLULE TUMORALI IN ORGANI
SECONDARI E QUINDI ALLA FORMAZIONE DI METASTASI
)) )NVASIONE ,A MODIlCAZIONE PROTEOLITICA DELLA MATRICE EXTRACELLULARE Ò UNA
COMPONENTE ESSENZIALE DELLINVASIONE NEOPLASTICA ) PRINCIPALI ENZIMI CHE DE
GRADANO L%#- NEI TUMORI SONO A LE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE --0
B LE !$!-
LISINE C LE SERIN
PROTEINASI QUALI LATTIVATORE DEL PLASMINOGENO E
LA PLASMINA D LE CISTEIN
PROTEINASI CON LE CATEPSINE E LEPARANASE ) PRINCIPALI
SUBSTRATI DELLA %#- SONO I COLLAGENI TRA CUI IL COLLAGENE ) E ))) PREFERENZIALMENTE
LOCALIZZATI NELLO STROMA E I COLLAGENI )6 E 6 PRESENTI PRINCIPALMENTE NELLA MEM
BRANA BASALE ALTRI SUBSTRATI SONO I PROTEOGLICANI LA LAMININA LA lBRONETTINA E LA
VITRONETTINA
%SISTE UNAMPIA LETTERATURA CHE CORRELA LATTIVITË ENZIMATICA DEGRADATIVA DELLA
%#- CON LINVASIONE E LA METASTATIZZAZIONE DEI TUMORI ,ESPRESSIONE DEGLI
ENZIMI SOPRA CITATI Ò STATA CORRELATA ALLE PROPRIETË INVASIVE E ALLA CATTIVA PROGNOSI
IN DIVERSI TIPI DI TUMORI
,E METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE SONO UNA FAMIGLIA DI PROTEASI SECRETE EO ANCO
RATE ALLA MEMBRANA CELLULARE -4
--0 ! SECONDA DEI SUBSTRATI CHE DEGRADANO
SI DIVIDONO IN TRE CLASSI PRINCIPALI QUALI COLLAGENASI INTERSTIZIALE STROMELISINE
E GELATINASI ,E --0 SONO SECRETE COME ZIMOGENO NON ATTIVO PRO--0 E
RICHIEDONO ATTIVAZIONE EXTRACELLULARE )L GRUPPO PIá STUDIATO IN ASSOCIAZIONE AL
FENOTIPO METASTATICO Ò QUELLO DELLE GELATINASI CON LA --0
E LA --0
LA CUI
ESPRESSIONE Ò STATA SPESSO ASSOCIATA AL FENOTIPO MALIGNO ,A MAGGIOR PARTE DELLE
--0 SONO FORNITE DALLE CELLULE DELLO STROMA E NON DALLE CELLULE TUMORALI INVASIVE
,A LORO ESPRESSIONE Ò REGOLATA DALLE CELLULE TUMORALI ATTRAVERSO CITOCHINE FATTORI
DI CRESCITA E DALLA MATRICE STESSA 'LI INIBITORI TISSUTALI DELLE METALLOPROTEINASI
4)-0 SE NE CONOSCONO QUATTRO FORMANO UN COMPLESSO CON LE --0 INIBI
BENDONE LATTIVITË )N MODELLI SPERIMENTALI LINIBIZIONE DI --0
CON 4)-0
DETERMINA UNA RIDUZIONE DELLINVASIONE E METASTATIZZAZIONE )N REALTË ESISTE UN
EQUILIBRIO DELICATO TRA 4)-0 E --0 CHE PUÛ REGOLARE IN MODO POSITIVO O NE
GATIVO LA MORFOLOGIA VASCOLARE E LINVASIONE 5NO DEI PARADOSSI Ò PROPRIO CHE
4)-0
FUNZIONA COME UN ADATTATORE RICHIESTO PER LATTIVAZIONE DELLA PRO--0
A LIVELLO DELLA SUPERlCIE CELLULARE DOVE SI FORMA UN COMPLESSO CON -4
--0
UNA METALLOPROTEINASI ANCORATA ALLA MEMBRANA 1UESTO MECCANISMO SPIEGA LA
RILEVANZA DEL COMPLESSO -4
--04)-0
--0
COME POTENZIALE BERSAGLIO
DA ANTAGONIZZARE PER INIBIRE LA PROGRESSIONE TUMORALE
0ER IL LETTORE Ò UTILE TENERE PRESENTE CHE LE --0 OLTRE A ESERCITARE IL LORO
EFFETTO SULLA %#- AGISCONO SU ALTRI hSUBSTRATIv PER ES FATTORI DI CRESCITA
RECETTORI MOLECOLE ADESIVE CHE INmUENZANO LA CRESCITA E SOPRAVVIVENZA OLTRE
CHE LINVASIONE E LANGIOGENESI MA ANCHE LINlAMMAZIONE E LA SORVEGLIANZA
IMMUNITARIA
,E !$!- SONO METALLOPROTEINASI DI MEMBRANA CHE CONTENGONO DOMINI DELLE
DISINTEGRINE E METALLOPROTEINASI A PROVA DELLA LORO ATTIVITË DI ADESIONE E PROTEA
SICA 3ONO SPESSO RESPONSABILI DEL TAGLIO ENZIMATICO E RILASCIO SHED DI PROTEINE
DI MEMBRANA )N PARTICOLARE !$!- O 4!#% Ò STATA AMPIAMENTE STUDIATA
PER LE PROPRIETË DI CAUSARE IL RILASCIO DI 4.&D DALLA MEMBRANA ,E !$!-4
,19$6,21((0(7$67$6,
APPARTENGONO ALLA STESSA FAMIGLIA MA SONO CARATTERIZZATE DA UNA STRUTTURA CHE
CONTIENE DOMINI DELLA TROMBOSPONDINA
E SONO SECRETE 1UESTE CARATTERISTICHE
SONO ALLA BASE DELLE PROPRIETË ANTI
ANGIOGENETICHE DELLE DUE !$!-4 PIá NOTE
-ETH E -ETH
,UROCHINASI U0! LEGANDOSI AL SUO RECETTORE U0!2 ATTIVA IL SISTEMA CAPACE
DI CATALIZZARE LA CONVERSIONE DEL PLASMINOGENO IN PLASMINA LA PLASMINA PUÛ SIA
DEGRADARE DIRETTAMENTE LE PROTEINE DELLA MATRICE O ATTIVARE LE PRO--0 )L SISTEMA
U0!U0!2
PLASMINA Ò RESPONSABILE DI DIVERSE FUNZIONI LEGATE ALLA DEGRADAZIONE
DELLE PROTEINE DELLA MATRICE ,ATTIVITË DI U0! Ò INIBITA DAGLI INIBITORI DELLATTIVATORE
DEL PLASMINOGENO 0!)
E 0!)
,AUMENTO DI ESPRESSIONE DEI COMPONENTI DEL
SISTEMA DI U0!U0!2 Ò STATO RISCONTRATO IN DIVERSI TIPI DI TUMORE E PROPOSTO COME
INDICATORE PROGNOSTICO DI INVASIVITË E METASTASI .EL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
U0! Ò ESPRESSO NEI MIOlBROBLASTI IN CORRISPONDENZA DEL FRONTE INVASIVO )NlNE
I LIVELLI DEL RECETTORE U0!2 SOLUBILI NEL SANGUE DEI PAZIENTI CON TUMORE SONO
STATI PROPOSTI COME INDICE PROGNOSTICO NEGATIVO
3UBSTRATI PER LEPARANASE SONO I PROTEOGLICANI EPARAN SULFATI CHE SONO TRA I PRINCI
PALI COMPONENTI DELLA MATRICE EXTRACELLULARE ,AUMENTO DELLATTIVITË EPARANASICA
Ò STATA ASSOCIATA ALLAGGRESSIVITË DEI TUMORI )N MODELLI SPERIMENTALI LAUMENTATA
ESPRESSIONE DI C$.! PER LEPARANASE CONFERISCE UN FENOTIPO METASTATICO A TUMORI
POCO METASTATICI E IL TRATTAMENTO CON INIBITORI ES 0) INIBISCE LA FORMAZIONE
DI METASTASI
))) -OTILITË ,E CELLULE TUMORALI SONO CAPACI DI MOVIMENTI ATTIVI ATTRAVERSO I TESSUTI
DOVE SI TROVANO COME CELLULE SINGOLE O IN PICCOLI AGGREGATI ) SEGNALI CHE REGOLANO
LA MOTILITË DELLA CELLULA TUMORALE SONO MEDIATI DA COMPONENTI DELLA MATRICE EXTRA
CELLULARE TIPICAMENTE RICONOSCIUTI DALLE INTEGRINE O DA FATTORI SECRETI DALLOSPITE
O DAL TUMORE STESSO E RICONOSCIUTI DAI RECETTORI SPECIlCI ESPRESSI SULLA CELLULA
TUMORALE 4RA QUESTI LHEPATOCYTE GROWTH FACTORSCATTER FACTOR CHE SI LEGA AL RE
CETTORE -ET -ET
3&('& ,E SUE FUNZIONI SONO MOLTEPLICI NON SOLO STIMOLA
DIRETTAMENTE LA MOTILITË CELLULARE MA ANCHE ALTERA LA FOSFORILAZIONE DELLA TIROSINA
DELLA CATENINA
E ASSOCIATA ALLA CADERINA E QUINDI NE ALTERA LE FUNZIONI ADESIVE
INOLTRE ('&3& MEDIA LA PROTEOLISI AUMENTANDO LESPRESSIONE DI U0!U0!2 E
DELLE --0
,E PROTEINE DELLA %#- SONO IL PRIMO ESEMPIO DI FATTORI DI MOTILITË NELLAMBIENTE
DEL TUMORE 3ONO TAGLIATE E RESE DISPONIBILI DAGLI ENZIMI PROTEOLITICI PRODOTTI DAL
TUMORE 1UINDI LA DEGRADAZIONE DELLA MATRICE IN CONCERTO CON LA MOTILITË INDOTTA
DALLE PROTEINE DELLA MATRICE Ï UNA COMPONENTE IMPORTANTE DEL PROCESSO METASTA
TICO ,E PROTEINE DELLA MATRICE NOTE PER INDURRE MOTILITË SONO LA VITRONETTINA LA
lBRONETTINA LA LAMININA I COLLAGENI DI TIPO ) E )6 1UESTE STIMOLANO LA CHEMIOTASSI
MOTILITË VERSO UN GRADIENTE SOLUBILE O LAPOTASSI MOTILITË VERSO UN ATTRAENTE
IMMOBILIZZATO A UN SUBSTRATO -OLTI FATTORI DI CRESCITA SECRETI DALLOSPITE PER ES
)'& SI COMPORTANO COME INDUTTORI DI MOTILITË 5N ESEMPIO DI FATTORE DI MOTILITË
PRODOTTO DAL TUMORE Ò LAUTOTASSINA !48 CHE Ò UN FATTORE ISOLATO DAL MELANOMA
CHE STIMOLA LA MOTILITË DI DIVERSI TIPI DI TUMORE
2ECENTEMENTE Ò STATO PROPOSTO CHE RECETTORI PER CHEMIOCHINE ESPRESSI SULLE
CELLULE TUMORALI CONTRIBUISCONO ALLA LORO MIGRAZIONE 0ER ESEMPIO IN MODELLI
SPERIMENTALI IL RECETTORE #82 MOLTO ESPRESSO SULLE CELLULE DEL CARCINOMA DELLA
MAMMELLA PARE ESSERE RESPONSABILE DELLA METASTATIZZAZIONE IN CERTI ORGANI PER ES
POLMONE E LINFONODI CHE ESPRIMONO LIVELLI ELEVATI DEL LIGANDO PER QUEL RECETTORE
VEDI POI hHOMINGv DELLE METASTASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!NGIOGENESI E LINFOANGIOGENESI
3I RITIENE CHE LA CRESCITA DI UN TUMORE OLTRE LA MISURA DI POCHI MILLIMETRI NECESSITI DELLA
FORMAZIONE DI NUOVI VASI SANGUIGNI DERIVATI DA CAPILLARI E VENE PRE
ESISTENTI PROCESSO
DANGIOGENESI O NEOVASCOLARIZZAZIONE NECESSARI PER LAPPORTO DI NUTRIENTI E OSSIGENO
AL TUMORE 5NA SERIE DI EVIDENZE SPERIMENTALI COLLEGANO LA MALIGNITË DEI TUMORI CON
LANGIOGENESI A LA PROPENSITË DELLE CELLULE TUMORALI AD ENTRARE IN CIRCOLO CORRELA CON LA
VASCOLARIZZAZIONE DEL TUMORE B LE CELLULE TUMORALI ENTRANO IN CIRCOLO ATTRAVERSO PUNTI
DI INTERRUZIONE DEI VASI PROLIFERANTI CHE CONTENGONO FRAMMENTI DI MEMBRANA BASALE C
LO SVILUPPO DI METASTASI APPARE CONTROLLATO DAL BILANCIAMENTO DI FATTORI CHE STIMOLANO E
INIBISCONO LANGIOGENESI )NlNE STUDI BASATI SULLA CONTA DEI VASI SU SEZIONI ISTOLOGICHE
DI DIVERSI TUMORI MA SOPRATTUTTO DELLA MAMMELLA HANNO PROVATO CHE IL NUMERO DEI VASI
Ò UN INDICATORE PREDITTIVO DI PROBABILITË DI METASTASI E CATTIVA PROGNOSI NEI PAZIENTI
,A DISSEMINAZIONE DI METASTASI AI LINFONODI REGIONALI Ò UN PROCESSO CRITICO NELLA PROGRES
SIONE TUMORALE %VIDENZE CLINICO
PATOLOGICHE INDICANO CHE IL SISTEMA LINFATICO Ò LA VIA DA
CUI INIZIA LA DISSEMINAZIONE DEI TUMORI SOLIDI IL COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI REGIONALI
ADIACENTI AL TUMORE Ò CONSIDERATO UN INDICE PRECOCE DI TUMORE METASTATICO )NFATTI PER
MOLTI TUMORI PER ES MAMMELLA E MELANOMA LA BIOPSIA DI LINFONODI h SENTINELLAv Ï
USATA COME STRUMENTO DI STADIAZIONE E PROGNOSI NELLA PRATICA CLINICA E COME GUIDA ALLA
SCELTA DELLA TERAPIA
)L MECCANISMO CHE GUIDA LA DISSEMINAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI NEI VASI LINFATICI Ò
ANCORA IN PARTE OSCURO 0ER LUNGO TEMPO SI Ò PENSATO CHE I LINFATICI FOSSERO COLLASSATI O
NON POTESSERO PENETRARE NEL TESSUTO TUMORALE A CAUSA DELLALTA PRESSIONE INTERSTIZIALE
2ECENTEMENTE Ò STATO SCOPERTO CHE LA PROLIFERAZIONE DEI VASI LINFATICI Ò CONTROLLATA AL
MENO IN PARTE DA DUE MEMBRI DELLA FAMIGLIA DEL 6%'& 6ASCULAR %NDOTHELIAL 'ROWTH
&ACTOR QUALI IL 6%'&# E 6%'&$ 1UESTI FATTORI UNA VOLTA SECRETI SONO ATTIVATI DA UN
MECCANISMO DI PROTEOLISI E FORMANO UN LEGAME AD ALTA AFlNITË CON IL RECETTORE DI TIPO
6%'&2
ESPRESSO SULLENDOTELIO LINFATICO 3TUDI SPERIMENTALI HANNO CONFERMATO
CHE 6%'&# E 6%'&$ PROMUOVONO LA LINFOANGIOGENESI NEI TUMORI E DIRIGONO LE CELLULE
TUMORALI AI VASI LINFATICI E QUINDI AI LINFONODI
) h(OMINGv DELLE METASTASI ,E METASTASI POSSONO DIFFONDERSI A CERTE SEDI DI
RETTAMENTE ATTRAVERSO I VASI SANGUIGNI CHE ESCONO DA UN DETERMINATO TERRITORIO E
VANNO AD UN ALTRO PER ES DALLINTESTINO AL FEGATO E POI DAL FEGATO AI POLMONI E
INDIRETTAMENTE ATTRAVERSO I VASI LINFATICI AI LINFONODI E DA QUESTI AD ORGANI DISTANTI
PER ES DALLA MAMMELLA AI LINFONODI DRENANTI E POI ALLE OSSA FEGATO POLMONE
.EL SANGUE O NELLA LINFA LE CELLULE MALIGNE POSSONO DISTRIBUIRSI DAPPERTUTTO
SEBBENE LUNGO IL PERCORSO INCONTRINO DEGLI ORGANI hOBBLIGATIv CHE SONO PUNTO DI
ARRESTO PIá PROBABILE DI ALTRI FEGATO POLMONE OSSA 4ABELLA QUESTI SONO
ANCHE ORGANI MOLTO VASCOLARIZZATI CHE FUNZIONANO DA lLTRO 4IPICO ESEMPIO SONO
LE CELLULE CHE PROVENGONO DAL CANCRO AL COLON
RETTO CHE ATTRAVERSO IL SISTEMA POR
TALE SONO CONVOGLIATE INNANZITUTTO AL FEGATO µ PERÛ NOTO CHE CERTI TIPI DI TUMORE
METASTATIZZANO PREFERENZIALMENTE IN DETERMINATI ORGANI INDIPENDENTEMENTE DALLA
DISTRIBUZIONE MECCANICAANATOMICA
.EL 3TEPHEN 0AGET PUBBLICÛ UN ARTICOLO SU ,ANCET CHE DESCRIVEVA LA PROPEN
SITË PER CERTI TIPI DI CANCRO A FORMARE METASTASI IN ORGANI SPECIlCI E PROPOSE CHE
QUESTO DIPENDEVA DALLE CARATTERISTICHE DEL hSEEDv IL SEME LA CELLULA TUMORALE
E DEL hSOILv IL TERRENO LORGANO DARRESTO 1UESTA IDEA FU POI CONTRADDETTA NEL
DA *AMES %WING CHE SUGGERIVA CHE IL TIPO DI CIRCOLAZIONE TRA IL TUMORE PRI
MARIO E LE METASTASI ERA SUFlCIENTE A DETERMINARNE LA SPECIlCITË DI ORGANO 1UESTE
DUE TEORIE NON SI ESCLUDONO E AI GIORNI NOSTRI Ò RIPORTATA UNA SERIE DEVIDENZE
,19$6,21((0(7$67$6,
4ABELLA 0RINCIPALI TUMORI E SEDI DI METASTASI
4UMORE PRIMARIO &REQUENZA DI METASTASI 3EDI PRINCIPALI DI METASTASI
AI LINFONODI A DISTANZA
-AMMELLA /SSO POLMONE FEGATO
0OLMONE %NCEFALO OSSO FEGATO SURRENE
)NTESTINO &EGATO POLMONE OSSO
CARCINOMA COLORETTALE
0ROSTATA /SSO POLMONE FEGATO
-ELANOMA #UTE POLMONE FEGATO ENCEFALO OSSO
3TOMACO &EGATO CAVITË ADDOMINALE
%NDOMETRIO 0OLMONE FEGATO
/VAIO #AVITË ADDOMINALE
0ANCREAS &EGATO CAVITË ADDOMINALE POLMONE
CLINICHE E SPERIMENTALI A SOSTEGNO DI ENTRAMBE 3I RITIENE CHE SOLO IN UN
DEI CASI LA METASTATIZZAZIONE Ò SPIEGATA DAL TIPO DI CIRCOLAZIONE IL RESTANTE DA
INTERAZIONI CON LAMBIENTE DELLORGANO COLONIZZATO
6I Ò UNA SERIE DI EVIDENZE SPERIMENTALI CHE INDICANO CHE FATTORI MOLECOLARI PRE
SENTI IN CERTI ORGANI O PRODOTTI DALLA CELLULA TUMORALE STESSA INmUENZANO O MENO
LA CRESCITA DELLE CELLULE TUMORALI IN QUELLA SEDE 0ER ESEMPIO IL 4'&E PRESENTE
A LIVELLO DELLOSSO E DEL FEGATO Ò INDICATO COME UNO DEI FATTORI RESPONSABILI DELLA
CRESCITA IN QUESTI ORGANI $I GRANDE INTERESSE SONO GLI STUDI SUL CONTRIBUTO DEI
RECETTORI DELLE CHEMIOCHINE ALLA CRESCITA DELLE METASTASI IN ORGANI SPECIlCI 0ER
ESEMPIO Ò STATO DESCRITTO CHE LE CELLULE DEL CARCINOMA ALLA MAMMELLA CHE ME
TASTATIZZANO AL POLMONE ESPRIMONO LIVELLI ELEVATI DEL RECETTORE #8#2 MENTRE
CELLULE DI MELANOMA CHE ESPRIMONO ##2 METASTATIZZANO ALLA CUTE 1UINDI LE
CELLULE DEL TUMORE DELLA MAMMELLA PORTATE IN CIRCOLO SI FERMERANNO AL POLMONE
CHE PRODUCE LIVELLI ELEVATI DI #8#, IL LIGANDO SOLUBILE PER #8#2 MENTRE LE
CELLULE DI MELANOMA CHE DISSEMINANO ALLA CUTE INCONTRERANNO ##, IL LIGANDO
SOLUBILE DI ##2 ESPRESSO A LIVELLO DEL TESSUTO CUTANEO 3I PENSA CHE LINTE
RAZIONE TRA CITOCHINA E RECETTORE GIOCHI UN RUOLO IMPORTANTE NON SOLO PER LA
MIGRAZIONEARRESTO IN CERTI ORGANI MA ANCHE NELLINIZIARE QUEI SEGNALI CHE PORTANO
AD UNA SERIE DI FUNZIONI ASSOCIATE AL FENOTIPO METASTATICO TRA CUI ATTIVAZIONE DI
2!3-!0+MITOGEN
ACTIVATED PROTEIN KINASE POLIMERIZZAZIONE DELLACTINA
INTRACELLULARE E CAMBIAMENTI DEL CITOSCHELETRO FORMAZIONE DI PSEUDOPODI MI
GRAZIONE E INVASIONE
,OSSO Ò UNO DEI SITI PIá COMUNE DELLE METASTASI ,E CELLULE TUMORALI CHE META
STATIZZANO ALLOSSO HANNO EFFETTO SUGLI OSTEOBLASTI CHE SONO STIMOLATI A FORMARE
NUOVO TESSUTO OSSEO O SUGLI OSTEOCLASTI CHE CAUSANO RIASSORBIMENTO DELLOSSO .EL
TUMORE DELLA MAMMELLA LE METASTASI ALLOSSO SONO PRINCIPALMENTE DEL SECONDO
TIPO OSTEOLITICHE E IL PRINCIPALE MEDIATORE Ò IL PEPTIDE ASSOCIATO ALLORMONE
PARATIROIDEO 04(R0 .EL TUMORE DELLA PROSTATA LE METASTASI OSSEE SONO FREQUEN
TEMENTE DEL PRIMO TIPO OSTEOBLASTICHE I CUI MEDIATORI COMPRENDONO 4'&E )'&
&'& 0$'&
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) h$ORMANCYv DELLE METASTASI ,E METASTASI SPESSO SI MANIFESTANO MOLTI ANNI
DOPO LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL TUMORE PRIMARIO 3I PENSA CHE LA hDORMIENZAv
DELLE METASTASI SIA DOVUTA A CELLULE TUMORALI CHE PERSISTONO PER UN LUNGO TEMPO
IN UNO STATO DI QUIESCENZA PROBABILMENTE IN ASSENZA DI UN ADEGUATO STIMOLO
DI CRESCITA O INIBITE DA FATTORI PRESENTI NEL NUOVO AMBIENTE O CONTROLLATE DALLA
RISPOSTA DELLOSPITE ! QUESTO PROPOSITO *UDAH &OLKMAN INTORNO AGLI ANNI
PROPOSE LESISTENZA DI METASTASI PRE ANGIOGENICHE CHE SAREBBERO LA CAUSA DELLA
DORMIENZA DEL TUMORE )N QUESTE LESIONI LE CELLULE SI DIVIDONO MA CON UN RAP
PORTO CHE Ò BILANCIATO DALLA LORO APOPTOSI IMPEDENDO ALLE METASTASI DI DIVENIRE
VASCOLARIZZATE E QUINDI ESPANDERSI STATO DORMIENTE ACQUISTANDO LA CAPACITË
DI DIVENTARE VASCOLARIZZATE INIZIANO A CRESCERE 0RESCINDENDO DALLE CAUSE DELLA
DORMIENZA IL RISULTATO Ò UNA MANCATA PROLIFERAZIONE DEL TUMORE CHE DETERMINA
RESISTENZA ALLA MAGGIOR PARTE DELLE TERAPIE AL MOMENTO DISPONIBILI CHE AGISCONO
PREFERENZIALMENTE SU CELLULE CHE SI DIVIDONO RAPIDAMENTE
0ROGRESSIONE METASTATICA
,ORIGINE DELLA PROGRESSIONE METASTATICA DI UN TUMORE SOLIDO Ò A TUTTOGGI OGGETTO DI DI
SCUSSIONI )N GENERALE SI RITIENE CHE LE METASTASI SIANO IL RISULTATO DI CAMBIAMENTI GENETICI
SUCCESSIVI NECESSARI PER INIZIARE LINVASIONE PROSEGUIRE CON LA DISSEMINAZIONE E TERMINARE
CON LA CRESCITA NELLORGANO SECONDARIO PROGRESSIONE CLONALE )SAIAH * &IDLER E COLLABORATORI
NEGLI ANNI DISEGNARONO I PRIMI ESPERIMENTI CHE HANNO CONTRIBUITO ALLINTERPRETAZIONE
CORRENTE DEL PROCESSO METASTATICO %SSI MOSTRARONO CHE SOLO LO DELLE CELLULE TUMORALI
CIRCOLANTI Ò IN GRADO DI FORMARE METASTASI 3UCCESSIVAMENTE DIMOSTRARONO CHE QUESTE CELLULE
METASTATICHE SONO PRESENTI NELLA POPOLAZIONE TUMORALE PRIMARIA µ FAMOSO LO STUDIO CHE
HA PORTATO ALLA SELEZIONE DI VARIANTI METASTATICHE PRE
ESISTENTI DAL MELANOMA " ATTRAVER
SO PASSAGGI SUCCESSIVI NEL POLMONE DEL TOPO SINGENICO $IVERSI ANNI DOPO "ERT
6OGELSTEIN E COLLABORATORI MOSTRARONO CHE DURANTE LO SVILUPPO DEL CANCRO DEL COLON
RETTO
LACCUMULO E LA SELEZIONE DI CAMBIAMENTI GENETICI SONO RESPONSABILI DELLA TRANSIZIONE DA
ADENOMA A CARCINOMA MALIGNO ) MODELLI DI &IDLER E 6OGELSTEIN SUGGERISCONO QUINDI CHE
VARIANTI CELLULARI ACQUISISCONO ULTERIORI CAMBIAMENTI GENETICI EO EPIGENETICI CHE PERMET
TONO LORO DI DISSEMINARE E METASTATIZZARE ,E METASTASI PERTANTO ORIGINANO DA CELLULE RARE
CHE ACQUISISCONO LA CAPACITË DI METASTATIZZARE E SONO REGOLATE DA EVENTI STOCASTICI 4ALE
TEORIA Ò STATA MESSA IN DISCUSSIONE DA STUDI RECENTI SECONDO CUI LE METASTASI PRE
ESISTONO
NEL TUMORE PRIMARIO CLONI DOMINANTI CON UN FENOTIPO METASTATICO #ONSEGUENTEMENTE
ANCHE TUMORI PIUTTOSTO PICCOLI POTREBBERO ESSERE IN GRADO DI METASTATIZZARE 5SANDO
TECNICHE DI hMICROARRAY ANALYSISv CHE PERMETTONO LANALISI GENICA SU LARGA SCALA Ò STATO
DIMOSTRATO CHE IL PROlLO GENICO DELLE METASTASI DI UN INDIVIDUO Ò SIMILE AL CORRISPONDENTE
TUMORE PRIMARIO )NOLTRE Ò STATO POSSIBILE DElNIRE IL PROlLO DI ESPRESSIONE GENICA GENE
EXPRESSION SIGNATURE DEL TUMORE ALLA DIAGNOSI PER ES IN UN SOTTOGRUPPO DI TUMORI ALLA
MAMMELLA CHE CORRELA CON LA PROGNOSI E LA FORMAZIONE DI METASTASI ,A MAGGIOR PARTE
DEI RICERCATORI Ò DACCORDO NELLAFFERMARE CHE A LA PROGRESSIONE DEL CANCRO COMPORTA LA
SELEZIONE DI CELLULE CON MUTAZIONI CHE CONFERISCONO LORO VANTAGGI NEI CONFRONTI DI ALTRE
CELLULE VICINE B IL RAPPORTO DI MUTAZIONE NEL TUMORE Ò MAGGIORE CHE NELLE SUA CONTROPARTE
NORMALE INSTABILITË GENETICA 1UESTO SI RImETTE NELLINTERPRETAZIONE CHE I TUMORI SOLIDI
SONO GENETICAMENTE E FENOTIPICAMENTE ETEROGENEI µ NOTO CHE LINSTABILITË GENETICA E
LETEROGENEITË RAPPRESENTANO GLI OSTACOLI PRINCIPALI PER UN RISULTATO TERAPEUTICO EFlCACE
,E ALTERAZIONI GENETICHE SONO ATTRIBUITE A DUE CLASSI DI GENI GLI ONCOGENI LA CUI AZIONE
Ò DOMINANTE POICHÏ SE ATTIVATI AGISCONO NONOSTANTE LA PRESENZA DELLALLELE NORMALE E I
GENI SOPPRESSORI CHE NECESSITANO CHE ENTRAMBI GLI ALLELI SIANO INATTIVATI
,19$6,21((0(7$67$6,
,A TRANSFEZIONE DI ONCOGENI PER ES RAS SRC CAPACI DI INDURRE METASTASI IN MODELLI
CELLULARI TUMORALI INDICA CHE LE METASTASI HANNO UNA BASE GENETICA QUESTI STUDI PERÛ
HANNO FALLITO NEL DIMOSTRARE UN GENE SPECIlCO PER LE METASTASI SUGGERENDO ANCORA UNA
VOLTA CHE UNA MOLTITUDINE DI SEGNALI MOLECOLARI CONTRIBUISCE AL FENOTIPO METASTATICO DELLE
CELLULE TUMORALI .ELLULTIMO VENTENNIO HA PRESO PIEDE LIPOTESI CHE LE METASTASI SIANO
LA CONSEGUENZA DELLA PERDITA DI FUNZIONI GENICHE )L PRIMO GENE SOPPRESSORE COINVOLTO
NEL FENOTIPO METASTATICO .- Ò STATO IDENTIlCATO NEL CONFRONTANDO LIBRERIE DI
C$.! ORIGINATE DA DUE CLONI UNO METASTATICO E UNO NO ISOLATI DA UN MELANOMA DI TOPO
.- ERA ALTAMENTE ESPRESSO NEL CLONE NON METASTATICO 3UCCESSIVAMENTE LA RILEVANZA
CLINICA DI QUESTA SCOPERTA Ò STATA CONFERMATA IN UNA CASISTICA DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA
IN CUI LA BASSA ESPRESSIONE DELLA PROTEINA .- CORRELAVA CON LA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA
DELLE PAZIENTI
$A ALLORA CON TECNICHE SIMILI GENI SOPPRESSORI DELLE METASTASI SONO STATI IDENTIlCATI IN
DIVERSI MODELLI MURINI ) PRINCIPALI SONO DESCRITTI NELLA 4ABELLA )N GENERE LA RI ESPRES
SIONE DEL GENE SOPPRESSORE NELLE CELLULE TUMORALI NE INIBISCE LE PROPRIETË METASTATICHE IN
MODELLI SPERIMENTALI IN VIVO SENZA INTERFERIRE SULLA TUMORIGENICITË ) GENI SOPPRESSORI
DELLE METASTASI AGISCONO A LIVELLO DELLE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE INTRACELLULARE CHE
INmUENZANO LINVASIONE I SEGNALI MEDIATI DAI RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA LE VIE DI
ATTIVAZIONI DELLE CHINASI ASSOCIATE ALLA RISPOSTA MITOGENA LE COMUNICAZIONI CELLULA CELLULA
I FATTORI TRASCRIZIONALI 1UESTO COMPORTA CHE LA PERDITA DELLA SOPPRESSIONE NELLE LESIONI
METASTATICHE Ò INDICE DI COMPROMISSIONE DI MECCANISMI DI SEGNALE IN CONFRONTO ALLE
CELLULE NON METASTATICHE ) PRODOTTI DEI MECCANISMI DI SEGNALE CHE CONFERISCONO CAPACITË
METASTATICA SONO ASPETTI DELLA PROGRESSIONE TUMORALE NON ANCORA STUDIATI ADEGUATAMENTE LE
DIFFERENZE DI SEGNALE NELLE CELLULE TUMORALI CHE COLONIZZANO LE SEDI METASTATICHE POSSONO
DIVENTARE UN ASPETTO IMPORTANTE PER VALUTARE LEFlCACIA DI UNA TERAPIA
4ABELLA 'ENI SOPPRESSORI DELLE METASTASI
'ENE 4IPO DI CANCRO CON &UNZIONE
ATTIVITË SOPPRESSIVA
.- -ELANOMA )STIDINA CHINASI FOSFORICA +32
-AMMELLA
#OLON
#AVO ORALE
-++ 0ROSTATA -!0++ FOSFORILAATTIVA P E *.+
/VARICO
+!) 0ROSTATA )NTERAZIONE CON INTEGRINE DESENSIBILIZZA %'&2
-AMMELLA
"2-3 -AMMELLA #OMUNICAZIONE VIA GIUNZIONI '!0
-ELANOMA
+I33 -ELANOMA ,IGANDO DEL RECETTORE ACCOPPIATO ALLA PROTEINA '
-AMMELLA
2(/'$) 6ESCICA 2EGOLA LE FUNZIONI DI 2(/ E 2!#
#230 -ELANOMA #OATTIVATORE DI FATTORI TRASCRIZIONALI
6$50 -ELANOMA )NIBITORE DELLA TIOREDOSSINA
-ODIlCATA DA 3TEEG 03 .AT 2EV #ANCER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,INSTAURARSI DEL GENE SOPPRESSORE NELLE CELLULE METASTATICHE POTREBBE INTERROM
PERE UNO O PIá ANELLI DELLA CATENA NECESSARIA A COMPLETARE IL PROCESSO METASTATICO
5N ALTRO ASPETTO DA CONSIDERARE Ò CHE COME SI Ò VISTO PER ESEMPIO PER I GENI
.- E +!) QUESTI SONO SPENTI E NON MUTATI #IÛ COMPORTA CHE PROBABILMENTE
SOLO LA RI
ESPRESSIONE NORMALE DEL GENE E NON ALTRI CAMBIAMENTI NELLA STRUTTURA
DEL $.! SONO RICHIESTI PER INIBIRE IL PROCESSO ,IDENTIlCAZIONE DI STRUMENTI IN
GRADO DI AUMENTARE LESPRESSIONE DEL GENE SOPPRESSORE IN MODO SELETTIVO Ò CERTO
UNO DEGLI OSTACOLI MAGGIORI MA RAPPRESENTA PROSPETTIVE INTERESSANTI PROIETTATE
ALLAPPLICAZIONE CLINICA DI QUESTA RICERCA
)MPLICAZIONI TERAPEUTICHE
&RPHXWLOL]]DUHOHFRQRVFHQ]HPROHFRODULFKHUHJRODQRODSURJUHVVLRQHPHWDVWDWLFDSHUXQD
VWUDWHJLDWHUDSHXWLFDDGHJXDWD"4XDOHIDVHGHOSURFHVVRPHWDVWDWLFRqXQEXRQEHUVDJOLR
SHUXQDWHUDSLDDQWLPHWDVWDWLFD",QWHRULDTXDOXQTXHIDVHGHOSURFHVVRGDOULODVFLRGHOOH
FHOOXOHWXPRUDOLGDOODVHGHSULPDULD¿QRDOODFUHVFLWDQHOO¶RUJDQRVHFRQGDULRRIIUHXQ
EHUVDJOLRWHUDSHXWLFR,QSUDWLFDLOVXFFHVVRGLTXHVWLDSSURFFLqOLPLWDWRGDOO¶DFFHVVLEL
OLWjHGDOODERQWjGHOEHUVDJOLRELRORJLFR,QFOLQLFDTXDQGRLOWXPRUHqGLDJQRVWLFDWR
VSHVVR KD JLj PHWDVWDWL]]DWR TXLQGL DWWDFFDUH OH SULPH IDVL GHO SURFHVVR PHWDVWDWLFR
SRWUHEEHHVVHUHLQXWLOH7HUDSLHFKHSUHYHQJRQRODSURJUHVVLRQHGHOOHPHWDVWDVLYHUVR
WXPRULFOLQLFDPHQWHSHULFRORVLVRQRWXWWHSRWHQ]LDOPHQWHXWLOLSHUODFXUDGHOSD]LHQWH
/HWHUDSLHDQWLDQJLRJHQHWLFKHDQWLYDVFRODULSHUHVHPSLRVRQRDFFHVVLELOLFOLQLFDPHQWHH
ELRORJLFDPHQWHULOHYDQWL4XHVWHGRYUHEEHURHVVHUHLQJUDGRGLSUHYHQLUHODSURJUHVVLRQH
GHOOHPLFURPHWDVWDVL³SUHDQJLRJHQLFKH´DGXQRVWDWRYDVFRODUL]]DWRHFRVuLQLELUHOD
FUHVFLWDGHOOHPHWDVWDVL4XHVWRVWDWRGLFUHVFLWDqDQFKHLOEHUVDJOLRSHUWHUDSLHDQWLSUR
OLIHUDWLYHFRQFKHPLRWHUDSLFLFLWRWRVVLFLHSHUWHUDSLHVHOHWWLYHULYROWHDEHUVDJOLVSHFL¿FL
FKHUHJRODQRODFUHVFLWDGHOOHPHWDVWDVL3RFRVLFRQRVFHVXFRPHSUHYHQLUHODFUHVFLWD
GHOOHFHOOXOHVROLWDULHRO¶HVSDQVLRQHGHOOHPLFURPHWDVWDVLLQIDVHGRUPLHQWHOHTXDOLVRQR
FHUWDPHQWHXQEHUVDJOLRLPSRUWDQWHHTXHVWRULFKLHGHUjXOWHULRULVWXGL,Q¿QHODULFHUFDGL
WHUDSLHDQWLPHWDVWDWLFKHGRYUHEEHFRQVLGHUDUHFRPHSRVVLELOHEHUVDJOLRDQFKHO¶RUJDQR
GRYHODFHOOXODWXPRUDOHSUHIHUHQ]LDOPHQWHPHWDVWDWL]]D/DFRPSDWLELOLWjGHOODFHOOXOD
WXPRUDOHFRQO¶RUJDQRFRORQL]]DWRFKHSURPXRYHODFUHVFLWDPHWDVWDWLFDGLFHUWLWLSLGL
FDQFURqGLSHUVpXQEHUVDJOLRWHUDSHXWLFRPDGREELDPRDQFRUDLGHQWL¿FDUHLOPRGRLQ
FXLO¶DPELHQWHGLTXHOODVHGHGHWHUPLQDO¶LQWHUD]LRQHFRQODFHOOXODWXPRUDOH
"IBLIOGRAlA
"ANI -2 'IAVAZZI 2 )NVASION AND -ETASTASIS )N "RONCHUD -( &OOTE -! 'IACCONE ' /LOPADE /
7ORKMAN 0 EDS 0RINCIPLES OF -OLECULAR /NCOLOGY ED (UMANA 0RESS )NC 4OTOWA .*
PP
#HAMBERS !& 'ROOM !# -AC$ONALD )# $ISSEMINATION AND GROWTH OF CANCER CELLS IN METASTATIC SITES
.AT 2EV #ANCER
%GEBLAD - 7ERB : .EW FUNCTIONS FOR THE MATRIX METALLOPROTEINASES IN CANCER PROGRESSION .AT 2EV
#ANCER
&IDLER )* 4HE PATHOGENESIS OF CANCER METASTASIS THE hSEED AND SOILv HYPOTHESIS REVISITED .AT 2EV #ANCER
(ARSTRICK ! +LAASSEN 5 %BERHARDT 7 ET AL 2OLE OF CHEMOTHERAPY AGAINST MICROMETASTATIC CANCER #ANCER
-ETASTASIS 2EV
,19$6,21((0(7$67$6,
(YNES 2/ -ETASTATIC POTENTIAL GENERIC PREDISPOSITION OF THE PRIMARY TUMOR OR RARE METASTATIC VARIANTS
OR BOTH #ELL
+LEIN #! 4HE SYSTEMIC PROGRESSION OF HUMAN CANCER ! FOCUS ON THE INDIVIDUAL DISSEMINATED CANCER #ELL
4HE UNIT OF SELECTION !DV #ANCER 2ES
-àLLER ! (OMEY " 3OTO ( ET AL )NVOLVEMENT OF CHEMOKINE RECEPTORS IN BREAST CANCER METASTASIS
.ATURE
-UNDY '2 -ETASTASIS TO BONE CAUSES CONSEQUENCES AND THERAPEUTIC OPPORTUNITIES .AT 2EV #ANCER
2AMASWAMY 2 2OSS +. ,ANDER % ET AL ! MOLECULAR SIGNATURE OF METASTASIS IN PRIMARY SOLID TUMORS
.AT 'EN
3TACKER 3! !CHEN -' *USSILA , ET AL ,YMPHANGIOGENESIS AND CANCER METASTASIS .AT 2EV #ANCER
3TEEG 03 -ETASTASIS SUPPRESSORS ALTER THE SIGNAL TRANSDUCTION OF CANCER CELLS .AT 2EV #ANCER
3UBARSKY 0 (ILL 204HE HYPOXIC TUMOUR MICROENVIRONMENT AND METASTATIC PROGRESSION #LIN %XP -ETASTASIS
VAN DE 6IJVER -* (E 9$ 6ANT 6EER ,* ET AL ! GENE
EXPRESSION SIGNATURE AS A PREDICTOR OF SURVIVAL IN
BREAST CANCER . %NGL * -ED
$1*,2*(1(6,
}}iiÃ
*iÀÊ*>Ê
>Õ`]ÊÌÊÀ`>
,A CANCEROGENESI Ò UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE NELLE QUALI LA CELLULA NEOPLASTICA
ACQUISISCE UNA SEMPRE CRESCENTE MALIGNITË ATTRAVERSO MUTAZIONI SOMATICHE CHE DANNO
UN VANTAGGIO SELETTIVO DI CRESCITA SPESSO IN RELAZIONE AD UNALTERATA INTERAZIONE CON
LAMBIENTE TISSUTALE IN CUI IL TUMORE SI SVILUPPA ,A FORMAZIONE DI NUOVI VASI ALLINTERNO
DEL TUMORE ANGIOGENESI GARANTISCE LAPPORTO DI OSSIGENO E DI NUTRIENTI SENZA I QUALI LA
CRESCITA TUMORALE SAREBBE BILANCIATA DALLA NECROSI ALLINTERNO DEL TUMORE ) VASI TUMORALI
FORMATI COSTITUISCONO INOLTRE LA VIA PRINCIPALE PER LA DISSEMINAZIONE DI CELLULE METASTA
TICHE ,A CAPACITË DI STIMOLARE LA CRESCITA DI NUOVI VASI AL SUO INTERNO VIENE ACQUISITA DAL
TUMORE IN UNO STADIO PRECOCE DELLA SUA EVOLUZIONE COSTITUENDO UN EVENTO CHIAVE NELLO
SVILUPPO DEL FENOTIPO MALIGNO ,ANGIOGENESI CHE Ò LA FORMAZIONE DI NUOVI VASI CAPILLARI
DA UN LETTO VASCOLARE PREESISTENTE COL RISULTATO DI UN INCREMENTO DELLA DENSITË CAPILLARE
NON DEVE ESSERE CONFUSA CON LA VASCULOGENESI ,A VASCULOGENESI Ò LA DIFFERENZIAZIONE
DI CELLULE MESODERMICHE IN ANGIOBLASTI CON LORGANIZZAZIONE DI UN SISTEMA VASCOLARE
PRIMA INESISTENTE ,A VASCULOGENESI SI VERIlCA DURANTE LO SVILUPPO EMBRIONALE IN SITI
BEN DElNITI MENTRE LANGIOGENESI LA FORMAZIONE DI CAPILLARI PER hGEMMAZIONEv DA VASI
SANGUIGNI PREESISTENTI AVVIENE IN NUMEROSE SITUAZIONI SIA DURANTE LO SVILUPPO EMBRIONALE
SIA NELLINDIVIDUO IN CONDIZIONI lSIOLOGICHE E PATOLOGICHE
!NGIOGENESI NORMALE E NEOPLASTICA
/¶DQJLRJHQHVLqXQPHFFDQLVPRFUXFLDOHFRLQYROWRQHOODUHJROD]LRQHGLXQDVHULHGLHYHQWL
¿VLRORJLFLHSDWRORJLFL,QFRQGL]LRQL¿VLRORJLFKHO¶DQJLRJHQHVLqXQIHQRPHQR¿QHPHQWH
UHJRODWRFKHDYYLHQHGXUDQWHORVYLOXSSRHPEULRQDOHODFLFDWUL]]D]LRQHGLIHULWHHGLOFLFOR
PHVWUXDOH4XHVWRSURFHVVRqIUXWWRGLXQELODQFLRIUDXQDVHULHGLIDWWRULSURPXRYHQWL
IDWWRULSURDQJLRJHQHWLFL HGLIDWWRULLQLEHQWLO¶DQJLRJHQHVL IDWWRULDQWLDQJLRJHQHWLFL
,QFRQGL]LRQL¿VLRORJLFKHOHFHOOXOHVLVLWXDQRIUDLHPGLGLVWDQ]DGDLYDVL
VDQJXLJQLFKHFRVWLWXLVFRQRODORURVRUJHQWHGLRVVLJHQR'XUDQWHODQRUPDOHFUHVFLWD
GLXQRUJDQLVPRPXOWLFHOOXODUHOHFHOOXOHVWHVVHVWLPRODQRLSURFHVVLDQJLRJHQHWLFLH
YDVFXORJHQHWLFLFKHVHUYLUDQQRDGDXPHQWDUHODTXDQWLWjGLÀXVVRVDQJXLJQR$OORVWHV
VRPRGRGXUDQWHFRQGL]LRQLSDWRORJLFKHTXDOLLOFDQFURO¶DQJLRJHQHVLUDSSUHVHQWDXQ
SURFHVVRELRORJLFRIRQGDPHQWDOHSHUODVRSUDYYLYHQ]DHODSUROLIHUD]LRQHGHOOHFHOOXOH
WXPRUDOL,OPLFURDPELHQWHGHLWXPRULVROLGLXPDQLqFDUDWWHUL]]DWRGDXQ¶HWHURJHQHLWj
QHOODGLVWULEX]LRQHGHOO¶RVVLJHQD]LRQH/DSUROLIHUD]LRQHGLXQDUHWHGLYDVLVDQJXLJQLFKH
SHQHWUDQHOWXPRUHIRUQLVFHGDXQODWRO¶RVVLJHQRHGLQXWULHQWLQHFHVVDULDOODVXDFUHVFLWD
HGDOO¶DOWURULPXRYHOHVFRULHPHWDEROLFKHGDOVLWRWXPRUDOH/DIRUPD]LRQHGLWXPRUL
VROLGLULFKLHGHXQ¿QHFRRUGLQDPHQWRGHOO¶DQJLRJHQHVLFRQODFRQWLQXDSUROLIHUD]LRQHGHOOH
FHOOXOHWXPRUDOL,QRJQLPRGRQRQRVWDQWHLIHQRPHQLDQJLRJHQHWLFLQHLWXPRULVROLGLDO
PRPHQWRGHOODORURGLDJQRVLYHQJRQRULVFRQWUDWLIUHTXHQWHPHQWHIHQRPHQLLSRVVLFLSRLFKp
OHFHOOXOHWXPRUDOLVSHVVRSUROLIHUDQRWDQWRUDSLGDPHQWHGDVXSHUDUHODFDSDFLWjGHOOD
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
YDVFRODWXUDGHOO¶RVSLWHDSRUWDUHLQXWULPHQWL&HOOXOHWXPRUDOLVLWXDWHDSLGLP
GDLYDVLVDQJXLJQLVXELVFRQRXQDVHULHGLVWUHVVGLWLSRLSRVVLFR0ROWHGLTXHVWHFHOOXOH
VDUDQQRGHVWLQDWHDGHVVHUHHOLPLQDWHDWWUDYHUVRO¶DWWLYD]LRQHGLSDWKZD\VDSRSWRWLFLPD
DOFXQLFORQLFHOOXODULULHVFRQRDVRSUDYYLYHUHDOO¶LSRVVLDJHQHUDWDJUD]LHDOO¶DWWLYD]LRQH
GLSDWKZD\VDQJLRJHQHWLFL/DQHRYDVFRODUL]]D]LRQHWXWWDYLDDSSDUHQHFHVVDULDPDQRQ
VXI¿FLHQWHSHUO¶HVSDQVLRQHGHOWXPRUHHODVXDDVVHQ]DLQEDVHDJOLVWXGLGL)RONPDQ
FRPSRUWDODSHUPDQHQ]DGHOWXPRUHHQWURGLPHQVLRQLWDOL PP GDFRQVHQWLUHOD
VRSUDYYLYHQ]DGHOOHFHOOXOHVHQ]DYDVLHPDWLFLFRPHDYYLHQHSHUHVHPSLRQHLFDUFLQRPL
LQVLWX4XHVWLFORQLSRVVRQRULPDQHUH³GRUPLHQWL´SHUPHVLRDQQLSULPDGLVXELUHXQ
FDPELDPHQWR YHUVR LO IHQRWLSR DQJLRJHQHWLFR ,O UHFOXWDPHQWR GL QXRYL YDVL DYYLHQH
DOODSHULIHULDGHOWXPRUHFKHHVSDQGHQGRVLJUDGXDOPHQWHFDXVDXQDSURJUHVVLYDLSRVVLD
FHQWUDOH/¶LSRVVLDJHQHUDWDLQGXFHO¶HVSUHVVLRQHGLIDWWRULSURDQJLRJHQHWLFLDWWUDYHUVR
O¶K\SR[LDLQGXFLEOHIDFWRUD +,)D HDOORUFKpTXHVWLVRQRLQHFFHVVRULVSHWWRDTXHOOL
DQWLDQJLRJHQHWLFL SXz GHWHUPLQDUVL LO FDPELDPHQWR YHUVR LO IHQRWLSR DQJLRJHQHWLFR
/DSUHVHQ]DQHOWXPRUHGLFHOOXOHLSRVVLFKHDQFRUDYLWDOLqLOVHJQDOHGHOO¶HYHQWXDOHVYL
OXSSRGLXQDWROOHUDQ]DDOO¶LSRVVLDFKHULVXOWDQHOODPRGXOD]LRQHGHLIHQRPHQLGLPRUWH
FHOOXODUHQHOPLFURDPELHQWHFKHVLqFUHDWR4XHVWRIHQRWLSRDFTXLVLWRqVWDWRVSLHJDWR
VXOODEDVHGHLIHQRPHQLGLVHOH]LRQHFORQDOHFKHDYYHQJRQRGXUDQWHODFUHVFLWDGLXQ
WXPRUH,OPLFURDPELHQWHLSRVVLFRVHOH]LRQDFHOOXOHFDSDFLGLVRSUDYYLYHUHLQDVVHQ]D
GLXQDQRUPDOHGLVSRQLELOLWjGLRVVLJHQRPDqVWDWRDQFKHVXJJHULWRFKHPLFURUHJLRQL
VWDELOLGLLSRVVLDSRVVDQRJLRFDUHXQUXRORSRVLWLYRGXUDQWHODFUHVFLWDWXPRUDOH6HE
EHQHO¶LSRVVLDLQLELVFDODFUHVFLWDWXPRUDOHHGHYHQWXDOPHQWHODPRUWHFHOOXODUHHVVD
IRUQLVFHDQFKHVHJQDOLDQJLRJHQHWLFLHSURPHWDVWDWLFLSHUPHWWHQGRXQDVRSUDYYLYHQ]D
FHOOXODUHSUROXQJDWDLQPDQFDQ]DGLRVVLJHQRHODFRQVHJXHQWHJHQHUD]LRQHGLVHJQDOL
DQJLRJHQHWLFLSLSHUVLVWHQWL
)L PRIMO INTERESSE VERSO I FENOMENI ANGIOGENETICI CORRELATI AL CANCRO RISALE AL QUANDO
SI EVIDENZIÛ CHE I TUMORI SECERNONO UNA SOSTANZA DIFFUSIBILE CHE STIMOLA LANGIOGENESI $A
ALLORA SONO STATI STUDIATI DIVERSI FATTORI PROANGIOGENETICI CHE LE CELLULE TUMORALI DIFFONDONO
QUANDO LA MASSA HA RAGGIUNTO LE DIMENSIONI LIMITATE DI UN TUMORE IN FASE INIZIALE 3TUDI
PIONIERISTICI EFFETTUATI DA *UDHA &OLKMAN NEL HANNO PROSPETTATO TERAPIE ANTITUMORALI
INNOVATIVE BASATE SUL CONCETTO DI hAFFAMARE I TUMORIv ,INTUIZIONE DI &OLKMAN CHE LA
CRESCITA DEI TUMORI E DELLE METASTASI DIPENDE STRETTAMENTE DALLANGIOGENESI HA CONDOTTO
ALLIDEA CHE LA PRIVAZIONE DEL NUTRIMENTO SANGUIGNO POTREBBE ESSERE UNA DELLE STRADE DA
PERCORRERE PER ARRESTARE LEVOLUZIONE DEL TUMORE
$IVERSI PROCESSI SEQUENZIALI POSSONO ESSERE EVIDENZIATI DURANTE LANGIOGENESI TUMORALE
&IG )N CAPILLARI MATURI LA PARETE DEL VASO Ò COMPOSTA DA UN RIVESTIMENTO ENDO
TELIALE UNA MEMBRANA BASALE ED UNO STRATO DI CELLULE CHIAMATO PERICITI CHE SI ALLINEANO
PARZIALMENTE INTORNO ALLENDOTELIO ) PERICITI SONO CONTENUTI ENTRO LA STESSA MEMBRANA
BASALE DELLE CELLULE ENDOTELIALI E SONO OCCASIONALMENTE IN CONTATTO CON QUESTE ) FATTORI
ANGIOGENETICI PRODOTTI DALLE CELLULE TUMORALI SI LEGANO AI RECETTORI PRESENTI SULLE CELLULE
ENDOTELIALI ED INIZIANO LA CASCATA DI EVENTI LEGATI AI PROCESSI ANGIOGENETICI 1UANDO LE
CELLULE ENDOTELIALI SONO STIMOLATE A CRESCERE SECERNONO PROTEASI EPARINASI E ALTRI ENZIMI
CHE DIGERISCONO LA MEMBRANA BASALE INTORNO AI VASI
,A DEGRADAZIONE DELLA MEMBRANA BASALE E DELLA MATRICE EXTRACELLULARE CHE SI TROVA INTORNO
AI CAPILLARI PREESISTENTI AVVIENE AD OPERA DELLE METALLOPROTEINASI --0 UNA FAMIGLIA DI
METALLO
ENDOPEPTIDASI SECRETA SIA DALLE CELLULE TUMORALI CHE DALLE CELLULE DI SUPPORTO ,A
DISSOLUZIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE PERMETTE ANCHE IL RILASCIO DI FATTORI PROANGIOGE
NETICI DALLA MATRICE )N SEGUITO ALLALTERAZIONE DELLA CONNESSIONE TRA LE CELLULE ENDOTELIALI
$1*,2*(1(6,
&IG !NGIOGENESI TUMORALE ! ,E CELLULE TUMORALI SECERNONO CITOCHINE E MOLECOLE ANGIOGENETICHE
CHE POSSONO ALTERARE LESPRESSIONE SIA DELLE MOLECOLE DI ADESIONE SIA DI DIFFERENTI MARCATORI DI SUPERlCIE
DELLENDOTELIO TUMORALE IN CRESCITA " ,E CELLULE ENDOTELIALI SECERNONO ANCHE FATTORI DI CRESCITA CHE
MANTENGONO IL LORO STATO ATTIVATO E FACILITANO LA LORO CAPACITË DI MIGRAZIONE ED INVASIONE NONCHÏ LA
PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI STESSE # ,A PARETE DI UN CAPILLARE MATURO Ò COMPOSTA DI UN
RIVESTIMENTO ENDOTELIALE UNA MEMBRANA BASALE ED UNO STRATO DI CELLULE CHIAMATO PERICITI CHE SI ALLINEANO
PARZIALMENTE INTORNO ALLENDOTELIO 1UANDO LE CELLULE ENDOTELIALI SONO STIMOLATE A CRESCERE SECERNONO
PROTEASI EPARINASI E ALTRI ENZIMI CHE DIGERISCONO LA MEMBRANA BASALE INTORNO AI VASI 0ROIEZIONI DI CELLULE
ENDOTELIALI PASSANO FRA GLI SPAZI CREATI E NUOVI GETTONI VASCOLARI CRESCONO VERSO LA SORGENTE DELLO STIMOLO $
,E CELLULE ENDOTELIALI INVADONO QUINDI LA MATRICE ED INIZIANO A MIGRARE E PROLIFERARE NELLA MASSA TUMORALE
)N QUESTA SEDE LE NUOVE CELLULE ENDOTELIALI SI ORGANIZZERANNO IN TUBI CREANDO NUOVE MEMBRANE BASALI UTILI
ALLA STABILITË DEL VASO NEOFORMATO
PROIEZIONI ENDOTELIALI PASSANO FRA GLI SPAZI CREATI E NUOVI GETTONI VASCOLARI CRESCONO VERSO
LA SORGENTE DELLO STIMOLO ,E CELLULE ENDOTELIALI INVADONO QUINDI LA MATRICE ED INIZIANO A
MIGRARE E PROLIFERARE NELLA MASSA TUMORALE )N QUESTA SEDE LE NUOVE CELLULE ENDOTELIALI
SI ORGANIZZANO IN TUBI E CREANO NUOVE MEMBRANE BASALI UTILI ALLA STABILITË DEL VASO NEOFOR
MATO ,A FORMAZIONE DEL LUME DURANTE IL PROCESSO DI CANALIZZAZIONE DEI VASI NEOFORMATI
Ò GUIDATA DA IMPORTANTI INTERAZIONI FRA LE PROTEINE ASSOCIATE ALLA SUPERlCIE ENDOTELIALE
E DALLA MATRICE EXTRACELLULARE !LCUNE DELLE PROTEINE DI SUPERlCIE IDENTIlCATE IN QUESTA
INTERAZIONE SONO GLI OLIGOSACCARIDI IBRIDI LA GALECTINA
IL 0%#!-
E LA 6%
CADERINA
$IFFERENTI SITUAZIONI POSSONO PROVOCARE UNO SBILANCIAMENTO A FAVORE DEI FATTORI PROAN
GIOGENETICI COME PER ESEMPIO GLI STRESS MECCANICI E METABOLICI LIPOSSIA E LE MUTAZIONI
GENETICHE OPPURE UNALTERATA ESPRESSIONE DEGLI ONCOGENI O DEI GENI SOPPRESSORI DELLA
CRESCITA CHE POSSONO RISPETTIVAMENTE STIMOLARE O INIBIRE LA CRESCITA DEI VASI SANGUIGNI
ANCHE SE IL COMPLESSO MECCANISMO ANGIOGENETICO NON Ò ANCORA NOTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3TRUTTURA DELLA VASCOLATURA TUMORALE
.EI TUMORI LA NORMALE CONlGURAZIONE DEI VASI SANGUIGNI Ò GENERALMENTE SCONVOLTA )
VASI SANGUIGNI PRESENTI IN UN TUMORE TENDONO A ROMPERE TUTTE LE REGOLE DELLA MICROVA
SCOLATURA CONVENZIONALE DIFFONDENDO ATTRAVERSO PERCORSI TORTUOSI E CAMBIANDO DIAMETRO
SENZA NESSUNA ORGANIZZAZIONE ) VASI TUMORALI DI GROSSO CALIBRO POSSONO AVERE PARETI
SOTTILI TIPICHE DEI CAPILLARI O ANCHE UNA MEMBRANA BASALE INCOMPLETA E UN RIVESTIMENTO
DI PERICITI INCOMPLETO ,A CAUSA PRINCIPALE DELLA STRUTTURA CAOTICA DEL LETTO VASALE TUMO
RALE RISIEDE NELLO SBILANCIAMENTO DEI FATTORI ANGIOGENETICI QUALI IL VASCULAR ENDOTHELIAL
GROWTH FACTOR 6%'& E LANGIOPOIETINA ) VASI DA CUI NUOVI CAPILLARI ORIGINANO SONO
CARATTERIZZATI ISTOLOGICAMENTE DA DEGRADAZIONE DELLA MEMBRANA BASALE DIMINUITO NUMERO
DI PERICITI E DA UNO STRATO ASSOTTIGLIATO DI CELLULE ENDOTELIALI ) VASI TUMORALI MOSTRANO
UNA CERTA IPERPERMEABILITË DOVUTA ALLA PERDITA DELLE ADERENZE FRA LE GIUNZIONI ENDOTELIALI
ED ALLA PRESENZA DI UNA MEMBRANA BASALE DISCONTINUA ,INDUZIONE DELLA PERMEABILITË
VASALE Ò MEDIATA DAGLI ORGANELLI VESCICULO
VACUOLARI E DALLA RIDISTRIBUZIONE DI MOLECOLE
DI ADESIONE QUALI 0%#!-
E 6%
CADERINA !LCUNI HANNO RECENTEMENTE DESCRITTO IL
COINVOLGIMENTO DELLA CHINASI 3RC IN QUESTO PROCESSO ,A PERMEABILITË VASALE PERMETTE IL
PASSAGGIO DELLE PROTEINE PLASMATICHE CHE COSTITUISCONO UNIMPALCATURA TEMPORANEA PER
LE CELLULE ENDOTELIALI IN MIGRAZIONE 5NALTRA CARATTERISTICA COMUNE AI VASI SANGUIGNI
TUMORALI Ò LA PRESENZA DI EMORRAGIE FOCALI CHE AVVENGONO SPONTANEAMENTE SOPRATTUTTO
SE LE CELLULE TUMORALI ESPRIMONO 6%'& OPPURE 6%'& ,E ALTERAZIONI STRUTTURALI
DESCRITTE lNO AD ORA NEI VASI TUMORALI TROVANO UN CORRISPETTIVO NEI DISORDINI FUNZIONALI E
MOLECOLARI QUALI LIPERESPRESSIONE DI FATTORI DI CRESCITA E DI INTEGRINE
&ATTORI PROANGIOGENETICI ED ANTIANGIOGENETICI
,A CONOSCENZA DEI MEDIATORI MOLECOLARI DELLANGIOGENESI Ò FONDAMENTALE PER CAPIRE I
MECCANISMI CHE LA CONTROLLANO E CHE POTREBBERO ESSERE UTILI PER LO SVILUPPO DI TERAPIE
EFlCACI NEL CASO DI MALATTIE DIPENDENTI DALLANGIOGENESI ) MODULATORI DELLANGIOGENESI
SONO SECRETI DALLE CELLULE ENDOTELIALI DA QUELLE TUMORALI E DALLO STROMA INTORNO A QUESTE
5N ELENCO DELLE MOLECOLE COINVOLTE NELLANGIOGENESI Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA
%FFETTI OPPOSTI SULLE MOLECOLE DI ADESIONE SONO PRODOTTI DA 6%'& E 4.&D CHE AUMENTANO
LA LORO ESPRESSIONE MENTRE IL FATTORE DI CRESCITA DEI lBROBLASTI B&'& ED IL TRANSFORMING
GROWTH FACTOR
E 4'&
E LA DIMINUISCONO 1UESTI FATTORI AGISCONO SIA DA FATTORI DI
CRESCITA AUTOCRINI CHE PARACRINI NELLINDURRE LANGIOGENESI
) &ATTORI PROANGIOGENETICI µ NOTO CHE DIVERSE PROTEINE ATTIVANO LA CRESCITA DELLE
CELLULE ENDOTELIALI ED IL LORO MOVIMENTO QUALI ANGIOGENINA FATTORE DI CRESCITA
EPIDERMICO ESTROGENI INTERLEUCHINA PROSTAGLANDINE % ED % 4.&D 6%'&
E '
#3& )NOLTRE ANCHE MOLTI ALTRI PRODOTTI GENICI FRA CUI ALCUNI FATTORI DI TRASCRI
ZIONE ED I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DI .OTCH SONO ESSENZIALI DURANTE LA FORMAZIONE
DI NUOVI VASI
! 6%'& 5NA DELLE MOLECOLE CHE GIOCANO UN RUOLO ESSENZIALE NELLA FORMA
ZIONE DEI VASI Ò IL 6%'& TRA LE PIá POTENTI CITOCHINE ANGIOGENETICHE %SSO
Ò STATO CARATTERIZZATO PERCHÏ IN GRADO DI INDURRE LA PERMEABILITË VASALE E DI
PROMUOVERE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI $IVERSI STUDI NEI TOPI
HANNO EVIDENZIATO LA GRANDE IMPORTANZA BIOLOGICA DI 6%'& ,INATTIVAZIONE
DI UNO DEI SUOI ALLELI NEL TOPO PROVOCA ANOMALIE VASCOLARI MORTALI MENTRE
LA DISTRUZIONE DI ENTRAMBI GLI ALLELI RISULTA NELLA QUASI COMPLETA ASSENZA DI
VASCOLATURA E QUINDI IN MORTE EMBRIONALE PRECOCE
3I RITIENE CHE LIPOSSIA STIMOLI LESPRESSIONE DI 6%'& SIA NELLE CELLULE NORMALI
CHE IN QUELLE NEOPLASTICHE ATTRAVERSO UN AUMENTO DELLA SUA TRASCRIZIONE E
$1*,2*(1(6,
4ABELLA &ATTORI ANGIOGENETICI CONOSCIUTI
!DENOSINA )NTERLEUCHINA ),
!NGIOGENINA ,AMININA
!NGIOPOIETINA
!NG ,EPTINA
"UTYRYL GLYCEROL -IDKINA
#OLLAGENE .ICOTINAMIDE
$EL
0ERLECAN
%NTACTINA 0LACENTAL GROWTH FACTOR
%PIDERMAL GROWTH FACTOR %'& 0LATELET
DERIVED ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR 0$'&
%FRINE 0LEIOTROPINA
&IBROBLAST GROWTH FACTOR ACID A&'& E
0ROLIFERINA
BASIC B&'&
&IBRONECTINA 0ROSTAGLANDINE % ED %
&OLLISTATINA 3CATTER FACTOR 3&
4RANSFORMING GROWTH FACTOR
ALPHA 4'&D E
BETA
&OSFOLIPIDI 300 ,0!
4'&E
'RANULOCYTE COLONY
STIMULATING FACTOR '
#3& 4UMOR NECROSIS FACTOR
ALPHA 4.&E
(EPARINHEPARAN SULFATE 6ASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR 6%'&
(EPATOCYTE GROWTH FACTOR ('&
DELLA STABILITË DEL SUO M2.! )NOLTRE LESPRESSIONE DI 6%'& VIENE INDOTTA
DA FATTORI DI CRESCITA E CITOCHINE QUALI 0$'& %'& 4.&
D 4'&
E E ),
,A FUNZIONE DI 6%'& Ò FONDAMENTALE NELLINIZIO DELLA FORMAZIONE DI NUOVI
VASI ATTRAVERSO LA GEMMAZIONE VASCULOGENICA IL PROCESSO SECONDO IL QUALE
VASI VENGONO FORMATI DE NOVO ATTRAVERSO LASSEMBLAGGIO DI ANGIOBLASTI DI
ORIGINE MESODERMICA 3EI MEMBRI DELLA FAMIGLIA DI 6%'& SONO NOTI lNO AD
OGGI 6%'& FATTORE DI CRESCITA PLACENTARE 6%'&
" 6%'&
# 6%'&
$ E
6%'&
% 4UTTI I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DI 6%'& HANNO CAPACITË IN PARTE
SOVRAPPOSTE DI INTERAGIRE CON DIFFERENTI RECETTORI ESPRESSI PRINCIPALMENTE SUL
LENDOTELIO VASCOLARE 1UESTI FATTORI DI CRESCITA VENGONO SECRETI INIZIALMENTE
COME GLICOPROTEINE DIMERIZZATE CONTENENTI UN MOTIVO COSTITUITO DA UN NODO
CISTEINICO COMPOSTO DA OTTO RESIDUI CISTEINICI REGOLARMENTE SPAZIATI FRA LORO
) RECETTORI PER IL 6%'& MEGLIO STUDIATI SONO 6%'&2
<
6%'&2
+$2&LK
E 6%'&2
<
)L NEUROPILIN
LIKE 6%'&2
NEUROPILIN
Ò STATO DESCRITTO COME UN RECETTORE ACCESSORIO CHE SEMBRA ESSERE COINVOLTO NEL
MODULARE IL LEGAME AL RECETTORE PRINCIPALE ) SEGNALI INDOTTI DA 6%'& &IG
CHE RISULTANO NELLATTIVAZIONE DI %2+ -!0+ P P&!+ E NELLIN
DUZIONE DELLA PROGRESSIONE CELLULARE SONO PER LO PIá MEDIATI DA 6%'&2
6%'& E B&'& AGISCONO ANCHE COME FATTORI ANTIAPOPTOTICI PER I NUOVI VASI
FORMATI POICHÏ INDUCONO LESPRESSIONE DI MOLECOLE ANTI
APOPTOTICHE QUALI
BCL
CHE PROMUOVONO LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE ENDOTELIALI
" !NGIOPOIETINA ED EFRINE ,ANGIOPOIETINA
!NG
E LANGIOPOIETINA
!NG
SONO STATE SCOPERTE NEL ,!NG
PROMUOVE LA SOPRAVVIVENZA
ATTRAVERSO LA FOSFORILAZIONE DEL RECETTORE DI 4IE
ED IL PATHWAY DI TRASDU
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 4RASDUZIONE DEL SEGNALE ATTRAVERSO I RECETTORI DI 6%'& 3EBBENE STUDI PIONERISTICI EFFETTUATI
SU CELLULE ENDOTELIALI ESPRIMENTI IN MANIERA COSTITUTIVA CIASCUNO DEI DUE RECETTORI DI 6%'& ABBIANO PORTATO
ALLA CONCLUSIONE CHE SOLO IL RECETTORE 6%'&2
MEDIASSE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE LA MIGRAZIONE E LA
RIORGANIZZAZIONE DELLACTINA Ò STATO INVECE ENFATIZZATO ULTIMAMENTE CHE LESPRESSIONE DEL 6%'&2 MEDIA
LA MIGRAZIONE CELLULARE %NTRAMBI I RECETTORI DI 6%'& SONO FOSFORILATI IN TIROSINA IN VITRO MA SEMBRA
CHE LA FOSFORILAZIONE DEL RECETTORE 6%'&2
NON SIA NECESSARIA PER LA SUA FUNZIONE IN VIVO )NOLTRE LA
DELEZIONE DEL DOMINIO TIROSIN
CHINASICO DI 6%'&2
NON IMPEDISCE LA FORMAZIONE DEI VASI SANGUIGNI
IN TOPI OMOZIGOTI %NTRAMBI I RECETTORI HANNO LA CAPACITË DI TRASMETTERE IL SEGNALE ATTRAVERSO LA PROTEINA
0,#J MEDIANTE I RESIDUI DI FOSFOTIROSINA SITUATI NELLA CODA CARBOSSILICA DELLA PROTEINA #ON LUSO DI SISTEMI
IBRIDI CELLULARI Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL 6%'&2
SI LEGA ALLA CHINASI 0) ANCHE SE QUESTA ASSOCIAZIONE
NON Ò STATA RISCONTRATA IN CELLULE ENDOTELIALI -OLTEPLICI ADATTATORI DELLA FAMIGLIA 3RC QUALI &YN E 9ES SONO
FOSFORILATI IN RISPOSTA ALLINTERAZIONE FRA 6%'& E 6%'&2
MA NON A QUELLA FRA 6%'& E 6%'&2
,A
FOSFORILAZIONE DEL 6%'&2
Ò DI PER SÏ LEGATA A 3HC 'RB E .CK MA ANCHE ALLA FOSFATASI 3(0
E 3(0
CHE RISULTANO NELLATTIVAZIONE DELLA FOSFORILAZIONE DELLA CASCATA DELLE -!0
CHINASI -!0+ ATTRAVERSO LA
STIMOLAZIONE DI 2AF 6%'& INDUCE ANCHE IL RECLUTAMENTO DELLE CHINASI DI ADESIONE FOCALE E DELLA PAXILLINA
3EBBENE IL MECCANISMO DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ALTRI LIGANDI DEL RECETTORE DI 6%'& NON SIA ANCORA
DEL TUTTO NOTA SEMBRA CHE LA PROTEINA VIRALE TAT
DI ()6
SIA IN GRADO DI MIMARE LAZIONE DI 6%'&
NELLINDURRE LA FOSFORILAZIONE DEL RECETTORE 6%'&2
DELLE -!0+ DELLA PAXILLINA IN CELLULE DERIVATE DA
UN SARCOMA DI +APOSI
ZIONE DEL SEGNALE MEDIATO DALLA
CHINASI DEL FOSFATIDILINOSITOLO E !KT ,O
SVILUPPO CHE SEGUE DOPO LA FORMAZIONE DEI VASI IMMATURI Ò DOVUTO PER LO
PIá AD !NG
ED ALLA EFRINA " ,A PROTEINA !NG
Ò DESTINATA SOPRATTUTTO AL
MANTENIMENTO DEI VASI MATURI ED ALTERAZIONI DELLA SUA ATTIVITË SONO COINVOLTE
SIA NELLA NEOVASCOLARIZZAZIONE lSIOLOGICA CHE PATOLOGICA ,E EFRINE " E "
GIOCANO UN RUOLO IMPORTANTE DURANTE LINIZIALE INDIRIZZAMENTO DI UN VASO
VERSO LA COMPONENTE ARTERIOSA O QUELLA VENOSA ,EFRINA " Ò DISTRIBUITA
NELLENDOTELIO DEI VASI ARTERIOSI PRIMORDIALI MENTRE LEFRINA " SI TROVA IN
QUELLI PRIMORDIALI DI TIPO VENOSO )NTERESSANTI STUDI CONDOTTI IN TOPI KNOCKOUT
$1*,2*(1(6,
SULLE EFRINE " E " HANNO EVIDENZIATO DIFETTI PRECOCI DEL RIMODELLAMENTO
ANGIOGENETICO SIMILI A QUELLI EVIDENZIATI IN TOPI KNOCKOUT PER !NG
O 4IE
,ESPRESSIONE DELLEFRINA " CONTINUA AD ESSERE RITROVATA NELLE ARTERIE ANCHE
IN FASI PIá TARDIVE DELLO SVILUPPO EMBRIONALE E NELLADULTO INDICANDO CHE ESSA
POTREBBE ESSERE COINVOLTA NEL REGOLARE LE INTERAZIONI FRA LENDOTELIO E LE CELLULE
MUSCOLARI LISCE IMPLICATE NELLA FORMAZIONE DELLA PARETE VASALE ARTERIOSA
# "ASIC &'& ,A FAMIGLIA &'& CONSISTE IN NOVE DISTINTI MEMBRI MENTRE LA
FAMIGLIA DEI RECETTORI DELL&'& Ò COSTITUITA DA QUATTRO RECETTORI TIRONCHINA
SICI TRANSMEMBRANARI &'&
ACIDO E &'&
BASICO SONO STATI DESCRITTI
COME INDUTTORI DELLANGIOGENESI !L MOMENTO NON Ò MOLTO CHIARO COME LA
CASCATA DEI SEGNALI GENERATI DALLINTERAZIONE DI &'& COL RECETTORE PORTI AL
DIFFERENZIAMENTO DELLE CELLULE ENDOTELIALI -OLTI MEMBRI DELLA FAMIGLIA &'&
CONTENGONO SEGNALI PEPTIDICI CHE REGOLANO LA LORO SECREZIONE NELLAMBIENTE
EXTRACELLULARE DOVE ESSI POSSONO LEGARSI AGLI HEPARIN
LIKE GLYCOSAMINOGLYCANS
(,'!' PRESENTI NELLA MATRICE EXTRACELLULARE $A QUESTO SERBATOIO GLI &'&
POSSONO AGIRE DIRETTAMENTE SULLE CELLULE BERSAGLIO OPPURE POSSONO ESSERE
RILASCIATI ATTRAVERSO LA DIGESTIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE O ANCHE ATTRA
VERSO LATTIVITË DI UNA PROTEINA CARRIER LEGATA A SUA VOLTA ALL&'& !LCUNI
&'& AGISCONO DA POTENTI FATTORI ANGIOGENETICI E MOLTI DI QUESTI GIOCANO RUOLI
IMPORTANTI NELLO SVILUPPO EMBRIONALE E NELLA CICATRIZZAZIONE DELLE FERITE )
SEGNALI DELL&'& POSSONO ESSERE COINVOLTI ANCHE NELLA CRESCITA TUMORALE E
NELLANGIOGENESI COSI COME SEGNALI AUTOCRINI DELL&'& POTREBBERO RICOPRIRE
UN RUOLO PARTICOLARMENTE IMPORTANTE NELLA PROGRESSIONE DEI TUMORI DA UNO
STATO DI ORMONODIPENDENZA AD UNO DI ORMONOINDIPENDENZA
$ !LTRE MOLECOLE PROANGIOGENETICHE !LTRE MOLECOLE FONDAMENTALI CONSIDERA
TE REGOLATORI POSITIVI DELLANGIOGENESI SONO ANGIOSTATINA ENDOSTATINA 0$'&
4'&D 4'&E 4ABELLA
$IVERSI STUDI HANNO RIPORTATO UN RUOLO CONTROVERSO RIGUARDO UNALTRA IMPOR
TANTE MOLECOLA COINVOLTA NELLANGIOGENESI 430
TROMBOSPONDINA
UNA
GLICOPROTEINA TRIMERICA DI K$ CHE PUÛ INTERAGIRE CON DIVERSE COMPONENTI
DELLA MATRICE CON RECETTORI CELLULARI ENZIMI PROTEOLITICI E FATTORI DI CRESCITA
SOLUBILI )L SUO COINVOLGIMENTO Ò STATO OSSERVATO NELLEMBRIOGENESI COSÖ
COME NELLANGIOGENESI E TUMORIGENESI 2IGUARDO LA SUA ATTIVITË SONO STATE
RIPORTATE SIA CAPACITË INIBITORIE CHE PROMUOVENTI LANGIOGENESI IN MANIERA
DIPENDENTE DALLO STATO FUNZIONALE DEI DOMINI E FRAMMENTI DI 430
$IVERSI
ENZIMI PROTEOLITICI QUALI ELASTASI NEUTROlLA TROMBINA TRIPSINA E CATEPSINA
' GENERANO DUE FRAMMENTI DALLA DIGESTIONE ENZIMATICA DI 430
UNO DI
K$ E LALTRO DI K$ ,A MAGGIOR PARTE DELLATTIVITË ANTIANGIOGENETICA DI
430
Ò STATA IDENTIlCATA NEL FRAMMENTO #
TERMINALE DI K$ 5N EFFETTO
POSITIVO SULLANGIOGENESI Ò STATO RILEVATO ANCHE DA PARTE DI UN ALTRO FRAMMENTO
DI 430
DI K$ RESPONSABILE DEL LEGAME CON LEPARINA
,E CELLULE TUMORALI SECERNONO CITOCHINE E MOLECOLE ANGIOGENETICHE CHE POSSO
NO ALTERARE LESPRESSIONE SIA DELLE MOLECOLE DI ADESIONE SIA DI DIFFERENTI MAR
CATORI DI SUPERlCIE DELLENDOTELIO TUMORALE IN CRESCITA $URANTE LANGIOGENESI
TUMORALE Ò STATA DIMOSTRATA LESPRESSIONE SELETTIVA DEL RECETTORE DI ADESIONE
DELLINTEGRINA DVE ,A SOPRAVVIVENZA DELLENDOTELIO NEOFORMATO AUMENTA
DOPO IL RICONOSCIMENTO DI UNO SPECIlCO SEGNALE CHE SEGUE IL RICONOSCIMENTO
DELLINTEGRINA DVE DA PARTE DEL SUO RECETTORE ,E CELLULE ENDOTELIALI ATTIVATE
SECERNONO ANCHE FATTORI DI CRESCITA CHE MANTENGONO IL LORO STATO ATTIVATO E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FACILITANO LA LORO CAPACITË DI MIGRAZIONE ED INVASIONE NONCHÏ LA PROLIFERAZIONE
DELLE CELLULE TUMORALI STESSE
.UOVE EVIDENZE HANNO MOSTRATO CHE LO hSWITCHv ANGIOGENETICO PUÛ ESSERE
GOVERNATO ALMENO IN PARTE DAGLI ONCOGENI E DAI GENI SOPPRESSORI DELLA
CRESCITA µ NOTO DA ANNI CHE QUANDO UN ONCOGENE Ò ESPRESSO IN MANIERA
ANORMALE DALLE CELLULE TUMORALI QUESTE SOPRAVVIVONO PIá A LUNGO DIVENTANDO
REFRATTARIE ALLAPOPTOSI SOPRATTUTTO QUELLA MEDIATA DA CHEMIOTERAPIA CITOTOS
SICA ,ONCOGENE BCL
PER ESEMPIO DIMINUISCE LAPOPTOSI IN VITRO ED ALLO
STESSO MOMENTO STIMOLA UN POTENTE FATTORE PROANGIOGENETICO IL 6%'& !L
CONTRARIO DUE GENI SOPPRESSORI DELLA CRESCITA IL GUARDIANO DEL GENOMA P
E 2"P UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA DEL RETINOBLASTOMA DIMINUISCONO LE
CAPACITË ANGIOGENETICHE TUMORALI IN VITRO ED IN VIVO INIBENDO DIRETTAMENTE
LESPRESSIONE DI 6%'&
!LCUNI ONCOGENI AGISCONO DIRETTAMENTE COME STIMOLI ANGIOGENETICI 0ER ESEM
PIO (
2AS E V
SRC STIMOLANO LESPRESSIONE DI 6%'& NEI lBROBLASTI E NELLE
CELLULE EPITELIALI )N MANIERA SIMILARE ANCHE LESPRESSIONE DELLINSULIN
LIKE
GROWTH FACTOR E DEL PLATELET
DERIVED GROWTH FACTOR " Ò INDOTTA DA UNAMPIA
VARIETË DI ONCOGENI )NOLTRE ALCUNI ONCOGENI HANNO ANCHE UN EFFETTO INIBITORIO
SUI FATTORI ANTIANGIOGENETICI
)) &ATTORI ANTIANGIOGENETICI #OME DETTO IN PRECEDENZA LESPRESSIONE DI FATTORI
ANGIOGENETICI NON Ò SUFlCIENTE AD INIZIARE LA CRESCITA DI NUOVI VASI ,INmUENZA
DEI FATTORI PROANGIOGENETICI Ò CONTROBILANCIATA DA VARI AGENTI INIBITORI )L RISUL
TATO NETTO DI QUESTI FATTORI IN OPPOSIZIONE SULLE CELLULE ENDOTELIALI DETERMINA IL
RISULTATO DELLOMEOSTASI ANGIOGENETICA 5N ELENCO DEI DIVERSI FATTORI INIBITORI
DELLANGIOGENESI CONOSCIUTI Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA
4UMORI IN UNO STATO DI CRESCITA INIBITA E QUINDI DORMIENTE SECERNONO FATTORI INI
BITORI QUALI ENDOSTATINA ANGIOSTATINA TROMBOSPONDINA 430 ED INIBITORI TISSUTALI
DELLE METALLOPROTEINASI CHE IMPEDISCONO AI TUMORI STESSI DI AUMENTARE LE LORO
DIMENSIONI -OLTI RICERCATORI HANNO ENFATIZZATO IL FATTO CHE DIFFERENTI INIBITORI
DELLANGIOGENESI COME 430
ANGIOSTATINA E ENDOSTATINA INDUCONO APOPTOSI
IN CELLULE ENDOTELIALI IN COLTURA )NOLTRE Ò STATO DIMOSTRATO CHE 430
MEDIA
LAPOPTOSI DELLE CELLULE ENDOTELIALI INIBENDO LANGIOGENESI CON UN MECCANISMO
DIPENDENTE DALLAUMENTATA ESPRESSIONE DEL FATTORE PROAPOPTOTICO BAX INSIEME
AD UNA DIMINUITA ESPRESSIONE DI BCL
ED ALLATTIVAZIONE DELLA CASPASI
430
RIDUCE E CONTRASTA ANCHE LESPRESSIONE DI BCL
MEDIATA DA 6%'& IN VITRO E
LANGIOGENESI IN VIVO
! 430
430
Ò STATO CONSIDERATO DA MOLTI UN FATTORE ANTIANGIOGENETICO
)L SUO FRAMMENTO DI K$ HA EFFETTI ANTIANGIOGENETICI MEDIATI DALLA SUA
INTERAZIONE CON #$ UN RECETTORE ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE
ENDOTELIALI ,INTERAZIONE DI 430
CON IL SUO RECETTORE ATTIVA UNA CASCATA DI
EVENTI CHE DETERMINA LA MORTE DELLE CELLULE ENDOTELIALI PER APOPTOSI INIBENDO
QUINDI LANGIOGENESI &RA I TANTI MECCANISMI FUNZIONALI DI 430
MOLTI DEI
QUALI ANCORA NON DEL TUTTO IDENTIlCATI VI Ò LINDUZIONE DELLA PROTEINCHINASI
P CHE MEDIA IL SUO EFFETTO BIOLOGICO ANTIANGIOGENETICO
" %NDOSTATINA ,ENDOSTATINA VIENE GENERATA DAL CLIVAGGIO DI UN FRAMMEN
TO DI K$ IN CORRISPONDENZA DEL #
TERMINALE DEL COLLAGENO 86))) UN
PROTEOGLICANOCOLLAGENE RISCONTRABILE NELLE PARETI DEI VASI E NELLA MEMBRANA
BASALE ,ENDOSTATINA CONTIENE UNA REGIONE PARTICOLARMENTE RICCA IN RESIDUI
DI ARGININA CHE AGISCONO DA EPITOPI LEGANTI LEPARINA %SSA Ò UNA POTENTE MO
$1*,2*(1(6,
4ABELLA &ATTORI ANTIANGIOGENETICI CONOSCIUTI
!$!-43
-ASPINA
!NGIOPOIETINA
-%4(
!NGIOSTATINA
-ETOSSI
ESTRADIOLO
!NTITROMBINA ))) ANTIANGIOGENETICA 0%$&
#ALRETICULINA 0EX
#ANSTATINA 0IGMENT
EPITHELIUM
DERIVED FACTOR
#ARTILAGE
DERIVED INHIBITOR #$) 0LACENTAL RIBONUCLEASE INHIBITOR
$ECORINA 0LASMINOGEN FRAGMENT +RINGLE
$IIDROSSIVITAMINA $ 0LATELET FACTOR 0&
%NDOSTATINA 0ROLACTIN K$ FRAGMENT
%PARINASI 0ROLIFERIN
RELATED PROTEIN 020
&IBRONECTIN FRAGMENT 2ETINOIDI
&RAMMENTO #$ DEL COMPLEMENTO 2ECETTORE SOLUBILE DI 6%'&
'RO
E 4ETRAIDROCORTISOLO
3
'ONADOTROPINA CORIONICA UMANA (#' 4ROMBOSPONDINA
430
E
430
(EPARIN HEXASACCHARIDE FRAGMENT 4ISSUE INHIBITOR OF METALLOPROTEINASES
4)-0
)NIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI 4)-0 4ISSUE INHIBITOR OF METALLOPROTEINASES
4)-0
)NTERFERONI D E J 4ISSUE INHIBITOR OF METALLOPROTEINASES
4)-0
)NTERFERON
INDUCIBLE PROTEIN )0
6ASCURAL ENDOTHELIAL GROWTH INHIBITORS 6%')
)NTERLEUCHINA
),
),
),
6ASCULOSTATINA
,IGANDI DI 00!2J 6ASOSTATINA
LECOLA ANTIANGIOGENETICA CHE INIBISCE LA MIGRAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI
INDUCE LA LORO APOPTOSI E LARRESTO DEL CICLO CELLULARE IN VITRO ,ENDOSTATINA
DIMINUISCE LA QUANTITË DELLA FORMA IPERFOSFORILATA ED INATTIVA DEL PRODOTTO
DEL GENE DEL RETINOBLASTOMA 2"P E DOWNREGOLA LA CICLINA $ A LIVELLO
TRASCRIZIONALE E TRADUZIONALE $I INTERESSE INFATTI IL DATO SPERIMENTALE CHE
DIMOSTRA COME LENDOSTATINA SIA INCAPACE DI ARRESTARE LE CELLULE ENDOTELIALI
CHE IPERESPRIMONO LA CICLINA $ SUGGERENDO CHE QUESTA Ò UN BERSAGLIO CRITICO
PER LAZIONE DELLENDOSTATINA STESSA
µ STATO ANCHE RIPORTATO CHE LENDOSTATINA LEGA DIRETTAMENTE IL RECETTORE +2$
&LK
INTERFERENDO CON I SEGNALI DI 6%'& 4UTTAVIA IL MECCANISMO CON CUI
LENDOSTATINA INIBISCE LA PROLIFERAZIONE E LA MIGRAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI
NON Ò NOTO ,A SUA CAPACITË INIBITORIA SUI TUMORI Ò MEDIATA DALLINTERAZIONE
CON LA TROPOMIOSINA CHE DETERMINA LA DISORGANIZZAZIONE DEI MICROlLAMENTI
#IÛ PORTA ALLINIBIZIONE DELLA MOTILITË CELLULARE ALLINDUZIONE DELLAPOPTOSI
E INlNE ALLINIBIZIONE DELLA CRESCITA TUMORALE ,ENDOSTATINA RIDUCE IN MA
NIERA SIGNIlCATIVA LINVASIONE DELLE CELLULE TUMORALI E DI QUELLE ENDOTELIALI
NELLE MEMBRANE BASALI RICOSTITUITE IN VITRO )NFATTI Ò STATO DIMOSTRATO CHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LENDOSTATINA INIBISCE LATTIVAZIONE DELLA PROMATRIX
METALLOPROTEINASE
PRO--0
1UESTO DATO SPERIMENTALE POTREBBE PARZIALMENTE SPIEGARE IL
POTENTE MECCANISMO ANTIANGIOGENETICO ED ANTITUMORALE DELLENDOSTATINA
# !NGIOSTATINA ,ANGIOSTATINA NOTA PER LE SUE CAPACITË DI INIBIRE LANGIOGE
NESI Ò STATA SCOPERTA IN SEGUITO ALLOSSERVAZIONE CLINICA E SPERIMENTALE CHE
I TUMORI PRIMARI INIBISCONO LA CRESCITA DELLE PROPRIE METASTASI )NFATTI DOPO
RIMOZIONE DEL TUMORE PRIMARIO LE METASTASI SUBISCONO UN PROCESSO DI NEO
VASCOLARIZZAZIONE E VENGONO STIMOLATE A CRESCERE ,A PRESENZA DEL TUMORE
PRIMARIO DI FATTO INIBISCE LA CRESCITA DELLE METASTASI PER EFFETTO DI UN INIBI
TORE DELLANGIOGENESI SECRETO E CIRCOLANTE NEL LETTO SANGUIGNO CHE Ò APPUNTO
LANGIOSTATINA 1UESTA Ò STATA PURIlCATA DALLE URINE DI TOPI NEI QUALI ERANO
STATI IMPIANTATI E CRESCIUTI TUMORI ED Ò UN POLIPEPTIDE DI K$ DERIVATO DAL
PLASMINOGENO 5N FRAMMENTO DEL PLASMINOGENO Ò STATO IDENTIlCATO ANCHE
NELLUOMO ED HA ATTIVITË ANTIANGIOGENETICHE SIMILARI ,A SOMMINISTRAZIONE
SISTEMICA DELLANGIOSTATINA MA NON DELLINTERO PLASMINOGENO HA MOSTRATO
DI BLOCCARE POTENTEMENTE LA NEOVASCOLARIZZAZIONE E LA CRESCITA METASTATICA IN
VIVO ,ANGIOSTATINA HA LA FUNZIONE DI INIBIRE LATTIVAZIONE DEL PLASMINOGENO
CATALIZZATA DA T
0! E SOSTENUTA DALLA MATRICE EXTRACELLULARE )L T
0! SEMBRA
AVERE UN SITO DI LEGAME SIA PER LANGIOSTATINA CHE PER IL SUO SUBSTRATO IL
PLASMINOGENO CHE QUANDO VIENE OCCUPATO PREVIENE LA FORMAZIONE DEL COM
PLESSO TERNARIO FRA T
0! PLASMINOGENO E PROTEINE DELLA MATRICE ,INIBIZIONE
DELLATTIVAZIONE DEL PLASMINOGENO POTENZIATA DALLA MATRICE CONDUCE AD UNA
RIDOTTA INVASIVITË SUGGERENDO UN COINVOLGIMENTO CRUCIALE DELLANGIOSTATINA
NELLA MIGRAZIONE CELLULARE E NELLINVASIONE !NGIOSTATINA ED ENDOSTATINA
HANNO UN RUOLO ANTITUMORALE SINERGICO COME Ò STATO DIMOSTRATO ATTRAVERSO
LA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI QUESTI DUE INIBITORI DELLANGIOGENESI
MEDIANTE TRASFERIMENTO GENETICO RETROVIRALE
$ #ALRETICULINA ,A CALRETICULINA Ò UNA MOLECOLA CHAPERONICA LEGANTE IL CALCIO
ESPRESSA PER LO PIá NEL LUME DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO 0UÛ LOCALIZZARSI
ANCHE NEL CITOPLASMA ADIACENTE ALLA MEMBRANA CELLULARE DOVE SI LEGA ALLE
INTEGRINE OPPURE NEL NUCLEO ,A CALRETICULINA Ò ESSENZIALE PER LO SVILUPPO
CARDIACO E NERVOSO NEI TOPI MA IL SUO MECCANISMO FUNZIONALE NEL DIFFEREN
ZIAMENTO CELLULARE NON Ò STATO ANCORA BEN DETERMINATO ,A PORZIONE .(
TERMINALE DELLA CALRETICULINA COSTITUITA DA AMINOACIDI Ò LA VASOSTATINA
CHE INIBISCE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI E QUINDI LANGIOGENESI
E LA CRESCITA TUMORALE ,A VASOSTATINA LEGA LA LAMININA INIBENDO LE CAPACITË DI
ADESIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI E LA LORO CRESCITA STIMOLATA DA B&'& ,E SUE
CAPACITË ANTIANGIOGENETICHE CHE DERIVANO DALLA INTERFERENZA DELLA CAPACITË DI
ADESIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI AI COMPONENTI DELLA MATRICE EXTRACELLULARE
FA DI QUESTA MOLECOLA RECENTEMENTE SCOPERTA UN NUOVO STRUMENTO NELLA TERAPIA
DEL CANCRO
% )NTERLEUCHINA ED INTERFERONE 0ER POTER MEGLIO COMPRENDERE I MECCANISMI
DELLA NEOVASCOLARIZZAZIONE CHE ACCOMPAGNANO ALCUNE MALATTIE IMMUNITARIE ED
INlAMMATORIE CRONICHE RECENTEMENTE SONO STATI STUDIATI GLI EFFETTI DELLINTER
FERONE )&. SULLA CRESCITA DELLE CELLULE ENDOTELIALI IN VITRO E SULLANGIOGENESI
IN VIVO ,E MOLECOLE DI INTERFERONE POSSIEDONO AZIONI ANTITUMORALI BEN NOTE E
ANCHE ANTIANGIOGENETICHE MA I MECCANISMI RESPONSABILI SONO SPECIE
SPECIlCI
E NON DEL TUTTO CHIARI ,INTERFERONE ALFA )&.
D HA LA CAPACITË DI DIMINUIRE
LESPRESSIONE DEL TRASCRITTO DI 6%'& IN VITRO ATTRAVERSO LINIBIZIONE DIRETTA
$1*,2*(1(6,
DEL PROMOTORE DEL SUO MEDIATA DAI SITI 3P E 3P 3TUDI IN VIVO HANNO DI
MOSTRATO CHE LEFFETTO ANTITUMORALE DELLINTERFERONE BETA )&. E PUÛ ESSERE
MEDIATO PER LO MENO IN PARTE ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLANGIOGENESI PIá
CHE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE E CHE )&. D E ACIDO RETINOICO ESERCITANO
EFFETTI ANTIANGIOGENETICI SINERGICI CAPACI DI INIBIRE SIA LA CRESCITA CHE LA NEO
VASCOLARIZZAZIONE DI CARCINOMI SQUAMOCELLULARI DELLA REGIONE TESTA COLLO
INIETTATI NEL PAVIMENTO DELLA BOCCA DI TOPI NUDI !LTRI STUDI IN VIVO CONDOTTI
IN MODELLI ANIMALI DI TOPO HANNO EVIDENZIATO CHE UN ANTICORPO PRODOTTO NEL
RATTO CONTRO LINTERFERONE GAMMA )&. J MURINO Ò CAPACE DI NEUTRALIZZARE
LEFFETTO ANTIANGIOGENETICO DELL), 1UESTO FENOMENO INDICA CHE )&. J Ò
UN MEDIATORE DEGLI EFFETTI ANTIANGIOGENETICI DELL), E CHE IL MECCANISMO
ANTITUMORALE DELL), POTREBBE DIPENDERE NON SOLO DALLATTIVITË IMMUNO
STIMOLATORIA DI QUESTA CITOCHINA MA ANCHE DAI SUOI EFFETTI SULLANGIOGENESI
INDOTTA DALLE CELLULE TUMORALI
3IGNIlCATO PROGNOSTICO DELLANGIOGENESI NEOPLASTICA
,ANGIOGENESI GIOCA UN RUOLO CHIAVE NEL PROCESSO DELLA PROGRESSIONE TUMORALE E DELLE META
STASI ,A DETERMINAZIONE DELLATTIVITË ANGIOGENETICA DI UN TUMORE STA DIVENTANDO UN IMPOR
TANTE MARCATORE PROGNOSTICO IN MOLTI TIPI DI CANCRO ,ATTIVITË ANGIOGENETICA DEI TUMORI SOLIDI
Ò STATA lNORA DETERMINATA ATTRAVERSO METODI IMMUNOISTOCHIMICI USANDO SPECIlCI ANTICORPI
CONTRO PROTEINE PRESENTI ESCLUSIVAMENTE IN CELLULE ENDOTELIALI 3EBBENE CON QUESTA METODICA
SIANO STATI OTTENUTI MOLTI RISULTATI BIOLOGICI E CLINICI UN METODO OTTIMALE PER VALUTARE LATTIVITË
ANGIOGENETICA NELLE PATOLOGIE UMANE DI TIPO NEOPLASTICO NON Ò STATO ANCORA DETERMINATO
$IVERSI STUDI HANNO DIMOSTRATO IL SIGNIlCATIVO IMPATTO PROGNOSTICO DELLA MISURAZIONE DELLA
DENSITË MICROVASCOLARE TUMORALE E DELLESPRESSIONE TUMORALE DEI FATTORI ANGIOGENETICI IN
PARTICOLARE DI 6%'& IN VARI TIPI DI CANCRO !LCUNI STUDI HANNO ANCHE SUGGERITO CHE I LIVELLI
DI 6%'& CIRCOLANTE POTREBBERO SERVIRE DA MARCATORE PROGNOSTICO
#OME PRECEDENTEMENTE DETTO LO SVILUPPO DI NUOVI VASI IN UN TUMORE Ò UN PROCESSO MUL
TIFASICO )NIZIALMENTE LE CELLULE TUMORALI RILASCIANO FATTORI ANGIOGENETICI I QUALI LEGANO
RECETTORI SPECIlCI PRESENTI SULLE CELLULE ENDOTELIALI DI VASI SANGUIGNI PREESISTENTI ED ATTIVANO
LE CELLULE ENDOTELIALI CHE A LORO VOLTA SECERNONO ENZIMI CAPACI DI DEGRADARE LA MEMBRANA
BASALE SOTTOSTANTE !LTRE PROTEINASI QUALI LE METALLOPROTEINASI E GLI ATTIVATORI DEL PLASMI
NOGENO SONO SECRETE DALLE CELLULE TUMORALI PER DISSOLVERE LA MATRICE EXTRACELLULARE CHE
SI TROVA INTORNO AL VASO IN CRESCITA ,E CELLULE ENDOTELIALI ATTIVATE PROLIFERANO MIGRANO E
SI ASSEMBLANO IN NUOVI CAPILLARI 5NA NUOVA MEMBRANA BASALE VIENE POI SINTETIZZATA ED
I VASI NEOFORMATI DANNO ORIGINE A VASI MATURI CON LA FORMAZIONE DI UN LUME VASCOLARE
$URANTE QUESTO PROCESSO LE MOLECOLE DI ADESIONE PRESENTI SULLE CELLULE ENDOTELIALI QUALI
INTEGRINA DVE E %
CADERINA SONO NECESSARIE PER LA CONNESSIONE DEI NUOVI VASI A QUELLI
PREESISTENTI AL lNE DI COSTITUIRE UNA RETE VASCOLARE INTRATUMORALE .EL Ò STATO RIPORTATO
PER LA PRIMA VOLTA IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLANGIOGENESI TUMORALE IN PAZIENTI AFFETTI
DA CARCINOMI DELLA MAMMELLA QUANTIlCANDO LA NEOVASCOLARIZZAZIONE TUMORALE PER VIA
IMMUNOISTOCHIMICA USANDO MARCATORI ENDOTELIALI PER LA COLORAZIONE DEI MICROVASI CHE
NON POSSONO ESSERE VISTI AL MICROSCOPIO DURANTE UN CONVENZIONALE ESAME ISTOLOGICO )N
GENERALE LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI CONDOTTI lNO AD OGGI HA MOSTRATO CHE IL GRADO DI
NEOVASCOLARIZZAZIONE IN VARI TIPI DI TUMORE Ò UN INDICATORE PROGNOSTICO ,A PROBLEMATICA
PIá IMPORTANTE DEL SAGGIO DELLA MICRODENSITË VASALE Ò LA MANCANZA DI UNA METODICA
STANDARDIZZATA NELLA QUANTIlCAZIONE DEL LETTO VASCOLARE TUMORALE ,A CONTA DEI MICROVASI
IN PUNTI SELEZIONATI DEL TUMORE DURANTE LESAME AL MICROSCOPIO POTREBBE ESSERE ASSOCIATA
AD UN BIAS SOGGETTIVO ED A VARIAZIONI FRA GLI OSSERVATORI ED Ò ULTERIORMENTE INlCIATA DALLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MANCANZA DI STANDARDIZZAZIONE NELLA SCELTA DEL CAMPIONAMENTO TUMORALE IN STUDI RETRO
SPETTIVI ,USO DI MARCATORI ENDOTELIALI DIVERSI NEI VARI STUDI HA ANCHE CONTRIBUITO ALLA
POTENZIALE VARIABILITË DEI RISULTATI $IVERSE MODIlCHE DEL METODO ORIGINALE DI 7EIDNER
SONO STATE PROPOSTE PER MIGLIORARE LA TECNICA 5N VALORE PIá ALTO DI MICRODENSITË VASALE Ò
USUALMENTE OSSERVATO ALLA PERIFERIA DEL TUMORE LA PORZIONE IN ATTIVA CRESCITA PER CUI Ò STATO
SUGGERITO CHE IL CAMPIONAMENTO PER LA VALUTAZIONE DELLA MICRODENSITË VASALE TUMORALE
DEBBA ESSERE EFFETTUATO IN QUESTA ZONA ,AVVENTO DI ANALISI AUTOMATIZZATE ASSISTITE DA
COMPUTER PER LA QUANTIlCAZIONE DELLA MICRODENSITË VASALE POTREBBE RIDURRE LENTITË DEL
BIAS SOGGETTIVO INTRODOTTO DURANTE LA PROCEDURA DELLA CONTA VASALE AL MICROSCOPIO
,A VALUTAZIONE DELLESPRESSIONE DEI FATTORI ANGIOGENETICI NEI CAMPIONI TUMORALI COSTI
TUISCE UNALTERNATIVA AL SAGGIO DELLA MICRODENSITË VASALE NEL DETERMINARE LO STATO ANGIOGE
NETICO DEI TUMORI 1UESTA METODICA POTREBBE POTENZIALMENTE ELIMINARE IL BIAS ASSOCIATO
ALLA SELEZIONE DI ALCUNE ZONE E NON DI ALTRE DURANTE LA VALUTAZIONE DELLA MICRODENSITË
VASALE E POTREBBE FORNIRE INFORMAZIONI FUNZIONALI IN PIá SULLATTIVITË ANGIOGENETICA DI UN
DATO TUMORE RISPETTO AL CAMPIONAMENTO DELLA MICRODENSITË VASALE
! CAUSA DELLA POTENZA E SPECIlCITË DELLEFFETTO ANGIOGENETICO ESERCITATO 6%'& Ò IL FATTORE
ANGIOGENETICO PIá STUDIATO DA UN PUNTO DI VISTA PROGNOSTICO !LCUNI AUTORI HANNO RIPOR
TATO UNA CORRELAZIONE POSITIVA FRA ESPRESSIONE DI 6%'& E INVASIONE VASCOLARE METASTASI
LINFONODALI E STADIO TUMORALE !LTRI HANNO DIMOSTRATO UN MIGLIOR VALORE PROGNOSTICO DI
6%'& SE COMBINATO AD ALTRI MARCATORI MOLECOLARI QUALI LESPRESSIONE DI P E LA QUAN
TIlCAZIONE DELLA FRAZIONE DELLE CELLULE IN FASE 3
/LTRE A 6%'&
! STUDI RECENTI HANNO VALUTATO IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DI ALTRI MEMBRI
DELLA FAMIGLIA DI 6%'& QUALI 6%'&
# E 6%'&
$ ENTRAMBI COINVOLTI NELLA LINFANGIOGE
NESI OLTRE CHE NELLANGIOGENESI )N PARTICOLARE IN UNO STUDIO EFFETTUATO IN CANCRI ESOFAGEI
LESPRESSIONE DI 6%'&
# CORRELAVA CON LA PROFONDITË DELLINVASIONE TUMORALE INVASIONE
VENOSA METASTASI LINFONODALI E MICRODENSITË VASALE )N TUMORI GASTRICI PER ESEMPIO
LESPRESSIONE DI 6%'&
# Ò RISULTATA CORRELATA ALLINVASIONE LINFATICA E VENOSA CON IMPATTO
SIGNIlCATIVO SULLA PROGNOSI DEI PAZIENTI IL CUI IL TUMORE ERA RISULTATO INVECE NEGATIVO ALLA
COLORAZIONE IMMUNOISTOCHIMICA
,IPERESPRESSIONE DI B&'& NEL TUMORE PRIMARIO Ò STATA CORRELATA A PROGNOSI AVVERSA NEI
CARCINOMI COLORETTALI E PANCREATICI !LTRE EVIDENZE HANNO MOSTRATO UN COINVOLGIMENTO DEL
B&'& INSIEME ALLA MICRODENSITË VASALE ED ALLINVASIVITË TUMORALE NELLEPATOCARCINOMA
2ECENTI STUDI HANNO MOSTRATO CHE LESPRESSIONE DI #OX
UN ALTRO FATTORE PROANGIOGENE
TICO Ò ASSOCIATA SIGNIlCATIVAMENTE ALLANGIOGENESI NEL CARCINOMA COLORETTALE GASTRICO
ED EPATICO ,A SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON TALI NEOPLASIE APPARE RIDOTTA QUANDO LA
PROTEINA #OX
Ò ESPRESSA RISPETTO AI CASI NEGATIVI % STATA ANCHE EVIDENZIATA UNA CORRE
LAZIONE SIGNIlCATIVA FRA LESPRESSIONE DI #OX
E LA MICRODENSITË VASALE PER LESISTENZA
DI UN AUMENTATO NUMERO DI MICROVASI CONCENTRATI INTORNO ALLAREA DOVE #OX
Ò ESPRES
SA SUGGERENDO CHE IL DATO PROGNOSTICO NEGATIVO DI #OX
POSSA ESSERE CORRELATO AL SUO
EFFETTO ANGIOGENETICO
#OME RICORDATO LANGIOGENESI TUMORALE NON Ò SOLO REGOLATA DA FATTORI PROANGIOGENETICI
MA ANCHE DA QUELLI ANTIANGIOGENETICI ,ESPRESSIONE DELLA TROMBOSPONDINA
430
Ò
STATA CORRELATA INVERSAMENTE CON LA VASCOLARIZZAZIONE TUMORALE E LE METASTASI IN VARI TIPI
DI CANCRO FRA CUI ANCHE QUELLI DEL COLON
RETTO
0URTROPPO NELLA MAGGIORANZA DEGLI STUDI EFFETTUATI LESPRESSIONE DEI FATTORI ANGIOGENETICI
Ò STATA STUDIATA SOLO CON METODICHE IMMUNOISTOCHIMICHE 5NA VALIDAZIONE DELLA SIGNIl
CATIVITË CLINICA DEI FATTORI ANGIOGENETICI RICHIEDEREBBE LO STUDIO PROSPETTICO DI CAMPIONI
FRESCHI MEDIANTE LA MISURAZIONE DELLESPRESSIONE DEI FATTORI ANGIOGENETICI USANDO TECNICHE
$1*,2*(1(6,
MOLECOLARI DIVERSE QUALI .ORTHERN BLOT 24 #2 QUANTITATIVA E %,)3! )NOLTRE POICHÏ
LANGIOGENESI Ò IL RISULTATO NETTO DELLAZIONE DI DIVERSI FATTORI ANGIOGENETICI ED ANTIANGIOGE
NETICI UNO STUDIO COMPARATO DI QUESTI POTREBBE AVERE UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO NOTEVOLE
!TTUALMENTE LA DISPONIBILITË DI NUOVE TECNICHE PER ES MICROARRAY CHE CONSENTONO LO
STUDIO DELLESPRESSIONE DI MOLTEPLICI GENI IN CONTEMPORANEA RENDERË POSSIBILE OTTENERE
INFORMAZIONI PROGNOSTICHE MIGLIORI RISPETTO A QUELLE FORNITE DALLA VALUTAZIONE DEI SINGOLI
FATTORI ANGIOGENETICI ED ANTIANGIOGENETICI
)MPLICAZIONI NELLA TERAPIA DEL CANCRO
,A CAPACITË DI SVILUPPARE UNA RISPOSTA ANGIOGENETICA Ò DI FATTO UNA PROPRIETË COMUNE A
TUTTI I TESSUTI .ELLA VALUTAZIONE DELLANGIOGENESI TUMORALE I CAMPIONI BIOPTICI POTREBBERO
ESSERE UNO STRUMENTO UTILE PER LA SELEZIONE DI PAZIENTI DA ARRUOLARE IN STUDI CLINICI DI
TERAPIE ADIUVANTI O NEOADIUVANTI QUALI QUELLE ANTIANGIOGENETICHE
$UE RECENTI STUDI HANNO SUGGERITO CHE IL COLORDOPPLER PUÛ FORNIRE UNAFlDABILE QUANTI
lCAZIONE DELLANGIOGENESI TUMORALE E QUINDI DELLA PROGNOSI IN SVARIATI TIPI DI CANCRO
5N NUOVO METODO NON INVASIVO IN VIA DI SVILUPPO IN GRADO DI VALUTARE LANGIOGENESI
TUMORALE PREVEDE LUSO DI TECNICHE DI RISONANZA MAGNETICA DOPO INIEZIONE DI ANTICORPI
BIOTINILATI CONTRO LINTEGRINA DVE OPPURE LA TOMOGRAlA AD EMISSIONE DI POSITRONI CON
GLICOPEPTIDI SPECIlCI MARCATI PER DETERMINARE LO STATO DELLE INTEGRINE DVE NEI TUMORI
ESAMINATI 1UESTE METODICHE NON INVASIVE PER LA DETERMINAZIONE DELLO STATO ANGIOGENETICO
DEI TUMORI POTREBBERO NON SOLO FORNIRE INFORMAZIONI PROGNOSTICHE MA ANCHE RAPPRESENTARE
STRUMENTI UTILI PER MONITORARE CAMBIAMENTI NELLA MICROVASCOLATURA TUMORALE IN RISPOSTA
ALLE TERAPIE EFFETTUATE
5NO DEI PROBLEMI MAGGIORI NEL CONFRONTARE I DIVERSI STUDI CLINICI CHE HANNO USATO TERAPIE
ANTIANGIOGENETICHE Ò LA MANCANZA DI MARCATORI AFlDABILI PER LA VALUTAZIONE DELLATTIVITË
ANTIANGIOGENETICA DEI FARMACI UTILIZZATI ,A RISPOSTA TUMORALE A QUESTI FARMACI SOTTO FOR
MA DI RIDUZIONE DELLA MASSA TUMORALE DA SOLA POTREBBE NON ESSERE UN INDICE APPROPRIATO
DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO PER LA NATURA CITOSTATICA DEL TRATTAMENTO STESSO ,A CAPACITË
DI UN FARMACO ANTIANGIOGENETICO DI INDURRE UNA PROLUNGATA STABILIZZAZIONE DELLA MALATTIA
ED UN INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI PIá SIGNIlCATIVI
NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA A TERAPIE ANTIANGIOGENETICHE 1UESTE STANNO SUSCITANDO
PARTICOLARE INTERESSE POICHÏ POTREBBERO ESSERE UTILI PER INIBIRE LA CRESCITA DEGLI EVENTUALI
RESIDUI TUMORALI MICROSCOPICI DOPO RESEZIONE CHIRURGICA 4UTTAVIA ESSENDO LE ATTUALI
TERAPIE ANTIANGIOGENETICHE PER LO PIá DI TIPO CITOSTATICO POTREBBERO RISULTARE PIá UTILI IN
COMBINAZIONE CON ALTRI FARMACI ANTITUMORALI ,A DETERMINAZIONE DELLE DOSI E DEI TEMPI
OTTIMALI DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI ANTIANGIOGENETICI LO SVILUPPO DI SAGGI BIOLO
GICI RIPRODUCIBILI E DI METODICHE DI RAPPRESENTAZIONE ATTRAVERSO IMMAGINI DELLATTIVITË
ANGIOGENETICA TUMORALE LIDENTIlCAZIONE DI COMBINAZIONI SINERGICHE E LA DElNIZIONE
DEL LORO RUOLO NELLA GESTIONE DEI PAZIENTI NEOPLASTICI COSTITUISCONO LA SlDA DA AFFRONTARE
NELLAMBITO DELLE RICERCHE CLINICHE NEL CAMPO DELLA TERAPIA ANTIANGIOGENETICA
!D OGNI MODO PER LA PRESENZA DI UNINTRICATA MOLTITUDINE DI SEGNALI ANGIOGENETICI CHE
ORIGINANO DALLE CELLULE TUMORALI MOLTI DEI QUALI ANCORA SCONOSCIUTI SEMBRA ALLO STATO
ATTUALE ANCORA PREMATURO PROPORRE LINIBIZIONE DIRETTA DELLANGIOGENESI QUALE APPROCCIO
ESCLUSIVO ALLA TERAPIA ANTINEOPLASTICA 3EBBENE MOLTI STUDI IN MODELLI ANIMALI COSÖ COME
ALCUNI STUDI CLINICI ABBIANO DIMOSTRATO CHE LINIBIZIONE DI UN SINGOLO FATTORE NELLA CASCATA
ANGIOGENETICA PUÛ ESSERE CAPACE DI SOPPRIMERE PARZIALMENTE LANGIOGENESI SIAMO ANCORA
LONTANI DALLA COMPRENSIONE DEI MECCANISMI CHE POTREBBERO PORTARE ALLA REALIZZAZIONE DI
UNINIBIZIONE DELLANGIOGENESI DI PARTICOLARE UTILITË IN CLINICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA
&OLKMAN * !NGIOGENESIS AND APOPTOSIS 3EMIN #ANCER "IOL
&OLKMAN * !NGIOGENESIS AND PROTEINS OF THE HEMOSTATIC SYSTEM * 4HROMB (AEMOST
&OLKMAN * !NGIOGENESIS INHIBITORS A NEW CLASS OF DRUGS #ANCER "IOL 4HER
&OLKMAN * &UNDAMENTAL CONCEPTS OF THE ANGIOGENIC PROCESS #URR -OL -ED
(LATKY , (AHNFELDT 0 &OLKMAN * #LINICAL APPLICATION OF ANTIANGIOGENIC THERAPY MICROVESSEL DENSITY
WHAT IT DOES AND DOESNT TELL US * .ATL #ANCER )NST
)ERVOLINO ! 4RISCIUOGLIO $ 2IBATTI $ ET AL "CL OVEREXPRESSION IN HUMAN MELANOMA CELLS INCREASES
ANGIOGENESIS THROUGH 6%'& M2.! STABILIZATION AND ()& MEDIATED TRANSCRIPTIONAL ACTIVITY &ASEB
*
+IERAN -7 &OLKMAN * (EYMACH * !NGIOGENESIS INHIBITORS AND HYPOXIA .AT -ED
0OON 24 &AN 34 7ONG * #LINICAL IMPLICATIONS OF CIRCULATING ANGIOGENIC FACTORS IN CANCER PATIENTS *
#LIN /NCOL
0OON 24 &AN 34 7ONG * #LINICAL SIGNIlCANCE OF ANGIOGENESIS IN GASTROINTESTINAL CANCERS A TARGET FOR
NOVEL PROGNOSTIC AND THERAPEUTIC APPROACHES !NN 3URG
4ONINI 4 2OSSI & #LAUDIO 00 -OLECULAR BASIS OF ANGIOGENESIS AND CANCER /NCOGENE
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
£ä
ÀiÃVÌ>ÊiÊÀi}ÀiÃÃiÊ`iÊÌÕÀ
>ÃÃÊ «iâ
)L CANCRO Ò UNA MALATTIA CLONALE 5NA SINGOLA CELLULA A SEGUITO DI UNA O PIá MUTAZIONI E
DEL FALLIMENTO DEI MECCANISMI DI REGOLAZIONE ATTI A MANTENERE LOMEOSTASI DEL NUMERO
DELLE CELLULE DELLORGANISMO VA INCONTRO A PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA ILLIMITATA CHE
CONDUCE ALLA FORMAZIONE DI UN TUMORE ED ALLA DISSEMINAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE
CHE SE NON COMPLETAMENTE ELIMINATE PORTANO A MORTE LOSPITE ,A CELLULA NEOPLASTICA
TUTTAVIA Ò MOLTO SIMILE DA UN PUNTO DI VISTA METABOLICO A QUELLA NORMALE PER CUI NEL
TEMPO SI Ò DOVUTO FAR RICORSO A DIFFERENZE MINIME CHE CONSENTISSERO AI FARMACI UNAZIONE
SELETTIVA ,A PIá IMPORTANTE DI QUESTE DIFFERENZE RIGUARDA LA CINETICA DELLA PROLIFERAZIONE
CELLULARE CITOCINETICA ,E VARIAZIONI NUMERICHE NEL TEMPO DELLE CELLULE DI UN TUMORE
SONO DESCRITTE DA FUNZIONI MATEMATICHE DETTE CURVE DI CRESCITA µ INTUITIVO CHE LOBIETTIVO
PRINCIPALE DEL TRATTAMENTO MEDICO DI UN TUMORE Ò MODIlCARNE LA CURVA DI CRESCITA IN MODO
DA OTTENERNE LA REGRESSIONE ,A CONOSCENZA DELLE MODALITË DI CRESCITA E DI REGRESSIONE DI
UN TUMORE Ò DI IMPORTANZA FONDAMENTALE PER INDIVIDUARE TRATTAMENTI PIá EFlCACI %SSA
DERIVA DALLO STUDIO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE IN SENSO NUMERICO QUANTE CELLULE SI
DIVIDONO E CON QUALE VELOCITË E DALLANALISI DELLE CURVE DI CRESCITA EFFETTUATA ATTRAVERSO
VARI MODELLI CONCETTUALI
0ROLIFERAZIONE CELLULARE
) 0ROLIFERAZIONE CELLULARE NORMALE ,ORGANISMO UMANO ADULTO Ò COSTITUITO DA
CIRCA
CELLULE -OLTE DI QUESTE CELLULE NON SONO PROLIFERANTI PERCHÏ IRREVER
SIBILMENTE DIFFERENZIATE PER ES NEURONI E lBROCELLULE MUSCOLARI ALTRE POSSONO
RIACQUISTARE CAPACITË PROLIFERATIVE IN SITUAZIONI PARTICOLARI PER ES EPATOCITI DOPO
EPATECTOMIA PARZIALE ALTRE INlNE SI RINNOVANO CONTINUAMENTE PER ES CELLULE
EMOPOIETICHE CELLULE EPITELIALI INTESTINALI CELLULE GERMINALI CELLULE DELLA CUTE E
DEGLI ANNESSI 0ER QUESTO MOTIVO SI RITIENE CHE NEL CORSO DELLA VITA SIANO PRODOTTE
CIRCA CELLULE 5N ESEMPIO DI PROLIFERAZIONE CELLULARE CONTINUA NORMALE Ò
RAPPRESENTATO DALLA MIELOPOIESI &IG .EL 4ILL E -C #ULLOCH EVI
DENZIARONO CHE SINGOLE CELLULE EMOPOIETICHE ERANO IN GRADO DI FORMARE NODULI
MACROSCOPICI EMOPOIETICI NELLE MILZE DI TOPI IRRADIATI &U INTRODOTTO ALLORA IL
CONCETTO DI COLONY
FORMING UNITS #&5 CHE PORTÛ SUCCESSIVAMENTE ALLA DIMO
STRAZIONE DELLESISTENZA DI CELLULE STAMINALI #&5
3 PLURIPOTENTI ,A CELLULA
STAMINALE PLURIPOTENTE PUÛ ESSERE OPERATIVAMENTE DElNITA COME LA CELLULA CAPACE
DI RIPOPOLARE TUTTE LE LINEE CELLULARI EMOPOIETICHE ALLORCHÏ INFUSA IN UN SOGGETTO
PRIVATO DEL MIDOLLO OSSEO %SSA SI TROVA NEL MIDOLLO OSSEO MA CIRCOLA ANCHE NEL
SANGUE PERIFERICO )L COMPARTIMENTO DELLE CELLULE STAMINALI &IG Ò COSTITUITO
DA
CELLULE CHE RAPPRESENTANO DELLINTERA POPOLAZIONE CELLULARE
MIDOLLARE .ORMALMENTE LA MAGGIOR PARTE DI QUESTE CELLULE NON Ò PROLIFERANTE
' PER CUI SI TRATTA DI UN COMPARTIMENTO A LENTA PROLIFERAZIONE 1UESTO COM
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3UDDIVISIONE IN COMPARTIMENTI DELLE CELLULE INTERESSATE NELLA MIELOPOIESI
PARTIMENTO NON VIENE RIFORNITO DI CELLULE DA ALTRI DISTRETTI DELLORGANISMO PER CUI
UNA SUA DISTRUZIONE COMPLETA OPERATA PER ESEMPIO DA UNA TERAPIA CITOTOSSICA
CONDUCE NECESSARIAMENTE ALLA MORTE ,A CELLULA STAMINALE A SECONDA DELLE
ESIGENZE PUÛ MOLTIPLICARSI PER DARE ORIGINE A DUE CELLULE STAMINALI EVITANDO IL
DEPAUPERAMENTO DEL COMPARTIMENTO O PER DIFFERENZIARSI NELLE VARIE LINEE CELLULARI
MIDOLLARI LA DECISIONE VERSO LA AUTOMOLTIPLICAZIONE O VERSO LA DIFFERENZIAZIONE
Ò PROBABILMENTE DI NATURA STOCASTICA 1UESTULTIMO PROCESSO Ò IRREVERSIBILE E LA
CELLULA Ò DESTINATA hCOMMITTEDv A MOLTIPLICARSI E DIFFERENZIARSI PASSANDO IN UN
COMPARTIMENTO PROLIFERATIVO PROLIFERAZIONE RAPIDA E MATURAZIONE E QUINDI IN
UN COMPARTIMENTO MATURATIVO CHE CONDUCE ALLA FORMAZIONE DI CELLULE MATURE
lNALI COMPARTIMENTO FUNZIONALE ,A PROLIFERAZIONE CELLULARE NORMALE E ANOR
MALE Ò SOTTO IL CONTROLLO DI FATTORI DI CRESCITA CHE AGISCONO COME MESSAGGERI
INTERCELLULARI 1UESTI FATTORI DI CRESCITA DOPO AVER INTERAGITO CON RECETTORI SPECIlCI
POSSONO AGIRE SECONDO TRE MECCANISMI A ALCUNI FATTORI DI CRESCITA SONO RILASCIATI
NEL CIRCOLO E AGISCONO A DISTANZA NELLA STESSA GUISA DEGLI ORMONI 3I PARLA DI
AZIONE DI TIPO ENDOCRINO ED UN ESEMPIO Ò RAPPRESENTATO DALLERITROPOIETINA B IL
SECONDO MECCANISMO Ò DETTO PARACRINO ED Ò IL PIá COMUNE )L FATTORE DI CRESCITA
Ò RILASCIATO NEL PROPRIO MICROAMBIENTE ED AGISCE SULLE CELLULE ADIACENTI C IL
TERZO MECCANISMO Ò DENOMINATO AUTOCRINO UNA CELLULA RISPONDE AD UN FATTORE
CHE ESSA STESSA PRODUCE ,A MOLTIPLICAZIONE LA MATURAZIONE E LATTIVITË DELLE
CELLULE EMOPOIETICHE Ò CONTROLLATA DA UNA SERIE DI PROTEINE DENOMINATE FATTORI DI
CRESCITA EMOPOIETICI 6ARI FATTORI SONO IN GRADO DI AGIRE SULLA CELLULA STAMINALE
),
),
),
INDUCENDOLA A PROLIFERARE E PILOTANDONE LA DIFFERENZIAZIONE
),
E '-
#3& STIMOLANO LA CELLULA STAMINALE A FORMARE UNA SERIE DI CELLULE CHE
PRODUCONO LE COSIDDETTE hBURST
FORMING UNITSv "&5 E #&5 PER OGNUNA DELLE
LINEE CELLULARI PIá IMPORTANTI #&5
'%-- GRANULOCYTE ERYTHROCYTE MONOCYTE
MEGAKARYOCYTE "&5
% ERYTHROID #&5
'- GRANULOCYTE
MACROPHAGE $OPO
VARIE MOLTIPLICAZIONI LULTERIORE DIFFERENZIAZIONE Ò INDOTTA DALLE INTERAZIONI SI
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
NERGICHE CON FATTORI DI CRESCITA SPECIlCI DELLE LINEE CELLULARI PIá IMPORTANTI )N
CONDIZIONI NORMALI OGNI GIORNO VENGONO PRODOTTE PIá DI MILIARDI §
DI CELLULE EMOPOIETICHE E TALE NUMERO PUÛ AUMENTARE NOTEVOLMENTE IN CASO DI
NECESSITË "&5 E #&5 ANCHE SE NON SONO MORFOLOGICAMENTE RICONOSCIBILI COME
PRECURSORI DI UNA LINEA CELLULARE SPECIlCA POSSONO PROLIFERARE E DIFFERENZIARSI
AUMENTANDO IL LORO NUMERO DI CIRCA VOLTE ,E CELLULE SUCCESSIVE ORMAI BEN
DISTINTE MORFOLOGICAMENTE POSSONO ULTERIORMENTE ESPANDERSI DI CIRCA VOLTE
!LLA lNE DEL PROCESSO PIá DI CELLULE MATURE SONO PRODOTTE DA OGNI CELLULA
COMMISSIONATA hCOMMITTEDv
4UTTE LE CELLULE PROLIFERANTI SONO MOLTO SUSCETTIBILI ALLAZIONE DEI FARMACI ANTITU
MORALI 5N INTENSO E BREVE CICLO DI CHEMIOTERAPIA UCCIDERË UN GRAN NUMERO DI
CELLULE DEL COMPARTIMENTO MOLTIPLICATIVO CON CONSEGUENTE RAPIDA DEPLEZIONE DELLE
CELLULE FUNZIONALI TERMINALI 0ER RIPRISTINARE QUESTE Ò NECESSARIO CHE SI MOLTI
PLICHINO ATTIVAMENTE LE CELLULE STAMINALI CHE DIVERRANNO PERCIÛ PIá SUSCETTIBILI
ALLAZIONE TOSSICA DEI FARMACI µ IMPORTANTE PERTANTO CONSIDERARE ATTENTAMENTE
I TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI PER EVITARE DI UCCIDERE UN GRAN NUMERO
DI CELLULE STAMINALI )L TENTATIVO DI UCCIDERE IL MAGGIOR NUMERO DI CELLULE NEO
PLASTICHE E IL MINOR NUMERO POSSIBILE DI CELLULE NORMALI Ò DETTO OTTIMIZZAZIONE
DELLA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI
)) 3TUDIO DELLA DINAMICA DEL CICLO CELLULARE )L PROCESSO BIOLOGICO DI BASE ATTRAVERSO
CUI SI DETERMINA UN AUMENTO NUMERICO DELLE CELLULE SOMATICHE Ò COSTITUITO DAL CICLO
CELLULARE /GNI CELLULA PROLIFERANTE VA INCONTRO AD UN CICLO DI EVENTI BIOCHIMICI
CHE CULMINANO NELLA MITOSI VEDI CAP ,A CELLULA ENTRA NEL CICLO DA UNA FASE DI
QUIESCENZA ' E ATTRAVERSA UN hGAPv ' PRIMA DI INIZIARE LA SINTESI DEL $.!
NELLA FASE 3 1UESTA Ò SEGUITA DA UN ALTRO hGAPv ' CHE CONDUCE ALLA MITOSI O FASE
- )L CICLO PUÛ RICOMINCIARE NELLE CELLULE lGLIE O LA CELLULA PUÛ RIENTRARE NELLA FASE
' DURANTE LA QUALE PUÛ SVOLGERE SPECIlCHE FUNZIONI DIFFERENZIAZIONE !LCUNE
CELLULE NORMALI PER ES LEUCOCITI SI DIFFERENZIANO IRREVERSIBILMENTE E NON SONO
PIá CAPACI DI MOLTIPLICARSI !NCHE LE CELLULE NEOPLASTICHE POSSONO ENTRARE IN FASE
' DALLA QUALE PERÛ POSSONO USCIRE PER RICOMINCIARE A MOLTIPLICARSI
! )NDICE DI MARCATURA CON TIMIDINA THYMIDINE LABELING INDEX 4,) ,E
CELLULE SONO ESPOSTE IN VITRO PER BREVE TEMPO A TIMIDINA MARCATA IN GENERE
CON TRITIO ( CHE VIENE SUCCESSIVAMENTE INCORPORATA NEL $.! ,A PERCEN
TUALE DI CELLULE NEOPLASTICHE CHE ALLAUTORADIOGRAlA CONTIENE UNA MARCATURA
NUCLEARE RAPPRESENTA UNA STIMA DELLA FRAZIONE DI CELLULE IN FASE 3 DURANTE IL
PERIODO DI ESPOSIZIONE ALLA TIMIDINA
" 0ERCENTUALE DI MITOSI MARCATE PERCENTAGE OF LABELED MITOSES 0,- µ
UNESTENSIONE DEL 4,) CHE CONSIDERA IL NUMERO DI MITOSI MARCATE IN FUNZIONE
DEL TEMPO DOPO LESPOSIZIONE µ PERTANTO UNA MISURA DELLE CELLULE CHE SI
TROVANO IN FASE - E CHE ERANO IN FASE 3 DURANTE IL PERIODO DI ESPOSIZIONE )L
METODO 0,- CONSENTE DI VALUTARE DIRETTAMENTE LA DURATA DELLE FASI DEL CICLO
CELLULARE
# #ITOMETRIA A mUSSO µ IL METODO PIá DIFFUSAMENTE USATO PER VALUTAZIONI
CITOCINETICHE #ONSISTE NEL PREPARARE UNA SOSPENSIONE DI CELLULE SINGOLE
PROVENIENTI DA UN CAMPIONE FRESCO O INCLUSO IN PARAFlNA CHE SONO ESPOSTE
AD UN COLORANTE mUORESCENTE IL CUI LEGAME CON LA CELLULA Ò PROPORZIONALE AL
CONTENUTO DI $.! ,E CELLULE QUINDI VENGONO SINGOLARMENTE FATTE PASSARE
ATTRAVERSO UN RAGGIO LASER CHE ECCITA IL COLORANTE LA mUORESCENZA Ò RACCOLTA
E DË UNA MISURA DELLA DISTRIBUZIONE DEL CONTENUTO DI $.! ISTOGRAMMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEL CAMPIONE ESAMINATO ,ISTOGRAMMA Ò UNA RAPPRESENTAZIONE GRAlCA DELLE
PERCENTUALI RELATIVE DI CELLULE CON CONTENUTO DI $.! . CELLULE DIPLOIDI IN
'
' . CELLULE TETRAPLOIDI IN '
- E TRA . E . FRAZIONE DI CELLULE
IN FASE 3 ,A CITOMETRIA A mUSSO CONSENTE ANCHE DI EVIDENZIARE CELLULE CON
QUANTITË ANORMALE DI $.! IN CORRISPONDENZA DEL PICCO '
' DENOMINATE
ANEUPLOIDI QUASI DIPLOIDI . IPODIPLOIDI . IPERDIPLOIDI TRA
. E . TETRAPLOIDI . QUASI TETRAPLOIDI . IPERTETRAPLOIDI .
MULTIPLOIDI COMBINAZIONI DEI PRECEDENTI )N GENERE LE CELLULE NORMALI SONO
DIPLOIDI MENTRE CIRCA IL DEI TUMORI Ò ANEUPLOIDE 4,) ANEUPLOIDIA E
FRAZIONE DI CELLULE IN FASE 3 SONO STATI VALUTATI COME FATTORI PROGNOSTICI
)N GENERE LA PRESENZA DI ANEUPLOIDIA E DI UNELEVATA FRAZIONE DI CELLULE IN
FASE 3 SONO ESPRESSIONE DI UNA CRESCITA NEOPLASTICA PIá RAPIDA E DI UN COM
PORTAMENTO BIOLOGICO PIá AGGRESSIVO 4UTTAVIA LA CARATTERISTICA DELLE CELLULE
TUMORALI NON Ò QUELLA DI AVERE SEMPRE UN RITMO PROLIFERATIVO ELEVATO MA DI
TROVARSI SEMPRE IN FASE PROLIFERATIVA ALMENO UNA FRAZIONE DI ESSE .ELLA
4ABELLA Ò RIPORTATO IL 4,) DI VARIE NEOPLASIE UMANE 0ER ALCUNI TUMORI
ESSO Ò INFERIORE A QUELLO DEI TESSUTI A RAPIDA PROLIFERAZIONE MIDOLLO OSSEO
MUCOSA GASTROINTESTINALE OVAIO TESTICOLO FOLLICOLI PILIFERI NEI QUALI Ò
NEL TOPO E SIMILE A QUELLO DI TESSUTI A LENTA PROLIFERAZIONE POLMONE
FEGATO RENE GHIANDOLE ENDOCRINE ENDOTELIO VASCOLARE NEI QUALI Ò ^ NEL
TOPO
))) 0ROLIFERAZIONE CELLULARE NEOPLASTICA ,A CINETICA PROLIFERATIVA DI UNA POPOLAZIONE
CELLULARE NEOPLASTICA NON Ò DISSIMILE SOTTO VARI ASPETTI DA QUELLA DI UNA POPOLA
ZIONE CELLULARE NORMALE )N GENERALE DOPO LA MITOSI UNA CELLULA HA DI FRONTE A SÏ
TRE POSSIBILITË &IG A PUÛ ENTRARE IN FASE ' PER DIVIDERSI ULTERIORMENTE
CELLULE PROLIFERANTI B PUÛ ENTRARE IN FASE ' CELLULE QUIESCENTI C PUÛ ANDARE
INCONTRO A MORTE PERDITA CELLULARE ,A CRESCITA DI UN TUMORE Ò IN RAPPORTO A VARI
FATTORI IN GRAN PARTE CORRELATI AL DESTINO DELLE CELLULE lGLIE
! $URATA DEL CICLO CELLULARE 5N PRIMO PARAMETRO DA CONSIDERARE NELLA PRO
LIFERAZIONE CELLULARE Ò LA DURATA DEL CICLO CELLULARE 4C %SSA RAPPRESENTA
IL TEMPO MEDIO RICHIESTO AD UNA CELLULA PER PASSARE DALLA DIVISIONE DELLA
CELLULA PROGENITRICE ALLA lNE DELLA PROPRIA DIVISIONE 0Iá BREVE Ò LA DURATA
DI 4C PIá RAPIDA Ò LA PROLIFERAZIONE 0OICHÏ IN NATURA GLI EVENTI BIOCHIMICI
SONO STATISTICAMENTE DISTRIBUITI NEL TEMPO 4C VARIA DA TUMORE A TUMORE MA
PUÛ VARIARE CONSIDEREVOLMENTE ANCHE NELLAMBITO DI CELLULE DIFFERENTI DI UNO
STESSO TUMORE DANDO COSÖ ORIGINE AD UNA ETEROGENEITË CINETICA
4ABELLA )NDICE DI MARCATURA 4,) DI VARIE NEOPLASIE UMANE
4IPO DI TUMORE 4,)
,INFOMA DI "URKITT
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
#ARCINOMA SQUAMOSO DEL DISTRETTO CERVICO
FACCIALE
#ARCINOMA SQUAMOSO DEL POLMONE
!DENOCARCINOMA DEL POLMONE
!DENOCARCINOMA DEL COLON
!DENOCARCINOMA DELLA MAMMELLA
-IELOMA
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
&IG 0OSSIBILE DESTINO DI UNA CELLULA lGLIA
" &RAZIONE DI CRESCITA 5N TUMORE Ò COSTITUITO DA UNA POPOLAZIONE ETEROGENEA DI
CELLULE RAPPRESENTATE DALLO STROMA E DAL PARENCHIMA 3ULLE CELLULE DELLO STRO
MA SI SA POCO POSSONO PROLIFERARE SOTTO LA DIREZIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE
E DALTRO CANTO POSSONO INmUENZARE LA CRESCITA DEL TUMORE VEDI CAP
,E CELLULE TUMORALI COME QUELLE
NORMALI POSSONO ESSERE SUDDIVISE
IN VARI COMPARTIMENTI &ONDAMEN
TALMENTE ESISTE UN COMPARTIMENTO
DI CELLULE PROLIFERANTI 0 ED UNO DI
CELLULE NON PROLIFERANTI O QUIESCENTI
1 5N SECONDO PARAMETRO IMPOR
TANTE NELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE
DI UN TUMORE Ò LA FRAZIONE DI CRESCI
TA '& CIOÒ LA FRAZIONE DI CELLULE
PROLIFERANTI 0 CHE DIRETTAMENTE
DETERMINA LAUMENTO DI VOLUME
DEL TUMORE
#ELLULE PROLIFERANTI )L DE
STINO DELLE CELLULE PROLIFERANTI &IG
Ò VARIO A POSSONO DARE ORI
GINE A CELLULE DIFFERENZIATE )N VARI
TUMORI SONO IDENTIlCABILI CELLULE
MORFOLOGICAMENTE DIFFERENZIATE
CHE NON INCORPORANO LA TIMIDINA
TRITIATA ,E CELLULE GANGLIARI MATU
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEI COMPARTIMENTI RE NEL GANGLIONEUROBLASTOMA E LE
CELLULARI DI UNA NEOPLASIA CELLULE DI CARCINOMA SQUAMOSO CHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PRODUCONO CHERATINA POSSONO ESSERE UGUALI ALLE CORRISPETTIVE NORMALI ED
HANNO PERSO LA CAPACITË DI PROLIFERARE B POSSONO ENTRARE IN FASE ' C
POSSONO DARE ORIGINE A METASTASI LE QUALI POSSONO RIPOPOLARE IL TUMORE
PRIMITIVO D POSSONO ANDARE INCONTRO AD ESFOLIAZIONE 1UANDO CIÛ SI
VERIlCA A CARICO DELLA CUTE DELLINTESTINO O DEL TRATTO GENITOURINARIO LE
CELLULE SONO PERSE DElNITIVAMENTE 3E LESFOLIAZIONE AVVIENE INVECE IN
CAVITË SIEROSE SI PUÛ AVERE LIMPIANTO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE CHE POI
POSSONO ANCHE RIPOPOLARE IL TUMORE PRIMITIVO
#ELLULE NON PROLIFERANTI ,A FRAZIONE NON PROLIFERANTE &IG Ò CO
STITUITA OLTRE CHE DALLE CELLULE DIFFERENZIATE O IN ' DA CELLULE CHE HANNO
UN APPORTO NUTRITIVO LIMITATO O IN STATO DI IPOSSIA ,A CRESCITA DI UN TU
MORE SOLIDO Ò DIPENDENTE DALLA CAPACITË DI GENERARE UN ADEGUATO APPORTO
EMATICO 3E LAPPORTO DI SOSTANZE NUTRITIVE O DI OSSIGENO Ò LIMITATO LA
PROLIFERAZIONE SI ARRESTA E SE LA PRIVAZIONE CONTINUA NEL TEMPO LA CELLULA
PUÛ ANDARE INCONTRO A MORTE
# 0ERDITA CELLULARE $A QUANTO DETTO SI COMPRENDE COME UN TUMORE PERDA
CONTINUAMENTE UNA CERTA QUANTITË DI CELLULE LISI ESFOLIAZIONE METASTASI
1UESTA PERDITA DEVE ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE IN OGNI VALUTAZIONE
DELLA CRESCITA DI UN TUMORE POTENDO ESSERE DI ENTITË RILEVANTE O PIá
0URTROPPO NON SONO DISPONIBILI TECNICHE PER QUANTIlCARE I MOVIMENTI DELLE
CELLULE NEI DIVERSI COMPARTIMENTI NÏ PER DElNIRE LA CONDIZIONE DI UNA CEL
LULA QUIESCENTE ' DElNITIVO ' PROTRATTO DESTINATA A MORIRE ECC )L TERZO
PARAMETRO IMPORTANTE NELLA PROLIFERAZIONE DI UN TUMORE LA PERDITA CELLULARE
CELL LOSS Ò PERTANTO DElNITO OPERATIVAMENTE COME IL RAPPORTO TRA IL TEMPO
DI RADDOPPIAMENTO REALE DEL TUMORE ACTUAL DOUBLING TIME 4D TEMPO DI
FATTO IMPIEGATO DA UN TUMORE PER RADDOPPIARE IL SUO NUMERO DI CELLULE E IL
TEMPO DI RADDOPPIAMENTO POTENZIALE VEDI DOPO )N DElNITIVA I FATTORI CHE
INmUENZANO LA CRESCITA DI UN TUMORE SONO TRE LA DURATA DEL CICLO CELLULARE LA
FRAZIONE DI CRESCITA E LA PERDITA CELLULARE ,A RISULTANTE DI QUESTI TRE FATTORI Ò
IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO 4D DEL TUMORE
-ODALITË DI CRESCITA DI UN TUMORE
,A MODALITË DI CRESCITA DI UN TUMORE PUÛ ESSERE FONDAMENTALMENTE DI DUE TIPI ESPONEN
ZIALE CRESCITA LOGARITMICA O GOMPERTZIANA
) #RESCITA ESPONENZIALE ,A CRESCITA DI TIPO ESPONENZIALE SI VERIlCA ALLORCHÏ '&
Ò COSTANTE 4C Ò COSTANTE E NON VI Ò PERDITA CELLULARE #IÛ SIGNIlCA CHE SE UNA
SINGOLA CELLULA SI DIVIDE IN GIORNO 4C DARË ORIGINE A CELLULE 0 IN GIOR
NO A CELLULE 0 IN GIORNI A CELLULE 0 IN GIORNI E COSÖ VIA )N QUESTO CASO
'& ,E COSE NON CAMBIANO SE '& PURCHÏ RIMANGA COSTANTE E NON
VI SIA PERDITA CELLULARE ,ASPETTO DI UNA CURVA DI CRESCITA DI TIPO ESPONENZIALE
SU SCALA SEMILOGARITMICA LOGARITMO DEL NUMERO DELLE CELLULE E SCALA ARITMETICA
DEL TEMPO Ò RIPORTATO NELLA &IG .EL CASO DI UNA CRESCITA ESPONENZIALE
PERTANTO LA POPOLAZIONE CELLULARE SI RADDOPPIA AD OGNI INTERVALLO COSTANTE DI
TEMPO DENOMINATO TEMPO DI RADDOPPIAMENTO POTENZIALE 4POT 1UESTO TIPO
DI CRESCITA SI OSSERVA IN VARI TUMORI SPERIMENTALI LEUCEMIE MURINE )N CAMPO
UMANO PUÛ ESSERE OSSERVATO IN ALCUNE LEUCEMIE E IN UNA PARTE DELLA CRESCITA DI
ALCUNI NODULI POLMONARI O DI ALTRI TUMORI SOLIDI
)) #RESCITA GOMPERTZIANA .EI TUMORI SOLIDI I TRE PARAMETRI 4C '& E PERDITA
CELLULARE CHE DETERMINANO 4D CAMBIANO COL VARIARE DEL NUMERO TOTALE DELLE
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
CELLULE IN UNA NEOPLASIA IN CRESCITA
O IN REGRESSIONE 4D PUÛ AUMENTARE
PER UN INCREMENTO DI 4C UN AUMENTO
DELLA PERDITA CELLULARE O UNA DIMINU
ZIONE DI '& )N GENERE 4C TENDE AD
AUMENTARE VIA VIA CHE AUMENTANO LE
DIMENSIONI DEL TUMORE ,A CRESCITA
DEL TUMORE PERTANTO DIMINUISCE
PROGRESSIVAMENTE E VIENE DETTA DI TIPO
GOMPERTZIANO DAL MATEMATICO INGLESE
"ENJAMIN 'OMPERTZ CHE PER PRIMO LA
DESCRISSE NEL 4ALE CURVA Ò COMU
NE A VARI FENOMENI BIOLOGICI NORMALI
.EL FETO MOLTE CELLULE SONO IN ATTIVA
PROLIFERAZIONE E SI OSSERVA SU SCALA
LOGARITMICA UNA CRESCITA RAPIDA CHE
&IG #URVA DI CRESCITA ESPONENZIALE INIZIALMENTE Ò CHIARAMENTE ESPONEN
ZIALE CON UNELEVATA FRAZIONE DI CRE
SCITA E UN BREVE TEMPO DI RADDOPPIAMENTO #OL PASSAR DEL TEMPO 4D AUMENTA E
'& DIMINUISCE SICCHÏ NEL PERIODO POST NATALE LA CRESCITA AVVIENE PIá LENTAMENTE
lNCHÏ NON SI RAGGIUNGE NELLADULTO UN PLATEAU A SEGUITO DELLINIBIZIONE DELLA
PROLIFERAZIONE CELLULARE AD OPERA DEI MECCANISMI DI CONTROLLO #ONSEGUENTEMEN
TE LA CURVA DI CRESCITA DIVIENE MENO RIPIDA E SI APPIATTISCE PROGRESSIVAMENTE 3U
SCALA ARITMETICA &IG ! UNA CURVA DI TIPO GOMPERTZIANO HA UN ANDAMENTO
SIGMOIDE CON UNA PARTE INIZIALE CHE SOMIGLIA AD UNA CURVA ESPONENZIALE UNA
"
&IG #RESCITA DI TIPO GOMPERTZIANO ! SU
SCALA ARITMETICA " SU SCALA SIMILOGARITMICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PARTE INTERMEDIA LINEARE ED UNA PARTE lNALE CHE SI AVVICINA AD UN PLATEAU CIOÒ
ASSENZA DI CRESCITA ,A CURVA DI TIPO GOMPERTZIANO SU SCALA SEMILOGARITMICA
&IG " HA UNA PRIMA PORZIONE DI TIPO ESPONENZIALE E VA SUCCESSIVAMENTE
APPIATTENDOSI NEL TEMPO ,E RAGIONI DEL RALLENTAMENTO DELLA CRESCITA DEL TUMORE
NON SONO DEL TUTTO NOTE MA UN FATTORE IMPORTANTE Ò DI CERTO LAPPORTO EMATICO
$ALTRA PARTE UNA RIDUZIONE DI VOLUME DEL TUMORE AD OPERA DI CHEMIOTERAPIA O
RADIOTERAPIA RIDUCE LE AREE ANOSSICHE E INDUCE MOLTE CELLULE AD ENTRARE IN CICLO
AUMENTANDO '& CON RITORNO AD UNA CRESCITA PIá RAPIDA PROPRIA DEGLI STADI INIZIALI
IN CUI LA CRESCITA SOMIGLIA A QUELLA DI TIPO ESPONENZIALE
))) )MPLICAZIONI CLINICHE
! 3TORIA NATURALE DELLA NEOPLASIA 6ALUTANDO LE CURVE DI CRESCITA DI UN TUMORE
SI PUÛ RISALIRE AL MOMENTO DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA ED AVERE UNIDEA
DELLA DURATA DELLA CRESCITA TUMORALE E DEL LUNGO PERIODO SILENTE INTERCORRENTE
TRA LA CANCEROGENESI E LA PRIMA EVIDENZA DI UNA MASSA NEOPLASTICA DIAGNOSTI
CABILE 4ABELLA )NOLTRE SE IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEL TUMORE Ò DI
GIORNO LINFOMA DI "URKITT DALLA DIAGNOSI CM ALLA MORTE DEL PAZIENTE
INTERCORRONO SOLO GIORNI 3E IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO Ò DI GIORNI
CANCRO DELLA MAMMELLA IL PERIODO INTERCORRENTE Ò DI GIORNI CIOÒ CIRCA
ANNI 4ALE PERIODO Ò MOLTO PIá BREVE DI QUELLO INTERCORRENTE TRA LA PRIMA
DIVISIONE CELLULARE E LA FORMAZIONE DI UN NODULO DI CM A SIGNIlCARE CHE AL
MOMENTO DELLA DIAGNOSI UN TUMORE HA GIË PERCORSO GRAN PARTE DELLA SUA STORIA
NATURALE )N TERMINI DI NUMEROSITË CELLULARE &IG SE SI ASSUME CHE UNA
CELLULA HA UN DIAMETRO MEDIO DI SONO NECESSARIE CELLULE PER FORMARE
UN NODULO CHE CORRISPONDA AL PESO DI G 3E NON VI Ò PERDITA CELLULARE SONO
NECESSARIE DIVISIONI PER RAGGIUNGERE TALE NUMERO 3ONO NECESSARIE SOLO
ALTRE DIVISIONI CELLULARI PER GIUNGERE A CELLULE KG UN NUMERO IN
GRADO DI PORTARE A MORTE IL PAZIENTE
" /BIETTIVO DELLA CHEMIOTERAPIA ,O SCOPO DELLA CHEMIOTERAPIA Ò QUELLO DI
PERTURBARE LA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA AUSPICABILMENTE UCCIDENDO TUTTE LE
CELLULE NEOPLASTICHE REQUISITO INDISPENSABILE PER OTTENERE LA GUARIGIONE .EL
LAMBITO DI QUESTE SONO DETTE CELLULE CLONOGENICHE O STAMINALI QUELLE CHE
HANNO UNA CAPACITË PROLIFERATIVA ILLIMITATA UNA SOLA DI QUESTE CELLULE Ò IN GRADO
DI RICOSTITUIRE IL TUMORE .ON TUTTE LE CELLULE CLONOGENICHE SONO PROLIFERANTI
ALCUNE SONO TEMPORANEAMENTE QUIESCENTI ' E POSSONO RIENTRARE IN CICLO IN
UN QUALCHE TEMPO SUCCESSIVO $ALTRA PARTE NON TUTTE LE CELLULE PROLIFERANTI
4ABELLA $URATA DELLA CRESCITA TUMORALE
4UMORE 4D GIORNI 4EMPO PER RAGGIUNGERE
UNA MASSA DI CM
,INFOMA DI "URKITT
GIORNI
#ARCINOMA DEL TESTICOLO ANNI
,INFOMA DIFFUSO
ANNI
#ARCINOMA DEL POLMONE ANNI
#ARCINOMA DEL COLON ANNI
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA
ANNI
-ODIlCATA DA 3TEEL '' 'ROWTH KINETICS OF TUMORS #ELL POPULATION KINETICS IN RELATION TO THE GROWTH
AND TREATMENT OF CANCER
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEL CICLO VITALE DI UNA NEOPLASIA UMANA
SONO CLONOGENICHE ALCUNE POSSONO ESSERE CAPACI SOLO DI POCHE DIVISIONI
COME SI VERIlCA PER ALCUNE CELLULE NORMALI ,OBIETTIVO DELLA CHEMIOTERAPIA
PERTANTO Ò QUELLO DI UCCIDERE TUTTE LE CELLULE NEOPLASTICHE STAMINALI PROLIFE
RANTI E NON PROLIFERANTI 0URTROPPO A DIFFERENZA DI QUANTO VERIlCATOSI CON GLI
ANTIBIOTICI NON Ò STATO POSSIBILE SCOPRIRE FARMACI VERAMENTE SPECIlCI PER LE
CELLULE TUMORALI 4ABELLA ,AZIONE SELETTIVA DEI FARMACI ANTITUMORALI
SI BASA PIá SU DIFFERENZE QUANTITATIVE CHE QUALITATIVE TRA CELLULE NEOPLASTICHE E
CELLULE NORMALI )N ALCUNI CASI LE CELLULE TUMORALI PROLIFERANO PIá RAPIDAMENTE
DI QUELLE NORMALI E QUESTA DIFFERENZA ANCORCHÏ PICCOLA PUÛ ESSERE SFRUTTATA
TERAPEUTICAMENTE PERCHÏ I FARMACI ANTITUMORALI AGISCONO DI PIá SULLE CELLULE
IN ATTIVA PROLIFERAZIONE
)N ALTRI CASI I FARMACI ANTITUMORALI AGISCONO SU ENZIMI SPECIlCI DI DETERMINATE
VIE METABOLICHE #OSI NEL COSIDDETTO BLOCCO BIOCHIMICO SEQUENZIALE VIENE
INIBITA LAZIONE DI DUE ENZIMI IN SEQUENZA PER OTTENERE UN EFFETTO ADDITIVO O
SINERGICO 3E PER ESEMPIO SI CONSIDERA LA BIOSINTESI DELLE PURINE SI PUÛ IPO
TIZZARE DI SOMMINISTRARE IDROSSIUREA E CITARABINA O GEMCITABINA PER IMPEDIRE
LINCORPORAZIONE DI D#40 NEL $.! 1UESTO TIPO DI APPROCCIO TUTTAVIA NON
PUÛ CONSIDERARSI SPECIlCO PER LA CELLULA TUMORALE PERCHÏ Ò INIBITA UNA VIA
BIOSINTETICA COMUNE A TUTTE LE CELLULE CHE INOLTRE PUÛ NON ESSERE IMPORTANTE
PER LA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA NEOPLASTICA ,O STESSO PUÛ DIRSI PER ALTRI TIPI
DI APPROCCIO SCHEDULE PARTICOLARI USO DI PROFARMACI USATI PER CERCARE DI SVI
LUPPARE AL MASSIMO LA POTENZIALE AZIONE SELETTIVA DEI FARMACI ANTITUMORALI
!LCUNI FARMACI HANNO UNA TOSSICITË SELETTIVA PER LE CELLULE CHE SI TROVANO IN
UNA FASE SPECIlCA IN GENERE LA FASE 3 DEL CICLO CELLULARE E SONO DETTI FARMACI
4ABELLA !ZIONE SELETTIVA DEI FARMACI ANTITUMORALI
$IFFERENZE NELLA VELOCITË DI PROLIFERAZIONE TRA CELLULE TUMORALI E CELLULE NORMALI
!ZIONE SU VIE METABOLICHE SELEZIONATE
4OSSICITË SELETTIVA IN RAPPORTO ALLE VARIE FASI DEL CICLO CELLULARE
3CHEDULE DI COMBINAZIONE DEI FARMACI IN GRADO DI POTENZIARE AL MASSIMO LINTENSITË DEL TRATTAMENTO
5SO DI PROFARMACI NON CITOTOSSICI lNO A CHE NON SIANO STATI ATTIVATI DA UN ENZIMA ALLINTERNO DELLA CELLULA
TUMORALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FASE SPECIlCI PER ES METHOTREXATE CITARABINA %SSI SONO CARATTERIZZATI DA
CURVE DOSE SOPRAVVIVENZA A TIPO PLATEAU &IG $OPO UNA SINGOLA
ESPOSIZIONE AD UN FARMACO FASE 3 SPECIlCO SARANNO UCCISE SOLO LE CELLULE IN
FASE 3 0ER RENDERE OTTIMALE LEFFETTO TERAPEUTICO NON Ò TANTO NECESSARIO UN
INCREMENTO DELLA DOSE OLTRE UN CERTO LIVELLO QUANTO UN AUMENTO DEL TEMPO
DI ESPOSIZIONE IN MODO DA CONSENTIRE ALLE CELLULE PROLIFERANTI DI ENTRARE NELLA
FASE DEL CICLO CELLULARE SENSIBILE AL FARMACO #IÛ PUÛ ESSERE OTTENUTO O FRA
ZIONANDO LA DOSE O SOMMINISTRANDO IL FARMACO PER INFUSIONE CONTINUA !LTRI
FARMACI INVECE SONO CARATTERIZZATI DA CURVE DOSE SOPRAVVIVENZA DI TIPO
ESPONENZIALE &IG %SSI AGISCONO SULLE CELLULE PROLIFERANTI IN TUTTE LE
FASI DEL CICLO CELLULARE MENTRE SONO RELATIVAMENTE INEFlCACI SULLE CELLULE AL
DI FUORI DEL CICLO 1UESTI AGENTI SONO DETTI FARMACI CICLO SPECIlCI PER ES
AGENTI ALCHILANTI POICHÏ NEGLI STUDI INIZIALI FU NOTATA UNA CITOTOSSICITË DIFFERENTE
TRA CELLULE LEUCEMICHE PROLIFERANTI E CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE NORMALI
1UESTE &IG TROVANDOSI PER LA MAGGIOR PARTE IN FASE ' SONO MOLTO MENO
SENSIBILI A QUESTA CLASSE DI AGENTI RISPETTO ALLE CELLULE ATTIVAMENTE PROLIFERANTI
MA NON APPENA ENTRANO NEL CICLO CELLULARE ACQUISTANO LA STESSA SENSIBILITË AI
FARMACI DELLE CELLULE PROLIFERANTI 0ERTANTO IL MIGLIOR USO DEI FARMACI CICLO
SPECIlCI DOVREBBE CONSISTERE NEL SOMMINISTRARE DOSI SINGOLE ELEVATE IN MODO
DA SFRUTTARE AL MASSIMO LEFFETTO DOSE RISPOSTA RIPETENDOLE AD INTERVALLI CHE
CONSENTANO IL RECUPERO DELLE CELLULE NORMALI DAGLI EFFETTI TOSSICI
) MODELLI CONCETTUALI
) MODELLI ANIMALI FURONO I PRIMI A FORNIRE LE BASI CONCETTUALI DELLA MODERNA CHEMIOTERAPIA
DEL CANCRO !D ESSI SEGUIRONO VARI MODELLI MATEMATICI INTESI A SPIEGARE PERCHÏ ALCUNI
TUMORI REGREDISCONO IN RISPOSTA AI FARMACI ED ALTRI NO E AD INDIVIDUARE APPROCCI TERAPEUTICI
IN GRADO CONCETTUALMENTE DI UCCIDERE LULTIMA CELLULA NEOPLASTICA
&IG #URVA DOSE RISPOSTA PER FARMACI FASE SPECIlCI 3OPRAVVIVENZA DI CELLULE PROLIFERANTI ! DOPO
UNA SINGOLA ESPOSIZIONE AL FARMACO E " DOPO RIPETUTE ESPOSIZIONI PER UN PERIODO DI TEMPO MAGGIORE DELLA
DURATA MEDIA DEL CICLO CELLULARE ) CERCHI PIENI INDICANO LE CELLULE UCCISE DAL FARMACO
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
&IG #URVA DOSE RISPOSTA PER FARMACI CICLO SPECIlCI µ EVIDENZIATA LA SENSIBILITË DIFFERENTE DELLE CELLULE
PROLIFERANTI RISPETTO A QUELLE NON PROLIFERANTI ) CERCHI PIENI INDICANO LE CELLULE UCCISE DAL FARMACO
) )L MODELLO DI 3KIPPER
3CHABEL )L PRIMO MODELLO CONCETTUALE RIGUARDANTE LA
CRESCITA E LA REGRESSIONE TERAPEUTICA DI UN TUMORE RISALE AGLI ANNI SESSANTA E FU
SVILUPPATO DA 3KIPPER E 3CHABEL SULLA LEUCEMIA MURINA , ,E CELLULE DI
QUESTA LEUCEMIA HANNO UNA CRESCITA DI TIPO ESPONENZIALE DALLINOCULO lNO A
CELLULE ALLA MORTE DEL TOPO A CIRCA CELLULE TUTTE LE CELLULE SI TROVANO
IN CICLO '& NON VI Ò PERDITA CELLULARE E IL 4C Ò ABBASTANZA COSTANTE DA
DETERMINARE UN TEMPO DI RADDOPPIAMENTO COSTANTE 4D H INDIPENDENTEMENTE
DALLE DIMENSIONI INIZIALI DELLA NEOPLASIA #IOÒ SE PER PASSARE DA CELLULE A
CELLULE SONO NECESSARIE H PER PASSARE DA CELLULE A CELLULE SONO NECESSARIE
H CRESCITA FRAZIONATA COSTANTE 3E UN TUMORE CHE HA QUESTA CURVA DI CRESCITA
Ò TRATTATO CON FARMACI ANTIPROLIFERATIVI LA FRAZIONE DI CELLULE CHE VIENE UCCISA Ò
SEMPRE LA STESSA DISTRUZIONE FRAZIONATA COSTANTE INDIPENDENTEMENTE DALLE
DIMENSIONI INIZIALI DELLA NEOPLASIA #IOÒ SE UNA DATA DOSE DI UN CERTO FARMACO
RIDUCE LE CELLULE DA A LO STESSO TRATTAMENTO APPLICATO A CELLULE RIDURRË
QUESTE A ,A DISTRUZIONE DELLE CELLULE TUMORALI PERTANTO AVVIENE SECONDO
UNA CINETICA DI ORDINE UNA DETERMINATA DOSE DI UN FARMACO UCCIDERË LA STESSA
PERCENTUALE E NON LO STESSO NUMERO DI CELLULE SENSIBILI INDIPENDENTEMENTE DALLE
DIMENSIONI DELLA MASSA TUMOR BURDEN TOTALE DI CELLULE NEOPLASTICHE 1UESTO
CONCETTO Ò DERIVATO DALLOSSERVAZIONE CHE DOPO TRATTAMENTO CON UNA DOSE ED UNA
SCHEDULA lSSE DI CHEMIOTERAPIA SI OTTENEVA NEL TOPO UN CERTO PROLUNGAMENTO lSSO
DELLA SOPRAVVIVENZA INDIPENDENTEMENTE DAL NUMERO DI CELLULE ESISTENTI ALLINIZIO
DEL TRATTAMENTO #IÛ POTEVA SPIEGARSI SOLO AMMETTENDO CHE LA TERAPIA UCCIDEVA
UNA PERCENTUALE lSSA E NON UN NUMERO lSSO DI CELLULE .EL TOPO UN INCREMENTO
DI GIORNI DELLA SOPRAVVIVENZA PER ES EQUIVALE ALLA DISTRUZIONE DEL DELLE
CELLULE NEOPLASTICHE O AD UNA RIDUZIONE DEL NUMERO DELLE CELLULE DA A
CIOÒ DI UN LOGARITMO LOG KILL DONDE hLOG KILL MODELv CON CUI IL MODELLO Ò ANCHE
NOTO 0ER MOLTI FARMACI VI Ò UNA STRETTA CORRELAZIONE TRA LA DOSE SOMMINISTRATA E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA PERCENTUALE DI CELLULE LEUCEMICHE UCCISE EFFETTO DOSE RISPOSTA E INOLTRE SE
Ò USATA UNASSOCIAZIONE DI PIá FARMACI LEFFETTO Ò MOLTIPLICATIVO 0ER ES SE UNA
CERTA DOSE DEL FARMACO ! UCCIDE IL DELLE CELLULE LOG KILL ED UNA CERTA DOSE
DEL FARMACO " UCCIDE ANCHE IL DI ESSE ! " UCCIDERANNO IL DEL O
IL LOG KILL DELLE CELLULE PER ES RIDURRANNO CELLULE A 0ERTANTO UN
TRATTAMENTO IN GRADO DI UCCIDERE IL LOG KILL DELLE CELLULE NEOPLASTICHE
RIDURRË UNA POPOLAZIONE CELLULARE DI A CELLULE CIOÒ UNA CELLULA PER ANIMALE
CON IL DI ESSI AVENTI CELLULE LEGGE DI DISTRIBUZIONE DI 0OISSON MA RIDURRË
UNA POPOLAZIONE DI CELLULE AD UNA MEDIA DI CELLULE PER ANIMALE SENZA GUA
RIRNE ALCUNO 0OICHÏ PER GUARIRE UNA NEOPLASIA BISOGNA UCCIDERE TUTTE LE CELLULE
NEOPLASTICHE Ò NECESSARIO O AUMENTARE LA DOSE DEL FARMACO O DEI FARMACI lNO AL
MASSIMO LIMITE DI TOLLERABILITË DELLOSPITE SOPRATTUTTO QUANDO LA MASSA TUMORALE
AUMENTA O INIZIARE IL TRATTAMENTO PRECOCEMENTE QUANDO IL TUMORE HA UN VOLUME
PICCOLO IN MODO CHE IL NUMERO LIMITATO DI CELLULE PRESENTI POSSA ESSERE DISTRUTTO
DA DOSI DI FARMACI TOLLERATE DALLORGANISMO %SISTE UNA COSTANTE RELAZIONE INVERSA
hINVERSE RULEv TRA NUMERO DI CELLULE NEOPLASTICHE E GUARIBILITË DELLA NEOPLASIA
)NOLTRE I TUMORI DI PICCOLE DIMENSIONI HANNO UNA PIá ELEVATA PERCENTUALE DI CELLULE
IN ATTIVA PROLIFERAZIONE RISPETTO A QUELLI DI MAGGIORI DIMENSIONI E DOVREBBERO
ESSERE PIá FACILMENTE GUARIBILI ANCHE PERCHÏ PIá SENSIBILI AI FARMACI 0URTROPPO
LESPERIENZA NON HA CONFERMATO DEL TUTTO QUESTE OTTIMISTICHE PREVISIONI ,A CHE
MIOTERAPIA ADIUVANTE PER ES SI Ò DIMOSTRATA SOLO SCARSAMENTE EFlCACE NONOSTANTE
VENGA EFFETTUATA ALLORCHÏ LA MASSA NEOPLASTICA Ò MOLTO PICCOLA .EL MODELLO DI
3KIPPER 3CHABEL CIÛ Ò SPIEGATO IPOTIZZANDO CHE ESISTANO CELLULE CON RESISTENZA
ASSOLUTA ACQUISITA AI FARMACI IN GRADO DI PRENDERE IL SOPRAVVENTO SULLE CELLULE
CHEMIOSENSIBILI ,A GUARIGIONE PERTANTO PUÛ OTTENERSI SOLO IN ASSENZA DI CELLULE
RESISTENTI COSA POSSIBILE SOLTANTO SE SI INIZIA LA TERAPIA ALLORCHÏ IL TUMORE Ò COSÖ
PICCOLO CHE TUTTE LE CELLULE SONO CHEMIOSENSIBILI FORSE ALLORCHÏ ESSO Ò COSTI
TUITO DA POCHISSIME CELLULE SUBITO DOPO LINIZIALE TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
)N DElNITIVA SECONDO IL MODELLO DI 3KIPPER 3CHABEL LA MANCATA GUARIGIONE DI
UNA NEOPLASIA Ò LA CONSEGUENZA O DELLA PRESENZA DI CELLULE DOTATE DI RESISTENZA
BIOCHIMICA ASSOLUTA O DELLUSO DI UNINSUFlCIENTE DOSE DI FARMACI
)) )L MODELLO DI $ELBRUCK ,URIA )L FENOMENO DELLA FARMACORESISTENZA FU INIZIAL
MENTE RICONOSCIUTO IN BATTERIOLOGIA .EL $ELBRUCK E ,URIA EVIDENZIARONO
CHE COLTURE BATTERICHE NEL CORSO DELLA LORO CRESCITA SVILUPPAVANO RESISTENZA A
CASO TEMPI DIFFERENTI NEI CONFRONTI DEL BATTERIOFAGO SOVENTE MOLTO TEMPO PRIMA
DI ESSERE ESPOSTI AL VIRUS #IÛ FU ATTRIBUITO A MUTAZIONI SOMATICHE SPONTANEE IN
GRADO DI DETERMINARE UN NUMERO TANTO PIá ELEVATO DI BATTERI RESISTENTI QUANTO PIá
PRECOCE ERA STATA LA LORO INSORGENZA #IRCA ANNI DOPO LA STESSA INTERPRETAZIONE
FU DATA ALLEMERGENZA DI RESISTENZA AL METHOTREXATE NELLE CELLULE DELLA LEUCEMIA
,
))) )L MODELLO DI 'OLDIE #OLDMAN )L MODELLO DI $ELBRUCK ,URIA FU APPLICATO ALLE
NEOPLASIE UMANE DA 'OLDIE E #OLDMAN NEL %SSO PREVEDE CHE LINSORGENZA DI
FARMACORESISTENZA ASSOLUTA SIA IN RAPPORTO AD UNA MUTAZIONE SPONTANEA DOVUTA
AD INSTABILITË GENETICA DELLA NEOPLASIA CHE SI VERIlCA CON UNA PROBABILITË MEDIA
DI CIOÒ AD OGNI DIVISIONE LA CELLULA HA UNA PROBABILITË DI DI
ANDARE INCONTRO AD UNA MUTAZIONE CASUALE DIVENENDO RESISTENTE AD UN PARTICOLARE
FARMACO ,A PROBABILITË CHE UN TUMORE CONTENGA CELLULE RESISTENTI Ò PERTANTO
FUNZIONE DELLA FREQUENZA DELLE MUTAZIONI E DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE ESSENDO
LE MUTAZIONI CORRELATE AL NUMERO DELLE DIVISIONI CELLULARI )N GENERE LA PROBABILITË
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
DI NON AVERE CELLULE RESISTENTI IN UN TUMORE COSTITUITO DA CELLULE Ò RELATIVAMENTE
ALTA MENTRE IN UN TUMORE DI CELLULE Ò MOLTO BASSA #IÛ SIGNIlCA CHE
NEL PRIMO CASO ESISTE UNA PROBABILITË DEL DI GUARIRE LA NEOPLASIA MENTRE
NEL SECONDO CASO NESSUN AGENTE SINGOLO POTRË GUARIRE IL TUMORE %PPURE QUE
STO Ò ANCORA COSTITUITO DA UN NUMERO DI CELLULE INFERIORE A QUELLO CHE DË
ORIGINE AD UNA MASSA CLINICAMENTE EVIDENTE CELLULE CM 5N TUMORE DI
QUESTULTIME DIMENSIONI CM PERTANTO CONTIENE DI CERTO CELLULE RESISTENTI MA
IL LORO NUMERO ASSOLUTO Ò RELATIVAMENTE PICCOLO PER CUI ESSO DOVREBBE INIZIAL
MENTE RISPONDERE ALLA CHEMIOTERAPIA MA ANDARE INCONTRO A RICADUTA NON APPENA
LE CELLULE RESISTENTI SI SIANO SUFlCIENTEMENTE ESPANSE DA RICOSTITUIRE UNA MASSA
CLINICAMENTE EVIDENZIABILE 1UESTO COMPORTAMENTO Ò DI FREQUENTE OSSERVAZIONE
IN CLINICA ,IPOTESI DI 'OLDIE
#OLDMAN PREVEDE CHE LA MIGLIORE STRATEGIA TERA
PEUTICA SIA TRATTARE UN TUMORE DI DIMENSIONI QUANTO PIá POSSIBILE PICCOLE IL
PIá PRESTO POSSIBILE CIOÒ PERIOPERATORIAMENTE O PREOPERATORIAMENTE IN MODO
DA RIDURRE AL MINIMO LA PROBABILITË DI COMPARSA DI RESISTENZA PRIMA DELLINIZIO
DEL TRATTAMENTO )NOLTRE BISOGNEREBBE USARE IL MAGGIOR NUMERO DI FARMACI
POSSIBILE IL PIá PRECOCEMENTE POSSIBILE PER EVITARE CHE LE CELLULE RESISTENTI AD UN
FARMACO LO DIVENTINO ANCHE AD ALTRI FARMACI DURANTE IL TRATTAMENTO 3E PIá FARMACI
NON POSSONO ESSERE USATI CONTEMPORANEAMENTE A DOSI APPROPRIATE PER ES PER
TOSSICITË SOVRAPPONIBILE INTERFERENZA ECC DOVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATI CON
SEQUENZA ALTERNANTE SCEGLIENDO REGIMI NON CROSS
RESISTENTI INVECE CHE SECONDO
LABITUALE STRATEGIA SEQUENZIALE LA QUALE PREVEDE LUSO INIZIALE DEL REGIME PO
TENZIALMENTE PIá EFlCACE PER TUTTO IL TEMPO IN CUI CON ESSO SI RIESCE A CONTROLLARE
IL TUMORE RICORRENDO AD ALTRI REGIMI QUANDO LA NEOPLASIA Ò SFUGGITA AL CONTROLLO
0URTROPPO LESPERIENZA CLINICA NON HA CONFERMATO LA TEORIA DI 'OLDIE
#OLDMAN
0ER ESEMPIO Ò DISCUTIBILE CHE A IL FALLIMENTO DELLA CHEMIOTERAPIA Ò DOVUTO ALLA
PRESENZA DI FARMACORESISTENZA ASSOLUTA LINFOMI E CARCINOMI DELLA MAMMELLA
SPESSO RISPONDONO ALLA STESSA CHEMIOTERAPIA AL MOMENTO DELLA RICADUTA DOPO
OTTENIMENTO DI RISPOSTA COMPLETA B TUMORI DI DIMENSIONI CM NON POSSONO
ESSERE GUARITI DAGLI AGENTI SINGOLI IL CORIONCARCINOMA ED IL LINFOMA DI "URKITT
SONO GUARITI DALLA MONOCHEMIOTERAPIA ANCHE IN FASE AVANZATA C LA CHEMIOTERA
PIA DEVE ESSERE INIZIATA IL PIá PRESTO POSSIBILE DOPO LA DIAGNOSI NEL CANCRO DELLA
MAMMELLA LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE HA LA STESSA EFlCACIA SE INIZIATA H O
SETTIMANE DOPO LA CHIRURGIA D I TRATTAMENTI ALTERNANTI SONO PIá EFlCACI NESSUNO
STUDIO Ò STATO IN GRADO DI DIMOSTRARLO INEQUIVOCABILMENTE
)6 )L MODELLO DI .ORTON
3IMON )L MODELLO DI 'OLDIE
#OLDMAN Ò STATO SVILUPPATO
SULLA BASE DI QUELLO DI 3KIPPER
3CHABEL #IOÒ ESAMINARE IL PROBLEMA DELLA FAR
MACORESISTENZA ASSOLUTA COME IMPEDIMENTO ALLA GUARIGIONE DEI TUMORI FACENDO
RIFERIMENTO AD UNA CRESCITA E AD UNA REGRESSIONE DEI TUMORI DI TIPO ESPONENZIALE
4UTTAVIA LA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI UMANI SE NON TUTTI NON CRESCE IN MANIERA
ESPONENZIALE CON TEMPI DI RADDOPPIAMENTO COSTANTI ,A LORO CRESCITA Ò DI TIPO
GOMPERTZIANO E PERTANTO I TEMPI DI RADDOPPIAMENTO AUMENTANO PROGRESSIVAMENTE
VIA VIA CHE IL TUMORE AUMENTA LE SUE DIMENSIONI .ELLA CRESCITA ESPONENZIALE LA
VELOCITË DI CRESCITA Ò SEMPRE PROPORZIONALE ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE SE UN
TUMORE DI CM CRESCE ALLA VELOCITË X UN TUMORE DI CM CRESCERË ALLA VELOCITË
X E COSÖ LA VELOCITË DI REGRESSIONE SE UN TUMORE DI CM DIMEZZA LE DUE DI
MENSIONI IN UNA SETTIMANA UN TUMORE DI CM TRATTATO CON LA STESSA CHEMIOTERAPIA
DIMEZZERË ANCHESSO LE SUE DIMENSIONI IN UNA SETTIMANA SEBBENE LA DIMINUZIONE
ASSOLUTA DI VOLUME SIA DIVERSA CM NEL PRIMO CASO CM NEL SECONDO .ELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CRESCITA GOMPERTZIANA INVECE LA VELOCITË DI CRESCITA CAMBIA IN CONTINUAZIONE
POICHÏ CAMBIA IN FUNZIONE DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE 0ER ES IN UN CARCINO
MA MAMMARIO I TEMPI MEDI NECESSARI PER PASSARE DA A DA A DA
A E DA A CELLULE SONO RISPETTIVAMENTE DI E MESI
!NALOGAMENTE LA VELOCITË DI REGRESSIONE DI UN TUMORE A LENTA CRESCITA Ò MINORE
RISPETTO A QUELLA DI UN TUMORE A RAPIDA CRESCITA A PARITË DI FARMACORESISTENZA E
DI CONCENTRAZIONE DI FARMACO UNICAMENTE PER MOTIVI DI CINETICA CELLULARE .EL
.ORTON E 3IMON IPOTIZZARONO CHE LA REGRESSIONE DI UN TUMORE A CRESCITA
GOMPERTZIANA FOSSE DIRETTAMENE CORRELATA ALLA VELOCITË DI CRESCITA DEL TUMORE
AL MOMENTO DEL TRATTAMENTO ED ALLA DOSE DI FARMACO SOMMINISTRATA 0ERTANTO
IN RISPOSTA ALLA STESSA CHEMIOTERAPIA UN TUMORE DELLA MAMMELLA DI CELLULE
REGREDIRË PIá LENTAMENTE DI UN TUMORE DI CELLULE )N TERMINI DI DISTRUZIONE CEL
LULARE FRAZIONATA SE CICLI DI TERAPIA APPLICATI A CELLULE MALATTIA METASTATICA
DETERMINANO LOG KILL CELLULE LA STESSA TERAPIA APPLICATA A CELLULE FASE
ADIUVANTE DETERMINERË UNA REGRESSIONE DI QUASI LOG CELLULE 4UTTAVIA IL
TEMPO NECESSARIO PERCHÏ IN ENTRAMBE LE SITUAZIONI CON LA CRESCITA DEL TUMORE SI
GIUNGA AL NUMERO LETALE DI CELLULE Ò UGUALE )N FASE ADIUVANTE LA DISTRUZIONE
FRAZIONATA Ò MAGGIORE PERCHÏ IL TUMORE Ò PIá PICCOLO MA Ò CONTROBILANCIATA DA UNA
CRESCITA FRAZIONATA PIá RAPIDA PERCHÏ SI PARTE DA UN MINOR NUMERO DI CELLULE
,A CONSEGUENZA ULTIMA DI QUESTO FENOMENO Ò CHE IL VOLUME DEL TUMORE PASSATO
LEFFETTO DELLA CHEMIOTERAPIA PUÛ ESSERE LO STESSO PRESCINDENDO DAL FATTO CHE IL
TRATTAMENTO SIA STATO APPLICATO AD UN TUMORE DI DIMENSIONI MODERATE PICCOLE O
MOLTO PICCOLE 0ERTANTO UNA TERAPIA IN GRADO DI PRODURRE UNELEVATA PERCENTUALE
DI RISPOSTE NELLA MALATTIA AVANZATA NON NECESSARIAMENTE SARË IN GRADO DI GUARIRE
UNA MALATTIA MICROSCOPICA 4UTTAVIA LA REGRESSIONE DEL TUMORE Ò ANCHE IN RAPPORTO
ALLA DOSE DEI FARMACI PER CUI SI PUÛ IPOTIZZARE DI MIGLIORARE I RISULTATI USANDO
REGIMI PIá INTENSIVI NEI TUMORI PIá PICCOLI #IÛ PUÛ ESSERE OTTENUTO IN DUE MODI
)L PRIMO CONSISTE NELLUSARE UN CERTO REGIME COME INDUZIONE AUMENTANDONE
SUCCESSIVAMENTE LA DOSE #IÛ Ò DETTO INTENSIlCAZIONE )L SECONDO PREVEDE DI
ABBANDONARE IL REGIME INIZIALE UNA VOLTA OTTENUTA LA RISPOSTA PER PASSARE AD UNA
NUOVA ASSOCIAZIONE AGGRESSIVA #IÛ Ò DETTO INTENSIlCAZIONE CROSS OVER 1UESTO
APPROCCIO SEQUENZIALE Ò CONCETTUALMENTE VALIDO SIA IN ASSENZA CHE IN PRESENZA DI
CELLULE RESISTENTI 0IUTTOSTO CHE ASSOLUTA COME IPOTIZZATO DAI MODELLI DI 3KIPPER
3CHABEL E 'OLDIE #OLDMAN LA RESISTENZA FARMACOLOGICA Ò PIá FREQUENTEMENTE
RELATIVA #IÛ Ò DIMOSTRATO DA VARI DATI CLINICI E DI LABORATORIO MA RISULTA CON
CETTUALMENTE LOGICO SE SI PENSA CHE ANCHE DOPO UNA RISPOSTA COMPLETA SOVENTE
LA NEOPLASIA RICADE !L MOMENTO DELLA RICADUTA ALCUNI TUMORI RISPONDONO ALLA
STESSA CHEMIOTERAPIA ALTRI NO 3E IL TUMORE RISPONDE EVIDENTEMENTE ERANO RESI
DUATE CELLULE SENSIBILI E SE CELLULE SENSIBILI SONO SFUGGITE ALLAZIONE DEI FARMACI
DOVEVANO ESSERE PARZIALMENTE RESISTENTI AL TRATTAMENTO 3E LA CELLULA Ò DOTATA DI
RESISTENZA ASSOLUTA AD UNA FARMACO NON POTRË ESSERE UCCISA DA QUALSIASI LIVELLO
DI DOSE VENGA USATO 3E LA CELLULA Ò DOTATA DI RESISTENZA RELATIVA UN INCREMENTO
DI DOSE PUÛ RISULTARE EFlCACE
$I FATTO I MODELLI ESAMINATI PREVEDONO UN INCREMENTO DEL LOG KILL IN RAPPORTO
ALLINCREMENTO DI DOSE ,APPROCCIO SEQUENZIALE Ò ANCHE VALIDO ALLORCHÏ LA POPO
LAZIONE NEOPLASTICA Ò ETEROGENEA NELLA SENSIBILITË AI FARMACI &IG PERCHÏ
COSTITUITA DA CLONI CELLULARI A RAPIDA CRESCITA E A LENTA CRESCITA QUESTULTIMI PIá
RESISTENTI PER MOTIVI DI NATURA CINETICA E OVVIAMENTE MINORITARI )L MIGLIOR MODO
DI TRATTARE UNA SIFFATTA POPOLAZIONE CONSISTE NEL TRATTARE INIZIALMENTE NELLA MANIERA
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
&IG )L TUMORE Ò COSTITUITO DA DUE SOTTOPOPOLAZIONI CELLULARI ETEROGENEE NELLA SENSIBILITË AI FARMACI
,A TERAPIA ALTERNANTE ANCHE SE SOMMINISTRATA CON BREVE INTERVALLO TRA I CICLI DI FATTO SOMMINISTRA DOSI
CONVENZIONALI DI FARMACO AD OGNI SOTTOPOPOLAZIONE CELLULARE NON ERADICANDONE ALCUNA ,A TERAPIA SEQUENZIALE
INVECE EROGA LA MASSIMA INTENSITË DI DOSE AD OGNUNA DELLE DUE SOTTOPOPOLAZIONI ERADICANDOLE ENTRAMBE
PIá EFlCACE POSSIBILE IL CLONE DOMINANTE A RAPIDA CRESCITA E QUINDI IN MANIERA
ALTRETTANTO EFlCACE IL CLONE NUMERICAMENTE MINORE A LENTA CRESCITA #IÛ PUÛ ESSERE
OTTENUTO SOMMINISTRANDO LA MASSIMA INTENSITË DI DOSE COSA FATTIBILE MEGLIO CON
LA STRATEGIA SEQUENZIALE CHE CON QUELLA ALTERNANTE )N CLINICA UN ESEMPIO POTREBBE
ESSERE COSTITUITO DALLO STUDIO DI -ILANO DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE DEL CANCRO
DELLA MAMMELLA DOXORUBICINA ! ALTERNATA A #-& " CONTRO DOXORUBICINA
SEGUITA DA #-& )L REGIME ALTERNANTE ""!""!""!""! Ò RISULTATO INFERIORE A
QUELLO SEQUENZIALE !!!!"""""""" VEROSIMILMENTE PERCHÏ IN QUESTULTIMO
LINTENSITË DI DOSE DELLA DOXORUBICINA Ò STATA SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORATA
6 4HE WORST DRUG RULE ,A RACCOMANDAZIONE DI 'OLDIE #OLDMAN DI USARE REGIMI
TERAPEUTICI ALTERNANTI SI BASA SU ALCUNE OSSERVAZIONI DERIVANTI DAL CONCETTO MATE
MATICO DI SIMMETRIA E CHE NEL CASO PARTICOLARE SI RIFERISCONO ALLA SENSIBILITË E ALLA
RESISTENZA AI FARMACI ALLA FREQUENZA DELLE MUTAZIONI ED ALLE MODALITË DI CRESCITA
DELLE CELLULE NEOPLASTICHE #IOÒ NEL CASO DI DUE POPOLAZIONI CELLULARI LE CELLULE
SENSIBILI ALLA TERAPIA ! E RESISTENTI ALLA TERAPIA " SONO COSÖ SENSIBILI AD ! QUANTO
LE CELLULE SENSIBILI A " E RESISTENTI AD ! SONO SENSIBILI ALLA TERAPIA " LA FREQUENZA
DELLE MUTAZIONI VERSO LA RESISTENZA Ò COSTANTE IN ENTRAMBE LE LINEE CELLULARI LE
MODALITË DI CRESCITA DELLE DUE POPOLAZIONI CELLULARI SONO EQUIVALENTI .EL
2OGER $AY RIESAMINÛ LIPOTESI DI 'OLDIE #OLDMAN ELIMINANDO IL REQUISITO DELLA
SIMMETRIA ,OBIETTIVO ERA QUELLO DI TROVARE USANDO SIMULAZIONI MATEMATICHE
QUALI FOSSERO I LIMITI DELLE CONCLUSIONI DI 'OLDIE #OLDMAN E DI INDIVIDUARE IL
MIGLIOR MODO DI SOMMINISTRARE DUE REGIMI TERAPEUTICI O DUE AGENTI SINGOLI
ATTIVI MA IN MISURA DISUGUALE CIOÒ OGNUNO DOTATO DI UN LOG KILL DIVERSO .ELLA
PRATICA CLINICA INFATTI Ò PIá COMUNE TROVARE CONDIZIONI DI ASIMMETRIA PERCHÏ
NON Ò FREQUENTE POTER DISPORRE DI TRATTAMENTI PERFETTAMENTE NON CROSS RESISTENTI
E DOTATI DELLA STESSA CAPACITË DISTRUTTIVA SULLE CELLULE TUMORALI LA SIMMETRIA PRE
VISTA DA 'OLDIE #OLDMAN $AY IPOTIZZÛ LA SUPERIORITË DELLA hWORST DRUG RULEv
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IN BASE ALLA QUALE DISPONENDO DI DUE TRATTAMENTI LA TERAPIA CON MINORE LOG KILL
PER CICLO IL FARMACO PEGGIORE vTHE WORST DRUGv DEVE ESSERE USATA PER PRIMA O
SE USATA PER SECONDA DEVE ESSERE SOMMINISTRATA PER UN PERIODO DI TEMPO PIá
LUNGO 3EBBENE CIÛ NON SIA DEL TUTTO INTUITIVO SEMBRANDO PIá RAZIONALE USARE PER
PRIMA LA TERAPIA PIá EFlCACE LINTRINSECA VALIDITË CONCETTUALE DELLA hWORST DRUG
RULEv NON RAPPRESENTA UN MISTERO 3I IPOTIZZA CHE IL FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO
SIA DOVUTO ALLEMERGENZA DI CELLULE RESISTENTI IPOTESI DI 'OLDIE #OLDMAN 3E IL
FARMACO " Ò PIá EFlCACE DEL FARMACO ! LOBIETTIVO PRIMARIO DEVE ESSERE QUELLO
DI ELIMINARE LE CELLULE RESISTENTI A " 1UESTE POSSONO ESSERE ELIMINATE SOLO DAL
FARMACO ! CHE NON ESSENDO UN FARMACO PARTICOLARMENTE EFlCACE DEVE ESSERE
USATO AL MEGLIO #IOÒ COME FARMACO INIZIALE PER EVITARE CHE COL TEMPO LE CELLULE
RESISTENTI A " SI ESPANDONO AL PUNTO DA NON ESSERE PIá ELIMINABILI COME FARMACO
SUCCESSIVO PER UN TEMPO PIá LUNGO PER SFRUTTARE LEFFETTO DELLINCREMENTO DELLA
DOSE CUMULATIVA )N CLINICA UN ESEMPIO POTREBBE ESSERE COSTITUITO DALLO STUDIO
DI -ILANO DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA ,A SUPERIORITË
DEL REGIME SEQUENZIALE RISPETTO A QUELLO ALTERNANTE Ò IN ACCORDO CON LIPOTESI DI
$AY SE SI AMMETTE CHE LA DOXORUBICINA Ò MENO EFlCACE DEL #-& IN TERMINI DI LOG
KILL PER SINGOLO CICLO 1UESTA SPIEGAZIONE CONSIDERA LA FARMACORESISTENZA MENTRE
QUELLA DI .ORTONn3IMON FA RIFERIMENTO ALLA CINETICA DELLA RISPOSTA DEL TUMORE
6) ,IPOTESI DELLA MITOTOSSICITË 3IA LA REGRESSIONE ESPONENZIALE CHE QUELLA GOM
PERTZIANA PREVEDONO CHE LA RISPOSTA SIA IN RAPPORTO ALLA VELOCITË DI CRESCITA DEL
TUMORE 3EMBRA LOGICO IMMAGINARE DI OSSERVARE UNA REGRESSIONE PIá RAPIDA
ALLORCHÏ MOLTE CELLULE SONO IN MITOSI PERCHÏ PIá SENSIBILI ALLAZIONE CITOTOSSICA
DEI FARMACI MITOTOSSICITË 4UTTAVIA ALCUNE CONSIDERAZIONI SUGGERISCONO CHE LA
MITOTOSSICITË NON PUÛ ESSERE LUNICA SPIEGAZIONE 3E IN UN TUMORE DELLA MAMMELLA
MEDIAMENTE SOLO IL CIRCA DELLE CELLULE SI TROVA IN FASE 3 UN CICLO DI TERAPIA
RIDURRË LA MASSA NEOPLASTICA DEL 0ER AVERE LOG KILL REGRESSIONE DEL
BISOGNEREBBE SOMMINISTRARE DA A CICLI DI TERAPIA ,E OSSERVAZIONI
CLINICHE SUGGERISCONO CHE CIÛ NON Ò REALISTICO POICHÏ POSSONO OSSERVARSI REGRES
SIONI MAGGIORI DI LOG ANCHE DOPO UNA SINGOLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI
4RA LE IPOTESI ALTERNATIVE FORMULATE OLTRE ALLA POSSIBILITË DI UN DANNO ALLE CELLULE
IN ' ED ALLALTERAZIONE DI FATTORI DI CRESCITA EO DEI LORO RECETTORI LATTENZIONE Ò
STATA RIVOLTA SOPRATTUTTO ALLINDUZIONE DELLAPOPTOSI -OLTI FARMACI ANTITUMORALI
DETERMINANO UN DANNO AL $.! ! QUESTO FA SEGUITO UN AUMENTO DELLA PROTEINA
P CHE NELLA SUA FUNZIONE DI hGUARDIANO DEL CICLO CELLULAREv PUÛ INDIRIZZARE
LA CELLULA VERSO DUE DIREZIONI ,A PRIMA CONSISTE NELLARRESTO DEL CICLO CELLULARE
IN CORRISPONDENZA DEI CHECKPOINTS PASSAGGIO '3 E '- PER CONSENTIRE ALLA
CELLULA DI RIPARARE IL DANNO AL $.! ED EVITARE QUINDI CHE QUESTO VENGA REPLICATO
FASE 3 E TRASMESSO ALLE CELLULE lGLIE FASE - ,A SECONDA Ò CARATTERIZZATA DAL
LINDUZIONE DI COMPLESSI PROCESSI CELLULARI CHE PORTANO ALLA MORTE PROGRAMMATA
DELLA CELLULA NEL CASO IN CUI IL DANNO AL $.! NON SIA RIPARABILE /GGI SI RITIENE
CHE MOLTI FARMACI ANTITUMORALI DETERMININO LA DISTRUZIONE CELLULARE INDUCENDO
LAPOPTOSI ED ATTIVANDO LE CASPASI NELLE CELLULE TUMORALI
)L CIRCUITO INTEGRATO DELLA CELLULA
3EBBENE I MODELLI MATEMATICI ABBIANO FORNITO UN IMPORTANTE SUPPORTO PER CONCETTUALIZZARE
LE MODALITË DI CRESCITA E DI REGRESSIONE DEI TUMORI ED INDIVIDUARE APPROCCI TERAPEUTICI
TEORICAMENTE IN GRADO DI DISTRUGGERE TUTTE LE CELLULE NEOPLASTICHE LESPERIENZA CLINICA NON
HA DI FATTO DIMOSTRATO CHE TALI MODELLI POSSONO ESSERE APPLICATI ALLA GENERALITË DEI TUMORI
&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,
!NCHE QUANDO LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE SONO STATE CONDOTTE CERCANDO DI RISPETTARE AL
MASSIMO LE CONDIZIONI PREVISTE DAI SINGOLI MODELLI I RISULTATI TERAPEUTICI SPESSO NON SONO
STATI QUELLI ATTESI 0ER CITARE ALCUNI ESEMPI A LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò RISULTATA UTILE
SOLO IN POCHI TUMORI B LINIZIO PRECOCE DEL TRATTAMENTO COME NEL CASO DELLA CHEMIOTERAPIA
PRIMARIA NON HA MIGLIORATO LA SOPRAVVIVENZA C LA CHEMIOTERAPIA SPESSO FALLISCE ANCHE
QUANDO SONO TRATTATE MASSE NEOPLASTICHE DI PICCOLE DIMENSIONI D LE ALTE DOSI DI FARMACI
SONO RISULTATE INEFlCACI IN MOLTI TUMORI E LUSO DI ASSOCIAZIONI DI FARMACI ANCHE MOLTO
COMPLESSE SPESSO HA AUMENTATO SOLO LA TOSSICITË SENZA MIGLIORARE I RISULTATI RISPETTO A
REGIMI CHEMIOTERAPICI PIá SEMPLICI E CON MINOR NUMERO DI FARMACI F LA CHEMIOTERAPIA
SEQUENZIALE NON Ò RISULTATA SUPERIORE AL TRATTAMENTO CON CICLI RIPETUTI DI UNO STESSO REGIME
CHEMIOTERAPICO PER ES NEL CASO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO
$ALTRA PARTE Ò ANCHE DA CONSIDERARE CHE VARI TUMORI IN FASE AVANZATA SONO STATI GUARITI IN
ALCUNI CASI ANCHE CON LUSO DI AGENTI SINGOLI SENZA RICORRERE AD ALCUN MODELLO CONCETTUALE
O PRIMA CHE QUALSIASI MODELLO FOSSE DISPONIBILE %SEMPI SONO COSTITUITI DAL CORIONCARCI
NOMA METHOTREXATE DAL LINFOMA DI "URKITT CICLOFOSFAMIDE DAL LINFOMA DI (ODGKIN
-/00 !"6$ DAI TUMORI DEL TESTICOLO 0%" DALLA LEUCEMIA ACUTA !NCHE SE QUESTI
SUCCESSI RAPPRESENTANO UN CONTRIBUTO NOTEVOLE DELLA CHEMIOTERAPIA AL TRATTAMENTO DELLE
NEOPLASIE SOLO UNA PERCENTUALE DI PAZIENTI PORTATORI DI UN PICCOLO NUMERO DI TUMORI PUÛ
OGGI ESSERE GUARITO DA QUESTA MODALITË TERAPEUTICA #OMUNI A QUESTI TUMORI SONO IN
GENERE ALCUNE CARATTERISTICHE CRESCITA SIMIL
ESPONENZIALE RELATIVA SEMPLICITË GENETICA
BASSA PERCENTUALE DI MUTAZIONI ELEVATA SENSIBILITË AI FARMACI SCARSA TENDENZA A SVILUPPARE
FARMACORESISTENZA CHE USUALMENTE NON SI RISCONTRANO NELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI
SOLIDI DELLADULTO E DEL BAMBINO
)N REALTË LAPPROCCIO TRADIZIONALE MIRANTE ESSENZIALMENTE AD OTTENERE LA MASSIMA CITORI
DUZIONE CERCANDO DI RIDURRE AL MINIMO LO SVILUPPO DELLA FARMACORESISTENZA HA LIMITAZIONI
INTRINSECHE CONSISTENTI NEL FATTO CHE NON Ò ESENTE DA UN CERTO GRADO DI EMPIRISMO NONO
STANTE GLI SFORZI A LIVELLO CONCETTUALE PER TROVARE LE BASI RAZIONALI DELLA CHEMIOTERAPIA )
FARMACI ANTITUMORALI SONO STATI IN GENERE SELEZIONATI ATTRAVERSO PROGRAMMI DI SCREENING
EMPIRICI BASATI SULLEFFETTO ANTIPROLIFERATIVO IN VITRO SU LINEE CELLULARI DI UNA SERIE DI
NEOPLASIE E SULLATTIVITË IN VIVO IN MODELLI ANIMALI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI QUELLI
ATTIVI AVEVANO COME BERSAGLIO GRANDI MOLECOLE PER ES $.! MICROTUBULI CHE SONO
ESPRESSIONE DEI PROCESSI VITALI DELLA CELLULA E QUINDI SONO COMUNI A TUTTE LE CELLULE
1UESTI FARMACI PERTANTO NONOSTANTE SI SIA CERCATO IN VARIO MODO DI RENDERNE SELETTIVA
LAZIONE AGISCONO IN MANIERA ASPECIlCA COLPENDO INDISCRIMINATAMENTE TUTTE LE CELLULE
IN PROLIFERAZIONE FATTO CHE SPIEGA DA UNA PARTE IL LORO LARGO SPETTRO DAZIONE E DALLALTRA
LA LORO RILEVANTE TOSSICITË
µ DA CONSIDERARE TUTTAVIA CHE DIFlCILMENTE SAREBBE STATO POSSIBILE SVILUPPARE FARMACI
ATTIVI IN MANIERA SPECIlCA ESCLUSIVAMENTE SULLE CELLULE TUMORALI POICHÏ LA RICERCA DI BASE
NON ERA RIUSCITA AD INDIVIDUARE CARATTERISTICHE PECULIARI DELLA CELLULA NEOPLASTICA CHE LA
DIFFERENZIASSERO DALLA CELLULA NORMALE
,O SCENARIO SI ACCINGE ATTUALMENTE A CAMBIARE GRAZIE ALLENORME MOLE DI INFORMAZIONI
ACQUISITE SULLA BIOLOGIA DELLA CELLULA NEOPLASTICA E SULLE LESIONI GENETICHE CHE ALTERANDO LA
FUNZIONE DI ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRESSORI INDUCONO LA TRASFORMAZIONE DELLA CELLULA
,ORGANISMO UMANO Ò DOTATO DI MECCANISMI APPROPRIATI DEPUTATI A MANTENERNE LINTEGRITË
IMPEDENDO CHE IN ESSO ALBERGHI TUTTO CIÛ CHE PUÛ ESSERE CONSIDERATO NON
SELF 3OTTO QUESTO
ASPETTO ESISTONO NUMEROSE BARRIERE DIFENSIVE MIRANTI AD IMPEDIRE CHE SINGOLE CELLULE
POSSANO SFUGGIRE AI CONTROLLI GENERALI PREPOSTI A SALVAGUARDARE LOMEOSTASI DELLORGA
NISMO #IÛ SPIEGA PERCHÏ IL CANCRO SIA COMPLESSIVAMENTE UNA MALATTIA RELATIVAMENTE
RARA NEL CORSO DELLA VITA UMANA 0ERCHÏ POSSA DIVENTARE NEOPLASTICA UNA CELLULA NORMALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEVE ACQUISIRE NUOVE CAPACITË RICONDUCIBILI A SEI ALTERAZIONI ESSENZIALI DELLA lSIOLOGIA
CELLULARE A AUTO
SUFlCIENZA DEI SEGNALI DI CRESCITA B INSENSIBILITË AI SEGNALI INIBITORI
DELLA CRESCITA C ELUSIONE DELLA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA APOPTOSI D POTENZIALE
REPLICATIVO ILLIMITATO E NEOANGIOGENESI F INVASIONE E METASTASI
,ATTUAZIONE DI TUTTE QUESTE CAPACITË ACQUISITE DELLA CELLULA TUMORALE AVVIENE ATTRAVERSO
MESSAGGI RICEVUTI E TRASMESSI DA VARIE MOLECOLE LUNGO UNA COMPLESSA RETE DI TRASMISSIONE
CHE COSTITUISCE UN CIRCUITO SIMILE AI CIRCUITI ELETTRONICI INTEGRATI IN CUI I TRANSISTOR SONO
SOSTITUITI DA PROTEINE PER ES CHINASI E FOSFATASI E GLI ELETTRONI DA FOSFATI LIPIDI O ALTRO
(ANAHAN E 7EINBERG NEL DESCRIVERE QUESTO CIRCUITO INTEGRATO DELLA CELLULA VEDI CAP
IN CUI VIAGGIANO SEGNALI DI CRESCITA DI SOPRAVVIVENZA E DI MORTE IPOTIZZANO QUALE
POTRË ESSERE LO SCENARIO FUTURO DELLONCOLOGIA
3EBBENE TUTTI I TUMORI VEROSIMILMENTE ACQUISISCANO LE STESSE SEI CAPACITË CONSIDERATE
DISTINTIVE DELLA CELLULA NEOPLASTICA I TEMPI E LA SEQUENZA DI ACQUISIZIONE POSSONO VARIARE
NOTEVOLMENTE TRA TUMORI DI TIPO DIVERSO ED ANCHE TRA TUMORI DELLO STESSO TIPO )NOLTRE IN
ALCUNI TUMORI LA STESSA ALTERAZIONE GENETICA PUÛ CONTRIBUIRE ALLA ACQUISIZIONE DI PIá CA
RATTERISTICHE PECULIARI MENTRE IN ALTRI SONO NECESSARIE DUE O PIá ALTERAZIONI PER ACQUISIRE
UNA SINGOLA CAPACITË AUMENTANDO IL NUMERO COMPLESSIVO DI EVENTI NECESSARIO PER POTER
PORTARE A TERMINE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI
!TTUALMENTE NON Ò ANCORA POSSIBILE DISPORRE DELLA DESCRIZIONE DI OGNI LESIONE GENETICA
PRESENTE IN UN TUMORE DIAGNOSTICATO DI RECENTE MA NEL FUTURO CIÛ DIVENTERË GRAZIE AI
PROGRESSI TECNOLOGICI UN ATTO ROUTINARIO COSÖ COME OGNUNO DI NOI POTRË CONOSCERE IL
PROPRIO PROlLO GENETICO CON LA STESSA FACILITË CON CUI OGGI PUÛ VENIRE A CONOSCENZA
DELLA PROPRIA GLICEMIA .ELLO STESSO TEMPO SARANNO STATE ACQUISITE TUTTE LE INFORMAZIONI
NECESSARIE PER COMPLETARE IL DIAGRAMMA DELLA lTTA RETE DI SEGNALI UTILIZZATI DALLA CELLULA
2ICORRENDO A MODELLI MATEMATICI SARË ANCHE POSSIBILE CHIARIRE IN QUALE MODO ALTERAZIONI
GENETICHE SPECIlCHE RIPROGRAMMANO IL CIRCUITO INTEGRATO DELLA CELLULA PER GENERARE UN
TUMORE ED INTERVENIRE APPROPRIATAMENTE PER INTERROMPERE TEMPESTIVAMENTE IL PROCESSO
DI CANCEROGENESI 0OTRANNO ESSERE SVILUPPATI FARMACI CAPACI DI INTERFERIRE CON QUALSIASI
MECCANISMO MOLECOLARE DETERMINANTE E SCEGLIERE SE USARE UN AGENTE SINGOLO O UNA
COMBINAZIONE DI PIá FARMACI
1UESTE CONOSCENZE SONO DESTINATE A CAMBIARE RADICALMENTE A LIVELLO CONCETTUALE IL
MODO DI CONSIDERARE LA BIOLOGIA DEL CANCRO E RIDElNIRE LA PROGNOSI E LA TERAPIA DEI TUMORI
,ONCOLOGIA A DIFFERENZA DI CIÛ CHE Ò ATTUALMENTE UN MISTO DI BIOLOGIA GENETICA ISTO
PATOLOGIA BIOCHIMICA IMMUNOLOGIA E FARMACOLOGIA Ò DESTINATA A DIVENIRE UNA SCIENZA
RAZIONALE CON UNA STRUTTURA CONCETTUALE E LOGICA CHE POTRË RIVALEGGIARE CON QUELLA DELLA
CHIMICA E DELLA lSICA
"IBLIOGRAlA
(ANAHAN $ 7EINBERG 2! 4HE HALLMARKS OF CANCER #ELL
.ORTON , -ATHEMATICAL INTERPRETATION OF TUMOR GROWTH KINETICS )N 'REENSPAN %- #LINICAL INTERPRETATION
AND PRACTICE OF CANCER CHEMOTHERAPY .EW
9ORK 2AVEN PP
3LINGERLAND *- 4ANNOCK )& #ELL 0ROLIFERATION AND CELL DEATH )N 4ANNOCK )& (ILL 20 EDS 4HE BASIC
SCIENCE OF ONCOLOGY RD ED .EW 9ORK -C'RAW
(ILL PP
3TEWART "7 +LEIHUES 0 7ORD #ANCER 2EPORT ,ION )!2# 0RESS
0ERRY -# !NDERSON #- $ONEHOWER 2# #HEMOTHERAPY )N !BELOFF -$ !RMITAGE */ .IEDERHUBER *% +A
STAN -" -C+ENNA 7' EDS #LINICAL /NCOLOGY RD ED 0HILADELPHIA %LSEVIER PP
(7,2/2*,$'(/&$1&52
££
Ì}>Ê`iÊV>VÀ
>ÃÃÊ «iâ
!GENTI INFETTIVI
#HE IL CANCRO POSSA ESSERE CAUSATO DA AGENTI INFETTIVI Ò COSA ORMAI NOTA DA MOLTO TEMPO
POICHÏ RISALE AI PRIMI ANNI DEL SECOLO SCORSO LA DIMOSTRAZIONE DA PARTE DI 0EYTON 2OUS
CHE UN AGENTE INFETTIVO SUCCESSIVAMENTE IDENTIlCATO QUALE VIRUS POTESSE DETERMINARE
SARCOMI NEI POLLI /GGI LE EVIDENZE SPERIMENTALI ED EPIDEMIOLOGICHE INDICANO CHE AI
FATTORI INFETTIVI PUÛ ESSERE ATTRIBUITO CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI CHE ANNUALMENTE SONO
DIAGNOSTICATI NEL MONDO
, &DQFHURJHQHVLYLUDOH/HSLLPSRUWDQWLDFTXLVL]LRQLVXOODJHQHVLGHLWXPRUL
GHULYDQRSUREDELOPHQWHGDOORVWXGLRGHOO¶RQFRJHQHVLYLUDOH3RVVRQRHVVHUHDV
VRFLDWLDGDOFXQLWXPRULDQLPDOLHGXPDQLVLDLYLUXVD'1$FKHTXHOOLD51$
,YLUXVVRQRSDUDVVLWLLQWUDFHOOXODULREEOLJDWLSRLFKpHVVHQGRFRVWLWXLWLGDDFLGR
QXFOHLFRFLUFRQGDWRGDXQDRSLSURWHLQHHQRQGLVSRQHQGRGLULERVRPLRHQ]LPL
SHUJHQHUDUHHQHUJLDHGHVSOHWDUHLOPHWDEROLVPRLQWHUPHGLRKDQQRODQHFHVVLWj
GLLQWHJUDUHLOORURJHQRPDQHO'1$GHOODFHOOXODRVSLWHSHUSRWHUVLUHSOLFDUH
.EI VIRUS A 2.! LINFORMAZIONE GENETICA Ò CONTENUTA NELL2.! INVECE CHE NEL
$.! E AD OPERA DI UNA $.! POLIMERASI 2.!
DIPENDENTE TRASCRITTASI INVERSA
VIENE UTILIZZATA PER LA SINTESI DEL GENOMA VIRALE IN FORMA DI $.! DOPO CHE IL
VIRUS HA INFETTATO LA CELLULA OSPITE 1UESTI VIRUS SONO DENOMINATI RETROVIRUS POICHÏ
LINFORMAZIONE VIENE TRASCRITTA DALL2.! AL $.! SEGUENDO LA VIA INVERSA RISPETTO
A QUELLA POSTULATA DAL DOGMA CENTRALE DELLA BIOLOGIA MOLECOLARE SECONDO CUI
LINFORMAZIONE PASSA IN MANIERA UNIDIREZIONALE DAL $.! ALL2.! ALLE PROTEINE
'LI STUDI DI ONCOGENESI VIRALE HANNO CHIARAMENTE MESSO IN EVIDENZA CHE I VIRUS
POSSONO TRASFORMARE LE CELLULE INDUCENDO IL FENOTIPO MALIGNO
) RETROVIRUS TRASFORMANTI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN TRE GRUPPI FONDAMENTALI
4ABELLA )L PRIMO GRUPPO Ò RAPPRESENTATO DAI RETROVIRUS A TRASFORMAZIONE
4ABELLA #ATEGORIE DI RETROVIRUS TRASFORMANTI
6IRUS 4UMORE
6IRUS CHE TRASDUCONO UN PROTO
ONCOGENE CELLULARE PER 4UMORI MALIGNI AD INSORGENZA RAPIDA
ES VIRUS DEL SARCOMA DI 2OUS DEI POLLI
6IRUS CHE ATTIVANO LESPRESSIONE DI UN PROTO ONCOGENE 4UMORI A LENTA INSORGENZA CON UN LUNGO
MEDIANTE MUTAGENESI INSERZIONALE VIRUS DEL CARCINOMA PERIODO DI LATENZA
MAMMARIO DEL TOPO
6IRUS CHE DETERMINANO IMMUNOSOPPRESSIONE E TRANSATTIVA 4UMORI CON PERIODO DI LATENZA RELATI
NO GENI CELLULARI MEDIANTE LESPRESSIONE DI UNA SPECIlCA VAMENTE LUNGO MA CON PROGRESSIONE
PROTEINA VIRALE PER ES VIRUS LINFOTROPI UMANI (4,6 E RAPIDA DOPO LINSORGENZA
VIRUS DELL!)$3 ()6 E ()6
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RAPIDA O ACUTA ACUTELY TRANSFORMING RETROVIRUSES IL CUI PROTOTIPO Ò COSTITUITO
DAL VIRUS DEL SARCOMA DI 2OUS DEI POLLI %SSI CONTENGONO UN GENE CHE Ò STATO
ACCIDENTALMENTE CATTURATO AD OPERA DEL VIRUS DALLA CELLULA OSPITE MA CHE Ò
MUTATO RISPETTO ALLA FORMA ORIGINARIA )N EFFETTI QUESTE COPIE ALTERATE DEI GENI
ORIGINARI RISCONTRABILI NELLOSPITE NON CONTENGONO INTRONI ED HANNO MUTAZIONI
VERIlCATESI POICHÏ I PROCESSI REPLICATIVI DEL GENOMA VIRALE AVVENGONO CON UNA
ACCURATEZZA RELATIVAMENTE BASSA CHE CONFERISCONO UNATTIVITË MAGGIORE ACQUISTO
DI FUNZIONE RISPETTO ALLA CONTROPARTE NORMALE DELLOSPITE LA CUI AZIONE Ò QUELLA
DI PROMUOVERE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE
!LLORCHÏ I RETROVIRUS ONCØGENI INFETTANO LE CELLULE ESPRIMONO IN GRADO ELEVATO IL
GENE MUTATO CON CONSEGUENTE STIMOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE 1UESTI
GENI VIRALI SONO CHIAMATI ONCOGÏNI ED AGISCONO IN MANIERA POSITIVA PROMUOVENDO
LA TUMORIGENESI ) LORO CORRISPONDENTI NORMALI SONO DElNITI PROTO
ONCOGÏNI )
TUMORI UMANI IN GENERE NON SONO CAUSATI DA VIRUS ONCØGENI MA DA UNA MU
TAZIONE DEI NORMALI PROTO
ONCOGÏNI CHE DË ORIGINE A VARIANTI ONCØGENE 1UESTI
ALLELI ONCØGENI HANNO PERTANTO UNA MUTAZIONE CON ACQUISTO DI FUNZIONE
)L SECONDO GRUPPO PIá COMUNE DI RETROVIRUS TRASFORMANTI Ò COSTITUITO DAI RETRO
VIRUS A TRASFORMAZIONE LENTA O CRONICA CHRONIC TUMOR VIRUSES IL CUI PROTOTIPO
Ò IL VIRUS DEL CARCINOMA MAMMARIO DEL TOPO )L LORO EFFETTO TRASFORMANTE Ò PIá
DEBOLE RISPETTO AI PRECEDENTI POICHÏ A DIFFERENZA DI QUESTI NON CONTENGONO NEL
LORO GENOMA UN ONCOGENE MA AGISCONO MEDIANTE MUTAGENESI INSERZIONALE CIOÒ
INSERENDO IL LORO PROVIRUS CIOÒ IL GENOMA RETROVIRALE IN FORMA DI $.! NEL
GENOMA DELLOSPITE CON CONSEGUENTE IPER
REGOLAZIONE DI PROTO
ONCOGÏNI VICINI
)NlNE ALTRI RETROVIRUS HANNO UN MECCANISMO TRASFORMANTE PARTICOLARE ANCHE SE
NON DEL TUTTO NOTO ) VIRUS LINFOTROPI UMANI (4,6 E (4,6 SI RITIENE POSSANO
TRASFORMARE I LINFOCITI 4 MEDIANTE UN GENE VIRALE TAX CHE CODIlCA UNA PROTEINA DI
K$ CHE NON SI LEGA AL $.! MA INDUCE LA FORMAZIONE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE
PER ES .&
K" E #2%" CHE ATTIVANO NELLOSPITE LESPRESSIONE DI VARI GENI
DI FATTORI DI CRESCITA E CITOCHINE PER ES 0$'& '-
#3& C
FOS ),
R),
,INFEZIONE DA (4,6 SI VERIlCA ESSENZIALMENTE IN 'IAPPONE !FRICA #ARAIBI
#OLOMBIA E -ELANESIA ED Ò CONSIDERATA IL FATTORE ETIOLOGICO PIá IMPORTANTE DELLA
LEUCEMIALINFOMA A CELLULE 4 DELLADULTO MALATTIA RISCONTRABILE QUASI ESCLUSIVA
MENTE NELLE AREE GEOGRAlCHE DOVE LINFEZIONE DA (4,6 Ò ENDEMICA ) VIRUS
DELL!)$3 ()6 E ()6 SEMBRANO ESPLICARE LA LORO AZIONE ONCOGENA SARCOMA
DI +APOSI LINFOMI NON
(ODGKIN DI TIPO " ATTRAVERSO UNA GRAVE SOPPRESSIONE
DELLIMMUNITË CELLULO
MEDIATA CON RIDOTTA SORVEGLIANZA SULLO SVILUPPO DI CELLULE
NEOPLASTICHE E LEFFETTO DI ALCUNI GENI VIRALI QUALI IL GENE TAT IL CUI PRODOTTO Ò
UN POTENTE TRANSATTIVATORE DEL PROMOTORE DI ()6 E ()6 E PUÛ ANCHE ATTIVARE
LESPRESSIONE DI GENI CELLULARI CODIlCANTI CITOCHINE E FATTORI DI CRESCITA 4UTTI I
RETROVIRUS UMANI lNORA IDENTIlCATI SONO ESOGENI CIOÒ ACQUISITI IN SEGUITO AD
INFEZIONE CON UN VIRIONE IN GRADO DI REPLICARSI E NON HANNO CAPACITË TRASFORMANTI
RAPIDE CIOÒ NON POSSIEDONO ONCOGÏNI TRASFORMANTI ,INFEZIONE DA ()6 AUMENTA
IL RISCHIO DI SARCOMA DI +APOSI LINFOMA DI (ODGKIN LINFOMI NON
(ODGKIN E DI
CARCINOMI DELLANO DELLA CERVICE UTERINA E DELLA CONGIUNTIVA
6IRTUALMENTE OGNI GRUPPO DI VIRUS A $.! Ò STATO ASSOCIATO A TUMORI ANIMALI
,EFFETTO ONCOGENO IN GENERE SI VERIlCA DOPO INTEGRAZIONE DEL VIRUS NEL GENOMA
DELLOSPITE ATTRAVERSO LA PRODUZIONE DI PROTEINE VIRALI CHE INATTIVANO PROTEINE
CELLULARI CHE NORMALMENTE AGISCONO REGOLANDO NEGATIVAMENTE IL CICLO CELLULARE
)L VIRUS 36 SIMIAN VIRUS APPARTENENTE AI PAPOVAVIRUS Ò QUELLO CHE HA
(7,2/2*,$'(/&$1&52
FORNITO LE MAGGIORI INFORMAZIONI SULLONCOGENESI VIRALE 1UESTO VIRUS Ò STATO
RISCONTRATO IN ALCUNI TUMORI UMANI QUALI I MESOTELIOMI E GLI OSTEOSARCOMI !L
LORCHÏ INIETTATO NEI RODITORI ESSO CAUSA VARIE NEOPLASIE TRA CUI TUMORI CEREBRALI E
TUMORI ENDOCRINI PANCREATICI ,A TRASFORMAZIONE DELLA CELLULA AVVIENE MEDIANTE
LA PRODUZIONE DI UNA PROTEINA CHE SI LEGA INATTIVANDOLE A DUE PROTEINE IMPORTANTI
NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE 2" E P
) PAPILLOMAVIRUS (06 E GLI ADENOVIRUS UMANI SONO ANCHE ONCØGENI ED AGISCONO
IN MANIERA SIMILE AL VIRUS 36 .EL CASO DEGLI ADENOVIRUS ALCUNI CEPPI DEI QUALI
SONO ONCØGENI NEI RODITORI LE CELLULE TRASFORMATE CONTENGONO IL VIRUS INTEGRATO
ED ESPRIMONO LE PROTEINE %! ED %" CHE RISPETTIVAMENTE INATTIVANO 2" E
P !LCUNI CEPPI DI (06 SONO ONCØGENI NELLUOMO I CEPPI E SI
RISCONTRANO IN CIRCA IL DEI TUMORI DELLA CERVICE UTERINA 4UTTAVIA SOLO UNA
PICCOLA PERCENTUALE DELLE DONNE CON INFEZIONE DA (06 SVILUPPA UN CARCINOMA
DELLA CERVICE ,AZIONE TRASFORMANTE DEL VIRUS Ò CORRELATA ALLINTEGRAZIONE ED
ESPRESSIONE DELLE PROTEINE % E % CHE INATTIVANO P E 2" RISPETTIVAMENTE )
VIRUS (06 SONO ANCHE RITENUTI CAUSA DI CIRCA L DEI CARCINOMI DELLANO ED IL
DEI CARCINOMI DELLA VULVA DELLA VAGINA DEL PENE E DELLOROFARINGE
)L VIRUS DI %PSTEIN "ARR %"6 Ò SOPRATTUTTO ASSOCIATO AL CARCINOMA NASOFARINGEO
ED AL LINFOMA DI "URKITT MA ANCHE AD ALTRI TUMORI QUALI IL LINFOMA DI (ODGKIN IL
LINFOMA SENONASALE ANGIOCENTRICO A CELLULE 4 E I LINFOMI NON (ODGKIN IN PAZIENTI
CON IMMUNODElCIENZA CONGENITA O ACQUISITA %SSO INDUCE LA TRASFORMAZIONE AT
TRAVERSO LESPRESSIONE DELLA PROTEINA ,-0 IN GRADO DI INDURRE LA PROLIFERAZIONE
CELLULARE INTERAGENDO CON TIROSINCHINASI CITOPLASMATICHE
0ER QUANTO RIGUARDA ALTRI VIRUS SI STIMA CHE AL VIRUS DELLEPATITE " ("6 E
DELLEPATITE # (#6 POSSANO ESSERE ATTRIBUITI RISPETTIVAMENTE CIRCA IL
ED IL DEI TUMORI PRIMITIVI EPATICI ANNUALMENTE DIAGNOSTICATI NEL MONDO
,INFEZIONE DA VIRUS ERPETICO UMANO ((6 Ò COMUNE IN !FRICA ED IN ALCUNI
PAESI MEDITERRANEI )L $.! DI QUESTO VIRUS SI RISCONTRA IN PIá DEL DEI PAZIENTI
CON SARCOMA DI +APOSI ,EVIDENZA DI UNASSOCIAZIONE TRA ((6 E LA MALATTIA
DI #ASTLEMAN Ò INVECE MOLTO LIMITATA
)) !LTRI AGENTI INFETTIVI ,INFEZIONE DA (ELICOBACTER PILORI Ò MOLTO DIFFUSA IN TUTTO
IL MONDO ED Ò LA CAUSA PIá IMPORTANTE DI GASTRITI E ULCERA PEPTICA )N ASSENZA DI
TRATTAMENTO ANTIBIOTICO LINFEZIONE PERMANE PER TUTTA LA VITA ,A GASTRITE E LATROlA
DELLA MUCOSA UNITAMENTE ALLELEVATO P( GASTRICO MODIlCANO LA mORA BATTERICA
NELLO STOMACO CHE VIENE COLONIZZATO DA BATTERI ANAEROBI I QUALI PRODUCONO ELEVATE
QUANTITË DI RIDUTTASI CHE TRASFORMANO I NITRATI PRESENTI NEL CIBO IN NITRITI 1UESTI
POSSONO REAGIRE CON AMINE AMIDI ED UREA PER GENERARE . NITROSO COMPOSTI CAN
CEROGENI ,INFEZIONE CRONICA DA ( PILORI Ò STATA ASSOCIATA AL CANCRO ED AL LINFOMA
GASTRICO
$UE PARASSITI /PISTHORCHIS VIVERRINI E #LONORCHIS SINENSIS SONO STATI ASSOCIATI
AL COLANGIOCARCINOMA IN ALCUNE PARTI DELL!SIA 'LI SCHISTOSOMI SONO VERMI TRE
MATODI 3CHISTOSOMA HAEMATOBIUM PUÛ ESSERE CAUSA DI CANCRO DELLA VESCICA IN
!FRICA E -EDIO /RIENTE MENTRE 3CHISTOSOMA JAPONICUM Ò STATO ASSOCIATO CON
SCARSA EVIDENZA A TUMORI DEL FEGATO DELLO STOMACO E DEL COLON RETTO IN 'IAPPONE
E #INA
1UESTI PARASSITI IN GENERE AGISCONO DETERMINANDO PROCESSI INlAMMATORI CRONICI
CHE ALTERANO PROGRESSIVAMENTE LE CELLULE lNO TALORA ALLA TRASFORMAZIONE NEOPLA
STICA !LTERNATIVAMENTE POSSONO CAUSARE IMMUNODEPRESSIONE CON ATTIVAZIONE DI
VIRUS LATENTI CON CAPACITË ONCOGENE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ANCEROGENESI CHIMICA E lSICA
) !TTIVAZIONE DEI CARCINOGENI ,E SOSTANZE CANCEROGENE DI NATURA CHIMICA SONO
MOLTO NUMEROSE E POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN DUE CLASSI GENOTOSSICHE E NON
GENOTOSSICHE ) CARCINOGENI GENOTOSSICI ALTERANO LA STRUTTURA DEL $.! LEGANDOSI
COVALENTEMENTE A SITI NUCLEOlLI 1UESTE LESIONI CIOÒ LENTITË CHIMICA COSTITUITA
DALLA SOSTANZA CANCEROGENA LEGATA AL $.! SONO DETTE ADDOTTI DEL $.! !LLORCHÏ
IL $.! CONTENENTE ADDOTTI VA INCONTRO A REPLICAZIONE POSSONO VERIlCARSI VARIA
ZIONI DI SEQUENZA MUTAZIONI NEI NUOVI lLAMENTI O RIARRANGIAMENTI EVIDENZIATI
DA ABERRAZIONI CROMOSOMICHE CON ALTERAZIONI O PERDITE DELLINFORMAZIONE GENICA
#IÛ PUÛ RAPPRESENTARE LINIZIO DELLA ALTERAZIONE DEL CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE
CELLULARE ED Ò DENOMINATO INIZIAZIONE DEL PROCESSO CANCEROGENETICO
3EBBENE TALORA SIANO IN GRADO DI AGIRE DIRETTAMENTE GLI AGENTI CHIMICI IN GENERE
SI COMPORTANO COME PROCARCINOGENI E RICHIEDONO UNATTIVAZIONE METABOLICA PER
POTER DIVENTARE CARCINOGENI IN SENSO STRETTO #IÛ SI VERIlCA NEL CORSO DEL METABO
LISMO &IG CHE CONDUCE ALLELIMINAZIONE DELLA SOSTANZA DURANTE IL QUALE SI
FORMANO PRODOTTI INTERMEDI REATTIVI CHE ALTERANO LE MACROMOLECOLE CELLULARI ACIDI
&IG 0ROCESSO DI INIZIAZIONE AD OPERA DI AGENTI GENOTOSSICI
(7,2/2*,$'(/&$1&52
NUCLEICI E PROTEINE 4UTTAVIA NON TUTTI GLI AGENTI CHIMICI NOTI COME CANCEROGENI
SI LEGANO AL $.! E PERTANTO NON POSSONO ESSERE CLASSIlCATI COME GENOTOSSICI
'LI ENZIMI DEPUTATI ALLA BIOTRASFORMAZIONE DELLE SOSTANZE CHIMICHE SONO FONDA
MENTALMENTE COSTITUITI DAL CITOCROMO 0 UNA FAMIGLIA DI MONO OSSIGENASI E
DA UNA SERIE DI ALTRI ENZIMI COMPRENDENTI EPOSSIDO IDROLASI GLUTATION 3 TRANSFE
RASI . ACETILTRANSFERASI E SOLFOTRANSFERASI ) PRODOTTI DI OSSIDAZIONE DEGLI ENZIMI
DEL CITOCROMO 0 ENZIMI DI FASE ) COSTITUISCONO IL SUBSTRATO DI ALTRI ENZIMI
TRANSFERASI ENZIMI DI FASE )) CHE LEGANO IL CARCINOGENO A GLUTATIONE ACETILE
GLICURONIDE O SOLFATO FORMANDO CONIUGATI IDROlLI FACILMENTE ELIMINABILI ) GENI
CHE CODIlCANO QUESTI ENZIMI POSSONO ESSERE POLIMORl POLIMORlSMO GENETICO E
POSSONO CONTRIBUIRE AD AUMENTARE IL RISCHIO DI CANCEROGENICITË DI UNA SOSTANZA 0ER
ESEMPIO UNO DEI GENI 0 DENOMINATO #90! IL CUI PRODOTTO METABOLIZZA GLI
IDROCARBURI AROMATICI POLICICLICI Ò POLIMORFO IN CIRCA IL DELLA POPOLAZIONE E
PUÛ CODIlCARE ENZIMI PIá FACILMENTE INDUCIBILI O CON AUMENTATA ATTIVITË CATALITICA
#IÛ SI ASSOCIA AD UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CANCRO DEL POLMONE NEI FUMATORI
/LTRE A FATTORI INTRINSECI VARI FATTORI ESTRINSECI POSSONO INmUENZARE LE VIE META
BOLICHE DI BIOTRASFORMAZIONE DELLE SOSTANZE CHIMICHE DANDO COSÖ RAGIONE DELLA
DIFFERENTE SUSCETTIBILITË AI CARCINOGENI RISCONTRABILE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO E
DA ORGANO AD ORGANO
)) 2IPARAZIONE DEL $.! )L $.! DI OGNI SINGOLA CELLULA Ò COSTITUITO DA §
NUCLEOTIDI CHE SONO COSTANTEMENTE ESPOSTI ALLAZIONE POTENZIALMENTE DANNOSA
DI NUMEROSI AGENTI ESOGENI PER ES FUMO DI SIGARETTA RAGGI 56 ED ENDOGENI
PER ES RADICALI LIBERI OLTRE AL FATTO CHE ERRORI POSSONO VERIlCARSI NEL CORSO
DELLA REPLICAZIONE NORMALE DEL $.! 1UESTO SCENARIO RICHIEDE UNA COSTANTE
SORVEGLIANZA IN MODO DA RIPARARE IL DANNO EVENTUALMENTE PRESENTE SUL $.! !
TAL lNE LA CELLULA DISPONE DI VARI MECCANISMI
! %SCISSIONE DI BASI E NUCLEOTIDI EXCISION REPAIR ,ESCISSIONE DI BASI
GENERALMENTE RIMUOVE ALTERAZIONI PROCURATE DA FATTORI ENDOGENI MENTRE
LESCISSIONE DI NUCLEOTIDI ELIMINA LESIONI CAUSATE DA FATTORI AMBIENTALI )L
PIá COMUNE DI QUESTI ULTIMI Ò PROBABILMENTE LA RADIAZIONE 56 MA ESISTONO
VARI ALTRI AGENTI CON PROPRIETË MUTAGENE CHE SPESSO AGISCONO SUL GENE P
4ABELLA .EI PAZIENTI AFFETTI DA XERODERMA PIGMENTOSUM 80 MANCA
4ABELLA -UTAZIONI DI P CAUSATE DA FATTORI AMBIENTALI ED ENDOGENI
!GENTE (OTSPOTS 4IPO DI MUTAZIONE 4UMORI
"ENZO;A=PIRENE #ODONI 4RASVERSIONI ' 4 0OLMONE LARINGE
FUMO DI TABACCO
!MINOFENILE #ODONI 4RASVERSIONI ' # 6ESCICA
COLORANTI AROMATICI 4RANSIZIONI ' !
FUMO DI TABACCO
!mATOSSINA " #ODONE !'# !'4 %PATOCARCINOMA
ARGININA SERINA
2AGGI 56 #ODONI 4RANSIZIONI # 4 4UMORI CUTANEI
4RANSIZIONI ## 44 NON MELANOMA
#LORURO DI VINILE 6ARI CODONI 4RASVERSIONI ! 4 !NGIOSARCOMA EPATICO
&ATTORI ENDOGENI #ODONI 4RANSIZIONI # 4 NEI DINU #OLON STOMACO CERVELLO
FAVORITI DA OSSIDO DI AZOTO CLEOTIDI #P'
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UN ENZIMA DEPUTATO ALLA ESCISSIONE DEI NUCLEOTIDI CON CONSEGUENTE INCREMENTO
DELLA CANCEROGENESI INDOTTA DAI RAGGI 56 ) GENI COINVOLTI SONO STATI ISOLATI
CARATTERIZZATI E DENOMINATI 80! 80" ECC
" 2IPARAZIONE DIRETTA .EL PROCESSO DI RIPARAZIONE DIRETTA LADDOTTO Ò RIMOSSO
ENZIMATICAMENTE DAL NUCLEOTIDE RIPORTANDO ALLA NORMALITË IL lLAMENTO DI $.!
6ARI AGENTI METILANTI QUALI I DERIVATI DI DACARBAZINA E TEMOZOLOMIDE POSSONO
ALCHILARE IL $.! INTERAGENDO SOPRATTUTTO CON LE POSIZIONI / E . DELLA GUANI
NA )L DERIVATO GUANINICO /
METILATO PUÛ ERRONEAMENTE FORMARE COPPIA CON
LA TIMINA INVECE CHE CON LA CITOSINA DANDO ORIGINE AD UNA LETTURA ERRONEA DEL
CODICE GENETICO MISCODING ,A /
METILGUANINA VIENE DIRETTAMENTE RIPARATA
DALLA /
ALCHIL
GUANIN
ALCHILTRANSFERASI !'!4 UN ENZIMA CHE SE DElCITARIO
PUÛ ANCHE ESSERE RESPONSABILE DELLA RESISTENZA AL FARMACO
!'!4 CATALIZZA IL TRASFERIMENTO DI UN GRUPPO METILICO DALLA GUANINA AD
UN RESIDUO CISTEINICO LOCALIZZATO NEL SITO ATTIVO DELLENZIMA &IG ,A
REAZIONE COMPORTA LINATTIVAZIONE DELLENZIMA 0ERTANTO IL PROCESSO DI RIPA
RAZIONE PUÛ ESSERE SATURATO ALLORCHÏ LE CELLULE SONO ESPOSTE AD ALTE DOSI DI
AGENTI ALCHILANTI POICHÏ Ò NECESSARIA LA SINTESI DI NUOVE MOLECOLE ENZIMATICHE
PRIMA CHE LA RIPARAZIONE DEL $.! POSSA CONTINUARE
# -ISMATCH REPAIR ) SISTEMI DI RIPARAZIONE DENOMINATI MISMATCH REPAIR RIPARANO
MISAPPAIAMENTI DI SINGOLE BASI O PICCOLE INSERZIONI
DELEZIONI ORIGINATI DA ERRORI
NELLA REPLICAZIONE DEL $.! .ELLUOMO TALI SISTEMI COINVOLGONO OMOLOGHI DEI
GENI BATTERICI -543 E -54, QUALI H-3( H-,( H0-3 E H0-3 &IG
"ASI MISAPPAIATE QUALI '
4 INVECE DI '
# SONO RICONOSCIUTE DA H-UT3D
UN ETERODIMERO DI H-3( E H-3( 0ICCOLE INSERZIONI O DELEZIONI NEI MI
CROSATELLITI POSSONO ESSERE RICONOSCIUTE DA H-UT3D O H-UT3EUN ETERODIMERO
DI H-3( E H-3( )L SUCCESSIVO INTERVENTO DI H-UT,D UN ETERODIMERO DI
H-,( E H0-3 PROVVEDE ALLA RIPARAZIONE CHE RICHIEDE ESCISSIONE RISINTESI
E LEGAME 1UESTI PROCESSI DI RIPARAZIONE SONO IN GRADO DI DISTINGUERE LA BASE
CORRETTA DA QUELLA NON CORRETTA NEL MISAPPAIAMENTO 0OICHÏ ENTRAMBE LE BASI
SONO COSTITUENTI NORMALI DEL $.! CIÛ NON PUÛ ESSERE OTTENUTO DA UN ENZIMA
CHE CONTROLLA IL $.! PER RICONOSCERE ALTERAZIONI CHE NON RAPPRESENTANO COSTI
TUENTI NORMALI DEL $.! $ALTRA PARTE I SISTEMI DI MISMATCH REPAIR NON SONO
EFlCACI NEL RIPARARE IL DANNO DA
CARCINOGENI POICHÏ RIMUOVONO
LA BASE MISAPPAIATA E NON LA
BASE CUI Ò LEGATO LADDOTTO
!LTERAZIONI IN ALMENO GENI
DEL MISMATCH REPAIR H-3(
H-,( H0-3 H0-3
SONO ALLA BASE DELL(.0##
HEREDITARY NONPOLYPOSIS CO
LORECTAL CANCER ,E PROTEINE
ALTERATE PRODOTTE DETERMINANO
UNA INSTABILITË IN SEQUENZE RI
PETITIVE DI MONO
DI
E TRINU
CLEOTIDI CHE SONO COMUNI NEL
GENOMA UMANO 1UESTA IN
&IG 2IPARAZIONE DELLA /
METILGUANINA AD OPERA DELLA STABILITË GENOMICA Ò UNA CA
/nALCHIL
GUANIN
ALCHILTRANSFERASI !'!4 RATTERISTICA FONDAMENTALE DELLA
(7,2/2*,$'(/&$1&52
&IG -ISMATCH REPAIR $OPO LA SINTESI DEL $.! ERRORI NELLAPPAIAMENTO DELLE BASI SFUGGITI ALLA FUNZIONE
DI EDITING DELLA $.! POLIMERASI SONO RICONOSCIUTI DALLE PROTEINE DEL MISMATCH REPAIR E CORRETTI
CELLULA NEOPLASTICA 5NA RAPPRESENTAZIONE SINTETICA DI COMUNI AGENTI IN GRADO
DI DANNEGGIARE IL $.! E DEI PIá IMPORTANTI MECCANISMI DI RIPARAZIONE MESSI
IN OPERA DALLA CELLULA Ò RIPORTATA NELLA &IG
&IG #OMUNI AGENTI LESIVI DEL $.! ESEMPI DI LESIONI E MECCANISMI DI RIPARAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) #ANCEROGENESI A TAPPE MULTIPLE 3TORICAMENTE LA SCOPERTA NEI TUMORI UMANI
DI ONCOGENI MUTATI INDUSSE A FORMULARE UN MODELLO SEMPLICE DI CANCEROGENESI
LE SOSTANZE CANCEROGENE ENTRATE NELLA CELLULA DETERMINAVANO LA MUTAZIONE DI UN
PROTO ONCOGENE TRASFORMANDOLO IN UN ONCOGENE CHE INDIRIZZAVA LA CELLULA VERSO
LA CRESCITA NEOPLASTICA 1UESTA CONCEZIONE TUTTAVIA ERA IN DISACCORDO CON QUANTO
I PATOLOGI AVEVANO DIMOSTRATO NEL CORSO DEGLI ANNI E CIOÒ CHE LA TRASFORMAZIONE
NEOPLASTICA ERA UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE CONSIDERATO CHE MORFOLOGICAMENTE
DALLA CELLULA NORMALE SI PASSAVA A QUELLA TUMORALE ATTRAVERSO UNA SERIE DI STADI
INTERMEDI CON ACQUISIZIONE DI ULTERIORI ALTERAZIONI AD OGNI STADIO SUCCESSIVO
6EROSIMILMENTE OGNI SUCCESSIVO CAMBIAMENTO FENOTIPICO DELLA CELLULA ERA
LESPRESSIONE DI UN CAMBIAMENTO VERIlCATOSI A LIVELLO GENETICO
5NA POSSIBILE SOLUZIONE DEL PROBLEMA DERIVÛ DA ALCUNI ESPERIMENTI ESEGUITI NEL
I QUALI DIMOSTRARONO CHE MENTRE LINTRODUZIONE DI UN SINGOLO ONCOGENE PER
ES RAS IN CELLULE MURINE NORMALI NON ERA SUFlCIENTE A TRASFORMARLE IN CELLULE
NEOPLASTICHE CIÛ POTEVA ESSERE OTTENUTO INTRODUCENDO DUE O PIá ONCOGENI PER
ES RAS E MYC SUGGERENDO CHE PIá ONCOGENI POTEVANO COLLABORARE TRA DI LORO PER
GENERARE CELLULE NEOPLASTICHE IN VARIE ESPRESSIONI FENOTIPICHE 3I PENSÛ PERTANTO
CHE LA CANCEROGENESI A TAPPE MULTIPLE ERA UN PROCESSO IN CUI OGNI SUCCESSIVA AL
TERAZIONE ISTOLOGICA DA UNO STATO DI PREMALIGNITË AD UNA CONDIZIONE FRANCAMENTE
MALIGNA ERA SOSTENUTA DA UNA NUOVA MUTAZIONE INTERVENUTA NEL GENOMA DELLA
CELLULA )N ALTRI TERMINI LO SVILUPPO DI UN TUMORE PROCEDEVA FORMALMENTE IN MODO
SIMILE ALLEVOLUZIONE DARWINIANA ATTRAVERSO UNA SERIE SUCCESSIVA DI MUTAZIONI
OGNUNA DELLE QUALI ERA IN GRADO DI CONFERIRE UN VANTAGGIO IN TERMINI DI PROLIFE
RAZIONE lNO A TRASFORMARE LA CELLULA NORMALE IN CELLULA NEOPLASTICA !L LIMITE IL
PROCESSO DI CANCERIZZAZIONE POTEVA ESSERE VISTO COME UNA TRASFORMAZIONE CELLULARE
lNALISTICAMENTE RIVOLTA VERSO LA SOPRAVVIVENZA ILLIMITATA O IMMORTALITË
1UESTO MODELLO FU INIZIALMENTE CONVALIDATO CREANDO TOPI TRANSGENICI CIOÒ TOPI
IN CUI COPIE CLONATE DI ONCOGENI MUTATI VENIVANO INTRODOTTI IN CELLULE DELLA LINEA
GERMINALE 1UESTI TRANSGENI ERANO STRUTTURATI IN MODO TALE DA RISULTARE ESPRESSI
IN UN TESSUTO SPECIlCO O IN UNA DETERMINATA FASE DELLO SVILUPPO #OSÖ IN TOPI IN
CUI RAS O MYC ERANO STATI PROGRAMMATI PER ESPRIMERSI NEL TESSUTO MAMMARIO SI
OSSERVÛ UNELEVATA PERCENTUALE DI CANCRI DELLA MAMMELLA 1UESTI TUMORI TUTTAVIA
NON COMPARVERO SUBITO MA DOPO VARI MESI DAL TRASFERIMENTO DELLONCOGENE NELLA
CELLULA SUGGERENDO CHE IN TALE PERIODO SI ERANO DOVUTE VERIlCARE ALTRE MUTAZIONI
PER GENERARE IL FENOTIPO MALIGNO 4ABELLA
4ABELLA %VIDENZE CHE LA CANCEROGENESI Ò UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE
)STOLOGICAMENTE POSSONO ESSERE EVIDENZIATE ALTERAZIONI IN VARI ORGANI CHE RAPPRESENTANO TAPPE
MORFOLOGICHE INTERMEDIE NEL PROCESSO CHE PROGRESSIVAMENTE CONDUCE ALLA TRASFORMAZIONE DI UNA CELLULA
NORMALE IN NEOPLASTICA
0ER MOLTI TIPI DI CANCRO LINCIDENZA AUMENTA CON LAUMENTARE DELLETË #IÛ SIGNIlCA CHE SONO NECESSARI
PIá EVENTI DI NATURA STOCASTICA PER GENERARE UNA NEOPLASIA
.EL GENOMA DELLE CELLULE TUMORALI SONO RINVENIBILI IN GENERE ALTERAZIONI MULTIPLE CHE VANNO DA MUTAZIONI
PUNTIFORME A GROSSOLANE PERDITE CROMOSOMICHE
,A TRASFORMAZIONE DI CELLULE DI RODITORI IN COLTURA RICHIEDE ALMENO LINTRODUZIONE DI DUE MODIlCAZIONI
GENETICHE PER ACQUISTARE POTENZIALE MALIGNO
)N MODELLI TRANSGENICI MURINI IL PROCESSO DI CANCEROGENESI APPARE COSTITUITO DA EVENTI GENETICI
MULTIPLI
(7,2/2*,$'(/&$1&52
,E SOSTANZE CHIMICHE CHE NEGLI ANIMALI CAUSANO UN CANCRO DIRETTAMENTE SENZA
LA NECESSITË DELLINTERVENTO DI ALTRI FATTORI SONO TALORA DENOMINATE hCARCINOGENI
COMPLETIv ANCHE SE IL TERMINE hCARCINOGENOv APPARE ESSERE APPROPRIATO %SSI
CAUSANO UN DANNO GENETICO E SONO PERTANTO AGENTI GENOTOSSICI .ON TUTTI GLI
AGENTI GENOTOSSICI SONO TUTTAVIA CARCINOGENI COMPLETI POICHÏ ALCUNI POSSONO
AGIRE COME hAGENTI INIZIANTIv NEL SENSO CHE DOPO UN SINGOLO TRATTAMENTO CON UNO
DI QUESTI AGENTI LA CRESCITA NEOPLASTICA PUÛ ESSERE FACILITATA DA SOSTANZE CHIMICHE
O TRATTAMENTI CHE STIMOLANO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE TALORA SEMPLICEMENTE
INDUCENDO UN LIEVE DANNO TOSSICO AI TESSUTI 1UESTI AGENTI SONO DETTI PROMOTORI
!LTRI PROMOTORI NON SONO INVECE GENOTOSSICI E POSSONO AGIRE IN VARIO MODO
ALTERAZIONE DEI RECETTORI DI SUPERlCIE STIMOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE INIBIZIONE
DELLAPOPTOSI ATTIVAZIONE O INIBIZIONE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE
&REQUENTEMENTE &IG IL PROCESSO DI CANCEROGENESI Ò INIZIATO DA UNA MUTA
ZIONE IN UNA SINGOLA CELLULA INIZIAZIONE CON MODIlCAZIONE DEL SUO POTENZIALE
PROLIFERATIVO 1UESTO DANNO GENETICO Ò IN GENERE CAUSATO DA SOSTANZE CHIMICHE
RADIAZIONI O VIRUS 4UTTAVIA POSSONO AGIRE ANCHE PROCESSI NATURALI ENDOGENI QUALI
LA PRODUZIONE DI SPECIE REATTIVE DELLOSSIGENO E LA DEAMINAZIONE SPONTANEA DELLA
METILCITOSINA PRESENTE lSIOLOGICAMENTE NEL $.! )NOLTRE ALTERAZIONI EREDITA
BILI POSSONO ESSERE IL RISULTATO DI PROCESSI NON GENETICI QUALI LA MODULAZIONE
DELLESPRESSIONE DEI GENI DOVUTA A IPERMETILAZIONE PROCESSI EPIGENETICI
,E CELLULE INIZIATE VANNO INCONTRO AD ESPANSIONE CLONALE FORMANDO LESIONI PRE
CANCEROSE O ANCHE TUMORI BENIGNI ES ADENOMA O ANCORA FOCOLAI CELLULARI
IPERPLASTICI O DISPLASTICI 6ARI AGENTI POSSONO FAVORIRE QUESTA TAPPA CHE Ò DENO
MINATA PROMOZIONE 4ALORA INFATTI LA PROMOZIONE Ò IN RAPPORTO A FATTORI ESOGENI
ES FUMO DI SIGARETTA INFEZIONI VIRALI TALALTRA INVECE Ò CONSEGUENZA DI FATTORI
ENDOGENI ES ORMONI SALI BILIARI
,E LESIONI PRECANCEROSE IN SEGUITO AL ULTERIORI ALTERAZIONI GENETICHE E MOLTEPLICI
DIVISIONI CELLULARI SONO CONVERTITE IN CELLULE FRANCAMENTE MALIGNE CONVERSIONE
&IG ,A CANCEROGENESI Ò UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE IN CUI INTERVENGONO EVENTI GENETICI ED
EPIGENETICI MULTIPLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DOPO UN PERIODO DI LATENZA CHE IN GENERE OSCILLA TRA I E I ANNI ,A NEOPLASIA
COSÖ FORMATA SI MANIFESTA CLINICAMENTE E SI DIFFONDE GENERANDO COLONIZZAZIONI
NEOPLASTICHE MULTIPLE DENOMINATE METASTASI
.EL CORSO DI QUESTE TAPPE MOLTEPLICI CHE CONDUCONO ALLA FORMAZIONE DEL FE
NOTIPO MALIGNO LA CELLULA ACQUISISCE NUOVE CAPACITË CORRELATE A ALTERAZIONI
FONDAMENTALI DELLA lSIOLOGIA CELLULARE A AUTO SUFlCIENZA DEI SEGNALI DI CRESCITA
B INSENSIBILITË AI SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA C ELUSIONE DELLAPOPTOSI D
POTENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO E NEOANGIOGENESI F INVASIONE E METASTASI
! LIVELLO MOLECOLARE I MECCANISMI COINVOLTI SONO SOPRATTUTTO A ATTIVAZIONE DI
PROTO ONCOGENI B INATTIVAZIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI C INATTIVAZIONE DEI
GENI CHE MANTENGONO LA STABILITË GENOMICA
)6 3OSTANZE CHIMICHE SELEZIONATE ,ESPOSIZIONE AGLI IDROCARBURI AROMATICI PO
LICICLICI PUÛ DERIVARE DA OCCUPAZIONE FUMO DIETA E ARIA ,A CARNE E IL PESCE
ARROSTITI SUL CARBONE O AFFUMICATI CONTENGONO CONCENTRAZIONI RELATIVAMENTE ALTE
DI BENZENE
) TUMORI PIá FREQUENTEMENTE CORRELATI ALLESPOSIZIONE LAVORATIVA AD IDROCARBURI
POLICICLICI AROMATICI SONO IL CARCINOMA DELLA CUTE E QUELLO DEL POLMONE ,ESPO
SIZIONE CUTANEA SI VERIlCA IN GENERE PER MEZZO DI OLI LUBRIlCANTI NON RAFlNATI
NEI LAVORATORI DELLINDUSTRIA TESSILE O CHE ESEGUONO LAVORAZIONI A MACCHINA .EL
CASO DEL CANCRO DEL POLMONE LESPOSIZIONE AVVIENE PER VIA INALATORIA NEL CORSO DI
VARIE ATTIVITË LAVORATIVE PAVIMENTAZIONI FORNI A CARBONE PRODUZIONE DI ALLUMINIO
MANIFATTURA DI ACCIAIO E FERRO 4UTTAVIA ESISTE EVIDENZA DI UN RISCHIO AUMENTATO
IN SEGUITO AD INALAZIONE ANCHE PER ALTRI TUMORI QUALI I CARCINOMI DELLA VESCICA
DEL PANCREAS E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE
,E AMINE AROMATICHE SONO SOPRATTUTTO CHIAMATE IN CAUSA NELLA GENESI DEL CARCINO
MA DELLA VESCICA IN LAVORATORI DELLINDUSTRIA DI COLORANTI NAFTILAMINA BENZIDINA
AURAMINA MAGENTA
,ESPOSIZIONE AL BENZENE PRODOTTI PETROLIFERI LAVORAZIONE DELLA GOMMA CON USO
DI SOLVENTI CONTENENTI BENZENE Ò ORMAI DA TEMPO RICONOSCIUTA AUMENTARE IL
RISCHIO DI LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA
,E AFLATOSSINE SONO PRODOTTE DA ALCUNI MICETI QUALI !SPERGILLUS FLAVUS E
!PARACITICUS CHE POSSONO CONTAMINARE ALCUNI ALIMENTI GRANO RISO ECC %SSE
DETERMINANO UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA EPATICO SOPRATTUTTO NEI
SOGGETTI ("6 POSITIVI
,E SOSTANZE CHIMICHE CONTENUTE NEL TABACCO CAUSANO PIá DECESSI PER CANCRO DI
QUALSIASI ATTIVITË UMANA )L FUMO DI SIGARETTA Ò INFATTI ASSOCIATO A TUMORI IN VARIE
SEDI POLMONE CAVITË ORALE FARINGE LARINGE ESOFAGO VESCICA PELVI RENALE E
PANCREAS $URANTE LA COMBUSTIONE DEL TABACCO SI PRODUCONO PIá DI SOSTANZE
CHIMICHE DI CUI ALMENO SONO RITENUTE CANCEROGENE 'LI AGENTI CANCEROGENI
PIá IMPORTANTI SONO COSTITUITI DA NITROSAMINE IDROCARBURI AROMATICI POLICICLICI
RADICALI LIBERI ALDEIDI ED ALCUNI METALLI CROMO CADMIO NICHEL !LTRI AGENTI
QUALI I FENOLI AGISCONO IN QUALITË DI PROMOTORI
,E PROPRIETË CANCEROGENE DEGLI AGENTI CHEMIOTERAPICI USATI NELLA TERAPIA DEL CANCRO
SONO STATI EVIDENZIATI GIË NEGLI ANNI QUARANTA 5N SICURO EFFETTO ONCOGENO Ò STATO
ATTRIBUITO AD ALCHILANTI NITROSOUREE PROCARBAZINA DACARBAZINA E RECENTEMENTE
ANTRACICLINE ED EPIPODOlLLOTOSSINE ,A NEOPLASIA PIá FREQUENTEMENTE RISCONTRATA
Ò LA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA
6 -ETALLI 6ARI METALLI SONO CORRELATI ALLINSORGENZA DI TUMORI ,ESPOSIZIONE AL
LARSENICO INORGANICO COMPORTA UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CANCRO DEL POLMONE
(7,2/2*,$'(/&$1&52
E DELLA CUTE %SSA SI VERIlCA NEI LAVORATORI IN ALCUNE MINIERE DI ORO O ADDETTI ALLA
FUSIONE DEL RAME 0UÛ ANCHE AVVENIRE NEL CORSO DELLA MANIFATTURA O DELLUSO DI
PESTICIDI A BASE DI ARSENICO 5N AUMENTO DEL RISCHIO DI TUMORE DEI SENI PARANA
SALI E DEL POLMONE Ò RIPORTATO NEI LAVORATORI DELLE RAFlNERIE DI NICHEL MENTRE
LESPOSIZIONE AL CADMIO FUSIONE PRODUZIONE DI BATTERIE FUMO DI SIGARETTA Ò
STATA CORRELATA AD UN INCREMENTO DI TUMORI DEL POLMONE E DELLA PROSTATA !NCHE
LESPOSIZIONE A COMPOSTI A BASE DI CROMO PRODUZIONE DI CROMATI MANIFATTURA
DI PIGMENTI CONTENENTI CROMATI PLACCATURA DEL CROMO COMPORTA UN AUMENTATO
RISCHIO DI CANCRO DEL POLMONE
6) &IBRE E POLVERI $I PARTICOLARE IMPORTANZA Ò LESPOSIZIONE ALLASBESTO IN GRADO
DI AUMENTARE IL RISCHIO DI TUMORI DEL POLMONE DELLA PLEURA DEL PERITONEO DELLA
LARINGE E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE ,ESPOSIZIONE A POLVERI DI SILICIO FONDERIE
LAVORATORI DELLA CERAMICA MINIERE CAVE INCREMENTA IL RISCHIO DI CANCRO DEL POL
MONE MENTRE QUELLA A POLVERI DEL LEGNO MOBILIlCI CARPENTIERI LAVORATORI DEL
LEGNO BOSCAIOLI LAVORATORI IN SEGHERIE LAVORATORI DELLA CARTA AUMENTA IL RISCHIO
DI TUMORI DELLE CAVITË NASALI E DEI SENI PARANASALI
6)) $IETA 3EBBENE I CARCINOGENI OCCUPAZIONALI E IATROGENI SIANO NUMEROSI COMPLES
SIVAMENTE ESSI RAPPRESENTANO SOLO UNA PICCOLA PERCENTUALE DEI FATTORI DI RISCHIO
PERALTRO IN COORTI DI SOGGETTI BEN DElNITE ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI INVECE Ò
VEROSIMILMENTE IL RISULTATO DI INTERAZIONI TRA VARIE SOSTANZE CANCEROGENE NESSUNA
DELLE QUALI Ò SINGOLARMENTE FACILMENTE IDENTIlCABILE )L PROCESSO CANCEROGENE
TICO Ò INOLTRE INmUENZATO DA VARI ALTRI FATTORI IN GRADO DI MODIlCARE IL RISCHIO IN
MANIERA RILEVANTE 1UESTI FATTORI POSSONO ESSERE COSTITUZIONALI ETË SESSO STATO
IMMUNITARIO PREDISPOSIZIONE GENETICA O EXTRACOSTITUZIONALI DIETA STILI DI VITA
QUALI ABITUDINE AL FUMO O ALLALCOL
)L RUOLO DELLA DIETA NELLETIOLOGIA DEI TUMORI PER QUANTO IMPORTANTE Ò DI DIFlCILE
VALUTAZIONE 6ARI COMPONENTI DELLA DIETA POSSONO CONTRIBUIRE ALLA CANCEROGENESI
5NA DIETA RICCA DI GRASSI Ò STATA ASSOCIATA A TUMORI ORMONO
DIPENDENTI MAMMELLA
OVAIO ENDOMETRIO PROSTATA E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE COLECISTI COLON RETTO
.ON Ò NOTO TUTTAVIA SE QUESTA CORRELAZIONE Ò CAUSALE E SE Ò IN RAPPORTO AL TIPO DI
GRASSI SATURI INSATURI POLINSATURI O AL CONTENUTO CALORICO GLOBALE DELLA DIETA 5NA
DIETA AD ALTO CONTENUTO CALORICO INFATTI FAVORISCE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI
0ER CONTRO UNA DIETA CON CONTENUTO RIDOTTO DI GRASSI O BASSO CONTENUTO DI CALORIE
PUÛ ESERCITARE UN EFFETTO PROTETTIVO
!LTRI COMPONENTI DELLA DIETA POSSONO AGIRE COME CARCINOGENI VARIE SOSTANZE
NATURALI MUTAGENE O ANTI
CARCINOGENI VITAMINE MINERALI ANTI
OSSIDANTI
#OMPLESSIVAMENTE VARI STUDI EPIDEMIOLOGICI INDICANO CHE UN AUMENTO DEL
CONSUMO DI CEREALI RICCHI DI lBRE DI FRUTTA E DI VEGETALI ED UNA RIDUZIONE DEL
CONSUMO DI CIBI RICCHI DI GRASSI E DELLUSO ECCESSIVO DI ALCOL Ò UTILE NEL RIDURRE
IL RISCHIO GENERALE DI CANCRO $I CERTO UNA MIGLIORE CONOSCENZA DEL RUOLO DEI
FATTORI DIETETICI NELLA GENESI DEI TUMORI POTRË ESSERE DI NOTEVOLE IMPORTANZA NEL
RIDURRE LINCIDENZA DELLE MALATTIE NEOPLASTICHE
6))) 2ADIAZIONI 3ORGENTI NATURALI ED ARTIlCIALI POSSONO GENERARE ENERGIA RADIANTE
SOTTO FORMA DI ONDE ELETTROMAGNETICHE
! 3PETTRO ELETTROMAGNETICO ,O SPETTRO ELETTROMAGNETICO &IG COMPREN
DE RAGGI 8 RAGGI ULTRAVIOLETTI 56 LUCE VISIBILE RAGGI INFRAROSSI MICROONDE
RADIOFREQUENZE E CAMPI MAGNETICI DA SISTEMI ELETTRICI ,E VARIE PARTI DELLO
SPETTRO ELETTROMAGNETICO SONO CARATTERIZZATE DALLA LORO FREQUENZA E LUNGHEZZA
DONDA 1UESTE SONO TRA DI LORO CORRELATE E VIA VIA CHE LA FREQUENZA AUMENTA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG ,O SPETTRO ELETTROMAGNETICO
DIMINUISCE LA LUNGHEZZA DONDA ,A FREQUENZA RAPPRESENTA LA VELOCITË ALLA
QUALE IL CAMPO ELETTROMAGNETICO COMPIE UNOSCILLAZIONE COMPLETA CICLO E
VIENE MISURATA IN (ERTZ (Z DOVE (Z RAPPRESENTA CICLO PER SECONDO
)N GENERALE LE SORGENTI ELETTROMAGNETICHE PRODUCONO SIA ENERGIA RADIANTE
RADIAZIONI CHE CAMPI NON RADIANTI ,A RADIAZIONE EMESSA DALLA SORGENTE
VIAGGIA NELLO SPAZIO E CONTINUA AD ESISTERE ANCHE QUANDO LA SORGENTE Ò SPENTA
)NVECE ALCUNI CAMPI ELETTRICI E MAGNETICI ESISTONO SOLO IN PROSSIMITË DELLA
SORGENTE ELETTROMAGNETICA NON SONO PROIETTATI NELLO SPAZIO E CESSANO DI
ESISTERE ALLORCHÏ LA SORGENTE DI ENERGIA Ò SPENTA
,INTERAZIONE DELLA MATERIA CON UNA SORGENTE ELETTROMAGNETICA DIPENDE DALLA
FREQUENZA DELLA SORGENTE 'ENERALMENTE SI FA RIFERIMENTO AD ONDE DI ENERGIA
MA LENERGIA ELETTROMAGNETICA PUÛ AGIRE ANCHE SOTTO FORMA DI PARTICELLE
DENOMINATE FOTONI CIOÒ PARTICELLE SENZA MASSA E SENZA CARICA ELETTRICA
RAPPRESENTANTI UN QUANTO DI ENERGIA ELETTROMAGNETICA ! FREQUENZE MOLTO
ELEVATE CARATTERISTICHE DI UNA PARTE DELLA RADIAZIONE 56 E DEI RAGGI 8
NM I FOTONI HANNO UNENERGIA SUFlCIENTE A DETERMINARE LA ROTTURA DI LEGAMI
CHIMICI 1UESTA ROTTURA DEI LEGAMI Ò DETTA IONIZZAZIONE PER CUI LA PARTE DELLO
SPETTRO ELETTROMAGNETICO CHE LA PRODUCE Ò DENOMINATA IONIZZANTE ,EFFETTO
BIOLOGICO DEI RAGGI 8 Ò LEGATO ALLA IONIZZAZIONE DELLE MOLECOLE
! FREQUENZE PIá BASSE LUCE VISIBILE MICROONDE E RADIOFREQUENZE LENER
GIA DEI FOTONI Ò MOLTO AL DI SOTTO DI QUELLA NECESSARIA PER ROMPERE I LEGAMI
CHIMICI 0ERTANTO QUESTA PARTE DELLO SPETTRO ELETTROMAGNETICO Ò DETTA NON
IONIZZANTE E PUÛ DETERMINARE EFFETTI BIOLOGICI ATTRAVERSO MECCANISMI DIVERSI
6ARI EFFETTI BIOLOGICI DELLA RADIAZIONE 56 VISIBILE E INFRAROSSA SONO DOVUTI AD
ECCITAZIONE DI ELETTRONI PIUTTOSTO CHE A IONIZZAZIONE E NON SI VERIlCANO CON
(7,2/2*,$'(/&$1&52
FREQUENZE AL DI SOTTO DI QUELLE INFRAROSSE ,E RADIOFREQUENZE E LE MICROONDE
POSSONO CAUSARE I LORO EFFETTI INDUCENDO NEI TESSUTI CORRENTI ELETTRICHE CHE
SVILUPPANO CALORE ! FREQUENZE INFERIORI A QUELLE DELLE RADIOONDE !- LE
SORGENTI ELETTROMAGNETICHE HANNO UNO SCARSO IMPATTO COL CORPO DI SOGGETTI
UMANI E DI ANIMALI E PERTANTO NON HANNO PRATICAMENTE LA CAPACITË DI INDURRE
CORRENTI ELETTRICHE E DI CAUSARE CALORE
#ON RIFERIMENTO AI POTENZIALI EFFETTI BIOLOGICI LO SPETTRO ELETTROMAGNETICO
PUÛ ESSERE SUDDIVISO IN QUATTRO PARTI &IG
2ADIAZIONI IONIZZANTI RAGGI 8 RAGGI 56 hVACUUMv 3ONO IN GRADO DI
DETERMINARE UN DANNO CHIMICO DIRETTO
2ADIAZIONI NON IONIZZANTI 3UDDIVISIBILI IN A RADIAZIONI OTTICHE RAGGI
56 LUCE VISIBILE RAGGI INFRAROSSI IN GRADO DI DETERMINARE UNECCITAZIONE
DI ELETTRONI B RADIAZIONI CON LUNGHEZZA DONDA PIá PICCOLA DEL CORPO
MICROONDE E RADIOONDE AD ALTA FREQUENZA CAPACI DI INDURRE CORRENTI
ELETTRICHE E DI GENERARE CALORE C RADIAZIONI CON LUNGHEZZA DONDA MOLTO
MAGGIORE DEL CORPO RADIOONDE A BASSA FREQUENZA CAMPI ELETTROMAGNE
TICI A FREQUENZA ESTREMAMENTE BASSA n%,&
CAMPI STATICI CAPACI SOLO
RARAMENTE DI INDURRE CORRENTI ELETTRICHE GENERANDO CALORE
,A CONOSCENZA DELLA SUDDIVISIONE DELLO SPETTRO ELETTROMAGNETICO Ò IMPOR
TANTE AL lNE DI COMPRENDERE MEGLIO LA CORRELAZIONE TRA ESSO E LA POSSIBILE
INSORGENZA DI TUMORI
" %FFETTI BIOLOGICI DELLO SPETTRO ELETTROMAGNETICO ) CAMPI ELETTROMAGNETICI
%,& HANNO UNA FREQUENZA COMPRESA TRA (Z %UROPA E (Z 53! ) CAM
PI ELETTRICI ASSOCIATI A TALI SORGENTI ESISTONO ALLORCHÏ Ò PRESENTE UN VOLTAGGIO
INDIPENDENTEMENTE DAL PASSAGGIO DI CORRENTE 1UESTI CAMPI ELETTRICI HANNO
UNA CAPACITË MOLTO BASSA DI PENETRARE NELLE ABITAZIONI O NEL CORPO UMANO
)NVECE I CAMPI MAGNETICI CORRELATI ALLE SORGENTI %,& ESISTONO SOLO QUANDO
CÒ PASSAGGIO DI CORRENTE E POSSONO FACILMENTE PENETRARE NELLE ABITAZIONI E
NEL CORPO UMANO µ OPINIONE COMUNE PERTANTO CHE OGNI EFFETTO CORRELATO
ALLESPOSIZIONE A SORGENTI %,& DERIVI DALLA COMPONENTE MAGNETICA DEL CAMPO
O DAI CAMPI ELETTRICI E DALLE CORRENTI CHE QUESTI CAMPI MAGNETICI INDUCONO
NEL CORPO
)L PRINCIPALE MECCANISMO ATTRAVERSO CUI LE RADIOFREQUENZE E LE MICROONDE
DETERMINANO EFFETTI BIOLOGICI Ò ATTRAVERSO IL CALORE EFFETTO TERMICO )L CALORE
PUÛ DETERMINARE MORTE DELLE CELLULE CAUSANDO USTIONI ,E CELLULE NON UCCISE
DAL CALORE GRADUALMENTE RITORNANO ALLA NORMALITË .ON SONO NOTI DANNI CELLU
LARI NON LETALI PERMANENTI DA CALORE .EGLI ULTIMI ANNI CÒ STATO UN NOTEVOLE
INCREMENTO DEL NUMERO E DEI TIPI DI CAMPI ELETTROMAGNETICI SOPRATTUTTO DI
QUELLI %,& E A RADIOFREQUENZA 1UESTE SORGENTI SONO COSTITUITE DA APPAREC
CHIATURE CHE USANO LELETTRICITË TELEVISIONE RADIO COMPUTER TELEFONI MOBILI
FORNI A MICROONDE RADAR APPARECCHI DI CONTROLLO NEI GRANDI MAGAZZINI ED
APPARECCHIATURE USATE NELLINDUSTRIA IN MEDICINA E NEL COMMERCIO
) CAMPI STATICI E QUELLI %,& ORIGINANO DA SORGENTI NATURALI DALLA PRODUZIONE E
CONDUZIONE DELLELETTRICITË E DA UN GRAN NUMERO DI APPARECCHIATURE INDUSTRIALI
E ARTICOLI DOMESTICI ,ESPOSIZIONE AI CAMPI %,& DERIVA SOPRATTUTTO DALLA
PRODUZIONE E USO DELLELETTRICITË ,ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE SI VERIlCA
NELLINDUSTRIA DI MATERIALI ELETTRICI ED ELETTRONICI NEL LAVORO DI SALDATURA E
NELLUSO E NELLA RIPARAZIONE DI MOTORI ELETTRICI ,ESPOSIZIONE AMBIENTALE
OCCORRE NELLE SEDI RESIDENZIALI VICINE A LINEE DI TRASMISSIONE ELETTRICA ED AL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LUSO DI APPARECCHIATURE ELETTRICHE I LIVELLI DI ESPOSIZIONE SONO TIPICAMENTE
BASSI
,ESPOSIZIONE A RADIOFREQUENZE PUÛ VERIlCARSI IN VARIO MODO ESPOSIZIONE
SOLARE RADIO TELEVISIONE TELECOMUNICAZIONI FORNI A MICROONDE ALLARMI
TELEFONI MOBILI QUESTI ULTIMI ESSENDO LA MAGGIOR SORGENTE DI ESPOSIZIONE
,ESPOSIZIONE PROFESSIONALE OCCORRE IN PERSONE CHE LAVORANO VICINO A SISTE
MI CHE EMETTONO RADIOFREQUENZE RADIO TELEVISIONE INDUSTRIE DI TRASPORTO E
COMUNICAZIONE RIPARAZIONE DI ANTENNE PERSONALE ADDETTO AI RADAR PROCESSI
INDUSTRIALI VARI RISCALDATORI DIELETTRICI FORNI A MICROONDE APPARECCHIATURE
DIATERMICHE MEDICHE STRUMENTI ELETTROCHIRURGICI
5NA REVISIONE DEI DATI SCIENTIlCI DISPONIBILI SULLE CORRELAZIONI TRA ESPOSIZIO
NE A CAMPI %,& E INSORGENZA DI TUMORI HA EVIDENZIATO CHE PUÛ ESSERCI UN
RAPPORTO CON LA LEUCEMIA ACUTA DEI BAMBINI .ELLADULTO LEVIDENZA Ò MOLTO
MENO CHIARA E NON CI SONO DATI SPERIMENTALI CONVINCENTI CHE QUESTI CAMPI
POSSONO CAUSARE MUTAZIONI NELLE CELLULE
,EVIDENZA DELLA CANCEROGENICITË DELLE RADIOFREQUENZE Ò ANCORA MINORE !L
CUNI STUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO RIPORTATO UN POSSIBILE AUMENTO DEL RISCHIO
DI LEUCEMIA E DI TUMORI CEREBRALI IN SEGUITO AD ESPOSIZIONE PROFESSIONALE
MA ALTRI STUDI HANNO INDICATO CHE IL RISCHIO PUÛ ESSERE INVECE RIDOTTO !NCHE
LEVIDENZA SPERIMENTALE Ò LIMITATA MA INDICA CHE LE RADIOFREQUENZE NON
POSSONO CAUSARE MUTAZIONI DEL $.!
,ESPOSIZIONE ALLA RADIAZIONE SOLARE Ò CONSIDERATA IL FATTORE CANCEROGENO
PIá IMPORTANTE DELLAMBIENTE IN CUI VIVIAMO E LA CAUSA PRINCIPALE DI TUMORI
CUTANEI NELLUOMO ,EFFETTO CANCEROGENO Ò LEGATO ALLA RADIAZIONE ULTRAVIO
LETTA 56 SOPRATTUTTO NELLA BANDA DA A NM 56" ,INCIDENZA DEI
TUMORI CUTANEI DIVERSI DAL MELANOMA CARCINOMA SQUAMOSO E BASOCELLULARE
AUMENTA DEL
ALLANNO NEI SOGGETTI CON CUTE CHIARA IL CARCINOMA BASO
CELULLARE ESSENDO QUELLO PIá FREQUENTE RAPPORTO 1UESTO INCREMENTO
Ò STATO SOPRATTUTTO ATTRIBUITO AI CAMBIAMENTI DI STILE DI VITA E DI ABITUDINI
RICREATIVE NEGLI ULTIMI QUATTRO DECENNI CHE HANNO COMPORTATO UNA MAGGIORE
ESPOSIZIONE ALLA RADIAZIONE SOLARE ,A CORRELAZIONE TRA I RAGGI 56 E I TUMORI
CUTANEI NON
MELANOMA Ò STATA DIMOSTRATA DA DATI DI INCIDENZA POICHÏ QUESTA
AUMENTA COL DIMINUIRE DELLA LATITUDINE IN SOGGETTI CON FOTOTIPO SIMILE 1UESTI
TUMORI INOLTRE SONO CORRELATI ALLESPOSIZIONE 56 CUMULATIVA NEL CORSO DELLA
VITA ED HANNO UNA DISTRIBUZIONE ANATOMICA VISO ORECCHIE COLLO MANI CHE
BEN SI ACCORDA CON UNA MAGGIORE AZIONE DELLA RADIAZIONE SOLARE )L MECCA
NISMO DAZIONE A LIVELLO MOLECOLARE Ò RIPORTATO NELLA &IG ED EVIDENZIA
ANCHE LA CONVERSIONE DELLACIDO TRANS
UROCANICO IN ACIDO CIS
UROCANICO CHE
DETERMINA UN DANNO CELLULARE FAVORENTE LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
,OZONO ATMOSFERICO Ò IN GRADO DI ASSORBIRE EFlCIENTEMENTE LA RADIAZIONE
56" CON LUNGHEZZA DONDA NM E PERTANTO LA SUA DIMINUZIONE CAUSATA
DALLA IMMISSIONE NELLAMBIENTE DI CLOROmUOROCARBURI Ò STATA CHIAMATA IN
CAUSA COME POSSIBILE FATTORE CAPACE DI AUMENTARE IL RISCHIO DI SVILUPPARE LA
NEOPLASIA
!NCHE LINCIDENZA DEL MELANOMA CUTANEO Ò IN RAPIDO AUMENTO IN OGNI PARTE
DEL MONDO ED UNA SERIE DI OSSERVAZIONI SUGGERISCE CHE LESPOSIZIONE AI RAGGI
56 Ò UN FATTORE IMPORTANTE PER IL SUO SVILUPPO VEDI CAP
,ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI Ò INEVITABILE ED OGNI PERSONA Ò ESPO
STA SIA AI RAGGI 8 CHE AI RAGGI J PROVENIENTI DA SORGENTI NATURALI RADIAZIONE
(7,2/2*,$'(/&$1&52
&IG )NDUZIONE DI TUMORI CUTANEI NON
MELANOMA DA PARTE DELLA RADIAZIONE ULTRAVIOLETTA 5#!
ACIDO UROCANICO
COSMICA RADIOATTIVITË PRESENTE NELLE ROCCE E NEL SUOLO E MENO DA SORGENTI
ARTIlCIALI &IG ,A MAGGIORE ESPOSIZIONE PROVIENE DALLUSO DI RADIAZIONI
IONIZZANTI IN MEDICINA SOPRATTUTTO A lNI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI ,ESPOSI
ZIONE PER MOTIVI PROFESSIONALI SI VERIlCA SOPRATTUTTO NELLINDUSTRIA NUCLEARE
&IG $OSE ANNUALE STIMATA DI RADIAZIONI IONIZZANTI RICEVUTA DA UN INDIVIDUO DELLA POPOLAZIONE
GENERALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
E IN MEDICINA 0ILOTI E PERSONALE DI VOLO NEGLI AEREI SONO ESPOSTI ALLA RADIA
ZIONE COSMICA ,E RACCOMANDAZIONI ATTUALI DELLA )NTERNATIONAL #OMMISSION
FOR 2ADIOLOGICAL 0ROTECTION INDICANO DI LIMITARE LESPOSIZIONE DEL PUBBLICO
GENERALE AD M3V PER ANNO E DI NON SUPERARE M3V IN ANNI NEL CASO DI
ESPOSIZIONE PER MOTIVI PROFESSIONALI 3IEVERT JOULEKG
,E RADIAZIONI IONIZZANTI AUMENTANO IL RISCHIO DI SVILUPPARE VARI TIPI DI TUMORI
E IN GENERE TALE RISCHIO Ò IN RAPPORTO AL TIPO DI RADIAZIONI E DI ESPOSIZIONE
4ABELLA %SSE DETERMINANO IL LORO EFFETTO BIOLOGICO MEDIANTE LEIEZIONE
DI ELETTRONI DURANTE LINTERAZIONE CON LA MATERIA COL RISULTATO DI PRODURRE UNA
IONIZZAZIONE O UNECCITAZIONE DEGLI ATOMI E DELLE MOLECOLE
,A MOLECOLA DI MAGGIOR INTERESSE Ò IL $.! CHE PUÛ RICEVERE UN DANNO SIA
DIRETTAMENTE CHE INDIRETTAMENTE ATTRAVERSO I RADICALI LIBERI PRODOTTI NELLACQUA
IN PROSSIMITË DI ESSO
) RADICALI LIBERI SONO MOLECOLE CON ELETTRONI SPAIATI IN UNA DELLE ORBITE PE
RIFERICHE CHE POSSONO ACQUISTARE STABILITË O CON UN LEGAME COVALENTE CON
UNALTRA MOLECOLA CON CUI CONDIVIDONO LELETTRONE O SOTTRAENDO UN ELETTRONE
AD UNALTRA MOLECOLA CHE DIVENTA A SUA VOLTA UN RADICALE LIBERO REAZIONE A
4ABELLA %SEMPI DI TUMORI RADIO
INDOTTI
3ORGENTI DI RADIAZIONI 4IPO DI ESPOSIZIONE 4UMORI INDOTTI
!RMI NUCLEARI
%SPOSIZIONE 3OPRAVVISSUTI AL BOMBARDA
%NTRO POCHI ANNI LEUCEMIA
MENTO ATOMICO DI (IROSHIMA E $OPO
ANNI MAMMELLA TIROIDE
.AGASAKI POLMONE STOMACO COLON ESOFAGO
OVAIO MIELOMA MULTIPLO
&ALLOUT 0OPOLAZIONI ESPOSTE IN SEGUITO AD 4IROIDE
ESPERIMENTI NELLATMOSFERA
0ROCEDURE DIAGNOSTICHE
2AGGI 8 &ETI ESPOSTI NELLUTERO ,EUCEMIA
4HOROTRAST !NGIOGRAlE ESAME VIE BILIARI &EGATO
&LUOROSCOPIA %SAME DEI POLMONI IN PAZIENTI -AMMELLA
CON TUBERCOLOSI
0ROCEDURE TERAPEUTICHE
2AGGI 8 -ASTITE POST
PARTUM -AMMELLA
3PONDILITE ANCHILOSANTE ,EUCEMIA POLMONE STOMACO ESOFAGO
4ERAPIA DI LESIONI BENIGNE 4IROIDE CUTE 3.#
DEL DISTRETTO CERVICO
CEFALICO
#OBALTO
4ERAPIA DEL CARCINOMA ,EUCEMIA STOMACO RETTO VESCICA VAGI
DELLA CERVICE UTERINA NA GENITALI FEMMINILI POLMONE CAVITË
ORALE RINOFARINGE ESOFAGO
2ADIO
3PONDILITE ANCHILOSANTE TUBER
3ARCOMI DELLOSSO
COLOSI OSSEA
%SPOSIZIONE PROFESSIONALE
2AGGI 8 2ADIOLOGI #UTE LEUCEMIA
2ADON 5RANIO MINATORI 0OLMONE
2AGGI 8 RAGGI J NEUTRONI )NDUSTRIA NUCLEARE -IELOMA MULTIPLO
(7,2/2*,$'(/&$1&52
CATENA 2ADICALI LIBERI COMUNI SONO LANIONE SUPEROSSIDO / q IL RADICALE
IDROSSILE /( q E LOSSIGENO SINGOLETTO /
.EL CASO DEL $.! SI FORMA IL RADICALE $.! $.! q CHE PUÛ AVERE UN
DUPLICE DESTINO )N PRESENZA DI TIOLI MOLECOLE CONTENENTI GRUPPI n3( CHE
AGISCONO COME MOLECOLE SPAZZINE FREE RADICAL SCAVENGERS IL RADICALE LI
BERO VIENE NEUTRALIZZATO E SI RIPRISTINA IL $.! INTATTO !LTERNATIVAMENTE IL
RADICALE $.! PUÛ REAGIRE CON LOSSIGENO CHE CONTIENE ELETTRONI SPAIATI PER
FORMARE IL RADICALE PEROSSI $.! CHE PUÛ ESSERE RIPARATO DA ENZIMI SPECIlCI
O PROCURARE DANNI ALLA MOLECOLA
)L RADON UN GAS CHE SI RISCONTRA SOPRATTUTTO NELLE MINIERE DI FERRO STAGNO
mUORITE E URANIO PRODUCE PARTICELLE D 1UESTO GAS TUTTAVIA IN ALCUNE REGIONI
DEGLI 3TATI 5NITI E DELL%UROPA VIENE ANCHE RILASCIATO DA MATERIALE GRANITICO
O SCISTOSO O DA ARENARIE DEL SOTTOSUOLO E PUÛ ACCUMULARSI NELLE ABITAZIONI
SOPRATTUTTO NEI PIANI INFERIORI µ STATA PERTANTO CONSIDERATA LA POSSIBILITË
DI INSORGENZA DI TUMORI DEL POLMONE IN RAPPORTO A TALE TIPO DI ESPOSIZIONE
'LI STUDI AL RIGUARDO HANNO EVIDENZIATO UN SINERGISMO DAZIONE TRA FUMO DI
SIGARETTA ED ESPOSIZIONE AL RADON )L CONTRIBUTO DI QUESTO TIPO DI RADIAZIONE
NELLO SVILUPPO DEL CANCRO DEL POLMONE NEI NON FUMATORI RESTA ANCORA DA
DIMOSTRARE
)L CANCRO COME MALATTIA GENETICA
3EBBENE OGGI SIA A TUTTI FAMILIARE IL CONCETTO CHE IL CANCRO Ò UNA MALATTIA CAUSATA DA
ALTERAZIONI DI GENI SONO STATI NECESSARI DECENNI DI INTENSA RICERCA PER GIUNGERE A QUESTA
CONCLUSIONE
#IRCA ANNI FA ESISTEVANO ALMENO TRE MODELLI INTERPRETATIVI DELLE ORIGINI DEL CANCRO
3ECONDO IL MODELLO EPIGENETICO IL CANCRO ERA UNA MALATTIA DA ALTERATA DIFFERENZIAZIONE
CELLULARE DURANTE IL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE LA CELLULA FACEVA SCELTE INAPPROPRIATE
CHE LA TRASFORMAVANO IN UNA CELLULA TUMORALE 1UESTO MODO DI PENSARE SUGGERIVA CHE
IL COMPORTAMENTO DELLA CELLULA VENIVA MODIlCATO DA FATTORI CHE NON COMPORTAVANO UN
CONTEMPORANEO MUTAMENTO A LIVELLO GENETICO )L MODELLO VIRALE POSTULAVA LESISTENZA DI
VIRUS ONCOGENI UMANI A SOMIGLIANZA DI QUELLI ESISTENTI NELLANIMALE ES VIRUS DEL SARCOMA
DI 2OUS VIRUS DEL PAPILLOMA DI 3HOPE 36 VIRUS DEL POLIOMA QUESTI VIRUS SAREBBERO
STATI IN GRADO DI PENETRARE NELLA CELLULA NORMALE TRASFORMANDOLA IN TUMORALE
,A TERZA INTERPRETAZIONE DELLE ORIGINI DEL CANCRO FACEVA RIFERIMENTO AD UN MODELLO GE
NETICO DERIVATO DA OSSERVAZIONI SPERIMENTALI SULLE CORRELAZIONI TRA ATTIVITË MUTAGENA ED
ATTIVITË CANCEROGENA DI VARIE SOSTANZE CHIMICHE 6ERSO LA METË DEGLI ANNI "RUCE !MES
AVEVA EVIDENZIATO COME LA CAPACITË DI INDURRE LA FORMAZIONE DI TUMORI DI VARIE SOSTANZE
CHIMICHE NELLANIMALE DA ESPERIMENTO ERA CORRELATA ALLE PROPRIETË MUTAGENE DI QUESTE
SOSTANZE LASCIANDO IPOTIZZARE CHE ALLA BASE DEL PROCESSO CANCEROGENETICO CI FOSSE UN
DANNO AI GENI E CHE DI FATTO LE CELLULE NEOPLASTICHE ALTRO NON FOSSERO CHE CELLULE MUTATE
CONTENENTI GENI MUTATI CHE CONFERIVANO AD ESSE UNA CAPACITË PROLIFERATIVA ABNORME
.EL CORSO DEGLI ANNI MENTRE IL MODELLO GENETICO SI Ò ANDATO SEMPRE PIá AFFERMANDO GLI
ALTRI DUE HANNO RICHIAMATO UNA PROGRESSIVA MINORE ATTENZIONE DA PARTE DEI RICERCATORI
3OLO POCHI VIRUS INFATTI SONO STATI ASSOCIATI AI TUMORI UMANI ES %"6 NEL LINFOMA DI
"URKITT E NEL CARCINOMA NASOFARINGEO (06 NEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA VIRUS
DELLEPATITE " NEL CARCINOMA EPATOCELLULARE E RITENUTI COINVOLTI COMPLESSIVAMENTE IN
NON PIá DEL DEI TUMORI IN TUTTO IL MONDO 1UESTI VIRUS HANNO UN RUOLO SOPRATTUTTO IN
!FRICA ED IN /RIENTE MA PER LA GRAN PARTE DEI TUMORI NEL MONDO OCCIDENTALE NON Ò STATO
POSSIBILE EVIDENZIARE UNASSOCIAZIONE CON AGENTI VIRALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG -ODELLO ORIGINALE DI 6OGELSTEIN RELATIVO ALLEVOLUZIONE GENETICA ED ISTOLOGICA DEL CARCINOMA
DEL COLON
)L MODELLO EPIGENETICO HA PERSO CREDIBILITË IN SEGUITO ALLA SCOPERTA DI NUMEROSE MUTA
ZIONI NEL GENOMA DELLA CELLULA NEOPLASTICA IN GRADO DI ALTERARE LA FUNZIONE DI CONTROLLO
SULLA PROLIFERAZIONE CELLULARE SIA DI ONCOGENI CHE DI GENI ONCOSOPPRESSORI )N GENERE IN
ACCORDO COL MODELLO DI CANCEROGENESI A TAPPE MULTIPLE CHE PRESUPPONE LESISTENZA DI PIá
GENI MUTATI SONO NECESSARIE ALTERAZIONI DI ENTRAMBE LE CATEGORIE DI GENI SOPRA RIPORTATE
E NON SOLTANTO DEGLI ONCOGENI COME INIZIALMENTE SI ERA RITENUTO !NZI NEI MODELLI DI
CANCEROGENESI lNORA STUDIATI TIPICAMENTE QUELLO DI 6OGELSTEIN RELATIVO AL CARCINOMA DEL
COLON &IG LA MUTAZIONE DI UN ONCOGENE Ò ACCOMPAGNATA DALLA MUTAZIONE DI PIá
GENI ONCOSOPPRESSORI A SIGNIlCARE CHE QUESTI ULTIMI SONO PROBABILMENTE PIá IMPORTANTI
DEL PRIMO
)L PROCESSO A LIVELLO GENETICO Ò TUTTAVIA PIá COMPLESSO PERCHÏ ALTRI GENI SONO COINVOLTI
NELLO SVILUPPO E NELLA PROGRESSIONE DI UNA NEOPLASIA QUELLI CHE CONTROLLANO LANGIOGE
NESI LINVASIONE LIMMORTALITË DELLA CELLULA TUMORALE E LA SUA CAPACITË DI COLONIZZARE A
DISTANZA !PPARE PERTANTO EVIDENTE CHE DIFlCILMENTE POTREBBE INSORGERE UN CANCRO SE
NON SI CREASSERO ANCHE LE CONDIZIONI CHE FACILITANO LINSORGENZA DI MUTAZIONI
)NFATTI LE MUTAZIONI SOMATICHE DEI GENI SONO EVENTI PIUTTOSTO RARI NEL CORSO DELLA VITA DI
UNA CELLULA POICHÏ SI VERIlCANO CON UNA PROBABILITË DI
PER OGNI DIVISIONE CELLULARE .EL
CASO IN CUI UN GENE MUTATO CHE CONTROLLA LA CRESCITA CELLULARE VIENE EREDITATO LA PROBABI
LITË DI INSORGENZA DI UN TUMORE AUMENTA POICHÏ Ò NECESSARIA SOLO UNALTRA MUTAZIONE PER
TRASFORMARE IN NEOPLASTICA UNA CELLULA PRENEOPLASTICA -A UN ALTRO MECCANISMO ATTRAVERSO
CUI VIENE ACCELERATO IL PROCESSO DI CANCEROGENESI Ò LAUMENTO DEL NUMERO DI MUTAZIONI
PER DIVISIONE CELLULARE ,ESEMPIO PIá RAPPRESENTATIVO AL RIGUARDO Ò RAPPRESENTATO DA
UNA SINDROME EREDITARIA XERODERMA PIGMENTOSUM 80 CARATTERIZZATA DA UNAUMENTATA
SENSIBILITË ALLE RADIAZIONI ULTRAVIOLETTE CHE COMPORTA UNA ELEVATA INCIDENZA DI TUMORI
CUTANEI CARCINOMI E MELANOMI .ORMALMENTE LE MUTAZIONI INDOTTE DAI RAGGI 56 NELLE
CELLULE CUTANEE SONO RAPIDAMENTE RIPARATE MEDIANTE ESCISSIONE DEI DIMERI PIRIMIDINICI
PRODOTTI .EI PAZIENTI CON 80 SONO ASSENTI O DIFETTOSI I MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL
$.! PER CUI AUMENTA NOTEVOLMENTE IL NUMERO DELLE MUTAZIONI NON RIPARATE
%SISTONO VARIE ALTRE SINDROMI IN CUI SONO DIFETTOSI I MECCANISMI DEPUTATI A MANTENERE
LINTEGRITË DEL GENOMA UMANO MECCANISMI CHE DI NORMA SONO IN OPERA CONTINUAMENTE
CONSIDERATO CHE ALCUNE MUTAZIONI SI VERIlCANO PER ERRORI NEL PROCESSO DI REPLICAZIONE
DEL $.! CIOÒ DURANTE LO SVOLGIMENTO DI NORMALI PROCESSI CELLULARI ENDOGENI E NON
GIË PER STIMOLO ESTERNO COME NEL CASO DELLO 80 ,A SINDROME ATASSIA
TELEANGECTASIA
(7,2/2*,$'(/&$1&52
Ò ANCHESSA DOVUTA AD ALTERAZIONE DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL $.! ,(.0##
HEREDITARY NONPOLYOPOSIS COLON CANCER Ò CARATTERIZZATO DA UNALTERAZIONE DELLAPPARATO
CHE RICONOSCE GLI ERRORI DI REPLICAZIONE DEL $.! MISMATCH REPAIR CON CONSEGUENTE
DIFFUSA INSTABILITË GENOMICA #OSÖ TUTTI I GENI RISULTANO PIá FREQUENTEMENTE DANNEGGIATI
E TRA DI ESSI ANCHE I PROTO
ONCOGENI E I GENI ONCOSOPPRESSORI COINVOLTI NEL PROCESSO DI
CANCEROGENESI A TAPPE MULTIPLE RELATIVO AI TUMORI DEL COLON 0ERCHÏ CIÛ SI VERIlCHI PER I
TUMORI DEL COLON E NON PER ALTRI TUMORI NON Ò ANCORA NOTO
)N DElNITIVA IL CANCRO Ò UNA MALATTIA MONOCLONALE NEL SENSO CHE OGNI TUMORE DERIVA
DA UNA SINGOLA CELLULA CHE VA INCONTRO A SUCCESSIVE MODIlCAZIONI EVOLUTIVE VERSO IL
FENOTIPO NEOPLASTICO CORRELATE ALLINSORGENZA DI UNA SERIE DI MUTAZIONI A CARICO DI VARI
GENI 1UESTO MODELLO INTERPRETATIVO HA CONSENTITO DI CONOSCERE IN GRANDE DETTAGLIO LE
ATTIVITË DELLA CELLULA TUMORALE ) GENI CODIlCANO PROTEINE E LO STUDIO DI QUESTE PROTEINE
HA EVIDENZIATO LA PRESENZA NELLA CELLULA DI COMPLESSI CIRCUITI DI TRASMISSIONE DI SEGNALI
CHE NE CONTROLLANO LA PROLIFERAZIONE LA DIFFERENZIAZIONE E LA MORTE µ STATO POSSIBILE PER
ALCUNI TUMORI TRACCIARE IN DETTAGLIO IL PERCORSO COMPRESO TRA LINIZIAZIONE DELLA CELLULA E
LA COMPARSA DI UNA CELLULA FRANCAMENTE MALIGNA ,E MOLTEPLICI INFORMAZIONI PROVENIENTI
DALLA RICERCA DI BASE COMINCIANO AD ESSERE TRASFERITE NELLA PRATICA CLINICA µ PREVEDIBILE CHE
CON LULTERIORE AUMENTO DELLE CONOSCENZE SUI MECCANISMI GENETICI CHE STANNO ALLA BASE
DELLA PATOGENESI DEL CANCRO ENORMI CAMBIAMENTI SI VERIlCHERANNO NELLA PREVENZIONE
DIAGNOSI E TERAPIA DI QUESTA MALATTIA
"IBLIOGRAlA
"ERNHARDT *( -ATTHES 2 2EPACHOLI - 3TATIC AND EXTREMELY LOW FREQUENCY ELECTRIC AND MAGNETIC lELDS
)NTERNATIONAL #OMMISSION ON .ON
LONIZING 2ADIATION 0ROTECTION 7(/ 'ENEVA 7ORLD (EALTH
/RGANIZATION
%VAN ') 6OUSDEN +( 0ROLIFERATION CELL CYCLE AND APOPTOSIS IN CANCER .ATURE
)!2# &RUIT AND 6EGETABLES )!2# (ANDBOOKS OF #ANCER 0REVENTION VOL ,YON )!2# 0RESS
)!2# 3OME TRADITIONAL HERBAL MEDICINES SOME MYCOTOXINS NAPHTHALENE AND STYRENE )!2# -ONOGRAPHS
ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMAN VOL ,YON )!2# 0RESS
,OEB ,! ! MUTATOR PHENOTYPE IN CANCER #ANCER 2ES
0EDRONI - 3ALA % 3CARSELLI ! ET AL -ICROSATELLITE INSTABILITY AND MISMATCH
REPAIR PROTEIN EXPRESSION IN
HEREDITARY AND SPORADIC COLORECTAL CARCINOGENESIS #ANCER 2ES
0IOT 0 "ARTOS - 'HYS 0$ ET AL 4HE GLOBAL IMPACT OF ()6!)$3 .ATURE
2OYAL 3OCIETY OF #ANADA ! REWIEW OF THE POTENTIAL HEALTH RISKS OF RADIOFREQUENCY lELDS FROM WIRELESS
TELECOMMUNICATION DEVICES 23#%02
/TTAWA 2OYAL 3OCIETY OF #ANADA
3HAHIN - 3MITH ", 0RAKASH !3 "RACKEN CARCINOGENS IN THE HUMAN DIET -UTAT 2ES
53 .ATIONAL )NSTITUTE FOR %NVIRONMENTAL (EALTH 3CIENCES 2EPORT OF THE %-&
2APID 0ROGRAMME .)%(3
:UR (AUSEN ( 6IRUSES IN HUMAN CANCERS %UR * #ANCER
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52
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)NTRODUZIONE E DElNIZIONI
,EPIDEMIOLOGIA Ò LA DISCIPLINA CHE STUDIA LA DISTRIBUZIONE E I DETERMINANTI DELLE MALATTIE NELLA
POPOLAZIONE E COMPRENDE LAPPLICAZIONE DI QUESTE CONOSCENZE ALLA PREVENZIONE DELLE MALATTIE E
DELLE LORO CAUSE )N QUANTO BRANCA DELLEPIDEMIOLOGIA LEPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI SI CONCENTRA
SULLE PATOLOGIE NEOPLASTICHE MA INCLUDE A QUESTO lNE ANCHE LO STUDIO DELLA DISTRIBUZIONE
DELLE CONDIZIONI PRE
NEOPLASTICHE E DELLE POSSIBILI CAUSE SPESSO CHIAMATE FATTORI DI RISCHIO
DEI TUMORI )N QUESTO SENSO IN GERGO GIORNALISTICO SI PUÛ DIRE CHE LEPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI
RISPONDE NON SOLO ALLE DOMANDE #HI $OVE E 1UANDO MA ANCHE AL QUESITO 0ERCHÏ
,EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI Ò UNA SCIENZA CHE Ò MATURATA IN TEMPI RELATIVAMENTE RECENTI
ESSENZIALMENTE NELLA SECONDA METË DEL @ CON ALCUNI STUDI CLASSICI CHE HANNO PORTATO
ALLIDENTIlCAZIONE DI ALCUNE DELLE PIá IMPORTANTI CAUSE DI TUMORE NELLUOMO PER ES
FUMO DI TABACCO ALCOL ASBESTO AGENTI INFETTIVI QUALI I VIRUS DELLEPATITE " E # ED IL PA
PILLOMAVIRUS )N QUEI DECENNI SI SONO ANCHE STABILITE LE METODOLOGIE PRINCIPALI DI QUESTA
DISCIPLINA CHE SI BASA IL PIá DELLE VOLTE SULLA COMPARAZIONE DI POPOLAZIONI DIVERSE 'LI STUDI
EPIDEMIOLOGICI POSSONO ESSERE DI TIPO SPERIMENTALE E FANNO IN QUESTO CASO USO DI METODI
MOLTO ANALOGHI A QUELLI USATI NELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE CONTROLLATE PUR MIRANDO
DI SOLITO A VALUTARE LEFlCACIA NON DI TERAPIE MA DI INTERVENTI DI PREVENZIONE PRIMARIA O
SECONDARIA ,A MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI SONO TUTTAVIA DI TIPO OSSERVA
ZIONALE 3I TRATTA CIOÒ DI TENTATIVI DI SFRUTTARE GLI hESPERIMENTI NATURALIv RAPPRESENTATI DALLA
GRANDE VARIETË NELLO STILE DI VITA E DELLE ESPOSIZIONI AMBIENTALI NELLE DIVERSE POPOLAZIONI
E LA CORRISPONDENTE ENORME VARIAZIONE NELLA FREQUENZA DELLE MALATTIE NEOPLASTICHE
,A FREQUENZA DEI TUMORI Ò OGGETTO DI VALUTAZIONE DA PARTE DELLEPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA
1UESTA UTILIZZA ALCUNI INDICATORI PRINCIPALI CHE A LORO VOLTA PRESUPPONGONO UNA RIGOROSA DElNI
ZIONE DEL NUMERATORE CIOÒ NUMERO DI CASI DELLA PATOLOGIA IN ESAME E DEL DENOMINATORE CIOÒ
POPOLAZIONE A RISCHIO PER QUELLA PATOLOGIA )L TERZO INGREDIENTE ESSENZIALE Ò LA VARIABILE hTEMPOv
IN QUANTO LA STRAGRANDE MAGGIORANZA DEGLI EVENTI SANITARI NON SONO COSTANTI NEL TEMPO
'LI INDICATORI PIá UTILIZZATI NELLEPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI SONO
. DI CASI DI UNA CERTA PATOLOGIA PRESENTI IN UNA POPOLAZIONE IN CERTO MOMENTO
0REVALENZA
. DI INDIVIDUI PRESENTI NELLA STESSA POPOLAZIONE NELLO STESSO MOMENTO
. DI NUOVI CASI DI UNA CERTA PATOLOGIA IN UN CERTO PERIODO PER ES UN ANNO
)NCIDENZA
. DI PERSONE
ANNO A RISCHIO PER QUELLA PATOLOGIA NELLO STESSO PERIODO
. DI DECESSI PER UNA CERTA PATOLOGIA IN UN CERTO PERIODO PER ES UN ANNO
-ORTALITË
. DI PERSONE
ANNO A RISCHIO PER QUELLA PATOLOGIA NELLO STESSO PERIODO
. DI CASI DECEDUTI PER UNA CERTA MALATTIA DOPO UN CERTO NUMERO DI ANNI DI SOLITO
3OPRAVVIVENZA
. DI CASI DI UNA CERTA MALATTIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3I NOTI CHE MENTRE LA PREVALENZA Ò UNA PROPORZIONE LINCIDENZA E LA MORTALITË SONO DEI
TASSI IN QUANTO RICHIEDONO LA SPECIlCA DELLUNITË DI TEMPO SOLITAMENTE UN ANNO
,A PREVALENZA DIPENDE DALLINCIDENZA E DALLA DURATA DI UNA MALATTIA SECONDO UNA FOR
MULA CHE QUANDO SIA LINCIDENZA CHE LA PREVALENZA SONO STABILI E LA PREVALENZA BASSA
CORRISPONDE A
0REVALENZA TASSO DI INCIDENZA PER DURATA MEDIA DELLA MALATTIA
,A PREVALENZA Ò SPECIALMENTE IMPORTANTE PER LA VALUTAZIONE DEL CARICO DELLA PATOLOGIA
TUMORALE IN UNA CERTA POPOLAZIONE ED Ò QUINDI IMPORTANTE PER LA PROGRAMMAZIONE E
GESTIONE DI SERVIZI SANITARI ADEGUATI
) TASSI DI INCIDENZA E DI MORTALITË SONO INVECE TIPICAMENTE UTILI PER IDENTIlCARE VARIAZIONI
GEOGRAlCHE O TEMPORALI NELLA FREQUENZA DI TUTTI O DI PARTICOLARI TUMORI 4RA LE DUE MISURE
LINCIDENZA FORNISCE INFORMAZIONI PIá RAPIDE SU EVENTUALI CAMBIAMENTI NELLA FREQUENZA
DI UN TUMORE MA Ò DISPONIBILE SOLO IN POPOLAZIONI DOVE SIANO ATTIVI ACCURATI 2EGISTRI
DEI 4UMORI )NOLTRE LINCIDENZA Ò MOLTO INmUENZATA NON SOLO DA REALI VARIAZIONI NELLA
FREQUENZA DI UNA MALATTIA MA ANCHE DA MIGLIORAMENTI PIá O MENO RAPIDI NELLA QUALITË
DELLA DIAGNOSI ,A MORTALITË PER CONTRO Ò DI SOLITO DISPONIBILE PER LINTERA POPOLAZIONE
ALMENO NEI 0AESI AVANZATI ED Ò MENO SUSCETTIBILE A CAMBIAMENTI NEGLI STANDARD DIAGNOSTICI
)NOLTRE LA MORTALITË RImETTE LA QUOTA DI TUMORI PIá GRAVI VERSO CUI Ò ESSENZIALE RIVOLGERE I
MAGGIORI SFORZI DI PREVENZIONE E CURA 0ER QUALUNQUE CONFRONTO NEL TEMPO O GEOGRAlCO
SONO PERÛ INDISPENSABILI NON TASSI GREZZI MA TASSI DINCIDENZA O DI MORTALITË STANDARDIZZATI
PER ETË #IÛ Ò ESSENZIALE PER TENERE CONTO DEL FATTO CHE A LA PROBABILITË DI SVILUPPARE
UN TUMORE AUMENTA ENORMEMENTE CON LETË B POPOLAZIONI E PERIODI DI TEMPO DIVERSO
MOSTRANO SPESSO DISTRIBUZIONI PER ETË ESTREMAMENTE DIFFERENTI
5N ALTRO IMPORTANTE DETERMINANTE DEL RISCHIO DI MALATTIA Ò IL SESSO NONOSTANTE IL RAPPORTO
TRA MASCHI E FEMMINE SIA RELATIVAMENTE COSTANTE NELLE VARIE POPOLAZIONI SI USA DI SOLITO NON
MESCOLARE UOMINI E DONNE DEL CALCOLO DEI TASSI DI INCIDENZA O MORTALITË PER TUMORI 1UALORA
SIA NECESSARIO FARLO SI PREFERISCE AGGIUSTARE ANCHE PER SESSO OLTRE CHE PER ETË -ENTRE LA
DESCRIZIONE DEI METODI PER EFFETTUARE LA STANDARDIZZAZIONE DIRETTA O INDIRETTA PER ETË ESULA
DAGLI SCOPI DI QUESTO CAPITOLO NON SI INSISTERË MAI ABBASTANZA SU COME NESSUN CONFRONTO
DELLA FREQUENZA DEI TUMORI SIA CREDIBILE SE NON Ò ADEGUATAMENTE STANDARDIZZATO PER ETË
,USO DI STATISTICHE DI SOPRAVVIVENZA Ò IN GRANDE ESPANSIONE IN ONCOLOGIA ED Ò FAVORITO DALLA
CRESCENTE DISPONIBILITË DI BASI COMPUTERIZZATE PER QUANTO RIGUARDA I RICOVERI OSPEDALIERI E LE
CERTIlCAZIONI DI MORTE µ ANCHE SPINTO DALLESIGENZA DI MONITORARE LIMPATTO DEI CRESCENTI
INVESTIMENTI NELLA DIAGNOSI E NELLA CURA DEI TUMORI 6ALE LA PENA ALMENO DI RICORDARE CHE
COME LINCIDENZA LA SOPRAVVIVENZA PUÛ ESSERE SOVRASTIMATA IN PRESENZA DI SOSTANZIALI
MIGLIORAMENTI O ANTICIPAZIONI DIAGNOSTICHE 3I INCONTRANO INOLTRE IN DIVERSE PUBBLICAZIONI
DIVERSI TIPI DI CALCOLO DELLA SOPRAVVIVENZA DA TUMORE LA SOPRAVVIVENZA CAUSA SPECIlCA AL
CUI NUMERATORE SI CERCA DI INCLUDERE SOLO I DECESSI SICURAMENTE ATTRIBUIBILI ALLA NEOPLASIA
IN ESAME LA SOPRAVVIVENZA TOTALE INDIPENDENTE DALLA CAUSA DI MORTE E LA SOPRAVVIVENZA
RELATIVA )N QUESTULTIMA PER OVVIARE ALLA DIFlCOLTË DI ACCERTARE ACCURATAMENTE LA CAUSA
DI MORTE SI SOTTRAE ALLA SOPRAVVIVENZA OSSERVATA TRA I SOGGETTI CON TUMORE QUELLA ATTESA
NELLA POPOLAZIONE GENERALE DELLA STESSA ETË E SESSO ,A DIFFERENZA RAPPRESENTA UNA BUONA
APPROSSIMAZIONE DELLA QUOTA DI DECESSI ATTRIBUIBILE AL TUMORE IN STUDIO
!L DI FUORI DEGLI STUDI DI EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA CUI SI Ò ACCENNATO I TIPI DI INDAGINI
PIá FREQUENTI NELLEPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI SONO GLI STUDI CASO
CONTROLLO E GLI STUDI
PROSPETTICI ) PRIMI SI BASANO SUL CONFRONTO DELLE CARATTERISTICHE ED ESPOSIZIONI FATTORI
DI RISCHIO IN SOGGETTI CON TUMORE E QUELLE IN SOGGETTI SANI DIVERSAMENTE IDENTIlCATI PER
LO PIá CONTROLLI OSPEDALIERI O DI POPOLAZIONE
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52
%NTRAMBI QUESTI TIPI DI STUDI SONO STATI CONCEPITI ESSENZIALMENTE PER LA VALUTAZIONE DELLETIO
LOGIA DEI TUMORI MA SI PRESTANO ANCHE A VALUTARE LIMPATTO DI VARI INTERVENTI DIAGNOSTICI
O TERAPEUTICI A LIVELLO DI POPOLAZIONE %SSI POSSONO AVVALERSI SIA DI INFORMAZIONI RACCOLTE
MEDIANTE QUESTIONARI AD HOC CHE DI INFORMAZIONI OTTENUTE DA BASI DI DATI COMPUTERIZZATE
PER ES PRESCRIZIONI FARMACEUTICHE 3EMPRE DI PIá PERÛ QUESTI STUDI EPIDEMIOLOGICI SI
AVVALGONO ANCHE DELLA RACCOLTA DI MATERIALE BIOLOGICO PER ES CAMPIONI DI SANGUE O DI
URINE BIOPSIE TUMORALI ECC CHE PERMETTONO DI CARATTERIZZARE MEGLIO LA NEOPLASIA PER ES
LA ORMONO
DIPENDENZA DI UN TUMORE MAMMARIO O DI APPURARE LA PRESENZA DI CARATTERISTICHE
PER ES CORREDO GENETICO MARCATORI DI INFEZIONI CRONICHE ASINTOMATICHE CHE SAREBBE STATO
IMPOSSIBILE VALUTARE MEDIANTE QUESTIONARI 'LI STUDI CASO
CONTROLLO SI DElNISCONO ANCHE STUDI
RETROSPETTIVI PER INDICARE CHE PARTONO DALLIDENTIlCAZIONE DELLA PRESENZA O ASSENZA DEL TUMORE
ED ESPLORANO I FATTORI DI RISCHIO IN MANIERA RETROSPETTIVA O ANAMNESTICA 1UESTO LI DIFFERENZIA
DAGLI STUDI DI COORTE ANCHE DETTI PROSPETTICI CHE PARTONO INVECE CON LIDENTIlCAZIONE DI
SOGGETTI SANI CHE SONO SEGUITI NEL TEMPO PER QUANTO RIGUARDA IL RISCHIO INCIDENZA DI TUMORI
IN RELAZIONE ALLE LORO CARATTERISTICHE ED ESPOSIZIONI ALLINGRESSO E DURANTE IL FOLLOW UP
3IA GLI STUDI CASO
CONTROLLO CHE GLI STUDI DI COORTE ESPRIMONO LA FORZA DELLASSOCIAZIONE
TRA LA MALATTIA IN ESAME ED I FATTORI DI RISCHIO VALUTATI IN TERMINI DI RISCHIO RELATIVO 1UESTO
Ò SUPERIORE A IN PRESENZA DI CARATTERISTICHE O ESPOSIZIONI CHE AUMENTANO IL RISCHIO DI
MALATTIA O INFERIORE IN PRESENZA DI FATTORI PROTETTIVI 'LI STUDI DI COORTE CONSENTONO ANCHE
LA STIMA DEL RISCHIO ASSOLUTO INCIDENZA DI UNA PATOLOGIA
,A GRANDE VARIETË DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI INCORAGGIA OVVIAMENTE IL CONFRONTO DEI PRO E
DEI CONTRO DELLE DIVERSE METODOLOGIE IMPIEGATE !D ESEMPIO GLI STUDI PROSPETTICI EVITANO
ALCUNI DEI PROBLEMI BIAS PROPRI DEGLI STUDI CASO
CONTROLLO SOPRATTUTTO LA POSSIBILITË CHE
LA PRESENZA DI UN TUMORE ABBIA INmUENZATO LACCURATEZZA CON CUI IL CASO RIFERISCE LA SUA
ANAMNESI O ABBIA ALTERATO I MARCATORI BIOLOGICI 'LI STUDI DI COORTE RICHIEDONO PERÛ MOLTO
PIá TEMPO E DENARO DEGLI STUDI CASO
CONTROLLO E SONO DIFlCILMENTE APPLICABILI ALLO STUDIO
DI TUMORI RARI E RELATIVAMENTE RARI )N GENERALE Ò IMPORTANTE RICORDARE CHE LE CONOSCENZE
PIá FONDAMENTALI PER LA PREVENZIONE DEI TUMORI SONO SCATURITE DALLA COMBINAZIONE E
DALLA COERENZA DEI RISULTATI DI DIVERSI TIPI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI .EL CASO DEL FUMO DI
TABACCO AD ESEMPIO Ò STATO LINSIEME DI STUDI DESCRITTIVI CHE HANNO SEGNALATO LEPIDEMIA
DI CANCRO DEL POLMONE NEGLI ANNI E DI STUDI CASO
CONTROLLO E PROSPETTICI CHE HANNO
PERMESSO DI DElNIRE IL RISCHIO RELATIVO DI TUMORE NEI FUMATORI E DI ACCERTARE IL TABACCO
COME LA PIá IMPORTANTE CAUSA PREVENIBILE DI TUMORE A LIVELLO MONDIALE ,ATTIVAZIONE
DI MISURE INDIVIDUALI E POLITICHE DI GRANDE ANCHE SE LENTA EFlCACIA NON SAREBBE STATA
POSSIBILE SENZA UNA ACCURATA QUANTIlCAZIONE DEL PROBLEMA
!NDAMENTO DEI TUMORI
.EGLI ULTIMI DECENNI SI SONO RISCONTRATI ALCUNI SOSTANZIALI CAMBIAMENTI NELLANDAMENTO DEI
PRINCIPALI TUMORI CHE HANNO PRODOTTO UNA TENDENZA GLOBALE ALLA DIMINUZIONE DELLA MOR
TALITË NEOPLASTICA NELL5NIONE %UROPEA 5% )TALIA COMPRESA 1UESTI CAMBIAMENTI HANNO
INCLUSO UN CALO DELLA MORTALITË PER TUMORE DEL POLMONE UN LIVELLAMENTO DEGLI AUMENTI CHE
ERANO STATI RISCONTRATI IN PASSATO PER I TUMORI DEL COLON
RETTO DEL PANCREAS DELLA PROSTATA E
DELLA VESCICA &IG ,A DIMINUZIONE DELLA MORTALITË PER CARCINOMA DELLO STOMACO Ò
CONTINUATA NONOSTANTE QUESTO TUMORE RAPPRESENTI ANCORA PER NUMERO DI DECESSI IL QUARTO
PIá IMPORTANTE A LIVELLO DELL5% ) TUMORI DELLA TESTA E COLLO E QUELLO DELLESOFAGO SONO
AUMENTATI lNO ALLA lNE DEGLI ANNI /TTANTA PER POI STABILIZZARSI NEGLI ULTIMI ANNI
.ELLE DONNE &IG LAUMENTO DELLA MORTALITË PER CARCINOMA DEL POLMONE Ò CONTINUA
TA lNO A RAGGIUNGERE ALLA lNE DEGLI ANNI .OVANTA PER ) TASSI PER QUESTO
TUMORE NELLA 5% RESTANO PERÛ RELATIVAMENTE BASSI RISPETTO A QUELLI RAGGIUNTI DALLE DONNE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG !NDAMENTI NEI TASSI DI MORTALITË STANDARDIZZATI PER ETË PER I SETTE PRINCIPALI TUMORI NEI MASCHI
NELL5NIONE %UROPEA
NEGLI 3TATI 5NITI 4ENDENZE FAVOREVOLI SI SONO REGISTRATE PER LE DONNE NELLA MORTALITË PER
CARCINOMA DELLA MAMMELLA E PER CARCINOMA DEL COLON RETTO ,A MORTALITË Ò STATA INVECE
SOSTANZIALMENTE STABILE PER I CARCINOMI DELLOVAIO MENTRE IL DECLINO DEL CARCINOMA DEL
COLLO DELLUTERO CONTINUA DA DECENNI ,A MORTALITË PER LEUCEMIA Ò IN DIMINUZIONE IN EN
TRAMBI I SESSI DAI PRIMI ANNI 3ETTANTA A RIPROVA DEI MIGLIORAMENTI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI
CHE HANNO AVUTO LUOGO NELLO STESSO PERIODO
6ALE LA PENA DI CONSIDERARE I MAGGIORI DETERMINANTI DEI CAMBIAMENTI SUCCITATI SOPRATTUTTO
ALLA LUCE DELLE PROSPETTIVE DI RICERCA E DI PREVENZIONE CHE ESSI POSSONO APRIRE
4ABACCO ALCOL E LORO INTERAZIONE
) 4ABACCO .EI 0AESI 3VILUPPATI TRA E DEI TUMORI POLMONARI NEGLI UOMINI
E TRA IL E L NELLE DONNE Ò ATTRIBUIBILE AL FUMO !NCHE IL
DEI TUMORI
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52
&IG !NDAMENTI NEI TASSI DI MORTALITË STANDARDIZZATI PER ETË PER I SETTE PRINCIPALI TUMORI NELLE DONNE
NELL5NIONE %UROPEA
DI CAVO ORALE FARINGE LARINGE ED ESOFAGO Ò RICONDUCIBILE AL FUMO DI TABACCO DA
SOLO O IN COMBINAZIONE CON CONSUMI ELEVATI DI BEVANDE ALCOLICHE !LTRI TUMORI
ORMAI RICONOSCIUTI COME ASSOCIATI CON IL FUMO INCLUDONO QUELLI DELLA VESCICA DEL
PANCREAS DELLO STOMACO DELLINTESTINO DEL FEGATO DEL RENE DEL COLLO DELLUTERO
E LA LEUCEMIA MIELOIDE 0ER CONTRO UNASSOCIAZIONE TRA FUMO E CARCINOMI DELLA
PROSTATA E DEL COLON RETTO Ò ANCORA NON DEL TUTTO ACCERTATA
'LOBALMENTE TRA IL ED IL DEI DECESSI DA NEOPLASIA IN %UROPA Ò DOVUTO AL
FUMO DI SIGARETTE ! CAUSA DEL LUNGO PERIODO DI LATENZA DEGLI EFFETTI CANCEROGENI
DEL FUMO PERÛ I TUMORI LEGATI AL TABACCO CHE SI OSSERVANO OGGI IN %UROPA SONO
PRINCIPALMENTE SPIEGATI DALLE ABITUDINI DI DIVERSE DECINE DI ANNI OR SONO PIá
CHE DA QUELLE ATTUALI !I DANNI DEL FUMO ATTIVO DEVONO INOLTRE ESSERE AGGIUNTI
QUELLI DEL FUMO PASSIVO ,%NVIRONMENTAL 0ROTECTION !GENCY %0! DEGLI 3TATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
5NITI E L)NTERNATIONAL !GENCY FOR 2ESEARCH ON #ANCER )!2# DI ,IONE HANNO
CLASSIlCATO IL FUMO PASSIVO COME COMPROVATO CANCEROGENO
#I SONO STATI ANCHE NOTEVOLI CAMBIAMENTI NELLINCIDENZA DEI DIVERSI TIPI ISTOLO
GICI DI CARCINOMA DEL POLMONE PRINCIPALMENTE IL CARCINOMA SQUAMO
CELLULARE
E QUELLO DI TIPO ADENOCARCINOMA 5NO STUDIO ESEGUITO IN 3VIZZERA AD ESEMPIO
HA MOSTRATO CHE LADENOCARCINOMA DEL POLMONE ERA AUMENTATO DAL
AL
NEI MASCHI DA A PER ED ERA ANCORA IN CRESCITA NELLE
FEMMINE DA NEL
A PER NEL
1UESTI ANDAMENTI
SONO PRINCIPALMENTE ATTRIBUIBILI ALLE MODIlCHE QUALITATIVE NELLABITUDINE AL
FUMO SOPRATTUTTO ALLA DIFFUSIONE DELLE SIGARETTE CON lLTRO E A BASSO CONTENUTO
DI PARTICOLATO CATRAME E NICOTINA ,ANDAMENTO DEI SPECIlCI TIPI ISTOLOGICI DEL
CARCINOMA DEL POLMONE CONFERMA CHE A PARITË DI ABITUDINI LE CONSEGUENZE DEL
FUMO SUI TUMORI POLMONARI SONO SIMILI NEI DUE SESSI
!LTRI ASPETTI IMPORTANTI DELLA CANGEROGENESI DA FUMO IN %UROPA SONO RAPPRESEN
TATI DAL RITARDO DELLEPIDEMIA DEL CARCINOMA DEL POLMONE NELLE DONNE EUROPEE
RISPETTO A QUELLE DEGLI 3TATI 5NITI CON LE ECCEZIONI DELLA $ANIMARCA E DELLA 'RAN
"RETAGNA E LA MAGGIORE IMPORTANZA DELLINTERAZIONE TRA TABACCO E CONSUMO DI
ALCOL CHE Ò RESPONSABILE DEI TASSI DI MORTALITË PER I TUMORI DELLE VIE AERO
DIGESTIVE
SUPERIORI PARTICOLARMENTE ELEVATI NEL .ORD
%ST D)TALIA IN &RANCIA E IN MOLTI 0AESI
DELL%UROPA ORIENTALE
.EGLI ULTIMI ANNI LA MORTALITË PER CARCINOMA DEL POLMONE NEI MASCHI IN 5NGHERIA
ED IN 0OLONIA HA RAGGIUNTO I LIVELLI PIá ELEVATI MAI REGISTRATI IN %UROPA E NEL MONDO
INTERO !NCHE NEI MASCHI IL TUMORE DEL POLMONE Ò PERALTRO ANCORA IN SALITA IN
TUTTI I 0AESI DELL%UROPA ORIENTALE NONCHÏ IN &RANCIA 3PAGNA E 'RECIA SEBBENE
NON PIá IN )TALIA
)N %UROPA ATTUALMENTE CIRCA UN UOMO SU TRE E UNA DONNA SU QUATTRO SONO FUMATORI
,A PREVALENZA DEL FUMO IN %UROPA MERIDIONALE E ORIENTALE Ò ANCORA ELEVATA ANCHE
NEI GIOVANI ADULTI
ANNI E SEMBRA IMPROBABILE CHE ANDAMENTI FAVOREVOLI
POSSANO VERIlCARSI RAPIDAMENTE IN ASSENZA DI UNA POLITICA EUROPEA INTEGRATA DI
LOTTA CONTRO IL TABAGISMO 1UESTA DOVREBBE CONCENTRARSI CONTEMPORANEAMENTE SUL
TENTATIVO DI RIDURRE LADOZIONE DELLABITUDINE NEI GIOVANI E SULLINCORAGGIAMENTO
DELLA CESSAZIONE DEL FUMO A TUTTE LE ETË ,A POTENZIALITË DI INTERVENTI ADEGUATI
CONTRO IL FUMO Ò BEN ESEMPLIlCATA DAI BASSI TASSI DI MORTALITË PER CARCINOMA DEL
POLMONE NEI 0AESI 3CANDINAVI DOVE DALLINIZIO DEGLI ANNI 3ETTANTA SONO STATE
ADOTTATE MISURE INTEGRATE CENTRALI E LOCALI DI REGOLAMENTAZIONE DEL FUMO E DI
AUMENTO NELLE TASSE SUL TABACCO )N 'RAN "RETAGNA IL CONSUMO DI TABACCO Ò DI
MINUITO DI PIá DEL DAL )N &RANCIA TRA IL ED IL LA RIDUZIONE
Ò STATA SOLO DEL
)) !LCOL ,ALCOL NON Ò DA SOLO CANCEROGENO NEGLI ANIMALI MA AUMENTA IL RISCHIO DEI
TUMORI DELLE VIE AERO
DIGESTIVE SUPERIORI E DEL FEGATO NELLUOMO 4UTTE LE BEVANDE
ALCOLICHE SONO CANCEROGENE E LAUMENTO DEL RISCHIO Ò PROPORZIONALE ALLINTROITO
GLOBALE DI ETANOLO .ONOSTANTE SIA STATO SUGGERITO CHE LE BEVANDE A MAGGIOR
CONCENTRAZIONE DI ETANOLO SUPERALCOLICI SIANO PIá NOCIVE DEL VINO O DELLA BIRRA
GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI MOSTRANO CHE IN CIASCUN 0AESE IL TIPO DI ALCOLICO PIá
CONSUMATO ED IN GENERE IL TIPO PIá A BUON MERCATO SIA IL PRINCIPALE RESPONSABILE
DEL RISCHIO NEPLASTICO NELLA POPOLAZIONE CORRISPONDENTE .ON Ò ANCORA CHIARO SE
ESISTA UNA SOGLIA DI CONSUMO DI ALCOL PER IL RISCHIO NEOPLASTICO
,EFFETTO CANCEROGENO DELLALCOL A LIVELLO DEI TUMORI DELLE VIE AERO
DIGESTIVE SUPE
RIORI PUR RISCONTRATO ANCHE NEI NON FUMATORI Ò POTENZIATO DAL CONSUMO CONGIUNTO
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52
DI SIGARETTE CON UN EFFETTO MOLTIPLICATIVO )L RISCHIO RELATIVO DEI TUMORI DELLE VIE
AEREE E DIGESTIVE SUPERIORE RAGGIUNGE
NEI SOGGETTI CHE RIPORTANO FORTI
CONSUMI SIA DI BEVANDE ALCOLICHE CHE DI TABACCO 3ENZA QUESTE DUE ESPOSIZIONI
I TUMORI DELLE VIE AERO
DIGESTIVE SUPERIORI SAREBBERO RARISSIMI IN %UROPA
)L CONSUMO DI BEVANDE ALCOLICHE Ò STATO ANCHE MESSO IN RELAZIONE CON IL RISCHIO DI
TUMORI DEL COLON
RETTO IN AMBEDUE I SESSI E SOPRATTUTTO DI CARCINOMA MAMMARIO
NELLE DONNE .ONOSTANTE LASSOCIAZIONE CON QUESTULTIMO SIA MODESTA ESSA Ò
EMERSA IN STUDI ESEGUITI IN POPOLAZIONI MOLTO DIVERSE E SEMBRA PRESENTE ANCHE A
LIVELLI DI CONSUMO MOLTO MODESTI ! CAUSA DELLELEVATA FREQUENZA DEL CARCINOMA
MAMMARIO LASSOCIAZIONE DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA CON LALCOL HA PERCIÛ
ENORMI IMPLICAZIONI A LIVELLO DELLA SALUTE PUBBLICA E COMPORTA UNA SOSTANZIALE
DIFFERENZA NEL RAPPORTO RISCHIOBENElCIO DEL CONSUMO DI ALCOL NEI DUE SESSI )NFATTI
NELLE DONNE IL RISCHIO DI PATOLOGIE CARDIO
VASCOLARI SU CUI MODERATI CONSUMI DI
ALCOL MOSTRANO UN INmUSSO FAVOREVOLE Ò MOLTO INFERIORE CHE NEGLI UOMINI
#OME PER IL TABACCO IL PROBLEMA DEGLI ELEVATI CONSUMI DI BEVANDE ALCOLICHE Ò
PARTICOLARMENTE GRAVE NEI 0AESI DELL%UROPA ORIENTALE IN PARTICOLARE IN 5NGHERIA
NELLA 2EPUBBLICA #ECA ED IN 0OLONIA
/BESITË E ABITUDINI ALIMENTARI
4RA I VARI ASPETTI DELLALIMENTAZIONE LA PRESENZA DI UN ECCESSO DI PESO Ò QUELLO IL CUI
NESSO CON IL RISCHIO TUMORALE Ò MEGLIO ACCERTATO 5N ECCESSO DI PESO Ò ASSOCIATO CON
LETIOLOGIA DI DIVERSI TUMORI IMPORTANTI I CARCINOMI DEL COLON DELLENDOMETRIO E DELLA
COLECISTI LADENOCARCINOMA DELLESOFAGO CARCINOMA RENALE TUMORE DELLA MAMMELLA
NELLE DONNE IN POST
MENOPAUSA ) RISCHI RELATIVI PIá MARCATI DI O PER I SOGGETTI PIá
GRAVEMENTE OBESI SI RISCONTRANO PER LA COLECISTI E LENDOMETRIO MA GLI AUMENTI DEL
OSSERVATI PER I TUMORI DI COLON
RETTO IN ENTRAMBI E DELLA MAMMELLA NELLE DONNE IN
MENOPAUSA SONO PARTICOLARMENTE IMPORTANTI PERCHÏ SI APPLICANO A TUMORI MOLTO COMUNI
IN %UROPA ,ASSOCIAZIONE TRA ECCESSO DI PESO E RISCHIO DI TUMORE Ò RESA PIá ALLARMANTE
DAL FATTO CHE DAPPRIMA NEGLI 3TATI 5NITI E ORMAI ANCHE IN %UROPA E NEI 0AESI IN VIA DI
SVILUPPO LA PERCENTUALE DI SOGGETTI SOVRAPPESO E FRANCAMENTE OBESI TENDE AD AUMENTARE
IN RELAZIONE SOPRATTUTTO ALLA SEDENTARIETË NELLA VITA MODERNA
-EDIATO DA FATTORI ORMONALI PER ES AUMENTO DEGLI ESTROGENI CIRCOLANTI NELLA DONNA IN
POST
MENOPAUSA O DA ALTRI FATTORI METABOLICI PER ES AUMENTO DI INSULIN
LIKE GROWTH
FACTORS )'& LOBESITË RAPPRESENTA PERCIÛ ORMAI UNA DELLE GRANDI CAUSE DI TUMORE PO
TENZIALMENTE PREVENIBILI ADDIRITTURA LA PRINCIPALE TRA IN NON FUMATORI DI NUMEROSI 0AESI
3I CALCOLA CHE NEGLI 3TATI 5NITI AD ESEMPIO CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI ED IL DI
QUELLI NEI SOGGETTI NON FUMATORI SIANO ATTRIBUIBILI ALLECCESSO DI PESO )N %UROPA TALE QUOTA
Ò INFERIORE MA CON CHIARI SEGNALI DI INCREMENTO NELLULTIMO DECENNIO #IÛ SOTTOLINEA
LIMPORTANZA CHE GLI ONCOLOGI ED I MEDICI INGENERALE INCORAGGINO IL MANTENIMENTO DEL
PESO FORMA E DI UN CERTO LIVELLO DI ATTIVITË lSICA A TUTTE LE ETË
!L DI LË DELLAUMENTO DEL RISCHIO DERIVANTE DA UN ECCESSIVO INTROITO CALORICO E DAL COR
RISPONDENTE AUMENTO PONDERALE LA QUOTA DI TUMORI ATTRIBUIBILI ALLALIMENTAZIONE ED I
SPECIlCI ASPETTI DI ESSA MAGGIORMENTE COINVOLTI RESTANO OGGETTO DI DISCUSSIONE
,EVIDENZA PIá COERENTE CHE EMERGE DA NUMEROSISSIMI STUDI EPIDEMIOLOGICI RIGUARDA
IL RUOLO BENElCO DI ELEVATI CONSUMI DI FRUTTA E VERDURA 1UESTI SEMBRANO ESERCITARE
UN EFFETTO PROTETTIVO SOPRATTUTTO A LIVELLO DEI TUMORI DELLE VIE DIGERENTI E RESPIRATORIE
CON RISCHI RELATIVI TRA E A LIVELLO DEI TERZILI DI CONSUMO PIá ELEVATO MA UN CERTO
BENElCIO SEMBRA RISCONTRARSI A LIVELLO DELLA TOTALITË DEI TUMORI QUANTOMENO DI ORIGINE
EPITELIALE &IGG E .ONOSTANTE I FORTI CONSUMATORI DI FRUTTA E VERDURA MOSTRINO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2ISCHIO RELATIVO ED INTERVALLI DI CONlDENZA DEL RISCHIO DI ALCUNI TUMORI SELEZIONATI IN RELAZIONE
AL CONSUMO DI VERDURE
)LJ5LVFKLRUHODWLYRHGLQWHUYDOOLGLFRQ¿GHQ]DGHOULVFKLRGLDOFXQLWXPRULVHOH]LRQDWLLQUHOD]LRQH
DOFRQVXPRGLIUXWWD DOWRYHUVREDVVRWHU]LOHGHOODGLVWULEX]LRQHGHLFRQVXPLVHWWLPDQDOLQHOJUXSSRGL
FRQWUROOR 0LODQR ALTO VERSO BASSO TERZILE DELLA DISTRIBUZIONE DEI CONSUMI SETTIMANALI NEL
GRUPPO DI CONTROLLO -ILANO
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52
IN MOLTE POPOLAZIONI EUROPEE ALTRE CARATTERISTICHE FAVOREVOLI CHE POTREBBERO CONTRIBUIRE
A DIMINUIRE IL LORO TASSO DI NEOPLASIA PER ES MINORI CONSUMI DI TABACCO E DI ALCOL PER
CENTUALE INFERIORE DI SOGGETTI OBESI ECC Ò IMPROBABILE CHE GLI EFFETTI FAVOREVOLI DI FRUTTA
E VERDURA SIANO INTERAMENTE DOVUTI ALLEFFETTO DI CONFONDIMENTO DI ALTRE CARATTERISTICHE
3TUDI RECENTI ANCHE IN )TALIA HANNO INFATTI TENUTO ACCURATAMENTE CONTO DI QUESTI POSSIBILI
FATTORI NELLANALISI STATISTICA
,E CORRELAZIONI TRA LE DIVERSE ABITUDINI ALIMENTARI SONO ANCHE DA CONSIDERARE ATTENTAMENTE
NELLINTERPRETAZIONE DEGLI STUDI DI EPIDEMIOLOGIA NUTRIZIONALE 3OPRATTUTTO IN )TALIA E NELLE
ALTRE POPOLAZIONI DEL 3UD D%UROPA ELEVATI CONSUMI DI VERDURA VANNO DI PARI PASSO CON
CONSUMI SOSTENUTI DI OLI VEGETALI SOPRATTUTTO OLIO DI OLIVA )NDAGINI CASO
CONTROLLO SO
PRATTUTTO IN )TALIA 3PAGNA E 'RECIA HANNO DIMOSTRATO CHE I SOGGETTI CHE CONSUMANO PIá
GRASSI DI ORIGINE VEGETALE CHE ANIMALE PER ES BURRO MOSTRANO RISCHI RIDOTTI PER NUMEROSI
TUMORI EPITELIALI $UNQUE NONOSTANTE IL COMPLESSO DEGLI STUDI SULLA RELAZIONE TRA GRASSI
E RISCHIO DI TUMORE SIA ESSENZIALMENTE NEGATIVO EMERGE CHIARAMENTE UN VANTAGGIO NELLA
SOSTITUZIONE DI GRASSI ANIMALI CON GRASSI VEGETALI
5N ALTRO ASPETTO EMERSO RECENTEMENTE SOPRATTUTTO DA STUDI EPIDEMIOLOGICI ITALIANI CONSISTE
NEL FATTO CHE ELEVATI CONSUMI DI PANE E PASTA ABBIANO UNO SPECIlCO EFFETTO SFAVOREVOLE
SUL RISCHIO NEOPLASTICO ) CARBOIDRATI RAFlNATI SONO INFATTI UNA IMPORTANTE FONTE DI CALORIE
MA CONTENGONO POCHE lBRE E MODESTE QUANTITË DI VITAMINE !NALOGAMENTE ALLO ZUCCHERO
POI IL PANE BIANCO CAUSA RAPIDI INCREMENTI NELLA GLICEMIA E PUÛ AVERE COME CONSEGUENZA
UN AUMENTO DELLA RESISTENZA ALLINSULINA E DEI LIVELLI ELEVATI DI FATTORI DI CRESCITA QUALI
)'& CAPACI ALLA LUNGA DI STIMOLARE LA CRESCITA NEOPLASTICA 0ER CONTRO CARBOIDRATI INTE
GRALI A LENTO ASSORBIMENTO CONTRASTANO QUESTI EFFETTI E RISULTANO INVERSAMENTE ASSOCIATI AL
RISCHIO DI ALCUNE NEOPLASIE SOPRATTUTTO DEL COLON
RETTO E DELLA MAMMELLA E SONO ANCHE
ACCOMPAGNATI DA RISCHI RIDOTTI DI DIABETE E PATOLOGIE CARDIO
VASCOLARI
.ON Ò ANCORA CHIARO QUALI DELLE NUMEROSE SOSTANZE CONTENUTE NELLA FRUTTA E NELLA VERDURA
POSSANO SPIEGARE LEFFETTO FAVOREVOLE SUL RISCHIO TUMORALE !LCUNE VITAMINE E MICRO
NU
TRIENTI SU CUI SI ERANO RIPOSTE LE SPERANZE DEI NUTRIZIONISTI PER ES VITAMINE # % BETA
CAROTENE SELENIO ECC HANNO PER ORA DATO RISULTATI DELUDENTI QUANDO VALUTATI NELLAMBITO
DI STUDI RANDOMIZZATI DI CHEMIO
PREVENZIONE ALMENO IN POPOLAZIONI BEN NUTRITE COME
QUELLE EUROPEE 3EMBRA PERCIÛ PRUDENTE IN TERMINI DI RACCOMANDAZIONI NUTRIZIONALI
LIMITARSI AD INCORAGGIARE ELEVATI CONSUMI DI FRUTTA E VERDURA PER ES ALMENO CINQUE
PORZIONI AL GIORNO COME RACCOMANDATO DALL!MERICAN #ANCER 3OCIETY
!GENTI INFETTIVI
5NA DELLE MAGGIORI SCOPERTE DELLEPIDEMIOLOGIA DEGLI ULTIMI DUE O TRE DECENNI Ò CHE
ALCUNI AGENTI INFETTIVI HANNO UN RUOLO IMPORTANTE DEGLI NELLA CANCEROGENESI UMANA 4ALE
AVANZAMENTO Ò STATO RESO POSSIBILE DAL MIGLIORAMENTO DELLA POSSIBILITË DI DIAGNOSTICARE
LO STATO DI PORTATORE CRONICO DI DIVERSE INFEZIONI
#IRCA UN TUMORE SU DIECI NEI 0AESI RICCHI E UNO SU QUATTRO IN QUELLI IN VIA DI SVILUPPO
Ò OGGI ATTRIBUITO AD AGENTI INFETTIVI NOTI 4RA I TUMORI AD ETIOLOGIA INFETTIVA SI CONTANO
QUELLI DEL COLLO DELLUTERO DEL FEGATO DELLO STOMACO ED ALCUNE NEOPLASIE DELLAPPARATO
EMO
LINFOPOIETICO
/GNI ANNO CIRCA DONNE NELL5% E IN )TALIA SVILUPPANO UN CARCINOMA DEL
COLLO DELLUTERO 5NA QUINDICINA DI TIPI DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (06 DETTI AD ALTO
RISCHIO SONO STATI IDENTIlCATI NEL DELLE BIOPSIE DI CARCINOMA DEL COLLO DELLUTERO
PROVENIENTI DA TUTTO IL MONDO ,A PREVALENZA DELLINFEZIONE DA (06 NELLE DONNE SANE
Ò CIRCA VOLTE MENO FREQUENTE CHE IN QUELLE CON NEOPLASIA UTERINA .ON ESISTONO A
TUTTOGGI TERAPIE EFlCACI CONTRO L(06 MA LIDENTIlCAZIONE DELL(06 COME CAUSA PRA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TICAMENTE NECESSARIA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE APRE PROSPETTIVE NUOVE DI PREVENZIONE
PRIMARIA E SECONDARIA
6ACCINI IN GRADO DI PREVENIRE LINFEZIONE DA (06 SONO DISPONIBILI E SONO ATTUALMENTE
OGGETTO DI STUDI RANDOMIZZATI SU DECINE DI MIGLIAIA DI GIOVANI DONNE 0OICHÏ SEMBRA CHE LA
RISPOSTA IMMUNITARIA CONTRO L(06 SIA TIPO
SPECIlCA PER PREVENIRE IL DEI TUMORI DEL
COLLO DELLUTERO A LIVELLO MONDIALE UN VACCINO PREVENTIVO DOVREBBE INCLUDERE ALMENO I O
TIPI PIá COMUNI (06 E $ALTRA PARTE MENTRE STRATEGIE VACCINALI
OFFRONO SPECIALI OPPORTUNITË PER LA PREVENZIONE DI QUESTO TUMORE NEI PAESI PIá POVERI
PROGRAMMI DI SCREENING HANNO GIË DI MOLTO DIMINUITO LA FREQUENZA DI QUESTO TUMORE IN
%UROPA ,AGGIUNTA DI TEST PER L(06 AL 0AP TEST O LA SUA SOSTITUZIONE POTREBBE ANCHE
MIGLIORARE LA SENSIBILITË E LEFlCIENZA DEGLI ATTUALI PROGRAMMI DI SCREENING SOPRATTUTTO
PER QUANTO RIGUARDA IL CARCINOMA DELLA CERVICE DI TIPO ADENOCARCINOMA CHE Ò IN AUMENTO
E SPESSO SFUGGE ALLA DIAGNOSI CITOLOGICA
5NALTRO IMPORTANTE TUMORE A CAUSATO DA VIRUS Ò RAPPRESENTATO DAL CARCINOMA PRIMITIVO DEL
FEGATO .ELL5% SI CONTANO OGNI ANNO CIRCA NUOVI CASI DI QUESTO TUMORE IN )TALIA
!UMENTI PREOCCUPANTI NEGLI ULTIMI VENTANNI SI SONO REGISTRATI IN )TALIA &RANCIA E
'ERMANIA OLTRE CHE NEGLI 3TATI 5NITI ,INFEZIONE CRONICA DA VIRUS DELLEPATITE " ("6
E # (#6 Ò ALLA BASE DELLA GRANDE MAGGIORANZA DEI TUMORI EPATICI )N UNA GRANDE SERIE
DI TUMORI EPATICI IN SEI CENTRI EUROPEI PIá DEL DEI CAMPIONI ISTOLOGICI CONTENEVA
MARCATORI CHE INDICANO LA PRESENZA DI QUESTI DUE VIRUS EPATICI
,(ELICOBACTER PYLORI (P Ò ASSOCIATO CON UN RISCHIO RELATIVO DI CARCINOMA DELLO STOMACO
DI CIRCA $EI CIRCA CASI DI QUESTO TUMORE CHE SI VERIlCANO OGNI ANNO NELL5%
CIRCA IN )TALIA UNA QUOTA INTORNO AL Ò PROBABILMENTE DOVUTA ALL(P ASSU
MENDO UNA PREVALENZA DEL NELLA POPOLAZIONE 0ER CONTRO IL CARCINOMA GASTRICO CHE
ORIGINA DAL CARDIAS NON SEMBRA ASSOCIATO CON LINFEZIONE DA (P
5N ULTERIORE GRUPPO DI NEOPLASIE ALMENO PARZIALMENTE AD ORIGINE INFETTIVA Ò COSTITUITO DAI
TUMORI EMO
LINFOPOIETICI CHE SONO COMPLESSIVAMENTE CIRCA NUOVI CASI ALLANNO
NELL5% !LCUNI VIRUS PER ES IL VIRUS DI %PSTEIN "ARR ("6 IL VIRUS DELLIMMUNODEl
CIENZA ()6 IL VIRUS DELLE ,EUCEMIE,INFOMI A CELLULE 4 (4,6 IL VIRUS HERPES SIMPLEX
(36 E L(#6 NONCHÏ TRA I BATTERI L(P SONO ALLA BASE DI UNA QUOTA SEPPUR NON BEN
DElNITA DI LINFOMI NON
(ODGKIN E DI (ODGKIN !NCHE LE LEUCEMIE INFANTILI MOSTRANO
CARATTERISTICHE EPIDEMIOLOGICHE CHE FANNO PROPENDERE PER IL COINVOLGIMENTO DI UN AGENTE
INFETTIVO NON ANCORA TUTTAVIA IDENTIlCATO
)N CONCLUSIONE Ò ORMAI CHIARO CHE TRATTAMENTI ANTI
BATTERICI E ANTI
VIRALI E NEL CASO DI
("6 E (06 STRATEGIE VACCINALI HANNO UN RUOLO IMPORTANTE NELLA PREVENZIONE E NEL CON
TROLLO DI NUMEROSE NEOPLASIE ! CAUSA DEI COSTI ENORMI DELLO SVILUPPO DI NUOVI VACCINI
PER ES CONTRO (#6 (P E ()6 STRETTE COLLABORAZIONI TRA IL SETTORE PUBBLICO E PRIVATO
SONO ESSENZIALI PER PREVENIRE UNA QUOTA NOTEVOLE DI TUMORI SOPRATTUTTO NEI 0AESI E NELLE
CLASSI SOCIALI PIá POVERE
/RMONI
#ENTINAIA DI MILIONI DI DONNE ASSUMONO ESTROGENI EO PROGESTINICI SOPRATTUTTO SOTTO FORMA
DI CONTRACCETTIVI ORALI #/ E TERAPIA SOSTITUTIVA IN MENOPAUSA 5NESTESA LETTERATURA EPI
DEMIOLOGICA COMPRENDENTE CENTINAIA DI STUDI CASO
CONTROLLO DECINE DI STUDI PROSPETTICI
E ALCUNI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI HANNO FORNITO STIME ABBASTANZA PRECISE DELLIMPATTO
DELLASSUNZIONE DI ORMONI ESOGENI SUL RISCHIO DI TUMORE
0ER QUANTO CONCERNE I #/ LE UTILIZZATRICI CORRENTI MOSTRANO UN MODESTO AUMENTO DI
TUMORI DELLA MAMMELLA RISCHIO RELATIVO CIRCA E DEL COLLO DELLUTERO CIRCA CHE
TUTTAVIA SCOMPARE DOPO ANNI DALLA SOSPENSIONE DELLASSUNZIONE ,EFFETTO PROTETTIVO
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52
DEI #/ RISPETTO AI CARCINOMI DELLOVAIO E DELLENDOMETRIO SEMBRA PERSISTERE INVECE
PER ALMENO
ANNI DALLA SOSPENSIONE 5N CERTO ECCESSO DI RISCHIO NELLE ASSUNTRICI DI
#/ Ò STATO RISCONTRATO ANCHE PER IL CARCINOMA PRIMITIVO DEL FEGATO MENTRE UNA MODESTA
PROTEZIONE SEMBRA ESSERE PRESENTE PER IL CARCINOMA DEL COLON
RETTO
2ISPETTO ALLA TERAPIA SOSTITUTIVA IN MENOPAUSA IL RISCHIO DI CARCINOMA DELLENDOMETRIO
Ò FORTEMENTE AUMENTATO NELLE UTILIZZATRICI DI SOLI ESTROGENI MA NON NELLE UTILIZZATRICI DI
ESTROGENI E PROGESTINICI )L CARCINOMA MAMMARIO AUMENTA DI CIRCA IL PER OGNI ANNO
DI UTILIZZO MA COME PER I #/ LEFFETTO SPARISCE ALCUNI ANNI DOPO LA CESSAZIONE DELLUSO
,ASSOCIAZIONE CON IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA Ò PIá MARCATA QUANDO PROGESTINICI SONO
AGGIUNTI IN MODO CICLICO AGLI ESTROGENI $ATI PIá RECENTI SUGGERISCONO ANCHE CHE LE
TERAPIA SOSTITUTIVA IN MENOPAUSA PRODUCA UN AUMENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA OVARICO
MA UNA DIMINUZIONE DI QUELLO DI CARCINOMA COLON
RETTALE
)N CONCLUSIONE MENTRE IL BILANCIO COMPLESSIVO DELLIMPATTO DEI #/ SUL RISCHIO TUMORALE Ò
SOSTANZIALMENTE TRANQUILLIZZANTE SOPRATTUTTO NELLE POPOLAZIONI DOVE ESISTONO PROGRAMMI
DI SCREENING PER I TUMORI DI MAMMELLA E COLLO DELLUTERO LECCESSO PUR MODESTO DI CAR
CINOMA DELLA MAMMELLA ASSOCIATO CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE Ò MOLTO PREOCCUPANTE POICHÏ
QUESTO TUMORE Ò MOLTO PIá FREQUENTE ALLETË DELLA MENOPAUSA )L RAPPORTO RISCHIBENElCI
DI UNA TERAPIA SOSTITUTIVA PROLUNGATA Ò DEL RESTO DA RICONSIDERARE A SEGUITO DELLA SMENTITA
DA PARTE DI STUDI CLINICI CONTROLLATI DEI SUPPOSTI BENElCI DI TALE TERAPIA NELLA PROTEZIONE
VERSO EVENTI CARDIOVASCOLARI
2ADIAZIONI
,E RADIAZIONI IONIZZANTI AD ALTE DOSI SONO UNA CAUSA RICONOSCIUTA DI DIVERSI TUMORI NEL
LUOMO SOPRATTUTTO LEUCEMIE CARCINOMI DELLA TIROIDE E DELLA MAMMELLA .ORMALMENTE
LA PRINCIPALE SORGENTE DI RADIAZIONI Ò COSTITUITA DALLE RADIAZIONI COSMICHE .ONOSTANTE I
GIË NOTEVOLI MIGLIORAMENTI TECNOLOGICI OGNI SFORZO DEVE ESSERE FATTO PER CONTENERE LUSO
DI RADIAZIONI A SCOPO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO IN MEDICINA AI MINIMI LIVELLI EFlCACI )L
RADON
Ò UN GAS NATURALE INERTE CHE DERIVA DAL DECADIMENTO DELLURANIO DELLA CROSTA
TERRESTRE E TENDE AD ACCUMULARSI IN AMBIENTI POCO AREATI SOPRATTUTTO NEI PIANI PIá BASSI
DELLE ABITAZIONI ,INALAZIONE DEL RADON COMPORTA LESPOSIZIONE DELLE CELLULE BRONCHIALI
A LIVELLI ANCHE ELEVATI DI RADIAZIONI IONIZZANTI SOPRATTUTTO PARTICELLE ALFA %STRAPOLAZIONI
DA STUDI SU MINATORI E INDAGINI DI POPOLAZIONE SUGGERISCONO CHE IL RADON SIA LA SECONDA
CAUSA PIá IMPORTANTE DI TUMORE DEL POLMONE DOPO IL FUMO DI TABACCO 3EMPLICI MISURE
DI VENTILAZIONE O ISOLAMENTO DEL SUOLO PERMETTONO DI RIDURRE LA PRESENZA DI RADON IN
AMBIENTI CHIUSI A LIVELLI ACCETTABILI
4RA LE RADIAZIONI NON
IONIZZANTI LE PIá IMPORTANTI SONO RAPPRESENTATE DALLIRRADIAZIONE
SOLARE E DA ALTRE SORGENTI DI RAGGI ULTRA
VIOLETTI PER ES LETTINI ABBRONZANTI 1UESTE SONO
RESPONSABILI DI CIRCA L DEI DECESSI PER TUMORE IN %UROPA PRINCIPALMENTE TUMORI
DELLA PELLE EPITELIALI E MELANOMI CIRCA MORTI ALLANNO IN )TALIA ,E RADIAZIONI
NON IONIZZANTI DERIVANTI DALLE LINEE E DALLE APPARECCHIATURE ELETTRICHE HANNO SUSCITATO
DI RECENTE NOTEVOLI PREOCCUPAZIONI PER POSSIBILI DANNI CANCEROGENI .UMEROSI STUDI E
META
ANALISI NON MOSTRANO ECCESSI NEL RISCHIO DI TUMORE PER ESPOSIZIONI A CAMPI ELETTRO
MAGNETICI A FREQUENZA ESTREMAMENTE BASSA INFERIORI A
MICRO4ESLA !L DI SOPRA DI
QUESTI LIVELLI SI Ò TUTTAVIA EVIDENZIATO UN RISCHIO RELATIVO DI CIRCA PER QUANTO RIGUARDA
LE LEUCEMIE INFANTILI 0ERSISTONO DUBBI CHE QUESTA MODESTA ASSOCIAZIONE SIA ATTRIBUIBILE
A BIAS DI SELEZIONE E FATTORI DI CONFONDIMENTO ANCHE PERCHÒ NON ESISTONO SPIEGAZIONI
BIOLOGICHE NÏ MODELLI ANIMALI CHE CONFERMINO LA PERICOLOSITË DEI CAMPI ELETTRO
MAGNETICI
#ONSIDERANDO CHE LA MAGGIORANZA DELLA POPOLAZIONE Ò ESPOSTA A LIVELLI MOLTO INFERIORI
TIPICAMENTE
MICRO4ESLA A QUELLI IPOTIZZATI ESSERE ASSOCIATI CON LE LEUCEMIE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
INFANTILI I TIMORI SUSCITATI DA QUESTI DATI SEMBRANO ESAGERATI ED IL RISCHIO ASSOCIATO ALLE
RARE ESPOSIZIONI MOLTO ELEVATE RAPPRESENTA ANCORA UN SOGGETTO PER ULTERIORI STUDI PIá CHE
PER INTERVENTI DI REGOLAMENTAZIONE
0ER QUANTO CONCERNE INlNE LE RADIO
FREQUENZE COMPRESE QUELLE PRODOTTE DAI TELEFONI
MOBILI I DATI DISPONIBILI NON DIMOSTRANO ALCUN ECCESSO DI RISCHIO TUMORALE IN PARTICOLARE
DEL CERVELLO
'ENETICA
4UTTI I TUMORI HANNO UNA ORIGINE GENETICA POICHÏ DERIVANO DA UN ACCUMULO DI MUTAZIONI
GENETICHE IN UN CLONE DI CELLULE .EI TUMORI COSIDDETTI hSPORADICIv CHE SONO LA GRANDE
MAGGIORANZA LE MUTAZIONI SONO SOMATICHE SI TROVANO SOLAMENTE NELLE CELLULE DEL TUMORE
E NON SONO TRASMISSIBILI ALLE GENERAZIONI FUTURE 3E INVECE UNA MUTAZIONE AVVIENE A LIVELLO
DI CELLULE GERMINALI CIOÒ LE CELLULE RIPRODUTTIVE ALLORA ESSA Ò EREDITABILE E VIENE QUINDI
TRASMESSA DI GENERAZIONE IN GENERAZIONE )NOLTRE UNA TALE MUTAZIONE Ò PRESENTE IN TUTTE
LE CELLULE DEL CORPO E NON SOLO IN UN CLONE
% NOTO DA TEMPO CHE CHI HA UN PARENTE AFFETTO DA UN TUMORE HA UN RISCHIO PIá ELEVATO
DI SVILUPPARE UN TUMORE DELLO STESSO ORGANO RISPETTO A CHI NON HA PARENTI AFFETTI 1UESTO
FENOMENO NON Ò NECESSARIAMENTE DOVUTO A UNA SUSCETTIBILITË GENETICA COMUNE MA PUÛ
DIPENDERE ANCHE DALLA SOMIGLIANZA NELLO STILE DI VITA ALLINTERNO DELLE FAMIGLIE 4UTTAVIA
VI SONO INDICAZIONI SOPRATTUTTO DA STUDI SUI GEMELLI IDENTICI CHE VI SIA UNA VARIABILITË
INDIVIDUALE EREDITARIA NELLA SUSCETTIBILITË AI TUMORI -OLTO GROSSOLANAMENTE SI PUÛ DISTIN
GUERE UNA PREDISPOSIZIONE EREDITARIA hFORTEv E UNA PREDISPOSIZIONE hDEBOLEv
6I SONO FAMIGLIE I CUI MEMBRI HANNO UNA FORTE PREDISPOSIZIONE A SVILUPPARE TUMORI
DELLO STESSO ORGANO O DI UN LIMITATO NUMERO DI ORGANI ,O STUDIO DEL CORREDO GENETICO DI
QUESTE FAMIGLIE MEDIANTE STUDI DI LINKAGE HA PORTATO ALLIDENTIlCAZIONE DI ALCUNI GENI
LE CUI MUTAZIONI CONFERISCONO UNA ALTA PROBABILITË DI SVILUPPARE UN CERTO TIPO DI TUMORE
A CHI NE Ò PORTATORE
) GENI "2#! E "2#! SONO RESPONSABILI DELLA MAGGIOR PARTE DELLE FORTI AGGREGAZIONI
FAMILIARI DI TUMORI DELLA MAMMELLA ,E DONNE CHE HANNO MUTAZIONI A "2#! O "2#!
HANNO UNA PROBABILITË ANCHE DEL
DI SVILUPPARE UN TUMORE DELLA MAMMELLA NEL
CORSO DELLA VITA E NEL CASO DEL "2#! ANCHE TUMORE DELLOVAIO !NCHE GLI UOMINI CON
MUTAZIONI DI "2#! HANNO UNALTA PROBABILITË DI SVILUPPARE TUMORI DELLA MAMMELLA
)NOLTRE I PORTATORI DI MUTAZIONI A "2#! E "2#! HANNO UN RISCHIO PIá ELEVATO RISPET
TO ALLA POPOLAZIONE GENERALE DI SVILUPPARE ANCHE ALTRI TIPI DI TUMORE QUALI TUMORI DEL
COLON O DELLA PROSTATA &ATTA ECCEZIONE PER ALCUNE POPOLAZIONI PARTICOLARI QUALI GLI EBREI
!SHKENAZI DOVE INDIVIDUO SU Ò PORTATORE DELLA MUTAZIONE LA FREQUENZA DI PORTATORI
DI MUTAZIONI EREDITARIE AL GENE "2#! NELLA POPOLAZIONE GENERALE Ò CIRCA SU E LE
MUTAZIONI DI "2#! SONO ANCORA PIá RARE "2#! E "2#! SONO RESPONSABILI DELLA
GRANDE MAGGIORANZA DI FAMIGLIE CON NUMEROSI MEMBRI AFFETTI DA CANCRO DELLA MAMMELLA
E OVAIO MA SOLO DI CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI DELLA MAMMELLA NELLA POPOLAZIONE E POCO
DI PIá PER LOVAIO ,A GRANDE MAGGIORANZA DI TALI TUMORI INSORGE QUINDI IN DONNE CHE
NON HANNO MUTAZIONI EREDITARIE DI "2#! E "2#!
,A POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0 &AMILIAL !DENOMATOUS 0OLYPOSIS Ò UNA SIN
DROME EREDITARIA IN CUI I SOGGETTI AFFETTI SVILUPPANO CENTINAIA DI POLIPI ADENOMATOSI NEL
GROSSO INTESTINO lN DALLADOLESCENZA E PRATICAMENTE TUTTI PRESENTANO UNO O PIá TUMORI DEL
COLON
RETTO PRIMA DEI ANNI DI ETË 5N GENE DENOMINATO !0# Ò RESPONSABILE DI QUESTA
SINDROME FAMIGLIARE .ONOSTANTE LE MUTAZIONI EREDITARIE DEL GENE !0# SIANO MOLTO RARE
DELLORDINE DI SU
SI Ò SCOPERTO CHE ESSO Ò MUTATO SOMATICAMENTE NEL
DEI TUMORI SPORADICI DEL COLON
RETTO 1UESTO Ò UN ESEMPIO DI COME LO STUDIO DI UNA RARA
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52
SINDROME EREDITARIA ABBIA FORNITO IMPORTANTI INFORMAZIONI SULLA GENETICA DI UN TUMORE
MOLTO FREQUENTE
0Iá FREQUENTE Ò LA FORMA FAMILIARE DI TUMORE DEL COLON
RETTO IN ASSENZA DI POLIPOSI INTESTI
NALE DIFFUSA 4ALE SINDROME VIENE DElNITA (.0## HEREDITARY NON POLYPOSIS COLORECTAL
CANCER -OLTE FAMIGLIE AFFETTE DA QUESTA FORMA FAMILIARE DI TUMORI DEL COLON
RETTO
PRESENTANO ANCHE UNA PROPENSIONE A SVILUPPARE ANCHE ALTRI TIPI DI TUMORI SOPRATTUTTO
DELLENDOMETRIO COLLO DELLUTERO 3ONO STATI IDENTIlCATI ALMENO GENI DIVERSI LE CUI
MUTAZIONI PORTANO A (.0## 4ALI GENI SONO TUTTI GENI ASSOCIATI ALLA RIPARAZIONE DEL
$.! OVVERO SONO GENI CHE CONTROLLANO CHE NON INCORRANO ERRORI DI hCOPIATURAv DEL $.!
DELLA CELLULA QUANDO QUESTA SI RIPRODUCE 3E QUESTI GENI VENGONO INATTIVATI LE MUTAZIONI
SPONTANEE CHE INSORGONO DURANTE IL DELICATO MECCANISMO DI RIPRODUZIONE CELLULARE NON
VENGONO CORRETTE E SI PERPETRANO NELLA PROGENIE DELLA CELLULA MUTATA "ASTA UNA SOLA COPIA
FUNZIONANTE DI QUESTI GENI PERCHÏ IL MECCANISMO DI RIPARO FUNZIONI #HI PERÛ EREDITA DA
UN GENITORE UNA COPIA INATTIVATA DI UNO DI QUESTI GENI HA SOLO LALTRA FUNZIONANTE 3E IN
UNA CELLULA A CAUSA DI UNA MUTAZIONE CASUALE ANCHE LALTRA COPIA VIENE INATTIVATA LA
PROGENIE DI QUESTA CELLULA ACCUMULA VIA VIA NUOVE MUTAZIONI CHE POSSONO PORTARE ALLO
SVILUPPO DI UN TUMORE 0ERCHÏ IL GROSSO INTESTINO SIA LA SEDE PRINCIPALE DI INSORGENZA DI
QUESTI TUMORI QUANDO UNO DI QUESTI GENI Ò MUTATO NON Ò ANCORA DEL TUTTO CHIARO .ELLA
POPOLAZIONE GENERALE LA FREQUENZA DI INDIVIDUI CON MUTAZIONI EREDITARIE DI QUESTI GENI
Ò DI CIRCA SU #OMPLESSIVAMENTE CIRCA L
DEI TUMORI INSORGE IN INDIVIDUI CHE
HANNO UNA FORTE PREDISPOSIZIONE EREDITARIA
)N AGGIUNTA ALLE SINDROMI EREDITARIE DI CUI SOPRA ESISTONO PROBABILMENTE GENI DI SUSCETTI
BILITË AI TUMORI CHE CONFERISCONO UN RISCHIO ASSOLUTO MINORE MA CHE SE MOLTO FREQUENTI
NELLA POPOLAZIONE POSSONO ESSERE RESPONSABILI DI UN ELEVATO NUMERO DI TUMORI !LCUNI
GENI SONO UGUALI PER TUTTI GLI INDIVIDUI TRANNE CHE PER RARE FORME MUTATE !LTRI INVECE
PRESENTANO VARIANTI DIVERSE 3E ESISTONO ALMENO DUE FORME DIFFERENTI DELLO STESSO GENE CHE
SONO FREQUENTI NELLA POPOLAZIONE PIá DELL SI PARLA DI POLIMORlSMO GENETICO -OLTI
GENI SONO POLIMORlCI E RENDONO DIVERSO UN INDIVIDUO DALLALTRO 4RA QUESTI NE POSSONO
ESISTERE ALCUNI IN CUI UNA VARIANTE CONFERISCE UNA PREDISPOSIZIONE A SVILUPPARE UN CERTO TIPO
DI TUMORE MOLTO PIá ELEVATA DI UNALTRA ANCHE SE IL RISCHIO ASSOLUTO RESTA LIMITATO ANCHE
NEI PORTATORI DELLA VARIANTE PIá SFAVOREVOLE ! CAUSA DI QUESTO RISCHIO ASSOLUTO LIMITATO
TALI GENI NON DANNO IN GENERALE LUOGO A AGGREGAZIONI FAMILIARI IMPRESSIONANTI COME
NELLE SINDROMI DI CUI SI Ò PARLATO PRIMA ,O STUDIO DELLE FAMIGLIE CON FORTI AGGREGAZIONI
DI TUMORI NON PUÛ ESSERE DI AIUTO PER LIDENTIlCAZIONE DI TALI GENI )NOLTRE MOLTI PORTATORI
DELLA VARIANTE hCATTIVAv NON SVILUPPANO IL TUMORE E QUINDI Ò MOLTO DIFlCILE IDENTIlCARE
I SUSCETTIBILI 3E QUESTI POTESSERO PERÛ ESSERE IDENTIlCATI DA QUALCHE TRATTO PARTICOLARE O
DA QUALCHE MARCATORE MOLECOLARE LA IDENTIlCAZIONE DEL GENE IN QUESTIONE SAREBBE PIá
FACILE )NFATTI CI DOVREBBE ESSERE UNA ASSOCIAZIONE TRA LA PROPENSITË A SVILUPPARE UN TUMORE
E UN TRATTO ESTERIORE O UN MARKER MOLECOLARE E SI POTREBBE POI RISALIRE DAL MARCATORE AL
GENE RESPONSABILE
0REVENZIONE
'RAZIE ALLA PREVENZIONE IL TASSO DI MORTALITË PER TUMORE IN %UROPA Ò DIMINUITO IN MEDIA
DEL NEGLI ULTIMI ANNI 3OLO NELLANNO SONO STATE EVITATE MORTI PER
TUMORE 1UESTA TENDENZA CONTINUERË PERMETTENDO UNA DIMINUZIONE DI CIRCA IL OGNI
ANNO DEL NUMERO DI DECESSI PER CANCRO DAL AL 3E QUINDI DA UN LATO IL RISCHIO
INDIVIDUALE DI UN CITTADINO EUROPEO DI MORIRE DI CANCRO Ò DIMINUITO RISPETTO AGLI ANNI
@ E CONTINUERË A DIMINUIRE DALLALTRO IL NUMERO ASSOLUTO DI DECESSI AUMENTERË PERCHÏ
UN SEMPRE MAGGIOR NUMERO DI PERSONE ARRIVERË ALLA TERZA ETË CHE Ò LETË PIá A RISCHIO DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA )L #ODICE %UROPEO CONTRO IL #ANCRO
.ON FUMARE SE FUMI SMETTI 3E NON RIESCI A SMETTERE NON FUMARE IN PRESENZA DI NON FUMATORI
%VITA LOBESITË
&AI OGNI GIORNO ATTIVITË lSICA
-ANGIA OGNI GIORNO FRUTTA E VERDURA ALMENO CINQUE PORZIONI ,IMITA IL CONSUMO DI ALIMENTI
CONTENENTI GRASSI DI ORIGINE ANIMALE
3E BEVI ALCOLICI CHE SIANO BIRRA VINO O LIQUORI MODERA IL LORO CONSUMO A DUE BICCHIERI AL GIORNO
SE SEI UOMO AD UNO SE SEI DONNA
0RESTA ATTENZIONE ALLECCESSIVA ESPOSIZIONE AL SOLE µ DI IMPORTANZA FONDAMENTALE PROTEGGERE BAMBINI
ED ADOLESCENTI 'LI INDIVIDUI CHE HANNO LA TENDENZA A SCOTTARSI AL SOLE DEVONO PROTEGGERSI PER TUTTA
LA VITA DALLECCESSIVA ESPOSIZIONE
/SSERVA SCRUPOLOSAMENTE LE RACCOMANDAZIONI PER PREVENIRE LESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE O
AMBIENTALE AD AGENTI CANCEROGENI NOTI INCLUSE LE RADIAZIONI IONIZZANTI
,E DONNE DAI ANNI IN SU DOVREBBERO ESSERE COINVOLTE IN SCREENING PER IL CARCINOMA DELLA CERVICE
UTERINA CON LA POSSIBILITË DI SOTTOPORSI PERIODICAMENTE A STRISCI CERVICALI 1UESTO DEVE ESSERE FATTO
ALLINTERNO DI PROGRAMMI ORGANIZZATI SOTTOPOSTI A CONTROLLO DI QUALITË
,E DONNE SOPRA I ANNI DOVREBBERO ESSERE COINVOLTE IN SCREENING PER IL CARCINOMA MAMMARIO
CON LA POSSIBILITË DI SOTTOPORSI A MAMMOGRAlA 1UESTO DEVE ESSERE FATTO ALLINTERNO DI PROGRAMMI
ORGANIZZATI SOTTOPOSTI A CONTROLLO DI QUALITË
)NDIVIDUI CON PIá DI ANNI DOVREBBERO ESSERE COINVOLTI IN SCREENING PER IL CANCRO COLORETTALE
1UESTO DEVE ESSERE FATTO ALLINTERNO DI PROGRAMMI ORGANIZZATI SOTTOPOSTI A CONTROLLO DI QUALITË
0ARTECIPA AI PROGRAMMI DI VACCINAZIONE CONTRO LEPATITE "
MALATTIA µ NOTO TUTTAVIA CHE IL CANCRO Ò UNA MALATTIA CHE COLPISCE SOPRATTUTTO GLI ANZIANI
E CHE NEL AD ESEMPIO LA POPOLAZIONE DEGLI ULTRAOTTANTENNI SARË AUMENTATA DEL
RISPETTO AD OGGI 3E DUNQUE APPLICHIAMO I TASSI DI MORTALITË ATTUALI NEL AVREMO IN
%UROPA MORTI PER TUMORE CIOÒ IN PIá RISPETTO AL )L NUOVO #ODICE
%UROPEO SPIEGA COME EVITARE QUESTO NUOVO AUMENTO DELLA MORTALITË
/GGI LE NOSTRE CONOSCENZE SU QUASI TUTTI I TUMORI SONO MIGLIORATE E ALLE RACCOMANDAZIONI
DA SEMPRE PIá IMPORTANTI SOPRATTUTTO NON FUMARE SE NE POSSONO AGGIUNGERE DI NUOVE
EVITARE LOBESITË E LA VITA SEDENTARIA ADERIRE AD UN NUMERO CRESCENTE DI PROGRAMMI DI
SCREENING ORGANIZZATO PREVENIRE CON VACCINAZIONI ALCUNI TUMORI COME QUELLO DEL FEGATO
CAUSATI DA INFEZIONI ,A PREVENZIONE E LA CURA DEL CANCRO NON SONO PERÛ SOLO IN MANO
ALLA RICERCA MA ANCHE ALLA POLITICA DI SANITË PUBBLICA E SOPRATTUTTO AI CITTADINI
#ON LOBIETTIVO DI RIDURRE DEL LA MORTALITË PER CANCRO IN %UROPA ENTRO IL VALE A
DIRE SALVARE VITE OGNI ANNO LA #OMMISSIONE %UROPEA HA LANCIATO NEL GIUGNO
IL NUOVO #ODICE %UROPEO CONTRO IL #ANCRO 6I SONO INCLUSE 4ABELLA LE RACCOMANDA
ZIONI ALLA POPOLAZIONE PER PREVENIRE I TUMORI PIá DIFFUSI ELABORATE DA ESPERTI EUROPEI
SULLA BASE DELLE PIá SOLIDE ED AGGIORNATE CONOSCENZE SCIENTIlCHE IN AMBITO ONCOLOGICO
)L #ODICE LANCIA MESSAGGI MOLTO CHIARI PER LA POPOLAZIONE ANCHE SE DIETRO LE POCHE PA
ROLE LE PROVE SCIENTIlCHE SONO AMPIE E COMPLESSE A CERTI TUMORI POSSONO ESSERE EVITATI
ADOTTANDO DETERMINATE ABITUDINI DI VITA B I TUMORI POSSONO ESSERE CURATI O LE PROSPETTIVE
DI CURA POSSONO ESSERE MOLTO MIGLIORI SE LA DIAGNOSI Ò POSTA PER TEMPO )N TERMINI PRA
TICI BANDO TOTALE AL FUMO OBESITË DA EVITARE ATTIVITË lSICA REGOLARE DIETA VARIATA RICCA
DI FRUTTA E VERDURA E POVERA DI GRASSI DI ORIGINE ANIMALE MODERAZIONE DEL CONSUMO DI
(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52
BEVANDE ALCOLICHE DI OGNI TIPO ATTENZIONE ALLECCESSO DI SOLE SOPRATTUTTO NELLINFANZIA E
ADOLESCENZA E ATTENZIONE ALLESPOSIZIONE A SOSTANZE RICONOSCIUTE COME CANCEROGENE
,A SECONDA GRANDE RACCOMANDAZIONE Ò LA DIAGNOSI PRECOCE "ISOGNA PARTECIPARE AI
PROGRAMMI DI SCREENING PER I TUMORI DEL SENO DEL COLLO DELLUTERO E DEL COLON E BISOGNA
ASCOLTARE I SEGNALI DALLARME CHE IL NOSTRO ORGANISMO CI POTREBBE INVIARE UN NEO CHE
CAMBIA FORMA O COLORE UN CAMBIAMENTO NELLE ABITUDINI DI INTESTINO O VESCICA UN SINTOMO
PERSISTENTE COME LA TOSSE ECC )N QUESTI CASI BISOGNA CONSULTARE IL PROPRIO MEDICO ED
EVENTUALMENTE CON LUI CONCORDARE UN ITER DIAGNOSTICO APPROPRIATO
"IBLIOGRAlA
"AGNARDI 6 "LANGIARDO - ,A 6ECCHIA # ET AL ! META ANALYSIS OF ALCOHOL DRINKING AND CANCER RISK "R
* #ANCER
"ERRINO & #APOCACCIA 2 %STÒVE * ET AL EDS 3URVIVAL OF CANCER PATIENTS IN %UROPE THE %52/#!2%
3TUDY )!2# 3CIENTIlC 0UBLICATIONS .O )!2#0RESS ,YON
"OYLE 0 !UTIER 0 "ARTELINK ( ET AL %UROPEAN #ODE !GAINST #ANCER AND SCIENTIlC JUSTIlCATION 4HIRD
VERSION !NN /NCOL
$OLL 2 0ETO 2 4HE CAUSES OF CANCER QUANTITATIVE ESTIMATES OF AVOIDABLE RISKS OF CANCER IN THE 5NITED
3TATES TODAY *.#)
$OS 3ANTOS 3ILVA ) #ANCER %PIDEMIOLOGY 0RINCIPLES AND -ETHODS )!2#0RESS ,YON
&RANCESCHI 3 3TRATEGIES TO REDUCE THE RISK OF VIRUS RELATED CANCERS !NN /NCOL
&RANCESCHI 3 $AL -ASO , !UGUSTIN , ET AL $IETARY GLYCEMIC LOAD AND COLORECTAL CANCER RISK !NN
/NCOL
'ALLOWAY $! 0APILLOMAVIRUS VACCINES IN CLINICAL TRIALS ,ANCET )NFECT $IS
)!2# (ORMONAL #ONTRACEPTION AND 0OST MENOPAUSAL (ORMONAL 4HERAPY -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION
OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMANS 6OLUME )!2#0RESS ,YON
)!2# )ONIZING 2ADIATION 0ART 3OME )NTERNALLY $EPOSITED 2ADIONUCLIDES -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION
OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMANS 6OLUME )!2#0RESS ,YON
)!2# .ON )ONIZING RADIATION 0ART 3TATIC AND %XTREMELY ,OW &REQUENCY %,& %LECTRIC AND -AGNETIC
&IELDS -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMANS 6OLUME )!2#0RESS
,YON
)!2# 4OBACCO 3MOKE AND )NVOLUNTARY 3MOKING -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISK
TO (UMANS 6OLUME )!2#0RESS ,YON IN PRESS
)!2# 7EIGHT #ONTROL AND 0HYSICAL !CTIVITY )!2# (ANDBOOKS OF #ANCER 0REVENTION 6OLUME )!2
#0RESS ,YON
)!2# &RUIT AND 6EGETABLES )!2# (ANDBOOKS OF #ANCER 0REVENTION 6OLUME )!2#0RESS ,YON
,A 6ECCHIA # !LTIERI ! 4AVANI ! 6EGETABLES FRUIT ANTIOXIDANTS AND CANCER A REVIEW OF )TALIAN STUDIES
%UR * .UTR
,A 6ECCHIA # &RANCESCHI 3 ,EVI & %PIDEMIOLOGICAL RESEARCH ON CANCER WITH A FOCUS ON %UROPE %UR *
#ANCER 0REV
,EVI & &RANCESCHI 3 ,A 6ECCHIA # ET AL ,UNG CARCINOMA TRENDS BY HISTOLOGIC TYPE IN 6AUD AND .EUCHÉTEL
3WITZERLAND #ANCER
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52
£Î *ÀiÛiâiÊiÊÃVÀii}Ê`iÊV>VÀ
>ÃÃÊ «iâ
,A PREVENZIONE DEI TUMORI RAPPRESENTA LARMA PIá EFlCACE PER COMBATTERE LINSORGENZA
DEL CANCRO E RIDURRE LA MORTALITË AD ESSO DOVUTA )N TUTTI I PAESI PERÛ LE RISORSE UTILIZZATE
NELLE ATTIVITË DI PREVENZIONE RAPPRESENTANO PURTROPPO UNA QUOTA LIMITATA RISPETTO ALLA
SPESA SANITARIA DESTINATA ALLA CURA DELLE MALATTIE NEOPLASTICHE ANCHE SE NEGLI ULTIMI ANNI
LATTENZIONE NEI CONFRONTI DELLE ATTIVITË PREVENTIVE Ò CRESCIUTA E SI DECIDE SEMPRE PIá
FREQUENTEMENTE DI DESTINARE MAGGIORE IMPEGNO E RISORSE ECONOMICHE ALLA PREVENZIONE
DEL CANCRO ESSENDO ORMAI ACCERTATI I VANTAGGI CHE SI OTTENGONO DALLA REALIZZAZIONE DI
PROGRAMMI DI SCREENING ANTITUMORALI SIA SUL LIVELLO DELLA POPOLAZIONE IN GENERALE CHE SU
PARTICOLARI GRUPPI DI PERSONE
) 4IPI DI PREVENZIONE ,A TIPOLOGIA DELLE MISURE DI PREVENZIONE CHE POSSONO ES
SERE MESSE IN OPERA Ò STRETTAMENTE CORRELATA ALLA STORIA NATURALE DEL CANCRO CHE Ò
SCHEMATIZZATA NELLA &IG )L PUNTO ! INDICA LINIZIO BIOLOGICO DELLA NEOPLASIA
E LINIZIO DELLA FASE PRE
CLINICA QUALE RISULTATO DI EVENTI GENETICI MULTIPLI IRREVER
SIBILI #OL TEMPO LA MALATTIA PROGREDISCE lNO ALLINSORGENZA DI SEGNI EO SINTOMI
CHE RICHIAMANO LATTENZIONE DEL PAZIENTE CON CONSEGUENTE DIAGNOSI AL PUNTO #
1UESTO RAPPRESENTA LA lNE DELLA FASE PRE
CLINICA CHE Ò IL PERIODO COMPRESO TRA
! E # E LINIZIO DELLA FASE CLINICA ,A NEOPLASIA PUÛ QUINDI ANDARE INCONTRO A
GUARIGIONE $ O RAPPRESENTARE UNA MALATTIA PERSISTENTE $ O CONDURRE A MORTE
IL PAZIENTE $ ,OBIETTIVO DELLA PREVENZIONE Ò INTERROMPERE QUESTA PROGRESSIONE
COSA CHE PUÛ ESSERE FATTA A TRE LIVELLI 4ABELLA
! 0REVENZIONE PRIMARIA µ RIVOLTA A SOGGETTI ASINTOMATICI E CONSISTE NELLELIMI
NAZIONE O RIDUZIONE DELLESPOSIZIONE A SOSTANZE CANCEROGENE NOTE ,OBIETTIVO
Ò PERTANTO QUELLO DI RIDURRE LINCIDENZA DEL CANCRO CIOÒ DI EVITARE CHE SI VERI
&IG 3TORIA NATURALE DEL CANCRO E LIVELLI DI PREVENZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA ,IVELLI DI PREVENZIONE DEL CANCRO
4IPO DI $ElNIZIONE %SEMPIO
PREVENZIONE
0RIMARIA %LIMINAZIONE O RIDUZIONE DELLA #ESSAZIONE DELLABITUDINE AL FUMO
ESPOSIZIONE A FATTORI DI RISCHIO -ODIlCAZIONE DELLA DIETA
#HEMIOPREVENZIONE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA
3ECONDARIA $IAGNOSI PRECOCE DI LESIONI 3CREENING
PRENEOPLASTICHE O DI TUMORI IN FASE 2EGRESSIONE DI LESIONI PRENEOPLASTICHE ES
PRECLINICA LEUCOPLACHIA MEDIANTE CHEMIOPREVENZIONE
4ERZIARIA 2IDUZIONE DELLA MORBILITË DI UNA #HEMIOTERAPIE MENO TOSSICHE PER NEOPLASIE
NEOPLASIA GIË PRESENTE GUARIBILI
#HEMIOPREVENZIONE DI UN SECONDO TUMOR
lCHI LEVENTO ! NELLA &IG 5N ESEMPIO CLASSICO DI PREVENZIONE PRIMARIA
Ò LINTERRUZIONE DELLABITUDINE AL FUMO ) CARCINOGENI PRESENTI NELLAMBIENTE
TUTTAVIA SONO NUMEROSI ED IL PRIMO PROBLEMA CONSISTE NELLIDENTIlCARLI #IÛ
PUÛ AVVENIRE FONDAMENTALMENTE IN DUE MODI )N ALCUNI CASI PER ES AMINE
AROMATICHE BENZENE LE SOSTANZE CANCEROGENE SONO STATE SCOPERTE IN SEGUITO
AL SOSPETTO CHE POTEVANO ESSERE COINVOLTE NELLA GENESI DI ALCUNE NEOPLASIE
UMANE 'ENERALMENTE TUTTAVIA I COMPOSTI CANCEROGENI SONO IDENTIlCATI IN
STUDI DI TOSSICOLOGIA A LUNGO TERMINE NEGLI ANIMALI 3EBBENE VALIDO QUESTO
APPROCCIO TROVA UNA LIMITAZIONE NEL FATTO DI ESSERE MOLTO COSTOSO E DI RICHIE
DERE MOLTO TEMPO IN MEDIA ANNI 3ONO PERTANTO USATI TEST DI GENOTOSSICITË
MUTAZIONI ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RIPARAZIONE DEL $.! PER VALUTARE IL
POTENZIALE CANCEROGENO DI SOSTANZE CHIMICHE )N TEST A BREVE TERMINE SONO
ANCHE STUDIATI FATTORI MODIlCATORI QUALI PROMOTORI CO
CANCEROGENI E ANTI
CARCINOGENI 5N PROBLEMA CONNESSO ALLA VALUTAZIONE DELLA CANCEROGENICITË
DI UN COMPOSTO NELLANIMALE DA ESPERIMENTO Ò LA VALUTAZIONE DEL RISCHIO
NEI SOGGETTI UMANI 3EBBENE I DATI PROVENIENTI DA MODELLI SPERIMENTALI NON
SEMPRE SIANO TRASFERIBILI ALLUOMO SI ASSUME CHE TUTTE LE SOSTANZE DIMOSTRATESI
CANCEROGENE NELLANIMALE SIANO POTENZIALI CARCINOGENI NELLUOMO
,A PREVENZIONE PRIMARIA DEI TUMORI Ò DI DIFlCILE ATTUAZIONE MA Ò DI ENORME
IMPORTANZA POICHÏ Ò STATO STIMATO CHE LELIMINAZIONE DEI FATTORI CANCEROGENI
NOTI CONSENTIREBBE DI PREVENIRE IL
DI TUTTI I TUMORI UMANI
" 0REVENZIONE SECONDARIA ,OBIETTIVO Ò QUELLO DI EFFETTUARE UNA DIAGNOSI
PRECOCE IN MODO DA POTER INTERVENIRE PRIMA CHE LA NEOPLASIA SI MANIFESTI
CLINICAMENTE 3PESSO LE STRATEGIE PREVENTIVE SECONDARIE HANNO COME OBIETTIVO
LINDIVIDUAZIONE PRECOCE DI LESIONI GIË INVASIVE E PERTANTO NON SONO IN GRADO
DI RIDURRE LINCIDENZA DELLA NEOPLASIA NÏ SEMPRE SI TRADUCONO IN UNA DIMI
NUZIONE DELLA MORTALITË ANCHE SE GENERALMENTE IL SUCCESSO DEL TRATTAMENTO
Ò LARGAMENTE DETERMINATO DALLESTENSIONE DELLA MALATTIA AL MOMENTO DELLA
DIAGNOSI CON LECCEZIONE DELLE LEUCEMIE E DEI LINFOMI 0Iá APPROPRIATAMENTE
IL TERMINE DI PREVENZIONE SECONDARIA DOVREBBE ESSERE RIFERITO ALLA DIAGNOSI
PRECOCE DI LESIONI PRENEOPLASTICHE O PREINVASIVE QUALI LEUCOPLACHIA CHERA
TOSI ATTINICA POLIPI ADENOMATOSI DISPLASIA E CARCINOMA IN SITU DELLA CERVICE
UTERINA 1UESTO TIPO DI APPROCCIO Ò POTENZIALMENTE IN GRADO DI ABROGARE IL
PROCESSO NEOPLASTICO PRECOCEMENTE RIDUCENDO LINCIDENZA DEI TUMORI
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52
# 0REVENZIONE TERZIARIA #ON QUESTO TERMINE SI FA RIFERIMENTO ALLE MISURE
ATTE A RIDURRE LA MORBILITË DI UNA NEOPLASIA IN ATTO EVITANDO LO SVILUPPO DI
COMPLICAZIONI E SECONDI TUMORI O DI RICADUTE DOPO IL TRATTAMENTO INIZIALE DELLA
MALATTIA 1UESTO TIPO DI INTERVENTO Ò DESTINATO AD ASSUMERE UNA MAGGIORE
IMPORTANZA VIA VIA CHE AUMENTA IL NUMERO DI TUMORI POTENZIALMENTE GUARIBILI
5N ESEMPIO Ò RAPPRESENTATO DALLO SVILUPPO DI NUOVI TRATTAMENTI NELLA MALATTIA
DI (ODGKIN ATTI A RIDURRE LE COMPLICAZIONI TARDIVE E LINCIDENZA DI SECONDI
TUMORI RISCONTRABILI CON LE TERAPIE ATTUALI 5N ALTRO ESEMPIO Ò COSTITUITO DALLA
CHEMIOPREVENZIONE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA IN PAZIENTI CHE HANNO GIË
AVUTO QUESTA NEOPLASIA
$ #HEMIOPREVENZIONE % STATO DETTO CHE LA VERA MALATTIA DA CURARE NON Ò IL
CANCRO MA LA CANCEROGENESI )N REALTË ALLORCHÏ VIENE FATTA DIAGNOSI CLINICA
DI NEOPLASIA QUESTA HA GIË PERCORSO CIRCA IL DELLA SUA STORIA NATURALE E
LE MIGLIORI OPPORTUNITË DI INTERVENIRE EFlCACEMENTE SUL PROCESSO NEOPLASTICO
SONO STATE PROBABILMENTE ORMAI PERDUTE )L NOTEVOLE PROGRESSO SULLE CONOSCEN
ZE DELLEVOLUZIONE DELLA CANCEROGENESI A LIVELLO MOLECOLARE HA CONSENTITO DI
INDIVIDUARE NUOVE STRATEGIE PREVENTIVE MIRANTI A BLOCCARE O A FAR REGREDIRE
LE ALTERAZIONI INIZIALI CHE POSSONO EVENTUALMENTE CONDURRE AD UN CARCINOMA
INVASIVO E METASTATICO
,A CHEMIOPREVENZIONE CONSISTE NELLINTERRUZIONE DEL PROCESSO DI CANCERO
GENESI MEDIANTE COMPOSTI CHIMICI SINTETICI O SOSTANZE PRESENTI NELLA DIETA
1UESTA MODALITË HA LA POSSIBILITË DI DIVENIRE UNA DELLE NUOVE FORME PIá EFlCACI
DI CONTROLLO DEL CANCRO ESSENDO POSSIBILE INDIVIDUARE COMPOSTI IN GRADO DI
AGIRE AD OGNI TAPPA DEL PROCESSO CANCEROGENETICO
)) 0REVENZIONE PRIMARIA ,OBIETTIVO DELLA PREVENZIONE PRIMARIA Ò QUELLO DI
RIDURRE LINCIDENZA DEL CANCRO CONTROLLANDO LESPOSIZIONE A FATTORI DI RISCHIO O
AUMENTANDO LA RESISTENZA DEGLI INDIVIDUI ALLA LORO AZIONE PER ES VACCINAZIONE
O CHEMIOPREVENZIONE
$I SEGUITO SONO RIPORTATE LE AREE DI MAGGIOR INTERVENTO ATTUALE
! #ONTROLLO DELLUSO DEL TABACCO ,E ULTIME STIME DELLA 7(/ INDICANO CHE IL
NUMERO ANNUALE DI MORTI CORRELATE ALLABITUDINE AL FUMO Ò ATTUALMENTE SUPERIORE
A MILIONI )N ASSENZA DI MODIlCAZIONI DELLE ABITUDINI ATTUALI QUESTO NUMERO
NEL SARË MAGGIORE DI MILIONI 0ER QUESTI MOTIVI SI RITIENE CHE IL FUMO
SIA TRA LE CAUSE DI MORTE QUELLA PIá PREVENIBILE ,E MALATTIE ASSOCIATE ALLUSO
DI TABACCO SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA ) BENElCI PER LA SALUTE DELLA CES
SAZIONE DELLABITUDINE AL FUMO SONO INDISCUTIBILI ANCHE IN TERMINI DI RIDUZIONE
DEL RISCHIO DI MALATTIE NEOPLASTICHE ,ESEMPIO PIá DIMOSTRATIVO Ò QUELLO DELLA
CAMPAGNA ANTI
FUMO EFFETTUATA IN #ALIFORNIA CHE HA PRODOTTO UNA DIMINUZIONE
DELLE PERCENTUALI DI FUMATORI DUE VOLTE PIá RAPIDA CHE NEL RESTO DEGLI 3TATI
UNITI #IÛ HA COMPORTATO NEL PERIODO
PERCENTUALI DI INCIDENZA DEL
CANCRO DEL POLMONE IN #ALIFORNIA SIGNIlCATIVAMENTE INFERIORI IN CONFRONTO A
QUELLE STAZIONARIE OSSERVATE IN ALTRE PARTI DEGLI 53! &IG 3IGNIlCATIVO
Ò IL FATTO CHE LA #ALIFORNIA Ò UNA DELLE POCHE REGIONI DEL MONDO SVILUPPATO IN
CUI Ò IN DECLINO LA MORTALITË PER CANCRO DEL POLMONE NEL SESSO FEMMINILE
" 2IDUZIONE DELLESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE ED AMBIENTALE 1UESTO TIPO
DI PREVENZIONE PUÛ ESSERE EFFETTUATO ESSENZIALMENTE ATTRAVERSO APPROPRIATE
MISURE LEGISLATIVE QUALI SOSTITUZIONE DEI CARCINOGENI CON SOSTANZE CHIMICHE
ALTERNATIVE MIGLIORAMENTO DELLA VENTILAZIONE MODIlCAZIONE DEI PROCESSI DI
MANIFATTURA USO DI VESTI ED EQUIPAGGIAMENTI PROTETTIVI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA -ALATTIE ASSOCIATE ALLUSO DI TABACCO
-ALATTIE NEOPLASTICHE #ANCRO DEL POLMONE
#ANCRO DELLA CAVITË ORALE
#ANCRO DEL LARINGE
#ANCRO DEL FARINGE
#ANCRO DELLESOFAGO
#ANCRO DELLO STOMACO
#ANCRO DEL PANCREAS
#ANCRO DELLA VESCICA
#ANCRO DEL RENE
!LCUNE LEUCEMIE
#ANCRO DEL FEGATO
-ALATTIE VASCOLARI )SCHEMIA CARDIACA
#UORE POLMONARE
$EGENERAZIONE MIOCARDICA
!NEURISMA AORTICO
-ALATTIE VASCOLARI PERIFERICHE
-ALATTIE VASCOLARI CEREBRALI
-ALATTIE RESPIRATORIE "RONCOPNEUMOPATIA OSTRUTTIVA
4UBERCOLOSI POLMONARE
0OLMONITE
!SMA
!LTRE MALATTIE RESPIRATORIE
!LTRE 5LCERA PEPTICA
#ALIFORNIA
53! ESCLUSA #ALIFORNIA
-ASCHI &EMMINE 4OTALE
&IG 6ARIAZIONI PERCENTUALI ANNUALI DELLINCIDENZA DI CANCRO DEL POLMONE EVIDENZIANTI UNA DIMINUZIONE
IN #ALIFORNIA RISPETTO AD ALTRE PARTI DEGLI 53! #ENTER FOR $ISEASE #ONTROL AND 0REVENTION -ORTALITY AND
-ORBIDITY 7EEKLY 2EPORT
# 2IDUZIONE DELLESPOSIZIONE ALLA RADIAZIONE ULTRAVIOLETTA ,A MODIlCAZIONE
DEL COMPORTAMENTO INDIVIDUALE INTESO A METTERE IN ATTO MISURE PROTETTIVE
NEI CONFRONTI DELLIRRADIAZIONE SOLARE Ò IL MODO PIá EFlCACE PER RIDURRE
35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52
LINCIDENZA DEI TUMORI CUTANEI SOPRATTUTTO NELLA POPOLAZIONE BIANCA
ALTAMENTE SUSCETTIBILE E NEI BAMBINI 4ALI MISURE CONSISTONO NELLO STARE
ALLOMBRA USARE ABBIGLIAMENTO PROTETTIVO E CREME SOLARI )NDICATIVI AL RI
GUARDO SONO I RISULTATI OTTENUTI IN !USTRALIA DOVE LINCIDENZA DI CARCINOMA
BASOCELLULARE E MELANOMA NEI SOGGETTI PIá GIOVANI SOPRATTUTTO DI SESSO
FEMMINILE NON Ò PIá IN AUMENTO E IN ALCUNI GRUPPI DI ETË HA COMINCIATO
A DIMINUIRE
$ 6ACCINAZIONE CONTRO LEPATITE " ) SOGGETTI CON INFEZIONE CRONICA DA EPATITE
" SONO E RISCHIO ELEVATO DI SVILUPPARE UNEPATOPATIA CRONICA CIRROSI ED UN
CARCINOMA EPATOCELLULARE ,A PROBABILITË DI INFEZIONE Ò MAGGIORE NELLIN
FANZIA E DIMINUISCE CON LETË ,A VACCINAZIONE PRECOCE CONTRO LEPATITE "
HA DIMOSTRATO DI ESSERE EFlCACE NEL PREVENIRE LA MORBILITË NELLADULTO E LA
CONDIZIONE DI PORTATORE CRONICO IN DEI BAMBINI VACCINATI $I FATTO IL
VACCINO CONTRO LEPATITE " Ò ATTUALMENTE IL PRIMO E UNICO VACCINO CON ATTIVITË
PREVENTIVA NEI CONFRONTI DEL CANCRO ED HA GIË DIMOSTRATO DI ESSERE IN GRADO
DI RIDURRE IL RISCHIO DI CARCINOMA EPATOCELLULARE IN ALCUNE AREE AD ELEVATA
INCIDENZA
% 6ACCINAZIONE CONTRO IL PAPILLOMAVIRUS UMANO ,INFEZIONE DA PAPILLO
MAVIRUS Ò FREQUENTE CAUSA ALCUNE LESIONI BENIGNE E ANCHE IL CANCRO DELLA
CERVICE UTERINA E DI ALTRE SEDI ) VACCINI CONTRO QUESTO VIRUS POSSONO ESSERE
PREVENTIVI EO TERAPEUTICI E RAPPRESENTANO UN MEZZO POTENZIALMENTE SICURO
ED EFlCACE PER LA PREVENZIONE ED IL CONTROLLO DI QUESTE MALATTIE %SISTONO
ANCORA DIFlCOLTË TECNICHE PER LA PREPARAZIONE DI QUESTI VACCINI MA VARI STUDI
DI FASE ) )) E ))) SONO ATTUALMENTE IN CORSO
& $IETA #OMUNEMENTE SI RITIENE CHE LALIMENTAZIONE POSSA ESSERE IMPLICATA IN
CIRCA UN TERZO DI TUTTE LE MORTI PER CANCRO NEI PAESI SVILUPPATI CON OSCILLAZIONI
TRA IL ED IL IN RAPPORTO A DIFFERENZE GEOGRAlCHE #HE LA DIETA ABBIA
UN SICURO RUOLO NELLA GENESI DEI TUMORI PUÛ DALTRA PARTE ESSERE DEDOTTO DA
UNA SEMPLICE OSSERVAZIONE
.EL CORSO DELLEVOLUZIONE UMANA LA DIETA Ò ANDATA INCONTRO A NOTEVOLI
MODIlCAZIONI ,HOMO SAPIENS MILIONI DI ANNI FA PER NUTRIRSI DOVEVA AC
CONTENTARSI DI CIÛ CHE AVEVA A PORTATA DI MANO UTILIZZAVA I CIBI CHE LA TERRA
SPONTANEAMENTE PRODUCEVA ED ERA DEDITO ALLA CACCIA ,A DIETA ERA MOLTO
NATURALE E LE MALATTIE NUTRIZIONALI RARE 3UCCESSIVAMENTE COLTIVANDO LE PIANTE
E ALLEVANDO GLI ANIMALI LUOMO INIZIÛ A PRODURRE IL CIBO E CON LINTRODUZIONE
DELLAGRICOLTURA LA DIETA UMANA DIVENNE MENO RICCA DI PROTEINE E GRASSI E PIá
RICCA DI ZUCCHERI )NOLTRE PROBABILMENTE DIMINUÖ ANCHE IL CONTENUTO DIETETICO
DI CALCIO E VITAMINE DEL GRUPPO " #IRCA DUE SECOLI FA CON LINIZIO DELLERA
INDUSTRIALE SI Ò RESA DISPONIBILE UNA GRANDE VARIETË DI CIBI DESIDERABILI DA
UN PUNTO DI VISTA NUTRIZIONALE O SE NON TALI DI CERTO GRADITI AL PALATO #IÛ HA
CONTRIBUITO AD AUMENTARE LA DURATA DELLA VITA MEDIA MA NELLO STESSO TEMPO SI
Ò OSSERVATO UN INCREMENTO DELLE MALATTIE CRONICHE TRA CUI IL CANCRO )N REALTË
PUR ESISTENDO ANCORA CARENZE NUTRIZIONALI ANCHE IN ALCUNI GRUPPI DI NAZIONI
INDUSTRIALIZZATE POVERI ANZIANI ALCOLIZZATI ECC LINCREMENTO DELLE MALAT
TIE CRONICHE PUÛ ESSERE CORRELATO A CERTI TIPI DI DIETA O ALLUSO DI SPECIlCHE
SOSTANZE NUTRITIVE
,O STUDIO DEL RUOLO DELLALIMENTAZIONE NELLETIOLOGIA DEL CANCRO Ò RESO COM
PLESSO DA UNA SERIE DI FATTORI CHE INTERAGISCONO VARIAMENTE SUL RISCHIO DI OGNI
TIPO DIVERSO DI TUMORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A DIETA INFATTI NON Ò SOLTANTO FONTE DI SOSTANZE NUTRITIVE MA SERVE ANCHE
COME VEICOLO DI VARIE ALTRE SOSTANZE CHE POSSONO AVERE UNAZIONE FAVOREVOLE
O INIBENTE SUL PROCESSO DI CANCEROGENESI !LCUNE DI QUESTE SONO ADDITIVI
COLORANTI DOLCIlCANTI CONSERVANTI ED HANNO UNIMPORTANZA PROBABILMENTE
MINORE RISPETTO A QUANTO SI Ò PORTATI AD IMMAGINARE IN CONSIDERAZIONE DELLECO
CHE HANNO AVUTO SULLA STAMPA !LTRE SONO CONTAMINANTI ARTIlCIALI PESTICIDI
ERBICIDI SCARICHI INDUSTRIALI POTENZIALMENTE CANCEROGENI %SISTONO POI
SOSTANZE CANCEROGENE NATURALI PRODOTTE DA PIANTE O FUNGHI PER ESEMPIO
AmATOSSINE O GENERATE DURANTE IL PROCESSO DI COTTURA DEI CIBI 0ER CONTRO NEI
CIBI SONO STATE IDENTIlCATE ANCHE SOSTANZE ANTI CANCEROGENE NATURALI CHE NON
HANNO VALORE NUTRITIVO MA POSSONO ESSERE CANDIDATE PER LUSO NEI PROGRAMMI
DI CHEMIOPREVENZIONE
) NUTRIENTI SONO CLASSIlCATI IN SEI GRUPPI PROTEINE ZUCCHERI O CARBOIDRATI
GRASSI VITAMINE MINERALI E ACQUA 3OLO I PRIMI TRE FORNISCONO ENERGIA MENTRE
LE VITAMINE E I MINERALI POSSONO ESSERE COMPONENTI STRUTTURALI DELLA MATERIA
VIVENTE O PARTECIPARE A VARI PROCESSI METABOLICI VITALI
.EI RAPPORTI TRA DIETA E CANCRO UN PRIMO ASPETTO DA CONSIDERARE Ò IL BILANCIO
ENERGETICO RAPPORTO TRA ENTRATE ED USCITE IN TERMINI DI CALORIE ,AUMENTO
DEL PESO CORPOREO E LOBESITË BILANCIO CALORICO IN FAVORE DELLE ENTRATE SONO
STATI ASSOCIATI AD ALMENO TRE TUMORI UMANI IL CARCINOMA DELLENDOMETRIO IL
CANCRO DELLE VIE BILIARI E QUELLO DELLA MAMMELLA IN POST MENOPAUSA
! PARTE LA QUANTITË ALTRI ASPETTI DA CONSIDERARE SONO LA COMPOSIZIONE E IL TIPO
DI ALIMENTI CONSUMATI
3UI RAPPORTI TRA CONSUMO DI CARBOIDRATI E CANCRO NON ESISTONO DATI SUFlCIENTI
AL CONTRARIO DI QUANTO SI VERIlCA PER LUSO DEI GRASSI 5NA FORTE CORRELAZIONE
Ò RIPORTATA TRA CONSUMO DI GRASSI E INCIDENZA E MORTALITË PER NEOPLASIE IN
VARIE SEDI COLON RETTO MAMMELLA ENDOMETRIO OVAIO E PROSTATA 3I DISCUTE
SE CIÛ SIA DOVUTO ALLA QUANTITË TOTALE DI GRASSI AL TIPO PARTICOLARE DI GRASSI
SATURI INSATURI O POLINSATURI ALLE CALORIE APPORTATE DAI GRASSI O A QUALCHE
ALTRO FATTORE ASSOCIATO ALLUSO DI CIBI RICCHI DI GRASSI 6EROSIMILMENTE UNA
QUALCHE IMPORTANZA HA IL TIPO DI GRASSO CONSUMATO )N )TALIA INFATTI NELLE
REGIONI DEL NORD DOVE I TUMORI DELLA MAMMELLA E DEL COLON RETTO SONO MOLTO
PIá FREQUENTI SI USANO SOPRATTUTTO BURRO E GRASSI SATURI ANIMALI MENTRE NELLE
REGIONI MERIDIONALI Ò DI USO COMUNE LOLIO DOLIVA GRASSI INSATURI )N UNA
SERIE DI STUDI EPIDEMIOLOGICI ITALIANI SUI TUMORI DELLA MAMMELLA ENDOMETRIO
E OVAIO IL RISCHIO RELATIVO RISPETTO ALLE DONNE CHE RIFERIVANO MINORI CONSUMI
DI GRASSI Ò RISULTATO SUPERIORE DEL PER CONSUMI INTERMEDI E DI OLTRE IL
PER CONSUMI ELEVATI
0OICHÏ UN GRAMMO DI GRASSO FORNISCE PIá DEL DOPPIO DELLE CALORIE CONTENUTE
IN UN GRAMMO DI PROTEINE O CARBOIDRATI CONTRO KCALGRAMMO Ò DIFlCILE
DISTINGUERE GLI EFFETTI DEL GRASSO IN SÏ DAGLI EFFETTI DELLE CALORIE DA ESSO FORNITE
)NOLTRE IL CONSUMO DI GRASSI Ò ANCHE CORRELATO AL CONSUMO DI CARNE
,A DIETA OCCIDENTALE HA TIPICAMENTE UN ECCESSO DI PROTEINE SOPRATTUTTO DI ORIGINE
ANIMALE 3EBBENE LA CARNE CONTENGA PROTEINE DI ALTA QUALITË OLTRE CHE VITAMINE
E MINERALI IL CONSUMO DI CARNE SOPRATTUTTO CARNI ROSSE QUALI MANZO MAIALE E
AGNELLO Ò STATO MESSO IN RAPPORTO CON UN AUMENTO DELLINCIDENZA DEL CARCINOMA
DEL COLON E DELLA PROSTATA ) CIBI DI ORIGINE ANIMALE TUTTAVIA SONO LA PARTE PIá
IMPORTANTE DI GRASSI SATURI DELLA DIETA PER CUI Ò DIFlCILE DIFFERENZIARE IL CONTRI
BUTO DI QUESTI DA QUELLO DI ALTRI FATTORI PRESENTI NEL CIBO 0ER ESEMPIO ALLORCHÏ
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LE PROTEINE SONO CUCINATE A TEMPERATURA ELEVATA SI FORMANO AMINE ETEROCICLICHE
CHE SONO SOSTANZE MUTAGENE IN GRADO DI CONTRIBUIRE ALLA GENESI DEI TUMORI
.EL FU RESA MOLTO POPOLARE LIPOTESI CHE UNA SCARSA INTRODUZIONE DI lBRE
CON LA DIETA RAPPRESENTAVA UN FATTORE IMPORTANTE NEL FAVORIRE LINSORGENZA DEL
CANCRO DEL COLON 0ER lBRE IN GENERE SI INTENDONO I COMPONENTI INDIGERIBILI
DI PRODOTTI DI ORIGINE VEGETALE MA IL TERMINE POTREBBE ESSERE ESTESO ANCHE A
VARIE SOSTANZE UGUALMENTE INDIGERIBILI DI ORIGINE ANIMALE #HIMICAMENTE
QUESTE SOSTANZE SONO MOLTO COMPLESSE ED ESERCITANO AZIONI lSICHE E CHIMICHE
MOLTO DISPARATE CHE RENDONO DIFlCILE LINDIVIDUAZIONE DI UN PRECISO RUOLO
NELLA GENESI DEI TUMORI -OLTI STUDI CONDOTTI SU POPOLAZIONI CHE CONSUMAVANO
DIETE SIMILI RELATIVAMENTE AL CONTENUTO DI GRASSI MA CON CONTENUTO DI lBRE
DIVERSO HANNO DATO RISULTATI CONTRASTANTI 4UTTAVIA LOPINIONE PREVALENTE Ò
CHE I CIBI RICCHI DI lBRE POSSONO AVERE UN RUOLO PROTETTIVO ANCHE SE OGNI TIPO
DI lBRA PUÛ MODULARE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI CON MECCANISMI DIVERSI
0ER ESEMPIO UN RECENTE STUDIO HA EVIDENZIATO CHE UN SUPPLEMENTO DIETETICO
QUOTIDIANO DI G DI CRUSCA Ò STATO IN GRADO DI RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE
IL NUMERO DI POLIPI ADENOMATOSI LESIONI CHE POSSONO TRASFORMARSI IN CANCRO
COLO
RETTALI IN SOGGETTI CON POLIPOSI FAMILIARE
5NA VASTA LETTERATURA SCIENTIlCA ESISTE SULLE RELAZIONI TRA CONSUMO DI FRUTTA
E VERDURA E RISCHIO DI VARIE NEOPLASIE ) RISULTATI CONCORDANO NELLATTRIBUIRE
UN RUOLO PROTETTIVO NEI CONFRONTI DEL RISCHIO DI CANCRO AD ELEVATI CONSUMI
DI FRUTTA E VERDURA )L CONSUMO DI CAROTE E VEGETALI VERDI Ò PARTICOLARMENTE
PROTETTIVO PER I TUMORI DEL POLMONE ,E CRUCIFERE PER ESEMPIO CAVOLI E LE
CAROTE HANNO ALTRESÖ UN EFFETTO FAVOREVOLE NEL RIDURRE IL RISCHIO DI TUMORI
DELLAPPARATO GASTRO
INTESTINALE )L CONSUMO DI FRUTTA SEMBRA OSTACOLARE PAR
TICOLARMENTE LINSORGENZA DI TUMORI DEL CAVO ORALE DELLA LARINGE DELLESOFAGO
E DELLO STOMACO #OMPLESSIVAMENTE SI PUÛ DIRE CHE I MAGGIORI CONSUMATORI
DI FRUTTA E VERDURA SEMBRANO AVERE UN RISCHIO DI TUMORE MINORE DI CIRCA IL
RISPETTO AI SOGGETTI CHE NE CONSUMANO QUANTITË INFERIORI
1UESTA AZIONE BENElCA GENERALE DI FRUTTA E VERDURA APPARE DEL TUTTO COM
PRENSIBILE SE SI PENSA COME RICORDATO ALLINIZIO CHE I NOSTRI PROGENITORI NEL
CORSO DI MIGLIAIA E MIGLIAIA DI ANNI SI SONO ADATTATI AD UNA ALIMENTAZIONE
MOLTO VARIA COSTITUITA PREVALENTEMENTE DA PRODOTTI DI ORIGINE VEGETALE
!TTUALMENTE NON Ò NOTO QUALI SIANO I COMPONENTI DI VEGETALI E FRUTTA DOTATI
DEL MAGGIOR EFFETTO PROTETTIVO NEI CONFRONTI DEI TUMORI )N QUESTI CIBI NA
TURALI SONO CONTENUTE PIá DI SOSTANZE POTENZIALMENTE BENElCHE QUALI
VITAMINE MINERALI lBRE CAROTENOIDI mAVONOIDI TERPENI STEROLI INDOLI E
FENOLI 4UTTAVIA I TENTATIVI DI ISOLARE NUTRIENTI SPECIlCI E DI SOMMINISTRARLI A
DOSI FARMACOLOGICHE PER PREVENIRE IL CANCRO IN SOGGETTI A RISCHIO NON HANNO
lNORA AVUTO SUCCESSO 5N ESEMPIO TIPICO RIGUARDA GLI STUDI RANDOMIZZATI
EFFETTUATI CON BETA
CAROTENE PER PREVENIRE IL CANCRO DEL POLMONE $UE DI ESSI
HANNO EVIDENZIATO UN MAGGIOR RISCHIO DI SVILUPPARE UN CANCRO DEL POLMONE
NEI FUMATORI CHE ASSUMONO ALTE DOSI DI BETA
CAROTENE RISPETTO A QUELLI CHE
ASSUMONO UN PLACEBO #IÛ PUÛ SIGNIlCARE CHE UN SINGOLO NUTRIENTE SVOLGE LA
SUA AZIONE IN ARMONIA CON GLI ALTRI PRESENTI NEI CIBI E CHE LASSUNZIONE DI UNO
DI ESSI IN DOSI ELEVATE PUÛ DI CONSEGUENZA ESSERE PERICOLOSA 0ERTANTO lNO
A CHE NON SI AVRANNO INFORMAZIONI PIá DETTAGLIATE SUI SINGOLI COMPONENTI DEL
CIBO Ò OPPORTUNO CONSUMARE VARI TIPI DI VEGETALI E FRUTTA IN FORME DIVERSE
FRESCHI CONGELATI CONSERVATI IN SCATOLA SECCHI E COME SUCCHI
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,A FRUTTA E LA VERDURA COSTITUISCONO UN IMPORTANTE VEICOLO DI VITAMINE 'E
NERALMENTE UN SUPPLEMENTO DI VITAMINE VIENE PERCEPITO COME UN FATTORE
IMPORTANTE NELLA PREVENZIONE E NELLA TERAPIA DI VARIE MALATTIE COMPRESO IL
CANCRO ,ASSUNZIONE QUOTIDIANA DI VITAMINE APPARE POCO COSTOSA SEMPLICE
RELATIVAMENTE PRIVA DI EFFETTI COLLATERALI E NON NECESSITA DI PRESCRIZIONE MEDICA
)NOLTRE Ò DIFFUSA LOPINIONE CHE QUESTE SOSTANZE POSSONO CONTRASTARE GLI EFFETTI
AVVERSI DELLA DIETA O DELLE ABITUDINI DI VITA CHE Ò PIá DIFlCILE MODIlCARE ,E
VITAMINE SONO CERTAMENTE INDISPENSABILI NELLA DIETA MA BISOGNA RICORDARE
CHE LE MAGGIORI ORGANIZZAZIONI SCIENTIlCHE SOTTOLINEANO LIMPORTANZA DI
PROVVEDERE AD UN APPROPRIATO APPORTO VITAMINICO ATTRAVERSO IL CONSUMO DI
CIBI RICCHI DI VITAMINE PIUTTOSTO CHE CON LUSO DI PRODOTTI DEL COMMERCIO
0ERTANTO LASSUNZIONE SUPPLEMENTARE DI VITAMINE NON Ò NECESSARIA SE LALI
MENTAZIONE Ò CORRETTA
)L RUOLO DELLA VITAMINA ! NELLA CRESCITA E NELLO SVILUPPO NORMALE DI TESSUTI
EPITELIALI Ò NOTO DA MOLTI DECENNI $I RECENTE MOLTI STUDI HANNO SUGGERITO
CHE IL CONSUMO DI CIBI RICCHI DI VITAMINA ! LATTE VEGETALI VERDI HA UN EFFETTO
PROTETTIVO SULLINSORGENZA DEI TUMORI 4UTTAVIA NON Ò ANCORA CHIARO SE UN
SUPPLEMENTO DI TALE VITAMINA NELLA DIETA CONFERISCA UNULTERIORE PROTEZIONE
,O STESSO SI PUÛ DIRE PER LE VITAMINE $ % E PER LACIDO FOLICO .ELLULTIMO
DECENNIO MOLTE PUBBLICAZIONI HANNO RIGUARDATO IL RUOLO DELLA VITAMINA #
NELLETIOLOGIA DEL CANCRO !LCUNE HANNO SOTTOLINEATO LA CAPACITË DELLA VITAMINA
DI INIBIRE LA FORMAZIONE DI NITROSAMINE IMPLICATE NELLA GENESI DEL CANCRO DELLO
STOMACO )N VERITË NON ESISTONO PROVE CERTE CHE UN CONSUMO DI VITAMINA
# SUPERIORE A QUELLO CHE PUÛ ESSERE OTTENUTO CON UNA DIETA BEN BILANCIATA
CONTENENTE FRUTTA FRESCA E VEGETALI SIA UTILE NELLA PREVENZIONE E NELLA TERAPIA
DEL CANCRO
!NCHE I MINERALI SONO ELEMENTI ESSENZIALI DELLA DIETA 1UELLI NECESSARI IN
GRANDI QUANTITË CALCIO FOSFORO MAGNESIO SONO CHIAMATI MACROELEMENTI
!LTRI SONO NECESSARI IN TRACCE ZINCO SELENIO mUORO FERRO RAME IODIO MAN
GANESE MOLIBDENO E SONO DETTI MICROELEMENTI )L LORO RUOLO NEL PROCESSO DI
CANCEROGENESI NON Ò NOTO PER CUI SPECIlCHE RACCOMANDAZIONI PER UNASSUN
ZIONE SUPPLEMENTARE DOVREBBERO ESSERE EVITATE 2ECENTI STUDI SUGGERISCONO
CHE IL CALCIO PUÛ AVERE UN RUOLO PROTETTIVO NELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
DELLEPITELIO DEL COLON !LTRI STUDI HANNO RIPORTATO CONCENTRAZIONI EMATICHE
DI SELENIO PIá BASSE NEI PAZIENTI CON CANCRO MA GLOBALMENTE LE EVIDENZE
SEMBRANO INCONSISTENTI
#OMPLESSIVAMENTE LA DIETA Ò DIFlCILMENTE STANDARDIZZABILE 3I POSSONO AVERE
VARIAZIONI TRA LE DIVERSE CLASSI SOCIALI E POSSONO CON ESSA INTERFERIRE TABACCO
E ALCOL 5N ELEVATO CONSUMO DI ALCOL Ò PIá FREQUENTE NELLE CLASSI SOCIALI INFE
RIORI E CONTRIBUISCE ALLAPPORTO CALORICO GLOBALE PERCHÏ ESSO STESSO FORNISCE
CALORIE
3EBBENE LALCOL DI PER SÏ NON SIA CANCEROGENO NELLANIMALE DA ESPERIMENTO
ESISTONO VARI STUDI EPIDEMIOLOGICI EVIDENZIANTI CHE IL CONSUMO DI BEVANDE
ALCOLICHE AUMENTA IL RISCHIO DI TUMORI DELLA CAVITË ORALE DELLA FARINGE DELLA
LARINGE E DELLESOFAGO 5NA CONSIDERAZIONE IMPORTANTE Ò CHE IL RISCHIO DI TUMO
RI DELLE PRIME VIE AEREO
DIGESTIVE AUMENTA NOTEVOLMENTE ALLORCHÏ ALLALCOL SI
ASSOCIA IL FUMO )N REALTË LALCOL NON POTENZIA SOLTANTO LEFFETTO CANCEROGENO
DEL FUMO MA ANCHE QUELLO DI ALTRI AGENTI CANCEROGENI CHE AGISCONO SULLE
PRIME VIE AEREO
DIGESTIVE E CHE SONO CONTENUTI NELLA DIETA )L RISCHIO Ò SOPRAT
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TUTTO DOVUTO AL CONTENUTO DI ETANOLO ED AUMENTA CON LAUMENTARE DI QUESTO
0ERTANTO SEBBENE LE BEVANDE ALCOLICHE hFORTIv SIANO QUELLE MAGGIORMENTE
INCRIMINATE LE DIFFERENZE TRA I VARI TIPI DI BEVANDE TENDONO A SCOMPARIRE
ALLORCHÏ SI CONSIDERANO QUANTITË SIMILI DI ALCOL
!PPARE EVIDENTE PERTANTO CHE TRE DEI PRINCIPALI DETERMINANTI DEL RISCHIO
DI CANCRO FUMO DI SIGARETTA ALCOOL LIVELLO SOCIO
ECONOMICO RISULTANO
STRETTAMENTE CORRELATI ALLE ABITUDINI DIETETICHE E POSSONO QUINDI MODIlCARE
LASSOCIAZIONE TRA DIETA E CANCRO !PPARE ANCHE EVIDENTE COME LA COMPLES
SITË DELLE INTER
RELAZIONI TRA I VARI FATTORI ESAMINATI RENDA DIFlCILE SE NON
ADDIRITTURA IMPOSSIBILE LIDENTIlCAZIONE DI UNA SPECIlCA DIETA ANTI
CANCRO
4UTTAVIA SULLA BASE DI QUANTO SOPRA RIPORTATO ALCUNE LINEE
GUIDA POSSONO
ESSERE TRACCIATE 5NA DIETA A RISCHIO PER TUMORI Ò QUELLA CHE OGGI VIENE TEN
DENZIALMENTE SEGUITA NEI PAESI NORD EUROPEI E NORD AMERICANI $I CONSUMO
ECCESSIVO DI CARNE DI GRASSI ANIMALI DIRETTAMENTE INTRODOTTI CON GLI ALIMENTI
O UTILIZZATI PER LA COTTURA E DI DOLCI UNITAMENTE AD UN ELEVATO USO DI ALCOLICI
E SUPERALCOLOCI Ò PREVALENTEMENTE COSTITUITA LALIMENTAZIONE DEI PAESI CHE I
MEDIA CI PROPONGONO COME I PIá AVANZATI 1UESTO MODELLO ALIMENTARE ANCHE
SE ERRATO CI VIENE OGGI PROPOSTO SIA PURE INDIRETTAMENTE IN MANIERA COSÖ FORTE
E PERSUASIVA CHE RISCHIAMO DI MODIlCARE LA NOSTRA ALIMENTAZIONE TRADIZIONALE
ATTUALMENTE RICONOSCIUTA COME QUELLA PIá EFlCACE PER CONTRASTARE I TUMORI
LALIMENTAZIONE MEDITERRANEA
)L CONCETTO DI DIETA MEDITERRANEA NON Ò NUOVO 'IË NEL 86)) SECOLO 'IACOMO
#ASTELVETRO PUBBLICÛ UN LIBRO CHE DESCRIVEVA I TRATTI SALIENTI DELLALIMENTAZIONE
ITALIANA RICCA DI FRUTTA E VERDURA ALIMENTI CHE VENIVANO CONSUMATI POCHISSIMO
IN )NGHILTERRA PAESE DOVE SI ERA RIFUGIATO PERCHÏ PERSEGUITATO DALLA 3ANTA
)NQUISIZIONE $OPO AVER VISSUTO PER ALCUNI ANNI IN )NGHILTERRA #ASTELVETRO
CERCÛ DI CONVINCERE GLI INGLESI A MODIlCARE LE PROPRIE ABITUDINI ALIMENTARI
PERCHÏ POCO SALUTARI E POCO GRADEVOLI DAL PUNTO DI VISTA ORGANOLETTICO E DI
ADOTTARE IL REGIME ALIMENTARE TIPICO ITALIANO RICCO DI ALIMENTI VEGETALI E DI
PRELIBATEZZE CULINARIE
-OLTO PIá RECENTEMENTE LA DIETA MEDITERRANEA Ò STATA UTILIZZATA COME MODELLO
PER STABILIRE UN REGIME ALIMENTARE CHE POTESSE PREVENIRE LE PIá IMPORTANTI
MALATTIE CRONICO
DEGENERATIVE DALLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI AI TUMORI .EL
LA #ONFERENZA )NTERNAZIONALE DI "OSTON SULLE $IETE DEL -EDITERRANEO
AVEVA EVIDENZIATO ALCUNE CARATTERISTICHE COMUNI DEGLI ABITANTI DEL BACINO DEL
MEDITERRANEO LASPETTATIVA DI VITA CHE ERA UNA DELLE PIá ALTE AL MONDO E LA
BASSA INCIDENZA DI ALCUNE PATOLOGIE CRONICHE COME MALATTIE CARDIOVASCOLARI
ED ALCUNI TUMORI
,A DIETA MEDITERRANEA COSÖ COME ERA STATA RILEVATA ERA CARATTERIZZATA DA A
CONSUMO ABBONDANTE DI ALIMENTI DI ORIGINE VEGETALE FRUTTA VERDURA LEGUMI
CEREALI E DERIVATI PATATE NOCI E SEMI B UTILIZZO DI OLIO DI OLIVA COME CONDI
MENTO E DI ALIMENTI DERIVATI DAL LATTE YOGURT FORMAGGI FRESCHI C CONSUMO
MODERATO DI PESCE POLLAME E UOVA D CONSUMO SALTUARIO DI CARNE ROSSA E
CONSUMO MODERATO DI VINO DURANTE I PASTI
!TTUALMENTE I RISULTATI DEI PIá IMPORTANTI STUDI DI EPIDEMIOLOGIA NUTRI
ZIONALE NON SOLO IN )TALIA HANNO EVIDENZIATO COME QUESTO STILE DI VITA
ALIMENTARE RISPECCHI LA MAGGIOR PARTE DELLE INDICAZIONI NUTRIZIONALI NEL
CAMPO DELLA PREVENZIONE DELLE MALATTIE CRONICO
DEGENERATIVE SOPRATTUTTO
DEI TUMORI
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,A CARATTERISTICA TIPICA DI QUESTA DIETA Ò IL BASSO CONTENUTO CALORICO DETERMINATO
DALLASSUNZIONE PREVALENTE DI ALIMENTI POVERI DI CALORIE FRUTTA E VERDURA AL
POSTO DI ALIMENTI RICCHI DI CALORIE
3ECONDO IL MODELLO ALIMENTARE MEDITERRANEO ALLA BASE DELLALIMENTAZIONE DI
UN INDIVIDUO SANO DOVREBBERO ESSERE GLI ALIMENTI APPARTENENTI ALLA CATEGORIA DEI
CEREALI E LORO DERIVATI PANE E PASTA DAI QUALI DEVE PROVENIRE LA QUOTA MAGGIORE
DELLAPPORTO CALORICO GIORNALIERO ) CEREALI CONTENGONO VITAMINE SOPRATTUTTO DEL
GRUPPO " lBRE E SALI MINERALI !CCANTO AI CEREALI POSSIAMO COLLOCARE GLI ALTRI
ALIMENTI DI ORIGINE VEGETALE QUALI FRUTTA E VERDURA )L LORO APPORTO CALORICO E
PROTEICO CON LECCEZIONE DEI LEGUMI Ò PERÛ SCARSO E NON CONSENTE DI DElNIRE
COMPLETA UNALIMENTAZIONE A BASE DI SOLI CEREALI SOPRATTUTTO NEL PERIODO DELLA
CRESCITA µ NECESSARIO QUINDI LAPPORTO DI PROTEINE FORNITE DAI PRODOTTI DI ORIGINE
ANIMALE ,A SOSTITUZIONE TOTALE DELLA CARNE NON Ò UN BUON CONSIGLIO NUTRIZIONALE
SPECIE NEL CASO DI PERIODI PARTICOLARI COME LACCRESCIMENTO ,A CARNE ROSSA
PERÛ DOVREBBE IN GRAN PARTE ESSERE SOSTITUITA CON CARNI BIANCHE E CON ALTRI TIPI
DI ALIMENTI PROTEICI SPECIE IL PESCE MA ANCHE LE UOVA E I LATTICINI
,A CORRETTA ALIMENTAZIONE MEDITERRANEA COMPRENDE PERCIÛ UNA VARIETË DI
ALIMENTI MOLTO AMPIA %LIMINARE TOTALMENTE UNA O LALTRA DELLE CATEGORIE ALI
MENTARI AD ECCEZIONE DELLE BEVANDE ALCOLICHE NON Ò UNA INDICAZIONE CORRETTA
ANZI PUÛ ESSERE DISEDUCATIVA NEI CONFRONTI DELLE GENERAZIONI PIá GIOVANI
,E INDICAZIONI GENERALI CHE SI POSSONO RICAVARE SONO PERCIÛ MOLTO SEMPLICI
E FACILMENTE RIASSUMIBILI .ELLA DIETA DI TUTTI I GIORNI Ò PREFERIBILE COMPAIANO
PREVALENTEMENTE CEREALI FRUTTA E VERDURA FRESCHI ASSOCIATI AD UN CONSUMO
MODERATO DI ALIMENTI DI ORIGINE ANIMALE 5NA PARTICOLARE ATTENZIONE VA POSTA
NELLA SCELTA DEI GRASSI UTILIZZATI COME CONDIMENTO .ELLA MAGGIOR PARTE DEGLI
STUDI INFATTI SEGNO DISTINTIVO DI UNA CORRETTA ALIMENTAZIONE Ò LUSO DELLOLIO
DI OLIVA AL POSTO DEI GRASSI DI ORIGINE ANIMALE 'LI STUDI COMPIUTI IN 'RECIA
IN 3PAGNA E IN )TALIA HANNO CONFERMATO IL RUOLO FAVOREVOLE SVOLTO DAI GRASSI
DI ORIGINE VEGETALE NELLA PREVENZIONE DEL TUMORE DELLA MAMMELLA
,OLIO DOLIVA OLTRE A FORNIRE QUANTITË ELEVATE DI VITAMINE ! ED % Ò FONTE DI
SOSTANZE ANTIOSSIDANTI E QUINDI DETOSSIlCANTI )NOLTRE NELLALIMENTAZIONE
DI TIPO MEDITERRANEO IL CONSUMO DI OLIO DOLIVA SI ASSOCIA AL CONSUMO DI
VERDURE COTTE E CRUDE CHE RAPPRESENTANO A LORO VOLTA UN FATTORE DI PROTEZIONE
PER VIARIE NEOPLASIE QUALI I TUMORI DEL COLON
RETTO DELLA MAMMELLA E DELLE
PRIME VIE AEREO
DIGESTIVE
$ATI EPIDEMIOLOGICI ITALIANI SUGGERISCONO COMPLESSIVAMENTE CHE LASSOCIAZIO
NE PROTETTIVA DI FRUTTA E VERDURA PER I TUMORI DELLA MAMMELLA E DELLAPPARATO
DIGERENTE POTREBBE ESSERE ULTERIORMENTE AUMENTATA SE RENDESSIMO CON QUALCHE
VEGETALE IN PIá LA NOSTRA DIETA MENO IPERCALORICA COSA CHE ATTUALMENTE AVVIENE
PER LA QUANTITË ECCESSIVA DI PANE E PASTA DA NOI CONSUMATA ,A DIMINUZIONE
DELLAPPORTO CALORICO PUÛ ESSERE OTTENUTA SOSTITUENDO UNA O PIá PORZIONI DI
PASTA SETTIMANALI CON ALTRETTANTE PORZIONI DI VERDURA RAGGIUNGENDO COSÖ IL
DUPLICE SCOPO DI ABBASSARE LINTROITO CALORICO ED AUMENTARE LASSUNZIONE DI
VITAMINE lBRE E SOSTANZE ANTIOSSIDANTI
))) #HEMIOPREVENZIONE ) POTENZIALI AGENTI CON ATTIVITË CHEMIOPREVENTIVA SONO MOLTO
NUMEROSI E GIË OGGETTO DI STUDIO SONO STATI SOPRATTUTTO RETINOIDI ACIDO
CIS
RETINOICO FENRETINIDE ANTIOSSIDANTI VITAMINA % ACIDO ASCORBICO E
CAROTENE
.
ACETIL
CISTEINA SOSTANZE ORMONALI TAMOXIFENE RALOXIFENE lNASTERIDE INIBITORI
DELLAROMATASI ANTI
INlAMMATORI NON STEROIDEI &!.3 TRADIZIONALI ASPIRINA
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SULINDAC E INIBITORI DELLA CICLOOSSIGENASI #/8 3ARANNO QUI CONSIDERATI SOLO
GLI ULTIMI DUE GRUPPI ESSENDO GLI ALTRI RIPORTATI ALTROVE NEL LIBRO
.UMEROSI STUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO EVIDENZIATO CHE LUSO DI ASPIRINA O ALTRI
&!.3 TRADIZIONALI DETERMINA UNA RIDUZIONE DEL DEL RISCHIO DI POLIPI
ADENOMATOSI E CARCINOMI DEL COLON RETTO RISPETTO AI SOGGETTI CHE NON FANNO USO DI
QUESTI FARMACI IL CUI MECCANISMO DAZIONE Ò QUELLO DI INIBIRE LE #/8 ENZIMI CHE
CATALIZZANO LA SINTESI DELLE PROSTAGLANDINE 0' DALLACIDO ARACHIDONICO ,ACIDO
ARACHIDONICO Ò UN ACIDO GRASSO POLINSATURO A ATOMI DI CARBONIO RINVENIBILE
PRESSOCHÏ ESCLUSIVAMENTE COME ESTERE DEI FOSFOLIPIDI DELLA MEMBRANA 0ERTANTO
LA PRIMA TAPPA DELLA SINTESI DELLE 0' Ò LIDROLISI DEI FOSFOLIPIDI PER PRODURRE ACIDO
ARACHIDONICO LIBERO IN UNA REAZIONE CATALIZZATA DALLA FOSFOLIPASI ! &IG ,A
TAPPA SUCCESSIVA Ò CATABOLIZZATA DA #/8 CHE INSERISCONO OSSIGENO OSSIDAZIONE
MOLECOLARE NELLACIDO ARACHIDONICO PRODUCENDO UN COMPOSTO INSTABILE 0''
CONVERTITO IN 0'( DALLATTIVITË PEROSSIDASICA PER OSSIDAZIONE DELLE #/8 ES
SENDO QUESTI ENZIMI BIFUNZIONALI 0'( Ò IL PRECURSORE COMUNE DI TUTTI GLI ALTRI
DERIVATI DELLACIDO ARACHIDONICO COMPLESSIVAMENTE DENOMINATI PROSTANOIDI QUALI
0' TROMBOXANI E PROSTACICLINE ,A SINTESI DEI SINGOLI PROSTANOIDI Ò CATALIZZATA
DA SINTETASI SPECIlCHE LA CUI ESPRESSIONE VARIA NEI DIVERSI TIPI DI CELLULE
,E CELLULE CONTENGONO GENI DISTINTI CHE CODIlCANO LE DUE ISOFORME DI #/8
#/8 E #/8 4ABELLA SITUATI RISPETTIVAMENTE SUI CROMOSOMI E
,M2.! DI #/8 Ò INSTABILE COME Ò TIPICO DEI GENI COINVOLTI NELLE RISPOSTE
PRECOCI #/8 CONTIENE UN 4!4! BOX ASSENTE NEL GENE #/8 FATTO TIPICO DEI
&IG 3INTESI DELLE PROSTAGLANDINE #/8 CICLOOSSIGENASI 0' PROSTAGLANDINE 48! TROMBOXANE !
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #ONFRONTO TRA LE CARATTERISTICHE DI #/8
E #/8
#ARATTERISTICA #/8
#/8
2EGOLAZIONE #OSTITUTIVA )NDUCIBILE
2ANGE DI ESPRESSIONE 0UÛ AUMENTARE DI
VOLTE 0UÛ AUMENTARE DI
VOLTE
$IMENSIONI DELLA PROTEINA 3INGOLA K$ $OPPIA K$ E K$
$IMENSIONI DEL GENE KB KB
#ROMOSOMA
$IMENSIONI DELLM2.! KB KB
3EDE 2ETICOLO ENDOPLASMATICO MEM
2ETICOLO ENDOPLASMATICO MEMBRANA
BRANA NUCLEARE NUCLEARE
3TIMOLI &ISIOLOGICI #ITOCHINE FATTORI DI CRESCITA ONCOGENI
PROMOTORI
%SPRESSIONE 0IASTRINE STOMACO RENE COLON -ACROFAGI ATTIVATI LEUCOCITI CELLULE
VARI ALTRI TESSUTI SINOVIALI DURANTE LINFIAMMAZIONE
CERVELLO RENE CELLULE NEOPLASTICHE
GENI HOUSEKEEPING )NOLTRE IL GENE #/8 CONTIENE NUMEROSI CIS ACTING ELEMENTS
QUALI .&K" .& ), E #2% IMPORTANTI PER LESPRESSIONE DEL GENE
#/8 Ò ESPRESSO COSTITUTIVAMENTE NELLA MAGGIOR PARTE DEI TESSUTI ED Ò RESPON
SABILE DELLA PRODUZIONE DI 0' CHE MEDIANO FUNZIONI lSIOLOGICHE QUALI IL MANTE
NIMENTO DELLINTEGRITË DELLA MUCOSA GASTRICA E LA REGOLAZIONE DEL mUSSO EMATICO
RENALE #/8 INVECE NON Ò EVIDENZIABILE NELLA MAGGIOR PARTE DEI TESSUTI NORMALI
ED Ò INDOTTO DA CITOCHINE FATTORI DI CRESCITA ONCOGENI E PROMOTORI %SSA PERTANTO
Ò ESPRESSA PER SINTETIZZARE 0' NEI TESSUTI SEDE DI UN PROCESSO INlAMMATORIO O
NEOPLASTICO
5NA IPERESPRESSIONE DI #/8 Ò STATA EVIDENZIATA IN VARIE LESIONI PRENEOPLASTI
CHE E NEOPLASTICHE ED ESISTONO NUMEROSI DATI EVIDENZIANTI CHE Ò IMPLICATA NEL
PROCESSO DI CANCEROGENESI ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLAPOPTOSI LA PROMOZIONE
DELLANGIOGENESI E LIMMUNOSOPPRESSIONE 0OICHÏ I &!.3 TRADIZIONALI SONO
INIBITORI SIA DI #/8 CHE DI #/8 SI COMPRENDE COME GLI EFFETTI COLLATERALI
PER ES ULCERE GASTRICHE CORRELATI AL LORO USO SIANO FONDAMENTALMENTE DOVUTI
ALLINIBIZIONE DELLATTIVITË DI #/8 DEPUTATA AL MANTENIMENTO DELLINTEGRITË
DELLA MUCOSA GASTRICA #IÛ HA INDOTTO A RICERCARE INIBITORI SELETTIVI DI #/8 PER
AVERE COMPOSTI CON UN PROlLO TOSSICOLOGICO PIá FAVOREVOLE DA POTER USARE CON
SICUREZZA PER LUNGHI PERIODI DI TEMPO ANCHE IN CAMPO ONCOLOGICO
'LI INIBITORI SELETTIVI DI #/8 PER ES CELECOXIB SI SONO DIMOSTRATI IN GRADO
DI RIDURRE LA FORMAZIONE DI TUMORI NELLANIMALE DA ESPERIMENTO E DI POSSEDERE
ANCHE UN EFFETTO SULLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE FRANCAMENTE NEOPLASTICHE )N QUESTO
CASO TUTTAVIA PIá CHE RIDURRE LE DIMENSIONI DEL TUMORE NE RALLENTANO LA VELOCITË
DI CRESCITA 3E PERTANTO SONO IMPIEGATI A SCOPO TERAPEUTICO IL LORO USO MIGLIORE
DOVREBBE ESSERE IN COMBINAZIONE ALLA TERAPIA STANDARD
!TTUALMENTE IL CELECOXIB Ò STATO APPROVATO DALL&$! PER RIDURRE IL NUMERO DI
POLIPI ADENOMATOSI COLORETTALI IN PAZIENTI CON &!0 MA GLI INIBITORI SELETTIVI DI
#/8 SONO OGGETTO DI STUDIO SIA A SCOPO PREVENTIVO CHE TERAPEUTICO IN VARI
TUMORI QUALI CARCINOMA DEL COLON RETTO DELLA MAMMELLA DEL POLMONE DEL DI
STRETTO CERVICO CEFALICO E MELANOMA
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4ABELLA 2ACCOMANDAZIONI DELL!MERICAN #ANCER 3OCIETY PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI CANCRO IN SOGGETTI
ASINTOMATICI A RISCHIO MEDIO
3EDE DEL 0OPOLAZIONE 4EST O PROCEDURA &REQUENZA
TUMORE
-AMMELLA $ONNE !UTOESAME DEL SENO -ENSILMENTE INIZIANDO ALLETË DI ANNI
ETË %SAME CLINICO DELLA MAM /GNI ANNI ETË ANNUALMENTE INI
MELLA ZIANDO ALLETË DI ANNI
-AMMOGRAlA !NNUALMENTE INIZIANDO ALLETË DI ANNI
#ERVICE $ONNE 0AP TEST ,O SCREENING DOVREBBE INIZIARE CIRCA ANNI
UTERINA DOPO LINIZIO DELLE MESTRUAZIONI MA NON
DOPO I ANNI DI ETË )L 0AP TEST VA ESEGUITO
ANNUALMENTE
$AI ANNI IN POI DOPO ESAMI ANNUALI
CONSECUTIVI NORMALI IL 0AP TEST PUÛ ESSERE
ESEGUITO OGNI ANNI $AI ANNI IN POI
LE DONNE CON O PIá 0AP TEST NORMALI E
NESSUN 0AP TEST ANORMALE NEGLI ULTIMI
ANNI E LE DONNE SOTTOPOSTE AD ISTERECTOMIA
TOTALE POSSONO SCEGLIERE DI NON CONTINUARE
PIá LO SCREENING PER IL CARCINOMA DELLA
CERVICE UTERINA
#OLON 5OMINI E 2ICERCA DEL SANGUE OCCULTO !NNUALMENTE INIZIANDO ALLETË DI ANNI
RETTO DONNE ETË NELLE FECI
OPPURE
2ETTOSIGMOIDOSCOPIA /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI
OPPURE
2ICERCA DEL SANGUE OCCULTO ,A RICERCA ANNUALE DEL SANGUE OCCULTO NEL
NELLE FECI LE FECI INSIEME ALLA RETTOSIGMOIDOSCOPIA
E RETTOSIGMOIDOSCOPIA OGNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI Ò
PREFERIBILE AD OGNUNA DELLE DUE PROCEDURE
USATA DA SOLA
OPPURE
#LISMA OPACO CON DOPPIO /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI
MEZZO DI CONTRASTO
OPPURE
#OLONSCOPIA /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI
0ROSTATA 5OMINI ETË %SPLORAZIONE RETTALE E 03! !NNUALMENTE INIZIANDO ALLETË DI ANNI
NEI CASI IN CUI LASPETTATIVA DI VITA Ò DI
ALMENO ANNI
#HECKUP 5OMINI E )N OCCASIONE DI PERIODICI CONTROLLI MEDICI
PER TUMORI DONNE IL CHECKUP DOVREBBE COMPRENDERE UNA
ETË VISITA MEDICA ORIENTATA VERSO LA RICERCA DI
TUMORI DELLA CAVITË ORALE DELLA TIROIDE DEI
LINFONODI DELLE OVAIE DEI TESTICOLI E DELLA
CUTE NONCHÏ RACCOMANDAZIONI SU TABACCO
ESPOSIZIONE SOLARE DIETA FATTORI DI RISCHIO
PRATICHE SESSUALI ED ESPOSIZIONE A FATTORI
AMBIENTALI ED OCCUPAZIONALI
)6 3CREENING 'LI INTERVENTI DI SCREENING RIGUARDANO SOGGETTI ASINTOMATICI E COM
PLESSIVAMENTE DOVREBBERO POSSEDERE I SEGUENTI REQUISITI PER POTER AFFERMARE CHE
SONO DI REALE UTILITË A DEVE ESSERE DISPONIBILE UN TEST IN GRADO DI FAR DIAGNOSTICARE
UN TUMORE PIá PRECOCEMENTE RISPETTO AGLI ESAMI DI ROUTINE B DEVONO ESISTERE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SUFlCIENTI DATI CHE DIMOSTRINO CHE IL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA AD UNO STADIO
PIá PRECOCE SI TRADUCE IN UN MIGLIORAMENTO DELLEVOLUZIONE C DEVE ESSERCI LEVI
DENZA DI UN BENElCIO GLOBALE PER LA SALUTE .ON SEMPRE QUESTI REQUISITI SONO
ADEGUATAMENTE SODDISFATTI 0ER ALCUNI TEST ESISTONO ORMAI SUFlCIENTI EVIDENZE PER
CONSIGLIARNE LUSO ROUTINARIO PER ES MAMMOGRAlA 0ER ALTRI INVECE ESISTONO
EVIDENZE PER SCONSIGLIARNE LUSO PER ES 2X TORACE PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI
CANCRO DEL POLMONE
'LI INTERVENTI DI SCREENING SONO ATTUALMENTE LIMITATI A POCHE NEOPLASIE MAMMELLA
CERVICE UTERINA COLON
RETTO PROSTATA CUTE CHE PERÛ NEL LORO INSIEME RAPPRESEN
TANO UNELEVATA PERCENTUALE DEI TUMORI RISCONTRABILI NELLA POPOLAZIONE SI INVITA IL
LETTORE A CONSULTARE I CAPITOLI DEL LIBRO DEDICATI ALLE SINGOLE NEOPLASIE ELENCATE
,!MERICAN #ANCER 3OCIETY PUBBLICA ALLINIZIO DI OGNI ANNO LE RACCOMANDAZIONI
AGGIORNATE RELATIVE ALLE MISURE PREVENTIVE UTILI PER EVIDENZIARE PRECOCEMENTE LA
PRESENZA DELLE NEOPLASIE OGGETTO DI SCREENING 4ABELLA
-OLTE ASPETTATIVE SONO RIPOSTE NELLA DIAGNOSI MOLECOLARE DI CANCRO IN PROCEDURE DI
SCREENING MA ATTUALMENTE NON ESISTONO ANCORA DATI A SUFlCIENZA PER CONSIGLIARNE
LUSO NELLA PRATICA QUOTIDIANA
"IBLIOGRAlA
'REENWALD 0 #ANCER PREVENTION CLINICAL TRIAS * #LIN /NCOL
-C#ASKILL
3TEVENS 7 (AWK %4 &LYNN 0* ET AL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE
SUPPORTER CANCER CHEMOPRE
VENTION RESEARCH COMING OF AGE * #LIN /NCOL
$ANNENBERG !* !LTORKI .+ "OYLE */ ET AL #YCLO
OXIGENASE A PHARMACOLOGICAL TARGET FOR THE PRE
VENTION OF CANCER ,ANCET /NCOL
$AVIES ' -ARTIN , ! 3ACKS . ET AL #YCLOOXYGENASE
#/8
AROMATASE AND BREAST CANCER A POSSIBLE
ROLE FOR #/8
INHIBITORS IN BREAST CANCER CHEMOPREVENTION !NN /NCOL
,EVIN " "ROOKS $ 3MITH 2! ET AL %MERGING TECHNOLOGIES IN SCREENING FOR COLORECTAL CANCER #! #ANCER
* #LIN
3MITH 2! #OKKINIDES 6 %YRE (* !MERICAN CANCER SOCIETY GUIDELINES FOR EARLY DETECTION OF CANCER #!
#ANCER * #LIN
3OME 4RADITIONAL (ERBAL -EDICINES 3OME -YCOTOXINS .APHTHALENE AND 3TYRENE )!2# -ONOGRAPHS ON
THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISKS TO (UMAN VOLUME ,YON )!2#0RESS
6AINIO ( "IANCHINI & EDS &RUIT AND 6EGETABLES )!2# (ANDBOOKS OF #ANCER 0REVENTION VOLUME
,YON )!2#0RESS
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
£{
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.EGLI ULTIMI ANNI LE CONOSCENZE OTTENUTE DAGLI STUDI DI BIOLOGIA MOLECOLARE HANNO CO
MINCIATO AD ESSERE UTILIZZATE NELLA ATTIVITË QUOTIDIANA DANDO LUOGO ALLA NASCITA ORMAI
ACCETTATA DA TUTTI DELLA MEDICINA MOLECOLARE
0ER QUANTO RIGUARDA LONCOLOGIA LA BIOLOGIA MOLECOLARE NE PERVADE TUTTI I SETTORI ANZI HA
CONTRIBUITO IN MODO SOSTANZIALE AL LORO SVILUPPO LA A IDENTIlCAZIONE DI SOGGETTI A RISCHIO
DI MALATTIA PRINCIPALMENTE IL RISCHIO EREDITARIO B DIAGNOSI PRECOCE DI NEOPLASIA C
CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE DEI TUMORI D RICERCA DI CELLULE NEOPLASTICHE NEI LINFONODI
NEL MIDOLLO OSSEO E NEL SANGUE E SCELTA DI FARMACI PER hBERSAGLI MOLECOLARIv F PREDI
ZIONE DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA NEL SINGOLO PAZIENTE
)MPORTANTI SONO I MUTAMENTI AI QUALI Ò ANDATA E STA ANDANDO INCONTRO ANCHE LANATOMIA
PATOLOGICA /RMAI PATOLOGIA MOLECOLARE E DIAGNOSTICA MOLECOLARE SONO TERMINI CONSO
LIDATI $EL TUTTO STERILI SONO LE DISCUSSIONI CHE CONTRAPPONGONO MORFOLOGIA E BIOLOGIA
MOLECOLARE 1UALUNQUE APPROCCIO Ò GIUSTIlCATO QUANDO DË UN APPORTO RILEVANTE ALLA
RISOLUZIONE DI UN PROBLEMA E COMUNQUE IL SEMPLICE STUDIO DELLA STRUTTURA DI CELLULE E
TESSUTI ANCORA RAPPRESENTA UN UTILISSIMO E SEMPLICE MEZZO DI DIAGNOSI $ALTRA PARTE LA
BIOLOGIA MOLECOLARE APRE ALLANATOMO PATOLOGO CAMPI CHE lNO A POCO TEMPO FA GLI ERANO
PRECLUSI COME IL POTER FORNIRE INFORMAZIONI PROGNOSTICHE E TERAPEUTICHE DI UTILITË NON
GENERICA MA PER IL SINGOLO PAZIENTE
,APPROCCIO BIO
MORFOLOGICO INIZIÛ CIRCA ANNI FA CON LINTRODUZIONE DELLA IMMUNOISTO
CHIMICA CAPACE DI FORNIRE DATI SULLA ESPRESSIONE DI SPECIlCHE PROTEINE ,A MODERNA BIO
LOGIA MOLECOLARE SPOSTA LACCENTO SEMPRE PIá SUL hBIOv 1UESTO CAPITOLO SI LIMITA A FORNIRE
INFORMAZIONI METODOLOGICHE E TECNICHE SULLATTUALE APPROCCIO DELLANATOMIA PATOLOGICA
ALLO STUDIO DELLE NEOPLASIE SU ENTRAMBI I VERSANTI SIA MORFOLOGICO CHE BIOLOGICO
-ORFOLOGIA
) )L MATERIALE ANATOMO
PATOLOGICO 4ESSUTI E CELLULE RAPPRESENTANO LOGGETTO DELLO
STUDIO .ONOSTANTE SIANO ENTRAMBI UTILI STRUMENTI PER GIUNGERE AD UN GIUDIZIO DIA
GNOSTICO IN SENSO LATO Ò COMUNE DISTINGUERE LANATOMIA PATOLOGICA IN DUE SETTORI
SULLA BASE DI ALCUNE CARATTERISTICHE METODOLOGICHE E CONCETTUALI LISTOPATOLOGIA
E LA CITOPATOLOGIA
! )STOPATOLOGIA ) CAMPIONI PRELEVATI A SCOPO DIAGNOSTICO POSSONO CONSISTERE
IN BIOPSIE ED IN PEZZI CHIRURGICI DI VARIA DIMENSIONE ,A BIOPSIA PERMETTE DI
PORRE LA DIAGNOSI ISTOPATOLOGICA CHIARENDO UNA PATOLOGIA DI INTERPRETAZIONE
NON UNIVOCA 3ONO SOLITAMENTE PICCOLI FRAMMENTI DI FORMA CILINDRICA NEL CASO
DI AGO
BIOPSIE E RAPPRESENTANO SOLO UNA PARTE DELLA LESIONE O DELLORGANO
-OLTO COMUNI SONO LE BIOPSIE DEL FEGATO DEL RENE DELLA PROSTATA DELLUTERO
DELLO STOMACO DELLINTESTINO ANCHE SE LA TECNOLOGIA A DISPOSIZIONE CONSENTE
DI PRELEVARE ORMAI FRAMMENTI DA QUALSIASI SEDE ) PEZZI CHIRURGICI SONO DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DIMENSIONI MAGGIORI SINO A COMPRENDERE ORGANI INTERI CONTENENTI LINTERA
LESIONE )N QUESTO CASO Ò POSSIBILE UNO STUDIO ANATOMO PATOLOGICO COMPLETO
CHE CONSENTE DI CONFERMARE LA PRECEDENTE DIAGNOSI BIOPTICA DI STABILIRE LA
STADIAZIONE 4.- DI DElNIRE LA PROGNOSI E DI PIANIlCARE LA SUCCESSIVA
STRATEGIA TERAPEUTICA
" #ITOPATOLOGIA µ LA BRANCA DELLANATOMIA PATOLOGICA CHE STUDIA LE ALTERAZIONI
MORFOLOGICHE DI CELLULE ISOLATE CHE ESFOLIANO DAI TESSUTI SPONTANEAMENTE O
MEDIANTE MANOVRE MEDICHE O CHE VENGONO RACCOLTE MEDIANTE UNA PUNTURA
CON AGO SOTTILE RENDENDO POSSIBILE ANCHE IL PRELIEVO DA ORGANI PROFONDI !
SECONDA QUINDI DELLA MODALITË DI PRELIEVO SI PARLA DI CITOLOGIA ESFOLIATIVA E
DI CITOLOGIA PER ASPIRAZIONE CON AGO SOTTILE
#ITOLOGIA ESFOLIATIVA 6ALUTA LE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DELLE CELLULE
CHE SVOLGONO UNA FUNZIONE DI RIVESTIMENTO E CHE POSSONO ESSERE OTTE
NUTE MEDIANTE SCARIlCAZIONE CERVICE UTERINA SPAZZOLAMENTO MUCOSA
BRONCHIALE ISOLANDOLE DAI mUIDI CHE LE CONTENGONO ESPETTORATO URINA
RACCOGLIENDOLE CON LIQUIDI USATI PER IL LAVAGGIO DI CAVITË LUME BRONCHIALE
CAVITË SIEROSE
#ITOLOGIA PER ASPIRAZIONE CON AGO SOTTILE &.! lNE NEEDLE ASPIRATION
3TUDIA LE CELLULE PRELEVATE TRAMITE UN AGO CON DIAMETRO DI
MM
CONNESSO AD UN SISTEMA DI VUOTO CHE PERMETTE LASPIRAZIONE LA METODICA
Ò APPLICABILE A QUALSIASI LESIONE SUPERlCIALE E PROFONDA GLI ORGANI PIá
STUDIATI CON QUESTA TECNICA SONO LA MAMMELLA LA TIROIDE IL FEGATO IL
POLMONE LA PROSTATA I TESSUTI MOLLI
)) !LLESTIMENTO DEI PREPARATI ISTOLOGICI )L hPREPARATOv ISTOLOGICO CIOÒ IL MATERIALE
ULTIMO SU CUI SI FORMULA LA DIAGNOSI Ò IL COSIDDETTO hVETRINOv )L SUO ALLESTIMENTO
IMPLICA UNA COMPLESSA SERIE DI OPERAZIONI A ESAME MACROSCOPICO DEL TESSUTO
CON IL PRELIEVO DI FRAMMENTI RAPPRESENTATIVI B lSSAZIONE C INCLUSIONE IN UNA
SOSTANZA CHE NE CONSENTA IL TAGLIO IN SEZIONI SOTTILISSIME D LA COLORAZIONE DELLE
SEZIONI PER METTERE IN RISALTO I SINGOLI COMPONENTI STRUTTURALI
! %SAME MACROSCOPICO ,O STUDIO MACROSCOPICO DEI CAMPIONI BIOPSIE E
PEZZI OPERATORI CHIAMATO ANCHE CAMPIONAMENTO COSTITUISCE UN MOMENTO
FONDAMENTALE DELLATTIVITË DIAGNOSTICA IN QUANTO PERMETTE DI DESCRIVERE IL TIPO
DI MATERIALE INVIATO LE SUE DIMENSIONI LE LESIONI PRESENTI E DI SELEZIONARE
ACCURATAMENTE LE AREE DA ANALIZZARE AL MICROSCOPIO ,E PROCEDURE DI CAMPIO
NAMENTO SONO ORMAI STANDARDIZZATE PER OGNI TIPO DI ORGANO E DI NEOPLASIA
" &ISSAZIONE ) LIQUIDI lSSATIVI hUCCIDONOv LE CELLULE IN MODO MOLTO RAPIDO
IMPEDENDO LINSORGENZA DI PROCESSI DEGRADATIVI IN QUESTO MODO LO STATO
DELLA CELLULA AL MOMENTO DELLA lSSAZIONE RIMANE INALTERATO SIA COME ARCHI
TETTURA CHE COME COMPOSIZIONE MOLECOLARE ) lSSATIVI APPARTENGONO A DUE
GRANDI GRUPPI lSSATIVI lSICI E lSSATIVI CHIMICI .EL PRIMO GRUPPO RIENTRA
LA lSSAZIONE PER CONGELAMENTO CHE TROVA IMPORTANTE APPLICAZIONE PER LA
DIAGNOSTICA INTRAOPERATORIA E PER GLI STUDI DI BIOLOGIA MOLECOLARE ) lSSATIVI
CHIMICI RENDONO LE PROTEINE TISSUTALI INSOLUBILI E REFRATTARIE AI PROCESSI DI
AUTOLISI ,A SOSTANZA PIá UTILIZZATA Ò LA FORMALINA DILUITA AL E TAMPONATA
AD UN P( PER EVITARE LA FORMAZIONE DI PIGMENTI INDESIDERATI !LTRI lSSATIVI
MENO UTILIZZATI SONO LE SOLUZIONI DI ACIDO ACETICO DI MERCURIO DI ALCOOL E
DI OSMIO
# )NCLUSIONE ,INCLUSIONE CONSISTE NEL LASCIAR PERMEARE IL TESSUTO lSSATO DA
UNA SOSTANZA CHE SOLIDIlCA A TEMPERATURA AMBIENTE %SSA Ò GENERALMENTE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
RAPPRESENTATA DALLA PARAFlNA 4RATTANDOSI DI SOSTANZA IDROFOBICA LA SUA
PENETRAZIONE RICHIEDE CHE IL TESSUTO VENGA DISIDRATATO MEDIANTE UNA SERIE DI
SOLUZIONI DI ALCOL ETILICO A GRADAZIONE CRESCENTE lNO ALLALCOL ASSOLUTO )L
TESSUTO VIENE SUCCESSIVAMENTE IMMERSO IN XILOLO CHE FAVORISCE LA PENETRA
ZIONE DELLA PARAFlNA E POI IN PARAFlNA LIQUIDA IL CUI PUNTO DI FUSIONE VARIA
TRA # E # )L FRAMMENTO UNA VOLTA BEN IMBEVUTO DI PARAFlNA VIENE
IMMERSO IN UNA VASCHETTA DI ACCIAIO PIENA DI PARAFlNA LIQUIDA ED IL TUTTO VIENE
RAFFREDDATO RAPIDAMENTE )L RISULTATO Ò UN BLOCCHETTO SOLIDO DI PARAFlNA AL
CUI INTERNO Ò CONTENUTO IL FRAMMENTO DA ESAMINARE
$ 3EZIONAMENTO $AL TESSUTO INCLUSO MEDIANTE UN MICROTOMO A LAMA DACCIAIO
SI POSSONO OTTENERE SEZIONI MOLTO SOTTILI DI
MICRON 0ER IL TESSUTO CON
GELATO SI USA UN MICROTOMO COLLOCATO IN UNA CAMERA RAFFREDDATA CRIOSTATO
,E FETTE COSÖ OTTENUTE VENGONO DISPOSTE SU VETRINI PER ESSERE COLORATE 0OICHÏ
LA MAGGIOR PARTE DEI COLORANTI UTILIZZATI NON Ò SOLUBILE IN PARAFlNA I TESSUTI
PRIMA DI ESSERE COLORATI DEVONO ESSERE SPARAFlNATI IN XILOLO E POI REIDRATA
TI
% #OLORAZIONE ) COLORANTI DELLISTOLOGIA CLASSICA SONO DISTINTI IN NATURALI DI
ORIGINE ANIMALE O VEGETALE E SINTETICI ! SECONDA POI DELLE INTERAZIONI ELET
TROSTATICHE CON I COSTITUENTI TISSUTALI SI DISTINGUONO TRE GRUPPI DI COLORANTI
BASICI ACIDI E NEUTRI ) COLORANTI BASICI POSSIEDONO GRUPPI CATIONICI CHE CON
FERISCONO AL COLORANTE UNA CARICA BASICA 4ALI SOSTANZE SONO INDICATE PER CO
LORARE STRUTTURE ACIDE PRINCIPALMENTE GLI ACIDI NUCLEICI )L PRINCIPALE ESEMPIO
DI QUESTO TIPO DI COLORANTE Ò LEMATOSSILINA ) COLORANTI ACIDI AL CONTRARIO DEI
PRECEDENTI POSSIEDONO GRUPPI ANIONICI CHE COLORANO LE STRUTTURE BASICHE IN
GENERE LOCALIZZATE NEL CITOPLASMA ) COLORANTI PIá IMPORTANTI DI QUESTO GRUPPO
SONO LEOSINA LORANGE ' E LA FUCSINA ) COLORANTI NEUTRI SONO DI NATURA SALINA E
LESEMPIO PIá COMUNE Ò DATO DA QUELLI USATI PER LA COLORAZIONE DI 'IEMSA
,E COLORAZIONI PIá DI FREQUENTE IMPIEGATE IN ISTOPATOLOGIA COMPRENDONO LE
SEGUENTI
%MATOSSILINA
EOSINA 2APPRESENTA LA COLORAZIONE DI ROUTINE DELL ISTOLO
GIA ,EOSINA CHE Ò UN DERIVATO DELLANILINA COLORA IN ROSA LE STRUTTURE
CITOPLASMATICHE E IN GENERALE TUTTE LE SOSTANZE BASICHE QUINDI ACIDOlLE
,EMATOSSILINA Ò UNA SOSTANZA VEGETALE CHE VIENE ESTRATTA DAL LEGNO DI
CAMPEGGIO (AEMATOXYLON CAMPECHIANUM 4RATTANDOSI DI UN COLORANTE
BASICO HA AFlNITË PER LE SOSTANZE ACIDE CIOÒ BASOlLE E COLORA IN BLU I
NUCLEI LA MUCINA E LE SOSTANZE FONDAMENTALI DEI CONNETTIVI
#OLORAZIONE DI VAN 'IESON PER IL COLLAGENE )L COLORANTE Ò COMPOSTO DI
FUCSINA ACIDA ACIDO PICRICO ED EMATOSSILINA ,A FUCSINA CONFERISCE ALLE
SOLE lBRE COLLAGENE UNA TONALITË ROSSA MENTRE A TUTTE LE ALTRE STRUTTURE
LACIDO PICRICO APPORTA UNA TONALITË GIALLA , EMATOSSILINA COLORA IN BLU I
NUCLEI CELLULARI
4RICROMICA DI -ASSON 1UESTO METODO COMPRENDE TRE DIVERSI COLORANTI
LEMATOSSILINA CHE CONFERISCE AI NUCLEI UNA TONALITË QUASI NERASTRA LA
FUCSINA CHE COLORA IL CITOPLASMA IN ROSSO PIá O MENO VIVO IL BLU DI ANILINA
CHE DONA ALLE lBRE COLLAGENE ED AL MUCO UNA COLORAZIONE AZZURRA
-ETODO DI 7EIGERT PER LE lBRE RETICOLARI ,A COLORAZIONE COMPRENDE LA
RESORCINA
FUCSINA BASICA DI 7EIGERT CHE CONFERISCE ALLE lBRE ELASTICHE UN
COLORITO BLU SCURO QUASI NERO LE RESTANTI STRUTTURE SI RIVELANO GRIGIO
CHIARE
QUASI INCOLORI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) !LLESTIMENTO DEI PREPARATI CITOLOGICI )L MATERIALE PUÛ ESSERE APPLICATO SULLA
SUPERlCIE DEI VETRINI CON VARIE MODALITË STRISCIO APPOSIZIONE CITOCENTRIFUGA
STRATO SOTTILE
! 3TRISCIO 5NA MODALITË Ò QUELLA USATA PER LESAME CITOLOGICO DEL COLLO DEL
LUTERO 0!0 TEST IN CUI IL MATERIALE VIENE PRELEVATO MEDIANTE UNA SPATOLA
E STRISCIATO SU UN VETRINO PORTA OGGETTO 5NA MODALITË DIVERSA Ò QUELLA USATA
PER GLI AGOASPIRATI E PER IL SANGUE IL MATERIALE VIENE SPRUZZATO SUL VETRINO
PRESSO UNO DEI LATI CORTI QUINDI CON IL BORDO DI UN SECONDO VETRINO VIENE
STRISCIATO lNO ALLA ESTREMITË OPPOSTA CON PRESSIONE UNIFORME LIEVE COMUNQUE
PROPORZIONALE ALLA QUANTITË DI MATERIALE PRESENTE
" !PPOSIZIONE 5SATA SOPRATTUTTO PER ESAME INTRAOPERATORIO )L TESSUTO FRESCO
VIENE DELICATAMENTE APPOGGIATO SULLA SUPERlCIE DEL VETRINO IN MODO CHE UNA
SUFlCIENTE QUANTITË DI CELLULE VI RESTI ADESA
# #ENTRIFUGAZIONE E CITOCENTRIFUGAZIONE ) CAMPIONI PROVENIENTI DA LIQUIDI
DI VERSAMENTO LIQUIDI DI LAVAGGIO LIQUIDI DI DERIVAZIONE BRONCO ALVEOLARE
URINE RARAMENTE PRESENTANO UN SEDIMENTO CELLULARE SPONTANEO COSÖ ABBON
DANTE DA PERMETTERE LALLESTIMENTO DIRETTO DI STRISCI RAPPRESENTATIVI µ NECES
SARIO IN QUESTI CASI SOTTOPORRE IL CAMPIONE AD ARRICCHIMENTO CELLULARE CIOÒ
CONCENTRARE CON VARI METODI LA DENSITË DELLE CELLULE ,A CENTRIFUGAZIONE
VIENE UTILIZZATA SU LIQUIDI CON CELLULARITË SUFlCIENTE A CREARE UN SEDIMENTO
VISIBILE NELLA PROVETTA )L MATERIALE OTTENUTO VIENE POSTO SU VETRINO E STRISCIA
TO ,IMMEDIATEZZA DELLA lSSAZIONE Ò FONDAMENTALE PER LA BUONA RIUSCITA DI
SUCCESSIVE EVENTUALI INDAGINI IMMUNOCITOCHIMICHE ,A CITOCENTRIFUGAZIONE
UTILIZZATA QUANDO IL CAMPIONE Ò LIMPIDO CIOÒ CON SCARSA QUANTITË DI CELLULE
CONSENTE DI APPORRE DIRETTAMENTE SUL VETRINO MONOSTRATI DI CELLULE IN GENERE
SOTTO FORMA DI UNAREA CIRCOLARE DEL DIAMETRO DI MILLIMETRI
)L VETRINO COMUNQUE OTTENUTO VIENE lSSATO IN ALCOL A PER ALCUNI MINUTI
E SUCCESSIVAMENTE COLORATO CON LA METODICA DI 0APANICOLAOU O DI 'IEMSA ,A
COLORAZIONE CON EMATOSSILINA EOSINA Ò SPESSO USATA NEGLI ESAMI INTRAOPERATORI
PER APPOSIZIONE
)6 #OLORAZIONI
! -ETODICA DI 0APANICOLAOU µ LA COLORAZIONE ELETTIVA PER LA CITOLOGIA VAGI
NALE 3I BASA SULLUSO DI TRE COLORANTI A UN COLORANTE NUCLEARE EMATOSSILINA
DI (ARRIS B DUE COLORANTI CITOPLASMATICI /' ORANGE ' %! QUESTO
ULTIMO Ò UN COLORANTE MULTIPLO COMPOSTO DA EOSINA VERDE LUCE E BRUNO DI
"ISMARCK
0OICHÏ IL CITOPLASMA DELLE CELLULE DELLEPITELIO VAGINALE E DELLA PORTIO HA UNA
DIVERSA TINGIBILITË IN FUNZIONE NON SOLO DEL CICLO MESTRUALE MA ANCHE DELLO
STRATO DA CUI PROVENGONO SI HA LA POSSIBILITË DI DIFFERENZIARE LE CELLULE DELLO
STRATO SUPERlCIALE ACIDOlLE EOSINOlLE SI COLORANO IN ROSA MENO ATTIVE
E CON METABOLISMO SILENTE E LE CELLULE DELLO STRATO PROFONDO BASOlLE SI
COLORANO IN VERDE AZZURRO CHE SONO CELLULE CON METABOLISMO AUMENTATO
IN ATTIVA SINTESI
" -ETODICA DI 'IEMSA O -AY 'RUNWALD 'IEMSA Ò UNA COLORAZIONE SPECIlCA
PER I NUCLEI LA CROMATINA ED I SUOI DERIVATI ) COLORANTI BASE SONO AZZURRO
EOSINA BLU DI METILENE
# #OLORAZIONI ISTOCHIMICHE ,E COLORAZIONI ISTOCHIMICHE PERMETTONO DI EVI
DENZIARE COMPONENTI CHIMICI ALLINTERNO DI TESSUTI NORMALI E PATOLOGICI QUALI
I LIPIDI I GLICIDI IL RAME IL FERRO ) COLORANTI PER LA DIMOSTRAZIONE DEI LIPIDI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
COMPRENDONO IL 3UDAN ))) CHE CONFERISCE AI GRASSI NEUTRI UNA TINTA ARANCIONE
E IL 3UDAN NERO " CHE COLORA IN BLU SCURO O IN NERO PRATICAMENTE TUTTI I LIPIDI
ANCHE QUELLI COMPLESSI ,A COLORAZIONE DI ELEZIONE PER LA EVIDENZIAZIONE DEI
GLICIDI Ò QUELLA DI 0!3 O !CIDO 0ERIODICO 3CHIFF CHE CONFERISCE AL GLICOGENO
E AI POLISACCARIDI UNA INTENSA COLORAZIONE ROSSA ,A REAZIONE DEL 0!3 VIENE
PARTICOLARMENTE APPLICATA PER RIVELARE LA PRESENZA DI GLICOGENO ALLINTERNO
DELLE CELLULE O DI COMPONENTI POLISACCARIDICI DELLA SOSTANZA FONDAMENTALE DEI
CONNETTIVI COMPRESE LE MEMBRANE BASALI )L METODO PIá NOTO PER EVIDENZIARE
ELEMENTI FERROSI NEI TESSUTI QUALI L EMOSIDERINA Ò QUELLO DEL BLU DI 0RUSSIA
SECONDO 0ERLS CHE CONSISTE NEL FAR REAGIRE IN AMBIENTE ACIDO LO IONE FERRICO
CON DEL FERROCIANURO DI POTASSIO 3I FORMA COSÖ DEL FERROCIANURO FERRICO DALLA
INTENSA TINTA AZZURRA ,A DIMOSTRAZIONE DEL RAME SI AVVALE DI VARI METODI FRA
I QUALI VA MENZIONATO QUELLO DI /KAMOTO E 5TAMURA ALLACIDO RUBEANICO
%SSO CONSISTE NEL FAR REAGIRE LE SEZIONI DI TESSUTO CONTENENTI RAME CON ACIDO
RUBEANICO IN PRESENZA DI AMMONIACA 3I FORMA COSÖ UN PRECIPITATO VERDE
NERO
DI RUBEANATO DI RAME
$ )MMUNO
ISTOCHIMICA ,IMMUNOISTOCHIMICA Ò UNA METODICA DI INDAGINE
DIFFUSAMENTE UTILIZZATA NEL LABORATORIO DI ANATOMIA PATOLOGICA CHE PERMETTE
LINDIVIDUAZIONE NEL CONTESTO DELLE CELLULE E DEI TESSUTI DI MOLECOLE ANTI
GENICHE MEDIANTE LIMPIEGO DI ANTICORPI SPECIlCI 'LI ANTICORPI UTILIZZATI
POSSONO ESSERE MONOCLONALI O POLICLONALI E GLI ANTIGENI DA ESSI RICONOSCIUTI
SONO SINGOLI EPITOPI LOCALIZZATI SULLA SUPERlCIE NEL CITOPLASMA O NEL NUCLEO
DELLE CELLULE ,INDAGINE IMMUNOISTOCHIMICA PUÛ ESSERE APPLICATA SU SEZIONI
DI TESSUTI lSSATI IN FORMALINA ED INCLUSI IN PARAFlNA SU SEZIONI CONGELATE E SU
PREPARATI CITOLOGICI ,AVVENUTA REAZIONE FRA LANTIGENE RICERCATO E LANTICORPO
SPECIlCO VIENE EVIDENZIATA MEDIANTE VARI SISTEMI DI RIVELAZIONE >PEROSSIDASI
ANTI
PEROSSIDASI 0!0 FOSFATASI ALCALINA
ANTI
FOSFATASI ALCALINA !0!!0
COMPLESSO AVIDINA
BIOTINA
PEROSSIDASI !"# @ E OPPORTUNI CROMOGENI COME
LA DIAMINOBENZIDINA ,A METODICA Ò ALTAMENTE SPECIlCA IN QUANTO SI BASA SU
UNA DELLE PIá POTENTI E AFlDABILI REAZIONI CHE AVVENGONO IN NATURA QUELLA
FRA ANTIGENE E ANTICORPO #OMUNQUE COME TUTTE LE METODICHE PRESENTA DEI
FALSI NEGATIVI E FALSI POSITIVI ) FALSI NEGATIVI SONO DOVUTI ALLA PERDITA DEL
LANTIGENE PER PROCESSI DI AUTOLISI O IN CONSEGUENZA DELLA lSSAZIONE AD UNA
CONCENTRAZIONE DELLANTIGENE TROPPO BASSA AD UN ANTICORPO DENATURATO O
USATO A CONCENTRAZIONI NON ADEGUATE ) FALSI POSITIVI POSSONO ESSERE DOVUTI
ALLA PRESENZA NEL TESSUTO DI ANTIGENI CHE CROSS
REAGISCONO CON L ANTICORPO
ALLA PRESENZA DI PEROSSIDASI ENDOGENE IN ALCUNE CELLULE ALLINTRAPPOLAMENTO
DI CELLULE NORMALI NEL TESSUTO TUMORALE 0ER QUESTI MOTIVI IN OGNI INDAGINE
IMMUNOISTOCHIMICA DEVONO ESSERE UTILIZZATI OPPORTUNI CONTROLLI POSITIVI E
NEGATIVI ,INDAGINE IMMUNOISTOCHIMICA TROVA UTILE APPLICAZIONE NELLA DIA
GNOSTICA DIFFERENZIALE DEI TUMORI IN PARTICOLARE NELLE FORME ANAPLASTICHE
0ERMETTE QUINDI DI DIFFERENZIARE TUMORI DELLA LINEA EPITELIALE MELANOCITARIA
LINFOIDE SARCOMATOIDE O NEUROENDOCRINA UTILIZZANDO APPROPRIATI ANTICORPI
QUALI QUELLI CONTRO CITOCHERATINE 3 ANTIGENE LEUCOCITARIO COMUNE VI
MENTINA E CROMOGRANINA -EDIANTE L IMPIEGO DELL IMMUNOISTOCHIMICA Ò
POSSIBILE ANCHE STABILIRE L ORIGINE DI UNA METASTASI EPITELIALE UTILIZZANDO
MARCATORI QUALI 03! PROSTATA 44& POLMONE E TIROIDE TIREOGLOBULINA
TIROIDE O COCKTAIL DI CITOCHERATINE PER ESEMPIO CITOCHERATINA POSITIVA E
CITOCHERATINA NEGATIVA PER IL CARCINOMA INTESTINALE .ELLAMBITO DEI TUMORI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LINFOIDI LIMMUNOISTOCHIMICA PERMETTE DI STABILIRE SE LA NEOPLASIA APPARTIENE
ALLA LINEA LINFOCITARIA " O 4 UTILIZZANDO OPPORTUNI ANTICORPI DIRETTI CONTRO
ANTIGENI DI SUPERlCIE O CITOPLASMATICI DElNITI #$ CLUSTER DIFFERENTIATION ,A
METODICA OFFRE IMPORTANTI INFORMAZIONI PROGNOSTICHE LATTIVITË PROLIFERATIVI
DELLA POPOLAZIONE NEOPLASTICA STUDIATA MEDIANTE LANTICORPO -)" LA PRESEN
ZA DI MUTAZIONI DEL GENE P MEDIANTE ANTICORPI CONTRO LA RELATIVA PROTEINA
LA PRESENZA E LA ENTITË DI UNA NEOANGIOGENESI MEDIANTE ANTICORPI CONTRO GLI
ENDOTELI .EL CARCINOMA MAMMARIO LA VALUTAZIONE IMMUNOISTOCHIMICA DEI
RECETTORI ORMONALI E DELLA PROTEINA (%2 OFFRE IMPORTANTI INFORMAZIONI NELLA
PIANIlCAZIONE DI STRATEGIE TERAPEUTICHE
6 ,ETTURA DEL VETRINO )L VETRINO CON LE SEZIONI O LE CELLULE COLORATE VIENE OS
SERVATO AL MICROSCOPIO A LUCE .EL CASO DELLE NEOPLASIE IL PATOLOGO OFFRIRË AL
CLINICO NUMEROSE INFORMAZIONI IMPORTANTI QUALI LISTOTIPO IL GRADO DI MALIGNITË
LE CARATTERISTICHE DI CRESCITA IN RELAZIONE ALLE STRUTTURE CONTIGUE $ALL ESAME DEL
VETRINO POI IL PATOLOGO POTRË VALUTARE SU QUALI SEZIONI EFFETTUARE EVENTUALI STUDI
DI IMMUNOISTOCHIMICA O DI BIOLOGIA MOLECOLARE ,A CORRETTA DElNIZIONE DELL
ISTOTIPO FORNISCE IMPORTANTI INFORMAZIONI PER LA DElNIZIONE DELLA PROGNOSI E PER
LE DECISIONI TERAPEUTICHE PER UN PAZIENTE AFFETTO DA UN CARCINOMA A PICCOLE CEL
LULE DEL POLMONE AD ESEMPIO NON Ò INDICATA IN GENERE LA TERAPIA CHIRURGICA CHE
INVECE Ò PRATICATA COMUNEMENTE NEI CARCINOMI NON A PICCOLE CELLULE )L GRADO
ISTOLOGICO CONSENTE DI DElNIRE CON MAGGIORE ACCURATEZZA IL POTENZIALE DI MALIGNITË
DEL TUMORE VALUTANDO QUANTO SIA DIFFERENZIATA LA POPOLAZIONE NEOPLASTICA CIOÒ
QUANTO RIPRODUCE LE CARATTERISTICHE ARCHITETTURALI PROPRIE DEL TESSUTO NORMALE IN
CUI Ò INSORTA LA NEOPLASIA LENTITË DELLATTIVITË MITOTICA LE ATIPIE NUCLEARI CIOÒ
LE VARIAZIONI DI DIMENSIONI DI FORMA E DI COLORABILITË DEI NUCLEI LA PRESENZA E
LESTENSIONE DELLA NECROSI ) SISTEMI A TRE GRADI SONO QUELLI PIá FREQUENTEMENTE
UTILIZZATI ED UN ESEMPIO Ò QUELLO UTILIZZATO NEI CARCINOMI INVASIVI DELLA MAMMELLA
) PARAMETRI UTILIZZATI IN QUESTO CASO SONO A LENTITË DEL DIFFERENZIAMENTO IN SENSO
TUBULARE QUANTITË DI STRUTTURE TUBULARI PRESENTI B IL GRADO DI ATIPIA NUCLEARE C IL
NUMERO DELLE MITOSI !D OGNUNO DI QUESTI VIENE ASSEGNATO UN PUNTEGGIO A TUBULI
O PUNTI SECONDO CHE LA LORO QUANTITË RAPPRESENTI IL O PIá DELLA MASSA
TUMORALE FRA IL E IL MENO DEL B NUCLEI O PUNTI SECONDO
CHE IL GRADO DI VARIABILITË DI FORMA E DI DIMENSIONE SIA LIEVE NUCLEI PICCOLI ED
UNIFORMI MODERATO O MARCATO C MITOSI O PUNTI SECONDO CHE IL NUMERO
DELLE MITOSI SI PONGA TRA E FRA E OLTRE LE MITOSI VENGONO CONTATE IN
(0& (IGH 0OWER &IELDS
CAMPI AD ALTO INGRANDIMENTO A INGRANDIMENTI
TOTALI
)L TUMORE SARË DElNITO DI GRADO ) )) O ))) SECONDO CHE LA SOMMA DEI PUNTI ASSE
GNATI A CIASCUNO DEI TRE PARAMETRI SIA FRA E FRA E OLTRE 0ER EFFETTUARE
UNA GRADAZIONE CORRETTA I PREPARATI ISTOLOGICI DEVONO ESSERE DI OTTIMA QUALITË )L
GRADO ISTOLOGICO Ò DI DIFlCILE VALUTAZIONE NELLE PICCOLE BIOPSIE IN QUANTO NON
POSSONO ESSERE CONSIDERATE RAPPRESENTATIVE DELLINTERA LESIONE
6) %SAME ISTOPATOLOGICO INTRAOPERATORIO ,ESAME ISTOPATOLOGICO INTRAOPERATORIO
COMUNEMENTE CHIAMATO hESTEMPORANEAv Ò UN ESAME ISTOLOGICO CHE VIENE EFFET
TUATO IN TEMPI BREVI DURANTE UN INTERVENTO CHIRURGICO ,ESITO DELLESAME DARË AL
CHIRURGO IMPORTANTI INFORMAZIONI QUALI LA CONFERMA DI UNA LESIONE CLINICAMENTE
DIAGNOSTICATA LA NATURA DELLA LESIONE BENIGNA O MALIGNA L ADEGUATEZZA DEL
MATERIALE PRELEVATO LA NATURA DEI MARGINI DI EXERESI CHIRURGICA µ CERTAMENTE
UN ESAME MOLTO UTILE MA PRESENTA ANCHE DEI LIMITI CHE DEVONO ESSERE BEN NOTI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
AL CHIRURGO )N PARTICOLARE LAFlDABILITË DELLESAME PUR ESSENDO MOLTO ELEVATA
Ò COMUNQUE CONDIZIONATA DA ALCUNI FATTORI LORGANO DA CUI Ò STATO PRELEVATO IL
TESSUTO DA ESAMINARE LE DIMENSIONI DELLA LESIONE LA DIFlCOLTË DI CAMPIONAMENTO
LA COMPLESSITË DIAGNOSTICA DELLE LESIONI OSSERVATE L ESPERIENZA DEL PATOLOGO )
FALSI NEGATIVI SECONDO LE VARIE CASISTICHE VARIANO DALLO AL MENTRE NON
DOVREBBERO ESSERE RIPORTATI CASI FALSI POSITIVI PER LA PRUDENZA CHE IL PATOLOGO Ò
TENUTO A MANTENERE NEI CASI CON DUBBIO DIAGNOSTICO ,ESAME INTRAOPERATORIO
Ò UN ESAME DA EFFETTUARE IN TEMPI MOLTO BREVI E COMPRENDE VARIE FASI QUALI IL
PRELIEVO MIRATO SUL PEZZO OPERATORIO INVIATO A FRESCO IL CONGELAMENTO DEL TESSU
TO IL TAGLIO E MONTAGGIO DELLE SEZIONI LA COLORAZIONE E LA LETTURA DEL VETRINO )N
TUTTE QUESTE FASI LA COOPERAZIONE FRA PATOLOGO E TECNICO DI LABORATORIO SVOLGE UN
RUOLO FONDAMENTALE PER EVITARE QUEGLI ERRORI TECNICI CHE IN UN ESAME COSÖ RAPIDO
POTREBBERO ALTERARE L ESITO DELLA RISPOSTA
6)) 3TADIAZIONE )L SISTEMA 4.- Ò IL PRINCIPALE METODO PER DElNIRE LO STADIO DELLA
MALATTIA IN UN PAZIENTE NEOPLASTICO ) PARAMETRI CHE VENGONO PRESI IN CONSIDERAZIO
NE SONO ESSENZIALMENTE A LE DIMENSIONI DEL TUMORE E LA SUA CAPACITË INlLTRATIVA
B LENTITË DELLA DIFFUSIONE NEOPLASTICA AI LINFONODI REGIONALI C LA PRESENZA O
ASSENZA DI METASTASI PER VIA EMATICA )L SISTEMA 4.- OLTRE A FORNIRE INDICAZIONI
PROGNOSTICHE E TERAPEUTICHE RENDE PIá hQUANTIlCABILIv LE INFORMAZIONI CLINICHE
FACILITANDO LO SCAMBIO DI INFORMAZIONI SIA PER lNALITË CLINICHE CHE SCIENTIlCHE
SOPRATTUTTO SE VIENE INTEGRATO CON INFORMAZIONI RIGUARDANTI IL TIPO ISTOLOGICO DELLA
NEOPLASIA ISTOTIPO ED IL SUO GRADO ISTOLOGICO DI MALIGNITË
%SISTONO IN REALTË DUE CLASSIlCAZIONI 4.- UNA PATOLOGICA P4.- BASATA SUL
RISCONTRO ANATOMO PATOLOGICO DELLE LESIONI ED UNA CLINICA C4.- BASATA SUI
DATI OTTENUTI DALLESAME CLINICO E DALLE INDAGINI RADIOLOGICHE ENDOSCOPICHE E
BIOPTICHE ,E CATEGORIE 4.- INlNE POSSONO ESSERE RAGGRUPPATE IN OPPORTUNE
COMBINAZIONI CONSENTENDO DI DElNIRE APPROPRIATI STADI CLINICI E PATOLOGICI PER
ESEMPIO I CARCINOMI IN SITU RIENTRANO NELLO STADIO MENTRE I TUMORI CON METASTASI
A DISTANZA NELLO STADIO )6
)L SISTEMA 4.- SI Ò DIMOSTRATO UTILE PER LA STADIAZIONE DI GRAN PARTE DEI TUMORI
MALIGNI UMANI ED Ò RITENUTO PARTICOLARMENTE VALIDO PER I TUMORI DELLA MAMMELLA
DEL TRATTO GASTROENTERICO DEL POLMONE DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE 0ER NEOPLASIE
QUALI LINFOMI E LEUCEMIE NON VIENE UTILIZZATO IN QUANTO DI DIFlCILE APPLICAZIONE
0ER ALTRI TUMORI QUALI QUELLI DELLOVAIO ED IL NEUROBLASTOMA SPESSO VENGONO
UTILIZZATE ALTRE CLASSIlCAZIONI CONSIDERATE DAL CLINICO DI PARTICOLARE UTILITË VEDI
ANCHE CAP
"IOLOGIA MOLECOLARE
) -ETODI PER LANALISI DELLE DIMENSIONI DEGLI ACIDI NUCLEICI E DELLE PROTEINE #IA
SCUN GENE O FRAMMENTO DI $.! GENERALMENTE RAPPRESENTA SOLO UNA PICCOLISSIMA
FRAZIONE DEL $.! TOTALE DI UNA CELLULA AD ESEMPIO IL GENE DELLA BETA
GLOBINA
CORRISPONDE A CIRCA DELLE MEGABASI DEL $.! GENOMICO UMANO
0ER POTER STUDIARE UNA SPECIlCA SEQUENZA DI $.! ALLINTERNO DI UNA POPOLAZIONE
COMPLESSA DI MOLECOLE DI $.! VENGONO APPLICATI SOSTANZIALMENTE DUE METODI
DIFFERENTI A IL FRAMMENTO DELLACIDO NUCLEICO DESIDERATO VIENE AMPLIlCATO
SELETTIVAMENTE IN MODO TALE DA POTERNE STUDIARE LA STRUTTURA LESPRESSIONE E LA
FUNZIONE B IL FRAMMENTO DINTERESSE NON VIENE AMPLIlCATO MA INDIVIDUATO IN
MODO SPECIlCO ALLINTERNO DI UNA COMPLESSA MISCELA DI MOLTE SEQUENZE DIFFERENTI
IBRIDAZIONE MOLECOLARE IN QUESTO MODO SI POSSONO VALUTARE AD ESEMPIO LA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LOCALIZZAZIONE CROMOSOMICA E GROSSI RIARRANGIAMENTI E SE ESPRESSA LA SEQUENZA
DINTERESSE PUÛ ESSERE INDIVIDUATA ALLINTERNO DI UNA POPOLAZIONE COMPOSTA DI
2.! O C$.! PERMETTENDO UNANALISI DI ESPRESSIONE
0ER AMPLIlCAZIONE SELETTIVA SINTENDE LA PRODUZIONE DI UN ELEVATO NUMERO DI
COPIE DI UN FRAMMENTO DI $.! O DI 2.! IN UN SISTEMA CELLULARE VEDI PARAGRAFO
SULLA 4ECNOLOGIA DEL $.! RICOMBINANTE O IN VITRO VEDI PARAGRAFO SULLA REAZIONE
DI POLIMERIZZAZIONE A CATENA 0#2
)NDIVIDUARE IN MODO SPECIlCO SEQUENZE DI ACIDI NUCLEICI RICHIEDE LIMPIEGO
DELLA TECNICA DI IBRIDAZIONE STRUMENTO FONDAMENTALE IN GENETICA MOLECOLARE
ESSA SFRUTTA LA CAPACITË DELLE MOLECOLE DI ACIDO NUCLEICO A SINGOLO lLAMENTO DI
FORMARE MOLECOLE A DOPPIO lLAMENTO 0ERCHÏ QUESTO AVVENGA LE MOLECOLE A
SINGOLO lLAMENTO DEVONO AVERE UN GRADO SUFlCIENTE DI COMPLEMENTARIETË DELLE
BASI
,INDIVIDUAZIONE DI SEQUENZE BERSAGLIO SPECIlCHE RICHIEDE LA CREAZIONE DI SONDE
,A SONDA NON Ò ALTRO CHE UN FRAMMENTO DI $.! O DI 2.! SINTETIZZATO IN VITRO
CON STRUTTURA COMPLEMENTARE AD UNA PARTE DELLA SEQUENZA BERSAGLIO E hMARCATAv
AD ESEMPIO CON ISOTOPI RADIOATTIVI
,A TECNICA DELLA IBRIDAZIONE TROVA LE SUE APPLICAZIONI IN VARIE METODOLOGIE DIN
DAGINE 3OUTHERN .ORTHERN 7ESTERN &ISH -ICROARRAY ECC
! 0RINCIPI DELLELETTROFORESI !LLA BASE DELLO STUDIO SIA DEGLI ACIDI NUCLEICI CHE
DELLE PROTEINE VI Ò LA SEPARAZIONE DELLE MOLECOLE $.! 2.! PROTEINE CHE
SI OTTIENE MEDIANTE ELETTROFORESI SU MATRICI CONDUTTIVE QUALI GEL DAGAROSIO E
GEL DI ACRILAMIDE ,A TECNICA Ò SEMPLICE RAPIDA E CAPACE DI RISOLVERE FRAM
MENTI CHE NON POSSONO ESSERE SEPARATI ADEGUATAMENTE DA ALTRE PROCEDURE )L
CONCETTO SU CUI SI BASA LELETTROFORESI Ò LA MIGRAZIONE IN UN CAMPO ELETTRICO
DELLE MOLECOLE CHE PER LA PRESENZA DI GRUPPI CARICHI AD ESEMPIO I GRUPPI
FOSFATO NELLE BASI DEL $.! E DELL2.! TENDONO A MUOVERSI SEGUENDO LA
DIREZIONE DELLA CARICA ELETTRICA
,E MATRICI DI SEPARAZIONE GEL POSSONO ESSERE DI FORMA E CARATTERISTICHE
ESTREMAMENTE DIFFERENTI A SECONDA DELLA TIPOLOGIA DINDAGINE 3I PARLA DI
ELETTROFORESI ORIZZONTALE VERTICALE CAPILLARE A SECONDA DELLAPPARATO DI MI
GRAZIONE UTILIZZATO &IG LELETTROFORESI Ò DElNITA MONODIMENSIONALE
QUANDO LE MOLECOLE SONO SEPARATE IN BASE ALLE LORO DIMENSIONI E CONFORMA
ZIONE E BIDIMENSIONALE PROTEINE QUANDO LE MOLECOLE SONO SEPARATE IN BASE
A DUE GRADIENTI CARICA E MASSA ,E MATRICI DI SEPARAZIONE PIá COMUNI SONO
PREPARATE POLIMERIZZATE IN CONTENITORI OPPORTUNI VASCHETTE DI ELETTROFO
RESI CON POZZETTI DI SEPARAZIONE E COLLOCATE NELLAPPARATO ELETTROFORETICO
CONTENENTE IL TAMPONE DI CORSA A CUI VIENE APPLICATO UN VOLTAGGIO )L GEL
VIENE PREPARATO UTILIZZANDO LO STESSO TAMPONE CON LAGGIUNTA DI UN AGENTE
INTERCALANTE SENSIBILE AI RAGGI 56 AD ESEMPIO BROMURIO DI ETIDIO NECESSARIO
PER LA VISUALIZZAZIONE DELLE BANDE DI ACIDO NUCLEICO &IG
) GEL DI POLICRILAMIDE SONO CAPACI DI SEPARARE PICCOLI FRAMMENTI DI $.!
O 2.! TRA E PAIA DI BASI BP BASE PAIR E PROTEINE )L LORO POTERE
RISOLUTIVO Ò ESTREMAMENTE ALTO E FRAMMENTI DI $.! CHE DIFFERISCONO ANCHE
DI UNA SOLA BASE POSSONO ESSERE SEPARATI DAGLI ALTRI )L GEL DI POLIACRILAMIDE
CONSISTE DI CATENE DI ACRILAMIDE #( #( #/ .( LEGATE DA UNITË DI . .
METILENEBISACRILAMIDE PIá COMUNEMENTE CHIAMATO hBISv ,A LARGHEZZA DEI
PORI Ò DETERMINATA SIA DALLA CONCENTRAZIONE DEI MONOMERI ACRILAMIDE E BIS
SIA DAL LORO RAPPORTO 0ICCOLI FRAMMENTI DI $.! BP SONO RISOLTI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
A B
&IG !PPARATATI PER ELETTROFORESI ORIZZONTALE
A E VERTICALI B C
MEGLIO IN UN GEL DAGAROSIO ORIZZONTALE CON UN CAMPO ELETTRICO COSTANTE IN
QUESTE CONDIZIONI LA VELOCITË DI MIGRAZIONE DEI FRAMMENTI DI $.! DIMINUISCE
CON LAUMENTARE DELLA LORO LUNGHEZZA 0Iá GRANDE Ò LA LARGHEZZA DEI PORI
%STRAZIONE DELLACIDO NUCLEICO
0REPARAZIONE DEL CAMPIONE
#ORSA ELETTROFORETICA
2IVELAZIONE DEL SEGNALE
&IG 6ISUALIZZAZIONE DELLE BANDE DI ACIDO NUCLEICO MEDIANTE RADIAZIONI ULTRAVIOLETTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MAGGIORE Ò LA GRANDEZZA DI $.! CHE PUÛ ESSERE RISOLTO #OSÖ GEL CON UNA
BASSA CONCENTRAZIONE DI AGAROSIO
PV SONO CAPACI DI RISOLVERE
MOLECOLE DI $.! ESTREMAMENTE LARGHE
,AGAROSIO Ò UN POLIMERO LINEARE COMPOSTO ALTERNATIVAMENTE DA RESIDUI DI $
E
,
GALATTOSIO UNITI DA LEGAMI GLICOSIDICI IL RESIDUO DI ,
GALATTOSIO HA UN RESIDUO
ANIDRO TRA LE POSIZIONI E )L mUSSO DI MIGRAZIONE DEL $.! ATTRAVERSO IL GEL
DAGAROSIO DIPENDE DA VARI FATTORI A DALLA DIMENSIONE DELLE MOLECOLE DI $.!
MOLECOLE A DOPPIA ELICA DI $.! MIGRANO ATTRAVERSO LA MATRICE DEL GEL A UN
mUSSO CHE Ò INVERSAMENTE PROPORZIONALE AL LOG DEL NUMERO DI BP B DALLA
CONFORMAZIONE DEL $.! LA SUPERELICA CIRCOLARE LA FORMA CIRCOLARE TAGLIATA
E LA FORMA LINEARE MIGRANO ATTRAVERSO IL GEL DAGAROSIO IN MANIERA DIFFERENTE
C DALLA CONCENTRAZIONE UN FRAMMENTO DI $.! LINEARE DI UN DATO PESO MIGRA
A DIFFERENTI VELOCITË ATTRAVERSO GEL CONTENENTI DIFFERENTI CONCENTRAZIONI DI
AGAROSIO D DAL VOLTAGGIO APPLICATO A BASSI VOLTAGGI IL mUSSO DI MIGRAZIONE
DEI FRAMMENTI DI $.! LINEARE Ò PROPORZIONALE AI VOLTAGGI APPLICATI E DAL TIPO
DI AGAROSIO LE DUE MAGGIORI CLASSI DI AGAROSIO SONO QUELLO STANDARD E QUELLO
A BASSA TEMPERATURE DI FUSIONE MELTING F DAL TAMPONE DI ELETTROFORESI LA
MOBILITË ELETTROFORETICA DEL $.! Ò INmUENZATA DALLA COMPOSIZIONE E DALLA
FORZA IONICA DEL TAMPONE DI CORSA )N ASSENZA DI IONI LA CONDUTTIVITË ELETTRICA
Ò MINIMA E IL $.! MIGRA LENTAMENTE )N UN TAMPONE AD ALTA FORZA IONICA LA
CONDUTTANZA ELETTRICA Ò MOLTO EFlCIENTE ED UNA QUANTITË SIGNIlCATIVA DI CALORE
VIENE GENERATO
" )BRIDAZIONE MOLECOLARE
0RINCIPI GENERALI ,IBRIDAZIONE MOLECOLARE CONSISTE NEL METTERE A CON
TATTO ACIDI NUCLEICI A SINGOLO lLAMENTO PROVENIENTI DA DUE FONTI DIFFERENTI
UN FRAMMENTO MARCATO SONDA E UN FRAMMENTO BERSAGLIO NON MARCATO
TARGET
0ER UNA SONDA DI $.! A DOPPIO lLAMENTO SI DEVONO SEPARARE LE DUE CATENE
DENATURAZIONE O FUSIONE DEL $.! COSI COME DEVE ESSERE DENATURATO IL
$.! BERSAGLIO A DOPPIO lLAMENTO DI SOLITO CON UN TRATTAMENTO TERMICO O
ALCALINO IN GRADO DI ROMPERE I LEGAMI IDROGENO CHE NE TENGONO UNITI I DUE
lLAMENTI COMPLEMENTARI ,ENERGIA RICHIESTA PER SEPARARE DUE lLAMENTI
DI $.! PERFETTAMENTE COMPLEMENTARI DIPENDE DA NUMEROSI FATTORI LA
LUNGHEZZA DEL lLAMENTO LA COMPOSIZIONE IN BASI LE COPPIE DI BASI '#
HANNO UN LEGAME IDROGENO IN PIá RISPETTO ALLE COPPIE DI BASI !4 LAM
BIENTE CHIMICO LA PRESENZA DI CATIONI MONOVALENTI COME .A STABILIZZA
LA DOPPIA ELICA MENTRE I DENATURANTI CHIMICI COME FORMAMIDE E UREA LA
DESTABILIZZANO DISTRUGGENDO CHIMICAMENTE I LEGAMI IDROGENO
$OPO AVER MESCOLATO I lLAMENTI SINGOLI DELLA SONDA DI $.! CON I lLAMENTI
SINGOLI DEL $.! BERSAGLIO SI LASCIA CHE I lLAMENTI DI $.! CON SEQUENZE
DI BASI COMPLEMENTARI SI RIASSOCINO RINATURAZIONE O ANNEALING DEL $.!
) lLAMENTI COMPLEMENTARI DEL $.! DELLA SONDA POSSONO RIAPPAIARSI TRA
LORO FORMANDO DEGLI OMODUPLEX ESATTAMENTE COME POSSONO FARE ANCHE
I lLAMENTI DEL $.! BERSAGLIO µ PERÛ LAPPAIAMENTO DI UN lLAMENTO DI
$.! DELLA SONDA CON UN lLAMENTO COMPLEMENTARE DEL $.! BERSAGLIO
CON FORMAZIONE DI UN ETERODUPLEX MARCATO CHE DETERMINA LUTILITË DI UN
SAGGIO DI IBRIDAZIONE MOLECOLARE &IG
,A STABILITË DI UNA DOPPIA ELICA DI ACIDO NUCLEICO VIENE DElNITA COME LA
TEMPERATURA DI FUSIONE 4M MELTING TEMPERATURE OSSIA LA TEMPERATURA
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
3ONDA MARCATA
$.! BERSAGLIO
DENATURAZIONE
RIAPPAIAMENTO
OMODUPLEX ETERODUPLEX OMODUPLEX
&IG 3AGGIO DI IBRIDAZIONE DEL $.!
CORRISPONDENTE AL PUNTO DI MEZZO NELLA TRANSIZIONE CHE SI OSSERVA DALLA
FORMA A DOPPIO lLAMENTO A QUELLA A SINGOLO lLAMENTO &IG )L $.!
DI MAMMIFERO COMPOSIZIONE IN BASI '# PARI AL SI DENATURA A UNA 4M
INTORNO AGLI # IN CONDIZIONI lSIOLOGICHE ,A 4M DI IBRIDI PERFETTAMENTE
APPAIATI FORMATI DA SONDE DI $.! 2.! O OLIGONUCLEOTIDI PUÛ ESSERE
DETERMINATA SECONDO LE FORMULE RIPORTATE NELLA 4ABELLA
&IG $ETERMINAZIONE DELLA TEMPERATURA DI
MELTING
4ABELLA $ETERMINAZIONE DELLA TEMPERATURA DI FUSIONE DI IBRIDI DI $.! 2.! E OLIGONUCLEOTIDI
)BRIDI 4M #
$.! $.! LOG;.A = '# n ,
$.! 2.! O 2.! 2.! LOG;.A = '# '# n ,
/LIGO $.! O /LIGO 2.! 0ER NUCLEOTIDI ;N DI ' # N DI ! 4 =
0ER NUCLEOTIDI ;N DI ' # N DI ! 4 =
, LUNGHEZZA DELLA DOPPIA ELICA IN COPPIE DI BASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
1UANDO SI DENATURA UN $.! A DOPPIO lLAMENTO AD ES CON IL CALORE E POI SI
LASCIA CHE I SINGOLI lLAMENTI COMPLEMENTARI SI RIASSOCINO E RIFORMINO IL $.!
A DOPPIO lLAMENTO LA VELOCITË CON CUI I lLAMENTI COMPLEMENTARI SI RIAPPAIANO
DIPENDERË DALLA CONCENTRAZIONE DI PARTENZA DEL $.! 3E LE SEQUENZE DI $.!
COMPLEMENTARI SONO PRESENTI IN CONCENTRAZIONE ELEVATA IL TEMPO NECESSARIO
AFlNCHÒ CIASCUNA MOLECOLA DI $.! A SINGOLO lLAMENTO TROVI UN lLAMENTO
COMPLEMENTARE E FORMI UNA STRUTTURA A DOPPIO lLAMENTO SARË MINORE
! SECONDA DELLA METODOLOGIA UTILIZZATA LIBRIDAZIONE MOLECOLARE PUÛ AVVE
NIRE IN FASE LIQUIDA O SU UN SUPPORTO SOLIDO AD ESEMPIO UNA MEMBRANA DI
NITROCELLULOSA O DI NYLON O MATRICE SECONDO IL PARAGRAFO SUI MICROARRAY
3ONDE MOLECLARI 'LI ACIDI NUCLEICI DA UTILIZZARE COME SONDE MOLECOLARI
PROBES POSSONO ESSERE DI $.! O DI 2.! E NORMALMENTE SI OTTENGONO
MEDIANTE CLONAGGIO PER AMPLIlCAZIONE IN VITRO 0#2 O PER SINTESI CHI
MICA 4ABELLA
,E SONDE A $.! POSSONO ESSERE OTTENUTE MEDIANTE LA TECNOLOGIA DEL $.!
RICOMBINANTE O MEDIANTE LA REAZIONE DI AMPLIlCAZIONE IN VITRO 0#2 CHE
VERRË TRATTATA NEI PARAGRAl SUCCESSIVI ,E SONDE SINTETIZZATE CHIMICAMENTE
SONO DElNITE OLIGONUCLEOTIDICHE E SONO CORTI SEGMENTI DI $.!
BP A SINGOLO lLAMENTO
.EL CASO DI SONDE AD 2.! QUESTE POSSONO ESSERE FACILMENTE OTTENUTE PER
TRASCRIZIONE DA $.! CLONATO IN UN OPPORTUNO VETTORE PLASMIDICO CON LA SE
QUENZA DI UN PROMOTORE FAGICO IMMEDIATAMENTE ADIACENTE AD UN SITO MULTIPLO
DI CLONAGGIO &IG 5SANDO UNA 2.! POLIMERASI FAGICA ADEGUATA 4
3P 4 Ò POSSIBILE OTTENERE SPECIlCI TRASCRITTI DI 2.! ,E 2.! POLIMERASI
SONO ENZIMI CHE CATALIZZANO LA SINTESI DI 2.! A PARTIRE DA UN $.! A DOPPIA
ELICA CHE CONTENGA IL PROMOTORE SPECIlCO AD ESSI CORRISPONDENTE &IG
.E ESISTONO DI DIVERSI TIPI MA QUELLE UTILIZZATE IN BIOLOGIA MOLECOLARE SONO
ESSENZIALMENTE TRE A 2.! POLIMERASI 3P ESTRATTA DA 3ALMONELLA TYPHIMU
RIUM ,4 B 2.! POLIMERASI 4 ESTRATTA DA %COLI INFETTATO DAL FAGO 4 C
2.! POLIMERASI 4 ESTRATTA DA %COLI INFETTATO DAL FAGO 4 3ONO UTILIZZATE
PER SINTETIZZARE SONDE A 2.! FORTEMENTE MARCATE E PER ESPRIMERE GENI
CLONATI NEI BATTERI O NEI LIEVITI 'RAZIE A QUESTI ENZIMI Ò POSSIBILE OTTENERE
A PARTIRE DA UN GENE CLONATO QUANTITË DI 2.! SUFlCIENTI PER LO STUDIO DELLA
SUA STRUTTURA DELLE SUE REGOLAZIONI E DELLE SUE INTERAZIONI
,E SONDE MOLECOLARI POSSONO ESSERE OPPORTUNAMENTE MARCATE IN VITRO
FACENDO LORO INCORPORARE NUCLEOTIDI .40 O COMPONENTI NUCLEOTIDICI CON
UN ATOMO OD UN GRUPPO CHIMICO MARCATO PER MEZZO DI ENZIMI ADATTI
3ONDA .40 MARCATO SONDA MARCATA
ENZIMA
4ABELLA 3ONDE UTILIZZATE NELLA IBRIDAZIONE MOLECOLARE
3ONDE PER IBRIDAZIONE
$.! 2.! /LIGONUCLEOTIDICHE
#LONAGGIO 4RASCRIZIONE DA $.! CLONATO IN VETTORI ADATTI 3INTESI CHIMICA
0#2
$OPPIO lLAMENTO SINGOLO lLAMENTO SINGOLO lLAMENTO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 6ETTORE SPECIlCO PER OTTENERE SONDE AD 2.! IN BLU VIENE INDICATO IL SITO DI INSERIMENTO O CLONAGGIO
DEL FRAMMENTO DI $.! IN ROSSO SONO INDICATE LE SEQUENZE NEL VETTORE RICONOSCIUTE DA 2.! POLIMERASI
0ROMOTORE $.! STAMPO
2.! POLIMERASI
0ROMOTORE
2.! NEOSINTETIZZATO
&IG 3CHEMA DI AZIONE DELLE 2.! POLIMERASI
A .UCLEOTIDI MARCATI RADIOATTIVAMENTE ) NUCLEOTIDI MARCATI RADIOATTI
VAMENTE SONO NUCLEOTIDI IN CUI Ò STATO INSERITO UN RADIOISOTOPO 0 3
( ETC 4ABELLA CHE PUÛ ESSERE INDIVIDUATO PER ESPOSIZIONE SU
UN PREPARATO SOLIDO AUTORADIOGRAlA ,AUTORADIOGRAlA Ò UNA TECNICA
CHE CONSENTE DI RILEVARE LA POSIZIONE DI UN RADIOISOTOPO IN UN TESSUTO
IN UNA CELLULA O IN UN INSIEME DI MOLECOLE )L CAMPIONE RADIOATTIVO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 2ADIOISOTOPI PIá COMUNI UTILIZZATI NELLA MARCATURA RADIOATTIVA
2ADIOISOTOPO EMIVITA EMISSIONE
( ANNI BETA
0 GIORNI BETA
0 GIORNI BETA
3 GIORNI BETA
VIENE POSTO A CONTATTO CON UNA EMULSIONE FOTOGRAlCA E LEMISSIONE
DI PARTICELLE ENERGETICHE SOLITAMENTE PARTICELLE BETA PROVOCA NEL
LEMULSIONE QUANDO IL lLM VIENE SVILUPPATO LA RIDUZIONE DEI GRANULI
DI ARGENTO AD ARGENTO METALLICO CHE PRECIPITANO ) NUCLEOTIDI MARCATI
CON 0 E 0 USATI NELLA SINTESI DEI lLAMENTI DI $.! HANNO IL RADIOISO
TOPO NEL FOSFATO IN POSIZIONE ALFA PERCHÏ I GRUPPI FOSFATO IN BETA ED IN
GAMMA DEGLI .40 PRECURSORI NON VENGONO INCORPORATI NELLA CATENA DEL
$.! IN CRESCITA AL CONTRARIO NELLA MARCATURA TERMINALE SI UTILIZZA IL
GAMMA 0 !40 .EL CASO DEI NUCLEOTIDI MARCATI CON 3 CHE VENGONO
INCORPORATI DURANTE LA SINTESI DEI lLAMENTI DI $.! O DI 2.! I .40
O I D.40 CONTENGONO UN ISOTOPO CON 3 AL POSTO DELLOSSIGENO DEL
GRUPPO FOSFATO IN POSIZIONE ALFA &IG
B .UCLEOTIDI MARCATI IN MODO NON RADIOATTIVO ) NUCLEOTIDI MARCATI
IN MODO NON RADIOATTIVO POSSONO ESSERE ASSOCIAZIONI TRA UN NUCLEOTIDE
PRECURSORE ED UNA MOLECOLA INDICATRICE MODIlCATA 1UANDO VENGONO
INCORPORATI NEL $.! I GRUPPI INDICATORI POSSONO ASSOCIARSI IN MODO
SPECIlCO CON UNA PROTEINA ALTAMENTE AFlNE CHE A SUA VOLTA PUÛ LEGARSI
AD UN SISTEMA DI RIVELAZIONE DEL SEGNALE
$.! .40 MOLECOLA INDICATRICE PROTEINA RIVELATORE
o$.!.40
MOLECOLA INDICATRICEPROTEINA RIVELATORE
C %NZIMI UTILIZZATI PER LA MARCATURA DELLE SONDE 0ER MARCARE LE SONDE
MOLECOLARI VENGONO UTILIZZATE SVARIATE TECNICHE CIASCUNA DELLE QUALI
RICHIEDE LIMPIEGO DI SPECIlCI ENZIMI COME RIPORTATO IN 4ABELLA
&IG 3TRUTTURA DI UN NUCLEOTIDE TRIFOSFATO CON LE POSIZIONI DEI GRUPPI FOSFATO D E J
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
4ABELLA $IFFERENTI TIPI DI SONDE ED ENZIMI UTILIZZATI NELLA MARCATURA
-ARCATURA SONDE PER IBRIDAZIONE
4IPOLOGIA SONDE $.! OLIGONUCLEOTIDI 2.!
%NZIMA $.! POLIMERASI 4 POLINUCLEOTIDE CHINASI 2.! POLIMERASI
4ECNICA SPERIMENTALE .ICK TRANSLATION -ARCATURA TERMINALE 2IBOPROBE
2ANDOM PRIMING
$.! POLIMERASI $.! POLIMERASI ) OLOENZIMA &RAMMENTO DI +LENOW DELLA $.! POLIMERASI ) $.!
POLIMERASI 4 $.! POLIMERASI 4 LA MAGGIOR PARTE DI QUESTI ENZIMI RICHIEDE UNO STAMPO DA COPIARE E
SINTETIZZA UN PRODOTTO LA CUI SEQUENZA Ò COMPLEMENTARE A QUELLA DELLO STAMPO
-ARCATURA DEL $.! MEDIANTE LA TECNICA hNICK TRANSLATIONv 3I
BASA SULLINTRODUZIONE DI ROTTURE NICKS IN UN SINGOLO lLAMENTO DI
$.! AD OPERA DI UNA $.!SI DESOSSIRIBONUCLEASI ) CHE LASCIA
ESPOSTE LE ESTREMITË OSSIDRILICHE /( IN E I GRUPPI FOSFATO IN
,A ROTTURA FORMATA SERVE COME PUNTO DINIZIO PER INTRODURRE
NUOVI NUCLEOTIDI hMARCATIv IN MEDIANTE LATTIVITË DELLA $.!
POLIMERASI E LA RIMOZIONE DEI NUCLEOTIDI IN SEMPRE AD OPERA
DELLA POLIMERASI MEDIANTE LA SUA ATTIVITË ESONUCLEASICA #OME
RISULTATO SI AVRË UNA NUOVA CATENA IN DIREZIONE o CONTENENTE
I NUCLEOTIDI MARCATI
-ARCATURA DEL $.! MEDIANTE LA TECNICA h2ANDOM 0RIMINGv
)L FRAMMENTO DI $.! CHE SI DESIDERA ANALIZZARE VIENE DENATURATO
ALLINIZIO DELLA REAZIONE 6IENE POI AGGIUNTA UNA MISCELA DI ESA
NUCLEOTIDI CON SEQUENZA DI BASI CASUALE RANDOM IN MODO TALE
CHE POSSANO LEGARSI ALLE SEQUENZE COMPLEMENTARI DEL $.! E DARE
INIZIO ALLA SINTESI IN VITRO DI UNA NUOVA CATENA )NlNE LAGGIUNTA
DELLENZIMA $.! POLIMERASI FRAMMENTO KLENOW IN PRESENZA
DI D.40 NON MARCATI E UN D.40 RADIATTIVO CATALIZZA LA SINTESI
DEL $.! MARCATO
-ARCATURA TERMINALE DEL $.! 0REVEDE LINTERVENTO DELLENZIMA
POLINUCLEOTIDE CHINASI CHE HA LA CAPACITË DI SOSTITUIRE IL GRUPPO
FOSFATO TERMINALE IN DI UN $.! CON UN GRUPPO FOSFATO GAMMA
TERMINALE DELL!40 MARCATO GENERALMENTE SI UTILIZZA GAMMA
0 1UESTO TIPO DI REAZIONE SI USA PREVALENTEMENTE PER MARCARE
LE SONDE OLIGONUCLEOTIDICHE
-ARCATURA DELL2.! ,A PREPARAZIONE DI SONDE MOLECOLARI DI
2.! MARCATO RIBOSONDE SI OTTIENE MEDIANTE LA TRASCRIZIONE IN
VITRO DI UN VETTORE PLASMIDICO )L VETTORE Ò STRUTTURATO IN MODO TALE
CHE ADIACENTE AL SITO DOVE Ò STATO CLONATO IL FRAMMENTO DI $.!
NON MARCATO CI SIA UN SITO DI RICONOSCIMENTO PER UN PROMOTORE
FAGICO 4ALE SITO VIENE RICONOSCIUTO DA UNA 2.! POLIMERASI FAGICA
CHE IN PRESENZA DI UNA MISCELA DI .40 DI CUI UNO ALMENO MAR
CATO PUÛ TRASCRIVERE IL FRAMMENTO DI $.! CLONATO E DARE ORIGINE
ALLA SONDA AD 2.! MARCATA 3I PUÛ CREARE UNA SONDA MARCATA IN
DIREZIONE SENSO O IN DIREZIONE ANTISENSO E CIÛ RISULTA MOLTO UTILE
PER STUDI A CARATTERE FUNZIONALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%NDONUCLEASI DI RESTRIZIONE ,A METODICA DI BASE PER STUDIARE COME I GENI
SI ORGANIZZANO DENTRO IL GENOMA Ò QUELLA DI 3OUTHERN NELLA QUALE IL $.!
BERSAGLIO VIENE DIGERITO CON UNA O PIá NUCLEASI DI RESTRIZIONE SUDDIVISO
IN BASE ALLE DIMENSIONI CON UNELETTROFORESI SU GEL DI AGAROSIO DENATURATO
E POI TRASFERITO SU UNA MEMBRANA DI NITROCELLULOSA O DI NYLON PER ESSERE
SOTTOPOSTO AD IBRIDAZIONE )L PUNTO CARDINE DELLA TECNICA Ò LA DIGESTIONE
CON ENZIMI ENDONUCLEASI DI RESTRIZIONE CHE HA BISOGNO DI UNA QUANTITË
SUFlCIENTE DI $.! GENOMICO E DEVE AVVENIRE IN MANIERA COMPLETA
,E ENDONUCLEASI DI RESTRIZIONE SONO ENZIMI MOLTO UTILIZZATI IN BIOLOGIA
MOLECOLARE E PERMETTONO DI MANIPOLARE IN VITRO GLI ACIDI NUCLEICI PER
POTERNE STUDIARE IN MODO APPROFONDITO LA STRUTTURA 3ONO DI ORIGINE BAT
TERICA CAPACI DI LEGARE IL $.! A DOPPIA ELICA E DI TAGLIARLO ALLINTERNO O
IN PROSSIMITË DI SEQUENZE SPECIlCHE DETTE SITI DI RICONOSCIMENTO 0ER I
BATTERI COSTITUISCONO UN MECCANISMO DI DIFESA DALLATTACCO DEI FAGI POICHÏ
DISTRUGGONO COMPLETAMENTE IL $.! FAGICO AL MOMENTO DELLA SUA ENTRATA
TAGLIANDOLO IN CORRISPONDENZA DEI SITI DI RICONOSCIMENTO )L $.! BATTERI
CO INVECE Ò PROTETTO DA QUESTA DISTRUZIONE DALLATTIVITË METILASICA DEGLI
STESSI ENZIMI DI RESTRIZIONE CON CUI MODIlCANO LE SEQUENZE BATTERICHE PER
RENDERLE IRRICONOSCIBILI E RESISTENTI AL TAGLIO !D OGGI NE SONO STATI ISOLATI
PIá DI E IL LORO NOME DERIVA DALLA SPECIE BATTERICA DA CUI SONO STATI
ESTRATTI 'LI ENZIMI DI RESTRIZIONE APPARTENGONO A TRE CLASSI FONDAMENTALI
TIPO ) CHE RICONOSCONO LA SEQUENZA DI LEGAME SI SPOSTANO SUL $.! SI
ARRESTANO IN MANIERA CASUALE
BP PIá AVANTI E LIBERANO QUALCHE
DECINA DI NUCLEOTIDI TIPO )) CHE RICONOSCONO LA SEQUENZA E TAGLIANO IL
$.! A LIVELLO DELLA STESSA SONO I SOLI UTILIZZATI IN LABORATORIO TIPO )))
CHE RICONOSCONO LA SEQUENZA E TAGLIANO UNA VENTINA DI NUCLEOTIDI PIá
LONTANO
,E SEQUENZE RICONOSCIUTE DAGLI ENZIMI DI RESTRIZIONE VARIANO IN LUNGHEZZA
TRA LE E LE PAIA DI BASI TRANNE RARE ECCEZIONI DI SEQUENZE PIá LUNGHE O
DEGENERATE E SONO SEMPRE PALINDROMICHE CIOÒ IDENTICHE SU ENTRAMBE LE
CATENE SIA LETTE IN SENSO o CHE IN SENSO o )L TAGLIO Ò EFFETTUATO
SU ENTRAMBE LE CATENE DI $.! E PRODUCE ESTREMITË NETTE BLUNT ENDS SE
LENZIMA TAGLIA ESATTAMENTE LUNGO LASSE DI SIMMETRIA SU TUTTE E DUE LE
CATENE MENTRE DË ORIGINE AD ESTREMITË COESIVE hSTICKY ENDSv SE TAGLIA NELLO
STESSO PUNTO MA DALLA PARTE OPPOSTA PER OGNI CATENA RISPETTO ALLASSE DI
SIMMETRIA &IG
.EL CASO DEL TAGLIO SFALSATO FRAMMENTI DI $.! DIVERSI TAGLIATI CON LO
STESSO ENZIMA DI RESTRIZIONE VENGONO AD AVERE ESTREMITË COESIVE IDENTICHE
E POSSONO ESSERE LEGATI TRA LORO SE MESCOLATI IN CONDIZIONI TALI DA PERMETTERE
ALLE ESTENSIONI COMPLEMENTARI DI APPAIARSI ) LEGAMI AD IDROGENO DELLE
COPPIE DI BASI NON SONO ABBASTANZA FORTI DA MANTENERE UNITE LE MOLECOLE
DI $.! A LUNGO MA QUESTO Ò RESO POSSIBILE DAL RIPRISTINO DEI LEGAMI
FOSFODIESTERICI TRA I GRUPPI
FOSFATO E
OSSIDRILE CHE VENGONO IN TAL
MODO A TROVARSI VICINI 1UESTO FENOMENO SI Ò RIVELATO MOLTO UTILE PER LA
COSTRUZIONE DI MOLECOLE RICOMBINANTI DA UTILIZZARE PER LA CLONAZIONE &IG
!NCHE LE ESTREMITË DI TIPO NETTO POSSONO ESSERE SALDATE TRA LORO MA IN
QUESTO CASO LEFlCIENZA DELLA REAZIONE Ò MOLTO PIá BASSA )L VANTAGGIO
DELLE ESTREMITË NETTE PERÛ Ò QUELLO DI ESSERE UNIVERSALI CIOÒ DI PERMETTERE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG %SEMPI DI TAGLIO CON ENZIMI DI RESTRIZIONE DIVERSI
&IG !PPAIAMENTO DELLE BASI DI ESTENSIONI COMPLEMENTARI ESTREMITË COESIVE DI DIFFERENTI MOLECOLE
DI $.! DOPO IL TAGLIO CON LO STESSO ENZIMA DI RESTRIZIONE
LUNIONE ANCHE DI FRAMMENTI PRODOTTI DA ENZIMI DIVERSI %SISTE INlNE LA
POSSIBILITË DI UNIRE FRAMMENTI GENERATI DA ENZIMI CHE PRODUCONO ESTREMITË
COESIVE DIVERSE
5NUNITË DI UN ENZIMA DI RESTRIZIONE Ò DElNITA COME LA QUANTITË DENZIMA
NECESSARIA PER DIGERIRE COMPLETAMENTE IN UNORA G DI $.! NELLAPPRO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PRIATO TAMPONE E ALLA GIUSTA TEMPERATURA DI REAZIONE NORMALMENTE #
/GNI ENZIMA PER LAVORARE AL MEGLIO RICHIEDE UNA PRECISA CONCENTRAZIONE
DI .A#L ,E ENDONUCLEASI DI RESTRIZIONE SONO UTILIZZATE OLTRE CHE PER LA
CREAZIONE DI MOLECOLE RICOMBINANTI PER COSTRUIRE LE COSIDDETTE MAPPE DI
RESTRIZIONE 1UESTE SERVONO AD INDICARE LE POSIZIONI RELATIVE DEI SITI DI RESTRI
ZIONE ALLINTERNO DI UNA DATA SEQUENZA DI $.! 5NA TALE INFORMAZIONE PUÛ
ESSERE UTILE AD ESEMPIO PER CONFRONTARE GENI OMOLOGHI DI SPECIE DIVERSE
PER ANALIZZARE LORGANIZZAZIONE DEGLI INTRONI O PER PIANIlCARE ESPERIMENTI
DI CLONAZIONE DI PARTI DI UN GENE IN UN VETTORE ,E MAPPE DI RESTRIZIONE
SI COSTRUISCONO TAGLIANDO LE SEQUENZE DINTERESSE CON DUE O PIá ENZIMI DI
RESTRIZIONE SEPARANDO I FRAMMENTI DI $.! OTTENUTI MEDIANTE ELETTROFORESI
SU GEL E INlNE RIORDINANDO QUESTI STESSI FRAMMENTI GLI UNI RISPETTO AGLI
ALTRI IN BASE ALLA LUNGHEZZA ,E MAPPE DI RESTRIZIONE HANNO COSTITUITO IL
PRIMO STRUMENTO PER CONOSCERE LA STRUTTURA DI UN FRAMMENTO DI $.! PRIMA
DELLINTRODUZIONE DELLE METODICHE DI SEQUENZIAMENTO &IG
4ECNICHE DI IBRIDAZIONE
A 3OUTHERN .ELLA TECNICA DEL 3OUTHERN DAL NOME DELLAUTORE CIASCUN
CAMPIONE DI $.! DIGERITO PRIMA CON SPECIlCI ENZIMI DI RESTRIZIONE
VIENE SOTTOPOSTO AD ELETTROFORESI ) FRAMMENTI DI $.! PIá PICCOLI SI
MUOVONO PIá IN FRETTA MENTRE PER FRAMMENTI DA A KB LA VELOCITË
DI MIGRAZIONE DIPENDE DALLA LUNGHEZZA DEL FRAMMENTO E QUASI PER NIENTE
&IG %SEMPIO DI MAPPA DI RESTRIZIONE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
MARKER $.! DIGERITO CARTA ASSORBENTE
MEMBRANA DI NYLON
'EL
'%, MEMBRANA DI NYLON
&IG ,A TECNICA DEL 3OUTHERN BLOT
DALLA COMPOSIZIONE IN BASI ,ELETTROFORESI VIENE FATTA AVVENIRE MOLTO
LENTAMENTE M6CM PER GARANTIRE UNA BUONA DISTRIBUZIONE DEI FRAM
MENTI LUNGO LA MATRICE GEL %FFETTUATA LELETTROFORESI PREVIA VERIlCA
DELLA DIGESTIONE IL GEL
$.! VIENE DENATURATO DI SOLITO METTENDOLO IN UNA
SOLUZIONE ALCALINA ) FRAMMENTI DI $.! SONO POI TRASFERITI SU SUPPORTO
SOLIDO PRINCIPALMENTE PER CAPILLARITË NITROCELLULOSA O NYLON &IG
)L mUSSO DI TRASFERIMENTO DEL $.! DIPENDE DALLA GRANDEZZA DEI FRAMMENTI
E DALLA CONCENTRAZIONE DEL GEL ) SINGOLI FRAMMENTI DI $.! VENGONO
IMMOBILIZZATI SULLA MEMBRANA IN POSIZIONI CHE SONO UNA REGISTRAZIONE
FEDELE DELLA SEPARAZIONE PER DIMENSIONI OTTENUTA CON LELETTROFORESI SU
GEL $OPO IL TRASFERIMENTO DEI FRAMMENTI DI $.! DAL GEL ALLA MEM
BRANA GLI ACIDI NUCLEICI VENGONO STABILIZZATI AD ESEMPIO CON IL CALORE
OPPURE CON RADIAZIONI 56 )L lLTRO CON IL $.! BERSAGLIO VIENE MESSO
A CONTATTO CON LA SONDA MARCATA E INCUBATO AD UNA TEMPERATURA SPECI
lCA ,A RIVELAZIONE DEL SEGNALE DI IBRIDAZIONE AVVIENE A SECONDA DELLA
MARCATURA UTILIZZATA PER LA SONDA .ELLE MIGLIORI CONDIZIONI IL METODO
HA UNA SENSIBILITË IN GRADO DI RIVELARE PG DI $.! COMPLEMENTARE
AL PROBE MARCATO CON 0 AD ALTA ATTIVITË SPECIlCA CPMG
,IBRIDAZIONE PER 3OUTHERN BLOT Ò STATA AMPIAMENTE USATA NEGLI STUDI DI
GENETICA MOLECOLARE COME STRUMENTO PER IL MAPPAGGIO DI RESTRIZIONE
GENOMICO #ERTE PATOLOGIE SONO ASSOCIATE AD UNA ELEVATA FREQUENZA DI
DELEZIONI CHE POSSONO RIGUARDARE UN INTERO GENE O UNA SUA PARTE 3E
PER IL GENE IN OGGETTO Ò STATA STABILITA UNA PARZIALE MAPPA DI RESTRIZIONE
LE DELEZIONI SONO IDENTIlCABILI CON UN 3OUTHERN BLOT DOVE SI UTILIZZI
UNA APPROPRIATA SONDA DI $.! INTRAGENICA 3E SI TRATTA DI UNA PICCOLA
DELEZIONE AD ESEMPIO POCHE CENTINAIA DI BASI SPESSO ESSA Ò VISIBILE
COME UNA RELATIVA RIDUZIONE NELLE DIMENSIONI DEI NORMALI FRAMMENTI
DI RESTRIZIONE DEL GENE 5N INDIVIDUO CHE SIA OMOZIGOTE PER QUESTA
MUTAZIONE O CHE SIA ETEROZIGOTE CON UNALLELE NORMALE E LALTRO CON
UNA PICCOLA DELEZIONE PUÛ FACILMENTE ESSERE IDENTIlCATO SCOPRENDO
FRAMMENTI DI RESTRIZIONE DI MISURA ANOMALA &IG ,E GROSSE
DELEZIONI PORTERANNO ALLASSENZA DI SPECIlCI FRAMMENTI DI RESTRIZIONE
,A DELEZIONE IN OMOZIGOSI DI GROSSI SEGMENTI DI $.! PUÛ ESSERE IN
DIVIDUATA FACILMENTE COME LA COMPLETA ASSENZA DEI RELATIVI FRAMMENTI
DI RESTRIZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG %SEMPIO DI UN ESPERIMENTO DI SOUTHERN BLOT CAMPIONE NON DIGERITO CAMPIONI NORMALI
CAMPIONI ALTERATI
B $OT BLOT E 3LOT BLOT )N QUESTE TECNICHE ALCUNE GOCCE DI $.! BERSAGLIO
IN SOLUZIONE ACQUOSA AD ES $.! GENOMICO TOTALE VENGONO SEMPLICE
MENTE POGGIATE SU UNA MEMBRANA DI NITROCELLULOSA O DI NYLON E LASCIATE
ASCIUGARE DOT BLOT OPPURE VENGONO APPLICATE ATTRAVERSO UNA PICCOLA
FESSURA DI UN SUPPORTO DI PLASTICA SLOT BLOT ,E SEQUENZE DI $.!
BERSAGLIO VENGONO POI DENATURATE E POSTE A CONTATTO CON UNA SOLUZIONE
CONTENETE SEQUENZE A SINGOLO lLAMENTO DELLA SONDA MARCATA 4RASCORSO
UN TEMPO SUFlCIENTE PER LA FORMAZIONE DEGLI ETERODUPLEX SONDA BERSA
GLIO IL SEGNALE DI REAZIONE VIENE RIVELATO MEDIANTE AUTORADIOGRAlA
5NUTILE APPLICAZIONE DELLA TECNICA DEL DOT BLOT Ò L!3/ OLIGONU
CLEOTIDE ALLELE SPECIFICO CHE PERMETTE DI DISCRIMINARE TRA ALLELI
CHE DIFFERISCONO ANCHE PER UN UNICO NUCLEOTIDE 0ER FAR QUESTO SI
PREPARANO SONDE OLIGONUCLEOTIDICHE ALLELE SPECIlCHE DA SEQUENZE
CHE COMPRENDONO IL SITO CON IL NUCLEOTIDE VARIANTE ,E SONDE !3/
SOLITAMENTE SONO LUNGHE NUCLEOTIDI E NORMALMENTE VENGONO
IMPIEGATE IN CONDIZIONI DI IBRIDAZIONE IN CUI LA DOPPIA ELICA DI $.!
TRA SONDA E BERSAGLIO ETERODUPLEX Ò STABILE SOLO SE ESISTE TRA LORO UNA
PERFETTA COMPLEMENTARITË DI BASI UN UNICO ACCOPPIAMENTO ERRATO TRA LA
SONDA E LA SEQUENZA BERSAGLIO Ò SUFlCIENTE A RENDERE INSTABILE IL CORTO
ETERODUPLEX 3OLITAMENTE CIÛ IMPLICA CHE GLI OLIGONUCLEOTIDI DEBBANO
ESSERE COSTRUITI IN MODO CHE LUNICO NUCLEOTIDE DIVERSO NEI DUE ALLELI
SI TROVI NELLA POSIZIONE CENTRALE DELLA SEQUENZA OLIGONUCLEOTIDICA IL
CHE RENDE MASSIMA LINSTABILITË TERMODINAMICA DI UNA DOPPIA ELICA CON
APPAIAMENTO ERRATO 1UESTO TIPO DI DISCRIMINAZIONE PUÛ ESSERE UTILE
PER DIVERSI SCOPI DI RICERCA E DI DIAGNOSI 5N ESEMPIO DI UTILIZZO DELLA
METODICA !3/ Ò LO SCREENING MUTAZIONALE DI UNA SERIE DI CAMPIONI PER
UNA DETERMINATA MUTAZIONE GENICA 3I POSSONO VERIlCARE TRE SITUAZIONI
DIVERSE A IL PROBE NORMALE SI LEGA AL CAMPIONE AMPLIlCATO MENTRE NON
VI SI LEGA IL PROBE MUTATO B AL CAMPIONE AMPLIlCATO SI LEGA SIA IL PROBE
NORMALE CHE IL PROBE MUTATO C IL PROBE MUTATO SI LEGA AL CAMPIONE
MA NON AL PROBE NORMALE #IASCUNA DI QUESTE SITUAZIONI INDICA CHE
NEL PRIMO CASO IL CAMPIONE TESTATO Ò OMOZIGOTE PER LALLELE NORMALE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
NEL SECONDO CASO Ò ETEROZIGOTE MENTRE NEL TERZO CASO Ò OMOZIGOTE PER
LALLELE MUTATO
C -ICROCHIPS ,A TECNOLOGIA DEL hCHIPv GENOMICO O DEL hGENE CHIPv Ò
STATA SVILUPPATA SOLTANTO A PARTIRE DAL MA HA GIË PERMESSO DI RAG
GIUNGERE OBIETTIVI RITENUTI IMPENSABILI lNO A POCHI ANNI FA )N PRATICA
CON QUESTO TERMINE SI INTENDE UN SUPPORTO SOLIDO IN GENERE SILICIO
PLASTICA O VETRO SUL QUALE VENGONO IMMOBILIZZATE DIVERSE CENTINAIA O
MIGLIAIA DI MOLECOLE ORGANICHE DI VARIA NATURA SPESSO OLIGONUCLEOTIDI
DI $.! O 2.! COMPLEMENTARE CHIAMATE SONDE 1UESTE VENGONO A
LORO VOLTA RICONOSCIUTE MEDIANTE IBRIDAZIONE SELETTIVA COMPLEMEN
TARITË TRA SEQUENZE DI $.!$.! $.!2.! 2.!2.! IN MA
NIERA TECNOLOGICAMENTE AVANZATA ATTRAVERSO LA MINIATURIZZAZIONE E LA
CIBERNETICA Ò POSSIBILE lSSARE SU UN SUPPORTO DI APPENA CM PER LATO
MOLECOLE DIVERSE CORRISPONDENTI A SEQUENZE VIRALI BATTERICHE
O UMANE CONTENENTI MUTAZIONI O POLIMORlSMI 0OICHÏ LA COMPOSIZIONE
DELLE MOLECOLE lSSATE AL SUPPORTO Ò NOTA NE DERIVA CHE IL RILEVAMENTO
MEDIANTE mUORESCENZA DEL SEGNALE INDICHERË UNA CARATTERISTICA PECULIARE
DEL CAMPIONE IN ESAME ,ANALISI SIMULTANEA DI MIGLIAIA DI SEGNALI DI
IBRIDAZIONE PERMETTE LA COSTRUZIONE DEL PROlLO GENETICO DELLINDIVIDUO
)N TAL MODO Ò POSSIBILE IDENTIlCARE AD ESEMPIO PAZIENTI PORTATORI DI
MUTAZIONI A CARICO DI UNO O PIá GENI CONTEMPORANEAMENTE OPPURE
OSSERVARE QUALI E QUANTI GENI A POTENZIALE ATTIVITË ONCOGENA SONO ALTERATI
NELLE CELLULE TUMORALI DI UN PAZIENTE RISPETTO AD UN ALTRO O RISPETTO AL
TESSUTO NORMALE DI RIFERIMENTO
)) -ETODI PER SELEZIONARE E PRODURRE SPECIlCHE MOLECOLE DI $.!
! $.! RICOMBINANTE ,A TECNOLOGIA DELLINGEGNERIA GENETICA PERMETTE DI
SELEZIONARE $.! CORRISPONDENTE A QUALUNQUE GENE SPECIlCO E SI BASA SULLA
CAPACITË DI AMPLIlCARE SINGOLE SEQUENZE DI $.! CLONAGGIO O 0#2 ,A TEC
NICA DEL CLONAGGIO IMPLICA LA COSTRUZIONE DI NUOVE MOLECOLE DI $.! ANCHE A
PARTIRE DA 2.! CONGIUNGENDO SEQUENZE CHE DERIVANO DA FONTI DIVERSE $.!
GENOMICO E VETTORE DI CLONAGGIO PLASMIDICO O FAGICO IN GRADO DI REPLICARSI
ENTRO UN OSPITE BATTERICO )L PRODOTTO VIENE INDICATO COME $.! RICOMBINANTE
PRODOTTO CHIMERICO 0ER CLONARE UN DETERMINATO GENE Ò NECESSARIO IDENTI
lCARE O CARATTERIZZARE PARTICOLARI REGIONI SEQUENZE DEL GENOMA )N PRATICA
OCCORRE AVERE UNA SONDA PROBE CAPACE DI REAGIRE CON IL $.! BERSAGLIO
3E IL GENE CODIlCA UN PRODOTTO NOTO Ò POSSIBILE ESTRARRE L2.! MESSAGGERO
E UTILIZZARLO COME SONDA DA CLONARE PER OTTENERE UNA QUANTITË DI MATERIALE
SUFlCIENTE A CONDURRE TEST DI CARATTERIZZAZIONE ,E SEQUENZE RAPPRESENTATE DA
2.! POSSONO ESSERE CLONATE UTILIZZANDO LA TRASCRITTASI INVERSA CHE PRODUCE
UNA COPIA IN C$.! CONVERTITA POI IN UN $.! DUPLEX ,A TRASCRITTASI INVERSA
Ò UNA POLIMERASI CODIlCATA DAL GENE POL DEI RETROVIRUS CHE PERMETTE LORO DI
REPLICARE IL PROPRIO 2.! GENOMICO .E ESISTONO DUE FORME UNA OTTENUTA DA
CELLULE INFETTATE CON !-6 !VIAN -YELOBLASTOSIS 6IRUS LALTRA DA CELLULE IN
FETTATE CON IL VIRUS DELLA LEUCEMIA MURINA DI -OLONEY --,6 /LTRE ALLATTIVITË
POLIMERASICA ENTRAMBE LE FORME POSSIEDONO UNATTIVITË ESONUCLEASICA o
E DI 2.!SI ( ,A FORMA DA --,6 COME 2.!SI ( Ò PIá DEBOLE E QUESTO LA
RENDE VANTAGGIOSA PER LA SINTESI DI FRAMMENTI DI C$.! MOLTO LUNGHI MENTRE
QUELLA DA !-6 RISULTA MIGLIORE PER COPIARE GLI 2.! PARTICOLARMENTE RICCHI
DI STRUTTURE SECONDARIE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3E IL PRODOTTO GENICO NON Ò NOTO COME ACCADE AD ESEMPIO PER MOLTE MALATTIE
EREDITARIE SI PROCEDE MEDIANTE LANALISI GENETICA PER IDENTIlCARE IL CROMO
SOMA CHE PORTA IL CARATTERE IN QUESTIONE IL GENE ASSOCIATO ALLA MALATTIA POI
ATTRAVERSO LA CARATTERIZZAZIONE DI INDIVIDUI AFFETTI DALLA MALATTIA SI PROCEDE
A LOCALIZZARE IL GENE IN UNA PARTICOLARE REGIONE PIá RISTRETTA DEL GENOMA lNO
AD IDENTIlCARE UN LOCUS SPECIlCO IN CUI Ò PRESENTE IL GENE COLLEGABILE ALLA
MALATTIA CHROMOSOME WALKING
)N PRATICA COME ACCENNATO IN PRECEDENZA IL $.! GENOMICO SONDA VIENE
PREPARATO PER IL SUO INSERIMENTO NEL VETTORE TAGLIANDOLO CON SPECIlCI ENZIMI
DI RESTRIZIONE CHE GENERANO ESTREMITË COESIVE AGGIUNGENDO CODE DI POLI!
O POLI4 MEDIANTE SALDATURA DI ESTREMITË NETTE O CON LUSO DI LINKER OTTENUTI
PER SINTESI CHIMICA QUESTE MOLECOLE DI $.! RICOMBINANTE SONO TRASFERITE
IN CELLULE OSPITI IN CUI POSSANO REPLICARSI INDIPENDENTEMENTE DAI CROMOSOMI
DELLA CELLULA STESSA TRASFORMAZIONE TALI CELLULE VENGONO FATTE CRESCERE IN
TERRENO SELETTIVO PROPAGAZIONE SELETTIVA PER POI ISOLARE I CLONI CONTENENTI
IL $.! RICOMBINANTE DAL $.! CHIMERICO COSÖ OTTENUTO IN ELEVATA QUANTITË
SEPARATO DA QUELLO DELLE CELLULE OSPITI VIENE ESTRATTA LA SONDA
" 6ETTORI DI CLONAGGIO %SISTONO NUMEROSI SISTEMI UTILIZZABILI COME VETTORI DI
CLONAGGIO CHE VENGONO SELEZIONATI IN BASE ALLE PROPRIETË DELLA SONDA O DELLE
CELLULE OSPITI PLASMIDI FAGI COSMIDI LEVITO 4RA LE CARATTERISTICHE ESSENZIALI
CHE OGNI VETTORE DI CLONAGGIO DEVE POSSEDERE VI Ò LA PRESENZA DI UNO O PIá
SITI SITO DI CLONAGGIO IN CUI SIA POSSIBILE INSERIRE IL $.! ESTRANEO SENZA CHE
CIÛ ALTERI ALCUNA FUNZIONE ESSENZIALE DEL VETTORE ,APPROCCIO PIá SEMPLICE
CONSISTE NELLUTILIZZARE UN ENZIMA DI RESTRIZIONE CHE ABBIA UN SOLO BERSAGLIO
IN UNA REGIONE NON ESSENZIALE DEL VETTORE
)L GENOMA DEI PLASMIDI Ò CIRCOLARE PERCIÛ UN SINGOLO TAGLIO CONVERTE IL $.!
IN MOLECOLA LINEARE &IG ,E DUE ESTREMITË POSSONO ESSERE CONGIUNTE
A QUELLE DI UN $.! SONDA RICOSTRUENDO UN PLASMIDE CIRCOLARE CHIMERICO
-OLTI PLASMIDI PORTANO GENI PER LA RESISTENZA A QUALCHE ANTIBIOTICO GENE
RALMENTE DUE UTILI PER SELEZIONARE I BATTERI CHE CONTENGONO I PLASMIDI E PER
IDENTIlCARE QUELLI PARENTALI DAI CHIMERICI 5NO DEI VETTORI DI CLONAGGIO PIá
USATI Ò P"2 DERIVATO DAI PRIMI VETTORI MEDIANTE UNA SERIE DI ALTERAZIONI
SUCCESSIVE 3I TRATTA DI UN PLASMIDE A COPIA MULTIPLA CHE PORTA I GENI PER LA
RESISTENZA ALLA TETRACICLINA E ALLAMPICILLINA SUL VETTORE SONO PRESENTI SITI DI
TAGLIO PER VARI ENZIMI DI RESTRIZIONE
5NALTRO TIPO DI SISTEMA VETTORIALE Ò BASATO SUI FAGI IN GENERE IL GENOMA
CONSISTE IN UNA MOLECOLA DI $.! LINEARE QUINDI UN TAGLIO UNICO PRODUCE
DUE FRAMMENTI CHE VENGONO LEGATI AL $.! SONDA IN MODO DA GENERARE
UN FAGO CHIMERICO ) GENOMI FAGICI IBRIDI POSSONO ESSERE FACILMENTE ISO
LATI QUANDO SI CONSENTE AL FAGO DI INTRAPRENDERE IL CICLO LITICO E QUIDI DI
PRODURRE UNA PROGENIE DI PARTICELLE )L PIá COMUNE Ò IL FAGO LAMBDA FAGO
MODIlCATO
)L TENTATIVO DI COMBINARE ALCUNE PROPRIETË VANTAGGIOSE DEI PLASMIDI E DEI FAGI
HA PORTATO ALLA COSTRUZIONE DEI COSMIDI OVVERO PLASMIDI IN CUI SONO STATE
INSERITE PARTICOLARI SEQUENZE DI $.! I SITI COS NECESSARIE PER LIMPACCHET
TAMENTO DEL $.! DI LAMBDA NELLA PARTICELLA FAGICA 1UESTI VETTORI SONO IN
GRADO DI CONTENERE SONDE lNO A +B E SI PROPAGANO ENTRO I BATTERI IN FORMA
DI PLASMIDI MA VENGONO PURIlCATI GRAZIE ALLIMPACCHETTAMENTO IN VITRO IN
PARTICELLE FAGICHE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 4AGLIO CON ENZIMA DI RESTRIZIONE DI UN PLASMIDE
%SISTONO INOLTRE VETTORI DI CLONAGGIO AMPLIlCABILI NON IN CELLULE BATTERICHE
MA IN CELLULE EUCARIOTICHE AD ESEMPIO IL PLASMIDE U DEL LIEVITO ED IL VETTORE
"06
)NlNE QUANDO SI OPERA SU GENOMI DI EUCARIOTI SUPERIORI SPESSO Ò NECESSARIO
LAVORARE CON FRAMMENTI DI $.! MOLTO GRANDI DEL TIPO 9!# YEAST ARTIl
CIAL CHROMOSOME CHE CONSENTONO LA PROPAGAZIONE IN CELLULE DI LIEVITO DI
FRAMMENTI DI $.! LUNGHI CIRCA +B 'LI 9!# SONO VETTORI DI CLONAGGIO
MOLTO UTILI PER LA COSTRUZIONE DI MAPPE lSICHE AD ALTA RISOLUZIONE 'LI 9!#
PERMETTONO INFATTI DI CLONARE LARGHE REGIONI DI $.! DA +B A PIá DI
+B RISULTANDO UNO STRUMENTO UTILISSIMO PER OTTENERE CONTIGUI DI
UNA DATA REGIONE CROMOSOMICA 0Iá CHE VETTORI VERI E PROPRI GLI 9!# SONO
DEI CROMOSOMI ARTIlCIALI INSERITI IN UNA CELLULA OSPITE DI LIEVITO 0ER POTERSI
REPLICARE UN CROMOSOMA HA BISOGNO DI STRUTTURE FONDAMENTALI UNA O PIá
ORIGINI DI REPLICAZIONE PER PERMETTERE LA DUPLICAZIONE DEL $.! CHE CONTIENE
STRUTTURE TERMINALI DETTE TELOMERI CHE ASSICURANO LA COMPLETA REPLICAZIONE
DEL $.! lNO ALLESTREMITË DI UN CROMOSOMA LINEARE #ROMOSOMI PRIVI DI
TELOMERI SI ACCORCIANO LEGGERMENTE MA COSTANTEMENTE AD OGNI CICLO DI RE
PLICAZIONE CELLULARE E TENDONO A ROMPERSI ALLE ESTREMITË PER SALDARSI AD ALTRI
CROMOSOMI !NALIZZANDO QUESTI REQUISITI SI Ò PENSATO DI POTER COSTRUIRE UN
CROMOSOMA CONDENSATO OSSIA UNA MOLECOLA LINEARE CONTENENTE UNORIGINE
DI REPLICAZIONE UN CENTROMERO NECESSARIO PER LA CORRETTA SEGREGAZIONE DEI
CROMOSOMI E DUE TELOMERI AGLI ESTREMI 4ALE MINICROMOSOMA PUÛ REPLICARSI E
RESTARE COME MOLECOLA LINEARE ALLINTERNO DEL NUCLEO DI UNA CELLULA EUCARIOTA
'LI 9!# SONO INSERITI IN CELLULE DI LIEVITO POICHÏ CONTENGONO LE SEQUENZE
!23 DI LIEVITO CAPACI DI REPLICARSI AUTONOMAMENTE 4ALI CROMOSOMI POSSONO
OSPITARE AL LORO INTERNO FRAMMENTI DI $.! GRANDI lNO A -B 0ER LE GRANDI
DIMENSIONI DEGLI INSERTI CLONATI UN NUMERO RIDOTTO DI CLONI SARË NECESSARIO
PER COPRIRE LINTERO GENOMA
# #OSTRUZIONE DEL $.! CHIMERICO 0ER UNIRE UN FRAMMENTO DI $.! ESTRANEO
SONDA AD UN VETTORE DI CLONAGGIO Ò NECESSARIO CHE LE ESTREMITË DEL FRAM
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MENTO REAGISCANO CON QUELLE DEL VETTORE )L METODO PIá COMUNE CONSISTE
NELLUTILIZZARE ENZIMI DI RESTRIZIONE CHE INTRODUCONO NEL $.! TAGLI SFALSATI
IN MODO DA GENERARE BREVI ESTREMITË COESIVE A SINGOLO lLAMENTO E TRA LORO
COMPLEMENTARI %SSENDO COMPLEMENTARI LE ESTREMITË COESIVE DEI $.! SONDA
E VETTORE POSSONO RIASSOCIARSI PER APPAIAMENTO DELLE BASI I LEGAMI COVALENTI
VENGONO RISTABILITI DALLAZIONE ENZIMATICA DELLA $.! LIGASI &IG ,E
LIGASI SONO ENZIMI CAPACI DI SALDARE TRA LORO DUE NUCLEOTIDI INCORPORATI IN DUE
ACIDI NUCLEICI CREANDO UN LEGAME FOSFODIESTERICO TRA UNESTREMITË /( ED
UNA FOSFATO &IG 1UELLA PIá COMUNEMENTE UTILIZZATA Ò LA $.! LIGASI
4 ESTRATTA DA BATTERI INFETTATI CON IL FAGO 4 %SSA UTILIZZA COME COFATTORE
!40 IDROLIZZATO AD !-0 E PIROFOSFATO ED Ò IN GRADO DI UNIRE FRAMMENTI SIA
CON ESTREMITË COESIVE CHE NETTE
$ 2EAZIONE DI POLIMERIZZAZIONE A CATENA IN VITRO 0#2 5NA TECNICA MOLTO
POTENTE PER LAMPLIlCAZIONE DIRETTA DI SEGMENTI DEL GENOMA CONSISTE NELLA
REAZIONE DI POLIMERIZZAZIONE A CATENA IN VITRO 0#2 ,A REAZIONE RICHIEDE
CHE SIANO NOTE LA SEQUENZE SU ENTRAMBI I LATI DELLA REGIONE BERSAGLIO E QUINDI
PERMETTE DI AMPLIlCARE LA REGIONE COMPRESA TRA DUE SITI DElNITI µ UNA TECNICA
CON UN ENORME VERSATILITË PER LA MANIPOLAZIONE E ANALISI DI $.! E PUÛ ES
SERE USATA PER UNA VASTA GAMMA DI APPLICAZIONI ANALIZZARE LA SUA SEQUENZA
EFFETTUARE CLONAZIONI O PROCEDIMENTI DI MUTAGENESI STABILIRE TEST DIAGNOSTICI
CHE RIVELANO LA PRESENZA DI FORME MUTATE DEL GENE
$INAMICA DELLA REAZIONE )N UNA CELLULA VIVENTE LA REPLICAZIONE DEL $.!
Ò UN PROCESSO MOLTO SOlSTICATO E COMPLESSO CHE COINVOLGE MOLTISSIME
PROTEINE /GNI lLAMENTO DEL $.! PARENTALE SEQUENZA BERSAGLIO Ò USATO
DALLA $.! POLIMERASI COME STAMPO PER SINTETIZZARE POLIMERIZZARE UN
&IG ,INEARIZZAZIONE DI UN PLASMIDE E INSERZIONE DI UN FRAMMENTO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 2EAZIONE CATALIZZATA DALLENZIMA $.! LIGASI
lLAMENTO COMPLEMENTARE 1UESTO PROCESSO DI POLIMERIZZAZIONE SI BASA
SULLA CAPACITË DEI NUCLEOTIDI DI APPAIARSI SECONDO LE REGOLE DI 7ATSON E
#RICK ! SI APPAIA SEMPRE CON 4 E ' SI APPAIA SEMPRE CON # &IG
)L $.! STAMPO hTEMPLATOv REGOLA QUINDI IN MANIERA SPECIlCA LA SE
QUENZA DEL NUOVO lLAMENTO DI $.! ,A REAZIONE DELLA 0#2 RIPRODUCE IN
VITRO IL PROCESSO DI REPLICAZIONE USANDO SOLO I COMPONENTI BASILARI E COPIA
FRAMMENTI RELATIVAMENTE CORTI DI $.! ,A &IG RIASSUME QUESTA
PROCEDURA IL $.! GENOMICO A DOPPIA ELICA CHE CONTIENE LA SEQUENZA
STAMPO A DOPPIO lLAMENTO CHE DEVE ESSERE AMPLIlCATA VIENE DENATURATO
&IG 3CHEMA DEL PROCESSO DI POLIMERIZZAZIONE IN VITRO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2EAZIONE DI POLIMERIZZAZIONE A CATENA IN VITRO 0#2
RISCALDANDOLO A TEMPERATURE VICINE A QUELLA DI EBOLLIZIONE q# DENA
TURAZIONE LA SEQUENZA STAMPO A SINGOLO lLAMENTO ENTRAMBI I lLAMENTI
DI $.! POSSONO SERVIRE DA STAMPO VIENE INDIVIDUATA DA CORTI SEGMENTI
DI $.! DI CIRCA PAIA DI BASI PRIMERS SINTETIZZATI CHIMICAMENTE E
COMPLEMENTARI A SEQUENZE LOCALIZZATE SUI lLAMENTI OPPOSTI E SU ENTRAMBI
I LATI DELLA REGIONE BERSAGLIO SENSO ED ANTISENSO CIÛ VIENE RESO POSSIBILE
DIMINUENDO LA TEMPERATUA DI REAZIONE A CIRCA q# ANNEALING LA
SINTESI DEL $.! STAMPO VIENE RESA POSSIBILE GRAZIE ALLUTILIZZO DELLA $.!
POLIMERASI A PARTIRE DALLESTREMITË /( DI CIASCUN PRIMER DINNESCO
LA TEMPERATURA VIENE RESA OTTIMALE PER LATTIVITË DELLA $.! POLIMERASI
ESTENSIONE ,A 0#2 SI BASA QUINDI SULLUSO DI DIVERSE TEMPERATURE PER
I TRE PASSAGGI DELLA REAZIONE DENATURAZIONE ANNEALING ESTENSIONE &IG
0ER AMPLIlCARE IL $.! BERSAGLIO Ò NECESSARIO RIPETERE QUESTO
CICLO DI TEMPERATURE DIVERSE DALLE ALLE VOLTE QUESTO VIENE ATTUATO
GRAZIE ALLUSO DI UNO STRUMENTO PROGRAMMABILE TERMOCICLATORE CAPACE
DI CAMBIARE LA TEMPERATURA MOLTO VELOCEMENTE E MANTENERLA COSTANTE PER
UN DETERMINATO PERIODO DI TEMPO
.EL PRIMO CICLO OGNI $.! STAMPO PRODUCE UN NUOVA MOLECOLA DI $.!
DUPLEX RADDOPPIANDO IL NUMERO DI COPIE DELLA REGIONE BERSAGLIO #ONSE
GUENTEMENTE AD OGNI CICLO CÒ UN RADDOPPIAMENTO TEORICO DEL NUMERO DI
COPIE DI $.! BERSAGLIO SE LA 0#2 RAGGIUNGE UNA EFlCIENZA DEL
AL VENTESIMO CICLO SI DOVREBBE PRODURRE UN MILIONE DI COPIE DEL $.!
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG #ICLI DI 0#2 CON TRE DIFFERENTI TEMPERATURE
BERSAGLIO !NCHE SE LA 0#2 NON AGISCE CON UNA EFlCIENZA DEL LA
ZONA DI $.! INTERESSATA $.! STAMPO VIENE IN MEDIA AMPLIlCATA ALMENO
VOLTE TALI MOLECOLE SONO LE COPIE DELLA SEQUENZA DI $.! COMPRESA
FRA I DUE PRIMERS ,A REAZIONE DI 0#2 RAGGIUNGE UN PLATEAU POICHÒ SI
ACCUMULANO PIá MOLECOLE DI PRIMER
STAMPO DI QUANTE LENZIMA NE POSSA
ESTENDERE DURANTE IL CICLO E QUINDI LINCREMENTO DELLA QUANTITË DI $.!
BERSAGLIO DIVENTA LINEARE
#OME FA LA $.! POLIMERASI A SAPERE DOVE SMETTERE DI COPIARE IL $.! STAM
PO UNA VOLTA INIZIATA LA REAZIONE DI POLIMERIZZAZIONE GRAZIE AL PRIMER DI
INNESCO )N REALTË NEL CASO DI LUNGHI TEMPLATI COME IL $.! GENOMICO NON
SI FERMA MA CONTINUA A SINTETIZZARE NUOVO $.! $OPO IL PRIMO CICLO SONO
PRESENTI I lLAMENTI DI $.! STAMPO ORIGINARI E DUE NUOVI lLAMENTI MOLTO
PIá CORTI DEI lLAMENTI ORIGINARI DI $.! GENOMICO MA COMUNQUE SEMPRE
DI UNA LUNGHEZZA MAGGIORE DELLA REGIONE DA AMPLIlCARE /VVIAMENTE LE
PARTI TERMINALI DI OGNI NUOVO lLAMENTO CORRISPONDONO ALLA SEQUENZA DEI
PRIMER UTILIZZATI PER INDIVIDUARE LA SEQUENZA BERSAGLIO .EL SECONDO CICLO I
PRIMER DI NUOVO SI RIAPPAIONO AL $.! STAMPO ORIGINARIO MA ANCHE AI NUOVI
lLAMENTI SINTETIZZATI DURANTE IL PRIMO CICLO ,A POLIMERASI SINTETIZZERË
A PARTIRE DAI PRIMER E IL $.! STAMPO ORIGINARIO PRODURRË ANCORA NUOVI
lLAMENTI DI LUNGHEZZA INDElNITA 4UTTAVIA SUI lLAMENTI SINTETIZZATI NEL
PRIMO CICLO LENZIMA NON TROVERË PIá $.! STAMPO UNA VOLTA RAGGIUNTA LA
lNE DEI PRIMER 1UINDI ALLA lNE DEL SECONDO CICLO SI SARANNO PRODOTTI DUE
lLAMENTI CHE CORRISPONDERANNO ALLA REGIONE SPECIlCA DA AMPLIlCARE
2EAGENTI ) PROGRESSI TECNICI PIá CRUCIALI CHE HANNO PERMESSO ALLA 0#2 DI
DIVENTARE UNA METODICA COSÖ UNIVERSALE E DI ROUTINE SONO DUE A DISPONI
BILITË DI UNA $.! POLIMERASI TERMOSTABILE B AUTOMAZIONE DEL PROCESSO
CICLICO DI AUMENTO E ABBASSAMENTO DELLA TEMPERATURA ) REAGENTI UTILIZZATI
IN UNA 0#2 SONO PRINCIPALMENTE SEI A TAMPONE DI REAZIONE BUFFER B
MAGNESIO C NUCLEOTIDI D.40 D OLIGOPRIMER E $.! POLIMERASI F
$.! STAMPO
A "UFFER µ COSTITUITO DA 4RIS
(#L E MANTIENE IL P( TRA E AL VA
RIARE DELLA TEMPERATURA DURANTE LA REAZIONE )N ALTRI CASI ANCHE IL +#L
PUÛ AIUTARE LA REAZIONE DI ANNEALING FRA PRIMER E $.! STAMPO MA AD
ALTE CONCENTRAZIONI PUÛ FAVORIRE LA PRODUZIONE DI FRAMMENTI ANOMALI
DOVUTI ALLAPPAIAMENTO DEI PRIMERS A SITI ASPECIlCI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
B -AGNESIO )L MAGNESIO Ò UNO DEI COMPONENTI PIá CRITICI NELLA REAZIONE
DI 0#2 ,A SUA CONCENTRAZIONE INmUENZA LA SPECIlCITË E L EFlCIENZA
,A $.! POLIMERASI 4AQ Ò DIPENDENTE DALLA PRESENZA DI MAGNESIO E
MOSTRA LA SUA PIá ALTA ATTIVITË INTORNO AD UNA CONCENTRAZIONE DI MAGNESIO
LIBERO DI
M- ,A CONCENTRAZIONE DI MAGNESIO LIBERO Ò TUTTAVIA
INmUENZATA DALLA CONCENTRAZIONE DI NUCLEOTIDI ESISTE INFATTI UN LEGA
ME EQUIMOLARE TRA MAGNESIO E D.40 ,A CONCENTRAZIONE DI MAGNESIO
PUÛ ANCHE INmUENZARE LA FEDELTË TASSO DI ERRORE DELLA POLIMERASI !D
ALTE CONCENTRAZIONE DI MAGNESIO LA POLIMERASI TENDE AD INCORPORARE
NUCLEOTIDI SBAGLIATI
C .UCLEOTIDI D.40 ,E SOLUZIONI DI D.40 CONTENGONO LE QUATTRO BASI
CHE COSTITUISCONO IL $.! LE DUE BASI PURINICHE ADENINA E GUANINA
E LE DUE BASI PIRIMIDINICHE TIMINA E CITOSINA µ MOLTO IMPORTANTE
PER UNA BUONA EFlCIENZA DELLA 0#2 CHE I NUCLEOTIDI SIANO PRESENTI
IN CONCENTRAZIONI EQUIMOLARI ALTRIMENTI SI PUÛ DISTURBARE LA FEDELTË
DELLA POLIMERASI ,A CONCENTRAZIONE OTTIMALE Ò INTORNO AI
P- )
NUCLEOTIDI IN BASE ALLE NECESSITË DELLO SPERIMENTATORE POSSONO ESSERE
MODIlCATI AD ESEMPIO IL DEAZA
D'40 VIENE USATO PER RISOLVERE LE
STRUTTURE SECONDARIE CHE SI CREANO NELLE REGIONI RICCHE DI ' IL D440
VIENE SOSTITUITO DA D540 PER FORNIRE UN SUBSTRATO ALLURACIL
.
GLICOSI
LASI CHE DISTRUGGE QUALSIASI PRODOTTO DI 0#2 CHE SIA STATO AMPLIlCATO
IN PRECEDENZA PER OTTENERE PRODOTTI DI 0#2 MARCATI SI POSSONO USARE
NUCLEOTIDI RADIOATTIVI ;A0=D.40 ;A0=D.40 E ;A3=D.40 COME
ANCHE NUCLEOTIDI MARCATI CON mUORESCENZA QUALI ;4!-2!=D.40
;2=D.40 E ;2'=D.40 &IG IL SEQUENZIAMENTO DEL
$.! RICHIEDE DD.40 COME TERMINATORI DI REAZIONE PER REAZIONI DI
MUTAGENESI VIENE USATO IL D040 E
OXO
D'40
D 0RIMERS 6ENGONO USATI DUE PRIMERS DI SEQUENZA DIVERSA CHE SI APPAIA
NO CON I lLAMENTI COMPLEMENTARI DEL $.! STAMPO 3E LA SEQUENZA DEL
$.! STAMPO Ò CONOSCIUTA RISULTA PIUTTOSTO FACILE DISEGNARE DEI PRIMERS
&IG D.40 RESI mUORESCENTI MEDIANTE LATTACCO DI mUOROFORI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
ADATTI PER LAMPLIlCAZIONE DELLA REGIONE DI INTERESSE µ IMPORTANTE CHE
GLI OLIGO DI INNESCO DELLA REAZIONE ABBIANO UNA STRUTTURA OTTIMALE IN
MODO TALE DA GARANTIRE UNA BUONA SPECIlCITË PER LA SEQUENZA TARGET
,A LUNGHEZZA DEI PRIMER SENSO ED ANTISENSO DEVE ESSERE SIMILE E DI
CIRCA
NUCLEOTIDI )L PRIMER NON DEVE CONTENERE SEQUENZE RIPETUTE
O lLE DI UNO STESSO NUCLEOTIDE NÒ RIPETIZIONI DI ' E # ALLESTREMITË
NÒ SEQUENZE PALINDROMICHE ALLINTERNO DEL PRIMER NÒ SEQUENZE
COMPLEMENTARI ALLALTRO INlNE I PRIMER DEVONO AVERE DUE TEMPERATURE
DI MELTING MOLTO VICINE ,A TEMPERATURA DI MELTING DI UN PRIMER 4M
DESCRIVE LA TEMPERATURA ALLA QUALE METË DEI PRIMER SONO APPAIATI ALLA
SEQUENZA TARGET #I SONO DIVERSI METODI PER CALCOLARE LA 4M DI UN
PRIMER E IL PIá SEMPLICE Ò 4M ;NUMERO DI ' # Xq# NUMERO DI
! 4 Xq#= 1UESTA FORMULA RImETTE IL FATTO CHE LA COPPIA '# Ò PIá
STABILE DELLA COPPIA !4 PER IL MAGGIOR NUMERO DI LEGAMI AD IDROGENO
'ENERALMENTE I DUE PRIMER DEVONO ESSERE USATI IN QUANTITË EQUIMOLARI
,A CONCENTRAZIONE DEI PRIMER Ò IN ECCESSO RISPETTO AL $.! STAMPO E
RIMANE COSÖ PER TUTTA LA REAZIONE DI 0#2 PERCHÏ IL DEI PRIMERS
NON VIENE USATA DOPO CICLI DI REAZIONE 4UTTAVIA USARE CONCENTRAZIONI
TROPPO ELEVATE PUÛ PORTARE AD ARTEFATTI CON UN AUMENTO DELLE PROBABILITË
DI FORMAZIONE DI DIMERI O DI APPAIAMENTO SCORRETTO
E $.! POLIMERASI $UE TIPI DI POLIMERASI VENGONO COMUNEMENTE USATI
A SECONDA DEL $.! STAMPO UTILIZZATO A $.! POLIMERASI $.! DIPEN
DENTE B $.! POLIMERASI 2.! DIPENDENTE CHIAMATA ANCHE TRASCRITTASI
INVERSA ,ENZIMA PIá COMUNEMENTE UTILIZZATO Ò LA 4AQ POLIMERASI µ
UNA $.! POLIMERASI TERMOSTABILE PURIlCATA ORIGINARIAMENTE DAL BATTERIO
4HERMUS AQUATICUS CHE VIVE IN CONDIZIONI ESTREME DI ALTA TEMPERATURA
/GGI VIENE PRODOTTA IN FORMA RICOMBINANTE NELLE CELLULE DI % COLI E
LAVORA CON LA MASSIMA EFlCIENZA A P( TRA I # E I # /LTRE ALLA
4AQ POLIMERASI UNALTRA $.! POLIMERASI TERMOSTABILE Ò LA 0WO $.!
POLIMERASI ORIGINARIAMENTE ISOLATA DALLARCHEOBATTERIO 0YROCOCCUS
WOESEI 1UESTENZIMA OLTRE ALLATTIVITË POLIMERASICA IN DIREZIONE o
POSSIEDE ATTIVITË ESONUCLEASICA IN DIREZIONE o NOTA ANCHE COME
ATTIVITË PROOF
READING CHE LA RENDE DIECI VOLTE PIá FEDELE NELLA SINTESI
DEL $.! RISPETTO ALLA 4AQ POLIMERASI 0ER QUESTO MOTIVO Ò PIá INDICATA
PER LAMPLIlCAZIONE DI PRODOTTI DESTINATI AL CLONAGGIO PER LA CARATTE
RIZZAZIONE DI MUTAZIONI RARE NEI TESSUTI PER LO STUDIO DI POLIMORlSMI
ALLELICI NEI SINGOLI TRASCRITTI DI 2.! E PER LA CARATTERIZZAZIONE DI UNA
POPOLAZIONE DI CELLULE IN COLTURA 0WO POLIMERASI HA ANCHE UNA MAG
GIORE STABILITË TERMICA RISPETTO ALLA 4AQ POLIMERASI AVENDO UNEMIVITA
A # DI PIá DI ORE ANZICHÏ DI SOLI MINUTI %SISTONO ANCHE $.!
POLIMERASI CON ATTIVITË DI TRANSCRITTASI INVERSA COME LA 4TH POLIMERASI
ESTRATTA DA 4HERMUS THERMOPHILUS 1UESTO ENZIMA NON POSSIEDE ATTI
VITË PROOF
READING QUINDI HA UNA FEDELTË SIMILE ALLA 4AQ MA POSSIEDE
UNA BUONA ATTIVITË DI TRANSCRITTASI INVERSA 24 CHE LA RENDE MOLTO
UTILE NELLA 24
0#2 .ELLA REAZIONE DI 24
0#2 I TRASCRITTI DI M2.!
VENGONO TRASFORMATI IN C$.! E POI AMPLIlCATI PER APPLICAZIONI QUALI
LANALISI DI ESPRESSIONE GENICA LA COSTRUZIONE DI LIBRERIE DI C$.! DA
PICCOLE QUANTITË DI TESSUTO OPPURE LA RIVELAZIONE DI QUANTITË MINIME DI
UN TRANSCRITTO IN UNO SPECIlCO CAMPIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,ADDER
0RODOTTO
DI
0#2
&IG %SEMPIO DI VISUALIZZAZIONE DI UN RISULTATO DI 0#2 ELETTROFORESI SU GEL DI AGAROSIO O POLIACRI
LAMIDE COLORAZIONE CON BROMURO DI ETIDIO RIVELAZIONE CON RAGGI 56
F $.! STAMPO 5NA VASTA GAMMA DI CAMPIONI DI $.! O 2.! PUÛ
ESSERE USATA PER LA 0#2 QUALI $.! GENOMICO M2.! C$.! LIBRE
RIE PLASMIDI FAGI COSMIDI CLONI "AC E 9AC CAMPIONI PATOLOGICI E
FORENSI CAMPIONI ARCHEOLOGICI ,A QUANTITË DI $.! STAMPO RICHIESTA
VARIA A SECONDA DELLE ESIGENZE E SITUAZIONI MA GENERALMENTE SI VA DA
UN NANOGRAMMO DI $.! ESTRATTO DA CLONI lNO AD UN MICROGRAMMO
DI $.! GENOMICO )N GENERE LA 0#2 FUNZIONA IN MANIERA OTTIMALE
QUANDO IL $.! Ò ESTREMAMENTE PULITO E PURO
)L PRODOTTO lNALE DI UNA REAZIONE DI 0#2 PUÛ ESSERE VISUALIZZATO
MEDIANTE ELETTROFORESI SU MATRICE DI AGAROSIO &IG O MEDIANTE
ELETTROFORESI CAPILLARE DOVE IL PRODOTTO DI 0#2 Ò STATO AMPLIlCATO USAN
DO PRIMERS mUORESCENTI &IG $URANTE LELETTROFORESI UN MONITOR
INDIVIDUA E REGISTRA IL SEGNALE mUORESCENTE UNA VOLTA CHE IL FRAMMENTO
DI $.! PASSA ATTRAVERSO UN DETERMINATO PUNTO DEL CAPILLARE
))) -APPAGGIO DEL GENOMA ,A GENOMICA CIOÒ LO STUDIO DI TUTTI I GENI PRESENTI IN
UN ORGANISMO RAPPRESENTA LO STRUMENTO FONDAMENTALE PER IDENTIlCARE LA STRUTTURA
GENETICA DELLUOMO AL lNE DI COMPRENDERE LE FUNZIONI DI SINGOLI GENI O GRUPPI DI
GENI SCOPRIRE DElCIT GENETICI EREDITARI O ACQUISITI E REALIZZARE PRODOTTI PER NUOVE
TERAPIE
)L 0ROGETTO 'ENOMA FU AVVIATO INFATTI CON OBIETTIVI PRECISI LO STUDIO DELLE
MALATTIE EREDITARIE E NEOPLASTICHE .EGLI ULTIMI ANNI SONO STATI INDIVIDUATI I GENI
RESPONSABILI DI MALATTIE EREDITARIE MOLTO IMPORTANTI COME LA lBROSI CISTICA LA
SINDROME DELL8 FRAGILE LA COREA DI (UNTINGTON CAUSATE DALLANOMALIA DI UN
SINGOLO GENE MALATTIE MONOGENICHE E DI ALCUNE RARE FORME EREDITARIE DI MA
LATTIE NEURODEGENERATIVE COME IL MORBO DI !LZHEIMER E IL MORBO DI 0ARKINSON
MALATTIE MULTIFATTORIALI DOVUTE A FATTORI GENICI E AMBIENTALI 0ER QUANTO RIGUARDA
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 2ISULTATO DI UNA 0#2 OTTENUTA MEDIANTE ELETTROFORESI CAPILLARE
LE MALATTIE NEOPLASTICHE SONO STATI SCOPERTI AD ESEMPIO I GENI RESPONSABILI DI
FORME EREDITARIE DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DELLOVAIO DEL RETINOBLASTINOMA
DEL TUMORE DI 7ILMS DELLA NEUROlBROMATOSI E DEL CARCINOMA DEL COLON
,ASPETTO TECNICO DEL 0ROGETTO 'ENOMA RIGUARDA QUINDI LIDENTIlCAZIONE DEI GENI
TIPO DI GENE IL MAPPAGGIO POSIZIONE DEL GENE SUI CROMOSOMI E IL SEQUENZIA
MENTO BASI CHE COMPONGONO IL GENE CON LOBIETTIVO lNALE DI IDENTIlCARE I GENI
RESPONSABILI CON IL LORO MALFUNZIONAMENTO DI EVENTUALI MALATTIE
%SAMINANDO LORGANIZZAZIONE DELLE SEQUENZE DI $.! NEL GENOMA UMANO SI Ò
STIMATO CHE CIRCA L DELLE § PAIA DI BASI BP CHE COSTITUISCONO IL PATRI
MONIO GENETICO APLOIDE CODIlCA PROTEINE 5NA META PRIMARIA PER INCOMINCIARE
A COMPRENDERE LORGANIZZAZIONE DEL GENOMA CONSISTE NELLOTTENERE UNA SERIE DI
DIAGRAMMI DI MAPPA DESCRITTIVI DI CIASCUN CROMOSOMA UMANO A UNA RISOLUZIONE
SEMPRE PIá lNE &IG
-APPARE SIGNIlCA DETERMINARE SU QUALE CROMOSOMA SONO SITUATI I GENI E CAPIRNE
LA RECIPROCA POSIZIONE SUL CROMOSOMA STESSO )L MAPPAGGIO DEI GENI PUÛ AVVE
NIRE CON UNA TECNICA DIRETTA COME LIBRIDAZIONE IN SITU IN CUI LA POSIZIONE DEL
GENE Ò VISUALIZZATA AL MICROSCOPIO O CON TECNICHE INDIRETTE CHE UTILIZZANO IBRIDI
CELLULARI CELLULE CON MATERIALE GENETICO DI DUE SPECIE DIVERSE CONTENENETI UNO
O PIá CROMOSOMI UMANI )L GENE DA MAPPARE Ò PRESENTE SOLO NEGLI IBRIDI CHE
CONTENGONO QUEL CROMOSOMA 5NA MAPPA DI QUESTO GENERE Ò CHIAMATA MAPPA
CITOGENETICA
0ER UN MAPPAGGIO PIá PRECISO CI SI DEVE BASARE SULLA RICOSTRUZIONE IN PROVETTA DI
UNA REGIONE CROMOSOMICA SI SUDDIVIDE IL GENOMA IN FRAMMENTI CHE POI VENGONO
RICOMPOSTI UNO VICINO ALLALTRO PER FORMARE UN hCONTIGUOv CLONI PARZIALMENTE
SOVRAPPOSTI CHE COMPRENDE TUTTA LA REGIONE DA STUDIARE IL GENE DA ANALIZZARE
SARË COSÖ CONTENUTO IN UNO O PIá FRAMMENTI ,A MAPPA OTTENUTA CONSISTE IN UNA
SERIE ORDINATA DI FRAMMENTI DI $.! SU CUI APPARE LA LOCALIZZAZIONE DI TUTTI I GENI
E LE RECIPROCHE DISTANZE 1UESTO TIPO DI MAPPA Ò DETTA MAPPA lSICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG -APPA CITOGENETICA GENETICA E lSICA
#Ò UN ALTRO TIPO DI MAPPA GENETICA DENOMINATA DI LINKAGE 1UESTA MAPPA PRE
SUPPONE LESISTENZA DI POLIMORlSMI CIOÒ DI PICCOLE DIVERSITË NELLA POPOLAZIONE
GENERALE #IÛ PERMETTE DI DISTINGUERE IL CROMOSOMA DI ORIGINE PATERNA DA QUELLO
DI ORIGINE MATERNA
,A PRIMA LIMITATA MAPPA DELLINTERO GENOMA MAPPA DI LINKAGE FU PRESENTATA
NEL E COMPRENDEVA POLIMORlSMI 5NALTRA FU FORMULATA NEL lNO
AD ARRIVARE AL QUANDO I POLIMORlSMI ERANO DIVENTATI ,A MAPPA DI
LINKAGE IMPORTANTE PER LOCALIZZARE LE MALATTIE EREDITARIE DEVE INTEGRARSI CON
LE MAPPE lSICHE CHE SONO COLLEZIONI ORDINATE DI CLONI CHE COPRONO UNINTERA
REGIONE ,UNIONE DELLE DUE MAPPE CONSENTE DI AVERE A DISPOSIZIONE PEZZI DI
$.! DA SEQUENZIARE IN QUESTO MODO I GENI POSSONO VENIR DElNITI E LE MUTAZIONI
RESPONSABILI DI MALATTIE IDENTIlCATE )N SEGUITO Ò STATA PUBBLICATA UNA MAPPA DEL
GENOMA IN 9!# CLONAZIONE DI $.! IN VETTORI
0ER COSTRUIRE UNA MAPPA GENOMICA Ò NECESSARIO AVERE A DISPOSIZIONE FRAMMENTI
DI $.! PRECEDENTEMENTE ISOLATI E INSERITI IN VETTORI DI CLONAGGIO ) CLONI RICOM
BINANTI SONO SUCCESSIVAMENTE ORDINATI NELLE LORO RISPETTIVE LOCALIZZAZIONI SUL
CROMOSOMA $OPO IL COMPLETAMENTO DELLA MAPPATURA IL PASSAGGIO SUCCESSIVO
Ò QUELLO DI DETERMINARE LA SEQUENZA DI BASI DI CIASCUN FRAMMENTO ORDINATO 5NA
MAPPA GENOMICA DESCRIVE LORDINE DI LOCUS GENETICI O DI MARCATORI E LA DISTANZA
COMPRESA TRA LORO SU CIASCUN CROMOSOMA
! -APPA DI LINKAGE ,E MAPPE GENETICHE PER LINKAGE SONO MAPPE COSTRUITE
MEDIANTE ASSOCIAZIONE GENETICA DETERMINANDO LA FREQUENZA CON CUI DUE
MARCATORI SINTENICI OSSIA ASSOCIATI E QUINDI LOCALIZZATI SULLO STESSO CRO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
MOSOMA SONO EREDITATI INSIEME .ELLE MAPPE GENETICHE NON Ò NECESSARIO
CONOSCERE LA LOCALIZZAZIONE SUL CROMOSOMA DEI MARCATORI STUDIATI IN QUANTO
NELLA COSTRUZIONE DI QUESTE MAPPE SI CERCA DI SVELARE LASSOCIAZIONE TRA DUE O
PIá LOCUS ,OCI CHE SONO MOLTO VICINI SUL CROMOSOMA HANNO UNA PROBABILITË
MAGGIORE DI ESSERE EREDITATI INSIEME RISPETTO A LOCI DISTANTI 3TUDI GENETICI SU
FAMIGLIE PER DETERMINARE QUANTO FREQUENTEMENTE DUE O PIá COPPIE DI ALLELI
SONO EREDITATE INSIEME PERMETTONO LA COSTRUZIONE DI MAPPE GENETICHE IN CUI
LA DISTANZA TRA DUE GENI Ò MISURATA IN CENTIMORGAN C- IN ONORE AL GENETISTA
AMERICANO 4HOMAS (UNT -ORGAN 5N C- O UNITË DI MAPPA GENETICA Ò
DElNITO COME LA DISTANZA TRA DUE GENI PER I QUALI UN PRODOTTO DELLA MEIOSI
SU CENTO Ò RICOMBINANTE 0ONENDO IN UN GRAlCO LA DISTANZA TRA DUE LOCI IN
FUNZIONE DELLA FREQUENZA DI RICOMBINAZIONE SI OSSERVA UNA DEVIAZIONE DALLA
PROPORZIONALITË DIRETTA PER DISTANZE TRA DUE LOCI MAGGIORI DI
C- $UE
FATTORI POSSONO ESSERE CAUSA DELLA RELAZIONE NON LINEARE TRA FREQUENZA DI
RICOMBINAZIONE E DISTANZA DI MAPPA GENETICA I CROSSING
OVER MULTIPLI CHE
POSSONO AVVENIRE TRA DUE LOCI E LINTERFERENZA ,INTERFERENZA POSITIVA INDICA
LEFFETTO PER CUI UN CROSSING
OVER PUÛ RIDURRE LA PROBABILITË DI UN SECONDO
CROSSING
OVER NELLE SUE VICINANZE 1UESTA INTERFERENZA SEMBRA ESSERE LIMITATA
A CROSSING
OVER CHE AVVENGONO SULLO STESSO BRACCIO DI UN CROMOSOMA
!FlNCHÏ UN MARCATORE POSSA ESSERE USATO PER COSTRUIRE MAPPE GENETICHE ESSO
DEVE ESSERE POLIMORlCO 1UALSIASI CARATTERISTICA lSICA O MOLECOLARE EREDITATA
NELLA PROGENIE E CHE DIFFERISCE TRA GLI INDIVIDUI DI UNA POPOLAZIONE E CHE ABBIA
UNA FREQUENZA SUPERIORE ALL Ò UN POTENZIALE MARCATORE GENETICO ) MARCATORI
POSSONO ESSERE O REGIONI DI $.! ESPRIMIBILI O SEGMENTI DI $.! ANONIMI DEI
QUALI SI CONOSCE SOLTANTO CHE SONO POLIMORlCI 3ONO ESEMPI DI POLIMORlSMO
PER SEQUENZE DI $.! CODIlCANTE IL CUI PATTERN EREDITARIO PUÛ ESSERE FACILMENTE
SEGUITO I NUMEROSI ALLELI PER MOLECOLE -(# DI CLASSE ) E )) GLI ANTIGENI DEL
GRUPPO SANGUIGNO !"/ UN INDIVIDUO PUÛ ESSERE DI GRUPPO SANGUIGNO ! "
!" LA PRESENZA DI VARIANTI ENZIMATICHE PER ES FORMA ! E " DI '
0I
$(
DISTINGUIBILI SU GEL DI POLIACRILAMIDE PER DIVERSO PESO MOLECOLARE E MOBILITË
ELETTROFORETICA !LTRI MARCATORI INVECE SONO IN GRADO DI DElNIRE UN POLIMORlSMO
NEUTRALE OSSIA VARIAZIONI ALLINTERNO DI $.! NON ASSOCIATE A EFFETTI FENOTIPICI
TRA GLI INDIVIDUI DI UNA POPOLAZIONE POICHÏ SPESSO LE MUTAZIONI CADONO ALLIN
TERNO DI INTRONI O SONO MUTAZIONI SILENTI %SEMPI DI QUESTULTIMA CATEGORIA DI
MARCATORI SONO I 6.42 6ARIABLE .UMBER OF 4ANDEM 2EPEATS BASATI SUGLI
2&,0 2ESTRICTION &RAGMENT ,ENGHT 0OLYMORPHISMS ) 6.42 SONO SEQUENZE
NUCLEOTIDICHE NOTE RIPETUTE IN TANDEM UN NUMERO VARIABILE DI VOLTE PRECEDUTE
E SEGUITE DA SEQUENZE DI $.! A SINGOLA COPIA $IGERENDO IL $.! GENOMICO DI
DIVERSI INDIVIDUI CON ENZIMI DI RESTRIZIONE CHE TAGLIANO ALLINTERNO DELLE SEQUENZE
UNICHE CHE lANCHEGGIANO UN LOCUS 6.42 DOPO CORSA ELETTROFORETICA DEL PRODOTTO
DI DIGESTIONE SI EVIDENZIERANNO FRAMMENTI DI LUNGHEZZA DIVERSI A SECONDA DEL
NUMERO DI RIPETIZIONI 0OLIMORlSMI DI LUNGHEZZA DEGLI ENZIMI DI RESTRIZIONE CHE
SONO ALLA BASE DEGLI 2&,0 POSSONO ESSERE DOVUTI ANCHE ALLA PRESENZAASSENZA
NEL GENOMA DI UN INDIVIDUO DI SITI DI TAGLIO PER ENZIMI DI RESTRIZIONE -UTAZIONI
PUNTIFORMI ALLINTERNO DELLA SEQUENZA RICONOSCIUTA DA UN ENZIMA DI RESTRIZIONE
HANNO SPESSO COME UNICO EFFETTO LA MANCATA DIGESTIONE DEL $.! DA PARTE DI
QUELLENZIMA EVIDENZIABILE DALLA DIVERSA DIMENSIONE DEI FRAMMENTI DOPO CORSA
ELETTROFORETICA )N OGNI CASO QUESTE VARIAZIONI TRA GLI INDIVIDUI POSSONO ESSERE
USATE COME MARCATORI PER COSTRUIRE MAPPE GENETICHE DI LINKAGE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
5SANDO COME MARCATORI DEI MICROSATELLITI OSSIA SEQUENZE DA A PAIA DI
BASI RIPETUTE IN TANDEM UN NUMERO VARIABILE DI VOLTE E INTERSPERSE NEL GE
NOMA Ò STATA COSTRUITA UNA NUOVA MAPPA GENETICA 3ONO STATI MAPPATI
DINUCLEOTIDI !# N OTTENENDO INTERVALLI PER UNA DISTANZA DI C-
,A DISTANZA MEDIA TRA I MARCATORI Ò DI C- MA IL Ò AD UNA DISTANZA
DI C- 1UESTE MAPPE POSSONO ESSERE USATE PER LOCALIZZARE PARTICOLARE GENI
RESPONSABILI DI MALATTIE MONOGENICHE 2ECENTI MAPPE CONSENSUS DI ALCUNI
CROMOSOMI HANNO UNA DISTANZA TRA I MARCATORI DI CIRCA C-
)NIZIALMENTE I MARCATORI SONO STATI ISOLATI IN MANIERA CASUALE DA LIBRERIE
GENOMICHE E SUCCESSIVAMENTE MAPPATI SU UN DATO CROMOSOMA /GGI NUOVE
TECNICHE PERMETTONO DI ISOLARE MARCATORI $.! CROMOSOMA SPECIlCI PARTENDO
DA LIBRERIE CROMOSOMA SPECIlCHE 1UESTE POSSONO ESSERE REALIZZATE MEDIANTE
LUSO DI UNO STRUMENTO CHIAMATO &!#3 &LUORESCENCE !CTIVED #ELL 3ORTER
CHE PERMETTE DI SEPARARE I VARI CROMOSOMI DI UNA SOSPENSIONE COLORATA CON
mUOROCROMI IN BASE ALLA INTENSITË DI mUORESCENZA CHE A SUA VOLTA Ò DIRETTA
MENTE PROPORZIONALE ALLA GRANDEZZA DEL CROMOSOMA )L CROMOSOMA ISOLATO
Ò DIGERITO CON ENZIMI DI RESTRIZIONE E I FRAMMENTI SONO CLONATI IN SPECIlCI
VETTORI 3EMPRE PER OTTENERE MARCATORI PER UNA REGIONE SUBCROMOSOMICA
SPECIlCA AD ES UNA BANDA CROMOSOMICA SI PUÛ USARE LA TECNICA DELLA
MICRODISSEZIONE 5N MICROMANIPOLATORE DOTATO DI AGHI MOLTO SOTTILI Ò USATO
PER TAGLIARE UNA PARTICOLARE BANDA DA UN PREPARATO METAFASICO COLORATO CON
TECNICHE DI COLORAZIONE DIFFERENZIALE E OSSERVATO AL MICROSCOPIO ,A REGIONE
DI INTERESSE Ò COSÖ ISOLATA E CLONATA MEDIANTE 0#2 )L $.! OTTENUTO PUÛ
ESSERE USATO COME SONDA PER LIBRIDAZIONE E PER IDENTIlCARE GRANDI INSERTI DI
$.! PRESENTI NELLE LIBRERIE GENOMICHE
" -APPA lSICA $IFFERENTI TIPI DI MAPPA lSICA CHE DESCRIVONO LORDINE E LA
DISTANZA TRA DUE MARCATORI MISURATA IN NUMERO DI NUCLEOTIDI BP VARIANO
NEL LORO GRADO DI RISOLUZIONE OSSIA NELLA PRECISIONE DELLA LOCALIZZAZIONE DI
UNA SONDA ) METODI USATI NELLA MAPPATURA lSICA SI POSSONO DIVIDERE IN DUE
CATEGORIE A A BASSA RISOLUZIONE B AD ALTA RISOLUZIONE
-APPA lSICA A BASSA RISOLUZIONE ) SISTEMI PIá USATI UTILIZZANO GLI IBRIDI
CELLULARI O LA TECNICA DELLA IBRIDAZIONE IN SITU
A -APPATURA MEDIANTE IBRIDI CELLULARI #ELLULE SOMATICHE IBRIDE
INTERSPECIlCHE DERIVANO DALLA FUSIONE DI CELLULE PROVENIENTI DA SPECIE
DIFFERENTI 'LI IBRIDI PIá USATI PER LA MAPPATURA DERIVANO DALLA FUSIONE
DI CELLULE UMANE E DI RODITORE COMUNEMENTE TOPO O HAMSTER INDOTTA
DA SOSTANZE CHIMICHE ,E CELLULE IBRIDE INIZIALMENTE TENDONO A PER
DERE IN MANIERA CASUALE E PROGRESSIVA CROMOSOMI UMANI IN SEGUITO
SI STABILIZZANO lNO A CONTENERE IL SET CROMOSOMICO DEL RODITORE E IL
CROMOSOMA UMANO CHE ASSICURA UN VANTAGGIO SELETTIVO ALLIBRIDO
INSIEME A CROMOSOMI RITENUTI CASUALMENTE $OPO AVER SELEZIONATO LE
CELLULE IBRIDE E AVERLE CARATTERIZZATE DAL PUNTO DI VISTA CARIOTIPICO SI
ALLESTISCE UN PANNELLO DI IBRIDI DATO DALLINSIEME DELLE CELLULE IBRIDE
IL CUI CONTENUTO CROMOSOMICO UMANO NEL COMPLESSO CORRISPONDE AL
LINTERO SET CROMOSOMICO DELLUOMO 4ALE PANNELLO Ò USATO PER STUDI
DI MAPPATURA 'LI IBRIDI CELLULARI SONO STATI UTILIZZATI INIZIALMENTE PER
MAPPARE GENI DI CUI SI CONOSCEVA IL PRODOTTO PROTEINE ENZIMATICHE
O STRUTTURALI 3UGLI ESTRATTI PROTEICI DELLE CELLULE IBRIDE SI ESEGUE UNA
CORSA ELETTROFORETICA SU GEL )L GEL SI USA IN SEGUITO O PER FAR AVVENIRE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
UNA REAZIONE ENZIMATICA CATALIZZATA DALLENZIMA IL CUI GENE SI VUOLE
MAPPARE IN PRESENZA DI UN CROMOGENO O PER FAR AVVENIRE IN CASO
DI PROTEINE NON ENZIMATICHE UNA REAZIONE DI PRECIPITAZIONE USANDO
ANTICORPI CONTRO LA PROTEINA STESSA 3E LA CELLULA IBRIDA NON HA RITENUTO
IL CROMOSOMA SU CUI MAPPA IL GENE CODIlCANTE NON SI AVRË ALCUNA
REAZIONE COLORIMETRICA O DI PRECIPITAZIONE 5N LIMITE DI QUESTA AP
PLICAZIONE Ò DATO DAL FATTO CHE ESSENDO IL TOPO O LHAMSTER E LUOMO
DUE SPECIE AFlNI POTREBBERO ESSERCI PROBLEMI NEL DISCRIMINARE TRA LA
REAZIONE COLORIMETRICA O DI PRECIPITAZIONE DOVUTA A PROTEINE UMANE
E QUELLA RELATIVA A PROTEINE MURINE 'RAZIE ALLAVVENTO DELLE TECNICHE
DI $.! RICOMBINANTE Ò POSSIBILE MAPPARE QUALSIASI SEGMENTO CLONATO
INDIPENDENTEMENTE DALLA SUA ESPRESSIONE $IGERENDO IL $.! ESTRATTO
DAI CLONI IBRIDI CON ENZIMI DI RESTRIZIONE ESEGUENDO UN BLOTTING E
IBRIDANDO CON LA SONDA A DISPOSIZIONE Ò POSSIBILE LOCALIZZARLA SU UN
DATO CROMOSOMA CALCOLANDO LINDICE DI CONCORDANZA OSSIA IL RAPPORTO
PERCENTUALE TRA GLI IBRIDI POSITIVI PER LA SONDA IN ESAME E GLI IBRIDI TOTALI
5SANDO UN ENZIMA IN GRADO DI DISCRIMINARE TRA LA BANDA DI IBRIDAZIONE
UMANA E MURINA SI PUÛ RICONOSCERE LEVENTUALE SEGNALE DI IBRIDAZIO
NE PROVENIENTE DALLE CELLULE DI RODITORE 5N LIMITE DELLA MAPPATURA
MEDIANTE IBRIDI CHE CONTENGONO SOLO CROMOSOMI UMANI INTERI Ò CHE
NON SI PUÛ DElNIRE LA POSIZIONE SUBCROMOSOMICA 1UESTO LIMITE PUÛ
ESSERE SUPERATO UTILIZZANDO IBRIDI CHE CONTENGONO FRAMMENTI DI UN DATO
CROMOSOMA OTTENUTI DALLA FUSIONE DI CELLULE DI RODITORE E CELLULE IBRIDE
CONTENENTI UN SOLO CROMOSOMA UMANO E IRRADIATE O IBRIDI OTTENUTI DA
CELLULE PARENTALI UMANE PROVENIENTI DA PAZIENTI CON RIARRANGIAMENTI
CROMOSOMICI
B )BRIDAZIONE IN SITU mUORESCENTE &)3( ,A &)3( &LUORESCENCE
)N 3ITU (YBRIDIZATION Ò UNA TECNICA CHE COMBINA LA MICROSCOPIA A
mUORESCENZA TRADIZIONALE CON METODICHE MOLECOLARI DI IBRIDAZIONE
IN SITU ,IBRIDAZIONE IN SITU NON RADIOATTIVA PERMETTE DI LOCALIZZARE
DIRETTAMENTE UNA SONDA MARCATA IN MODO NON RADIOATTIVO SULLA COR
RISPONDENTE REGIONE CROMOSOMICA &INORA ANCHE LA MIGLIORE MAPPA
CROMOSOMICA PUÛ ESSERE USATA SOLO PER LOCALIZZARE FRAMMENTI DI $.!
IN UNA REGIONE DI CIRCA -B LA MISURA DI UNA TIPICA BANDA VISTA SU UN
CROMOSOMA 4ECNICHE AD ALTA RISOLUZIONE LE QUALI PERMETTONO DI OTTE
NERE CROMOSOMI IN PROMETAFASE POSSONO INCREMENTARE LA RISOLUZIONE
DI MAPPA DI CIRCA -B ,E SONDE CLONATE IN PLASMIDI FAGI COSMIDI
O 9!# POSSONO ESSERE FACILMENTE ASSOCIATE CON PARTICOLARI BANDE IDEN
TIlCABILI ATTRAVERSO COLORAZIONI CITOGENETICHE OTTENENDO UNA MAPPA
DETTA CITOGENETICA O CROMOSOMICA )L NUMERO DI PAIA DI BASI CONTENUTE
IN UNA BANDA PUÛ ESSERE SOLO STIMATO ,A SONDA Ò CARATTERIZZATA DA
UN FRAMMENTO DI $.! CONOSCIUTO MARCATO INSERENDO DIRETTAMENTE
NELLA CATENA UN GRUPPO mUORESCENTE &)4# lCOERITRINA ECC OPPURE
UN GRUPPO CHIMICO CHE POTRË ESSERE SUCCESSIVAMENTE RICONOSCIUTO DA
UN SISTEMA DI RIVELAZIONE DEL TIPO ANTIGENEnANTICORPO mUORESCENTE
BIOTINA DIGOSSIGENINA ECC ,A LUNGHEZZA E LA COMPOSIZIONE DELLE
SONDE SONO VARIABILI A SECONDA DEL BERSAGLIO ,E SONDE ALFOIDI SONO
COSTITUITE DA SEQUENZE ALTAMENTE RIPETUTE PRESENTI NEI CENTROMERI DEI
CROMOSOMI E NELLETEROCROMATINA COSTITUTIVA HANNO UN ORDINE DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
GRANDEZZA INTORNO ALLE +B E VENGONO NORMALMENTE UTILIZZATE PER
RICONOSCERE EO E NUMERARE UNO SPECIlCO CROMOSOMA 0OICHÏ LALTA
RIPETITIVITË CONSENTE LEGAMI ANCHE NON ALTAMENTE SPECIlCI QUESTE SONDE
HANNO UNALTA EFlCIENZA DI IBRIDAZIONE 6ENGONO SPESSO USATE IN DIA
GNOSTICA PRENATALE PER LENUMERAZIONE DEI CROMOSOMI 8 9
SU AMNIOCITI NON COLTIVATI DIAGNOSI PRECOCE O IN EMATOLOGIA PER LA
DIAGNOSI DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA 3I RICORDA CHE ALCUNI CROMO
SOMI ACROCENTRICI HANNO SEQUENZE OMOLOGHE E PERTANTO ALCUNE SONDE
SONO DA CONSIDERARSI DEGENERATE #H E #H E ,E SONDE
PAINTING SONO SEQUENZE DI UN INTERO CROMOSOMA O DI GROSSE PORZIONI
DI UN CROMOSOMA PER ESEMPIO BRACCIO CORTO O BRACCIO LUNGO E SONO
UTILI PER LO STUDIO E LIDENTIlCAZIONE DI RIMANEGGIAMENTI CROMOSOMICI
COMPLESSI ,E SONDE A SEQUENZA UNICA SONO LE PIá INTERESSANTI IN
QUANTO CONSENTONO DI STUDIARE LE MODIlCAZIONI DI UN LOCUS SPECIlCO
DELEZIONI AMPLIlCAZIONI TRASLOCAZIONI E POSSONO ESSERE DIRETTAMENTE
UTILIZZATE COME MARCATORI DI MALATTIA ,A LORO GRANDEZZA Ò DA BP
A CENTINAIA DI +B UNA SONDA MEDIA COMMERCIALE Ò DELLORDINE DELLE
+B 0OICHÏ HANNO UNA SEQUENZA ALTAMENTE SPECIlCA PER IL SITO
DI IBRIDAZIONE LA LORO EFlCIENZA DI REAZIONE VA ESALTATA DA CONDIZIONI
DI REAZIONE FAVOREVOLI ,E SONDE TELOMERICHE SONO SPECIlCHE PER LE
SEQUENZE CROMOSOMICHE TERMINALI E LA LORO LUNGHEZZA Ò INFERIORE AL
CENTINAIO DI +B )L LORO INTERESSE Ò AUMENTATO IN CITOGENETICA COSTITUTIVA
PER LASSOCIAZIONE DI MOLTI RITARDI MENTALI NON MEGLIO IDENTIlCATI CON LA
PERDITA DI QUESTE PORZIONI DI $.! ,O SCOPO PRIMARIO DELLA &)3( Ò LA
VISUALIZZAZIONE INDIRETTA MEDIANTE mUOROCROMI DI SEQUENZE SPECIlCHE
BERSAGLI DI $.! ED IL PRINCIPIO BASE SUL QUALE TALE TECNICA SI FONDA
Ò ILLUSTRATO BREVEMENTE NELLA lGURA ,A SONDA UNA VOLTA CONIUGATA
&IG 0RINCIPI DI BASE SU CUI SI FONDA LA TECNICA &)3( IBRIDAZIONE IN SITU mUORESCENTE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
CON mUOROCROMI PUÛ ESSERE APPLICATA SU UNAMPIA VARIETË DI BERSAGLI
QUALI lLAMENTI DI $.! &IBER &ISH PER IL MAPPAGGIO DI SEQUENZE
GENOMICHE CROMOSOMI INTERI OTTENUTI DA METAFASI PER LIDENTIlCAZIONE
DI CROMOSOMI DERIVATI MICRODELEZIONI TRASLOCAZIONI ETC E SU NUCLEI
IN INTERFASE SIA SU PREPARATI CITOLOGICI CHE ISTOLOGICI
$ELEZIONI TRASLOCAZIONI ED AMPLIlCAZIONI COSTITUISCONO LE PRINCIPALI
ALTERAZIONI MOLECOLARI CHE POSSONO ESSERE VISUALIZZATE CON LA TECNICA
&)3(
-APPA lSICA AD ALTA RISOLUZIONE #ON DETERMINATE TECNICHE Ò POSSIBILE
MAPPARE SEQUENZE DI $.! CON UNA RISOLUZIONE DA BP A MOLTE -B
,E MAPPE lSICHE AD ALTA RISOLUZIONE SONO BASATE ESSENZIALMENTE SU
DUE APPROCCI A COLLEZIONE DI FRAMMENTI CLONATI DI $.! PROVENIENTI
DA UN INTERO CROMOSOMA O PARTI DI ESSO GENOTECHE TOTALI O PARZIALI
,E MAPPE POSSONO ESSERE PRODOTTE IDENTIlCANDO CLONI CHE HANNO
INSERTI DI $.! CHE SI SOVRAPPONGONO 3I CERCA COSÖ DI OTTENERE UN
CONTIGUO OSSIA UNA SERIE DI CLONI SOVRAPPOSTI CHE COPRANO UNA INTERA
REGIONE CROMOSOMICA 1UESTI CLONI RAPPRESENTANO LA BASE DI PARTENZA
PER ANALISI PIá DETTAGLIATE lNO A LIVELLO DI SEQUENZA B ANALISI PER
ELETTROFORESI DI FRAMMENTI DI $.! OTTENUTI MEDIANTE DIGESTIONE CON
ENZIMI DI RESTRIZIONE CHE PRODUCONO MACROFRAMMENTI 0ER FRAZIONARE
GROSSI FRAMMENTI DI RESTRIZIONE Ò NECESSARIO UTILIZZARE UNA PARTICOLARE
TECNICA DI ELETTROFORESI IN CAMPI PULSATI E DIVERSAMENTE ORIENTATI 0&'%
0ULSED &IELD 'EL %LECTROPHORESIS )L RISULTATO DI QUESTA TECNICA Ò DATO
DALLORDINE DEI SITI TAGLIATI DA SUDDETTI ENZIMI E DALLA LORO DISTANZA
1UESTO APPROCCIO PRODUCE MAPPE CON MAGGIORE CONTINUITË E POCHI
INTERVALLI TRA I FRAMMENTI RISPETTO ALLE MAPPE COSTRUITE USANDO CONTIGUI
LA RISOLUZIONE PERÛ Ò PIá BASSA
0ER LA MAPPATURA lSICA SU LARGA SCALA Ò NECESSARIO ORGANIZZARE CONTIGUI
CHE COPRANO ESTESE REGIONI CROMOSOMICHE 4ALE OBIETTIVO RISULTA TANTO PIá
FACILMENTE REALIZZABILE QUANTO PIá GRANDI SONO I FRAMMENTI CLONATI
,O SVILUPPO DEI CROMOSOMI ARTIlCIALI DI LIEVITO 9!# COME VETTORI
DI CLONAGGIO MEDIANTE I QUALI Ò POSSIBILE ISOLARE FRAMMENTI DI $.!
DELLORDINE DI GRANDEZZA DI -B HA DATO UN NOTEVOLE CONTRIBUTO
ALLA SOLUZIONE DI QUESTO PROBLEMA 0ER IDENTIlCARE 9!# DI UNA DATA
REGIONE CROMOSOMICA IN MODO DA COSTRUIRE UN CONTIGUO SI POSSONO
USARE SEQUENZE NUCLEOTIDICHE NOTE DETTE 343 3EQUENCE 4AGGED 3ITE
LUNGHE DA A PB DISTRIBUITE SU TUTTA UNA REGIONE GENOMICA O
SU TUTTO IL GENOMA µ STATA COSTRUITA UNA MAPPA MOSTRANDO LORDINE E
LA DISTANZA DEGLI 343 CHE PUÛ ESSERE RAPPRESENTATA ELETTRONICAMENTE E
CONSERVATA IN UNA BANCA DATI FACILMENTE ACCESSIBILE 5N 343 IDENTIlCA
IN MANIERA UNIVOCA UN QUALSIASI TRATTO DI $.! E PERTANTO UN LABORATORIO
CHE VOGLIA CLONARE UNO SPECIlCO FRAMMENTO GENOMICO DOVRË SEMPLICE
MENTE CONSULTARE UN COMPUTER PER CONOSCERE LE DUE SEQUENZE 343 CHE
DELIMITANO QUESTO FRAMMENTO 0OICHÏ OGNI ELEMENTO MAPPATO CLONI
CONTIGUO SEQUENZA Ò DElNITO DA UN UNICO 343 LA MAPPE CON GLI 343
SONO MOLTO UTILI PER IDENTIlCARE E COMBINARE DATI DI MAPPATURA OTTENUTI
DA DIFFERENTI STRATEGIE
0ER IDENTIlCARE TRA LE SEQUENZE DI $.! UMANO QUELLE CORRISPONDENTI
A GENI VENGONO USATI PARTICOLARI 343 CHIAMATI %34 %XPRESSED 3E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
QUENCE 4AGS OTTENUTI ESAMINANDO LIBRERIE DI C$.! CHE RICONOSCONO
SEQUENZE TRASCRITTE 5NA APPLICAZIONE DEGLI %34 INCLUDE LA LOCALIZZAZIO
NE DI GENI LUNGO I CROMOSOMI E LIDENTIlCAZIONE DI REGIONI CODIlCANTI
NEL GENOMA UMANO
# 2ELAZIONE TRA MAPPA GENETICA E MAPPA lSICA ,A DISTANZA DELLA MAPPA
GENETICA PER LE -B DEL GENOMA UMANO Ò DI CIRCA C- E PERTANTO
C- CORRISPONDE APPROSSIMATIVAMENTE A UNA DISTANZA DI MAPPA lSICA DI
-B )N REALTË I RAPPORTI DELLE DISTANZE DI MAPPA GENETICA E lSICA SUI SEGMENTI
CROMOSOMICI SPESSO DEVIANO DA QUESTO VALORE MEDIO A CAUSA DELLA LOCALIZZA
ZIONE NON CASUALE DEI CHIASMI ) SEGMENTI CROMOSOMICI CONTENENTI GLI hHOT
SPOTSv DI RICOMBINAZIONE MOSTRANO UNA PIá ALTA FREQUENZA DI RICOMBINAZIONE E
PER TANTO MARCATORI LOCALIZZATI IN QUESTA ZONA SEMBRANO PIá DISTANTI DEL REALE
)N GENERALE CÒ UNA FREQUENZA DI CROSSING OVER PIá ALTA IN CORRISPONDENZA
DELLE REGIONI SUBTELOMERICHE RISPETTO A QUELLE CENTROMERICHE
)6 -ETODI PER LANALISI DELLE SEQUENZE DEGLI ACIDI NUCLEICI E DELLE PROTEINE
! 3EQUENZIAMENTO DIRETTO 3EQUENZIARE UN GENE SIGNIlCA DETERMINARE LA SUC
CESSIONE DELLE BASI CHE LO COMPONGONO ,A SEQUENZA DELLA REGIONE CODIlCANTE
DI UN GENE Ò DI SOLITO BREVE NUCLEOTIDI MENTRE LA PRESENZA DEGLI
INTRONI RENDE PIá COMPLESSA LA DETERMINAZIONE DELLINTERA REGIONE GENOMICA
UMANA )L SEQUENZIAMENTO DEL $.! DI SOLITO COMPORTA LA SINTESI ENZIMATICA
DEL $.! IN PRESENZA DI SPECIlCI DIDEOSSINUCLEOTIDI TERMINATORI DI CATENA
-ETODO DI -AXAM E 'ILBERT )N PASSATO VENIVANO IMPIEGATI METODI
CHIMICI DI SEQUENZIAMENTO METODO DI -AXAM E 'ILBERT CHE UTILIZZAVANO
UNA MODIlCAZIONE CHIMICA BASE SPECIlCA E IL SUCCESSIVO TAGLIO DEL $.!
)N PARTICOLARE UN FRAMMENTO DI $.! A DOPPIA ELICA VENIVA MARCATO CON
RADIOATTIVO AD UNA DELLE DUE ESTREMITË ENTRAMBI I lLAMENTI VENIVANO
MARCATI POI IL TAGLIO CON UN ENZIMA DI RESTRIZIONE DAVA LUOGO A DUE O PIá
FRAMMENTI CHE VENIVANO ISOLATI E PURIlCATI IN MODO DA OTTENERE ALLA lNE
UN SOLO lLAMENTO &IG 5NA VOLTA CHE IL lLAMENTO DI $.! MAR
CATO ERA ISOLATO VENIVA SUDDIVISO IN PROVETTE DIVERSE IN CIASCUNA DELLE
QUALI SUBIVA UNA MODIlCAZIONE CHIMICA DIVERSA SPECIlCA PER OGNI BASE
! # 4 ' ,A REAZIONE ERA hLIMITANTEv OSSIA SI CREAVA UNA MODIlCAZIONE
DI UNA BASE SOLA PER MOLECOLA LA FASE SUCCESSIVA ERA UNA REAZIONE DI TAGLIO
CLEAVAGE REACTION IN OGNUNA DELLE PROVETTE CONTENENTI LA MISCELA DI
&IG -ARCATURA DIGESTIONE E SEPARAZIONE DI FRAMMENTI DI $.!
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
FRAMMENTI DI $.! MODIlCATA VENIVA AGGIUNTA PIPERIDINA IN PRESENZA DI
CALORE )L FRAMMENTO DI $.! SUBIVA UN TAGLIO OVUNQUE CI FOSSE UNA BASE
MODIlCATA 5NA VOLTA TRATTATI CON PIPERIDINA SOTTOPOSTI AD ELETTROFORESI
SU GEL DI ACRILAMIDE OGNI MOLECOLA FORMAVA UNA BANDA RADIOATTIVA LA CUI
LUNGHEZZA DIPENDEVA DALLA DISTANZA ESISTENTE FRA LESTREMITË MARCATA E IL
SITO DI TAGLIO DELLA BASE MODIlCATA
-ETODO DI 3ANGER !TTUALMENTE IL SEQUENZIAMENTO DEL $.! SI EFFETTUA PER
LO PIá CON UN METODO ENZIMATICO DENOMINATO METODO DI 3ANGER )L $.!
DA SEQUENZIARE VIENE FORNITO SOTTO FORMA DI STAMPO A SINGOLO lLAMENTO DA
UTILIZZARE PER LA SINTESI DI NUOVI lLAMENTI MEDIATA DA UNA $.! POLIMERASI
/LTRE AI NORMALI NUCLEOTIDI PRECURSORI LA SINTESI SI EFFETTUA IN PRESENZA DI
DIDEOSSINUCLEOTIDI DD.40 CON BASI SPECIlCHE &IG 5N DD.40
VIENE INCORPORATO IN UNA CATENA DI $.! NASCENTE MEDIANTE FORMAZIONE DI
UN LEGAME FOSFODIESTERICO TRA IL SUO ATOMO DI CARBONIO IN ED IL CARBONIO IN
DEL NUCLEOTIDE PRECEDENTEMENTE INCORPORATO 4UTTAVIA POICHÏ I DD.40
SONO PRIVI DEL GRUPPO OSSIDRILICO IN QUALSIASI DD.40 INCORPORATO NELLA
CATENA DI $.! DI NUOVA SINTESI NON PUÛ FORMARE IL LEGAME FOSFODIESTERICO
CON IL SUO ATOMO DI CARBONIO BLOCCANDO LA SINTESI DELLA CATENA DEL $.!
1UATTRO REAZIONI BASE
SPECIlCHE SONO CONDOTTE USANDO UNA MISCELA DI
TUTTI E QUATTRO I D.40 E UNA PICCOLA PORZIONE DI UNO DEI QUATTRO DD.40
LINTERRUZIONE DELLA SINTESI AVVIENE A CASO IN UNA DELLE TANTE POSIZIONI CHE
ACCETTA LA BASE IN QUESTIONE &IG )L FATTO CHE SI CREI FRA I DD.40
E GLI ANALOGHI D.40 UNA COMPETIZIONE PER LINCORPORAZIONE NEL NUOVO
lLAMENTO IN VIA DI SINTESI COMPORTA LA GENERAZIONE DI UNA SERIE DI FRAM
MENTI DI LUNGHEZZE DIVERSE 1UESTI FRAMMENTI AVRANNO LA PORZIONE IN
COMUNE DElNITA DAL PRIMER USATO PER IL SEQUENZIAMENTO E LA PORZIONE
DI LUNGHEZZA VARIABILE IN FUNZIONE DELLA POSIZIONE DOVE IL DD.40 Ò
STATO INSERITO &RAMMENTI CHE DIFFERISCONO ANCHE SOLO DI UNA BASE POSSONO
ESSERE SEPARATI SU UN GEL DENATURANTE DI POLIACRILAMIDE ) FRAMMENTI DI
&IG -ANCANZA DEL GRUPPO /( IN POSIZIONE DI UN DD.40
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG
LUNGHEZZE DIVERSE POSSONO ESSERE RILEVATI USANDO O PRIMER MARCATI AL LORO
O TRAMITE LINCORPORAZIONE DI NUCLEOTIDI MARCATI ,A MISCELA DI MOLECOLE
DI DIVERSA LUNGHEZZA SPECIlCHE PER ! &IG VIENE CARICATA IN UNA
CORSIA DEL GEL MENTRE LE ALTRE TRE MISCELE SPECIlCHE PER LA ' # E 4 VEN
GONO CARICATE NELLE TRE CORSIE ADIACENTI $OPO LELETTROFORESI LA SEQUENZA
PUÛ ESSERE LETTA PARTENDO DAL BASSO DEL GEL VERSO LALTO IN UNA DIREZIONE
CHE CI DË LA SEQUENZA o DEL lLAMENTO COMPLEMENTARE AL lLAMENTO
STAMPO &IG ,A BANDA CHE Ò MIGRATA PIá LONTANA RAPPRESENTA IL
PEZZO PIá PICCOLO CHE SI Ò FORMATO QUANDO IL DD.40 INSERENDOSI NELLA
PRIMA POSIZIONE DELLO STAMPO HA CAUSATO LINTERRUZIONE DELLA CATENA IN
VIA DI SINTESI
) METODI TRADIZIONALI DI SEQUENZIAMENTO CON I DD.40 IMPIEGAVANO LA
MARCATURA CON RADIOISOTOPI 0 3 E 0 ,A MISCELA DI D.40 NORMALI
CONTENEVA UNA PROPORZIONE DI NUCLEOTIDI MARCATI CHE VENIVANO INCORPORATI
DENTRO LE CATENE DI $.! IN CRESCITA $OPO LELETTROFORESI SU GEL DENATU
RANTE DI POLIACRILAMIDE IL SEGNALE DI CORSA VENIVA EVIDENZIATO MEDIANTE
AUTORADIOGRAlA &IG
.EGLI ULTIMI ANNI SI Ò CERCATO DI MIGLIORARE LEFlCIENZA DELLE METODICHE
DI SEQUENZIAMENTO GRAZIE ALLINTRODUZIONE DI PROCESSI AUTOMATIZZATI CHE
SFRUTTANO LA mUORESCENZA 1UESTE PROCEDURE USANO PRIMERS O DD.40 AI
QUALI SONO ATTACCATI DEI mUOROFORI &IG )L mUOROFORO Ò UN GRUPPO
CHIMICO CHE EMETTE mUORESCENZA QUANDO Ò SOTTOPOSTO AD UNA SPECIlCA
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 3EQUENZIAMENTO AUTOMATICO CON MARCATORI mUORESCENTI
LUNGHEZZA DONDA $URANTE LELETTROFORESI UN MONITOR INDIVIDUA E REGISTRA
IL SEGNALE mUORESCENTE UNA VOLTA CHE IL FRAMMENTO DI $.! PASSA ATTRAVERSO
UN DETERMINATO PUNTO DEL GEL &IG 6ENGONO USATI DIVERSI mUORO
FORI PER OGNUNA DELLE QUATTRO BASI PERMETTENDO COSÖ IL CARICAMENTO DELLA
REAZIONE IN UNUNICA PROVETTA E IN UN UNICO POZZETTO SUL GEL )L RISULTATO Ò
UNA SERIE DI SEGNALI PER OGNUNO DEI DIVERSI mUOROFORI COLORATI &IG
E LINFORMAZIONE VIENE IMMAGAZZINATA ELETTRONICAMENTE ) PROGRESSI DELLA
TECNOLOGIA HANNO RESO QUESTI METODI AUTOMATIZZATI DI SEQUENZIAMENTO
MOLTO ACCURATI
,A SCOPERTA DI UNA $.! POLIMERSI TERMOSTABILE CHE HA PORTATO ALLO
SVILLUPPO DELLA 0#2 HA ANCHE PORTATO A CREARE NUOVE METODICHE PER IL
SEQUENZIAMENTO CON DD.40 ,A PARTICOLARE INNOVAZIONE SI CHIAMA hCYCLE
SEQUENCINGv O SEQUENZIAMENTO A CICLI 1UESTA METODICA HA DUE VANTAGGI
UTILIZZA $.! A DOPPIO lLAMENTO E SONO NECESSARIE PICCOLE QUANTITË DI
$.! DA SEQUENZIARE ,A PROCEDURA DEL CYCLE SEQUENCING CONSISTE IN UNA
AMPLIlCAZIONE LINEARE MOLTO SIMILE AD UNA NORMALE 0#2 &IG
,UNICA DIFFERENZA RISPETTO ALLA 0#2 TRADIZIONALE Ò CHE IN QUESTO CASO
VIENE USATO UN SOLO PRIMER DETERMINANDO UNA AUMENTO LINEARE DEL PRO
DOTTO ANZICHÏ ESPONENZIALE .ELLA REAZIONE Ò INCLUSO ANCHE UN DD.40
.EL CASO VENGANO UTILIZZATI DD.40 MARCATI CON mUORESCENZE DIVERSE
TUTTI I DD.40 VENGONO AGGIUNTI ALLA STESSA 0#2
-ETODOLOGIE ALTERNATIVE DI SEQUENZIAMENTO DIRETTO .ONOSTANTE LO
SVILUPPO DI TECNICHE AUTOMATIZZATE LE METODICHE CONVENZIONALI DI SE
QUENZIAMENTO NON PERMETTONO DI SEQUENZIARE FRAMMENTI DI LUNGHEZZA
SUPERIORE A QUALCHE CENTINAIO DI PAIA DI BASI NELLO STESSO ESPERIMENTO #I
SONO STATI DIVERSI TENTATIVI DI RENDERE IL SEQUENZIAMENTO PIá RAPIDO COME
AD ESEMPIO IL PYROSEQUENCING E I MICROARRAY
A 0YROSEQUENCING µ UNA METODICA CHE NON RICHIEDE ELETTROFORESI E
NEMMENO ALCUN TIPO DI SEPARAZIONE DEI FRAMMENTI )N QUESTO TIPO DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG #YCLE SEQUENCING PER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
SEQUENZIAMENTO IL NUOVO lLAMENTO VIENE LETTO DIRETTAMENTE MENTRE
VIENE PRODOTTO ,INCORPORAZIONE DI OGNI NUOVO NUCLEOTIDE VIENE RILEVATA
DAL RILASCIO DI UNA MOLECOLA DI PIROFOSFATO CHE VIENE CONVERTITA DALLEN
ZIMA SOLFORILASI IN UN RAGGIO CHEMIOLUMINESCENTE 3E TUTTI E QUATTRO I
NUCLEOTIDI FOSSERO AGGIUNTI INSIEME IL RAGGIO SI VEDREBBE IN CONTINUA
ZIONE SENZA DARE NESSUNA INFORMAZIONE /GNI NUCLEOTIDE PERCIÛ VIENE
AGGIUNTO SEPARATAMENTE INSIEME AD UNA NUCLEOTIDASI CHE DISTRUGGE IL
NUCLEOTIDE NEL CASO IN CUI NON SIA INCORPORATO &IG
B -ICROARRAY ,A TECNOLOGIA DEI MICROARRAY SI BASA SUL SEQUENZIAMENO
DEL $.! MEDIANTE LIBRIDAZIONE DEL $.! TARGET AD UNA SERIE DI OLIGO
NUCLEOTIDI DI SEQUENZA NOTA LUNGHI CIRCA
NUCLEOTIDI DISPOSTI SU DI
UNA SUPERlCE DI VETRO CHIP )L CHIP CONTIENE UNA lLA DI OGNI POSSIBILE
OLIGONUCLEOTIDE DI OTTO BASI )L $.! CHE DEVE ESSERE SEQUENZIATO Ò
MARCATO CON mUORESCENZA E IBRIDIZZATO SUL CHIP /GNI PRIMER CONTIENE
RAPPRESENTATA UNA SEQUENZA DI BASI PRESENTE NEL $.! DA TESTARE 3E
LE CONDIZIONI DI IBRIDAZIONE SONO STRINGENTI E SPECIlCHE Ò POSSIBILE
ALLORA CONTROLLARE QUALI OLIGO SONO POSITIVI PER LIBRIDAZIONE E USARE
DEI PROGRAMMI COMPUTERIZZATI CHE ANALIZZANO LE SOVRAPPOSIZIONI DI
SEQUENZA E INDIVIDUANO QUELLA GIUSTA &IG )L LATO NEGATIVO DI
QUESTA TECNOLOGIA Ò CHE LA LUNGHEZZA MASSIMA DELLA MOLECOLA CHE PUÛ
ESSERE SEQUENZIATA DIPENDE DAL NUMERO DI OLIGONUCLEOTIDI CHE SI POSSO
NO ATTACCARE SUL CHIP INFATTI COMBINAZIONI DI OLIGO DI BASI
SAREBBERO SUFlCIENTI PER LEGGERE SOLO +B DI $.! 0ER SEQUENZIARE UN
FRAMMENTO DI -B IL CHIP DOVREBBE PORTARE § COMBINAZIONI DI
OLIGO DI BASI CIASCUNO ) PROGRESSI NELLA MINIATURIZZAZIONE INSIEME
CON LA POSSIBILITË DI RILEVAZIONE ELETTRICA INVECE CHE VISIVA POSSONO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 0YROSEQUENCING IL NUOVO lLAMENTO VIENE LETTO DIRETTAMENTE MENTRE VIENE PRODOTTO
&IG )BRIDAZIONE ED INDIVIDUAZIONE DELLE SEQUENZE CORRETTE MEDIANTE MICROARRAY
PORTARE ALLA REALIZZAZIONE DI TALI CHIP IN TEMPI NON MOLTO LUNGHI ,IM
PORTANZA DELLA TECNOLOGIA DEI MICROARRAY STA AUMENTANDO IN MANIERA
CONSISTENTE SOPRATTUTTO NEL CAMPO DELLA ANALISI MUTAZIONALE E NELLA
DIAGNOSTICA CLINICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" -ETODOLOGIE INDIRETTE DI ANALISI DELLE SEQUENZE %SISTONO NUMEROSI ME
TODI PER VALUTARE LA PRESENZA DI ALTERAZIONI ALLINTERNO DI REGIONI GENOMICHE
DISTINTE CHE RISULTANO MOLTO UTILI NEL LAVORO DI DIAGNOSTICA 'LI APPROCCI PER
LO SCREENING GENERALE DELLE MUTAZIONI DIVERSI DAL SEMPLICE SEQUENZIAMENTO
DI SOLITO VALUTANO LE DIFFERENZE TRA LA SEQUENZA IN ESAME E ALCUNE SEQUENZE
STANDARD -OLTE DELLE MUTAZIONI DEL $.! CHE SONO LA CAUSA DI MALATTIE O
CHE DETERMINANO LA PREDISPOSIZIONE AD ESSERE COLPITI DA UN INFARTO O DA UN
DATO TUMORE SONO RAPPRESENTATE DALLA MODIlCA DI UN SOLO NUCLEOTIDE 3INGLE
.UCLEOTIDE 0OLYMORPHISM 3.0 2IPORTIAMO ALCUNI ESEMPI DI METODICHE
EFlCIENTI NELLA RICERCA DI ALTERAZIONI IN SEQUENZE NOTE
33#0 ,ANALISI DEI POLIMORlSMI CONFORMAZIONALI DEI SINGOLI lLAMENTI
33#0 PREVEDE LELETTROFORESI SU GEL DI POLIACRILAMIDE NON DENATURANTE
DI UNA MOLECOLA DI $.! DENATURATA PER CUI LA SUA MIGRAZIONE DIPENDE
DALLA DIMENSIONE E DALLA STRUTTURA TERZIARIA ,A STRUTTURA TERZIARIA DI UNA
MOLECOLA DI $.! A SINGOLO lLAMENTO DIPENDE DALLA SEQUENZA DELLINTERO
FRAMMENTO 3E ESISTE UNA MUTAZIONE LA NORMALE CONlGURAZIONE TERZIA
RIA RISULTA ESSERE ALTERATA E QUINDI ANCHE LA SUA MIGRAZIONE SU GEL &IG
,E CONDIZIONI DEL GEL PERMETTONO ANCHE LA RINATURAZIONE COMPLETA
DELLA MOLECOLA INFATTI SUL GEL Ò POSSIBILE INDIVIDUARE ANCHE LA BANDA CHE
CORRISPONDE AL lLAMENTO DOPPIO RINATURATO ETERODUPLEX 1UESTA CON
FORMAZIONE AIUTA NELLINTERPRETAZIONE DEI DATI POICHÒ SE LA MUTAZIONE Ò
PRESENTE E POSSIBILE VEDERE LA FORMAZIONE DI UN ETERODUPLEX CON UN LIVELLO
DI MIGRAZIONE LEGGERMENTE RITARDATO &IG
$''% ,ELETTROFORESI SU GEL CON GRADIENTE DI DENATURAZIONE $''% Ò UN
ULTERIORE TECNICA DI RICERCA DI MUTAZIONI PER CUI LE DOPPIE ELICHE DI $.!
VENGONO FORZATE A MIGRARE IN UN GEL ELETTROFORETICO IN CUI Ò STATO CREATO UN
GRADIENTE CRESCENTE DENATURANTE ,A MIGRAZIONE CONTINUA lNCHÒ I lLAMENTI
DEL $.! SI SEPARANO E IL $.! DENATURATO FERMA LA SUA MIGRAZIONE BASTA
UNA BASE NUCLEOTIDICA DIFFERENTE PER ALTERARE IL PERCORSO DI MIGRAZIONE
$(0,# µ UNA RECENTE METODOLOGIA CHE PUÛ ESSERE IMPIEGATA COME
TECNICA PER LA RILEVAZIONE DI NUOVE MUTAZIONI 3.0S INSERZIONI DELEZIONI
E TANDEM REPEAT O PER LO SCREENING SU POPOLAZIONI PER LA RICERCA DI UNA
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA METODICA 33#0
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 2ISULTATO DI UNA CORSA ELETTROFO
RETICA CON LA METODICA 33#0
SPECIlCA MUTAZIONE 1UESTA TECNICA CROMATOGRAlCA Ò COMPLETAMENTE AU
TOMATIZZABILE ED HA UNA SENSIBILITË SUPERIORE AL AFFERMANDOSI ANCHE
COME STRUMENTO UTILE NON SOLO A LIVELLO DIAGNOSTICO CIOÒ PER LA RICERCA
DI UNA O PIá MUTAZIONI NOTE IN UNA SEQUENZA MA ANCHE E SOPRATTUTTO
PER LA RICERCA DI NUOVE MUTAZIONI ,A $(0,# SI BASA SULLA DIFFERENTE
VELOCITË DI MIGRAZIONE IN UN MEZZO SIMILE AD UN GEL QUALE Ò LA COLONNA
(0,# PER GLI ETERODUPLEX E OMODUPLEX ) DUPLEX SI FORMANO QUANDO UN
FRAMMENTO AMPLIlCATO DI $.! MUTATO ED UNO NON MUTATO VENGONO DE
NATURATI TERMICAMENTE E LASCIATI RICOMBINARE 5NA QUALSIASI VARIAZIONE TRA
LA MOLECOLA ORIGINALE WILD TYPE E QUELLA MUTATA PORTA ALLA FORMAZIONE DI
UN ETERODUPLEX COMBINAZIONE DI DUE CATENE DI $.! A SINGOLA CATENA NON
PERFETTAMENTE CORRISPONDENTI CARATTERIZZATA DALLA PRESENZA DI UNA hBOLLAv
DOVE CÒ LA MUTAZIONE ,ETERODUPLEX SI COMPORTA CROMATOGRAlCAMENTE
IN MODO DIFFERENTE DALLOMODUPLEX NON MUTATO ) TEMPI DI RITENZIONE SONO
DIFFERENTI IN PARTICOLARE LETERODUPLEX Ò SOLITAMENTE PIá VELOCE MENO
TRATTENUTO DELLOMODUPLEX E DA CIÛ SI PUÛ CARATTERIZZARE LA PRESENZA DI
UNA MUTAZIONE IN UN CAMPIONE ,A $(0,# RILEVA LA DIFFERENZA TRA LA MO
LECOLA DELLOMODUPLEX CHE AD UNA DETERMINATA TEMPERATURA Ò ANCORA SOTTO
FORMA DI DOPPIA ELICA E QUELLA DELLETERODUPLEX CHE ALLA STESSA TEMPERATURA
MOSTRA UNA PARZIALE DENATURAZIONE IN CORRISPONDENZA DEL SITO DOVE SI Ò
VERIlCATO UN APPAIAMENTO ERRATO 4ALE TEMPERATURA Ò DETTA TEMPERATURA DI
hQUASI
DENATURAZIONEv ,A PRESENZA DI UNA MUTAZIONE SI EVIDENZIA SOTTO
FORMA DI PICCHI ULTERIORI RISPETTO AL hWILD TYPEv /LTRE CHE PER LA RICERCA
DI MUTAZIONI PUNTIFORMI INSERZIONI DELEZIONI E TANDEM REPEAT DEL $.!
LA $(0,# PUÛ ESSERE IMPIEGATA PER LA SEPARAZIONE DI FRAMMENTI DI $.!
SULLA BASE DELLE DIMENSIONI 0ER ESEMPIO SI PUÛ VALUTARE LA QUALITË E LA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PUREZZA DEL PRODOTTO AMPLIlCATO CON 0#2 PRIMA DI IMPIEGARLO LA PUREZZA
DELLAMPLIlCATO Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA PER EVITARE PROBLEMI SUC
CESSIVAMENTE .EL SETTORE BIOLOGICO VA POI RICORDATO LUSO DELLA $(0,#
PER LA PURIlCAZIONE DI PROTEINE E PEPTIDI
044 0ROTEIN 4RUNCATION 4EST µ UN TEST SPECIFICO PER LA RICERCA DI
ALTERAZIONI DI SEQUENZA DOVUTE A SLITTAMENTO DEL MODULO DI LETTURA ALLE
NONSENSO CHE DETERMINANO LA FORMAZIONE DI UN SEGNALE DI STOP ANOMALO
%SSO CONSISTE IN UN SISTEMA DI TRASLAZIONE E TRADUZIONE IN VITRO DI FRAM
MENTI PREVENTIVAMENTE AMPLIlCATI ,ANALISI PER 044 VIENE CONDOTTA
AMPLIlCANDO LA SEQUENZA CHE SI VUOLE STUDIARE $.! O C$.! CON
PRIMERS CHIMERICI CHE OLTRE ALLA SEQUENZA SPECIlCA TARGET CONTENGO
NO REGIONI DI RICONOSCIMENTO PER UNA 2.! POLIMERASI VIRALE 4 ED I
SEGNALI DI TRANSLAZIONE PER UN SISTEMA IN VITRO DI RETICOLOCITI DI CONIGLIO
)L PRODOTTO DELLA 0#2 4
0#2 VIENE AGGIUNTO AD UN SISTEMA IN VITRO
CAPACE DI SINTETIZZARE LA PROTEINA 4N44 0ROMEGA IN PRESENZA DI UN
AMINOACIDO MARCATO RADIOATTIVAMENTE METIONINA
3 #ON UNA SEMPLICE
CORSA 3$3
0!'% SODIO DODECIL SOLFATO
POLIACRILAMIDE GEL ELETTROFORESI
SI PUÛ EVIDENZIARE LA PROTEINA DI DIMENSIONI NORMALI ED EVENTUALMENTE LA
PRESENZA DI UNA PROTEINA PIá CORTA SUGGERENDO LA PRESENZA DI MUTAZIONI
GENOMICHEvTRONCANTIv &IG
6 -ETODI DI ANALISI DELLESPRESSIONE GENICA
! !NALISI DELLESPRESSIONE DEI TRASCRITTI GENICI 0ER STUDIARE LE MODALITË DI
ESPRESSIONE DI UN GENE SPESSO VENGONO CREATE SONDE SPECIlCHE O SONDE OLI
GONUCLEOTIDICHE ) METODI PIá COMUNEMENTE UTILIZZATI SONO LIBRIDAZIONE
.ORTHERN BLOT L2.ASE 0ROTECTION !SSAY 20! LIBRIDAZIONE IN SITU SU
TESSUTI LA TRASCRIZIONE INVERSA 24 E LA 2EAL 4IME 0#2
.ORTHERN BLOT µ UN METODO PER TRASFERIRE AD UN SUPPORTO SOLIDO MEDIANTE
DIFFUSIONE PASSIVA 2.! SEPARATI ELETTROFORETICAMENTE IN BASE ALLE DIMEN
SIONI DA UNA MATRICE DI GEL DENATURANTE ) PRINCIPI
SU CUI SI BASA TALE TECNICA SONO SOSTANZIALMENTE
IDENTICI A QUELLI DEL 3OUTHERN BLOT )L RISULTATO
APPARE COME UNA REPLICA DEL GEL LE MOLECOLE
DI 2.! VENGONO FATTE POI IBRIDARE CON SONDE
SPECIlCHE )L MECCANISMO DEL LEGAME DELLACIDO
NUCLEICO ALLA MEMBRANA NON Ò NOTO MA SI SUPPONE
NON SIA COVALENTE ) SUPPORTI PIá UTILIZZATI SONO
NITROCELLULOSA E NYLON IL SEGNALE DI IBRIDAZIONE
VIENE RIVELATO MEDIANTE AUTORADIOGRAlA
&IG 0ROTEIN 4RUNCATION 4EST PER LA SPIEGAZIONE
VEDI TESTO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
2.ASE 0ROTECTION !SSAY 20! ,20! Ï UN METODO ANALOGO ALLA TECNICA
DEL .ORTHERN BLOT MA SI DIFFERENZIA DA ESSO PER MOLTI ASPETTI .ELLA PRIMA
FASE DEL LAVORO SI SINTETIZZA UNA SONDA 2.! MARCATA CON 0 COMPLEMEN
TARE ALL2.! DI INTERESSE ,A PROCEDURA PER SINTETIZZARE LA SONDA DI 2.!
NON RICHIEDE LUSO DI OLIGONUCLEODITI DINNESCO LAVVIO DELLA REAZIONE
VIENE DATO AUTOMATICAMENTE DALLAGGIUNTA DELLA 2.! POLIMERASI FAGICA
SPECIlCA E LA REAZIONE DI TRASCRIZIONE PRODUCE IN CICLI SUCCESSIVI QUANTITË
ILLIMITATE DI SONDA ,A FASE SUCCESSIVA CONSISTE NELLA IBRIDAZIONE CHE A
DIFFERENZA DEL .ORTHERN BLOT AVVIENE IN FASE LIQUIDA E PRESENTA DIVERSI
VANTAGGI SUL PIANO DELLA PRATICITË SENSIBILITË E SPECIlCITË ,A SONDA NON
IBRIDATA E LE REGIONI DI 2.! A SINGOLO lLAMENTO VENGONO ELIMINATE DALLA
DIGESTIONE CON 2.ASI %VENTUALI STRUTTURE SECONDARIE PRESENTI NELL2.!
DA ANALIZZARE NON SARANNO PIá STABILI NELLIBRIDO FORMATO TRA I DUE 2.!
QUELLO CELLULARE E LA SONDA ,EFlCIENZA DELL2.ASI Ò TALE CHE SI POSSONO
TROVARE DELLE CONDIZIONI IN CUI LA PRESENZA DI UN SOLO NUCLEOTIDE DIVERSO
TRA LA SEQUENZA DELLA SONDA E DELL2.! CELLULARE PUÛ ESSERE MESSA IN
EVIDENZA MEDIANTE UN TAGLIO NUCLEOTIDICO 1UESTA SPECIlCITË PUÛ ESSERE
DI GRANDE AIUTO NELLO STUDIO DEI TRASCRITTI DI UN GENE APPARTENENTE AD UNA
FAMIGLIA GENICA 3I PUÛ INFATTI DISCRIMINARE SENZA AMBIGUITË LESPRESSIONE
DI UN GENE DA QUELLA DI UN SUO OMOLOGO ANCHE IN PRESENZA DI TRASCRITTI
RARI .ELLA FASE lNALE LA SONDA hPROTETTAv VIENE ANALIZZATA E QUANTIlCATA SU
UN GEL DENATURANTE DI POLIACRILAMIDE E IL SEGNALE VIENE RIVELATO MEDIANTE
AUTORADIOGRAlA
)BRIDAZIONE IN SITU 3OTTILI SEZIONI DI TESSUTO SONO TAGLIATE E lSSATE SU
UN VETRINO POI ESPOSTE A UNA SOLUZIONE CONTENENTE UNA SONDA GENICA
MARCATA $OPO LAVAGGI IL VETRINO VIENE SOTTOPOSTO AD AUTORADIOGRAlA O A
mUOROGRAlA 3OLITAMENTE LA SONDA MARCATA Ò UNA RIBOSONDA ANTI SENSO O
UNA SONDA NUCLEOTIDICA ,IBRIDAZIONE IN SITU Ò IL PRINCIPIO SU CUI SI BASA
LA METODICA &)3(
2ETRO TRASCRIZIONE O TRASCRIZIONE INVERSA 24 ,A 24 Ò LA REAZIONE
CHE PERMETTE DI SINTETIZZARE $.! A SINGOLO lLAMENTO COMPLEMENTARE
ALLA SEQUENZA DELL2.! C$.! ,A REAZIONE RICHIEDE UNA SEQUENZA DI
2.! SPECIlCA UN PRIMER COMPLEMENTARE PER INIZIARE LA SINTESI LENZI
MA TRASCRITTASI INVERSA E DEOSSIRIBONUCLEOTIDI TRIFOSFATO )N GENERALE LA
RESA DELLA TRASCRIZIONE INVERSA DIPENDE DA DIVERSI FATTORI QUALI LA QUALITË
DELLENZIMA LA LUNGHEZZA DELL2.! MESSAGGERO DA COPIARE E NEL CASO
SI UTILIZZINO OLIGOD4 DIPENDE ANCHE DA QUANTO LE STRUTTURE SECONDARIE
DELL2.! MESSAGGERO INTERFERISCONO CON IL PRIMER OLIGOD4
2EAL TIME 0#2 ,A QUANTIlCAZIONE DELLESPRESSIONE GENICA IN CELLULE NEO
PLASTICHE Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA PER STUDIARE I GENI COINVOLTI NELLO
SVILUPPO PROGRESSIONE E RISPOSTA O RESISTENZA AL TRATTAMENTO DEL CANCRO
,E TECNICHE BASATE SULLA 0#2 HANNO PERMESSO DI OTTENERE INFORMAZIONI
SUI GENI ATTRAVERSO LAMPLIlCAZIONE SPECIlCA DI SEQUENZE NUCLEOTIDICHE
A PARTIRE DA UN BASSO NUMERO DI COPIE DELLA SEQUENZA BERSAGLIO -OLTE
APPLICAZIONI IN MEDICINA E IN RICERCA RICHIEDONO LA QUANTIlCAZIONE DEL
NUMERO DI BERSAGLI SPECIlCI NEI CAMPIONI SIA PER STUDIARE LA REAZIONE
DELLA SINGOLA CELLULA O DI POPOLAZIONI DI CELLULE AD UNO STIMOLO SIA PER
PARAGONARE IL PROlLO GENICO DI DIFFERENTI CAMPIONI ,IMPORTANZA FONDA
MENTALE DEI METODI DI QUANTIlCAZIONE DELLESPRESSIONE GENICA NELLA RICERCA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI BASE FARMACOGENOMICA E DIAGNOSTICA MOLECOLARE TENDE A MIGLIORARE LE
ATTUALI METODOLOGIE E SVILUPPARE NUOVE TECNOLOGIE
,A TECNICA DELLA 0#2 QUANTITATIVA APPLICATA ALLO STUDIO DI ESPRESSIONE
GENICA CONSISTE DI DUE FASI LA SINTESI DI C$.! $.! COMPLEMENTARE A
PARTIRE DA 2.! RETROTRASCRIZIONE 24 E LAMPLIlCAZIONE DI UN FRAMMENTO
SPECIlCO MEDIANTE 0#2 24
0#2 )L METODO RICHIEDE POCO 2.! E NON
NECESSARIAMENTE INTEGRO BASTA CHE SIA INTATTA LA REGIONE DI INTERESSE &RA
LE PIá PROMETTENTI INNOVAZIONI APPLICATE ALLA 24
0#2 CONVENZIONALE Ò
LA 0#2 QUANTITATIVA IN TEMPO REALE 1UANTITATIVE 2EAL 4IME
0#2 124
0#2 1UESTA TECNOLOGIA HA DUE GROSSI VANTAGGI LUSO DI CURVE STANDARD
CHE PERMETTONO IL CONFRONTO FRA ESPERIMENTI DIVERSI E LUSO DI STANDARD
INTERNI RIVOLTI AL PROBLEMA DELLE VARIAZIONI DELLE QUANTITË DI PARTENZA NEL
CAMPIONE O A ERRORI DOVUTI ALLA MANIPOLAZIONE DELLOPERATORE )L CONCETTO
DELLA 2EAL 4IME
0#2 CONSISTE NELLINDAGINE DEI PRODOTTI DI 0#2 DURANTE
LA LORO SINTESI ) SISTEMI DI 2EAL 4IME
0#2 SONO BASATI SU UN SET DI PRIMERS
COMPLEMENTARI ALLA SEQUENZA DI INTERESSE COME NELLA CLASSICA 0#2 E SU UNA
SONDA CHE SI TROVA ALLINTERNO DELLA REGIONE DI AMPLIlCAZIONE ,A SONDA Ò
UN OLIGONUCLEOTIDE GENERALMENTE MARCATO CON mUOROCROMI ALLESTREMITË
E E IL SEGNALE mUORESCENTE AUMENTA IN CIASCUN CICLO DI AMPLIlCAZIONE ,A
mUORESCENZA AL Ò DETTA hREPORTERv 2 E QUELLA AL Ò DETTA hQUENCHERv 1
$URANTE LA FASE DI POLIMERIZZAZIONE DELLAMPLIlCATO IL QUENCHER SILENZIA
LA mUORESCENZA DEL REPORTER POICHÏ I DUE mUOROCROMI SONO VICINI 1UANDO
SUCCESSIVAMENTE LA 4AQ POLIMERASI RAGGIUNGE LA SONDA QUESTA VIENE DEGRA
DATA DALLATTIVITË ESONUCLEASICA E IL REPORTER PUÛ EMETTERE LA mUORESCENZA A
CAUSA DELLALLONTANAMENTO DEL QUENCHER ,A mUORESCENZA EMESSA Ò RILEVATA
DA UN LASER INTEGRATO NEL SISTEMA )L NUMERO DI CICLI A CUI LA mUORESCENZA
RAGGIUNGE UN VALORE SOGLIA DI VOLTE LA DEVIAZIONE STANDARD DELLEMISSIONE
mUORESCENTE DI BASE Ò USATO PER LA MISURA QUANTITATIVA 1UESTO NUMERO DI
CICLI Ò DETTO CICLO SOGLIA #T ED Ò INVERSAMENTE PROPORZIONALE ALLA QUANTITË
DI PARTENZA DEL MATERIALE GENETICO BERSAGLIO &IG
3EBBENE LANALISI DI 0#2 QUANTITATIVA SIA TALVOLTA RIPORTATA COME QUANTIl
CAZIONE ASSOLUTA QUESTO TERMINE NON Ò CORRETTO )NFATTI NON CÒ POSSIBILITË
DI SAPERE ESATTAMENTE QUANTE COPIE DI UNO STAMPO ESISTONO NELLA PROVETTA
DI UN CAMPIONE 5N TERMINE PIá APPROPRIATO PER QUESTO METODO SAREBBE
hQUANTIlCAZIONE BASATA SU CURVA STANDARDv DOVE PER CURVA STANDARD SI
INTENDE UNA QUANTITË CALCOLATA PER UN DATO GENE USATO PER QUANTIlCARNE LA
QUANTITË IN UN CAMPIONE DI INTERESSE 0OICHÏ SIA LA QUANTITË DI MATERIALE
GENETICO AGGIUNTO A CIASCUNA REAZIONE DI RETROTRASCRIZIONE CHE LA SUA QUALITË
NON SONO PARAMETRI ATTENDIBILI PER MISURARE IL MATERIALE DI PARTENZA ANCHE
IL NUMERO DI COPIE DI UN GENE ENDOGENO DI CONTROLLO DETTO GENE HOU
SEKEEPING DEVE ESSERE QUANTIlCATO 0ER CIASCUN CAMPIONE SPERIMENTALE
IL VALORE DEL GENE BERSAGLIO E DEL GENE DI CONTROLLO SONO ESTRAPOLATI DALLE
RISPETTIVE CURVE STANDARD )L VALORE DEL BERSAGLIO Ò POI DIVISO PER IL VALORE
DEL RIFERIMENTO ENDOGENO PER OTTENERE UN VALORE DEL BERSAGLIO NORMALIZ
ZATO INDIPENDENTE DALLA QUANTITË DI MATERIALE DI PARTENZA 3I ASSUME CHE
IL GENE DI RIFERIMENTO NON VARI IN NUMERO DI COPIE O LIVELLO DI ESPRESSIONE
IN DIFFERENTI CONDIZIONI SPERIMENTALI SE QUESTO Ò VERO ALLORA CAMPIONI
MULTIPLI SARANNO COMPARABILI 1UESTA FASE DI CONFRONTO CON UN GENE DI
RIFERIMENTO SI CHIAMA hNORMALIZZAZIONE DEI RISULTATIv
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
&IG 0RINCIPIO DELLA 2EAL 4IME 0#2 E RAPPRESENTAZIONE GRAlCA DEI RISULTATI PER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
) GENI HOUSEKEEPING PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATI SONO IL '!0$( GLICERAL
DEIDE
FOSFATO DEIDROGENASI LA E
ACTINA E L2.! RIBOSOMIALE ,UTILIZZO
DI QUESTI GENI DI CONTROLLO HA COMUNQUE DELLE RISERVE IN QUANTO I LIVELLI
DI '!0$( NON SONO SEMPRE COSTANTI ANCHE SOTTO LE STESSE CONDIZIONI
PATOLOGICHE LA E
ACTINA HA IL PROBLEMA DELLESISTENZA DI PSEUDOGENI
LR2.! Ò TRASCRITTO DA DIFFERENTI 2.! POLIMERASI E CI SONO POSSIBILI
SQUILIBRI NELLE FRAZIONI DI R2.! E M2.! FRA DIFFERENTI CAMPIONI 0ER
MINIMIZZARE LE POTENZIALI VARIABILITË DOVUTE ALLE CARATTERISTICHE DI CIASCUN
GENE HOUSEKEEPING ALCUNI RICERCATORI HANNO RECENTEMENTE PROPOSTO LA
NORMALIZZAZIONE DEI DATI DI 124
0#2 MEDIANTE MEDIA GEOMETRICA DI UN
SET DI GENI DI RIFERIMENTO
4RA LE APPLICAZIONI DELLA 2EAL 4IME 0#2 COME METODO DI ANALISI PER
LESPRESSIONE GENICA VI Ò LA VALIDAZIONE DEI RISULTATI OTTENUTI MEDIANTE
ESPERIMENTI DI MICROARRAY CONCENTRANDO LATTENZIONE SUI GENI INDIVIDUATI
)N ONCOLOGIA UNA DELLE PRINCIPALI APPLICAZIONI Ò LO STUDIO DELLA MALATTIA
MINIMA RESIDUA NELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE USANDO TECNICHE MOLECOLARI
PIá SENSIBILI CHE VANNO AL DI SOTTO DELLA SOGLIA DI RISOLUZIONE DELLA PATOLOGIA
CONVENZIONALE ,APPLICAZIONE NEI TUMORI SOLIDI Ò PIá LIMITATA )NFATTI SOLO
POCHI TUMORI SONO CARATTERIZZATI DA SPECIlCHE TRASLOCAZIONI
5NALTRA APPLICAZIONE Ò QUELLA RIVOLTA ALLA RICERCA E ALLA QUANTIlCAZIONE
DI CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI E NEI LINFONODI SENTINELLA 0ER QUESTE ULTIME
APPLICAZIONI STUDI PROSPETTICI PIá AMPI SONO NECESSARI PER DIMOSTRARE
DElNITIVAMENTE LA CORRELAZIONE TRA PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE IN
CIRCOLO O NEI LINFONODI E DECORSO CLINICO DEL PAZIENTE
!LTRE METODICHE 4RA LE ALTRE TECNICHE UTILIZZATE PER IDENTIlCARE GENI
DIFFERENTEMENTE ESPRESSI IN POPOLAZIONI CELLULARI O TESSUTI VI SONO IL $IF
FERENTIAL $ISPLAY E L)BRIDAZIONE 3OTTRATTIVA SIA SEMPLICI CHE ASSOCIATE ALLA
0#2 PER RENDERE LA METODICA PIá SENSIBILE 0ER STUDI PIá APPROFONDITI A
LIVELLO DI GENOMICA FUNZIONALE SONO STATE UTILIZZATE METODICHE SERIALI QUALI
LA 3!'% 3ERIAL !NALYSIS OF 'ENE %XPRESSION 1UESTULTIMA CONSENTE
UNANALISI CONTEMPORANEA DI CENTINAIA O MIGLIAIA DI M2.! #ON QUESTO
TIPO DI APPROCCIO ACCANTO ALLESPRESSIONE DI GENI GIË NOTI SI IDENTIlCANO
ED ANALIZZANO ALTRI GENI CHE CONTRIBUISCONO AL PATTERN DI ESPRESSIONE DELLA
CELLULA IN ESAME
" 4ECNOLOGIA DEI $.! MICROARRAY )L PROGETTO GENOMA HA PERMESSO CONTEM
PORANEAMENTE LO SCREENING E LANALISI DEI GENI IN LARGA SCALA ,O STUDIO DEI
PROlLI DESPRESSIONE GENICA Ò DIVENTATO UN MEZZO MOLTO POTENTE PER INVESTI
GARE LO STATO TRASCRIZIONALE DI TESSUTI CELLULE E SOTTO
FRAZIONI CELLULARI 1UESTA
TECNICA ANCHE SE RELATIVAMENTE NUOVA HA GIË AVUTO UN ENORME IMPATTO NEL
CAMPO DELLONCOLOGIA DELLA BIOLOGIA DELLO SVILUPPO DELLA BIOLOGIA CELLULARE
E DELLA FARMACOLOGIA ,USO DELLA TECNOLOGIA DEI MICROARRAY HA PERMESSO DI
INTRAPRENDERE STUDI DESPRESSIONE GENICA SU LARGA SCALA IN DIVERSE PATOLOGIE
CON MAGGIORI CHIARIMENTI SU COMPLESSI PROCESSI BIOCHIMICI
5N MICROARRAY Ò UN SUPPORTO SOLIDO SU CUI SONO lSSATE AD ALTA DENSITË SERIE
ORDINATE DI MOLECOLE DI $.! DI SEQUENZA NOTA )NIZIALMENTE GLI ESPERIMENTI
DI IBRIDAZIONE SONO STATI CONDOTTI SU ARRAY CON UNALTA DENSITË DI CLONI DI
$.! GENI SU MEMBRANE DI NYLON 4UTTAVIA QUESTA TECNOLOGIA ERA LIMITATA
DALLA NATURA DELLA MATRICE SULLA QUALE ERANO lSSATI I CLONI 0ER PERMETTERE
UNANALISI GENOMICA GLOBALE CHE COMPORTASSE UNO SCREENING SIMULTANEO
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
DI MIGLIAIA DI GENI LA TECNOLOGIA Ò DOVUTA RICORRERE A NUOVE SOLUZIONI $UE
INNOVAZIONI RECENTI HANNO RESO POSSIBILE LO SVILUPPO DELLA TECNOLOGIA DEI
MICROARRAY 5NA PRIMA INNOVAZIONE Ò STATA LUSO DI SUPPORTI NON POROSI
COME IL VETRO CHE SI ADATTA MOLTO MEGLIO ALLA MINIATURIZZAZIONE E ALLUSO
DELLA mUORESCENZA ) PROTOCOLLI SVILUPPATI DAL PROFESSORE 0AT "ROWN E DAI
SUOI COLLEGHI ALLA 3TANFORD 5NIVERSITY HANNO PERMESSO DI lSSARE MIGLIAIA
DI CLONI DI $.! SU VETRINI DA MICROSCOPIO E LA LORO IBRIDAZIONE CON SONDE
MARCATE CON DUE mUOROFORI DIVERSI ,A PRODUZIONE DI UN MICROARRAY CONSI
STE DI DUE FASI LA PRIMA PREVEDE LA PREPARAZIONE DI MINIPIASTRE CONTENENTI
CLONI DI C$.! DENATURATI O LUNGHI OLIGONUCLEOTIDI SINTETICI
MER CHE
IDENTIlCANO LE REGIONI GENICHE DI INTERESSE LA SECONDA FASE CONSISTE NEL
TRASFERIMENTO DEI FRAMMENTI GENICI MEDIANTE ROBOT SU VETRINI MEMBRANE
DI NYLON O MENO COMUNEMENTE MEMBRANE DI PLASTICA ,A SECONDA INNOVA
ZIONE Ò STATA LA SINTESI DI MIGLIAIA DI OLIGONUCLEOTIDI SU hWAFERSv DI VETRO
MEDIANTE LA TECNOLOGIA DELLA FOTOLITOGRAlA USATA NELLINDUSTRIA DEI COMPUTER
CHIPS )N QUESTO CASO OGNI GENE Ò RAPPRESENTATO DA PIá FRAMMENTI O SPOT PER
COMPENSARE LA LUNGHEZZA LIMITATA DEGLI OLIGONUCLEOTIDI MER .EL
L!FFYMETRIX Ò DIVENTATA LA COMPAGNIA LEADER NELLA PRODUZIONE DI TALI ARRAY
CONTENENTI PIá DI OLIGONUCLEOTIDI IN UNO SPAZIO DI § CM
E TALVOLTA IN VERSIONE SPERIMENTALE CONTENENTI lNO A UN MILIONE DI SONDE PER
ARRAY ,USO DI OLIGONUCLEOTIDI SEMBRA PIá FAVOREVOLE PERCHÏ PIá VERSATILE
NELLE SUE APPLICAZIONI E PERCHÏ HA IL VANTAGGIO DI POTER SINTETIZZARE GLI OLIGO
A PIACIMENTO E DIRETTAMENTE SEGUENDO LE INFORMAZIONI DELLE SEQUENZE GENICHE
OTTENIBILI DA INTERNET
!MPLIlCAZIONE DELL2.! 'LI ESPERIMENTI CON MICROARRAY RICHIEDONO
UNA GROSSA QUANTITË DI 2.! TOTALE COSÖ DA AVERE ABBASTANZA M2.! PER
LIBRIDAZIONE 5NA CELLULA ANIMALE CONTIENE
PG DI 2.! TOTALE ,A
MAGGIOR PARTE SONO MOLECOLE DI T2.! E R2.! ,M2.! RAPPRESENTA SOLO
DELL2.! TOTALE #IRCA MOLECOLE DI M2.! SONO PRESENTI IN
UNA SINGOLA CELLULA FORMATE DA TRASCRITTI DIVERSI CON UNA LUNGHEZZA
TIPICA DI +B !LCUNE MOLECOLE DI M2.! RAPPRESENTANO SOLO LO
DELLM2.! TOTALE )L BISOGNO QUINDI DI GROSSE QUANTITË DI M2.! Ò UN
FATTORE LIMITANTE SPECIALMENTE PER QUEI CAMPIONI DI NOTEVOLE IMPORTANZA
CLINICA PER ES AGOASPIRATI E TESSUTI MICRODESSICATI )NFATTI LA QUANTITË DI
MATERIALE NORMALMENTE DISPONIBILE DOPO MICRODISSEZIONE LASER ,#- Ò
LIMITATA A PICOGRAMMI O NANOGRAMMI DI 2.! TOTALE ,A REAZIONE DI 0#2
USANDO PRIMER SPECIlCI Ò UN MODO ECCELLENTE PER LAMPLIlCAZIONE DEL
TRASCRITTO 4UTTAVIA NON PUÛ ESSERE APPLICATA A MIGLIAIA DI GENI SENZA IM
BATTERSI NEL PROBLEMA DI ALTERARE LE QUANTITË RELATIVE DEL LIVELLO DEI TRASCRITTI
PER OGNI GENE ) PROTOCOLLI STANDARD PER QUESTI STUDI RICHIEDONO
G
DI M2.! MARCATO PER MICROARRAY E QUESTO RISULTA ESSERE MOLTO DIFlCILE
DA OTTENERE IN ALCUNI ESPERIMENTI E A VOLTE IMPOSSIBILE IN ALTRI 0ERCIÛ
MOLTI STUDI SI SONO INTERESSATI NEGLI ULTIMI DIECI ANNI A SVILUPPARE METODI
DAMPLIlCAZIONE LINEARE DELL2.! ,A PROCEDURA DI AMPLIlCAZIONE BASATA
SU UNA 4
2.! POLIMERASI A PARTIRE DA QUANTITË INIZIALI DI 2.! TOTALE DI
G Ò STATA PER LA PRIMA VOLTA DESCRITTA DA 6AN 'ELDER ET AL NEL
,O STESSO GRUPPO NEL Ò STATO CAPACE CON DUE CICLI DI AMPLIlCAZIONE
DI VALUTARE IL PROlLO COMPLESSIVO DI ESPRESSIONE GENICA IN SINGOLI NEURONI
1UESTA METODICA CHIAMATA hMETODO %BERWINEv Ò DIVENTATA QUINDI UNA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PROCEDURA STANDARD ED Ò AL MOMENTO LA PIá USATA PERCHÏ LATTIVITË DELLA
2.! POLIMERASI NON Ò INmUENZATA NÏ DALLE CONCENTRAZIONI DEI TRASCRITTI
ETEROGENEI NÏ DALLA LORO SEQUENZA )N BREVE IL hMETODO %BERWINEv SI AVVALE
DELLAPPAIAMENTO TRA LA CODA DI POLY! DELLM2.! E UN OLIGO SINTETICO
MODIlCATO CONTENENTE IL PROMOTER 4 DELLA 2.! POLIMERASI D4 4
$OPO LA SINTESI DI C$.! A DOPPIO lLAMENTO L2.! VIENE SINTETIZZATO
GRAZIE ALLAGGIUNTA DI UNA 2.! POLIMERASI 4 DIPENDENTE ) RISULTATI OTTE
NUTI DOPO ALCUNI CICLI DI AMPLIlCAZIONE SONO NOTEVOLMENTE RIPRODUCIBILI
MA LA TECNICA Ò COMUNQUE MOLTO IMPEGNATIVA E SI APPLICA DIFlCILMENTE A
NUMERI ELEVATI DI CAMPIONI ,A METODICA DI %BERWINE RESTA COMUNQUE LA
PIá USATA NEGLI ESPERIMENTI CON MICROARRAY ,E CARATTERISTICHE IDEALI DI
UN METODO DI AMPLIlCAZIONE SONO LE SEGUENTI LA CAPACITË DI AMPLIlCARE
A PARTIRE DA QUANTITË PICCOLISSIME DI MATERIALE UNALTA RIPRODUCIBILITË LA
CAPACITË DI ARCHIVIARE IL MATERIALE PER LUNGHI PERIODI TEMPI RIDOTTI E LA
CAPACITË DI PRODURRE ENTRAMBI I lLAMENTI DI 2.! SIA SENSO CHE ANTISENSO
IN MODO TALE DA RENDERE PIá VERSATILE LUTILIZZO DI OLIGO ARRAY E C$.!
ARRAY .ELLA METODICA DI %BERWINE SI PRODUCE SEMPRE UN lLAMENTO DI
M2.! ANTISENSO &IG $URANTE QUESTO PROCEDIMENTO SI PRODUCONO
COPIE MULTIPLE DI OGNI TRASCRITTO RISPETTANDO LE QUANTITË ORIGINARIE PRESENTI
NEL CAMPIONE ,E MOLECOLE DI M2.! AMPLIlCATO OTTENUTE SONO QUINDI
MOLECOLE ANTISENSO CHE SI POSSONO IBRIDARE CON I lLAMENTI SENSO lSSATI
SUGLI ARRAY .EL CASO DEI C$.! ARRAY DOVE SI TRATTA DI MOLECOLE DI $.!
A DOPPIO lLAMENTO IL CAMPIONE IBRIDA SOLO CON UNO DEI DUE lLAMENTI
&IG !MPLIlCAZIONE DELLM2.!
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
-ARCATURA DEL CAMPIONE ,M2.! UNA VOLTA AMPLIlCATO VIENE MAR
CATO CON ISOTOPI RADIOATTIVI MEMBRANE DI NYLON COLORANTI mUORESCENTI
VETRINI BIOTINA !FlMETRIX 'ENE#HIP ,A MARCATURA PIá FREQUENTEMENTE
UTILIZZATA Ò QUELLA CON mUOROFORI DIVERSI QUALI #Y E #Y 1UESTO TIPO
DI MARCATURA PUÛ ESSERE DI TIPO DIRETTO O INDIRETTO ,A MARCATURA DIRETTA
CONSISTE NELLINTRODURRE NELLA MISCELA DI REAZIONE DURANTE LA TRASCRIZIONE
IN VITRO )64 NUCLEOTIDI GIË MARCATI .ELLA MARCATURA INDIRETTA INVECE
I NUCLEOTIDI INTRODOTTI NELLA MISCELA DI REAZIONE )64 SONO MODIlCATI CON
UN GRUPPO AMINOALLILICO CHE IN UN SECONDO PASSAGGIO SI LEGHERË AL #Y O
#Y CON UN LEGAME DIESTERICO ,A MARCATURA INDIRETTA HA MOSTRATO lNORA
PIá VANTAGGI RISPETTO ALLA DIRETTA MINORE INTRODUZIONE DARTEFATTI ED UNALTA
RIPRODUCIBILITË )NOLTRE LINTRODUZIONE NELLA REAZIONE DI TRASCRIZIONE IN
VITRO DI NUCLEOTIDI MODIlCATI MA NON MARCATI PERMETTE LARCHIVIAZIONE
DELLAMPLIlCATO PER TEMPI MOLTO LUNGHI
)BRIDAZIONE $URANTE LIBRIDAZIONE I TRASCRITTI MARCATI IBRIDANO CON LE
LORO PORZIONI COMPLEMENTARI IMMOBILIZZATE SULLARRAY E POSSONO ESSERE
MESSE IN EVIDENZA CON IL PHOSPHO IMAGER SE SI TRATTA DI ISOTOPI RADIOATTIVI
O CON IL LASER NEL CASO DI MARCATURA mUORESCENTE ) CAMPIONI MARCATI CON
BIOTINA CHE IBRIDANO SUI CHIP DELL!FFYMETRIX VENGONO INDIVIDUATI CON
LENZIMA STREPTAVIDINA E I CORRISPONDENTI SUBSTRATI CHEMIOLUMINESCENTI
!NALISI DELLIMMAGINE ) SEGNALI CHE RISULTANO DALLIBRIDAZIONE DELLARRAY
VENGONO ANALIZZATI E QUANTIlCATI E SERVONO COME UNA MISURA DELLATTIVITË
BIOLOGICA DEL CORRISPONDENTE GENE NEL CAMPIONE STUDIATO 'LI ESPERIMENTI
DI IBRIDAZIONE CONDOTTI SU ARRAY CHE CONTENGONO PER OGNI SPOT UN GENE
SIA A C$.! CHE A OLIGO E CON CAMPIONI MARCATI CON I mUOROFORI DIVERSI
COMPORTANO IL CONFRONTO DI DUE CAMPIONI SU UNO STESSO ARRAY MENTRE NEL
CASO DI CHIP CON PIá DI UN SPOT PER GENE !FFYMETRIX E ANCHE NEL CASO
DI MICROARRAY DOVE LA MARCATURA DEL CAMPIONE Ò SINGOLA BIOTINA VIENE
ANALIZZATO UN SOLO CAMPIONE PER ARRAY 5NA VOLTA CHE LESPERIMENTO DI IBRI
DAZIONE Ò COMPLETATO I SEGNALI PROVENIENTI DALLARRAY VENGONO ANALIZZATI
DA PROGRAMMI COMPUTERIZZATI ) PASSAGGI PRINCIPALI DI OGNI ANALISI SONO
LA SCANSIONE DELLIMMAGINE RACCOLTA DEL SEGNALE LA NORMALIZZAZZIONE
DELLE INTENSITË DI SEGNALE LA PULIZIA DELLIMMAGINE GRAFl POLVERE BOLLE
IL CARICAMENTO DEL GENE ARRAY LIST '!, CARICAMENTO DELLA LISTA DEI GENI
AI QUALI CORRISPONDE OGNI SPOT E INlNE LANALISI DELLIMMAGINE RACCOLTA
DEI VALORI NUMERICI DEI SEGNALI
!PPLICAZIONI E ANALISI DEI DATI 5NA VOLTA OTTENUTI I VALORI CORRISPONDENTI
AD OGNI GENE E AD OGNI CAMPIONE SI PUÛ PROCEDERE IN DIVERSE DIREZIONI
,APPLICAZIONE DEI MICROARRAY INCLUDE LANALISI GENOMICA COMPARATIVA
#'( PER LIDENTIlCAZIONE DI ALTERAZIONI CROMOSOMICHE LANALISI DEGLI
3.0S PER LINDIVIDUAZIONE DI MUTAZIONI E POLIMORlSMI GENETICI LANA
LISI PROTEOMICA USA ARRAY CON PEPTIDI E ANTICORPI E LANALISI DEI PROlLI
DI ESPRESSIONE GENICA CHE PERMETTE DI INVESTIGARE SIMULTANEAMENTE LA
QUANTITË DI TRASCRITTI DI MIGLIAIA DI GENI IN UN SINGOLO ESPERIMENTO 6I
SONO QUINDI MOLTISSIME APPLICAZIONI DELLA TECNOLOGIA DEI MICROARRAY
MA LE PIá CONSOLIDATE RIGUARDANO LO SCREENING DEI PROlLI DI ESPRESSIONE
GENICA A LIVELLO DELL2.! E DELLE VARIAZIONI GENICHE COME MUTAZIONI E
POLIMORlSMI A LIVELLO DEL $.! ,O SCREENING DEI PROlLI DI ESPRESSIONE
GENICA SI BASA SULLUSO DI C$.! MICROARRAY O OLIGO GENE SPECIlCO ARRAY
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MENTRE LO SCREENING DELLE VARIAZIONI GENICHE RICHIEDE LUSO UNICAMENTE
DEGLI OLIGO ARRAY 1UESTO TIPO DI TECNOLOGIA PER LINDIVIDUAZIONE DI VA
RIAZIONI GENICHE E LA SUA APPLICAZIONE PER LANALISI MUTAZIONALE TROVA LA
SUA MAGGIORE APPLICAZIONE NELLA DIAGNOSTICA .ELLO STUDIO DI ALTERAZIONI
NEOPLASTICHE I $.! ARRAY SONO IL MEZZO IDEALE PER VALUTARE TUTTI I MOLTE
PLICI CAMBIAMENTI GENETICI CHE SONO ASSOCIATI ALLA TRASFORMAZIONE MALIGNA
DI UNA CELLULA NORMALE ,ANALISI DEI DATI OTTENUTI DAGLI ESPERIMENTI CON
MICROARRAY SI PUÛ DIVIDERE IN TRE CATEGORIE PRINCIPALI LA SELEZIONE DI GENI
CANDIDATI LA SCOPERTA DI NUOVE CLASSI DI GENI E LA LORO CLASSIlCAZIONE GENE
SELECTION CLASS DISCOVERY CLASS PREDICTION .EL PRIMO CASO SI DISTINGUONO
GENI INDIVIDUALI CHE POSSONO ESSERE PER ESEMPIO NUOVI GENI COINVOLTI IN
UNO SPECIlCO PROCESSO lSIOLOGICO O BIOCHIMICO OPPURE TARGET DIAGNOSTICI
E TERAPEUTICI .EL SECONDO CASO LANALISI COMPLESSA DI VIE DI ESPRESSIONE
O VARIAZIONE GENICA DI CENTINAIA DI GENI PUÛ INDIVIDUARE NUOVI SOTTOTIPI O
CLASSI CHE NON ERANO STATI DETERMINATI IN PRECEDENZA )L TERZO TIPO DANALISI
SI AVVALE DI ALGORITMI CAPACI DI ANALIZZARE UN CAMPIONE E SULLA BASE DEL SUO
PATTERN DI ESPRESSIONE GENICA ASSEGNARLO CON UNA CERTA PROBABILITË AD UN
GRUPPO GIË PREDETERMINATO IN PARTENZA 1UESTO TIPO DANALISI RISULTA ESSERE
MOLTO UTILE E PROMETTENTE NELLA DIAGNOSI E PROGNOSI DI CAMPIONI CHE SONO
DIFlCILMENTE CLASSIlCABILI CON LE NORMALI PROCEDURE DIAGNOSTICHE &IG
) VALORI OTTENUTI DA UN ESPERIMENTO CON ARRAY POSSONO ESSERE GESTITI
IN MODI DIVERSI A SCOPERTA DI GENI SINGOLI INDIVIDUAZIONE DI OUTLIERS
ANALISI SCATTER PLOT lLTRAGGIO DEI GENI TEST DI !NOVA B IDENTIlCAZIONE
DI PATTERN DI ESPRESSIONE CLASS DISCOVERY O CLASS PREDICTION #LUSTERING
(IERARCHICAL 3ELF /RGANIZING -AP 0RINCIPAL #OMPONENT !NALYSIS )L
CLUSTERING Ò UN PROCEDIMENTO MOLTO USATO NEL CERCARE DI INDIVIDUARE GENI
SINGOLI MA PER LO PIá VIENE UTILIZZATO NELLA SCOPERTA DI PATTERN DI ESPRES
SIONE DI NUOVE CLASSI E ANCHE NELLA CLASSIlCAZIONE PREDITTIVA ) PROGRAMMI
DI CLUSTERING RAGGRUPPANO I DATI ANCHE SE SONO COMPLETAMENTE RANDOM E
LESAMINATORE DOVRË ANALIZZARE IL LORO SENSO BIOLOGICO 3E IL CLUSTERING Ò
&IG !PPLICAZIONI CLINICHE DELLA TECNOLOGIA DEI MICROARRAY
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
STATO FATTO IN BASE AI GENI ALLORA CI SI CHIEDERË SE I GENI NELLO STESSO CLUSTER
SIANO BIOLOGICAMENTE CORRELATI O SIANO NELLO STESSO PATHWAY 3E IL CLUSTE
RING Ò STATO FATTO IN BASE AI CAMPIONI O PER ARRAY ALLORA CI SI CHIEDERË COSA
HANNO I CAMPIONI IN COMUNE TESSUTO MALATTIA O TRATTAMENTO )L CLUSTERING
Ò UN ALGORITMO CHE RIESCE UNA VOLTA OTTENUTO UN INSIEME DI DATI A TROVARE
UNA STRUTTURA E ORGANIZZARLI IN GRUPPI CHE ABBIANO UN SENSO SENZA LINTER
VENTO UMANO UNSUPERVISED ) DATI ALLINTERNO DI UNO STESSO GRUPPO SONO
SIMILI E LO SCOPO Ò QUELLO DI CREARE DEI GRUPPI DISTINTI FRA LORO 1UESTO TIPO
DI CLUSTERING PERMETTE DI VISUALIZZARE UN GRUPPO DI DATI ORGANIZZANDOLI IN
UNA SPECIE DI ALBERO lLOGENETICO CHIAMATO DENDOGRAMMA )N QUESTI ALBERI
CAMPIONI O GENI CON VIE DI ESPRESSIONE SIMILI SONO RAGGRUPPATI INSIEME
0Iá CI SI SPOSTA LUNGO LE RAMIlCAZIONI DA UN SOTTOGRUPPO AD UN ALTRO PIá
CORRELATI SONO I CAMPIONI O GENI CONSIDERATI )N QUESTO MODO SI POSSONO
VEDERE NELLE CELLULE PER ESEMPIO GLI EFFETTI PROVOCATI DAL TRATTAMENTO CON
UNO SPECIlCO LIGANDO O FARMACO 5NA RAPPRESENTAZIONE MOLTO COMUNE DEI
DATI OTTENUTI FACENDO UN CLUSTERING Ò LA MATRICE &IG CHE SPESSO
PUÛ ESSERE CONFUSA CON LIMMAGINE DELLARRAY STESSO ) VALORI NUMERICI DI
OGNI SINGOLO SPOT VENGONO VISUALIZZATI CON COLORI CON SFUMATURE DIVERSE A
SECONDA DEL NUMEROALTO O BASSO E VENGONO DISTRIBUITI COME UNA SERIE DI
PICCOLI QUADRATI ORGANIZZATI IN UNA MATRICE I GENI SONO DISTRIBUITI IN RIGHE
E I CAMPIONI IN lLE )N QUESTO MODO SI HA UNA PERCEZIONE VISIVA ANCHE
MIGLIORE DELLANDAMENTO DELLESPERIMENTO
# !NALISI DELLESPRESSIONE DELLE PROTEINE )L 7ESTERN BLOT Ò UNA TECNICA CHE
PERMETTE DI VALUTARE QUANTO Ò ESPRESSA UNA PROTEINA E DOVE Ò LOCALIZZATA
#AMPIONE #AMPIONE #AMPIONE .
'ENE
%XPRESSION SIGNATURE
'ENE
s
s
s
s
'ENE . %XPRESSION PROFILE
&IG %SEMPIO DI MATRICE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3IMILMENTE A .ORTHERN E 3OUTHERN SFRUTTA PRIMA UNA ELETTROFORESI DENATU
RANTE 3$3
0AGE PER FAR SEPARARE LE VARIE PROTEINE IN FUNZIONE DELLA MASSA
ANNULLANDO LE CARICHE DEGLI AMMINOACIDI CHE INmUENZEREBBERO LA MIGRAZIONE
,A PROTEINA DI INTERESSE VIENE POI VISUALIZZATA ATTRAVERSO ANTICORPI SPECIlCI
&IGG E 3PESSO SI USANO PIá ANTICORPI LANTICORPO PRIMARIO CHE
Ò RIFERITO E DIRETTO ALLA PROTEINA DI INTERESSE E UNO O PIá ANTICORPI SECONDARI
CHE SI LEGANO A QUELLO PRIMARIO PERCHÏ DI ORIGINE DIVERSA PRODOTTO DA UN
ANIMALE DI SPECIE DIVERSA COME TOPO E CONIGLIO IN QUESTO MODO SI RIESCE
AD AMPLIlCARE IL SEGNALE
6 'ENOMICA PROTEOMICA
! )L 0ROGETTO 'ENOMA 5MANO ,A CARATTERIZZAZIONE DELLINTERO GENOMA UNA
COMBINAZIONE DI ANALISI SPERIMENTALI E INFORMATICHE PER LOCALIZZARE I GENI E
&IG 3$3
0!'% 4RASFERIMENTO DELLE PROTEINE SU NITROCELLULOSA -ARCATURA CON ANTICORPO
SPECIlCO 2IVELAZIONE CON ANTICORPO DELLA PROTEINA DI INTERESSE
$$!/ FOSFATO
$$!/
FOSFATASI ALCALINA
ANTICORPO SECONDARIO
ANTICORPO PRIMARIO
PROTEINA
-EMBRANA
&IG $ETTAGLIO DELLA REAZIONE TRA PROTEINA E ANTICORPO PRIMARIO E SECONDARIO E RIVELAZIONE DEL
SEGNALE
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
LE LORO REGIONI DI CONTROLLO RAPPRESENTA IL PUNTO DI PARTENZA PER LA COMPREN
SIONE E IL FUNZIONAMENTO DEL PATRIMONIO GENETICO ,A CARATTERISTICA PECULIARE
DI UNA MOLECOLA DI $.! Ò LA SUA SEQUENZA NUCLEOTIDICA 3E LA SEQUENZA DI
UNA MOLECOLA DI $.! Ò CONOSCIUTA ALLORA I GENI CONTENUTI POSSONO ESSERE
IDENTIlCATI E LE LORO ATTIVITË STUDIATE IN DETTAGLIO )L 0ROGETTO 'ENOMA 5MA
NO Ò INIZIATO NEL CON LO SCOPO PRINCIPALE DI DETERMINARE LA SEQUENZA
NUCLEOTIDICA DELLINTERO GENOMA NUCLEARE UMANO )L PIá PICCOLO GENOMA
MITOCONDRIALE ERA STATO SEQUENZIATO NEI PRIMI ANNI )L PROGETTO Ò STATO
lNANZIATO DA 'OVERNI E )STITUZIONI DI TUTTO IL MONDO ED Ò STATA LA PIá GRANDE E
COMPLESSA COLLABORAZIONE INTERNAZIONALE NEL CAMPO SCIENTIlCO 5N SECONDO
PROGETTO GENOMA UMANO Ò STATO AVVIATO DA UNA COMPAGNIA PRIVATA LA #ELERA
'ENOMICS -ARYLAND 53! NEL %NTRAMBI I PROGETTI HANNO COMPLETATO
UNA BOZZA DELLA SEQUENZA GENOMICA UMANA NEL E I RISULTATI SONO STATI
PUBBLICATI SULLE RIVISTE SCIENTIlCHE .ATURE E 3CIENCE NEL FEBBRAIO DELLO STESSO
ANNO 1UESTE BOZZE NON SONO COMPLETE MA RAPPRESENTANO SOLTANTO L
DELLINTERO GENOMA SI PENSA PERÛ CHE COPRANO LE PARTI PIá IMPORTANTI DEL
GENOMA ESSENDO IL
MANCANTE RAPPRESENTATO DALLE SEQUENZE DEI TE
LOMERI E DEI CENTROMERI #IASCUNO DEI PROGETTI GENOMA HA SEQUENZIATO CIRCA
MILIARDI DI BASI 1UESTO NUMERO Ò DIFlCILE DA COMPRENDERE SE NON SI
FANNO DELLE ANALOGIE SE STAMPATA LA SEQUENZA DEL GENOMA UMANO SAREBBE
LUNGA KM ,A COMPLESSITË DELLO STUDIO DERIVA ANCHE DALLE DIFFERENZE TRA
GENOMI INDIVIDUALI DOVUTE IN GRAN PARTE AI POLIMORlSMI A SINGOLO NUCLEO
TIDE 3.0S CIOÒ A POSIZIONI NEL GENOMA IN CUI ALCUNI INDIVIDUI HANNO UN
NUCLEOTIDE E ALTRI HANNO UN NUCLEOTIDE DIFFERENTE 3ONO STATI IDENTIlCATI OLTRE
MILIONI DI 3.0S UNA MEDIA DI UNO OGNI BASI DI SEQUENZA )NOLTRE
OGNI NUCLEOTIDI SI RITROVANO DELLE SEQUENZE BREVI RIPETUTE DETTE MICRO
SATELLITI /GNI INDIVIDUO POSSIEDE UN NUMERO DI RIPETIZIONI VARIABILE -OLTI
DEI MICROSATELLITI E 3.0S NON HANNO EFFETTO SULLE FUNZIONI DEL GENOMA MA
ALTRI LO HANNO 0ER ESEMPIO CIRCA 3.0S GIACCIONO ALLINTERNO DI GENI E
ALMENO ALCUNI HANNO INmUENZA SULLATTIVITË DI QUESTI DETERMINANDO VARIAZIONI
CHE CONFERISCONO A CIASCUNO DI NOI LE PROPRIE CARATTERISTICHE INDIVIDUALI
)L NUMERO DI GENI UMANI STIMATO GRAZIE AL PROGETTO GENOMA RISULTA DI CIRCA
NUMERO NETTAMENTE INFERIORE A QUELLO ATTESO lNO A POCHI MESI PRIMA
DELLA PUBBLICAZIONE DELLA SEQUENZA DEL GENOMA UMANO SI PENSAVA CHE I GENI
FOSSERO CIRCA
BASANDOSI SULLA SUPPOSIZIONE CHE UN GENE
ESPRIMESSE UN SOLO M2.! E UNA SOLA PROTEINA ,A SCOPERTA CHE IL NUMERO
DI GENI Ò INFERIORE AL NUMERO DI PROTEINE POTREBBE INDICARE CHE IL FENOMENO
DELLO SPLICING RIARRANGIAMENTO DEGLI ESONI NEL TRASCRITTO Ò ESTREMAMENTE
FREQUENTE 1UINDI IL LEGAME TRA 2.! E PROTEINE Ò DECISAMENTE COMPLESSO
)L SEQUENZIAMENTO DEL $.! SU LARGA SCALA HA RAPIDAMENTE TRASFORMATO LAP
PROCCIO BIOMEDICO IN PARTICOLARE NELLA RICERCA DELLE POSSIBILI ALTERAZIONI
GENETICHE RESPONSABILI DELLO SVILUPPO DEL CANCRO ,O SVILUPPO CONTEMPORANEO
DELLA GENOMICA E DELLA PROTEOMICA GIOCANO UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA
COMPRENSIONE DIAGNOSI PROGNOSI E POTENZIALMENTE ANCHE NEL TRATTAMENTO DEL
CANCRO ,A GENOMICA FORNISCE LO STATO DEL PATRIMONIO GENETICO E LA PROTEOMICA
CHIARISCE COME VARIA IL CORREDO PROTEICO DI UN ORGANISMO
) RISULTATI OTTENUTI DALLA GENOMICA DAL LIEVITO ALLUOMO STANNO GENERANDO
NUOVI PROBLEMI DI GESTIONE E UTILIZZAZIONE DI UNIMPRESSIONANTE MOLE DI
DATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" 0ROTEOMICA ,A PROTEOMICA Ò LO STUDIO SU LARGA SCALA DELLE PROTEINE GENERAL
MENTE CON METODI BIOCHIMICI ,A PAROLA PROTEOMA Ò STATA CONIATA NEL
DA -ARK 7ILKINS DElNENDO COSÖ IL SET COMPLETO DI PROTEINE CHE Ò ESPRESSO
E MODIlCATO DURANTE LA VITA DI UNA CELLULA O TESSUTO ,A PROTEOMICA UTILIZZA
TECNOLOGIE DI SEPARAZIONE IDENTIlCAZIONE E QUANTIlCAZIONE DELLE PROTEINE ED
Ò ASSOCIATA TRADIZIONALMENTE CON LA RIVELAZIONE DI UN GRAN NUMERO DI PROTEINE
DA UNA LINEA CELLULARE O ORGANISMO SU GEL DI POLIACRILAMIDE BIDIMENSIONALE
GEL $ ,A PROTEOMICA RISALE AGLI ANNI CON IL TENTATIVO DI COSTRUIRE
UN DATABASE PROTEICO MEDIANTE ELETTROFORESI BIDIMENSIONALE ,A DIFlCOLTË
CONSISTEVA NEL DETERMINARE LIDENTITË DELLE PROTEINE A CAUSA DELLA MANCANZA
DI METODI ANALITICI RAPIDI E SENSIBILI COME AD ESEMPIO LA 0#2 E IL SEQUEN
ZIATORE AUTOMATICO PER IL $.! .EGLI ANNI LA SPETTROMETRIA DI MASSA
-3 EMERSE COME UN POTENTE METODO ANALITICO TALE DA ELIMINARE LA MAGGIOR
PARTE DELLE LIMITAZIONI PER LANALISI PROTEICA 1UESTO SVILUPPO TECNOLOGICO
ASSIEME ALLA DISPONIBILITË DELLA SEQUENZA CODIlCANTE UMANA NEI DATABASE
PUBBLICI SEGNA LINIZIO DI UNA NUOVA ERA
/GGI IL TERMINE PROTEOMICA COPRE LA MAGGIOR PARTE DELLANALISI FUNZIONALE
DEI PRODOTTI GENICI O GENOMICA FUNZIONALE INCLUDENDO STUDI DI IDENTIlCA
ZIONE LOCALIZZAZIONE E INTERAZIONE SU LARGA SCALA DI PROTEINE 0ER GENOMICA
STRUTTURALE SI INTENDE INVECE LO STUDIO SU LARGA SCALA DELLA STRUTTURA DELLE
PROTEINE &IG
0ERCHÏ Ò NECESSARIA LA PROTEOMICA ,ACCUMULO DI UNA ENORME QUANTITË
DI SEQUENZE DI $.! NEI DATABASE NON Ò SUFlCIENTE PER CAPIRE LE FUNZIONI
BIOLOGICHE 5NA CELLULA DIPENDE DA NUMEROSE VIE METABOLICHE E REGOLATORIE
PER LA SUA SOPRAVVIVENZA .ON CÒ RELAZIONE LINEARE TRA GENI E PROTEOMA
DI UNA CELLULA )L PRINCIPIO PER CUI AD UN GENE CORRISPONDE UNA PROTEINA
NON Ò PIá REALISTICO 1UINDI AD UN GENOMA POSSONO CORRISPONDERE DIVERSI
3%0!2!:)/.% 02/4%)#! '%, $ #ROMATOGRAlA
MULTIDIMENSIONALE
!NALISI COMPUTERIZZATA
)$%.4)&)#!:)/.% E
3PETTROMETRIA DI MASSA
#!2!44%2)::!:)/.% -3-3
-!,$)
4/&
-3-3 TANDEM -3
")/).&/2-!4)#! 3/&47!2% E $!4!"!3%
&IG &ASI COINVOLTE NELLO STUDIO DEL PROTEOMA
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
PROTEOMI ,ESEMPIO CLASSICO Ò QUELLO DEL BRUCO E DELLA FARFALLA NELLARCO
DI UNA VITA UNO STESSO GENOMA ESPRIME PROTEOMI NETTAMENTE DIFFERENTI
,ESISTENZA DI UNA /2& /PEN 2EADING &RAME CORNICE DI LETTURA APERTA
NEI DATABASE GENOMICI NON NECESSARIAMENTE IMPLICA LESISTENZA DI UN GENE
FUNZIONALE -ALGRADO GLI SVILUPPI NELLA BIOINFORMATICA Ò ANCORA DIFlCILE
PREDIRE ACCURATAMENTE GENI DAI DATI GENOMICI 3EBBENE IL SEQUENZIAMENTO
DI ORGANISMI CORRELATI FACILITERË LA SOLUZIONE DEL PROBLEMA ATTRAVERSO LA
GENOMICA COMPARATIVA IL TASSO DI SUCCESSO PER LA CORRETTA PREDIZIONE DELLA
STRUTTURA PRIMARIA Ò ANCORA BASSO 1UESTO Ò PARTICOLARMENTE VERO NEL CASO
DI PICCOLI GENI CHE POSSONO ESSERE PERSI INTERAMENTE O GENI CON BASSA
O NESSUNA OMOLOGIA CON ALTRI GENI CONOSCIUTI
,A VERIlCA DI UN PRODOTTO GENICO MEDIANTE PROTEOMICA Ò LIMPORTANTE
PRIMO PASSAGGIO PER DESCRIVERE UN GENOMA ,E MODIlCAZIONI DELLE PROTEINE
CHE NON APPAIONO DALLA SEQUENZA DI $.! COME ISOFORME E MODIlCAZIONI
POST
TRADUZIONALI POSSONO ESSERE DETERMINATE SOLTANTO CON METODI DI PRO
TEOMICA )NOLTRE PUÛ ESSERE NECESSARIO DETERMINARE I LIVELLI DI ESPRESSIONE
PROTEICA DIRETTAMENTE POICHÏ I LIVELLI DI M2.! POSSONO O NON POSSONO
CORRELARE CON IL LIVELLO PROTEICO ,A LOCALIZZAZIONE DI PRODOTTI GENICI CHE
Ò SPESSO DIFlCILE DA PREDIRE DALLA SEQUENZA PUÛ ESSERE DETERMINATA SPE
RIMENTALMENTE -ECCANISMI QUALI LA REGOLAZIONE DELLA FUNZIONE PROTEICA
MEDIANTE PROTEOLISI RICICLAGGIO E SEQUESTRO IN COMPARTIMENTI CELLULARI
INmUENZANO I PRODOTTI GENICI E NON I GENI )NlNE LE INTERAZIONI PROTEINA
PROTEINA E LA COMPOSIZIONE DI STRUTTURE CELLULARI QUALI GLI ORGANELLI PUÛ
ESSERE DETERMINATA SOLO A LIVELLO PROTEICO
)DENTIlCAZIONE E ANALISI DELLE PROTEINE
A -ETODI DI PREPARAZIONE PROTEICA 5NO DEI PASSAGGI CRUCIALI IN
PROTEOMICA Ò QUELLO DI OTTENERE E MANEGGIARE UN CAMPIONE PROTEICO
$ELLINTERO GENOMA UNA CELLULA PUÛ ESPRIMERE SOLO UNA PARTE DEI GENI
$OPO AVER OTTENUTO LA FRAZIONE PROTEICA IL METODO DI SCELTA PER GLI
STUDI DI PROTEOMICA GENERALMENTE Ò LELETTROFORESI BIDIMENSIONALE
$ ,ELETTROFORESI BIDIMENSIONALE Ò UNA TECNICA ANALITICA RELATIVA
MENTE SEMPLICE E POCO COSTOSA CHE SEPARA LE PROTEINE DI UNA MISCELA
COMPLESSA QUALE PUÛ ESSERE UN ESTRATTO CELLULARE DI TESSUTO SFRUTTANDO
DUE PARAMETRI CARICA E MASSA ,E PROTEINE SONO SEPARATE PRIMA IN
BASE ALLA LORO CARICA APPLICANDO UN CAMPO ELETTRICO FOCALIZZAZIONE
ISOELETTRICA E SUCCESSIVAMENTE IN UNALTRA DIREZIONE SULLA BASE DELLA
LORO MASSA MOLECOLARE USANDO LA TECNICA 3$3
0!'% 3ODIO
$ODECIL
3OLFATO 0OLIACRILAMIDE 'EL %LETTROFORESI 5N GEL $ PUÛ SEPARARE
SPOT PROTEICI IN QUESTO MODO )L GEL OTTIMALE PUÛ SEPARARE lNO A
SPOT PROTEICI ,E PROTEINE COSÖ SEPARATE SU GEL SONO EVIDENZIA
TE USANDO ARGENTO mUORESCENZA O RADIOATTIVITË E POI QUANTIlCATE CON
TECNICHE RADIOGRAlCHE O SPETTROSCOPICHE 0ROTEINE PRESENTI IN MENO
DI NG NON POSSONO ESSERE QUANTIlCATE 3EBBENE $ ABBIA LA PIá ALTA
RISOLUZIONE FRA TUTTI I METODI DISPONIBILI Ò RISAPUTO CHE Ò DIFlCILE DA
ESEGUIRE E NON PUÛ EVIDENZIARE ALCUNE DELLE PIá INTERESSANTI PROTEINE
DELLA CELLULA 0ER ESEMPIO LE PROTEINE IDROFOBICHE COME I RECETTORI DI
MEMBRANA CHE SONO INTERESSANTI BERSAGLI PER I FARMACI E LE PROTEINE
CON UNA MASSA MOLECOLARE MOLTO ALTA NON SI DISSOLVONO NEI SOLVENTI
UTILIZZATI PER I GEL $ ,E PROTEINE POCO ABBONDANTI CHE TENDONO A
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SVOLGERE I COMPITI PIá INTERESSANTI IN UNA CELLULA SONO NASCOSTE DALLE
PROTEINE HOUSE
KEEPING ALTAMENTE RAPPRESENTATE )NOLTRE PER AIUTARE A
SUPERARE QUESTE DIFFERENZE DI CONCENTRAZIONE NON ESISTONO METODI DI
AMPLIlCAZIONE ANALOGHI AL METODO DELLA 0#2 PER AMPLIlCARE GENI ,A
SOLUZIONE IDEALE PER RIDURRE COMPLESSITË E DIFFERENZE IN ABBONDANZA Ò
DI USARE STRATEGIE DI PURIlCAZIONE BASATE SULLAFlNITË USANDO LINTERO
COMPLEMENTO PROTEICO )L RECETTORE PER LERITROPOIETINA AD ESEMPIO Ò
MEDIAMENTE ABBONDANTE COPIE PER CELLULA PMOL
NG PER ,
DI CELLULE IN COLTURA E NON POTREBBE ESSERE VISUALIZZATO DAGLI ESTRATTI
INTERI PUÛ PERÛ ESSERE FACILMENTE ARRICCHITO MEDIANTE PURIlCAZIONE
DI AFlNITË BASATA SUGLI ANTICORPI PER OTTENERE UNA BANDA COLORATA CON
LARGENTO
2ECENTI SVILUPPI HANNO PORTATO ALLINTRODUZIONE DI VARIAZIONI SUL TRADI
ZIONALE GEL $ $)'% $IFFERENTIAL 'EL %LECTROPHORESIS FORNISCE UNA
METODOLOGIA CHE MIGLIORA LA RIPRODUCIBILITË LA SENSIBILITË E LASPETTO
QUANTITATIVO DELLANALISI $ 'LI ESTRATTI PROTEICI CELLULARI DI DIFFERENTI
CAMPIONI SONO MARCATI DIFFERENZIALMENTE CON mUORESCENZA POI MESCO
LATI E CORSI SU UN SINGOLO GEL $ )L GEL Ò ANALIZZATO CON UNO SCANNER
PER GENERARE UNA MAPPA CORRISPONDENTE A CIASCUN POOL E LE IMMAGINI
POSSONO ESSERE PARAGONATE PER DIFFERENZE IN INTENSITË DELLA mUORESCEN
ZA FRA MARCATUREE DI UN DATO SPOT 1UESTA TECNICA Ò STATA RENTEMENTE
USATA PER IDENTIlCARE PROTEINE ESPRESSE DIFFERENZIALMENTE IN TUMORI A
CELLULE SQUAMOSE DELLESOFAGO E TESSUTO NORMALE ESOFAGEO )L QUADRO
DI SEPARAZIONE Ò ALTAMENTE SPECIlCO E RIPRODUCIBILE E PUÛ CONSENTIRE
DI METTERE IN EVIDENZA IN MODO RAPIDO ALTERAZIONI PATOLOGICHE )NOLTRE
ESISTONO BANCHE DATI DI QUADRI DI SEPARAZIONE ELETTROFORETICA DI TESSUTI
CHE POSSONO ESSERE USATI COME RIFERIMENTO 3I POSSONO OTTENERE IN
QUESTO MODO LE hIMPRONTE DIGITALIv PER UN DETERMINATO TESSUTO O CELLULA
&IG
B )DENTIlCAZIONE DELLE PROTEINE CON LA SPETTROMETRIA DI MASSA -3
)L PIá SIGNIlCATIVO RISULTATO IN PROTEOMICA Ò STATA LIDENTIlCAZIONE CON
LA -3 DI PROTEINE SEPARATE SU GEL CHE ESTENDE LANALISI MOLTO OLTRE LA
MERA VISIONE DELLE PROTEINE -3 SI BASA SULLA DIGESTIONE DI PROTEINE
SEPARATE SU GEL IN PEPTIDI DA PARTE DI PROTEASI COME LA TRIPSINA ,A
RAGIONE PER CUI SI ANALIZZANO PEPTIDI E NON PROTEINE Ò CHE QUESTE ULTIME
SONO DIFlCILI DA ELUIRE ED ANALIZZARE CON -3 E CHE IL PESO MOLECOLARE
DELLE PROTEINE GENERALMENTE NON Ò SUFlCIENTE PER LIDENTIlCAZIONE
SU DATABASE !L CONTRARIO I PEPTIDI SONO FACILMENTE ELUITI DAL GEL E
ANCHE UN PICCOLO SET DI PEPTIDI FORNISCE INFORMAZIONI SUFlCIENTI PER
LIDENTIlCAZIONE #I SONO DUE APPROCCI PRINCIPALI ALLIDENTIlCAZIONE
DELLA PROTEINA CON -3 .ELLAPPROCCIO DEL MAPPAGGIO DELLA MASSA
PEPTIDICA LO SPETTRO DI MASSA DELLA MISTURA PEPTIDICA ELUITA VIENE
ACQUISITO E RISULTA IN UNIMPRONTA DELLA PROTEINA IN STUDIO ,O SPETTRO
VIENE OTTENUTO CON UN METODO RELATIVAMENTE SEMPLICE DETTO -!,$)
4/& -ATRIX
!SSISTED ,ASER $ESORPTION)ONIZATION
4IME /F &LIGHT
DEASSORBIMENTOIONIZZAZIONE INDOTTI DA FASCI DI LUCE LASER DELLA PRO
TEINA COCRISTALLIZATA CON MATRICI ORGANICHE IDONEE CHE RISULTA IN UNA
DISTRIBUZIONE DEI TEMPI DI VOLO DEI PEPTIDI CHE COMPONGONO LA MISCELA
0ASSI AVANTI SONO STATI FATTI NELLAUTOMAZIONE DELLA PROCEDURA DI IDEN
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
3EPARAZIONE SECONDO LA CARICA
"ASSO PESO
MOLECOLARE
3EPARAZIONE
SECONDO IL
PESO
MOLECOLARE
!LTO PESO
MOLECOLARE
&IG 6ISUALIZZAZIONE DI UN GEL $ DOPO COLORAZIONE CON ARGENTO
TIlCAZIONE -!,$) PER CUI CENTINAIA DI SPOT PROTEICI POSSONO ESSERE
ESCISSI DIGERITI ENZIMATICAMENTE E I LORO SPETTRI DI MASSA OTTENUTI E
AUTOMATICAMENTE RICERCATI NEI DATABASE 'RAZIE AL SEQUENZIAMENTO DEL
GENOMA IL TASSO DI SUCCESSO DELLIDENTIlCAZIONE MEDIANTE -!,$) AU
MENTERË ULTERIORMENTE .ELLA PROCEDURA A DUE STEP PER LIDENTIlCAZIONE
RAPIDA E INEQUIVOCABILE LIMPRONTA -!,$) Ò IL PRIMO PASSAGGIO )L
SECONDO METODO Ò LA FRAMMENTAZIONE DI PEPTIDI SINGOLI NELLA MI
SCELA PER GUADAGNARE INFORMAZIONI DI SEQUENZA #ON QUESTO METODO
I PEPTIDI SONO IONIZZATI MEDIANTE ELETTROSPRAY DIRETTAMENTE DALLA FASE
LIQUIDA 'LI IONI PEPTIDICI SONO SPRUZZATI IN UN TANDEM -3 CHE HA LA
CAPACITË DI RISOLVERE PEPTIDI IN UNA MISCELA ISOLARE UNA SPECIE A UN
TEMPO E DISSOCIARLA IN FRAMMENTI AMINO O CARBOSSI TERMINALI )L METODO
TANDEM -3 Ò TECNICAMENTE PIá COMPLESSO DELLIMPRONTA -!,$) )L
SUO VANTAGGIO PRINCIPALE Ò CHE LE INFORMAZIONI DI SEQUENZA DERIVATE
DA PARECCHI PEPTIDI SONO MOLTO PIá SPECIlCHE PER LIDENTIlCAZIONE DI
UNA PROTEINA CHE UNA LISTA DI MASSE DI PEPTIDI ) DATI DI FRAMMENTAZIONE
POSSONO NON SOLO ESSERE USATI PER LA RICERCA NEI DATABASE PROTEICI MA
ANCHE IN QUELLI NUCLEOTIDICI COME AD ESEMPIO LE %34 &IG
4ECNOLOGIE PIá NUOVE COME LA SPETTROMETRIA DI MASSA PER IMMAGINI E IL
MULTIPLO TANDEM SEPARAZIONE CROMATOGRAlA LIQUIDA IN LINEA ACCOPPIATA
ALLANALISI -3 ALTRIMENTI CONOSCIUTA COME TECNOLOGIA DI IDENTIlCAZIONE
PROTEICA MULTIDIMENSIONALE -UD0)4 HANNO PERMESSO AI RICERCATORI
DI SCOPRIRE PROTEINE POCO ABBONDANTI NEL PROTEOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 0ROCEDURA PER LIDENTIlCAZIONE DI UNA PROTEINA
C -ODIlCAZIONI POST TRADUZIONALI 5NA DELLE CARATTERISTICHE UNICHE
DEGLI STUDI DI PROTEOMICA Ò LA CAPACITË DI ANALIZZARE LE MODIlCAZIONI
POST TRADUZIONALI POST TRASLAZIONALI DELLE PROTEINE &OSFORILAZIONE
GLICOSILAZIONE SOLFATAZIONE SONO ESTREMAMENTE IMPORTANTI PER LA
FUNZIONE PROTEICA VISTO CHE NE DETERMINANO LATTIVITË LA STABILITË LA
LOCALIZZAZIONE E IL TURNOVER 1UESTE MODIlCAZIONI NON SONO EVIDENTI
DALLA SEQUENZA GENOMICA O DAI DATI DI ESPRESSIONE DELLM2.! ,A -3
Ò IL METODO DI SCELTA PER DETERMINARE LE MODIlCAZIONI PROTEICHE MA
QUESTO COMPITO Ò PIá COMPLICATO DELLA IDENTIlCAZIONE DI UNA PROTEINA
0ER OTTENERE LA NATURA E LA LOCALIZZAZIONE DI MODIlCAZIONI POST TRA
DUZIONALI TUTTI I PEPTIDI CHE NON HANNO LA MASSA MOLECOLARE ATTESA
NECESSITANO DI ULTERIORI ANALISI ! CAUSA DI QUESTO E ALTRE RAGIONI MOLTO
PIá MATERIALE Ò NECESSARIO PER QUESTO STUDIO %VENTI DI FOSFORILAZIONE
POSSONO ESSERE STUDIATI CON STRATEGIE GENERICHE IN QUANTO I FOSFOPEPTIDI
SONO $ PIá PESANTI DELLA LORO CONTROPARTE NON MODIlCATA E DANNO
ORIGINE AD UNO SPECIlCO FRAMMENTO CHE SI LEGA A RESINE METALLICHE E
PUÛ ESSERE RICONOSCIUTO DA SPECIlCI ANTICORPI MENTRE I GRUPPI FOSFATO
POSSONO ESSERE RIMOSSI DA FOSFATASI
D )NTERAZIONI PROTEINA PROTEINA E PURIlCAZIONE DI COMPLESSI PROTEICI
5NA QUESTIONE CHIAVE RIGUARDANTE LE PROTEINE OLTRE A QUANDO E DOVE
Ò ESPRESSA Ò CON QUALI ALTRE PROTEINE INTERAGISCE ) PARTNER DI INTERA
ZIONE SONO UNIMMEDIATA GUIDA NELLA FUNZIONE BIOLOGICA E POSSONO
POTENZIALMENTE ESSERE SFRUTTATI PER SCOPI TERAPEUTICI ,A CREAZIONE DI
UNA MAPPA DI INTERAZIONE PROTEINA PROTEINA DI UNA CELLULA SAREBBE DI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
IMMENSO VALORE PER CAPIRE LA BIOLOGIA DELLA CELLULA ,A PROTEOMICA
PUÛ DARE UN CONTRIBUTO CHIAVE ALLO STUDIO DI INTERAZIONI PROTEINA
PRO
TEINA 5N MODO INTERESSANTE PER STUDIARE QUESTO ASPETTO Ò DI PURIlCARE
LINTERO COMPLESSO MULTIPROTEICO MEDIANTE METODI DI AFlNITË 1UESTO
PUÛ ESSERE OTTENUTO IN VARI MODI COME AD ESEMPIO USANDO PROTEINE
DI FUSIONE
'34 ANTICORPI PEPTICI $.! O 2.! O PICCOLE MOLECOLE
CHE SI LEGANO SPECIlCAMENTE A UN BERSAGLIO CELLULARE 5NO DEI MODI
GENERICI DI IDENTIlCARE PARTNER DI INTERAZIONE DI UNA NUOVA PROTEINA
Ò DI ATTACCARVI UN EPITOPO 1UESTA PROTEINA PUÛ ESSERE IPERESPRESSA IN
CELLULE E INSIEME CON I SUOI PARTNER DI INTERAZIONE IMMUNOPRECIPITATA
DA UN ANTICORPO CONTRO LEPITOPO 5NA VOLTA CHE MEMBRI DI UN COMPLES
SO MULTIPROTEICO SONO STATI IDENTIlCATI MEDIANTE -3 LA LORO FUNZIONE
VIENE STUDIATA CON SAGGI APPROPRIATI ! QUESTO STADIO LA PROTEOMICA
PUÛ ESSERE UTILIZZATA IN MANIERA INTERATTIVA PER DElNIRE SIA I PARTNER
DI INTERAZIONE DI UNA NUOVA PROTEINA NEL COMPLESSO EO CONNETTERE AD
ALTRI COMPLESSI NELLA CELLULA
E 0ROTEOMICA DIFFERENZIALE .ELLE APPLICAZIONI BIOMEDICHE LOBIETTIVO
Ò GENERALMENTE QUELLO DI IDENTIlCARE PROTEINE PIá O MENO ESPRESSE IN
UNA PATOLOGIA PER UN LORO EVENTUALE UTILIZZO COME MARKER DIAGNOSTICI
O BERSAGLI TERAPEUTICI #I SONO PARECCHIE SlDE TECNICHE IN QUESTO TIPO
DI ESPERIMENTI LE PROTEINE GRANDI E IDROFOBICHE GENERALMENTE NON
ENTRANO NELLA SECONDA DIMENSIONE LE PROTEINE PIá ABBONDANTI SONO PIá
FACILMENTE VISUALIZZABILI NEI mUIDI CORPOREI QUALI IL SIERO E IL mUIDO
CEREBROSPINALE PIá DEL DELLE PROTEINE Ò COSTITUITO DA ALBUMINE E
GLOBULINA INlNE A CAUSA DELLA VARIAZIONE BIOLOGICA IN QUESTI CAMPIONI
Ò DIFlCILE DElNIRE IL PATTERN DI ESPRESSIONE PROTEICA CHE PUÛ ESSERE
PARAGONATO ALLO STATO DI MALATTIA -ALGRADO QUESTE DIFlCOLTË DIVERSE
APPLICAZIONI SONO STATE CARATTERIZZATE 0ER ESEMPIO /STERGAARD ET AL NEL
HANNO TROVATO UN PROBABILE MARCATORE URINARIO LA PSORIASINA CHE
PUÛ ESSERE USATO PER IL FOLLOW
UP DEI PAZIENTI CON CARCINOMA A CELLULE
SQUAMOSE DELLA VESCICA 1UESTO MARCATORE Ò STATO IDENTIlCATO COMPA
RANDO IL PROlLO DELLE PROTEINE SECRETE DAL TESSUTO NORMALE CON QUELLO
DELLE CELLULE TUMORALI 5N SIMILE STUDIO PARAGONAVA IL PROTEOMA DELLE
CELLULE LUMINALI NORMALI UMANE E DELLE CELLULE DI MAMMELLA MIOEPITE
LIALI USANDO POPOLAZIONI CELLULARI IMMUNOPURIlCATE 4ALE STUDIO MISE
IN EVIDENZA SPOT PROTEICI CHE ERANO DUE VOLTE DIFFERENZIALMENTE
ESPRESSI E DI CUI SONO STATI IDENTIlCATI #OMUNQUE LA MAGGIOR PARTE
DI QUESTE PROTEINE ERA COSTITUITO DA PROTEINE CITOSCHELETRICHE ABBONDANTI
COME LACTINA E LE CHERATINA
)L PRIMO STUDIO CHE SOTTOLINEA LO SVILUPPO DI UN NUOVO MODELLO PER LA
DIAGNOSI DI MALATTIA SI BASA SULLUSO DI NUOVI ALGORITMI PER IL RICONO
SCIMENTO DI PATTERN PROTEICI ACCOPPIATI CON LA SPETTROMETRIA DI MASSA
4ALE MODELLO Ò STATO APPLICATO ALLA DIAGNOSI DI CARCINOMI OVARICI ,A
MAGGIOR PARTE DEI TUMORI OVARICI Ò DIAGNOSTICATA IN STADIO AVANZATO E
METASTATICO E LA TERAPIA FARMACOLOGIA HA LIMITATA EFlCACIA !L CONTRA
RIO QUANDO I TUMORI OVARICI SONO DIAGNOSTICATI IN STADIO ) CONlNATI
ALLOVAIO IL TASSO DI SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL .ELLO STUDIO DI
0ETRICOIN Ò STATO POSSIBILE INDIVIDUARE UN PATTERN PROTEICO SIERICO CHE
DISCRIMINASSE LE DONNE AFFETTE DA CARCINOMA DA QUELLE SANE 4ALE PROlLO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
Ò STATO POI APPLICATO A UN GRUPPO DI CAMPIONI COSTITUITO DA DONNE AFFETTE
E NON ,ALGORITMO HA CORRETTAMENTE IDENTIlCATO IL DEI TUMORI
OVARICI COMPRESI QUELLI IN STADIO ) E HA INDIVIDUATO CORRETTAMENTE IL
DEI CONTROLLI SANI E BENIGNI ! RAFFORZARE QUESTO MODELLO Ò STATO
IL TEST SUL SIERO DI INDIVIDUI AFFETTI DA ALTRI TIPI DI CARCINOMI INFATTI
TALE MODELLO NON CLASSIlCA CORRETTAMENTE I PAZIENTI INDICANDO CHE Ò
MALATTIA
SPECIlCO ,A SPERANZA Ò CHE DOPO ULTERIORE VALIDAZIONE SIA
POSSIBILE APPLICARE I PATTERN PROTEICI SIERICI AGLI SCREENING CLINICI
3TUDI DI TOSSICOLOGIA FREQUENTEMENTE USANO LA PROTEOMICA PER CAPIRE
IL MECCANISMO DAZIONE DI UN FARMACO E PER IDENTIlCARE IL SUO BERSA
GLIO
,ANALISI DI ESPRESSIONE DELLE PROTEINE SARË UTILE IN AREE BEN DElNITE
ANALISI DI CAMPIONI CHE NON CONTENGONO M2.! QUALI I mUIDI CORPOREI
CASI IN CUI LA QUANTITË DI PROTEINA NON CORRRELA CON LA QUANTITË DI M2.!
CASI IN CUI CAMBIAMENTI CRITICI COINVOLGONO MODIlCAZIONI POST
TRADU
ZIONALI DI PROTEINE QUALI GLICOSILAZIONEE FOSFORILAZIONE PIUTTOSTO CHE
CAMBIAMENTI IN CONCENTRAZIONE CASI IN CUI UNA SINTESI DELLE PROTEINE
PIá ABBONDANTI IN UNA SPECIlCA SORGENTE Ò ESSA STESSA DI IMPORTANZA
F 0ROTEIN CHIP !NALOGAMENTE ALLANALISI DELLESPRESSIONE GENICA ME
DIANTE MICROARRAY ANCHE PER LA PROTEOMICA SONO IN CORSO DI SVILUPPO
TECNOLOGIE AUTOMATIZZATE BASATE SU CHIP PER LANALISI DI MIGLIAIA DI
PROTEINE SIMULTANEAMENTE 3I DISTINGUONO PRINCIPALMENTE DUE TIPI DI
MICROARRAY PROTEICI FUNZIONALE E ANALITICO .EL PRIMO TIPO PROTEINE
NATIVE O PEPTIDI SONO PURIlCATI O SINTETIZZATI E lSSATI SU UNA SUPERlCIE
ADATTA PER FORMARE I MICROARRAY PROTEICI FUNZIONALI 1UESTI CHIP SONO
USATI PER ANALIZZARE LATTIVITË DELLE PROTEINE LE PROPRIETË DI LEGAME E
LE MODIlCAZIONI POST
TRADUZIONALI #ON ADATTI METODI DI INDAGINE I
MICROARRAY PROTEICI FUNZIONALI POSSONO ESSERE USATI PER ESEMPIO PER
IDENTIlCARE I SUBSTRATI DI ENZIMI DI INTERESSE $I CONSEGUENZA QUESTA
CLASSE DI CHIP Ò PARTICOLARMENTE UTILE NELLIDENTIlCAZIONE DI FARMACI E
BERSAGLI E NEL COSTRUIRE SISTEMI BIOLOGICI
.EL SECONDO TIPO DI ARRAY DIFFERENTI TIPI DI LIGANDI INCLUSI ANTICORPI
ANTIGENI $.! O 2.! CARBOIDRATI O PICCOLE MOLECOLE CON ALTA AFlNITË
E SPECIlCITË SONO hSPOTTATIv SU UN VETRINO 1UESTI CHIP POSSONO ESSERE
USATI PER MONITORARE IL LIVELLO DI ESPRESSIONE GENICA IL PROlLO PROTEICO
E NELLA DIAGNOSTICA CLINICA 3IMILMENTE ALLE PROCEDURE NEGLI ESPERIMENTI
DI $.! ARRAY CAMPIONI PROTEICI DA DUE DIFFERENTI STATI BIOLOGICI DA
CONFRONTARE SONO MARCATI SEPARATAMENTE CON mUORESCENZA ROSSA E VERDE
MESCOLATE E INCUBATE CON I CHIP 0UNTI IN ROSSO O VERDE IDENTIlCANO UN
ECCESSO DI PROTEINE IN UNO STATO O NELLALTRO 'ENERALMENTE LUTILIZZO
DEI PROTEIN CHIP Ò ASSOCIATO ALLA TECNOLOGIA -3 3%,$)
4/& CHE HA
VANTAGGI SIGNIlCATIVI SULLE ALTRE TECNOLOGIE DI PROTEOMICA POICHÏ LA
QUANTITË DI MATERIALE RICHIESTO PER LANALISI Ò MINIMA SE PARAGONATA
A QUELLA DEL TRADIZIONALE $ )NOLTRE LANALISI 3%,$) Ò ANCHE MOLTO
PRODUTTIVA IN TERMINI DI TEMPO E DI NUMERI POICHÏ I DATI POSSONO ESSERE
GENERATI IN MINUTI O ORE PER AMPI STUDI IN CONFRONTO AI GIORNI NECESSARI
PER LANALISI $ &IG
5SANDO UN PROCESSOREDISPENSATORE PER CAMPIONI AUTOMATICO PER
AUMENTARE LA RIPRODUCIBILITË ACCURATEZZA E VELOCITË UN MICROLITRO DI
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
,E PROTEINE
PIá PICCOLE
SONO LE PIá
VELOCI
,ASER 0IASTRA DI
RIVELAZIONE
6ISUALIZZAZIONE
DEL GEL
)NTENSITË
#ROMATOGRAMMA DI MASSA
&IG 4ECNOLOGIA PROTEIN CHIP E 3%,$) 4/& PER LANALISI $ -ODIlCATA DA 7ULFKUHLE ET AL .AT
2EV
SIERO GREZZO NON FRAZIONATO PUÛ ESSERE APPLICATO ALLA SUPERlCIE DI UN
CHIP PROTEICO $IPENDENDO DAL TIPO DI MATRICE CROMATOGRAlA USATA
CIOÒ DEBOLMENTE CATIONICA FORTEMENTE ANIONICA O AFlNITË DI METALLO
IMMOBILIZZATA UN SOTTOGRUPPO DI PROTEINE NEL CAMPIONE SI LEGHERË
ALLA SUPERlCIE DEL VETRINO 1UESTA INTERAZIONE Ò SPECIlCA DATO CHE IL
LEGAME CROMATOGRAlCO Ò BASATO SU SEQUENZE AMINOACIDICHE DI UNA
DATA PROTEINA PH CONCENTRAZIONE DI DETERGENTE E 3ALI NEL TAMPONE DI
REAZIONE DI LEGAME $IMINUENDO LA QUANTITË DI TEMPO PERMESSA PER
LINCUBAZIONE SI PERMETTE DI MINIMIZZARE I LEGAMI NON SPECIlCI DAL
MOMENTO CHE INTERAZIONI CON ALTA AFlNITË AVVENGONO PIá VELOCEMENTE
DI QUELLE A BASSA AFlNITË )L CHIP Ò LAVATO PER RIMUOVERE LE PROTEINE
NON LEGATE E LE PROTEINE LEGATE SONO TRATTATE CON UNA MATRICE CHE Ò UN
ACIDO ORGANICO USATO PER ASSORBIRE LENERGIA LASER E TRASFERIRELA ALLE
BIOMOLECOLE PRESENTI NEL CAMPIONE DIVENTANDO PROTONATE O IONIZZATE
)L CHIP CONTENENTE CAMPIONI DI MOLTI PAZIENTI Ò INSERITO IN UNA CAMERA
SOTTOVUOTO DOVE VIENE IRRADIATO CON UN LASER )L LASER DESORBE LE PROTEINE
ADERENTI CHE VENGONO LANCIATE COME IONI CARICHI E PROTONATI )L TEMPO
DI VOLO 4/& PRIMA DI ESSERE RILEVATO DA UN ELETTRODO VIENE MISURATO
COME RAPPORTO MASSACARICA MZ DELLO IONE ,O SPETTRO IONICO PUÛ
ESSERE ANALIZZATO PER MEZZO DI STRUMENTI INFORMATICI PER CLASSIlCARE
UN SOTTOGRUPPO DI SPETTRI MEDIANTE IL LORO CARATTERISTICO PATTERN DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
INTENSITË RELATIVE 5SANDO QUESTO METODO Ò POSSIBILE CREARE UNA lRMA
PROTEOMICA DEL SIERO
G 0ROSPETTIVE FUTURE ,A PROTEOMICA VALORIZZA LUSO DIAGNOSTICO DELLE
PROTEINE E INTRODUCE NUOVI ELEMENTI CONCETTUALI QUALI AD ESEMPIO UN
MINORE INTERESSE VERSO LA SINGOLA PROTEINA CHE SI SPOSTA SULLUTILIZZO
DI PANNELLI DI PROTEINE ANCHE NON IDENTIlCATE )NOLTRE PREVEDE LUSO
ESTENSIVO DI NUOVE TECNOLOGIE SEPARATIVE E UNA LARGA APPLICAZIONE
DELLA -3 $ATA LENORME MOLE DI RISULTATI POTENZIALMENTE OTTENIBILE
RISULTA FONDAMENTALE UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE E LA CONDIVISIONE
DI COSTOSE TECNOLOGIE )NFATTI Ò IMPORTANTE CHE GLI SFORZI DI PROTEOMICA
SIANO COORDINATI SIA PER EVITARE DOPPIONI SIA PER FORNIRE UN FORTE RAZIO
NALE PER LE ORGANIZZAZIONI CHE FORNISCONO FONDI ,A (50/ (UMAN
0ROTEOME /RGANIZATION WWWHUPOIT SVOLGE UN RUOLO IMPORTANTE DI
COORDINAMENTO E HA STABILITO SCOPI INIZIALI PER LA RICERCA PROTEOMICA
NEL MONDO A DElNIZIONE DEL PROTEOMA DEL PLASMA B PROPOSTA PER
DElNIRE PROTEOMI DI TIPI CELLULARI SPECIlCI C FORMAZIONE DI UN CONSOR
ZIO PER GENERARE ANTICORPI PER TUTTE LE PROTEINE UMANE D LO SVILUPPO DI
NUOVE TECNOLOGIE E LA FORMAZIONE DI UNA INFRASTRUTTURA INFORMATICA !
QUESTA LISTA ANDREBBE AGGIUNTO LA POSSIBILITË DI CATALOGARE LA STRUTTURA
PRIMARIA DI TUTTE LE PROTEINE IL MAPPAGGIO DI TUTTI GLI ORGANULI CHE
POSSONO ESSERE PURIlCATI E LA GENERAZIONE DI MAPPE DI INTERAZIONE
PROTEICA DI ORGANISMI MODELLO SIA PER LA PROTEOMICA COMPARATIVA CHE
PER LINTEGRAZIONE CON PROGETTI DI GENOMICA FUNZIONALE IN CORSO
"IBLIOGRAlA
!EBERSOLD 2 -ANN - -ASS SPECTROMETRY
BASED PROTEOMICS .ATURE
"ROWN 4! 'ENOMES ")/3 3CIENTIlC 0UBLISHERS ,TD ND ED /XFORD 5+
%BERWINE * !MPLIlCATION OF M2.! POPULATIONS USING A 2.! GENERATED FROM IMMOBILIZED OLIGOD4
4
PRIMED C$.! "IOTECHNIQUES
&ELDMAN !, #OSTOUROS .' 7ANG % ET AL !DVANTAGES OF M2.! AMPLIlCATION FOR MICROARRAY ANALYSIS
"IOTECHNIQUES
&IELDS 3 0ROTEOMICS IN GENOMELAND 3CIENCE
'RIFlTHS ! -ODERN 'ENETIC !NALYSIS ST %D .EW 9ORK 7 ( &REEMAN #O
'RIFlTHS ! )NTRODUCTION TO 'ENETIC !NALYSIS 7( &REEMAN #O TH ED .EW 9ORK
(ACIA *' 2ESEQUENCING AND MUTATIONAL ANALYSIS USING OLIGONUCLEOTIDE MICROARRAYS .ATURE 'ENETICS
(ANASH 3 $ISEASE PROTEOMICS .ATURE
*OYCE # 1UANTITATIVE 24
0#2 )N /#ONNELL * -ETHODS IN -OLECULAR "IOLOGY 24
0#2 PROTOCOLS
4OTOWA .9 (UMANA 0RESS PP
,IPSCHUTZ 2* (IGH DENSITY SYNTHETIC OLIGONUCLEOTIDE ARRAYS .ATURE 'ENETICS
-ARTE " 0ROTEOMICS .ATURE
-C0HERSON -* 0#2 "ASICS &ROM "ACKGROUND TO "ENCH ")/3 3CIENTIlC 0UBLISHERS ,TD ND ED /XFORD
5+ "IOS %DITION
&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52
-OCELLIN 3 2OSSI #2 -ARINCOLA &- ET AL 1UANTITATIVE REAL TIME 0#2 IN CANCER RESEARCH !RCH )MMUNOL
4HER %XP 7ARSZ
0ANDEY ! -ANN - 0ROTEOMICS TO STUDY GENES AND GENOMES .ATURE
0ETRICOIN % !RDEKANI !- (ITT "! ET AL 5SE OF PROTEOMIC PATTERNS IN SERUM TO IDENTIFY OVARIAN CANCER
,ANCET
0HIZICKY % "ASTIAENS 0) :HU ( ET AL 0ROTEIN ANALYSIS ON A PROTEOMIC SCALE .ATURE
3ALI ! 'LAESER 2 %ARNEST 4 ET AL &ROM WORDS TO LITERATURE IN STRUCTURAL PROTEOMICS .ATURE
3AMBROOK * 2USSELL 2 -OLECULAR #LONING A LABORATORY MANUAL #3(, 0RESS RD %D .EW 9ORK
3CHENA - (ELLER 2! 4HERIAULT 40 ET AL -ICROARRAYS BIOTECHNOLOGYS DISCOVERY PLATFORM FOR FUNCTIONAL
GENOMICS 4RENDS "IOTECHNOL
3TANTA ' 1UANTITATIVE 24 0#2 FROM lXED PARAFlN EMBEDDED TISSUES BY CAPILLARY ELECTROPHORESIS )N
-ITCHELSON +2 #HENG * EDS -ETHODS IN MOLECULAR BIOLOGY #APILLARY ELECTROPHORESIS OF .UCLEIC
!CIDS 6OL 4OTOWA .9 (UMANA 0RESS PP
3TANTA ' 2.! QUANTITATIVE ANALYSIS FROM lXED AND PARAFlN EMBEDDED TISSUES )N 2APLEY 2 -ANNING $,
EDS -ETHODS IN MOLECULAR BIOLOGY 2.! ISOLATION AND CHARACTERIZATION PROTOCOLS 6OL 4OTOWA
.9 (UMANA 0RESS PP
3TRACHAN 4 2EAD ! (UMAN -OLECULAR 'ENETICS 'ARLAND 3CIENCE RD %D /XFORD 5+ "IOS %DITION
4YERS - -ANN - &ROM GENOMICS TO PROTEOMICS .ATURE
7ANG % -ILLER ,$ /HNMACHT '! ET AL (IGH lDELITY M2.! AMPLIlCATION FOR GENE PROlLING .AT
"IOTECHNOL
7EISSMAN 3- -ETHODS IN %NZIMOLOGY 6OL C$.! PREPARATION AND CHARACTERIZATION !CADEMIC
0RESS
7ULFKUHLE * ,IOTTA ,! 0ETRICOIN %& ET AL 0ROTEOMIC APPLICATION FOR THE EARLY DETECTION OF CANCER .AT
2EV #ANCER
:HOU ' ,I ( $E#AMP $ ET AL $ DIFFERENTIAL IN GEL ELECTROPHORESIS FOR THE IDENTIlCATION OF ESOPHAGEAL
SCANS CELL CANCER SPECIlC PROTEIN MARKERS -OL #ELL 0ROTEOMICS
3ITI 7EB
4HE .ATIONAL #ENTER FOR "IOTECHNOLOGY )NFORMATION
KWWS ZZZQFELQOPQLKJRY
5+ (UMAN 'ENOME -APPING 0ROJECT 2ESOURCE #ENTRE
KWWS ZZZKJPSPUFDFXN
53 (UMAN 'ENOME -APPING 0ROJECT
KWWS ZZZRUQOJRYKJPLV
'ENOME $ATABASE
KWWS ZZZJGERUJ
2).'2!:)!-%.4)
'RAZIE ALLE $OTT 3ILVIA 0ELLEGRINI %LISA 3ENSI E -ARIELLA 4ANCREDI PER I PREZIOSI SUG
GERIMENTI
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
£x *ÀV«Ê`Ê`>}ÃÌV>Ê«iÀÊ>}
ÕÃi««iÊ*>âÀ]Ê >À>Ê iÊ6>À}>ÃÊ >VVÕVV>
.EGLI ULTIMI ANNI LEVOLUZIONE TECNOLOGICA LIMPIEGO DELLINFORMATICA LA DIGITALIZZAZIONE
DELLIMMAGINE LUTILIZZAZIONE CLINICA DI DIVERSE METODICHE HANNO NOTEVOLMENTE AMPLIATO
LE POSSIBILITË DELLIMAGING
,ADOZIONE DI ADEGUATI PROTOCOLLI CON LA lNALITË DI AVERE UNA DIAGNOSI CORRETTA NEL PIá
BREVE TEMPO POSSIBILE RISULTA INDISPENSABILE SIA PER UNA APPROPRIATA VALUTAZIONE DELLO
STATO DI MALATTIA SIA PER UN RISPARMIO ECONOMICO NON SOLO PER LE AZIENDE SANITARIE MA
PER LINTERA COMUNITË
,E APPLICAZIONI DELLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI IN CAMPO ONCOLOGICO SONO RAPPRESENTATE
DALLO SCREENING DALLA DIAGNOSI DALLA STADIAZIONE E DAL FOLLOW UP DEI PAZIENTI AFFETTI DA
CANCRO µ INOLTRE POSSIBILE ESEGUIRE ESAMI BIOPTICI O AGOASPIRATI MIRATI SOTTO GUIDA ECOGRA
lCA O 4# ED IN RARI CASI SOTTO GUIDA 2- AD ES LESIONI DELLA BASE CRANICA ,E TECNOLOGIE
SEMPRE PIá AVANZATE APPLICATE ALLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI COME LA SPETTROSCOPIA A 2-
LA 2- FUNZIONALE LA 0%4 E LA 4# 0%4 CONSENTONO INOLTRE VALUTAZIONI DI TIPO FUNZIONALE
CHE APPLICATE ALLONCOLOGIA POSSONO RISULTARE MOLTO UTILI SPECIE NEL CONTROLLO DEGLI EFFETTI
DELLE TERAPIE ,A RADIOLOGIA INTERVENTISTICA PERMETTE INlNE IL TRATTAMENTO PALLIATIVO O
CURATIVO DI PATOLOGIE VASCOLARI E NON VASCOLARI
,E METODICHE RADIOLOGICHE DISPONIBILI SONO NUMEROSE E COMPLEMENTARI TRA LORO E LA DIA
GNOSI SPESSO RICHIEDE UNA INTEGRAZIONE FRA PIá ESAMI µ QUINDI INDISPENSABILE STABILIRE
DEI PROTOCOLLI DIAGNOSTICI CHE SEGUANO LINEE GUIDA IN CONTINUO AGGIORNAMENTO TENENDO
CONTO DEI PROGRESSI TECNOLOGICI E SCIENTIlCI
-ETODICHE RADIOLOGICHE
) 2ADIOLOGIA CONVENZIONALE 2ISULTA ANCORA UNA METODICA DIAGNOSTICA ATTUALE IN
ONCOLOGIA SOPRATTUTTO NELLO STUDIO DELLAPPARATO SCHELETRICO E IN MANIERA COM
PLEMENTARE AGLI ESAMI ENDOSCOPICI NELLA VALUTAZIONE DEL TRATTO GASTROENTERICO MA
RICHIEDE NECESSARIAMENTE LAUSILIO DELLA 2- DELLA 4# E DELLECOGRAlA PER IL COM
PLETAMENTO DIAGNOSTICO 'LI ESAMI RADIOLOGICI SONO INOLTRE SPESSO ESSENZIALI NELLA
VALUTAZIONE POSTOPERATORIA SPECIE PER QUANTO RIGUARDA IL TRATTO GASTROENTERICO IN
QUANTO PERMETTONO VALUTAZIONI DINAMICHE DI QUESTO APPARATO .EGLI ULTIMI ANNI LE
APPARECCHIATURE PER LA RADIOLOGIA CONVENZIONALE SONO STATE IN PARTE SOSTITUITE DA
APPARECCHIATURE DIGITALI &IG CHE GRAZIE ALLUTILIZZO DI SISTEMI DI RILEVAZIONI
A FOSFORI TRASFORMANO IN IMPULSO DIGITALE LA QUANTITA DI RADIAZIONE ASSORBITA PER
AVERE DELLE IMMAGINI CON MAGGIORE RISOLUZIONE SPAZIALE E MINORE QUANTITË DI
DOSE SOMMINISTRATA OLTRE A RIDUZIONE DEI COSTI PER LELIMINAZIONE DEL MATERIALE
FOTOGRAlCO ,A DIGITALIZZAZIONE DELLA RADIOLOGIA INOLTRE CONSENTE DI ARCHIVIARE
PIá FACILMENTE E IN MINOR SPAZIO LE IMMAGINI IN UN PROSSIMO FUTURO SARË INOLTRE
POSSIBILE AVERE IN UN SINGOLO #$ TUTTI GLI ESAMI DIAGNOSTICI 2X %#/ 4# 2-
DI OGNI SINGOLO PAZIENTE CON IN MEMORIA SIA I REFERTI CHE LE IMMAGINI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2X CLISMA A DOPPIO CONTRASTO
CON APPARECCHIATURA DIGITALE IN ORTOSTA
TISMO 0RESENZA DI DOLICOSIGMA REGOLARI
LA DISPOSIZIONE DELLA CORNICE COLICA IL
CALIBRO DEI SEGMENTI COLICI E LA DISTRIBU
ZIONE DEL MDC
)) -AMMOGRAlA µ LA PRINCIPALE METODICA UTILIZZATA NELLO SCREENING E NELLA DIA
GNOSI DELLE NEOPLASIE DELLA MAMMELLA ,A SUA DIFFUSIONE Ò CONSENTITA DALLUTILIZZO
DI TECNICHE A BASSO DOSAGGIO LOW DOSE CHE LIMITANO IL RISCHIO DI ESPOSIZIONE
ALLE RADIAZIONI 1UESTO ESAME VIENE ESEGUITO SOLITAMENTE CON TRE PROIEZIONI PER
CIASCUNA MAMMELLA ASSIALE LATERALE ED OBLIQUA PER LA VALUTAZIONE DELLINTERA
GHIANDOLA E DEI CAVI ASCELLARI E CONSENTE IL RICONOSCIMENTO DI DISTORSIONI STRUT
TURALI MICROCALCIlCAZIONI O FORMAZIONI NODULARI CHE RICHIEDONO UN APPROFONDI
MENTO ECOGRAlCO ,ESAME MAMMOGRAlCO PUÛ INOLTRE ESSERE COMPLETATO QUANDO
NECESSARIO CON INGRANDIMENTI IN PRESENZA DI MICROCALCIlCAZIONI E COMPRESSIONI
MIRATE PER DISSOCIARE EVENTUALI DISTORSIONI O ADDENSAMENTI GHIANDOLARI .EL
PROSSIMO FUTURO LA MAGGIORE DIFFUSIONE DELLA MAMMOGRAFA DIGITALE RIDURRË UL
TERIORMENTE IL QUANTITATIVO DI DOSE SOMMINISTRATA CON UNA MIGLIORE DElNIZIONE
,A MAMMOGRAlA DIGITALE INFATTI CONSENTE DI OTTENERE INDIPENDENTEMENTE LA
ACQUISIZIONE REGISTRAZIONE E VISUALIZZAZIONE DELLE IMMAGINI CHE POSSONO ESSERE
SINGOLARMENTE OTTIMIZZATE ,A DOSE SOMMINISTRATA Ò RIDOTTA IL RUMORE DI FONDO Ò
RIDOTTO E SI EVITANO SOPRATTUTTO GLI ESAMI TECNICAMENTE POCO DIAGNOSTICI INOLTRE
VIENE SEMPLIlCATA LARCHIVIAZIONE E LA CONSULTAZIONE DELLE IMMAGINI ! DIFFE
RENZA DELLA TECNICA CONVENZIONALE IN CUI LA SOVRA E SOTTOESPOSIZIONE RICHIEDONO
LA RIPETIZIONE DELLESAME LA TECNICA DIGITALE OFFRE LA POSSIBILITË CON OPPORTUNA
ELABORAZIONE DI OTTIMIZZARE LIMMAGINE ACQUISITA UNA SOLA VOLTA )NOLTRE Ò UTILE
NELLE MAMMELLE DENSE IN QUANTO CONSENTE DI AUMENTARE LA LATITUDINE DI VISUA
LIZZAZIONE E DI EFFETTUARE GLI INGRANDIMENTI SENZA ULTERIORE SOMMINISTRAZIONE DI
RAGGI 8
,A METODICA SI AVVALE DI RIVELATORI DIGITALI CHE PERMETTONO LA TRASFORMAZIONE DEI
RAGGI 8 IN SEGNALE ELETTRONICO ATTRAVERSO UNO SCINTILLATORE SOLITAMENTE DI IODURIO DI
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
CESIO ATTIVATO AL TALLIO I CUI CRISTALLI DI CIRCA PM UNA VOLTA STIMOLATI PRODUCONO
UNA LUCE CHE ATTRAVERSO I FOTODIODI VIENE TRASFORMATA IN SEGNALE ELETTRONICO ,A
RISOLUZIONE SPAZIALE DEL SISTEMA DIPENDE DALLA DIMENSIONE DEL PIXEL TANTO MINORE
Ò LA DIMENSIONE DEL PIXEL TANTO MAGGIORE Ò LA RISOLUZIONE
5N ULTERIORE SVILUPPO DELLA MAMMOGRAlA DIGITALE Ò RAPPRESENTATO DALLIMPIEGO
DI TECNICHE A DOPPIA ENERGIA CHE CONSENTONO DI AUMENTARE LA RILEVABILITË DELLE
MICROCALCIlCAZIONI MINIMIZZANDO IL CONTRASTO PRODOTTO DAL TESSUTO GHIANDOLARE
E DAL TESSUTO ADIPOSO
))) #OLANGIOPANCREATOGRAlA RETROGRADA PER VIA ENDOSCOPICA #02% )NTRODOTTA
DAPPRIMA A SCOPO DIAGNOSTICO NEL SOSPETTO DI MALATTIE DEL DISTRETTO EPATO
BILIO
PANCREATICO CON LINTRODUZIONE DELLE NUOVE METODICHE DI IMMAGINE 4# E 2-
HA ASSUNTO UN RUOLO DI TIPO PREVALENTEMENTE OPERATIVO %SSA CONSENTE INFATTI DI
RISOLVERE SITUAZIONI LEGATE A PATOLOGIE NEOPLASTICHE EO OSTRUTTIVE DELLA REGIONE
DUODENO
CEFALO
PANCREATICA CHE DETERMINANO ITTERO )L SUO RUOLO ATTUALMENTE RI
SULTA LIMITATO ALLE SITUAZIONI DI OSTRUZIONE DELLE VIE BILIARI O DEL DOTTO PANCREATICO
PRINCIPALE CON LA POSSIBILITË DI ESEGUIRE TRATTAMENTI PALLIATIVI O CURATIVI POSIZIO
NAMENTO DI STENT BILIARI POSIZIONAMENTO DI SONDINO NASO
BILIARE SlNTEROTOMIA
RIMOZIONE DI CALCOLI E PERMETTE DI ESEGUIRE BIOPSIE MIRATE ATTRAVERSO IL BRUSHING
O PRELIEVO DI MATERIALE DI LAVAGGIO PER LA RICERCA DI CELLULE NEOPLASTICHE 3IA LA
#02% CHE LA COLANGIOGRAlA TRANSEPATICA PERCUTANEA 04# CONSENTONO LA
COMPLETA VISUALIZZAZIONE DELLALBERO BILIARE MA QUESTULTIMA MAGGIORMENTE
INVASIVA VIENE ESEGUITA PREVALENTEMENTE IN PRESENZA DI OSTRUZIONI hALTEv DELLE
VIE BILIARI O IN CASO DI INSUCCESSO DELLA #02% NEL TRATTAMENTO PALLIATIVO DELLE
STENOSI NEOPLASTICHE
)6 !NGIOGRAlA (A ASSUNTO UN RUOLO PREVALENTEMENTE INTERVENTISTICO E VIENE UTILIZ
ZATA SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI NEOPLASTICI PER CONTROLLARE EVENTUALI SANGUINAMENTI
NELLE CHEMIOEBOLIZZAZIONI
6 %COGRAlA #ON LIMPIEGO DI SONDE SUPERlCIALI PROFONDE ED ENDOCAVITARIE LECO
GRAlA RAPPRESENTA UNO STRUMENTO DIAGNOSTICO LARGAMENTE DIFFUSO CHE GRAZIE
ALLA SUA FACILE APPLICABILITË AL BASSO COSTO E ALLA SEMPRE MAGGIORE RISOLUZIONE
SPAZIALE E AL CONTRASTO TISSUTALE PERMETTE LA VALUTAZIONE DI NUMEROSI ORGANI E
TESSUTI 1UESTA METODICA UTILIZZA ULTRASUONI CON FREQUENZE DI MILIONI DI (ERTZ
-(: COMPRESE TRA I ED I -(: SFRUTTANDO IL FENOMENO DELLA RImESSIONE
CHE SI REALIZZA NELLINTERFACCIA TRA TESSUTI CON DIVERSA IMPEDENZA ACUSTICA !T
TRAVERSO UNA SONDA GLI ULTRASUONI VENGONO TRASMESSI ALLA REGIONE IN ESAME E
GLI ECHI DI RITORNO VENGONO CAPTATI DALLA SONDA STESSA E TRASFORMATI IN IMMAGINI
LUMINOSE BIDIMENSIONALI ,ENERGIA DISSIPATA DAGLI ULTRASUONI A LIVELLO MOLECOLARE
NON INDUCE MODIlCAZIONI GENETICHE E PERTANTO QUESTA METODICA NON PRESENTA
CONTROINDICAZIONI ,A SENSIBILITË DELLECOGRAlA DIPENDE DAL PARTICOLARE HABITUS
COSTITUZIONALE DEL PAZIENTE LOBESITË ED IL METEORISMO INTESTINALE SONO FATTORI CHE
RIDUCONO NOTEVOLMENTE LE CAPACITË DIAGNOSTICHE DELLA METODICA &IGG
E DAL DISTRETTO ANATOMICO ESAMINATO )NFATTI GLI ORGANI SUPERlCIALI COME TIROIDE
&IG COLLO MAMMELLA STRUTTURE MUSCOLARI PROSTATA E GLI ORGANI PELVICI
CON LE SONDE ENDOCAVITARIE RAPPRESENTANO UN ELETTIVO CAMPO DI APPLICAZIONE ,E
LESIONI RISPETTO ALLA STRUTTURA IN CUI SONO LOCALIZZATE SONO DElNITE IPOECOGENE
ISOECOGENE IPERECOGENE SE SONO SOLIDE TRANSONICHE O ANECOGENE CON RINFORZO
DI PARETE POSTERIORE SE SONO A CONTENUTO LIQUIDO !LLORCHÏ LA LESIONE ALLESAME
CON GLI ULTRASUONI Ò DI TIPO MISTO IN PARTE SOLIDA E IN PARTE LIQUIDA AREE DI COL
LIQUAZIONE NECROSI PUÛ DElNIRSI COME hCOMPLEX MASSv CON PREVALENZA DELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG %COGRAlA DEL FEGATO
3CANSIONE SAGITTALE A LIVELLO
DELLILO IL FEGATO PRESENTA ECO
STRUTTURA ISOECOGENA OMOGENEA
PROlLI REGOLARI LA COLECISTI APPARE
TRANSONICA FRECCIA ALITIASICA
VENA PORTA CON CALIBRO NORMALE
VN MM FRECCIA
&IG %COGRAlA DELLA MILZA
3CANSIONE ASSIALE ECOSTRUTTURA
OMOGENEAMENTE IPOECOGENA
CON DIMENSIONI NEI LIMITI DELLA
NORMA DIAMETRO MASSIMO
CM
COMPONENTE SOLIDA O mUIDA #ON LECOGRAlA SONO INOLTRE VALUTABILI I PROlLI DELLE
LESIONI I RAPPORTI CON LE STRUTTURE CIRCOSTANTI LA PRESENZA DI EVENTUALI CALCIlCA
ZIONI CHE APPAIONO IPERECOGENE CON SBARRAMENTO DEL FASCIO ULTRASONORO O CONO
DOMBRA POSTERIORE ,ESAME ECOGRAlCO CONSENTE ANCHE UNA BUONA DElNIZIONE
DEL NUMERO E DELLE DIMENSIONI DELLE LESIONI E PUÛ ESSERE USATO NEL FOLLOW
UP
ANCHE PER LA SUA SEMPLICITË DI ESECUZIONE E RIPRODUCIBILITË
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG %COGRAlA DEL PANCREAS
3CANSIONE ASSIALE ECOSTRUTTURA
OMOGENEAMENTE IPERECOGENA CON
PROlLI REGOLARI BEN RICONOSCIBILE
LASSE SPLENO
PORTALE TRANSONICO
POSTERIORMENTE AL PANCREAS
&IG %COGRAlA DEL RENE
3CANSIONE SAGITTALE DESTRA NOR
MALI DIMENSIONI CIRCA CM E
RAPPRESENTAZIONE DELLO SPESSORE
CORTICO MIDOLLARE IPOECOGENO E
DEL SENO RENALE IPERECOGENO
,ECO COLOR E POWER DOPPLER SONO METODICHE ESSENZIALI PER LA VALUTAZIONE DEL
SISTEMA VASCOLARE MA RISULTANO ANCHE INDISPENSABILI PER COMPLETARE ESAMI ECOGRA
lCI DI ORGANI PARENCHIMATOSI CONSENTENDO LA VALUTAZIONE DELLA VASCOLARIZZAZIONE
TISSUTALE E DEI RAPPORTI CON LE STRUTTURE VASCOLARI 1UESTE METODICHE SFRUTTANO IL
FENOMENO lSICO PER CUI LONDA SONORA RImESSA DA UNA STRUTTURA IN MOVIMENTO HA
FREQUENZA MAGGIORE O MINORE RISPETTO A QUELLA DELLONDA INCIDENTE A SECONDA CHE
LA STRUTTURA STESSA SI MUOVA IN AVVICINAMENTO O IN ALLONTANAMENTO DALLA SONDA ,A
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"
&IG %COGRAlA TIROIDEA ! 3CANSIONE ASSIALE A LIVELLO DEL LOBO DESTRO A SINISTRA LA TRACHEA E A DESTRA
LA CAROTIDE COMUNE OMOLATERALE " 3CANSIONE LONGITUDINALE
LORO SENSIBILITË NELLA VALUTAZIONE DEL CALIBRO DEI VASI DELLA LORO PERVIETË E DELLE
ALTERAZIONI DELLA PARETE RISULTA ELEVATISSIMA SOPRATTUTTO NEI DISTRETTI FACILMENTE
ESPLORABILI COME IL COLLO E GLI ARTI RENDENDO GLI ULTRASUONI UNA METODICA DI ELEZIONE
NELLO STUDIO DEL COINVOLGIMENTO VASCOLARE DA PARTE DI LESIONI DELLE ESTREMITË ,A
DIFFUSIONE DELLUTILIZZO DEI MEZZI DI CONTRASTO ENDOVENOSI PER USO ECOGRAlCO HA
INCREMENTATO LE APPLICAZIONI DI QUESTA METODICA PERMETTENDO STUDI VASCOLARI
NON INVASIVI E LA RICERCA DI RECIDIVE NEOPLASTICHE NEI PARENCHIMI SOPRATTUTTO NEI
PAZIENTI TRATTATI CON METODICHE DI ALCOLIZZAZIONE TERMOABLAZIONE O CRIOABLAZIONE
&IG
6) 4OMOGRAlA COMPUTERIZZATA RISONANZA MAGNETICA TOMOGRAlA E EMISSIONE
DI POSITRONI ,A 4# LA 2- E LA 0%4 OFFRONO IMMAGINI BIDIMENSIONALI DI SEZIONI
DEL CORPO UMANO SECONDO PIANI DIFFERENTI 'RAZIE A TECNOLOGIE RECENTI Ò INOLTRE
POSSIBILE OTTENERE RICOSTRUZIONI TRIDIMENSIONALI CHE MIGLIORANO LA VALUTAZIONE DI
MOLTI ORGANI DELLE STRUTTURE VASCOLARI E DEGLI ORGANI CAVI
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG %COGRAlA EPATICA CON -$#
ECOGRAFICO 3ONOVUE MICROBOLLE DI
ESAmUORURO DI ZOLFO PER EV IN PAZIENTE
SOTTOPOSTO A TERMOABLAZIONE DI LESIONE
PRIMITIVA (## 0RESENZA DI TESSUTO
NEOFORMATO NEL CONTESTO DEL CAVO RESI
DUO DELLA PREGRESSA TERMOABLAZIONE CON
POTENZIAMENTO DOPO MDC
! 4OMOGRAlA COMPUTERIZZATA µ UNA METODICA DIGITALIZZATA CHE SI AVVALE DI
UNA SORGENTE ESTERNA DI RADIAZIONI E DI UNO O PIá DETETTORI CHE RUOTANO SU UN
SINGOLO SUPPORTO LINEARE 4# ONESLICE O PIU SUPPORTI LINEARI 4# MULTISLICE
CONTRAPPOSTI TRA LORO SECONDO UNA TRAIETTORIA CIRCOLARE ATTORNO AL PAZIENTE
I DETETTORI RILEVANO LE DIFFERENTI DENSITË CHE CORRISPONDONO ALLA QUANTITË DI
RADIAZIONI ASSORBITE DAI TESSUTI IN UNA UNITË DI VOLUME CORPOREO VOXEL PRE
SENTE NELLA SEZIONE DI STRATO ESAMINATA IL VALORE DI DENSITË RILEVATO ATTRAVERSO
IL COMPUTER VIENE TRAMUTATO IN DIFFERENTI TONALITË DI GRIGIO SECONDO LA SCALA
DENSITOMETRICA DI (OUNSlELD CHE CONSIDERA LARIA PRIVA DI DENSITË NERA E
LOSSO COMPATTO AD ELEVATISSIMA DENSITË BIANCO ,A MATRICE DELLIMMAGINE
Ò RICOSTRUITA SU SINGOLE UNITË DI MATRICE O PIXEL CIASCUNO DEI QUALI CORRISPONDE
ALLA MEDIA DELLE DENSITË DI UN VOXEL 4ANTO PIá PICCOLI SARANNO I PIXEL TANTO
PIá SOTTILE SARË LO STRATO E TANTO MAGGIORE SARË LA DElNIZIONE DELLIMMAGINE
,E DENSITË DEGLI ORGANI SONO PARAGONATE ALLA DENSITË DELLE STRUTTURE MUSCOLARI E
SONO DElNITE IPERDENSE IPODENSE O ISODENSE ,E LESIONI FOCALI SONO ANCHESSE
DElNITE CON I TERMINI DI IPER IPO E ISODENSITË RIFERITI AL TESSUTO IN CUI SONO
SITUATE -EDIANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI MEZZI DI CONTRASTO MDC IODATI PER
VIA ENDOVENOSA Ò POSSIBILE INOLTRE VALUTARE LINCREMENTO DELLA DENSITË DEI
TESSUTI IN SENSO QUALITATIVO E QUANTITATIVO&IGG
! SECONDA DELLE
INDICAZIONI ALTRI MEZZI DI CONTRASTO POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI PER VIA
ORALE O RETTALE ALLO SCOPO DI DISTENDERE E RENDERE MAGGIORMENTE IDENTIlCABI
LI I DIVERSI TRATTI DELLAPPARATO GASTROENTERICO ,A TECNICA SPIRALE ONESLICE
MULTISLICE GRAZIE AL SISTEMA COMBINATO DI ROTAZIONE CONTINUA DEL TUBO E DI
AVANZAMENTO DEL LETTINO PORTA
PAZIENTI PERMETTE LACQUISIZIONE DI VOLUMI
ANATOMICI ANZICHÏ DI SINGOLI STRATI SENZA IL RISCHIO DI hPERDEREv PARTI DEL
VOLUME ESPLORATO TRA UNO STRATO E LALTRO IN TEMPI ESTREMAMENTE RIDOTTI CON
LA 4# MULTISTRATO UNA ACQUISIZIONE DI TORACE ADDOME E PELVI PUÛ AVVENIRE
IN UN SOLO RESPIRO DEL PAZIENTE CIÛ HA CONSENTITO DI ESEGUIRE STUDI VASCOLARI
DURANTE LINIEZIONE DEL MEZZO DI CONTRASTO PER VIA ENDOVENOSA ,IMPIEGO
DI NUOVE APPARECCHIATURE MULTISTRATO CON
BANDE DI DETETTORI CONSENTE
LO STUDIO DI ORGANI IN MOVIMENTO COME IL CUORE O ATTRAVERSO IL BOLUS TEST LA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"
&IG 4# SPIRALE DEL TORACE ! 3CANSIONE ASSIALE lNESTRA POLMONARE A LIVELLO DELLA CARENA BRONCHI
PRINCIPALI DI DESTRA FRECCIA E DI SINISTRA FRECCIA INTERSTIZIO POLMONARE GRANDE SCISSURA DI DESTRA E
SCISSURA DI SINISTRA COME AREE DI RAREFAZIONE DELLA VASCOLARIZZAZIONE " 4# SPIRALE DEL TORACE CON lNESTRA
PER IL MEDIASTINO A LIVELLO DELLA CARENA !RTERIE POLMONARI FRECCIA AORTA ASCENDENTE E DISCENDENTE
FRECCE E PARETE TORACICA
POSSIBILITË DI ESEGUIRE STUDI DEI PARENCHIMI NELLE VARIE FASI VASCOLARI ARTERIOSA
VENOSA E TARDIVA CON LIMPIEGO DI MINOR QUANTITË DI MDC
,E TECNICHE DI RICOSTRUZIONE $ LA RICOSTRUZIONE SUPERlCIALE SURFACE REN
DERING E LA RICOSTRUZIONE VOLUMETRICA VOLUME RENDERING CONSENTONO DI
AUMENTARE LA CAPACITË DI RISOLUZIONE SPAZIALE DELLE LESIONI CON UN MAGGIORE
DETTAGLIO ANATOMICO UTILE SOPRATTUTTO PER UN PIá FACILE ACCESSO CHIRURGICO
E INOLTRE PERMETTONO UN STUDIO DEGLI ORGANI CAVI IMPIEGANDO SOFTWARE DI
NAVIGAZIONE ENDOLUMINALE CHE CONSENTONO DI AVERE IMMAGINI SIMILI ALLA VI
SIONE ENDOSCOPICA BRONCOSCOPIA E COLONSCOPIA VIRTUALE ECC &IG
,IMPIEGO DI TALI TECNICHE Ò IN FASE DI STUDIO NELLA PATOLOGIA COLO
RETTALE SIA
NELLA DIAGNOSI E NEL FOLLOW
UP CHE PER I PROGRAMMI DI SCREENING ,E CON
TROINDICAZIONI ALLA 4# SONO RAPPRESENTATE DALLA GRAVIDANZA E DA ALLERGIA AL
MEZZO DI CONTRASTO
,E INFORMAZIONI MORFOLOGICHE OFFERTE DALLA 4# POSSONO RICHIEDERE LAPPROFON
DIMENTO CON ESAMI DI MEDICINA NUCLEARE PER OTTENERE UN IMAGING INTEGRATO
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
"
&IG 4# SPIRALE DELLADDOME SUPERIORE IN FASE PORTALE )L FEGATO FRECCIA A DENSITË OMOGENEA CON
I RAMI PORTALI PRINCIPALI E LE DIRAMAZIONI DELLE VENE SOVRAEPATICHE LA MILZA FRECCIA ISODENSA RISPETTO
AL FEGATO ED OMOGENEA IL RENE DI SINISTRA FRECCIA CON LA COMPONENTE CORTICO
MIDOLLARE IPERDENSA E IL
SENO RENALE IPODENSO " 4# SPIRALE DELLADDOME SUPERIORE CON MDC 3CANSIONE A LIVELLO DEI RENI FRECCE
BIANCHE A E B LIMITE INFERIORE EPATICO CON LA COLECISTI ENTRAMBI I RENI CON INIZIALE VISUALIZZAZIONE DELLE
VIE ESCRETRICI DI DESTRA TESTA DEL PANCREAS FRECCIA BIANCA AORTA FRECCIA NERA E VENA CAVA FRECCIA
NERA ALCUNE ANSE INTESTINALI DISTESE DA ARIA E MDC PER OS
FUNZIONALE MORFOSTRUTTURALE SPECIE IN CAMPO ONCOLOGICO )N QUESTO SETTORE
TROVANO APPLICAZIONE LE NUOVE APPARECCHIATURE 4# 0%4 CHE UNISCONO LELE
VATA RISOLUZIONE ANATOMICA DELLA 4# ALLE INFORMAZIONI FUNZIONALI DELLA 0%4
&IG MEDIANTE LIMPIEGO DI RADIOTRACCIANTI COME IL mUORO DESOSSI
GLUCOSIO &$' CHE VIENE CAPTATO DALLE CELLULE AD ELEVATA ATTIVITË METABOLICA
CON GRANDISSIMA POTENZIALITË E SELETTIVITË NELLINDIVIDUARE TESSUTI NEOFORMATI
CREANDO I PRESUPPOSTI PER UNA DIAGNOSI CHE TALVOLTA PUÛ ESSERE MOLTO PRECOCE
IN QUANTO LALTERAZIONE FUNZIONALE PRECEDE LE ALTERAZIONI MORFO STRUTTURALI )
COMPONENTI DELLAPPARECCHIATURA 4# E DELLA 0%4 SONO MONTATI SU UN UNICO
SUPPORTO ROTANTE GANTRY E LO STUDIO CONSTA DI UNA ACQUISIZIONE 4# E SUC
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 4# SPIRALE DEL
LADDOME INFERIORE CON MDC
!CQUISIZIONE TARDIVA ANSE
INTESTINALI FRECCIA VESCICA
PARZIALMENTE DISTESA CON MDC
FRECCIA UTERO FRECCIA E
AMPOLLA RETTALE FRECCIA
!
"
# $
&IG #OLONSCOPIA VIRTUALE 4# ! 3CANSIONE ASSIALE .EOFORMAZIONE VEGETANTE NEL LUME DEL SIGMA "
2ICOSTRUZIONE $ SAGITTALE # 2ICOSTRUZIONE $ CORONALE $ 2ICOSTRUZIONE $ DI ENDOSCOPIA VIRTUALE
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG 4# 0%4 2IFORMATTAZIONE
CORONALE A LIVELLO DELLA REGIONE INGUINALE
OVE SI OSSERVA A SINISTRA LA PRESENZA DI
UNAREA DI IPERCAPTAZIONE DA RIFERIRE A
LINFONODO METASTATICO
CESSIVAMENTE 0%4 IN TEMPI RIDOTTI MINUTI ,E IMMAGINI ACQUISITE
POSSONO ESSERE RICOSTRUITE E ANALIZZATE SEPARATAMENTE O SOVRAPPONENDO LE
IMMAGINI 0%4 A COLORI ALLE SCANSIONI 4# SECONDO LA SCALA DI GRIGI SECONDO
VARI PIANI ED Ò INOLTRE POSSIBILE LO STUDIO DELLINTERO CORPO WHOLE BODY &$'
0%4 SCANNING
,A 4# 0%4 Ò INDICATA NELLA STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE LOCO REGIONALE E A
DISTANZA NELLA LOCALIZZAZIONE DI TESSUTI SOSPETTI PER ELEVATA ATTIVITË METABOLICA
DA SOTTOPORRE A PRELIEVI BIOPTICI NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA RECIDIVA E
ALTERAZIONI POST OPERATORIE NEL FOLLOW UP E NELLA PIANIlCAZIONE DELLA RADIO
TERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA 0ER ULTERIORE TRATTAZIONE DELLA 0%4 SI RINVIA AL
CAP
" 2ISONANZA MAGNETICA µ UNA METODICA MULTIPARAMETRICA AD ELEVATA CARATTE
RIZZAZIONE TISSUTALE CHE PERMETTE LA FORMAZIONE DI IMMAGINI DI STRATI CORPOREI
SU PIANI ASSIALI SAGITTALI CORONALI E OBLIQUI &IG ATTRAVERSO LANALISI
DEL SEGNALE ELETTROMAGNETICO EMESSO DAI NUCLEI DI IDROGENO DEI TESSUTI IN
PRESENZA DI CAMPI MAGNETICI STATICI PRODOTTI DAL MAGNETE E VARIABILI DOPO
ECCITAZIONE CON IMPULSI DI RADIOFREQUENZA ,A QUALITË DELLE IMMAGINI DIPENDE
DAI CAMPI MAGNETICI APPLICATI TANTO MAGGIORE Ò IL CAMPO MAGNETICO UTILIZZATO
TANTO MAGGIORE RISULTA LOMOGENEITË DEL CAMPO STESSO CON UNA MIGLIORE DEl
NIZIONE ANCHE UNA MAGGIORE VELOCITË DI IMPULSO DI RADIOFREQUENZA FAVORISCE
UNA MIGLIORE RISOLUZIONE 0ERTANTO ALTI CAMPI CON RAPIDI IMPULSI SONO INDICATI
SOPRATTUTTO NELLA PATOLOGIA NEUROLOGICA E NELLO STUDIO DELLADDOME DOVE LA
POSSIBILITË DI ESEGUIRE STUDI DINAMICI APPARE INDISPENSABILE BASSI CAMPI
TROVANO MAGGIORE IMPIEGO NELLO STUDIO DELLA PATOLOGIA OSTEOARTICOLARE
) SEGNALI 2- EMESSI DALLECCITAZIONE DEGLI ATOMI DI IDROGENO VENGONO RICEVUTI
DALLE STESSE BOBINE CHE LI HANNO TRASMESSI E VENGONO INVIATI AL COMPUTER CHE
TRASFORMA TALI SEGNALI IN VALORI NUMERICI LI ELABORA E LI CONVERTE IN GRADAZIONI
DI GRIGIO CHE VENGONO DElNITE INTENSITË DI SEGNALE %SISTONO DIVERSI TIPI DI
BOBINA QUELLE BODY CARATTERIZZATE DA UN AMPIO CAMPO DI VISTA CON UNA BASSA
RISOLUZIONE SPAZIALE QUELLE DI SUPERlCIE CON UNA RISOLUZIONE MAGGIORE DE
DICATE ALLO STUDIO DI SPECIlCHE PARTI CORPOREE GINOCCHIO SPALLA ENDORETTALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2- DELLADDOME SUPERIORE ! 3EQUENZA
4 PESATA SU PIANO ASSIALE FEGATO MILZA
PANCREAS AORTA " 3EQUENZA 4 PESATA SU PIANO
CORONALE RENE DESTRO RENE SINISTRO OVAIO
DESTRO OVAIO SINISTRO UTERO "
ECC E QUELLE PHASED ARRAY CHE RAPPRESENTANO UN COMPROMESSO TRA LE PRIME
DUE IN QUANTO SONO COSTITUITE DA BOBINE DI SUPERlCIE POSTE IN SERIE CHE GARAN
TISCONO UN AMPIO CAMPO DI VISTA CON UNA RISOLUZIONE SPAZIALE MAGGIORE ,A
2- PRESENTA ELEVATA SENSIBILITË PER IL mUSSI BASATA SUL FATTO CHE LO SPOSTAMENTO
DEI PROTONI DOVUTO AL mUSSO ARTERIOSO VENOSO O DEL LIQUIDO CEFALORACHIDIANO
DURANTE LE ACQUISIZIONI 2- DETERMINA UN CAMBIAMENTO DI SEGNALE 1UESTO
FA SÖ CHE LA 2- NON NECESSITI DI MDC ENDOVENOSI PER DIMOSTRARE LE STRUTTURE
VASCOLARI 'LI STUDI ANGIO2- PERMETTONO LACCURATA VALUTAZIONE DEL CIRCOLO
INTRACRANICO DELLAORTA E DELLE SUE PRINCIPALI DIRAMAZIONI DELLA VENA CAVA E
DELLA VENA PORTA E DEL CIRCOLO VENOSO E ARTERIOSO PERIFERICO ) MDC ENDOVENOSI
UTILIZZATI IN 2- DElNITI PARAMAGNETICI SONO INVECE ESSENZIALI PER DIMOSTRARE
VASCOLARIZZAZIONI PATOLOGICHE DI LESIONI FOCALI A CARICO DEGLI ORGANI PAREN
CHIMATOSI PRESENZA DI DANNO DELLA BARRIERA EMATO ENCEFALICA ECC QUESTI
MDC NON SONO VISUALIZZATI DIRETTAMENTE COME IN 4# MA IN RAPPORTO ALLA
MODIlCAZIONE DELLE PROPRIETË MAGNETICHE DEI TESSUTI CON CUI INTERAGISCONO
ED IN PARTICOLARE MODIlCANO I TEMPI DI RILASSAMENTO E QUINDI LECCITAZIONE
DEGLI ATOMI DI IDROGENO DEI TESSUTI ESISTONO MEZZI DI CONTRASTO ENDOVENOSI
DElNITI hORGANO SPECIlCIv IN QUANTO MODIlCANO I TEMPI DI RILASSAMENTO
SOLO DI ALCUNI TESSUTI ) MDC PARAMAGNETICI RISPETTO A QUELLI IODATI UTILIZZATI
IN 4# HANNO IL VANTAGGIO DI POTER ESSERE SOMMINISTRATI IN RIDOTTA QUANTITË
M, VERSO M, DELLA 4# INOLTRE LA LORO SOMMINISTRAZIONE
PRESENTA UN RISCHIO MOLTO RIDOTTO DI REAZIONI ALLERGICHE !NCHE PER LA 2- SONO
DISPONIBILI MEZZI DI CONTRASTO SOMMINISTRABILI PER VIA ORALE O TRANSRETTALE ,E
IMMAGINI 2- SONO PRODOTTE UTILIZZANDO SOLO ONDE ELETTROMAGNETICHE E ONDE
RADIO E QUESTO RAPPRESENTA UN VANTAGGIO RISPETTO AD ALTRI STUDI CHE RICHIEDONO
LUTILIZZO DI RADIAZIONI IONIZZANTI 4UTTAVIA QUESTA METODICA A CAUSA DELLA
SCARSA SENSIBILITË NEL RILEVARE LA PRESENZA DI COMPONENTI CALCIlCHE TISSUTALI
O DI ALTO CONTENUTO PROTEICO NEL SANGUE TIPICO DELLE EMORRAGIE ACUTE RISULTA
INFERIORE ALLA 4# IN ALCUNI CASI ,E CONTROINDICAZIONI ALLA 2- SONO NUMEROSE
IN QUANTO QUALSIASI OGGETTO METALLICO O DISPOSITIVO ELETTROMAGNETICO INSERITO
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
IN UN MAGNETE PUÛ SUBIRE DELLE MODIlCAZIONI 4RA LE PRINCIPALI CONTROINDICA
ZIONI BISOGNA RICORDARE LA PRESENZA DI PACE
MAKER O DElBRILLATORI CARDIACI
IMPIANTI COCLEARI NEUROSTIMOLATORI POMPE AD INFUSIONE ELETTRONICHE CLIPS
VASCOLARI O PROTESI METALLICHE FERROMAGNETICHE ECC )NOLTRE LA PRESENZA DI
MATERIALE METALLICO ANCHE NON
FERROMAGNETICO DETERMINA ARTEFATTI CHE POS
SONO LIMITARE LA QUALITË DIAGNOSTICA DELLE IMMAGINI OTTENUTE CON 2-
3EBBENE SIANO PRESENTI ANCORA POCHI STUDI SUI POTENZIALI DANNI INDOTTI DALLA
2- ESSA RISULTA COMUNQUE LA METODICA DI SCELTA RISPETTO ALLA 4# IN ETË
PEDIATRICA E IN GRAVIDANZA
# 2ISONANZA MAGNETICA CON SEQUENZE PESATE IN DIFFUSIONE ) MIGLIORAMENTI
TECNOLOGICI IMPIEGATI NELLA 2- I NUOVI HARDWARE MAGNETI GRADIENTI BOBINE
E SOFTWARE SEQUENZE DI ACQUISIZIONE E ELABORAZIONE CONSENTONO DI FORNIRE
NON SOLO INFORMAZIONI DI TIPO MORFOLOGICO MA STUDI METABOLICI FUNZIONALI
CON IMPORTANTI RISVOLTI DIAGNOSTICI E CLINICI )N PARTICOLARE LE NUOVE SEQUENZE
PESATE IN DIFFUSIONE CHE SI BASANO PREVALENTEMENTE SULLA COMPONENTE IDRICA
EXTRACELLULARE RISULTANO MOLTO SENSIBILI NELLINDIVIDUARE PRECOCEMENTE LA
PATOLOGIA ISCHEMICA ACUTA O A DISTINGUERE LA PATOLOGIA TUMORALE DALLA PA
TOLOGIA VASCOLARE TRAUMATICA E INlAMMATORIA )L FENOMENO DELLA DIFFUSIONE
RAPPRESENTA PREVALENTEMENTE IL MOVIMENTO BROWNIANO DEI PROTONI DELLACQUA
NEGLI SPAZI EXTRACELLULARI DEI TESSUTI BIOLOGICI SU PICCOLE DISTANZE
,A PRINCIPALE APPLICAZIONE DELLE SEQUENZE DI DIFFUSIONE Ò IL RILEVAMENTO DELLE
LESIONI ISCHEMICHE ACUTE
IPERACUTE PRIMA CHE IL DANNO SIA EVIDENTE CON LE
SEQUENZE CONVENZIONALI ,E TECNICHE DI 2- DI PERFUSIONE BASATE SULLA SUSCET
TIBILITË MAGNETICA STUDIANO LEMODINAMICA MICROVASCOLARE E PERMETTONO IL
RILIEVO DELLA RIDUZIONE DI mUSSO CEREBRALE REGIONALE SECONDARIA ALLOSTRUZIONE
ARTERIOSA
$ 3PETTROSCOPIA A RISONANZA MAGNETICA ,A SPETTROSCOPIA A RISONANZA MA
GNETICA Ò UNA METODICA CHE CONSENTE DI ASSOCIARE INFORMAZIONI BIOCHIMICHE
SULLE DIFFERENTI COMPONENTI DEI TESSUTI ALLE INFORMAZIONI FORNITE DALLIMAGING
TRADIZIONALE ,A CONCENTRAZIONE DI OGNI METABOLITA Ò INFATTI INDICE DELLA
FUNZIONALITË DI UNA SPECIlCA CATENA METABOLICA IN QUEL DETERMINATO TESSUTO
,ASSOCIAZIONE TRA SPETTROSCOPIA E 2- HA IL lNE DI LOCALIZZARE ANATOMICA
MENTE PARTICOLARI METABOLISMI CHIMICAMENTE RILEVATI .ON TUTTI I METABOLITI
SONO RILVABILI CON LA 2- E QUELLI PIá FREQUENTEMENTE STUDIATI SONO LA COLINA
LA CREATINA
FOSFOCREATINA IL CITRATO I LIPIDI LA LISINA ECC
) CAMPI DI APPLICAZIONE SINORA ESPLORATI PER QUESTO TIPO DI ESAME SONO RAPPRE
SENTATI SPECIALMENTE DALLO STUDIO DELLENCEFALO NELLA DIAGNOSI E NEL FOLLOW
UP
DELLE ISCHEMIE CEREBRALI E DEI TUMORI CEREBRALI E DALLA DIAGNOSI DI NEOPLASIE
DELLA PROSTATA DELLA MAMMELLA DI LESIONI FOCALI EPATICHE E DI TUMORI OSSEI
2ADIODIAGNOSTICA DELLE PRINCIPALI NEOPLASIE
) 4ESTA
#OLLO )N PASSATO LA METODICA DI SCELTA PER LO STUDIO DELLA PATOLOGIA NEO
PLASTICA DELLA TESTA E DEL COLLO ERA RAPPRESENTATA DALLA 4# CHE NEGLI ANNI Ò STATA
RIMPIAZZATA DALLA 2- PER LA MAGGIOR PARTE DELLE INDICAZIONI IN QUANTO PRESENTA
UNA MIGLIORE RISOLUZIONE DI CONTRASTO NELLO STUDIO DEI TESSUTI MOLLI MENTRE LA 4#
Ò MAGGIORMENTE INDICATA IN CASO DI LESIONI CHE COMPORTANO INTERESSAMENTO DELLE
STRUTTURE OSSEE COMPRESE LE LESIONI CALCIlCHE 0OICHÏ NON COMPORTA LUTILIZZO DI
RADIAZIONI IONIZZANTI LA 2- PUÛ ESSERE IMPIEGATA IN ETË PEDIATRICA E NEI CONTROLLI
SERIATI DOPO TRATTAMENTO SPESSO NECESSARI A BREVE DISTANZA DI TEMPO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! 3ISTEMA NERVOSO CENTRALE ,A 2- Ò UNA METODICA ESTREMAMENTE SENSIBILE
PER LO STUDIO DELLENCEFALO &IG E NELLA DIAGNOSI E STADIAZIONE DELLE
NEOPLASIE DEL 3.# POICHÏ PERMETTE IL RICONOSCIMENTO DI LESIONI ANCHE DI
PICCOLE DIMENSIONI PER ES METASTASI &IG E LA VALUTAZIONE DELLEDE
MA PERILESIONALE CHE ACCOMPAGNA LA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI CEREBRALI )
SANGUINAMENTI ACUTI SONO RILEVATI CON MAGGIORE SENSIBILITË DALLA 4# RISPETTO
ALLA 2- LA PRESENZA DI SANGUE ALLINTERNO DI LESIONI CEREBRALI CHE PUÛ VE
RIlCARSI AD ESEMPIO IN CASO DI METASTASI DA MELANOMA CORIONCARCINOMA E
MICROCITOMA POLMONARE DETERMINA UNA ALTERAZIONE DI SEGNALE ALLA 2- CHE
! "
#
&IG 2- ENCEFALO ! 3EQUENZA ASSIALE IN 4 A LIVELLO DEI NUCLEI DELLA BASE FRECCIA LA SOSTANZA
GRIGIA APPARE TENUEMENTE IPOINTENSA MENTRE LA SOSTANZA BIANCA APPARE IPERINTENSA IL LIQUOR VENTRICOLI
E SPAZI SUBARACNOIDEI DEL MANTELLO RISULTA IPOINTENSO IN 4 LE STRUTTURE DELLA LINEA MEDIANA APPAIONO
IN ASSE CON SIMMETRIA DEI VENTRICOLI LATERALI FRECCIA " 3EQUENZA ASSIALE 4 ALLO STESSO LIVELLO DI ! LA
SOSTANZA GRIGIA Ò TENUEMENTE IPERINTENSA LA SOSTANZA BIANCA APPARE IPOINTENSA IL RISULTATO MARCATAMENTE
IPERINTENSO # 3EQUENZA 4 SU PIANO SAGITTALE MEDIANO SI OSSERVANO IL CORPO CALLOSO FRECCE A E B LE
DIFFERENTI COMPONENTI DEL TRONCO ENCEFALICO BULBO
PONTE E MESENCEFALO FRECCIA LE CISTERNE DELLA BASE
E IL CERVELLETTO FRECCIA
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG 2- ENCEFALO CON MDC 3EQUENZA 4 PESATA SU
PIANO ASSIALE LESIONE ROTONDEGGIANTE IPOINTENSA IN SEDE
PARIETO
OCCIPITALE DESTRA CON POTENZIAMENTO PERIFERICO
DOPO SOMMINISTRAZIONE DI MDC DA LESIONE SECONDARIA
PERMANE MOLTO A LUNGO MENTRE NELLA 4# LEMORRAGIA ANCHE RECENTE APPARE
COME UN AREA DI IPERDENSITË ,E COMPONENTI CISTICHE SONO MOLTO FREQUENTI NEI
TUMORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E POSSONO ESSERE RILEVATE SIA CON LA 4#
CHE CON LA 2- MA QUESTULTIMA MOSTRA DIFFERENTI CARATTERISTICHE DI SEGNALE A
SECONDA DEL CONTENUTO PROTEICO DELLE CISTI E PERTANTO NE PERMETTE UNA MIGLIORE
CARATTERIZZAZIONE ,A SOMMINISTRAZIONE DI MDC CONSENTE LA DIAGNOSI DI DANNO
DI BARRIERA SIA ALLA 4# CHE ALLA 2- E VIENE UTILIZZATA SIA PER LA DIAGNOSI E
STADIAZIONE CHE NEI CONTROLLI POST
OPERATORI O POST
RADIOTERAPIA PER DIFFE
RENZIARE GLI ESITI CHIRURGICI O RADIOTERAPICI DA EVENTUALI RECIDIVE DI MALATTIA O
LESIONI SECONDARIE ) MDC INOLTRE POSSONO DIFFERENZIARE IL TESSUTO NEOFORMATO
DALLEDEMA PERILESIONALE CHE SPESSO POSSONO CONFONDERSI SIA ALLA 2- CHE
ALLA 4# 3EBBENE LA 2- CONSENTA LA CARATTERIZZAZIONE DI MOLTE COMPONENTI
TISSUTALI SANGUE LIQUIDI ALTAMENTE PROTEICI TESSUTO ADIPOSO ACQUA NELLA
MAGGIOR PARTE DEI CASI QUESTA METODICA NON PERMETTE NÏ LIDENTIlCAZIONE DEL
TIPO ISTOLOGICO NÏ IL GRADO DI MALIGNITË DELLA NEOPLASIA
,A 2- CON LACQUISIZIONE DIRETTA DI IMMAGINI SECONDO PIANI DIFFERENTI
CONSENTE UNA OTTIMA LOCALIZZAZIONE SPAZIALE DELLE LESIONI ED UNA CORRETTA
VALUTAZIONE DEI RAPPORTI CON LE STRUTTURE AD ESSE ADIACENTI AD ESEMPIO I VASI
GRAZIE ANCHE ALLE TECNICHE DI RICOSTRUZIONE ANGIOGRAlCA #ON LA 4# SPIRALE
Ò POSSIBILE OTTENERE RICOSTRUZIONI DI IMMAGINI SECONDO DIFFERENTI PIANI MA
CON UNA DElNIZIONE SICURAMENTE INFERIORE RISPETTO ALLE ACQUISIZIONI CHE SONO
OTTENUTE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SECONDO I PIANI ASSIALI
.ELLE FORME NEOPLASTICHE CON DIFFUSIONE LEPTOMENINGEA EPENDIMOMI MEDUL
LOBLASTOMI Ò NECESSARIO ESTENDERE LO STUDIO 2- ALLA VALUTAZIONE DEL RACHIDE
)N DElNITIVA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA DIAGNOSI E STADIAZIONE DELLE NEO
PLASIE DELLENCEFALO NECESSITA DI ENTRAMBE LE METODICHE MENTRE NEL FOLLOW
UP
E NEI CONTROLLI POST
OPERATORI LA 2- RAPPRESENTA LA METODICA DI SCELTA
" /RBITA .ELLA VALUTAZIONE DELLORBITA LA 2- Ò SUPERIORE ALLA 4# PER LO STU
DIO DEI TESSUTI MOLLI IN ESSA CONTENUTI MENTRE LA 4# Ò SUPERIORE NELLESAME
DELLE COMPONENTI OSSEE ,A 2- CON MDC PERMETTE UNA VALUTAZIONE OTTIMALE
DELLE LESIONI ESPANSIVE DELLORBITA POICHÏ CONSENTE LA DISTINZIONE TRA MASSE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
BEN CIRCOSCRITTE E MASSE INlLTRANTI E LA VALUTAZIONE DEI RAPPORTI CON IL NERVO
OTTICO ,A 2- FORNISCE INFORMAZIONI SULLESTENSIONE DELLA NEOPLASIA IN SEDE
INTRA O EXTRACONALE E INTRACRANICA
# 4IROIDE E PARATIROIDI ,O STUDIO DELLE PATOLOGIE DELLA TIROIDE E DELLE PARATIROIDI
SI AVVALE PRINCIPALMENTE DELLECOGRAlA DELLECO
COLOR
DOPPLER E DELLA MEDI
CINA NUCLEARE ,ECOGRAlA HA UNA MIGLIORE RISOLUZIONE NELLO STUDIO DEI TESSUTI
MOLLI RISPETTO ALLA 4# E ALLA MEDICINA NUCLEARE E CONSENTE LIDENTIlCAZIONE E
CARATTERIZZAZIONE DI NODULI ANCHE DI PICCOLE DIMENSIONI &IG LA VALU
TAZIONE DELLESTENSIONE DELLE NEOPLASIE AI TESSUTI CIRCOSTANTI E LINlLTRAZIONE
DELLE STRUTTURE VASCOLARI DEL COLLO GRAZIE ALLAUSILIO DELLECO
COLOR
DOPPLER
%SSA INOLTRE PERMETTE IL RICONOSCIMENTO DI COMPONENTI CISTICHE O CALCIlCHE
,A 4# E LA 2- SONO INDICATE ESSENZIALMENTE NELLA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE
MEDIASTINICA DEL GOZZO TIROIDEO E IN CASO DI IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO
O RECIDIVO NELLA RICERCA DI PARATIROIDI ECTOPICHE MEDIASTINICHE O CERVICALI
)N PARTICOLARE LA 4# SPIRALE MULTIDETETTORE IN GRADO DI ACQUISIRE INTERI VOLU
MI CON ELEVATA RISOLUZIONE SPESSORE ULTRASOTTILE lNO A MM CON LAUSILIO
DI RICOSTRUZIONI MULTIPLANARI CONSENTE DI INDIVIDUARE ANCHE LESIONI MOLTO
PICCOLE SITUATE IN SEDI NON ESPLORABILI CON LINDAGINE ECOGRAlCA ,A 4# Ò
SEMPRE INDICATA NELLA VALUTAZIONE DI FORME NEOPLASTICHE DELLA TIROIDE PER LA
VALUTAZIONE LOCALE ESTENSIONE AI TESSUTI CIRCOSTANTI INlLTRAZIONE VASCOLARE
LINFOADENOPATIE &IG E PER LA RICERCA DI METASTASI A DISTANZA
.ELLO STUDIO DELLA PATOLOGIA TIROIDEA GLI ULTRASUONI CONSENTONO DI DIFFERENZIARE
I GOZZI UNINODULARI DA QUELLI PLURINODULARI E LE PATOLOGIE mOGISTICHE ,E FORMA
ZIONI NODULARI SONO DElNITE SECONDO LE LORO CARATTERISTICHE ACUSTICHE IN SOLIDE
IPOECOGENE ISOECOGENE E IPERECOGENE E IN CISTICHE TRANSONICHE O MISTE CON
PREVALENZA DELLA COMPONENTE SOLIDA O LIQUIDA ,O STUDIO ECO
COLOR
DOPPLER
IN TALI LESIONI PUÛ RICONOSCERE QUATTRO DIFFERENTI PATTERN DI VASCOLARIZZAZIONE
ASSENZA DI VASCOLARIZZAZIONE VASCOLARIZZAZIONE PERINODULARE INTRANODULARE
O INTRA E PERINODULARE 'LI ULTRASUONI PERMETTONO DI INDIVIDUARE LE LESIONI CON
CARATTERISTICHE DI ALLARME CHE SONO SOLITAMENTE FORMAZIONI NODULARI IPOECO
GENE CON VASCOLARIZZAZIONE INTRA E PERINODULARE A LIMITI MAL DElNITI .ELLA
PATOLOGIA PLURINODULARE Ò NECESSARIO DISTINGUERE TALI FORMAZIONI DAI NODULI
BENIGNI PER POTER FORNIRE LA CORRETTA INDICAZIONE ALLA VALUTAZIONE CITOLOGICA
&IG %COGRAFIA TIROIDEA
3CANSIONE ASSIALE NEL LOBO TIROI
DEO DI SINISTRA FORMAZIONE NODU
LARE DISOMOGENEA ISO IPOECOGENA
CON PROlLI POLICICLICI RIFERIBILE A
CARCINOMA FOLLICOLARE
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG 4# DEL COLLO CON MDC
.EL LOBO TIROIDEO DI SINISTRA LESIONE
DISOMOGENEAMENTE IPODENSA DOPO
MDC CON PROlLI IRREGOLARI CARCINO
MA INDIFFERENZIATO CONCOMITA TROM
BOSI NEOPLASTICA DELLA VENA GIUGULARE
DI SINISTRA FRECCIA LUNGA TROMBO
AD ENHANCEMENT POSITIVO TROMBOSI
DELLA VENA GIUGULARE DI DESTRA NON
NEOPLASTICA FRECCIA BREVE
,E LINFOADENOPATIE CERVICALI SONO GENERALMENTE RICERCATE E VALUTATE ALMENO
IN PRIMA ISTANZA CON LECOGRAlA &IG NON ESISTONO CRITERI UNIVOCI
SULLA DElNIZIONE DI LINFONODI METASTATICI SULLA BASE DEGLI ESAMI DI IMAGING
GENERALMENTE I PARAMETRI CONSIDERATI SONO LE DIMENSIONI SUPERIORI A CM
LALTERAZIONE DEL RAPPORTO TRA I DUE DIAMETRI MAGGIORI DEL LINFONODO INFERIORE
A E CONSEGUENTEMENTE LALTERAZIONE DELLA NORMALE CONFORMAZIONE OVOI
DALE LA PRESENZA DI AREE NECROTICHE E LA VASCOLARIZZAZIONE RILEVABILE CON IL
COLOR
DOPPLER E CON GLI ALTRI ESAMI DI IMAGING 4# E 2- CON LINFUSIONE DI
MDC PER VIA EV E LO SVILUPPO EXTRACAPSULARE
,ECOGRAlA MANTIENE COMUNQUE UN RUOLO ESSENZIALE NELLA GUIDA ALLE BIOPSIE
O AGLI AGOASPIRATI DELLE LESIONI LINFONODALI TIROIDEE E PAROTIDEE
,O SVILUPPO SEMPRE MAGGIORE DEGLI APPARECCHI DI ECOGRAlA AD ALTA RISOLUZIONE
DI AGO
BIOPSIE ECO
GUIDATE E DI TECNICHE ABLATIVE IMAGING
GUIDATE HA INOLTRE
PERMESSO UNA RIDUZIONE DEL NUMERO DI INTERVENTI CHIRURGICI NON NECESSARI PER
IL TRATTAMENTO DELLE PATOLOGIE TIROIDEE PARATIROIDEE E DEI LINFONODI DEL COLLO
&IG %COGRAFIA DEL COLLO )N
CORRISPONDENZA DELLA CATENA LATERO
CERVICALE SUPERFICIALE MULTIPLE FOR
MAZIONI NODULARI IPOECOGENE IN PARTE
CONFLUENTI CON MORFOLOGIA OVALARE
METASTASI LINFONODALI DA CARCINOMA
INDIFFERENZIATO DELLA TIROIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ 'HIANDOLE SALIVARI 5NALTRA APPLICAZIONE MOLTO DIFFUSA DELLECOGRAlA Ò NELLA
PATOLOGIA DELLE GHIANDOLE SALIVARI ANCHE SE SOPRATTUTTO PER QUANTO RIGUARDA LE
PAROTIDI IN CASO DI NEOPLASIA LA 2- O LA 4# SONO INDISPENSABILI PER VALUTARE
LESTENSIONE DELLA FORMAZIONE E LA PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI 3IA CON
LA 4# CHE CON LA 2- PUÛ ESSERE VALUTATO IL COINVOLGIMENTO DEGLI SPAZI PARAFA
RINGEI MA IN QUESTA VALUTAZIONE LA 2- GRAZIE AL MIGLIORE CONTRASTO DEI TESSUTI
MOLLI Ò SUPERIORE ,A LOCALIZZAZIONE SPAZIALE DELLE LESIONI ED IN PARTICOLARE LA
VALUTAZIONE DEL COINVOLGIMENTO SUPERlCIALE O PROFONDO DELLA GHIANDOLA PARO
TIDE RAPPRESENTA UNA VALUTAZIONE OGGI ESSENZIALE PER UNA CORRETTA INDICAZIONE
CHIRURGICA PER EFFETTUARE INTERVENTI MININVASIVI #ONSIDERANDO INOLTRE CHE LE
NEOPLASIE DELLE GHIANDOLE PAROTIDI SONO SPESSO BILATERALI E TENDONO A RECIDIVARE
LE METODICHE DI IMAGING SONO ESSENZIALI NEL LORO FOLLOW
UP LE MODIlCAZIONI
ANATOMICHE CONSEGUENTI AGLI INTERVENTI CHIRURGICI NECESSITANO DI ATTENTE VALU
TAZIONI CHE RICHIEDONO MOLTO SPESSO LUTILIZZO DELLA 2- O DELLA 4#
% 3ENI PARANASALI .ELLO STUDIO DELLE ALTERAZIONI DEI SENI PARANASALI LA 4#
RAPPRESENTA LINDAGINE DI ELEZIONE NELLA PATOLOGIA INlAMMATORIA MENTRE LA
2- PRESENTA MAGGIORI VANTAGGI NELLO STUDIO DELLE NEOPLASIE DEI SENI PARANASALI
E DEL MASSICCIO FACCIALE ,A CARATTERIZZAZIONE ISTOLOGICA Ò PRATICAMENTE IM
POSSIBILE CON ENTRAMBE LE METODICHE ,A 2- CONSENTE LA CORRETTA STADIAZIONE
DELLE NEOPLASIE E SOPRATTUTTO PER LA SUA MAGGIORE CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE
LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE E IL COINVOLGIMENTO DELLE STRUTTURE MUSCOLARI
DELLA REGIONE PARAFARINGEA E DELLA REGIONE PTERIGOIDEA MENTRE LA 4# PUÛ
VALUTARE CON MIGLIORE DElNIZIONE IL COINVOLGIMENTO DELLE STRUTTURE OSSEE
,A 2- Ò INDISPENSABILE NEL SOSPETTO DI INTERESSAMENTO DELLA FOSSA CRANICA
ANTERIORE O MEDIA
,A 2- E LA 4# SONO IN QUESTO DISTRETTO INDISPENSABILI NEL FOLLOW
UP DOPO
INTERVENTO CHIRURGICO
& ,INGUA FARINGE LARINGE !NCHE NELLO STUDIO DELLA LINGUA E DELLA FARINGE
GRAZIE AL MIGLIORE CONTRASTO TISSUTALE LA 2- Ò CONSIDERATA SUPERIORE ALLA
4# CHE ANCORA UNA VOLTA PUÛ ESSERE UTILE PER LEVENTUALE RICONOSCIMENTO
DI CALCIlCAZIONI O DI OSTEOLISI DELLE OSSA DELLA BASE CRANICA MA Ò COMUNQUE
UNA METODICA CONSIDERATA DI SECONDA SCELTA ,O STUDIO MULTIPLANARE DI QUE
STI ORGANI Ò ESSENZIALE PER LA LOCALIZZAZIONE LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE
CRANIO
CAUDALE DELLA NEOPLASIA E PER LA CORRETTA STADIAZIONE IN PARTICOLARE
PER LEVENTUALE COINVOLGIMENTO INTRACRANICO .ELLO STUDIO DELLOROFARINGE
E DELLA LINGUA LA PRESENZA DI MATERIALE METALLICO PER CURE ODONTOIATRICHE
PUÛ GENERARE ARTEFATTI SIA IN 2- CHE 4# ANCHE SE IN 4# DETERMINANO UNA
MAGGIORE DEGRADAZIONE DELLA QUALITË DIAGNOSTICA ,O STUDIO DELLA LARINGE
INVECE A CAUSA DELLA PRESENZA DI ARTEFATTI DA RESPIRAZIONE E DA DEGLUTIZIONE
Ò AFlDATO PRINCIPALMENTE ALLA 4# E LA 2- RIVESTE UN RUOLO COMPLEMENTARE
.ELLE FORME TUMORALI GLOTTICHE E SOTTOGLOTTICHE LA 4# Ò ESSENZIALE PER LA
VALUTAZIONE DELLEVENTUALE EROSIONE DELLE CARTILAGINI TIROIDEA E CRICOIDEA
)) 4ORACE
! 0OLMONI )N PRESENZA DI UN NODULO POLMONARE LA RADIOGRAlA DEL TORACE CON
SENTE DI STABILIRE LA SEDE LE DIMENSIONI I MARGINI I PROlLI LENTITË DELLOPA
CITË BASSA O ELEVATA E LA OMOGENEITË O DISOMOGENEITË µ POSSIBILE ANCHE
IL RICONOSCIMENTO AL SUO INTERNO DI CAVITAZIONI AREE DI MAGGIORE DIAFANIA
O DI CALCIlCAZIONI SPESSO SEGNO DI BENIGNITË -OLTO UTILE Ò AL RIGUARDO IL
CONFRONTO CON ESAMI RADIOGRAlCI PRECEDENTI QUALORA DISPONIBILI SE IL NODULO
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG 4# DEL TORACE &INESTRA
PARENCHIMALE IN SEDE ILARE SINISTRA
VOLUMINOSA NEOFORMAZIONE PAREN
CHIMATOSA CON PROlLI SPICULATI CHE
STENOTIZZA E DISLOCA IL BRONCO PER IL
LOBO INFERIORE PICCOLA LESIONE NODU
LARE NEL SEGMENTO POSTERIORE DEL LOBO
INFERIORE DI DESTRA
NON RISULTA AUMENTATO DI DIMENSIONI RISPETTO AGLI ESAMI PRECEDENTI ALMENO DI
ANNI PUÛ ESSERE CONSIDERATO BENIGNO ,APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO CON
4# RISULTA INDISPENSABILE SIA IN ASSENZA DI ESAMI PRECEDENTI SIA NEL CASO DI
AUMENTO DI DIMENSIONI DI UN NODULO GIË CONOSCIUTO E NATURALMENTE IN CASO
DI LESIONI MULTIPLE ,A 4# CONSENTE UN MIGLIORE DETTAGLIO DELLE CARATTERISTICHE
DELLA LESIONE ,ESIONI INFERIORI A CM DI DIAMETRO MASSIMO CON MARGINI BEN
DElNITI ED ELEVATA DENSITË O CALCIlCAZIONI SONO IN GENERE CONSIDERATE BENIGNE
MENTRE LESIONI CON DIAMETRO TRA CM E CM DEVONO ESSERE CONSIDERATE DUBBIE
E LESIONI CON DIMENSIONI SUPERIORI A CM DEVONO ESSERE CONSIDERATE POTEN
ZIALMENTE MALIGNE IN ASSENZA DI SICURE CARATTERISTICHE DI BENIGNITË ) MARGINI
IRREGOLARI O SPICULATI E IL POTENZIAMENTO DI DENSITË DOPO MDC SONO CONSIDERATI
SEGNI DI MALIGNITË &IG )N PRESENZA DI PATOLOGIA NEOPLASTICA TUTTE LE
FORMAZIONI NODULARI DEL POLMONE DEVONO ESSERE SEGNALATE E CONSIDERATE COME
LESIONI SECONDARIE DA VERIlCARE CON UN FOLLOW UP #ON LA 4# Ò POSSIBILE UNA
LOCALIZZAZIONE PIá PRECISA DELLA NEOPLASIA GRAZIE ALLA DIRETTA VISUALIZZAZIONE
DEI BRONCHI PRINCIPALI LOBARI E SEGMENTARI E DELLE SCISSURE ,E NEOPLASIE CEN
TRALI BEN DIAGNOSTICATE DALLA BRONCOSCOPIA NECESSITANO COMUNQUE DEL COM
PLETAMENTO DIAGNOSTICO CON 4# CON MDC PER LA VALUTAZIONE DELLA COMPONENTE
EXTRABRONCHIALE &IG )N OGNI CASO LE LESIONI POLMONARI CONSIDERATE
&IG 4# DEL TORACE
&INESTRA PER LO STUDIO DEL ME
DIASTINO LA LESIONE DI SINISTRA
INlLTRA LE VENE POLMONARI DI
SINISTRA ADENOCARCINOMA DEL
LILO DI SINISTRA CON METASTASI
POLMONARE CONTROLATERALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MALIGNE DEVONO ESSERE ESAMINATE CON LA 4# PER LA STADIAZIONE IN PARTICOLARE
PER LA VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE DI ORGANI O STRUTTURE CONTIGUE PER LA RI
CERCA DI METASTASI LINFONODALI ILARI E MEDIASTINICHE E DI RIPETIZIONI POLMONARI
O IN ORGANI A DISTANZA &IG PER TALE MOTIVO LA 4# DEVE ESSERE ESTESA
ALLADDOME SUPERIORE IN PARTICOLARE PER VALUTARE LE GHIANDOLE SURRENALICHE E
IL FEGATO 1UESTA METODICA RISULTA ESSENZIALE PER LA PIANIlCAZIONE TERAPEUTICA
SIA PER LINTERVENTO CHIRURGICO CHE PER LA CHEMIOTERAPIA E LA RADIOTERAPIA
,A 2- NELLA PATOLOGIA POLMONARE RIVESTE UN RUOLO MARGINALE SIA PER LA
PRESENZA DI ARTEFATTI DA MOVIMENTO RESPIRATORIO O CARDIACO SIA PER LASSENZA
DEL SEGNALE DA PARTE DELLARIA CONTENUTA NEGLI ALVEOLI CHE RIDUCE MOLTO LA
RISOLUZIONE SPAZIALE E LA LOCALIZZAZIONE SEGMENTARIA DELLE LESIONI #ON LA 2-
INOLTRE LE CALCIlCAZIONI CHE RAPPRESENTANO UN IMPORTANTE REPERTO DIAGNOSTICO
PER I CRITERI DI BENIGNITË O MALIGNITË DELLA LESIONE NON SONO RILEVABILI 1UESTA
METODICA VIENE RISERVATA AI PAZIENTI CHE HANNO ALLERGIA CONOSCIUTA ALLO IODIO
E DEVE ESSERE UTILIZZATA NELLO STUDIO DELLE LESIONI DELLAPICE POLMONARE PER
DElNIRE LESTENSIONE DELLA MALATTIA ALLA REGIONE CERVICALE ED IN PARTICOLARE AL
PLESSO BRACHIALE AI lNI SOPRATTUTTO DI UN INTERVENTO CHIRURGICO
,A 0%4 CON SOMMINISTRAZIONE DI &$' PUÛ RISULTARE UTILE NELLA DISTINZIONE
TRA LESIONI BENIGNE O MALIGNE E PER RICONOSCERE METASTASI LINFONODALI ILARI O
MEDIASTINICHE IN QUANTO LA 4# E LA 2- IN MOLTI CASI NON PERMETTONO UNA
DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA LINFONODI METASTATICI E REATTIVI
)N PRESENZA DI LESIONI PERIFERICHE LA 4# VIENE COMUNEMENTE UTILIZZATA COME
GUIDA ALLE BIOPSIE NECESSARIE PER LA TIPIZZAZIONE DELLE LESIONI
" -EDIASTINO !NCHE PER QUANTO RIGUARDA LE NEOPLASIE MEDIASTINICHE PRIMI
TIVE E SECONDARIE SEBBENE LA RADIOGRAlA DEL TORACE NE PERMETTA SPESSO IL
RICONOSCIMENTO LA 4# CON MDC RISULTA INDISPENSABILE PER LA DIAGNOSI E LA
STADIAZIONE ,A 2- TROVA APPLICAZIONE PRINCIPALMENTE NEI CONTROLLI DOPO
TRATTAMENTO IN QUANTO PUÛ FORNIRE INFORMAZIONI AGGIUNTIVE NELLA DIAGNOSI
DIFFERENZIALE TRA RECIDIVA E lBROSI E NELLA VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE DELLE
STRUTTURE CARDIO
VASCOLARI ANCHE SENZA NECESSITË DEL MDC !NCHE IN QUESTO
DISTRETTO LESTENSIONE AGLI ORGANI CONTIGUI PUÛ ESSERE AGEVOLMENTE VALUTATA
GRAZIE AI PIANI SAGITTALI E CORONALI SPECIALMENTE PER QUANTO RIGUARDA LE LESIONI
DEL MEDIASTINO POSTERIORE CHE POSSONO COINVOLGERE LA COLONNA VERTEBRALE
# 0LEURA ) MESOTELIOMI PLEURICI POSSONO ESSERE SOSPETTATI ALLA RADIOGRAlA
CONVENZIONALE MA ANCHESSI NECESSITANO UNA VALUTAZIONE PIá APPROFONDITA
&IG 4# TORACE &INESTRA PARENCHIMALE
NEL POLMONE DI DESTRA FORMAZIONE ROTONDEG
GIANTE A LIMITI NETTI E DENSITË PARENCHIMATOSA
DA LESIONE SECONDARIA
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
CON 4# CON MDC IN QUANTO SPESSO LASPETTO NON Ò SPECIlCO !NCHE ALLA 4#
POSSONO CONFONDERSI VERSAMENTI SACCATI ESITI PLEURITICI E LESIONI NEOPLASTICHE
MA NEL COMPLESSO QUESTA METODICA Ò PIá AFlDABILE CONSENTE LA VALUTAZIONE
DELLINlLTRAZIONE LOCALE A CARICO DEL MEDIASTINO DEL DIAFRAMMA DEL RETROPE
RITONEO E DELLA PARETE TORACICA E LA DIAGNOSI DI LESIONI SECONDARIE !NCHE IN
QUESTO CAMPO SONO PROMETTENTI GLI STUDI CON 0%4 CON &$'
))) -AMMELLA 0RIMA DI ESEGUIRE QUALSIASI ESAME DIAGNOSTICO PER LO STUDIO DELLE
MAMMELLE Ò SEMPRE NECESSARIO UN ESAME CLINICO 'LI ESAMI DIAGNOSTICI SIA CHE
SI TRATTI DI MAMMOGRAlA ED ECOGRAlA O DI 2- O MAMMOSCINTIGRAlA DEVONO
SEMPRE VALUTARE ENTRAMBE LE MAMMELLE IN QUANTO AI lNI DELLA DIAGNOSI DI QUAL
SIASI TIPO DI PATOLOGIA Ò INDISPENSABILE VALUTARE LA SIMMETRIA DELLE GHIANDOLE E LA
DISTRIBUZIONE DEL TESSUTO GHIANDOLARE CON LA SUA MORFOLOGIA NEI CASI DI LESIONI
NEOPLASTICHE POSSONO OSSEVARSI LESIONI SINCRONE O NEOPLASIE MULTIFOCALI 5N ESAME
MONOLATERALE PUÛ ESSERE ESEGUITO SOLO IN CASO DI CONTROLLI SERIATI A BREVE DISTANZA
PER LA VALUTAZIONE DI LESIONI DUBBIE
! -AMMOGRAlA ,A MAMMOGRAlA RAPPRESENTA LA METODICA PRINCIPALE NELLO
SCREENING E NELLA DIAGNOSI DEI TUMORI DELLA MAMMELLA #I SONO DUE TIPI DI
ESAME MAMMOGRAlCO LA MAMMOGRAlA DI SCREENING E QUELLA DIAGNOSTICA
.ELLO SCREENING QUESTA METODICA VIENE UTILIZZATA IN ASSENZA DI SEGNI E SINTOMI
ALLO SCOPO DI DIAGNOSTICARE CANCRI OCCULTI DELLA MAMMELLA E VIENE ESEGUITA
CON DUE PROIEZIONI PER CIASCUNA MAMMELLA LA CAUDO
CRANIALE E LOBLIQUA
MEDIOLATERALE )N ALCUNI STUDI DI SCREENING Ò STATO PROPOSTO AI lNI DI RIDURRE
LESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI DI ESEGUIRE UN SINGOLA PROIEZIONE ASSIALE PER
CIASCUNA MAMMELLA µ STATO ORAMAI DIMOSTRATO CHE LIMPIEGO DELLA MAM
MOGRAlA DOPO I ANNI RIDUCE LA MORTALITË PER CARCINOMA DELLA MAMMELLA
MENTRE QUESTO NON Ò ANCORA CERTO PER LA FASCIA COMPRESA TRA I E I ANNI
TUTTAVIA L!MERICAN #ANCER 3OCIETY ED ALTRE SOCIETË RACCOMANDANO DI SOTTO
PORSI A QUESTO ESAME A PARTIRE DAI ANNI
,A MAMMOGRAlA DIAGNOSTICA Ò INVECE ESEGUITA IN PRESENZA DI SINTOMI O IN
SEGUITO AD UNA MAMMOGRAlA DI SCREENING POSITIVA E SI AVVALE DELLAGGIUNTA
DELLA PROIEZIONE LATERO
LATERALE E DI EVENTUALI PROIEZIONI MIRATE CON COMPRES
SIONE O DI INGRANDIMENTI
" %COGRAlA ,A SECONDA METODICA UTILIZZATA NELLO STUDIO DELLA PATOLOGIA MAM
MARIA Ò LECOGRAlA SPESSO IMPIEGATA IN AGGIUNTA ALLA MAMMOGRAlA %SSA Ò LA
METODICA DI PRIMA SCELTA NELLE PAZIENTI DI GIOVANE ETË INFERIORE AI ANNI
)N CASO DI LESIONI SOSPETTE ALLECOGRAlA PRIMA DEI ANNI Ò INDICATO COMPLETARE
LINDAGINE CON UNA MAMMOGRAlA PRIMA DI ESEGUIRE UNA EVENTUALE BIOPSIA
PER VALUTARE LE CARATTERISTICHE DELLA LESIONE E PER RICERCARE EVENTUALI ULTERIORI
LESIONI
µ SEMPRE AUSPICABILE ESEGUIRE UN CONFRONTO CON GLI ESAMI MAMMOGRAlCI
ED ECOGRAlCI PRECEDENTI PER POTER OSSERVARE EVENTUALI MODIlCAZIONI NELLA
STRUTTURA UN AUMENTO DELLE DIMENSIONI DI OPACITË O NODULI GIË PRESENTI MO
DIlCAZIONI DELLE LORO CARATTERISTICHE O PER ESCLUDERE CHE LE LESIONI RISCONTRATE
FOSSERO GIË PRESENTI
# 3TRUTTURA E ALTERAZIONI DELLE MAMMELLE ,A DENSITË DELLA MAMMELLA Ò UN
ELEMENTO FONDAMENTALE NELLA VALUTAZIONE DI UNA MAMMOGRAlA UNA MAM
MELLA CON PREVALENZA DELLA COMPONENTE lBRO
GHIANDOLARE PIá FREQUENTE IN
GIOVANE ETË A CAUSA DELLA SUA ELEVATA RADIOPACITË PUÛ MASCHERARE LA PRESENZA
DI PICCOLI CARCINOMI MENTRE UNA MAMMELLA PREVALENTEMENTE ADIPOSA RISULTA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MAGGIORMENTE RADIOTRASPARENTE E QUESTO PERMETTE IL RICONOSCIMENTO ANCHE
DI PICCOLE DISTORSIONI DELLA STRUTTURA GHIANDOLARE DI PICCOLE OPACITË O DI
MICROCALCIlCAZIONI $OPO LA MENOPAUSA SOLITAMENTE LE MAMMELLE VANNO
INCONTRO AD UNA INVOLUZIONE ADIPOSA ANCHE SE IN CASO DI TERAPIA ORMONALE
SOSTITUTIVA LA MAMMELLA PUÛ CONSERVARE LA PROPRIA COMPONENTE GHIANDOLARE
E RISULTARE PERTANTO AD ELEVATA DENSITË
,E NEOPLASIE DELLA MAMMELLA POSSONO MANIFESTARSI MAMMOGRAlCAMENTE
COME OPACITË COME DISTORSIONI DELLA STRUTTURA DELLA GHIANDOLA E COME ALTE
RAZIONI STRUTTURALI CON MICROCALCIlCAZIONI &IG
.ELLA VALUTAZIONE DELLE OPACITË BISOGNA OSSERVARNE LA FORMA E I MARGINI 5NA
FORMA REGOLARE ROTONDEGGIANTE O OVALE Ò INDICE DI BENIGNITË Ò GENERALMENTE
DOVUTA A CISTI O lBROADENOMI E NECESSITA DI UN APPROFONDIMENTO CON LESAME
ECOGRAlCO VICEVERSA FORME IRREGOLARI SONO SEGNO DI MALIGNITË IN PARTICOLARE
QUANDO LA FORMA Ò STELLATA ) MARGINI POSSONO ESSERE DESCRITTI COME LISCI
LOBULATI INDISTINTI O SPICULATI -ARGINI INDISTINTI E SPICULATI SONO SEGNO DI
MALIGNITË MENTRE MARGINI MICROLOBULATI SI POSSONO RISCONTRARE SIA IN LESIONI
BENIGNE CHE MALIGNE
3E UNA OPACITË Ò SITUATA NEL CONTESTO DI UNA MAMMELLA AD ELEVATA DENSITË I
SUOI MARGINI POSSONO ESSERE hOSCURATIv DALLA GHIANDOLA STESSA E PER DISSOCIARE
LOPACITË DALLA GHIANDOLA PUÛ ESSERE UTILE LA COMPRESSIONE
,A DENSITË DI UNA OPACITË NON Ò UN SEGNO MOLTO ATTENDIBILE MA GENERALMENTE
OPACITË A DENSITË BASSA SONO DI TIPO BENIGNO
,A PRESENZA DI UNA DISTORSIONE DELLARCHITETTURA GHIANDOLARE PUÛ ESSERE UN SEGNO
INDIRETTO DI MALIGNITË E GENERALMENTE SI MANIFESTA COME UNAREA SPICULATA NON
ISCRITTA IN UNA OPACITË ,A DISTORSIONE STRUTTURALE RAPPRESENTA UN REPERTO FREQUENTE
NELLE PAZIENTI OPERATE NELLE QUALI DEVE ESSERE ATTENTAMENTE VALUTATO SOPRATTUTTO
CON IL CONFRONTO CON LE INDAGINI PRECEDENTI PERCHÏ PUÛ RAPPRESENTARE UN ESITO
CHIRURGICO MA PUÛ ANCHE ESSERE LESPRESSIONE DI UNA RECIDIVA DI MALATTIA
!LTRI SEGNI INDIRETTI DI MALIGNITË POSSONO ESSERE UN AUMENTO DELLA DENSITË
GHIANDOLARE E UNA ASIMMETRIA TRA LE DUE MAMMELLE CHE Ò UNO DEGLI ASPETTI
&IG 2X MAMMOGRAlA 0ROIEZIONE OBLIQUA IN
SEDE PARAREOLARE SUPERIORE OPACITË STELLATA DA CARCINO
MA DUTTALE INlLTRANTE
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
PIá DIFlCILI DA VALUTARE IN QUANTO MINIME ASIMMETRIE ESISTONO SEMPRE TRA LE
DUE MAMMELLE )N PRESENZA DI UNA ASIMMETRIA GHIANDOLARE BISOGNA ESEGUIRE
UNA PALPAZIONE MIRATA EVENTUALI ULTERIORI PROIEZIONI UNA ECOGRAlA ED UN
CONTROLLO MAMMOGRAlCO A MESI DI DISTANZA
)L RISCONTRO DI CALCIlCAZIONI ALLA MAMMOGRAlA Ò UN REPERTO MOLTO IMPORTANTE
ESSE POSSONO ESSERE ISCRITTE IN UNA OPACITË O PRESENTARSI COME UNICO SEGNO
0OSSONO ESSERE SUDDIVISE IN TRE GRUPPI TIPICAMENTE BENIGNE A RISCHIO INTERME
DIO E AD ALTO RISCHIO DI MALIGNITË 1UELLE TIPICAMENTE BENIGNE COMPRENDONO
LE CALCIlCAZIONI CUTANEE VASCOLARI GROSSOLANE ROTONDEGGIANTI BASTONCELLARI
E A GUSCIO DUOVO LE MICROCALCIlCAZIONI A RISCHIO INTERMEDIO SONO QUELLE
AMORFE ED INDISTINTE PULVUROLENTE MENTRE QUELLE AMORFE ETEROGENEE E QUELLE
lNI LINEARI SONO AD ELEVATA PROBABILITË DI MALIGNITË
1UANDO SI ASSOCIANO PIá SEGNI DI MALIGNITË IL RISCHIO OVVIAMENTE Ò MAGGIORE
0ER QUANTO RIGUARDA LA VALUTAZIONE DEI CAVI ASCELLARI SEBBENE SIA POSSIBILE
NELLA PROIEZIONE OBLIQUA RILEVARE LA PRESENZA DI LINFONODI AUMENTATI DI DI
MENSIONI NON ESISTONO CRITERI MAMMOGRAlCI PER DISTINGUERE LINFONODI SEDE
DI mOGOSI DA LINFONODI METASTATICI
.ELLA REFERTAZIONE DI UNA MAMMOGRAlA Ò NECESSARIO PRESTARE ATTENZIONE AGLI ESITI
DI PRECEDENTI BIOPSIE DI INTERVENTI CHIRURGICI E DELLA RADIOTERAPIA RACCOGLIENDO
UNA ACCURATA ANAMNESI ED ESEGUENDO UN ESAME CLINICO COMPLETO ,E MODIlCA
ZIONI CHE AVVENGONO IN UNA MAMMELLA SPECIE DOPO INTERVENTO CHIRURGICO SONO
RAPPRESENTATE DA DISTORSIONI STRUTTURALI CALCIlCAZIONI ASIMMETRIA NECROSI LIPOI
DEA ISPESSIMENTO CUTANEO CON RETRAZIONE 4UTTI QUESTI SEGNI POSSONO SIMULARE UN
CARCINOMA !NCHE IN QUESTO CASO IL CONFRONTO CON ESAMI PRECEDENTI Ò ESSENZIALE
IN QUANTO LE CICATRICI CHIRURGICHE TENDONO A RIMPICCIOLIRSI CON IL TEMPO
,ESAME ECOGRAlCO DELLE MAMMELLE HA SUBITO IMPORTANTI EVOLUZIONI NEL
CORSO DEGLI ANNI )N PASSATO QUESTO ESAME VENIVA ESEGUITO SOLO PER DIFFEREN
ZIARE LESIONI SOLIDE DA LESIONI CISTICHE RILEVATE CON LESAME CLINICO O CON LA
MAMMOGRAlA MENTRE OGGI LECOGRAlA CONSENTE LA VALUTAZIONE DI ULTERIORI
CARATTERISTICHE DELLE LESIONI CHE AIUTANO NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA LESIONI
BENIGNE E MALIGNE IN PRIMO LUOGO LA FORMA I MARGINI E LA GENERAZIONE DI
UNO SBARRAMENTO DEL FASCIO ULTRASONORO &IG
&IG %COGRAFIA MAMMARIA
&ORMAZIONE IPOECOGENA A PROFILI
SFUMATI CON SBARRAMENTO DEL FASCIO
ULTRASONORO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!NCHE LESAME ECOGRAlCO PERMETTE LA DISTINZIONE TRA MAMMELLE AD ELEVATO
CONTENUTO GHIANDOLARE DA QUELLE IN INVOLUZIONE ADIPOSA IN QUANTO IL TESSUTO
GHIANDOLARE RISULTA IPERECOGENO A DIFFERENZA DI QUELLO ADIPOSO CHE APPARE
IPOECOGENO E LOBULATO ,ESAME ECOGRAlCO INOLTRE PERMETTE DI VALUTARE IL
TESSUTO CUTANEO E SOTTOCUTANEO IL MUSCOLO PETTORALE E IL PIANO COSTALE
,E CISTI ECOGRAlCAMENTE HANNO GENERALMENTE FORMA ROTONDEGGIANTE O OVALARE
A VOLTE SONO MULTILOCULATE E DISTRIBUITE hA GRAPPOLIv PRESENTANO GENERALMENTE
MARGINI LISCI E REGOLARI TALORA LOBULATI 3ONO GENERALMENTE ANECOGENE CARAT
TERIZZATE DAL COSIDDETTO hRINFORZO DI PARETE POSTERIOREv CHE Ò RAPPRESENTATO
DA UNA BANDA DI ECHI IPERECOGENI LOCALIZZATA PROFONDAMENTE ALLA PARETE PO
STERIORE ! VOLTE PRESENTANO UNA ECOSTRUTTURA PIá O MENO IPOECOGENA A VOLTE
DISOMOGENEA SI TRATTA DI CISTI A CONTENUTO CORPUSCOLATO O EMATICO
) lBROADENOMI PRESENTANO GENERALMENTE MORFOLOGIA OVALARE PROlLI LISCI E
REGOLARI ECOSTRUTTURA IPOECOGENA ED OMOGENEA ED IL LORO ASSE PRINCIPALE Ò
GENERALMENTE PARALLELO ALLA PARETE TORACICA
) NODULI MALIGNI INVECE BENCHÏ POSSANO AVERE FORMA ROTONDEGGIANTE O PIá
RARAMENTE OVALARE PRESENTANO DI SOLITO MARGINI IRREGOLARI INDISTINTI O SPICU
LATI E DETERMINANO UNA ATTENUAZIONE DEL FASCIO POSTERIORMENTE ALLA LESIONE
CHE APPARE COME UNA BANDA IPO
ANECOGENA ,ATTENUAZIONE DEL FASCIO PUÛ
RISCONTRARSI ANCHE IN ASSENZA DI VERE E PROPRIE LESIONI NODULARI E VA RICERCATA
NELLE ZONE NELLE QUALI LESAME MAMMOGRAlCO HA MESSO IN EVIDENZA UNA
DISTORSIONE STRUTTURALE O MICROCALCIlCAZIONI SOSPETTE
$ 0OSIZIONAMENTO DI UN REPERE E BIOPSIE GUIDATE .EL CASO DI LESIONI MAMMA
RIE NON PALPABILI Ò NECESSARIA LA LORO LOCALIZZAZIONE PREOPERATORIA CHE VIENE
ESEGUITA SOTTO GUIDA MAMMOGRAlCA O ECOGRAlCA E RISULTA PARTICOLARMENTE
UTILE IN PRESENZA DI MICROCALCIlCAZIONI )L REPERAGE MAMMARIO VIENE ESEGUITO
CON IL POSIZIONAMENTO DI UN REPERE METALLICO O CON LINIEZIONE DI CARBONE
NATURALE $URANTE LINTERVENTO DOPO AVER ASPORTATO IL TESSUTO GHIANDOLARE CON
IL REPERE PRIMA DI ESEGUIRE LESAME ISTOLOGICO ESTEMPORANEO Ò NECESSARIO
ESEGUIRE UN CONTROLLO MAMMOGRAlCO SUL PEZZO OPERATORIO PER ACCERTARSI CHE
LINTERA LESIONE O CHE TUTTE LE MICROCALCIlCAZIONI SIANO STATE ASPORTATE
,ECOGRAlA Ò ATTUALMENTE LA METODICA DI SCELTA NELLA GUIDA AGLI AGOASPIRATI
O ALLE BIOPSIE MAMMARIE &IG 1UESTI ESAMI POSSONO DUNQUE ESSERE
&IG !GOASPIRATO ECO
GUIDATO ,ESTREMITË DISTALE
DELLAGO APPARE LOCALIZZATA
IN UNA PICCOLA FORMAZIONE
NODULARE IPOECOGENA
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
ESEGUITE SOLO SU LESIONI VISIBILI ALLECOGRAlA DI SOLITO PER DIFFERENZIARE NODULI
BENIGNI DA NODULI MALIGNI ED OFFRONO UNA ALTERNATIVA ALLA BIOPSIA ESCISSIONALE
,E AGOBIOPSIE MAMMARIE SONO INOLTRE ESEGUITE IN PRESENZA DI CARCINOMI IN
STADIO AVANZATO CHE NECESSITANO DI UNA TERAPIA NEOADIUVANTE
!NCHE QUANDO CON QUESTE METODICHE SI OTTIENE TESSUTO IN QUANTITË SUFlCIENTE
NON Ò SEMPRE POSSIBILE UNA DIAGNOSI DElNITIVA )NOLTRE GLI AGOASPIRATI POSSONO
RISULTARE INADEGUATI E PRESENTANO UNA ELEVATA PERCENTUALE DI FALSI NEGATIVI
.EGLI ULTIMI ANNI SI Ò DIFFUSO UN SISTEMA DI BIOPSIA CHIAMATO MAMMOTOME CHE
CONSENTE CON UNA SOLA BIOPSIA SENZA NECESSITË DI ESTRARRE LAGO IL PRELIEVO DI
MULTIPLI CAMPIONI DI TESSUTO ,APPARECCHIATURA Ò COMPOSTA DA UNO SPECIALE
LETTINO STEREOTASSICO E DA UNA APPARECCHIATURA DIAGNOSTICA ANNESSA ECOGRAlA
O MAMMOGRAlA CHE CONSENTE LA BIOPSIA MIRATA GRAZIE AD UN MAPPAGGIO DELLA
REGIONE MAMMARIA SOSPETTA
% 2ISONANZA MAGNETICA .EGLI ULTIMI ANNI LA RISONANZA MAGNETICA CON LA
SOMMINISTRAZIONE DI MDC Ò DIVENUTA UN ESAME COMPLEMENTARE ALLA MAM
MOGRAlA E ALLECOGRAlA ,E PRINCIPALI INDICAZIONI DI QUESTA METODICA SONO
LE LESIONI DUBBIE ALLA MAMMOGRAlA E ALLA ECOGRAlA LO STUDIO DI PAZIENTI CON
PROTESI MAMMARIE LA RICERCA DI NEOPLASIA PRIMITIVA NON VISIBILE CON GLI ESAMI
STANDARD IN PAZIENTI CON LESIONI METASTATICHE ASCELLARI ACCERTATE E LO STUDIO DI
PAZIENTI PRECEDENTEMENTE SOTTOPOSTE A INTERVENTI CHIRURGICI O RADIOTERAPIA
SOPRATTUTTO NEL SOSPETTO DI RECIDIVE ,A 2- DELLE MAMMELLE VIENE ESEGUITA
CON UNA BOBINA DEDICATA CON SOMMINISTRAZIONE DI MDC PARAMAGNETICO ED
ACQUISIZIONI RIPETUTE NEL TEMPO DINAMICHE PER VALUTARE LE CARATTERISTICHE
DELLA LESIONE RISPETTO ALLA VELOCITË DI IMPREGNAZIONE DA PARTE DEL MDC
& !LTRI ESAMI !LTRI ESAMI CHE SONO IN FASE DI STUDIO PER LESAME DELLA MAMMELLA
SONO LA MAMMOSCINTIGRAlA CON -)") CHE PRESENTA UNA ELEVATA SENSIBILITË E
SPECIlCITË PER LE LESIONI MAGGIORI DI CM E LA 0%4 CON &$' 3IA IL -)") CHE
L&$' SI CONCENTRANO IN TESSUTI AD ELEVATO METABOLISMO INCLUSE LE RIPETIZIONI
LINFONODALI MA IL LORO RUOLO Ò ANCORA DA ACCERTARE
)6 !DDOME
0ELVI ,E METODICHE DI SCELTA PER LO STUDIO DEL COMPARTIMENTO ADDO
MINO
PELVICO SONO PRINCIPALMENTE LA 4# LA 2- E LECOGRAlA )L LORO IMPIEGO
DIPENDE DAL TIPO DI PATOLOGIA CHE SI VUOLE ESAMINARE DALLORGANO IN ESAME E DALLE
CONDIZIONI CLINICHE DEL PAZIENTE
,ECOGRAlA NELLO STUDIO DEGLI ORGANI ADDOMINALI RAPPRESENTA LA METODICA DI PRIMO
APPROCCIO MA HA UN RUOLO LIMITATO SOPRATTUTTO NELLA VALUTAZIONE DEI PAZIENTI
NEOPLASTICI IN FASE PREOPERATORIA E NEL FOLLOW
UP -IGLIORI RISULTATI SI OSSERVANO
IN PAZIENTI MAGRI E IN ORGANI FACILMENTE ESPLORABILI FEGATO E VIE BILIARI RENI
ORGANI PELVICI ECC ANCHE GRAZIE ALLUSO DI SONDE ENDOCAVITARIE
,A 4# Ò DI LARGA APPLICAZIONE PER LA SUA ELEVATA RISOLUZIONE SPAZIALE E DI CONTRASTO
E I COSTI LIMITATI E CON LA TECNOLOGIA MULTIDETETTORE PER LA POSSIBILITË DI STUDIARE
LA VASCOLARIZZAZIONE PATOLOGICA DI ORGANI E TESSUTI E DI OTTENERE IN TEMPI BREVI
CON UN UNICO ESAME UN ACCURATO STUDIO DEGLI ORGANI ADDOMINALI E PELVICI 'LI
SVANTAGGI DI QUESTA METODICA SONO LUTILIZZO DI RADIAZIONI IONIZZANTI E LE POTENZIALI
REAZIONI AL MEZZO DI CONTRASTO
,2- PRESENTA UN ECCELLENTE CONTRASTO TISSUTALE CONSENTE UNINDAGINE MULTIPLANA
RE E MULTIPARAMETRICA CON LA POSSIBILITË DI OTTENERE SCANSIONI SAGITTALI E CORONALI
NELLO STUDIO DELLA PELVI E COME GIË ACCENNATO RICOSTRUZIONI TRIDIMENSIONALI
)NOLTRE LIMPIEGO DEI MDC GD
$40! E LA POSSIBILITË DI ESEGUIRE SEQUENZE UL
TRARAPIDE PERMETTONO COME PER LA 4# STUDI DELLA VASCOLARIZZAZIONE DELLE LESIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'LI SVANTAGGI DI QUESTA METODICA SONO I COSTI ELEVATI I TEMPI DESAME PIUTTOSTO
LUNGHI RISPETTO ALLA 4# INDAGINI LIMITATE AD UNA SINGOLA AREA ANATOMICA CON LA
NECESSITË DI PIá SEDUTE PER LO STUDIO DI DUE O PIá DISTRETTI )NOLTRE NON POSSONO
ESSERE SOTTOPOSTI AD ESAME I PAZIENTI CLAUSTROFOBICI SE NON SI ESEGUE UNA SEDAZIONE
ALMENO SUPERlCIALE QUELLI IN GRAVI CONDIZIONI CHE RICHIEDONO UN MONITORAGGIO
CONTINUO I PORTATORI DI PACE
MAKER DI CLIPS O CORPI METALLICI 0ER TALI MOTIVI LA
4# RAPPRESENTA LA METODICA DI SCELTA
! 4UBO DIGERENTE .ELLO STUDIO DELLE LESIONI DELLA MUCOSA IL RUOLO DIAGNOSTI
CO PRINCIPALE Ò ATTUALMENTE AFlDATO AGLI ESAMI ENDOSCOPICI NELLE PORZIONI
ESPLORABILI DEL TUBO DIGERENTE
,A RADIOLOGIA TRADIZIONALE CON LIMPIEGO DEGLI ESAMI CONTRASTOGRAlCI 2X
DIGERENTE A SINGOLO E DOPPIO CONTRASTO 2X TENUE SERIATO CLISMA DEL TENUE
CLISMA OPACO E CLISMA A DOPPIO CONTRASTO RISULTA ESSERE UNA METODICA DI
SECONDA ISTANZA IN QUANTO LIMITATA DALLA MINORE SENSIBILITË NELLEVIDENZIARE
LE INIZIALI E PICCOLE LESIONI MUCOSE )L SUO IMPIEGO DELEZIONE Ò NEI TRATTI NON
ESPLORABILI CON LENDOSCOPIA TENUE O IN QUELLE SITUAZIONI IN CUI LENDOSCOPIA
NON PUÛ ESSERE ESEGUITA PER LA PRESENZA DI STENOSI O ANOMALIE ANATOMICHE
DOLICOCOLON CHE IMPEDISCONO IL PASSAGGIO DELLENDOSCOPIO O IN PAZIENTI NON
COLLABORANTI O CON CONTROINDICAZIONI ,A RADIOLOGIA CONVENZIONALE TUTTAVIA
RISULTA ANCORA LARGAMENTE IMPIEGATA COME METODICA DI PRIMA ISTANZA PER
LA SUA MAGGIORE DIFFUSIONE PER UNA MAGGIORE TOLLERABILITË E PER UN MINOR
RISCHIO DI TRASMISSIONE DI MALATTIE EPATITE ()6 ECC 3IA LENDOSCOPIA CHE
LA RADIOLOGIA TRADIZIONALE SONO UTILI NELLA VALUTAZIONE DELLE ALTERAZIONI DELLA
SUPERlCIE MUCOSA MENTRE RISULTANO LIMITATE NEL VALUTARE LA DIFFUSIONE PARIETALE
ED EXTRAPARIETALE DELLE LESIONI INlLTRAZIONE DEL GRASSO PERIVISCERALE DEI MESI
E DELLA PARETE ADDOMINALE E NELLA STADIAZIONE A DISTANZA
,A 4# Ò LA PRINCIPALE METODICA PER LA STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE DEL TRATTO
GASTRO
ENTERICO &IG ,A 4# PRESENTA ALCUNE LIMITAZIONI SOPRATTUTTO
NELLIDENTIlCARE PICCOLE MASSE INTESTINALI DIFFERENZIANDOLE DA ANSE NON COM
PLETAMENTE OPACIZZATE O DISTESE MA PUÛ ESSERE DAIUTO PER CARATTERIZZARE LE
LESIONI E IDENTIlCARE METASTASI LINFONODALI O A DISTANZA &IG
.EGLI ULTIMI TEMPI LA POSSIBILITË DI UTILIZZARE MACCHINE SPIRALI A SINGOLO
STRATO O MULTISTRATO HA NOTEVOLMENTE INCREMENTATO LE CAPACITË DI APPLICAZIONE
&IG 4# DELLADDOME SUPERIORE CON MDC
EV E ACQUA PER OS ,E PARETI DEL CORPO GASTRICO
APPAIONO MARCATAMENTE ISPESSITE CON ENHANCE
MENT MARCATO PER LINITE PLASTICA
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG 4# SPIRALE DELLADDOME
DOPO MDC PER EV E PER OS )SPES
SIMENTO DISOMOGENEO AD ENHANCE
MENT POSITIVO DEL GRANDE OMENTO
CON ABBONDANTE VERSAMENTO ASCITICO
TRA LE ANSE INTESTINALI E IN ENTRAMBE
LE DOCCE PARIETOCOLICHE DA CARCINOSI
PERITONEALE
DELLINDAGINE 4# PERMETTENDO LO STUDIO DEGLI ORGANI CAVI OPPORTUNAMENTE
DISTESI ED IPOTONIZZATI FARMACOLOGICAMENTE
0ER LO STUDIO DELLESOFAGO E DELLO STOMACO CIÛ SI OTTIENE SOMMINISTRANDO
ACQUA E POLVERI EFFERVESCENTI PER VIA ORALE PER IL TENUE SOMMINISTRANDO ACQUA
O MDC RADIOPACHI OPPORTUNAMENTE DILUITI GASTROGRAlN E PER IL COLON INSUF
mANDO ARIA O MDC OPACHI OPPORTUNAMENTE DILUITI &IG ,IMPIEGO DI
SOFTWARE DI RICOSTRUZIONE TRIDIMENSIONALE OGGI CONSENTE LELABORAZIONE DELLE
SINGOLE SEZIONI OTTENUTE A STRATO ULTRASOTTILE
MM CON UNA PROSPETTIVA
ENDOSCOPICA VIRTUALE CON POSSIBILITË DI NAVIGARE NEL LUME DEL COLON DAL RETTO
lNO AL CIECO NELLO STOMACO E NELLESOFAGO &IG
,A COLONSCOPIA VIRTUALE Ò OGGI POSSIBILE ANCHE CON LA 2- CHE PUÛ APPLICARE GLI
STESSI SOFTWARE DI RICOSTRUZIONE VIRTUALE %NTRAMBE LE METODICHE SE SUPPORTATE
DA UNA ADEGUATA PULIZIA INTESTINALE CONSENTONO DI INDIVIDUARE TUTTI I POLIPI CON
DIMENSIONI SUPERIORI A CM E DEI POLIPI CON DIMENSIONI SUPERIORI A MM
MENTRE RISULTANO SCARSAMENTE SENSIBILI NELLIDENTIlCARE LE LESIONI POLIPOIDI INFE
RIORI A TALI DIMENSIONI $ALTRA PARTE Ò NOTO CHE LA PERCENTUALE DI DEGENERAZIONE
&IG 4# DELLADDOME CON MDC
OPACO NEL LUME DEL CIECO 'ROSSOLA
NA NEOFORMAZIONE VEGETANTE SENZA
ESTENSIONE EXTRAPARIETALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MALIGNA DEI POLIPI Ò DEL NELLE FORME CON DIAMETRO COMPRESO TRA E
CM E AUMENTA AL PER GLI ADENOMI DI DIAMETRO SUPERIORI A CM ADENOMI
DI DIAMETRO INFERIORE A CM HANNO UN RISCHIO DI TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
INFERIORE ALL 1UESTE METODICHE ASSOCIATE ALLA POSSIBILITË DI STUDIARE IN
UN UNICO ESAME LINTERO ADDOME E LA PELVI POTREBBERO TROVARE IMPIEGO NELLO
SCREENING DELLE MALATTIE NEOPLASTICHE DI TALE COMPARTIMENTO IN ALTERNATIVA SIA
ALLA COLONSCOPIA CHE AL CLISMA A DOPPIO CONTRASTO
)N ALCUNI CASI LECOGRAlA CONSENTE IL RICONOSCIMENTO DI GROSSOLANI ISPESSI
MENTI DELLE PARETI DI VISCERI CAVI COME NELLE NEOPLASIE GASTRICHE O DEL GRANDE
INTESTINO MENTRE LA NORMALE STRATIlCAZIONE PARIETALE PUÛ ESSERE NORMALMENTE
RAPPRESENTATA O ASSENTE
,ECOGRAlA NELLAPPARATO GASTRO
ENTERICO HA UN RUOLO MARGINALE IN QUANTO I
VISCERI CAVI NON SI PRESTANO ALLA SUA UTILIZZAZIONE PERCHÏ LA PRESENZA DI ARIA
DETERMINA UNA DIFFRAZIONE DEL FASCIO DI ULTRASUONI 3OLO OCCASIONALMENTE IN
CORSO DI INDAGINI CON ALTRE INDICAZIONI GLI ULTRASUONI POSSONO CONSENTIRE UNA
DIAGNOSI DI NEOPLASIE DEL TUBO DIGERENTE SOPRATTUTTO QUANDO LA LESIONE DI GRANDI
DIMENSIONI RIDUCE IL LUME INTESTINALE PER MARCATO ISPESSIMENTO PARIETALE CON
SCOMPARSA DEL CONTENUTO AEREO 'LI ULTRASUONI HANNO UN RUOLO DI ELEZIONE QUAN
DO SONO IMPIEGATI PER VIA ENDOSCOPICA CON PARTICOLARI SONDE ECOENDOSCOPIA
O PER VIA ENDOCAVITARIA CON LECOGRAlA TRANSRETTALE ,IMPIEGO DI SONDE ENDO
CAVITARIE AD ALTA RISOLUZIONE CONSENTE DI VALUTARE CON ACCURATEZZA I DIVERSI STRATI
DELLA PARETE INTESTINALE POTENDO STUDIARE LA DIFFUSIONE PARIETALE DELLE LESIONI
E LA PRESENZA DI LINFOADENOPATIE LOCO
REGIONALI CON IMPORTANTI IMPLICAZIONI
AI lNI DELLA TERAPIA E DELLA PROGNOSI ) LIMITI DELLECOGRAlA TRANSRETTALE SONO
RAPPRESENTATI DALLE STENOSI E DAL LIMITATO CAMPO DI APPLICAZIONE LESIONI SITUATE
A PIá DI
CM DALLA LINEA ANO
CUTANEA NON RISULTANO COMPLETAMENTE VALUTABILI
E SPESSO NECESSITANO IL COMPLETAMENTO CON ULTERIORI INDAGINI QUALI LA 4# E
SOPRATTUTTO LA 2- ,A 2- DEL RETTO PUÛ ESSERE ESEGUITA CON SONDE ENDORETTALI
CHE PRESENTANO LE STESSE LIMITAZIONI DELLECOGRAlA TRANSRETTALE O CON BOBINE
hPHASED
ARRAYv CHE SONO COSTITUITE DA PIá SONDE SUPERlCIALI COMBINATE IN
SERIE CONSENTENDO UNA ELEVATA RISOLUZIONE SPAZIALE CON UN AMPIO CAMPO DI
VISTA CHE RISULTA PARTICOLARMENTE UTILE NELLE LESIONI DEL RETTO PROSSIMALE IN
QUELLE DELLA GIUNZIONE RETTO
SIGMOIDEA E IN CASO DI COINVOLGIMENTO DI ORGANI O
TESSUTI CIRCOSTANTI #ON QUESTO ESAME Ò INOLTRE POSSIBILE VALUTARE GLOBALMENTE
LA REGIONE PELVICA NELLA RICERCA DI METASTASI LINFONODALI
,ECOENDOSCOPIA Ò UNA METODICA CHE CONSENTE DI ESAMINARE LE PARETI DEGLI
ORGANI CAVI IN PARTICOLARE DI ESOFAGO E STOMACO ATTRAVERSO UNA SONDA ECOGRAlA
DI PICCOLE DIMENSIONI INTRODOTTA PER VIA ENDOSCOPICA E TROVA APPLICAZIONE
ANCHE IN QUESTO CASO NELLA STADIAZIONE LOCO
REGIONALE DEI TUMORI
,A 4# PRESENTA UNA RISOLUZIONE SPAZIALE RIDOTTA RISPETTO SIA ALLA 2- CHE ALLA
ECOGRAlA TRANSRETTALE E ALLA ECOENDOSCOPIA IN QUANTO NON CONSENTE IL RICONO
SCIMENTO DEI DIFFERENTI STRATI DELLA PARETE RETTALE E PERTANTO HA UNA SENSIBILITË
INFERIORE NELLA VALUTAZIONE DEL 4 ,A 4# Ò PERÛ COMUNEMENTE IMPIEGATA PER LA
RICERCA DI METASTASI A DISTANZA IN QUANTO IN TEMPI ESTREMAMENTE RIDOTTI CONSENTE DI
ESAMINARE PIá DISTRETTI ANATOMICI TORACE
ADDOME
PELVI CON OTTIMI RISULTATI
" &EGATO .ELLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI DEL FEGATO POSSONO ESSERE IMPIEGATI
GLI ULTRASUONI LA TOMOGRAlA COMPUTERIZZA E LA RISONANZA MAGNETICA
'LI ULTRASUONI RISULTANO LIMITATI NELLA LORO APPLICAZIONE PER LA INSUFlCIENTE
SENSIBILITË NELLINDIVIDUARE LE LESIONI CON DIMENSIONI INFERIORI A CM 0Iá
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
UTILI SONO LA 4# CON TECNICA VOLUMETRICA PER LELEVATO POTERE DI DElNIZIONE E
LA 2- PER LELEVATA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE 1UESTE ULTIME DUE METODICHE
POSSONO DElNIRSI COMPLEMENTARI TRA LORO ANCHE SE ALCUNI RITENGONO PIá UTILE
LA 4# NELLA FASE DI INDIVIDUAZIONE E STADIAZIONE DI MALATTIA MENTRE LA 2-
PIá ACCURATA NELLA CARATTERIZZAZIONE DELLE LESIONI ,A 4# SPIRALE CONSENTE DI
TIPIZZARE LE LESIONI PRIMITIVE EPATOCARCINOMA COLANGIOCARCINOMA ECC E LE
LESIONI SECONDARIE A SECONDA DEL LORO COMPORTAMENTO DOPO SOMMINISTRAZIONE
DI MDC IN QUANTO Ò POSSIBILE CON LE NUOVE APPARECCHIATURE ESEGUIRE LA VA
LUTAZIONE DEL COMPORTAMENTO DELLE LESIONI IN FASE ARTERIOSA VENOSA E TARDIVA
IN UN UNICO STUDIO ) TUMORI IPERVASCOLARIZZATI COME GLI EPATOCARCINOMI
PRESENTANO UNA RAPIDA E PRECOCE IMPREGNAZIONE DI MDC IN FASE ARTERIOSA ED
UN ALTRETTANTO RAPIDO WASH
OUT &IG ANCHE LE METASTASI DA TUMORI
RENALI NEUROENDOCRINI MAMMARI ECC PRESENTANO UNA PRECOCE IMPREGNAZIONE
DI MDC IN FASE ARTERIOSA A DIFFERENZA DELLE METASTASI DA CANCRO DEL COLON
CHE APPAIONO POCO VASCOLARIZZATE NELLA FASE PRECOCE MENTRE PRESENTANO
VASCOLARIZZAZIONE DISOMOGENEA PREVALENTEMENTE PERIFERICA IN FASE PORTALE
4ALI ASPETTI POSSONO ESSERE ANCHE RICONOSCIUTI CON LINDAGINE 2- CHE PERÛ
RICHIEDE TEMPI DI ESECUZIONE PIá LUNGHI E PRESENTA UN COSTO PIá ELEVATO ,A
2- RISULTA UTILE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI LESIONI DUBBIE PER LELEVATA
!
"
&IG 4# SPIRALE DEL FEGATO
CON MDC ! &ASE ARTERIOSA NODU
LO ROTONDEGGIANTE NEL 6) SEGMENTO
CON MARCATO WASH
IN IN FASE AR
TERIOSA (## " &ASE VENOSA IL
NODULO PRESENTA RAPIDO WASH
OUT
IN FASE VENOSA (##
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE E PER VALUTARE LINTERESSAMENTO DEL SISTEMA BILIARE
COLANGIO2-
,ECOGRAlA E LA 4# POSSONO ESSERE UTILIZZATE COME GUIDA ALLE AGO
BIOPSIE DELLE
LESIONI EPATICHE ,A SCELTA TRA LE DUE METODICHE DIPENDE FONDAMENTALMENTE
DALLESPERIENZA DELLOPERATORE 'LI ULTRASUONI RISULTANO PIá MANEGGEVOLI E
MAGGIORMENTE INDICATI IN PRESENZA DI LESIONI PICCOLE PER LA POSSIBILITË DI
CONTROLLARE IN TEMPO REALE LA PENETRAZIONE DELLAGO E IL SUO POSIZIONAMENTO
NELLA LESIONE MA SONO APPLICABILI SOLO PER QUELLE LESIONI ESPLORABILI ECOGRA
lCAMENTE ,A GUIDA 4# RISULTA PIá COSTOSA E INDAGINOSA IN QUANTO NON Ò
POSSIBILE CONTROLLARE IL PERCORSO DELLAGO NEL PARENCHIMA EPATICO IN TEMPO
REALE MA Ò INDISPENSABILE IN CASO DI LESIONI NON VISIBILI ALLECOGRAlA 'LI
ULTRASUONI SONO ANCHE UTILIZZATI PER IL TRATTAMENTO PERCUTANEO DELLE LESIONI
EPATICHE CHEMIOEMBOLIZZAZIONE RADIOFREQUENZE ECC
,ECOGRAlA Ò ANCHE IMPIEGATA NELLO STAGING INTRAOPERATORIO ESSA RAPPRESENTA
IL GOLD STANDARD NELLA INDIVIDUAZIONE DELLE LESIONI EPATICHE E NELLIMPIEGO
DI TECNICHE DI RESEZIONE E ABLAZIONE MIRATA TERMOABLAZIONE CRIOABLAZIONE
RADIOFREQUENZE ECC
# 0ANCREAS E VIE BILIARI )N PRESENZA DI ITTERO NEI PAZIENTI NEOPLASTICI E NON
NEOPLASTICI LECOGRAlA RAPPRESENTA LA METODICA DI PRIMO IMPIEGO %SSA HA
UNELEVATA SENSIBILITË NELLA VALUTAZIONE DELLA DILATAZIONE DELLE VIE BILIARI INTRA
ED EXTRAEPATICHE ED Ò DISCRIMINANTE PER DETERMINARE SE LITTERO Ò DI INTERESSE
MEDICO O DI INTERESSE CHIRURGICO )NOLTRE CONSENTE DI STABILIRE IL LIVELLO DI
OSTRUZIONE FORNENDO UTILI INDICAZIONI PER LA SCELTA DELLE SUCCESSIVE INDAGINI
DIAGNOSTICHE COLANGIOGRAlA PERCUTANEA TRANSEPATICA 04# O COLANGIOPAN
CREATOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA #02% #ON LECOGRAlA IN ALCUNI CASI
Ò INOLTRE POSSIBILE VALUTARE LA PRESENZA DI FORMAZIONI LITIASICHE NEL LUME
DELLE VIE BILIARI O DI LESIONI SOLIDE O CISTICHE LOCALIZZATE NEL PANCREAS SPECIE
SE DI DIMENSIONI SUPERIORI A CM
,ECOGRAFIA NON RAPPRESENTA NELLO STUDIO DEL PARENCHIMA PANCREATICO
UNA METODICA DI ELEZIONE SIA PER LA DIFlCOLTË AD AVERE UN CAMPO DI VISTA
SUFlCIENTE A CAUSA DELLINTERPOSIZIONE DELLE ANSE INTESTINALI SOPRATTUTTO
A LIVELLO DELLA CODA SIA PER LA DIFlCOLTË DEGLI ULTRASUONI AD ESAMINARE I
PAZIENTI CON SPESSO PANNICOLO ADIPOSO )N ALCUNI CASI TUTTAVIA PERMETTE IL
RICONOSCIMENTO DI LESIONI SOLIDE O CISTICHE SPECIE A LIVELLO DELLA PORZIONE
CEFALICA
)N PRESENZA DI DILATAZIONE DELLE VIE BILIARI INTRA EO EXTRAEPATICHE SENZA SICURA
EVIDENZA DI FORMAZIONI LITIASICHE NÒ DI LESIONI PANCREATICHE ATTUALMENTE SI
RICORRE ALLA COLANGIO
2- 1UESTA TECNICA SI AVVALE DELLA MAGNIlCAZIONE DEI
mUIDI ASSOCIATA ALLA SOTTRAZIONE DEI TESSUTI STAZIONARI E CONSENTE UNO STUDIO
OTTIMALE DELLALBERO BILIARE SENZA SOMMINISTRAZIONE DI MDC CON RICOSTRUZIONI
TRIDIMENSIONALI -)0 &IG ,A COLANGIO
2- HA SOSTITUITO LA COLAN
GIOPANCREATOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA #02% NELLA SUA FUNZIONE
DIAGNOSTICA POICHÏ FORNISCE IMMAGINI DI QUALITË DIAGNOSTICA SOVRAPPONIBILE
ALLA #02% E NON ESSENDO UNA TECNICA INVASIVA Ò SCEVRA DA COMPLICANZE BEN
TOLLERATA DAL PAZIENTE E NON RICHIEDE SEDAZIONE ,A COLANGIO
2- NEL
DEI CASI CONSENTE UNA DIAGNOSI DI OSTRUZIONE DELLE VIE BILIARI E NELL
DEI CASI INDICA CORRETTAMENTE LA SEDE DELLOSTRUZIONE .EL SOSPETTO DI UNA
LESIONE NEOPLASTICA DELLA REGIONE CEFALO
PANCREATICA LESAME PUÛ ESSERE
COMPLETATO CON UNA 2- DELLADDOME SUPERIORE
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG #OLANGIO 2- RICOSTRUZIONE -)0 .ORMALE
VISUALIZZAZIONE DELLA COLECISTI LA VIA BILIARE MODICAMENTE
ECTASICA PRESENTE UNA INTERRUZIONE IN SEDE IUXTAPAPILLARE
REGOLARI LE VIE BILIARI INTRAEPATICHE AMPULLOMA
,A #02% Ò INVECE INDICATA PER LESECUZIONE DI BIOPSIE NEL CASO DI SOSPETTE
LESIONI NEOPLASTICHE O mOGISTICHE E DI MANOVRE INTERVENTISTICHE COME LA
SlNTEROTOMIA E IL TRATTAMENTO DELLE CALCOLOSI DEI DOTTI BILIARI
-ENTRE PER LO STUDIO DELLE VIE BILIARI LA 2- Ò SUPERIORE ALLA 4# PER LA VA
LUTAZIONE DELLE LESIONI PANCREATICHE LA 4# SPIRALE Ò SPESSO PREFERIBILE ALLA
2- OLTRE CHE PER I TEMPI RIDOTTI E IL COSTO INFERIORE ANCHE PERCHÏ CONSENTE
LINDIVIDUAZIONE DI CALCIlCAZIONI ANCHE DI PICCOLE DIMENSIONI SPESSO DI
RIMENTI PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA PROCESSI mOGISTICI E NEOPLASTICI IN
QUANTO RAPPRESENTANO UN SEGNO TIPICO DI PANCREATITE CRONICA .ELLA VALUTAZIONE
DELLESTENSIONE DI UN PROCESSO NEOPLASTICO PANCREATICO Ò INDISPENSABILE LA
VALUTAZIONE DI INlLTRAZIONE DELLASSE SPLENO PORTALE DEL TRONCO CELIACO E
DEI VASI MESENTERICI PER CUI SPESSO SI RICORRE ALLE TECNICHE DI RICOSTRUZIONE
$ NONCHÏ IL RILIEVO DI LINFOADENOPATIE E DI METASTASI EPATICHE VALUTABILI
ANCHE CON 4# E 2- &IG %NTRAMBE LE METODICHE GRAZIE ALLO STUDIO
TRIFASICO POSSONO INOLTRE DIFFERENZIARE LE FORME IPERVASCOLARI TIPICAMENTE
NEUROENDOCRINE &IG DA QUELLE IPOVASCOLARI ADENOCARCINOMI ECC
&IG 2- 4 PESATA PIANO
ASSIALE .EOFORMAZIONE DEL CORPO
DEL PANCREAS CON INlLTRAZIONE DELLA
VENA SPLENICA IPERINTENSA CON PRO
lLI SPICULATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4RA LE DUE METODICHE SI RICORRE PIá FREQUENTEMENTE ALLA 4# POICHÏ GRAZIE
ALLA SUA RAPIDITË DESECUZIONE E ALLIMPIEGO DI COLLIMAZIONE SOTTILE Ò MENO
FREQUENTEMENTE INlCIATA DAGLI ARTEFATTI DA MOVIMENTO RESPIRATORIO INTESTINALE
E DA PULSAZIONE VASCOLARE RISPETTO ALLA 2- E CONSENTE UNA VALUTAZIONE GLOBALE
DELLADDOME E DELLA PELVI INDISPENSABILE PER LA CORRETTA STADIAZIONE ,A GUIDA
4# Ò INOLTRE SPESSO IMPIEGATA NELLE BIOPSIE DELLE LESIONI PANCREATICHE
$ !PPARATO URINARIO !NCHE PER LA VALUTAZIONE DI QUESTO APPARATO SI ESE
GUE COME PRIMO STUDIO LECOGRAlA CHE CONSENTE DI INDIVIDUARE CON ELEVATA
SENSIBILITË E SPESSO OCCASIONALMENTE LA PRESENZA DI LESIONI ANCHE DI PICCOLE
DIMENSIONI NEI RENI E NELLA VESCICA -ENTRE LA 2- Ò IMPIEGATA SELETTIVAMEN
TE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA PICCOLE CISTI RENALI COMPLICATE E LESIONI
SOLIDE RILEVATE ALLECOGRAlA LA 4# Ò GENERALMENTE LA METODICA DI SECONDA
SCELTA NELLA STADIAZIONE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE RENALI IN QUANTO ANCHE
IN QUESTO CASO LA RAPIDITË DESECUZIONE AGEVOLA LA VALUTAZIONE GLOBALE DELLA
MALATTIA 3IA LA 4# CHE LA 2- CONSENTONO UNA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE DELLE
LESIONI RENALI SPECIE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA LESIONI SOLIDE BENIGNE
ANGIOMIOLIPOMI O CISTI E MALIGNE POICHÏ ENTRAMBE PERMETTONO IL RILIEVO
DELLA PRESENZA DI TESSUTO ADIPOSO PATOGNOMONICO PER ANGIOMIOLIPOMA O
mUIDO NEL CONTESTO DELLE LESIONI !NCHE PER LE LESIONI RENALI Ò INDISPENSABILE
LO STUDIO TRIFASICO CON MDC PER LIMPREGNAZIONE PRECOCE IN FASE ARTERIOSA
TIPICA DEI CARCINOMI A CELLULE CHIARE ,URO
2- Ò INVECE ESSENZIALE PER LA
VALUTAZIONE DI LESIONI UROTELIALI SPECIE LOCALIZZATE IN SEDE URETERALE 1UESTA
TECNICA ANALOGAMENTE ALLA COLANGIO
2- SI ESEGUE CON LA SOTTRAZIONE DEI
TESSUTI STAZIONARI E IL POTENZIAMENTO DEI mUIDI SENZA SOMMINISTRAZIONE DI
MDC E RICOSTRUZIONI -)0 TRIDIMENSIONALI
,E LESIONI VESCICALI GENERALMENTE DIAGNOSTICATE ALLECOGRAlA RICHIEDONO
SEMPRE UNA VALUTAZIONE CISTOSCOPIA CHE CONSENTE LA BIOPSIA MA LA STADIAZIONE
DELLE LESIONI NEOPLASTICHE Ò RISERVATA ALLA 4# CHE PERMETTE LA VALUTAZIONE
DELLESTENSIONE PARIETALE ED EXTRAPARIETALE LA PRESENZA DI INlLTRAZIONE DI
ORGANI CONTIGUI E DI LINFOADENOPATIE O METASTASI A DISTANZA
'RAZIE ALLE TECNICHE DI RICOSTRUZIONE $ Ò OGGI POSSIBILE UNA OTTIMIZZAZIONE
DELLA VISUALIZZAZIONE LOCALIZZAZIONE ED ESTENSIONE SIA DELLE LESIONI RENALI
INlLTRAZIONE DEI VASI RENALI IN PRESENZA DI NEOPLASIE RENALI RAPPORTO CON
&IG 4# SPIRALE DELLAD
DOME CON MDC &ASE ARTERIOSA
NELLA TESTA DEL PANCREAS Ò VISIBILE
UN PICCOLO NODULO CON MARCATO
ENHANCEMENT IN FASE ARTERIOSA
TUMORE NEUROENDOCRINO
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
GLI URETERI CHE GRAZIE ALLA CISTOSCOPIA VIRTUALE DELLE LESIONI VESCICALI RAP
PORTO CON IL TRIGONO E CON GLI URETERI FORNENDO INDICAZIONI ACCESSORIE UTILI
AL CHIRURGO NELLA VALUTAZIONE PREOPERATORIA
% 'HIANDOLE SURRENALICHE 3EBBENE LECOGRAlA CONSENTA LESCLUSIONE O IL
RILIEVO DI GROSSOLANE MASSE SURRENALICHE LA CORRETTA VALUTAZIONE DEI SURRENI
RICHIEDE IN OGNI CASO UN APPROFONDIMENTO CON 4# O 2- µ STATO DIMOSTRATO
CHE ENTRAMBE LE METODICHE SONO IN GRADO DI RIVELARE LA PRESENZA DI MASSE
SURRENALICHE CON DIMENSIONI SUPERIORI A CM ,A 2- E LA 4# CONSENTONO
UNA ADEGUATA CARATTERIZZAZIONE MORFOLOGICA DELLE LESIONI MA LA 2- PER
METTE UNA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE SUPERIORE ALLA 4# SOPRATTUTTO GRAZIE
ALLA VALUTAZIONE DELLINTENSITË DI SEGNALE NELLE SEQUENZE hIN PHASEv E hOUT
OF PHASEv 1UESTE SEQUENZE HANNO PARTICOLARE IMPORTANZA NELLA DIFFERENZIA
ZIONE DI LESIONI BENIGNE DALLE LESIONI MALIGNE IN QUANTO LE PRIME A CAUSA
DELLELEVATO CONTENUTO LIPIDICO CITOPLASMATICO PER ES ADENOMI MOSTRANO
UNA PERDITA DI SEGNALE NELLE SEQUENZE hOUT OF PHASEv RISPETTO ALLE hIN PHASEv
MENTRE LE LESIONI MALIGNE PRIMITIVE E SECONDARIE CHE HANNO UN CONTENUTO
CITOPLASMATICO PREVALENTEMENTE ACQUOSO NON PRESENTANO QUESTA CARATTERI
STICA DI SEGNALE 3IA LA 2- CHE LA 4# CONSENTONO IL CORRETTO RILIEVO DI AREE
NECROTICHE O EMORRAGICHE NEL CONTESTO DI LESIONI SURRENALICHE MENTRE LA 4#
Ò SUPERIORE NEL RICONOSCIMENTO DI PICCOLE CALCIlCAZIONI
3IA LO STUDIO 4# CHE QUELLO 2- NECESSITANO DELLA VALUTAZIONE TRIFASICA CON
MDC PER VALUTARE IL WASH IN E IL WASH OUT DELLE LESIONI IN QUANTO LESIONI
NEOPLASTICHE MALIGNE PRIMITIVE SONO IN GENERE CARATTERIZZATE DA UN POTENZIA
MENTO WASH IN PRECOCE ED UN DEmUSSO WASH OUT RAPIDO MENTRE LE LESIONI
METASTATICHE HANNO UN RAPIDO WASH IN E UN RITARDATO WASH OUT
& !PPARATO GENITALE FEMMINILE 0ER QUESTO APPARATO LECOGRAlA Ò LA METODICA
DI APPROCCIO PRIMARIO IN QUANTO PERMETTE IL RICONOSCIMENTO DI MASSE PELVICHE
E LA DISTINZIONE TRA COMPONENTI SOLIDE O CISTICHE ,ECOGRAlA SOVRAPUBICA
PER LO STUDIO DELLUTERO E DELLE OVAIE SFRUTTA LA lNESTRA ACUSTICA DELLA VESCICA
DISTESA PER CUI RICHIEDE UNA SEMPLICE PREPARAZIONE RIEMPIMENTO VESCICALE
CON ACQUA PER OS O PER VIA RETROGRADA ATTRAVERSO CATETERE VESCICALE ,ECO
GRAlA TRANSVAGINALE VIENE ESEGUITA PER UNA VALUTAZIONE PIá DETTAGLIATA DELLE
LESIONI PELVICHE E SOPRATTUTTO PER LO STUDIO DELLO SPESSORE ENDOMETRIALE SIA
PER LINDIVIDUAZIONE DELLE FORME PRIMITIVE CHE NEL FOLLOW UP DELLE PAZIENTI
IN TRATTAMENTO CON TERAPIE ORMONALI
)N PRESENZA DI NEOFORMAZIONI PELVICHE PER UNA LOCALIZZAZIONE SPAZIALE E
UNA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE PIá PRECISA LA 2- RISULTA LA METODICA DELE
ZIONE PERCHÒ IN QUESTO DISTRETTO NON RISENTE IN MANIERA SIGNIlCATIVA DEGLI
ARTEFATTI DA MOVIMENTO ,A MULTIPLANARIETË DELLA 2- CONSENTE UNA MIGLIORE
RAPPRESENTAZIONE DEI RAPPORTI TRA GLI ORGANI PELVICI UTERO RETTO UTERO VESCICA
OVAIE VASI ,A IDENTIlCAZIONE DEGLI STRATI DELLA PARETE UTERINA PERMETTE NEI
CARCINOMI ENDOMETRIALI UNA ACCURATA STADIAZIONE LOCALE CON UNA PRECOCE INDI
VIDUAZIONE DELLINlLTRAZIONE DEL MIOMETRIO E NEI CARCINOMI DELLA CERVICE LA
VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE DEI PARAMETRI ,A 2- RISULTA SUPERIORE ALLA 4#
NELLA STADIAZIONE LOCALE DEI TUMORI DELLENDOMETRIO E DELLA CERVICE MENTRE
RISULTANO SOVRAPPONIBILI I RISULTATI NELLA VALUTAZIONE DEL COINVOLGIMENTO LIN
FONODALE DELLINlLTRAZIONE URETERALE E NELLA RICERCA DI METASTASI A DISTANZA
,ACCURATEZZA DELLA 2- NELLA STADIAZIONE LOCO REGIONALE DEI TUMORI DELLA
CERVICE VA DALL AL MENTRE LACCURATEZZA DELLA 4# VARIA DAL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALL ,ACCURATEZZA DELLA 2- RIPORTATA IN LETTERATURA NEL DIFFERENZIARE IL
CARCINOMA NON INVASIVO DELLENDOMETRIO DA QUELLO INVASIVO Ò DEL
3IA LA 4# CHE LA 2- SONO VALIDE NELLA VALUTAZIONE DELLE RECIDIVE LOCALI DI
MALATTIA &IG
0ER QUANTO RIGUARDA LA CARATTERIZZAZIONE DI MASSE OVARICHE LA 2- Ò UNA
METODICA ALTAMENTE SPECIlCA POICHÏ PERMETTE LA DIAGNOSI DI CISTI ENDOME
TRIOSICHE E RISULTA DAIUTO NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA CISTOADENOMI E
CISTOADENOCARCINOMI ,A 4# INVECE RISULTA PIá INDICATA PER LA STADIAZIONE DELLE
NEOPLASIE DELLOVAIO PERMETTENDO LIDENTIlCAZIONE DI IMPIANTI PERITONEALI DI
INlLTRAZIONE DI ANSE INTESTINALI E DI METASTASI A DISTANZA CON UNA ACCURATEZZA
DEL
,A 4# E LA 2- HANNO RISULTATI SOVRAPPONIBILI PER QUANTO RIGUARDA IL COINVOL
GIMENTO LINFONODALE
,A 2- RISPETTO ALLA 4# NON RICHIEDE LIMPIEGO DI RADIAZIONI IONIZZANTI E
QUINDI PUÛ ESSERE AMPIAMENTE UTILIZZATA ANCHE IN ETË FERTILE E IN PAZIENTI IN
ETË PEDIATRICA
' !PPARATO GENITALE MASCHILE ,A METODICA PIá UTILE NELLO STUDIO DELLA PROSTATA
Ò RAPPRESENTATA DALLECOGRAlA TRANSRETTALE 1UESTA METODICA RISULTA INDISPEN
SABILE IN PRESENZA DI AUMENTO DEL 03! PER LA RICERCA DI NODULI NEOPLASTICI
PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA IPERPLASIA BENIGNA E NEOPLASIA PROSTATICA E
PER LA GUIDA ALLE BIOPSIE SIA MIRATE CHE RANDOM ) NODULI PROSTATICI SOSPETTI PER
MALIGNITË SONO GENERALMENTE LOCALIZZATI NELLA PORZIONE PERIFERICA E APPAIONO
COME AREE IPOECOGENE A MARGINI PIá O MENO SFUMATI CON O SENZA ALTERAZIONE DEL
PROlLO GHIANDOLARE &IG E NEI CASI AVANZATI CON ESTENSIONE EXTRAGHIAN
DOLARE AL TESSUTO ADIPOSO AL FASCIO NEUROVASCOLARE ALLE VESCICOLE SEMINALI ALLA
VESCICA ECC .ELLA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE LOCALE LA 2- CHE PUÛ ESSERE
EFFETTUATA SIA CON LA BOBINA ENDORETTALE CHE CON LA BOBINA PHASED
ARRAY PRESENTA
UNA ACCURATEZZA SUPERIORE ALLECOGRAlA TRANSRETTALE lNO ALL GRAZIE ALLA
SUA MAGGIORE RISOLUZIONE DI CONTRASTO E AL SUO PIá AMPIO CAMPO DI VISTA CHE
PERMETTE UNA VALUTAZIONE PIá ESTESA E DETTAGLIATA DEL PERINEO 3TUDI RECENTI
MOSTRANO LA POSSIBILITË DI ESECUZIONE DELLA SPETTRO
2- CON IMPLICAZIONI MOLTO
PROMETTENTI NELLA DIAGNOSI DI NEOPLASIA PROSTATICA E NEL FOLLOW
UP DELLE LESIONI
&IG 4# PELVI CON MDC .EOFOR
MAZIONE RECIDIVA DELLA CERVICE UTERINA
CON ENHANCEMENT DISOMOGENEO E PROlLI
IRREGOLARI CON INlLTRAZIONE DEL PAVIMENTO
VESCICALE E DELLA PARETE ANTERIORE DEL RETTO
#ONCOMITA ISPESSIMENTO PARIETALE E DELLA FA
SCIA MESORETTALE DA PREGRESSA RADIOTERAPIA
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
&IG %COGRAlA PROSTATICA TRANSRET
TALE 3CANSIONE ASSIALE NELLA PORZIONE
PERIFERICA A SINISTRA NODULO IPOECOGENO
CON INTEGRITË DEL PROFILO GHIANDOLARE
ADENOCARCINOMA PROSTATICO
,A 4# INVECE NON CONSENTE LINDIVIDUAZIONE DEL NODULO NEOPLASTICO PER CUI NON
Ò POSSIBILE OTTENERE UNA CORRETTA VALUTAZIONE LOCO REGIONALE ,A 2- CONSENTE
DI EVIDENZIARE CON ELEVATA SENSIBILITË LE LESIONI SECONDARIE A LOCALIZZAZIONE
OSSEA ANCHE PIá PRECOCEMENTE RISPETTO ALLE INDAGINI SCINTIGRAlCHE MA IL SUO
IMPIEGO Ò LIMITATO AL RIDOTTO CAMPO DI VISTA RISPETTO ALLA SCINTIGRAlA OSSEA TOTAL
BODY ,E PIá RECENTI APPARECCHIATURE 2- TUTTAVIA PERMETTONO LESTENSIONE
DELLESAME A TUTTO IL CORPO E SI PREVEDE CHE IN UN PROSSIMO FUTURO LA 2- POSSA
ESSERE UTILIZZATA IN ALTERNATIVA ALLA SCINTIGRAlA
#OME PER TUTTE LE STRUTTURE SUPERlCIALI ANCHE PER LO STUDIO DEL TESTICOLO
LECOGRAlA RAPPRESENTA LA PRIMA METODICA DI IMMAGINI IMPIEGATA IN QUANTO
PRESENTA UNA SENSIBILITË VICINA AL NEL RICONOSCIMENTO DELLE NEOPLASIE
TESTICOLARI ,A MAGGIOR PARTE DEI QUESITI CLINICI PUÛ ESSERE RISOLTA CON LA SOLA
ECOGRAlA MA IN ALCUNI CASI PUÛ ESSERE UTILE LECO COLOR DOPPLER O IL POWER
DOPPLER ,E ALTRE METODICHE DI IMMAGINE PARTICOLARMENTE LA 2- SONO INDI
CATE NELLA RISOLUZIONE DI PROBLEMI DIAGNOSTICI PARTICOLARI FATTA ECCEZIONE PER
LA STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE TESTICOLARI CHE RICHIEDE SEMPRE LESECUZIONE
DI UNA 4# TOTAL BODY
,OMOGENEITË DEL PARENCHIMA TESTICOLARE RAPPRESENTA UN OTTIMO SUBSTRATO PER
IL RICONOSCIMENTO DI LESIONI TESTICOLARI SIA ALLECOGRAlA CHE ALLA 2- 0ICCOLI
TUMORI POSSONO ESSERE VISUALIZZATI COME LESIONI FOCALI MENTRE TUMORI DI PIá
GRANDI DIMENSIONI POSSONO ALTERARE LA STRUTTURA DI TUTTO IL TESTICOLO !LLECOGRA
lA LE NEOPLASIE TESTICOLARI SONO TIPICAMENTE IPOECOGENE MA ESISTONO FORME A
DIFFERENTE ECOGENICITË ANCHE PER LA PRESENZA DI AREE NECROTICHE EMORRAGICHE
O CISTICHE
)N 2- LE LESIONI TESTICOLARI APPAIONO ISOINTENSE NELLE SEQUENZE 4 MENTRE IN
4 POSSONO ESSERE RELATIVAMENTE IPOINTENSE RISPETTO AL PARENCHIMA DEL DIDIMO
A SEGNALE OMOGENEO O DISOMOGENEO ,A PERFUSIONE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE
TESTICOLARI RISULTA NON SPECIlCA IN QUANTO POSSONO PRESENTARSI COME LESIONI
IPOVASCOLARIZZATE IPERVASCOLARIZZATE O A VASCOLARIZZAZIONE IRREGOLARE E QUINDI
SIA IL COLOR DOPPLER CHE LA 2- CON MDC NON SONO DIRIMENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG %COGRAlA SCROTALE &ORMA
ZIONE AD ECOSTRUTTURA MISTA CON AREE
IPOECOGENE ED AREE IPERECOGENE SEMI
NOMA EMORRAGICO DELLO SCROTO
)L SEMINOMA NORMALMENTE APPARE AGLI ULTRASUONI &IG COME UNA
LESIONE IPOECOGENA OMOGENEA E ALLA 2- COME UNAREA DI BASSO SEGNALE
NELLE SEQUENZE 4 ,A PRESENZA DI AREE DISOMOGENEE Ò ESPRESSIONE DI AREE DI
NECROSI O DI EMORRAGIA NEL CONTESTO DELLA LESIONE &IG 'LI ALTRI TUMORI
IL CARCINOMA EMBRIONARIO IL CORIONCARCINOMA E IL TERATOMA SONO CARATTE
RIZZATI DA QUADRI DI DISOMOGENEITË 4ALVOLTA NEI TERATOMI SONO PREDOMINANTI
LE AREE CISTICHE E PER TALE MOTIVO NELLE SEQUENZE 4 PESATE VI SONO AREE DI
IPERINTENSITË 0OICHÏ I TUMORI TESTICOLARI POSSONO ESSERE BILATERALI Ò NECESSARIO
CHE LO STUDIO COMPRENDA UNA VALUTAZIONE DEL TESTICOLO CONTROLATERALE
6 #UTE E SOTTOCUTANEO ,A VALUTAZIONE DELLE LESIONI CUTANEE E SOTTOCUTANEE SI
AVVALE SOPRATTUTTO DELLINDAGINE ECOGRAlCA ESEGUITA CON SONDA AD ELEVATA FRE
QUENZA SUPERIORE A -(Z ,ECOGRAlA AD ALTA FREQUENZA PERMETTE DI VALUTARE
LE DIMENSIONI DELLA LESIONE IL GRADO DI INVASIONE CON UNA PRECISIONE DI CIRCA
MM 4ALE METODICA MOLTO IMPIEGATA NELLA STADIAZIONE DEI MELANOMI PUÛ ESSERE
&IG 2- SEQUENZA 4 FAT SUPPRESSION CON MDC SE
CONDO PIANO CORONALE ,A NEOFORMAZIONE PRESENTA INTENSITË
DISOMOGENEA CON AREE AD AUMENTATO ENHANCEMENT
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
USATA NELLA DIAGNOSI DI TUTTE LE FORMAZIONI CUTANEE SOTTOCUTANEE E DEGLI ANNESSI
,ECO
COLOR
DOPPLER INOLTRE PUÛ FORNIRE UTILI INFORMAZIONI CIRCA LA VASCOLARIZ
ZAZIONE DI QUESTE LESIONI ANGIOMI CUTANEI ECC ,E ALTRE METODICHE RADIOLOGIA
CONVENZIONALE 4# E 2- SONO IMPIEGATE NELLA VALUTAZIONE DELLA DIFFUSIONE A
DISTANZA DELLE LESIONI PRIMITIVE DELLA CUTE A SECONDA DELLA LORO LOCALIZZAZIONE
6) !PPARATO MUSCOLO
SCHELETRICO ,E LESIONI PRIMITIVE DELLAPPARATO MUSCOLO
SCHE
LETRICO NORMALMENTE SI MANIFESTANO CON UNA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA O CON UNA
TUMEFAZIONE 3PESSO SI APPREZZANO TARDIVAMENTE CON MASSE PALPABILI DEI TESSUTI
MOLLI DI GRANDI DIMENSIONI O POSSONO MANIFESTARSI COME FRATTURE PATOLOGICHE
.ELLE FORME DI ORIGINE SCHELETRICA IL PRIMO ESAME Ò QUELLO RADIOLOGICO CHE SPESSO
CONSENTE DI OTTENERE SUFlCIENTI INFORMAZIONI CIRCA LA BENIGNITË O MALIGNITË DELLA
LESIONE )N QUESTI CASI LA 4# E LA 2- TROVANO SICURAMENTE UN LARGO IMPIEGO NEL
VALUTARE LE CARATTERISTICHE DELLA LESIONE ANCHE DOPO SOMMINISTRAZIONE DI MDC E
LA SUA ESTENSIONE AI TESSUTI MOLLI PERISCHELETRICI INFORMAZIONI CHE LA RADIOLOGIA
TRADIZIONALE NON PUÛ OFFRIRE 4ALVOLTA PUÛ ESSERE MOLTO DIFlCILE STABILIRE LA NATURA
DELLA LESIONE E DIFFERENZIARLA DA UNA NEOPLASIA BENIGNA O DA UNA FORMA INlAM
MATORIA 4UTTAVIA LIMPIEGO DEL MDC LE CARATTERISTICHE DI DIFFUSIONE OMOGENEO
DISOMOGENEO O INTENSO ENHANCEMENT E LA PIá PRECISA DElNIZIONE DEI PROlLI
POSSONO FACILITARE LA DIAGNOSI DI BENIGNITË O MALIGNITË DI UNA LESIONE
.ELLE LESIONI DEI TESSUTI MOLLI IL PRIMO APPROCCIO PUÛ ESSERE RAPPRESENTATO DAL
LINDAGINE ECOGRAlCA TUTTAVIA SONO LA 4# E LA 2- PER IL LORO AMPIO CAMPO DI
VISTA PIá INDICATE NELLA VALUTAZIONE DI QUESTE LESIONI 3OPRATTUTTO LA 2- PER LA
SUA ELEVATA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE CONSENTE DI DIFFERENZIARE QUESTE LESIONI
DALLE STRUTTURE CIRCOSTANTI PRECISANDONE I PROlLI IL CONTENUTO IN ACQUA O GRASSO
CON SEQUENZE SPECIlCHE #IÛ Ò SPECIALMENTE UTILE NEI TUMORI DELLA CARTILAGINE
O AD ORIGINE DAL TESSUTO ADIPOSO ANCHE SE PER ALCUNI DI LORO RISULTA DIFlCILE UNA
CORRETTA DIAGNOSI DI BENIGNITË O MALIGNITË CHE TALVOLTA Ò COMPLESSA ANCHE PER IL
PATOLOGO !NCHE PER QUESTI TUMORI LIMPIEGO DEL MDC SIA IODATO CHE IL GADOLINIO
RAPPRESENTA UN ULTERIORE STRUMENTO PER UNA PIá ACCURATA DIAGNOSI
.EI PAZIENTI CON NEOPLASIE DEGLI ARTI SIA LA 4# CHE LA -2 SOPRATTUTTO QUESTULTIMA
POSSONO FORNIRE UTILI INFORMAZIONI CIRCA LA COMPROMISSIONE DEL SISTEMA NERVOSO
E DELLE STRUTTURE VASCOLARI E NELLE FORME PARARTICOLARI CIRCA LINlLTRAZIONE DELLA
SINOVIA O LESTENSIONE INTRARTICOLARE
.ELLO STUDIO DELLA PATOLOGIA NEOPLASTICA DELLA COLONNA VERTEBRALE LA 2- APPARE
FONDAMENTALE NEL RILEVARE IL TESSUTO MOLLE PERISCHELETRICO ASSOCIATO ALLA LESIONE
OSSEA MA SOPRATTUTTO PER VALUTARE LEVENTUALE COMPRESSIONE MIDOLLARE )MPORTANTE
RISULTA CONOSCERE NEI CASI CANDIDATI AD AMPUTAZIONE LA PRECISA DISTANZA DELLA
LESIONE DALLA PIá VICINA ARTICOLAZIONE SIA PER UN EVENTUALE TRAPIANTO SIA PER PROGET
TARE UNA ADEGUATA PROTESI %NTRAMBE LE METODICHE -2 E 4# RISULTANO MOLTO UTILI
NELLE PROCEDURE DI BIOPSIA PERCUTANEA SIA PER LE LESIONI OSSEE CHE PER LE LESIONI
DEI TESSUTI MOLLI ,E BIOPSIE PERCUTANEE POSSONO ESSERE ACCURATE ED ESEGUITE IN
MASSIMA SICUREZZA QUANDO CORRETTAMENTE GUIDATE RIDUCENDO IL NUMERO DELLE
BIOPSIE A CIELO APERTO CON NOTEVOLE RISPARMIO DI COSTI E DI MORBILITË ,ECOGRAlA
PUÛ INTEGRARE TALI METODICHE QUANDO SI IPOTIZZI TRATTARSI DI UNA LESIONE CISTICA
POICHÏ LE CARATTERISTICHE ULTRASONOGRAlCHE DI UNA LESIONE A CONTENUTO LIQUIDO
RISULTANO MOLTO SPECIlCHE ,A 2- E LA 4# INOLTRE TROVANO UNA NOTEVOLE UTILITË
NEI CONTROLLI POSTOPERATORI PER IDENTIlCARE PRECOCEMENTE EVENTUALI RECIDIVE )N
QUESTI CASI BISOGNA TUTTAVIA TENERE PRESENTE EVENTUALI ARTEFATTI DA MATERIALE
METALLICO DI TIPO PROTESICO CHE POSSONO LIMITARE LE LORO APPLICAZIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ELLE METASTASI OSSEE LA RADIOLOGIA TRADIZIONALE CONSENTE DI RILEVARE LESIONI OSSEE
LITICHE O BLASTICHE QUANDO Ò PRESENTE UNALTERAZIONE DELLA MATRICE OSSEA IN CIRCA
IL DEI CASI ,A 4# CONSENTE DI INDIVIDUARE UNA LESIONE OSSEA PIá PRECOCE
MENTE DELLA RADIOGRAlA CON UNA ALTERAZIONE DELLA MATRICE OSSEA QUANTIlCABILE
IN CIRCA IL ,A SCINTIGRAlA PRESENTA UNA ELEVATA SENSIBILITË NEL RILIEVO DELLE
METASTASI OSSEE PERMETTENDONE LA DIAGNOSI PRIMA CHE SI MANIFESTINO ALTERAZIONI
DI MATRICE NELLA FASE DI SOSTITUZIONE DEL MIDOLLO OSSEO CON TESSUTO PATOLOGICO
)NFATTI LA SCINTIGRAlA DIMOSTRA UNA ALTERAZIONE DELLATTIVITË METABOLICA DEGLI
OSTEOCITI PRIMA CHE SI VERIlCHI LALTERAZIONE OSSEA MA LA 2- MOSTRA UNA SENSI
BILITË ANCORA MAGGIORE RISPETTO ALLA SCINTIGRAlA PERCHÏ CONSENTE DI EVIDENZIARE
LA SOSTITUZIONE DEL MIDOLLO OSSEO CON TESSUTO PATOLOGICO )N 2- IL SEGNALE DELLE
STRUTTURE OSSEE RAPPRESENTA IL MIDOLLO OSSEO IL CALCIO INFATTI NON PRODUCE SEGNALE
1UESTA CARATTERISTICA CONSENTE DI RILEVARE METASTASI OSSEE IN 2- CON SCINTIGRAlE
DEL TUTTO NEGATIVE 0ER TALI MOTIVI IN PRESENZA DI METASTASI DISSEMINATE LALTE
RAZIONE DELLATTIVITË METABOLICA DEGLI OSTEOCITI PUÛ NON ESSERE IDENTIlCATA CON
LA SCINTIGRAlA POICHÏ LOMOGENEA E DIFFUSA ALTERAZIONE DEL SEGNALE SCINTIGRAlCO
PUÛ ESSERE INTERPRETATA COME UNASSENZA DI LESIONE SUPER
SCAN )N TALI CASI LA
2- PUÛ DIMOSTRARE LA DISSEMINAZIONE DI LESIONI SECONDARIE
"IBLIOGRAlA
"ROWN ' 2ICHARDS #* .EWCOMBE 2' ET AL 2ECTAL #ARCINOMA 4HIN SECTION -2 IMAGING FOR STAGING
IN PATIENTS 2ADIOLOGY
#ITTADINI ' $IAGNOSTICA PER IMMAGINI E RADIOTERAPIA 'ENOVA %#)' %DIZIONI #ULTURALI )NTERNAZIONALI
'ENOVA %D
$AL 0OZZO ' #OMPENDIO DI TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA E 4# SPIRALE 4ORINO 54%4
$E 3OUZA .- #URRENT AND FUTURE PERSPECTIVES ON THE ROLE OF INTERNAL COILS FOR MAGNETIC RESONANCE IMAGING
OF THE ANAL SPHINCTER AND RECTUM !BDOM )MAGING
$EL -ASCHIO ! 3YLLABUS 2ISONANZA -AGNETICA DI BASE 0ALETTO %DITORE
$OGRA 63 'OTTLIEB 2( /KA - ET AL 3ONOGRAPHY OF THE SCROTUM 2ADIOLOGY
&ENLON (- .UNES $0 3CHROY 0# ET AL ! COMPARISON OF VIRTUAL AND CONVENTIONAL COLONOSCOPY FOR THE
DETECTION OF COLORECTAL POLYPS . %NGL * -ED
'UTHRIE *! &OWLER 2# 5LTRASOUND DIAGNOSIS OF TESTICULAR TUMOURS PRESENTING AS EPIDIDYMAL DISEASE
#LIN 2ADIOL
(ENSCHKE #) -C#AULEY $) 9ANKELEVITZ $& ET AL %ARLY ,UNG #ANCER !CTION 0ROJECT /VERALL DESIGN AND
lNDINGS FROM BASELINE SCREENING ,ANCET
*I ( 2OLNICK *! (AKER 3 ET AL -ULTISLICE #4 COLONOGRAPHY CURRENT STATUS AND LIMITATIONS %UR * 2ADIOL
+ORMANO - ,INDGREN ) !SPETTI RADIOLOGICI DELLE MALATTIE CUTANEE 2OMA #)# %DIZIONI INTERNA
ZIONALI
+UBIK (UCH 2! (AILEMARIAM 3 (AMM " #4 AND -2) OF THE MALE GENITAL TRACT %UR 2ADIOL
,U $3 2EBER (! +RASNY 2- ET AL ,OCAL STAGING OF PANCREATIC CANCER CRITERIA FOR UNRESECTABILITY OF
MAJOR VESSELS AS REVEALED BY PANCREATIC PHASE THIN SECTION HELICAL #4 !*2 !M * 2OENTGENOL
35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,
-ITCHELL $' 0RINCIPI DI 2ISONANZA MAGNETICA 4ORINO #ENTRO 3CIENTIlCO %DITORE
.IELSEN -" 1VITAZAU 3 0EDERSEN *& ET AL %NDOSONOGRAPHY FOR PREOPERATIVE STAGING OF RECTAL TUMOURS
!CTA 2ADIOLOGICA
.ISHIHARU 4 9AMASHITA 9 !BE 9 ET AL ,OCAL EXTENSION OF PANCREATIC CARCINOMA ASSESSMENT WITH THIN
SECTION HELICAL #4 VERSUS WITH BREATH HOLD FAST -2) 2/# ANALYSIS 2ADIOLOGY
0ASSARIELLO 2 %LEMENTI DI TECNOLOGIA IN RADIOLOGIA E DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 2OMA #2/-!#
2OBINSON 0*! 4HE ROLE OF -2) IN PANCREATIC CANCER %UR 2ADIOL
6ERONESI 5 #OOPMANS $E 9OLDI ' 3ENOLOGIA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 0AVIA %DIZIONI -EDICO 3CIEN
TIlCHE
5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$
£È ,>`}>ÊÌiÀÛiÌÃÌV>
Õ}Ê/«>`]Ê >ÀVÊ iÌÌ
,A RADIOLOGIA INTERVENTISTICA 2) COMPRENDE UN INSIEME DI TECNICHE E METODICHE CHE
CONSENTONO lNALITË TERAPEUTICHE PARA
CHIRURGICHE PREVALENTEMENTE PERCUTANEE SINCRONE
O SUCCESSIVE ALLA FASE DIAGNOSTICA CON LUTILIZZO DELLE STESSE APPARECCHIATURE USATE PER LA
DIAGNOSI mUOROSCOPIA CONVENZIONALE O DIGITALE ULTRASUONI TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA
E RISONANZA MAGNETICA 1UESTA BRANCA DELLA RADIOLOGIA HA CONOSCIUTO UNO SVILUPPO COSÖ
RAPIDO NELLULTIMO DECENNIO CHE ATTUALMENTE GRAZIE AL CONTINUO EVOLVERSI DEI MATERIALI
DELLE TECNICHE DI CATETERISMO E DEI MEZZI DIAGNOSTICI A DISPOSIZIONE AFlANCA E SPESSO SI
SOSTITUISCE ALLINTERVENTO CHIRURGICO QUASI SEMPRE CON COSTI ASSAI MINORI E CON MINORE
INVASIVITË PER IL PAZIENTE )N ONCOLOGIA TALI TECNICHE PERMETTONO PROCEDURE DIVERSE COSÖ
DISTINGUIBILI METODICHE VASCOLARI METODICHE ABLATIVE PERCUTANEE METODICHE PALLIATIVE
BILIO
DIGESTIVE UROLOGICHE E DEL SISTEMA MUSCOLO
SCHELETRICO
-ETODICHE VASCOLARI
-EDIANTE LE TECNICHE DEL CATETERISMO VASCOLARE Ò POSSIBILE ESEGUIRE PROCEDURE DI INFUSIONE
O DI EMBOLIZZAZIONE UTILI NEL TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE
) )NFUSIONI #OMUNI AD ENTRAMBI I DISTRETTI VASCOLARI SONO GLI IMPIANTI SOTTOCUTANEI
DI ACCESSI VASCOLARI RADIOLOGICAMENTE GUIDATI PER USO TEMPORANEO O A LUNGO TER
MINE 4ALI IMPIANTI SVILUPPATI INIZIALMENTE PER LE INFUSIONI INTRAVENOSE RIPETUTE O
CONTINUE PORT
A
CATH SONO DISPONIBILI SICURI E POCO COSTOSI ANCHE NEGLI ACCESSI
ARTERIOSI )L POSIZIONAMENTO SUPERSELETTIVO DI CATETERI ARTERIOSI DI
&RENCH CON
hRESERVOIRv IMPIANTABILE TROVA INDICAZIONE NELLA CHEMIOTERAPIA LOCO
REGIONALE
SOMMINISTRATA DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO NEL TRATTAMENTO DI LESIONI METASTA
TICHE EPATICHE CON O SENZA hSTOP
mOWv PORTALE NELLA CITORIDUZIONE DI NEOPLASIE
ESTESE E A PURO SCOPO DI PALLIAZIONE ,A TERAPIA ENDOARTERIOSA LOCOREGIONALE SI
PUÛ UTILIZZARE NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI GINECOLOGICI CON ACCESSO TRANSFEMORALE
E CATETERISMO SELETTIVO DELLARTERIA ILIACA INTERNA O DELLUTERINA NEI TUMORI MAM
MARI CON ACCESSO TRANSBRACHIALE E CATETERISMO DELLARTERIA MAMMARIA INTERNA O
DELLA TORACICA LATERALE NEI TUMORI EPATICI PRIMITIVI E SECONDARI E NEL CARCINOMA
PANCREATICO CON INTRODUZIONE DEL CATETERE DALLA FEMORALE DALLASCELLARE O DALLA
SUCCLAVIA E POSIZIONAMENTO DELLO STESSO NELLARTERIA EPATICA COMUNE O IN UNA SUA
BRANCA DIVISIONALE NELLE NEOPLASIE DELLA TESTA E DEL COLLO CON ACCESSO DALLA SUCCLA
VIA E CATETERISMO DELLA CAROTIDE ESTERNA ECC ,E COMPLICANZE SONO SCARSE E COME
PER GLI ACCESSI VENOSI ESSENZIALMENTE DI CARATTERE TROMBOTICO E INFETTIVO
#ON TALI ACCESSI SONO STATI RIPORTATI BUONI RISULTATI IN ALCUNI PAZIENTI CON
TUMORI RECIDIVATI O INOPERABILI NEI QUALI ALTRI TRATTAMENTI COME RADIOTERAPIA O CHE
MIOTERAPIA SISTEMICA ERANO RISULTATI INSUFlCIENTI NON INDICATI O IMPOSSIBILI .EL
VERSANTE VENOSO LE PROCEDURE DI INTERVENTISTICA VASCOLARE IN ONCOLOGIA PREVEDONO
ANCHE IL POSIZIONAMENTO DI STENT NELLE OSTRUZIONI CAVALI SUPERIORI O INFERIORI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) %MBOLIZZAZIONI ,E TECNICHE DI EMBOLIZZAZIONE SI SONO SVILUPPATE GRAZIE ALLA
DISPONIBILITË DI CATETERI SEMPRE PIá PICCOLI DI GUIDE CAVE DI PALLONCINI STACCABILI
E DI MATERIALI PER OCCLUSIONE SEMPRE PIá AFlDABILI ! SECONDA DEL MATERIALE IN
USO LEMBOLIZZAZIONE PUÛ ESSERE TEMPORANEA O PERMANENTE .EL PRIMO CASO SI
USANO SOSTANZE CHE POSSONO ESSERE LISATE RIASSORBIBILI E QUINDI PERMETTONO LA
RIAPERTURA DEL VASO A DISTANZA DI TEMPO VARIABILE COME I COAGULI OMOLOGHI LE
SPUGNE DI GELATINA O lBRINA E IL COLLAGENE MICROlBRILLARE 0ERTANTO ESSE SONO
UTILI PER AFFRONTARE SITUAZIONI DI EMERGENZA .EL CASO DI EMBOLIZZAZIONE PER
MANENTE SI UTILIZZANO SOSTANZE CHE PROVOCANO UNA OCCLUSIONE PERMANENTE DEL
LETTO ARTERIOSO O VENOSO E POSSONO ESSERE LIQUIDE ALCOOL POLIVINILICO BUCRILATO
METALLICHE SPIRALI O COSTITUITE DA PALLONCINI STACCABILI MONTATI SU CATETERE $A
UN PUNTO DI VISTA CLINICO LEMBOLIZZAZIONE PUÛ ESSERE DIVISA IN PREOPERATORIA
DElNITIVA E PALLIATIVA QUESTULTIMA EFFETTUATA SPESSO NEI PAZIENTI ONCOLOGICI
NEI QUALI LA CHIRURGIA NON SIA RISOLUTIVA O NON PRATICABILE OVVERO NEI PAZIENTI
CON SINTOMI GRAVI DA CONTROLLARE COME LEMATURIA MASSIVA NEI TUMORI RENALI E
IL DOLORE NELLE METASTASI OSSEE 3COPO PRECIPUO DELLE EMBOLIZZAZIONI PALLIATIVE
Ò LA RIDUZIONE DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE A SCOPO ANTALGICO AGENDO SUI VASI
AFFERENTI ALLA MASSA E DETERMINANDONE LA NECROSI %SEMPI SONO IL TRATTAMENTO
DI METASTASI OSSEE PROVOCANTI COMPRESSIONI NERVOSE DI METASTASI EPATICHE CON
DOLORE DA COMPRESSIONE SUL FRENICO O SUI NERVI INTERCOSTALI DI DOLORI DA TUMORI
RETROPERITONEALI .ELLAMBITO DEI TRATTAMENTI PALLIATIVI RIENTRA ANCHE LEMBOLIZ
ZAZIONE IN CASO DI SANGUINAMENTO DI UNA NEOPLASIA COME PUÛ VERIlCARSI NELLE
NEOPLASIE PELVICHE E NEI TUMORI RENALI
.EL GRUPPO DELLE EMBOLIZZAZIONI TERAPEUTICHE RIENTRANO QUELLE PRE CHIRURGI
CHE IN CUI SI VUOLE OTTENERE UNA NECROSI COMPLETA DEL TUMORE E LA POSSIBILITË DI
UNA ASPORTAZIONE CHIRURGICA IN UN CAMPO ESANGUE CON MINORI RISCHI GENERALI E
DI DISSEMINAZIONE NEOPLASTICA 5LTIMAMENTE SI VANNO DIFFONDENDO LE TECNICHE
COMBINATE OSSIA LE PROCEDURE DI EMBOLIZZAZIONE ASSOCIATE ALLA CHEMIOTERAPIA
LOCO REGIONALE TRANSCATETERE
,E COMPLICANZE GENERALI CORRELATE ALLEMBOLIZZAZIONE DELLE NEOPLASIE DIPENDONO
SOPRATTUTTO DALLESTENSIONE DELLA NECROSI CHE PROVOCA UNACIDOSI LATTICA ED UNA
SINDROME INlAMMATORIA CON FEBBRE E LEUCOCITOSI .EL FOCOLAIO DI EMBOLIZZAZIONE
INOLTRE SI PUÛ SVILUPPARE UN ASCESSO PER INFEZIONE POST NECROSI
! %MBOLIZZAZIONE DI SINGOLE NEOPLASIE
4UMORI DEL FEGATO E DEL PANCREAS .EI TUMORI EPATICI PRIMITIVI E IN
ALCUNI SECONDARI LA TERAPIA DI ELEZIONE Ò LA RESEZIONE CHIRURGICA CHE SPES
SO TUTTAVIA NON Ò POSSIBILE PER LESTENSIONE DELLE LESIONI E LE CONDIZIONI
GENERALI DEL PAZIENTE 4ERAPIE ALTERNATIVE SONO LINFUSIONE DI CITO STATICI
LEMBOLIZZAZIONE ARTERIOSA 4!% TRANSCATHETER ARTERIAL EMBOLISATION LA
CHEMIOEMBOLIZZAZIONE 4!#% TRANSCATHETER ARTERIAL CHEMO EMBOLISA
TION E LE TERAPIE ABLATIVE PERCUTANEE ,E PRIME TRE SI BASANO SUL PRINCIPIO
ANATOMICO CHE LIRRORAZIONE DEL FEGATO SANO Ò FORNITA PER L DAL CIRCOLO
PORTALE E PER IL DAL CIRCOLO ARTERIOSO EPATICO LE LESIONI NEOPLASTICHE
PRIMITIVE O SECONDARIE DEL FEGATO SONO IRRORATE QUASI ESCLUSIVAMENTE
DALLARTERIA EPATICA )N TAL MODO SI PUÛ SFRUTTARE IL CATETERISMO SELETTIVO
DI TALE ARTERIA &IG PER ESEGUIRE INFUSIONI O EMBOLIZZAZIONI DEL FE
GATO SENZA SIGNIlCATIVO DANNO PER IL PARENCHIMA SANO #ON TALE TECNICA
TUTTAVIA Ò RISULTATO SPESSO IMPOSSIBILE OTTENERE LA COMPLETA NECROSI DEL
TUMORE SOPRATTUTTO NEI CASI DI MASSE CON DIFFUSIONE INTRACAPSULARE ED
5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$
! "
&IG #HEMIOEMBOLIZZAZIONE DI EPATOCARCINOMA !
!NGIOGRAlA SELETTIVA DEL TRIPODE CELIACO CHE DIMOSTRA
LESIONE NODULARE DELL SEGMENTO IPERVASCOLARIZZATA "
#ATETERISMO SUPERSELETTIVO DELLARTERIA EPATICA DESTRA PER
INIEZIONE SELETTIVA DELLA MISCELA LIPIODOL
DOXORUBICINA
)L CONTROLLO DIMOSTRA ACCUMULO ABBONDANTE DI LIPIODOL
NEL NODULO NEOPLASTICO # #ONTROLLO AGIOGRAlCO DOPO
EMBOLIZZAZIONE CON CATETERISMO SELETTIVO DELLARTERIA
EPATICA COMUNE EVIDENZIANTE LOSTRUZIONE DELLARTERIA
DELL SEGMENTO E LASSENZA DI VASCOLARIZZAZIONE DEL
NODULO DI EPATOCARCINOMA
#
EXTRACAPSULARE !NCHE NEI CASI TRATTATI CON SUCCESSO SI OSSERVANO RECIDIVE
DI MALATTIA E LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE Ò BASSA E RISPET
TIVAMENTE A E ANNI ,EMBOLIZZAZIONE NELLE METASTASI DA NEOPLASIE
ENDOCRINE DEL PANCREAS E DA CARCINOIDE PUÛ DETERMINARE LA RIDUZIONE E
SPESSO LA RISOLUZIONE DEI SINTOMI LEGATI ALLINCREZIONE DI PEPTIDI E AMINE
VASOATTIVE RESPONSABILI DI RASH CUTANEO E DIARREA PROFUSA .EI CASI DI LESIO
NI METASTATICHE EMORRAGICHE O CON SHUNT ARTERO
VENOSI LEMBOLIZZAZIONE
PUÛ RISOLVERE IL QUADRO CLINICO
,E COMPLICANZE DELLA METODICA SONO LEGATE ALLA SINDROME POST
EMBOLIZ
ZAZIONE CON FEBBRE DOLORE VOMITO ED EVENTUALE FORMAZIONE DI ASCESSI
0Iá GRAVE PUÛ RISULTARE LA NECROSI ISCHEMICA DELLA COLECISTI CHE RICHIEDE
LINTERVENTO CHIRURGICO
4UMORI DEL RENE ,EMBOLIZZAZIONE DELLE NEOPLASIE RENALI HA CONOSCIUTO
CIRCA DUE DECENNI ORSONO UN MOMENTO DI GRANDE DIFFUSIONE POI I RISULTATI
CLINICI CONTROVERSI HANNO CONTRIBUITO ALLA PROGRESSIVA PERDITA DI INDICAZIONI
CHE ATTUALMENTE SONO LIMITATE AL CONTROLLO DELLEMATURIA DELLA POLICITEMIA
DELLIPERCALCEMIA ED ALLA POSSIBILITË DI RIDURRE DI VOLUME MASSE NEOPLASTICHE
SINTOMATICHE ANCHE PER FACILITARNE LA RIMOZIONE CHIRURGICA 0ER OTTENERE UNA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
BUONA NECROSI TUMORALE A LIVELLO RENALE OCCORRE EFFETTUARE UNA EMBOLIZZAZIONE
DELLE ARTERIOLE CON MATERIALE CHE SI DISTRIBUISCE IN PERIFERIA COME LIVALON O
IL GELFOAM ASSOCIATO A SPIRALI METALLICHE PER OCCLUDERE I VASI PIá CENTRALI
4UMORI DELLA VESCICA PROSTATA UTERO VAGINA VULVA ,EMBOLIZZAZIONE
DI QUESTI TUMORI HA LO SCOPO DI TRATTARE LE EMORRAGIE IMPONENTI CORRELATE
ALLA PRESENZA DEL TUMORE STESSO ,EMBOLIZZAZIONE SELETTIVA DELLE ARTERIE
AFFERENTI ALLA NEOPLASIA SPESSO NON Ò PRATICABILE PER LA TORTUOSITË DEI VASI E
ALLORA SI PUÛ PROCEDERE ALLOCCLUSIONE PROSSIMALE DELLE ARTERIE IPOGASTRICHE
CON SPIRALI METALLICHE
4UMORI OSSEI )N QUESTI CASI LEMBOLIZZAZIONE PUÛ ESSERE PRE
CHIRURGICA
PER RENDERE ESANGUE IL CAMPO OPERATORIO O PALLIATIVA PER LA RIDUZIONE DEI
SINTOMI LEGATI ALLA COMPRESSIONE COME NELLE METASTASI E NELLE FORME NON
OPERABILI PER LA SEDE
))) %COGRAlA INTRAVASCOLARE ,ECOGRAlA INTRAVASCOLARE INTRAVASCULAR ULTRASONO
GRAPHY )653 Ò UN ESAME ECOGRAlCO SU CATETERE IDEATO PER MIGLIORARE LA DIAGNO
STICA ED IL TRATTAMENTO DELLE LESIONI CORONARICHE AORTICHE E ARTERIOSE PERIFERICHE
6IENE ESEGUITO ALLO STESSO TEMPO OPERATORIO DELLANGIOGRAlA CLASSICA E CONSENTE
LO STUDIO DETTAGLIATO DELLA PARETE DEL VASO OLTRE ALLE STRUTTURE ADIACENTI MIGLIO
RANDO LACCURATEZZA DIAGNOSTICA )L SISTEMA EMETTE E RICEVE ONDE ULTRASONORE IL
TRASDUTTORE Ò COLLOCATO ALLA PUNTA DEL CATETERE ANGIOGRAlCO E PUÛ LAVORARE A VARIE
FREQUENZE MEGLIO SE A O -(Z 6IENE COSÖ CONSENTITA LACQUISIZIONE SEPA
RATA DI
IMMAGINI PER OGNI CENTIMETRO DI VASO ESPLORATO RAPPRESENTATE
SU MONITOR IN SCALA DEI GRIGI COME UNA COMUNE IMMAGINE ECOGRAlCA
)N ONCOLOGIA LA TECNOLOGIA )653 RIVESTE IMPORTANZA SEMPRE CRESCENTE NELLA
VALUTAZIONE PRE
OPERATORIA DEL CARCINOMA PANCREATICO OVE ESISTE LA NECESSITË
DI EFFETTUARE DIAGNOSTICA DI ))) LIVELLO PIá ACCURATA E SENSIBILE DELLA VENA PORTA
DELLA VENA MESENTERICA SUPERIORE E DELLE STRUTTURE LIMITROFE ALLO SCOPO DI STUDIARE
IN MODO SEGMENTARLO LEVENTUALE SEDE DI INlLTRAZIONE TUMORALE E DELIMITARNE
LESTENSIONE &IG #IÛ Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA NELLA PIANIlCAZIONE
CHIRURGICA DEI TUMORI PANCREATICI PER VALUTARE LA NECESSITË DI UN hPATCHv VASCOLARE
E LA FATTIBILITË DELLANASTOMOSI VASCOLARE
! "
&IG %SAME ECOGRAlCO INTRAVASCOLARE )653 µ EVIDENTE LA PRESENZA DI TESSUTO INlLTRANTE E VEGETANTE
NELLA VENA PORTA ! " TRA LE ORE E ,INlLTRAZIONE PUÛ ESSERE AGEVOLMENTE DELIMITATA NELLA SUA
ESTENSIONE LONGITUDINALE CRITERIO UTILE PER LA PIANIlCAZIONE CHIRURGICA
5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$
$AL PUNTO DI VISTA TECNICO LECOGRAlA INTRAVASCOLARE DELLA VENA PORTA E DELLA VENA
MESENTERICA SUPERIORE SI ESEGUE CON PUNTURA PERCUTANEA DI UN RAMO PORTALE EPATICO
E INTRODUZIONE DI UN CATETERE ANGIOGRAlCO TIPO h#OBRAv PER LEFFETTUAZIONE DI UN
ESAME CONTRASTOGRAlCO DEGLI STESSI VASI PORTOGRAlA E mEBOGRAlA MESENTERICA
3U UNA GUIDA METALLICA SI POSIZIONA QUINDI IL CATETERE PER )653 E SI ESEGUE
LESAME ECOGRAlCO INTRAVASALE RILEVANDO LEVENTUALE PRESENZA DI INlLTRAZIONE
EO TROMBOSI NEOPLASTICA E VALUTANDONE LESTENSIONE LONGITUDINALE
! FRONTE DI UNA BASSA PERCENTUALE DI COMPLICANZE TALE ESAME CONSENTE UNA
ACCURATEZZA DEL UNA SENSIBILITË DEL ED UNA SPECIlCITË DEL NELLA
DElNIZIONE DELLESTENSIONE LONGITUDINALE DELLA INlLTRAZIONE VASALE E MOSTRA BUONA
CORRELAZIONE CON I DATI ISTOPATOLOGICI
-ETODICHE ABLATIVE PERCUTANEE
2IGUARDANO ESSENZIALMENTE IL FEGATO MA SONO STATE DI RECENTE APPLICATE ANCHE IN ALTRI
DISTRETTI
) 0ROCEDURE ABLATIVE EPATICHE )L RAFlNARSI DEI METODI DI DIAGNOSTICA PER IMMAGI
NI ED I MIGLIORAMENTI DELLE TECNICHE BIOPTICHE CON AGO SOTTILE HANNO PORTATO ALLO
SVILUPPO DI METODI TERAPEUTICI PERCUTANEI IN CUI LAGENTE TERAPEUTICO Ò IMMESSO
DIRETTAMENTE ALLINTERNO DELLA LESIONE -ENTRE LEFlCACIA CLINICA DI ALCUNE DI
QUESTE TECNICHE MICROINVASIVE COME LINSTILLAZIONE PERCUTANEA DI ETANOLO PER
IL TRATTAMENTO DELLEPATOCARCINOMA Ò STATA CHIARAMENTE DElNITA MOLTI DI QUESTI
METODI UTILIZZANO TECNOLOGIE IN RAPIDA EVOLUZIONE E QUINDI NON SI PUÛ ANCORA
STABILIRE CON CERTEZZA SE SIANO DI REALE BENElCIO ,E TERAPIE PERCUTANEE PER IL
TRATTAMENTO DELLE LESIONI EPATICHE COMPRENDONO LUSO DI AGENTI CHIMICI CITOTOSSICI
E DI METODICHE CHE INDUCONO UN DANNO TERMICO
! !GENTI CHIMICI µ USATA LINIEZIONE DI COMPOSTI CHIMICI CITOTOSSICI QUALI ETANOLO
SOLUZIONE lSIOLOGICA BOLLENTE O ACIDO ACETICO PER INDURRE MORTE CELLULARE 0ER
IL TRATTAMENTO DI PICCOLI EPATOCARCINOMI LINIEZIONE PERCUTANEA ECO
GUIDATA
DI ETANOLO 0%) PERCUTANEOUS ETHANOL INJECTION HA DIMOSTRATO OTTIMI RISULTATI
&IG CON SOPRAVVIVENZE MAGGIORI ANCHE RISPETTO ALLA CHIRURGIA 4UTTAVIA
NELLE LESIONI PIá GRANDI DI CM LOMOGENEA INIEZIONE INTRATUMORALE DI ETANOLO
PUÛ RISULTARE DIFlCILE A CAUSA DELLA RESISTENZA OFFERTA DALLA CONSISTENZA STESSA
DELLA MASSA E DALLA PRESENZA DI SETTI CHE OSTACOLANO LA DIFFUSIONE DEL LIQUIDO
NECROSANTE IL CHE PUÛ RENDERE IL TRATTAMENTO INEFlCACE 2ECENTEMENTE SONO STATE
UTILIZZATE METODICHE COMBINATE DI EMBOLIZZAZIONE E DI INIEZIONE PERCUTANEA
DI ETANOLO NEGLI EPATOCARCINOMI ESTESI CON L DI SOPRAVVIVENZA A ANNI
" $ANNO TERMICO ) METODI CHE INDUCONO DANNO TERMICO COMPRENDONO RADIOFRE
QUENZA LASER CRIOTERAPIA ULTRASUONI FOCALIZZATI E MICROONDE 4UTTI DETERMINA
NO CON MECCANISMI DIVERSI LA MORTE CELLULARE PER NECROSI COAGULATIVA
0ER LUTILIZZO DEGLI ULTRASUONI FOCALIZZATI E DELLE MICROONDE OCCORRONO ULTE
RIORI PROGRESSI TECNOLOGICI E PIá ESTESE ESPERIENZE CLINICHE 4RA LE TECNICHE
PERCUTANEE CHE INDUCONO DANNO TERMICO TESSUTALE RIVESTONO ATTUALMENTE
MAGGIORE IMPORTANZA NELLA TERAPIA DELLE LESIONI EPATICHE IL LASER E LA RADIO
FREQUENZA RISULTANDO LA CRIOTERAPIA DI EMINENTE PERTINENZA CHIRURGICA POICHÏ
Ò NECESSARIO IL RICORSO ALLA LAPAROTOMIA
,ASER ,A FOTOCOAGULAZIONE INTERSTIZIALE LASER INDUCE COAGULAZIONE TERMO
MEDIATA MEDIANTE SOTTILI lBRE OTTICHE .D9!' INSERITE PER VIA PERCUTANEA
NEL BERSAGLIO SOTTO GUIDA ECOGRAlCA ,A PERCENTUALE DI SUCCESSI INTESA
COME PRESENZA DI NECROSI TOTALE E CONTROLLO DELLA CRESCITA TUMORALE VA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! "
&IG !LCOLIZZAZIONE DI EPATOCARCINOMA !
$IMOSTRAZIONE ECOGRAlA DI NODULO IPOECOGENO
SOLIDO RAPPRESENTANTE UN EPATOCARCINOMA "
)NIEZIONE DI ETANOLO ESEGUITA CON CENTRAGGIO E
GUIDA ECOGRAlA CON DIMOSTRAZIONE DELLA DIFFUSIONE
DELLAGENTE CHIMICO IN TUTTO IL NODULO CHE ASSUME
CARATTERISTICHE ECOGRAFICHE DI IPERECOGENITË
# #ONTROLLO 4# A MESI DALLA ALCOLIZZAZIONE
EVIDENZIANTE NECROSI COMPLETA DEL NODULO
#
DAL AL SPECIE NELLE METASTASI EPATICHE DA COLON RETTO CON UN
DI COMPLICANZE
2ADIOFREQUENZA ,A TERAPIA ABLATIVA PERCUTANEA MEDIANTE RADIOFREQUENZA
2& CONSISTE NELLINTRODURRE SOTTO GUIDA ECOGRAlCA NELLA LESIONE DA TRATTARE
UN AGO ELETTRODO COLLEGATO AD UN GENERATORE CHE RIESCE AD EMETTERE NEL TES
SUTO UNONDA ELETTROMAGNETICA DI CIRCA +HZ DI FREQUENZA CHE PROVOCA
AGITAZIONE MOLECOLARE OSSIA CALORE 0ER UN CERTO RAGGIO ATTORNO ALLA PUNTA
DELLELETTRODO SI SUPERANO LE TEMPERATURE LETALI PER LA CELLULA CON CONSEGUENTE
MORTE CELLULARE ,IPERTERMIA LIEVE ATTIVA NELLA CELLULA IL MECCANISMO DEL
LAPOPTOSI LIPERTERMIA PIá ELEVATA PROVOCA MORTE CELLULARE PER NECROSI
A -ETASTASI DA CARCINOMA COLORETTALE3I PRESTANO AL TRATTAMENTO LOCO
REGIONALE CON TERMOABLAZIONE A 2& IN VIRTá DELLE PECULIARI CARATTERISTI
CHE BIOLOGICHE %SSE TENDONO INFATTI AD ESSERE POCO NUMEROSE A LENTA
VELOCITË DI CRESCITA E A SVILUPPO ESPANSIVO lNO A GROSSI VOLUMI SONO
GENERALMENTE POCO VASCOLARIZZATE FATTO IMPORTANTE PERCHÏ IL mUSSO
EMATICO OSTACOLA LINCREMENTO DELLA TEMPERATURA TESSUTALE AUMENTANDO
LA DISPERSIONE DEL CALORE PER CONVEZIONE HANNO SCARSA TENDENZA ALLA
DIFFUSIONE EXTRAEPATICA ,A SOPRAVVIVENZA COMPLESSIVA AD ANNO Ò DI
CIRCA IL A ANNI DI CIRCA IL
B .EOPLASIE EPATICHE PRIMITIVE)N QUESTI TUMORI LA TERMOABLAZIONE CON
2& RAPPRESENTA UNA METODICA SEMPLICE ED EFlCACE ,E PERCENTUALI DI
5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$
SOPRAVVIVENZA DI CIRCA IL AD ANNO PER GLI EPATOCARCINOMI DI VO
LUME NON SUPERIORE AI CM SONO INCORAGGIANTI E SEMBRANO EQUIVALENTI
A QUELLE RAGGIUNTE CON LA RESEZIONE CHIRURGICA ,A 2& UTILIZZATA IN TALE
PATOLOGIA INIZIALMENTE SOLO NEL TRATTAMENTO DEL TESSUTO VITALE RESIDUO
DOPO ALCOLIZZAZIONE O CHEMIOEMBOLIZZAZIONE SI STA PROGRESSIVAMENTE
IMPONENDO COME TERAPIA DI SCELTA IN SINGOLA SESSIONE NELLEPATOCAR
CINOMA DI DIMENSIONI MEDIO
PICCOLE 'LI AVANZAMENTI TECNOLOGICI
HANNO INOLTRE PERMESSO DI SVILUPPARE DISPOSITIVI CHE CONSENTONO IL
TRATTAMENTO DI LESIONI EPATICHE PIá GRANDI GRAZIE ALLA POSSIBILITË DI
OTTENERE VOLUMI DI NECROSI MAGGIORE COME GLI ELETTRODI hA PERFU
SIONEv O AGHI FREDDI #ON TALI AGHI RAFFREDDATI ALLA PUNTA PER MEZZO
DI ACQUA DISTILLATA CHE SCORRE IN UN SISTEMA COASSIALE SI RAGGIUNGE
IL GIUSTO GRADO DI TEMPERATURA ALLINTERNO DELLA LESIONE E SI EVITA LA
CARBONIZZAZIONE TESSUTALE CHE RAPPRESENTA UN OSTACOLO ALLA DIFFUSIONE
RADIALE DELLENERGIA 3I POSSONO COSÖ TRATTARE LESIONI PIá GRANDI CON
MAGGIOR GRADO DI ACCURATEZZA TERAPEUTICA ) RISULTATI DEL TRATTAMENTO
VANNO VALUTATI CON 4# SPIRALE E 2- CON MEZZO DI CONTRASTO DATO
CHE LECOGRAlA NON PERMETTE DI DIFFERENZIARE IL TESSUTO NECROTICO DA
QUELLO TUMORALE ANCORA VITALE EVENTUALMENTE PRESENTE 5NA RISPOSTA
COMPLETA Ò INDICATA ALLA 4# E ALLA 2- DA AREE BEN DEMARCATE DI BASSA
DENSITË ED IPOSEGNALE PRIVE DI POTENZIAMENTO CONTRASTOGRAlCO .ELLE
LESIONI IN CUI LA RISPOSTA Ò STATA PARZIALE LA PORZIONE DI TESSUTO TUMO
RALE VITALE Ò DI SOLITO LOCALIZZATA ALLA PERIFERIA DELLA LESIONE TRATTATA O
IN PROSSIMITË DEI GROSSI VASI SANGUIGNI CHE AUMENTANO LA DISPERSIONE
DEL CALORE OSTACOLANDO UN ADEGUATO INCREMENTO DELLA TEMPERATURA ,E
COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO SONO LIMITATE A MODESTO DOLORE LOCALE O
SENSO DI FASTIDIO RARO LEMOPERITONEO ,E CONTROINDICAZIONI AL TRATTA
MENTO SONO LA COESISTENZA DI DIFFUSIONE EXTRAEPATICA DELLA MALATTIA LA
PRESENZA DI TROMBOSI PORTALE NEOPLASTICA UNA GRAVE COAGULOPATIA
)) 0ROCEDURE ABLATIVE EXTRAEPATICHE $EL TUTTO RECENTEMENTE SULLA SCORTA DEGLI
OTTIMI RISULTATI OTTENUTI A LIVELLO EPATICO ALCUNE SERIE CLINICHE HANNO RIGUARDATO
LUTILIZZO DELLABLAZIONE A RADIOFREQUENZA NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI RENALI POL
MONARI OSSEI DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA
.EI TUMORI RENALI E NEL CARCINOMA PROSTATICO LOCALIZZATO I RISULTATI DELLA RADIO
FREQUENZA APPAIONO PROMETTENTI MA OCCORRONO CASISTICHE PIá AMPIE E RISULTATI
CONTROLLATI SULLEFlCACIA A LUNGO TERMINE ,E PROCEDURE VENGONO EFFETTUATE NEI
TUMORI RENALI CON GUIDA 4# E IN QUELLI DELLA PROSTATA PER VIA TRANSPERINEALE SOTTO
CONTROLLO ECOGRAlCO TRANSRETTALE BIPLANARE
,USO DELLA RADIOFREQUENZA NEI TUMORI POLMONARI NECESSITA DI BASSO WATTAGGIO E
MINORE ENERGIA RISPETTO AL TRATTAMENTO DELLE LESIONI EPATICHE ,A TECNICA Ò SIMILE
A QUELLA PER LE BIOPSIE POLMONARI ED Ò ESEGUITA SOTTO CONTROLLO 4# ED ASSISTENZA
ANESTESIOLOGICA 6ARI PROTOCOLLI NEL FOLLOW
UP PREVEDONO LO STUDIO DEL DECREMENTO
VOLUMETRICO DEL TUMORE E LASSENZA DI CAPTAZIONE DEL CONTRASTO PER LA VALUTAZIONE
DEI RISULTATI DEL TRATTAMENTO )N FUTURO LUSO DELLA 0%4 POTRË ESSERE DI AUSILIO PER
VALUTARE LEFlCACIA DELLA RADIOFREQUENZA
0ER QUANTO CONCERNE GLI ALTRI ORGANI IL TRATTAMENTO CON RADIOFREQUENZA VA IDEATO
SULLA BASE DELLA DIVERSA SPECIlCA MORFOLOGIA VASCOLARIZZAZIONE E CONDUCIBILITË
ELETTRICA DELLE SEDI BERSAGLIO TENENDO CONTO CHE ALLO STATO TALI OPZIONI VANNO
RISERVATE AI PAZIENTI NON CANDIDATI ALLINTERVENTO CHIURGICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ETODICHE PALLIATIVE BILIO
DIGESTIVE
) 4RATTAMENTO DELLITTERO OSTRUTTIVO 'LI INTERVENTI PALLIATIVI SU PAZIENTI AFFETTI
DA ITTERO OSTRUTTIVO NEOPLASTICO POSSONO ESSERE ESEGUITI CON TECNICA CHIRURGICA
DERIVAZIONI BILIO
DIGESTIVE ENDOSCOPICA O PERCUTANEA CON RICANALIZZAZIONE
TRANSTUMORALE DELLA VIA BILIARE O CON DRENAGGIO BILIARE ESTERNO
,A DERIVAZIONE BILIARE PERCUTANEA Ò STATA INTRODOTTA NELLA PRATICA CLINICA DA CIR
CA ANNI E DA ALLORA IL CONTINUO MIGLIORAMENTO DELLA TECNICA E DEI MATERIALI
LHANNO RESA METODICA AFlDABILE E SICURA NEL TRATTAMENTO DI TALE PATOLOGIA
! )NDICAZIONI ,E INDICAZIONI AGLI INTERVENTI DERIVATIVI BILIARI SONO DIVERSE A
SECONDA DELLA LOCALIZZAZIONE DELLA OSTRUZIONE
/STRUZIONI BASSE ,E OSTRUZIONI BASSE INTERESSANTI IL TERZO MEDIO O IL
TERZO DISTALE DELLA VIA BILIARE PRINCIPALE SONO DOVUTE PREVALENTEMENTE A
NEOPLASIE DEL PANCREAS DELLA PAPILLA DELLA VIA BILIARE STESSA E A LINFOPATIE
RIPETITIVE DELLE STAZIONI PERIPANCREATICHE O DEL LEGAMENTO EPATODUODENALE
)N QUESTI PAZIENTI POSSONO ESSERE ESEGUITE TUTTE LE TECNICHE DI DERIVAZIONE
PER CUI LA SCELTA DEVE RIGUARDARE ALTRI PARAMETRI COME LA POSSIBILITË DI LUNGA
SOPRAVVIVENZA SUPERIORE AD ANNO E LA TOLLERABILITË DELLA PROCEDURA
.EI PAZIENTI CON LUNGA ASPETTATIVA DI VITA EO CON NECESSITË DI ESEGUIRE
ANCHE UNA DERIVAZIONE DIGESTIVA PER POSSIBILE OSTRUZIONE DEL DUODENO
GASTRO
ENTEROANASTOMOSI IN BUONE CONDIZIONI GENERALI Ò INDICATA LA
TECNICA CHIRURGICA DI DERIVAZIONE BILIARE CHE PRESENTA A DISTANZA UNA
MINORE INCIDENZA DI COMPLICANZE )N TUTTI GLI ALTRI PAZIENTI LE PROCEDURE
ENDOSCOPICHE E RADIOLOGICHE SONO ALTERNATIVE CHE ASSICURANO RISULTATI E
COMPLICANZE SOVRAPPONIBILI ,A SCELTA TRA LE DUE TECNICHE Ò PERTANTO
PIUTTOSTO LEGATA ALLESPERIENZA DEGLI OPERATORI DEI CENTRI DI RIFERIMENTO CHE
AI VANTAGGI PROPRI DELLE DUE METODICHE .EI PAZIENTI CHE HANNO GIË SUBITO
INTERVENTI CHIRURGICI DI ANASTOMOSI GASTROENTERICHE O SULLE VIE BILIARI LA
TECNICA PERCUTANEA RADIOLOGICA Ò LA PIá INDICATA )N TALI PAZIENTI LAPPROCCIO
ENDOSCOPICO Ò INFATTI MOLTO DIFlCOLTOSO SPESSO IMPOSSIBILE E LA TECNICA
CHIRURGICA Ò GRAVATA DA UN ELEVATO NUMERO DI INSUCCESSI E DA COMPLICANZE
A DISTANZA DOVUTI AGLI ESITI lBROTICO
CICATRIZIALI
/STRUZIONI ALTE ,E OSTRUZIONI ALTE INTERESSANO IL DOTTO EPATICO COMUNE
IL CARREFOUR DEI DOTTI EPATICI E LE VIE BILIARI INTRAEPATICHE CON SETTORIALIZ
ZAZIONE A VARI LIVELLI DELLALBERO BILIARE 1UESTE OSTRUZIONI SONO DOVUTE
PRINCIPALMENTE A NEOPLASIE DELLA COLECISTI DELLE VIE BILIARI LESIONI NODULARI
PRIMITIVE E SECONDARIE DEL FEGATO O A LINFOPATIE DELLE STAZIONI DEL LEGAMENTO
EPATO
DUODENALE )L TRATTAMENTO DI QUESTE OSTRUZIONI Ò PIá DIFlCOLTOSO E
SOLO RARAMENTE FATTIBILE CON TECNICHE CHIRURGICHE DI POLIDUTTO
DIGIUNO
STOMIA 1UESTE VENGONO EFFETTUATE SOLTANTO NEL CASO DI INTERVENTI CON
INTENTO RADICALE MENTRE NON SONO INDICATE NELLE DERIVAZIONI PALLIATIVE )L
TRATTAMENTO DI SCELTA Ò QUELLO RADIOLOGICO PERCUTANEO &IG CHE Ò
IN GRADO DI FORNIRE BUONI RISULTATI IN UN NUMERO ELEVATO DI CASI 4ALVOLTA
POSSONO ESSERE INDICATE TECNICHE COMBINATE PERCUTANEE ED ENDOSCOPICHE
ALLO SCOPO DI ASSICURARE UN DRENAGGIO BILIARE INTERNO SODDISFACENTE CON
RICOSTRUZIONE CON UNA O PIá ENDOPROTESI DELLA PORZIONE INTERESSATA DEL
LALBERO BILIARE ,E DERIVAZIONI BILIARI PERCUTANEA O ENDOSCOPICA POSSONO
ANCHE ESSERE INDICATE NEI PAZIENTI CON ITTERO MOLTO ELEVATO IN PREPARAZIONE
ALLINTER
VENTO CHIRURGICO ALLO SCOPO DI RIDURRE I VALORI DI BILIRUBINEMIA E
CONSENTIRE UN MIGLIORAMENTO DELLE CONDIZIONI GENERALI
5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$
! "
# $
&IG $RENAGGIO BILIARE INTERNO PER ITTERO OSTRUTTIVO DA NEOPLASIA PRIMITIVA DELLA VIA BILIARE CON
INTERESSAMENTO DEL CARREFOUR DEI DOTTI EPATICI COMUNI ! #OL ANGIOGRAlA PER CUTANEA CHE DIMOSTRA LA
DILATAZIONE DELLALBERO BILIARE E LASSENZA DI COMUNICAZIONE TRA LALBERO BILIARE DESTRO E IL SINISTRO ,A
NEOPLASIA MISURA CIRCA CM DI DIAMETRO " 3UPERAMENTO DELLOSTRUZIONE CON APPROCCIO DALLALBERO
BILIARE SINISTRO E POSIZIONAMENTO DI CATETERE DI DRENAGGIO CON ESTREMO DISTALE IN DUODENO E FORI LATERALI
NELLA VIA BILIARE PRINCIPALE E NELLALBERO BILIARE SINISTRO # 3UPERAMENTO DELLOSTRUZIONE CON APPROCCIO DA
DESTRA E DIMOSTRAZIONE DI DRENAGGIO FUNZIONANTE A SINISTRA E DI DILATAZIONE DELLE VIE BILIARI DI DESTRA $
0OSIZIONAMENTO DI DRENAGGIO INTERNO DA DESTRA )L CONTROLLO DIMOSTRA CHE I CATETERI DI DRENAGGIO SONO BEN
POSIZIONATI E FUNZIONANTI CON DRENAGGIO DELLINTERO ALBERO BILIARE
" 4ECNICA DI ESECUZIONE )L DRENAGGIO BILIARE PERCUTANEO VIENE DI REGOLA
ESEGUITO IN SALA RADIOLOGICA CON GUIDA mUOROSCOPICA EVENTUALMENTE PREVIO
CENTRAGGIO ECOGRAlCO )L PAZIENTE VIENE POSIZIONATO IN DECUBITO SUPINO CON
BRACCIO DESTRO SOLLEVATO 3I PREPARA STERILMENTE LAREA ADDOMINALE E SI EFFETTUA
ANESTESIA DI SUPERlCIE CON ML DI CARBOCAINA O XILOCAINA AL NEL PUNTO
DI INTRODUZIONE DELLAGO SCELTO PREVENTIVAMENTE ,APPROCCIO PUÛ ESSERE
EFFETTUATO SIA CON PUNTURA DEL LOBO DESTRO CHE DEL LOBO SINISTRO A SECONDA
DELLA LOCALIZZAZIONE DELLOSTRUZIONE )N CASO DI OSTRUZIONI CHE SETTORIALIZZANO
LALBERO BILIARE POSSONO ESSERE NECESSARI DUE O PIá CATETERI DI DRENAGGIO )N
CASO DI OSTRUZIONI BASSE Ò INDIFFERENTE INTRODURRE LAGO CANNULA DA DESTRA O
DA SINISTRA VIENE UTILIZZATO PREVALENTEMENTE LAPPROCCIO DESTRO PERCHÏ PIá CO
MODO E SICURO PER LOPERATORE MENTRE LA SINISTRA Ò UNA VIA PIá DIRETTA E RISULTA
PIá SEMPLICE IL SUPERAMENTO DI OSTRUZIONI NEOPLASTICHE ,ESAME INIZIA CON
LINTRODUZIONE DI UN AGO DI #HIBA DA GAUGE CON O SENZA GUIDA ECOGRA
lCA PER REPERIRE UN DOTTO BILIARE ED ESEGUIRE UNA COLANGIOGRAlA PERCUTANEA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PER UNA APPROPRIATA VALUTAZIONE DELLA DISPOSIZIONE DEI DOTTI BILIARI DELLA
DILATAZIONE E DEL LIVELLO DELLA STENOSI O DELLA OSTRUZIONE ,OPERATORE SCEGLIE
IL DOTTO BILIARE PIá IDONEO ED INTRODUCE CON GUIDA mUOROSCOPICA UN AGO O
UN AGO
CANNULA NEL DOTTO PRESCELTO IN GRADO DI PERMETTERE LINCANNULAMENTO
CON GUIDA METALLICA DA POLLICI 2AGGIUNTO IL LIVELLO DELLA OSTRUZIONE CON
GUIDA E CATETERE SI TENTA IL SUPERAMENTO DELLA STESSA 1UALORA NON SI RIESCA
A SUPERARE LOSTRUZIONE SI POSIZIONA UN CATETERE DI DRENAGGIO BILIARE ESTERNO
DA
&RENCH CONFORMATO A hCODA DI MAIALEv A FORI MULTIPLI CHE PERMETTE
ALLA BILE DI DEmUIRE IN UNA SACCA COLLEGATA CON UN RACCORDO AL CATETERE .EI
CASI IN CUI SI SUPERA LOSTRUZIONE DEI CASI E SI RAGGIUNGA IL DUODENO SI
EFFETTUANO DILATAZIONI CON CATETERI A PALLONCINO O SCALARI DEL TRATTO STENOTICO
E SI POSIZIONA UN CATETERE CON FORI MULTIPLI LATERALI E PUNTALI 1UESTO DRENAG
GIO DElNITO INTERNO
ESTERNO CONSENTE IL DEmUSSO DELLA BILE NELLINTESTINO E
IN ALTERNATIVA ALLESTERNO $OPO CIRCA SETTIMANE DAL POSIZIONAMENTO DI
QUESTULTIMO DRENAGGIO QUANDO IL TRAMITE CUTE
DOTTO BILIARE Ò SUFlCIENTEMENTE
STABILIZZATO PUÛ ESSERE POSIZIONATA UNA ENDOPROTESI DI MATERIALE PLASTICO O
DI METALLO AUTOESPANSIBILE CHE CONSENTE IL SOLO DRENAGGIO BILIARE INTERNO
4UTTE LE PROCEDURE DESCRITTE POSSONO ESSERE ESEGUITE IN ANESTESIA LOCALE
3OLTANTO IL POSIZIONAMENTO DEL DRENAGGIO INIZIALE E LA DILATAZIONE DEL TRATTO
PATOLOGICO POSSONO ESSERE DOLOROSE AL PUNTO DI RICHIEDERE SALTUARIAMENTE
UNA SEDAZIONE PROFONDA )L DRENAGGIO BILIARE RICHIEDE UNOSPEDALIZZAZIONE
DI
ORE MENTRE IL POSIZIONAMENTO DI ENDOPROTESI PUÛ ESSERE ESEGUITO
ANCHE AMBULATORIALMENTE
# 2ISULTATI E COMPLICANZE ,A TECNICA PERCUTANEA Ò QUELLA CHE CONSENTE IL
DRENAGGIO NELLA MAGGIORANZA DEI CASI E QUINDI IL MIGLIORAMENTO DELLE CON
DIZIONI GENERALI DEL PAZIENTE E LABBATTIMENTO DEI VALORI DI BILIRUBINEMIA IN
MEDIA DI
PUNTI NEI PRIMI DUE GIORNI E DI PUNTO AL GIORNO lNO A LIVELLI
NORMALI QUANDO Ò DRENATO LINTERO ALBERO BILIARE )L DRENAGGIO BILIARE ESTERNO
Ò NORMALMENTE MAL TOLLERATO DAL PAZIENTE SIA PER LA PRESENZA DELLA SACCA ESTER
NA SIA PER IL MANCATO PASSAGGIO DI BILE NELLINTESTINO CHE PROVOCA PROBLEMI
DIGESTIVI )L DRENAGGIO BILIARE INTERNO
ESTERNO HA UNA BUONA TOLLERABILITË E
CONSENTE DI AVERE UNA VIA FACILMENTE ACCESSIBILE SIA PER IL CAMBIO DI CATETERE
CHE PER PROCEDURE DIAGNOSTICHE COLANGIOGRAlCHE ,A MIGLIORE TOLLERABILITË
SI OTTIENE CON LE ENDOPROTESI BILIARI CHE CONSENTONO AI PAZIENTI UNA NORMALE
VITA DI RELAZIONE TUTTAVIA TALI PROTESI VANNO INCONTRO A FREQUENTI OSTRUZIONI
CHE RENDONO NECESSARIA LA SOSTITUZIONE O LA DISOSTRUZIONE NON SEMPRE AGE
VOLE ,E COMPLICANZE PIá IMPORTANTI DELLA METODICA SONO RAPPRESENTATE DALLE
EMORRAGIE DALLEMOPERITONEO E DAL BILEPERITONEO IN FASE ACUTA E DALLA OSTRU
ZIONEDISLOCAZIONE DEI CATETERI O DELLE PROTESI A DISTANZA ,A PROCEDURA HA
NEL COMPLESSO UNA MORTALITË PRE
OPERATORIA INFERIORE AL E UNA MORBILITË
DEL
)L TEMPO DI RICOVERO MEDIO Ò DI GIORNI ,E COMPLICANZE A
DISTANZA QUALI LE DISLOCAZIONI SONO MOLTO PIá FREQUENTI NEI DRENAGGI ESTERNI
E INTERNO
ESTERNO MENTRE SONO RARE NELLE ENDOPROTESI INFERIORI AL ,E
OSTRUZIONI INCORRONO IN MISURA DIRETTAMENTE PROPORZIONALE AL TEMPO DI PERMA
NENZA E SUPERANO IL DOPO GLI MESI DAL POSIZIONAMENTO RICHIEDENDO LA
SOSTITUZIONE DELLA ENDOPROTESI PLASTICA O LA RICANALIZZAZIONE DELLAENDOPROTESI
METALLICA µ OPPORTUNO TRATTARE IL PAZIENTE PORTATORE DI DRENAGGIO BILIARE CON
FARMACI mUIDIlCANTI DELLA BILE E CON TERAPIA ANTIBIOTICA PREVENTIVA DI UNA
SETTIMANA OGNI MESE
5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$
)) 'ASTROSTOMIA PERCUTANEA ,A GASTROSTOMIA CONSISTE NELLA CREAZIONE DI UN TRAMITE
TRANS ADDOMINALE CON LO STOMACO PER UN SUPPORTO NUTRITIVO NEI CASI OVE SIA IM
POSSIBILE LALIMENTAZIONE PER BOCCA OVVERO A SCOPO DECOMPRESSIVO PREOPERATORIO
NEI RARISSIMI CASI DI OSTRUZIONE ORGANICA A VALLE NEI QUALI NON RISULTI POSSIBILE
LAPPLICAZIONE DI UN SONDINO NASO GASTRICO
,A GASTROSTOMIA PERCUTANEA Ò UNA METODICA RADIOLOGICA CHE CONSISTE NELLA IN
TRODUZIONE DI UN CATETERE NEL LUME GASTRICO PER VIA TRANSCUTANEA ATTRAVERSO LA
PARETE ANTERO LATERALE DELLADDOME CON TECNICA h4ROCARv O DI 3ELDINGER PREVIA
DISTENSIONE GASSOSA DELLO STOMACO CON POLVERI EFFERVESCENTI O CON SONDINO NASO
GASTRICO ) CATETERI PER GASTROSTOMIA DEVONO AVERE CONFORMAZIONE TALE DA IMPEDIRE
LA DISLOCAZIONE ,E INDICAZIONI PRINCIPALI RIGUARDANO IL SUPPORTO NUTRIZIONALE NEI
SOGGETTI DEBILITATI PER LIMPOSSIBILITË DI ALIMENTARSI PER BOCCA COME NEL CASO DI
PAZIENTI CON NEOPLASIE ESOFAGEE O DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO ,E COMPLICANZE
SONO SIMILI A QUELLE CHIRURGICHE EMORRAGIE PERITONITI PERFORAZIONI GASTRICHE
-ETODICHE INTERVENTISTICHE UROLOGICHE
,O SCOPO DI TALI PROCEDURE Ò IL RIPRISTINO DELLA REGOLARE CANALIZZAZIONE E LA DECOMPRESSIONE
DEL SISTEMA ESCRETORIO RENALE )L RUOLO DELLA RADIOLOGIA INTERVENTISTICA NELLE CONDIZIONI
NEOPLASTICHE DEL SISTEMA UROGENITALE RIVESTE NELLA MAGGIORANZA DEI CASI CARATTERE PALLIA
TIVO 4ALI METODICHE COMPRENDONO LA NEFROSTOMIA PERCUTANEA ED IL POSIZIONAMENTO DI
STENT URETERALI
) .EFROSTOMIA PERCUTANEA ,A NEFROSTOMIA PERCUTANEA CONSISTE NELLA PUNTURA DI
RETTA SOTTO GUIDA RADIOSCOPICA O ECOGRAlCA O 4# DELLE CAVITË CALICO
PIELICHE RENALI
ED IL SUCCESSIVO POSIZIONAMENTO DI UN DRENAGGIO NEFROSTOMICO CON TECNICA DI
3ELDINGER O CON MAGGIORE RAPIDITË TRAMITE SISTEMI DI PUNTURA DIRETTA CON AGO MAN
DRINATO SU CUI Ò MONTATO DIRETTAMENTE IL CATETERE NEFROSTOMICO SISTEMA ONE
STICK
NEL GRUPPO CALICEALE DESIDERATO DI SOLITO IL POSTERO
INFERIORE ,E COMPLICANZE DI
TALE PROCEDURA NON SONO SUPERIORI AL E SONO PRINCIPALMENTE DI TIPO EMORRAGICO
MINORI COME LE PICCOLE LESIONI DI CONTINUO DELLA PELVI RENALE O MAGGIORI COME LA
PUNTURA DI VASI SANGUIGNI PIá GRANDI CHE PUÛ RICHIEDERE LESECUZIONE DI UN ESAME
ANGIOGRAlCO CON SUCCESSIVA EMBOLIZZAZIONE O INTERVENTO CHIRURGICO )N RAPPORTO
ALLA NATURA DELLOSTRUZIONE LA NEFROSTOMIA PUÛ ESSERE CONSIDERATA QUALE TEMPO
PRELIMINARE A SUCCESSIVE MANOVRE PERCUTANEE RICANALIZZAZIONE POSIZIONAMENTO
DI ENDOPROTESI URETERALI URETEROPLASTICA O AVERE CARATTERE DElNITIVO PALLIATIVO NEI
CASI IN CUI NON ESISTANO SPAZI CHIRURGICI
)) 0ROTESI URINARIE STENT 3OLITAMENTE IL TENTATIVO DI SUPERARE UNA STENOSI NEOPLASTICA
DELLURETERE PER POSIZIONARE UNA PROTESI URINARIA SEGUE DI
GIORNI UNA NEFROSTOMIA
PERCUTANEA PERMETTENDO COSÖ LA RIDUZIONE DELLEDEMA E DELLEMATOMA NELLA SEDE DI
PUNTURA IL CONSOLIDAMENTO DEL TRAGITTO PARENCHIMA RENALE
CUTE LA RIDUZIONE DELLA
COMPONENTE mOGISTICA INEVITABILMENTE ASSOCIATA E IL MIGLIORAMENTO DELLA CONDIZIONE
UROPOIETICA DEL PAZIENTE ,E INDICAZIONI AL POSIZIONAMENTO DELLENDOPROTESI URINARIA
RISIEDONO NEL RIPRISTINO DEL lSIOLOGICO DEmUSSO DI URINA DALLE CAVITË ESCRETRICI RENALI
IN VESCICA O NELLA NEOVESCICA CHIRURGICA O ALLESTERNO NELLE URETEROCUTANEOSTOMIE )N
PAZIENTI CON PATOLOGIA NEOPLASTICA UNA PROTESI TEMPORANEA PUÛ ESSERE POSIZIONATA
ANCHE PER DIFFERIRE LINTERVENTO CHIRURGICO O PER PRESERVARE LA FUNZIONALITË RENALE DU
RANTE TRATTAMENTI CHEMIO
RADIOTERAPICI .EI PAZIENTI NON SUSCETTIBILI DI TERAPIA RADICALE
INVECE IL POSIZIONAMENTO DELLE PROTESI DElNITIVE PERMETTE DI EVITARE INTERVENTI INVALI
DANTI COME LURETEROCUTANEOSTOMIA O LE URETEROILEOSTOMIE SU ANSA DEFUNZIONALIZZATA
E RISULTA ATTUALMENTE LA SOLUZIONE TERAPEUTICA PALLIATIVA DI PRIMA SCELTA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! "
# $
&IG 0OSIZIONAMENTO DI STENT URETERALE IN PAZIENTE CON IDRONEFROSI DESTRA DA ADENOPATIA METASTATICA
ILIACA ! %SAME 4# DELLADDOME CON PAZIENTE IN DECUBITO PRONO EVIDENZIANTE IDRONEFROSI DESTRA 0RESENZA
DI AGO CANNULA INSERITO CON GUIDA 4# NELLA PELVI RENALE PRELIMINARMENTE ALLA NEFROSTOMIA " #ONTROLLO
DI NEFROTOMIA PER CUTANEA CON DIMOSTRAZIONE DI OSTRUZIONE DA COMPRESSIONE ESTRINSECA DEL TRATTO PELVICO
DELLURETERE # 0OSIZIONAMENTO DELLO STENT URETERALE A DOPPIO * CON ESTREMO SUPERIORE NELLA PELVI RENALE $
%STREMO INFERIORE IN VESCICA NORMALMENTE POSIZIONATO ,A PRESENZA DI MDC IN VESCICA DIMOSTRA IL REGOLARE
FUNZIONAMENTO DELLO STENT URETERALE
,A TECNICA DI POSIZIONAMENTO DELLO STENT URETERALE &IG PREVEDE QUALE TEMPO
PRELIMINARE LA NEFROSTOMIA PERCUTANEA MEDIANTE GUIDE IDROlLICHE SI PROCEDE
AL SUPERAMENTO DELLOSTRUZIONE E SI PORTA IN VESCICA UN CATETERE ANGIOGRAlCO
POI SI SOSTITUISCE LA GUIDA IDROlLICA CON UNA RIGIDA SUPERSTIFF CHE AGEVOLA
LINTRODUZIONE DELLO STENT 3U TALE GUIDA VIENE MONTATO IL SISTEMA VETTORE DELLA
ENDOPROTESI E LA SI RILASCIA CON LESTREMO DISTALE IN VESCICA ED IL PROSSIMALE NELLA
PELVI RENALE PREVIO CONTROLLO DEL DEmUSSO URINARIO TRANSPROTESICO 'ENERALMENTE
SI LASCIA A PROTEZIONE ANCHE UN CATETERE NEFROSTOMICO PER QUALCHE GIORNO UTILE
PER IL DRENAGGIO E LA LISI DI EVENTUALI COAGULI ,E ENDOPROTESI URETERALI SONO SIMILI
A QUELLE IMPIEGATE NEL SISTEMA BILIARE E COSTITUITE DI RESINE SILICONICHE HANNO
5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$
CALIBRO COMPRESO TRA GLI ED I &RENCH E LUNGHEZZA DIFFERENZIATA LA DURATA
MINIMA Ò DI
MESI
-ETODICHE INTERVENTISTICHE MUSCOLO
SCHELETRICHE
#OMPRENDONO UNA SERIE DI TECNICHE UTILIZZATE PER EFFETTUARE TERAPIE PALLIATIVE DELLE LESIONI
OSSEE METASTATICHE COME LALCOLIZZAZIONE O LA RADIOFREQUENZA DI LESIONI DELLO SCHELETRO
APPENDICOLARE E LA CEMENTOPLASTICA PERCUTANEA SIA PER LE ALTERAZIONI METAMERICHE VER
TEBROPLASTICA CHE DEL BACINO
,ALCOLIZZAZIONE PUÛ ESSERE PROPOSTA COME METODICA ALTERNATIVA PER IL CONTROLLO DEL
DOLORE NEL CASO DI TERAPIA INEFlCACE O NEI TRATTAMENTI OPPIOIDI TROPPO PROLUNGATI 5NO
DEI MAGGIORI VANTAGGI DELLALCOLIZZAZIONE DELLE METASTASI OSSEE Ò LA RAPIDA RIDUZIONE DEL
DOLORE NELLE PRIME ORE
,E INDICAZIONI DELLA RADIOFREQUENZA SONO A METASTASI OSSEE DOLOROSE NON TRATTABILI CON
ALCOL RISCHIO DI LEAKAGE INTRA
ARTICOLARE RISCHIO DI NEUROLISI ACCIDENTALE B ABLAZIONE DI
METASTASI OSSEE DA NEOPLASIA TIROIDEA IN ASSOCIAZIONE CON )ODIO C ABLAZIONE DI GRANDI
OSTEOMI OSTEOIDI O OSTEOBLASTOMI
3COPO DELLA CEMENTOPLASTICA Ò LA RIDUZIONE DEL DOLORE ED IL CONSOLIDAMENTO DI LESIONI ME
TAMERICHE O ACETABOLARI OSTEOLITICHE IN PAZIENTI NON SUSCETTIBILI DI INTERVENTO CHIRURGICO
,A VERTEBROPLASTICA Ò UNA PROCEDURA MINI
INVASIVA PER IL TRATTAMENTO ANTALGICO E STA
BILIZZATORE DI LESIONI VERTEBRALI O FRATTURE SECONDARIE E PER LA TERAPIA DI TUMORI BENIGNI
O MALIGNI DEL RACHIDE ANGIOMI METASTASI MIELOMA MULTIPLO ,A PROCEDURA CONSISTE
NELLINIETTARE CEMENTO A BASSA VISCOSITË POLIMETILMETACRILATO 0--! ALLINTERNO DEL
CORPO VERTEBRALE LESO DETERMINANDO NELLA QUASI TOTALITË DEI CASI LA RIDUZIONE O SCOMPARSA
DELLA SINTOMATOLOGIA ALGICA ANCHE IN ASSOCIAZIONE CON LE ALTRE OPZIONI TERAPEUTICHE 3I
EFFETTUA MEDIANTE INIEZIONE TRANSPEDUNCOLARE O COSTOTRASVERSARIA METAMERICA DEL 0--!
SOTTO CONTROLLO mUOROSCOPICO PREVIA ANESTESIA E CENTRAGGIO CON 4#
,E COMPLICANZE
NEI PAZIENTI CON SOSTITUZIONE NEOPLASTICA COMPRENDONO LA
COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SPINALE DA STRAVASO DI CEMENTO CHE NECESSITA RARAMENTE DI
DECOMPRESSIONE CHIRURGICA E LEMBOLIA POLMONARE IL PIá DELLE VOLTE ASINTOMATICA
"IBLIOGRAlA
&OURNEY $2 3HOMER $% .ADER 2 ET AL 0ERCUTANEOUS VERTEBROPLASTY AND KYPHOPLASTY FOR PAINFUL VERTEBRAL
BODY FRACTURES IN CANCER PATIENTS * .EUROSURG
'ANGI ! 'UTH 3 )MBERT *0 ET AL 0ERCUTANEOUS BONE TUMOR MANAGEMENT )NTERV 2ADIOL
+ANDARPA + !RUNY *% (ANDBOOK OF )NTERVENTIONAL 2ADIOLOGIC 0ROCEDURES ED ,ITTLE "ROWN #OM
PANY
3TEIN - 3CHNEIDER 0$ (O (3 ET AL 0ERCUTANEOUS TRANSHEPATIC PORTOGRAPHY WITH INTRAVASCULAR ULTRA
SONOGRAPHY FOR EVALUATION OF VENOUS INVOLVEMENT OF HEPATOBILIARY AND PANCREATIC TUMORS * 6ASC )NTERV
2ADIOL
3TRECKER % "OOS ) )MPROVED VESSEL ACCESS WIDENS THERAPY OPTIONS $IAGNOSTIC )MAGING %UROPE
4ANAKA + .AKAMURA 3 .UMATA + ET AL (EPATOCELLULAR CARCINOMA TREATMENT WITH PERCUTANEOUS ETHANOL
INJECTION AND TRANSCATHETER ARTERIAL EMBOLISATION 2ADIOLOGY
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
£Ç *ÀV«Ê`Êi`V>ÊÕVi>Ài
>ÀÊ Õ`ÛVÊ >]Ê,Ã>Ê-VÕÌ]Ê,Ãi>Ê*>õÕ>
,A -EDICINA .UCLEARE Ò QUELLA BRANCA DELLA -EDICINA )NTERNA CHE UTILIZZA RADIOISOTOPI
A BREVE EMIVITA O RADIOTRACCIANTI SOMMINISTRATI IN VIVO AL PAZIENTE PER VIA SISTEMICA O
LOCO
REGIONALE IN FORMA hNON SIGILLATAv A SCOPI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI
,A DIAGNOSTICA Ò VOLTA ALLA CARATTERIZZAZIONE TISSUTALE E ALLA RAPPRESENTAZIONE SOTTO FORMA
DI IMMAGINI FUNZIONALI O BIOCHIMICHE DELLO STATO DINAMICO DI COSTITUENTI CORPOREI IN
APPLICAZIONE DEL hPRINCIPIO TRACCIANTEv 4ALE ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO ALLA hDIS
FUNZIO
NEv PERMETTE UNA DIAGNOSI NON INVASIVA DI ALTERAZIONI lSIOPATOLOGICHE REGIONALI PRIMA
CHE LINTERO ORGANO O SISTEMA SIA ANATOMICAMENTE MODIlCATO DAL PROCESSO PATOLOGICO
IN QUANTO LALTERAZIONE FUNZIONALE CARATTERISTICAMENTE PRECEDE LALTERAZIONE ANATOMICA
,IMAGING MORFO
FUNZIONALE NUCLEARE OFFRE COSÖ IN GENERE LA POSSIBILITË DI UNA DIAGNOSI
PIá PRECOCE RISPETTO A QUANTO POSSIBILE CON TRADIZIONALI METODICHE DI IMAGING ANATOMICHE
RADIOLOGIA TRADIZIONALE 4# ECOGRAlA
,A TERAPIA PIá PROPRIAMENTE DETTA TERAPIA RADIOMETABOLICA UTILIZZA GLI EFFETTI RADIO
BIOLOGICI DI UN RADIOISOTOPO BETA
EMITTENTE DIFFERENZIANDOSI DALLA BRACHITERAPIA BRANCA
SPECIALISTICA DELLA RADIOTERAPIA PERCHÏ IL RADIOISOTOPO Ò CARATTERISTICAMENTE IN FORMA
hNON SIGILLATAv E DOPO LA SOMMINISTRAZIONE ENTRA IN UN METABOLISMO O IN UNO hSPAZIOv
ANATOMICO
$IAGNOSTICA
,IMMAGINE MORFO
FUNZIONALE MEDICO
NUCLEARE PRENDE IL NOME DI SCINTIGRAlA PLANARE
O TOMOGRAlCA STATICA O DINAMICA CORPOREA GLOBALE O LOCO
REGIONALE E VIENE OTTENUTA
CON STRUMENTI DEDICATI GAMMA
CAMERA PLANARE A O TESTE TOMOGRAFO 30%4 A O
TESTE TOMOGRAFO 0%4 TOMOGRAFO 0%4
4# CHE RILEVANO LA DISTRIBUZIONE SPAZIALE O SPAZIO
TEMPORALE DI UN RADIOISOTOPO DOTATO DI UN PARTICOLARE TROPISMO OD AFlNITË TISSUTALE
,ACRONIMO 30%4 STA PER 4OMOGRAlA AD %MISSIONE DI &OTONE 3INGOLO QUESTA METODICA
FORNISCE IMMAGINI TOMOGRAlCHE SECONDO I TRE PIANI ORTOGONALI IMPIEGANDO I COMUNI
RADIOISOTOPI GAMMA
EMITTENTI I CUI FOTONI GAMMA PROVENGONO DAL DECADIMENTO DEL
NUCLEO RADIOATTIVO
,ACRONIMO 0%4 STA PER 4OMOGRAlA AD %MISSIONE DI 0OSITRONI QUESTA METODICA FOR
NISCE IMMAGINI TOMOGRAlCHE SECONDO I TRE PIANI ORTOGONALI IMPIEGANDO RADIOISOTOPI
EMETTITORI DI POSITRONI PRINCIPALMENTE # . / & CHE SOLO DOPO ANNICHILAZIONE
NEI TESSUTI DEL PAZIENTE DANNO ORIGINE A DUE FOTONI GAMMA )L RADIOISOTOPO MAGGIOR
MENTE UTILIZZATO Ò IL & LEGATO AL DEOSSIGLUCOSIO &
&$' "ENCHÏ SIA IPOTIZZABILE
A BREVE UNA DISTRIBUZIONE COMMERCIALE DI &
&$' ATTUALMENTE IL SUO USO RICHIEDE LA
DISPONIBILITË DI UN CICLOTRONE MEDICO E DI UN LABORATORIO DI RADIOCHIMICA ,A TECNOLOGIA
DEI TOMOGRAl STA RAPIDAMENTE EVOLVENDO VERSO STRUMENTI hVELOCIv CON ASSOCIATA UNITË
4# MULTI
SLICE PER LA CORREZIONE DELLATTENUAZIONE E PER UNA MIGLIORE LOCALIZZAZIONE
ANATOMICA CON TALI STRUMENTI Ò POSSIBILE ESAMINARE DA A PAZIENTI LORA ,A METODICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0%4 HA COSTI ANCORA RELATIVAMENTE ALTI IN VALORI ASSOLUTI MA ASSOLUTAMENTE FAVOREVOLI
IN TERMINI DI COSTOUTILITË SE ADEGUATAMENTE UTILIZZATA NELLA PIANIlCAZIONE DIAGNOSTICO
TERAPEUTICA IN QUANTO SUSCETTIBILE DI MODIlCARE LA STRATEGIA TERAPEUTICA IN UN NUMERO
MOLTO ELEVATO DI PAZIENTI
,E SCINTIGRAlE SIA TRADIZIONALI CHE 0%4 VENGONO IN GENERE SOTTOPOSTE A COMPLESSI
TRATTAMENTI DIGITALI E POSSONO ESSERE ACCOMPAGNATE DA MISURE QUANTITATIVE PER ES
DETERMINAZIONE DEL lLTRATO GLOMERULARE ;'&2= E DEL mUSSO PLASMATICI EFFETTIVO ;%20'=
TOTALE E SEPARATO NELLA SCINTIGRAlA RENALE SEQUENZIALE DELLA FRAZIONE DI EIEZIONE VEN
TRICOLARE SINISTRA ;,6%&= NELLANGIOCARDIOSCINTIGRAlA O SEMIQUANTITATIVE ES INDICE DI
lSSAZIONE 356 ;3TANDARDISED 5PTAKE 6ALUES= NELLA SCINTIGRAlA 0%4 CON &
&$' CHE
FORNISCONO ULTERIORI INFORMAZIONI DI CARATTERE lSIOPATOLOGICO #ARATTERISTICA COMUNE A
TUTTE LE APPLICAZIONI DI DIAGNOSTICA SCINTIGRAlCA ESEGUITE DI REGOLA AMBULATORIALMENTE
SONO LA TOTALE NON INVASIVITË LASSENZA COMPLETA DI MORBILITË E LIRRAGGIAMENTO MINIMO
PER IL PAZIENTE
5NA METODICA PARTICOLARE DI DIAGNOSTICA MEDICO
NUCLEARE CHE NON UTILIZZA LIMAGING
SCINTIGRAlCO Ò LA RADIO
LOCALIZZAZIONE IN GENERE MA NON ESCLUSIVAMENTE DI LINFONODI
MEDIANTE SONDA A SCINTILLAZIONE O A SEMICONDUTTORE GAMMA
PROBE
,E INDICAZIONI DELLA DIAGNOSTICA SCINTIGRAlCA IN ONCOLOGIA CLINICA SI SONO VENUTE A MODI
lCARE SOSTANZIALMENTE E RAPIDAMENTE NEGLI ULTIMI ANNI )NFATTI SE DA UN LATO SI Ò AVUTA LA
SCOMPARSA DI ALCUNE METODICHE CLASSICHE PER ES SCINTIGRAlA EPATICA CON RADIOCOLLOIDI
PER RICERCA DI METASTASI IMMUNOSCINTIGRAlA PER MELANOMA DALLALTRO SI SONO CONTESTUAL
MENTE AFFERMATE CON PARI RAPIDITË NUOVE METODICHE ED INDICAZIONI VOLTE PRINCIPALMENTE A
VALUTAZIONI PIá STRETTAMENTE BIOLOGICO
FUNZIONALI 4ALE EVOLUZIONE Ò STATA CONDIZIONATA SIA
DALLA RECENTE DISPONIBILITË DI NUOVI RADIOTRACCIANTI SIA DAL RAPIDO SVILUPPO DELLE TECNICHE
DI RILEVAZIONE E DI TUTTA LA TECNOLOGIA 0%4 IL CUI IMPATTO Ò STATO ASSOLUTAMENTE INNOVATI
VO !TTUALMENTE LE PRINCIPALI AREE DI APPLICAZIONE DELLA DIAGNOSTICA MEDICO
NUCLEARE IN
ONCOLOGIA CLINICA SONO A LOCALIZZAZIONE PRIMARIA DI NEOPLASIA E VALUTAZIONE DELLA SUA
ESTENSIONE B DIAGNOSI PRIMARIA E LOCALIZZAZIONE DI RECIDIVE E METASTASI C CARATTERIZZA
ZIONE TISSUTALE EO METABOLICA DI NEOFORMAZIONI D VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA DEL TUMORE
PRIMARIO EO SUE METASTASI A CHEMIO EO RADIOTERAPIA E VALUTAZIONE DELLA TOSSICITË SU
ORGANI ED APPARATI INDOTTA DA CHEMIO EO RADIOTERAPIA F VALUTAZIONE FUNZIONALE DI ORGANI
ED APPARATI PRIMA E DOPO INTERVENTI DI CHIRURGIA ONCOLOGICA µ EVIDENTE CHE LA DIAGNOSTI
CA SCINTIGRAlCA MODERNA SI INTEGRA COSÖ IN COMPLESSI PROTOCOLLI DIAGNOSTICO
TERAPEUTICI
FORNENDO INFORMAZIONI DI INSOSTITUIBILE VALENZA CLINICA
,A COMPLESSITË DELLE METODICHE UNITA ALLA CITATA RAPIDA EVOLUZIONE HA DETERMINATO UNA
RELATIVA INADEGUATEZZA DEL NOMENCLATORE UFlCIALE CON CONSEGUENTE POSSIBILI INCERTEZZE
NELLE PROPOSTE PRESCRITTIVE DELLONCOLOGO $A UN PUNTO DI VISTA OPERATIVO SI RITIENE UTILE
SUDDIVIDERE LE TECNICHE DI DIAGNOSTICA SCINTIGRAlCA IN A SCINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA
CON INDICATORI POSITIVI B SCINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA CON TRACCIANTI IMMUNOLOGICI E
RECETTORIALI C SCINTIGRAlA DI ORGANO D TOMOSCINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA O SCINTIGRAlA
0%4 µ OPPORTUNO ALTRESÖ INCLUDERE IL QUESITO CLINICO SU OGNI PROPOSTA PRESCRITTIVI POICHÏ
SPESSO UNUNICA DIZIONE DEL NOMENCLATORE Ò RIFERITA A DIVERSI TIPI DI SCINTIGRAlE
) 3CINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA CON INDICATORI POSITIVI #ON QUESTO NOME
CLASSICAMENTE VIENE INDICATA UNA SERIE DI ESAMI SCINTIGRAlCI ESEGUITI CON ALCUNI
RADIOTRACCIANTI DOTATI DI TROPISMO PIá O MENO ELEVATO PER ALCUNE NEOPLASIE 'A
4L M4C
-)") 0ERTANTO SAREBBE PREFERIBILE ASSOCIARE ALLA PRESCRIZIONE SCIN
TIGRAlA CON INDICATORE POSITIVO ANCHE IL NOME DEL RADIOTRACCIANTE DA UTILIZZARE
0ER SEMPLICITË DI TRATTAZIONE CONSIDEREREMO IN QUESTA CLASSE ANCHE ALTRI RADIOTRAC
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
CIANTI A FOTONE SINGOLO DOTATI DI UN TROPISMO PIá SELETTIVO EO CON MECCANISMI DI
lSSAZIONE NOTI ) ) )
-)"' )
-)"' RIMANDANDO AD ALTRO PARAGRAFO
IL &
&$' PER SCINTIGRAlA 0%4
) MECCANISMI BIOLOGICI RESPONSABILI DELLA lSSAZIONE DI TALI RADIOTRACCIANTI A LIVELLO
DELLA NEOPLASIA SONO MOLTEPLICI SIA DI TIPO ASPECIlCO ELEVATA ATTIVITË METABOLICA
ED ELEVATO GRADO DI STRUTTURAZIONE CELLULARE ELEVATA NEOVASCOLARIZZAZIONE CON
PRESENZA DI MICROCIRCOLI ANOMALI E MAGGIOR PERMEABILITË SIA DI TIPO RELATIVAMENTE
SPECIlCO RECETTORI DI MEMBRANA ALLA TRANSFERRINA PER IL 'A ELETTRONEGATIVITË
DI MEMBRANA MITOCONDRIALE PER IL M4C
-)") SIA ANCORA ALTAMENTE SPECIlCI
UPTAKE TIPO ) DELLA NOR
ADRENALINA PER LA
)
-)"' METABOLIZZAZIONE DELLO )
.A DA PARTE DI CARCINOMI TIROIDEI DIFFERENZIATI ,A SENSIBILITË DIAGNOSTICA Ò IN
RAPPORTO AL GRADO DI ESPRESSIONE DI TALI MECCANISMI BIOLOGICI NONCHÏ A SITUAZIONI
DI GEOMETRIA ED EFlCIENZA DELLA RILEVAZIONE SCINTIGRAlCA
! 3CINTIGRAlA CON 'A )L 'A GALLIO NITRATO Ò STATO UTILIZZATO CON RISULTATI
INTERESSANTI NELLA DIAGNOSTICA PRIMARIA DEI TUMORI POLMONARI PRIMITIVI E DELLE
METASTASI LINFONODALI MEDIASTINICHE NELLA STADIAZIONE DEL MELANOMA E NELLA
VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA A TERAPIE DELLOSTEOSARCOMA ,E INDICAZIONI ELETTIVE
DELLA METODICA SONO ATTUALMENTE NEI LINFOMI (ODGKIN E NON
(ODGKIN PER A
DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA RISPOSTA COMPLETA E RISPOSTA PARZIALE B DIAGNOSI
PRECOCE DI RECIDIVA D VALUTAZIONE PROGNOSTICA PRECOCE IN FASE INIZIALE DI
TRATTAMENTO µ ASSOLUTAMENTE NECESSARIO PER TALI APPLICAZIONI DI DISPORRE DI
UNA SCINTIGRAlA BASALE EFFETTUATA PRIMA DEL TRATTAMENTO
" 3CINTIGRAlA CON 4L )L 4L TALLIO CLORURO Ò STATO UTILIZZATO COME INDICATORE
POSITIVO IN NUMEROSE NEOPLASIE TUMORI CEREBRALI TUMORI MUSCOLO
SCHELE
TRICI TUMORI POLMONARI LINFOMI SARCOMA DI +APOSI ADENOMI PARATIROIDEI
CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE ,E CARATTERISTICHE lSICHE RELATIVAMENTE
SFAVOREVOLI DELLEMISSIONE RADIOATTIVA HANNO PORTATO A PREFERIRE PER LA MAGGIOR
PARTE DI TALI INDICAZIONI IL M4C
-)")
# 3CINTIGRAlA CON M4C
-)") )L -)") METOSSI
ISOBUTIL
ISONITRILE E LANA
LOGO COMPLESSO CATIONICO LIPOlLICO TETROFOSMINA Ò AMPIAMENTE UTILIZZATO
COME INDICATORE POSITIVO IN NUMEROSE NEOPLASIE 3E LA lSSAZIONE INIZIALE
CORRELA CON IL LIVELLO METABOLICO DEL TUMORE LA SUA RITENZIONE Ò FUNZIONE
INVERSA DELLESPRESSIONE DELLE PROTEINE DELLA CHEMIORESISTENZA IN PARTICO
LAR MODO LA 0GP
4ALI CARATTERISTICHE RENDONO IL -)") PARTICOLARMENTE
UTILE NELLA DIAGNOSTICA SCINTIGRAlCA DEL CARCINOMA MAMMARIO OVE SI UTILIZZA
PER A DIAGNOSI DI NATURA DI LESIONI SOSPETTE ALLA MAMMOGRAlA B DIAGNOSI
PRECOCE DI RISPOSTA A CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE &IG C DIAGNOSI
PRECOCE DI CHEMIORESISTENZA PRIMARIA ED ACQUISITA !LTRA INDICAZIONE ELETTIVA
Ò PER LA LOCALIZZAZIONE SCINTIGRAlCA DI ADENOMI E CARCINOMI PARATIROIDEI OVE
LA SENSIBILITË DEL -)") Ò SUPERIORE AL E PUÛ ESSERE UTILIZZATO PER UNA
RADIOLOCALIZZAZIONE INTRAOPERATORIA MEDIANTE SONDA A SCINTILLAZIONE .EL CAR
CINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE SPECIALMENTE NEL CARCINOMA A CELLULE DI
(URTLE IL -)") FORNISCE INFORMAZIONI INTERESSANTI PER LA STADIAZIONE NEI CASI
DI SCINTIGRAlA CON RADIO
IODIO NEGATIVA E PUÛ INDICARE PRECOCEMENTE UNEVEN
TUALE EVOLUZIONE VERSO LA SDIFFERENZIAZIONE .EI TUMORI CEREBRALI DIFFERENZIA
ATTENDIBILMENTE LA RADIO
NECROSI DALLA RECIDIVA E LENTITË DI lSSAZIONE CORRELA
CON LAGGRESSIVITË BIOLOGICA .EL CARCINOMA POLMONARE NON
MICROCITOMA Ò
UTILE PER LA VALUTAZIONE DELLIMPEGNO MEDIASTINICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3CINTIGRAlA CON M4#
-)") 6ALUTAZIONE DELLA RISPOSTA A CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE NEL
CARCINOMA MAMMARIO STUDIO PRE
CHEMIOTERAPIA ! E POST
CHEMIOTERAPIA "
$ 3CINTIGRAlA CON -)"' ,A SCINTIGRAlA CON
)
-)"' META
IODO
BENZIL
GUANIDINA FORNISCE UN ECCELLENTE METODO DI LOCALIZZAZIONE E DI CARATTERIZ
ZAZIONE BIOLOGICA DI ALCUNE NEOPLASIE QUALI FEOCROMOCITOMA SENSIBILITË DEL
ANCHE PER FORME EXTRA
SURRENALICHE NEUROBLASTOMA SENSIBILITË FRA IL
ED IL CON PARTICOLARE INDICAZIONE PER METASTASI SCHELETRICHE E AL
MIDOLLO OSSEO .EL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE SI HANNO RISULTATI PIá
MODESTI MA SEMPRE INTERESSANTI ANCHE IN CONSIDERAZIONE DELLA DIFlCOLTË DI
LOCALIZZAZIONI DELLE RECIDIVE
% 2ICERCA METASTASI DA CARCINOMA TIROIDEO ,A SCINTIGRAlA CORPOREA GLOBALE
CON )
.A IODURO DI SODIO PUR ESSENDO ASSIMILABILE CONCETTUALMENTE A
UNA SCINTIGRAlA CON INDICATORE POSITIVO HA UNA DENOMINAZIONE A PARTE NEL
NOMENCLATORE UFlCIALE COSTITUENDO LA MODALITË DI ELEZIONE PER LA STADIAZIONE
. E - NEL CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE ,A SCINTIGRAlA DEVE ESSERE
PRECEDUTA DA UNADEGUATA PREPARAZIONE PER ASSICURARE LIVELLI DI 43(
M5, E RIDUZIONE DELLA FASE DEGLI IODURI STABILI ,INDUZIONE DELLIPOTIROI
DISMO TRANSITORIO PUÛ ESSERE SOSTITUITO IN CASI SELEZIONATI DALLUTILIZZO DI
43( RICOMBINANTE CON SENSIBILITË TUTTAVIA LIEVEMENTE INFERIORE RISPETTO ALLA
METODOLOGIA CLASSICA
)) 3CINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA CON TRACCIANTI IMMUNOLOGICI E RECETTORIALI )N
TALE DIZIONE UFlCIALE RIENTRANO TECNICHE CONCETTUALMENTE MOLTO DIVERSE QUALI LA
SCINTIGRAlA CON )N
OCTREOTIDE LA SCINTIGRAlA CON M4C
DEPREOTIDE E LA IMMU
NOSCINTIGRAlA CON VARI -AB
! 3CINTIGRAlA CON )N
OCTREOTIDE ,OCTREOTIDE Ò UN OCTAPEPTIDE ANALOGO A
LUNGA EMIVITA DELLA SOMATOSTATINA CHE SI LEGA CON ELEVATA AFlNITË A DEI
SOTTOTIPI RECETTORIALI DELLA SOMATOSTATINA SST
E SST
,A SCINTIGRAlA CON
)N
OCTREOTIDE PERTANTO SFRUTTANDO IL PRINCIPIO BIOLOGICO DEL LEGAME SPECI
lCO ORMONE
RECETTORE PERMETTE DI OTTENERE UNA MAPPA DELLA DISTRIBUZIONE
lSIOLOGICA E PATOLOGICA DEI RECETTORI AD ALTA AFlNITË PER LOCTREOTIDE ALLIN
TERNO DELLORGANISMO UMANO ,A METODICA RAPPRESENTA ATTUALMENTE LESAME
DIAGNOSTICO DI PRIMA LINEA NEI TUMORI NEUROENDOCRINI CHE CARATTERISTICAMENTE
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
PRESENTANO UNELEVATA DENSITË DI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA )N PARTICOLARE
LA SCINTIGRAlA CON )N
OCTREOTIDE PRESENTA UNELEVATA SENSIBILITË E SPECIlCITË
NEI TUMORI GASTRO
ENTERO
PANCREATICI &IG E NELLE NEOPLASIE ENDOCRINE
MULTIPLE -%. MODIlCANDONE LA GESTIONE CLINICA IN PIá DEL DEI CASI
,E INDICAZIONI DI PROVATA UTILITË NEI TUMORI NEUROENDOCRINI SONO A DIAGNOSI
PRIMARIA LOCALIZZAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO E STADIAZIONE DI MALATTIA SEN
SIBILITË MEDIA VARIANTE DAL PER LINSULINOMA AL PER IL CARCINOMA
MIDOLLARE DELLA TIROIDE AL PER IL CARCINOIDE AL PER IL GASTRINOMA
ED IL GLUCAGONOMA B MONITORIZZAZIONE DELLA MALATTIA DOPO LINTERVENTO
CHIRURGICO EO ALTRE TERAPIE E RISTADIAZIONE IN CASO DI RECIDIVARIPRESA DI MA
LATTIA SENSIBILITË E SPECIlCITË SUPERIORE A 4# O 2- NELLA DIAGNOSI PRECOCE DI
RIPRESA DI MALATTIA C CARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA DELLA MALATTIA E SELEZIONE
DEI CANDIDATI AL TRATTAMENTO CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA SIA FREDDI CHE
RADIOMARCATI RAPPRESENTANDO IN QUESTA INDICAZIONE LUNICA METODICA PROPO
NIBILE
,A SCINTIGRAlA CON )N
OCTREOTIDE Ò UN ESAME DI PROVATA EFlCACIA ANCHE
NELLE NEOPLASIE DEL 3.# ED IN PARTICOLARE NELLE SEGUENTI INDICAZIONI SPECI
lCHE A DIAGNOSI DI NATURA DI MENINGIOMA CARATTERIZZAZIONE ISTOLOGICA DI
NEOFORMAZIONI CON REPERTO 4# O 2- DUBBIO DIAGNOSI DI RECIDIVE POST
INTER
VENTO DIAGNOSI DIFFERENZIALE VERSO NEURINOMA O METASTASI CON SENSIBILITË E
SPECIlCITË PROSSIME AL SIA NELLE FORME INTRACRANICHE CHE NELLE FORME
SPINALI B CARATTERIZZAZIONE DI ADENOMI IPOlSARI NON
SECERNENTI )N QUESTE
NEOPLASIE NON Ò POSSIBILE UTILIZZARE IL CLASSICO TEST ALLOCTREOTIDE FREDDO PER
LA DIMOSTRAZIONE DELLEVENTUALE PRESENZA DI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA AL
&IG 3INDROME DI :OLLINGER
%LLISON ! ,A 4# DELLADDOME EVIDENZIA UN GASTRINOMA NEL LUME
DUODENALE FRECCIA BIANCA " # ,A SCINTIGRAlA CON )N
OCTREOTIDE NELLE RILEVAZIONI TOMOGRAlCA "
SEZIONE ASSIALE E PLANARE # ADDOME ANTERIORE MOSTRA UNA PICCOLA IMMAGINE DI INTENSA IPERlSSAZIONE
A CARATTERE FOCALE FRECCE NERE A LIVELLO MESOGASTRICO IN SEDE PARAMEDIANA ANTERIORMENTE AL TERZO MEDIO
DEL RENE DI DESTRA ;4 TUMORE + RENE , FEGATO " INTESTINO 3 MILZA=
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
lNE DELLISTITUZIONE DI TERAPIE MEDICHE COMPLEMENTARI PER CUI LA SCINTIGRAlA
CON )N
OCTREOTIDE VIENE UTILIZZATA PER LA DIMOSTRAZIONE DIRETTA DEI RECETTORI
PER LA SOMATOSTATINA
" 3CINTIGRAlA CON M4C
DEPREOTIDE )L DEPREOTIDE Ò UN PEPTIDE SINTETICO DI
BASSO PESO MOLECOLARE DOTATO DI PARTICOLARE AFlNITË PER IL CARCINOMA POLMO
NARE NON
MICROCITOMA 3TUDI PRELIMINARI INDICANO UNA SENSIBILITË INTORNO AL
CON SPECIlCITË INTORNO AL LA CAPACITË DI CARATTERIZZARE CORRETTAMEN
TE TUMORI ANCHE DI CM E LA CAPACITË DI IDENTIlCARE ANCHE IL CARCINOMA
BRONCHIOLOALVEOLARE 4ALI CARATTERISTICHE SE CONFERMATE SU AMPIE CASISTICHE
RENDEREBBERO QUESTO RADIOTRACCIANTE UNA POSSIBILE ALTERNATIVA ALLUSO DEL &
&$' CON SCINTIGRAlA 0%4 NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEI NODULI POLMONARI
SOLITARI
# )MMUNOSCINTIGRAlA )N QUESTA TECNICA SI UTILIZZANO IMMUNOGLOBULINE MO
NOCLONALI IN GENERE )G' O LORO FRAMMENTI MARCATE CON VARI RADIOISOTOPI
GAMMA
EMITTENTI )L MECCANISMO DI lSSAZIONE A LIVELLO DELLA NEOPLASIA Ò IN
FUNZIONE DEL LEGAME ANTICORPO
ANTIGENE MENTRE IL RADIOISOTOPO FORNISCE IL
SEGNALE UTILIZZATO PER LA RAPPRESENTAZIONE SCINTIGRAlCA PLANARE O 30%4 DEL
LEGAME STESSO 4ALE PRINCIPIO Ò STATO UTILIZZATO IN STUDI DI FASE ))) IN NUMEROSE
NEOPLASIE E CLINICAMENTE NEL MELANOMA NEL CARCINOMA OVARICO NEL CARCI
NOMA PROSTATICO E NEL CARCINOMA DEL COLON
RETTO 1UESTULTIMA APPLICAZIONE
Ò LUNICA DISPONIBILE IN )TALIA ATTUALMENTE CON LE SEGUENTI INDICAZIONI A
DIAGNOSI PRECOCE DI RECIDIVA PRIMA DELLAUMENTO DEI MARCATORI SIERICI B
LOCALIZZAZIONE DELLA RECIDIVA IN PAZIENTI CON MARCATORI ELEVATI C DIAGNOSI DI
MALATTIA SUBCLINICA EO SUBRADIOLOGICA D DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA RECIDIVA
E lBROSI POST
TERAPIA E MULTI
CENTRICITË
))) 3CINTIGRAlA DI ORGANO .EL CASO DELLE SCINTIGRAlE DORGANO LA DIZIONE DEL NO
MENCLATORE Ò SPECIlCA A SECONDA DEL DIVERSO TIPO DI METODICA UTILIZZATA
! 3CINTIGRAlA OSSEA O ARTICOLARE ,A METODICA VIENE UTILIZZATA PER LA DIAGNOSI
PRIMARIA DI METASTASI E PER LA VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI INDOTTI SULLE METASTASI
STESSE DALLA RADIO EO CHEMIOTERAPIA 0ER ENTRAMBE LE INDICAZIONI LA SCINTI
GRAlA Ò CONSIDERATA LA METODICA DI ELEZIONE PER LELEVATISSIMA SENSIBILITË
,A SPECIlCITË RELATIVAMENTE MENO ELEVATA Ò INCREMENTABILE CON RILEVAZIONE
30%4 CON TECNICHE DI hPATTERN RECOGNITIONv E CON CORRELAZIONE CLINICO
RA
DIOLOGICA OVE OPPORTUNO #OME RADIOTRACCIANTE SI UTILIZZA IL M4C
-$0
METILENE
DIFOSFONATO I CUI MECCANISMI DI lSSAZIONE OSSEA SONO CONDIZIONATI
ESSENZIALMENTE DALLAUMENTO DI mUSSO EMATICO E DALLA PRESENZA DI REAZIONE
OSTEOBLASTICA CON FORMAZIONE DI OSSO IMMATURO A lBRE INTRECCIATE
" 3CINTIGRAlA SURRENALICA CORTICALE )N UN QUADRO DI INAPPROPRIATA SECREZIONE
DI CORTISOLO SINDROME DI #USHING O DI ALDOSTERONE SINDROME DI #ONN SI
PONGONO I PROBLEMI DI UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA IPERPLASIA BILATERALE
VERSUS ADENOMA VERSUS CARCINOMA E DI LOCALIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA ,USO
DELLA 4# RISOLVE IN GENERE LA MAGGIOR PARTE DEI QUESITI DIAGNOSTICI MA LA
SCINTIGRAlA CON RADIO
COLESTEROLO CHE ENTRA NEL METABOLISMO DEGLI STEOROIDI
SURRENALICI CONSERVA UN RUOLO ESSENZIALE NEI SEGUENTI CASI A DIAGNOSI E
LOCALIZZAZIONE DI ALDOSTERONOMA E DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI IPERPLASIA BILA
TERALE IN CASO DI 4# NEGATIVA O DUBBIA ACCURATEZZA DEL B DIAGNOSI DI
ADENOMA CORTISOLO
SECERNENTE IN CASO DI REPERTO 4# DI NODULARITË BILATERALI
C LOCALIZZAZIONI DI RECIDIVE DI CARCINOMA POST
INTERVENTO CHIRURGICO D
CARATTERIZZAZIONE FUNZIONALE DI INCIDENTALOMA OBIETTIVATO ALLA 4# A lNI DI
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
SCELTE TERAPEUTICHE ,A SCINTIGRAlA SURRENALICA SI ESEGUE IN CONDIZIONI BASALI
O DOPO INIBIZIONE CON DESAMETASONE
# 3CINTIGRAlA SEQUENZIALE RENALE 3I UTILIZZANO RADIOTRACCIANTI AD ELIMI
NAZIONE PER lLTRAZIONE GLOMERULARE M4C
$IETILEN
TETRAMINO
PENTACETATO
M
4C
$40! O PER SECREZIONE TUBULARE
)
/RTO
IODO
IPPURATO
)
/)(
M
4C
-ERCAPTO
ACETIL
TRIGLICINA M4C
-!'
OTTENENDOSI NUMEROSE
INFORMAZIONI QUALI A SEDE MORFOLOGIA E DIMENSIONI DEI RENI B EVENTUALE
CALICO
PIELECTASIA CON O SENZA DILATAZIONE URETERALE C lLTRATO GLOMERULARE
'&2 OVVERO mUSSO PLASMATICO EFFETTIVO %20& TOTALE E SEPARATO D MODA
LITË DI TRANSITO INTRARENALE ED ESCREZIONE DELLURINA IN CONDIZIONI BASALI O CON
STIMOLO CON FUROSEMIDE E EVENTUALE REmUSSO VESCICO
URETERALE F PERVIETË DI
PIELOSTOMIE ED EVENTUALE PRESENZA DI lSTOLE )N CAMPO ONCOLOGICO LA METODICA
Ò UTILIZZATA PER VALUTARE IL DANNO RENALE DA CHEMIOTERAPIA ED ELETTIVAMENTE NEL
BILANCIO PRE E POST
OPERATORIO IN CASO DI INTERVENTI CHIRURGICI DI PERTINENZA
UROLOGICA E GINECOLOGICA
$ 3CINTIGRAlA POLMONARE PERFUSIONALE )N PREVISIONE DI INTERVENTO DI LO
BECTOMIA O PNEUMECTOMIA PUÛ ESSERE CRITICA LA VALUTAZIONE PRE
OPERATORIA
DELLA FUNZIONALITË RESPIRATORIA RESIDUA 4ALE INFORMAZIONE Ò AGEVOLMENTE
OTTENUTA ASSOCIANDO ALLA MISURAZIONE DEL &%6
LA SCINTIGRAlA QUANTITATIVA
CON M4C
-!! MACROAGGREGATI DI ALBUMINA CHE INIETTATI PER VIA VENOSA
PERIFERICA EMBOLIZZANO IL MICROCIRCOLO POLMONARE A VALLE DISTRIBUENDOSI IN
PROPORZIONE AL mUSSO POLMONARE REGIONALE /VVIAMENE LA SCINTIGRAlA POL
MONARE CON M4C
-!! RESTA ANCORA LA METODICA DI ELEZIONE PER LA DIAGNOSI
DI EMBOLIA POLMONARE
% !NGIOCARDIOSCINTIGRAlA ALLEQUILIBRIO ,A CHEMIOTERAPIA CON ANTRACICLI
NE COMPORTA IL RISCHIO DI UNA CARDIOMIOPATIA DILATATIVA CON CONSEGUENTE
SCOMPENSO CONGESTIZIO DI DIFlCILE TRATTAMENTO ,A MISURAZIONE SERIATA DELLA
FRAZIONE DI EIEZIONE VENTRICOLARE SINISTRA ,6%& MEDIANTE ANGIOCARDIOSCIN
TIGRAlA ALLEQUILIBRIO FORNISCE LINEE GUIDA PER RIDURRE IL RISCHIO DI QUESTA
COMPLICAZIONE 0ER TALE APPLICAZIONE LANGIOCARDIOSCINTIGRAlA Ò CONSIDERATA
METODICA DI ELEZIONE NETTAMENTE SUPERIORE ALLECOCARDIOGRAlA PER ACCURA
TEZZA E RIPRODUCIBILITË #OME TRACCIANTE SI UTILIZZANO LE STESSE EMAZIE DEL
PAZIENTE RESE RADIOATTIVE IN VIVO DALLA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI INlNITESIMALI
DI STAGNO SEGUITO DA M4C
PERTECNETATO
& 4OMOSCINTIGRAlA MIOCARDICA 30%4 DI PERFUSIONE A RIPOSO O DOPO STI
MOLO ,A DIAGNOSI DI ISCHEMIA CARDIACA SILENTE OVVERO LA CARATTERIZZAZIONE
IN TERMINI DI ESTENSIONE E GRAVITË DI ISCHEMIA CARDIACA NOTA CONDIZIONANO LE
INDICAZIONI CHIRURGICHE PARTICOLARMENTE IN PAZIENTI DEFEDATI O PER INTERVENTI
IMPEGNATIVI ,A SCINTIGRAlA MIOCARDICA 30%4 O GATED
30%4 CON M4C
-)")
O M4C
TETROFOSMINA PERMETTE UNA CARATTERIZZAZIONE DELLA SITUAZIONE DELLA
PERFUSIONE MIOCARDICA E DELLA FUNZIONALITË CONTRATTILE NETTAMENTE PIá ACCURATA
ED ATTENDIBILE RISPETTO A QUANTO POSSIBILE CON LECOCARDIOGRAlA E L%#'
' 3CINTIGRAlA LINFATICA E LINFOGHIANDOLARE 4ALE DIZIONE Ò VENUTA AD INCLUDERE
DI PRASSI LA CONTESTUALE RICERCA DEL LINFONODO SENTINELLA INTENDENDOSI CON
TALE TERMINE IL PRIMO LINFONODO DRENANTE LA LINFA DIRETTAMENTE DALLA SEDE DEL
TUMORE PRIMITIVO 0ER LA LINFOSCINTIGRAlA SI UTILIZZANO MICRO
COLLOIDI MAR
CATI CON M4C DI OPPORTUNE DIMENSIONI SOMMINISTRATI PER VIA SOTTO
DERMICA
PERILESIONALE CON VISUALIZZAZIONE PRECOCE DEI VASI LINFATICI DI DRENAGGIO
E SUCCESSIVA VISUALIZZAZIONE LINFONODALE ,A VISUALIZZAZIONE SCINTIGRAlCA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLE VIE LINFATICHE DI DRENAGGIO PREFERENZIALE TROVA INDICAZIONI ELETTIVE PER
A IDENTIlCAZIONE DELLE SEDI DI DRENAGGIO LINFATICO DI MELANOMI DEL TRONCO E
DEL CAPO B PERSONALIZZAZIONE DEI CAMPI DI IRRADIAZIONE A FASCI ESTERNI NEL
CARCINOMA DELLA MAMMELLA C IDENTIlCAZIONE PRE
OPERATORIA DEL LINFONODO
SENTINELLA CON SUCCESSIVA RADIO
LOCALIZZAZIONE INTRAOPERATORIA CON SONDA
GAMMA 2'3 NELLA CHIRURGIA DEL MELANOMA E DEL CARCINOMA MAMMARIO
CON SENSIBILITË DEL NEL MELANOMA E DEL
NEL CARCINOMA DELLA
MAMMELLA
( 3CINTIGRAlA EPATOBILIARE $OPO INTERVENTI CHIRURGICI BILIO
DIGESTIVI LA SCIN
TIGRAlA CON M4C
()$! ACIDO IDROSSI
IMINO
DIACETICO RADIO
TRACCIANTE AD
ESCREZIONE BILIARE FORNISCE INFORMAZIONI SUL TRANSITO BILIARE EVENTUALI REmUSSI
GASTRO
ESOFAGEI lSTOLE O STENOSI
) 3CINTIGRAlA EPATICA PER RICERCA DI LESIONI ANGIOMATOSE )N CASI SELEZIONATI
OVE 4# O 2- NON HANNO CHIARITO LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE IN GENERE POSTA
CON METASTASI LANGIOSCINTIGRAlA CON EMAZIE MARCATE CON M4C E RILEVAZIONE
30%4 IDENTIlCA LANGIOMA CON SENSIBILITË SUPERIORE AL
, !NGIOSCINTIGRAlA PER VALUTAZIONE DI CATETERI PER CHEMIOTERAPIA ENDOARTE
RIOSA ,ANGIOSCINTIGRAlA CON M4C
-!! MACROAGGREGATI DI ALBUNIMA CHE
SOMMINISTRATI NEL CATETERE ENDOARTERIOSO EMBOLIZZANO IL MICROCIRCOLO PORTALE
A VALLE VISUALIZZA EVENTUALI MALPOSIZIONAMENTI DEL CATETERE LA DISTRIBUZIONE
DEL MICROCIRCOLO A VALLE E LA PRESENZA DI EVENTUALI SHUNT SISTEMICI CON LORO
AGEVOLE QUANTIlCAZIONE
)6 4OMOSCINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA SCINTIGRAlA 0%4 !TTUALMENTE IN ONCO
LOGIA CLINICA IL TERMINE SCINTIGRAlA 0%4 Ò PRATICAMENTE SINONIMO DI SCINTIGRAlA
CON &
&$' DI REGOLA ESEGUITA CON SCANSIONE CORPOREA GLOBALE TOTAL BODY )L
& EMETTITORE DI POSITRONI FORNISCE IL hSEGNALEv PER LA RILEVAZIONE SCINTIGRAlCA
ED IL mUORO
DEOSSI
GLUCOSIO ENTRA NEL METABOLISMO GLICOLITICO SOTTO FORMA DI
&$'
FOSFATO )N MOLTI DEI TUMORI PIá FREQUENTI SI HA UNA SOVRAESPRESSIONE DI
'LUT
TRANSPORTER E DI ESOCHINASI )) ED IN GENERE UNESALTAZIONE DEL METABOLI
SNO GLICOLITICO IL &
&$' SI COMPORTA QUINDI DA INDICATORE POSITIVO DI hESALTATA
ATTIVITË METABOLICA ED ELEVATO GRADO DI STRUTTURAZIONE CELLULAREv ) hFALSI NEGATIVIv
SONO DA RIFERIRE A RIDOTTE DIMENSIONI DEL TUMORE IN GENERE n MM O A RIDOTTO
METABOLISMO PER ELEVATA QUOTA DI NECROSI O MUCINA O SCLEROSI I hFALSI POSITIVIv
SONO IN GENERE SOSTENUTI DA mOGOSI
,E INDICAZIONI DELLA SCINTIGRAlA CON &
&$' IN ONCOLOGIA CLINICA SONO STADIA
ZIONE INIZIALE PRE
TERAPIA IN ALCUNE NEOPLASIE LINFOMI CARCINOMA COLON
RETTO
CARCINOMA DELL ESOFAGO CARCINOMA POLMONARE NON
MICROCITOMA MELANOMA
DIAGNOSI PRECOCE DI RECIDIVA ANCHE CON DIFFERENZIAZIONE VERSUS lBROSI POST
ATTI
NICA PREDIZIONE DI RISPOSTA A CHEMIO
RADIOTERAPIA RICERCA DI PRIMITIVO IGNOTO %
DA RICORDARE CHE PER MOLTE NEOPLASIE I RILIEVI SEMEIOLOGICI FORNITI DALLA SCINTIGRAlA
0%4 MODIlCANO LA STRATEGIA TERAPEUTICA DEL PAZIENTE ONCOLOGICO IN UNELEVATA
PERCENTUALE DI CASI ANCHE lNO AD OLTRE IL IN ALCUNE CASISTICHE
6ENGONO DI SEGUITO MENZIONATI I PRINCIPALI TUMORI OVE TALE METODICA TROVA INDI
CAZIONE
! 4UMORI DEL 3.# ,A MAGGIOR ESPERIENZA SI HA NELLA VALUTAZIONE DEI GLIOMI OVE
LE INDICAZIONI SONO PER A GUIDA ALLA BIOPSIA STEREOTASSICA CHE PUÛ COSÖ ESSERE
INDIRIZZATA VERSO LE AREE DI MAGGIOR METABOLISMO B FOLOW
UP LONGITUDINALE DI
GLIOMI A BASSO GRADO COSÖ DA DIAGNOSTICARE PRECOCEMENTE UNEVOLUZIONE VERSO
FORME PIá AGGRESSIVE C DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA RADIONECROSI E RECIDIVA
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
" 4UMORI DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO E DELLA TIROIDE ,E INDICAZIONI ATTUALI
PER LE QUALI LA 0%4 Ò CHIARAMENTE SUPERIORE A 4# E 2- SONO A DIAGNOSI
DI METASTASI LOCO REGIONALI E A DISTANZA O DI SECONDI TUMORI B VALUTAZIONE
PRECOCE DEGLI EFFETTI DI CHEMIO E RADIOTERAPIA C DIAGNOSI PRECOCE DI RECIDIVA
NEL FOLLOW UP D IDENTIlCAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO IN CASO DI METASTASI
LINFONODALI DA PRIMITIVO IGNOTO E NEL CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE
IN CASO DI SCINTIGRAlA CON ) NEGATIVA E TIREOGLOBULINA ELEVATA
# #ARCINOMA POLMONARE NON MICROCITOMA ,A 0%4 PERMETTE LA DIAGNOSI
DIFFERENZIALE DI MALIGNITË IN CASO DI NODULI SOLITARI DI DIMENSIONI DI ALMENO
MM CON SENSIBILITË DEL E SPECIlCITË SUPERIORE ALL TALI RISULTATI
RENDONO LA SCINTIGRAlA 0%4 METODICA ELETTIVA NEL TRIAGE PER TORACOTOMIA
,AGGIUNTA DELLA SCINTIGRAlA 0%4 ALLA 4# CONVENZIONALE &IG NELLA
VALUTAZIONE DI EVENTUALE OPERABILITË MODIlCA LITER TERAPEUTICO IN UNA PER
&IG 0%44# ! SINISTRA 4# TORACO
ADDOMINALE AL CENTRO 0%4 TORACO
ADDOMINALE E A DESTRA
FUSIONE DELLE DUE IMMAGINI IN ALTO SEZIONI CORONALI ED IN BASSO SEZIONI ASSIALI LA CROCE MOSTRA LESATTA
LOCALIZZAZIONE DI UNA LESIONE LINFONODALE SECONDARIA A LIVELLO DEL BRONCO PRINCIPALE DI SINISTRA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CENTUALE ELEVATA DI PAZIENTI ALMENO IL )NFATTI LA 0%4 PERMETTE UNA
VALUTAZIONE DEL MEDIASTINO NETTAMENTE PIá SENSIBILE E SPECIlCA
RISPETTO ALLA 4# E UNA PIá ACCURATA DIAGNOSI DI METASTASI A DISTANZA OVE
LA 0%4 RISULTA POSITIVA IN CIRCA DEI PAZIENTI CON 4# TOTAL BODY NEGATIVA
5LTERIORI INDICAZIONI ELETTIVE DELLA SCINTIGRAlA 0%4 SONO PER A OTTIMIZZAZIONE
DEL BERSAGLIO PER RADIOTERAPIA B DIAGNOSI PRECOCE DI RISPOSTA A TERAPIE C
DIAGNOSI PRECOCE DI RECIDIVA
$ ,INFOMA ,A SCINTIGRAlA 0%4 HA DEL TUTTO SOSTITUITO OVE DISPONIBILE LA SCINTIGRA
lA CON 'A CON LE MEDESIME INDICAZIONI .EL ,( E ,.( LA SCINTIGRAlA 0%4 Ò
CONSIDERATA LA METODICA DI ELEZIONE PER A STADIAZIONE PRIMARIA PRE TRATTAMENTO
SIA LINFONODALE CHE EXTRA NODALE B PREDIZIONE DELLA RISPOSTA A CHEMIOTERAPIA C
RILIEVO PRECOCE DI MALATTIA RESIDUA 0ER TALI INDICAZIONI LACCURATEZZA DIAGNOSTICA
DELLA 0%4 Ò SICURAMENTE SUPERIORE A QUELLA DELLA 4#
% -ELANOMA ,A SCINTIGRAlA 0%4 Ò CONSIDERATA LA METODICA DI ELEZIONE PER LA
DIAGNOSI DI METASTASI SIA LINFONODALI CHE VISCERALI CON SENSIBILITË SUPERIORE
AL PORTANDO AD UNA MODIlCA DELLITER TERAPEUTICO IN UNA PERCENTUALE
DI CIRCA IL DEI PAZIENTI CON MELANOMA AD ALTO RISCHIO SPESSORE t
MM ,A SCINTIGRAlA 0%4 NON SOSTITUISCE TUTTAVIA LA RICERCA DEL LINFONODO
SENTINELLA CON LINFOSCINTIGRAlA E RADIOLOCALIZZAZIONE CON SONDA IN QUANTO
NON IDONEA ALLA DIAGNOSI DI MICROMETASTASI n MM
& #ARCINOMA DELLESOFAGO 5NA SCINTIGRAlA 0%4 NELLA FASE INIZIALE PRE OPE
RATORIA MOSTRERË LA PRESENZA DI METASTASI IN n OD OLTRE DEI PAZIENTI
MODIlCANDO COSÖ LITER TERAPEUTICO !NCHE NEL FOLLOW UP LA SCINTIGRAlA 0%4
SI Ò DIMOSTRATA LA METODICA PIá ACCURATA PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI METASTASI A
DISTANZA ED UTILE PER UNA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA A CHEMIO E RADIOTERAPIA
' #ARCINOMA DEL COLON RETTO ,INDICAZIONE ELETTIVA DELLA SCINTIGRAlA 0%4
Ò NELLA STADIAZIONE PRE OPERATORIA DI FORME POTENZIALMENTE RESECABILI UNA
MODIlCA DELLITER TERAPEUTICO SI HA lNO AL DEI CASI ,A 0%4 NON SOLO
HA SOSTITUITO OVE DISPONIBILE LIMMUNOSCINTIGRAlA CON ANTICORPI ANTI #%!
ED ANTI 4!' MA SI Ò DIMOSTRATA SUPERIORE ALLA 4# SIA PER SENSIBILITË CHE PER
SPECIlCITË ENTRAMBE PARI O SUPERIORI AL PER A RICERCA DI METASTASI
B DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI RECIDIVA VERSUS MASSE CICATRIZIALI POST TERAPIA
C LOCALIZZAZIONE DI RECIDIVA IN CASO DI ELEVAZIONE DEL #%! D VALUTAZIONE
PRECOCE DELLA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA
( #ARCINOMA DEL PANCREAS ,UTILIZZO DELLA 0%4 MODIlCA LITER TERAPEUTICO
lNO AL ED OLTRE DEI PAZIENTI CON CARCINOMA PANCREATICO NOTO O SOSPETTO
,E INDICAZIONI PER LA SCINTIGRAlA 0%4 SONO A CHIARIlCAZIONE DI REPERTI 4#
DUBBI A LIVELLO PANCREATICO B DIAGNOSI DI METASTASI NON EVIDENTI ALLA 4# C
RISTADIAZIONE POST TERAPIA PER METASTASI LINFONODALI ED EPATICHE
) #ARCINOMA DELLA MAMMELLA "ENCHÏ SIA IL TUMORE PRIMITIVO CHE LE META
STASI LINFONODALI CONCENTRINO ATTIVAMENTE IL & &$' IL RUOLO PRECISO DELLA
SCINTIGRAlA 0%4 NELLA STADIAZIONE LOCOREGIONALE NON Ò STATO ANCORA CODIlCATO
SE Ò PROBABILMENTE UTILE NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA
NEOADIUVANTE NON SOSTITUISCE LA LINFOSCINTIGRAlA CON RICERCA E DISSEZIONE DEL
LINFONODO SENTINELLA ,A 0%4 SI DIMOSTRA COMUNQUE UTILE IN CASI PROBLEMATICI
E NEL FOLLOW UP PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI METASTASI SIA LOCO REGIONALI CHE A
DISTANZA CON MODIlCA DELLITER TERAPEUTICO NEL CIRCA DELLE PAZIENTI
, #ARCINOMA DELLOVAIO ,A SCINTIGRAlA CON & &$' HA UNACCURATEZZA SUPE
RIORE ALLA 4# E ALLA 2- NELLIDENTIlCARE IL TUMORE PRIMARIO LE RECIDIVE E LE
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
LOCALIZZAZIONI METASTATICHE ,UTILIZZO DELLA 0%4 MODIlCA LITER TERAPEUTICO
NEL DELLE PAZIENTI
- !LTRI TUMORI !LTRI TUMORI CHE CONCENTRANO IL &
&$' IN QUANTITË SUFlCIENTE
SONO I TUMORI TESTICOLARI IL CARCINOMA DELLA CERVICE E DEL CORPO UTERINO IL
CARCINOMA VESCICALE )N QUESTE NEOPLASIE LA 0%4 OFFRE SENSIBILITË E SPECIlCITË
PROSSIME AD PER LA STADIAZIONE E LA DIAGNOSI DI RECIDIVE
4ERAPIA RADIOMETABOLICA
,A LOCALIZZAZIONE DI UN RADIOISOTOPO BETA EMITTENTE A LIVELLO DEL TESSUTO PATOLOGICO PER
METTE DI UTILIZZARE LAZIONE RADIOBIOLOGICA DELLEMISSIONE DI ELETTRONI PER LIRRAGGIAMENTO
DEL BERSAGLIO )L LIMITE DI DOSE AL TUMORE Ò DI REGOLA CONDIZIONATO DALLA CONCOMITANTE
IRRADIAZIONE DEL MIDOLLO OSSEO DA MANTENERE NON SUPERIORE A n C'Y PER EVITARE
FENOMENI DI MIELODEPRESSIONE ) TRATTAMENTI RICHIEDONO DI REGOLA LISOLAMENTO DEL PA
ZIENTE A lNI DI RADIOPROTEZIONE
) #ARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE ) CARCINOMI DIFFERENZIATI DELLA TIROIDE
PAPILLIFERO E FOLLICOLARE MANTENGONO IN GENERE NELLE LORO METASTASI LA CAPACITË
DI SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI E LA DIPENDENZA DALLA STIMOLAZIONE IPOlSARIA
,E CELLULE NEOPLASTICHE SONO QUINDI IN GRADO DI CAPTARE LO IODIO E DI PRODURRE
TIROXINA E TIREOGLOBULINA FENOMENI CHE SONO ALLA BASE DELLE TECNICHE DIAGNOSTI
CHE E TERAPEUTICHE DI MEDICINA NUCLEARE ,A TERAPIA RADIOMETABOLICA CON ) Ò
UTILIZZATA DA PIá DI ANNI PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA
TIROIDE E RAPPRESENTA ATTUALMENTE IL TRATTAMENTO FONDAMENTALE SIA PER LABLAZIONE
DEL RESIDUO TIROIDEO SIA PER IL TRATTAMENTO DEL TUMORE ,A TERAPIA RADIOMETABOLICA
UTILIZZA LO ) CON DOSI lNO A '"Q RIPETIBILI lNO ALLA DOSE CUMULATIVA DI
n '"Q PREVIA ADEGUATA PREPARAZIONE DEL PAZIENTE PER STIMOLARE ELEVATI LIVELLI
DI 43( SIERICO #ON ADEGUATA TERAPIA MEDICA LE COMPLICANZE SONO ESTREMAMENTE
RARE ,EFlCACIA DELLA TERAPIA RADIOMETABOLICA NEL MIGLIORARE IL RATEO DI SOPRAV
VIVENZA E DIMINUIRE IL RATEO DI RECIDIVE Ò STATA DOCUMENTATA DA NUMEROSI STUDI
RETROSPETTIVI A LUNGO
TERMINE SU GRANDI CASISTICHE
! )NDICAZIONI ,E SEGUENTI SONO LE INDICAZIONI PIá IMPORTANTI
!BLAZIONE DEL TESSUTO TIROIDEO RESIDUO DOPO INTERVENTO DI TIREOIDECTO
MIA TOTALE )L RAZIONALE Ò A SIDERARE EVENTUALI RESIDUI MICROSCOPICI IN
TRAPARENCHIMALI RIDUCENDO COSÖ IL RISCHIO DI RECIDIVE LOCALI NEL COLLO E DI
PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA B RENDERE ATTENDIBILE IL SIGNIlCATO DIAGNO
STICO DELLE SUCCESSIVE SCINTIGRAlE TOTAL
BODY C RENDERE PIá ATTENDIBILE IL
DOSAGGIO DELLA TIREOGLOBULINA NEL FOLLOW
UP D DISTRUGGERE EVENTUALI FOCI
MICROSCOPICI METASTATICI A LIVELLO LINFONODALE FREQUENTI NEL CARCINOMA
PAPILLIFERO E PERMETTERE UNA PRECOCE STADIAZIONE SISTEMICA VISUALIZZANDO
EVENTUALI FOCI METASTATICI NON ALTRIMENTI DIAGNOSTICATI
4ERAPIA ADIUVANTE 0UÛ ESSERE EFFETTUATA ANCHE IN ASSENZA DI LESIONI
SECONDARIE ACCERTATE IN CASI AD ELEVATO RISCHIO QUALI A PAZIENTI DI ETË
MAGGIORE DI ANNI B TUMORI DI DIMENSIONI COSPICUE DIAMETRO DI
CM C CARCINOMI CHE OLTREPASSANO LA CAPSULA TIROIDEA D CASI IN CUI RISULTA
DUBBIA LA RADICALITË DELLEXERESI CHIRURGICA E TUMORI POCO DIFFERENZIATI
F SCINTIGRAlA TOTAL
BODY NEGATIVA MA CON LIVELLI SIERICI DI 4' O ANTICORPI
ANTI
4' DOSABILI
4RATTAMENTO DELLE METASTASI IODIOCAPTANTI ,A TERAPIA RADIOMETABOLICA
PUÛ ESSERE UTILE SIA IN PRESENZA DI METASTASI LOCOREGIONALI CHE A DISTANZA
LINFONODI POLMONE SCHELETRO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" 2ISULTATI ) RISULTATI DELLA TERAPIA RADIOMETABOLICA POSSONO ESSERE COSÖ RIAS
SUNTI A IL TRATTAMENTO ABLATIVO RIDUCE LINCIDENZA DI RECIDIVE E DI METASTASI
VS E RIDUCE LA MORTALITË DEI PAZIENTI VS B LA
TERAPIA CON ) RAPPRESENTA IL TRATTAMENTO DELEZIONE IN PRESENZA DI METASTASI
IODOlSSANTI C LA PROGNOSI MIGLIORE SI HA PER LE METASTASI LINFONODALI E POLMO
NARI .ELLE PRIME LEFlCACIA TERAPEUTICA DELLO ) Ò ELEVATA E VIENE INTEGRATA
SPESSO DALLA TERAPIA CHIRURGICA NELLE SECONDE LA TERAPIA CON ) RAPPRESENTA
IL SOLO MEZZO TERAPEUTICO DISPONIBILE ,A RISPOSTA TERAPEUTICA Ò IN GENERE
PRESENTE NEL DEI CASI Ò COMPLETA NEL E CONSENTE PROLUNGATE
SOPRAVVIVENZE A ANNI D LA PROGNOSI IN PRESENZA DI METASTASI
OSSEE Ò IN GENERE MENO FAVOREVOLE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI TRATTATI
SI OSSERVA UNA RISPOSTA PARZIALE E UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL
E LA TERAPIA CON ) HA MIGLIORATO LA PROGNOSI E QUINDI LA SOPRAVVIVENZA DEI
PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA
)) 4UMORI DEL SISTEMA !05$ 1UESTI TUMORI POSSIEDONO IN VARIA MISURA LA CAPACITË
DI lSSARE SELETTIVAMENTE LA META IODIO BENZILGUANIDINA ANALOGO DELLA NOR ADRE
NALINA E DELLA GUANETIDINA DI CUI SEGUE IN PARTE IL METABOLISMO CHE MARCATA
CON ) VIENE UTILIZZATA SIA A SCOPO DIAGNOSTICO CHE TERAPEUTICO )N GENERE TALE
TERAPIA RADIOMETABOLICA Ò BEN TOLLERATA E PRIVA DI SIGNIlCATIVI EFFETTI COLLATERALI
! )NDICAZIONI ,E PRINCIPALI INDICAZIONI SONO A NEUROBLASTOMA IN STADIO AVAN
ZATO ))) E )6 B NEUROBLASTOMA IN STADIO INIZIALE COME TERAPIA PRECHIRURGICA
C FEOCROMOCITOMA MALIGNO METASTATICO D PARAGANGLIOMA E CARCINOMA
MIDOLLARE DELLA TIROIDE F CARCINOIDE
" 2ISULTATI 0OSSONO ESSERE ATTESI I SEGUENTI RISULTATI A RISPOSTA OGGETTIVA NEL
DEI CASI NEL NEUROBLASTOMA ))) E )6 STADIO E DEL NEL FEOCROMOCI
TOMA B RIDUZIONE O SCOMPARSA DELLA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA CON NOTEVOLE
MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA NEL NEUROBLASTOMA NEL FEOCROMOCITOMA
MALIGNO E NEL PARAGANGLIOMA C RIDUZIONE PREOPERATORIA DELLE DIMENSIONI DEL
TUMORE SENZA INDUZIONE PRECOCE DI CHEMIO RESISTENZA NEL NEUROBLASTOMA IN
STADIO INIZIALE D RISPOSTE OGGETTIVE MODESTE NELLE ALTRE FORME NEOPLASTICHE
MA SPESSO CON NETTA RIDUZIONE DELLA SINTOMATOLOGIA
))) 0ALLIAZIONE DEL DOLORE DA METASTASI OSSEE )L DOLORE OSSEO DA METASTASI SCHELETRI
CHE RAPPRESENTA UNO DEI PROBLEMI PIá GRAVI E DI PIá FREQUENTE RISCONTRO NEL
PAZIENTE NEOPLASTICO IN FASE AVANZATA CON IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA PROSTATICO
E POLMONARE RESPONSABILI DI OLTRE L DEI CASI ,A TERAPIA RADIOMETABOLICA
UTILIZZA LE PROPRIETË OSTEOTROPE DI PARTICOLARI RADIOFARMACI 3R 2E IDROSSI
ETILEN DIFOSFONATO 2E (%$0 3M ETILEN DIAMINO TETRAMETILEN FOSFONATO
3M %$4-0 CHE POSSIEDONO LA CAPACITË DI FAR CONVERGERE SELETTIVAMENTE
DOSI TERAPEUTICHE DI RADIOATTIVITË NELLOSSO INTERESSATO DA LESIONI METASTATICHE
)N SEGUITO ALLIRRAGGIAMENTO DELLE AREE AD ELEVATA ATTIVITË OSTEOBLASTICA SI OTTIENE
UNA RIDUZIONE DELLA PRESSIONE INTRAOSSEA E DELLINlLTRAZIONE DEL PERIOSTIO CON
CONSEGUENTE RIDUZIONE lNO ALL DEI CASI ANCHE MARCATA O SCOMPARSA DELLA
SINTOMATOLOGIA DOLOROSA lNO AL DEI CASI ,A TERAPIA Ò INDICATA IN TUTTI
I TIPI DI TUMORE CON METASTASI SCHELETRICHE EVIDENZIABILI ALLA SCINTIGRAlA SCHELETRICA
CON DIFOSFONATI E RELATIVA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA )L BENElCIO PRINCIPALE DERIVANTE
DALLA TERAPIA RADIOMETABOLICA CON RADIOFARMACI OSTEOTROPI Ò UN MIGLIORAMENTO
NETTO DELLA QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE GRAZIE AL BUON CONTROLLO DEL DOLORE SENZA
NECESSITË DI ASSUMERE FARMACI ANALGESICI E ALLA POSSIBILITË DI RIPRENDERE UNA VITA
RELAZIONALE E LAVORATIVA PRESSOCHÏ NORMALE ) RISULTATI MIGLIORI SI OTTENGONO
35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(
QUANDO LA TERAPIA RADIOMETABOLICA VIENE EFFETTUATA IN FASI RELATIVAMENTE PRECOCI
DI MALATTIA SCHELETRICA 5N ALTRO BENElCIO POSSIBILE ATTUALMENTE OTTENIBILE CON
LASSOCIAZIONE DI RADIOSENSIBILIZZANTI Ò UN RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE DELLA
MALATTIA SCHELETRICA ED UN AUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA ,E COMPLICAZIONI DELLA
TERAPIA EFFETTUATA IN MONO
SOMMINISTRAZIONE PER VIA VENOSA PERIFERICA E RIPETIBILE
A DISTANZA SONO MODESTE E BEN CONTROLLABILI ,INSORGENZA DELLEFFETTO ANTALGICO
SI HA NEL GIRO DI QUALCHE GIORNO E PUÛ PERDURARE PER MOLTI MESI ,A TERAPIA RA
DIOMETABOLICA CON RADIOFARMACI OSTEOTROPI PER LELEVATA EFlCACIA E TOLLERABILITË
PUÛ ESSERE ATTUALMENTE CONSIDERATA COME TERAPIA DI PRIMA LINEA NEL TRATTAMENTO
PALLIATIVO DELLE METASTASI SCHELETRICHE
)6 4ERAPIA DEI TUMORI NEUROENDOCRINI 'LI ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA MARCATI
CON RADIOISOTOPI BETA
EMITTENTI 9 ,U O CON RADIOSOTOPI EMETTENTI ELETTRONI
DI !UGER )N SONO STATI PROPOSTI PER LA TERAPIA DEI TUMORI NEUROENDOCRINI OP
PORTUNAMENTE CARATTERIZZATI COME POSITIVI ALLA SCINTIGRAlA RADIORECETTORIALE CON
)N
OCTREOTIDE 5N ADEGUATO IRRAGGIAMENTO AL TESSUTO TUMORALE VIENE ASSICURATO
DAL LEGAME SPECIlCO FRA ORMONE RADIATTIVO OCTREOTIDE O LANREOTIDE RADIOMARCATO
E RECETTORE RECETTORE DELLA SOMATOSTATINA AMPIAMENTE ESPRESSO SULLA SUPERlCIE
TUMORALE !TTUALMENTE SONO DISPONIBILI NUMEROSI STUDI DI FASE ) E )) SULL OCTREO
TIDE MARCATO SIA CON )N CHE CON 9 A SCOPO TERAPEUTICO CHE NE DIMOSTRANO
LEFlCACIA RISPOSTE OGGETTIVE lNO AL IN PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA
DIFFUSA 3TUDI PRELIMINARI CON OCTREOTIDE MARCATO CON ,U MOSTRANO UNEFlCACIA
COMPARABILE CON MODESTA TOSSICITË
6 2ADIOIMMUNOTERAPIA 5N ANTICORPO MONOCLONALE INTERO )G' O UN SUO
FRAMMENTO VIENE MARCATO CON UN RADIOISOTOPO BETA
EMITTENTE ) 9 COSÖ DA
VEICOLARE LIRRAGGIAMENTO DIRETTAMENTE SUL BERSAGLIO CHE ESPRIME LANTIGENE ,A
METODICA PRESENTA TUTTAVIA ANCORA NUMEROSE PROBLEMATICHE LEGATE PRINCIPALMENTE
ALLA RELATIVAMENTE BASSA FRAZIONE DELLA DOSE CHE SI LEGA EFFETTIVAMENTE AL BERSAGLIO
NEOPLASTICO 4ENTATIVI DI SOLUZIONE DI TALI LIMITI SI BASANO SU A SOMMINISTRAZIONE
LOCO
REGIONALE NELLA CAVITË NEOPLASTICA AD ESEMPIO NEL TRATTAMENTO DEI GLIOBLA
STOMI CON ANTICORPI ANTI
TENASCINA RADIOMARCATI B SISTEMI DI PRE
TARGETING CON
AVIDINA
BIOTINA C TRATTAMENTO DI MICRO
METASTASI CON SOMMINISTRAZIONE ENDO
PERITONEALE NEL CARCINOMA OVARICO %SPERIENZE POSITIVE SONO STATE RIPORTATE PER IL
GLIOBLASTOMA RECIDIVO DOPO CHIRURGIA E RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI SOPRAVVIVENZA
MEDIANA DI MESI IN PAZIENTI CON MALATTIA MACROSCOPICA E DI MESI IN QUELLI
CON MALATTIA MICROSCOPICA E PER I LINFOMI " A BASSO GRADO lNO AD OLTRE DI
RISPOSTE DI CUI
COMPLETE
"IBLIOGRAlA
!KTOLUN # 4AUXE 7. .UCLEAR /NCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
(ENKIN 2% .UCLEAR -EDICINE 3T ,OUIS -OSBY n
+HALKALI ) -AUBLANT *# 'OLDSMITH 3* .UCLEAR /NCOLOGY $IAGNOSIS AND THERAPY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT
7ILLIAMS 7ILKINS
3ANDLER -0 #OLEMAN 2% 0ATTON *! ET AL $IAGNOSTIC .UCLEAR -EDICINE 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT
7ILLIAMS 7ILKINS
7AGNER (. 3ZABO : "UCHANAN *7 0RINCIPLES OF .UCLEAR -EDICINE 0HILADELPHIA 3AUNDERS n
(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$
£n
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&IN DALLEPOCA DELLE SUE PRIME APPLICAZIONI NELLA PRATICA CLINICA LENDOSCOPIA SI Ò RIVELATA
UNA METODICA FONDAMENTALE SIA NELLA DIAGNOSTICA CHE NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI DELLAPPA
RATO DIGERENTE )L RUOLO DIAGNOSTICO DELLENDOSCOPIA SI AVVALE IN PARTICOLARE DELLA POSSIBILITË
DI OTTENERE ATTRAVERSO I PRELIEVI BIOPTICI UNA DElNIZIONE ISTOLOGICA DELLE LESIONI )NOLTRE
LENDOSCOPIA Ò UNA PROCEDURA IMPORTANTE PER IL RICONOSCIMENTO DELLE LESIONI PRECANCEROSE
PER IL LORO TRATTAMENTO E QUINDI PER LA PREVENZIONE SECONDARIA DEI TUMORI
,INNOVAZIONE TECNOLOGICA STA APRENDO ULTERIORI PROSPETTIVE IN QUESTO SETTORE ,E NUOVE
APPARECCHIATURE ELETTRONICHE OFFRONO IMMAGINI PIá DETTAGLIATE CON EFFETTI DI INGRANDIMENTO
CHE SI AVVICINANO ORAMAI A QUELLI DELLOSSERVAZIONE MICROSCOPICA
,ECOENDOSCOPIA LA OPTICAL CHOERENCE TOMOGRAPHY LA mUORESCENZA PROPONGONO IMMAGINI
DEI TESSUTI PIá PROFONDI RISPETTO ALLA SUPERlCIE MUCOSA O ANCORA VISIONI DELLA STESSA
MUCOSA DIFFERENTI DALLA NORMALE OSSERVAZIONE OTTICA
,A RICERCA TECNOLOGICA E LIMPEGNO DELLE DITTE PRODUTTRICI DI ACCESSORI E PROTESI HANNO
MIGLIORATO I RISULTATI DELLA DIAGNOSTICA E SOPRATTUTTO DELLA TERAPIA DEI TUMORI E APRONO
PROSPETTIVE A NUOVI TRATTAMENTI
$ALTRA PARTE LE INNOVAZIONI IN ALTRI CAMPI DELLA MEDICINA HANNO RIDIMENSIONATO IL
RUOLO DI ALCUNE METODICHE ENDOSCOPICHE BASTI PENSARE AL RUOLO ASSUNTO DALLA RISONANZA
MAGNETICA RISPETTO ALLA COLANGIOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA NELLA DIAGNOSTICA DELLA
PATOLOGIA BILIO
PANCREATICA 5NA DESCRIZIONE QUINDI DELLE APPLICAZIONI DIAGNOSTICHE E
TERAPEUTICHE DELLENDOSCOPIA NELLA PATOLOGIA NEOPLASTICA NON PUÛ PRESCINDERE DALLANALISI
DEI RISULTATI E DAL CONFRONTO CON LE ALTERNATIVE DIAGNOSTICO
TERAPEUTICHE NEI DIFFERENTI TRATTI
DELLAPPARATO DIGERENTE
%SOFAGO
) %SOFAGO DI "ARRETT ,A METAPLASIA INTESTINALE DELLESOFAGO Ò CONSIDERATA FATTORE DI
RISCHIO PER LINSORGENZA DELLADENOCARCINOMA !NCHE SE Ò PROBABILE UNA SOVRASTIMA
DEL RISCHIO DOVUTA AD UN BIAS DI PUBBLICAZIONE TUTTAVIA SI RITIENE CHE LO DEI
PAZIENTIANNO SVILUPPA IL CANCRO )L SOSPETTO DIAGNOSTICO DI "ARRETT SI PONE SULLA BASE
DELLASPETTO ENDOSCOPICO DEL TRATTO DISTALE DELLA MUCOSA ESOFAGEA ED Ò CARATTERIZZATO
MICROSCOPICAMENTE DALLA PRESENZA DI UNA MUCOSA DI COLORITO ROSSO PIá INTENSO E
DI ASPETTO MENO LUCENTE RISPETTO ALLA NORMALE MUCOSA DI COLORITO GRIGIO E LUCENTE
DELLEPITELIO SQUAMO
CELLULARE ,A CONFERMA DIAGNOSTICA VIENE TUTTAVIA DALLESA
ME ISTOLOGICO ,E COLORAZIONI POSSONO MIGLIORARE LA DIAGNOSTICA PERMETTENDO DI
ESEGUIRE BIOPSIE MIRATE SU AREE SOSPETTE )L BLU DI METILENE Ò UN COLORANTE VITALE
CHE SI LEGA ALLE CELLULE INTESTINALI PERMETTENDO IL RICONOSCIMENTO DELLA EVENTUALE
METAPLASIA INTESTINALE ,A COLORAZIONE CON LIQUIDO DI ,UGOL CONFERISCE UN COLORITO
BRUNO ALLA MUCOSA ESOFAGEA NORMALE LEGANDOSI AL GLICOGENO NORMALMENTE CONTE
NUTO NELLE CELLULE LE AREE NON COLORATE SONO SOSPETTE PER LA PRESENZA DI mOGOSI O
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI CANCRO )L BLU DI TOLUIDINA LEGANDOSI AGLI ACIDI NUCLEICI DELLEPITELIO CILINDRICO
COLORA DI BLU PIá INTENSO LE AREE DI METAPLASIA DI DISPLASIA E DI CANCRO
.EL CORSO DEGLI ULTIMI ANNI SONO STATI PROPOSTI DIVERSI TRATTAMENTI PER INDURRE
UNA REGRESSIONE DELLA METAPLASIA INTESTINALE CON LINTENTO DI RIDURRE IL RISCHIO
DINSORGENZA DEL CANCRO )L TRATTAMENTO CON ANTISECRETORI O CHIRURGIA ANTIREmUSSO
SI Ò DIMOSTRATO INEFlCACE .UMEROSI STUDI HANNO ESAMINATO LEFlCACIA DI VARI
METODI DI ABLAZIONE TISSUTALE ESEGUITI IN CORSO DI ENDOSCOPIA 3ONO STATI UTILIZZATI
TRATTAMENTI TERMICI LASER ELETTROCOAGULAZIONE ARGON BEAM PLASMA COAGULATION
HEATER PROBE TRATTAMENTI CHIMICI TERAPIA FOTODINAMICA TRATTAMENTI RESETTIVI
MUCOSECTOMIA E TRATTAMENTI SPERIMENTALI ULTRASUONI CRIOABLAZIONE CON SPRAY
DI AZOTO ,ARGON PLASMA COAGULATION HA UNA PROFONDITË DAZIONE DI
MM
MENTRE IL LASER AGISCE IN PROFONDITË DIVERSE A SECONDA DEL TIPO MM IL .D9!'
E MM L!RGON 5NA REVISIONE DELLA LETTERATURA HA ANALIZZATO I RISULTATI DELLA
ABLAZIONE ENDOSCOPICA RIPORTATA IN STUDI CHE RACCOGLIEVANO UN TOTALE DI
PAZIENTI )N GENERE SI TRATTAVA DI STUDI NON CONTROLLATI E CON FOLLOW
UP BREVE O NON
BEN DElNITO )L TRATTAMENTO ESEGUITO Ò STATO TERMICO IN PAZIENTI DI CUI CON
DISPLASIA DI ALTO GRADO E FOTODINAMICO IN TRATTATI DI CUI CON DISPLASIA DI
ALTO GRADO .EL DEI CASI SI Ò OSSERVATA LA PRESENZA DEL "ARRETT ANCHE DOPO IL
TRATTAMENTO NEL DOPO TERAPIA TERMICA E NEL DOPO TERAPIA FOTODINAMICA
,INCIDENZA DI COMPLICANZE Ò RISULTATA DEL PER LA TERAPIA TERMICA E DEL
PER LA TERAPIA FOTODINAMICA 3ULLA BASE DI QUESTI RISULTATI RESTANO A TUTTOGGI VALIDE
LE LINEE GUIDA DELL!MERICAN #OLLEGE OF 'ASTROENTEROLOGY CHE RACCOMANDANO NEI
CASI DI "ARRETT SENZA DISPLASIA LA SORVEGLIANZA ENDOSCOPICA
BIOPTICA OGNI
ANNI
CON BIOPSIE SUI QUADRANTI OGNI CM ,E STESSE LINEE GUIDA PREVEDONO NEI CASI
CON DISPLASIA LIEVE E SENZA PROGRESSIONE DELLA DISPLASIA NEI SUCCESSIVI CONTROLLI
UNA SORVEGLIANZA OGNI MESI PER UN ANNO ED IN SEGUITO OGNI ANNO CON ANALOGHE
MODALITË DI PRELIEVI BIOPTICI .EI CASI CON DISPLASIA DI ALTO GRADO SE IL PAZIENTE Ò A
BUON RISCHIO CHIRURGICO LE OPZIONI SONO LESOFAGECTOMIA O LA SORVEGLIANZA MOLTO
RAVVICINATA OGNI MESI POSSIBILMENTE ALLINTERNO DI PROTOCOLLI DI STUDIO
)) #ANCRO ESOFAGEO 0ER UNA PIá ADEGUATA VALUTAZIONE ISTOLOGICA DI AREE SOSPETTE Ò
POSSIBILE OGGI ESEGUIRE LASPORTAZIONE DI ESTESE AREE DI MUCOSA ESOFAGEA 1UESTA
TECNICA CHIAMATA MUCOSECTOMIA %-2 ENDOSCOPIC MUCOSAL RESECTION PUÛ
ESSERE ESEGUITA CON VARIE MODALITË E CONSISTE NELLO SCOLLAMENTO DELLA MUCOSA
RISPETTO AI PIANI SOTTOSTANTI E NELLA SUA ASPORTAZIONE IN BLOCCO ,E INDICAZIONI IN
ESOFAGO SONO LASPORTAZIONE DI AREE DI DISPLASIA DI AREE RILEVATE O PIANEGGIANTI
SOSPETTE ED INlNE IN CASI SELEZIONATI ANCHE LASPORTAZIONE DI CARCINOMI PRECOCI
EARLY ESOPHAGEAL CANCER O DI PICCOLI TUMORI IN PAZIENTI NON OPERABILI µ DAIU
TO IN QUESTI CASI LA CROMOENDOSCOPIA CON I COLORANTI SPECIlCI DELLESOFAGO PER
LIDENTIlCAZIONE DELLE AREE SUSCETTIBILI DI ASPORTAZIONE !LCUNI CRITERI DEVONO
AIUTARE NELLA DECISIONE SE ESEGUIRE LA MUCOSECTOMIA UNA CORRETTA CLASSIlCAZIONE
MORFOLOGICA DELLA LESIONE LA PRESENZA DEI REQUISITI MORFOLOGICI CHE NE INDICHINO
LASPORTABILITË AD ESEMPIO LA PRESENZA DEL SEGNO DEL hLIFTINGv VALE A DIRE LA
SCOLLABILITË DELLA MUCOSA DAI PIANI SOTTOSTANTI CON UNINIEZIONE SOTTOMUCOSA
OLTRE AD UNA CORRETTA INDICAZIONE AL TRATTAMENTO
,INDICAZIONE AL TRATTAMENTO DELLEARLY ESOPHAGEAL CANCER Ò CHE IL CANCRO
SQUAMO
CELLULARE SIA BEN O MODERATAMENTE DIFFERENZIATO CHE SIA LIMITATO ALLA
LAMINA PROPRIA SENZA EVIDENZA DI INTERESSAMENTO LINFATICO O VASCOLARE .ON VI Ò
CONSENSO SULLA DIMENSIONE MASSIMA DELLA LESIONE ASPORTABILE SEBBENE SI SCONSIGLI
IL TRATTAMENTO DI LESIONI CIRCONFERENZIALI PER IL RISCHIO DI STENOSI
(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$
!LTRO CAMPO DI APPLICAZIONE TERAPEUTICA DELLENDOSCOPIA Ò QUELLO NELLE FASI AVAN
ZATE DELLA MALATTIA IN CUI LA STENOSI NEOPLASTICA Ò CAUSA DI DISFAGIA .EI PAZIENTI
INOPERABILI Ò POSSIBILE ESEGUIRE UN TRATTAMENTO ENDOSCOPICO PALLIATIVO CON VARIE
MODALITË .ELLE FASI INIZIALI DELLA MALATTIA LE STENOSI INCOMPLETE E POCO ESTESE
LONGITUDINALMENTE POSSONO GIOVARSI TEMPORANEAMENTE DI UNA SEMPLICE DILATAZIONE
CON DILATATORI MECCANICI O CON DILATATORI PNEUMATICI ,A DILATAZIONE MECCANICA
CONSISTE NELLINTRODUZIONE SOTTO CONTROLLO RADIOSCOPICO DI UN lLO GUIDA SUL QUALE
SONO POI INSERITI I DILATATORI CHE HANNO FORMA DI LUNGHE CANDELE DI CALIBRO PRO
GRESSIVO DILATATORI DI 3AVARY
'ILLARD #OMUNQUE QUESTO TIPO DI TRATTAMENTO Ò IN
GENERE INEFlCACE NELLE STENOSI SECONDARIE AD UNA COMPRESSIONE ESTRINSECA E SOLO
TEMPORANEAMENTE EFlCACE NELLE STENOSI INCOMPLETE CON PREVALENTE COMPONENTE
VEGETANTE 5NA SECONDA MODALITË CERTAMENTE PIá EFlCACE Ò LA RICANALIZZAZIONE
DEL TRATTO STENOTICO CON TRATTAMENTI DIRETTI ALLA DISTRUZIONE DEL TESSUTO NEOPLASICO
,A TECNICA PIá UTILIZZATA A QUESTO SCOPO Ò QUELLA CON .EOMIDIUM
9AG ,ASER CHE
RIESCE A GARANTIRE UNA RICANALIZZAZIONE DElNITIVA IN UN TERZO DEI CASI CIRCA
,A COMPLICANZA PRINCIPALE Ò LA PERFORAZIONE OSSERVATA NELL
DEI CASI 1UESTO
TRATTAMENTO PUÛ ESSERE ESEGUITO NEL CASO DI STENOSI PRODOTTE DA LESIONI ENDOLUMINALI
E NON NELLE COMPRESSIONI ESTRINSECHE INOLTRE LA STENOSI DEVE ESSERE RETTILINEA E NON
ECCESSIVAMENTE LUNGA CM 5NULTERIORE POSSIBILITË DI TRATTAMENTO PALLIATIVO Ò
LIMPIANTO DI STENT ,A DISPONIBILITË DI STENT METALLICI AUTOESPANSIBILI HA OGGI RESO
MOLTO PIá SEMPLICE E SICURA LA MANOVRA RISPETTO A QUANTO SI OSSERVAVA IN PASSATO
CON LE PROTESI IN PLASTICA ,O STENT Ò COMPRESSO E RIDOTTO AD UN CALIBRO RELATIVAMENTE
SOTTILE NEL KIT DIMPIANTO E IN QUESTO MODO VIENE INSERITO NELLA STENOSI UNA VOLTA
IN SEDE VIENE LIBERATO ED ASSUME IL SUO CALIBRO EFlCACE )L RISCHIO DI PERFORAZIONE Ò
RIDOTTO DAL FATTO CHE LINTRODUZIONE DELLO STENT AUTOESPANSIBILE NON SEMPRE RICHIEDE
UNA DILATAZIONE PREVENTIVA E LA SUA ESPANSIONE AVVIENE GRADUALMENTE ,O STENT Ò
EFlCACE ANCHE NELLE STENOSI LUNGHE O TORTUOSE NELLE COMPRESSIONI ESTRINSECHE E
NEI CASI COMPLICATI DA lSTOLA 0ERCHÏ SI POSSA APPLICARE Ò NECESSARIO CHE LA STENOSI
SIA SUFlCIENTEMENTE RISTRETTA DA TRATTENERE LO STENT IN SEDE ED IMPEDIRNE LA DISLO
CAZIONE .ELLE STENOSI MOLTO ALTE A MENO DI CM DALLO SlNTERE CRICO
FARINGEO
IL TRATTAMENTO PROTESICO NON Ò INDICATO )L SUCCESSO TECNICO Ò DEL
E IN
GENERE SI ACCOMPAGNA ANCHE AD UNEFlCACIA CLINICA ,O STENT PUÛ ANDARE INCONTRO
AD OSTRUZIONE PER LA CRESCITA DEL TESSUTO NEOPLASTICO TRA LE MAGLIE DELLA PROTESI
,USO DI STENT RIVESTITI RIDUCE SIGNIlCATIVAMENTE QUESTO RISCHIO MA ESPONE DI PIá
AL RISCHIO DI DISLOCAZIONE DELLO STENT
))) 3TOMACO E DUODENO ,ENDOSCOPIA RIVESTE UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA DIAGNOSTI
CA DEI TUMORI GASTRICI NON SOLO PERCHÏ PERMETTE IL RICONOSCIMENTO MACROSCOPICO
DELLA LESIONE MA ANCHE PER LA DElNIZIONE ISTOLOGICA GRAZIE ALLESECUZIONE DI
BIOPSIE MIRATE E PER LA LOCALIZZAZIONE ANATOMICA UTILE PER LA PROGRAMMAZIONE
DELLINTERVENTO CHIRURGICO ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE SU SOLI CRITERI MACROSCOPICI
TRA UN ADENOCARCINOMA ED UN LINFOMA PUÛ RISULTARE DIFlCILE ED IN QUESTI CASI
LISTOLOGIA Ò DIRIMENTE )N CASO DI LESIONE GASTRICA SI RACCOMANDA LESECUZIONE
DI UN NUMERO ADEGUATO DI PRELIEVI BIOPTICI DA A /GGI LECOENDOSCOPIA
PERMETTE ANCHE UNACCURATA VALUTAZIONE DELLE LESIONI SOTTOMUCOSE
.EL !UTORI 'IAPPONESI DElNIVANO LEARLY GASTRIC CANCER COME UN CARCINO
MA LIMITATO ALLA MUCOSA E ALLA SOTTOMUCOSA INDIPENDENTEMENTE DALLA PRESENZA O
ASSENZA DI METASTASI LINFONODALI
)N SEGUITO FU PROPOSTA UNA CLASSIlCAZIONE MORFOLOGICA DI TALI LESIONI A SECONDA
CHE FOSSERO PROTRUDENTI TIPO ) SUPERlCIALI PIATTE TIPO ))A SUPERlCIALI POCO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RILEVATE TIPO ))B SUPERlCIALI POCO DEPRESSE TIPO ))C ESCAVATE O DEPRESSE TIPO
)))
0ER LASPORTAZIONE ENDOSCOPICA DELLEARLY GASTRIC CARCINOMA SONO STATE PROPOSTE
NUMEROSE VARIANTI TECNICHE DI MUCOSECTOMIA CHE IN GENERALE COMPORTANO UNA
DEMARCAZIONE DELLA LESIONE UNINlLTRAZIONE SOTTOMUCOSA DI SOLUZIONE SALINA E
QUINDI UNA RESEZIONE DEL TESSUTO
0ERCHÏ IL TRATTAMENTO POSSA ESSERE CONSIDERATO CURATIVO Ò NECESSARIO CHE SIANO
RISPETTATI ALCUNI REQUISITI A ADENOCARCINOMA BEN DIFFERENZIATO EO MODERATAMENTE
DIFFERENZIATO EO PAPILLARE B CONlNATO ALLA MUCOSA C DI DIAMETRO INFERIORE
A CM CON MORFOLOGIA DI TIPO ))A O MENO DI CM CON MORFOLOGIA DI TIPO ))B
O ))C D SENZA EVIDENZA DI ULCERAZIONI O CICATRICI DI ULCERA ALLENDOSCOPIA E
SENZA EVIDENZA DI COINVOLGIMENTO LINFATICO O VASCOLARE ,A MAGGIOR PARTE DI
TALI REQUISITI Ò VALUTABILE TUTTAVIA DOPO LASPORTAZIONE DEL PEZZO ED IL SUO ESAME
ISTOLOGICO 0ER TALE MOTIVO Ò IMPORTANTE UNADEGUATA ASPORTAZIONE DEL PEZZO ED
UN SUO COMPLETO RECUPERO )NOLTRE LA MUCOSECTOMIA NON DEVE ESSERE ESEGUITA
SE DOPO LINlLTRAZIONE SOTTOMUCOSA NON SI OSSERVA LO SCOLLAMENTO DELLA MUCOSA
DAI PIANI SOTTOSTANTI SEGNO DEL hLIFTINGv PERCHÏ IN QUESTO CASO SI DEVE RITENERE
ALTAMENTE PROBABILE UNINlLTRAZIONE DELLA LESIONE IN PROFONDITË
/GGI Ò POSSIBILE ESEGUIRE ANCHE UN TRATTAMENTO PALLIATIVO DELLE OSTRUZIONI MA
LIGNE DEL DUODENO E DEL PICCOLO INTESTINO CON LIMPIANTO DI PROTESI METALLICHE
AUTOESPANSIBILI ,A TECNICA NON DIFFERISCE DA QUELLA UTILIZZATA PER LESOFAGO 5N
RISULTATO CLINICO EFlCACE POSSIBILITË DI RIALIMENTARE IL PAZIENTE SI OSSERVA NEL
DEI CASI
)6 6IE BILIARI E PANCREAS ,A COLANGIOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA #02% Ò
STATA lNO A POCO TEMPO FA LA PRINCIPALE TECNICA DIAGNOSTICA FONDAMENTALE DELLA
PATOLOGIA BILIO PANCREATICA OGGI SOPRATTUTTO IN SEGUITO ALLAVVENTO DELLA COLAN
GIO RISONANZA MAGNETICA #2-. QUESTO RUOLO Ò NOTEVOLMENTE RIDIMENSIONATO
.EL SOSPETTO CLINICO DI UNOSTRUZIONE MALIGNA LA #2-. Ò PIá ACCURATA NELLA
DElNIZIONE DELLA SEDE E DELLESTENSIONE DI UNA STENOSI E NON Ò RESPONSABILE DELLE
COMPLICANZE SECONDARIE ALLA #02% !NCHE NEI CASI IN CUI VI Ò INDICAZIONE AD UNA
#02% TERAPEUTICA LESECUZIONE DELLA #2-. PERMETTE DI SELEZIONARE I CANDIDATI
AL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO E QUELLI DA INDIRIZZARE AD UN TRATTAMENTO TRANSEPATICO
AD ESEMPIO NEL CASO DI STENOSI ILARI IN CUI IL COMPLETO DRENAGGIO ENDOSCOPICO
POSSA RISULTARE DIFlCILE DA OTTENERE
2ESTANO TUTTAVIA ALCUNE SITUAZIONI IN CUI LA #02% CONSERVA UNO SPAZIO NELLA
DIAGNOSTICA .EL CASO DI TUMORI AMPOLLARI LA SEMPLICE DUODENOSCOPIA PERMETTE
LA VISUALIZZAZIONE DELLA LESIONE SE QUESTA Ò ESTESA AL VERSANTE DUODENALE DELLA
PAPILLA )N QUESTO CASO LENDOSCOPIA FORNISCE ANCHE LA CONFERMA ISTOLOGICA DELLA
LESIONE CON LESECUZIONE DI BIOPSIE SENZA CHE SIA NECESSARIO OPACIZZARE LE VIE
BILIO PANCREATICHE .EL CASO DI LESIONI INTRAMPOLLARI NON VISUALIZZABILI DAL VERSANTE
DUODENALE LESECUZIONE DI BIOPSIE PUÛ ESSERE ESEGUITA DOPO UNA SlNTEROTOMIA
ENDOSCOPICA
0ER LE STENOSI DELLA VIA BILIARE O DEL DOTTO PANCREATICO Ò POSSIBILE ESEGUIRE ANCHE
UN hBRUSHINGv DUTTALE PER LESAME CITOLOGICO 0URTROPPO LACCURATEZZA DEL hBRU
SHINGv IN QUESTA SITUAZIONE Ò BASSA 5NA META ANALISI CONDOTTA SU STUDI RIPORTA
UNA SENSIBILITË DEL PER IL CANCRO DEL PANCREAS E DEL PER IL COLANGIO
CARCINOMA ED UNA SPECIlCITË RISPETTIVAMENTE DELL E DEL ,O STUDIO
DEL P E DEL + 2!3 NON MIGLIORA I RISULTATI ,A #02% CONSERVA UN RUOLO NELLA
DIAGNOSTICA GRAZIE ALLESECUZIONE DELLA COLANGIOSCOPIA LE CUI APPARECCHIATURE NON
(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$
SONO COMUNQUE DIFFUSE IN TUTTI I SERVIZI !NCHE LECOENDOSCOPIA Ò DI GRANDE UTILITË
NEL RICONOSCIMENTO DI LESIONI E NELLA LORO STADIAZIONE GRAZIE ATTRAVERSO LESECU
ZIONE DI PRELIEVI CON LA TECNICA DELLAGO
ASPIRAZIONE .EL CANCRO DEL PANCREAS
LACCURATEZZA DIAGNOSTICA Ò MOLTO ALTA PER LA DIAGNOSI DELLA LESIONE SENSIBILITË
DEL E SPECIlCITË DEL PER LINlLTRAZIONE DELLA PORTA SENSIBILITË DEL
E SPECIlCITË DELL E PER LE METASTASI LINFONODALI SENSIBILITË DEL
E SPECIlCITË DELL 2ESTA AL CONTRARIO UN RUOLO FONDAMENTALE DELLA #02%
NEL TRATTAMENTO PALLIATIVO DEI TUMORI BILIO
PANCREATICI )L TRATTAMENTO CONSISTE NEL
POSIZIONAMENTO DI STENTS BILIARI PER LA RISOLUZIONE DELLOSTRUZIONE NEI SOGGETTI
INOPERABILI 4RIALS RANDOMIZZATI HANNO MOSTRATO LA SUPERIORITË DEL DRENAGGIO
ENDOSCOPICO NEI RISULTATI A BREVE TERMINE
.ELLA RISOLUZIONE DELLITTERO A PARITË DEFlCACIA TRA DRENAGGIO ENDOSCOPICO E
BY
PASS CHIRURGICO LA #02% COMPORTA UNA MINORE INCIDENZA DI COMPLICANZE E
MORTALITË ED UNA PIá BREVE DURATA DEL RICOVERO ) RISULTATI A LUNGO TERMINE SONO
INVECE PIá VANTAGGIOSI PER IL TRATTAMENTO CHIRURGICO )L BY
PASS RISOLVE INFATTI
DElNITIVAMENTE LOSTRUZIONE MENTRE IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO ESPONE AL RISCHIO
DI ITTERO EO COLANGITI RECIDIVANTI PER LOSTRUZIONE DELLO STENT ! QUESTO INCONVE
NIENTE SI Ò CERCATO DI RISPONDERE SOSTITUENDO LE PROTESI IN PLASTICA CON PROTESI
METALLICHE AUTOESPANSIBILI CHE ASSICURANO UN DRENAGGIO DI DIAMETRO MAGGIORE
!NCHE GLI STENTS METALLICI PUR AVENDO UNA DURATA MAGGIORE VANNO INCONTRO AD
OSTRUZIONE PER CONCREZIONI BILIARI E SOPRATTUTTO PER LA CRESCITA TUMORALE TRA LE
MAGLIE METALLICHE 'LI STENT RIVESTITI HANNO MIGLIORATO QUESTO INCONVENIENTE MA
NON SONO ESENTI DAL RISCHIO DI OSTRUZIONE #OMUNQUE LOSTRUZIONE DELLA PROTESI
IN PLASTICA SOSTITUZIONE E DI QUELLE METALLICHE INSERIMENTO ALLINTERNO DI UNA
NUOVA PROTESI PUÛ ESSERE RISOLTA AGEVOLMENTE CON UN NUOVO TRATTAMENTO ENDO
SCOPICO
)L TRATTAMENTO PALLIATIVO ENDOSCOPICO E QUELLO CHIRURGICO NON DIFFERISCONO IN
TERMINI DI SOPRAVVIVENZA COMÒ NORMALE ASPETTARSI PER TRATTAMENTI PALLIATIVI
1UINDI NEI CASI DI TUMORE NON RESECABILE IN CUI PERÛ SI PUÛ PREVEDERE UNATTESA DI
VITA RELATIVAMENTE PIá LUNGA Ò GIUSTIlCATO UN BY
PASS CHIRURGICO MENTRE Ò GIUSTO
RISERVARE LA PALLIAZIONE ENDOSCOPICA AI SOGGETTI O CON ATTESA DI VITA PIá BREVE )L
TRATTAMENTO ENDOSCOPICO RESTA INDICATO IN TUTTI I CASI IN CUI VI SIA UN ALTO RISCHIO
CHIRURGICO
,ACCESSO TRANSEPATICO Ò DA PREFERIRE NELLE STENOSI BILIARI PROSSIMALI POICHÏ CON
LACCESSO ENDOSCOPICO NON SEMPRE Ò POSSIBILE INSERIRE UN SUFlCIENTE NUMERO DI
STENTS ADEGUATO AL NUMERO DI RAMI BILIARI INTRAEPATICI OSTRUITI ,INCOMPLETO DRE
NAGGIO ESPONE AD UN ALTO RISCHIO DI COLANGITE PER TALE MOTIVO OGGI SI PREFERISCE
SELEZIONARE I PAZIENTI DA TRATTARE CON ACCESSO ENDOSCOPICO E QUELLI DA TRATTARE CON
ACCESSO TRANSEPATICO CON UN ADEGUATO STUDIO DELLALBERO BILIARE CON #2-.
6 2ETTO
COLON ,INDAGINE DIAGNOSTICA ENDOSCOPICA DEL RETTO
COLON Ò INDICATA PER
MEGLIO DElNIRE ALTERAZIONI EVIDENZIATE CON ALTRI ACCERTAMENTI CLISMA COLONSCOPIA
VIRTUALE NELLA VALUTAZIONE DI UN SANGUINAMENTO INTESTINALE DI ORIGINE SCONOSCIUTA
NELLANEMIA SIDEROPENICA DI ORIGINE INSPIEGATA NELLA DIARREA CLINICAMENTE SIGNI
lCA DI NATURA INSPIEGATA .EL CORSO DELLESAME POSSONO ESSERE ESEGUITI PRELIEVI
BIOPTICI DELLE EVENTUALI ALTERAZIONI EVIDENZIATE E MANOVRE TERAPEUTICHE QUALI
LASPORTAZIONE DI POLIPI LA RICANALIZZAZIONE DI OSTRUZIONI TRATTAMENTI EMOSTATICI
DI LESIONI SANGUINANTI ECC
! #OLONSCOPIA E PREVENZIONE DEL CANCRO COLO
RETTALE )L CARCINOMA COLO
RETTALE
Ò UNA DELLE NEOPLASIE PIá FREQUENTI NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI Ò RESPONSABILE DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UNALTA MORTALITË ED IN GENERE Ò PRECEDUTO DA UNA LESIONE BENIGNA LADENO
MA ) MOLTEPLICI EVENTI ISTOLOGICI E MOLECOLARI CHE PORTANO ALLA TRASFORMAZIONE
DELLA MUCOSA NORMALE IN CANCRO INVASIVO SONO STATI OGGETTO DI STUDIO NEGLI
ULTIMI ANNI 3I RITIENE CHE LEVOLUZIONE DALLA MUCOSA NORMALE ALLADENOMA
DI CM DI DIAMETRO RICHIEDA DAI AI ANNI E CHE UN TEMPO ANALOGO SIA
NECESSARIO PER IL PASSAGGIO DALLADENOMA DI CM AL CANCRO INVASIVO 1UESTE
CARATTERISTICHE FANNO SÖ CHE IL CANCRO COLO RETTALE SI PRESTI ALLO SCREENING PER
LA PREVENZIONE
.UMEROSI SONO GLI ESAMI PROPOSTI PER LO SCREENING DEL CANCRO COLORETTALE
RICERCA DEL SANGUE OCCULTO SIGMOIDOSCOPIA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO E
SIGMOIDOSCOPIA CLISMA A DOPPIO CONTRASTO COLONSCOPIA E DIFFERENTI SONO
ANCHE LE STRATEGIE DI SCREENING PROPOSTE DA 3OCIETË 3CIENTIlCHE E DALLE
/RGANIZZAZIONI 3ANITARIE IN TERMINI DI ESAME DIAGNOSTICO DA PROPORRE DI
ASSOCIAZIONE TRA PIá TESTS E DI FREQUENZA DEL CONTROLLO
,EFlCACIA DELLA SIGMOIDOSCOPIA NELLA RIDUZIONE DELLA MORTALITË DA CANCRO
DEL RETTO COLON Ò PROVATA DA STUDI CASO CONTROLLO
,A COLONSCOPIA PERMETTE UNO STUDIO PIá ESTESO DEL COLON ED Ò IN GRADO DI
RICONOSCERE LESIONI SITUATE PIá PROSSIMAMENTE )L CIRCA DEI POLIPI E
DEGLI ADENOMI Ò SITUATO PROSSIMAMENTE E NON Ò RILEVABILE CON LA SIGMOIDO
SCOPIA !NCHE STRATEGIE DI SCREENING CHE PREVEDANO SIA LA RICERCA DEL SANGUE
OCCULTO CHE LA SIGMOIDOSCOPIA SEGUITI DA COLONSCOPIA IN CASO DI POSITIVITË
DI UNO DEI DUE TESTS PRESENZA DI POLIPO ALLA SIGMOIDOSCOPIA EO POSITIVITË
DELLA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO RISCHIANO DI NON RILEVARE UN CIRCA DI
LESIONI A SEDE PIá PROSSIMALE
,ENDOSCOPIA HA INOLTRE IL VANTAGGIO DOPO IL RICONOSCIMENTO PRECOCE DELLE
LESIONI E LA LORO DElNIZIONE ISTOLOGICA CON LESECUZIONE DI PRELIEVI BIOPTICI DI
ESEGUIRE LASPORTAZIONE DEI POLIPI E DI INTERROMPERE LEVOLUZIONE DELLADENOMA
IN CANCRO
,!MERICAN 'ASTROENTEROLOGICAL !SSOCIATION HA FORMULATO LE LINEE GUIDA
SULLO SCREENING ARTICOLATE PER LE DIFFERENTI CONDIZIONI DI RISCHIO
" 0OLIPI 3COPO DELLO SCREENING Ò LIDENTIlCAZIONE DELLA MALATTIA IN UNA FASE
PRECOCE POSSIBILMENTE PRIMA DELLINSORGENZA DEL CANCRO INVASIVO ,A COLON
SCOPIA PERMETTE IL RICONOSCIMENTO DEGLI ADENOMI NELLA LORO CONFORMAZIONE
MACROSCOPICA PIá EVIDENTE IL POLIPO ,A POLIPECTOMIA ENDOSCOPICA ESEGUITA
MEDIANTE ANSA DIATERMIA NE PERMETTE LASPORTAZIONE ,ISTOLOGIA DELLE FORMA
ZIONI POLIPOIDI POLIPO INlAMMATORIO ADENOMA ADENOMA SERRATO Ò SCARSA
MENTE RICONOSCIBILE SULLA BASE DELLE CARATTERISTICHE MACROSCOPICHE QUINDI
ANCHE AL lNE DELLA DElNIZIONE ISTOLOGICA SALVO CONSIDERAZIONI PARTICOLARI
OGNI POLIPO DEVE ESSERE ASPORTATO PER LESAME ISTOLOGICO LA DElNIZIONE DEL
RISCHIO E LA PROGRAMMAZIONE DEI SUCCESSIVI CONTROLLI .EGLI ULTIMI ANNI SI Ò
PRESTATA ATTENZIONE ANCHE A LESIONI CON CARATTERISTICHE MACROSCOPICHE DIVERSE
RISPETTO AL POLIPO CLASSICO QUALI LADENOMA PIATTO hmAT ADENOMAv E LADE
NOMA A CRESCITA LATERALE hCARPET ADENOMAv 0ER INNALZARE LA SENSIBILITË DELLA
COLONSCOPIA NEL RICONOSCIMENTO DELLE ALTERAZIONI ANCHE MOLTO PICCOLE SI Ò
FATTO RICORSO A VARI ACCORGIMENTI OTTIMIZZAZIONE DELLA PREPARAZIONE E DELLA
SEDAZIONE USO DI COLORANTI O DI STRUMENTI ENDOSCOPICI CAPACI DI INGRANDIRE
LA VISIONE ENDOSCOPICA MAGNIlCATORI ) PRINCIPALI COLORANTI USATI NEL COLON
SONO LINDACO DI CARMINIO COLORANTE DI CONTRASTO CHE ACCENTUA LE IRREGOLARITË
DI SUPERlCIE ED IL BLU DI METILENE O IL BLU DI TOLUIDINA CHE ESSENDO ASSORBITI
(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$
DALLA NORMALE MUCOSA INTESTINALE INDICANO CON UN ALTERATA COLORAZIONE UNA
POSSIBILE PATOLOGIA DELLA NORMALE MUCOSA 3COPO DEI COLORANTI Ò QUELLO DI
IDENTIlCARE AREE ALTRIMENTI NON RICONOSCIBILI SULLE QUALI ESEGUIRE LASPORTA
ZIONE MIRATA DEL TESSUTO PATOLOGICO ,USO DEI COLORANTI INTRODOTTO ORAMAI
DA ALCUNI DECENNI STA INCONTRANDO UNA NUOVA POPOLARITË SOPRATTUTTO IN AS
SOCIAZIONE ALLA MAGNIlCAZIONE ENDOSCOPICA OTTENUTA CON ENDOSCOPI DOTATI
DI UNO ZOOM ,ESPERIENZA GIAPPONESE IN QUESTO SETTORE HA PERMESSO GIË IN
PASSATO DI ELABORARE UNA CLASSIlCAZIONE MACROSCOPICA DEI TUMORI COLORETTALI
PRECOCI ALLA QUALE Ò STATA ASSOCIATA RECENTEMENTE ANCHE UNA CLASSIlCAZIONE
DELLA MORFOLOGIA GHIANDOLARE IL hPITT PATTERNv COSÖ COME SI PUÛ RILEVARE CON
LA CROMOENDOSCOPIA E LA MAGNIlCAZIONE TIPO ) ROTONDEGGIANTE TIPO )) STELLARE
O PAPILLARE TIPO ))), ROTONDEGGIANTE O TUBULARE DI GRANDI DIMENSIONI TIPO
)))3 ROTONDEGGIANTE O TUBULARE DI PICCOLE DIMENSIONI TIPO )6 RAMIlCATO O
CIRCONVOLUTO TIPO 6 NON STRUTTURATO
)L RISCHIO DI CANCRO INVASIVO Ò DIFFERENTE A SECONDA DEL PITT PATTERN I TIPI ) ))
E )))3 NON COMPORTANO RISCHIO NEI TIPI )))3 E )6 SI OSSERVA UN BASSO RISCHIO
E RISPETTIVAMENTE MENTRE NEL TIPO 6 IL RISCHIO Ò DEL
# )L hPOLIPO MALIGNOv 4UTTI I POLIPI DEVONO ESSERE ESCISSI COMPLETAMENTE
PERCHÏ SOLO UNA COMPLETA VALUTAZIONE ISTOLOGICA DELLINTERO POLIPO PERMETTE
DI IMPOSTARE LA SUCCESSIVA GESTIONE DEL PAZIENTE
)NFATTI LA SORVEGLIANZA ENDOSCOPICA DOPO POLIPECTOMIA VARIA A SECONDA
DELLE CARATTERISTICHE DELLADENOMA ASPORTATO )N CASO DI ASPORTAZIONE DI
ADENOMI DI DIMENSIONI INFERIORI AL CM E CON LE CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
DELLADENOMA TUBULARE LA COLONSCOPIA DI CONTROLLO PUÛ ESSERE ESEGUITA DOPO
ANNI 3E GLI ADENOMI ASPORTATI SONO INVECE PIá NUMEROSI t E PRESENTANO LE
CARATTERISTICHE DEL COSIDDETTO hADENOMA AVANZATOv DIMENSIONI SUPERIORI AL
CM ISTOLOGIA DI ADENOMA VILLOSO EVENTUALE PRESENZA DI DISPLASIA IL CONTROLLO
Ò RACCOMANDATO DOPO ANNI 5NA SORVEGLIANZA PIá RAVVICINATA A GIUDIZIO
SOGGETTIVO Ò CONSIGLIATA IN CASI PARTICOLARI QUALI LA PRESENZA DI POLIPI MOLTO
NUMEROSI DI UN ADENOMA SESSILE MOLTO ESTESO IN SUPERlCIE DI UN ADENOMA
MALIGNO CONTENENTE CIOÒ UN FOCOLAIO DI CANCRO INVASIVO O INlNE NEL CASO DI
UNA COLONSCOPIA INCOMPLETA µ IMPORTANTE DISTINGUERE TRA LA DISPLASIA SEVERA
ED IL CARCINOMA INVASIVO .ELLA DISPLASIA SEVERA IN PASSATO DElNITA PIá SPESSO
CARCINOMA IN SITU LE CELLULE CON CARATTERISTICHE DI MALIGNITË NON INVADONO LA
MUSCOLARIS MUCOSAE E RIMANGONO CONlNATE ALLEPITELIO O ALLA LAMINA PROPRIA
)N QUESTO CASO LA POLIPECTOMIA PUÛ ESSERE CONSIDERATA CURATIVA A CONDIZIONE
CHE LESCISSIONE SIA COMPLETA 5N CONTROLLO DOPO MESI Ò GIUSTIlCATO NEL
CASO SIA INCERTA LESCISSIONE COMPLETA
#ON IL TERMINE DI hPOLIPO MALIGNOv SI INTENDE INVECE LADENOMA CONTENENTE
UN CARCINOMA INVASIVO CIOÒ UN CARCINOMA PENETRANTE LA MUSCOLARIS MUCOSAE
ED ESTESO ALLA SOTTOMUCOSA 3OLO IN QUESTO CASO E NON NEL PRIMO Ò POSSIBILE LA
PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI ,INCIDENZA DI POLIPI MALIGNI VARIA DAL
AL DEI POLIPI ASPORTATI ,ASPORTAZIONE DI UN POLIPO CON QUESTE CARATTERI
STICHE PONE PIá DELICATI PROBLEMI DECISIONALI IN PARTICOLARE UNA VALUTAZIONE
SE LASPORTAZIONE ENDOSCOPICA POSSA ESSERE CONSIDERATA CURATIVA O SE Ò INVECE
NECESSARIO UN ULTERIORE TRATTAMENTO CHIRURGICO 'LI STUDI CHE CI PERMETTONO DI
VALUTARE IL PROBLEMA SONO RETROSPETTIVI E RIPORTANO UNINCIDENZA DI METASTASI
LINFONODALI DA POLIPI MALIGNI DELL
,A PROBABILITË DI METASTASI LIN
FONODALI Ò CONSIDERATA BASSA SE SONO RISPETTATI TRE CRITERI A IL POLIPO Ò STATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ESCISSO COMPLETAMENTE VALUTAZIONE SIA ENDOSCOPICA CHE ISTOLOGICA B IL
CANCRO NON Ò SCARSAMENTE DIFFERENZIATO C NON SIA DOCUMENTATA UNINVASIONE
VASCOLARE LINFATICA O VENOSA 3ULLA BASE DI QUESTI CRITERI LA POLIPECTOMIA Ò
CONSIDERATA CURATIVA 4UTTAVIA Ò IMPORTANTE CHE LASPORTAZIONE SIA COMPLETA E
TALE VIENE CONSIDERATA SE IL MARGINE DI SEZIONE DISTA ALMENO MILLIMETRI DAL
CARCINOMA ,ASPORTAZIONE DI UN GROSSO POLIPO IN FRAMMENTI MULTIPLI NON
SEMPRE TUTTI RECUPERABILI PUÛ RENDERE DIFlCILE QUESTA VALUTAZIONE ISTOLOGICA
DETERMINANTE 5NALTRA CONSIDERAZIONE DA TENERE PRESENTE Ò LA MORFOLOGIA
DEL POLIPO )N UNA RACCOLTA DI CASISTICHE CHE RACCOGLIEVA POLIPI MALIGNI
PEDUNCOLATI ASPORTATI ENDOSCOPICAMENTE LA FREQUENZA DI CANCO OSSERVATO AL
SUCCESSIVO INTERVENTO CHIRURGICO O NEL FOLLOW UP DEL PAZIENTE ERA DI CASI
MENTRE IN UNA RACCOLTA DI CASI DI POLIPI MALIGNI SESSILI IL CANCRO SI
OSSERVAVA ALLINTERVENTO CHIRURGICO O AL FOLLOW UP IN SOGGETTI
/GGI NELLA GESTIONE TERAPEUTICA DEL POLIPO MALIGNO DEL RETTO Ò DI GRANDE
AIUTO ANCHE LECOGRAlA TRANSRETTALE CHE PERMETTE CON NOTEVOLE ACCURATEZZA
DI RICONOSCERE IL LIVELLO DI INlLTRAZIONE DELLA LESIONE ACCURATEZZA PER IL 4
LEVENTUALE PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI ACCURATEZZA DEL
,E LINEE GUIDA DELLA !MERICAN 3OCIETY OF 'ASTROINTESTINAL %NDOSCOPY RAC
COMANDANO DOPO POLIPECTOMIA DI UN POLIPO CON DISPLASIA SEVERA LO STESSO
FOLLOW UP DEI POLIPI SENZA DISPLASIA .EL POLIPO PEDUNCOLATO CON CARCINOMA
INVASIVO LE LINEE GUIDA RACCOMANDANO LA SORVEGLIANZA ENDOSCOPICA SE Ò STATA
ESEGUITA UNESCISSIONE COMPLETA SE LESAME ISTOLOGICO Ò STATO ADEGUATO SE
IL CARCINOMA NON Ò MAL DIFFERENZIATO SE NON SUSSISTE INVASIONE VASCOLARE E
LINFATICA SE NON SONO COINVOLTI I MARGINI DI RESEZIONE 3E TALI CRITERI NON SONO
RISPETTATI IL PAZIENTE DEVE ESSERE INDIRIZZATO ALLA CHIRURGICA 3E COMUNQUE IL
PAZIENTE Ò GIOVANE E A BASSO RISCHIO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEVE ESSERE PRESO
IN CONSIDERAZIONE .EL POLIPO SESSILE CON CARCINOMA INVASIVO IL TRATTAMENTO
SE NON CONTROINDICATO DEVE ESSERE SEMPRE CHIRURGICO
6) 4RATTAMENTI PALLIATIVI )N CAMPO ONCOLOGICO IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO TROVA
APPLICAZIONE ANCHE NELLA RICANALIZZAZIONE DI LESIONI OSTRUTTIVE SIA A SCOPO PALLIA
TIVO SIA IN URGENZA PER RISOLVERE LOSTRUZIONE E DIFFERIRE LINTERVENTO DI RESEZIONE
AD UN SECONDO TEMPO hBRIDGEv ALLA CHIRURGIA
,A RICANALIZZAZIONE PALLIATIVA IN ALCUNI CASI QUANDO LA LESIONE HA UN ASPETTO
PREVALENTEMENTE VEGETANTE PUÛ ESSERE ESEGUITA CON LA SEMPLICE ASPORTAZIONE DI
PARTI DELLA NEOPLASIA CON UNANSA DA POLIPECTOMIA MA PIá SPESSO SOPRATTUTTO
NEL CASO PIá FREQUENTE DI LESIONI CONCENTRICHE SI RICORRE AD UN TRATTAMENTO LASER
O ALLUSO DI STENT
)L TRATTAMENTO LASER Ò EFlCACE NELLA RISOLUZIONE DELLOSTRUZIONE NELL E
COMPORTA UNA MORBILITË DELLO CON UNA MORTALITË DELLO 5N LIMITE
A QUESTO TRATTAMENTO Ò LECCESSIVA ESTENSIONE LONGITUDINALE DELLA LESIONE ED UN
SUO DECORSO MOLTO ANGOLATO
/GGI SI STA DIFFONDENDO SEMPRE PIá LIMPIANTO DI PROTESI METALLICHE AUTOESPANSI
BILI 5NA RECENTE META ANALISI RIPORTA I RISULTATI OSSERVATI IN STENTS RETTO COLICI
INSERITI IN CASI A SCOPO PALLIATIVO IN CASI COME hBRIDGEv PER LA CHIRUR
GIA .ELL DEI CASI LO STENT Ò STATO UTILIZZATO PER OSTRUZIONI DEL RETTO SIGMA
,APPLICAZIONE Ò TECNICAMENTE RIUSCITA NEL DEI CASI E NELL DEI CASI SI
Ò OSSERVATO ANCHE UN SUCCESSO CLINICO ,A MORTALITË Ò STATA DELL 3ONO STATE
(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$
RIPORTATE PERFORAZIONI NEL DEI CASI MENTRE A LUNGO TERMINE SONO RIPORTATE
MIGRAZIONI DELLO STENT NEL E OSTRUZIONE NEL
"IBLIOGRAlA
'ARCIA !GUILAR * 0OLLACK * ,EE 3( ET AL !CCURACY OF ENDORECTAL ULTRASONOGRAPHY IN PREOPERATIVE
STAGING OF RECTAL TUMORS $IS #OLON 2ECTUM
'LASBRENNER " !RDAN - "OECK 7 ET AL 0ROSPECTIVE EVALUATION OF BRUSH CYTOLOGY OF BILIARY STRICTURES
DURING ENDOSCOPIC RETROGRADE CHOLANGIOPANCREATOGRAPHY %NDOSCOPY
+HOT 50 ,ANG !7 -URALI + ET AL 3YSTEMATIC REVIEW OF THE EFlCACY AND SAFETY OF COLORECTAL STENTS
"R * 3URG
,IEBERMAN $! 7EISS $' "OND *( ET AL 5SE OF COLONOSCOPY TO SCREEN ASYMPTOMATIC ADULTS FOR COLORECTAL
CANCER6ETERANS !FFAIRS #OOPERATIVE 3TUDY 'ROUP . %NGL * -ED
-ARUSCH & +OCH ! 3CHMIDT 5 ET AL 2OUTINE USE OF TRANSRECTAL ULTRASOUND IN RECTAL CARCINOMA RESULTS
OF A PROSPECTIVE MULTICENTER STUDY %NDOSCOPY
3HAHEEN .* #ROSBY -! "OZYMSKI %- ET AL )S THERE PUBLICATION BIAS IN THE REPORTING OF CANCER RISK IN
"ARRETTS ESOPHAGUS 'ASTROENTEROLOGY
3MITH !# $OWSETT *& 2USSELL 2# ET AL 2ANDOMISED TRIAL OF ENDOSCOPIC STENTING VERSUS SURGICAL BYPASS
IN MALIGNANT LOW BILE DUCT OBSTRUCTION ,ANCET
3OETIKNO 2- 'OTODA 4 .AKANISHI 9 ET AL %NDOSCOPIC MUCOSAL RESECTION'ASTROINTEST %NDOSC
6AKIL . -ORRIS !) -ARCON . ET AL ! PROSPECTIVE RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF COVERED EXPANDABLE
METAL STENTS IN THE PALLIATION OF MALIGNANT ESOPHAGEAL OBSTRUCTION AT THE GASTROESOPHAGEAL JUNCTION !M
* 'ASTROENTEROL
7INAWER 3 &LETCHER 2 2EX $ ET AL !MERICAN 'ASTROENTEROLOGICAL !SSOCIATION #OLORECTAL CANCER
SCREENING AND SURVEILLANCE #LINICAL GUIDELINES AND RATIONALE 5PDATE BASED ON NEW EVIDENCE 'A
STROENTEROLOGY
35,1&,3,',&+,585*,$
£ *ÀV«Ê`ÊV
ÀÕÀ}>
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>Û>iÀi]ÊÀ>ViÃVÊ
>Û>iÀi
,A CHIRURGIA Ò STATA LA PRIMA FORMA DI TRATTAMENTO DEI TUMORI SOLIDI ED ANCORA OGGI COSTI
TUISCE LA PIá FREQUENTE MODALITË TERAPEUTICA
.EL CORSO DEGLI ULTIMI DUE SECOLI A PARTIRE DA QUANDO -C$OWELL RIMOSSE UN TUMORE
OVARICO DI CIRCA KG AD UNA GIOVANE DONNA POI SOPRAVVISSUTA PER TRENTANNI LA TERAPIA
CHIRURGICA DEI TUMORI HA REGISTRATO PROGRESSI STREPITOSI LEGATI AL PROGREDIRE DELLE CONO
SCENZE ED AGLI AVANZAMENTI TECNICI E TECNOLOGICI PASSANDO SOSTANZIALMENTE ATTRAVERSO
TRE FASI DISTINTE LULTIMA DELLE QUALI RITORNA APPARENTEMENTE AL PUNTO DI PARTENZA QUASI A
RAFlGURARE LIMMAGINE DI UN CERCHIO )NFATTI IN UNA PRIMA FASE LA PERFORMANCE CHIRURGI
CA CONSISTEVA IN UNA SEMPLICE RIMOZIONE CHE OGGI DElNIREMMO MARGINALE DELLA MASSA
NEOPLASTICA CON ESITO OVVIO IN PERCENTUALI ELEVATISSIME DI RECIDIVE LOCALI E METASTASI A
DISTANZA ! CAVALLO TRA LA lNE DEL SECOLO SCORSO ED IL PRIMO DECENNIO DEL .OVECENTO LE
INTUIZIONI E LE CAPACITË DI ALCUNI hGIGANTIv DELLA CHIRURGIA "ILLROTH 6OLKMAN (ALLSTED
-ILES 4HOREK ED ALTRI ANCORA DAVANO INIZIO AI VERI h PRINCIPI h DELLA CHIRURGIA ONCOLOGICA
CON LA REALIZZAZIONE DI RESEZIONI DI ORGANO ANCHE TOTALI hEN BLOCv CON I TESSUTI CIRCOSTANTI
E LE STAZIONI LINFONODALI SATELLITI CON RISULTATI MOLTO MIGLIORI DI QUELLI OTTENUTI IN PRECE
DENZA PENALIZZATI TUTTAVIA DALLELEVATA PERCENTUALE DI MUTILAZIONI E DElCIT FUNZIONALI
,A TERZA FASE DEL PROCESSO EVOLUTIVO SI DEVE ALLAFFERMARSI DEI TRATTAMENTI MULTIDISCI
PLINARI CHE SI PROlLANO CON GLI ALBORI DELLA RADIOTERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA
PER DIVENIRE VERI E PROPRI TRATTAMENTI INTEGRATI NEGLI ULTIMI TRENTANNI ! QUEL PUNTO
INIZIA IL RITORNO ALLE ORIGINI SI AFFERMA SOSTANZIALMENTE LA TENDENZA AD UNA CHIRURGIA DI
CONSERVAZIONE DEGLI ORGANI E DELLA FUNZIONE CONSENTITA DA TRATTAMENTI COMPLEMENTARI
ADIUVANTI E PIá RECENTEMENTE NEO
ADIUVANTI CON RISULTATI MAI OTTENUTI IN PRECEDENZA IN
UN CONTESTO GLOBALE DI EVOLUZIONE DELLE CONOSCENZE E DELLE TECNOLOGIE IMPENSABILI NEI
PRECEDENTI DECENNI
3TUDI RANDOMIZZATI E META
ANALISI HANNO DIMOSTRATO IL VANTAGGIO DEI TRATTAMENTI INTEGRATI
IN UNA VARIETË DI TUMORI SOLIDI DALLA MAMMELLA ALLOVAIO AL COLON
RETTO CON MASSIMA
EVIDENZA PER I TUMORI OSSEI E DEL TESTICOLO NEI QUALI LE SOPRAVVIVENZE SI SONO RISPETTIVA
MENTE RADDOPPIATE E TRIPLICATE 4UTTO CIÛ SI TRADUCE NELLA NECESSITË DI INTENDERE IL CHIRURGO
ONCOLOGO COME UNO SPECIALISTA CHE POSSIEDA CONOSCENZE MULTIDISCIPLINARI APPROFONDITE
NEL CAMPO DELLA RADIOTERAPIA DELLONCOLOGIA MEDICA DELLANATOMIA PATOLOGICA E DELLA
BIOLOGIA E CHE IN PRATICA DEBBA CONOSCERE A FONDO I TUMORI ,APPROCCIO CORRETTO ALLE
TERAPIE MULTIDISCIPLINARI IL TIMING DEI TRATTAMENTI DA EFFETTUARE IN ASSOCIAZIONE O IN
SUCCESSIONE LA PROGRAMMAZIONE DI STUDI E RICERCHE INTERDISCIPLINARI IL PROBLEMA DEI
MARGINI DI RESEZIONE ANCHE IN RAPPORTO AL TIPO ISTOLOGICO ED ALLAGGRESSIVITË BIOLOGICA
DELLA NEOPLASIA SONO PRE
REQUISITI INDISPENSABILI PER UN INTERVENTO CHIRURGICO ADEGUATO
AL hGOLD STANDARDv ONCOLOGICO )NVERO LA CHIRURGIA ONCOLOGICA DOVREBBE COSTITUIRE UNA
SPECIALITË A SE STANTE CON SUOI ORDINAMENTI E PROGRAMMI NELLA REALTË ATTUALE OGNI BUON
CHIRURGO PUÛ DEDICARSI ALLONCOLOGIA PURCHÏ PREVEDA UN CONGRUO PERIODO DI ATTIVITË DEDI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CATO ALLA PROPRIA hCURVA DI APPRENDIMENTOv )N UNO SCENARIO COSÖ COMPLESSO LA CHIRURGIA
MANTIENE INALTERATO UN RUOLO PRIORITARIO CHE SI SVOLGE IN TERMINI DI PREVENZIONE DIAGNOSI
E CONTROLLO LOCO
REGIONALE DELLA MALATTIA E COSTITUISCE IN MOLTI CASI IL SOLO TRATTAMENTO
POTENZIALMENTE CURATIVO PER I PAZIENTI NEOPLASTICI
#HIRURGIA PREVENTIVA
%SISTONO NUMEROSE CONDIZIONI PATOLOGICHE O DI MALFORMAZIONI CONGENITE O DI ANOMALIE
GENETICHE IN GRADO DI DAR LUOGO ALLA FORMAZIONE DI TUMORI MALIGNI CHE POSSONO ESSERE
PREVISTE E COSTITUIRE LOGGETTO DI EXERESI CHIRURGICHE SQUISITAMENTE PROlLATTICHE ,ESEMPIO
PIá TIPICO Ò RAPPRESENTATO DALLA POLIPOSI FAMILIARE CONGENITA CAUSA DI CARCINOMA NELLA
TOTALITË DEI CASI CON IL PROGREDIRE DELLETË )N QUESTI CASI LA NEOPLASIA PUÛ ESSERE EVITATA
MEDIANTE COLECTOMIA O PROCTOCOLECTOMIA CON ANASTOMOSI ILEO
ANALE DA EFFETTUARSI PRIMA
DEL VENTESIMO ANNO DI ETË !LTRA CONDIZIONE CHE SI ASSOCIA CON ELEVATA INCIDENZA
AL CARCINOMA DEL COLONRETTO Ò LA COLITE ULCEROSA CHE NEI CASI SICURAMENTE CRONICIZZATI
COSTITUISCE UNA PRECISA INDICAZIONE ALLA COLECTOMIA COME SI EVINCE DAL FATTO CHE DALLADO
LESCENZA IN POI PER OGNI DECADE SI SVILUPPA UN CARCINOMA NEL DELLE COLITI ULCEROSE
,ASSOCIAZIONE DEL CRIPTORCHIDISMO CON IL CARCINOMA DEL TESTICOLO Ò STATA CHIARAMENTE
MESSA IN EVIDENZA ED Ò SUFlCIENTE UN INTERVENTO BANALE COME LORCHIPESSIA PER REALIZZARE
LA PROlLASSI !LTRI ESEMPI CONCERNONO LUTILITË PROlLATTICA DELLA TIROIDECTOMIA NELLE -%.
)) OVE ESISTANO LIVELLI ELEVATI DI CALCITONINA OVVERO CON RICORSO A TECNICHE PIá EVOLUTE E
INDIPENDENTEMENTE DAI LIVELLI DI CALCITONINA MUTAZIONI GENETICHE CHE SONO ALLA BASE DELLA
FORMAZIONE DEL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE )NTERVENTI PROlLATTICI SONO INDICATI
NELLE DISPLASIE CON ATIPIE DELLA CERVICE UTERINA IN ALCUNE LEUCOPLACHIE DEL CAVO ORALE
NELLESOFAGO DI "ARRETT SEMPRE CHE LACCURATA SORVEGLIANZA ENDOSCOPICA E MULTIPLE BIOPSIE
METTANO IN EVIDENZA DISPLASIA SEVERA O CARCINOMA IN SITU ) MEDESIMI CRITERI VALGONO PER
IL CARCINOMA SUPERlCIALMENTE INVASIVO MA GIË RECIDIVO DELLA VESCICA OVE LA CISTECTOMIA
Ò IN GRADO DI EVITARE LULTERIORE SICURA EVOLUZIONE DEL PROCESSO NEOPLASTICO 5N PROBLEMA
DI GRANDE COMPLESSITË CHE SFUGGE AD UNA INTERPRETAZIONE UNIVOCA CONCERNE LA POSSIBILITË
DI RICORRERE A PROlLASSI CHIRURGICA NELLE DONNE AD ALTO RISCHIO DI SVILUPPARE IL CARCINOMA
DELLA MAMMELLA )N QUESTE EVENIENZE Ò DOBBLIGO UNA VALUTAZIONE ATTENTA DEL RAPPORTO
RISCHIOBENElCIO SULLA BASE DEI FATTORI GENETICI ED EPIDEMIOLOGICI NOTI CHE DEVONO ESSERE
OGGETTO DI SERENO ED APERTO CONFRONTO TRA CHIRURGO E PAZIENTE !D ESEMPIO LINCIDENZA DEL
CANCRO IN DONNE CON PRECEDENTI FAMILIARI DI CARCINOMA NELLA MADRE O NELLE SORELLE AFFETTE
DA DISPLASIA MAMMARIA NULLIPARE O CON PRIMA GRAVIDANZA TARDIVA SI ATTESTA SUL NEI
CINQUE ANNI SUCCESSIVI CIOÒ SU VALORI MOLTO ELEVATI MA NON TALI DA RENDERE FACILMENTE
ACCETTABILE LA MASTECTOMIA BILATERALE SIA PURE SOTTOCUTANEA E CON RICOSTRUZIONE IMMEDIATA
O SUCCESSIVA µ VEROSIMILE PENSARE CHE LA DECISIONE SARË PIá AGEVOLE NEL PROSSIMO FUTURO
CON IL RICORSO ROUTINARIO ALLIDENTIlCAZIONE GENETICA DEI SOGGETTI A RISCHIO ELEVATO E QUANDO
DIVERRË POSSIBILE INTERPRETARE CON MAGGIORE PRECISIONE GLI ELEMENTI CHE EMERGONO DALLE
TECNICHE DI IMAGING CON PRECISI RIFERIMENTI ALLE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE CHE PRECEDONO
LO SVILUPPO NEOPLASTICO
#HIRURGIA DIAGNOSTICA
5NA VOLTA ACCERTATE LESISTENZA E LA LOCALIZZAZIONE DI UNA LESIONE ESPANSIVA LA DIAGNOSI
DI TUMORE SOLIDO E LA DETERMINAZIONE DEL TIPO ISTOLOGICO SONO AFlDATE ALLA BIOPSIA CHE
COSTITUISCE IL PRESUPPOSTO INDISPENSABILE DI UNA CORRETTA PIANIlCAZIONE TERAPEUTICA E
CONSENTE DI EVITARE ERRORI DI IMPOSTAZIONE A VOLTE ESTREMAMENTE GRAVI µ INFATTI BUONA
NORMA A QUESTO PROPOSITO CONTROLLARE NELLAMBITO DELL)STITUZIONE ALLA QUALE SI APPARTIE
NE ANCHE LE DIAGNOSI ISTOLOGICHE EVENTUALMENTE EFFETTUATE IN ALTRA SEDE MEDIANTE UNA
35,1&,3,',&+,585*,$
REVISIONE DEI VETRINI DA PARTE DELLA PROPRIA SEZIONE DI ANATOMIA PATOLOGICA ,E TECNICHE
BIOPTICHE DI USO PIá COMUNE SONO SOSTANZIALMENTE LE SEGUENTI
) !SPIRAZIONE CON AGO SOTTILE &.!" 3I UTILIZZA UN AGO ' PER PRATICARE
LASPIRAZIONE ALLINTERNO DI UNA LESIONE SOSPETTA µ POSSIBILE IN QUALSIASI DISTRETTO
CORPOREO ANCHE SE A VOLTE Ò INDISPENSABILE LAUSILIO DELLA ECOGRAlA O DELLA 4#
PER OTTENERE LA PRECISA LOCALIZZAZIONE DELLAGO NEL PUNTO DESIDERATO CONSENTE
LA hLETTURAv DI UN CERTO NUMERO DI CELLULE DA PARTE DEL CITOPATOLOGO AL QUALE
Ò RICHIESTA PARTICOLARE ESPERIENZA NEL SETTORE ,A DIFlCOLTË DI INTERPRETAZIONE
COSTITUISCE PERALTRO IL LIMITE DELLA METODICA CHE TALORA NON CONSENTE UNA SICURA
DIAGNOSI )L SOLO INCONVENIENTE DELLA &.!" CONSISTE NELLA POSSIBILITË DI IMPIANTO
DI CELLULE NEOPLASTICHE LUNGO IL TRAGITTO DELLAGO CHE Ò COMUNQUE BUONA NORMA
ESCIDERE TUTTE LE VOLTE CHE CIÛ Ò POSSIBILE IN OCCASIONE DELLINTERVENTO CHIRURGICO
DElNITIVO )N REALTË SI TRATTA DI UN RISCHIO PIá VENTILATO CHE REALE ED IL hTRAMITEv
DELLAGO
ASPIRAZIONE QUASI MAI ARRIVA A COSTITUIRE UN PROBLEMA CLINICO
)) !GOBIOPSIA 3I EFFETTUA CON AGHI PARTICOLARI TIPO TRU
CAT CHE CONSENTONO DI
PRELEVARE UN CILINDRO DI TESSUTO DA SOTTOPORRE AD ESAME ISTOLOGICO µ PARTICOLAR
MENTE INDICATA PER LESIONI DEL SOTTOCUTANEO O DEL TESSUTO MUSCOLARE MA VIENE
ROUTINARIAMENTE IMPIEGATA PER LA DIAGNOSI DI NEOPLASIE DEL FEGATO E DEL RENE E
TALORA NEI CASI GIUDICATI INOPERABILI NEI QUALI COMUNQUE SI RITENGA NECESSARIA UNA
DIAGNOSI CERTA DI NATURA NELLE LESIONI DEL PANCREAS ANCHE SE IN QUESTA EVENIENZA CI
SI PUÛ ESPORRE AD UNA PIá ELEVATA PERCENTUALE DI RISCHIO EMORRAGIA n PANCREATITE
0UÛ ESSERE UTILE PRIMA DI RIMUOVERE LAGO ACCERTARE CHE IL TESSUTO RIMOSSO SIA
QUELLO GIUSTO ED IN QUANTITË SUFlCIENTE PER MEZZO DI UN PRIMO SOMMARIO ESAME
ISTOLOGICO ESTEMPORANEO 0ARTICOLARE ATTENZIONE DEVE ESSERE DEDICATA A PRATICARE
LA PUNTURA IN MODO TALE CHE IL TRAMITE POSSA ESSERE ADEGUATAMENTE ESCISSO IN
OCCASIONE DELLINTERVENTO CHIRURGICO DElNITIVO ESSENDO PIá CONSISTENTE RISPETTO
ALLAGOASPIRAZIONE IL RISCHIO DI IMPIANTO DI CELLULE NEOPLASTICHE !NCHE QUESTA
TECNICA COME LA PRECEDENTE RICHIEDE PARTICOLARE ESPERIENZA DA PARTE DEL PATOLOGO
E COMUNQUE UNA RISPOSTA CHE ESCLUDA LA NEOPLASIA DOVREBBE ESSERE RIVALUTATA A
MEZZO DI ALTRA FORMA BIOPTICA QUALORA IL SOSPETTO CLINICO DI TUMORE SOLIDO APPAIA
FONDATO
))) "IOPSIA INCISIONALE #ONSISTE NEL RIMUOVERE PER ESAME ISTOLOGICO UNA PORZIO
NE DEL TESSUTO NEOPLASTICO UNITAMENTE A PARTE DEL TESSUTO ADIACENTE QUANDO
LE DIMENSIONI O LA SEDE DELLA LESIONE CONTROINDICHINO LA RIMOZIONE TOTALE DELLA
MASSA µ PARTICOLARMENTE INDICATA NEI TUMORI DEI TESSUTI MOLLI OVE LAGOBIOPSIA
NON ABBIA FORNITO INFORMAZIONI SUFlCIENTI E DEVE SEMPRE ESSERE EFFETTUATA IN
MODO CHE LA SUCCESSIVA OPERAZIONE INCLUDA NELLEXERESI TUTTA LAREA INTERESSATA
DALLA BIOPSIA .EI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI SONO NECESSARI ULTERIORI ACCORGIMENTI
EVITARE LA FORMAZIONE DI EMATOMI NON LASCIARE DRENAGGI E NEGLI ARTI PRATICARE
UNA INCISIONE LONGITUDINALE CHE POSSA POI ESSERE ASPORTATA IN TOTO SENZA PORRE
OSTACOLI ALLESECUZIONE DELLINTERVENTO DElNITIVO 2IENTRANO NEL NOVERO DELLE
BIOPSIE INCISIONALI QUELLE EFFETTUATE PER VIA ENDOSCOPICA A LIVELLO DELLALBERO
TRACHEOBRONCHIALE E DELLAPPARATO DIGERENTE DELLA VESCICA E DELLENDOMETRIO NEL
CORSO DI UN RASCHIAMENTO
)6 "IOPSIA ESCISSIONALE )L PRINCIPIO Ò QUELLO DI PORRE LA TOTALITË DELLA LESIONE A
DISPOSIZIONE DEL PATOLOGO E NELLO STESSO TEMPO DI CONCLUDERE CON UN UNICO ATTO
LA PROCEDURA TERAPEUTICA IN CASO DI BENIGNITË COME SI VERIlCA SPESSO PER I NODULI
hA RISCHIOv DELLA MAMMELLA E DELLA TIROIDE 0REREQUISITO INDISPENSABILE DI FATTI
BILITË Ò CHE LA BIOPSIA QUALORA SI TRATTI DI LESIONE MALIGNA NON INTERFERISCA CON
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IL SUCCESSIVO AMPLIAMENTO DI EXERESI RIVOLTO AL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA
CHE DIVENTA VIEPPIá NECESSARIO DOPO LA BIOPSIA STESSA PER LA DISSEMINAZIONE DI
CELLULE NEOPLASTICHE IN SENO AI TESSUTI INTERESSATI DAL hPERCORSOv CHIRURGICO 5N
ESEMPIO TIPICO Ò OFFERTO DAL COMPORTAMENTO DEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI CHE
DOPO ESCISSIONE MARGINALE RECIDIVANO PRATICAMENTE NELLA TOTALITË DEI CASI %D
INFATTI IN QUESTI TUMORI LA BIOPSIA ESCISSIONALE Ò CONSENTITA PER DIMENSIONI NON
SUPERIORI A CM IN MANIERA DA NON PREGIUDICARE IL SUCCESSIVO INTERVENTO RADICALE
CON ESCISSIONE DI TUTTA LAREA CONTAMINATA INCLUSA LINCISIONE CUTANEA SECONDO
LA TECNICA hDONT TOUCHv ANCORA VALIDA TALORA IN CHIRURGIA ONCOLOGICA 3EMPRE
AI lNI DELLEVENTUALE REINTERVENTO Ò NECESSARIO ORIENTARE LINCISIONE CUTANEA
NEGLI ARTI DEVE SEMPRE ESSERE LONGITUDINALE MENTRE ESISTONO TENDENZE DIVERSE
NEI CONFRONTI DELLA MAMMELLA NELLA QUALE MOLTI CHIRURGHI PREDILIGONO INCISIONI
CURVILINEE CHE DAREBBERO LUOGO ANCHE NEL CASO DI QUADRANTECTOMIE SUCCESSIVE
ALLA BIOPSIA A RISULTATI COSMETICI MIGLIORI .OI SIAMO DI PARERE CONTRARIO PER UN
DUPLICE ORDINE DI RAGIONI ONCOLOGICA LUNA RELATIVA ALLA DISPOSIZIONE DEGLI ACINI
GHIANDOLARI ED AL PERCORSO SEGUITO DALLACCRESCIMENTO NEOPLASTICO E COSMETICA
LALTRA PERCHÏ LINCISIONE RADIALE PERMETTE PREVIO SCOLLAMENTO DELLA GHIANDOLA
RESIDUA DALLA FASCIA UNA RICOSTRUZIONE AGEVOLE MALGRADO LESCISSIONE DELLA CUTE
SOVRASTANTE CON GIUSTA CONTRAPPOSIZIONE DEI DIVERSI PIANI TISSUTALI E SUTURA IN
TRADERMICA )NDICAZIONE INDISCUSSA ALLA BIOPSIA ESCISSIONALE ESISTE PER I TUMORI
CUTANEI BASALIOMI CARCINOMI SQUAMOSI E MELANOMI E PER LE LESIONI POLIPOIDI
DEL GROSSO INTESTINO 5N CENNO A PARTE MERITANO LE BIOPSIE ALLINTERNO DELLE CAVITË
TORACICA ED ADDOMINO
PELVICA CHE OGGI POSSONO ESSERE EFFETTUATE CON METODICHE
MINI
INVASIVE TORACO O LAPAROSCOPICHE CHE IN MANI ESPERTE CONSENTONO A VOLTE DI
EVITARE INTERVENTI PIá COMPLESSI NON SEMPRE GIUSTIlCATI )NlNE LA BIOPSIA ESCIS
SIONALE TROVA SPECIlCA INDICAZIONE NEL CASO DI SOSPETTE RIPETIZIONI LINFONODALI
SPECIALMENTE SE DA TUMORE PRIMITIVO hLATENTEv ,E LINEE GUIDA PER LESECUZIONE
DELLA BIOPSIA SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA
0ROGRAMMAZIONE DEL TRATTAMENTO
,A CHIRURGIA COSTITUISCE IL MEZZO PIá RAPIDO ED AFlDABILE PER OTTENERE IL CONTROLLO LOCO
REGIONALE DELLA MALATTIA NEOPLASTICA IN CIÛ COADIUVATA DALLA RADIOTERAPIA SEMPRE CHE
IL TUMORE SIA LIMITATO AL SITO DI ORIGINE O AL MASSIMO ESTESO AI SOLI LINFONODI REGIONALI
0URTROPPO CIÛ SI VERIlCA IN UN LIMITATO NUMERO DI CASI DAL MOMENTO CHE IN PERCENTUALE
VARIABILE MA SEMPRE ELEVATA I TUMORI SOLIDI GIË AL MOMENTO DELLA PRIMA OSSERVAZIONE
HANNO MICROMETASTASI A DISTANZA 0ERTANTO SOLO UNA PARTE DELLE EXERESI EFFETTUATE CON
4ABELLA ,INEE GUIDA PER LESECUZIONE DELLA BIOPSIA
!SPORTARE CAMPIONI DI TESSUTO QUANTITATIVAMENTE ADEGUATI PER ESEGUIRE EVENTUALI ESAMI SUPPLEMENTARI
IMMUNOISTOCHIMICA COLTURE CELLULARI ECC
.ON CONTAMINARE I TESSUTI ADIACENTI AL PERCORSO CHIRURGICO EVITARE EMATOMI SUTURARE ACCURATAMENTE I
PIANI ATTRAVERSATI
#AMBIARE STRUMENTI E GUANTI CHIRURGICI DOPO OGNI PRELIEVO DI TESSUTO NEOPLASTICO
3CEGLIERE APPROPRIATAMENTE IL TIPO DI INCISIONE BIOPTICA
h-ARCAREv IL TESSUTO ASPORTATO IN MODO CHE IL PATOLOGO POSSA CORRETTAMENTE ORIENTARLO
$ELIMITARE CON CLIPS DI TITANIO LAREA INTERESSATA DALLA NEOPLASIA PER FACILITARE IL COMPITO DEL RADIOTERAPISTA
35,1&,3,',&+,585*,$
INTENTI RADICALI ED ESTESE AI LINFONODI REGIONALI CONDUCE ALLA GUARIGIONE COMPLETA E
LINTERESSAMENTO NEOPLASTICO DEI LINFONODI Ò SPESSO hINDICATOREv PIá CHE hPROMOTOREv DI
MICROMETASTASI A DISTANZA #IÛ CONSENTE UNA CORRETTA INTERPRETAZIONE DEL PROFONDO IMPATTO
CHE HANNO AVUTO I TRATTAMENTI NON CHIRURGICI IN UN RUOLO hADIUVANTEv NEI CONFRONTI DELLA
CHIRURGIA (ANNO COSÖ TROVATO PRATICA REALIZZAZIONE I TRATTAMENTI INTEGRATI MULTIDISCIPLI
NARI NEI QUALI LASSOCIAZIONE DI CHIRURGIA RADIOTERAPIA IMMUNOTERAPIA IPERTERMIA CON
hSCHEDULE E TIMINGv VARIABILI IN RAPPORTO A TIPO ISTOLOGICO SEDE E STADIO DEL TUMORE HANNO
CONSENTITO DI ELEVARE DI MOLTO LA PERCENTUALE DELLE GUARIGIONI O COMUNQUE LE REMISSIONI
COMPLETE A LUNGO TERMINE ANNULLANDO DEL TUTTO CON POCHE ECCEZIONI LA VALIDITË DI OGNI
PROGRAMMAZIONE TERAPEUTICA UNIDISCIPLINARE #ONCETTO QUESTO CHE SPESSO SI APPLICA
ANCHE NEI CASI NON OPERABILI RADICALMENTE AB INITIO ,E INTEGRAZIONI TERAPEUTICHE STANNO
CREANDO NUOVE OPPORTUNITË PER LA CONSERVAZIONE DI ORGANI E FUNZIONI COSTITUENDO UN
ASPETTO DELLA CHIRURGIA ONCOLOGICA IN RAPIDA E CONTINUA EVOLUZIONE E DELIMITANO SEMPRE
PIá I CONlNI TRA CHIRURGIA GENERALE E CHIRURGIA ONCOLOGICA CHE DEVE ESSERE CONSIDERATA
PIá CHE MAI UNA SCIENZA DINAMICA IN EVOLUZIONE COSTANTE )N UN CONTESTO SIFFATTO LA CHI
RURGIA NELLA PROGRAMMAZIONE TERAPEUTICA PUÛ ASSUMERE lNALITË DI CURA INTESA COME
GUARIGIONE OVVERO DI PALLIAZIONE ,A PRIMA EVENIENZA SI REALIZZA QUANDO LINTERVENTO
Ò IN GRADO DI ERADICARE CON MARGINI ADEGUATI UNA NEOPLASIA LOCALIZZATA CHE NON ABBIA
ALCUNA DIFFUSIONE AL DI LË DEL SITO DI ORIGINE E COMUNQUE DEVE PREVEDERE SPESSO LINTE
GRAZIONE TERAPEUTICA CON ALTRE DISCIPLINE ONCOLOGICHE LA SECONDA EVENIENZA SI PROPONE
OGNI VOLTA CHE ESISTANO LESIONI A DISTANZA DAL SITO DI ORIGINE E LOBIETTIVO DA RAGGIUNGERE
SI CONlGURI SOTTO FORMA DI PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA EO DI MIGLIORAMENTO
DELLA QUALITË DELLA VITA RESIDUA
#HIRURGIA CURATIVA
,A CHIRURGIA DEL TUMORE PRIMITIVO DEVE ESSERE ACCURATAMENTE PIANIlCATA IN RAPPORTO
AL TIPO ISTOLOGICO ED ALLA SEDE DELLA NEOPLASIA ALLA VALUTAZIONE DEL RAPPORTO RISCHIOBENEl
CIO ED ALLE POSSIBILITË OFFERTE DA EVENTUALI TRATTAMENTI ADIUVANTI NEL DUPLICE INTENTO DI
MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCO
REGIONALE E DI PREVENIRE LE METASTASI A DISTANZA %SISTONO
CIRCOSTANZE IN CUI LAMPIA ESCISSIONE LOCALE CON ADEGUATO MARGINE SANO FORNISCE SUFl
CIENTI GARANZIE DI CONTROLLO DELLA MALATTIA %SEMPIO TIPICO Ò QUELLO DEI TUMORI MISTI
DELLA PAROTIDE E DEI TUMORI DELLA CUTE INCLUSO IL MELANOMA DI SPESSORE MASSIMO INFERIO
RE AD MM 'ENERALMENTE SI PUÛ AFFERMARE CHE LE NEOPLASIE A BASSO GRADO E CHE
POSSIEDANO SCARSE ATTITUDINI INlLTRATIVE E DI METASTATIZZAZIONE RIENTRANO IN QUESTA CATE
GORIA SEMPRE CHE VENGANO RISPETTATE LE NORME FONDAMENTALI CHE CONDIZIONANO LA CHIRUR
GIA ONCOLOGICA SOPRATTUTTO NEGLI INTERVENTI PER TUMORE PRIMITIVO DAI QUALI MOLTO SPESSO
DIPENDE LA GUARIGIONE DEL PAZIENTE E QUASI SEMPRE LA SUCCESSIVA INSORGENZA DELLE RECIDIVE
LOCALI ,A PRIMA DI QUESTE NORME CONSISTE NELLEVITARE LA DISSEMINAZIONE DI CELLULE ALLIN
TERNO DEL CAMPO OPERATORIO E LA CONTAMINAZIONE DEI TESSUTI NORMALI RESIDUI ALLEXERESI
1UESTO IMPLICA LA NECESSITË DI ASPORTARE IL TUMORE PRATICAMENTE hSENZA VEDERLOv LIMITANDO
ANCHE OGNI FORMA DI MANIPOLAZIONE DEL TUMORE STESSO IN SPECIAL MODO TRAZIONI O PRES
SIONI DIRETTE IN GRADO DI PROVOCARE IL PASSAGGIO DI CELLULE IN SENO AI VASI SANGUIGNI O
LINFATICI %D Ò STATA PROPRIO QUESTA lNALITË A MOTIVARE LA TEORIA DI 4URNBULL DELLA h$ONT
TOUCH TECHNIQUEv CHE PREVEDE LASPORTAZIONE DEL TUMORE ATTRAVERSANDO PIANI ANATOMICI
COMUNQUE ESTRANEI AL TUMORE STESSO E CHE Ò STATA SUCCESSIVAMENTE ESTESA ALLA NECESSITË
DI LEGARE IN PRIMA hBATTUTAv I VASI EFFERENTI DALLAREA NEOPLASTICA ALLO SCOPO DI EVITARE
LIMMISSIONE IN CIRCOLO DI CELLULE TUMORALI %SEMPIO PARADIGMATICO Ò LALLACCIATURA COME
PRIMO TEMPO CHIRURGICO DELLA VENA MESENTERICA INFERIORE AL MARGINE INFERIORE DEL PAN
CREAS NEI CANCRI DEL RETTOSIGMA 1UESTULTIMA ESIGENZA Ò STATA POI RIDIMENSIONATA ANCHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALLA LUCE DELLINEFlCIENZA METASTATICA SECONDO LIPOTESI PERALTRO AMPIAMENTE CONFERMATA
DI 7EISS 2ESTA COMUNQUE BEN CONSOLIDATA LA NECESSITË DI NON PENETRARE IN SENO AL TU
MORE DURANTE LA SUA RIMOZIONE 1UALORA UNA SIFFATTA EVENTUALITË SI VERIlCHI Ò INDISPENSABILE
hCORRERE AI RIPARIv AD ESEMPIO CAUTERIZZANDO LA SUPERlCIE NEOPLASTICA CRUENTATA CHE DEVE
ESSERE RICOPERTA PER EVITARE ULTERIORI CONTAMINAZIONI SOSTITUENDO GLI STRUMENTI E LA BIAN
CHERIA GIË CONTAMINATA E CAMBIANDO I GUANTI DEGLI OPERATORI COMPORTANDOSI CIOÒ COME
SI FA DOPO UNA BIOPSIA ALLA QUALE SEGUE LINTERVENTO DElNITIVO 0ER ALCUNI TUMORI CHE
HANNO GRANDE CAPACITË DI REIMPIANTO COME LE NEOPLASIE OVARICHE PUÛ INOLTRE ESSERE
PREVISTA IN CASO DI ROTTURA PREESISTENTE O DI LESIONE IATROGENA DEL TUMORE LA PERFUSIONE
IPERTERMICO ANTIBLASTICA PERITONEALE DA EFFETTUARE AL TERMINE DELLE MANOVRE DI EXERESI
CHE SEMBRA ESSERE IN GRADO DI PREVENIRE LE RIPRESE REGIONALI DELLA MALATTIA IN UNA ELEVATA
PERCENTUALE DEI CASI $A QUESTE CONSIDERAZIONI TRAE ORIGINE UNALTRA NORMA FONDAMENTA
LE DELLA CHIRURGIA ONCOLOGICA RELATIVA AI MARGINI DI RESEZIONE 3I Ò GIË ACCENNATO ALLA
NECESSITË CHE ESSI SIANO hADEGUATIv E CIOÒ TALI DA REALIZZARE UNA ESCISSIONE AMPIA MA
QUESTO TERMINE DEVE ESSERE CORRETTAMENTE INTERPRETATO ALLA LUCE DELLA CARATTERISTICHE E
DELLA SEDE DEL TUMORE CON IL lNE ULTIMO DI PERVENIRE AD UNA ASPORTAZIONE CON INTENTI DI
RADICALITË .ELLE NEOPLASIE RETTALI EXTRAPERITONEALI PER MARGINE ADEGUATO SI DEVE INTEN
DERE LINCLUSIONE EN BLOC DI TUTTO IL MESORETTO NEL hPEZZOv DA ASPORTARE MENTRE PUÛ ES
SERE LIMITATO IL SEGMENTO DI INTESTINO DISTALE CM
ANCHE SE QUESTULTIMO DOVREBBE
ESSERE OGGETTO DI UN CONTROLLO ISTOLOGICO ESTEMPORANEO DI PARTICOLARE IMPORTANZA PRATI
CA NELLE LOCALIZZAZIONI AL TERZO MEDIO
DISTALE DI RETTO QUANDO IL MARGINE DI SEZIONE LIMI
TATO PUÛ GARANTIRE LA CONSERVAZIONE DELLAPPARATO SlNTERIALE !LTRETTANTO DICASI PER LE
QUADRANTECTOMIE DELLA MAMMELLA DOVE UN MARGINE DI
CM PUÛ ESSERE CONSIDERATO
SUFlCIENTE SEMPRE CHE SI CONTROLLINO ISTOLOGICAMENTE I MARGINI DI RESEZIONE #IÛ Ò DI
PARTICOLARE IMPORTANZA NEI CASI IN CUI SI PROCEDE AD INTERVENTO CONSERVATIVO DOPO CHE
MIOTERAPIA NEOADIUVANTE DAL MOMENTO CHE ALLA RIDUZIONE DI MASSA TALVOLTA RESIDUANO
SPECIALMENTE NEI CARCINOMI LOBULARI INVASIVI RESIDUI NEOPLASTICI DA FRAMMENTAZIONE DEL
TUMORE AD OPERA DELLA CHEMIOTERAPIA 5N COMMENTO A PARTE DEVE ESSERE RISERVATO AI
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI NELLA LORO PIá FREQUENTE LOCALIZZAZIONE AGLI ARTI $ETERMINANTE
Ò IL hGRADINGv DELLA NEOPLASIA MENTRE NESSUNA CONSIDERAZIONE MERITA LA COSIDDETTA CAP
SULA CHE SEMBRA CIRCOSCRIVERE IL TUMORE E CHE CONSENTE UNA MOLTO AGEVOLE ASPORTAZIONE
LO SHELLING OUT DEGLI AUTORI ANGLOSASSONI SOLO APPARENTEMENTE RADICALE )N REALTË SI
TRATTA E DOVREBBE ESSERE NOTO A TUTTI GLI ADDETTI AI LAVORI DI UNA PSEUDOCAPSULA COSTITUITA
DA TESSUTI COMPRESSI AD OPERA DELLACCRESCIMENTO TUMORALE MENTRE IL TUMORE STESSO SI
ESTENDE BENE AL DI LË DELLA LESIONE PALPABILE LUNGO LA FASCE E LE lBRE MUSCOLARI I TESSUTI
PERINEURALI E LAVVENTIZIA DEI VASI 3I Ò ACCENNATO IN PRECEDENZA ALLE CAUTELE DA OSSERVA
RE NELLA BIOPSIA DEI SARCOMI 0ER QUANTO CONCERNE LINTERVENTO DElNITIVO LESCISSIONE NON
DEVE ASSOLUTAMENTE MAI ESSERE MARGINALE Ò SEMPRE RICHIESTA ALMENO LESCISSIONE AMPIA
NEI CASI A BASSO GRADO DI MALIGNITË MENTRE NEI GRADING ALTI Ò ELETTIVAMENTE INDICATA
L@ASPORTAZIONE DI TUTTO IL COMPARTIMENTO MUSCOLARE NEL QUALE Ò INCLUSO IL TUMORE CON I
MUSCOLI DA INSERZIONE A INSERZIONE REALIZZANDO LINTERVENTO NOTO COME COMPARTIMEN
TECTOMIA CHE INCLUDE LASPORTAZIONE DELLAVVENTIZIA VASALE E DEL PERINEVRIO E SEBBENE
PIá RARAMENTE LA SOSTITUZIONE DI SEGMENTI VASALI E LA RESEZIONE DI TRONCHI NERVOSI )N
EVENIENZE SIFFATTE PUÛ ESSERE DETERMINANTE AI lNI DEL RIPRISTINO FUNZIONALE LA PRESENZA
NELLÏQUIPE DI UN CHIRURGO RICOSTRUTTORE 0Iá RECENTEMENTE LA VERA COMPARTIMENTECTOMIA
PUÛ SPESSO ESSERE EVITATA FACENDO RICORSO A TRATTAMENTI INTEGRATI COMPLESSI NEI QUALI SI
RIPRISTINA LINDICAZIONE ALLA AMPIA ESCISSIONE COMBINATA CON LA PERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA DELLARTO E CON LA RADIOTERAPIA 1UESTULTIMA FORMA DI TRATTAMENTO INTEGRATO
DIVIENE ELETTIVA NEI SARCOMI A LOCALIZZAZIONE EXTRACOMPARTIMENTALE NEI QUALI LA CHIRUR
35,1&,3,',&+,585*,$
GIA IMPIEGATA ISOLATAMENTE DOVREBBE FAR RICORSO ALLAMPUTAZIONE O DISARTICOLAZIONE
DELLARTO E SPESSO SENZA OTTEMPERARE MALGRADO TUTTO A PRECISI CRITERI DI RADICALITË ONCO
LOGICA )N PARTICOLARE LASSOCIAZIONE CON LA PERFUSIONE E LA TERAPIA RADIANTE PUÛ OGGI
CONSENTIRE SULLA SCORTA DI VASTE ESPERIENZE LESECUZIONE DI INTERVENTI CONSERVATIVI CON
BUONI RISULTATI FUNZIONALI NELLA GRANDE MAGGIORANZA DI SARCOMI PER I QUALI SEMBREREBBE
INDICATA LA DEMOLIZIONE DELLARTO 3EMPRE IN TEMA DI NORME DA RISPETTARE NELLA TERAPIA
CHIRURGICA DEI TUMORI PRIMITIVI Ò OPPORTUNO FAR CENNO AL COMPORTAMENTO NEI CONFRONTI
DEI LINFONODI REGIONALI &INO AGLI ULTIMI DECENNI DEL SECOLO APPENA TRASCORSO VIGEVA BEN
SALDA LA REGOLA INSTAURATA AD OPERA DI (ALSTED E DI -EYER CHE I LINFONODI REGIONALI DO
VESSERO ESSERE ASPORTATI EN BLOC CON IL TUMORE PRIMITIVO E POSSIBILMENTE CON LE VIE LIN
FATICHE DI COLLEGAMENTO 3UCCESSIVAMENTE QUESTO CONCETTO HA SUBÖTO RADICALI MODIlCHE
ALMENO PER ALCUNE NEOPLASIE E LIMITATAMENTE AI LINFONODI CHE CLINICAMENTE NON SIANO
COINVOLTI MENTRE LA LINFECTOMIA TERMINE PREFERIBILE A NOSTRO AVVISO A LINFOADENECTOMIA
RIMANE SEMPRE FONDAMENTALMENTE INDICATA QUALORA I LINFONODI APPAIANO CLINICAMENTE
INTERESSATI #ONTROVERSO Ò IL RUOLO DELLA LINFECTOMIA DI PRINCIPIO CIOÒ ELETTIVAMENTE
ESEGUITA A PRESCINDERE DALLESISTENZA DI METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI O SOSPETTE E
CONTROVERSO Ò IL RUOLO DELLA LINFECTOMIA EXTRAREGIONALE ESTESA OVE METASTASI SIANO PRE
SENTI NELLE STAZIONI REGIONALI DI DRENAGGIO LINFATICO 0ER QUANTO CONCERNE LA LINFECTOMIA
ELETTIVA IL DILEMMA SEMBRA ESSERE STATO RISOLTO DOPO TUTTA UNA SERIE DI STUDI CLINICI CON
TROLLATI ALMENO PER ALCUNI TUMORI #OSÖ PER IL MELANOMA CUTANEO PER IL QUALE I RISULTATI
NON CAMBIANO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA CON LA LINFECTOMIA REGIONALE DI ELEZIONE
EFFETTUATA CIOÒ AL MOMENTO DELLEXERESI DEL PRIMITIVO NEI CONFRONTI DELLA LINFECTOMIA DI
NECESSITË ALLAPPARIRE DELLE METASTASI LINFONODALI ,A CONTROVERSIA Ò STATA SUPERATA DALLA
TECNICA DEL hLINFONODO SENTINELLAv CHE CONSISTE NELLA RIMOZIONE DEL PRIMO LINFONODO DI
DRENAGGIO DEL TUMORE IDENTIlCATO A MEZZO DI COLORANTI VITALI O DI RADIOTRACCIANTI PRE
VENTIVAMENTE INIETTATI NEL DERMA CIRCOSTANTE IL MELANOMA E NELLESAME ISTOLOGICO ESTEM
PORANEO DEL LINFONODO STESSO PER DAR LUOGO ALLA LINFECTOMIA SOLTANTO QUALORA SI REPERTINO
IN ESSO MICROMETASTASI 3ONO POI IN FASE CONCLUSIVA GLI STUDI SUL LINFONODO hSENTINELLAv
NEL CARCINOMA MAMMARIO C4AB . ED Ò AL MOMENTO POSSIBILE IPOTIZZARE CHE NELLA
GRANDE MAGGIORANZA DI QUESTI CASI SARË POSSIBILE EVITARE LA LINFECTOMIA ASCELLARE CON
TUTTE LE SPIACEVOLI SEQUELE AD ESSA POTENZIALMENTE CORRELATE .EI TUMORI VISCERALI COMUN
QUE LA LINFECTOMIA REGIONALE DEVESSERE CONDOTTA A TERMINE CON UN SIGNIlCATO DI STADIA
ZIONE E DI EVENTUALE INDICAZIONE A TRATTAMENTI ADIUVANTI MA ANCHE CON lNALITË TERAPEU
TICHE CHE SPESSO SI REALIZZANO QUALORA LE METASTASI LINFONODALI SIANO PRESENTI $ISCUTI
BILE Ò TUTTORA LESECUZIONE DI LINFECTOMIE EXTRAREGIONALI ESTESE SECONDI ALCUNI INDICATE
PER LE NEOPLASIE DELLO STOMACO DEL PANCREAS E DEL RETTO )N CONCLUSIONE DI FRONTE ALLA
NECESSITË DI UN INTERVENTO PER TUMORE PRIMITIVO CON INTENTI DI RADICALITË IL CHIRURGO ON
COLOGO DEVE IDENTIlCARE I PAZIENTI IN GRADO DI GUARIRE CON LA SOLA EXERESI DEVE SCEGLIERE
IL TRATTAMENTO LOCALE CHE OFFRA IL BILANCIO MIGLIORE NEL RAPPORTO TRA ESITI DEL TRATTAMENTO
QUALITË DELLA VITA DEVE PROGRAMMARE ED ESEGUIRE IL SUO INTERVENTO SEMPRE NELLOTTICA
DELLINTEGRAZIONE TERAPEUTICA
#HIRURGIA DELLE RECIDIVE LOCALI
µ IN GRADO DI OTTENERE REMISSIONI A LUNGO TERMINE E DI PERSEGUIRE lNALITË CURATIVE NELLE
RIPRESE DI MALATTIA BEN LOCALIZZATE DI NEOPLASIE A BASSO GRADO DI MALIGNITË E NELLE RECIDI
VE CHE FANNO SEGUITO AD INTERVENTI CONSERVATIVI SULLA MAMMELLA O SUL GROSSO INTESTINO
SEMPRE CHE IN QUESTULTIMA EVENIENZA SI TRATTI DI RECIDIVE ANASTOMOTICHE PURE !NCORA DI
COMPETENZA CHIRURGICA SONO LE RIPRESE LOCALI DI TUMORI CUTANEI E DEI SARCOMI DEI TESSUTI
MOLLI NELLA MAGGIOR PARTE DEI QUALI IL TRATTAMENTO PREVEDE COMUNQUE LE ASSOCIAZIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TERAPEUTICHE ESCLUSA PERÛ LA RADIOTERAPIA QUALORA SIA GIË STATA UTILIZZATA A DOSE PIENA IN
OCCASIONE DEL TUMORE PRIMITIVO CON ALCUNE ECCEZIONI ,A CHIRURGIA VIENE POI CHIAMATA
IN CAUSA CON UNA CERTA FREQUENZA IN OCCASIONE DI ESTESE RECIDIVE NON SUSCETTIBILI DI SI
GNIlCATIVA RISPOSTA A QUALUNQUE ALTRA FORMA DI TRATTAMENTO 3I TRATTA IN SIFFATTE EVENIENZE
DI INTERVENTI hAL LIMITEv RESI POSSIBILI DAGLI ATTUALI AVANZAMENTI TECNICI E TECNOLOGICI E
DALLE MAGGIORI OPPORTUNITË OFFERTE DALLANESTESIOLOGIA E DALLE TERAPIE DI SUPPORTO %SEMPIO
TIPICO NE SIANO LEXENTERATIO PELVICA TOTALE PER LE RECIDIVE ESTESE E POLITRATTATE DEI CARCI
NOMI DEL RETTO O DELLA CERVICE UTERINA LE EMIPELVECTOMIE INTERNE O RADICALI PER SARCOMI
RISPETTIVAMENTE INTRAPELVICI O DEL CINGOLO PELVICO LE DISARTICOLAZIONI INTERSCAPOLOTORA
CICHE ECC )N QUESTE CIRCOSTANZE LINTERVENTO DEL CHIRURGO RIVESTE GENERALMENTE lNALITË
CITORIDUTTIVE PER OFFRIRE POSSIBILITË DI AZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA MA NON Ò ESCLUSO CHE
SI OTTENGANO SOPRAVVIVENZE A LUNGO TERMINE NEI CASI E NON SONO POCHI IN CUI IL TUMORE
IN CAUSA POSSIEDA SCARSE ATTITUDINI DI METASTATIZZAZIONE A DISTANZA E BASSO GRADING /V
VIAMENTE LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE PRESUPPONE LA CITORIDUZIONE COMPLETA COME
SI PUÛ OTTENERE PER CITARE UN ESEMPIO DI GRANDE INTERESSE ATTUALE NELLA PERITONECTOMIA
EFFETTUATA PER CARCINOSI PERITONEALI DA PSEUDOMIXOMA O DA NEOPLASIE OVARICHE O DEL COLON
A BASSO INDICE DI MALIGNITË !NCHE IN QUESTI CASI I MIGLIORI RISULTATI SI OTTENGONO QUANDO
AL TERMINE DELLA PERITONECTOMIA SI EFFETTUI UNA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA INTRAO
PERATORIA DELLA CAVITË ADDOMINO
PELVICA 3I TRATTA COMUNQUE DI INTERVENTI CHE IMPLICANO
UN RISCHIO OPERATORIO NON IRRILEVANTE CHE RICHIEDONO LUNGHI TEMPI CHIRURGICI E DEVONO
SPESSO PREVEDERE ESTESE DEMOLIZIONI E LA PERDITA DI ALCUNE FUNZIONI )L PREZZO DA PAGARE
Ò PERTANTO ELEVATO ED Ò NECESSARIO VALUTARE CON ATTENZIONE LA COMPLIANCE DEL PAZIENTE
TENENDO PERÛ BEN PRESENTE CHE LOBIETTIVO POSSIEDE UN SIGNIlCATO REALE DI SOPRAVVIVENZA A
ANNI OSCILLANTE TRA IL ED IL (A PERSO INVECE MOLTE DELLE PRECEDENTI INDICAZIONI
LA CITORIDUZIONE PARZIALE O hDEBULKINGv CHE IN REALTË MANTIENE UN SIGNIlCATO SOLTANTO IN
QUEI CASI NEI QUALI ALTRI TRATTAMENTI EFlCACI POSSANO ESSERE INSTAURATI PAR NEUTRALIZZARE LA
PROGRESSIONE DEL RESIDUO NEOPLASTICO
#HIRURGIA DELLE METASTASI
.EGLI ULTIMI DECENNI LA TENDENZA APPARENTEMENTE LOGICA DI RITENERE SEMPRE E COMUNQUE
DI PERTINENZA NON CHIRURGICA LE LESIONI METASTATICHE Ò STATA SIGNIlCATIVAMENTE RIDIMEN
SIONATA ,ESPERIENZA HA DIMOSTRATO INFATTI CHE LE METASTASI SINGOLE SUSCETTIBILI DI UNA
EXERESI PER LA QUALE NON SIANO PREVEDIBILI SEQUELE IMPORTANTI DI MORBILITË DEVONO ESSE
RE RIMOSSE )NFATTI PERCENTUALI SIGNIlCATIVE DI PAZIENTI CON LESIONI SECONDARIE ISOLATE
DEL CERVELLO DEL POLMONE O DEL FEGATO POSSONO FRUIRE DOPO RESEZIONE DI PERIODI ANCHE
ESTREMAMENTE PROTRATTI LIBERI DA MALATTIA E CIÛ ASSUME PARTICOLARE RILIEVO PER QUEI TU
MORI O QUELLE SEDI IN CUI LA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA Ò SCARSAMENTE EFlCACE 2ARAMENTE
ANCHE METASTASI MULTIPLE POSSONO VENIRE RESECATE CON SUCCESSO QUANDO MANIFESTINO
BASSA TENDENZA ALLA PROGRESSIONE E SIANO LOCALIZZATE IN UNA STESSA SEDE OVVIAMENTE
DOPO CHE ACCERTAMENTI ACCURATI ABBIANO ESCLUSO LA PRESENZA DI ULTERIORE DIFFUSIONE DELLA
MALATTIA 2ISULTATI ENTUSIASMANTI SONO STATI OTTENUTI CON LA RESEZIONE ADEGUATA CM DI
MARGINE SANO DI METASTASI EPATICHE SOLITARIE O ANCHE MULTIPLE lNO A UNILOBARI DA
CARCINOMA COLORETTALE CON UNA PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA A ANNI LIBERA DA MALATTIA
DEL E IN ALCUNE CASISTICHE ANCHE SUPERIORE 0ERCENTUALI DI CURA SOVRAPPONIBILI SI
RAGGIUNGONO CON EXERESI DI METASTASI POLMONARI ISOLATE DA OSTEOSARCOMA E DA SARCOMA
DEI TESSUTI MOLLI CON PROSPETTIVE DI ULTERIORI MIGLIORAMENTI AD OPERA DELLASSOCIAZIONE
CON I PIá RECENTI SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA ED ATTUALMENTE SI RINVIENE INDICAZIONE CHI
RURGICA ANCHE NELLE LOCALIZZAZIONI POLMONARI DEI CARCINOMI DEL COLON
RETTO IN ASSENZA
DI RIPRESA LOCOREGIONALE O EPATICA DELLA MALATTIA )N PRATICA Ò CONSENTITO AFFERMARE CHE
35,1&,3,',&+,585*,$
LASPORTAZIONE DI METASTASI POLMONARI ISOLATE OTTIENE PERCENTUALI DI CURA PIá ELEVATE DI
QUANTO NON AVVENGA CON LA CHIRURGIA PER TUMORI PRIMITIVI DEL POLMONE !LCUNI RITENGONO
CHE UNA CORRETTA INDICAZIONE CHIRURGICA SIA FACILITATA DALLA DETERMINAZIONE DEL hTEMPO
DI RADDOPPIAMENTOv DEL TUMORE AGEVOLE DA CALCOLARE A LIVELLO DEL POLMONE SULLA BASE
DI ESAMI RADIOGRAlCI SUCCESSIVI CHE RAPPRESENTA IN DElNITIVA IL RAPPORTO TRA LA CAPACITË
INTRINSECA DI PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA E LE CAPACITË DI DIFESA DELLOSPITE %SISTE INlNE
INDICAZIONE CHIRURGICA PER LE METASTASI SOLITARIE CEREBRALI SPECIALMENTE DA MELANOMA
SEMPRE CHE LABLAZIONE DEL TUMORE SIA COMPATIBILE CON LE EVENTUALI SEQUELE FUNZIONALI A
CARICO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
#HIRURGIA PALLIATIVA
3I INTENDONO CON QUESTO TERMINE TUTTI QUEGLI INTERVENTI CHE NON POSSIEDONO INTENTI RADICALI
O COMUNQUE lNALITË hCURATIVEv E CHE SONO DESTINATI A MIGLIORARE LA SINTOMATOLOGIA CON
RIPERCUSSIONI POSITIVE SULLA QUALITË DELLA VITA RESIDUA EVENTUALMENTE PROLUNGANDONE LA
DURATA %SEMPIO TIPICO LA RESEZIONE COLORETTALE IN PRESENZA DI METASTASI EPATICHE SINCRONE
NON RESECABILI MA COMUNQUE SUSCETTIBILI DI TRATTAMENTI EFlCACI LA RIDUZIONE DI UNA MASSA
NEOPLASTICA CHE CAUSA ALGIE INCOERCIBILI O LAMPUTAZIONE DI UN ARTO ORMAI FUNZIONALMENTE
IMPOTENTE E LA PRESENZA DEL QUALE SIA SOLTANTO FONTE DI DOLORE E DI DEPRESSIONE .ELLE lNALITË
PALLIATIVE RIENTRANO ANCHE MOLTE OPERAZIONI CHE POSSIEDONO IL CARATTERE DELLEMERGENZA
DALLE EMORRAGIE ALLE OSTRUZIONI INTESTINALI ALLE PERFORAZIONI VISCERALI AL DRENAGGIO DI
ASCESSI 3ITUAZIONI DI EMERGENZA POSSONO ESSERE PRODOTTE DALLACCRESCIMENTO E DALLIN
lLTRAZIONE NEOPLASTICA O ANCHE DA FENOMENI DI NECROSI TUMORALE INDOTTA DAI TRATTAMENTI
SISTEMICI COME SI VERIlCA TALVOLTA CON LE PERFORAZIONI GASTRO
INTESTINALI NEL CORSO DI UNA
CHEMIOTERAPIA EFlCACE PER LINFOMA .ELLAMBITO DELLA PALLIAZIONE NON Ò FORSE SUPERmUO
ACCENNARE A QUELLE MANOVRE DESTINATE A PROCURARE UN ACCESSO VASCOLARE VENOSO O ARTE
RIOSO REGIONALE O SISTEMICO INDISPENSABILE PER LA PROSECUZIONE DELLE TERAPIE ANTIBLASTICHE
O DI SOSTEGNO %SEMPIO TIPICO LINCANNULAMENTO DELLARTERIA EPATICA PER IL TRATTAMENTO
LOCO
REGIONALE ENDOARTERIOSO DELLE METASTASI CHE MANTIENE LA SUA VALIDITË lNALISTICA ANCHE
SE A VOLTE LA PROCEDURA PUÛ ESSERE AFlDATA ALLA ANGIORADIOLOGIA PERCUTANEA
#HIRURGIA MINI INVASIVA
µ NATA E SI Ò SVILUPPATA COME LOGICA CONSEGUENZA DELLA ENDOSCOPIA DIAGNOSTICA CHE DI
PER SÒ RAPPRESENTA INDISCUTIBILMENTE UNO DEI MAGGIORI SUCCESSI NELLA STORIA DELLA MEDI
CINA )NIZIATA VEROSIMILMENTE lN DAL CON LENDOSCOPIO REALIZZATO DA $ESORMAUX
PER ESAMINARE LURETRA E LA VESCICA LENDOSCOPIA COGLIE IL PRIMO GRANDE SUCCESSO CON
+ELLING IL QUALE NEL TENTA IL PRIMO ESAME ENDOSCOPICO DELLA CAVITË PERITONEALE CHE
DENOMINA h#ELIOSCOPYv .EI DECENNI SUCCESSIVI STUDI E RICERCHE SI MOLTIPLICANO ANCHE SE
TRA UNA ACQUISIZIONE E LALTRA INTERCORRONO NOTEVOLI LASSI DI TEMPO !LLINIZIO DEGLI ANNI
VENGONO PUBBLICATE LE PRIME NOTE DI INTERVENTI LAPAROSCOPICI NON DIAGNOSTICI PER LISI DI
ADERENZE E PIá TARDI PER ELISIONE DI BRIGLIE CAUSA DI OCCLUSIONE )N QUEI PRIMI DECENNI IL
MAGGIORE IMPULSO Ò DOVUTO AD UROLOGI ED INTERNISTI MA TRA IL ED IL LA CHIRURGIA
ENDOSCOPICA ENTRA NEL BAGAGLIO PRESSOCCHÏ ROUTINARIO DEI GINECOLOGI RESTANDO SPESSO
IGNORATA DALLE #OMUNITË CHIRURGICHE 0ERÛ SEMPRE IN QUEGLI ANNI SI Ò FATTO GRADATAMENTE
PIá VIVO IL CONCETTO CHE LA MEDESIMA TECNICA IMPIEGATA PER hVEDEREv ALLINTERNO DELLE CAVITË
SIEROSE POTEVA ESSERE UTILIZZATA PERvFAREv RIDUCENDO COSÖ LAGGRESSIVITË DELLINTERVENTO
OPERATORIO CON UNO SVILUPPO CULTURALE CHE INTERESSA MOLTEPLICI SPECIALITË CHIRURGICHE
0UÛ STUPIRE IL GRANDE PERIODO DI TEMPO INTERCORSO TRA LE PRIME ESPLORAZIONI DIAGNOSTICHE
ED I PRIMI INTERVENTI CHIRURGICI A hCIELO CHIUSOv MA Ò NECESSARIO SOTTOLINEARE COME QUESTI
SIANO STATI RESI POSSIBILI OLTRE CHE DALLACCENNATA EVOLUZIONE CULTURALE ANCHE E FORSE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SOPRATTUTTO DAGLI AVANZAMENTI TECNOLOGICI ,O SVILUPPO DEI SISTEMI DI ILLUMINAZIONE E
DELLE OTTICHE ANGOLATE LA LUCE FREDDA GLI ACCESSI MULTIPLI GLI INSUFmATORI AUTOMATICI PER
INSTAURARE E MANTENERE LO PNEUMOPERITONEO ECC COSTITUISCONO TAPPE PROGRESSIVE DEL
CAMMINO VERSO LA REALTË ODIERNA ,ACQUISIZIONE MAGGIORMENTE DETERMINANTE Ò STATA
PERÛ LA TECNOLOGIA VIDEO CHE IMPIEGANDO MICROTELECAMERE DONDE LA DENOMINAZIONE
DI CHIRURGIA VIDEOLAPAROSCOPICA HA RESO POSSIBILE GRAZIE ALLA PROIEZIONE SU MONITOR
LA VISIONE SIMULTANEA DI PIá PERSONE E PERTANTO LESECUZIONE DEGLI INTERVENTI E LA REGISTRA
ZIONE DI ESSI DA PARTE DI ÒQUIPES DEDICATE )N PARTE PERÛ LA RITARDATA ACQUISIZIONE DELLA
CHIRURGIA MINI INVASIVA Ò STATA VEROSIMILMENTE PRODOTTA ANCHE DAL MOMENTO STORICO CHE
TROVAVA LA CHIRURGIA IMPEGNATA AD AFFERMARE CONCETTI SOSTANZIALMENTE DIVERSI LEGATI AI
PROGRESSI DELLANESTESIOLOGIA E DELLA TERAPIA INTENSIVA CON OPERAZIONI SEMPRE PIá RADI
CALI ED ESTESE IN UN QUADRO DI CHIRURGIA PER LEPOCA hESTREMAv 0ERISSAT RICORDA CHE NOI
ABBIAMO AVUTO MODO DI TESTIMONIARE LAVVENTO DELLA CHIRURGIA INDOLORE IN ASSENZA DI
INFEZIONI DELLA CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MICROCHIRURGIA DELLA CIRCOLAZIONE EXTRACOR
POREA E DELLA CHIRURGIA DEI TRAPIANTI DORGANO PER ESSERE ORA PROTAGONISTI DELLA CHIRURGIA
PRIVA DI CICATRICI E SENZA ALTRI HANDICAP POST
OPERATORI % CONCLUDE CHE Ò GIË INIZIATO IL
PERCORSO DELLA CHIRURGIA PILOTATA A DISTANZA AD OPERA DI ROBOT E CHE FORSE DOMANI VEDREMO
LA CHIRURGIA MOLECOLARE
3TA DI FATTO CHE IN QUESTO SCENARIO LA CHIRURGIA MINI INVASIVA E SEGNATAMENTE QUELLA
VIDEOLAPAROSCOPICA Ò INIZIALMENTE hCONTROCORRENTEv AD OPERA DI POCHI CHIRURGHI CHE
hRACCOLGONO LA SlDAv NASCE COSÖ NEL IN !MBURGO IL h3URGICAL 3TUDY 'ROUP ON
%NDOSCOPY AND 5LTRASOUNDv E CINQUE ANNI PIá TARDI LA 3AGES 3OCIETY OF !MERICAN
'ASTROINTESTINAL %NDOSCOPIC 3URGEONS VIENE COSTITUITA OLTRE OCEANO lNO A QUANDO DOPO
LA PRIMA COLECISTECTOMIA VIDEOLAPAROSCOPICA EFFETTUATA DA -OURET NEL SI INSTAURA
LA COSIDDETTA RIVOLUZIONE LAPAROSCOPICA IN CHIRURGIA GENERALE CON LA STAMPA DEL PRIMO
NUMERO DEL *OURNAL OF 3URGICAL %NDOSCOPY E LANNO SUCCESSIVO CON IL PRIMO #ONGRESSO
-ONDIALE DI #HIRURGIA %NDOSCOPICA TENUTO A "ERLINO
)N CHIRURGIA ONCOLOGICA LINNOVAZIONE Ò ENTRATA IN SCENA NEGLI ANNI SUCCESSIVI DAPPRIMA
SOTTO FORMA DI INTERVENTI CON lNALITË ESPLORATIVE CONDOTTI CIOÒ PER DETERMINARE CON PRECI
SIONE LINDICAZIONE OPERATORIA E DELINEARNE LA TATTICA DA SEGUIRE POI AD ADDOME APERTO CON
UNA lLOSOlA CHE LO STESSO -OURET PARAGONA ALLA RICOGNIZIONE CHE PRECEDE UNINVASIONE
MILITARE 3I Ò POI SVILUPPATA BISOGNA AMMETTERLO FORSE CON ECCESSIVA PREPOTENZA IN
MANIERA IRREGOLARE ANCHE SE ENTUSIASTA IN ASSENZA DI LINEE
GUIDA SCIENTIlCAMENTE IMPO
STATE ARRIVANDO COMUNQUE A DIMOSTRARE LA FATTIBILITË DI OPERAZIONI ONCOLOGICHE PER VIA
VIDEOLAPAROSCOPICA O TORACOSCOPICA SENZA RINUNCIARE A QUEI PRINCIPI FONDAMENTALI IN
ONCOLOGIA CHE SONO STATI DESCRITTI NEI PARAGRAl PRECEDENTI
!LLO STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE E DELLE ESPERIENZE Ò CONSENTITO AFFERMARE CHE LAP
PROCCIO VIDEOLAPAROSCOPICO CONSENTE DI OTTENERE LA STESSA RADICALITË ONCOLOGICA DELLA
TECNICA hOPENv CON LA MEDESIMA ESTENSIONE DELLE LINFECTOMIE ANCHE SE NON SONO ANCORA
CONCLUSI GLI STUDI PROSPETTICI IN CORSO INTESI A CHIARIRE SE ANCHE I RISULTATI A DISTANZA SIANO
SOVRAPPONIBILI A QUELLI OTTENUTI CON LA CHIRURGIA CONVENZIONALE
)N TERMINI GENERALI LA CHIRURGIA MINI INVASIVA POSSIEDE PECULIARITË PRATICHE CHE DIPENDONO
STRETTAMENTE DALLINNOVAZIONE TECNOLOGICA DI BASE SE NON CAMBIANO LANATOMIA CHIRURGICA
E LE INDICAZIONI OPERATORIE E SE GLI OBIETTIVI RESTANO QUELLI ABITUALI LAPPROCCIO AL CAMPO
OPERATORIO Ò DEL TUTTO DIVERSO COME DEL TUTTO DIVERSE SONO LE MANOVRE DA UTILIZZARE !LLA
BASE DELLA CHIRURGIA VIDEOLAPAROSCOPICA CHE RAPPRESENTA LA FORMA MINI
INVASIVA PIá
FREQUENTEMENTE UTILIZZATA IN ONCOLOGIA SI DEVE PORRE LO PNEUMOPERITONEO E CIOÒ IL
MANTENIMENTO TRA VISCERI E PARETE ADDOMINALE DI UNA hCAMERAv CHE CONSENTA AL CHIRURGO
LIBERTË DI AZIONE E CHE SI OTTIENE INSUFmANDO ATTRAVERSO LAGO DI 6ERESS ANIDRIDE CARBONICA
35,1&,3,',&+,585*,$
IN CAVITË PERITONEALE A VELOCITË ED IN QUANTITË CONTROLLATE lNO A RAGGIUNGERE UNA PRESSIONE
ENDOADDOMINALE DI MM(G !LTRA CARATTERISTICA PECULIARE Ò COSTITUITA DALLE VIE DI AC
CESSO GENERALMENTE MULTIPLE I TROCAR ATTRAVERSO I QUALI PENETRANO LOTTICA E GLI STRUMENTI
VOLTA A VOLTA NECESSARI )L CHIRURGO OPERA EFFETTUANDO OVE POSSIBILE LE STESSE MANOVRE ALLE
QUALI ERA ABITUATO MA CON MODALITË SOSTANZIALMENTE DIFFERENTI MANIPOLANDO GLI STRUMENTI
A DISTANZA CON UNA VISIONE BIDIMENSIONALE ED UNA PALPAZIONE MEDIATA MENTRE SEGUE
SU UN MONITOR LE PROPRIE AZIONI E GLI EFFETTI CHE NE DERIVANO 0ER ACCEDERE AGLI ORGANI
RETROPERITONEALI Ò NECESSARIO INCIDERE LE RImESSIONI DEL PERITONEO STESSO O APRIRE LA BORSA
OMENTALE PER PENETRARE NELLA RETROCAVITË DEGLI EPIPLOON
) VANTAGGI ALCUNI REALI E ALTRI POSTULATI SONO STATI SUDDIVISI IN GENERALI E FUNZIONALI
6ANTAGGI GENERALI SONO QUELLI DERIVANTI DALLASSENZA DELLA LAPAROTOMIA E DELLESPOSIZIONE
DEI VISCERI CHE COMPORTANO MINOR DOLORE E PIá BREVE DEGENZA POST
OPERATORI CON PRECOCE
RIPRESA DELLATTIVITË LAVORATIVA E MIGLIORE COSMESI MINORE PERDITA DI LIQUIDI E DIMINUITA
INCIDENZA DI LAPAROCELI E INFEZIONI DELLA FERITA DALLACCURATEZZA DELLE MANOVRE EFFETTUATE
IN AMBIENTE RISTRETTO CON MINORI MANIPOLAZIONI INTESTINALI ALLE QUALI SEGUONO LA RIDUZIONE
DELLE PERDITE EMATICHE E LIMMEDIATA RIPRESA DELLA PERISTALSI 5N ULTERIORE VANTAGGIO SAREB
BE POI DI CARATTERE BIOLOGICO CONSISTENTE NEL MANTENIMENTO DELLO STATUS IMMUNITARIO DEL
PAZIENTE DURANTE TUTTO IL PERIODO POST
OPERATORIO #IÛ Ò EMERSO DA STUDI EFFETTUATI DOPO
COLECISTECTOMIA O ERNIOPLASTICA MA IN REALTË IL PROBLEMA Ò ANCORA AMPIAMENTE DIBATTUTO
IN RAPPORTO ALLE OPERAZIONI ONCOLOGICHE MAGGIORI ANCHE SE I RISULTATI DI UN RECENTE STUDIO
RANDOMIZZATO INDICANO UNA PIá LUNGA SOPRAVVIVENZA PER I PAZIENTI SOTTOPOSTI A CHIRURGIA
LAPAROSCOPICA RISPETTO A QUELLI OPERATI CON TECNICA CONVENZIONALE 1UESTO ASPETTO DEL
PROBLEMA FA PARTE COMUNQUE DELLA VALUTAZIONE PIá GENERICA DEI RISULTATI A DISTANZA DELLA
CHIRURGIA ONCOLOGICA MINI INVASIVA IN RAPPORTO ALLA CHIRURGIA hOPENv VALUTAZIONE CHE
RICHIEDE LA CONCLUSIONE DEGLI STUDI DI FASE ))) PROGRAMMATI O IN CORSO ED EVENTUALMENTE
DI SUCCESSIVE METANALISI
,E COMPLICANZE POSSONO ESSERE GENERALI E CIOÒ DERIVANTI DALLE PECULIARI CARATTERISTICHE
DELLA VIDEO
LAPAROSCOPIA O SPECIlCHE DEGLI INTERVENTI ONCOLOGICI ,E PRIME SONO IN
MINIMA PARTE LEGATE ALLANESTESIA MA NELLA GRANDE MAGGIORANZA TROVANO LA LORO ORIGINE
NELLE MANOVRE CHIRURGICHE E SEMBRA INCIDANO IN MISURA INVERSAMENTE PROPORZIONALE AL
LESPERIENZA DELLOPERATORE ,E COMPLICANZE CHIRURGICHE PIá COMUNI SI REALIZZANO DURANTE
LINSERZIONE DEGLI STRUMENTI E CONSISTONO NELLA LESIONE DI VISCERI O DI VASI CHE POSSONO
A VOLTE PASSARE INOSSERVATE -A POSSONO VERIlCARSI ANCHE EMORRAGIE POCO CONTROLLABILI
TALI DA RICHIEDERE LIMMEDIATA SOSPENSIONE DELLO PNEUMOPERITONEO E LEMOSTASI PER VIA
LAPAROTOMICA ! VOLTE IL SANGUINAMENTO Ò RETROPERITONEALE E PUÛ RIVELARSI ANCHE AD UNA
CERTA DISTANZA DI TEMPO CON ANEMIZZAZIONE PROGRESSIVA CHE PUÛ RICHIEDERE TALVOLTA IL
RICORSO ALLE EMOTRASFUSIONI %VENIENZA QUESTA CHE SI VERIlCA PERÛ RARAMENTE CON UNIN
CIDENZA SECONDO #ROCE DELLO %SISTONO POI COMPLICANZE EMODINAMICHE PROVOCATE
DALLAUMENTO DELLA PRESSIONE ENDOADDOMINALE CON ALTERAZIONI PRESSORIE E TALORA CON LA
COMPARSA DI BRACHIARITMIE lNO ALLASISTOLIA DA STIMOLAZIONE VAGALE RICONDUCIBILE ALLIN
SERZIONE DELLAGO DI 6ERRES O DEI TROCAR ED ALLA DISTENSIONE DEL PERITONEO AD OPERA DELLIN
SUFmAZIONE DI #/ 3I TRATTA IN DElNITIVA DI ALTERAZIONI RESPIRATORIE E CARDIOCIRCOLATORIE
CHE RIENTRANO NELLO SCENARIO lSIOPATOLOGICO INDOTTO DALLO PNEUMOPERITONEO CON RIDUZIONE
DELLA COMPLIANCE POLMONARE E TORACICA ACCENTUATE DALLE CONDIZIONI E DALLA POSIZIONE
DEL PAZIENTE $OPO AVERLE RICORDATE Ò PERÛ NECESSARIO SOTTOLINEARE CHE LE COMPLICANZE
IN CHIRURGIA MINI INVASIVA SI VANNO RIDUCENDO GRAZIE ALLESPERIENZA SEMPRE MAGGIORE DI
ANESTESIOLOGI E CHIRURGHI ED ALLINCESSANTE PERFEZIONAMENTO TECNOLOGICO
0ER QUANTO CONCERNE SPECIlCAMENTE LE COMPLICANZE ONCOLOGICHE UNA VOLTA RICONOSCIUTA
LA VALIDITË DELLA CHIRURGIA MINI INVASIVA ANCHE IN ONCOLOGIA PER CRITERI DI FATTIBILITË E RADI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CALITË SI Ò IMPOSTO ALLATTENZIONE IL FENOMENO DELLE RECIDIVE SUL SITO DI INTRODUZIONE DEI
TROCAR CHE SI Ò RIVELATO DI ARDUA INTERPRETAZIONE lSIOPATOGENETICA 6OLTA A VOLTA ATTRIBUITE
ALLA PRESSIONE ENDOADDOMINALE AL TIPO DI GAS IMPIEGATO ALLA DISSEMINAZIONE PRODOTTA
DALLA CONTAMINAZIONE DEGLI STRUMENTI ALLIMPIANTO DIRETTO DI CELLULE NEOPLASTICHE DU
RANTE LESTRAZIONE DEL TUMORE A FATTORI IMMUNOLOGICI LE RECIDIVE SUI PORT
SITE SONO STATE
RECENTEMENTE VALUTATE IN MISURA INFERIORE ALL 3TA DI FATTO CHE ESSE SI RIDUCONO CON
LAUMENTARE DELLESPERIENZA PER CUI TROVA CREDITO SEMPRE MAGGIORE LIPOTESI CHE SIANO
CORRELATE ALLA CURVA DI APPRENDIMENTO IPOTESI PERALTRO CONFERMATA DALLA SEMPRE MINORE
INCIDENZA DI RECIDIVE NEGLI ULTIMI ANNI #OMUNQUE ANCHE QUESTO PROBLEMA POTRË DIRSI
RISOLTO SOLO AL TERMINE DI STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI CON FOLLOW
UP ADEGUATO
#HIRURGIA DEI TRAPIANTI
)L TRAPIANTO MERITA ORMAI DI ESSERE CONSIDERATO IN MOLTEPLICI EVENIENZE IL TRATTAMENTO
DI SCELTA PER OVVIARE ALLINSUFlCIENZA CRONICA DI ORGANI VITALI ! QUESTO STATO DELLE COSE
SI Ò PERVENUTI ATTRAVERSO VARIE FASI CHE CONTEMPLANO LO SVILUPPO DI AGENTI IMMUNOSOP
PRESSORI SEMPRE PIá ATTIVI IL MIGLIORAMENTO DEI METODI DI CONSERVAZIONE DEGLI ORGANI IL
PERFEZIONAMENTO DELLE PROVE DI ISTOCOMPATIBILITË E NUMEROSE INNOVAZIONI DELLA TECNICA
CHIRURGICA %SISTONO PERÛ TUTTORA SIGNIlCATIVE LIMITAZIONI CHE PRINCIPALMENTE CONSISTONO
NELLA INSUFlCIENTE DISPONIBILITË DI ORGANI E NEGLI INCONVENIENTI LEGATI ALLA NECESSITË DI
PROTRARRE IL TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO DESTINATO AD EVITARE FENOMENI DI RIGETTO
CRONICO MA GRAVATO DA MORBILITË E MORTALITË
! LIVELLO DI RICERCA DI BASE LÖTER DEI TRAPIANTI RICONOSCE DUE DECISIVE ACQUISIZIONI IL
RICONOSCIMENTO NEL DELLA POSSIBILITË DI INDURRE hCHIMERISM
ASSOCIATED NEONATAL
TOLERANCEv CHE HA CONSENTITO DI PERVENIRE ANNI DOPO AL PRIMO TRAPIANTO DI MIDOLLO E LA
DIMOSTRAZIONE NEI PRIMI ANNI SESSANTA CHE GLI ALLOTRAPIANTI SONO IN GRADO DI AUTOINDURRE
TOLLERANZA IN PRESENZA DI IMMUNOSOPPRESSIONE %FFETTI QUESTI ATTRIBUITI A DUE MECCA
NISMI IMMUNITARI DIFFERENTI ERRORE POI PROLUNGATOSI lNO AGLI ANNI NOVANTA CHE RIMANE
VEROSIMILMENTE ALLA BASE DELLA NECESSITË DI MANTENERE LIMMUNOSOPPRESSIONE NEL CORSO
DI TUTTA LA VITA RESIDUA NEI SOGGETTI TRAPIANTATI 3OLTANTO DOPO LIDENTIlCAZIONE AVVENUTA
NEL DEL MICROCHIMERISMO PERSISTENTE IN PAZIENTI LUNGO
SOPRAVVIVENTI SOTTOPOSTI A
TRAPIANTO Ò STATO POSSIBILE INTERPRETARE PIá GENERICAMENTE IN SENSO MECCANICISTICO QUELLO
CHE AVVIENE NEI TRAPIANTI DI ORGANO E DI MIDOLLO OSSEO CHIARENDO UN PRINCIPIO BASILARE
DELLIMMUNOLOGIA CHE MOLTO Ò STATO UTILE NEL PILOTARE LE RICERCHE VERSO LINDUZIONE DI
TOLLERANZA SISTEMATICA NEI CONFRONTI DI ORGANI E TESSUTI UMANI E CHE FORSE CONDURRË IN
ULTIMA ANALISI AGLI XENOTRAPIANTI #ALNE NEL AFFERMAVA CHE I PROBLEMI DI INDOLE
CHIRURGICA INERENTI AL TRAPIANTO ERANO ORMAI RISOLTI E CHE LE RICERCHE ATTIVE IN TUTTO IL MON
DO AVREBBERO DOVUTO MIRARE A DElNIRE NEL SETTORE CLINICO I MECCANISMI DELLA TOLLERANZA
ALLO SCOPO DI EVITARE AI SOGGETTI TRAPIANTATI LA NECESSITË DI ASSUMERE PER SEMPRE FARMACI
IMMUNODEPRESSIVI E POTENZIALMENTE TOSSICI % SECONDO #ALNE CIÛ COSTITUIVA IN UNO CON
LA SCARSA DISPONIBILITË DI ORGANI UN ELEMENTO INQUIETANTE CIRCA LE POSSIBILITË DI PROIEZIONE
FUTURA DI QUESTO SETTORE DELLA MEDICINA
)N REALTË NEI DUE LUSTRI TRASCORSI DA QUEL MOMENTO I RISULTATI OTTENUTI CON TUTTA UNA MOLE
DI RICERCHE PRECLINICHE E CLINICHE SEMBRANO DIMOSTRARE COME LE BARRIERE IMMUNOLOGICHE
NON SIANO INSORMONTABILI E LASCIANO INTRAVEDERE LA POSSIBILITË DI UNA TOLLERANZA DA PARTE
DEL RICEVENTE NEI CONFRONTI DEI TESSUTI DEL DONATORE CHE POSSA IN PROSPETTIVA EVITARE LA
NECESSITË DI TRATTAMENTI IMMUNOSOPPRESSIVI CON DElNITIVA RIABILITAZIONE DEI SOGGETTI
SOTTOPOSTI A TRAPIANTO
! QUESTO PROPOSITO IMPORTANTI ACQUISIZIONI SONO EMERSE DAI RISULTATI DI UNA RICERCA CON
DOTTA DAL GRUPPO DI 3TARZL 0ARTENDO DAL PRESUPPOSTO CHE LA CONSERVATA FUNZIONE DEGLI
35,1&,3,',&+,585*,$
ORGANI TRAPIANTATI A MEZZO DELLA ROUTINARIA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA COSTITUISCE IN
PRATICA LA MANIFESTAZIONE DI UNA ALMENO PARZIALE TOLLERANZA GLI AUTORI SI SONO PROPOSTI
DI hAMPLIAREv IL FENOMENO MEDIANTE DUE PROCEDIMENTI TERAPEUTICI CONSISTENTI NEL PRE
TRATTAMENTO DEL RICEVENTE E NEL MINORE USO POSSIBILE DEL TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO
A TRAPIANTO AVVENUTO $A UN PUNTO DI VISTA PROCEDURALE PAZIENTI CANDIDATI A TRAPIANTO
DI ORGANI SONO STATI TRATTATI PER PARECCHIE ORE PRIMA DELLINTERVENTO CON UNA INFUSIONE DI
GLOBULINA ANTI TIMOCITI DI CONIGLIO E CON GRAMMI DI METILPREDNISOLONE DESTINATO A
PREVENIRE LA PRODUZIONE DI CITOCHINE $OPO IL TRAPIANTO I PAZIENTI SONO STATI SOTTOPOSTI
A MONOTERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA IN DUE SOMMINISTRAZIONI GIORNALIERE RISERVANDO
LIMPIEGO DI ALTRI AGENTI AL CONTROLLO DI EVENTUALI FENOMENI DI RIGETTO E LIMITANDONE LA
SOMMINISTRAZIONE AL PIá BREVE TEMPO POSSIBILE 4RASCORSI MESI TUTTI I PAZIENTI CHE
NEI PRECEDENTI GIORNI AVEVANO ASSUNTO SOLTANTO LA MONOTERAPIA SONO STATI hARRUOLATIv
PREVIA BIOPSIA IN UNA PROCEDURA DI DIVEZZAMENTO DAL TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO !
CONCLUSIONE DELLO STUDIO GLI AUTORI CONSIDERANO ORMAI hA TIROvMIGLIORAMENTI IMPORTANTI
NELLA CLINICA DEI TRAPIANTI OTTENIBILI ANCHE SEMPLICEMENTE MODIlCANDO TIMING E DOSI DEL
TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO !NCHE SE LAPPROCCIO IDEALE AL DIVEZZAMENTO MERITA
ULTERIORE DElNIZIONE ESSO SEMBRA PASSARE ATTRAVERSO LA DILATAZIONE DEI TEMPI INTERCORRENTI
TRA UNA DOSE E LA SUCCESSIVA lNO A RAGGIUNGERE SECONDO ALCUNE ESPERIENZE LA DElNITIVA
SOSPENSIONE 1UESTA ULTIMA EVENIENZA Ò PERÛ DISCUTIBILE E CON OGNI VEROSIMIGLIANZA DA
EVITARE )NFATTI GIË NEL -URASE ET AL AVEVANO DIMOSTRATO NEGLI ANIMALI DA ESPERI
MENTO CHE DOSI DISTANZIATE DI AGENTI IMMUNOSOPPRESSIVI ERANO IN GRADO DI MANTENERE
UN MICROCHIMERISMO PRATICAMENTE LATENTE MA TALE DA PREVENIRE IL RIGETTO CRONICO DEGLI
ORGANI )N DElNITIVA Ò POSSIBILE PREVEDERE CHE LA SOLUZIONE DEL RIGETTO CRONICO NON SIA
LONTANA E CHE BEN PRESTO TUTTI GLI SFORZI SARANNO RIVOLTI ALLO XENOTRAPIANTO ALLO SCOPO DI
RISOLVERE ANCHE IL PROBLEMA DELLA SCARSA DISPONIBILITË DI ORGANI !LLA BASE DEL SUCCESSO
VA COMUNQUE POSTO IL FENOMENO DELLA TOLLERANZA CHE COSTITUISCE PERALTRO LOBIETTIVO
PRIORITARIO DI GRAN PARTE DELLE RICERCHE IN CORSO
,E INTERAZIONI ESISTENTI FRA TRAPIANTI E TUMORI SONO COMPLESSE IMPERNIATE SU DUE ASPETTI
CHE MERITANO ENTRAMBI DI ESSERE ACCENNATI IN QUESTA SEDE IL PRIMO RELATIVO ALLINCIDENZA
DI NEOPLASIE MALIGNE NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO IL SECONDO CONCERNENTE AL CON
TRARIO LE POSSIBILITË DI IMPIEGO DEL TRAPIANTO DI ORGANI E TESSUTI NEL TRATTAMENTO DI TUMORI
0ER QUANTO SI RIFERISCE AI RAPPORTI FRA LA CHIRURGIA DEI TRAPIANTI E LINSORGENZA DI
TUMORI MALIGNI SECONDO ALCUNI IL CANCRO COSTITUISCE UNA CAUSA MAGGIORE DI MORTALITË
IN INDIVIDUI ALTRIMENTI TRAPIANTATI CON SUCCESSO %SEMPLIlCATIVO UNO STUDIO AUSTRALIANO
SU PAZIENTI SOPRAVVISSUTI ALMENO ANNI CON UN TRAPIANTO RENALE FUNZIONANTE COMPARATI
CON INDIVIDUI IN DIALISI DA ANNI SENZA TRAPIANTO E CON PAZIENTI TRAPIANTATI SENZA SUC
CESSO .EI TRE SOTTOGRUPPI LA MORTALITË PER CANCRO Ò STATA RISPETTIVAMENTE DEL
E 1UESTO Ò UN DATO RIPORTATO DA 0ENN NEL MA LA SITUAZIONE OGGI VA RIVISTA IN
CHIAVE DECISAMENTE OTTIMISTICA AL PUNTO CHE LA MORTALITË PER TUMORI TRASMESSI O DERIVATI
DA DONATORE CADAVERE Ò NEGLI 53! E CIOÒ ESTREMAMENTE BASSA SPECIALMENTE
SE MESSA A CONFRONTO CON LA MORTALITË ESISTENTE IN SENO ALLE LISTE DI ATTESA #IÛ SEMBRA
SOSTANZIALMENTE DOVUTO ALLEVOLUZIONE FAVOREVOLE DEI TRATTAMENTI IMMUNOSOPPRESSIVI ED
Ò AGEVOLMENTE PREVEDIBILE UN ULTERIORE MIGLIORAMENTO CON IL PROGREDIRE DELLE CONOSCENZE
E DELLE STRATEGIE RELATIVE ALLINDUZIONE DELLA TOLLERANZA NEI SOGGETTI TRAPIANTATI
3EMPRE MAGGIORE IMPORTANZA DEVE ESSERE RISERVATA ALLIMPIEGO DEI TRAPIANTI NELLA
TERAPIA DEI TUMORI !L DI LË DELLUTILIZZAZIONE ORMAI ROUTINARIA DEL TRAPIANTO DI MIDOLLO
E DELLIMPIEGO DI CELLULE STAMINALI NELLA TERAPIA DI ALCUNE LEUCEMIE E DI PLASMOCITOMI
IL CHIRURGO ONCOLOGO Ò SEMPRE PIá COINVOLTO NEI TRAPIANTI DORGANO SPECIALMENTE DI FE
GATO A lNI TERAPEUTICI )N UNO STUDIO PUBBLICATO RECENTEMENTE Ò STATO PRESO IN ESAME IL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DECORSO DEI PAZIENTI CON E SENZA EPATOCARCINOMA (## SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI FEGATO
IN PERIODI SUCCESSIVI DI ANNI A PARTIRE DAL #ONSIDERANDO GLOBALMENTE TUTTO IL
PERIODO LANALISI MULTIVARIATA HA DIMOSTRATO UNA PIá ELEVATA SOPRAVVIVENZA PER I PAZIENTI
TRAPIANTATI IN ASSENZA DI (## CHE SI Ò RIVELATO FATTORE PREDITTIVO INDIPENDENTE PER LA SO
PRAVVIVENZA A ANNI 0ERÛ VALUTANDO I MEDESIMI PARAMETRI A CONFRONTO TRA QUINQUENNI
SUCCESSIVI SI Ò MESSO IN EVIDENZA NEGLI ULTIMI ANNI UN DECISO E COSTANTE INCREMENTO
DELLA SOPRAVVIVENZA PER I PAZIENTI CON EPATOCARCINOMA A FRONTE DI UN MINIMO MIGLIORA
MENTO RELATIVO AI PAZIENTI TRAPIANTATI IN ASSENZA DI TUMORE #IÛ PROBABILMENTE Ò DOVUTO
AI PIá ACCURATI CRITERI DI SELEZIONE DEI PAZIENTI STESSI CRITERI PERALTRO BEN DElNITI SOLO NEL
DA -AZZAFERRO ET AL I QUALI VALUTANDO I DATI EMERSI DALLA PERSONALE ESPERIENZA
CONCLUDEVANO CHE LINDICAZIONE AL TRAPIANTO Ò ASSOLUTA SOLTANTO PER GLI EPATOCARCINOMI
UNICI NON RESECABILI DI DIAMETRO NON SUPERIORE A CM E PER QUELLI MULTIPLI COMUNQUE
NON PIá DI TRE DI DIAMETRO NON SUPERIORE A CM
) DATI EMERGENTI DALLA LETTERATURA PIá RECENTE SONO CONCORDI NEL RITENERE CHE IL TRAPIANTO
ORTOTOPICO DI FEGATO COSTITUISCE IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE PER GLI (## DI PICCOLE DIMEN
SIONI ANCHE SE RESECABILI ED ANCHE SE LA COESISTENTE CIRROSI Ò SOLO #HILD ! "IGOURDAN
HA MESSO IN EVIDENZA CHE IN QUESTE EVENIENZE LA SOPRAVVIVENZA $&3 E /3 A ANNI Ò
MAGGIORE NEI PAZIENTI TRAPIANTATI CHE IN QUELLI SOTTOPOSTI A RESEZIONE E QUESTO ORIENTAMENTO
Ò CONDIVISO DA "ISMUTH CHE SULLA BASE DI ESPERIENZE MOLTO PIá CONSISTENTI E DOPO AVER
PRESO COMPARATIVAMENTE IN ESAME I RISULTATI OTTENUTI CON TRAPIANTO EFFETTUATO DEMBLÏE
OVVERO DOPO RESEZIONE INIZIALE CONCLUDE CHE IL TRAPIANTO COSTITUISCE LA TERAPIA IDEALE PER
IL PAZIENTE CON (## E CIRROSI ANCHE QUALORA IL TUMORE SIA PERFETTAMENTE RESECABILE )L
PROBLEMA REALE CHE SI PONE A QUESTO PUNTO CONSISTE NELLA SCARSA DISPONIBILITË DI ORGANI
PER CUI SPESSO DIVENTANO NECESSARI TRATTAMENTI hINTERLOCUTORIv DESTINATI A PROLUNGARE
LASPETTATIVA DI VITA PER PAZIENTI IN LISTA DI ATTESA PER IL TRAPIANTO )N QUESTE EVENIENZE
Ò INDICATA LA RESEZIONE ANCHE SE ESSA COMPORTA IN OCCASIONE DEL SUCCESSIVO TRAPIANTO
MAGGIORE MORTALITË OPERATORIA AUMENTATA INCIDENZA DI RECIDIVE ED UNEVOLUZIONE PEGGIORE
0ER I PAZIENTI IN LISTA DI ATTESA SONO STATI PROPOSTI ED ATTUATI IN NUMEROSE ESPERIENZE ANCHE
TRATTAMENTI QUALI TERMOABLAZIONE ALCOLIZZAZIONE CHEMIOEMBOLIZZAZIONE CHE SI SONO
RIVELATI EFlCACI NEL RIDURRE LA PROGRESSIONE DEL TUMORE PER PERIODI DI ATTESA ANCHE SUPERIORI
A MESI CON RISULTATI DOPO IL TRAPIANTO ESTREMAMENTE SODDISFACENTI
.EGLI EPATOCARCINOMI DI GRANDI DIMENSIONI NEI QUALI SIA IL TRAPIANTO CHE I TRATTAMENTI
PERCUTANEI SONO CONTROINDICATI "ELGHITI AFFERMA CHE NONOSTANTE LA CIRROSI LA RESEZIONE
COSTITUISCE IL SOLO TRATTAMENTO CHE POSSA ESSERE ATTUATO ANCORA CON INTENTI CURATIVI %GLI
SOSTIENE CHE SI TRATTA COMUNQUE DI INTERVENTI DA EFFETTUARE IN CENTRI DI ECCELLENZA ADOTTANDO
TUTTA UNA SERIE DI ACCORGIMENTI CHE VANNO DALLA ACCURATA SELEZIONE DEI PAZIENTI hA RISCHIOv
ALLA PRELIMINARE EMBOLIZZAZIONE PORTALE DESTINATA AD IPERTROlZZARE IL PARENCHIMA CHE
RESIDUERË ALLA RESEZIONE AD ACCORGIMENTI TECNICI MOLTEPLICI COME LOCCLUSIONE INTERMIT
TENTE DEL mUSSO SANGUIGNO E LAPPROCCIO ANTERIORE #IÛ AVREBBE CONSENTITO DI MIGLIORARE
SIGNIlCATIVAMENTE I RISULTATI DELLE RESEZIONI EPATICHE MAGGIORI IN PRESENZA DI CIRROSI
"IBLIOGRAlA
!BGRALL 3 /RBACH $ "ONHOMME &AIVRE , ET AL 4UMORS IN ORGAN TRANSPLANT RECIPIENTS MAY GIVE CLUES TO
THEIR CONTROL BY IMMUNITY !NTICANCER 2ES
!DAM 2 !ZOULAY $ #ASTAING $ ET AL ,IVER RESECTION AS A BRIDGE TO TRANSPLANTATION FOR HEPATOCELLULAR
CARCINOMA ON CIRRHOSIS A REASONABLE STRATEGY !NN 3URG
35,1&,3,',&+,585*,$
!LLAN *3 -ADSEN *# 2ECENT ADVANCES IN THE IMMUNOLOGY OF CHRONIC REJECTION #URR /PIN .EPHROL
(YPERTENS
!RADHYE 3 4URKA ,! 7ILL TOLERANCE BECOME A CLINICAL REALITY !M * -ED 3CI
"IGOURDAN *- *AECK $ -EYER . ET AL 3MALL HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN #HILD ! CIRRHOTIC PATIENTS
HEPATIC RESECTION VERSUS TRANSPLANTATION ,IVER 4RANSPL
#AVALIERE & $I &ILIPPO & #OSIMELLI - ET AL 4HE INTEGRATED TREATMENT OF PERITONEAL CARCINOMATOSIS !
PRELIMINARY EXPERIENCE * %XP #LIN #ANCER 2ES
$I &ILIPPO & 2OSSI #2 6AGLINI - ET AL (YPERTHERMIC ANTIBLASTIC PERFUSION WITH ALPHA 4.& AND DOXO
RUBICIN FOR THE TREATMENT OF SOFT TISSUE SARCOMAS CANDIDATES FOR AMPUTATION 2ESULTS OF A PHASE ) STUDY
* )MMUNOTHER
$E "REE % 7ITKAMP !* :OETMULDER &! )NTRAPERITONEAL CHEMOTHERAPY FOR COLORECTAL CANCER * 3URG
/NCOL
,ITYNSKI '3 %NDOSCOPIC SURGERY 4HE HISTORY THE PIONEERS 7ORLD * 3URG
-IHALOV -, 'ATTUSO 0 !BRAHAM + ET AL )NCIDENCE OF POST
TRANSPLANT MALIGNANCY AMONG SOLID
ORGAN
TRANSPLANT RECIPIENTS AT A SINGLE CENTER #LIN 4RANSPLANT
,ACY !- 'ARCIA
6ALDECASAS *# $ELGADO 3 ET AL ,APAROSCOPY
ASSISTED COLECTOMY VERSUS OPEN COLECTOMY
FOR TREATMENT OF NON METASTATIC COLON CANCER A RANDOMIZED TRIAL ,ANCET
0ONZONE 2 "IGLIA . -AGGIOROTTO & ET AL 3ENTINEL NODE DISSECTION AS DElNITIVE TREATMENT FOR NODE NEGA
TIVE BREAST CANCER PATIENTS % * 3 /
2OSENBERG 3! 0RINCIPLES OF 3URGICAL /NCOLOGY )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS
#ANCER 0RINCIPLES AND 0RACTICE IN /NCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
PP
3TAMOU +- +ARAKOZIS 3 3UGARBAKER 0( 4OTAL ABDOMINAL COLECTOMY PELVIC PERITONECTOMY AND END
ILEOSTOMY FOR THE SURGICAL PALLIATION OF MUCINOUS PERITONEAL CARCINOMATOSIS FROM NON GYNAECOLOGIC
CANCER * 3URG /NCOL
3TARZL 4% (ISTORY OF CLINICAL TRANSPLANTATION 7ORLD * 3URG
3UGARBAKER 0( 0ERITONECTOMY PROCEDURES 3URG /NCOL #LIN .ORTH !M
6ERONESI 5 :URRIDA 3 -AZZAROL ' ET AL %STENSIVE FROZEN SECTION EXAMINATION OF AXILLARY SENTINEL NODES
TO DETERMINE SELECTIVE AXILLARY DISSECTION 7ORLD * 3URG
9OO (9 0ATT #( 'ESHWIND *& ET AL 4HE OUTCOME OF LIVER TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR
CARCINOMA IN THE 5NITED 3TATES BETWEEN AND
YEAR SURVIVAL HAS IMPROVED SIGNIlCANTLY WITH
TIME * #LIN /NCOL
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
Óä *ÀV«Ê`ÊÀ>`ÌiÀ>«>
À}ÊÀV>}i]Ê >V>>À>Ê->À>V]ÊÌi>Ê`
,A RADIOTERAPIA Ò UNA MODALITË TERAPEUTICA CHE UTILIZZA LE RADIAZIONI IONIZZANTI PER TRATTARE
PAZIENTI IN GRAN PARTE AFFETTI DA TUMORI MALIGNI E TALVOLTA ANCHE DA MALATTIE BENIGNE
,O SCOPO DELLA TERAPIA RADIANTE Ò QUELLO DI SOMMINISTRARE UNA PRECISA DOSE DI RADIAZIONI
AD UN BEN DElNITO VOLUME TUMORALE CON IL MINOR DANNO POSSIBILE AI TESSUTI NORMALI
CIRCOSTANTI IN MODO DA OTTENERE LERADICAZIONE DEL TUMORE UNA ELEVATA QUALITË DI VITA ED
IL PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA A COSTI COMPETITIVI ,A RADIOTERAPIA GIOCA ANCHE
UN GRANDE RUOLO NELLA PALLIAZIONE O NELLA PREVENZIONE DEI SINTOMI DELLA MALATTIA #IRCA IL
DI TUTTI I PAZIENTI CON CANCRO NECESSITA DI RADIOTERAPIA IN UN QUALCHE PERIODO DURANTE
IL DECORSO DELLA MALATTIA
%LEMENTI DI lSICA DELLE RADIAZIONI
,E RADIAZIONI ELETTROMAGNETICHE PRODUCONO IL LORO EFFETTO BIOLOGICO TRAMITE LEIEZIONE
DI UN ELETTRONE ORBITALE DURANTE LINTERAZIONE CON LA MATERIA CON IL RISULTATO DI PRODURRE
UNA IONIZZAZIONE O UNECCITAZIONE DEGLI ATOMI E DELLE MOLECOLE ,A GRANDEZZA FONDA
MENTALE NECESSARIA A DESCRIVERE LINTERAZIONE DELLE RADIAZIONI CON LA MATERIA Ò COSTITUITA
DALLAMMONTARE DELLA ENERGIA ASSORBITA PER UNITË DI MASSA 4ALE GRANDEZZA Ò CHIAMATA
DOSE ASSORBITA E LA SUA UNITË DI MISURA Ò IL RAD O COME RECENTEMENTE RACCOMANDATO IL
'Y 'Y RAD ,A DOSE ASSORBITA Ò MISURATA IN *OULES PER CHILOGRAMMO ,E RADIA
ZIONI IONIZZANTI PIá COMUNEMENTE USATE IN TERAPIA SONO COSTITUITE DA FOTONI ED ELETTRONI
)N ALCUNI CENTRI SPECIALIZZATI VENGONO IMPIEGATI ANCHE NEUTRONI E PROTONI /GNUNO DI
QUESTI TIPI DI RADIAZIONI POSSIEDE CARATTERISTICHE lSICHE E BIOLOGICHE CHE POSSONO ESSERE
VANTAGGIOSE IN SITUAZIONI PARTICOLARI
) &OTONI ) RAGGI 8 E I RAGGI GAMMA FANNO PARTE DELLO SPETTRO ELETTROMAGNETICO CHE
COMPRENDE ANCHE RADIAZIONI A PIá BASSE ENERGIE COME RADIO ONDE INFRAROSSI
ULTRAVIOLETTI E LUCE VISIBILE CHE NON PRODUCONO IONIZZAZIONI ,A DISTINZIONE TRA
RAGGI 8 E RAGGI GAMMA DIPENDE DALLA MODALITË CON LA QUALE VENGONO PRODOTTI
I RAGGI GAMMA SI GENERANO DA UN NUCLEO ECCITATO O INSTABILE MENTRE I RAGGI 8
SONO PRODOTTI DA UN FASCIO DI ELETTRONI ACCELERATI CHE NELLA COLLISIONE CONTRO UN
BERSAGLIO DI MATERIALE METALLICO AD ALTA DENSITË TUNGSTENO TRASFERISCE A QUE
STULTIMO LA SUA ENERGIA CINETICA CAUSANDO LEMISSIONE DI FOTONI ,ENERGIA DI
FOTONI MONOCROMATICI Ò ESPRESSA IN KILOELETTRONVOLTS +E6 E MEGAELETTRONVOLTS
-E6 0OICHÏ I FASCI DI RADIAZIONI PIá COMUNEMENTE USATI IN TERAPIA CONSISTONO
IN UNO SPETTRO DI FOTONI DI DIVERSA ENERGIA I FOTONI A PIá ELEVATA ENERGIA VENGONO
ESPRESSI IN +6P PICCO DI KILOVOLTS O -6MEGAVOLTS ,ENERGIA DELLE RADIAZIONI
USATE IN CLINICA SI ESTENDE DA +6P RADIAZIONI SUPERlCIALI A -6 ED OLTRE
RADIAZIONI AD ELEVATA PENETRAZIONE )N TALE SPETTRO DI ENERGIE LINTERAZIONE E
LASSORBIMENTO DEI FOTONI CON LA MATERIA AVVIENE MEDIANTE TRE PRINCIPALI MECCA
NISMI LA CUI PREVALENZA DIPENDE DALLENERGIA DELLE RADIAZIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! %FFETTO FOTOELETTRONICO 0REDOMINA ALLE ENERGIE PIá BASSE 5N FOTONE INCIDENTE
Ò COMPLETAMENTE ASSORBITO DA UN ELETTRONE DI UN ORBITA INTERNA CON LA SUA
CONSEGUENTE EIEZIONE FOTOELETTRONE ,ENERGIA CINETICA DEL FOTOELETTRONE Ò
UGUALE A QUELLA DEL FOTONE INCIDENTE MENO LENERGIA DI LEGAME DELLELETTRONE
)L VUOTO NELLORBITA ELETTRONICA DELLATOMO VIENE SUBITO OCCUPATO DA UN ALTRO
ELETTRONE DI UNORBITA ESTERNA DELLO STESSO ATOMO O DI UN ATOMO DIVERSO
$URANTE TALE PROCESSO TUTTA LENERGIA DEL FOTONE VIENE DISSIPATA &IG
" %FFETTO #OMPTON 2APPRESENTA LINTERAZIONE DOMINANTE NEI TESSUTI PER I FOTONI
DI ELEVATA ENERGIA MEGAVOLTAGGIO IMPIEGATI NELLA MODERNA RADIOTERAPIA #ON
TALE MECCANISMO IL FOTONE CEDE SOLO PARTE DELLA SUA ENERGIA AD UN ELETTRONE
IL FOTONE RISULTANTE DI MINORE ENERGIA CONTINUA IL SUO CAMMINO INCIDENDO
SU UN ELETTRONE DI UN ALTRO ATOMO PERDENDO ULTERIORE ENERGIA E COSÖ VIA lNO
ALLA COMPLETA DISSIPAZIONE DI ENERGIA &IG
# %FFETTO DI COPPIA !D ENERGIE FOTONICHE MAGGIORI DI -E6 I FOTONI CHE
INTERAGISCONO VICINO AL FORTE CAMPO ELETTRICO DEL NUCLEO POSSONO PRODURRE
UNA COPPIA DI ELETTRONI DI CUI UNO POSITIVO POSITRONE CHE INTERAGIRË CON UN
ELETTRONE ANNICHILENDOSI E PRODUCENDO ENERGIA FOTONICA AD ENERGIA MINORE
&IG #IRCA IL DELLE INTERAZIONI DI UN FASCIO DI RAGGI DI -6
NELLACQUA Ò DOVUTA ALLA PRODUZIONE DI COPPIE 'LI ELETTRONI LIBERI FORMATI
DAI FOTONI INCIDENTI NELLINTERAZIONE CONTINUANO IL LORO CAMINO NEI TESSUTI
PRODUCENDO CUMULI DI IONIZZAZIONI MEDIANTE ELETTRONI SECONDARI DI BASSA
ENERGIA )L DANNO AL $.! VIENE PRODOTTO DALLINTERAZIONE DIRETTA O INDIRETTA
CON QUESTI ELETTRONI )L DANNO DIRETTO SI VERIlCA QUANDO QUESTE PARTICELLE
CARICHE IONIZZANO DIRETTAMENTE IL $.! SENZA LINTERMEDIAZIONE DI RADICALI
LIBERI )L DANNO INDIRETTO Ò PRODOTTO INVECE TRAMITE LA IONIZZAZIONE DELLE
MOLECOLE DACQUA CON LA CONSEGUENTE FORMAZIONE DI RADICALI IDROSSILICI CHE
POI IONIZZANO IL $.!
2ADIAZIONI CARATTERISTICHE
E
ELETTRONI DI !UGER
HQ FOTONI
E FOTOELETTRONE
&IG %FFETTO FOTOELETTRICO )L FOTONE INCIDENTE SCOMPARE E VIENE EMESSO UN ELETTRONE CON ENERGIA
CINETICA PARI A QUELLA DEL FOTONE INCIDENTE MENO LENERGIA DI LEGAME DELLELETTRONE 2ADIAZIONI CARATTERISTICHE
ED ELETTRONI DI !UGER VENGONO EMESSI QUALE RISULTATO DELLA CASCATA DI ELETTRONI AL lNE DI OCCUPARE IL VUOTO
CREATO DALLA EMISSIONE DELLELETTRONE -ODIlCATA DA 0EREZ #! ET AL 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION
/NCOLOGY
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
E
ELETTRONE #OMPTON
ELETTRONE hLIBEROv
HQ FOTONE INCIDENTE
HQ FOTONE DIFFUSO
&IG %FFETTO #OMPTON )L FOTONE INCIDENTE INTERAGISCE CON UNO DEGLI ELETTRONI ESTERNI E LENERGIA VIENE
RIPARTITA TRA LELETTRONE EMESSO ED IL FOTONE DIFFUSO -ODIlCATA DA 0EREZ #! ET AL 0RINCIPLES AND 0RACTICE
OF 2ADIATION /NCOLOGY
E ELETTRONE
FOTONE HQ -E6 FOTONE -E6
E POSITRONE
FOTONE -EV
&IG 0RODUZIONE DI COPPIE )L FOTONE INCIDENTE INTERAGISCE CON IL CAMPO ELETTROMAGNETICO NUCLEARE )L
FOTONE SCOMPARE E VENGONO PRODOTTI UN ELETTRONE ED UN POSITRONE $UE FOTONI DI ENERGIA PARI A -E6
VENGONO PRODOTTI PER ANNICHILAZIONE QUANDO IL POSITRONE INTERAGISCE CON UN ALTRO ELETTRONE -ODIlCATA DA
0EREZ #! ET AL 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION /NCOLOGY
)) %LETTRONI ACCELERATI 3ONO PARTICELLE CARICHE NEGATIVAMENTE CHE PRODUCONO UNA
IONIZZAZIONE DIRETTA ! DIFFERENZA DEI FOTONI CHE SI ATTENUANO IN MODO ESPONENZIA
LE LA PROFONDITË DELLA PENETRAZIONE DELLE PARTICELLE CARICHE PUÛ ESSERE CONTROLLATA
IN MODO TALE DA NON IRRADIARE I TESSUTI CHE SI TROVANO OLTRE LA PROFONDITË SCELTA
))) .EUTRONI ! SCOPO TERAPEUTICO VENGONO GENERATI BOMBARDANDO UN BERSAGLIO DI
BERILLIO CON UN FASCIO DI PROTONI ACCELERATI PER MEZZO DI UN CICLOTRONE #OME I
FOTONI I NEUTRONI SONO RADIAZIONI A IONIZZAZIONE INDIRETTA ,INTERAZIONE CON I
TESSUTI AVVIENE MEDIANTE COLLISIONI NEUTRONI PROTONI E REAZIONI NEUTRONI NUCLEO
ATOMICO LE QUALI METTONO IN MOVIMENTO PARTICELLE PESANTI CARICHE ! DIFFERENZA
DEGLI ELETTRONI MESSI IN MOVIMENTO DAI FOTONI LE PARTICELLE PESANTI CARICHE MESSE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IN MOTO DAI NEUTRONI PRODUCONO UNA ELEVATA DENSITË DI IONIZZAZIONE LUNGO IL LORO
PERCORSO CON IL RISULTATO DI DEPORRE ENERGIA AD ALTO TRASFERIMENTO LINEARE ,%4
,E RADIAZIONI AD ALTO ,%4 INDUCONO UN DANNO DIRETTO AL $.! E MOSTRANO UNA
EFlCACIA BIOLOGICA RELATIVA 2"% MAGGIORE DELLE RADIAZIONI A BASSO ,%4 COME
I FOTONI E GLI ELETTRONI CIÛ SIGNIlCA CHE LA DOSE DI NEUTRONI NECESSARIA A PRODURRE
UN DETERMINATO EFFETTO BIOLOGICO Ò PIá BASSA DI QUELLA RICHIESTA PER I FOTONI O GLI
ELETTRONI %SSENDO INOLTRE IL DANNO INDOTTO DAI NEUTRONI MENO INmUENZATO RISPETTO
ALLE RADIAZIONI A BASSO ,%4 DALLIPOSSIA E DAI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.!
GRANDI TUMORI A LENTA CRESCITA COME I TUMORI NON RESECABILI DELLE GHIANDOLE SALI
VARI E I TUMORI BEN DIFFERENZIATI DELLA PROSTATA POSSONO ESSERE VANTAGGIOSAMENTE
TRATTATI CON FASCI DI NEUTRONI
)6 0ARTICELLE PESANTI CARICHE POSITIVAMENTE 3ONO COSTITUITE PRINCIPALMENTE DAI
PROTONI LA CUI PENETRAZIONE PUÛ ESSERE CONTROLLATA COME CON GLI ELETTRONI IN MODO
DA RISPARMIARE I TESSUTI OLTRE LA PROFONDITË DETERMINATA )NOLTRE MEDIANTE LAGGIUSTA
MENTO DEL PICCO DI "RAGG Ò POSSIBILE INCREMENTARE LA DOSE IN PROSSIMITË DELLA PARTE
lNALE DEL RANGE DI PENETRAZIONE RIDUCENDO LA DOSE ANCHE AI TESSUTI CHE SI TROVANO
PRIMA DEL BERSAGLIO 0ER RAGGIUNGERE UNA PENETRAZIONE lNO A CM Ò NECESSARIO
ACCELERARE I PROTONI A LIVELLI DI ENERGIA DI CIRCA -E6 MEDIANTE SINCROTRONI O
CICLOTRONI ) PROTONI POSSONO ESSERE UTILMENTE IMPIEGATI PER TRATTARE TUMORI COME
I CORDOMI E I MELANOMI UVEALI SITUATI IN TESSUTI MOLTO RADIOSENSIBILI
3ORGENTI DI RADIAZIONI PER TERAPIA
) 4ELETERAPIA O RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI
! !CCELERATORI LINEARI 4ALI APPARECCHI SONO COSÖ CHIAMATI PERCHÏ ACCELERANO
MEDIANTE MICROONDE ELETTRONI AD ENERGIE DELLORDINE DI MEGAVOLT IN CAMERE
DI RISONANZA LINEARI 'LI ELETTRONI ACCELERATI POSSONO VENIRE IMPIEGATI DIRET
TAMENTE PER LA RADIOTERAPIA OPPURE POSSONO ESSERE DEVIATI SU UN BERSAGLIO
DI METALLO AD ALTA DENSITË USUALMENTE TUNGSTENO SUL QUALE COLLIDONO E
SI ARRESTANO TRASFERENDO TUTTA LA LORO ENERGIA CINETICA CON LA CONSEGUENTE
EMISSIONE DI FOTONI 0ER LUSO CLINICO VENGONO PRODOTTI FOTONI ED ELETTRONI DI
ENERGIA COMPRESE TRA E -E6 ,A PROFONDITË DELLA PENETRAZIONE DEL FASCIO
FOTONICO NEI TESSUTI Ò PROPORZIONALE ALLA SUA ENERGIA #IÛ RENDE TALI APPARECCHI
MOLTO VERSATILI IN QUANTO DISPONENDO I PIá MODERNI DI ENERGIE UNA PIá
BASSA E UNA PIá ALTA POSSONO ESSERE IMPIEGATI PER IL TRATTAMENTO DI TUMORI
SIA DI MEDIA CHE ELEVATA PROFONDITË !NCHE PER GLI ELETTRONI LA PROFONDITË DI
PENETRAZIONE Ò PROPORZIONALE ALLA LORO ENERGIA TUTTAVIA A DIFFERENZA DEI FOTONI
ESSENDO LENERGIA DISSIPATA RAPIDAMENTE GLI ELETTRONI VENGONO IMPIEGATI PER
IL TRATTAMENTO DI LESIONI CUTANEE O SITUATE A POCHI CENTIMETRI DI PROFONDITË
DALLA SUPERlCIE DI INCIDENZA ,A VERSATILITË DEI MODERNI ACCELERATORI LINEARI
Ò TALE QUINDI DA POTER ESSERE IMPIEGATI IN QUALSIASI CONDIZIONE CLINICA E
PER CUI SONO IN GRADO DI SOSTITUIRE VANTAGGIOSAMENTE SIA GLI APPARECCHI DI
ROENTGENTERAPIA CHE DI TELECOBALTOTERAPIA &IG
" 4ELEGAMMATERAPIA ,APPARECCHIO PIá RAPPRESENTATIVO Ò COSTITUITO DAL
COBALTO CHE Ò IL PIá VECCHIO E SEMPLICE SISTEMA DI RADIOTERAPIA MODERNA A
FASCI ESTERNI DI ELEVATA ENERGIA MEGAVOLTAGGIO )N MOLTI CENTRI VIENE ANCORA
UTILIZZATO NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI SEMI
SUPERlCIALI QUALI QUELLI DEGLI ARTI
DELLA MAMMELLA E DELLA TESTA
COLLO !TTRAVERSO IL DECADIMENTO NUCLEARE IL
COBALTO RADIOATTIVO #O EMETTE FOTONI MONOCROMATICI DI ENERGIA DI
E MILIONI DI ELETTRONVOLT RISPETTIVAMENTE LA CUI PENETRAZIONE NEI TESSUTI
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
0OMPA #ANNONE
34!.$ A VUOTO ELETTRONICO 'ANTRY -AGNETE
3ISTEMI DI
CIRCOLAZIONE
3TRUTTURA DI 4ESTATA
'UIDA DONDA ACCELERAZIONE
+LYSTRON
3ERBATOIO
DOLIO
3ISTEMA DI REFRIGERAZIONE DELLACQUA
&IG !CCELERATORE LINEARE
Ò COMPARABILE A QUELLA DI FOTONI DI -6 DI ENERGIA MASSIMA EMESSI DA UN
ACCELERATORE LINEARE
)) "RACHITERAPIA #ON TALE MODALITË SORGENTI RADIOATTIVE SIGILLATE VENGONO POSIZIO
NATE IN PROSSIMITË DEL TUMORE ALLINTERNO DI UN ORGANO CAVO COME LUTERO LESO
FAGO ECC TERAPIA INTRACAVITARIA O DIRETTAMENTE ALLINTERNO DEL TUMORE COME
NEL CASO DI TUMORI DELLA LINGUA MAMMELLA PROSTATA ECC TERAPIA INTERSTIZIALE
4ALE APPROCCIO TERAPEUTICO SI AVVALE DELLA RIDUZIONE ESPONENZIALE DELLA DOSE IN
FUNZIONE DELLA DISTANZA DELLE SORGENTI RADIOATTIVE CHE ESSENDO MOLTO VICINE AL
BERSAGLIO SOMMINISTRANO UNA ELEVATA DOSE AL SITO TUMORALE MINIMIZZANDO LESPO
SIZIONE AI TESSUTI NORMALI -ATERIALI RADIOATTIVI NATURALI COME IL RADIUM O IL RADON
IMPIEGATI INIZIALMENTE SONO STATI ATTUALMENTE SOSTITUITI DA ISOTOPI ARTIlCIALMENTE
PRODOTTI DI PIá FACILE IMPIEGO PER LA PROTEZIONE DEL PERSONALE 1UESTI SONO
! #ESIO %METTE RADIAZIONE GAMMA DI -E6 DI ENERGIA E DECADE CON UN
PERIODO DI EMIVITA DI ANNI )L CESIO VIENE PRINCIPALMENTE IMPIEGATO PER
LA TERAPIA INTRACAVITARIA DEI TUMORI VAGINALI DELLA CERVICE E DEL CORPO UTERINO
" )RIDIO 0RODUCE RAGGI GAMMA DI ENERGIA MEDIA DI -E6 E DECADE CON
UNA EMIVITA DI GIORNI 3ORGENTI lLIFORMI DI IRIDIO VENGONO COMUNEMENTE
USATE MEDIANTE IMPIANTI INTERSTIZIALI RIMOVIBILI PER SOMMINISTRARE AL TUMORE
UNA DOSE DI CIRCA C'Y AL GIORNO $I USO PIá RECENTE SONO PICCOLE SORGENTI
DI IRIDIO AD ELEVATA ATTIVITË IMPIEGATE PER LA TERAPIA AD ELEVATO RATEO DI
DOSE ($2 NEGLI IMPIANTI ENDOCAVITARI E INTERSTIZIALI PER SOMMINISTRARE
FRAZIONI SETTIMANALI DI
'Y
# )ODIO %METTE RAGGI GAMMA DI BASSA ENERGIA DI -E6 E DECADE
CON UNA EMIVITA DI GIORNI 6IENE IN GENERE IMPIEGATO MEDIANTE IMPIANTI
INTERSTIZIALI PERMANENTI NEI TUMORI CEREBRALI E DELLA PROSTATA
"ASI BIOLOGICHE DELLA RADIOTERAPIA
) $ANNO DA RADIAZIONI
! $ANNO DIRETTO 'LI EFFETTI LETALI DELLE RADIAZIONI DERIVANO IN PICCOLA PARTE DALLA
IONIZZAZIONE DIRETTA DI MOLECOLE DEL $.! DA PARTE DEGLI ELETTRONI DIFFUSI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" $ANNO INDIRETTO 2APPRESENTA IL MECCANISMO PREPONDERANTE DELLA DISTRUZIONE
CELLULARE MEDIANTE IL QUALE LE LESIONI SUL $.! VENGONO PRODOTTE INDIRETTA
MENTE DAI RADICALI IDROSSILICI PRODOTTI DALLA IONIZZAZIONE DEL SUO AMBIENTE
IDRICO ,EFlCACIA BIOLOGICA DEI RADICALI LIBERI PUÛ ESSERE AUMENTATA DALLA
PRESENZA DI / O AL CONTRARIO RIDOTTA MEDIANTE UNA LORO hDEPURAZIONEv DA
PARTE DI RADICALI SULlDRILICI PRESENTI IN ABBONDANZA NEL NUCLEO CELLULARE
)) &ENOMENI BIOLOGICI RILEVANTI LE h2v
! 2ADIOSENSIBILITË INTRINSECA ,A SOPRAVVIVENZA CELLULARE SI RIDUCE IN MODO
GEOMETRICO CON LAUMENTARE DELLA DOSE DI RADIAZIONI 5GUALI INCREMENTI DI
DOSE PRODUCONO UNA PROPORZIONALE E COSTANTE RIDUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA
4ALE RELAZIONE DOSE SOPRAVVIVENZA RImETTE UN PROCESSO CASUALE DI DISTRUZIONE
CELLULARE E VIENE DESCRITTA IN FORMA SEMILOGARITMICA DA UNA CURVA DI SOPRAV
VIVENZA CELLULARE LA CUI PENDENZA RAPPRESENTA LA DOSE LETALE MEDIA $ O
$O CIOÒ LA DOSE CHE RIDUCE LA SOPRAVVIVENZA DI LOGARITMO NATURALE E
E RAPPRESENTA UNA MISURA DELLA RADIOSENSIBILITË INTRINSECA
" 2IPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE ,E CURVE DI SOPRAVVIVENZA A DOSI UNICHE
DI RADIAZIONI SONO CARATTERIZZATE DA UNA PRIMA PARTE A FORMA DI hSPALLAv CHE
PRECEDE LA PORZIONE LINEARE LOGARITMICA #IÛ SIGNIlCA CHE LE CELLULE POSSONO
ACCUMULARE UNA CERTA QUANTITË DI DANNO SUBLETALE CHE POTRË ESSERE CONVERTITO
IN DANNO LETALE CONTINUANDO AD INCREMENTARE LA DOSE )L DANNO SUBLETALE PUÛ
ESSERE RIPARATO DALLE CELLULE DOPO QUALCHE ORA DI NORMALE ATTIVITË METABOLICA
,A RIPARAZIONE PUÛ ESSERE QUANTIlCATA DALLINCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
CHE SI OSSERVA AUMENTANDO PROGRESSIVAMENTE LINTERVALLO TRA FRAZIONI DI
UNA DOSE DIVISA A METË 4ALE CAPACITË RIPARATIVA Ò VARIABILE TRA I DIVERSI TES
SUTI RISULTANDO MAGGIORE NEI TESSUTI A SCARSA ATTIVITË PROLIFERATIVA E A LENTA
RISPOSTA QUALI IL MIDOLLO SPINALE IL TESSUTO NERVOSO I VASI SANGUIGNI ECC
CHE BENElCIANO MAGGIORMENTE DEL FRAZIONAMENTO RISPETTO AI TESSUTI A GRANDE
ATTIVITË PROLIFERATIVA E A PIá RAPIDA RISPOSTA QUALI LE MUCOSE LA CUTE IL MIDOLLO
OSSEO ECC E AI TUMORI .E CONSEGUE CHE ELEVATE DOSI PER FRAZIONE SONO PIá
DANNOSE PER I TESSUTI A LENTA RISPOSTA
# 2IPARAZIONE DEL DANNO POTENZIALMENTE LETALE 4ALE FENOMENO SI EVIDENZIA
MEDIANTE UN MAGGIOR RATEO DI SOPRAVVIVENZA DI CELLULE CHE DOPO LIRRADIAZIO
NE VENGONO MANTENUTE PER ALCUNE ORE IN UNO STATO NON PROLIFERATIVO RISPETTO
A QUELLE CHE PROGREDISCONO REGOLARMENTE NELLE VARIE FASI DEL CICLO CELLULARE
4ALE TIPO DI RIPARAZIONE PUÛ SPIEGARE IL PERCHÏ ALCUNI TESSUTI RELATIVAMENTE
IPOCELLULARI COME LA CARTILAGINE E LOSSO POSSONO TOLLERARE DOSI ELEVATE DI
RADIOTERAPIA PUR NON USUFRUENDO DELLEFFETTO PROTETTIVO DEL RIPOPOLAMENTO NEL
CORSO DEL TRATTAMENTO 0UÛ INOLTRE COSTITUIRE UNA DELLE CAUSE DI INSUCCESSO
DELLA RADIOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DI TUMORI A BASSA FRAZIONE DI CRESCITA
$ 2IPOPOLAMENTO O RIGENERAZIONE #OSTITUISCE LALTRO IMPORTANTE MECCANISMO
CON IL QUALE UN TESSUTO NORMALE O TUMORALE RECUPERA DAL DANNO PRODOTTO
DALLE RADIAZIONI 4ALE FENOMENO Ò VARIABILE TRA I DIVERSI TESSUTI E TUMORI
AD ELEVATA ATTIVITË PROLIFERATIVA E A PRONTA RISPOSTA CHE MENO SI AVVALGONO
DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE E POTENZIALMENTE LETALE µ CHIARO CHE
LA MAGGIOR DILUIZIONE DEL TRATTAMENTO RADIANTE RISPARMIA I TESSUTI AD ELEVATA
ATTIVITË PROLIFERATIVA MENTRE Ò DI SCARSO O DI NESSUN BENElCIO PER I TESSUTI A
BASSA PROLIFERAZIONE E A LENTA RISPOSTA
% 2IDISTRIBUZIONE ,A RADIOSENSIBILITË CELLULARE VARIA DURANTE LE DIVERSE FASI
DEL CICLO DI REPLICAZIONE Ò MASSIMA IN FASE ' - E MINIMA NELLA PARTE lNALE
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
DELLA FASE 3 5NA DOSE DI RADIAZIONI DISTRUGGERË QUINDI SELETTIVAMENTE LE
CELLULE CHE IN QUEL MOMENTO SI TROVANO NELLE FASI PIá SENSIBILI ,E CELLULE
SOPRAVVIVENTI CHE SI TROVANO NELLE FASI PIá RESISTENTI SUCCESSIVAMENTE SI
RIDISTRIBUISCONO TRA LE FASI DEL CICLO CON UN PROGRESSIVO ACCUMULO NELLE FASI
SENSIBILI LASCIATE VUOTE DALLA PRECEDENTE DOSE DI RADIAZIONI #IÛ INDUCE UNA
NETTA AUTOSENSIBILIZZAZIONE ALLA DOSE SUCCESSIVA E COSÖ VIA DOPO OGNI FRAZIONE
DI DOSE 4ALE RIDISTRIBUZIONE NON AVVIENE OVVIAMENTE IN UNA POPOLAZIONE
DI CELLULE A SCARSA ATTIVITË PROLIFERATIVA TIPICA DEI TESSUTI NORMALI A LENTA
RISPOSTA
& 2IOSSIGENAZIONE ED EFFETTO OSSIGENO ,OSSIGENO Ò IL PIá POTENTE MODIlCA
TORE DELLA RADIOSENSIBILITË )L RAPPORTO TRA LE DOSI DI RADIAZIONI NECESSARIE A
PRODURRE LO STESSO LIVELLO DI SOPRAVVIVENZA SU CELLULE IPOSSICHE E AEROBICHE
RAPPRESENTA IL RAPPORTO DI SENSIBILIZZAZIONE DELLOSSIGENO /%2 CHE VARIA
TRA E PER LE RADIAZIONI A BASSO ,%4 E SI RIDUCE A PER I FASCI NEU
TRONICI E MOLTO VICINO A PER LE PARTICELLA ALFA ) TUMORI NEI QUALI A CAUSA
DEI CAPILLARI POCO EFlCENTI IL mUSSO EMATICO PUÛ ESSERE STAGNANTE CON IL
CONSEGUENTE ABBASSAMENTO DEI VALORI DELLA PRESSIONE ARTERIOSA E VENOSA
DI OSSIGENO POSSONO CONTENERE UNA CERTA PROPORZIONE DI CELLULE IPOSSICHE
RADIORESISTENTI 4UTTAVIA DURANTE IL CORSO DELLA TERAPIA FRAZIONATA CELLULE
INIZIALMENTE IPOSSICHE POSSONO RIOSSIGENARSI E NON COSTITUIRE PERTANTO UNA
CAUSA DI INSUCCESSO DELLA RADIOTERAPIA
))) &RAZIONAMENTO DELLA DOSE IN RADIOTERAPIA 0OICHÏ LE RADIAZIONI DISTRUGGONO SIA
LE CELLULE NORMALI CHE TUMORALI Ò NECESSARIO SOMMINISTRARE LA DOSE IN MODO DA
UTILIZZARE IN MANIERA DIFFERENZIATA I FENOMENI BIOLOGICI CHE SI VERIlCANO SPESSO
IN MODO EQUIVALENTE IN ENTRAMBI I SISTEMI
! %FFETTI DELLE RADIAZIONI
%FFETTI ACUTI 3ONO PRODOTTI ESSENZIALMENTE DAL DEPOPOLAMENTO DELLE CEL
LULE NORMALI A RAPIDO RINNOVO QUALI LE CELLULE EPITELIALI CUTANEE E DELLE
MUCOSE DEL TRATTO AEREO DIGESTIVO 3E LA DOSE TOTALE VIENE SOMMINISTRATA
TROPPO RAPIDAMENTE LA LORO CAPACITË RIGENERATIVA NON Ò SUFlCIENTE A COM
PENSARE IN TEMPI BREVI LA PERDITA CELLULARE DETERMINATA DALLE RADIAZIONI E SI
MANIFESTANO EFFETTI COLLATERALI SPIACEVOLI CON SOVVERTIMENTO DELLO STRATO
EPITELIALE E CONSEGUENTE PERDITA DELLA SUA FUNZIONE PROTETTIVA CONTRO BATTERI
E ENZIMI
%FFETTI TARDIVI 3ONO DOMINATI ESSENZIALMENTE DALLEFFETTO DELLA RIPARA
ZIONE DEL DANNO SUBLETALE SULLE CELLULE NORMALI A SCARSA O ASSENTE ATTIVITË
PROLIFERATIVA COME IL TESSUTO CONNETTIVO I VASI EMATICI IL PARENCHIMA
POLMONARE IL TESSUTO NERVOSO )N GENERALE AUMENTANDO LA DOSE PER
FRAZIONE LA TOLLERANZA DI QUESTI TESSUTI SI RIDUCE RAPIDAMENTE PER CUI
PER EVITARE EFFETTI COLLATERALI SPIACEVOLI CHE SI MANIFESTANO TARDIVAMENTE
lBROSI SOTTOCUTANEE NECROSI ECC Ò NECESSARIO RIDURRE LA DOSE TOTALE DA
SOMMINISTRARE
%FFETTO SUI TUMORI ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI UMANI ORIGINA DA SISTE
MI CELLULARI A RAPIDO RINNOVO PER CUI MOSTRA RISPOSTE SIMILI A QUELLE DEI
TESSUTI NORMALI A RAPIDO RINNOVO CON UNA CAPACITË RIGENERATIVA VARIABILE
MA SPESSO PIá LENTA DELLA CONTROPARTE NORMALE
" 4IPI DI FRAZIONAMENTO ADOTTATI IN CLINICA
&RAZIONAMENTO STANDARD ! CAUSA DEI LIMITI DI TOLLERANZA IMPOSTI SIA
DAGLI EFFETTI ACUTI CHE DAI DANNI TARDIVI UNA DOSE DI C'Y SOM
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MINISTRATA PER GIORNI ALLA SETTIMANA PER UN TOTALE DI 'Y Ò STATA
UNIVERSALMENTE RICONOSCIUTA DI INDUBBIA EFlCACIA TERAPEUTICA E TOLLERABILE
PER LA MAGGIORANZA DEI PAZIENTI PER CUI TALE FRAZIONAMENTO Ò STATO ADOTTATO
COME TRATTAMENTO STANDARD 4UTTAVIA IN ALCUNE SITUAZIONI CLINICHE TALE
FRAZIONAMENTO SI Ò RIVELATO NON OTTIMALE PER CUI RECENTEMENTE SONO STATE
SPERIMENTATE VARIE MODIlCAZIONI DELLO SCHEMA
4RATTAMENTO IPERFRAZIONATO #ONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI
PER FRAZIONE MINORI USUALMENTE C'Y CONSERVANDO TUTTAVIA
LA STESSA DURATA DEL TRATTAMENTO STANDARD #IÛ SI REALIZZA IMPIEGANDO
SEDUTE AL GIORNO DI CUI LA SECONDA SOMMINISTRATA AD UN INTERVALLO NON
INFERIORE A ORE 4ALE SCHEMA TERAPEUTICO SI PROPONE DI UTILIZZARE LA
MIGLIORE TOLLERANZA DEI TESSUTI A SCARSA ATTIVITË PROLIFERATIVA CON LIMPIEGO
DI PICCOLE DOSI A SEGUITO DELLE QUALI IL DANNO SUBLETALE Ò IN GRAN PARTE
RIPARATO #ON TALE FRAZIONAMENTO INFATTI SE SI ACCETTA UNA TOLLERANZA
DI ENTITË UGUALE A QUELLA DI UN TRATTAMENTO STANDARD LA DOSE TOTALE PUÛ
ESSERE INCREMENTATA AUMENTANDO IN TAL MODO LA PROBABILITË DI CONTROLLO
DEL TUMORE
4RATTAMENTO ACCELERATO #ONSISTE NELLABBREVIAZIONE DELLA DURATA COM
PLESSIVA DEL TRATTAMENTO ,O SCOPO DI TALE SCHEMA TERAPEUTICO Ò QUELLO DI
MINIMIZZARE IL POTENZIALE DEL RIPOPOLAMENTO TUMORALE DURANTE LA RADIO
TERAPIA 4RALASCIANDO LUSO DI ELEVATE DOSI PER FRAZIONE CHE PRODUCONO
RILEVANTI DANNI TARDIVI LACCORCIAMENTO DEL TRATTAMENTO SI REALIZZA SOMMI
NISTRANDO UN NUMERO MAGGIORE DELLE FRAZIONI ALLA SETTIMANA DI
C'Y IMPIEGATE NEL FRAZIONAMENTO STANDARD ,ENTITË DELLA ACCELERAZIONE Ò
CONDIZIONATA DALLA TOLLERANZA DEI TESSUTI NORMALI A RAPIDA CRESCITA PRESENTI
NEL VOLUME TRATTATO
A h#ONCOMITANT BOOSTv O SOVRADOSAGGIO CONCOMITANTE ,ACCELERAZIO
NE PUÛ ESSERE LIMITATA AD UN VOLUME MINORE RAPPRESENTATO DAL TUMORE
MACROSCOPICO CHE NECESSITA DI UN DOSAGGIO MAGGIORE E PUÛ REALIZZARSI
SOMMINISTRANDO VOLTE A SETTIMANA UNA SECONDA FRAZIONE DI
C'Y AD UN INTERVALLO MAGGIORE DI ORE DALLA PRIMA FRAZIONE NEL
CONTESTO DI UN TRATTAMENTO STANDARD
B h3PLIT COURSE ACCELERATED TREATMENTv O TRATTAMENTO ACCELERATO A
CICLI INTERROTTI 5N SECONDO SCHEMA PER LIMITARE LENTITË DEGLI EFFETTI
ACUTI Ò QUELLO DI INTRODURRE UNA PAUSA NEL CICLO TERAPEUTICO IN MODO DA
CONSENTIRE UNA SUFlCIENTE RIGENERAZIONE DEI TESSUTI NORMALI A RAPIDA
CRESCITA PURCHÏ LA DURATA COMPLESSIVA DEL TRATTAMENTO RISULTI PIá BREVE
DEL CICLO STANDARD
C #(!24 h#ONTINUOUS HYPERFRACTIONATED ACCELERATED RADIATIONv
O RADIOTERAPIA ACCELERATA IPERFRAZIONATA ININTERROTTA µ UN ALTRO
MODO DI ACCELERAZIONE DEL TRATTAMENTO CON IL QUALE SI SOMMINISTRANO
'Y IN FRAZIONI DI C'Y VOLTE AL GIORNO AD INTERVALLI DI
ORE PER GIORNI CONSECUTIVI )N TALE CASO GLI EFFETTI ACUTI INTENSI
MA TRANSITORI SI MANIFESTANO AL TERMINE DEL TRATTAMENTO E VENGONO
SUPERATI DAI PAZIENTI CON TERAPIE DI SOSTEGNO E NUTRIZIONE PARENTERALE
O TRAMITE SONDINO NASO GASTRICO
4RATTAMENTO IPERFRAZIONATO ACCELERATO 0OTENZIALMENTE SFRUTTA I BENElCI
SIA DEL TRATTAMENTO IPERFRAZIONATO CHE ACCELERATO 3I REALIZZA IMPIEGANDO
DOSI PER FRAZIONE PIá BASSE PIá VOLTE AL GIORNO IN MODO DA RIDURRE LA
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
DURATA COMPLESSIVA DEL TRATTAMENTO AD ESEMPIO FRAZIONI AL GIORNO DI
C'Y OPPURE FRAZIONI AL GIORNO DI C'Y SEMPRE SOMMINISTRATE
A
ORE DI INTERVALLO !NCHE QUI IN GENERE SI VERIlCA UNA TOSSICITË
ACUTA CHE RICHIEDE UNA PAUSA NEL TRATTAMENTO COMUNQUE SE LA PAUSA Ò
BEN PROGRAMMATA LA DURATA COMPLESSIVA DEL CICLO TERAPEUTICO Ò SEMPRE
INFERIORE A QUELLA DI UN CICLO STANDARD
4RATTAMENTO IPOFRAZIONATO #ONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE DI ELEVATE
DOSI PER FRAZIONE CON RIDUZIONE DEL NUMERO TOTALE DI FRAZIONI DELLA DOSE
TOTALE E DELLA DURATA TOTALE DEL TRATTAMENTO )NCREMENTANDO LA DOSE PER
FRAZIONE SI RIDUCE LA RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE CON CONSEGUENTE
AUMENTO DELLA TOSSICITË 0ER CONTRO LA RIDUZIONE DEL TEMPO TOTALE DI TRATTA
MENTO DETERMINA UN DECREMENTO DEL RIPOPOLAMENTO CELLULARE NEOPLASTICO
5NA PARTICOLARE METODICA DI SOMMINISTRAZIONE DI ALTE DOSI PER FRAZIONE O
IN UNUNICA FRAZIONE Ò RAPPRESENTATA DALLIRRADIAZIONE STEREOTASSICA CON
FASCI ESTERNI COLLIMATI hRADIOCHIRURGIAv 4ALE TECNICA CONSENTE LA SOM
MINISTRAZIONE DI ELEVATE DOSI PER FRAZIONE A PICCOLI BERSAGLI INTRACRANICI
UTILIZZANDO #O ©
UNITS FOTONI PRODOTTI DA ACCELERATORI LINEARI OPPOR
TUNAMENTE MODIlCATI O PARTICELLE PESANTI "ENCHÏ LINDICAZIONE ELETTIVA
DELLA RADIOTERAPIA STEREOTASSICA SIA RAPPRESENTATA DALLE MALFORMAZIONI
ARTERO
VENOSE IN CASI SELEZIONATI PUÛ ESSERE VANTAGGIOSAMENTE UTILIZZATA
NEI TUMORI CEREBRALI BENIGNI E MALIGNI PRIMITIVI SECONDARI E SOPRATTUTTO
NELLE RECIDIVE IN PAZIENTI GIË IRRADIATI CON TECNICA CONVENZIONALE PURCHÏ
IL VOLUME DELLA LESIONE NON SUPERI I MM 'ENERALMENTE SI IMPIEGA UN
ELEVATO DOSAGGIO IN FRAZIONE UNICA MA SOPRATTUTTO QUANDO SI UTILIZZANO
CASCHI RIPOSIZIONABILI Ò ANCHE POSSIBILE FRAZIONARE LA DOSE TOTALE IN
SEDUTE ,A METODICA RICHIEDE UN ACCURATO SISTEMA DI IMMOBILIZZAZIONE DEL
PAZIENTE CONSISTENTE IN CASCHI lSSATI CHIRURGICAMENTE AL CRANIO O IN CASCHI
RIPOSIZIONABILI UTILIZZATI SIA NELLA FASE DI LOCALIZZAZIONE DEL BERSAGLIO CON
2- O 4# SIA DURANTE LESECUZIONE DELLA TERAPIA MEDIANTE ANCORAGGIO AL
LETTINO DELLUNITË DI DIAGNOSTICA ED A QUELLA DI TRATTAMENTO
)L BERSAGLIO VIENE LOCALIZZATO PER MEZZO DI UN SISTEMA DI COORDINATE
RISPETTO ALLAPPARATO STEREOTASSICO ED IL TRATTAMENTO VIENE CONDOTTO
CON UNA SERIE DI IRRADIAZIONI PENDOLARI NON COPLANARI TALI CHE I PIANI
CONTENENTI GLI ASSI CENTRALI DEI FASCI SI INTERSECHINO ALLISOCENTRO DEL
BERSAGLIO RISULTANDONE UNA DISTRIBUZIONE TRIDIMENSIONALE DELLA DOSE
,A TERAPIA STEREOTASSICA CONSENTE ATTRAVERSO LELEVATISSIMA PRECISIONE
NELLA DETERMINAZIONE DEL BERSAGLIO DI SOMMINISTRARE DOSI MOLTO ELEVATE
AL VOLUME BERSAGLIO MINIMIZZANDO LA DOSE AI TESSUTI IMMEDIATAMENTE
CIRCOSTANTI
0ROBABILITË DI CONTROLLO DEI TUMORI E GUADAGNO TERAPEUTICO
) 4UMORI )L CONTROLLO TUMORALE Ò UN EVENTO PROBABILISTICO $I CONSEGUENZA LIVELLI
DIVERSI DI DOSE RADIANTE PRODUCONO UN CONTROLLO TUMORALE DIVERSO .ELLA 4ABELLA
SONO RIPORTATI I RATEI DI CONTROLLO TUMORALE OTTENUTI CON DOSI DIVERSE NELLA
MALATTIA SUBCLINICA )L SUCCESSO O IL FALLIMENTO DEL CONTROLLO DI UN TUMORE DIPENDE
DALLA DISTRUZIONE DELLULTIMA CELLULA CLONOGENICA SOPRAVVIVENTE IL CUI NUMERO Ò
PROPORZIONALE AL NUMERO INIZIALE DI CELLULE POICHÏ OGNI FRAZIONE UGUALE DI DOSE
PRODUCE LA DISTRUZIONE DI UNA UGUALE PROPORZIONE E NON DI UN UGUALE NUMERO
DI CELLULE ,A RELAZIONE TRA LA PROBABILITË DI CONTROLLO TUMORALE E LA DOSE AL DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #ONTROLLO DELLA MALATTIA SUBCLINICA NEI TUMORI DELLA MAMMELLA E DELLA TESTACOLLO
2ATEO DI CONTROLLO TUMORALE
$OSE 'Y
-AMMELLA 4ESTA#OLLO
n
n
n
&RAZIONAMENTO STANDARD -ODIlCATA DA &LETCHER '( 4EXTBOOK OF 2ADIOTHERAPY
SOPRA DI UNA CERTA SOGLIA Ò DESCRITTA DA UNA CURVA SIGMOIDE ,ETEROGENEITË SIA
DEI TUMORI CHE DEI TRATTAMENTI CONDUCE AD UNA GRANDE DISPERSIONE DELLA RISPOSTA
TUMORALE AD UNA DATA DOSE PER CUI LE CURVE DI PROBABILITË DI CONTROLLO DEI TUMORI
UMANI RISULTANO NON PARTICOLARMENTE RIPIDE ESPRIMENDO LA POSSIBILITË DI GUARIGIONI
OCCASIONALI A BASSE DOSI E INSUCCESSI OCCASIONALI AD ALTE DOSI
)) 4ESSUTI NORMALI ,E CURVE DI PROBABILITË DELLE COMPLICAZIONI SONO ANCHESSE SIG
MOIDI %SSENDO I TESSUTI NORMALI PIá OMOGENEI DEI TUMORI SIA NELLA COMPOSIZIONE
CHE NELLA RISPOSTA ALLE RADIAZIONI LE CURVE DI PROBABILITË DELLA COMPLICAZIONI SONO
PIá RIPIDE DI QUELLE DEL CONTROLLO TUMORALE
))) 'UADAGNO TERAPEUTICO ,A DOSE OTTIMALE Ò QUELLA IN GRADO DI PRODURRE LA MASSIMA
PROBABILITË DI CONTROLLO TUMORALE CON LA MINIMA RAGIONEVOLMENTE ACCETTABILE
FREQUENZA DI COMPLICAZIONI ,A lGURA MOSTRA LE CURVE DI DOSE
RISPOSTA PER IL
CONTROLLO TUMORALE E PER LE COMPLICAZIONI IN UNA SITUAZIONE PIá O MENO FAVORE
VOLE -AGGIORE Ò LA DIVERGENZA TRA LE CURVE MAGGIORE Ò IL GUADAGNO TERAPEUTICO
,A SCELTA DELLA DOSE DEVE NATURALMENTE BILANCIARE LA PROBABILITË DI GRAVI COM
PLICAZIONI PER OGNI POTENZIALE INCREMENTO DEL CONTROLLO TUMORALE .ELLA &IGURA
LE LETTERE ! " E # RAPPRESENTANO DIVERSI LIVELLI DI DOSE CHE DANNO COME
ESITO DIFFERENTI RISULTATI ! RISULTERË IN UN BASSO CONTROLLO TUMORALE MA SENZA
&IG 0ROBABILITË DI CONTROLLO LOCALE DEL TUMORE E DI COMPLICAZIONI IN FUNZIONE DELLA DOSE ,E CURE
NON COMPLICATE CURVE TRATTEGGIATE SONO I RISULTATI DESIDERATI
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
COMPLICAZIONI # PRODURRË IL CONTROLLO DI TUTTI I CASI MA TUTTI I PAZIENTI AVRANNO
COMPLICAZIONI ,A SCELTA OTTIMALE Ò IL LIVELLO DI DOSE " CHE RISULTERË NEL PIá ALTO
NUMERO DI PAZIENTI GUARITI CON SOLO UNA MINIMA PROBABILITË DI COMPLICAZIONI
4UTTAVIA IL LIVELLO DI DOSE " POTREBBE NON RAPPRESENTARE LA DOSE OTTIMALE IN QUANTO
SI DEVE TENER CONTO DELLE CONSEGUENZE SIA DEL MANCATO CONTROLLO TUMORALE E SIA
DELLA NATURA E GRAVITË DELLE COMPLICAZIONI 3E LA PERSISTENZA DI MALATTIA POTESSE
ESSERE TRATTATA CON CHIRURGIA DI SALVATAGGIO E LE EVENTUALI COMPLICAZIONI DELLA RA
DIOTERAPIA FOSSERO GRAVI PERMANENTI E DIFlCILI DA TRATTARE COME IL CANCRO GLOTTICO
ALLO STADIO 4 n 4 ALLORA IL LIVELLO DI DOSE " Ò DA CONSIDERARSI VERAMENTE OTTI
MALE 3E INVECE LE COMPLICAZIONI FOSSERO FACILMENTE RIMEDIABILI MA IL MANCATO
CONTROLLO TUMORALE FOSSE LETALE COME NEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA AL )) E
))) STADIO IL LIVELLO DI DOSE PIá APPROPRIATO SAREBBE ALLORA QUELLO RAPPRESENTATO
DALLA LINEA # 3E LE DUE CURVE DI PROBABILITË SONO MOLTO VICINE LA PERCENTUALE DI
CURE NON COMPLICATE SARË PIUTTOSTO BASSA DI CONSEGUENZA LA SCELTA OTTIMALE SARË
QUELLA DI IMPIEGARE ALTRE MODALITË TERAPEUTICHE DA ASSOCIARE ALLA RADIOTERAPIA EO
IMPIEGARE LE SEGUENTI TECNICHE PARTICOLARI CHE CONTRIBUISCANO A SEPARARE LE CURVE
SIGMOIDI DI RISPOSTA DEI TUMORI E DEI TESSUTI SANI
! -ANIPOLAZIONE DELLA RELAZIONE DOSE
TEMPO 3I BASA ESSENZIALMENTE SUL
LALTERAZIONE DEL FRAZIONAMENTO DELLA DOSE #OME SI Ò DETTO IN PRECEDENZA
IL FRAZIONAMENTO SFRUTTA IL DIVERSO INIZIO E DECORSO DEI FENOMENI BIOLOGICI TRA
TESSUTI SANI E TUMORE ! VOLTE PUÛ ESSERE UTILE IMPIEGARE UN TRATTAMENTO ACCE
LERATO NEI TUMORI A RAPIDO ACCRESCIMENTO O UN TRATTAMENTO IPERFRAZIONATO NEI
TUMORI A CRESCITA PIá LENTA CHE SI AVVALGONO DI DOSAGGI TOTALI PIá ELEVATI
" -ANIPOLAZIONE DEL VOLUME BERSAGLIO 3I BASA SU UN PROGRESSIVO RESTRINGI
MENTO DEI CAMPI DI IRRADIAZIONE hSHRINKING lELDSv IN MODO DA SOMMINISTRARE
DOSI PROGRESSIVAMENTE PIá ELEVATE AL TUMORE MACROSCOPICO E DOSI MINORI ALLA
PERIFERIA DEL TUMORE DOVE Ò PRESENTE SOLO MALATTIA SUBCLINICA
# -ANIPOLAZIONE DELLA DISTRIBUZIONE DELLA DOSE 3I BASA SULLADOZIONE DI
TECNICHE PARTICOLARI IN GRADO DI IRRADIARE IN MODO MOLTO SELETTIVO IL BERSAGLIO
E RIDURRE QUINDI LA DOSE AL VOLUME DI TRANSITO RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE
RADIOTERAPIA STEREOTASSICA O AI TESSUTI ADIACENTI BRACHITERAPIA ,A POSSIBILITË
DI CONTROLLARE IL TUMORE LOCALMENTE RAPPRESENTA TUTTORA UN IMPORTANTE PASSO
PER LA GUARIGIONE E DEVE ESSERE PERTANTO PERSEGUITA PRIMA O INSIEME AD ALTRI
TRATTAMENTI IL CUI SCOPO Ò QUELLO DI CONTROLLARE LA DIFFUSIONE METASTATICA 3TA
TISTICHE AGGIORNATE DELL!MERICAN #ANCER 3OCIETY MOSTRANO CHE ATTUALMENTE
IL MANCATO CONTROLLO LOCALE DEL TUMORE COSTITUISCE LA CAUSA DEL DECESSO IN
ANCORA UN TERZO DEI PAZIENTI DECEDUTI PER CANCRO
2ADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE
,A RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE RESA POSSIBILE DALLA RAPIDA EVOLUZIONE TECNOLOGICA CHE
HA CONSENTITO DI DISPORRE DI SISTEMI DI PIANIlCAZIONE $ SEMPRE PIá SOlSTICATI E DI SISTEMI
DI EROGAZIONE DEL TRATTAMENTO CONTROLLATI DAL COMPUTER HA MODIlCATO RADICALMENTE NEGLI
ULTIMI ANNI IL PANORAMA DELLA TERAPIA RADIANTE AMPLIANDONE SENSIBILMENTE LE INDICAZIONI
E CONSENTENDO LADOZIONE DI DOSI TOTALI PIá ELEVATE
,E MODERNE INDAGINI DIAGNOSTICHE QUALI 4# 2- E 0%4 RIVESTONO UN RUOLO FONDAMENTALE
NELLA DElNIZIONE DEI VOLUMI DI INTERESSE PERMETTENDO LESATTA INDIVIDUAZIONE NEI TRE PIANI
DELLO SPAZIO DELLA MASSA NEOPLASTICA E DELLINTERA REGIONE ANATOMICA E CONSENTENDONE
LA RICOSTRUZIONE TRIDIMENSIONALE
) SIMULATORI 4# ED I SISTEMI DI PIANIlCAZIONE $ HANNO QUINDI SOSTITUITO SEMPRE PIá
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ESTESAMENTE I SIMULATORI CONVENZIONALI E LE TECNICHE DI TRATTAMENTO CONVENZIONALE $
LE CUI LIMITAZIONI SONO RAPPRESENTATE DA A UNA VALUTAZIONE APPROSSIMATIVA DEL VOLUME
NEOPLASTICO DELLA DOSE ASSORBITA DAI TESSUTI SANI B LINADEGUATEZZA DEGLI ALGORITMI PER IL
CALCOLO DELLA DOSE C LIMPOSSIBILITË DI CALCOLARE LA DOSE ALLINTERO VOLUME DI INTERESSE D
LUTILIZZAZIONE DI FASCI ESCLUSIVAMENTE COPLANARI E LINADEGUATEZZA DELLA STIMA DELLER
RORE F LINDISPONIBILITË DI PROGRAMMI PER CONFRONTARE DIFFERENTI PIANI DI TRATTAMENTO G
LINADEGUATA DElNIZIONE DEI LIMITI GEOMETRICI NECESSARI A COMPRENDERE LE VARIE STRUTTURE
ANATOMICHE H LINADEGUATEZZA DI PROGRAMMI ATTI A SPECIlCARE E VERIlCARE LACCURATEZZA
DEL TRATTAMENTO
)L RAZIONALE DI IMPIEGO DELLE PIá MODERNE TECNICHE DI IRRADIAZIONE POGGIA SULLA POSSIBILITË
DI INCREMENTARE IL CONTROLLO LOCOREGIONALE DELLE NEOPLASIE MEDIANTE LA SOMMINISTRAZIONE
DI PIá ELEVATE DOSI ALLA MASSA TUMORALE ED ALLE REGIONI PROBABILMENTE INTERESSATE DA MA
LATTIA MICROSCOPICA SENZA CONSENSUALE AUMENTO DELLA TOSSICITË DEI TESSUTI SANI !PPARE
QUINDI INDISPENSABILE UNA CORRETTA DElNIZIONE DEL VOLUME NEOPLASTICO E DEGLI ORGANI A
RISCHIO DOSE
LIMITANTI
,E BASI CONCETTUALI SONO QUINDI COSÖ SCHEMATIZZABILI A IL CONTROLLO LOCOREGIONALE RAP
PRESENTA IL PRINCIPALE ENDPOINT DELLA RADIOTERAPIA ONCOLOGICA B ESISTE UNA RELAZIONE
DIRETTA DOSE
RISPOSTA C IL CONTROLLO LOCOREGIONALE PUÛ TRADURSI IN MOLTE NEOPLASIE NON
SOLTANTO IN UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA MA ANCHE DI
SOPRAVVIVENZA GENERALE D LA MINOR INCIDENZA DI COMPLICANZE PERMETTE UNA MIGLIORE
QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE
,A RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE Ò UNA TECNICA CHE UTILIZZA FASCI ESTERNI IN CUI IL VOLU
ME DI TRATTAMENTO Ò CONFORMATO IN MANIERA TALE DA CIRCOSCRIVERE CON STRETTO MARGINE DI
SICUREZZA IL VOLUME BERSAGLIO
) 0ROCEDURA !L lNE DI OTTENERE UNA PRECISA DElNIZIONE DEI VOLUMI DI TRATTAMENTO
Ò INDISPENSABILE LUTILIZZO DI ADEGUATI MEZZI DI CONTENZIONE DEL PAZIENTE CHE
CONSENTANO DI MINIMIZZARE GLI ERRORI DI SET UP ED IL CORRETTO RIPOSIZIONAMENTO
QUOTIDIANO ,ACQUISIZIONE DEI DATI RELATIVI AL BERSAGLIO ED AGLI ORGANI CRITICI VIENE
EFFETTUATA MEDIANTE 4# DI CENTRAGGIO EVENTUALMENTE DOPO SOMMINISTRAZIONE DI
MDC ENDOVENOSO EO PER OS ) DATI RELATIVI ALLE IMMAGINI 4# VENGONO TRASFERITI AL
SISTEMA DI CONTORNAMENTO DOVE IL RADIOTERAPISTA DELINEA SU CIASCUNA SLIDE PREVIA
RICOSTRUZIONE VOLUMETRICA IL TUMORE MACROSCOPICAMENTE EVIDENTE E LE AREE A RISCHIO
DI DIFFUSIONE NEOPLASTICA NONCHÏ TUTTI GLI ORGANI A RISCHIO &IG ,E IMMAGINI
VENGONO SUCCESSIVAMENTE TRASFERITE AL SISTEMA DI PIANIlCAZIONE DEL TRATTAMENTO
403 DOVE SI PROCEDE ALLESECUZIONE ED ALLOTTIMIZZAZIONE DEL PIANO DI CURA E DELLE
$22 IMMAGINI RADIOGRAlCHE DIGITALI RICOSTRUITE RELATIVE AI CAMPI DI TRATTAMENTO
ED ALLISOCENTRO DEL PIANO DI TRATTAMENTO ISOPLAN &IGG E
,A VERIlCA RADIOGRAlCA DEL POSIZIONAMENTO DEL PAZIENTE E DEI CAMPI DI TRATTAMENTO
VIENE EFFETTUATA AL SIMULATORE DOVE SI PROCEDE ALLINDIVIDUAZIONE DELLISOCENTRO
DEL PIANO DI TRATTAMENTO MEDIANTE SPOSTAMENTO NEI TRE PIANI DELLO SPAZIO RELA
TIVAMENTE ALLISOCENTRO INDIVIDUATO ALLA 4# DI CENTRAGGIO 1UALORA SI DISPONGA
DELLA 4#
SIMULATORE SI ESEGUE LA SIMULAZIONE VIRTUALE IN CUI LA DETERMINAZIONE
DELLISOCENTRO DEL PIANO DI TRATTAMENTO VIENE EFFETTUATA DIRETTAMENTE DAL RADIO
TERAPISTA DURANTE LESECUZIONE DELLA 4# DI CENTRAGGIO PREVIO CONTORNAMENTO
DEL BERSAGLIO SULLE SCANSIONI PIá RAPPRESENTATIVE E SUCCESSIVA INTERPOLAZIONE
,EVENTUALE SPOSTAMENTO DELLISOPLAN RISPETTO ALLISOCENTRO 4# VIENE EFFETTUATO
AUTOMATICAMENTE CON I LASER MOBILI E DIRETTAMENTE CONTRASSEGNATO SULLA CUTE DEL
PAZIENTE MEDIANTE TATUAGGIO ,A VERIlCA DEL CORRETTO POSIZIONAMENTO DEL PAZIENTE
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
&IG !DENOCARCINOMA PROSTATICO CONTORNAMENTO DEI VOLUMI DI INTERESSE #46 046 PARETE
RETTO PARETE VESCICA TESTA FEMORALE DESTRA E SINISTRA
&IG 2ADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE $22 E "EAMS %YE 6IEW RELATIVE AD UN CAMPO DENTRATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG %SEMPIO DI DISTRIBUZIONE DI DOSE CON RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE CON CAMPI DENTRATA NEL
CARCINOMA PROSTATICO
E DELLISOCENTRO DEVE ESSERE EFFETTUATA ALLACCELERATORE LINEARE IN FASE DI SET UP E
DURANTE IL TRATTAMENTO CON CADENZA ALMENO SETTIMANALE
)) $ElNIZIONE DEI VOLUMI DI INTERESSE 3ECONDO QUANTO STABILITO DALL)#25
)NTERNATIONAL #OMMISSION ON 2ADIATION 5NIT AND MEASUREMENT SI DElNISCONO
I SEGUENTI VOLUMI 4ABELLA A '46 'ROSS 4UMOR 6OLUME B #46 #LINICAL
4ARGET 6OLUME C )46 )NTERNAL 4ARGET 6OLUME D 046 0LANNING 4ARGET 6OLUME
E /2 /RGAN AT 2ISK F 026 0LANNING /RGAN AT 2ISK 6OLUME ,ANDMARKS
!I lNI DELLA CORRETTA ESECUZIONE DEL PIANO DI TRATTAMENTO Ò DI FONDAMENTALE
IMPORTANZA LINDIVIDUAZIONE DEGLI ORGANI A RISCHIO E QUINDI DOSE
LIMITANTI
COMPRESI NEL CAMPO DI TRATTAMENTO ,A CONOSCENZA DELLA TOLLERANZA DEI DIVERSI
TESSUTI NORMALI PERMETTE DI STABILIRE DEI LIMITI DI DOSE ASSORBITA DA DETERMINATE
PERCENTUALI DI VOLUME DELLINTERO ORGANO COSÖ DA COSTRUIRE DEGLI ISTOGRAMMI
RELATIVI A CIASCUN VOLUME DI INTERESSE '46 #46 046 ED /2 INDISPENSABILI
PER LOTTIMIZZAZIONE ED IL CONFRONTO DI PIANI RIVALI
))) /RGANI A RISCHIO 'LI ORGANI A RISCHIO SONO TESSUTI NORMALI LA CUI RADIOSENSI
BILITË E SITUAZIONE LOGISTICA IN VICINANZA DEL #46 PUÛ INmUENZARE IN MANIERA
SIGNIlCATIVA IL PIANO DI TRATTAMENTO
4ABELLA $ElNIZIONE DEI VOLUMI DI INTERESSE
'46 .EOPLASIA MACROSCOPICAMENTE EVIDENZIABILE
#46 '46 O LETTO CHIRURGICO NEI TRATTAMENTI ADIUVANTI POSTOPERATORI ED AREE LIMITROFE O LINFONODALI
SEDI DI PROBABILE INTERESSAMENTO MICROSCOPICO DI MALATTIA
)46 #46 )- )NTERNAL -ARGIN MARGINE ATTORNO AL #46 CHE TIENE CONTO DELLE VARIAZIONI DI
AMPIEZZA FORMA E POSIZIONE DI QUESTULTIMO
046 #46 SOMMA DELL)- E DEL 3- 3ET
UP -ARGIN MARGINE ATTORNO AL #46 )- CHE TIENE
CONTO DELLE INCERTEZZE DI POSIZIONAMENTO
/2 /RGANI A RISCHIO
026 -ARGINE ATTORNO AGLI ORGANI A RISCHIO CHE TIENE IN CONSIDERAZIONE LE VARIAZIONE DI FORMA E
VOLUME ED IL MOVIMENTO DEGLI ORGANI IN TUTTE LE DIREZIONI DELLO SPAZIO
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
&IG /RGANIZZAZIONE DEI TESSUTI A STRUTTURA SERIALE MIDOLLO SPINALE B STRUTTURA PARALLELA POLMONE
C STRUTTURA PARALLELA SERIALE CUORE MIOCARDIO CORONARIE D COMBINAZIONE DI STRUTTURE PARALLELE E SERIALI
NEURONE
'LI ORGANI A RISCHIO SI DIVIDONO IN SERIALI PARALLELI E SERIALI PARALLELI IN FUNZIONE
DELLA LORO COSTITUZIONE ANATOMICA CHE NE CONDIZIONA LA TOLLERANZA ALLIRRADIAZIONE
)L MIDOLLO SPINALE RAPPRESENTA UN TIPICO ESEMPIO DI ORGANO ALTAMENTE hRELATIVA
MENTE SERIALEv PERCHÏ COSTITUITO DA UNA SERIE DI hSUBUNITËv DISPOSTE SERIALMENTE
CIÛ IMPLICA CHE UNA DOSE SUPERIORE AL LIMITE DI TOLLERANZA ANCHE SE ASSORBITA DA
UNA PICCOLA PARTE DEL VOLUME PUÛ INDURRE UN DANNO NON RIPARABILE ALLINTERO
ORGANO MIELITE
$I CONTRO IL POLMONE Ò UN ORGANO hPARALLELOv COSTITUITO DA hSUBUNITËv POSTE IN
PARALLELO CONSEGUENTEMENTE IL DANNO FUNZIONALE POLMONARE Ò FUNZIONE DELLA
PERCENTUALE DORGANO CHE RICEVE UNA DOSE SUPERIORE AL LIMITE DI TOLLERANZA
)L CUORE PUÛ ESSERE INVECE CONSIDERATO UN ORGANO CON COMPORTAMENTO MISTO SE
RIALE PARALLELO ESSENDO COSTITUITO DA STRUTTURE SERIALI COME LE ARTERIE CORONARIE
E DA STRUTTURE PARALLELE COME IL MIOCARDIO &IG
)6 2ADIOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË )-24 ,A RADIOTERAPIA A MODULAZIONE
DI INTENSITË )-24 Ò UNA TECNICA ALTAMENTE SOlSTICATA ULTERIORE EVOLUZIONE DELLA
RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE &IG
.ELLA RADIOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË CIASCUN FASCIO DI IRRADIAZIONE Ò
IDEALMENTE SUDDIVISO IN PICCOLISSIMI FASCI PENCIL BEAMS LA CUI INTENSITË VIENE
OPPORTUNAMENTE MODULATA IN MODO INDIPENDENTE DALLO AL COSÖ DA
INDIVIDUARE PER CIASCUN FASCIO DENTRATA UN PROlLO DI INTENSITË &IG )L
PROlLO DI INTENSITË VIENE GENERATO IN BASE ALLA VISTA DEL VOLUME BERSAGLIO DA PARTE
DEL FASCIO "%6 TENENDO CONTO DELLE STRUTTURE CRITICHE EVENTUALMENTE PRESENTI
LUNGO LA DIREZIONE DI PROPAGAZIONE DEL FASCIO STESSO ,ELEVATA SELETTIVITË SPAZIALE
DELLIRRADIAZIONE RICHIEDE UNA DElNIZIONE MOLTO ACCURATA DEI VOLUMI DI INTERESSE
OTTENIBILE CON DIVERSE MODALITË DI ACQUISIZIONE DELLIMMAGINE QUALI 4# 2- E
0%4 E ANCOR PIá CON LINTEGRAZIONE DEI DATI DERIVANTI DA CIASCUNA !LTRETTANTO
IRRINUNCIABILE Ò LADOZIONE DI ADEGUATI SISTEMI DI IMMOBILIZZAZIONE DEL PAZIENTE
CHE CONSENTANO IL CORRETTO POSIZIONAMENTO E NE GARANTISCANO LA RIPRODUCIBILITË
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG )-24 %SEMPIO DI DISTRIBUZIONE DI DOSE CON RADIOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË CON
CAMPI DENTRATA NEL CARCINOMA PROSTATICO
NELLE SINGOLE SESSIONI DI TRATTAMENTO NONCHÏ DI UN SISTEMA DI VERIlCA IN TEMPO
REALE DELLISOCENTRO MEDIANTE IMMAGINI PORTALI %0)$ E DI VALUTAZIONE DELLA DOSE
DI TRANSITO DOSIMETRIA IN VIVO CON 4$, O DIODI 4ABELLA
) PIANI DI TRATTAMENTO )-24 VENGONO ELABORATI MEDIANTE UN PROCESSO DI OTTI
MIZZAZIONE AUTOMATIZZATO DI hPIANIlCAZIONE INVERSAv MENTRE NELLA RADIOTERAPIA
CONFORMAZIONALE CONVENZIONALE IL PROCESSO PREVEDE LA SCELTA DI UNA DETERMINATA
CONlGURAZIONE DI FASCI E LA VERIlCA DELLA DISTRIBUZIONE DI DOSE hPIANIlCAZIONE
DIRETTAv LA PIANIlCAZIONE INVERSA SI ATTUA MEDIANTE LA RICERCA DELLA CONlGURAZIO
NE DEI FASCI CHE DETERMINA ESATTAMENTE LA DISTRIBUZIONE DI DOSE DESIDERATA &IG
,OTTIMIZZAZIONE DEL PIANO DI TRATTAMENTO VIENE EFFETTUATO ATTRAVERSO LA DElNI
ZIONE DI UNA hFUNZIONE COSTOv CHE Ò UN INDICATORE DI QUALITË DEL PIANO PER UNA
DETERMINATA SCELTA DELLA MODULAZIONE DI INTENSITË DEI FASCI
.ELLA DElNIZIONE DELLA FUNZIONE COSTO SI POSSONO CONSIDERARE VARIABILI lSICHE
DISTRIBUZIONE DI DOSE EO VARIABILI BIOLOGICHE
4#0 PROBABILITË DI CONTROLLO DEL TUMORE ED
.4#0 PROBABILITË DI COMPLICANZE DEI TESSUTI
NORMALI ,OTTIMIZZAZIONE Ò RAGGIUNTA QUANDO
IL PROlLO DI INTENSITË DEI FASCI CHE DETERMINA IL
RILASCIO DESIDERATO DI DOSE Ò QUELLO CHE MINI
MIZZA LA FUNZIONE COSTO
,A FUNZIONE COSTO Ò BASATA SU VINCOLI DOSE
VOLUME CHE VENGONO PREVENTIVAMENTE lSSATI
DAL RADIOTERAPISTA IN ACCORDO CON I DATI RELATIVI
ALLA TOLLERANZA DEI TESSUTI SANI CHE SI ESPRIMONO
COME LA DOSE MASSIMA O MINIMA DA RILASCIARE
ALLINTERNO DI UNA DETERMINATA PERCENTUALE DI
VOLUME DELLORGANO CONSIDERATO ,A VIOLAZIONE
DI UN VINCOLO COMPORTA UNA PENALITË E QUINDI
&IG )-24 0ROlLO DI INTENSITË RELATIVO A UN AUMENTO DELLA FUNZIONE COSTO SPECIlCA PER
CIASCUN CAMPO DI IRRADIAZIONE QUELLA REGIONE DI INTERESSE
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
0RESCRIZIONE DI DOSE AL 046 ED
AGLI ORGANI NORMALI
$ElNIZIONE DEI VINCOLI DOSEVOLUME
/TTIMIZZAZIONE COMPUTERIZZATA
RICERCA DELLA CONlGURAZIONE DEI
FASCI CHE DETERMINA LA
DISTRIBUZIONE DI DOSE DESIDERATA
&IG )-24 0IANIlCAZIONE INVERSA
,E TECNICHE DI IMPIEGO CLINICO SONO A MULTILEAF DINAMICO SLIDING WINDOW
B hSTEP AND SHOOTv C ARCOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË )-!4 )NTENSITY
-ODULATED !RC 4HERAPY D TOMOTERAPIA SERIALE -)-)# -ULTIVANE )NTENSITË
-ODULATINE #OLLIMATOR
)L MULTILEAF DINAMICO SLIDING WINDOW Ò LA TECNICA PIá FREQUENTEMENTE ADOTTATA
IN CUI LE LAMELLE SI MUOVONO IN MODO CONTINUO E SECONDO UNUNICA DIREZIONE
DA SINISTRA A DESTRA DURANTE LEROGAZIONE AD UNA VELOCITË DI ALMENO CMSEC
#IASCUNA LAMELLA SI MUOVE IN MODO INDIPENDENTE AD UNA VELOCITË DIVERSA DALLE
ALTRE RICONGIUNGENDOSI ALLA LAMELLA OPPOSTA NELLA POSIZIONE lNALE ,EROGAZIONE
Ò CONTINUA DURANTE LINTERO MOVIMENTO DELLE LAMELLE &IG
START
n LE LAMELLE SI MUOVONO
IN MODO CONTINUO ED
UNIDIREZIONALE DURANTE
LEROGAZIONE DA SINI
STRA VERSO DESTRA AD UNA
VELOCITË t CMSEC
n OGNI LAMELLA SI SPOSTA
A VELOCITË DIVERSA DALLE
ALTRE RICONGIUNGENDO
SI ALLA LAMELLA OPPOSTA
NELLA POSIZIONE lNALE
n LEROGAZIONE Ò CONTINUA
DURANTE IL MOVIMENTO
DELLE LAMELLE
STOP
x x x MATRICE DI mUENZA lNALE
3TART COLORE BIANCO )NTENSITË MASSIMA
&IG )-24 -ULTILEAF DINAMICO hSLIDING WINDOWv
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ON LA TECNICA STEP AND SHOOT IL PROlLO lNALE DI INTENSITË VIENE OTTENUTO PER
SOVRAPPOSIZIONE DI CAMPI STATICI MULTIPLI hSEGMENTIv IN CUI CIASCUN SEGMENTO
Ò REALIZZATO DA UNA DETERMINATA E SPECIlCA CONlGURAZIONE DELLE LAMELLE )L PAS
SAGGIO DA UN SEGMENTO AD UN ALTRO AVVIENE IN ASSENZA DI EROGAZIONE hSTEPv
CHE AVVIENE INVECE ESCLUSIVAMENTE A LAMELLE FERME hSHOOTv
,ASSENZA DI EROGAZIONE DURANTE IL MOVIMENTO DELLE LAMELLE CONDIZIONA TEMPI DI
TRATTAMENTO LIEVEMENTE PIá LUNGHI RISPETTO ALLA TECNICA CON MULTILEAF DINAMICO
&IG
!LLORCHÏ SI USA LARCOTERAPIA A MODULAZIONE DI INTENSITË )-!4 IL PROlLO
lNALE DI INTENSITË VIENE REALIZZATO MEDIANTE NUMEROSE IRRADIAZIONI AD ARCO IL CUI
NUMERO DIPENDE DAL GRADO DI COMPLESSITË DEL PROlLO RICHIESTO 0ER CIASCUN ARCO
AD INTERVALLI DI LA POSIZIONE DELLE LAMELLE VIENE VARIATA IN FUNZIONE DELLA "%6
DEL CAMPO ) CAMPI SONO AD INTENSITË UNIFORME E LEROGAZIONE DELLIRRADIAZIONE
Ò CONTINUA
,A TOMOTERAPIA SERIALE -)-)# Ò UNA TECNICA CONCETTUALMENTE SIMILE ALL)-!4
POICHÏ LIRRADIAZIONE VIENE EFFETTUATA PER STRATI CONTIGUI TRASLANDO LENTAMENTE IL
PAZIENTE IN SENSO LONGITUDINALE IN MODO CONTINUO DURANTE LA ROTAZIONE DEL GANTRY
5NO SPECIALE COLLIMATORE CONSENTE LA MODULAZIONE DI INTENSITË IN UN CAMPO DI
DIMENSIONI § CM hFENDITURAv ALLINTERNO DEL QUALE SI MUOVONO LE LAMELLE
1UESTA TECNICA NECESSITA DI UN LETTINO SPECIALE IN GRADO DI COMPIERE MOVIMENTI
LONGITUDINALI DI MM E DI UNA ESTREMA PRECISIONE NEL POSIZIONAMENTO DEL
PAZIENTE CHE NE FANNO UNA MODALITË DI DIFlCILE ATTUAZIONE &IG
0ROlLO DESIDERATO
INTENSITË
n )L PROlLO DINTENSITË Ò SUDDIVISO
IN INTERVALLI DISCRETI DI mUENZA ED
Ò OTTENUTO DALLA SOVRAPPOSIZIONE DI
CAMPI STATICI MULTIPLI SEGMENTI
n CIASCUN SEGMENTO Ò REALIZZATO DA INTERVALLO
UNA DIVERSA CONlGURAZIONE DELLE DI
LAMELLE mUENZA
n IL PASSAGGIO DA UN SEGMENTO ALLAL
ASSE §
TRO AVVIENE IN ASSENZA DI EROGAZIONE
34%0
n LEROGAZIONE AVVIENE SOLO A LAMELLE
FERME 3(//4
3TART SOVRAPPOSIZIONE DI CAMPI STATICI 3%'-%.4)
&IG )-24 hSTEP AND SHOOTv
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
n UN COLLIMATORE SPECIALE PERMETTE DI MODULARE
IN INTENSITË UN CAMPO DI DIMENSIONI § CM
FENDITURA
n Ò NECESSARIO UTILIZZARE UN LETTINO SPECIALE IN
GRADO DI COMPIERE MOVIMENTI LONGITUDINALI DI
MM PER UNA CORRETTA SOVRAPPOSIZIONE
DELLE DISTRIBUZIONI DI DOSE ALLA GIUNZIONE TRA
SLICE CONTIGUE
n PER IRRADIARE IN SUCCESSIONE UNA SERIE DI STRATI
CONTIGUI IL PAZIENTE VIENE TRASLATO LONGITUDI
NALMENTE DOPO UNA ROTAZIONE DI DEL GAN
TRY ATTORNO ALLASSE DEL LETTINO OPPURE VIENE
TRASLATO IN MODO LENTO E CONTINUO DURANTE LA
ROTAZIONE DEL GANTRY
&IG )-24 -)-)# TOMOTERAPIA SERIALE
,INNOVAZIONE DELLA )-24 RISIEDE NON SOLTANTO NELLA POSSIBILITË DI OTTENERE UNA
DISTRIBUZIONE DI DOSE ALTAMENTE CONFORMATA AL VOLUME BERSAGLIO E DI RIDURRE LA
DOSE ASSORBITA DAGLI ORGANI A RISCHIO CONSENTENDO DI INCREMENTARE LA PRESCRIZIO
NE DI DOSE AL BERSAGLIO DOSE ESCALATION PER UN MIGLIOR CONTROLLO SULLA CRESCITA
NEOPLASTICA 4#0 LIMITANDO I RISCHI DI COMPLICANZE DEI TESSUTI NORMALI .4#0
MA SOPRATTUTTO NELLA OPPORTUNITË DI OTTENERE UNA DISTRIBUZIONE DI DOSE DIFFERENTE
IN DIVERSE REGIONI DEL BERSAGLIO SFRUTTANDO UNA VOLUTA DISOMOGENEITË ALLINTERNO
DEL VOLUME BERSAGLIO ) VARI VOLUMI DI INTERESSE RISULTANO QUINDI IRRADIATI CON
DOSI TOTALI E DOSI PER FRAZIONE DIFFERENTI IN FUNZIONE DELLA UTILITË CLINICA E DELLA
SITUAZIONE LOGISTICA DEGLI ORGANI A RISCHIO
3I OTTIENE IN TAL MODO LA hSCULTURA DELLA DOSEv EVOLUZIONE NON SOLTANTO TECNO
LOGICA MA SOPRATTUTTO CONCETTUALE DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE
,A RADIOTERAPIA AD INTENSITË MODULATA Ò STATA UTILIZZATA NELLA PRATICA CLINICA A
PARTIRE DAL PREVALENTEMENTE NELLE NEOPLASIE PROSTATICHE IN CUI HA CON
SENTITO LA DOSE ESCALATION NEL RISPETTO DELLA TOLLERANZA DEGLI ORGANI CRITICI QUALI
IL RETTO E LA VESCICA NEI TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO IN CUI Ò PARTICOLARMENTE
IMPORTANTE IL RISPETTO DEGLI ORGANI SANI E LA POSSIBILITË DI INCREMENTARE LA DOSE AL
TARGET SOPRATTUTTO IN PRESENZA DI MALATTIA MACROSCOPICA NELLAMBITO DI TRATTAMENTI
COMBINATI TESI ALLA PRESERVAZIONE DORGANO ED IN TUTTE LE LOCALIZZAZIONI PRIMITIVE
O SECONDARIE DI MALATTIA IN STRETTA VICINANZA CON ORGANI CRITICI
6 )MPIEGO ED IMPLICAZIONI CLINICHE ,A RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE TROVA ATTUAL
MENTE VASTISSIMO IMPIEGO CLINICO GRAZIE ALLA SUA INDISCUSSA UTILITË NELLA MAGGIOR
PARTE DELLE SITUAZIONI CLINICHE .EI TRATTAMENTI ELETTIVI INFATTI LA POSSIBILITË DI
INCREMENTARE LA DOSE AL TUMORE CON NOTEVOLE RISPARMIO DEGLI ORGANI CRITICI HA
CONSENTITO DI UTILIZZARE DOSI TOTALI PIá ELEVATE CHE NELLA GRANDE MAGGIORANZA DELLE
NEOPLASIE SI TRADUCE IN UNA MAGGIORE PROBABILITË DI CONTROLLO LOCO
REGIONALE E
QUINDI UN AUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E IN MOLTI CASI DELLA
SOPRAVVIVENZA GENERALE ,E INNOVAZIONI TECNOLOGICHE HANNO PERTANTO MODIlCATO
LO STESSO CONCETTO DI RADIOSENSIBILITË LA RESPONSIVITË DEL TUMORE Ò INDUBBIAMENTE
DETERMINATA DALLE CARATTERISTICHE DELLA NEOPLASIA STESSA MA VEROSIMILMENTE ANCHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DALLA POSSIBILITË DI SOMMINISTRARE DOSI ELEVATE IN GRADO DI CONTROLLARE NEOPLASIE
lNORA RITENUTE RADIORESISTENTI
.EI TRATTAMENTI CON INTENTO ADIUVANTE LA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE HA CON
SENTITO ATTRAVERSO IL DECREMENTO DELLA DOSE AGLI ORGANI A RISCHIO DI RIDURRE LA
TOSSICITË ACUTA E CRONICA CHE SOMMANDOSI A QUELLA CHIRURGICA POTREBBE INDURRE
SEQUELE TALI DA COMPROMETTERE TALVOLTA SENSIBILMENTE LA QUALITË DI VITA IN PAZIENTI
CON ELEVATA PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE
,A POSSIBILITË DI CONFORMARE LA DOSE AL TARGET CONSENTE INOLTRE DI ESEGUIRE TRATTA
MENTI PALLIATIVI CON SCHEMI DI IPOFRAZIONAMENTO CHE RIDUCONO AL MASSIMO I TEMPI
DI OSPEDALIZZAZIONE IN PAZIENTI CON ASPETTATIVA DI VITA BREVE E CONTROLLANDO IN
BREVE TEMPO I SINTOMI NEL RISPETTO DELLA QUALITË DELLA VITA
,UTILIZZO CLINICO DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE Ò STATO RESO POSSIBILE
DALLA DISPONIBILITË DI SISTEMI DI PIANIlCAZIONE COMPUTERIZZATI 403 DI USO
COMMERCIALE DEL DISPLAY "%6 BEAMS
EYE VIEW CHE CONSENTE LA VISUALIZZA
ZIONE RELATIVAMENTE A CIASCUN CAMPO DENTRATA DELLE STRUTTURE PRESENTI LUNGO
IL DECORSO DEL FASCIO DAL PUNTO DI VISTA DELLA SORGENTE NONCHÏ DELLA TOMOGRAlA
COMPUTERIZZATA DEDICATA CON RICOSTRUZIONE VOLUMETRICA DELLA REGIONE ANATOMICA
IN ESAME ,E MAGGIORI CONOSCENZE DI TIPO RADIOBIOLOGICO HANNO SENSIBILMENTE
CONTRIBUITO ALLAFlNAMENTO DEI TRATTAMENTI RADIOTERAPICI MEDIANTE LO SVILUPPO DI
MODELLI RELATIVI ALLEFlCACIA BIOLOGICA 4#0 E .4#0 CHE SONO PARTE INTEGRANTE
DELLE PROCEDURE DI OTTIMIZZAZIONE DEI PIANI DI CURA E LADOZIONE DI FRAZIONAMENTI
NON CONVENZIONALI
,E PRIME ESPERIENZE CLINICHE CON RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE SONO STATE CONDOT
TE NEGLI ANNI NEL TUMORE DELLA PROSTATA IN CUI LA TECNICA BEN SI ADATTA ALLA
ANATOMIA DELLA REGIONE ED ALLA POSSIBILITË DI RIDURRE LA DOSE ASSORBITA DA STRUTTURE
CRITICHE STRETTAMENTE ADIACENTI QUALI LA VESCICA ED IL RETTO
0ROPRIO NEI TUMORI PROSTATICI LIMPIEGO DI ALTE DOSI TOTALI CON TECNICA CONFORMA
ZIONALE SI Ò CONCRETIZZATO IN PERCENTUALI DI CONTROLLO LOCO
REGIONALE E DI SOPRAV
VIVENZA LIBERA DA MALATTIA SENSIBILMENTE PIá ELEVATE ATTUALMENTE SOVRAPPONIBILI
NEI BASSI STADI A QUELLE OTTENIBILI CON LA CHIRURGIA
) DATI CLINICI OTTENUTI NEL CARCINOMA PROSTATICO HANNO CONFERMATO QUELLI SPERIMEN
TALI DIMOSTRANDO INEQUIVOCABILMENTE CHE LA PROBABILITË DI CONTROLLO NEOPLASTICO
E LA PROBABILITË DI COMPLICANZE SONO DOSE
DIPENDENTI E CIÛ RAPPRESENTA LA BASE
CONCETTUALE DEGLI STUDI DI DOSE ESCALATION RESI POSSIBILI PROPRIO DALLE NUOVE TEC
NICHE DI TRATTAMENTO CHE CONSENTONO DI MANTENERE LE CURVE RELATIVE AL CONTROLLO
LOCALE AI PIá BASSI LIVELLI DI DOSE RELATIVI ALLE TOSSICITË DEI TESSUTI SANI
5NO DEGLI STUDI FONDAMENTALI Ò QUELLO EFFETTUATO DAL -EMORIAL 3LOAN
+ETTERING
#ANCER #ENTER CHE HA MOSTRATO COME LINCREMENTO DI DOSE COMPORTASSE PIá ELEVATE
RISPOSTE CLINICHE E CONTROLLO NEOPLASTICO A LUNGO TERMINE MOSTRANDO UN CHIARO
EFFETTO DOSE
RISPOSTA RISPOSTE BIOCHIMICHE COMPLETE 03! d NGM, SONO STATE
REGISTRATE NEL DEI PAZIENTI TRATTATI CON DOSI COMPRESE TRA E 'Y RISPETTO
AL DEI PAZIENTI TRATTATI CON 'Y ED AL DI QUELLI SOTTOPOSTI A DOSI TOTALI
PARI A 'Y CON DIFFERENZA STATISTICA ALTAMENTE SIGNIlCATIVA P
,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE LIBERA DA RECIDIVA BIOCHIMICA A ANNI NEI PAZIENTI
TRATTATI CON DOSI t 'Y ERA PARI AL ED AL RISPETTIVAMENTE NEI PAZIENTI
A PROGNOSI INTERMEDIA ED A PROGNOSI SFAVOREVOLE RISPETTO AL ED AL NEI
PAZIENTI TRATTATI CON DOSI d 'Y
5N ALTRO DATO DI GRANDE INTERESSE CHE SUPPORTA I RISULTATI RELATIVI ALLA RELAZIONE
DOSE
RISPOSTA Ò RAPPRESENTATO DALLA PERCENTUALE DI BIOPSIE PROSTATICHE EFFETTUATE
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
AD ALMENO ANNI DAL TERMINE DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE PARI A SOLO
IL NEI PAZIENTI TRATTATI CON DOSE TOTALE DI 'Y RISPETTO AL AL ED AL
NEI PAZIENTI CHE HANNO RICEVUTO RISPETTIVAMENTE 'Y 'Y E
'Y
.ELLULTIMO QUINQUENNIO LINTRODUZIONE DELLA TECNICA A MODULAZIONE DI INTENSITË
HA ENFATIZZATO QUESTI RISULTATI GRAZIE A PROTOCOLLI DI DOSE ESCALATION CHE PREVEDONO
DOSI TOTALI MOLTO ELEVATE AL TARGET NEL PIENO RISPETTO DEI VINCOLI DI DOSE AGLI ORGANI
A RISCHIO
5NO STUDIO CONDOTTO DA ,ING HA COMPARATO IN PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA PRO
STATICO STADIO C4C LA TECNICA CONFORMAZIONALE CON LA RADIOTERAPIA A MODULAZIONE
DI INTENSITË DIMOSTRANDO UNA MAGGIORE CONFORMAZIONE DELLA DOSE AL TARGET ED UN
INCREMENTO DELLA OMOGENEITË DI DOSE AL TARGET 5NULTERIORE IMPORTANTE ESPERIEN
ZA CLINICA DEL -EMORIAL 3LOAN
+ETTERING #ANCER #ENTER Ò STATA CONDOTTA IN
PAZIENTI AFFETTI DA ADENOCARCINOMA PROSTATICO DI CUI TRATTATI CON )-24 PER
UNA DOSE TOTALE PARI AD 'Y AL 046 E TRATTATI CON TECNICA CONFORMAZIONALE
CONVENZIONALE PER UNA DOSE DI 'Y SEGUITA DA UN SOVRADOSAGGIO DI 'Y IN CUI
IL RETTO VENIVA ESCLUSO DA CIASCUN CAMPO DI TRATTAMENTO MEDIANTE SCHERMATURA
) PARAMETRI RELATIVI ALLOTTIMIZZAZIONE INCLUDEVANO LUNIFORMITË DI DOSE AL 046
ED IL LIMITE DEL E DEL DELLA DOSE PRESCRITTA ALLA PARETE RETTALE E
VESCICALE RISPETTIVAMENTE .EI PAZIENTI TRATTATI CON )-24 LA COPERTURA DEL #46
Ò STATA PARI AL VERSO IL RISCONTRATO NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA
CONFORMAZIONALE CONVENZIONALE ED UNA SENSIBILE RIDUZIONE DEL VOLUME RETTALE E
VESCICALE IRRADIATI CON ALTE DOSI COME SI EVIDENZIA DALLANALISI DEGLI ISTOGRAMMI
DOSE
VOLUME DIMOSTRANDO ANCORA UNA VOLTA LIMPORTANZA DELLEFFETTO VOLUME
NELLA TOSSICITË DEI TESSUTI SANI
,A VALUTAZIONE DELLA TOSSICITË ACUTA E TARDIVA EFFETTUATA SECONDO LA SCALA 24/'
HA FATTO REGISTRARE INFATTI UN NETTO DECREMENTO DELLA TOSSICITË RETTALE DI GRADO
RIDUCENDO IL RISCHIO ATTUARIALE DI SANGUINAMENTO DI GRADO E DAL RELATIVO
ALLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE CONVENZIONALE AL
3ULLA SCORTA DI RISULTATI COSÖ SODDISFACENTI LA MEDESIMA )STITUZIONE HA PROSEGUITO
LA DOSE ESCALATION RAGGIUNGENDO UNA DOSE TOTALE DI 'Y MA PROPRIO IN CON
SIDERAZIONE DELLEFFETTO VOLUME RELATIVO AGLI ORGANI A RISCHIO LA TECNICA )-24
Ò STATA ULTERIORMENTE IMPLEMENTATA AL lNE DI OTTIMIZZARE LA DISTRIBUZIONE E LA
CONFORMAZIONE DELLA DOSE ,O STUDIO Ò STATO CONDOTTO SU PAZIENTI DEI
QUALI TRATTATI CON 'Y E CON 'Y ,A SOPRAVVIVENZA LIBERA DA RECIDIVA
BIOCHIMICA A ANNI VALUTATA NEI TRE GRUPPI PROGNOSTICI Ò STATA PARI AL NEL
GRUPPO A BASSO RISCHIO ALL NEL GRUPPO A PROGNOSI INTERMEDIA E ALL NEL
GRUPPO A PROGNOSI SFAVOREVOLE .ON SONO STATE REGISTRATE DIFFERENZE RELATIVE ALLA
DOSE TOTALE SOMMINISTRATA ,ANALISI DELLA TOSSICITË NON HA EVIDENZIATO DIFFERENZE
RELATIVE ALLA TOSSICITË RETTALE NEI PAZIENTI TRATTATI CON 'Y RISPETTO A QUELLI CUI
SONO STATI SOMMINISTRATI 'Y
,UTILITË DELLA )-24 NELLE SITUAZIONI CLINICHE CHE SI AVVANTAGGIANO DELLA SOMMI
NISTRAZIONE DI ALTE DOSI Ò QUINDI ORMAI INCONTROVERTIBILE MA APPARE IMPORTANTE
INDIVIDUARE IL PLATEAU DOSE
RISPOSTA PER OTTENERE LA MAGGIOR RISPOSTA CLINICA
CON LA MINORE TOSSICITË POSSIBILE 5N ULTERIORE AFlNAMENTO DELLA TECNICA SI HA
GRAZIE ANCHE AD INDAGINI FUNZIONALI QUALI LA 2- CON SPETTROSCOPIA E LA 0%4
CHE CONSENTANO UNA SEMPRE PIá RAFlNATA INDIVIDUAZIONE DEL TUMORE ALLINTERNO
DELLA GHIANDOLA CON RISPARMIO DELLE RESTANTI REGIONI QUALE QUELLA PERIURETRALE
,A POSSIBILITË DI RIDURRE LA DOSE ALLA REGIONE PERIURETRALE ED AL BULBO PENIENO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SE NON INTERESSATE DALLA NEOPLASIA SI POTREBBE CONCRETIZZARE NELLA RIDUZIONE
DELLINCIDENZA DELLE SEQUELE URETRALI ED IN UN SENSIBILE RISPARMIO DELLA FUNZIONE
ERETTILE CON IL CONSEGUENTE IMPATTO SULLA QUALITË DI VITA ENDPOINT PARTICOLARMENTE
IMPORTANTE IN UNA FASCIA DI PAZIENTI CON LUNGA ASPETTATIVA DI VITA
)L RAGGIUNGIMENTO DI QUESTI RISULTATI NELLE NEOPLASIE PROSTATICHE HA INDOTTO UN CRE
SCENTE IMPIEGO DELLA TERAPIA RADIANTE E LESTENSIONE DELLA TECNICA CONFORMAZIONALE
A TUTTE LE ALTRE PATOLOGIE NEOPLASTICHE ED A MOLTE SITUAZIONI CLINICHE !NCHE NEI
TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO Ò STATO POSSIBILE OTTENERE UN SENSIBILE DECREMENTO
DELLA TOSSICITË DEI TESSUTI SANI QUALI LE MUCOSE OD IL MIDOLLO SPINALE LA CUI RA
DIOSENSIBILITË HA CONDIZIONATO PER ANNI IL RAGGIUNGIMENTO DI DOSI TOTALI ELEVATE
E DI ORGANI COME LE GHIANDOLE SALIVARI LA CUI IRRADIAZIONE CON DOSI TERAPEUTICHE
COMPORTA SEQUELE XEROSTOMIA CON IMPORTANTE IMPATTO SULLA QUALITË DI VITA ,A
RIDUZIONE DELLA TOSSICITË HA CONSENTITO INOLTRE LIMPIEGO SEMPRE PIá ESTESO DI
DIFFERENTI SCHEMI DI ASSOCIAZIONE RADIOCHEMIOTERAPICA TERAPIA ELETTIVA PER LA
PRESERVAZIONE DORGANO DI FONDAMENTALE IMPORTANTE IN QUESTO TIPO DI NEOPLASIA
NEL RISPETTO DELLA lSIONOMICA DELLA FUNZIONALITË E QUINDI DELLA QUALITË DI VITA
,A RADIOTERAPIA A MODULAZIONE DINTENSITË CONSENTENDO DI SOMMINISTRARE DOSI
DIFFERENTI IN DIVERSE REGIONI DEL BERSAGLIO HA STRESSATO I RISULTATI OTTENUTI IN QUESTE
NEOPLASIE CON CONSEGUENTE CRESCENTE IMPIEGO CLINICO
) TUMORI CEREBRALI RAPPRESENTANO UN ALTRO IMPORTANTE ESEMPIO DI NEOPLASIE IN CUI
LA DElNIZIONE MOLTO PIá ACCURATA DEL TARGET OTTENIBILE CON METODICHE DI FUSIONE
DI IMMAGINI 4# 2- 0%4 HA CONTRIBUITO ALLINCREMENTO DELL OMOGENEITË E
DELLA DOSE TOTALE A VOLUMI MOLTO PIá LIMITATI CONSENTENDO INOLTRE LEFFETTUAZIONE
DI TRATTAMENTI PALLIATIVI IPOFRAZIONATI CON RIDUZIONE DEI TEMPI DI OSPEDALIZZAZIONE
E CONSEGUENTE INCREMENTO DELLA QUALITË DI VITA IN PAZIENTI CON BREVE ASPETTATIVA
DI VITA
!NCHE NEI TUMORI POLMONARI LIMPIEGO DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE HA
CONSENTITO DI LIMITARE CONSISTENTEMENTE LA DISOMOGENEITË ALLINTERNO DEL VOLUME
BERSAGLIO CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DELLA DOSE TOTALE NECESSARIA PER IL CONTROLLO
LOCOREGIONALE DI MALATTIA ED IL VOLUME TOTALE DI TESSUTO POLMONARE SANO IRRADIATO
VARIABILE FONDAMENTALE DELLA PROBABILITË DI COMPARSA DELLA POLMONITE ATTINICA
LA PIá FREQUENTE E TEMUTA COMPLICANZA RELATIVA ALLIRRADIAZIONE TORACICA &IG
&IG 2ADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE NELLE NEOPLASIE POLMONARI INDIVIDUAZIONE E RICOSTRUZIONE
TRIDIMENSIONALE DEL BERSAGLIO E DELLE STRUTTURE CRITICHE
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
,IRRADIAZIONE DELLE NEOPLASIE ADDOMINALI PREVALENTEMENTE PANCREATICHE E
GASTRICHE Ò OGGI LARGAMENTE ATTUABILE CON DOSI TOTALI ELEVATE E CHEMIOTERAPIA
CONCOMITANTE CON OTTIMA TOLLERABILITË CIÛ NE HA CONSENTITO LIMPIEGO CON INTENTO
ADIUVANTE NELLAMBITO DI PROTOCOLLI E STUDI CONTROLLATI E NON PIá SOLTANTO COME
TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO O CON INTENTO PALLIATIVO NEI CASI LOCALMENTE AVANZATI
,A RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE HA RESO POSSIBILE IL TRATTAMENTO DEI TUMORI EPATO
BILIARI CON IRRADIAZIONE DI PORZIONI LIMITATE DI FEGATO ANCHE CON DOSI ELEVATE E IN
CASI SELEZIONATI DI METASTASI EPATICHE DA NEOPLASIE DEL COLON RETTO IN ASSOCIA
ZIONE CON CHEMIOTERAPIA INTRAARTERIOSA REGIONALE mUORODESOSSIURIDINA FACENDO
REGISTRARE RISPOSTE OBIETTIVE DELLORDINE DEL E TOSSICITË ACUTA TRANSITORIA E DI
MODERATA ENTITË NAUSEA ED ELEVAZIONE DEI VALORI DI FUNZIONALITË EPATICA
,IMPIEGO DELLA RADIOTERAPIA AD INTENSITË MODULATA SI STA INOLTRE RILEVANDO DI
GRANDE UTILITË NELLE NEOPLASIE PELVICHE E DI MOLTE ALTRE SEDI IN CUI SIA NECESSARIO
IRRADIARE A SCOPO TERAPEUTICO O ADIUVANTE LA NEOPLASIA PRIMITIVA E LE STAZIONI
LINFONODALI DI DRENAGGIO CON DOSI TOTALI E DOSI PER FRAZIONE DIFFERENTI CONFOR
MANDO LA DOSE MOLTO PIá PRECISAMENTE ANCHE ATTORNO A BERSAGLI DI FORMA MOLTO
IRREGOLARE EVITANDO STRUTTURE SANE DOSE LIMITANTI QUALI LE ANSE INTESTINALI
3ONO DI PARTICOLARE INTERESSE INOLTRE LE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE CHE QUESTE
NUOVE METODICHE RENDONO POSSIBILI NEI RITRATTAMENTI DI REGIONI PRECEDENTEMENTE
IRRADIATE NEI CASI DI RECIDIVA O PERSISTENZA DI MALATTIA NON AGGREDIBILE CHIRURGI
CAMENTE CIÛ Ò PARTICOLARMENTE IMPORTANTE IN CONSIDERAZIONE DELLALLUNGAMENTO
DELLA SOPRAVVIVENZA REGISTRATOSI IN MOLTE PATOLOGIE NEOPLASTICHE CHE CONDIZIONA
UNA PIá ELEVATA PROBABILITË NEGLI ANNI DI RIPRESA LOCO REGIONALE
'LI ORIZZONTI DELLA TERAPIA RADIANTE APPAIONO OGGI MOLTO PIá VASTI RISPETTO A SOL
TANTO POCHI ANNI FA ED I RISULTATI CLINICI AUTORIZZANO A RITENERLA A QUASI UN SECOLO
DALLA SUA NASCITA UNARMA TERAPEUTICA ANCORA PROMETTENTE SUSCETTIBILE DI GRANDI
AFlNAMENTI TECNICI E CLINICI
2ADIOTERAPIA CON PARTICELLE PESANTI
,E RADIAZIONI DI PARTICELLE PESANTI USATE IN CLINICA COMPRENDONO NEUTRONI PROTONI IONI
ELIO IONI PESANTI CARBONIO NEON ARGO E PIONI NEGATIVI E APPARTENGONO AL GRUPPO DI
PARTICELLE CHIAMATE ADRONI 4ALI TIPI DI RADIAZIONI POSSEGGONO UNA O ENTRAMBE DELLE SE
GUENTI CARATTERISTICHE A UN EFFETTO MAGGIORE SULLE CELLULE TUMORALI RISPETTO ALLE CELLULE
NORMALI B UNA MIGLIORE CAPACITË DI DISTRIBUZIONE DELLA DOSE AL TUMORE CHE CONSENTE LA
SOMMINISTRAZIONE DI DOSAGGI PIá ELEVATI 1UESTE RADIAZIONI SI DISTINGUONO DAI RAGGI 8 E
DAGLI ELETTRONI PER AVERE UNA MAGGIOR MASSA PER CUI ESSENDO LA LORO PRODUZIONE E IL LORO
CONTROLLO DIFlCILI E IMPEGNATIVI LIMPIEGO CLINICO NE Ò MOLTO LIMITATO
) 0ROTONI E IONI ELIO 3ONO COME I FOTONI E GLI ELETTRONI RADIAZIONI A BASSO ,%4
PER LA DElNIZIONE DI ,%4 VEDI CAP 4UTTAVIA A DIFFERENZA DI QUESTI SFRUTTANO
LA POSSIBILITË DI UNA MIGLIORE DISTRIBUZIONE DELLA DOSE ,ENERGIA CINETICA DI QUESTE
PARTICELLE Ò TRASFERITA ALLA MATERIA PER MEZZO DEI RAGGI DELTA CHE SONO ELETTRONI
ENERGETICI SECONDARI ESPULSI DAGLI ATOMI E DELLE ECCITAZIONI ATOMICHE E MOLECO
LARI ,A PERDITA DI ENERGIA PER UNITË DI LUNGHEZZA Ò INVERSAMENTE PROPORZIONALE
AL QUADRATO DELLA VELOCITË PER CUI LA DOSE DEPOSITATA NELLA MATERIA MANTIENE UN
VALORE COSTANTE MAN MANO CHE AUMENTA LA PROFONDITË DI PENETRAZIONE lNO A CHE
NON INCREMENTA BRUSCAMENTE ALLORCHÒ LE PARTICELLE RALLENTANO E SI ARRESTANO EFFETTO
DI "RAGG &IG 0ER UN FASCIO PROTONICO DA -E6 LA DOSE CADE DAL
AL IN CIRCA MM #IÛ COSTITUISCE UN GRANDE VANTAGGIO PER IL RISPARMIO
DEI TESSUTI SANI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 0ICCO DI "RAGG
! 3ORGENTI DI RADIAZIONI ,A NUOVA GENERAZIONE DI MACCHINE Ò STATA PROGETTATA
PER GLI USI CLINICI )L FASCIO DI PROTONI PUÛ ESSERE GENERATO DA ACCELERATORI
LINEARI CICLOTRONI E SINCROTRONI
" !PPLICAZIONI CLINICHE !L MOMENTO CIRCA PAZIENTI SONO STATI TRATTATI
IN TUTTO IL MONDO CON PROTONI O IONI ELIO
-ELANOMI UVEALI 0Iá DI PAZIENTI SONO STATI AL MOMENTO TRATTATI
E HANNO RICEVUTO LEQUIVALENTE DI 'Y IN SEDUTE IN O GIORNI ,O
SCOPO DEL TRATTAMENTO Ò QUELLO DI ERADICARE IL MELANOMA CONSERVANDO LA
VISIONE IN UN OCCHIO INTATTO DAL PUNTO DI VISTA ESTETICO )L CONTROLLO LOCALE
A ANNI Ò SUPERIORE AL CON CONSERVAZIONE DELLOCCHIO IN OLTRE L
DEI PAZIENTI E UNA SOPRAVVIVENZA SENZA METASTASI AL DI SOPRA DEL 4ALI
RISULTI SONO PARAGONABILI A QUELLI OTTENUTI CON LENUCLEAZIONE
#ORDOMI E CONDROSARCOMI SITUATI IN PROSSIMITË DELLA BASE CRANICA
.ONOSTANTE LA RARITË DI TALI TUMORI OLTRE PAZIENTI SONO STATI AL MOMENTO
TRATTATI 1UESTI TUMORI SONO LOCALMENTE AGGRESSIVI E SONO SITUATI MOLTO
VICINI A STRUTTURE CRITICHE COME IL TRONCO CEREBRALE IL MIDOLLO SPINALE I
LOBI TEMPORALI I NERVI OTTICI ED IL CHIASMA ,A RESEZIONE CHIRURGICA Ò IN
GENERE INCOMPLETA E LA RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA CON FOTONI PRODUCE UN
CONTROLLO LOCALE IN SOLO IL
DEI PAZIENTI ,A POSSIBILITË DI SOM
MINISTRARE DOSI PIá ELEVATE CON LE PARTICELLI PESANTI RISULTA IN UN CONTROLLO
LOCALE A ANNI DEL
E UNA SOPRAVVIVENZA DEL
0ROSTATA S) RISULTATI DI UNO STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO SU PAZIENTI
PER CONFRONTARE LEFlCACIA DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE CON FOTONI
E CON PROTONI NON HA EVIDENZIATO ALCUNA DIFFERENZA IN TERMINI DI CONTROLLO
LOCALE E SOPRAVVIVENZA µ CHIARO CHE NECESSITANO PIá DATI PER STABILIRE
EVENTUALI BENElCI DELLA TERAPIA CON PARTICELLE PESANTI
)) .EUTRONI ! DIFFERENZA DEI PROTONI E DEI FOTONI I NEUTRONI SONO RADIAZIONI AD
ALTO ,%4 CIOÒ DENSAMENTE IONIZZANTI E PERTANTO IN GRADO DI SFRUTTARE LEFFETTO
BIOLOGICO DIFFERENZIALE TRA LE CELLULE TUMORALI E NORMALI ANCHE SE NON Ò POSSIBILE
OTTENERE UNA DISTRIBUZIONE DELLA DOSE PRECISA COME QUELLA PRODOTTA DAI PROTONI
E DAGLI IONI ELIO 0ROTONI DI RIMBALZO PRODOTTI DALLA COLLISIONE DEI NEUTRONI CON
NUCLEI DI IDROGENO E CON ATOMI PIá PESANTI COSTITUISCONO IL MECCANISMO PRIMARIO
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
DEL TRASFERIMENTO DI ENERGIA DA UN NEUTRONE VELOCE ALLA MATERIA DISPERSIONE
ELASTICA !LTRI MECCANISMI DI ASSORBIMENTO DI ENERGIA SONO COSTITUITI DALLA DI
SPERSIONE INELASTICA MEDIANTE LA QUALE IL NEUTRONE ECCITA UN NUCLEO CON CONSE
GUENTE PRODUZIONE DI RAGGI GAMMA DALLA DISPERSIONE NON ELASTICA MEDIANTE
LA QUALE LE INTERAZIONI NUCLEARI RISULTANO NELLEMISSIONE DI ALTRE PARTICELLE E DALLA
CATTURA DEI NEUTRONI CON LA QUALE IL NEUTRONE Ò ASSORBITO DA UN NUCLEO CON
CONSEGUENTE EMISSIONE DI UN RAGGIO GAMMA E DI ALTRE PARTICELLE µ CHIARO DA CIÛ
CHE PUR ESSENDO I NEUTRONI CONSIDERATI RADIAZIONI AD ALTO ,%4 DA UN PUNTO DI
VISTA MICRODOSIMETRICO IL TRASFERIMENTO DI ENERGIA Ò UN MISCUGLIO DI RADIAZIONI
AD ALTO E A BASSO ,%4 ,A DISTRIBUZIONE DELLA DOSE DEI NEUTRONI Ò COMPARABILE A
QUELLA DEI FOTONI IN QUANTO LA RADIAZIONE PRIMARIA DEPOSITA LENERGIA IN MANIERA
ESPONENZIALE IN FUNZIONE DELLA PROFONDITË !D ESEMPIO I NEUTRONI DI -E6
EMESSI DA UN GENERATORE DEUTERIO
TRITIO HANNO UNA CURVA DI DOSE IN PROFONDITË
MOLTO SIMILE A QUELLA DEI RAGGI GAMMA DEL COBALTO E I NEUTRONI DI ENERGIA
MEDIA DI -E6 PRODOTTI DA REAZIONE PROTONICHE DI ALTA ENERGIA HANNO UNA
CURVA DI DOSE IN PROFONDITË COME QUELLA DEI RAGGI 8 DA -E6
! 3ORGENTI DI RADIAZIONI
'ENERATORI DEUTERIO
TRITIO D4 0RODUCONO NEUTRONI MEDIANTE UNA
REAZIONE TRA UN FASCIO DI DEUTERONI INCIDENTE SU UN BERSAGLIO DI TRITIO ,A
REAZIONE PRODUCE NEUTRONI MONOENERGETICI DI -E6 PIá UN ATOMO DI
ELIO
!CCELERATORI DI PARTICELLE !CCELERANO UN FASCIO DI PROTONI AD ALTA ENERGIA
E POI LI CONVOGLIANO A COLLIDERE SU UN BERSAGLIO DI BERILLIO 4ALI REAZIONI
PRODUCONO NEUTRONI CON UN AMPIO SPETTRO ENERGETICO DA MENO DI -E6
lNO ALLENERGIA DELLE PARTICELLE INCIDENTI
" %FFETTI BIOLOGICI ) NEUTRONI INSIEME AI PIONI E AGLI IONI PESANTI SONO RADIA
ZIONI CHE PRODUCONO UNALTA DENSITË DI IONIZZAZIONI PER UNITË DI LUNGHEZZA
LINEARE E SONO QUINDI RADIAZIONI AD ALTO ,%4 2ISPETTO A QUELLE A BASSO ,%4
LE RADIAZIONI AD ALTO ,%4 POSSONO AVERE DEI VANTAGGI ATTRAVERSO LA LORO DIVERSA
AZIONE SU ALCUNI FENOMENI BIOLOGICI
)POSSIA DELLE CELLULE TUMORALI ,/%2 CON LE RADIAZIONI A BASSO ,%4 VARIA
TRA E MENTRE PER QUELLE A BASSO ,%4 Ò SIGNIlCATIVAMENTE MINORE
CIÛ SIGNIlCA CHE QUESTULTIME SONO CIRCA VOLTE PIá EFlCACI
DELLE PRIME SULLE CELLULE IPOSSICHE 4UTTAVIA NON TUTTI I TUMORI CONTENGONO
FRAZIONI SIGNIlCATIVE DI CELLULE IPOSSICHE DALTRONDE LA RIOSSIGENAZIONE
CHE SI PUÛ VERIlCARE DURANTE GLI INTERVALLI TRA LE FRAZIONI DI DOSE RIDUCE
LINmUENZA DELLIPOSSIA SULLA RADIORESISTENZA TUMORALE
%FlCACIA BIOLOGICA RELATIVA ,EFlCACIA BIOLOGICA RELATIVA 2"% Ò MAG
GIORE POICHÏ IL DANNO PRODOTTO DALLE RADIAZIONI AD ALTO ,%4 Ò INTERAMENTE
LETALE CONTRARIAMENTE ALLE RADIAZIONI A BASSO ,%4 IN CUI UNA PARTE DEL
DANNO Ò SUBLETALE E RIPARABILE
#INETICA DELLE CELLULE TUMORALI #ON LE RADIAZIONI AD ALTO ,%4 LE VARIA
ZIONI DELLA RADIOSENSIBILITË NELLE VARIE FASI DEL CICLO Ò MINORE RISPETTO
ALLE RADIAZIONI A BASSO ,%4 CIÛ PUÛ COSTITUIRE UN VANTAGGIO NEI TUMORI
A LENTA CRESCITA NEI QUALI LA RIDISTRIBUZIONE DELLE CELLULE NEL CICLO Ò QUASI
ASSENTE
2IPARAZIONE DEL DANNO POTENZIALMENTE LETALE %SSENDO LE CELLULE TUMO
RALI IPOSSICHE E IN CATTIVO STATO NUTRIZIONALE IN GRADO DI RIPARARE IL DANNO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
POTENZIALMENTE LETALE PRODOTTO DELLE RADIAZIONI A BASSO ,%4 DANNO NON
RIPARABILE INVECE DELLE CELLULE PROLIFERANTI DEI TESSUTI NORMALI Ò OVVIO
IL VANTAGGIO TERAPEUTICO CHE PUÛ OTTENERSI SU QUESTO TIPO DI TUMORI CON
LE RADIAZIONI AD ALTO ,%4 CHE INDUCONO UN DANNO INTERAMENTE LETALE E
QUINDI NON RIPARABILE SIA SUI TESSUTI NORMALI CHE SUI TUMORI
# !PPLICAZIONI CLINICHE !L MOMENTO CIRCA PAZIENTI SONO STATI TRATTATI
CON NEUTRONI IN CENTRI SPARSI NEL MONDO ) PRIMI STUDI CLINICI HANNO RIPOR
TATO UN NUMERO CONSIDEREVOLE DI TOSSICITË GRAVI ACUTE E TARDIVE CHE TUTTAVIA
HANNO CONTRIBUITO IN MODO SOSTANZIALE A STABILIRE LA TOLLERANZA CLINICA DEI
DIVERSI TESSUTI NORMALI ALLE RADIAZIONI NEUTRONICHE
4UMORI DELLE GHIANDOLE SALIVARI ) TUMORI A LENTA CRESCITA SONO PIá SEN
SIBILI ALLE RADIAZIONI AD ALTO ,%4 RISPETTO A QUELLE A BASSO ,%4 5NO DEI
TUMORI CHE HA MOSTRATO LA PIá ELEVATA 2"% %FlCACIA "IOLOGICA 2ELATIVA
Ò IL CARCINOMA ADENOIDEO CISTICO )N QUESTO TUMORE 'Y DI NEUTRONI
N'Y SONO EQUIVALENTI A 'Y DI FOTONI MENTRE NEI TESSUTI NORMALI
N'Y HANNO LA STESSA EFlCACIA DI
'Y DI FOTONI CON UN FATTORE DI
GUADAGNO TERAPEUTICO DI CIRCA !L MOMENTO LA TERAPIA NEUTRONICA O
MISTA FOTONI NEUTRONI TROVA INDICAZIONE NEI TUMORI AVANZATI O RECIDIVI
CHE NON POSSONO ESSERE COMPLETAMENTE ASPORTATI O IN QUELLI IN CUI LA
RESEZIONE CHIRURGICA COMPORTEREBBE UN DANNO DEL NERVO FACCIALE
#ANCRO DELLA PROSTATA 0ER LE STESSE RAGIONI DEI TUMORI DELLE GHIANDOLE
SALIVARI ANCHE PER I TUMORI DELLA PROSTATA LIRRADIAZIONE CON NEUTRONI RI
SULTA VANTAGGIOSA SPECIE SE SI IMPIEGANO LE APPARECCHIATURE PIá RECENTI
CHE HANNO NOTEVOLMENTE RIDOTTO LA GRAVITË DELLA TOSSICITË LOCALE 'LI STUDI
SINO AD ORA CONDOTTI HANNO MOSTRATO UN SIGNIlCATIVO VANTAGGIO IN TERMINI
DI CONTROLLO LOCALE DEI NEUTRONI SUI FOTONI ANCHE SE UN MIGLIORAMENTO
DELLA SOPRAVVIVENZA DEVE ESSERE ANCORA CONFERMATO
3ARCOMI 3EBBENE NON SIANO STATI CONDOTTI STUDI DI FASE ))) SUL RUOLO DEI
NEUTRONI NEL TRATTAMENTO DEI SARCOMI OSSEI E CARTILAGINEI I RISULTATI DELLA
TERAPIA NEUTRONICA HANNO MOSTRATO UN CONSISTENTE MIGLIORAMENTO DEL
CONTROLLO LOCO
REGIONALE RISPETTO AI RISULTATI STORICI
))) )ONI PESANTI NEON E PIONI %NTRAMBI I TIPI DI RADIAZIONI OFFRONO IL DOPPIO VAN
TAGGIO DI UNA MIGLIORE DISTRIBUZIONE DELLA DOSE E DI UN MIGLIORE EFFETTO BIOLOGICO
DIFFERENZIALE ,A PIá RILEVANTE DIFFERENZA RISPETTO AI PROTONI E AI NEUTRONI Ò
DOVUTA AL FATTO CHE LA MAGGIORE MASSA IONICA RENDE MOLTO PIá DIFlCILE E COSTOSA
LA PRODUZIONE DI UN FASCIO CAPACE DI PENETRARE
CM NEL TESSUTO 0ER TALE
MOTIVO IL NUMERO DI CENTRI IN GRADO DI ESEGUIRE TALI TERAPIE Ò MOLTO LIMITATO E IN
GENERE COSTITUITO DA LABORATORI DEDICATI AD ESPERIMENTI lSICI CON DISPONIBILITË
ALLA UTILIZZAZIONE DEI FASCI DI RADIAZIONI ANCHE PER SCOPI BIOMEDICI
! 3ORGENTI DI RADIAZIONI ) FASCI DI IONI PESANTI VENGONO GENERATI DA UN SIN
CROTRONE I PIONI VENGONO PRODOTTI DA ACCELERATORI PROGETTATI PER PRODURRE FASCI
DI PROTONI DI ALTA ENERGIA CHE POSSONO PRODURRE PIONI DOPO LA COLLISIONE IN UN
MATERIALE BERSAGLIO
" !PPLICAZIONI CLINICHE
)ONI NEON 3ONO STATI IMPIEGATI SU UN NUMERO LIMITATO DI PAZIENTI CON
TUMORI DELLA PROSTATA DELLE GHIANDOLE SALIVARI DEI SENI PARANASALI DEL TRATTO
BILIARE E CON SARCOMI OSSEI E DEI TESSUTI MOLLI CON UN APPARENTEMENTE
BUON CONTROLLO LOCALE
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
0IONI O MESONI PI NEGATIVI 3TUDI CLINICI SONO IN CORSO AL 0AUL 3CHERER
)NSTITUTE IN 3VIZZERA SU GLIOMI MALIGNI SARCOMI E CARCINOMI PROSTATICI
!GENTI RADIOSENSIBILIZZANTI
'LI EFFETTI BIOCHIMICI DELLE RADIAZIONI POSSONO ESSERE MODIlCATI DA AGENTI CHIMICI SEN
SIBILIZZANTI PROTETTORI ANTIBLASTICI CHE POSSONO AGIRE IN MODO SELETTIVO SUL TUMORE
RISPETTO AL TESSUTO NORMALE !NCHE VARIAZIONI DELLE CONDIZIONI lSIOLOGICHE DELLA CELLULA
QUALI LOSSIGENAZIONE IPERBARICA LA RESTRIZIONE DEL mUSSO EMATICO E LIPERTERMIA POSSONO
MODIlCARE LA RISPOSTA TISSUTALE ALLE RADIAZIONI ,INSUCCESSO LOCO
REGIONALE Ò RESPONSABILE
DI CIRCA IL DELLE MORTI DA NEOPLASIA µ EVIDENTE PERTANTO LIMPORTANZA DI OTTENERE UN
INCREMENTO DEL CONTROLLO LOCALE DELLA NEOPLASIA ,IMPIEGO DEGLI AGENTI RADIOSENSIBILIZZANTI
MIRA AD OTTENERE CIÛ SENZA UN INCREMENTO CONSENSUALE DELLA TOSSICITË SUI TESSUTI SANI )L
RAZIONALE DEL LORO USO CONSIDERA QUANTO SEGUE A MICROAMBIENTE IPOSSICO INTRACELLULARE
B RADIORESISTENZA DELLE CELLULE IPOSSICHE C IDENTIlCAZIONE DI COMPOSTI ELETTROAFlNI CHE
MIMANO LA RADIOSENSIBILIZZAZIONE INDOTTA DALLOSSIGENO D INCREMENTO DELLEFlCACIA IN
VITRO ED IN VIVO DELLE RADIAZIONI IN PRESENZA DI SENSIBILIZZANTI DELLE CELLULE IPOSSICHE
E RISULTATI CLINICI POSITIVI OTTENUTI IN MOLTE NEOPLASIE MEDIANTE LIMPIEGO DI OSSIGENO
IPERBARICO OD EMOTRASFUSIONI
,OSSIGENO RAPPRESENTA IL MIGLIOR RADIOSENSIBILIZZANTE QUANDO SI IMPIEGANO RADIAZIONI A
BASSO ,%4 PURCHÏ SIA PRESENTE DURANTE LIRRADIAZIONE ,E CELLULE TUMORALI POSSONO PRE
SENTARE UN BASSO TASSO DI OSSIGENAZIONE PER CARENZA DI APPORTO EMATICO EO PER CONSUMO
METABOLICO ,OSSIGENO ALTAMENTE ELETTROlLO PRODUCE RADIOSENSIBILIZZAZIONE CELLULARE
lSSANDO CHIMICAMENTE OSSIDAZIONE IL DANNO INDOTTO DAI RADICALI LIBERI PRODOTTI DALLA
RADIOLISI DELLACQUA SULLE MACROMOLECOLE CELLULARI $.! E RAPPRESENTA LACCETTORE lNALE
DELLELETTRONE IN ECCESSO POICHÏ IL SUO POTENZIALE REDOX Ò MAGGIORE DI QUELLO DELLA GRAN
PARTE DEI RADIOSENSIBILIZZANTI )L DANNO PRODOTTO PUÛ ESSERE RIPARATO MEDIANTE LIMPIEGO
DI RADIOPROTETTORI QUALE IL GLUTATIONE RIDOTTO !NCHE I RADIOSENSIBILIZZANTI ELETTROAFlNI MO
STRANO LA CAPACITË DI INDURRE OSSIDAZIONE DEI RADICALI LIBERI INCREMENTANDO LA DISTRUZIONE
DELLE CELLULE IPOSSICHE ) RADIOSENSIBILIZZANTI OSSIGENOMIMETICI DIFFONDONO FACILMENTE
E RAPIDAMENTE ATTRAVERSO I TESSUTI NEOPLASTICI E NON VENGONO ALTRETTANTO VELOCEMENTE
METABOLIZZATI
) 2ADIOSENSIBILIZZANTI
! $ElNIZIONI
/%2 OXYGEN ENHANCEMENT RATIO µ IL RAPPORTO TRA LA DOSE DI RADIAZIONI
NECESSARIA A PRODURRE UN DETERMINATO EFFETTO BIOLOGICO IN CONDIZIONI DI
IPOSSIA E LA DOSE RICHIESTA PER PRODURRE IL MEDESIMO EFFETTO IN CONDIZIONI
DI NORMALE OSSIGENAZIONE µ GENERALMENTE PARI A
3%2 SENSITIZER ENHANCEMENT RATIO µ IL RAPPORTO TRA LE DOSI DI RADIAZIONI
NECESSARIE A PRODURRE LO STESSO LIVELLO DI SOPRAVVIVENZA O LO STESSO EFFETTO
BIOLOGICO IN ASSENZA ED IN PRESENZA DEL RADIOSENSIBILIZZANTE
" !GENTI IN USO
/SSIGENO IPERBARICO 0ROCEDURA DI DIFlCILE APPLICAZIONE CLINICA ORMAI
ABBANDONATA ANCHE PER LA NECESSITË DI RIDURRE IL NUMERO DI FRAZIONI DI
RADIOTERAPIA 'LI STUDI EFFETTUATI IN DIVERSI TIPI DI PATOLOGIE NEOPLASTICHE
QUALI CARCINOMI DELLA TESTA E DEL COLLO DEL POLMONE E DELLA CERVICE UTERINA
SEMBRANO INDICARE UN INCREMENTO DELLEFlCACIA
!GENTI RADIOSENSIBILIZZANTI !LCUNI COMPOSTI SONO DOTATI DI ELEVATA ELET
TROAFlNITË CON EFFETTO SIMILE A QUELLO DELLOSSIGENO PER CUI SONO DElNITI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
AGENTI OSSIGENOMIMETICI )L LORO IMPIEGO CLINICO GRAVATO DA TOSSICITË MOLTO
SPESSO RILEVANTI Ò TUTTORA OGGETTO DI STUDIO
A 4OSSICITË E ATTIVITË CLINICA
'RUPPO DEL
NITROIMIDAZOLO -ETRONIDAZOLO TOSSICITË NEURO
LOGICA DOSE LIMITANTE NIMORAZOLO TOSSICITË GASTROENTERICA DOSE
LIMITANTE 0ROBABILE INCREMENTO DEL CONTROLLO LOCO
REGIONALE
'RUPPO DEL
NITROIMIDAZOLO -ISONIDAZOLO TOSSICITË NEUROPA
TIE CENTRALI E PERIFERICHE -AGGIOR EFlCACIA SPERIMENTALE RISPETTO
AL
NITROIMIDAZOLO BENCHÏ NON APPAIA CLINICAMENTE RILEVANTE
DESMETILMISONIDAZOLO METABOLITA ENDOGENO DEL MISONIDAZOLO
MOSTRA MINOR TOSSICITË NEUROLOGICA DI QUESTULTIMO NEGLI ANIMALI
DA ESPERIMENTO ETANIDAZOLO MINOR TOSSICITË NEUROLOGICA RISPETTO
AL MISONIDAZOLO 'LI STUDI lNORA CONDOTTI NON HANNO MOSTRATO
ALCUN MIGLIORAMENTO IN TERMINI DI CONTROLLO LOCOREGIONALE O SO
PRAVVIVENZA 3ONO IN CORSO STUDI DI ASSOCIAZIONE TRA UNUNICA ALTA
DOSE DI ETANIDAZOLO E BRACHITERAPIA O RADIOCHIRURGIA
3ENSIBILIZZANTI CON DUPLICE FUNZIONE .ITROIMIDAZOLO 3ONO
SOSTANZE LA CUI FUNZIONE SI ESPLICA IN MODO SIMILE A QUELLA DEGLI
AGENTI ALCHILANTI 0OICHÏ POSSIEDONO ANCHE ATTIVITË CITOTOSSICA
DIRETTA IL 3%2 PUÛ ESSERE MAGGIORE DELL/%2 )N CONDIZIONI DI
IPOSSIA IL GRUPPO AZOTATO E LANELLO AZIRIDINICO VENGONO ATTIVATI
PRODUCENDO UN AGENTE BIFUNZIONALE CHE ATTACCA IL $.!
B -ECCANISMO DAZIONE
!GENTI IPOSSICI E CITOTOSSICI 3ONO COMPOSTI IMPIEGATI IN VIA SPERI
MENTALE DA MOLTI ANNI CHE A DIFFERENZA DEI RADIOSENSIBILIZZANTI
OSSIGENOMIMETICI RICHIEDONO ATTIVAZIONE METABOLICA ,A MITOMI
CINA # ED IL SUO ANALOGO PORlROMICINA SONO STATI ADOTTATI QUALI
AGENTI CITOTOSSICI ATTIVATI IN AMBIENTE IPOSSICO ,A TIRAPAZAMINA
ESPLICA ATTIVITË CITOTOSSICA MEDIATA DAL DANNO A LIVELLO DELLA DOPPIA
ELICA DEL $.! VOLTE SUPERIORE IN CONDIZIONI DI ANAEROBIOSI
RISPETTO A QUELLA ESPLICATA IN AEROBIOSI !L lNE DI ESPLICARE LA
PROPRIA ATTIVITË LA TIRAPAZAMINA DEVE ESSERE SOMMINISTRATA PRIMA
O SUBITO DOPO LIRRADIAZIONE
!NALOGHI DELLE PIRIMIDINE BROMODEOSSIURIDINA "UD2 IODO
DEOSSIURIDINA )UD2 3ONO ANALOGHI DELLA TIMIDINA CHE POSSONO
ESSERE INCORPORATI NEL $.! DELLE CELLULE CICLANTI RENDENDOLE PIá
SENSIBILI AL DANNO DA RADIAZIONI )L MECCANISMO DAZIONE NON Ò
COMPLETAMENTE CHIARITO MA RISIEDE PROBABILMENTE NELLINCRE
MENTO DEL DANNO RADIOINDOTTO SULLA DOPPIA ELICA DEL $.! CON
RIDUZIONE DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO STESSO ANALOGAMENTE A
QUANTO RISCONTRABILE NELLIMPIEGO DEGLI ANTIBLASTICI CON INTENTO
RADIOSENSIBILIZZANTE 0OICHÏ LAZIONE DELLE PIRIMIDINE ALOGENATE
DIPENDE DALLINCORPORAZIONE NEL $.! Ò IMPORTANTE CHE LE CELLULE
SIANO ESPOSTE AD ESSE PER UN TEMPO SUFlCIENTE DURANTE LA SINTESI
DI QUESTULTIMO ,A TOSSICITË DI MAGGIOR RILIEVO Ò RAPPRESENTATA
DALLA MIELODEPRESSIONE 'LI STUDI CLINICI MOSTRANO RISULTATI INCO
RAGGIANTI MA Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA UNATTENTA VALUTAZIO
NE DELLINDICE TERAPEUTICO POICHÏ LE ALOPIRIMIDINE SENSIBILIZZANO
ANCHE I TESSUTI NORMALI
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
C )NCREMENTO DELLA DISPONIBILITA O DEL RILASCIO DELLOSSIGENO 4RA
LE METODICHE ATTE AD INCREMENTARE LA DISPONIBILITË DELLOSSIGENO SI
POSSONO ANNOVERARE LOSSIGENAZIONE IPERBARICA LE EMOTRASFUSIONI LA
SOMMINISTRAZIONE DI ERITROPOIETINA IL CARBOGENO COMBINATO CON VA
SODILATATORI NICOTINAMIDE ED IL PERmUOROCARBONIO 1UESTULTIMO PUÛ
FUNGERE DA TRASPORTATORE DI OSSIGENO LEGANDO MOLECOLE DI OSSIGENO IN
SOLUZIONI AD ELEVATA TENSIONE DI OSSIGENO E RILASCIANDOLE IN AMBIENTI IN
CUI LA TENSIONE SIA BASSA ) PRIMI RISULTATI CLINICI RELATIVI ALLUTILIZZAZIONE
DI TALI FARMACI SEMBRANO MOLTO PROMETTENTI
D -ODIlCATORI DI TIOLI ) TIOLI SONO SOSTANZE AD AZIONE RADIOPROTETTIVA
,EFFETTO DELLA DEPLEZIONE DEI TIOLI Ò MODULATO DAL GLUTATIONE )L GLUTA
TIONE COMPORTANDOSI COME DONATORE DI ELETTRONI IN UNA VASTA SERIE DI
REAZIONI CELLULARI Ò IL PRINCIPALE AGENTE NON PROTEICO LEGANTE I SULlDRILI
ESPLICANDO COSÖ UN RUOLO IMPORTANTE NEL DETERMINARE LA RADIOSENSIBILITË
INTRINSECA DELLE CELLULE ,A SUA AZIONE PROTETTIVA Ò DETERMINATA DALLA
CAPACITË DI DONARE UN PROTONE RIPARANDO I RADICALI RADIOINDOTTI E COM
PETENDO QUINDI CON LOSSIGENO ED I COMPOSTI OSSIGENOMIMETICI ,EF
lCACIA DEI RADIOSENSIBILIZZANTI NONCHÏ DEGLI AGENTI IPOSSICI
CITOTOSSICI
E DEGLI ANTIBLASTICI PUÛ ESSERE QUINDI INCREMENTATA DALLA DEPLEZIONE
DEL POOL INTRACELLULARE DEL GLUTATIONE PRIMA DELLIRRADIAZIONE -OLTI
COMPOSTI SONO STATI IDENTIlCATI ED ADOTTATI QUALI INIBITORI DELLA SINTESI
,
BUTIONINA SULFOXIMINA O DEPLETORI DELLA CONCENTRAZIONE INTRACEL
LULARE DEL GLUTATIONE DIETILMALEATO
)) #HEMIOTERAPIA
!NCHE I FARMACI ANTIBLASTICI IMPIEGATI IN CONCOMITANZA CON LA RADIOTERAPIA
POSSONO ESSERE ANNOVERATI TRA I hRADIOSENSIBILIZZANTIv PROPRIO PERCHÏ IN TALI
CONDIZIONI VIENE SFRUTTATO LINCREMENTO DI EFlCACIA CHE LASSOCIAZIONE COMPORTA
RISPETTO AL SOLO TRATTAMENTO RADIANTE µ OGGETTO DI STUDIO INOLTRE UNA NUOVA CLASSE
DI AGENTI ALCHILANTI NOTI COME CITOTOSSINE BIORIDUCIBILI CHE VENGONO METABO
LIZZATI ED ATTIVATI ENZIMATICAMENTE PREFERENZIALMENTE NELLE CELLULE IPOSSICHE
SU CUI ESPLICANO SELETTIVAMENTE LA LORO AZIONE TOSSICA ,IMPATTO CLINICO DELLE
ASSOCIAZIONI RADIOCHEMIOTERAPICHE Ò MAGGIORE DI QUELLO RELATIVO ALLIMPIEGO DEI
RADIOSENSIBILIZZANTI PROPRIAMENTE DETTI ED IN MOLTE PATOLOGIE PREVALENTEMEN
TE IN QUELLE IN CUI UN INCREMENTO DEL CONTROLLO LOCALE COMPORTA UNA MAGGIORE
PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA LASSOCIAZIONE RADIOCHEMIOTERAPICA STA FACENDO
REGISTRARE RISULTATI ESTREMAMENTE INCORAGGIANTI )L PARAMETRO PER LA VALUTAZIONE
DELLINCREMENTO DELLEFlCACIA DEI TRATTAMENTI RADIOCHEMIOTERAPICI Ò DENOMINATO
$%& CHEMOTHERAPY
DEPENDENT DOSE
ENHANCEMENT FACTOR 1UESTO Ò IL RAP
PORTO TRA LA DOSE DI RADIAZIONE RICHIESTA PER UN DETERMINATO EFFETTO BIOLOGICO E
LA DOSE DI RADIAZIONE NECESSARIA PER OTTENERE IL MEDESIMO EFFETTO QUANDO VIENE
ASSOCIATA AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO 5N $%& INDICA UNA MAGGIOR EFlCA
CIA E QUINDI UN EFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE UN $%& INDICA MINOR EFlCACIA E
QUINDI UN EFFETTO PROTETTIVO )L $%& PUÛ ESSERE MISURATO PER I TESSUTI NEOPLASTICI
E PER QUELLI NORMALI SE NE PUÛ QUINDI DERIVARE LINDICE TERAPEUTICO 4'& THERA
PEUTIC GAIN FACTOR 4EORICAMENTE IN QUALSIASI CASO IN CUI IL 4'& SIA LEFFETTO
TERAPEUTICO SARË SUPERIORE A QUELLO TOSSICO PUR TENENDO PRESENTE CHE SI TRATTA DI
UN DATO PURAMENTE INDICATIVO CHE NECESSITA DI VOLTA IN VOLTA DI VERIlCA CLINICA
) TRATTAMENTI RADIOCHEMIOTERAPICI POSSONO ESSERE EFFETTUATI SECONDO DIFFERENTI
MODALITË CONCOMITANTI SEQUENZIALI O ALTERNATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,E PRIME DUE METODICHE SONO QUELLE CHE TROVANO MAGGIOR IMPIEGO CLINICO .EI
TRATTAMENTI CONCOMITANTI VI SONO INTERAZIONI DIRETTE BIOCHIMICHE ED INTERAZIONI
MOLECOLARI CHE SONO PROBABILMENTE ALLA BASE DELLEFFETTO TUMORICIDA SUPERADDITIVO
,A MAGGIOR TOSSICITË DELLE ASSOCIAZIONI NON DEVE PERALTRO ESSERE TALE DA INDURRE
SOSPENSIONI DEL TRATTAMENTO ASSOCIATO CHE VANIlCHINO IL VANTAGGIO TEORICAMENTE
OTTENIBILE ,INFUSIONE CONTINUA DEI FARMACI NE RIDUCE LA TOSSICITË ELIMINANDO IL
PICCO DI CONCENTRAZIONE EMATICA CARATTERISTICO DELLA SOMMINISTRAZIONE IN BOLO
ED INCREMENTA LEFlCACIA GRAZIE AD UNA PIá PROLUNGATA ESPOSIZIONE AL FARMACO
STESSO ,A SOMMINISTRAZIONE SEQUENZIALE COMPORTA TALORA MINOR TOSSICITË MA
PROLUNGA IL TEMPO DI TRATTAMENTO DILAZIONANDO PERALTRO LINIZIO DI UNA DELLE DUE
MODALITË TERAPEUTICHE ,ASSOCIAZIONE RADIOCHEMIOTERAPICA ALTERNANTE PREVEDE
CICLI DI RADIOTERAPIA hSPLIT COURSEv ALTERNATI A CICLI CHEMIOTERAPICI "ENCHÏ TALE
MODALITË DI ASSOCIAZIONE COMPORTI UN DECREMENTO DELLA TOSSICITË LO SCHEMA DI
SOMMINISTRAZIONE DELLA RADIOTERAPIA CONDIZIONA SPESSO UNA RIDUZIONE DELLEFFETTO
TUMORICIDA
! "ASI BIOLOGICHE DELLE ASSOCIAZIONI RADIOCHEMIOTERAPICHE 6ANNO CONSIDERATI
I SEGUENTI ASPETTI IMPORTANTI
0REVENZIONE DELLINSORGENZA DI CLONI CELLULARI RESISTENTI ,E CELLULE
RESISTENTI AD UNA MODALITË TERAPEUTICA POSSONO ESSERE UCCISE DALLALTRA
IPOTESI DI 'OLDIE E #OLDMAN
#OOPERAZIONE SPAZIALE µ LA PROBABILITË DI ERADICARE UN SITO DI MALATTIA
CON UNA MODALITË E LE RESTANTI LOCALIZZAZIONI CON LALTRA MODALITË .ELLA
COOPERAZIONE SPAZIALE NON CÒ INTERAZIONE REALE TRA LE DUE MODALITË PER
ESEMPIO ELIMINAZIONE DI hSANTUARIv DI MALATTIA
)NCREMENTO DELLA RISPOSTA ,A COMBINAZIONE DELLE DUE MODALITË PRODUCE
EFFETTI MAGGIORI DELLA SOMMA DELLEFlCACIA DEI SINGOLI TRATTAMENTI 3I
TRATTA DI UNA RADIOSENSIBILIZZAZIONE VERA E PROPRIA CHE IMPLICA MECCA
NISMI DIVERSI QUALI SINCRONIZZAZIONE DELLE CELLULE NEL CICLO PACLITAXEL
RIOSSIGENAZIONE DI CELLULE IPOSSICHE CISPLATINO CITOTOSSICITË DIRETTA SULLE
CELLULE IPOSSICHE MITOMICINA # INIBIZIONE DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO
SUBLETALE E POTENZIALMENTE LETALE CISPLATINO
mUOROURACILE DOXORUBI
CINA ,EFFETTO PRODOTTO DA TALI COMBINAZIONI Ò SINERGICO O SUPERADDITI
VO
2IDUZIONE DELLA DOSE DI RADIOTERAPIA 5TILE SOPRATTUTTO AL lNE DI RIDURRE
LA DOSE TOTALE E QUINDI LA TOSSICITË TARDIVA NELLE PATOLOGIE NEOPLASTICHE
INFANTILI
)NIBIZIONE DEL RIPOPOLAMENTO )L RIPOPOLAMENTO AVVIENE DURANTE LA
RADIOTERAPIA FRAZIONATA ,A CHEMIOTERAPIA CONCOMITANTE Ò IN GRADO DI
RALLENTARE IL RIPOPOLAMENTO INCREMENTANDO LEFlCACIA DEL TRATTAMENTO
/VVIAMENTE Ò OTTENIBILE UN VANTAGGIO TERAPEUTICO ESCLUSIVAMENTE QUANDO
LE CELLULE NEOPLASTICHE PROLIFERANO PIá ATTIVAMENTE DELLE CELLULE DEI TESSUTI
SANI NON APPLICABILE PER TESSUTI NORMALI IN ATTIVA PROLIFERAZIONE QUALI LA
CUTE E LA MUCOSA DEL TRATTO GASTROENTERICO
2IDUZIONE DELLA TOSSICITË ,IMPIEGO DEI TRATTAMENTI INTEGRATI SEQUEN
ZIALI CONSENTE NEI CASI IN CUI LA CHEMIOTERAPIA ABBIA OTTENUTO UNA
RIDUZIONE VOLUMETRICA DELLA MASSA NEOPLASTICA LADOZIONE DI CAMPI
DI IRRADIAZIONE MENO ESTESI CON DECREMENTO DELLA TOSSICITË ,A RIDU
ZIONE CHEMIOINDOTTA DELLA NEOPLASIA COMPORTA INOLTRE UN INCREMENTO
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
RELATIVO DELLAPPORTO EMATICO LA RIOSSIGENAZIONE E QUINDI UNA MAGGIOR
RADIOSENSIBILITË 4ALE TIPO DI ASSOCIAZIONE NON COMPORTA UNINTERAZIONE
TRA LE DUE MODALITË E PERTANTO Ò IN GRADO DI PRODURRE SOLO UN EFFETTO DI
TIPO ADDITIVO
" 0RINCIPALI MECCANISMI DI INTERAZIONE RADIOCHEMIOTERAPICA 0OSSONO ESSERE
CONSIDERATE LE SEGUENTI INTERAZIONI
&LUOROURACILE RADIOTERAPIA )L
mUOROURACILE VIENE INCORPORATO NEL
$.! DELLE CELLULE CICLANTI )L REALE MECCANISMO DI INTERAZIONE Ò TUTTORA
SCONOSCIUTO BENCHÏ SIA LASSOCIAZIONE PIá USATA DA DECENNI ,EFFETTO
SUPERADDITIVO MASSIMO SI VERIlCA QUANDO IL FARMACO VIENE SOMMINISTRATO
PER ALMENO
ORE PRIMA O DOPO LIRRADIAZIONE COME SI PUÛ EVIDEN
ZIARE DALLA VARIAZIONE DELLA PENDENZA DELLA CURVA DI SOPRAVVIVENZA E
SOPRATTUTTO IN INFUSIONE CONTINUA PER O PIá ORE DOPO LIRRADIAZIONE
E MASSIMAMENTE PER
ORE )L
&5 AGISCE IN AEROBIOSI COME IN
ANAEROBIOSI E PUÛ QUINDI ESSERE UTILMENTE UTILIZZATO ANCHE IN CELLULE
IPOSSICHE ,INFUSIONE CONTINUA DI
&5 INCREMENTA SIGNIlCATIVAMENTE
LEFlCACIA DELLA RADIOTERAPIA BENCHÏ DETERMINI UNA MAGGIOR TOSSICITË A
LIVELLO EMATOLOGICO E MUCOSO ,EFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE SI MANIFESTA
ANCHE SULLE CELLULE RESISTENTI AL FARMACO ED Ò QUINDI INDIPENDENTE DALLA
SUA AZIONE CITOTOSSICA
#ISPLATINO RADIOTERAPIA )L CISPLATINO INTERAGISCE COL $.! CREANDO
LEGAMI MONO E BIFUNZIONALI CON LE BASI AZOTATE SOPRATTUTTO CON LA GUANINA
TALE INTERAZIONE Ò INOLTRE INCREMENTATA DALLIPOSSIA .E RISULTA UNINIBIZIONE
DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE E DEL DANNO POTENZIALMENTE LETALE 5N
EFFETTO MOLTO SIMILE VIENE ESPLICATO DALLANALOGO CARBOPLATINO ,EFFETTO
RADIOSENSIBILIZZANTE DEL CISPLATINO SEMBRA ESSERE MAGGIORE QUANDO LIRRA
DIAZIONE VENGA SOMMINISTRATA CON FRAZIONAMENTO MULTIPLO GIORNALIERO PER
INIBIZIONE DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE !NCHE PER QUANTO RIGUARDA
IL CISPLATINO LATTIVITË ANTINEOPLASTICA Ò MAGGIORE QUANDO Ò SOMMINISTRATO
IN INFUSIONE CONTINUA POICHÏ ESPLICA LA SUA AZIONE PREVALENTEMENTE NELLA
FASE ' DEL CICLO CELLULARE E VIENE ELIMINATO IL PROBLEMA DELLA EMIVITA
RELATIVAMENTE BREVE ,A SOMMINISTRAZIONE IN INFUSIONE CONTINUA RIDUCE
INOLTRE LA NEFROTOSSICITË DEL FARMACO
$OXORUBICINA RADIOTERAPIA )L MECCANISMO DI INTERAZIONE NON Ò BEN
NOTO ,A DOXORUBICINA Ò UN INIBITORE DELLA RESPIRAZIONE CELLULARE AZIONE
MEDIATA DAL DANNO MITOCONDRIALE DETERMINA DEPLEZIONE DI OSSIGENO NELLE
CELLULE NEOPLASTICHE ED INCREMENTA LA RADIOSENSIBILITË DELLE CELLULE IPOSSI
CHE 3EMBRA INOLTRE INIBIRE LA RIPARAZIONE DEL DANNO RADIOINDOTTO NELLA
SINGOLA ELICA DEL $.! )L MASSIMO EFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE SI OTTIENE
SOMMINISTRANDO LA DOXORUBICINA DURANTE O SUBITO DOPO LIRRADIAZIONE
,INFUSIONE CONTINUA RIDUCE LA TOSSICITË CARDIACA DEL FARMACO
-ITOMICINA # RADIOTERAPIA ,AZIONE ALCHILANTE DELLA MITOMICINA # Ò
MAGGIORE SULLE CELLULE IPOSSICHE CHE SU QUELLE IN CONDIZIONI DI AEROBIOSI
QUESTA PROPRIETË NE RENDE PARTICOLARMENTE UTILE LASSOCIAZIONE CON LA
RADIOTERAPIA 5N EFFETTO SUPERADDITIVO SI VERIlCA QUANDO LA MITOMICINA
# VIENE SOMMINISTRATA DA MINUTI A ORE PRIMA DELLIRRADIAZIONE SE
INVECE IL FARMACO VIENE SOMMINISTRATO DOPO LIRRADIAZIONE SI OTTIENE UN
EFFETTO SEMPLICEMENTE ADDITIVO ,ASSOCIAZIONE NON INCREMENTA LA TOSSICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TË SUI TESSUTI SANI POICHÏ QUESTI NON CONTENGONO CELLULE IPOSSICHE SU CUI
SI ESPLICA SPECIlCAMENTE LAZIONE DEL FARMACO 2ISULTATI INCORAGGIANTI SI
SONO OTTENUTI CON INCREMENTO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO DEL CONTROLLO
LOCO
REGIONALE NELLE NEOPLASIE DELLA TESTA E DEL COLLO
)DROSSIUREA RADIOTERAPIA ,IDROSSIUREA Ò UN AGENTE FASE
SPECIlCO FASE
3 LA CUI AZIONE SI ESPLICA MEDIANTE LINIBIZIONE DELLA RIBONUCLEOTIDE
RE
DUTTASI E QUINDI DELLA SINTESI DEL $.! ,ASSOCIAZIONE TRA IDROSSIUREA E
RADIOTERAPIA HA EFFETTO ADDITIVO INCREMENTANDO LEFFETTO CITOCIDA DURANTE
LA FASE 3 RELATIVAMENTE RADIORESISTENTE
0ACLITAXEL RADIOTERAPIA 3TABILIZZANDO I MICROTUBULI IL FARMACO PRE
VIENE LA MITOSI BLOCCANDO LE CELLULE NELLA FASE '- ,EFFETTO RADIOSEN
SIBILIZZANTE POTREBBE RISIEDERE PROPRIO NELLA SINCRONIZZAZIONE CELLULARE
NELLA FASE '- CHE RAPPRESENTA LA FASE PIá RADIOSENSIBILE DEL CICLO
,A SOMMINISTRAZIONE DEL PACLITAXEL ORE PRIMA DELLIRRADIAZIONE NEL
CARCINOMA OVARICO SEMBRA INCREMENTARE SIGNIlCATIVAMENTE LEFFETTO RA
DIOSENSIBILIZZANTE RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE EFFETTUATA ORE DOPO
LIRRADIAZIONE
# 4OSSICITË DEI TRATTAMENTI INTEGRATI RADIOCHEMIOTERAPICI ) TRATTAMENTI INTE
GRATI RADIOCHEMIOTERAPICI POSSONO COMPORTARE PARALLELAMENTE ALLINCREMENTO
DELLEFlCACIA UN AUMENTO DELLA TOSSICITË RISPETTO ALLA SOMMAZIONE DELLA
TOSSICITË LEGATA ALLE SINGOLE MODALITË TERAPEUTICHE )L MAGGIOR DANNO PUÛ
ESSERE IL RISULTATO DI EFFETTI ADDITIVI DI CIASCUNA TERAPIA A CARICO DEL MEDESIMO
TESSUTO O DELLEFFETTO TOSSICO SU DIFFERENTI TESSUTI SANI ,A CHEMIOTERAPIA ESPLICA
LA SUA AZIONE TOSSICA PREVALENTEMENTE SUI TESSUTI RAPIDAMENTE PROLIFERANTI
DETERMINANDO REAZIONI ACUTE E RISPARMIANDO GENERALMENTE IL MICROCIRCOLO
,A RADIOTERAPIA COME LA CHEMIOTERAPIA PRODUCE UNA TOSSICITË ACUTA MA RE
VERSIBILE SUI TESSUTI A RAPIDA CRESCITA CHE RIPARANO IL DANNO PREVALENTEMENTE
MEDIANTE IL RIPOPOLAMENTO ED UNA TOSSICITË TARDIVA E IRREVERSIBILE SUI TESSUTI
LENTAMENTE PROLIFERANTI E SUI PARENCHIMI CON CONSEGUENTE IPOPLASIA E DANNI
VASCOLARI ,A TOSSICITË DEI TRATTAMENTI INTEGRATI Ò LA RISULTANTE DI TOSSICITË
ADDITIVE O SUPERADDITIVE E DIPENDE PREVALENTEMENTE DAL TIPO DI TESSUTI COIN
VOLTI DAL TIPO E DALLE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO DAL TIMING
DELLA ASSOCIAZIONE DALLA DOSE TOTALE E DALLA DOSE PER FRAZIONE DEL TRATTAMENTO
RADIANTE
))) 2ADIOPROTETTORI
5N ULTERIORE MECCANISMO DI INCREMENTO DELLEFlCACIA DELLIRRADIAZIONE Ò RAP
PRESENTATO DALLUTILIZZO DI COMPOSTI CHE PROTEGGONO I TESSUTI NORMALI SENZA CON
COMITANTE RIDUZIONE DELLEFFETTO CITOTOSSICO SUI TESSUTI NEOPLASTICI ,A VITAMINA
% LA VITAMINA # ED I BETA
CAROTENI ESPLICANO AZIONE PROTETTRICE SULLA STRUTTURA
LIPIDICA DI MEMBRANA DALLAZIONE DEI RADICALI LIBERI ,AZIONE DIRETTA DELLE RA
DIAZIONI IONIZZANTI SULLACQUA INTRACELLULARE DË LUOGO AD UNA SERIE DI PRODOTTI
ALTAMENTE REATTIVI MENTRE LAZIONE INDIRETTA RISULTA DALLINTERAZIONE DI TALI PRODOTTI
SOPRATTUTTO IL RADICALE LIBERO IDROSSILICO /( CON LE MACROMOLECOLE ) RADICALI
LIBERI DELLE MACROMOLECOLE VENGONO INATTIVATI DALLOSSIDAZIONE AD OPERA DEL
LOSSIGENO MOLECOLARE DISCIOLTO ) COMPOSTI SULlDRILICI PROTEGGONO LE CELLULE DAL
DANNO RADIOINDOTTO ELIMINANDO I PRODOTTI DELLA RADIOLISI DELLACQUA E RIPARANDO
I SITI CRITICI DELLE MACROMOLECOLE MEDIANTE LA DONAZIONE DI UN ATOMO DI IDROGE
NO AL RADICALE LIBERO )L GLUTATIONE INTRACELLULARE Ò UN RADIOPROTETTORE NATURALE
INTRACELLULARE ,A COMPETIZIONE TRA GLUTATIONE ED OSSIGENO NELLA REAZIONE CON I
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
RADICALI LIBERI Ò NORMALMENTE A VANTAGGIO DELLOSSIGENO PER CUI Ò NECESSARIA
UNA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI GRUPPI SULlDRILICI IN ECCESSO PER ESPLICARE
UNAZIONE PROTETTRICE COMPLETA ,A SUPEROSSIDODISMUTASI CATALIZZA IL LEGAME TRA
RADICALI LIBERI OSSIGENO ED IDROGENO DANDO LUOGO A PEROSSIDO DI IDROGENO ED
OSSIGENO IL PEROSSIDO DI IDROGENO VIENE QUINDI RIDOTTO AD ACQUA DALLE CATALASI
O DALLE PEROSSIDASI INTRACELLULARI 5N EFFETTO RADIOPROTETTIVO Ò ESERCITATO ANCHE
DALLAMIFOSTINA
4ERAPIA FOTODINAMICA
'LI ESPERIMENTI DI /SCAR 2AAB SUGLI EFFETTI LETALI DELLA LUCE SUL PARAMECIO IN PRESENZA DI
ACRIDINA COSTITUISCONO LA PRIMA DIMOSTRAZIONE DI UN DANNO TISSUTALE FOTOINDOTTO MEDIATO
DALLA PRESENZA DI UN AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE .EGLI STESSI ANNI INTORNO AL VENNE
RICONOSCIUTO IL RUOLO DELLOSSIGENO NELLE REAZIONI FOTOCHIMICHE RESPONSABILI DELLA NECROSI
DEI TESSUTI E FU CONIATO IL TERMINE EFFETTO FOTODINAMICO PER INDICARE LINTERO FENOMENO
,A RILEVAZIONE DI LOCALIZZAZIONI TUMORALI MEDIANTE ILLUMINAZIONE CON LUCE ULTRAVIOLETTA
DOPO INIEZIONE DI UN DERIVATO DELLEMATOPORlRINA CONSENTÖ NEL DI RICONOSCERE IL
POTENZIALE DIAGNOSTICO DEGLI AGENTI FOTOSENSIBILIZZANTI .EL $IAMOND DIMOSTRÛ
INVECE CHE LEFFETTO FOTODINAMICO PUÛ ESSERE UTILIZZATO ANCHE CON lNALITË TERAPEUTICHE
ALLORCHÏ VIENE UTILIZZATA LUCE VISIBILE .EL SUO ESPERIMENTO $IAMOND OSSERVÛ LA FOTONE
CROSI DI UN GLIOMA IMPIANTATO IN UN RATTO CUI ERA STATA SOMMINISTRATA EMATOPORlRINA ,A
SCOPERTA CHE CELLULE CONTENENTI UN FOTOSENSIBILIZZANTE POSSONO DIVENTARE mUORESCENTI O
ANDARE INCONTRO A LISI A SECONDA DELLA LUNGHEZZA DONDA DELLA LUCE CUI VENGONO ESPOSTE
RAPPRESENTA UN PUNTO CRUCIALE NELLA STORIA DELLE APPLICAZIONI CLINICHE DELLEFFETTO FOTODI
NAMICO ,E PRIME ESPERIENZE DI TERAPIA FOTODINAMICA NELLUOMO RISALGONO ALLA SECONDA
METË DEGLI ANNI ALLORCHÏ +ELLY E 3NELL SEGNALARONO LA REGRESSIONE DI UN CARCINOMA
VESCICALE RECIDIVO E $OUGHERTY PUBBLICÛ I RISULTATI PIá CHE INCORAGGIANTI DI UNO STUDIO
CLINICO NEL QUALE ERANO STATI ARRUOLATI PAZIENTI CON LESIONI A LOCALIZZAZIONE CUTANEA O
SOTTOCUTANEA CON DIVERSE ISTOLOGIE ! PARTIRE DAL CON LINTRODUZIONE DEI FOTOSENSI
BILIZZANTI DI SECONDA GENERAZIONE LE POTENZIALITË CURATIVE DELLA TERAPIA FOTODINAMICA SI
SONO NOTEVOLMENTE ACCRESCIUTE
0RINCIPI GENERALI
) -ECCANISMI DI AZIONE ANTITUMORALE ,A TERAPIA FOTODINAMICA Ò UN TIPO DI FOTO
CHEMIOTERAPIA CHE RICHIEDE LA PRESENZA DI OSSIGENO OLTRE CHE LESPOSIZIONE ALLA
LUCE E LA SOMMINISTRAZIONE DI UN FOTOSENSIBILIZZANTE 1UESTULTIMO ATTIVATO DALLA
LUCE INTERAGISCE CON LOSSIGENO MOLECOLARE IN UNA REAZIONE FOTOCHIMICA DALLA QUA
LE VIENE LIBERATO OSSIGENO ALLO STATO DI hSINGOLETTOv / CHE ESSENDO ALTAMENTE
REATTIVO DETERMINA UN DANNO CITOTOSSICO DIRETTO E MEDIATO DA ALTRE MOLECOLE CHE
REAGISCONO CON ESSO 1UESTO TIPO DI REAZIONE Ò DETTA FOTOOSSIDAZIONE DI TIPO
0ER FOTOOSSIDAZIONE DI TIPO SI INTENDE INVECE LA REAZIONE DEL FOTOSENSIBILIZ
ZANTE ATTIVATO CON UNA MOLECOLA BIOLOGICA CON CONSEGUENTE LIBERAZIONE DI RADICALI
LIBERI I QUALI A LORO VOLTA REAGISCONO CON LOSSIGENO MOLECOLARE &IG
1UESTE REAZIONI FOTOCHIMICHE SI TRADUCONO IN UN DANNO TISSUTALE SELETTIVO PER
LE CELLULE NEOPLASTICHE IN QUANTO IL FOTOSENSIBILIZZANTE VIENE TRATTENUTO IN MISURA
MAGGIORE E PIá A LUNGO IN QUESTE RISPETTO ALLE CELLULE NORMALI ,AZIONE LITICA
NEI CONFRONTI DEL TESSUTO TUMORALE SI ESPLICA SIA MEDIANTE UNAZIONE CITOTOSSICA
DIRETTA SIA MEDIANTE ALTERAZIONE DEL SISTEMA MICROVASCOLARE CHE FORNISCE IL
SUPPORTO TROlCO ALLA NEOPLASIA ,INCORPORAZIONE DEL FOTOSENSIBILIZZANTE NELLE
MEMBRANE CELLULARI Ò RESPONSABILE DELLAZIONE CITOTOSSICA RIGONlAMENTO DELLE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG &OTOOSSIDAZIONE DI TIPO ) E )) -ODIlCATA DA (SI 2! ET AL $RUGS
MEMBRANE INIBIZIONE DEGLI ENZIMI DI MEMBRANA ALTERAZIONI A CARICO DEI MITO
CONDRI DEI LISOSOMI DELLAPPARATO DI 'OLGI DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO RUGOSO
SI OSSERVANO COMUNEMENTE IN CELLULE SOTTOPOSTE ALLEFFETTO FOTODINAMICO !LTRI
BERSAGLI DELLA TERAPIA FOTODINAMICA SONO IL $.! ED I MICROTUBULI CON ARRESTO
DELLE CELLULE IN METAFASE ,AZIONE SUL SISTEMA MICROVASCOLARE Ò MEDIATA DA UNA
SERIE DI MECCANISMI DIVERSI A SECONDA DEL FOTOSENSIBILIZZANTE USATO TRA I QUALI
I PIá IMPORTANTI SONO LATTIVAZIONE E LAGGREGAZIONE PIASTRINICA E IL DANNEGGIA
MENTO DELLENDOTELIO 2ECENTI OSSERVAZIONI SUGGERISCONO INOLTRE CHE LA TERAPIA
FOTODINAMICA POSSA PROMUOVERE LAPOPTOSI MEDIANTE ATTIVAZIONE DELLE CASPASI
E DANNO MITOCONDRIALE FOTOINDOTTO ED INNESCARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA NEI
CONFRONTI DI ANTIGENI LIBERATI DALLE CELLULE ANDATE INCONTRO A LISI
)) 3ELETTIVITË DELLATTIVITË ANTITUMORALE .ON SONO DEL TUTTO NOTI I MECCANISMI
MEDIANTE I QUALI VI Ò UN ACCUMULO PREFERENZIALE DEGLI AGENTI FOTOSENSIBILIZZANTI
NEL SITO TUMORALE RISPETTO AI TESSUTI NORMALI 4RA I MECCANISMI IPOTIZZATI VI Ò UNA
SPECIlCA INTERAZIONE TRA QUESTI E MOLECOLE IPERESPRESSE SULLE SUPERlCIE DELLE
CELLULE TUMORALI 'LI AGENTI FOTOSENSIBILIZZANTI SI LEGANO ALLE LIPOPROTEINE A BASSA
DENSITË ,$, E VENGONO CAPTATI DALLE CELLULE MEDIANTE LEGAME DEL COMPLESSO
AI RECETTORI PER LE ,$, LOCALIZZATI SULLE MEMBRANE ,A DENSITË DI TALI RECETTORI
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
SULLE CELLULE TUMORALI Ò MAGGIORE RISPETTO ALLE CELLULE NORMALI CIÛ COMPORTA UNA
MAGGIORE CONCENTRAZIONE DEL FOTOSENSIBILIZZANTE NELLE CELLULE NEOPLASTICHE !LTRI
FATTORI CHE FAVORISCONO UNA CAPTAZIONE PREFERENZIALE SONO IL PIá BASSO P( DELLE
CELLULE TUMORALI E LA MAGGIORE PERMEABILITË VASCOLARE 0ER FAVORIRE LA DISTRIBUZIONE
SELETTIVA NEL SITO TUMORALE GLI AGENTI FOTOSENSIBILIZZANTI POSSONO ESSERE INOLTRE
LEGATI AD ANTICORPI MONOCLONALI FOTOIMMUNOCONIUGATI O AI LIGANDI NATURALI DI
MOLECOLE RECETTORIALI ESPRESSE SULLE CELLULE TUMORALI #OSÖ SONO STATE CONDOTTE
LE PRIME ESPERIENZE CON FOTOSENSIBILIZZANTI LEGATI AD %'& ,$, TRANSFERRINA
!GENTI UTILIZZATI NELLA TERAPIA FOTODINAMICA
) &OTOSENSIBILIZZANTI
! &OTOSENSIBILIZZANTI DI PRIMA GENERAZIONE ) DERIVATI DELLEMATOPORlRINA
SONO STATI I PRIMI FOTOSENSIBILIZZANTI UTILIZZATI NELLA TERAPIA FOTODINAMICA
$ALLA PURIlCAZIONE DELLEMATOPORlRINA CON ACIDO SOLFORICO AL IN ACIDO
ACETICO A TEMPERATURA AMBIENTE SI OTTIENE IL COSIDDETTO DERIVATO DELLEMA
TOPORlRINA AL ) STADIO (EMATOPORPHYRIN $ERIVATIVE 3TAGE ) (P$ 3TAGE )
1UESTO VIENE POI TRATTATO CON ALCALI E NEUTRALIZZATO CON ACIDO CLORIDRICO lNO
A RAGGIUNGERE IL P( 3I OTTIENE COSÖ IL DERIVATO DELLEMATOPORlRINA AL ))
STADIO CHE Ò COSTITUITO DA UN INSIEME DI MONOMERI ED OLIGOMERI PORlRINICI
'LI OLIGOMERI DETTI FRAZIONE $ DELL(P$ 3TAGE )) SONO I PRINCIPALI RESPON
SABILI DELLATTIVITË BIOLOGICA %SSI RAPPRESENTANO LELEMENTO COSTITUENTE I VARI
PRODOTTI COMMERCIALI TRA I QUALI IL PIá NOTO Ò IL PORlMER SODIUM !NCHE SE
AMPIAMENTE UTILIZZATI I DERIVATI DELLEMATOPORlRINA NON POSSONO ESSERE CONSI
DERATI DEI FOTOSENSIBILIZZANTI IDEALI 3I TRATTA INFATTI DI UN INSIEME ETEROGENEO
DI OLIGOMERI ALCUNI DEI QUALI CON MODESTA ATTIVITË FOTOSENSIBILIZZANTE NON
SUFlCIENTEMENTE SELETTIVI ,A FOTOSENSIBILIZZAZIONE CUTANEA PUÛ PERSISTERE A
LUNGO E PERTANTO I PAZIENTI DEVONO ESSERE PROTETTI DALLA LUCE SOLARE PER UN
PERIODO DI
SETTIMANE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO )L PORlMER
SODIUM INOLTRE VIENE ATTIVATO DA LUCE LA CUI LUNGHEZZA DONDA NM NON
CONSENTE UNOTTIMALE PENETRAZIONE TISSUTALE
" &OTOSENSIBILIZZANTI DI SECONDA GENERAZIONE ) FOTOSENSIBILIZZANTI DI SECONDA
GENERAZIONE HANNO RISPETTO AI DERIVATI DELLEMATOPORlRINA UN MIGLIORE INDICE
TERAPEUTICO %SSI INFATTI HANNO UNA MAGGIORE SELETTIVITË PER LE CELLULE TUMORALI
UNA FARMACOCINETICA COMUNEMENTE PIá RAPIDA E VENGONO ATTIVATI DA LUCE DI LUN
GHEZZA DONDA CHE CONSENTE UNA MAGGIORE PENETRAZIONE TISSUTALE )NCLUDONO LE
CLORINE LE FTALOCIANINE LE TEXAPIRINE LE PORPORINE E LACIDO AMINOLEVULINICO
#LORINE ) FOTOSENSIBILIZZANTI CLORINICI POSSONO ESSERE OTTENUTI PER VIA
SEMISINTETICA MEDIANTE MODIlCAZIONE DELLA CLOROlLLA A O PER VIA SINTETICA
4RA LE CLORINE SINTETIZZATE CHIMICAMENTE VA MENZIONATA LA METATETRAI
DROSSIFENILCLORINA TEMOPORlN GIË IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA
NEL MESOTELIOMA NELLE NEOPLASIE DEL TRATTO AERODIGESTIVO SUPERIORE E NEL
CARCINOMA PROSTATICO 3I TRATTA DI UN POTENTE AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE
ATTIVO ANCHE A DOSI MOLTO BASSE CHE INDUCE UNA SENSIBILIZZAZIONE CUTA
NEA DI DURATA LIMITATA A
SETTIMANE %SSO VIENE ATTIVATO DA LUCE LA CUI
LUNGHEZZA DONDA Ò PARI A NM O DA LUCE VERDE DI NM 0ARTICOLAR
MENTE INTERESSANTI SONO I DATI RELATIVI AL DERIVATO DELLA BENZOPORlRINA
MONOACIDO ! VERTEPORlN ATTUALMENTE IN FASE DI STUDIO NELLE NEOPLASIE
CUTANEE ED ENDOMETRIALI .ELLE APPLICAZIONI CLINICHE VIENE UTILIZZATA LA
FORMULAZIONE LIPOSOMIALE DI QUESTO AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE CHE HA UNA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PARTICOLARE ATTIVITË SUI VASI NEOFORMATI ,ATTIVAZIONE CON LUCE DI NM
CONSENTE UNA PENETRAZIONE TISSUTALE DI CIRCA CM LA FOTOSENSIBILIZZAZIONE
CUTANEA PERSISTE SOLO PER UNA SETTIMANA
&TALOCIANINE &OTOSENSIBILIZZANTI DI SINTESI LE FTALOCIANINE VENGONO
ATTIVATE CON LUCE LA CUI LUNGHEZZA DONDA Ò DI
NM )L LEGAME
AD ALCUNI IONI METALLICI QUALI LALLUMINIO E LO ZINCO NE INCREMENTA LA
FOTOTOSSICITË 6ENGONO ELIMINATE RAPIDAMENTE DALLORGANISMO E DANNO
UNA FOTOSENSIBILIZZAZIONE CUTANEA DI BREVE DURATA
4EXAPIRINE ,E TEXAPIRINE HANNO UN ELEVATO POTERE DI PENETRAZIONE TIS
SUTALE ESSENDO ATTIVATE DA LUCE DI
NM ,A DURATA DELLA FOTOSEN
SIBILIZZAZIONE CUTANEA Ò INFERIORE ALLE ORE ,A PRIMA SPERIMENTAZIONE
CLINICA Ò STATA CONDOTTA IN PAZIENTI CON LOCALIZZAZIONI CUTANEE E SOTTOCU
TANEE 2ISULTATI INCORAGGIANTI SONO STATI RIPORTATI NELLE RECIDIVE CUTANEE DA
CARCINOMA MAMMARIO NEL MELANOMA E IN ALTRE NEOPLASIE CUTANEE
0ORPORINE 3N%4 IL PRINCIPALE FOTOSENSIBILIZZANTE DI QUESTA CLASSE AS
SORBE LUCE LA CUI LUNGHEZZA DONDA Ò PARI A NM (A UNA PROMETTENTE
ATTIVITË NEL SARCOMA DI +APOSI NEL BASALIOMA E NELLE METASTASI CUTANEE
DA CARCINOMA MAMMARIO 5NALTRA POSSIBILE APPLICAZIONE Ò RAPPRESENTATA
DAL CARCINOMA PROSTATICO
!CIDO AMINOLEVULINICO µ IL SOLO AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE CHE AGISCA COME
PROFARMACO 3OMMINISTRATO PER VIA ENDOVENOSA ORALE O ANCHE TOPICA VIENE
CONVERTITO MEDIANTE REAZIONI ENZIMATICHE IN PROTOPORlRINA )8 1UESTUL
TIMA VIENE ATTIVATA DA LUCE DI NM E PROVOCA UNA FOTOSENSIBILIZZAZIONE
CUTANEA DI
ORE ! DIFFERENZA DI ALTRI FOTOSENSIBILIZZANTI SI LOCALIZZA
NELLE CELLULE TUMORALI DOVE VIENE METABOLIZZATO PIUTTOSTO CHE NEI VASI
,ACIDO AMINOLEVULINICO Ò STATO lNORA UTILIZZATO NEL TRATTAMENTO DI LESIONI
PRECANCEROSE E CANCEROSE DELLA MUCOSA ORALE E DELLESOFAGO E IN UNAMPIA
SPERIMENTAZIONE IN PAZIENTI CON CARCINOMA BASOCELLULARE SOMMINISTRATO PER
VIA TOPICA HA PRODOTTO L DI REMISSIONI COMPLETE 2ECENTEMENTE SONO
STATI UTILIZZATI ANCHE ESTERI DELLACIDO AMINOLEVULINICO CHE CONSENTONO UN
MIGLIORE ASSORBIMENTO PER VIA TOPICA 0ARTICOLARMENTE INTERESSANTI SONO LE
APPLICAZIONI DIAGNOSTICHE DELLACIDO AMINOLEVULINICO CHE CONSENTE DI INDI
VIDUARE LESIONI PRECANCEROSE O CANCEROSE IN UNA FASE PRECOCE LOCALIZZATE A
LIVELLO DELLA CAVITË ORALE VESCICA CERVICE UTERINA APPARATO GASTROINTESTINALE
,ACIDO AMINOLEVULINICO PUÛ ESSERE UTILIZZATO INOLTRE PER INDIVIDUARE I
MARGINI TUMORALI MIGLIORANDO COSÖ LA RADICALITË CHIRURGICA 0ROMETTENTI SONO
A TAL PROPOSITO I RISULTATI OTTENUTI NELLA CHIRURGIA DEI GLIOMI MALIGNI
)) 3ORGENTI LUMINOSE !NCHE SE TUTTI I TIPI DI SORGENTE LUMINOSA POSSONO ESSERE
UTILIZZATI PER LA TERAPIA FOTODINAMICA IL LASER PER LE SUE SPECIlCHE PROPRIETË RAP
PRESENTA QUELLA PIá IDONEA )L RAGGIO LASER Ò COSTITUITO INFATTI DA PROTONI CHE HANNO
LE SEGUENTI CARATTERISTICHE DIFFERENZIATIVE SONO MONOCROMATICI OVVERO HANNO LUN
GHEZZA DONDA ED ENERGIA COSTANTI COERENTI OVVERO LE ONDE SONO TRA LORO IN FASE
TEMPORO
SPAZIALE E COLLIMANTI OVVERO I RAGGI SONO TRA LORO PARALLELI ,A CAPACITË
DI PENETRAZIONE DELLA LUCE Ò CONDIZIONATA DALLA LUNGHEZZA DONDA
MM PER
LUNGHEZZA DONDA DI NM CIRCA IL DOPPIO PER LUCE DI
NM MA ANCHE
DALLE CARATTERISTICHE TISSUTALI E IN PARTICOLARE DALLA PRESENZA DI CROMOFORI ENDOGENI
,O STESSO FOTOSENSIBILIZZANTE PUÛ ASSORBIRE LA LUCE LIMITANDONE LA PENETRAZIONE
NEL TESSUTO FENOMENO DEL SELF SHIELDING -OLTI DI QUESTI AGENTI INOLTRE VANNO
INCONTRO A FOTODISTRUZIONE DURANTE LESPOSIZIONE ALLA LUCE PHOTOBLEACHING
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
!PPLICAZIONI CLINICHE
,A TERAPIA FOTODINAMICA Ò UN TRATTAMENTO LOCOREGIONALE CON PROMETTENTE ATTIVITË TERAPEUTICA
IN ONCOLOGIA ,A LIMITATA CAPACITË DI PENETRAZIONE PUÛ ESSERE CONSIDERATA UN VANTAGGIO
O UNO SVANTAGGIO IN DIVERSE CONDIZIONI CLINICHE ESSA RAPPRESENTA UN LIMITE IN PRESENZA
DI MASSE NEOPLASTICHE DI GRANDI DIMENSIONI MENTRE Ò UN VANTAGGIO PER IL CONTROLLO DI
LESIONI PRECANCEROSE O CANCEROSE A DIFFUSIONE SUPERlCIALE O PER ERADICARE FOCI MICRO
SCOPICI RESIDUATI DOPO CHIRURGIA )L BREVE RAGGIO DAZIONE CONSENTE INOLTRE DI LIMITARE
GLI EFFETTI TOSSICI A CARICO DEI TESSUTI SOTTOSTANTI LA NEOPLASIA µ IL CASO AD ESEMPIO DEL
MESOTELIOMA O DI ALTRI TUMORI A LOCALIZZAZIONE PLEURICA IN CUI LA TERAPIA FOTODINAMICA Ò
POTENZIALMENTE IN GRADO DI CONTROLLARE LA MALATTIA CON EFFETTI CITOTOSSICI TRASCURABILI SUL
PARENCHIMA POLMONARE SOTTOSTANTE
) ,ESIONI PRECANCEROSE
! %SOFAGO DI "ARRETT !LCUNE ESPERIENZE CLINICHE CON PORlREM SODIUM HANNO
DIMOSTRATO CHE LA TERAPIA FOTODINAMICA PUÛ ESSERE CURATIVA IN PAZIENTI CHE PRE
SENTINO METAPLASIA INTESTINALE DELLA MUCOSA DELLESOFAGO DISTALE CON DISPLASIA
GRAVE O ANCHE CON TRASFORMAZIONE ADENOCARCINOMATOSA NEGLI STADI PIá PRECOCI
)N UNO STUDIO DI /VERHOLT E 0ANJEHPOUR LA COMPLETA REGRESSIONE DELLE LESIONI
DISPLASTICHE EO CARCINOMATOSE SI Ò OSSERVATA NEL DEI PAZIENTI TRATTATI E
LESTENSIONE DELLA MUCOSA DI "ARRETT SI Ò RIDOTTA IN MISURA PARI AL
,A STENOSI ESOFAGEA RAPPRESENTA LA PRINCIPALE COMPLICANZA DI QUESTO TIPO DI
TRATTAMENTO E PUÛ RICHIEDERE RIPETUTI INTERVENTI DI DILATAZIONE ENDOSCOPICA
" $ISPLASIA DELLA MUCOSA ORALE )N QUESTE LESIONI PRECANCEROSE FREQUENTEMENTE
MULTIFOCALI LA TERAPIA FOTODINAMICA RAPPRESENTA UN MEZZO TERAPEUTICO EFlCACE
IN QUANTO CONSENTE UN TRATTAMENTO SUPERlCIALE DI AMPIE AREE MUCOSE CHE PUÛ
ESSERE RIPETUTO ANCHE PIá VOLTE NEL TEMPO
)) .EOPLASIE INTRACAVITARIE )N NEOPLASIE CON AMPIA ESTENSIONE SUPERlCIALE QUALI
IL MESOTELIOMA PLEURICO O PERITONEALE E LA CARCINOSI PERITONEALE LA TERAPIA FOTODI
NAMICA PUÛ RAPPRESENTARE UN MEZZO TERAPEUTICO EFlCACE CON TOSSICITË LIMITATA
! .EOPLASIE INTRAPERITONEALI %SPERIMENTI PRECLINICI HANNO DIMOSTRATO CHE LA
TERAPIA FOTODINAMICA PUÛ CONTROLLARE LASCITE NEOPLASTICA NEI TOPI IL FOTOSENSIBI
LIZZANTE (P$ SOMMINISTRATO PER VIA INTRAPERITONEALE ORE PRIMA DEL TRATTAMENTO
CON LUCE LASER DETERMINA UN DANNO SELETTIVO ALLE CELLULE TUMORALI NELLE QUALI
RAGGIUNGE CONCENTRAZIONI
VOLTE SUPERIORI RISPETTO ALLE CELLULE NORMALI )L
TRATTAMENTO RISULTA CURATIVO NELL DEI CASI 1UESTI RISULTATI HANNO INDOTTO A
SPERIMENTARE QUESTA MODALITË TERAPEUTICA NELLUOMO IN PAZIENTI AFFETTI DA VARIE
NEOPLASIE INTRAPERITONEALI CARCINOMA OVARICO TUMORI GASTROINTESTINALI SARCOMI
ECC )N UNO STUDIO DI FASE ) CONDOTTO PRESSO IL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE LINTERA
SUPERlCIE PERITONEALE Ò STATA ESPOSTA DOPO CHIRURGIA CITORIDUTTIVA A LUCE DELLA
LUNGHEZZA DONDA DI
NM )L FOTOSENSIBILIZZANTE USATO Ò STATO IL PORlMER
SODIUM .EI PAZIENTI ESPOSTI A LUCE ROSSA VI Ò STATA UNA MAGGIORE INCIDENZA DI
COMPLICANZE E IN CASI SI Ò AVUTA PERFORAZIONE INTESTINALE 3ONO ATTUALMENTE
IN CORSO STUDI CON FOTOSENSIBILIZZANTI DI SECONDA GENERAZIONE QUALI IL TEMO
PORlN )NTERESSANTI SONO ANCHE I RISULTATI DELLE PRIME ESPERIENZE PRECLINICHE
CON FOTOIMMUNOCONIUGATI NELLA CARCINOSI PERITONEALE DA CARCINOMA OVARICO
" -ESOTELIOMA PLEURICO )L CONTRIBUTO DELLA TERAPIA FOTODINAMICA INTRAOPERATORIA
NEL CONTROLLO DEL MESOTELIOMA PLEURICO Ò STATO VALUTATO IN UNO STUDIO RANDO
MIZZATO NEL QUALE I PAZIENTI SONO STATI SOTTOPOSTI A PLEURECTOMIA O PLEUROP
NEUMONECTOMIA TERAPIA FOTODINAMICA CON PORlMER SODIUM E A TRATTAMENTO
ADIUVANTE CON CISPLATINO INTERFERON
DB E TAMOXIFENE 4RA I DUE BRACCI DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TRATTAMENTO NON SI Ò RILEVATA DIFFERENZA IN TERMINI DI INTERVALLO LIBERO DA PRO
GRESSIONE E SOPRAVVIVENZA 5N MIGLIORAMENTO DEI RISULTATI POTREBBE DERIVARE
DALLUSO DEI FOTOSENSIBILIZZANTI DI )) GENERAZIONE )N UNO STUDIO PILOTA NEL QUALE
SONO STATI ARRUOLATI PAZIENTI CON MESOTELIOMA PLEURICO Ò STATO UTILIZZATO IL
FOTOSENSIBILIZZANTE TEMOPORlN ATTIVATO DA LUCE DI NM CUI VENIVA ESPOSTA
LINTERA SUPERlCIE DELLEMITORACE 0ARTICOLARE ATTENZIONE Ò STATA POSTA IN QUE
STO STUDIO ALLA DOSIMETRIA DELLA LUCE EROGATA CHE VENIVA EFFETTUATA MEDIANTE
MONITORAGGIO IN SITU ,E TECNICHE DOSIMETRICHE RAPPRESENTANO INFATTI UNO
DEGLI ASPETTI DELLA TERAPIA FOTODINAMICA SUSCETTIBILI DI MIGLIORAMENTO
))) .EOPLASIE DEL DISTRETTO CERVICO
FACCIALE ,A TERAPIA FOTODINAMICA Ò UN TRATTA
MENTO POTENZIALMENTE CURATIVO E CON TOSSICITË LIMITATA PER CARCINOMI DELLA TESTA E
DEL COLLO CON ESTENSIONE LIMITATA Ò IN FASE DI VALUTAZIONE ANCHE QUALE TRATTAMENTO
ADIUVANTE O PER NEOPLASIE RECIDIVATE DOPO TRATTAMENTI CONVENZIONALI
)6 #ARCINOMA DELLESOFAGO )L TRATTAMENTO PALLIATIVO DELLE NEOPLASIE ESOFAGEE Ò LA
PRIMA INDICAZIONE RICONOSCIUTA DALL&$! PER LA TERAPIA FOTODINAMICA )N UNO STUDIO
MULTICENTRICO DI FASE )) NEL QUALE SONO STATI ARRUOLATI PAZIENTI RANDOMIZZATI A
RICEVERE UN TRATTAMENTO DISOSTRUTTIVO CON LASER O MEDIANTE TERAPIA FOTODINAMICA CON
PORlMER SODIUM SI Ò OSSERVATO CHE LE DUE MODALITË TERAPEUTICHE HANNO UNATTIVITË
SOVRAPPONIBILE NEL CONTROLLO DELLA DISFAGIA MA LA TERAPIA FOTODINAMICA DETERMINA
UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE ED Ò ASSOCIATA AD UN MINOR NUMERO
DI COMPLICANZE 0ER LESIONI SUPERlCIALI IL CONTROLLO TUMORALE PUÛ ESSERE OTTENUTO
ANCHE CON LUCE VERDE NM LA CUI UTILIZZAZIONE RIDUCE ULTERIORMENTE IL RISCHIO
DI PERFORAZIONI )L TRATTAMENTO PUÛ ESSERE RIPETUTO lNO A UN MASSIMO DI VOLTE
CON UN INTERVALLO DI ALMENO GIORNI TRA UNAPPLICAZIONE E LALTRA E CONSENTE DI
OTTENERE LA REGRESSIONE DI NEOPLASIE IL CUI SPESSORE MASSIMO Ò DI
CM
6 .EOPLASIE DELLE VIE BILIARI ,A TERAPIA FOTODINAMICA Ò ATTUALMENTE CONSIDERATA
UN TRATTAMENTO STANDARD IN PAZIENTI AFFETTI DA COLANGIOCARCINOMA NON OPERABILE
IN CONSIDERAZIONE DEI RISULTATI DI UN RECENTE STUDIO RANDOMIZZATO CHE HA DIMO
STRATO UN VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA E QUALITË DELLA VITA PER PAZIENTI SOTTOPOSTI
A POSIZIONAMENTO DI DRENAGGIO BILIARE SEGUITO DA TERAPIA FOTODINAMICA RISPETTO
AL SOLO DRENAGGIO BILIARE
6) .EOPLASIE POLMONARI !NALOGAMENTE ALLE LESIONI ESOFAGEE I TUMORI POLMONARI A
LOCALIZZAZIONE CENTRALE POSSONO ESSERE TRATTATI MEDIANTE lBRE OTTICHE CHE RAGGIUN
GONO IL SITO TUMORALE PER VIA ENDOSCOPICA ,A TERAPIA FOTODINAMICA VIENE UTILIZZATA
PREVALENTEMENTE PER LESIONI AGLI STADI PRECOCI NELLE QUALI I RISULTATI SONO MOLTO
INCORAGGIANTI )N UNAMPIA CASISTICA PRESENTATA DA UN GRUPPO DI RICERCATORI GIAP
PONESI LA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE IN PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE
NON MICROCITOMA CON ESTENSIONE LIMITATA Ò STATA PARI ALL 0Iá RECENTEMENTE
QUESTA MODALITË TERAPEUTICA Ò STATA UTILIZZATA ANCHE PER NEOPLASIE DI PICCOLE DI
MENSIONI A LOCALIZZAZIONE PERIFERICA )N ALCUNI STUDI CLINICI LA TERAPIA FOTODINAMICA
Ò STATA IMPIEGATA COME TRATTAMENTO NEOADIUVANTE CON LINTENTO DI AUMENTARE IL
NUMERO DI RESEZIONI CHIRURGICHE E CONSENTIRE UN MAGGIOR NUMERO DI INTERVENTI
CONSERVATIVI )NTERESSANTI SONO I RISULTATI DI UNO STUDIO NEL QUALE LA TERAPIA FOTO
DINAMICA PREOPERATORIA CON PORlMER SODIUM QUALE AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE
HA CONSENTITO UN INTERVENTO CONSERVATIVO IN PAZIENTI INIZIALMENTE CANDIDATI
ALLA PNEUMONECTOMIA E HA RESO RESECABILI PAZIENTI CHE ERANO STATI GIUDICATI
INOPERABILI 5N TRATTAMENTO FOTODINAMICO INTRAOPERATORIO Ò STATO UTILIZZATO IN
UNO STUDIO CLINICO IN PAZIENTI CON NEOPLASIA POLMONARE NON MICROCITOMA CON
INTERESSAMENTO PLEURICO ) RISULTATI DELLA SPERIMENTAZIONE SEMBRANO INTERESSANTI
35,1&,3,',5$',27(5$3,$
IL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA A MESI SI Ò OTTENUTO NEL DEI CASI CON UNA
SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,A TERAPIA FOTODINAMICA PUÛ ESSERE INlNE
UTILIZZATA CON INTENTO PALLIATIVO PER NEOPLASIE STENOSANTI IL LUME BRONCHIALE
6)) .EOPLASIE CUTANEE 2ISULTATI INCORAGGIANTI SONO STATI RIPORTATI IN DIVERSI STUDI
CLINICI IN PAZIENTI CON NEOPLASIE CUTANEE QUALI IL BASALIOMA E IL CARCINOMA A
CELLULE SQUAMOSE
6))) .EOPLASIE UROTELIALI .EL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA IN SITU O INVASIVO MICROSCO
PICO DELLA VESCICA O DELLE VIE URINARIE SUPERIORI LA TERAPIA FOTODINAMICA CONSENTE
DI OTTENERE UNELEVATA PERCENTUALE DI REMISSIONI COMPLETE ,IMITATO Ò INVECE IL
POTENZIALE TERAPEUTICO PER LESIONI DI DIAMETRO SUPERIORE A CM NELLE QUALI LA
PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE Ò PARI AL
)8 4RATTAMENTO INTERSTIZIALE DI NEOPLASIE SOLIDE 1UESTA TECNICA PUÛ TEORICAMENTE
CONSENTIRE DI UTILIZZARE LA TERAPIA FOTODINAMICA ANCHE PER NEOPLASIE A LOCALIZZA
ZIONE PROFONDA 5N LIMITE DELLA METODICA Ò RAPPRESENTATO PERÛ DALLA DIFlCOLTË
DI EFFETTUARE ACCURATE VALUTAZIONI DOSIMETRICHE DELLA LUCE EROGATA 2ISULTATI IN
CORAGGIANTI SONO STATI RIPORTATI IN PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO RECIDIVATO
DOPO RADIOTERAPIA NEI QUALI IL TRATTAMENTO FOTODINAMICO CONSENTE IL CONTROLLO DELLA
MALATTIA IN UNELEVATA PERCENTUALE DI CASI CON RIDOTTA INCIDENZA DI COMPLICANZE
QUALI IMPOTENZA ED INCONTINENZA RISPETTO A QUANTO RIPORTATO CON ALTRE TERAPIE DI
SALVATAGGIO !LTRE POSSIBILI APPLICAZIONI DELLA TERAPIA FOTODINAMICA INTERSTIZIALE
SONO RAPPRESENTATE DA NEOPLASIE POLMONARI A LOCALIZZAZIONE PERIFERICA TUMORI
PANCREATICI EPATICI E GLIOMI
8 !LTRE INDICAZIONI !LCUNE ESPERIENZE CLINICHE INDICANO UNA POSSIBILE APPLICAZIONE
DELLA TERAPIA FOTODINAMICA NELLEARLY GASTRIC CANCER E IN ALCUNE NEOPLASIE GINECOLO
GICHE )N PAZIENTI CON RECIDIVA DELLA PARETE TORACICA DA CARCINOMA MAMMARIO
LA TERAPIA FOTODINAMICA RAPPRESENTA UN TRATTAMENTO POTENZIALMENTE EFlCACE CON
TOSSICITË LIMITATA .EI PRIMI STUDI CLINICI LA COMPLETA REGRESSIONE DELLE LESIONI
DELLA PARETE TORACICA Ò STATA RIPORTATA NELLA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI TRATTATE
4OSSICITË
)L PRINCIPALE EFFETTO COLLATERALE DELLA TERAPIA FOTODINAMICA Ò RAPPRESENTATO DALLA FOTO
SENSIBILIZZAZIONE CHE RICHIEDE LADOZIONE DI UNA SERIE DI ACCORGIMENTI CHE MIRANO A
PROTEGGERE IL PAZIENTE DA SORGENTI LUMINOSE PER UN PERIODO DI TEMPO VARIABILE A SECONDA
DEL FOTOSENSIBILIZZANTE USATO !L TERMINE DI QUESTO PERIODO LESPOSIZIONE ALLA LUCE DEVE
ESSERE COMUNQUE GRADUALE 3I PUÛ VERIlCARE INOLTRE ERITEMA E DOLORE NELLA ZONA TRAT
TATA E MENO FREQUENTEMENTE FEBBRE E STIPSI .AUSEA VOMITO DISPNEA VERSAMENTO
PLEURICO ALGIE ADDOMINALI E ANEMIZZAZIONE SECONDARIA AL SANGUINAMENTO TUMORALE
POSSONO PRESENTARSI IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA FOTODINAMICA PER NEOPLASIE ESOFAGEE
3ONO STATI SEGNALATI INOLTRE ALCUNI EPISODI DI TACHICARDIA E lBRILLAZIONE ATRIALE
0ROSPETTIVE FUTURE
)L RUOLO DELLA TERAPIA FOTODINAMICA NELLONCOLOGIA CLINICA Ò ANCORA IN FASE DI DElNIZIONE
&ATTA ECCEZIONE PER ALCUNE CONDIZIONI CLINICHE NELLE QUALI VIENE UTILIZZATA PREVALENTEMENTE
CON INTENTO PALLIATIVO QUESTA MODALITË TERAPEUTICA RESTA UN APPROCCIO SPERIMENTALE CHE
DEVE ESSERE VALIDATO IN STUDI CLINICI CHE TENGANO IN CONSIDERAZIONE TRA LALTRO GLI ASPETTI
DOSIMETRICI µ INFATTI DIFlCILE VALUTARE LATTIVITË DI UN TRATTAMENTO IN ASSENZA DI UNADE
GUATA MISURAZIONE DELLA DOSE DI LUCE EROGATA ,INTEGRAZIONE DELLA TERAPIA FOTODINAMICA
CON LE ALTRE MODALITË TERAPEUTICHE LOCOREGIONALI O SISTEMICHE CHIRURGIA RADIOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA IMMUNOTERAPIA Ò UN ALTRO ASPETTO CHE DEVE ESSERE VALUTATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA
(OPPER # 0HOTODYNAMIC THERAPY A CLINICAL REALITY IN THE TREATMENT OF CANCER ,ANCET /NCOL
(SI 2! 2OSENTHAL $) 'LASTEIN % 0HOTODYNAMIC THERAPY IN THE TREATMENT OF CANCER #URRENT STATE OF THE
ART $RUGS
)NTENSITY -ODULATED 2ADIATION 4HERAPY #OLLABORATIVE 7ORKING 'ROUP )NTENSITY -ODULATED 2ADIOTHERAPY
#URRENT 3TATUS AND )SSUES OF )NTEREST )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS n
/RTNER -% #ACA + "ERR & ET AL 3UCCESSFUL PHOTODYNAMIC THERAPY FOR UNRESECTABLE CHOLANGIOCARCINOMA
A RANDOMISED PROSPECTIVE STUDY 'ASTROENTEROLOGY
0EREZ #! "RADY ,7 (ALPERIN %# 3CHMIDT 5LLRICH 2+ EDS 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION
/NCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
0OLLACK ! :AGARS '+ 3MITH ,' ET AL 0RELIMINARY RESULTS OF A RANDOMIZED RADIOTHERAPY DOSE ESCALATION
STUDY COMPARING 'Y TO 'Y FOR PROSTATE CANCER * #LIN /NCOL n
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35,1&,3,',,3(57(50,$
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À}ÊÀV>}i]ÊÀ>VÊ Ê««]Ê >V>>À>Ê->À>V]ÊÀ>ViÃVÊ
>Û>iÀi
,IPERTERMIA (4 Ò DElNITA COME IL RISCALDAMENTO DEI TESSUTI AL DI SOPRA DELLA LORO
TEMPERATURA BIOLOGICA DI # #OME METODO PER CURARE IL CANCRO LIPERTERMIA HA UNA
LUNGA STORIA CHE RISALE AI TEMPI DELLANTICA 'RECIA ) TENTATIVI DI UTILIZZARE TALE MODALITË
IN TEMPI PIá RECENTI RISALGONO ALLA lNE DEL SECOLO SCORSO CON LUSO DI TOSSINE BATTERICHE
PER INNALZARE LA TEMPERATURA NEI PAZIENTI CON OSTEOSARCOMI E SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI
2ECENTI STUDI DI LABORATORIO HANNO DIMOSTRATO CHE L(4 Ò IN GRADO DI INATTIVARE LE CELLULE
CAUSARE UNA REGRESSIONE TUMORALE DANNEGGIARE I TESSUTI NORMALI POTENZIARE GLI EFFETTI
DELLA RADIOTERAPIA 24 E DI MOLTI FARMACI ANTINEOPLASTICI
&ONDAMENTI BIOLOGICI
) #ITOTOSSICITË IPERTERMICA INDIPENDENTE ,INATTIVAZIONE CELLULARE INIZIA IN GE
NERALE A TEMPERATURE DI
# E CONTINUA SOLO PER POCHE ORE POICHÏ DOPO UN
CERTO PERIODO DI RISCALDAMENTO LE CELLULE SOPRAVVIVENTI DIVENTANO PIá RESISTENTI
ALLESPOSIZIONE PROLUNGATA A QUESTE TEMPERATURE #IÛ NON Ò DOVUTO ALLA SELEZIONE
DI UNA SOTTOPOPOLAZIONE TERMORESISTENTE MA ALLO SVILUPPO DI UNA TEMPORANEA
RESISTENZA DELLE CELLULE AL CALORE CHIAMATA TERMOTOLLERANZA DOVUTA ALLINDUZIONE
DELLA SINTESI PREFERENZIALE DI UNA SERIE DI PROTEINE DETTE DA SHOCK TERMICO HEAT
SHOCK PROTEINS /LTRE # LINATTIVAZIONE CELLULARE Ò ESPONENZIALE CON IL TEMPO
! QUESTE TEMPERATURE LA TERMOTOLLERANZA NON SI SVILUPPA 4UTTAVIA SE LE CELLULE
SONO RIPORTATE A # IN POCHE ORE LE CELLULE SOPRAVVIVENTI DIVENTANO RESISTENTI
A SUCCESSIVI TRATTAMENTI 4ALE TIPO DI TERMOTOLLERANZA HA UNA DURATA VARIABILE DA
POCHE ORE A QUALCHE GIORNO E DIPENDE DAL TIPO DI CELLULE E DALLENTITË DEL DANNO
TERMICO PRODOTTO
)) 2ADIOSENSIBILIZZAZIONE IPERTERMICA )L RISCALDAMENTO AUMENTA LA CITOTOSSICITË
DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI ,A RADIOSENSIBILIZZAZIONE Ò MASSIMA QUANDO LE DUE
MODALITË VENGONO SOMMINISTRATE SIMULTANEAMENTE E SI RIDUCE PROGRESSIVAMENTE
CON IL TEMPO QUANDO I TRATTAMENTI VENGONO EROGATI SEPARATAMENTE #IÛ Ò DOVUTO
ESSENZIALMENTE ALLINCAPACITË DELLE CELLULE RISCALDATE A RIPARARE IL DANNO SUBLETALE
E POTENZIALMENTE LETALE INDOTTO DALLE RADIAZIONI IONIZZANTI 5N MECCANISMO SI
NERGICO COMPLEMENTARE Ò COSTITUITO DA UNA MAGGIORE E SELETTIVA TERMOSENSIBILITË
DELLE CELLULE RADIORESISTENTI COME QUELLE CHE SI TROVANO NELLA FASE 3 DEL LORO CICLO
DI REPLICAZIONE E QUELLE CHE SI TROVANO IN ZONE IPOVASCOLARIZZATE DEL TUMORE E
QUINDI IN CONDIZIONI DI IPOSSIA BASSO P( E CARENZA DI NUTRIENTI
! 2APPORTO DI SENSIBILIZZAZIONE TERMICA THERMAL ENHANCEMENT RATIO
4%2
µ IL RAPPORTO TRA LA DOSE DI 24 NECESSARIA A PRODURRE UN CERTO EFFETTO BIOLOGICO
E LA DOSE DI 24 (4 NECESSARIA A PRODURRE LO STESSO EFFETTO BIOLOGICO 4%2
DI ISOEFFETTO )N MOLTI STUDI CLINICI Ò DElNITO COME IL RAPPORTO TRA IL RATEO DI
RISPOSTE OSSERVATE CON LA MODALITË COMBINATA E IL RATEO DI RISPOSTE OTTENUTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CON LA SOLA 24 4%2 DI ISODOSE )L FATTORE DI GUADAGNO TERAPEUTICO 4'&
Ò VALUTATO DAL RAPPORTO TRA IL 4%2 DEL TUMORE E IL 4%2 DEI TESSUTI SANI 5N
4'& MAGGIORE DI SIGNIlCA CHE LA RADIOSENSIBILIZZAZIONE Ò MAGGIORE NEI
TUMORI CHE NEI TESSUTI NORMALI
" 3EQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE 0ER OTTENERE UN BUON 4'& IN CONDIZIONI
CLINICHE Ò NECESSARIO DElNIRE LA SEQUENZA OTTIMALE TRA LA 24 E L(4 $AI DATI
SPERIMENTALI Ò EVIDENTE COME LAPPLICAZIONE SIMULTANEA DI 24 E (4 PRODUCA
4%2 PIá ELEVATI CON VALORI SUPERIORI A #ON LAPPLICAZIONE SEQUENZIALE DELLE
DUE MODALITË I VALORI DEL 4%2 SI RIDUCONO RAPIDAMENTE NEI TESSUTI NORMALI
lNO A RAGGIUNGERE IL VALORE DI CIOÒ DI ASSENZA DI RADIOSENSIBILIZZAZIONE
DOPO UN INTERVALLO DI ORE .EI TUMORI INVECE DOPO UNA INIZIALE RIDUZIONE
I VALORI DEL 4%2 PERSISTONO PER MOLTE ORE INTORNO A VALORI DI #IÛ Ò IM
PORTANTE POICHÏ ANCHE RISCALDANDO I TESSUTI SANI ALLA STESSA TEMPERATURA DEL
TUMORE CONDIZIONE FREQUENTE NELLA SITUAZIONE CLINICA UN BUON 4'& Ò ANCORA
POSSIBILE APPLICANDO SEPARATAMENTE LE DUE MODALITË TERAPEUTICHE AD ESEMPIO
SOMMINISTRANDO L(4 ORE DOPO LA 24 3E IL TUMORE PUÛ ESSERE RISCALDATO
IN MODO ESCLUSIVO O PREFERENZIALE COME PUÛ VERIlCARSI CON LIPERTERMIA
INTERSTIZIALE LAPPLICAZIONE SIMULTANEA DI 24 E (4 FORNIRË I MIGLIORI 4%2
TUMORE E I 4'& PIá ELEVATI
# $OSE TERMICA $ATI SPERIMENTALI E CLINICI INDICANO CHE LA RADIOSENSIBILIZZA
ZIONE AUMENTA IN MODO ESPONENZIALE CON IL TEMPO E CON LA TEMPERATURA 5NA
PROPOSTA RAGIONEVOLE DI DOSE TERMICA Ò QUELLA DI CONVERTIRE LESPOSIZIONE A
VARIE TEMPERATURE IN MINUTI EQUIVALENTI AD UNA TEMPERATURA DI RIFERIMENTO
IN GENERE # BASANDOSI SU CURVE DI RISPOSTE TEMPERATURAnTEMPO DERIVATE
SPERIMENTALMENTE SU MATERIALI BIOLOGICI ANCHE SE DIVERSI FATTORI POSSONO
INmUENZARE QUESTA RELAZIONE BIOLOGICA
))) )NTERAZIONE FRA IPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA
,IPERTERMIA POSSIEDE UN EFFETTO TUMORICIDA SPECIlCO ATTRAVERSO DUE MECCANI
SMI )L PRIMO CONSISTE IN UNA AZIONE DIRETTA DEL CALORE SU ALCUNI COMPONENTI
DELLA CELLULA NEOPLASTICA E SU ALCUNE SUE FUNZIONI MEMBRANE CITOSCHELETRO
LIPOSOMI RESPIRAZIONE $.! 2.! SINTESI PROTEICA ECC CHE SPESSO PRODUCE
UN DANNO IRREVERSIBILE )L SECONDO MECCANISMO Ò MEDIATO DALLE MODIlCAZIONI DEL
MICROCIRCOLO CHE IL CALORE Ò IN GRADO DI PRODURRE CON INCREMENTO DELLIPOSSIA ED
ABBASSAMENTO DEL P( CHE AUMENTANO LEFFETTO CITOTOSSICO DIRETTO
,ETEROGENEITË DEL mUSSO EMATICO TUMORALE PUÛ INTERFERIRE NEGATIVAMENTE CON IL
TRATTAMENTO IPERTERMICO IN QUANTO PUÛ OSTACOLARE IL RISCALDAMENTO OMOGENEO DEL
TUMORE )NOLTRE LEFlCACIA TERAPEUTICA DELLIPERTERMIA Ò BIOLOGICAMENTE LIMITATA
DALLA TERMORESISTENZA ESPRESSA DA ALCUNI CLONI CELLULARI ,A TERMORESISTENZA
PUÛ ESSERE SUPERATA CON DIFFERENTI COMBINAZIONI TERAPEUTICHE .UMEROSI STUDI
IN VITRO E IN VIVO HANNO DIMOSTRATO CHE LASSOCIAZIONE IPERTERMIA
CHEMIOTERAPIA
PUÛ RISULTARE IN UN EFFETTO ADDITIVO O SINERGICO CON UN INCREMENTO DELLA RISPOSTA
TUMORALE MAGGIORE DI QUELLA OTTENIBILE CON I DUE AGENTI SEPARATI ,A POTENZIALE
EFlCACIA DELLASSOCIAZIONE IPERTERMIA
CHEMIOTERAPIA Ò STATA DIMOSTRATA IMPIEGAN
DO LA LINEA CELLULARE UMANA DI MELANOMA - CHE IN PRECEDENTI ESPERIMENTI SI
ERA DIMOSTRATA TERMORESISTENTE E TRATTATA CON DOSI CRESCENTI DI MELFALAN ANCHE
CHEMIORESISTENTE 4UTTAVIA QUANDO MELFALAN E IPERTERMIA # SONO STATI USATI
CONTEMPORANEAMENTE LA CURVA DI SOPRAVVIVENZA Ò CADUTA IN MISURA ESPONENZIALE
DIMOSTRANDO LA PRESENZA DI UN EFFETTO SINERGICO
35,1&,3,',,3(57(50,$
.ON TUTTI I MECCANISMI DELLE INTERAZIONI TRA IPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA SONO
NOTI MA MOLTI STUDI HANNO PERMESSO LIDENTIlCAZIONE DI ALCUNE MODIlCAZIONI
FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE CHE SONO ALLA BASE DELLA MAGGIORE EFlCACIA
DELLA COMBINAZIONE IPERTERMIA
CHEMIOTERAPIA µ STATO DIMOSTRATO CHE LIPERTERMIA
AUMENTA LUPTAKE DEL FARMACO DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI ATTRAVERSO MODIl
CAZIONI DEL mUSSO SANGUIGNO E DELLA MEMBRANA CELLULARE ,AUMENTO DELLA TEM
PERATURA INDUCE UN INCREMENTO DEL mUSSO EMATICO CON CONSEGUENTE AUMENTO DELLA
QUANTITË DEL FARMACO CHE RAGGIUNGE IL TUMORE 5LTERIORI AUMENTI DELLA TEMPERATURA
PORTANO AD UN COLLASSO DELLA MICROCIRCOLAZIONE TUMORALE CON UN FENOMENO DI hIN
TRAPPOLAMENTOv DEL FARMACO NEL TUMORE )L PASSAGGIO DEL FARMACO ALLINTERNO DELLA
CELLULA VIENE FACILITATO DALLINCREMENTO DELLA PERMEABILITË DI MEMBRANA CAUSATO
DALLIPERTERMIA 1UESTA IMPEDISCE ANCHE CHE I FARMACI ANTINEOPLASTICI FORMINO
DEI COMPLESSI FARMACO
PROTEINE FENOMENO CHE RIVESTE UNIMPORTANZA PARTICOLARE
PER GLI EFFETTI CITOTOSSICI DEI FARMACI DAL MOMENTO CHE SOLO QUELLI DIFFUSIBILI CIOÒ
NON LEGATI A PROTEINE POSSONO INTERAGIRE CON I BERSAGLI CELLULARI
,E INTERAZIONI TRA IPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA NON SONO STATE OSSERVATE PER TUTTI I
FARMACI ANTINEOPLASTICI MOLTI DEI QUALI INTERAGISCONO CON IL CALORE IN MANIERA NON
OMOGENEA (AHN HA CLASSIlCATO I FARMACI IN CATEGORIE 4ABELLA 1UELLI
CHE DIMOSTRANO UN INCREMENTO LINEARE DELLA CITOTOSSICITË IN RAPPORTO AL LIVELLO
DI TEMPERATURA APPARTENGONO ALLA PRIMA CATEGORIA !LLA SECONDA APPARTENGONO I
FARMACI CHE NON ESPRIMONO UNA CITOTOSSICITË LINEARE CON IL CALORE MA POSSIEDONO
UN EFFETTO SOGLIA CHE AVVIENE A #
# !LLA TERZA CATEGORIA APPARTENGONO
I FARMACI CHE NON PRESENTANO ALCUNA ATTIVITË CITOTOSSICA A # MA DIVENGONO
TUMORICIDI AD ELEVATE TEMPERATURE ) FARMACI CHE NON HANNO ALCUN POTENZIAMENTO
DELLA LORO ATTIVITË CITOTOSSICA IN ASSOCIAZIONE ALLIPERTERMIA #
# APPAR
TENGONO ALLA QUARTA CATEGORIA
!LCUNI MODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA SONO STATI ASSOCIATI ALLIPERTERMIA
IN STUDI SPERIMENTALI )&. 4.& 4.& CON O SENZA ),
)N TUTTI GLI ESPERIMENTI
LA COMBINAZIONE DELLIPERTERMIA CON I MODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA HA
CONSEGUITO MIGLIORI RISPOSTE DI QUELLE OTTENUTE ALLORCHÏ USATI SINGOLARMENTE
,E INTERAZIONI TRA IPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA SONO ABBASTANZA COMPLESSE E POS
SONO RISULTARE IN UN SINERGISMO DAZIONE SOLO SE LE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE
SONO COMBINATE IN MANIERA APPROPRIATA -OLTI STUDI IN VITRO E IN VIVO HANNO DI
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI FARMACI ANTINEOPLASTICI IN RELAZIONE ALLA LORO INTERAZIONE CON LIPERTERMIA
#LASSE !GENTI
&ARMACI CON EFFETTO LINEARE 4IO 4%0! NITROSOUREE MITOMICINA #
CISPLATINO MELFALAN
&ARMACI CON MARCATO EFFETTO SOGLIA $OXORUBICINA BLEOMICINA ACTINOMICINA $
MITOXANTRONE PACLITAXEL
&ARMACI CHE DIVENTANO CITOTOSSICI #ISTEAMINA AMFOTERICINA " !%4
CON LIPERTERMIA LIDOCAINA POLIAMINE
&ARMACI CHE NON HANNO POTENZIAMENTO !NTIMETABOLITI VINCRISTINA VINBLASTINA
CON LIPERTERMIA
!%4 !MINOETHYLISOTHIURONIUM BROMIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MOSTRATO CHE I FATTORI PIá IMPORTANTI CHE INmUENZANO IL SINERGISMO SONO IL LIVELLO
DI TEMPERATURA LA SEQUENZA DEI TRATTAMENTI ED IL TIMING !LCUNI FARMACI COME IL
CISPLATINO ED IL MELFALAN MOSTRANO UN EFFETTO SINERGICO A # E SOLO QUANDO SOM
MINISTRATI SIMULTANEAMENTE AL CALORE )N STUDI CONDOTTI ALL)STITUTO 2EGINA %LENA
LA LINEA CELLULARE UMANA DI MELANOMA - Ò STATA TRATTATA CON UNASSOCIAZIONE
SIMULTANEA DI CALORE E MELFALAN A DIFFERENTI TEMPERATURE # # # E
# OSSERVANDO UNA CORRELAZIONE LINEARE TRA LIVELLO DI TEMPERATURA ED EFFETTO
TUMORICIDA DEL TRATTAMENTO COMBINATO ,A PENDENZA DELLA CURVA DIVENTA ESPO
NENZIALE A # DIMOSTRANDO CHE A QUESTO LIVELLO DI TEMPERATURA LASSOCIAZIONE
IPERTERMIA
CHEMIOTERAPIA PRODUCE UN EFFETTO SINERGICO !LTRE SEQUENZE O TIMING
DI TRATTAMENTO PRODUCONO SOLO EFFETTI ADDITIVI O ADDIRITTURA CONTRARI ) RISULTATI DI
QUESTI STUDI SPERIMENTALI SONO STATI POI CONFERMATI NELLA PRATICA CLINICA CON LA
PERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA 0)! IN QUANTO I MIGLIORI RISULTATI SONO STATI
OTTENUTI IMPIEGANDO TEMPERATURE t #
-ETODI E TECNICHE DI RISCALDAMENTO E DI MISURA DELLA TEMPERATURA
) 0RODUZIONE DEL RISCALDAMENTO ,IPERTERMIA PUÛ ESSERE DISTINTA IN DIVERSI TIPI
A SECONDA DEI PARAMETRI CONSIDERATI ,A 4ABELLA MOSTRA UN RIASSUNTO DEI
METODI lSICI DI PRODUZIONE DEL CALORE E DELLE TECNICHE DI TRATTAMENTO
)) -ISURA DELLA TEMPERATURA )L SOLO METODO AFlDABILE Ò RAPPRESENTATO DALLA
TERMOMETRIA INVASIVA CHE CONSISTE NELLINSERZIONE DIRETTA INTRATESSUTALE DI SONDE
ELETTRICAMENTE CONDUTTIVE TERMISTORI TERMOCOPPIE CON DIVERSI PUNTI DI RILIEVO
DELLA TEMPERATURA DISTANZIATI DI
CM O SONDE OTTICHE NON CONDUTTIVE CHE VEN
GONO PERIODICAMENTE MOSSE DI DISTANZE PREDETERMINATE
CM PER CONSENTIRE
LA MISURA IN PUNTI DIVERSI LUNGO SOTTILI CATETERI PRE
POSIZIONATI NEL TUMORE E NEI
TESSUTI SANI CIRCOSTANTI IN MODO DA OTTENERE UNA MAPPATURA DELLA TEMPERATURA
NELLA REGIONE TRATTATA
!PPLICAZIONI CLINICHE
) )PERTERMIA
! )PERTERMIA LOCO
REGIONALE µ IN GRADO DI PRODURRE RISPOSTE COMPLETE IN
NON PIá DEL DEI TUMORI RISCALDATI E LE RISPOSTE SONO DI BREVE DURATA µ
RARAMENTE IMPIEGATA COME TRATTAMENTO UNICO
" )PERTERMIA CORPOREA TOTALE 0UÛ ESSERE INDOTTA DA PIROGENI DAL RISCALDAMENTO
EXTRACORPOREO DEL SANGUE DAL RISCALDAMENTO CUTANEO PER MEZZO DI CERE CALDE
DA IMMERSIONE IN ACQUA CALDA MEDIANTE COPERTE E VESTITI BAGNATI CON ACQUA
CALDA OPPURE DA IRRAGGIAMENTO 'LI STUDI PUBBLICATI NON HANNO DIMOSTRATO
ALCUN BENElCIO DI TALE TIPO DI TRATTAMENTO
)) )PERTERMIA ASSOCIATA ALLA RADIOTERAPIA 6IENE IMPIEGATA SIA A SCOPO PALLIATIVO
PER I TUMORI RECIDIVI E GIË IRRADIATI DIFlCILI DA CONTROLLARE CON ALTRE MODALITË
TERAPEUTICHE SIA A SCOPO CURATIVO NEL TENTATIVO DI MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCALE
DELLA MALATTIA NEI TUMORI LOCALMENTE AVANZATI E DI CONSEGUENZA AUMENTARE LA
SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI
,E INDICAZIONI ALLASSOCIAZIONE TERMORADIOTERAPICA SONO MOLTE E VANNO DALLE
LESIONI CUTANEE E SOTTOCUTANEE ALLE LESIONI PROFONDE ,IMPIEGO PIá FREQUENTE Ò
STATO SINORA NEL MELANOMA METASTATICO NEI TUMORI AVANZATI DELLA MAMMELLA NELLE
RECIDIVE DELLA PARETE TORACICA DI TUMORI MAMMARI POSTMASTECTOMIA NEI LINFONODI
LATERO
CERVICALI DA TUMORI DI TESTA E COLLO NEI TUMORI PELVICI NEI SARCOMI DEGLI
ARTI ECC ) RISULTATI DEGLI STUDI DI FASE ) E )) HANNO SEMPRE FORNITO RISULTATI INTE
35,1&,3,',,3(57(50,$
4ABELLA -ETODI DI PRODUZIONE DEL CALORE E TECNICHE DI TRATTAMENTO
0ARAMETRI 4IPO DI IPERTERMIA $ESCRIZIONE
0ROFONDITË DI )PERTERMIA SUPERlCIALE 0ENETRAZIONE lNO A CM CUTE SOTTOCUTE E MUSCOLI
PENETRAZIONE DEL SUPERlCIALI
RISCALDAMENTO
)PERTERMIA A MEDIA PROFONDITË 0ENETRAZIONE TRA E CM MUSCOLI PROFONDI
DEGLI ARTI
)PERTERMIA PROFONDA 0ENETRAZIONE FINO AL CENTRO DEL CORPO TORACE
ADDOME PELVI
$IMENSIONI DELLA )PERTERMIA LOCALE 4UMORI LOCALIZZATI DI PICCOLE DIMENSIONI
REGIONI CORPOREE
)PERTERMIA REGIONALE 4UMORI GRANDI E PROFONDI
)PERTERMIA CORPOREA TOTALE %LEVAZIONE SISTEMICA DELLA TEMPERATURA PER TUMORI
DIFFUSI E METASTATICI
4IPI DI APPLICAZIONE )PERTERMIA ESTERNA !CCOPPIAMENTO ESTERNO DI APPLICATORI CON MATE
TECNICA RIALE BOLUS RAFFREDDATO
)PERTERMIA INTERSTIZIALE !CCOPPIAMENTO DIRETTO DI APPLICATORI INTERSTIZIALI
SPESSO CON SUPERlCI RAFFREDATE
)PERTERMIA ENDOCAVITARIA !CCOPPIAMENTO DIRETTO E INDIRETTO DI APPLICATORI
INTRACAVITARI CON SUPERlCI RAFFREDDATE
)PERTERMIA PERFUSIONALE 2ISCALDAMENTO EMATICO EXTRACORPOREO
!GENTI lSICI DI 4ECNICHE ELETTROMAGNETICHE
PRODUZIONE DEL
CALORE E PRINCIPI
DI (4
A 2ADIOFREQUENZE BASSE !CCOPPIAMENTO RESISTIVO E CAPACITIVO CONDENSA
n -(Z TORI E CORRENTI ELETTRICHE
!CCOPPIAMENTO INDUTTIVO INDUZIONE MAGNETICA E
CORRENTI PARASSITE
B -ICROONDE !CCOPPIAMENTO RADIATIVO DI ANTENNE
-(Z
-ODALITË DI 4ECNICHE ULTRASONICHE !CCOPPIAMENTO ACUSTICO MECCANICO DI TRASDUTTORI
APPLICAZIONE -(Z MOBILI E STAZIONARI
CLINICA DELL(4
4ERMORADIOTERAPIA !PPLICAZIONI CLINICHE IN TUTTE LE REGIONI CORPOREE
4ERMOCHEMIOTERAPIA !PPLICAZIONI CLINICHE IN POCHI TUMORI SARCOMI
TUMORI PELVICI E DELLA TESTACOLLO
4RIMODALE (4 #4 24 !PPLICAZIONI CLINICHE IN POCHI TUMORI CARCINOMA
ESOFAGEO E DELLA MAMMELLA MELANOMA
4ERMORADIOTERAPIA !PPLICAZIONI CLINICHE IN POCHI TUMORI CARCINOMA
INTRAOPERATORIA )/(4 )/24 DEL RETTO E DEL PANCREAS
(4 IPERTERMIA #4 CHEMIOTERAPIA 24 RADIOTERAPIA
RESSANTI )NlNE SONO STATI RECENTEMENTE PUBBLICATI STUDI RANDOMIZZATI DI FASE
))) IL PRIMO SUI MELANOMI E IL SECONDO SUI TUMORI PELVICI CHE HANNO MOSTRATO
UN SIGNIlCATIVO INCREMENTO DEL CONTROLLO LOCALE DI MALATTIA CON LASSOCIAZIONE
DELLIPERTERMIA ALLA RADIOTERAPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) )PERTERMIA ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA
! )PERTERMIA CORPOREA TOTALE )NDICATA NEL TRATTAMENTO DI MALATTIE SISTEMICHE
'LI STUDI DISPONIBILI DOCUMENTANO CHE TALE ASSOCIAZIONE Ò SOMMINISTRABILE
ANCHE SE LA TOSSICITË DI ALCUNI FARMACI SEMBRA INCREMENTATA 1UESTO APPROCCIO
TERAPEUTICO RIMANE ANCORA DIFlCILE DA VALUTARE PER LO SCARSO NUMERO DI STUDI
CLINICI PUBBLICATI
" )PERTERMIA REGIONALE )NDICATA SOPRATTUTTO NEI TUMORI LOCALMENTE AVANZATI PREVA
LENTEMENTE SARCOMI ADDOMINALI PELVICI O DEGLI ARTI !NCHE QUI LO SCARSO NUMERO
DEGLI STUDI PUBBLICATI NON NE CONSENTE ANCORA UNA VALUTAZIONE DElNITIVA
# 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA VEDI PARAGRAl SUCCESSIVI
)PERTERMIA PERFUSIONALE
,IPERTERMIA PERFUSIONALE REALIZZA LIPERTERMIA DISTRETTUALE PER MEZZO DI UN CIRCUITO
EXTRACORPOREO CHE IN ANESTESIA GENERALE ATTRAVERSO LINCANNULAMENTO DEI VASI REGIONALI
ISOLA DALLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA IL DISTRETTO DA TRATTARE E CONSENTE PERCIÛ DI UTILIZZARE
IN UN TEMPO IPERTERMIA E DOSI ELEVATE DI FARMACI ANTINEOPLASTICI IN ASSENZA DI TOSSICITË
SISTEMICA SIGNIlCATIVA
,A PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA 0)! Ò STATA IMPIEGATA SIN DAGLI ANNI @ NELLA
TERAPIA DELLE NEOPLASIE DEGLI ARTI MELANOMI E SARCOMI E DEL TUTTO RECENTEMENTE NEL TRAT
TAMENTO CON INTENTO DI CURA DELLE CARCINOSI PERITONEALI DOPO CITORIDUZIONE CHIRURGICA
) 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA DEGLI ARTI
! #ENNI STORICI E RAZIONALE .EI PRIMI ANNI PRESSO L)STITUTO DI "IOCHIMICA
DELL5NIVERSITË DI 2OMA E L)STITUTO 2EGINA %LENA PER LO 3TUDIO E LA #URA DEI
4UMORI HA AVUTO INIZIO UN PROGETTO DI RICERCA SPERIMENTALE IN VITRO ED IN
VIVO PER STUDIARE GLI EFFETTI DELLE TEMPERATURE ELEVATE # # SULLE
CELLULE TUMORALI µ STATO COSÖ POSSIBILE DIMOSTRARE CHE ESISTE UNA SENSIBILITË
SELETTIVA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ALLIPERTERMIA IN QUANTO A TEMPERATURE
SOPRANORMALI SUBISCONO UN DANNO IRREVERSIBILE MENTRE I TESSUTI NORMALI RI
PORTANO ALLE STESSE TEMPERATURE UN DANNO SUBLETALE CHE SONO PERÛ IN GRADO DI
RIPARARE ,IPERTERMIA Ò STATA IMPIEGATA PER LA PRIMA VOLTA NELLA PRATICA CLINICA
PRESSO L)STITUTO 2EGINA %LENA DI 2OMA NEL ERA STATA RIPRESA LIDEA DI
+REMENTZ DEL CIRCUITO EXTRACORPOREO MODIlCATO MEDIANTE LINTRODUZIONE DI
UNO SCAMBIATORE DI CALORE )L SANGUE PASSANDO ATTRAVERSO DI ESSO VENIVA SCAL
DATO E CIRCOLANDO NELLARTO PERFUSO FUNGEVA DA VEICOLO DI CALORE RISCALDANDO
TUTTO LARTO SEDE DEL TUMORE lNO A RAGGIUNGERE LA TEMPERATURA DESIDERATA
,A PERFUSIONE IPERTERMICA UNA VOLTA RAGGIUNTA UNA TEMPERATURA DI # A
LIVELLO DEL TUMORE SI PROTRAEVA PER UN PERIODO DI ORE LE RISPOSTE OTTENUTE
IN UNA PRIMA SERIE DI PAZIENTI E PUBBLICATE SU #ANCER SONO STATE MALGRADO
LINCIDENZA DI COMPLICAZIONI A LIVELLO DEGLI ARTI PERFUSI MOLTO SODDISFACENTI AL
PUNTO CHE IN ALCUNI PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA O SARCOMA DEGLI ARTI IN STADIO
LOCALMENTE AVANZATO E DESTINATI ALLAMPUTAZIONE SI SONO REGISTRATE RISPOSTE COM
PLETE CON NECROSI DELLA MALATTIA TALORA SEGUITE DA GUARIGIONE DELLA NEOPLASIA
!LLA lNE DEGLI ANNI 3TEHLIN INTRODUCEVA NEL CIRCUITO I FARMACI ANTINEOPLASTI
CI REALIZZANDO COSÖ LA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA CON UN INCREMENTO
DELLA SOPRAVVIVENZA A ANNI DAL DELLE TERAPIE CONVENZIONALI AL
NEI PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA CON METASTASI IN TRANSIT
,A TECNICA DELLA PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA COSÖ MODIlCATA SI Ò
DIFFUSA RAPIDAMENTE NELLE MAGGIORI ISTITUZIONI ONCOLOGICHE DEL MONDO TANTO
DA SUPERARE AD OGGI I PAZIENTI TRATTATI
35,1&,3,',,3(57(50,$
)L RATIONALE DELLA 0)! SI BASA SULLE SEGUENTI CONSIDERAZIONI A TUTTO LARTO SEDE
DEL TUMORE INCLUSI ALMENO IN PARTE I LINFONODI REGIONALI VIENE INTERESSATO DAL
TRATTAMENTO B IL TEMPORANEO ISOLAMENTO DELLARTO DALLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA
CONSENTE LIMPIEGO DI FARMACI ANTINEOPLASTICI A DOSI VOLTE SUPERIORI ALLA
MASSIMA DOSE TOLLERABILE SISTEMICA SENZA RILEVANTI EFFETTI TOSSICI C LA SOMMI
NISTRAZIONE DI ELEVATE DOSI DI FARMACI ANTINEOPLASTICI NEL CIRCUITO PERFUSIONALE
IN ASSENZA DI DIFFUSIONE IN DISTRETTI EXTRAREGIONALI CONSENTE DI OTTENERE ALTE
CONCENTRAZIONI TISSUTALI A NESSUNA TOSSICITË SISTEMICA E NE AUMENTA LUPTAKE DA
PARTE DEL TUMORE D LIPERTERMIA OLTRE AD ESERCITARE UNAZIONE TUMORICIDA DIRETTA
AUMENTA LA PERMEABILITË DELLE MEMBRANE CELLULARI CON UN ULTERIORE INCREMENTO
DELLUPTAKE DEI FARMACI CHE A LORO VOLTA DIMINUISCONO LENERGIA DI ATTIVAZIONE
PER CUI IN PRESENZA DI ESSI MODERATE DOSI TERMICHE SONO SUFlCIENTI A PRODURRE
UN ISOEFFETTO E IN DElNITIVA SI REALIZZA UN MECCANISMO COMPLESSO DI AZIONI
ED INTERAZIONI CHE SI TRADUCE IN UN EFFETTO SINERGICO TRA FARMACO E TEMPERATURA E
QUINDI IN UN POSSIBILE GUADAGNO TERAPEUTICO G OLTRE A CIÛ Ò POSSIBILE CHE A SE
GUITO DELLA RIDUZIONE DEL NUMERO O LA SCOMPARSA DELLE LESIONI NEOPLASTICHE POSSA
ESSERE INTRAPRESA UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA DELLARTO E DELLA FUNZIONE ALTRIMENTI
IMPOSSIBILE IN ALCUNI CASI DI MALATTIA DIFFUSA O ESTESA A STRUTTURE NOBILI
" 4ECNICA ,A TECNICA DELLA PERFUSIONE DEGLI ARTI PUÛ ESSERE COSÖ SINTETIZZATA
&IG 6ENGONO INCANNULATI I VASI TRIBUTARI DELLARTO SEDE DEL TUMORE
ED I CATETERI SONO RACCORDATI AD UN CIRCUITO EXTRACORPOREO COMPOSTO DA UN
OSSIGENATORE UNA POMPA ED UNO SCAMBIATORE DI CALORE )L SANGUE DILUITO
PER RIDURRE I FENOMENI DI EMOLISI PASSANDO ATTRAVERSO IL CIRCUITO ESTERNO SI
RISCALDA E FUNGE DA VEICOLO DI CALORE INNALZANDO LA TEMPERATURA DELLARTO E DEL
TUMORE 1UANDO VENGONO RAGGIUNTI I # SI INIETTANO NEL CIRCUITO I FARMACI
ANTINEOPLASTICI )L MELFALAN VIENE IMPIEGATO NEL TRATTAMENTO DEI MELANOMI
AL DOSAGGIO DI E MG, DI VOLUME DELLARTO RISPETTIVAMENTE PER GLI ARTI
SUPERIORI ED INFERIORI .EI PAZIENTI AFFETTI DA SARCOMA DELLE PARTI MOLLI VIENE
IMPIEGATA LA DOXORUBICINA AL DOSAGGIO DI MG, DI VOLUME DELLARTO !L
TERMINE DELLA PERFUSIONE SI PROCEDE AL LAVAGGIO DEL CIRCUITO E SUCCESSIVAMENTE
ALLA SUTURA DEI VASI ED ALLA CHIUSURA DELLACCESSO CHIRURGICO
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA PERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA DEGLI ARTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$OPO CIRCA UN MESE SI PROCEDE IN CASO DI RISPOSTA NON COMPLETA ALLA RIMO
ZIONE DELLEVENTUALE TUMORE RESIDUO
# 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA NEL TRATTAMENTO DEI MELANOMI
-ELANOMA PRIMITIVO .EL TRATTAMENTO DEL MELANOMA PRIMITIVO A RISCHIO
INTERMEDIO O ELEVATO SPESSORE t MM LUSO DELLA 0)! IN STUDI NON
RANDOMIZZATI HA PRODOTTO RISULTATI DISCORDANTI
.EI PRIMI ANNI Ò INIZIATO UNO STUDIO MULTICENTRICO RANDOMIZZATO SOTTO
LA GUIDA DELL%/24# -ELANOMA 'ROUP DEL 7(/ -ELANOMA 0ROGRAMME
E DEL .ORTH !MERICAN 0ERFUSION 'ROUP 3ONO STATI ARRUOLATI PAZIENTI
DEI QUALI SONO STATI RANDOMIZZATI PER LESCISSIONE AMPIA E PER
LESCISSIONE AMPIA 0)! #ON UN FOLLOW UP MEDIANO DI ANNI Ò STATO
RISCONTRATO PER LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA UN TREND A FAVORE DEI
PAZIENTI TRATTATI CON 0)! E NON SOTTOPOSTI A LINFADENECTOMIA ,IMPATTO
DELLA 0)! COME ERA FACILE PREVEDERE Ò STATO SOPRATTUTTO NELLA RIDUZIONE
DELLA PROGRESSIONE LOCO REGIONALE E DI FATTO HA RIDOTTO LINCIDENZA DELLE
METASTASI IN TRANSIT DA A E LINCIDENZA DELLE METASTASI LINFONODALI
DAL AL .ON Ò STATO OSSERVATO ALCUN BENElCIO DALLA 0)! IN
TERMINI DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE 0ERTANTO AL MOMENTO ATTUALE LA 0)! NON
VIENE PIá UTILIZZATA NEL TRATTAMENTO DEL MELANOMA PRIMITIVO A RISCHIO
-ELANOMA RECIDIVO
A 0)! CON MELFALAN ) RISULTATI OTTENUTI CON LA PERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA VERRANNO RIPORTATI IN TERMINI DI RISPOSTA TUMORALE CONTROLLO
LOCO REGIONALE E SOPRAVVIVENZA
2ISPOSTA TUMORALE .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATE LE PERCENTUALI
DI RISPOSTE OBBIETTIVE IN PAZIENTI IN RELAZIONE ALLE TEMPERATU
RE UTILIZZATE DURANTE IL TRATTAMENTO IPERTERMICO PERFUSIONALE ,E
PERCENTUALI DI RISPOSTA OBBIETTIVA PIá ELEVATE SONO SEMPRE STATE
OTTENUTE A TEMPERATURE TUMORALI t # )NFATTI ESSE OSCILLANO DAL
ALL PER TEMPERATURE TRA # E # MENTRE SI COLLO
CANO IN UN RANGE TRA E PER TEMPERATURE PIá ELEVATE TRA
# E #
!NALOGHI RISULTATI SONO STATI OSSERVATI PER LE RISPOSTE COMPLETE
COME RIPORTATO NELLA 4ABELLA !NCHE IN QUESTO CASO LE PER
4ABELLA 0AZIENTI CON MELANOMA DEGLI ARTI STADIO )) n ))) #ORRELAZIONE TRA PERCENTUALE DI RISPOSTA E
LIVELLO DI TEMPERATURA
!UTORI . PAZIENTI 2ISPOSTE 4EMPERATURA TISSUTALE
#
2OCHLIN
"ULMAN .ORMOTERMIA
2OSIN
*ONSON
,EJEUNE
6AGLINI
3TORM
+ROON
$I &ILIPPO
3KENE
4OTALE
35,1&,3,',,3(57(50,$
4ABELLA 0AZIENTI CON MELANOMA DEGLI ARTI STADIO ))
))) )MPORTANZA DELLA TEMPERATURA AI lNI DELLA
RISPOSTA COMPLETA
!UTORI . PAZIENTI 2ISPOSTE COMPLETE 4EMPERATURA TISSUTALE
#
2OSIN
,EJEUNE
6AGLINI
3TORM
+ROON
$I &ILIPPO
4OTALE
CENTUALI PIá ELEVATE SONO STATE OSSERVATE NEI PAZIENTI TRATTATI CON
TEMPERATURE #
VS
PER TEMPERATURE
#
!L DI LË DELLA CORRELAZIONE TRA TIPO DI RISPOSTA COMPLETA O MENO
E TEMPERATURA PERFUSIONALE RAGGIUNTA LE PERCENTUALI DI RISPOSTA
OTTENUTE SONO CERTAMENTE PIá ELEVATE CHE CON LA CHEMIOTERAPIA
COMUNQUE SOMMINISTRATA PER VIA SISTEMICA INTRA
ARTERIOSA O CON
LA PERFUSIONE ANTIBLASTICA IN NORMOTERMIA
#ONTROLLO LOCO
REGIONALE 3FORTUNATAMENTE I DATI RIGUARDANTI IL
CONTROLLO LOCO
REGIONALE NON SONO SEMPRE RIPORTATI IN LETTERATURA
#OMUNQUE DAI POCHI DATI DISPONIBILI APPARE CHIARO CHE LO STADIO
DI MALATTIA Ò IL FATTORE CHE MAGGIORMENTE INmUENZA LA RIPRESA LOCO
REGIONALE )NFATTI VI Ò UN COSTANTE DECREMENTO NELLE PERCENTUALI
DI CONTROLLO LOCO
REGIONALE DALLO STADIO )) ALLO STADIO )))
3OPRAVVIVENZA .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATE LE PERCENTUALI
DI SOPRAVVIVENZA OTTENUTE CON LA 0)! A E ANNI SU PAZIENTI
4ABELLA 0ERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA A E ANNI DEI PAZIENTI CON MELANOMA TRATTATI CON PERFUSIONE
IPERTERMICO
ANTIBLASTICA
!UTORI 3TADIO . PAZIENTI 3OPRAVVIVENZA
ANNI ANNI
$AVIS ))
)))!
6AGNER ))
3TEHLIN ))
)))!
)))!"
+REMENTZ ))
)))!
)))!"
"AAS ))
)))!
)))"
$I &ILIPPO ))
)))!
)))!"
4OTALE
&OLLOW UP
ANNI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TRATTATI %SSE VARIANO DAL ALL IN PAZIENTI APPARTE
NENTI ALLO STADIO )) DAL ALL NEI PAZIENTI DELLO STADIO
)))! E DAL AL NEI PAZIENTI DELLO STADIO )))!" ,A
SOPRAVVIVENZA MEDIA A ANNI CALCOLATA PER CIASCUNO STADIO PUÛ
ESSERE CONSIDERATA SODDISFACENTE NELLO STADIO ))
NELLO STADIO )))! E NELLO STADIO )))!" !L MOMENTO ATTUALE
LA 0)! RAPPRESENTA PERTANTO IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE DEI PAZIENTI
AFFETTI DA MELANOMA DEGLI ARTI LOCALMENTE AVANZATO O IN FASE DI DIF
FUSIONE LOCO
REGIONALE #IÛ Ò STATO CONFERMATO DAI RISULTATI DI DUE
STUDI RANDOMIZZATI CHE HANNO CONFRONTATO LA 0)! CON LA CHIRURGIA
'HUSSEN HA OSSERVATO UNA DIFFERENZA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA
IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA A ANNI IN FAVORE DEI PAZIENTI TRATTATI
CON 0)! SIA NEL )) CHE NEL ))) STADIO VS ALLO STADIO
)) P VS ALLO STADIO ))) P (AFSTROM HA
OSSERVATO UNA PIá ELEVATA INCIDENZA DI RECIDIVE LOCALI E METASTASI
IN TRANSIT NEL GRUPPO DEI PAZIENTI TRATTATI CON SOLA CHIRURGIA ,A
SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA Ò STATA PIá ELEVATA NEI PAZIENTI
TRATTATI CON 0)! CHE IN QUELLI SOTTOPOSTI A CHIRURGIA VS
MESI P !L CONTRARIO QUESTO STUDIO NON HA EVIDENZIATO
DIFFERENZE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE
B 0)! CON MELFALAN E 4.& )L 4.& Ò UNA CITOCHINA CHE AUMENTA
LESPRESSIONE DI MOLECOLE DI ADESIONE SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE
ENDOTELIALI VASCOLARI ED ATTIVA I LEUCOCITI ,EFFETTO SUI TESSUTI NORMALI
Ò QUELLO DI AUMENTATA PERMEABILITË VASALE E QUINDI EDEMA MENTRE SULLA
VASCOLARIZZAZIONE TUMORALE IL RILASCIO DI RADICALI LIBERI DI OSSIGENO E
CITOCHINE DETERMINA UNA SELETTIVA NECROSI COAGULATIVA )N MOLTI STUDI
SPERIMENTALI Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL 4.& IMPIEGATO DA SOLO HA UN
EFFETTO TUMORICIDA TRANSITORIO POICHÏ BREVE TEMPO DOPO IL SUO IMPIEGO
SI ASSISTE AD UNA RIPRESA DELLA MALATTIA !L CONTRARIO QUANDO IL 4.& Ò
STATO ASSOCIATO AI FARMACI ANTINEOPLASTICI SI Ò DIMOSTRATO IN GRADO DI
PRODURRE LA GUARIGIONE DEGLI ANIMALI DA ESPERIMENTO
,EFFETTO TUMORICIDA DEL 4.& CORRELA DIRETTAMENTE CON LA TEMPERATURA
E LASSOCIAZIONE 4.&
IPERTERMIA HA EFFETTO SINERGICO PER CUI NEL
,EJEUNE HA IMPIEGATO IL 4.& IN ASSOCIAZIONE CON IL MELFALAN DURANTE
LA PERFUSIONE ISOLATA DARTO ALLA DOSE DI
MG UN DOSAGGIO VOLTE
SUPERIORE ALLA MASSIMA DOSE SISTEMICA TOLLERATA
.ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATI I RISULTATI OTTENUTI NEL TRATTAMENTO DI
PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA DEGLI ARTI ALLO STADIO )))! n )))!" CON
LASSOCIAZIONE MELFALAN
4.& IN PAZIENTI SONO STATI IMPIEGATI DO
SAGGI ELEVATI DI 4.&
MG MENTRE IN PAZIENTI Ò STATO UTILIZZATO
UN BASSO DOSAGGIO n MG #OMPLESSIVAMENTE I DATI EVIDEN
ZIANO CHE IL 4.& Ò IN GRADO DI AUMENTARE LA PERCENTUALE DI RISPOSTE
COMPLETE CHE MEDIAMENTE SI ATTESTA AL LA PERCENTUALE DI RISPOSTA
CON IL MELFALAN Ò DEL $A UNA VALUTAZIONE COMPARATIVA EMERGE
CHE LE ALTE DOSI DI 4.& NON SONO STRETTAMENTE NECESSARIE IN QUANTO NON
EMERGONO DIFFERENZE TRA LE PERCENTUALI DI RISPOSTE COMPLETE OTTENUTE
CON LE BASSE O LE ALTE DOSI
$ 0ERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA NEL TRATTAMENTO DEI SARCOMI DEI TES
SUTI MOLLI ,ESPERIENZA QUI RIPORTATA SI RIFERISCE A PAZIENTI CON DIVERSI
35,1&,3,',,3(57(50,$
4ABELLA 0ERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA CON 4UMOR .ECROSIS &ACTOR 4.&
!UTORE 4.& . PAZIENTI 2ISPOSTE
DOSE MG
2# 20 3$
(ILL
6AGLINI
$I &ILIPPO 2OSSI
6AGLINI
,IENARD %GGERMONT
&RAKER
'UTMAN
,EJEUNE
2# RISPOSTA COMPLETA 20 RISPOSTA PARZIALE 3$ MALATTIA STAZIONARIA
ISTOTIPI DI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI PRIMITIVI O RECIDIVI CON O SENZA METASTASI
SINCRONE TRATTATI CON 0)! E DOXORUBICINA DA SOLA O ASSOCIATA A 4.&
,A RISPOSTA PATOLOGICA Ò STATA VERIlCATA DOPO RIMOZIONE DELLA NEOPLASIA ) PA
ZIENTI NON RESPONSIVI NECROSI TUMORALE RAPPRESENTANO L DELLINTERA
SERIE MENTRE NEL DEI PAZIENTI Ò STATA OSSERVATA UNA RISPOSTA PATOLOGICA
PARZIALE NECROSI E NEL UNA RISPOSTA PATOLOGICA 3ONO STATE
OSSERVATE RISPOSTE COMPLETE NECROSI TUMORALE DEL IN PAZIENTI TRATTATI
CON DOXORUBICINA E 4.&
5NA CHIRURGIA CONSERVATIVA Ò STATA EFFETTUATA NEL DEI CASI MENTRE LAM
PUTAZIONE O DISARTICOLAZIONE Ò STATA ESEGUITA SOLO NEL !SSUME PARTICOLARE
INTERESSE IL FATTO CHE UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA Ò STATA POSSIBILE NEL DEI
PAZIENTI ALTRIMENTI DESTINATI ALLA DEMOLIZIONE DELLARTO E PERFUSI CON DOXORU
BICINA E 4.&
)) 0ERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA INTRAPERITONEALE ,A PERFUSIONE IPER
TERMICO
ANTIBLASTICA INTRAPERITONEALE Ò PIá SPESSO UTILIZZATA NEL CONTESTO DI UN
TRATTAMENTO INTEGRATO DELLE CARCINOSI PERITONEALI A BASSO GRADO DI MALIGNITË
CARCINOSI CIOÒ CHE POSSIEDONO UNA ELEVATA AGGRESSIVITË LOCO
REGIONALE MA UNA
SCARSA PROPENSIONE ALLA METASTATIZZAZIONE A DISTANZA )L FARMACO INTRODOTTO NELLA
CAVITË PERITONEALE SVOLGE UNA FUNZIONE TUMORICIDA PER hCONTATTOv E PERTANTO HA
UNA MODESTA CAPACITË DI DIFFUSIONE NEGLI AGGLOMERATI NEOPLASTICI 0ER QUESTO
MOTIVO IL TRATTAMENTO IPERTERMICO PERFUSIONALE DELLE CARCINOSI PERITONEALI DEVE
ESSERE EFFETTUATO SOLO DOPO UNA CHIRURGIA CITORIDUTTIVA CHE MIRI ALLA RIMOZIONE DI
TUTTA LA MALATTIA VISIBILE CITORIDUZIONE COMPLETA O ALMENO DELLE LOCALIZZAZIONI DI
MALATTIA DI DIAMETRO SUPERIORE AI
MM CITORIDUZIONE OTTIMALE CHE COSTITUISCE
IL LIMITE DI DIFFUSIONE DEL FARMACO
! 2AZIONALE 2ECENTI STUDI DI RICERCA DI BASE E CLINICI DIMOSTRANO UNA MAGGIORE
EFlCIENZA DEI MECCANISMI DI DIFFUSIONE DELLE NEOPLASIE SUL PERITONEO RISPET
TO A QUELLI CHE DETERMINANO LA METASTATIZZAZIONE EMATOGENA 2ISULTA PURE
EVIDENTE CHE ANCHE TUMORI CHE PRESENTINO UN BAGAGLIO BIOMOLECOLARE POCO
ADATTO ALLA METASTATIZZAZIONE SISTEMICA SONO COMUNQUE IN GRADO DI PRODURRE
IMPIANTI PERITONEALI $OVE VI SIANO QUINDI RAGIONEVOLI PRESUPPOSTI PER RITENERE
CHE UNA NEOPLASIA SIA CONlNATA AL PERITONEO QUESTO PUÛ COSTITUIRE IL TARGET
DI UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO LOCOREGIONALE ,A BASSA DIFFUSIBILITË DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALCUNI FARMACI COME PER ESEMPIO QUELLI AD ELEVATO PESO MOLECOLARE LIMITA
LEFlCACIA DEL TRATTAMENTO A CARCINOSI CON IMPIANTI NEOPLASTICI MILLIMETRICI
SEPPUR DIFFUSI PURTUTTAVIA CONSENTE DI RAGGIUNGERE CONCENTRAZIONI ESTREMA
MENTE ELEVATE SUL TUMORE MANTENENDO BASSA LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA E
QUINDI LA TOSSICITË SISTEMICA 1UANDO LA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE VIENE
UTILIZZATA AD INTEGRAZIONE DELLATTO CHIRURGICO IL TIMING DI SOMMINISTRAZIONE
DIVIENE ESSENZIALE $IFATTI DURANTE LATTO DI EXERESI CELLULE NEOPLASTICHE POS
SONO LIBERARSI NEL PERITONEO ANCHE A SEGUITO DELLA SEZIONE DI VASI LINFATICI O
EMATICI CONTIGUI AL TUMORE E DEPOSITARSI SULLE SUPERlCI CRUENTATE I lSIOLOGICI
MECCANISMI DI RIPARAZIONE DELLE FERITE PORTANO QUINDI ALLA DEPOSIZIONE DI UNA
STRATO DI lBRINA CHE COPRE E PROTEGGE LIMPIANTO NEOPLASTICO MENTRE FATTORI
DELLINlAMMAZIONE LIBERATISI NEL CORSO DEI lSIOLOGICI PROCESSI DI RIPARAZIONE
DELLE FERITE AGISCONO SU DI ESSO STIMOLANDONE LA PROLIFERAZIONE µ QUINDI IM
PORTANTE CHE LA SOMMINISTRAZIONE DEL CHEMIOTERAPICO AVVENGA NELLIMMEDIATO
POST OPERATORIO PRIMA OLTRETUTTO CHE ADERENZE CICATRIZIALI LIMITINO LOTTIMALE
DISTRIBUZIONE DEL FARMACO ,A PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA PERITONEALE
OTTEMPERA A QUESTO RAZIONALE ED AVREBBE ALCUNI VANTAGGI AGGIUNTIVI 0RIMO FRA
TUTTI LEFFETTO SINERGICO DI ALCUNI FARMACI CON LE ALTE TEMPERATURE DI CUI MOLTO
SI Ò PARLATO ALLINIZIO DI QUESTO CAPITOLO ) TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE SONO
BREVI IN GENERE MINUTI IL CHE FAVORISCE LELEVATA COMPLIANCE DEL TRATTA
MENTO )NOLTRE LA PERFUSIONE AVVIENE SUBITO AL TERMINE DELLEXERESI CHIRURGICA
PRIMA ANCORA DELLEVENTUALE TEMPO RICOSTRUTTIVO RIPRISTINO DELLA CONTINUITË
INTESTINALE QUINDI NEL MOMENTO DI MASSIMA CITORIDUZIONE E CON UNA OTTIMALE
DISTRIBUZIONE DEL FARMACO INDIRETTAMENTE MONITORATA MEDIANTE MISURAZIONE
DELLE TEMPERATURE NELLE VARIE REGIONI ADDOMINALI ED EVENTUALMENTE CORRETTA IN
TEMPO REALE $IFATTI LA PERFUSIONE IPERTERMICA PUÛ ESSERE CONDOTTA AD ADDOME
APERTO E LOPERATORE Ò IN GRADO DI MODIlCARNE MANUALMENTE I mUSSI 0ER QUANTO
MANCHINO DATI DElNITIVI UNO STUDIO RANDOMIZZATO SUL RATTO ED ALCUNI STUDI
SULLUOMO DIMOSTREREBBERO UNA MAGGIORE EFlCACIA DELLA CHEMIO IPERTERMIA
PERFUSIONALE RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA INFUSIONALE PERLOMENO IN TERMINI
DI MAGGIORE DIFFUSIBILITË NEI TESSUTI NEOPLASTICI -ENO ATTENDIBILE SEMBRA IL
RISCONTRO SEPPURE IN UNO STUDIO DI FASE ))) DELLEFlCACIA DELLA PERFUSIONE
IPERTERMICA NEL RIDURRE LINCIDENZA DI METASTASI EPATICHE NELLADENOCARCINOMA
GASTRICO AVANZATO 'LI EFFETTI DELLA CHEMIOTERAPIA IPERTERMICA INTRAPERITONEALE
SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA
4ABELLA %FFETTI DELLA CHEMIOTERAPIA IPERTERMICA INTRAOPERATORIA INTRAPERITONEALE (EATED )NTRAOPERATIVE
)NTRAPERITONEAL #HEMOTHERAPY ())#
)L CALORE AUMENTA LASSORBIMENTO TISSUTALE DEL FARMACO
)L CALORE AUMENTA LA CITOTOSSICITË DELLAGENTE SELETTIVO CHEMIOTERAPICO
,O STESSO CALORE HA UN EFFETTO ANTITUMORALE
,A CHEMIOTERAPIA INTRAOPERATORIA PERMETTE UNA DISTRIBUZIONE MANUALE DEL FARMACO E DEL CALORE IN MODO
UNIFORME SU TUTTA LA SUPERlCIE ADDOMINALE E PELVICA
,ATTENTO MONITORAGGIO DELLA DIURESI IN CORSO DI PERFUSIONE PUÛ RAPPRESENTARE UN PARAMETRO DI CONTROLLO
DI UNA EVENTUALE TOSSICITË RENALE
,AMBIENTE INTRAOPERATORIO PUÛ CONSENTIRE IL CONTROLLO E LA CORREZIONE IN TEMPO REALE DI NUMEROSI PARAMETRI
FUNZIONALI TEMPERATURA FATTORI DELLA COAGULAZIONE EMODINAMICI ECC
35,1&,3,',,3(57(50,$
4ABELLA !TTUALI INDICAZIONI ALLA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE
#ARCINOMATOSI O SARCOMATOSI PERITONEALE ISOLATA DOPO CITORIDUZIONE CHIRURGICA OTTIMALE
-ESOTELIOMA PERITONEALE DOPO CITORIDUZIONE CHIRURGICA OTTIMALE
0SEUDOMIXOMA PERITONEI DOPO CITORIDUZIONE CHIRURGICA OTTIMALE
4UMORE GASTRO
INTESTINALE PERFORATO DOPO RISOLUZIONE DELLA COMPLICANZA
!DENOCARCINOMA GASTRICO CON CITOLOGIA INTRAPERITONEALE POSITIVA
! SCOPO DI PALLIAZIONE ANCHE PER VIA LAPAROSCOPICA NELLA CARCINOSI CON ASCITE INCOERCIBILE
" )NDICAZIONI .ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATE LE INDICAZIONI ATTUALI ALLA
CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE
)NDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON INTENTI DI CURA POSSONO ESSERVI SOLO PER
CARCINOSI CHE ORIGININO DA TUMORI ENDOADDOMINALI ANCHE LA PRESENZA DI UL
TERIORI LOCALIZZAZIONI EXTRA ADDOMINALI VANIlCA LINTENTO MENTRE METASTASI
ENDOADDOMINALI SINCRONE RESECABILI RAPPRESENTANO UNA CONTROINDICAZIONE
RELATIVA DA VALUTARE CASO PER CASO !D OGGI LINTEGRAZIONE DI CITORIDUZIONE
CHIRURGICA E CHEMIOIPERTERMIA INTRAPERITONEALE RAPPRESENTA IL GOLD STANDARD
DI TRATTAMENTO DELLO PSEUDOMIXOMA PERITONEALE E VARI STUDI DI FASE ))) HANNO
DIMOSTRATO LEFlCACIA DELLA PERFUSIONE NEL RIDURRE LINCIDENZA DI CARCINOSI
NELLADENOCARCINOMA GASTRICO AFlORANTE ALLA SIEROSA
# 4ECNICA ,A PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA INTRAPERITONEALE VIENE PIá
SPESSO ASSOCIATA AL TRATTAMENTO CHIRURGICO DI UN TUMORE PRIMITIVO AD ALTO
RISCHIO DI CARCINOSI OD ALLA CITORIDUZIONE CHIRURGICA PERITONECTOMIA DI UNA
CARCINOSI PERITONEALE )N QUESTO ULTIMO CASO VALE LA PENA ACCENNARE CHE LA
PERITONECTOMIA NON CONlGURA UN MERO DE BULKING ASPORTAZIONE DI QUANTA
MALATTIA Ò POSSIBILE CON lNALITË PALLIATIVE BENSÖ UNA TECNICA BEN CODIlCA
TA CHE SI COMPONE DI TEMPI PRECISI NEL PIENO RISPETTO DEI PRINCIPI CARDINE
DELLA CHIRURGIA ONCOLOGICA ,A PERFUSIONE IPERTERMICA SI ATTUA AL TERMINE
DELLEXERESI NEOPLASTICA MEDIANTE POSIZIONAMENTO DI DUE CATETERI DI ENTRATA
IN GENERE SOTTODIAFRAMMATICI E DUE DI USCITA PIá SPESSO PELVICI CHE VENGONO
COLLEGATI AD UNO SCAMBIATORE DI CALORE UNA POMPA ASSICURA IL RICIRCOLO DEL
PERFUSATO 3ONDE PER IL RILIEVO DELLA TEMPERATURA SONO POSIZIONATE A VARI
LIVELLI NEL CIRCUITO QUINDI LADDOME PUÛ VENIRE TEMPORANEAMENTE CHIUSO
MINORE DISPERSIONE DEL CALORE O LASCIATO APERTO MAGGIOR CONTROLLO DELLA
DISTRIBUZIONE DEL PERFUSATO )L CHEMIOTERAPICO VIENE INIETTATO NEL CIRCUITO
PERFUSIONALE UNA VOLTA RAGGIUNTA SUL PERITONEO UNA TEMPERATURA t # E
DA QUESTO MOMENTO LA PERFUSIONE CONTINUA PER UN TEMPO CHE DIPENDE DALLA
FARMACOCINETICA DEL FARMACO UTILIZZATO IN GENERE MINUTI !L TERMINE
IL CIRCUITO VIENE STACCATO E DOVE NECESSARIO SI CONFEZIONANO LE ANASTOMOSI
INTESTINALI ,A PERFUSIONE PUÛ VENIRE CONDOTTA IN MODO ANALOGO ANCHE PER
VIA LAPAROSCOPICA CHE DEVE ESSERE SCELTA OGNI VOLTA VI SIANO INDICAZIONI DI
PALLIAZIONE
$ 2ISULTATI ) RISULTATI OTTENUTI CON IL TRATTAMENTO INTEGRATO CHIRURGIA CITORIDUTTIVA
E PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA PERITONEALE SONO IL FRUTTO DI STUDI CLINICI
CONDOTTI NELLAMBITO DELLA 3OCIETË )TALIANA DI 4ERAPIE )NTEGRATE ,OCOREGIONALI
IN /NCOLOGIA 3)4),/
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EOPLASIE COLORETTALI 0ER QUANTO CONCERNE LE CARCINOSI PERITONEALI DA NEO
PLASIE COLORETTALI SONO STATI TRATTATI PAZIENTI 5NA COMPLETA CITORIDUZIONE
##
Ò STATA OTTENUTA NEL DEI PAZIENTI UNA CITORIDUZIONE OTTIMALE
##
NODULI d MM Ò STATA CONSEGUITA NEL DEI CASI NEL RIMANENTE
SONO RESIDUATI NODULI MAGGIORI DI MM DI DIAMETRO ##
,A
SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI PER LINTERO GRUPPO DI PAZIENTI Ò STATA PARI
AL CON UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI 2ESTRINGENDO LA
VALUTAZIONE AI PAZIENTI CON CITORIDUZIONE OTTIMALE ##
LA SOPRAVVI
VENZA A ANNI Ò STATA DEL !LTRO FATTORE PROGNOSTICO IMPORTANTE SI Ò
RIVELATO IL 0ERITONEAL #ANCER )NDEX 0#) METODO DI QUANTIlCAZIONE DELLA
MALATTIA PERITONEALE MESSO A PUNTO DA 3UGARBAKER ,A SOPRAVVIVENZA A
ANNI NEI PAZIENTI CON 0#) d Ò STATA DEL VS NEI PAZIENTI CON
0#) P 6ALUTANDO QUINDI I SOLI PAZIENTI CON FATTORI PROGNOSTI
CI FAVOREVOLI ##
0#)d LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò STATA PARI AL
CON UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA DI MESI
0SEUDOMIXOMA PERITONEI 3ETTANTA PAZIENTI AFFETTI DA PSEUDOMIXOMA
PERITONEI SONO STATI SOTTOPOSTI AL TRATTAMENTO INTEGRATO DI CHIRURGIA CITORI
DUTTIVA E CHEMIOIPERTERMIA PERFUSIONALE INTRAPERITONEALE
,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI Ò STATA DEL LA PROGRESSION FREE
SURVIVAL DEL E LA LOCAL PROGRESSION FREE
SURVIVAL DEL !D UN
FOLLOW
UP MEDIANO DI MESI PAZIENTI SONO VIVENTI SENZA
MALATTIA E CON MALATTIA #ONSIDERANDO I SOLI PAZIENTI CON RECIDIVA
NEL DEI CASI QUESTA Ò STATA ANCORA LOCO
REGIONALE MENTRE IL HA
MOSTRATO UN COINVOLGIMENTO PLEURICO CHE POTREBBE AVERE UNA CONNOTAZIONE
IATROGENA PIá CHE METASTATICA
-ESOTELIOMA PERITONEALE 3ESSANTUNO PAZIENTI AFFETTI DA MESOTELIOMA PE
RITONEALE SONO STATI SOTTOPOSTI AL TRATTAMENTO INTEGRATO )N PAZIENTI
SI Ò OTTENUTA UNA CITORIDUZIONE OTTIMALE ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI
Ò STATA DEL LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA Ò STATA PARI AL ,A
SOPRAVVIVENZA MEDIANA LIBERA DA MALATTIA Ò STATA DI MESI !TTUALMENTE
PAZIENTI SONO VIVI SENZA MALATTIA CON MALATTIA E SONO DECEDUTI
,A COMPLETEZZA DELLA CITORIDUZIONE SI Ò RIVELATA ANCHE IN QUESTO STUDIO UN
FATTORE PROGNOSTICO RILEVANTE AI lNI DELLA SOPRAVVIVENZA )NFATTI NEI PAZIENTI
CON CITORIDUZIONE OTTIMALE MALATTIA RESIDUA MM LA MEDIANA DI
SOPRAVVIVENZA Ò STATA DI MESI MENTRE NEI PAZIENTI CON MALATTIA RESIDUA
MM Ò STATA DI MESI P
/VAIO .OVANTAQUATTRO PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOSI PERITONEALE DA PRIMI
TIVO EPITELIALE OVARICO SONO STATE SOTTOPOSTE AD INTERVENTO DI PERITONECTO
MIA E PERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA INTRAPERITONEALE .ELLA QUASI
TOTALITË LE PAZIENTI ERANO STATE PRECEDENTEMENTE TRATTATE CON VARI REGIMI
DI CHEMIOTERAPIA ED INTERVENTI DI DE
BULKING CHIRURGICO SPESSO REITERATI
!L MOMENTO DELLINTERVENTO TUTTE ERANO AFFETTE DA CARCINOSI PERITONEALE
AVANZATA E NEL DEI CASI ERA PRESENTE ASCITE ,A PERITONECTOMIA Ò STATA
COMPLETA OD OTTIMALE NELL DELLE PAZIENTI ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A
ANNI VALUTATA AD UN FOLLOW
UP MINIMO DI MESI Ò STATA DEL MENTRE
LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA Ò STATA PARI AL µ ATTUALMENTE IN
CORSO UNO STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE )))
))) #ONSIDERAZIONI CONCLUSIVE ,A PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA DEGLI ARTI
SI Ò DIMOSTRATA UNA TECNICA DI SICURA EFlCACIA NEL TRATTAMENTO NEOADIUVANTE DEI
35,1&,3,',,3(57(50,$
MELANOMI E DEI SARCOMI DEGLI ARTI ,A 0)! RAPPRESENTA OGGI IL TRATTAMENTO DI SCELTA
DEI MELANOMI DEGLI ARTI IN FASE DI DIFFUSIONE LOCO
REGIONALE ,INTRODUZIONE DEL
4.& HA CERTAMENTE POTENZIATO LEFlCACIA TERAPEUTICA DELLA TECNICA CHE GRAZIE
ALLUTILIZZAZIONE DI QUESTA CITOCHINA Ò IN GRADO DI ASSICURARE UNA RISPOSTA COMPLETA
NEL DEI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA hBULKYv
.EI SARCOMI DELLE PARTI MOLLI DEGLI ARTI LA PERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA
CON 4.& HA CONSENTITO DI OTTENERE RISPOSTE COMPLETE NELLORDINE DEL
ED
OBBIETTIVE NEL
DEI CASI ,EFFETTO DI MAGGIORE RILEVANZA Ò STATA LA POSSIBILITË
DI EFFETTUARE UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA NEL
DEI PAZIENTI ALTRIMENTI DESTI
NATI AD UNA CHIRURGIA DEMOLITIVA AMPUTAZIONE O DISARTICOLAZIONE O FORTEMENTE
RIDUTTIVA DELLA FUNZIONALITË
,A CARCINOSI PERITONEALE Ò STATA A LUNGO CONSIDERATA UNA CONDIZIONE COMUNQUE
TERMINALE SUSCETTIBILE DI SOLA PALLIAZIONE ,A STRATEGIA TERAPEUTICA SI Ò PROFON
DAMENTE MODIlCATA NEGLI ULTIMI ANNI GRAZIE PRINCIPALMENTE AGLI SFORZI DI 3UGAR
BAKER CHE HA INDIVIDUATO DEI PATTERNS CLINICI RICONOSCIBILI COMUNI A CARCINOSI
CON SCARSA ATTITUDINE ALLA METASTATIZZAZIONE SISTEMICA )N TALI CASI IL TRATTAMENTO
AGGRESSIVO CON PERITONECTOMIA E CHEMIOTERAPIA LOCOREGIONALE PUÛ INVECE AVERE
INTENTI CURATIVI PURCHÏ LA CHIRURGIA ESITI IN UNA CITORIDUZIONE ALMENO OTTIMALE
AGGREGATI NEOPLASTICI RESIDUI INFERIORI A MM DI DIAMETRO E LA CHEMIOTERAPIA
INTRAPERITONEALE VENGA CONDOTTA ENTRO LE ORE DALLINTERVENTO 1UESTULTIMA SIA
ESSA INFUSIONALE POSTOPERATORIA IMMEDIATA O MEGLIO ANCORA PERFUSIONALE IPERTER
MICA INTRAOPERATORIA HA LO SCOPO DI ELIMINARE LA MALATTIA MICROSCOPICA RESIDUA
ED INIBIRE I NUOVI IMPIANTI DI CELLULE LIBERATESI IN ADDOME CON LA MANIPOLAZIONE
DEL TUMORE 4ALE TRATTAMENTO INTEGRATO COMPORTA IN MANI ESPERTE UNA MORBILITË
MAGGIORE CHE OSCILLA MEDIAMENTE TRA IL ED IL ED UNA MORTALITË DEL
E DEVE ESSERE CONDOTTO IN CENTRI DI ECCELLENZA ,A PROBABILITË DI SUCCESSO Ò FUN
ZIONE DEL TIPO ISTOLOGICO DELLA CARCINOSI ESSENDO MASSIMA PER LO PSEUDOMIXOMA
DI ORIGINE APPENDICOLARE OLTRE L DI SOPRAVVIVENZA A ANNI DELLA QUANTITË E
DELLA DIFFUSIONE DELLA MALATTIA )NDICE DI #ARCINOSI 0ERITONEALE E DELLADEGUATEZZA
DELLA CITORIDUZIONE CHIRURGICA CHE DEVE PERLOMENO ELIMINARE GLI IMPIANTI NEOPLA
STICI DI DIMENSIONI TALI DA NON CONSENTIRE LA DIFFUSIONE DEL CHEMIOTERAPICO 5N
IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE SONO I PREGRESSI INTERVENTI CHIRURGICI
NON CURATIVI DELLA CARCINOSI CHE SPOSTANO OLTRE IL PERITONEO hLULTIMO MARGINEv
DI MALATTIA MENTRE UN INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA SUPERIORE A ANNI FRA IL TRAT
TAMENTO DEL TUMORE PRIMITIVO E LINSORGENZA DELLA CARCINOSI SEMBRA DA RISULTATI
ANCORA PRELIMINARI AVERE UN FORTE IMPATTO POSITIVO SULLA SOPRAVVIVENZA
5N RECENTE STUDIO OLANDESE HA RANDOMIZZATO PAZIENTI CON CARCINOSI DI ORIGINE CO
LORETTALE A RICEVERE PERITONECTOMIA CHEMIOIPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA SISTEMICA VS
CHIRURGIA PALLIATIVA E LA STESSA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA ED Ò STATO INTERROTTO PER MOTIVI
ETICI DOPO CHE UNANALISI PRELIMINARE DEI DATI AVEVA DIMOSTRATO UNA SOPRAVVIVENZA
MEDIA DUE VOLTE MAGGIORE NEL BRACCIO SPERIMENTALE RISPETTO A QUELLO DI CONTROLLO
"IBLIOGRAlA
$AHL / )NTERACTION OF HYPERTHERMIA AND CHEMOTHERAPY 2ECENT 2ESULTS #ANCER 2ES
$EWHIRST -7 *ONES % 3AMULSKI 4 ET AL (YPERTHERMIA )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22
"AST 2# *R 'ANSLER 43 (OLLAND *& &REI % ))) EDS #ANCER -EDICINE ED (AMILTON "# DECKER
)NC PP
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$I &ILIPPO & #ALABRÛ ! 'IANNARELLI $ ET AL 0ROGNOSTIC VARIABLES IN RECURRENT LIMB MELANOMA TREATED
WITH HYPERTHERMIC ANTIBLASTIC PERFUSION #ANCER
*ONES %, 3AMULSKI 46 6UJASKOVIC : ET AL (YPERTHERMIA )N 0EREZ #! "RADY ,7 (ALPERIN %#
3CHMIDT 5LLRICH 2+ EDS 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION /NCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IP
PINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP
3CHRAFFORDT +OOPS ( 6AGLINI - 3UCIU 3 ET AL 0ROPHYLACTIC ISOLATED LIMB PERFUSION FOR LOCALIZED HIGH
RISK LIMB MELANOMA 2ESULTS OF A MULTICENTER RANDOMIZED PHASE ))) TRIAL %UROPEAN /RGANIZATION FOR
2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER -ALIGNANT -ELANOMA #OOPERATIVE 'ROUP 0ROTOCOL THE 7ORLD
(EALTH /RGANIZATION -ELANOMA 0ROGRAM 4RIAL AND THE .ORTH !MERICAN 0ERFUSION 'ROUP 3OUTHWEST
/NCOLOGY 'ROUP * #LIN #ONCOL
3UGARBAKER 0( 0ERITONECTOMY PROCEDURES !NN 3URG
9AN 4$ %SQUIVEL * #ARMIGNANI 0 ET AL #YTOREDUCTION AND )NTRAPERITONEAL #HEMOTHERAPY FOR THE -ANAGE
MENT OF .ON 'YNECOLOGICAL 0ERITONEAL 3URFACE -ALIGNANCY * %SP #LIN #ANCER 2ES
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
ÓÓ *ÀV«Ê`ÊV
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,A CHEMIOTERAPIA Ò STATA INIZIALMENTE USATA PER CURARE TUMORI METASTATICI E RESTA ANCORA
LA TERAPIA DI SCELTA IN QUESTA FASE DELLA MALATTIA NEOPLASTICA .EL CORSO DEGLI ANNI TUTTA
VIA IL SUO RUOLO SI Ò ESTESO ANCHE AL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA LOCALE IN ASSOCIAZIONE
ALLA CHIRURGIA ED ALLA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA ED ADIUVANTE APPORTANDO
UN CONTRIBUTO SIGNIlCATIVO NEL RIDURRE LE RICADUTE POST
CHIRURGICHE E NELLAUMENTARE IL
NUMERO DI INTERVENTI CHIRURGICI CONSERVATIVI CON POSSIBILITË DI CONSERVARE LA FUNZIONE
DELLORGANO .ELLO STESSO TEMPO Ò EMERSO CHE GLI AGENTI CHEMIOTERAPICI SONO TRA I FARMACI
A PIá BASSO INDICE TERAPEUTICO POTENZIALMENTE IN GRADO DI CAUSARE EFFETTI COLLATERALI GRAVI
CHE DA UNA PARTE NE LIMITANO LUSO E DALLALTRA RICHIEDONO APPROFONDITE CONOSCENZE DI
FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA E INTERAZIONI TRA FARMACI PER POTER ESSERE USATI CON
EFlCACIA E SICUREZZA µ EMERSO ALTRESÖ CHE LA COMPARSA DI FARMACORESISTENZA RAPPRE
SENTA LOSTACOLO MAGGIORE AL CONSEGUIMENTO DI UN MAGGIOR NUMERO DI GUARIGIONI E CHE
UN RUOLO IMPORTANTE HA IL MANTENIMENTO DI UNADEGUATA INTENSITË DI DOSE DEI FARMACI
SOMMINISTRATI .EGLI ULTIMI ANNI TUTTAVIA UNA GRAN MOLE DI RICERCHE HA FORNITO IMPORTANTI
INFORMAZIONI SUI MECCANISMI MOLECOLARI CHE STANNO ALLA BASE DI VARI EVENTI BIOLOGICI DELLA
CELLULA E DELLA SENSIBILITË O RESISTENZA AI FARMACI #IÛ HA CONDOTTO AD UN RIPENSAMENTO
DELLA CHEMIOTERAPIA DEL CANCRO ALLIDENTIlCAZIONE DI NUOVI BERSAGLI MOLECOLARI ED ALLA
INDIVIDUAZIONE DI NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE SU BASE BIOMOLECOLARE CHE UNITAMENTE
ALLA POSSIBILITË DI UNA MIGLIORE PROTEZIONE DEI TESSUTI NORMALI DAGLI EFFETTI DANNOSI DEI
FARMACI ANTIPROLIFERATIVI HA CREATO NUOVE BASI PER POTER MIGLIORARE I RISULTATI TERAPEUTICI
SOPRATTUTTO IN QUEI PAZIENTI CHE OGGI TRAGGONO MINOR BENElCIO DALLA CHEMIOTERAPIA PER
ESSERE PORTATORI DI TUMORI CHEMIORESISTENTI
!PPLICAZIONI CLINICHE DELLA CHEMIOTERAPIA
) #HEMIOTERAPIA ADIUVANTE 2APPRESENTA LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA DOPO CHE IL
TUMORE PRIMITIVO Ò STATO CONTROLLATO DALLA CHIRURGIA O RADIOTERAPIA 6IENE PERTANTO
ESEGUITA IN PAZIENTI SENZA EVIDENZA CLINICA DI NEOPLASIA MA A RISCHIO SIGNIlCATIVO
DI RICADUTA IN BASE ALLA VALUTAZIONE DI DETERMINATI PARAMETRI PROGNOSTICI RIFERENTISI
GENERALMENTE ALLESTENSIONE LOCALE DELLA MALATTIA ED ALLA PRESENZA O MENO DI
DETERMINATE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE E BIOLOGICHE ,USO DELLA CHEMIOTERA
PIA IN QUESTA FASE HA VANTAGGI TEORICI PERCHÏ RIVOLTO CONTRO UN IPOTETICO RESIDUO
NEOPLASTICO DI PICCOLE DIMENSIONI MICROMETASTASI CHE DOVREBBE ESSERE PIá SEN
SIBILE AI FARMACI ANTITUMORALI ,A VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA
ADIUVANTE VIENE EFFETTUATA DETERMINANDO LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA
E LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE ,A SCELTA DEL REGIME CHEMIOTERAPICO ADIUVANTE DA
USARE IN UNA DETERMINATA NEOPLASIA USUALMENTE SI BASA SULLE PERCENTUALI DI RISPOSTE
OGGETTIVE OSSERVATE IN PAZIENTI CON LA STESSA MALATTIA IN FASE AVANZATA )N GENERE
Ò POCO PROBABILE CHE UN REGIME CHEMIOTERAPICO RISULTI EFlCACE IN ADIUVANTE SE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA .EOPLASIE IN CUI LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA
#ARCINOMA DEL COLON
RETTO
/STEOSARCOMA
4UMORE DI 7ILMS
.EL CASO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DEL COLON RETTO IL NUMERO DELLE VITE SALVATE DALLA CHEMIOTERAPIA
ADIUVANTE Ò CONSIDEREVOLE PER LELEVATA INCIDENZA DI QUESTE NEOPLASIE ANCHE SE LA DIFFERENZA TRA I PAZIENTI
TRATTATI E I CONTROLLI Ò ATTUALMENTE ANCORA MODESTA
NON Ò IN GRADO DI PRODURRE SOSTANZIALI PERCENTUALI DI RISPOSTE IN FASE AVANZATA )L
REGIME SCELTO DEVE POI DIMOSTRARE DI ESSERE EFlCACE IN UNO STUDIO PROSPETTICO
RANDOMIZZATO CON UN BRACCIO DI CONTROLLO TRATTATO CON SOLA TERAPIA LOCALE ,A SCELTA
DEI PAZIENTI DA SOTTOPORRE A CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SI BASA SULLA VALUTAZIONE
DEL RISCHIO DI RICADUTA DELLA MALATTIA DOPO TERAPIA LOCALE DElNITIVA .EL SINGOLO
PAZIENTE NON ESISTE MODO PER STABILIRE SE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò STATA DI
FATTO EFlCACE E SE IL RAPPORTO COSTOBENElCIO COSTO IN TERMINI DI TOSSICITË ED
ECONOMICI Ò RISULTATO FAVOREVOLE 4UTTAVIA TALE PROBLEMA PUÛ ESSERE PERCEPITO
COME NON RILEVANTE SE IL PAZIENTE RESTA LIBERO DA MALATTIA E NON ESISTONO SEQUELE
DEL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE ,A CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò STATA USATA IN VARIE
NEOPLASIE CON SUCCESSO IN ALCUNE DI ESSE 4ABELLA
)) #HEMIOTERAPIA PRIMARIA µ ANCHE DETTA NEOADIUVANTE E COME LA CHEMIOTERAPIA
ADIUVANTE Ò RIVOLTA CONTRO LE EVENTUALI MICROMETASTASI IN PRESENZA DI UNA NEOPLASIA
APPARENTEMENTE LOCALIZZATA %SSA PERÛ VIENE SOMMINISTRATA PRIMA DELLINTERVENTO
CHIRURGICO CIOÒ COME TRATTAMENTO PRIMARIO ,A CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA HA
NUMEROSI VANTAGGI POTENZIALI RISPETTO A QUELLA POST
OPERATORIA 4ABELLA
,ESPOSIZIONE PIá PRECOCE DELLE CELLULE TUMORALI ALLAZIONE DEI FARMACI ANTITUMO
RALI PUÛ PREVENIRE LESPANSIONE DI FENOTIPI FARMACORESISTENTI INSORTI PER MUTAZIONE
SPONTANEA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE )N MODELLI SPERIMENTALI LUSO DELLA CHEMIO
TERAPIA PREOPERATORIA PREVIENE LA PERTURBAZIONE CINETICA ASSOCIATA AD UN INCREMENTO
DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE CHE COSTITUISCONO LE MICROMETASTASI ,A RIMOZIONE
CHIRURGICA DEL TUMORE PRIMITIVO DETERMINEREBBE UNA DIMINUZIONE DI SOSTANZE AN
TIANGIOGENETICHE CIRCOLANTI CON CONSEGUENTE AUMENTO DELLA NEOANGIOGENESI A LIVELLO
4ABELLA 6ANTAGGI DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA
3UPERAMENTO DELLA FARMACORESISTENZA MEDIANTE ESPOSIZIONE PIá PRECOCE DELLE CELLULE TUMORALI ALLAZIONE
DEI FARMACI ANTITUMORALI
0REVENZIONE DELLAUMENTO DELLA CRESCITA DELLE MICROMETASTASI PER EFFETTO DELLA RIMOZIONE DEL TUMORE
PRIMITIVO
3OMMINISTRAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA ATTRAVERSO UN SISTEMA VASCOLARE INTEGRO
0OSSIBILITË DI VALUTARE OGGETTIVAMENTE LA RISPOSTA AI FARMACI
0OSSIBILITË DI EFFETTUARE UN MAGGIOR NUMERO DI INTERVENTI CHIRURGICI CONSERVATIVI MEDIANTE SOTTOSTADIAZIONE
DELLA NEOPLASIA
6ALUTAZIONE DEGLI EFFETTI BIOLOGICI DELLA CHEMIOTERAPIA SUL TUMORE
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
DELLE MICROMETASTASI LA CUI CRESCITA Ò INCREMENTATA PER INIBIZIONE DELLAPOPTOSI 5N
TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO PRIMARIO INOLTRE CONSENTE DI SOMMINISTRARE GLI AGENTI
ANTIPROLIFERATIVI IN ASSENZA DI FENOMENI DI SCLEROSI LOCALE CORRELATI ALLA CHIRURGIA
EO ALLA RADIO
TERAPIA CHE POSSONO IMPEDIRE IL RAGGIUNGIMENTO DI CONCENTRAZIONI
ADEGUATE DI FARMACO PROTEGGENDO IN TAL MODO EVENTUALI CELLULE NEOPLASTICHE RESI
DUE $I GRANDE IMPORTANZA Ò LA POSSIBILITË DI VALUTARE OGGETTIVAMENTE LA RISPOSTA
DEL TUMORE AI FARMACI 3E VIENE EVIDENZIATA UNA CORRELAZIONE TRA RISPOSTA DELLA NEO
PLASIA PRIMITIVA E ANDAMENTO DELLA MALATTIA LA PRIMA PUÛ SERVIRE COME SURROGATO
DELLA RISPOSTA DELLE MICROMETASTASI AL TRATTAMENTO )NOLTRE UNA BUONA RISPOSTA ALLA
CHEMIOTERAPIA PRIMARIA POTREBBE INDICARE LOPPORTUNITË DI ULTERIORI CICLI DELLA STESSA
TERAPIA MENTRE UNA CATTIVA RISPOSTA POTREBBE INDURRE AD USARE REGIMI NON CROSS
RESISTENTI ,A POSSIBILITË DI EFFETTUARE UN MAGGIOR NUMERO DI INTERVENTI CHIRURGICI
CONSERVATIVI Ò CORRELATA AD UNA REGRESSIONE SIGNIlCATIVA DELLA LESIONE PRIMITIVA
MENTRE LA POSSIBILITË DI DETERMINARE IL SIGNIlCATO DI VARI MARCATORI BIOLOGICI SU
CAMPIONI DI TESSUTO NEOPLASTICO PRELEVATI PRIMA E DOPO LA CHEMIOTERAPIA PUÛ
CONSENTIRE DI INDIVIDUARE FATTORI PREDITTIVI DELLA RISPOSTA O INDICATIVI DELLEVOLUZIONE
DELLA NEOPLASIA %SISTONO ANCHE POTENZIALI SVANTAGGI IN QUESTO APPROCCIO RITENUTI
COMPLESSIVAMENTE DI MINORE IMPORTANZA RISPETTO AI POTENZIALI VANTAGGI A LA MA
LATTIA PUÛ PROGREDIRE DURANTE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO SEBBENE IN MENO DEL
DEI PAZIENTI B LO STADIO PATOLOGICO DELLA NEOPLASIA PUÛ RISULTARE MODIlCATO
DALLA REGRESSIONE DELLA LESIONE PRIMITIVA E DALLA CONVERSIONE DI LINFONODI POSITIVI
IN LINFONODI NEGATIVI ALTERANDO LA VALUTAZIONE PROGNOSTICA DEL PAZIENTE .ELLA
4ABELLA SONO RIPORTATI I TUMORI IN CUI LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA Ò STATA USATA
CON SUCCESSO .ON NECESSARIAMENTE CIÛ HA COMPORTATO UN PROLUNGAMENTO DELLA
SOPRAVVIVENZA MA SOVENTE Ò STATO POSSIBILE CONSERVARE LORGANO O LA FUNZIONE
FATTO CHE DI PER SÏ GIUSTIlCA IL RICORSO A TALE PROCEDURA TERAPEUTICA
))) #HEMIOTERAPIA DELLA MALATTIA AVANZATA ,A CHEMIOTERAPIA DELLE NEOPLASIE
AVANZATE O METASTATICHE PER LE QUALI NON ESISTE UNA VALIDA ALTERNATIVA TERAPEUTICA
Ò DA ALCUNI DENOMINATA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE )L BENElCIO DEL TRATTAMENTO
4ABELLA .EOPLASIE IN CUI LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA
#ARCINOMA DELLANO
#ARCINOMA DELLA LARINGE
#ARCINOMA DELLESOFAGO
#ARCINOMA DELLO STOMACO PROBABILE
#ARCINOMA DELLA VESCICA
#ARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA
3ARCOMI DEI TESSUTI MOLLI
/STEOSARCOMA
.EOPLASIE IN FASE LOCALMENTE AVANZATA IN CUI LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA Ò RISULTATA IN GRADO DI AUMENTARE IL
NUMERO DI INTERVENTI CHIRURGICI CONSERVATIVI PRESERVANDO LA FUNZIONE DELLORGANO ANCHE SE CIÛ NON IMPLICA
UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
VIENE VALUTATO IN BASE AL GRADO DI REGRESSIONE DI UNA MALATTIA MISURABILE O VA
LUTABILE )L CRITERIO PIá IMPORTANTE DI VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DELLA TERAPIA Ò
LOTTENIMENTO DI UNA RISPOSTA COMPLETA PREREQUISITO PERCHÏ SI POSSA SPERARE IN
UNA GUARIGIONE DELLA MALATTIA ! TAL lNE LA RISPOSTA DEVE PERSISTERE ANCHE DOPO
LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO 0ERTANTO IL MIGLIOR CRITERIO PER VALUTARE LA QUALITË
DELLA RISPOSTA COMPLETA Ò LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA RICADUTA RELAPSE
FREE
SURVIVAL ,E RISPOSTE PARZIALI RIDUZIONE t DELLA MASSA NEOPLASTICA NON SI
TRADUCONO IN GENERE IN UN NOTEVOLE BENElCIO CLINICO PER LA LORO BREVE DURATA E
LO SCARSO IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE ,USO DEL TEMPO ALLA PRO
GRESSIONE PER VALUTARE INSIEME LE RISPOSTE COMPLETE E PARZIALI E LA STAZIONARIETË
DI MALATTIA PUÛ DARE UNINDICAZIONE SULLEFlCACIA GLOBALE DEL TRATTAMENTO NELLA
PRATICA CLINICA MA NON CONSENTE DI DElNIRE ACCURATAMENTE LE POTENZIALITË DI UNA
TERAPIA SPERIMENTALE PERCHÏ OSCURA IL SIGNIlCATO DELLE RISPOSTE COMPLETE 0ERTANTO
SAREBBE OPPORTUNO VALUTARE SEPARATAMENTE LE RISPOSTE COMPLETE E QUELLE PARZIALI
1UESTULTIME TUTTAVIA HANNO NOTEVOLE IMPORTANZA NELLA VALUTAZIONE DELLATTIVITË
DI NUOVI FARMACI PER STABILIRE SE Ò OPPORTUNA UNULTERIORE SPERIMENTAZIONE CLINICA
!LTRI PARAMETRI DI VALUTAZIONE QUALI LA DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA E LA SOPRAV
VIVENZA MEDIANA SONO DI SCARSO SIGNIlCATO CLINICO A MENO CHE LA PERCENTUALE DI
RISPOSTE COMPLETE NON SIA 3EBBENE LE PIá FREQUENTI NEOPLASIE SOLIDE QUALI
IL CANCRO DEL POLMONE DELLA MAMMELLA DELLA PROSTATA E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE
IN FASE METASTATICA NON SIANO ATTUALMENTE GUARIBILI DALLA CHEMIOTERAPIA QUESTA
MODALITË TERAPEUTICA DA SOLA Ò hCURATIVAv CIOÒ IN GRADO DI GUARIRE NEI CONFRONTI
DI VARI TUMORI IN FASE AVANZATA 4ABELLA
#HEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE
µ ORAMAI NOTO DA TEMPO CHE LASSOCIAZIONE DI PIá FARMACI ANTITUMORALI Ò PIá EFlCACE DEGLI
AGENTI SINGOLI I QUALI CON QUALCHE RARA ECCEZIONE NON SONO IN GRADO DI GUARIRE IL CANCRO ,A
4ABELLA .EOPLASIE IN FASE AVANZATA GUARIBILI CON LA SOLA CHEMIOTERAPIA
#ORIONCARCINOMA
,EUCEMIA LINFATICA ACUTA
,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA
,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA
,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE PROBABILE
-ALATTIA DI (ODGKIN
,INFOMI NON (ODGKIN AD ALTO RISCHIO
.EOPLASIE DEL TESTICOLO
2ABDOMIOSARCOMA EMBRIONALE
3ARCOMA DI %WING
4UMORE DI 7ILMS
#ARCINOMA DELLOVAIO
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
4ABELLA 0RINCIPI DI CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE
3ELEZIONARE SOLO FARMACI SINGOLARMENTE ATTIVI NELLA SPECIlCA NEOPLASIA
/GNI FARMACO DOVREBBE AVERE UN MECCANISMO DAZIONE DIVERSO E NON DOVREBBE ESISTERE RESISTENZA
CROCIATA TRA UN FARMACO E LALTRO
,O SPETTRO DI TOSSICITË DEI SINGOLI FARMACI DOVREBBE ESSERE DIVERSO
/GNI FARMACO DEVE ESSERE USATO IN DOSE OTTIMALE
,ASSOCIAZIONE FARMACOLOGICA DEVE ESSERE SOMMINISTRATA AD INTERVALLI APPROPRIATI PER CONSENTIRE IL RECUPERO
DEI TESSUTI NORMALI TRA UN CICLO E LALTRO
SUPERIORITË DELLA POLICHEMIOTERAPIA PUÛ ESSERE SPIEGATA IN VARIO MODO A OGNI AGENTE SINGOLO
DETERMINA LA MASSIMA DISTRUZIONE CELLULARE NELLAMBITO DELLA DOSE TOLLERATA DALLORGANISMO
B LA COPERTURA NEI CONFRONTI DELLE CELLULE RESISTENTI Ò PIá VASTA C LO SVILUPPO DI CLONI RE
SISTENTI DA CELLULE INIZIALMENTE SENSIBILI PUÛ ESSERE PREVENUTO O RALLENTATO .EL CORSO DEGLI
ANNI SONO STATI IDENTIlCATI ALCUNI PRINCIPI UTILI PER GUIDARE LA SCELTA DEI FARMACI DA ASSOCIARE
PER DISEGNARE E SVILUPPARE NUOVE COMBINAZIONI TERAPEUTICHE 4ABELLA ANCHE SE ANCORA
OGGI I FARMACI VENGONO ASSOCIATI SU BASE PREVALENTEMENTE EMPIRICA )N GENERALE TUTTAVIA Ò
OPPORTUNO SCEGLIERE SOLO FARMACI SINGOLARMENTE ATTIVI CHE NON ABBIANO TOSSICITË SOVRAPPO
NIBILE %SSI DEVONO ESSERE SOMMINISTRATI IN DOSI E SCHEDULE OTTIMALI LA RIDUZIONE DELLA DOSE
DI UN FARMACO EFlCACE PER COMPENSARE LA TOSSICITË RELATIVA ALLAGGIUNTA DI UN ALTRO FARMACO
MENO EFlCACE PUÛ COMPORTARE UNA DIMINUZIONE SIGNIlCATIVA DELLA PERCENTUALE GLOBALE DI
RISPOSTE DELLA COMBINAZIONE )N GENERE LINTERVALLO TRA UN CICLO E LALTRO DI CHEMIOTERAPIA VIENE
STABILITO IN BASE AL TEMPO DI RECUPERO DALLA TOSSICITË DEL TESSUTO O DELLORGANO NORMALI PIá
SENSIBILI ALLAZIONE CITOTOSSICA DEI FARMACI 5SUALMENTE IL BERSAGLIO NORMALE PIá IMPORTANTE Ò
IL MIDOLLO OSSEO 1UESTO HA LA CAPACITË DI FORNIRE CELLULE MATURE AL SANGUE PERIFERICO PER
GIORNI DOPO LINSULTO TOSSICO ALLE CELLULE STAMINALI 0ERTANTO LA LEUCOPENIA E LA PIASTRINOPENIA
IN GENERE SI EVIDENZIANO
GIORNI DOPO LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE 3E IL PAZIENTE Ò STATO
PRECEDENTEMENTE TRATTATO I TEMPI POSSONO ALLUNGARSI IL NADIR COMPARE DOPO
GIORNI E
IL RECUPERO Ò COMPLETO ENTRO INVECE DI GIORNI 3E IL COMPARTIMENTO DI CELLULE STAMINALI
Ò STATO RIDOTTO DALLA PRECEDENTE CHEMIOTERAPIA EO RADIOTERAPIA I TEMPI DI COMPARSA DEL NADIR
POSSONO ESSERE PIá BREVI E QUELLI DI COMPLETAMENTO DEL RECUPERO MIDOLLARE PIá LUNGHI )L
MAGGIOR RISCHIO PER IL PAZIENTE Ò RAPPRESENTATO DALLENTITË E DALLA DURATA DEL NADIR UN NUMERO
DI NEUTROlLI , E DI PIASTRINE , COMPORTA UN RISCHIO NOTEVOLE RISPETTIVAMEN
TE DI INFEZIONI E DI EMORRAGIE SOPRATTUTTO SE DURA PIá DI
GIORNI 3E SI AUMENTA LA DOSE
DEI FARMACI NELLAMBITO DELLE DOSI CONVENZIONALI SI OTTIENE UN NADIR PIá BASSO MA NON SI
MODIlCANO I TEMPI DI RECUPERO 3E SI ANTICIPA LA SUCCESSIVA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI
QUANDO IL RECUPERO DEL MIDOLLO Ò APPENA INIZIATO A
A GIORNATA LA TOSSICITË SUCCESSIVA PUÛ
ESSERE PIá GRAVE 4UTTAVIA SE IL CICLO DI TERAPIA PREVEDE DUE SOMMINISTRAZIONI DI FARMACI TRA
DI LORO DISTANZIATE DA
GIORNI LOMISSIONE DELLA SECONDA SOMMINISTRAZIONE COMPORTA UNA
LEUCOPENIA ED UNA PIASTRINOPENIA NON DISSIMILI DA QUELLE OSSERVATE CON LA SOMMINISTRAZIONE
COMPLETA DEL CICLO TERAPEUTICO SUGGERENDO CHE LA SECONDA DOSE NON INCIDE SIGNIlCATIVAMENTE
SULLA MIELODEPRESSIONE VEROSIMILMENTE PERCHÏ LE CELLULE STAMINALI SONO ANCORA QUIESCENTI
1UESTE CONSIDERAZIONI HANNO INDOTTO A SELEZIONARE UN INTERVALLO LIBERO DI DUE SETTIMANE TRA
UN CICLO E LALTRO DI MOLTE ASSOCIAZIONI RISULTATE NOTEVOLMENTE EFlCACI IL NUOVO CICLO INIZIA
IN A GIORNATA SE IL CICLO PREVEDE LA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI NEI GIORNI E E IN A
GIORNATA SE ESSA INVECE AVVIENE NEI GIORNI E )N ALCUNI TUMORI A RAPIDA CRESCITA LINFOMI
LEUCEMIE TUTTAVIA QUESTA SCHEDULA NON Ò APPROPRIATA PERCHÏ IL TUMORE HA LA POSSIBILITË DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RICRESCERE NEL PERIODO DI RIPOSO E VANNO USATI TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI DIVERSI )N
REALTË NELLA PRATICA CLINICA CÒ SPESSO LA NECESSITË DI DOVER MODIlCARE LA DOSE EO LA SCHEDULA
DEI FARMACI PER ADATTARE IL TRATTAMENTO ALLA TOLLERABILITË DEL SINGOLO PAZIENTE .EL FAR CIÛ
Ò BENE CONSIDERARE CHE UNA RIDUZIONE DELLINTENSITË DI DOSE PUÛ COMPORTARE UNA DIMINUZIONE
SIGNIlCATIVA DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO COMPROMETTENDONE IL POTENZIALE ERADICATIVO IN UN
TUMORE CHEMIOSENSIBILE 0UÛ ESSERE UTILE PERTANTO RICORRERE ALLUSO DEI FATTORI DI CRESCITA
EMOPOIETICI PER MANTENERE LINTENSITË DI DOSE E COMUNQUE APPORTARE EVENTUALI MODIlCAZIONI
DI DOSE IN MANIERA STANDARDIZZATA IN ACCORDO CON LE LINEE
GUIDA COMUNEMENTE ACCETTATE PER
EVITARE DI ALTERARE ARBITRARIAMENTE IL REGIME CHEMIOTERAPICO /LTRE CHE SOMMINISTRARE CICLI
RIPETUTI DELLA STESSA ASSOCIAZIONE FARMACOLOGICA Ò POSSIBILE EFFETTUARE UNA POLICHEMIOTERAPIA
ALTERNANTE VEDI CAP O UNA POLICHEMIOTERAPIA SEQUENZIALE VEDI CAP
2ESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI
!LLORCHÏ UN TUMORE NON RISPONDE O CESSA DI RISPONDERE AD UN FARMACO SI DICE CHE Ò
RESISTENTE A QUEL FARMACO ,A RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI COSTITUISCE IL MOTIVO PIá
IMPORTANTE DI MANCATA GUARIGIONE DEI PAZIENTI NEOPLASTICI
) 4IPI DI FARMACORESISTENZA 3I DISTINGUONO VARI TIPI DI RESISTENZA AI FARMACI A
SECONDA DEI FATTORI IMPLICATI
! 2ESISTENZA DA FATTORI FARMACOLOGICI µ IN RELAZIONE ALLUSO DI FARMACI
INAPPROPRIATI DOSAGGIO INADEGUATO INTERVALLO TROPPO LUNGO TRA UN CICLO E
LALTRO PRESENZA DI SANTUARI FARMACOLOGICI CON SCARSO O ASSENTE AFmUSSO DI
FARMACO CERVELLO TESTICOLO PARTE CENTRALE DI UNA GROSSA MASSA CON RIDOTTA
VASCOLARIZZAZIONE 0UÛ PERTANTO ESSERE UNA RESISTENZA SOLO APPARENTE
" 2ESISTENZA DA FATTORI CINETICI ,A RESISTENZA CINETICA PUÛ ESSERE IN RAPPORTO
AL FATTO CHE LE CELLULE NEOPLASTICHE SI TROVINO IN UNA FASE DEL CICLO CELLULARE
NON SENSIBILE AI FARMACI VEDI CAP O SEMPLICEMENTE LEGATA ALLA VELOCITË DI
CRESCITA DEL TUMORE VEDI CAP )N GENERE Ò RELATIVA E REVERSIBILE TRANSITO
RIA .ELLAMBITO DELLA RESISTENZA CINETICA PUÛ ESSERE CONSIDERATA QUELLA LEGATA
AD UNA IPERESPRESSIONE DELLA MOLECOLA P CHE Ò UN INIBITORE DELLE CHINASI
CICLINA
DIPENDENTI µ NOTO DA TEMPO CHE I TUMORI COSTITUITI DA PICCOLI SFEROIDI
MULTICELLULARI LE CELLULE SONO COMPATTATE E MOLTO ADERENTI TRA LORO SONO MOLTO
PIá RESISTENTI AI FARMACI ANTITUMORALI DELLE STESSE CELLULE IN COLTURA MONOSTRATO
RISPETTO ALLE QUALI HANNO UNA MINORE FRAZIONE DI CRESCITA #IÛ Ò STATO MESSO IN
RAPPORTO ALLA ADESIONE TRA LE CELLULE )L CONTATTO TRA CELLULA E CELLULA IN EFFETTI
INDUCE UNA IPERESPRESSIONE DI P CHE A SUA VOLTA DETERMINA UN ARRESTO DEL
CICLO CELLULARE IN ' PROTEGGENDO LA CELLULA DALLAPOPTOSI INDOTTA DAI FARMACI
ANTITUMORALI CHE AGISCONO PREFERENZIALMENTE SULLE CELLULE IN RAPIDA PROLIFERA
ZIONE ,A DEPLEZIONE DI P OTTENUTA CON OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO Ò IN GRADO
DI RIPRISTINARE LA SENSIBILITË DELLE CELLULE TUMORALI ALLA CHEMIOTERAPIA ,ADESIONE
INTERCELLULARE Ò REGOLATA DA MOLECOLE DI ADESIONE 5NA DI QUESTE LA %
CADERINA
SEMBRA AVERE UN RUOLO IMPORTANTE NELLINDUZIONE DELLA RESISTENZA POICHÏ Ò IN
GRADO DI STIMOLARE LESPRESSIONE DI P ,A %
CADERINA Ò ESPRESSA VARIAMENTE IN
DIVERSI TIPI DI TUMORE MAMMELLA STOMACO PROSTATA DISTRETTO CERVICOCEFALICO
E PUÛ AVERE SIGNIlCATO PREDITTIVO DI RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA BASSI LIVELLI
INDICHEREBBERO UNA MIGLIORE RISPOSTA ALLA TERAPIA
# 2ESISTENZA DA FATTORI CELLULARI µ IL TIPO DI RESISTENZA PIá IMPORTANTE ED Ò
LEGATO A MECCANISMI CELLULARI MOLTO DIVERSI 0UÛ ESSERE SUDDIVISA IN RESISTENZA
INTRINSECA E SECONDARIA CHE A LORO VOLTA POSSONO ESSERE ASSOLUTE E RELATIVE
VEDI CAP
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
2ESISTENZA INTRINSECA $ETTA ANCHE PRIMITIVA O PRIMARIA RAPPRESENTA UNA
PROPRIETË POSSEDUTA DALLA CELLULA AB INITIO CIOÒ lN DAL MOMENTO DELLA SUA
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA ED Ò PRESENTE lN DALLA PRIMA ESPOSIZIONE AL
FARMACO O AI FARMACI 6ARI TUMORI RARAMENTE RISPONDONO AI FARMACI DISPO
NIBILI CARCINOMI DEL FEGATO DELLE VIE BILIARI PANCREATICI POLMONARI NON A
PICCOLE CELLULE RENALI CEREBRALI E MELANOMA %SSI SONO PER DElNIZIONE
REFRATTARI ALLA CHEMIOTERAPIA ED ANCHE SE NON HANNO UNA COMUNE CELLULA DI
ORIGINE SPESSO ORIGINANO DA CELLULE DUTTALI O DA CELLULE CHE RIVESTONO ORGANI
ESCRETORI 1UESTE CELLULE SONO DEPUTATE DI NORMA AL TRASPORTO ALLA DETOSSI
lCAZIONE ED ESCREZIONE DI VARIE TOSSINE AMBIENTALI E SE VANNO INCONTRO A
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA POSSONO TRATTENERE QUESTE PROPRIETË ELIMINANDO
GLI AGENTI ANTIPROLIFERATIVI DALLINTERNO DELLA CELLULA /LTRE CHE GENERALE
LA RESISTENZA INTRINSECA PUÛ ESSERE SPECIlCA PER ES IL CARCINOMA OVARICO
Ò SENSIBILE A CISPLATINO CICLOFOSFAMIDE DOXORUBICINA E PACLITAXEL MA Ò
PIUTTOSTO RESISTENTE AD ANTIMETABOLITI NITROSOUREE E ALCALOIDI DELLA 6INCA
2ESISTENZA ACQUISITA .OTA ANCHE COME RESISTENZA INDOTTA O SECONDARIA Ò
PRESENTE ALLORCHÏ UN TUMORE INIZIALMENTE SENSIBILE CESSA DI RISPONDERE AL
TRATTAMENTO !NCHE QUESTO TIPO DI RESISTENZA PUÛ ESSERE PIUTTOSTO GENERALE
OVVERO SPECIlCA COME NEL CASO DI RESISTENZA AL METHOTREXATE -48 PER
AMPLIlCAZIONE GENICA CON AUMENTATA PRODUZIONE DI DIIDROFOLATOREDUTTASI
$(&2 NELLE CELLULE TUMORALI ,A RESISTENZA ACQUISITA Ò STATA SPESSO INTER
PRETATA COME IL RISULTATO DI UN ADATTAMENTO DELLA CELLULA TUMORALE INDOTTO
DAL FARMACO )N LABORATORIO SI POSSONO OTTENERE CLONI CELLULARI RESISTENTI
MEDIANTE ESPOSIZIONE SUCCESSIVA A CONCENTRAZIONI CRESCENTI DI UN FARMA
CO 3ECONDO LIPOTESI DI 'OLDIE #OLDMAN PIá FREQUENTEMENTE ESSA Ò IN
RAPPORTO A MUTAZIONI SOMATICHE SPONTANEE CASUALI VEDI CAP CHE
DANNO ORIGINE A MUTANTI AVENTI UN BIOCHIMISMO MODIlCATO CHE LI RENDE
INSENSIBILI AD UNO O PIá FARMACI E CHE QUINDI SI TRADUCE IN UN VANTAGGIO
PER LA CELLULA E VIENE TRASFERITO ALLA PROGENIE
-ECCANISMI CELLULARI DI FARMACORESISTENZA 3ONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA
4ABELLA -ECCANISMI CELLULARI DI FARMACORESISTENZA
4RASPORTO DEL FARMACO $IMINUZIONE DEL TRASPORTO INTRACELLULARE
!UMENTO DEL TRASPORTO EXTRACELLULARE
$IMINUZIONE DEL TRASPORTO INTRANUCLEARE
-ETABOLISMO DEL FARMACO 2IDOTTA ATTIVAZIONE
!UMENTO INATTIVAZIONE
!LTERAZIONE DEL BERSAGLIO !UMENTATI LIVELLI DEL BERSAGLIO
2IDOTTA AFlNITË DEL FARMACO PER IL BERSAGLIO
!LTERATA FUNZIONE DEL BERSAGLIO
2IPARAZIONE DEL $.! !UMENTATA RIPARAZIONE DEL DANNO AL $.!
-UTAZIONE DEI GENI COINVOLTI NELLA RIPARAZIONE DEL DANNO
!POPTOSI !LTERATA FUNZIONE E REGOLAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A 4RASPORTO DEL FARMACO 0UÛ ESSERVI LA PERDITA O LALTERAZIONE DI UNA
PROTEINA lSIOLOGICA USATA DAL FARMACO PER ENTRARE NELLA CELLULA CON CON
SEGUENTE RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DEL FARMACO COME
NEL CASO DEL METHOTREXATE OPPURE PUÛ ESSERVI UN AUMENTATO EFmUSSO DEL
FARMACO DALLA CELLULA O UN ALTERATO TRASPORTO DEL FARMACO DAL COMPARTI
MENTO CITOPLASMATICO A QUELLO NUCLEARE
B -ETABOLISMO DEL FARMACO 6ARI FARMACI DEVONO ESSERE ATTIVATI ALLINTERNO
DELLA CELLULA PER SVOLGERE LA LORO AZIONE ,A CELLULA TUMORALE PUÛ PERDERE
UNO O PIá ENZIMI NECESSARI PER TALE ATTIVAZIONE COME SI VERIlCA NEL CASO
DI ANALOGHI DELLE BASI PURINICHE E PIRIMIDINICHE PER ES RESISTENZA AL
mUOROURACILE ALLA CITARABINA ALLA
MERCAPTOPURINA )N ALTRE CIRCOSTANZE
PUÛ OSSERVARSI INVECE UNAUMENTATA INATTIVAZIONE DEL FARMACO PER ES
DELLA CITARABINA O DI FARMACI VARI INATTIVATI DALLA GLUTATIONE
3
TRANSFERASI
AGENTI ALCHILANTI CISPLATINO
C !LTERAZIONE DEL BERSAGLIO ,A RESISTENZA FARMACOLOGICA PUÛ ESSERE IN RAP
PORTO A MODIlCAZIONI QUANTITATIVE O QUALITATIVE DEL BERSAGLIO DEL FARMACO
5N ESEMPIO TIPICO RIGUARDA LA RESISTENZA AL -48 CORRELATA ALLA $(&2 )L
GENE CHE CODIlCA LENZIMA PUÛ ANDARE INCONTRO A MUTAZIONI CHE CONSEN
TONO DI PRODURRE FORME VARIANTI DI $(&2 AVENTI UNA FUNZIONE ADEGUATA
PER IL SUBSTRATO NORMALE DIIDROFOLATO MA AFlNITË NOTEVOLMENTE RIDOTTA
PER IL -48 !LTERNATIVAMENTE SI PUÛ AVERE UNAMPLIlCAZIONE GENICA
CARATTERIZZATA DALLAUMENTO PROGRESSIVO E GRADUALE DEL NUMERO DI COPIE DI
GENI CHE CODIlCANO LA PROTEINA ,AMPLIlCAZIONE GENICA PUÛ MANIFESTARSI
IN DUE MODI DIVERSI A FORMAZIONE DI PICCOLI ELEMENTI EXTRACROMOSOMICI
hDOUBLE MINUTESv $- PRIVI DI CENTROMERO CHE CONFERISCONO UN FENOTIPO
INSTABILE -ANCANDO I CENTROMERI I $- VENGONO TRASMESSI IN PROPORZIONI
CASUALI ALLE CELLULE lGLIE PER CUI CI SARANNO CLONI CHE NE CONTENGONO QUAN
TITË VARIABILI E CLONI CHE NE SONO PRIVI B AMPLIlCAZIONE DI GENI SITUATI IN
CROMOSOMI CENTROMERICI hINTEGRATED GENOMIC HOMOGENOUSLY STAINING
REGIONSv (32 ,A REPLICAZIONE DI QUESTI GENI AVVIENE ASSIEME A QUELLA DI
TUTTO IL CROMOSOMA PER CUI VIENE CONFERITA UNA RESISTENZA STABILE ESSENDO
SEMPRE TRASMESSA ALLE CELLULE lGLIE ,AMPLIlCAZIONE DEL GENE DELLA $(&2
STA ALLA BASE DELLA NOTA OSSERVAZIONE CLINICA CHE TALORA POSSONO ESSERE
SOMMINISTRATE DOSI SEMPRE PIá ALTE DI -48 SENZA ACIDO FOLINICO E SENZA
TOSSICITË !LTRI ESEMPI RIGUARDANO LA TIMIDILATO SINTETASI
mUOROURACILE
E LA RIBONUCLEOSIDE RIDUTTASI IDROSSIUREA !LTERAZIONI QUANTITATIVE E QUA
LITATIVE SONO ANCHE DESCRITTE PER GLI ENZIMI TOPOISOMERASI ) E ))
D 2IPARAZIONE DEL $.! ,E CELLULE HANNO UN ELABORATO SISTEMA BIOCHIMICO
IN GRADO DI RICONOSCERE I DANNI AL $.! ASPORTARE IL TRATTO ALTERATO E SO
STITUIRLO CON $.! NORMALE )N ALCUNE CELLULE TUMORALI QUESTI MECCANISMI
ENZIMATICI SONO PIá EFlCIENTI E CONFERISCONO RESISTENZA AD ALCUNI FARMACI
QUALI GLI AGENTI ALCHILANTI IL CISPLATINO LA TEMOZOLOMIDE !LLORCHÏ NEI
MECCANISMI DI RIPARAZIONE Ò IMPLICATO LENZIMA !'!4 VEDI CAP
LA SUA AZIONE PUÛ ESSERE INIBITA DALLA /
BENZILGUANINA CON INCREMENTO
DELLATTIVITË DELLE NITROSOUREE
E !POPTOSI 3I RITIENE CHE LA MORTE CELLULARE POSSA VERIlCARSI SECONDO
DUE MODALITË APOPTOSI E NECROSI )L TERMINE APOPTOSI DERIVA DAL GRECO
APOPTOSIS CHE STA AD INDICARE LA CADUTA NATURALE DI PETALI O FOGLIE ED Ò
STATO APPLICATO IN BIOLOGIA PER CARATTERIZZARE UN PROCESSO CHE Ò NATURALE
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
NELLOMEOSTASI CELLULARE ,A DISTINZIONE TRA I DUE TIPI DI MORTE CELLULARE
VIENE FATTA SOPRATTUTTO SU BASE MORFOLOGICA ,APOPTOSI Ò CARATTERIZZATA
DALLA CONDENSAZIONE DELLA CROMATINA E DALLA FRAMMENTAZIONE DELLA CELLULA
CON FORMAZIONE DI CORPI APOPTOTICI CONTENENTI PARTI DI CROMATINA INCLUSI
IN FRAMMENTI DI MEMBRANA I QUALI VENGONO ALLONTANATI PER FAGOCITOSI ,A
NECROSI Ò CARATTERIZZATA DAL RIGONlAMENTO CELLULARE CON LISI DEL NUCLEO E
DILATAZIONE DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO SENZA LA CONTRAZIONE DEL VOLUME
CITOPLASMATICO CARATTERISTICA DELLAPOPTOSI )NOLTRE SONO PRESENTI ZONE
CONmUENTI DI NECROSI MENTRE LAPOPTOSI RIGUARDA SINGOLE CELLULE ,E DUE
DENOMINAZIONI TUTTAVIA SONO USATE SPESSO PER INDICARE LA DINAMICA DEL
LEVENTO LETALE NEL CASO DELLAPOPTOSI SI TRATTA DI UN PROCESSO DI MORTE
PROGRAMMATO DALLINTERNO DELLA CELLULA CHE RICHIEDE DISPENDIO DI ENERGIA
MENTRE LA NECROSI Ò IL RISULTATO DI UN INSULTO DIRETTO AI COMPONENTI CELLULARI
AD OPERA DI FATTORI ESTERNI ,APOPTOSI Ò REGOLATA DA VARI FATTORI TRA CUI
LAZIONE DI ALCUNI GENI ,ONCOGENE BCL
"
CELL LYMPHOMALEUKEMIA
FU INIZIALMENTE IDENTIlCATO PERCHÏ ATTIVATO DALLA TRASLOCAZIONE T
PRESENTE IN UNA NEOPLASIA A CELLULE " %SSO RISULTA IPERESPRESSO IN VARIE
NEOPLASIE ED IN ALCUNE DI ESSE LINFOMI NON
(ODGKIN FOLLICOLARI LEUCEMIA
MIELOIDE ACUTA CARCINOMA PROSTATICO SI ACCOMPAGNA AD UNA PROGNOSI
PEGGIORE PERCHÏ LA CELLULA RISULTA INCAPACE DI ANDARE INCONTRO AD APOP
TOSI ,IPERESPRESSIONE DI BCL
NON AGISCE DA SOLA NELLAPOPTOSI MA IN
CONCERTO CON ALTRE PROTEINE )N PARTICOLARE SEMBRA INTERAGIRE CON UN ALTRO
MEMBRO DELLA FAMIGLIA BCL
DENOMINATO "AX CHE INVECE PROMUOVE LA
MORTE CELLULARE 5N ECCESSO DI "AX DË ORIGINE A DIMERI "AX CHE INDUCONO
LAPOPTOSI MENTRE LIPERESPRESSIONE DI BCL
FORMA DIMERI BCL
CHE LA
BLOCCANO 0ERTANTO LA REGOLAZIONE DELLAPOPTOSI PUÛ AVVENIRE MODULANDO
LA QUANTITË DI BCL
E "AX ALLINTERNO DELLA CELLULA #IÛ PUÛ OTTENERSI IN
VARI MODI UNO DEI QUALI Ò LEGATO ALLA PROTEINA P CHE INCREMENTA LA TRA
SCRIZIONE DI "AX )N DElNITIVA UNA MUTAZIONE DEL GENE ONCOSOPPRESSORE
P CON CONSEGUENTE PERDITA DELLA FUNZIONE O UNIPERESPRESSIONE DI BCL
DETERMINANO UNINCAPACITË DELLA CELLULA AD ANDARE INCONTRO AD APOPTOSI CON
CONSEGUENTE RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI CHE IN GENERE AGISCONO
INDUCENDO LA MORTE PROGRAMMATA DELLA CELLULA
)) 2ESISTENZA PLEIOTROPICA 0ER RESISTENZA PLEIOTROPICA O hMULTIDRUG RESISTANCEv
-$2 SI INTENDE IL FENOMENO IN CUI LESPOSIZIONE DELLE CELLULE AD UN FARMACO
INDUCE RESISTENZA CROCIATA A VARI ALTRI FARMACI APPARTENENTI A CLASSI CHIMICHE
DIFFERENTI AI QUALI LA CELLULA NON Ò MAI STATA ESPOSTA 1UESTI FARMACI ANTRACICLINE
ALCALOIDI DELLA 6INCA EPIPODOlLLOTOSSINE TAXANI NON HANNO SOMIGLIANZE STRUT
TURALI PARTICOLARI MA SONO IN QUALCHE MODO ACCOMUNATI DAL FATTO DI ESSERE PRODOTTI
NATURALI CONTENENTI ANELLI PLANARI MULTIPLI IDROFOBICI ,A -$2 Ò IL RISULTATO DI UN
ALTERATO TRASPORTO DEL FARMACO A LIVELLO DELLA MEMBRANA CELLULARE O DAL CITOPLASMA
AL NUCLEO &IG µ DESCRITTA ANCHE UNA COSIDDETTA h-$2 ATIPICAv
! -$2 DA AUMENTATO TRASPORTO EXTRACELLULARE DEL FARMACO
-$2 DA IPERESPRESSIONE DI 0GP
2APPRESENTA LA FORMA CLASSICA
DI -$2 ED Ò DETERMINATA DALLESPRESSIONE DI UNA GLICOPROTEINA DI MEM
BRANA DI K$ DENOMINATA GLICOPROTEINA 0 PERCHÏ INIZIALMENTE RITENUTA
AGIRE REGOLANDO LA PERMEABILITË DELLA MEMBRANA 0 PERMEABILITË %SSA Ò
CODIlCATA DAL GENE -$2
ED Ò UN MEMBRO DELLA SUPERFAMIGLIA DI PRO
TEINE DI TRASPORTO NOTE COME !"# TRANSPORTERS IN GRADO DI LEGARE !40
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEI MECCANISMI DI TRASPORTO COINVOLTI NELLA RESISTENZA AI FARMACI
ANTITUMORALI 'LI !"# TRANSPORTERS SONO MOLECOLE IN GRADO DI TRASPORTARE ALLESTERNO DELLA CELLULA VARI
SUBSTRATI NORMALI E FARMACI CITOTOSSICI ,A GLICOPROTEINA 0 -$2
Ò SOPRATTUTTO RESPONSABILE DEL TRASPORTO
EXTRACELLULARE DI VARI FARMACI IDROFOBICI -20
E -20
TRASPORTANO ANIONI ORGANICI CONIUGATI BILIRUBINA E
SALI BILIARI -20
Ò IN GRADO DI CONFERIRE IL FENOTIPO -$2 !LTRI !"# TRANSPORTERS CONTRIBUISCONO AD ESPELLERE
DALLA CELLULA ALTRI FARMACI QUALI IL CISPLATINO ,A PROTEINA ,20 Ò COINVOLTA NEL TRASPORTO NUCLEO
CITOPLASMA E
NELLA COMPARTIMENTAZIONE DEI FARMACI ,E PROTEINE 4!0 SONO ANCHESSE IN GRADO DI CONFERIRE RESISTENZA NEI
CONFRONTI DI VARI AGENTI CITOTOSSICI -ODIlCATA DA "RADSHAW $- ET AL * #LIN /NCOL
PER TRASPORTARE ATTIVAMENTE I FARMACI AL DI FUORI DELLA CELLULA !"# !40
"INDING #ASSETTE ,A GLICOPROTEINA 0 0GP
Ò COSTITUITA DA
AMINOACIDI CONTIENE DOMINI TRANSMEMBRANARI ED Ò COMPOSTA DA DUE
METË ANALOGHE OGNUNA DELLE QUALI POSSIEDE UN DOMINIO CHE LEGA L!40
A %SPRESSIONE DI 0GP
NEI TESSUTI NORMALI %SISTONO TRE TESSUTI
UMANI IN GRADO DI ESPRIMERE NORMALMENTE TALE PROTEINA
#ELLULE EPITELIALI 3OPRATTUTTO TUBULI PROSSIMALI DEL RENE PICCO
LO E GRANDE INTESTINO VIE BILIARI E SURRENI 1UESTA DISTRIBUZIONE
INDUCE A RITENERE CHE LA 0GP
FACILITI LESCREZIONE O RIDUCA
LASSORBIMENTO DI PRODOTTI NATURALI TOSSICI PRESENTI NELLA DIETA O
NELLAMBIENTE
#ELLULE ENDOTELIALI %SPRIMONO LA 0GP
SOPRATTUTTO I CAPILLARI
DEL CERVELLO DEL TESTICOLO E DEL DERMA PAPILLARE #IÛ CORRISPONDE
ALLA SEDE ANATOMICA DI BARRIERE EMATICHE E SI PUÛ IPOTIZZARE CHE
COSÖ VENGA LIMITATA LA PENETRAZIONE DI FARMACI IN QUESTI TESSUTI
CREANDO SANTUARI FARMACOLOGICI ,ESPRESSIONE A LIVELLO DEL DERMA
PAPILLARE IRRORA LEPIDERMIDE E NON DEL DERMA RETICOLARE IRRORA
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
LE APPENDICI CUTANEE PUÛ SPIEGARE LA TOSSICITË DEI FARMACI SUI
FOLLICOLI PILIFERI ALOPECIA ED IL RISPARMIO DEI CHERATINOCITI CHE
PUR PROLIFERANO RAPIDAMENTE
0LACENTA ,A 0GP
A TALE LIVELLO PUÛ FUNZIONARE COME COM
PONENTE DELLA BARRIERA MATERNO
FETALE
B %SPRESSIONE DI 0GP
NEI TUMORI -ISURANDO LESPRESSIONE DEL
GENE -$2
DAI LIVELLI DI M2.! SPECIlCO I TUMORI UMANI SONO STATI
SUDDIVISI IN VARI GRUPPI
4UMORI CON ELEVATA ESPRESSIONE DEL GENE -$2
3ONO TUMORI
IN GENERE CHEMIORESISTENTI ORIGINATI DA COLON PICCOLO INTESTINO
RENE FEGATO PANCREAS SURRENI
4UMORI CON ESPRESSIONE VARIABILE DEL GENE -$2
,IVELLI DI
M2.! -$2
SONO ESPRESSI SOLO OCCASIONALMENTE !PPARTEN
GONO A QUESTO GRUPPO LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LEUCEMIA LIN
FATICA CRONICA MIELOMA MULTIPLO NEUROBLASTOMA MICROCITOMA
3I TRATTA DI TUMORI SIA CHEMIORESISTENTI CHE CHEMIOSENSIBILI
4UMORI CON ESPRESSIONE BASSA DEL GENE -$2
5NA BASSA ESPRES
SIONE DEL GENE -$2
SI PUÛ RISCONTRARE IN VARI TIPI DI TUMORE
!LCUNI SONO CHEMIOSENSIBILI COME IL CARCINOMA DELLOVAIO O DELLA
MAMMELLA O IL TUMORE DI 7ILMS !LTRI SONO CHEMIORESISTENTI COME
IL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE E IL MELANOMA PER CUI
LA FARMACORESISTENZA DEVE RISIEDERE IN UN MECCANISMO DIVERSO µ
INDICATIVO IL FATTO CHE ALCUNI TUMORI INIZIALMENTE SENSIBILI AI FARMACI
CANCRO DELLOVAIO O DELLA MAMMELLA NEUROBLASTOMA ESPRIMONO
ALTI LIVELLI DI M2.! -$2
DOPO IL FALLIMENTO DELLA TERAPIA
C -ECCANISMI RESPONSABILI DELLIPERESPRESSIONE DI 0GP
)N GENERE
I TESSUTI NORMALI E NEOPLASTICI UMANI CHE ESPRIMONO ELEVATI LIVELLI DI
0GP
NON PRESENTANO UNAMPLIlCAZIONE DEL GENE -$2
3ONO
STATE TUTTAVIA OSSERVATE VARIE MUTAZIONI PUNTIFORMI CHE CONFERISCONO
GRADI DIVERSI DI FARMACORESISTENZA LEGATA ALLA 0GP
,ESPRESSIONE
DEL GENE -$2
PUÛ ESSERE ANCHE REGOLATA DA FATTORI TRASCRIZIONALI
CORRELATI ALLONCOGENE C
(A
RAS
AL GENE ONCOSOPPRESSORE P O A
MEMBRI DELLA FAMIGLIA #%"0 3ONO INlNE CHIAMATI IN CAUSA MECCA
NISMI POST
TRASLAZIONALI QUALI LA GLICOSILAZIONE E LA FOSFORILAZIONE ,A
PRIMA PUÛ ESSERE IMPORTANTE PER UNAPPROPRIATA TRASLOCAZIONE DELLA
0GP
ALLE MEMBRANE CELLULARI LA SECONDA AUMENTA LEFlCIENZA DELLA
POMPA DI EFmUSSO MEDIATA DALLA GLICOPROTEINA 0
-$2 DA IPERESPRESSIONE DI -20 6ARIE LINEE CELLULARI CON FENOTIPO
-$2 NON ESPRIMONO LA 0GP
)N ESSE Ò PRESENTE UNALTRA PROTEINA
DENOMINATA hMULTISPECIlC RESISTANCE
ASSOCIATED PROTEINv -20 $OPO
LIDENTIlCAZIONE DEL PRIMO GENE -20 -20
SONO STATI ISOLATI VARI ALTRI
OMOLOGHI QUALI -20
MULTISPECIlC ORGANIC ANION TRANSPORTER -/!4
-20
-20
-20
E -20
,E PROTEINE -20 SONO DI CIRCA
K$ UTILIZZANO !40 E SONO ASSOCIATE ALLA MEMBRANA
A 'ENE -20 ,A PROTEINA -20
OLTRE A POMPARE IL FARMACO ALLESTER
NO DELLA CELLULA CONTRIBUISCE A SEQUESTRARLO ALLINTERNO DI VESCICOLE
CITOPLASMATICHE )N CIÛ SI DIFFERENZIA DALLA 0GP
CHE HA SOLO LA
FUNZIONE DI POMPA DI EFmUSSO !LTRA DIFFERENZA Ò COSTITUITA DAL FATTO CHE
LA -20
CONFERISCE CROSS
RESISTENZA VERSO ANTRACICLINE EPIPODOlLLO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TOSSINE E ALCALOIDI DELLA 6INCA MA LA RESISTENZA VERSO MITOXANTRONE E
TAXANI Ò SIGNIlCATIVAMENTE INFERIORE A QUELLA CONFERITA DALLA 0GP
#ONTRARIAMENTE ALLA 0GP
LA -20
FUNZIONA ESSENZIALMENTE TRA
SPORTANDO CONIUGATI DEL GLUTATIONE CIOÒ Ò UN h'3
8 TRANSPORTERv )L
GLUTATIONE '3( Ò UN COMPOSTO TIOLICO CON FUNZIONE DI ANTIOSSIDANTE
INTRACELLULARE REAZIONI DI OSSIDORIDUZIONE E DETOSSIlCAZIONE DI RADICALI
LIBERI TRAMITE LENZIMA GLUTATIONE PEROSSIDASI DI CUI Ò SUBSTRATO CHE
PUÛ CONIUGARSI MEDIANTE LAZIONE DELLA GLUTATIONE
3
TRANSFERASI '34
CON VARIE SOSTANZE RENDENDOLE PIá IDROlLE E PIá FACILMENTE ELIMINABILI
%SISTE PERTANTO UNA RESISTENZA '3(
MEDIATA CHE PUÛ ESSERE DOVUTA AD
UNAUMENTATA ESPRESSIONE O ATTIVITË DI '3( EO DI '34 DI CUI ESISTONO
VARI ISOENZIMI D S 'LI AGENTI ALCHILANTI SONO UN SUBSTRATO DEGLI
ISOENZIMI '34 LA CUI PRESENZA CONFERISCE UN BASSO LIVELLO DI RESISTENZA
A QUESTI FARMACI 4ALE LIVELLO DI RESISTENZA Ò BASSO PERCHÏ PROBABILMEN
TE NECESSITA DELLA COESPRESSIONE DI -20
O DI TRASPORTATORI SIMILI )
TRASPORTATORI '3
8 PROVVEDONO ANCHE ALLA DETOSSIlCAZIONE DEI METALLI
PESANTI )L COMPLESSO '3(
CISPLATINO Ò TRASPORTATO ATTRAVERSO LA MEM
BRANA CON MECCANISMO DI POMPA !40
DIPENDENTE MA NON Ò RICHIESTA
LESPRESSIONE DI -20
%SISTONO INOLTRE LINEE CELLULARI -$2 CHE
NON ESPRIMONO NÏ -$2
NÏ -20
PER CUI DEVONO ESSERE PRESENTI
TIPI DIVERSI DI MOLECOLE TRASPORTATRICI )L GENE -20
Ò ESPRESSO IN
VARI TESSUTI NORMALI SURRENI TESTICOLI VARIE CELLULE EPITELIALI BRONCHI
VESCICA TRATTO DIGESTIVO MACROFAGI ALVEOLARI E CELLULE STROMALI DI VARI
ORGANI µ ANCHE ESPRESSO IN LINEE CELLULARI CON -$2 NON CORRELATA
A 0GP
DI DIVERSI TUMORI LEUCEMIE CARCINOMA POLMONARE NON A
PICCOLE CELLULE lBROSARCOMA CARCINOMA DELLA MAMMELLA DELLA CERVICE
UTERINA DELLA PROSTATA E DELLA VESCICA
B 'ENE -20
)L GENE -20
Ò NORMALMENTE ESPRESSO ESSENZIALMENTE
NELLE CELLULE CHE RIVESTONO IL LUME DEI CANALICOLI BILIARI ED IL SUO PRO
DOTTO Ò DEPUTATO AL TRASPORTO DI SOSTANZE CONIUGATE -UTAZIONI DEL GENE
-20
SONO LA CAUSA DELLITTERO DI $UBIN
*OHNSON
" -$2 DA DIMINUZIONE DEL TRASPORTO INTRANUCLEARE DEL FARMACO 5NA VOLTA
CHE IL FARMACO Ò ENTRATO NELLA CELLULA Ò NECESSARIO CHE SIA TRASPORTATO NEL SITO
SPECIlCO DI AZIONE CHE SOVENTE SI TROVA NEL NUCLEO ,E INFORMAZIONI SUL
TRASPORTO CITOPLASMATICO DEI FARMACI SONO SCARSE E SI RIFERISCONO A DUE TIPI
DI PROTEINE
0ROTEINA 4!0 'LI !"# TRANSPORTERS DEGLI ANTIGENI PEPTIDICI -(# DI
CLASSE ) ATTRAVERSO IL RETICOLO ENDOPLASMATICO SONO DENOMINATI 4!0
E
4!0
VEDI CAP E SONO ANCHE IN GRADO DI TRASPORTARE FARMACI CITO
TOSSICI 1UESTE PROTEINE POSSONO CONFERIRE RESISTENZA VERSO DOXORUBICINA
ETOPOSIDE E VINCRISTINA
0ROTEINA ,20 5NA PROTEINA INIZIALMENTE IDENTIlCATA IN UNA LINEA DI
CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE ,20 LUNG RELATED PROTEIN
CHE Ò ASSOCIATA A -$2 MA NON Ò UN !"# TRANSPORTER ED Ò REGOLATA
INDIPENDENTEMENTE DA 0GP
E -20
,A PROTEINA ,02 Ò COSTITUITA
DA AMINOACIDI NON HA DOMINI TRANSMEMBRANARI NÏ SITI DI LEGAME
PER L!40 %SSA FA PARTE DELLE PROTEINE -60 MAJOR VAULT PROTEINS ,A
MAGGIOR PARTE DI QUESTE PROTEINE DELLA VOLTA SI TROVA NEL CITOPLASMA MA
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
ALCUNE SONO LOCALIZZATE SULLA MEMBRANA NUCLEARE O IN CORRISPONDENZA
DEL COSIDDETTO NUCLEAR PORE COMPLEX µ STATO IPOTIZZATO CHE LE PROTEINE
DELLA VOLTA COSTITUISCANO I TASSELLI CENTRALI DEL NUCLEAR CORE COMPLEX E
POSSANO MEDIARE IL TRASPORTO BIDIREZIONALE DI VARI SUBSTRATI TRA IL NUCLEO E
IL CITOPLASMA ,A PROTEINA ,20 Ò ESPRESSA IN VARI TESSUTI NORMALI EPITELIO
BRONCHIALE TRATTO DIGESTIVO SURRENI MACROFAGI CHERATINOCITI E IN VARIE
LINEE CELLULARI NEOPLASTICHE )L TRASFERIMENTO DIRETTO DI C$.! DELL,20
NON CONFERISCE IL FENOTIPO -$2 IL CHE SUGGERISCE CHE QUESTA PROTEINA
ESPLICA LA SUA AZIONE IN PARTE COOPERANDO CON ALTRE PROTEINE
# -$2 ATIPICA µ LEGATA AD ALTERAZIONI QUALITATIVE O QUANTITATIVE DELLA TOPOI
SOMERASI )) 4ALI ALTERAZIONI CONSIDERATE LE FUNZIONI DI QUESTO ENZIMA CON
FERISCONO A SOMIGLIANZA DELL-$2 TIPICA RESISTENZA CROCIATA NEI CONFRONTI
DI VARI FARMACI ANTRACICLINE AMSACRINA EPIPODOlLLOTOSSINE ANTRAPIRAZOLI
ANTRACENEDIONI ! DIFFERENZA DELL-$2 TIPICA TUTTAVIA NON SONO INTERESSATI
I FARMACI ANTIMICROTUBULI
$ 3UPERAMENTO DELLA RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI
3UPERAMENTO DELLA RESISTENZA LEGATA A FATTORI FARMACOLOGICI )L SUPE
RAMENTO DI QUESTO TIPO DI RESISTENZA hAPPARENTEv PUÛ OTTENERSI USANDO
DOSI E MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE CORRETTE DEI FARMACI
3UPERAMENTO DELLA RESISTENZA CINETICA 6EDI CAP
3UPERAMENTO DELLA RESISTENZA MEDIATA DA 0GP
0ER SUPERARE TALE
TIPO DI RESISTENZA SONO USATE VARIE STRATEGIE IMPLICANTI GENERALMENTE
LUSO DI AGENTI REVERTANTI O CHEMIOSENSIBILIZZANTI hREVERSING AGENTSv
O hSENSITIZING AGENTSv 0Iá FREQUENTEMENTE USATI SONO STATI A CALCIO
ANTAGONISTI VERAPAMIL E ANALOGHI I QUALI SAREBBERO IN GRADO DI LEGARSI
ALLA 0GP
INIBENDO COMPETITIVAMENTE IL LEGAME DELLA PROTEINA CON
I FARMACI CITOTOSSICI CHE POTREBBERO QUINDI PERMANERE IN MAGGIORE
CONCENTRAZIONE ALLINTERNO DELLA CELLULA B INIBITORI DELLA CALMODULINA
TRImUOROPERAZINA UNA PROTEINA CHE POSSIEDE UNELEVATA AFlNITË PER IL
CALCIO IONIZZATO E INmUISCE SUL LEGAME INTRACELLULARE DI ALCUNI FARMACI
C IMMUNOSOPPRESSORI CICLOSPORINA ! E ANALOGHI IL CUI MECCANISMO
DAZIONE CONSISTEREBBE NEL MODIlCARE LA PERMEABILITË DI MEMBRANA CON
CONSEGUENTE AUMENTO DEL PASSAGGIO DEL FARMACO ALLINTERNO DELLA CELLULA
D COMPOSTI TRIFENILETILENICI TAMOXIFENE TOREMIFENE IL CUI MECCANISMO
DAZIONE NON Ò DEL TUTTO DElNITO E CHINIDINA E CHININA LE QUALI DETER
MINEREBBERO UNALTERAZIONE DEI LIPIDI DI MEMBRANA OLTRE A POTERSI LEGARE
ALLA 0GP
F DIPIRIDAMOLO IN GRADO DI AUMENTARE LA CHEMIOSENSIBILITË
A VARI FARMACI
)N CLINICA LUSO INIZIALE DI QUESTI FARMACI NON SI Ò RIVELATO DI PARTICOLARE
UTILITË E SOVENTE Ò STATO CARATTERIZZATO DALLA COMPARSA DI EFFETTI COLLATE
RALI SIGNIlCATIVI SOPRATTUTTO COL VERAPAMIL E DALLA MODIlCAZIONE DELLA
FARMACOCINETICA DEL FARMACO CITOTOSSICO 3ONO STATI PERTANTO SVILUPPATI
VARI AGENTI CON CARATTERISTICHE PIá FAVOREVOLI RISPETTO A QUELLI INIZIALI 03#
Ò UN ANALOGO NON IMMUNOSOPPRESSIVO DELLA CICLOSPORINA PIá POTENTE
E MENO TOSSICO DEL COMPOSTO MADRE -3
UN DERIVATO CHINOLINICO
Ò ANCHE UN POTENTE AGENTE REVERTANTE !LCUNI NUOVI INIBITORI DI 0GP
NON HANNO SIGNIlCATIVE INTERAZIONI FARMACOCINETICHE CON LA DOXORUBICINA
'& DOXORUBICINA O PACLITAXEL /#
O CON I LIVELLI PLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SMATICI DI DOXORUBICINA ETOPOSIDE E PACLITAXEL ,9 )NOLTRE QUESTI
NUOVI COMPOSTI SONO NOTEVOLMENTE POTENTI INTERAGISCONO DIRETTAMENTE
CON 0GP CON ELEVATA SPECIlCITË HANNO UNAZIONE DI LUNGA DURATA MA
REVERSIBILE ED UNA BUONA BIODISPONIBILITË PER VIA ORALE
5N ALTRO TIPO DI APPROCCIO PER INIBIRE LA GLICOPROTEINA 0 Ò COSTITUITA DI
ANTICORPI MONOCLONALI CHE RICONOSCONO EPITOPI EXTRACELLULARI DI 0GP
-2+ E 5)# SI SONO RIVELATI EFlCACI IN MODELLI SPERIMENTALI E
POSSONO ESSERE USATI ANCHE IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI REVERTANTI ,USO DI
OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO IN GRADO DI INIBIRE LESPRESSIONE DEL GENE -$2
HA SUSCITATO GRANDE INTERESSE E IN STUDI SPERIMENTALI HA RIPRISTINATO LA
SENSIBILITË DI CELLULE LEUCEMICHE UMANE ALLA VINCRISTINA !LTRE MODALITË IN
FASE DI STUDIO SONO A USO DEL DISULlRAM COME AGENTE ANTI CHAPERONE
PER PREVENIRE LA MATURAZIONE ED IL TRASPORTO IN SUPERlCIE DI 0GP B
USO DI FARMACI LIPOSOMIALI PER ELIMINARE LE INTERAZIONI NEGATIVE CON GLI
AGENTI REVERTANTI C USO DI TERAPIA GENICA PER AUMENTARE LESPRESSIONE
DEL GENE -$2 NELLE CELLULE EMOPOIETICHE AL lNE DI RIDURRE GLI EFFETTI
TOSSICI DELLA CHEMIOTERAPIA
3UPERAMENTO DELLA RESISTENZA MEDIATA DA -20 0OICHÏ DIFFERENTI !"#
TRANSPORTERS HANNO ANALOGIE STRUTTURALI VARI AGENTI REVERTANTI SONO IN GRADO
DI INIBIRE SIA LA RESISTENZA MEDIATA DA -$2 CHE -20 #OSÖ #3! E
03# INTERFERISCONO CON ENTRAMBI I SISTEMI DI TRASPORTO ANCHE SE IN
GRADO DIVERSO )NVECE LA BUTIONINA SULFOXIMINA "3/ HA UNAZIONE PIá
SPECIlCA SUI TRASPORTATORI -20 ,A "3/ Ò UN AMINOACIDO SINTETICO CHE
INIBISCE LA J GLUTAMILCISTEINA SINTETASI RIDUCENDO LUTILIZZAZIONE DELLA
CISTEINA CHE Ò UN PRECURSORE DEL GLUTATIONE %SSA DETERMINA QUINDI
UNA DIMINUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI '3( ED ENZIMI
CORRELATI '3 8 TRANSPORTERS CHE POSSONO ESSERE RESPONSABILI DELLA RE
SISTENZA '3( MEDIATA RIPRISTINANDO LA CHEMIOSENSIBILITË #OMINCIANO
AD ESSERE DISPONIBILI ANCHE AGENTI IN GRADO DI RICONOSCERE CARATTERISTICHE
STRUTTURALI COMUNI DI VARI !"# TRANSPORTERS )L COMPOSTO %4 /#(
PER ES UN ANALOGO SINTETICO DELLA FOSFATIDILCOLINA Ò UN SUBSTRATO DI VARIE
CLASSI DI !"# TRANSPORTERS CHE QUINDI POTREBBE AGIRE SU PIá LARGA SCALA
%LVRJQDWXWWDYLDFRQVLGHUDUHFKHQHOJHQRPDXPDQRHVLVWRQRFLUFD
$%&WUDQVSRUWHUV
3UPERAMENTO DELLA -$2 ATIPICA !TTUALMENTE NON ESISTONO APPROCCI
IN GRADO DI INTERFERIRE CON QUESTO TIPO DI RESISTENZA
)NTENSITË DI DOSE
) TUMORI SONO GENERALMENTE COSTITUITI DA UNA POPOLAZIONE DI CELLULE ETEROGENEA PER QUANTO
RIGUARDA LA SENSIBILITË AI FARMACI -ENTRE NEL CASO DI CELLULE DOTATE DI RESISTENZA ASSOLUTA
NESSUNA IMPORTANZA HA LA DOSE DEL FARMACO QUESTA ASSUME UN RUOLO DECISIVO SE LE CELLULE
SONO PARZIALMENTE CHEMIORESISTENTI O CHEMIOSENSIBILI
) ,EFFETTO DOSE
RISPOSTA .EI SISTEMI BIOLOGICI LEFFETTO DOSE
RISPOSTA Ò RAPPRE
SENTATO DA UNA CURVA SIGMOIDE &IG .ELLA FASE LINEARE DELLA CURVA ESISTE
UNA VARIABILITË BIOLOGICA NEL SENSO CHE LA RISPOSTA ALLA STESSA CONCENTRAZIONE
DI FARMACO PUÛ VARIARE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO MA LEFFETTO DOSE
RISPOSTA Ò
RIPIDO PER CUI ANCHE UNA DIMINUZIONE RELATIVAMENTE PICCOLA DELLA DOSE PER ES
PUÛ TRADURSI IN UNA NETTA DIMINUZIONE DELLEFFETTO TERAPEUTICO ,EFFETTO
MASSIMO SI HA ALLORCHÏ SI RAGGIUNGE IL PLATEAU /LTRE QUESTO PUNTO AD UN AUMENTO
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
&IG #URVA DOSE EFFETTO
DELLA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO NON CORRISPONDE UN AUMENTO DELLEFFETTO )N
CLINICA NON SEMPRE SI RAGGIUNGE LEFFETTO MASSIMO PER LIMPOSSIBILITË DI SOM
MINISTRARE DOSI ELEVATE DI FARMACI A CAUSA DELLINSORGENZA DI EFFETTI COLLATERALI
,ATTENZIONE Ò STATA PERTANTO RIVOLTA AD INDIVIDUARE STRATEGIE CHE CONSENTISSERO
IL MASSIMO EFFETTO COMPATIBILE CON UNA TOSSICITË ACCETTABILE UTILIZZANDO UNA
GRANDE VARIETË DI DOSI SCHEDULE ED ASSOCIAZIONI #IÛ PERÛ HA RESO DIFlCILE
VALUTARE CON ACCURATEZZA LIMPORTANZA DELLA DOSE DEI FARMACI NEL DETERMINARE I
RISULTATI DELLA CHEMIOTERAPIA !L lNE DI TROVARE UN ELEMENTO UNIlCATORE (RYNIUK
ET AL HANNO VALUTATO I RISULTATI TERAPEUTICI IN VARIE NEOPLASIE CORRELANDOLI ALLA
INTENSITË DI DOSE
)) $ElNIZIONE DI INTENSITË DI DOSE ,INTENSITË DI DOSE DOSE
INTENSITY $) Ò LA
QUANTITË DI FARMACO SOMMINISTRATA PER UNITË DI TEMPO ESPRESSA IN MGMSETT
PRESCINDENDO DALLA SCHEDULA E DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE ,INTENSITË DI DOSE
RELATIVA RELATIVE DOSE INTENSITY 2$) Ò LA QUANTITË DI FARMACO SOMMINISTRATA
PER UNITË DI TEMPO CONFRONTATA CON UNA MONOCHEMIOTERAPIA STANDARD SCELTA
ARBITRARIAMENTE ED ESPRESSA DAL RAPPORTO TRA LINTENSITË DI DOSE DEL REGIME IN
ESAME E QUELLA DEL REGIME STANDARD .EL CASO DI UNASSOCIAZIONE DI FARMACI SI
FA RIFERIMENTO ALLA INTENSITË DI DOSE RELATIVA MEDIA ESPRESSA DAL RAPPORTO TRA
LA SOMMA DELLE 2$) DEL REGIME IN ESAME ED IL NUMERO DEI FARMACI DEL REGIME
STANDARD ,A 4ABELLA RIPORTA UN ESEMPIO DI CALCOLO DELLE INTENSITË DI DOSE
0ER CALCOLARE LA 2$) MEDIA DI UN REGIME CONTENENTE MENO FARMACI DEL REGIME
STANDARD SI ASSEGNA IL VALORE ZERO ALLA $) DEL FARMACO O DEI FARMACI NON PRESENTI
MA LA SOMMA DELLE 2$) DEL REGIME IN ESAME VA SEMPRE DIVISA PER IL NUMERO DEI
FARMACI NEL REGIME STANDARD ,INTENSITË DI DOSE SOMMINISTRATA DOPO RIDUZIONI
DI DOSE O ALLUNGAMENTO DEI TEMPI PER TOSSICITË Ò DETTA INTENSITË DI DOSE RICEVUTA
PER DISTINGUERLA DA QUELLA ORIGINARIAMENTE STABILITA CHE Ò DETTA INTENSITË DI DOSE
PROGRAMMATA 0ER CALCOLARE LINTENSITË DI DOSE RICEVUTA Ò NECESSARIO ASSUMERE
CHE IL RITARDO NELLESEGUIRE IL TRATTAMENTO Ò EQUIVALENTE AD ASSENZA DI TRATTAMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA %SEMPIO DI CALCOLO DELLINTENSITË DI DOSE
2EGIMI CHEMIOTERAPICI $) 2$)
)NTENSITË DI DOSE
2EGIME STANDARD
#ICLOFOSFAMIDE MGMDIE IN CONTINUAZIONE MGMSETT
2EGIME IN ESAME
#ICLOFOSFAMIDE MGMDIE GG
OGNI GG MGMSETT
)NTENSITË DI DOSE RELATIVA MEDIA
2EGIME STANDARD
#ICLOFOSFAMIDE MGKGDIE MGMSETT
-ETHOTREXATE MGKGSETT MGMSETT
&LUOROURACILE MGKGSETT MGMSETT
2EGIME IN ESAME
#ICLOFOSFAMIDE MGMDIE GG
MGMSETT
-ETHOTREXATE MGM GG MGMSETT
&LUOROURACILE MGM GG MGMSETT
#ICLI RIPETUTI OGNI GG -EDIA
2EGIME STANDARD Ò CONSIDERATO LA COMPONENTE #-& DEL REGIME DI #OOPER 0ER CONVERTIRE IN MGM
MOLTIPLICARE PER -ODIlCATA DA (RYNIUK 7- IN $E6ITA 64 *R !DVANCES IN /NCOLOGY
CIOÒ IL RITARDO Ò EQUIVALENTE AD UNA RIDUZIONE DI DOSE DEL 0ER VALUTARE
ADEGUATAMENTE LA DOSE DI UN PARTICOLARE PROTOCOLLO Ò NECESSARIO QUINDI RIPORTARE
LE SINGOLE DOSI TOTALI E LE DOSI CUMULATIVE DI OGNI FARMACO E LA DURATA DEL TRATTA
MENTO COSA CHE NON VIENE ESEGUITA DI ROUTINE
))) 6ALUTAZIONE CLINICA DELLINTENSITË DI DOSE !PPLICANDO IL CONCETTO DI $) A
VARI STUDI RIPORTATI IN LETTERATURA Ò STATO POSSIBILE EVIDENZIARE UNA SIGNIlCATIVA
CORRELAZIONE TRA LINTENSITË DELLA CHEMIOTERAPIA E LA PERCENTUALE DI RISPOSTE NEI
CARCINOMA DELLA MAMMELLA DELLOVAIO DELLENDOMETRIO DEL COLON E DEL POLMONE
IN FASE AVANZATA SIA USANDO AGENTI SINGOLI CHE ASSOCIAZIONI FARMACOLOGICHE µ
TUTTAVIA DA RILEVARE CHE LE ANALISI RETROSPETTIVE NON SONO ESENTI DA CRITICHE E CHE
IL CALCOLO DELLA $) PRESUPPONE VARIE ASSUNZIONI PIUTTOSTO DISCUTIBILI QUALI A LA
SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE NON DETERMINA DIRETTAMENTE LEFFETTO ANTITUMORALE
B I FARMACI IN COMBINAZIONE HANNO ATTIVITË EQUIVALENTE C VIE DI SOMMINISTRAZIONI
DIVERSE PRODUCONO EFFETTI EQUIVALENTI D NON ESISTONO SIGNIlCATIVE INTERAZIONI TRA
I FARMACI SOMMINISTRATI CONTEMPORANEAMENTE !LLORCHÏ IL CONCETTO DI $) Ò STATO
VALUTATO IN STUDI PROSPETTICI I RISULTATI SONO STATI CONTRASTANTI )N GENERE Ò STATO
POSSIBILE DIMOSTRARE CHE UNA CHEMIOTERAPIA A DOSI CONVENZIONALI PRODUCE RISUL
TATI MIGLIORI RISPETTO ALLA STESSA TERAPIA A BASSE DOSI MENTRE RISULTATI NON UNIVOCI
SONO STATI OTTENUTI CONFRONTANDO DOSI STANDARD CON DOSI ELEVATE DI CHEMIOTERAPIA
)N QUESTULTIMO CASO TUMORI CHEMIORESISTENTI NON SI SONO TRASFORMATI IN TUMORI
CHEMIOSENSIBILI DOPO UN MODERATO INCREMENTO DI DOSE E LINTENSIlCAZIONE DELLA
DOSE IN TUMORI CHEMIOSENSIBILI NON SEMPRE HA PRODOTTO RISULTATI MIGLIORI
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
)6 6ARIABILI CORRELATE ALLA DOSE 3EBBENE LINTENSITË DI DOSE SIA UN FATTORE IMPOR
TANTE NELLA VALUTAZIONE DELLE CORRELAZIONI TRA SOMMINISTRAZIONE DI CHEMIOTERAPIA
ANTITUMORALE E RISPOSTA TERAPEUTICA VI SONO ALTRE VARIABILI CORRELATE ALLA DOSE CHE
MERITANO CONSIDERAZIONE %SSE SONO A LA DOSE SINGOLA B LA DOSE CUMULATIVA
DOSE SINGOLA MOLTIPLICATA PER IL NUMERO DI SOMMINISTRAZIONI C LA SCHEDULA DI
SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI 3I POSSONO IPOTIZZARE TRATTAMENTI CHE HANNO LA
STESSA $) MA DOSI SINGOLE E CUMULATIVE DIVERSE E VICEVERSA .ON Ò NOTO QUALE
COMPONENTE DELLA DOSE SIA PIá IMPORTANTE MA ESISTONO DATI TEORICI DI LABORATORIO
E CLINICI INDICANTI CHE OGNUNO DI ESSI PUÛ AVERE IMPORTANZA E LIMPORTANZA PUÛ
VARIARE A SECONDA DEL TIPO DI TUMORE E DEL TIPO DI FARMACO E SCHEDULA USATI
)N MODELLI SPERIMENTALI LINTENSITË DI DOSE Ò LA VARIABILE PIá IMPORTANTE NEL DE
TERMINARE IL GRADO DI RISPOSTA CIOÒ RISPOSTA PARZIALE O COMPLETA E GUARIGIONE
MENTRE LA DOSE CUMULATIVA Ò CORRELATA SOPRATTUTTO ALLA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA
O ALLA DURATA DELLA RISPOSTA NEL CASO DI FALLIMENTO DELLA TERAPIA ,A SCHEDULA DI
SOMMINISTRAZIONE Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA ALLORCHÏ SI USANO FARMACI SPE
CIlCI PER LA FASE 3 )N CLINICA LINTENSIlCAZIONE DELLA DOSE PUÛ ESSERE OTTENUTA
AUMENTANDO LA DOSE SINGOLA DEI FARMACI O ABBREVIANDO LINTERVALLO DI TEMPO TRA
UN CICLO E LALTRO )N QUESTULTIMO CASO SI FA RIFERIMENTO ALLA COSIDDETTA DENSITË
DI DOSE ,INCREMENTO DELLE SINGOLE DOSI PUÛ ESSERE EFFETTUATO NELLAMBITO DEL
RANGE DI DOSI TOLLERABILI DALLORGANISMO CON PROCEDURE DI SUPPORTO ORDINARIE
OPPURE RICORRENDO A DOSI SOVRAMASSIMALI CON SUPPORTO EMOPOIETICO TRAPIANTO
DI MIDOLLO O REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE $OSI MIELOABLATIVE CON
SUPPORTO EMOPOIETICO VENGONO IN GENERE SOMMINISTRATE UNA SOLA VOLTA E VI SONO
CONCETTUALMENTE LIMITI ALLA LORO EFlCACIA NEI TUMORI SOLIDI IN CUI LA MAGGIOR
PARTE DELLE CELLULE SI TROVA IN FASE ' CHE Ò RELATIVAMENTE RESISTENTE ALLAZIONE DEI
FARMACI ANTITUMORALI !LTE DOSI DI TERAPIA RIPETUTE NEL TEMPO CON O SENZA FATTORI
DI CRESCITA EMOPOIETICI POSSONO ESSERE PIá EFlCACI IN TUMORI CON BASSA FRAZIONE
DI CRESCITA E DURATA DEL CICLO CELLULARE RELATIVAMENTE LUNGA
6 6ALUTAZIONE CRITICA DELLINCREMENTO DI DOSE ,O SCOPO FONDAMENTALE DELLINCRE
MENTO DELLA DOSE DEI FARMACI ANTITUMORALI Ò QUELLO DI SUPERARE LA RESISTENZA DELLE
CELLULE NEOPLASTICHE SIA ESSA INTRINSECA O ACQUISITA $A UN PUNTO DI VISTA CONCETTUALE
SEGUENDO LA TEORIA DI 'OLDIE E #OLDMAN SI POTREBBE AFFERMARE CHE LINCAPACITË DI
GUARIRE UNA NEOPLASIA PUÛ DIPENDERE O DAL FATTO CHE NON SONO STATE ERADICATE TUTTE LE
CELLULE SENSIBILI PERCHÏ LINTENSITË DI DOSE Ò STATA INSUFlCIENTE O DAL FATTO CHE SONO
EMERSE CELLULE RESISTENTI AI FARMACI USATI 5N AUMENTO DELLA $) PERTANTO POTREBBE
AUMENTARE LA PROBABILITË DI GUARIGIONE O ERADICANDO TUTTE LE CELLULE SENSIBILI O ELI
MINANDO LE CELLULE DESTINATE A MUTARE VERSO LA RESISTENZA PRIMA CHE LA MUTAZIONE
POSSA AVVENIRE COSA TEORICAMENTE MEGLIO OTTENIBILE INCREMENTANDO LE SINGOLE DOSI
DEI FARMACI $ETTO IN ALTRI TERMINI UN AUMENTO DELLA $) COMPORTA UN AUMENTO DELLE
PERCENTUALI DI RISPOSTA lNO A CHE NON SIANO STATE ELIMINATE TUTTE LE CELLULE SENSIBILI
3E IL TUMORE FOSSE COSTITUITO ESCLUSIVAMENTE DA CELLULE SENSIBILI LESITO DELLA CURA
SAREBBE LA GUARIGIONE DELLA MALATTIA CHE POTREBBE ESSERE OTTENUTA CON UN INCREMENTO
DELLA DOSE NELLAMBITO DEL RANGE DI DOSI CLINICAMENTE EROGABILI IN CONDIZIONI ORDI
NARIE .EI TUMORI CON ELEVATA CHEMIOSENSIBILITË CON ELEVATA FRAZIONE DI CRESCITA E
MASSA TUMORALE PICCOLA VARI STUDI HANNO EVIDENZIATO UN CHIARO EFFETTO DOSE
RISPOSTA
NELLAMBITO DI DOSI CONVENZIONALI E PUÛ ESISTERE UNA SOGLIA OLTRE LA QUALE UN ULTERIORE
INCREMENTO DI DOSE NON SI ACCOMPAGNA AD UN MIGLIORAMENTO DEI RISULTATI MA AD UN
AUMENTO DELLA TOSSICITË 0ER ESEMPIO NEL CARCINOMA DEL TESTICOLO Ò EVIDENTE UNA
CORRELAZIONE TRA DOSE E RISULTATI NELLAMBITO DI DOSI CONVENZIONALI DI CISPLATINO MA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ESISTE UN LIMITE OLTRE IL QUALE UN AUMENTO DELLA DOSE DI CISPLATINO NON COMPORTA
ALCUN MIGLIORAMENTO .EI TUMORI CON RESISTENZA ASSOLUTA OGNI INCREMENTO DI
DOSE NON COMPORTA ALTRO CHE UN AUMENTO DELLA TOSSICITË .EI TUMORI CON MODERATA
CHEMIOSENSIBILITË UN INCREMENTO DI DOSE OLTRE IL RANGE CONVENZIONALE PUÛ ESSERE DI
BENElCIO NELLIPOTESI IN CUI ESISTA UNA SECONDA SOGLIA DI SENSIBILITË SPOSTATA COSÖ IN
ALTO DA NON ESSERE RAGGIUNGIBILE CON DOSI SOMMINISTRABILI IN CONDIZIONI ORDINARIE
#IÛ Ò TEORICAMENTE POSSIBILE MA NON VI SONO EVIDENZE CHE DIMOSTRINO IN MANIERA
CONCLUSIVA LESISTENZA DI QUESTA SOGLIA
"IOCHEMIOTERAPIA
.EGLI ULTIMI ANNI SI Ò CERCATO DI MIGLIORARE I RISULTATI TERAPEUTICI ASSOCIANDO FARMACI
CITOTOSSICI ED AGENTI BIOLOGICI DETTI ANCHE BIOMODULATORI O MODIlCATORI DELLA RISPOSTA
BIOLOGICA BIOLOGICAL RESPONSE MODIlERS "2- $A UN PUNTO DI VISTA TEORICO UNA TALE
ASSOCIAZIONE PUÛ AVERE NOTEVOLI POTENZIALITË TERAPEUTICHE IN CONSIDERAZIONE DEI DIFFEREN
TI MECCANISMI DAZIONE I FARMACI ANTITUMORALI SONO VELENI CHE AGISCONO DIRETTAMENTE
SULLE CELLULE I "2- MODIlCANO LEQUILIBRIO BIOLOGICO TRA TUMORE ED OSPITE IN FAVORE DI
QUESTULTIMO DELLA VASTA GAMMA DI EFFETTI CONNESSI ALLA BIOMODULAZIONE DEL PROlLO
TOSSICOLOGICO SOVENTE DIFFERENTE 3E TUTTAVIA DUE MODALITË TERAPEUTICHE DEVONO ESSERE
USATE INSIEME Ò DI IMPORTANZA FONDAMENTALE IL MECCANISMO DAZIONE E LA SCHEDULA DI
SOMMINISTRAZIONE DI OGNI SINGOLA MODALITË PER EVITARE CHE LE AZIONI DELLUNA VANIlCHINO
QUELLE DELLALTRA E PER OTTENERE CHE LEFFETTO lNALE SIA ADDITIVO O SINERGICO 3E PERTANTO
SI VUOLE COSTRUIRE RAZIONALMENTE UNASSOCIAZIONE BIOCHEMIOTERAPICA VANNO CONSIDERATI
VARI FATTORI CORRELATI A TRE SCELTE A SELEZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI B SELEZIONE DELLA
SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE C SELEZIONE DEI BIOMODULATORI
) 3ELEZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI 'LI EFFETTI DEI FARMACI ANTITUMORALI SUL
SISTEMA IMMUNITARIO POSSONO VARIARE A SECONDA DEL TIPO DI FARMACO USATO E DELLA
DOSE SOMMINISTRATA 4ABELLA ) FARMACI ANTIPROLIFERATIVI PERTANTO POSSONO
ESSERE USATI PER LA LORO AZIONE IMMUNOPOTENZIANTE NEL QUAL CASO SI DOVRË FAR
4ABELLA %FFETTO DEI FARMACI ANTITUMORALI SUL SISTEMA IMMUNITARIO
$OSI DETERMINANTI
&ARMACI 3OPPRESSIONE 0OTENZIAMENTO
%FFETTO DOSE DIPENDENTE !LTE "ASSE
#ICLOFOSFAMIDE !LTE "ASSE
#LORAMBUCIL !LTE "ASSE
"USULFAN !LTE "ASSE
-ERCAPTOPURINA !LTE "ASSE
&LUOROURACILE -ODERATE ALTE "ASSE
%FFETTO NON STRETTAMENTE DOSE
DIPENDENTE
$OXORUBICINA -ODERATE
ALTE -ODERATE
6INCRISTINA !LTE
MODERATE -ODERATE
#ISPLATINO !LTE "ASSE
MODERATE
.ITROSOUREE -ODERATE
ALTE -ODERATE
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
RICORSO A DOSI IN GENERE BASSE CHE NON HANNO I REQUISITI PER UNEFlCACE CHEMIO
TERAPIA ANTITUMORALE PER ES CICLOFOSFAMIDE A BASSE DOSI PER ELIMINARE I LINFOCITI
4 SOPPRESSORI IN ASSOCIAZIONE A ), /PPURE SI POTRANNO UTILIZZARE TRATTAMENTI
CHEMIOTERAPICI STANDARD ALLE DOSI MASSIME TOLLERATE USUALMENTE IMMUNOSOP
PRESSIVE PER SFRUTTARE APPROPRIATAMENTE IL POTENZIALE CITOTOSSICO DEI FARMACI
1UESTA SECONDA SCELTA Ò STATA IN GENERE QUELLA PIá SEGUITA
)) 3ELEZIONE DELLA SCHEDULA DI SOMMINISTRAZIONE ,A CHEMIOTERAPIA PUÛ ESSERE
SOMMINISTRATA PRIMA CONTEMPORANEAMENTE O DOPO I BIOMODULATORI 6ARIE CON
SIDERAZIONI TUTTAVIA INDUCONO A RITENERE CHE TRANNE IN CASI PARTICOLARI Ò MEGLIO
SOMMINISTRARE LA CHEMIOTERAPIA PRIMA DEGLI AGENTI BIOLOGICI
! 6ANTAGGI DELLA SEQUENZA CHEMIOTERAPIA BIOTERAPIA
%FFETTO IMMUNOSOPPRESSIVO DELLA CHEMIOTERAPIA !LLE DOSI COMUNE
MENTE USATE IN CLINICA MOLTI FARMACI HANNO UN EFFETTO IMMUNOSOPPRESSIVO
IN GENERE TRANSITORIO ED APPARE RAZIONALE LASCIAR TRASCORRERE DEL TEMPO
PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DEI "2- IN MODO DA CONSENTIRE ALLORGA
NISMO UN ADEGUATO RECUPERO
!ZIONE DEI FARMACI SULLA MEMBRANA CELLULARE 6ARI FARMACI ANTITUMORALI
$!#4 $/8 --# "#.5 -48 AGISCONO DIRETTAMENTE SULLA MEM
BRANA DELLE CELLULE TUMORALI RENDENDOLE PIá SUSCETTIBILI AL RICONOSCIMENTO
ED ALLA LISI AD OPERA DEL SISTEMA IMMUNITARIO 0ER ESEMPIO UNAUMENTATA
ESPRESSIONE DI ANTIGENI DI SUPERlCIE SMASCHERAMENTO DEGLI ANTIGENI PUÛ
FACILITARE IL RICONOSCIMENTO DELLA CELLULA TUMORALE AD OPERA DEI LINFOCITI 4
5NALTERAZIONE DEL RAPPORTO COLESTEROLOFOSFOLIPIDI PUÛ AUMENTARE LA SU
SCETTIBILITË DEL TUMORE ALLA !$## O ALLA LISI CELLULARE AD OPERA DI ANTICORPI
MONOCLONALI MEDIATA DAL COMPLEMENTO !LCUNI FARMACI INlNE POSSONO
AUMENTARE LIMMUNOGENICITË DEL TUMORE AGENDO COME APTENI $4)# GUA
NAZOLO O SELEZIONANDO CELLULE TUMORALI IMMUNOGENE FARMACORESISTENTI
$ISTRUZIONE DI CELLULE TUMORALI ,A DISTRUZIONE DI CELLULE TUMORALI OPE
RATA DALLA CHEMIOTERAPIA FACILITA LAZIONE DEI "2- CHE POSSONO COMPETERE
CON UNA MASSA NEOPLASTICA MINORE 3I RITIENE CHE LE DIFESE IMMUNITARIE
DELLOSPITE SIANO IN GRADO DI DISTRUGGERE CELLULE TUMORALI MA Ò DIFlCILE
CHE RIESCANO AD ELIMINARE CELLULE ANCHE SE SONO RIPORTATI ESEMPI IN
CUI GROSSE MASSE TUMORALI SONO STATE CONTROLLATE DA TRATTAMENTI BIOLOGICI
!NCHE SE LA CHEMIOTERAPIA NON DOVESSE DISTRUGGERE LE CELLULE TUMORALI
MA RALLENTARNE SOLO LA CRESCITA POTREBBE RIUSCIRE LO STESSO UTILE IN CASO DI
TUMORI IMMUNOGENI POICHÏ CONSENTE ALLORGANISMO DI AVERE SUFlCIENTE
TEMPO PER SVILUPPARE UNADEGUATA RISPOSTA IMMUNITARIA
0ROLIFERAZIONE DI CELLULE IMMUNITARIE 6ARI "2- HANNO LA CAPACITË DI
STIMOLARE LA PROLIFERAZIONE E LA DIFFERENZIAZIONE DI CELLULE IMMUNITARIE
PER CUI LA LORO SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEAMENTE O POCO PRIMA DEL
LA CHEMIOTERAPIA PUÛ AUMENTARE LEFFETTO IMMUNOSOPPRESSIVO DI QUESTE
PERCHÏ PIá CELLULE IMMUNITARIE VENGONO UCCISE
% 6YDQWDJJLGHOODVHTXHQ]DFKHPLRWHUDSLDoELRWHUDSLD
&ORMAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI ,A CHEMIOTERAPIA PUÛ DETERMINARE
IL RILASCIO MASSIVO DI ANTIGENI TUMORALI CHE POSSONO FORMARE COMPLESSI
ANTIGENE ANTICORPO CHE AGISCONO COME FATTORI BLOCCANTI
,INFOCITOPENIA ,AZIONE DEI FARMACI ANTIPROLIFERATIVI PUÛ CAUSARE UNA
PROFONDA E PROLUNGATA LINFOCITOPENIA ELIMINANDO LE CELLULE CHE SI DESI
DERAVA STIMOLARE CON LA SUCCESSIVA BIOTERAPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) 3ELEZIONE DEI BIOMODULATORI ,E POSSIBILITË SONO NUMEROSE PERCHÏ RIGUARDANO IL TIPO
DI "2- SCELTO IL NUMERO DI "2- DA ASSOCIARE E LA DOSE DA IMPIEGARE ) "2- USATI
IN CLINICA SONO NUMEROSI ANCHE SE LATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA SOPRATTUTTO A INTERFERONI
E INTERLEUCHINE %SSI SONO STATI SPESSO USATI ALLA DOSE MASSIMA TOLLERATA PER SFRUTTARE
UN EFFETTO DOSE
RISPOSTA A SOMIGLIANZA DEI FARMACI ANTITUMORALI )N REALTË LA DOSE
MASSIMA PUÛ NON ESSERE CORRELATA AL MIGLIOR EFFETTO BIOLOGICO E POTREBBE ESSERE PIá
APPROPRIATO IL RICORSO ALLA DOSE BIOLOGICA OTTIMALE )N ALCUNE CIRCOSTANZE BASSE DOSI
DI )&.JHANNO ATTIVATO I MONOCITI DI PAZIENTI NEOPLASTICI RENDENDOLI CITOTOSSICI VERSO
IL TUMORE MENTRE ALTE DOSI NE HANNO INIBITO LA CITOTOSSICITË
)6 !PPLICAZIONI CLINICHE ,E ASSOCIAZIONI DI AGENTI BIOLOGICI ED AGENTI CHEMIOTERA
PICI USATE IN CLINICA SONO NUMEROSE MA NON SEMPRE ADEGUATAMENTE VALUTABILI
PERCHÏ SPESSO RIPORTATE SOLO IN STUDI DI FASE ) O DI FASE )) CON NUMERO DI PAZIENTI
LIMITATO 4RA GLI AGENTI BIOLOGICI CHE HANNO RICEVUTO UNADEGUATA VALUTAZIONE IN
ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA SI POSSONO RICORDARE LINTERFERONE LINTERLEUCHI
NA
E IL 4.&D ,E INFORMAZIONI RELATIVE AI RISULTATI CLINICI OTTENUTI SONO RIPORTATE
ALTROVE NEL LIBRO $I RECENTE Ò STATA DIMOSTRATA LATTIVITË CLINICA DI ALCUNI ANTICORPI
MONOCLONALI E VARI STUDI VALUTANO LEFlCACIA TERAPEUTICA DELLASSOCIAZIONE DEL
TRASTUZUMAB CON VARI AGENTI ANTIPROLIFERATIVI SOPRATTUTTO TAXANI )N GENERALE I
RISULTATI DI VARI STUDI CLINICI SPESSO NON HANNO CONFERMATO IL SINERGISMO DAZIONE
TRA BIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA OSSERVATO IN FASE PRECLINICA TALORA PER LIMPOSSI
BILITË DI SOMMINISTRARE DOSI OTTIMALI CON TOSSICITË ACCETTABILE %SISTONO TUTTAVIA
CIRCOSTANZE IN CUI LE ASSOCIAZIONI BIOCHEMIOTERAPICHE HANNO PRODOTTO RISULTATI
MIGLIORI RISPETTO AD OGNUNA DELLE DUE PROCEDURE TERAPEUTICHE USATE SINGOLARMENTE
PER ES CHEMIOTERAPIA INTERFERONE NEL MIELOMA MULTIPLO NEI LINFOMI NON
(ODGKIN A GRADO BASSO
INTERMEDIO E NELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA O HANNO
DETERMINATO PERCENTUALI DI RISPOSTE RITENUTE MERITEVOLI DI ULTERIORE STUDIO PER
ES MELANOMA .EL FUTURO AGENTI BIOLOGICI MENO TOSSICI E CON MECCANISMO
DAZIONE PIá DElNITO PER ES INIBITORI DELLA TRASMISSIONE DEI SEGNALI INDUTTORI
DI APOPTOSI INIBITORI DELLA RIPARAZIONE DEL DANNO INDOTTO AL $.! DALLA CHEMIO
TERAPIA VEROSIMILMENTE POTRANNO RIUSCIRE DI UTILITË IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI
ANTIPROLIFERATIVI .EL FRATTEMPO CON QUALCHE RARA ECCEZIONE LA COMBINAZIONE DI
CHEMIOTERAPIA CON AGENTI BIOLOGICI DOVREBBE ESSERE RISERVATA AGLI STUDI CLINICI
2ADIOCHEMIOTERAPIA
,E BASI BIOLOGICHE E I MECCANISMI DI INTERAZIONE DELLE ASSOCIAZIONI RADIOCHEMIOTERAPICHE
SONO RIPORTATE NEL CAPITOLO )N CLINICA LASSOCIAZIONE DI RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA
Ò STATA USATA IN NUMEROSI STUDI NON RANDOMIZZATI E RANDOMIZZATI PER IL TRATTAMENTO DI
TUMORI A SEDE DI ORIGINE VARIA ,A TERAPIA COMBINATA SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE IN ALCUNI
TUMORI PER ES TUMORI DELLINFANZIA CARCINOMA DEL CANALE ANALE CARCINOMA DEL RETTO
MA HA FORNITO RISULTATI DELUDENTI IN VARIE ALTRE NEOPLASIE )N GENERE I RISULTATI MIGLIORI
SONO STATI OTTENUTI COL TRATTAMENTO CONTEMPORANEO ANCHE SE AL COSTO DI UNA MAGGIORE
TOSSICITË RISPETTO ALLUSO SEQUENZIALE DI FARMACI E RADIAZIONI IONIZZANTI ) MOTIVI CHE STANNO
ALLA BASE DEL MANCATO OTTENIMENTO DI SIGNIlCATIVI BENElCI POSSONO ESSERE MOLTEPLICI E
COMPRENDONO LINADEGUATEZZA DELLA CHEMIOTERAPIA A STERILIZZARE LA MALATTIA MICROMETA
STATICA LESISTENZA DI MECCANISMI COMUNI DI RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI ED ALLE
RADIAZIONI LA STIMOLAZIONE DA PARTE DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA DEL RIPOPOLAMENTO
CELLULARE DURANTE LA SUCCESSIVA RADIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA INFATTI DISTRUGGENDO LE
CELLULE TUMORALI COMPORTA UNA RIDUZIONE DI VOLUME DEL TUMORE CON CONSEGUENTE MIGLIO
RAMENTO DELLA NUTRIZIONE DELLE CELLULE SOPRAVVISSUTE LE QUALI PROLIFERANO PIá RAPIDAMENTE
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
DURANTE UNA FRAZIONE E LALTRA DI RADIOTERAPIA #IÛ PUÛ FAR PERDERE IL BENElCIO TERAPEUTICO
INIZIALE 4UTTAVIA NON Ò DA ESCLUDERSI CHE UN MIGLIORAMENTO DELLINDICE TERAPEUTICO DEL
LE ASSOCIAZIONI RADIOCHEMIOTERAPICHE POSSA OTTENERSI RICORRENDO A MODALITË DIVERSE DI
SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI O ALLUSO DI INIBITORI SELETTIVI DEI MECCANISMI DI RESISTENZA
DELLA POPOLAZIONE TUMORALE
)N VARI STUDI SU MODELLI ANIMALI DIVERSI AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE HANNO DIMOSTRATO
DI POTER INTERAGIRE CON LA RADIOTERAPIA %SSI INFATTI POSSONO AVERE UNAZIONE DIRETTA SULLE
VIE CITOPROTETTIVE E CITOTOSSICHE IMPLICATE NELLA RISPOSTA CELLULARE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI
1UESTE VIE RIGUARDANO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE LA RIPARAZIONE DEL $.! LA PROGRESSIONE
NEL CICLO CELLULARE LANGIOGENESI LAPOPTOSI E I PROCESSI INlAMMATORI ,A MODULAZIONE
FARMACOLOGICA DI QUESTI PATHWAY PUÛ AUMENTARE LA RISPOSTA DEL TUMORE ALLA RADIOTERAPIA
ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLA RIPOPOLAZIONE IL MIGLIORAMENTO DELLOSSIGENAZIONE DEL TU
MORE LA RIDISTRIBUZIONE DURANTE IL CICLO CELLULARE E LA MODIlCAZIONE DELLA RADIOSENSIBILITË
INTRINSECA DEL TUMORE 3ONO IN CORSO STUDI CLINICI PER VALUTARE LE REALI POSSIBILITË TERAPEU
TICHE DELLASSOCIAZIONE DI RADIOTERAPIA ED AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE
3CELTA E DURATA DEL TRATTAMENTO
,A SCELTA DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DA USARE NEL SINGOLO PAZIENTE Ò UN ATTO MEDICO
DI NOTEVOLE IMPORTANZA CHE LUNGI DAL POTER ESSERE IMPROVVISATO RICHIEDE LA CONOSCENZA DI
DATI PRECISI RELATIVI ALLA NEOPLASIA DEI PROBLEMI MEDICI GENERALI E DELLO STATO PSICOSOCIALE
DEL PAZIENTE UNA CONOSCENZA GENERALE DELLUSO DELLA CHEMIOTERAPIA E DELLO SPECIlCO
REGIME CHEMIOTERAPICO DA IMPIEGARE E LA DISPONIBILITË DI UN SUPPORTO DI LABORATORIO E
DI SERVIZI ANCILLARI !LCUNI DEI FATTORI PIá IMPORTANTI DA CONSIDERARE SONO RIPORTATI NELLA
4ABELLA
) 3CELTA DELLA CHEMIOTERAPIA
! $IAGNOSI ISTOLOGICA DI NEOPLASIA 5N PREREQUISITO INDISPENSABILE PER SE
LEZIONARE ED EFFETTUARE UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO Ò COSTITUITO DALLA DIA
GNOSI ISTOLOGICA DI CANCRO COMPRESO IL SOTTOTIPO ISTOLOGICO ALLORCHÏ PERTINENTE
%SISTONO VARIE NEOPLASIE LINFOMI TUMORI DEL TESTICOLO TUMORI DELLA TIROIDE
TUMORI DELLO SCHELETRO ECC IN CUI LA PRECISA CONOSCENZA DELLE CARATTERISTICHE
ISTOLOGICHE Ò DETERMINANTE AI lNI DELLA SCELTA TERAPEUTICA
" %STENSIONE DELLA MALATTIA µ NECESSARIO CONOSCERE SIA LESTENSIONE LOCALE CHE
QUELLA SISTEMICA DELLA NEOPLASIA CIOÒ LO STADIO CLINICO E LO STADIO PATOLOGICO
4ABELLA &ATTORI DA CONSIDERARE NELLA SCELTA DELLA CHEMIOTERAPIA
$IAGNOSI DI NEOPLASIA ISTOLOGICAMENTE ACCERTATA
%STENSIONE DELLA NEOPLASIA
0ARAMETRI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
0RECEDENTE CHEMIOTERAPIA
%TË DEL PAZIENTE
3TATO DI VALIDITË
.UTRIZIONE
&UNZIONALITË MIDOLLARE RENALE ED EPATICA TALORA ANCHE POLMONARE E CARDIACA
-ALATTIE CONCOMITANTI
#ONSENSO INFORMATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,O STADIO DELLA MALATTIA CONSENTE DI SCEGLIERE TRA UNEVENTUALE CHEMIOTERAPIA
ADIUVANTE PAZIENTI A RISCHIO DI RICADUTA E UNA CHEMIOTERAPIA DELLA FASE AVAN
ZATA )N QUESTULTIMO CASO LA SCELTA DELLO SPECIlCO REGIME CHEMIOTERAPICO
SE DISPONIBILI PIá REGIMI PUÛ ESSERE CONDIZIONATA DALLA DISTRIBUZIONE DELLE
METASTASI E DAL GRADO DI INTERESSAMENTO DI ALCUNI ORGANI VITALI
# 0ARAMETRI DI VALUTAZIONE &ATTA ECCEZIONE PER I TRATTAMENTI ADIUVANTI Ò BUONA
NORMA AVERE LESIONI MISURABILI O VALUTABILI CHE CONSENTANO DI STABILIRE LEFl
CACIA O MENO DEL TRATTAMENTO 1UESTE LESIONI POSSONO ESSERE MANIFESTAZIONI
lSICHE PER ES NODULI CUTANEI O LINFONODALI EPATOMEGALIA SPLENOMEGALIA
ALTERAZIONI EVIDENZIABILI CON TECNICHE DI IMAGING O MARCATORI TUMORALI
$ 0RECEDENTE CHEMIOTERAPIA .EL CASO DI PAZIENTI NON PRECEDENTEMENTE TRATTATI
LA CHEMIOTERAPIA VA EFFETTUATA A DOSI ADEGUATE PER OTTENERE LA MIGLIORE RISPOSTA
OGGETTIVA O SE Ò IL CASO LA GUARIGIONE 3E IL PAZIENTE Ò STATO GIË SOTTOPOSTO AD
UNA TERAPIA FARMACOLOGICA Ò SEMPRE NECESSARIO RIVALUTARE CRITICAMENTE IL CASO
CLINICO )N ONCOLOGIA Ò MOLTO IMPORTANTE NON SOLTANTO LA SCELTA DEL SINGOLO
TRATTAMENTO MA ANCHE LA RAZIONALE DISTRIBUZIONE NEL TEMPO DEI TRATTAMENTI
DISPONIBILI 3E IL TUMORE NON Ò RITENUTO GUARIBILE LE lNALITË DEL TRATTAMENTO
SONO PALLIATIVE E SE LA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA E LE CONDIZIONI lSICHE DEL
PAZIENTE LO CONSENTONO IN GENERE SARANNO UTILIZZATI QUASI TUTTI I TRATTAMENTI
POTENZIALMENTE EFlCACI NEL CORSO DELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA ,A
PROGRAMMAZIONE TEMPORALE DEI TIPI DI TRATTAMENTO DOVRË QUINDI EVITARE DI
ELIMINARE PREMATURAMENTE UN REGIME CHEMIOTERAPICO E DOVRË CORRELARE LA
TOSSICITË DEL TRATTAMENTO ALLA QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE IN MODO DA ALTERARLA
IL MENO POSSIBILE 0OTRË QUINDI ESSERE OPPORTUNO RIUTILIZZARE UN PRECEDENTE
TRATTAMENTO NON USATO IN MANIERA CORRETTA PRIMA DI PASSARE AD UNA LINEA
SUCCESSIVA DI TERAPIA )N GENERE IL FALLIMENTO DI UNA CHEMIOTERAPIA DI PRIMA
LINEA RIDUCE LE PROBABILITË DI RISPOSTA AD UNA CHEMIOTERAPIA DI SECONDA LINEA
PER LINSORGENZA DI FARMACORESISTENZA
% %TË E STATO DI VALIDITË DEL PAZIENTE ,ETË AVANZATA DI PER SÏ NON Ò IN GE
NERE UN CRITERIO VALIDO PER NON EFFETTUARE UNA CHEMIOTERAPIA µ OPPORTUNO
TUTTAVIA CONSIDERARE CHE POSSONO ESSERE PRESENTI ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE
DI ORGANI VITALI CORRELATE ALLETË O A MALATTIE CONCOMITANTI CHE INDUCONO AD
ESSERE CAUTI NEL DECIDERE SE PRATICARE O MENO UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
! TAL RIGUARDO SI DOVRË ANCHE CONSIDERARE LA PROBABILITË DI OTTENERE UN BENE
lCIO APPREZZABILE IN RAPPORTO ALLA TOSSICITË PREVEDIBILE ,O STATO DI VALIDITË
PERFORMANCE STATUS PUÛ ESSERE CORRELATO ALLA PROBABILITË DI RISPOSTA ED ALLA
SOPRAVVIVENZA 0ERTANTO UNO STATO DI VALIDITË 7(/ DI
O SECONDO
+ARNOFSKY DOVREBBE INDURRE A NON OPTARE PER UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO A
MENO CHE NON SI TRATTI DI UNA NEOPLASIA CHEMIOSENSIBILE NON PRECEDENTEMENTE
ESPOSTA A CHEMIOTERAPIA
& .UTRIZIONE 5N PAZIENTE NON Ò IN GENERE UN BUON CANDIDATO ALLA CHE
MIOTERAPIA SE NON Ò IN GRADO DI INTRODURRE ALMENO KCALDIE 3E NE
CESSARIO Ò OPPORTUNO RICORRERE AD INTEGRAZIONI DIETETICHE PER VIA ORALE O AD
UNA NUTRIZIONE ENTERALE O PARENTERALE .EL CASO IN CUI INVECE IL PAZIENTE SIA
OBESO IL RISCHIO Ò QUELLO DI SOVRADOSARE I FARMACI .ON ESISTONO REGOLE PRECISE
PER IL CALCOLO DELLA DOSE NEI PAZIENTI OBESI )N GENERE SE IL TRATTAMENTO HA
lNALITË DI GUARIGIONE SI PUÛ USARE LA SUPERlCIE CORPOREA CALCOLATA IN BASE AL
PESO CORPOREO REALE O ANCHE IDEALE 3E IL TRATTAMENTO HA lNALITË PALLIATIVE Ò
PIá PRUDENTE CALCOLARE LA DOSE IN BASE AL PESO CORPOREO IDEALE
35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$
' &UNZIONALITË DI ORGANI VITALI ,ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DI DETERMINATI
ORGANI CORRELATA ALLA NEOPLASIA O A MALATTIE CONCOMITANTI PUÛ INDURRE AD
ESCLUDERE LUSO DI ALCUNI FARMACI O A RIDURNE LA DOSE 0ER ESEMPIO ELIMINA
ZIONE DELLE ANTRACICLINE IN CASO DI SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO O DELLA
BLEOMICINA NELLE BRONCOPNEUMOPATIE CRONICHE OSTRUTTIVE GRAVI )N GENERE Ò
BUONA NORMA VALUTARE PRIMA DI INIZIARE UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO LA
FUNZIONE MIDOLLARE ESAME EMOCROMOCITOMETRICO CON CONTA DELLA PIASTRINE
EPATICA TRANSAMINASI BILIRUBINEMIA E RENALE AZOTEMIA CREATININEMIA E
TALORA QUELLA CARDIACA %#' FRAZIONE DI EIEZIONE DEL VENTRICOLO SINISTRO E
POLMONARE 28 TORACE SPIROMETRIA
)) $URATA DELLA CHEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò IN GENERE SOM
MINISTRATA PER UN NUMERO DElNITO DI CICLI PER ESEMPIO SEI .ELLA MALATTIA ME
TASTATICA Ò PRASSI COMUNE RIVALUTARE IL PAZIENTE DOPO
CICLI DI CHEMIOTERAPIA
PER STABILIRNE LEFlCACIA )N CASO DI RISPOSTA OGGETTIVA CON TOSSICITË ACCETTABILE LA
TERAPIA Ò CONTINUATA PER UN ULTERIORE E DElNITO NUMERO DI CICLI .EI TUMORI CHE
MIOSENSIBILI LA MASSIMA RISPOSTA TERAPEUTICA IN GENERE SI OTTIENE DOPO
CICLI DI
CHEMIOTERAPIA )N PRESENZA DI UNA RISPOSTA COMPLETA UNULTERIORE CHEMIOTERAPIA
CON LECCEZIONE DI DUE CICLI DI CONSOLIDAMENTO PER ELIMINARE EVENTUALI RESIDUI
TUMORALI MICROSCOPICI NON Ò DI BENElCIO POICHÏ LEVENTUALE RIPRESA DELLA MALAT
TIA Ò DA ASCRIVERE ALLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE DIVENUTE RESISTENTI .ON CI SONO
PERTANTO MOTIVAZIONI CONCETTUALI PER GIUSTIlCARE UNA TERAPIA DI MANTENIMENTO
!LLA RIPRESA DELLA MALATTIA PUÛ ESSERE RIUTILIZZATO IL REGIME TERAPEUTICO INIZIALE
SE LINTERVALLO LIBERO Ò STATO MESI )N CASO CONTRARIO BISOGNERË RICORRERE AD
UNASSOCIAZIONE FARMACOLOGICA NON CROSS
RESISTENTE CHEMIOTERAPIA DI SALVATAG
GIO .EL CASO IN CUI LA MALATTIA AL MOMENTO DELLA RIVALUTAZIONE SIA STAZIONARIA LA
DECISIONE SE CONTINUARE O MENO LA CHEMIOTERAPIA DIPENDE DAGLI EFFETTI COLLATERALI
OSSERVATI NEI CICLI PRECEDENTI E DALLA VOLONTË DEL PAZIENTE INFORMATO DEL FATTO CHE
POTRË EVIDENZIARSI UNA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA
"IBLIOGRAlA
"URCHENAL *( !DJUVANT THERAPY
THEORY PRACTICE AND POTENTIAL #ANCER
#OLDMAN !* 'OLDIE *( )MPACT OF DOSE
INTENSE CHEMOTHERAPY ON THE DEVELOPMENT OF PERMANENT DRUG
RESISTANCE 3EMIN /NCOL
$UMONTET # 3IKIC " -ECHANISM OF ACTION OF AND RESISTANCE TO ANTITUBULIN AGENTS MICROTUBULE DYNAMICS
DRUG TRANSPORT AND CELL DEATH * #LIN /NCOL
'URNEY ( $ODWELL $ 4HATCHER . ET AL %SCALATING DRUG DELIVERY IN CANCER CHEMOTHERAPY ! REVIEW OF
CONCEPTS AND PRACTICE
0ART !NN /NCOL
'URNEY ( $ODWELL $ 4HATCHER . ET AL %SCALATING DRUG DELIVERY IN CANCER CHEMOTHERAPY ! REVIEW OF
CONCEPTS AND PRACTICE
0ART !NN /NCOL
(RYNIUK 7- 4HE IMPORTANCE OF DOSE INTENSITY IN THE OUTCOME OF CHEMOTHERAPY )N $E 6ITA 64 (ELLMAN
3 2OSENBERG 3! EDS )MPORTANT ADVANCES IN /NCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT #OMPANY
PP
-A ""9 "RISTOW 2' +IM * ET AL #OMBINED
MODALITY TREATMENT OF SOLID TUMOR USING RADIOTHERAPY AND
MOLECULAR TARGETED AGENTS * #LIN /NCOL
,ING 6 -ULTIDRUG RESISTANCE MOLECULAR MECHANISM AND CLINICAL RELEVANCE #ANCER #HEMOTHER 0HARMACOL
3
3
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3AVARESE $-& (SIEHM # # 3TEWART &- #LINICAL IMPACT OF CHEMOTHERAPY DOSE ESCALATION IN PATIENTS
WITH HEMATOLOGIC MALIGNANCIES AND SOLID TUMORS * #LIN /NCOL
3CHUCHTER ,- (ENSLEY -, -EROPOL .* ET AL 5PDATE OF RACOMMENDATIONS FOR THE USE OF CHE
MOTHERAPY AND RADIOTHERAPY PROTECTANTS #LINICAL PRACTICE GUIDELINES OF THE !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL
/NCOLOGY * #LIN /NCOL
3IKIC ") 0HARMACOLOGIC APPROACHES TO REVERSING MULTIDRUG RESISTANCE 3EMIN (EMATOL
3KIPPER (% $OSE INTENSITY VERSUS TOTAL DOSE OF CHEMOTHERAPY !N EXPERIMENTAL BASIS )N $E6ITA 64 *R
(ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS )MPORTANT ADVANCES IN /NCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT #OMPANY
PP
4ANNOCK )& 4REATMENT OF CANCER WITH RADIATION AND DRUGS * #LIN /NCOL
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
ÓÎ *ÀV«Ê`Êi`VÀÌiÀ>«>
>LÀi>ÊiÀÀ>`>]Ê6>`>Ê->ÕÌ>À]Ê`>Ê*>ÀÃ
) )NQUADRAMENTO STORICO
! #ANCRO DELLA MAMMELLA .EL 'EORGE "EATSON DEL 'LASGOW #ANCER
(OSPITAL SOTTOPONE AD OVARIECTOMIA BILATERALE UNA GIOVANE DONNA DI ANNI
CON CARCINOMA AVANZATO DELLA MAMMELLA ! CINQUE SETTIMANE DALLA STORICA
PROCEDURA LE LESIONI CUTANEE SI ERANO RIDOTTE IN MANIERA IMPORTANTE E DOPO
CIRCA QUATTRO MESI LE LESIONI ERANO SCOMPARSE CON UN CONSIDEREVOLE MI
GLIORAMENTO DEL QUADRO CLINICO DELLA PAZIENTE ,A DONNA MORÖ QUATTRO ANNI
DOPO A CAUSA DELLA RIPRESA DI MALATTIA 4ALE PROCEDURA SPERIMENTALE VENNE
EFFETTUATA MOLTO TEMPO PRIMA CHE VENISSE COMPRESO IL RUOLO DEGLI ESTROGENI
NELLA PATOGENESI DEL CANCRO DELLA MAMMELLA
!LLINIZIO DEL VENTESIMO SECOLO LA SURRENECTOMIA E LIPOlSECTOMIA ERANO
UTILIZZATE NEL TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA MAMMELLA IN FASE AVANZATA #O
MINCIAVANO I PRIMI STUDI SU ANIMALI DA ESPERIMENTO E COLTURE CELLULARI VOLTI AD
ANALIZZARE IL RUOLO DEGLI ESTROGENI NELLO SVILUPPO DEL CARCINOMA MAMMARIO
,UTILIZZO DI ESTROGENI ED ANDROGENI SEMBRAVA ESSERE EFlCACE NELLA GESTIONE
DELLA MALATTIA IN FASE AVANZATA MA ERA LIMITATO DALLA TOSSICITË DEL FARMACO .EL
VENGONO MESSI A PUNTO I PRIMI ANTI
ESTROGENI IL -%2
E IL CLOMI
FENE .EL 7ALPOLE METTE A PUNTO UNA CLASSE DI TRIARILETILEN
DERIVATI LA
CUI STRUTTURA COMPRENDEVA UN GRUPPO ALCHILICO IN SOSTITUZIONE DEL CLORO NELLA
MOLECOLA DI CLOMIFENE PER IL CONTROLLO DEI TUMORI ORMONO
DIPENDENTI .EL
A PARTIRE DAI PRIMI TRIARILETILENDERIVATI VIENE SINTETIZZATO IL COMPOSTO )#)
IN SEGUITO CONOSCIUTO IN TUTTO IL MONDO COME TAMOXIFENE 4ALE COM
POSTO Ò UTILIZZATO DA OLTRE TRENTANNI NELLA CURA DEL CARCINOMA MAMMARIO
! DISTANZA DI PIá DI CENTO ANNI DALLA PRIMA OVARIECTOMIA PER CARCINOMA
MAMMARIO MOLTEPLICI APPROCCI DI ENDOCRINOTERAPIA SONO STATI UTILIZZATI NEL
CANCRO DELLA MAMMELLA COMPRESE PROCEDURE DI TIPO CHIRURGICO IRRADIAZIONE
DELLE OVAIE E TUTTA UNA SERIE DI TERAPIE FARMACOLOGICHE VOLTI AD INIBIRE LEFFETTO
DI STIMOLO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE DA PARTE DEGLI ESTROGENI
" #ANCRO DELLA PROSTATA .EL 7HITE DOCUMENTA PER LA PRIMA VOLTA IL
RUOLO DELLA DEPRIVAZIONE ANDROGENICA IN UOMINI CON IPERTROlA PROSTATICA
TRATTATI MEDIANTE CASTRAZIONE .EL $AVID ET AL ISOLANO LA MOLECOLA DEL
TESTOSTERONE .EL (UGGINS E (ODGES IN SEGUITO A STUDI SU MODELLI ANI
MALI INTRODUCONO IL CONCETTO DI DEPRIVAZIONE ANDROGENICA COME TERAPIA NEL
CARCINOMA AVANZATO DELLA PROSTATA .EL ANALISI RETROSPETTIVE DIMOSTRANO
CHE PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO IN FASE AVANZATA TRATTATI CON ESTROGENI
OD ORCHIECTOMIA AVEVANO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA E QUALITË DI
VITA RISPETTO AI PAZIENTI NON SOTTOPOSTI A TALI TERAPIE .EGLI ANNI
IL
6ETERANS !DMINISTRATION #OOPERATIVE 5ROLOGICAL 2ESEARCH 'ROUP 6!#52'
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CONDUCE TRE GRANDI STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI CHE PERMETTONO DI STILARE
LINEE GUIDA PER LUSO DELLORCHIECTOMIA E DEGLI ESTROGENI COME TRATTAMENTO
DEL CARCINOMA PROSTATICO )NlNE NEL VENGONO INTRODOTTI NELLA TERAPIA
DEL CARCINOMA PROSTATICO GLI ANTIANDROGENI E GLI ,(2( AGONISTI
"EN PRESTO SEGUIRONO TERAPIE COMBINATE A BASE DI ANTIANDROGENI E COMPOSTI
ATTI A SOPPRIMERE LA PRODUZIONE ANDROGENICA A LIVELLO TESTICOLARE .ONOSTANTE I
NUMEROSI PASSI AVANTI E LINDISCUSSO RUOLO DELLORMONOTERAPIA NEL CARCINOMA
PROSTATICO AVANZATO ESISTONO ANCORA CONTROVERSIE CIRCA IL SUO SCOPO PALLIATIVO
O CURATIVO E IL SUO RUOLO NELLE FORME LOCALIZZATE
# #ANCRO DELLENDOMETRIO )N SEGUITO AL SUCCESSO DELLA TERAPIA ORMONALE NEL
TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA LENDOCRINOTERAPIA
Ò STATA PRESA IN CONSIDERAZIONE ANCHE IN ALTRI TUMORI DERIVATI DA TESSUTI OR
MONO
RESPONSIVI ,EFFETTO DI INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DESCRITTO PER
IL PROGESTERONE SULLENDOMETRIO NORMALE E LA SENSIBILITË AGLI ORMONI DI TALE
TESSUTO PORTARONO AL CONCETTO CHE I PROGESTINICI POTESSERO ESSERE UTILI NEL
TRATTAMENTO DEL CARCINOMA ENDOMETRIALE .EL +ISTNER DIMOSTRA CHE
I PROGESTINICI DI SINTESI PRODUCEVANO MARCATI CAMBIAMENTI A LIVELLO DELLE
GHIANDOLE E DELLO STROMA NELLIPERPLASIA ADENOMATOSA E NELLADENOCARCINOMA
IN SITU DELLENDOMETRIO 1UALCHE ANNO DOPO "AKER DOCUMENTA UNOGGETTIVA
REGRESSIONE DELLA MALATTIA IN PAZIENTI CON CARCINOMA AVANZATO DELLENDO
METRIO TRATTATE CON
D IDROSSIPROGESTERONE CAPROATO O PROGESTERONE
)L MECCANISMO DAZIONE DEI PROGESTINICI VIENE CHIARITO CON LAVVENTO DEL
DOSAGGIO RADIOIMMUNOLOGICO PER GLI ORMONI STEROIDEI CON IL QUALE SI DIMO
STRÛ CHE IL LEGAME DEL PROGESTINICO AL SUO SPECIlCO RECETTORE DETERMINAVA A
LIVELLO ENDOMETRIALE UNA DIMINUZIONE DELLATTIVITË MITOTICA UN AUMENTO DELLA
DIFFERENZIAZIONE CELLULARE E UNA DOWN
REGULATION DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI
E PROGESTERONE !TTUALMENTE I PROGESTINICI ED ALTRI AGENTI ORMONALI SONO USATI
NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA ENDOMETRIALE AVANZATO E RECIDIVANTE
$ !LTRO )N SEGUITO ALLA SCOPERTA DELLA PRESENZA DI RECETTORI STEROIDEI ANCHE IN
ALTRI TESSUTI COME OVAIO STOMACO CELLULE DI LEUCEMIA LINFOIDE E MELANOMA
SI Ò IPOTIZZATO CHE LENDOCRINOTERAPIA POSSA AVERE UN RUOLO ANCHE NELLE NEO
PLASIE CHE COINVOLGONO TALI TESSUTI 4ALI IPOTESI NECESSITANO TUTTAVIA DI ESSERE
CONFERMATE
)) 0RINCIPI SU CUI SI BASA LENDOCRINOTERAPIA
! 2AZIONALE ,USO DELLENDOCRINOTERAPIA SI BASA SUL FATTO CHE PER ALCUNI TU
MORI COME IL CANCRO DELLA MAMMELLA PROSTATA ENDOMETRIO OVAIO TESTICOLO
TIROIDE E LOSTEOSARCOMA Ò RICONOSCIUTA UNA PATOGENESI ORMONO
CORRELATA E
CHE ALCUNI TUMORI COME QUELLO DELLA MAMMELLA PROSTATA ED ENDOMETRIO SONO
RISULTATI ESSERE ORMONO
RESPONSIVI /RMONI ESOGENI ED ENDOGENI INFATTI POS
SONO DETERMINARE UNO STIMOLO ALLA PROLIFERAZIONE CELLULARE E QUINDI FACILITARE
LACCUMULO DI ERRORI A CARICO DEL $.! CHE POSSONO PORTARE ALLA TRASFORMA
ZIONE NEOPLASTICA DELLA CELLULA ,O STIMOLO ORMONALE ALLA DIVISIONE CELLULARE
CONTINUA LUNGO TUTTO IL PATHWAY DI PROGRESSIONE DELLA MALATTIA ,A CONDITIO
SINE QUA NON Ò LA PRESENZA DI RECETTORI ORMONALI A LIVELLO DEL TUMORE
,AZIONE DEGLI ORMONI SI ESPLICA ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON UNO SPECIlCO
RECETTORE CHE TRASMETTE IL SEGNALE ALLINTERNO DELLA CELLULA E DEL NUCLEO DOVE
VIENE INDOTTA LA TRASCRIZIONE DI GENI SPECIlCI PER PROTEINE RESPONSABILI DELLATTI
VITË lNALE DELLORMONE STEROIDEO µ QUINDI EVIDENTE CHE LA RIDUZIONE DEI LIVELLI
DI UNO SPECIlCO LIGANDO O LINTERFERENZA CON IL LEGAME ORMONE
RECETTORE PUÛ
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
DETERMINARE LINIBIZIONE DEGLI EFFETTI BIOLOGICI MEDIATI DALLORMONE 1UESTE
EVIDENZE HANNO PERMESSO DI METTERE A PUNTO TUTTA UNA SERIE DI FARMACI ATTI A
BLOCCARE LA PRODUZIONE O LAZIONE DEGLI ORMONI STEROIDEI A VARI LIVELLI DEL LORO
METABOLISMO !D ESEMPIO Ò POSSIBILE OTTENERE IL BLOCCO TOTALE DELLA PRODU
ZIONE DI ESTROGENI MEDIANTE UN ,(2( AGONISTA UN INIBITORE DELLAROMATASI
O BLOCCARE LAZIONE ESTROGENICA CON UN COMPOSTO IN GRADO DI COMPETERE CON
GLI ESTROGENI PER IL LEGAME AL RECETTORE
0ER GLI ANDROGENI Ò POSSIBILE OTTENERE UN BLOCCO TOTALE MEDIANTE LA COMBI
NAZIONE DI UN ,(2( AGONISTA E UN ANTIANDROGENO &IG
)N QUESTA TRATTAZIONE VERRË PARTICOLARMENTE APPROFONDITA LATTIVITË DEL SISTEMA
ORMONI STEROIDEIRECETTORE SPECIlCO DATA LA RILEVANZA DI QUESTO ARGOMENTO
NELLAMBITO DELLENDOCRINOTERAPIA DEI TUMORI
" 3TRUTTURA CHIMICA DEGLI ORMONI )N BASE ALLA LORO STRUTTURA CHIMICA GLI
ORMONI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN
/RMONI POLIPEPTIDICI )NCLUDONO PEPTIDI POLIPEPTIDI E GLICOPROTEINE
3ONO GENERALMENTE IDROlLI PERCIÛ NON POSSONO ENTRARE NEL COMPARTIMENTO
CITOPLASMATICO E QUINDI RICHIEDONO LA PRESENZA DI UN RECETTORE SPECIlCO
POSTO SULLA MEMBRANA PLASMATICA CHE A SUA VOLTA DETERMINA LATTIVAZIONE
DI UNA SERIE DI SEGNALI INTRACELLULARI SECONDI MESSAGGERI IN GRADO DI
AVVIARE LA RISPOSTA BIOLOGICA
&IG %SEMPIO DI ENDOCRINOTERAPIA NEL CANCRO DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA %LENCO DEI PRINCIPALI ORMONI IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA
/RMONI PROTEICI /RMONI STEROIDEI
0EPTIDI E POLIPEPTIDI #ORTICOSTERONE
!#4( !NDROSTENEDIONE
!NGIOTENSINA )) #ORTISOLO
!$( $IIDROTESTOSTERONE
#ALCITONINA %STRADIOLO
#OLECISTOCHININA 0ROGESTERONE
&ATTORE NATRIURETICO ATRIALE 4ESTOSTERONE
'ASTRINA
DIIDROSSICOLECALCIFEROLO
'LUCAGONE
)NSULINA /RMONI DERIVATI DA AMINOACIDI
#2( $AL TRIPTOFANO
'N2( 3EROTONINA
'(2( -ELATONINA
42( $ALLA TIROSINA
/SSITOCINA !DRENALINA
0ARATORMONE $OPAMINA
0OLIPEPTIDE INTESTINALE VASOATTIVO 6)0 .ORADRENALINA
0OLIPEPTIDE PANCREATICO 00 4IROXINA
0ROLATTINA 4RIIODIOTIRONINA
2ENINA $ALLISTIDINA
3OMATOSTATINA )STAMINA
3OMATOTROPO '(
'LICOPROTEINE /RMONI DERIVATI DA ACIDI GRASSI POLINSATURI
&3( ,EUCOTRIENI
,( 0ROSTAGLANDINE
43( 4ROMBOSSANI
'ONADOTROPINA CORIONICA
/RMONI STEROIDEI )NCLUDONO GLICOCORTICOIDI MINERALCORTICOIDI ANDROGE
NI ESTROGENI PROGESTINICI E VITAMINA $ 3ONO ORMONI A STRUTTURA IDROFOBICA
PER CUI SUPERANO LIBERAMENTE LA MEMBRANA PLASMATICA E DOPO UNA FASE
CITOPLASMATICA ATTIVANO UN RECETTORE NUCLEARE CHE REGOLA DIRETTAMENTE LA
TRASCRIZIONE GENICA
/RMONI DERIVATI DA AMINOACIDI )NCLUDONO ORMONI DERIVATI DAL TRIPTO
FANO DALLA TIROSINA TRA CUI LE CATECOLAMINE IDROlLE E GLI ORMONI TIROIDEI
IDROFOBICI E DALLACIDO , GLUTAMMICO
/RMONI DERIVATI DA ACIDI GRASSI POLINSATURI )NCLUDONO PROSTAGLANDINE
LEUCOTRIENI TROMBOSSANI 4ABELLA
# /RMONI STEROIDEI 4UTTI GLI ORMONI STEROIDEI QUALUNQUE SIA LA LORO ORIGINE
GONADICA CORTICOSURRENALICA PLACENTARE POSSIEDONO LA COMUNE STRUTTURA DI
BASE DEL CICLO PENTANO PERIDROFENANTRENE UN COMPOSTO POLICICLICO RIGIDO A
ATOMI DI CARBONIO CHE A SUA VOLTA FA PARTE DELLA MOLECOLA DEL COLESTEROLO
ATOMI DI CARBONIO )N RELAZIONE AL NUMERO DI ATOMI DI CARBONIO CHE POS
SIEDONO GLI ORMONI STEROIDEI POSSONO ESSERE DIVISI IN TRE GRUPPI PRINCIPALI
A ORMONI A ATOMI DI CARBONIO # A CUI APPARTENGONO GLI ESTROGENI
B ORMONI A ATOMI DI CARBONIO # A CUI APPARTENGONO I PROGESTINICI E
I CORTICOIDI C ORMONI A ATOMI DI CARBONIO # A CUI APPARTENGONO GLI
ANDROGENI
%SISTE ANCHE UNA SINTESI EXTRAGHIANDOLARE DI STEROIDI LE PRINCIPALI STRUTTURE
SEDE DI QUESTA PRODUZIONE SONO LA CUTE GLI ANNESSI CUTANEI IL CERVELLO IL
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
TESSUTO MUSCOLARE IL FEGATO E SOPRATTUTTO IL TESSUTO ADIPOSO IN VIRTá DEL FATTO
CHE IN TALI SEDI ESISTONO ALCUNI DEGLI ENZIMI E PARTICOLARI AROMATASI COINVOLTI
NELLA BIOSINTESI DEGLI ORMONI STEROIDEI &IG
,A PRODUZIONE EXTRAGHIANDOLARE AUMENTA CON LETË E LOBESITË 'LI STEROIDI
SESSUALI PRODOTTI E IMMESSI NELLA CIRCOLAZIONE SI LEGANO NELLA QUASI TOTALITË
A SPECIlCHE PROTEINE PLASMATICHE SINTETIZZATE A LIVELLO EPATICO ESTROGENI E
ANDROGENI ALLA SEX HORMONE BINDING GLOBULIN PROGESTERONE E GLICOCORTICOIDI
ALLA TRANSCORTINA SOLO PICCOLE QUANTITË CIRCOLANO IN FORMA LIBERA 'LI STEROIDI
VENGONO CATABOLIZZATI PRINCIPALMENTE NEL FEGATO MA ANCHE A LIVELLO DEGLI
ORGANI BERSAGLIO SONO ELIMINATI PER LA MAGGIOR PARTE ATTRAVERSO IL RENE
%STROGENI #OMPRENDONO LESTRADIOLO % LESTRONE % E LESTRIOLO %
,% LESTROGENO PIá POTENTE NELLA DONNA Ò PRODOTTO PER IL DALLOVAIO
MENTRE NELLUOMO Ò PRODOTTO PER IL DAL TESTICOLO ED IL RESTANTE
HA ORIGINE PERIFERICA DA INTERCONVERSIONE DI ANDROGENI TESTICOLARI E SURRE
NALICI ,% NELLA DONNA E NELLUOMO VIENE PRODOTTO PRINCIPALMENTE DALLA
CONVERSIONE EXTRAGHIANDOLARE PERIFERICA DEL ' ANDROSTENEDIONE NEL
MUSCOLO NEL TESSUTO ADIPOSO NEL FEGATO ,% SI FORMA SOLO
ALLA PERIFERIA PER IDROSSILAZIONE IN POSIZIONE DELLESTRADIOLO E HA SCARSA
ATTIVITË BIOLOGICA 'LI EFFETTI lSIOLOGICI DEGLI ESTROGENI COMPRENDONO A
MATURAZIONE DELLA VAGINA UTERO ENDOMETRIO TUBE E SVILUPPO DEI CARATTERI
SESSUALI SECONDARI B STIMOLAZIONE DEI DOTTI MAMMARI C STIMOLAZIONE
DELLA CRESCITA DELLE OSSA LUNGHE E SALDATURA EPIlSARIA ALLA PUBERTË D
INmUENZA SULLA DISTRIBUZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO
0ROGESTERONE µ SECRETO DALLOVAIO E DALLA CORTECCIA SURRENALICA E DURAN
TE LA GRAVIDANZA DALLA PLACENTA ) SUOI EFFETTI lSIOLOGICI COMPRENDONO
A COMPLETAMENTO DELLO SVILUPPO DELLE GHIANDOLE ENDOMETRIALI INIZIATO
&IG 3INTESI DEGLI ORMONI STEROIDEI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DAGLI ESTROGENI B INmUENZA SULLO SVILUPPO DELLE GHIANDOLE MAMMARIE
C COMPETIZIONE CON LALDOSTERONE A LIVELLO DEL TUBULO RENALE E RIDUZIONE
DEL RIASSORBIMENTO DEL SODIO
!NDROGENI .ELLA DONNA GLI ANDROGENI SONO SECRETI PRINCIPALMENTE DALLA
ZONA RETICOLARE DEL SURRENE E IN MINIMA PARTE DALLOVAIO E COMPRENDONO IL
TESTOSTERONE IL '
ANDROSTENEDIONE E IL $(%! .ELLUOMO SONO PRODOTTI
PRINCIPALMENTE DAL TESTICOLO IN PARTICOLARE IL TESTOSTERONE IL QUALE LIBERO
PUÛ SVOLGERE LA SUA AZIONE BIOLOGICA DIRETTAMENTE SU ALCUNE STRUTTURE TES
SUTO MUSCOLARE EPIDIDIMO DOTTI DEFERENTI VESCICHETTE SEMINALI O DOPO
ESSER STATO TRASFORMATO NEL PIá POTENTE DIIDROSSITESTOSTERONE DALLENZIMA
D
REDUTTASI SU PROSTATA UNITË PILO
SEBACEA PENE ECC
$ -ECCANISMO DAZIONE DEGLI ORMONI STEROIDEI ,ORMONE ENTRA NELLA CELLULA PER
DIFFUSIONE SEMPLICE E SI LEGA NEL NUCLEO AL SUO RECETTORE CHE POSSIEDE UNELEVATA
AFlNITË DI LEGAME PER QUELLORMONE E PER ALTRE MOLECOLE CON ATTIVITË BIOLOGICA
SIMILE ,A PERMANENZA DEL COMPLESSO ORMONE
RECETTORE Ò SEGUITA ALLINTERNO
DEL NUCLEO DA UNA SERIE DI MODIlCAZIONI ATTIVAZIONE PER CUI IL RECETTORE SI
TRASFORMA IN RECETTORE AD ALTA AFlNITË .EL NUCLEO IL COMPLESSO ORMONE
RECET
TORE CHE SI LEGA AI SITI ACCESSORI SPECIlCI DEL GENOMA TRASCRIZIONE DË LUOGO
AD UNA SERIE DI PROCESSI CHE PORTANO ALLA PRODUZIONE DI M2.! ,M2.! COSÖ
FORMATO CHE DElNISCE IL TIPO DI PROTEINA CHE SI FORMERË IN RISPOSTA ALLAZIONE
DELLORMONE NELLA CELLULA BERSAGLIO PASSA DAL NUCLEO AL RETICOLO ENDOPLASMICO
NEL CITOPLASMA E QUINDI NEI RIBOSOMI DOVE HA LUOGO LA SINTESI DELLE PROTEINE
CHE MEDIERANNO LA RISPOSTA DELLA CELLULA BERSAGLIO ALLORMONE
))) 2ECETTORI ORMONALI ) RECETTORI HANNO LA DUPLICE FUNZIONE DI RICONOSCERE ESCLU
SIVAMENTE UNA CERTA MOLECOLA ORMONALE TRA LE MIGLIAIA DI ALTRE MOLECOLE PRESENTI
E DI TRASMETTERE ALLA CELLULA IL SEGNALE CHE DETERMINA LATTIVAZIONE DI PROCESSI
INTRACELLULARI COINVOLTI NELLA RISPOSTA BIOLOGICA ) RECETTORI ORMONALI VENGONO
DISTINTI IN BASE ALLA LORO LOCALIZZAZIONE IN RECETTORI DI MEMBRANA E RECETTORI
NUCLEARI #ARATTERISTICHE DEI RECETTORI SONO A LA SATURABILITË I RECETTORI SONO
SATURABILI POICHÏ SONO PRESENTI IN UNA DATA CELLULA IN UN NUMERO DETERMINATO
ANCHE SE SPESSO MOLTO PIá ELEVATO DELLE MOLECOLE EFFETTRICI B LAFlNITË RImETTE
LENERGIA IMPIEGATA NELLA FORMAZIONE DEL COMPLESSO ORMONE
RECETTORE ED Ò IN
DICATA CON UNA COSTANTE CHE RAPPRESENTA LA CONCENTRAZIONE DI ORMONE CHE LEGA
METË DEI RECETTORI C LA SPECIlCITË Ò LA PROPRIETË DEL RECETTORE DI LEGARE CON ALTA
AFlNITË SOLO MOLECOLE ALTAMENTE OMOLOGHE AD AZIONE AGONISTA O ANTAGONISTA
! 2ECETTORI DI MEMBRANA 3ONO GLICOPROTEINE INTEGRATE NEL DOPPIO STRATO LIPI
DICO DELLA MEMBRANA CELLULARE COSTITUITE DA PIá REGIONI O DOMINI STRUTTURALI
CORRISPONDENTI A DIVERSI RUOLI FUNZIONALI 0OSSONO ESSERE SCHEMATICAMENTE
SUDDIVISI IN TRE GRUPPI 4ABELLA
2ECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE ' #OMPRENDONO UN ELEVATO NUMERO
DI RECETTORI CHE INTERAGISCONO CON ALTRE PROTEINE CHIAMATE PROTEINE ' PER
TRASMETTERE IL SEGNALE ORMONALE
2ECETTORI AD ATTIVITË TIROSINCHINASICA 3ONO CARATTERIZZATI DA UNAMPIA
PORZIONE ESTERNA DEPUTATA AL LEGAME CON LORMONE UNA BREVE REGIONE
IDROFOBICA CHE ATTRAVERSA LA MEMBRANA E UNA REGIONE CITOPLASMATICA 3ONO
CONTRADDISTINTI DALLA PRESENZA DI UNATTIVITË TIROSINCHINASICA LOCALIZZATA
NELLA REGIONE CITOPLASMATICA DEL RECETTORE )L LEGAME CON LORMONE DETER
MINA LA FOSFORILAZIONE DELLA TIROSINCHINASI AUTOFOSFORILAZIONE E DI ALTRI
SUBSTRATI COINVOLTI NELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE COME LONCOGENE RAS
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
4ABELLA -OLECOLE ORMONALI E RECETTORI DI MEMBRANA
0RINCIPALI ORMONI ACCOPPIATI A PROTEINE ' 3ECONDI MESSAGGERI
E
ADRENERGICO #!-0
D
ADRENERGICO )0 $!' #A
$OPAMINA C!-0 #A
3OMATOSTATINA C!-0 #A
/PPIOIDI ENDOGENI C!-0
'(2( E #2( C!-0
42( E 'N2( )0 $!' #A
!#4( #!-0
43( ,( &3( #' #!-0
/SSITOCINA #!-0
0ARATORMONE E CALCITONINA C!-0 )0 $!' #A
'LUCAGONE C!-0 )0 $!' #A
0ROSTAGLANDINE C!-0
)ONE CALCIO )0 $!' #A
/RMONI ASSOCIATI A RECETTORI AD ATTIVITË TIROSINCHINASICA
)NSULINA !UTOFOSFORILAZIONE DEI RESIDUI TIROSINICI
)'&
DEL RECETTORE E FOSFORILAZIONE DI RESIDUI
%'& TIROSINICI SERINICI E TREONINICI IN ALTRI
0$'& SUBSTRATI
/RMONI ASSOCIATI A RECETTORI CON FUNZIONE DI CANALE
!CETILCOLINA NICOTINICO nINmUSSO .A
'!"! nINmUSSO #L
2ECETTORI CON FUNZIONE DI CANALE 3ONO COSTITUITI DA PIá SUBUNITË CHE FORMA
NO CANALI TRANSMEMBRANARI ,INTERAZIONE CON LORMONE DETERMINA LAPERTURA
DEL CANALE E IL PASSAGGIO DI IONI NEL COMPARTIMENTO CITOPLASMATICO
" 2ECETTORI NUCLEARI !PPARTENGONO AD UNA SUPERFAMIGLIA DI PROTEINE ALTA
MENTE OMOLOGHE CHE INCLUDE I RECETTORI PER GLI STEROIDI GLI ORMONI TIROIDEI
E LA VITAMINA $ 3ONO PICCOLE PROTEINE COSTITUITE DA TRE PRINCIPALI DOMINI
FUNZIONALI LOCALIZZATI IN TRATTI DISTINTI DELLA CATENA PROTEICA
2ECETTORE PER GLI ESTROGENI .ELLA &IG Ò SCHEMATIZZATA LA STRUTTU
RA DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI ,A SEQUENZA CENTRALE CHE Ò ALTAMENTE
CONSERVATA Ò DEPUTATA AL LEGAME CON IL $.! $.! BINDING DOMAIN
;REGIONE #= 1UESTA REGIONE Ò ESTREMAMENTE RICCA DI MOLECOLE DI CISTEINA
CHE COSTITUISCONO DUE FORMAZIONI DIGITIFORMI CIASCUNA STABILIZZATA DA UN
ATOMO DI ZINCO ZINC lNGERS 1UESTE DUE FORMAZIONI SONO NECESSARIE
PER RICONOSCERE LE SEQUENZE DI $.! SPECIlCHE PER LATTIVAZIONE DEI GENI
REGOLATI DAGLI ESTROGENI (ORMONE 2ESPONSE %LEMENTS (2% E PER
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEL RECETTORE PER GLI ESTROGENI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
STABILIZZARE IL LEGAME ,A REGIONE # TERMINALE CHE Ò RESPONSABILE DEL
LEGAME CON LORMONE (ORMONE "INDING $OMAIN ;REGIONE %= CONTIENE
MOLTI AMINOACIDI IDROFOBICI CHE NELLA CONFORMAZIONE TERZIARIA FORMANO
UNA TASCA IDROFOBICA IN CUI SI IMPEGNA LORMONE ,A REGIONE . TERMINALE
CON BASSO GRADO DI OMOLOGIA VIENE DElNITA IPERVARIABILE E SEMBRA ESSERE
PRINCIPALMENTE COINVOLTA NEI PROCESSI DI TRASCRIZIONE
3ONO STATE INDIVIDUATE DUE DISTINTE FORME DI RECETTORI PER GLI ESTROGENI
%2 A %2D Ò UNA PROTEINA DI K$ COMPOSTA DA AMINOACIDI
CODIlCATA A LIVELLO DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA B %2E Ò UNA
PROTEINA COSTITUITA DA AMINOACIDI CODIlCATA A LIVELLO DEL BRACCIO
LUNGO DEL CROMOSOMA IN PROSSIMITË DEL GENE ASSOCIATO ALLINSORGENZA
DI !LZHEIMER PRECOCE
)L CONFRONTO TRA I DUE TIPI DI RECETTORI HA MOSTRATO UN ELEVATO GRADO DI
CONSERVAZIONE NEL DOMINIO CHE LEGA IL $.! E IL LIGANDO MENTRE SONO STATE
DESCRITTE IMPORTANTI VARIAZIONI NELLE REGIONI !" $ ED & ) LIVELLI PIá ELEVATI
DI %2E SONO STATI RISCONTRATI NEL RENE TIMO E PICCOLO INTESTINO MENTRE
LIVELLI INFERIORI SONO STATI RISCONTRATI NEL POLMONE MILZA ADENOIPOlSI
MIDOLLO OSSEO COLON E UTERO #IÛ SUGGERISCE CHE MENTRE ALCUNI TESSUTI
CONTENGONO ESCLUSIVAMENTE UNA DELLE DUE ISOFORME ALTRI TESSUTI POSSIEDONO
SIA %2D CHE %2E %NTRAMBE LE ISOFORME SONO IN GRADO DI FORMARE DEGLI
OMODIMERI ED ETERODIMERI DOPO AVER LEGATO IL PROPRIO LIGANDO
0ER QUANTO RIGUARDA IL MECCANISMO DAZIONE &IG IL LEGAME DEL
LORMONE % AL PROPRIO RECETTORE %2 DETERMINA UNA ROTTURA DEL COM
PLESSO RECETTORE HEAT SHOCK PROTEIN CON CONSEGUENTE DIMERIZZAZIONE DI
DUE RECETTORI A FORMARE UN COMPLESSO DI TRASCRIZIONE TRANSCRIPTION UNIT IN
CUI SONO INCLUSE MOLECOLE CO ATTIVATRICI #O! E INIBITRICI #O2 ,INTERO
COMPLESSO DI TRASCRIZIONE &IG ! INTERAGISCE DIRETTAMENTE NEL NU
CLEO CON GLI ESTROGEN RESPONSIVE ELEMENTS %2% SUL $.! MECCANISMO
CLASSICO &IG " 4ALE LEGAME DETERMINA LATTIVAZIONE DEL PROCESSO
DI TRASCRIZIONE CON CONSEGUENTE FORMAZIONE DI M2.! A PARTIRE DA ALCUNI
GENI BERSAGLIO LOCALIZZATI A VALLE DEGLI %2%
2ECENTEMENTE Ò STATO DESCRITTO UN NUOVO MECCANISMO DI AZIONE DEGLI ESTRO
GENI SECONDO IL QUALE LINTERAZIONE TRA IL COMPLESSO DI TRASCRIZIONE %%2
E LE SEQUENZE PROMOTRICI !0 SUL $.! SAREBBE MEDIATO DAL COMPLESSO
JUNFOS ,A STIMOLAZIONE DI SEQUENZE BERSAGLIO SUL $.! DIVERSE DAGLI
%2% POTREBBE MEDIARE RISPOSTE BIOLOGICHE DISTINTE &IG #
2ECETTORE PER IL PROGESTERONE )L RECETTORE PER IL PROGESTERONE 02 Ò UN
MEDIATORE SPECIlCO DELLAZIONE DEI PROGESTINICI NEI TESSUTI BERSAGLIO COME
MAMMELLA ED ENDOMETRIO ED Ò ESSENZIALE NEL COMPLESSO PROCESSO DI PRO
LIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE .ELLUOMO SONO STATI DISTINTI DUE
TIPI DI RECETTORE PER I PROGESTINICI A 02 ! DIFFERISCE DALLA FORMA " PER
LASSENZA DEI PRIMI AMINOACIDI B 02 " %NTRAMBE LE FORME DERIVANO
DA UN SINGOLO GENE SOTTO IL CONTROLLO DI PROMOTORI SEPARATI ,A STRUTTURA
DEL RECETTORE PER IL PROGESTERONE RISPECCHIA QUELLA DEI RECETTORI NUCLEARI CON
UN DOMINIO CHE LEGA IL $.! UN DOMINIO PER LEGARE LORMONE E TRE REGIONI
ATTIVATRICI DELLA TRASCRIZIONE !& !& E !& )N RIFERIMENTO AL MECCANI
SMO DAZIONE SIA 02 ! CHE 02 " LEGANO I PROGESTINICI E INTERAGISCONO CON I
COSIDDETTI PROGESTIN RESPONSIVE ELEMENTS 02% A LIVELLO DEL $.! ATTIVANDO
LA CASCATA DI REAZIONI ALLA STREGUA DEGLI ALTRI RECETTORI NUCLEARI MA HANNO
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
&IG -ECCANISMO DAZIONE DEL RECETTORE PER GLI ESTROGENI !
" PATHWAY CLASSICO # PATHWAY
ALTERNATIVO $"$ REGIONE DI INTERAZIONE CON IL $.! !&
!&
REGIONI ATTIVATRICI DELLA TRASCRIZIONE
DELL%2 0S #"0P MOLECOLE CO
ATTIVATRICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FUNZIONI DIVERSE LE QUALI SEMBRANO ESSERE PROMOTORE E CELLULA SPECIlCHE
SUGGERENDO CHE LA RISPOSTA AI PROGESTINICI POSSA ESSERE MODULATA MEDIANTE
UNALTERAZIONE DEL RAPPORTO 02 !02 " -ENTRE 02 " TENDE AD ESSERE UN
POTENTE ATTIVATORE DEI GENI BERSAGLIO 02 ! SEMBRA AGIRE COME REPRESSORE
DI 02 " SUGGERENDO CHE UNELEVATA ESPRESSIONE DI 02 ! RIDUCA LA RISPOSTA
AI PROGESTINICI )NOLTRE Ò STATO RIPORTATO CHE 02 ! DIMINUISCE LA RISPOSTA DI
ALTRI RECETTORI ORMONALI COME IL RECETTORE PER GLI ANDROGENI GLUCOCORTICOIDI
MINERALCORTICOIDI ED ESTROGENI AI RISPETTIVI LIGANDI .EL TESSUTO ENDOMETRIALE
NORMALE 02 ! E 02 " SONO ESPRESSI IN EGUALI QUANTITË LEQUILIBRIO DELLA
LORO ESPRESSIONE SEMBREREBBE ESSERE CRITICO NEL CONTROLLO DELLA RISPOSTA AL
PROGESTERONE NEI TESSUTI NORMALI E MALIGNI
2ECETTORE PER GLI ANDROGENI )L RECETTORE PER GLI ANDROGENI !2 Ò UN
FATTORE DI TRASCRIZIONE CHE REGOLA LESPRESSIONE DI GENI IMPLICATI NELLO
SVILUPPO SESSUALE MASCHILE ,A BIOLOGIA MOLECOLARE HA MESSO IN EVIDENZA
CHE IL GENE CHE CODIlCA PER !2 Ò SPESSO SEDE DI MUTAZIONI E AMPLIlCAZIONI
NELLE CELLULE DI TUMORE PROSTATICO SUGGERENDO UN SUO RUOLO CRITICO NELLA
PATOGENESI E PROGRESSIONE DEL CANCRO DELLA PROSTATA &IG
)L GENE PER L!2 Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA 8Q ,A STRUTTURA
DELL!2 Ò MOLTO COMPLESSA ANCHE SE A GRANDI LINEE RISPECCHIA QUELLA DEI
RECETTORI NUCLEARI QUESTA COMPRENDE TRE REGIONI PRINCIPALI A REGIONE .
TERMINALE Ò LA REGIONE CHE REGOLA LA TRASCRIZIONE DELLA PROTEINA #ONTIENE
UN NUMERO VARIABILE DI SEQUENZE RIPETUTE DI POLIGLUTAMINA E GLICINA IMPLI
CATE NEL PROCESSO DI TRASCRIZIONE MODIlCAZIONI IN TALI SEQUENZE SEMBRANO
ESSERE ASSOCIATE AD UN AUMENTO DELLATTIVITË DI TRASCRIZIONE DELLA PROTEINA
B IL $.! BINDING DOMAIN MEDIA IL LEGAME A SPECIlCHE SEQUENZE DEL
$.! DENOMINATE ANDROGEN RESPONSIVE ELEMENTS !2% ED Ò COINVOLTO
NEL PROCESSO DI DIMERIZZAZIONE ,A SUA STRUTTURA Ò MOLTO SIMILE A QUELLA
DEL RECETTORE PER IL PROGESTERONE E I GLICOCORTICOIDI ) TRE RECETTORI INFATTI
RICONOSCONO GLI STESSI $.! RESPONSE ELEMENTS TUTTAVIA ESISTONO DIFFERENZE
NELLAZIONE ORMONO SPECIlCA NEI DIVERSI TESSUTI BERSAGLIO C LIGAND BIN
DING DOMAIN OLTRE A LEGARE GLI ANDROGENI Ò IMPORTANTE PERCHÏ Ò IN GRADO
DI LEGARE LE MOLECOLE COATTIVATRICI COME P E 32# STEROID RECEPTOR
COACTIVATOR SOVRAREGOLATE NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA
&IG #OINVOLGIMENTO DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI NELLA PROGRESSIONE DEL CANCRO DELLA PROSTATA
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
2IGUARDO AL MECCANISMO DAZIONE LA FORMAZIONE ATTIVAZIONE E TRASLOCA
ZIONE NUCLEARE DEL COMPLESSO ORMONE RECETTORE Ò SIMILE A QUELLA DEGLI ALTRI
ORMONI STEROIDEI IL LEGAME DEL COMPLESSO AGLI !2% Ò IL PRIMO PASSO PER
LA TRASCRIZIONE DI TUTTA UNA SERIE DI PROTEINE CAPACI DI ALTERARE I PROCESSI DI
PROLIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE NONCHÏ DI INIBIRE LAPOPTOSI
0ER LATTIVAZIONE DEGLI !2 RISULTA ESSERE MOLTO IMPORTANTI TUTTA UNA SERIE
DI MOLECOLE COATTIVATRICI CAPACI DI LEGARSI NON SOLO A LIVELLO DEL LIGAND
BINDING DOMAIN MA ANCHE A LIVELLO DI ALCUNE SEQUENZE DELLA REGIONE .
TERMINALE E A LIVELLO DEGLI !2% SUL $.! #2%" BINDING PROTEIN COSICCHÒ
IL RECETTORE PUÛ ESSERE ATTIVATO ANCHE IN ASSENZA DEL PROPRIO LIGANDO
)6 $ETERMINAZIONE DEI RECETTORI ORMONALI ,A DETERMINAZIONE DEI RECETTORI SI BASA
PER LO PIá SU TECNICHE BIOCHIMICHE IMMUNOISTOCHIMICHE E CITOmUORIMETRICHE
0ER QUANTO RIGUARDA LA DETERMINAZIONE DEI RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI LE
TECNICHE PIá UTILIZZATE SONO IL SAGGIO RADIORECETTORIALE E LIMMUNOISTOCHIMICA
! 2ACCOLTA DEI CAMPIONI )L CAMPIONE DI TESSUTO NON DEVE ESSERE LASCIATO A
TEMPERATURA AMBIENTE TROPPO TEMPO PRIMA DI ESSERE CONGELATO O lSSATO IN
FORMALINA IN QUANTO I RECETTORI SONO PROTEINE LABILI CHE SI DEGRADANO RAPI
DAMENTE ,A DEVITALIZZAZIONE DEL TESSUTO TUMORALE DURANTE LA CHIRURGIA PUÛ
INOLTRE INmUENZARE SIA IL RISULTATO IMMUNOISTOCHIMICO CHE BIOCHIMICO PERCIÛ
SAREBBE MEGLIO REALIZZARE LESAME SUL TESSUTO RIMOSSO ALLA PRIMA BIOPSIA IN
QUANTO IL CAMPIONE VIENE lSSATO IN FORMALINA SUBITO DOPO AVERLO PRELEVATO
)NOLTRE IL PERSONALE DI SALA OPERATORIA DOVREBBE REALIZZARE LE PROCEDURE DI
RACCOLTA STERILMENTE PER EVITARE LA CONTAMINAZIONE DEL TESSUTO
" 4ECNICHE BIOCHIMICHE ,A MISURAZIONE DELLE PROTEINE CON FUNZIONE RECET
TORIALE MEDIANTE TECNICHE BIOCHIMICHE O RADIORECETTORIALI SI BASA FONDAMEN
TALMENTE SULLE SOPRACITATE CARATTERISTICHE DEI RECETTORI SATURABILITË AFlNITË
PER IL LIGANDO E SPECIlCITË .ELLE METODICHE RADIORECETTORIALI IL CONTENUTO
TOTALE DI RECETTORE VIENE DETERMINATO ESPONENDO IL SISTEMA A CONCENTRAZIONI
CRESCENTI DI LIGANDO MARCATO lNO A RAGGIUNGERE LE CONDIZIONI DI SATURAZIONE
DEI SITI RECETTORIALI $ALLA CURVA DI SATURAZIONE Ò POSSIBILE QUINDI CONOSCERE
IL NUMERO E LAFlNITË DEI RECETTORI
,A PROCEDURA BIOCHIMICA STANDARD PER LA RILEVAZIONE E MISURA DEI RECETTORI
PER GLI ORMONI STEROIDEI Ò IL SAGGIO CARBONEDESTRANO $## E IL SAGGIO IN
GRADIENTE DI SACCAROSIO )N ENTRAMBE LE TECNICHE IL PATOLOGO SELEZIONA UNAREA
DI TESSUTO CHE IN SEGUITO VIENE SOTTOPOSTO ALLE SEGUENTI PROCEDURE OMOGE
NAZIONE DEL CAMPIONE CENTRIFUGAZIONE PRELIEVO DEL SOVRANATANTE CITOSOL
INCUBAZIONE DEL CAMPIONE CON LO STEROIDE DI INTERESSE MARCATO RADIOATTIVA
MENTE MISURAZIONE IN UN GAMMA COUNTER DELLA RADIOATTIVITË ASSOCIATA
,UTILIZZO DELLE TECNICHE RADIORECETTORIALI OFFRE SICURAMENTE IL VANTAGGIO DI
OTTENERE UNA VALUTAZIONE QUANTITATIVA DEL CONTENUTO RECETTORIALE DEL TUMORE
E DI PERMETTERE LA CARATTERIZZAZIONE DEI PARAMETRI BIOCHIMICI DEL RECETTORE
QUALI AFlNITË PER IL LIGANDO E PRESENZA DI EVENTUALI SOTTOPOPOLAZIONI DI RE
CETTORI CON DIVERSA AFlNITË 4UTTAVIA LUTILIZZO DELLE TECNICHE BIOCHIMICHE
SOFFRE DELLINCONVENIENTE COSTITUITO DALLIMPOSSIBILITË DI ELIMINARE DEL TUTTO
DAL CAMPIONE TUMORALE IN ESAME LE COMPONENTI STROMALI INlAMMATORIE
ENDOTELIALI E I DETRITI NECROTICI CHE POSSONO COMPORTARE LA SOTTOSTIMA DEL
LEFFETTIVO CONTENUTO RECETTORIALE 5N ALTRO SVANTAGGIO PUÛ ESSERE COSTITUITO
DALLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE OPERATORIO RICHIESTE PER ESEGUIRE IL DOSAGGIO
IN CONDIZIONI OTTIMALI E PERMETTERE ANCHE LA VALUTAZIONE SIMULTANEA DI ALTRI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3VANTAGGI E VANTAGGI NELLUSO DELLE METODICHE BIOCHIMICHE
3VANTAGGI 6ANTAGGI
)NTERFEREZE DELLE COMPONENTI NORMALI STROMALI E 6ALUTAZIONE QUANTITATIVA
INlAMMATORIE DEL TESSUTO
$IFlCOLTË DI RIFERIRE LE ALTERAZIONI AL SOLO TESSUTO #ARATTERIZZAZIONE DEI PARAMETRI BIOCHIMICI DEL
TUMORALE RECETTORE
,E DIMENSIONI DEL CAMPIONE TISSUTALE SPESSO
COSTITUISCONO UNA CONDIZIONE LIMITANTE
-ISURAZIONE DEL SOLO RECETTORE LIBERO CIOÒ NON
OCCUPATO DA LIGANDO ENDOGENO
FATTORI BIOLOGICI .ELLA 4ABELLA SONO RIASSUNTI GLI ASPETTI VANTAGGIOSI E
NON INERENTI ALLUTILIZZO DELLE METODICHE BIOCHIMICHE
.ONOSTANTE I DIFETTI DELLA METODICA IL SAGGIO BIOCHIMICO PERMETTE LA QUANTIl
CAZIONE DEI RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI NEI TUMORI ORMONORESPONSIVI E
PER ANNI HA DATO UN CONTRIBUTO CONSIDEREVOLE NEL DISTINGUERE PAZIENTI RESPONSIVI
ALLENDOCRINOTERAPIA E NEL PREDIRE LA PROGNOSI PER I TUMORI ORMONO RESPONSIVI
# )MMUNOISTOCHIMICA #ON LE METODICHE DI IMMUNOISTOCHIMICA Ò POSSIBILE
PER MEZZO DI ANTICORPI SPECIlCI VISUALIZZARE ANTIGENI DI VARIA NATURA PRESENTI
NEI TESSUTI )N PARTICOLARE LA CONIUGAZIONE DEGLI ANTICORPI CON PROTEINE DI
NATURA ENZIMATICA CONSENTE DI SFRUTTARE LE PROPRIETË DELLENZIMA DI CONVERTIRE
SUBSTRATI IN SOSTANZE COLORATE E DI RILEVARE QUINDI IL CORRISPONDENTE ANTIGENE
,E ANALISI IMMUNOISTOCHIMICHE POSSONO ESSERE CONDOTTE SIA SU SEZIONI DI
CAMPIONI TRATTATI CON LE METODICHE ROUTINARIE DELLANALISI ISTOPATOLOGICA lS
SAZIONE IN FORMALINA INCLUSIONE IN PARAFlNA OPPURE DI CAMPIONI CONGELATI
CRIOSTATATI 1UESTA CONSIDERAZIONE VA TENUTA PRESENTE NELLA SCELTA DELLANTI
CORPO PRIMARIO CHE ESIGE CONDIZIONI OTTIMALI SPECIlCHE PER FUNZIONARE &RA
I SISTEMI DI RIVELAZIONE PIá COMUNEMENTE USATI RICORDIAMO A COMPLESSI
PEROSSIDASI
ANTIPEROSSIDASI 0!0 B METODO AVIDINA
BIOTINA
.EL PRIMO CASO SI UTILIZZANO TRE REAGENTI PROGRESSIVAMENTE A ANTICORPO
PRIMARIO B ANTICORPO SECONDARIO C COMPLESSI 0!0
)L METODO DELLAVIDINA
BIOTINA SFRUTTA LELEVATA AFlNITË E STABILITË DI LEGAME
TRA UNA GLICOPROTEINA DELLALBUME DUOVO LAVIDINA E LA VITAMINA BIOTINA
,ANTICORPO SECONDARIO DIRETTO CONTRO LANTICORPO SPECIlCO Ò CONIUGATO
CON LA BIOTINA 3I INTRODUCE QUINDI NEL SISTEMA LENZIMA BIOTINILATO CHE SI
LEGHERË FORMANDO UN PONTE PROMOSSO DALLAVIDINA ALLANTICORPO SECONDA
RIO 0ER QUANTO RIGUARDA IL SISTEMA RIVELATORE POSSONO ESSERE UTILIZZATE VARIE
PROTEINE ENZIMATICHE PEROSSIDASI FOSFATASI E DIFFERENTI SUBSTRATI COME LA
DIAMINOBENZIDINA ;$!"= IL
AMINO
ETIL
CARBAZOLO ;!%#= LA CUI
METABOLIZZAZIONE DARË LUOGO A COMPOSTI COLORATI FACILMENTE SVELABILI
,E METODICHE IMMUNOISTOCHIMICHE SONO TRA LE PIá COMUNEMENTE UTILIZ
ZATE PER LECONOMICITË LA RELATIVA FACILITË DI ESECUZIONE E SOPRATTUTTO PERCHÏ
CONSENTONO DI LOCALIZZARE LANTIGENE NEL CONTESTO DEL TESSUTO E TALVOLTA DEI
COMPARTIMENTI CELLULARI ANTIGENI DI MEMBRANA CITOPLASMATICI NUCLEARI RI
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
FERENDOLO AL SOLO TUMORE E RIDUCENDO QUINDI LINTERFERENZA DEI TESSUTI NORMALI
O DEL CONNETTIVO )NOLTRE UN ENORME VANTAGGIO RISIEDE NELLA POSSIBILITË DI
ESEGUIRE LANALISI SU AMPIE SERIE RETROSPETTIVE DI CASI 4UTTAVIA LA MISURAZIONE
DELLESPRESSIONE DELLANTIGENE Ò SEMIQUANTITATIVA ED INOLTRE PUÛ RISENTIRE FOR
TEMENTE DELLINTERPRETAZIONE SOGGETTIVA DA PARTE DELLOSSERVATORE )NOLTRE UNA
CERTA DIFlCOLTË CHE EMERGE DALLANALISI DELLE VARIE ESPERIENZE DI LETTERATURA Ò
DATA DALLA NOTEVOLE ARBITRARIETË NELLO STABILIRE CATEGORIE DI VALUTAZIONE DEI CASI
SOPRATTUTTO ALLORCHÒ Ò PRESENTE UNESPRESSIONE INTERMEDIA DI ANTIGENE #I SONO
ANCHE ALCUNI INCONVENIENTI LEGATI ALLE CARATTERISTICHE STESSE DELLA METODICA A
IL CONGELAMENTO RAPIDO DEL TESSUTO PERMETTE DI CONSERVARE LINTEGRITË ANTIGE
NICA DEL CAMPIONE ISTOLOGICO MA PUÛ CAUSARE ARTEFATTI DOVUTI ALLA FORMAZIONE
DI MACRO
O MICROCRISTALLI DI GHIACCIO B LINCLUSIONE IN PARAFlNA PERMETTE
UNA CONSERVAZIONE OTTIMALE DELLA MORFOLOGIA DEL TESSUTO TUTTAVIA A CAUSA
DEL lSSATIVO O DELLE PROCEDURE DI INCLUSIONE DISIDRATAZIONE ESPOSIZIONE ALLE
TEMPERATURE DI FUSIONE DELLA PARAFlNA ECC ESSO PUÛ PERDERE LA SUA ATTIVITË
ANTIGENICA C TESSUTI NECROTICI EO EMORRAGICI TESSUTI POCO IDRATATI PRIMA DEL
CONGELAMENTO O DELLA lSSAZIONE PRODUCONO ABITUALMENTE FALSE POSITIVITË
6ICEVERSA TESSUTI ESPOSTI TROPPO O TROPPO POCO AL lSSATIVO POSSONO RISULTARE
FALSAMENTE NEGATIVI D LA PRESENZA DI ATTIVITË ENDOGENE DELLA PEROSSIDASI
DELLA FOSFATASI ALCALINA O DELLA BIOTINA PUÛ MODIlCARE LA REAZIONE
.ELLA 4ABELLA SONO RIASSUNTI I VANTAGGI E GLI SVANTAGGI DELLIMMUNOI
STOCHIMICA NELLA RILEVAZIONE DEI RECETTORI ORMONALI
,IMMUNOISTOCHIMICA HA PERMESSO DI ANALIZZARE ANCHE PICCOLISSIME QUANTITË
DI CELLULE COME NEGLI ASPIRATI E IN MINUSCOLE BIOPSIE HA CONSENTITO INOLTRE LA
DISTINZIONE DEI RECETTORI LOCALIZZATI NEL TESSUTO BENIGNO DA QUELLI NEL TESSUTO
MALIGNO !TTUALMENTE SONO STATI MESSI A PUNTO NUOVI ANTICORPI MONOCLONALI DEL
TIPO )G' MURINI COME L%2$ PER GLI %2 CHE RICONOSCONO LE REGIONI IPER
VARIABILI DEI VARI RECETTORI E CHE QUINDI RISULTANO ESSERE ALTAMENTE SPECIlCI
)L MODO CON CUI DARE I RISULTATI DELLIMMUNOISTOCHIMICA RIMANE CONTROVERSO
!LCUNI PATOLOGI UTILIZZANO LHISTOSCORE CHE TIENE CONTO DELLA QUOTA DI CELLULE
POSITIVE E DELLINTENSITË DELLA COLORAZIONE ALTRI INVECE VALUTANO LA PERCENTUALE
DI NUCLEI POSITIVI NELLE CELLULE TUMORALI 4UTTAVIA TUTTI QUESTI METODI DI INTER
PRETAZIONE SONO SOGGETTIVI O AL MASSIMO SEMIQUANTITATIVI PER CUI NEGLI ULTIMI
ANNI SI SONO SVILUPPATI METODI DI ANALISI DELLIMAGINE IMMUNOISTOCHIMICA PER
4ABELLA 3VANTAGGI E VANTAGGI DELLUSO DELLE METODICHE IMMUNOISTOCHIMICHE
3VANTAGGI 6ANTAGGI
2IDUZIONE DELLIMMUNOREATTIVITË DELLANTIGENE A 0OSSIBILITË DI LOCALIZZARE LANTIGENE E DI RIFERIRLO AL
CAUSA DELLE TECNICHE DI lSSAZIONE E ALLESTIMENTO SOLO TESSUTO TUMORALE
DEI PREPARATI
.OTEVOLE VARIABILITË NELLA VALUTAZIONE DEI 0OSSIBILITË DI LOCALIZZARE LANTIGENE NEI DIVERSI
PREPARATI COMPARTIMENTI INTRACELLULARI
6ALUTAZIONE SEMIQUANTITATIVA 0OSSIBILITË DI ESEGUIRE STUDI RETROSPETTIVI
6ARIABILITË NELLA CATEGORIZZAZIONE DEI RISULTATI .ON UTILIZZANO MATERIALE RADIOATTIVO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CERCARE DI QUANTIlCARE I RISULTATI OTTENUTI /GGI SONO DISPONIBILI MOLTEPLICI
SISTEMI DI ANALISI DELLIMMAGINE COMPUTERIZZATI CHE PERMETTONO DI AVERE
QUANTIlCAZIONI ATTENDIBILI SOVRAPPONIBILI A QUELLE DEL SAGGIO BIOCHIMICO E
CHE PERMETTONO DI STANDARDIZZARE SIA LA PROCEDURA CHE LINTERPRETAZIONE DEL
SAGGIO IMMUNOISTOCHIMICO PER GLI ORMONI STEROIDEI 0URTROPPO LELEVATO
COSTO PER I COMUNI CENTRI OSPEDALIERI LIMITA LUTILIZZO DI QUESTI SISTEMI NELLA
PRATICA ROUTINARIA PER CUI IL SISTEMA PIá UTILIZZATO RIMANE LHISTOSCORE CHE
PERMETTE DI ESPRIMERE I RISULTATI MEDIANTE UN VALORE NUMERICO
6 %NDOCRINORESISTENZA NEI TUMORI ORMONODIPENDENTI
! #ANCRO DELLA MAMMELLA )L FENOMENO DELLENDOCRINORESISTENZA RICONOSCE
PROBABILMENTE UNA CAUSA MULTIFATTORIALE IN QUANTO DIFFERENTI FATTORI SONO IN
GRADO DI MODULARE LATTIVITË DI %2 #IRCA IL DEI CARCINOMI DELLA MAM
MELLA NONOSTANTE LA PRESENZA DI %2 NON RISPONDE AL TAMOXIFENE O PAZIENTI
CHE INIZIALMENTE RISPONDONO IN SEGUITO SVILUPPANO RESISTENZA )N GENERE LA
RESISTENZA AL TAMOXIFENE NON Ò ATTRIBUIBILE ALLA PERDITA O ALTERAZIONE DI %2 E
SPESSO I TUMORI RESISTENTI SI PRESTANO AD ESSERE TRATTATI CON TERAPIE ORMONALI
DI SECONDA LINEA ) MECCANISMI PRINCIPALI ALLA BASE DELLENDOCRINORESISTENZA
NEL CARCINOMA MAMMARIO POSSONO ESSERE MOLTEPLICI
-UTAZIONI DI %2 $ETERMINEREBBERO LINDIPENDENZA DEL RECETTORE DAL
LIGANDO 'LI %2 MUTATI RISULTEREBBERO UGUALMENTE ATTIVATI IN ASSENZA DEL
LIGANDO E ANCHE IN PRESENZA DEL TAMOXIFENE
&OSFORILAZIONE DI %2 $IVERSI FATTORI DI CRESCITA COME %'& INSULINA )'&
4'&
D ED ALTRI COMPOSTI SEMBREREBBERO STIMOLARE LATTIVITË DI %2 ANCHE
IN ASSENZA DEL LIGANDO MEDIANTE UN MECCANISMO DI FOSFORILAZIONE
&ATTORI DI CRESCITA ED ENDOCRINORESISTENZA 2ECENTI EVIDENZE MOSTRANO COME
IL CROSS
TALK TRA L%2 E I RECETTORI PER I FATTORI DI CRESCITA COME %'&2(%2 E
)'&
2 POSSA CONTRIBUIRE ALLENDOCRINORESISTENZA .UMEROSI STUDI SUGGERI
SCONO CHE NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA GLI ESTROGENI E GLI %2 PROMUOVONO
LESPRESSIONE EO LATTIVAZIONE DEI RECETTORI PER )'& E 4'&
D CHE MEDIANO
LAZIONE DI STIMOLO ALLA PROLIFERAZIONE DEGLI SPECIlCI FATTORI DI CRESCITA µ POS
SIBILE DUNQUE CHE LAUMENTO DEI SEGNALI TRADOTTI DALLATTIVAZIONE DEI RECETTORI
PER I FATTORI DI CRESCITA CONTRIBUISCA ALLA PERDITA DELLESTROGENODIPENDENZA DEL
TUMORE E QUINDI ALLA RESISTENZA ALLA TERAPIA ANTIESTROGENICA 4UTTAVIA IL CROSS
TALK FATTORI DI CRESCITA%2 OPERA IN ENTRAMBE LE DIREZIONI COME EVIDENZIATO
NELLA &IG LATTIVAZIONE DEI RECETTORI PER FATTORI DI CRESCITA PEPTIDICI PUÛ
ATTIVARE TRAMITE !+4 E LE -!0
CHINASI LO STESSO RECETTORE NUCLEARE PER
GLI ESTROGENI 4RA I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DI %'&2 (%2 SEMBREREBBE
FORTEMENTE LEGATO ALLO SVILUPPO DELLA RESISTENZA AL TAMOXIFENE )NFATTI Ò STATO
OSSERVATO CHE TUMORI SOVRAESPRIMENTI (%2 SONO RESISTENTI AL TAMOXIFENE
)L MECCANISMO IMPLICATO SEMBREREBBE COINVOLGERE UN COATTIVATORE DI %2
!)" FOSFORILATO ED ATTIVATO DA DIVERSE CHINASI INCLUSA LA -!0+ CHE Ò
ATTIVATA PROPRIO DA (%2 0ERCIÛ ELEVATI LIVELLI DI !)" ATTIVATA POSSONO
RIDURRE PROFONDAMENTE GLI EFFETTI ANTAGONISTI DEL TAMOXIFENE NEI TUMORI CHE
IPERERESPRIMONO (%2 !LLA lNE DEL CAPITOLO VERRANNO PRESENTATE LE CARAT
TERISTICHE DI ALCUNE MOLECOLE CHE INTERFERENDO CON IL PATHWAY DEI FATTORI DI
CRESCITA POTREBBERO ESSERE UTILI PER SUPERARE LENDOCRINORESISTENZA
" #ANCRO DELLA PROSTATA 'ENERALMENTE IL CARCINOMA DELLA PROSTATA RISULTA ESSERE
SENSIBILE AGLI ANDROGENI E RISPONDE ALLENDOCRINOTERAPIA CON UNA REMISSIONE
TEMPORANEA SEGUITA DA UNA RIPRESA DI MALATTIA ANDROGENO
INDIPENDENTE )L
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
&IG )NTERAZIONI TRA FATTORI DI CRESCITA E RECETTORI PER GLI ESTROGENI
MECCANISMO DI QUESTA TRANSIZIONE DA ANDROGENO
DIPENDENZA AD ANDROGENO
IN
DIPENDENZA RIMANE ANCORA POCO CHIARO $IVERSE IPOTESI SONO STATE POSTULATE
-UTAZIONI DEL GENE CODIlCANTE !2
#ONTINUA TRASDUZIONE DEL SEGNALE DA PARTE DI !2 ANCHE IN AMBIENTE
IPO
ANDROGENICO DETERMINATO DAL BLOCCO ANDROGENICO
)POTESI DELL!2 SUPERATTIVO !2 SAREBBE ATTIVATO DA BASSISSIME CONCEN
TRAZIONI DI ANDROGENO A CAUSA DELLA SOVRAESPRESSIONE DI ALCUNI COATTIVATORI
COME 4)&
E 32#
!TTIVAZIONE DI !2 DA PARTE DEI '& !2 SAREBBE ATTIVATO ANCHE IN ASSENZA
DEL PROPRIO LIGANDO MEDIANTE UNA FOSFORILAZIONE DA PARTE DI UNA PROTEIN
CHINASI COME TAPPA lNALE DELLA CASCATA DI REAZIONI INDOTTE DA FATTORI DI
CRESCITA E CITOCHINE µ STATO RIPORTATO CHE LINTERLEUCHINA DETERMINA UN
AUMENTO NELLESPRESSIONE DEI GENI RESPONSIVI AGLI ANDROGENI IN ASSENZA DI
ANDROGENI CIÛ SUGGERISCE CHE L),
INDUCE LATTIVITË DI !2 SIA AUMENTANDO
LESPRESSIONE DEI GENI CHE CODIlCANO PER !2 SIA ATTIVANDO !2 STESSO IN
ASSENZA DEL PROPRIO LIGANDO 2ECENTI EVIDENZE INOLTRE SUGGERISCONO CHE
LA TRASDUZIONE DEI SEGNALI INTRACELLULARI PARTA DA UN RECETTORE CON ATTIVITË
TIROSINCHINASICA COME %'&2 E (%2
CHE SONO SPESSO SOVRAESPRESSI
NEL CARCINOMA PROSTATICO E POSSONO CONTRIBUIRE ALLORMONORESISTENZA
!LTRI FATTORI 3I TRATTA DI FATTORI CAPACI DI INmUENZARE LE CELLULE DI CARCINOMA
PROSTATICO COSICCHÏ LA PROLIFERAZIONE CELLULARE SFUGGE DAL CONTROLLO DA
PARTE DI !2 3I SELEZIONANO COSÖ CLONI CELLULARI CHE SFUGGONO AI MECCANI
SMI DI CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE ED ACCUMULANO ALTERAZIONI GENETICHE
DETERMINANDO UN AUMENTO DELLAGGRESSIVITË DEL TUMORE
6) 4IPI DI ENDOCRINOTERAPIA ,A TERAPIA ORMONALE PUÛ ESSERE EFFETTUATA IN DUE MODI
A ASPORTANDO GLI ORGANI CHE PRODUCONO DETERMINATI ORMONI PER ES OVARIECTOMIA
ORCHIECTOMIA SURRENECTOMIA IPOlSECTOMIA B SOMMINISTRANDO AGENTI ORMONALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 4ERAPIA ORMONALE DEI TUMORI
4IPO DI TERAPIA ORMONALE
4UMORE !BLATIVA !DDITIVA )NIBITORIA #OMPETITIVA
0ROSTATA /RCHIECTOMIA %STROGENI !GONISTI ,(2( !NTIANDROGENI
0ROGESTINICI
-AMMELLA /VARIECTOMIA 0ROGESTINICI )NIBITORI DELLAROMATASI !NTIESTROGENI
#ORTICOSTEROIDI !GONISTI ,(2(
!NDROGENI
%NDOMETRIO n 0ROGESTINICI n n
/VAIO n 0ROGESTINICI n n
4IROIDE n /RMONE TIROIDEO n n
,EUCEMIE n #ORTICOSTEROIDI n n
,INFOMI n #ORTICOSTEOIDI n n
VARI PER ES ESTROGENI ANTIESTROGENI ANDROGENI ANTIANDROGENI PROGESTINICI ECC
#OMPLESSIVAMENTE SI POSSONO FONDAMENTALMENTE DISTINGUERE I SEGUENTI TIPI DI
ENDOCRINOTERAPIA A ABLATIVA ASPORTAZIONE DEGLI ORGANI PRODUTTORI DI ORMONI
B ADDITIVA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI SOPRAlSIOLOGICHE DI ORMONI C INIBITO
RIA SOMMINISTRAZIONE DI AGENTI CHE INIBISCONO LA SINTESI DI ORMONI STEROIDEI D
COMPETITIVA SOMMINISTRAZIONE DI AGENTI CHE COMPETONO A LIVELLO DEL RECETTORE
CON BLOCCO DELLAZIONE NORMALE %SEMPI DI VARI TIPI DI TERAPIA ORMONALE SONO
RIPORTATI NELLA 4ABELLA
,A TERAPIA MEDICA HA OGGI QUASI COMPLETAMENTE SOSTITUITO LENDOCRINOCHIRURGIA
GRAZIE ALLA DISPONIBILITË DI NUMEROSI AGENTI ORMONALI IN GRADO DI PRODURRE RISULTATI
TERAPEUTICI EQUIVALENTI CON MINORI EFFETTI COLLATERALI E MINORE IMPATTO PSICOLOGICO
SUL PAZIENTE
! #ARCINOMA DELLA MAMMELLA .ELLA 4ABELLA SONO RIASSUNTE LE PRINCIPALI
STRATEGIE DI TERAPIA ORMONALE NELLE DONNE AFFETTE DA CARCINOMA MAMMARIO
IN RELAZIONE ALLO STATO MENOPAUSALE
!BLAZIONE OVARICA ,OVAIO Ò LA FONTE PRIMARIA DI ESTROGENI NELLE DONNE IN
PREMENOPAUSA )L BLOCCO DELLA PRODUZIONE OVARICA DI ESTROGENI INIZIALMENTE
VENIVA OTTENUTO MEDIANTE RIMOZIONE CHIRURGICA O MEDIANTE LIRRADIAZIONE
DELLE OVAIE !L MOMENTO LA CASTRAZIONE MEDICA Ò DIVENUTA LAPPROCCIO
STANDARD NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO AVANZATO NELLE DONNE
IN PREMENOPAUSA
,(2( AGONISTI ,A SOPPRESSIONE DELLA FUNZIONALITË OVARICA PUÛ ESSERE
OTTENUTA MEDIANTE AGONISTI DEL FATTORE DI RILASCIO PER LORMONE LUTEOTROPO
,(2( .ELLE DONNE IN PREMENOPAUSA L,(2( STIMOLA LIPOlSI A RILASCIA
RE LE DUE GONADOTROPINE ,( ED &3( CHE A LORO VOLTA STIMOLANO LA PRODU
ZIONE OVARICA DI ESTROGENI µ STATO DOCUMENTATO COME LA SOMMINISTRAZIONE
ACUTA DI AGONISTI DELL,(2( INIZIALMENTE POSSA STIMOLARE IL RILASCIO DELLE
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
4ABELLA %NDOCRINOTERAPIA NEL CARCINOMA MAMMARIO IN RELAZIONE ALLO STATO MENOPAUSALE
%NDOCRINOTERAPIA 0REMENOPAUSA 0OSTMENOPAUSA
!BLAZIONE FUNZIONALITË OVARICA
#HIRURGICA )NDICATO .ON INDICATO
2ADIAZIONI )NDICATO .ON INDICATO
,(2( AGONISTI )NDICATO .ON INDICATO
)NIBITORI DELLAROMATASI .ON INDICATO )NDICATO
-ODULATORI SELETTIVI DEI RECETTORI ESTROGENICI )NDICATO )NDICATO
0ROGESTINICI )NDICATO )NDICATO
!NDROGENI )NDICATO )NDICATO
GONADOTROPINE MENTRE LA SOMMINISTRAZIONE CRONICA DETERMINA UNA DOWN
REGULATION DEI RECETTORI PER L,(2( A LIVELLO DELLIPOlSI E DI CONSEGUENZA
RIDURREBBE LA PRODUZIONE OVARICA DI ESTROGENI ,,(2( AVREBBE INOLTRE UN
EFFETTO ANTITUMORALE DIRETTO TUTTAVIA LA CASTRAZIONE MEDICA SEMBREREBBE
IL MECCANISMO DAZIONE PRIMARIO )L PRIMO ,(2( AGONISTA UTILIZZATO NEL
CARCINOMA MAMMARIO Ò STATA IL BUSERELIN 3UCCESSIVAMENTE SONO STATE
IMPIEGATE LA GOSERELIN LEUPROLIDE E TRIPTORELINA 'LI ,(2( AGONISTI SONO
STATI VALUTATI NELLE DONNE IN PREMENOPAUSA AFFETTE DA CARCINOMA MAMMARIO
IN ADIUVANTE SIA IN MONOTERAPIA CHE IN COMBINAZIONE CON TAMOXIFENE
'LI STUDI DI FASE )) SULLUTILIZZO DEI SOLI ,(2( AGONISTI NEL CARCINOMA
MAMMARIO AVANZATO HANNO MOSTRATO CHE LEFFETTO Ò SOVRAPPONIBILE AL
LOVARIECTOMIA IN TERMINI DI RISPOSTA TALI RISULTATI SONO STATI CONFERMATI DA
UNO STUDIO RANDOMIZZATO IN DONNE IN PREMENOPAUSA CON CARCINOMA
MAMMARIO %2 EO 02 'LI ANALOGHI PIá UTILIZZATI SONO GOSERELIN AL
DOSAGGIO DI MGMESE LEUPROLIDE E TRIPTORELINA AL DOSAGGIO DI
MGMESE 3ONO PREPARAZIONI A LENTO RILASCIO CHE QUINDI POSSONO ESSERE
SOMMINISTRATE MENSILMENTE 'LI ,(2( AGONISTI SONO GENERALMENTE BEN
TOLLERATI E RISPETTO ALLABLAZIONE CHIRURGICA DELLE OVAIE HANNO IL VANTAGGIO
DI BLOCCARE REVERSIBILMENTE LA FUNZIONALITË OVARICA VEDI CAP
'LI ,(2( AGONISTI SONO STATI VALUTATI ANCHE IN COMBINAZIONE CON IL
TAMOXIFENE PER STABILIRE UN EVENTUALE VANTAGGIO DI UN BLOCCO ESTROGE
NICO COMBINATO )L TAMOXIFENE PREVERREBBE LINIZIALE AUMENTO DEI LIVELLI
ESTROGENICI CHE SI VERIlCA ALLINIZIO DELLA TERAPIA CON ,(2( AGONISTI
)N UNA META
ANALISI DI STUDI RANDOMIZZATI LAGGIUNTA DI TAMOXIFENE A
,(2( AGONISTI DETERMINEREBBE UNA MAGGIORE RISPOSTA ALLA TERAPIA CON
AUMENTO DEL TEMPO LIBERO ALLA PROGRESSIONE E DELLA SOPRAVVIVENZA MEDIA
CON SUPERIORITË RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA CON #-&
)NIBITORI DELLAROMATASI ,E AROMATASI CATALIZZANO LA TAPPA lNALE NELLA
SINTESI DI ESTROGENI A PARTIRE DALLANDROSTENEDIONE E TESTOSTERONE 'LI INI
BITORI DELLE AROMATASI SONO ATTUALMENTE UTILIZZATI COME ORMONOTERAPIA DI
PRIMA LINEA NELLE DONNE IN POSTMENOPAUSA %2 02 )NFATTI PRIMA DELLA
MENOPAUSA GLI ESTROGENI SONO PRODOTTI PRINCIPALMENTE DALLE OVAIE E IN
MINOR MISURA IN ALTRI TESSUTI COME TESSUTO ADIPOSO MUSCOLO E CUTE MENTRE
DOPO LA MENOPAUSA LE SEDI EXTRAOVARICHE DIVENTANO LA FONTE PRIMARIA DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ESTROGENI ,EFFETTO DEGLI INIBITORI DELLE AROMATASI NELLE DONNE IN PRE
ME
NOPAUSA INmUENZA IL MECCANISMO DI FEED
BACK ESTROGENI
&3(,( CON
IL RISULTATO DI UN AUMENTO NELLA PRODUZIONE DELLE AROMATASI !TTUALMENTE
SONO DISPONIBILI INIBITORI DELLE AROMATASI ANASTROZOLO LETROZOLO ED
EXEMESTANE
-ODULATORI SELETTIVI DEI RECETTORI ESTROGENICI 3%2- 1UESTA CLASSE
COMPRENDE UNA SERIE DI COMPOSTI IL CUI ESEMPIO RAPPRESENTATIVO Ò IL TAMO
XIFENE )L TAMOXIFENE ESERCITA UNA DUPLICE AZIONE AGONISTA ED ANTAGONISTA
! LIVELLO MAMMARIO SI COMPORTA COME ANTAGONISTA ESERCITANDO UNAZIONE
COMPETITIVA CON GLI ESTROGENI MEDIANTE IL LEGAME AL RECETTORE E BLOCCANDO
LA REGIONE TRANSATTIVANTE !& ! LIVELLO ENDOMETRIALE INVECE LAZIONE DEL
TAMOXIFENE Ò DI TIPO AGONISTA AL PUNTO CHE COMPORTA UN AUMENTATO RISCHIO
DI INSORGENZA DI CARCINOMA ENDOMETRIALE
)NOLTRE IL TAMOXIFENE A STIMOLA LA PRODUZIONE DI 4'&E IL QUALE INIBISCE
LA CRESCITA DELLE CELLULE TUMORALI B RIDUCE LA PRODUZIONE DI )'&
CHE
AGISCE DA POTENTE MITOGENO SULLE CELLULE DI CARCINOMA MAMMARIO C
INIBISCE LANGIOGENESI D INDUCE APOPTOSI
,A RISPOSTA AL TAMOXIFENE Ò CONDIZIONATA DALLA PRESENZA DEI RECETTORI PER GLI
ESTROGENI E PROGESTERONE INFATTI SOLO LE PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO
%2 02 HANNO MOSTRATO UN REALE BENElCIO DALLA TERAPIA CON TAMOXIFENE
!LTRI ESEMPI DI 3%2- SONO A RALOXIFENE ESERCITA SIA UNAZIONE AGONISTA
CHE ANTAGONISTA A LIVELLO DI %2 )NIZIALMENTE MESSO A PUNTO COME UN AGENTE
ANTI
TUMORALE ATTUALMENTE Ò INDICATO PER IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE
DELLOSTEOPOROSI NELLE DONNE IN POST
MENOPAUSA B TOREMIFENE Ò UN
COMPOSTO MOLTO SIMILE AL TAMOXIFENE )L SUO UTILIZZO Ò STATO APPROVATO
COME TERAPIA DI PRIMA LINEA NELLE DONNE CON CARCINOMA MAMMARIO AVAN
ZATO %2 SULLA BASE DI STUDI DI FASE ))) CHE HANNO MOSTRATO EFlCACIA E
TOLLERABILITË SIMILE AL TAMOXIFENE
!LTRI ORMONI 0ARADOSSALMENTE GLI ORMONI STEROIDEI SONO RISULTATI EFlCACI
ANCHE NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO SEBBENE LA PRESENZA DI
NOTEVOLI EFFETTI COLLATERALI NE ABBIA LIMITATO LIMPIEGO
A %STROGENI 3I ASSOCIANO AD UN TASSO DI RISPOSTA COMPRESO TRA IL
E IL MA SONO SCARSAMENTE UTILIZZATI A CAUSA DI IMPORTANTI EFFETTI
COLLATERALI
B !NDROGENI 3I ASSOCIANO AD UN TASSO DI RISPOSTA DI CIRCA IL NELLE
DONNE CON CARCINOMA MAMMARIO AVANZATO !NCHE IN QUESTO CASO IL
LORO UTILIZZO Ò FORTEMENTE LIMITATO DAGLI EFFETTI COLLATERALI
C 0ROGESTINICI 3I ASSOCIANO AD UN TASSO DI RISPOSTA DEL GENERALMENTE
SONO BEN TOLLERATI DETERMINANDO COME PRINCIPALE EFFETTO COLLATERALE
UN AUMENTO PONDERALE
" #ARCINOMA DELLA PROSTATA ,A DEPRIVAZIONE ANDROGENICA RIMANE IL PRINCIPALE
TRATTAMENTO NEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA DELLA PROSTATA %SSA PUÛ ESSERE
OTTENUTA ATTRAVERSO VARIE MODALITË
/RCHIECTOMIA .EL LA 6!#52' PUBBLICA I RISULTATI DI UNO STUDIO
RANDOMIZZATO CONDOTTO SU PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO STA
DIO ))) E )6 CHE METTEVANO IN EVIDENZA COME LORCHIECTOMIA AUMENTASSE
LA SOPRAVVIVENZA NEI PRIMI ANNI DOPO LA CASTRAZIONE 4UTTAVIA CON
LAVVENTO DELLA TERAPIA ORMONALE LA CASTRAZIONE CHIMICA Ò STATA PREFERITA
ALLORCHIECTOMIA
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
$IETILSTILBESTROLO $%3 )L $%3 Ò LESTROGENO SEMISINTETICO UTILIZZATO
PER PRIMO COME OPZIONE ORMONALE NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DELLA
PROSTATA .EL LO STUDIO RANDOMIZZATO 6!#52' ) DIMOSTRAVA CHE IL
$%3 MG ERA EQUIVALENTE AGLI EFFETTI DETERMINATI DALLORCHIECTOMIA ,O
STUDIO 6!#52' )) IN CONSIDERAZIONE DEI MOLTEPLICI EFFETTI COLLATERALI DI
TALE MOLECOLA HA DIMOSTRATO CHE LA SOMMINISTRAZIONE DEI $%3 MG Ò
PARI ALLEFlCACIA DETERMINATA DA $%3 MG 4UTTAVIA NON VIENE UTILIZZATO
A CAUSA DELLA SIGNIlCATIVA TOSSICITË CARDIOVASCOLARE E TROMBOEMBOLICA
TANTO DA NON ESSERE PIá COMMERCIALIZZATO
,(2( AGONISTI E ANTAGONISTI 'LI ,(2( AGONISTI DETERMINANO UNA RI
DUZIONE DEI RECETTORI NELLIPOlSI E INIBISCONO IL RILASCIO DI ,( E &3( CON
CONSEGUENTE DIMINUZIONE DELLA PRODUZIONE DI TESTOSTERONE )NIZIALMENTE IL
TRATTAMENTO CON ,(2( AGONISTI DETERMINA UN AUMENTO DEL RILASCIO DI ,(
CON CONSEGUENTE AUMENTO DEI LIVELLI DI TESTOSTERONE ,INNALZAMENTO DEL
TESTOSTERONE DETERMINA UN AUMENTO TEMPORANEO DELLA CRESCITA TUMORALE
INFATTI ALCUNI PAZIENTI RIFERISCONO ALLINIZIO DELLA TERAPIA UN PEGGIORAMENTO
DEL DOLORE OSSEO OSTRUZIONE URINARIA E ALTRI SINTOMI DOVUTI ALLA RAPIDA CRESCITA
TUMORALE TALE QUADRO Ò CONOSCIUTO COME EFFETTO mARE UP 0REPARAZIONI A
LENTO RILASCIO DI ,(2( AGONISTI SOMMINISTRATE OGNI MESI COSTITUISCONO
LA TERAPIA PIá COMUNE NEL CARCINOMA PROSTATICO METASTATICO VEDI CAP
#IPROTERONE )L CIPROTERONE ACETATO Ò UN ANTIANDROGENO STEROIDEO DELLA
FAMIGLIA DEI PROGESTINICI CAPACE DI RIDURRE I LIVELLI SIERICI DI TESTOSTERONE
MEDIANTE LINIBIZIONE DELLE GONADOTROPINE 0OICHÏ IL SUO USO SI ASSOCIA
A COMPLICANZE CARDIOVASCOLARI NEGLI 53! Ò STATO RITIRATO DAL COMMER
CIO
!NTIANDROGENI NON STEROIDEI 'LI ANTIANDROGENI NON STEROIDEI COMPREN
DONO COMPOSTI QUALI LA BICALUTAMIDE mUTAMIDE E NILUTAMIDE CAPACI DI
INTERFERIRE CON IL LEGAME DEL TESTOSTERONE E DIIDROTESTOSTERONE AL RECETTORE
PER GLI ANDROGENI
$A ALCUNI STUDI Ò EMERSO CHE LUTILIZZO DEGLI ANTIANDROGENI NON STEROIDEI
DA SOLI NON GARANTISCE UNADEGUATA DEPRIVAZIONE ANDROGENICA PERCIÛ NON
DOVREBBERO ESSERE UTILIZZATI IN MONOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA
PROSTATICO AVANZATO 3I DOVREBBE OPTARE INFATTI PER IL BLOCCO ANDROGENICO
COMBINATO CHE PREVEDE LUTILIZZO DI ANTIANDROGENI NON STEROIDEI ASSOCIATI
A ,(2( AGONISTI
)NIBITORI DELLA D REDUTTASI &INASTERIDE INIBISCE LA CONVERSIONE DEL
TESTOSTERONE NEL SUO PIá POTENTE METABOLITA IL DIIDROTESTOSTERONE DETER
MINANDO UN BLOCCO ANDROGENICO PERIFERICO
# #ARCINOMA DELLENDOMETRIO
0ROGESTINICI
A 4ERAPIA PRIMARIA .ONOSTANTE LA TERAPIA STANDARD DEL CARCINOMA EN
DOMETRIALE SIA LISTERECTOMIA E LANNESSECTOMIA BILATERALE UN GRUPPO
DI PAZIENTI MOLTO SELEZIONATO POTREBBE ESSERE TRATTATO CON PROGESTINICI
,E PAZIENTI CANDIDATE A QUESTO TIPO DI TERAPIA SONO DONNE GIOVANI CON
DESIDERIO DI PRESERVARE LA PROPRIA FERTILITË CON TUMORI BEN DIFFERENZIATI
E INVASIONE MIOMETRIALE ASSENTE O MINIMA !LCUNI STUDI HANNO RIPORTATO
UN RISCHIO DI PROGRESSIONE DELLA MALATTIA DURANTE O DOPO TERAPIA DEL
) COMPOSTI PIá UTILIZZATI SONO IL MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO E
IL D IDROSSIPROGESTERONE CAPROATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
B #ARCINOMA ENDOMETRIALE AVANZATORECIDIVANTE !LCUNI STUDI HANNO
RIPORTATO IN MEDIA UNA RISPOSTA DEL NELLE PAZIENTI CON CARCINO
MA ENDOMETRIALE RECIDIVANTE TRATTATE CON PROGESTINICI )L MODO DI
SOMMINISTRAZIONE IL TIPO DI PROGESTINICO E LINTENSIlCAZIONE DI DOSE
NON SEMBRANO INmUENZARE IL TASSO DI RISPOSTA O LA SOPRAVVIVENZA NEL
CARCINOMA DELLENDOMETRIO AVANZATO O RECIDIVANTE
$ !LTRE NEOPLASIE )L TAMOXIFENE IN VIRTá DEL SUO MECCANISMO DAZIONE %2
DIPENDENTEINDIPENDENTE Ò STATO APPROVATO DALLA &$! NEL TRATTAMENTO DEL
CARCINOMA PANCREATICO NELLE DONNE IN POST
MENOPAUSA E DEL MELANOMA IN
FASE AVANZATA O RECIDIVANTE
6)) 0ROSPETTIVE FUTURE )L FUTURO DELLENDOCRINOTERAPIA PREVEDE LA MESSA A PUNTO
DI NUOVE STRATEGIE VOLTE AD OLTREPASSARE IL MURO DELLORMONO
INDIPENDENZA E
QUINDI DELLENDOCRINORESISTENZA CHE CARATTERIZZA LA STORIA NATURALE DEI TUMORI
ORMONODIPENDENTI
! .UOVI COMPOSTI 5N ESEMPIO Ò COSTITUITO DA UN NUOVO ANTIESTROGENO PURO
FULVESTRANT 4ALE COMPOSTO Ò IN GRADO DI LEGARE DIRETTAMENTE %2 RENDENDO
IL RECETTORE COMPLETAMENTE INATTIVO E PROMUOVENDO LA DEGRADAZIONE DI %2
" .UOVI SCHEMI 3I TRATTA DI UTILIZZARE GLI AGENTI ORMONALI CONVENZIONALI MA CON
UNA SOMMINISTRAZIONE INTERMITTENTE COSÖ DA RITARDARE IL PIá POSSIBILE IL FENOMENO
DELLORMONO
INDIPENDENZA 4ALE STRATEGIA Ò UTILIZZATA DA TEMPO NEL CARCINOMA
DELLA PROSTATA ED Ò STATA PROPOSTA ANCHE NEL CANCRO DELLA MAMMELLA
# .UOVI BERSAGLI TERAPEUTICI 3IA NEL CANCRO DELLA MAMMELLA CHE IN QUELLO
DELLA PROSTATA Ò STATO DOCUMENTATO CHE LO STATO DI ORMONO
INDIPENDENZA Ò
CARATTERIZZATO DALLATTIVAZIONE DI MECCANISMI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE A
PARTENZA DALLA MEMBRANA PLASMATICA CHE PORTANO AD UNA ATTIVAZIONE DI
ONCOGENI E AD UNA DEREGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE FACENDO IN MODO CHE
LE CELLULE ACQUISISCANO UN FENOTIPO PIá AGGRESSIVO ,A PROSPETTIVA FUTURA Ò
QUELLA DI REALIZZARE NUOVI FARMACI IN GRADO DI BLOCCARE SELETTIVAMENTE ALCUNI
DI QUESTI MECCANISMI
4RASTUZUMAB .UMEROSI STUDI HANNO EVIDENZIATO COME LA SOVRAESPRESSIONE
DI (%2 MOLECOLA APPARTENENTE ALLA SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI PER L%'&2
SI ASSOCI AD UNA RIDOTTA RISPOSTA AL TAMOXIFENE E AD ALTRI AGENTI ORMONALI E
AD UNA PROGNOSI PIá INFAUSTA SIA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA CHE DELLA
PROSTATA !GENTI CHE BLOCCANO LAZIONE DI TALE RECETTORE POSSONO QUINDI
ESSERE PARTICOLARMENTE EFlCACI NEI TUMORI ORMONO
RESISTENTI 5NO DEI PIá
RECENTI APPROCCI Ò STATO LUTILIZZO DI UN ANTICORPO MONOCLONALE TRASTUZUMAB
IN GRADO DI BLOCCARE (%2 IL QUALE SI Ò DIMOSTRATO EFlCACE NELLINIBIRE LA
CRESCITA DELLE CELLULE DI CARCINOMA MAMMARIO RESISTENTI AL TAMOXIFENE
'ElTINIB 5N APPROCCIO ALTERNATIVO AL TRASTUZUMAB Ò STATO QUELLO DI IDENTI
lCARE INIBITORI A BASSO PESO MOLECOLARE DELL%'&2 1UESTI COMPOSTI SONO
POTENTI INIBITORI DELLATTIVITË TIROSINCHINASICA E SONO ATTUALMENTE IMPIEGATI
IN STUDI CLINICI VOLTI A TESTARE IL LORO UTILIZZO NEI TUMORI ORMONORESISTENTI
IN QUANTO NUMEROSI STUDI HANNO MOSTRATO COME ELEVATI LIVELLI DI %'&2
SIANO ASSOCIATI AD ENDOCRINORESISTENZA E PROGNOSI SFAVOREVOLE NEL TUMORE
DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA
!LTRI 2ECENTEMENTE Ò STATA DELINEATA UNA RETE DI ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRES
SORI COINVOLTI NEL MECCANISMO DI ALTERAZIONE DEL CICLO CELLULARE DEI SEGNALI
DI PROLIFERAZIONE CELLULARE DELLAPOPTOSI E DELLANGIOGENESI CHE NELLINSIEME
SONO IN GRADO DI TRASFORMARE CELLULE EPITELIALI NORMALI ORMONO
DIPENDENTI
35,1&,3,',(1'2&5,127(5$3,$
IN CELLULE CAPACI DI CRESCERE IN MANIERA DEL TUTTO INDIPENDENTE 4ALE CONSI
DERAZIONE OFFRE LO SPUNTO PER LUTILIZZO DI COMPOSTI QUALI ANTITIROSINCHINASI
ANTITELOMERASI INIBITORI DI 6%'&2 INIBITORI DELLA CICLOSSIGENASI
CAPACI
DI REGOLARE LA CRESCITA DEI TUMORI DIVENUTI ORMONO
RESISTENTI
"IBLIOGRAlA
!LI 3 #OOMBES 2# %NDOCRINE RESPONSIVE BREAST CANCER AND STRATEGIES FOR COMBATING RESISTANCE .AT
2EV #ANCER
"AXTER *$ &UNDER *7 (ORMONE RECEPTORS . %NGL * -ED
&AGLIA ' -ALATTIE DEL SISTEMA ENDOCRINO E DEL METABOLISMO .EW 9ORK -C 'RAW (ILL
'ELMANN %0 -OLECULAR BIOLOGY OF THE ANDROGEN RECEPTOR * #LIN /NCOL
'OSS 0% )NGLE *. -ARTINO 3 ET AL ! RANDOMIZED TRIAL OF LETROZOLE IN POSTMENOPAUSAL WOMEN AFTER lVE
YEARS OF TAMOXIFEN THERAPY FOR EARLY STAGE BREAST CANCER . %NGL * -ED
'RAHAM *$ 9EATES # "ALLEINE 2, ET AL 0ROGESTERONE RECEPTOR ! AND " PROTEIN EXPRESSION IN HUMAN
BREAST CANCER * 3TEROID "IOCHEM -OL "IOL
'REEN 3 &URR " 0ROSPECTS FOR THE TREATMENT OF ENDOCRINE RESPONSIVE TUMOURS %NDOCR 2ELAT #ANCER
(ELLERSTEDT "! 0IENTA +* 4HE CURRENT STATE OF HORMONAL THERAPY FOR PROSTATE CANCER #! #ANCER * #LIN
(ENDERSON "% &EIGELSON (3 (ORMONAL CARCINOGENESIS #ARCINOGENESIS
*ORDAN # (ISTORICAL PERSPECTIVE ON HORMONAL THERAPY OF ADVANCED BREAST CANCER #LIN 4HER
SUPPL !
-CLEOD $' (ORMONAL THERAPY HISTORICAL PERSPECTIVE TO FUTURE DIRECTIONS 5ROLOGY SUPPL
.AVARRO $ ,UZARDO /0 &ERNANDEZ , ET AL 4RANSITION TO ANDROGEN INDEPENDENCE IN PROSTATE CANCER *
3TEROID "IOCHEM -OL "IOL
.ICHOLSON 2) (UTCHESON )2 (ARPER -% ET AL -ODULATION OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR IN ENDO
CRINE RESISTANT OESTROGEN RECEPTOR POSITIVE BREAST CANCER %NDOCR 2ELAT #ANCER
0EREZ 'RACIA *, #ARRASCO %- 4AMOXIFEN THERAPY FOR OVARIAN CANCER IN THE ADJUVANT AND ADVANCED
SETTINGS SYSTEMATIC REVIEW OF THE LITERATURE AND IMPLICATIONS FOR FUTURE RESEARCH 'YNECOL /NCOL
0ERTSCHUK ,0 !XIOTIS #! 3TEROID (ORMONE 2ECEPTOR )MMUNOHISTOCHEMISTRY IN "REAST #ANCER 0AST
0RESENT AND &UTURE "REAST *
0ODCZASKI % -ORTEL 2 (ORMONAL TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER PAST PRESENT AND FUTURE "EST 0RACT
2ES #LIN /BSTET 'YNAECOL
2AGAZ * !DJUVANT TRIALS OF AROMATASE INHIBITORS DETERMINING THE FUTURE LANDSCAPE OF ADJUVANT ENDOCRINE
THERAPY * 3TEROID "IOCHEM -OL "IOL
3CHIFF 2 -ASSARWEH 3 3HOU * ET AL "REAST CANCER ENDOCRINE RESISTANCE HOW GROWTH FACTOR SIGNALING AND
ESTROGEN RECEPTOR COREGULATORS MODULATE RESPONSE #LIN #ANCER 2ES 3 3
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
Ó{ *ÀV«Ê`ÊÌiÀ>«>ÊL}V>
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)L SISTEMA IMMUNITARIO SI Ò SVILUPPATO PER PROTEGGERE LORGANISMO DAGLI AGENTI AD ESSO ESTRA
NEI QUALI BATTERI VIRUS SOSTANZE CHIMICHE FARMACI E CELLULE NEOPLASTICHE ) MECCANISMI DI
DIFESA USATI SONO IN PARTE INNATI IMMUNITË NATURALE E ALQUANTO ASPECIlCI E IN PARTE ACQUISITI
IMMUNITË ACQUISITA E IN GRADO DI CONFERIRE UNA PROTEZIONE PIá SPECIALIZZATA E SPECIlCA .EL
CORSO DEGLI ANNI SI Ò CERCATO IN VARIO MODO DI POTENZIARE LA RISPOSTA IMMUNITARIA DELLORGA
NISMO CONTRO I TUMORI MA SOLO IN EPOCA RELATIVAMENTE RECENTE GRAZIE ALLA DISPONIBILITË DI
VARIE MOLECOLE OTTENUTE CON LA TECNOLOGIA DEL $.! RICOMBINANTE SI Ò AVUTA LA POSSIBILITË
DI INTERFERIRE EFlCACEMENTE CON I MECCANISMI IMMUNITARI AUMENTANDO LE POSSIBILITË TERA
PEUTICHE DELLIMMUNOTERAPIA OGGI MEGLIO DETTA TERAPIA BIOLOGICA O BIOTERAPIA
)L SISTEMA IMMUNITARIO
3EBBENE IL SISTEMA IMMUNITARIO SIA COMPOSTO DA NUMEROSE CELLULE DIVERSE SONO TRE
I TIPI CELLULARI PIá IMPORTANTI DALLA CUI INTERAZIONE DERIVANO TUTTE LE RISPOSTE CORRELATE
ALLIMMUNITË ACQUISITA I LINFOCITI 4 I LINFOCITI " E LE CELLULE CHE PRESENTANO LANTIGENE
!NTIGEN PRESENTING CELLS !0# 3ONO DISTINTI DUE BRACCI NEL SISTEMA IMMUNITARIO QUELLO
UMORALE IMMUNITË UMORALE RAPPRESENTATO DAI LINFOCITI " E DAI LORO PRODOTTI E QUELLO
CELLULARE IMMUNITË CELLULARE O CELLULO
MEDIATA COSTITUITO DAI LINFOCITI 4 ,A POPOLA
ZIONE LINFOCITARIA Ò ALQUANTO ETEROGENEA E I VARI FENOTIPI CELLULARI SONO OGGI IDENTIlCATI
MEDIANTE ANTICORPI !B MONOCLONALI -AB 1UESTI HANNO CONSENTITO LA SCOPERTA SULLA
SUPERlCIE DEI LEUCOCITI DI NUMEROSE MOLECOLE MARCATORI CHE RImETTONO LO STATO DI DIFFE
RENZIAZIONE DELLA CELLULA E VENGONO IDENTIlCATE SECONDO LA CLASSIlCAZIONE #$ hCLUSTER
OF DIFFERENTIATIONv )L COMPOSTO VERSO CUI Ò INDOTTA LA RISPOSTA IMMUNITARIA ACQUISITA Ò
DETTO ANTIGENE !G ) DUE BRACCI DEL SISTEMA IMMUNITARIO INTERAGISCONO TRA LORO CON
LOBIETTIVO lNALE DI ELIMINARE LANTIGENE DOPO AVERLO RICONOSCIUTO %SISTONO TUTTAVIA
DELLE DIFFERENZE FONDAMENTALI NEL MODO IN CUI L!G VIENE RICONOSCIUTO 4ABELLA
4ABELLA 2ICONOSCIMENTO DELLANTIGENE AD OPERA DEI LINFOCITI " E 4
,INFOCITA " ,INFOCITA 4
2ECETTORE )MMUNOGLOBINE 4 CELL RECEPTOR
.ECESSITË DI UNA MOLECOLA hSELFv .O 3I
4IPO DI ANTIGENE 0OLISACCARIDI PROTEINE ACIDI 0ROTEINE
NUCLEIDI ALTRI
&ASE DELLANTIGENE ,IQUIDA O SOLIDA 3OLIDA
3TATO DELLANTIGENE .ATURALE O DENATURATO h0ROCESSATOv
3EDE DELLANTIGENE %STERNO O SUPERlCIE DELLA CELLULA )NTERNO O SUPERlCIE DELLA CELLULA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A CARATTERISTICA PRINCIPALE DELLE CELLULE " Ò QUELLA DI SINTETIZZARE PROTEINE ANTICORPALI
IMMUNOGLOBULINE )G CHE SONO ESPRESSE SULLA MEMBRANA CELLULARE E SERVONO PER RICONO
SCERE E LEGARE !G LIBERI IN SOLUZIONE ,A PORZIONE DELL!G CHE VIENE RICONOSCIUTA Ò DETTA
DETERMINANTE ANTIGENICO O EPITOPO ,)G SPECIlCA RAPPRESENTA IL RECETTORE DELLEPITOPO
E PUÛ ESSERE ANCHE SECRETA IN GRANDI QUANTITË %PITOPI RICONOSCIUTI DALLE CELLULE " SONO
IN GENERE CATENE LATERALI TERMINALI DI POLISACCARIDI E PORZIONI IDROlLE DI PROTEINE ,E
CELLULE 4 INVECE SONO DOTATE DI RECETTORI SPECIlCI DI SUPERlCIE 4
CELL RECEPTOR 4#2 CHE
RICONOSCONO SOLO !G CHE SIANO STATI PRECEDENTEMENTE hPROCESSATIv E LEGATI A MOLECOLE DEL
COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË -(# PRESENTI SULLA SUPERlCIE DI UNA CELLULA
!0# )N GENERE GLI EPITOPI RICONOSCIUTI SONO AREE IDROFOBICHE LINEARI DENATURATE INTERNE
DI PROTEINE ) POLISACCARIDI NON HANNO TALI AREE E PERTANTO NON SI LEGANO AI LINFOCITI 4
#ONTRARIAMENTE A QUANTO AVVIENE PER LE )G DI SUPERlCIE DEI LINFOCITI " IL 4#2 NON VIENE
RILASCIATO DALLA CELLULA 4
) #ELLULE 4
! /RIGINE E DIFFERENZIAZIONE ,E CELLULE 4 ORIGINANO DA PRECURSORI CHE DAL
MIDOLLO OSSEO MIGRANO NEL TIMO DOVE VANNO INCONTRO A DIFFERENZIAZIONE
DURANTE LA VITA FETALE E PER BREVE TEMPO DOPO LA NASCITA )L TIMO Ò UN ORGANO
LINFOEPITELIALE COSTITUITO DA CELLULE EPITELIALI ORGANIZZATE IN UNAREA CORTICALE
ED UNA MIDOLLARE NELLE QUALI SI TROVANO CELLULE LINFOIDI TIMOCITI )L PROCESSO
DI DIFFERENZIAZIONE INIZIA NELLA ZONA CORTICALE DOVE LE CELLULE CELLULE PRE
4
COMINCIANO IL RIARRANGIAMENTO DEI GENI STRUTTURALI PER IL 4#2 6IA VIA CHE I
TIMOCITI PROGREDISCONO VERSO LA ZONA MIDOLLARE DIVENTANO PIá MATURI PERDENDO
ALCUNE MOLECOLE DI SUPERlCIE E ACQUISENDONE DElNITIVAMENTE ALTRE TRA CUI
IL RECETTORE PER LANTIGENE ESPRESSO IN DUE FORME DE E JG E LE MOLECOLE
#$ E #$ )N OGNI STADIO DEL PROCESSO MATURATIVO INOLTRE I LINFOCITI SONO
IN CONTATTO ED INTERAGISCONO CON LE CELULE STROMALI RAPPRESENTATE SOPRATTUTTO
DALLE CELLULE EPITELIALI TIMICHE E DA CELLULE DENDRITICHE E MACROFAGI
" 3ELEZIONE DELLE CELLULE 4 NEL TIMO $URANTE IL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE
DELLE CELLULE 4 NEL TIMO I 4#2 INIZIALMENTE ESPRESSI PRESENTANO SPECIlCITË
CASUALI CON AFlNITË DI GRADO VARIO SIA VERSO DETERMINANTI ESTRANEI ALLOSPITE
CHE VERSO DETERMINANTI PRODOTTI DALLE CELLULE DELLOSPITE )NOLTRE LE CELLULE
4 ESPRIMONO SIA #$ CHE #$ UN FENOTIPO NON RISCONTRABILE NELLE CELLULE
MATURE ) TIMOCITI PERTANTO VANNO INCONTRO AD UN PROCESSO DI SELEZIONE
COSTITUITO DA DUE FASI
3ELEZIONE POSITIVA .EL PRIMO STADIO LE CELLULE SONO hSCRINATEv DALLE
MOLECOLE -(# ESPRESSE SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE EPITELIALI CORTICALI
E VENGONO SELEZIONATE SOLO QUELLE CHE HANNO UN BASSO GRADO DI AFlNITË
PER IL COMPLESSO COSTITUITO DALLA MOLECOLA -(# E IL PEPTIDE ANTIGENICO
,E ALTRE CELLULE VANNO INCONTRO AD APOPTOSI 1UESTO PROCESSO DI SELEZIONE
CONDUCE ALLESPANSIONE DI UN CLONE DI CELLULE 4 CHE SUCCESSIVAMENTE
RISPONDERË ALL!G SOLO QUANDO QUESTO Ò LEGATO AL TIPO DI MOLECOLA -(#
CHE LA CELLULA 4 AVEVA INCONTRATO NEL TIMO RESTRIZIONE -(# DELLA RISPOSTA
4
CELLULARE
3ELEZIONE NEGATIVA ,E CELLULE SOPRAVVISSUTE ALLA SELEZIONE POSITIVA
POSSONO REAGIRE CON PEPTIDI SIA DI DERIVAZIONE hSELFv CHE ESTRANEI ALLOR
GANISMO 0ER EVITARE UNAUTOAGGRESSIONE LE CELLULE 4 #$ #$ VAN
NO INCONTRO AD UNULTERIORE SELEZIONE SELEZIONE NEGATIVA CHE CONDUCE
ALLELIMINAZIONE O INATTIVAZIONE ANERGIA DELLE CELLULE CHE ESPRIMONO
4#2 CON REATTIVITË VERSO !G DERIVATI DA PROTEINE DELLOSPITE TOLLERANZA
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
CENTRALE ,E CELLULE #$ #$ SOPRAVVISSUTE MODULANO SUCCESSIVA
MENTE LESPRESSIONE DI UNA DI QUESTE MOLECOLE DIVENENDO CELLULE MATURE
#$ #$ O #$ #$ #OMPLESSIVAMENTE SOLO IL DEI LINFOCITI
SOPRAVVIVE AL PROCESSO SELETTIVO
2EPERTORIO DI CELLULE 4 ) LINFOCITI MATURI LINFOCITI 4 NAÕVE O VERGINI
PERCHÏ NON HANNO ANCORA INCONTRATO L!G IN PERIFERIA LASCIANO IL TIMO PER
PASSARE NEL CIRCOLO E CIRCOLARE A LUNGO NEL SANGUE E NEGLI ORGANI LINFATICI
SONO LINFOCITI CON VITA DI LUNGA DURATA 0OICHÏ OGNI 4#2 Ò PORTATORE DI
UNA SINGOLA SPECIlCITË ESSI FORMANO UN GRANDE REPERTORIO DI CELLULE 4 IN
GRADO DI RISPONDERE SOLO A PEPTIDI DERIVATI DA ANTIGENI ESTRANEI ASSOCIATI
A MOLECOLE -(# E TOLLERANTI VERSO I COMPONENTI DEL LORGANISMO .EGLI
ORGANI LINFATICI SECONDARI MILZA LINFONODI TONSILLE APPENDICE PLACCHE
DEL 0EYER -!,4 I LINFOCITI MATURI VERGINI SONO ATTIVATI DALL!G E VANNO
INCONTRO A PROLIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE GENERANDO CELLULE EFFETTRICI
CELLULE DOTATE DI SPECIlCHE FUNZIONI ED UN PICCOLO NUMERO DI CELLULE
CON MEMORIA ANTIGENE SPECIlCHE ,E CELLULE EFFETTRICI HANNO VITA BREVE
E SI RISCONTRANO IN GENERE NEI TESSUTI EXTRAVASCOLARI DOVE SI TROVA L!G ,E
CELLULE CON MEMORIA HANNO VITA LUNGA E SONO IN GRADO DI GENERARE UNA
RISPOSTA IMMUNITARIA CHE Ò PIá PRECOCE PIá INTENSA E PIá LUNGA DI QUELLE
DELLE CELLULE VERGINI IN SEGUITO A RIESPOSIZIONE DELLOSPITE ALLO STESSO AN
TIGENE #OME MARCATORI DI SUPERlCIE HANNO LA MOLECOLA #$ ) LINFOCITI
4 MATURI COSTITUISCONO IL DEI LINFOCITI DEL SANGUE PERIFERICO IL
DEI LINFOCITI DEL DOTTO TORACICO IL DELLE CELLULE DEI LINFONODI
AREA PARACORTICALE PROFONDA ATTORNO AI CENTRI GERMINATIVI DI CELLULE " E
IL DELLE CELLULE LINFOIDI SPLENICHE AREE PERIARTERIOLARI DELLA POLPA
BIANCA
4OLLERANZA PERIFERICA DELLE CELLULE 4 ,A SELEZIONE NEGATIVA DELLE CELLULE
4 NEL TIMO PORTA AD UNA TOLLERANZA DETTA CENTRALE 4UTTAVIA ALCUNE CELLU
LE 4 CHE LASCIANO IL TIMO POSSONO REAGIRE CON ANTIGENI SELF IN PERIFERIA
SOPRATTUTTO SE SI TRATTA DI !G CHE ERA IMPROBABILE VENISSERO PRESENTATI NEL
TIMO )NOLTRE LA STIMOLAZIONE NEL TIMO PUÛ NON ESSERE STATA APPROPRIATA A
DETERMINARE ATTIVAZIONE DELEZIONE O ANERGIA PER CUI SI CREA UNA SITUAZIONE
DI IGNORANZA CLONALE ,E CELLULE 4 SFUGGITE POSSONO ESSERE STIMOLATE IN
MANIERA EFlCIENTE IN PERIFERIA REAGENDO COSÖ CONTRO GLI ANTIGENI DELLE
CELLULE NORMALI 1UESTE CELLULE POSSONO ESSERE FUNZIONALMENTE INATTIVATE
IN PERIFERIA ATTRAVERSO TRE MECCANISMI SOPPRESSIONE ANERGIA DELEZIONE
,IGNORANZA CLONALE PUÛ ESISTERE ANCHE IN PERIFERIA
A 3OPPRESSIONE 6EDI OLTRE
B !NERGIA ,ANERGIA SI DETERMINA ALLORCHÏ AL SEGNALE NON FA SEGUITO IL
SECONDO ,A CELLULA NON VIENE ELIMINATA MA NON SI ATTIVA E NON PROLIFERA
PERCHÏ ESISTE UN BLOCCO DEL GENE DELL), 3ONO SUSCETTIBILI AD ANDARE
INCONTRO AD ANERGIA LE CELLULE #$ 4H E VARIE CELLULE #$
C $ELEZIONE ,E CELLULE MATURE PERIFERICHE POSSONO ESSERE ELIMINATE
PER APOPTOSI FAS INDOTTA DOPO ATTIVAZIONE )L PROCESSO Ò DETTO !)#$
ACTIVATION INDUCED CELL DEATH E RIGUARDA LE CELLULE #$ 4H E 4H
#$ E 4#2JG %SSO PUÛ AVERE UN RUOLO lSIOLOGICO AL lNE DI LIMITARE
LENTITË E LA DURATA DELLA RISPOSTA 4 CELLULARE OPPURE PUÛ VERIlCARSI PER
UN ELEVATO E PERSISTENTE CARICO DELLANTIGENE DENOMINATO hHIGH ZONE
TOLERANCEv COME NEL CASO DI TUMORI AVANZATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# #IRCOLAZIONE DEI LINFOCITI 5NA PROPRIETË DEI LINFOCITI Ò QUELLA DI CIRCOLARE
TRA TESSUTI LINFATICI E NON LINFATICI #IÛ CONSENTE UNA RAPIDA RIDISTRIBUZIONE
DEI LINFOCITI IN MODO DA RAGGIUNGERE LA SEDE IN CUI L!G Ò ESPOSTO 4UTTAVIA
LINFOCITI DIVERSI CIRCOLANO IN TESSUTI DIVERSI FENOMENO NOTO COME HOMING
,INGRESSO SELETTIVO DI LINFOCITI NEI TESSUTI Ò POSSIBILE IN VIRTá DI INTERAZIONI
ADESIVE TRA MOLECOLE ESPRESSE SULLA SUPERlCIE DEI LINFOCITI E MOLECOLE ESPRESSE
SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE ENDOTELIALI LUNGO LA LINEA DI CONlNE DEL TESSUTO
,HOMING DELLE CELLULE 4 NAÕVE Ò NEI LINFONODI PERIFERICI DOVE POSSONO VE
NIRE IN CONTATTO CON L!G ED ESSERE ATTIVATE )NVECE LE CELLULE ATTIVATE O CON
MEMORIA SI TROVANO A LIVELLO DELLA CUTE E DELLE MUCOSE .EL CASO DELLE CELLULE
4 NAÕVE LINTERAZIONE AVVIENE TRA UNA MOLECOLA ESPRESSA SULLA LORO SUPERlCIE
,
SELECTINA O -%,
#$, E UN CARBOIDRATO SULLE CELLULE DELLE (%6
HIGH ENDOTHELIAL VENULES UNA REGIONE SPECIALIZZATA DELLENDOTELIO DELLE
VENULE POST
CAPILLARI ALLA PERIFERIA DEI LINFONODI 1UESTA INTERAZIONE CONSENTE
UNULTERIORE INTERAZIONE TRA ,&!
SULLA CELLULA 4 E )#!-
SULL(%6 !V
VENUTO COSÖ UNO STRETTO LEGAME TRA (%6 E LINFOCITA QUESTO PUÛ PASSARE TRA
CELLULE ENDOTELIALI ADIACENTI DIAPEDESI ED ENTRARE NEL LINFONODO 3E LA CELLULA
4 NAÕVE Ò STIMOLATA DA UN !G NEL LINFONODO RIDUCE LESPRESSIONE DI #$,
ED ESCE DAL LINFONODO PER ANDARE IN SEDI DELLA CUTE O DELLE MUCOSE 0OICHÏ
LESPRESSIONE DI #$, Ò ALTA NEI LINFOCITI NAÕVE E BASSA IN QUELLI ATTIVATI O
DI MEMORIA QUESTA MOLECOLA Ò DETTA HOMING
RECEPTOR
)) 0RESENTAZIONE DELLANTIGENE ALLE CELLULE 4 0ER POTER PROMUOVERE UNA RISPOSTA
IMMUNITARIA CONTRO ANTIGENI DANNOSI PER LORGANISMO LE CELLULE 4 DEVONO ESSE
RE IN GRADO DI hVEDERLIv E RICONOSCERLI #IÛ AVVIENE PRESENTANDO ALLE CELLULE 4
PEPTIDI DERIVATI DALL!G ESTRANEO SULLA SUPERlCIE DI CELLULE SPECIALIZZATE !0#
DELLOSPITE IN CUI SONO STATI PRODOTTI 1UESTI PEPTIDI INOLTRE DEVONO ESSERE LEGATI A
MOLECOLE -(# COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË LE QUALI COSTITUISCONO
I RECETTORI DEGLI ANTIGENI PEPTIDICI
! )L COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË ,E DIFFERENZE ANTIGENICHE TRA
I MEMBRI DI UNA STESSA SPECIE SONO DOVUTE ALLA PRESENZA DI MOLECOLE DETTE
ALLOANTIGENI O ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITË POICHÏ EVOCANO LA RISPOSTA
IMMUNITARIA ASSOCIATA AL RIGETTO DEI TRAPIANTI ALLOGENICI %SISTONO ANTIGENI DI
ISTOCOMPATIBILITË MAGGIORI E MINORI ) PRIMI SONO CODIlCATI DAL COMPLESSO
MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË -(# PRESENTE IN TUTTI I VERTEBRATI E COSTI
TUITO DA UN INSIEME DI GENI STRETTAMENTE CORRELATI ED EREDITATI COME SINGOLA
UNITË ,-(# UMANO CONSIDERATO CHE CONTIENE I GENI CHE CODIlCANO I FORTI
ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITË PRESENTI NEI LEUCOCITI Ò DETTO (,! HUMAN
LEUKOCYTE ANTIGENS 'LI !G DI ISTOCOMPATIBILITË MINORI SONO CODIlCATI IN
VARIE ALTRE PARTI DEL GENOMA
/RGANIZZAZIONE CROMOSOMICA DEL COMPLESSO (,! ,A REGIONE CROMOSO
MICA -(# CODIlCA FONDAMENTALMENTE TRE CLASSI DI PROTEINE DENOMINATE
MOLECOLE DI CLASSE ) CLASSE )) E CLASSE ))) %SSA Ò LOCALIZZATA SUL BRACCIO
CORTO DEL CROMOSOMA ED Ò SCHEMATICAMENTE RAPPRESENTATA NELLA &IG
A -OLECOLE -(# DI CLASSE ) %SISTONO TRE LOCI CIOÒ POSIZIONI DEI GENI
SUL CROMOSOMA INDIPENDENTI PER LE MOLECOLE -(# DI CLASSE ) ! "
# /GNUNO DI ESSI CODIlCA UN POLIPEPTIDE TRANSMEMBRANARIO CONTENENTE
TRE DOMINI EXTRACELLULARI D D D /GNI MOLECOLA -(# DI CLASSE )
Ò ESPRESSA SULLA SUPERlCIE DI TUTTE LE CELLULE NUCLEATE DELLORGANISMO
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
2EGIONI -(# $0 $1 $2 " # !
#ENTROMERO
,OCI $0D $0E $1D $1E $2D $2E # "F # " # !
-EMBRANA
CELLULARE D E E- D
3PAZIO EXTRACELLULARE D E D
DE DE DE
-OLECOLE $0 $1 $2 " # !
#LASSE ) #LASSE )) #LASSE )))
&IG )L COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË UMANA (,! -ODIlCATA DA "ENJAMINI ET AL
)MMUNOLOGY
LEGATA IN MANIERA NON COVALENTE AD UN PICCOLO POLIPEPTIDE DETTO E
MICROGLOBULINA E- CODIlCATO SUL CROMOSOMA ED AVENTE UN
RUOLO IMPORTANTE NELLAPPROPRIATO RIPIEGAMENTO DELLA CATENA DDELLA
MOLECOLA /GNI INDIVIDUO NELLAMBITO DI UNA SPECIE HA FORME LIEVE
MENTE DIFFERENTI ALLELI DI OGNI SINGOLO GENE -(# DI CLASSE ) PER CUI
INDIVIDUI DIVERSI ESPRIMONO MOLECOLE -(# DIVERSE POLIMORlSMO
GENETICO
B -OLECOLE -(# DI CLASSE )) ,A REGIONE CHE CODIlCA LE MOLECOLE -(#
DI CLASSE )) Ò DETTA $ (,!
$ ED Ò SUDDIVISA IN $0 $1 $2 /GNUNA
DI QUESTE SUB
REGIONI CONTIENE UN GENE D E UN GENE E CHE CODIlCANO
RISPETTIVAMENTE LA CATENA D E LA CATENA EDI GLICOPROTEINE DI SUPERl
CIE DETTE $0 $1 $2 ,E MOLECOLE -(# SONO ESPRESSE IN MANIERA
CODOMINANTE OGNI CELLULA ESPRIME PROTEINE -(# TRASCRITTE SIA DAL
CROMOSOMA MATERNO CHE DA QUELLO PATERNO 0ERTANTO OGNI INDIVIDUO
HA ANTIGENI (,!
! (,!
" (,!
# (,!
$0 (,!
$1 (,!
$2 DA OGNUNO DEI GENITORI ,INSIEME DEGLI ALLELI -(# PRESENTE SU
OGNI CROMOSOMA Ò DETTO APLOTIPO 3E IL PADRE HA GLI APLOTIPI AB E LA
MADRE QUELLI CD I lGLI SARANNO PER SEMPLICE EREDITË MENDELIANA PER IL
(,!
IDENTICI PER ES AC
AC PER IL (,!
SEMIIDENTICI PER
ES AD
BD E PER IL RESTANTE (,!
DIFFERENTI CIOÒ COMPLETAMENTE
INCOMPATIBILI PER ES AC
BD
,E MOLECOLE -(# DI CLASSE )) COME QUELLE DI CLASSE ) SONO MOLECO
LE TRANSMEMBRANARIE CON DOMINI EXTRACELLULARI SIMILI ALLE IMMUNO
GLOBULINE E CODE CITOPLASMATICHE FANNO PARTE DELLA SUPERFAMIGLIA
DELLE IMMUNOGLOBULINE ,ESTREMO POLIMORlSMO DEI GENI -(# RENDE
MOLTO IMPROBABILE CHE DUE INDIVIDUI SCELTI A CASO ESPRIMANO LE STESSE
MOLECOLE -(# ,E MOLECOLE -(# DI CLASSE )) HANNO UNA DISTRIBUZIONE
PIá LIMITATA RISPETTO A QUELLE DI CLASSE ) ESSE SONO ESPRESSE IN MANIERA
COSTITUTIVA CIOÒ IN OGNI CONDIZIONE SOLO SUI LINFOCITI " SULLE CEL
LULE DENDRITICHE E SULLE CELLULE EPITELIALI TIMICHE ,A LORO ESPRESSIONE
TUTTAVIA PUÛ ESSERE INDOTTA PER ES DA )&.J SU ALTRE CELLULE QUALI
MACROFAGI E CELLULE ENDOTELIALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
C -OLECOLE DI CLASSE ))) ,A REGIONE CHE CODIlCA LE MOLECOLE DI CLASSE
))) Ò COSTITUITA DAI LOCI # # E "F " FACTOR LE CUI RISPETTIVE PROTEINE
SONO COMPONENTI DEL COMPLEMENTO RISCONTRABILI NEL SIERO E NON SULLA
SUPERlCIE DELLE CELLULE
D !LTRI GENI NELLA REGIONE -(# .ELLA REGIONE TRA I GENI DI CLASSE ) E )))
SONO CONTENUTI I GENI PER DUE CITOCHINE 4.&D E 4.&E DUE PROTEINE
DA STRESS HEAT
SHOCK PROTEINS HSP
E HSP
E PER LENZIMA
IDROSSILASI IMPLICATO NELLIDROSSILAZIONE DEGLI STEROIDI ,A REGIONE
-(# DI CLASSE )) COMPRENDE ANCHE I GENI DENOMINATI $- $. E $/
LA CUI FUNZIONE NON Ò DEL TUTTO NOTA E I GENI CHE CODIlCANO LE MOLECOLE
4!0
E 4!0
3TRUTTURA E FUNZIONE DELLE MOLECOLE -(# DI CLASSE ) E ))
A 3TRUTTURA DELLE MOLECOLE -(# DI CLASSE ) E )) /GNI MOLECOLA -(#
PUÛ ESSERE SUDDIVISA IN UNA REGIONE COSTANTE E IN UNA REGIONE VARIABILE
!LLA REGIONE COSTANTE DOMINIO D DELLE MOLECOLE DI CLASSE ) &IG
SI LEGA LA MOLECOLA #$ DELLE CELLULE 4 MENTRE ALLA REGIONE COSTANTE
DOMINIO E DELLE MOLECOLE DI CLASSE )) &IG SI LEGA LA MOLECOLA
#$ .ELLE MOLECOLE -(# DI CLASSE ) LA REGIONE VARIABILE SI TROVA
NEI DOMINI D E D DOVE ESISTE UN PROFONDO SOLCO PER LEGARE I PEPTIDI
PEPTIDE BINDING GROOVE 1UESTO SOLCO Ò CHIUSO ALLE DUE ESTREMITË E
PUÛ ACCOMODARE UN PEPTIDE DI
AMINOACIDI IN FORMA LINEARE .ELLE
MOLECOLE -(# DI CLASSE )) INVECE IL SOLCO SI TROVA TRA I DOMINI D E E
ED Ò APERTO IN ENTRAMBE LE ESTREMITË CONSENTENDO IL LEGAME DI PEPTIDI
PIá LUNGHI IN GENERE DI
AMINOACIDI )N ENTRAMBE LE MOLECOLE
IL PAVIMENTO DEI SOLCHI Ò DIVERSO DA MOLECOLA A MOLECOLA E CONTIENE
DELLE TASCHE COMBINATORIE SPECIlCHE CUI SI LEGANO I PEPTIDI !D OGNI
SINGOLA MOLECOLA POSSONO LEGARSI VARI PEPTIDI MA IL LEGAME AVVIENE
PREFERENZIALMENTE CON PEPTIDI AVENTI DETERMINATI MOTIVI CORE MOTIFS
0EPTIDE "INDING 'ROOVE
4 #ELL
2ECEPTOR
3PAZIO 0EPTIDE
0EPTIDE
EXTRACELLULARE
"INDING
'ROOVE AMINOACIDI
3ITO DI
LEGAME
DI #$
-EMBRANA
CELLULARE 4ASCHE -OLECOLA
SPECIlCHE -(#
DI CLASSE ))
! "
&IG $UE VEDUTE DI UNA MOLECOLA -(# DI CLASSE ) ! -OLECOLA -(# DI CLASSE ) ASSOCIATA AD UNA
MOLECOLA DI E
MICROLOBULINA " )NTERAZIONE TRA IL RECETTORE DELLA CELLULA 4 E IL COMPLESSO PEPTIDEMOLECOLA
-(# DI CLASSE ) -ODIlCATA DA 2AMMENSEE (' #URR /PINION )MMUNOL
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
0EPTIDE "INDING 'ROOVE
4 #ELL
2ECEPTOR
3PAZIO
EXTRACELLULARE
0EPTIDE 0EPTIDE
3ITO DI "INDING
LEGAME 'ROOVE AMINOACIDI
DI #$
-EMBRANA
CELLULARE -OLECOLA
4ASCHE -(#
SPECIlCHE DI CLASSE ))
! "
&IG $UE VEDUTE DI UNA MOLECOLA -(# DI CLASSE )) ! 3TRUTTURA DELLA MOLECOLA " )NTERAZIONE TRA
IL RECETTORE DELLA CELLULA 4 E IL COMPLESSO PEPTIDE
MOLECOLA -(# DI CLASSE )) -ODIlCATA DA 2AMMENSEE
(' ET AL #URR /PINION )MMUNOL
CIOÒ AMINOACIDI SPECIlCI IN CERTE POSIZIONI )L COMPLESSO PEPTIDE
-(#
INTERAGISCE CON IL RECETTORE DELLA CELLULA 4
B /RIGINE DEGLI ANTIGENI LEGATI ALLE MOLECOLE -(# DI CLASSE ) E )) ,E
MOLECOLE -(# DI CLASSE ) PRESENTANO IN GENERE !G DI DERIVAZIONE INTRA
CELLULARE ANTIGENI ENDOGENI MENTRE QUELLE DI CLASSE )) PRESENTANO !G
DI DERIVAZIONE EXTRACELLULARE ANTIGENI ESOGENI 'LI ANTIGENI ENDOGENI
DERIVANO SOPRATTUTTO DA PROTEINE INTRACELLULARI ISTONI PROTEINE DA STRESS
O DA VIRUS E PARASSITI REPLICANTISI ALLINTERNO DELLA CELLULA ) FRAMMENTI
PEPTIDICI &IG CHE SI LEGANO ALLE MOLECOLE -(# DI CLASSE )
SONO IN PARTE GENERATI NEL COMPARTIMENTO CITOSOLICO DA UN COMPLESSO
MOLECOLARE NOTO COME PROTEASOME COSTITUITO DA ALMENO SUBUNITË
$AL CITOSOL I PEPTIDI SONO TRASPORTATI NEL RETICOLO ENDOPLASMATICO DALLE
PROTEINE 4!0 TRANSPORTERS OF ANTIGENIC PEPTIDES CHE RAPPRESENTANO
UNA POMPA PER I PEPTIDI !40
DIPENDENTE E SONO MEMBRI DELLA SUPER
FAMIGLIA !"# !40
BINDING CASSETTE DELLE MOLECOLE CHE EFFETTUANO
IL TRASPORTO ATTRAVERSO LE MEMBRANE VEDI -$2 CAP .EL RETICOLO
ENDOPLASMATICO I PEPTIDI POSSONO LEGARSI A MOLECOLE -(# DI CLASSE
) DI NUOVA SINTESI ASSOCIATE A E )L COMPLESSO -(#
E-
PEPTIDE VA
SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA DOVE PUÛ ESSERE RICONOSCIUTO DALLE CELLULE
4 #$ 'LI ANTIGENI ESOGENI PER ES BATTERI VIRUS GLICOPROTEINE
DI MEMBRANA PROTEINE SIERICHE ESTRANEE PENETRANO NELLA CELLULA ME
DIANTE ENDOCITOSI SE L!G Ò SOLUBILE O FAGOCITOSI SE Ò CORPUSCOLATO
!LLINTERNO DELLA CELLULA ESSO Ò CONTENUTO IN UNA VESCICOLA CHE SI
FONDE CON LE VESCICOLE ENDOSOMIALI E LISOSOMIALI CHE SONO VESCICOLE
ACIDE CONTENENTI VARI ENZIMI DEGRADATIVI QUALI PROTEASI E PEPTIDASI
,A PROTEINA ANTIGENICA VIENE COSÖ FRAMMENTATA IN AMINOACIDI SINGOLI
E PEPTIDI ) PEPTIDI SONO hCARICATIv SULLE MOLECOLE -(# DI CLASSE )) IN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6IRUS MORTO
!.4)'%.% %3/'%./
6IRUS VIVO
.UCLEO
&ORMAZIONE $.!
DEI PEPTIDI VIRALE
NEGLI
#OMPLESSO ENDOSOMI
PEPTIDE
-(#
#OMPLESSO
DI CLASSE )) 0ROTEINE VIRALI
PEPTIDE
-(#
ANTIGENE ENDOGENO
#0, DI CLASSE )
0RESENTAZIONE
ALLE CELLULE 0ROTEASOME 0RESENTAZIONE
4 #$
ALLE CELLULE
'OLGI 4RASPORTO 4 #$
4!0
MEDIATO
2ETICOLO
ENDOPLA
SMATICO
!SSEMBLAGGIO 3INTESI 3INTESI !SSOCIAZIONE
DEL DIMERO DI -(# DI -(# DI -(#
-(# DI CLASSE DI CLASSE DI CLASSE DI CLASSE
)) E DELLA CATENA )) E ) E E- ) PEPTIDE
COSTANTE
E- E E-
-OLECOLE -(# -OLECOLE -(#
DI CLASSE )) DI CLASSE )
&IG %VENTI INTRACELLULARI CORRELATI ALLA PRESENTAZIONE DI ANTIGENI ESOGENI ED ENDOGENI -ODIlCATA DA
"ENJAMINI % ET AL )MMUNOLOGY
UN COMPARTIMENTO SPECIALIZZATO DENOMINATO #0, COMPARTMENT FOR
PEPTIDE LOADING 3UBITO DOPO LA SINTESI LE MOLECOLE -(# PEPTIDE DI
CLASSE )) SONO ASSOCIATE AD UNA CATENA COSTANTE )I INVARIANT CHAIN
CHE HA LA FUNZIONE DI PROTEGGERE IL SITO DI LEGAME DELL!G DAL LEGAME
COI PEPTIDI PRIMA CHE SI GIUNGA ALLA SEDE lSIOLOGICA DESIGNATA IL #0,
,A DISSOCIAZIONE SI VERIlCA PRIMA CHE LA MOLECOLA SIA ESPRESSA SULLA
SUPERlCIE DELLA CELLULA )L COMPLESSO -(#
PEPTIDE VA SULLA SUPERlCIE
DELLA CELLULA DOVE Ò DISPONIBILE PER ESSERE RICONOSCIUTO DALLE CELLULE 4
#$ CHE ESPRIMONO LAPPROPRIATO 4#2
" #ELLULE PRESENTANTI LANTIGENE !0# 5NA SERIE DI CELLULE SPECIALIZZATE
AIUTA I LINFOCITI A RICONOSCERE LANTIGENE
-ONOCITI
MACROFAGI ) MONOCITI ORIGINANO DA PRECURSORI MIDOLLARI E CIRCO
LANO CON UNEMIVITA DI
GIORNI ) MACROFAGI TESSUTALI DALLA CARATTERISTICA
FORMA STELLATA ORIGINANO DA MONOCITI MIGRATI DAL CIRCOLO E PER PROLIFERA
ZIONE DI PRECURSORI MACROFAGICI TESSUTALI 3EDI COMUNI DI MACROFAGI SONO
LINFONODI MILZA MIDOLLO OSSEO FEGATO CELLULE DI +UPFFER CONNETTIVO
PERIVASCOLARE OSSO OSTEOCLASTI CAVITË SIEROSE PLEURA PERITONEO POL
MONE MACROFAGI ALVEOLARI TESSUTO CONNETTIVO CUTANEO SINOVIA 3.#
MICROGLIA ) MACROFAGI SVOLGONO NUMEROSE FUNZIONI PRESENTANO L!G
AI LINFOCITI 4 HANNO UN RUOLO NELLA !$## ANTI
BODY
DEPENDENT CELLULAR
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
CYTOTOXICITY SECERNONO NUMEROSE CITOCHINE 4.&D ), ), ),
), ECC ENZIMI E FATTORI VARI IMPLICATI NELLE RISPOSTE INlAMMATORIA
E IMMUNITARIA E NELLA REGOLAZIONE DELLATTIVITË DI ALTRE CELLULE ESPRIMONO
SULLA LORO SUPERlCIE VARIE MOLECOLE DI ADESIONE LA MOLECOLA COSTIMOLATORIA
" E RECETTORI PER NUMEROSE MOLECOLE &C DELL)G' CITOCHINE VARIE COM
PONENTI ATTIVATI DEL COMPLEMENTO #$ POSSONO ESPRIMERE MOLECOLE
-(# DI CLASSE ))
,INFOCITI " 3VOLGONO FUNZIONI DI !0# POICHÏ ESPRIMONO MOLECOLE -(#
DI CLASSE )) MEDIANTE LE QUALI PRESENTANO !G ESOGENI ALLE CELLULE 4 #$
%SSI INOLTRE POSSONO CONCENTRARE L!G IN VIRTá DELLE )G DI SUPERlCIE E
POSSONO ESPRIMERE GRANDI QUANTITË DI "
#ELLULE DENDRITICHE 3ONO LEUCOCITI DERIVATI DAL MIDOLLO OSSEO CHE NON
ESPRIMONO I MARCATORI STANDARD DI CELLULE " 4 .+ E MONOCITI MA NON
HANNO SPECIlCHE MOLECOLE DI DIFFERENZIAZIONE SULLA LORO SUPERlCIE ,E
CELLULE DENDRITICHE $# PRESENTI NELLA CUTE E VICINO ALLA SUPERlCIE DELLE
MUCOSE SONO DETTE CELLULE DI ,ANGERHANS 3ONO LE CELLULE PIá IMPORTANTI
NEL PRESENTARE L!G POICHÏ ESPRIMONO ELEVATI LIVELLI DI MOLECOLE -(# DI
CLASSE )) E DI CLASSE ) DI MOLECOLE DI ADESIONE )#!- E COSTIMOLATORIE
" ED HANNO UNA MORFOLOGIA FUNZIONALMENTE EFlCIENTE CARATTERIZZATA DA
NUMEROSE E SOTTILI ESTROmESSIONI DELLA MEMBRANA ,E CELLULE DENDRITICHE
SONO MOBILI E SI RISCONTRANO NEL SANGUE IN NUMERO MOLTO PICCOLO
DEL NUMERO TOTALE DEI LEUCOCITI NELLA MILZA NEI LINFATICI AFFERENTI E NEGLI
ORGANI LINFATICI
#ELLULE FOLLICOLARI DENDRITICHE ,E CELLULE FOLLICOLARI DENDRITICHE &$#
SONO !0# PER LE CELLULE " E SONO DISTINTE DALLE CELLULE DENDRITICHECELLULE
DI ,ANGERHANS CHE SONO !0# PER LE CELLULE 4 %SSE SI TROVANO NEI CENTRI
GERMINATIVI O FOLLICOLI DEGLI ORGANI LINFATICI SECONDARI ,A LORO ORIGINE NON
Ò NOTA MA NON DERIVANO DALLE CELLULE STAMINALI DEL MIDOLLO OSSEO ,A LORO
FUNZIONE PIá IMPORTANTE CONSISTE NEL LEGARE E TRATTENERE L!G NEI CENTRI
GERMINATIVI PER PRESENTARLO ALLE CELLULE " ,!G Ò TRATTENUTO SULLA LORO
MEMBRANA IN FORMA DI COMPLESSO ANTIGENE ANTICORPO LEGATO ALLA CELLULA
PER MEZZO DEL RECETTORE PER # ,E NUMEROSE DIGITAZIONI DELLE CELLULE &$#
CIRCONDANO LE CELLULE " IN MODO DA FORNIRE LA MASSIMA ESPOSIZIONE DELL!G
#IÛ Ò IMPORTANTE PER SELEZIONARE CELLULE " CON ELEVATA AFlNITË PER L!G
))) 2ICONOSCIMENTO DEGLI ANTIGENI DA PARTE DELLE CELLULE 4 0ERCHÏ POSSA INIZIARE IL
PROCESSO DI ATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 Ò NECESSARIO CHE GLI !G SIANO RICONOSCIUTI
ATTRAVERSO UNINTERAZIONE TRA IL RECETTORE DELLE CELLULE 4 E IL COMPLESSO -(#
PEPTIDE /GNI CELLULA 4 ESPRIME SULLA SUA SUPERlCIE UN RECETTORE 4 CELL RECEPTOR
4#2 SIMILE ALLE MOLECOLE ANTICORPALI PRESENTI SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE "
CHE Ò DISTRIBUITO IN MANIERA CLONALE CIOÒ OGNI CLONE DI CELLULE 4 ESPRIME UN
RECETTORE DIVERSO E INTERAGISCE CON L!G )L 4#2 Ò UNA MOLECOLA COSTITUITA DA
DUE CATENE POLIPEPTIDICHE LEGATE DA UN PONTE DISOLFURO ETERODIMERO ESISTENTE
IN DUE FORME DE E JG D E J E G SONO POLIPEPTIDI DIVERSI TRA LORO /GNI SINGOLA
CELLULA 4 PUÛ ESPRIMERE UN 4#2 DE OPPURE JG MAI ENTRAMBI )L 4#2 Ò UNA
MOLECOLA TRANSMEMBRANARIA CON UNA BREVE PORZIONE INTRACITOPLASMATICA ED UNA
PORZIONE EXTRACELLULARE COMPRENDENTE UNA REGIONE COSTANTE # ED UNA VARIABILE
6 ALLA QUALE SI LEGA LANTIGENE )L 4#2 Ò ESPRESSO SULLA SUPERlCIE CELLULARE SOLO
IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI POLIPEPTIDI TRANSMEMBRANARI LA MOLECOLA #$ SPECIlCA
E COSTITUITA DA TRE DISTINTI POLIPEPTIDI J G H E UNA MOLECOLA NON SPECIlCA DELLE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CELLULE 4 COSTITUITA DA DUE CATENE IDENTICHE ] ZETA O DA UN ETERODIMERO FORMATO
CON IL POLIPEPTIDE K ETA 'ENERALMENTE Ò ESPRESSO LOMODIMERO ]] ,INSIEME DI
QUESTE MOLECOLE 4#2 DE O JG #$ J G H ]] O ]K Ò DETTO 4
CELL RECEPTOR
COMPLEX ) POLIPEPTIDI #$ E ]SONO TRASDUTTORI DI SEGNALI !LLORCHÏ L!G SI LEGA
ALLE REGIONI 6 DELLE MOLECOLE DE O JG LE MOLECOLE #$ E ] VENGONO FOSFORILATE
E CIÛ INNESCA UNA SERIE DI EVENTI INTRACELLULARI CHE MODIlCANO LA TRASCRIZIONE DI
VARI GENI NEL NUCLEO DELLA CELLULA 1UASI TUTTE LE CELLULE 4 CHE RICONOSCONO AN
TIGENI SPECIlCI IN MODO -(#
RISTRETTO ESPRIMONO RECETTORI DE CELLULE 4 DE
,A FUNZIONE DELLE CELLULE CHE ESPRIMONO IL RECETTORE JG CELLULE 4 JG Ò INVECE
POCO NOTA 3I RITIENE CHE ESSE POSSANO RISPONDERE AD !G PROTEICI INTATTI IN MANIERA
NON -(#
RISTRETTA ED ABBIANO UN RUOLO COME PRIMA DIFESA NELLEPITELIO DI CUTE
POLMONE E INTESTINO DOVE SONO LOCALIZZATE
)6 !TTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 ,INTERAZIONE TRA IL COMPLESSO 4#2#$ E LANTIGENE
SPECIlCO RAPPRESENTA IL PRIMO SEGNALE PER AVVIARE LATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4
MA PERCHÏ QUESTA POSSA PROCEDERE Ò NECESSARIO UN SEGNALE AGGIUNTIVO SECONDO
SEGNALE PRODOTTO DA ULTERIORI INTERAZIONI TRA MOLECOLE DI SUPERlCIE &IG
! -OLECOLE #$ E #$ ,E CELLULE 4 CHE ESPRIMONO UN RECETTORE DI TIPO DE
ESPRIMONO ANCHE UNALTRA MOLECOLA TRANSMEMBRANARIA DETTA CORECETTORE
CHE PUÛ ESSERE #$ O #$ 1UESTE HANNO UNA DUPLICE FUNZIONE LA PORZIONE
EXTRACELLULARE DELLA MOLECOLA SI LEGA ALLE MOLECOLE -(# PRESENTI SULL!0#
FUNGENDO DA MOLECOLA DI ADESIONE LA PORZIONE INTRACELLULARE INVECE AGISCE
COME TRASDUTTORE DI SEGNALI POICHÏ Ò LEGATA A SPECIlCHE CHINASI DALLE QUALI
Ò FOSFORILATA IN SEGUITO AL LEGAME TRA 4#2 E !G
" -OLECOLE DI ADESIONE .UMEROSE MOLECOLE CHE FACILITANO LE INTERAZIONI DEI
LINFOCITI CON LE CELLULE BERSAGLIO O LE !0# SONO DENOMINATE MOLECOLE DI
ADESIONE %SEMPI SONO I LEGAMI TRA #$ E ,&!
#$ ,&!
LEUKOCYTE
FUNCTION ASSOCIATED ANTIGEN
O #$A #$ E )#!-
INTERCELLULAR ADHE
SION MOLECULE
O #$ #$ E #$
#$ O #$
0EPTIDE
-(# 4#2
CLASSE ) O )) D E
-OLECOLE COSTIMOLATORIE
!0# O
CELLULA #$ O #ELLULA 4
"
BERSAGLIO #$,!
-OLECOLE DI ADESIONE
,&!
#$
)#!-
,&!
&IG -OLECOLE DI SUPERlCIE COINVOLTE NELLATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 -ODIlCATA DA "ENJAMINI %
ET AL )MMUNOLOGY
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
# -OLECOLE COSTIMOLATORIE 3ONO MOLECOLE CHE FORNISCONO UN SECONDO SEGNALE
O SEGNALE COSTIMOLATORIO INDISPENSABILE PER LATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 ,A
PIá IMPORTANTE INTERAZIONE Ò QUELLA TRA #$ SUL LINFOCITA 4 E " SULL!0#
CHE DË IL SEGNALE DI INIZIARE LA PRODUZIONE DI ),
#$ Ò UNA MOLECOLA
TRANSMEMBRANARIA MEMBRO DELLA FAMIGLIA DEL SUPERGENE )G " CONSISTE DI
DUE MOLECOLE " #$ E " #$ ESPRESSE SULLE !0# #4,!
OMOLOGO STRUTTURALE DI #$ Ò ESPRESSA SULLA SUPERlCIE DEI LINFOCITI 4 ATTI
VATI E INTERAGISCE CON " PER DARE IL SEGNALE DI INTERROMPERE LA PRODUZIONE
DI ),
$ #ONSEGUENZE FUNZIONALI DELLATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 ,ATTIVAZIONE DEL
COMPLESSO 4#2#$ INDUCE UNA SERIE DI REAZIONI DI FOSFORILAZIONE CHE DANNO
ORIGINE A SECONDI MESSAGGERI RAPPRESENTATI DA INOSITOL
TRIFOSFATO E DIACILGLICE
ROLO DERIVATI DALLIDROLISI DEL FOSFATIDILINOSITOL
DIFOSFATO ,A CASCATA DI EVENTI
Ò DETTA VIA DEL SECONDO MESSAGGERO FOSFATIDILINOSITOLO ) SECONDI MESSAGGERI
RILASCIANO CALCIO LIBERO DAI DEPOSITI INTRACELLULARI INOSITOL
TRIFOSFATO E ATTI
VANO LA PROTEIN
CHINASI # DIACILGLICEROLO VARI FATTORI DI TRASCRIZIONE VANNO
NEL NUCLEO DOVE INIZIANO LA TRASCRIZIONE DI GENI LEGANDOSI AI SITI DI CONTROLLO
DI SPECIlCI GENI ) GENI MAGGIORMENTE INTERESSATI SONO QUELLI CHE CONTROLLANO
LA PROLIFERAZIONE LA DIFFERENZIAZIONE E LE FUNZIONI EFFETTRICI DELLE CELLULE 4
5N EVENTO CRITICO Ò LA PRODUZIONE DI CITOCHINE VARIE /GNI CITOCHINA HA UN
RECETTORE SPECIlCO DI SUPERlCIE ESPRESSO SU VARI TIPI DI CELLULE LA CUI FUNZIONE
PUÛ COSÖ ESSERE VARIAMENTE INmUENZATA
6 &UNZIONE DELLE CELLULE 4 ,E CELLULE 4 EFFETTRICI SVOLGONO NUMEROSE FUNZIONI
DIRETTAMENTE O REGOLANDO LE FUNZIONI DI ALTRE POPOLAZIONI CELLULARI ,E CELLULE
#$ IN GENERE COOPERANO CON LE CELLULE " NELLA PRODUZIONE DI ANTICORPI E SONO
PERCIÛ DETTE LINFOCITI 4 HELPER ,E CELLULE 4 #$ SOVENTE HANNO UNA FUNZIONE
CITOTOSSICA ,A RESTRIZIONE -(# DI OGNUNO DEI DUE CITOTIPI SVOLGE UN IMPORTANTE
RUOLO BIOLOGICO NEL SENSO CHE LE CELLULE CHE ESPRIMONO COMPLESSI PEPTIDE
-(# DI
CLASSE ) RICONOSCIBILI DAI LINFOCITI #$ ESPRIMONO ANTIGENI GENERATI ALLINTERNO
DELLA CELLULA COME NEL CASO DI CELLULE INFETTATE DA VIRUS O CELLULE TUMORALI LE QUALI
RAPPRESENTANO IL BERSAGLIO DIRETTO DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA .EL CASO INVECE
DI CELLULE CHE ESPRIMONO COMPLESSI PEPTIDE
-(# DI CLASSE )) RICONOSCIBILI DAI
LINFOCITI #$ SI TRATTA DI ANTIGENI PROVENIENTI DALLESTERNO DELLA CELLULA PER CUI
QUESTE CELLULE STIMOLANO LA RISPOSTA IMMUNITARIA PIUTTOSTO CHE RAPPRESENTARE UN
BERSAGLIO DELLA RISPOSTA STESSA
! #ELLULE 4 #$ )N GENERE SVOLGONO UNA FUNZIONE HELPER FAVORENDO LA
PRODUZIONE DI !B DA PARTE DELLE CELLULE " CONTRO ANTIGENI CHE PERTANTO
SONO DETTI TIMO
DIPENDENTI 4$ ,E CELLULE 4 HELPER SONO SUDDIVISE IN DUE
SOTTOGRUPPI 4H E 4H A SECONDA DEL TIPO DI CITOCHINA PRODOTTA DOPO LATTIVA
ZIONE ,E CELLULE 4H SINTETIZZANO ),
E )&.J QUINDI ATTIVANO LINFOCITI 4
#$ MACROFAGI E CELLULE .+ MA NON ),
O ),
%SSE SI SVILUPPANO SE
LA STIMOLAZIONE ANTIGENICA DELLE CELLULE 4 #$ NAÕVE AVVIENE IN PRESENZA
DI ),
E )&.J PRODOTTI DA CELLULE .+ O MACROFAGI ,E CELLULE 4H INVECE
SECERNONO ),
E ),
QUINDI ATTIVANO I LINFOCITI " E INDIRIZZANO LA SINTESI DI
!B VERSO LE )G% MA NON ),
O )&.J %SSE SI SVILUPPANO SE LA STIMOLAZIONE
ANTIGENICA AVVIENE IN PRESENZA DI ),
PRODOTTA DALLE MASTCELLULE %NTRAMBI
I TIPI CELLULARI PRODUCONO ),
E '-
#3& µ STATO ANCHE DESCRITTO UN ALTRO
SOTTOGRUPPO DI CELLULE 4H CHE PRODUCE ),
)&.J E ),
E POTREBBE ESSERE
IL PRECURSORE DI 4H E 4H ,INSIEME DI CITOCHINE PRODOTTE DA 4H E 4H Ò
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DETTO DI TIPO O DI TIPO RISPETTIVAMENTE CON RIFERIMENTO ALLA FUNZIONE
PROMOZIONE DELLIMMUNITË CELLULARE PER 4H E DELLIMMUNITË UMORALE PER
4H PIUTTOSTO CHE ALLA CELLULA CHE LE PRODUCE CHE PUÛ ESSERE DIVERSA DAI
LINFOCITI 4 #$
" #ELLULE 4 #$ ,A FUNZIONE PIá IMPORTANTE DI QUESTI LINFOCITI Ò QUELLA
DI UCCIDERE CELLULE BERSAGLIO PER ES CELLULE INFETTATE DA AGENTI PATOGENI O
CELLULE NEOPLASTICHE 0ER QUESTO MOTIVO SONO DENOMINATI iLINFOCITI 4 KILLERw
CELLULE + O iCELLULE 4 CITOTOSSICHEw #4, 5NATTIVITË CITOTOSSICA TUTTAVIA
NON Ò ESCLUSIVA DEI LINFOCITI 4 #$ POICHÏ Ò POSSEDUTA ANCHE DA CELLULE
.+ NATURAL KILLER MACROFAGI E LINFOCITI 4 #$ $A UN PUNTO DI VISTA
FUNZIONALE INFATTI LA DISTINZIONE TRA CELLULE 4 #$ E CELLULE 4 #$ NON
Ò NETTA !NCHE LATTIVITË SOPPRESSORIA PUÛ ESSERE MEDIATA DA ENTRAMBI I TIPI
CELLULARI SUPPRESSOR 4 CELLS 1UESTA Ò STATA CORRELATA A DUE TIPI DI MECCANISMI
)L PRIMO Ò ANTIGENE NON SPECIlCO E CONSISTE NELLA PRODUZIONE DI CITOCHINE
INIBITORIE CHE AGISCONO SU ALTRI LINFOCITI )L SECONDO Ò ANTIGENESPECIlCO E
SI REALIZZA PER MEZZO DI LINFOCITI CON ATTIVITË CITOTOSSICA CHE SOPPRIMONO
!0# O ALTRE CELLULE 4 O " CHE ESPRIMONO PEPTIDI ESTRANEI IN ASSOCIAZIONE A
MOLECOLE -(#
6) #ELLULE EFFETTRICI CITOTOSSICHE ,A DISTRUZIONE DI CELLULE RICONOSCIUTE COME ESTRA
NEE ALLORGANISMO PUÛ AVVENIRE ATTRAVERSO VARI MECCANISMI MESSI IN OPERA DA
DIVERSI TIPI DI CELLULE
! ,INFOCITI 4 CITOTOSSICI #4, 3ONO CELLULE CHE NON HANNO CARATTERISTICHE MOR
FOLOGICHE PARTICOLARI POTENDO ESSERE PICCOLE E AGRANULARI O GRANDI E GRANULARI
O AVERE ASPETTI INTERMEDI ,ATTIVITË CITOLITICA INIZIA IN SEGUITO ALLINTERAZIONE DI
UNA #4, CHE ESPRIME UN APPROPRIATO 4#2 DE CON IL COMPLESSO PEPTIDE -(#
ESPRESSO DALLA CELLULA BERSAGLIO &IG CON LA COOPERAZIONE DI MOLECOLE
DI ADESIONE E COSTIMOLATORIE ,A SUCCESSIVA DISTRUZIONE DELLA CELLULA BERSAGLIO
PUÛ AVVENIRE CON DUE MECCANISMI PRINCIPALI
#ELLULA 4
CITOTOSSICA #ELLULA 4
2ECETTORE
CITOTOSSICA ATTIVATA
),
!TTIVAZIONE
),
4#2 #$ 'RANULI
#$ #OLPO
LETALE #$ 2ILASCIO DI
-OLECOLA -(# PERFORINE
#$
DI CLASSE )
#A
!NTIGENE
!NTIGENI
TUMORALE
TUMORALI
E )NDUZIONE
-ICROGLOBULINA DI APOPTOSI
-ORTE DELLA
#ELLULA TUMORALE CELLULA TUMORALE
&IG 2ICONOSCIMENTO ED UCCISIONE DI UNA CELLULA TUMORALE AD OPERA DI UNA CELLULA 4 CITOTOSSICA #$
-ODIlCATA DA "ENJAMINI % ET AL )MMUNOLOGY
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
)L PRIMO CONSISTE NELLA MOBILIZZAZIONE DA PARTE DELLA #4, DI GRANULI CITO
PLASMATICI VERSO IL PUNTO DI CONTATTO CON LA CELLULA BERSAGLIO E NEL RIVERSARE IN
QUESTA IL LORO CONTENUTO MEDIANTE ESOCITOSI ) GRANULI CONTENGONO UNA SERIE DI
PROTEASI NOTE COME GRANZIME ED UNA PROTEINA DETTA PERFORINA O CITOLISINA
CHE Ò PRODOTTA ANCHE DALLA CELLULE .+ )N PRESENZA DI #A LE PERFORINE SI
LEGANO ALLA MEMBRANA DELLA CELLULA BERSAGLIO E LA POLIMERIZZANO FORMANDO DEI
CANALI O PORI IN MANIERA SIMILE ALLAZIONE DEL COMPLEMENTO # ,AUMENTO
DI PERMEABILITË CHE NE DERIVA PUÛ CONDURRE A MORTE LA CELLULA ,A PRESENZA
DI GRANZIME AUMENTA LA PROBABILITË DI LISI DELLA CELLULA ED INDUCE LAPOPTOSI
)N ALTRI CASI NON CÒ PRODUZIONE DI GRANULI ED IL MECCANISMO CONSISTE NEL
FATTO CHE LA #4, ATTIVA UNA MOLECOLA DI SUPERlCIE CHE SI LEGA DIRETTAMENTE
AL RECETTORE &AS O !0 SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA BERSAGLIO 1UESTA IN
TERAZIONE INDUCE LAPOPTOSI 1UESTE ATTIVITË CITOTOSSICHE MEDIATE DA #4,
SONO IN GENERE ANTIGENE SPECIlCHE E -(# RISTRETTE ) MEDIATORI RILASCIATI
TUTTAVIA NON SONO SPECIlCI PER LA CELLULA BERSAGLIO MA IN UN CERTO SENSO
LO DIVENTANO PER IL CONTATTO ESISTENTE TRA LA CELLULA KILLER E LA CELLULA RITENUTA
ESTRANEA ) LINFOCITI 4 CITOTOSSICI DOPO AVER INFERTO IL COLPO MORTALE ALLA CELLULA
BERSAGLIO SI STACCANO DA ESSA PER ATTACCARE ED UCCIDERE ALTRE CELLULE
" #ELLULE CITOTOSSICHE NON SPECIlCHE !LCUNE CELLULE MEDIANO UNATTIVITË DI
TIPO CITOTOSSICO SENZA LA NECESSITË DEL RICONOSCIMENTO DI UN !G SPECIlCO
SULLA CELLULA ESTRANEA 3ONO CELLULE CHE FANNO PARTE DELLIMMUNITË NATURALE
AGISCONO COME DIFESA INIZIALE E NON SONO DOTATE DI MEMORIA
#ELLULE .ATURAL +ILLER .+ )N GENERE SONO GRANDI LINFOCITI GRANULARI
,', RAPPRESENTANTI CIRCA IL DEI LINFOCITI DEL SANGUE PERIFERICO
/RIGINANO DAL MIDOLLO OSSEO ED ESPRIMONO IN SUPERlCIE IL RECETTORE PER LA
PORZIONE &C DELL)G' #$ E LA MOLECOLA .#!- #$ CHE PROMUO
VE LADESIONE INTERCELLULARE ,E CELLULE .+ COSTITUISCONO UNA POPOLAZIONE
CELLULARE DISTINTA DAI #4, ED Ò OPPORTUNO DIFFERENZIARE LATTIVITË .+ SIMILE
DALLE CELLULE .+ 0ER ESEMPIO ALCUNE CELLULE 4 PERIFERICHE SONO #$ E
POSSONO MEDIARE UNATTIVITË .+ SIMILE OPPURE #4, IN COLTURA CON ),
POSSONO AVERE UNATTIVITË .+ SIMILE SENZA ESSERE CELLULE .+ 4UTTAVIA IL
MECCANISMO ALLA BASE DELLA CITOTOSSICITË DELLE CELLULE .+ E DEI #4, APPARE
SIMILE ESOCITOSI DI GRANULI CONTENENTI PERFORINE E GRANZIME ,E CELLULE
.+ POSSONO MEDIARE LA !$## UNA CELLULA BERSAGLIO OPSONIZZATA CON
!B IN SUPERlCIE PUÛ LEGARSI AL RECETTORE PER L&C DELLA CELLULA EFFETTRICE
ED ANDARE INCONTRO A LISI ) RECETTORI DELLE CELLULE .+ NON -(# RISTRETTI
CHE MEDIANO LATTIVITË .+ IN ASSENZA CIOÒ DI ANTICORPI NON SONO ANCO
RA DEL TUTTO NOTI ,ATTIVITË .+ NON Ò SPECIlCA MA Ò PREFERENZIALMENTE
RIVOLTA CONTRO CELLULE TUMORALI CELLULE INFETTATE DA VIRUS E CELLULE ESTRANEE
TRAPIANTATE ,A CAPACITË DELLE CELLULE .+ DI UCCIDERE LE CELLULE BERSAGLIO
Ò INVERSAMENTE CORRELATA ALLESPRESSIONE DI MOLECOLE -(# DI CLASSE )
SULLA CELLULA BERSAGLIO 0ERTANTO LE CELLULE .+ UCCIDONO LE CELLULE CON
ESPRESSIONE BASSA O ASSENTE DI MOLECOLE -(# DI CLASSE ) .EL CASO DEI
TUMORI LA CELLULA NEOPLASTICA PUÛ REGOLARE IN BASSO LESPRESSIONE DI QUESTE
MOLECOLE SFUGGENDO AL RICONOSCIMENTO DEI LINFOCITI 4 #$ ,E CELLULE .+
SUBENTREREBBERO PER UCCIDERE QUESTE CELLULE -(# CLASSE ) NEGATIVE 3E
INVECE LESPRESSIONE DI MOLECOLE -(# DI CLASSE ) Ò ELEVATA SULLA CELLULA
BERSAGLIO ESISTONO RECETTORI DI SUPERlCIE DELLE CELLULE .+ CHE SI LEGANO
AD ESSE INIBENDO LUCCISIONE DELLA CELLULA DA PARTE DELLE CELLULE .+
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ELLULE ,!+ ,E CELLULE ,!+ LYMPHOKINE ACTIVATED KILLER DERIVANO DA
COLTURE DI LINFOCITI IN PRESENZA DI DOSI RELATIVAMENTE ALTE DI ), 3ONO
LINFOCITI ATTIVATI DERIVATI DA CELLULE .+ E DA CELLULE 4 ,A LORO CARATTERISTICA
PRINCIPALE Ò CHE SONO IN GRADO DI LISARE SELETTIVAMENTE VARI TIPI DI CELLULE
NEOPLASTICHE COMPRESE QUELLE RELATIVAMENTE INSENSIBILI ALLA NORMALE
ATTIVITË CITOTOSSICA MEDIATA DA CELLULE .+
-ACROFAGI E NEUTROlLI ATTIVATI ) MACROFAGI SONO CELLULE NETTAMENTE
DISTINTE DA #4, E CELLULE .+ MA SIMILMENTE A QUESTE ALLORCHÏ ESPOSTE
A DOSI ALTE DI ), POSSONO UCCIDERE IN MANIERA ASPECIlCA LE CELLULE
NEOPLASTICHE %SSI ESPRIMONO IL RECETTORE PER L&C DELL)G' E COME LE
CELLULE .+ POSSONO MEDIARE L!$## 3IMILMENTE ALLE CELLULE .+
HANNO UNATTIVITË CITOTOSSICA DIRETTA A SEGUITO DI CONTATTO CON LA CELLULA
BERSAGLIO 3I CONOSCONO NUMEROSI FATTORI IN GRADO DI ATTIVARE I MACROFAGI
LIPOPOLISACCARIDI BATTERICI -!& MACROPHAGE ACTIVATING FACTOR CONTENUTO
NEL SUPERNATANTE DI CELLULE 4 ATTIVATE NEL QUALE Ò STATO POI IDENTIlCATO
)&. J '- #3& E #3& ,A DISTRUZIONE DELLE CELLULE TUMORALI PUÛ AV
VENIRE ATTRAVERSO MECCANISMI STIMOLATI DA RECETTORI MA NON -(# RISTRETTI
3ONO NOTI NUMEROSI PRODOTTI CHE POSSONO MEDIARE LEFFETTO CITOLITICO NON
SOLTANTO SULLA CELLULA BERSAGLIO A CONTATTO CON IL MACROFAGO MA ANCHE SU
ALTRE CELLULE VICINE PROTEASI 4.&D )&.D )&.J ), ENZIMI LISOSOMIALI
ECC ,ATTIVITË CITOTOSSICA ANTITUMORALE DEI NEUTROlLI Ò STATA MENO STUDIATA
MA QUESTE CELLULE SEMBRANO IN GRADO DI UCCIDERE IN MANIERA ASPECIlCA LE
CELLULE NEOPLASTICHE SIA PER CONTATTO DIRETTO SIA ATTRAVERSO !$##
6)) #ELLULE "
! /RIGINE E DIFFERENZIAZIONE ,E CELLULE " COME QUELLE 4 ORIGINANO DA CELLULE
STAMINALI MIDOLLARI PLURIPOTENTI E VANNO INCONTRO A MATURAZIONE NEL MIDOLLO
OSSEO ESPRIMENDO SULLA LORO SUPERlCIE )G- E )G$ IN ASSENZA DI ANTIGENE
1UESTE CELLULE NAIVE O VERGINI PASSANO SUCCESSIVAMENTE NEGLI ORGANI LINFATICI
SECONDARI DOVE SI DIFFERENZIANO ULTERIORMENTE SOTTO STIMOLO ANTIGENICO DANDO
ORIGINE A CELLULE CHE ESPRIMONO ANCHE LE ALTRE CLASSI DI IMMUNOGLOBULINE
1UESTI ULTERIORI PROCESSI DIFFERENZIANTIVI AVVENGONO NEI CENTRI GERMINATIVI
DI LINFONODI E MILZA COSTITUITI DA CELLULE " ATTIVATE POCHI LINFOCITI HELPER
E POCHE CELLULE DENDRITICHE FOLLICOLARI CHE PRESENTANO L!G ALLE CELLULE "
,INTERAZIONE CON L!G ATTIVA LE CELLULE " NAIVE CHE AUMENTANO DI VOLUME
BLASTI E PROLIFERANO DIFFERENZIANDOSI IN PLASMACELLULE CAPACI DI SINTETIZZARE E
SECERNERE ANTICORPI AVENTI LA STESSA SPECIlCITË ANTIGENICA DELLA )G DI SUPERlCIE
INIZIALMENTE VENUTA A CONTATTO CON LANTIGENE .EL CENTRO GERMINATIVO AVVIE
NE ALTRESÖ UNA SELEZIONE DELLE CELLULE " QUELLE CON ELEVATA AFlNITË PER L!G
LASCIANO LORGANO LINFATICO E PRODUCONO L!B DI CLASSE APPROPRIATA O SERVONO
COME CELLULE CON MEMORIA PER LE RISPOSTE IMMUNITARIE SUCCESSIVE QUELLE CON
BASSA AFlNITË PER L!G O NON STIMOLATE VANNO INCONTRO AD APOPTOSI
" 3TRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE /GNI MOLECOLA DI )G &IG Ò COSTI
TUITA DA CATENE POLIPEPTIDICHE DUE CATENE PESANTI ( IDENTICHE E DUE
CATENE LEGGERE , IDENTICHE TENUTE INSIEME DA VARI PONTI DISOLFURO -EDIANTE
DIGESTIONE DELLA MOLECOLA CON PAPAINA SI OTTENGONO TRE FRAMMENTI $UE DI
QUESTI CONTENGONO I SITI DI LEGAME PER LANTIGENE FORMATI DALLE REGIONI .
TERMINALI DI OGNI COPPIA DI CATENE PESANTI E LEGGERE E SONO DETTI &!" FRAG
MENT ANTIGEN BINDING ,ALTRO FRAMMENTO Ò DETTO &C PERCHÏ CRISTALLIZZABILE
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
#ATENA PESANTE
6(
#ATENA LEGGERA
#(
&!"
&!"
6,
3 3
#,
2EGIONE 2ECETTORE PER IL
CERNIERA COMPLEMENTO
:UCCHERO
&#
&IG 3TRUTTURA SCHEMATICA DI UNA MOLECOLA DI IMMUNOGLOBULINA -ODIlCATA DA "ENJAMINI % ET AL
)MMUNOLOGY
FRAGMENT CRYSTALLIZABLE ED Ò RESPONSABILE DELLE FUNZIONI BIOLOGICHE DELLA
MOLECOLA 3E LA DIGESTIONE AVVIENE CON PEPSINA SI OTTENGONO DUE FRAMMENTI
&!" LEGATI DA UN PONTE DISOLFURO IN CORRISPONDENZA DELLA REGIONE CERNIERA
DETTI &AB ,E CATENE , SONO DI DUE TIPI N E O MA OGNI SINGOLA MOLECOLA HA
SOLO CATENE NO SOLO CATENE O ,E CATENE ( INVECE SONO DI TIPI DIVERSI E
INDIVIDUANO LE VARIE CLASSI O ISOTIPI DI )G )G- )G' )G! )G$ )G% 1UESTE
CLASSI A LORO VOLTA SONO SUDDIVISE IN SOTTOCLASSI PER ES )G' )G' )G'
E )G' )G! E )G! IN BASE AL NUMERO DEI PONTI DISOLFURO O DI ALTRE CARAT
TERISTICHE STRUTTURALI CHE COMPORTANO VARIAZIONI NELLE PROPRIETË FUNZIONALI
,E MOLECOLE IMMUNOGLOBULINICHE SONO ASSEMBLAGGI DI DOMINI DISTINTI ,A
CATENA , HA DUE DOMINI GLOBULARI LA CATENA ( QUATTRO O CINQUE %NTRAMBE
HANNO UN DOMINIO VARIABILE 6, VARIABLE LIGHT E 6( VARIABLE HEAVY E DEI
DOMINI COSTANTI ,A REGIONE hCERNIERAv CONSENTE mESSIBILITË ALLA MOLECOLA
IN MODO CHE I DUE &!" POSSANO APRIRSI E CHIUDERSI PER POTERSI ADATTARE AL
LEGAME DI DUE EPITOPI SEPARATI DA UNA DISTANZA lSSA /LTRE CHE PER LESISTENZA
DI ISOTIPI LA STRUTTURA DELLE )G PRESENTA VARIAZIONI PER LESISTENZA DI ALLOTIPI
CIOÒ FORME ALLELICHE DELLA STESA PROTEINA LEGATE ALLA PRESENZA DI FORME DIVERSE
DELLO STESSO GENE ALLELI AD UN DATO LOCUS )L SITO COMBINATORIO DI UNA MOLE
COLA ANTICORPALE Ò COSTITUITO DA UNA SEQUENZA DI AMMINOACIDI SPECIlCA NON
PRESENTE IN ALTRI ANTICORPI %SSO PERTANTO Ò IMMUNOGENO E CAPACE DI INDURRE
UNA RISPOSTA ANTICORPALE CONTRO SE STESSO IN UN ANIMALE DELLA STESSA SPECIE
3E PER ESEMPIO SI USA COME IMMUNOGENO UNA POPOLAZIONE OMOGENEA DI
MOLECOLE ANTICORPALI QUALI PROTEINE MIELOMATOSE O ANTICORPI MONOCLONALI
VENGONO PRODOTTI ANTICORPI CONTRO GLI EPITOPI DETTI IDIOTOPI PRESENTI NELLA
REGIONE VARIABILE DELLA MOLECOLA ANTICORPALE INOCULATA ,INSIEME DEGLI IDIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TOPI PRESENTI NELLA MOLECOLA ANTICORPALE INOCULATA Ò DETTO IDIOTIPO )N ALCUNI
CASI I SIERI ANTI
IDIOTIPO IMPEDISCONO IL LEGAME DELLANTICORPO COL PROPRIO
ANTIGENE LASCIANDO IPOTIZZARE CHE IL DETERMINANTE IDIOTIPICO COINCIDE COL SITO
COMBINATORIO 3E CIÛ NON SI VERIlCA L!B ANTI
IDIOTIPO Ò DIRETTO CONTRO UNA
ZONA DELLA REGIONE VARIABILE AL DI FUORI DEL SITO COMBINATORIO
# #AMBIO DI CLASSE O DI ISOTIPO .EGLI ORGANI LINFATICI PERIFERICI SOTTO LIN
mUENZA DI ANTIGENI CELLULE 4 HELPER E CITOCHINE PER ES ),
)&.J E 4'&E
LE CELLULE " )G- )G$ POSSONO DARE ORIGINE AD UNA PROGENIE CHE SINTETIZZA
)G' )G! O )G% 1UALUNQUE SIA LISOTIPO DI )G PRODOTTO LA SPECIlCITË PER L!G
RIMANE IMMODIlCATA POICHÏ LE CATENE , E LA REGIONE VARIABILE DELLE CATENE (
NON CAMBIANO
$ 2EPERTORIO DI CELLULE " -OLTE CELLULE " E PLASMACELLULE IMPLICATE NELLA
RISPOSTA ANTICORPALE PRIMARIA )G- SCOMPAIONO ALLA lNE DELLA RISPOSTA PER
APOPTOSI MEDIATA DA &AS !LCUNE CELLULE TUTTAVIA SOPRAVVIVONO COME CELLULE
CON MEMORIA 1UESTE ORIGINANO DA UN PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE DISTINTO
DA QUELLO CHE HA COINVOLTO LE CELLULE " CHE HANNO DATO ORIGINE ALLA RISPOSTA
ANTICORPALE PRIMARIA ED ESPRIMONO IL GENE BCL
CHE LE PROTEGGE DALLAPOPTOSI
,E CELLULE CON MEMORIA FANNO PARTE DEL POOL DEI LINFOCITI CIRCOLANTI HANNO
VITA DI LUNGA DURATA E IN SEGUITO A RIESPOSIZIONE ALL!G GENERANO UNA RISPOSTA
PIá RAPIDA PIá INTENSA E DI PIá LUNGA DURATA CON CAMBIO DI CLASSE DI )G 3ULLA
LORO SUPERlCIE Ò ESPRESSA LA MOLECOLA #$ CHE RAPPRESENTA UN MARCATORE
DELLE CELLULE CON MEMORIA
)L RISULTATO lNALE DEI PROCESSI DI DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE " Ò LA COSTI
TUZIONE DI UN REPERTORIO DI CELLULE " CON UNA VASTA GAMMA DI SPECIlCITË
ANTIGENICHE SELF
TOLLERANTI POICHÏ QUELLE CHE NEL CORSO DELLA DIFFERENZIAZIONE
SVILUPPANO REATTIVITË VERSO IL hSELFv SONO RIMOSSE O INATTIVATE ! SOMIGLIANZA
DELLE CELLULE 4 LE CELLULE " MATURE POSSONO ESSERE TOLLERANTI VERSO PARTICOLARI
!G PER DELEZIONE ANERGIA O IGNORANZA ,A DELEZIONE SI VERIlCA ALLORCHÏ SI
LEGANO ALLA CELLULA AUTOANTIGENI SENZA UN ADEGUATO SEGNALE DAI LINFOCITI 4
HELPER ,ANERGIA VERSO !G SOLUBILI PUÛ ESSERE SECONDARIA A BASSA CONCEN
TRAZIONE DELL!G CHE NON CONSENTE LINVIO DEL SEGNALE DALLE )G DI SUPERlCIE
PRESENZA DI UNA TOLLERANZA DA PARTE DELLE CELLULE 4 NEL CASO IN CUI LA RISPOSTA
DELLE CELLULE " Ò 4
DIPENDENTE ,E CELLULE " POSSONO ANCHE SEMPLICEMENTE
IGNORARE L!G PERCHÏ Ò IN CONCENTRAZIONI TROPPO BASSE ,E CELLULE " MATURE
COSTITUISCONO IL
DEI LINFOCITI DEL SANGUE PERIFERICO IL DEI LINFOCITI
SPLENICI E IL DI QUELLI MIDOLLARI
% )L RECETTORE DELLE CELLULE " ,E )G SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE " FANNO PARTE
DI UN COMPLESSO DETTO RECETTORE DELLE CELLULE " "#2 CHE COMPRENDE DUE
ALTRE MOLECOLE TRANSMEMBRANARIE NOTE COME )GD #$D E )GE #$E
5N POLIPEPTIDE D E UNO E SONO LEGATI IN MANIERA NON COVALENTE AD UNA CATENA
PESANTE DELL)G ! SEGUITO DEL LEGAME DELL!G CON LA )G DI SUPERlCIE VIENE
INVIATO UN SEGNALE ALLINTERNO DELLA CELLULA PER MEZZO DELLE MOLECOLE )GD E E
! SOMIGLIANZA DELLATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 VENGONO USATE VARIE CHINASI E
IL FOSFATIDILINOSITOLO PER ATTIVARE VARI FATTORI DI TRASCRIZIONE DEL $.! !LCUNE
MOLECOLE DI SUPERlCIE #$ #$ #$ AGISCONO COME ULTERIORI TRA
SDUTTORI DI SEGNALI ,E CELLULE " AGISCONO COME !0# PER I LINFOCITI 4 %SSE
PERTANTO ESPRIMONO MOLECOLE -(# DI CLASSE )) UNITAMENTE A MOLECOLE
COSTIMOLATORIE QUALI " !LTRE MOLECOLE ESPRESSE IN SUPERlCIE SONO #$
RECETTORE PER L&C DELLE )G' &CG2)) #$ RECETTORE PER LA COMPONENTE DEL
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
COMPLEMENTO #D E PER IL VIRUS DI %PSTEIN "ARR %"6 #$ CHE SI LEGA
ALLA MOLECOLA h#$ LIGANDv #$, SULLA CELLULA 4 HELPER ATTIVATA PER IL
CAMBIO DI ISOTIPO DELLE )G
6))) )L SISTEMA DEL COMPLEMENTO )L SISTEMA DEL COMPLEMENTO # APPARTIENE AL
LIMMUNITË INNATA E CONTRIBUISCE AD ELIMINARE MICRORGANISMI PATOGENI CELLULE
TRASFORMATE E COMPLESSI IMMUNI DAI TESSUTI E DAI mUIDI BIOLOGICI ,ATTIVAZIONE DEL
# RICORRE ATTRAVERSO DUE VIE PROTEOLITICHE CONVERGENTI CLASSICA ED ALTERNATIVA IN
CUI I COMPONENTI DEL # SONO ATTIVATI MEDIANTE CLIVAGGIO PROTEOLITICO SEQUENZIALE
,A VIA ALTERNATIVA Ò CONTINUAMENTE IN UNO STATO DI ATTIVAZIONE SUB LIMINALE E SI
AMPLIlCA PER CONTATTO CON LA MEMBRANA DEGLI AGENTI INFETTIVI MENTRE DI SOLITO LA VIA
CLASSICA Ò AVVIATA DA IMMUNOCOMPLESSI CHE lSSANO IL # ,E DUE VIE DI ATTIVAZIONE
DEL # CONVERGONO UTILIZZANDO ENTRAMBE LA CONVERTASI # PER FORMARE ENZIMI CHE
DANNO INIZIO ALLA SEQUENZA TERMINALE COMUNE CHE PORTA INlNE ALLA FORMAZIONE
DI UN COMPLESSO PROTEICO AD AZIONE CITOLITICA DENOMINATO COMPLESSO DI ATTACCO
ALLA MEMBRANA -!# LASSEMBLAGGIO DEL -!# SULLA SUPERlCIE CELLULARE CREA
CANALI TRANSMEMBRANA CHE PORTANO ALLA DISTRUZIONE OSMOTICA CELLULARE 1UESTE VIE
SONO REGOLATE DA DIVERSE PROTEINE SIA SOLUBILI CHE ASSOCIATE ALLA MEMBRANA IL CUI
COMPITO Ò QUELLO DI CONTROLLARE LE DIVERSE TAPPE DELLA CASCATA 4RA GLI INIBITORI DEL
# IL DECAY ACCELERATING FACTOR $!&#$ LA PROTEINA COFATTORE DI MEMBRANA
-#0#$ E IL RECETTORE DEL COMPLEMENTO #2#$ INTERVENGONO A
LIVELLO DELLATTIVAZIONE DELLA CONVERTASI ## MENTRE IL FATTORE DI RESTRIZIONE
OMOLOGO (2& E LA PROTECTINA #$ INIBISCONO LA FORMAZIONE DEL -!# ,E
FUNZIONI BIOLOGICHE DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO SONO LA CITOLISI LOPSONIZZAZIO
NE DEI MICRORGANISMI E DEGLI IMMUNOCOMPLESSI PER LA SUCCESSIVA FAGOCITOSI LA
GENERAZIONE DELLINlAMMAZIONE IL POTENZIAMENTO DELLE RISPOSTE IMMUNI UMORALI
LA SOLUBILIZZAZIONE E LELIMINAZIONE DEI COMPLESSI IMMUNI ,A CITOLISI Ò MEDIATA
DALLA FORMAZIONE DEL -!# SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE MENTRE LOPSONIZZAZIONE Ò
IN GRAN PARTE MEDIATA DAI FRAMMENTI PROTEOLITICI DELLE COMPONENTI COMPLEMENTARI
DENOMINATE ANAlLOTOSSINE #A #A #A 0ERCHÏ LE OPSONINE E LE ANAlLOTOSSINE
SVOLGANO I LORO EFFETTI SONO NECESSARI RECETTORI DI MEMBRANA SPECIlCI PER I RELATIVI
FRAMMENTI COMPLEMENTARI 3ONO STATI DESCRITTI NUMEROSI DElCIT GENETICI A CARICO
DI UNA O PIá COMPONENTI DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO CHE SI ACCOMPAGNANO AD
INFEZIONI RICORRENTI O A MALATTIE AUTOIMMUNI µ INOLTRE SEMPRE PIá EVIDENTE IL
RUOLO CHIAVE SVOLTO DA DIFFERENTI PROTEINE INIBITORIE DEL # SPECIALMENTE #$
NEL PROTEGGERE LE CELLULE TUMORALI DALLATTACCO DEL # VEDI PARAGRAFO )8 $
)8 )MMUNITË CELLULARE ED UMORALE E TUMORI ,A TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA Ò UN
EVENTO MULTIFATTORIALE ASSOCIATO A COMPLESSE ALTERAZIONI DELLA lSIOLOGIA CELLULARE
RISULTANTI DA MUTAZIONI EO DELEZIONI EO DALLA DISREGOLAZIONE DI GENI NORMALI CHE
CONTRIBUISCONO ALLACQUISIZIONE DEL FENOTIPO MALIGNO &REQUENTEMENTE NEL CORSO
DELLA TRASFORMAZIONE MALIGNA LE CELLULE TUMORALI ESPRIMONO MOLECOLE DENOMI
NATE ANTIGENI TUMORE ASSOCIATI 4!! CHE POSSONO ESSERE RICONOSCIUTE COME
ESTRANEE DAL SISTEMA IMMUNITARIO ED IN GRADO DI EVOCARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA
UMORALE EO CELLULO MEDIATA DIRETTA CONTRO LE CELLULE TUMORALI CHE LE ESPRIMONO
6ARI 4!! CHE POSSONO ESSERE PRESENTATI NEL CONTESTO DELLE MOLECOLE DI CLASSE
) EO )) SONO STATI IDENTIlCATI E CARATTERIZZATI GRAZIE ALLIMPIEGO DI ANTICORPI
MONOCLONALI ALTRI ADOPERANDO #4, DI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE
! #LASSIFICAZIONE DEGLI ANTIGENI TUMORALI 4ABELLA
#ANCER TESTIS ANTIGENS #4! ) #4! RAPPRESENTANO BERSAGLI IDEALI PER LO
SVILUPPO DI VACCINI ANTITUMORALI IN QUANTO SONO ESPRESSI IN TUMORI UMANI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI 4!!
#ANCER TESTIS ANTIGENS
!NTIGENI DI DIFFERENZIAZIONE
!NTIGENI IPERESPRESSI
!NTIGENI UNICI
0ROTEINE DI FUSIONE
!NTIGENI ONCOFETALI
!NTIGENI GLICOLIPIDICI E GLICOPROTEICI ALTERATI
ISTOLOGICAMENTE DIFFERENTI MA NON SUI TESSUTI NORMALI AD ECCEZIONE DELLA
PLACENTA E DEGLI SPERMATOGONI E SPERMATOCITI NEL TESTICOLO PER TALE MOTIVO
SONO ANCHE DENOMINATI ANTIGENI TUMORALI DELLA LINEA GERMINALE E SONO
IMMUNOGENI IN VIVO "ENCHÏ PREVALENTEMENTE RICONOSCIUTI DAI #4, NEL
CONTESTO DI ALLOSPECIlCITË (,! DI CLASSE ) EO )) I #4! POSSONO ANCHE
PRESENTARE EPITOPI RICONOSCIUTI DA CELLULE " E QUINDI SONO POTENZIALMENTE
IN GRADO DI EVOCARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE OLTRE CHE 4 CELLULARE
,ESPRESSIONE DEI #4! NEL TESTICOLO E NELLA PLACENTA NON RAPPRESENTA UN
POTENZIALE BERSAGLIO PER UNA REAZIONE IMMUNOLOGICA POICHÏ LE CELLULE IN
TALI ORGANI NON ESPRIMONO MOLECOLE (,! DI CLASSE ) ) #4! RISULTANO DALLA
RIATTIVAZIONE DI GENI NORMALMENTE SILENTI NEI TESSUTI ADULTI MA TRASCRIZIO
NALMENTE RIATTIVATI IN QUELLI TUMORALI COME CONSEGUENZA DI FENOMENI DI
DEMETILAZIONE DI RESIDUI DI CITOSINA NEL CONTESTO DI DINUCLEOTIDI #P' NEI
LORO PROMOTER AL CONTRARIO NELLE CELLULE NON TUMORALI LA METILAZIONE DI
QUESTI SITI INIBISCE IL LEGAME DI FATTORI DI TRASCRIZIONE ATTIVANTI E RISULTA NEL
hGENE SILENCINGv %MERGENTI EVIDENZE SPERIMENTALI HANNO DIMOSTRATO CHE
UNA DEREGOLAZIONE DELLA METILAZIONE GENOMICA CHE RICORRE NEL CORSO DEL
PROCESSO CANCEROGENETICO PUÛ FORNIRE NUOVI BERSAGLI TERAPEUTICI PER IL
TRATTAMENTO DEI TUMORI GRAZIE ALLA RIESPRESSIONE DI ANTIGENI TUMORALI QUALI
APPUNTO I #4! 4UTTAVIA IN TALUNE NEOPLASIE SOLIDE ED EMATOLOGICHE LA
PROGRESSIONE TUMORALE PUÛ TALORA ASSOCIARSI AD UNA ABERRANTE IPERMETILA
ZIONE DEL $.! CHE CONTRIBUISCE ALLASSENTE O DOWN
REGOLATA ESPRESSIONE
DI DIFFERENTI COMPONENTI DEL COMPLESSO DI RICONOSCIMENTO TUMORALE
CIOÒ ANTIGENI (,! DI CLASSE ) #4! E MOLECOLE ACCESSORIECOSTIMOLATORIE
VEDI OLTRE LIMITANDO COSÖ IL POTENZIALE IMMUNOGENO DELLE CELLULE NEO
PLASTICHE 3TUDI SPERIMENTALI IN VITRO ED IN VIVO HANNO TUTTAVIA DIMOSTRATO
CHE LESPRESSIONE DEI #4! PUÛ ESSERE INDOTTA O AMPLIlCATA CON LUSO DI
AGENTI DEMETILANTI IL $.! QUALI LA
AZA
DEOSSICITIDINA
!# QUE
STE MODIlCAZIONI ANTIGENICHE MODULANO POSITIVAMENTE LIMMUNOGENICITË
ED IL RICONOSCIMENTO IMMUNITARIO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE RENDENDO
LA
!# DI NOTEVOLE INTERESSE PER IL DISEGNO DI NUOVI REGIMI COMBINATI
CHEMIO
IMMUNOTERAPICI PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI ONCOLOGICI 3EBBENE
SIA CRESCENTE LIDENTIlCAZIONE DI NUOVI #4! QUELLI ATTUALMENTE NOTI E
CARATTERIZZATI POSSONO ESSERE CLASSIlCATI IN FAMIGLIE DEI GENI -!'%
.9
%3/ 338 E SUPERFAMIGLIE DEI GENI '!'%0!'%8!'%
!NTIGENI TESSUTO
SPECIlCI O DI DIFFERENZIAZIONE 3ONO 4!! ESPRESSI SULLE
CELLULE NORMALI E SULLE CELLULE NEOPLASTICHE DELLO STESSO ISTOTIPO 2IVESTO
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
NO UN IMPORTANTE RUOLO SOTTO IL PROlLO CLINICO IN QUANTO POSSONO ESSERE
IMPIEGATI COME BERSAGLI PER APPROCCI DI IMMUNOTERAPIA SPECIlCA O COME
MARCATORI DIAGNOSTICI PER LIDENTIlCAZIONE DELLISTOTIPO DI ORIGINE DELLA
NEOPLASIA PER ES LANTIGENE #!,,! NELLA LEUCEMIA ACUTA LINFOBLASTICA
PRE
" IL 03! NEL CARCINOMA PROSTATICO E LA PROTEINA 3
NEI MELANOMI
-OLTI DI QUESTI 4!! SONO STATI IDENTIlCATI NEL MELANOMA E NEI MELANOCITI E
SONO COINVOLTI NELLA BIOSINTESI DELLA MELANINA VI APPARTENGONO TIROSINASI
-ELAN
!-!24
GP0MEL 420
GP
!NTIGENI IPERESPRESSI 3ONO 4!! IPERESPRESSI NEI TESSUTI TUMORALI RISPET
TO AI TESSUTI NORMALI E SONO PRESENTI IN TUMORI DI DIVERSO ISTOTIPO SENZA
ALCUNA PREFERENZIALE ESPRESSIONE SU UN DETERMINATO TIPO DI TUMORE PER
ES 02!-% (ER
NEU µ VEROSIMILE CHE QUESTI 4!! SIANO ESPRESSI SUI
TESSUTI NORMALI SOTTO IL LIVELLO SOGLIA INDISPENSABILE PER IL LORO RINOSCIMENTO
IMMUNOLOGICO E CHE LA LORO IPERESPRESSIONE SULLE CELLULE TUMORALI POSSA
INNESCARE UNA RISPOSTA ANTITUMORALE ANCHE ROMPENDO UNA TOLLERANZA
PRECEDENTEMENTE STABILITA
!NTIGENI UNICI E INDIVIDUALI ) 4!! UNICI TRAGGONO ORIGINE DA MUTAZIONI
PUNTIFORMI DI GENI NORMALI COME E
CATENINA #$+ -5-
(,!
!
CASPASI LE CUI MODIlCAZIONI MOLECOLARI SPESSO ACCOMPAGNANO LA TRA
SFORMAZIONE NEOPLASTICA O LA PROGRESSIONE TUMORALE 1UESTI 4!! RISULTANO
PERTANTO ESPRESSI SOLO IN TUMORI INDIVIDUALI A LIVELLO DEI QUALI SONO IDEN
TIlCATI POICHÏ Ò INVEROSIMILE CHE LA STESSA MUTAZIONE POSSA RICORRERE IN
DUE DIFFERENTI NEOPLASIE A MENO CHE UNA MUTAZIONE NON COINVOLGA GENI
QUALE 2!3 LE CUI ALTERAZIONI COSTITUISCONO UNA TAPPA OBBLIGATA NELLA
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA ) 4!! UNICI SONO TEORICAMENTE I BERSAGLI
PIá SPECIlCI PER LIMMUNOTERAPIA MA A QUESTO POTENZIALE VANTAGGIO SI
CONTRAPPONE UN QUASI IMPOSSIBILE LORO UTILIZZO CLINICO POICHÏ POSSONO
INDURRE UNA RISPOSTA IMMUNOLOGICA SOLO CONTRO IL TUMORE DORIGINE SU CUI
SONO STATI TROVATI
!LTRI 4!! UNICI MA CONDIVISI DA TUMORI DELLO STESSO ISTOTIPO DERIVANO DA
ALTERAZIONI NEI MECCANISMI DI SPLICING E SONO ESPRESSI SOLO SULLE CELLULE
TUMORALI MA NON SULLA CONTROPARTE DI CELLULE NORMALI PER ES 420
).4
0ROTEINE DI FUSIONE )N NUMEROSE NEOPLASIE SPECIALMENTE EMATOLOGICHE
IL MECCANISMO MOLECOLARE DI CANCEROGENESI COINVOLGE TRASLOCAZIONI CRO
MOSOMICHE CHE RISULTANO NELLA FUSIONE DI GENI DISTANTI #IÛ CAUSA SPESSO LA
SINTESI DI PROTEINE DI FUSIONE SPECIlCHE PER OGNI TIPO DI NEOPLASIA PER ES
"#2
!", NELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA E 0-,
2!2D NELLA LEUCEMIA
PROMIELOCITICA ACUTA E SI GENERANO NUOVI EPITOPI CHE POSSONO ESSERE
RICONOSCIUTI DALLE CELLULE 4 #$ O #$ 3EBBENE QUESTI EPITOPI SEM
BRANO ESSERE DEBOLMENTE IMMUNOGENI NEI PAZIENTI CON LEUCEMIA ALCUNI
DI QUESTI PEPTIDI O PROTEINE POSSONO NONDIMENO ESSERE VALIDAMENTE USATI
PER LA PREPARAZIONE DI VACCINI
!NTIGENI ONCOFETALI 3ONO PROTEINE lSIOLOGICAMENTE ESPRESSE NEL CORSO
DELLO SVILUPPO FETALE MA NON NEI TESSUTI DIFFERENZIATI DELLADULTO ,A
PRESENZA DI QUESTE PROTEINE SULLE CELLULE TUMORALI Ò IL RISULTATO DI UNA
DEREPRESSIONE GENICA I CUI MECCANISMI SOTTESI SONO ANCOR OGGI POCO NOTI
MA IN ALCUNI CASI POSSONO COINVOLGERE LIPOMETILAZIONE DEL $.! 'LI
ANTIGENI ONCOFETALI NON SONO IMMUNOGENI PER LOSPITE DAL MOMENTO CHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SONO ESPRESSI COME PROTEINE SELF DURANTE LO SVILUPPO 4UTTAVIA RIVESTONO
UN RUOLO IMPORTANTE IN AMBITO CLINICO IN QUANTO SONO UTILI MARCATORI NELLA
DIAGNOSTICA TUMORALE E POTENZIALI BERSAGLI PER APPROCCI DI IMMUNOTERAPIA
ATTIVA SPECIlCA 'LI ANTIGENI ONCOFETALI MAGGIORMENTETE CARATTERIZZATI SONO
LD
FETOPTOTEINA !&0 E LANTIGENE CARCINO
EMBRIONALE #%!
!NTIGENI GLICOLIPIDICI E GLICOPROTEICI ALTERATI -OLTE NEOPLASIE DI DIFFERENTE
ISTOTIPO ESPRIMONO LIVELLI PIá ELEVATI EO FORME ANOMALE DI GLICOPROTEINE E
GLICOLIPIDI DI MEMBRANA PER ES GANGLIOSIDI ANTIGENI DEI GRUPPI EMATICI E
MUCINE QUALE RISULTATO DI ALTERAZIONI POST
TRADUZIONALI DI RESIDUI CARBOIDRA
TICI AL CORE PROTEICO O LIPIDICO !LCUNE CARATTERISTICHE DEL FENOTIPO INVASIVO
E METASTATICO DEI TUMORI POSSONO ALMENO IN PARTE DERIVARE DA ALTERAZIONI
DELLE CARATTERISTICHE DELLA SUPERlCIE CELLULARE CAUSATE APPUNTO DALLANOMALA
SINTESI DI GLICOPROTEINE E GLICOLIPIDI ) MELANOMI SONO UN ESEMPIO DI TUMORI
IN CUI I GANGLIOSIDI SONO ESPRESSI A LIVELLI ELEVATI E IN PARTICOLARE '- E
'$ COSTITUISCONO UN VALIDO BERSAGLIO PER APPROCCI DI IMMUNOTERAPIA
4RA LE MUCINE -5#
UNA PROTEINA INTEGRALE DI MEMBRANA ESPRESSA SULLA
SUPERlCIE DELLEPITELIO DUTTALE MAMMARIO RAPPRESENTA UN OTTIMO CANDIDATO
PER PROTOCOLLI DI VACCINAZIONE ANTITUMORALE IN QUANTO CONTIENE EPITOPI
CARBOIDRATICI E PEPTIDICI ALTAMENTE TUMORE
SPECIlCI IN GRADO DI INDURRE
RISPOSTE IMMUNITARIE PREVALENTEMENTE UMORALI MA ANCHE CELLULARI
" 2ISPOSTA 4
CELLULARE AI 4!! )L PUNTO CRUCIALE NELLIMMUNITË CELLULARE CONTRO
LE CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE Ò RAPPRESENTATO DAL RICONOSCIMENTO DA PARTE DEL
4#2 DEI LINFOCITI 4 DI DETERMINANTI ANTIGENICI ESPRESSI SULLA SUPERlCIE DELLE
CELLULE TUMORALI ) 4!! RICONOSCIUTI DALLE CELLULE 4 #$ E #$ SONO CO
STITUITI DA PEPTIDI PRESENTATI AL SISTEMA IMMUNITARIO DELLOSPITE NEL CONTESTO
DELLE MOLECOLE (,! DI CLASSE ) O DI CLASSE )) RISPETTIVAMENTE .EL CASO DELLE
MOLECOLE (,! DI CLASSE ) LA MAGGIOR PARTE DEI PEPTIDI DERIVA DA PROTEINE
ENDOGENE PER CUI VIRTUALMENTE OGNI PROTEINA GENERATA NELLA CELLULA TUMORALE
NUCLEARE CITOSOLICA TRANSMEMBRANARIA SECRETA RAPPRESENTA UN POTENZIALE
BERSAGLIO PER LA RISPOSTA 4
CELLULARE SE Ò PRESENTATA APPROPRIATAMENTE DALLE
MOLECOLE (,! DI CLASSE ) SE ESPRESSE DALLA CELLULA TUMORALE .EL CASO
DELLE MOLECOLE (,! DI CLASSE )) INVECE I PEPTIDI DERIVANO IN GENERE DA
PROTEINE EXTRACELLULARI MA POSSONO ANCHE ESSERE IL PRODOTTO DI DEGRADAZIONE
DI PROTEINE CELLULARI QUALI QUELLE TRANSMEMBRANARIE INTERNALIZZATE !NCHE IN
QUESTO CASO OGNI PROTEINA SINTETIZZATA NELLA CELLULA TUMORALE PUÛ TEORICAMENTE
ESSERE PRESENTATA DALLE MOLECOLE (,! DI CLASSE )) SE ESPRESSE SULLA SUPERlCIE
DELLA CELLULA NEOPLASTICA 4UTTAVIA ANCHE I TUMORI CHE ESPRIMONO COMPLESSI
(,!
PEPTIDE RICONOSCIUTI DAI #4, DELLOSPITE PRIMO SEGNALE POSSONO NON
RIUSCIRE AD ATTIVARE TALI CELLULE EFFETTRICI IN QUANTO LE CELLULE TUMORALI POSSONO
NON FORNIRE UN SECONDO SEGNALE MEDIATO DA MOLECOLE COSTIMOLATORIE PER ES
#$ #$ #$ EO DA FATTORI SOLUBILI QUALI L),
0ERALTRO LA PRESENTA
ZIONE DI 4!! ALLE CELLULE 4 IN ASSENZA DI SEGNALI COSTIMOLATORI PUÛ INDURRE
ANERGIA CLONALE A LIVELLO DEI LINFOCITI 4 TUMORE
SPECIlCI &IG µ DA
SEGNALARE TUTTAVIA CHE IL DOGMA IN BASE AL QUALE IL RICONOSCIMENTO DELL!G
DA PARTE DEL 4#2 Ò (,!
RISTRETTO HA DELLE ECCEZIONI POICHÏ LE MUCINE PER
ESEMPIO SONO RICONOSCIUTE DALLE CELLULE 4 IN MANIERA NON (,!
RISTRETTA
# 2ISPOSTA "
CELLULARE AI 4!! ,ATTIVAZIONE DELLE CELLULE " DA PARTE DEI
4!! RICHIEDE IN GENERE LA COOPERAZIONE DEI LINFOCITI 4 HELPER &IG
'LI ANTIGENI SECRETI O LIBERATI DALLA CELLULA TUMORALE SONO FAGOCITATI DALLE
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
2ECETTORI PER LE CITOCHINE
2ISPOSTA 3
3
#ELLULA 4
4#2 #$
3
!NERGIA
3 3
E
HIN
0EPTIDE
" TOC
#I
-(#
#ITOCHINE ESOGENE
#ELLULA TUMORALE!0#
&IG ,ATTIVAZIONE DELLE CELLULE 4 RICHIEDE DUE SEGNALI PER DARE ORIGINE AD UNA RISPOSTA EFlCACE CONTRO
LANTIGENE )L PRIMO SEGNALE 3 Ò GENERATO DALLINTERAZIONE TRA 4#2 E COMPLESSO PEPTIDE
-(# PRESENTATO DALLA
CELLULA TUMORALE!0# )L SECONDO SEGNALE 3 Ò GENERATO DALLINTERAZIONE DI MOLECOLE COSTIMOLATORIE #$
O #4,!
SULLA CELLULA 4 E " O " SULLA CELLULA TUMORALE !0# OPPURE O IN AGGIUNTA DALLINTERAZIONE
DI FATTORI SOLUBILI COSTIMOLATORI CIOÒ CITOCHINE CON RECETTORI SPECIlCI ESPRESSI SULLA CELLULA 4 3E LA CELLULA 4
RICEVE SOLO IL PRIMO SEGNALE E NON IL SECONDO PUÛ DERIVARNE ENERGIA NEI CONFRONTI DELLANTIGENE SPECIlCO
#ELLULA 4 #ELLULE 4
A RIPOSO ATTIVATA ),
),
!TTIVAZIONE 2ECETTORI
3ECREZIONE DI CITOCHINE
),
),
E PROLIFERAZIONE
SEGNALE
ST
#$ #OMPLESSO #$ ), ),
-OLECOLE #$ COMPLESSO PEPTIDE
COSTIMOLATORIE -(# CLASSE ))
" 0EPTIDE
!NTIGENE
-OLECOLA #ELLULA "
-(#
DI CLASSE )
!NTIGENE
0ROLIFERAZIONE
DIFFERENZIAZIONE
E SINTESI DI )G
&IG 2ISPOSTA " CELLULARE AGLI ANTIGENI TUMORALI -ODIlCATA DA "ENJAMINI % ET AL )MMUNOLOGY
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!0# MACROFAGI CELLULE DENDRITICHE CELLULE " FRAMMENTATI IN PEPTIDI CHE
SI LEGANO ALLE MOLECOLE (,! DI CLASSE )) E PRESENTATI ALLE CELLULE 4 $OPO
IL RICONOSCIMENTO DELL!G LA CELLULA 4 DIVENTA ATTIVATA PROLIFERA E PRODUCE
DIFFERENTI CITOCHINE ,E CELLULE " ESPRIMONO ANCHESSE RECETTORI SPECIlCI DI
SUPERlCIE IN GRADO DI RICONOSCERE DIRETTAMENTE L!G ,E CELLULE " ATTIVATE
DALLANTIGENE SOLUBILE O SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA TUMORALE E DALLE CITO
CHINE PROLIFERANO E SI DIFFERENZIANO IN PLASMACELLULE CHE PRODUCONO ANTICORPI
SPECIlCI CHE INTERAGISCONO CON I 4!! ,A CLASSE O ISOTIPO DI ANTICORPI PRODOTTI
DIPENDE DAL TIPO DI CITOCHINA SECRETA DALLA CELLULA 4 ATTIVATA ,E CELLULE "
POSSONO ANCHE AGIRE COME !0# )N TAL CASO IL COMPLESSO )G ANTIGENE VIENE
INTRODOTTO NELLA CELLULA E SEGUE LA VIA DEGLI ANTIGENI EXTRACELLULARI
$ -ECCANISMI ATTRAVERSO CUI LE CELLULE TUMORALI SFUGGONO AL CONTROLLO DEL
SISTEMA IMMUNITARIO ,E CELLULE TUMORALI POSSONO ELUDERE LA SORVEGLIANZA
IMMUNITARIA IMMUNE ESCAPE NATURALE EO INDOTTA ATTRAVERSO MOLTEPLICI
MECCANISMI
)NAPPROPRIATA PRESENTAZIONE DELLANTIGENE
A 0ERDITA DELLESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI (,! )N TUMORI UMANI DI
DIFFERENTE ISTOTIPO Ò STATA EVIDENZIATA UNA PERDITA O RIDUZIONE DEL
LESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE ) 1UESTE ALTERAZIONI POS
SONO ESSERE DI FATTO SFRUTTATE DALLE CELLULE TUMORALI COME STRATEGIA PER
ELUDERE IL RICONOSCIMENTO E LELIMINAZIONE DA PARTE DEI #4, )NFATTI
LA PROGRESSIVA PERDITA DELLESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE
) CORRELA SIGNIlCATIVAMENTE CON UN PROGRESSIVO DE DIFFERENZIAMENTO
TUMORALE NEI CARCINOMI DELLA LARINGE MAMMELLA E DEL POLMONE E
SI ASSOCIA AD UNA PROGNOSI PIá SFAVOREVOLE !NCHE NEI MELANOMI LA
PERDITA DELLESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE ) SI ASSOCIA AD
UNA MAGGIORE INVASIVITË E CAPACITË METASTATICA )NOLTRE LA PRESENZA
ALLINTERNO DI UNA DETERMINATA LESIONE NEOPLASTICA DI SINGOLE CELLULE
TUMORALI CHE HANNO PERSO LESPRESSIONE DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE )
PUÛ DETERMINARE LA SELEZIONE IN VIVO DI CLONI TUMORALI (,! DI CLASSE
) NEGATIVI IN GRADO QUINDI DI ELUDERE LA SORVEGLIANZA NATURALE EO
INDOTTA DA PARTE DEI #4, $IFFERENTI MECCANISMI SONO RESPONSABILI
DELLALTERATA ESPRESSIONE DI MOLECOLE (,! DI CLASSE ) 1UESTI POSSONO
REALIZZARSI SIA PER LA COMPARSA DI MUTAZIONI EO DELEZIONI A CARICO DI
GENI CHE CODIlCANO DIFFERENTI ALLELI (,! O PER LA E MICROGLOBULINA
O PER PROTEINE COINVOLTE NEL TRASPORTO INTRACELLULARE DEI PEPTIDI GENI
42!0 OVVERO PER ALTERAZIONI CHE RICORRONO IN FASE TRASCRIZIONALE
O POST TRASCRIZIONALE 1UESTI MECCANISMI POSSONO DI FATTO ABOLIRE
LESPRESSIONE DEI COMPLESSI (,! PEPTIDE ANTIGENICO E VANIlCARE LA
RISPOSTA IMMUNITARIA 4 MEDIATA
B !LTERATA ESPRESSIONE DI 4!! 0UÛ REALIZZARSI PER UNA MAGGIORE ESPRES
SIONE DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI DI MACROMOLECOLE PER ES PRO
TEOGLICANI CHE hMASCHERANOv I 4!! MASCHERAMENTO ANTIGENICO
C )NADEGUATA ESPRESSIONE DI MOLECOLE COSTIMOLATORIE 0ER GENERARE
UNEFlCACE RISPOSTA #4, IL 4#2 DEVE RICONOSCERE UN PEPTIDE ANTIGE
NICO SPECIlCO COMPLESSATO A MOLECOLE (,! DI CLASSE ) SULLA SUPER
lCIE DI CELLULE !0# )NOLTRE MOLECOLE COSTIMOLATORIE PER ES #$
#$ #$ DEVONO ESSERE PRESENTI SULLE !0# PER ATTIVARE I #4,
DOPO LINTERAZIONE DEL COMPLESSO (,! PEPTIDE CON IL 4#2 0OICHÏ SOLO
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
LE !0# PROFESSIONALI IN GENERE ESPRIMONO MOLECOLE COSTIMOLATORIE
LE CELLULE TUMORALI PUR ESPRIMENDO SIA MOLECOLE (,! CHE I 4!! NON
SONO GENERALMENTE IN GRADO DI FORNIRE IL SECONDO SEGNALE PER LATTIVA
ZIONE DEI LINFOCITI 4 CHE Ò ESSENZIALE PER INDURRE UNEFlCACE RISPOSTA 4
CELLULARE ,A PRESENTAZIONE DI 4!! AI LINFOCITI 4 IN ASSENZA DI SEGNALI
CO STIMOLATORI PUÛ INDURRE TOLLERANZA PERIFERICA ANERGIA CLONALE A
LIVELLO DEI LINFOCITI 4 TUMORE SPECIlCI
)NADEGUATA ESPRESSIONE DEL RECETTORE &AS EO DEL LIGANDO &AS )L SUICIDIO
CELLULARE &AS MEDIATO Ò TRA I PIá IMPORTANTI PATHWAY CITOLITICI UTILIZZATI
DALLE CELLULE 4 CITOTOSSICHE PER UCCIDERE LE CELLULE BERSAGLIO E RAPPRESENTA
ANCHE UN ELEMENTO CHIAVE NELLELIMINAZIONE DI CELLULE 4 ATTIVATE NEL CORSO
DELLA DOWN REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA ,E CELLULE DEL SISTEMA
IMMUNITARIO CHE ESPRIMONO IL RECETTORE &AS &AS2 VANNO INCONTRO AD
APOPTOSI NEL MOMENTO IN CUI INTERAGISCONO CON CELLULE CHE ESPRIMONO IL
LIGANDO &AS &AS, ,A MAGGIOR PARTE DEL SISTEMA IMMUNITARIO ESPRIME
COSTITUTIVAMENTE O DOPO ATTIVAZIONE &AS2 OE &AS, SUGGERENDO CHE IL
SISTEMA &AS GIOCA UN RUOLO IMPORTANTE NELLOMEOSTASI IMMUNITARIA ,E
CELLULE TUMORALI POSSONO PERTANTO INDURRE IL SUICIDIO CELLULARE DEI LINFO
CITI 4 #$ EO #$ CHE ESPRIMONO &AS ATTRAVERSO LESPRESSIONE ED IL
RILASCIO DEL CORRISPONDENTE LIGANDO &AS, IL COSIDDETTO hCONTRATTACCO
DEL TUMORE VERSO IL SISTEMA IMMUNITARIOv µ STATO INFATTI RIPORTATO CHE
LESPRESSIONE DI &AS, IN TUMORI SOLIDI DI DIFFERENTE ISTOTIPO CORRELA CON LA
LORO AGGRESSIVITË BIOLOGICA
&ATTORI DI IMMUNOSOPPRESSIONE ,E CELLULE NEOPLASTICHE POSSONO INNE
SCARE MECCANISMI DI IMMUNOSOPPRESSIONE ANCHE MEDIANTE IL RILASCIO NEL
MICROAMBIENTE TUMORALE DI FATTORI SOLUBILI DOTATI DI ATTIVITË INIBITORIA SUI
LINFOCITI O MACROFAGI QUALI 4'& E E ), )NOLTRE Ò STATO OSSERVATO NEL
MELANOMA UMANO SOPRATTUTTO IN FASE METASTATICA CHE LE CELLULE NEOPLA
STICHE ESPRIMONO E RILASCIANO IN FORMA SOLUBILE LA MOLECOLA DI ADESIONE
)#!- 1UESTA MOLECOLA QUANDO ESPRESSA SULLA SUPERlCIE CELLULARE
FACILITA LINTERAZIONE TRA LE CELLULE NEOPLASTICHE ED I #4, MENTRE IN FORMA
SOLUBILE NE INIBISCE LATTIVITË CITOTOSSICA NEI CONFRONTI DEL TUMORE
!SSENZA DI CELLULE 4 REATTIVE CONTRO IL TUMORE #IÛ PUÛ VERIlCARSI PER
A ASSENZA DI 4!! RICONOSCIUTI COME ESTRANEI DALLOSPITE POICHÏ LA MAG
GIOR PARTE DEI PRODOTTI DEI GENI ESPRESSI DALLE CELLULE TUMORALI Ò MOLTO
SIMILE O IDENTICA AI PRODOTTI DELLE CELLULE NORMALI NEI CONFRONTI DEI QUALI
CÒ TOLLERANZA B PRESENZA DI LINFOCITI 4 SOPPRESSORI C ALTERAZIONI DEL
COMPLESSO 4#2 #$
)NIBITORI DEL COMPLEMENTO $IFFERENTI PROTEINE INIBITORIE DEL COMPLE
MENTO CHE lSIOLOGICAMENTE PROTEGGONO LE CELLULE NORMALI DALLATTIVITË
CITOLITICA DEL COMPLEMENTO POSSONO ANCHE SVOLGERE UN RUOLO CHIAVE NEL
PROTEGGERE LE CELLULE NEOPLASTICHE 4RA LE PROTEINE INIBITORIE DEL # LA PRO
TECTINA #$ CHE INIBISCE LASSEMBLAGGIO DEL COMPLESSO DI ATTACCO ALLA
MEMBRANA -!# RAPPRESENTA IL PRINCIPALE FATTORE DI RESTRIZIONE DELLA
LISI # MEDIATA DI DIFFERENTI TIPI CELLULARI #ELLULE NEOPLASTICHE DI DIFFERENTE
ISTOTIPO POSSONO ESPRIMERE LIVELLI ELEVATI DI #$ RILASCIANDONE ANCHE
UNA FORMA SOLUBILE FUNZIONALE CHE LE RENDONO QUINDI ALTAMENTE RESISTENTI
ALLA LISI # MEDIATA 1UESTO FENOMENO OLTRE A FAVORIRE LA PROGRESSIONE NEO
PLASTICA ATTRAVERSO LELUSIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE NATURALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLOSPITE PUÛ COMPROMETTERE LEFlCACIA DI STRATEGIE TERAPEUTICHE CHE
ADOPERANO ANTICORPI MONOCLONALI TERAPEUTICI IL CUI PRINCIPALE MECCANISMO
DAZIONE Ò LA #$# )NOLTRE LA PRESENZA DI ELEVATI LIVELLI DI #$ PUÛ COM
PROMETTERE LEFlCACIA CLINICA DI STRATEGIE DI IMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA
BASATE SULLUTILIZZO DI -AB ANTI
IDIOTIPO CHE POSSONO INDURRE IN VIVO LA
FORMAZIONE DI !B CIRCOLANTI IN GRADO DI LEGARSI A 4!! ESPRESSI SULLE CELLULE
TUMORALI E DI DISTRUGGERLE ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DELLA CASCATA DEL #
4UMORI IN FASE AVANZATA ,A RAPIDA PROGRESSIONE NEOPLASTICA PUÛ RENDERE
CLINICAMENTE INEFlCACE LA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE EO CELLULO
ME
DIATA INDOTTA DA TRATTAMENTI DI IMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA
0RESENZA DI FATTORI BLOCCANTI O FACILITANTI .EI PAZIENTI CON NEOPLASIE
POSSONO ESSERE PRESENTI IN CIRCOLO 4!! SOLUBILI DERIVATI DAL TUMORE CHE
LEGANDOSI AD ANTICORPI CIRCOLANTI 4!!
SPECIlCI GENERANO COMPLESSI AN
TIGENE
ANTICORPO CHE INIBISCONO LEFlCACIA CLINICA DI -AB TERAPEUTICI
)MMUNOTERAPIA
,IMMUNOTERAPIA DEL CANCRO PUÛ ESSERE SUDDIVISA IN ATTIVA E PASSIVA E PUÛ ESSERE EFFETTUATA
SECONDO VARIE MODALITË 4ABELLA
) )MMUNOTERAPIA ATTIVA ,IMMUNOTERAPIA ATTIVA CONSISTE NELLIMMUNIZZAZIONE
DELLOSPITE CON AGENTI TERAPEUTICI IN GRADO DI STIMOLARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA
UMORALE EO CELLULO
MEDIATA CAPACE DI DISTRUGGERE LE CELLULE TUMORALI EO DI
PREVENIRE LA RIPRESA DI MALATTIA
! )MMUNOTERAPIA ATTIVA ASPECIlCA 1UESTA METODICA Ò STATA INIZIALMENTE
MESSA IN OPERA CON LOBIETTIVO DI STIMOLARE ASPECIlCAMENTE IL SISTEMA IM
MUNITARIO NELLA SPERANZA CHE UNA MAGGIORE REATTIVITË IMMUNOLOGICA GENERICA
POTESSE TRADURSI ANCHE IN UN AUMENTO DELLA REATTIVITË DELLOSPITE CONTRO IL
TUMORE 4UTTAVIA IL FATTO CHE UN ANTIGENE SIA IN GRADO DI STIMOLARE UNA RISPOSTA
IMMUNITARIA NON SIGNIlCA CHE QUESTA RISULTERË NECESSARIAMENTE PROTETTIVA
,E CITOCHINE PER ESEMPIO POSSONO ANCHE STIMOLARE LA CRESCITA DEL TUMORE
PIUTTOSTO CHE RITARDARLA .EL CORSO DEL TEMPO SONO STATI USATI NUMEROSI PRODOTTI
COMPLESSIVAMENTE NOTI COME ADIUVANTI O IMMUNOADIUVANTI ASPECIlCI IN
PARTICOLARE LADIUVANTE DI &REUND COMPONENTI DELLA PARETE BATTERICA SAPO
NINE LIPOSOMI "#' # PARVUM LEVAMISOLO SONO STATI TRA I PIá UTILIZZATI
3I RITIENE CHE MOLTI DI ESSI AGISCANO STIMOLANDO UNA RISPOSTA INlAMMATORIA
4ABELLA 4IPI DI IMMUNOTERAPIA DEL CANCRO
)MMUNOTERAPIA ATTIVA
!SPECIlCA "#' # PARVUM LEVAMISOLO
)&.
),
),
'-
#3&
3PECIlCA 6ACCINI
)MMUNOTERAPIA PASSIVA
!NTICORPI !NTICORPI MONOCLONALI DA SOLI O CONIUGATI CON TOSSINE
FARMACI O RADIOISOTOPI
#ELLULE #ELLULE ,!+ 4),
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
CHE NEL SITO DELLA LORO SOMMINISTRAZIONE RICHIAMA E ATTIVA !0# INDUCE LA
PRODUZIONE DI CITOCHINE E RICHIAMA LINFOCITI " E 4
1UESTO TIPO DI IMMUNOTERAPIA Ò RISULTATO QUASI SEMPRE INEFlCACE E DI FATTO
Ò STATO ATTUALMENTE ABBANDONATO 5NECCEZIONE Ò COSTITUITA DALLUSO LOCALE DI
"#' CHE PUÛ CONTROLLARE NEOPLASIE VESCICALI SUPERlCIALI ALLORCHÏ INSTILLATO
IN VESCICA 0Iá RECENTEMENTE SONO STATI USATI ADIUVANTI CHE PUR ESSENDO AS
PECIlCI SONO IN GRADO DI STIMOLARE PIá SELETTIVAMENTE IL SISTEMA IMMUNITARIO
E SI SONO DIMOSTRATI DI UNA QUALCHE UTILITË CLINICA 1UESTI SONO RAPPRESENTATI
DA ALCUNE CITOCHINE QUALI )&. ), ), E '- #3&
" )MMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA ,O SVILUPPO DI SEMPRE PIá SOlSTICATE TEC
NOLOGIE BIOMOLECOLARI ED I CRESCENTI PROGRESSI COMPIUTI NELLA COMPRENSIONE
DEI MECCANISMI IMMUNOLOGICI CHE REGOLANO LINTERAZIONE TUMORE OSPITE E
LATTIVAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE E CELLULO MEDIATA PER
METTONO LA REALIZZAZIONE DI NUOVE E POTENZIALMENTE PIá EFlCACI STRATEGIE DI
IMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA DELLE NEOPLASIE MALIGNE PIá CONVENZIONAL
MENTE DElNITE COME hVACCINOTERAPIAv )N PARTICOLARE LIDENTIlCAZIONE E LA
CARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA DI NUOVI 4!! IMMUNOGENI CHE SONO IN MOLTI
CASI IN GRADO DI INDURRE CONTESTUALMENTE UNA RISPOSTA ANTICORPALE E CELLULARE
4!! RISTRETTA IN VIVO HA SEGNATO UNA SVOLTA CRUCIALE NEL CAMPO DELLIMMU
NOBIOLOGIA E DELLIMMUNOTERAPIA DEI TUMORI .UMEROSE EVIDENZE PRE CLINICHE
IN MODELLI ANIMALI HANNO INFATTI DIMOSTRATO LA POSSIBILITË DI CURARE ED IN
ALCUNI CASI DI PREVENIRE IL CANCRO UTILIZZANDO AGENTI TERAPEUTICI IN GRADO DI
INDURRE O POTENZIARE LA RISPOSTA IMMUNITARIA DIRETTA CONTRO SPECIlCI 4!!
#ONTRARIAMENTE ALLA VACCINAZIONE PROlLATTICA DIRETTA CONTRO AGENTI INFETTIVI LA
VACCINAZIONE DIRETTA CONTRO I TUMORI Ò TERAPEUTICA CIOÒ INTRAPRESA IN PRESENZA
DI MALATTIA ED IL SUO OBIETTIVO PRINCIPALE Ò DI STIMOLARE RISPOSTE 4 CELLULARI
EO ANTICORPALI DIRETTE VERSO SPECIlCI 4!! CHE RAPPRESENTANO IL BERSAGLIO
TERAPEUTICO )NFATTI LA GRAN PARTE DEI 4!! Ò RAPPRESENTATA DA PROTEINE hSELFv
CHE SONO SCARSAMENTE IMMUNOGENI E QUINDI CAPACI NELLA MAGGIOR PARTE DEI
CASI DI INDURRE UNO STATO DI TOLLERANZA IMMUNITARIA VERSO DI ESSI ,OBIETTIVO
DEI VACCINI ANTITUMORALI Ò PERTANTO hROMPEREv QUESTO STATO DI TOLLERANZA E STI
MOLARE UNA MEMORIA IMMUNOLOGICA PERSISTENTE E FUNZIONALMENTE IN GRADO DI
ELIMINARE LE CELLULE TUMORALI RESIDUE E DI PREVENIRE LE RECIDIVE DI MALATTIA 4RA
LE NEOPLASIE UMANE MAGGIORMENTE UTILIZZATE PER LO STUDIO DI NUOVE METODO
LOGIE DI VACCINOTERAPIA IL MELANOMA CUTANEO PER LASSENZA DI VALIDE OPZIONI
TERAPEUTICHE E PER LAPPROFONDITA CONOSCENZA DELLA IMMUNOBIOLOGIA DELLE
CELLULE NEOPLASTICHE RAPPRESENTA IL hMODELLOv PRINCIPALE DI SPERIMENTAZIONE
TERAPEUTICA 0ERALTRO ESPERIENZE CLINICHE CONDOTTE INIZIALMENTE NEL MELANOMA
SONO STATE SUCCESSIVAMENTE TRASFERITE AD ALTRE NEOPLASIE DI DIVERSO ISTOTIPO
) RISULTATI OTTENUTI NEL CORSO DI DIFFERENTI STUDI CLINICI HANNO CHIARAMENTE
DIMOSTRATO LA POSSIBILITË DI OTTENERE REMISSIONI CLINICHE COMPLETE E DURATURE
NEL DI PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA CUTANEO IN FASE METASTATICA DOPO
VACCINAZIONE CON 4!! RICOMBINANTI O CON LORO PEPTIDI IMMUNOGENI CELLULE
DENDRITICHE PULSATE CON PEPTIDI DI 4!! O IN SEGUITO ALLA SOMMINISTRAZIONE DI
ANTICORPI ANTI IDIOTIPO 5N CHIARO EFFETTO ANTITUMORALE Ò STATO ANCHE OSSERVATO
IN PAZIENTI CON CARCINOMA DEL COLON IN SEGUITO ALLA VACCINAZIONE CON CELLULE
TUMORALI AUTOLOGHE ED INCORAGGIANTI RISULTATI SONO STATI INOLTRE RIPORTATI NEL
CARCINOMA RENALE POLMONARE COLORETTALE MAMMARIO PROSTATICO E NEI LIN
FOMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3EBBENE NON SEMPRE SIA STATA EVIDENZIATA UNA STRETTA CORRELAZIONE TRA ANDA
MENTO CLINICO E RISPOSTA IMMUNOLOGICA NEI PAZIENTI TRATTATI CON I VACCINI SONO
ATTUALMENTE DISPONIBILI PIá ACCURATE E SENSIBILI METODOLOGIE QUALI SAGGI QUAN
TITATIVI TIPO ENZYME
LINKED IMMUNOSPOT %,)30/4 E TEST DI -(#
TETRAMERI
MIRATI A QUANTIlCARE E CARATTERIZZARE FUNZIONALMENTE LIMMUNITË 4 CELLULARE
DIRETTA CONTRO SPECIlCI 4!! INDOTTA DALLA VACCINOTERAPIA #IÛ CONSENTIRË IN UN
PROSSIMO FUTURO UN MONITORAGGIO PIá RIPRODUCIBILE DELLO STATO DI IMMUNIZZA
ZIONE DEI PAZIENTI NEOPLASTICI IN TRATTAMENTO CON PROTOCOLLI DI VACCINOTERAPIA
NONCHÏ DI OTTIMIZZARE I TEMPI E LE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE DEL VACCINO
STESSO 2ISULTATI CLINICI PIá SODDISFACENTI POTRANNO INOLTRE ESSERE SICURAMENTE
OTTENUTI GRAZIE AD UNAPPROPRIATA SELEZIONE DEI PAZIENTI ELEGGIBILI PER TALE
PROCEDURA TERAPEUTICA CON PARTICOLARE RIGUARDO ALLANALISI PRE
TERAPIA DELLE
CARATTERISTICHE BIOLOGICHE E FENOTIPICHE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE NONCHÏ
ALLA SELEZIONE DI PAZIENTI IN STADIO CLINICO DI MALATTIA MENO AVANZATO 3CHE
MATICAMENTE I PUNTI CRITICI CHE DEVONO ESSERE ACCURATAMENTE VALUTATI PRIMA
DI INTRAPRENDERE UN TRATTAMENTO DI VACCINOTERAPIA POSSONO COSÖ RIASSUMERSI
A %LEGGIBILITË BIOLOGICA ) PAZIENTI DEVONO ESSERE IN MOLTI CASI SOTTOPOSTI A
TIPIZZAZIONE SIEROLOGICA DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE ) E )) E LE LORO LESIONI
MALIGNE DEVONO ESSERE ACCURATAMENTE STUDIATE PER IL PROlLO ANTIGENICO PER ES
VALUTARE LESPRESSIONE SUL TUMORE DI UN DETERMINATO 4!! CONTRO CUI Ò DIRETTO UN
VACCINO COSTITUISCE IL PRESUPPOSTO ESSENZIALE PER LINIZIO DI UNA VACCINOTERAPIA
B %LEGGIBILITË CLINICA ) MIGLIORI CANDIDATI ALLA VACCINOTERAPIA SONO I PAZIENTI
CON RIDOTTO CARICO DI MALATTIA O SENZA EVIDENZA CLINICA DI MALATTIA C 3CELTA DEL
TEMPO OTTIMALE PER LINIZIO DELLA VACCINOTERAPIA µ CRITICO IDENTIlCARE PRECISI
STADI CLINICI DI MALATTIA NEI QUALI IMPIEGARE UN TRATTAMENTO DI TERAPIA VACCINICA
)NFATTI SPESSO VIENE PRESO IN CONSIDERAZIONE UN APPROCCIO DI IMMUNOTERAPIA
ATTIVA SPECIlCA QUANDO NON SI HANNO ALTRE OPZIONI TERAPEUTICHE DA OFFRIRE AD
UN PAZIENTE PER LO PIá IN FASE AVANZATA DI MALATTIA E DIMOSTRATOSI REFRATTARIO A
PIá REGIMI DI TERAPIA hCONVENZIONALEv 2ISULTA BEN CHIARO INVECE DAI DATI IN
LETTERATURA CHE IN MOLTI CASI I RISULTATI MIGLIORI SI OTTENGONO NEI PAZIENTI NAÕVE
DA CHEMIOTERAPIA VEROSIMILMENTE PERCHÏ IL SISTEMA IMMUNITARIO NON RISULTA
COMPROMESSO DA PRECEDENTI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI
3ULLA BASE DI QUESTE CONSIDERAZIONI RISULTA SEMPRE PIá EVIDENTE CHE LA VACCINO
TERAPIA FA PARTE INTEGRANTE DEL PERCORSO TERAPEUTICO COMPLESSIVO DEL PAZIENTE
ONCOLOGICO E STA DIVENTANDO SEMPRE DI PIá PARTE DI UN APPROCCIO TERAPEUTICO
hMULTIMODALEv 0ERALTRO NUMEROSI VACCINI ANTITUMORALI STANNO ENTRANDO IN
FASE ))) DI SPERIMENTAZIONE CLINICA E VEROSIMILMENTE IN UN PROSSIMO FUTURO
LIMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA POTRË DIVENTARE UNA MODALITË DI TRATTAMENTO
STANDARD NELLE NEOPLASIE DA SOLA O NEL SETTING DI TERAPIE COMBINATE
0ER UN AGGIORNAMENTO IN TEMPO REALE DEI NUMEROSI E CRESCENTI TRIALS CLI
NICI IN CORSO SI CONSIGLIA DI CONSULTARE TRA GLI ALTRI I SEGUENTI SITI WEB
WWWCANCERGOVCLINICALTRIALS E WWWEORTCBE
) PRINCIPALI TIPI DI VACCINI ANTITUMORALI SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA
6ACCINI CON CELLULE TUMORALI INTERE &INO AGLI ANNI NOVANTA LIMMUNO
TERAPIA ATTIVA SPECIlCA APPLICATA AI PAZIENTI PORTATORI DI TUMORE ERA BASATA
PRINCIPALMENTE SULLUSO DI VACCINI PREPARATI CON CELLULE TUMORALI INTERE
AUTOLOGHE O CON LINEE CELLULARI TUMORALI ALLOGENICHE
,E CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE ERANO OTTENUTE DA CAMPIONI DI TESSUTO NEO
PLASTICO PRELEVATI CHIRURGICAMENTE E REINIETTATE NEI PAZIENTI DOPO ESSERE
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
4ABELLA 0RINCIPALI TIPI DI VACCINI ANTITUMORALI
#ELLULE TUMORALI INTERE AUTOLOGHE O ALLOGENICHE
#ELLULE TUMORALI GENETICAMENTE MODIlCATE
0EPTIDIPROTEINE TUMORALI
#ELLULE DENDRITICHE CARICATE CON ANTIGENI TUMORALI
!NTICORPI MONOCLONALI ANTI
IDIOTIPO
6ACCINI NEI TUMORI VIRUS
INDOTTI
STATE PREVENTIVAMENTE IRRADIATE O UCCISE )L VANTAGGIO IMMUNOLOGICO DI
TALI VACCINI ERA PRINCIPALMENTE IDENTIlCATO NEL LORO POTENZIALE CONTENUTO
DI 4!! NON NOTI EO UNICI IN GRADO DI ESSERE PRESENTATI DA MOLECOLE (,!
DELLOSPITE E QUINDI POTENZIALMENTE IDONEI A PROMUOVERE UNA PIá EFlCIEN
TE RISPOSTA IMMUNITARIA ANTITUMORALE 4ALI VACCINI ERANO PERÛ GRAVATI DA
NUMEROSI SVANTAGGI QUALI LA NECESSITË DI PREPARARE UN VACCINO PER OGNI
PAZIENTE LA DIFlCOLTË DI STANDARDIZZARE IL POTENZIALE TERAPEUTICO DI PRE
PARAZIONI DIVERSE UNELEVATA ETEROGENEITË NELLESPRESSIONE DEI VARI 4!!
E NON ULTIMO LA NECESSARIA DISPONIBILITË DI TESSUTO NEOPLASTICO AUTOLOGO
CHE NE HANNO LIMITATO LAPPLICAZIONE AD UN NUMERO ELEVATO DI SOGGETTI ED
IN PARTICOLARE A PAZIENTI CON MALATTIA MINIMA RESIDUA CHE RAPPRESENTANO
I MIGLIORI CANDIDATI PER BENElCIARE DELLA VACCINOTERAPIA 0ER DI PIá LE
CELLULE NEOPLASTICHE SI MOSTRAVANO SCARSAMENTE IMMUNOGENE A CAUSA DI
UNA RIDOTTA ESPRESSIONE DI MOLECOLE (,! EO COSTIMOLATORIE EO DI 4!!
O PER IL RILASCIO DI FATTORI IMMUNOSOPPRESSORI 'LI SVANTAGGI PRESENTATI
DAI VACCINI CON CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE SONO STATI IN PARTE SUPERATI
UTILIZZANDO VACCINI CON CELLULE TUMORALI ALLOGENICHE GENERATE DA SINGOLE
O MULTIPLE LINEE CELLULARI TUMORALI BEN CARATTERIZZATE PER LESPRESSIONE
DI VARI 4!! COMUNI E SOMMINISTRATE COME CELLULE INTERE O COME LISATI
CELLULARI 4UTTAVIA LE RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI DI VACCINI ALLOGENICI POS
SONO GENERARE ALLOANTICORPI EO #4, CIRCOLANTI DIRETTI CONTRO LE CELLULE
VACCINANTI IN GRADO DI RIDURNE LEFlCACIA TERAPEUTICA
5NA STRATEGIA PER POTENZIARE LIMMUNOGENICITË DEI VACCINI CON CELLULE
TUMORALI AUTOLOGHE O ALLOGENICHE Ò STATA QUELLA DI AGGIUNGERE DEGLI ADIU
VANTI IMMUNITARI ASPECIlCI 4RA QUESTI LALLUMINIO IL "ACILLO DI #ALMETTE
'UERIN "#' IL #ORYNEBACTERIUM PARVUM LADIUVANTE DI &REUND E IL
$%4/8 SONO STATI AMPIAMENTE USATI PER GENERARE REAZIONI INlAMMATORIE
NEI SITI DI VACCINAZIONE CON CONSEGUENTE RECLUTAMENTO LOCALE DI CELLULE
IMMUNITARIE IN GRADO DI INDURRE O POTENZIARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA
DIRETTA CONTRO 4!! ESPRESSI SULLE CELLULE VACCINANTI 3ONO OGGI DISPONI
BILI NUOVI ADIUVANTI QUALI 13
3!&
M CITOCHINE MENO TOSSICI E PIá
EFlCACI NELLINDURRE UNA RISPOSTA IMMUNOLOGICA MEDIATA DAI LINFOCITI 4
$IVERSI STUDI PRE
CLINICI E CLINICI SONO IN CORSO PER TESTARE NELLUOMO IL
TIPO DI ADIUVANTE E LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE PIá OPPORTUNA )NCORAGGIANTI
RISULTATI IN TERMINI DI RISPOSTE CLINICHE E SOPRAVVIVENZA GLOBALE A
ANNI SONO EMERSI RECENTEMENTE DALLUTILIZZO DI UN VACCINO POLIVALENTE
COSTITUITO DA LINEE CELLULARI TUMORALI ALLOGENICHE #ANCER6AX IN PAZIENTI
CON MELANOMA METASTATICO RADICALMENTE OPERATI ,O STUDIO FASE )) HA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
INOLTRE RIPORTATO UNINTERESSANTE CORRELAZIONE TRA SOPRAVVIVENZA E SVILUPPO
SIA DI ELEVATI LIVELLI CIRCOLANTI DI )G- DIRETTE CONTRO IL 4!! DENOMINATO
4! ESPRESSO DAL VACCINO CHE DI UNA FORTE RISPOSTA DI TIPO $4( 3ONO
ATTUALMENTE IN CORSO DUE STUDI MULTICENTRICI RANDOMIZZATI DI FASE ))) PER
CONFERMARE QUESTI RISULTATI %D ANCORA UN ALTRO STUDIO HA MOSTRATO CHE
IL #ANCER6AX ASSOCIATO A "#' COME ADIUVANTE Ò IN GRADO DI INDURRE
UNA RISPOSTA CELLULARE ED UMORALE TUMORE
SPECIlCA ANCHE IN PAZIENTI
CON CARCINOMA DEL COLON AVANZATO REFRATTARI A TERAPIA CONVENZIONALE 5N
RECENTE STUDIO HA INOLTRE MOSTRATO LEFlCACIA ANTITUMORALE DEL VACCINO
-ELACINE COSTITUITO DA UN LISATO DI DUE LINEE CELLULARI ALLOGENICHE DI ME
LANOMA ASSOCIATO A $%4/8 COME ADIUVANTE IMMUNOLOGICO IN PAZIENTI
CON MELANOMA SIA IN FASE AVANZATA DI MALATTIA CHE IN STADIO PIá PRECOCE
SPECIALMENTE NEI PAZIENTI CHE ESPRIMEVANO LE ALLOSPECIlCITË (,!
! EO
(,!
# CON UN TASSO DI RISPOSTE CLINICHE DEL
5NALTRA PROCEDURA UTILIZZATA PER POTENZIARE LIMMUNOGENICITË DEI VACCINI
CON CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE CONSISTE NEL MODIlCARLE CHIMICAMENTE CO
NIUGANDOLE AD APTENI PICCOLI DETERMINANTI ANTIGENICI DA SOLI NON IN GRADO
DI PROMUOVERE UNA RISPOSTA ANTICORPALE MA CHE LEGATI A MACROMOLECOLE
DETTE CARRIER DIVENTANO IMMUNOGENI ,A SOMMINISTRAZIONE IN PAZIENTI
CON MELANOMA DI CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE MODIlCATE CON DINITROFENILE
$0. ASSOCIATE A "#' HA CONSENTITO IL RAGGIUNGIMENTO DI UNA SOPRAV
VIVENZA LIBERA DA MALATTIA A ANNI DEL E UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE
DEL ! DIMOSTRAZIONE DELLINDUZIONE DI UNA RISPOSTA IMMUNITARIA
SISTEMICA NEI PAZIENTI VACCINATI SONO STATE DESCRITTE RISPOSTE INlAMMATORIE
NEI SITI DI METASTASI CUTANEE DI MALATTIA DISTANTI DAL SITO DI VACCINAZIONE
!LTERNATIVAMENTE SONO STATI UTILIZZATI VACCINI COSTITUITI DA ONCOLISATI
CELLULARI INFETTATI CON VIRUS NON PATOGENI QUALE AD ESEMPIO IL VIRUS DELLA
MALATTIA DI .EWCASTLE .6$ "ENElCI IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA SONO
STATI RIPORTATI IN PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE SOLIDE DI DIVERSO ISTOTIPO
TRATTATI POST
CHIRURGICAMENTE CON VACCINI COSTITUITI DA CELLULE TUMORALI
AUTOLOGHE .6$
MODIlCATE
6ACCINI CON CELLULE TUMORALI GENETICAMENTE MODIlCATE .EGLI ULTIMI
ANNI LA DISPONIBILITË DI EFlCIENTI SISTEMI DI TRASFERIMENTO GENICO VIRALE E
NON VIRALE HA PERMESSO LA COSTRUZIONE EX
VIVO DI VACCINI CELLULARI AUTOLOGHI
ED ALLOGENICI IN GRADO DI ESPRIMERE DIFFERENTI GENI TERAPEUTICI )L RAZIONALE
ALLA BASE DELLUTILIZZO DI QUESTI VACCINI DERIVA DALLA POTENZIALITË DEI GENI
TERAPEUTICI DI INDURRE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA PIá EFlCACE VERSO I 4!!
ESPRESSI SULLE CELLULE VACCINANTI 3TUDI CLINICI DI FASE ) E )) HANNO MOSTRATO
CHE LA VACCINAZIONE DI PAZIENTI NEOPLASTICI CON CELLULE TUMORALI GENETI
CAMENTE MODIlCATE CODIlCANTI CITOCHINE ), ), ), ), -
#3&
'-
#3& )&.J MOLECOLE DI ADESIONE MOLECOLE COSTIMOLATORIE " E
" O MOLECOLE (,! DI CLASSE ) ALLOGENICHE PER ES (,!
" RAPPRE
SENTA UNA PROCEDURA TERAPEUTICA SICURA PER I PAZIENTI CHE PUÛ INDURRE O
POTENZIARE LIMMUNITË TUMORE
SPECIlCA CELLULARE ED UMORALE GENERANDO
CONTESTUALMENTE UNA RISPOSTA CLINICA IN PAZIENTI SELEZIONATI
) VACCINI COSTITUITI DA CELLULE TUMORALI ALLOGENICHE GENETICAMENTE MO
DIlCATE PRESENTANO NUMEROSI VANTAGGI IN QUANTO RIDUCONO IL TEMPO ED
I COSTI NECESSARI PER COSTRUIRE VACCINI CON CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE E
CONSENTONO IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI NEGLI STADI INIZIALI DI MALATTIA O CON
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
MASSA TUMORALE MINIMA 5N ULTERIORE VANTAGGIO DALLIMPIEGO DI VACCINI
CELLULARI ALLOGENICI RISPETTO A QUELLI AUTOLOGHI DERIVA DALLEVIDENZA CHE
LE CELLULE PRESENTANTI LANTIGENE DELLOSPITE PIUTTOSTO CHE LE CELLULE VAC
CINANTI STESSE POSSONO STIMOLARE LE CELLULE 4 #$ E #$ A GENERARE
UNIMMUNITË SISTEMICA ANTITUMORALE MECCANISMO DEL CROSS
PRIMING
! DISPETTO DELLAUMENTATA IMMUNOGENICITË MOSTRATA DAI VACCINI PREPARATI
CON CELLULE TRASDOTTE CON GENI CODIlCANTI CITOCHINE RISPETTO ALLE CELLULE
NON TRASDOTTE NON SONO EMERSE DIFFERENZE SODDISFACENTI TRA I DUE TIPI DI
VACCINI IN TERMINI DI RISPOSTA CLINICA
6ACCINI CON PEPTIDIPROTEINE TUMORALI ! DIFFERENZA DELLE STRATEGIE
VACCINALI PRECEDENTEMENTE DESCRITTE MIRATE AD UTILIZZARE CELLULE TUMO
RALI O MATERIALE CELLULARE CONTENENTE 4!! NON IDENTIlCATI PER INDURNE IL
RICONOSCIMENTO IMMUNOLOGICO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ED INNESCARE
QUINDI UNAPPROPRIATA RISPOSTA IMMUNITARIA TUMORE
SPECIlCA I 4!!
POSSONO ESSERE DIRETTAMENTE UTILIZZATI COME IMMUNOGENI .EGLI ULTIMI
ANNI INFATTI SONO STATI IDENTIlCATI E CLONATI NUMEROSI 4!! RICONOSCIUTI
DAI LINFOCITI 4 #$ O #$ NEL CONTESTO DEGLI ANTIGENI (,! DI CLASSE )
E MENO FREQUENTEMENTE DI CLASSE )) RISPETTIVAMENTE ) VACCINI PREPARATI
CON 4!! BEN DElNITI OFFRONO MAGGIORI VANTAGGI RISPETTO A QUELLI OTTENUTI
CON CELLULE TUMORALI INTERE IN QUANTO A LA STRUTTURA DEI 4!! PUÛ ESSERE
MODIlCATA IN MODO DA FAVORIRNE IL PERCORSO INTRACELLULARE O IL LEGAME ALLE
MOLECOLE (,! B I 4!! POSSONO ESSERE hPREPROCESSATIv PER FAVORIRNE
IL RICONOSCIMENTO O POSSONO ESSERE FUSI E COESPRESSI CON CITOCHINE O
MOLECOLE COSTIMOLATORIE C LAGENTE TERAPEUTICO PUÛ ESSERE FACILMENTE
STANDARDIZZATO E CONSENTE DI MONITORARE PIá SPECIlCAMENTE LA RISPOSTA
IMMUNITARIA
4UTTAVIA IL PRINCIPALE SVANTAGGIO DI QUESTI VACCINI QUANDO SONO COSTITUITI
DA UN SINGOLO PEPTIDEPROTEINA DI SINTESI VACCINI PEPTIDICI MONOVALENTI
Ò RAPPRESENTATO DALLINDUZIONE DI UNA RISPOSTA IMMUNITARIA DIRETTA VERSO
UN UNICO 4!! INFATTI LA CELLULA TUMORALE PUÛ SFUGGIRE AL RICONOSCIMEN
TO IMMUNOLOGICO INDOTTO DAL TRATTAMENTO CONSIDERATA LETEROGENEITË DI
ESPRESSIONE INTRATUMORALE DI SINGOLI 4!! CHE PUÛ SELEZIONARE IN VIVO
CLONI DI CELLULE NEOPLASTICHE CHE NON ESPRIMONO IL 4!! BERSAGLIO VARIANTI
hANTIGEN LOSSv 0ER OVVIARE A QUESTA SIGNIlCATIVA LIMITAZIONE DEI VACCI
NI PEPTIDICIPROTEICI MONOVALENTI RISULTA INDISPENSABILE ADOPERARE COME
AGENTI TERAPEUTICI VACCINI COSTITUITI DA ASSOCIAZIONI DI 4!! DElNITI VAC
CINI PEPTIDICI POLIVALENTI OVVIANDO QUINDI ALLETEROGENEITË FENOTIPICA
DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ED AL CONSEGUENTE IMMUNE ESCAPE DELLE CELLULE
TUMORALI CHE NON ESPRIMONOPERDONO IL PEPTIDEPROTEINA BERSAGLIO -OLTE
DI QUESTE PROCEDURE VACCINALI SI SONO DIMOSTRATE lNORA EFlCACI IN MODELLI
ANIMALI MA NON SEMPRE QUESTI RISULTATI SONO STATI TRASFERIBILI ALLUOMO
$EI NUMEROSI STUDI CLINICI DI FASE ))) CONDOTTI SOPRATTUTTO IN PAZIENTI CON
MELANOMA CUTANEO UTILIZZANDO UNO O PIá PEPTIDI E SOMMINISTRATI IN DIF
FERENTI FORMULAZIONI CIOÒ SOLI CON ADIUVANTI IMMUNOLOGICI TRADIZIONALI
O CON CITOCHINE CARICATI SU CELLULE DENDRITICHE ECC SOLO ALCUNI HANNO
RIPORTATO PROLUNGATE RISPOSTE CLINICHE AD ESEMPIO UTILIZZANDO COME 4!!
TERAPEUTICO IL #4! -!'%
! )NOLTRE Ò STATO lNO AD OGGI DIFlCILE
CORRELARE LA RISPOSTA CLINICA CON SAGGI IMMUNOLOGICI IN VITRO #IÛ PROBA
BILMENTE PER LINCAPACITË DEI #4, EO DEGLI ANTICORPI ANTI
4!! INDOTTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DALLA VACCINAZIONE A RAGGIUNGERE LE LESIONI METASTATICHE EO PER LATTIVA
ZIONE DI DIFFERENTI MECCANISMI DI IMMUNE ESCAPE DA PARTE DELLE CELLULE
NEOPLASTICHE
%SPERIENZE PIá INCORAGGIANTI SONO STATE INVECE RIPORTATE NEI LINFOMI A
CELLULE " E NEL MIELOMA MULTIPLO IN SEGUITO A TRATTAMENTO CON VACCINI
IDIOTIPICI AUTOLOGHI ,E )G CONTENGONO SEQUENZE PARTICOLARI DETTE IDIOTIPI
)D CHE POSSONO ESSERE RICONOSCIUTE DAL SISTEMA IMMUNITARIO E QUINDI
UTILIZZABILI PER IL DISEGNO DI PROGRAMMI VACCINALI 'LI )D ESPRESSI DALLE
CELLULE TUMORALI NELLE NEOPLASIE A CELLULE " SONO 4!! SPECIlCI DI CIASCU
NA NEOPLASIA E POSSONO QUINDI ESSERE ADOPERATI PER LA FORMULAZIONE DI
VACCINI )N UNO STUDIO CLINICO PILOTA PAZIENTI AFFETTI DA LINFOMA FOLLICOLARE
IN REMISSIONE COMPLETA MA CON PERSISTENZA DEL MARCATORE MOLECOLARE EVI
DENZIATO TRAMITE 0#2 DALLA TRASLOCAZIONE T SONO STATI SOTTOPOSTI A
VACCINAZIONE CON CELLULE TUMORALI ATTIVATE DOPO INCUBAZIONE CON IL LIGANDO
DEL #$ IN ASSOCIAZIONE AL '-
#3& .EI PAZIENTI TRATTATI Ò STATO POSSIBILE
DIMOSTRARE LO SVILUPPO DI CELLULE 4 #$ )D
SPECIlCHE E LINDUZIONE DI
REMISSIONI MOLECOLARI COME CONSEGUENZA DIRETTA DELLA TERAPIA VACCINALE
)NOLTRE ALTRI STUDI CLINICI HANNO DIMOSTRATO CHE LA VACCINAZIONE CON CELLULE
DENDRITICHE PULSATE EX VIVO CON PROTEINE IDIOTIPICHE TUMORE
SPECIlCHE
Ò IN GRADO DI INDURRE RISPOSTE IMMUNITARIE 4 CELLULARI ED UMORALI ANTI
)D
DURATURE NELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI CON LINFOMA NON
(ODGKIN O
MIELOMA MULTIPLO NON IN FASE AVANZATA TRATTATI
5N PARTICOLARE TIPO DI VACCINO PROTEICO Ò RAPPRESENTATO DALLE PROTEINE
DA SHOCK TERMICO (30 ESTRATTE DA TUMORE AUTOLOGO TRA CUI GIOCANO UN
RUOLO IMPORTANTE (30 (30 (30 GP E CALRETICOLINA CHE SONO
ECCELLENTI IMMUNOGENI IN GRADO DI INDURRE UNA FORTE RISPOSTA IMMUNITA
RIA CONTRO IL TUMORE )NFATTI LE (30 TRASPORTANO ALLINTERNO DELLA CELLULA
PEPTIDI DERIVATI DAL PROCESSAMENTO ENDOGENO DELLE PROTEINE CELLULARI E
TRA QUESTE VI SONO ANCHE 4!! COMUNI ED UNICI ESPRESSI DA UN PARTICOLARE
TUMORE 0ERTANTO LE (30 AUTOLOGHE ADOPERATE COME VACCINO SONO IN GRADO
DI TRASFERIRE 4!! ALLE !0# DELLOSPITE LEGANDOSI AL LORO RECETTORE #$
ESPRESSO SULLE CELLULE DENDRITICHE PROMUOVENDO COSÖ IL PRIMING DI CELLULE
4 4!!
SPECIlCHE ,A VACCINAZIONE CON COMPLESSI PEPTIDICI
(30 DERIVATI
DA TUMORE HA MOSTRATO UNATTIVITË ANTITUMORALE SIA TERAPEUTICA CHE PROl
LATTICA IN MODELLI ANIMALI ) RISULTATI SINORA EMERSI DA STUDI CLINICI DI FASE
)) CONDOTTI IN PAZIENTI CON MELANOMA E CARCINOMA RENALE HANNO MOSTRATO
CHE LA VACCINAZIONE CON COMPLESSI PEPTIDE
(30 AUTOLOGO GENERA UNA
SPECIlCA IMMUNITË ANTITUMORALE ANCHE NEI PAZIENTI IN FASE AVANZATA DI
MALATTIA E IL RAGGIUNGIMENTO DI UNA RISPOSTA CLINICA NEL DEI PAZIENTI
CON MELANOMA METASTATICO 1UESTI PROMETTENTI RISULTATI HANNO FORNITO IL
RAZIONALE PER LINIZIO DI STUDI DI FASE ))) TUTTORA IN CORSO NEL MELANOMA
CUTANEO E NEL CARCINOMA RENALE 3TUDI PRELIMINARI SONO INOLTRE ATTUALMENTE
IN CORSO ANCHE IN PAZIENTI AFFETTI DA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LINFOMA
CARCINOMA DEL PANCREAS DELLO STOMACO O DEL COLON
RETTO
6ACCINI CON CELLULE DENDRITICHE CARICATE CON ANTIGENI ,E CELLULE DEN
DRITICHE $# SONO CONSIDERATE LE PIá POTENTI !0# PROFESSIONALI ESSENDO
SPECIALIZZATE NELLINDUZIONE IN VIVO DELLA RISPOSTA PRIMARIA CELLULARE 4 SIA
#$ CHE #$ ,E $# SONO INFATTI IN GRADO DI FAGOCITARE PROCESSARE
ED ESPRIMERE ANTIGENI NEL CONTESTO DI ELEVATI LIVELLI DI (,! DI CLASSE ) E ))
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
COSÖ COME DI ESPRIMERE MOLECOLE COSTIMOLATORIE CITOCHINE E CHEMOCHINE
ATTIVATORIE ,IDENTIlCAZIONE DI FATTORI DI CRESCITA PER LE $# HA FACILITATO LA
LORO ESPANSIONE MATURAZIONE E ATTIVAZIONE IN VITRO A PARTIRE DA PROGENI
TORI EMOPOIETICI #$ O DA MONOCITI ,A POSSIBILITË DI GENERARE GRANDI
QUANTITË DI $# AUTOLOGHE HA PERTANTO PERMESSO IL LORO UTILIZZO CLINICO
COME VACCINI CELLULARI DOPO IL CARICAMENTO EX VIVO DI SINGOLI O MULTIPLI
PEPTIDI SINTETICI DI 4!! LISATI DI CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE O ALLOGENICHE
O ANCHE DOPO TRASDUZIONE CON C$.! CODIlCANTE PER DIFFERENTI 4!! -OLTE
DI QUESTE PREPARAZIONI SI SONO DIMOSTRATE IMMUNOGENE E POTENZIALMENTE
IN GRADO DI DETERMINARE IL RIGETTO DEL TUMORE IN MODELLI ANIMALI ) RISUL
TATI EMERSI DA STUDI CLINICI PRELIMINARI IN CUI SONO STATI UTILIZZATI VACCINI
COSTITUITI DA CELLULE DENDRITICHE PRESENTANTI PEPTIDI DEI 4!! -!24
O
#%! IN PAZIENTI CON MELANOMA METASTATICO O CON CARCINOMA COLORETTALE
RISPETTIVAMENTE HANNO CONFERMATO LA SICUREZZA DI TALI VACCINI E RIPORTATO
IL RAGGIUNGIMENTO DI PROLUNGATE REMISSIONI CLINICHE 0ROMETTENTI RISULTATI
SONO STATI ANCHE RIPORTATI IN PAZIENTI CON CARCINOMA RENALE PROSTATICO
LINFOMA E MIELOMA MULTIPLO
2ECENTEMENTE ALCUNI STUDI HANNO SEGNALATO LA POSSIBILITË CHE LE $# IM
MATURE POSSANO INDURRE TOLLERANZA NEI CONFRONTI DEGLI ANTIGENI 4UTTAVIA
LA QUESTIONE RIGUARDANTE LUTILIZZO PREFERENZIALE DELLE $# MATURE RISPETTO
A QUELLE IMMATURE NELLA PREPARAZIONE DI VACCINI ANTITUMORALI Ò ANCORA
OGGETTO DI UN ACCESO DIBATTITO E DI INTENSA SPERIMENTAZIONE
6ACCINI CON -AB ANTI
IDIOTIPO ) PRINCIPALI MECCANISMI EFFETTORI DIRETTI
DALLA IMMUNOTERAPIA PASSIVA ANTITUMORALE CON -AB TERAPEUTICI DIRETTI
CONTRO I 4!! INCLUDONO LA !$## E LA #$# 4UTTAVIA FUNZIONI EFFET
TRICI INDIRETTE DI -AB TERAPEUTICI POSSONO OPERARE ATTRAVERSO IL NETWORK
IDIOTIPICO )NFATTI IN ACCORDO ALLA TEORIA DEL NETWORK ANTICORPI ANTI
)D
!B CHE MIMANO LA STRUTTURA TRIDIMENSIONALE DI EPITOPI IMMUNOGENI
DI 4!! !BE POSSONO ESSERE UTILIZZATI COME SURROGATO DI 4!! PER
INDURRE RISPOSTE ANTICORPALI 4!!
SPECIlCHE ANTI
ANTI
)D O !B 5N
VANTAGGIO ULTERIORE DEGLI !B CONSISTE NELLA LORO DIMOSTRATA ABILITË A SU
PERARE LA TOLLERANZA DELLOSPITE NEI CONFRONTI DI SPECIlCI 4!! MEDIANTE
LA STIMOLAZIONE DI CLONI " CELLULARI SILENTI EO LATTIVAZIONE DI CELLULE 4
!LLA LUCE DI QUESTE EVIDENZE SONO STATI GENERATI !BE CHE MIMANO EPITOPI
IMMUNOGENI DI DIFFERENTI 4!! ED UTILIZZATI IN ASSOCIAZIONE AD ADIUVANTI
IMMUNOLOGICI IN STUDI CLINICI DI VACCINOTERAPIA IN PAZIENTI CON TUMORI DI
DIFFERENTE ISTOTIPO
4RA QUESTI L!BE -AB -+
CHE MIMA EPITOPI SCARSAMENTE IM
MUNOGENI DEL 4!! AD ALTO PESO MOLECOLARE ASSOCIATO AL MELANOMA
(-7
-!! CONIUGATO CON +,( E MESCOLATO CON "#' GENERAVA
!B NEL DEI SOGGETTI VACCINATI E LINDUZIONE DI !B ERA ASSOCIATA AD
UNA PIá LUNGA SOPRAVVIVENZA %D ANCORA IN UN NOSTRO STUDIO DI FASE ))
RECENTEMENTE CONCLUSO ED IN CORSO DI VALUTAZIONE LA SOMMINISTRAZIONE
INTRADERMICA ID DEL -AB -+
ASSOCIATO A BASSE DOSI DI ),
O
'-
#3& SOMMINISTRATI PER VIA SOTTOCUTANEA SC COME ADIUVANTE IN
PAZIENTI CON MELANOMA CUTANEO METASTATICO HA GENERATO UN ALTO TITOLO
DI !B CIRCOLANTI E DI REMISSIONI CLINICHE COMPLETE NEL E
RISPETTIVAMENTE DEI PAZIENTI TRATTATI INDIPENDENTEMENTE DALLA CITOCHINA
ADOPERATA COME ADIUVANTE IMMUNOLOGICO 5LTERIORE SUPPORTO AL RUOLO DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
),
E '-
#3& COME ADIUVANTI IMMUNOLOGICI PER POTENZIARE LIMMU
NOGENICITË DEGLI !BETERAPEUTICI Ò FORNITO DALLEVIDENZA CHE ENTRAMBE LE
CITOCHINE INDUCEVANO !B CIRCOLANTI IN TUTTI I PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA
DEL COLON METASTATICO VACCINATI CON IL -AB !BB DENOMINATO "2% )N
UN ALTRO STUDIO CLINICO LA VACCINAZIONE CON -%,)--5.% UNA MISCELA
DI !BE CHE MIMANO (-7
-!! SOMMINISTRATA CON 3YNTEX 3!&
M COME ADIUVANTE HA INDOTTO UNA RISPOSTA CLINICA IN PAZIENTI CON
MELANOMA TRATTATI E UNATTIVITË CITOTOSSICA #4,
MEDIATA VERSO LE CELLULE
DI MELANOMA (-7
-!! POSITIVE NEL DEI PAZIENTI )N UN ALTRO STU
DIO CLINICO CONDOTTO IN PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO IN FASE AVANZATA
LA VACCINAZIONE CON IL -AB !BB DESIGNATO !#! CHE MIMA IL 4!!
#! MESCOLATO CON ALLUMINIO HA INDOTTO UNA RISPOSTA IMMUNITARIA
PRESENZA DI !B CIRCOLANTI DIRETTI CONTRO #! NONCHÏ DI UNA RISPOSTA
IMMUNITARIA CELLULARE DI TIPO 4H ASSOCIATA AD UN SIGNIlCATIVO PROLUN
GAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA 0Iá RECENTEMENTE I RISULTATI EMERSI DALLO
STUDIO DI FASE ))) UTILIZZANTE IL #EA6AC IMMAGINE INTERNA DEL #%! IN
PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA DEL COLON
RETTO HANNO RIPORTATO LINDUZIONE
DI UNA RISPOSTA IMMUNITARIA SIA DI TIPO UMORALE CHE CELLULARE ANTI
#%!
!LLA LUCE DELLABILITË DEI -AB !BE AD INDURRE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA
4!!
SPECIlCA A LUNGO TERMINE SIA DI TIPO UMORALE CHE CELLULARE SI PUÛ
CONCLUDERE CHE -AB ANTI
)D OPPORTUNAMENTE SELEZIONATI RAPPRESENTANO
UTILI STRUMENTI TERAPEUTICI PER PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE SOLIDE DI DIVERSO
ISTOTIPO
6ACCINI NEI TUMORI VIRUS
INDOTTI ,EVIDENZA SPERIMENTALE DEL POTEN
ZIALE ONCOGENO DI ALCUNI VIRUS HA CONDOTTO ALLO SVILUPPO DI STRATEGIE
VACCINALI PER LA PREVENZIONE E PIá RECENTEMENTE PER LA CURA DEI TUMORI
VIRUS
INDOTTI 5N ESEMPIO EMBLEMATICO Ò RAPPRESENTATO DAL SUCCESSO
OTTENUTO CON LA VACCINAZIONE CONTRO IL VIRUS DELLEPATITE " ("6 NELLA
PREVENZIONE DELLEPATOCARCINOMA NEI 0AESI PIá SVILUPPATI $A QUALCHE
ANNO LATTENZIONE Ò STATA FOCALIZZATA SUL PAPILLOMA VIRUS UMANO (06
PER LA DIMOSTRATA RELAZIONE CAUSALE TRA LA PERSISTENTE INFEZIONE DA (06
SOPRATTUTTO (06
E (06
E LO SVILUPPO DEL CARCINOMA DELLA CERVICE
UTERINA E PROBABILMENTE ANCHE DEI TUMORI ANO
GENITALI E TESTA
COLLO
5NO STUDIO DI FASE ))) RECENTEMENTE CONCLUSO E CONDOTTO IN UNAMPIA
CASISTICA DI GIOVANI DONNE A RISCHIO HA DIMOSTRATO LEFlCACIA DI VACCINI
COSTITUITI DA PEPTIDI DEL CAPSIDE VIRALE 60, NEL PREVENIRE LE INFEZIONI
(06
CORRELATE SEBBENE NON SI CONOSCA ANCORA LA DURATA DELLIMMUNITË
ACQUISITA 0ROMETTENTI RISULTATI SONO INOLTRE EMERSI DA STUDI DI FASE )))
CONDOTTI IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA AD ALTO GRADO
VACCINATI CON PEPTIDI (06
E )&! IN CUI SONO STATE RIPORTATE LINDUZIONE
DI UNA RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE SPECIlCA E LA REGRESSIONE PARZIALE O
COMPLETA DELLE LESIONI NEOPLASTICHE
)) )MMUNOTERAPIA PASSIVA ,IMMUNOTERAPIA PASSIVA CONSISTE NEL TRASFERIRE ALLOSPI
TE SOSTANZE O CELLULE EFFETTRICI CAPACI DI MEDIARE DIRETTAMENTE O INDIRETTAMENTE UNA
RISPOSTA ANTITUMORALE 3E LAGENTE TERAPEUTICO UTILIZZATO Ò COSTITUITO DA CELLULE SI
USA IL TEMINE DI IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA
! !NTICORPI MONOCLONALI TERAPEUTICI ) PROGRESSI COMPIUTI IN CAMPO BIOTEC
NOLOGICO E LA PIá APPROFONDITA COMPRENSIONE DEI MECCANISMI MOLECOLARI
CHE REGOLANO LA PROGRESSIONE NEOPLASTICA HANNO INCORAGGIATO LA RICERCA DI
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
NUOVE E SEMPRE PIá EFlCACI STRATEGIE DI BIOTERAPIE DEI TUMORI TRA QUESTE
LUTILIZZO DI ANTICORPI MONOCLONALI -AB RAPPRESENTA ATTUALMENTE UNA DELLE
PIá CONSOLIDATE
,A TECNOLOGIA DEGLI IBRIDOMI CONSENTE DI PRODURRE QUANTITË VIRTUALMENTE
ILLIMITATE DI -AB MURINI TERAPEUTICI CHE PERÛ PRESENTANO LO SVANTAGGIO DI
INDURRE IN VIVO UNA RISPOSTA ANTICORPALE CONTRO LA PROTEINA ETEROLOGA NEU
TRALIZZANDONE ALMENO IN PARTE LAZIONE E LEFlCACIA TERAPEUTICA 0ERTANTO
GRAZIE ALLE MODERNE TECNICHE DI INGEGNERIA GENETICA I -AB MURINI POSSONO
ESSERE OPPORTUNAMENTE MODIlCATI IN MODO DA GENERARE ANTICORPI UMANIZZA
TI MENO IMMUNOGENI DI QUELLI MURINI NONCHÏ NUOVI COSTRUTTI ANTICORPALI
POTENZIALMENTE IN GRADO DI SUPERARE ALCUNE LIMITAZIONI INTRINSECHE DERIVANTI
DALLUTILIZZO DI -AB INTERI CHE POSSONO RENDERSI RESPONSABILI DI FALLIMENTI
TERAPEUTICI IN CLINICA
) PRINCIPALI LIMITI ALLAPPLICAZIONE CLINICA DEI -AB TERAPEUTICI DIRETTI CONTRO
4!! CONSISTONO IN A LIMITATA SPECIlCITË PER IL TESSUTO TUMORALE IN QUANTO
MOLTI -AB TERAPEUTICI SONO DIRETTI CONTRO 4!! CHE SONO CO
ESPRESSI NEI TESSUTI
NORMALI E QUESTI ULTIMI POSSONO ESSERE DANNEGGIATI IN CORSO DI TERAPIA B
NON TUTTE LE CELLULE TUMORALI ESPRIMONO I 4!! CONTRO CUI I -AB SONO DIRETTI
E CIÛ PUÛ RISULTARE NELLA SELEZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE RESISTENTI AI -AB
SIMILMENTE ALLA RESISTENZA OSSERVATA AI VACCINI ED AI FARMACI ANTITUMORALI C
UNIRREGOLARE DISTRIBUZIONE DELLA VASCOLARIZZAZIONE TUMORALE E LALTA PRESSIONE
INTERSTIZIALE CAUSATA DALLA MASSA TUMORALE POSSONO OSTACOLARE LA CAPACITË DEI
-AB DI RAGGIUNGERE OMOGENEAMENTE LE CELLULE NEOPLASTICHE ALLINTERNO DEL
TUMORE 0ER OVVIARE A QUESTE LIMITAZIONI UN APPROCCIO EMERGENTE NEI TUMORI
SOLIDI CONSISTE NELLUTILIZZARE IN ALTERNATIVA AI 4!! BERSAGLIO PRESENTI SULLA
SUPERlCIE DELLE CELLULE TUMORALI ANTIGENI BERSAGLIO COSTITUTIVAMENTE ESPRESSI
SULLE CELLULE ENDOTELIALI DEI VASI SANGUIGNI NORMALI E CHE SONO IN ALCUNI CASI
IPERESPRESSI SULLENDOTELIO DELLA NEOVASCOLATURA TUMORALE )NFATTI IL TARGETING
DI !G ESPRESSI SULLE CELLULE ENDOTELIALI CONSENTE AL -AB UN RAPIDO E FACILE
ACCESSO AL BERSAGLIO TERAPEUTICO ATTRAVERSO IL mUSSO EMATICO INDIRIZZANDONE
CONTESTUALMENTE IL MECCANISMO DAZIONE VERSO UNA POPOLAZIONE CELLULARE
GENETICAMENTE STABILE E FENOTIPICAMENTE NON ETEROGENEA RIDUCENDO QUINDI
LINSORGENZA DI CLONI CELLULARI NON SUSCETTIBILI ALLAZIONE DEL -AB TERAPEUTICO
!CCANTO AI RECETTORI DI TIPO E DEL FATTORE DI CRESCITA ENDOTELIALE VASCOLARE
O ALLINTEGRINA DV E CHE SONO COINVOLTI IN DIFFERENTI TAPPE DEL PROCESSO DI
ANGIOGENESI LENDOGLINA #$ UN MARKER DI NEOANGIOGENESI IPERESPRESSA
SULLE CELLULE ENDOTELIALI ATTIVAMENTE PROLIFERANTI RAPPRESENTA UN EMERGENTE ED
INTERESSANTE BERSAGLIO TERAPEUTICO PER NEOPLASIE SOLIDE DI DIFFERENTE ISTOTIPO
D IL TUMORE PUÛ INSTAURARE MECCANISMI DI hESCAPEv IMMUNOLOGICI MEDIANTE
ESPRESSIONE DI ELEVATI LIVELLI DI PROTEINE REGOLATORIE DEL COMPLEMENTO ,A
PIá RILEVANTE DI QUESTE Ò LA PROTECTINA #$ CHE INIBISCE LA FORMAZIONE DEL
COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MEMBRANA -!# FUNZIONALE E QUINDI ANNULLA
O RIDUCE LA CITOTOSSICITË MEDIATA DAL COMPLEMENTO #$# CHE PER MOLTI
-AB QUALE PER ES IL 2ITUXIMAB Ò ESSENZIALE PER UNEFlCACE AZIONE TERA
PEUTICA 0ER OVVIARE A QUESTO EFFETTO INIBITORIO DI #$ SONO IN CORSO STUDI
PER PRODURRE E CARATTERIZZARE FRAMMENTI ANTICORPALI UMANI A SINGOLA CATENA
BISPECIlCI IN GRADO DI LEGARE #$ NEUTRALIZZANDONE LEFFETTO INIBITORIO E
SISTEMI DI RESISTENZA ASSOCIATI A POLIMORlSMI DEL RECETTORE PER IL FRAMMENTO
&C IMMUNOGLOBULINICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0ER SUPERARE QUESTE LIMITAZIONI ATTUALMENTE NUMEROSI -AB SONO OGGETTO DI
RICERCA EO DI SPERIMENTAZIONE A lNI TERAPEUTICI ALTRI SONO GIË COMMERCIAL
MENTE DISPONIBILI PERCHÏ RIVELATISI DI UTILITË CLINICA
4IPI DI ANTICORPI MONOCLONALI
A !NTICORPI MONOCLONALI MURINI (ANNO EMIVITA BREVE NECESSITANO
DI RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI E INDUCONO LA PRODUZIONE DI !B UMANI
(!-! HUMAN ANTI MURINE ANTIBODIES IN GRADO DI NEUTRALIZZARNE
LAZIONE
B !NTICORPI MONOCLONALI UMANI RICOMBINANTI 3ONO PRODOTTI MEDIANTE
LA TECNICA DEGLI IBRIDOMI UMANI DIFlCILI DA REALIZZARE 3ONO SCARSA
MENTE IMMUNOGENI
C !NTICORPI CHIMERICI 3ONO COSTITUITI DALLA REGIONE VARIABILE DELL)G
MURINA CHE LEGA L!G E DALLA REGIONE COSTANTE CHE Ò LA PARTE PIá
IMMUNOGENA DELL)G UMANA 3ONO PERTANTO MENO IMMUNOGENI DEI
-AB MURINI
D !NTICORPI PRIMATIZZATI 3ONO COSTITUITI DALLA REGIONE VARIABILE DELL)G
DI SCIMMIA VIRTUALMENTE INDISCERNIBILE DALLA CONTROPARTE UMANA E DA
QUELLA COSTANTE UMANA 4ALE APPROCCIO CONSENTE LA GENERAZIONE DI -AB
AD ALTA AFlNITË
E !NTICORPI UMANIZZATI E INGEGNERIZZATI )NIZIALMENTE PRODOTTI CON
LOBIETTIVO DI RIDURRE LIMMUNOGENICITË DEI -AB MURINI SONO COSTI
TUITI DALLA REGIONE VARIABILE DELLA )G UMANA E DA QUELLA COSTANTE MISTA
3UCCESSIVAMENTE GRAZIE AL RAPIDO SVILUPPO DI TECNICHE BIOMOLECOLARI
Ò STATA GENERATA UNA VARIETË DI ANTICORPI TERAPEUTICI INGEGNERIZZATI TRA
I QUALI A ANTICORPI DIRETTI CONTRO 4!! E FUSI CON CITOCHINE MIRATI A
SFRUTTARE LEFFETTO IMMUNOMODULATORE DELLE CITOCHINE RIDUCENDONE
AL TEMPO STESSO LA TOSSICITË SISTEMICA DAL MOMENTO CHE LE CITOCHINE
FUSE CON LANTICORPO VENGONO CONCENTRATE A LIVELLO DEL SITO TUMORALE
ESPLICANDO UNAZIONE TOSSICA LOCALE B FRAMMENTI ANTICORPALI LE CUI
DIMENSIONI CONTENUTE NE CONSENTONO UN PIá FACILE ED EFlCACE RAGGIUN
GIMENTO DELLA MASSA TUMORALE OVE POSSONO EFFETTUARE LA LORO AZIONE
TUMORICIDA ) FRAMMENTI ANTICORPALI SONO DI DUE TIPI )L PRIMO Ò COSTI
TUITO DA FRAMMENTI DI )G MONOMERICI &AB &V SC&V TRA CUI PARTICOLARE
INTERESSE RIVESTONO LE MOLECOLE A SINGOLA CATENA &V SC&V CHE RAP
PRESENTANO IL PIá PICCOLO FRAMMENTO ANTICORPALE IN GRADO DI MOSTRARE
UNATTIVITË LEGANTE L!G ) SC&V SONO PRODOTTI GENETICAMENTE UNENDO
LESTREMITË # TERMINALE DI UN DOMINIO VARIABILE DELL)G ALLESTREMITË
. TERMINALE DELLALTRO CON UN LINKER POLIPEPTIDICO )L SECONDO Ò FORMATO
DA FRAMMENTI DI )G MULTIVALENTI MONOSPECIlCI E AD ALTA AFlNITË CHE
OFFRONO IL VANTAGGIO RISPETTO AI FRAMMENTI DI )G MONOMETRICI DI POTER
LEGARE PIá EPITOPI ANTIGENICI CONTEMPORANEAMENTE 6I FANNO PARTE I
CONIUGATI &AB I COMPLESSI DIMERICI TRIMERICI E MULTIMERICI DI SC&V I
MINIANTICORPI C ANTICORPI BISPECIlCI CONTENGONO DUE DISTINTI SITI DI
LEGAME DIRETTI CONTRO EPITOPI DI 4!! ESPRESSI SULLE CELLULE NEOPLASTICHE
E CONTRO MOLECOLE CRITICHE PER LA FASE DINNESCO DELLA REAZIONE IMMUNE
PER ES #$ #$ RECETTORI &C ESPRESSE SU CELLULE EFFETTRICI 4 EO
NATURAL KILLER .+ 'RAZIE A QUESTA DOPPIA SPECIlCITË GLI !B BISPECIlCI
POSSONO DIRIGERE LA CITOTOSSITË CELLULARE VERSO LE CELLULE NEOPLASTICHE
BERSAGLIO 'LI ANTICORPI BISPECIlCI POSSONO ESSERE PRODOTTI CHIMICA
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
MENTE TRAMITE COESPRESSIONE DI DUE DIFFERENTI )G' INTERE "S)G' O
QUADROMI O TRAMITE LEGAME CHIMICO DI DUE FRAMMENTI &AB PURIlCATI
FRAMMENTI &AB BISPECIlCI %NTRAMBI I TIPI DI BS!BS SONO DIFlCILI DA
REALIZZARE E MOLTO COSTOSI ,A PRODUZIONE DI BS!B Ò STATA SEMPLIlCATA
USANDO COSTRUTTI &AB GENETICAMENTE INGEGNERIZZATI 4RA QUESTI NOTEVOLE
INTERESSE IN AMBITO CLINICO HANNO SUSCITATO I SC&V BISPECIlCI ANCHE
DETTI BIPARATOPICI CHE LEGANO SIMULTANEAMENTE SULLA STESSA MOLECOLA
BERSAGLIO DIFFERENTI EPITOPI ANTIGENICI ADIACENTI ESPRESSI SULLA SU
PERlCIE CELLULARE E MOSTRANO UN SIGNIlCATIVO VANTAGGIO IN TERMINI DI
AVIDITË DI LEGAME RISPETTO AI SINGOLI SC&V O FRAMMENTI &AB I DIMERI
BISPECIlCI COSTITUITI DALLASSOCIAZIONE DI DUE DIFFERENTI MOLECOLE SC&V
CIASCUNA COMPRENDENTE UN DOMINIO 6( E 6, PROVENIENTI DA DUE DIVERSE
)G 2ISPETTO AI QUADROMI )G INTERE BISPECIlCHE I DIMERI ANTICORPALI
BISPECIlCI PRESENTANO DEI VANTAGGI RIASSUMIBILI IN A MANCANZA DEL
DOMINIO &C E QUINDI ATTIVAZIONE SOLO DI CELLULE 4 DOPO IL LEGAME DEL
DIMERO ANTICORPALE CON LA CELLULA BERSAGLIO B MINIMA IMMUNOGENICITË
PER LE PICCOLE DIMENSIONI DEL DIMERO MANCANZA DEL FRAMMENTO &C C
FACILE PENETRAZIONE NELLA MASSA TUMORALE PER LE RIDOTTE DIMENSIONI
-ODALITË TERAPEUTICHE E MECCANISMI DI AZIONE ) -AB POSSONO ESSERE
USATI DA SOLI O IN ASSOCIAZIONE A VARI ALTRI AGENTI TERAPEUTICI SOTTO FORMA
DI IMMUNOCONIUGATI 4ABELLA
A !NTICORPI MONOCLONALI NON MODIlCATI ,USO DI -AB NON MODIlCATI
hNUDIv TROVA GIUSTIlCAZIONE NELLA TERAPIA DEL CANCRO CONSIDERATI I
VARI MECCANISMI ATTRAVERSO CUI ESSI POSSONO AGIRE 'LI EFFETTI COLLATERALI
OSSERVATI CON I -AB NUDI SONO IN RAPPORTO AL LORO LEGAME COL TIPO DI
CELLULA NORMALE SU CUI Ò ESPRESSO IL 4!! BERSAGLIO ,A LORO EFlCACIA
TERAPEUTICA Ò LEGATA AD UNO O PIá DEI SEGUENTI MECCANISMI DAZIONE
#$# COMPLEMENTnDEPENDENT CYTOTOXICITY #ONSISTE NELLA
lSSAZIONE DEL COMPLEMENTO ALLA REGIONE &C DEL -AB TERAPEU
TICO A SEGUITO DEL SUO LEGAME AL 4!! ESPRESSO SULLA SUPERlCIE
DELLA CELLULA TUMORALE CON CONSEGUENTE ATTIVAZIONE DELLA CASCATA
DEL COMPLEMENTO E LISI OSMOTICA DELLA CELLULA BERSAGLIO &IG
!$## ANTIBODY
DEPENDENT CELL
MEDIATED CYTOTOXICITY #ELLULE
EFFETTRICI CHE ESPRIMONO IL RECETTORE PER L&C DELL)G MONOCITI
4ABELLA -ODALITË TERAPEUTICHE ANTITUMORALI UTILIZZANTI ANTICORPI MONOCLONALI
!NTICORPI DA SOLI
#$# COMPLEMENT
DEPENDENT CYTOTOXICITY
!$## ANTIBODY
DEPENDENT CELL
MEDIATED CYTOTOXICITY
!ZIONE ANTIPROLIFERATIVA DIRETTA
)MMUNOCONIUGATI
!NTICORPI RADIOMARCATI
)MMUNOTOSSINE
#ONIUGATI FARMACO
ANTICORPO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!NTICORPI
ANTITUMORALI
#ELLULA .+ 4
O MACROFAGO
2ECETTORE
#ELLULA PER &C J
TUMORALE !NTIGENE
TUMORALE
,ISI
#ELLULA CELLULARE
TUMORALE
#LQ #OMPLEMENTO
0ROTEINE DEL
COMPLEMENTO
&IG ,ISI DELLE CELLULE TUMORALI MEDIATA DA #$# COMPLEMENT DEPENDENT CYTOXICITY E DA !$## ANTI
BODY
DEPENDENT CELL
MEDIATED CYTOTOXICITY -ODIlCATA DA !BELOFF -$ ET AL #LINICAL /NCOLOGY
MACROFAGI CELLULE .+ SI LEGANO AGLI ANTICORPI PRESENTI SULLA SU
PERlCIE DELLA CELLULA TUMORALE E LISANO LA CELLULA BERSAGLIO &IG
!ZIONE ANTIPROLIFERATIVA DIRETTA .ON COINVOLGE IL SISTEMA IMMU
NITARIO )L LEGAME DEL -AB TERAPEUTICO CON IL 4!! ESPRESSO SULLA
CELLULA TUMORALE MODULA LA TRASDUZIONE DI SEGNALI INTRACELLULARI CHE
POSSONO INDURRE APOPTOSI INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE
CON BLOCCO DELLA CELLULA IN FASE ' DEL CICLO CELLULARE INIBIZIONE
DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE CELLULARE DOPO ESPOSIZIONE A RA
DIAZIONI INIBIZIONE DELLA NEOANGIOGENESI DOWN REGOLAZIONE DEL
RECETTORE CONTRO CUI IL -AB Ò DIRETTO
B )MMUNOCONIUGATI 3ONO COSTITUITI DA -AB CONIUGATI AD ALTRI AGENTI
TERAPEUTICI QUALI RADIOISOTOPI TOSSINE FARMACI CITOTOSSICI O AL SISTE
MA AVIDINA BIOTINA ,A SPECIlCITË DEL -AB Ò UTILIZZATA PER VEICOLARE
LAGENTE TOSSICO SULLE CELLULE TUMORALI CON LINTENTO DI RISPARMIARE AL
MASSIMO LE CELLULE NORMALI TUTTAVIA QUESTE POSSONO ESPRIMERE L!G
BERSAGLIO ED ESSERE SOGGETTE ALLAZIONE TOSSICA DELLIMMUNOCONIUGATO
'LI EFFETTI TOSSICI DEGLI IMMUNOCONIUGATI SONO IN RAPPORTO SIA ALLA
SOSTANZA TOSSICA TRASPORTATA CHE AL LEGAME DEL -AB CON L!G ESPRESSO
SULLE CELLULE NORMALI
!NTICORPI MONOCLONALI RADIOMARCATI ) -AB MARCATI CON )N O
4C POSSONO ESSERE UTILI A SCOPO DIAGNOSTICO MENTRE GLI ISOTOPI
E EMITTENTI QUALI ) 9 E 2E O D EMITTENTI QUALI "I E L!T
SONO USATI COME AGENTI RADIOIMMUNOTERAPICI ,ESPOSIZIONE DEL
PAZIENTE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI PUÛ ESSERE CONTENUTA USANDO
FRAMMENTI DI ANTICORPI CHE GRAZIE ALLE LORO RIDOTTE DIMENSIONI PUR
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
MANTENENDO LA SPECIlCITË NEI CONFRONTI DELL!G BERSAGLIO PRESEN
TANO UNA PIá RAPIDA FARMACOCINETICA IN VIVO RISPETTO ALL)G INTERA
.ELLA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI lNORA CONDOTTI SONO STATI UTILILIZ
ZATI RADIONUCLIDI E
EMITTENTI ,E PARTICELLE E POSSONO ATTRAVERSARE
MM DI TESSUTO CREANDO COSÖ UN hEFFETTO CAMPOv CHE COM
PORTA NON SOLO LUCCISIONE DELLA CELLULA BERSAGLIO MA ANCHE DELLE
CELLULE TUMORALI LIMITROFE CIÛ PUÛ ESSERE PARTICOLARMENTE UTILE IN
CASO DI MALATTIA hBULKYv ,O SVANTAGGIO Ò TUTTAVIA RAPPRESENTATO
DALLA POSSIBILITË CHE LE RADIAZIONI E POSSONO DANNEGGIARE ANCHE
CELLULE NORMALI SITUATE NELLE VICINANZE DELLA CELLULA BERSAGLIO ,E
PARTICELLE D INVECE IN VIRTá DEL PIá LIMITATO RAGGIO DAZIONE NEI
TESSUTI UMANI
MM E DI UNA ENERGIA INTRINSECA SUPERIORE
A QUELLA DELLE PARTICELLE E MOSTRANO UNA CAPACITË KILLING CELLULARE
MOLTO SELETTIVA PRESERVANDO LE CELLULE NORMALI LIMITROFE DALLEF
FETTO TOSSICO )NCORAGGIANTI RISULTATI SONO RECENTEMENTE EMERSI DA
STUDI DI FASE ))) CONDOTTI IN PAZIENTI CON LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA
O CARCINOMA OVARICO TRATTATI CON RADIOCONIUGATI D
EMITTENTI
5N APPROCCIO ALTERNATIVO ALLA CONVENZIONALE RADIOIMMUNOTERAPIA
CON -AB DIRETTAMENTE RADIOMARCATI Ò BASATO SULLA SOMMINISTRA
ZIONE SEQUENZIALE DI UN -AB BIOTINILATO DIRETTO CONTRO UN 4!!
BERSAGLIO SEGUITO DALLA SOMMINISTRAZIONE COMBINATA DI AVIDINA E
STREPTAVIDINA E POI DA BIOTINA RADIOMARCATA CON 9 4ALE METODO
CONSENTE LA SOMMINISTRAZIONE DI ALTE DOSI DI 9 CON UN EFFETTO RA
DIOTERAPICO LOCALE AMPLIlCATO NEL SITO TUMORALE 0RELIMINARI STUDI
SPERIMENTALI HANNO MOSTRATO INTERESSANTI RISULTATI NEL TRATTAMENTO
DEI GLIOMI RESISTENTI A TERAPIE CONVENZIONALI
)MMUNOTOSSINE 4OSSINE BIOLOGICHE QUALI LA CATENA ! DELLA RICINA
LESOTOSSINA DI 0SEUDOMONAS LA TOSSINA DIFTERICA LENTEROTOSSINA
! STAlLOCOCCICA SONO CONIUGATE CHIMICAMENTE AD UN -AB INTERO
O A FRAMMENTI DI UN ANTICORPO µ UNAREA DI ATTIVA RICERCA MIRANTE
A SUPERARE OSTACOLI LEGATI A A CONIUGAZIONE CHIMICA DELLA TOSSINA
AL -AB B SVILUPPO DI (!-! C SVILUPPO DI !B UMANI CONTRO LA
TOSSINA D PRODUZIONE IN LARGA SCALA E TOSSICITË hCAPILLARY LEAK
SYNDROMEv E NEUROTOSSICITË 0Iá RECENTEMENTE SONO STATE GENERATE
IMMUNOTOSSINE GENETICAMENTE MODIlCATE PER RIDURNE LA TOSSICITË
SISTEMICA IN VIVO 5N ESEMPIO Ò OFFERTO DAL COSTRUTTO ENTEROTOSSINA
! DEL SUPER
ANTIGENE STAlLOCOCCICO 3%! OPPORTUNAMENTE MO
DIlCATA PER RIDURNE LAFlNITË COSTITUTIVA DI LEGAME CON MOLECOLE
(,! DI CLASSE )) CHE Ò STATA CONIUGATA AL FRAMMENTO &AB DI
-AB DIRETTI CONTRO I 4!! # O # ESPRESSI DALLE CELLULE DEL
CARCINOMA DEL COLON 1UESTI IMMUNOCONIUGATI SI SONO DIMOSTRATI
IN GRADO DI ATTIVARE LE CELLULE 4 UMANE CONTRO I 4!! BERSAGLIO CON
RIDOTTI EFFETTI COLLATERALI SISTEMICI
#ONIUGATI FARMACO
ANTICORPI 6ARI FARMACI ANTITUMORALI QUALI
METHOTREXATE VINBLASTINA DAUNOMICINA DOXORUBICINA MITOMI
CINA # SONO STATI CONIUGATI A -AB INTERI !NCHE SE LESPERIENZA
CLINICA IN QUESTO SETTORE Ò ANCORA LIMITATA VA SEGNALATO CHE IL
COMPOSTO CALICHEAMICINA ANTIBIOTICO TUMORALE
-AB ANTI
#$
RIVELATOSI DI EFlCACIA CLINICA Ò STATO RECENTEMENTE APPROVATO PER IL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TRATTAMENTO DI PAZIENTI ANZIANI AFFETTI DA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA
IN RECIDIVA
!NTICORPI MONOCLONALI TERAPEUTICI ) -AB TERAPEUTICI RAPPRESENTANO
UNA RISORSA CONSOLIDATA PER IL TRATTAMENTO DI NUMEROSE PATOLOGIE ONCOE
MATOLOGICHE 6ENGONO QUI DI SEGUITO BREVEMENTE DESCRITTI GLI ANTICORPI
CHIMERICIUMANIZZATI APPROVATI PER TERAPIA ONCOLOGICA ED ALTRI ANCORA IN
FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA 4ABELLA ) -AB SONO DENOMINATI IN
ACCORDO ALLE LINEE GUIDA PER GLI ANTICORPI MONOCLONALI PUBBLICATE DALL!S
SOCIAZIONE -EDICA !MERICANA )L NOME DI TUTTI GLI ANTICORPI MONOCLONALI
TERMINA CON IL SUFlSSO hMABv IL NOME DI UN -AB MURINO AGGIUNGE LA
VOCALE hOv AL SUFlSSO MAB DIVENENDO hOMABv PER ES IBRITUMOMAB E
TOSITUMOMAB I -AB CHIMERICI AGGIUNGONO LE LETTERE hXIv AL SUFlSSO
MAB DIVENTANDO hXIMABv COME RITUXIMAB I -AB UMANIZZATI INVECE
AGGIUNGONO LE LETTERE hZUMABv COME IN TRASTUZUMAB ALENTUZUMAB E
GEMTUZUMAB
0ER UNA MAGGIORE ED ESAUSTIVA TRATTAZIONE CLINICA DEI -AB ATTUALMENTE
UTILIZZATI IN TERAPIA SI RIMANDA AL CAPITOLO
A !NTICORPI MONOCLONALI ATTIVI NEI TUMORI EMATOLOGICI
2ITUXIMAB !NTICORPO )G' ANTI
#$ ,ESATTO MECCANISMO
DAZIONE DEL RITUXIMAB NON Ò CHIARO TUTTAVIA CI SONO EVIDENZE
CHE IL RITUXIMAB POSSA AGIRE CON MECCANISMI IMMUNOLOGICI DI TIPO
#$# E !$## E NON IMMUNOLOGICI CON EFFETTO DIRETTO PRO
APOP
TOTICO µ STATO IL PRIMO -AB AD ESSERE APPROVATO DALLA &$! PER IL
TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE IL SUO IMPIEGO COME AGENTE SINGOLO
O IN COMBINAZIONE CON ALTRI -AB O CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE
HA RIVOLUZIONATO IL TRATTAMENTO DEI LINFOMI NON
(ODGKIN ,.(
DIVENENDO PARTE DELLA TERAPIA STANDARD DEI ,.( INDOLENTI CON
RAGGIUNGIMENTO DI RISPOSTE DEL E DEI LINFOMI AGGRESSIVI CON
RISPOSTE DEL E SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA DEL A
ANNI ,ASSOCIAZIONE #(/0
RITUXIMAB HA SENSIBILMENTE MIGLIORA
TO LE RISPOSTE CLINICHE NEI PAZIENTI CON LINFOMA INDOLENTE
CON PROGRESSIONE DI MALATTIA A MESI MENTRE NEI LINFOMI AD ALTO
GRADO SONO STATE OSSERVATE CON LA MEDESIMA ASSOCIAZIONE RISPOSTE
COMPLETE PARI AL CON SOPRAVVIVENZA A DUE ANNI DEL )L
RITUXIMAB SI Ò RIVELATO INOLTRE EFlCACE NEL TRATTAMENTO DI PRIMA
LINEA DELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA ,,# IN COMBINAZIONE CON
LA mUDARABINA
)BRITUMOMAB
TIUXETAN -AB CONIUGATO CHIMICAMENTE CON
LAGENTE CHELANTE TIUXETAN E DIRETTO CONTRO L!G #$ ESPRESSO
SULLA SUPERlCIE DEI LINFOCITI " )L COMPOSTO HA LA FUNZIONE DI
VEICOLARE A LIVELLO DELLE CELLULE BERSAGLIO LISOTOPO RADIOATTIVO
9 CHE EMETTE PARTICELLE E MEDIANDO UNAZIONE RADIOTERAPICA
LOCALE !PPROVATO DALLA &$! NEL SI Ò DIMOSTRATO ATTIVO NEI
PAZIENTI CON ,.( REFRATTARIO A CHEMIOTERAPIA O A TRATTAMENTO CON
RITUXIMAB CON RISPOSTE DEL CIRCA
!LEMTUZUMAB -AB DI TIPO )G' DIRETTO CONTRO L!G #$ )L
LEGAME DEL -AB AL 4!! BERSAGLIO INDUCE MORTE CELLULARE INDOTTA DA
MECCANISMI IMMUNOLOGICI DI TIPO #$# E !$## E PROBABILMENTE
ANCHE DALLATTIVAZIONE DI MECCANISMI APOPTOTICI 4RADIZIONALMENTE
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
4ABELLA !NTICORPI MONOCLONALI TERAPEUTICI
.OME GENERICO !NTIGENE .EOPLASIA -ECCANISMO DAZIONE )DVHFOLQLFD
E SINONIMI BERSAGLIO
4UMORI EMATOLOGICI
2ITUXIMAB #$ ,.( FOLLICOLARE #$# !$## PRO
$SSURYDWR
-AB4HERA 2ITUXAN O INDOLENTE ,,# APOPTOSI
)BRITUMONAB TIUXETAN
#$ ,.( FOLLICOLARE 24 LOCALE E
PARTICELLE $SSURYDWR
9 :EVALIN O INDOLENTE
'EMTUZUMAB
#$ ,!- #$ !POPTOSI $SSURYDWR
OZOGAMICIN
-YLOTARG
!LENTUZUMAB #$ ,,#
" #$# !$## $SSURYDWR
#AMPATH
( PRO
APOPTOSI
%PRATUZUMAB #$ ,.( !POPTOSI ,QYHVWLJD]LRQDOH IDVH,,,
%PRATUZUMAB
#$ ,.( 24 LOCALE E
PARTICELLE ,QYHVWLJD]LRQDOH IDVH,,,
9 O 2E
4OSITUMOMAB
) #$ ,.( INDOLENTE 24 LOCALE E
PARTICELLE $SSURYDWR
"EXXAR
!POLIZUMAB (,!
$2 ,.( 0RO
APOPTOSI !$## )NVESTIGAZIONALE FASE )
))
($ #$#
", #$ (#, $A DElNIRE )NVESTIGAZIONALE FASE ))
IMMUNOTOSSINA
,-" #$ (#, $A DElNIRE )NVESTIGAZIONALE FASE ))
IMMUNOTOSSINA
)$%#
#$ ,,# !$## PRO
APOPTOSI )NVESTIGAZIONALE FASE )
))
)$%# #$ ,.( INDOLENTE !$## )NVESTIGAZIONALE FASE )))
4UMORI SOLIDI
%DRECOLOMAB
! #A COLON
RETTO !$## #$# ANTIPROLIFE
!PPROVATO
0ANOREX RATIVO DIRETTO
4RASTUZUMAB (%2
#A MAMMARIO !$## #$# ANTIPROLIFE
!PPROVATO
(ERCEPTIN RATIVO DIRETTO DOWN
REGO
LAZIONE (%2
"EVACIZUMAB 6%'& #A RENE COLON )NIBIZIONE ANGIOGENESI !PPROVATO
!VASTIN MAMMELLA ,,# !$## #$#
LINFOMI
#ETUXIMAB )-#
(%2
#A COLON TESTA
"LOCCO IN ' DEL CICLO !PPROVATO
# %RBITUX COLLO PANCREAS CELLULARE ANTIPROLIFERATIVO
.3#,# PRO
APOPTOTICO INIBIZIONE
MECCANISMI RIPARAZIONE
CELLULARE
!"8
%'& (%2
#A RENALE $A DElNIRE )NVESTIGAZIONALE
H
2 (%2
#A TESTA
COLLO $A DElNIRE )NVESTIGAZIONALE FASE )
))
-!B %'&2V))) 6ARIE $A DElNIRE )NVESTIGAZIONALE
-!B 0ROTEINA #A RENALE $A DElNIRE )NVESTIGAZIONALE
'
,.( LINFOMA NON
(ODGKIN ,,# LEUCEMIA LINFATICA CRONICA ,!- LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE (#, HAIRY CELL
LEUKEMIA #A CARCINOMA .3#,# CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE #$# COMPLEMENT
DEPENDENT
CYTOTOXICITY !$## ANTIBODY
DEPENDENT CELL
MEDIATED CYTOTOXICITY 24 RADIOTERAPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IMPIEGATO PER LA 4
DEPLEZIONE NEL TRAPIANTO DI MIDOLLO ALLOGENICO
TROVA INDICAZIONE NEL TRATTAMENTO DELLA ,,#
" CHEMIORESISTENTE
APPROVAZIONE &$! NEL CON RISPOSTE VARIABILI TRA IL ED
IL A SECONDA DEI VARI STUDI E DEL LINFOMA FOLLICOLARE CON
RISPOSTE DEL ,ASSOCIAZIONE RITUXIMAB ED ALENTUZUMAB HA
CONSENTITO IL RAGGIUNGIMENTO DI RISPOSTE DEL NELLA ,,# E NEL
LINFOMA INDOLENTE
'EMTUZUMAB
OZOGAMICINA -AB ANTI
#$ DI TIPO )G' CHI
MICAMENTE CONIUGATO CON DUE MOLECOLE DI CALICHEAMICINA UN
POTENTE ANTIBIOTICO ANTINEOPLASTICO DI TIPO ANTRACICLINICO IN GRADO
DI INDURRE MORTE CELLULARE ATTRAVERSO ROTTURE SITO
SPECIlCHE DELLE
DOPPIE ELICHE DI $.! ED ATTIVAZIONE DI CASPASI .EL L&$!
HA APPROVATO LUTILIZZO DI QUESTA MOLECOLA PER IL TRATTAMENTO DELLA
LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA ,-! NEI PAZIENTI ANZIANI ETË
ANNI IN RECIDIVA CON RISPOSTE CLINICHE OSSERVATE NEL CIRCA
DEI SOGGETTI TRATTATI
%PRATUZUMAB -AB ANTI
#$ IN FASE INVESTIGAZIONALE FASE
))) 0RELIMINARI STUDI CLINICI HANNO RIPORTATO RISPOSTE DEL
IN ASSOCIAZIONE AL RITUXIMAB IN PAZIENTI CON LINFOMA INDOLENTE
3ONO IN VIA DI SVILUPPO FORME DI EPRATUZUMAB CONIUGATE CON
RADIOISOTOPI 9 2E CHE RAPPRESENTANO PROMETTENTI AGENTI
PER IL TRATTAMENTO DI ,.( 3TUDI DI FASE )
)) HANNO DIMOSTRATO
UNA BUONA TOLLERABILITË DI TALI COMPOSTI RADIOCONIUGATI
4OSITUMOMAB -AB ANTI
#$ RADIOMARCATO CON ) #OME
LIBRITUMOMAB
TIUXETAN Ò IMPIEGATO PER VEICOLARE ISOTOPI RADIOAT
TIVI E
EMITTENTI A LIVELLO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ESPRIMENTI IN
SUPERlCIE IL #$ !NCORA IN FASE INVESTIGAZIONALE STUDI CLINICI
INDICANO UNA SIGNIlCATIVA ATTIVITË ANTITUMORALE DEL TOSITUMOMAB
IN PAZIENTI CON ,.( INDOLENTI REFRATTARI E IN RICADUTA 3TUDI SUL
LEFlCACIA DEL TOSITUMOMAB IN COMBINAZIONE CON CHEMIOTERAPIA
SONO ATTUALMENTE IN CORSO
!POLIZUMAB -AB DI TIPO )G' DIRETTO CONTRO LA CATENA
E DEL LOCUS
(,!
$2 ) MECCANISMI DAZIONE IPOTIZZATI PER TALE ANTICORPO SONO
LINDUZIONE DIRETTA DELLAPOPTOSI O VIA #$ O VIA RECETTORE DEL
TUMOR NECROSIS FACTOR 4.& E MECCANISMI DI TIPO IMMUNOLOGICO
#$# E !$## µ IL PRIMO AD ESSERE STATO APPROVATO PER IL TRATTA
MENTO DELLA ,,# NEI PAZIENTI IN FASE AVANZATA DI MALATTIA 3ONO IN
CORSO STUDI CLINICI PER OTTIMIZZARE IL REGIME DI TRATTAMENTO COME
AGENTE SINGOLO O IN COMBINAZIONE CON CHEMIOTERAPICI
",
!NTICORPO RICOMBINANTE ANTI
#$ CONIUGATO CON LESO
TOSSINA DELLO 0SEUDOMONAS HA MOSTRATO SIGNIlCATIVA ATTIVITË
ANTITUMORALE NEI PAZIENTI AFFETTI DA TRICOLEUCEMIA (#, CHEMIO
RESISTENTI 5NO STUDIO DI FASE )) HA ANCHE RIPORTATO INTERESSANTI
RISULTATI NEL TRATTAMENTO DELLA ,,#
,-"
-AB RICOMBINANTE ANTI
#$ CONIUGATO CON IMMUNOTOS
SINA 3TUDI INVESTIGAZIONALI HANNO RIPORTATO INCORAGGIANTI RISULTATI
NEL TRATTAMENTO DELLA (#, E DI LINFOMI 4
CELLULARI
)$%#
-AB PRIMATIZZATO ANTI
#$ )NIBISCE IN VITRO LA
SECREZIONE DI )G% E INDUCE APOPTOSI IN LINEE CELLULARI DI LINFOMA
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
,EGA IL COMPLEMENTO E MEDIA !$## 3TUDI INVESTIGAZIONALI HANNO
RIPORTATO UNATTIVITË ANTITUMORALE NELLA ,,#
)$%#
!NTICORPO PRIMATIZZATO ANTI
#$ -EDIA !$## )N
STUDI PRE
CLINICI SEMBRA SVOLGERE UN RUOLO ANTITUMORALE NEI ,.(
INDOLENTI 3ONO ATTUALMENTE IN CORSO STUDI CLINICI DI FASE )))
B !NTICORPI MONOCLONALI ATTIVI NEI TUMORI SOLIDI ! DIFFERENZA DEI
TUMORI EMATOLOGICI LARMAMENTARIO TERAPEUTICO ANTICORPALE RISULTA
SIGNIlCATIVAMENTE PIá LIMITATO NEI TUMORI SOLIDI
4RASTUZUMAB !NTICORPO RICOMBINANTE DIRETTO CONTRO IL DOMI
NIO EXTRACELLULRE DEL RECETTORE (%2
APPROVATO NEL PER IL
TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO (%2
$ATI
PRELIMINARI SUGGERISCONO UN INNESCO DI MECCANISMI IMMUNOLO
GICI DI TIPO !$## EO #$# OLTRE AD UN EFFETTO ANTIPROLIFERATIVO
DIRETTO CHE PUÛ DETERMINARE UN BLOCCO DELLA TRASDUZIONE DI SE
GNALI INDUCENTI LA PROLIFERAZIONE CELLULARE 3EMBRA INOLTRE CHE
IL TRASTUZUMAB INDUCA LA DOWN
REGOLAZIONE DELLA PROTEINA (%2
,ANTICORPO SOMMINISTRATO COME SINGOLO AGENTE INDUCE REMISSIO
NE CLINICA NEL DEI PAZIENTI TRATTATI MENTRE MIGLIORI RISULTATI
SI OTTENGONO IN REGIME DI TERAPIA COMBINATA CON CHEMIOTERAPICI
SOPRATTUTTO IN ASSOCIAZIONE CON PACLITAXEL
#ETUXIMAB µ UN -AB DI TIPO )G' ANTI
%'&2 CHE HA MOSTRATO
IN VITRO E IN VIVO ATTIVITË ANTITUMORALE IN LINEE CELLULARI TUMORALI
ESPRIMENTI %'&2 3ONO STATI POSTULATI NUMEROSI MECCANISMI
DAZIONE DEL CETUXIMAB QUALI LINDUZIONE DELLARRESTO IN '
DEL CICLO CELLULARE LINIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE LA
PROMOZIONE DELLAPOPTOSI RADIO
INDOTTA LINIBIZIONE DEI MECCA
NISMI DI RIPARAZIONE CELLULARE INDOTTI DALLE RADIAZIONI LINIBIZIONE
DELLA NEOANGIOGENESI 3TUDI CLINICI HANNO RIPORTATO UN SUO RUOLO
IN COMBINAZIONE CON AGENTI CHEMIOTERAPICI NEL TRATTAMENTO DEL
CARCINOMA DEL COLON CON #04
CARCINOMA TESTA
COLLO CON
CISPLATINO E DEL CARCINOMA PANCREATICO CON GEMCITABINA )L
RUOLO DEL CETUXIMAB NELLE NEOPLASIE TORACICHE NON Ò STATO ANCORA
DElNITO ANCHE SE SONO STATI RIPORTATI INCORAGGIANTI RISULTATI NEL
.3#,# LOCALMENTE AVANZATO
%DRECOLOMAB -AB DIRETTO CONTRO IL 4!! %P
#!- ANCHE NOTO
COME
! /LTRE AI MECCANISMMI IMMUNOLOGICI DI TIPO #$#
E !$## COME PER NUMEROSI ANTICORPI Ò STATO DIMOSTRATO UN
EFFETTO ANTIPROLIFERATIVO DIRETTO A SEGUITO DEL SUO LEGAME CON %P
#!- 4ROVA POSSIBILE INDICAZIONE NEL TRATTAMENTO ADIUVANTE DEL
CARCINOMA DEL COLON
RETTO IN STADIO )) O )))
"EVACIZUMAB -AB DIRETTO CONTRO 6%'& /LTRE AI MECCANISMI
IMMUNOLOGICI #$# E !$## Ò STATO DIMOSTRATO UN EFFETTO
DIRETTO ANTIPROLIFERATIVO )L BEVACIZUMAB RAPPRESENTA IL PRIMO
ESEMPIO DI SCELTA DI UN BERSAGLIO TUMORE
ASSOCIATO NON ESPRESSO
SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA TUMORALE BENSÖ SU CELLULE DEL MI
CROAMBIENTE TUMORALE 5NO STUDIO CLINICO RANDOMIZZATO DI FASE
)) HA DIMOSTRATO UN SIGNIlCATIVO PROLUNGAMENTO DEL TEMPO DI
PROGRESSIONE NEOPLASTICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA RENALE A CEL
LULE CHIARE METASTATICO )N UNO STUDIO DI FASE ))) Ò STATA RIPORTATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UNINDICAZIONE PER IL BEVACIZUMAB IN ASSOCIAZIONE AL PACLITAXEL
NEL CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO 5N POTENZIALE RUOLO DEL
BEVACIZUMAB Ò STATO ANCHE RIPORTATO NELLA ,,# E NEI LINFOMI
!"8
%'& -AB UMANIZZATO DI TIPO )G' CHE BLOCCA IL LEGAME
DELL%'& E DEL 4'&
D A (%2
3TUDI PRECLINICI HANNO MOSTRATO
CHE !"8
%'& ARRESTA LA CRESCITA DEI TUMORI EPITELIALI E PUÛ INDURRE
UNA COMPLETA REGRESSIONE TUMORALE IN MODELLI SPERIMENTALI 3TUDI
DI FASE )) HANNO RIPORTATO UNA BUONA TOLLERABILITË DEL COMPOSTO ALLE
DOSI STUDIATE E PARZIALI RISPOSTE CLINICHE 3ONO IN CORSO DIVERSI TRIAL
CLINICI PER VALIDARNE LEFlCACIA NEL CARCINOMA RENALE
H
2 -AB UMANIZZATO DI TIPO )G' ANTI
(%2
STUDI PRECLINICI
NE HANNO RIPORTATO UNATTIVITË ANTITUMORALE $IVERSI TRIAL CLINICI
SONO TUTTORA IN CORSO TUTTAVIA INCORAGGIANTI RISULTATI PRELIMINARI
SONO STATI OSSERVATI UTILIZZANDO H
2 IN COMBINAZIONE CON LA
RADIOTERAPIA NEI PAZIENTI CON TUMORE TESTA
COLLO
-!B -AB ANTI
%'&2V))) FORMA MUTATA E TRONCATA DI (%2
ESPRESSA IN ALCUNI TUMORI AGGRESSIVI QUALI PER ES GLIOBLASTOMI
3TUDI PRECLINICI INVESTIGAZIONALI SONO IN CORSO MA RISULTATI PRE
LIMINARI HANNO DIMOSTRATO UNA SIGNIlCATIVA ATTIVITË ANTITUMORALE
IN VIVO
-!B ' -AB CHIMERICO DIRETTO CONTRO LA PROTEINA TRANSMEM
BRANA ' ESPRESSA DALLE CELLULE DI CARCINOMA RENALE 3TUDI IN
VESTIGAZIONALI INDICANO INCORAGGIANTI RISULTATI NEL TRATTAMENTO DEL
CARCINOMA RENALE METASTATICO
.ELLINSIEME IL CRESCENTE NUMERO DI -AB ATTIVI NEL TRATTAMENTO DI
PATOLOGIE TUMORALI RISULTA MOLTO PROMETTENTE )L RAZIONALE SVILUP
PO DI COMBINAZIONI DI PIá -AB DIRETTI CONTRO DIFFERENTI BERSAGLI
UTILIZZATI DA SOLI O IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI AGENTI TERAPEUTICI POTRË
CERTAMENTE FORNIRE IN FUTURO NUOVE E PIá EFlCACI MODALITË DI TERAPIA
ANTINEOPLASTICA
" )MMUNOTERAPIA ADOTTIVA ,IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA Ò UN TIPO DI IMMUNO
TERAPIA PASSIVA CHE CONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE DI CELLULE IMMUNITARIE
AVENTI CAPACITË TUMORICIDA DIRETTA IN SEGUITO AL CONTATTO E UCCISIONE DELLA
CELLULA BERSAGLIO O INDIRETTA MEDIANTE IL RILASCIO DI SOSTANZE SOLUBILI CON
EFFETTO TUMORICIDA )N PASSATO I PRIMI TENTATIVI DI IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA
SONO STATI EFFETTUATI UTILIZZANDO CELLULE DENOMINATE LYMPHOKINE ACTIVATED KILLER
,!+ CHE MOSTRAVANO IN VITRO UNATTIVITË ANTITUMORALE DOPO INCUBAZIONE
CON ),
,E CELLULE ,!+ VENIVANO GENERATE IN VITRO DAI LINFOCITI DI PAZIENTI
AFFETTI DA TUMORE COLTIVATI IN PRESENZA DI ),
E SUCCESSIVAMENTE REINFUSE
INSIEME AD ),
) RISULTATI EMERSI DA STUDI DI FASE ) E )) IN PAZIENTI AFFETTI DA
MELANOMA O DA CARCINOMA RENALE METASTATICO HANNO MOSTRATO IL RAGGIUNGI
MENTO DI RISPOSTE CLINICHE DELLORDINE DEL
DI CUI IL COMPLETE
4UTTAVIA QUESTO APPROCCIO Ò GRAVATO DA NOTEVOLE TOSSICITË SISTEMICA ED INOLTRE
UNO STUDIO RANDOMIZZATO NON HA MOSTRATO VANTAGGI NELLA SOMMINISTRAZIONE
CONCOMITANTE DI ),
E ,!+ RISPETTO ALLA ),
DA SOLA 0ERTANTO LA TERAPIA CON
,!+ PER VIA SISTEMICA Ò STATA SUPERATA DALLIMPIEGO DI CELLULE CON MAGGIORE
ATTIVITË TUMORE
SPECIlCA QUALE I LINFOCITI INlLTRANTI IL TUMORE 4), AUTOLOGHI )
4), PRELEVATI CHIRURGICAMENTE DA PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI VENIVANO ESPANSI
IN COLTURA IN PRESENZA DI BASSE DOSI DI ),
E SUCCESSIVAMENTE REINFUSI NEI
35,1&,3,',7(5$3,$%,2/2*,&$
PAZIENTI .ONOSTANTE IL RAGGIUNGIMENTO DI UNA BUONA RISPOSTA CLINICA
ASSOCIATA ALLA RISPOSTA IMMUNE 4
SPECIlCA TALE APPROCCIO NON HA TROVATO
UNA DIFFUSA APPLICAZIONE IN AMBITO CLINICO A CAUSA DEL MODESTO RAPPORTO
COSTI
BENElCI 0Iá RECENTEMENTE UN EMERGENTE E PROMETTENTE APPROCCIO
DI TERAPIA ADOTTIVA CONSISTE NELLINOCULAZIONE DI LINFOCITI INlLTRANTI I SITI DI
VACCINAZIONE 6), )NFATTI LA VACCINAZIONE CON CELLULE TUMORALI AUTOLOGHE
INDUCE LO SVILUPPO DI CELLULE LINFOIDI SPECIlCAMENTE TUMORE
REATTIVE 3TUDI
SPERIMENTALI HANNO DIMOSTRATO CHE IL TRASFERIMENTO ADOTTIVO DI QUESTI LINFOCITI
Ò IN GRADO DI DETERMINARE UNA REGRESSIONE TUMORALE )NCORAGGIANTI RISULTATI
SONO EMERSI DA STUDI CLINICI DI FASE )) CHE HANNO RIPORTATO IL RAGGIUNGIMENTO
DI DURATURE RISPOSTE TUMORALI NEI PAZIENTI CON CARCINOMA RENALE AVANZATO O
CON MELANOMA TRATTATI CON I 6),
$A ALCUNI ANNI LATTENZIONE DEI RICERCATORI SI STA FOCALIZZANDO SUL RUOLO DEL
TRAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE COME POTENZIALE ED
INNOVATIVO APPROCCIO IMMUNOTERAPICO PER IL TRATTAMENTO DI TUMORI SOLIDI
REFRATTARI ALLE TERAPIE CONVENZIONALI )L POTENZIALE CURATIVO DI TALE APPROCCIO
BEN DOCUMENTATO IN TALUNE NEOPLASIE EMATOLOGICHE QUALE AD ESEMPIO LA
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Ò MEDIATO DALLEFFETTO ANTITUMORALE DELLE CELLULE
4 IMMUNOCOMPETENTI DEL DONATORE DElNITO GRAFT
VERSUS
LEUKEMIA O GRAFT
VERSUS
TUMOR 0ROMETTENTI RISULTATI SONO STATI RIPORTATI IN SELEZIONATI TUMORI
SOLIDI IN PARTICOLARE NEL CARCINOMA RENALE METASTATICO CARCINOMA MAMMARIO
CARCINOMA DEL COLON E PROSTATICO
"IBLIOGRAlA
"ENJAMINI % 3UNSHINE ' ,ESKOWITZ 3 )MMUNOLOGY ED .EW
9ORK 7ILEY
,ISS )NC
#ERSOSIMO 2 -ONOCLONAL ANTIBODIES IN THE TREATMENT OF CANCER PART !M * (EALTH
3YST 0HARM
#ERSOSIMO 2 -ONOCLONAL ANTIBODIES IN THE TREATMENT OF CANCER PART !M * (EALTH
3YST 0HARM
&ANZ : -ENDELSOHN * 4HERAPEUTIC APPLICATION OF ANTIGROWTH FACTOR RECEPTOR ANTIBODIES #URR /PIN /NCOL
-AIO - #ORAL 3 &RATTA % ET AL %PIGENETIC TARGETS FOR IMMUNE INTERVENTION IN HUMAN MALIGNANCIES
/NCOGENE
2OSENBERG 3! 0RINCIPLES AND PRACTICE OF THE BIOLOGIC THERAPY OF CANCER ED .EW
9ORK ,IPPINCOTT
#OMPANY
7(5$3,$02/(&2/$5(
Óx /iÀ>«>ÊiV>Ài
>ÃÃÊ «iâ
0ER TERAPIA MOLECOLARE MOLECULARLY TARGETED THERAPY SI INTENDE UNA MODALITË TERAPEUTICA
CHE USA FARMACI DIRETTI CONTRO hBERSAGLI MOLECOLARIv ATTIVATI NELLA CELLULA NEOPLASTICA 3I
TRATTA DI UNA TERMINOLOGIA PIUTTOSTO INAPPROPRIATA POICHÏ IMPLICA UNA SPECIlCITË CHE DI
FATTO NON ESISTE 4UTTI I FARMACI PER DElNIZIONE HANNO BERSAGLI MOLECOLARI VEDI CAP
ANCHE I FARMACI CITOTOSSICI TRADIZIONALI PER ES $.! TUBULINA TOPOISOMERASI )L
CONCETTO DI TERAPIA MOLECOLARE DALTRA PARTE NON Ò NEPPURE NUOVO ,O SVILUPPO DI ALCUNI
FARMACI INIZIALI USATI IN CHEMIOTERAPIA PER ES mUOROURACILE METHOTREXATE Ò STATO MO
TIVATO DALLIPOTESI CHE IL BLOCCO DI DETERMINATE VIE METABOLICHE E QUINDI DI MOLECOLE
CON ATTIVITË ENZIMATICA ATTIVE NELLE CELLULE NEOPLASTICHE PER LA NECESSITË DI SINTETIZZARE
$.! PER LA REPLICAZIONE CELLULARE POTESSE TRADURSI IN UN BENElCIO TERAPEUTICO !NCHE
LO SVILUPPO DI AGENTI ORMONALI HA AVUTO LOBIETTIVO DI INTERAGIRE CON MOLECOLE I RECET
TORI ORMONALI PRESENTI NELLE CELLULE TUMORALI E RITENUTE IMPORTANTI PER IL MANTENIMENTO
DELLATTIVITË PROLIFERATIVA
)N GENERE I BERSAGLI DELLA TERAPIA MOLECOLARE SONO COSTITUITI DA PROTEINE POICHÏ QUESTE
RAPPRESENTANO LE MOLECOLE ATTRAVERSO LE QUALI IL MESSAGGIO CONTENUTO NELLA SEQUENZA DI UN
GENE VIENE TRASFORMATO IN UNAZIONE CHE MODIlCA IL COMPORTAMENTO DELLA CELLULA ) FARMACI
POTRANNO ESSERE DISEGNATI PER INTERFERIRE IN VARIO MODO CON LE PROTEINE MODIlCARE LAS
SEMBLAGGIO DI SUBUNITË IN UNA PROTEINA MULTIMERICA ALTERARE LASSEMBLAGGIO DI COMPLESSI
DI PROTEINE MULTIPLE IN UN RECETTORE O DI UN INSIEME ORDINATO DI PROTEINE CHE PROMUOVE LA
FORMAZIONE DI UN COMPLESSO DI INIZIO DELLA TRASCRIZIONE O DELLA REPLICAZIONE
µ IMPORTANTE TUTTAVIA CONSIDERARE QUALI TIPI DI DOMINIO NELLA PROTEINA BERSAGLIO SONO
PIá APPROPRIATI PER INTERAGIRE CON MOLECOLE INIBITRICI DI BASSO PESO MOLECOLARE 4ABELLA
)N GENERE SI RITIENE CHE LE AREE DI CONTATTO TRA UNA PROTEINA E LALTRA NON SONO LE
MIGLIORI POICHÏ SONO AREE IDROFOBICHE LEGATE TRA DI LORO DA FORZE DI VAN $ER 7AALS CHE
SONO MOLTO DEBOLI IN OGNI SINGOLO PUNTO 0ERTANTO LINTERPOSIZIONE DI UNA SOSTANZA CHI
MICA CHE INIBISCE LINTERAZIONE IN UN SINGOLO PUNTO HA SCARSO EFFETTO SULLA CAPACITË DI
ASSEMBLAGGIO DELLA PROTEINA BASATA INVECE SU UNA SUPERlCIE MOLTO AMPIA
$IVERSA INVECE Ò LA SITUAZIONE NEL CASO DEI RECETTORI O DELLE TASCHE DI UN ENZIMA IN CUI
HA SEDE IL DOMINIO CATALITICO O DELLE FENDITURE NEI SITI DI LEGAME DEL $.! E DELLE INVA
GINAZIONI AD INCASTRO DI UN OMODIMERO CHE RAPPRESENTANO STRUTTURE CON LE QUALI PICCOLE
MOLECOLE POSSONO INTERAGIRE ALTERNANDONE LA FUNZIONE PER ES IMPEDENDO AL LIGANDO DI
INTERAGIRE COL PROPRIO SITO DI LEGAME
4ABELLA $OMINI DELLE ONCOPROTEINE PER LA TERAPIA MOLECOLARE
2ECETTORI
$OMINI CATALITICI DEGLI ENZIMI
&ENDITURE NEI SITI DI LEGAME DEL $.!
$OMINIO '40 DI UNA PROTEINA '
)NVAGINAZIONI AD INCASTRO DI SUBUNITË DI UNA PROTEINA MULTIMERICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
) DOMINI PROTEICI PER QUANTO STABILI SONO IN CONTINUO MOVIMENTO A LIVELLO ATOMICO POICHÏ
ASSUMONO VARIE CONFORMAZIONI SPAZIALI 0ICCOLE MOLECOLE INIBITRICI POSSONO STABILIZZARE
UNA CONFORMAZIONE CORRISPONDENTE AD UNO STATO DI INATTIVITË DELLA PROTEINA PER ES DI UN
FATTORE DI CRESCITA O DELLE PROTEINE 2AS ,A SELEZIONE DELLE PICCOLE MOLECOLE DA USARE PER
INIBIRE LA FUNZIONE DI UNA PROTEINA PUÛ AVVENIRE DA UNA LIBRERIA CONTENENTE MIGLIAIA DI
STRUTTURE CHIMICHE DIVERSE DIFFERENTI TRA DI LORO PER SINGOLI ATOMI %SISTE LA POSSIBILITË DI
IDENTIlCARE UNA SOSTANZA CHIMICA CHE Ò SPECIlCA PER POSSIBILI STATI CONFORMA
ZIONALI CHE POSSONO ESSERE ASSUNTI DA UNA STRUTTURA CHIMICA
,A PROTEINA BERSAGLIO IDEALE DOVREBBE AVERE LE SEGUENTI CARATTERISTICHE 4ABELLA A
DOVREBBE ESSERE SPECIlCA DELLE CELLULE TUMORALI PER OPERA DI UNA MUTAZIONE CHE ALTERA LA
STRUTTURA PRIMARIA DELLA PROTEINA O DI UN RIARRANGIAMENTO CON FORMAZIONE DI UN PRODOTTO
CHIMERICO NON PRESENTE NELLE CELLULE NORMALI B DOVREBBE ESSERE PRESENTE IN TUTTI I PAZIENTI
AFFETTI DA UNA DETERMINATA NEOPLASIA C DOVREBBE ESSERE PRESENTE IN TUTTE O ALMENO IN
UNA PERCENTUALE SIGNIlCATIVA LE CELLULE TUMORALI DI OGNI PAZIENTE D DOVREBBE CONFERIRE
ALLA CELLULA TUMORALE UN VANTAGGIO SELETTIVO RISPETTO ALLE CELLULE CHE NON LA CONTENGONO E
LE CELLULE TUMORALI DEVONO ESSERE DIPENDENTI DALLA PROTEINA BERSAGLIO #IÛ SI TRADURREBBE
IN VARIE CONSEGUENZE VANTAGGIOSE IN CASO DI INIBIZIONE DELLA FUNZIONE SOPPRESSIONE DEL
FENOTIPO TRASFORMATO CON CONSEGUENTE ARRESTO DELLA PROGRESSIONE DELLA NEOPLASIA INDU
ZIONE DELLA MORTE DELLA CELLULA TUMORALE TOSSICITË SELETTIVA PER LA CELLULA NEOPLASTICA CON
SCARSI EFFETTI COLLATERALI ,A LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,-# RAPPRESENTA UN MODELLO DI
RIFERIMENTO POICHÏ Ò UNA MALATTIA IDEALE PER LO SVILUPPO DELLA TERAPIA MOLECOLARE 4ABELLA
3I TRATTA INFATTI DI UNA NEOPLASIA IN CUI Ò PRESENTE UNA SINGOLA ALTERAZIONE GENETICA
INDISPENSABILE PER LO SVILUPPO DELLA LEUCEMIA RISCONTRABILE NEL DEI PAZIENTI E NEL
DELLE CELLULE DI OGNI SINGOLO PAZIENTE ! CIÛ Ò DOVUTO IL SUCCESSO DELLIMATINIB
0URTROPPO Ò PREVEDIBILE CHE SIMILI CONDIZIONI DIFlCILMENTE SI RISCONTRANO NELLA MAGGIOR
PARTE DEI TUMORI UMANI 4UTTAVIA VIRTUALMENTE IN TUTTE LE NEOPLASIE Ò POSSIBILE RINVENIRE
ALCUNE CARATTERISTICHE PECULIARI ACQUISITE CON LE QUALI SI PUÛ INTERFERIRE FARMACOLOGICAMENTE
PER RIDURRE O ANNULLARE IL VANTAGGIO REPLICATIVO DELLA CELLULA TUMORALE
#ARATTERISTICHE PECULIARI DELLA CELLULA NEOPLASTICA UTILIZZABILI PER LA TERAPIA MOLECOLARE
.EL CORSO DEGLI ULTIMI DECENNI Ò STATA ACQUISITA UNENORME MOLE DI INFORMAZIONI CHE HA
FORNITO UNIDEA SEMPRE PIá COMPLESSA DEL CANCRO RESA ANCORA PIá COMPLESSA DAL FATTO
CHE ESISTONO PIá DI TIPI DIVERSI DI TUMORI MOLTI DEI QUALI A LORO VOLTA SI PRESENTANO
IN VARI SOTTOTIPI ISTOLOGICI 3I POTREBBE PENSARE CHE IL QUADRO SIA DESTINATO A COMPLICARSI
OLTRE MISURA COL RAPIDO ACCUMULARSI DELLE CONOSCENZE LEGATO AGLI AVANZAMENTI TECNOLOGICI
4ABELLA #ARATTERISTICHE IDEALI DI UNA PROTEINA BERSAGLIO PER LA TERAPIA MOLECOLARE
3EQUENZA AMINOACIDICA SPECIlCA DELLA CELLULA TUMORALE
0RESENZA IN TUTTI I PAZIENTI AFFETTI DA UNA DETERMINATA NEOPLASIA
0RESENZA NEL DELLE CELLULE TUMORALI DI OGNI PAZIENTE
#ONFERIMENTO ALLA CELLULA NEOPLASTICA DI UN VANTAGGIO REPLICATIVO SELETTIVO
$IPENDENZA DELLE CELLULE TUMORALI DALLA PROTEINA BERSAGLIO
4ABELLA )L MODELLO ,-#
!LTERAZIONE GENETICA SINGOLA ONCOPROTEINA BCR
ABL
)NDISPENSABILE PER LO SVILUPPO DELLA LEUCEMIA
0RESENTE NEL DEI PAZIENTI
0RESENTE NEL DELLE CELLULE DI OGNI PAZIENTE
7(5$3,$02/(&2/$5(
4UTTAVIA POICHÏ LA NATURA INTRINSECA DEI FENOMENI BIOLOGICI Ò SPESSO MOLTO PIá SEMPLICE
DI QUANTO NON APPAIA A PRIMA VISTA E POICHÏ LE CELLULE DEI MAMMIFERI VIRTUALMENTE POS
SIEDONO TUTTE GLI STESSI APPARATI MOLECOLARI DEPUTATI ALLA REGOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIO
NE DIFFERENZIAZIONE E MORTE CELLULARE APPARE CONCETTUALMENTE LOGICO IMMAGINARE CHE
LAPPARENTE COMPLESSITË DEL CANCRO POTRË ALLA lNE ESSERE RICONDOTTA ALLINDIVIDUAZIONE
DI POCHE ALTERAZIONI CELLULARI CHE INSIEME CONFERISCONO ALLA CELLULA QUELLA AUTONOMIA
PROLIFERATIVA E QUELLE CARATTERISTICHE COLONIZZATRICI CHE SONO DA TEMPO RICONOSCIUTE
PECULIARI DELLA CELLULA NEOPLASTICA (ANAHAN E 7EINBERG HANNO DESCRITTO SEI DI QUESTE
CARATTERISTICHE 4ABELLA
) !UTOSUFlCIENZA DEI SEGNALI DI CRESCITA /GNI CELLULA NORMALE PER PASSARE DA UNO
STATO DI QUIESCENZA AD UNO STATO PROLIFERATIVO DEVE RICEVERE STIMOLI MITOGENI
TRASPORTATI DA MOLECOLE CHE INTERAGISCONO CON RECETTORI SPECIlCI DI MEMBRANA
#IÛ Ò FACILMENTE DIMOSTRABILE IN CELLULE IN COLTURA LE QUALI INIZIANO A PROLIFERARE
SOLO SE VENGONO FORNITI GLI STIMOLI MITOGENI APPROPRIATI
.ELLE CELLULE TUMORALI INVECE Ò NOTEVOLMENTE RIDOTTA LA DIPENDENZA DA STIMOLI
PROLIFERATIVI ESOGENI POICHÏ POSSONO ESSERE MESSE IN OPERA TRE STRATEGIE MOLECOLARI
CHE COMPORTANO ALTERAZIONI RIGUARDANTI A I SEGNALI DI CRESCITA EXTRACELLULARI B I
TRASDUTTORI TRANSMEMBRANARI DI QUESTI SEGNALI RECETTORI C I CIRCUITI INTRACELLULARI
CHE TRADUCONO I SEGNALI IN AZIONE
! 3EGNALI DI CRESCITA EXTRACELLULARI 'ENERALMENTE I FATTORI DI CRESCITA SONO
PRODOTTI DA UN TIPO DI CELLULA PER ANDARE A STIMOLARE UN ALTRO TIPO DI CELLULA
.EL CASO DEI TUMORI INVECE VIENE ACQUISITA LA CAPACITË DI SINTETIZZARE I FATTORI
DI CRESCITA NECESSARI PER MOLTIPLICARSI STIMOLAZIONE AUTOCRINA 5N ESEMPIO
Ò LA PRODUZIONE DI 0$'& DA PARTE DI SARCOMI
" 2ECETTORI DI MEMBRANA ) RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA DOTATI SPESSO DI
ATTIVITË TIROSINCHINASICA POSSONO ESSERE ALTERATI NEI TUMORI RISULTANDO IPERE
SPRESSI ,IPERESPRESSIONE DEI RECETTORI FA SÖ CHE I TUMORI POSSANO RISPONDERE
ANCHE A LIVELLI DI FATTORI DI CRESCITA CHE NORMALMENTE NON COMPORTANO UNA
STIMOLAZIONE 0ER ESEMPIO IL RECETTORE (%2 RISULTA IPERESPRESSO IN ALCUNI
TUMORI DELLA MAMMELLA
0UÛ ANCHE OSSERVARSI UNATTIVAZIONE DEL RECETTORE INDIPENDENTE DAL LIGANDO
ATTIVAZIONE COSTITUTIVA ATTRAVERSO MODIlCAZIONI STRUTTURALI DELLA MOLECOLA
RECETTORIALE PER ES VERSIONI TRONCATE DI %'&2
,A CELLULA TUMORALE PUÛ ANCHE MODIlCARE I RECETTORI PER LA MATRICE EXTRA
CELLULARE INTEGRINE ESPRESSI SULLA SUA SUPERlCIE FAVORENDO QUELLI CHE TRA
SMETTONO SEGNALI DI CRESCITA ,E INTEGRINE LEGANO lSICAMENTE LA CELLULA ALLA
MATRICE EXTRACELLULARE PER TRASMETTERE NEL CITOPLASMA SEGNALI CHE INmUENZANO
IL COMPORTAMENTO CELLULARE PER ES MANTENIMENTO DELLO STATO DI QUIESENZA
ENTRATA NEL CICLO CELLULARE MOTILITË RESISTENZA ALLAPOPTOSI
# 4RASDUZIONE INTRACELLULARE DEI SEGNALI ) SEGNALI EMESSI DAI RECETTORI DEI
FATTORI DI CRESCITA ATTIVATI DAI LIGANDI E DALLE INTEGRINE VENGONO RICEVUTI E TRA
4ABELLA ,E SEI CAPACITË ACQUISITE ESSENZIALI DELLA CELLULA NEOPLASTICA
!UTO
SUFlCIENZA DEI SEGNALI DI CRESCITA
)NSENSIBILITË AI SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA
%LUSIONE DELLA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA
0OTENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO
.EOANGIOGENESI
)NVASIONE E METASTASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SMESSI DA VARIE MOLECOLE A VALLE CHE COSTITUISCONO CIRCUITI MOLTO COMPLESSI
&IG 0ROBABILMENTE QUESTE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI GROWTH
SIGNALING PATHWAYS SONO ALTERATE IN TUTTI I TUMORI UMANI )L PATHWAY CEN
TRALE E MEGLIO NOTO Ò QUELLO DELLE -!0 CHINASI VEDI CAP 3PESSO SONO
ALTERATE LE PROTEINE 2AS CHE ACQUISTANO COSÖ LA CAPACITË DI INVIARE SEGNALI
MITOGENI ANCHE IN ASSENZA DI STIMOLAZIONE A MONTE %SISTONO VARIE ALTRE VIE
DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI INTERCONNESSE TRA DI LORO IN VARIO MODO ,ASPETTO
Ò QUELLO DI UN CIRCUITO SIMILE AI CIRCUITI ELETTRONICI INTEGRATI IN CUI I TRANSI
STOR SONO SOSTITUITI DA PROTEINE PER ES CHINASI E FOSFATASI E GLI ELETTRONI DA
FOSFATI E LIPIDI O ALTRO /LTRE AI SEGNALI DI CRESCITA SONO TRASMESSI SEGNALI DI
SOPRAVVIVENZA PER ES )'&
) O DI APOPTOSI PER ES &AS,
$ #ELLULE STROMALI ,A RICERCA ONCOLOGICA SI Ò TRADIZIONALMENTE FOCALIZZATA SUL
COMPORTAMENTO DELLE CELLULE TUMORALI ,E ALTRE CELLULE CHE CONTRIBUISCONO A
COSTITUIRE LA MASSA TUMORALE PER ES lBROBLASTI CELLULE ENDOTELIALI HANNO
RICEVUTO SCARSA ATTENZIONE E SONO STATE CONSIDERATE COME SE APPARENTEMENTE
FOSSERO SEMPLICI SPETTATORI µ VEROSIMILE INVECE CHE QUESTE CELLULE STROMALI
ABBIANO UN RUOLO IMPORTANTE NELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE
PER ESEMPIO FORNENDO SEGNALI DI CRESCITA ,E CELLULE NEOPLASTICHE DESTINATE
A PROLIFERARE IN MANIERA CONTINUATIVA SONO QUELLE CHE RIESCONO A COINVOLGERE
LE CELLULE NORMALI VICINE A COOPERARE PER FACILITARE LA LORO ATTIVITË PER ES
PRODUCENDO STIMOLI MITOGENI %SISTONO EVIDENZE CHE ANCHE LE CELLULE INlAM
MATORIE CHE INlLTRANO IL TESSUTO NEOPLASTICO POSSONO SOSTENERE PIUTTOSTO CHE
ELIMINARE LE CELLULE TUMORALI
% )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE ,A POSSIBILITË DI INIBIRE I RECETTORI DEI FATTORI DI
CRESCITA E LA TRASDUZIONE DEI SEGNALI Ò OGGETTO DI INTENSA RICERCA ED HA GIË
&IG )L CIRCUITO INTEGRATO DELLA CELLULA /RIGINALE DA (ANAHAN $ 7EINBERG 2! #ELL
7(5$3,$02/(&2/$5(
PRODOTTO RISULTATI TERAPEUTICI DI RILIEVO ,E VIE PERSEGUITE SONO STATE NUMEROSE
E RIGUARDANO ESSENZIALEMENTE A INATTIVAZIONE DEI RECETTORI DELLA FAMIGLIA
%'& PER ES TRASTUZUMAB CETUXIMAB GElTINIB B INTERFERENZA CON LA VIA
DELLE -!0 CHINASI -!0+ PATHWAY ATTRAVERSO INIBIZIONE DELLE PROTEINE 2AS
2AF E -%+ /LTRE AI RECETTORI DI MEMBRANA CHE SPESSO HANNO UNATTIVITË
TIROSINCHINASICA Ò POSSIBILE GIË DA TEMPO INTERFERIRE CON RECETTORI NUCLEARI
QUALI I RECETTORI ORMONALI ESTROGENI PROGESTERONE ANDROGENI 0Iá RECEN
TEMENTE SONO STATI SVILUPPATI FARMACI CHE INTERFERISCONO CON I RECETTORI PER
LACIDO RETINOICO E CON 00!2 PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR
)) )NSENSIBILITË AI SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA .ORMALMENTE SONO OPERATIVI
VARI SEGNALI INIBITORI DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE CHE SERVONO A MANTENERE LE
CELLULE IN UNO STATO DI QUIESCENZA %SSI SONO COSTITUITI DA MOLECOLE SOLUBILI O
ADESE ALLA SUPERlCIE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE E DELLE CELLULE VICINE 1UESTI
FATTORI INIBITORI DELLA CRESCITA SIMILMENTE AI FATTORI CHE STIMOLANO LA CRESCITA
INTERAGISCONO CON RECETTORI DI MEMBRANA CHE TRASMETTONO IL SEGNALE AI CIRCUITI DI
TRASMISSIONE INTRACELLULARE
) SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA POSSONO BLOCCARE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE IN
DUE MODI A INDUCENDO LA CELLULA AD ENTRARE NELLA FASE ' DEL CICLO CELLULARE DALLA
QUALE PUÛ SUCCESSIVAMENTE USCIRE SE LE CONDIZIONI LO RICHIEDONO B INDUCENDO
LA CELLULA AD ABBANDONARE PERMANENTEMENTE LA CAPACITË PROLIFERATIVA ATTRAVERSO
LACQUISIZIONE DI CARATTERISTICHE PROPRIE DEL PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE
! #ICLO CELLULARE 5NA CELLULA CHE SI AVVIA A DIVENTARE NEOPLASTICA OLTRE A
PROCURARSI SEGNALI DI CRESCITA CONTINUI DEVE ELUDERE I SEGNALI ANTIPROLIFERATIVI
1UESTI NORMALMENTE AGISCONO A LIVELLO DEL CICLO CELLULARE IN PARTICOLARE
CON I FATTORI COINVOLTI NEL PASSAGGIO IN FASE ' E SONO TRASMESSI ATTRAVERSO
LA PROTEINA 2" UNITAMENTE A P E P !LLORCHÏ IPOFOSFORILATA 2"
BLOCCA LA PROLIFERAZIONE AGENDO SUI FATTORI DI TRASCRIZIONE %& CHE CONTROL
LANO LESPRESSIONE DI GENI NECESSARI PER LA PROGRESSIONE DA ' AD 3 !LCUNI
FATTORI SOLUBILI COME 4'&E IMPEDISCONO LA FOSFORILAZIONE CHE INATTIVA 2"
E PERTANTO BLOCCANO IL PASSAGGIO DELLA CELLULA IN ' )N PARTICOLARE 4'&E
INDUCE LA SINTESI DI P).+" E P LE QUALI BLOCCANO I COMPLESSI CICLINA#$+
RESPONSABILI DELLA FOSFORILAZIONE DI 2"
.EI TUMORI IL PATHWAY 2" PUÛ ESSERE ALTERATO IN VARI MODI TUTTI CONVERGENTI
IN UN TRAGUARDO lNALE CHE Ò LA PERDITA DEI MECCANISMI ONCOSOPPRESSORI DELLA
CELLULA A INSENSIBILITË A 4'&E ATTRAVERSO DOWNREGOLAZIONE DEI RECETTORI PER
4'&E O SINTESI DI RECETTORI MUTATI MALFUNZIONANTI B ELIMINAZIONE DELLA
PROTEINA 3MAD NECESSARIA PER TRASMETTERE I SEGNALI DEI RECETTORI 4'&E ATTIVATI
DAL LIGANDO MEDIANTE MUTAZIONE DEL GENE CHE LA CODIlCA C DELEZIONE DEL
LOCUS CHE CODIlCA P).+" D MUTAZIONE DI #$+ CHE DIVIENE INSENSIBILE
ALLAZIONE INIBITRICE DI P).+" PER CUI I COMPLESSI CICLINA $#$+ POSSONO
LIBERAMENTE IPERFOSFORILARE 2" BLOCCANDONE LAZIONE E PERDITA DELLA FUNZIONE
DELLA PROTEINA 2" IN SEGUITO A MUTAZIONE DEL GENE 2" O IN TUMORI INDOTTI
DA VIRUS A $.! PER ES CARCINOMI DELLA CERVICE MEDIANTE LEGAME CON
ONCOPROTEINE VIRALI QUALI LA PROTEINA % DI (06 F ASSENZA DI ESPRESSIONE
DI INTEGRINE CHE TRASMETTONO SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA CON ESPRESSIONE
AL CONTRARIO DI QUELLE CHE CONDUCONO SEGNALI STIMOLANTI LA PROLIFERAZIONE
" $IFFERENZIAZIONE CELLULARE ,A PROLIFERAZIONE CELLULARE PUÛ ESSERE NORMAL
MENTE BLOCCATA OLTRE CHE CON LINVIO DI SEGNALI INIBITORI ANCHE ATTRAVERSO
LA DIFFERENZIAZIONE DELLA CELLULA ,A CELLULA TUMORALE PUÛ IMPEDIRE CHE CIÛ
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
AVVENGA USANDO VARIE STRATEGIE ANCORA NON BEN CONOSCIUTE !LCUNI ESEMPI
SONO A IPERESPRESSIONE DELLONCOGENE C
MYC CHE CODIlCA UN FATTORE DI
TRASCRIZIONE $URANTE LO SVILUPPO NORMALE IL COMPLESSO -YC
-AX ESERCITA
UNAZIONE STIMOLANTE SULLA CRESCITA E VIENE SOSTITUITO DAL COMPLESSO -AD
-AX PER INDURRE LA CELLULA VERSO LA DIFFERENZIAZIONE 3E LA PROTEINA -YC Ò
IPERESPRESSA COME AVVIENE IN VARI TUMORI SI FORMA PREVALENTEMENTE IL COM
PLESSO -YC
-AX CHE IMPEDISCE LA DIFFERENZIAZIONE DELLA CELLULA E LA INDUCE
A PROLIFERARE B INATTIVAZIONE DEL PATHWAY !0#E
CATENINA CON CONSEGUENTE
BLOCCO DELLA DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE DELLE CRIPTE DEL COLON COME AVVIENE
NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI DEI TUMORI DEL COLON
# )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE ) TENTATIVI DI BLOCCARE FARMACOLOGICAMENTE IL
CICLO CELLULARE NELLE CELLULE NEOPLASTICHE SONO STATI RIVOLTI SOPRATTUTTO CONTRO
DUE BERSAGLI )L PRIMO Ò COSTITUITO DALLE CHINASI CICLINA
DIPENDENTI #$+
CHE POSSONO ESSERE INIBITE DA UNA SERIE DI PICCOLE MOLECOLE CHE IN GENERE
AGISCONO LEGANDOSI ALLA TASCA PER L!40 DEL SITO CATALITICO DELLE #$+ 3ONO
PERTANTO INIBITORI COMPETITIVI DELL!40 )L PIá STUDIATO Ò IL mAVOPIRIDOLO MA
NUMEROSI ALTRI SONO IN FASE DI SVILUPPO )L SECONDO RIGUARDA LE CHINASI IMPLICATE
NEL CONTROLLO DEI CHEKPOINT PREVALENTEMENTE COSTITUITE DALLE CHINASI 0) E DA
#HK E #HK ) COMPOSTI PIá STUDIATI SONO CHIMICAMENTE INDOLOCARBAZOLI
PER ES DERIVATI DELLA STAUROSPORINA !LTRI COMPOSTI PER ES RETINOIDI SONO
IN GRADO DI INDURRE LA CELLULA NEOPLASTICA VERSO LA DIFFERENZIAZIONE
))) %LUSIONE DELLAPOPTOSI
! !POPTOSI ,ATTENZIONE SULLIMPORTANZA DELLAPOPTOSI NEL PROCESSO DI CANCE
ROGENESI FU RICHIAMATA DALLA SCOPERTA DELLONCOGENE BCL
AVVENUTA IN SEGUITO
ALLA EVIDENZA DI UNA SUA UPREGULATION MEDIANTE TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA
NEL LINFOMA FOLLICOLARE E DELLA SUA ATTIVITË ANTIAPOPTOTICA DIMOSTRATA NEL
DA 6AUX ET AL )N TOPI TRANSGENICI LA CO
ESPRESSIONE DI MYC E DI BCL
INDUCE LA FORMAZIONE DI LINFOMI A CELLULE " FAVORENDO LA SOPRAVVIVENZA DEI
LINFOCITI NON STIMOLANDO ULTERIORMENTE LA PROLIFERAZIONE INDOTTA DA MYC )L
PROGRAMMA PROAPOPTOTICO PUÛ ANCHE ESSERE ATTIVATO DALLIPERESPRESSIONE DI
UN ONCOGENE 0ER ESEMPIO lBROBLASTI ESPRIMENTI MYC VANNO INCONTRO AD
APOPTOSI SE COLTIVATI IN ASSENZA DI SIERO MENTRE LA MORTE CELLULARE PUÛ ESSERE
ABROGATA AGGIUNGENDO FATTORI DI SOPRAVVIVENZA ES )'&
) INDUCENDO LIPE
RESPRESSIONE DI BCL
O INATTIVANDO IL &!3 PATHWAY 0ERTANTO LELIMINAZIONE
DI UNA CELLULA CONTENENTE ONCOGENI ATTIVATI ATTRAVERSO LIMPLEMENTAZIONE DI
MECCANISMI PROAPOPTOTICI RAPPRESENTA PROBABILMENTE IL METODO PIá IMPOR
TANTE PER CREARE UNA BARRIERA ALLINSORGENZA DI UNA NEOPLASIA INTERROMPENDO
DI FATTO IL PROCESSO DI CANCEROGENESI ATTRAVERSO IL SACRIlCIO DELLA CELLULA
" 2ESISTENZA ALLAPOPTOSI ,A CELLULA CHE SI AVVIA A DIVENTARE NEOPLASTICA
DEVE QUINDI SUPERARE QUESTA BARRIERA DIVENENDO RESISTENTE ALLAPOPTOSI
0ER OTTENERE CIÛ ESSA PUÛ METTERE IN OPERA VARIE STRATEGIE ,A PIá COMUNE
CONSISTE IN UNA MUTAZIONE DEL GENE P CON INATTIVAZIONE DELLA PROTEINA P
E QUINDI DEL SENSORE PIá IMPORTANTE DI VARIE ANORMALITË QUALI IL DANNO AL
$.! LIPERESPRESSIONE DI ONCOGENI E LIPOSSIA #OINVOLTA PUÛ ESSERE ANCHE
LA VIA 0)+!KT CHE TRASMETTE SEGNALI DI SOPRAVVIVENZA E CHE PUÛ ESSERE
ATTIVATA DA )'&
) )'&
)) ),
O DA SEGNALI INTRACELLULARI PROVENIENTI DA 2AS
O DALLA PERDITA DI 04%. CHE Ò UNA FOSFATASI FOSFOLIPIDICA CHE INATTIVA !KT
)NlNE PUÛ ESSERE INATTIVATA LA VIA &!3 ATTRAVERSO UN RECETTORE DEL LIGANDO
&!3 INCAPACE DI TRASMETTERE SEGNALI
7(5$3,$02/(&2/$5(
# )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE $A UN PUNTODI VISTA CLINICO Ò OPPORTUNO EVIDEN
ZIARE CHE NON ESISTENDO UNUNICA VIA PROAPOPTOTICA Ò VEROSIMILE CHE NELLE
CELLULE NEOPLASTICHE CHE HANNO SUPERATO LA BARRIERA APOPTOTICA SIANO ANCORA
FUNZIONANTI ALCUNE VIE PROAPOPTOTICHE #ON APPROPRIATE TECNOLOGIE QUESTE
POTRANNO ESSERE INDIVIDUATE CONSENTENDO DI RICORRERE ALLUSO DI FARMACI CAPACI
DI RIPRISTINARE UN PROGRAMMA APOPTOTICO FUNZIONANTE ,E LINEE DI RICERCA
AL RIGUARDO SONO NUMEROSE ED HANNO COME BERSAGLIO NUMEROSE MOLECOLE
CON AZIONE ANTIAPOPTOTICA PER ES BCL CASPASI (SP (SP 0)+ O
PROAPOPTOTICA PER ES BAX BCL 83 *.+ &AS 42!),
)6 0OTENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO ,ALTERAZIONE DEI CIRCUITI DI COMUNICAZIONE TRA
LE CELLULE DESCRITTA lNORA AUTONOMIA DEI SEGNALI DI CRESCITA INSENSIBILITË AI SEGNALI
INIBITORI DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE E RESISTENZA ALLAPOPTOSI NON SEMBRA ESSERE
SUFlCIENTE AD ASSICURARE ALLA CELLULA TUMORALE CAPACITË MOLTIPLICATIVE ILLIMITATE
POICHÏ OGNI CELLULA Ò DOTATA DI UN PROGRAMMA INTRINSECO CHE CONSENTE SOLO UN
NUMERO lNITO DI DIVISIONI CELLULARI ED Ò OPERATIVO INDIPENDENTEMENTE DALLA RETE DI
SEGNALI INTRACELLULARI PRECEDENTEMENTE DESCRITTA !NCHE QUESTO PROGRAMMA DEVE
PERTANTO ESSERE ALTERATO AFlNCHÏ UN CLONE CELLULARE POSSA ESPANDERSI COSTITUENDO
UNA MASSA NEOPLASTICA CLINICAMENTE RILEVANTE
! 4ELOMERI E TELOMERASI $OPO UN NUMERO lNITO DI DIVISIONI LE CELLULE CESSANO
DI MOLTIPLICARSI ED ENTRANO IN UNO STATO DENOMINATO SENESCENZA %LIMINANDO
LA FUNZIONE DI 2" E P lBROBLASTI UMANI IN COLTURA POSSONO CONTINUARE A
MOLTIPLICARSI lNO AD ENTRARE IN UNA NUOVA CONDIZIONE DENOMINATA CRISI
CARATTERIZZATA DA MORTE CELLULARE MASSIVA FUSIONE DELLE ESTREMITË TERMINALI
DEI CROMOSOMI ED EMERGENZA DI UNA VARIANTE CELLULARE UNA CELLULA SU
CHE HA ACQUISTATO LA CAPACITË DI MOLTIPLICARSI INDElNITAMENTE CARATTERISTICA
DENOMINATA IMMORTALIZZAZIONE
,E CELLULE NEOPLASTICHE IN COLTURA SEMBRANO ESSERE IMMORTALI E CIÛ SUGGERISCE
CHE NEL CORSO DEL PROCESSO DI CANCEROGENESI LA CELLULA PRENEOPLASTICA IN
EVOLUZIONE RIESCE A SUPERARE LA BARRIERA DELLA MORTALITË ACQUISENDO UN PO
TENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO 3E PERÛ SI CONSIDERA CHE VARIE CELLULE UMANE
NORMALI POSSONO ANDARE INCONTRO A DIVISIONI NON AVREBBE SENSO PER
UNA CELLULA TUMORALE DIVENTARE IMMORTALE POICHÏ BASTANO CIRCA DIVISIONI
CELLULARI PER GENERARE UNA MASSA NEOPLASTICA LETALE )N REALTË ESISTONO EVI
DENZE CHE IN UNA POPOLAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE LA MORTE PROGRAMMATA
Ò UN FENOMENO CRONICO E DIFFUSO PER CUI LA PERDITA CELLULARE Ò SIGNIlCATIVA
ED Ò NECESSARIA UNA POTENZIALITË REPLICATIVA SUPERIORE A QUELLA DELLE CELLULE
SOMATICHE NORMALI PER POTER INCREMENTARE PROGRESSIVAMENTE IL NUMERO DELLE
CELLULE CHE COSTITUISCONO LA MASSA TUMORALE TOTALE )L MECCANISMO CHE CONTA
LE MOLTIPLICAZIONI CELLULARI Ò RAPPRESENTATO DAI TELOMERI COSTITUITI DA VARIE
MIGLIAIA DI SEQUENZE RIPETITIVE DI BP $URANTE OGNI CICLO CELLULARE SONO
PERDUTE BP DI $.! TELOMERICO DALLE ESTREMITË DI OGNI CROMOSOMA
PER LINCAPACITË DELLA $.! POLIMERASI A DUPLICARE COMPLETAMENTE LE ESTRE
MITË )L PROGRESSIVO ACCORCIAMENTO DEI TELOMERI AD OGNI SUCCESSIVO CICLO
CELLULARE PUÛ COMPORTARE LA PERDITA DELLA CAPACITË DI PROTEGGERE LE ESTREMITË
DEL $.! CROMOSOMICO LE QUALI TENDONO A FONDERSI ORIGINANDO IL CARIOTIPO
PROPRIO DELLO STATO DI CRISI CON CONSEGUENTE MORTE CELLULARE
.ELL DEI CASI LE CELLULE NEOPLASTICHE SONO IN GRADO DI MANTENERE I
TELOMERI IPERESPRIMENDO LENZIMA TELOMERASI CHE AGGIUNGE SEQUENZE RIPE
TITIVE DI SEI NUCLEOTIDI ALLE ESTREMITË DEL $.! DEI TELOMERI .EI RESTANTI CASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ATTRAVERSO UN MECCANISMO CHIAMATO !,4 I TELOMERI SONO MANTENUTI ATTRAVERSO
SCAMBI INTERCROMOSOMICI )L MANTENIMENTO DI UNA APPROPRIATA LUNGHEZZA DEI
TELOMERI CONSENTE ALLA CELLULA TUMORALE DI MOLTIPLICARSI INDElNITAMENTE AL
CONTRARIO DI QUANTO SI VERIlCA PER LE CELLULE NORMALI
" )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE 0OICHÏ LA TELOMERASI SEMBRA ESSERE INDISPENSABILE
PER LA CAPACITË PROLIFERATIVA ILLIMITATA DELLA CELLULA NEOPLASTICA LE STRATEGIE
MIRANTI AD INATTIVARLA POSSONO DIMOSTRARSI DI UTILITË CLINICA -ETODI GENETICI
ED ANTISENSO SONO DISPONIBILI PER INATTIVARE TALE ENZIMA MA DI CERTO POTRANNO
SVILUPPARSI PICCOLE MOLECOLE INIBITRICI POICHÏ TALI INIBITORI ESISTONO GIË PER
LE TRASCRITTASI INVERSE VIRALI ,A TELOMERASI INFATTI Ò UNA $.! POLIMERASI
2.!
DIPENDENTE 5NA DI QUESTE MOLECOLE ")"2 SI Ò GIË DIMOSTRATA
CAPACE DI INIBIRE LATTIVITË TELOMERASICA IN LINEE CELLULARI DI TUMORI )N CORSO
SONO ANCHE STUDI DI IMMUNOTERAPIA ANTI
TELOMERASI
6 .EOANGIOGENESI 4UTTE LE CELLULE DI UN TESSUTO DEVONO TROVARSI ENTRO P DA UN
CAPILLARE SANGUIGNO PER POTER RICEVERE OSSIGENO E NUTRIENTI $URANTE LO SVILUPPO
LA PRODUZIONE DI NUOVI VASI AVVIENE IN MANIERA COORDINATA CON LAUMENTO DEL
PARENCHIMA 3UCCESSIVAMENTE LA NEOANGIOGENESI PUÛ AVVENIRE SOLO IN MODO
STRETTAMENTE CONTROLLATO 1UESTI MECCANISMI DI CONTROLLO SONO OPERATIVI ANCHE
NELLE FASI INIZIALI DELLA CRESCITA NEOPLASTICA PER CUI UN TUMORE CHE DEVE ESPANDERSI
SUCCESSIVAMENTE DEVE ACQUISIRE CAPACITË ANGIOGENETICHE
! 2EGOLAZIONE DELLANGIOGENESI )L PROCESSO DI NEOANGIOGENESI Ò INIZIATO DA
FATTORI SOLUBILI QUALI 6%'& E &'& ACIDO E BASICO CHE SI LEGANO A RECETTORI
SPECIlCI CON ATTIVITË TIROSINCHINASICA PRESENTI SULLA MEMBRANA DELLE CELLULE
ENDOTELIALI 3ONO NOTI TUTTAVIA PIá DI VENTI FATTORI ANGIOGENETICI ED ALTRETTANTI
FATTORI INIBITORI DELLANGIOGENESI DI CUI IL PROTOTIPO Ò LA TROMBOSPONDINA
5N CONTRIBUTO ALLA REGOLAZIONE DELLANGIOGENESI PROVIENE ANCHE DALLE INTEGRINE
ED ALTRE MOLECOLE DI ADESIONE #OSÖ I VASI IN QUIESCENZA E IN PROLIFERAZIONE
ESPRIMONO CLASSI DIVERSE DI INTEGRINE E PROTEASI EXTRACELLULARI SONO lSICA
MENTE CONNESSE ALLE INTEGRINE PROANGIOGENETICHE IN MODO DA FORNIRE CAPACITË
INVASIVE ALLE CELLULE ENDOTELIALI ANGIOGENETICHE
" !NGIOGENESI TUMORALE 6EROSIMILMENTE I TUMORI ACQUISTANO CAPACITË ANGIO
GENETICHE PRECOCEMENTE NEL CORSO DEL LORO SVILUPPO MODIlCANDO IL RAPPORTO
TRA FATTORI INDUTTORI E INIBITORI DELLANGIOGENESI #IÛ AVVIENE ATTRAVERSO UN
AUMENTO DELLESPRESSIONE DI 6%'& EO &'& RISPETTO AL TESSUTO NORMALE O UNA
DIMINUZIONE DELLESPRESSIONE DI INIBITORI QUALI TROMBOSPONDINA
E )&.
D
.ELLA REGOLAZIONE DELLANGIOGENESI POSSONO PERÛ ESSERE COINVOLTE ANCHE
LE PROTEASI ATTRAVERSO UN CONTROLLO DELLA DISPONIBILITË DI FATTORI ATTIVATORI E
INIBITORI DELLA NEOANGIOGENESI #OSÖ VARIE PROTEASI POSSONO LIBERARE B&'&
ACCUMULATO NELLA MATRICE EXTRACELLULARE MENTRE LA PLASMINA PUÛ CLIVARE SE
STESSA PER FORMARE ANGIOSTATINA UN INIBITORE ENDOGENO DELLANGIOGENESI
# )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE $A UN PUNTO DI VISTA CLINICO LANGIOGENESI
TUMORALE RAPPRESENTA UN IMPORTANTE BERSAGLIO DA UTILIZZARE CON lNALITË
TERAPEUTICHE 4UTTAVIA Ò DA CONSIDERARE CHE TUMORI DIVERSI POSSONO USARE
STRATEGIE DIVERSE PER PASSARE DA UNO STATO DI QUIESCENZA VASCOLARE AD UNO
STATO DI SOSTENUTA PRODUZIONE DI VASI ANGIOGENIC SWITCH 0ERTANTO UN SIN
GOLO AGENTE ANTIANGIOGENETICO PROBABILMENTE NON SARË SUFlCIENTE PER TRATTARE
TUTTI I TUMORI MA SARË NECESSARIO CONOSCERE MEGLIO LO SPECIlCO MECCANISMO
MOLECOLARE OPERANTE PER ESEGUIRE UNA TERAPIA PIá MIRATA .UMEROSI SONO GLI
INIBITORI DELLANGIOGENESI IN CORSO DI STUDIO
7(5$3,$02/(&2/$5(
6) )NVASIONE E METASTASI ,A CAPACITË DI INVADERE I TESSUTI ADIACENTI E DI STACCARSI
DAL TUMORE PRIMITIVO PER ANDARE A FORMARE NUOVE COLONIE A DISTANZA DOVE ALMENO
INIZIALMENTE NON CI SONO PROBLEMI DI SPAZIO E DI NUTRIENTI SONO DUE PROCESSI SIMILI
ACQUISITI PRECOCEMENTE O PIá TARDIVAMENTE CHE UTILIZZANO LE STESSE STRATEGIE COSTI
TUITE DA MODIlCAZIONI DEL RAPPORTO lSICO DELLE CELLULE CON IL LORO MICROAMBIENTE
ATTRAVERSO MOLECOLE DI ADESIONE E DALLATTIVAZIONE DI PROTEASI EXTRACELLULARI
! -OLECOLE DI ADESIONE ,E PROTEINE COINVOLTE SONO MOLECOLE DI ADESIONE
TRA CELLULA E CELLULA CELL CELL ADHESION MOLECULES #!- QUALI IMMUNO
GLOBULINE E CADERINE ED INTEGRINE CHE INVECE LEGANO LE CELLULE ALLA MATRICE
EXTRACELLULARE 0Iá FREQUENTEMENTE Ò IMPLICATA LA % CADERINA CHE Ò ESPRESSA
SU TUTTE LE CELLULE EPITELIALI )L CONTATTO STABILITO TRA CELLULE ADIACENTI MEDIANTE
% CADERINA CONSENTE DI TRASMETTERE SEGNALI INIBITORI DELLA CRESCITA ATTRAVERSO
CONTATTI CITOPLASMATICI CON LA E CATENINA AI CIRCUITI INTRACELLULARI CHE INTERES
SANO IL FATTORE DI TRASCRIZIONE ,CF4CF ,A FUNZIONE DELLA % CADERINA Ò PERDUTA
DALLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI EPITELIALI ATTRAVERSO MUTAZIONI INATTIVANTI DEI
GENI CHE CODIlCANO % CADERINA E E CATENINA INIBIZIONE DELLA TRASCRIZIONE O
PROTEOLISI DEL DOMINIO EXTRACELLULARE DELLA CADERINA %VIDENZE SPERIMENTALI
INDICANO CHE LA % CADERINA HA UN RUOLO FONDAMENTALE NEL SOPPRIMERE LE CA
PACITË INVASIVE E METASTATICHE DEI TUMORI EPITELIALI PER CUI LA PERDITA DELLA
SUA FUNZIONE Ò DETERMINANTE PER LACQUISIZIONE DI QUESTE CAPACITË DA PARTE
DELLA CELLULA NEOPLASTICA
0ER QUANTO RIGUARDA LESPRESSIONE DI #!- IL CASO PIá NOTO Ò QUELLO DI .
#!- DI CUI IN ALCUNI TUMORI NEUROBLASTOMA TUMORE DI 7ILMS E 3#,# Ò
ESPRESSA UNISOFORMA SCARSAMENTE ADESIVA INVECE DI QUELLA NORMALE ALTAMENTE
ADESIVA MENTRE IN ALTRI CARCINOMA DEL PANCREAS E DEL COLON RETTO Ò RIDOTTA
LESPRESSIONE
.ELLE CELLULE CON PROPRIETË INVASIVE E METASTATICHE SONO ANCHE EVIDENTI MO
DIlCAZIONI DELLESPRESSIONE DI INTEGRINE 0ER POTER COLONIZZARE IN ALTRE SEDI
DOVE ESISTE UN AMBIENTE DIVERSO DA QUELLO ORIGINARIO LA CELLULA NEOPLASTICA
DEVE POTERSI APPROPRIATAMENTE ADATTARE E LO FA MODIlCANDO LESPRESSIONE
DELLE SUBUNITË D E E DELLE INTEGRINE CON FORMAZIONE DI SOTTOTIPI DI INTEGRINE
CHE HANNO AFlNITË DIVERSE PER I VARI SUBSTRATI
" 0ROTEASI EXTRACELLULARI ) MECCANISMI MOLECOLARI CHE COINVOLGONO LE PROTEASI
SONO UNUPREGULATION DEI GENI DELLE PROTEASI UNA DOWNREGULATION DEI GENI CHE
INIBISCONO LE PROTEASI E LA CONVERSIONE DI FORME INATTIVE DI PROTEASI IN ENZIMI
ATTIVI ,E PROTEASI CHE DEGRADANO LA MATRICE SONO SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA
UNA POSIZIONE CHE SI RITIENE POSSA FACILITARE LINVASIONE DELLE CELLULE TUMORALI
NELLO STROMA CIRCOSTANTE ED ATTRAVERSO LA PARETE DEI VASI %SSE INOLTRE POSSONO
ESSERE ESPRESSE DA VARI TIPI CELLULARI APPARTENENTI ALLO STROMA ED ALLINlLTRATO
INlAMMATORIO PIUTTOSTO CHE DALLE CELLULE NEOPLASTICHE EPITELIALI UNA VOLTA
RILASCIATE SI LEGANO ALLA SUPERlCIE DELLE CELLULE TUMORALI
# )MPLICAZIONI TERAPEUTICHE 3EBBENE GRAN PARTE DEI MECCANISMI MOLECOLARI
COINVOLTI NEI PROCESSI DI INVASIONE E METASTASI NON SIA ANCORA NOTA MOLTA
ATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA ALLE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE --0 ED AGLI
ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO 0! PER IL LORO RICONOSCIUTO RUOLO IN TALI PRO
CESSI 3ONO STATI SVILUPPATI NUMEROSI INIBITORI DELLE --0 MA QUELLI VALUTATI
IN TUMORI IN FASE AVANZATA NON HANNO GENERALMENTE PRODOTTO RISULTATI INCO
RAGGIANTI 0ROBABILMENTE QUESTI FARMACI POTREBBERO ESSERE MEGLIO UTILIZZATI
IN FASI PIá PRECOCI DELLA MALATTIA ALLORCHÒ LA MASSA NEOPLASTICA Ò PICCOLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ED IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI CITOTOSSICI µ ANCHE POSSIBILE CHE INIBITORI DI
--0 E 0! POSSANO IN FUTURO AVERE PIá UN RUOLO NELLA CHEMIOPREVENZIONE
PROMOZIONE DELLA CD TUMOR DORMANCY CHE NELLA TERAPIA DEI TUMORI
"IBLIOGRAlA
!LBERTS $3 ! UNIlYNG VISION OF CANCER THERAPY FOR THE ST CENTURY * #LIN /NCOL
$RUKER "* 4HE 0RESENT AND &UTURE OF -OLECULARLY 4ARGETED 4HERAPY )N !BELOFF -$ !RMITAGE */
.)EDERHUBER *% +ASTAN -" -C+ENNA 7' EDS #LINICAL /NCOLOGY ED 0HILADELPHIA %LSEVIER
#HURCHILL ,IVINGSTONE PP
$VORAK (& 6ASCULAR PERMEABILITY FACTORVASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR ! CRITICAL CYTOKINE IN TUMOR
ANGIOGENESIS AND A POTENTIAL TARGET FOR DIAGNOSIS AND THERAPY * #LIN /NCOL
%PSTEIN 2* (UMAN -OLECULAR "IOLOGY #AMBRIDGE #AMBRIDGE 5NIVERSITY 0RESS
'REEN $2 %VAN ') ! MATTER OF LIFE AND DEATH #ANCER #ELL
(AHN 7# 2OLE OF TELOMERES AND TELOMERASE IN THE PATHOGENESIS OF HUMAN CANCER * #LIN /NCOL
(ANAHAN $ 7EINBERG 2! 4HE HALLMARKS OF CANCER #ELL
-EYERSON - 2OLE OF TELOMERASE IN NORMAL AND CANCER CELLS * #LIN /NCOL
0ASCOLO % 7ENZ # ,INGNER * ET AL -ACHANISM OF HUMAN TELOMERASE INHIBITION BY ")"2 A SYNTHETIC
NON NUCLEOSIDIC DRUG CANDIDATE * "IOL #HEM
3CAPPATICCI &! -ECHANISMS AND FUTURE DIRECTIONS FOR ANGIOGENESIS BASED CANCER THERAPIES * #LIN /NCOL
6ONDERHEIDE 2( 4ELOMERASE AS A UNIVERSAL TUMOR ASSOCIATED ANTIGEN FOR CANCER IMMUNOTHERAPY /NCO
GENE
:UCKER 3 #AO * -OLLOY #* 2OLE OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND PLASMINOGEN ACTIVATORS IN CANCER
INVASION AND METASTASIS 4HERAPEUTIC STRATEGIES )N "AGULEY "# +ERR $* EDS !NTICANCER DRUG DEVE
LOPMENT 3AN $IEGO !CADEMIC 0RESS PP
7(5$3,$*(1,&$
ÓÈ /iÀ>«>Ê}iV>
6>iÀ>Ê >ÃVÕ]ÊÌÊÀ`>
,IDEA DI TRATTARE I DISORDINI GENETICI ATTRAVERSO LINTRODUZIONE DI GENI FUNZIONALI ALLIN
TERNO DELLA CELLULA RISALE AGLI ANNI )L PRIMO STUDIO CLINICO DI FASE ) Ò STATO CONDOTTO
CON SUCCESSO NEL PER IL TRATTAMENTO DEL DElCIT DI ADENOSINA DEAMINASI !$! .EL
Ò STATO EFFETTUATO IL PRIMO STUDIO CLINICO PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON MELA
NOMA TRAMITE LUSO DI VETTORI RETROVIRALI ,A SCOPERTA CHE QUESTI VETTORI POTEVANO ESSERE
USATI SENZA PERICOLO NELLUOMO DIEDE IL VIA AD UNA SERIE DI SPERIMENTAZIONI CLINICHE IN
CAMPO ONCOLOGICO INIZIALMENTE NELLAREA DEL MELANOMA E SUCCESSIVAMENTE NEI TUMORI
DELLOVAIO DEL CERVELLO DEL POLMONE E NEI SARCOMI 4UTTAVIA NONOSTANTE I PROGRESSI
REALIZZATI NEGLI ULTIMI ANNI LE APPLICAZIONI CLINICHE DELLA TERAPIA GENICA RIMANGONO AN
CORA MOLTO TEORICHE 5LTERIORI SFORZI VANNO COMPIUTI AL lNE DI SVILUPPARE NUOVI VETTORI E
MIGLIORARE LA REGOLAZIONE GENICA 3OPRATTUTTO DEVE ESSERE SVILUPPATO UN EFlCACE METODO
DI TRASDUZIONE IN VIVO LA CUI REALIZZAZIONE SEMPLIlCHERË E MIGLIORERË NOTEVOLMENTE OGNI
FUTURO INTERVENTO DI TERAPIA GENICA SULLUOMO
3TRATEGIE DI BASE
,E STRATEGIE UTILIZZATE PER LA TERAPIA GENICA DEL CANCRO COMPRENDONO LATTIVAZIONE SELETTIVA
DI GENI SUICIDA LINIBIZIONE DELLATTIVAZIONE DI ONCOGENI TRAMITE MECCANISMI ANTISENSO E
LA TERAPIA VACCINICA ,E CORRENTI APPLICAZIONI CLINICHE DELLA TERAPIA GENICA SONO RIASSUNTE
IN 4ABELLA
) 4ERAPIA CON GENI SUICIDA ) GENI hSUICIDAv SONO GENI CHE CODIlCANO UN ENZIMA
CHE TRASFORMA UN PRECURSORE NON TOSSICO IN UNA MOLECOLA TOSSICA PORTANDO COSÖ
ALLA MORTE TUTTE QUELLE CELLULE CHE ESPRIMONO IL GENE SUICIDA $UE SONO I SISTEMI
PIá STUDIATI
! 'ENE DELLA CITOSINA DEAMINASI #$ DELL%COLI )L GENE #$ CONVERTE LA
mUOROCITOSINA IN
mUORURACILE ED Ò STATO STUDIATO PER IL TRATTAMENTO DEL
LE METASTASI EPATICHE DI TUMORI GASTROINTESTINALI ,A TERAPIA SISTEMICA CON
mUOROURACILE DETERMINA LA SOPPRESSIONE DELLA CRESCITA DI CELLULE TUMORALI
TRASDOTTE CON IL GENE DELLA #$ MENTRE UNA SCARSA RISPOSTA SI RAGGIUNGE NELLO
STESSO TUMORE SOMMINISTRANDO IL
&5 AD ALTE DOSI PER VIA SISTEMICA 0ER IL
TRATTAMENTO DELLE METASTASI EPATICHE #$ VIENE SOMMINISTRATO NELLE AREE CHE
CIRCONDANO LE METASTASI 3TUDI FUTURI PREVEDONO LIMPIEGO DI GENI PROMOTORI
TESSUTO
SPECIlCI COME QUELLO PER LANTIGENE CARCINOEMBRIONARIO #%! O
LD
FETOPROTEINA DOPO AVER INFUSO IL VETTORE CON IL GENE DELLA #$ ATTRAVERSO
LARTERIA EPATICA
" 'ENE DELLA TIMIDINA
CHINASI DEL VIRUS DELL(ERPES SIMPLEX (36
4+
,E CELLULE DI MAMMIFERO POSSIEDONO UN GENE DELLA 4+ CHE Ò IN GRADO DI
FOSFORILARE SOLO LA TIMIDINA ,(36
4+ Ò IN GRADO DI FOSFORILARE UNA BASE
NUCLEOSIDICA 0ERCIÛ UNA VOLTA INTRODOTTA L(36
4+ ALLINTERNO DELLA CELLU
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA !PPLICAZIONI CLINICHE DI TERAPIA GENICA DEL CANCRO
3TRATEGIA .EOPLASIE
3ENSIBILITË AI FARMACI O TERAPIA -ESOTELIOMA
CON GENI SUICIDA 4UMORI CEREBRALI
#ARCINOMA OVARICO
#ARCINOMA DEL COLON METASTATICO
-ELANOMA
-IELOMA MULTIPLO
#ARCINOMA MAMMARIO METASTATICO
#ARCINOMA RENALE
,INFOMA NON
(ODGKIN REFRATTARIO
'ENI ONCOSOPPRESSORI E INATTIVAZIONE ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA
DI ONCOGENI #ARCINOMI A CELLULE SQUAMOSE DELLA TESTA E DEL COLLO
#ARCINOMA DEL COLON
RETTO CON METASTASI EPATICHE
#ARCINOMA EPATOCELLULARE
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA
#ARCINOMA OVARICO
,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA
#ARCINOMA POLMONARE .3#,#
#ARCINOMA PROSTATICO
#ARCINOMA EPATICO PRIMITIVO E METASTATICO
4ERAPIA IMMUNOGENA #ARCINOMA OVARICO METASTATICO
4UMORI CEREBRALI
.EUROBLASTOMA
-ELANOMA MALIGNO
#ARCINOMA PROSTATICO
#ARCINOMA DEL COLON
RETTO METASTATICO
#ARCINOMA RENALE
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO
#ARCIONOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
LA UMANA IL NUCLEOSIDE FOSFORILATO VERRË UTILIZZATO PER LA SINTESI DEL $.!
BLOCCANDOLA )L VETTORE IDEALE PER IL GENE DELLA 4+ NELLA TERAPIA DEL CANCRO Ò
IL RETROVIRUS POICHÒ Ò IN GRADO DI INFETTARE SOLO CELLULE MITOTICHE .EI TUMORI
CEREBRALI AD ESEMPIO LE SOLE CELLULE IN DIVISIONE SONO QUELLE DEL TUMORE
E DEI VASI CHE LO NUTRONO E LINIEZIONE DI VETTORI RETROVIRALI RECANTI IL GENE
(36
4+ DETERMINA UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA IN
MODELLI ANIMALI TRATTATI CON GANCICLOVIR 1UESTO SISTEMA Ò STATO UTILIZZATO
IN UNA GRANDE VARIETË DI TUMORI TRA CUI IL MESOTELIOMA METASTASI EPATICHE
E PERITONEALI CON LA REALIZZAZIONE DI CIRCA PROTOCOLLI CLINICI NEL CANCRO
UMANO 5N ELEMENTO CRITICO Ò IL COSIDDETTO EFFETTO hBYSTANDERv µ STATO OS
SERVATO STUDIANDO DIVERSI TIPI DI TUMORE CHE NON TUTTE LE CELLULE TUMORALI
HANNO BISOGNO DI UN GENE SUICIDA AFlNCHÒ VENGANO UCCISE )N ALCUNI CASI SI
Ò RIUSCITI AD OTTENERE LERADICAZIONE COMPLETA DEL TUMORE IN MODELLI ANIMALI
CON SOLO IL
DELLE CELLULE TRASDOTTE CON IL GENE DELLA (36
4+ 3TUDI
RECENTI SUGGERISCONO CHE I METABOLITI TOSSICI ATTRAVERSINO LE GAP JUNCTIONS
UCCIDENDO LE CELLULE VICINE )L SISTEMA Ò INOLTRE IN GRADO DI SENSIBILIZZARE LE
CELLULE ALLE RADIAZIONI SUGGERENDO POSSIBILI TERAPIE COMBINATE PER IL CONTROLLO
DELLE NEOPLASIE IN STADIO AVANZATO
7(5$3,$*(1,&$
)) 4ERAPIA CON GENI ONCO
SOPPRESSORI E INATTIVAZIONE DI ONCOGENI 5N ALTRO
APPROCCIO ALLA TERAPIA GENICA DEL CANCRO Ò RAPPRESENTATO DALLA INTRODUZIONE
NELLA CELLULA DELLA CORRETTA COPIA DI UN GENE LE CUI MUTAZIONI ALTERANO IL FENO
TIPO MALIGNO ,A PERDITA DI FUNZIONE DI ALCUNI GENI ONCO
SOPPRESSORI ALTERA IL
SEGNALE APOPTOTICO NELLE CELLULE PORTANDO ALLA LORO PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA
P RISULTA MUTATO IN MOLTI TUMORI UMANI E LINTRODUZIONE DI UNA SUA COPIA
ALLINTERNO DELLE CELLULE TUMORALI Ò STATA UTILIZZATA IN MODELLI ANIMALI E IN
PROTOCOLLI CLINICI )L GENE P VIENE DI SOLITO TRASDOTTO MEDIANTE LINIEZIONE
DIRETTA NEL TUMORE DI VETTORI ADENOVIRALI !D6
P ,E MUTAZIONI E LA PERDITA
DI ESPRESSIONE DI P SONO STATE ANCHE ASSOCIATE CON LA RESISTENZA ALLA RADIO
E
ALLA CHEMIOTERAPIA ,A TRASDUZIONE DI P COMBINATA CON RADIO
O CHEMIOTERAPIA
DETERMINA UN CONTROLLO LOCALE DEL TUMORE CHE Ò SUPERIORE RISPETTO A CIASCUNA
TERAPIA EFFETTUATA SINGOLARMENTE ED Ò ATTUALMENTE IN FASE DI SPERIMENTAZIONE
CLINICA 'LI ONCOGENI POSSONO ESSERE INATTIVATI CON 2.! MESSAGGERI ANTISENSO
CHE NE INIBISCONO LESPRESSIONE COME NEL CASO DEL TRASCRITTO TUMORE
SPECIlCO
BCR ABL O CON ALLELI DOMINANTI NEGATIVI CHE NE INIBISCONO LA FUNZIONE COME
NEL CASO DI RAS
))) )MMUNOTERAPIA
! #ELLULE TUMORALI PRODUCENTI CITOCHINE !LCUNI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE
LE CELLULE CHE PRODUCONO CITOCHINE SONO IN GRADO DI EVOCARE UNA RISPOSTA
IMMUNITARIA CON PRODUZIONE DI LINFOCITI 4 MAGGIORE RISPETTO A QUALSIASI ALTRO
TIPO DI CELLULA 0ERTANTO CELLULE TUMORALI DEL PAZIENTE VENGONO RACCOLTE E
MESSE IN COLTURA E TRASDOTTE CON UN VETTORE PER IL GENE DELLE CITOCHINE .ELLA
MAGGIOR PARTE DEI CASI CONVIENE ANCHE TRASDURRE UN GENE TRACCIANTE COME
QUELLO DELLA RESISTENZA ALLA NEOMICINA OPPURE LA PROTEINA mUORESCENTE VERDE
CHE AIUTI A SELEZIONARE I CLONI POSITIVI ,E CELLULE TRASDOTTE VENGONO QUINDI
ESPANSE E IL LIVELLO DELLE CITOCHINE MISURATO 1UANDO LE CELLULE TUMORALI
AUTOLOGHE SONO IN NUMERO SUFlCIENTE E PRODUCONO ADEGUATE QUANTITË DI
CITOCHINE VENGONO INOCULATE NEL PAZIENTE NEL TENTATIVO DI ATTIVARE UNA RISPO
STA IMMUNITARIA )N MOLTI STUDI LE CELLULE VENGONO IRRADIATE PRIMA DI ESSERE
SOMMINISTRATE AL PAZIENTE IN MODO DA ASSICURARSI CHE NON SI MOLTIPLICHINO
'ENERALMENTE LA TRASDUZIONE AVVIENE IN VIVO ATTRAVERSO INIEZIONE DIRETTA DI
VETTORI !D6
CITOCHINA O TRAMITE LIMMISSIONE CON UNA PISTOLA AD ELIO DI
UN PLASMIDE ESPRIMENTE LE CITOCHINE ALLINTERNO DELLA CELLULA $I SOLITO LE
CELLULE TUMORALI VENGONO TRASDOTTE IN VIVO CON ),
),
),
-
#3&
'-
#3& E )&.J 1UESTE CITOCHINE SONO IN GRADO DI STIMOLARE UNA RISPOSTA
IMMUNITARIA E IN MOLTI CASI POSSONO CONTROLLARE SIGNIlCATIVAMENTE LA CRESCITA
DI TUMORI PRIMITIVI O METASTATICI
" 6ACCINI CONTRO ANTIGENI TUMORALI ,E CELLULE DENDRITICHE SONO LE MI
GLIORI CELLULE PRESENTANTI LANTIGENE E POSSONO COSTITUIRE IL MIGLIOR MODO
PER EVOCARE LA RISPOSTA IMMUNITARIA DELLE CELLULE 4 ,E CELLULE DENDRITICHE
AUTOLOGHE VENGONO RACCOLTE PER MOBILIZZAZIONE DAL SANGUE PERIFERICO DEL
PAZIENTE USANDO IL '
#3& O DAL TUMORE SOLIDO E SUCCESSIVAMENTE ESPANSE IN
VITRO IN PRESENZA DI CITOCHINE 0ER OTTENERE CHE QUESTE CELLULE ESPRIMANO UN
DETERMINATO ANTIGENE ESISTONO DIVERSE METODICHE TRA CUI LA TRASDUZIONE DI
$.! O M2.! CODIlCANTE LANTIGENE ,A TRASDUZIONE Ò DI SOLITO EFFETTUATA
PER MEZZO DI VETTORI ADENOVIRALI !D6 ADENOASSOCIATI !!6 O $.!
NUDO 4RA GLI ANTIGENI PRESCELTI PER LA PRESENTAZIONE IN CELLULE DENDRITICHE
RICORDIAMO IL #%! PER IL CANCRO DEL COLONRETTO E -!24 PER IL MELANOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3TUDI RECENTI HANNO DIMOSTRATO CHE LIMMUNIZZAZIONE CON CELLULE DENDRI
TICHE PRESENTANTI -!24 Ò PIá EFlCACE DELLA SOMMINISTRAZIONE DIRETTA DI
!D6
-!24
/LIGONUCLEOTIDI ANTISENSO
'LI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO LA CUI LUNGHEZZA Ò COMPRESA TRA I E I NUCLEOTIDI
SONO DISEGNATI PER LEGARE L2.! BERSAGLIO COMPLEMENTARE INIBENDONE LA FUNZIONE
ATTRAVERSO DIVERSI MECCANISMI )L PIá NOTO CAUSA LA DEGRADAZIONE DELL2.! BERSAGLIO
DA PARTE DI NUCLEASI CELLULARI ENDOGENE COME LE RIBONUCLEASI ( 2.!SI ( O LE
NUCLEASI ASSOCIATE CON IL MECCANISMO DI INTERFERENZA DELL2.! VEDI SOTTO !LTRI
POSSIBILI MECCANISMI INCLUDONO LA MODULAZIONE DELLO SPLICING O LARRESTO DELLA TRA
DUZIONE PROTEICA
,E 2.!SI ( COSTITUISCONO UNA FAMIGLIA DI ENZIMI UBIQUITARI CHE DEGRADANO IL lLAMENTO
DI 2.! DI UN IBRIDO A DOPPIO lLAMENTO $.!2.! 'LI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO CHE
UTILIZZANO IL MECCANISMO 2.!SI (
DIPENDENTE SONO COSTITUITI DA
DEOSSIRIBONUCLEOTIDI
$.! CHE FAVORISCONO LATTIVITË DELL2.!SI ( ,A MAGGIOR PARTE DEGLI OLIGONUCLEOTIDI
USATI NEI PROTOCOLLI CLINICI SPERIMENTALI UTILIZZANO QUESTO MECCANISMO E SONO STATI BEN
CARATTERIZZATI FARMACOLOGICAMENTE
5N ALTRO MECCANISMO 2.!SI
DIPENDENTE CHE HA RICEVUTO DI RECENTE MOLTA ATTENZIONE Ò
QUELLO DELLINTERFERENZA DELL2.! 2.! INTERFERENCE ,INTRODUZIONE ALLINTERNO DELLA
CELLULA EUCARIOTICA DI UN DOPPIO lLAMENTO DI 2.! DS2.! COMPLEMENTARE A UN GENE
BERSAGLIO CAUSA LA DEGRADAZIONE DI TRASCRITTI SPECIlCI CORRISPONDENTI AL GENE BERSAGLIO
1UESTO FENOMENO Ò STATO DElNITO 2.! INTERFERENCE ABBREVIATO IN 2.!I .EL CORSO DI
QUESTO FENOMENO LUNGHE MOLECOLE DI 2.! A DOPPIO lLAMENTO VENGONO METABOLIZZATE DA
UNA NUCLEASI ENDOGENA IN FRAMMENTI DI
RIBONUCLEOTIDI A DOPPIO lLAMENTO DElNITI
2.! INTERFERENTI CORTI SHORT INTERFERING 2.! O SI2.! 1UESTI FRAMMENTI SI LEGANO A
LORO VOLTA AD UN COMPLESSO PROTEICO DENOMINATO 2)3# 2.!
INDUCED SILENCING COMPLEX
CHE DETERMINA LA SEPARAZIONE DELLE DUE ELICHE DI 2.! CHE SONO COSÖ LIBERE DI LEGARSI
ALL2.! BERSAGLIO )L COMPLESSO 2)3# POSSIEDE ANCHE UNATTIVITË ENDONUCLEASICA CHE
IDROLIZZA L2.! BERSAGLIO DOPO CHE IL lLAMENTO ANTISENSO VI SI Ò LEGATO 2ECENTEMENTE
Ò STATO DIMOSTRATO CHE SI2.! DELLA LUNGHEZZA DI NUCLEOTIDI POSSONO ESSERE DIRETTA
MENTE TRASFERITI NELLE CELLULE DI MAMMIFERO CAUSANDO LA DEGRADAZIONE SELETTIVA DELL2.!
BERSAGLIO IL CHE APRE IMPORTANTI PROSPETTIVE DI TERAPIA GENICA PER LINATTIVAZIONE SELETTIVA
DI SEQUENZE BERSAGLIO ONCØGENE
.UMEROSI ALTRI TIPI DI 2.!SI SONO STATE DESCRITTE ALLINTERNO DELLA CELLULA EUCARIOTICA ED
ALCUNE DI QUESTE COME L2.!SI , SONO STATE UTILIZZATE A lNI TERAPEUTICI %SISTONO ANCHE
MECCANISMI ANTISENSO CHE NON PROMUOVONO IN MODO DIRETTO LA DEGRADAZIONE DELL2.!
MA SONO IN GRADO DI BLOCCARNE LA TRADUZIONE PROTEICA PREVENENDO LASSEMBLAGGIO DEI
RIBOSOMI
'LI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO POSSONO ANCHE REGOLARE LO SPLICING DELL2.! 5N ESEMPIO
TIPICO Ò QUELLO DEL GENE BCL
X E DEL SUO RUOLO NELLAPOPTOSI ,A SUA PIá COMUNE VARIANTE DI
SPLICING NOTA COME BCL
X, HA UNA FUNZIONE ANTI
APOPTOTICA MENTRE UNALTRA VARIANTE DEL
GENE NOTA COME BCL
X3 CHE MANCA DI UNA PORZIONE DELLESONE HA AZIONE PRO
APOPTOTICA
$ISEGNANDO APPOSITI OLIGONUCLEOTIDI SI PUÛ MODIlCARE LA VARIANTE DI SPLICING DA BCL
X,
A BCL
X3 RIUSCENDO IN TAL MODO A CHEMIOSENSIBILIZZARE LE CELLULE
/GNUNO DEI MECCANISMI ANTISENSO SOPRAELENCATI SI Ò DIMOSTRATO POTENTE ED EFlCACE IN
VITRO UNA VOLTA OTTIMIZZATA LA METODICA 0ER QUANTO RIGUARDA LE APPLICAZIONI IN VIVO I
MECCANISMI 2.!SI (
DIPENDENTI HANNO DIMOSTRATO DI ESSERE IN GRADO DI INIBIRE LESPRES
SIONE DI MIGLIAIA DI GENI SIA NEI MAMMIFERI CHE NEI TESSUTI UMANI 4UTTAVIA AL MOMENTO
7(5$3,$*(1,&$
7DEHOOD2OLJRQXFOHRWLGLDQWLVHQVRDWWXDOPHQWHLQIDVHVSHULPHQWDOHSHUODWHUDSLDGHOFDQFUR
/LIGONUCLEOTIDE "ERSAGLIO MOLECOLARE )NDICAZIONE &ASE
CLINICA
,9 !FlNITAK 3URWHLQFKLQDVL&D #ANCRO )))))
)3)3
/BLIMERSEN 'ENASENSE "CL #ANCRO )))))
'
)SIS (A RAS #ANCRO ))
'4) 2IBONUCLEOTIDE RIDUTTASI SUBUNITË 2 #ANCRO ))
'4) 2IBONUCLEOTIDE RIDUTTASI SUBUNITË 2 #ANCRO ))
,%RAF!/. C RAF CHINASI 2ADIOSENSIBILIZZANTE )))
$3, 7*)E *OLRPDPDOLJQR )))
'EM 0ROTEINCHINASI ! #ANCRO ))
-' $.! METILTRANSFERASI #ANCRO ))
/'8 )3)3 #LUSTERINA #ANCRO )))
/NCOMYC .' C MYC #ANCRO )))
!NGIOZIMA 6%'& #ANCRO )))
LE INFORMAZIONI SULLA LORO EFlCACIA IN VIVO SONO TROPPO POCHE PER POTER TRARRE CONCLUSIONI
SUL LORO POTENZIALE TERAPEUTICO
5NO DEI PROBLEMI CHE ANCORA PERMANE Ò LEGATO ALLA TOSSICITË DEGLI OLIGONUCLEOTIDI CHE
PUÛ AVERE DUE CAUSE A ECCESSIVA AZIONE FARMACOLOGICA B EFFETTI NON
ANTISENSO DEGLI
OLIGONUCLEOTIDI ,ECCESSIVA AZIONE FARMACOLOGICA Ò DOVUTA AGLI EFFETTI COLLATERALI CHE
POSSONO SEGUIRE AL LEGAME TRA LOLIGONUCLEOTIDE E L2.! BERSAGLIO O ALTRO 2.! 4ALE
PROBLEMA PUÛ ESSERE OVVIATO ATTRAVERSO UNATTENTA SELEZIONE DELL2.! BERSAGLIO ED IL
CONTROLLO TRAMITE DATABASE DELLA SUA OMOLOGIA CON SEQUENZE CONTENUTE ALLINTERNO DEL
GENOMA UMANO 'LI EFFETTI NON
ANTISENSO SONO DOVUTI ALLE ALTE DOSI DI OLIGONUCLEOTIDI
SOMMINISTRATE E ALLA STRUTTURA CHIMICA DEGLI OLIGONUCLEOTIDI STESSI
!LLO STATO ATTUALE SOLO UN OLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO Ò STATO APPROVATO DALLA &OOD AND
$RUG !DMINISTRATION &$! PER IL TRATTAMENTO DELLA INFEZIONE DA #-6 /LTRE COMPOSTI
SONO IN VARIE FASI DI SPERIMENTAZIONE CLINICA DI CUI NEL TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE
,A MAGGIOR PARTE DI QUESTI FARMACI Ò COSTITUITA DALLA PRIMA GENERAZIONE DI OLIGODEOSSINU
CLEOTIDI FOSFOROTIOATI DISEGNATI PER INIBIRE LESPRESSIONE GENICA ATTRAVERSO UN MECCANISMO
2.!SI (
DIPENDENTE 4ABELLA
4ERAPIA GENICA IN VIVO ED EX VIVO
-ENTRE LA TERAPIA IMMUNITARIA Ò BASATA SUL TRASFERIMENTO GENICO EX VIVO LA TERAPIA COL
GENE SUICIDA IL TRASFERIMENTO DI GENI ONCO
SOPPRESSORI E LINIBIZIONE DI ONCOGENI TRAMITE
ANTISENSO RICHIEDONO IL TRASFERIMENTO GENICO IN VIVO ,A DIFFERENZA TRA IL METODO IN VIVO E
QUELLO EX VIVO Ò ILLUSTRATA IN &IG )L TRASFERIMENTO EX VIVO Ò DI CERTO PIá SICURO RISPETTO
ALLIN VIVO MA LIMITA LAPPLICABILITË DELLA TERAPIA GENICA ,APPROCCIO EX VIVO PUÛ ESSERE
UTILIZZATO IN UN NUMERO MOLTO RISTRETTO DI MALATTIE ESSENDO UN PROCESSO COMPLESSO CHE
RICHIEDE LA RIMOZIONE CHIRURGICA DI CELLULE E TESSUTI SEGUITA DALLA TRASDUZIONE IN VITRO E
IL REIMPIANTO NELLOSPITE 4UTTE QUESTE PROCEDURE SONO ESTREMAMENTE COSTOSE E CAUSANO
NOTEVOLI DISAGI AL PAZIENTE !L CONTRARIO IL TRASFERIMENTO IN VIVO PUÛ ESSERE FACILMENTE
ADATTATO AL TRATTAMENTO DI OGNI MALATTIA NON CREA GRANDE DISAGIO AL PAZIENTE PERCHÏ LIN
TERVENTO Ò MENO INVASIVO 4UTTAVIA IL METODO DI TRASFERIMENTO IN VIVO NECESSITA DI UNA
SERIE DI MIGLIORAMENTI CHE IL CAMPO DELLA RICERCA STA ANCORA TENTANDO DI REALIZZARE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 4RASFERIMENTO GENICO EX VIVO ED IN VIVO
6ETTORI E STRATEGIE DI TRASFERIMENTO GENICO
,A CHIAVE PER IL SUCCESSO DELLA TERAPIA GENICA Ò LEFlCIENZA DEL METODO UTILIZZATO PER
INTRODURRE IL GENE NELLE CELLULE BERSAGLIO ,A TERAPIA GENICA OFFRE FONDAMENTALMENTE DUE
GROSSI VANTAGGI RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO A IL GENE DA TRASFERIRE PUÛ
ESSERE REALIZZATO IN MODO TALE DA DAR LUOGO AD UNA PRODUZIONE LOCALE DEL PRODOTTO GENICO
ED IN TAL MODO CONlNARE LA SUA AZIONE AL SOLO ORGANO DI INTERESSE B LA PROTEINA OTTENUTA
DAL GENE TRASFERITO PUÛ ESSERE PRODOTTA lNO A QUANDO NON VENGONO ELIMINATE DALLORGANI
SMO TUTTE LE CELLULE TRASDOTTE O lNO A CHE IL GENE NON CESSA LA SUA FUNZIONE
)L PROCESSO DI TRASFERIMENTO GENICO Ò GENERALMENTE REALIZZATO USANDO UN GENE hCARRIERv
ANCHE DENOMINATO VETTORE ) VETTORI VENGONO GENERALMENTE CLASSIlCATI COME VIRALI E NON
VIRALI ) VANTAGGI E GLI SVANTAGGI DEI DUE TIPI DI VETTORE SONO ELENCATI IN 4ABELLA
) 6ETTORI VIRALI ) SISTEMI VETTORIALI VIRALI SONO QUELLI MAGGIORMENTE STUDIATI E SI
BASANO SULLUSO DI RETROVIRUS LENTIVIRUS VIRUS ADENO ASSOCIATI !!6 ADENOVIRUS
E VIRUS DELLHERPES SIMPLEX (36
! 2ETROVIRUS ) RETROVIRUS SONO TRA I PIá EFlCIENTI VETTORI PER LA TRASDUZIONE IN
CELLULE DI MAMMIFERO 0ER TALE MOTIVO SONO STATI USATI NEI PRIMI PROTOCOLLI
CLINICI PER IL TRATTAMENTO DI ALCUNE MALATTIE GENETICHE E DEL CANCRO )L VETTORE
RETROVIRALE PIá COMUNEMENTE USATO Ò QUELLO DEL VIRUS DELLA LEUCEMIA MURINA DI
-OLONEY -,6 CHE PUÛ ESSERE PRODOTTO AD UN TITOLO RELATIVAMENTE ALTO
5)M, E PERMETTE UNESPRESSIONE TRANSGENICA PROLUNGATA INTEGRANDOSI
COL $.! DELLA CELLULA OSPITE ) RETROVIRUS POSSONO ESSERE PRODOTTI ALLINTERNO
DELLA CELLULA OSPITE CON DUE SISTEMI A LINEE CELLULARI ALTAMENTE SPECIALIZZATE
PACKAGING CELLS COMMERCIALMENTE DISPONIBILI CHE ESPRIMONO COSTITUTI
VAMENTE LE COMPONENTI VIRALI INVOLUCRO LIPIDICO E CAPSIDE B SISTEMA DI
ESPRESSIONE TRANSITORIO CHE HA IL VANTAGGIO DI AVERE UNA RESA IN TERMINI DI TITOLO
VIRALE TRA E VOLTE PIá ALTA RISPETTO A QUELLA OTTENUTA CON IL PACKAGING E
SOPRATTUTTO ESSENDO RAPIDO E ALTAMENTE RIPRODUCIBILE RIDUCE LA POSSIBILITË CHE
7(5$3,$*(1,&$
4ABELLA 6ANTAGGI E SVANTAGGI DELLUSO DI VETTORI VIRALI E NON PER LA TRASDUZIONE GENICA
3ISTEMA DI 6ANTAGGI 3VANTAGGI
TRASDUZIONE
6ETTORI VIRALI
2ETROVIRUS )NFETTANO SOLO CELLULE MITOTICHE -UTAGENESI INSERZIONALE
,A CAPACITË DEL VIRIONE Ò DI KB 0OSSIBILE REPLICAZIONE DI VIRUS COMPE
TENTI PER RICOMBINAZIONE OMOLOGA
%SPRESSIONE GENICA STABILE
4ITOLO VIRALE ELEVATO 5)M,
,ENTIVIRUS )NFETTANO ANCHE CELLULE NON 3IERO CONVERSIONE ALL()6
MITOTICHE
%SPRESSIONE GENICA STABILE 0OSSIBILE MUTAGENESI INSERZIONALE
PROVIRALE NELLE CELLULE BERSAGLIO
,A CAPACITË DEL VIRIONE Ò DI KB
!DENOVIRUS 4ITOLO VIRALE MOLTO ELEVATO 5) %VOCANO LA RISPOSTA IMMUNITARIA
M,
)NFETTANO ANCHE CELLULE NON MITOTICHE %SPRESSIONE TRANSITORIA DURA POCHE
SETTIMANE
&INO A KB DI $.! POSSONO ESSERE
INSERITI NEL VETTORE
,ESPRESSIONE DEL TRANSGENE Ò TRAN #OMPLESSA STRUTTURA GENOMICA DEL
SITORIA VETTORE
6IRUS ADENO ASSOCIATI .ON SONO PATOGENI NÏ TOSSICI "ASSO TITOLO VIRALE 5)M,
)NFETTANO CELLULE MITOTICHE E NON 6ETTORE NON BEN CARATTERIZZATO
)L VIRUS PUÛ STABILIRE INFEZIONI LATENTI .ECESSITA DI UN VIRUS HELPER PER LA
INTEGRANDO IL GENOMA VIRALE NEL GENOMA REPLICAZIONE ADENO O HERPES
DELLA CELLULA
%SPRESSIONE A LUNGO TERMINE ,IMITATA CAPACITË PER LE DIMENSIONI DEL
TRANSGENE INTORNO A KB
6ETTORI NON VIRALI .ON SONO INFETTIVI POCO TOSSICI 3CARSA APPLICABILITË IN VIVO
4EORICAMENTE NON CI SONO LIMITI PER LE %SPRESSIONE TRANSITORIA DEL TRANSGENE
DIMENSIONI DEL $.! BASSA EFlCIENZA NON BERSAGLIO SPECIlCI
SI FORMINO VIRUS CAPACI DI REPLICARSI #IÛ RAPPRESENTA UN ENORME VANTAGGIO
SOPRATTUTTO PER LA TERAPIA GENICA IN VIVO 1UESTO SISTEMA COMPORTA LA DIVISIONE
DEL GENOMA RETROVIRALE IN TRE PLASMIDI $UE DI QUESTI PORTANO SOTTO IL CONTROLLO
TRASCRIZIONALE DEL PROMOTER CYTOMEGALOVIRUS #-6 I GENI GAGPOL CAPSIDE
ED ENV INVOLUCRO LIPIDICO RESPONSABILI DELLA PRODUZIONE DELLE PROTEINE VIRALI
)L TERZO PLASMIDE Ò QUELLO RECANTE IL GENE CHE SINTENDE TRANSFETTARE IL SUO
M2.! SARË CONTENUTO NEL VIRIONE E TRASCRITTO INVERSAMENTE NEL CITOPLASMA
DELLA CELLULA BERSAGLIO )L SUO C$.! VERRË POI INTEGRATO NEL GENOMA DELLA
CELLULA OSPITE ) DUE PLASMIDI CONTENENTI GAGPOL ED ENV PORTANO INOLTRE
NELLA LORO STRUTTURA LORIGINE DELLA REPLICAZIONE DI LARGE 4 ANTIGEN DI 36
PER EFFETTO DEL QUALE DOPO LA COTRANSFEZIONE VIENE PRODOTTO UN ALTO NUMERO
DI COPIE PLASMIDICHE 1UESTO TIPO DI SISTEMA NON Ò STATO ANCORA APPROVATO
PER LA SUA UTILIZZAZIONE IN PROTOCOLLI CLINICI ,A MAGGIOR PARTE DEI PROTOCOLLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CLINICI DI TERAPIA GENICA UTILIZZA VETTORI RETROVIRALI ,A PROPRIETË DEI RETROVIRUS
DI POTER INFETTARE SOLO LE CELLULE MITOTICHE LI RENDE IDEALI PER LAPPLICAZIONE
NELLA TERAPIA DEI TUMORI MA ESISTE UNA SERIE DI FATTORI POTENZIALMENTE LIMITANTI
SOPRATTUTTO PER LA TERAPIA IN VIVO ,A LORO CAPACITË VIRIONICA Ò LIMITATA A KB
E SONO RAPIDAMENTE DEGRADATI DAL COMPLEMENTO )NOLTRE IL TITOLO VIRALE RAG
GIUNGIBILE ATTUALMENTE CON I RETROVIRUS Ò DI 5)M, MENTRE IL TITOLO OTTIMALE
PER UNAPPLICAZIONE IN VIVO DOVREBBE ESSERE INTORNO A 5)M, !LLO STATO
ATTUALE SONO ANCHE DISPONIBILI VETTORI RETROVIRALI IN GRADO DI MASSIMIZZARE
LESPRESSIONE POST
TRASDUZIONALE SOPRATTUTTO IN CELLULE EMATOPOIETICHE !LTRI
VETTORI SONO STATI DISEGNATI ALLO SCOPO DI TRASDURRE IL GENE SOTTO IL CONTROLLO
DI UN PROMOTORE INDUCIBILE O TESSUTO
SPECIlCO 5NALTRA IMPORTANTE LINEA DI
RICERCA Ò DEDICATA ALLA CREAZIONE DI RETROVIRUS DOTATI DI UNO SPECIlCO TROPISMO
CELLULARE )L LORO USO FACILITEREBBE ENORMEMENTE LAPPLICAZIONE IN VIVO DELLA
TERAPIA GENICA NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA
" ,ENTIVIRUS ) VETTORI DERIVATI DA QUESTI VIRUS COME IL VIRUS DELLIMMUNODE
lCIENZA ACQUISITA DI TIPO ()6
POSSONO TRASDURRE ANCHE CELLULE NON
MITOTICHE COME QUELLE DEL CERVELLO DEL MUSCOLO DEL POLMONE E DEL SISTEMA
EMATOPOIETICO 4UTTAVIA QUESTI VETTORI VANNO ULTERIORMENTE TESTATI PER LA LORO
SICUREZZA BIOLOGICA ESSENDO BASATI SU UN SISTEMA VIRALE CHE Ò ALTAMENTE PATOGENO
PER LUOMO ,A SIERO
CONVERSIONE ALL()6
Ò SICURAMENTE IL MAGGIORE OSTACOLO
PER LAPPLICAZIONE DI QUESTO SISTEMA IN PROTOCOLLI CLINI CI 5N SISTEMA LENTIVIRALE
DI GRANDE INTERESSE CHE Ò STATO RECENTEMENTE SVILUPPATO Ò BASATO SUL VIRUS DEL
LIMMUNODElCIENZA FELINA &)6 ,A SIERO
CONVERSIONE DI UN PAZIENTE AL &)6
NON Ò ALLARMANTE PERCHÒ &)6 NON Ò PATOGENO PER LUOMO 5N ALTRO PERICOLO Ò
QUELLO DELLATTIVAZIONE INSERZIONALE DI ONCOGENI CELLULARI DOVUTA ALLINTEGRAZIONE
CASUALE DEL PROVIRUS DEL VETTORE NEL GENOMA DELLA CELLULA OSPITE
# !DENOVIRUS !DV ) VETTORI ADENOVIRALI SONO !DV CHE SONO STATI GENETICAMENTE
MODIlCATI INTRODUCENDO DELEZIONI A LIVELLO DEL GENOMA VIRALE PER PERMETTERE
LINSERIMENTO DEL TRANSGENE E PER RENDERE LA REPLICAZIONE VIRALE DIFETTIVA ) PRIMI
VETTORI ADENOVIRALI RICOMBINANTI FURONO REALIZZATI NEL E SUCCESSIVAMENTE
UTILIZZATI PER LA PRIMA VOLTA NEL PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI AFFETTI DA
lBROSI CISTICA !TTUALMENTE GLI !DV VENGONO IMPIEGATI NELLA TERAPIA DEI TUMORI
CEREBRALI E DEL FEGATO PER TRASDURRE GENI COME L(36
4+ CHE SENSIBILIZZANO
AI FARMACI ALTRI LI USANO PER TRASDURRE P DOPO INIEZIONE DIRETTA NEI TUMORI DEL
POLMONE DELLA TESTA E DEL COLLO E DEL FEGATO ) VETTORI ADENOVIRALI OFFRONO UNA
SERIE DI VANTAGGI RISPETTO A QUELLI RETROVIRALI 1UESTI POSSONO INFATTI TRASDURRE
ANCHE CELLULE NON MITOTICHE CON ALTA EFlCIENZA TITOLO VIRALE 5)M,
GRAZIE ANCHE AD UNA CAPACITË VIRIONICA DI
KB )L PROBLEMA ANCORA INSOLUTO Ò
QUELLO DELLIMMUNOGENICITË DI QUESTI VIRUS CHE INDUCONO INlAMMAZIONI ACUTE
E REAZIONI TOSSICHE NEI TESSUTI BERSAGLIO )NOLTRE LESPRESSIONE DEL SUO TRANSGENE
Ò TRANSITORIA PERCHÏ IL GENOMA ADENOVIRALE Ò EXTRACROMOSOMIALE NELLE CELLULE
INFETTE ,A SUA ESPRESSIONE SI RIDUCE NEL GIRO DI DUE SETTIMANE lNO A SCOMPARIRE
COMPLETAMENTE NELLARCO DI UN MESE ,A NATURA TRANSITORIA DEL TRANSGENE INTRO
DOTTO DAI VETTORI ADENOVIRALI Ò ANCHE CORRELATA ALLA IMMUNOGENICITË DEL VETTORE
,ESPRESSIONE DI FATTORI ADENOVIRALI % % % % RENDE IMMUNOGENICA LA
CELLULA TRASDOTTA LA QUALE VIENE ELIMINATA DAL SISTEMA IMMUNITARIO DELLOSPITE
.ELLA TERAPIA DEL CANCRO CIÛ NON RAPPRESENTA UN PROBLEMA SE INlAMMAZIONI E
ALTRI EFFETTI COLLATERALI SONO TENUTI SOTTO CONTROLLO NEL PAZIENTE !LLO SCOPO DI SU
PERARE IL PROBLEMA IMMUNOGENICO I VETTORI ADENOVIRALI DELLULTIMA GENERAZIONE
7(5$3,$*(1,&$
SONO hDOPPIAMENTE DIFETTIVIv DELETI DELLE REGIONI %
% RESPONSABILI DELLA
STABILIZZAZIONE VIRALE !LTRE STRATEGIE INCLUDONO LA RIDUZIONE DELLA CARICA VIRALE
ASSOCIATA ALLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI IMMUNOSOPPRESSIVI CICLOSPORINE
E LA CREAZIONE DI VETTORI ADENOVIRALI CHIMERICI CHE AUMENTINO LAFlNITË DELLA
PARTICELLA VIRALE PER LA CELLULA BERSAGLIO
$ 6IRUS ADENO
ASSOCIATI !!6 4RA I PIá UTILIZZATI VI Ò IL PARVOVIRUS CHE
ALMENO IN APPARENZA NON SEMBRA ESSERE ASSOCIATO CON ALCUNA PATOLOGIA
UMANA )NOLTRE Ò IN GRADO DI INFETTARE SIA CELLULE MITOTICHE CHE NON IN UN
VASTO NUMERO DI TESSUTI E DI STABILIRE UNINFEZIONE LATENTE ATTRAVERSO LINTE
GRAZIONE DEL SUO GENOMA CHE SI VERIlCA SPECIlCAMENTE SUL BRACCIO Q DEL
CROMOSOMA 4ALI PROPRIETË RENDONO QUESTO !!6 IL VETTORE IDEALE PER LA
TERAPIA GENICA ) PROBLEMI PER LA SUA APPLICAZIONE SONO LEGATI ALLA LIMITATA
CAPACITË DI INSERZIONE DEL GENE CIRCA KB NEL VETTORE AL BASSO TITOLO VIRALE
5)M, OTTENUTO DAL VIRUS RICOMBINANTE LA NECESSITË DI VIRUS HELPER COME
L!DV CHE FORNISCANO I GENI VIRALI NECESSARI PER LA RIPRODUZIONE IN COLTURA
)NIZIALMENTE ANCHE LHERPES VIRUS FU UTILIZZATO NELLA TERAPIA DI ALCUNE FORME
DI TUMORE CEREBRALE PER LA SUA CAPACITË DI STABILIRE UNINFEZIONE LATENTE 0Iá
DI RECENTE IL VIRUS DEL VAIOLO I POXVIRUS E IL BACULOVIRUS SONO STATI PRESI IN
CONSIDERAZIONE PER LIMPIEGO NELLA TERAPIA GENICA
)) 6ETTORI NON VIRALI µ UNA DELLE AREE DI RICERCA PIá PROMETTENTI NEL CAMPO DELLA
TERAPIA GENICA E CONSISTE NELLUSO DI LIPOSOMI CONIUGATI MOLECOLARI E $.! NUDO
TRASDOTTI CON METODI MECCANICI 1UESTI SISTEMI NON SONO INFETTIVI E SONO DOTATI
DI SCARSA TOSSICITË 'LI SVANTAGGI SONO LA SCARSA EFlCIENZA DELLA TRASFEZIONE E
LESPRESSIONE GENICA TRANSITORIA
! ,IPOSOMI 3ONO IL METODO IN VIVO PRESCELTO PER IL TRASFERIMENTO DEI GENI DEL
COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË -(# NELLE SPERIMENTAZIONI CLINI
CHE MA SONO ANCHE UTILIZZABILI PER SOMMINISTRARE OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO
IN CELLULE DI MAMMIFERO 4UTTAVIA QUESTO SISTEMA MANCA DELLA CAPACITË DI
COLPIRE SPECIlCI TIPI CELLULARI E PERTANTO LA TRASDUZIONE GENICA SI VERIlCA SOLO
NELLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE
" #ONIUGATI $.!
POLILISINA #ONSISTONO DI PROTEINE O LIGANDI SINTETICI AI QUALI
SONO STATI ATTACCATI AGENTI IN GRADO DI LEGARE IL $.! O GLI ACIDI NUCLEICI ,A
POLILISINA FORMA UN COMPLESSO COL $.! E PUÛ ESSERE COMBINATA CON ANTICORPI
SPECIlCI PER DETERMINATI ANTIGENI DI MEMBRANA )N QUESTA MANIERA LUSO IN
VIVO DI CONIUGATI $.!
POLILISINA PUÛ ESSERE SPECIlCO PER DETERMINATI TIPI
CELLULARI ANCHE SE LIMITATO DALLESPRESSIONE GENICA TRANSITORIA E DALLIMMU
NOGENICITË DOVUTA ALLA PRESENZA DI IMMUNOGLOBULINE NEI CONIUGATI
# $.! NUDO ,INIEZIONE DIRETTA DI $.! ALLINTERNO DELLE CELLULE TUMORALI
ATTRAVERSO METODI MECCANICI HA MOSTRATO UNEFlCIENZA TALE DA POTER AVERE
APPLICAZIONI TERAPEUTICHE )NIEZIONI DI $.! NUDO SONO STATE EFFETTUATE IN
VIVO NEL TESSUTO MUSCOLARE 5NO DEI METODI MECCANICI PIá UTILIZZATO Ò QUELLO
DEL GENE GUN CHE CONSISTE NELLO SPARARE IL $.! CARICATO SU MICROSCOPICHE
BIGLIE ALLINTERNO DELLA CELLULA CON UNA PISTOLA AD ELIO ,A TRASDUZIONE GENICA
Ò LIMITATA ALLE CELLULE PRESENTI NELLA SEDE DI INOCULO PER CUI hLA PISTOLA GENICAv
Ò UTILIZZATA IN VIVO SOPRATTUTTO NEI TUMORI DELLA PELLE 2ECENTEMENTE QUESTO
METODO Ò STATO UTILIZZATO PER LA GENERAZIONE DI VACCINI PER IL CANCRO CON
LAVVIO DI ALMENO TRE PROTOCOLLI CLINICI PER IL CANCRO DEL COLON E IL MELANOMA
)L GENE GUN PUÛ ESSERE ANCHE UTILIZZATO EX VIVO IN TESSUTI O ESPIANTI TUMORALI
CHE VENGONO POI REINTRODOTTI NEL PAZIENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA
$EAN .- "ENNETT &# !NTISENSE OLIGONUCLEOTIDES BASED THERAPEUTICS FOR CANCER /NCOGENE
'ALLAGHER 7- "ROWN 2 P ORIENTED CANCER THERAPIES CURRENT PROGRESS !NN /NCOL
,OPEZ - ,A SCOPERTA DEL VIRUS DELL!)$3 #LIN 4ER
-ULLIGAN 2# 4HE BASIC SCIENCE OF GENE THERAPY 3CIENCE
0ADDISON 0* (ANNON '* 2.! INTERFERENCE THE NEW SOMATIC CELL GENETICS #ANCER #ELL
2OMANO ' 0ACILIO # 'IORDANO ! 'ENE TRANSFER TECHNOLOGY IN THERAPY CURRENT APPLICATIONS AND FUTURE
GOALS 3TEM #ELLS
2OMANO ' -ICHELI 0 0ACILIO # ET AL ,ATEST DEVELOPMENTS IN GENE TRANSFER TECHNOLOGY ACHIEVEMENTS
PERSPECTIVES AND CONTROVERSIES OVER THERAPEUTIC APPLICATIONS 3TERM #ELLS
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
ÓÇ /À>«>ÌÊ`ÊViÕiÊÃÌ>>
>ÃÃÊ}iÌÌ>
/GNI ANNO MIGLIAIA DI PAZIENTI RICEVONO UN TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI .EL Ò
STATA REGISTRATA PRESSO IL REGISTRO DELL%UROPEAN "LOOD AND -ARROW 4RANSPLANTATION 3O
CIETY %"-4 LEFFETTUAZIONE DI TRAPIANTI AUTOLOGHI E TRAPIANTI ALLOGENICI
1UESTI NUMERI INDICANO CHE LA PROCEDURA TRAPIANTOLOGICA Ò CONSIDERATA PARTE INTEGRANTE
DEL PROTOCOLLO DI TRATTAMENTO DI MOLTE NEOPLASIE
)L TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI Ò STATO RESO POSSIBILE GRAZIE ALLO SVILUPPO DELLE CONOSCENZE
SULLE CARATTERISTICHE DELLE CELLULE STAMINALI ELEVATO SELF RENEWAL MIGRAZIONE ECC E SUI
FARMACI CITOTOSSICI CHE HANNO PERMESSO DI DElNIRE TRATTAMENTI AD ALTE DOSI CON TOSSICITË
LIMITANTE ESCLUSIVAMENTE PER LE CELLULE EMOPOIETICHE E NEL CASO DEL TRAPIANTO ALLOGENICO
GRAZIE ALLA DElNIZIONE DEL SISTEMA (,!
"ASI RAZIONALI DEL TRAPIANTO
) #ELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE )L RAPIDO TURN
OVER DELLE CELLULE EMOPOIETICHE E LA
COMPOSIZIONE DEL MIDOLLO OSSEO IN CUI COESISTONO LINEE DIFFERENZIATIVE DIFFERENTI
NEL CUI INTERNO Ò EVIDENTE UNA PROGRESSIVA MATURAZIONE DA CELLULE IMMATURE ALLE
CELLULE MATURE CIRCOLANTI HANNO FATTO IPOTIZZARE LESISTENZA DI UNA CELLULA STAMI
NALE PLURIPOTENTE lN DALLA lNE DEL 4UTTAVIA SOLO DOPO LA )) GUERRA MONDIALE
ANCHE IN SEGUITO ALLO SVILUPPO DEGLI STUDI SUI DANNI CAUSATI DALLE RADIAZIONI SI
COMINCIARONO A METTERE A PUNTO SISTEMI SPERIMENTALI ADEGUATI .EL *ACOBSON
DIMOSTRÛ CHE LA SCHERMATURA CON PIOMBO DELLA MILZA PERMETTEVA LA RICOSTITUZIONE
EMOPOIETICA DI ANIMALI SOTTOPOSTI A PANIRRADIAZIONE A DOSI LETALI 3UCCESSIVAMENTE
DIVENNE CHIARO CHE LE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE SOPRAVVISSUTE NELLA MILZA
ERANO IN GRADO DI RIPOPOLARE IL MIDOLLO OSSEO RESO APLASTICO DALLIRRADIAZIONE
!TTUALMENTE LORGANIZZAZIONE DELLEMOPOIESI UMANA Ò DELINEATA CON SUFlCIENTE
PRECISIONE E GRAZIE ALLO SVILUPPO DELLE TECNICHE DI COLTURA CELLULARE IN VITRO E
DELLE TECNICHE IMMUNOLGICHE SONO STATI IDENTIlCATI I COMPARTIMENTI EMOPOIETICI
CHE SONO SCHEMATIZZATI NELLA &IG
,E CARATTERISTICHE PRINCIPALI CHE HANNO CONSENTITO LIMPIEGO DELLE CELLULE STAMINALI
NEL TRAPIANTO SONO LE SEGUENTI
! #APACITË DI AUTOMANTENIMENTO ,E CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE A DIFFE
RENZA DI QUELLE DI MOLTI ALTRI ORGANI HANNO UNA ELEVATA CAPACITË DI AUTOMANTE
NIMENTO 1UESTO CONSENTE DI RICOSTITUIRE UNA NORMALE EMOPOIESI IN UN SOGGETTO
APLASTICO ANCHE CON UN NUMERO DI CELLULE STAMINALI LIMITATO 3OLO QUANDO IL
POOL DI CELLULE STAMINALI SI Ò RICOSTITUITO A LIVELLI ACCETTABILI COMPAIONO CELLULE
PIá MATURE I PROGENITORI EMOPOIETICI IDENTIlCABILI FACILMENTE IN VITRO CHE CON
DIVISIONI ASSOCIATE A PROCESSI DIFFERENZIATIVI DANNO ORIGINE ALLE CELLULE MATURE
CIRCOLANTI 1UESTI PROCESSI SONO REGOLATI SIA DA INTERAZIONI CELLULARI DIRETTE O
ATTRAVERSO SHORT RANGE MEDIATORS A LIVELLO DEL MICROAMBIENTE MIDOLLARE CHE DA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ELLULA STAMINALE
PLURIPOTENTE
#&5'%--
#ELLULA PROGENITRICE
MIELOIDE
#ELLULA
STAMINALE
LINFOIDE
"&5%
#&5BACCO
#&5'.%O
#&5%O
0ROGENITORI 0ROGENITORE
ERITROIDI EOSINOlLO
#&5-OG #&5'-
0ROGENITORE 0ROGENITORE
MEGARIO
MONOCITO
4IMO
#&5% CITARIO GRANULOCITARIO
#&5 - #&5 '
'LOBULI 0IASTRINE -ONOCITI .EUTROlLI %OSINOlLI "ASOlLI ,INFOCITI #ELLULA .+
ROSSI
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLEMOPOIESI $A UNA CELLULA STAMINALE PLURIPOTENTE DOTATA DI
AUTOMANTENIMENTO HANNO ORIGINE MILIONI DI CELLULE DIFFERENZIATE
CITOCHINE BEN NOTE FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI 1UESTI ULTIMI AGISCONO PRIN
CIPALMENTE SUI PROGENITORI INTERMEDI ACCELERANDO I PROCESSI DI PROLIFERAZIONE E
DIFFERENZIAZIONE 0ER QUESTE PROPRIETË ALCUNI DI LORO %0/ '
#3& '-
#3&
HANNO UN AMPIO UTILIZZO NELLA CLINICA IN CASO DI CITOPENIE $URANTE IL PROCESSO
DI DIFFERENZIAZIONE EMOPOIETICA LE CELLULE SUBISCONO IMPORTANTI MODIlCAZIONI
DEL FENOTIPO )N PARTICOLARE LA PROGRESSIVA MODIlCAZIONE DELLE CARATTERISTICHE
ANTIGENICHE RENDE POSSIBILE VALUTARE IN CITOmUORIMETRIA IN TEMPO REALE LO STATO
DI DIFFERENZIAZIONE &RA I VARI ANTIGENI ESPRESSI DALLE CELLULE EMOPOIETICHE
RILEVANTE Ò LESPRESSIONE DELLANTIGENE #$ PRESENTE SULLE CELLULE STAMINALI E
SUI PROGENITORI PIá IMMATURI Ò PERSO NELLE FASI SUCCESSIVE DI DIFFERENZIAZIONE
EMOPOIETICHE )L CONTEGGIO DELLE CELLULE #$ IN UNA SOSPENSIONE CELLULARE
MIDOLLARE O NEL SANGUE PERIFERICO PERMETTE IN TEMPO REALE DI AVERE UNA STIMA
DEL NUMERO DI CELLULE STAMINALI PRESENTI
" #APACITË DI MIGRAZIONE $URANTE LO SVILUPPO EMBRIONALE LA COLONIZZAZIONE
DEI VARI DISTRETTI EMOPOIETICI SACCO VITELLINOoFEGATO
MILZAoMIDOLLO OSSEO
AVVIENE GRAZIE ALLA CAPACITË DELLE CELLULE STAMINALI DI PASSARE DAI TESSUTI AL
SANGUE E VICEVERSA ATTRAVERSO LO STRATO ENDOTELIALE 1UESTA CAPACITË PERSISTE
NELLA VITA POST
NATALE ANCHE SE IN CONDIZIONI NORMALI IL FENOMENO Ò QUANTI
TATIVAMENTE LIMITATO 'RAZIE A QUESTA CAPACITË CELLULE STAMINALI INFUSE PER
VIA ENDOVENOSA COLONIZZANO CON FACILITË IL MIDOLLO OSSEO DOVE TROVANO IL
MICROAMBIENTE IDEALE PER RICOSTITUIRE LEMOPOIESI )NOLTRE IN CONDIZIONI DI
STRESS FASI DI RECUPERO DOPO CHEMIOTERAPIA TERAPIA CON FATTORI DI CRESCITA
SONO ESALTATI I FENOMENTI DI EGRESSIONE DELLE CELLULE DAL MIDOLLO OSSEO Ò
PERTANTO POSSIBILE MONITORARE LA COMPARSA NEL SANGUE PERIFERICO DI CELLULE
STAMINALI MISURANDO IL NUMERO DI CELLULE #$ E QUINDI RACCOGLIERLE CON
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
PROCEDURE RELATIVAMENTE SEMPLICI QUALI LA LEUCAFERESI .EGLI ULTIMI ANNI SI Ò
ASSISTITO ALLA PROGRESSIVA RIDUZIONE DEI TRAPIANTI DI CELLULE STAMINALI RACCOLTE
DAL MIDOLLO OSSEO IN ANESTESIA GENERALE PER ASPIRAZIONE ED ALLAMPIO USO DEI
TRAPIANTI DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE
)) &ONTI DI CELLULE STAMINALI
! -IDOLLO OSSEO µ LA FONTE DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE MAGGIORMENTE
UTILIZZATA NEL TRAPIANTO ALLOGENICO )L PRELIEVO VIENE EFFETTUATO IN ANESTESIA
GENERALE O SPINALE MEDIANTE ASPIRAZIONI MULTIPLE SOLITAMENTE DALLE CRESTE
ILIACHE POSTERIORI ,A QUANTITË DI MIDOLLO DA PRELEVARE Ò ESPRESSA COME NU
MERO DI CELLULE NUCLEATE PER KG DI PESO CORPOREO DEL RICEVENTE RITENENDOSI
OTTIMALE UN NUMERO DI
§ CHE SOLITAMENTE CORRISPONDONO ALLINCIRCA A
M,KG
" 3ANGUE PERIFERICO ,UTILIZZO DELLE CELLULE STAMINALI OTTENUTE DA SANGUE
PERIFERICO NEL TRAPIANTO ALLOGENICO NASCE DALLESPERIENZA MATURATA IN AMBITO
DI TRAPIANTO AUTOLOGO !LLA lNE DEGLI ANNI DIVENNE EVIDENTE CHE LE CELLULE
STAMINALI EMOPOIETICHE COMPAIONO IN GRANDE QUANTITË NELLE PRIME FASI DELLA
RICOSTITUZIONE EMOPOIETICA DOPO UNA TERAPIA CITOTOSSICA TRADIZIONALE QUESTO
FATTO MOBILIZZAZIONE VIENE ESALTATO E SINCRONIZZATO DAL TRATTAMENTO CON FATTORI
DI CRESCITA EMOPOIETICI COME '
#3& E '-
#3& )N QUESTO MODO MONITORANDO
LA COMPARSA DI CELLULE #$ Ò POSSIBILE IDENTIlCARE IL PERIODO DI MASSIMO
RICIRCOLO DELLE CELLULE STAMINALI E RACCOGLIERE ABBASTANZA AGEVOLMENTE UN
NUMERO DI CELLULE #$ GENERALMENTE §KG SUFlCIENTI A GARANTIRE
UNA RAPIDA RICOSTITUZIONE EMOPOIETICA ,IMPIEGO DELLE CELLULE PERIFERICHE
MOBILIZZATE CONSENTE UNA RAPIDA RIPRESA EMOPOIETICA E RIDUCE LE TOSSICITË DEL
TRAPIANTO 4ABELLA
.EL TRAPIANTO ALLOGENICO POICHÏ AL DONATORE SANO NON POSSONO ESSERE SOMMI
NISTRATI CITOSTATICI LA MOBILIZZAZIONE DI PROGENITORI EMOPOIETICI SI OTTIENE CON
LA SOMMINISTRAZIONE DEI SOLI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI QUALI IL '
#3&
A UNA DOSE DI
GKGDIE ,A RACCOLTA DELLE CELLULE STAMINALI ATTRAVERSO
PROCEDURE DI LEUCAFERESI OFFRE I VANTAGGI DI NON RICHIEDERE IL RICOVERO DEL
4ABELLA -ORBILITË EMATOLOGIA CORRELATA A TRAPIANTO E GIORNI DI TERAPIA ANTIBIOTICA IN OLTRE PAZIENTI
CHE HANNO EFFETTUATO UN TRAPIANTO AUTOLOGO PRESSO L)2## DI #ANDIOLO VALORI MEDIANI
' #3&
#$ § KG INFUSE
'IORNI CON NEUTROlLI ,
'IORNI PER ARRIVARE A NEUTROlLI ,
'IORNI CON PIASTRINE ,
'IORNI PER ARRIVARE A PIASTRINE ,
4RASFUSIONI DI ERITROCITI
4RASFUSIONI PIASTRINICHE
'IORNI DI TRATTAMENTO CON ANTIBIOTICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DONATORE EVITARE IL DOLORE OSSEO ASSOCIATO ALLESPIANTO DI MIDOLLO E ANNULLARE
IL TEORICO RISCHIO ANESTESIOLOGICO ANCHE SE PER CONTRO PONE IL PROBLEMA ETICO
DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DI UN SOGGETTO SANO
)L NUMERO OTTIMALE DI CELLULE #$ NEL TRAPIANTO ALLOGENICO IN INDIVIDUI
(,!
COMPATIBILI Ò DI
§ KG DI PESO CORPOREO DEL RICEVENTE #ON LE
CELLULE DERIVATE DAL SANGUE PERIFERICO LA RICOSTITUZIONE EMOPOIETICA Ò PIá RA
PIDA RISPETTO A QUELLA OTTENIBILE CON IL MIDOLLO OSSEO #ONTESTUALE Ò TUTTAVIA
LINFUSIONE DI UN MAGGIOR NUMERO DI LINFOCITI 4 CHE SEMBRANO RESPONSABILI
DI MAGGIOR FREQUENZA E GRAVITË DI '6($ GRAFT
VERSUS
HOST DISEASE
# 3ANGUE PLACENTARE )L SANGUE PLACENTARE CONTIENE UNA SIGNIlCATIVA QUOTA DI
CELLULE STAMINALI CHE SI SONO DIMOSTRATE IN GRADO DI PRODURRE UN COMPLETO
RIPOPOLAMENTO MIDOLLARE E DI SOSTENERE UNEMOPOIESI A LUNGO TERMINE IN
PAZIENTI PEDIATRICI SOTTOPOSTI A TERAPIA MIELOABLATIVA )N PARTICOLARE IL SANGUE
PLACENTARE CONTIENE UNA QUOTA DI PROGENITORI EMOPOIETICI IMMATURI PIá ELEVATA
RISPETTO AL MIDOLLO OSSEO E LA CAPACITË CLONOGENICA DELLE CELLULE PLACENTARI
SEMBRA ESSERE SUPERIORE RISPETTO A QUELLA DELLE CORRISPETTIVE MIDOLLARI !LTRE
CARATTERISTICHE PECULIARI DEL SANGUE PLACENTARE SONO IL RIDOTTO RISCHIO DI CONTA
MINAZIONE VIRALE E SOPRATTUTTO LIMMATURITË IMMUNOLOGICA PER CUI Ò POSSIBILE
ESEGUIRE TRAPIANTI ANCHE IN CASO DI ISTOCOMPATIBILITË SOLO PARZIALE 5N LIMITE
IMPORTANTE DEL SANGUE PLACENTARE Ò LEGATO ESSENZIALMENTE AL SUO BASSO VOLU
ME COMPLESSIVO PER CUI PUR AVENDO UNA MAGGIORE POTENZIALITË EMOPOIETICA
RISPETTO AL MIDOLLO Ò STATO lNORA UTILIZZATO PRINCIPALMENTE NEL TRAPIANTO DI
BAMBINI DI PESO INFERIORE AI KG 1UESTE CARATTERISTICHE UNITE AL FATTO CHE IL
SANGUE PLACENTARE PUÛ ESSERE PRELEVATO DOPO IL PARTO SENZA ALCUN RISCHIO NÏ
PER LA MADRE NE PER NEONATO E CHE QUANDO Ò CONGELATO Ò RAPIDAMENTE DISPONI
BILE IN CASO DI NECESSITË LO HANNO RESO UNICO PER COSTITUIRE BANCHE DI CELLULE
STAMINALI PER TRAPIANTO )L NUMERO DI CELLULE DI SANGUE PLACENTARE NECESSARIO
PER UN TRAPIANTO SI STIMA ESSERE ATTORNO A
§ DI PESO CORPOREO
))) #HEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI ) CHEMIOTERAPICI HANNO TOSSICITË LIMITANTI SPESSO
GRAVI VEDI CAP )N MOLTI CASI LA TOSSICITË LIMITANTE Ò QUELLA EMOPOIETICA ,A
DISPONIBILITË DI UN RESCUE EMOPOIETICO HA PORTATO A VALUTARE PER MOLTI FARMACI
LA POSSIBILITË DI INCREMENTARE ANCHE IN MODO NOTEVOLE I DOSAGGI lNO AL LIMITE
DELLA TOSSICITË EXTRAEMOPOIETICA ED A CERCARE COMBINAZIONI ADDITIVE O SINERGICHE IN
GRADO DI AUMENTARE SIGNIlCATIVAMENTE LA QUANTITË DI CELLULE NEOPLASTICHE UCCISE
$I SEGUITO VERRANNO BREVEMENTE ANALIZZATE LE CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
E LE TOSSICITË ADDIZIONALI RISPETTO ALLE DOSI STANDARD DEI FARMACI CHE MEGLIO SI
PRESTANO AD UN INCREMENTO DI DOSE
! #ICLOFOSFAMIDE ! DOSI STANDARD HA UNA TOSSICITË RELATIVAMENTE MODESTA
E PREDOMINANTE A LIVELLO DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO µ UN PROFARMACO
INATTIVO CHE VIENE ATTIVATO A LIVELLO DEI MICROSOMI EPATICI NEI COMPOSTI ATTIVI
IDROSSICICLOFOSFAMIDE E ALDOFOSFAMIDE #IÛ PORTA A SIGNIlCATIVE VARIAZIONI
DEL PROlLO FARMACOCINETICO DEI COMPOSTI ATTIVI ESALTATE DALLA CONTEMPORANEA
SOMMINISTRAZIONE DI ALTRI FARMACI PER ES ONDASENTRON O DALLA CONCOMITAN
ZA DI EPATOPATIE )NOLTRE VI SONO EVIDENZE CHE AUMENTANDO LE DOSI SI POSSA
OTTENERE UNA SATURAZIONE DEGLI ENZIMI MICROSOMIALI CON UNA RELATIVAMENTE
RIDOTTA CONCENTRAZIONE DI METABOLITI ATTIVI
0ER QUESTE RAGIONI O PER IL FATTO CHE LA CICLOFOSFAMIDE Ò AMPIAMENTE UTILIZZATA
A DOSI STANDARD O SOLO MODERATAMENTE AUMENTATE NELLA FASE DI TRATTAMENTO
PRETRAPIANTO IL SUO IMPIEGO NEI PROTOCOLLI AD ALTE DOSI SI Ò PROGRESSIVAMENTE
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
RIDOTTO 1UANDO IMPIEGATA A DOSI ELEVATE PER ES GM LE TOSSICITË
PIá RILEVANTI OLTRE QUELLA EMOLINFOPOIETICA SONO EPATICA lNO ALLA MALATTIA
VENO OCCLUSIVA EPATICA 6/$ E VESCICALE CISTITI EMORRAGICHE
" -ELFALAN µ UN ALCHILANTE CON TOSSICITË EMOPOIETICA PREDOMINANTE A DOSI
STANDARD .ON RICHIEDE ATTIVAZIONE MICROSOMIALE ED HA UNA FARMACOCINETICA
LINEARE PER UN AMPIO RANGE DI DOSAGGI !NCHE LETË NON MODIlCA SIGNIlCATIVA
MENTE IL PROlLO FARMACOCINETICO 0ER QUESTE CARATTERISTICHE ANCHE GRAZIE ALLA
RELATIVAMENTE RECENTE DISPONIBILITË DELLA FORMULAZIONE ENDOVENOSA Ò SPESSO
INCLUSO NEI PROTOCOLLI DI TRAPIANTO !D ALTE DOSI LA TOSSICITË EXTRAEMOPOIETICA
PIá RILEVANTE Ò QUELLA GASTROINTESTINALE CON MUCOSITI ANCHE GRAVI
# 4IO 4%0! µ UN FARMACO ATTRAENTE PER LINCLUSIONE NEI PROTOCOLLI AD ALTE DOSI
PERCHÏ Ò POSSIBILE AUMENTARE IL DOSAGGIO lNO A CIRCA VOLTE IL NORMALE LA
TOSSICITË LIMITANTE Ò QUELLA MUCOSA
.ON Ò CONSIGLIABILE LINSERIMENTO IN PROTOCOLLI CHE UTILIZZANO LA CICLOFOSFAMIDE
IN QUANTO NE INIBISCE I PROCESSI DI ATTIVAZIONE EPATICA CON LA PRODUZIONE DI
METABOLICI ATTIVI
$ "#.5 µ ATTIVATO MEDIANTE IDROLISI A LIVELLO PLASMATICO ,IPOSOLUBILE AT
TRAVERSA LA BARRIERA EMATOENCEFALICA ! DOSI ESTREME MGM SONO
LIMITANTI LA TOSSICITË EPATICA ED ENCEFALICA ! DOSI lNO A MGM PREDO
MINA LA TOSSICITË POLMONARE CON POLMONITI INTERSTIZIALI )L PRETRATTAMENTO CON
CISPLATINO EO CICLOFOSFAMIDE NE MODIlCA I PROlLI FARMACINETICI ED AUMENTA
IN MODO NON FACILMENTE PREVEDIBILE L!5#
% $ERIVATI DEL PLATINO )L CISPLATINO SEBBENE SIA UNO DEI FARMACI PIá ATTIVI IN
MOLTE NEOPLASIE PER LA SUA PREDOMINANTE NEFROTOSSICITË NEUROTOSSICITË ED
OTOTOSSICITË SI PRESTA POCO A TRATTAMENTI INTENSIlCATI )L CARBOPLATINO CON
SIGNIlCATIVE ANALOGIE DI ATTIVITË MA UN PROlLO DI TOSSICITË PREDOMINANTE
A LIVELLO EMOPOIETICO Ò STATO AMPIAMENTE UTILIZZATO IN COMBINAZIONI CON
ETOPOSIDE EO ALCHILANTI ! DOSI ELEVATE SONO LIMITANTI LA COMPARSA DI EPATO
TOSSICITË NEFROTOSSICITË ED OTOTOSSICITË
.ON Ò CHIARO A QUESTI DOSAGGI SE IL CALCOLO DELL!5# SECONDO LA FORMULA
DI #ALVERT CONSENTA UNA MIGLIORE PREDIZIONE DELLA FARMACODINAMICA ED UNA
RIDUZIONE DEGLI EFFETTI TOSSICI
& 4AXANI 3EBBENE LA DOSE LIMITANTE SIA LA MIELOSOPPRESSIONE SIA PER IL PACLITA
XEL CHE PER IL DOCETAXEL LA COMPARSA DI TOSSICITË EXTRAEMOPOIETICHE RILEVANTI
ANCHE CON INCREMENTI DI DOSE RELATIVAMENTE LIMITANTI ED UN PROlLO FARMA
COCINETICO NON LINEARE NE LIMITANO LE APPLICAZIONI NEL TRAPIANTO AUTOLOGO
MENTRE SONO FARMACI AMPIAMENTE UTILIZZATI NELLA FASE PRETRAPIANTO
' "USULFAN !SSORBIBILE PER VIA ORALE CON UNA SPICCATISSIMA MIELOTOSSICITË
CHE NE LIMITA LUSO A DOSAGGI CONVENZIONALI MA LO RENDE IDEALE PER PROTOCOLLI
INTENSIVI Ò AMPIAMENTE UTILIZZATO NELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE 4OSSICITË
EXTRAEMOPOIETICHE RILEVANTI SONO QUELLA EPATICA 6/$ E QUELLA POLMONARE
POLMONITE INTERSTIZIALE ,A DISPONIBILITË RECENTE DELLA FORMULAZIONE INIET
TABILE HA CONSENTITO DI RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE LE VARIAZIONI INDIVIDUALI DI
FARMACOCINETICA LEGATE A PROBLEMI DI ASSORBIMENTO
( !NTRACICLINE 0ER LA LORO CARDIOTOSSICITË LA DOXORUBICINA ED I SUOI DERIVATI
NON SI PRESTANO AD INCREMENTI DI DOSE )L MITOXANTRONE Ò STATO SINTETIZZATO NEL
TENTATIVO DI MANTENERE GLI EFFETTI ANTITUMORALI DELLE ANTRACICLINE RIDUCENDO LA
CARDIOTOSSICITË 3I TRATTA DI UNA MOLECOLA ATTIVA NEI CONFRONTI DI MOLTE NEO
PLASIE CON UN VOLUME DI DISTRIBUZIONE MOLTO AMPIO ,A TOSSICITË LIMITANTE Ò
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA MIELOSOPPRESSIONE 0ER QUESTE RAGIONI Ò INCLUSO IN MOLTI PROTOCOLLI AD ALTE
DOSI CON ALCHILANTI ! DOSI ELEVATE lNO A MGM TOSSICITË ALLE MUCOSE
ED UN CERTO GRADO DI CARDIOTOSSICITË SONO EVIDENTI
4RAPIANTO AUTOLOGO
)L TRAPIANTO AUTOLOGO PREVEDE LUTILIZZO DELLE CELLULE STAMINALI DEL PAZIENTE STESSO PER
RICOSTITUIRE UNA MIELOPOIESI FORTEMENTE O TOTALMENTE DEPRESSA DA UNA TERAPIA DA ALTE
DOSI &IG ,INCREMENTO DI DOSE HA LO SCOPO DI SUPERARE LA RESISTENZA DELLE CELLULE
NEOPLASTICHE AI TRATTAMENTI CONVENZIONALI #OME ACCENNATO IN PRECEDENZA LESPERIENZA HA
DIMOSTRATO CHE LAUMENTO DELLE DOSI DI UN TRATTAMENTO PUÛ PORTARE AD UNUCCISIONE DI UN
NUMERO MAGGIORE DI CELLULE SOLO SE LE CELLULE NEOPLASTICHE MANTENGONO UN CERTO GRADO DI
CHEMIOSENSIBILITË 0ERTANTO IL TRATTAMENTO AD ALTE DOSI PUÛ AVERE UN IMPATTO CLINICO SIGNI
lCATIVO SOLO NEI CASI IN CUI LA TERAPIA TRADIZIONALE HA OTTENUTO LA REMISSIONE COMPLETA OD
UNA BUONA REMISSIONE PARZIALE DELLA MALATTIA #ONSEGUENZA DI QUESTA ACQUISIZIONE Ò STATO
LINSERIMENTO DEL TRAPIANTO AUTOLOGO NEL PROGRAMMA GLOBALE DEL TRATTAMENTO DEL PAZIENTE
NEOPLASTICO AD ALTO RISCHIO DI RECIDIVA DOPO UN PERIODO DI TRATTAMENTO CONVENZIONALE
0RIMA DEL TRATTAMENTO DI CONDIZIONAMENTO VENGONO PRELEVATE DAL PAZIENTE STESSO LE CELLULE
STAMINALI &INO ALLA lNE DEGLI ANNI QUESTO AVVENIVA ATTRAVERSO MOLTEPLICI PRELIEVI DI
MIDOLLO OSSEO $A ALCUNI ANNI LE CELLULE STAMINALI VENGONO PRELEVATE DAL SANGUE PERIFERICO
MEDIANTE LEUCAFERESI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA RACCOLTA AVVIENE DURANTE UN TRATTAMENTO
CHEMIOTERAPICO A DOSI NON MIELOABLATIVE ! DIFFERENZA DI QUANTO RITENUTO INIZIALMENTE LA
4RAPIANTO DI #2)/02%3%26!:)/.%
CELLULE STAMINALI
#HEMIO EO 2ADIOTERAPIA
!LTE DOSI
2EINFUSIONE
DI CELLULE
STAMINALI
&IG 4RAPIANTO AUTOLOGO
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
MAGGIOR PARTE DEI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI PRODUCE UNA MOBILIZZAZIONE ADEGUATA DI PRO
GENITORI EMOPOIETICI NEL SANGUE PERIFERICO ) FARMACI PIá COMUNEMENTE UTILIZZATI SONO GLI
ALCHILANTI I TAXANI E LE ANTRACICLINE ,A SCELTA OLTRE CHE DALLE CAPACITË MOBILIZZANTI DIPENDE
DALLASPETTATIVA DI EFFETTO ANTITUMORALE 1UESTO PROCESSO DI MOBILIZZAZIONE VIENE ESALTATO E
SINCRONIZZATO DALLUSO DI FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI 3EBBENE '-
#3& SIA STATO USATO
CON SUCCESSO ATTUALMENTE VIENE UTILIZZATO QUASI ESCLUSIVAMENTE IL '
#3& PER UN MIGLIORE
PROlLO DI TOSSICITË ED UNA SUPERIORE CAPACITË MOBILIZZANTE )L PROCESSO DI MOBILIZZAZIONE
VIENE MONITORATO IN TEMPO REALE MEDIANTE IL CONTEGGIO DELLE CELLULE #$ CHE COMPAIONO
NEL SANGUE PERIFERICO IL LORO NUMERO INFATTI CORRELA CON QUELLO DEI PROGENITORI IDENTIlCABILI
MEDIANTE COLTURE IN VITRO IN MEZZO SEMISOLIDO MA CHE RICHIEDONO DUE SETTIMANE PER ESSERE
VALUTATI 1UANDO IL NUMERO DI #$ CIRCOLANTI ECCEDE P, UNA O DUE LEUCAFERESI SONO IN
GRADO DI RACCOGLIERE IL NUMERO DI CELLULE CONSIDERATO TARGET PER ES § #$ KG
,A MOBILIZZAZIONE PUÛ ESSERE OTTENUTA ANCHE IMPIEGANDO SOLO FATTORI DI CRESCITA QUESTA
PROCEDURA CHE Ò MENO EFlCACE E RICHIEDE LIMPIEGO DI DOSI MAGGIORI DI FATTORI DI CRE
SCITA VIENE RARAMENTE IMPIEGATA NEL TRAPIANTO AUTOLOGO MENTRE Ò LA REGOLA NEL TRAPIANTO
ALLOGENICO
)N ALCUNI CASI IL PROCESSO DI MOBILIZZAZIONE Ò INADEGUATO )N QUESTA SITUAZIONE SI POSSONO
TENTARE VARIE OPZIONI A SE IL DECORSO DELLA NEOPLASIA LO CONSENTE RIPETERE LA PROCEDURA
DOPO UN PERIODO DI ASTENSIONE DA TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI B MODIlCARE IL CHEMIO
TERAPICO EO LE DOSI DI '
#3& A CUI SI PUÛ EVENTUALMENTE ASSOCIARE '-
#3& ALLA LUCE
DI ALCUNE EVIDENZE DI UN EFFETTO SINERGICO C EFFETTUARE UN ESPIANTO DI MIDOLLO E QUINDI
TRAPIANTARE SIA LE CELLULE MIDOLLARI CHE QUELLE PERIFERICHE
.ONOSTANTE CIÛ IN ALCUNE ISTANZE SI DEVE RINUNCIARE A PROCEDERE AL TRAPIANTO PER LA
MANCANZA DI UN ADEGUATO RESCUE EMOPOIETICO
$AL PUNTO DI VISTA SPERIMENTALE ALCUNI INTERESSANTI RISULTATI hNEI CATTIVI MOBILIZZATORIv
SONO STATI OTTENUTI ASSOCIANDO STEM CELL FACTOR A '
3#&
)L TRAPIANTO AUTOLOGO NON RICHIEDE LUSO DI CAMERE ISOLATE A BASSA CARICA BATTERICA MA
PUÛ ESSERE EFFETTUATO IN UN NORMALE REPARTO DI DEGENZA CON ALCUNE PRECAUZIONI IGIENICHE
AGGIUNTIVE
!NCHE SE LA MORTALITË SI Ò NOTEVOLMENTE RIDOTTA LA MORBILITË RESTA SIGNIlCATIVA E LA
PROCEDURA VA ESEGUITA IN CENTRI ADEGUATAMENTE ATTREZZATI ) PROBLEMI CLINICI PIá RILEVANTI
DERIVANO DALLE TOSSICITË EXTRAEMOPOIETICHE MUCOSITI POLMONITI 6/$ ECC CHE SONO IN
PARTE IMPREVEDIBILI IN PARTE LEGATE ALLESACERBAZIONE DI MALATTIE CONCOMITANTI /LTRE ALLE
TOSSICITË IMMEDIATE POSSONO ESSERE RILEVANTI TOSSICITË TARDIVE FRA CUI LA PIá SIGNIlCATIVA
APPARE LA COMPARSA DI MIELODISPLASIE O DI LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE 1UESTE SEMBRANO
LEGATE A DUE FATTORI LA SCELTA DEI FARMACI E LA QUANTITË DI CELLULE #$ INFUSA .EGLI ULTIMI
ANNI IL MINORE IMPIEGO DI ALCUNI FARMACI PER ES ETOPOSIDE E LA REINFUSIONE DI UN NUMERO
MAGGIORE DI CELLULE STAMINALI HANNO RIDOTTO SIGNIlCATIVAMENTE QUESTA COMPLICANZA
.EL TRAPIANTO AUTOLOGO PERMANE SIGNIlCATIVO IL PROBLEMA DELLA POSSIBILE CONTAMINAZIONE DI
CELLULE EMOPOIETICHE DELLE LEUCAFERESI 1UESTO PROBLEMA Ò BEN NOTO NELLE NEOPLASIE EMATO
LOGICHE !D ESEMPIO NEI LINFOMI FOLLICOLARI Ò RIPORTATA UNA MIGLIORE PROGNOSI NEI PAZIENTI
CHE VENGONO TRAPIANTATI CON LEUCAFERESI PRIVI DI EVIDENZA MOLECOLARE DI CELLULE LINFOMATOSE
1UESTO FATTO NON HA TUTTAVIA UNA INTERPRETAZIONE UNIVOCA IN ALTRE PAROLE NON Ò CHIARO QUANDO
LA PROGNOSI DIPENDA DALLA MAGGIORE CHEMIOSENSIBILITË DELLA TERAPIA PRETRAPIANTO CHE PORTA ALLA
RACCOLTA DI SOSPENSIONI LEUCAFERETICHE NON CONTAMINATE DA CELLULE NEOPLASTICHE RESIDUE
0ER QUANTO RIGUARDA LE NEOPLASIE SOLIDE I DATI SULLA CONTAMINAZIONE DELLE LEUCAFERESI
SONO DISCORDANTI ANCHE PER LA MANCANZA DI MARCATORI MOLECOLARI SPECIlCI DELLA NEO
PLASIA #ELLULE ESPRIMENTI GENI EPITELIALI OD ASSOCIATI ALLA NEOPLASIA SI RISCONTRANO CON
FREQUENZA VARIABILE NELLE LEUCAFERESI DI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO O NEOPLASIE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
GERMINALI )L LORO SIGNIlCATO Ò TUTTAVIA POCO CHIARO ALLO STATO ATTUALE NON VI Ò NESSUNA
CERTEZZA CHE QUESTE CELLULE SIANO NEOPLASTICHE E VITALI ED IN GRADO DI CONCORRERE AD UNA
EVENTUALE RECIDIVA DELLA NEOPLASIA
) #ARCINOMA MAMMARIO )L CARCINOMA MAMMARIO Ò UNA NEOPLASIA MODERATAMENTE
CHEMIOSENSIBILE IN CUI SONO BEN DElNITI I BENElCI IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA
DELLA CHEMIOTERAPIA SIA IN FASE METASTATICA DI MALATTIA CHE IN FASE ADIUVANTE
.EGLI ANNI @ E ALLINIZIO DEGLI ANNI DIVENNE EVIDENTE CHE UN TRATTAMENTO
AD ALTE DOSI DI CHEMIOTERAPIA SEGUITO DA REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI ERA
FATTIBILE
)N TUTTI I PROTOCOLLI DI CONDIZIONAMENTO SONO PRESENTI AGENTI ALCHILANTI VARIAMENTE
COMBINATI CON ALTRI FARMACI QUALI ETOPOSIDE MITOXANTRONE E DERIVATI DEL PLATINO
E PIá RECENTEMENTE TAXANI
$ALLE PRIME ESPERIENZE DI FASE )) DIVENNE EVIDENTE LIMPOSSIBILITË DI OTTENERE
RISULTATI SIGNIlCATIVI IN PAZIENTI CHEMIORESISTENTI AI TRATTAMENTI CONVENZIONALI
MENTRE ERA POSSIBILE CONVERTIRE IN REMISSIONE COMPLETA UNA QUOTA SIGNIlCATIVA
DI REMISSIONI PARZIALI DAL AL A SECONDA DEI PROTOCOLLI AD ALTE DOSI
)NOLTRE SI OSSERVAVANO LUNGHE SOPRAVVIVENZE IN UNA PERCENTUALE NON TRASCURABILE
DI PAZIENTI TRAPIANTATI IN REMISSIONE COMPLETA 1UESTI STUDI INIZIALI DI FASE )) E
LANALISI RETROSPETTIVA DI GROSSE CASISTICHE UNICENTRICHE E DEI DATI DI REGISTRI SIA
AMERICANO CHE EUROPEO CONSENTONO DI DElNIRE ALCUNI FATTORI PROGNOSTICI PREDITTIVI
SULLA SOPRAVVIVENZA E SULLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA
.ELLA CASISTICA DELLA $UKE 5NIVERSITY SONO STATE ANALIZZATE PAZIENTI IN 2#
O 20 TRAPIANTATE DOPO TERAPIE DI INDUZIONE ,A PROBABILITË DI UNA
REMISSIONE DI LUNGA DURATA Ò RISULTATA MAGGIORE NELLE PAZIENTI CHE NON AVEVANO
RICEVUTO CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE E CHE NON AVEVANO METASTASI VISCERALI !LL -$
!NDERSON PAZIENTI SONO STATE TRAPIANTATE AL MOMENTO DELLA MASSIMA RISPOSTA
ALLA TERAPIA TRADIZIONALE µ STATA CONFERMATA LA PROGNOSI MIGLIORE PER LE PAZIENTI
TRAPIANTATE IN 2# EVIDENZIANDO CHE PAZIENTI TRAPIANTATE IN 20 ED INDOTTE A 2#
DOPO TRAPIANTO ACQUISISCONO UNA DISCRETA PROBABILITË DI UNA LUNGA SOPRAVVIVENZA
LIBERA DA PROGRESSIONE PROGRESSION FREE SURVIVAL 0&3 &IG 0EGGIORI
&IG 3OPRAVVIVENZA GLOBALE E LIBERA DA MALATTIA IN PAZIENTI TRAPIANTATE ! PAZIENTI TRAPIANTATE IN
2# " PAZIENTI CHE HANNO OTTENUTO LA 2# DOPO TRAPIANTO # PAZIENTI CHE NON HANNO MAI OTTENUTO LA 2#
'D0RQWHPXUURHWDO %LRO%ORRG0DUURZ7UDQVSODQW
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
0&3 E /3 SOPRAVVIVENZA GLOBALE OVERALL SURVIVAL SONO STATE OSSERVATE NELLE
PAZIENTI CON RECETTORI NEGATIVI E COINVOLGIMENTO VISCERALE !LTRI FATTORI NEGATIVI
PER LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE SONO RISULTATI UN INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA BREVE
LA PRESENZA DI SITI METASTATICI MULTIPLI ED UNO 3WENERTON SCORE UN INDICE MOLTO
SENSIBILE DI RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE INFERIORE AL
,ANALISI DEL REGISTRO AMERICANO E DI QUELLO EUROPEO CONFERMA I FATTORI PROGNOSTICI
SOPRAINDICATI E LIMPORTANZA DI TRAPIANTARE IN 2# O CON BASSO CARICO TUMORALE
) DATI DI REGISTRO INDICANO LA PROGRESSIVA RIDUZIONE DI MORTALITË E DI MORBILITË GRAZIE
AL MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE I SUPPORTO E SOPRATTUTTO GRAZIE ALLUSO SEMPRE
PIá ESTESO DELLE CELLULE STAMINALI PERIFERICHE !TTUALMENTE LA MORTALITË LEGATA
AL TRAPIANTO Ò 5N TRATTAMENTO AD ALTE DOSI ANCHE RIPETUTO COME IN ALCUNE
ESPERIENZE TANDEM NON Ò IN GRADO DI SUPERARE UNO STATO DI CHEMIORESISTENZA
ANCHE PARZIALE 1UESTI STUDI NON DICONO PERÛ SE NELLE PAZIENTI CHEMIOSENSIBILI
CIOÒ IN QUELLE CHE HANNO OTTENUTO UNA BUONA 20 O UNA 2# DOPO CHEMIOTERAPIA
STANDARD LINTENSIlCAZIONE DI DOSE Ò UTILE $IVERSI STUDI DI FASE ))) HANNO CERCATO
DI RISPONDERE AL QUESITO 4ABELLA
.ELLA MALATTIA METASTATICA GLI STUDI RANDOMIZZATI lNORA NON HANNO EVIDENZIATO
UN CHIARO VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA NELLE PAZIENTI TRAPIANTATE DOPO UNA INIZIALE
RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA TRADIZIONALE MENTRE VI SONO EVIDENZE DI UNA MAGGIOR
SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA 'LI STUDI PUBBLICATI TUTTAVIA SOFFRONO DI VARI
PROBLEMI METODOLOGICI BASSO NUMERO DI PAZIENTI TRATTAMENTI AD ALTE DOSI POCO
ATTIVI O ALTAMENTE TOSSICI ECC PER CUI NON Ò POSSIBILE TRARRE CONCLUSIONI DElNI
TIVE µ CHIARO TUTTAVIA CHE UN EVENTUALE BENElCIO DEL TRATTAMENTO AD ALTE DOSI Ò
CONlNATO A PAZIENTI CHEMIOSENSIBILI CHE ABBIANO OTTENUTO UNA 2# O UNA BUONA
RISPOSTA PARZIALE CON LA CHEMIOTERAPIA TRADIZIONALE E CHE PREVEDA UN REGIME DI
CONDIZIONAMENTO ALTAMENTE ATTIVO CAPACE CIOÒ IN STUDI DI FASE )) DI CONVERTIRE
ALMENO IL DI RISPOSTE PARZIALI IN 2#
0ER QUANTO RIGUARDA I TRATTAMENTI ADIUVANTI 4ABELLA LA SITUAZIONE Ò ANCORA PIá
CONFUSA ) PRIMI STUDI CHE INDICAVANO UN BENElCIO CONSISTENTE DI SOPRAVVIVENZA
LIBERA DA MALATTIA NON SEMBRAVANO CONFERMATI DA STUDI SUCCESSIVI .EL SONO
STATI PUBBLICATI I RISULTATI DI DUE GROSSI STUDI RANDOMIZZATI UNO STATUNITENSE ED
UNO OLANDESE CON RISULTATI APPARENTEMENTE DISCORDANTI .ELLO STUDIO AMERICANO
PERALTRO CARATTERIZZATO DA UN ELEVATO DROP OUT DI PAZIENTI NON VI SONO EVIDENZE
DI UN BENElCIO DEL TRATTAMENTO AD ALTE DOSI ,O STUDIO OLANDESE IMPECCABILE
PER CONDUZIONE MENTRE NON EVIDENZIA BENElCI NEI SOGGETTI CON LINFONODI
POSITIVI DIMOSTRA UN VANTAGGIO DEL TRATTAMENTO INTENSIlCATO NELLE DONNE CON t
LINFONODI POSITIVI
6ARIE SPIEGAZIONI POSSONO ESSERVI PER QUESTI RISULTATI APPARENTEMENTE CONmITTUALI
)NNANZITUTTO IN ALCUNI STUDI PIá VECCHI LA TOSSICITË DELLA PROCEDURA TRAPIANTOLOGIA
ERA ANCORA NOTEVOLE CON UN ELEVATO NUMERO DI PAZIENTI CHE NON COMPLETAVANO
IL TRATTAMENTO )N ALTRI CASI LETEROGENEITË DELLE PAZIENTI INSERITE ED IL NUMERO
RELATIVAMENTE BASSO DI PAZIENTI RANDOMIZZATE NON HANNO PERMESSO DI OTTENERE LA
SIGNIlCATIVITË STATISTICA IN SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI !LLO STATO ATTUALE Ò POSSIBILE CHE
UN TRATTAMENTO AD ALTE DOSI CON UNA TERAPIA DI CONDIZIONAMENTO PREVALENTEMENTE
BASATA SU ALCHILANTI SIA UTILE IN PAZIENTI GIOVANI ANNI CON UN INTERESSAMENTO
LINFONODALE MASSIVO LINFONODI POSITIVI E NON IPERESPRIMENTI (%2
,A DIFlCOLTË DI PIANIlCARE UN PROTOCOLLO RISOLUTIVO ELEVATO NUMERO DI PAZIENTI
ANNI DI FOLLOW UP Ò TALE CHE RITENIAMO IMPROBABILE CHE NEI PROSSIMI ANNI
SI OTTENGA UNA RISPOSTA DElNITIVA A QUESTI INTERROGATIVI
4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CON TRAPIANTO AUTOLOGO PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO
3TUDIO 0AZIENTI . & 5 $&30&3 $&30&3 0 /3 /3 0
MESI "RACCIO ($#4 "RACCIO DI CONTROLLO "RACCIO ($#4 "RACCIO DI CONTROLLO
.#)# #ANADA 2ESPONSIVE -ED MESI -ED MESI
&ILADELlA 53! 2ESPONSIVE ! ANNI ! ANNI ! ANNI ! ANNI
-ED MESI -ED MESI -ED MESI -ED MESI
0%'!3% &RANCIA .ON TRATTATE ! ANNO ! ANNO ! ANNO ! ANNO
! ANNI ! ANNI ! ANNI ! ANNI
-ED MESI -ED MESI -ED MESI -ED MESI
0%'!3% &RANCIA 2ESPONSIVE .2 -ED MESI -ED MESI ! ANNI ! ANNI
-ED MESI -ED MESI
$UKE #ROSSOVER 53! 2# ! ANNI ! ANNI
.6 .6 .6
-ED MESI -ED MESI
$UKE #ROSSOVER 53! /RMONOREFRATTARIE
.6 .6 .6
3OLO OSSO
'ERMANIA .ON TRATTATE -ED MESI -ED MESI -ED MESI -ED MESI
)"$)3 -ALATTIA STABILE
&
5 FOLLOW
UP ($# HIGH
DOSE CHEMOTHERAPY CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI $&3 DISEASE
FREE SURVIVAL 3OPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA 0&3 PROGRESSION
FREE SURVIVAL
SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE /3 OVERALL SURVIVAL SOPRAVVIVENZA GLOBALE .2 NON RIFERITO 2# RISPOSTA COMPLETA
) TASSI DI $&3 E 0&3 SI INTENDONO DOPO ($#4 DI SALVATAGGIO NEL BRACCIO OSSERVAZIONALE .6 NON VALUTABILE PER UN CONFRONTO DIRETTO DI /3 TRA LA CHEMIOTERAPIA AD
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALTE DOSE E LA CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE A CAUSA DEL DISEGNO DEGLI STUDI DI TIPO CROSSOVER -ODIlCATO DA .IETO 9 (AEMATOLOGICA
4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CON TRAPIANTO AUTOLOGO PER IL TRATTAMENTO ADIUVANTE DEL CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO
3TUDIO 0OPOLAZIONE . & 5 $&30&3 $&30&3 0 /3 /3 0
. LINFONODI "RACCIO ($#4 "RACCIO DI CONTROLLO "RACCIO ($#4 "RACCIO DI CONTROLLO
#!,'" 53! ANNI
!NGLO
#ELTIC ) 0RIMI PZ ANNI .2 .2 .2 .2
)NTERO GRUPPO ANNI
3CANDINAVIA lNO A MESI ! ANNI ! ANNI ! ANNI ! ANNI
-ICHELANGELO )TALIA MESI ! ANNI ! ANNI .3 ! ANNI ! ANNI .3
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
0%'!3% MESI ! ANNI ! ANNI ! ANNI ! ANNI
&RANCIA
'ERMANIA ! ANNI ! ANNI .2 .2
*#/0 'IAPPONE ANNI
-$!##. 53! OPPURE ANNI
DOPO .!#
.ETHERLANDS #ANCER ANNI
)NSTITUTE 0AESI "ASSI
.7!34 0AESI "ASSI lNO A MESI ! ANNI ! ANNI .3 .3
2ODENHUIS .3
%#/' 53! ANNI
&
5 FOLLOW
UP ($#4 HIGH
DOSE CHEMOTHERAPY CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI $&3 DISEASE
FREE SURVIVAL SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA 0&3 PROGRESSION
FREE SURVIVAL
SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE /3 OVERALL SURVIVAL SOPRAVVIVENZA GLOBALE .!# NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE .2 NON RIFERITO .3
NON SIGNIlCATIVO -ODIlCATA DA .IETO 9 (AEMATOLOGICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) .EOPLASIE GERMINALI ,E NEOPLASIE GERMINALI SONO I TUMORI SOLIDI PIá CHEMIO
SENSIBILI ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI ANCHE CON MALATTIA AVANZATA OTTIENE LA
GUARIGIONE CON TRATTAMENTI A BASE DI CISPLATINO ED ETOPOSIDE r BLEOMICINA )L CISPLA
TINO PER LA SUA STORIA E NEFROTOSSICITË PERMETTE UN AUMENTO DI DOSE RELATIVAMENTE
LIMITATO )L CARBOPLATINO CON UNA ELEVATA ATTIVITË SPECIlCA IN QUESTE NEOPLASIE E
CON UN FAVOREVOLE PROlLO DOSE
RISPOSTA ED UNA TOSSICITË LIMITANTE EMOPOIETICA
SI PRESTA COME LETOPOSIDE AD UN IMPIEGO AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI CELLULE
STAMINALI 1UESTI DUE FARMACI SONO STATI PERTANTO lN DAGLI ANNI UTILIZZATI A
DOSI MIELOABLATIVE IN STUDI PILOTA E DI FASE )) Ò STATO POSSIBILE DIMOSTRARE LATTIVITË
NELLINDURRE RISPOSTE ANCHE COMPLETE IN PAZIENTI IN RICADUTA DOPO TRATTAMENTO
CONVENZIONALE O SOLO PARZIALMENTE RESPONSIVI ALLA CHEMIOTERAPIA TRADIZIONALE
! QUESTI DUE FARMACI GRAZIE AL PROlLO DI TOSSICITË COMPLEMENTARE Ò POSSIBILE
INCORPORARE UN ALCHILANTE SENZA DOVER RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE LA DOSE DI CARBO
PLATINO ED ETOPOSIDE ,IFOSFAMIDE Ò PROBABILMENTE LALCHILANTE PIá ATTIVO IN QUESTE
NEOPLASIE LA SUA NEFROTOSSICITË TUTTAVIA NE PRECLUDE UN SIGNIlCATIVO AUMENTO DI
DOSE 0Iá AMPIAMENTE UTILIZZATI 4IO
4%0! E SOPRATTUTTO CICLOFOSFAMIDE
µ IMPORTANTE SOTTOLINEARE COME NELLA DElNIZIONE DEL RUOLO TERAPEUTICO DEL
TRAPIANTO AUTOLOGO NELLE NEOPLASIE GERMINALI SIA STATA FONDAMENTALE UNATTENTA
ANALISI DI FATTORI PROGNOSTICI CHE HANNO CONSENTITO DI STRATIlCARE I PAZIENTI
IN CATEGORIE DI RISCHIO E DELLA RACCOLTA DI TUTTI I TRAPIANTI EFFETTUATI IN REGISTRI
INTERNAZIONALI #IÛ HA PERMESSO DI GENERARE IPOTESI CHE SONO STATE FORMAL
MENTE TESTATE IN STUDI DI FASE )) E ))) .ELLA 4ABELLA SONO SINTETIZZATI I
RISULTATI DEI PRINCIPALI STUDI PUBBLICATI
3I TRATTA DI UNA PROCEDURA ATTIVA CHE PUÛ INDURRE 2# DURATURA IN UNA ELEVA
TA PERCENTUALE DI PAZIENTI RECIDIVATI 3EBBENE NON VI SIA LA DIMOSTRAZIONE
FORMALE Ò PROBABILE CHE QUESTA TERAPIA OTTENGA RISULTATI MIGLIORI RISPETTO A
TRATTAMENTI CONVENZIONALI DI )) LINEA /CCORRE TUTTAVIA CONSIDERARE I BUONI
RISULTATI OTTENUTI IN QUESTI ANNI IN )) LINEA CON I TAXANI PRIMA DI CONSIDERARE
QUESTE STRATEGIE COME DElNITIVE
!NCORA PIá COMPLESSO Ò LEVENTUALE RUOLO TERAPEUTICO NEL TRATTAMENTO AD ALTE
DOSI NEI PAZIENTI CON FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI ALLA DIAGNOSI 5NO STUDIO
RANDOMIZZATO IN CORSO AFFRONTA QUESTO PROBLEMA
)N CONCLUSIONE LE TERAPIE AD ALTE DOSI CON TRATTAMENTO DI CELLULE STAMINALI
HANNO UN RUOLO NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI GERMINALI ANCHE SE IL TIMING PRECISO
DI QUESTO TRATTAMENTO ED IL PROTOCOLLO OTTIMALE NON SONO DElNITI )N PARTICOLARE
SAREBBE INTERESSANTE SAPERE SE UNA RAPIDA SEQUENZA DI TRATTAMENTI A DOSI IN
TERMEDIO
ALTE EVENTUALMENTE ALTERNANDO FARMACI ATTIVI PUÛ OTTENERE RISULTATI
SODDISFACENTI CON BASSA TOSSICITË µ CHIARO INVECE CHE QUALORA SI CONSIDERI
LOPZIONE ALTE DOSI ESSA DEVE ESSERE INTRAPRESA IN FASE RELATIVAMENTE PRECOCE
)
)) LINEA E COMUNQUE IN PRESENZA DI UNA ALMENO PARZIALE CHEMIOSENSIBILITË
#OME IN ALTRE NEOPLASIE ESSA NON Ò IN GRADO DI REINDURRE UNA REMISSIONE
DURATURA IN PAZIENTI CHEMIORESISTENTI AL TRATTAMENTO TRADIZIONALE
))) 3ARCOMI 2APPRESENTANO UN GRUPPO DI NEOPLASIE RARE ETEROGENEE PER ISTOTIPO
PATOGENESI ED ETË DI INSORGENZA 0ERTANTO NON SONO POSSIBILI STUDI RANDOMIZ
ZATI E SI DEBBONO TRARRE CONCLUSIONI DALLANALISI DI DATI DI REGISTRO O DA STUDI
PROSPETTICI DI FASE ))
'LI OSTEOSARCOMI COLPISCONO PREVALENTEMENTE GIOVANI E MOSTRANO UNELEVATA
CHEMIOSENSIBILITË PER CUI LOPZIONE TRAPIANTO Ò STATA TESTATA IN CASO DI MALATTIA
ESTESA AD ALTO RISCHIO ALLA DIAGNOSI O DI RICADUTA ) RISULTATI DELLANALISI DEI
4ABELLA 4ERAPIA AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO AUTOLOGO NEI TUMORI GERMINALI
!UTORI !GENTI CHEMIOTERAPICI . CICLI 0AZIENTI 3TATO DELLA MALATTIA AL MOMENTO DELLA TERAPIA AD ALTE DOSI 2ISPOSTA COMPLETA
. PAZIENTI
DURATURA
"ROUN ET AL #ARBOPLATINO ETOPOSIDE CON IFOSAFAMIDE 2ECIDIVANTE O REFRATTARIA
.ICHOLS ET AL #ARBOPLATINO ETOPOSIDE 2ECIDIVANTE O REFRATTARIA
"ARNETT ET AL %TOPOSIDE IFOSFAMIDE CARBOPLATINO 2ECIDIVANTE REFRATTARIA RISPOSTA INCOMPLETA DI MALATTIA AD .ESSUNO
ETOPOSIDE IFOSFAMIDE CICLOFOSFAMIDE hALTO CARICOv TUMORALE
2ODENHUIS #ARBOPLATINO CICLOFOSFAMIDE TIOTEPA 2EFRATTARIA RECIDIVANTE RESPONSIVA
ET AL
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
,AMPE ET AL %TOPOSIDE CARBOPLATINO 0ROGRESSIONE DOPO CICLO
-OTZER ET AL #ICLOFOSFAMIDE ETOPOSIDE CARBOPLATINO 2ISPOSTA INCOMPLETA NON RIFERITO PER STATO
OLTRE PRIMA RECIDIVA
-ARGOLIN )FOSFAMIDE ETOPOSIDE CARBOPLATINO ! ALTO RISCHIO SECONDO )'###' IN RISPOSTA INCOMPLETA O
ET AL RECIDIVANTE A RISCHIO INTERMEDIO A BASSO RISCHIO O A
RISCHIO IGNOTO OLTRE PRIMA RECIDIVA
-ANDANAS %TOPOSIDE CICLOFOSFAMIDE CISPLATINO O CARBO 2EFRATTARIA
ET AL PLATINO REFRATTARIO
"HATIA ET AL %TOPOSIDE CARBOPLATINO #HEMIOSENSIBILE REFRATTARIA
!YASH ET AL %TOPOSIDE CARBOPLATINO 0RESENTAZIONE ETEROGENEA E CARATTERISTICHE RECIDIVANTI TOTALMENTE
REFRATTARIA
2ICK ET AL %TOPOSIDE CARBOPLATINO TIOTEPA 2ESPONSIVA SOLO A TERAPIA DI SALVATAGGIO
0ER MALATTIA REFRATTARIA SI INTENDE MALATTIA RESPONSIVA O STABILE CON PROGRESSIONE ENTRO SETTIMANE DALLA SOMMINISTRAZIONE DI CHEMIOTERAPIA CONTENENTE CISPLATINO PER MALATTIA
TOTALMENTE REFRATTARIA SI INTENDE MALATTIA IN PROGRESSIONE DURANTE CHEMIOTERAPIA CONTENENTE CISPLATINO -ODIlCATA DA -ARGOLIN + * 5ROL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4EMPO DI SOPRAVVIVENZA PROPORZIONALE CUMULATIVO
-%3)
3OPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA
&IG 3OPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA IN PAZIENTI CON OSTEOSARCOMA METASTATICO TRAPIANTATI DOPO RECIDIVA
DI MALATTIA $A &AGIOLI & ET AL * #LIN /NCOL O PAZIENTI IN RECIDIVA PAZIENTI LIBERI DA MALATTIA
DATI DI REGISTRI DELL%"-4 SONO POCO INCORAGGIANTI CON PROBABILITË DI $&3
A ANNI INTORNO AL NEI PAZIENTI TRAPIANTATI ALLA DIAGNOSI ED INFERIORI AL
NEI PAZIENTI RICADUTI 1UESTI DATI SONO IN LINEA CON UN RECENTE STUDIO
PROSPETTICO &IG IN PAZIENTI IN RICADUTA CHE INDICA UN $&3 A ANNI DEL
.ONOSTANTE QUESTI DATI SCORAGGIANTI OCCORRE CONSIDERARE CHE LE TERAPIE
AD ALTE DOSI SONO IN GRADO DI INDURRE LA 2# IN UNA ELEVATA PERCENTUALE
DI PAZIENTI RICADUTI 6ANNO PERCIÛ PERSEGUITE NUOVE STRATEGIE TRAPIANTO ALLO
GENICO NON MIEOLOABLATIVO ),
ECC PER MANTENERE LA RISPOSTA OTTENUTA
.EL SARCOMA DI %WING IL POTENZIALE RUOLO DEL TRAPIANTO AUTOLOGO Ò DIBATTUTO
$ALLANALISI DI OLTRE PAZIENTI REGISTRATI ALL%"-4 Ò POSSIBILE CHE UN BENE
lCIO SI OTTENGA NEI PAZIENTI CHEMIORESPONSIVI SIA IN ) CHE IN )) LINEA QUALORA
SI USI UN PROTOCOLLO DI CONDIZIONAMENTO CON BUSULFANMELFALAN CON $&3 A
ANNI CHE TOCCANO IL #ONDIZIONAMENTI CON IRRADIAZIONE CORPOREA TOTALE
NON SEMBRANO ESSERE IN GRADO DI MODIlCARE LA PROGNOSI
.EI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI IL RUOLO DELLE ALTE DOSI Ò MOLTO DIBATTUTO #ASISTI
CHE CONSISTENTI SONO STATE RACCOLTE IN PAZIENTI PEDIATRICI CON RABDOMIOSARCOMA
CON PROGNOSI CATTIVA ALLA DIAGNOSI O IN RICADUTA CHEMIOSENSIBILE .ON VI SONO
EVIDENZE CHIARE CHE QUESTO APPROCCIO POSSA MODIlCARE LA PROGNOSI IN UNA
ELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI ANCHE SE Ò POSSIBILE CHE SPECIlCI SOTTOGRUPPI
DIFlCILI DA IDENTIlCARE PER LA RARITË DELLA MALATTIA NE POSSANO BENElCIARE
!NALOGO IL DISCORSO PER ALTRI RARI ISTOTIPI CHEMIOSENSIBILI
)6 #ARCINOMA DELLOVAIO )N CONSIDERAZIONE DELLELEVATA SENSIBILITË AI DERIVATI
DEL PLATINO SONO STATI EFFETTUATI VARI STUDI STUDI DI FASE )) BASATI SU CONDIZIONA
MENTO CON PLATINO ASSOCIATO AD ALCHILANTI QUALI IL MELFALAN O LA CICLOFOSFAMIDE
DI PROVATA ATTIVITË NELLA FORMA EPITELIALE ) RISULTATI SUGGERISCONO UN POSSIBILE
BENElCIO SIA DOPO TERAPIA DI ) LINEA CHE IN RICADUTA CHEMIOSENSIBILE 3ONO IN
CORSO DUE STUDI RANDOMIZZATI DELL%"-4 PER TESTARE QUESTE IPOTESI
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
6 !LTRE NEOPLASIE !LLA lNE DEGLI ANNI VI Ò STATA LA SPERANZA DI MIGLIORARE
LA PROGNOSI DEI MICROCITOMI CONSOLIDANDO CON UN TRAPIANTO AUTOLOGO LA 2#
OTTENUTA CON I TRATTAMENTI TRADIZIONALI 3EBBENE LA CHEMIOTERAPIA TRADIZIONALE
OFFRA RISULTATI DELUDENTI Ò POCO PROBABILE CHE UN TRATTAMENTO AD ALTE DOSI
POSSA PRODURRE RISULTATI MOLTO SUPERIORI µ COMUNQUE ATTIVO UN PROTOCOLLO
RANDOMIZZATO EUROPEO PER VALUTARE LA POSSIBILITË DI OTTENERE UN BENElCIO
SIGNIlCATIVO
4RAPIANTO ALLOGENICO
.EGLI ANNI PER TRATTARE LE MALATTIE DEL SANGUE FU EFFETTUATO PER LA PRIMA VOLTA IL
TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO ALLOGENICO DA DONATORE SANO &IG .EL CORSO DEGLI
ANNI LA METODICA SI Ò AFlNATA E SI Ò IMPARATO A MEGLIO CONTROLLARE I SUOI EFFETTI TOSSICI A
RIDURRE IL RISCHIO DI RIGETTO E AD UTILIZZARE PER IL TRAPIANTO NON SOLO LE CELLULE MIDOLLARI MA
ANCHE QUELLE CIRCOLANTI NEL SANGUE PERIFERICO ANCHESSE RICCHE DI PROGENITORI STAMINALI
)L TRAPIANTO ALLOGENICO Ò QUINDI DIVENTATO UNA TERAPIA CONSOLIDATA PER IL TRATTAMENTO DI
LEUCEMIE APLASIE TALASSEMIE E NUMEROSE ALTRE PATOLOGIE )L PREREQUISITO INDISPENSABILE
PER LEFFETTUAZIONE DI UN TRAPIANTO ALLOGENICO Ò LA DISPONIBILITË DI UN DONATORE (,!
COMPATIBILE
) )L SISTEMA (,! O SISTEMA MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITË -(# 'LI ANTIGENI
DEL SISTEMA (,! SONO MOLECOLE CODIlCATE DA UNA SERIE DI GENI VICINI TRA LORO E
POSIZIONATI SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA .EL SISTEMA (,! SI DISTINGUONO
CLASSI DI GENI DENOMINATE DI CLASSE ) )) E ))) ,E MOLECOLE CODIlCATE DAI GENI
4%2!0)! $) $ONATORE (,! COMPATIBILE
#/.$):)/.!-%.4/
2ACCOLTA E
INFUSIONE DI
CELLULE STAMINALI
4%2!0)! DI #/.$):)/.!-%.4/
MIELOABLATIVA TRAPIANTO CLASSICO
MIELOSOPPRESSIVA TRAPIANTO NON MIELOABLATIVO
&IG 4RAPIANTO ALLOGENICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI CLASSE ) E )) HANNO UN RUOLO CENTRALE NELLATTIVITË DEL SISTEMA IMMUNITARIO DATO
CHE SONO IN GRADO DI LEGARE I PEPTIDI ANTIGENICI PRESENTANDOLI AI LINFOCITI 4 CITO
TOSSICI E HELPER GLI ANTIGENI ASSOCIATI A MOLECOLE DI CLASSE ) VENGONO RICONOSCIUTI
DA #4, #$ MENTRE GLI ANTIGENI ASSOCIATI A MOLECOLE DI CLASSE )) VENGONO
RICONOSCIUTI DA LINFOCITI 4 A FENOTIPO #$ IN GRAN PARTE A FUNZIONE HELPER ,E
MOLECOLE CODIlCATE DAI GENI (,! DI CLASSE ))) SONO PROTEINE CON VARIE FUNZIONI
E DISTRIBUZIONE COMPONENTI DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO ENZIMI MICROSOMIALI
COINVOLTI NELLA SINTESI DEGLI STEROIDI 4.&
,E MOLECOLE DI CLASSE ) SONO ESPRESSE SU TUTTE LE CELLULE NUCLEATE MENTRE LE MO
LECOLE DI CLASSE )) SONO ESPRESSE IN MANIERA COSTITUTIVA PRINCIPALMENTE SU CELLULE
SPECIALIZZATE IN GRADO DI PRESENTARE LANTIGENE QUALI CELLULE DENDRITICHE MACROFAGI
E LINFOCITI " NONCHÏ SU POCHI ALTRI TIPI CELLULARI QUALI LE CELLULE ENDOTELIALI E LE
CELLULE EPITELIALI TIMICHE
,E COMUNI TECNICHE DI TIPIZZAZIONE DEL SISTEMA (,! SONO DI DUE TIPI SIEROLOGICA
E GENOMICA ,A TIPIZZAZIONE GENOMICA IN PARTICOLARE MEDIANTE LA REAZIONE DI
POLIMERASI A CATENA 0#2 HA CONSENTITO LA STANDARDIZZAZIONE DELLE TECNICHE
DI TIPIZZAZIONE INIZIALMENTE PER I GENI DI CLASSE )) E POI DI CLASSE ) PARTENDO
DA QUANTITË DI $.! MOLTO LIMITATE E OVVIANDO ALLE LIMITAZIONI DELLE TECNICHE
SIEROLOGICHE
)) 3ELEZIONE DEL DONATORE )L DONATORE IDEALE Ò RAPPRESENTATO DA UN FRATELLO GENO
TIPICAMENTE IDENTICO OVVERO CHE ABBIA EREDITATO DAI GENITORI GLI STESSI APLOTIPI
(,! DEL PAZIENTE CHE Ò PRESENTE IN BASE ALLE LEGGI MENDELIANE NEL DEI
CASI 1UALORA NON VI SIA UN FRATELLO GENETICAMENTE IDENTICO Ò NECESSARIO INDAGARE
SE NEL NUCLEO FAMILIARE Ò PRESENTE UN DONATORE FENOTIPICAMENTE IDENTICO CIOÒ
UN GENITORE O UN FRATELLO CON GLI STESSI ALLELI (,! SULLAPLOTIPO NON CONDIVISO
O CHE PRESENTI UNA DISPARITË LIMITATA AD UN SOLO ANTIGENE (,! DELLAPLOTIPO NON
CONDIVISO EVENIENZE QUESTE PERALTRO RARE POTENDOSI RISCONTRARE SOLO NEL DEI
CASI 3E NEL NUCLEO FAMILIARE NON Ò PRESENTE UN DONATORE IDONEO Ò NECESSARIO
APRIRE LA RICERCA DI UN DONATORE PRESSO I 2EGISTRI DI DONATORI VOLONTARI DI MIDOLLO
OSSEO DONATORE NON CONSANGUINEO O NON CORRELATO
,A PROBABILITË DI TROVARE NEL REGISTRO UN DONATORE PER IL PAZIENTE Ò LEGATA A A
FREQUENZA DEGLI APLOTIPI IN CAUSA B NUMERO DI DONATORI DISPONIBILI C GRUPPO
ETNICO DI APPARTENENZA D TEMPO DISPONIBILE PER LA RICERCA IN FUNZIONE DELLA
DIAGNOSI E DELLE CONDIZIONI CLINICHE DEL PAZIENTE
,INTERVALLO DI TEMPO PER IDENTIlCARE UN DONATORE NON CONSANGUINEO Ò DOVUTO IN
PARTE A PROBLEMI ORGANIZZATIVI ED IN PARTE ALLA SELEZIONE VERA E PROPRIA DEL DONA
TORE ,A MAGGIOR PARTE DEI DONATORI ISCRITTI NEI DIVERSI REGISTRI Ò INFATTI TIPIZZATA
SOLTANTO PER GLI ANTIGENI (,! DI CLASSE ) PER CUI UNA EVENTUALE IDENTITË PER QUESTI
ANTIGENI DEVE ESSERE CONFERMATA ANCHE PER LA CLASSE )) !LLA lNE DEL OLTRE
MILIONI DI DONATORI NON CONSANGUINEI ERANO PRESENTI NEI 2EGISTRI DISTRIBUITI IN
0AESI DEL MONDO )L 2EGISTRO )TALIANO DI DONATORI DI MIDOLLO OSSEO )"-$2
CON I SUOI POTENZIALI DONATORI Ò LA QUARTA ORGANIZZAZIONE MONDIALE
1UESTO HA PERMESSO NEL LEFFETTUAZIONE DI CIRCA TRAPIANTI ALLOGENICI
IN SOGGETTI CHE NON AVEVANO UN DONATORE CONSANGUINEO )L DONATORE DI MIDOLLO
OSSEO IDEALE Ò COMPATIBILE LOCI SU IN ALTA RISOLUZIONE ! " $2 IN ALCUNI
CASI SELEZIONATI PUÛ ESSERE SOLO COMPATIBILE LOCI SU
) CRITERI DI COMPATIBILITË RICHIESTI FRA UNITË DI SANGUE PLACENTARE E DONATORE SONO
MINORI RISPETTO A QUELLI RICHIESTI PER IL DONATORE AL MIDOLLO OSSEO )N PARTICOLARE
UNUNITË Ò CONSIDERATA IDONEA PER TRAPIANTO QUANDO ESISTE UNA COMPATIBILITË (,!
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
" " $2E DONATORERICEVENTE PER ALMENO LOCI SU DOPO TIPIZZAZIONE $2E
AD ALTA RISOLUZIONE
)L TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO 4-/ SI ARTICOLA IN DIVERSI MOMENTI FRA LORO COM
PLEMENTARI CHE POSSONO ESSERE SCHEMATIZZATI NEL SEGUENTE MODO A SOMMINISTRA
ZIONE DI UNA CHEMIO RADIOTERAPIA MIELOABLATIVA O hREGIME DI CONDIZIONAMENTOv
AVENTE IL TRIPLICE SCOPO DI PERMETTERE LA CREAZIONE DI SPAZIO A LIVELLO MIDOLLARE PER
CONSENTIRE LINSEDIAMENTO DELLE CELLULE STAMINALI DEL DONATORE INFUSE DETERMINARE
LIMMUNOSOPPRESSIONE NECESSARIA PER IMPEDIRE IL RIGETTO DEL TRAPIANTO E NEL CASO
DI CELLULE MALIGNE CONTRIBUIRE ALLERADICAZIONE DEL CLONE NEOPLASTICO )L REGIME
DI CONDIZIONAMENTO CONSISTE NELLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI CITOSTATICI ALLA
MASSIMA DOSE TOLLERABILE IN FUNZIONE DI UNA TOSSICITË EXTRAMIDOLLARE ASSOCIATI O
MENO A RADIOTERAPIA IRRADIAZIONE CORPOREA TOTALE IRRADIAZIONE TORACO ADDOMINALE
IRRADIAZIONE LINFONODALE TOTALE )N BASE ALLA PATOLOGIA DI BASE PER CUI IL TRATTAMENTO
VIENE EFFETTUATO E ALLETË E ALLE CONDIZIONI DEL PAZIENTE SI UTILIZZANO SCHEMI DI CON
DIZIONAMENTO DIFFERENTI ! QUESTA STRATEGIA CLASSICA SI STA AFlANCANDO IL TRAPIANTO
NON MIELOABLATIVO BASATO SUI PRESUPPOSTI CHE LA TERAPIA DI CONDIZIONAMENTO NON
HA LO SCOPO DI INCIDERE SULLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA MA SOLO DI CREARE UNA IM
MUNOSOPPRESSIONE SUFlCIENTE PER LATTECCHIMENTO DELLE CELLULE DEL DONATORE E CHE
LEFFETTO ANTITUMORALE Ò IMMUNOLOGICO E LEGATO ALLA CREAZIONE DI UNA REAZIONE GRAFT
VERSUS TUMOR CORRELATA MA NON IDENTICA ALLA '6($ #ONSEGUENZA DEL DIFFERENTE
APPROCCIO Ò UNA RIDOTTA TOSSICITË DELLE FASI INIZIALI DEL TRAPIANTO ,ASSENZA DI UNA
APLASIA NON RICHIEDE RICOVERO IN AMBIENTE A BASSA CARICA BATTERICA B INFUSIONE
PER VIA ENDOVENOSA DELLE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE DEL DONATORE
))) 2IPRESA EMOPOIETICA ,E PRIMISSIME FASI DEL TRAPIANTO ALLOGENICO CLASSICO SONO
SIMILI A QUELLE DEL TRAPIANTO AUTOLOGO ANCHE SE LA RICOSTITUZIONE EMOPOIETICA Ò
SPESSO PIá LENTA 2APIDAMENTE TUTTAVIA SI EVIDENZIANO LE DIFFERENZE DOVUTE ALLA
PRESENZA DI INCOMPATIBILITË DEGLI ANTIGENI MINORI DEL -(# RESPONSABILI DELLA
COMPARSA DI '6($ LA QUALE CONTRIBUISCE IN MANIERA SIGNIlCATIVA ALLA MORTA
LITË SECONDARIA AL TRAPIANTO E AI SUOI EFFETTI INVALIDANTI A DISTANZA 4UTTI I 4-/
ALLOGENICI CON LECCEZIONE DI QUELLO EFFETTUATO DA GEMELLO MONOZIGOTE POSSONO
COMPORTARE IL RISCHIO DI SVILUPPO DI '6($
,A '6($ ACUTA CHE TIPICAMENTE INSORGE FRA I E I GIORNI DA 4-/ Ò DETER
MINATA SUL PIANO STRETTAMENTE IMMUNOLOGICO DALLA PRESENZA NELLINOCULO MIDOLLARE
DEL DONATORE DI CELLULE IMMUNOCOMPETENTI LINFOCITI 4 MATURI IN GRADO DI RICONO
SCERE COME NON SELF GLI ANTIGENI TISSUTALI DEL RICEVENTE E DI MEDIARE UNAGGRESSIONE
DELLORGANISMO DEL PAZIENTE ,A DISPARITË DEGLI ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITË SIA
MAGGIORI CHE NEL CASO DI 4-/ DA DONATORE FAMILIARE GENOTIPICAMENTE IDENTICO
MINORI FRA IL PAZIENTE E IL SUO DONATORE COSTITUISCE IL PIá IMPORTANTE FATTORE DI
RISCHIO PER LO SVILUPPO DELLA MALATTIA E IL RISCHIO APPARE ESSERE DIRETTAMENTE PRO
PORZIONALE AL GRADO DI DISPARITË ESISTENTE FRA I INDIVIDUI
.ELLA '6($ ACUTA SONO PARTICOLARMENTE COLPITI ALCUNI ORGANI BERSAGLIO IN
PARTICOLARE CUTE MUCOSE FEGATO INTESTINO E TESSUTO LINFOIDE 4ABELLA .EI
PAZIENTI PEDIATRICI LINCIDENZA E LA GRAVITË DELLA '6($ ACUTA SONO NETTAMENTE
RIDOTTE RISPETTO A QUANTO SI OSSERVA NEI SOGGETTI ADULTI
,A '6($ CRONICA INSORGE OLTRE I GIORNI DAL 4-/ IN CIRCA IL DEI SOG
GETTI ADULTI MENTRE COME PER LA '6($ ACUTA LA SUA INCIDENZA Ò INFERIORE IN
ETË PEDIATRICA ,A PRESENTAZIONE CLINICA DELLA '6($ CRONICA RICHIAMA PER MOLTI
ASPETTI QUELLA DI ALCUNE COLLAGENOPATIE ANCHE SE NELLA '6($ CRONICA MANCANO
LINTERESSAMENTO RENALE E DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 4ABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3TADIAZIONE DELLA '6($ ACUTA
3TADIAZIONE CLINICA IN BASE ALLORGANO INTERESSATO
/RGANO %STENSIONE DEL COINVOLGIMENTO 'RADO
#UTE 2ASH CUTANEO INTERESSANTE MENO DEL DELLA SUPERlCIE CORPOREA
2ASH DIFFUSO AL
DELLA SUPERlCIE CORPOREA
2ASH DIFFUSO A PIá DEL DELLA SUPERlCIE CORPOREA
"OLLE DESQUAMAZIONE CUTANEA
&EGATO "ILIRUBINA MGD,
"ILIRUBINA MGD,
"ILIRUBINA MGD,
"ILIRUBINA MGD,
)NTESTINO $IARREA M,DIE M,KGDIE
$IARREA M,DIE M,KGDIE
$IARREA M,DIE M,KGDIE
$OLORE ILEO DIARREA M,KGDIE
'RADO CLINICO COMPLESSIVO
'RADO ) #UTE O NESSUN COINVOLGIMENTO EPATICO O INTESTINALE NESSUNA COMPROMISSIONE DELLE
CONDIZIONI GENERALI DEL PAZIENTE
'RADO )) #UTE CON LIEVE COMPROMISSIONE DELLE CONDIZIONI GENERALI GRADO )) OPPURE
#UTE DA A ED INTESTINO GRADO )) OPPURE
#UTE DA A E FEGATO GRADO )) OPPURE
#UTE DA A INTESTINO E FEGATO GRADO ))
'RADO ))) #UTE DA A INTESTINO DA A EO FEGATO DA A IMPORTANTE COMPROMISSIONE
DELLE CONDIZIONI CLINICHE GENERALI
'RADO )6 #OINVOLGIMENTO DORGANO DA A E GRAVE COMPROMISSIONE DELLE CONDIZIONI CLINICHE
GENERALI
4ABELLA 3TADIAZIONE DELLA '6($ CRONICA
,IMITATA ,ESIONI CUTANEE LOCALIZZATE EO ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITË EPATICA
%STESA ,ESIONI CUTANEE DIFFUSE
,ESIONI CUTANEE LOCALIZZATE O ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITË EPATICA PIá UNA DELLE
SEGUENTI CONDIZIONI
EPATITE CRONICA AGGRESSIVA NECROSI A PONTE O CIRROSI
INTERESSAMENTO OCULARE RISULTATO DEL TEST DI 3CHIRMER MM
INTERESSAMENTO DELLE GHIANDOLE SALIVARI
INTERESSAMENTO DELLE MUCOSE DIMOSTRATO DA PRELIEVO BIOPTICO
INTERESSAMENTO DI ALTRI ORGANI BERSAGLIO
75$3,$172',&(//8/(67$0,1$/,
4RAPIANTO ALLOGENICO NEI TUMORI SOLIDI
,A POSSIBILITË DI INDURRE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CONTRO LE CELLULE NEOPLASTICHE Ò STATA AM
PIAMENTE STUDIATA NEGLI ULTIMI DECENNI 6ARIE STRATEGIE VACCINAZIONI STIMOLI CON CITOCHINE
INFUSIONI DI CELLULE DENDRITICHE ECC HANNO EVIDENZIATO LA FATTIBILITË DELLAPPROCCIO E DIMO
STRATO CHE Ò POSSIBILE INDURRE UNA REAZIONE IMMUNITARIA ANTI
NEOPLASTICA 3EBBENE I RISULTATI
TERAPEUTICI SIANO GLOBALMENTE MODESTI QUESTA STRATEGIA Ò TUTTAVIA UNA DELLE PIá PROMETTENTI
#ONTESTUALMENTE Ò CAMBIATA LA PERCEZIONE DELLA RAGIONE DELLEFlCACIA DEL TRAPIANTO ALLOGENICO
IN MOLTE NEOPLASIE EMATOLOGICHE ,A TERAPIA AD ALTE DOSI NON Ò LA SOLA RESPONSABILE DELLEFFETTO
TERAPEUTICO LO SVILUPPO DI UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CONTRO IL TUMORE '64 NEL PERIODO
POST
TRAPIANTO PUÛ CONTRIBUIRE SIGNIlCATIVAMENTE ALLEFFETTO TERAPEUTICO ,A DIMOSTRAZIONE
PIá SIGNIlCATIVA DI QUESTO FATTO Ò STATA LA DIMOSTRAZIONE CHE IN PAZIENTI CON LEUCEMIA MIELOIDE
CRONICA RECIDIVATI DOPO TRAPIANTO ALLOGENICO 4
DEPLETO LA SEMPLICE INFUSIONE DI LINFOCITI DEL
DONATORE Ò IN GRADO DI INDURRE UNA REMISSIONE COMPLETA DURATURA DELLA MALATTIA
#IÛ HA PORTATO ALLO SVILUPPO DEL COSIDDETTO TRAPIANTO NON MIELOABLATIVO IN CUI IL PRO
TOCOLLO CLASSICO DI CONDIZIONAMENTO VIENE SOSTITUITO DA UN TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRES
SIVO MOLTO MENO TOSSICO SPESSO EFFETTUABILE IN REGIME DI DAY HOSPITAL IL CUI SCOPO Ò DI
PERMETTERE LA COSTITUZIONE DI UNA CHIMERA
1UESTA STRATEGIA HA NOTEVOLI IMPLICAZIONI CHE POSSONO ESSERE COSÖ SINTETIZZATE A UNA TOS
SICITË IMMEDIATA PRIMI GIORNI RIDOTTA RISPETTO AL TRAPIANTO ORIGINALE 0ERSISTE TUTTAVIA
LA TOSSICITË TARDIVA LEGATA ALLA '6($ B LA POSSIBILITË DI EFFETTUARE QUESTO TRATTAMENTO
ANCHE IN SOGGETTO CON ETË MAGGIORE DI ANNI IN CUI LA TOSSICITË DEL TRAPIANTO ALLOGE
NICO CLASSICO Ò MAGGIORE C IL RAZIONALE DI UTILIZZARE QUESTA STRATEGIA ANCHE IN NEOPLASIE
CHEMIORESISTENTI O COME CONSOLIDAMENTO DELLA RISPOSTA CHEMIOTERAPIA
$A QUESTE CONSIDERAZIONI SONO DERIVATI PROTOCOLLI DI STUDIO IN VARIE NEOPLASIE SOLIDE
3EBBENE SIA PREMATURO TRARRE CONCLUSIONI DAGLI STUDI IN CORSO ALCUNE OSSERVAZIONI PRELI
MINARI IN ALCUNE NEOPLASIE SONO POSSIBILI
) #ARCINOMA RENALE µ STATA UNA DELLE NEOPLASIE PIá STUDIATE ANCHE IN BASE AI DATI
SULLEFlCACIA DI TRATTAMENTI IMMUNOSTIMOLANTI QUALI ),
#HILDS PUBBLICÛ NEL
I PRIMI DATI SU PAZIENTI TRAPIANTATI DOPO UN TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO CON
CICLOFOSFAMIDE E mUDARABINA ) DATI DI #HILDS SONO STATI RECENTEMENTE AGGIORNATI
AD OLTRE PAZIENTI ED ALTRI GRUPPI HANNO RIPORTATO ESPERIENZE ANALOGHE
!LCUNE CONSIDERAZIONI GENERALI POSSONO ESSERE TRATTE DA QUESTE ESPERIENZE A
Ò POSSIBILE OTTENERE RISPOSTE NEL
DEI PAZIENTI E SONO POSSIBILI RISPOSTE
COMPLETE ANCHE SE INFERIORI AL B LA RISPOSTA ANTITUMORALE Ò SPESSO MA
NON SEMPRE ASSOCIATA ALLA COMPARSA DI '6($ C UNA RISPOSTA ANTITUMORALE Ò
EVIDENTE SOLO DOPO LA COMPARSA DEL CHIMERISMO E LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO
IMMUNOSOPPRESSIVO 0ERTANTO NON CI SI DEVE ATTENDERE UNA RISPOSTA PRIMA DI
MESI DOPO IL TRAPIANTO 5NA VOLTA INSTAURATA LA RISPOSTA ANTINEOPLASTICA SI PUÛ
PROTRARRE NEL TEMPO Ò POSSIBILE EVIDENZIARE ULTERIORI REGRESSIONI DEL TUMORE AN
CHE DOPO
ANNI D SONO PIá PROBABILI RISPOSTE NEI PAZIENTI CON BASSA MASSA
NEOPLASTICA E CON MALATTIA LINFONODALE E POLMONARE
3U QUESTE PRELIMINARI OSSERVAZIONI VI Ò INDICAZIONE AL TRAPIANTO ALLOGENICO NEL
CARCINOMA RENALE A CELLULE CHIARE DIBATTUTA LA SUA EFlCACIA IN ALTRI ISTOTIPI CON
LENTA PROGRESSIONE E POSSIBILMENTE CON RIDOTTO CARICO TUMORALE
)) !LTRI TUMORI 3TUDI SONO IN CORSO IN VARIE NEOPLASIE SOLIDE .EL CARCINOMA MAM
MARIO ED IN QUELLO OVARICO VI Ò DElNITIVA EVIDENZA DELLA POSSIBILITË DI UN EFFETTO
ANTITUMORALE ,A SUA REALE ENTITË NON Ò NOTA 'LI STUDI IN CORSO COMPRENDONO VARIE
STRATEGIE INCLUSA UNA FASE PRIMA DEL TRAPIANTO ALLOGENICO CON TERAPIA AD ALTE DOSI
E TRAPIANTO AUTOLOGO PER INDURRE IL MASSIMO DEBULKING DELLA NEOPLASIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EI CARCINOMA DEL COLON TESTA COLLO E NEI SARCOMI GLI STUDI SONO PRELIMINARI 3I
PUÛ TUTTAVIA GIË CONCLUDERE CHE ANCHE IN QUESTI CASI Ò NECESSARIO UN NOTEVOLE LASSO
DI TEMPO PRIMA DELLO SVILUPPO DI UN EFFETTO ANTITUMORALE E QUINDI GLI STUDI DEVONO
CONCENTRARSI SU NEOPLASIE LENTAMENTE PROGRESSIVE CON BASSO CARICO TUMORALE
.EI MELANOMI VI Ò DElNITIVA EVIDENZA DELLINEFlCACIA DELLA PROCEDURA LA RAPIDA
CRESCITA DELLA NEOPLASIA DURANTE LA FASE IMMUNOSOPPRESSIVA INDICA LA NECESSITË
DI PERSEGUIRE VIE ALTERNATIVE
"IBLIOGRAlA
"ARKER *. 7AGNER *% 5MBILICAL
CORD BLOOD TRANSPLANTATION FOR THE TREATMENT OF CANCER .AT 2EV #ANCER
$E 'IORGI 5 2OSTI ' 0APIANI ' ET AL 4HE STATUS OF HIGH
DOSE CHEMOTHERAPY WITH HEMATOPOIETIC STEM
CELL TRANSPLANTATION IN GERM CELL TUMOR PATIENTS (AEMATOLOGICA
%LFENBEIN '* 3TEM
CELL TRANSPLANTATION FOR HIGH
RISK BREAST CANCER . %NGL * -ED
+OLB (* 3CHMID # #HEN 8 ET AL !DOPTIVE IMMUNOTHERAPY IN CHIMERAS WITH DONOR LYMPHOCYTES !CTA
(AEMATOL
-ARGOLIN + (IGH $OSE CHEMOTHERAPY AND STEM CELL SUPPORT IN THE TREATMENT OF GERM CELL CANCER * 5ROL
-ONTEMURRO & 5ENO .4 2ONDON ' ET AL (IGH
DOSE CHEMOTHERAPY WITH HEMATOPOIETIC STEM
CELL TRAN
SPLANTATION FOR BREAST CANCER CURRENT STATUS FUTURE TRENDS #LIN "REAST #ANCER
.IETO 9 4HE VERDICT IS NOT YET !NALYSIS OF THE RANDOMIZED TRIALS OF HIGH
DOSE CHEMOTHERAPY FOR BREAST
CANCER (AEMATOLOGICA
.IETO 9 6AUGHAN 70 0HARMACOKINETICS OF HIGH
DOSE CHEMOTHERAPY "ONE -ARROW 4RANSPLANT
0EDRAZZOLI 0 &ERRANTE 0 +ULEKCI ! ET AL %UROPEAN 'ROUP FOR "LOOD AND -ARROW 4RANSPLANTATION %"-4
3OLID 4UMORS 7ORKING 0ARTY !UTOLOGOUS HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR BREAST CANCER IN
%UROPE CRITICAL EVALUATION OF DATA FROM THE %UROPEAN 'ROUP FOR "LOOD AND -ARROW 4RANSPLANTATION
%"-4 2EGISTRY
"ONE -ARROW 4RANSPLANT
2EDDY 0 0ATHOPHYSIOLOGY OF ACUTE GRAFT
VERSUS
HOST DISEASE (EMATOL /NCOL
2ODENHUIS 3 "ONTENBAL - "EEX ,6 ET AL .ETHERLANDS 7ORKING 0ARTY ON !UTOLOGOUS 4RANSPLANTATION
IN 3OLID 4UMORS (IGH
DOSE CHEMOTHERAPY WITH HEMATOPOIETIC STEM
CELL RESCUE FOR HIGH
RISK BREAST
CANCER . %NGL * -ED
3RINIVASAN 2 "ARRETT * #HILDS 2 !LLOGENIC STEM CELL TRANSPLANTATION AS IMMUNOTHERAPY FOR NONHEMATO
LOGICAL CANCERS 3EMIN /NCOL
4ALLMAN -3 'RAY 2 2OBERT .* ET AL #ONVENTIONAL ADJUVANT CHEMOTHERAPY WITH OR WITHOUT HIGH
DOSE
CHEMOTHERAPY AND AUTOLOGOUS STEM
CELL TRANSPLANTATION IN HIGH
RISK BREAST CANCER . %NGL * -ED
0$5&$725,78025$/,
Ón >ÀV>ÌÀÊÌÕÀ>
Ài>ÊÕ>`>}]Ê >ÀÊ,Ãi]Ê*>ÌÀâ>ÊiÀÀ
,O SVILUPPO TECNOLOGICO REALIZZATOSI IN CAMPO BIOMEDICO NEGLI ULTIMI DECENNI HA DETERMI
NATO UN NOTEVOLE AVANZAMENTO DELLA DIAGNOSTICA DI LABORATORIO ,AVVENTO DELLA TECNOLOGIA
DELLIBRIDOMA E PIá RECENTEMENTE LINTRODUZIONE DELLA GENOMICA E DELLA PROTEOMICA HANNO
PERMESSO INFATTI UNA MIGLIORE CARATTERIZZAZIONE DI MOLECOLE GIË NOTE E LIDENTIlCAZIONE
DI NUOVE MOLECOLE CHE PRESENTANO LE PECULIARITË DI hMARCATORI TUMORALIv 3I DElNISCE
MARCATORE TUMORALE UNA MOLECOLA O UN PROlLO MOLECOLARE RILEVABILE A LIVELLO DEI LIQUIDI
BIOLOGICI O DEI TESSUTI IN GRADO DI SEGNALARE LA PRESENZA O LO SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA
.ON SI DEVE PERTANTO RESTRINGERE IL SIGNIlCATO DI MARCATORE TUMORALE A QUEI MARCATORI
SIERICI CHE SONO ABITUALMENTE UTILIZZATI NELLA PRATICA CLINICA PER ES #%! #! 03!
ECC COME NON SI DOVREBBE DIMENTICARE IL SIGNIlCATO CHE ALCUNI PARAMETRI ROUTINARI DI
LABORATORIO RIVESTONO NEL MONITORAGGIO DELLA MALATTIA NEOPLASTICA SOPRATTUTTO NELLE FASI
AVANZATE DI MALATTIA 4ALI PARAMETRI INFATTI ANCHE SE NON SPECIlCI DELLA SOLA MALATTIA
NEOPLASTICA ASSUMONO UNA NOTEVOLE IMPORTANZA CLINICA IN QUANTO INDICI DI UN ALTERATO STATO
FUNZIONALE EO NUTRIZIONALE DELLORGANISMO PER ES FERRITINA ENZIMI EPATICI PANCREATI
CI ESAME EMOCROMOCITOMETRICO PARAMETRI EMOCOAGULATORI 6%3 ECC %SISTE INOLTRE
UNAMPIA GAMMA DI SOSTANZE COINVOLTE NEI FENOMENI INlAMMATORI ED ANGIOGENETICI CHE
ACCOMPAGNANO LA TRASFORMAZIONE E LA PROGRESSIONE TUMORALE CHE PUR ESSENDO ANCHESSE
ASPECIlCHE E NON PECULIARI DI UN DETERMINATO TIPO DI TUMORE POSSONO COMUNQUE FORNIRE
INFORMAZIONI UTILI NEL DISEGNO DI TRATTAMENTI MIRATI E PERSONALIZZATI IN GRUPPI DI PAZIENTI
SELEZIONATI IN BASE ALLE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DELLA NEOPLASIA
)N QUESTO CAPITOLO VERRANNO TRATTATI IN PRIMO LUOGO I MARCATORI SIERICI TRADIZIONALI E LE
LORO APPLICAZIONI CLINICHE NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE NEOPLASTICO CON ALCUNI ACCENNI
ALLE NUOVE METODICHE DI VALUTAZIONE CHE PERMETTONO DI STUDIARE LA PRESENZA DI CELLULE
TUMORALI CIRCOLANTI E DI IDENTIlCARE IL PATTERN PROTEICO SIERICO SIEROPROTEOMICA )NlNE
SARANNO PRESI IN CONSIDERAZIONE ALCUNI NUOVI MARCATORI DI INlAMMAZIONE E NEOANGIO
GENESI CHE SE PUR ASPECIlCI SONO TUTTAVIA IMPORTANTI NELLA DETERMINAZIONE DEL COM
PORTAMENTO BIOLOGICO DEL TUMORE IN QUANTO POTENZIALI INDICI PROGNOSTICI DI CRESCITA ED
INVASIVITË TUMORALE
-ARCATORI SIERICI TRADIZIONALI
,O SVILUPPO DELLA TECNOLOGIA DELLIBRIDOMA E LA CONSEGUENTE DISPONIBILITË DI ANTICORPI
MONOCLONALI -AB HANNO DETERMINATO UN NOTEVOLE PROGRESSO DELLA DIAGNOSTICA DI
LABORATORIO PERMETTENDO SIA UNA MIGLIORE CARATTERIZZAZIONE DI MOLECOLE GIË NOTE SIA
LIDENTIlCAZIONE DI NUOVI ANTIGENI TRA CUI GLI ANTIGENI TUMORE
ASSOCIATI 1UESTI ANTIGENI
SONO COSÖ DENOMINATI IN QUANTO SONO MAGGIORMENTE ESPRESSI A LIVELLO DEI TESSUTI TUMORALI
RISPETTO A QUELLI NORMALI $I PARTICOLARE RILIEVO CLINICO SONO RISULTATE QUELLE MOLECOLE CHE
PRESENTANO IL COSIDDETTO FENOMENO DELLO hSHEDDINGv CHE CONSISTE NELLA LORO SECREZIONE
NEI LIQUIDI BIOLOGICI ,USO DEGLI ANTICORPI MONOCLONALI DIRETTI CONTRO ANTIGENI TUMORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ASSOCIATI HA PERMESSO DI IDENTIlCARE E QUANTIlCARE TALI MOLECOLE CIRCOLANTI CHE PER
TALE MOTIVO SONO STATE DENOMINATE MARCATORI TUMORALI .ELLACCEZIONE CLASSICA DEL
TERMINE SI DElNISCE INFATTI MARCATORE TUMORALE UNA SOSTANZA IN GRADO DI RAPPRESENTARE
UN SEGNALE DELLA PRESENZA EO DELLO SVILUPPO DI UN TUMORE O CHE A VOLTE LO CARATTERIZZA
5N MARCATORE TUMORALE PUÛ ESSERE UTILIZZATO PER INDICARE IL RISCHIO LA PRESENZA LO STADIO
O LO SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA PRIMITIVA EO RICORRENTE 4UTTAVIA Ò APPROPRIATO SEGNALARE
CHE TRA I MARCATORI OGGI IDENTIlCATI NESSUNO RISULTA ESSERE SPECIlCO PER UNA CONDIZIONE
NEOPLASTICA PER LA QUALE INFATTI ESSI FORNISCONO UNINDICAZIONE ESCLUSIVAMENTE PROBA
BILISTICA $ALLENTITË DELLA PROBABILITË DI ERRORE NELLINSERIRE UN PAZIENTE NELLA CATEGORIA
DEI PORTATORI O NON DI NEOPLASIA DERIVA LA VALIDITË DEL MARCATORE PARAMETRO CHE ASSUME
UNIMPORTANZA DI RILIEVO NELLA DIAGNOSTICA PRECOCE O NELLO SCREENING DELLE NEOPLASIE
0URTROPPO NESSUNO DEI MARCATORI OGGI A NOSTRA DISPOSIZIONE SEMBRA POSSEDERE I REQUI
SITI DI MARCATORE IDEALE 0ER ESSERE TALE INFATTI UN MARCATORE DEVE AVERE UNA SPECIlCITË
DEL CIOÒ ESSERE RISCONTRABILE SOLO IN PAZIENTI PORTATORI DI NEOPLASIE MALIGNE
ED UNA SENSIBILITË DEL CIOÒ ESSERE RISCONTRABILE IN TUTTI I PAZIENTI PORTATORI DI
NEOPLASIE MALIGNE 3I COMPRENDE QUINDI LA NECESSITË DI INDIVIDUARE NUOVI MARCATORI
SEMPRE PIá SPECIlCI E SENSIBILI IN GRADO DI MIGLIORARE DA SOLI O IN COMBINAZIONE LE
POSSIBILITË DI DIAGNOSI E MONITORAGGIO DELLA MALATTIA NEOPLASTICA .UMEROSI MARCATORI
SONO OGGI UTILIZZATI SIA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI PER UNA MIGLIORE DElNIZIONE DELLO
STADIO MALATTIA SIA DURANTE IL MONITORAGGIO POST
CHIRURGICO DELLE NEOPLASIE UMANE PER
UNA DIAGNOSI PRECOCE DI RIPRESA DELLA MALATTIA O PER UNA VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DI UN
TRATTAMENTO !D ESEMPIO DURANTE UN TRATTAMENTO UNA DIMINUZIONE O UN INCREMENTO
DEI LIVELLI SIERICI DI UN DETERMINATO MARCATORE POSSONO ESSERE DI AIUTO NEL DETERMINA
RE RISPETTIVAMENTE LEFlCACIA DELLO STESSO O UNA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA )NOLTRE
UNELEVAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI UN MARCATORE CHE RIVELI PRECOCEMENTE LA RICADUTA DI
MALATTIA POTREBBE CONDIZIONARE LA SCELTA TERAPEUTICA ALCUNI MESI PRIMA DELLA DIAGNOSI
CLINICA DI MALATTIA RICORRENTE
$ALLA IDENTIlCAZIONE DELLD
FETOPROTEINA !&0 DEL 40! E DEL #%! CHE POSSONO ESSERE
CONSIDERATI I CAPOSTIPITI DEI MARCATORI TUMORALI LA LISTA DELLE MOLECOLE PROPOSTE CHE PRESEN
TANO LE CARATTERISTICHE DI POTENZIALI MARCATORI TUMORALI Ò DIVENUTA NEL TEMPO SEMPRE PIá
NUMEROSA 3E DA UN LATO QUESTO FATTO HA CONSENTITO UN AMPLIAMENTO DELLE CONOSCENZE SULLA
BIOLOGIA DEI TUMORI E UNO SVILUPPO DELLE INDAGINI DIAGNOSTICHE DI LABORATORIO DALLALTRO HA
CREATO UNA SERIE DI PROBLEMATICHE SPESSO CORRELATE AL GRANDE NUMERO DI MARCATORI SUGGERITI
E ALLE DIVERSE METODICHE CON CUI ESSI POSSONO ESSERE MISURATI )NFATTI MOLTI MARCATORI
hPROPOSTIv NON SONO STATI SOTTOPOSTI A STUDI SU LARGA SCALA TALI DA POTER PERMETTERE UNA
CHIARA DElNIZIONE DEL LORO POTENZIALE DIAGNOSTICO )NOLTRE LA DISPONIBILITË DI NUMEROSE
E DIVERSE METODICHE DI VALUTAZIONE PARTENDO DA QUELLE PIá TRADIZIONALI MANUALI lNO
AD ARRIVARE A METODICHE COMPLETAMENTE AUTOMATIZZATE HA RESO ANCOR PIá DIFlCOLTOSA
LINTERPRETAZIONE CLINICA DEI RISULTATI )NFATTI Ò STATO DIMOSTRATO CHE IN GENERE CIASCUNA
DI QUESTE METODICHE PUÛ ESSERE CONSIDERATA VALIDA MA CHE IL hDATO NUMERICOv PUÛ NON
ESSERE SOVRAPPONIBILE E INTERCAMBIABILE 1UESTA PROBLEMATICA CHE A PRIMA VISTA PUÛ ESSERE
CONSIDERATA DI PERTINENZA ESCLUSIVA DEI LABORATORISTI IN REALTË HA RIPERCUSSIONI IMPORTANTI
SOPRATTUTTO PER LONCOLOGO CLINICO CHE SI POTREBBE TROVARE DI FRONTE A DATI NUMERICI NON
SOVRAPPONIBILI FRA LORO E PERTANTO DI DIFlCILE INTERPRETAZIONE CLINICA
$I SEGUITO SARANNO TRATTATI ALCUNI ASPETTI GENERALI QUALI METODICHE DI DOSAGGIO ED IN
TERPRETAZIONE DEL DATO DI LABORATORIO )N UNA SECONDA PARTE SARANNO INVECE ANALIZZATI
SINGOLARMENTE I MARCATORI SIERICI DI USO PIá COMUNE PER CONCLUDERE CON ALCUNE CONSI
DERAZIONI SULLE IMPLICAZIONI CLINICHE DELLUSO DEI MARCATORI TUMORALI TRADIZIONALI NELLA
GESTIONE DEL PAZIENTE NEOPLASTICO
0$5&$725,78025$/,
) -ETODICHE DI LABORATORIO
! $OSAGGIO DEI MARCATORI CIRCOLANTI ,AVVENTO DELLE METODICHE IMMUNO
LOGICHE HA CONTRIBUITO NOTEVOLMENTE ALLA POSSIBILITË DI QUANTIlCARE UN DATO
MARCATORE TUMORALE 1UESTE TECNICHE SI BASANO TUTTE SULLUSO DI REAGENTI
IMMUNOCONIUGATI E DIFFERISCONO TRA LORO SOLO PER LA NATURA DEL CONIUGATO E PER
IL TIPO DI REAZIONE IMPLICATA NEL RICONOSCIMENTO DELLANTIGENE ,A METODICA
CHE SI Ò RIVELATA NEL TEMPO LA PIá PRECISA Ò QUELLA RADIOIMMUNOLOGICA NEI
SUOI DUE MODELLI DI REAZIONE IL RADIOIMMUNOASSAY 2)! E LIMMUNORADIO
METRIC ASSAY )2-! ,A METODICA 2)! Ò UNA METODICA A COMPETIZIONE IN
CUI IL MARCATO RADIOATTIVO PREVALENTEMENTE LO ) Ò LEGATO AD UN ANTIGENE
A CONCENTRAZIONE NOTA )N VITRO LANTIGENE MARCATO E LANTIGENE PRESENTE
NEL SIERO COMPETONO PER IL LEGAME CON LANTICORPO 0ERTANTO LA QUANTITË DI
RADIOATTIVITË MISURATA Ò INVERSAMENTE PROPORZIONALE ALLA QUANTITË DI ANTI
GENE PRESENTE NEL SIERO ,)2-! Ò UN DOSAGGIO CHE GENERALMENTE RICHIEDE
LA PRESENZA DI DUE ANTICORPI UNO NON MARCATO CHE FUNZIONA DA LEGANTE ED
UNO MARCATO CHE AGISCE DA TRACCIANTE E VIENE ESEGUITO SECONDO LA TECNICA
SANDWICH .EL CASO DELL)2-! LA QUANTITË DI RADIOATTIVITË MISURATA Ò
DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA QUANTITË DI ANTIGENE PRESENTE NEL SIERO E
RISPETTO AL 2)! QUESTO TIPO DI DOSAGGIO PRESENTA NUMEROSI VANTAGGI QUALI
MINOR TEMPO DI REAZIONE E PERTANTO MAGGIORE VELOCITË DI ANALISI MAGGIORE
SEMPLICITË OPERATIVA E MAGGIORE SPECIlCITË OTTENIBILE ATTRAVERSO LIMPIEGO
DI ANTICORPI MONOCLONALI CHE RICONOSCONO EPITOPI DIVERSI DELLO STESSO ANTIGE
NE ,AVVENTO DEGLI ANALIZZATORI AUTOMATIZZATI HA FAVORITO LINTRODUZIONE DI
METODICHE ALTERNATIVE UTILIZZANTI TRACCIANTI DIVERSI COME ENZIMI mUOROFORI
O MOLECOLE LUMINESCENTI
" )NTERPRETAZIONE DEL DATO DI LABORATORIO RELATIVO AL MARCATORE TUMORALE
1UANDO SI CONSIDERA IL VALORE DI UNA SINGOLA DETERMINAZIONE DI UN MARCATORE
LA VALUTAZIONE DEL DATO DEVE TENER CONTO NECESSARIAMENTE DEL VALORE LIMITE
CHE DISCRIMINA LA POPOLAZIONE NEGATIVA DA QUELLA POSITIVA 4ALE VALORE SOGLIA
DENOMINATO ANCHE CUT
OFF PIá COMUNEMENTE INTESO COME VALORE DI NORMA
LITË Ò LA RISULTANTE DELLA DISTRIBUZIONE DEI VALORI OTTENUTI SU UNA POPOLAZIONE
CLINICAMENTE SANA 3E I VALORI SI DISTRIBUISCONO SECONDO UNA CURVA GAUSSIANA
IL VALORE CONSIDERATO Ò IL VALORE MEDIO PIá O MENO DUE O TRE DEVIAZIONI STAN
DARD 3E INVECE I VALORI HANNO UNA DIVERSA DISTRIBUZIONE SI SCEGLIE IL O IL
PERCENTILE )L VALORE SOGLIA Ò IL RIFERIMENTO PER LA DElNIZIONE DI SENSIBILITË
SPECIlCITË ACCURATEZZA VALORE PREDITTIVO POSITIVO O NEGATIVO 4ABELLA
)NOLTRE QUANDO SI DElNISCE LA POSITIVITË DI UN MARCATORE SI DEVE TENER CONTO DI
UNA SERIE DI FATTORI CHE POSSONO INmUENZARE IL RISULTATO DI LABORATORIO VARIABILITË
ANALITICA VARIABILITË BIOLOGICA CARATTERISTICHE DEL TUMORE E DELLOSPITE .ON Ò
QUINDI SUPERmUO SOTTOLINEARE CHE LINFORMAZIONE SULLA SITUAZIONE CLINICA DEL
PAZIENTE UNITAMENTE ALLA CONOSCENZA DELLE CARATTERISTICHE STESSE DEL MARCATORE
DEVONO SEMPRE INTEGRARE LINTERPRETAZIONE DEL DATO DI LABORATORIO !LLA STESSA
MANIERA LA NEGATIVITË DI UN MARCATORE IL CUI VALORE PUÛ ESSERE FALSAMENTE NE
GATIVO NON ESCLUDE CON CERTEZZA LA PRESENZA DI UN TUMORE )NFATTI NON SEMPRE
LA SECREZIONE DEL MARCATORE Ò PROPORZIONALE ALLA MASSA TUMORALE SPESSO PER
CARATTERISTICA INTRINSECA ALLA NEOPLASIA PER ES TUMORI INDIFFERENZIATI O PER
LA PRESENZA DI UN TUMORE ALLO STADIO INIZIALE CHE RILASCIA IN CIRCOLO LANTIGENE
IN QUANTITË NON MISURABILI CON LE ODIERNE TECNOLOGIE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #APACITË DIAGNOSTICA DI UN MARCATORE
0V §
3ENSIBILITË
0OSITIVI
.V §
3PECIlCITË
.EGATIVI
0V .V
%FlCIENZA §
0V 0F .V .F
0V
6ALORE PREDITTIVO POSITIVO §
0OSITIVI .EGATIVI
.V
6ALORE PREDITTIVO NEGATIVO §
0OSITIVI .EGATIVI
0V VERI POSITIVI .V VERI NEGATIVI .F FALSI NEGATIVI
)) 0RINCIPALI MARCATORI TUMORALI CIRCOLANTI
! #LASSIlCAZIONE DEI MARCATORI TUMORALI SIERICI )N BASE ALLE CONOSCENZE
ACQUISITE SULLA LORO STRUTTURA BIOCHIMICA SULLA LORO NATURA E IN BASE ALLA
CATEGORIA FUNZIONALE DI APPARTENENZA Ò POSSIBILE RAGGRUPPARE I MARCATORI
TUMORALI IN CATEGORIE BEN DElNITE 4ABELLA
!NTIGENI ONCOFETALI
A !NTIGENE CARCINOEMBRIONARIO #%! )NIZIALMENTE IDENTIlCATO DA
'OLD E &REEDMAN NEL Ò STATO PER MOLTI ANNI IL hMARCATOREv DI
NUMEROSE MALATTIE NEOPLASTICHE ,AVANZAMENTO DELLE BIOTECNOLOGIE HA
OGGI PERMESSO DI CONOSCERE IN DETTAGLIO LA SUA STRUTTURA MOLECOLARE E DI
IPOTIZZARE IL SUO PROBABILE RUOLO BIOLOGICO )L #%! Ò UNA GLICOPROTEINA
DI +D APPARTENENTE ALLA SUPERFAMIGLIA DELLE IMMUNOGLOBULINE DI
CUI Ò STATA STABILITA LA SEQUENZA E CHE PROBABILMENTE HA LA FUNZIONE DI
MOLECOLA DI ADESIONE )L #%! Ò NORMALMENTE PRESENTE NEL SIERO DURANTE
IL PERIODO FETALE PER POI SCOMPARIRE NELLA MAGGIOR PARTE DEGLI INDIVIDUI
ADULTI !L MOMENTO NONOSTANTE I NUMEROSI STUDI CHE HANNO PERMESSO DI
DIMOSTRARE IL SUO RUOLO COME MARCATORE DI RIFERIMENTO PER LE NEOPLASIE
DEL TRATTO COLORETTALE NON PUÛ ESSERNE CONSIDERATO IL MARCATORE hIDEALEv
)NFATTI OLTRE IL DELLA POPOLAZIONE AFFETTA DA TALE NEOPLASIA PRESENTA
LIVELLI NORMALI DI #%! ED INOLTRE Ò POSSIBILE EVIDENZIARE LIVELLI ABNORMI
NGM, DI QUESTO MARCATORE IN PATOLOGIE NEOPLASTICHE BENIGNE O
DI ALTRA NATURA COME AD ESEMPIO NEI PROCESSI INlAMMATORI DEL TRATTO
GASTROINTESTINALE NELLE EPATOPATIE CRONICHE O INlAMMATORIE ACUTE E
ANCHE IN ASSENZA DI CONDIZIONI PATOLOGICHE COME Ò IL CASO DI SOGGETTI
FUMATORI PER QUESTO MOTIVO IL LIVELLO DI NORMALITË IN QUESTI SOGGETTI Ò
STATO INNALZATO A NGM, )L #%! NON Ò PERTANTO UTILIZZABILE COME
TEST DI SCREENING IN PERSONE ASINTOMATICHE COME PERALTRO CONFERMATO DA
UNO STUDIO AVVIATO NEL IN !USTRALIA SU ADULTI ,IMPIEGO DEL
#%! SI Ò INVECE DIMOSTRATO DI INTERESSE NEL MONITORAGGIO DEL PAZIENTE
0$5&$725,78025$/,
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI PRINCIPALI MARCATORI TUMORALI SIERICI TRADIZIONALI
!NTIGENI /NCOFETALI !NTIGENE CARCINOEMBRIONARIO #%!
!LFAFETOPROTEINA !&0
-UCINE #!
#!
#!
'LICOPROTEINA TUMORE
ASSOCIATA #!
#!
#!
-UCINOUS
LIKE CARCINOMA ANTIGEN -#!
#ITOCHERATINE 4ISSUE POLIPEPTIDE ANTIGEN 40!
4ISSUE POLIPEPTIDE SPECIlC ANTIGEN 403
#9&2!
/RMONI 'ONADOTROPINA CORIONICA (#'
#ALCITONINA
%NZIMI !NTIGENE PROSTATICO SPECIlCO 03!
&OSFATASI ACIDA PROSTATICA 0!0
%NOLASI NEURONE SPECIlCA .3%
-ARCATORI LEGATI AD ALTERAZIONI GENICHE 0RODOTTI DI ONCOGENI E ONCOSOPPRESSORE
ONCOLOGICO !LTI LIVELLI SIERICI DI #%! PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO
CORRELANO CON STADI AVANZATI DI CARCINOMI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE
E SONO PREDITTIVI DI RECIDIVA POST
OPERATORIA 5NELEVAZIONE DEL #%!
DURANTE IL FOLLOW
UP POST
OPERATORIO Ò ALTAMENTE CORRELATA ALLA RIPRESA
DI MALATTIA LOCALE O METASTATICA IN GENERE CON UN ANTICIPO DIAGNO
STICO DI
MESI RISPETTO ALLA DIAGNOSI CLINICA 0ERTANTO NONOSTANTE
LE LIMITAZIONI QUESTO MARCATORE RIMANE IL PIá UTILIZZATO NEL FOLLOW
UP
DI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE DEL TRATTO COLORETTALE MENTRE IL SUO
USO NELLE NEOPLASIE DI ALTRA ORIGINE Ò STATO SOSTITUITO O AFlANCATO DA
MARCATORI DI PIá RECENTE IDENTIlCAZIONE 0Iá RECENTEMENTE LINTERESSE
DEI RICERCATORI PER QUESTA MOLECOLA SI Ò SPOSTATO SUL SUO POSSIBILE UTI
LIZZO COME hTARGETv PER TRATTAMENTI IMMUNOTERAPICI PER ES VACCINI
DI QUELLE NEOPLASIE CHE ESPRIMONO LA MOLECOLA A LIVELLO TESSUTALE
CARCINOMA COLORETTALE DELLA MAMMELLA CARCINOMI SQUAMOSI ECC )
RISULTATI OTTENUTI DA STUDI CLINICI PRELIMINARI SONO MOLTO INCORAGGIANTI
ED HANNO STIMOLATO LA MESSA A PUNTO DI NUOVI TRIAL CLINICI SU LARGA SCALA
DISEGNATI IN MANIERA SPECIlCA ALLO SCOPO DI DElNIRE LA REALE EFlCACIA
DI QUESTI NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI
B !LFAFETOPROTEINA !&0 $ESCRITTA NEL IN UN PAZIENTE AFFETTO DA
CARCINOMA PRIMITIVO DEL FEGATO L!&0 Ò ASSENTE O PRESENTE IN BASSA
CONCENTRAZIONE ANCHE NEL SIERO DI SOGGETTI NORMALI MA I SUOI LIVELLI
SI INNALZANO DRASTICAMENTE NEI PAZIENTI PORTATORI DI EPATOCARCINOMA
ED IN ALCUNI ISTOTIPI DI CARCINOMA DEL TESTICOLO E DELLOVAIO TUMORI
OVARICI DEL SENO ENDOTERMICO E TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO $A
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UN PUNTO DI VISTA BIOCHIMICO L!&0 Ò UNA GLICOPROTEINA DI +D DI
0- CONTENENTE IL CIRCA DI CARBOIDRATI LE DIMENSIONI LA STRUTTURA
E LA COMPOSIZIONE AMINOACIDICA Ò SIMILE A QUELLA DELLA SIEROALBUMINA
#OMPARE PRECOCEMENTE NEL SIERO FETALE E LA SUA CONCENTRAZIONE AUMENTA
RAPIDAMENTE lNO A RAGGIUNGERE IL LIVELLO PIá ELEVATO INTORNO ALLA A
A
SETTIMANA DI VITA INTRAUTERINA $OPO LA NASCITA LA SUA CONCENTRAZIONE NEL
SIERO DEL NEONATO DIMINUISCE lNO A RAGGIUNGERE INTORNO AL MESE
DI VITA I VALORI SOLITAMENTE RISCONTRABILI IN UN INDIVIDUO ADULTO SANO
,IVELLI SUPERIORI AI VALORI DI RIFERIMENTO SONO RISCONTRABILI NELLE DONNE
IN GRAVIDANZA VERSO LA A SETTIMANA DI GESTAZIONE CON VALORI DI CIRCA
NGM, PER RAGGIUNGERE I LIVELLI MASSIMI
NGM, ALLA A
A
SETTIMANA ,A CONCENTRAZIONE SIERICA DELL!&0 NEI SOGGETTI NORMALI
Ò GENERALMENTE COMPRESA TRA E NGM, MENTRE SONO CONSIDERATI
PATOLOGICI LIVELLI SUPERIORI A NGM, ,E CONDIZIONI PATOLOGICHE NELLE
QUALI SI RISCONTRANO LIVELLI ABNORMI DI !&0 SONO COME ABBIAMO GIË
DETTO LEPATOCARCINOMA E IL TERATOCARCINOMA )N ENTRAMBI I CASI LIVELLI
POSITIVI lNO ANCHE NGM, POSSONO ESSERE RISCONTRATI IN CIRCA
L DEI PAZIENTI ,IVELLI NORMALI DI !&0 NON CONSENTONO TUTTAVIA
DI ESCLUDERE LA PRESENZA DI TALI NEOPLASIE
-UCINE
A #! )L #! Ò UN ANTIGENE DI DIFFERENZIAZIONE PRESENTE NEL
LEPITELIO CELOMATICO E NEI SUOI DERIVATI NORMALI O NEOPLASTICI ) LIVELLI
SIERICI DI #! SONO ELEVATI NELL DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA
OVARICO ISTOLOGICAMENTE CONFERMATO .EL CASO IN CUI SI EFFETTUI UNA
ANALISI COMPARATIVA TRA I LIVELLI SIERICI DELLANTIGENE ED IL TIPO ISTOLOGICO
O LO STADIO DI MALATTIA SI PUÛ OSSERVARE UNA NETTA DIVERGENZA CON VALORI
PIá ELEVATI NEL CARCINOMA SIEROSO RISPETTO LA MUCINOSO E NEGLI STADI PIá
AVANZATI RISPETTO AGLI STADI PRECOCI DI MALATTIA ,IVELLI ELEVATI DI #!
SONO STATI OSSERVATI ANCHE NEL DI PAZIENTI CON NEOPLASIE MALIGNE
GINECOLOGICHE DI ALTRO TIPO 0URTROPPO LA SPECIlCITË DI QUESTO MARCATORE
NON Ò RISULTATA OTTIMALE IN QUANTO LIVELLI ELEVATI DI #! SONO STATI
RISCONTRATI NEL
DI PAZIENTI PATOLOGIE OVARICHE BENIGNE #OME NEL
CASO DEL #%! ANCHE PER IL #! STUDI LONGITUDINALI HANNO DIMOSTRATO
CHE UN INCREMENTO DEI LIVELLI SIERICI DELLANTIGENE Ò CORRELATO CON LA
PROGRESSIONE DI MALATTIA )NFATTI UN AUMENTO PERSISTENTE DI #! Ò
STATO INVARIABILMENTE ASSOCIATO ALLA RICORRENZA DI MALATTIA E COME PER LA
MAGGIOR PARTE DEI MARCATORI SIERICI ANCHESSO PUÛ SEGNALARE LA PRESENZA
DI MALATTIA RECIDIVANTE CON
MESI DI ANTICIPO RISPETTO ALLEVIDENZA
CLINICA DELLA STESSA 4UTTAVIA NONOSTANTE I MOLTEPLICI STUDI EFFETTUATI
CHE HANNO DIMOSTRATO LA POSSIBILITË DI UNA ANTICIPAZIONE DIAGNOSTICA DI
MALATTIA RICORRENTE INCREMENTI SIERICI DI #! NON CORROBORATI DALLA
DIAGNOSTICA PER IMMAGINI NON SONO DI PER SÏ SUFlCIENTI AD INSTAURARE
UN TRATTAMENTO ANTI
TUMORALE )NlNE UN INCREMENTO OD UN DECREMENTO
DEI LIVELLI SIERICI DI #! SONO RISPETTIVAMENTE ALTAMENTE INDICATIVI
DELLA NON RESPONSIVITË O DELLEFlCACIA DI UN TRATTAMENTO ANTITUMORALE
0ERTANTO LE MAGGIORI INDICAZIONI PER LUSO DI QUESTO MARCATORE SONO
DURANTE IL MONITORAGGIO POST
CHIRURGICO DEL CARCINOMA OVARICO
B #!
)L #!
Ò UN MONOSIALOGANGLIOSIDE DERIVATO DALLAN
TIGENE ,EWISA DEI GRUPPI SANGUIGNI ,A SUA ESPRESSIONE RICHIEDE
0$5&$725,78025$/,
LA PRESENZA DEL GENE ,EWIS E LA SUA BIOSINTESI Ò CATALIZZATA DA UNA
FUCOSILTRANSFERASI IN GRADO DI AGGIUNGERE UN FUCOSIO AD UN PRECURSORE
SIALILATO )L #!
Ò STATO INIZIALMENTE IDENTIlCATO IN ESTRATTI LIPIDICI
OTTENUTI DA LINEE CELLULARI TUMORALI UMANI DI CARCINOMA DEL COLON RETTO
O DA BIOPSIE OTTENUTE DA ADENOCARCINOMA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE
3UCCESSIVAMENTE LANTIGENE Ò STATO IDENTIlCATO NEL SIERO DI UNELEVA
TA PERCENTUALE DI PAZIENTI CON CARCINOMI GASTROINTESTINALI ! LIVELLO
SIERICO IL #!
Ò COESPRESSO SU UN COMPLESSO MACROMOLECOLARE
MUCINICO IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI EPITOPI STRETTAMENTE CORRELATI AL SIALIL
,EWISA QUALI IL #! ED IL #! 1UESTI ULTIMI DUE SONO STATI
VARIAMENTE PROPOSTI QUALI MARCATORI TUMORALI DI POSSIBILE UTILIZZO NELLA
PRATICA CLINICA TUTTAVIA ANCHE SE IL #! Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE IL
PRECURSORE NON FUCOSILATO INDIPENDENTE DALLO STATO DI SECRETORE ED IL
#! RICONOSCE UNA MISCELA DI MONO O DISIALO GANGLIOSIDI VARIAMENTE
COESPRESSI SUL COMPLESSO MUCINICO TUTTAVIA LA LORO EFlCACIA DIAGNOSTICA
NON Ò SUPERIORE A QUELLA DEL #!
E LAGGIUNTA DELLA LORO DETERMI
NAZIONE A QUELLA DEL #!
NON NE MIGLIORA LA PERFORMANCE CLINICA
,IVELLI ELEVATI DI #!
SUPERIORI AL CUTOFF DI 5ML SONO STATI
RISCONTRATI IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL PANCREAS
ED IN UNELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLO STOMACO
DEL COLON
E DELLE VIE BILIARI !NCHE I LIVELLI
DI #!
SONO CORRELABILI ALLO STADIO DELLA MALATTIA E LA SPECIlCITË
DIAGNOSTICA DI QUESTO MARCATORE Ò GENERALMENTE SODDISFACENTE ESSENDO
RELATIVAMENTE LIMITATA LA PERCENTUALE DI FALSI POSITIVI IN SOGGETTI SANI
O PORTATORI DI PATOLOGIA BENIGNA )L #!
Ò AL MOMENTO LUNICO
MARCATORE VALIDO QUALE TEST DIAGNOSTICO NEL CARCINOMA DEL PANCREAS
PER LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA AI TRATTAMENTI E PER LA RICERCA DELLE
RECIDIVE PRECOCI DURANTE IL FOLLOW
UP DEI PAZIENTI GIË TRATTATI )NOLTRE
DATA LA PARTICOLARE SENSIBILITË DIAGNOSTICA PER LE NEOPLASIE PANCREATICHE
ALCUNI AUTORI PROPONGONO IL SUO IMPIEGO COME TEST DI ORIENTAMENTO
DIAGNOSTICO IN PRESENZA DI LESIONI PANCREATICHE DUBBIE NATURALMENTE
IN ASSOCIAZIONE CON ESAMI CLINICI E STRUMENTALI 0ER QUANTO ATTIENE ALTRE
NEOPLASIE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE LA PRESENZA DI LIVELLI ELEVATI DI #!
SEMBREREBBE RAPPRESENTARE UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO NEL
CARCINOMA DELLO STOMACO MENTRE IL MARCATORE DI RIFERIMENTO PER IL CAN
CRO COLORETTALE RIMANE IL #%! )NlNE PER QUANTO RIGUARDA IL SIGNIlCATO
CLINICO DELLA DETERMINAZIONE SIERICA DEL #!
NELLE NEOPLASIE DELLE
VIE BILIARI Ò STATO RECENTEMENTE SUGGERITO CHE IL MONITORAGGIO DI TALE
MARCATORE POSSA ESSERE DI UN AUSILIO DIAGNOSTICO NELLIDENTIlCAZIONE
PRECOCE DEL COLANGIOCARCINOMA AD INSORGENZA SU MALATTIE BENIGNE BI
LIARI QUALE LA COLANGITE SCLEROSANTE MA AL MOMENTO NON SI HANNO DATI
CERTI A SOSTEGNO DI QUESTA IPOTESI
C #! )L #! Ò UN ANTIGENE DI MEMBRANA DI NATURA GLICOPROTEI
CA MUCINOSIMILE UTILIZZATO PER MONITORARE IL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI
CON CANCRO DELLA MAMMELLA MENTRE LAUMENTO RELATIVAMENTE LIMITATO
NEGLI STADI PRECOCI DELLA MALATTIA NON LO INDICA COMA MARCATORE DI
DIAGNOSI O DI SCREENING IN QUESTA NEOPLASIA #OME NEL CASO DI ALTRI
MARCATORI LINCIDENZA DELLINCREMENTO DEI VALORI DI #! CORRELA
CON LO STADIO DELLA MALATTIA ANDANDO DAL NEL ) STADIO AL NELLO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
STADIO )6 "ASSI LIVELLI DI #! NON ESCLUDONO TUTTAVIA LA PRESENZA
DI METASTASI MA VALORI SUPERIORI DA A VOLTE LA NORMA INDICANO
LA POSSIBILITË DELLA PRESENZA DI MALATTIA METASTATICA ) LIVELLI PIá ALTI
SI RISCONTRANO IN PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE E OSSEE .UMEROSI
STUDI CONFERMANO IL #! COME IL MARCATORE PIá SENSIBILE PER IL
CARCINOMA DELLA MAMMELLA TANTO CHE Ò STATO PROPOSTO COME AUSILIO
DIAGNOSTICO NEL MONITORAGGIO POST CHIRURGICO DI PAZIENTI CON CARCI
NOMA MAMMARIO IN STADIO )) O ))) )NFATTI UNA POSITIVIZZAZIONE DI TALE
MARCATORE DURANTE IL FOLLOW UP Ò PROBATIVA DI UNA RECIDIVA DI MALATTIA
CON UN ANTICIPO DIAGNOSTICO SIMILE A QUELLO OSSERVATO PER ALTRI MAR
CATORI TUMORALI )NOLTRE UN INCREMENTO OD UN DECREMENTO DEI LIVELLI
SIERICI DI #! SONO RISPETTIVAMENTE ALTAMENTE INDICATIVI DELLA NON
RESPONSIVITË O DELLEFlCACIA DI UN TRATTAMENTO ANTITUMORALE $EL TUTTO
RECENTEMENTE Ò STATO SUGGERITO CHE IL #! POSSA RAPPRESENTARE UN
FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO INDIPENDENTE DALLE DIMENSIONI DEL TUMORE
DALLO STATO DEI LINFONODI ASCELLARI DALLA POSITIVITË DEI RECETTORI PER GLI
ESTROGENI E DALLETË )L #! SEMBREREBBE INOLTRE IN GRADO DI FORNIRE
INFORMAZIONI PROGNOSTICHE SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DI PAZIENTI CON
CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN MANIERA INDIPENDENTE DAL TIPO DI TERAPIA
ADIUVANTE ISTITUITA ORMONOTERAPIA CHEMIOTERAPIA EO RADIOTERAPIA
D #! )L 4!' TUMOR ASSOCIATED GLYCOPROTEIN OGGI DENO
MINATA #! DAL NOME DEL KIT UTILIZZATO PER LA SUA DETERMINAZIONE
Ò UNA MOLECOLA AD ALTO PESO MOLECOLARE CON LE CARATTERISTICHE DI UNA
MUCINA IDENTIlCATA MEDIANTE LIMPIEGO DELLANTICORPO MONOCLONALE
" ,A SUA PURIlCAZIONE DA CELLULE DI TUMORE UMANO COLORETTALE HA
PORTATO ALLO SVILUPPO DI ANTICORPI DI SECONDA GENERAZIONE CHIAMATI ##
DA hCOLON CANCERv UTILIZZATI PER UNA MIGLIORE CARATTERIZZAZIONE DELLA
MOLECOLA )L #! VIENE CORRENTEMENTE MISURATO A LIVELLO SIERICO
UTILIZZANDO UNA METODICA IMMUNOMETRICA A DOPPIO DETERMINANTE E
VIENE ESPRESSO NELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI DI ORIGINE EPITELIALE
QUALI I CARCINOMI COLORETTALI OVARICI PANCREATICI ENDOMETRIALI E DELLA
MAMMELLA 4ALE MOLECOLA INOLTRE NON Ò NORMALMENTE ESPRESSA NEI
TESSUTI ADULTI NORMALI AD ECCEZIONE DI DUE CASI LENDOMETRIO IN FASE
SECRETIVA E LA MUCOSA DI TRANSIZIONE DEL COLON 3TUDI PRELIMINARI EF
FETTUATI SU POPOLAZIONI DI PAZIENTI AFFETTI DA ADENOCARCINOMI DI VARIA
ORIGINE AVEVANO GIË SUGGERITO LA POTENZIALE UTILITË DI QUESTO ANTIGENE
COME MARCATORE DI CARCINOMI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE )NFATTI LA
VALUTAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI #! IN PAZIENTI PORTATORI DI PA
TOLOGIE MALIGNE O BENIGNE DEL TRATTO COLORETTALE NE HA DIMOSTRATO LA
BUONA SENSIBILITË PARAGONABILE A QUELLA DEL #%! E LOTTIMA
SPECIlCITË !NCHE PER QUESTO MARCATORE Ò STATA DIMOSTRATA UNA
CORRELAZIONE TRA LIVELLI POSITIVI E STADIO AVANZATO DI MALATTIA 1UINDI
LA PRESENZA DI LIVELLI ABNORMI DI #! PUÛ ESSERE DI AUSILIO NON
TANTO NEL DISCRIMINARE LE LESIONI PRECANCEROSE DA QUELLE SICURAMENTE
CANCEROSE QUANTO NEL FORNIRE INFORMAZIONI UTILI NELLA STADIAZIONE DEL
TUMORE PRIMITIVO $IVERSI STUDI FOCALIZZATI SU PAZIENTI CON CARCINOMA
GASTRICO HANNO DIMOSTRATO CHE LA PERCENTUALE DI POSITIVITË PER IL #!
IN PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO Ò MAGGIORE SE CONFRONTATA CON QUELLA
DEL #! O DEL #%! )NOLTRE LIVELLI ELEVATI DI QUESTO MARCATORE SONO
0$5&$725,78025$/,
ASSOCIATI CON LA PRESENZA DI MALATTIA LINFONODALE DATO CHE CONFERMA
IL RUOLO DEL #!
NELLA STADIAZIONE DEL CARCINOMA DELLO STOMACO E
NE SUGGERISCE IL POTENZIALE RUOLO PROGNOSTICO )N EFFETTI LIVELLI PRECHI
RURGICI ELEVATI DI #!
SONO PRESENTI IN UNELEVATA PERCENTUALE DI
PAZIENTI CHE SVILUPPANO RECIDIVA DI MALATTIA E SONO ASSOCIATI AD UN PIá
BREVE INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA IN MANIERA INDIPENDENTE DALLO STADIO
0ERTANTO AL MOMENTO ATTUALE IL #!
Ò CONSIDERATO IL MARCATORE
DI SCELTA NEL FOLLOW
UP DI PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO POTENDO
FORNIRE INFORMAZIONI CLINICHE PER QUANTO RIGUARDA SIA LA STADIAZIONE
SIA IL RISCHIO DI RECIDIVA
E -#! ,-#! MUCIN
LIKE CARCINOMA
ASSOCIATED ANTIGEN Ò UNA GLI
COPROTEINA MACROMOLECOLARE EVIDENZIATA IMMUNOISTOCHIMICAMENTE SIA
NEI CARCINOMI DELLA MAMMELLA SIA IN ALCUNI EPITELI MUCINOSI NORMALI
.EL CARCINOMA DELLA MAMMELLA VALORI ELEVATI DI -#! SONO MOLTO
FREQUENTI E SONO CORRELABILI ALLO STADIO DELLA MALATTIA )L PARAMETRO Ò
INDICATO NELLA PROGNOSI E NEL FOLLOW
UP DI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA
MAMMARIA E NELLA EVIDENZIAZIONE DI RECIDIVE NON NE Ò CONSIGLIATO
LUSO NELLA DIAGNOSTICA DI SCREENING DA SOLO MA IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI
PARAMETRI CLINICI E DI LABORATORIO #OMUNQUE LA SUA SENSIBILITË RISULTA
INFERIORE A QUELLA DEL #!
E PERTANTO PUÛ ESSERE CONSIDERATO COME
MARCATORE DI SECONDA SCELTA
F #! ,ANTIGENE #! Ò UNA MUCINA I CUI LIVELLI SIERICI SONO
DETERMINATI ATTRAVERSO LUSO DEL -!B " CHE QUANTIlCA UN PRODOTTO
DEL GENE -5#
$AL PUNTO DI VISTA CLINICO IL MONITORAGGIO DELLANTI
GENE #! HA DATO RISULTATI SOVRAPPONIBILI A QUELLI DEL MONITORAGGIO
DEL #! 5NO STUDIO DEL HA DIMOSTRATO CHE UN INCREMENTO DI
#! PUÛ PREDIRE LA MALATTIA RICORRENTE CON UN ANTICIPO MEDIO DI
MESI RISPETTO ALLEVIDENZA CLINICA ,O STUDIO EFFETTUATO IN PAZIENTI
CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN STADIO )) E ))) HA DIMOSTRATO UNA SEN
SIBILITË DI CIRCA IL ED UNA SPECIlCITË DEL )NOLTRE UTILIZZANDO
COME CRITERIO DI POSITIVITË SIERICA LA RILEVAZIONE DI DUE DETERMINAZIONI
CONSECUTIVE SUPERIORI AI LIVELLI DI SOGLIA Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL #!
ERA LUNICA VARIABILE CLINICA IN GRADO DI PREDIRE LA PRESENZA DI
RIPRESA DI MALATTIA SIA LOCALE SIA A DISTANZA 3TUDI SUCCESSIVI HANNO
CONFERMATO I RISULTATI OTTENUTI DALLO STUDIO SOPRA RIPORTATO SUGGERENDO
CHE IL #! PUÛ ESSERE UTILIZZATO NEL MONITORAGGIO POST
CHIRUGICO
DI PAZIENTI AFFETTE DA CARCINOMA DELLA MAMMELLA STADIO )) E ))) IN MODO
SIMILE A QUANTO SUGGERITO PER IL #!
#ITOCHERATINE
A 40! )L 40! TISSUE POLYPEPTIDE ANTIGEN Ò COSTITUITO DA UNA SINGOLA
CATENA POLIPEPTIDICA FORMATA DA RESIDUI AMINOACIDICI FRA I QUALI
PREVALGONO LACIDO ASPARTICO LACIDO GLUTAMMICO E LA LEUCINA CON UN
PESO MOLECOLARE CHE SI AGGIRA INTORNO AI DALTONS ,A SUA PRE
SENZA Ò STATA EVIDENZIATA SIA NEI CARCINOMI UMANI SIA IN TUTTI GLI EPITELI
MONO
E PLURI
STRATIlCATI CHE RIVESTONO I TESSUTI INTERNI GLI ANTICORPI
MONOCLONALI CHE LA IDENTIlCANO SONO DIRETTI CONTRO DIVERSI EPITOPI
PRESENTI SULLE CITOCHERATINE E )L 40! Ò PRESENTE NEL SIERO DI
SOGGETTI NORMALI AD UNA CONCENTRAZIONE INFERIORE A 5, ANCHE SE
NEL DELLA POPOLAZIONE NORMALE SI POSSONO TROVARE VALORI SUPERIORI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A QUESTO LIMITE )N UNO STUDIO CONDOTTO SU PORTATORI DI CARCINOMA
DI DIVERSA ORIGINE Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL DI QUESTI PRESENTAVA
VALORI ELEVATI DI 40! 3ECONDO ALCUNI !UTORI LA FREQUENZA DEL VALORI
ELEVATI DI 40! NEL SIERO DI PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO O COLORETTALE
NON Ò INFERIORE A QUELLA CHE SI OSSERVA PER IL #%! 0ARTICOLARMENTE
UTILE SECONDO ALCUNI AUTORI Ò LIMPIEGO DEL 40! NEL MONITORAGGIO DEL
CARCINOMA DELLA MAMMELLA !NCHE NEL CASO DEI PAZIENTI CON CARCINOMA
MAMMARIO SOTTOPOSTI A TRATTAMENTO ANTIBLASTICO IL COMPORTAMENTO DEL
40! SEMBRA COSTITUIRE UN VALIDO INDICE PER STABILIRE LEFlCACIA DELLA
TERAPIA ,ESPERIENZA CLINICA HA PERÛ DIMOSTRATO LA POSSIBILITË DI INNAL
ZAMENTO DEL 40! IN SITUAZIONI NON NEOPLASTICHE QUALI EPATITI CIRROSI
COLESTASI PROCESSI mOGISTICI ED INFETTIVI CARATTERIZZATI DA FENOMENI DI
CITOLISI CON CONSEGUENTE FRAMMENTAZIONE E LIBERAZIONE DI PARTI DEL
CITOSCHELETRO 0ER I MOTIVI SOPRA RIPORTATI NONOSTANTE LA BUONA SENSI
BILITË IL 40! PUÛ ESSERE CONSIDERATO UN MARCATORE DI SECONDA SCELTA
PER LE NEOPLASIE DI ORIGINE EPITELIALE
B 403 )L DOSAGGIO DEL TISSUE POLYPEPTIDE SPECIlC ANTIGEN 403 Ò UN TEST
PER LA DETERMINAZIONE DI UN DETERMINANTE ANTIGENICO ASSOCIATO ALLA CITO
CHERATINA - UNA PROTEINA ACIDA DEI lLAMENTI INTERMEDI 1UESTO
DOSAGGIO PUÛ ESSERE CONSIDERATO COME IL PRODOTTO DEL MAPPAGGIO DEL
40! CON ANTICORPI MONOCLONALI DIRETTI VERSO SINGOLI EPITOPI DELLE CITO
CHERATINE .UMEROSI STUDI SONO STATI CONDOTTI ALLO SCOPO DI ANALIZZARE
I POSSIBILI VANTAGGI DELLA DETERMINAZIONE DEL 403 IN CONFRONTO AL 40!
IN VARIE NEOPLASIE UMANE !D ESEMPIO I LIVELLI SIERICI PRE
CHIRURGICI DI
TALE MARCATORE SONO STATI CORRELATI CON LO STADIO DEL CANCRO CERVICALE A
CELLULE SQUAMOSE LE SUE DIMENSIONI LESTENSIONE EXTRA
CERVICALE E LA
PROGNOSI .EL CARCINOMA DEL POLMONE E NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA UN
INCREMENTO DEI VALORI SIERICI DI 403 CORRELA CON LA PROGRESSIONE DELLA
MALATTIA )NOLTRE IL 403 HA DIMOSTRATO UNA SENSIBILITË MOLTO ELEVATA
NELLA INDIVIDUAZIONE DEL CARCINOMA GASTRICO ED UNA BUONA SENSIBILITË NEL
CARCINOMA DEL COLON 4UTTAVIA COME PER IL 40! UNENFASI PARTICOLARE Ò
STATA DATA AL POSSIBILE IMPIEGO DEL 403 NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
DATO LELEVATO VALORE PREDITTIVO NEI RIGUARDI DELLA SOPRAVVIVENZA #OME
PER IL 40! INCREMENTI TRANSITORI DEL 403 SONO OSSERVABILI IN CORSO
DI PATOLOGIE INFETTIVE EO INlAMMATORIE MALATTIE AUTOIMMUNI STRESS
TRAUMATICI E TOSSICI CON RIENTRO NEI LIMITI DI NORMALITË PER ATTIVAZIONE
DEI PROCESSI AUTORIPARATIVI DA PARTE DEI TESSUTI DANNEGGIATI )NOLTRE
POICHÏ LA MOLECOLA Ò METABOLIZZATA ED ESCRETA A LIVELLO EPATOBILIARE E
IN MISURA MINORE URINARIO ELEVATI LIVELLI DI 403 SONO RISCONTRABILI A
LIVELLO SIERICO O URINARIO IN CASO DI INSUFlCIENZA FUNZIONALE DI QUESTI
APPARATI 0ERTANTO ANCHE IL 403 COME IL 40! PUÛ ESSERE CONSIDERATO
UN MARCATORE DI SECONDA SCELTA PER LE NEOPLASIE DI ORIGINE EPITELIALE
C #9&2!
)L #9&2!
COSTITUISCE UN FRAMMENTO DELLA CITOCHE
RATINA DI 0- DI CIRCA DALTONS IDENTIlCATO MEDIANTE LIMPIEGO
DI DUE ANTICORPI MONOCLONALI SPECIlCI IL +3 E IL "- ,A
PRINCIPALE INDICAZIONE PER LIMPIEGO DI QUESTO MARCATORE Ò IL CONTROLLO
DEL DECORSO DEL TUMORE POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE MA DIMOSTRA
ANCHE UNA CERTA UTILITË NEL MONITORAGGIO DEL TUMORE MIOINVASIVO DELLA
VESCICA 6ALORI MOLTO ELEVATI DEL MARCATORE SONO CORRELABILI AD UNO
0$5&$725,78025$/,
STADIO AVANZATO DI MALATTIA E SONO INDICATORI PROGNOSTICI NEGATIVI #OME
AVVIENE PER LA MAGGIOR PARTE DEI MARCATORI TUMORALI SIERICI NON SE NE
CONSIGLIA LIMPIEGO NELLA DIAGNOSTICA DI SCREENING
/RMONI
A 'ONADOTROPINA CORIONICA UMANA (#' ,A (#' Ò UNA GLICOPRO
TEINA PRODOTTA DURANTE LA GRAVIDANZA DAL TROFOBLASTO ED Ò COSTITUITA DA
DUE CATENE DISTINTE LALFA E LA BETA RAPPRESENTA UNO DEI MARCATORI A
PIá ELEVATA SPECIlCITË E PERTANTO DI PIá ELEVATO VALORE DIAGNOSTICO PER
I TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO E DELLOVAIO 0OSSEDENDO UNA ELEVATA
TESSUTO
SPECIlCITË L(#' POSSIEDE UN RILEVANTE PESO DIAGNOSTICO INOL
TRE I SUOI LIVELLI CORRELANO MOLTO STRETTAMENTE CON LA MASSA TUMORALE E
SONO QUINDI IMPORTANTI PER LA PROGNOSI ,A CADUTA DEI LIVELLI NELLE ORE
SEGUENTI IL TRATTAMENTO CHIRURGICO Ò UN INDICE INDIRETTO DELLA RADICALITË
DELLINTERVENTO LA MANCATA NORMALIZZAZIONE Ò INDICE DI MALATTIA RESIDUA
,A DETERMINAZIONE DI (#' Ò IMPORTANTE NEL MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA
TERAPEUTICA .EI TUMORI METASTATICI LINNALZAMENTO DEL MARCATORE Ò IL
PRIMO SEGNALE DI UNA RIPRESA DI MALATTIA NEL DEI PAZIENTI INCLUSA
UNA CERTA PERCENTUALE DI QUEI CASI CHE PRESENTAVANO CONCENTRAZIONI
NORMALI DEL MARCATORE TUMORALE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI
B #ALCITONINA #4 ,A CALCITONINA COSTITUISCE IL PRINCIPALE PRODOTTO OR
MONALE DELLE CELLULE PARAFOLLICOLARI # DELLA TIROIDE E lSIOLOGICAMENTE Ò
IMPLICATA NEL CONTROLLO DELLOMEOSTASI DEL CALCIO ,A #4 Ò CONSIDERATA IL
MIGLIORE INDICATORE PER LA PRESENZA DI CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE
!LCUNI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE IL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE
NELLA SUA FORMA SPORADICA POTREBBE ESSERE DIAGNOSTICATO AD UNO STADIO
PRECOCE SE LA MISURAZIONE DI #4 FOSSE APPLICATA ROUTINARIAMENTE NELLA
VALUTAZIONE CLINICA DEI NODULI TIROIDEI O DEL GOZZO NODULARE ) LIVELLI
SIERICI DI CALCITONINA DIPENDONO COME PER MOLTI ALTRI MARCATORI DALLA
MASSA TUMORALE E DALLA ESTENSIONE DEL TUMORE LOCALE O A DISTANZA
$ATO IL SUO RUOLO lSIOLOGICO INNALZAMENTI DEI LIVELLI DI #4 POSSONO
ESSERE OSSERVATI IN CONDIZIONI NON MALIGNE QUALI LIPERPARATIROIDISMO
LA OSTEODISTROlA DI 0AGET LE PANCREATITI LE MALATTIE POLMONARI LANEMIA
PERNICIOSA E LA GRAVIDANZA 0ERTANTO NON SE NE PUÛ SUGGERIRE LUTILIZ
ZAZIONE COME MARCATORE DI SCREENING
%NZIMI
A !NTIGENE PROSTATICO SPECIlCO 03! )L 03! Ò UNA SERIN PROTEASI
CALLICREINO
SIMILE H+ CHE VIENE PRODOTTA QUASI ESCLUSIVAMENTE
DALLEPITELIO GHIANDOLARE PROSTATICO CON LA FUNZIONE DI mUIDIlCARE IL
LIQUIDO SEMINALE µ RILEVABILE NEL SIERO DI SOGGETTI MASCHI IN CONCENTRA
ZIONI BASSE NEL CORSO DI TUTTA LA VITA NGM, E I SUOI LIVELLI BASALI
SUBISCONO UN DEBOLE INCREMENTO CON LAVANZARE DELLETË .EL SIERO Ò
POSSIBILE TROVARE IL 03! LEGATO ALLE ANTIPROTEASI A
ANTICHIMOTRIPSINA E
D
MACROGLOBULINA OLTRE ALLA QUOTA LEGATA Ò POSSIBILE TROVARE NEL SIERO
ANCHE UNA QUOTA DI 03! IN FORMA LIBERA IL h03! FREEv !D OGGI IL 03!
RIMANE UNO DEI MARKER PIá UTILI E SPECIlCI PER LINDIVIDUAZIONE DEL
TUMORE ALLA PROSTATA 4UTTAVIA NONOSTANTE LELEVATA SENSIBILITË IL SUO
IMPIEGO IN FASE DI DIAGNOSI Ò LIMITATO DA UNA RIDOTTA SPECIlCITË 2IALZI
MODERATI DI 03! CIRCOLANTE POSSONO INFATTI ESSERE LEGATI ANCHE A PATO
LOGIE NON TUMORALI .EL RANGE DI VALORI TRA E NGM, CONSIDERATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
hZONA GRIGIAv LA PROBABILITË DI RISCONTRARE UN CARCINOMA ALLA BIOPSIA
Ò DEL MENTRE SUPERA IL PER VALORI DI 03! TOTALE SUPERIORI A
NGM, )NOLTRE I LIVELLI DEL 03! LIBERO SONO ELEVATI NEI SOGGETTI CON
PATOLOGIA PROSTATICA BENIGNA MENTRE LO SONO MOLTO MENO NEI PORTATORI
DI NEOPLASIA PERTANTO LA VALUTAZIONE DEL RAPPORTO 03! FREE03! TOTALE Ò
STATA INTRODOTTA NELLA DIAGNOSTICA DI QUESTA NEOPLASIA .ONOSTANTE VALORI
ELEVATI NGM, DI 03! NON SIANO IN ASSOLUTO INDICATIVI DI CARCINOMA
PROSTATICO POTENDO ESSERE PRESENTI IN CONDIZIONI NON NEOPLASTICHE O
DOPO MANOVRE DI ESPLORAZIONE RETTALE O ECOGRAlA TRANSRETTALE QUESTO
MARCATORE Ò STATO PROPOSTO PER LO SCREENING LA DIAGNOSTICA PRECOCE
ED IL MONITORAGGIO TERAPEUTICO DEL CARCINOMA PROSTATICO $AL PUNTO DI
VISTA APPLICATIVO IL 03! VIENE ATTUALMENTE CONSIDERATO IL MARCATORE DI
PRIMA SCELTA PER IL CARCINOMA DELLA PROSTATA
B %NOLASI NEURONO SPECIlCA .3% ,E ENOLASI SONO ENZIMI GLICOLITICI
PRESENTI NEL TESSUTO NERVOSO E NEI TESSUTI DI DERIVAZIONE NEUROECTO
DERMICA ,IVELLI SENSIBILMENTE ELEVATI SONO RILEVABILI SIA NEI TUMORI
NEUROENDOCRINI CHE NEL MICROCITOMA POLMONARE PER QUESTULTIMO LA
.3% RISULTA ESSERE TRA I MARCATORI PIá SIGNIlCATIVI CON UNA SENSIBILITË
VARIABILE DAL ALL #OME PER MOLTI DEI MARCATORI PRECEDENTEMEN
TE DESCRITTI LA SENSIBILITË DELL .3% Ò LEGATA ALLO STADIO DELLA MALATTIA
INOLTRE NEI SOGGETTI IN STADIO AVANZATO I LIVELLI DEL MARCATORE HANNO
UN NOTEVOLE SIGNIlCATO PROGNOSTICO
))) !PPLICAZIONI CLINICHE .ELLA VALUTAZIONE CLINICA DEI MARCATORI TUMORALI DUE
SONO I MOMENTI ESSENZIALI DA CONSIDERARE IL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DI TUMORE
PRIMITIVO ED IL MONITORAGGIO LONGITUDINALE POST
CHIRURGICO
! $IAGNOSI DI TUMORE PRIMITIVO #OME ABBIAMO GIË AVUTO MODO DI RICORDARE
LA MAGGIOR PARTE DEI MARCATORI PRESENTA VALORI SIERICI ELEVATI IN UNA FASE DI
MALATTIA AVANZATA IN CUI IL PAZIENTE Ò GIË SINTOMATICO ,IPOTESI INIZIALE DEL
LUSO DEI MARCATORI TUMORALI SIERICI PER LIDENTIlCAZIONE DI PAZIENTI PORTATORI
DI NEOPLASIA COME METODICA DI hSCREENINGv DI UNA POPOLAZIONE ASINTOMATICA
NON Ò PERTANTO RISULTATA EFFETTUABILE !L MOMENTO NESSUN MARCATORE PROPOSTO
Ò DA CONSIDERARSI DETERMINANTE PER LO SCREENING DI NEOPLASIA NON OFFRENDO
NESSUNO CARATTERISTICHE DI SENSIBILITË E SPECIlCITË TALI DA POTER GARANTIRE LA
CERTEZZA DIAGNOSTICA 0OSSONO ESSERE TUTTAVIA CONSIDERATI MARCATORI FORTEMENTE
INDICATIVI IL 03! IN SOGGETTI A RISCHIO DI PATOLOGIA NEOPLASTICA PROSTATICA O LA
(#' IN PAZIENTI NON IN STATO DI GRAVIDANZA ,IVELLI ELEVATI DI UN MARCATORE
TUMORALE SIERICO AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI POSSONO ESSERE INDICATIVI DI UNA
NEOPLASIA NON PIá ALLO STADIO INIZIALE 0ERTANTO LA RILEVAZIONE DI UNA POSITIVITË
IN PAZIENTI DIAGNOSTICATI CON MALATTIA ALLO STADIO INIZIALE DOVREBBERO FAR SO
SPETTARE UNA POSSIBILE SOTTOSTADIAZIONE 4UTTAVIA VA RIBADITO CHE IL MARCATORE
TUMORALE COSTITUISCE SOLO UN SUPPORTO ALLE INDAGINI CLINICHE E STRUMENTALI PER
LA DIAGNOSI DI TUMORE PRIMITIVO 0ER INCREMENTARE LA SENSIBILITË DEI MARCATORI
TUMORALI SI Ò CERCATO DI VALUTARE SE LA COMBINAZIONE DI DIVERSI MARCATORI
POTESSE INCREMENTARE LA LORO EFlCACIA DIAGNOSTICA !D ESEMPIO Ò STATO DI
MOSTRATO PER QUANTO CONCERNE LA PATOLOGIA COLORETTALE CHE SI PUÛ MIGLIORARE
LA SENSIBILITË DEL #%! CONSIDERATO SINGOLARMENTE INTRODUCENDO COME
MARCATORE COMPLEMENTARE IL #!
CHE DETERMINA UN INCREMENTO DELLA
SENSIBILITË DIAGNOSTICA lNO AL ,A NORMALIZZAZIONE DI LIVELLI ELEVATI PRE
CHIRURGICI DI UN DATO MARCATORE RAPPRESENTA UN INDICE INDIRETTO DI RIMOZIONE
0$5&$725,78025$/,
ACCURATA DELLA MASSA NEOPLASTICA !L CONTRARIO LA PERSISTENZA DI LIVELLI ELEVATI
O IL LORO INCREMENTO POST CHIRURGICO POSSONO ESSERE INDICI INDIRETTI DI MANCATA
RIMOZIONE TOTALE DELLA MASSA TUMORALE PRIMITIVA OPPURE POSSONO ESSERE
INDICI DI PRESENZA DI FOCOLAI NEOPLASTICI IN ALTRE SEDI METASTASI A DISTANZA
)N UNO STUDIO CONDOTTO DAL NOSTRO GRUPPO SU PAZIENTI CON TUMORE DEL TRATTO
GASTROINTESTINALE Ò STATO DIMOSTRATO CHE LA PRESENZA ENTRO TRE SETTIMANE
DALLINTERVENTO CHIRURGICO DEI LIVELLI DI #%! O DI #!
CORRELAVA CON
TRATTAMENTI CHIRURGICI DElNITI DAL CHIRURGO DI TIPO PALLIATIVO E VICEVERSA LA
NORMALIZZAZIONE DI TALI LIVELLI CORRELAVA ALTAMENTE CON INTERVENTI DElNITI
RADICALI )NOLTRE NON SOLO Ò IMPORTANTE CONSIDERARE LA VARIAZIONE QUANTITATIVA
MA ANCHE IL TEMPO IN CUI TALE VARIAZIONE SI RENDE EVIDENTE )NFATTI UNO DEI PA
RAMETRI CHE VIENE OGGI MAGGIORMENTE CONSIDERATO Ò LEMIVITA DEL MARCATORE
STESSO 1UESTO PARAMETRO Ò STATO AMPIAMENTE STUDIATO SOPRATTUTTO PER IL 03!
NEL CARCINOMA PROSTATICO FORNENDO INDICAZIONI DI NOTEVOLE INTERESSE 0ERTANTO
LA VALUTAZIONE EFFETTUATA NELLIMMEDIATO FOLLOW
UP POST OPERATORIO POTREBBE
ESSERE UTILIZZATA DAL CHIRURGO ONCOLOGO PER MONITORARE IN MODO INDIRETTO
LEFlCACIA DEL TRATTAMENTO STESSO µ DI PIá RECENTE INTRODUZIONE LA VALUTAZIONE
DEI MARCATORI SIERICI COME FATTORI DI PROBABILE SIGNIlCATO PROGNOSTICO µ STATO
DIMOSTRATO CHE LA PRESENZA DI LIVELLI SIERICI PRE
CHIRURGICI ELEVATI DI ALCUNI
MARCATORI IN PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIE PRIMITIVE MALIGNE Ò CORRELATA AD UN
ANDAMENTO CLINICO SFAVOREVOLE SE PARAGONATA ALLA PRESENZA DI NORMALI LIVELLI
SIERICI DEGLI STESSI MARCATORI IN PAZIENTI CON CARATTERISTICHE CLINICO
PATOLOGICHE
SIMILI )L SIGNIlCATO PROGNOSTICO DI MOLTI MARCATORI Ò TUTTORA OGGETTO DI STUDIO
,A DISPONIBILITË DI TALI PARAMETRI PUÛ ESSERE DI ESTREMA UTILITË AL CLINICO PER
FORMULARE LA PROGNOSI E QUINDI PROGRAMMARE UNA EVENTUALE TERAPIA ADIUVANTE
ED IL SUCCESSIVO FOLLOW
UP
" -ONITORAGGIO LONGITUDINALE POST
CHIRURGICO 5NA DELLE MAGGIORI APPLICA
ZIONI CLINICHE DEI MARCATORI TUMORALI SIERICI Ò LA LORO UTILIZZAZIONE DURANTE
IL MONITORAGGIO POST
CHIRURGICO DEL PAZIENTE NEOPLASTICO IN QUANTO LA LORO
MISURAZIONE PUÛ PERMETTERE DI SEGNALARE LA COMPARSA DI MALATTIA RICORRENTE
PRIMA ANCORA DELLEVIDENZA CLINICA CONSENTENDO UN ANTICIPO DIAGNOSTICO DI
ALCUNI MESI )L CRITERIO DI SCELTA DEL MARCATORE DA UTILIZZARE SI BASA SUI RISULTATI
DI SENSIBILITË E SPECIlCITË OTTENUTI DA STUDI DI RIFERIMENTO CIOÒ EFFETTUATI SU
LARGA SCALA CHE IDENTIlCANO ILI MARCATOREI DI PRIMA SCELTA E QUELLI COMPLE
MENTARI PER CIASCUNA PATOLOGIA NEOPLASTICA 4ABELLA .EL CASO IN CUI UNO
DEI DUE MARCATORI RISULTASSE POSITIVO SI SUGGERISCE LUSO DI QUEL MARCATORE
3I DEVE CONSIDERARE TUTTAVIA CHE PAZIENTI CON MALATTIA DIAGNOSTICATA IN STADI
INIZIALI POSSONO RISULTARE NEGATIVI PER ENTRAMBI I MARCATORI )N QUESTO CASO
Ò CONSIGLIABILE LUTILIZZO DI ENTRAMBI 5NO SCHEMA DEI TEMPI DI RICHIESTA DEI
MARCATORI TUMORALI Ò DI SEGUITO RIPORTATO A AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI E PRIMA
DELLINTERVENTO CHIRURGICO O DI EVENTUALI ALTRI TRATTAMENTI RADIO
O CHEMIOTE
RAPIA B SUBITO DOPO ED ENTRO UN MESE DALLINTERVENTO TERAPEUTICO NEL CASO
DI POSITIVITË DEL MARCATORE STESSO C OGNI TRE MESI DURANTE IL FOLLOW
UP POST
CHIRURGICO DI MALATTIA NEOPLASTICA PRIMITIVA PER TUTTO IL TEMPO CONSIDERATO
DI MAGGIORE RISCHIO DI RICADUTA DI MALATTIA D OGNI MESI DOPO IL PERIODO
DI MAGGIORE INCIDENZA DI MALATTIA RICORRENTE PER ALMENO DUE ANNI E OGNI
ANNO SUPERATI GLI ULTIMI DUE PERIODI
.ORMALMENTE LA VALUTAZIONE DEI MARCATORI DOVREBBE ESSERE EFFETTUATA IN CON
COMITANZA CON IL MONITORAGGIO CLINICO RITENUTO PIá EFlCACE 4UTTAVIA SE QUESTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 6ALIDITË DIAGNOSTICA DEI MARCATORI DI USO PIá COMUNE
-ARCATORE 3IGLA .EOPLASIA %FlCACIA
DIAGNOSTICA
!NTIGENE CARCINOEMBRIONARIO #%! #ARCINOMA DEL COLON RETTO
#ARCINOMA DELLO STOMACO
!DENOCARCINOMA DEL POLMONE
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA
!LFA FETOPROTEINA !&0
%PATOCARCINOMA
4UMORI OVARICI DEL SENO ENDODERMICO
4UMORI GERMINALI DEL TESTICOLO
'ONADOTROPINA CORIONICA (#'
#ORIOCARCINOMA
!NTIGENE PROSTATICO SPECIlCO 03!
#ARCINOMA DELLA PROSTATA
#!
#!
#ARCINOMA DEL PANCREAS
#ARCINOMA DELLO STOMACO
#ARCINOMA DEL COLON
RETTO
'LICOPROTEINA TUMORE
ASSOCIATA #!
#ARCINOMA DELLO STOMACO
4!'
#ARCINOMA DEL COLON
RETTO
#ARCINOMA DELLOVAIO
!NTIGENE DEL CARCINOMA OVARICO #! #ARCINOMA SIEROSO E MUCINOSO
DELLOVAIO
%NOLASI NEURONO SPECIlC .3% 4UMORI DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO
-ICROCITOMA POLMONARE
!NTIGENE DEL CARCINOMA #! #ARCINOMA DELLA MAMMELLA
MAMMARIO
%FlCACIA DIAGNOSTICA DUBBIA BASSA MODERATA ALTA
$IAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA MALATTIA BENIGNA
PREVEDESSE TEMPI MOLTO DISTANZIATI SI POTREBBE CONSIGLIARE LA VALUTAZIONE DEI
MARCATORI SIERICI OGNI TRE MESI ALMENO PER I PRIMI DUE ANNI TEMPO DI MAGGIO
RE INCIDENZA DI MALATTIA RICORRENTE NELLA MAGGIOR PARTE DELLE NEOPLASIE .EL
CASO DI MALATTIE DIAGNOSTICATE AGLI STADI INIZIALI IL MONITORAGGIO SIERICO DEI
MARCATORI POTREBBE ESSERE PIá DILUITO NEL TEMPO AD ESEMPIO OGNI MESI
2IGUARDO LUSO DEI MARCATORI TUMORALI NEL MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA ALLA CHE
MIOTERAPIA IN PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA Ò STATO DIMOSTRATO CHE UNA CADUTA
DEI LIVELLI SIERICI DEI MARCATORI Ò ALTAMENTE CORRELATA AD UNA RISPOSTA CLINICA
COMPLETA O PARZIALE CON UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA ANCHE IN ASSENZA
DI RIDUZIONE DOCUMENTABILE DELLE DIMENSIONI DEL TUMORE )L LIMITE PRINCIPALE
DELLUSO DEI MARCATORI SIERICI NEL MONITORAGGIO DELLA TERAPIA Ò RAPPRESENTATO DALLA
POSSIBILITË CHE SI SVILUPPINO CLONI DI CELLULE NEOPLASTICHE CHE NON ESPRIMONO TALI
MARCATORI 'ENERALMENTE PRIMA DELLINIZIO DI EVENTUALI TRATTAMENTI TERAPEUTICI
0$5&$725,78025$/,
SI DOVREBBERO RICHIEDERE I MARCATORI DI PRIMA SCELTA .EL CASO IN CUI QUESTI NON
FOSSERO ELEVATI SI DOVREBBERO CONSIDERARE QUELLI DI SECONDA SCELTA IN QUANTO NON
Ò UTILE RICHIEDERE QUEI MARCATORI CHE FOSSERO RISULTATI NEGATIVI PRIMA DEL TRATTA
MENTO STESSO 0ER QUANTO RIGUARDA I TEMPI DI RICHIESTA A SECONDA DELLO SCHEMA
TERAPEUTICO SI DOVREBBE EFFETTUARE UN CONTROLLO PRIMA DEL CICLO SUCCESSIVO ED
IN TEMPI TALI DA POTER VISUALIZZARE I RISULTATI PRIMA DELLINIZIO DEL CICLO STESSO
,INTERPRETAZIONE DEL SIGNIlCATO CLINICO DEI MARCATORI SIERICI NEL MONITORAG
GIO POSTOPERATORIO DELLE NEOPLASIE RISULTA MOLTO SPESSO COMPLESSA )NFATTI
DEVONO ESSERE PRESI IN CONSIDERAZIONE NUMEROSI FATTORI QUALI LA POSSIBILITË DI
mUTTUAZIONE ANCHE OLTRE I LIVELLI DI NORMALITË IN COMPLETA ASSENZA DI RECIDIVA
CON SUCCESSIVO RIENTRO NEI LIMITI DELLA NORMA 0ERTANTO DOBBIAMO SOTTOLINEARE
LIMPORTANZA DEL VALORE DI DETERMINAZIONI DI CONFERMA CHE PERMETTONO DI
DIMOSTRARE UN INNALZAMENTO EVIDENZIABILE NEL TEMPO )NFATTI LA PRESENZA DI
UN INCREMENTO DEI LIVELLI SIERICI NELLAMBITO DI CONTROLLI SERIATI Ò CERTAMENTE
SUGGESTIVA PER UNA REALE CORRELAZIONE CON LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA
NEOPLASTICA ,E LINEE DI COMPORTAMENTO CHE SONO STATE ADOTTATE RIGUARDO
ALLINTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DEI MARCATORI TUMORALI NON SONO UNIVOCHE
ALCUNI SI BASANO SUL SINGOLO INNALZAMENTO AL DI SOPRA DEI LIVELLI NORMALI
ALTRI SULLA INDIVIDUAZIONE DI UN hTRENDv DI POSITIVITË ED ALTRI ANCORA SU PIá
COMPLESSE VALUTAZIONI DEI RISULTATI BASATE SU ANALISI DI ALGORITMI
'LI STUDI RIPORTATI IN LETTERATURA SONO STATI EFFETTUATI NELLA QUASI TOTALITË IN MODO
RETROSPETTIVO E PERTANTO HANNO PERMESSO DI INDICARE SOLO IL hPOTENZIALEv E NON
IL REALE IMPATTO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI µ RISULTATO QUINDI MOLTO COM
PLESSO STABILIRE IN MODO DElNITIVO QUALI FOSSERO LE LINEE GUIDA PER LUTILIZZO
DI QUESTI TEST DIAGNOSTICI )NFATTI ANCHE LE LINEE GUIDA ELABORATE DALL!3#/
!MERICAN 3OCIETY FOR #LINICAL /NCOLOGY CONTRARIAMENTE ALLE PREVISIONI SONO
STATE DI SCARSO IMPATTO PRATICO IN QUANTO HANNO POTUTO STABILIRE CHE IN REALTË I
DATI A NOSTRA DISPOSIZIONE PUR MOSTRANDO RISULTATI MOLTO POSITIVI AL MOMENTO
NON SONO SUFlCIENTI PER POTERNE lSSARE IN MANIERA DElNITIVA LE MODALITË DIM
PIEGO CLINICO ,A PRIMA EDIZIONE DELLE LINEE GUIDA RISALE AL A CUI SONO
SEGUITI AGGIORNAMENTI ANNUALI DOVE SONO STATI CITATI GLI EVENTUALI PROGRESSI O
CAMBIAMENTI BASATI SULLA PUBBLICAZIONE DI NUOVI STUDI )N SINTESI LE INDICAZIONI
DEL PANNELLO DI ESPERTI INCARICATO DA PARTE DELLA SOCIETË AMERICANA DI REDIGERE
LE LINEE GUIDA SONO RIASSUNTE NELLA 4ABELLA IN CUI SONO RIPORTATE IN MODO
ESEMPLIlCATIVO LE CONCLUSIONI RAGGIUNTE AGGIORNAMENTO DEL DOPO AVER
ESAMINATO UN VASTO NUMERO DI STUDI PUBBLICATI SELEZIONATI E SUDDIVISI IN BASE
A CRITERI DI ADEGUATEZZA DEL DISEGNO DELLO STUDIO STESSO E DELLA COMPLETEZZA DEI
RISULTATI RIPORTATI NEI VARI LAVORI SUL POSSIBILE SIGNIlCATO CLINICO DEL #%! #OME
SI PUÛ FACILMENTE NOTARE IL #%! VIENE CONSIDERATO IL hMARCATORE DI RIFERIMEN
TOv DEL CARCINOMA DEL COLON RETTO E SE NE CONSIGLIA LUTILIZZO NEL CASO IN CUI LA
RESEZIONE DI METASTASI EPATICHE FOSSE CLINICAMENTE INDICATA IN QUESTO CASO LA
DETERMINAZIONE DEL #%! NEL FOLLOW
UP POST
CHIRURGICO PUÛ ESSERE ESEGUITA OGNI
MESI )NOLTRE SI DElNISCE CHE UNELEVAZIONE DEL #%! SE RICONFERMATA SARË
IN TAL CASO SUFlCIENTE AD INTENSIlCARE LITER DIAGNOSTICO PER LA RICERCA DI EVENTUALI
METASTASI MA SE NON CONFERMATA DA EVIDENZE CLINICHE NON SUFlCIENTE PER
DECIDERE LINIZIO DI UN EVENTUALE TRATTAMENTO #ONCLUSIONI SIMILI E FORSE ANCOR
PIá LIMITATIVE SONO STATE RAGGIUNTE PER QUANTO RIGUARDA LUSO DI ALTRI MARCATORI
PER ES IL #!
NELLA STESSA PATOLOGIA COLORETTALE O PER ALTRI MARCATORI IN
ALTRE NEOPLASIE PER ES #! NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 5TILIZZAZIONE DEL #%! NEL CARCINOMA DEL COLON RETTO DUE LINEE GUIDA A CONFRONTO
!3#/
%'4-e
3CREENING ) DATI A DISPOSIZIONE NON SONO SUFlCIENTI ) DATI A DISPOSIZIONE NON SONO SUFlCIENTI A
A RACCOMANDARE LUSO DEL #%! NELLO RACCOMANDARE LUSO #%! NELLO SCREENING DI
SCREENING DI INDIVIDUI ASINTOMATICI INDIVIDUI ASINTOMATICI
$IAGNOSI )L #%! PUÛ ESSERE RICHIESTO PRIMA 3EBBENE I LIVELLI PRE
OPERATORI DEL #%!
DELLINTERVENTO CHIRURGICO AI lNI DELLA SIANO DI SCARSO AUSILIO DIAGNOSTICO LA
STADIAZIONE E DELLA PIANIFICAZIONE LORO DETERMINAZIONE Ò RACCOMANDATA PER
DELLINTERVENTO IL SUCCESSIVO MANAGEMENT DEL PAZIENTE
DEFINIRE UN VALORE BASALE ED ACQUISIRE
INFORMAZIONI PROGNOSTICHE
0ROGNOSI !NCHE SE LIVELLI PRE CHIRURGICI ELEVATI ) DATI A DISPOSIZIONE SEMBRANO INDICARE
DI #%! SEMBRANO CORRELARE CON UNA CHE I LIVELLI SIERICI PRE CHIRURGICI DI #%!
PROGNOSI SFAVOREVOLE I DATI ATTUALI NON POSSANO FORNIRE INFORMAZIONI PROGNOSTICHE
SONO SUFlCIENTI A RACCOMANDARE LUSO INDIPENDENTI IN PAZIENTI CON STADIO $UKES "
DEL #%! PER LA SELEZIONE DI PAZIENTI DA E POSSANO PERTANTO CONTRIBUIRE AD IDENTIlCARE
SOTTOPORRE A TRATTAMENTO ADIUVANTE UN SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI CHE POTREBBERO
TRARRE BENEFICIO DA TRATTAMENTI ADIUVANTI
,A COMMISSIONE SUGGERISCE QUINDI DI
STRATIlCARE IN BASE AI LIVELLI PRE OPERATORI
DI #%! I PAZIENTI CON STADIO $UKES "
ARRUOLATI IN STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI
PER LA VALUTAZIONE DELLIMPATTO CLINICO DELLA
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
&OLLOW UP .EL CASO IN CUI LA RESEZIONE DI METASTASI ,A DETERMINAZIONE DEL #%! NEL FOLLOW UP
POST CHIRURGICO EPATICHE FOSSE CLINICAMENTE INDICATA LA POST CHIRURGICO DOVREBBE ESSERE ESEGUITA OGNI
DETERMINAZIONE DEL #%! NEL FOLLOW UP MESI PER ALMENO ANNI DALLA DIAGNOSI
POST CHIRURGICO PUÛ ESSERE ESEGUITA DEL TUMORE PRIMITIVO 3UCCESSIVAMENTE LA
OGNI MESI IN PAZIENTI CON STADIO DETERMINAZIONE DOVREBBE ESSERE ESEGUITA
)) O ))) PER O PIá ANNI DALLA DIAGNOSI OGNI MESI 6IENE DEFINITE CLINICAMENTE
DEL TUMORE PRIMITIVO 5NELEVAZIONE SIGNIFICATIVA UNELEVAZIONE DEL #%! DI
DEL #%! SE RICONFERMATA Ò SUFlCIENTE CIRCA IL RISPETTO ALLA PRECEDENTE
AD INTENSIFICARE LITER DIAGNOSTICO PER ,INCREMENTO DEVE ESSERE RICONFERMATO CON
LA RICERCA DI EVENTUALI METASTASI MA UNA DETERMINAZIONE SUCCESSIVA ESEGUITA
NON INDIRIZZA IN ALCUN MODO IL CLINICO ENTRO UN MESE
ALLISTITUZIONE DI UNA TERAPIA SISTEMICA
2ISPOSTA AL ) DATI A DISPOSIZIONE NON SONO SUF
3I RACCOMANDA IL DOSAGGIO DEI LIVELLI
TRATTAMENTO lCIENTI A RACCOMANDARE LUSO DEL SOLO SIERICI DI #%! OGNI
MESI DURANTE IL
#%! NEL MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA TRATTAMENTO )NOLTRE LA DETERMINAZIONE DEL
AL TRATTAMENTO )N ASSENZA DI ALTRI #%! Ò RACCOMANDATA NEL MONITORAGGIO DEI
TEST IDONEI IL LIVELLI SIERICI DI #%! PAZIENTI SOTTOPOSTI A RIMOZIONE CHIRURGICA
DOVREBBERO ESSERE DETERMINATI PRIMA DI METASTASI EPATICHE SIA PER VERIlCARE LA
DELLINIZIO DEL TRATTAMENTO E OGNI
RADICALITË DELLINTERVENTO SIA PER IDENTIlCARE
MESI DURANTE IL TRATTAMENTO I PAZIENTI DA SOTTOPORRE AD EVENTUALI ULTERIORI
)L #%! PUÛ ESSERE CONSIDERATO IL TRATTAMENTI DOPO LA RIMOZIONE CHIRURGICA
MARCATORE DI SCELTA NEL MONITORAGGIO DELLE LESIONI METASTATICHE
DEL CARCINOMA DEL COLON RETTO
!MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY
e
%UROPEAN 'ROUP ON 4UMOUR -ARKERS
0$5&$725,78025$/,
5N PUNTO DA SOTTOLINEARE RIGUARDA IL DIVERSO APPROCCIO DA PARTE DELL!3#/ E DI ALTRE
!SSOCIAZIONI -EDICHE O DI ALTRE )STITUZIONI NELLA DElNIZIONE DEL SIGNIlCATO CLINICO DEI
MARCATORI TUMORALI !D ESEMPIO LA &OOD AND $RUG !DMINISTRATION &$! AMERICANA HA
APPROVATO LUSO CLINICO DI ALCUNI MARCATORI QUALI #%! 03! #! #! #!
E #!
PER ALCUNE NEOPLASIE UMANE RISPETTIVAMENTE IL CARCINOMA DEL TRATTO CO
LORETTALE DELLA PROSTATA DELLOVAIO DELLA MAMMELLA #! E #! E DEL PANCREAS
CON SPECIlCHE INDICAZIONI CLINICHE PER OGNI CASO ,A DIVERSITË DI VEDUTE TRA !3#/ E &$!
Ò STATA UFlCIALMENTE RIPORTATA NELLAGGIORNAMENTO DEL DELLE LINEE GUIDA DELL!3#/
CHE IN MODO SPECIlCO RIPORTANO hUNO STUDIO BEN DISEGNATO EFFETTUATO DA #HAN $7 E
COAUTORI HA DIMOSTRATO CHE UN INCREMENTO DI #! PUÛ PREDIRE LA MALATTIA RICORRENTE
CON UN ANTICIPO IN MEDIA DI MESI RISPETTO AI SINTOMI O ALLA EVIDENZA DI ALTRE METODICHE
4UTTAVIA POICHÏ NON Ò STATO DIMOSTRATO UN IMPATTO CLINICO SULLE PIá SIGNIlCATIVE VARIABILI
CLINICHE INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA SOPRAVVIVENZA GLOBALE QUALITË DI VITA RAPPORTO
COSTOBENElCIO E POICHÏ LE OPZIONI TERAPEUTICHE A DISPOSIZIONE SONO TUTTORA LIMITATE
I DATI AL MOMENTO DISPONIBILI NON PERMETTONO DI RACCOMANDARE LUSO ROUTINARIO DEL #!
) DATI UTILIZZATI DALL&$! PER APPROVARE IL #! ERANO DISPONIBILI ANCHE DA
PARTE DEL PANNELLO DI ESPERTI DELL!3#/ E MENTRE LA &$! APPROVAVA TALE MARCATORE PER
LUSO ROUTINARIO NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA TUTTAVIA GLI ESPERTI NON HANNO RITENUTO
SUFlCIENTI I DATI FORNITI IN QUANTO A DIFFERENZA DELL&$! L!3#/ AVEVA RICHIESTO ESPRES
SAMENTE CHE VENISSERO RACCOMANDATI TEST CON IMPATTO CLINICO VALIDATOv )NVECE PER L&$!
TALE REQUISITO NON ERA RICHIESTO MA ERA STATO UTILIZZATO COME CRITERIO PER LA VALIDAZIONE
DI TALE TEST LA DIMOSTRAZIONE DI UN ANTICIPO DIAGNOSTICO DI MALATTIA RICORRENTE /BIETTIVI
DIVERSI NELLUSO DEI MARCATORI NON SONO TUTTAVIA LUNICA SPIEGAZIONE PER LA DIVERSITË DI
VEDUTE DA PARTE DI DIVERSE !SSOCIAZIONI )STITUZIONI E GRUPPI DI STUDIO #OME RIPORTATO
IN 4ABELLA LE LINEE GUIDA DELL%UROPEAN 'ROUP ON 4UMOR -ARKERS %'4- HANNO
INDICAZIONI SIMILI MA NON SOVRAPPONIBILI ANCHE PER LUSO DI QUEI MARCATORI PER I QUALI
SONO DISPONIBILI NUMEROSI STUDI PUBBLICATI NEGLI ULTIMI ANNI
3I PUÛ QUINDI CONCLUDERE CHE IL LIMITE DEI DATI A NOSTRA DISPOSIZIONE NONOSTANTE LA
NUMEROSITË DEGLI STUDI Ò DOVUTO ALLA TIPOLOGIA DEGLI STUDI EFFETTUATI NELLA QUASI TOTA
LITË RETROSPETTIVI E PERTANTO COME SOPRA RIPORTATO HANNO PERMESSO DI INDICARE SOLO IL
hPOTENZIALEv E NON IL REALE IMPATTO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI 3OLO ATTRAVERSO STUDI
PROSPETTICI E RANDOMIZZATI MIRATI ALLA DElNIZIONE DEL RUOLO DEI MARCATORI TUMORALI EO
DI ALTRE METODICHE DIAGNOSTICHE SARË POSSIBILE DElNIRNE IL REALE IMPATTO CLINICO E QUINDI
STABILIRE IN MODO DElNITIVO IL LORO RUOLO NELLA DIAGNOSTICA ONCOLOGICA
-ARCATORI DI INlAMMAZIONE E NEOANGIOGENESI
,A RISPOSTA DELLORGANISMO AL TUMORE NON Ò UN MECCANISMO ESCLUSIVO MA PRESENTA MOLTE
ANALOGIE CON LINlAMMAZIONE E LA RIPARAZIONE DELLE FERITE &IN DAL 2UDOLPH 6IRCHOW
AVEVA NOTATO LA PRESENZA DI CELLULE INlAMMATORIE NEI TESSUTI NEOPLASTICI IPOTIZZANDO UNA
CONNESSIONE TRA INlAMMAZIONE E CANCRO .EL CORSO DEGLI ULTIMI DIECI ANNI I PROGRESSI
OTTENUTI NELLA COMPRENSIONE DEL COMPORTAMENTO BIOLOGICO DEI TUMORI E DEL MICROAMBIENTE
INlAMMATORIO CHE LI CARATTERIZZA HA FORNITO NUMEROSE PROVE SPERIMENTALI ALLIPOTESI DI
6IRCHOW ANCHE SE MOLTI DEI MECCANISMI MOLECOLARI E CELLULARI ALLA BASE DI TALE ASSOCIA
ZIONE SONO ANCORA OGGETTO DI DISCUSSIONE #IONONOSTANTE IL LEGAME TRA INlAMMAZIONE E
CANCRO Ò ORMAI AMPIAMENTE ACCETTATO DALLA COMUNITË SCIENTIlCA CON OVVIE RICADUTE PER
QUANTO RIGUARDA LA PREVENZIONE ED IL TRATTAMENTO DEI TUMORI
3EBBENE LA RISPOSTA IMMUNITARIA DELLOSPITE AL TUMORE SIA STRETTAMENTE LEGATA A QUELLA
INlAMMATORIA ESSA TUTTAVIA ESULA DAGLI SCOPI DI QUESTA TRATTAZIONE E SI RIMANDA IL LETTORE
AD ALCUNE ECCELLENTI RASSEGNE PER ULTERIORI APPROFONDIMENTI IN QUESTO SETTORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)L MICROAMBIENTE INlAMMATORIO DEI TUMORI Ò CARATTERIZZATO DALLINlLTRAZIONE SIA DELLO
STROMA PERITUMORALE CHE DEI NIDI TUMORALI AD OPERA DEI LEUCOCITI DELLOSPITE RICHIAMATI
IN LOCO DA NUMEROSE CITOCHINE E CHEMOCHINE CITOCHINE CHEMOATTRATTANTI PRODOTTE DALLE
CELLULE TUMORALI ,E COMPONENTI INlAMMATORIE CELLULARI DI UN TUMORE POSSONO ESSERE
DI VARIO TIPO MA I MACROFAGI TUMORE
ASSOCIATI 4!- RAPPRESENTANO SENZA DUBBIO LA
COMPONENTE PIá SIGNIlCATIVA DELLINlLTRATO INlAMMATORIO DEI TESSUTI NEOPLASTICI ) 4!-
RIVESTONO UN DUPLICE RUOLO NELLEVOLUZIONE DEL TUMORE )NFATTI MENTRE DA UNA PARTE POS
SIEDONO UNAZIONE ANTINEOPLASTICA NEL CONTESTO DELLIMMUNITË NATURALE DALLALTRA SONO
IN GRADO DI PRODURRE FATTORI DI CRESCITA ED ANGIOGENETICI COSÖ COME ENZIMI AD ATTIVITË
PROTEASICA IN GRADO DI DEGRADARE LA MATRICE EXTRACELLULARE 4ABELLA )L RISULTATO
lNALE SARË QUELLO DI STIMOLARE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE E LANGIOGENESI FAVORENDO COSÖ
LINVASIONE E LA METASTATIZZAZIONE $I PRIMARIA IMPORTANZA IN TALI FENOMENI Ò INOLTRE
IL RUOLO CHE RIVESTE LO STROMA PERITUMORALE 1UESTO INFATTI Ò COSTITUITO DA VASI SANGUIGNI
NEOFORMATI TESSUTO CONNETTIVO ED UNA MATRICE DI lBRINA ,A FORMAZIONE DELLO STROMA
TUMORALE CONDIVIDE MOLTE CARATTERISTICHE CON IL PROCESSO DI RIPARAZIONE DELLE FERITE CON
LA DIFFERENZA CHE MENTRE QUESTULTIMO Ò GENERALMENTE AUTOLIMITANTE I TUMORI SONO IN
GRADO DI SECERNERE UN FATTORE DI CRESCITA ANGIOGENETICO E VASOPERMEABILIZZANTE VASCULAR
ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR 6%'& RESPONSABILE DI UN CONTINUO STRAVASO DI lBRINA CHE DË
VITA AD UNA SORTA DI IMPALCATURA SULLA QUALE I lBROBLASTI E LE CELLULE ENDOTELIALI POSSONO
MIGRARE E PROLIFERARE CON FORMAZIONE DI MATRICE EXTRACELLULARE E NEOANGIOGENESI !PPARE
PERTANTO EVIDENTE COME LA PRESENZA DI UN MICROAMBIENTE INlAMMATORIO POSSA INmUENZARE
LA SOPRAVVIVENZA LA CRESCITA LA PROLIFERAZIONE E LE CAPACITË INVASIVE DELLE CELLULE TUMORALI
ESSENDO IN GRADO DI REGOLARE LE INTERAZIONI TRA QUESTULTIME LE CELLULE DELLO STROMA E LA
MATRICE EXTRACELLULARE
5N RUOLO FONDAMENTALE IN QUESTI PROCESSI Ò SVOLTO DALLATTIVAZIONE DEL NETWORK DELLE
CITOCHINE INlAMMATORIE %SSE POSSONO ESSERE PRODOTTE DALLE CELLULE INlAMMATORIE CHE
INlLTRANO IL TUMORE MA COME ABBIAMO GIË AVUTO MODO DI RICORDARE ANCHE LE CELLULE
TUMORALI SONO IN GRADO DI PRODURRE MOLTE CITOCHINE PROBABILMENTE SOTTO LO STIMOLO DEL
LIPOSSIA CHE COME Ò NOTO RAPPRESENTA LA MAGGIORE DISCRIMINANTE BIOCHIMICA TRA TUMORI
E TESSUTI NORMALI %SEMPI CLASSICI DI TALI CITOCHINE SONO IL FATTORE DI NECROSI TUMORALE
4.&
D LINTERLEUCHINA
E ),
E E LA ),
)L RILASCIO NEL CIRCOLO SISTEMICO DI TALI
CITOCHINE IN PARTICOLARE DI ),
SARË A SUA VOLTA RESPONSABILE DELLATTIVAZIONE A LIVELLO
4ABELLA 0RODOTTI RILASCIATI DAI MACROFAGI
%NZIMI 0ROTEINE PLASMATICHE
0ROTEASI NEUTRE &ATTORI DEL COMPLEMENTO ES # # PROPERDINA
%LASTASI &ATTORI DELLA COAGULAZIONE ES FATTORE 6 FATTORE 6))) FATTORE TISSUTALE
#OLLAGENASI 3PECIE REATTIVE DELLOSSIGENO
!TTIVATORE DEL PLASMINOGENO %ICOSANOIDI
)DROLISI ACIDE #ITOCHINE CHEMOCHINE ), 4.& D ),
&OSFATASI &ATTORI DI CRESCITA 0$'& %'& &'& 4'& E
,IPASI /SSIDO NITRICO
0$5&$725,78025$/,
DELLEPATOCITA DEI SEGNALI DI TRASCRIZIONE PER LA PRODUZIONE DI PROTEINA #
REATTIVA 0#2
UNA PROTEINA DI FASE ACUTA IL CUI RUOLO Ò QUELLO DI LEGARSI AI DETRITI CELLULARI FUNGENDO
DA OPSONINA PER LA SUCCESSIVA FAGOCITOSI DA PARTE DEI MACROFAGI )N EFFETTI STUDI RECENTI
SUGGERISCONO CHE LA 0#2 POSSA RAPPRESENTARE UN MARCATORE DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI
CARCINOMI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE 4UTTAVIA AL MOMENTO ATTUALE ULTERIORI STUDI SONO
NECESSARI PER CONFERMARE UNA TALE POSSIBILITË E PER DETERMINARE LE POSSIBILI IMPLICAZIONI
CLINICHE DELLUSO DELLA 0#2 NELLO SCREENING E PREVENZIONE DELLE NEOPLASIE
.ONOSTANTE TALI LIMITAZIONI Ò ORMAI AMPIAMENTE ACCETTATO CHE UN PARTICOLARE ASSETTO PRO
INlAMMATORIO LEGATO A SPECIlCI POLIMORlSMI DEI CLUSTER GENICI PER L),
ED IL 4.&
D
POSSA ESSERE IMPORTANTE NEL DETERMINARE UNA MAGGIORE SUSCETTIBILITË DELLINDIVIDUO ALLO
SVILUPPO DI CERTI TIPI DI NEOPLASIE AD ES CARCINOMI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE E POSSA
ASSOCIARSI AL GRADO DI SEVERITË DELLA MALATTIA )N EFFETTI LASSOCIAZIONE DI PIá POLIMORlSMI
Ò IN GRADO DI INCREMENTARE IL RISCHIO DI CARCINOMA GASTRICO lNO A VOLTE E LA PRESENZA
DI UN GENOTIPO PRO
INlAMMATORIO Ò STATA MESSA IN RELAZIONE AD UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA
NEL CASO DEL CARCINOMA PANCREATICO !NCHE I LIVELLI SISTEMICI DELLE CITOCHINE lN QUI CITATE
POSSONO ESSERE INCREMENTATI IN CORSO DI MALATTIE NEOPLASTICHE E SONO STATI VARIAMENTE
ASSOCIATI CON LO STADIO DI MALATTIA IN PARTICOLARE CON LA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA
E POSSONO AVERE UN RUOLO PROGNOSTICO NEGATIVO SIA PER QUANTO RIGUARDA LINTERVALLO LIBERO
DA MALATTIA CHE LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DEL PAZIENTE
) 4UMOR .ECROSIS &ACTOR
D )L 4.&
D COSÖ CHIAMATO PER LE SUE CAPACITË ANTITUMO
RALI RIVESTE UN RUOLO FONDAMENTALE NEI FENOMENI INlAMMATORI NELLIMMUNITË E
NEL RIMODELLAMENTO CELLULARE ED Ò IN GRADO DI INmUENZARE LAPOPTOSI E LA SOPRAV
VIVENZA CELLULARE .EL TUMORE ALTE DOSI DI 4.&
D SONO IN GRADO DI DISTRUGGERE IN
MANIERA SELETTIVA I VASI SANGUIGNI TUMORALI MA IN CASO DI PRODUZIONE SOSTENUTA
NEL TEMPO QUESTA CITOCHINA Ò IN GRADO DI AGIRE COME UN PROMOTORE DELLA CRESCITA
NEOPLASTICA POTENDO CONTRIBUIRE AL RIMODELLAMENTO TISSUTALE ED ALLO SVILUPPO
DELLO STROMA NECESSARIO PER LA CRESCITA E LA DISSEMINAZIONE )NOLTRE IL 4.&
D
Ò ATTUALMENTE RICONOSCIUTO COME UN MEDIATORE FONDAMENTALE DELLA CACHESSIA
NEOPLASTICA E DI ALTRE CARATTERISTICHE PARANEOPLASTICHE COME LIPERCALCEMIA E LA
LEUCOCITOSI 3TUDI DI IBRIDIZZAZIONE IN SITU ED IMMUNOISTOCHIMICA HANNO DIMOSTRA
TO UNAUMENTATA ESPRESSIONE DEL 4.&
D IN CARCINOMI DELLA MAMMELLA DELLOVAIO
DEL TRATTO GASTROINTESTINALE DELLA VESCICA DELLA PROSTATA COSÖ COME IN ALCUNE
NEOPLASIE EMATOLOGICHE ,INTENSITË DELLESPRESSIONE VARIA IN RELAZIONE AL TIPO DI
TUMORE ED AL PROlLO CITOCHINICO ASSOCIATO !D ESEMPIO NEL CARCINOMA OVARICO
IL 4.&
D Ò ESPRESSO ESSENZIALMENTE NEI NIDI DI CELLULE TUMORALI DEI TUMORI
ANALIZZATI DOVE SI OSSERVA ANCHE UNA CORRELAZIONE SIGNIlCATIVA CON IL GRADO DI
DIFFERENZIAZIONE CELLULARE !L CONTRARIO LESPRESSIONE DEL 4.&
D NEL CARCINOMA
DELLA MAMMELLA E DEL COLON RETTO Ò ASSOCIATA PREVALENTEMENTE AI 4!- )NOLTRE
NEL CARCINOMA OVARIO IL RECETTORE 4.&2) Ò PRESENTE SIA SULLE CELLULE TUMORALI SIA
SU QUELLE DELLO STROMA MENTRE IL 4.&2)) SI LOCALIZZA SULLA CELLULE DELLINlLTRATO
INlAMMATORIO SUGGERENDO COSÖ UNA DOPPIA AZIONE AUTOCRINA E PARACRINA DEL
4.&
D ENDOGENO !LTRI STUDI HANNO DIMOSTRATO UNASSOCIAZIONE TRA ESPRESSIONE
DEL 4.&
D E RIDOTTA SOPRAVVIVENZA O RESISTENZA ALLA TERAPIA IN PAZIENTI CON CAR
CINOMA SIEROSO DELLOVAIO ADENOCARCINOMA PROSTATICO LINFOMA NON
(ODGKIN ED
ALCUNI TIPI DI LEUCEMIA
,IVELLI CIRCOLANTI ELEVATI DI 4.&
D SONO STATI ASSOCIATI CON LO STADIO DI MALATTIA
IN PAZIENTI PORTATORI DI ALCUNE NEOPLASIE SOLIDE QUALI IL CARCINOMA COLORETTALE IL
CARCINOMA DELLA PROSTATA ED IL TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE )N TUTTI
QUESTI TIPI DI NEOPLASIA I LIVELLI DI 4.&
D ERANO SIGNIlCATIVAMENTE PIá ELEVATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IN PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA RISPETTO A QUELLI CON MALATTIA LOCALIZZATA
2ISULTATI SIMILI SONO STATI OSSERVATI PER QUANTO RIGUARDA IL CARCINOMA EPATOCEL
LULARE DOVE IL 4.&
D SEMBREREBBE GIOCARE UN RUOLO QUALE MARCATORE DEL GRADO
DI SEVERITË DELLA MALATTIA E DELLO STATO NUTRIZIONALE )NOLTRE UNANALISI SERIALE DI
PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO RECIDIVANTE HA MESSO IN EVIDENZA UN INCREMENTO
DI 4.&
D IN MANIERA CONCOMITANTE A QUELLO DEL 03! SUGGERENDO IL POSSIBILE
USO CLINICO DI QUESTA CITOCHINA NEL MONITORAGGIO POST
CHIRURGICO DEL CARCINOMA
DELLA PROSTATA )NlNE Ò STATO DIMOSTRATO CHE I LIVELLI SIERICI DI 4.&
D CORRELANO
IN MANIERA SIGNIlCATIVA CON I LIVELLI DI #%! IN PAZIENTI CON CARCINOMA DEL COLON
RETTO CON MODALITË TALI DA SUGGERIRE CHE IL #%! POTREBBE SVOLGERE UN RUOLO DIRETTO
NEL RILASCIO SISTEMICO DI 4.&
D
)) )NTERLEUCHINA
,),
Ò IL CAPOSTIPITE DI UNA FAMIGLIA DI CITOCHINE AD AZIONE
PLEIOTROPICA IN GRADO DI ATTIVARE GENI BERSAGLIO COINVOLTI NELLA DIFFERENZIAZIONE
SOPRAVVIVENZA ED APOPTOSI CELLULARE ) MEMBRI DELLA FAMIGLIA DELL),
HANNO
ATTIVITË PRO
O ANTI
INlAMMATORIA E GIOCANO UN RUOLO CHIAVE NELLEMATOPOIESI COSÖ
COME NELLA RISPOSTA DI FASE ACUTA )NOLTRE L),
Ò ATTUALMENTE CONSIDERATA COME
UNO DEI MEDIATORI DELLA CACHESSIA NEOPLASTICA ED Ò STATO SUGGERITO CHE IL RILASCIO
DI ),
DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI O IN SEGUITO ALLA RISPOSTA INlAMMATORIA
DELLOSPITE POSSA ESSERE COINVOLTO NELLA lSIOPATOLOGIA DELLE FASI AVANZATE DI UN
TUMORE ESSENDO IN GRADO DI PROMUOVERE LA RISPOSTA DI FASE ACUTA E CONTRIBUIRE
ALLE MODIlCAZIONI METABOLICHE RESPONSABILI IN ULTIMA ANALISI DELLA MALNUTRIZIONE
E DI UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA
!NCHE LELEVAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI ),
Ò STATA ASSOCIATA COME NEL CASO
DEL 4.&
D ALLO STADIO DI MALATTIA IN NUMEROSI TUMORI SOLIDI IN PARTICOLARE NEI
CARCINOMI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE )N EFFETTI LIVELLI SIERICI ELEVATI DI ),
SONO
DI COMUNE RISCONTRO IN PAZIENTI CON TUMORI LOCALMENTE AVANZATI ED IN PAZIENTI
CON METASTASI A DISTANZA )NOLTRE SIMILMENTE A QUANTO OSSERVATO PER IL 4.&
D
I LIVELLI SIERICI DI ),
CORRELANO IN MANIERA DIRETTA CON QUELLI DEL #%! ,IVELLI
SIERICI ELEVATI DI ),
SONO STATI OSSERVATI ANCHE IN ALTRE PATOLOGIE NEOPLASTICHE
AD ESEMPIO NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA CON UN COMPORTAMENTO SIMILE A QUANTO
SOPRA RIPORTATO PER IL 4.&
D DEL POLMONE DELLA MAMMELLA MA SOPRATTUTTO IN
NUMEROSE NEOPLASIE EMATOLOGICHE $EL TUTTO RECENTEMENTE Ò STATO DIMOSTRATO
CHE L),
Ò UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA
DA MALATTIA E DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL TRATTO
GASTROINTESTINALE DEL POLMONE E DELLA MAMMELLA SUGGERENDO CHE TALE CITOCHINA
POSSA RAPPRESENTARE UN UTILI AUSILIO DIAGNOSTICO NELLIDENTIlCAZIONE DI PAZIENTI
A PIá ALTO RISCHIO
))) -ETALLOPROTEINASI #OME SOPRA RIPORTATO MOLTI FATTORI POSSONO REGOLARE LA
CRESCITA E LA DISSEMINAZIONE TUMORALE E LE INTERAZIONI TRA CELLULE TUMORALI ED IL
MICROAMBIENTE INlAMMATORIO CIRCOSTANTE DETERMINANO LA PRODUZIONE ED IL RILASCIO
DI PRODOTTI PROTEICI CRUCIALI NELLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA ,E METALLOPROTEINASI
--0 SONO UNA FAMIGLIA DI ENZIMI PROTEOLITICI COINVOLTI NEI FENOMENI DI IN
VASIONE DA PARTE DELLA CELLULA TUMORALE DELLA MEMBRANA BASALE E DELLO STROMA
PERITUMORALE FAVORENDO IL PASSAGGIO INTRAVASCOLARE E LA METASTATIZZAZIONE 0Iá
RECENTEMENTE QUESTE MOLECOLE SONO STATE ASSOCIATE ALLA CRESCITA TUMORALE E ALLA
NEOANGIOGENESI ) RISULTATI OTTENUTI NELLULTIMA DECADE E SOPRATTUTTO LINTRODU
ZIONE PRECLINICA DI NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI BASATI SULLUSO DI INIBITORI SINTETICI
DELLE --0 HA ENFATIZZATO LIMPORTANZA DELLA VALUTAZIONE DI TALI MOLECOLE IN
PAZIENTI PORTATORI DI PATOLOGIE NEOPLASTICHE MALIGNE
0$5&$725,78025$/,
)6 6%'& ED ALTRI MARCATORI DI ANGIOGENESI 'LI ELEMENTI DELLINlLTRATO IN
lAMMATORIO IN PARTICOLARE I 4!- SONO STATI CHIAMATI IN CAUSA NEL PROCESSO
ANGIOGENETICO .UMEROSI STUDI CLINICI HANNO INFATTI COLLEGATO LA PRESENZA DI UNA
REAZIONE INlAMMATORIA CON UN AUMENTO DELLA DENSITË MICROVASCOLARE -6$ ED
UNA PROGNOSI SFAVOREVOLE IN NUMEROSI TIPI DI NEOPLASIE SUGGERENDO CHE LE CELLULE
INlAMMATORIE POSSANO FAVORIRE LA PROGRESSIONE NEOPLASTICA STIMOLANDO IN LARGA
PARTE LA NEOVASCOLARIZZAZIONE TUMORALE )N EFFETTI UNAUMENTATA CONCENTRAZIONE
DI 4!- Ò STATA CORRELATA AD UNA PROGNOSI SFAVOREVOLE NEL CARCINOMA MAMMARIO
!LCUNE DELLE MODIlCAZIONI MOLECOLARI DEL TUMORE CHE FAVORISCONO LA FORMAZIONE
DELLINlLTRATO MACROFAGICO E LANGIOGENESI INCLUDONO LESPRESSIONE DELLA PRO
TEINA CHEMOTATTICA PER I MONOCITI -#0
ED IL 6%'& %NTRAMBE LE CITOCHINE
CORRELANO IN MANIERA DIRETTA CON I 4!- CON IL GRADO DI NEOANGIOGENESI E CON UNA
RIDOTTA SOPRAVVIVENZA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA DEL POLMONE E DEL TRATTO
GASTROINTESTINALE
!PPARE PERTANTO EVIDENTE CHE ANCHE SE IL TUMORE Ò IN GRADO DI PROVVEDERE DA SOLO
AL PROPRIO SOSTENTAMENTO EMATICO ANCHE LASSETTO PRO
INlAMMATORIO DELLOSPITE
CONTRIBUISCE A QUESTO PROCESSO ATTRAVERSO LA PRODUZIONE DI UN AMPIO REPERTORIO
DI FATTORI DI CRESCITA CITOCHINE E PROTEASI SIMILI A QUELLE PRODOTTE DALLE CELLULE TU
MORALI STESSE CONTRIBUENDO COSÖ ALLO SVILUPPO ED ALLA PROGRESSIONE DEL TUMORE
,INTENSITË DELLA NEOANGIOGENESI MISURATA ATTRAVERSO LA DETERMINAZIONE ISTOLOGICA
DELLA -6$ NEI TESSUTI NEOPLASTICI Ò STATA GIË DA TEMPO INDICATA COME UN UTILE
MARCATORE E FATTORE PROGNOSTICO IN MOLTI TUMORI SOLIDI COME AD ES IL CARCINOMA
DELLA MAMMELLA DELLA PROSTATA DELLOVAIO DEL TRATTO GASTROINTESTINALE COSÖ COME
NELLE FORME PRECOCI DI CARCINOMA POLMONARE E DELLENDOMETRIO )NOLTRE LA DETER
MINAZIONE DELLA -6$ MEDIANTE ANALISI IMMUNOISTOCHIMICA HA DIMOSTRATO UNA
STRETTA ASSOCIAZIONE TRA LA PRESENZA DI NEOFORMAZIONI CAPILLARI E AREE DI IPERPLASIA
METAPLASIA O DISPLASIA DELLEPITELIO BRONCHIALE DI FUMATORI E NELLA DISPLASIA FO
CALE DELLA MUCOSA COLICA DOVE IL GRADO DI -6$ AUMENTA PROGRESSIVAMENTE NEL
PASSAGGIO DALLA DISPLASIA LIEVE ALLA DISPLASIA GRAVE ED AL CANCRO SUGGERENDO
CHE UN PATTERN ATIPICO DI VASCOLARIZZAZIONE POSSA RAPPRESENTARE UN MARCATORE
PRECOCE DI TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
,A DETERMINAZIONE DELLA -6$ Ò PERÛ UN INDICE POCO AFlDABILE DEL GRADO DI
ANGIOGENESI CON ALCUNI VANTAGGI RELATIVI ALLA SEMPLICITË DELLA METODOLOGIA MA
ANCHE INDUBBI SVANTAGGI TRA CUI IL PIá IMPORTANTE Ò CHE TALE METODICA NON Ò IN
GRADO DI FORNIRE INFORMAZIONI FUNZIONALI SULLASSETTO PRO
E CONTRO
ANGIOGENETICO
DI UN DETERMINATO TUMORE 5N APPROCCIO ALTERNATIVO PER LO STUDIO DELLA NEOAN
GIOGENESI TUMORALE HA COINVOLTO PERTANTO LA DETERMINAZIONE DIRETTA NEI mUIDI
BIOLOGICI DI ALCUNI FATTORI DI CRESCITA NECESSARI ALLA FORMAZIONE DEI VASI SANGUIGNI
#OME ABBIAMO PIá VOLTE DETTO NEL TUMORE I FATTORI ANGIOGENETICI POSSONO ESSE
RE RILASCIATI DIRETTAMENTE DALLE CELLULE CANCEROSE O DAGLI ELEMENTI INlAMMATORI
INlLTRANTI IL TUMORE IN PARTICOLARE I 4!- 1UALE CHE SIA LORIGINE IL RILASCIO DI
TALI SOSTANZE CAUSA UNO SPOSTAMENTO DELLA BILANCIA IN SENSO PRO
ANGIOGENETICO
COME DIMOSTRATO DAI NUMEROSI DATI SPERIMENTALI CHE EVIDENZIANO UNA CORRELAZIO
NE ALTAMENTE SIGNIlCATIVA TRA -6$ E PRODUZIONE E RILASCIO SISTEMICO DI FATTORI
ANGIOGENETICI
)L 6%'& UN FATTORE DI CRESCITA AD AZIONE VASOPERMEABILIZZANTE E CAPACE DI PRO
MUOVERE IN VITRO LA MIGRAZIONE E LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI ED
IN VIVO LA NEOANGIOGENESI VIENE PRODOTTO IN RISPOSTA A VARI STIMOLI AMBIENTALI
QUALI LIPOSSIA ALCUNE CITOCHINE INlAMMATORIE ),
),
ECC LE MUTAZIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DELLA P E LESTRADIOLO )L 6%'& Ò SICURAMENTE IL FATTORE PIá ESTESAMENTE STUDIATO
ALLO SCOPO DI VALUTARNE LE POSSIBILI APPLICAZIONI IN CAMPO CLINICO ) SUOI LIVELLI
DI ESPRESSIONE ANALIZZATI MEDIANTE METODICHE IMMUNOISTOCHIMICHE NORTHERN
BLOT 24
0#2 DOSAGGI IMMUNOENZIMATICI SONO ASSOCIATI ALLA PRESENZA DI TUMORI
LOCALMENTE AVANZATI E DI METASTASI A DISTANZA )NOLTRE ESSI CORRELANO CON LA -6$
ED UNA PROGNOSI SFAVOREVOLE IN NUMEROSI TIPI DI TUMORI SOLIDI PRINCIPALMENTE NEL
CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE 5TILIZZANDO TECNICHE
IMMUNOISTOCHIMICHE Ò STATO DIMOSTRATO CHE LESPRESSIONE DI 6%'& Ò INCREMENTATA
NELLA PROGRESSIONE DALLA DISPLASIA LIEVE AL CARCINOMA COME NEL CASO DELLA SEQUENZA
ADENOMA
CARCINOMA DEL COLON E CHE IL PASSAGGIO AD UNA CONDIZIONE FAVORENTE
LANGIOGENESI Ò GIË MANIFESTA NEL CARCINOMA IN SITU CIOÒ NELLE FASI PRECOCI DELLA
CRESCITA TUMORALE E CONTEMPORANEAMENTE ALLINIZIO DELLA FASE INVASIVA 0ER TALI
MOTIVI Ò STATO IPOTIZZATO CHE IL 6%'& POTESSE ESSERE UTILIZZATO QUALE MARCATORE
CLINICO DELLA PROGRESSIONE TUMORALE 4UTTAVIA GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI DISEGNATI
PER ANALIZZARE IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DEL 6%'& IN RELAZIONE ALLA SOPRAVVIVENZA
LIBERA DA MALATTIA ED ALLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE HANNO CONDOTTO A RISULTATI CONTRA
STANTI ANCHE IN CONSIDERAZIONE DELLA METODICA UTILIZZATA PER VALUTARE LESPRESSIONE
DELLA CITOCHINA
#OME ABBIAMO GIË DETTO IL 6%'& Ò PRODOTTO E RILASCIATO IN CIRCOLO NON SOLO DALLE
CELLULE TUMORALI MA ANCHE DA ALTRI ELEMENTI CELLULARI TRA CUI I 4!- I LEUCOCITI
CIRCOLANTI O LE PIASTRINE 1UESTE OSSERVAZIONI HANNO GETTATO DELLE OMBRE SULLUSO
DELLA DETERMINAZIONE SIERICA DEL 6%'& )NFATTI DURANTE LA PREPARAZIONE DEL SIERO
LE PIASTRINE CHE IN VIVO FUNGONO DA SCAVENGERS PER IL 6%'& CIRCOLANTE VANNO
INCONTRO AD ATTIVAZIONE RILASCIANDO IL 6%'& CONTENUTO NEI LORO GRANULI 1UINDI
LA MISURAZIONE DEI LIVELLI DI 6%'& NEL SIERO SARË RAPPRESENTATIVA DELLA SOMMA
DEL 6%'& PRESENTE IN CIRCOLO PRODOTTO DAL TUMORE PIá IL 6%'& CONTENUTO
NELLE PIASTRINE E RILASCIATO DALLE STESSE DURANTE LA PREPARAZIONE DEL CAMPIONE
RILASCIATO DAL TUMORE E CAPTATO DALLE PIASTRINE 0ERTANTO LA MAGGIOR PARTE DEI
RICERCATORI SONO OGGI DACCORDO SULLA NECESSITË DI STANDARDIZZARE LA CAMPIONATURA
PER LA DETERMINAZIONE DEL 6%'& SIERICO CHE DOVREBBE ESSERE NORMALIZZATO PER
IL NUMERO DI PIASTRINE
5N ALTRO APPROCCIO METODOLOGICO ALLO STUDIO DEL SIGNIlCATO CLINICO DEL 6%'& NELLE
NEOPLASIE UMANE Ò RAPPRESENTATO DALLANALISI IMMUNOISTOCHIMICA )N GENERALE
LIMMUNOISTOCHIMICA Ò CONSIDERATA SUFlCIENTEMENTE AFlDABILE DAL PUNTO DI VISTA
TECNICO 4UTTAVIA ANCHE QUESTA METODICA Ò LIMITATA DA VARIAZIONI INTRA
ED INTER
OSSERVATORE E LINEVITABILE CATEGORIZZAZIONE DELLE VARIABILI RISCHIA DI CONDURRE ALLA
PERDITA DI INFORMAZIONI POTENZIALMENTE SIGNIlCATIVE ! TAL RIGUARDO LA POSSIBILITË
DI QUANTIlCARE LE VARIABILI ANALITICHE IN STUDIO CI CONSENTE UN GRADO MAGGIORE DI
OBIETTIVITË E RIPRODUCIBILITË RISPETTO AD UNOSSERVAZIONE SOGGETTIVA E FACILITA LA
COMUNICAZIONE E LA CHIAREZZA DELLE DElNIZIONI !LCUNI AUTORI HANNO QUINDI MESSO
A PUNTO DELLE METODICHE IN GRADO DI QUANTIlCARE I LIVELLI DI 6%'& NEI TESSUTI
TUMORALI AD ESEMPIO NEGLI ESTRATTI CITOSOLICI DI CARCINOMI DELLA MAMMELLA O SU
ESTRATTI PROTEICI TOTALI DI CARCINOMA DEL COLON RETTO 5TILIZZANDO QUESTO APPROCCIO
Ò STATO CONFERMATO CHE IL 6%'& POSSIEDE UN VALORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE SIA
PER QUANTO RIGUARDA LINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA SIA LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DI
PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA )NOLTRE Ò STATO DIMOSTRATO CHE I LIVELLI
TUMORALI DI 6%'& POSSONO ESSERE CONSIDERATI UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPEN
DENTE DELLEFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA NELLE FORME AVANZATE DI TALE NEOPLASIA
,ESISTENZA DI UNASSOCIAZIONE SIGNIlCATIVA TRA IL CONTENUTO TUMORALE DI 6%'&
0$5&$725,78025$/,
LOSSIGENAZIONE SISTEMICA E LO STATO NUTRIZIONALE DEL PAZIENTE Ò STATA ANCHE DI
MOSTRATA NEL CARCINOMA DEL COLON RETTO
6 ,E CELLULE ENDOTELIALI CIRCOLANTI #%# ,A NECESSITË DI DISPORRE DI UN MARCATORE
AFlDABILE PER DETERMINARE LINTENSITË DELLA NEOANGIOGENESI E LA RISPOSTA ALLA TERAPIA
SOPRATTUTTO ALLE TERAPIE ANTI
ANGIOGENETICHE EMERGENTI HA RECENTEMENTE PORTATO
ALCUNI AUTORI A PROPORRE LINTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA DI METODICHE IN GRADO
DI QUANTIlCARE LA PRESENZA DI CELLULE ENDOTELIALI CIRCOLANTI MATURE #%# O DEI LORO
PROGENITORI #%0 IN PAZIENTI CON VARIE FORME DI NEOPLASIE MEDIANTE CITOMETRIA
A mUSSO O 24
0#2 ,INCREMENTO DI #%# IN PAZIENTI CON NEOPLASIA POTREBBE
ESSERE DOVUTO A MOTIVI BIOLOGICI DIFFERENTI ESSE POSSONO INFATTI DERIVARE A DAI VASI
RECENTEMENTE FORMATI DEL TUMORE O B DALLA MIGRAZIONE E PROLIFERAZIONE DELLE CEL
LULE ENDOTELIALI DAI TESSUTI NORMALI ADIACENTI IL TUMORE MEDIATE DALLE CITOCHINE DA
QUESTO PRODOTTE 1UALE CHE NE SIA LORIGINE I RISULTATI PRELIMINARI OGGI DISPONIBILI
SONO INDICATIVI DELLA PRESENZA DI UN NUMERO ELEVATO DI #%# E #%0 SIA IN PAZIENTI
CON LINFOMA CHE IN PAZIENTI CON NEOPLASIE SOLIDE )N CIRCA IL DEI CASI LE #%#
SONO DI ORIGINE MICROVASCOLARE E PRESENTANO SEGNI DI ATTIVAZIONE )NOLTRE IL NUMERO
DI #%# SIA A RIPOSO CHE ATTIVATE SI RIDUCE IN MANIERA SIGNIlCATIVA IN SEGUITO A
CHIRURGIA RADICALE ED UNA RIDUZIONE DELLE #%# Ò STATA OSSERVATA IN PAZIENTI CON
NEOPLASIE EMATOLOGICHE O TUMORI SOLIDI CHE PRESENTAVANO UNA REMISSIONE PARZIALE
O COMPLETA AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO )NlNE Ò STATO DIMOSTRATO CHE IL NUMERO
DI #%0 CORRELA CON LA PROGRESSIONE DI MALATTIA IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA
MAMMELLA 4ALI OSSERVAZIONI MENTRE CONFERMANO IL RUOLO CRUCIALE DELLANGIOGE
NESI NELLO SVILUPPO E PROGRESSIONE TUMORALE SUGGERISCONO CHE LA DETERMINAZIONE
DELLE #%# POSSA RAPPRESENTARE UN UTILE MARCATORE CLINICO NON SOLO DELLE PROPRIETË
ANGIOGENETICHE DI UN DETERMINATO TUMORE MA ANCHE DELLEFlCACIA DELLE CAPACITË
ANTIANGIOGENETICHE DI UN PARTICOLARE REGIME ANTINEOPLASTICO
-ETODICHE INNOVATIVE PER LIDENTIlCAZIONE DI MARCATORI TUMORALI NEL SANGUE PERIFERICO
,E IMPLEMENTAZIONI TECNOLOGICHE IN CAMPO BIOMEDICO HANNO SUSCITATO GRANDI ENTUSIASMI E
NUOVE SPERANZE PER LA POSSIBILE INTRODUZIONE DI NUOVE METODICHE DI LABORATORIO UTILI NELLA
DIAGNOSI PROGNOSI E FORSE ANCHE NELLO DIAGNOSI PRECOCE lNO ALLO SCREENING DI NEOPLASIE
IN SOGGETTI ASINTOMATICI 4RA QUESTE LA 0#2 POLYMERASE CHAIN REACTION E LA SPETTROMETRIA
DI MASSA SONO STATE LE METODICHE PIá SUGGESTIVE PER UNA LORO POSSIBILE INTRODUZIONE NELLA
DIAGNOSTICA APPLICATIVA .EL SETTORE ONCOLOGICO LA 0#2 Ò STATA SOPRATTUTTO UTILIZZATA PER
LA DETERMINAZIONE DELLA PRESENZA DI FOCI MICROMETASTATICI O PER LA PRESENZA DI CELLULE
TUMORALI CIRCOLANTI MENTRE LA SPETTROMETRIA DI MASSA Ò STATA UTILIZZATA SOPRATTUTTO PER LO
STUDIO DEL SIEROPROTEOMA SIERO
PROTEOMICA
) #ELLULE TUMORALI CIRCOLANTI .UMEROSE EVIDENZE SCIENTIlCHE HANNO DIMOSTRATO
CHE LA PRESENZA DI UNA NEOPLASIA ANCHE NON CLINICAMENTE RILEVABILE DETERMINA
UNALTERAZIONE QUALI
QUANTITATIVA DEGLI ACIDI NUCLEICI ED UNA LIBERAZIONE DI CELLULE
TUMORALI CIRCOLANTI NEL SANGUE PERIFERICO 2ECENTI SVILUPPI TECNOLOGICI DI BIOLOGIA
MOLECOLARE HANNO RESO DISPONIBILI METODICHE ALTAMENTE SENSIBILI E SOlSTICATE PER
LA IDENTIlCAZIONE DI CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI NEL SANGUE PERIFERICO E DI FOCI MI
CROMETASTATICI A LIVELLO LINFONODALE E DEL MIDOLLO OSSEO .EGLI ULTIMI ANNI NUMEROSI
STUDI HANNO INFATTI SUGGERITO LA POSSIBILITË DI IDENTIlCARE CELLULE TUMORALI CIRCO
LANTI IN PAZIENTI PORTATORI DI TUMORI DELLA VESCICA CERVICE OVAIO PROSTATA COLON E
MAMMELLA 4ECNOLOGIE BASATE SUL PRINCIPIO DELLA 0#2 ATTRAVERSO LA RILEVAZIONE DI
SPECIlCI TRASCRITTI ESPRESSI ESCLUSIVAMENTE DALLE CELLULE NEOPLASTICHE PERMETTONO
OGGI LINDIVIDUAZIONE DI CELLULE TUMORALI A LIVELLO DEL CIRCOLO PERIFERICO )NFATTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA POSSIBILITË DI RILEVARE M2.! DI GENI SELEZIONATI ATTRAVERSO 24
0#2 REVERSE
TRANSCRIPTASE POLYMERASE CHAIN REACTION CHE CONSENTE DI IDENTIlCARE UNA CELLULA
TUMORALE SU CELLULE NORMALI FORNISCE UNA TECNICA CENTO VOLTE PIá SENSIBILE
DELLIMMUNOISTOCHIMICA CONSIDERATA COME UNA DELLE METODICHE CON MAGGIORE SEN
SIBILITË TECNICA OGGI DISPONIBILE .UMEROSI SONO AD OGGI I GENI -5# CITOKERATINE
E 4ELOMERASI 03! #%! I CUI TRASCRITTI INDIVIDUATI IN CELLULE CIRCOLANTI NEL
SANGUE PERIFERICO OFFRONO INDICAZIONI PROGNOSTICHE E PREDITTIVE DEL COMPORTAMENTO
CLINICO DELLA NEOPLASIA ,A RECENTE INTRODUZIONE DI NUOVI SISTEMI QUALI LA 2EAL 4IME
0#2 PERMETTENDO UNA VALUTAZIONE NON SOLO QUALITATIVA MA ANCHE QUANTITATIVA DEI
TRASCRITTI CONSENTIRË UNA MIGLIORE DElNIZIONE DEL RUOLO DIAGNOSTICOPROGNOSTICO
DELLA RILEVAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI IN UN PAZIENTE NEOPLASTICO
)) 0ROTEOMICA )L TERMINE hPROTEOMAv Ò STATO CONIATO NEL PER INDICARE IL SET
COMPLETO DI PROTEINE CODIlCATE DAL GENOMA O NEL CASO DI UN ORGANISMO PLURI
CELLULARE IL SET DI PROTEINE DI UN TESSUTO 3I DElNISCE PROTEOMICA LO STUDIO DELLE
PROPRIETË DELLE PROTEINE LIVELLI DI ESPRESSIONE MODIlCAZIONI POST
TRASLAZIONALE
INTERAZIONI ECC SU LARGA SCALA CHE POTREBBERO PERMETTERE DI OTTENERE UNA VISIONE
INTEGRATA DEI PROCESSI lSIOPATOLOGICI CELLULARI 2ECENTEMENTE QUESTA NUOVA DISCI
PLINA Ò EMERSA PER LE POSSIBILITË DI VALUTARE IL PROlLO PROTEICO ANCHE DI CAMPIONI
BIOLOGICI COMPLESSI QUALI IL SIERO PLASMA URINE ECC DI DETERMINARE LE INTERA
ZIONI PROTEINA
PROTEINA LE MODIlCAZIONI POST
TRASLAZIONALI DI IDENTIlCARE NUOVE
PROTEINE PATTERN PROTEICI E NUMEROSE ALTRE CARATTERISTICHE DI PROTEINE GIË NOTE
&INO A QUALCHE TEMPO FA LO STUDIO DELLESPRESSIONE GLOBALE PROTEICA ERA QUASI
ESCLUSIVAMENTE EFFETTUATA UTILIZZANDO LELETTROFORESI BI
DIMENSIONALE CHE PERMETTE
LA VISUALIZZAZIONE DI MIGLIAIA DI PROTEINE SOTTO FORMA DI hSPOTv MACCHIA SU UN
GEL 4UTTAVIA QUESTA METODICA RISULTA MOLTO LABORIOSA E QUINDI NON TRASFERIBILE
A LIVELLO DELLA DIAGNOSTICA APPLICATIVA ,AVANZAMENTO DELLAUTOMATIZZAZIONE E
DELLA BIOINFORMATICA HANNO PERMESSO DI SVILUPPARE NUOVI APPROCCI CHE PERMETTONO
DI ANALIZZARE E STUDIARE LESPRESSIONE PROTEICA SU LARGA SCALA CON TECNICHE MOLTO
SENSIBILI DI SPETTROMETRIA DI MASSA -!,$) -!,$)
4/& 3%,$)
4/& ECC
µ PROPRIO NEL SETTORE DELLONCOLOGIA CHE LA PROTEOMICA HA TROVATO LAPPLICAZIONE
MAGGIORE SOPRATTUTTO ATTRAVERSO LA COMPARAZIONE TRA LIQUIDI BIOLOGICI EO TESSUTI
PROVENIENTI DA SOGGETTI SANI E QUELLI PROVENIENTI DA PAZIENTI DIAGNOSTICATI CON
NEOPLASIE MALIGNE ) RISULTATI PRELIMINARI HANNO GIË MESSO IN EVIDENZA LE NOTEVOLI
POTENZIALITË APPLICATIVE DELLA COSIDDETTA hMOLECULAR MEDICINEv MEDICINA MOLECO
LARE NEL DISCRIMINARE TRA SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIE NEOPLASTICHE
E SOGGETTI SANI SUGGERENDO IL POSSIBILE UTILIZZO DI QUESTE NUOVE METODICHE NELLA
DIAGNOSTICA PRECOCE E PROBABILMENTE ANCHE NELLO SCREENING DI SOGGETTI ASINTO
MATICI AD ALTO RISCHIO DI AMMALARSI DI CANCRO
3I PUÛ CONCLUDERE CHE MENTRE ANCORA MOLTO RESTA DA DElNIRE PER QUANTO RIGUARDA
LE LINEE GUIDA PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI TRADIZIONALI NUOVE
TECNOLOGIE LEGATE ALLEVOLUZIONE DELLE NANOTECNOLOGIE E DELLA BIOINFORMATICA
FANNO INTRAVEDERE UNA SIGNIlCATIVA TRASFORMAZIONE DELLAPPROCCIO DIAGNOSTICO
DI LABORATORIO INCENTRATO SULLA MEDICINA MOLECOLARE
"IBLIOGRAlA
!LOE 3 $!LESSANDRO 2 3PILA ! ET AL 0ROGNOSTIC VALUE OF SERUM AND TUMOR TISSUE #!
CONTENT IN
GASTRIC CANCER )NT * "IOL -ARKERS
0$5&$725,78025$/,
"ALKWILL &2 -ANTOVANI ! )NmAMMATION AND CANCER BACK TO 6IRCHOW ,ANCET
"AST 2# *R 2AVDIN 0 (AYES $& ET AL !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY 4UMOR -ARKERS %XPERT 0ANEL
UPDATE OF RECOMMENDATIONS FOR THE USE OF TUMOR MARKERS IN BREAST AND COLORECTAL CANCER CLINICAL
PRACTICE GUIDELINES OF THE !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY * #LIN /NCOL
#HAN $7 "EVERIDGE 2! -USS ( ET AL 5SE OF 4RUQUANT "2 RADIOIMMUNOASSAY FOR EARLY DETECTION OF BREAST
CANCER RECURRENCE IN PATIENTS WITH STAGE )) AND STAGE ))) DISEASE * #LIN /NCOL
#OUSSENS ,- 7ERB : )NmAMMATION AND CANCER .ATURE
$RANOFF ' 4UMOUR IMMUNOLOGY IMMUNE RECOGNITION AND TUMOR PROTECTION #URR /PIN )MMUNOL
$UFFY -* $UGGAN # +EANE 2 ET AL (IGH PREOPERATIVE #! CONCENTRATIONS PREDICT ADVERSE OUTCOME
IN NODE NEGATIVE AND NODE POSITIVE BREAST CANCER STUDY OF PATIENTS WITH HISTOLOGICALLY CONlRMED
BREAST CANCER #LIN #HEM
$UFFY -* VAN $ALEN ! (AGLUND # ET AL #LINICAL UTILITY OF BIOCHEMICAL MARKERS IN COLORECTAL CANCER
%UROPEAN 'ROUP ON 4UMOUR -ARKERS %'4- GUIDELINES %UR * #ANCER
%RLINGER 40 0LATZ %! 2IFAI . ET AL # REACTIVE PROTEIN AND THE RISK OF INCIDENT COLORECTAL CANCER *!-!
'UADAGNI & &ERRONI 0 #ARLINI 3 ET AL ! 2E EVALUATION OF CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN #%! AS A SERUM
MARKER FOR BREAST CANCER ! PROSPECTIVE LONGITUDINAL STUDY #LIN #ANCER 2ES
-ACARTHUR - (OLD ', %L /MAR %- )NmAMMATION AND #ANCER )) 2OLE OF CHRONIC INmAMMATION AND
CYTOKINE GENE POLYMORPHISMS IN THE PATHOGENESIS OF GASTROINTESTINAL MALIGNANCY !M * 0HYSIOL 'AS
TROINTEST ,IVER 0HYSIOL
-ANCUSO 0 "URLINI ! 0RUNETI ' ET AL 2ESTING AND ACTIVATED ENDOTHELIAL CELLS ARE INCREASED IN THE PERI
PHERAL BLOOD OF CANCER PATIENTS "LOOD
0ARDOLL $- 3PINNING MOLECULAR IMMUNOLOGY INTO SUCCESSFUL IMMUNOTHERAPY .ATURE 2EV )MMUNOL
n
1IN 8, 7ANG :2 3HI *3 ET AL 5TILITY OF SERUM #! IN DIAGNOSIS OF CHOLANGIOCARCINOMA IN COM
PARISON WITH #%! 7ORLD * 'ASTROENTEROL
2ABASCIO # -URATORI % -ANCUSO 0 ET AL !SSESSING TUMOR ANGIOGENESIS INCREASED CIRCULATING 6%
CADHERIN 2.! IN PATIENTS WITH CANCER INDICATES VIABILITY OF CIRCULATING ENDOTHELIAL CELLS #ANCER 2ES
3HARMA 2! (ARRIS !, $ALGLEISH !' ET AL !NGIOGENESIS AS A BIOMARKER AND TARGET IN CANCER CHEMO
PREVENTION ,ANCET /NCOL
3KLAROFF 2" 4UMOR MARKER GUIDELINES * #LIN /NCOL
3ZLOSAREK 07 "ALKWILL &2 4UMOUR NECROSIS FACTOR D A POTENTIAL TARGET FOR THE THERAPY OF SOLID TUMOURS
,ANCET /NCOL
4ANGKIJVANICH 0 4HONG NGAM $ 4HEAMBOONLERS ! ET AL $IAGNOSTIC ROLE OF SERUM INTERLEUKIN AND #!
IN PATIENTS WITH CHOLANGIOCARCINOMA (EPATOGASTROENTEROLOGY
9U *, 2AK *7 (OST MICROENVIRONMENT IN BREAST CANCER DEVELOPMENT )NmAMMATORY AND IMMUNE CELLS
IN TUMOUR ANGIOGENESIS AND ARTERIOGENESIS "REAST #ANCER 2ES
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
Ó 6>ÕÌ>âiÊ`iÊ«>âiÌiÊi«>ÃÌV
>ÕÀÊÌ]Ê6ViâÊ i
)N ONCOLOGIA CLINICA IL CORRETTO INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DEL SINGOLO PAZIENTE E LA DE
lNIZIONE DEL PROlLO PROGNOSTICO RISULTANO CRITICI PER LA SCELTA DEL PIANO DI TRATTAMENTO
! TALE SCOPO Ò NECESSARIO CONSIDERARE UNA SERIE DI VARIABILI ALCUNE CORRELATE AL TUMORE
ALTRE AL PAZIENTE #IÛ RICHIEDE CHE IN OGNI MOMENTO DELLA FASE VALUTATIVA CI SIA UNO STRETTO
SCAMBIO DI INFORMAZIONI TRA CLINICO CHIRURGO PATOLOGO E RADIOLOGO )MPORTANTE Ò ANCHE LA
VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI DEL TRATTAMENTO SUL PAZIENTE 3E IL BENElCIO TERAPEUTICO Ò SCARSO
SE CIOÒ NON Ò PREVEDIBILE UN EFFETTIVO AUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA NEL BILANCIO GENERALE
DEVONO PARTICOLARMENTE ESSERE CONSIDERATE LE RIPERCUSSIONI SULLA VITA LAVORATIVA SOCIALE
RELAZIONALE E PSICHICA DELLINDIVIDUO IN UNA PAROLA SULLA QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE
) &ATTORI LEGATI ALLA NEOPLASIA .UMEROSE VARIABILI LEGATE ALLA NEOPLASIA SONO
UTILIZZATE PER CERCARE DI PREVEDERE LA RISPOSTA ALLA TERAPIA FATTORI PREDITTIVI O
AVERE INDICAZIONI SUL PROBABILE DECORSO DELLA MALATTIA FATTORI PROGNOSTICI ,AU
MENTO TALVOLTA COSPICUO DEI FATTORI TUMORE
CORRELATI FORNITI DALLA RICERCA OLTRE
NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA PUÛ GENERARE INCERTEZZA .ELLA PRATICA CLINICA
SALVO LA NECESSITË DI DIRIMERE SITUAZIONI PARTICOLARI LA SELEZIONE DELLE VARIABILI
DA SOTTOPORRE A VALUTAZIONE VIENE EFFETTUATA TENENDO CONTO DEL LORO RICONOSCIUTO
SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLA RIPRODUCIBILITË E CONFRONTABILITË DEI RISULTATI E NON
ULTIMO DEL RAPPORTO COSTOBENElCIO
! 0ATOLOGIA !LLA DIAGNOSI PATOLOGICA SI CHIEDE DI FORNIRE QUANTE PIá INFORMA
ZIONI POSSIBILI SUI CARATTERI DELLA NEOPLASIA UTILI ALLA DElNIZIONE PROGNOSTICA
)L REFERTO PATOLOGICO GENERALMENTE CONTIENE NOTIZIE SU ASPETTO MACROSCOPICO
LA PRESENZA DI ULCERAZIONE CONDIZIONA LA PROGNOSI AD ESEMPIO NEL MELANO
MA DIMENSIONI ISTOTIPO INVASIONE LINFATICA VENOSA PERINEURALE GRADO DI
INlLTRAZIONE DELLA PARETE TUMORI DEL TUBO DIGERENTE EVENTUALE INTERESSAMENTO
DEI MARGINI DI RESEZIONE ED INlLTRAZIONE DI STRUTTURE VICINE PER ES MUSCOLO
PICCOLO PETTORALE NEL CASO DI UN TUMORE DELLA MAMMELLA EVENTUALE INlLTRA
ZIONE MICROMACROSCOPICA DELLA CAPSULA UNO DEGLI ELEMENTI SU CUI SI BASA
LA CLASSIlCAZIONE DEI TIMOMI SECONDO -ASAOKA GRADO DI DIFFERENZIAZIONE
CELLULARE CARATTERISTICHE BIOLOGICHE IN GRADO DI RImETTERSI SUL COMPORTAMENTO
CLINICO RECETTORI ORMONALI INDICI DI PROLIFERAZIONE INDAGINI CITOGENETICHE
,A DIAGNOSI ESPRESSA DAL PATOLOGO PUÛ ESSERE CERTA O SOLTANTO PROBABILE IN
QUESTULTIMO CASO DOVREBBE ESSERE DICHIARATO IL GRADO DI CERTEZZA
)STOTIPO ,A DIAGNOSI VIENE EFFETTUATA MEDIANTE ESAME AL MICROSCOPIO
OTTICO DI SEZIONI TESSUTALI COLORATE CON EMATOSSILINA
EOSINA O SE NECESSARIO
MEDIANTE TECNICHE SPECIALI 0!3 NEL SARCOMA DI %WING METODI PER TESSUTI
ARGIROlLI O ARGENTAFlNI NEI TUMORI NEUROENDOCRINI ECC MICROSCOPIA ELET
TRONICA SARCOMA DI %WING SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI IMMUNOISTOCHIMICA
LA PRESENZA DI CITOCHERATINE ORIENTA VERSO LA DIAGNOSI DI CARCINOMA IN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PRESENZA DI ELEMENTI CELLULARI INDIFFERENZIATI CROMOGRANINA
! #'
!
ED ENOLASI NEURONO SPECIlCA .3% VERSO UN TUMORE NEUROENDOCRINO
PROTEINA 3
VIMENTINA ED ANTIGENE MELANOMA
ASSOCIATO VERSO IL ME
LANOMA ANALISI DEL RIARRANGIAMENTO GENICO RICONOSCIMENTO DEL CLONE
PROLIFERATIVO DI UNA LINEA LINFOIDE " O 4 OVVERO DI PRODOTTI DI FUSIONE
GENICA COME IL CROMOSOMA 0HILADELPHIA BCR
ABL NELLA LEUCEMIA MIELOIDE
CRONICA ,-# O IL C
KIT #$ NEI TUMORI STROMALI DEL TRATTO GASTRO
INTESTINALE ')34 )L TIPO ISTOLOGICO ATTRIBUITO SECONDO LA CLASSIlCAZIONE
DELLA 7(/ 7(/ )NTERNATIONAL #LASSIlCATION OF $ISEASE FOR /NCOLOGY
RAPPRESENTA UNO DEGLI ASPETTI PROGNOSTICI PIá IMPORTANTI DI UN TUMORE IN
GRADO DI CONDIZIONARE DA SOLO IL TRATTAMENTO INDIPENDENTEMENTE DAL SITO DI
ORIGINE E DALLESTENSIONE .EL CASO DEI TUMORI DELLA PAROTIDE AD ESEMPIO
GLI ISTOTIPI INDIFFERENZIATO SQUAMOSO ED ADENOIDE
CISTICO SI ASSOCIANO AD
UNA PROGNOSI DECISAMENTE PEGGIORE DEL MUCOEPIDERMOIDE CHE COMPORTA
L DI SOPRAVVIVENZA A ANNI -AGGIORE AGGRESSIVITË MOSTRANO I TUMORI
SARCOMATOIDI DEL RENE RISPETTO AI CARCINOMI A CELLULE CHIARE I CARCINOMI
A PICCOLE CELLULE DELLA COLECISTI SOPRAVVIVENZA A ANNI RISPETTO AI
PAPILLARI SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL I CARCINOMI ANAPLASTICI DELLA
TIROIDE RISPETTO AI DIFFERENZIATI )N ALTRE NEOPLASIE NON APPARE ESSERCI DIF
FERENZA DI PROGNOSI TRA ISTOTIPI IN ALTRE ANCORA IL TIPO ISTOLOGICO SEMBRA
INmUIRE IN MISURA MENO DETERMINANTE SULLA SOPRAVVIVENZA RISPETTO AD ALTRI
FATTORI GRADING NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI 4 . RECETTORI E GRADING NEI
TUMORI DELLA MAMMELLA
'RADING )L GRADING ESPRIME IL GRADO DI DEVIAZIONE DELLA CELLULA NEOPLA
STICA DALLISTOTIPO DI PARTENZA VALUTATO SULLA BASE DI ELEMENTI MORFOLOGICI
CELLULARITË ATIPIE NELLA FORMA E DIMENSIONE DI CELLULE E NUCLEI INDICE
MITOTICO NECROSI ARCHITETTURA TISSUTALE )L GRADO DI DIFFERENZIAZIONE DEL
TUMORE Ò UN ELEMENTO CHE DOVREBBE SEMPRE ESSERE PRESENTE NEL REFERTO
PATOLOGICO POICHÏ UTILE E TALVOLTA DECISIVO NELLA SCELTA TERAPEUTICA $IVERSITË
DI GRADING GIUSTIlCANO UN DIVERSO COMPORTAMENTO CLINICO IN NEOPLASIE
APPARENTEMENTE SIMILI STESSO ISTOTIPO E STADIO µ IL CASO DEI SARCOMI DEI
TESSUTI MOLLI DEI CARCINOMI UROTELIALI DEGLI ADENOCARCINOMI DEL COLON
RETTO DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA DEL CARCINOMA RENALE SOPRAV
VIVENZA A ANNI DEL NEGLI STADI )' E DEL NEGLI STADI )'
,INIZIALE CLASSIlCAZIONE DI "RODER PREVEDEVA LA DISTINZIONE DI GRADI
DI DIFFERENZIAZIONE DA ' A ' IN ORDINE CRESCENTE DI ATIPIAMALIGNITË
' ERA DElNITA UNA NEOPLASIA BEN DIFFERENZIATA ' UNA MODERATAMENTE
DIFFERENZIATA ' UNA SCARSAMENTE DIFFERENZIATA ' UNA INDIFFERENZIATA
!TTUALMENTE VIENE PER LO PIá ADOTTATA UNA CLASSIlCAZIONE IN SOLI TRE GRADI
ESSENDO STATA RISCONTRATA UNA DIFFERENZA PROGNOSTICA IRRILEVANTE TRA ' E
' 5N LIMITE DEL GRADING Ò DATA DALLA POSSIBILE COESISTENZA NELLAMBITO
DELLA STESSA MASSA TUMORALE O DI LOCALIZZAZIONI DIVERSE DI ZONE A DIVERSO
GRADO DIFFERENZIATIVO
&ATTORI BIOLOGICI ,A CITOMETRIA A mUSSO Ò UNA METODICA RAPIDA SENSIBILE
E RIPRODUCIBILE CHE QUANTIlCA IL CONTENUTO DI $.! DELLA CELLULA DISCRI
MINAZIONE TRA LE POPOLAZIONI CELLULARI DIPLOIDI E ANEUPLOIDI E LA FRAZIONE
DI CELLULE PRESENTE NELLE DIVERSE FASI DEL CICLO MITOTICO 5NA PERCENTUALE
DI ANEUPLOIDIA lNO AL Ò STATA REGISTRATA NEI TUMORI DELLA MAMMELLA
E NELLE LORO METASTASI E COMPORTA UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA GLOBALE
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
5NA CORRELAZIONE PROGNOSTICA TRA ANEUPLOIDIA E PEGGIOR PROGNOSI Ò STATA
RISCONTRATA ANCHE NEI TUMORI OVARICI E DEL COLON
RETTO )L +I ANTICOR
PO MONOCLONALE DIRETTO CONTRO UN ANTIGENE NUCLEARE CICLO
ASSOCIATO Ò
UN MARCATORE IMMUNOISTOCHIMICO DI ATTIVITË PROLIFERATIVI CELLULARE E
QUINDI DEL POTENZIALE DI AGGRESSIVITË DI UN TUMORE 0UÛ INTEGRARE NELLA
VALUTAZIONE PROGNOSTICA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA I QUATTRO FATTORI
hSTANDARDv DIMENSIONI DEL TUMORE GRADING STATO DEI LINFONODI ASCELLARI
RECETTORI ORMONALI 5NA CERTA CORRELAZIONE Ò STATA DOCUMENTATA NEI LINFOMI
NON
(ODGKIN TRA POSITIVITË DEL +I GRADO ISTOLOGICO E SOPRAVVIVENZA
.ESSUN VALORE PROGNOSTICO HA INVECE DIMOSTRATO IL +I NEI TUMORI DEL
COLON
RETTO
.EGLI ULTIMI ANNI Ò STATA POSTA PARTICOLARE ATTENZIONE AL RUOLO PROGNOSTICO E
ALLE POSSIBILI IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE DELLA MUTAZIONE DI ALCUNI GENI ON
COGENI O GENI ONCOSOPPRESSORI EO DI ALCUNE MOLECOLE CHE ATTRAVERSO LA
REGOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE DELLA NEOANGIOGENESI TUMORALE E
DELLAPOPTOSI SVOLGEREBBERO UN RUOLO CRITICO NELLA PROGRESSIONE TUMORALE
E NELLA RESISTENZA AI FARMACI 4RA I PIá INDAGATI VI SONO I FATTORI DI CRESCITA
ED I LORO RECETTORI COME EPIDERMAL GROWTH FACTOR %'& %'&2 E ERB"
ENDOTELINA %4
LE PROTEINE IMPLICATE NELLA REGOLAZIONE DELLAPOPTOSI
P BCL
!KT I FATTORI ANGIOGENETICI 6%'& ED I LORO RECETTORI <
&LK
+$2 ,AMPLIlCAZIONE O LA MUTAZIONE DI ERB"
(%2
NEU
SI CORRELA NEGATIVAMENTE CON LA PROGNOSI DEL CARCINOMA MAMMARIO MA
RAPPRESENTA UN POSSIBILE BERSAGLIO PER TERAPIE MIRATE ,O STUDIO DELLAN
GIOGENESI TUMORALE FENOMENO IMPLICATO IN TUTTE LE FASI DELLA CANCERO
GENESI DALLA PROGRESSIONE INIZIALE DELLE LESIONI PRETUMORALI ALLINVASIONE
DEL CIRCOLO EMATICO lNO ALLO SVILUPPO DELLE METASTASI SUGGERISCE UNA
POSSIBILE APPLICAZIONE CLINICA DEL DOSAGGIO DEI VALORI SIERICI DI 6%'&
4ALE GLICOPROTEINA Ò DETERMINANTE NELLA REGOLAZIONE DELLA NEOANGIOGENESI
TUMORALE E DA DATI PRELIMINARI SEMBREREBBE AVERE UN RUOLO SIA NEL DEl
NIRE LA PROGNOSI CHE NEL PREDIRE E MONITORARE LA RISPOSTA AL TRATTAMENTO DI
ALCUNE NEOPLASIE MAMMELLA COLON -ENO CHIARO Ò INVECE AL MOMENTO
IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DI ALTRI FATTORI CORRELATI CON LANGIOGENESI COME
B&'& 0$'& 4'&E E ANGIOGENINA
2ECETTORI ORMONALI ,INDAGINE SULLA PRESENZA O MENO DEI RECETTORI PER
ESTRADIOLO E PROGESTERONE Ò DI USO CORRENTE NELLA VALUTAZIONE PROGNOSTICA
DEL TUMORE MAMMARIO E GUIDA LA SCELTA TERAPEUTICA PER ESEMPIO LASSENZA
NEGATIVITË RECETTORIALE %2 E 02 ORIENTA VERSO UN TRATTAMENTO CHE
MIOTERAPICO ANCHE IN PRESENZA DI ALTRE VARIABILI PROGNOSTICHE FAVOREVOLI
SIA IN PRE
CHE IN POSTMENOPAUSA
3EDE ANATOMICA 5NO STESSO ISTOTIPO MANIFESTA SPESSO UNA PROGNOSI DE
CISAMENTE DIVERSA A SECONDA DELLA SEDE DI ORIGINE CARCINOMA SQUAMOSO
DELLA CUTE O DEL POLMONE E TALVOLTA A PARITË DI SEDE A SECONDA DELLA LOCA
LIZZAZIONE IL CARCINOMA DELLE CORDE VOCALI HA UNA PROGNOSI DECISAMENTE
MIGLIORE RISPETTO A QUELLO DELLA GLOTTIDE I CARCINOMI DELLESOFAGO E DELLO
STOMACO DISTALE RISPETTO AI PROSSIMALI LOSTEOSARCOMA A LOCALIZZAZIONE
FEMORALE RISPETTO ALLOMERALE O AL TIBIALE ) MELANOMI DI ARTI SUPERIORI COLLO
E CUOIO CAPELLUTO HANNO PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO A QUELLI DI ALTRE SEDI
1UESTA VARIABILITË DI COMPORTAMENTO PUÛ ESSERE ATTRIBUITA A DIFFERENZE DI
VASCOLARIZZAZIONE TRA I VARI DISTRETTI DELLO STESSO ORGANO PRESENZAASSENZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI BARRIERE ANATOMICHE ALLA DIFFUSIONE DELLA MALATTIA MIGLIOREPEGGIORE
AGGREDIBILITË CHIRURGICA PRECOCETARDIVA SINTOMATICITË E PERTANTO PRECOCE
TARDIVA DIAGNOSI ECC 0ER ALCUNE NEOPLASIE MAMMELLA POLMONE ECC LA
SEDE DI ORIGINE NON SEMBRA RILEVANTE AI lNI DELLA PROGNOSI
" %STENSIONE DELLA NEOPLASIA 2APPRESENTA PROBABILMENTE IL FATTORE PROGNOSTICO
PIá IMPORTANTE DI UNA NEOPLASIA IN GRADO DI DETERMINARE DA SOLA IN MOLTI
CASI LE SCELTE TERAPEUTICHE .EI CARCINOMI DEL COLON
RETTO TUTTE LE ANALISI
MULTIVARIATE HANNO DOCUMENTATO CHE LESTENSIONE LOCALE DEL TUMORE PRIMITIVO
4 LO STATO DEI LINFONODI REGIONALI . E LA PRESENZAASSENZA DI METASTASI A
DISTANZA SONO I PIá IMPORTANTI FATTORI PROGNOSTICI SEGUITI DA GRADING INVASIONE
VASCOLARE ED ADEGUATEZZA CHIRURGICA #IÛ Ò RILEVABILE ANCHE NEL MELANOMA
LIVELLI DI #LARK O SPESSORE DI "RESLOW NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA 4
ED . VARIABILI DI RILIEVO AI lNI DELLA SCELTA DEL TRATTAMENTO ADIUVANTE NEL
CARCINOMA ESOFAGEO RIDUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA CON LAUMENTO DEL NUMERO
DEI LINFONODI INTERESSATI NEI TUMORI DELLANO PRESENZAASSENZA DI METASTASI
EXTRAPELVICHE DEL POLMONE BENCHÏ IN SECONDORDINE RISPETTO AL TIPO ISTO
LOGICO DEL PANCREAS DEL RENE DEGLI OSTEOSARCOMI E DEL LINFOMA DI (ODGKIN
STADI DI !NN !RBOR
-ODALITË DI DIFFUSIONE DELLE NEOPLASIE ,ANGIOGENESI TUMORALE COME POSTU
LATO DA &OLKMAN NEL Ò IL MOMENTO CHE SEGNA LINIZIO DI UN NUOVO TIPO DI
CRESCITA TUMORALE DOPO QUELLA CENTRIFUGA LOCOREGIONALE LA DIFFUSIONE A DISTANZA
O METASTATICA ,E CELLULE ACQUISISCONO LA CAPACITË DI PERMEARE LA PARETE DI VASI
LINFATICI E SANGUIGNI CIRCOLARE NELLALBERO LINFATICO O EMATICO RAGGIUNGERE E
COLONIZZARE UN LINFONODO O UN ORGANO DISTANTE .EL PROCESSO DI DIFFUSIONE A
DISTANZA I VARI ISTOTIPI SEMBRANO SEGUIRE PREFERENZIALMENTE UN PROPRIO MODELLO
DETERMINATO DA CARATTERISTICHE BIOLOGICHE PROPRIE E DELLOSPITE
A $IFFUSIONE LINFATICA ) CARCINOMI SQUAMOCELLULARI CUTE DISTRETTO CERVI
CO
FACCIALE VULVA ANO PRESENTANO UNA DIFFUSIONE QUASI ESCLUSIVAMENTE
LINFATICA 'LI ADENOCARCINOMI MAMMELLA STOMACO PROSTATA DIFFONDONO
NELLE PRIME FASI PREFERENZIALMENTE PER VIA LINFATICA QUINDI PER VIA EMATICA
ANCHE SE QUALSIASI CATEGORIZZAZIONE Ò SEMPRE RELATIVA DATA LESISTENZA DI
CONNESSIONI TRA VASI LINFATICI ED EMATICI ) LINFOMI DIFFONDONO DA UNA STA
ZIONE LINFONODALE A QUELLA CONTIGUA IN MODO ORDINATO ALMENO NELLA FASE
INIZIALE 'LI EMBOLI TUMORALI UNA VOLTA RAGGIUNTO IL SENO MARGINALE DI UN
LINFONODO SATELLITE POSSONO RIMANERVI INTRAPPOLATI GENERANDO UNA CRE
SCITA METASTATICA AL SUO INTERNO O BYPASSARLO ANDANDOSI SUCCESSIVAMENTE
A LOCALIZZARE IN STAZIONI LINFATICHE DISTANTI DAL TUMORE PRIMITIVO hSKIP
METASTASISv PER ES NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI ,EVENIENZA DI LESIONI
hA SALTOv Ò PERALTRO RELATIVAMENTE INFREQUENTE ED IN GENERE LA PRESENZA
O MENO DI RIPETIZIONI NELLA PRIMA STAZIONE LINFATICA SATELLITE RAPPRESENTA
UN BUON INDICATORE DEL POSSIBILE INTERESSAMENTO DELLA SUCCESSIVE 3U CIÛ
SI FONDA IL RAZIONALE DELLA TECNICA DEL LINFONODO SENTINELLA INTRODOTTA DA
-ORTON 'LI ELEMENTI DI MAGGIOR RILEVO AI lNI PROGNOSTICI DELLINTERES
SAMENTO LINFONODALE SONO DIMENSIONI NUMERO SEDE MOBILITË O lSSITË
ASPETTO PATOLOGICO SCONlNAMENTO DALLA CAPSULA INVASIONE DELLE STRUTTURE
PERILINFONODALI ,A CAPACITË DEI LINFONODI REGIONALI DI FARE DA BARRIERA ALLA
ULTERIORE DIFFUSIONE NEOPLASTICA Ò ARGOMENTO CONTROVERSO Ò DUBBIO SE LE
LINFOADENECTOMIE ESEGUITE A SCOPO PROGNOSTICO SELEZIONE DI PAZIENTI DA
SOTTOPORRE A TRATTAMENTI ADIUVANTI ABBIANO ANCHE UTILITË TERAPEUTICA
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
B $IFFUSIONE EMATOGENA ,A DIFFUSIONE PREFERENZIALE PER VIA EMATICA Ò TIPICA
DELLE NEOPLASIE DI ORIGINE MESENCHIMALE SARCOMI DELLOSSO E DEI TESSUTI
MOLLI BENCHÒ TUTTI I TUMORI POSSANO POTENZIALMENTE INVADERE IL CIRCOLO
SANGUIGNO ,A PREDILEZIONE DI UN SITO METASTATICO RISPETTO AD UN ALTRO DA
PARTE DI UNA NEOPLASIA SEMBRA LEGATA A RAGIONI ANATOMICHE VIE VENOSE
DI DEmUSSO FEGATO PER I TUMORI DEL COLON E DEL RETTO SUPERIORE ATTRAVERSO
IL CIRCOLO PORTALE POLMONE PER I TUMORI DEL RETTO DISTALE ATTRAVERSO LE
SUE CONNESSIONI CON LA VENA CAVA INFERIORE VERTEBRE ATTRAVERSO IL PLESSO
VENOSO DI "ATSON PER LADENOCARCINOMA PROSTATICO O ALLA PRESENZA IN UN
DETERMINATO TESSUTO DI FATTORI LOCALI PREDISPONENTI 'LI ORGANI PIá FREQUEN
TEMENTE SEDE DI RIPETIZIONE SONO POLMONI SARCOMI CARCINOMA RENALE
ADENOCARCINOMA DEL RETTO INFERIORE TUMORI GERMINALI TUMORI UROTELIALI
FEGATO TUMORI DELLAPPARATO DIGERENTE DELLA MAMMELLA SCHELETRO TUMORI
DELLA MAMMELLA DELLA PROSTATA DEL POLMONE DEL RENE ENCEFALO POLMONE
MELANOMA LINFOMA LINFOBLASTICO LEUCEMIE ACUTE CUTE MELANOMA CAR
CINOMA DELLA MAMMELLA MIDOLLO OSSEO CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE
CELLULE LINFOMI RABDOMIOSARCOMA EMBRIONALE
C $IFFUSIONE PER IMPIANTO µ LA TIPICA MODALITË DI DIFFUSIONE DEI TUMORI A
SECREZIONE MUCINICA CARCINOMA OVARICO GASTRICO PANCREATICO ,E CELLULE
NEOPLASTICHE METASTATIZZANO PER IMPIANTO SFRUTTANDO LA VULNERABILITË DELLE
CELLULE DI RIVESTIMENTO MESOTELIALI DELLE SIEROSE µ DI REGOLA PRESENTE
ASCITE CHE FAVORISCE A SUA VOLTA LULTERIORE IMPIANTO NEL CAVO PELVICO SULLE
OVAIE TUMORE DI +RUKENBERG SULLOMENTO SUL PERITONEO DIAFRAMMATICO
&REQUENTE COMPLICANZA DI UNA CARCINOSI PERITONEALE Ò LA COMPARSA DI QUADRI
OCCLUSIVISUBOCCLUSIVI REITERATI
3TADIAZIONE µ LINSIEME DELLE VALUTAZIONI ISTOPATOLOGICHE E STRUMENTALI
EFFETTUATE CON LINTENTO DI DElNIRE OBIETTIVAMENTE LESTENSIONE DEL TUMORE
ED I SUOI PRINCIPALI CARATTERI PROGNOSTICI )N BASE AGLI ELEMENTI OTTENUTI
VIENE DElNITO LO hSTADIOv TUMORALE ISPIRANDOSI A CRITERI CLASSIlCATIVI CODIl
CATI ED UNIVERSALMENTE ACCETTATI 'LI SCOPI PRINCIPALI DI UNA CLASSIlCAZIONE
IN STADI SONO GUIDARE LA DElNIZIONE PROGNOSTICA ORIENTARE LA SCELTA DEL
TRATTAMENTO FACILITARE LA VALUTAZIONE OMOGENEA DEI RISULTATI TERAPEUTICI
CONSENTIRE LO SCAMBIO DI INFORMAZIONI TRA CENTRI CLINICI E CONTRIBUIRE ALLA
RICERCA ONCOLOGICA
A 4.- )L SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE IN STADI UNIVERSALMENTE ACCETTATO
Ò IL 4.- %SSO SI ISPIRA A DUE PRINCIPI FONDAMENTALI LAPPLICABILITË A
TUTTI I SITI ANATOMICI E LINDIPENDENZA DAL TRATTAMENTO ED Ò BASATO SU TRE
ELEMENTI ESTENSIONE O LA MICROESTENSIONE NEL CASO DEL MELANOMA DEL
TUMORE PRIMITIVO 4 IMPEGNO DEI LINFONODI REGIONALI . METASTASI
A DISTANZA - 0ER ALCUNE NEOPLASIE VENGONO PRESE IN CONSIDERAZIONE
CARATTERISTICHE ACCESSORIE GRADING NEI SARCOMI E NEL TUMORE PROSTATICO
ETË NEL CARCINOMA FOLLICOLARE E PAPILLIFERO DELLA TIROIDE PRESENZA DI
ULCERAZIONE O MENO NEL MELANOMA ,A CLASSIlCAZIONE IN STADI VIENE
AGGIORNATA PARALLELALMENTE AL MIGLIORAMENTO DELLE CONOSCENZE SULLA
STORIA NATURALE E SULLE BASI BIOLOGICHE DEI TUMORI ED Ò PERTANTO PREVE
DIBILE CHE IN FUTURO ESSA COMPRENDERË NUOVI PARAMETRI VALUTATIVI
3TORIA )L SISTEMA 4.- PER LA CLASSIlCAZIONE DEI TUMORI FU ELABO
RATO DAL FRANCESE 0IERRE $ENOIX TRA IL ED IL ED ADOTTATO
NEL DALLA 5NION )NTERNATIONALE CONTRE LE #ANCER 5)##
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHE ISTITUÖ UN COMITATO NOTO COME 4.- #OMMITTEE INCARICATO
DI SVILUPPARE ED AGGIORNARE IL METODO .EL FU PUBBLICATO
IL PRIMO MANUALE SULLA CLASSIlCAZIONE IN STADI DELLE NEOPLASIE
SEGUITO DA ALTRE DUE EDIZIONI NEL E !NCHE L!MERICAN
*OINT #OMMITTE FOR #ANCER 3TAGING AND %ND 2ESULTS 2EPORTING
DIVENUTO SUCCESSIVAMENTE !MERICAN *OINT #OMMITTEE ON #ANCER
!*## DECISE DI ADOTTARE IL SISTEMA 4.- E PUBBLICÛ LA PRIMA
EDIZIONE DEL PROPRIO MANUALE NEL ED UNA SECONDA NEL
.EL FU ELABORATA UNA PRIMA VERSIONE UNIlCATA 5)##
E !*## DELLA CLASSIlCAZIONE COMPRENDENTE UNA DElNIZIONE IN
STADI DEI TUMORI GINECOLOGICI CONCORDATA CON LA &EDERATION )NTER
NATIONALE DE 'YNECOLOGIE ET D/BSTETRIQUE &)'/ $A ALLORA I
MANUALI PERIODICAMENTE PUBBLICATI DA 5)## E !*## RIPORTANO LA
STESSA CLASSIlCAZIONE ,A SESTA ED ULTIMA EDIZIONE DEL 4.- RISALE
AL ED HA INTRODOTTO CAMBIAMENTI TRA LALTRO NELLA CLASSIlCA
ZIONE DEL MELANOMA DEI TUMORI EPATICI DEL MESOTELIOMA PLEURICO
E DEI LINFONODI REGIONALI DEL TUMORE DELLA MAMMELLA
.ORME GENERALI PER LAPPLICAZIONE DEL 4.- h4v DElNISCE
LESTENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO 6ENGONO DISTINTI CINQUE LIVELLI
DA 4IS CARCINOMA IN SITU A 4 CON LAUMENTARE DEL VOLUME EO
DELLESTENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO h.v DElNISCE LA PRESENZA
E LENTITË DELLIMPEGNO LINFONODALE REGIONALE 6ENGONO DISTINTE
QUATTRO CATEGORIE DA ./ A . h-v DElNISCE LASSENZA -/ O
LA PRESENZA - DI METASTASI A DISTANZA 0ER OGNI SEDE VENGONO
DElNITE DUE CLASSIlCAZIONI QUELLA CLINICA INDICATA COME 4.-
O C4.- BASATA SUI DATI RACCOLTI PRIMA DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO
VALUTAZIONI RADIOLOGICHE SCINTIGRAlCHE ENDOSCOPICHE BIOPSIE
E QUELLA PATOLOGICA O P4.- 1UESTULTIMA PREVEDE LESAME ISTO
PATOLOGICO DEL TUMORE DOPO EXERESI CHIRURGICA P4 DEL LINFONODO
SENTINELLA >P.SN @ O DEI LINFONODI REGIONALI P. DELLE METASTASI
A DISTANZA P- .ELLA CLASSIlCAZIONE DEI TUMORI GERMINALI DEL
TESTICOLO VIENE RICONOSCIUTO IL RUOLO PROGNOSTICO DEI MARCATORI
SIERICI ED ISTITUITA UNA CATEGORIA h3v 38 3 3 3 3 A SECONDA
DEI VALORI DI ,$( E (#' D&0 1UALORA LE INFORMAZIONI A DISPO
SIZIONE SUI SINGOLI ELEMENTI SIANO INSUFlCIENTI VIENE UTILIZZATO IL
SUFlSSO hXv 4X .X -X )N CASO DI DUBBI SULLA ASSEGNAZIONE DELLA
CORRETTA CATEGORIA 4 . O - VIENE SCELTA QUELLA INFERIORE A PROGNOSI
MIGLIORE )L 4.- OFFRE OLTRE TRENTA POSSIBILITË DI COMBINAZIONI
DIVERSE CHE VENGONO RAGGRUPPATE IN STADI 0ER OGNI NEOPLASIA
VENGONO SOLITAMENTE DISTINTI QUATTRO POSSIBILI STADI LO STADIO
CARCINOMA IN SITU LO STADIO ) MALATTIA LOCALIZZATA LO STADIO ))
MALATTIA A DIFFUSIONE LOCOREGIONALE LIMITATA LO STADIO ))) MA
LATTIA A DIFFUSIONE LOCOREGIONALE ESTESA LO STADIO )6 PRESENZA DI
METASTASI A DISTANZA 1UESTO TIPO DI STRATIlCAZIONE ASSICURA PER
QUANTO POSSIBILE OMOGENEITË TRA SINGOLO STADIO E SOPRAVVIVENZA
PUR NEL RISPETTO DELLE DIVERSITË NEL COMPORTAMENTO BIOLOGICO DELLE
VARIE NEOPLASIE ,A DElNIZIONE DELLO STADIO VIENE EFFETTUATA ALLA
PRIMA DIAGNOSI DI TUMORE PRIMA DI QUALSIASI TRATTAMENTO 1UALORA
IL 4.- VENGA UTILIZZATO PER DESCRIVERE LESTENSIONE TUMORALE AL
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
MOMENTO DI UNA RECIDIVA DOPO INTERVALLO LIBERO VIENE UTILIZZATO
IL PRElSSO hRv R4.-
B !LTRE CLASSIlCAZIONI )L METODO 4.- NON TROVA APPLICAZIONE A TUTTI I
TUMORI )N ALCUNI CASI VENGONO PREFERITE CLASSIlCAZIONI PREESISTENTI O
SUCCESSIVE RITENUTE PIá SODDISFACENTI CLASSIlCAZIONE &)'/ NEL CARCI
NOMA OVARICO CLASSIlCAZIONE DI %VANS O DEL 0EDIATRIC /NCOLOGY 'ROUP
NEL NEUROBLASTOMA !NCHE IL PECULIARE COMPORTAMENTO BIOLOGICO DEI
TUMORI EMATOLOGICI LINFOMI LEUCEMIE MIELOMA SINDROMI MIELOPRO
LIFERATIVE MALE SI ADATTA AI PRINCIPI DEL 4.- !I LINFOMI DI (ODGKIN
E NON
(ODGKIN VIENE APPLICATA DI BASE LA CLASSIlCAZIONE !NN !RBOR
CONCEPITA NEL E SOTTOPOSTA A SUCCESSIVE INTEGRAZIONI CHE PRENDE
IN CONSIDERAZIONE ESTENSIONE E VOLUME DELLA MALATTIA FORME hBULKYv
OLTRE ALLA ASSENZA O MENO DI SINTOMI GENERALI CALO PONDERALE SUPERIORE
AL DEL TOTALE FEBBRE SUPERIORE AI # SUDORAZIONE NOTTURNA
.ELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA VIENE UTILIZZATA LA CLASSIlCAZIONE
2AI IN STADI DEL O LA SUCCESSIVA DI "INET IN STADI ! " #
DEL 1UESTULTIMA PRENDE IN CONSIDERAZIONE CRITERI EMATOLOGICI
TASSO DI EMOGLOBINA E NUMERO DELLE PIASTRINE E CLINICI NUMERO DEI
SITI ANATOMICI INTERESSATI .ELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA VENGONO
DISTINTE SOLTANTO LE FASI EVOLUTIVE DELLA MALATTIA CRONICA BLASTICA
ACCELERATA .ON ESISTE UNA CLASSIlCAZIONE IN STADI DELLE LEUCEMIE
ACUTE %SSE VENGONO CLASSIlCATE SULLA BASE DI CARATTERI MORFOLOGICI
E CITOCHIMICI CLASSIlCAZIONE DEL GRUPPO COOPERATIVO FRANCO
AMERI
CANO
BRITANNICO O h&!"v O DI QUELLI IMMUNOLOGICI CITOGENETICI E
MOLECOLARI CLASSIlCAZIONE MORPHOLOGY IMMUNOLOGY CYTOGENETICS
O h-)#v DELLA 7ORKING &ORMULATION .EL MIELOMA MULTIPLO VIENE
UTILIZZATA LA CLASSIlCAZIONE IN STADI DI $URIE E 3ALMON DEL CHE
PRENDE IN CONSIDERAZIONE LESTENSIONE DELLA MALATTIA ED ALCUNI PARAMETRI
BIOCHIMICI AD ESSA CORRELATI EMOGLOBINEMIA CALCEMIA PROTEINA - E
CREATININEMIA .ELLE POLICITEMIE VIENE ADOTTATA UNA CLASSIlCAZIONE
IN TRE GRUPPI POLICITEMIA VERA O MALATTIA DI 6AQUEZ POLICITEMIA SE
CONDARIA E POLICITEMIA RELATIVA SULLA BASE DI ELEMENTI lSIOPATOLOGICI
E CLINICI
C 0ROCEDURE DIAGNOSTICHE ,A SCELTA DEGLI ESAMI DA ESEGUIRE AI lNI
DELLA STADIAZIONE ANDREBBE EFFETTUATA IN BASE A PRECISI ALGORITMI CHE
TENGANO CONTO DELLE MODALITË DI DIFFUSIONE DELLA SINGOLA NEOPLASIA E
DELLA lNALITË DELLA VALUTAZIONE STADIAZIONE INIZIALE CONTROLLO DELLA
RISPOSTA TERAPEUTICA ECC 0ER EVITARE CRITERI ARBITRARI DI SELEZIONE DELLE
PROCEDURE DIAGNOSTICHE E DI CONSEGUENZA LIMPOSSIBILITË DI CONFRON
TARE CASISTICHE DIVERSE ESSE VENGONO INDICATE NEI MANUALI DELL!*##
E DELL5)## ! SOTTOLINEARE LIMPORTANZA DELLARGOMENTO LA 5)##
INTRODUCE UN FATTORE DI CERTEZZA O hFATTORE #v CHE DElNISCE LA VALIDITË
DELLA CLASSIlCAZIONE SULLA BASE DELLA METODOLOGIA DIAGNOSTICA UTILIZZATA
6ENGONO DISTINTI LIVELLI DI # # 4.- ATTRIBUITO CON METODICHE DIA
GNOSTICHE STANDARD ISPEZIONE PALPAZIONE ESAME RADIOGRAlCO STANDARD
ENDOSCOPIA PER ALCUNI TUMORI ENDOLUMINALI # 4.- ATTRIBUITO CON
MEZZI DIAGNOSTICI SPECIALI RADIOGRAlE CON PROIEZIONI PARTICOLARI 4#
ULTRASONOGRAlA ANGIOGRAlA SCINTIGRAlA 2- ENDOSCOPIA BIOPSIA E
CITOLOGIA # 4.- ATTRIBUITO DOPO ESPLORAZIONE CHIRURGICA INCLUSE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
BIOPSIA E CITOLOGIA # 4.- ATTRIBUITO DOPO INTERVENTO CHIRURGICO
DElNITIVO ED ESAME PATOLOGICO DEL PEZZO ASPORTATO # 4.- ATTRI
BUITO ALLESAME AUTOPTICO )L C4.- EQUIVALE PERTANTO AD UN FATTORE
COMPRESO FRA # E # MENTRE IL P4.- EQUIVALE A #
6ALUTAZIONE STRUMENTALE PER IMMAGINI ,A DIAGNOSTICA PER
IMMAGINI AD UN SECOLO DALLA SUA INTRODUZIONE HA IL COMPITO DI
FORNIRE INFORMAZIONI SU STRUTTURA E FUNZIONI DI ORGANI ED APPARATI
NON ESPLORABILI DALLA SEMEIOTICA lSICA ,INTRODUZIONE DI TECNICHE
IN GRADO DI PROCESSARE LIMMAGINE HA CONSENTITO DI DElNIRE CON
CRESCENTE ACCURATEZZA DIMENSIONI E LOCALIZZAZIONI DELLA MALATTIA
0URTROPPO ANCHE LE TECNICHE PIá SENSIBILI NON SONO SPESSO IN GRADO
DI CHIARIRE LEZIOLOGIA DELLE LESIONI CON UNACCURATEZZA SUFlCIENTE
ALLA DECISIONE TERAPEUTICA
A 2ADIODIAGNOSTICA STANDARD ,A RADIOGRAlA DEL TORACE SPESSO
DIGITALE NELLE DUE PROIEZIONI ORTOGONALI RESTA UN ESAME DI
BASE NELLE STADIAZIONE E NEI FOLLOW
UP ONCOLOGICI ,A RADIO
GRAlA DELLO SCHELETRO TROVA APPLICAZIONE NELLA VALUTAZIONE DEI
TUMORI PRIMITIVI O SECONDARI PER QUANTO ESSA RISULTI POSITIVA
SOLO TARDIVAMENTE IN PRESENZA DI ESTESE DISTRUZIONI DELLA SPON
GIOSA O DI INTERRUZIONI DI CONTINUITË DELLA CORTICALE 'LI ESAMI
CON DOPPIO MEZZO DI CONTRASTO VENGONO TALVOLTA EFFETTUATI
NELLA VALUTAZIONE INIZIALE DELLE NEOPLASIE DEL TUBO DIGERENTE
PRIMA DELLESECUZIONE DELLE INDAGINI ENDOSCOPICHE ,A MAM
MOGRAlA A hBASSE DOSIv Ò LESAME DI SCELTA PER LO SCREENING
LA DIAGNOSI ED IL FOLLOW
UP DEI TUMORI MAMMARI ,EVIDENZA
MAMMOGRAlCA DI UN NODULO PONE IL PROBLEMA DELLA DIAGNOSI
DIFFERENZIALE TRA LESIONE BENIGNA CISTI lBROADENOMA ASCES
SO STEATONECROSI E MALIGNA $EPONGONO PER QUESTULTIMA LA
PRESENZA DI BORDI SFRANGIATI MICROCALCIlCAZIONI
DEI
CASI ECTASIE DEI DOTTI GALATTOFORI DISTORSIONI DEL PARENCHIMA
E ISPESSIMENTI DEL PIANO CUTANEO
B $IAGNOSTICA ULTRASONOGRAlCA ,E INDAGINI ECOGRAlCHE FOR
NISCONO INFORMAZIONI UTILI ALLA DIAGNOSI ED ALLA STADIAZIONE
DELLE NEOPLASIE ALLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA AI TRATTAMENTI
ED AL FOLLOW
UP ,USO DEGLI ULTRASUONI HA TRA I SUOI VANTAGGI
NON INVASIVITË SICUREZZA DI SCELTA IN PEDIATRIA E GINECOLOGIA
RIPETIBILITË RAPIDITË DI ESECUZIONE POSSIBILITË DI DISPORRE DI
APPARECCHI PORTATILI COSTI DI ESERCIZIO RELATIVAMENTE CONTENU
TI ,ESAME ECOGRAlCO Ò DI SCELTA NELLO STUDIO DELLE VIE BILIARI
IN CASO DI ITTERO OSTRUTTIVO E PUÛ GUIDARE LESPLETAMENTO DI
ALCUNE MANOVRE DIAGNOSTICHE INVASIVE BIOPSIE TRANSCUTANEE
(A UN RUOLO COMPLEMENTARE A 4# E 2- NELLO STUDIO DELLE
MASSE TIROIDEE RENALI EPATICHE PANCREATICHE E PELVICHE
DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA MASSE SOLIDE LIQUIDE O MISTE
VALUTAZIONI DIMENSIONALI ED ALLA MAMMOGRAlA IN QUELLO
DELLA GHIANDOLA MAMMARIA ,ECOGRAFIA TRANSRETTALE CON
SONDA RADIALE Ò CONSIDERATA LA MIGLIORE INDAGINE PER DElNI
RE IL LIVELLO DI INlLTRAZIONE DEI TUMORI RETTALI E SEBBENE CON
UNACCURATEZZA INFERIORE LO STATO DEI LINFONODI REGIONALI
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
C 4OMOGRAlA COMPUTERIZZATA ,A 4# AFlNATA DALLINTRODUZIO
NE DELLA TECNICA SPIRALE E MULTISTRATO E DAI MIGLIORAMENTI DEL
LA TECNOLOGIA TRIDIMENSIONALE Ò PROGRESSIVAMENTE DIVENUTA
UNINDAGINE DI SCELTA PER SENSIBILITË SPECIlCITË RIRODUCIBILITË
DEI DATI E CAPACITË DI FORNIRE NOTIZIE SIMULTANEE DI PIá ORGANI
O APPARATI .ELLO STUDIO DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI LA 4#
FORNISCE INFORMAZIONI SULLA PRESENZA LOCALIZZAZIONE SEGMEN
TARIA ESTENSIONE TRIDIMENSIONALE E VASCOLARIZZAZIONE DELLE
LESIONI )L TIPO DI ENHANCEMENT ED IL VALORE DI ATTENUAZIONE
POSSONO PERMETTERE DI DISCRIMINARE TRA LESIONI BENIGNE CISTI
ANGIOMI E MALIGNE E IN QUESTULTIMO CASO TRA PRIMITIVE E
METASTATICHE ,A 4# FORNISCE NOTIZIE UTILI ALLA DIAGNOSI ED
ALLA VALUTAZIONE PROGNOSTICA DEI TUMORI PANCREATICI E RENALI E
NEL CASO DEL TUBO DIGERENTE AIUTA NELLA DElNIZIONE DELLESTEN
SIONE LOCALE E A DISTANZA DELLA MALATTIA LINFONODI OMENTO
MESENTERE FEGATO -EDIANTE LA TECNICA COLONGRAlCA #4#
Ò POSSIBILE ESPLORARE MEDIANTE 4# SPIRALE MULTISTRATO TUTTO IL
COLON IN MODO SIMILE ALLENDOSCOPIA COLONSCOPIA VIRTUALE
ATTRAVERSO UNA ELABORAZIONE DELLE SCANSIONI ESEGUITE ,A TEC
NICA COLONGRAlCA RAPPRESENTA LEVOLUZIONE DELLA DIAGNOSTICA
PER IMMAGINI NELLO SCREENING NEI TUMORI DEL COLON RETTO ,A
SUA ELEVATA SENSIBILITË E SPECIlCITË E LA BUONA
COMPLIANCE DEL PAZIENTE LE DË DIGNITË NON TRASCURABILE NEI
CONFRONTI DELLENDOSCOPIA CONVENZIONALE ,A #4# Ò DI SCELTA
NEI CASI IN CUI LA PANCOLONSCOPIA SIA RESA IMPOSSIBILE DALLA
PRESENZA DI VARIANTI ANATOMICHE SPASMI ADERENZE O STENOSI
ENDOLUMINALI .ELLE NEOPLASIE POLMONARI E MEDIASTINICHE LA
4# SPIRALE OVVIANDO ALLINTERFERENZA DEGLI ATTI RESPIRATORI
FORNISCE INDICAZIONI UTILI A STADIAZIONE DEI TUMORI PRIMITIVI
NEOPLASIE POLMONARI LINFOMI DElNIZIONE E MONITORAGGIO
DELLE METASTASI POLMONARI VALUTAZIONE DELLE MASSE MEDIASTI
NICHE CON RIFERIMENTO ALLORGANO DI ORIGINE LINFONODI TIMO
ESOFAGO TIROIDE ED AI RAPPORTI CON LE STRUTTURE ANATOMICHE
CONTIGUE CUORE E GROSSI VASI VIE AEREE CORPI VERTEBRALI
3OTTO GUIDA 4# Ò POSSIBILE EFFETTUARE BIOPSIE PERCUTANEE CON
AGO SOTTILE DI POLMONE FEGATO REGIONE RETROPERITONEALE ALLO
SCOPO DI TIPIZZARE LESIONI DUBBIE PRIMITIVE O SECONDARIE
D 2ISONANZA MAGNETICA )NDAGINE DI SCELTA NELLA VALUTAZIONE
DELLE NEOPLASIE DELLENCEFALO E DEL MIDOLLO DOVE IN GRAN PARTE
RIMPIAZZA LA MIELOGRAlA FORNISCE ELEMENTI UTILI ALLA DElNI
ZIONE DELLA NATURA IMMAGINI 4 E 4 PESATE UTILIZZAZIONE
DI GADOLINIO $40! ENDOVENA DEL SITO DORIGINE DELLE MASSE
ENDOCRANICHE E MIDOLLARI E DEI RAPPORTI DI QUESTE ULTIME CON
LE STRUTTURE CONTIGUE $I COMPLEMENTO ALLA ECOGRAlA ED ALLA
4# NELLO STUDIO DELLE LESIONI EPATICHE DIAGNOSI DIFFERENZIALE
TRA EMANGIOMI IPERPLASIE NODULARI FOCALI E LESIONI MALIGNE
PRIMITIVE O SECONDARIE LA 2- SVOLGE UN RUOLO CRITICO NELLO
STUDIO DEI TESSUTI MOLLI SARCOMI E NELLA DElNIZIONE DELLE
MASSE PELVICHE IN QUANTO LA PRESENZA DI CONTRASTI NATURALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ARIA URINE GRASSO AGEVOLA LA VALUTAZIONE OTTIMALE DEI RAP
PORTI ANATOMICI TRA VESCICA UTERO E RETTO ,A 2- HA INOLTRE
UN CHIARO VANTAGGIO SULLA 4# NEL DIFFERENZIARE UNA LESIONE
lBROCICATRIZIALE DA UNA RECIDIVA LOCALE MEDIANTE LIMPIEGO
DI MEZZO DI CONTRASTO )N SENOLOGIA LA 2- TROVA APPLICAZIONE
NELLA DElNIZIONE DELLA NATURA E DELLESTENSIONE DELLE LESIONI
MAMMARIE E DURANTE IL FOLLOW UP DELLE PAZIENTI OPERATE
SEMBRA POSSEDERE MAGGIORE CAPACITË DIAGNOSTICA RISPETTO
ALLA DIAGNOSTICA CONVENZIONALE NELLA SORVEGLIANZA DELLA
MAMMELLA CONTROLATERALE E DEGLI IMPIANTI PROTESICI
E $IAGNOSTICA RADIOISOTOPICA ,USO DI RADIOISOTOPI IN MEDICINA
NUCLEARE CONSENTE LO STUDIO FUNZIONALE E MORFOLOGICO DI VARI
ORGANI ED APPARATI VEDI CAP .ELLA PRATICA ONCOLOGICA LA
METODICA RADIOISOTOPICA PIá UTILIZZATA Ò LA SCINTIGRAlA OSSEA
DOTATA DI MAGGIORE SENSIBILITË MA MINORE SPECIlCITË DELLA
RADIOGRAlA STANDARD TROVA APPLICAZIONE NEL MONITORAGGIO
DELLA RISPOSTA A TRATTAMENTO DELLE METASTASI SCHELETRICHE E
NELLA STADIAZIONE E FOLLOW UP DEI TUMORI hOSTEOlLIv MAM
MELLA RENE TIROIDE POLMONE PROSTATA /GNI ALTERAZIONE
SCINTIGRAlCA TANTO PIá SE NON RILEVATA IN PRECEDENTI CONTROLLI
SE ASSOCIATA A DOLORE O A SEGNI UMORALI DI ATTIVAZIONE OSSEA
INCREMENTO DEI VALORI SIERICI DI CALCIO E FOSFATASI ALCALINA
VA SOTTOPOSTA A RADIOGRAlA DI CONTROLLO ,A SCINTIGRAlA CON
ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA MARCATI CON )NDIO VIENE
UTILIZZATA PER LO STUDIO LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE ED IL
MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA AI TRATTAMENTI DEI TUMORI NEUROE
NDOCRINI MICROCITOMI GASTRINOMI INSULINOMI ECC RICCHI
DI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA ,A LINFOSCINTIGRAlA VIENE
IMPIEGATA NEL MELANOMA E NEL TUMORE DELLA MAMMELLA PER
LINDIVIDUAZIONE DELLA PRIMA STAZIONE LINFONODALE SATELLITE
LINFONODO SENTINELLA INDICATORE PROGNOSTICO E GUIDA AL
LEVENTUALE DISSEZIONE LIFONODALE REGIONALE ,A 0%4 Ò UNA
TECNICA DI IMAGING FUNZIONALE AD ELEVATA SENSIBILITË POTERE
DI RISOLUZIONE DI CIRCA MM CHE SFRUTTA IL GRADIENTE DI
ESTRAZIONE DEL & mUORODESOSSIGLUCOSO &$' TRA TESSUTO
SANO E TESSUTO NEOPLASTICO AD ACCELERATA GLICOLISI )L LIMITE
MAGGIORE DELLA METODICA Ò LEGATO ALLELEVATA ESTRAZIONE DI
GLUCOSIO DA PARTE DEL TESSUTO INlAMMATORIO CON CONSEGUENTE
DIFlCOLTË A DISTINGUERLO DA QUELLO NEOPLASTICO #IÛ POTREBBE
ESSERE SUPERATO IN FUTURO DALLO SVILUPPO DI MARCATORI DEL META
BOLISMO CORRELATI ALLA PROLIFERAZIONE CELLULARE 5N ALTRO LIMITE
DELLA METODICA RAPPRESENTATO DALLA MANCANZA DI RIFERIMENTI
ANATOMICI PRECISI POTREBBE ESSERE OVVIATO INTEGRANDO LA 0%4
CAMERA CON UN 2X SCAN 4# 0%4 ,A 0%4 Ò INDICATA NELLA
VALUTAZIONE DI ADENOPATIE SUBCLINICHE NEL MELANOMA NELLA
STADIAZIONE E NEL FOLLOW UP DEI LINFOMI NELLA DElNIZIONE
DI MALATTIA RESIDUA DOPO TRATTAMENTO ADIUVANTE NELLOSTEO
SARCOMA NELLIDENTIlCAZIONE DI METASTASI EPATICHE OCCULTE
DA NEOPLASIA DEL COLON RETTO NELLA RICERCA DELLE RECIDIVE DA
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
TUMORI COLORETTALI IN PRESENZA DI ELEVATI VALORI DEI MARCATORI
CIRCOLANTI E NEGATIVITË DELLE TECNICHE DI IMAGING SENSIBILITË
DEL CONTRO IL
DI 4# ED IL DELLA 2- NELLA
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEI NODULI POLMONARI SOLITARI NELLA
STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE POLMONARI NON
MICROCITOMA
NELLA RISTADIAZIONE DEI TUMORI DI TESTA
COLLO CON POSSIBILITË
DI TRATTAMENTO CURATIVO NELLA DIAGNOSI DI RECIDIVA DI TUMORI
DIFFERENZIATI DELLA TIROIDE IN PAZIENTI CON ELEVATI LIVELLI DI
TIREOGLOBULINA E SCINTIGRAlA CON RADIOIODIO NEGATIVA NELLA
STADIAZIONE E NEL FOLLOW
UP DEL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA
TIROIDE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA RECIDIVA E CICATRICE O
RADIONECROSI NEI TUMORI CEREBRALI
6ALUTAZIONE ENDOSCOPICA ,ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIA CON
STRUMENTO mESSIBILE Ò LESAME DI SCELTA NELLA VALUTAZIONE DELLE
NEOPLASIE DELLAPPARATO DIGERENTE SUPERIORE CON UNACCURATEZZA
DIAGNOSTICA DI CIRCA IL 4ROVA INDICAZIONE SIA NELLA FASE
DIAGNOSTICA TIPIZZAZIONE CON POSSIBILITË DI RICONOSCERE LESIONI
PRECOCI STADIAZIONE CONTROLLO DOPO TERAPIA CHE TERAPEUTICA
ELETTRORESEZIONE CON ANSA DIATERMICA LASER
TERAPIA POSIZIONA
MENTO DI ENDOPROTESI ,A COLANGIOPANCREATOGRAlA RETROGRADA
ENDOSCOPICA Ò DI COMPLEMENTO AD ECOGRAlA E 4# NEI CASI DI ITTERO
OSTRUTTIVO E RENDE POSSIBILE PROCEDURE TERAPEUTICHE SlNTEROTOMIA
POSIZIONAMENTO DI STENT ,A RETTOSIGMOIDOCOLONSCOPIA CONSENTE
LA DElNIZIONE DI NATURA ED ESTENSIONE DEI TUMORI DEL COLON
RETTO LA
RIMOZIONE DI PICCOLE NEOPLASIE PEDUNCOLATE E LA RICERCA DI LESIONI
SINCRONE $URANTE IL FOLLOW
UP CONSENTE LA SORVEGLIANZA DI RECI
DIVE O DI NEOPLASIE METACRONE ,A BRONCOSCOPIA CON STRUMENTO
mESSIBILE RENDENDO POSSIBILE LA VISUALIZZAZIONE DIRETTA DELLALBERO
RESPIRATORIO lNO AI BRONCHI SUBSEGMENTARI E LA RACCOLTA DI CAM
PIONI CITO
ISTOLOGICI Ò DI SCELTA NELLA DIAGNOSI E STADIAZIONE DEI
TUMORI PRIMITIVI DEL POLMONE ,ECOlBROBRONCOSCOPIA %"53
UTILIZZA UN BRONCOSCOPIO DOTATO DI SONDA ECOGRAlCA IN GRADO DI
VALUTARE LA PARETE DEL BRONCO ,A MEDIASTINOSCOPIA PUÛ ESSERE DI
AUSILIO NELLO STUDIO DELLE MASSE DEL MEDIASTINO SUPERIORE TIMOMI
LINFOMI ADENOPATIE SECONDARIE E NELLA STADIAZIONE DEL CARCINOMA
DEL POLMONE OVE INDICATA DISTINZIONE TRA STADI )))! E )))" CON LE
CONSEGUENTI IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE ,A LAPAROSCOPIA ANCHE SE
IN PARTE RIMPIAZZATA DA METODICHE MENO INVASIVE QUALI 4# E 2-
TROVA ANCORA UNA CERTA APPLICAZIONE NELLA STADIAZIONE DEI LINFOMI
QUADRI DUBBI E DEL CARCINOMA OVARICO hSECOND LOOKv NELLA
DIAGNOSTICA DELLE ASCITI MALIGNE ED IN GENERALE NELLA VALUTAZIONE
DEL PERITONEO E DELLA SUPERlCIE EPATICA NEI CASI DI SOSPETTA DISSEMI
NAZIONE NEOPLASTICA ,A CISTOSCOPIA PERMETTE LA TIPIZZAZIONE DELLE
NEOPLASIE VESCICALI LA DElNIZIONE DELLENTITË DELLINlLTRAZIONE E
DEL GRADING E LA MAPPATURA DELLA PARETE DEL VISCERE LA SORVEGLIANZA
INSIEME ALLA CITOLOGIA URINARIA DELLE FORME SUPERlCIALI TRATTATE
.ELLE FORME SUPERlCIALI E A BASSO GRADO CONSENTE PROCEDURE DI
TIPO CURATIVO 452 TRANS URETRAL RESECTION ,A COLPOSCOPIA E
LISTEROSCOPIA CONSENTONO RISPETTIVAMENTE LA VISUALIZZAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DIRETTA DELLESOCERVICE E DELLA CAVITË UTERINA CON POSSIBILITË DI
ESEGUIRE BIOPSIE MIRATE
-ARCATORI TUMORALI ) MARCATORI CIRCOLANTI RAPPRESENTANO PUR CON I LIMITI
DI UNA SCARSA SPECIlCITË DEI BUONI INDICI DELLA PRESENZA DI NEOPLASIA $I ETE
ROGENEA NATURA MOLECOLARE ESSI VENGONO PRODOTTI DIRETTAMENTE DAL TUMORE
O SONO LEGATI ALLA RISPOSTA DELLOSPITE VEDI CAP ) MARCATORI TUMORALI
SI RIVELANO UTILI NEL MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA ALLE TERAPIE E DURANTE IL
FOLLOW
UP NELLA VALUTAZIONE DI EVENTUALE RIPRESA DI MALATTIA )N QUESTUL
TIMO CASO NON APPARE SIGNIlCATIVO IL VALORE ISOLATO ELEVATO QUANTO IL SUO
INCREMENTO PROGRESSIVO IN RILEVAZIONI SUCCESSIVE .ELLA MALATTIA PRIMARIA I
MARCATORI NON HANNO DI SOLITO SIGNIlCATO DIAGNOSTICO E SOLO RARAMENTE SONO
DAIUTO NELLA STADIAZIONE 5N EVENTUALE INCREMENTO HA PERALTRO RILEVANZA
PROGNOSTICA ESSENDO CORRELATO ALLA ESTENSIONE LOCALE O A DISTANZA DELLA
NEOPLASIA ,A RIVALUTAZIONE DEI MARCATORI DOPO TERAPIA PUÛ RAPPRESENTARE UN
INDICATORE DI EFlCACIA DEL TRATTAMENTO INNALZAMENTO DI E
(#' EO !&0 IN
ALCUNI TUMORI GERMINALI DEL TESTICOLO E LORO TEMPO DI DIMEZZAMENTO DOPO
ORCHIECTOMIA RADICALE .ELLA PRATICA CLINICA Ò GENERALMENTE SUFlCIENTE LA
DETERMINAZIONE DI UNO O DUE MARCATORI QUANDO DISPONIBILI PER SINGOLA
NEOPLASIA I PIá UTILIZZATI SONO #%! #! ADENOCARCINOMI DEL TRATTO
GASTROENTERICO IN GENERALE MA CON MAGGIORE SPECIlCITË RISPETTIVAMENTE
PER CARCINOMA DEL COLON
RETTO E PANCREAS #%! #! ADENOCARCINO
MA DELLA MAMMELLA !&0 EPATOCARCINOMA E TUMORI GERMINALI E
(#'
TUMORI GERMINALI ,$( TUMORI GERMINALI LINFOMI #! TUMORI
EPITELIALI DELLOVAIO CALCITONINA CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE
TIREOGLOBULINA TUMORI DELLA TIROIDE .3% #'
! TUMORI NEUROENDOCRI
NI !CIDO
/( INDOLACETICO CARCINOIDE 03! 0!0 ADENOCARCINOMA
PROSTATICO COMPONENTEv-v MONOCLONALE MIELOMA FOSFATASI ALCALINA
E SUOI ISOENZIMI TUMORI PRIMITIVI E SECONDARI DELLOSSO
)MPORTANZA ED ESPERIENZA DELL)STITUZIONE ,ADEGUATEZZA IN RISORSE
UMANE E TECNOLOGICHE DELLISTITUZIONE lNISCE PER RImETTERSI SUI RISULTATI
TERAPEUTICI E QUINDI SULLA PROGNOSI DEI PAZIENTI TRATTATI 3ULLA QUALITË DELLE
PROCEDURE DIAGNOSTICHE SI Ò DETTO A PROPOSITO DELLA DElNIZIONE DI CERTEZZA
DEL 4.- µ EVIDENTE COME LUTILIZZO DI METODICHE INADEGUATE O OBSOLETE
POSSA CONDURRE A SOTTOSTADIAZIONI DEL PAZIENTE CON CONSEGUENZE DORDINE
TERAPEUTICO )N UN PIANO MULTIDISCIPLINARE DI TRATTAMENTO LINDISPONIBILITË
O LECCESSIVA DISTANZA GEOGRAlCA DI UN CENTRO IN GRADO DI EROGARE UNA DELLE
OPZIONI PREVISTE RADIOTERAPIA CURIETERAPIA TERAPIA RADIOMETABOLICA CHE
MIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI AUTOLOGHE PUÛ
PORTARE AD ALTERNATIVE TERAPEUTICHE MENO EFlCACI .EL CASO DEI TUMORI RARI
MELANOMI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI TIMOMI LESPERIENZA DELLISTITUZIONE
ASSUME UN SIGNIlCATO CRITICO ED UN LORO TRATTAMENTO EFFETTUATO AL DI FUORI
DI CENTRI DI RIFERIMENTO RISCHIA DI ESSERE IMPROPRIO
)) &ATTORI LEGATI AL PAZIENTE
! %TË ,INmUENZA DELLETË SULLA PROGNOSI NON Ò UNIVOCA -OLTE NEOPLASIE SEM
BRANO EVOLVERE PIá LENTAMENTE NELLANZIANO CARCINOMA MAMMARIO IN POST
MENOPAUSA ALTRE NON APPAIONO AFFATTO INmUENZATE DALLETË CARCINOMA DELLA
COLECISTI O LO SONO IN MANIERA SFAVOREVOLE )N MOLTE ANALISI MULTIVARIATE DEI
FATTORI PROGNOSTICI DEI TUMORI DIFFERENZIATI DELLA TIROIDE FOLLICOLARE E PAPILLIFE
RO LETË APPARE UN VARIABILE SIGNIlCATIVA PEGGIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
CON LINCREMENTO DEGLI ANNI 5N RAPPORTO INVERSAMENTE PROPORZIONALE TRA ETË
DEL PAZIENTE E PROGNOSI Ò DOCUMENTATO ANCHE NELLA LEUCEMIA LINFATICA ACUTA
NELLOSTEOSARCOMA NEI TUMORI DELLUTERO PROSTATA VESCICA )L CARCINOMA DEL
COLON
RETTO PRESENTA INVECE UN ANDAMENTO DEL TUTTO PECULIARE CON DUE PICCHI
DI PEGGIOR PROGNOSI RISPETTIVAMENTE ENTRO I ANNI ED OLTRE I
" 3ESSO )N BUONA PARTE DELLE NEOPLASIE TUMORI CERVICOFACCIALI CARCINOMA
ESOFAGEO MELANOMA LA PROGNOSI APPARE LIEVEMENTE MIGLIORE NELLE FEMMINE
IN QUALCUNA ADENOCARCINOMA GASTRICO AVVIENE IL CONTRARIO ED IN ALTRE NON
APPARE ESSERCI DIFFERENZA SOSTANZIALE TRA I DUE SESSI TUMORI POLMONARI DEL
PANCREAS MIELOMA
# 0ERFORMANCE 3TATUS 03 )L PERFOMANCE STATUS INTRODOTTO DA +ARNOFSKY NEL
Ò UN INDICE DELLO STATO lSICO GENERALE DEL PAZIENTE DETERMINATO SECONDO
SCALE NUMERICHE PER GARANTIRE OBIETTIVITË E CONFRONTABILITË DEI RISULTATI )L 03
VIENE DElNITO SULLA BASE DI ALCUNI ELEMENTI DEDUCIBILI DALLA ANAMNESI E DAL
LOBIETTIVITË DEL MALATO LA POSSIBILITË DI ATTENDERE ALLE NORMALI OCCUPAZIONI
LEVIDENZA E SINTOMATICITË DELLA MALATTIA IL GRADO DI AUTOSUFlCIENZA IL LIVELLO
DI CURE RICHIESTE %SSO RAPPRESENTA UN FATTORE PROGNOSTICO DI RISPOSTA DI TOS
SICITË E DI SOPRAVVIVENZA )N ALTRE PAROLE IL PAZIENTE CON UN BUON 03 SEMBRA
RISPONDERE MEGLIO AI TRATTAMENTI CON UNA MINORE TOSSICITË E SOPRATTUTTO
SEMBRA AVERE UNA MAGGIORE SOPRAVVIVENZA ,E DUE SCALE DI DElNIZIONE DEL
03 ATTUALMENTE PIá USATE VEDI PAG SONO QUELLE DI +ARNOFSKY E DELLA
7(/%#/' ,A PRIMA Ò SUDDIVISA IN DIECI LIVELLI DA NON EVIDENZA DI
MALATTIA A EXITUS Ò GENERALMENTE IL LIVELLO ASSUNTO COME SOGLIA TRA UN
BUON 03 TRA E SONO COMPRESI I PAZIENTI AUTOSUFlCIENTI E CON CAPACITË
LAVORATIVA PARZIALMENTE CONSERVATA ED UNO CATTIVO NON Ò CONSENTITO DI SOLITO
ARRUOLARE IN UNO STUDIO CLINICO PAZIENTI CON 03 INFERIORE A
,A SCALA
7(/%#/' Ò SUDDIVISA IN GRADI DA PAZIENTE IN GRADO DI CONDURRE TUTTE
LE NORMALI ATTIVITË A EXITUS ED Ò PERTANTO DI PIá FACILE APPLICAZIONE DELLA
PRECEDENTE 6IENE PREFERITA NEGLI STUDI CLINICI COME CRITERIO DI ARRUOLAMENTO
E STRATIlCAZIONE DEI PAZIENTI NON VENGONO SOLITAMENTE CONSIDERATI ELEGGIBILI
PAZIENTI CON UN 03 INFERIORE A )L LIVELLO DEL 03 Ò DETERMINATO NON SOLO
DALLA NEOPLASIA MA ANCHE DALLETË E DA MALATTIE PREESISTENTI O CONCOMITANTI
IN GRADO DI INCIDERE DI PER SÏ SULLA PROGNOSI O DI OSTACOLARE LESECUZIONE DI
UN ADEGUATO TRATTAMENTO ANTINEOPLASICO ALTERATA FUNZIONE CARDIACA RENALE
EPATICA POLMONARE DIABETE 0ER TALE MOTIVO ESISTONO SCALE DI VALUTAZIONE
SPECIlCHE DEL PAZIENTE ANZIANO COME LA #'! COMPREHENSIVE GERIATRIC
ASSESSEMENT
$ !BITUDINI PERSONALI ,O STILE DI VITA PUÛ IN QUALCHE CASO INCIDERE SULLA PRO
GNOSI DI UNA NEOPLASIA 4ABACCO ED ALCOL AD ESEMPIO NON SOLO SONO FATTORI
EZIOLOGICI DEI TUMORI CERVICOFACCIALI MA INmUISCONO ANCHE NEGATIVAMENTE
SULLA PROGNOSI DI COLORO CHE NE CONTINUINO IL CONSUMO DOPO LA DIAGNOSI
% &ATTORI SOCIO
CULTURALI 0OSSONO IN CERTI CASI INmUIRE SULLA PROGNOSI LA DIFl
COLTË DEL PAZIENTE AD ADEGUARSI AL PIANO DI TRATTAMENTO LA SCARSA INFORMAZIONE
NECESSITË O LIMITI IMPOSTI DA UNA CONDIZIONE SOCIALE ED ECONOMICA DISAGIATA
O IL RIlUTO PRECONCETTO DELLA TERAPIA PROPOSTA A VANTAGGIO DI TRATTAMENTI AL
TERNATIVI
))) 6ALUTAZIONE DELLATTIVITË E DELLEFlCACIA DELLA TERAPIA ,ATTIVITË E LEFlCACIA
DEI TRATTAMENTI ANTITUMORALI VIENE VALUTATA ATTRAVERSO QUATTRO INDICI LA RISPOSTA
LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E LA QUALITË DI VITA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A RISPOSTA Ò ESPRESSIONE DELLATTIVITË DELLE CURE SULLA MALATTIA PRESUPPOSTO
NECESSARIO MA NON SUFlCIENTE AL CONSEGUIMENTO DI REALI BENElCI PER IL PAZIENTE
,EFlCACIA DELLE CURE OVVERO LEFFETTIVO GIOVAMENTO OTTENUTO DAL PAZIENTE Ò
MISURATA DALLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE E LIBERA DA MALATTIA E DALLA QUALITË DI VITA
,A VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA VIENE CONDOTTA SULLA BASE DI CRITERI STRETTAMENTE PRE
DElNITI COME QUELLI 7(/ INTRODOTTI NEL O I 2%#)34 RESPONSE EVALUATION
CRITERIA IN SOLID TUMORS RECENTEMENTE INTRODOTTI ED ADOTTATI DALLA 7ORLD (EALTH
/RGANISATION 7(/ DAL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE .#) E DALL%UROPEAN /R
GANISATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER %/24#
! 2ISPOSTA SECONDO I CRITERI 7(/
4IPI DI LESIONI !I lNI DELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA LE LOCALIZZAZIONI DI
MALATTIA POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN MISURABILI VALUTABILI E NON VALUTABILI
3ONO PERTANTO POSSIBILI ALCUNE DIFFERENTI SITUAZIONI CLINICHE
A -ALATTIA MISURABILE BIDIMENSIONALE ,E LESIONI MISURABILI CON
SENTONO LA DETERMINAZIONE IN CENTIMETRI DEI DUE DIAMETRI MAGGIORI
BIDIMENSIONALE )L LORO PRODOTTO FORNISCE LA SUPERlCIE MASSIMA
DELLA MALATTIA ,E MISURAZIONI SUCCESSIVE VERRANNO ESPRESSE IN
TERMINI DI VARIAZIONE PERCENTUALE RISPETTO ALLAREA INIZIALE µ STATO
OSSERVATO CHE LA MISURAZIONE DELLE LESIONI Ò GRAVATA DA ALMENO UN
DI FALSE RISPOSTE PARZIALI SPECIE NELLA VALUTAZIONE DI LESIONI
LINFONODALI UGUALI O INFERIORI AI CENTIMETRI 3ONO STATE PERTANTO
PROPOSTE ALCUNE MODIlCHE NEI CRITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPO
STA CONSIDERARE SOLO LESIONI SUPERIORI A CENTIMETRI VALUTARE LA
SUPERlCIE DELLE LESIONI PRESE SINGOLARMENTE E NON LA LORO SOMMA
ECC
B -ALATTIA MISURABILE UNIDIMENSIONALE 1UALORA SIA MISURABILE UN
SOLO DIAMETRO DELLA NEOPLASIA POSSONO ESSERE UTILIZZATI DEI PARAMETRI DI
RIFERIMENTO .ELLE ADENOPATIE MEDIASTINICHE VENGONO DElNITE hBULKYv O
MASSIVE LE LESIONI IL CUI DIAMETRO SIA SUPERIORE AD UN TERZO DEL DIAMETRO
DEL TORACE A LIVELLO DI $ $ .ELLE ADENOPATIE ADDOMINALI VENGONO
DElNITE hBULKYv LE MASSE SUPERIORI A CENTIMETRI .ELLA DElNIZIONE
DI EPATOMEGALIA VIENE lSSATO A CENTIMETRI DALLULTIMA COSTA IL LIMITE
INFERIORE DEL MARGINE EPATICO MISURATO LUNGO LA LINEA EMICLAVEARE DESTRA
ED AL DI SOTTO DEL PROCESSO XIFOIDEO
C -ALATTIA NON MISURABILE VALUTABILE .EL CASO IN CUI LA MALATTIA
BENCHÏ CLINICAMENTE O RADIOLOGICAMENTE EVIDENTE NON SIA MISURABILE
IN CENTIMETRI ASCITI E VERSAMENTI PLEURICI LINFANGITI CARCINOMATOSE
DEL POLMONE METASTASI CUTANEE MASSE A BORDI RADIOLOGICAMENTE MAL
DElNIBILI POSSONO ESSERE DI AIUTO ALTRI METODI VALUTATIVI LA FOTOGRAlA
DI LESIONI CUTANEE O DI UNA MASTITE NEOPLASTICA LA MISURAZIONE DELLA
CIRCONFERENZA DELLADDOME IN CASO DI ASCITE LA LINFOGRAlA LA DETER
MINAZIONE DI ALCUNI MARCATORI TUMORALI COME LA E (#' NEI TUMORI
GERMINALI DEL TESTICOLO O LA PROTEINA - NEL MIELOMA
#RITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA
A 2ISPOSTA COMPLETA 2# #ORRISPONDE ALLA REGRESSIONE DI TUTTI I
SINTOMI E I SEGNI DELLA NEOPLASIA PER LA DURATA MINIMA DI UN MESE µ
ESPRESSIONE DELLATTIVITË DI UN TRATTAMENTO ED Ò TRA GLI OBIETTIVI PRIMARI
DEGLI STUDI CLINICI DI FASE )) .EL CASO IN CUI LA 2# SIA CONFERMATA DA
UNA VALUTAZIONE PATOLOGICA SI PARLA DI RISPOSTA COMPLETA PATOLOGICA
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
,A RELAZIONE TRA ATTIVITË ED EFlCACIA Ò SPESSO COMPLESSA DA DElNIRE
NELLA VALUTAZIONE DEI DATI OTTENUTI DA UNO STUDIO NON RANDOMIZZATO
5N MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI RESPONSIVI NON
NECESSARIAMENTE Ò ESPRESSIONE DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO Ò CIOÒ
POSSIBILE CHE IL GRUPPO DEI PAZIENTI RESPONSIVI POSSA AVERE UNA PROGNOSI
COMUNQUE MIGLIORE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA INDIPENDENTEMENTE
DALLA TERAPIA 3COPO DI UNO STUDIO CONTROLLATO DI FASE ))) SARË PROPRIO
QUELLO DI CHIARIRE LEFFETTIVO RAPPORTO ATTIVITËEFlCACIA
B 2ISPOSTA PARZIALE 20 #ORRISPONDE AD UNA DIMINUZIONE t DELLA
MASSA TUMORALE GLOBALE DATA DALLA SOMMA DELLE SUPERlCI DI TUTTE LE
LESIONI MISURABILI PER ALMENO UN MESE
C 3TAZIONARIETË .# 2EGRESSIONE OPPURE INCREMENTO
DELLA MASSA TUMORALE GLOBALE
D 0ROGRESSIONE 0$ #ORRISPONDE AD UN AUMENTO t DELLA SUPERlCIE
DI UNA O PIá LESIONI O ALLA COMPARSA DI NUOVE LESIONI
E 2ICADUTA #OMPARSA DI NUOVE LESIONI O AUMENTO t RISPETTO ALLA
MISURAZIONE PRE
TERAPIA DELLE STESSE DOPO UN PERIODO DI 2# O 20
" 2ISPOSTA SECONDO I CRITERI 2%#)34
4IPI DI LESIONI ) NUOVI CRITERI 2%#)34 RECENTEMENTE INTRODOTTI ALLO SCOPO
DI UNIlCARE LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA DELLE LESIONI TRATTATE ANCHE ALLA
LUCE DELLUSO SEMPRE PIá ESTENSIVO DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN DIAGNOSTICA
4# SPIRALE 2- SI BASANO SULLA VALUTAZIONE UNIDIMENSIONALE ANZICHÏ
BIDIMENSIONALE DELLE LESIONI ESEGUITA NON OLTRE LE SETTIMANE DALLINIZIO
DEL TRATTAMENTO SU UN NUMERO RIDOTTO DI LESIONI ESAMINATE SU CRITERI DI
PROGRESSIONE DI MALATTIA NON PIá BASATI SULLAUMENTO VOLUMETRICO ISOLATO
DI UNA SINGOLA LESIONE E SU SOGLIE DIFFERENTI PER LA DElNIZIONE DI RISPOSTA
,ESIONI MISURABILI DIVENTANO RISPETTO AI PRECEDENTI CRITERI 7(/ TUTTE LE LO
CALIZZAZIONI DI MALATTIA MISURABILI ACCURATAMENTE IN ALMENO UNA DIMENSIONE
VIENE REGISTRATO IL DIAMETRO MASSIMO DI ALMENO CM DI DIAMETRO SE VALU
TATE CON TECNICHE CONVENZIONALI DI ALMENO CM SE VALUTATE CON 4# SPIRALE
LECOGRAlA NON DOVREBBE ESSERE USATA PER MISURARE LESIONI NON FACILMENTE
ACCESSIBILI CLINICAMENTE ,ESIONI NON MISURABILI COMPRENDONO LESIONI PIá
PICCOLE ED INOLTRE LOCALIZZAZIONI OSSEE MENINGEE ASCITE VERSAMENTI PERI
CARDICI E PLEURICI MALATTIA INlAMMATORIA DELLA MAMMELLA LINFANGITI CUTANEE
O POLMONARI MASSE ADDOMINALI NON CONFERMATE DA IMAGING E CISTI
-ISURAZIONE BASALE DELLE LESIONI !I lNI DELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
TUTTE LE LESIONI RILEVABILI VENGONO DISTINTE IN GRUPPI LESIONI hTARGETv NON
PIá DI PER ORGANO E IN TOTALE RAPPRESENTATIVE DI TUTTI GLI ORGANI IMPLI
CATI I CUI DIAMETRI MASSIMI VENGONO MISURATI E SOMMATI INSIEME ALLA VISITA
BASALE LESIONI hNONTARGETv TUTTE LE ALTRE LA CUI PRESENZA VIENE REGISTRATA
SOLO NUMERICAMENTE ALLA VISITA BASALE ,A MISURAZIONE VIENE EFFETTUATA
PREFERENZIALMENTE MEDIANTE 4# O 2- O MEDIANTE 2X TORACE QUANDO LE
LESIONI SIANO CHIARE E BEN CIRCONDATE DA PARENCHIMA AEREATO ) MARCATORI
TUMORALI DA SOLI SONO GIUDICATI INSUFlCIENTI PER STIMARE LA RISPOSTA SE AU
MENTATI ALLA VALUTAZIONE BASALE ESSI DEBBONO RIENTRARE NEI LIMITI PERCHÏ UN
PAZIENTE CON SCOMPARSA DI TUTTE LE LESIONI POSSA ESSERE CONSIDERATO IN 2#
#RITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA
A 6ALUTAZIONE DELLE LESIONI hTARGETv ) CRITERI ADATTATI DA QUELLI ORIGINARI
DELLA 7(/ SONO I SEGUENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2ISPOSTA COMPLETA 2# SCOMPARSA DI TUTTE LE LESIONI hTARGETv
2ISPOSTA PARZIALE 20 RIDUZIONE DI ALMENO IL DELLA SOMMA
DEI DIAMETRI MASSIMI DELLE LESIONI hTARGETv
0ROGRESSIONE DI MALATTIA 0$ AUMENTO DI ALMENO IL DELLA
SOMMA DEI DIAMETRI MASSIMI
3TABILITË DI MALATTIA.# RIDUZIONE INSUFFICIENTE PER 20 O
AUMENTO INSUFlCIENTE PER 0$
B 6ALUTAZIONE DELLE LESIONI hNONTARGETv
2ISPOSTA COMPLETA SCOMPARSA DI TUTTE LE LESIONI hNONTARGETv E
NORMALIZZAZIONE DEI MARCATORI TUMORALI QUALORA AUMENTATI ALLA
VISITA BASALE
2ISPOSTA PARZIALE 3TABILITË DI MALATTIA PERSISTENZA DI UNA O PIá
LESIONI hNONTARGETv O PERSISTENZA DI VALORI DEI MARCATORI SUPERIORI
ALLA NORMA
0ROGRESSIONE DI MALATTIA COMPARSA DI UNA O PIá NUOVE LESIONI O
INEQUIVOCABILE AUMENTO VOLUMETRICO DI UNA LESIONE PREESISTENTE
C 6ALUTAZIONE DELLA MIGLIORE RISPOSTA GLOBALE 3I BASA SULLA COMBI
NAZIONE DELLA VALUTAZIONE DELLE LESIONI hTARGETv E hNONTARGETv COME
RIPORTATO NELLA 4ABELLA
D #ONFERMA DELLA RISPOSTA 0ERCHÏ SIA ATTRIBUIBILE UNA 2# O 20 LE
MODIlCAZIONI DELLE LESIONI DEVONO ESSERE CONFERMATE DOPO NON MENO
DI UN MESE DAL RISCONTRO DELLE STESSE )N CASO DI .# LE MISURAZIONI
DEVONO SODDISFARNE I CRITERI ALMENO UNA VOLTA DOPO LENTRATA NELLO
STUDIO AD UN INTERVALLO IN GENERE NON INFERIORE ALLE SETTIMANE
E $URATA DELLA RISPOSTA GLOBALE 6IENE MISURATA DAL MOMENTO IN CUI
VENGONO RILEVATI I CRITERI PER 2# O 20 lNO AL PRIMO RISCONTRO DI 0$
F $URATA DELLA STABILITË DI MALATTIA 6IENE MISURATA DALLINIZIO DEL
TRATTAMENTO lNO AL PRIMO RISCONTRO DI 0$
# 3OPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA µ LA SOPRAVVIVENZA SENZA EVIDENZA DI
MALATTIA INDICE DIRETTO DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO %SSA VIENE MISURATA DAL
MOMENTO DEL CONSEGUIMENTO DELLA 2# lNO ALLA PRIMA EVIDENZA DI RECIDIVA
,A PROBABILITË CHE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA DISEASE FREE SURVIVAL
$&3 SI TRAMUTI IN UNA GUARIGIONE DElNITIVA Ò FUNZIONE DELLA SUA DURATA E DEL
TIPO DI TUMORE .EL CASO DI NEOPLASIE CARATTERIZZATE DA ELEVATA AGGRESSIVITË
BIOLOGICA LINFOMI AD ALTO GRADO MICROCITOMI TUMORI GERMINALI LA POSSIBILITË
DI GUARIGIONE Ò DI OLTRE IL DOPO TRE ANNI DI $&3 NEI TUMORI AD ANDAMENTO
PIá LENTO TUMORI DEL COLON RETTO OVAIO DEVONO TRASCORRERE ALMENO CINQUE
ANNI O PIá TUMORE DELLA MAMMELLA
4ABELLA 6ALUTAZIONE DELLA MIGLIORE RISPOSTA GLOBALE SECONDO I CRITERI 2%#)34
,ESIONI TARGET ,ESIONI NONTARGET .UOVE LESIONI 2ISPOSTA GLOBALE
2# 2# .O 2#
2# 203$ .O 20
20 .ON 0$ .O 20
3$ .ON 0$ .O .#
0$ )NDIFFERENTE 3I O .O 0$
)NDIFFERENTE 0$ 3I O .O 0$
)NDIFFERENTE )NDIFFERENTE 3I 0$
9$/87$=,21('(/3$=,(17(1(23/$67,&2
$ 3OPRAVVIVENZA GLOBALE #ORRISPONDE ALLA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA
MALATTIA E DELLA SOPRAVVIVENZA DALLA PRIMA RICADUTA ALLA MORTE O AL MOMENTO
DELLA VALUTAZIONE
% 1UALITË DI VITA .EL DISEGNO DEGLI STUDI CLINICI SI TENDE SEMPRE PIá A CONSI
DERARE TRA GLI OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO ACCANTO ALLA RISPOSTA ED ALLA SOPRAVVI
VENZA LA QUALITË DI VITA QUALITY OF LIFE n 1O, 3I SENTE CIOÒ LESIGENZA DI
MISURARE NON SOLO ATTIVITË ED EFlCACIA DI UN TRATTAMENTO MA ANCHE IL PREZZO
PAGATO DAL PAZIENTE IN TERMINI DI TOSSICITË INABILITË lSICA CAPACITË LAVORATIVA
LIMITAZIONI DELLA SUA VITA SOCIALE RELAZIONALE E PSICHICA 3I TRATTA EVIDENTE
MENTE DI ELEMENTI RIGUARDANTI SIA IL BENESSERE lSICO E PERTANTO PIá FACILMENTE
VALUTABILI PERFORMANCE STATUS CHE SFERE DI ESTREMA SOGGETTIVITË E PERTANTO DI
DIFlCILE DElNIZIONE E MISURAZIONE ,A QUALITË DI VITA VIENE VALUTATA MEDIANTE
QUESTIONARI SOMMINISTRATI AL PAZIENTE PRIMA DURANTE E DOPO IL TRATTAMENTO
COMPRENDENTI QUESITI A CUI EGLI DEVE RISPONDERE CON UN VOTO SCALA CATEGORICA
O UNINDICAZIONE SU LINEA CONTINUA SCALA ANALOGICA EVITANDO IL PIá POSSIBILE
LA PARTECIPAZIONE DIRETTA DEL MEDICO 5N TEST OTTIMALE PER LA VALUTAZIONE DELLA
QUALITË DI VITA DOVREBBE TRA LALTRO ESSERE INSERITO SOLO IN STUDI CLINICI SELE
ZIONATI CONTEMPLARE TUTTI GLI ASPETTI DELLA QUALITË DI VITA ESSERE DISEGNATO PER
LAUTOSOMMINISTRAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE ESSERE DI FACILE COMPRENSIONE E
RAPIDA COMPILAZIONE PERMETTERE LA MISURAZIONE SEPARATA DEI DIVERSI ELEMENTI
BENESSERE lSICO MENTALE ECC ESSERE STATO VALIDATO
)6 6ALUTAZIONE DELLA TOSSICITË ) FARMACI ANTITUMORALI SONO DOTATI DI TOSSICITË
CHE VA PRESA IN ADEGUATA CONSIDERAZIONE NELLA VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DI UN
TRATTAMENTO ,A TOSSICITË VIENE VALUTATA OGGETTIVAMENTE IN GRADI COME RIPORTATO
NELL!PPENDICE
"IBLIOGRAlA
"ORREGO $ORADO ) 6AZQUEZ !LBERTINO 2 ! PROPOSAL FOR THE RATIONAL USE OF THE 0%4 IN ONCOLOGY 2EV %SP
-ED .UCL
(RICAK ( !KIN / "RADBURY -3 ,IBERMAN , 3CHWARTZ ,( ,ARSON 3- &UNCTIONAL AND METABOLIC IMAG
ING )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 2OSENBERG 3! #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED
0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP
&EARON %2 /NCOGENES AND 4UMOR 3UPPRESSOR 'ENES )N !BELOFF -$ !RMITAGE */ ,ICHTER !3
.IEDERHUBER *% #LINICAL /NCOLOGY ED .EW 9ORK #HURCHILL ,IVINGSTONE PP
-ILLER !" (OOGSTRATEN " 3TAQUET - ET AL 2EPORTING RESULTS OF CANCER TREATMENT #ANCER
2EED %# +ESSINGER ! !UTOLOGOUS "ONE -ORROW 4RANSPLANTATION )N (OFFMAN 2 "ENZ %* *R 3HATTIL
3* &URIE " #OHEN (* 3ILBERSTEIN ,% (EMATOLOGY ED .EW 9ORK #HURCHILL ,IVINGSTONE
PP
2ILKE & 0ILOTTI 3 (ISTOPATHOLOGICAL #LASSIlCATION AND 4YPING OF 3OLID 4UMORS )N 0ECKHAM - 0INEDO (-
6ERONESI 5 /XFORD 4EXTBOOK OF /NCOLOGY ED /XFORD /XFORD 5NIVERSITY 0RESS PP
4ORTORA ' "ASI RAZIONALI PER LIMPIEGO DI FARMACI CONTRO BERSAGLI MOLECOLARI MULTIPLI 6 #ONGRESSO
.AZIONALE !SSOCIAZIONE )TALIANA DI /NCOLOGIA -EDICA
4HERASSE 0 !RBUCK 3' %ISENHAUER %! ET AL .EW GUIDELINES TO EVALUATE THE RESPONSE TO TREATMENT IN
SOLID TUMORS * .AT #ANCER )NST
4UNG
0ING 0OON 2 &AN 34 7ANG * #LINICAL IMPLICATIONS OF CIRCULATING ANGIOGENIC FACTORS IN CANCER
PATIENTS * #LIN /NCOL
5)## 4.- #LASSIlCATION OF -ALIGNANT 4UMORS ED .EW 9ORK 7ILEY
,ISS
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
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.ONOSTANTE I NOTEVOLI PROGRESSI OTTENUTI DALLA TERAPIA MEDICA DEI TUMORI NEGLI ULTIMI DE
CENNI I RISULTATI OTTENIBILI CON LE TERAPIE STANDARD SONO ANCORA LARGAMENTE INSODDISFACENTI
PER LA MAGGIOR PARTE DELLE NEOPLASIE )L RUOLO DELLA RICERCA NELLA VALUTAZIONE DI NUOVI
APPROCCI TERAPEUTICI Ò PERTANTO FONDAMENTALE E NON Ò QUINDI CASUALE CHE LONCOLOGIA SIA
UNA DELLE DISCIPLINE MEDICHE IN CUI MAGGIORE Ò IL NUMERO DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE
E IN CUI LA METODOLOGIA DELLA RICERCA CLINICA SI Ò MAGGIORMENTE SVILUPPATA
,A SPERIMENTAZIONE CLINICA CONDOTTA SULLUOMO RAPPRESENTA LA TAPPA DECISIVA DEL LUNGO
E COMPLESSO PROCESSO DI SVILUPPO DI NUOVI TRATTAMENTI ANTITUMORALI ,INTERO PROCESSO
DI SVILUPPO CHE INIZIA DALLIDENTIlCAZIONE DI NUOVE MOLECOLE E TERMINA PER UNA PICCOLA
FRAZIONE DI ESSE CON I RISULTATI POSITIVI DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE E LIMMISSIONE
NELLA PRATICA CLINICA SI COMPONE DI VARIE TAPPE INTERMEDIE E PUÛ ESSERE COSÖ SCHEMATIZ
ZATO ACQUISIZIONE o SCREENING o FORMULAZIONE o STUDIO DELLA TOSSICOLOGIA E DELLA
FARMACOLOGIA PRE
CLINICA o SPERIMENTAZIONE CLINICA o PRATICA CLINICA
) !CQUISIZIONE ,ACQUISIZIONE DI NUOVE MOLECOLE PUÛ AVVENIRE DA FONTI NATURALI
SOSTANZE ESTRATTE DA PIANTE MICRORGANISMI O ANIMALI O DA PROCESSI DI SINTESI O
SEMISINTESI ) POTENZIALI NUOVI FARMACI POSSONO ESSERE COMPLETAMENTE INNOVATIVI
STRUTTURA CHIMICA TOTALMENTE DIVERSA DAI FARMACI ESISTENTI O ESSERE MOLECOLE
ANALOGHE DI ALTRI FARMACI GIË ESISTENTI CON DELLE MODIlCHE DELLA STRUTTURA CHIMICA
5N TIPICO ESEMPIO DI FARMACI ANALOGHI DI SOSTANZE GIË CONOSCIUTE Ò RAPPRESENTATO
DAI DERIVATI DELLA CAMPTOTECINA TOPOTECAN E IRINOTECAN ,A CAMPTOTECINA ERA
STATA GIË IDENTIlCATA MA IL SUO SVILUPPO CLINICO ABBANDONATO A CAUSA DELLE GRAVI
TOSSICITË OSSERVATE TOSSICITË VESCICALE DIARREA MIELOSOPPRESSIONE 4UTTAVIA IN
CONSIDERAZIONE DELLA MARCATA ATTIVITË PRECLINICA DEL FARMACO GLI SFORZI SI CON
CENTRARONO NEGLI ANNI SUCCESSIVI SULLIDENTIlCAZIONE DI ANALOGHI CHE RISULTASSERO
MENO TOSSICI
3OLAMENTE ALCUNE DELLE MIGLIAIA DI SOSTANZE IDENTIlCATE IN LABORATORIO SOPRAVVIVE
RANNO ALLE VARIE TAPPE DEL SUDDETTO PROCESSO DI SVILUPPO E VERRANNO RICONOSCIUTE
UTILI CLINICAMENTE
)) 3CREENING )L MODELLO DI SCREENING DI NUOVI AGENTI SI Ò EVOLUTO NOTEVOLMENTE NEL
TEMPO AL lNE DI RISPARMIARE RISORSE E RIDURRE I TEMPI DI VALUTAZIONE
! 3CREENING IN VITRO )L PIá IMPORTANTE PROGETTO DI SCREENING DI NUOVI AGENTI
ANTITUMORALI Ò SENZA DUBBIO LANTICANCER DRUG DISCOVERY PROGRAM REALIZZATO
AL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE .#) STATUNITENSE /GNI ANNO CIRCA
SOSTANZE VENGONO CIMENTATE CON UNA SERIE COMPOSTA DA LINEE CELLULARI
OTTENUTE DA VARIE NEOPLASIE UMANE MELANOMA LEUCEMIA MAMMELLA POLMO
NE COLON OVAIO RENE PROSTATA ECC ,O SCOPO DELLO SCREENING Ò DI FORNIRE
UNA VALUTAZIONE INIZIALE DELLATTIVITË CITOTOSSICA O DI INIBIZIONE DELLA CRESCITA
TUMORALE DI CIASCUN COMPOSTO NEI CONFRONTI DELLE VARIE LINEE CELLULARI TUMO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RALI E I COMPOSTI CHE RIVELANO INTERESSANTI PATTERN DI ATTIVITË VENGONO QUINDI
SELEZIONATI PER LE SUCCESSIVE TAPPE DI SVILUPPO IN VITRO E IN VIVO ,A MISURA
DELLATTIVITË DELLA SOSTANZA A DETERMINATE CONCENTRAZIONI PER CIASCUNA DELLE
LINEE CELLULARI CONSENTE DI OTTENERE UN PROlLO hlNGERPRINTv LETTERALMENTE
hIMPRONTA DIGITALEv DELLATTIVITË ANTITUMORALE DEL FARMACO UN ESEMPIO Ò
RIPORTATO NELLA &IG 3IMILITUDINI NEL PROlLO DI ATTIVITË TRA DUE MOLECOLE
POSSONO NON SOLO ESSERE DETERMINATE DA UNA SIMILE STRUTTURA MOLECOLARE MA
POSSONO RIVELARE SOMIGLIANZE NEL MECCANISMO DAZIONE O NEI MECCANISMI
DI RESISTENZA CELLULARE 1UINDI CONFRONTANDO IL hlNGERPRINTv DI UN FARMACO
NUOVO CON QUELLO DI FARMACI NOTI SI POSSONO AVERE INFORMAZIONI ANCHE SUL
MECCANISMO DAZIONE DEL FARMACO E SUL BERSAGLIO INTRACELLULARE $IVERSI
ALGORITMI E PROGRAMMI COMPUTERIZZATI SONO STATI MESSI A PUNTO PROPRIO PER
SFRUTTARE LE INFORMAZIONI SULLATTIVITË DEI NUOVI POTENZIALI FARMACI IN TALI TEST DI
$GULDPLFLQD 5XELGD]RQH
&IG 2APPRESENTAZIONE IN FORMA GRAlCA DELLAZIONE ANTITUMORALE DELLADRIAMICINA E DEL RUBIDAZONE
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
SCREENING AL lNE DELLA CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE DELLE NUOVE SOSTANZE 4RA
ESSI IL SOFTWARE #/-0!2% SI Ò RIVELATO MOLTO UTILE PER LIDENTIlCAZIONE DI
SOSTANZE CON UN PATTERN DI ATTIVITË SIMILE A QUELLO DI UN DATO FARMACO OPPURE
IN MANIERA ANCORA PIá INTERESSANTE PER IDENTIlCARE COMPOSTI LA CUI ATTIVITË
NELLA SERIE DI LINEE CELLULARI STUDIATE CORRELI BENE POSITIVAMENTE O NEGATIVA
MENTE CON I LIVELLI DI ESPRESSIONE DI UN DETERMINATO BERSAGLIO MOLECOLARE
,O SCREENING DELLATTIVITË DI NUOVE MOLECOLE PUÛ ESSERE DIRETTO INFATTI ANCHE
VERSO BERSAGLI MOLECOLARI SPECIlCI FARMACI COSIDDETTI TARGET
ORIENTED O
TARGET
BASED ALLA RICERCA PER ESEMPIO DI SOSTANZE CHE INTERFERISCANO CON
LAZIONE DI MOLECOLE COINVOLTE NELLA STIMOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CEL
LULARE ALLA BASE DELLA CRESCITA TUMORALE AD ESEMPIO RECETTORI DI MEMBRANA
PER FATTORI DI CRESCITA PROTEINE INTRACELLULARI COINVOLTE NELLA TRASDUZIONE DEL
SEGNALE ECC 4ALE SCREENING SI Ò MOLTO SVILUPPATO NEGLI ULTIMI ANNI PARAL
LELAMENTE E GRAZIE ALLINCREMENTO DELLE CONOSCENZE SULLA BIOLOGIA DEI TUMORI
E SUI PATHWAYS MOLECOLARI CHE REGOLANO LA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA )L NU
MERO DELLE MOLECOLE IDENTIlCATE O SINTETIZZATE PER SELEZIONARE NUOVI FARMACI
TARGET
BASED Ò MOLTO AUMENTATO NEGLI ULTIMI ANNI E NUMEROSI FARMACI HANNO
GIË SUPERATO TUTTE LE TAPPE DEL PROCESSO DI SVILUPPO lNO ALLIMMISSIONE NELLA
PRATICA CLINICA
" 3CREENING IN VIVO -ENTRE LA VALUTAZIONE IN VITRO DIMOSTRA LATTIVITË DEL
FARMACO NEI CONFRONTI DI LINEE CELLULARI CON LE QUALI ESSO VIENE DIRETTAMENTE
MESSO A CONTATTO IL SAGGIO DELLATTIVITË IN VIVO RAPPRESENTA UN MODELLO PIá
COMPLESSO MA PIá VICINO ALLA TEORICA SOMMINISTRAZIONE CLINICA IN QUANTO
CONSISTE NEL VALUTARE LATTIVITË ANTITUMORALE IN TOPI NUDI TRAPIANTATI CON LINEE
CELLULARI DI TUMORI UMANI .ON NECESSARIAMENTE UN FARMACO ATTIVO IN VITRO
SARË TALE ANCHE IN VIVO PERCHÏ AD ESEMPIO ALLA BASE DELLA PERDITA DI ATTIVITË
POSSONO ESSERCI PROBLEMI DI NATURA FARMACOCINETICA O METABOLICA 3I POTRË COSÖ
PERVENIRE AD UN MIGLIOR USO DEL FARMACO ELIMINANDO PROBLEMI DI SOLUBILITË
O DI RAPIDO METABOLISMO CON LO SVILUPPO DI ANALOGHI
))) &ORMULAZIONE ) FATTORI PIá IMPORTANTI DA CONSIDERARE NELLA FORMULAZIONE DI UN
FARMACO SONO LA SOLUBILITË LA STABILITË LA DOSE E LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE ,A
MAGGIOR PARTE DEI FARMACI CHEMIOTERAPICI SONO TRADIZIONALMENTE SOMMINISTRATI
PER VIA ENDOVENOSA 6A COMUNQUE EVIDENZIATO LAUMENTO NEGLI ULTIMI ANNI DEL
NUMERO DI FARMACI CHEMIOTERAPICI SOMMINISTRATI PER VIA ORALE LA SOMMINISTRA
ZIONE ORALE OFFRE POTENZIALI VANTAGGI IN TERMINI DI COMODITË DI ASSUNZIONE PER IL
PAZIENTE PUR SOLLEVANDO PROBLEMI DI COMPLIANCE IN QUANTO A DIFFERENZA DELLA
SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA NON Ò SEMPRE POSSIBILE UNA VERIlCA IMMEDIATA
DELLA CORRETTEZZA DEI TEMPI E DELLE DOSI DI ASSUNZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE ,A
FORMULAZIONE ORALE STA ACQUISTANDO NOTEVOLE IMPORTANZA IN AMBITO ONCOLOGICO
ANCHE PERCHÏ RISPONDE ALLE CARATTERISTICHE DI MOLTI NUOVI FARMACI A BERSAGLIO
MOLECOLARE IL CUI MECCANISMO DAZIONE DI BLOCCO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE
RENDE ALMENO SUL PIANO CONCETTUALE PIá ADATTA UNA SOMMINISTRAZIONE CONTINUATA
DI DOSI RELATIVAMENTE BASSE PIUTTOSTO CHE SOMMINISTRAZIONI INTERMITTENTI DI DOSI
ELEVATE TIPICHE DEGLI AGENTI CITOTOSSICI
)6 4OSSICOLOGIA E FARMACOLOGIA PRECLINICA 'LI STUDI DI TOSSICOLOGIA E FARMACOLOGIA
PRECLINICA SONO CONDOTTI IN DIVERSE SPECIE ANIMALI E RAPPRESENTANO UN PRESUP
POSTO FONDAMENTALE PER LA SPERIMENTAZIONE DEL FARMACO SUL SOGGETTO UMANO IN
QUANTO SUGGERISCONO CHE IL FARMACO POSSA ESSERE ATTIVO A DOSI NON ECCESSIVAMENTE
TOSSICHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! 4OSSICOLOGIA .EGLI ANNI @ I PROTOCOLLI DI TOSSICOLOGIA PRECLINICA APPROVATI
DAL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE PREVEDEVANO LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO A
DUE SPECIE ANIMALI CANE E SCIMMIA IN ENTRAMBI I MODELLI VENIVANO INDIVI
DUATE LE DOSI CON TOSSICITË ACUTA LETALE E NON LETALE E AI CANI ERA GENERALMENTE
LIMITATO LO STUDIO DELLA TOSSICITË CRONICA ,A DOSE DI PARTENZA PER LA PRIMA
SOMMINISTRAZIONE NELLUOMO VENIVA INDIVIDUATA GENERALMENTE COME UN TERZO
DELLA PIá BASSA DOSE TOSSICA MINIMALLY TOXIC DOSE PER LA SPECIE ANIMALE
RISULTATA PIá SENSIBILE .EL .#) E &OOD $RUG !DMINISTRATION ANA
LIZZANDO I DATI DISPONIBILI DECISERO CHE GLI STUDI DI TOSSICOLOGIA CONDOTTI NEL
TOPO POTEVANO SOSTANZIALMENTE SOSTITUIRE QUELLI PIá COSTOSI E LENTI CONDOTTI IN
CANI E SCIMMIE !TTUALMENTE LA ,$ NEL TOPO OVVERO LA DOSE LETALE NEL
DEI TOPI A CUI Ò SOMMINISTRATA VIENE USATA PER CALCOLARE LA DOSE EQUIVALENTE
DA SOMMINISTRARE AL CANE MEDIANTE UNEQUAZIONE CHE CONSENTE DI CALCOLARE
LEQUIVALENZA DI DOSE TRA SPECIE BASANDOSI SUL RAPPORTO TRA SUPERlCIE COR
POREA E PESO CORPOREO 3E NEL CANE NON SI EVIDENZIANO GRAVI TOSSICITË A DOSI
EQUIVALENTI LA DOSE DI PARTENZA NELLUOMO Ò lSSATA A UN DECIMO DELLA ,$
MURINA 3E INVECE SI REGISTRANO TOSSICITË GRAVI NEL CANE SI PROCEDE ALLA SOM
MINISTRAZIONE AL CANE DI DOSI INFERIORI lNO AD INDIVIDUARE LA MINIMALLY TOXIC
DOSE E LA DOSE DI PARTENZA NELLUOMO Ò lSSATA AD UN TERZO DI TALE DOSE
" &ARMACOLOGIA ,A FARMACOLOGIA PRECLINICA NEGLI ANIMALI DA LABORATORIO PUÛ
ESSERE UTILE NEL GUIDARE LINCREMENTO DI DOSE NEGLI STUDI DI FASE ) CONDOTTI
SULLUOMO 4ALE MODELLO DI INCREMENTO DI DOSE SI BASA SULLIPOTESI QUASI
SEMPRE VERA DI UNA DIRETTA PROPORZIONALITË TRA LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE
NELLANIMALE DA LABORATORIO E NELLUOMO MISURATE COME AREA SOTTO LA CURVA
DELLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE !5# E GLI EFFETTI TOSSICI OSSERVATI ,A MI
SURAZIONE DELL!5# OTTENUTA NELLANIMALE ALLA ,$ AD ESEMPIO CONFRONTATA
CON L!5# OTTENUTA NELLUOMO CON IL PRIMO LIVELLO DI DOSE SOMMINISTRATO
CONSENTE DI DETERMINARE LA SUCCESSIVA DOSE DA SOMMINISTRARE CHE PRODUCA
CONCENTRAZIONI PLASMATICHE SUFlCIENTEMENTE ALTE DA EVITARE LIVELLI DI DOSE
INTERMEDI POTENZIALMENTE INUTILI MA AL TEMPO STESSO SUFlCIENTEMENTE BASSE
DA EVITARE TOSSICITË LETALI
6 3TUDI CLINICI 4RADIZIONALMENTE LA SPERIMENTAZIONE CLINICA SULLUOMO DI UN NUOVO
FARMACO O DI UNA COMBINAZIONE DI FARMACI GIË ESISTENTI PASSA ATTRAVERSO FASI
DI RICERCA 4ABELLA 'LI OBIETTIVI DI QUESTE FASI CHE VERRANNO DESCRITTI SUC
CESSIVAMENTE NEL DETTAGLIO POSSONO ESSERE COSÖ SINTETIZZATI A FASE ) VALUTAZIONE
DELLA TOSSICITË ACUTA B FASE )) VALUTAZIONE DELLATTIVITË TERAPEUTICA C FASE )))
VALUTAZIONE DELLEFlCACIA TERAPEUTICA DEL FARMACO ,A FASE )6 SEGUE LIMMISSIONE
IN COMMERCIO DEL FARMACO E MIRA ALLA SORVEGLIANZA POST MARKETING CHE CONSENTA
LIDENTIlCAZIONE DI EFFETTI TOSSICI RARI E IL MONITORAGGIO DELLIMPIEGO DEL NUOVO
FARMACO NELLA PRATICA CLINICA
4UTTE LE SPERIMENTAZIONI SULLUOMO DEVONO ESSERE CONDOTTE RISPETTANDO LE NORME
DI hBUONA PRATICA CLINICAv 'OOD #LINICAL 0RACTICE ELABORATE NEGLI ANNI E
RECEPITE NEGLI ANNI SUCCESSIVI DALLA LEGISLAZIONE DEI SINGOLI 3TATI )TALIA COMPRESA
,A BUONA PRATICA CLINICA RECITA LARTICOLO DEL $ECRETO ,EGISLATIVO N DEL
GIUGNO CHE DISCIPLINA LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI MEDICINALI PER USO
UMANO Ò hUN INSIEME DI REQUISITI IN MATERIA DI QUALITË IN CAMPO ETICO E SCIENTI
lCO RICONOSCIUTI A LIVELLO INTERNAZIONALE CHE DEVONO ESSERE OSSERVATI AI lNI DEL
DISEGNO DELLA CONDUZIONE DELLA REGISTRAZIONE E DELLA COMUNICAZIONE DEGLI ESITI
DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA CON LA PARTECIPAZIONE DI ESSERI UMANI )L RISPETTO
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
4ABELLA &ASI DELLO SVILUPPO DI UN FARMACO
&ASE .O DI $URATA /BIETTIVI PRINCIPALI
PAZIENTI TIPICA
MESI
) )DENTIlCAZIONE DELLA DOSE E DELLA SCHEDULA OTTIMALI
$ETERMINAZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DELLA TOSSICITË ACUTA
)DENTIlCAZIONE DEL PROlLO FARMACOCINETICO
)) )DENTIlCAZIONE DELLO SPETTRO DI ATTIVITË ANTITUMORALE
))) $ETERMINAZIONE DEL RUOLO DEL FARMACO NUOVO NELLA TERAPIA DI UN
NEOPLASIA SPECIlCA
)6 )LLIMITATO )LLIMITATA 3ORVEGLIANZA POST MARKETING MIRANTE ALLA IDENTIFICAZIONE DI
EFFETTI TOSSICI RARI E AL MONITORAGGIO DEL NUOVO FARMACO NELLA
PRATICA CLINICA
DELLA BUONA PRATICA GARANTISCE LA TUTELA DEI DIRITTI DELLA SICUREZZA E DEL BENESSERE
DEI SOGGETTI E ASSICURA LA CREDIBILITË DEI DATI CONCERNENTI LA SPERIMENTAZIONE CLINICA
STESSAv
,E NORME DI hBUONA PRATICA CLINICAv A DElNISCONO LE PROCEDURE DI TUTELA DEI
PAZIENTI PARTECIPANTI ALLA SPERIMENTAZIONE APPROVAZIONE DEL PROTOCOLLO DA PARTE
DEL #OMITATO %TICO INFORMAZIONE DEL PAZIENTE CONSENSO ASSICURAZIONE PER I DANNI
DERIVANTI DALLA PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO B DElNISCONO LE RESPONSABILITË ED
I COMPITI DEL PROMOTORE DELLA SPERIMENTAZIONE OVVERO hUNA PERSONA SOCIETË
ISTITUZIONE O ORGANISMO CHE SI ASSUME LA RESPONSABILITË DI AVVIARE GESTIRE E
lNANZIARE LA SPERIMENTAZIONEv E DEI SINGOLI SPERIMENTATORI PARTECIPANTI C
ISTITUISCONO ISPEZIONI REGOLATORIE DA PARTE DEGLI ORGANI COMPETENTI NAZIONALI
ED INTERNAZIONALI PER ASSICURARE LADEGUATEZZA DEI SISTEMI E LACCURATEZZA DELLE
DOCUMENTAZIONI INERENTI LO STUDIO
%LEMENTO ESSENZIALE DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA Ò LA STESURA DEL PROTOCOLLO
CHE VIENE VALUTATO DAI #OMITATI %TICI DI CIASCUN CENTRO PARTECIPANTE PRIMA DELLA
PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO E CHE DEVE CONTENERE TUTTE LE INFORMAZIONI UTILI ALLA
VALUTAZIONE DELLA SPERIMENTAZIONE E ALLA CONSULTAZIONE DA PARTE DEGLI SPERIMEN
TATORI DURANTE LA CONDUZIONE DELLO STUDIO #OMPONENTI FONDAMENTALI DI UN BUON
PROTOCOLLO DI STUDIO SONO A PREMESSE E RAZIONALE DELLO STUDIO B OBIETTIVI DELLO
STUDIO OBIETTIVO PRIMARIO ED EVENTUALI OBIETTIVI SECONDARI C CRITERI DI ELEGGIBILITË
DEI PAZIENTI CRITERI DI INCLUSIONE E DI ESCLUSIONE D PROCEDURE DI STADIAZIONE
ED ALTRI ESAMI DA EFFETTUARE PRIMA DELLINSERIMENTO DEL PAZIENTE NELLO STUDIO E
DESCRIZIONE DELLE MODALITË DEI TEMPI E DELLE DOSI DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI
IN STUDIO F ESAMI PREVISTI PER LA VALUTAZIONE DELLA TOLLERABILITË DEL TRATTAMENTO
G STRUMENTI E MODALITË DI VALUTAZIONE DEGLI OBIETTIVI PER LO STUDIO AD ESEMPIO
CRITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA TEMPI ED ESAMI PREVISTI PER IL FOL
LOW
UP TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE DI QUESTIONARI DI QUALITË DI VITA H ASPETTI
STATISTICI E METODOLOGICI DISEGNO DELLO STUDIO E DIMENSIONAMENTO DEL CAMPIONE
I PROCEDURE DI RACCOLTA E DI ANALISI DEI DATI L BIBLIOGRAlA
)N ONCOLOGIA COME IN TUTTE LE ALTRE DISCIPLINE OGNI PROTOCOLLO SPERIMENTALE DEVE
RISPONDERE A TRE REQUISITI FONDAMENTALI A RILEVANZA SCIENTIlCA B CORRETTEZZA
METODOLOGICA C ACCETTABILITË ETICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! PROPOSITO DELLACCETTABILITË ETICA E DELLA TUTELA DEI SOGGETTI CHE ACCETTANO DI
PARTECIPARE AD UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA VALE LA PENA DI RIBADIRE CHE ESSA
Ò REQUISITO IMPRESCINDIBILE DI CIASCUN PROTOCOLLO DI RICERCA #IASCUN PAZIENTE
TEORICAMENTE ELEGGIBILE PER IL PROTOCOLLO SPERIMENTALE DEVE RICEVERE TUTTE LE
INFORMAZIONI RIGUARDANTI IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE IL RAZIONALE PER IL SUO
IMPIEGO LA TOSSICITË PREVEDIBILE E I TRATTAMENTI ALTERNATIVI ESISTENTI PER LA SUA
PATOLOGIA ,INFORMAZIONE RAPPRESENTA UN MOMENTO FONDAMENTALE NEL PROCESSO
DI COMUNICAZIONE TRA IL MEDICO E IL PAZIENTE ED Ò PRESUPPOSTO IRRINUNCIABILE PER
IL CONSENSO DEL SOGGETTO ALLA PARTECIPAZIONE CONSENSO CHE DEVE ESSERE LIBERO
INFORMATO E CONSAPEVOLE
! 3TUDI DI FASE ) 'LI STUDI DI FASE ) RAPPRESENTANO LA VALUTAZIONE INIZIALE DI
UN NUOVO FARMACO NELLUOMO )N ONCOLOGIA CAPITA SPESSO CHE CI SIA IL RAZIO
NALE PER LIMPIEGO DI ASSOCIAZIONI DI FARMACI GIË NOTI SINGOLARMENTE ANCHE
LASSOCIAZIONE DEI FARMACI ANDRË STUDIATA IN FASE ) PER POTER IDENTIlCARE LE
DOSI A CUI Ò POSSIBILE SOMMINISTRARE LA COMBINAZIONE 3I TRATTA DI STUDI CHE
RICHIEDONO TIPICAMENTE UN NUMERO RELATIVAMENTE BASSO DI SOGGETTI
E
CHE VENGONO GENERALMENTE CONDOTTI IN CENTRI SELEZIONATI DOTATI DI LABORATORI
IN GRADO DI CONDURRE LA VALUTAZIONE DEI PARAMETRI DI FARMACOCINETICA CHE
DOVREBBE ESSERE CONTESTUALE ALLA CONDUZIONE DELLO STUDIO CLINICO IN QUANTO
FORNISCE INFORMAZIONI IMPORTANTI SULLA RELAZIONE TRA DOSI SOMMINISTRATE E
LIVELLI DI FARMACO RAGGIUNTI IN CIRCOLO
/BIETTIVI 'LI OBIETTIVI CLASSICI DI TALI STUDI SONO A LINDIVIDUAZIONE DELLA
TOSSICITË DOSE
LIMITANTE $,4 OVVERO IL TIPO DI TOSSICITË LA CUI OCCORRENZA
A DETERMINATE DOSI IN UNA SIGNIlCATIVA PROPORZIONE DEI PAZIENTI IMPEDISCE
LA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI PIá ELEVATE DEL FARMACO B LINDIVIDUAZIONE
DELLA DOSE MASSIMA TOLLERATA -4$ PER LUOMO OVVERO LA PIá ALTA DOSE
CHE Ò POSSIBILE SOMMINISTRARE CAUSANDO TOSSICITË INACCETTABILE IN UN NU
MERO SUFlCIENTEMENTE LIMITATO DI PAZIENTI C LA DElNIZIONE DELLA DOSE
RACCOMANDATA PER GLI STUDI SUCCESSIVI CHE GENERALMENTE CORRISPONDE O Ò
DI POCO INFERIORE ALLA -4$ D LA CARATTERIZZAZIONE DELLA FARMACOCINETICA
DELLA MOLECOLA IN ESAME
,O STUDIO DELLA TOSSICITË NEGLI STUDI DI FASE ) Ò GENERALMENTE LIMITATO
ALLA TOSSICITË ACUTA DEI PRIMI CICLI DI TRATTAMENTO MENTRE LA TOSSICITË A
LUNGO TERMINE NON Ò QUASI MAI PRESA IN CONSIDERAZIONE )N NESSUN CASO
LA RIDUZIONE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE RISPOSTA OBIETTIVA VA CONSIDERATA
COME OBIETTIVO PRIMARIO DI TALI STUDI E PER QUANTO UN TRATTAMENTO POSSA
DIMOSTRARSI PROMETTENTE GIË IN QUESTA FASE ANDREBBE ONESTAMENTE SPIE
GATO AI SOGGETTI PARTECIPANTI CHE LE POSSIBILITË DI VANTAGGIO TERAPEUTICO
DERIVANTI DALLA PARTECIPAZIONE SONO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LIMITATE
TENENDO CONTO CHE GLI STUDI DI FASE ) VENGONO INIZIATI A DOSI ASSOLUTAMENTE
PRUDENZIALI E PERTANTO AD ELEVATO RISCHIO DI INATTIVITË
#OME IMPLICITO NELLA DESCRIZIONE DELLE PRECEDENTI TAPPE PRE
CLINICHE DI
SVILUPPO ALCUNE PREMESSE SONO NECESSARIE PERCHÏ SI EFFETTUI UNO STUDIO DI
FASE SU UN NUOVO FARMACO LESISTENZA DI UN TEORICO MECCANISMO DAZIONE
PER CUI IL FARMACO POSSA RISULTARE UTILE NELLUOMO LA DIMOSTRAZIONE DI
UNA PROMETTENTE ATTIVITË IN MODELLI IN VITRO EO ANIMALI LA DElNIZIONE DI
PARAMETRI COME LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE E LE DOSI CHE INDUCONO IL
,$ O IL ,$ DI DECESSI PER TOSSICITË NEGLI ANIMALI DI LABORATORIO
FONDAMENTALI NELLA SCELTA DELLE DOSI DA SPERIMENTARE NELLUOMO
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
!RRUOLAMENTO DEI PAZIENTI 1UANDO IL FARMACO DA STUDIARE Ò UN POTENZIALE
AGENTE CITOTOSSICO VENGONO ARRUOLATI IN TALI STUDI SOLO PAZIENTI AFFETTI DA
NEOPLASIE CONTRO LE QUALI NON VI SIANO VALIDE ALTERNATIVE TERAPEUTICHE O CHE
ABBIANO GIË ESAURITO LE OPZIONI TERAPEUTICHE ESISTENTI Ò TUTTAVIA NECESSARIO
CHE TALI PAZIENTI ABBIANO UNA NORMALE FUNZIONALITË DEI PRINCIPALI SISTEMI
ESCRETORI EPATICO E RENALE ALLO SCOPO DI CONSENTIRE LE CORRETTE VALUTAZIONI
FARMACOCINETICHE .ELLA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI DI FASE ) NON Ò NECESSARIO
CHE I PAZIENTI SIANO PORTATORI DI UNO SPECIlCO TIPO DI NEOPLASIA DAL MOMEN
TO CHE COME GIË SOTTOLINEATO LA VERIlCA DELLATTIVITË NON Ò UN OBIETTIVO DI
QUESTO TIPO DI STUDI TUTTAVIA NEL CASO IN CUI IL FARMACO IN SPERIMENTAZIONE
SIA UN ANALOGO DI UN ALTRO FARMACO IL CUI SPETTRO DI ATTIVITË Ò GIË NOTO Ò
POSSIBILE PREFERIRE PAZIENTI AFFETTI DA UNA NEOPLASIA ALMENO TEORICAMENTE
RESPONSIVA AL FARMACO IN SPERIMENTAZIONE ALLO SCOPO DI OFFRIRE LORO UNA
ULTERIORE POSSIBILITË TERAPEUTICA 0ER EVIDENTI MOTIVI ETICI A CAUSA DELLA
POTENZIALE GENOTOSSICITË DI TALI COMPOSTI NEGLI STUDI DI FASE CONDOTTI IN
ONCOLOGIA NON Ò CONSENTITO LUSO DI VOLONTARI SANI
$A UN PUNTO DI VISTA METODOLOGICO GLI STUDI DI FASE DEVONO ESSERE
DISEGNATI CON UN DUPLICE OBIETTIVO MINIMIZZARE IL NUMERO DI PAZIENTI
TRATTATI CON DOSI TANTO BASSE DA ESSERE TOTALMENTE INATTIVE E DALTRA PARTE
MINIMIZZARE IL RISCHIO DI TOSSICITË IRREVERSIBILI E POTENZIALMENTE LETALI
6ARI METODI SONO STATI PROPOSTI PER PERSEGUIRE QUESTO SCOPO ,O SCHEMA
PIá DIFFUSO PREVEDE DI DElNIRE I TIPI DI TOSSICITË CHE VERRANNO CONSIDERATE
INACCETTABILI E QUINDI TRATTARE PAZIENTI ALLA DOSE INIZIALE RITENUTA PROBA
BILMENTE NON TOSSICA QUINDI VALUTARE SE VI Ò STATA TOSSICITË INACCETTABILE
E PROSEGUIRE CON SUCCESSIVE COORTI DI PAZIENTI TRATTATI A LIVELLI CRESCENTI
DI DOSE lNO A CHE NON SI REGISTRINO DEI CASI DI TOSSICITË INACCETTABILE
1UANDO QUESTO ACCADE IN O DI PAZIENTI TRATTATI AD UN DATO LIVELLO UNA
ULTERIORE COORTE DI PAZIENTI VIENE TRATTATA A QUELLO STESSO LIVELLO IN GENERE
SI DECIDE DI PROSEGUIRE LINCREMENTO DI DOSE SE LE TOSSICITË REGISTRATE NON
INTERESSANO PIá DI UN TERZO DEI PAZIENTI TRATTATI AL CONTRARIO QUANDO
TRE O PIá DEI PAZIENTI CHE HANNO RICEVUTO UN DETERMINATO LIVELLO DI DOSE
RIPORTANO TOSSICITË INACCETTABILE SI CONSIDERA RAGGIUNTA LA DOSE MASSIMA
TOLLERATA IL TIPO DI TOSSICITË RISCONTRATA CONSENTE DI DElNIRE LE TOSSICITË
DOSE
LIMITANTE IN GENERE IL LIVELLO DI DOSE PRECEDENTE VIENE CONSIDERATO
COME DOSE MASSIMA ACCETTABILE PER I SUCCESSIVI STUDI ! QUESTO LIVELLO
DI DOSE PUÛ ESSERE TRATTATA UNULTERIORE COORTE DI PAZIENTI ALLO SCOPO DI
RENDERE LE STIME DELLA TOSSICITË PIá PRECISE
) CRITERI IMPIEGATI NELLA SPERIMENTAZIONE DI FASE ) PER LA DElNIZIONE DI
TOSSICITË INACCETTABILE SONO POCO UNIFORMI -EDIAMENTE SI CONSIDERANO
INACCETTABILI LE TOSSICITË DI GRADO SEVERO AD ESEMPIO GRADO E SECONDO
LE PIá USATE SCALE PER LA CODIlCA DEGLI EVENTI AVVERSI COME LA SCALA 7(/
O I #OMMON 4OXICITY #RITERIA DEL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE 4UTTAVIA
GENERALMENTE LE TOSSICITË CHE PER QUANTO SEVERE NON INDUCONO RISCHIO
DI DECESSO AD ESEMPIO ALOPECIA OPPURE NAUSEA O CHE SEPPURE GRAVI
SONO GENERALMENTE TRANSITORIE E CONTROLLABILI CON LA TERAPIA DI SUPPORTO
AD ESEMPIO LEUCOPENIA ANEMIA MUCOSITE NON VENGONO CONSIDERATE
TOSSICITË INACCETTABILI !L CONTRARIO LOCCORRENZA DI UNA SIGNIlCATIVA TOS
SICITË DORGANO AD ESEMPIO CARDIACA RENALE EPATICA O POLMONARE VIENE
DElNITA INACCETTABILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A $OSE INIZIALE ,A SCELTA DELLA DOSE INIZIALE VIENE EFFETTUATA IN GENE
RE SULLA BASE DEGLI STUDI PRECLINICI CONDOTTI NEGLI ANIMALI BASANDOSI
SULLASSUNTO CHE LA DOSE MASSIMA TOLLERATA IN RAPPORTO ALLA DIVERSA
SUPERlCIE CORPOREA SIA DELLO STESSO ORDINE DI GRANDEZZA NEGLI ANIMALI
E NELLUOMO #OME GIË DETTO NEL PARAGRAFO RELATIVO ALLA TOSSICOLOGIA
PRECLINICA IL METODO PIá USATO PREVEDE CHE LA SOMMINISTRAZIONE INIZIALE
ALLUOMO AVVENGA A DOSI PARI AD UN DECIMO DELLA ,$ NEL TOPO
B )NCREMENTO DELLA DOSE ,INCREMENTO DI DOSE PER I SUCCESSIVI LIVELLI
PUÛ ESSERE DElNITO SULLA BASE DI DIVERSI METODI 5N METODO DIFFUSO
Ò QUELLO DI RIDURRE PROGRESSIVAMENTE LA PERCENTUALE DI INCREMENTO DI
DOSE VIA VIA CHE CI SI AVVICINA ALLE DOSI POTENZIALMENTE TOSSICHE !D
ESEMPIO IN UN MODELLO NOTO COME h&IBONACCI MODIlCATOv GLI INCRE
MENTI PERCENTUALI DELLA DOSE INIZIALE PREVISTI PER I SUCCESSIVI LIVELLI SONO
AL LIVELLO AL AL AL AL E COSÖ
VIA 4ABELLA 5N PUNTO DEBOLE DI QUESTO MODELLO DI INCREMENTO
DI DOSE Ò CHE SPESSO LE DOSI INIZIALI SONO ECCESSIVAMENTE BASSE E CHE
GLI INCREMENTI DI DOSE NECESSARI PRIMA DI OSSERVARE TOSSICITË SIGNIl
CATIVE SONO TROPPO NUMEROSI ESPONENDO QUINDI UN NUMERO ECCESSIVO
DI PAZIENTI A DOSI QUASI CERTAMENTE INUTILI DI FARMACO )N UN ALTRO ME
TODO GLI INCREMENTI DI DOSE NON SONO STABILITI A PRIORI MA SONO DETTATI
PROPRIO DALLA TOSSICITË OSSERVATA A CIASCUN LIVELLO DI DOSE IN ASSENZA
DI TOSSICITË SI INCREMENTA SEMPRE DEL MENTRE NEL CASO IN CUI SI
REGISTRI TOSSICITË OVVIAMENTE NON IN MISURA TALE DA DElNIRE LA DOSE
MASSIMA TOLLERATA LA DOSE VIENE PIá PRUDENTEMENTE INCREMENTATA DEL
2ECENTEMENTE I MODELLI DI INCREMENTO DI DOSE BASATI SULLE MISURE
DI FARMACOCINETICA STANNO SUSCITANDO MOLTO INTERESSE 1UESTI MODELLI
SI BASANO SUL PRINCIPIO PERALTRO NON SEMPRE VALIDO CHE TOSSICITË SIMILI
VENGANO OSSERVATE NEGLI ANIMALI E NELLUOMO QUANDO SIANO RAGGIUNTE
SIMILI CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DEL FARMACO /PERATIVAMENTE LA
CONCENTRAZIONE PLASMATICA DEL FARMACO VIENE MISURATA NEGLI ANIMALI
TRATTATI ALLA DOSE MASSIMA TOLLERATA E NEI PAZIENTI TRATTATI ALLA DOSE
INIZIALE 1UINDI DAL RAFFRONTO DI TALI CONCENTRAZIONI SI CALCOLA LA DOSE
4ABELLA 3CHEMA DI &IBONACCI PER LINCREMENTO DELLA DOSE
,IVELLO DI DOSE $OSE DEL FARMACO )NCREMENTO PERCENTUALE
RISPETTO AL LIVELLO PRECEDENTE
) N
n
)) N
))) N
)6 N
6 N
6) N
6)) N
6))) N
p p p
$OSE INIZIALE N MGM£
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
DA SOMMINISTRARE AL SECONDO LIVELLO NELLUOMO IN MODO DA OTTENERE UNA
CONCENTRAZIONE PLASMATICA CHE SIA AD ESEMPIO UGUALE ALLA METË DELLA
CONCENTRAZIONE PLASMATICA ALLA DOSE MASSIMA TOLLERATA NELLANIMALE
#OSÖ PROCEDENDO SI EVITANO LIVELLI DI DOSE ECCESSIVAMENTE BASSI
#ON LO SVILUPPO DI FARMACI QUALI I FATTORI DI CRESCITA EMATOPOIETICI
CHE HANNO CONSENTITO DI SUPERARE LE TOSSICITË DOSE
LIMITANTI PER MOLTI
AGENTI CITOTOSSICI E IN UN PERIODO STORICO DI ENTUSIASMO PER LE POSSI
BILITË TERAPEUTICHE CONNESSE ALLIMPIEGO DELLE hALTE DOSIv DEI FARMACI
ANTINEOPLASTICI SONO STATI CONDOTTI NUMEROSI STUDI DI FASE ) COSIDDETTI
hDI SECONDA GENERAZIONEv )N QUESTO TIPO DI STUDI FARMACI LA CUI ATTIVITË
ED EFlCACIA Ò GIË STATA PROVATA A DOSI STANDARD VENGONO NUOVAMENTE
SOTTOPOSTI AD UN DISEGNO DI FASE ) ALLO SCOPO DI RIVERIlCARE QUALI SONO LE
DOSI MASSIME TOLLERATE QUANDO SOMMINISTRATI IN ASSOCIAZIONE AI FATTORI
DI CRESCITA EMATOPOIETICI )N QUESTO CASO I PAZIENTI INCLUSI NELLO STUDIO
POTRANNO ESSERE SELEZIONATI SULLA BASE DEL TIPO DI NEOPLASIA PREFERENDO
OVVIAMENTE I SOGGETTI AFFETTI DA NEOPLASIE SENSIBILI AI MEDESIMI FAR
MACI CHE SI SPERIMENTANO QUANDO ESSI SONO SOMMINISTRATI A DOSAGGIO
STANDARD )NOLTRE DAL MOMENTO CHE I PAZIENTI VENGONO TRATTATI A DOSI
UGUALI O SUPERIORI A QUELLE STANDARD IL RISCHIO DI SOTTOTRATTAMENTO Ò
VIRTUALMENTE INESISTENTE E LA SPERIMENTAZIONE PUÛ QUINDI ESSERE PROPO
STA ANCHE A SOGGETTI CHE NON ABBIANO ESAURITO LE OPZIONI TERAPEUTICHE
STANDARD /VVIAMENTE LIMPIEGO DEL FATTORE DI CRESCITA CONSENTENDO
DI SOMMINISTRARE DOSI PIá ELEVATE IMPONE PARTICOLARE ATTENZIONE NEL
MONITORAGGIO DEGLI ALTRI TIPI DI TOSSICITË
3TUDI DI FASE ) CON I NUOVI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE 2ECENTEMEN
TE NUOVE PROBLEMATICHE SONO STATE POSTE DAL lORIRE DI FARMACI COSIDDETTI
TARGET
BASED O TARGET
ORIENTED OVVERO FARMACI CHE AGISCONO INTERFERENDO
CON LA FUNZIONE DI MOLECOLE IMPORTANTI NEL PROCESSO DI PROLIFERAZIONE
DELLA CELLULA NEOPLASTICA -ENTRE PER I TRADIZIONALI AGENTI CITOTOSSICI
LA TRADIZIONALE METODOLOGIA DEGLI STUDI DI FASE ) MIRA A RAGGIUNGERE LE
MASSIME DOSI TOLLERATE BASANDOSI SUL PARADIGMA DELLA NECESSITË DI SOM
MINISTRARE LE DOSI PIá ALTE POSSIBILI PER UCCIDERE LA PIá ALTA FRAZIONE DI
CELLULE NEOPLASTICHE IL RAGGIUNGIMENTO DI DOSAGGI ELEVATI NON Ò CONDI
ZIONE NECESSARIA AFlNCHÏ SI REALIZZI IL MASSIMO EFFETTO DEI NUOVI AGENTI A
BERSAGLIO MOLECOLARE 1UESTI ULTIMI INFATTI SPECIALMENTE SE CARATTERIZZATI
DA UNELEVATA SPECIlCITË DI AZIONE SULLE CELLULE NEOPLASTICHE RISPETTO ALLE
CELLULE DEI TESSUTI NORMALI SPECIlCITË TEORICAMENTE ASSOLUTA SE LA MOLE
COLA BERSAGLIO Ò ESPRESSA SOLO SULLE PRIME E NON NELLE SECONDE POSSONO
DETERMINARE LA MASSIMA INIBIZIONE DELLA MOLECOLA BERSAGLIO E QUINDI IL
MASSIMO EFFETTO BIOLOGICO A DOSI INFERIORI ALLE DOSI CHE PRODUCONO TOS
SICITË INACCETTABILE CHE QUINDI NON SAREBBE PIá NECESSARIO IDENTIlCARE
,INDIVIDUAZIONE DELLA MINIMA DOSE CAPACE DI DETERMINARE LA MASSIMA
INIBIZIONE DEL BERSAGLIO -4)$ -AXIMUM 4ARGET )NHIBITING $OSE PO
TREBBE QUINDI SOSTITUIRE LINDIVIDUAZIONE DELLA CLASSICA -4$ !PPARE
QUINDI EVIDENTE COME NELLA SPERIMENTAZIONE DI FASE ) DI QUESTE NUOVE
MOLECOLE ACQUISTI GRANDE IMPORTANZA PARALLELAMENTE ALLA VALUTAZIONE
DELLA TOSSICITË LO STUDIO DELLA FARMACODINAMICA ,O STUDIO DELLINIBIZIONE
DELLA MOLECOLA BERSAGLIO OLTRE A CONSENTIRE LIDENTIlCAZIONE DELLA DOSE
OTTIMALE CONSENTE INOLTRE DI AVERE UN INDICATORE SURROGATO DELLATTIVITË
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEL FARMACO )L SAGGIO IMPIEGATO PER LA VALUTAZIONE DELLINIBIZIONE DEL
BERSAGLIO DOVREBBE ESSERE VALIDATO IN MODELLI PRECLINICI CARATTERIZZATO DA
UNA BUONA SENSIBILITË E SPECIlCITË SEMPLICE DA ESEGUIRE E RIPRODUCIBILE
,AZIONE DEL FARMACO ANDREBBE IDEALMENTE MISURATA A LIVELLO DELLE CELLULE
TUMORALI MA LA DIFlCOLTË OPERATIVA DI OTTENERE BIOPSIE RIPETUTE OPPURE LE
DIFlCOLTË TECNICHE DI CAMPIONAMENTO DIMENSIONI LIMITATE DEL CAMPIONE
OTTENUTO OPPURE CAMPIONE NON RAPPRESENTATIVO DEL TESSUTO TUMORALE PUÛ
ESSERE PARZIALMENTE RISOLTA ANALIZZANDO LINIBIZIONE DEL BERSAGLIO IN ALTRI
TESSUTI CORPOREI TESSUTI hSURROGATIv DI PIá FACILE CAMPIONATURA COME LA
PELLE LA MUCOSA BUCCALE O LE CELLULE MONONUCLEATE DEL SANGUE PERIFERICO
ANCHE SE NON CÒ GARANZIA DELLA CONCORDANZA TRA I RISULTATI OTTENUTI NEL
TESSUTO SURROGATO E LATTIVITË NEL TUMORE
)L MECCANISMO DAZIONE DEI NUOVI AGENTI TARGET
BASED PONE INOLTRE UN
PROBLEMA METODOLOGICO RELATIVO AI CRITERI DI ELEGGIBILITË DEI PAZIENTI GIË
IN FASE ) 0UR NON ESSENDO LATTIVITË DEL FARMACO LOBIETTIVO DI QUESTI STUDI
SE TALE ATTIVITË FOSSE PRESUMIBILMENTE CONDIZIONATA ALLESPRESSIONE DA PAR
TE DELLE CELLULE TUMORALI DEL BERSAGLIO MOLECOLARE AVREBBE SENSO LIMITARE
LA SPERIMENTAZIONE DEL FARMACO GIË IN FASE ) AI SOGGETTI CON MALATTIA CHE
ESPRIMA IL BERSAGLIO E CHE QUINDI SAREBBERO GLI UNICI A POTER TEORICAMENTE
BENElCIARE DELLA SOMMINISTRAZIONE 6A PERÛ RICORDATO CHE NON SEMPRE ESISTE
UNESATTA CORRISPONDENZA TRA ESPRESSIONE DELLA MOLECOLA BERSAGLIO ED ATTIVITË
DEL FARMACO E QUESTO NON SOLO PER EVENTUALE IMPRECISIONE DEGLI ESAMI
DI MISURAZIONE DELLESPRESSIONE MA ANCHE PER LESISTENZA DI MECCANISMI
DAZIONE ALTERNATIVI 4ALI MECCANISMI DAZIONE NON SONO SEMPRE NOTI NELLE
FASI INIZIALI DELLA SPERIMENTAZIONE E RIMARREBBERO POTENZIALMENTE MISCONO
SCIUTI SE LA SPERIMENTAZIONE VENISSE LIMITATA SIN DALLE FASI INIZIALI AI SOGGETTI
CON TUMORI CHE ESPRIMONO IL PRESUNTO BERSAGLIO SPECIlCO DEL FARMACO
" 3TUDI DI FASE )) 'LI STUDI DI FASE )) RICHIEDONO UN NUMERO DI PAZIENTI MEDIO
BASSO RARAMENTE SUPERIORE A MA OVVIAMENTE VARIABILE A SECONDA DEL TIPO DI
DISEGNO ADOTTATO ,OBIETTIVO PRINCIPALE DI QUESTA FASE DELLA SPERIMENTAZIONE
Ò LO STUDIO DELLATTIVITË ANTITUMORALE DEL FARMACO O DELLA COMBINAZIONE DI
FARMACI OBIETTIVO SECONDARIO Ò DESCRIVERE IN MANIERA PIá PRECISA CHE NEGLI
STUDI DI FASE ) GRAZIE AL MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI STUDIATI LA TOSSICITË ACUTA
DEL TRATTAMENTO ALLE DOSI SCELTE PER LIMPIEGO CLINICO
.EL CASO CHE IL FARMACO SIA DEL TUTTO NUOVO PER CARATTERISTICHE CHIMICHE O
PER MECCANISMO DAZIONE IPOTIZZATO LO STUDIO DI FASE )) INCLUDERË PAZIENTI
CON NEOPLASIE DIVERSE PER VERIlCARE IN QUALE TIPO DI NEOPLASIA IL FARMACO
ABBIA EVENTUALMENTE ATTIVITË SE AL CONTRARIO VI SIA GIË QUALCHE EVIDENZA
TEORICA O EMPIRICA DI POSSIBILE MAGGIORE ATTIVITË IN UNA DATA NEOPLASIA COME
PER ESEMPIO NEL CASO DI EVIDENZE DI ATTIVITË GIË IN FASE ) O NEL CASO DI STUDI
CHE VALUTINO LATTIVITË DI ASSOCIAZIONI DI FARMACI IL CUI SPETTRO DI ATTIVITË SIA
SINGOLARMENTE GIË NOTO ALLORA POTRANNO ESSERE SELEZIONATI I PAZIENTI PORTATORI
DI QUELLA PARTICOLARE NEOPLASIA STUDI DI FASE )) DISEASE
ORIENTED
,E PREMESSE NECESSARIE PERCHÏ SI EFFETTUI UNO STUDIO DI FASE )) SU UN NUOVO
FARMACO SONO LE MEDESIME DELLA FASE ) PROMETTENTE ATTIVITË IN MODELLI IN
VITRO O ANIMALI TEORICO MECCANISMO DAZIONE CHIARAMENTE COMPLETATE DALLE
EVIDENZE DEL PRECEDENTE STUDIO DI FASE ) IDENTIlCAZIONE DELLA DOSE MASSIMA
TOLLERATA DELLA TOSSICITË DOSE
LIMITANTE E DELLA DOSE MASSIMA ACCETTABILE
CONOSCENZA DELLA FARMACOCINETICA DEL FARMACO
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
'LI STUDI DI FASE )) COME DETTO MIRANO ESCLUSIVAMENTE A VALUTARE LATTIVITË DEL
TRATTAMENTO SPERIMENTALE VALE A DIRE LA SUA CAPACITË DI INDURRE MODIlCAZIONI
DELLA MALATTIA E NULLA CI DICONO SULLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO STESSO VALE
A DIRE LA SUA CAPACITË DI INDURRE BENElCIO AL PAZIENTE )NOLTRE IL DISEGNO DI
QUESTI STUDI PER DElNIZIONE NON COMPARATIVO NON CONSENTE DI CONCLUDERE
SE IL TRATTAMENTO SPERIMENTATO SIA MIGLIORE DELLA TERAPIA STANDARD ) RISULTATI
DEGLI STUDI DI FASE )) NON DEVONO ESSERE UTILIZZATI PER CONFRONTI STORICI CON
GRUPPI DI PAZIENTI TRATTATI PRECEDENTEMENTE CON FARMACI DIVERSI TALE TIPO DI
CONFRONTO Ò GRAVATO DA UNA ELEVATA PROBABILITË DI RISULTARE FALSAMENTE POSITIVO
E DI INDURRE CONCLUSIONI CLINICHE hIL NUOVO FARMACO Ò PIá ATTIVO DEL PRECE
DENTEv TOTALMENTE ERRONEE
#RITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA )L PARAMETRO UNIVERSAL
MENTE UTILIZZATO PER LA VALUTAZIONE DELLATTIVITË DI UN FARMACO ANTINEOPLA
STICO Ò LA PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE &INO A QUALCHE ANNO FA I CRITERI
PIá IMPIEGATI NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA ERANO I CRITERI 7(/
CHE DElNIVANO QUATTRO POSSIBILI CATEGORIE DI RISPOSTA RISPOSTA COMPLETA
RISPOSTA PARZIALE MALATTIA STABILE PROGRESSIONE DI MALATTIA IN BASE AL
CAMBIAMENTO NELLA SOMMA DELLE AREE DELLE LESIONI MISURABILI .EL
SONO STATI PUBBLICATI I NUOVI CRITERI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA
I CRITERI 2%#)34 2ESPONSE %VALUATION #RITERIA )N 3OLID 4UMOURS CHE
MANTENGONO LE MEDESIME CATEGORIE DI RISPOSTA DEI CRITERI 7(/ MA MIRANO
AD UNA SEMPLIlCAZIONE NELLA MISURAZIONE DELLE LESIONI PASSANDO DA UNA
MISURAZIONE BIDIMENSIONALE SOMMA DELLE AREE OTTENUTE MOLTIPLICANDO IL
DIAMETRO MAGGIORE PER IL DIAMETRO PERPENDICOLARE AD UNA MISURAZIONE
UNIDIMENSIONALE SOMMA DEI DIAMETRI MAGGIORI ,ARGOMENTO Ò TRATTATO
NEL CAP E RIASSUNTO NELLAPPENDICE
0ER CERCARE DI RIDURRE LERRORE SISTEMATICO BIAS CHE INEVITABILMENTE PORTA
AD UNA SOVRASTIMA DELLATTIVITË DEI TRATTAMENTI SPERIMENTALI I PAZIENTI
RECLUTATI NEGLI STUDI DI FASE )) ANDREBBERO TUTTI VALUTATI PER LA RISPOSTA
OBIETTIVA INDIPENDENTEMENTE DALLA PERFETTA ADERENZA AL PROTOCOLLO SPE
RIMENTALE CIÛ IMPLICA CHE I SOGGETTI CHE NON RAGGIUNGONO IL MOMENTO
PREVISTO PER LA RISTADIAZIONE PER QUALUNQUE MOTIVO RIlUTO A PROSEGUIRE
LA TERAPIA TOSSICITË ANCHE SE PRECOCE DECESSO PER CAUSE ANCHE CHIARA
MENTE INDIPENDENTI DALLA MALATTIA DEVONO ESSERE CONSIDERATI COME NON
RISPONDENTI
$ISEGNO DELLO STUDIO $A UN PUNTO DI VISTA TEORICO IL DISEGNO DI UNO
STUDIO DI FASE )) RICHIEDE LA DElNIZIONE DI UN TASSO DI RISPOSTE AL DI SOTTO
DEL QUALE IL FARMACO Ò CONSIDERATO INATTIVO SOGLIA AVENDO IDENTIlCATO IN
BASE ALLATTIVITË DEI TRATTAMENTI GIË DISPONIBILI PER LA PATOLOGIA IN STUDIO
UN TASSO DI RISPOSTE INACCETTABILE E UN TASSO DI RISPOSTE AUSPICATO 3ULLA
BASE DI TALI PARAMETRI IL NUMERO DEI PAZIENTI DA TRATTARE Ò DETERMINATO IN
BASE AL RISCHIO DI ERRORE DI ) TIPO RISULTATO FALSO POSITIVO E DI ERRORE DI
)) TIPO RISULTATO FALSO NEGATIVO CHE SI Ò DISPOSTI AD ACCETTARE ,OBIETTIVO
METODOLOGICO Ò QUELLO DI MINIMIZZARE IL NUMERO DI PAZIENTI TRATTATI SE
IL FARMACO IN STUDIO Ò INATTIVO MA ALTRESÖ DI MINIMIZZARE LALTRETTANTO
SPIACEVOLE PROBABILITË DI RISULTATO FALSO NEGATIVO VALE A DIRE LERRORE DI
CONSIDERARE INUTILE UN FARMACO CHE Ò INVECE ATTIVO .EL CASO CHE NON ESI
STANO TRATTAMENTI ATTIVI PER I PAZIENTI IN STUDIO SARË PIá UTILE MINIMIZZARE
IL RISCHIO DI RISULTATO FALSO NEGATIVO ESSENDO ETICAMENTE PIá ACCETTABILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TRATTARE I PAZIENTI CON UN FARMACO POTENZIALMENTE INATTIVO DAL MOMENTO
CHE NON SONO SOTTRATTI AD ALTERNATIVE EFlCACI .EL CASO INVECE CHE ESISTANO
TRATTAMENTI ATTIVI PER I PAZIENTI IN STUDIO SARË ETICAMENTE PREFERIBILE RIDURRE
IL NUMERO DI PAZIENTI ESPOSTI AL TRATTAMENTO POTENZIALMENTE INUTILE
)L DISEGNO PIá SEMPLICE PREVEDE UN SINGOLO STADIO OVVERO LINSERIMENTO
IN STUDIO DEL NUMERO NECESSARIO DI PAZIENTI SENZA VALUTAZIONI INTERMEDIE
3E IL TASSO DI RISPOSTE OSSERVATO Ò MAGGIORE DEL VALORE SOGLIA PREDElNITO
ALLORA IL FARMACO PASSA AD ULTERIORI STUDI SE INVECE IL TASSO DI RISPOSTE Ò
INFERIORE AL VALORE SOGLIA IL FARMACO VIENE RIlUTATO
A 3TUDI DI FASE )) A PIá STADI 5N PROBLEMA DEGLI STUDI DI FASE A SINGOLO
STADIO Ò IL RISCHIO DI TRATTARE UN NUMERO TROPPO ELEVATO DI SOGGETTI CON
UNA TERAPIA CHE POTREBBE RISULTARE INATTIVA 4ALE RISCHIO COME DETTO Ò
PARTICOLARMENTE SPIACEVOLE NON TANTO PER LE PATOLOGIE NELLE QUALI NON
ESISTE UNA TERAPIA STANDARD EFlCACE O LE TERAPIE STANDARD OTTENGONO
RISULTATI COMUNQUE SCADENTI QUANTO PER LE PATOLOGIE IN CUI I PAZIENTI
PARTECIPANTI ALLO STUDIO SONO ALMENO TEMPORANEAMENTE PRIVATI DI UN
TRATTAMENTO STANDARD DI PROVATA ATTIVITË 5NA PARZIALE SOLUZIONE A QUE
STO PROBLEMA Ò RAPPRESENTATA DAI DISEGNI A PIá STADI )N QUESTO TIPO
DI DISEGNO LA PRIMA VALUTAZIONE DEI DATI DELLO STUDIO VIENE EFFETTUATA
DOPO AVER TRATTATO UNA PRIMA COORTE DI PAZIENTI GENERALMENTE DALLA
NUMEROSITË CONTENUTA NECESSARIA PER VERIlCARE CON DEI LIVELLI DI SI
GNIlCATIVITË STATISTICA PREDElNITI SE IL TRATTAMENTO IN STUDIO Ò PIá ATTIVO
DEL VALORE SOGLIA PREDElNITO PRIMO STADIO )N QUESTO MODO IL NUMERO
DI PAZIENTI ESPOSTI AL RISCHIO DI UN TRATTAMENTO INACCETTABILMENTE ATTIVO
Ò PIUTTOSTO RIDOTTO CIRCA 3E SI PUÛ RAGIONEVOLMENTE ESCLUDERE CHE
IL TRATTAMENTO Ò INATTIVO SI PROCEDE CON LARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI NEL
SECONDO STADIO RAGGIUNGENDO LA NUMEROSITË NECESSARIA A STIMARE CON
MAGGIORE PRECISIONE IL TASSO DI RISPOSTE OTTENIBILE CON IL TRATTAMENTO
SPERIMENTALE !NCHE IN QUESTO CASO RICORRENDO AD UN TASSO DI RISPOSTE
OTTIMALE PREDElNITO Ò POSSIBILE VERIlCARE CON UN NUMERO RELATIVAMENTE
CONTENUTO DI PAZIENTI CIRCA QUALI SONO LE PROBABILITË CHE IL TASSO
DI RISPOSTE VERO SIA PARAGONABILE A QUELLO PREDElNITO
B 3TUDI DI FASE )) RANDOMIZZATI ) RISULTATI OSSERVATI NEGLI STUDI DI FASE ))
SONO FORTEMENTE CONDIZIONATI DAI CRITERI DI ELEGGIBILITË DEI PAZIENTI DAL
MOMENTO CHE NUMEROSE CARATTERISTICHE POSSONO INDURRE UNA PROBABILITË
MAGGIORE O MINORE DI OTTENERE UNA RISPOSTA PER ES DIMENSIONI DELLE
LESIONI NEOPLASTICHE PRECEDENTI TRATTAMENTI PERFORMANCE STATUS DEL
PAZIENTE .ON Ò INFREQUENTE LOSSERVAZIONE IN LETTERATURA DI TASSI DI
RISPOSTE OBIETTIVE MOLTO DIVERSI TRA LORO CON LIMPIEGO DEL MEDESIMO
FARMACO NELLA MEDESIMA NEOPLASIA E SIGNIlCATIVO Ò IL FATTO CHE NEI
SUCCESSIVI STUDI DI FASE ))) RARAMENTE UN TRATTAMENTO CONSENTE DI REGI
STRARE UN TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE ALTO COME IN FASE )) !LLO SCOPO DI
RIDURRE QUESTO TIPO DI DISTORSIONE NEGLI STUDI DI FASE )) Ò STATO ANCHE
PROPOSTO DI INTEGRARE IL DISEGNO A SINGOLO STADIO CON UNA ASSEGNAZIONE
RANDOMIZZATA DEI PAZIENTI AL BRACCIO DI STUDIO O AD UN BRACCIO DElNITO
DI CALIBRAZIONE IN CUI I PAZIENTI SONO TRATTATI CON LA TERAPIA STANDARD
PER QUEL TIPO DI MALATTIA LA CUI ATTIVITË Ò GIË NOTA ALLA lNE DELLO STU
DIO LA VERIlCA CHE NEL BRACCIO DI CALIBRAZIONE SI SIA OTTENUTO IL TASSO
DI RISPOSTE ATTESO CONSENTE DI AUMENTARE IL GRADO DI ATTENDIBILITË DEI
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
RISULTATI OTTENUTI NEL BRACCIO DI STUDIO 3E INVECE NEL BRACCIO DI CALI
BRAZIONE SI OTTERRË UN RISULTATO INASPETTATO NEL SENSO DI UN ECCESSO DI
RISPOSTE OBIETTIVE RISPETTO ALLATTESO SI GUARDERË CON SOSPETTO ANCHE
ALLEVENTUALE RISULTATO POSITIVO OTTENUTO NEL BRACCIO SPERIMENTALE CHE
POTREBBE ESSERE DOVUTO A UNA SELEZIONE POSITIVA DEI PAZIENTI INSERITI
4UTTAVIA QUESTO TIPO DI METODOLOGIA INDUCE UN SIGNIlCATIVO AUMENTO
DEL NUMERO DI PAZIENTI NECESSARIO PER LA SPERIMENTAZIONE
5N SECONDO TIPO DI STUDIO DI FASE )) RANDOMIZZATO Ò RAPPRESENTATO DAGLI
STUDI DI FASE )) COSIDDETTI DI SELEZIONE NEI QUALI I PAZIENTI VENGONO RAN
DOMIZZATI TRA PIá BRACCI SPERIMENTALI NON PER CONFRONTARE I TRATTAMENTI
TRA LORO MA PER SELEZIONARE QUALE TRA O PIá TRATTAMENTI SPERIMENTALI
VALE LA PENA SPERIMENTARE IN UNO STUDIO DI FASE ))) CONTRO IL TRATTAMENTO
STANDARD 4ALE TIPO DI DISEGNO Ò PARTICOLARMENTE CONSIGLIABILE PER SCE
GLIERE TRA DIVERSE SCHEDULE O TRA DIVERSE VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELLO
STESSO TRATTAMENTO /BIETTIVO DI QUESTO TIPO DI STUDIO Ò QUINDI QUELLO DI
ORDINARE I TRATTAMENTI SULLA BASE DELLA GRADUATORIA DI ATTIVITË ,A TEORIA
DELLA SELEZIONE PREVEDE CHE VENGA SEMPRE SELEZIONATO IL TRATTAMENTO
CHE INDUCE IL PIá ALTO TASSO DI RISPOSTE ,A NUMEROSITË DEL CAMPIONE
VIENE STABILITA IN MODO DA AVERE UNA ELEVATA PROBABILITË PER ES
DI SELEZIONARE PER STUDI SUCCESSIVI UN TRATTAMENTO CHE INDUCA UN TASSO
DI RISPOSTE NOTEVOLMENTE PIá ELEVATO DI TUTTI GLI ALTRI PER ES CON UNA
DIFFERENZAVANTAGGIO $
,A TEORIA DELLA SELEZIONE COMPORTA CHE SE LE DIFFERENZE SONO INFERIORI
A QUELLE PRESTABILITE PER ES $ LA PROBABILITË DI SELEZIONARE IL
TRATTAMENTO GIUSTO SARË INFERIORE A QUELLA PREDElNITA PER ES E
CHE UN TRATTAMENTO VIENE SEMPRE SELEZIONATO ANCHE SE TUTTI I TRATTAMENTI
IN STUDIO SONO QUASI EQUIVALENTI DALTRA PARTE LERRORE CHE SPECIALMEN
TE IN QUESTULTIMO CASO Ò MOLTO PROBABILE Ò PROGRESSIVAMENTE MENO
GRAVE SUL PIANO CLINICO CON IL DIMINUIRE DELLA DIFFERENZA REALE TRA I
TRATTAMENTI
'LI STUDI DI FASE )) RANDOMIZZATI SIA NEL CASO DEL DISEGNO DI CALIBRAZIONE
SIA NEL CASO DEL DISEGNO DI SELEZIONE VANNO INTERPRETATI CON CAUTELA
PERCHÏ LA RANDOMIZZAZIONE PREVISTA IN TALI DISEGNI RISPONDE ESCLUSI
VAMENTE AGLI OBIETTIVI SOPRA ACCENNATI E NON AUTORIZZA AD EFFETTUARE
CONFRONTI TRA I BRACCI ESSENDO IL CONFRONTO CARATTERISTICA PECULIARE DEGLI
STUDI DI FASE ))) $ALTRA PARTE I RICERCATORI E ANCHE I LETTORI DEI RISULTATI
DELLO STUDIO TENDONO A DIMENTICARE SPESSO I LIMITI DEGLI STUDI DI FASE
)) RANDOMIZZATI E SPECIALMENTE IN CASO DI DIFFERENZE NOTEVOLI TRA I
TRATTAMENTI I RISULTATI VENGONO CONSIDERATI DElNITIVI E NON PROPEDEU
TICI ALLA SPERIMENTAZIONE DI FASE ))) 'LI STUDI DI FASE )) RANDOMIZZATI
POSSONO IN QUESTO CASO RISULTARE UNO STRUMENTO DANNOSO E FUORVIANTE
E ANDREBBERO IMPIEGATI ED INTERPRETATI CON MOLTA CAUTELA
C 3TUDI DI FASE )) CON I NUOVI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE ,A
CONDUZIONE DI STUDI DI FASE )) CON I NUOVI AGENTI TARGET
BASED COMPORTA
IMPORTANTI CONSIDERAZIONI METODOLOGICHE ! DIFFERENZA DEI CLASSICI
AGENTI CITOTOSSICI LA CUI ATTIVITË SI TRADUCE INEVITABILMENTE NELLA MORTE
DELLE CELLULE TUMORALI E DI CONSEGUENZA IN UNA RIDUZIONE DELLA DIMEN
SIONE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE LA MAGGIOR PARTE DEI NUOVI FARMACI
AGISCE INTERFERENDO CON I MECCANISMI DI PROLIFERAZIONE DELLA CELLULA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NEOPLASTICA E DETERMINANDO ALMENO TEORICAMENTE UN EFFETTO CITOSTATICO
PIUTTOSTO CHE CITOTOSSICO )N ALTRE PAROLE LATTIVITË DEL FARMACO POTREBBE
NON TRADURSI IN UNA RISPOSTA OBIETTIVA QUANTO IN UNA STABILIZZAZIONE DI
MALATTIA 0ARADOSSALMENTE SECONDO IL MODELLO DI GROWTH DELAY OVVERO
RITARDO DELLA CRESCITA ANCHE UNA CHIARA PROGRESSIONE DI MALATTIA OVVERO
UN AUMENTO DELLE DIMENSIONI DELLE LESIONI POTREBBE NON ESSERE NECESSA
RIAMENTE SEGNO DI INATTIVITË DEL FARMACO CHE POTREBBE INVECE RALLENTARE
LA VELOCITË DI PROGRESSIONE DELLE CELLULE TUMORALI ,APPLICAZIONE DELLA
CLASSICA METODOLOGIA DI STUDIO DI FASE )) AI NUOVI FARMACI A BERSAGLIO
MOLECOLARE PUÛ QUINDI ALMENO TEORICAMENTE SOTTOSTIMARE LATTIVITË DI
TALI FARMACI E SCARTARE COME INATTIVI FARMACI INVECE POTENZIALMENTE
EFlCACI $IVERSE ALTERNATIVE ALLA MISURAZIONE DEL TASSO DI RISPOSTE
OBIETTIVE SONO STATE PROPOSTE PER VALUTARE LATTIVITË DEI NUOVI FARMACI
A LA MISURAZIONE DI UN MARCATORE SIERICO PER BASARSI SUI LIVELLI DI UN
MARCATORE PERÛ TALI LIVELLI DOVREBBERO RImETTERE FEDELMENTE LA RISPOSTA
DEL TUMORE AL FARMACO E ALMENO AL MOMENTO NON CI SONO ESEMPI DI
MARCATORI CHE RISPONDANO IN MANIERA SICURAMENTE AFlDABILE A QUESTA
CARATTERISTICA B LIMPIEGO DI IMMAGINI FUNZIONALI PER ES 0%4 TALI
METODICHE CHE NEGLI ULTIMI ANNI HANNO AVUTO GRANDE DIFFUSIONE SONO
POTENZIALMENTE UTILI NEL CASO CHE IL CAMBIAMENTO METABOLICO DELLE
CELLULE TUMORALI TRATTATE CON IL FARMACO CHE GIË SI Ò DIMOSTRATO PRECE
DERE TEMPORALMENTE LA RISPOSTA OBIETTIVA AVVENGA ANCHE IN ASSENZA DI
RIDUZIONE DELLE DIMENSIONI DELLA LESIONE C LINIBIZIONE DEL BERSAGLIO
MOLECOLARE LA DIMOSTRAZIONE DI TALE INIBIZIONE Ò NELLA MIGLIORE DELLE
IPOTESI SOLO UN INDICATORE hSURROGATOv DI ATTIVITË DIMOSTRANDO SOLO CHE
IL FARMACO AGISCE SUL BERSAGLIO
6A TENUTO PRESENTE CHE ALMENO lNO AD OGGI NESSUN AGENTE SI Ò DI
MOSTRATO EFlCACE IN ONCOLOGIA SENZA AVER DETERMINATO ALCUNA RISPOSTA
OBIETTIVA IN FASE )) E CHE RISPOSTE OBIETTIVE SONO STATE OSSERVATE ANCHE
CON I NUOVI FARMACI DAL MECCANISMO DAZIONE POTENZIALMENTE CITO
STATICO .ON BISOGNA DIMENTICARE INFATTI CHE IL CAMBIAMENTO DELLE
DIMENSIONI DEL TUMORE Ò DETERMINATO DAL BILANCIO TRA MORTE CELLULARE
E PROLIFERAZIONE E CHE UNA RISPOSTA OBIETTIVA PUÛ QUINDI ESSERE DETER
MINATA NON SOLO DA UN AUMENTO DEL NUMERO DI CELLULE MORTE MA DA
UNELEVATA RIDUZIONE NEL RITMO DI PROLIFERAZIONE #OMUNQUE DIVERSI
DISEGNI DI STUDIO SONO STATI PROPOSTI CON ENDPOINT ALTERNATIVI AL TASSO
DI RISPOSTE OBIETTIVE 4RA ESSI A IL TASSO DI PROGRESSIONI INVECE DI
IDENTIlCARE UN TASSO MINIMO DI RISPOSTE OBIETTIVE DA OSSERVARE SI IDEN
TIlCA UN TASSO MASSIMO ACCETTABILE DI PROGRESSIONI PRECOCI VALUTANDO
LATTIVITË DEL TRATTAMENTO SPERIMENTALE COME PROMETTENTE SE LE PROGRES
SIONI OSSERVATE SONO IN PROPORZIONE INFERIORE A TALE SOGLIA B IL GROWTH
MODULATION INDEX OVVERO IL RAPPORTO TRA IL TEMPO ALLA PROGRESSIONE
OSSERVATO CON IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE E IL TEMPO ALLA PROGRESSIONE
OSSERVATO NEL MEDESIMO PAZIENTE CON IL TRATTAMENTO STANDARD PRECE
DENTEMENTE SOMMINISTRATO SE IL FARMACO SPERIMENTALE DETERMINA UN
TEMPO ALLA PROGRESSIONE SIGNIlCATIVAMENTE PIá LUNGO IL FARMACO VIENE
CONSIDERATO PROMETTENTE 4ALE MISURAZIONE SOFFRE PERÛ DEL RISCHIO DI
SOVRASTIMARE IL FARMACO SPERIMENTALE IN QUANTO IL MODELLO DI CRESCITA
GOMPERTZIANA DEI TUMORI CI INSEGNA CHE LA CRESCITA TENDE A RALLENTARE
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
ALLAUMENTARE DELLE DIMENSIONI NONCHÏ DI NUMEROSI PROBLEMI METO
DOLOGICI LEGATI ALLIMPREVEDIBILITË DELLANDAMENTO DELLA PROGRESSIONE
DEL TUMORE E ALLE PROCEDURE DI VALUTAZIONE NECESSARIAMENTE RIGIDE E
FREQUENTI C LA RANDOMIZED DISCONTINUATION CHE RANDOMIZZANDO I
PAZIENTI CHE ABBIANO OTTENUTO UNA STABILIZZAZIONE DI MALATTIA CON IL
TRATTAMENTO SPERIMENTALE A CONTINUARE TALE TRATTAMENTO OPPURE A RICEVERE
PLACEBO CONSENTIREBBE DI DISTINGUERE SE LA STABILIZZAZIONE OTTENUTA IN
TALI PAZIENTI Ò LEGATA ALLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA OVVERO ALLATTIVITË
DEL FARMACO 4ALE DISEGNO OLTRE ALLE DIFlCOLTË LEGATE ALLIMPIEGO DEL
PLACEBO IN ONCOLOGIA HA ANCHE IL DIFETTO ETICAMENTE PROBLEMATICO DI
COMPORTARE LA SOSPENSIONE DI UN TRATTAMENTO POTENZIALMENTE ATTIVO
,APPLICAZIONE DI QUESTI DISEGNI DI STUDIO NEI PROSSIMI ANNI LIDENTIl
CAZIONE DI ALTRI ENDPOINT ALTERNATIVI ALLA RISPOSTA E I RISULTATI IN TERMINI
DI EFlCACIA DEI TRATTAMENTI SELEZIONATI SULLA BASE DI RISULTATI POSITIVI CON
TALI ENDPOINT AIUTERANNO A CHIARIRE IL RUOLO DI TALI POTENZIALI INNOVAZIONI
NELLA METODOLOGIA DEGLI STUDI DI FASE ))
# 3TUDI DI FASE ))) ,A CARATTERISTICA FONDAMENTALE DEGLI STUDI CLINICI DI FASE )))
CHE MIRANO A VALUTARE LEFlCACIA RELATIVA DI UNO O PIá TRATTAMENTI Ò LA LORO
NATURA COMPARATIVA IMPERNIATA SUL MECCANISMO DELLASSEGNAZIONE RANDO
MIZZATA DEI PAZIENTI PARTECIPANTI A UNO DEI GRUPPI DI TRATTAMENTO IN STUDIO
'LI STUDI NON RANDOMIZZATI BASATI SUL CONFRONTO DEI PAZIENTI CHE HANNO RICE
VUTO IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE CON UN GRUPPO DI hCONTROLLI STORICIv OVVERO
PAZIENTI DALLE CARATTERISTICHE SIMILI TRATTATI CON LA TERAPIA STANDARD BENCHÏ
POTENZIALMENTE UTILI AL lNE DELLA GENERAZIONE DI IPOTESI SONO UNO STRUMENTO
INADEGUATO PER CONFRONTARE I TRATTAMENTI IN CONSIDERAZIONE DEI CAMBIAMENTI
NEL TEMPO DELLA GESTIONE DIAGNOSTICA E TERAPEUTICA DEI PAZIENTI
4IPI DI STUDIO µ POSSIBILE DISTINGUERE CATEGORIE DIFFERENTI DI STUDI DI FASE
))) IN BASE AL QUESITO CHE NE Ò ALLA BASE A STUDI IN CUI SI VUOLE DETERMINARE
LEFFETTO DI UN NUOVO TRATTAMENTO SULLA STORIA NATURALE DI UNA MALATTIA COM
PARANDOLO CON IL PLACEBO O CON NESSUN TRATTAMENTO UNO STUDIO DI QUESTO
TIPO Ò OVVIAMENTE PROPONIBILE SOLO NELLE SITUAZIONI IN CUI NON ESISTA ALCUNA
TERAPIA RICONOSCIUTA EFlCACE PER LA PATOLOGIA IN STUDIO B STUDI DI SUPE
RIORITË IN CUI SI VUOLE DETERMINARE SE UN NUOVO TRATTAMENTO Ò PIá EFlCACE
DELLA MIGLIOR TERAPIA STANDARD CONOSCIUTA PER QUELLA MALATTIA EVENTUALMENTE
ANCHE A RISCHIO DI UNA MAGGIORE TOSSICITË IN QUESTO CASO IL GRUPPO DI CON
TROLLO RICEVERË LA MIGLIORE TERAPIA STANDARD C STUDI DI EQUIVALENZA IN CUI
SI VUOLE DETERMINARE SE UN NUOVO TRATTAMENTO Ò ALTRETTANTO EFlCACE DELLA
MIGLIOR TERAPIA STANDARD PER QUELLA MALATTIA MA PRESENTA QUALCHE VANTAGGIO
PER ES MIGLIOR PROlLO DI TOSSICITË OPPURE COSTO INFERIORE 6A RICORDATO
A PROPOSITO DI TALI STUDI CHE Ò IMPROBABILE LASSOLUTA EQUIVALENZA TRA DUE
TRATTAMENTI E CHE GENERALMENTE SI IDENTIlCA UNA DIFFERENZA CONSIDERATA
CLINICAMENTE IRRILEVANTE AL DI SOPRA DELLA QUALE I DUE TRATTAMENTI VENGONO
CONSIDERATI DIFFERENTI E LIPOTESI DI EQUIVALENZA RESPINTA
4IPI DI ERRORE /PERATIVAMENTE GLI STUDI DI FASE ))) SONO BASATI SUL CONCETTO
DI VERIlCA E QUINDI DI ACCETTAZIONE O RIlUTO DI DUE IPOTESI UNA IPOTESI
NULLA CHE NEL CASO PIá SEMPLICE E FREQUENTE DEGLI STUDI DI SUPERIORITË Ò
QUELLA DI UGUALE EFlCACIA DEI TRATTAMENTI CHE SI COMPARANO E UNA IPOTESI
ALTERNATIVA CHE Ò LA DIFFERENZA DI EFlCACIA ATTESA TRA I TRATTAMENTI ,A VE
RIlCA DI TALI IPOTESI HA OVVIAMENTE UN SIGNIlCATO PROBABILISTICO E ANCHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NEGLI STUDI DI FASE ))) SI PUÛ ANDARE INCONTRO A DUE TIPI DI ERRORE ,ERRORE
DI TIPO ) O D CORRISPONDE AL RISULTATO FALSO POSITIVO RIlUTO DI UNA IPOTESI
NULLA CHE IN REALTË Ò VERA CONCLUDIAMO CHE IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE Ò
MIGLIORE DEL CONTROLLO QUANDO IN REALTË NON LO Ò , ERRORE DI TIPO )) O E
CORRISPONDE INVECE AL RISULTATO FALSO NEGATIVO ACCETTAZIONE DI UNA IPOTESI
NULLA CHE IN REALTË Ò FALSA CONCLUDIAMO CHE IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE
NON Ò SUPERIORE AL CONTROLLO QUANDO IN REALTË LO Ò ,A NUMEROSITË DELLO
STUDIO OLTRE CHE DALLA DIFFERENZA IPOTIZZATA TRA I TRATTAMENTI CONFRONTATI
DIPENDE DA QUANTO SI Ò DISPOSTI A RISCHIARE IN TERMINI DI ERRORE DI TIPO ) E
DI TIPO )) UNA DIMINUZIONE DELLERRORE COMPORTA UN AUMENTO DEL NUMERO
DI PAZIENTI NECESSARIO ,ERRORE DI TIPO ) Ò GENERALMENTE ACCETTATO ENTRO IL
LIMITE DEL )L RISCHIO DI RISULTATO FALSO NEGATIVO Ò INVECE GENERALMENTE
lSSATO AL O AL E COMUNQUE NON SUPERIORE A QUESTULTIMO VALORE
,A POTENZA DELLO STUDIO VALE A DIRE LA PROBABILITË DI RIlUTARE LIPOTESI NULLA
NEL CASO CHE ESSA SIA FALSA OVVERO DI EVIDENZIARE UNA DIFFERENZA REALMENTE
ESISTENTE TRA I TRATTAMENTI Ò DATA DA
E AD ESEMPIO NEL CASO CHE LERRORE
DI TIPO )) SIA DEL LA POTENZA DELLO STUDIO SARË L #HI CONDUCE
UNO STUDIO CLINICO E CHI LEGGE I RISULTATI PUBBLICATI DEVE TENERE SEMPRE
PRESENTE CHE IN QUALSIASI STUDIO DI FASE ))) VI SONO lNO A PROBABILITË SU
DI AVERE UN RISULTATO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO P d QUANDO
IN REALTË NON VI Ò ALCUNA DIFFERENZA TRA I TRATTAMENTI STUDIATI INOLTRE VI
SONO lNO A PROBABILITË SU DI NON TROVARE ALCUNA DIFFERENZA TRA I
TRATTAMENTI QUANDO IN REALTË UNA DIFFERENZA ESISTE
%NDPOINT ,E DIFFERENZE TRA I TRATTAMENTI CONFRONTATI POSSONO ESSERE DElNITE
GRAZIE ALLUSO DI PARAMETRI PREDElNITI GENERICAMENTE NOTI COME ENDPOINT
DELLO STUDIO )N ONCOLOGIA Ò NECESSARIO EFFETTUARE UNA DISTINZIONE FONDA
MENTALE TRA ENDPOINT DI ATTIVITË CONTRO LA MALATTIA AD ESEMPIO IL TASSO DI
RISPOSTE OBIETTIVE IL TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI MALATTIA LA DURATA DELLA
RISPOSTA OBIETTIVA E ENDPOINT DI EFlCACIA PER IL PAZIENTE LA SOPRAVVIVEN
ZA GLOBALE O LA QUALITË DI VITA 1UESTI ULTIMI RAPPRESENTANO OVVIAMENTE
ENDPOINT PIá SOLIDI SU CUI BASARE LA PROVA DI REALE SUPERIORITË TRA I TRATTA
MENTI CONFRONTATI 5NO STUDIO DI FASE ))) CHE MIRI PROPRIO A CONFRONTARE
I TRATTAMENTI IN TERMINI DI EFlCACIA DOVREBBE AVERE UN ENDPOINT PRIMARIO
hSOLIDOv COME APPUNTO LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE O LA QUALITË DI VITA ,A
SOPRAVVIVENZA GLOBALE OVERALL SURVIVAL /3 Ò DElNITA COME IL TEMPO
COMPRESO TRA LA DATA DELLA RANDOMIZZAZIONE E LA DATA DI MORTE PER QUALSIASI
CAUSA !NCHE IL TEMPO ALLA PROGRESSIONE NEL CASO DI MALATTIA AVANZATA O LA
SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA NEL CASO DI TRATTAMENTI ADIUVANTI VENGO
NO SPESSO SCELTI COME ENDPOINT DELLO STUDIO 0ER TEMPO ALLA PROGRESSIONE
TIME TO PROGRESSION ;440= O PROGRESSION
FREE SURVIVAL ;0&3= SI INTENDE
IL TEMPO INTERCORRENTE TRA LA DATA DELLA RANDOMIZZAZIONE E LA DATA IN CUI Ò
DOCUMENTATA LA PROGRESSIONE DI MALATTIA OVVERO LA DATA DI MORTE SE QUESTA
Ò AVVENUTA IN ASSENZA DI PROGRESSIONE 0ER SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MA
LATTIA DISEASE
FREE
SURVIVAL $&3 SI INTENDE IL TEMPO INTERCORRENTE TRA LA
DATA DELLA RANDOMIZZAZIONE E LA PRIMA EVIDENZA DI RICADUTA DI MALATTIA O
LA MORTE DEL PAZIENTE 0ROBABILMENTE LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE Ò SEMPRE
IL PIá IMPORTANTE ENDPOINT SIA NEGLI STUDI CONDOTTI IN MALATTIA AVANZATA
SIA NEGLI STUDI DI TERAPIA ADIUVANTE TUTTAVIA ESSA Ò INmUENZATA NON SOLO
DAL TRATTAMENTO SPERIMENTALE MA ANCHE DA QUELLI SPESSO NON DETTATI DAL
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
PROTOCOLLO SPERIMENTALE RICEVUTI DAL PAZIENTE DOPO LA RICADUTA NEL CASO DI
TERAPIA ADIUVANTE O DOPO LA PROGRESSIONE NEL CASO DI MALATTIA AVANZATA
,A $&3 E LA 0&3 HANNO IL VANTAGGIO DI VALUTARE ESSENZIALMENTE LEFlCACIA
DEL TRATTAMENTO INIZIALE SENZA ESSERE INmUENZATE DA CIÛ CHE SUCCEDE DOPO
LA PROGRESSIONE
5NA VOLTA DElNITO LENDPOINT DELLO STUDIO Ò NECESSARIO STIMARE IL SUO
VALORE ATTESO NEL BRACCIO DI CONTROLLO E LA DIFFERENZA IPOTIZZATA NEL BRACCIO
SPERIMENTALE $A QUESTE STIME OLTRE CHE DALLE CONDIZIONI STATISTICHE SOPRA
DElNITE DIPENDE LA STIMA DELLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE NECESSARIE PER
DIMOSTRARE UNA DATA DIFFERENZA IN MODO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO 1UA
LORA LENDPOINT PRESCELTO SIA IL TEMPO AD UN EVENTO MORTE PROGRESSIONE
LA POTENZA DELLO STUDIO DIPENDE SOPRATTUTTO DAL NUMERO DI EVENTI CHE SI
PREVEDE VERRANNO OSSERVATI NEL CORSO DEL FOLLOW UP PIUTTOSTO CHE DAL NU
MERO DI PAZIENTI INCLUSI INIZIALMENTE IN QUESTO CASO QUINDI DEVE ESSERE
ARRUOLATO NELLO STUDIO UN NUMERO DI PAZIENTI SUFlCIENTE AD OSSERVARE IN
UN TEMPO PREDElNITO IL NUMERO DI EVENTI NECESSARI
'RUPPI DI STUDIO 'LI STUDI DI FASE ))) PREVEDONO PER DElNIZIONE LESI
STENZA DI UN GRUPPO DI CONTROLLO #OME GIË ACCENNATO TALE GRUPPO IN
BASE ALLESISTENZA O ALLASSENZA DI UNA TERAPIA STANDARD PUÛ ESSERE NON
TRATTATO OPPURE TRATTATO CON PLACEBO OPPURE TRATTATO CON LA MIGLIOR TE
RAPIA STANDARD DISPONIBILE IL GRUPPO DI CONTROLLO VIENE CONFRONTATO CON
IL GRUPPO SPERIMENTALE TRATTATO CON IL FARMACO O LA COMBINAZIONE DI
FARMACI CHE SI VOGLIONO SPERIMENTARE )L GRUPPO DI CONTROLLO ED IL GRUPPO
SPERIMENTALE COSTITUISCONO I BRACCI DELLO STUDIO ESSI DOVREBBERO ESSERE
QUANTO PIá UGUALI Ò POSSIBILE IN TERMINI DI CARATTERISTICHE PROGNOSTICHE
DELLA MALATTIA IN STUDIO 4UTTAVIA LA CONOSCENZA DEI FATTORI PROGNOSTICI
CHE POSSONO CONDIZIONARE LEFlCACIA DI UN TRATTAMENTO NON PUÛ MAI
CONSIDERARSI COMPLETA ,A RANDOMIZZAZIONE VALE A DIRE LASSEGNAZIONE
CASUALE DEI PAZIENTI AI BRACCI DELLO STUDIO Ò LUNICO METODO CHE PERMETTA
DI BILANCIARE LA DISTRIBUZIONE DEI FATTORI PROGNOSTICI TRA I BRACCI 1UESTA
PROCEDURA COME DETTO Ò PARTE INTEGRANTE DELLA METODOLOGIA DEGLI STUDI
DI FASE ))) ESSA CONSENTE DI ELIMINARE POSSIBILI ERRORI SISTEMATICI hBIASv
NELLASSEGNAZIONE DEI TRATTAMENTI E DI OTTENERE PROBABILISTICAMENTE UNA
SIMILE DISTRIBUZIONE TRA I BRACCI DEI FATTORI PROGNOSTICI NOTI ED IGNOTI
TANTO PIá SIMILE QUANTO MAGGIORE Ò IL NUMERO DI PAZIENTI ARRUOLATI NELLO
STUDIO #ONSEGUENTEMENTE LA RANDOMIZZAZIONE GARANTISCE LA VALIDITË DEI
TEST DI SIGNIlCATIVITË STATISTICA E RIMUOVE POSSIBILI CONFONDIMENTI LEGATI A
MODIlCHE NEL TEMPO DELLA MALATTIA CHE INVECE SONO INSITI NEI CONFRONTI
CON GRUPPI DI CONTROLLO STORICI
4UTTAVIA NEL CASO IN CUI SI DISEGNI UNO STUDIO DI FASE ))) IN UNA NEOPLASIA
PER LA QUALE SONO NOTI DEI FATTORI PROGNOSTICI VALE A DIRE ALCUNE CARATTERI
STICHE DEL PAZIENTE O DEL TUMORE CHE INmUENZANO LA PROGNOSI DEL PAZIENTE
E QUINDI LENDPOINT DELLO STUDIO Ò POSSIBILE PERFEZIONARE IL MECCANISMO
DI RANDOMIZZAZIONE MEDIANTE UNA PROCEDURA NOTA COME STRATIlCAZIONE )N
PRATICA LA STRATIlCAZIONE GARANTISCE CHE LA DISTRIBUZIONE DI UN DATO FATTORE
PROGNOSTICO NOTO SIA BILANCIATA NEI GRUPPI DI TRATTAMENTO NON PER IL SOLO
EFFETTO DELLASSEGNAZIONE CASUALE INSITA NELLA RANDOMIZZAZIONE MA PER
CHÏ LA RANDOMIZZAZIONE VIENE EFFETTUATA ALLINTERNO DEI SOTTOGRUPPI CREATI
SULLA BASE DI QUEL FATTORE PROGNOSTICO ES PRESENZA O ASSENZA DI METASTASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LINFONODALI NEL CARCINOMA MAMMARIO OPERABILE ,A STRATIlCAZIONE PER I
PIá IMPORTANTI FATTORI PROGNOSTICI NOTI AL MOMENTO DELLA RANDOMIZZAZIONE
Ò SOPRATTUTTO IMPORTANTE NEGLI STUDI DI DIMENSIONI PICCOLE O MEDIE DOVE
LA SOLA RANDOMIZZAZIONE POTREBBE NON ESSERE SUFlCIENTE AD INDURRE UN
PERFETTO BILANCIAMENTO DI TALI FATTORI PROGNOSTICI #OMPLESSIVAMENTE SI
PUÛ AFFERMARE CHE UNO STUDIO DI FASE ))) DOVREBBE ESSERE STRATIlCATO PER
LE DUE O TRE VARIABILI PROGNOSTICHE NOTE PIá IMPORTANTI PER LA MALATTIA IN
ESAME INOLTRE IN CASO DI SPERIMENTAZIONI MULTICENTRICHE IL CENTRO DO
VREBBE ESSERE SEMPRE UN FATTORE DI STRATIlCAZIONE 5N POSSIBILE METODO
DI STRATIlCAZIONE Ò QUELLO A BLOCCHI LISTE DI RANDOMIZZAZIONE SEPARATE
SONO PREPARATE PER CIASCUNO STRATO CIOÒ PER OGNUNA DELLE POSSIBILI
COMBINAZIONI DELLE CATEGORIE DEI FATTORI PROGNOSTICI PER I QUALI SI VUOLE
STRATIlCARE !D ESEMPIO SE SI VUOLE STRATIlCARE PER METASTASI LINFONODALI
CATEGORIE ASSENTIPRESENTI E CATEGORIA P4 CATEGORIE P4P4P4
DI UNA DATA NEOPLASIA VI SARANNO X STRATI E CONSEGUENTEMENTE
LISTE DI RANDOMIZZAZIONE 4ALE PROCEDURA PUÛ DIVENIRE ESTREMAMENTE
FARRAGINOSA QUANDO IL NUMERO DEGLI STRATI Ò MOLTO GRANDE 3E ALLESEMPIO
PRECEDENTE AGGIUNGIAMO UNA STRATIlCAZIONE PER CENTRO IN UNO STUDIO AL
QUALE PARTECIPINO CENTRI OTTENIAMO XX STRATI E LISTE
)N QUESTE CONDIZIONI SI CORRE UN FORTE RISCHIO CHE LA ESTREMA FRAMMEN
TAZIONE DELLE LISTE PROVOCHI PARADOSSALMENTE UN GRAVE SBILANCIAMENTO
DELLE CARATTERISTICHE PROGNOSTICHE TRA I BRACCI DELLO STUDIO % PREFERIBILE
ALLORA RICORRERE AD UN METODO DI STRATIlCAZIONE DElNITO MINIMIZZAZIONE
SECONDO IL QUALE UN PAZIENTE AL MOMENTO DELLINSERIMENTO NELLO STUDIO
VIENE ASSEGNATO AL BRACCIO CHE MINIMIZZA LE DIFFERENZE NELLA DISTRIBUZIONE
DELLE CATEGORIE DI STRATIlCAZIONE LEGATE A QUEL SINGOLO PAZIENTE NEI BRACCI
DELLO STUDIO 2ISULTATI SIMILI SI OTTENGONO CON IL METODO DI STRATIlCAZIONE
NOTO COME BILANCIAMENTO DINAMICO
$IMENSIONE DEL CAMPIONE ,A STIMA DELLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE Ò
UN MOMENTO MOLTO IMPORTANTE DELLA PIANIlCAZIONE DI UNO STUDIO DI FASE
))) 5TILIZZANDO LENDPOINT STABILITO PER LO STUDIO LE DIMENSIONI DEL CAM
PIONE SONO CALCOLATE SULLA BASE DELLA DIFFERENZA MINIMA DI EFlCACIA TRA
I TRATTAMENTI CHE SI VOGLIA DIMOSTRARE CON UN DATO ERRORE DI TIPO ) ED UN
DATO ERRORE DI TIPO )) .EL CASO CHE LO STUDIO SIA DIMENSIONATO SULLA BASE
DI UNA DIFFERENZA AUSPICATA DIFlCILMENTE PLAUSIBILE CON IL TRATTAMENTO
SPERIMENTALE LO STUDIO AVRË NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI UNA NUMERO
SITË INSUFlCIENTE A DIMOSTRARE LA SIGNIlCATIVITË STATISTICA DELLA LIMITATA
DIFFERENZA OSSERVATA TRA I BRACCI )L PROBLEMA CONCETTUALMENTE OPPOSTO
PUÛ PRESENTARSI NELLINTERPRETAZIONE DI STUDI RANDOMIZZATI DALLA GRANDE
NUMEROSITË MIGLIAIA DI PAZIENTI COME CONSENTITO DALLATTIVITË DEI GROSSI
GRUPPI COOPERATIVI MULTICENTRICI IN QUESTI CASI LA NUMEROSITË DEL CAM
PIONE CONSENTE DI IDENTIlCARE COME STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA UNA
DIFFERENZA TRA I TRATTAMENTI ANCHE PICCOLA E CLINICAMENTE POCO RILEVANTE
$ISEGNO DELLO STUDIO )L DISEGNO DI UNO STUDIO DI FASE ))) PUÛ ESSERE DI
DIVERSI TIPI )L PIá SEMPLICE Ò QUELLO A DUE BRACCI CHE Ò ANCHE IL PIá SENSI
BILE VALE A DIRE QUELLO CHE A PARITË DI NUMERO DI PAZIENTI PARTECIPANTI DË
LE MAGGIORI PROBABILITË DI TROVARE DIFFERENZE STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVE
TRA I TRATTAMENTI STUDIATI )N QUESTO TIPO DI STUDI SI PREFERISCE IN GENERE
ASSEGNARE UN EGUAL NUMERO DI PAZIENTI AI BRACCI DELLO STUDIO RANDOMIZ
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
ZAZIONE IN QUANTO QUESTA Ò LA PROCEDURA PIá EFlCIENTE PER LA POTENZA
DEI TEST STATISTICI TUTTAVIA ASSEGNAZIONI SBILANCIATE AD ESEMPIO SONO
POSSIBILI CON DELLE PERDITE DI POTENZA DELLO STUDIO RELATIVAMENTE PICCOLE
3TUDI A PIá DI DUE BRACCI CHE PREVEDANO CONFRONTI MULTIPLI SONO IN GENERE
CONSIDERATI INEFlCIENTI IN QUANTO RICHIEDONO NUMERI ESTREMAMENTE ELEVATI
DI PAZIENTI PER POTER CONFRONTARE TRA DI LORO TUTTI I GRUPPI DI TRATTAMENTO 5NA
ECCEZIONE SONO GLI STUDI CON DISEGNO FATTORIALE IN QUESTO TIPO DI DISEGNO
GLI STESSI PAZIENTI CONCORRONO A REALIZZARE DUE O PIá CONFRONTI TERAPEUTICI
NELLAMBITO DELLO STESSO STUDIO SENZA INCREMENTARE IL NUMERO DI PAZIENTI
RICHIESTO )MMAGINIAMO AD ESEMPIO CHE IN UNA DATA NEOPLASIA LA CHIRURGIA
RAPPRESENTI IL TRATTAMENTO STANDARD VOGLIAMO DISEGNARE UNO STUDIO PER
RISPONDERE A DUE QUESITI VALUTARE LEFlCACIA DELLAGGIUNTA DELLA CHEMIO
TERAPIA ADIUVANTE E LEFlCACIA DELLAGGIUNTA DELLA RADIOTERAPIA ADIUVANTE )
PAZIENTI SARANNO QUINDI ASSEGNATI AD UNO DEI SEGUENTI BRACCI A CHIRURGIA
B CHIRURGIA CHEMIOTERAPIA C CHIRURGIA RADIOTERAPIA D CHIRURGIA
CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA ) CONFRONTI VERRANNO REALIZZATI COME SEGUE
A B PAZIENTI CHE NON RICEVONO RADIOTERAPIA VS C D PAZIENTI CHE RICEVONO
RADIOTERAPIA PER VERIlCARE LEFFETTO DELLA RADIOTERAPIA A C PAZIENTI CHE
NON RICEVONO CHEMIOTERAPIA VS B D PAZIENTI CHE RICEVONO CHEMIOTERAPIA
PER VERIlCARE LEFFETTO DELLA CHEMIOTERAPIA ,E DIMENSIONI DEL CAMPIONE
SARANNO STIMATE SULLA BASE DELLA DIFFERENZA MINIMA DI EFlCACIA PREVISTA
PER I DUE CONFRONTI SOPRACITATI /VVIAMENTE IL DISEGNO DELLO STUDIO NON
AUTORIZZA A CONFRONTARE DIRETTAMENTE LUNO CON LALTRO TUTTI I BRACCI AD
ESEMPIO PER VALUTARE SE LASSOCIAZIONE DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA
SIA PIá EFlCACE DELLA SOLA CHEMIOTERAPIA IN QUANTO PER FARE CIÛ SAREBBE
NECESSARIO UN NOTEVOLE INCREMENTO DELLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE
$ !NALISI DEI RISULTATI
!NALISI hINTENTION TO TREATv 3ECONDO UN APPROCCIO PRAGMATICO CHE
MIRI CIOÒ A VALUTARE LUTILITË DI UN TRATTAMENTO IN CONDIZIONI SIMILI ALLA
PRATICA CLINICA EFFECTIVENESS INVECE CHE LA SUA EFlCACIA IN CONDIZIONI
PERFETTAMENTE hSPERIMENTALIv EFlCACY I RISULTATI DI UNO STUDIO DI FASE
))) VANNO ANALIZZATI SECONDO IL PRINCIPIO DELL hINTENTION
TO
TREATv 4ALE
PRINCIPIO CONSISTE NELLANALIZZARE CIASCUN PAZIENTE NEL BRACCIO A CUI Ò
STATO ASSEGNATO DALLA RANDOMIZZAZIONE INDIPENDENTEMENTE DA CIÛ CHE
ACCADE DOPO #ON TALE TIPO DI ANALISI SI RINUNCIA A VALUTARE IL VANTAGGIO
OTTENIBILE DA UN TRATTAMENTO IN CONDIZIONI IDEALI PROPRIO PERCHÏ TALE VAN
TAGGIO POTREBBE NON ESSERE OTTENIBILE NELLA PRATICA AD ESEMPIO A CAUSA
DI TOSSICITË DEL TRATTAMENTO ) MOTIVI CHE POSSONO IMPEDIRE AI PAZIENTI DI
COMPLETARE LA TERAPIA ASSEGNATA SECONDO IL PROTOCOLLO SPERIMENTALE SONO
MOLTEPLICI GRAVI EFFETTI COLLATERALI PROGRESSIONE DELLA MALATTIA PREFERENZA
PER UN ALTRO TRATTAMENTO MORTE PRECOCE PER MALATTIA PER TOSSICITË O PER
CAUSE INDIPENDENTI DALLA MALATTIA E DAL TRATTAMENTO ,ANALISI INTENTION
TO
TREAT CONSERVA LA TEORICA COMPARABILITË TRA I GRUPPI IN STUDIO LARBITRARIA
ESCLUSIONE DI PAZIENTI DOPO LA RANDOMIZZAZIONE RISCHIEREBBE INVECE DI
REINTRODURRE PROPRIO QUEI BIAS CHE LA RANDOMIZZAZIONE CERCA DI EVITARE
RENDENDO I DUE GRUPPI INTRINSECAMENTE DIFFERENTI PER LA PROGNOSI )MMA
GINIAMO AD ESEMPIO CHE UNO STUDIO DI FASE ))) CONFRONTI IL TRATTAMENTO !
CON IL TRATTAMENTO " PAZIENTI VENGONO ASSEGNATI AL FARMACO ! E
AL FARMACO " $EI PAZIENTI TRATTATI CON ! HANNO UNA TOSSICITË LETALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE E DEGLI ALTRI CHE COMPLETANO IL TRATTAMENTO
PREVISTO GUARISCONO E MUOIONO $EI PAZIENTI TRATTATI CON "
GUARISCONO E MUOIONO 3E DECIDESSIMO DI ANALIZZARE SOLO I PAZIENTI CHE
HANNO COMPLETATO IL TRATTAMENTO SECONDO PROTOCOLLO ESCLUDEREMMO I
PAZIENTI MORTI PER TOSSICITË PRECOCE CON IL TRATTAMENTO ! E QUESTULTIMO
AVENDO GUARITO SOGGETTI SUI RIMANENTI SEMBREREBBE MIGLIORE
DEL TRATTAMENTO " CHE HA GUARITO SOGGETTI SU MA QUESTA
CONCLUSIONE Ò CHIARAMENTE DISTORTA )L CONFRONTO CORRETTO TRA I TRATTAMENTI
IN TERMINI DI GUARIGIONE CONSISTE INFATTI NELLAFFERMARE CHE IL TRATTAMENTO
! HA GUARITO IL DEI PAZIENTI E IL TRATTAMENTO " IL DEI PAZIENTI E
QUINDI IL TRATTAMENTO PIá EFlCACE Ò IL TRATTAMENTO "
!NALISI INTERMEDIE hANALISI AD INTERIMv )N UNO STUDIO CLINICO SI POSSONO
PROGRAMMARE UNA O PIá ANALISI INTERMEDIE PER CONFRONTARE I TRATTAMENTI
IN SPERIMENTAZIONE $AL PUNTO DI VISTA ETICO LOBIETTIVO DELLE ANALISI AD
INTERIM Ò DI NON PRIVARE I PAZIENTI DEL TRATTAMENTO MIGLIORE PIá A LUNGO DI
QUANTO NON SIA NECESSARIO PER DIMOSTRARNE LA SUPERIORITË )N ALTRI TERMINI
SE LANALISI INTERMEDIA DIMOSTRA UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO PER UNO DEI
DUE TRATTAMENTI LARRUOLAMENTO NELLO STUDIO DOVREBBE ESSERE INTERROTTO E
A TUTTI I PAZIENTI DOVREBBE ESSERE OFFERTA LA POSSIBILITË DI RICEVERE IL TRAT
TAMENTO MIGLIORE $ALTRA PARTE LO STUDIO ANDREBBE INTERROTTO ANCHE NEL
CASO OPPOSTO IN CUI LANALISI INTERMEDIA DIMOSTRI COME IMPROBABILE UNA
SIGNIlCATIVA DIFFERENZA TRA I BRACCI SPECIALMENTE SE I PAZIENTI ASSEGNATI
AL TRATTAMENTO SPERIMENTALE SONO A RISCHIO DI MAGGIORE TOSSICITË RISPETTO
AL CONTROLLO
"ISOGNA TUTTAVIA CONSIDERARE CHE SE I TEST DI SIGNIlCATIVITË STATISTICA
VENGONO ESEGUITI RIPETUTAMENTE LA PROBABILITË DI TROVARE UN RISULTATO
FALSO POSITIVO ANCHE SE LERRORE DI ) TIPO Ò lSSATO AL LIVELLO DI PER
CIASCUNO DEI TEST ESEGUITI SARË IN REALTË MOLTO SUPERIORE AL %SISTONO
VARIE TECNICHE STATISTICHE ATTE A VALUTARE RISULTATI INTERMEDI 5NA DELLE PIá
SEMPLICI TEST DI (AYBITTLE PREVEDE CHE SE LE DIFFERENZE INTERMEDIE NON
SONO SIGNIlCATIVE AD UN LIVELLO DI 0 A DUE CODE LO STUDIO CONTINUA
lNO AL RAGGIUNGIMENTO DEL NUMERO DI PAZIENTI ORIGINARIAMENTE PREVISTO
,ANALISI lNALE VIENE ESEGUITA SENZA TENER CONTO DELLE ANALISI INTERINALI
!LTRI METODI PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATI RICORRONO ALLUSO DI TECNICHE
SEQUENZIALI BASATE SU UN NUMERO DI ANALISI INTERMEDIE SPECIlCATO lN
DALLINIZIO )L VALORE DI 0 PER STABILIRE SE UNA DIFFERENZA AD UNA DETERMINATA
VALUTAZIONE INTERMEDIA DEVE ESSERE CONSIDERATA STATISTICAMENTE SIGNIlCA
TIVA DIPENDE DAL NUMERO DI ANALISI CHE SARANNO ESEGUITE NEL CORSO DELLO
STUDIO )L VALORE DI 0 AD OGNI SINGOLA ANALISI INTERMEDIA VIENE SCELTO IN
MODO TALE CHE LERRORE DI TIPO ) GLOBALE Ò DEL 5N ECCESSIVO RICORSO AD
ANALISI AD INTERIM Ò SICURAMENTE DA SCORAGGIARE POICHÏ NON VI Ò DUBBIO
CHE AL DI LË DELLA METODOLOGIA STATISTICA APPLICATA LINTERRUZIONE PRECOCE
DI UNO STUDIO NE INDEBOLISCE NOTEVOLMENTE LE CONCLUSIONI SIA POSITIVE
CHE NEGATIVE !NCOR PIá DA SCORAGGIARE SONO NEI CASI IN CUI ESSE VENGANO
PROPOSTE NON TANTO E NON SOLO PER PROTEGGERE I PAZIENTI DALLA ESPOSIZIONE
A TRATTAMENTI INEFlCACI QUANTO PER ANTICIPARE EVENTUALI RISULTATI POSITIVI A
lNI DI COMMERCIALIZZAZIONE DEI FARMACI
!NALISI DELLA SOPRAVVIVENZA 4RA GLI OBIETTIVI DI UNA SPERIMENTAZIONE
CLINICA CÒ SPESSO LA DESCRIZIONE DI EVENTI MISURABILI IN TERMINI DI TEMPO
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
SOPRAVVIVENZA GLOBALE TEMPO ALLA PROGRESSIONE SOPRAVVIVENZA LIBERA DA
MALATTIA )N QUESTI CASI I RISULTATI DELLO STUDIO VENGONO UNIVERSALMENTE
RIPORTATI SOTTO FORMA DI CURVE DI SOPRAVVIVENZA LE QUALI RAPPRESENTANO
LA PROBABILITË DI ESSERE VIVI OVVERO LIBERI DA MALATTIA O LIBERI DA PROGRES
SIONE A CIASCUN PUNTO DELLASSE TEMPORALE /VVIAMENTE E PER FORTUNA AL
MOMENTO DELLANALISI DEI DATI E DELLALLESTIMENTO DELLE CURVE IL NUMERO
DI EVENTI REGISTRATI MORTI RECIDIVE PROGRESSIONI SARË CHIARAMENTE INFE
RIORE AL NUMERO DI PAZIENTI INSERITI NELLO STUDIO )NOLTRE LA LUNGHEZZA DEL
FOLLOW UP PER I PAZIENTI VIVI SARË VARIABILE O PERCHÏ IL PAZIENTE Ò STATO
PERSO AL FOLLOW UP DOPO UN CERTO PERIODO DI TEMPO OPPURE PERCHÏ I PA
ZIENTI NON SONO STATI INSERITI NELLO STUDIO ALLO STESSO MOMENTO E DIVERSO Ò
IL TEMPO TRASCORSO DALLINSERIMENTO DEL PAZIENTE NELLO STUDIO AL MOMENTO
DELLANALISI PER QUESTI PAZIENTI SEGUITI PER UN CERTO INTERVALLO DI TEMPO
AL TERMINE DEL QUALE NON SI Ò VERIlCATO LEVENTO DI INTERESSE SI PARLA DI
OSSERVAZIONI TRONCATE hCENSOREDv
0ER OGNI POPOLAZIONE DI PAZIENTI ESISTE UNA CURVA DI SOPRAVVIVENZA TEORI
CA CHE RAPPRESENTA LA PROBABILITË DI DISTRIBUZIONE DEI DIFFERENTI TEMPI DI
SOPRAVVIVENZA SE UN NUMERO INlNITO DI PAZIENTI AVESSE RICEVUTO LO STESSO
TRATTAMENTO &IG 3ULLASSE ORIZZONTALE Ò RIPORTATO IL TEMPO SULLASSE
VERTICALE LA PROBABILITË CHE VA DA A )L TEMPO IN CORRISPONDENZA DEL QUALE
LA CURVA INTERSECA IL VALORE RAPPRESENTA LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA
DELLA POPOLAZIONE PER DElNIZIONE METË DEI PAZIENTI MUORE PRIMA DELLA
MEDIANA E METË SOPRAVVIVE OLTRE LA MEDIANA 3I POSSONO ANCHE RIPORTARE
LE PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA A DETERMINATI TEMPI PER ES MESI
ANNO ANNI ETC
)N PRATICA LA CURVA DI SOPRAVVIVENZA DELLINTERA POPOLAZIONE DI PAZIENTI
NON Ò MAI NOTA E DEVE ESSERE STIMATA SULLA BASE DEI TEMPI DI SOPRAVVIVENZA
OSSERVATI NELLO STUDIO CLINICO 3E SI SUPPONE UNO SPECIlCO ANDAMENTO
DELLA CURVA DI SOPRAVVIVENZA PER ES SOPRAVVIVENZA ESPONENZIALE I DATI
DISPONIBILI SONO USATI PER STIMARE I PARAMETRI DELLA DISTRIBUZIONE PER ES
&IG #URVA DI SOPRAVVIVENZA TEORICA ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI ANNI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UN TASSO COSTANTE DI MORTALITË )N QUESTO CASO SI EFFETTUERË UNA STIMA
PARAMETRICA 3E INVECE NON SONO FATTE ASSUNZIONI SULLANDAMENTO DELLA
CURVA DISTRIBUZIONE LIBERA SI USANO METODI NON PARAMETRICI )L METODO
PIá COMUNEMENTE USATO PER EFFETTUARE STIME NON PARAMETRICHE Ò IL METODO
DI +APLAN E -EIER O METODO DEL PRODOTTO LIMITE 3E SI USA QUESTULTIMO
METODO LA CURVA DI SOPRAVVIVENZA Ò COSTITUITA DA UN SUSSEGUIRSI DI TRATTI
ORIZZONTALI E CADUTE VERTICALI IN QUANTO I VALORI DELLE STIME DI SOPRAVVIVENZA
CAMBIANO IN CORRISPONDENZA DEI TEMPI IN CUI SI VERIlCANO GLI EVENTI ,A
COSTRUZIONE DELLA CURVA CONSENTE PERALTRO DI FARE STIME DELLA PROBABILITË
DI SOPRAVVIVENZA IN QUALSIASI PUNTO DELLASSE DEL TEMPO
4RADIZIONALMENTE QUESTE CURVE SONO PRESENTATE CON TABELLE INDICANTI IL
NUMERO DI PAZIENTI A RISCHIO PER LEVENTO DI INTERESSE A DETERMINATI TEMPI
&IG EO CON TRATTINI VERTICALI SULLA CURVA &IG RAPPRESENTANTI
LE OSSERVAZIONI TRONCATE A QUEI DETERMINATI TEMPI .ELLE lGURE SI PUÛ
ANCHE OSSERVARE CHE LANDAMENTO DELLA CURVA CAMBIA POCO ALLINIZIO DEL
FOLLOW UP QUANDO UN EVENTO SI VERIlCA PER UNO DEI MOLTI PAZIENTI ANCORA
A RISCHIO !LLORCHÏ INVECE SI VERIlCA UN EVENTO E I PAZIENTI A RISCHIO SONO
POCHI LA CURVA MOSTRA CADUTE PIá RILEVANTI µ INTUITIVO CHE MAGGIORE Ò IL
NUMERO DEI PAZIENTI A RISCHIO MAGGIORE Ò LAFlDABILITË DELLA STIMA DELLA
PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA 0ERTANTO LE PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA
NELLA hCODAv DELLA DISTRIBUZIONE IN CUI hPESANOv SOLO POCHI PAZIENTI HANNO
UNAFlDABILITË MINORE RISPETTO A QUELLE ALLINIZIO DELLA DISTRIBUZIONE
0ER COMPARARE DUE CURVE DI SOPRAVVIVENZA SONO SOVENTE USATI DUE TEST NON
PARAMETRICI IL LOGRANK TEST E IL TEST GENERALIZZATO DI 7ILCOXON )L LOGRANK
TEST Ò PIá APPROPRIATO PER CONFRONTARE DIFFERENZE TARDIVE TRA DUE TRATTAMENTI
COME NEL CASO DEL TEMPO ALLA PROGRESSIONE E DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA
DA MALATTIA O GLOBALE )L TEST DI 7ILCOXON Ò PIá SENSIBILE PER DIFFERENZE
PRECOCI COME NEL CASO DELLA VALUTAZIONE DEL TEMPO ALLATTECCHIMENTO
&IG 3OPRAVVIVENZA GLOBALE DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA A MANTELLINA PER MALATTIA DI
(ODGKIN ALLO STADIO )
)) -ODIlCATA DA 7IRTH ! ET AL * #LIN /NCOL
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
&IG 3OPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A RESEZIONE CHIRURGICA COMPLETA PER
TUMORE DESMOIDE IN RAPPORTO ALLO STATO DEI MARGINI DI RESEZIONE ) NUMERI ALLA lNE DI OGNI CURVA INDICANO
I NUMERI DEI PAZIENTI A RISCHIO DOPO ANNI DALLA CHIRURGIA ,E BARRE VERTICALI RAPPRESENTANO GLI INTERVALLI
DI CONlDENZA AL -ODIlCATO DA "ALLO -4 ET AL * #LIN /NCOL
DI UN TRAPIANTO )N ENTRAMBI I CASI LA POTENZA DEL TEST Ò UNA FUNZIONE DEL
NUMERO TOTALE DEGLI EVENTI OSSERVATI PIUTTOSTO CHE DEL NUMERO TOTALE DI
PAZIENTI ENTRATI NELLO STUDIO ,A &IG EVIDENZIA CHE Ò STATA OSSERVATA
UNA DIFFERENZA SIGNIlCATIVA LOGRANK 0 TRA I DUE GRUPPI DI PAZIENTI
IN RAPPORTO ALLO STATO MICROSCOPICO DEI MARGINI DI RESEZIONE
/LTRE CHE COL COMUNE METODO DI +APLAN E -EIER I RISULTATI SONO TALORA
PRESENTATI COME HAZARD FUNCTION DElNITA COME RISCHIO DI RICADUTA PER UNITË
DI TEMPO ,A HAZARD RATIO Ò IL RAPPORTO TRA LA HAZARD FUNCTION DEL GRUPPO
DI CONTROLLO E QUELLA DEL GRUPPO SPERIMENTALE SE Ò VICINA A NON ESISTE
DIFFERENZA TRA I DUE GRUPPI SE Ò INDICA UNA PERCENTUALE DI RICADUTE O
DI MOTIVI MAGGIORE NEL GRUPPO DI CONTROLLO SE Ò INDICA UNA MAGGIORE
FREQUENZA DI EVENTI INDESIDERATI NEL GRUPPO SPERIMENTALE 3ULLE CURVE DI
SOPRAVVIVENZA PUÛ ESSERE CALCOLATA LA DIFFERENZA ASSOLUTA TRA I DUE GRUPPI
DI TRATTAMENTO AD UN DETERMINATO TEMPO IN GENERE UGUALE O INFERIORE AL
FOLLOW
UP MEDIANO DI TUTTI I PAZIENTI 3E PER ESEMPIO DOPO ANNI DI
FOLLOW
UP LA $&3 E LA /3 NEL GRUPPO TRATTATO E NEL GRUPPO DI CONTROLLO SONO
RISPETTIVAMENTE E E E LA DIFFERENZA IN $&3 Ò
MENTRE IN /3 Ò 1UESTA DIFFERENZA Ò DETTA BENElCIO ASSOLUTO E INDICA
IL NUMERO DI RECIDIVE O DI MORTI EVITATE A ANNI PER OGNI PAZIENTI
TRATTATI ) RISULTATI POSSONO ESSERE ANCHE RIPORTATI IN TERMINI DI BENElCIO
PROPORZIONALE CHE INDICA LA RIDUZIONE ANNUALE MEDIA PERCENTUALE NEGLI
ODDS DI RECIDIVA O MORTE ,ODDS DI UN EVENTO Ò IL RAPPORTO TRA LA PROBABILITË
CHE LEVENTO SI VERIlCHI PRIMA DI UN DETERMINATO TEMPO E LA PROBABILITË CHE
NON SI VERIlCHI OLTRE QUEL TEMPO .ELLESEMPIO SOPRACITATO DOPO ANNI Ò
MORTO IL DEI PAZIENTI DEL GRUPPO DI CONTROLLO ED IL DI QUELLI TRATTATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#IÛ CORRISPONDE AD UNA RIDUZIONE PROPORZIONALE NEGLI ODDS ANNUALI DI MORTE
DEL
NEL GRUPPO TRATTATO 1UESTE CONSIDERAZIONI RIVESTONO NOTEVOLE
IMPORTANZA ALLORCHÏ SI PRESENTANO AI PAZIENTI I BENElCI DI UN TRATTAMENTO AL
lNE DI SCEGLIERE LA MIGLIORE OPZIONE TERAPEUTICA 3I CONSIDERINO PER ES I
CASI IPOTETICI RIPORTATI NELLA 4ABELLA NEI QUALI SI ASSUME UNA MORTALITË
DI TIPO ESPONENZIALE CON UNA HAZARD RATIO COSTANTE MENTRE NON SONO CONSI
DERATE LE MORTI DA ALTRE CAUSE .EL GRUPPO A PROGNOSI PEGGIORE UNA TERAPIA
ADIUVANTE CHE DETERMINA UN BENElCIO PROPORZIONALE IN MORTALITË DEL
Ò IN GRADO DI BENElCIARE A ANNI IL DELLE PAZIENTI TRATTATE ,O STESSO
TRATTAMENTO TUTTAVIA BENElCIA SOLO IL DELLE PAZIENTI A MINOR RISCHIO
POICHÏ LA MAGGIOR PARTE DI QUESTE PAZIENTI ERA STATA GUARITA DALLA CHIRURGIA
E NON POTEVA QUINDI TRARRE BENElCIO DALLA TERAPIA ADIUVANTE )L BENElCIO
ASSOLUTO SAREBBE STATO MAGGIORE SE IL TRATTAMENTO FOSSE STATO IN GRADO DI
DARE UN PIá ELEVATO BENElCIO PROPORZIONALE PER ES UNA RIDUZIONE PROPOR
ZIONALE DELLA MORTALITË DEL COSA NON OTTENIBILE CON GLI ATTUALI REGIMI
TERAPEUTICI 3EBBENE IL BENElCIO ASSOLUTO SIA IL PARAMETRO PIá IMPORTANTE
E PIá SEMPLICE DA CONSIDERARE ESSO NON RAPPRESENTA UNA VALUTAZIONE DEL
TUTTO CORRETTA .ELLESEMPIO INIZIALMENTE RIPORTATO IL BENElCIO ASSOLUTO IN
/3 Ò DEL E PUÛ INDURRE A RITENERE CHE SOLO PAZIENTI SU HANNO
TRATTO BENElCIO DALLA TERAPIA 4UTTAVIA ANCHE ALTRI PAZIENTI DECEDUTI PRIMA
DEL ANNO AVEVANO POTUTO AVERE UN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
PER EFFETTO DEL TRATTAMENTO 5N METODO ALTERNATIVO PER VALUTARE I BENElCI
DELLA TERAPIA Ò PERTANTO QUELLO DI CALCOLARE LA DIFFERENZA TRA I DUE GRUPPI
DELLA MEDIANA DELLA $&3 O DELLA /3
-ODELLI DI REGRESSIONE 0ER OGNI NEOPLASIA ESISTONO DEI FATTORI BASALI O
FATTORI PROGNOSTICI ASSOCIATI ALLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA )L RISULTATO
DI UN TRATTAMENTO NON DIPENDE SOLTANTO DALLA TERAPIA EFFETTUATA MA Ò IN
mUENZATO ANCHE DAI FATTORI CORRELATI AL DECORSO DELLA MALATTIA 0ER ESEMPIO
LA PROBABILITË DI OTTENERE UNA RISPOSTA NEL CANCRO DEL POLMONE Ò IN RAPPORTO
ALLO STATO DI VALIDITË E ALLA PERDITA DI PESO LA SOPRAVVIVENZA DI PAZIENTI
CON CARCINOMA MAMMARIO INIZIALE Ò INmUENZATA DALLO STATO LINFONODALE
DALLE DIMENSIONI DEL TUMORE DALLO STATO MENOPAUSALE E DALLO STATO RE
CETTORIALE µ EVIDENTE PERTANTO CHE LA VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DI UNA
TERAPIA RISULTERË PIá PRECISA SE NELLANALISI STATISTICA VENGONO INCORPORATE
QUESTE CARATTERISTICHE BASALI DEI PAZIENTI DENOMINATE COVARIATE VARIABILI
4ABELLA 2IDUZIONE ASSOLUTA DELLA MORTALITË A ANNI PER PAZIENTI SOTTOPOSTE A TERAPIA ADIUVANTE
PER CANCRO DELLA MAMMELLA
2ISCHIO DI MORTE %SEMPIO 2IDUZIONE PROPORZIONALE DELLA MORTALITË
A ANNI SENZA DOVUTA ALLA TERAPIA
TERAPIA
6ARI LINFONODI POSITIVI
4 CM .
4 DI DIAMETRO MEDIO .
4 d CM
-ODIlCATA DA (ARRIS ET AL $ISEASES OF THE BREAST
9$/87$=,21(&/,1,&$',1829,75$77$0(17,$17,1(23/$67,&,
CONCOMITANTI 3ONO STATI SVILUPPATI MODELLI STATISTICI DETTI MODELLI DI RE
GRESSIONE SIA PER I DATI CATEGORICI CHE PER I DATI DI SOPRAVVIVENZA ) PRIMI
SONO DETTI MODELLI LOGISTICI I SECONDI MODELLI DEL RISCHIO PROPORZIONALE O
MODELLI DI #OX 0UÛ ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE UNA SINGOLA COVARIATA
O COVARIATE MULTIPLE
-ETA ANALISI ,A META ANALISI Ò UNA METODOLOGIA STATISTICA CHE MIRA A SOM
MARE I RISULTATI DI VARI STUDI CHE HANNO CERCATO DI RISPONDERE AL MEDESIMO
QUESITO CLINICO #OME GIË RICORDATO A PROPOSITO DELLA NUMEROSITË DEGLI STUDI
DI FASE ))) I TRATTAMENTI ANTINEOPLASTICI ATTUALMENTE DISPONIBILI IN GENERE
SONO IN GRADO DI DETERMINARE RISULTATI TERAPEUTICI DI ENTITË RELATIVAMENTE
PICCOLA ED IL SINGOLO STUDIO CLINICO SPESSO NON HA UN SUFlCIENTE NUMERO
DI PAZIENTI PER GARANTIRE LA SIGNIlCATIVITË STATISTICA ALLEVENTUALE PICCOLA
DIFFERENZA OSSERVATA 3I GENERA PERTANTO LIMPRESSIONE CHE UN TRATTA
MENTO SIA DEL TUTTO INEFlCACE NON RAGGIUNGENDO LA FATIDICA SIGNIlCATIVITË
STATISTICA OPPURE POSSONO SORGERE CONTROVERSIE QUANDO QUALCHE STUDIO
RIPORTA RISULTATI STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVI NON EVIDENZIATI INVECE IN ALTRI
STUDI )L RICORSO ALLA METAANALISI IN QUESTI CASI SERVE PER INCREMENTARE LA
POTENZA STATISTICA AL lNE DI OTTENERE UNA PIá ACCURATA VALUTAZIONE DEGLI
EFFETTI TERAPEUTICI .EL CONDURRE UNA META ANALISI UNA VOLTA INDIVIDUATO IL
QUESITO SCIENTIlCO DI INTERESSE BISOGNA IDENTIlCARE TUTTI GLI STUDI CONDOTTI
SULLARGOMENTO ! TALE PROPOSITO UNA PRIMA DIFlCOLTË Ò RAPPRESENTATA DAL
FATTO CHE NON TUTTI GLI STUDI VENGONO PUBBLICATI E DAL MOMENTO CHE LA
DIFlCOLTË DI PUBBLICAZIONE A PARITË DI QUALITË METODOLOGICA DELLO STUDIO
PUÛ ESSERE MAGGIORE IN CASO DI RISULTATO NEGATIVO UNA METANALISI BASATA
SUI SOLI STUDI PUBBLICATI RISCHIA DI SOTTOSTIMARE IL NUMERO DEGLI STUDI IN CUI
IL TRATTAMENTO SPERIMENTALE SI Ò DIMOSTRATO INEFlCACE E CONSEGUENTEMENTE
DI SOVRASTIMARNE LEFlCACIA 5N ALTRO OVVIO PROBLEMA DELLE METAANALISI
Ò LEGATO ALLINTRINSECA INEVITABILE ETEROGENEITË DEGLI STUDI CONSIDERATI LE
SPERIMENTAZIONI POSSONO VARIARE TRA DI LORO PER CRITERI DI ELIGIBILITË SCHE
DULA DI TRATTAMENTO IMPIEGATA DURATA DEL FOLLOW UP BRACCIO DI CONTROLLO
IMPIEGATO E VARIE ALTRE CARATTERISTICHE )N TEORIA LA METODOLOGIA PIá CORRETTA
MA ANCHE TECNICAMENTE PIá IMPEGNATIVA CONSISTE NEL CREARE UN DATABASE
UNICO CON I DATI DEI SINGOLI PAZIENTI INSERITI NELLE VARIE SPERIMENTAZIONI
SPESSO INVECE LE METAANALISI VENGONO EFFETTUATE SENZA DISPORRE DEI DATI DEI
SINGOLI PAZIENTI MA ATTINGENDO AI RISULTATI PUBBLICATI DI CIASCUNO STUDIO
CON TUTTI I LIMITI CHE QUESTO COMPORTA ,A META ANALISI PER QUESTI ED ALTRI
MOTIVI NON RAPPRESENTA UNALTERNATIVA ALLA CONDUZIONE DI STUDI CLINICI
RANDOMIZZATI BEN DISEGNATI E CON ADEGUATO NUMERO DI PAZIENTI
6) 'ESTIONE DEI DATI NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA ,A CORRETTA GESTIONE DEI DATI
RELATIVI AD UNO STUDIO CLINICO RAPPRESENTA UN ASPETTO FONDAMENTALE DELLESECU
ZIONE DELLO STUDIO STESSO ,A QUALITË DELLE PROCEDURE DI RACCOLTA E REGISTRAZIONE
DEI DATI DA PARTE DEI SINGOLI SPERIMENTATORI DI TRASMISSIONE DEI DATI AL CENTRO
COORDINATORE E DI INSERIMENTO DEI DATI NEL DATABASE ELETTRONICO Ò UN PRESUPPOSTO
FONDAMENTALE PER UNA CORRETTA ANALISI E QUINDI PER LATTENDIBILITË DEI RISULTATI DELLA
SPERIMENTAZIONE
0RIMA DELLINIZIO DELLA SPERIMENTAZIONE VENGONO ALLESTITE COERENTEMENTE CON IL
PROTOCOLLO DI STUDIO LE SCHEDE RACCOLTA DATI #2& #ASE 2EPORT &ORMS CHE SONO
UTILIZZATE PER LA TRASCRIZIONE DELLE INFORMAZIONI NECESSARIE DAI DOCUMENTI CLINICI
ORIGINALI hSOURCE DOCUMENTSv CARTELLE CLINICHE REFERTI DI ESAMI STRUMENTALI O
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI LABORATORIO #OMPITO DELLO SPERIMENTATORE Ò DI ASSICURARE LA CORRETTEZZA DELLA
COMPILAZIONE DELLE #2& E LA COERENZA DELLE INFORMAZIONI TRASCRITTE CON I DATI CON
TENUTI NEI DOCUMENTI ORIGINALI .EL CASO DI STUDI MULTICENTRICI LO SPERIMENTATORE
DEVE GARANTIRE LA COMPILAZIONE DELLE #2& E LINVIO DEI DATI AL CENTRO COORDINATORE
IN TEMPI BREVI RISPETTO ALLE SCADENZE DETTATE DAL PROTOCOLLO )N PARTICOLARE TEM
PESTIVA DEVE ESSERE LA SEGNALAZIONE DI EVENTUALI EVENTI AVVERSI GRAVI OCCORSI NEI
PAZIENTI PARTECIPANTI ALLA SPERIMENTAZIONE INDIPENDENTEMENTE DALLA PROBABILITË DI
RELAZIONE CAUSALE TRA LASSUNZIONE DEL FARMACO SPERIMENTALE E LEVENTO STESSO
) DATI INVIATI AL CENTRO COORDINATORE VENGONO INSERITI NEL DATABASE ELETTRONICO
SUL QUALE A INSERIMENTO COMPLETATO VERRANNO EFFETTUATE LE ANALISI DEI RISULTATI
DELLO STUDIO /GNI PROCESSO DI GESTIONE DI DATI COMPORTA INEVITABILMENTE DEGLI
ERRORI E DELLE PROCEDURE DI CONTROLLO DI QUALITË CONSENTONO DI RIDURRE ENTRO LIMITI
ACCETTABILI IL TASSO DI ERRORI CONTENUTI NEL DATABASE 4ALI PROCEDURE MIRANO A
A VERIlCARE LA CORRETTEZZA DELLA TRASCRIZIONE DAI DOCUMENTI ORIGINALI ALLE #2&
PROCEDURE DI MONITORAGGIO PRESSO I CENTRI CHE POSSONO RIGUARDARE TUTTI I DATI
DI CIASCUN PAZIENTE INSERITO NELLA SPERIMENTAZIONE O ESSERE EFFETTUATI SECONDO
UNA CAMPIONATURA STATISTICAMENTE CONTROLLATA B GARANTIRE LA CORRETTEZZA DELLA
TRASCRIZIONE DEI DATI DALLE #2& AL DATABASE ELETTRONICO AD ESEMPIO MEDIANTE
DOUBLE DATA ENTRY CIOÒ LINSERIMENTO SISTEMATICO DEI MEDESIMI DATI DA PARTE DI
DUE OPERATORI E SUCCESSIVO CONFRONTO DELLE INCONGRUENZE OPPURE VERIlCA DI UN
CAMPIONE DI DATI SCELTO A CASO C VERIlCARE LA COMPLETEZZA E LA COERENZA DELLE
INFORMAZIONI RACCOLTE AD ESEMPIO DATI MANCANTI OPPURE DATI POCO PLAUSIBILI
OPPURE INCONGRUENZA DELLE DATE REGISTRATE RISPETTO AI TEMPI STABILITI DAL PROTO
COLLO )N QUESTI CASI LA RISOLUZIONE DELLE INCONGRUENZE VIENE OTTENUTA TRAMITE
LA GENERAZIONE DI APPOSITE QUERY OVVERO RICHIESTE DI CHIARIMENTI CHE CIASCUN
CENTRO INTERESSATO PROVVEDE A RISOLVERE
"IBLIOGRAlA
%ISENHAUER %! 0HASE ) AND )) TRIALS OF NOVEL ANTI
CANCER AGENTS ENDPOINTS EFlCACY AND EXISTENTIALISM
!NN /NCOL
'IRLING $ 0ARMAR - 3TENNING 3 3TEPHENS 2 3TEWART , #LINICAL 4RIALS IN #ANCER 0RINCIPLES AND 0RACTICE
/XFORD 5NIVERSITY 0RESS
'OOD #LINICAL $ATA -ANAGEMENT 0RACTICES 6ERSION *ANUARY 3OCIETY FOR #LINICAL $ATA -ANAGE
MENT $ISPONIBILE ALLINDIRIZZO WEB HTTPWWWSCDMORG'#$-0'#$-06ERSION*AN0$&
.ATIONAL #ANCER )NSTITUTE n #ANCER 4HERAPY %VALUATION 0ROGRAM #OMMON 4ERMINOLOGY #RITERIA FOR
ADVERSE %VENTS FORMERLY #OMMON 4OXICITY #RITERIA VERSION
0ERRONE & $I -AIO - $E -AIO % ET AL 3TATISTICAL DESIGN IN PHASE )) CLINICAL TRIALS AND ITS APPLICATION IN
BREAST CANCER ,ANCET /NCOL
3PILKER " 'UIDE TO CLINICAL TRIALS 2AVEN 0RESS
3UL SITO DELL/SSERVATORIO .AZIONALE SULLA 3PERIMENTAZIONE #LINICA DEI -EDICINALI Ò POSSIBILE CONSULTARE
TUTTA LA NORMATIVA VIGENTE IN MATERIA HTTPOSS
SPER
CLINSANITAITNORMATIVAHTM TRA CUI IL $ECRETO ,E
GISLATIVO GIUGNO N !TTUAZIONE DELLA DIRETTIVA #% RELATIVA ALLAPPLICAZIONE DELLA
BUONA PRATICA CLINICA NELLESECUZIONE DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI MEDICINALI PER USO CLINICO
4HERASSE 0 !RBUCK 3' %ISENHAUER %! ET AL .EW GUIDELINES TO EVALUATE THE RESPONSE TO TREATMENT IN SOLID
TUMORS %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE OF THE
5NITED 3TATES .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE OF #ANADA * .ATL #ANCER )NST
$&48,6,=,21(',1829,)$50$&,
Σ VµÕÃâiÊ`ÊÕÛÊv>À>V
>ÃÃÊ «iâ
)L PROCESSO DI ACQUISIZIONE DI NUOVI FARMACI ANTITUMORALI Ò ANDATO INCONTRO A PROFONDI
CAMBIAMENTI NEGLI ULTIMI ANNI IN RAPPORTO ALLO SVILUPPO DELLA BIOINFORMATICA AI NOTEVOLI
PROGRESSI REGISTRATI NELLANALISI MOLECOLARE DEL CANCRO AL SUCCESSO DEL PROGETTO GENOMA
ALLINTRODUZIONE DI METODI INNOVATIVI DI SINTESI ED ANALISI CHIMICA ALLA AUTOMAZIONE E
MINIATURIZZAZIONE DELLE PROCEDURE ALLA DISPONIBILITË DI NUOVI METODI DI SOMMINISTRAZIONE
DEI FARMACI E DI NUOVI MODELLI PRECLINICI CON BERSAGLI MOLECOLARI BEN DElNITI #IÛ HA
COMPORTATO IL DECLINO DEGLI APPROCCI EMPIRICI INIZIALI CON UNA SEMPRE MAGGIORE ATTENZIONE
RIVOLTA ALLA SINTESI RAZIONALE DI COMPOSTI IN GRADO DI INTERAGIRE CON BERSAGLI MOLECOLARI
SPECIlCI DELLA CELLULA NEOPLASTICA 3TORICAMENTE NEL PROCESSO DI ACQUISIZIONE DEI FARMACI
INIZIATO NEGLI ANNI ED OGGI IN RAPIDA EVOLUZIONE SI POSSONO DISTINGUERE FASI CHE
POTREMMO DENOMINARE A EMPIRISMO INIZIALE
B EMPIRISMO ILLUMINATO
C ERA GENOMICA
D ERA POST
GENOMICA
%MPIRISMO INIZIALE
) FARMACI USATI NELLA FASE INIZIALE
DELLA MODERNA CHEMIOTERAPIA DEL CANCRO
GLI AGENTI ALCHILANTI E GLI ANTIMETABOLITI FURONO SOSTANZE SINTETICHE SVILUPPATE SU BASE
EMPIRICA O SEMI
RAZIONALE ,A MOSTARDA AZOTATA INFATTI IL PRIMO FARMACO AD ESSERE USA
TO ALTRO NON ERA CHE UN ANALOGO SINTETICO DELLA MOSTARDA SOLFORATA TRISTEMENTE NOTA PER
ESSERE STATA USATA COME ARMA CHIMICA DAI TEDESCHI DURANTE LA 0RIMA 'UERRA -ONDIALE
A CUI ERA STATA RIVOLTA PARTICOLARE ATTENZIONE PER LE SUE PROPRIETË LINFOCITOLITICHE "EN
PRESTO FU EVIDENZIATO CHE IL MECCANISMO DAZIONE FONDAMENTALE CONSISTEVA NELLALCHILA
ZIONE DEL $.! E CIÛ INDUSSE A SINTETIZZARE ALTRI AGENTI ALCHILANTI CON CARATTERISTICHE PIá
FAVOREVOLI QUALI CLORAMBUCIL MELFALAN E CICLOFOSFAMIDE )N QUESTO PERIODO IL BERSAGLIO
PIá IMPORTANTE DEI FARMACI ANTITUMORALI ERA RAPPRESENTATO DAL $.! E CON LA PROGRESSIVA
CONOSCENZA DEL METABOLISMO DI QUESTA GRANDE MOLECOLA PIONIERI QUALI 'EORGE (ITCHINGS
'ERTRUDE %LION E #HARLES (EIDELBERGER COMINCIARONO A SINTETIZZARE IN VIA SEMI
RAZIONALE
VARI ANTIMETABOLITI QUALI
MERCAPTOPURINA METHOTREXATE E
mUOROURACILE
%MPIRISMO ILLUMINATO RANDOM SCREENING
.EI SUCCESSIVI ANNI DAL AL CIRCA VI FU UN ENORME IMPEGNO NELLACQUISIRE
NUOVI FARMACI ANTITUMORALI ATTRAVERSO UN APPROCCIO EMPIRICO COSTITUITO DA PROGRAMMI DI
SCREENING A RANDOM DI MIGLIAIA DI PRODOTTI NATURALI O SINTETICI MEDIANTE UNA METODOLOGIA
MESSA A PUNTO ALL.#) NELLA SECONDA METË DEGLI ANNI CHE PREVEDEVA LA VALUTAZIONE
INIZIALE IN MODELLI SPERIMENTALI QUALI LA LEUCEMIA MURINA , NELLIPOTESI CHE LA DIMO
STRAZIONE DI UNATTIVITË CITOTOSSICA IN TALI MODELLI POTESSE AVERE UNA QUALCHE PROBABILITË DI
ESSERE PREDITTIVA DELLATTIVITË SU TUMORI UMANI 1UESTO PARADIGMA DI SCREENING PUR BASATO
SULLEMPIRISMO IN QUALCHE MODO ILLUMINATO DALLO SVILUPPO RAZIONALE DI UNA METODOLOGIA
INTESA A MIGLIORARE PROGRESSIVAMENTE LE CAPACITË PREDITTIVE DEI SISTEMI SPERIMENTALI USATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PER ES PASSAGGIO DALLUSO ESCLUSIVO DI TUMORI DI RODITORI ALLUSO DI XENOGRAFT DI TUMORI
UMANI HA AVUTO IL GRANDE MERITO DI DETERMINARE IL NOTEVOLE MIGLIORAMENTO REGISTRATO
NEGLI ULTIMI DECENNI NELLA TERAPIA DEI TUMORI
)N GENERE I COMPOSTI VALUTATI SONO STATI SOPRATTUTTO DI ORIGINE NATURALE ESSENDO IL MONDO
IN CUI VIVIAMO LA FONTE PIá IMPORTANTE DEI FARMACI CHE SI SONO lNORA RIVELATI UTILI PER
CURARE LE VARIE MALATTIE NELLUOMO
) PRODOTTI BIOSINTETICI DISPONIBILI SUL NOSTRO PIANETA SONO IL RISULTATO DI CIRCA MILIARDI
DI ANNI DI REAZIONI ORGANICHE EVOLUTIVE MIRANTI A SINTETIZZARE SOSTANZE RISPONDENTI A SPE
CIlCHE ESIGENZE FUNZIONALI DELLOSPITE )L LORO NUMERO Ò ENORME "ASTI CONSIDERARE CHE
IN TUTTO IL MONDO LA mORA Ò RAPPRESENTATA DA ALMENO SPECIE GLI ANGIOSPERMI
COMPRENDONO DA A SPECIE GLI ANIMALI MARINI SONO PIá DI MILIONI DI
SPECIE E I MICRORGANISMI PIá DI MILIONI 4ABELLA &INORA LA RICERCA DI NUOVE
SOSTANZE ANTITUMORALI Ò STATA EFFETTUATA IN MENO DEL DELLE PIANTE E IN MENO DELLO
DEGLI ANIMALI MARINI PER NON PARLARE DEL PICCOLO NUMERO DI MICRORGANISMI TUTTORA
STUDIATI 0OTENDO ESTRARRE PIá MOLECOLE DA OGNI SINGOLO ORGANISMO TEORICAMENTE SI PO
TREBBE DISPORRE DI PIá DI MILIARDI DI NUOVE SOSTANZE
$AL MONDO VEGETALE PROVENGONO VARI FARMACI ATTUALMENTE IN USO NELLA TERAPIA DEI TUMORI
E VARI ALTRI SONO IN SVILUPPO 4ABELLA -OLTI FARMACI DI LARGO IMPIEGO IN ONCOLOGIA
ED ALTRI IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA SONO STATI ESTRATTI DA MICRORGANISMI 4ABELLA
)L REPERIMENTO DI FARMACI PROVENIENTI DA ANIMALI MARINI Ò DIVENTATO SEMPRE PIá
IMPORTANTE DA QUANDO SONO DISPONIBILI EQUIPAGGIAMENTI CHE CONSENTONO ALLUOMO DI
SCENDERE A PROFONDITË RILEVANTI 4ABELLA
)L RANDOM SCREENING TUTTAVIA AVEVA IN SÏ ALCUNE LIMITAZIONI )NNANZI TUTTO LA METODICA
CONSENTIVA DI SELEZIONARE SOLO AGENTI ANTIPROLIFERATIVI IL CUI EFFETTO TERAPEUTICO ERA BASATO
SULLA CITOCINETICA CIOÒ UNA SELETTIVITË DI AZIONE SULLE CELLULE PROLIFERANTI IN GENERALE PIUTTO
4ABELLA 0OSSIBILI FONTI NATURALI DI NUOVI FARMACI ANTITUMORALI
&LORA SPECIE
!NGIOSPERMI
SPECIE
!NIMALI MARINI MILIONI DI SPECIE
-ICRORGANISMI MILIONI DI SPECIE
2ICERCA lNORA EFFETTUATA IN DELLE PIANTE E DEGLI ANIMALI MARINI DEL GLOBO 4EORICAMENTE SI
POTREBBERO ESTRARRE DA FONTI NATURALI DI PIá DI MILIARDI DI SOSTANZE NUOVE
4ABELLA &ARMACI DI ORIGINE VEGETALE IN USO CLINICO O IN FASE DI SVILUPPO
#LASSE %SEMPIO 0IANTA 2EGIONE
!LCALOIDI DELLA 6INCA 6INBLASTINA VINCRISTINA #ATHARANTUS ROSEUS &ILIPPINE 'IAMAICA
VINORELBINA -ADAGASCAR
%PIPODOlLLOTOSSINE %TOPOSIDE TENIPOSIDE 0ODOPHYLLUM SPECIES 53! (IMALAYA
4AXANI 0ACLITAXEL DOCETAXEL 4AXUS SPECIES 53! %UROPA
#AMPTOTECINE 4OPOTECAN IRINOTECAN #AMPTOTHECA ACUMINATA #INA
#EFALOTAXANI /MOARRINGTONINA #EPHALOTAXUS HARRINGTONIA #INA
&LAVONI &LAVOPIRIDOLO $YSOXYLUM BINECTARIFERUM )NDIA
3TILBENI #OMBRETASTATINA #OMBRETUM CAFFRUM 3UD !FRICA
$&48,6,=,21(',1829,)$50$&,
4ABELLA &ARMACI DI DERIVAZIONE MICROBICA IN USO CLINICO O IN FASE DI SVILUPPO
#LASSE %SEMPIO -ICRORGANISMO
!NTRACICLINE $AUNOMICINA DOXORUBICINA EPIRU 3TREPTOMYCES SPECIES
BICINA IDARUBICINA
'LICOPEPTIDI "LEOMICINA ! E " 3TREPTOMYCES VERTICILLUS
0EPTOLIDI $ACTINOMICINA 3TREPTOMYCES SPECIES
-ITOSANI -ITOMICINA 3TREPTOMYCES SPECIES
#ICLOPROPILINDOLINE ## 3TREPTOMYCES ZELENSIS
2APAMICINE ##) 3TREPTOMYCES HYGROSCOPICUS
3TAUROSPORINE 5#. #%0 3TREPTOMYCES SPECIES
%POTILONI +/3 %0/ "-3 3ARANGIUM CELLULOSUM MIXOBATTERIO
#RIPTOlCINE #RIPTOlCINA .OSTOC SPECIES CIANOBATTERIO
4ABELLA &ARMACI DI DERIVAZIONE MARINA IN FASE DI SVILUPPO
&ARMACO /RGANISMO /RIGINE
!PLIDINA !PLIDIUM ALBICANS TUNICATO -AR -EDITERRANEO
"ENGAMIDE *ASPIS SPECIES SPUGNA &IJI
"RIOSTATINA "UGULA NERITINA BRIOZOO 'OLFO #ALIFORNIA
$ISCODERMOLIDE $ISCODERMIA DISSOLUTA SPUGNA -AR DEI #ARAIBI
$OLASTATINA $OLABELLA AURICULARIA MOLLUSCO /CEANO )NDIANO
%CTEINASCIDINA %CTEINASCIDIA TURBINATA TUNICATO -AR DEI #ARAIBI
!LICONDRINA " ,ISSODENDORYX SPECIES SPUGNA .UOVA :ELANDA
%MIASTERLINA #YMBASTELLA SPECIES SPUGNA .UOVA 'UINEA
)SOGRANULATIMIDE $IDEMNUM GRANULATUM TUNICATO "RASILE
+AALAIDE & %LYSIA RUBEFESCENS MOLLUSCO (AWAII
3QUALAMINA 3QUALUS ACANTHIAS SQUALO /CEANO !TLANTICO
STO CHE SULLE CELLULE TUMORALI IN PARTICOLARE ,A CONOSCENZA DEL MECCANISMO DAZIONE NON
ERA NECESSARIAMENTE CONSIDERATA UN PREREQUISITO INDISPENSABILE PER LO SVILUPPO CLINICO DI
UN COMPOSTO NÏ ERA CONSIDERATA IMPORTANTE LA RELAZIONE TRA LE PROPRIETË FARMACOLOGICHE
DI QUESTO E LA MISURA DELLEFFETTO FARMACODINAMICO A LIVELLO MOLECOLARE NELLA SEDE DEL
TUMORE )N SECONDO LUOGO I PRODOTTI NATURALI ERANO SPESSO STRUTTURALMENTE MOLTO COMPLESSI
PER ES OMOARRINGTONINA MAYTANSINA VINCRISTINA DIFlCILI DA MODIlCARE CHIMICAMENTE
PER OTTENERE ANALOGHI CON MIGLIOR INDICE TERAPEUTICO E NON SUSCETTIBILI DI SINTESI CHIMICA
ECONOMICA )NlNE IL SUCCESSO DELLA RICERCA ERA RIPOSTO NELLA NOIOSA RIPETIZIONE DI DETER
MINATE PROCEDURE E RICORDAVA LE FAMOSE QUATTRO h'v INIZIALMENTE ELENCATE DA %HRLICH
&IG 'EDULD PAZIENZA PERSEVERANZA 'ESCHICKLICHKEIT CAPACITË ABILITË 'LàCK
FORTUNA 'ELD DENARO 0ER RENDERE PIá PRODUTTIVA LACQUISIZIONE DI NUOVI FARMACI IN
ONCOLOGIA MANCAVA UNALTRA h'v 'ERÊTE CIOÒ MEZZI INTESI COME PROCEDURE ED APPARATI
PER AUMENTARE LA POSSIBILITË DI SINTESI RAZIONALE DI PRODOTTI ANTITUMORALI E RENDERNE NEL
CONTEMPO PIá VELOCE ED ECONOMICA LA VALUTAZIONE
#ON LA PROGRESSIVA ACQUISIZIONE DI UNA MIGLIORE CONOSCENZA DELLE PROPRIETË lSICO
CHIMI
CHE DESIDERABILI IN UN FARMACO ANTINEOPLASTICO PER ES SOLUBILITË DISTRIBUZIONE FARMACO
CINETICA METABOLISMO E CON I PROGRESSI NELLA CHIMICA ORGANICA CHE HANNO CONSENTITO LA
SINTESI ECONOMICA DI MOLECOLE COMPLESSE Ò VIA VIA CAMBIATA LA MODALITË DI SVILUPPO DEI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
³4XHVWRqLOPRFRPSRVWRFKHDEELDPRWHVWDWRVHQ]DWURYDUH
XQDFXUDHI¿FDFH LRGLFRGLPROODUHWXWWR´
&IG h1UESTO Ò IL MO COMPOSTO CHE ABBIAMO TESTATO SENZA TROVARE UNA CURA EFlCACE IO DICO DI
MOLLARE TUTTOv ;)L COMPOSTO NO IL DIOSSIDIAMINOARSENOBENZOLO SI DIMOSTRÛ ALTAMENTE EFlCACE COME
ANTI
PARASSITARIO E FU DENOMINATO SALVARSAN SALVATORE DELLUMANITË =
PRODOTTI NATURALI .ON PIá QUELLA INIZIALE DI PROCURARE SOSTANZE DA INTRODURRE DIRETTAMENTE
IN CLINICA SELEZIONANDOLE MEDIANTE RANDOM SCREENING MA QUELLA DI SCOPRIRE MOLECOLE
NUOVE CHE DEVONO SERVIRE COME IDEE PER SVILUPPARE NUOVI FARMACI MODIlCANDONE AP
PROPRIATAMENTE LA STRUTTURA $EL RESTO NON CÒ MOTIVO DI RITENERE CHE STRUTTURE CHIMICHE
SINTETIZZATE IN NATURA NEL CORSO DI MILIONI DI ANNI IN GENERE COME MECCANISMI DI DIFESA
CONTRO ORGANISMI COMPETITIVI DEBBANO AVERE PROPRIETË OTTIMALI PER ESSERE USATE COME
FARMACI ANTITUMORALI
!LCUNI ESEMPI RECENTI DI QUESTO APPROCCIO MUTATO SONO COSTITUITI DALLE CICLOPROPILINDOLINE
E DAGLI EPOTILONI #APOSTIPITE DELLE PRIME Ò IL COMPOSTO ##
ISOLATO DALLO 3 ZELEN
SIS E NON SOTTOPOSTO A SVILUPPO CLINICO PERCHÏ DOTATO DI TOSSICITË CRONICA NELLANIMALE
4UTTAVIA I PROCESSI DI SINTESI DI QUESTO COMPOSTO HANNO CONSENTITO LA PREPARAZIONE DI
VARI ANALOGHI QUALI ADOZELESIN E CARZELESIN PRIVI DI QUELLEFFETTO COLLATERALE E INTRODOTTI
NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA QUALI ALCHILANTI DEL SOLCO MINORE
)L SECONDO ESEMPIO RIGUARDA ALCUNI AGENTI STABILIZZANTI I MICROTUBULI DIVERSI DAI TAXANI ,E
CRIPTOlCINE SONO METABOLITI DI CIANOBATTERI CHE HANNO RICHIAMATO LATTENZIONE DEI CHIMICI
ORGANICI CONDUCENDO ALLA SINTESI DI NUMEROSI ANALOGHI DI CUI IL PRIMO AD ENTRARE NELLA
SPERIMENTAZIONE CLINICA Ò STATA LA CRIPTOlCINA
,9
3IMILMENTE LA SCOPERTA
DEGLI EPOTILONI PER ES EPOTILONE ! PRODOTTI DA UN MIXOBATTERIO HA CONDOTTO ALLA SINTESI
DI VARI ANALOGHI TRA CUI EPOTILONE " "-3
ED EPOTILONE $ +/3
DOTATI
DI MIGLIORI PROPRIETË lSICO
CHIMICHE !NCHE LA DISCODERMOLIDE 88!
UN POTENTE
ANTI
MICROTUBULI ATTIVO IN LINEE CELLULARI RESISTENTI AL PACLITAXEL E RISCONTRABILE IN PICCOLE
QUANTITË NELLA SPUGNA CHE LA PRODUCE Ò STATA DI RECENTE SINTETIZZATA CONSENTENDO LAVVIO
DI STUDI PRECLINICI
%RA GENOMICA
)L 0ROGETTO 'ENOMA 5MANO INIZIALMENTE LANCIATO NEL Ò UFlCIALMENTE INIZIATO NEL
E LA RIVOLUZIONE VERIlCATASI NELLA BIOLOGIA MOLECOLARE HA NOTEVOLMENTE INmUENZATO
IL PROCESSO DI ACQUISIZIONE DI NUOVI FARMACI FACENDO RICORSO SEMPRE PIá FREQUENTEMENTE
AI VARI METODI DI CHIMICA COMBINATORIA ,A CHIMICA COMBINATORIA HA PROFONDAMENTE TRA
SFORMATO LA MODALITË DI SINTESI DI COMPOSTI DA VALUTARE BIOLOGICAMENTE #ON LAPPROCCIO
$&48,6,=,21(',1829,)$50$&,
TRADIZIONALE I COMPOSTI ERANO SINTETIZZATI INDIVIDUALMENTE PRODUCENDO NEL CONTEMPO
UNA SERIE DI ANALOGHI /GNI ANALOGO RICHIEDEVA UNA SEQUENZA INDIVIDUALIZZATA DI REAZIONI
ED UN PROCESSO SPECIlCO DI PURIlCAZIONE 3I TRATTAVA PERTANTO DI UN PROCEDURA LUNGA E
COSTOSA ,A SINTESI COMBINATORIA INVECE USA SEQUENZE DElNITE DI REAZIONI IN GRADO DI
FORMARE LEGAMI PER ASSEMBLARE MOLECOLE SEMPLICI O STRUTTURE CHIMICHE PREDElNITE E DARE
ORIGINE A PRODOTTI COMPLESSI IN UN NUMERO LIMITATO DI TAPPE 4ALE PROCESSO CHE RICORRE
COMUNEMENTE A SOlSTICATI MODELLI INFORMATICI Ò USATO IN MANIERA RIPETITIVA ED AUTOMA
TIZZATA E PERMETTE LA PREPARAZIONE RAPIDA DI UN GRAN NUMERO DI COMPOSTI PER FORMARE
LIBRERIE DI FARMACI ANTITUMORALI
3I DISTINGUONO DUE TIPI DI LIBRERIE $ISCOVERY LIBRARIES CONTENGONO UN GRANDE NUMERO
DI COMPOSTI IN GENERE ! NON PREPARATI CONTRO UN BERSAGLIO PREDETERMINATO ,O
SCOPO Ò QUELLO DI AVERE A DISPOSIZIONE COMPOSTI IN CUI EFFETTUARE UN PRIMO SCREENING PER
TROVARE UNA MOLECOLA CONTRO UN NUOVO BERSAGLIO 0ERTANTO QUESTI COMPOSTI DEVONO ESSERE
hFARMACO SIMILIv hDRUG LIKEv E MOLTO DIVERSI CHIMICAMENTE 0ER ESSERE CONSIDERATI
SIMILI A FARMACI I COMPOSTI DEVONO AVERE GROSSOLANAMENTE ALCUNE PROPRIETË COMPRESE
NELLA hREGOLA DEI CINQUEv hRULE OF lVEv LIPOlLIA PESO MOLECOLARE NUMERO
DI GRUPPI DONATORI DI LEGAMI ( NUMERO DI GRUPPI ACCETTORI DI LEGAMI (
/PTIMIZATION LIBRARIES SONO PIá PICCOLE ED HANNO LO SCOPO DI MIGLIORARE LE CARATTERISTICHE
FARMACO SIMILI POTENZA SELETTIVITË SOLUBILITË FARMACOCINETICA ECC DI ALCUNI COMPOSTI
FONDAMENTALI
.EL CORSO DEGLI ANNI DURANTE LA REALIZZAZIONE DEL 0ROGETTO 'ENOMA 5MANO MA PRIMA
DELLIDENTIlCAZIONE DELLA SEQUENZA GENOMICA SONO STATE INDIVIDUATE E CARATTERIZZATE VARIE
PROTEINE MUTATE O IPERESPRESSE AVENTI UN RUOLO IMPORTANTE NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI E
NELLO SVILUPPO E MANTENIMENTO DI ALCUNI TUMORI )N VARI CASI SI Ò TRATTATO DI TIROSINCHINASI
RECETTORIALI O NON RECETTORIALI LA CUI FUNZIONE Ò STATO POSSIBILE INIBIRE MEDIANTE PICCOLE
MOLECOLE AD AZIONE ALTAMENTE SPECIlCA PER ES IMATINIB GElTINIB ECC )L RAPIDO SVI
LUPPO DI QUESTA NUOVA CLASSE DI AGENTI Ò STATO OTTENUTO ATTRAVERSO SCREENING DI MASSA AD
ALTA RESA DI MOLECOLE PRODOTTE PER SINTESI COMBINATORIA
%RA POST
GENOMICA
)L SEQUENZIAMENTO DEL GENOMA UMANO Ò STATO PUBBLICATO NEL µ FACILMENTE INTUIBILE
CHE LA CONOSCENZA PIá APPROFONDITA DEI MECCANISMI MOLECOLARI RESPONSABILI DEL FENOTIPO
MALIGNO FORNIRË ENORMI OPPORTUNITË PER PASSARE DALLO SVILUPPO EMPIRICO DEI FARMACI
DELLERA PRE
GENOMICA AD UNO SVILUPPO MIRATO SU SPECIlCI BERSAGLI MOLECOLARI TARGET
DRUG DEVELOPMENT
)L NUOVO APPROCCIO DELLERA POST
GENOMICA PUÛ ESERE SCHEMATIZZATO NELLA SEQUENZA
.UOVI GENI o .UOVI BERSAGLI o .UOVE MEDICINE
µ STATO RIPORTATO CHE LE MEDICINE ESCLUSI GLI ANTIBIOTICI IN USO PER CURARE LE VARIE MA
LATTIE AGISCONO SUI PRODOTTI DI SOLI
GENI $I FARMACI ANTITUMORALI APPROVATI
DALL&$! SOLO SONO RITENUTI DAGLI ONCOLOGI DI UTILITË TALE DA GIUSTIlCARNE UN USO
DIFFUSO ED ALTRI OFFRONO QUALCHE VANTAGGIO SOLTANTO IN PARTICOLARI SITUAZIONI CLINICHE
)NOLTRE QUESTI FARMACI AGISCONO SU UN NUMERO MOLTO LIMITATO DI BERSAGLI MOLECOLARI ED IN
GRAN PARTE HANNO AZIONE CITOTOSSICA ) GENI CHE COSTITUISCONO IL GENOMA UMANO SI RITIENE
SIANO
.EL PROSSIMO FUTURO SARË REALIZZATA UNA CLASSIlCAZIONE COMPLETA
DI TUTTI I GENI UMANI CHE SARANNO ANCHE A DISPOSIZIONE NEI COMPUTER E NEI CONGELATORI
,A GENOMICA FUNZIONALE ATTRAVERSO PER ESEMPIO LA TECNOLOGIA DEI MICROARRAY FORNIRË
INFORMAZIONI SULLA FUNZIONE DI TUTTI I GENI lNORA NOTA SOLO PER CIRCA UN TERZO DI ESSI E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SULLE INTERAZIONI RECIPROCHE DEI LORO PRODOTTI 3ARANNO PERTANTO DElNITI NUMEROSI BERSA
GLI TERAPEUTICI CON I QUALI POTRANNO SPECIlCAMENTE INTERAGIRE MOLECOLE OPPORTUNAMENTE
MODIlCATE DA UN PUNTO DI VISTA CHIMICO
3VILUPPARE UN NUOVO FARMACO ANTITUMORALE Ò UNIMPRESA DI GRANDE IMPEGNO CHE RICHIEDE
IN MEDIA UN PERIODO DI TEMPO DI ANNI CONTRO I PER I FARMACI CARDIOVASCOLARI I
ANNI PER I FARMACI CHE AGISCONO SUL 3.# ED I ANNI PER I FARMACI ANTI INFETTIVI )
COMPOSTI DOTATI DI ATTIVITË ANTITUMORALE INOLTRE HANNO UNA BASSA PROBABILITË DI DIVENTARE
COMMERCIALMENTE DISPONIBILI POICHÏ MENO DEL DEI FARMACI APPRODATI IN FASE ) VIENE
POI APPROVATO PER LUSO CLINICO 3E POI SI CONSIDERANO LE NUOVE FORMULAZIONI DI VECCHI
FARMACI CHE DOVREBBERO AVERE LA PIá ALTA PROBABILITË DI ESSERE APPROVATE SOLO NEL
DEI CASI LITER REGISTRATIVO HA SUCCESSO )L COSTO TOTALE PRE APPROVAZIONE DI UN FARMACO CHE
GIUNGE SUL MERCATO Ò STIMATO IN 53 MILIONI .ON ESISTE PERTANTO UN SISTEMA ECO
NOMICO NAZIONALE IN GRADO DI SOPPORTARE COSTI COSÖ ELEVATI PER LO SVILUPPO DI UN FARMACO
5N FARMACO INOLTRE NON PUÛ ESSERE SVILUPPATO CON SUCCESSO DA UN SINGOLO LABORATORIO O
DA UN PICCOLO GRUPPO DI RICERCATORI 0IUTTOSTO Ò RICHIESTA UNA COMPLESSA INTER RELAZIONE TRA
DIVERSI GRUPPI DI RICERCA RELATIVA A A SCOPERTA DEL COMPOSTO B FORMULAZIONE TOSSICOLOGIA
E METABOLISMO PRECLINICI C PURIlCAZIONE SU LARGA SCALA O SINTESI D VALUTAZIONE CLINICA
E AUTORITË REGOLATORIE ,INSUCCESSO PUÛ VERIlCARSI IN QUALSIASI TAPPA NONOSTANTE ENORMI
SFORZI µ NECESSARIO PERTANTO INDIVIDUARE PERCORSI CHE RIDUCANO AL MINIMO LA POSSIBILITË
DI PROCEDERE ALLO SVILUPPO DI COMPOSTI DESTINATI AL FALLIMENTO
)L PROCESSO DI SVILUPPO DI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE Ò ILLUSTRATO NELLA &IG ,E
TAPPE FONDAMENTALI SONO LE SEGUENTI A IDENTIlCAZIONE E VALIDAZIONE DEL BERSAGLIO B
SCREENING O DISEGNO RAZIONALE PER TROVARE UNA PICCOLA MOLECOLA BASE CHE INTERAGISCE
&IG 3VILUPPO DI UN FARMACO A BERSAGLIO MOLECOLARE
$&48,6,=,21(',1829,)$50$&,
COL BERSAGLIO C OTTIMIZZAZIONE PER VIA CHIMICA DELLA MOLECOLA BASE lNO A SELEZIONARE
UN AGENTE DA SVILUPPARE IN CLINICA )N GENERE I PRIMI SAGGI PER SELEZIONARE UN COMPOSTO
POTENZIALMENTE ATTIVO INIZIANO AVENDO GIË IN MENTE UN BERSAGLIO CELLULARE DA COLPIRE LA
CUI IMPORTANZA NEL PROCESSO NEOPLASTICO OGGETTO DI STUDIO Ò OPPORTUNO SIA STATA PREVENTI
VAMENTE VALIDATA )L PRIMO TEST PER EVIDENZIARE LATTIVITË DEL PRODOTTO PUÛ ESSERE FATTO SUL
SOLO BERSAGLIO COME SEMPLICE REAGENTE BIOCHIMICO O SU CELLULE OPPORTUNAMENTE PREPARATE
CHE IPERESPRIMONO IL BERSAGLIO O HANNO OPERATIVA LA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE CHE
INTERESSA 5N ESEMPIO PER LA SELEZIONE DI PICCOLE MOLECOLE INIBITRICI DELLATTIVITË TIROSIN
CHINASICA DEI RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA ,E MOLECOLE
DA VALUTARE SONO PRESE DA LIBRERIE DI COMPOSTI SINTETICI PER ESSERE TESTATE IN VITRO SU
TIROSINCHINASI RECETTORIALI PURIlCATE ,O SCREENING DELLE MOLECOLE VIENE FATTO A RANDOM
VALUTANDO LA CAPACITË DI COMPETERE COL SITO DI LEGAME PER L!40 SIA SULLA TIROSINCHINASI
IN STUDIO PER ES QUELLA DELL%'&2 CHE SU ALTRE AL lNE DI SELEZIONARE LE MOLECOLE CON
ATTIVITË SELETTIVA SULLA PRIMA RISPETTO ALLE ALTRE ) COMPOSTI CON ATTIVITË INIBITORIA SELETTIVA
NEI CONFRONTI DELLA TIROSINCHINASI IN STUDIO SONO ULTERIORMENTE TESTATI IN LINEE CELLULARI DI
TUMORI E IN XENOGRAFT PER SCEGLIERE QUELLA PIá POTENTE E SPECIlCA IN CONFRONTO AD ALTRE
TIROSINCHINASI
,OTTIMIZZAZIONE DEL PRODOTTO SI BASA SULLA CONOSCENZA DELLA FARMACOLOGIA DEL COMPOSTO
IN RELAZIONE AI SUOI EFFETTI SUL CORRISPONDENTE BERSAGLIO NEGLI ANIMALI PIUTTOSTO CHE SULLA
SEMPLICE DElNIZIONE DELLA DOSE MASSIMA TOLLERATA NEGLI ANIMALI 3UCCESSIVAMENTE SARË
VALUTATA LATTIVITË IN VIVO IN MODELLI ANIMALI BEN CARATTERIZZATI SEMPRE MISURANDO GLI
EFFETTI DEL FARMACO SUL CORRISPONDENTE BERSAGLIO UNITAMENTE ALLATTIVITË SULLA CRESCITA E
PROGRESSIONE DELLA NEOPLASIA 5N RUOLO ESSENZIALE IN QUESTO PROCESSO DI SCOPERTA DI UN
FARMACO Ò SVOLTO DALLO SCREENING AD ALTA RESA (IGH
4HROUGHPUT
3CREENING (43 CHE USA
PROCEDURE MINIATURIZZATE ED AUTOMATIZZATE #ON TALE METODOLOGIA Ò POSSIBILE VALUTARE
COMPOSTI ALLA SETTIMANA E TALORA ANCHE AL GIORNO CD ULTRA
(43
,A DIFFERENZA DALLA METODOLOGIA TRADIZIONALE APPARE ANCHE EVIDENTE IN BASE ALLA CONSI
DERAZIONE CHE QUESTULTIMA USAVA LA VALUTAZIONE EMPIRICA DELLA RIDUZIONE DI VOLUME DEL
TUMORE COME CRITERIO PREDITTIVO DI ATTIVITË ANTITUMORALE NELLUOMO #IÛ PUÛ NON ESSERE
PIá VALIDO NEL CASO DI AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE 4UTTAVIA ANCHE RICORRENDO AL TARGET
DRUG DEVELOPMENT IL COMPOSTO PREPARATO CON LA MASSIMA RAZIONALITË PUÛ FALLIRE NEL RI
SULTATO lNALE PER LA PRESENZA DI MUTAZIONI A VALLE DEL BERSAGLIO PRESCELTO O PER PROPRIETË
METABOLICHE DEL TUMORE CHE NON CONSENTONO AL FARMACO DI RAGGIUNGERE IL BERSAGLIO #OME
DIRE CHE ANCHE LA NUOVA METODOLOGIA EMERGENTE DI ACQUISIZIONE DI FARMACI ANTITUMORALI
NON PUÛ ESSERE VISTA COME DEL TUTTO RAZIONALE POICHÏ PERMANE UN RESIDUO DI EMPIRISMO
AD UN QUALCHE LIVELLO NEL PROCESSO DI SELEZIONE E SVILUPPO DI UN AGENTE ANTITUMORALE
,A RICERCA IN CORSO Ò PROTESA VERSO LA COMPLETA RAZIONALIZZAZIONE DI QUESTI PROCESSI
)N GENERE I FARMACI ATTUALMENTE DISPONIBILI AGISCONO SU UNA O POCHE ALTERAZIONI SPECI
lCHE µ OPPORTUNO TUTTAVIA CONSIDERARE CHE LUSO DEI MICROARRAY HA EVIDENZIATO CHE
4ABELLA 3ELEZIONE DI PICCOLE MOLECOLE INIBITRICI DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI 24+
2ACCOLTA DI PICCOLE MOLECOLE DA LIBRERIE DI COMPOSTI SINTETICI
5SO DI 24+ RICOMBINANTI PURIlCATE COME SUBSTRATI
2ANDOM SCREENING IN VITRO PER EVIDENZIARE ATTIVITË CHE COMPETONO COL SITO DI LEGAME PER L!40 DELLE
24+ IN STUDIO E DI VARIE ALTRE 24+
3TUDIO ULTERIORE DI COMPOSTI CON ATTIVITË SELETTIVA CONTRO LA 24+ PURIlCATA IN STUDIO IN CONFRONTO AD
ALTRE TIROSINCHINASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NELLE CELLULE TUMORALI SONO ATTIVI CONTEMPORANEAMENTE MOLTI GENI PER CUI NON Ò POSSIBILE
GENERALMENTE INDIVIDUARE SINGOLI GENI RESPONSABILI DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
3OPRATTUTTO NEI TUMORI IN FASE AVANZATA NON SI TROVANO SINGOLI GENI CHE PREDOMINANO
NETTAMENTE SUGLI ALTRI MA ESISTONO NUMEROSE ALTERAZIONI GENETICHE OGNUNA DELLE QUALI DI
PER SÏ NON AVREBBE UN GRANDE RILIEVO MA TUTTE INSIEME CONTRIBUISCONO A DETERMINARE LE
CARATTERISTICHE PROPRIE DELLA CELLULA TUMORALE )L CANCRO PERTANTO Ò UNALTERAZIONE GLOBALE
DEL GENOMA INIZIATA DA ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRESSORI
1UESTO MODO DI CONCEPIRE LO SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA SEMBREREBBE IN CONTRASTO CON LA
DIMOSTRATA EFlCACIA DELLIMATINIB NELLA ,-# E NEI ')34 IN CUI Ò PRESENTE UNA SINGOLA
ALTERAZIONE GENETICA 3ONO STATE AVANZATE DUE IPOTESI PER DARE UNA SPIEGAZIONE A QUESTO
FENOMENO NELLA ,-# ,A PRIMA CONSIDERA CHE LE CELLULE EMATICHE SONO LIBERE DA LEGAMI
DI COESIONE A DIFFERENZA DI ALTRE CELLULE PER ES EPITELIALI PRESENTI NEL CONTESTO DI TESSUTI
MOLTO STABILI )N QUESTULTIMO CASO AFlNCHÏ LA CELLULA ACQUISTI AUTONOMIA Ò NECESSARIO
ROMPERE TUTTI I LEGAMI DI COESIONE INTERCELLULARE E COINVOLGERE QUINDI NUMEROSI GENI .EL
CASO DELLE CELLULE EMATICHE INVECE IL RAGGIUNGIMENTO DELLAUTONOMIA Ò PIá SEMPLICE E
BASTA UN SOLO GENE ,A SECONDA IPOTESI Ò CHE LE CELLULE DELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
RESTANO PER MOLTO TEMPO IN UNA FASE INIZIALE E SOLO TARDIVAMENTE VANNO INCONTRO AD AL
TERAZIONI GENETICHE MULTIPLE NECESSARIE PER ACQUISIRE UN MAGGIOR GRADO DI INDIPENDENZA
TRASFORMANDOSI IN CELLULE DI LEUCEMIA ACUTA 0ERTANTO Ò SUFlCIENTE LALTERATA FUNZIONE DI UN
SOLO GENE PER GENERARE IL PROCESSO NEOPLASTICO E MANTENERLO NEL TEMPO BLOCCARE LATTIVITË
DEL PRODOTTO DI QUESTO GENE SIGNIlCA ARRESTARE IL PROCESSO NEOPLASTICO 0ER LA MAGGIOR
PARTE DEI TUMORI TUTTAVIA Ò NECESSARIO lN DALLINIZIO UN ALTERATO FUNZIONAMENTO DI MOLTI
GENI PER CUI LA TERAPIA DEVE ESSERE RIVOLTA CONTRO LA CELLULA INTERA E NON CONTRO UN SINGOLO
GENE $A QUESTO PUNTO DI VISTA LA CHEMIOTERAPIA TRADIZIONALE CONTINUA AD AVERE UN SUO
RUOLO PERCHÏ Ò IN GENERE A LARGO SPETTRO DAZIONE ,A SUA LIMITAZIONE Ò LA ASPECIlCITË
0OICHÏ IL GENOMA VA CONSIDERATO IN TUTTA LA SUA COMPLESSITË FUNZIONALE IL SUO FUNZIONA
MENTO PUÛ NON ESSERE CAMBIATO DA UNA SINGOLA MUTAZIONE DI UN GENE POTENDO LA PERDITA
DI UNA FUNZIONE O LACQUISIZIONE DI UNA NUOVA FUNZIONE ESSERE COMPENSATE DAL FUNZIONA
MENTO DI ALTRI GENI %SISTE CIOÒ UNA hGLOBALIZZAZIONE DEL GENOMAv PER CUI LA VARIAZIONE
DI UNA COMPONENTE DEL SISTEMA NON NECESSARIAMENTE SI ACCOMPAGNA A VARIAZIONI DI ALTRI
COMPONENTI PER ES LA VARIAZIONE DI UN TRASCRITTO NON COMPORTA OBBLIGATORIAMENTE LA
VARIAZIONE DELLA QUANTITË DELLA PROTEINA CORRISPONDENTE LA VARIAZIONE DELLA QUANTITË DI UNA
PROTEINA NON IMPLICA NECESSARIAMENTE UN CAMBIAMENTO DELLA SUA ATTIVITË NELLA CELLULA
)N GENERALE UNA PERTURBAZIONE CELLULARE SUSCITA UNA RISPOSTA GLOBALE DEL GENOMA CHE
COINVOLGE MOLTI GENI MOLTI TRASCRITTI E MOLTE PROTEINE 0ERTANTO INDIRIZZARE UN FARMACO
SULLA FUNZIONE ALTERATA DI UN SINGOLO GENE PUÛ ESSERE INADEGUATO 0Iá APPROPRIATO PUÛ
ESSERE SVILUPPARE FARMACI PER OGNUNA DELLE ALTERAZIONI PRESENTI ED USARLI IN COMBINAZIONE
#IÛ POTRË COMPORTARE UNA MAGGIORE TOSSICITË
0OICHÏ LESPRESSIONE DEL GENE DURANTE IL DECORSO DELLA NEOPLASIA PUÛ CAMBIARE POTRË
ESSERE NECESSARIO VALUTARE LESPRESSIONEATTIVAZIONE DEI BERSAGLI NEL TUMORE DURANTE IL
TRATTAMENTO CON FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE $ALTRA PARTE Ò NECESSARIO ANCHE CONSI
DERARE LA FUNZIONE GLOBALE DELLA CELLULA QUALE RISULTATO DELLINTEGRAZIONE DELLE FUNZIONI DEL
GENOMA DEL TRASCRITTOMA E DEL PROTEOMA E PORSI LOBIETTIVO DI ACQUISIRE FARMACI ANCORA
PIá hINTELLIGENTIv ATTIVI SU SITI MOLTEPLICI E CON AZIONE GLOBALE SUL GENOMA #IÛ POTRË
ESSERE POSSIBILE ALLORCHÏ SARË COMPLETATA LA CONOSCENZA DEL CIRCUITO INTEGRATO DELLA CELLULA
VEDI CAP E POTRANNO ESSERE ACQUISITE INFORMAZIONI SU TUTTE LE ALTERAZIONI PRESENTI
CONSENTENDO DI PROGRAMMARE RAZIONALMENTE GLI INTERVENTI FARMACOLOGICI NECESSARI PER
RIPRISTINARE LE STATO DI NORMALITË
$&48,6,=,21(',1829,)$50$&,
"IBLIOGRAlA
"AGULEY "# +ERR $* EDS !NTICANCER $RUG $EVELOPMENT 3AN $IEGO !CADEMIC 0RESS
"UDMAN $2 #ALVERT !( 2OWINSKY %+ EDS (ANDBOOK OF !NTICANCER $RUG $EVELOPMENT "ALTIMORE
,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
%CKHARDT 3' %INSENHAUER % 0ARULEKAR 72 ET AL $EVELOPMENTAL THERAPEUTICS 3UCCESSES AND FAILURES
OF CLINICAL TRIAL DESIGNS OF TARGETED COMPOUNDS !3#/ %DUCATIONAL "OOK
.ATURE 4HE HUMAN GENOME
0USZTAI , (ESS +2 $ESIGN AND INTEGRATION OF TRANSCRIPTIONAL PROlLING STUDIES INTO CLINICAL TRIALS !M
#LIN /NCOL
3CHWARTSMANN ' 2ATAIN -* #RAGG '- ET AL !NTICANCER DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT THROUGHOUT
THE WORLD * #LIN /NCOL
3IKORA + !DVANI 3 +OROLTCHOUK 6 ET AL %SSENTIAL DRUGS FOR CANCER THERAPY A 7ORLD (EALTH /RGANISATION
CONSULTATION !NN /NCOL
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
ÎÓ *ÀiÃVÀâi]Ê«Ài«>À>âiÊiÊÃ
ÃÌÀ>âiÊ`iÊv>À>VÊ>Ì«ÀviÀ>ÌÛ
>V>ÀÊ*>iÌÌ
0RESCRIZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI
'LI ONCOLOGI HANNO LE STESSE POSSIBILITË DI ERRORE DEGLI ALTRI MEDICI MA GLI IMPORTANTI
EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTIBLASTICI E IL LORO BASSO INDICE TERAPEUTICO RENDONO GLI
ERRORI NELLE PRESCRIZIONI DI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI POTENZIALMENTE DISASTROSI µ PERTANTO
NECESSARIO SVILUPPARE ACCORGIMENTI CHE RENDANO GLI ERRORI MENO PROBABILI E NE CONSENTANO
LIDENTIlCAZIONE QUANDO SI VERIlCANO
) -ODALITË DI PRESCRIZIONE
! 5NA CORRETTA PRESCRIZIONE DEVE CONTENERE LE SEGUENTI INFORMAZIONI A NOME
DEL PAZIENTE ED EVENTUALI ALTRE INFORMAZIONI CHE NE CONSENTANO LESATTA IDEN
TIlCAZIONE ES NUMERO DEL LETTO DI DEGENZA NUMERO DELLA CARTELLA CLINICA
ECC B DIAGNOSI C DATA DELLA PRESCRIZIONE D PARAMETRI SPECIlCI RELATIVI AL
PAZIENTE ETË SESSO PESO ALTEZZA SUPERlCIE CORPOREA EVENTUALI PARAMETRI DI
LABORATORIO NECESSARI PER LA DETERMINAZIONE DELLA DOSE ES CREATININEMIA PER
IL CARBOPLATINO E SCHEDULA DETTAGLIATA DEL TRATTAMENTO E NUMERO PROGRESSIVO
DEL CICLO F ELENCO DEI SINGOLI FARMACI CHEMIOTERAPICI DA SOMMINISTRARE
G PRESCRIZIONE DI ANTIEMETICI SOLUZIONI PER IDRATAZIONE ED ALTRE TERAPIE DI
SUPPORTO H NOME DEL MEDICO CHE PRESCRIVE CON RELATIVO RECAPITO
0ER OGNI SINGOLO FARMACO DEVONO ESSERE INDICATE DOSE ESPLICITANDO I MOTIVI
DI EVENTUALI RIDUZIONI MODALITË DI PREPARAZIONE DILUENTE E VOLUME DEL DI
LUENTE VIA DI SOMMINISTRAZIONE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE DATA E TEMPI
DELLA SOMMINISTRAZIONE
" 0ER EVITARE ERRORI DA ERRATA INTERPRETAZIONE DI CALLIGRAlE MAL LEGGIBILI Ò IM
PORTANTE CHE LE PRESCRIZIONI VENGANO STAMPATE VOLTA PER VOLTA OPPURE VENGANO
UTILIZZATI DEI MODELLI PRESTAMPATI DA RIEMPIRE CON I DATI SPECIlCI DEL PAZIENTE
,UTILIZZO DI CARTA COMPLETAMENTE BIANCA EVITA CHE LE LINEE POSSANO RENDERE
DIFlCILMENTE INTERPRETABILI DETTAGLI DELLA PRESCRIZIONE $A EVITARE LUSO DI
MODULI AUTOCOPIANTI LE COPIE SUCCESSIVE POSSONO ESSERE MAL LEGGIBILI
# µ INOLTRE OPPORTUNO ATTENERSI ALLE SEGUENTI INDICAZIONI A INDICARE IL NOME
COMPLETO DEL FARMACO EVITANDO LE ABBREVIAZIONI ANCHE SE SONO BEN NOTE B
NON SCRIVERE LO ZERO DOPO UN NUMERO INTERO ES EVITARE MG ED ELIMINARE
ANCHE I NUMERI DECIMALI PER EVITARE GRAVI ERRORI DI DOSE NEL CASO IN CUI LA
SEPARAZIONE TRA IL NUMERO INTERO E QUELLO DECIMALE PUNTO O VIRGOLA NON
DOVESSE RISULTARE LEGGIBILE C USARE DOSI PRATICHE DI FARMACI ARROTONDANDO
LE DOSI A QUELLA PIá PRATICA DA SOMMINISTRARE PURCHÏ QUESTA NON VARI PIá
DEL RISPETTO ALLA DOSE ORIGINALE %CCEZIONI SONO COSTITUITE DALLA VINCRI
STINA PER LA QUALE SI RICHIEDE UNA DOSE ESATTA E DA VINBLASTINA IDARUBICINA
E MITOXANTRONE LA CUI DOSE VA ARROTONDATA AL MG PIá VICINO D LASCIARE UNO
SPAZIO TRA IL NUMERO E LA SUA UNITË DI MISURA ES MG E NON MG E LE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PRESCRIZIONI NON DEVONO CONTENERE ABBREVIAZIONI LATINE ES QD BID QID
5SARE I TERMINI GIORNALIERO OGNI ORE ECC 5N ESEMPIO DI PRESCRIZIONE DI
CHEMIOTERAPIA Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA
4ABELLA %SEMPIO DI PRESCRIZIONE DI CHEMIOTERAPIA
)STITUTO .AZIONALE 4UMORI h2EGINA %LENAv
$IVISIONE DI /NCOLOGIA -EDICA "
0AZIENTE -ARIO 2OSSI 3ESSO - %TË AA $IAGNOSI .EOPLASIA DEL COLON METASTATIZZATA
2EPARTO $EGENZA /NCOLOGIA -EDICA " ,ETTO
0ESO KG !LTEZZA CM 3UPERlCIE CORPOREA M #ICLO N
3CHEMA &/,&)2) )RINOTECAN MGM GIORNO
#ALCIO LEVOFOLINATO MGM GIORNI E
&LUOROURACILE MGM BOLO EV GIORNI E
&LUOROURACILE MGM INFUSIONE EV GIORNI E
'IORNO
n 7URSLVHWURQ 1DYREDQ PJHGHVDPHWDVRQH 6ROGHVDP PJGLOXLWLLQP/GLVROX]LRQH
¿VLRORJLFDSHUYLDHQGRYHQRVDLQPLQXWL'RSRPLQXWL
n ,ULQRWHFDQ &DPSWz PJGLOXLWRLQP/GLVROX]LRQH¿VLRORJLFDSHUYLDHQGRYHQRVDLQ
PLQXWL
n &DOFLROHYRIROLQDWR /HGHUIROLQ PJGLOXLWRLQP/GLVROX]LRQH¿VLRORJLFDSHUYLDHQGRYHQRVD
LQRUH
n )OXRURXUDFLOHPJLQERORHQGRYHQRVR
n )OXRURXUDFLOHPJGLOXLWRLQVROX]LRQH¿VLRORJLFD¿QRDXQYROXPHWRWDOHGLP/SHULQIXVLRQH
HQGRYHQRVDGLRUHPHGLDQWHSRPSDHODVWRPHULFDGDP/RUD
'IORNO
n &DOFLROHYRIROLQDWR /HGHUIROLQ PJGLOXLWLLQP/GLVROX]LRQH¿VLRORJLFDSHUYLDHQGRYHQRVD
LQRUH
n )OXRURXUDFLOHPJLQERORHQGRYHQRVR
n )OXRURXUDFLOHPJGLOXLWRLQVROX]LRQH¿VLRORJLFD¿QRDXQYROXPHWRWDOHGLP/SHULQIXVLRQH
HQGRYHQRVDGLRUHPHGLDQWHSRPSDHODVWRPHULFDGDP/RUD
.OTE %NTRO ORE DALLINIZIO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI IRINOTECAN PUÛ VERIlCARSI SINDROME COLINERGICA
CRAMPI ADDOMINALI SUDORAZIONE MALESSERE DIARREA SALIVAZIONE DISTURBI DELLA VISTA ,A SINDROME VA
TRATTATA CON ATROPINA MG SOTTOCUTE PREVIO CONSENSO DEL MEDICO
)L MEDICO PRESCRITTORE ????????????????????????????? $ATA PRESCRIZIONE ?????????????
2ECAPITO DEL MEDICO ?????????????????????????????
0REPARATA DA ?????????????????????????????? $ATA ?????????????
0REPARATA DA ?????????????????????????????? $ATA ?????????????
3OMMINISTRATA DA ?????????????????????????????? $ATA ?????????????
6RPPLQLVWUDWDGD BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB 'DWD BBBBBBBBBBBBB
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
$ /GNI MODIlCA ALLA TERAPIA DEVE ESSERE EFFETTUATA PER ISCRITTO E lRMATA DAL
MEDICO 'LI ORDINI VERBALI NON SONO OPPORTUNI
)) !LTRI ACCORGIMENTI
! -OLTI ERRORI SONO PROVOCATI O PEGGIORATI DA INADEGUATE INFORMAZIONI SUL
PAZIENTE $EVONO ESSERE SEMPRE DISPONIBILI INFORMAZIONI SU A DIAGNOSI
CLINICA ISTOLOGIA E STATO DELLA MALATTIA NEOPLASTICA B PATOLOGIE CONCOMITANTI
ALLERGIE E IPERSENSIBILITË A FARMACI C TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI PRECEDENTE
MENTE EFFETTUATI
IN PARTICOLARE DOSI CUMULTIVE DI FARMACI QUALI ANTRACICLINE
BLEOMICINA ECC
E RELATIVA TOSSICITË D PARAMETRI SPECIlCI DEL PAZIENTE IN
PARTICOLARE QUELLI NECESSARI PER IL CALCOLO DELLE DOSI PESO ALTEZZA SUPERlCIE
CORPOREA ETË SESSO E PRINCIPALI PARAMETRI DI LABORATORIO QUALI CRASI EMATICA
FUNZIONALITË EPATICA E RENALE
3E TALI INFORMAZIONI SONO BENE ORGANIZZATE E FACILMENTE DISPONIBILI PER TUTTI
GLI OPERATORI COINVOLTI NELLE FASI DEL TRATTAMENTO PRESCRIZIONE PREPARAZIONE
E SOMMINISTRAZIONE Ò POSSIBILE CONTROLLARE PIá VOLTE CHE I PREREQUISITI INDI
SPENSABILI PER EFFETTUARE UNA CORRETTA CHEMIOTERAPIA SIANO RISPETTATI
" ,UTILIZZO DI SISTEMI INFORMATICI PUÛ RIDURRE SIGNIlCATIVAMENTE IL NUMERO DI
ERRORI )N UN SINGOLO STUDIO UN SEMPLICE SISTEMA INFORMATICO HA RIDOTTO GLI
ERRORI NELLE PRESCRIZIONI MEDICHE DEL
0REPARAZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI
)L NON CORRETTO UTILIZZO DEI FARMACI ANTIPROLIFERATIVI ESPONE GLI OPERATORI SANITARI AI POTEN
ZIALI EFFETTI TOSSICI PROPRI DI QUESTA CATEGORIA DI FARMACI ,A CONTAMINAZIONE DEL PERSONALE
ADDETTO Ò FAVORITA DAL MANCATO RISPETTO DELLE NORME DI SICUREZZA E DA CONDIZIONI LAVORATIVE
NON IDONEE 3ONO STATE SEGNALATE IRRITAZIONI DELLE PRIME VIE AEREE CRISI ASMATICHE ERITEMI
ED ERUZIONI ORTICARIOIDI SU AREE CUTANEE NON ADEGUATAMENTE PROTETTE 'LI OPERATORI SONO
COMUNQUE ESPOSTI A DOSI DI ANTIBLASTICI NETTAMENTE INFERIORI RISPETTO AI SOGGETTI SOTTOPOSTI
A CHEMIOTERAPIA .ON VI Ò SICURA DIMOSTRAZIONE DI AUMENTATA INCIDENZA DI NEOPLASIE IATRO
GENE IN CONSEGUENZA DEL CONTATTO PROFESSIONALE CON GLI ANTIBLASTICI )L RISCHIO ONCOGENO Ò
IPOTIZZATO SULLA BASE DI TRE OSSERVAZIONI A LESCREZIONE URINARIA DI SOSTANZE MUTAGENE TEST
DI !MES Ò AUMENTATA B TRA LE OPERATRICI SI Ò RISCONTRATO UN ECCESSO DI ABORTI GRAVIDANZE
ECTOPICHE E MALFORMAZIONI FETALI C SONO STATE EVIDENZIATE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI
LINFOCITI CIRCOLANTI DI SOGGETTI ESPOSTI )N CONDIZIONI DI SICUREZZA OTTIMALI IL RISCHIO DI
CONTAMINAZIONE SI RIDUCE NOTEVOLMENTE LE MISURE DELLA CONCENTRAZIONE DEI CHEMIOTERAPICI
AMBIENTALI SONO NETTAMENTE INFERIORI RISPETTO A QUANDO SI ATTUAVANO PRATICHE DI LAVORO NON
IDONEE )NOLTRE I TEST DI GENOTOSSICITË NON SONO SIGNIlCATIVAMENTE ALTERATI NEGLI OPERATORI
ADEGUATAMENTE PROTETTI )L RIFERIMENTO NORMATIVO SULLARGOMENTO DELLA MANIPOLAZIONE IN
SICUREZZA DEI FARMACI ANTIBLASTICI Ò QUELLO DEL $, ,A #OMMISSIONE /NCOLOGICA
.AZIONALE HA VOTATO E PUBBLICATO LE LINEE
GUIDA PER LA SICUREZZA E LA SALUTE DEI LAVORATORI
ESPOSTI A CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI IN AMBIENTE SANITARIO
) #ENTRALIZZAZIONE DELLATTIVITË ,A PREPARAZIONE DEI FARMACI DEVE AVVENIRE IN
UNA SPECIlCA 5NITË &ARMACI !NTITUMORALI CHE DEVE ESSERE CENTRALIZZATA BENE
IDENTIlCABILE NEL CONTESTO OSPEDALIERO ISOLATA E PROTETTA 4ALE UNITË DEVE PREVEDERE
UNA SERIE DI LOCALI IN COMUNICAZIONE TRA LORO
! !NTICAMERA $EVE ESSERE MUNITA DI PORTA ABITUALMENTE CHIUSA E ACCESSIBILE
SOLO A PERSONALE AUTORIZZATO µ OPPORTUNO CHE VENGA INSTALLATO UN DISPOSITIVO
CHE IMPEDISCA LAPERTURA DELLA PORTA IN COMUNICAZIONE CON LESTERNO NEL CASO
SIANO APERTE LE PORTE DELLE ADIACENTI ZONE lLTRO E ZONA DI PREPARAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" :ONA lLTRO µ INTERPOSTA TRA LANTICAMERA E LA ZONA DI PREPARAZIONE )N QUESTO
LOCALE DEVONO ESSERE SITUATI UN SERVIZIO IGIENICO CON 7# LAVABO E DOCCIA
I DEPOSITI PER I MEZZI DI PROTEZIONE INDIVIDUALE PER I MEZZI DI SICUREZZA DA
UTILIZZARE IN CASO DI SPANDIMENTI ACCIDENTALI E PER PICCOLE SCORTE DI FARMACI
E MATERIALI
# !REA DI PREPARAZIONE $I IDONEE DIMENSIONI LAREA DEVE ESSERE DOTATA DI PA
VIMENTO E PARETI RIVESTITE DI MATERIALE PLASTICO FACILMENTE LAVABILE AD ESEMPIO
06# ELETTROSALDATO MUNITO DI SGUSCIO AGLI ANGOLI $EVONO ESSERE PRESENTI UNA
CAPPA ASPIRANTE UN LAVANDINO A PEDALE E UN LAVAOCCHI DI SICUREZZA BANCONE
DA LAVORO ARMADIO E FRIGORIFERO µ PREFERIBILE CHE LIMPIANTO DI CONDIZIONA
MENTO SIA SEPARATO DALLIMPIANTO CENTRALIZZATO ,A VELOCITË DELLARIA IMMESSA
DALLIMPIANTO NON DOVREBBE ESSERE SUPERIORE A MSEC E I RICAMBI DARIA
NEL LOCALE NON DOVREBBERO ESSERE INFERIORI A VOLUMI PER ORA /PPORTUNI UN
SISTEMA A VIVA VOCE AL POSTO DEL TELEFONO E UN PULSANTE DI ALLARME ,A CAPPA
ASPIRANTE OBBLIGATORIA PER LEGGE Ò LACCESSORIO PIá IMPORTANTE DELLAREA DI
PREPARAZIONE 3ONO CONSIGLIATE CAPPE A mUSSO LAMINARE VERTICALE DI #LASSE
)) ! COSTRUITE SECONDO GLI STANDARD )N QUESTO TIPO DI CAPPE IL mUSSO DARIA
DIRETTO DALLALTO VERSO IL BASSO STABILISCE UNA BARRIERA TRA LINTERNO DELLA
CAPPA E LOPERATORE 3ONO DA EVITARE LE CAPPE A mUSSO LAMINARE ORIZZONTALE
CHE GARANTISCONO LASETTICITË MA NON LADEGUATA PROTEZIONE DELLOPERATORE
,A LARGHEZZA DEVE ESSERE PREFERIBILMENTE COMPRESA TRA I E I CM ED
IL VOLUME NON SUPERIORE A METRI CUBI $EVE ESSERE DOTATA DI LAMPADE
56 DA UTILIZZARE SIA PER GARANTIRE UN AMBIENTE STERILE SIA QUALE SISTEMA DI
DEGRADAZIONE MOLECOLARE DEI CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI IN CASO DI RESIDUI
ACCIDENTALI IN QUANTO MOLTI DI QUESTI FARMACI SONO FOTOSENSIBILI ,A CAPPA
DEVE ESSERE DOTATA DI UN SISTEMA DESPULSIONE ALLESTERNO DELLARIA lLTRATA
/GNI ORE DI FUNZIONAMENTO OPPORTUNA LINSTALLAZIONE DI UN CONTATORE
LA CAPPA DEVE ESSERE REVISIONATA PER VERIlCARNE IL CORRETTO FUNZIONAMENTO
)) !DOZIONE DI MEZZI DI PROTEZIONE INDIVIDUALE $URANTE LA MANIPOLAZIONE DEVE
ESSERE INDOSSATO ABBIGLIAMENTO MONOUSO
! 'UANTI 3ONO SCONSIGLIATI I GUANTI IN 06# DOTATI DI SCARSA ELASTICITË E QUELLI
CONTENENTI POLVERI I CUI RESIDUI SULLE MANI POSSONO FAVORIRE LASSORBIMENTO
DEI CHEMIOTERAPICI $A PREFERIRE GUANTI IN LATTICE DI TIPO CHIRURGICO QUANDO
Ò RICHIESTA ASSOLUTA STERILITË E GUANTI IN LATTICE DA LABORATORIO IN TUTTE LE ALTRE
ATTIVITË 0OICHÏ I GUANTI NON GARANTISCONO IMPERMEABILITË ASSOLUTA E LUNGA
DURATA DI PROTEZIONE SI RACCOMANDA DI CAMBIARLI AL MASSIMO DOPO MINUTI E
DI LAVARE ABBONDANTEMENTE LE MANI AD OGNI RICAMBIO DURANTE LA MANIPOLAZIONE
DI FARMACI CHE PRESENTANO ALTO COEFlCIENTE DI PERMEABILITË
" #AMICI $EVONO ESSERE IN 4.4 TESSUTO NON TESSUTO E NON DI STOFFA FORNITI
DI RINFORZO DAVANTI E SUGLI AVAMBRACCI A MANICA LUNGA CON POLSINO E MANI
COTTO DI ELASTICO O MAGLIA ) CAMICI DEVONO ESSERE UTILIZZATI ESCLUSIVAMENTE
NELLAREA DI PREPARAZIONE E NON ALLESTERNO
# !LTRI MEZZI DI PROTEZIONE INDIVIDUALE 3ONO PREVISTE MASCHERINE A CONCHIGLIA
OMOLOGATE SECONDO LA NORMA %UROPEA %. OCCHIALI DOTATI DI PROTEZIONE
LATERALE CUFlE PER CAPELLI MONOUSO IN 4.4 PANTALONI E SOPRASCARPE
))) !DOZIONE DI TECNICHE DI LAVORO SICURE ) MEZZI PROTETTIVI INDIVIDUALI DEVONO ES
SERE INDOSSATI E TOLTI IN AMBIENTE lLTRO ATTIGUO AL LOCALE RISERVATO ALLA PREPARAZIONE
$URANTE LA MANIPOLAZIONE NON SI DEVE BERE MANGIARE MASTICARE CHEWING GUM
FUMARE TRUCCARSI !LLINIZIO E AL TERMINE DEL LAVORO IL PIANO DI LAVORO VA LAVATO
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
CON UN PRODOTTO IDONEO ES IPOCLORITO DI SODIO AL 4UTTO LOCCORRENTE PER LA
PREPARAZIONE DEVE ESSERE POSIZIONATO SOTTO LA CAPPA PRIMA DI INIZIARE LA LAVO
RAZIONE CHE DEVE AVVENIRE ESCLUSIVAMENTE ALLINTERNO DELLA CAPPA ,APERTURA
DELLE lALE CONTENENTI FARMACI DEVE AVVENIRE AVVOLGENDO IL COLLO DELLA lALA CON
UNA GARZA DOPO ESSERSI ACCERTATI CHE NON SIA RIMASTO FARMACO NELLA PARTE SUPERIO
RE ,A PROTEZIONE CON GARZE DEVE ESSERE UTILIZZATA ANCHE DURANTE LE MANOVRE DI
ESPULSIONE DELLARIA DALLA SIRINGA DI DOSAGGIO DEI FARMACI E DURANTE LA RIMOZIONE
DEGLI AGHI DAI mACONI
3OMMINISTRAZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI
,A MAGGIOR PARTE DEI FARMACI UTILIZZATI IN ONCOLOGIA PRESENTA UN INDICE TERAPEUTICO SFAVO
REVOLE SE RAPPORTATO AGLI ALTRI FARMACI UTILIZZATI NELLA PRATICA CLINICA 3ONO SPESSO DOTATI
INOLTRE DI UNA NOTEVOLE TOSSICITË LOCALE IN CASO DI STRAVASO 0ER QUASI TUTTI I TRATTAMENTI Ò
NECESSARIO PERSONALIZZARE I DOSAGGI GENERALMENTE RAPPORTANDOLI ALLA SUPERlCIE CORPOREA
DEL PAZIENTE PER CONTENERE ENTRO LIMITI ACCETTABILI GLI EFFETTI TOSSICI SISTEMICI )NOLTRE Ò
NECESSARIA UNA OPPORTUNA METODICA DI SOMMINISTRAZIONE SIA PER OTTENERE RISULTATI TERAPEU
TICI OTTIMALI CHE PER RIDURRE AL MINIMO GLI EFFETTI TOSSICI ) TRATTAMENTI VENGONO PIá SPESSO
SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA I FARMACI RAGGIUNGONO VIRTUALMENTE QUALSIASI DISTRETTO
CORPOREO CON IL VANTAGGIO DI POTER AGIRE ANCHE SU FOCOLAI NEOPLASTICI NON VISIBILI CON LE
METODICHE DIAGNOSTICHE ATTUALMENTE DISPONIBILI E LO SVANTAGGIO DI EFFETTI TOSSICI ANCHE A
CARICO DI ORGANI E APPARATI NON COINVOLTI DALLA NEOPLASIA
) 6IE DI SOMMINISTRAZIONE SISTEMICHE
! /RALE 0ERMETTE LAUTOMEDICAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE CHE DEVE ESSERE
PERÛ ADEGUATAMENTE ISTRUITO SUL PERICOLO CHE COMPORTA UN ERRATO DOSAGGIO
DEL FARMACO CON EFFETTI TOSSICI ANALOGHI ALLE VIE DI SOMMINISTRAZIONE PA
RENTERALI E SULLA NECESSITË DI UN ADEGUATO CONTROLLO CLINICO E LABORATORISTICO
PRIMA E DURANTE IL TRATTAMENTO 3OLO POCHI CHEMIOTERAPICI SONO ADATTI A
TALE VIA DI SOMMINISTRAZIONE I PRINCIPALI DEI QUALI APPARTENGONO AL GRUPPO
DELLE NITROSOUREE DEGLI AGENTI ALCHILANTI E DELLE mUOROPIRIMIDINE ,A VIA DI
SOMMINISTRAZIONE ORALE Ò LA PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATA PER I TRATTAMENTI
ANTINEOPLASTICI DI TIPO ORMONALE
" 3OTTOCUTANEA E INTRAMUSCOLARE 3ONO UTILIZZATE SOLO OCCASIONALMENTE PER
I CHEMIOTERAPICI 6ALGONO LE STESSE CONSIDERAZIONI GIË FATTE PER LA VIA ORALE
PER QUANTO RIGUARDA ESATTO DOSAGGIO E TOSSICITË 1UESTE VIE SONO AMPIAMENTE
UTILIZZATE PER MODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA ES INTERFERONI E PER TRAT
TAMENTI ORMONALI ES PREPARAZIONI A LENTO RILASCIO DEGLI ANALOGHI ,(
2(
# %NDOVENOSA µ LA VIA PREVALENTEMENTE UTILIZZATA ) FARMACI POSSONO ESSERE
SOMMINISTRATI IN BOLO PER INFUSIONE BREVE DA ALCUNI MINUTI AD ALCUNE ORE
PER INFUSIONE CONTINUA lNO A
GIORNI O INFUSIONE PROTRATTA PIá SETTIMANE
CONSECUTIVE $URANTE LE INFUSIONI CONTINUA E PROTRATTA LA CONCENTRAZIONE DEL
FARMACO Ò USUALMENTE COSTANTE PER TUTTA LA DURATA DELLA SOMMINISTRAZIONE
,A CRONOINFUSIONE INVECE Ò UNA MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE CHE PREVEDE
UNA CONCENTRAZIONE DEI FARMACI VARIABILE NELLE ORE IN ACCORDO CON I RITMI
CIRCADIANI IN PARTICOLARE IL RITMO SONNO
VEGLIA 3ONO STATE INFATTI DOCUMENTATE
VARIAZIONI TEMPORALI DELLASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ED ESCRE
ZIONE DI MOLTI FARMACI SONO STATE EVIDENZIATE INOLTRE VARIAZIONI CIRCADIANE
DEL RITMO DI CRESCITA DI POPOLAZIONI CELLULARI NEOPLASTICHE POTENZIALMENTE
SFASATE RISPETTO ALLE POPOLAZIONI CELLULARI NORMALI 1UESTE OSSERVAZIONI HANNO
PORTATO A CONDURRE STUDI SPERIMENTALI E CLINICI CHE HANNO SUGGERITO UNA MINORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TOSSICITË E QUINDI POSSIBILITË DI MAGGIORI DOSAGGI E UNA MAGGIORE EFlCACIA
DI ALCUNI DEI FARMACI PIá COMUNEMENTE UTILIZZATI SE INFUSI IN UN INTERVALLO
DI ORE BEN PRECISE DELLA GIORNATA VARIABILE DA FARMACO A FARMACO 0ER GLI
STUDI IN VIVO VENGONO PER LO PIá UTILIZZATI TOPI E RATTI SISTEMATI IN APPOSITI
STABULARI CON ILUMINAZIONE ARTIlCIALE ACCURATAMENTE TEMPORIZZATA ORE DI
ILLUMINAZIONE ORE DI BUIO )L TIMING DELLINFUSIONE DI UN FARMACO NON
PRENDE IN CONSIDERAZIONE LORA SOLARE MA IL TEMPO TRASCORSO DALLACCENSIONE
DELLILLUMINAZIONE (!,/ (OURS !FTER ,IGHT /NSET 0ER LA TRASPOSIZIONE DEI
DATI NELLUOMO BISOGNA TENERE CONTO CHE I TOPI SONO ATTIVI DURANTE LA NOTTE E
RIPOSANO DURANTE IL GIORNO 0ERTANTO SE UN FARMACO Ò MEGLIO TOLLERATO NEL TOPO
NEL PERIODO DI ILLUMINAZIONE NELLUOMO Ò MEROSIMILMENTE MEGLIO TOLLERATO
NEL PERIODO NOTTURNO )N TUTTI GLI STUDI DI CRONOINFUSIONE lNO AD ORA EFFETTUATI
LA MIGLIORE EFlCACIA ANTITUMORALE SI Ò VERIlCATA NELLA STESSA FRAZIONE DELLE
ORE IN CUI ERA RISCONTRABILE LA MINORE TOSSICITË )L FARMACO PIá UTILIZZATO
PER INFUSIONE CRONOMODULATA Ò IL mUOROURACILE NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA
COLORETTALE ,A SOMMINISTRAZIONE DI TALE FARMACO E DI ACIDO FOLINICO DALLE ORE
ALLE CON PICCO ALLE ORE PERMETTE DI INCREMENTARE LE DOSI
A PARITË DI EFFETTI TOSSICI 'LI STUDI DI FASE )) HANNO RIPORTATO UNA PERCENTUALE
DI RISPOSTE APPARENTEMENTE SUPERIORE A QUELLA OTTENIBILE CON LE INFUSIONI A
TASSO COSTANTE hmATv !MPIAMENTE STUDIATO NEL CARCINOMA COLORETTALE ANCHE
LOXALIPLATINO IL QUALE Ò TOLLERATO A DOSI PIá ELEVATE SE SOMMINISTRATO TRA LE
ORE E LE ORE CON PICCO DEL mUSSO ALLE ORE ,ASSOCIAZIONE
DI OXALIPLATINO ACIDO FOLINICO E mUOROURACILE SOMMINISTRATI PER INFUSIONE
CRONOMODULATA Ò STATA PARAGONATA IN STUDI RANDOMIZZATI CON LA STESSA
ASSOCIAZIONE SOMMINISTRATA PER INFUSIONE hmATv CON SIGNIlCATIVO MIGLIORA
MENTO DELLE PERCENTUALI DI RISPOSTA E MINORE TOSSICITË )L NUMERO DEGLI STUDI
RANDOMIZZATI ANCORA RELATIVAMENTE SCARSO IL BENElCIO INCERTO IN TERMINI DI
SOPRAVVIVENZA E UNA CERTA MAGGIORE COMPLESSITË DELLA METODICA FANNO SÖ CHE
QUESTA VENGA A TUTTOGGI UTILIZZATA SOLO IN POCHI CENTRI ONCOLOGICI
) TRATTAMENTI DI BREVE DURATA SONO AGEVOLMENTE PRATICABILI IN VENE PERIFERICHE
.EI PAZIENTI SOTTOPOSTI A PIá LINEE DI TRATTAMENTO E COMUNQUE A NUMEROSI
CICLI DI TERAPIA SI VERIlCA UNA PROGRESSIVA PERDITA DI VENE PERIFERICHE IDONEE
ALLE SOMMINISTRAZIONI CHE DIVENTANO SEMPRE PIá DIFlCOLTOSE E A MAGGIOR
RISCHIO DI STRAVASO ,ANSIA PER LA hRICERCA DELLA VENAv E LA PAURA DELLA PUNTURA
DELLAGO DIVENTANO UNO DEGLI ASPETTI PIá STRESSANTI DEL TRATTAMENTO )N QUESTI
PAZIENTI Ò OPPORTUNO REALIZZARE UN ACCESSO VENOSO CENTRALE !NCHE IN CASO DI
TRATTAMENTI PER INFUSIONE CONTINUA PROTRATTA O CRONOMODULATA Ò QUASI SEMPRE
NECESSARIO IMPIANTARE UN SISTEMA PER ACCESSO VENOSO CENTRALE DA UTILIZZARE
INSIEME A POMPE PER INFUSIONE
!CCESSO VENOSO PERIFERICO 5NA PARTICOLARE ATTENZIONE VA POSTA ALLA PRE
VENZIONE DEGLI STRAVASI -OLTI FARMACI ANTIBLASTICI POSSONO PROVOCARE IN
CASO DI STRAVASO DA SEMPLICI mOGOSI LOCALI lNO A DANNI TISSUTALI GRAVI E
IRREVERSIBILI CHE RICHIEDONO UN INTERVENTO CHIRURGICO RIPARATIVO PARTICO
LARMENTE LESIVI LE ANTRACICLINE E LA MITOMICINA # !LTRI FARMACI SE NON
OPPORTUNAMENTE DILUITI POSSONO CAUSARE mEBITI SUPERlCIALI ESTREMAMENTE
DISAGEVOLI PER IL PAZIENTE 0ER LE SOMMINISTRAZIONI SI RACCOMANDA DI SE
GUIRE LE SEGUENTI INDICAZIONI A EVITARE VENE FRAGILI E DI PICCOLO CALIBRO
QUELLE SITUATE IN ARTI CON CIRCOLAZIONE VENOSA EO LINFATICA COMPROMESSA
PREGRESSE DISSEZIONI LINFONODALI EDEMImEBITI ECC B IN ORDINE DI
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
POSSIBILITË SCEGLIERE UNA VENA SULLAVAMBRACCIO O SUL DORSO DELLA MANO
EVITARE SE POSSIBILE LA FOSSA ANTECUBITALE DOVE IN CASO DI STRAVASO PUÛ
FUORIUSCIRE UNA NOTEVOLE QUANTITË DI FARMACO PRIMA CHE CIÛ SI RENDA EVI
DENTE ALLOPERATORE DA EVITARE ANCHE IL POLSO PER I FACILI DANNI TENDINEI IN
CASO DI STRAVASI ANCHE LIEVI C ISTRUIRE IL PAZIENTE SULLA NECESSITË DI AVVISARE
IN CASO DI SENSAZIONE DI DOLORE EO BRUCIORE NELLA SEDE DELLINFUSIONE D
PER I FARMACI DOTATI DI ELEVATA TOSSICITË LOCALE VERIlCARE FREQUENTEMENTE
CHE LA SOMMINISTRAZIONE SIA EFFETTIVAMENTE ENDOVENOSA ISPEZIONANDO LA
VENA EO CONTROLLANDO IL REmUSSO DI SANGUE IN ASPIRAZIONE
!CCESSO VENOSO CENTRALE ,A DISPONIBILITË DI UN ACCESSO VENOSO CENTRALE
LIBERA IL PAZIENTE DALLA NECESSITË DI RIPETUTE VENIPUNTURE E PERMETTE LA
SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI IN PIENA SICUREZZA CON UN RISCHIO DI STRA
VASO ESTREMAMENTE RIDOTTO .EGLI ULTIMI DUE DECENNI UN NUMERO SEMPRE
MAGGIORE DI PAZIENTI HA TRATTO BENElCIO DALLA DISPONIBILITË DI CATETERI
VENOSI CENTRALI 0OSSONO ESSERE INSERITI PER VIA PERCUTANEA O A CIELO APERTO
ATTRAVERSO LA VENA SUCCLAVIA O MENO FREQUENTEMENTE LA GIUGULARE E
QUINDI SOSPINTI lNO A RAGGIUNGERE LA VENA CAVA SUPERIORE LA POSIZIONE
IDEALE DELLA PUNTA DEL CATETERE Ò SUBITO PRIMA DELLO SBOCCO NELLATRIO
DESTRO !L TERMINE DELLA PROCEDURA Ò SEMPRE OPPORTUNO EFFETTUARE UNA
RADIOGRAlA DEL TORACE PER ESCLUDERE COMPLICAZIONI E VERIlCARE IL CORRETTO
POSIZIONAMENTO DEL CATETERE 0OSSIBILI COMPLICAZIONI IMMEDIATE SONO GLI
EMATOMI PER LACERAZIONI VASCOLARI E IL PNEUMOTORACE PER LACERAZIONE
DELLA PLEURA ,INCIDENZA DEL PNEUMOTORACE Ò GLOBALMENTE INFERIORE AL
PIá FREQUENTE CON LAPPROCCIO PERCUTANEO µ NECESSARIO POSIZIONARE UN
DRENAGGIO PLEURICO SE IL PNEUMOTORACE COINVOLGE PIá DEL DEL VOLUME
TORACICO SE Ò SINTOMATICO O RAPIDAMENTE INGRAVESCENTE ,E PRINCIPALI COM
PLICAZIONI A DISTANZA SONO LA TROMBOSI VASCOLARE E LA SEPSI ,A TROMBOSI
VASCOLARE SI VERIlCA PIá FREQUENTEMENTE DI QUANTO CLINICAMENTE APPARENTE
Ò RIPORTATA UNINCIDENZA lNO AL
IL RISCHIO DI EMBOLIA POLMONARE
Ò COMUNQUE BASSO ,A SEPSI SI VERIlCA ALLINCIRCA NEL DEI CASI 3E LA
TERAPIA ANTIBIOTICA Ò INEFlCACE Ò NECESSARIO RIMUOVERE IL CATETERE
3ONO ATTUALMENTE DISPONIBILI NUMEROSI MODELLI DI SISTEMI PER ACCESSO
VENOSO CENTRALE ADATTI ALLE VARIE NECESSITË CLINICHE
A #ATETERI VENOSI CENTRALI PERCUTANEI 2APPRESENTANO IL TIPO PIá SEM
PLICE DI CATETERE DA POSIZIONARE LA PROCEDURA PUÛ ESSERE ESEGUITA AL
LETTO DEL PAZIENTE MA ANCHE QUELLO PIá A RISCHIO DI COMPLICAZIONI )N
PARTICOLARE POICHÏ NON Ò PREVISTA ALCUNA BARRIERA EFlCACE AL TRANSITO DI
GERMI DALLA SUPERlCIE DEL CATETERE ALLINTERNO DELLORGANISMO CÒ UNA
ELEVATA POSSIBILITË DI INFEZIONI 0ERTANTO HANNO UNA DURATA DI UTILIZZO
PIUTTOSTO LIMITATA
SETTIMANE 3ONO PREVALENTEMENTE UTILIZZATI PER
TERAPIE INTENSIVE DI BREVE DURATA SUPPORTO NUTRIZIONALE EMOTRASFUSIONI
RIPETUTE TERAPIE ANTIBIOTICHE PROLUNGATE E SOLO OCCASIONALMENTE PER
CHEMIOTERAPIE
B #ATETERI TUNNELLIZZATI 3ONO IDEALMENTE COSTITUITI DA DUE PORZIONI
LA PRIMA VIENE INSERITA NEL GROSSO VASO GENERALMENTE LA SUCCLAVIA
E QUINDI SOSPINTA NELLA VENA CAVA SUPERIORE LESTREMITË OPPOSTA DEL
CATETERE VIENE FATTA SCORRERE IN UN hTUNNELv SOTTOCUTANEO APPOSITAMENTE
CONFEZIONATO DELLA LUNGHEZZA DI CIRCA CM lNO A RAGGIUNGERE IL
PUNTO PRESCELTO PER LEFFETTIVA USCITA DALLA CUTE SULLA PARETE ANTERIORE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEL TORACE GENERALMENTE NELLE ADIACENZE DEL CAPEZZOLO 1UESTA PORZIO
NE hTUNNELLIZZATAv DEL CATETERE Ò CIRCONDATA DA UNA CUFlA IN DACRON CHE
SI SIGILLA NEL SOTTOCUTE IN POCHE SETTIMANE E IMPEDISCE EFlCACEMENTE
CHE GERMI PATOGENI POSSANO TRANSITARE SULLA SUPERlCIE DEL CATETERE
lNO A RAGGIUNGERE IL TORRENTE VASCOLARE )L POSIZIONAMENTO DEVE NE
CESSARIAMENTE AVVENIRE IN AMBIENTE OSPEDALIERO MA SENZA NECESSITË
DI RICOVERO 3ONO DISPONIBILI DIVERSI MODELLI ANCHE CON LUMI MULTIPLI
) PIá UTILIZZATI SONO I CATETERI DI (ICKMAN E 'ROSHONG 1UESTULTIMO
MODELLO Ò DOTATO DI UNA VALVOLA ALLA PUNTA CHE IMPEDISCE IL REmUSSO DI
SANGUE Ò COSÖ SUFlCIENTE UN PICCOLO TAPPO PER LA CHIUSURA SENZA LA NE
CESSITË DI MORSETTI CHE A LUNGO ANDARE POSSONO DETERIORARE IL CATETERE
3ONO ABBASTANZA CONFORTEVOLI PERMETTONO DI SVOLGERE NORMALMENTE
LE ATTIVITË QUOTIDIANE SONO SCONSIGLIATI SOLAMENTE I BAGNI IN MARE E
I MOVIMENTI PIá ESTREMI DELLARTO PERMETTONO LAUTOMEDICAZIONE DA
PARTE DEL PAZIENTE 0ARTICOLARMENTE UTILI PER TRATTAMENTI CHE DEVONO
ESSERE SOMMINISTRATI PIá VOLTE AL GIORNO PERCHÏ AL CONTRARIO DEI SISTEMI
COMPLETAMENTE IMPIANTABILI NON Ò NECESSARIO PERFORARE LA CUTE AD OGNI
SOMMINISTRAZIONE 0OSSONO RIMANERE IN SEDE PER MOLTI ANNI ANCHE PIá
DI ANNI CON UNA MANUTENZIONE PIUTTOSTO RIDOTTA LA PARTE ESTERNA DEL
CATETERE DEVE ESSERE COPERTA DA UNA MEDICAZIONE STERILE DA CAMBIARE
VOLTE ALLA SETTIMANA )L CATETERE DEVE ESSERE IRRIGATO CON SOLUZIONE
lSIOLOGICA EPARINIZZATA NON NECESSARIA LEPARINA PER IL SOLO CATETERE DI
'ROSHONG DOPO OGNI UTILIZZO OPPURE OGNI GIORNI SE NON UTILIZZATO
C 3ISTEMI COMPLETAMENTE IMPIANTABILI PORT 2APPRESENTANO PROBA
BILMENTE IL SISTEMA PIá UTILIZZATO PER LA SOMMINISTRAZIONE DI CHEMIO
TERAPICI MEDIANTE ACCESSO VENOSO CENTRALE ,A PUNTA DEL CATETERE VIENE
INSERITA NEL GROSSO VASO E SOSPINTA VERSO LATRIO DESTRO LESTREMITË
OPPOSTA Ò CONNESSA AD UN PICCOLO SERBATOIO GENERALMENTE IN TITANIO
CHIUSO SUPERIORMENTE DA UNA MEMBRANA AUTOSIGILLANTE CHE PUÛ ESSERE
PERFORATA CIRCA VOLTE SENZA CHE IL SISTEMA PERDA LA TENUTA )L SER
BATOIO VIENE IMPIANTATO IN UNA TASCA SOTTOCUTANEA CONFEZIONATA A BREVE
DISTANZA DAL PUNTO DI INSERIMENTO DEL CATETERE NEL VASO ,IMPIANTO DEL
PORT SI EFFETTUA SEMPRE IN AMBIENTE CHIRURGICO MA SENZA LA NECESSITË
DI RICOVERO ,ACCESSO AVVIENE CON APPOSITI AGHI PIEGATI A GRADI
ATTRAVERSANDO LA CUTE SOPRASTANTE LA MEMBRANA 3ONO ANCHE DISPONIBILI
AGHI FORNITI DI RACCORDO IN PLASTICA CHE POSSONO RIMANERE IN SEDE PER
ALCUNI GIORNI NON PIá DI DA UTILIZZARSI IN CASO DI SOMMINISTRAZIONI
PLURIME GIORNALIERE PER EVITARE INIEZIONI RIPETUTE CHE OLTRE AD ESSERE
DISAGEVOLI PER IL PAZIENTE AUMENTANO IL RISCHIO DI INFEZIONI E POSSONO
PROVOCARE LA FORMAZIONE DI CALLOSITË NELLAREA CUTANEA SOPRASTANTE LA
MEMBRANA ) PORT SONO DISPONIBILI SIA CON UN SOLO LUME SIA CON DUE
LUMI PER PERMETTERE LINFUSIONE SIMULTANEA DI ANTIBLASTICI TRA LORO NON
MISCELABILI OPPURE DI ANTIBLASTICI E ALTRE SOSTANZE 1UANDO NON UTILIZZA
TO IL PORT DEVE ESSERE IRRIGATO CON UNA SOLUZIONE ISOTONICA EPARINIZZATA
ALMENO UNA VOLTA AL MESE .ON ESSENDOCI PARTI ESTERNE ALLORGANISMO
NON Ò NECESSARIO ALCUN TIPO DI MEDICAZIONE E SONO PRATICAMENTE POS
SIBILI TUTTE LE ATTIVITË COMPRESI I BAGNI IN MARE $ALTRA PARTE POICHÏ
IL PUNTO DI INSERIMENTO DELLAGO NEL SERBATOIO Ò RELATIVAMENTE VICINO AL
PUNTO DI ACCESSO VASCOLARE Ò PIá FACILE RISPETTO AI CATETERI TUNNELLIZZATI
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
CHE GERMI PATOGENI PENETRATI INSIEME ALLAGO RAGGIUNGANO IL TORRENTE
VASCOLARE µ STATA INEQUIVOCABILMENTE DIMOSTRATA LIMPORTANZA DELLA
STERILITË DURANTE LUTILIZZO DEL PORT ,E INFEZIONI SONO PARTICOLARMENTE
DIFlCILI DA TRATTARE E SPESSO COSTRINGONO AD ESPIANTARE IL SISTEMA )
PORT SI RIVELANO PARTICOLARMENTE UTILI QUANDO SONO PREVISTE INFUSIONI
PROTRATTE
0OMPE PER INFUSIONE CONTINUA 0ERMETTONO LA SOMMINISTRAZIONE AMBU
LATORIALE DI FARMACI CONTINUATIVA SIA PER LE INFUSIONI RELATIVAMENTE BREVI
GIORNI CHE PER LE INFUSIONI PROTRATTE DI LUNGA DURATA ) PRESUPPOSTI
PER POTER PROCEDERE ALLINFUSIONE AMBULATORIALE SONO PAZIENTE IN GRADO DI
EFFETTUARE SEMPLICI OPERAZIONI DI MANUTENZIONE E CON ADEGUATO SUPPORTO
A DOMICILIO FAMILIARE EO INFERMIERISTICO DISPONIBILITË DI UN ACCESSO
VENOSO CENTRALE STABILITË DEL CHEMIOTERAPICO A TEMPERATURA AMBIENTE PER IL
PERIODO DI INFUSIONE PREVISTO )L VANTAGGIO PRINCIPALE CONSISTE NELLEVITARE
LUNGHI PERIODI DI OSPEDALIZZAZIONE I PAZIENTI RESTANO INSERITI NEL PROPRIO
AMBIENTE FAMILIARE E POSSONO CONTINUARE A SVOLGERE ATTIVITË LAVORATIVE
PURCHÏ SEDENTARIE )N ASSENZA DI MALFUNZIONAMENTI O TOSSICITË LINTERVENTO
DEL PERSONALE SANITARIO Ò LIMITATO ALLA NECESSITË PERIODICA DI SOSTITUIRE IL
SERBATOIO LA CUI CAPACITË NON SUPERA I M, CONTENENTE IL FARMACO DA
INFONDERE !LCUNI MODELLI PIá RECENTI POSSONO ESSERE UTILIZZATI CON UN
APPOSITO RACCORDO PER INFONDERE A VELOCITË COSTANTE FARMACI CONTENUTI IN
SACCHE DEFORMABILI 0OSSONO COSÖ ESSERE SOMMINISTRATI SENZA NECESSITË DI
RIFORNIMENTO VOLUMI DI
M, ,A MAGGIOR PARTE DELLE POMPE ATTUAL
MENTE DISPONIBILI OPERANO PER MEZZO DI BATTERIE MONOUSO O RICARICABILI )
MODELLI PIá VOLUMINOSI SONO FORNITI DI UNA PICCOLA BORSA DA TRASPORTO CHE
PUÛ ESSERE lSSATA ALLA CINTURA O APPESA ALLA SPALLA 3E IL PAZIENTE PREFERI
SCE UTILIZZARE UNA PROPRIA BORSA IN GENERE UN MARSUPIO O UN BORSELLO PER
MACCHINA FOTOGRAlCA Ò OPPORTUNO ACCERTARSI CHE SIA IDONEA ALLUSO
A 0OMPE SIRINGA )L FARMACO DA SOMMINISTRARE VIENE PREPARATO IN UNA
NORMALE SIRINGA CHE VIENE POI BLOCCATA SULLA POMPA LA QUALE PROVVEDE
A FORNIRE AL PISTONE LA SPINTA PROGRESSIVA NECESSARIA PER LINFUSIONE
6OLUMI E TEMPI DI INFUSIONE VARIANO A SECONDA DEI MODELLI LA DURATA
DELLINFUSIONE Ò REGOLABILE MA IL VOLUME COMPLESSIVO NON PUÛ SUPERARE
I M, 3ONO FORNITE DI ALLARME SONORO PER ALTA PRESSIONE OSTACOLO
AL DEmUSSO E PER ECCESSIVA VELOCITË DI INFUSIONE
B %LASTOMERI 3ONO COSTITUITI DA UN PALLONCINO RIEMPIBILE CHE FUNGE DA
SERBATOIO INSERITO IN UN INVOLUCRO DI PLASTICA RIGIDA TRASPARENTE GRADUATO
)L PALLONCINO ELASTICO ESPELLE IL FARMACO NEL SET DI INFUSIONE A VELOCI
TË COSTANTE 3ONO PARTICOLARMENTE SEMPLICI DA UTILIZZARE NON AVENDO
PARTI ELETTRICHE NON SONO FORNITI DI ALCUN TIPO DI ALLARME E IL CONTROLLO
DELLA REGOLARITË DELLINFUSIONE AVVIENE VISIVAMENTE PER MEZZO DEGLI
INDICATORI STAMPATI SULLINVOLUCRO TRASPARENTE ,A VELOCITË DI INFUSIONE
DEL SINGOLO ELASTOMERO NON Ò REGOLABILE MA SONO DISPONIBILI DIVERSI
MODELLI CON VOLUMI E TEMPI PRElSSATI ) MODELLO PIá FREQUENTEMENTE
UTILIZZATO EROGA M, DI SOLUZIONE IN ORE
C 0OMPE PERISTALTICHE )L LIQUIDO DI INFUSIONE Ò CONTENUTO IN UN SERBA
TOIO A CASSETTA DA CUI VIENE SPINTO FUORI CON MECCANISMO PERISTALTICO
.E ESISTONO DIVERSI MODELLI E RAPPRESENTANO IL TIPO DI POMPE PIá
UTILIZZATO PER CHEMIOTERAPIA 3ONO COSTITUITE DA UNA PARTE ELETTRONICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
E UNA MECCANICA ,ELETTRONICA Ò PROGRAMMABILE CON LAUSILIO DI UN
DISPLAY E DI UNA PICCOLA TASTIERA 3UL DISPLAY VENGONO VISUALIZZATE LA
VELOCITË DI INFUSIONE CHE PUÛ ESSERE REGOLATA lNEMENTE IL VOLUME
SOMMINISTRATO IL VOLUME RESIDUO E EVENTUALI MESSAGGI DERRORE IN
CASO DI MALFUNZIONAMENTO ,A MECCANICA Ò COMPOSTA DA UN MOTORINO
E ALCUNI PISTONCINI CHE AGENDO SUL TUBO DI RACCORDO TRA SERBATOIO E
SET DI INFUSIONE SOSPINGONO IL FARMACO ALLA VELOCITË PRElSSATA 3ONO
GENERALMENTE DOTATE DI ALLARME SONORO PER ALTA PRESSIONE OSTACOLO
AL DEmUSSO BATTERIA SCARICA INFUSIONE PROSSIMA AL TERMINE POMPA
IN STOP POMPA MAL FUNZIONANTE )NOLTRE SONO DOTATE DI UN CODICE DI
SICUREZZA CHE IMPEDISCE LA MODIlCA ACCIDENTALE DELLE IMPOSTAZIONI
DELLA POMPA E DI UNA MODALITË OPERATIVA hPRIMEv CHE PERMETTE DI
ESPELLERE LARIA E RIEMPIRE IL SET DI INFUSIONE
0ER LE INFUSIONI CRONOMODULATE VENGONO UTILIZZATE APPOSITE POMPE
MEDIANTE LE QUALI PUÛ ESSERE PROGRAMMATA UNA CONCENTRAZIONE DI
FARMACO VARIABILE NELLA GIORNATA ) MODELLI PIá RECENTI DISPONGONO DI
SERBATOI MULTIPLI COLLEGATI CIASCUNO AD UN PROPRIO SET DI INFUSIONE
PROGRAMMABILI SEPARATAMENTE )N TAL MODO Ò POSSIBILE SOMMINISTRARE
CICLI DI POLICHEMIOTERAPIA CRONOMODULATA E RISPETTARE PER OGNI SINGOLO
FARMACO I TEMPI E LE CONCENTRAZIONI PIá OPPORTUNE 4ALI POMPE VENGONO
PROGRAMMATE COLLEGANDOLE AD UN PERSONAL COMPUTER SUL QUALE Ò STATO
PREVENTIVAMENTE INSTALLATO UN SOFTWARE SPECIlCO
)) 6IE DI SOMMINISTRAZIONE LOCOREGIONALI
! %NDORACHIDEA ED ENDOVENTRICOLARE ,A BARRIERA EMATOENCEFALICA IMPE
DISCE ALLA MAGGIOR PARTE DEGLI ANTIBLASTICI DI RAGGIUNGERE CONCENTRAZIONI
EFlCACI NEL LIQUOR &OCOLAI MENINGEI POSSONO ESSERE ADEGUATAMENTE TRATTATI
SOLAMENTE INIETTANDO I FARMACI DIRETTAMENTE NEL LIQUIDO CEFALORACHIDIANO
CON IL LIMITE DI UNA PENETRAZIONE NELLA NEOPLASIA PER DIFFUSIONE DIRETTA
CHE NON SUPERA I POCHI MILLIMETRI ,A METODICA SI Ò DIMOSTRATA COMUNQUE
CLINICAMENTE UTILE IN PARTICOLARE PER LA PROlLASSI DELLE RICADUTE MENINGEE
DI NEOPLASIE EMATOLOGICHE ) FARMACI POSSONO ESSERE INIETTATI DIRETTAMENTE
NELLO SPAZIO SUBARACNOIDEO CON UN COMUNE AGO PER PUNTURA LOMBARE ,E
CONCENTRAZIONI DI FARMACO OTTENUTE A LIVELLO DEI VENTRICOLI CEREBRALI SONO
PERÛ INCOSTANTI E NEL
DEI CASI LINIEZIONE AVVIENE ACCIDENTALMENTE
AL DI FUORI DELLO SPAZIO SUBARACNOIDEO 5N METODO MIGLIORE PREVEDE LIN
SERIMENTO DI UN SERBATOIO SOTTOCUTANEO RESERVOIR DI /MMAYA CONNESSO
AD UN CATETERE LA CUI PUNTA PESCA IN UNO DEI VENTRICOLI CEREBRALI 0RIMA
DELLA SOMMINISTRAZIONE SI ESTRAE DAL SERBATOIO UNA CERTA QUANTITË DI LIQUOR
SOMMINISTRAZIONE ISOVOLUMETRICA QUINDI VIENE INIETTATO IL FARMACO CHE
RAGGIUNGE IL VENTRICOLO LATERALE E SI DISTRIBUISCE SEGUENDO LE VIE lSIOLOGICHE
DEL LIQUOR 0ER IL PAZIENTE LINIEZIONE DEL FARMACO NEL TESSUTO SOTTOCUTANEO
DEL CUOIO CAPELLUTO DOVE Ò IMPIANTATO IL SERBATOIO Ò MENO DISAGEVOLE
RISPETTO A RIPETUTE PUNTURE LOMBARI
" %NDOPERITONEALE ,A SOMMINISTRAZIONE ENDOPERITONEALE DI ANTIBLASTICI PER
METTE DI RAGGIUNGERE CONCENTRAZIONI INTRACAVITARIE DI FARMACO
VOLTE
SUPERIORI A QUELLE OTTENIBILI PER VIA SISTEMICA 4UTTAVIA LA PROFONDITË DI PENE
TRAZIONE DEI FARMACI NEL TESSUTO NEOPLASTICO PER CONTATTO DIRETTO Ò LIMITATA A
POCHI MILLIMETRI 0ERTANTO TALE TERAPIA PUÛ TEORICAMENTE ESSERE EFlCACE SOLO
IN PRESENZA DI NODULI NEOPLASTICI MOLTO PICCOLI O DI MALATTIA MICROSCOPICA ,A
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
TECNICA PIá UTILIZZATA PREVEDE LA SOMMINISTRAZIONE ATTRAVERSO UN CATETERE PLU
RIPERFORATO CATETERE DI 4ENCKHOFF POSIZIONATO CHIRURGICAMENTE NELLA CAVITË
PERITONEALE CIRCONDATO NEI PRESSI DEL PUNTO DI USCITA DALLA PARETE ADDOMINALE
DA UNA CUFlA IN DACRON CHE SI AUTOSIGILLA NEL SOTTOCUTE OSTACOLANDO IL TRANSITO
DI GERMI PATOGENI )L PUNTO DI USCITA DEL CATETERE DEVE ESSERE COPERTO CON
UNA MEDICAZIONE STERILE DA SOSTITUIRE VOLTE ALLA SETTIMANA )N ALTERNATIVA
IL CATETERE PUÛ ESSERE CONNESSO AD UN PORT INSERITO IN UNA TASCA SOTTOCUTANEA
COSÖ DA CREARE UN SISTEMA COMPLETAMENTE CHIUSO PIá CONFORTEVOLE E DI PIá
FACILE MANUTENZIONE #OMPLICAZIONI POSSIBILI CORRELATE ALLA SOMMINISTRAZIO
NE DI CHEMIOTERAPIA ENDOPERITONEALE SONO PERITONITI SANGUINAMENTI
OCCLUSIONI INTESTINALI DOLORE E PERFORAZIONI ,E
PERITONITI SONO PIá FREQUENTEMENTE CAUSATE DA GERMI GRAM
POSITIVI IN CIRCA
IL DELLE INFEZIONI LAGENTE PATOGENO NON Ò IDENTIlCABILE E POSSONO ES
SERE TRATTATE CON DISCRETA PERCENTUALE DI SUCCESSO CON POLIANTIBIOTICOTERAPIA
SOMMINISTRATA PER VIA ENDOPERITONEALE )N CIRCA IL
DELLE INFEZIONI Ò
NECESSARIO RIMUOVERE IL CATETERE
,E PERFORAZIONI VISCERALI SI POSSONO VERIlCARE A DISTANZA DI TEMPO VARIABILE
ANCHE ANNI DALLIMPIANTO DEL CATETERE IL SOSPETTO PUÛ ESSERE CONFERMATO
MEDIANTE LINTRODUZIONE DI MEZZO DI CONTRASTO IDROSOLUBILE ATTRAVERSO IL CA
TETERE )L TRATTAMENTO Ò NECESSARIAMENTE CHIRURGICO ,E OCCLUSIONI CORRELATE AL
TRATTAMENTO PIá FREQUENTEMENTE A CARICO DEL PICCOLO INTESTINO SONO DOVUTE
A FENOMENI DI ADERENZE E SCLEROSI PERITONEALE )L DOLORE ADDOMINALE Ò UNA
EVENIENZA FREQUENTE CON LA SOMMINISTRAZIONE DI ANTIBLASTICI PER VIA ENDOPE
RITONEALE 'ENERALMENTE DI ENTITË LIEVE O MODERATA PUÛ ESSERE TRATTATO CON I
COMUNI ANALGESICI )NOLTRE UNA DISCRETA PERCENTUALE DI CATETERI SI OSTRUISCE
PROGRESSIVAMENTE 'LI ANTIBLASTICI VENGONO SOMMINISTRATI DILUITI IN O PIá
LITRI DI LIQUIDO DIALITICO RISCALDATO A TEMPERATURA CORPOREA PER FAVORIRE UNA
DIFFUSIONE OTTIMALE NELLA CAVITË PERITONEALE ,A PRESENZA DI OSTACOLI MECCANICI
PUÛ COMUNQUE IMPEDIRE CHE I FARMACI SI DISTRIBUISCANO OMOGENEAMENTE
# )NTRAEPATICA )L SUO RUOLO Ò STATO STUDIATO PRINCIPALMENTE PER LA PREVENZIONE
E LA CURA DELLE METASTASI EPATICHE DA NEOPLASIE COLO
RETTALI ) FARMACI POSSONO
ESSERE SOMMINISTRATI PER VIA INTRAARTERIOSA O PER VIA INTRAPORTALE ,A VIA ENDO
PORTALE Ò STATA UTILIZZATA COME TRATTAMENTO ADIUVANTE PARTENDO DAL PRESUPPOSTO
CHE LE MICROMETASTASI CONTRARIAMENTE ALLE MACROMETASTASI SONO PREVALENTE
MENTE IRRORATE DA SANGUE VENOSO !LLATTO OPERATORIO DOPO LA RIMOZIONE DELLA
NEOPLASIA PRIMITIVA UN CATETERE VIENE POSIZIONATO NEL SISTEMA VENOSO PORTALE
3I EFFETTUA QUINDI UNA PORTOGRAlA ED EVENTUALMENTE IL CATETERE SI RIPOSIZIONA
lNO AD OTTENERE UNA PERFUSIONE OTTIMALE DEL PARENCHIMA EPATICO !LCUNE ORE
DOPO LINTERVENTO SI INIZIA UNA INFUSIONE DI mUOROURACILE ASSOCIATO O NO A
MITOMICINA # CHE PROSEGUE PER SETTE GIORNI QUINDI IL CATETERE VIENE RIMOSSO
,A TOSSICITË DEL TRATTAMENTO Ò GENERALMENTE MODESTA ,A TERAPIA INTRAPORTALE
Ò A TUTTOGGI UNA METODICA SPERIMENTALE DA UTILIZZARSI SOLO NELLAMBITO DI
STUDI CLINICI CONTROLLATI ,A VIA ENDOARTERIOSA Ò CORRENTEMENTE UTILIZZATA NEL
TRATTAMENTO DELLE METASTASI EPATICHE DA CARCINOMA COLORETTALE )L FARMACO Ò
SOMMINISTRATO ATTRAVERSO UN CATETERE INSERITO CHIRURGICAMENTE NEL CIRCOLO AR
TERIOSO EPATICO LA VIA PERCUTANEA Ò STATA ABBANDONATA PER LELEVATA FREQUENZA
DI COMPLICAZIONI $OPO AVER EFFETTUATO UNA ARTERIOGRAlA EPATICA I PAZIENTI
CON ANOMALIE VASCOLARI CHE NON PERMETTONO UNA PERFUSIONE EPATICA COMPLETA
SONO ESCLUSI DAL TRATTAMENTO LOCO
REGIONALE SI PROCEDE AD INTERVENTO DI LAPA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ROTOMIA CON ESPLORAZIONE DELLA CAVITË ADDOMINALE PER ESCLUDERE LA PRESENZA
DI MALATTIA EXTRAEPATICA COLECISTECTOMIA PER LELEVATA INCIDENZA DI GRAVI
COLECISTITI CON POSSIBILI PERFORAZIONI E LEGATURA DEI PICCOLI RAMI COLLATERALI
DELLARTERIA EPATICA CHE IRRORANO STOMACO E DUODENO PER LA POSSIBILITË DI
GRAVI ULCERE IL CATETERE VIENE INSERITO ATTRAVERSO LARTERIA GASTRODUODENALE
E CONNESSO AD UN PORT )L TRATTAMENTO Ò SOMMINISTRATO CON LAUSILIO DI UNA
POMPA PER INFUSIONE ESTERNA )N ALTERNATIVA IL CATETERE PUÛ ESSERE CONNESSO
AD UNA POMPA COMPLETAMENTE IMPIANTABILE INSERITA IN UNA TASCA SOTTOCUTANEA
IL CUI SERBATOIO VIENE RIEMPITO PER VIA PERCUTANEA PERFORANDO UNA MEMBRANA
AUTOSIGILLANTE ,E COMPLICAZIONI COMPRENDONO DISLOCAMENTO E OSTRUZIONE DEL
CATETERE TROMBOSI ARTERIOSA ,A TOSSICITË Ò DEL TRATTAMENTO Ò PREVALENTEMENTE
EPATICA IPERTRANSAMINASEMIA IPERBIRILUBINEMIA SCLEROSI BILIARE
$ )NTRA
ARTERIOSA #ONSISTE NELLINIETTARE I FARMACI DIRETTAMENTE NELLARTERIA
TERMINALE RESPONSABILE DELLIRRORAZIONE DEL DISTRETTO CORPOREO SEDE DELLA NEO
PLASIA 3TUDI DI FARMACOCINETICA HANNO DIMOSTRATO CHE SI OTTIENE UNA MAGGIORE
CONCENTRAZIONE RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA PER ASSENZA DEL
LEFFETTO DI DILUIZIONE EO METABOLIZZAZIONE 3E IL FARMACO UTILIZZATO MOSTRA
UNA CURVA DOSE
RISPOSTA FAVOREVOLE CIÛ SI PUÛ TEORICAMENTE TRADURRE IN UNA
MAGGIORE EFlCACIA )NOLTRE POICHÏ UNA PARTE DEL FARMACO SI DISTRIBUISCE NEL
TUMORE E NEI TESSUTI SANI IRRORATI DALLARTERIA UTILIZZATA LA TOSSICITË SISTEMICA
PUÛ ESSERE RIDOTTA ,A MAGGIORE ESPERIENZA SI HA CON LE NEOPLASIE DEGLI ARTI
0ER ACCEDERE AL CIRCOLO ARTERIOSO DEGLI ARTI INFERIORI UN CATETERE VIENE INSERITO
CHIRURGICAMENTE O PER VIA PERCUTANEA ATTRAVERSO LE ARTERIE ILIACHE ESTERNE O
FEMORALI PER GLI ARTI SUPERIORI SI UTILIZZANO LE ARTERIE ASCELLARI
5NA PARTICOLARE TERAPIA ENDOARTERIOSA Ò LA PERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTI
CA MEDIANTE UN SISTEMA DI CIRCOLAZIONE EXTRACORPOREA LARTO VIENE ISOLATO E
RISCALDATO PER SFRUTTARE IL SINERGISMO DAZIONE TRA CALORE E FARMACI ANTIBLASTICI
0OICHÏ LARTO Ò ISOLATO DALLA CIRCOLAZIONE GENERALE Ò POSSIBILE SOMMINISTRARE
DOSI MOLTO ELEVATE DI FARMACI CON RIDOTTI EFFETTI TOSSICI SISTEMICI OTTENENDO
CONCENTRAZIONI TISSUTALI
VOLTE SUPERIORI A QUELLE CONVENZIONALI
"IBLIOGRAlA
!3(0 GUIDELINES ON PREVENTING MEDICATION ERRORS WITH ANTINEOPLASTIC AGENTS !M * (EALTH 3YST 0HARM
"ATES 7$ 5SING INFORMATION TECHNOLOGY TO REDUCE RATES OF MEDICATION ERRORS IN HOSPITALS "-*
%NSMINGER 7$ 2EGIONAL CHEMOTERAPY 3EMIN /NCOL
+EMENY .% +EMENY - ,AWRENCE 43 ,IVER METASTASES )N !BELOFF -$ !RMITAGE */ ,ICHTER !3
.IEDERHUBER *% EDS .EW 9ORK #HURCHILL ,IVINGSTONE PP
,EVI & #IRCADIAN CHRONOTHERAPY FOR HUMAN CANCERS ,ANCET /NCOL
,INEE
GUIDA PER LA SICUREZZA E LA SALUTE DEI LAVORATORI ESPOSTI A CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI IN AMBIENTE
SANITARIO '5 DEL 3ERIE GENERALE N !LLEGATO
-ARKMAN - 2EGIONAL #HEMOTHERAPY )N +UFE $7 0OLLOCK 2% 7EICHSELBAUM 22 "AST 2# *R 'AN
SLER 43 (OLLAND *& &REI % ))) EDS #ANCER -EDICINE ED (AMILTON "# $ECKER )NC PP
35(6&5,=,21(35(3$5$=,21((6200,1,675$=,21('(,)$50$&,$17,352/,)(5$7,9,
0ICCART -* 3PEYER *, -ARKMAN - ET AL )NTRAPERITONEAL CHEMOTHERAPY TECHNICAL EXPERIENCE AT lVE
INSTITUTIONS 3EMIN /NCOL
4ENENBAUM , !MBULATORY INFUSION PUMPS )N 4ENENBAUM , #ANCER CHEMOTHERAPY ! REFERENCE GUIDE
7" 3AUNDERS #OMPANY PP
4ENENBAUM , #ENTRAL VENOUS CATHETERS )N 4ENENBAUM , #ANCER CHEMOTHERAPY ! REFERENCE GUIDE 7"
3AUNDERS #OMPANY PP
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
ÎÎ *ÀV«Ê`Êv>À>V}>
>ÃÃÊ «iâ
$ElNIZIONI
,A FARMACOLOGIA Ò LO STUDIO DELLE INTERAZIONI TRA SOSTANZE CHIMICHE E SISTEMI VIVENTI )
FARMACI SONO SOSTANZE CHE AGISCONO SUI SISTEMI VIVENTI A LIVELLO CHIMICO CIOÒ MOLECOLARE
%SSI POSSONO AVERE UN PESO MOLECOLARE 0- CHE VARIA DA LITIO A OLTRE PRO
TEINE MA NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL 0- Ò COMPRESO TRA E ) COMPONENTI
MOLECOLARI DELLORGANISMO COI QUALI UN FARMACO INTERAGISCE PER ESPLICARE LA SUA AZIONE
SONO RAPPRESENTATI DAI RECETTORI AI QUALI IL FARMACO SI LEGA ATTRAVERSO LEGAMI CHIMICI DI
NATURA DIVERSA A COVALENTI LEGAMI FORTI CHE SPESSO COMPORTANO UNAZIONE IRREVERSIBILE
B ELETTROSTATICI LEGAMI DEBOLI QUALI QUELLI TRA UN ANIONE E UN CATIONE C INTERAZIONI DEBOLI
QUALI I LEGAMI DI IDROGENO QUELLI DI VAN DER 6AALS E QUELLI IDROFOBICI
!FlNCHÏ UN FARMACO POSSA ESPLICARE I SUOI EFFETTI DEVE TROVARSI IN ADEGUATA CONCENTRAZIONE
IN CORRISPONDENZA DEI SUOI SITI DAZIONE 1UESTA CONCENTRAZIONE Ò IN RAPPORTO ALLA DOSE
DI FARMACO SOMMINISTRATA MA DIPENDE ANCHE DAL DESTINO DEL FARMACO NELLORGANISMO
CIOÒ DA QUELLINSIEME DI PROCESSI CORRELATI ALLASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO
ED ESCREZIONE DEL COMPOSTO CHE VANNO SOTTO IL NOME DI FARMACOCINETICA ,O STUDIO
DEGLI EFFETTI BIOCHIMICI E DEL MECCANISMO DAZIONE DEL FARMACO Ò DENOMINATO INVECE
FARMACODINAMICA
0ASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE
5N FARMACO PER RAGGIUNGERE I PROPRI RECETTORI E SVOLGERE I SUOI EFFETTI BIOLOGICI DEVE SPO
STARSI DALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE AI SUOI SITI DI AZIONE 4UTTI I MOVIMENTI DEL FARMACO
ALLINTERNO DELLORGANISMO PREVEDONO IL PASSAGGIO ATTRAVERSO MEMBRANE CELLULARI
) 4RASPORTO PASSIVO µ IL SEMPLICE MOVIMENTO PASSIVO DA UNA CONCENTRAZIONE PIá
ALTA AD UNA PIá BASSA GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE DETERMINATO DALLAGITAZIONE
TERMICA DELLE PARTICELLE ,E SOSTANZE NON POLARI CIOÒ MOLECOLE I CUI ELETTRONI
SONO UNIFORMEMENTE DISTRIBUITI IN MODO TALE CHE NON CI SIA SEPARAZIONE TRA CARI
CHE POSITIVE E NEGATIVE SI DISSOLVONO LIBERAMENTE NEI SOLVENTI NON POLARI QUALI
I LIPIDI DELLA MEMBRANA E QUINDI ATTRAVERSANO QUESTA PER DIFFUSIONE SEMPLICE
&IG ,E MOLECOLE POLARI DI PICCOLE DIMENSIONI PER ES ACQUA PASSANO
ATTRAVERSO I PORI DELLA MEMBRANA lLTRAZIONE .ELLA DIFFUSIONE SEMPLICE LA VE
LOCITË DEL TRASPORTO Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE AL GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE
ATTRAVERSO LA MEMBRANA IL PASSAGGIO CESSA ALLORCHÏ Ò STATO RAGGIUNTO LEQUILIBRIO
CONCENTRAZIONE UGUALE SUI DUE LATI DELLA MEMBRANA
)) 4RASPORTO MEDIATO DA CARRIER !LLORCHÏ LE SOSTANZE SONO TROPPO POLARI PER PASSA
RE ATTRAVERSO I LIPIDI DELLA MEMBRANA O TROPPO GRANDI PER PASSARE ATTRAVERSO I PORI
IL PASSAGGIO AVVIENE MEDIANTE LEGAME CON UNA PROTEINA SPECIlCA DI MEMBRANA
DETTA CARRIER &IG ,A COMBINAZIONE DEL CARRIER hTRASPORTATOREv CON LA
SOSTANZA CONSENTE A QUESTA DI ROMPERE IL SUO LEGAME DI IDROGENO CON LACQUA E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG -ODALITË DI PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE
DI ENTRARE NELLO STRATO LIPIDICO )N QUESTO CASO IL CARRIER FACILITA LENTRATA DELLA
SOSTANZA NELLO STRATO LIPIDICO AGENDO PASSIVAMENTE E SENZA DISPENDIO DI ENERGIA
,A DIFFUSIONE DELLA SOSTANZA AVVIENE NELLA DIREZIONE DEL SUO GRADIENTE ELETTROCHI
MICO ED IL MECCANISMO Ò DETTO DIFFUSIONE FACILITATA .EL CASO IN CUI IL CARRIER
SI COMBINA CON LA SOSTANZA SUL VERSANTE ESTERNO DELLA MEMBRANA LA TRASPORTA
NELLO SPAZIO INTRACELLULARE QUI SI COMBINA CON UNALTRA SOSTANZA DI STRUTTURA
SIMILE E LA TRASPORTA ALLESTERNO IL PROCESSO Ò DETTO DIFFUSIONE CON SCAMBIO )N
QUESTI TIPI DI DIFFUSIONE IL TRASPORTO CESSA QUANDO SI Ò RAGGIUNTO LEQUILIBRIO 3E
IL TRASPORTO CONTINUA OLTRE LEQUILIBRIO CONTRO UN GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE Ò
DETTO TRASPORTO ATTIVO )L MECCANISMO DI TRASPORTO ATTIVO Ò DENOMINATO POMPA
BIOLOGICA ED UTILIZZA ENERGIA DERIVATA DALL!40 3OLO LE SOSTANZE IDROSOLUBILI SONO
SUBSTRATI PER IL TRASPORTO ATTIVO
0OICHÏ IL NUMERO DEI CARRIER SPECIlCI Ò LIMITATO IL PROCESSO DI TRASPORTO MEDIATO
DA CARRIER Ò SATURABILE ALLORCHÏ TUTTI I CARRIER SONO OCCUPATI DALLA SOSTANZA
UNULTERIORE CONCENTRAZIONE DI QUESTA NON AUMENTA LENTITË DEL TRASPORTO )NOLTRE
POICHÏ I CARRIER SONO SPECIlCI SOSTANZE SIMILI COMPETONO PER LO STESSO CARRIER
INIBENDO IL RECIPROCO TRASPORTO INIBIZIONE COMPETITIVA
))) 0INOCITOSI µ UN PROCESSO DI TRASPORTO ATTIVO CHE COMPORTA LINVAGINAZIONE DELLA
MEMBRANA CELLULARE CON FORMAZIONE DI UNA PICCOLA VESCICOLA INTRACELLULARE CON
TENENTE MATERIALE EXTRACELLULARE )L CONTENUTO DELLA VESCICOLA PUÛ ESSERE RIVERSATO
NELLA CELLULA O ELIMINATO DALLALTRO LATO DELLA CELLULA µ UN PROCESSO IMPORTANTE PER
IL TRASPORTO DI MACROMOLECOLE MA NON SEMBRA CHE SIA COINVOLTO NEL MOVIMENTO
DI PICCOLE MOLECOLE
&ARMACOCINETICA
,A CONOSCENZA DEL COMPORTAMENTO DEL FARMACO NELLORGANISMO Ò DI NOTEVOLE AIUTO COME
GUIDA ALLA TERAPIA ANCHE SE NON PUÛ SOSTITUIRE IL GIUDIZIO CLINICO
) !SSORBIMENTO DEL FARMACO 0ER ASSORBIMENTO SI INTENDE IL PASSAGGIO DI UN
FARMACO DALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE AL PLASMA %SSO VA QUINDI CONSIDERATO
PER TUTTE LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE ECCETTO QUELLA ENDOVENOSA 3E SI USA LA VIA
ORALE LA QUANTITË DI FARMACO CHE RAGGIUNGE IN FORMA ATTIVA IL CIRCOLO EMATICO
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
PER ESSERE TRASPORTATA ALLE CELLULE BERSAGLIO PUÛ VARIARE IN RAPPORTO A VARI FATTORI
QUALI LA PREPARAZIONE FARMACEUTICA PIá O MENO IDONEA A CONSENTIRE LA SOLUZIONE
O LA DISINTEGRAZIONE NEI LIQUIDI INTESTINALI LINTERAZIONE TRA FARMACI NEL TRATTO
GASTROINTESTINALE LA CAPACITË DI PENETRARE LA MUCOSA INTESTINALE E IL GRADO DI
INATTIVAZIONE DA PARTE DI ENZIMI DELLA PARETE INTESTINALE E DEL FEGATO )L TERMINE
BIODISPONIBILITË STA AD INDICARE LA QUANTITË DI FARMACO PERCENTUALE DELLA DOSE
SOMMINISTRATA CHE RAGGIUNGE IL CIRCOLO EMATICO ED Ò DISPONIBILE PER PRODURRE
LE AZIONI FARMACOLOGICHE %SSA VIENE MISURATA DAL RAPPORTO TRA LE CONCENTRAZIONI
EMATICHE NEL TEMPO DEL FARMACO DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE ED ENDOVENOSA
!5#OS!5#EV QUESTULTIMA PARI SEMPRE AL 0ER DARE PIá SIGNIlCATO ALLA
BIODISPONIBILITË Ò OPPORTUNO ANCHE VALUTARE IL TEMPO IMPIEGATO DAL FARMACO PER
RAGGIUNGERE QUELLA DETERMINATA CONCENTRAZIONE PLASMATICA VELOCITË DI ASSOR
BIMENTO 5N FARMACO CHE Ò COMPLETAMENTE ASSORBITO IN MIN RAGGIUNGERË
CONCENTRAZIONI PLASMATICHE NOTEVOLMENTE PIá ELEVATE CON EFFETTI PIá SIGNIlCATIVI
DELLO STESSO FARMACO ASSORBITO IN H )N OGNI MODO LASSORBIMENTO ORALE NON
Ò SOLO FUNZIONE DI UNA PARTICOLARE PREPARAZIONE MA DIPENDE DA VARIAZIONI DELLE
ATTIVITË ENZIMATICHE DELLA PARETE INTESTINALE E DEL FEGATO DAL P( GASTRICO E DALLA
MOTILITË INTESTINALE ,A VIA ORALE PERTANTO ANCHE SE MOLTO PRATICA E CONVENIENTE
NON Ò MOLTO AFlDABILE E VIENE POCO USATA IN ONCOLOGIA
,E VIE SOTTOCUTANEA E INTRAMUSCOLARE CONSENTONO UN ASSORBIMENTO SUFlCIENTE
MENTE COSTANTE DEI FARMACI MA POSSONO ESSERE USATE SOLO PER AGENTI NON IRRITANTI
BLEOMICINA CITARABINA O ALLORCHÏ SI DESIDERA UN LENTO ASSORBIMENTO ORMONI
AD AZIONE PROLUNGATA 0Iá FREQUENTEMENTE IN ONCOLOGIA Ò USATA LA VIA ENDOVE
NOSA CHE OLTRE A GARANTIRE LA COMPLETA BIODISPONIBILITË DEL FARMACO CONSENTE DI
SOMMINISTRARE AGENTI AD AZIONE IRRITANTE O NECROTIZZANTE LOCALE DOXORUBICINA
MITOMICINA #
!LTRE VIE DI SOMMINISTRAZIONE USATE IN PARTICOLARI SITUAZIONI SONO QUELLE INTRA
VESCICALE INTRATECALE INTRACAVITARIA INTRAARTERIOSA
)) $ISTRIBUZIONE DEI FARMACI ) COMPARTIMENTI CORPOREI PIá IMPORTANTI SONO CO
STITUITI DA PLASMA DEL PESO CORPOREO LIQUIDO INTERSTIZIALE LIQUIDO
INTRACELLULARE LIQUIDO TRANSCELLULARE RAPPRESENTATO DA LIQUOR LIQUIDO
INTRAOCULARE PERITONEALE PLEURICO E SINOVIALE SECREZIONI DIGESTIVE TESSUTO ADI
POSO ) VALORI MEDI DI ALCUNI VOLUMI lSICI DEL CORPO UMANO SONO RIPORTATI
NELLA 4ABELLA
)L VOLUME DI DISTRIBUZIONE 6D DI UN FARMACO Ò DElNITO COME IL VOLUME APPA
RENTE DI LIQUIDO NECESSARIO PER CONTENERE LA QUANTITË TOTALE DI FARMACO PRESENTE
4ABELLA 6ALORI MEDI DI ALCUNI VOLUMI lSICI DEL CORPO DI UN SOGGETTO ADULTO
#OMPARTIMENTO 6OLUME ,KG
0LASMA
3ANGUE
!CQUA EXTRACELLULARE
!CQUA TOTALE CORPOREA
'RASSO n
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NELLORGANISMO ALLA STESSA CONCENTRAZIONE IN CUI SI TROVA NEL PLASMA %SSO Ò
ESPRESSO IN ,KG DI PESO CORPOREO
5NA VOLTA CHE UN FARMACO HA RAGGIUNTO IL CIRCOLO EMATICO LA SUA DISTRIBUZIONE
NEI VARI COMPARTIMENTI CORPOREI Ò DETERMINATA FONDAMENTALMENTE DALLA NECESSITË
DI ATTRAVERSARE MEMBRANE BIOLOGICHE E DALLA POSSIBILITË DI ACCUMULARSI NEI VARI
COMPARTIMENTI MEDIANTE LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE E AI COSTITUENTI CELLU
LARI E TESSUTALI $EL TUTTO PARTICOLARE Ò LA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NEL 3.# PER
LA PRESENZA DELLA BARRIERA EMATO
ENCEFALICA ) CAPILLARI CEREBRALI SONO RIVESTITI
DA CELLULE GLIALI CHE RAPPRESENTANO UNA BARRIERA NEI CONFRONTI DI VARIE SOSTANZE
IDROSOLUBILI MENTRE IN GENERE SONO PERMEABILI A COMPOSTI LIPOSOLUBILI ,A BARRIERA
TUTTAVIA NON Ò ASSOLUTA E NEPPURE INVARIABILE ,E NITROSOUREE E LA PROCARBAZINA PER
ES RAGGIUNGONO IL LIQUOR CON FACILITË MENTRE LE EPIPODOlLLOTOSSINE PUR ESSENDO
PIá LIPOSOLUBILI SI RITROVANO SOLO IN BASSE CONCENTRAZIONI NEL LIQUOR -OLTI FARMACI
CHE NON RIESCONO A SUPERARE LA BARRIERA EMATO
ENCEFALICA POSSONO PERCORRERE IL
CAMMINO INVERSO CON FACILITË SE SOMMINISTRATI PER VIA ENDORACHIDEA ,ELIMINA
ZIONE DEI FARMACI DAL LIQUOR AVVIENE PER DIFFUSIONE ATTRAVERSO I CAPILLARI DEI PLESSI
CORIOIDEI PER lLTRAZIONE ATTRAVERSO I VILLI ARACNOIDEI O MEDIANTE MECCANISMI DI
TRASPORTO ATTIVO PER ES METHOTREXATE
3EBBENE IN QUALCHE CASO COME PER GLI AGENTI ALCHILANTI IL LEGAME ALLE PROTEINE
PLASMATICHE SIA DI NATURA COVALENTE E QUINDI IRREVERSIBILE LA MAGGIOR PARTE DEI
FARMACI SI LEGA PREFERENZIALMENTE ALLE ALBUMINE MEDIANTE LEGAMI DEBOLI FACIL
MENTE REVERSIBILI )L LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE DETERMINA UNA PIá ELEVATA
CONCENTRAZIONE DI FARMACO NEL PLASMA RISPETTO AI COMPARTIMENTI EXTRAVASCOLARI
0OICHÏ CON QUESTI Ò IN EQUILIBRIO SOLO IL FARMACO LIBERO CIOÒ ATTIVO IL LEGAME CON
LE PROTEINE PLASMATICHE RIDUCE LA CONCENTRAZIONE DEL COMPOSTO A LIVELLO DEI SITI
DI AZIONE E NELLO STESSO TEMPO RAPPRESENTA UNA FORMA DI DEPOSITO POICHÏ LIBERA
NUOVO FARMACO VIA VIA CHE QUELLO NON LEGATO VIENE METABOLIZZATO O ESCRETO )L
TEMPO DI ELIMINAZIONE DEL FARMACO RISULTA ALTRESÖ PROLUNGATO POICHÏ LA FORMA LE
GATA NON Ò lLTRATA A LIVELLO RENALE NÏ Ò SOTTOPOSTA A PROCESSI DI BIOTRASFORMAZIONE
)L LEGAME ALLE PROTEINE PUÛ ESSERE INDISPENSABILE PER PREVENIRE LA PRECIPITAZIONE
NEL SANGUE DI FARMACI SCARSAMENTE IDROSOLUBILI PER ES EPIPODOlLLOTOSSINE MA
NON Ò ILLIMITATO E PUÛ ESSERE SATURATO #IÛ Ò PARTICOLARMENTE IMPORTANTE IN CASO
DI IPOALBUMINEMIA CONDIZIONE CHE PUÛ AGGRAVARE LE MANIFESTAZIONI TOSSICHE
PER DIMINUZIONE DELLA QUANTITË DI FARMACO LEGATA ALLE PROTEINE )NOLTRE ESISTE
COMPETIZIONE PER I SITI DI LEGAME CON LE PROTEINE TRA FARMACI CON CARATTERISTICHE
lSICO
CHIMICHE SIMILI E COMPOSTI ENDOGENI 5N FARMACO CON ELEVATO LEGAME ALLE
PROTEINE PUÛ SPOSTARNE UN ALTRO AUMENTANDONE LATTIVITË E LA TOSSICITË E MODIl
CANDONE LA DISTRIBUZIONE
-OLTI FARMACI POSSONO ACCUMULARSI NELLE CELLULE IN CONCENTRAZIONI ANCHE PIá
ALTE DI QUELLE NEI LIQUIDI EXTRACELLULARI SENZA CHE LA LORO AZIONE SI MANIFESTI Ò
IL CASO DELLACCUMULO NEL TESSUTO ADIPOSO O IN ALTRE SEDI IN CUI NON ESERCITANO
AZIONI RILEVANTI µ IMPORTANTE PERTANTO NEL VALUTARE IL VOLUME APPARENTE DI DI
STRIBUZIONE DI UN FARMACO EVITARE DI IDENTIlCARLO STRETTAMENTE CON UN PARTICOLARE
COMPARTIMENTO ANATOMICO 0ER ES UN FARMACO CON 6D ,KG UGUALE AL
VOLUME DEL PLASMA PUÛ ESERCITARE LA SUA AZIONE IN SEDI DIVERSE MUSCOLI FEGATO
ECC DOVE SI TROVANO I SUOI RECETTORI )N GENERALE A I FARMACI CON ELEVATO LEGAME
ALLE PROTEINE PLASMATICHE SI TROVANO NEL COMPARTIMENTO PLASMATICO 6D PICCOLO
B I FARMACI NON LIPOSOLUBILI SONO SOPRATTUTTO CONlNATI NEL PLASMA E NEI LIQUIDI
INTERSTIZIALI C I FARMACI LIPOSOLUBILI SI DISTRIBUISCONO DAPPERTUTTO E POSSONO ACCU
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
MULARSI NEL TESSUTO ADIPOSO D NEL CASO DI FARMACI CHE SI ACCUMULANO AL DI FUORI
DEL COMPARTIMENTO PLASMATICO PER ES NEL TESSUTO ADIPOSO O MEDIANTE LEGAME
DIFFUSO AI TESSUTI 6D PUÛ ESSERE NOTEVOLMENTE SUPERIORE AL VOLUME DELLACQUA
TOTALE CORPOREA
))) -ETABOLISMO DEI FARMACI ,A MODIlCAZIONE METABOLICA O BIOTRASFORMAZIONE
DI UN FARMACO AVVIENE ATTRAVERSO DUE TIPI DI REAZIONE BIOCHIMICHE VERIlCANTISI
SPESSO MA NON SEMPRE IN MANIERA SEQUENZIALE NOTE COME REAZIONI DI FASE
) NON SINTETICHE E REAZIONI DI FASE )) SINTETICHE ,E REAZIONI DI FASE ) SONO
RAPPRESENTATE DA REAZIONI DI OSSIDAZIONE IDROSSILAZIONE .
E /
DEALCHILAZIONE
E DEAMINAZIONE OSSIDATIVA RIDUZIONE ED IDROLISI CHE SPESSO DANNO ORIGINE A
PRODOTTI PIá REATTIVI ,E REAZIONI DI FASE )) SONO REAZIONI DI CONIUGAZIONE CHE
CONSISTONO NELLA COMBINAZIONE DEL FARMACO CON UN METABOLITA ENDOGENO ACIDO
GLICURONICO SOLFATO INORGANICO ACIDO ACETICO GLICINA GLUTAMINA PER COSTITUIRE
USUALMENTE COMPOSTI INATTIVI )L RISULTATO lNALE DI QUESTE REAZIONI Ò COSTITUITO DA
METABOLITI PIá IDROSOLUBILI E QUINDI PIá FACILMENTE ELIMINABILI PER VIA RENALE
,A BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI Ò CATALIZZATA DA ENZIMI /LTRE A NUMEROSI EN
ZIMI PRESENTI NELLORGANISMO ESSENZIALMENTE DEPUTATI A QUESTO COMPITO SONO GLI
ENZIMI LOCALIZZATI NEL RETICOLO ENDOPLASMATICO LISCIO ENZIMI MICROSOMIALI IL CUI
COMPONENTE PIá IMPORTANTE Ò IL CITOCROMO 0
IN GRADO DI LEGARE LOSSIGENO
MOLECOLARE E IL SUBSTRATO PER FORMARE UNA PARTE DELLA CATENA DI TRASFERIMENTO
DEGLI ELETTRONI ,ATTIVITË DEGLI ENZIMI MICROSOMIALI Ò STIMOLATA DA VARI FARMACI
AVENTI IN COMUNE SOLO IL FATTO DI ESSERE LIPOSOLUBILI AL P( lSIOLOGICO ,A STIMO
LAZIONE IN GENERE AVVIENE PER INDUZIONE ENZIMATICA CIOÒ PER AUMENTATA SINTESI
DI NUOVI ENZIMI MICROSOMIALI E PUÛ COMPORTARE UN INCREMENTO DELLA VELOCITË DI
BIOTRASFORMAZIONE DI UN COMPOSTO
,E MODIlCAZIONI METABOLICHE DI UN FARMACO POSSONO INmUENZARE LE PROPRIETË
FARMACOLOGICHE IN VARIO MODO E COSÖ PRECURSORI INATTIVI PROFARMACI POSSONO
ESSERE CONVERTITI IN COMPOSTI ATTIVI PER ES ANALOGHI DELLE PURINE E PIRIMIDINE
CICLOFOSFAMIDE O PIá FREQUENTEMENTE FARMACI ATTIVI SONO TRASFORMATI IN COM
POSTI INATTIVI !LCUNI FARMACI SONO RIMOSSI DAL CIRCOLO PORTALE IN MANIERA MOLTO
EFlCIENTE DAL FEGATO E METABOLIZZATI AL PUNTO CHE LA QUANTITË CHE RAGGIUNGE IL
CIRCOLO SISTEMICO Ò NOTEVOLMENTE INFERIORE A QUELLA PERVENUTA NELLA VENA PORTA
#IÛ Ò NOTO COME EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO E PUÛ COMPORTARE UNA RIDUZIONE
NOTEVOLE DELLA BIODISPONIBILITË ORALE DELLA SOSTANZA
)6 %SCREZIONE DEI FARMACI 3EBBENE ALCUNI FARMACI POSSANO ESSERE ELIMINATI DALLORGA
NISMO ATTRAVERSO LEPITELIO POLMONARE IL SUDORE LA SALIVA LE LACRIME E IL LATTE LE VIE
PIá IMPORTANTI DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI SONO QUELLA RENALE E QUELLA
BILIARE ,ESCREZIONE PER VIA RENALE COMPORTA TRE PROCESSI FONDAMENTALI lLTRAZIONE
GLOMERULARE SECREZIONE TUBULARE E RIASSORBIMENTO TUBULARE -OLTI FARMACI ECCETTO
QUELLI LEGATI ALLE PROTEINE PLASMATICHE PASSANO LIBERAMENTE IL lLTRO GLOMERULARE 'LI
ACIDI DEBOLI SONO SECRETI DAL TUBULO RENALE E RAPIDAMENTE ELIMINATI SOPRATTUTTO SE LE
URINE SONO ALCALINE ,E MOLECOLE LIPOSOLUBILI SONO RIASSORBITE PER DIFFUSIONE PASSIVA
A LIVELLO TUBULARE E QUINDI NON ESCRETE DAL RENE IN MANIERA EFlCIENTE ,ELIMINAZIONE
RENALE NON SOLO Ò DIVERSA DA FARMACO A FARMACO MA VARIA NOTEVOLMENTE TRA INDIVIDUO E
INDIVIDUO E IN TEMPI DIVERSI NELLO STESSO INDIVIDUO 0ER ALCUNI FARMACI UNA PERCENTUALE
VARIABILE DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ELIMINATA NELLE URINE COME PRODOTTO IMMODIlCATO
NON INATTIVATO DAL METABOLISMO ,ESCREZIONE RENALE PUÛ IN QUESTI CASI COSTITUIRE IL
FATTORE PIá IMPORTANTE DELLA DURATA DI AZIONE DEL FARMACO PER CUI PARTICOLARE CAUTELA
VA USATA NEL SOGGETTI ANZIANI O CON COMPROMESSA FUNZIONE RENALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG -ODELLO FARMACOCINETICO AD COMPARTIMENTO
6ARI FARMACI GENERALMENTE SOTTO FORMA DI METABOLITI SONO ELIMINATI PER VIA
BILIARE MEDIANTE SISTEMI DI TRASPORTO ATTIVO .ELLINTESTINO ESSI POSSONO ESSERE
ELIMINATI CON LE FECI O ESSERE RIASSORBITI PER RI
INIZIARE IL CIRCOLO CIRCOLO ENTE
RO
EPATICO #IÛ CREA UNA hRISERVAv DI FARMACO LA CUI AZIONE PUÛ ESSERE COSÖ
PROLUNGATA
6 -ODELLI FARMACOCINETICI ) PROCESSI DI ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLI
SMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI AVVENGONO SIMULTANEAMENTE E DETERMINANO IL
COMPORTAMENTO CINETICO GENERALE DEL FARMACO ESPRESSO ESSENZIALMENTE DALLA
VARIAZIONE NEL TEMPO 4 DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA # DEL COMPOSTO CHE
PER ESTRAPOLAZIONE PUÛ ESSERE INTERPRETATA IN TERMINI DI EFFETTI FARMACOLOGICI
0ER SPIEGARE I DATI SPERIMENTALI RELATIVI A #X4 SONO STATI CREATI MODELLI FARMACO
CINETICI CHE IPOTIZZANO LESISTENZA DI COMPARTIMENTI CORPOREI CHE POSSONO NON
CORRISPONDERE AD UNA REALTË ANATOMICA O lSIOLOGICA
! -ODELLO AD COMPARTIMENTO µ IL MODELLO PIá SEMPLICE E CONSIDERA IL
CORPO COME UN UNICO COMPARTIMENTO OMOGENEO &IG 3I ASSUME CHE
DOPO LA SOMMINISTRAZIONE IL FARMACO SI DISTRIBUISCA IN MANIERA UNIFORME
E RAPIDA IN UN VOLUME CORRISPONDENTE A 6D E VENGA ALLONTANATO PER META
BOLISMO O PER ESCREZIONE ,ELIMINAZIONE DEI FARMACI AVVIENE IN GENERE
SECONDO UNA CINETICA DI PRIMO ORDINE LA QUANTITË DI FARMACO ELIMINATO Ò
DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA CONCENTRAZIONE NEL PLASMA CIOÒ PIá ELEVATA
Ò LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA MAGGIORE Ò LA QUANTITË DI FARMACO ELIMINATA
PER UNITË DI TEMPO 3I PUÛ UGUALMENTE DIRE CHE UNA FRAZIONE COSTANTE DI
FARMACO Ò ELIMINATA PER UNITË DI TEMPO #IÛ SI VERIlCA PERCHÏ I SISTEMI DI
ELIMINAZIONE DEI FARMACI GENERALMENTE NON SONO SATURATI .ELLA CINETICA DI
PRIMO ORDINE LA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO DIMINUISCE IN MANIERA ESPO
NENZIALE )L TEMPO RICHIESTO PERCHÏ LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA SI RIDUCA
DEL Ò DETTO EMIVITA O T ED Ò INDIPENDENTE DALLA CONCENTRAZIONE E
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
&IG #OMPORTAMENTO DI UN FARMACO IN UN MODELLO AD COMPARTIMENTO DOPO SOMMINISTRAZIONE
ENDOVENOSA ) FARMACI ! E " DIFFERISCONO SOLO PER LA LORO VELOCITË DI SCOMPARSA DAL SANGUE ,A CURVA #
EVIDENZIA LA CURVA DI SCOMPARSA PER UNA DOSE MINORE DEL FARMACO " 0UÛ OSSERVARSI CHE T NON DIPENDE
DALLA DOSE
! 3CALA ARITMETICA " 3CALA LOGARITMICA
DALLA DOSE DEL FARMACO &IG 3I PUÛ CALCOLARE CHE SONO NECESSARI
EMIVITE PERCHÏ IL PROCESSO DIVENTI COMPLETO PER IL 0ERTANTO SONO
NECESSARIE PIá DI EMIVITE PERCHÏ IL FARMACO SIA COMPLETAMENTE ELIMINA
TO ,A CLEARANCE DEL FARMACO Ò LA FRAZIONE DI 6D DALLA QUALE IL FARMACO Ò
RIMOSSO NELLUNITË DI TEMPO %SSA RAPPRESENTA LA SOMMA DELLA CLEARANCE DEI
SINGOLI ORGANI RENE FEGATO ECC ED Ò ESPRESSA IN M,MIN O IN M,MINKG
CORREZIONE IN RAPPORTO AL PESO CORPOREO )N RARI CASI LELIMINAZIONE DEL
FARMACO AVVIENE SECONDO UNA CINETICA DI ZERO ORDINE CIOÒ UNA QUANTITË
COSTANTE DI FARMACO Ò ELIMINATA PER UNITË DI TEMPO INDIPENDENTEMENTE
DALLA CONCENTRAZIONE #IÛ AVVIENE PERCHÏ IL PROCESSO DI ELIMINAZIONE PUÛ
ESSERE SATURATO )N UN MODELLO AD COMPARTIMENTO SI ASSUME ANCHE CHE
UNA FRAZIONE COSTANTE DI FARMACO Ò TRASFERITA PER UNITË DI TEMPO DALLE SEDI DI
SOMMINISTRAZIONE AL COMPARTIMENTO CENTRALE ,A &IG MOSTRA LEFFETTO
DELLE VARIAZIONI DELLA VELOCITË DI ASSORBIMENTO SULLANDAMENTO NEL TEMPO
DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DEL FARMACO ,E CURVE EVIDENZIANO LEFFETTO
DELLASSORBIMENTO A VELOCITË DIVERSE DELLA STESSA QUANTITË TOTALE DI FARMACO
&IG !NDAMENTO NEL TEMPO DELLA
CONCENTRAZIONE PLASMATICA IN RAPPORTO
ALLA VELOCITË DI ASSORBIMENTO DEL FARMACO
DALLINTESTINO O DALLA SEDE DI INIEZIONE ) VARI
T DI ASSORBIMENTO SONO RIPORTATI NEL DIAGRAMMA
ZERO INDICA UN ASSORBIMENTO ISTANTANEO
CORRISPONDENTE ALLA SOMMINISTRAZIONE EV )L
PICCO DI CONCENTRAZIONE PLASMATICA Ò RIDOTTO E
DILAZIONATO SE LASSORBIMENTO Ò LENTO MENTRE LA
DURATA DI AZIONE Ò ALQUANTO PROLUNGATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG -ODELLO FARMACOCINETICO AD COMPARTIMENTI
NEL CORSO DEL TEMPO )N OGNUNO DEI CASI TUTTO IL FARMACO Ò ASSORBITO MA IL
PICCO DI CONCENTRAZIONE Ò PIá BASSO E PIá DILAZIONATO SE LASSORBIMENTO Ò
LENTO 5NA VOLTA COMPLETATO LASSORBIMENTO LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA
DECADE CON LA STESSA EMIVITA INDIPENDENTEMENTE DALLA VELOCITË DI ASSORBI
MENTO )N QUESTE CONDIZIONI LAREA SOTTO LA CURVA DELLA CONCENTRAZIONE PLA
SMATICA X IL TEMPO #X4 DETTA AREA SOTTO LA CURVA O !5# Ò DIRETTAMENTE
PROPORZIONALE ALLA QUANTITË TOTALE DI FARMACO CHE ENTRA NEL COMPARTIMENTO
PLASMATICO PRESCINDENDO DALLA VELOCITË DI ENTRATA ,!5# RAPPRESENTA
LESPOSIZIONE COMPLESSIVA AL FARMACO DEI TESSUTI BERSAGLIO
" -ODELLO A O PIá COMPARTIMENTI )L MODELLO AD COMPARTIMENTO PRESUP
PONE UNA DISTRIBUZIONE RAPIDA ED OMOGENEA DEL FARMACO IN TUTTO LORGANI
SMO 'LI STUDI DI FARMACOCINETICA NELLUOMO INDICANO CHE PER PRODURRE UNA
SIMULAZIONE PIá REALISTICA Ò SOVENTE NECESSARIO RICORRERE A MODELLI A O
COMPARTIMENTI
.EL MODELLO FARMACOCINETICO A COMPARTIMENTI &IG TUTTI I TESSUTI
SONO CONSIDERATI COME UN UNICO COMPARTIMENTO PERIFERICO NEL QUALE I FARMACI
POSSONO ENTRARE E DAL QUALE POSSONO USCIRE SOLO ATTRAVERSO IL COMPARTIMENTO
CENTRALE NORMALMENTE RAPPRESENTATO DAL PLASMA $AL COMPARTIMENTO CENTRALE
IL FARMACO Ò RAPIDAMENTE TRASFERITO A QUELLO PERIFERICO ED IL TEMPO DURANTE IL
QUALE CIÛ SI VERIlCA Ò DETTO FASE D O FASE DI DISTRIBUZIONE DISTRIBUZIONE DEL
FARMACO DAL PLASMA AI TESSUTI CUI CORRISPONDE UN T D O INIZIALE ! QUESTA FA
SEGUITO UNA CADUTA PIá LENTA DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA CORRISPONDENTE
ALLA FASE E O FASE DI ELIMINAZIONE CUI CORRISPONDE UN T E O TERMINALE 1UESTA
CURVA DI SCOMPARSA BIFASICA Ò DI FREQUENTE OSSERVAZIONE ED Ò PIá FACILMENTE
EVIDENZIABILE SU SCALA SEMILOGARITMICA &IG 4ALORA PUÛ NON ESSERE
REALISTICO RAGGRUPPARE TUTTI I TESSUTI PERIFERICI IN UN UNICO COMPARTIMENTO ED
Ò NECESSARIO IPOTIZZARE TRE O PIá COMPARTIMENTI CORPOREI PER RAPPRESENTARE UN
DIFFUSO LEGAME DEL FARMACO NEI TESSUTI UN NOTEVOLE CIRCOLO ENTERO EPATICO UN
ACCUMULO NEL TESSUTO ADIPOSO PER ELEVATA LIPOSOLUBILITË ECC
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
&IG #URVA DI SCOMPARSA BIFASICA DI
UN FARMACO SU SCALA SEMILOGARITMICA ) DATI
SPERIMENTALI PUNTI NERI SEGUONO UNA CURVA
CHE DIVENTA LINEARE DOPO CIRCA H FASE DI
ELIMINAZIONE ,A FASE DI DISTRIBUZIONE PUÛ
ESSERE RICAVATA TRACCIANDO SULLE STESSE COORDINATE
LA DEVIAZIONE DEI PUNTI INIZIALI AREA GRIGIA DALLA
LINEA ,A SCOMPARSA DEL FARMACO PRESENTA DUE
COMPONENTI ED Ò IN ACCORDO CON UN MODELLO A
DUE COMPARTIMENTI
# /TTIMIZZAZIONE DELLE DOSI DEI FARMACI ) DATI FARMACOCINETICI POSSONO ESSERE
UTILIZZATI DAL CLINICO PER SCEGLIERE RAZIONALMENTE LE DOSI DEI FARMACI E I TEMPI
DI SOMMINISTRAZIONE ,EMIVITA Ò IN GENERE USATA PER STABILIRE LA FREQUENZA
DELLE SOMMINISTRAZIONI DEL FARMACO CON LOBIETTIVO DI MANTENERE NEL TEMPO
APPROPRIATE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE ,EFFETTO TERAPEUTICO INFATTI DIPENDE
DAL MANTENIMENTO DI UNA CONCENTRAZIONE SUFlCIENTE DI FARMACO PER UN PERIODO
ADEGUATO DI TEMPO µ IMPORTANTE QUINDI MANTENERE UN RAPPORTO OTTIMALE #X4
0URTROPPO LE INTERRELAZIONI TRA LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA E LEFFETTO DEL
FARMACO NON SONO SEMPRE NOTE E SOVENTE SCARSE INFORMAZIONI SONO DISPONIBILI
CIRCA LE VARIAZIONI INDIVIDUALI DEI FATTORI CORRELATI ALLAZIONE DEL FARMACO O CIRCA
GLI EFFETTI SU DI ESSI DEGLI STATI PATOLOGICI ,!5# DI UN FARMACO PUÛ ESSERE ALTE
RATA DA VARI FATTORI DOSE INADEGUATA TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE INAPPROPRIATI
ASSORBIMENTO IRREGOLARE CLEARANCE ALTERATA ECC CREANDO I PRESUPPOSTI PER UNA
RIDOTTA RISPOSTA TERAPEUTICA O PER UNAUMENTATA TOSSICITË )N ONCOLOGIA TENUTO
CONTO DELLA PARTICOLARE TOSSICITË DEI FARMACI VA CONSIDERATA ANCHE L!5# RELATIVA
ALLE CELLULE NORMALI RAPPRESENTANTI IL BERSAGLIO PIá IMPORTANTE DEL FARMACO )N
GENERE LA FREQUENZA DELLE SOMMINISTRAZIONI DEI FARMACI Ò PROPRIO DETTATA DAI
TEMPI DI RECUPERO DEI TESSUTI NORMALI DALLA TOSSICITË
,A CONOSCENZA DELLE CONCENTRAZIONI CHE SI ACCOMPAGNANO ALLEFFETTO TERA
PEUTICO DESIDERATO O ALLA COMPARSA DI EFFETTI TOSSICI DA EVITARE PUÛ ESSERE
UTILIZZATA PER APPORTARE MODIlCAZIONI APPROPRIATE DELLA DOSE DEI FARMACI O PER
MONITORARE LA CORRETTEZZA DELLA TERAPIA COLLATERALE MIRANTE A PREVENIRE O RIDURRE
LA COMPARSA DI AFFETTI COLLATERALI %SEMPI IN ONCOLOGIA SONO RAPPRESENTATI
DALLE MISURE APPLICATE PER PREVENIRE LA TOSSICITË RENALE DEL METHOTREXATE AD
ALTE DOSI O DALLA INDIVIDUAZIONE DELLA DOSE OTTIMALE DI CARBOPLATINO IN BASE
ALL!5# DEL FARMACO
,A FARMACOCINETICA DI UN AGENTE ANTIPROLIFERATIVO PUÛ ESSERE NOTEVOLMENTE
MODIlCATA DA INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI CHE DEVONO ESSERE SIMULTANEA
MENTE SOMMINISTRATI AL PAZIENTE #IÛ PUÛ COMPORTARE UNA MODIlCAZIONE
DELLA DOSE DEL FARMACO ANTITUMORALE PER EVITARE UNECCESSIVA TOSSICITË O UNA
RIDOTTA ATTIVITË ,E INTERAZIONI PIá IMPORTANTI TRA I FARMACI SONO RIPORTATE IN
OCCASIONE DELLA TRATTAZIONE DEI SINGOLI AGENTI ANTITUMORALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!TTUALMENTE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI NON SONO USATI PARAMETRI FARMACO
CINETICI NEL SINGOLO PAZIENTE PER INDIVIDUALIZZARE IL TRATTAMENTO MA NUMEROSI
STUDI TENDONO A FAR RAGGIUNGERE QUESTO OBIETTIVO SIA INDIVIDUANDO PROCEDURE PIá
SEMPLICI E PIá FACILMENTE ATTUABILI SIA CERCANDO DI ACQUISIRE MAGGIORI INFORMA
ZIONI SUI RAPPORTI TRA FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA DEI SINGOLI FARMACI
&ARMACODINAMICA
,A FARMACODINAMICA SI RIFERISCE AGLI EFFETTI DEI FARMACI SUI SISTEMI BIOLOGICI MENTRE LA
FARMACOCINETICA RIGUARDA LE AZIONI DEI SISTEMI BIOLOGICI SUL FARMACO
) 2ECETTORI ) RECETTORI SONO LE MOLECOLE SPECIlCHE CON LE QUALI IN UN SISTEMA BIO
LOGICO INTERAGISCONO I FARMACI PER MODIlCARE LA FUNZIONE DEL SISTEMA ) RECETTORI
DEVONO ESSERE SELETTIVI IN RIFERIMENTO ALLA CAPACITË DI LEGARE IL LIGANDO IN MODO DA
POTER RISPONDERE AL SEGNALE CHIMICO APPROPRIATO E NON A QUELLI SENZA SIGNIlCATO
ED ANDARE INCONTRO A CAMBIAMENTI IN SEGUITO AL LEGAME CON LA MOLECOLA AGONISTA
IN MODO DA DETERMINARE UNA MODIlCAZIONE FUNZIONALE
! 3ITO RECETTORIALE )L SITO RECETTORIALE O SITO DI RICONOSCIMENTO Ò LA REGIONE
SPECIlCA DI UNA MACROMOLECOLA CUI SI LEGA IL FARMACO ED HA PER QUESTULTIMO
UNAFlNITË ELEVATA E SELETTIVA
,INTERAZIONE CON IL SITO RECETTORIALE Ò LEVENTO FONDAMENTALE CHE INIZIA
LAZIONE DI UN FARMACO )N UN SISTEMA BIOLOGICO IL FARMACO PUÛ ANCHE LEGAR
SI A SITI DI LEGAME INERTI SENZA DARE ORIGINE AD ALCUN EFFETTO FARMACOLOGICO
)N ALCUNI COMPARTIMENTI DEL CORPO PER ES PLASMA I SITI DI LEGAME INERTI
PER ES LEGAME DEL FARMACO ALLE ALBUMINE SVOLGONO UN RUOLO IMPORTANTE
NELLA DISTRIBUZIONE DEL FARMACO POICHÏ IL FARMACO LEGATO NON CONTRIBUISCE
DIRETTAMENTE AL GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE DA CUI DIPENDE LA DIFFUSIONE
" 4IPI DI RECETTORI )N SEGUITO ALLINTERAZIONE TRA FARMACO E RECETTORE VIENE ATTI
VATO UN MECCANISMO EFFETTORE CHE DETERMINA LAZIONE DEL FARMACO )N GENERE IL
FARMACO Ò PRESENTE NELLO SPAZIO EXTRACELLULARE MENTRE IL MECCANISMO EFFETTORE SI
TROVA ALLINTERNO DELLA CELLULA E MODIlCA ALCUNI PROCESSI INTRACELLULARI 0ERTANTO
I SEGNALI DEVONO PASSARE ATTRAVERSO LA MEMBRANA )N ALTRI CASI IL FARMACO PENE
TRA NELLA CELLULA PER INTERAGIRE CON RECETTORI INTRACELLULARI &INORA IN BASE ALLA
STRUTTURA MOLECOLARE ED ALLA NATURA DEL MECCANISMO DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI
SONO STATI INDIVIDUATI CINQUE TIPI O SUPERFAMIGLIE DI RECETTORI &IG
2ECETTORI INTRACELLULARI !LCUNI FARMACI SOPRATTUTTO SE LIPOSOLUBILI O
DIFFUSIBILI PER ES ORMONI STEROIDEI POSSONO ATTRAVERSARE LA MEMBRANA ED
INTERAGIRE CON UN RECETTORE INTRACELLULARE CHE ATTIVA UNA MOLECOLA EFFETTRICE
INTRACELLULARE
2ECETTORI SITUATI SU ENZIMI DI MEMBRANA )L FARMACO SI COMBINA CON
UN RECETTORE CHE SI TROVA SULLA PARTE EXTRACELLULARE DELLENZIMA E MODIlCA
LATTIVITË INTRACELLULARE DI QUESTO 5N ESEMPIO Ò COSTITUITO DALLE TIROSINCHI
NASI RECETTORIALI
2ECETTORI DI MEMBRANA CHE LEGANO SEPARATE MOLECOLE TIROSINCHINASICHE
INTRACELLULARI #OME NEL CASO DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI QUESTI RECET
TORI HANNO UN DOMINIO EXTRACELLULARE ED UNO INTRACELLULARE E VANNO INCONTRO
A DIMERIZZAZIONE 4UTTAVIA DOPO LATTIVAZIONE DEL RECETTORE AD OPERA DI
UN LIGANDO APPROPRIATO VENGONO ATTIVATE PROTEINE SEPARATE MOBILI CON
ATTIVITË TIROSINCHINASICA *ANUS +INASES *!+ CHE FOSFORILANO MOLECOLE
34!4 SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTON LE QUALI SOTTO
FORMA DI DIMERI GIUNGONO NEL NUCLEO DOVE REGOLANO LA TRASCRIZIONE
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
&IG -ECCANISMI DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI $IFFUSIONE TRANSMEMBRANARIA DEL FARMACO CHE SI LEGA
AD UN RECETTORE INTRACELLULARE %NZIMI RECETTORIALI TRANSMEMBRANARI PROVVISTI DI UN DOMINIO EXTRACELLULARE
CON FUNZIONE DI RECETTORE E DI UN DOMINIO INTRACELLULARE CON ATTIVITË ENZIMATICA 2ECETTORI TRANSMEMBRANARI
CHE IN SEGUITO AD ATTIVAZIONE AD OPERA DI UN FARMACO APPROPRIATO ATTIVANO PROTEINE SEPARATE MOBILI AVENTI
ATTIVITË TIROSINCHINASICA *!+ LE QUALI FOSFORILANO MOLECOLE 34!4 CHE REGOLANO LA TRASCRIZIONE #ANALI
TRANSMEMBRANARI APERTI O CHIUSI IN SEGUITO AL LEGAME DI UN FARMACO COL SITO RECETTORIALE 2ECETTORI ASSOCIATI
A PROTEINE ' CHE USANO QUESTULTIME PER ATTIVARE UNA MOLECOLA EFFETTRICE SEPARATA
2ECETTORI SITUATI SUI CANALI IONICI DI MEMBRANA ) RECETTORI CHE REGOLANO
LA FUNZIONE DEI CANALI TRANSMEMBRANARI POSSONO APRIRE DIRETTAMENTE IL
CANALE O MODIlCARLO IN RISPOSTA AD UN FARMACO PER ES BENZODIAZEPINE
A LIVELLO DEI CANALI '!"! )L RISULTATO Ò UN CAMBIAMENTO DEL POTENZIALE
ELETTRICO TRANSMEMBRANARIO
2ECETTORI COLLEGATI AGLI EFFETTORI ATTRAVERSO PROTEINE ' -OLTI FARMACI SI
LEGANO A RECETTORI CHE ATTRAVERSO PROTEINE ' ASSOCIATE TRASFERISCONO IL SEGNALE
A MOLECOLE EFFETTRICI SEPARATE LOCALIZZATE ALLINTERNO DELLA CELLULA O A LIVELLO
DELLA MEMBRANA &INORA SONO STATE IDENTIlCATE PIá DI PROTEINE '
)) %FFETTORI 'LI EFFETTORI SONO MOLECOLE CHE TRADUCONO LINTERAZIONE FARMACO
RECET
TORE IN UN CAMBIAMENTO DELLATTIVITË DELLA CELLULA 5N ESEMPIO TIPICO DI EFFETTORI Ò
RAPPRESENTATO DAGLI ENZIMI !LCUNI RECETTORI SONO ANCHE EFFETTORI NEL SENSO CHE UNA
SINGOLA MOLECOLA CONTIENE SIA IL SITO DI LEGAME PER IL FARMACO CHE IL MECCANISMO
EFFETTORE COME NEL CASO PER ESEMPIO DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI
))) %FFETTO DOSE
RISPOSTA 3E LA RISPOSTA DI UN SISTEMA RECETTORE
EFFETTORE Ò MISURATA
IN RAPPORTO A CONCENTRAZIONI CRESCENTI DI UN FARMACO SI OTTIENE GRAlCAMENTE
UNA CURVA DENOMINATA CURVA DOSE
RISPOSTA O CURVA DOSE
EFFETTO &IG !
3U SCALA SEMILOGARITMICA LA CURVA HA UN ANDAMENTO SIGMOIDE &IG " 0ER
EFlCACIA O EFlCACIA MASSIMA SI INTENDE LEFFETTO MASSIMO %MAX CHE UN FARMA
CO PUÛ PRODURRE INDIPENDENTEMENTE DALLA DOSE #IÛ SI OTTIENE MANTENENDO LA
CONCENTRAZIONE DEL FARMACO A LIVELLI MOLTO ALTI ,A POTENZA INVECE INDICA LA
QUANTITË DI FARMACO NECESSARIA PER PRODURRE UN DETERMINATO EFFETTO ,EFFETTO
ABITUALMENTE SCELTO Ò IL DELLEFFETTO MASSIMO E LA DOSE CHE DETERMINA TALE
EFFETTO Ò DENOMINATA %# &IG ! " ,A POTENZA Ò GENERALMENTE IN RAP
PORTO ALLAFlNITË DEL RECETTORE PER IL FARMACO MENTRE LEFlCACIA Ò DETERMINATA
SOPRATTUTTO DALLA NATURA DEL RECETTORE E DELLEFFETTORE AD ESSO CORRELATO -INORE Ò
LA %# MAGGIORE Ò LA POTENZA DI UN FARMACO
µ POSSIBILE ANCHE MISURARE LA FRAZIONE DI RECETTORI LEGATI DA UN FARMACO 3E LA
PERCENTUALE DI RECETTORI LEGATI Ò VALUTATA IN RAPPORTO ALLA DOSE DEL FARMACO SU
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG %FFETTO DOSE
RISPOSTA E AFlNITË DI LEGAME ! 2ELAZIONE TRA DOSE ED EFFETTO DI UN FARMACO SU SCALA
LINEARE CURVA IPERBOLICA " 2ELAZIONE TRA DOSE ED EFFETTO DI UN FARMACO SU SCALA SEMILOGARITMICA CURVA
SIGMOIDE ,A DOSE O LA CONCENTRAZIONE ALLA QUALE SI OTTIENE LEFFETTO MASSIMO Ò DETTA %MAX MENTRE %#
INDICA LA METË DELLEFFETTO MASSIMO # 3E SI RAPPRESENTA GRAlCAMENTE LA PERCENTUALE DI RECETTORI LEGATI IN
RAPPORTO ALLA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO SI OTTIENE UNA CURVA SIGMOIDE IN CUI LA CONCENTRAZIONE ALLA QUALE
IL DEI RECETTORI RISULTA LEGATO Ò DETTA +D E IL NUMERO MASSIMO DI RECETTORI LEGATI Ò DENOMINATO "MAX
SCALA SEMILOGARITMICA GRAlCAMENTE SI OTTIENE UNA CURVA SIGMOIDE SIMILE ALLA
CURVA DOSE
RISPOSTA &IG # ,A CONCENTRAZIONE DEL FARMACO NECESSARIA PER
LEGARE IL DEI SITI RECETTORIALI Ò DENOMINATA +D E MISURA LAFlNITË DI LEGAME
DI UN FARMACO PER IL SUO SITO DI LEGAME SULLA MOLECOLA RECETTORIALE -INORE Ò
+D MAGGIORE Ò LAFlNITË DEL FARMACO PER IL SUO RECETTORE )L NUMERO MASSIMO DI
RECETTORI LEGATI Ò DETTO "MAX
)6 !GONISTI E ANTAGONISTI
! !GONISTI 3I INTENDE PER AGONISTA UN FARMACO IN GRADO DI ATTIVARE IL PROPRIO
RECETTORE IN SEGUITO AL LEGAME CON ESSO ,AGONISTA PUÛ ESSERE COMPLETO SE ATTIVA
COMPLETAMENTE IL SISTEMA EFFETTORE O PARZIALE SE LEFFETTO Ò MINORE DI QUELLO
COMPLETO ANCHE QUANDO I RECETTORI SONO STATI SATURATI &IG )N PRESENZA
DI UN AGONISTA COMPLETO UN AGONISTA PARZIALE AGISCE COME INIBITORE
" !NTAGONISTI
!NTAGONISTI FARMACOLOGICI 0OSSONO ESSERE COMPETITIVI E IRREVERSIBILI 'LI
ANTAGONISTI COMPETITIVI SONO FARMACI CHE SI LEGANO AL RECETTORE REVERSI
BILMENTE SENZA ATTIVARE IL SISTEMA EFFETTORE CORRELATO AL RECETTORE ,A CURVA
&IG #URVE DOSE
RISPOSTA DI UN AGONISTA
COMPLETO E DI UN AGONISTA PARZIALE 1UESTUL
TIMO PUR INTERAGENDO CON LO STESSO RECETTORE
NON Ò IN GRADO DI PRODURRE LEFFETTO COMPLETO
HA UNEFlCACIA MASSIMA MINORE INDIPEN
DENTEMENTE DA QUANTO LA DOSE Ò AUMENTATA
2ISPETTO AD UN AGONISTA COMPLETO UN AGONISTA
PARZIALE PUÛ ESSERE PIá POTENTE COME NELLA
lGURA MENO POTENTE O UGUALMENTE POTENTE
LA POTENZA Ò UN FATTORE INDIPENDENTE
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
&IG #URVE DOSE
RISPOSTA DI UN AGONISTA IN PRESENZA DI UN ANTAGONISTA COMPETITIVO ! E
IRREVERSIBILE "
DOSE RISPOSTA DELLAGONISTA &IG IN PRESENZA DI UN ANTAGONISTA
COMPETITIVO Ò SPOSTATA A DESTRA SULLASSE ORIZZONTALE MA SI PUÛ OTTENERE
LO STESSO LEFFETTO MASSIMO AUMENTANDO LA DOSE DELLAGONISTA #IÛ NON PUÛ
ESSERE OTTENUTO NEL CASO DI ANTAGONISTI IRREVERSIBILI I QUALI DETERMINANO
UNO SPOSTAMENTO DELLA CURVA IN BASSO
!NTAGONISTI lSIOLOGICI 5N ANTAGONISTA lSIOLOGICO Ò UN FARMACO CHE
SI LEGA AD UN RECETTORE DIVERSO PRODUCENDO UN EFFETTO OPPOSTO A QUELLO
PRODOTTO DAL FARMACO LA CUI AZIONE SI VUOLE ANTAGONIZZARE %SSO PERTANTO
SI DIFFERENZIA DALLAGONISTA FARMACOLOGICO CHE INVECE INTERAGISCE CON LO
STESSO RECETTORE CUI SI LEGA IL FARMACO LA CUI AZIONE SI VUOLE INIBIRE
!NTAGONISTI CHIMICI 5N ANTAGONISTA CHIMICO Ò UN FARMACO CHE INTERAGISCE
DIRETTAMENTE COL FARMACO LA CUI AZIONE SI VUOLE INIBIRE RIMOVENDOLO DAL
BERSAGLIO E IMPEDENDOGLI DI RAGGIUNGERLO 0ERTANTO LEFFETTO DI UN ANTAGO
NISTA CHIMICO NON DIPENDE DALLINTERAZIONE COL RECETTORE DELLAGONISTA
&ARMACI LIPOSOMIALI
#ON LOBIETTIVO DI MIGLIORARE LINDICE TERAPEUTICO DEGLI AGENTI ANTIPROLIFERATIVI NUMEROSE
RICERCHE SONO STATE RIVOLTE A MODIlCARE LA BIODISTRIBUZIONE DEI FARMACI CITOTOSSICI RICOR
RENDO ALLUSO DI APPROPRIATI SISTEMI DI TRASPORTO CARRIER &ONDAMENTALMENTE SONO STATI
USATI CONIUGATI MOLECOLARI E PARTICELLE COLLOIDALI ) CONIUGATI MOLECOLARI SONO OTTENUTI
LEGANDO CHIMICAMENTE IL FARMACO AD UN VETTORE CHE PUÛ ESSERE COSTITUITO DA POLISACCARIDI
POLIPEPTIDI POLIMERI ANTICORPI %SEMPI SONO LE PROTEINE PEGHILATE CIOÒ PROTEINE LEGATE AL
POLIMERO POLIETILENGLICALE 0%' LE IMMUNOTOSSINE CIOÒ PROTEINE CITOTOSSICHE LEGATE AD
UN -AB I CONIUGATI POLIMERO
FARMACO COME NEL CASO DEL COMPOSTO 0+ DOXORUBICINA
LEGATA AL COPOLIMERO .
;IDROSSIPROPIL=METACRILAMIDE ,E PARTICELLE COLLOIDALI SONO
OTTENUTE INCORPORANDO lSICAMENTE IL FARMACO IN UN SISTEMA COLLOIDALE PARTICOLATO NATURALE
PER ES LIPOSOMI E LIPOPROTEINE O SINTETICO PER ES MICELLE E NANOPARTICELLE
) #ARATTERISTICHE DEI LIPOSOMI ) LIPOSOMI SONO STATI INIZIALMENTE DESCRITTI NEL E
POSSIEDONO VARIE CARATTERISTICHE CHE LI RENDONO INTERESSANTI COME CARRIER SIA DI FAR
MACI IDROSOLUBILI CHE LIPOSOLUBILI ESSENDO FONDAMENTALMENTE COSTITUITI DA VESCICOLE
FORMATE DA UNO STRATO DI LIPIDI CHE RACCHIUDE UNA FASE INTERNA ACQUOSA &IG
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! ,IPOSOMA CONVENZIONALE
'RUPPI
IDROlLI
3TRATO
INTERNO
&ARMACO INTRAPPOLATO NEL MEZZO IDROFOBICO &OSFOLIPIDE
ACQUOSO INTERNO
" 0%'
,IPOSOMA #OLESTEROLO
0OLIMERO
IDROlLO 0%' /PSONINE
&ARMACO
INTRAPPOLATO
'LICOL POLIETILENICO
3TRATO DFTXRVR
DWWRUQRDOOLSRVRPD
,ASSORBIMENTO DI
OPSONINE Ò INIBITO DALLO
STRATO ACQUOSO SULLA
SUPERlCIE DEL LIPOSOMA
&IG 3TRUTTURA DI UN LIPOSOMA ! ,IPOSOMA NON RICOPERTO DA GLICOL POLIETILENICO 0%' ) FARMACI
IDROFOBICI SI TROVANO NELLA MEMBRANA DEL LIPOSOMA QUELLI IDROlLI NEL MEZZO ACQUOSO INTERNO 3ONO
EVIDENZIATE OPSONINE ASSORBITE SULLA SUPERlCIE DEL LIPOSOMA hNUDOv " 0%'
LIPOSOMA CON FARMACO
INTRAPPOLATO NEL SUO INTERNO ,E OPSONINE SONO MOLTE MENO ASSORBITE SULLA SUPERlCIE DEL LIPOSOMA
#ON PARTICOLARI ACCORGIMENTI POSSONO ESSERE INCORPORATI NEI LIPOSOMI ANCHE FARMACI
DOTATI DI SOLUBILITË INTERMEDIA COME LA DOXORUBICINA $/8 O LA DAUNORUBICINA
) LIPOSOMI DI PER SÏ HANNO SCARSA TOSSICITË E POSSONO ESSERE FORMULATI IN UNA
GRANDE VARIETË DI DIMENSIONI E COMPOSIZIONE CHIMICA CHE SI TRADUCE IN UNA DIVERSA
BIODISTRIBUZIONE E IN UNA DIVERSA ATTIVITË DEL FARMACO TRASPORTATO 5NA CLASSIlCA
ZIONE DEI LIPOSOMI DI INTERESSE ONCOLOGICO Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA
! &ARMACOCINETICA DEI LIPOSOMI ) LIPOSOMI ALTERANO SIGNIlCATIVAMENTE LA FAR
MACOCINETICA DEI FARMACI AD ESSI ASSOCIATI MODIlCANDONE LEFlCACIA E LA TOSSI
CITË RISPETTO ALLO STESO FARMACO IN SOLUZIONE ACQUOSA $OPO SOMMINISTRAZIONE
EV LA CLEARANCE DEI LIPOSOMI UNITAMENTE A QUELLA DEL FARMACO TRASPORTATO Ò
SOSTANZIALMENTE RIDOTTA E PUÛ ESSERE ULTERIORMENTE DIMINUITA CIOÒ LEMIVITA
PLASMATICA AUMENTATA RICOPRENDO LA SUPERlCIE DEL LIPOSOMA CON POLIMERI
IDROlLI QUALI IL POLIETILENGLICOLE 0%' 1UESTA PROCEDURA INOLTRE TRASFOR
MA LA FARMACOCINETICA DA DOSE
DIPENDENTE SATURABILE A DOSE
INDIPENDENTE
LINEARE FATTO CHE CONSENTE DI PREVEDERE PIá FACILMENTE I LIVELLI PLASMATICI
DEL FARMACO IN FUNZIONE DELLA DOSE 0ER ESEMPIO LEMIVITA PLASMATICA DELLA
DOXORUBICINA LIPOSOMIALE PEGHILATA Ò DI CIRCA H ED Ò INDIPENDENTE DALLA
DOSE MENTRE QUELLA DELLA DAUNORUBICINA LIPOSOMIALE NON PEGHILATA VARIA IN
RAPPORTO ALLA DOSE ED Ò DI CIRCA H ALLA DOSE DI MGM
,ELIMINAZIONE DEI LIPOSOMI AVVIENE ESSENZIALMENTE AD OPERA DEL SISTEMA
FAGOCITARIO MONONUCLEARE MONONUCLEAR PHAGOCYTIC SYSTEM -03 O SISTEMA
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI LIPOSOMI DI INTERESSE ONCOLOGICO
4IPO #ARATTERISTICHE &ORMULAZIONE 0RODOTTO
!MBISOME
,IPOSOMI #APTATI DA -03 T BREVE &OSFOLIPIDI E COLESTEROLO -YOCET
CONVENZIONALI FARMACOCINETICA DOSE NEUTRI EO CON CARICA $EPO#YT
DIPENDENTE NEGATIVA DIMENSIONI
CONSERVAZIONE STABILITË VARIABILI IN GENERE
VARIABILE ^ NM
$AUNO8OME
,IPOSOMI A ,IPIDI SATURI MINORE CAPTAZIONE #OLESTEROLO $30#
LUNGA CIRCOLAZIONE DA -03 RISPETTO A ,# T PICCOLE DIMENSIONI
LUNGO CONSERVAZIONE STABILITË NM
ELEVATA
.ON DISPONIBILI
,IPOSOMI .ON CAPTATI DA -03 T LUNGO ,IPOSOMI MODIlCATI COMMERCIALMENTE
STERICAMENTE DIMENSIONI VARIABILI INSTABILI IN SUPERlCIE '-
STABILIZZATI 0'C5!
#AELYX
,IPOSOMI .ON CAPTATI DA -03 LIPOSOMI ,IPOSOMI MODIlCATI IN
PEGHILATI STEALTH T MOLTO LUNGO PICCOLE SUPERlCIE 0%'
DIMENSIONI NM
CONSERVAZIONE STABILITË ELEVATA
-03 SISTEMA FAGOCITARIO MONONUCLEARE T EMIVITA PLASMATICA ,# LIPOSOMI CONVENZIONALI $30#
DISTEAROILFOSFATIDILCOLINA '- GLICOLIPIDE '- 0'C5! PALMITILGLICURONIDE 0%' POLIETILENGLICOLE
-ODIlCATA DA #ATTEL , ET AL 4UMORI
RETICOLO ENDOTELIALE 2%3 RAPPRESENTATO DALLE CELLULE DI +UPFFER E DAI MACROFAGI
SPLENICI $OPO LA SOMMINISTRAZIONE SULLA SUPERlCIE DEI LIPOSOMI &IG
SONO ASSORBITE PROTEINE PLASMATICHE OPSONINE CHE FACILITANO IL RICONOSCIMENTO
E LA CATTURA DEI LIPOSOMI AD OPERA DELLE CELLULE FAGOCITARIE ATTRAVERSO RECETTORI
QUALI IL RECETTORE #B DEL COMPLEMENTO IL RECETTORE &C ED ALTRI 3I RITIENE CHE LA
PRESENZA DI 0%' ATTRAGGA UN ORLETTO ACQUOSO ATTORNO AL LIPOSOMA CON CONSEGUENTE
RIDOTTA CAPACITË DI ASSORBIRE OPSONINE E QUINDI DIMINUZIONE DELLA FAGOCITOSI CHE
SI TRADUCE IN UNA FARMACOCINETICA DOSE INDIPENDENTE E IN UNEMIVITA PIá LUNGA
4UTTAVIA ANCHE I 0%' LIPOSOMI VENGONO ACCUMULATI NELLE CELLULE FAGOCITARIE
VIA VIA CHE PERDONO IL RIVESTIMENTO DI 0%'
5N FARMACO INTRAPPOLATO ALLINTERNO DI UN LIPOSOMA Ò PROTETTO DAL METABOLISMO
E SARË ATTIVO SOLO QUANDO RILASCIATO DAL LIPOSOMA 3E RILASCIATO IN CIRCOLO IL
FARMACO AVRË LA STESSA ATTIVITË E LO STESSO METABOLISMO DEL FARMACO LIBERO
,E REGIONI IN CUI SONO LOCALIZZATI TUMORI O PROCESSI INFETTIVI E INlAMMATORI
CONTENGONO CAPILLARI DOTATI DI AUMENTATA PERMEABILITË A CAUSA DEL PROCESSO
MORBOSO PER ES NEOANGIOGENESI 0ERTANTO I LIPOSOMI SI LOCALIZZANO IN
MAGGIORI QUANTITË IN QUESTE REGIONI DOVE PERMANGONO INTRAPPOLATI NEL LI
QUIDO INTERSTIZIALE NON POTENDO ESSERE DRENATI DAL SISTEMA LINFATICO RISPETTO
ALLE REGIONI SANE I CUI CAPILLARI INTEGRI SONO AD ESSI IMPERMEABILI ENDOTELIO
INTATTO SENZA GAP E lNESTRE 1UESTO FENOMENO Ò DETTO hPASSIVE TARGETINGv
E CONSENTE DI OTTENERE CONCENTRAZIONI DEL FARMACO VARIE VOLTE MAGGIORI NELLE
ZONE MALATE RISPETTO A QUELLE OTTENIBILI CON GLI STESSI FARMACI LIBERI ) LIPOSOMI
INOLTRE SONO ESSENZIALMENTE CONlNATI NEL CIRCOLO EMATICO COMPARTIMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CENTRALE E NEI TESSUTI CON AUMENTATA PERMEABILITË CAPILLARE #IÛ COMPORTA
UN VOLUME DI DISTRIBUZIONE SIGNIlCATIVAMENTE MINORE RISPETTO A QUELLO DEL
FARMACO LIBERO CON UNA RIDOTTA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI AD ESSI ASSOCIATI
NEI TESSUTI CON VASCOLARIZZAZIONE NORMALE E CONSEGUENTEMENTE CON UNA
RIDOTTA TOSSICITË )L RISULTATO lNALE Ò UN AUMENTO DELLINDICE TERAPEUTICO
4UTTAVIA LALTERATA BIODISTRIBUZIONE DEI FARMACI INTRAPPOLATI NEI LIPOSOMI
PUÛ COMPORTARE LA COMPARSA DI NUOVI EFFETTI TOSSICI 0ER ESEMPIO I LIPOSOMI
PEGHILATI POSSONO LOCALIZZARSI PREFERENZIALMENTE A LIVELLO CUTANEO SOPRAT
TUTTO NELLE ZONE SOTTOPOSTE A PRESSIONE COME LE MANI E I PIEDI DANDO ORIGINE
AD UNA ERITRODISESTESIA PALMO
PLANTARE CONTROLLABILE RIDUCENDO LA DOSE DEI
FARMACI O AUMENTANDO LINTERVALLO TRA LE DOSI ,E FORMULAZIONI LIPOSOMIALI
CONVENZIONALI NON 0%' NON DETERMINANO TALE TIPO DI TOSSICITË CUTANEA
PROBABILEMNTE PERCHÏ LA LORO EMIVITA Ò PIá BREVE %SSE TUTTAVIA POSSONO
ACCUMULARSI NEL FEGATO DETERMINANDO UN AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI
" -ECCANISMO DAZIONE DEI LIPOSOMI $OPO ESSERSI LOCALIZZATI NEL LIQUIDO
INTERSTIZIALE DELLA MASSA NEOPLASTICA I FARMACI VENGONO GRADUALMENTE LIBE
RATI DAI LIPOSOMI E AGISCONO COME FARMACI LIBERI .ON ESISTE EVIDENZA CHE I
LIPOSOMI PENETRINO NELLA CELLULA NEOPLASTICA COME TALI
)) 4IPI DI LIPOSOMI
! ,IPOSOMI CONVENZIONALI ,AMFOTERICINA " Ò STATO IL PRIMO FARMACO LIPOSO
MIALE DISPONIBILE COMMERCIALMENTE PER USO CLINICO VERSO LA lNE DEGLI ANNI
OTTANTA ! QUEL TEMPO MOLTI PROBLEMI RELATIVI ALLE FORMULAZIONI LIPOSOMIALI
NON ERANO STATI RISOLTI MA LATTIVITË ANTIFUGINA DEL FARMACO POTEVA BENE ESPLI
CARSI CONSIDERATO CHE ESSO VENIVA CAPTATO DALL-03 NEL FEGATO E NELLA MILZA
ENTRANDO IN CONTATTO ALLINTERNO DEI MACROFAGI CON I MICRORGANISMI RESISTENTI
ED UCCIDENDOLI
6ERSO LA METË DEGLI ANNI OTTANTA AVANZAMENTI TECNOLOGICI CONSENTIRONO DI
INCAPSULARE IN LIPOSOMI ANCHE FARMACI IONIZZABILI QUALI LA DOXORUBICINA
-YOCET SENZA RISOLVERE TUTTAVIA IL PROBLEMA DELLA STABILITË CHIMICO
lSICA
A LUNGO TERMINE 1UESTI FARMACI PERTANTO SONO DISPONIBILI SOTTO FORMA DI
POLVERE LIOlLIZZATA E NEL CASO DELLA $/8 PER ESEMPIO LA FORMULAZIONE
LIPOSOMIALE VA PREPARATA ESTEMPORANEAMENTE #IÛ PUÛ DETERMINARE CHE NEL
PLASMA OLTRE ALLA FORMA INCAPSULATA SIA PRESENTE ANCHE $/8 LIBERA )NOLTRE
TALE FORMA DI $/8 LIPOSOMIALE SIMILMENTE AD ALTRI LIPOSOMI CONVENZIONALI
TENDE A CONCENTRARSI IN ORGANI RICCHI DI -03 QUALI FEGATO MILZA E MIDOLLO
OSSEO MENTRE RISPETTO ALLA $/8 CONVENZIONALE Ò PRESENTE IN MINOR CON
CENTRAZIONE NELLO STOMACO NELLA MUCOSA INTESTINALE NEL RENE E NEL CUORE
#IÛ PUÛ SPIEGARE LA MINORE TOSSICITË GASTROINTESTINALE E CARDIACA MA ANCHE
IL POSSIBILE AUMENTO DELLE TRANSAMINASI E LA COMPARSA DI FEBBRE RITARDATA CON
BRIVIDI PROBABILMENTE CORRELATA ALLATTIVAZIONE DEI MACROFAGI
" ,IPOSOMI A LUNGA CIRCOLAZIONE )N ONCOLOGIA LINTERESSE NEI LIPOSOMI CON
LUNGA EMIVITA PLASMATICA RISIEDE NEL FATTO CHE ESSI POSSONO PREFERENZIALMENTE
ACCUMULARSI NEL TESSUTO NEOPLASTICO TUMOR TARGETING POICHÏ NON SONO CAPTATI
DAI MECCANISMI -03 CHE TENDONO A CONCENTRERLI NEI TESSUTI CORPOREI RICCHI
DI MONOCITI
MACROFAGI )L FENOMENO DEL TUMOR TARGETING Ò ANCHE IN RAPPORTO
ALLE DIMENSIONI DEI LIPOSOMI ESSENDO STATO EVIDENZIATO CHE UN ACCUMULO
SIGNIlCATIVO SI OTTIENE ALLORCHÏ I LIPOSOMI SONO PICCOLI NM E STABILI
,A STABILITË DEI LIPOSOMI Ò ANCHE CORRELATA ALLA TOSSICITË )NFATTI DELLE MOLECOLE
CHE ATTRAVERSANO I MICROVASI TESSUTALI POSSONO RIENTRARE NEL CIRCOLO SISTEMICO
35,1&,3,',)$50$&2/2*,$
ATTRAVERSO I VASI LINFATICI I FARMACI LIBERI E NON LIPOSOMIALI 0ERTANTO Ò IM
PORTANTE CHE I FARMACI INCAPSULATI NON VENGANO LIBERATI NEL PLASMA PRIMA DI
RAGGIUNGERE I TESSUTI NEOPLASTICI
) LIPOSOMI COSTITUITI DA LIPIDI SATURI PER ES DISTEAROILFOSFATIDILCOLINA $30#
SONO STABILI NEL PLASMA E PERMANGONO IN CIRCOLO PIá A LUNGO RISPETTO A QUELLI
COSTITUITI DA LIPIDI INSATURI PER ES FOSFATIDILCOLINA DEI LIPOSOMI CONVENZIO
NALI SOPRATTUTTO SE SONO DI PICCOLE DIMENSIONI ,A DAUNORUBICINA LIPOSO
MIALE LIPIDI COSTITUITI DA $30#COLESTEROLO Ò LUNICO FARMACO DISPONIBILE
APPARTENENTE A QUESTA CLASSE DI LIPOSOMI ED HA UNA FORMULAZIONE STABILE COME
PRODOTTO INIETTABILE
# ,IPOSOMI STEALTH ,IPOSOMI CON EMIVITA LUNGA POSSONO ANCHE OTTENERSI
MODIlCANDONE LA SUPERlCIE CON LOBIETTIVO DI DIMINUIRE LINTERAZIONE CON LE
PROTEINE SIERICHE IN PARTICOLARE CON LE OPSONINE PER SFUGGIRE AL RILEVAMENTO
DA PARTE DEL SISTEMA IMMUNITARIO
))) 3VILUPPI FUTURI .EGLI ULTIMI ANNI SONO STATI CONSEGUITI NOTEVOLI PROGRESSI NELLUSO
DEI LIPOSOMI COME VEICOLO DI FARMACI IN ONCOLOGIA ED Ò VEROSIMILE CHE ULTERIORI
SVILUPPI POSSANO OTTENERSI NEL PROSSIMO FUTURO
)L PASSIVE TARGETING DEI FARMACI LIPOSOMIALI ATTUALMENTE DISPONIBILI PUÛ ESSERE
TRASFORMATO IN ACTIVE TARGETING LEGANDO ANTICORPI SPECIlCI ALLE VESCICOLE LIPOSO
MIALI IMMUNOLIPOSOMI µ PROBABILE CHE ANCHE FARMACI ALTAMENTE IDROSOLUBILI
POSSANO ESSERE CON SUCCESSO INCAPSULATI IN LIPOSOMI EVITANDO COME NEL CASO DEL
PACLITAXEL LA FORMULAZIONE IN VEICOLI MOLTO TOSSICI CREMOPHOR %, ) LIPOSOMI
POSSONO ESSERE ANCHE USATI COME VETTORI PER IL TRASPORTO DI GENI COME MEZZI DI
CONTRASTO AI lNI DIAGNOSTICI E COME RADIOFARMACI PER LA LORO CAPACITË DI LOCALIZZARSI
SELETTIVAMENTE NELLE SEDI DI MALATTIA 4EORICAMENTE LA FORMULAZIONE LIPOSOMIALE
POTREBBE ANCHE CONSENTIRE ALLA $/8 DI SUPERARE LA -$2 CONSIDERATO CHE IL FAR
MACO Ò PRESENTATO IN MODO DA ESSERE INACCESSIBILE ALLA 0GP
,A DOXORUBICINA
LIPOSOMIALE Ò STATA ANCHE PROPOSTA PER SOMMINISTRAZIONE INTRAPERITONEALE E SI Ò
DIMOSTRATA EFlCACE IN MODELLI PRECLINICI IN ASSOCIAZIONE ALLIPERTERMIA
"IBLIOGRAlA
(ARDMAN *' ,IMBIRD ,% EDS 4HE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS .EW 9ORK -C'RAW
(ILL
-URRAY 2+ 'RANNER $+ -AYES 0! 2ODWELL 67 (ARPERS )LLUSTRATED "IOCHEMISTRY .EW 9ORK -C
'RAW
(ILL
2ANG (0 $ALE -- 2ITTER *- 'ARNER 0 0HARMACOLOGY .EW 9ORK #HURCHILL ,IVINGSTONE )NC
4REVOR !* +ATZUNG "' -ASTERS 3" 0HARMACOLOGY %XAMINATION BOARD REVIEW .EW 9ORK -C'RAW
(ILL
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
Î{ >À>VÊV
iÌiÀ>«V
>ÃÃÊ «iâ
#LASSIlCAZIONE DEGLI AGENTI ANTINEOPLASTICI
.ON ESISTE UNA CLASSIlCAZIONE DEL TUTTO SODDISFACENTE DEGLI AGENTI ANTINEOPLASTICI 4UT
TAVIA Ò CONSUETUDINE RAGGRUPPARLI IN CLASSI 0ER ALCUNE CLASSI QUALI GLI AGENTI ALCHILANTI
E GLI ANTIMETABOLITI IL NOME STA AD INDICARE IL MECCANISMO DAZIONE DEI FARMACI )N ALTRI
CASI IL NOME SI RIFERISCE ALLAZIONE lSIOLOGICA DEI FARMACI PER ES AGENTI ORMONALI O
RImETTE LA LORO DERIVAZIONE COME NEL CASO DEGLI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI 'LI AGENTI BIO
LOGICI COMPRENDONO QUEI FARMACI CHE AGISCONO ESSENZIALMENTE MODIlCANDO LA RISPOSTA
DELLOSPITE AL TUMORE BIOLOGICAL RESPONSE MODIlERS 2ECENTEMENTE Ò EMERSA UNA NUOVA
CLASSE DI FARMACI GLI AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE CHE AGISCONO A LIVELLO DI ALTERAZIONI
MOLECOLARI PRESENTI NELLA CELLULA NEOPLASTICA E NELLAMBIENTE CHE LA CIRCONDA 3I TRATTA
DI FARMACI DI NATURA MOLTO DIVERSA CON MECCANISMI DAZIONE DIVERSI AGENTI SU STRUTTURE
CELLULARI DIVERSE E DI DIFlCILE CLASSIlCAZIONE ANCHE IN RAPPORTO AL FATTO CHE LE INFORMAZIONI
SU DI ESSI SONO IN CONTINUA E RAPIDA EVOLUZIONE 0Iá PRATICO E MENO IMPEGNATIVO SEMBRA
ESSERE UN LORO RAGGRUPPAMENTO IN BASE AL BERSAGLIO GENERALE COL QUALE INTERFERISCONO
)NlNE I FARMACI CHE NON SI RIESCE AD INSERIRE IN SPECIlCHE CATEGORIE SONO ABITUALMENTE
RAGGRUPPATI COME MISCELLANEI
.ELLAMBITO DI CIASCUNA CLASSE SONO POI DESCRITTI VARI AGENTI !NCHE QUESTI SONO
RAGGRUPPATI GENERALMENTE IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA O AL MECCANISMO DAZIONE O
ALLA LORO DERIVAZIONE 3EBBENE TALORA QUESTI RAGGRUPPAMENTI SIANO ARBITRARI ED ALCUNI
FARMACI POTREBBERO TROVARE COLLOCAZIONE IN PIá DI UNA CLASSE O IN NESSUNA CLASSIlCARE
I FARMACI ANTITUMORALI COME RIPORTATO NELLA 4ABELLA RISULTA DI PARTICOLARE UTILITË
SIA AI lNI DESCRITTIVI CHE PER RICONOSCERE MECCANISMI DAZIONE SIMILI O PREVEDERE RESI
STENZA CROCIATA TRA I VARI AGENTI 0ER ESEMPIO TUMORI RESISTENTI AD UN AGENTE ALCHILANTE
DEL GRUPPO DELLE MOSTARDE AZOTATE VEROSIMILMENTE SARANNO RESISTENTI AD ALTRI AGENTI
DELLO STESSO GRUPPO MA NON NECESSARIAMENTE AD ALTRI ALCHILANTI DI UN GRUPPO DIVERSO
QUALI LE NITROSOUREE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEGLI AGENTI ANTINEOPLASTICI
) !GENTI ALCHILANTI )8 -ISCELLANEI
-OSTARDE AZOTATE !CIDO FOLINICO
!ZIRIDINE !CIDO ZOLEDRONICO
3ULFONOSSIALCANI !LLOPURINOLO
%POSSIDI !MIFOSTINA
.ITROSOUREE !NAGRELIDE
!RSENICO TRIOSSIDO
)) !GENTI ALCHILANTI NON CLASSICI , !SPARAGINASI
$EXRAZOXANE
4RIAZENI 'ALLIO NITRATO
-ETILMELAMINE )BANDRONATO
0ROCARBAZINA )DROSSIUREA
-ESNA
))) !NTIMETABOLITI -ETIL '!'
!NTAGONISTI DELLACIDO FOLICO -ITOTANE
!NTAGONISTI DELLE PIRIMIDINE 0ORlMER
!NTAGONISTI DELLE PURINE 3URAMINA
4RABECTEDINA
)6 !GENTI ANTIMICROTUBULI
8 !GENTI ORMONALI
!LCALOIDI DELLA VINCA
4AXANI #ORTICOSTEROIDI
%STRAMUSTINA FOSFATO !NDROGENI
!NTIANDROGENI
6 !NALOGHI DEL PLATINO %STROGENI
-ODULATORI SELETTIVI DEI RECETTORI ESTROGENICI
#ISPLATINO 0ROGESTINICI
#ARBOPLATINO )NIBITORI DELLAROMATASI
/XALIPLATINO !NALOGHI DELL,(2(
!NALOGHI DELLA SOMATOSTATINA
6) !NTIBIOTICI ANTITUMORALI
8) !GENTI BIOLOGICI
!NTRACICLINE
!NTRACENEDIONI )NTERFERONI
!NTRAPIRAZOLI )NTERLEUCHINE
!NTIBIOTICI NON ANTRACICLINICI 4UMOR .ECROSIS &ACTOR
&ATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI
6)) )NIBITORI DELLA TOPOISOMERASI ) )MMUNOMODULATORI ASPECIlCI
#AMPTOTECINE 8)) !GENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE
6))) )NIBITORI DELLA TOPOISOMERASI )) 4RASDUZIONE DEI SEGNALI
#ICLO CELLULARE
%PIPODOlLLOTOSSINE !NGIOGENESI E VASI SANGUIGNI
!MINOACRIDINE !POPTOSI
)NVASIONE E METASTASI
%SPRESSIONE DEI GENI
!NTIGENI DI SUPERlCIE
0ROTEASOMA
#HAPERONES
3ONO RIPORTATI I BERSAGLI GENERALI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!'%.4) !.4).%/0,!34)#)
) !GENTI ALCHILANTI
-OSTARDE AZOTATE %POSSIDI
-ECLORETAMINA (. $IBROMODULCITOLO $"$
#ICLOFOSFAMIDE #48 $IBROMOMANNITOLO $"-
)FOSFAMIDE )&/
-ELFALAN ,
0!- .ITROSOUREE
#LORAMBUCIL #," #ARMUSTINA "#.5
0REDNIMUSTINA 0- ,OMUSTINA ##.5
3TREPTOZOTOCINA 34:
!ZIRIDINE &OTEMUSTINA
4IO
4%0!
3ULFONOSSIALCANI
"USULFAN
,A MOSTARDA SOLFORATA O GAS MOSTARDA COSÖ CHIAMATA PER IL CARATTERISTICO ODORE DI SENAPE
FU SINTETIZZATA NEL $URANTE LA PRIMA GUERRA MONDIALE PER LE SUE PROPRIETË VESCICANTI
FU ADOPERATA DAI TEDESCHI COME AGGRESSIVO CHIMICO DI GUERRA AD 9PRES DONDE IL NOME DI
IPRITE E NEL FU RIPORTATA LOSSERVAZIONE CHE LINTOSSICAZIONE DA MOSTARDA SOLFORATA
ERA CARATTERIZZATA DA LEUCOPENIA E NEI CASI GIUNTI ALLAUTOPSIA DA APLASIA MIDOLLARE
DISSOLUZIONE DEL TESSUTO LINFOIDE E ULCERAZIONI DEL TRATTO GASTROENTERICO $AL IN POI
CHIMICI FRANCESI E TEDESCHI SINTETIZZARONO VARI COMPOSTI ANALOGHI AZOTATI AI QUALI FU DATO
IL NOME DI MOSTARDE AZOTATE %SSENDO IL GAS MOSTARDA INDICATO IN CODICE CON LA LETTERA
( LE MOSTARDE AZOTATE FURONO SIGLATE CON (. E NUMERATE ,A PIá USATA DI ESSE Ò NOTA
COME (. O MECLORETAMINA
$URANTE LA SECONDA GUERRA MONDIALE FURONO ESEGUITI APPROFONDITI STUDI SULLE AZIONI
BIOLOGICHE E CHIMICHE DELLE MOSTARDE AZOTATE 'ILMAN 'OODMAN E $OUGHERTY NE STUDIA
RONO GLI EFFETTI SUL LINFOSARCOMA TRAPIANTATO DEL TOPO E NEL DICEMBRE DEL ,INDSKOG
TRATTAVA PER LA PRIMA VOLTA CON (. UN PAZIENTE IN FASE TERMINALE AFFETTO DA LINFOSARCO
MA ,A REGRESSIONE DELLA MALATTIA FU RAPIDA E LA TOSSICITË MIDOLLARE MARCATA 4UTTAVIA IN
CONCOMITANZA CON LA REGRESSIONE DEGLI EFFETTI TOSSICI IL TUMORE COMINCIÛ A RICRESCERE E
I CICLI SUCCESSIVI DI TERAPIA SI DIMOSTRARONO MENO EFlCACI 1UESTI PRIMI STUDI SE DA UNA
PARTE EVIDENZIARONO I PRINCIPALI SVANTAGGI DELLE MOSTARDE AZOTATE TOSSICITË PER LOSPITE E
SVILUPPO DI RESISTENZA DA PARTE DEL TUMORE RAPPRESENTARONO ANCHE LA PRIMA CHIARA DIMO
STRAZIONE CHE UNA SOSTANZA CHIMICA POTEVA ESSERE DI UTILITË PER IL PAZIENTE NEOPLASTICO
"EN PRESTO PERTANTO FURONO INIZIATE NUMEROSE RICERCHE INTESE A SINTETIZZARE NUOVI O PIá
SELETTIVI AGENTI ALCHILANTI E A TESTARNE LATTIVITË IN UNA GAMMA PIá VASTA DI NEOPLASIE
/GGI DELLE MIGLIAIA DI COMPOSTI TEORICAMENTE DISPONIBILI SOLO POCHI CONTINUANO AD
ESSERE USATI IN CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA
'LI AGENTI ALCHILANTI ESPLICANO LA LORO AZIONE ATTRAVERSO IL MECCANISMO DELLALCHILAZIONE
,ALCHILAZIONE CONSISTE NELLA FORMAZIONE DI UN LEGAME COVALENTE TRA UN ATOMO DI CARBONIO
DI UN GRUPPO hALCHILEv E UN ATOMO DI . / 3 DI MOLECOLE CELLULARI CHE PERTANTO RISULTANO
hALCHILATEv
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,ALCHILAZIONE PUÛ AVVENIRE ATTRAVERSO DUE REAZIONI PRINCIPALI DENOMINATE 3. E 3.
.ELLA REAZIONE 3. PROPRIA DELLE MOSTARDE AZOTATE LATOMO DI AZOTO DELLAGENTE AL
CHILANTE CEDE UN ELETTRONE ALLATOMO DI #L CHE VIENE ALLONTANATO 3I FORMA UN DERIVATO
CICLICO INTERMEDIO GRUPPO AZIRIDINICO CHE A SEGUITO DELLA RESTITUZIONE DELLELETTRONE
ALLAZOTO AD OPERA DEL CARBONIO SI APRE TRASFORMANDOSI IN IONE CARBONIO ALTAMENTE
REATTIVO LA REAZIONE DI CICLIZZAZIONE INTRAMOLECOLARE AVVIENE SPONTANEAMENTE IN SO
LUZIONE ACQUOSA
) GRUPPI REATTIVI CON GLI ALCHILANTI SONO DETTI hNUCLEOlLIv PER LATTITUDINE A CEDERE ELETTRONI
1UESTI ELETTRONI VENGONO ATTRATTI DALLO IONE CARBONIO CHE COSTITUISCE IL hCENTRO POSITIVOv
DELLALCHILANTE 0ERTANTO ANCHE SE LA CINETICA DELLA REAZIONE PUÛ INDURRE A PENSARE CHE IL
NUCLEOlLO SIA MOBILE E LA MOLECOLA ALCHILANTE SIA lSSA DA UN PUNTO DI VISTA FARMACOLOGICO
Ò VERO IL CONTRARIO POICHÏ I NUCLEOlLI MEMBRANE CELLULARI ENZIMI $.! SONO RELATI
VAMENTE STATICI MENTRE LALCHILANTE CHE Ò UNA MOLECOLA PICCOLA DIFFONDE RAPIDAMENTE
NELLE CELLULE !LLA lNE DELLA REAZIONE UN ATOMO DI ( DELLA SOSTANZA NUCLEOlLA Ò STATO
SOSTITUITO DA UN ALCHILE ,A REAZIONE 3. Ò UNA REAZIONE DI PRIMO ORDINE POICHÏ LA VELOCITË
CON CUI SI FORMA IL COMPOSTO ALCHILATO DIPENDE SOLTANTO DALLA CONCENTRAZIONE DELLAGENTE
ALCHILANTE MENTRE Ò INDIPENDENTE DALLA CONCENTRAZIONE DEL NUCLEOlLO )N GENERE ESSA Ò
UNA REAZIONE A DUE STADI NEL PRIMO STADIO SI HA LA IONIZZAZIONE DEL CARBONIO NELLAGENTE
ALCHILANTE NEL SECONDO STADIO SI HA LA SOSTITUZIONE NUCLEOlLA
.ELLA REAZIONE 3. PROPRIA DEI SULFONOSSIALCANI E DELLE AZIRIDINE ALCHILANTE E NUCLEOlLO
FORMANO UN COMPOSTO INTERMEDIO O DI TRANSIZIONE CHE VA INCONTRO A RAPIDA DISSOCIAZIO
NE FORNENDO IL PRODOTTO ALCHILATO 4ALE REAZIONE Ò AD UNO STADIO E SEGUE UNA CINETICA DI
SECONDO ORDINE POICHÏ LA SUA VELOCITË DIPENDE DALLA CONCENTRAZIONE SIA DELLALCHILANTE
CHE DEL NUCLEOlLO 0OICHÏ LA VITA DELLO IONE CARBONIO Ò BREVE IN QUANTO LACQUA E ALTRI
NUCLEOlLI BIOLOGICI EXTRACELLULARI POSSONO ESEGUIRE LA SOSTITUZIONE COI PROPRI ATOMI DI .
/ 3 PRIMA CHE LAGENTE ALCHILANTE ABBIA RAGGIUNTO IL NUCLEOlLO BERSAGLIO SI POTREBBE
SUPPORRE CHE I FARMACI 3.SIANO MENO SELETTIVI DEGLI AGENTI 3. CHE SONO MENO REATTIVI
)N REALTË NON ESISTE CORRELAZIONE TRA LA REATTIVITË CHIMICA DEGLI ALCHILANTI E GLI EFFETTI
TERAPEUTICI O TOSSICI )N CLINICA SONO USATI CON EFlCACIA SIA FARMACI 3. CHE 3.O CHE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
AGISCONO ATTRAVERSO ENTRAMBI I TIPI DI REAZIONE
6IRTUALMENTE GLI AGENTI ALCHILANTI POSSONO REAGIRE CON QUALSIASI COMPONENTE CELLULARE MA
DA UN PUNTO DI VISTA BIOLOGICO IL BERSAGLIO PIá IMPORTANTE Ò RAPPRESENTATO DAL $.!
) TIPI DI REAZIONE INTERCORRENTI COL $.! SONO COSTITUITI DA A REAZIONI DI SOSTITUZIONE
B REAZIONI CON FORMAZIONE DI LEGAMI A PONTE C REAZIONI DI SCISSIONE ,A SOSTITUZIONE
INIZIALE AVVIENE A CARICO DELLE BASI PURINICHE E PIRIMIDINICHE O DEI GRUPPI FOSFATIDICI
0OICHÏ GLI AGENTI ALCHILANTI PIá USATI IN TERAPIA SONO BIFUNZIONALI LA REAZIONE INIZIALE
DI SOSTITUZIONE ATTACCA AL $.! UN GRUPPO CHE PUÛ REAGIRE ULTERIORMENTE ,E REAZIONI
SECONDARIE POSSONO DETERMINARE LEGAMI A PONTE NELLAMBITO DELLO STESSO lLAMENTO O FRA
DUE lLAMENTI ADIACENTI $ALTRA PARTE ALCUNE REAZIONI DI SOSTITUZIONE POSSONO CONDURRE A
ROTTURE SINGOLE O DOPPIE DEI lLAMENTI ,A SCISSIONE DEL $.! PUÛ AVVENIRE SPONTANEAMENTE
COME NEL CASO DELLESTERIlCAZIONE DI GRUPPI FOSFATIDICI O PER VIA ENZIMATICA COME NEL
CASO DI SOSTITUZIONE A LIVELLO DELLE BASI
3EBBENE LE SEDI DI REAZIONE SUL $.! SIANO MOLTEPLICI PIá DEL DI TUTTE LE REAZIONI
INTERESSA LAZOTO IN POSIZIONE . DELLA GUANINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N CONDIZIONI NORMALI LA POSIZIONE DEGLI ATOMI DI IDROGENO NELLE BASI Ò PIUTTOSTO lSSA E
SOLO MOLTO DI RADO ESSI SI SPOSTANO DALLUNO ALLALTRO DEGLI ATOMI DI OSSIGENO O DI AZOTO
DELLANELLO TRASFORMAZIONI TAUTOMERICHE !LLORCHÏ LATOMO . DELLA GUANINA Ò ALCHI
LATO LA BASE CHE DI NORMA HA LA CONlGURAZIONE CHETONICA ASSUME PREFERENZIALMENTE LA
CONlGURAZIONE ENOLICA E DIVIENE INSTABILE #IÛ CONSENTE LAPPAIAMENTO ERRONEO CON LA
TIMINA DANDO ORIGINE AD UNA LETTURA ERRONEA DEL CODICE GENETICO MISCODING ,ANELLO
IMIDAZOLICO INOLTRE DIVIENE INSTABILE E PUÛ ANDARE INCONTRO A lSSIONE CON DISTRUZIONE
DELLA GUANINA 0ER LINDEBOLIMENTO DEL LEGAME GLICOSIDICO SI PUÛ AVERE ALTRESÖ LIDROLISI
DELLA BASE ALCHILATA CON DEPURINAZIONE DEL $.! )NlNE NEL CASO DI ALCHILANTE BIFUN
ZIONALE IL LEGAME CON UNA SECONDA GUANINA CONDUCE ALLA FORMAZIONE DI LEGAMI A PONTE
CHE POSSONO IMPEDIRE LA REPLICAZIONE DEL $.!
'LI AGENTI ALCHILANTI HANNO IN COMUNE UNAZIONE CITOTOSSICA MUTAGENA E CANCEROGENA
4UTTAVIA GLI EFFETTI TOSSICI E ANTIPROLIFERATIVI VARIANO NOTEVOLMENTE TRA I VARI COMPOSTI
IN RAPPORTO A DIFFERENZE RELATIVE A FARMACOCINETICA REATTIVITË CHIMICA SOLUBILITË NEI
LIPIDI SEDI DI ALCHILAZIONE SUL $.! NECESSITË DI ATTIVAZIONE METABOLICA MODALITË DI
TRASPORTO ATTRAVERSO LE MEMBRANE E POSSIBILITË DI RIPARARE ENZIMATICAMENTE IL DANNO
SUL $.!
'LI AGENTI ALCHILANTI AGISCONO PREFERENZIALMENTE SU CELLULE IN ATTIVA PROLIFERAZIONE %SSI
POSSONO ALCHILARE ANCHE CELLULE A RIPOSO MA LEFFETTO CITOTOSSICO NON SI MANIFESTA SE LA
CELLULA NON ENTRA IN DIVISIONE 0ERTANTO IL PROCESSO DI ALCHILAZIONE PUÛ ESSERE RELATIVA
MENTE NON TOSSICO SE IL DANNO SUL $.! VIENE RIPARATO PRIMA DELLA REPLICAZIONE CELLULARE
) PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! RICHIEDONO LINTERVENTO DI VARI ENZIMI 3E Ò ALCHILATO
L. DELLA GUANINA LA PURINA VIENE RIMOSSA DA UNA GLICOSILASI CHE SCINDE IL LEGAME TRA LA
BASE E IL DEOSSIRIBOSIO 5NA ENDONUCLEASI INTERVIENE QUINDI SUL $.! DEPURINATO RIMUO
VENDO IL SITO APURINICO INSIEME A VARI NUCLEOTIDI SU ENTRAMBI I LATI DELLA LESIONE )L DIFETTO
SU UN lLAMENTO DI $.! VIENE RIPARATO ATTRAVERSO LAZIONE DI UNA $.! POLIMERASI CHE
USA LALTRO lLAMENTO DI $.! COME STAMPO CUI SEGUE LAZIONE DI UNA $.! LIGASI CHE
UNISCE IL FRAMMENTO DI NUOVA SINTESI AL $.! ORIGINALE )N QUESTO PROCESSO INTERVENGONO
ANCHE LE TOPOISOMERASI
'LI AGENTI ALCHILANTI AGISCONO SU TUTTE LE FASI DEL CICLO 0ERTANTO ESSI SONO FASE
ASPECIlCI
ANCHE SE LA LORO AZIONE SI MANIFESTA PREFERENZIALMENTE SU CELLULE IN FASE ' O 3
'LI ALCHILANTI MONOFUNZIONALI HANNO UNA MAGGIORE CAPACITË DI MUTAGENESI E CANCEROGE
NESI MENTRE QUELLI BIFUNZIONALI SONO PIá CITOTOSSICI #IÛ SIGNIlCA CHE I LEGAMI A PONTE
TRA I lLAMENTI SONO DI MAGGIOR DANNO AI lNI DELLA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA RISPETTO ALLA
DEPURINAZIONE E SCISSIONE DELLA CATENA DEL $.! 1UESTE ULTIME POSSONO CAUSARE ALTERA
ZIONI PERMANENTI DEL $.! COMPATIBILI CON LA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA E TRASMISSIBILI
ALLE CELLULE lGLIE MUTAGENESI E CANCEROGENESI
'LI AGENTI ALCHILANTI VENGONO SUDDIVISI IN CLASSI A MOSTARDE AZOTATE SONO BIS
CLOROETILAMINE E RAPPRESENTANO GLI AGENTI ALCHILANTI PIá USATI IN CLINICA B AZIRIDINE
INIZIALMENTE STUDIATE POICHÒ LE MOSTARDE AZOTATE AGISCONO ATTRAVERSO UN COMPOSTO IN
TERMEDIO AZIRIDINICO 5TILI IN CLINICA SONO I COMPOSTI CON DUE O PIá GRUPPI AZIRIDINICI
C SULFONOSSIALCANI AGISCONO CON REAZIONE DI TIPO 3. SOPRATTUTTO CON GRUPPI TIOLICI DI
AMINO ACIDI E PROTEINE D EPOSSIDI SONO SIMILI ALLE AZIRIDINE E COME QUESTE AGISCONO
CON UNA CINETICA DI TIPO 3. E NITROSOUREE SONO COMPOSTI CHE AGISCONO CON MECCANISMO
ALCHILANTE E CARBAMILANTE ! P( lSIOLOGICO VANNO INCONTRO A SPONTANEA DECOMPOSIZIONE
DELLA MOLECOLA CON FORMAZIONE DI UNO IONE CARBONIO CLOROETILICO AZIONE ALCHILANTE E
DI UN COMPOSTO ISOCINATO AZIONE CARBAMILANTE CHE REAGISCE CON GRUPPI SULlDRILICI E
AMINICI DI PROTEINE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
5NA NUOVA CLASSE DI AGENTI ALCHILANTI Ò RAPPRESENTATA DAI COSIDDETTI AGENTI ALCHILANTI
DEL SOLCO MINORE 3I TRATTA DI COMPOSTI CHE ALCHILANO LAZOTO IN POSIZIONE . DEL
LADENINA A LIVELLO DI SEQUENZE ALTAMENTE SPECIlCHE IN CORRISPONDENZA DEL SOLCO MINORE
DEL $.! 1UESTA INTERAZIONE COL $.! DETERMINA UNINIBIZIONE DEL LEGAME SPECIlCO DI
FATTORI DI TRASCRIZIONE INIBENDO PERTANTO I PROCESSI DI TRASCRIZIONE DEL GENE 'LI AGENTI
ALCHILANTI DEL SOLCO MINORE CAUSANO PERTURBAZIONI DEL CICLO CELLULARE CON ACCUMULO DELLE
CELLULE IN FASE '
) PIá IMPORTANTI RAPPRESENTANTI DI QUESTO GRUPPO DI ALCHILANTI SONO TALLIMUSTINA ADOZE
LESIN BIZELESIN E CARZELESIN ,A TALLIMUSTINA Ò UN DERIVATO SINTETICO DELLA DISTAMICINA !
UN AGENTE ANTIVIRALE ORIGINARIAMENTE ISOLATO DAI PRODOTTI DI FERMENTAZIONE DI 3 DISTAL
LICUS IN CUI IL GRUPPO FORMILICO .
TERMINALE Ò SOSTITUITO DA BENZIL
MOSTARDA AZOTATA )L
FARMACO SI Ò DIMOSTRATO ATTIVO IN VARI TUMORI SOLIDI MURINI E UMANI E STUDI DI FASE ) HANNO
EVIDENZIATO UNA GRAVE E SELETTIVA NEUTROPENIA DI BREVE DURATA CON SCARSI EFFETTI COLLATERALI
NON EMATOLOGICI !PPROPRIATE MODIlCHE DELLA MOLECOLA HANNO CONSENTITO DI SELEZIONARE
UN COMPOSTO 0.5 DOTATO DI MINORE MIELOTOSSICITË CHE Ò ATTUALMENTE OGGETTO
DI STUDIO !DOZELESIN BIZELESIN E CARZELESIN SONO TRE ANALOGHI DEL COMPOSTO ##
UN POTENTE INIBITORE DELLA SINTESI DEL $.! ,A STRUTTURA CHIMICA DI BASE DI QUESTI AGENTI
Ò COSTITUITA DA UN NUCLEO CICLOPROPILPIRROLOINDOLICO #0) COMUNE ALLANTIBIOTICO ##
0ERTANTO ESSI FANNO PARTE DEI NUMEROSI ANALOGHI DEL #0) 3ONO IN CORSO STUDI CON
QUESTI ANALOGHI IN VARI TUMORI SOLIDI UMANI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-%#,/2%4!-).!
3INONIMI (. -OSTARDA AZOTATA #LORAMIN
-USTARGEN
#HIMICA !NALOGO DELLA MOSTARDA SOLFORATA O -ECLORETAMINA
GAS MOSTARDA ,ATTIVITË BIOLOGICA -ETIL BIS CLOROETIL AMINA
DI ENTRAMBI I COMPOSTI Ò DOVUTA
ALLA PRESENZA DEL GRUPPO BIS CLOROETIL .ELLA MOSTARDA
SOLFORATA I GRUPPI REATTIVI SONO LEGATI ALLO ZOLFO BIVALENTE
.ELLE MOSTARDE AZOTATE Ò PRESENTE UN ALTRO GRUPPO DI
SOSTITUZIONE SULLATOMO DI AZOTO ESSENDO QUESTO TRIVALENTE
,.( PENETRA NELLE CELLULE ATTRAVERSO UN MECCANISMO DI
TRASPORTO ATTIVO
-ECCANISMO )L MECCANISMO GENERALE DELLALCHILAZIONE COMPORTA LA FORMA
DAZIONE ZIONE DI IONI CARBONIO CHE VENGONO TRASFERITI SUI COSTITUENTI
CELLULARI COME GRUPPI ALCHILANTI .EL CASO DI GRUPPI ALCHILANTI
CLOROETILICI SI FORMA INIZIALMENTE PER CICLIZZAZIONE INTRAMO
LECOLARE UN DERIVATO INTERMEDIO INSTABILE CHE SI APRE SPON
TANEAMENTE PER FORMARE LO IONE CARBONIO 2 #( #(
1UESTO REAGISCE FORMANDO LEGAMI COVALENTI CON VARIE SOSTANZE
NUCLEOlLE QUALI I GRUPPI FOSFATIDICI AMINICI SULlDRILICI CAR
BOSSILICI IMIDAZOLICI ,ALCHILAZIONE DELL. DELLA GUANINA
COSTITUISCE UNA DELLE PIá IMPORTANTI REAZIONI CON LE SEGUENTI
POSSIBILI CONSEGUENZE
A IL RESIDUO GUANINICO DIVENTA PIá ACIDO E ASSUME LA FORMA
ENOLICA CHE CONSENTE DI FORMARE COPPIE DI BASI ANOMALE
CON LA TIMINA MISCODING
B LANELLO IMIDAZOLICO DIVENTA INSTABILE E PUÛ APRIRSI DISTRUG
GENDO LA GUANINA RING CLEAVAGE
C LA GUANINA ALCHILATA PUÛ ESSERE ENZIMATICAMENTE ESCISSA
DEPURINATION CON CONSEGUENTE ROTTURA BREAKAGE DEL l
LAMENTO DI $.! 2OTTURE SU UN SINGOLO lLAMENTO POSSONO
ESSERE RIPARATE LEGGENDO IL lLAMENTO OPPOSTO 2OTTURE SU
ENTRAMBI I lLAMENTI SECONDARIE AD ALCHILAZIONE DELLE CATE
NE DEL $.! COMPORTANO UNA FRAMMENTAZIONE IRREPARABILE
DELLELICA DEL $.!
D PUÛ ESSERE ALCHILATA UNA SECONDA GUANINA O UNALTRA SEDE
REATTIVA COME UN GRUPPO AMINICO O UN RADICALE SULlDRILICO
DI UNA PROTEINA CON FORMAZIONE DI LEGAMI A PONTE CROSS
LINKS NELLAMBITO DELLO STESSO FILAMENTO INTRASTRAND
CROSS LINKS O TRA I DUE lLAMENTI ADIACENTI INTERSTRAND
CROSS LINKS DI $.! O FRA UN ACIDO NUCLEICO ED UNA PRO
TEINA CON CONSEGUENTE IMPEDIMENTO DELLA REPLICAZIONE
DEL $.!
&ASE ASPECIlCO SEBBENE APPAIANO PIá SENSIBILI LE FASI '
TARDIVA ED 3
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
3OMMINISTRAZIONE MGKG MGM£ PER VIA EV RAPIDA IN SOMMINISTRAZIONE
SINGOLA O DIVISA IN GIORNI CONSECUTIVI OGNI SETTIMANE
&ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE IDROLIZZATA SCOMPARE DAL PLASMA IN POCHI MINUTI
-ENO DELLO DEL FARMACO Ò ESCRETO NELLE URINE 4UTTAVIA
PIá DEL DEI METABOLITI INATTIVI SI RITROVA NELLE URINE NELLE
PRIME H
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA VOMITO E ANORESSIA .AUSEA E VOMITO VIRTUALMENTE
SEMPRE PRESENTI INIZIANO ENTRO LE PRIME H )L VOMITO IN
GENERE NON DURA PIá DI ORE
B $IARREA
C 3APORE METALLICO SUBITO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL
FARMACO
%MATOLOGICA n USUALMENTE Ò LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA INIZIANO ENTRO GG E DURANO
GG
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA
B %RUZIONE CUTANEA MACULO PAPULARE INFREQUENTE
-ISCELLANEA
A !MENORREA
B !ZOOSPERMIA
C %NCEFALOPATIA TOSSICA RARA
)NDICAZIONI -ALATTIA DI (ODGKIN COMBINAZIONE -/00
PRINCIPALI
2ESISTENZA )N GENERE CONSEGUENZA DI UNA SERIE DI MODIlCAZIONI BIOLOGI
CHE NESSUNA DELLE QUALI DA SOLA Ò IN GRADO DI DETERMINARLA IN
MANIERA SIGNIlCATIVA %SEMPI SONO
A $IMINUITA PERMEABILITË AL FARMACO
B !UMENTATA PRODUZIONE DI SOSTANZE NUCLEOlLE CAPACI DI
COMPETERE CON LALCHILAZIONE DEL $.! LA SOMMINISTRA
ZIONE DI CISTEINA PES PUÛ NOTEVOLMENTE RIDURRE LEFFETTO
ANTITUMORALE DEGLI AGENTI ALCHILANTI
C 0OSSIBILE AUMENTATA ATTIVITË DEI SISTEMI DI RIPARAZIONE DEL
$.!
)NTERAZIONI &INORA NON DESCRITTE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI !ZIONE IRRITATIVA LOCALE NOTEVOLE
A %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO
B 3OMMINISTRARE IL FARMACO ATTRAVERSO IL DEmUSSORE DI UNIN
FUSIONE EV
C 0ROTEGGERE LA CUTE E GLI OCCHI DELLE PERSONE CHE SOMMINI
STRANO IL FARMACO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#)#,/&/3&!-)$%
3INONIMI #YTOXAN %NDOXAN #48
#HIMICA µ UN ESTERE FOSFAMIDICO CICLICO
DELLA MECLORETAMINA #ICLOFOSFAMIDE
[BIS CLOROETIL AMINO]
TETRAIDRO (
-ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE VEDI MECLORETA OSSAZOFOSFORINA OSSIDO
DAZIONE MINA
3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV OGNI SETTIMANE
MGM£DIE PO PER GIORNI OGNI SETTIMANE #-&
&ARMACOCINETICA %FlCACE SIA PO BIODISPONIBILITË CHE EV
!TTIVATO DAGLI ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI A IDROSSICICLOFOSFA
MIDE CHE Ò IN EQUILIBRIO CON IL TAUTOMERO ACICLICO ALDOFOSFAMI
DE 1UESTI COMPOSTI POSSONO ESSERE OSSIDATI RISPETTIVAMENTE A
CHETOCICLOFOSFAMIDE E CARBOSSIFOSFAMIDE CHE SONO METABOLITI
INATTIVI ,ALDOFOSFAMIDE SI DECOMPONE SPONTANEAMENTE DANDO
ORIGINE A MOSTARDA FOSFORAMIDICA E ACROLEINA ENTRAMBI MOLTO
TOSSICI ,A MOSTARDA FOSFORAMIDICA Ò PROBABILMENTE RESPON
SABILE DEI LEGAMI A PONTE A CARICO DEL $.!
$OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA
MASSIMA Ò RAGGIUNTA IN H
4 PLASMATICO H MOSTARDA FOSFORAMIDICA H
$OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE DI #48 MARCATO IL DELLA
RADIOATTIVITË TOTALE COME FARMACO IMMODIlCATO SI
RITROVA NELLE URINE
)L DEL FARMACO INIETTATO Ò ELIMINATO CON LE URINE IN
H COME FARMACO IMMODIlCATO
)L CIRCA DEI METABOLITI Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE
#IRCA IL DI UNA DOSE EV PUÛ ESSERE RIMOSSO MEDIANTE
EMODIALISI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO COMUNI INIZIANO IN GENERE DOPO H
%MATOLOGICA n GENERALMENTE Ò LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA NADIR DOPO GG RECUPERO DOPO GG
B 0IASTRINOPENIA IN CIRCA IL DEI CASI
5ROLOGICA
A #ISTITE EMORRAGICA NEL DEI CASI 0Iá FREQUENTE CON
DOSI ELEVATE USATE IN PREPARAZIONE AL TRAPIANTO DI MIDOLLO
,A PREVENZIONE RICHIEDE LUSO DI IDRATAZIONE E MESNA
B &IBROSI VESCICALE SMALL BLADDER DOPO TERAPIA PROLUNGATA
PO
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA NEL DEI CASI
B )PERPIGMENTAZIONE CUTANEA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#ARDIACA
A 2ARA E SOLO CON DOSI SINGOLE ELEVATE USATE IN PREPARAZIONE
AL TRAPIANTO DI MIDOLLO
B % STATO RIPORTATO CHE #48 POTENZIA LA CARDIOTOSSICITË INDOTTA
DA ANTRACICLINE
)NFEZIONI )L TRATTAMENTO CON #48 PUÛ CAUSARE SIGNIlCATIVA
IMMUNOSOPPRESSIONE CON INSORGENZA DI INFEZIONI ANCHE GRAVI
-ISCELLANEA
A 3INDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI !$( RARA USUAL
MENTE CON DOSI EV GM£
B &IBROSI POLMONARE INTERSTIZIALE RARA SIMILE AL hBUSULFAN
LUNGv
C !MENORREA
D !TROlA TESTICOLARE
E 3ENSAZIONI OROFARINGEE FUGACI DURANTE SOMMINISTRAZIONE
EV RAPIDA
F /RTICARIA 2EAZIONI ANAlLATTICHE GRAVI RARE
G 4OSSICITË EPATICA
)NDICAZIONI -ALATTIA DI (ODGKIN
PRINCIPALI ,INFOMI NON
(ODGKIN
#ARCINOMA MAMMARIO
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
#ARCINOMA OVARICO
3ARCOMA DI %WING
2ABDOMIOSARCOMA
.EUROBLASTOMA
2ETINOBLASTOMA
0LASMOCITOMA
2ESISTENZA 6EDI MECLORETAMINA
)NTERAZIONI ,ALLOPURINOLO PUÛ AUMENTARE LA TOSSICITË DA #48 PROLUNGANDO
LEMIVITA DEL FARMACO
) BARBITURICI ED ALTRI INDUTTORI DI ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI
AUMENTANO LA VELOCITË DI CONVERSIONE EPATICA DI #48 NEI SUOI
METABOLITI TOSSICI
) CORTICOSTEROIDI POSSONO RIDURRE GLI EFFETTI DI #48 INIBENDONE
IL METABOLISMO EPATICO ,A DIMINUZIONE IMPROVVISA DELLA DOSE
DI STEROIDI IN UN SOGGETTO IN TRATTAMENTO CON CORTICOSTEROIDI E
#48 PUÛ PERTANTO AUMENTARE LA TOSSICITË DI QUESTULTIMA
$URANTE IL TRATTAMENTO CON #48 PUÛ AVERSI UNA DIMINUZIONE
DI PSEUDOCOLINESTERASI 5NA PROLUNGATA APNEA PUÛ PERTANTO
AVERSI SOMMINISTRANDO AD UN PAZIENTE IN TRATTAMENTO CON #48
UNA DOSE CONVENZIONALE DI SUCCINILCOLINA FARMACO METABOLIZ
ZATO DALLA PSEUDOCOLINESTERASI
." ,E INTERAZIONI FARMACOLOGICHE RIPORTATE ANDREBBERO
TENUTE PRESENTI ANCHE SE IL LORO REALE SIGNIlCATO CLINICO NON
Ò NOTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0RECAUZIONI 3OMMINISTRARE PREFERENZIALMENTE IL FARMACO AL MATTINO PER
EVITARE CHE I METABOLITI TOSSICI RESTINO A LUNGO IN VESCICA DU
RANTE LA NOTTE #ONSIGLIARE AL PAZIENTE UNELEVATA INTRODUZIONE
DI LIQUIDI INVITANDOLO A SVUOTARE SPESSO LA VESCICA
!VVERTIRE LANESTESISTA SE IL PAZIENTE Ò STATO TRATTATO CON #48
lNO A GIORNI PRIMA DI UNANESTESIA GENERALE
5SARE CON CAUTELA IN CASO DI COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE
EPATICA O RENALE E DI PRECEDENTE RADIOTERAPIA
)&/3&!-)$%
3INONIMI (OLOXAN )SOFOSFAMIDE )&/
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLA CICLOFOSFA
MIDE DALLA QUALE DIFFERISCE
PER LA TRASPOSIZIONE DI UNO
DEI GRUPPI CLOROETILICI SUL )FOSFAMIDE
CLOROETIL CLOROETIL AMINO
LAZOTO DEL GRUPPO FOSFAMI TETRAIDRO ( OSSAZOFOSFORINA OSSIDO
DICO CICLICO
-ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE A GM£DIE EV PER GG CONSECUTIVI OGNI SETT )L
FARMACO Ò DILUITO IN O PIá M, DI DESTROSIO AL O
SOLUZIONE lSIOLOGICA
B GM£DIE EV PER GG
&ARMACOCINETICA 2ISPETTO ALLA CICLOFOSFAMIDE LA )&/ PRESENTA LE SEGUENTI
DIFFERENZE
A $OPO DOSI SINGOLE DI GM£ 4 H $OPO DOSI
DI GM£ 4 H SIMILE A QUELLO DELLA CICLO
FOSFAMIDE $OPO DOSI DI GM£ IL DEL FARMACO
SI RITROVA NELLE URINE IMMODIlCATO 4ALE PERCENTUALE Ò DEL
DOPO DOSI DI GM£ 0ERTANTO LATTIVAZIONE
DELLA )&/ AVVIENE IN MANIERA PIá LENTA DI QUELLA DELLANA
LOGO Ò DOSE DIPENDENTE E SATURABILE
B 5NA MINORE QUANTITË DELLA )&/ METABOLIZZATA Ò CONVERTITA
IN COMPONENTI CITOTOSSICI PER CUI DEVONO ESSERE USATE IN
CLINICA DOSI MAGGIORI RISPETTO A QUELLE DELLA #48
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO COMUNI INIZIANO ENTRO POCHE ORE
%MATOLOGICA TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA NADIR DOPO GG
B 0IASTRINOPENIA RARA
5ROLOGICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
A #ISTITE EMORRAGICA IN CIRCA IL DEI CASI ! SCOPO PREVEN
TIVO IDRATARE IL PAZIENTE CIRCA LITRI DI LIQUIDI NELLE H E
SOMMINISTRARE LANTIDOTO MESNA
MERCAPTO
ETANSULFONATO
SODICO 1UESTO 5ROMITEXAN VA INIETTATO EV A DOSI SINGOLE
PARI AL DELLA DOSE DI )&/ AI TEMPI SOMMINISTRA
ZIONE DEL CITOSTATICO DOPO H E DOPO H
B )NSUFlCIENZA RENALE NEL
DEI CASI AUMENTO DI AZOTEMIA
E CREATININEMIA GENERALMENTE MODERATO E REVERSIBILE
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA IN CIRCA IL DEI CASI
-ISCELLANEA
A $ISTURBI DELLA SFERA CEREBRALE SONNOLENZA CONFUSIONE
ALLUCINAZIONI COMA IN CIRCA IL DEI CASI %SSI SONO
PIá FREQUENTI ALLORCHÏ IL FARMACO Ò SOMMINISTRATO IN SOLO
GIORNO IN PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE COMPROMESSA
IPOALBUMINEMIA O IN TRATTAMENTO CON SEDATIVI
B %LEVAZIONE DI ENZIMI EPATICI NON COMUNE
)NDICAZIONI 3ARCOMI
PRINCIPALI 4UMORI DEL TESTICOLO
#ARCINOMA OVARICO
)NTERAZIONI 6EDI CICLOFOSFAMIDE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI )DRATARE IL PAZIENTE E SOMMINISTRARE MESNA PER PREVENIRE
LINSORGENZA DI CISTITE EMORRAGICA
%VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO PUÛ DETERMINARE NECROSI LOCALE
ANCHE SE DI LIEVE ENTITË DAL MOMENTO CHE LA )&/ Ò INATTIVA SE
NON Ò ATTIVATA A LIVELLO EPATICO
3OSPENDERE LA TERAPIA IN CASO DI TOSSICITË A CARICO DI 3.#
-%,&!,!.
3INONIMI !LKERAN , 0!- , SARCO
LISINA -OSTARDA FENILALANI
NICA -ELFALAN
P BIS CLOROETIL AMINOFENIL ALANINA
#HIMICA µ LISOMERO , DEL PRODOTTO
SINTETICO FORMATO LEGANDO IL GRUPPO BIS CLOROETIL DELLE MO
STARDE AZOTATE ALLAMINOACIDO FENILALANINA %NTRA NELLA CELLULA
CON MECCANISMO DI TRASPORTO ATTIVO
-ECCANSIMO !GENTE ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE PJNJGLHSRSHUJJFRQVHFXWLYLRJQLVHWWLPDQH
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MGKGDIE PO PER SETT INDI SETT DI RIPOSO SEGUITE
DA MANTENIMENTO CON MGDIE PO
MGKG IN PERFUSIONE REGIONALE
MGM£ EV IN REGIMI SEGUITI DA TRAPIANTO DI MIDOLLO
MGM EV IN PAZIENTI CON MIELOMA NON TRATTABILI PER OS
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO PER VIA ORALE VARIABILE ED INCOMPLETO CIRCA
0ICCHI PLASMATICI RAGGIUNTI DOPO CIRCA H
4 H
,EGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE PER L
%LIMINATO DAL PLASURA SOPRATTUTTO MEDIANTE IDROLISI CHIMICA A
MONOIDROSSI E DIIDROSSI MELFALAN
)N H ELIMINAZIONE URINARIA DEL DELLA DOSE SOMMINISTRATA
DI CUI SOLO IL COME FARMACO IMMODIlCATO
0ASSAGGIO NEL LIQUOR SCARSO
$OPO SOMMINISTRAZIONE EV T MIN T MIN CLEA
RANCE M,MINM VOLUME DI DISTRIBUZIONE ALLO
STEADY STATE ,KG
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO PIá FREQUENTI CON DOSI ELEVATE
%MATOLOGICA n USUALMENTE Ò LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA INIZIO DOPO SETTIMANE
ALLORCHÏ SI USA IL TRATTAMENTO INTERMITTENTE )N ALCUNI CASI
LA TOSSICITË MIDOLLARE PUÛ AVERE UN INIZIO RITARDATO E PUÛ
ESSERE CUMULATIVA
-ISCELLANEA
A !LOPECIA MOLTO RARA 0Iá FREQUENTEMENTE CON DOSI ELEVA
TE
B &IBROSI POLMONARE RARA
C $ERMATITE RARA
)NDICAZIONI 0LASMOCITOMA
PRINCIPALI #ARCINOMA OVARICO
-ELANOMA PERFUSIONE REGIONALE
#,/2!-"5#),
3INONIMI ,EUKERAN
#HIMICA $ERIVATO AROMATICO #LORAMBUCIL
DELLA MOSTARDA AZOTATA !CIDO P BIS CLOROETIL AMINOFENIL BUTIRRICO
-ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA
DAZIONE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
3OMMINISTRAZIONE MGKGDIE PO IN DOSE SINGOLA PER SETT INDI MAN
TENIMENTO MGDIE PO
MGKG PO IN DOSE SINGOLA OGNI SETT
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE CON PICCHI PLASMATICI DOPO H
4 PLASMATICO H
1UASI COMPLETAMENTE METABOLIZZATO NEL FEGATO
%SCREZIONE URINARIA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO INFREQUENTI ALLE DOSI ABITUALI
%MATOLOGICA n GENERALMENTE Ò LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA INIZIA DOPO SETT DI TERAPIA E CONTINUA PER
GG CIRCA DOPO LULTIMA SOMMINISTRAZIONE
B 0IASTRINOPENIA ANEMIA
-ISCELLANEA
A 4OSSICITË EPATICA RARA
B &IBROSI POLMONARE NON COMUNE
C 4OSSICITË NEUROLOGICA CONFUSIONE AGITAZIONE TREMORI
ATASSIA
.OTA !LLE DOSI ABITUALI IL FARMACO Ò IL PIá LENTO AD AGIRE ED IL
MENO TOSSICO DELLE MOSTARDE AZOTATE
)NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA
PRINCIPALI -ACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTROM
,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO DI MALIGNITË
#ARCINOMA OVARICO
02%$.)-534).!
3INONIMI 3TEREOCYT
#HIMICA µ LESTERE PREDNISO
LONICO DEL CLORAM
BUCIL µ PERTANTO
UN AGENTE ALCHILANTE 0REDNIMUSTINA
STEROIDEO DERIVANTE 0REGNA DIENE DIONE TRIIDROSSI
P BIS CLOROETIL AMINO FENILBUTIRRATO
DALLA CONIUGAZIONE
DEL PREDNISOLONE CON
IL CLORAMBUCIL IN POSIZIONE # DELLO STEROIDE )L FARMACO
VIENE SCISSO DALLE ESTERASI SIERICHE NELLORMONE E NELLAGENTE
ALCHILANTE ,IDROLISI Ò LENTA CON CONSEGUENTE EMIVITA PIá LUNGA
DI QUELLA DEL CLORAMBUCIL ,A PREDNIMUSTINA AGISCE COME UN
PROFARMACO CHE LIBERA LENTAMENTE LA COMPONENTE ALCHILANTE
-ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA )L FARMACO POSSIEDE
DAZIONE INOLTRE UNATTIVITË CORTICOSTEROIDEA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE PO DIVISI IN SOMMINISTRAZIONI
&ARMACOCINETICA D$VVRUELPHQWR VFDUVR SHUYLDRUDOH
B &INO AL DELLA DOSE SOMMINISTRATA PER OS PUÛ ESSERE
ESCRETA NELLE FECI COME FARMACO IMMODIlCATO
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO TRANSITORI E DI LIEVE ENTITË
B 3INDROME DIARROICA CICLICA OCCASIONALE
%MATOLOGICA n DOSE DIPENDENTE
A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA DOPO LA SOSPENSIONE DEL
FARMACO LA NORMALIZZAZIONE AVVIENE IN GENERE IN
SETTIMANE
-ISCELLANEA
A %FFETTI COLLATERALI DI TIPO STEROIDEO
B !LOPECIA INFREQUENTE
C /RTICARIA RARA
)NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA
PRINCIPALI ,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO DI MALIGNITË
#ARCINOMA PROSTATICO
4IO 4%0!
3INONIMI 4RIETILENTIOFOSFORAMIDE 4%30! 430!
4HIO 4EPA THIO 4%0! 4HIOPLEX
#HIMICA µ UN COMPONENTE DEL GRUPPO DELLE AZI
RIDINE ETILENIMINE µ FARMACOLOGICA
MENTE SIMILE ALLA MOSTARDA AZOTATA MA
NON Ò VESCICANTE 4IO 4%0!
4RIS AZIRIDINIL FOSlN SOLFATO
-ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE POLIFUNZIONALE VEDI
MECLORETAMINA
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV OGNI SETT
MG IN M, DI ACQUA INSTILLATI IN VESCICA E TRATTENUTI
PER H $OSI RIPETUTE OGNI SETTIMANA PER SETT
MGM£ IN M, DI lSIOLOGICA PER VIA INTRACAVITA
RIA
MGM£ PER VIA INTRATECALE VOLTE A SETT
MGM£ IN REGIMI SEGUITI DA TRAPIANTO DI MIDOLLO
&ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITO DAL TRATTO GASTROINTESTINALE
ASSORBITO PER VIA INTRAVESCICALE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
4 PLASMATICO
H
%STESAMENTE METABOLIZZATO NEL FEGATO DAL SISTEMA MICROSOMIALE
0 A METABOLITI ATTIVI ED INATTIVI
#IRCA IL DI UNA DOSE Ò ELIMINATA CON LE URINE IN n H
SOLO IN TRACCE COME FARMACO IMMODIlCATO
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO NON COMUNI )NIZIO USUALE DOPO
ORE
DAL TRATTAMENTO
B !NORESSIA DIARREA NON COMUNI
C 3TOMATITE PUÛ ESSERE GRAVE DOPO ALTI DOSI
%MATOLOGICA
TOSSICITË DOSE
LIMITANTE
A ,EUCOPENIA NADIR DOPO
GG CON RECUPERO ENTRO IL
GIORNO
B 0IASTRINOPENIA E ANEMIA MENO FREQUENTI .ADIR DELLE PIA
STRINE IN A GIORNATA CON RECUPERO IN A
A GIORNATA
." ,A MIELOSOPPRESSIONE PUÛ ESSERE CUMULATIVA
5ROLOGICA VIA INTRAVESCICALE
A $OLORE ADDOMINALE
B %MATURIA
C #ISTITE
-ISCELLANEA
A !LOPECIA RARA
B 2ASH PRURITO $I RADO LE REAZIONI ALLERGICHE SI MANIFESTANO
CON BRONCOSPASMO
C !UMENTO TRANSAMINASI
D 4OSSICITË NEUROLOGICA ALTE DOSI
E $OLORE IN SEDE DI INIEZIONE RARO
)NDICAZIONI #ARCINOMA PAPILLARE SUPERlCIALE DELLA VESCICA
PRINCIPALI 6ERSAMENTI PLEURICI E PERITONEALI
&DUFLQRPDPDPPDULR
#ARCINOMA OVARICO
)NlLTRATI MENINGEI
2ESISTENZA 6EDI MECLORETAMINA
)NTERAZIONI
FARMACOLOGICHE 0UÛ RIDURRE I LIVELLI DI PSEUDOCOLINESTERASI )N CASO DI SOMMI
NISTRAZIONE DI SUCCINILCOLINA IL PAZIENTE PUÛ ANDARE IN APNEA
0RECAUZIONI #ONTROLLARE IL NUMERO DEI '" DOPO SOMMINISTRAZIONE VESCICA
LE POICHÏ PUÛ INSORGERE GRAVE LEUCOPENIA PER LASSORBIMENTO
SISTEMICO DEL FARMACO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"535,&!.
3INONIMI -YLERAN "3&
#HIMICA &A PARTE DEL GRUPPO DEI SULFONOS
SIALCANI µ SCARSAMENTE SOLUBILE "USULFAN
IN ACQUA DIMETANSULFONOSSIBUTANO
-ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE BIFUNZIONALE
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO lNO A '" CIRCA P, INDI SOSPENDERE
2ICOMINCIARE ALLORCHÏ '" n P,
MGDIE PO lNO A '" n P, INDI SOMMI
NISTRAZIONI QUOTIDIANE A DOSI RIDOTTE PER MANTENERE TALE LIVELLO
DI '" IN GENERE MGDIE
MGKG IN REGIMI SEGUITI DA TRAPIANTO DI MIDOLLO PER TALE
INDICAZIONE Ò DISPONIBILE IL BUSULFAN INIETTABILE
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE CON PICCHI PLASMATICI DOPO H
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE CIRCA
%MIVITA TERMINALE H
-ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO NEL FEGATO CITOCROMO 0 MEDIANTE
CONIUGAZIONE COL GLUTATIONE ) CONIUGATI VANNO INCONTRO AD
ULTERIORI ED ESTESE MODIlCAZIONI OSSIDATIVE NEL FEGATO
,A MAGGIOR PARTE DEL FARMACO ENTRO H Ò ESCRETA
NELLE URINE COME ACIDO METANSULFONICO SULFOXANE E IDROS
SISULFOXANE
)L FARMACO IMMODIlCATO NON SI TROVA NELLE URINE
,A CONCENTRAZIONE NEL LIQUOR Ò QUASI UGUALE A QUELLA NEL PLASMA
!TTRAVERSA ANCHE LA BARRIERA PLACENTARE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE .AUSEAVOMITO E DIARREA SONO COMUNI
DEI PAZIENTI MA IN GENERE LIEVI &REQUENTE Ò ANCHE LANORESSIA
,A MUCOSITE Ò CORRELATA ALLA DOSE E PUÛ RICHIEDERE LINTERRUZIONE
DEL TRATTAMENTO
%MATOLOGICA
A ,EUCOPENIA SELETTIVA DEPRESSIONE DELLA GRANULOCITOPOIESI
A DOSI BASSE n LA DIMINUZIONE DEI '" COMINCIA DOPO
SETTIMANE DI TERAPIA E CONTINUA PER CIRCA SETTIMANE DALLA
SOSPENSIONE DEL FARMACO
B 0IASTRINOPENIA
C !NEMIA
0OLMONARE
A h"USULFAN LUNGv SINDROME CARATTERIZZATA DA ANORESSIA
TOSSE DISPNEA FEBBRE RAPIDA PROGRESSIONE VERSO LA lBROSI
DIFFUSA CUI SEGUE GENERALMENTE LA MORTE 2ARA COMPLICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
ZIONE OSSERVATA IN GENERE DOPO TERAPIA PROLUNGATA ) SINTOMI
INIZIANO IN MEDIA DOPO
ANNI
.EUROLOGICA ASSOCIATA AD ALTE DOSI CONFUSIONE CONVULSIONI
VISIONE OBNUBILATA
%PATICA ELEVAZIONE ENZIMI EPATICI ITTERO COLESTATICO MALATTIA
VENO
OCCLUSIVA EPATICA ALTE DOSI
-ISCELLANEA
A 3INDROME SIMIL
ADDISONIANA RARA
B !MENORREA OCCASIONALE
C !TROlA TESTICOLARE RARA
D 'INECOMASTIA OCCASIONALE
E )PERPIGMENTAZIONE CUTANEA FREQUENTE
F #ATARATTA RARA
G 0ORlRIA CUTANEA TARDA RARA
H 3ECONDI TUMORI SOPRATTUTTO LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA DOPO
SOMMINISTRAZIONE CRONICA
)NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA
PRINCIPALI 0OLICITEMIA VERA
4RAPIANTO DI MIDOLO OSSEO
2ESISTENZA 6EDI MECLORETAMINA
$)"2/-/$5,#)4/,/
3INONIMI $"$ -ITOLACTOLO %LOBROMOLO
#HIMICA µ UN D DIBROMO EXITOLO µ SCARSAMENTE
SOLUBILE IN ACQUA
-ECCANISMO
DAZIONE !GISCE PREVALENTEMENTE COME AGENTE
ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA ,A RESI
STENZA CROCIATA CON ALTRI AGENTI ALCHILANTI $IBROMODULCITOLO
Ò INCOMPLETA 3PERIMENTALMENTE ESISTE DIBROMO DIDEOSSI
$ GALACTITOLO
SINERGISMO DI POTENZIAMENTO TRA $"$ E
CICLOFOSFAMIDE
3OMMINISTRAZIONE n MGKGDIE PO PER SETT
MGKGDIE PO PER GG OGNI SETT
&ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE E COMPLETAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE $OPO
UNA DOSE ORALE DI MGKG LIVELLI EMATICI SONO EVIDENZIABILI
ENTRO MINUTI E RAGGIUNGONO DOPO H UN MASSIMO DI G
EQUIVALENTIM, CHE PERSISTE lNO A H
$ISTRIBUZIONE RAPIDA ED ESTESA )L FARMACO Ò LEGATO ALLE ALBUMINE
SIERICHE IN FORMA IMMODIlCATA LA QUALE APPARE ESSERE PROTETTA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DALLA ROTTURA DI LEGAMI CARBONIO BROMO )L # $"$ PENETRA
NEL LIQUIDO CEREBROSPINALE LA PRESENZA DEL BROMO LO RENDE
LIPOSOLUBILE ENTRO H .EL LIQUOR E NEI VERSAMENTI ASCITICI
E PLEURICI LE CONCENTRAZIONI MASSIME SONO RAGGIUNTE IN H E
SONO PARI A CIRCA LA METË DEI LIVELLI SIERICI MASSIMI
-ETABOLISMO RAPIDO ED ESTESO CON FORMAZIONE DI MONOBROMO
DERIVATI E DI VARI DIEPOSSIDI SICCHÏ ENTRO H DALLA SOMMINI
STRAZIONE ORALE RESTA MENO DEL DI FARMACO IMMODIlCATO )
DIEPOSSIDI SONO STABILI E CAPACI DI ESPLETARE ATTIVITË ALCHILAN
TE )L PIá STABILE E IL PIá ATTIVO DI ESSI Ò IL DIANIDROGALACTITOLO
$!'
4 PLASMATICO DEI METABOLITI MARCATI H
,ESCREZIONE DEL $"$ E DEI SUOI METABOLITI Ò PREVALENTEMENTE
RENALE $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE DI MGKG DI # $"$
IL DELLA RADIOATTIVITË Ò PRESENTE NELLE URINE IN H IL
IN PRESENZA DI ASCITE
%LEVATE QUANTITË DI FARMACO SI TROVANO NELLA BILE E NEL PICCOLO
INTESTINO IL CHE IMPLICA UNA RILEVANTE CIRCOLAZIONE ENTERO EPA
TICA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO NEL DEI CASI IN GENERE DI LIEVE
ENTITË
B 3INDROME DIARROICA CICLICA OCCASIONALE
C $IARREA
%MATOLOGICA n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA COMUNE
B 0IASTRINOPENIACOMUNE
C !NEMIA NEL DEI CASI
." ,A MIELOTOSSICITË Ò DOSE DIPENDENTE E PUÛ ESSERE PROLUN
GATA NEL TEMPO DOPO PERIODI DI SOMMINISTRAZIONE QUOTIDIANA
DEL FARMACO
-ISCELLANEA n RARA
A $ISPNEA
B !NORMALITË TRANSITORIE DEI TEST DI FUNZIONALITË EPATICA
C 0IGMENTAZIONE CUTANEA PRURITO REAZIONI ALLERGICHE ALOPE
CIA
D 6ERTIGINI
)NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO
PRINCIPALI #ARCINOMA POLMONARE
,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA
,INFOMI
-ELANOMA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
$)"2/-/-!..)4/,/
3INONIMI $"- -ITOBRONITOLO
#HIMICA µ UNO STEREOISOMERO DEL DIBROMODULCI
TOLO
-ECCANISMO !GISCE PREVALENTEMENTE COME AGENTE
DAZIONE ALCHILANTE VEDI MECLORETAMINA
3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE PO PER GG INDI
$IBROMOMANNITOLO
MGM£DIE PO lNO A REMISSIONE DIBROMO DIDEOSSI
$ MANNITOLO
&ARMACOCINETICA 0ICCO PLASMATICO DOPO H DALLA SOMMI
NISTRAZIONE ORALE DEL PRODOTTO MARCATO
$OPO H Ò PRESENTE NELLE URINE CIRCA IL DELLA RADIOATTI
VITË
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA DIARREA RARE
%MATOLOGICA
A ,EUCOPENIA TALORA PERSISTE lNO A SETT DALLA SOSPENSIONE
DEL FARMACO
B 0IASTRINOPENIA
-ISCELLANEA
A )PERPIGMENTAZIONE CUTANEA
B &IBROSI POLMONARE NON COMUNE
C !MENORREA
D $ISPLASIA DELLA MUCOSA VESCICALE
)NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,-#
PRINCIPALI ." .ON Ò STATO lNORA DIMOSTRATO ALCUN VANTAGGIO TERAPEUTICO
RISPETTO AL TRATTAMENTO CONVENZIONALE COL BUSULFAN NELLINDU
ZIONE DI REMISSIONE NELLA ,-#
#!2-534).!
3INONIMI "#.5 "I#.5 BIS
CLORONITROSOUREA
#ARMUSTINA
BIS CLOROETIL NITROSOUREA
#HIMICA µ UNA NITROSOUREA LIPOSO
LUBILE E CON BASSO PESO
MOLECOLARE DUE CARATTERISTICHE CHE FACILITANO IL SUPERAMENTO
DELLA BARRIERA EMATO ENCEFALICA %NTRA NELLA CELLULA PER DIFFU
SIONE PASSIVA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO !ZIONE ALCHILANTE PER MEZZO DEI GRUPPI CLOROETILICI IONE CAR
DAZIONE CARBONIO CLOROETILICO
!ZIONE CARBAMILANTE SUI GRUPPI AMINICI DI LISINA E ARGININA
DELLE NUCLEOPROTEINE DOPO LA FORMAZIONE DI ISOCIANATO CON
CONSEGUENTE INIBIZIONE DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.!
&ASE ASPECIlCO
3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV OGNI SETT IN DOSE SINGOLA O DIVISA IN
GG
&INO A MGM£ IN REGIMI SEGUITI DA TRAPIANTO DI MIDOLLO
&ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE 4ALE VIA NON VIENE USATA
IN CLINICA PERCHÏ PRODUCE VOMITO COSÖ GRAVE DA PRECLUDERE
LASSUNZIONE DI ADEGUATE DOSI DI FARMACO
"IOTRASFORMAZIONE EPATICA COSÖ RAPIDA CHE GIË DOPO MIN
DALLA SOMMINISTRAZIONE IL FARMACO NON Ò PIá EVIDENZIABILE
NEL PLASMA
4 MIN
%SCREZIONE DEI METABOLITI PREVALENTEMENTE PER VIA RENALE CIRCA
IL DI FARMACO MARCATO SI RITROVA NELLE URINE ENTRO H
#IRCA IL DEL FARMACO Ò ESCRETO COME #/ RESPIRATORIA
3IGNIlCATIVA ESCREZIONE PER VIA BILIARE CON SUCCESSIVO RIASSOR
BIMENTO DALLINTESTINO CIRCOLAZIONE ENTERO EPATICA
) PRODOTTI DI DEGRADAZIONE COMPAIONO NEL LIQUOR ENTRO MIN
DALLA SOMMINISTRAZIONE A CONCENTRAZIONI PARI AL DELLE
CONTEMPORANEE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE
.ON Ò EMODIALIZZABILE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO INIZIANO CIRCA H DOPO LA SOMMINISTRA
ZIONE E DURANO H
%MATOLOGICA n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA NADIR DOPO GG DALLA SOMMINISTRAZIONE
CON RITORNO ALLA NORMALITË ENTRO SETT
B 0IASTRINOPENIA NADIR DOPO SETT DALLA SOMMINISTRAZIONE
CON RITORNO ALLA NORMALITË IN SETT 4ALORA LA PIASTRINO
PENIA Ò GRAVE
." $OPO USO PROLUNGATO IL RECUPERO MIDOLLARE Ò PROGRESSI
VAMENTE PIá LUNGO lNO A SETT TOSSICITË CUMULATIVA
-ISCELLANEA
A "RUCIORE O DOLORE LUNGO IL DECORSO DELLA VENA INIETTATA E
mUSHING FACCIALE SPESSO OSSERVATI CON SOMMINISTRAZIONE
RAPIDA DEL FARMACO
B &IBROSI POLMONARE INTERSTIZIALE DOPO TERAPIA PROLUNGATA
0UÛ COMPARIRE DOPO ANNI DALLA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA
C !LTERAZIONI DELLA FUNZIONE EPATICA AUMENTO DELLE TRANSA
MINALI lN NEL DEI PAZIENTI ENTRO SETT DAL TRATTAMENTO
6/$ NEL DEI PAZIENTI SE SI USANO ALTE DOSI
D .EURITE OTTICA
E %NCEFALOPATIA ALTE DOSI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
F 4OSSICITË RENALE DOSI ELEVATE
G )POTENSIONE INFUSIONE RAPIDA O CONCENTRATA
H )MPOTENZA STERILITË AMENORREA 2ARAMENTE GINECOMASTIA
I 3ECONDI TUMORI SOPRATTUTTO LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA E
MIELODISPLASIA
)NDICAZIONI 4UMORI CEREBRALI
PRINCIPALI ,INFOMI NON (ODGKIN
-ALATTIA DI (ODGKIN
-ELANOMA
0LASMOCITOMA
2ESISTENZA ,A RESISTENZA ALLE NITROSOUREE Ò STATA CORRELATA ALLA OVERESPRES
SIONE DELLA CLASSE P DEGLI ISOENZIMI DELLA GLUTATIONE 3 TRANSFE
RASI CHE AGIREBBERO ATTRAVERSO LA DENITROSAZIONE DEL FARMACO
,A SENSIBILITË ALLA NITROSOUREE Ò STATA CORRELATA ALLA DEPLEZIONE
DI / ALCHIL GUANIN ALCHILTRANSFERASI !'!4 CHE RIMUOVE IL
GRUPPO CLOROETILICO PRIMA DELLA FORMAZIONE DI LEGAMI A PONTE
INTERCATENARI
)NTERAZIONI ,AMFOTERICINA " PUÛ AUMENTARE LINCIDENZA DI TOSSICITË RENA
FARMACOLOGICHE LE BRONCOSPASMO E IPOTENSIONE
,A CIMETIDINA E LA TEOlLLINA ACCENTUANO LA TOSSICITË MIDOLLARE
DEL "#.5
)L "#.5 PUÛ RIDURRE I LIVELLI PLASMATICI DI DIGOSSINA E FENITOINA
0RECAUZIONI 3OMMINISTRARE LENTAMENTE IL FARMACO INFUSIONE DI MIN
IN M, DI lSIOLOGICA PER PREVENIRE IL DOLORE LOCALE %VITARE
IL CONTATTO CON LA CUTE POICHÏ NE DERIVA COLORAZIONE MARRONE
!LCUNI CONSIGLIANO DI LIMITARE LA DOSE CUMULATIVA A MGM£
PER PREVENIRE LA TOSSICITË POLMONARE E RENALE
,/-534).!
3INONIMI ##.5 CICLOESIL CLO
ROETIL NITROSOUREA
#HIMICA µ UNA NITROSOUREA
MOLTO LIPOSOLUBILE CON ,OMUSTINA
CLOROETIL CICLOESIL NITROSOUREA
BASSO PESO MOLECOLARE
-ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE E CARBAMILANTE VEDI CARMUSTINA
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE MGM£ PO IN DOSE SINGOLA A DIGIUNO OGNI SETT
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO RAPIDO PER VIA ORALE QUASI COMPLETO DOPO
MIN 4ALE VIA DI SOMMINISTRAZIONE Ò BEN TOLLERATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IOTRASFORMAZIONE RAPIDA ED ESTESA CITOCROMO 0 A META
BOLITI ATTIVI
0ICCO PLASMATICO DEI METABOLITI H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
4 PLASMATICO DEI METABOLITI H
#IRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE URINE
DOPO H IL ENTRO GG
!TTRAVERSA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA CON CONCENTRAZIONI
LIQUORALI PARI AL DELLE CONTEMPORANEE CONCENTRAZIONI
PLASMATICHE
.ON Ò EMODIALIZZABILE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO INIZIANO H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
E DURANO MENO DI H
B !NORESSIA
%MATOLOGICA VEDI CARMUSTINA
-ISCELLANEA
A !LOPECIA RARA
B !LTERAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE DOPO TERAPIA PROLUNGATA
C &IBROSI POLMONARE DOPO TERAPIA PROLUNGATA
D .EUROTOSSICITË CONFUSIONE LETARGIA DISARTRIA ATASSIA
E !UMENTO DEL RISCHIO DI SECONDI TUMORI CON LUSO PROLUNGATO
SOPRATTUTTO LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA E MIELODISPLASIA
)NDICAZIONI 4UMORI CEREBRALI
PRINCIPALI -ELANOMA
-ALATTIA DI (ODGKIN
2ESISTENZA 6EDI CARMUSTINA
0RECAUZIONI ,IMITARE LA DOSE CUMULATIVA A MGM£
)NTERAZIONI ,A CIMETIDINA AUMENTA LA TOSSICITË DI ##.5
FARMACOLOGICHE %VITARE LINGESTIONE DI ALCOL ALMENO H PRIMA ED H DOPO LA
SOMMINISTRAZIONE DI ##.5
342%04/:/4/#).!
3INONIMI :ANOSAR 3TREPTOZOCINA
#HIMICA !NTIBIOTICO ISOLATO DALLO 3TREPTOMYCES
ACHROMOGENES ! DIFFERENZA DELLE AL
TRE NITROSOUREE NON POSSIEDE IL GRUP
PO CLOROETILICO CUI SI RITIENE ESSERE
LEGATA LATTIVITË ALCHILANTE 0OSSIEDE 3TREPTOZOTOCINA
INVECE UN GRUPPO METILNITROSOUREICO DEOSSI NITROSOUREIDO
$ GLUCOPIRANOSO
LEGATO AL CARBONIO IN POSIZIONE DEL
GLUCOSIO ,ISOCIANATO FORMATO DALLA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
DECOMPOSIZIONE DELLA STREPTOZOTOCINA PROBABILMENTE DE
TERMINA UNA hCARBAMILAZIONE INTERNAv DELLOSSIDRILE LEGATO AL
CARBONIO IN POSIZIONE DEL GLUCOSIO ,A STREPTOZOTOCINA HA
PERTANTO UNATTIVITË CARBAMILANTE TRASCURABILE ,A PRESENZA DEL
GLUCOSIO RENDE LA NITROSOUREA SOLUBILE IN ACQUA E NE RIDUCE LA
TOSSICITË MIDOLLARE E PROBABILMENTE LA RENDE SELETTIVAMENTE
TOSSICA PER LE CELLULE E DEL PANCREAS
-ECCANISMO )NIBIZIONE DIRETTA DELLA SINTESI DI $.!
DAZIONE )NIBIZIONE DEI NUCLEOTIDI PIRIDINICI .!$ .!$(
)NIBIZIONE DI ALCUNI ENZIMI DELLA GLUCONEOGENESI
&ASE ASPECIlCO
3OMMINISTRAZIONE GM£ EV ALLA SETT PER SETT CONTINUARE SE SI OSSERVA UNA
RISPOSTA TERAPEUTICA
MGM£DIE EV PER GG OGNI SETT
&ARMACOCINETICA .ON ATTIVO PER VIA ORALE
$OPO H DALLA SOMMINISTRAZIONE EV RAPIDA NON Ò RINVENIBILE
FARMACO IMMODIlCATO NEL PLASMA 4 MIN
)L FARMACO SI CONCENTRA NEL FEGATO E NEL RENE DOVE RAGGIUNGE
CONCENTRAZIONI EQUIVALENTI A QUELLE DEL PLASMA
-ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO NEL FEGATO A METABOLITI ATTIVI
) METABOLITI MARCATI PRESENTANO UNA CURVA DI SCOMPARSA DAL
PLASMA TRIFASICA
A 4 MIN
B 4 H
C 4 H
)L DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE URINE
COME FARMACO IMMODIlCATO -ENO DELL SI RITROVA
NELLE FECI
) METABOLITI DEL FARMACO SUPERANO LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA
E PENETRANO NEL LIQUOR
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI E GRAVI INIZIANO DOPO H
%MATOLOGICA
A !NEMIA LEUCOPENIA TROMBOCITOPENIA IN CIRCA IL DEI
CASI IN GENERE LIEVI
2ENALE n SPESSO Ò LA TOSSICITË DOSE LIMITANTE ED Ò PRESENTE NEI
DEI CASI
A 0ROTEINURIA
B )PERAZOTEMIA
C 'LICOSURIA E AMINOACIDURIA
D !CIDOSI RENALE TUBULARE
-ETABOLICA
A )PERGLICEMIA O IPOGLICEMIA
-ISCELLANEA
A 4OSSICITË EPATICA GENERALMENTE LIEVE E TRANSITORIA
B "RUCIORE LUNGO IL DECORSO DELLA VENA INIETTATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLE ISOLE PANCREATICHE
PRINCIPALI #ARCINOIDI
)NTERAZIONI )N CONSIDERAZIONE DELLEFFETTO DIABETOGENO DEL FARMACO SONO
FARMACOLOGICHE POSSIBILI NUMEROSE INTERAZIONI CON FARMACI IPERGLICEMIZZANTI
PER ES STEROIDI
,A FENITOINA ANTAGONIZZA LEFFETTO ANTITUMORALE DELLA STEPTO
ZOTOCINA
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO
3OMMINISTRARE PER INFUSIONE LENTA MIN PER PREVENIRE
O RIDURRE IL DOLORE LOCALE
#ONTROINDICATO IN PAZIENTI CON MALATTIE RENALI GRAVI
-ONITORARE LA FUNZIONE RENALE E IDRATARE ADEGUATAMENTE IL
PAZIENTE
.ON RIPETERE LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO PRIMA DELLAV
VENUTO RITORNO ALLA NORMALITË DELLA FUNZIONE RENALE
.ONOSTANTE LEFFETTO DIABETOGENO A PAZIENTI DIABETICI Ò STATO
SOMMINISTRATO IL FARMACO SENZA SERIE CONSEGUENZE )N PAZIENTI
CON INSULINOMA PUÛ AVERSI UNIMMISSIONE RAPIDA DI INSULINA
IN CIRCOLO SUBITO DOPO LINIEZIONE PER CUI Ò OPPORTUNO TENERE
PRONTO DEL GLUCOSIO DA SOMMINISTRARE EV
%VITARE LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI ALTRI FARMACI
NEFROTOSSICI
&/4%-534).!
3INONIMI -UPHORAN
#HIMICA µ UNA NUOVA CLOROETILNITROSOU
REA CARATTERIZZATA DA UN GRUPPO &OTEMUSTINA
FOSFONOALANINICO LEGATO AL RA $IETIL CLOROETIL NITROSOUREIDO
DICALE NITROSOUREICO CON CON ETIL FOSFONATO
SEGUENTE MAGGIORE LIPOlLITË E
MIGLIORE PERMEABILITË ATTRAVERSO LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA
E LE MEMBRANE CELLULARI
-ECCANISMO !GENTE ALCHILANTE E CARBAMILANTE )L RUOLO DELLA CARBAMILAZIONE
DAZIONE Ò CONTROVERSO
,A SCARSA INIBIZIONE DELLA GLUTATIONE REDUTTASI OSSERVATA NEL
RATTO POTREBBE SPIEGARE LA SCARSA TOSSICITË NON EMATOLOGICA
SOPRATTUTTO A LIVELLO POLMONARE
-ENO GENOTOSSICO E MUTAGENO RISPETTO AL "#.5
3OMMINISTRAZIONE MGM£SETT EV PER SETT SEGUITE DA SETT DI RIPOSO )NDI
MGM£ OGNI SETT
&ARMACOCINETICA $ECOMPOSIZIONE RAPIDA ED ESTESA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
$OPO SOMMINISTRAZIONE PER INFUSIONE EV DI H DECADIMENTO
PLASMATICO MONOFASICO 4 H O BIFASICO 4
MIN 4 H &ARMACOCINETICA MOLTO VARIABILE ELEVATO
VOLUME DI DISTRIBUZIONE
#ONCENTRAZIONE NEL LIQUOR PARI AL DELLA CONTEMPORANEA
CONCENTRAZIONE PLASMATICA
)L DEL FARMACO Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE
SOPRATTUTTO AD UNA GLICOPROTEINA ACIDA E ALLALBUMINA
.EL PLASMA SONO STATI IDENTIlCATI METABOLITI . NITROSO
IMIDAZOLIN ETIL DIETIL FOSFONATO IDANTOIN ETIL DIETIL FOSFONA
TO (%$0 CLOROETANOLO
,ELIMINAZIONE DEL FARMACO METABOLIZZATO AVVIENE SOPRATTUTTO
CON LE URINE IN H I DUE MAGGIORI METABOLITI SONO
(%$0 E ACIDO ACETICO
0ER VIA BILIARE Ò ELIMINATA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO LIEVI POSSONO VERIlCARSI DEI CASI
ENTRO H DALLINIZIO DELLINFUSIONE
%MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA CORRELATE ALLA DOSE DOPO
SETT CON RITORNO ALLA NORMALITË IN SETT DALLA SOMMINI
STRAZIONE DEL FARMACO
%PATOTOSSICITË LIEVE NEL DEI CASI
.ON Ò STATA OSSERVATA TOSSICITË POLMONARE O RENALE
)NDICAZIONI -ELANOMA SOPRATTUTTO SE PRESENTI METASTASI CEREBRALI
PRINCIPALI 4UMORI CEREBRALI
"IBLIOGRAlA
#HABNER "! ,ONGO $, #ANCER #HEMOTHERAPY "IOTHERAPY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS
7ILKINS
%STELLER - (ERMAN *' 'ENERATING MUTATIONS BUT PROVIDING CHEMOSENSITIVITY THE ROLE OF / METHYLGUANINE
$.! METHYLTRANSFERASE IN HUMAN CANCER /NCOGENE
0ERRY -# 4HE #HEMOTHERAPY 3OURCE "OOK 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)) !GENTI ALCHILANTI NON CLASSICI
4RIAZENI 0ROCARBAZINA 0#:
$ACARBAZINA $4)#
4EMOZOLOMIDE 4-:
-ETILMELAMINE
%SAMETILMELAMINA (--
!LCUNI COMPOSTI CON STRUTTURA CHIMICA DIVERSA SONO IN GRADO DI LEGARSI IN MANIERA CO
VALENTE A VARIE MACROMOLECOLE BIOLOGICHE %SSI NON CONTENGONO GRUPPI BIFUNZIONALI
MA HANNO IN COMUNE GRUPPI .
METILICI IMPORTANTI PER LA LORO AZIONE 1UESTI FARMACI
DENOMINATI AGENTI ALCHILANTI NON CLASSICI SONO DI FATTO DEI PROFARMACI CHE DEVONO ESSERE
METABOLIZZATI A COMPOSTI ATTIVI )L LORO PRECISO MECCANISMO DAZIONE TUTTAVIA NON Ò
ANCORA DEL TUTTO NOTO NONOSTANTE ALCUNI DI ESSI SIANO IN USO DA MOLTO TEMPO E SIANO PARTE
INTEGRANTE DI REGIMI CHEMIOTERAPICI ALTAMENTE EFlCACI NEI LINFOMI
$!#!2"!:).!
3INONIMI $)# $4)# )MIDAZOL CARBOXAMIDE
#HIMICA µ UN DERIVATO TRIAZENICO STRUTTURALMENTE
SIMILE ALLA AMINOIMIDAZOLO CARBOXAMI
DE !)# METABOLITA INTERMEDIO DELLA
SINTESI PURINICA µ MOLTO FOTOSENSIBILE
LA FOTODECOMPOSIZIONE DË ORIGINE A DIA
$ACARBAZINA
ZOMIDAZOLO CARBOXAMIDE UN COMPO DIMETIL TRIAZENO
STO ALTAMENTE ATTIVO CHE SI TRASFORMA IMIDAZOL CARBOXAMIDE
NELLA INATTIVA AZAIPOXANTINA
-ECCANISMO ! SEGUITO DI DEMETILAZIONE SI FORMA
METILTRIAZENO
IMIDA
DAZIONE ZOL
CARBOXAMIDE -4)# CHE SUCCESSIVAMENTE TAUTOMERIZZA
ED ELIMINA LO IONE METILDIAZONIO #(. . QUALE COMPOSTO
INTERMEDIO ATTIVO METILANTE ALCHILAZIONE DEGLI ACIDI NUCLEICI
0ROBABILMENTE LA CITOTOSSICITË Ò DOVUTA ALLA FORMAZIONE DI /
METILGUANINA
$ANNO DIRETTO AL $.!
)NIBIZIONE DELLA SINTESI DELLE PURINE
&ASE
ASPECIlCO
3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE EV PER GG CONSECUTIVI OGNI SETT
MGM£ INFUSIONE EV OGNI
SETT
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO PER VIA ORALE INCOMPLETO E VARIABILE
!TTIVAZIONE METABOLICA AD OPERA DEGLI ENZIMI MICROSOMIALI
EPATICI MEDIANTE .
DEMETILAZIONE CON FORMAZIONE DI !)# E
DI UNO IONE METILDIAZONIO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
$OPO INIEZIONE EV SCOMPARSA DAL PLASMA SECONDO UNA CURVA
BIFASICA
A 4 MIN
B 4 MIN
%LIMINAZIONE URINARIA MEDIANTE SECREZIONE TUBULARE
#IRCA IL Ò ESCRETO CON LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO
IL COME !)#
3CARSA ELIMINAZIONE PER VIA EPATOBILIARE E POLMONARE
#IRCA IL DEL FARMACO SOMMINISTRATO Ò LEGATO ALLE PROTEINE
%NTRA NEL LIQUOR SOLO IN PICCOLE QUANTITË
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO IN PIá DEL DEI PAZIENTI INIZIANO ENTRO
ORE E POSSONO DURARE DA A H CARATTERISTICAMENTE
DIMINUISCONO CON OGNI DOSE SUCCESSIVA
B %PATOTOSSICITË AUMENTO 3'/4 E 3'04 NECROSI EPATICA
RARA MALATTIA VENO OCCLUSIVA EPATICA RARA 'ENERALMENTE
INIZIA DOPO IL SECONDO CICLO DI TERAPIA E SI ASSOCIA AD EOSI
NOlLIA CHE PUÛ INDURRE AD UNA IDENTIlCAZIONE PRECOCE CON
INIZIO DELLA TERAPIA CORTISONICA
%MATOLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA NADIR DOPO SETT
B !NEMIA RARA
3INDROME SIMIL INmUENZALE MALESSERE FEBBRE MIALGIE PUÛ
DURARE SETT
)PERSENSIBILITË CUTANEA O FOTOSENSIBILITË
-ISCELLANEA
A &LUSHING FACCIALE
B !LOPECIA
C 3.# PARESTESIE NEUROPATIE ATASSIA LETARGIA CEFALEA
CONFUSIONE CONVULSIONI
D #ARCINOGENESI E TERATOGENESI
)NDICAZIONI -ELANOMA
PRINCIPALI -ALATTIA DI (ODGKIN IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI
3ARCOMI DEI TESSUTI MOLLI IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI
2ESISTENZA 0OICHÏ LA LESIONE CITOTOSSICA PIá IMPORTANTE Ò LA FORMAZIONE DI
/ METILGUANINA LIVELLI ELEVATI DI !'!4 ENZIMA COINVOLTO NEI
PROCESSI DI RIPARO DI TALE DANNO POSSONO ESSERE RESPONSABILI
DELLA RESISTENZA AL FARMACO
)NTERAZIONI )NCOMPATIBILE CON EPARINA LIDOCAINA E IDROCORTISONE
FARMACOLOGICHE &ENITOINA E FENOBARBITAL RIDUCONO LEFlCACIA DEL $4)# ATTRAVER
SO LINDUZIONE DI ENZIMI EPATICI SISTEMA 0 CHE AUMENTANO
IL METABOLISMO DEL FARMACO
), AUMENTA LELIMINAZIONE RENALE DI $4)#
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO A CAUSA DELLA SUA AZIONE IRRITATIVA
LOCALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%VITARE LESPOSIZIONE DEL FARMACO ALLA LUCE
)L DOLORE LUNGO LA VENA IN CUI VIENE ESEGUITA LINIEZIONE PUÛ
ESSERE RIDOTTO DILUENDO IL FARMACO IN
M, DI DESTROSIO
AL O DI lSIOLOGICA E SOMMINISTRANDOLO IN
MIN ,APPLI
CAZIONE LOCALE DI GHIACCIO PUÛ CONTRIBUIRE A RIDURRE IL DOLORE
0UÛ ESSERE NECESSARIA UNA MODIlCAZIONE DELLA DOSE IN CASO DI
ALTERATA FUNZIONE EPATICA EO RENALE
) PAZIENTI DOVREBBERO EVITARE LESPOSIZIONE AL SOLE PER VARI
GIORNI DOPO LA TERAPIA
4%-/:/,/-)$%
3INONIMI 4-: 4EMODAL
#HIMICA µ UNA IMIDAZOTETRAZINA SINTETICA STRUT
TURALMENTE CORRELATA ALLA DACARBAZINA µ
UN PROFARMACO CHE IN CONDIZIONI lSIOLO
GICHE VA INCONTRO ALLAPERTURA SPONTANEA
DELLANELLO IDROLISI NON ENZIMATICA CON
FORMAZIONE DI UN METABOLITA INSTABILE 4EMOZOLOMIDE
MOLTO ATTIVO -4)# )L $4)# INVECE RI CARBAMIL
CHIEDE UNA . DEMETILAZIONE ENZIMATICA METILIMIDAZO; D=
TETRAZIN ; (=
PER FORMARE -4)#
-ECCANISMO -ETILAZIONE DEGLI ACIDI NUCLEICI VEDI DACARBAZINA )L $.! Ò
DAZIONE METILATO SOPRATTUTTO IN CORRISPONDENZA DELLE POSIZIONI / E
. DELLA GUANINA
3OMMINISTRAZIONE
MGM£DIE PO PER GG OGNI SETT
&ARMACOCINETICA #OMPLETAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE
0ICCO PLASMATICO ENTRO H DALLA SOMMINISTRAZIONE
#ONVERSIONE CHIMICA A -4)#
4 H
#IRCA IL
DEL FARMACO IMMODIlCATO Ò ESCRETO CON LE
URINE ENTRO H DALLA SOMMINISTRAZIONE ,A SECREZIONE TUBULARE
Ò IL PRINCIPALE MECCANISMO DI ELIMINAZIONE
3UPERA FACILMENTE LA BARRIERA EMATO
ENCEFALICA ) LIVELLI NEL
LIQUOR E NEL CERVELLO SONO IL
DI QUELLI PLASMATICI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO IN CIRCA IL DEI CASI IN GENERE MODERATI
E DI BREVE DURATA
%MATOLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE
LIMITANTE
A !NEMIA
B ,EUCOPENIA
C 0IASTRINOPENIA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-ISCELLANEA
A !UMENTO DELLE TRANSAMINASI EPATICHE
B 3TIPSI
C 2USH CUTANEO
D #EFALEA E ASTENIA
E &OTOSENSIBILIZZAZIONE
)NDICAZIONI 'LIOMI CEREBRALI AD ALTO GRADO DI MALIGNITË
PRINCIPALI -ELANOMA
2ESISTENZA !LTI LIVELLI DI !'!4 VEDI CARMUSTINA
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI )L CIBO RIDUCE LA VELOCITË E LA QUANTITË DI FARMACO ASSORBITO
) PAZIENTI DOVREBBERO EVITARE LESPOSIZIONE AL SOLE PER VARI
GIORNI DOPO LA TERAPIA
%3!-%4),-%,!-).!
3INONIMI !LTRETAMINA (EXALEN (8- (--
#HIMICA µ UN DERIVATO SINTETICO DELLA MELAMINA
SOSTANZA PLASTICA LARGAMENTE USATA PER LA
PRODUZIONE DI VARI ARTICOLI DI USO QUOTI
DIANO µ COSTITUITA DA UN ANELLO TRIAZENICO
%SAMETILMELAMINA
SIMMETRICO CUI SONO LEGATI GRUPPI DIMETI . . . . . .
LAMINICI 1UESTI GRUPPI SONO INDISPENSABILI ESAMETIL TRIAZINA
TRIAMINA
PER LATTIVITË ANTITUMORALE
-ECCANISMO .ECESSITA DI ATTIVAZIONE BIOCHIMICA PER SVOLGERE ATTIVITË ANTI
DAZIONE TUMORALE
,ATTIVITË CITOTOSSICA Ò PROBABILMENTE CORRELATA ALLA FORMAZIONE
DI UN COMPOSTO INTERMEDIO ATTIVO . IDROSSIMETIL PENTAME
TIL MELAMINA (-0-- CHE INIBISCE LA SINTESI DI $.! E
2.!
0OSSIBILE ALCHILAZIONE DEGLI ACIDI NUCLEICI
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PO PER GG SUDDIVISI IN SOMMINISTR
ZIONI DOPO I PASTI E AL MOMENTO DI ANDARE A LETTO OGNI
GIORNI
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO VARIABILE PER VIA ORALE CON PICCHI PLASMATICI
DOPO H
4 H 4 H MEDIA H
)L DEL FARMACO Ò LEGATO ALLE PROTEINE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)DROSSILAZIONE MICROSOMIALE A IDROSSIMETILMELAMINA E DE
METILAZIONE MICROSOMIALE A DERIVATI DELLA METILMELAMINA E
FORMALDEIDE ,ATTIVITË ANTITUMORALE DIMINUISCE COL DIMINUIRE
DEL NUMERO DEI GRUPPI METILICI
,ANELLO 3 TRIAZENICO Ò ESCRETO INTATTO
) GRUPPI METILICI SONO OSSIDATI A #/
#IRCA IL DEI METABOLITI SI RITROVA NELLE URINE NELLE PRIME
H PIá DEL DOPO H -ENO DELL DEL FARMACO INTATTO
Ò ESCRETO CON LE URINE
3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE ) METABOLITI DEMETILATI INVECE
DIFFONDONO SIGNIlCATIVAMENTE NEL LIQUOR
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A .AUSEA E VOMITO SI OSSERVANO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI
E PEGGIORANO CON LAUMENTO DELLA DOSE CUMULATIVA DEL
FARMACO
B $IARREA
C #RAMPI ADDOMINALI
%MATOLOGICA IN GENERE DI GRADO LIEVE
A ,EUCOPENIA
B 0IASTRINOPENIA
C !NEMIA
.EUROLOGICA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI
A !LTERAZIONI DELLUMORE ALLUCINAZIONI DEPRESSIONE LETARGIA
AGITAZIONE
B 3INDROME SIMIL PARKINSONIANA
C .EUROPATIA PERIFERICA SENSITIVA E MOTORIA COMUNE DOPO
RIPETUTI CICLI DI TERAPIA SCOMPARE DOPO SOSPENSIONE DEL
FARMACO
D 2ASH CUTANEO
E !UMENTO DELLA FOSFATASI ALCALINA
F 3INDROME SIMIL INmUENZALE
)NDICAZIONI #ARCINOMA OVARICO
PRINCIPALI
2ESISTENZA .ON HA CROSS RESISTENZA CON GLI AGENTI ALCHILANTI CLASSICI
µ OGGETTO DI STUDIO IL POSSIBILE RUOLO DI ELEVATI LIVELLI DI GLUTA
TIONE
)NTERAZIONI ) BARBITURICI POSSONO ACCELERARE IL METABOLISMO
FARMACOLOGICHE ,A CIMETIDINA PUÛ INIBIRE IL METABOLISMO
,USO CONTEMPORANEO DI INIBITORI DELLA MONOAMINO OSSIDASI
PUÛ DETERMINARE NOTEVOLE IPOTENSIONE ORTOSTATICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
02/#!2"!:).!
3INONIMI .ATULAN -ETILIDRAZINA -ATU
LANE )BENZMETIZINA
#HIMICA #HIMICAMENTE Ò . METILIDRA 0ROCARBAZINA
ZINA . ISOPROPIL METIL IDRAZINO P TOLUAMIDE
-ECCANISMO 0ROFARMACO CHE NECESSITA DI ATTIVAZIONE METABOLICA ATTRAVERSO
DAZIONE DECOMPOSIZIONE CHIMICA E OSSIDAZIONE MICROSOMIALE
0ROBABILI COMPOSTI ATTIVI lNALI IONE DIAZONIO 2 . . RADICALI
LIBERI METIL O . ISOPROPILBENZAMIDE ALTRI PRODOTTI IN GRADO
DI LEGARSI COVALENTEMENTE AL $.! METILAZIONE DEGLI ACIDI
NUCLEICI
,AZIONE CITOTOSSICA Ò PROBABILMENTE MEDIATA DALLA FORMAZIONE
DI / METILGUANINA CHE Ò MUTAGENA E CANCEROGENA
)NIBIZIONE DELLA SINTESI DI $.! 2.! E PROTEINE
&ASE ASPECIlCO
3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE PO PER GG OGNI SETT REGIME -/00 E
# -/00
MGM£DIE PO PER GG NEL REGIME 0#6 TUMORI CEREBRA
LI
&ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE E COMPLETAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE CON
PICCO PLASMATICO ENTRO H
2APIDAMENTE OSSIDATA DAI MICROSOMI EPATICI CON FORMAZIONE DI
UN AZO DERIVATO CHE DË ORIGINE A DUE AZOSSI ISOMERI DAI QUALI
DERIVANO I POTENZIALI PRODOTTI ALCHILANTI
4 MIN DOPO SOMMINISTRAZIONE EV E H DOPO SOMMI
NISTRAZIONE ORALE
3UPERA FACILMENTE LA BARRIERA EMATOENCEFALICA ENTRO MIN
DALLINIEZIONE LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E LIQUORALI SONO
IN EQUILIBRIO
%NTRO H SI RITROVA NELLE URINE DELLA DOSE SOMMINISTRATA
SOTTO FORMA DI METABOLITI -ENO DEL Ò ELIMINATO COME
FARMACO IMMODIlCATO
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO FREQUENTI TENDONO A SCOMPARIRE
COL PROSEGUIRE DEL TRATTAMENTO
B $IARREA
%MATOLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA IN GENERE INSORGE DOPO LA PIASTRINOPENIA
B 0IASTRINOPENIA Ò LEFFETTO TOSSICO PIá PRONUNCIATO CON NADIR
IN E RITORNO AL NORMALE IN SETT
C !NEMIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EUROLOGICA
A .EUROPATIA PERIFERICA
B $ISTURBI PSICHICI PROBABILMENTE DOVUTI AD INIBIZIONE DELLA
MONOAMINOSSIDASI
$ERMATOLOGICA
A %RUZIONE CUTANEA MACULOPAPULARE
B !LOPECIA
-ISCELLANEA
A 3INDROME SIMIL
INmUENZALE
B 2EAZIONI PLEURO
POLMONARI FEBBRILI
C !ZOOSPERMIA AMENORREA
D %PATOTOSSICITË RARA
E 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË PRURITO ORTICARIA RASH CUTANEO
MACULOPAPULARE EOSINOlLIA mUSHING INlLTRATI POLMONARI
)L RASH CUTANEO RISPONDE ALLA TERAPIA CORTISONICA ED IL TRATTA
MENTO CON PROCARBAZINA PUÛ ESSERE CONTINUATO .EL CASO DI
COMPARSA DI POLMONITE INTERSTIZIALE INVECE IL TRATTAMENTO
DEVE ESSERE INTERROTTO
F )MMUNOSOPPRESSIONE CON AUMENTO DEL RISCHIO DI INFEZIONI
G !UMENTO DEL RISCHIO DI SECONDI TUMORI SOPRATTUTTO LEUCEMIE
ACUTE
H !TTIVITË TERATOGENA MUTAGENA E CANCEROGENA
)NDICAZIONI -ALATTIA DI (ODGKIN IN COMBINAZIONE CON ALTRI FARMACI
PRINCIPALI ,INFOMI NON
(ODGKIN
4UMORI CEREBRALI
2ESISTENZA %LEVATI LIVELLI DI /
ALCHILGUANINA
$.! ALCHILTRANSFERASI
!'!4 LENZIMA IMPLICATO NEL RIPARO DEL DANNO DA /
ME
TILGUANINA POSSONO CAUSARE RESISTENZA AL FARMACO
%SISTONO ALTRI MECCANISMI DI RESISTENZA NON CORRELATI AD
!'!4
)NTERAZIONI 0ER LAZIONE INIBITORIA DELLA PROCARBAZINA SULLA MONOAMINOSSI
FARMACOLOGICHE DASI CRISI IPERTENSIVE POSSONO DERIVARE DALLUSO CONTEMPORANEO
DI
A &ARMACI SIMPATICOMIMETICI
B !NTIDEPRESSIVI TRICICLICI
C #IBI AD ALTO CONTENUTO DI TIRAMINA AMINOACIDO SIMPATICOMI
METICO QUALI BANANE FAVE YOGURT FORMAGGIO FERMENTATO
VINO BIRRA SCURA
0ER IL LEGGERO EFFETTO IPNOTICO POSSEDUTO DALLA PROCARBAZINA
PUÛ ESSERE POTENZIATA LAZIONE DI
A 3EDATIVI ED IPNOTICI
0ER LAZIONE ANTABUSE
SIMILE DELLA PROCARBAZINA POSSONO AVERSI
SUDORAZIONE mUSHING E CEFALEA IN SEGUITO ALLA INGESTIONE DI
A !LCOL
,USO CONTEMPORANEO DELLA PROCARBAZINA CON ANTIDIABETICI ORALI
O INSULINA PUÛ POTENZIARE LEFFETTO IPOGLICEMIZZANTE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
0RECAUZIONI 2ICORDARE AL PAZIENTE DI NON INGERIRE ALCOL
#ONTROLLARE LELENCO DI ALTRI FARMACI ASSUNTI DAL PAZIENTE PER
EVIDENZIARE EVENTUALI INTERAZIONI CON LA PROCARBAZINA
2ICORDARE AL PAZIENTE I TIPI SPECIlCI DI CIBO DA EVITARE DURANTE
LA TERAPIA
) PAZIENTI CON DElCIT DI '0$ POSSONO ANDARE INCONTRO AD ANE
MIA EMOLITICA MENTRE SONO IN TRATTAMENTO CON PROCARBAZINA
"IBLIOGRAlA
#HU % $E6ITA 64 *R #ANCER #HEMOTHERAPY $RUG -ANUAL 3UDBURY *ONES AND "ARTLETT 0UBLISHERS
%STELLER - (ERMAN *' 'ENERATING MUTATIONS BUT PROVIDING CHEMOSENSITIVITY THE ROLE OF / METHYLGUANINE
$.! METHYLTRANSFERASE IN HUMAN CANCER /NCOGENE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) !NTIMETABOLITI
!NTAGONISTI DELLACIDO FOLICO !NTAGONISTI DELLE PIRIMIDINE
-ETHOTREXATE -48 &LUOROURACILE &5
4RIMETREXATE 4-48 &LOXURIDINA &5$2
%DATREXATE %48 5&4
2ALTITREXED #APECITABINA
0EMETREXED -4! #ITARABINA !RA #
#ITARABINA LIPOSOMIALE !RA # ,
!ZACITIDINA !#
'EMCITABINA '%-
!NTAGONISTI DELLE PURINE
-ERCAPTOPURINA -0
4IOGUANINA 4'
&LUDARABINA &!-0
0ENTOSTATINA D#&
#LADRIBINA #D!
!LCUNI FARMACI ANTITUMORALI ESERCITANO LA LORO AZIONE IN VIRTá DI UNANALOGIA STRUTTURALE
CON METABOLITI NORMALI AI QUALI SI SOSTITUISCONO INIBENDO REAZIONI CHIAVE NELLA BIOSINTESI
DEI NUCLEOTIDI PURINICI E PIRIMIDINICI
,E PURINE E LE PIRIMIDINE SONO LE DUE CLASSI PIá IMPORTANTI DI BASI PLANARI AROMATICHE
RINVENIBILI NEI NUCLEOTIDI &IG
!DENINA 'UANINA 5RACILE 4IMINA #ITOSINA
&IG "ASI PURINICHE E PIRIMIDINICHE
,E BASI PURINICHE COMPRENDONO ADENINA E GUANINA QUELLE PIRIMIDINICHE SONO IN GENERE
COSTITUITE DA URACILE TIMINA E CITOSINA
) NUCLEOSIDI SONO COSTITUITI DA UNA BASE PURINICA O PIRIMIDINICA LEGATA AD UNO ZUCCHERO
MEDIANTE UN LEGAME E
GLICOSIDICO POVERO DI ENERGIA 'LI ZUCCHERI NATURALI SONO IL RIBOSIO
RIBONUCLEOSIDI E IL
DEOSSIRIBOSIO DEOSSIRIBONUCLEOSIDI
) NUCLEOTIDI SONO ESTERI FOSFORICI DI NUCLEOSIDI .EI RIBONUCLEOTIDI LA BASE Ò LEGATA A
RIBOSIO
FOSFATO NEI DEOSSIRIBONUCLEOTIDI A
DEOSSIRIBOSIO
FOSFATO ,A NOMEN
CLATURA IN USO PER LE BASI E I LORO DERIVATI NUCLEOSIDICI Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA
/LTRE AI RIBONUCLEOSIDI MONOFOSFATO PER ES ADENOSINA MONOFOSFATO O ACIDO ADENILICO
O ADENILATO !-0 SONO IMPORTANTI METABOLITI I RIBONUCLEOSIDI DIFOSFATO E TRIFOSFATO 6I
SONO ANCHE DEOSSINUCLEOSIDI MONO
DI
E TRI
FOSFATO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
4ABELLA .OMENCLATURA DI BASI NUCLEOSIDI E NUCLEOTIDI
"ASE 2IBONUCLEOSIDE 2IBONUCLEOTIDE $EOSSIROBONUCLEOTIDE
2IBONUCLEOSIDE FOSFATO $EOSSIRIBONUCLEOTIDE FOSFATO
!DENINA !DENOSINA !DENILATO !-0 $EOSSIADENILATO D!-0
'UANINA 'UANOSINA 'UANILATO '-0 $EOSSIGUANILATO D'-0
5RACILE 5RIDINA 5RIDILATO 5-0 $EOSSIURIDILATO D5-0
4IMINA 2IBOTIMIDINA 2IBOTIMIDILATO R4-0 4IMIDILATO 4-0 O DEOSSITIMIDILATO
D4-0
#ITOSINA #ITIDINA #ITIDILATO #-0 $EOSSICITIDILATO D#-0
8ANTINA 8ANTOSINA 8ANTILATO 8-0 $EOSSIXANTILATO D8-0
)POXANTINA )NOSINA )NOSINATO )-0 $EOSSIINOSINATO D)-0
,A BIOSINTESI DE NOVO DEI NUCLEOTIDI PIRIMIDINICI &IG INIZIA CON LA FORMAZIONE DI
CARBAMIL
FOSFATO #!0 AD OPERA DELLA CARBAMIL
FOSFATO SINTETASI )) CHE Ò INIBITA DALLURI
DIN
DIFOSFATO 5$0 E URIDIN
TRIFOSFATO 540 COSTITUENTI I PRODOTTI lNALI DELLA BIOSINTESI
&IG "IOSINTESI DE NOVO DEI NUCLEOTIDI PIRIMIDINICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PIRIMIDINICA #!0 VIENE TRASFORMATO IN CARBAMIL ASPARTATO #!! IN UNA REAZIONE CATA
LIZZATA DALLA ASPARTATO TRANSCARBAMILASI CUI SEGUE LA FORMAZIONE DI DIIDROOROTATO $(/
E QUINDI AD OPERA DELLA DIIDROOROTATO DEIDROGENASI DI OROTATO !/ CHE Ò LA PRIMA
PIRIMIDINA FORMATA NELLA VIA BIOSINTETICA ,OROTATO REAGISCE COL FOSFORIBOSILPIROFOSFATO
0200 PER GENERARE OROTIDINA FOSFATO /-0 CHE A SEGUITO DI DECARBOSSILAZIONE
SI TRASFORMA IN URIDINA FOSFATO 5-0 5-0 Ò CONVERTITO IN 540 URIDINA TRIFOSFATO
ATTRAVERSO DUE SUCCESSIVE REAZIONI DI FOSFORILAZIONE !40 n DIPENDENTI 540 REAGISCE CON
LA GLUTAMINA PER FORMARE #40 CITIDINA TRIFOSFATO
,A SINTESI DEL TIMIDILATO D4-0 AVVIENE AD OPERA DELLA TIMIDILATO SINTETASI 43 CHE
CATALIZZA LA METILAZIONE DI D5-0 1UESTA REAZIONE COMPORTA IL TRASFERIMENTO DI UNA
UNITË MONOCARBONIOSA DA . . METILEN TETRAIDROFOLATO &( 4(& CON FORMAZIONE
DI TIMIDILATO E DIIDROFOLATO &( $(& &ISIOLOGICAMENTE LA REAZIONE Ò IRREVERSIBILE
E PER PARTECIPARE AD ALTRE REAZIONI $(& DEVE ESSERE CONVERTITO IN 4(& AD OPERA DELLA
DIIDROFOLATO RIDUTTASI $(&2 µ IL TETRAIDROFOLATO E NON IL DIIDROFOLATO CHE PUÛ ACCETTARE
UNITË MONOCARBONIOSE DA VARI DONATORI SOPRATTUTTO DALLA SERINA PER POI TRASFERIRLE NEL
CORSO DI VARIE REAZIONI BIOSINTETICHE
,A BIOSINTESI DE NOVO DEI NUCLEOTIDI PURINICI &IG INIZIA DAL RIBOSIO FOSFATO 2
0 CHE REAGENDO CON L!40 FORMA FOSFORIBOSILPIROFOSFATO 0200 1UESTO REAGENDO
CON LA GLUTAMINA FORMA FOSFORIBOSILAMINA 02! CHE DË ORIGINE A GLICINAMIDE RIBOTIDE
'!2 CONDENSANDOSI CON LA GLICINA IN UNA REAZIONE !40 DIPENDENTE 3UCCESSIVAMENTE
. nFORMIL 4(& CEDE IN UNA REAZIONE CATALIZZATA DALLA '!2 TRANSFORMILASI UN GRUPPO
FORMILE A '!2 PER FORMARE FORMILGLICINAMIDE RIBOTIDE &'!2 CHE VIENE TRASFORMATO IN
FORMILGLICINAMIDINA RIBOTIDE &'!- MEDIANTE TRASFERIMENTO DI UN GRUPPO .( DERIVATO
DALLA GLUTAMINA ,A TAPPA SUCCESSIVA COMPORTA UN PROCESSO DI CICLIZZAZIONE CHE DË ORIGINE
AD UN ANELLO IMIDAZOLICO CON FORMAZIONE DI AMINOIMIDAZOLO RIBOTIDE !)2 1UESTO
ATTRAVERSO UNA REAZIONE DI CARBOSSILAZIONE VIENE TRASFORMATO IN CARBOSSIAMINOIMIDAZOLO
RIBOTIDE #!)2 CHE A SUA VOLTA PRODUCE SUCCINIL AMINOIMIDAZOLO CARBOSSAMIDE RIBOTIDE
3!)#!2 E QUINDI AMINOIMIDAZOLO CARBOSSAMIDE RIBOTIDE !)#!2 1UESTO REAGISCE
CON . FORMIL 4(& IN UNA REAZIONE CATALIZZATA DALLA !)#!2 TRANSFORMILASI PER FORMARE
FORMAMINOIMIDAZOLO CARBOSSAMIDE RIBOTIDE &!)#!2 E QUINDI INOSINA MONOFOSFATO
)-0 ! QUESTO PUNTO LA VIA BIOSINTETICA DIVERGE PER FORMARE !-0 E '-0 AVENDO COME
COMPOSTO INTERMEDIO ADENILSUCCINATO !-03 NEL PRIMO CASO E XANTOSINA MONOFOSFATO
8-0 NEL SECONDO CASO
,A SINTESI DEI DEOSSIRIBONUCLEOTIDI CHE SERVONO DA SUBSTRATO PER LA SINTESI DEL $.!
AVVIENE PER RIDUZIONE DEI RIBONUCLEOSIDI DIFOSFATO ED Ò CATALIZZATA DALLA RIBONUCLEOTIDE
RIDUTTASI
#IRCA IL DELLE BASI PURINICHE E PIRIMIDINICHE DERIVATE DALLA DEGRADAZIONE DEI NUCLEOTIDI
CELLULARI NON Ò CATABOLIZZATO MA SALVATO E RIUTILIZZATO ,E VIE BIOSINTETICHE ALTERNATIVE
O DI SALVATAGGIO NEL CASO DELLE PIRIMIDINE &IG COMPORTANO DUE TAPPE LA BASE Ò
INIZIALMENTE CONVERTITA NEL RISPETTIVO NUCLEOSIDE E QUINDI NEL NUCLEOTIDE CORRISPONDEN
TE .EL CASO DELLE PURINE &IG IL SALVATAGGIO PUÛ AVVENIRE IN UNA O DUE TAPPE A
SECONDA DELLA BASE
3IA NELLA SINTESI DELLE PURINE CHE IN QUELLA DELLE PIRIMIDINE ALCUNE REAZIONI COMPORTANO
IL TRASFERIMENTO DI UNITË MONOCARBONIOSE 1UESTE SONO FORNITE SOPRATTUTTO DALLA SERINA E
VENGONO LEGATE AL TETRAIDROFOLATO 4(& &( CHE PROVVEDE A TRASFERIRLE )L TETRAIDROFOLATO
&IG DERIVA DALLACIDO FOLICO COSTITUITO DA UN ANELLO PTERIDINICO P AMINOBENZOATO
E GLUTAMATO CONVERTITO IN n 4(& DALLA DIIDROFOLATORIDUTTASI $(&2 !L GRUPPO
GLUTAMICO DEL FOLATO POSSONO ESSERE LEGATI EVENTUALMENTE lNO AD ALTRI CINQUE RESIDUI
GLUTAMICI AD OPERA DELLENZIMA FOLILPOLIGLUTAMIL SINTETASI &0'3
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
&IG "IOSINTESI DE NOVO DEI NUCLEOTIDI PURINICI
,E UNITË MONOCARBONIOSE &IG SONO LEGATE IN POSIZIONE . EO . E SONO COSTITUITE DA
GRUPPI METILICI
#( METILENICI
#(
METENILICI
#( E FORMILICI
#(/ 1UESTI
GRUPPI SONO TRA DI LORO INTERCONVERTIBILI MEDIANTE OSSIDAZIONE E RIDUZIONE PUR RESTANDO
LEGATI AL 4(& . .
METILENE 4(& Ò RICHIESTO PER LA BIOSINTESI DELLA TIMIDINA MENTRE
.
FORMIL 4(& Ò USATO PER LA BIOSINTESI DELLE PURINE .
FORMIL 4(& NON Ò lSIOLOGICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 6IE BIOSINTETICHE DI SALVATAGGIO DELLE PURINE E SEDE DI INTERFERENZA DI ALCUNI FARMACI ANTITU
MORALI
MENTE IMPORTANTE MA Ò USATO COME FARMACO LEUCOVORIN E RICHIEDE UNA TRASFORMAZIONE
!40 DIPENDENTE PER SVOLGERE LA SUA ATTIVITË
.EL &ARBER PER PRIMO OSSERVÛ CHE LA AMINOPTERINA UN ANALOGO DELLACIDO FOLICO
ERA IN GRADO DI INIBIRE LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE LEUCEMICHE #IÛ HA RAPPRESENTATO UNA
PIETRA MILIARE NELLA CHEMIOTERAPIA DEL CANCRO POICHÏ HA FORNITO LA PRIMA DIMOSTRAZIONE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
&IG 6IE BIOSINTETICHE DI SALVATAGGIO DELLE PURINE E SEDE DI INTERFERENZA DI ALCUNI FARMACI ANTITU
MORALI
CHE UN ANTIMETABOLITA POTEVA ESSERE EFlCACE COME AGENTE ANTITUMORALE ED HA STIMOLATO LO
SVILUPPO DI VARI ALTRI ANTIMETABILOTI IN GRADO DI INTERFERIRE CON LA CRESCITA NEOPLASTICA
4UTTI GLI ANTAGONISTI DELLACIDO FOLICO INIZIALMENTE SVILUPPATI AVEVANO LA CARATTERISTICA
DI AGIRE SOPRATTUTTO INIBENDO LA $(&2 DELLE CELLULE NEOPLASTICHE )L PROTOTIPO DI QUESTI
FARMACI Ò IL METHOTREXATE CHE Ò UN INIBITORE ESTREMAMENTE POTENTE DELLENZIMA 'LI
ANTIFOLICI DI SECONDA GENERAZIONE OGGETTO DI SPERIMENTAZIONE CLINICA SONO DI DUE TIPI
ANTAGONISTI hCLASSICIv LA CUI STRUTTURA Ò SIMILE A QUELLA DELLACIDO FOLICO PER ES EDA
TREXATE E ANTAGONISTI hNON CLASSICIv CHE HANNO STRUTTURE MOLTO DIVERSE DA QUELLA DEL
SUBSTRATO PER ES TRIMETREXATE E PIRITREXIM
.EGLI ULTIMI ANNI SONO STATI IDENTIlCATI NUOVI AGENTI ANTIFOLICI CHE INIBISCONO ENZIMI
FOLATO
DIPENDENTI DIVERSI DALLA $(&2 4RA QUESTI POSSONO ESSERE RICORDATI INIBITORI DELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!NELLO PTERIDINICO
'LUTAMATO
P !MINOBENZOATO
&OLATO 4ETRAIDROFOLATO 0ARTE REATTIVA DEL
TETRAIDROFOLATO
4(& . . -ETILENE 4(& . -ETIL 4(&
. &ORMIL 4(& . . -ETENIL 4(& . &ORMIMINO 4(&
. &ORMIL 4(&
LEUCOVORIN
&IG 3TRUTTURA DEL FOLATO E DEL TETRAIDROFOLATO ED INTERCONVERSIONE DEI DERIVATI DEL TETRAIDROFOLATO
TIMIDILATO SINTETASI PER ES RALTITREXED E INIBITORI DELLA '!2 TRANSFORMILASI PER ES
$$!4(& DIDEAZATETRAIDROFOLATO O LOMETREXOL µ DA NOTARE CHE QUESTI AGENTI HANNO UN
RESIDUO GLUTAMICO TERMINALE E SONO DA CONSIDERARE hPRO FARMACIv POICHÏ PIá DI QUANTO
NON SI VERIlCHI COL -48 LA POLIGLUTAMAZIONE NE AUMENTA LA CITOTOSSICITË !LTRI INIBITORI
DELLA TIMIDILATO SINTETASI PER ES NOLATREXED O THYMITAQ SONO COMPOSTI NON CLASSICI
PRIVI DI RESIDUO GLUTAMICO CAPACI DI ENTRARE NELLA CELLULA SENZA UTILIZZARE IL SISTEMA DI
TRASPORTO E NON VANNO INCONTRO A POLIGLUTAMAZIONE INTRACELLULARE %SSI INIBISCONO LENZIMA
IN MANIERA NON COMPETITIVA
)L PEMETREXED MULTITARGETED ANTIFOLATE -4! ERA STATO INIZIALMENTE SVILUPPATO COME
INIBITORE DELLA TIMIDILATO SINTETASI 3I Ò POTUTO TUTTAVIA SUBITO EVIDENZIARE CHE ERA IN
GRADO DI INIBIRE ALTRI DUE ENZIMI LA '!2 TRANSFORMILASI E LA $(&2
,O SVILUPPO DEGLI ANALOGHI DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE COME AGENTI ANTITUMURALI
SCATURÖ INIZIALMENTE DAL FATTO CHE SI RITENEVA CHE GLI ACIDI NUCLEICI FOSSERO COINVOLTI NEL
CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE 3UCCESSIVAMENTE UN ULTERIORE STIMOLO DERIVÛ
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
DALLA DIMOSTRAZIONE CHE ESISTEVANO DIFFERENZE QUANTITATIVE ANCHE SE NON QUALITATIVE TRA LE
CELLULE NORMALI E QUELLE NEOPLASTICHE NELLATTIVITË DELLE VIE BIOSINTETICHE CHE CONDUCEVANO
ALLA SINTESI DEI PRECURSORI DEL $.! E DELL2.! ,A CONOSCENZA VIRTUALMENTE COMPLETA
DEGLI ENZIMI COINVOLTI IN QUESTE VIE BIOSINTETICHE HA CONSENTITO DI COMPRENDERE MEGLIO
IL COMPLICATO INTRECCIO &IGG DELLE REAZIONI METABOLICHE E I MECCANISMI DI
CONTROLLO OPERANTI TRAMITE hFEEDBACKSv POSITIVI O NEGATIVI 4UTTAVIA LA DIMOSTRAZIONE
CHE UN ANALOGO DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE INIBISCE SPECIlCHE REAZIONI ENZIMATICHE
NON NECESSARIAMENTE SIGNIlCA CHE QUESTE REAZIONI LIMITANO LA CRESCITA TUMORALE O SONO
RESPONSABILI DELLEFFETTO CITOTOSSICO !TTRIBUIRE UN DETERMINATO EFFETTO BIOLOGICO ALLINIBI
ZIONE DI UNA SPECIlCA REAZIONE IN GENERE Ò DIFlCILE 'LI ANALOGHI INCORPORATI NEGLI ACIDI
NUCLEICI PER ESEMPIO POSSONO INIBIRE SUCCESSIVI CICLI REPLICATIVI O ALTERARE LA LETTURA DEL
CODICE GENETICO MA QUESTI EFFETTI POSSONO ESSERE MODIlCATI DALLE REAZIONI RELATIVE ALLA
RIPARAZIONE E ALLEDITING DEL $.! )L BLOCCO DI UNA REAZIONE ENZIMATICA INOLTRE PUÛ
ESSERE SUPERATO DALLA CELLULA RICORRENDO A VIE BIOSINTETICHE ALTERNATIVE
#LASSICI ANALOGHI DELLE PURINE SONO LA MERCAPTOPURINA E LA TIOGUANINA $I PIá
RECENTE INTRODUZIONE IN CLINICA SONO TRE ANALOGHI DELLADENOSINA mUDARABINA PENTO
STATINA CLADRIBINA SOPRATTUTTO USATI NEL TRATTAMENTO DI MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE A
LENTO DECORSO
!L GRUPPO CLASSICO DEGLI ANALOGHI DELLE PIRIMIDINE mUOROURACILE mOXURIDINA
CITARABINA PIá RECENTEMENTE SI SONO AGGIUNTI ALCUNI COMPOSTI QUALI LA GEMCITABINA
CHE ATTUALMENTE RIVESTE NOTEVOLE IMPORTANZA CLINICA ,ATTIVITË DELLA GEMCITABINA Ò AN
CHE CORRELATA ALLENTITË DEL PROCESSO DI DEGRADAZIONE DEAMINATIVA µ IN FASE DI SVILUPPO
UN NUOVO ANALOGO NUCLEOSIDICO 3) TIO !RA# CHE RISPETTO ALLA GEMCITABINA
PRESENTA RESISTENZA ALLA DEAMINAZIONE ARRESTO DEL CICLO CELLULARE IN FASI DIVERSE DA QUELLE
PROPRIE DELLA GEMCITABINA MAGGIORE INIBIZIONE DELLA $.! POLIMERASI 'RANDE ATTENZIONE
Ò STATA RIVOLTA ALLE mUOROPIRIMIDINE PER VIA ORALE 1UESTE NON HANNO TROVATO INIZIALMENTE
MOLTO SUCCESSO NEGLI 3TATI 5NITI ED IN %UROPA MA SONO STATE DA TEMPO LARGAMENTE USATE IN
'IAPPONE E COMPLESSIVAMENTE SVILUPPATE CON LOBIETTIVO DI SOSTITUIRE IL mUOROURACILE PER
VIA ENDOVENOSA CON UN REGIME PER VIA ORALE PIá PRATICO E CON UN PROlLO TOSSICOLOGICO PIá
FAVOREVOLE !TTUALMENTE NUMEROSE mUOROPIRIMIDINE ORALI SONO IN CORSO DI STUDIO ED ALCUNE
SONO STATE DI RECENTE APPROVATE PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA O DEL
COLON RETTO %SSE HANNO IN COMUNE ALCUNE CARATTERISTICHE CHE POSSONO RENDERLE PREFERIBILI
ALLUSO CONVENZIONALE DEL &5 PER VIA EV A SONO PROFARMACI CAPECITABINA TRASFORMATI
NELLORGANISMO IN &5 O ASSOCIAZIONI 5&4 CHE INIBISCONO LA DECOMPOSIZIONE DEL &5
B DETERMINANO UNA PROLUNGATA ESPOSIZIONE AL &5 CON PICCHI DI CONCENTRAZIONE PIá
BASSI DI QUELLI OTTENIBILI CON &5 EV C LA DIVERSA DISTRIBUZIONE DEGLI ENZIMI IMPLICATI
NELLANABOLISMO E NEL CATABOLISMO DEL &5 PUÛ COMPORTARE UNA MAGGIORE CONCENTRAZIONE
DI QUESTULTIMO NEI TESSUTI NEOPLASTICI RISPETTO A QUELLI NORMALI D GLI EFFETTI TOSSICI QUALI
NEUTROPENIA E STOMATITE SONO NOTEVOLMENTE RIDOTTI RISPETTO AL &5 PER BOLO EV ALLORCHÏ
SONO USATE SECONDO SCHEDULE PROLUNGATE NEL TEMPO CHE DETERMINANO LIVELLI PLASMATICI
DI &5 SIMILI A DOSI EQUIMOLARI DI &5 SOMMINISTRATO PER INFUSIONE CONTINUA E LA
CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI LEUCOVORIN ORALE PER ES 5&4 LEUCOVORIN CONSENTE
DI MODULARE LAZIONE BIOCHIMICA DEL &5 CHE VIENE PRODOTTO
,E mUOROPIRIMIDINE ORALI POSSONO FORNIRE REGIMI TERAPEUTICI PRATICI E CONVENIENTI CON UN
PROlLO TOSSICOLOGICO FAVOREVOLE ED UNATTIVITË CLINICA SIMILE A QUELLA DEL &5 EV )NOL
TRE ESSE POSSONO ELIMINARE LA NECESSITË DI INFUSIONI PROTRATTE DI &5 MEDIANTE CATETERI
CENTRALI E POMPE PER INFUSIONE
.ELLE &IGG SONO RIPORTATE LE SEDI DI INTERFERENZA DI ALCUNI FARMACI ANTITUMORALI
SULLE VIE BIOSINTETICHE DEI NUCLEOTIDI PIRIMIDINICI E PURINICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-%4(/42%8!4%
3INONIMI -48 !METOP
TERINA
-ETHOTREXATE
#HIMICA µ UN ANALOGO !CIDO . ;P ;; DIAMINO PTERIDINIL METIL=METILAMINO= BEN
STRUTTURALE DEL ZOIL= , GLUTAMICO
LACIDO FOLICO
ACIDO PTEROILGLUTAMICO CON UN GRUPPO AMINO INDISPEN
SABILE PER LAZIONE ANTITUMURALE DEGLI ANTIFOLICI INVECE DI UN
GRUPPO OSSIDRILICO SULLANELLO PTERIDINICO E UN GRUPPO METILICO
IN POSIZIONE . ACIDO AMINO . METILPTEROILGLUTAMICO
-ECCANISMO )NIBISCE COMPETITIVAMENTE LA DIIDROFOLATO RIDUTTASI $(&2
DAZIONE BLOCCANDO LA CONVERSIONE DEL DIIDROFOLATO &( IN TETRAIDROFO
LATO &( #IÛ COMPORTA UN ACCUMULO DI FOLATI INATTIVI &(
ED UNA DEPLEZIONE VARIABILE DI FOLATI RIDOTTI &( ATTIVI
#ONTRIBUISCONO ALLA CITOTOSSICITË DEL -48 FORMAZIONE DI
-48 POLIGLUTAMATI -48 'LUN &( POLIGLUTAMATI &(
'LUN E FORMIL &( POLIGLUTAMATI #(/ &( 'LUN CHE
RAPPRESENTANO POTENTI INBITORI DEGLI ENZIMI FOLATO DIPENDENTI
IMPLICATI NELLA BIOSINTESI DEL TIMIDILATO E DELLE PURINE -48
'LU N INIBISCE $(&2 43 !)#!2 TRANSFORMILASI E '!2
TRANSFORMILASI #(/ &( 'LU N INIBISCE 43 E '!2 TRAN
SFORMILASI
,INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL $.! AD OPERA DI -48 Ò PERTANTO
UN PROCESSO MULTIFATTORIALE
&ASE SPECIlCO FASE 3
3OMMINISTRAZIONE MGSETT PO
MGMSETT EV
MGMDIE EV PER GG DOSE CONVENZIONALE
MGMSETT EV CON LEUCOVORIN DOSI INTERMEDIE
MGM ALTE DOSI
MG PER VIA INTRATECALE DILUITI IN M, DI SOLUZIONE
lSIOLOGICA STERILE
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO SCARSO E VARIABILE PER VIA ORALE PRECEDENTEMENTE
SI RITENEVA FOSSE BENE ASSORBITO A DOSI BASSE 0UÛ ESSERE
ANCHE CON DOSI MGM E SI RIDUCE CON LAUMENTARE DELLA
DOSE E CON LINTRODUZIONE DI CIBO
$OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE LA MASSIMA CONCENTRAZIONE
PLASMATICA SI HA DOPO H MENTRE Ò RAGGIUNTA DOPO
MIN SE SI USA LA VIA INTRAMUSCOLARE
$OPO SOMMINISTRAZIONE EV RAPIDA
A 4 D MIN
B 4 E H
C 4 J H
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#IRCA IL Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE
3I RITROVA NEI VERSAMENTI ASCITICI E PLEURICI CHE COSTITUISCONO
UNA RISERVA DI FARMACO CHE RIMESSO LENTAMENTE IN CIRCOLO
PUÛ COMPORTARE UN AUMENTO DELLA TOSSICITË #IÛ Ò SOPRATTUTTO
IMPORTANTE IN CASO DI USO DI ALTE DOSI CHE POSSONO RICHIEDERE
LA SOMMINISTRAZIONE DI LEUCOVORIN lNO A CHE I LIVELLI SIERICI
DI -48 NON SCENDANO A §
-
$OPO ALTE DOSI GM POSSONO OTTENERSI CONCENTRAZIONI
SIERICHE DI
n
- IN GRADO DI SATURARE IL TRASPORTO ATTIVO
DEL FARMACO CONSENTENDO UNULTERIORE ENTRATA DI ESSO NELLE
CELLULE SOLO PER DIFFUSIONE PASSIVA ,E ELEVATE CONCENTRAZIONI
EXTRACELLULARI DI -48 INIBISCONO LA CAPTAZIONE CELLULARE DI
FOLATI RIDOTTI COMPRESO IL LEUCOVORIN POICHÏ IL MECCANISMO
DI TRASPORTO Ò COMPETITIVO 0ER NEUTRALIZZARE LAZIONE DEL -48
SONO QUINDI NECESSARIE ELEVATE DOSI DI LEUCOVORIN
$OPO DOSI CONVENZIONALI NON RAGGIUNGE CONCENTRAZIONI TERA
PEUTICHE NEL LIQUOR CHE INVECE POSSONO ESSERE OTTENUTE CON DOSI
t MGM 0ER VIA INTRATECALE IL -48 RAGGIUNGE LENTAMENTE
IL CIRCOLO SISTEMICO CON UN 4
H )L LEUCOVORIN INVECE
PENETRA FACILMENTE NEL LIQUOR PER CUI ANCHE PICCOLE DOSI SOM
MINISTRATE PRECOCEMENTE POSSONO INIBIRE LAZIONE DEL -48 NEL
COMPARTIMENTO LIQUORALE
µ IDROSSILATO NEL FEGATO A
IDROSSI
-48 METABOLITA SCARSAMEN
TE ATTIVO MA CHE ESSENDO MENO IDROSOLUBILE PUÛ CONTRIBUIRE
ALLA TOSSICITË RENALE OSSERVATA IN CASO DI TERAPIA AD ALTE DOSI
! LIVELLO INTESTINALE IL FARMACO Ò IDROLIZZATO DAI BATTERI A
D!-0! DEOSSI
AMINO
METIL
PTEROATO CHE Ò RELATIVAMENTE
INATTIVO
!LLINTERNO DELLE CELLULE Ò CONVERTITO IN POLIGLUTAMATO DALLA
&0'3
,ESCREZIONE Ò PREVALENTEMENTE RENALE lLTRAZIONE GLOMERULARE E
SECREZIONE TUBULARE COME FARMACO IMMODIlCATO ,EMODIALISI
NON Ò MOLTO EFlCACE NEL RIMUOVERE IL -48
0ER VIA BILIARE Ò ELIMINATO SOLO IL
)L -48 Ò RIASSORBITO
A LIVELLO INTESTINALE CIRCOLO ENTEROPATICO
4OSSICITË µ IN RAPPORTO ALLA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO E AL TEMPO DI
ESPOSIZIONE
'ASTROINTESTINALE
A -UCOSITE COMUNE PIá FREQUENTE CON ALTE DOSI E INFUSIONI
PROLUNGATE COMPARE DOPO
GG PUÛ ESSERE DI GRAVITË
VARIA lNO A ULCERAZIONI SANGUINANTI DIFFUSE A TUTTO LAPPA
RATO GASTROINTESTINALE µ UNINDICAZIONE AD INTERROMPERE LA
TERAPIA )L LEUCOVORIN PUÛ PREVENIRE QUESTA TOSSICITË
B $IARREA Ò INDICE DI TOSSICITË PIá GRAVE PUÛ ESSERE SANGUI
NOLENTA E SE ASSOCIATA A NEUTROPENIA ESPONE AD UN RISCHIO
ELEVATO DI SEPSI
C .AUSEA E VOMITO IN GENERE LIEVI E MODERATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%PATICA
A !UMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI 3'/4 VARI GIORNI DOPO
IL TRATTAMENTO IN GENERE RAPIDAMENTE REVERSIBILE 4ALORA
LAUMENTO DELLE TRANSAMINASI E DELLA BILIRUBINA SI VERIlCA
NELLE PRIME
H DOPO LINIZIO DELLINFUSIONE E RITORNA
ALLA NORMA ENTRO GIORNI
B #IRROSI IN GENERE DOPO TERAPIA PROLUNGATA A BASSE DOSI
%MATOLOGICA n ABITUALE TOSSICITË DOSE
LIMITANTE PREVENIBILE
CON LUSO DI LEUCOVORIN n
A ,EUCOPENIA NADIR DOPO
GG
B 0IASTRINOPENIA NADIR DOPO
GG
C !NEMIA NADIR DI (B DOPO
GG
2ENALE
A .ECROSI TUBULARE RENALE PRECIPITAZIONE DI -48 E
/(
-48 NEI TUBULI LA NEFROTOSSICITË COMPORTA UNESPOSIZIONE
PROLUNGATA A LIVELLI PLASMATICI TOSSICI DI -48 CHE AGGRA
VANO ULTERIORMENTE IL DANNO RENALE E POSSONO CAUSARE GRAVE
TOSSICITË EMATOLOGICA E GASTROINTESTINALE µ RARA ALLE DOSI
CONVENZIONALI
0OLMONARE
A 0OLMONITE DA -48 RARA SINDROME CARATTERIZZATA DA TOSSE
SECCA DISPNEA E FEBBRE CHE PRECEDONO DI ALCUNI GIORNI LA
COMPARSA DI UN INlLTRATO DIFFUSO ALVEOLARE O INTERSTIZIALE
SPESSO ACCOMPAGNATO DA EOSINOlLIA ,A RISOLUZIONE Ò IN
GENERE SPONTANEA E FAVORITA DA CORITCOSTEROIDI ,A SINDROME
Ò TUTTAVIA LETALE NELL DEI CASI
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA NON FREQUENTE
B %RUZIONI CUTANEE
C $ERMATITE DESQUAMATIVA ACUTA
D 2EAZIONI CUTANEE DA RADIATION RECALL
.EUROLOGICA
A %NCEFALOPATIA PIá FREQUENTE DOPO SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE
PER VIA INTRATECALE ED IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA
SULLENCEFALO
B !RACNOIDITE CHIMICA ACUTA GRAVI DISFUNZIONI MOTORIE CENTRA
LI O PERIFERICHE LEUCOENCEFALOPATIA DEMIELINIZZANTE DOPO
SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE
C !LTERAZIONE ACUTA DELLA FUNZIONE CEREBRALE CON PARESI AFASIA
DISTURBI DEL COMPORTAMENTO E CONVULSIONI SI OSSERVA NEL
DEI PAZIENTI TRATTATI CON ALTE DOSI )N GENERE INSORGE
ENTRO GIORNI DAL TRATTAMENTO E REGREDISCE ENTRO
H
-ISCELLANEA
A #ONGIUNTIVITE
B /STEOPOROSI OCCASIONALE DOPO TERAPIA CRONICA
C &OTOSENSIBILIZZAZIONE ANAlLASSI
D $OLORE IPOCONDRIO SINISTRO PROBABILMENTE DA INlAMMAZIONE
DELLA CAPSULA SPLENICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFATICA ACUTA
PRINCIPALI #ARCINOMA MAMMARIO
-ENINGITE NEOPLASTICA
#ARCINOMA DEL DISTRETTO CERVICO CEFALICO
#ARCINOMA DELLA VESCICA
,INFOMI NON (ODGKIN
#ORIONCARCINOMA
/STEOSARCOMA
2ESISTENZA $IFETTOSO TRASPORTO DEL FARMACO ATTRAVERSO LA MEMBRANA PER
RIDOTTA ESPRESSIONE EO ATTIVITË DI 2#& O 2&0 ! CONCENTRAZIONI
CONVENZIONALI IL -48 ENTRA NELLA CELLULA PER DIFFUSIONE FA
CILITATA TRASPORTO MEDIANTE CARRIER )L CARRIER Ò COSTITUITO DA
PROTEINE DI MEMBRANA CHE PROVVEDONO ANCHE AL TRASPORTO DEI
FOLATI RIDOTTI NATURALI COMPRESO IL LEUCOVORIN E COMPRENDE DUE
DIVERSI SISTEMI IL CARRIER DEL FOLATO RIDOTTO REDUCED FOLATE
CARRIER 2&# CHE HA MAGGIORE AFlNITË PER I FOLATI RIDOTTI E IL
-48 RISPETTO ALLACIDO FOLICO IL RECETTORE DEI FOLATI FOLATE
RECEPTOR PROTEIN &20 CHE HA MAGGIORE AFlNITË PER LACIDO
FOLICO E I FOLATI RIDOTTI RISPETTO AL -48 )L -48 POLIGLUTAMATO
TUTTAVIA HA UNAFlNITË PER IL RECETTORE VOLTE SUPERIORE A
QUELLA DEL -48 MONOGLUTAMATO )N PRESENZA DI ELEVATE CON
CENTRAZIONI DI -48 ENTRA IN AZIONE ANCHE UN MECCANISMO DI
DIFFUSIONE PASSIVA CHE A DIFFERENZA DEL PRIMO NON PRESENTA
COMPETIZIONE TRA FOLATI E -48 #IÛ COSTITUISCE IL RAZIONALE PER
LUSO DI ALTE DOSI DI -48
,A FUORIUSCITA DEL -48 DALLA CELLULA AVVIENE ATTRAVERSO VARI
MECCANISMI UNO DEI QUALI Ò IDENTICO AL MECCANISMO DI ENTRATA
)N PRESENZA DI GLUCOSIO LA MAGGIORE PARTE DELLEFmUSSO AVVIENE
MEDIANTE TRASPORTO ATTIVO ,A POMPA DI EFmUSSO DEL -48 Ò
DIVERSA DALLA GLICOPROTEINA 0
µ NOTO ANCHE UN PROCESSO DENOMINATO ETEROSCAMBIO MEDIANTE
IL QUALE IL -48 INTRACELLULARE LIBERO FUORIESCE DALLA CELLULA AL
LORCHÏ ELEVATE CONCENTRAZIONI DI FOLATI RIDOTTI ENTRANO IN ESSA
'LI ANTIFOLICI NON GLUTAMATI COME IL TRIMETREXATE E IL PIRITREXIM
E GLI ESTERI GLUTAMICI DEL -48 NON RICHIEDONO UN MECCANISMO
DI TRASPORTO ATTIVO 'LI ANTIFOLICI CHINAZOLINICI HANNO UNA VE
LOCITË DI INmUSSO MAGGIORE ED UNA DI EFmUSSO MINORE RISPETTO
AL -48 CON CONSEGUENTE MAGGIORE ACCUMULO INTRACELLULARE
'LI ANTIFOLICI INIBITORI DELLA 43 QUALI IL RALTITREXED UTILIZZANO
SOPRATTUTTO IL RECETTORE DEI FOLATI
2IDOTTA CAPACITË A FORMARE POLIGLUTAMATI PER RIDOTTA ESPRESSIO
NE DI &0'3 LENZIMA RESPONSABILE DELLA POLIGLUTAMAZIONE O
AUMENTATA ESPRESSIONE DI J GLUTAMIL IDROLASI ''( ) FOLATI
NATURALI ESISTONO NELLE CELLULE COME POLIGLUTAMATI #IÛ CON
SENTE UN MAGGIORE ACCUMULO INTRACELLULARE DI FOLATI RISPETTO
ALLA FORMA MONOGLUTAMATA CHE Ò PIá FACILMENTE TRASPORTABILE
ATTRAVERSO LA MEMBRANA ED UNA MAGGIORE AFlNITË PER GLI ENZIMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FOLATO
DIPENDENTI -48 ED ALTRI ANALOGHI CON GRUPPO GLUTAMICO
TERMINALE VANNO ANCHESSI INCONTRO A POLIGLUTAMAZIONE ,ELE
VATA SENSIBILITË DEL CORIONCARCINOMA AL -48 Ò STATA MESSA IN
RAPPORTO ALLA CAPACITË DEL TUMORE A FORMARE E TRATTENERE -48
POLIGLUTAMATO ,A RELATIVA RESISTENZA AD ALTE DOSI DI -48 DEI
TESSUTI NORMALI IN RINNOVAMENTO Ò STATA CORRELATA ALLINCAPACITË
DELLE CELLULE PROGENITRICI DI QUESTI TESSUTI A FORMARE LUNGHE
CATENE DI POLIGLUTAMATI DI -48
!UMENTATA SINTESI DI $(&2 PER AMPLIlCAZIONE GENICA
3INTESI DI FORME STRUTTURALMENTE ALTERATE DI $(&2 CON RIDOTTA
AFlNITË PER IL -48
,A RIDOTTA ESPRESSIONE DEGLI ENZIMI DEL MISMATCH REPAIR PUÛ
CONTRIBUIRE ALLO SVILUPPO DI RESISTENZA
)NTERAZIONI 0OSSIBILE AUMENTO DELLA TOSSICITË DEL -48
FARMACOLOGICHE A 0ROBENECID SALICILATI SULFAMIDICI FENITOINA INIBIZIONE DELLA
FUORIUSCITA DI -48 DALLA CELLULA PROBENECID RIDUZIONE
DELLA SECREZIONE TUBULARE DI -48 PROBENECID SALICILATI
COMPETIZIONE PER IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE
SALICILATI SULFAMIDICI FENITOINA
B !NTIBIOTICI ORALI NON ASSORBIBILI ELIMINAZIONE DEI BATTERI
INTESTINALI CHE IN PARTE DEGRADANO IL -48
C #ISPLATINO GENTAMICINA EVENTUALE COMPROMISSIONE DEL
LESCREZIONE RENALE DI -48
D &!.3 SOPRATTUTTO NAPROXENE E KETOPROFENE PROBABILE
RIDOTTA ELIMINAZIONE RENALE DEL -48 PER COMPETIZIONE A
LIVELLI DELLA SECREZIONE TUBULARE
0OSSIBILE DIMINUZIONE DELLEFFETTO ANTITUMURALE DEL -48
A )DROCORTISONE PREDNISONE CEFALOTINA INIBIZIONE DELLENTRATA
DI -48 NELLA CELLULA
B !LLOPURINOLO AUMENTO DELLA DISPONIBILITË DI PURINE
C 4RIAMTERENE AUMENTO DEI LIVELLI DI $(&2
-ODULAZIONE DELLAZIONE DEL -48
A ,EUCOVORIN EVITA IL BLOCCO ENZIMATICO DETERMINATO DAL
-48
B 4IMIDINA PUÛ ESSERE CONVERTITA A TIMILIDATO DALLA TIMIDINA
CHINASI EVITANDO LA REAZIONE CATALIZZATA DALLA TIMIDILATO
SINTETASI
C #ARBOSSIPEPTIDASI ' INATTIVA IL -48 STACCANDO LACIDO
GLUTAMICO PER IDROLISI DEL GRUPPO n#/
.(
D &LUOROPIRIMIDINE LA SEQUENZA -48o
&5 HA UN EFFETTO
SINERGICO IL -48 DETERMINA UN AUMENTO DI 0200 CHE FACI
LITA LACCUMULO INTRACELLULARE DI
&5 LA SOMMINISTRAZIONE
CONTEMPORANEA O LA SEQUENZA
&5o-48 HA UN EFFETTO
MENO CHE ADDITIVO O ANCHE ANTAGONISTA
E #ITOSINA ARABINOSIDE !RA
# EFFETTO SINERGICO SE SOMMI
NISTRATA CONTEMPORANEAMENTE AL -48 IL QUALE INDUCE UNA
RITENZIONE INTRACELLULARE DI !RA
# TRIFOSFATO
F !SPARAGINASI VEDI QUESTA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
7ARFARIN )L METHOTREXATE PUÛ AUMENTARE LEFFETTO ANTICOA
GULANTE DEL WARFARIN ATTRAVERSO COMPETIZIONE COL LEGAME ALLE
PROTEINE PLASMATICHE
/MEPRAZOLO ,OMEPRAZOLO AUMENTA I LIVELLI SIERICI DI -48
CON CONSEGUENTE AUMENTO DELLATTIVITË ANTITUMORALE E DELLA
TOSSICITË
0RECAUZIONI !SSICURARSI CHE LA FUNZIONE RENALE DEL PAZIENTE NON SIA ALTERATA
E RIDURRE LA DOSE IN RAPPORTO ALLA DIMINUZIONE DELLA CLEARANCE
DELLA CREATININA
-ANTENERE UN ADEGUATO mUSSO URINARIO
2ICORDARE AL PAZIENTE DI NON PRENDERE SUPPLEMENTI DI ACIDO
FOLICO DURANTE LA TERAPIA PER EVITARE DI NEUTRALIZZARE LAZIONE
DEL FARMACO
5SARE CON CAUTELA IN CASO DI VERSAMENTO PLEURICO O PERITONEALE
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON NEOVESCICA ILEALE POICHÏ
LELIMINAZIONE DEL -48 PUÛ ESSERE RALLENTATA CON RISCHIO DI
MAGGIORE TOSSICITË
2ICORDARE AL PAZIENTE DI EVITARE LESPOSIZIONE AL SOLE PER ALMENO
UN MESE DOPO IL TRATTAMENTO
42)-%42%8!4%
3INONIMI .EUTREXIN 4-48 4-1
#HIMICA µ UN ANTAGONISTA NON CLASSICO DEL
LACIDO FOLICO INIZIALMENTE SINTE
TIZZATO COME AGENTE ANTIMALARICO 4RIMETREXATE
DIAMINO METIL ; TRI
µ LIPOSOLUBILE E NON POSSIEDE IL METOSSIANILINO METIL= CHINAZOLINA
RESIDUO GLUTAMICO TERMINALE MONO $ GLICURONATO
-ECCANISMO )NIBISCE LA $(&2
DAZIONE %NTRA NELLE CELLULE PER DIFFUSIONE PASSIVA RAGGIUNGENDO RA
PIDAMENTE ELEVATE CONCENTRAZIONI 0ERTANTO PUÛ ESSERE ATTIVO
SU CELLULE -48 RESISTENTI SE IL MECCANISMO DELLA RESISTENZA
Ò COSTITUITO DA ALTERATO TRASPORTO RIDOTTA POLIGLUTAMAZIONE O
BASSI LIVELLI DI AMPLIlCAZIONE DI $(&2
$IFFERISCE DAL -48 ANCHE PERCHÏ NON Ò UN SUBSTRATO PER LA
POLIGLUTAMATO SINTETASI E QUINDI VIENE TRATTENUTO NELLA CELLULA
DA MECCANISMI DIVERSI NON ANCORA NOTI
!LCUNI TUMORI ASSOMIGLIANO A 0 CARINII POICHÏ COME QUESTO
SONO INCAPACI DI TRASPORTARE FOLATI RIDOTTI E -48 )N QUESTI CASI
LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI 4-48 E LEUCOVORIN
RISULTA NON TOSSICA PER LOSPITE MA CITOTOSSICA PER IL TUMORE
3OMMINISTRAZIONE .ON Ò NOTO QUALE SIA LA SCHEDULA OTTIMALE TRA LE SEGUENTI
MGM OGNI SETT
MGMSETT PER SETT
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MGMDIE X GG OGNI SETT PIá FREQUENTEMENTE USATA
MGMDIE X GG OGNI SETT
MGMDIE EV IN INF DI
MIN X GG CON CONTEMPO
RANEO LEUCOVORIN MGM EV O PO OGNI H PER GG NELLA
TERAPIA DELLA POLMONITE DA 0 CARINII
&ARMACOCINETICA $ISPONIBILE SOLO PER SOMMINISTRAZIONE EV BIODISPONIBILITË
PER OS
,EGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE PER SOPRATTUTTO ALLAL
BUMINA
,ARGO VOLUME DI DISTRIBUZIONE
3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE DELLA CONCENTRAZIONE PLA
SMATICA
3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA CON 4 TERMINALE DI r H
%LIMINAZIONE DOPO METABOLIZZAZIONE AD OPERA DEL SISTEMA EN
ZIMATICO 0 3ONO NOTI DUE METABOLITI UNO /
DEMETILATO
E IL SUO GLICURONIDE
2ECUPERO URINARIO DEL
RECUPERO FECALE DEL
4OSSICITË %MATOLOGICA
USUALE TOSSICITË DOSE
LIMITANTE
A 'RANULOCITOPENIA SOPRATTUTTO CON LA SOMMINISTRAZIONE IN
BOLO SINGOLO
B 'RANULOCITOPENIA E PIASTRINOPENIA SOPRATTUTTO CON LA SOM
MINISTRAZIONE IN BOLO O PER INFUSIONE PER GG
C 0IASTRINOPENIA SOPRATTUTTO CON LA SOMMINISTRAZIONE PER
GG
.OTA )L NADIR DELLA GRANULOCITOPENIA SI VERIlCA
GG DOPO
LA TERAPIA QUELLO DELLA PIASTRINOPENIA ALCUNI GIORNI DOPO )L
RECUPERO AVVIENE IN GENERE IN UNA SETTIMANA
'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO RARI E LIEVI
B -UCOSITE IN GENERE MODERATA
$ERMATOLOGICA
A 2EAZIONI LOCALI PRURITO IPOPIGMENTAZIONE ERUZIONI MACULO
PAPULARI ,E ERUZIONI CUTANEE COMPAIONO TIPICAMENTE
GIORNI DOPO IL TRATTAMENTO INIZIANDO IN CORRISPONDENZA DEL
COLLO E DELLA PARTE ALTA DEL TORACE CON PROGRESSIONE AL TRONCO
ED ALLE ESTREMITË )N GENERE REGREDISCONO ENTRO
GIORNI
DALLINIZIO
B 3ENSIBILIZZAZIONE ALLE RADIAZIONI
C !LOPECIA CON PERDITA DEI PELI DEL CORPO IN CIRCA IL DEI
PAZIENTI
-ISCELLANEA
A !UMENTO TRANSITORIO DELLE TRANSAMINASI
B !UMENTO TRANSITORIO DELLA CREATININA
C 2EAZIONI ALLERGICHE
D 0OLMONITE INTERSTIZIALE
E #EFALEA NEL DEI PAZIENTI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)NDICAZIONI .EGLI STUDI DI FASE )) Ò STATA RIPORTATA MODERATA ATTIVITË USANDO
PRINCIPALI LA SOMMINISTRAZIONE PER GG SOPRATTUTTO NEI SEGUENTI TUMORI
CARCINOMA DELLA MAMMELLA DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE DELLA
VESCICA DEL COLON RETTO MESOTELIOMA
)L TRIMETREXATE CON SOMMINISTRAZIONE SIMULTANEA DI LEUCOVORIN
Ò ANCHE ATTIVO NELLA POLMONITE DA 0CARINII IN PAZIENTI CON
!)$3
4OXOPLASMOSI
2ESISTENZA !LTERAZIONE DELLA $(&2 CON RIDOTTA CAPACITË DI LEGAME DOVUTA
A MUTAZIONE GENICA
%LEVATI LIVELLI DI $(&2 PER AMPLIlCAZIONE GENICA
!UMENTATO EFmUSSO DALLA CELLULA TALORA LEGATO A DIFFERENZA DEL
-48 AD UN MECCANISMO DIPO -$2
)NTERAZIONI 0OSSONO RIDURRE LATTIVITË DEL FARMACO POICHÏ INDUCONO IL SI
FARMACOLOGICHE STEMA 0 ERITROMICINA RIFAMPICINA KETOCONAZOLO mUCO
NAZOLO
0RECAUZIONI 4-48 E LEUCOVORIN DEVONO ESSERE SOMMINISTRATI SEPARATA
MENTE POICHÏ SE VENGONO A CONTATTO FORMANO UN PRECIPITATO
ISTANTANEO
,A PRESENZA DI IPOALBUMINEMIA E LUSO DEI BREVI E FREQUENTI
INFUSIONI AUMENTANO LINCIDENZA DI TOSSICITË SIGNIlCATIVA
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE RENALE O
EPATICA
%$!42%8!4%
3INONIMI %$!- #'0
#HIMICA µ UN ANTIFOLICO CLASSICO
OTTENUTO DAL -48 MODIl
%DATREXATE
CANDO LA POSIZIONE . !CIDO . ; DIAMINO PTERIDINIL METILP
ETILDEAZAAMINOPTERINA ROPIL BENZOIL= , GLUTAMICO
-ECCANISMO )NIBISCE LA $(&2 COME IL -48 MA RISPETTO A QUESTO Ò ME
DAZIONE GLIO TRASPORTATO NELLE CELLULE ED Ò UN MIGLIOR SUBSTRATO PER LA
POLIGLUTAMAZIONE
3OMMINISTRAZIONE 3ONO STATE USATE LE SEGUENTI DOSI E SCHEDULE
MGMSETT X
MGMSETT X
MGMSETT X IN PEDIATRIA
&ARMACOCINETICA $ISPONIBILE SOLO PER LA SOMMINISTRAZIONE EV
3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA CON 4 J H
3ONO STATI EVIDENZIATI DUE METABOLITI /( %$!- ED UNA
FORMA DEGLUTAMATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A -UCOSITE Ò LA TOSSICITË PIá IMPORTANTE
B $IARREA
-ISCELLANEA
A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA
B !STENIA
C !LOPECIA
D 2ASH CUTANEO
E !UMENTO ENZIMI EPATICI
)NDICAZIONI )N STUDI DI FASE )) Ò STATA RIPORTATA ATTIVITË NEL CARCINOMA POL
PRINCIPALI POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE NELLE NEOPLASIE DEL DISTRETTO
CERVICO
CEFALICO NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E NELLISTIO
CITOMA lBROSO MALIGNO
2ESISTENZA 3IMILE A QUELLA DEL -48 PER CUI PUÛ ESSERE RELATIVAMENTE
INEFlCACE IN TUMORI -48
RESISTENTI
2!,4)42%8%$
3INONIMI 4OMUDEX $ :$
2ALTITREXED
#HIMICA µ UN ANTIFOLICO IDROSOLUBILE !CIDO . ; ;. METIL . METIL OXO DII
DROCHINAZOLIN ILMETIL AMINO=
A BASE CHINAZOLINICA TENOIL= , GLUTAMICO
-ECCANISMO µ UN INIBITORE DIRETTO E ALTAMENTE SELETTIVO DELLA TIMIDILATO SIN
DAZIONE TETASI %NTRA NELLA CELLULA SFRUTTANDO IL MECCANISMO DI TRASPORTO
DEI FOLATI RIDOTTI E DEL -48 E VIENE RAPIDAMENTE POLIGLUTAMATO
AD OPERA DELLENZIMA &0'3 ) POLIGLUTAMATI IN GENERE TETRA O
ESA GLUTAMATI SONO lNO A VOLTE PIá POTENTI DEL COMPOSTO
MADRE NELLINIBIRE LA 43
3OMMINISTRAZIONE MGM EV IN INF BREVE MIN OGNI SETT
&ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË
,EGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE PER IL
3COMPARSA PLASMATICA DI TIPO TRIFASICO 3I RITIENE CHE LA LUNGA
EMIVITA TERMINALE SIA DOVUTA AL LENTO RILASCIO DELLA FORMA PO
LIGLUTAMATA DAI TESSUTI CORPOREI IN CIRCOLO
A 4 D H
B 4 E H
C 4 J H
3IGNIlCATIVA TRASFORMAZIONE INTRACELLULARE A POLIGLUTAMATO
-ETABOLIZZATO A LIVELLO EPATICO CON MECCANISMO NON NOTO
%LIMINAZIONE PREVALENTEMENTE URINARIA COME FARMACO
IMMODIlCATO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#IRCA IL SI RITROVA NELLE FECI IN GG
#LEARANCE PLASMATICA RIDOTTA DI CIRCA IL IN CASO DI INSUF
lCIENZA EPATICA LIEVE O MODERATA
#LEARANCE PLASMATICA RIDOTTA DEL IN CASO DI INSIFlCIENZA
RENALE LIEVE O MODERATA
4OSSICITË 4OSSICITË GASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO IN GENERE LIEVI
B $IARREA EO MUCOSITE 0OSSONO RAPPRESENTARE UNA TOSSICITË
DOSE
LIMITANTE 'ENERALMENTE INSORGONO UNA SETTIMANA
DOPO IL SECONDO CICLO DI TERAPIA
C !NORESSIA
4OSSICITË EMATOLOGICA DOSE
DIPENDENTE NADIR IN A GIORNATA
CON RECUPERO ENTRO LA A GIORNATA
A !NEMIA
B ,EUCOPENIA
C 0IASTRINOPENIA
!STENIA FATIGUE µ CORRELATA ALLA DOSE E PUÛ ESSERE DOSE
LI
MITANTE 3I VERIlCA NEL
DEI PAZIENTI ED Ò CARATTERIZZATA
DA GRAVE ASTENIA ANORESSIA MALESSERE E DETERIORAMENTO DELLO
STATO DI VALIDITË
$ERMATOLOGICA
A 2ASH CUTANEO
B !LOPECIA
C #ONGIUNTIVITE
-ISCELLANEA
A !UMENTO REVERSIBILE DI 3'/4 E 3'04 IN CIRCA IL DEI
PAZIENTI 2ARAMENTE NECROSI EPATICA FATALE
B !RTRALGIE E CRAMPI MUSCOLARI
)NDICAZIONI #ARCINOMA COLORETTALE
PRINCIPALI
2ESISTENZA !UMENTATA ESPRESSIONE DI 43
!LTERAZIONE DELLAFlNITË DI LEGAME DI 43 PER IL RALTITREXED
2IDOTTO TRASPORTO INTRACELLULARE PER RIDOTTA ESPRESSIONE DI 2&#
E &20
%LEVATI LIVELLI PLASMATICI DI DEOSSI
TIMIDINA VEDI &IG
%LEVATA ATTIVITË DI TIMIDINA CHINASI VEDI &IG
2IDOTTA POLIGLUTAMAZIONE
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON INSUFlCIENZA EPATICA LIEVE
MODERATA
.EI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE MODIlCARE LA DOSE IN
RAPPORTO ALLA CLEARANCE DELLA CREATININA
A M,MIN DOSE PIENA
D
M,MIN DELLA DOSE OGNI SETT
E M,MIN NESSUN TRATTAMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0%-%42%8%$
3INONIMI !LIMTA -4! ,9
#HIMICA µ UN ANTIFOLICO
IDROSOLUBILE A BASE
0EMETREXED
PIRROLO PIRIMIDINI !CIDO . ; ; AMINO DIIDRO OXO ( PIRROLO;
CA FORMULATO COME D=PIRIMIDIN YL ETIL=BENZOIL= , GLUTAMICO
SALE DISODICO EPTAI
DRATO
-ECCANISMO 4RASPORTATO NELLE CELLULE SOPRATTUTTO TRAMITE 2&# REDUCED
DAZIONE FOLATE CARRIER MENO PER MEZZO DI &20 FOLATE RECEPTOR PRO
TEIN
-ETABOLIZZATO ALLINTERNO DELLA CELLULA A POLIGLUTAMATO PER
MEZZO DELLENZIMA &0'3 FOLILPOLIGLUTAMATO SINTETASI 0RE
SENTE NELLA CELLULA SOPRATTUTTO IN FORMA DI PENTAGLUTAMATO )N
FORMA DI POLIGLUTAMATO IL PEMETREXED Ò TRATTENUTO NELLA CELLULA
PER LUNGHI PERIODI DI TEMPO ED HA UNAFlNITË PER LA TIMIDILATO
SINTETASI 43 E LA GLICINAMIDE RIBONUCLEOTIDE TRANSFORMILASI
'!24 VOLTE MAGGIORE DEL COMPOSTO MADRE MONOGLU
TAMATO
)NIBISCE LA 43 CHE RAPPRESENTA LA SEDE DI AZIONE PIá IMPORTANTE
CON CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLA SINTESI DE NOVO DEL TIMIDILATO
E DEL $.!
)NIBISCE LA $(&2 CON CONSEGUENTE DEPLEZIONE DI FOLATI RIDOTTI
E QUINDI RIDUZIONE DEL TRASFERIMENTO DI UNITË MONOCARBONIOSE
NECESSARIE PER LA SINTESI DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE
)NIBISCE LA SINTESI DE NOVO DELLE PURINE ATTRAVERSO LINIBIZIONE
DI '!24 E !)#!24 AMINO IMIDAZOLO CARBOSSAMIDE RIBONU
CLEOTIDE FORMILTRANSFERASI
&ASE SPECIlCA FASE 3
3OMMINISTRAZIONE #OME AGENTE SINGOLO MGM INF EV MIN OGNI SETT
)N ASSOCIAZIONE A CISPLATINO MGM LA DOSE RACCOMANDATA
Ò DI MGM INF EV MIN OGNI SETT
&ARMACOCINETICA 3OMMINISTRATO SOLO PER VIA EV
!MPIAMENTE DISTRIBUITO IN TUTTO IL CORPO CON CONCENTRAZIONI
PIá ELEVATE IN FEGATO RENI INTESTINO E COLON
0ICCO PLASMATICO RAGGIUNTO IN MENO DI MIN CON PROlLO
FARMACOCINETICO DI TIPO LINEARE PER UN VASTO RANGE DI DOSE
MGM
-ETABOLISMO INTRACELLULARE SIGNIlCATIVO CON FORMAZIONE DI
POLIGLUTAMATI
%MIVITA DI DISTRIBUZIONE MEDIA DI H RANGE H CON
EMIVITA TERMINALE PROLUNGATA CIRCA H
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-ETABOLIZZATO NEL FEGATO CON MECCANISMO ANCORA NON DElNITO
%LIMINATO SOPRATTUTTO PER VIA RENALE CIRCA IL DEL FARMACO
IMMODIlCATO SI RITROVA NELLE URINE NELLE PRIME H DOPO LA
SOMMINISTRAZIONE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO ANORESSIA STOMATITE
DIARREA
%MATOLOGICA Ò LA TOSSICITË DOSE nLIMITANTE ,A NEUTROPENIA Ò
PIá FREQUENTE DELLA PIASTRINOPENIA
$ERMATOLOGICA RUSH CUTANEO DESQUAMAZIONE
!UMENTO TRANSITORIO DI TRANSAMINASI E BILIRUBINA NEL
DEI PAZIENTI
!STENIA FATIGUE
)NDICAZIONI -ESOTELIOMA PLEURICO
PRINCIPALI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
2ESISTENZA !UMENTATA ESPRESSIONE DI 43
!LTERAZIONE DELLAFlNITË DI LEGAME DI 43 PER IL PEMETREXED
2IDOTTO TRASPORTO INTRACELLULARE DEL FARMACO PER RIDOTTA ESPRES
SIONE DI 2#& EO &20
2IDOTTA POLIGLUTAMAZIONE DEL FARMACO PER RIDOTTA ESPRESSIONE
DI &0'3
)NTERAZIONI !SPIRINA E &!.3 3E SOMMINISTRATI CONTEMPORANEAMENTE POS
FARMACOLOGICHE SONO INIBIRE LESCREZIONE RENALE DEL PEMETREXED AUMENTANDONE
LA TOSSICITË
4IMIDINA LEUCOVORIN mUOROPIRIMIDINE VEDI METHOTREXATE
0RECAUZIONI ,USO DI CORTICOSTEROIDI RIDUCE LINCIDENZA E LA GRAVITË DELLE
LESIONI CUTANEE #ONSIGLIATA Ò LA SOMMINISTRAZIONE DI DESAME
TASONE MG PO DUE VOLTE AL GIORNO PER GIORNI INIZIANDO IL
GIORNO PRIMA DELLA TERAPIA
µ STATO EVIDENZIATO CHE ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI OMOCISTEINA
PMOL, E DI ACIDO METILMALONICO NMOL,
ESPRESSIONE DI CARENZA TESSUTALE DI FOLATI E CIANOCOBALAMINA
SONO MARCATORI PREDITTIVI DI GRAVE TOSSICITË EMATOLOGICA E
NON EMATOLOGICA ASSOCIATA AL TRATTAMENTO CON PEMETREXED
,A DETERMINAZIONE BASALE E DURANTE IL TRATTAMENTO DELLA DELLA
CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI OMOCISTEINA PUÛ PERTANTO ESSERE
DI UTILITË CLINICA ESSENDO PREDITTIVA DI TOSSICITË '
' SE
PMOL,
0ER RIDURRE IL RISCHIO E LINCIDENZA DI TOSSICITË TUTTI I PAZIENTI
DEVONO ASSUMERE GDIE
GDIE DI ACIDO FOLICO
PO INIZIANDO GIORNI PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE INIZIALE
DI PEMETREXED E CONTINUANDO PER TUTTA LA DURATA DELLA TERAPIA
lNO A SETTIMANE DOPO LULTIMA SOMMINISTRAZIONE ) PAZIENTI
DEVONO ANCHE RICEVERE PG DI VITAMINA " IM NELLA SET
TIMANA CHE PRECEDE LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE DI PEMETREXED
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ED OGNI CICLI CIOÒ OGNI SETTIMANE SUCCESSIVAMENTE LO
STESSO GIORNO IN CUI SI SOMMINISTRA IL PEMETREXED
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE RENALE
,A TERAPIA DOVREBBE ESSERE INIZIATA SOLO SE LA CLEARANCE DELLA
CREATININA Ò M,MIN
.ON Ò NECESSARIO RIDURRE LA DOSE NEL CASO DI COMPROMISSIONE
DELLA FUNZIONE EPATICA DI GRADO LIEVE MODERATO
0OICHÏ IL FARMACO Ò ELIMINATO IMMODIlCATO SOPRATTUTTO PER VIA
RENALE MEDIANTE lLTRAZIONE GLOMERULARE E SECREZIONE TUBULA
RE LA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI AGENTI NEFROTOSSICI
PUÛ AUMENTARE LA TOSSICITË ,ESCREZIONE DEL PEMETREXED Ò
RITARDATA IN PRESENZA DI CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI
SOSTANZE CHE VENGONO ELIMINATE PER SECREZIONE TUBULARE )N
PAZIENTI CON LIEVE MODERATA COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE
RENALE CLEARANCE DELLA CREATININA M,MIN I &!.3 CON
EMIVITA BREVE DEVONO ESSERE SOSPESI PER GIORNI INIZIANDO
GIORNI PRIMA DEL TRATTAMENTO CON PEMETREXED 3E I &!.3 HANNO
EMIVITA PIá LUNGA LA SOSPENSIONE DOVRË ESSERE FATTA PER ALMENO
GIORNI INIZIANDO GIORNI PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI
PEMETREXED
-%2#!04/052).!
3INONIMI -0 0URINETHOL
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLA IPOXANTINA IN
CUI LOSSIDRILE IN # Ò SOSTITUITO DA
)POXANTINA -ERCAPTOPURINA
UN GRUPPO SULlDRILICO
-ECCANISMO !LLINTERNO DELLA CELLULA Ò TRASFORMATA DALLA IPOXANTINA GUANINA
DAZIONE FOSFORIBOSIL TRANSFERASI ('024 IN -0 RIBOSIO FOSFATO CHE INI
BISCE LA SINTESI DE NOVO DELLE PURINE ,ACCUMULO INTRACELLULARE
DI -0 RIBOSIO FOSFATO CHE NON Ò UN BUON SUBSTRATO ENZIMATICO
AGISCE INFATTI COME hPSEUDOv RETROINIBITORE DELLA CONVERSIONE
DEL FOSFORIBOSILPIROFOSFATO IN FOSFORIBOSILAMINA
µ ANCHE CONVERTITA IN -0 RIBOSIO TRIFOSFATO CHE Ò INCORPORATO
NEL $.! SOTTO FORMA DI TIODEOSSIGUANOSINA ! CIÛ SOPRATTUTTO
Ò DOVUTA LA CITOTOSSICITË
&ASE SPECIlCO FASE 3
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PO PER PIá SETTIMANE
&ARMACOCINETICA !TTIVA PER VIA ORALE MA CON ASSORBIMENTO INCOMPLETO E VARIABILE
BIODISPONIBILITË ,A SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA
A CIBO E AD ANTIBIOTICI ORALI RIDUCE ULTERIORMENTE LA BIODISPO
NIBILITË 0ER OVVIARE ALLA SCARSA BIODISPONIBILITË ORALE Ò STATA
RIVALUTATA LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#IRCA IL DEL FARMACO Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE
$OPO SOMMINISTRAZIONE EV 4 MIN PER VIA ORALE 4
H
-ETABOLIZZATA NEL FEGATO ATTRAVERSO DUE VIE
A /SSIDAZIONE AD OPERA DELLA XANTINA OSSIDASI A
TIOXANTINA
INATTIVA E QUINDI AD ACIDO
TIURICO
B 3
METILAZIONE AD OPERA DELLA TIOPURINA METILTRANSFERASI
40-4 CON FORMAZIONE DI
METILMERCAPTOPURINA CHE PUÛ
ESSERE FOSFORILATA DANDO ORIGINE A NUCLEOTIDI ATTIVI O OSSIDATA
CON LIBERAZIONE DI SOLFATO INORGANICO
#IRCA IL DI UNA DOSE ORALE SI TROVA NELLE URINE NELLE PRIME
H
3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI
PIá FREQUENTI NEGLI ADULTI
B 3TOMATITE RARA
C $IARREA RARA
%MATOLOGICA IN GENERE AD INIZIO GRADUALE CON EFFETTO MASSIMO
DOPO
SETT E CON RECUPERO DOSE
DIPENDENTE MA USUALMENTE
COMPLETO ENTRO SETT DALLA SOSPENSIONE DEL FARMACO
A ,EUCOPENIA
B 0IASTRINOPENIA MENO MARCATA DELLA LEUCOPENIA
C !NEMIA
%PATICA
A )TTERO DA COLESTASI INTRAEPATICA OCCASIONALE COMPARE IN
GENERE DOPO
MESI DI TERAPIA ED Ò REVERSIBILE CON LA
SOSPENSIONE DEL FARMACO
B .ECROSI EPATICA SE SI USANO ALTE DOSI
-ISCELLANEA
A %RUZIONE CUTANEA CUTE SECCA FOTOSENSIBILIZZAZIONE
B &EBBRE
C %OSINOlLIA
D )MMUNODEPRESSIONE
E %MATURIA E CRISTALLURIA PRECIPITAZIONE DI
-0 NEI TUBULI
RENALI DOPO DOSI MOLTO ALTE
F !UMENTATO RISCHIO DI ABORTO SE ASSUNTA NEI PRIMI MESI DI
GRAVIDANZA
G 4ERATOGENESI MUTAGENESI CANCEROGENESI
)NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA DEL BAMBINO
PRINCIPALI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA
2ESISTENZA 2IDOTTA ESPRESSIONE DI ('024
!UMENTATA ESPRESSIONE DI FOSFATASI ALCALINA ENZIMA CATABOLICO
O DI 40-4 ENZIMA METILANTE
2IDOTTO TRASPORTO TRANSMEMBRANARIO DEL FARMACO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2IDOTTA ESPRESSIONE DEGLI ENZIMI DEL MISMATCH REPAIR PER ES
H-,( H-3(
#ROSS
RESISTENZA TRA MERCAPTOPURINA E TIOGUANINA
)NTERAZIONI #ON LALLOPURINOLO LA BASSA BIODISPONIBILITË DELLA
-0 Ò DO
FARMACOLOGICHE VUTA AL FATTO CHE LA MUCOSA INTESTINALE Ò RICCA DI XANTINA OSSI
DASI E SOPRATTUTTO AD EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO NEL FEGATO
ANCHESSO RICCO DI XANTINA OSSIDASI ,A CONTEMPORANEA SOMMI
NISTRAZIONE DI ALLOPURINOLO UN INIBITORE DELLA XANTINA OSSIDASI
AUMENTA LA BIODISPONIBILITË DELLA
-0 DI VOLTE CON AUMENTO
DEL RISCHIO DI TOSSICITË
#OL METHOTREXATE Ò UN DEBOLE INIBITORE DELLA XANTINA OSSIDASI
CHE DETERMINA UN LIEVE AUMENTO DELLA BIODISPONIBILITË DELLA
-0 NON Ò NECESSARIA RIDUZIONE DI DOSE
#UMADINA LEFFETTO ANTICOAGULANTE DELLA CUMADINA Ò INIBITO
DALLA
-0 ATTRAVERSO UN MECCANISMO NON NOTO
"ACTRIM AUMENTA LEFFETTO MIELOSOPPRESSIVO DELLA
-0
ALLORCHÏ SOMMINISTRATO CONTEMPORANEAMENTE
0RECAUZIONI 2IDURRE DEL LA DOSE SE VIENE CONTEMPORANEAMENTE SOM
MINISTRATO ALLOPURINOLO
2IDURRE LA DOSE IN CASO DI BASSI LIVELLI O ASSENZA DI 40-4 1UESTO
ENZIMA GENETICAMENTE POLIMORFO HA UNA DISTRIBUZIONE TRIMODA
LE NELLA POPOLAZIONE Ò ASSENTE IN SOGGETTI HA LIVELLI BASSI
NELL DELLA POPOLAZIONE ALTI NEL RESTO ,ATTIVITË 40-4 NEGLI
ERITROCITI CORRELA CON QUELLA DELLENZIMA NEGLI ALTRI TESSUTI
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA EO
RENALE
3OMMINISTRARE A STOMACO VUOTO PER FAVORIRE LASSORBIMENTO
4)/'5!.).!
3INONIMI 4' 4IOGUANINA
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLA GUANINA IN CUI
LOSSIDRILE IN # Ò SOSTITUITO DA UN
GRUPPO SULlDRILICO 'UANINA 4IOGUANINA
-ECCANISMO .ELLA CELLULA Ò TRASFORMATA IN ACIDO TIOGUANILICO 4'-0
DALLA ('024 VEDI MERCAPTOPURINA ) METABOLITI FOSFORILATI
SONO INCORPORATI NELL 2.! MA Ò SOPRATTUTTO LINCORPORAZIONE
NEL $.! A CAUSARE LA CITOTOSSICITË
&ASE SPECIlCO FASE 3
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE MGKG PO
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO ORALE INCOMPLETO E VARIABILE BIODISPONIBILITË
)L CIBO RIDUCE LA BIODISPONIBILITË
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)L PICCO PLASMATICO SI HA DOPO ORE DALLASSUNZIONE ORALE
4 MEDIANO MIN MA CON GRANDE VARIABILITË
-ETABOLIZZATA NEL FEGATO ATTRAVERSO DUE VIE
A 4RASFORMAZIONE AD OPERA DELLA GUANASI GUANINA DEAMINASI
IN TIOXANTINA CONVERTITA IN ACIDO TIOURICO DALLA XANTINA
OSSIDASI 0OICHÏ LINATTIVAZIONE NON DIPENDE DALLAZIONE
DELLA XANTINA OSSIDASI LALLOPURINOLO NON INTERFERISCE COL
CATABOLISMO
B 3 METILAZIONE AD OPERA DI 40-4 CON FORMAZIONE DI
AMINO METILTIOPURINA MENO ATTIVA DEL COMPOSTO MADRE
µ LA VIA CATABOLICA PIá IMPORTANTE
)L DEL FARMACO BIODISPONIBILE Ò ELIMINATO CON LE
URINE
.ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA MA SUPERA LA BARRIERA
PLACENTARE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE SIMILE A QUELLA DELLA -0 MA MENO FRE
QUENTE
%MATOLOGICA SIMILE A QUELLA DELLA -0 MA PUÛ ESSERE RI
TARDATA E PERSISTERE PER PARECCHI GIORNI DALLA SOSPENSIONE DEL
FARMACO
%PATICA SIMILE A QUELLA DELLA -0 MA MENO FREQUENTE 2A
RAMENTE 6/$
)MMUNOSOPPRESSIONE
-UTAGENESI TERATOGENESI CANCEROGENESI
)NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOBLASTICA ACUTA
PRINCIPALI
2ESISTENZA #OME PER LA -0
)NTERAZIONI .ESSUNA BEN DElNITA
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI !UMENTATA TOSSICITË IN SOGGETTI CON DElCIT GENETICO DI 40-4
2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON COMPROMESSA FUNZIONE EPATICA
O RENALE
3OMMINISTRARE A STOMACO VUOTO
&,5$!2!").!
3INONIMI &LUDARABINA FOSFATO &!-0 & ARA !-0
&LUDARA
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLADENOSINA CON TRE
MODIlCAZIONI STRUTTURALI E $ ARA &LUDARABINA
BINOFURANOSIL mUOROADENINA MONO E ARABINOFURANOSIL
mUOROADENOSINA MONOFOSFATO
FOSFATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO 2APIDAMENTE DEFOSFORILATA NEL PLASMA A mUORO E ARABINO
DAZIONE FURANOSIL ADENINA & ARA !
& ARA ! ENTRA NELLA CELLULA CON UN SISTEMA DI TRASPORTO MEDIATO
DA CARRIER ED Ò FOSFORILATA AL TRIFOSFATO ATTIVO & ARA !40 AD
OPERA DELLA DEOSSICITIDINA CHINASI
& ARA !40 INIBISCE LA $.! POLIMERASI AGENDO QUALE SUBSTRATO
IN COMPETIZIONE CON D!40
& ARA !40 INIBISCE LA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI
& ARA !-0 INCORPORATO NEL $.! AGISCE EFlCACEMENTE NEL
PORRE TERMINE ALLA CATENA DI $.!
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE EV INF DI MIN § GG OGNI SETT
&ARMACOCINETICA "IODISPONIBILITË PER VIA ORALE CIRCA
&
ARA !-0 4 MIN
&
ARA ! 4 A MIN 4 B H
%LIMINATA SOPRATTUTTO CON LE URINE SOTTO FORMA DI
&
ARA !
#LEARANCE PLASMATICA RIDOTTA IN PAZIENTI CON COMPROMESSA
FUNZIONE RENALE
'RADO DI NEUTROPENIA CORRELATO ALL!5#
4OSSICITË %MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE
LIMITANTE
A ,EUCOPENIA NADIR IN MEDIA DOPO GG RANGE
GG
B 0IASTRINOPENIA NADIR IN MEDIA DOPO GG RANGE
GG
'ASTROINTESTINALE
A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO NEL DEI PAZIENTI IN GENERE
LIEVI
B 3TIPSI
C #RAMPI ADDOMINALI
.EUROLOGICA
A 3ONNOLENZA CONVULSIONI
B .EUROPATIA PERIFERICA
C %NCELOPATIA DEMIELINIZZANTE IN PAZIENTI TRATTATI CON DOSI
ELEVATE
)MMUNOLOGICA
A $EPLEZIONE DI CELLULE #$ CON AUMENTATO RISCHIO DI
INFEZIONI OPPORTUNISTICHE )L RECUPERO DI VALORI NORMALI DI
CELLULE #$ Ò LENTO E PUÛ RICHIEDERE PIá DI ANNO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
&EBBRE 3I OSSERVA NEL DEI PAZIENTI ED Ò PROBABILMENTE
DOVUTA A RILASCIO DI PIROGENI DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI 3I
ASSOCIA A MALESSERE ASTENIA MIALGIE ARTRALGIE BRIVIDI
-ISCELLANEA
A !LOPECIA
B 2ASH CUTANEO ERITEMA PRURITO
C %PATOTOSSICITË AUMENTO TRANSAMINASI COLESTASI
D 4OSSICITË POLMONARE TOSSE FEBBRE IPOSSIA POLMONITE
INTERSTIZIALE
E )POTENSIONE
F $OLORE TORACICO
G 3INDROME DA LISI TUMORALE MOLTO RARA MA ASSOCIATA
A SIGNIlCATIVA MORBILITË E MORTALITË
)NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA
PRINCIPALI ,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO
,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE
-ICOSI FUNGOIDE
-ACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM
)NDICAZIONI ,A CITARABINA AUMENTA LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI & ARA
FARMACOLOGICHE ! PER COMPETIZIONE NELLA FOSFORILAZIONE AD OPERA DELLA DEOS
SICITIDINA CHINASI
& ARA !40 STIMOLA LA DEOSSICITIDINA CHINASI AUMENTANDO LAT
TIVAZIONE DI !RA #
0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE DI CIRCA IL IN CASO DI ALTERATA FUNZIONE
RENALE
)L RISCHIO DI INFEZIONI OPPORTUNISTICHE AUMENTA SE IL FARMACO
Ò ASSOCIATO A PREDNISONE
,A mUDARABINA AUMENTA LATTIVITË ANTITUMORALE DI CICLOFOSFA
MIDE CISPLATINO E MITOXANTRONE INIBENDO I MECCANISMI DI
RIPARAZIONE DEL $.! MEDIANTE ESCISSIONE DI MELEOTIDI
!SSOLUTAMENTE CONTROINDICATA Ò LASSOCIAZIONE CON PENTOSTATINA
POICHÏ AUMENTA LINCIDENZA DI TOSSICITË POLMONARE FATALE
0%.4/34!4).!
3INONIMI $EOSSICOFORMICINA D#& .IPENT
#HIMICA /RIGINARIAMENTE ISOLATA DA COLTURE DI
3TREPTOMYCES ANTIBIOTICUS Ò OGGI PRODOTTA
PER VIA SINTETICA µ UN ANALOGO DELLA DEOS
SIADENOSINA CON SOSTITUZIONE DEL GRUPPO 0ENTOSTATINA
AMINICO IN # CON UN GRUPPO OSSIDRILICO DEOSSICOFORMICINA
-ECCANISMO %NTRA NELLA CELLULA UTILIZZANDO IL SISTEMA DI TRASPORTO DEI NU
DAZIONE CLEOSIDI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ELLA CELLULA INIBISCE IRREVERSIBILMENTE LENZIMA ADENOSINA
DEAMINASI !$! 1UESTO ENZIMA DEAMINA LADENOSINA IN
INOSINA E LA DEOSSIADENOSINA IN DEOSSINOSINA
,INIBIZIONE DELL!$! DETERMINA UN ACCUMULO DI DEOSSIADE
NOSINA E DEOSSIADENOSINA TRIFOSFATO D!40 ,ECCESSO DI D!40
INIBISCE LA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI CON CONSEGUENTE INIBIZIONE
DELLA SINTESI DAL $.! E ARRESTO DELLE CELLULE IN REPLICAZIONE NEL
LE FASI ' E 3 DEL CICLO CELLULARE .ELLE CELLULE NON PROLIFERANTI
SI SUPPONE CHE LA RIDOTTA CENCENTRAZIONE DI DEOSSIRIBONUCLETO
DI CONSEGUENTE ALLA INIBIZIONE DELLA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI
INIBISCA I NORMALI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.!
,E CELLULE PIá SUSCETTIBILI ALLEFFETTO DELLINIBIZIONE DELL!$!
SONO QUELLE CON UNA ATTIVITË RELATIVAMENTE ALTA DI DEOSSINUCLEO
TIDE CHINASI ENZIMA FOSFORILANTE QUALI I LINFOCITI 4 )L DElCIT
CONGENITO DI !$! DETERMINA UNA GRAVE DIMINUZIONE DI LINFOCITI
4 CON ALTERATA FUNZIONE DEI LINFOCITI " E GRAVE COMPROMISSIONE
DELLIMMUNITË CELLULARE
3OMMINISTRAZIONE MGMSETT A SETT ALTERNE
&ARMACOCINETICA .ON BIODISPONIBILE PER VIA ORALE
3CARSAMENTE LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE
$OPO SOMMINISTRAZIONE IN BOLO EV
A 4 A MIN
B 4 B H
3CARSAMENTE METABOLIZZATA
)L DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ELEMINATO CON LE URINE
IN H COME FARMACO IMMODIlCATO
,A CLEARANCE PLASMATICA CORRELA CON LA CLEARANCE DELLA CREATININA
.ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA
4OSSICITË %MATOLOGICA USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE IL RECUPERO PUÛ
ESSERE PROLUNGATO E INCOMPLETO
A .EUTROPENIA
B ,INFOCITOPENIA
C 0IASTRINOPENIA
'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO IN GENERE LIEVI TALORA GRAVI E CON VOMITO
RITARDATO
2ENALE SOPRATTUTTO RIPORTATA CON DOSI ELEVATE PUÛ ESSERE
CUMULATIVA
-ISCELLANEA
A #HERATOCONGIUNTIVITE FOTOFOBIA DIPLOPIA
B 3ECCHEZZA DELLA CUTE
C ,ETARGIA CONVULSIONI CEFALEA ASTENIA
D %PATOTOSSICITË LIEVE E TRANSITORIA
E %DEMA POLMONARE
F #ARDIOTOSSICITË ARITMIE ANGINA SCOMPENSO CARDIACO CON
GESTIZIO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
G )MMUNODEPRESSIONE SONO SOPPRESSI SIA I LINFOCITI " CHE 4
CON AUMENTATO RISCHIO DI INFEZIONI
H 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË RASH CUTANEO FEBBRE BRIVIDI
MIALGIE ARTRALGIE
I /TOTOSSICITË DOLORE TINNITUS LABIRINTITE
)NDICAZIONI ,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE
PRINCIPALI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA
,INFOMI NON
(ODGKIN A BASSO GRADO
,INFOMI CUTANEI A CELLULE 4
)NTERAZIONI !RA ! VIDARABINA Ò INATTIVATA DALL!$! ,A PENTOSTATINA
FARMACOLOGICHE AUMENTA LA TOSSICITË DELLA VIDARABINA
,ASSOCIAZIONE CON mUDARABINA PUÛ COMPORTARE UNA TOSSICITË
POLMONARE FATALE
,ASSOCIAZIONE CON ALTE DOSI DI CICLOFOSFAMIDE PUÛ COMPORTARE
GRAVE CARDIOTOSSICITË
0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE IN CASO DI COMPROMESSA FUNZIONE RENALE
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CHE ASSUMONO SEDATIVI E IPNOTICI
POICHÏ PUÛ AUMENTARE LA TOSSICITË A CARICO DEL 3.#
#,!$2)").!
3INONIMI #LORODEOSSIADENOSINA #D! ,EUSTATINA
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLA DEOSSIADENOSINA CON SO
STITUZIONE DELLIDROGENO IN POSIZIONE CON
UN ATOMO DI CLORO 1UESTA MODIlCAZIONE LA
RENDE RESISTENTE ALLAZIONE DELLA ADENOSINA
DEAMINASI #LADRIBINA
CLORODEOSSIADENOSINA
-ECCANISMO %NTRA NELLA CELLULA UTILIZZANDO IL MECCANI
DAZIONE SMO DI TRASPORTO DEI NUCLEOSIDI
.ELLA CELLULA Ò FOSFORILATA DALLA DEOSSICITIDINA CHINASI lNO
A CLORO DEOSSIADENOSINA DIFOSFATO #D!40 CHE SI
ACCUMULA NELLE CELLULE RICCHE DI DEOSSICITIDINA CHINASI QUALI
LE CELLULE LINFOIDI
#D! Ò INCORPORATA NEL $.! DI CUI INIBISCE LA SINTESI PROCU
RANDO ALTRESÖ ROTTURE DI lLAMENTI
#D!-0 Ò INCORPORATO NEL $.! DALLA $.! POLIMERASI A E
INIBISCE LALLUNGAMENTO DELLA CATENA DEL $.!
#D!40 IN ELEVATE CONCENTRAZIONI INIBISCE LA RIBONUCLEOTIDE
RIDUTTASI ALTERANDO LA SINTESI E LA RIPARAZIONE DEL $.!
!LTRI MECCANISMI DAZIONE
A )NTERFERENZA CON LA FORMAZIONE DI NICOTINAMIDE ADENINA
NUCLEOTIDE .!$
B )NDUZIONE DELLA MORTE PROGRAMMATA DELLA CELLULA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3OMMINISTRAZIONE MGKGDIE PER INFUSIONE CONTINUA X GG 3E IL PAZIENTE NON
RISPONDE AL PRIMO CICLO DI TERAPIA Ò IMPORTANTE CHE UNA RISPOSTA
POSSA ESSERE OTTENUTA CON UN SECONDO CICLO DI TRATTAMENTO
&ARMACOCINETICA ,A BIODISPONIBILITË PER VIA ORALE Ò DI CIRCA IL
,A BIODISPONIBILITË PER VIA SC Ò DEL
3CARSAMENTE LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE
3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA
A 4 A MIN
B 4 B MIN
C 4 G H
%STESAMENTE METABOLIZZATO NELLA CELLULA A METABOLITI FOSFORILATI
LA CUI CONCENTRAZIONE SUPERA DI VARIE CENTINAIA DI VOLTE QUELLA
PLASMATICA
#IRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ELIMINATA PER VIA
RENALE COME FARMACO IMMODIlCATO
,A CONCENTRAZIONE NEL LIQUOR Ò PARI AL DI QUELLA PLA
SMATICA
4OSSICITË %MATOLOGICA TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A .EUTROPENIA RECUPERO ENTRO SETT
B ,INFOCITOPENIA PUÛ ESSERE PROLUNGATA lNO A MESI E
CUMULATIVA SOPRATTUTTO A CARICO DEI LINFOCITI #$ IMMU
NODEPRESSIONE
C 0IASTRINOPENIA
D !NEMIA
.EUROTOSSICITË CECITË TRANSITORIA NEUROPATIA PERIFERICA CEFALEA
INSONNIA
-ISCELLANEA
A .AUSEA E VOMITO
B %PATOTOSSICITË
C .EFROTOSSICITË
D !LOPECIA
E &EBBRE SI OSSERVA NEL DEI PAZIENTI PROBABILMENTE
DOVUTA AL RILASCIO DEI PIROGENI DALLE CELLULE TUMORALI 3I
ASSOCIANO MALESSERE ASTENIA MIALGIE ARTRALGIE BRIVIDI
,INCIDENZA TENDE A RIDURSI CON LA PROSECUZIONE DEL TRATTA
MENTO
F 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË ERUZIONE CUTANEA MACULOPAPU
LARE ERITEMA PRURITO
G 3INDROME DA LISI TUMORALE RARA IN GENERE IN PRESENZA DI
GROSSA MASSA NEOPLASTICA
H 2EAZIONE NELLA SEDE DI INIEZIONE ERITEMA DOLORE PRURITO
GONlORE
2ESISTENZA 2IDOTTA ESPRESSIONE DI DEOSSICITIDINA CHINASI
!UMENTATA ESPRESSIONE DI NUCLEOTIDASI CHE DEFOSFORILA
#D!-0 E #D!40
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)NDICAZIONI ,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE
PRINCIPALI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA
,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO
,INFOMI CUTANEI A CELLULE 4
-ACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM
)NTERAZIONI .ON SONO RIPORTATE INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CLINICAMENTE
FARMACOLOGICHE IMPORTANTI
0RECAUZIONI 2ISCHIO DI INFEZIONI OPPORTUNISTICHE POICHÏ INDUCE IMMUNO
SOPPRESSIONE
#ONSIDERARE UNA RIDUZIONE DELLA DOSE IN CASO DI ALTERATA FUNZIONE
EPATICA O RENALE
3OMMINISTRARE ALLOPURINOLO PRIMA DELLINIZIO DELLA TERAPIA PER
PREVENIRE LINSORGENZA DI IPERURICEMIA
&,5/2/52!#),%
3INONIMI &5 &LUOROURACILE
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLURACILE DAL QUALE DIFFERISCE
PER LA PRESENZA DI UN ATOMO DI mUORO AL PO
STO DELLIDROGENO IN POSIZIONE DELLANELLO
PIRIMIDINICO &LUOROURACILE
-ECCANISMO )L &5 ENTRA NELLE CELLULE SIA ATTRAVERSO UN MECCANISMO DI
DAZIONE DIFFUSIONE PASSIVA CHE DI DIFUSIONE FACILITATA
!LLINTERNO DELLA CELLULA IL &5 VIENE ATTIVATO METABOLICAMENTE
ATTRAVERSO DUE VIE
A #OMPETE CON LOROTATO NELLA REAZIONE DI CONDENSAZIONE CON
0200 PER FORMARE A SEGUITO DI TRASFERIMENTO DIRETTO DI UN
RIBOSIO FOSFATO mUORO URIDILATO &5-0
B 3EGUE LE VIE BIOSINTETICHE DI SALVATAGGIO DELLURACILE E DELLA
TIMINA MECCANISMO MENO IMPORTANTE
&5-0 Ò TRASFORMATO NEL TRIFOSFATO &5-0o&5$0o&540
CHE RAPPRESENTA IL SUBSTRATO PER L2.! POLIMERASI E VIENE
INCORPORATO IN VARIE FORME DI 2.! DELLE QUALI MODIlCA LA
COMPOSIZIONE 2.! FRAUDOLENTO E ALTERA LA FUNZIONE
&5$0 PUÛ ESSERE RIDOTTO A FLUORODEOSSIRIDINA FOSFATO
&D50$ CHE Ò IDROLIZZATO AL MONOFOSFATO &D5-0 CHE RAP
PRESENTA LINIBITORE DELLA 43 ,INIBIZIONE DELLA 43 AVVIENE
ATTRAVERSO LA FORMAZIONE DI UN COMPLESSO TERNARIO COVALENTE
TRA &D5-0 FOLATO RIDOTTO E 43 CON CONSEGUENTE ACCUMULO DI
D5-0 E DEPLEZIONE DI D440 RIDOTTA SINTESI DEL $.! )L &5
Ò PERTANTO UN INIBITORE INDIRETTO DELLA 43
5NA PARTE DI &D5$0 Ò FOSFORILATA A &D540 CHE Ò UN SUBSTRATO
ALTERNATIVO ALLA TIMIDINA TRIFOSFATO D440 PER LA $.! POLI
MERASI E QUINDI VIENE INCORPORATO NEL $.!
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EL $.! Ò PRESENTE UNA URACIL GLICOSILASI MOLTO ATTIVA CHE
RIMUOVE OGNI MOLECOLA DI URACILE O
&5 INCORPORATA AL POSTO
DELLA TIMINA 3I CREANO COSÖ NUMEROSE OPPORTUNITË PER ERRORI
NEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.! CHE POSSONO CONDURRE A
RE
INCORPORARE URACILE O
&5 AL POSTO DELLA TIMINA 1UESTO
PROCESSO Ò FAVORITO ANCHE DAL FATTO CHE LACCUMULO DI D5-0
PRODUCE ALTE CONCENTRAZIONI DI D540 CON CONSEGUENTE MAG
GIORE INCORPORAZIONE DI URACILE NEL $.!
,A CITOTOSSICITË DEL
&5 Ò PERTANTO IN RAPPORTO A A INIBIZIONE
DELLA TIMIDILATO SINTETASI AD OPERA DI &D5-0 B INCORPORA
ZIONE DI &540 NELL2.! C INCORPORAZIONE DI &D540 NEL
$.!
&ASE SPECIlCO FASE 3
3OMMINISTRAZIONE
MGMDIE EV PER GG OGNI SETT
MGMDIE EV OGNI SETT
MGMDIE PER INF VENOSA CONTINUA PER
GG OGNI
SETT
MGMDIE PER INF VENOSA PROLUNGATA lNO A SETT
MGMDIE PER INF CONTINUA ENDOARTERIOSA EPATICA
PER
GG ESTRAZIONE EPATICA AL PRIMO PASSAGGIO
5SO TOPICO CREMA AL DUE VOLTE AL DÖ
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO PER VIA ORALE INCOMPLETO E VARIABILE BIODISPO
NIBILITË
#IRCA IL Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE
%MIVITA PLASMATICA SOMMINISTRAZIONE EV
MIN %NTRO
H DALLINIEZIONE LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA Ò AL DI SOTTO
DEI VALORI
M- IN GRADO DI ESERCITARE UN EFFETTO TOSSICO
SU CELLULE IN COLTURA
,A FARMACOCINETICA NON Ò LINEARE IL CATABOLISMO Ò SATURABILE
E LA CLEARANCE DEL FARMACO DIMINUISCE CON LAUMENTARE DELLA
DOSE MENTRE Ò PIá RAPIDA CON SCHEDULE INFUSIONALI
)L VOLUME DI DISTRIBUZIONE Ò LEGGERMENTE SUPERIORE ALLO SPAZIO
EXTRACELLULARE
) NUCLEOTIDI ATTIVI &540 E &D5-0 HANNO EMIVITE INTRACELLULARI
PROLUNGATE CHE DETERMINANO LENTITË E LA DURATA DELLEFFETTO
FARMACOLOGICO
0Iá DELL Ò METABOLIZZATO SEGUENDO LE VIE CATABOLICHE DEL
LURACILE ,A REAZIONE INIZIALE Ò CATALIZZATA DALLA DIIDROPIRIMI
DINA DEIDROGENASI $0$ E PRODUCE DIIDRO
mUOROURACILE A SUA
VOLTA TRASFORMATO IN ACIDO E
mUOROUREIDOPROPIONICO E QUINDI
IN #/ .( E D
mUORO
E
ALAMINA &"!, ,A DEGRADAZIONE
AVVIENE SOPRATTUTTO NEL FEGATO SE IL FARMACO Ò SOMMINISTRATO
PER VIA ORALE INTRAPERITONEALE O PER INFUSIONE ENDOARTERIOSA
EPATICA )N CASO DI SOMMINISTRAZIOE EV SEDI IMPORTANTI DI
METABOLISMO SONO ANCHE I POLMONI ALTRE AL FEGATO
)L
DEL FARMACO Ò ELIMINATO INTATTO CON LE URINE )L CA
TABOLITA URINARIO PIá IMPORTANTE Ò LA D
mUORO
E
ALAMINA CHE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
PUÛ ANCHE ESSERE CONIUGATA CON ACIDI BILIARI ED ESCRETA PER VIA
BILIARE
0ENETRA FACILMENTE NEL LIQUOR E NEI VERSAMENTI PLEURICI E PERI
TONEALI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
TOSSICITË DOSE
LIMITANTE PER INF EV CONTINUA
A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO
B 3TOMATITE E DIARREA SONO INDICAZIONE A SOSPENDERE IL TRAT
TAMENTO
%MATOLOGICA
TOSSICITË DOSE
LIMITANTE PER BOLO EV
A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA NADIR DOPO
GG DALLA PRIMA
SOMMINISTRAZIONE
B !NEMIA
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA IN GENERE LIEVE
B %RUZIONE CUTANEA MACULO
PAPULARE REVERSIBILE PIá FRE
QUENTE A CARICO DELLE ESTREMITË
C )PERPIGMENTAZIONE CUTANEA
D 0IGMENTAZIONE UNGUEALE E ONICOLISI
E !UMENTATA SENSIBILITË ALLA LUCE SOLARE SCOTTATURE ESAGERATE
IPERPIGMENTAZIONE
F 2ADIOSENSIBILIZZAZIONE IN GENERE INSORGE ENTRO GG DALLINI
ZIO DELLA RADIOTERAPIA CON ERITEMA SEGUITO DA DESQUAMAZIONE
SECCA E NEI CASI GRAVI DA VESCICOLE
G 0IGMENTAZIONE LUNGO IL DECORSO DELLE VENE USATE PER LA
SOMMINISTRAZIONE
H %RITRODISESTESIA PALMO
PLANTARE hHAND
FOOT SYNDROMEv SI
OSSERVA DOPO INFUSIONE CONTINUA E MIGLIORA SE TRATTATA CON
PIRIDOSSINA MG PO DUE VOLTE AL GIORNO
.EUROLOGICA NON COMUNE CORRELATA ALLA FORMAZIONE DEL ME
TABOLITA NEUROTOSSICO
mUOROCITRATO
A #EFALEA
B 3ONNOLENZA
C $ISTURBI VISIVI
D #ONGIUNTIVITE ACUTA E CRONICA CON POSSIBILE CONSEGUENTE
STENOSI DEL DOTTO LACRIMALE ED ECTOPRION
E !TASSIA CEREBELLARE
#ARDIOLOGICA OSSERVABILE DOPO SOMMINISTRAZIONE SIA IN BOLO
CHE PER INFUSIONE IN DEI CASI SOPRATTUTTO IN PAZIENTI CON
PRECEDENTI MALATTIE CARDIACHE O IRRADIAZIONE TORACICA
A $OLORE PRECORTICALE
B !RITMIE
C -ODIlCAZIONI ELETTROCARDIOGRAlCHE
-ISCELLANEA
A %PATITE CHIMICA E SCLEROSI BILIARE DOPO INFUSIONE ENDOAR
TERIOSA EPATICA
B !NAlLASSI
)NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO
PRINCIPALI #ARCINOMA COLORETTALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ARCINOMA GASTRICO
#ARCINOMA PANCREATICO
#ARCINOMA EPATICO
#ARCINOMA DELLESOFAGO
#ARCINOMA DEL CANALE ANALE
4UMORI DEL DISTRETTO CERVICO
CEFALICO
2ESISTENZA 2IDOTTA ATTIVAZIONE METABOLICA PER DELEZIONE DEGLI ENZIMI
INTERESSATI NELLANABOLISMO DEL
&5
2IDOTTA DISPONIBILITË DI DONATORI DI RIBOSIO
FOSFATO E DOESSI
RIBOSIO
FOSFATO
!LTERATA AFlNITË DELLA 43 PER &D5-0
!UMENTO DEI LIVELLI DI 43
!LTERATA STABILITË DEL COMPLESSO TERNARIO RIDOTTO TRASPORTO DEI
FOLATI RIDOTTA POLIGLUTAMAZIONE DEI FOLATI RIDOTTI
!CCUMULO DI D5-0 CHE COMPETE CON &D5-0 PER IL LEGAME
CON LA 43
!UMENTATA CLEARANCE DI &D5-0 PER INCREMENTO DELLATTIVITË
DELLA NUCLEOTIDE FOSFATASI
2APIDO CATABOLISMO AUMENTATA ESPRESSIONE DI $0$
2IDOTTA ESPRESSIONE DEGLI ENZIMI DEL MISMATCH REPAIR PER ES
H-,( H-3(
!UMENTATA ATTIVITË DEGLI ENZIMI DI RIPARAZIONE DEL $.! URACIL
GLICOSILASI E D540ASI
)NTERAZIONI #OL METHOTREXATE VEDI QUESTO
FARMACOLOGICHE #OL LEUCOVORIN IL LEUCOVORIN AUMENTA IL POOL CELLULARE DEI FOLATI
RIDOTTI CHE A LORO VOLTA AUMENTANO LA STABILITË DEL COMPLESSO
TERNARIO &D5-0
43 CON CONSEGUENTE INCREMENTO DELLENTITË
E DELLA DURATA DELLINIBIZIONE DELLA 43
#ON LA TIMIDINA LA SOMMINISTRAZIONE DI TIMIDINA DOVREBBE
CONSENTIRE DI SALTARE IL BLOCCO DELLA 43 UTILIZZANDO LA VIA
SINTETICA ALTERNATIVA CHE PORTA ALLA FORMAZIONE DI D440 ,A
TIMIDINA TUTTAVIA Ò ANCHE RAPIDAMENTE CONVERTITA IN TIMINA CHE
COMPETE CON LENZIMA CHE DEGRADA
&5 URACILE E TIMINA LA
CONSEGUENZA NETTA Ò UN AUMENTO DELLA CITOTOSSICITË DEL
&5
PERCHÏ UNA MAGGIORE QUANTITË DI FARMACO Ò DISPONIBILE PER
LATTIVAZIONE
#ON GLI INIBITORI DELLA SINTESI DE NOVO DELLE PIRIMIDINE QUALI PI
RAZOFURINA E
AZAURIDINA INIBITORI DELLA OROTIDILATO DECARBOSSI
LASI FOSFONACETIL
,
ASPARTATO O 0!,! INIBITORE DELLA ASPARTATO
CARBAMIL TRANSFERASI ACIVINA INIBITORE DELLA CARBAMIL
FOSFATO
SINTETASI E DELLA #40 SINTETASI
DEAZAURIDINA INIBITORE DELLA
#40 SINTETASI E BREQUINAR INIBITORE DIIDRO
OROTATO DEIDROGE
NASI 6IENE FAVORITA LUTILIZZAZIONE DI PIRIMIDINE PREFORMATE
COME IL
&5 CON CONSEGUENTE INCREMENTATA INCORPORAZIONE
DEL FARMACO NELL2.! VIENE RIDOTTO IL POOL DEI NUCLEOTIDI
PIRIMIDINICI 540 #40 D5-0 D#40 CON INCREMENTO DELLA
TOSSICITË DEL
&5 SIA SULL2.! CHE SUL $.!
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#ON LINTERFERONE D )&. PUÛ RIDURRE LA CLEARANCE DEL &5 IN
UNA MANIERA DOSE E SCHEDULA DIPENDENTE
#ON LIDROSSIUREA QUESTO FARMACO BLOCCA LA CONVERSIONE DI 5$0
IN D50$ PREVENENDO LA FORMAZIONE DI D5-0 #IÛ DOVREBBE
AUMENTARE LA CITOTOSSICITË DEL &5
#ON IL LEVAMISOLO SEBBENE SIA RIPORTATO UN BENElCIO DAL
LAGGIUNTA DEL LEVAMISOLO AL &5 NELLA TERAPIA ADIUVANTE DEL
CARCINOMA DEL COLON IL MECCANISMO COINVOLTO NON Ò NOTO
#OL CISPLATINO UN SINERGISMO TRA CISPLATINO E &5 Ò STATO
DIMOSTRATO IN MODELLI PRECLINICI E SEMBRA DA ATTRIBUIRE AD UN
INCREMENTO DELLA TOSSICITË SUL $.!
#ON LALLOPURINOLO QUESTO DOPO CONVERSIONE IN OSSIPURINOLO
RIBONUCLEOTIDE INIBISCE LA OROTIDILATO DECARBOSSILASI CON CON
SEGUENTE AUMENTO DI ACIDO OROTICO IL QUALE DIMINUISCE LATTI
VAZIONE DEL &5 COMPETENDO CON ESSO PER LENZIMA OROTATO
FOSFORIBOSIL TRANSFERASI 3E QUESTA VIA DI ATTIVAZIONE Ò QUELLA
PREFERITA NELLE CELLULE NORMALI MENTRE VIE ALTERNATIVE SONO
PREDOMINANTI NELLE CELLULE NEOPLASTICHE LINDICE TERAPEUTICO
DEL &5 DOVREBBE RISULTARE MIGLIORATO
#ON LA CIMETIDINA LA SOMMINISTRAZIONE CRONICA DI CIMETIDINA
PUÛ RIDURRE LA CLEARANCE DEL &5
#OL DIPIRIDAMOLO AUMENTA LA CLEARANCE DEL &5
#ON LE RADIAZIONI IONIZZANTI IL &5 AGISCE COME RADIOSENSI
BILIZZANTE ATTRAVERSO INTERAZIONI DI VARIO TIPO
0RECAUZIONI 0OICHÏ LA FARMACOCINETICA Ò DI TIPO NON LINEARE Ò DIFlCILE
PREVEDERE LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE O GLI EFFETTI TOSSICI
ALLORCHÏ SI USANO ALTE DOSI
) PAZIENTI CON DElCIT DI $0$ MALATTIA RECESSIVA AUTOSOMICA POS
SONO ANDARE INCONTRO A TOSSICITË FATALE SE TRATTATI CON mUOROPIRI
MIDINE )NDICE DI QUESTA SINDROME FARMACOGENETICA Ò LA COMPARSA
IMPREVEDIBILE DI GRAVE TOSSICITË MIDOLLARE GASTROINTESTINALE EO
NEUROLOGICA PRECOCEMENTE DOPO LINIZIO DELLA TERAPIA 3OSPENDERE
IMMEDIATAMENTE IL TRATTAMENTO E CONSIDERARE LOPPORTUNITË DI
ESEGUIRE TEST APPROPRIATI PER IDENTIlCARE IL DElCIT DI $0$
,E DOSI NON NECESSARIAMENTE DEVONO ESSERE RIDOTTE IN PRESENZA
DI ALTERATA FUNZIONE EPATICA ESSENDO IL &5 METABOLIZZATO
ANCHE IN TESSUTI EXTRAEPATICI
&,/852)$).!
3INONIMI &LUORODEOSSIURIDINA &5$2 &5D2 &D5RD
#HIMICA µ COSTITUITA DA
mUOROURACILE LEGATO IN . AD
UNA MOLECOLA DI DEOSSIRIBOSIO µ PERTANTO
UNA FORMA PREATTIVATA DI
&5
&LOXURIDINA
mUORODEOSSIURIDINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO 0UÛ ESSERE DIRETTAMENTE FOSFORILATA A &D5-0 DALLA TIMIDINA
DAZIONE CHINASI O DEGRADATA A &5 DALLA TIMIDINA E DEOSSIURIDINA
FOSFORILASI VEDI mUOROURACILE
3OMMINISTRAZIONE MGKGDIE PER INFUSIONE ENDOARTERIOSA EPATICA PER
GG
MGKGDIE PER INFUSIONE VENOSA CONTINUA PER SETT
&ARMACOCINETICA 6EDI mOUROURACILE E FTORAFUR
!LLORCHÏ SI USA LINFUSIONE NELLARTERIA EPATICA PIá DEL DI
&5$2 Ò RIMOSSO DAL CIRCOLO AL PASSAGGIO NEL FEGATO
4OSSICITË 6EDI mUOROURACILE
0ER INFUSIONE ENDOARTERIOSA LA TOSSICITË SISTEMICA Ò MINORE
CHE PER INIEZIONE EV DIRETTA 'LI EFFETTI TOSSICI SONO IN GENERE
LOCALIZZATI ALLAREA INFUSA #ARATTERISTICA Ò LA ERITRODISESTESIA
PALMO PLANTARE
)NDICAZIONI 3ONO SIMILI A QUELLE DEL &5 0OICHÏ LA &5$2 Ò MOLTO PIá
PRINCIPALI COSTOSA DEL &5 IL SUO USO Ò GENERALMENTE LIMITATO ALLA INFU
SIONE ENDOARTERIOSA EPATICA )N TAL CASO EFFETTUARE UNA PROTE
ZIONE GASTRICA PER ES RANITIDINA OMEPRAZOLO PER PREVENIRE
LINSORGENZA DI ULCERA PEPTICA
5&4
3INONIMI 5RACIL
&TORAFUR 5RACIL
4E
GAFUR
#HIMICA µ UNA COMBINAZIONE DI URACI
LE E FTORAFUR TEGAFUR CON UN 5RACIL
FTORAFUR
RAPPORTO MOLARE DI 1UE
STO RAPPORTO DETERMINA I PIá ELEVATI COEFlCIENTI DI RIPARTIZIONE DEL
&5 TRA TUMORE E SANGUE E TUMORE E TESSUTI NORMALI )L FTORAFUR
Ò COSTITUITO DA
&5 LEGATO AD UNA MOLECOLA DI RIBOSIO DEIDROS
SILATO )L NOME CHIMICO Ò
TETRAIDROFURANIL
mUORURACILE
-ECCANISMO )L FTORAFUR DOPO RIMOZIONE ENZIMATICA DELLO ZUCCHERO DË ORI
DAZIONE GINE A
&5 ED Ò QUINDI UN PROFARMACO ,A CONVERSIONE DI
FTORAFUR IN
&5 AVVIENE ATTRAVERSO DUE VIE METABOLICHE ,A
PIá IMPORTANTE SI VERIlCA A LIVELLO EPATICO AD OPERA DI ENZIMI
MICROSOMIALI 0 LA SECONDA Ò MEDIATA DA ENZIMI SOLUBILI
CON CLIVAGGIO DIRETTO DELLA MOLECOLA
,URACILE INIBISCE LA DEGRADAZIONE DEL
&5 DERIVATO DAL
FTORAFUR COMPETENDO CON LA DIIDROPIRIMIDINA DEIDROGENASI
LENZIMA CHE CATABOLIZZA IL
&5 A &"!, 0ERTANTO Ò DISPO
NIBILE UNA MAGGIORE QUANTITË DI
&5 IN GRADO DI ESPLICARE LA
SUA AZIONE SUL $.! E L2.!
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
) TUMORI HANNO LIVELLI PIá ALTI DI TIMIDILATO FOSFORILASI E PIá BAS
SI DI DIIDROPIRIMIDINA FOSFORILASI CON CONSEGUENTE PIá ELEVATA
CONCENTRAZIONE DI
&5 NEL TUMORE
)L LEUCOVORIN PER VIA ORALE MODULA BIOCHIMICAMENTE LAZIONE
DEL
&5 GENERATO DALL5&4
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE DI 5&4 MGDIE DI LEUCOVORIN RACEMICO
PER SETT SEGUITE DA UNA SETT DI RIPOSO ,A DOSE QUOTIDIANA Ò
SUDDIVISA IN FRAZIONI UNA OGNI H
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË QUASI DEL
,E CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI URACILE FTORAFUR E
&5 AU
MENTANO RAPIDAMENTE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI UNA DOSE
RAGGIUNGENDO IL MASSIMO DOPO H
,E CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI URACILE E
&5 AL CONTRARIO
DI QUELLE DEL FTORAFUR DIMINUISCONO RAPIDAMENTE DOPO AVER
RAGGIUNTO I VALORI MASSIMI
,A SOMMINISTRAZIONE QUOTIDIANA PROLUNGATA NEL TEMPO A DOSI
REFRATTE DETERMINA CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI
&5 SIMILI
A DOSI EQUIMOLARI DI
&5 SOMMINISTRATE PER INFUSIONE CONTI
NUA
,EMIVITA TERMINALE Ò RELATIVAMENTE LUNGA IN CONFRONTO AL
&5
IN BOLO EV ESSENDO COMPRESA TRA E H
4OSSICITË ,A TOSSICITË COME QUELLA DEL
&5 EV Ò SCHEDULA
E DOSE
DIPENDENTE
3CHEDULE INTENSIVE DI BREVE DURATA PER ES GIORNI DETERMI
NANO SOPRATTUTTO NEUTROPENIA
3CHEDULE PROLUNGATE CAUSANO SOPRATTUTTO EFFETTI GASTROINTESTI
NALI
'LI EFFETTI COLLATERALI PIá IMPORTANTI SONO DIARREA CHE PUÛ ESSERE
DOSE
LIMITANTE NAUSEA E VOMITO IN GENERE LIEVI ANORESSIA
ASTENIA ERITRODISERESTESIA PALMO
PLANTARE MIELOSOPPRESSIONE
MENO FREQUENTE RISPETTO A
&5 EV
)NDICAZIONI #ARCINOMA COLORETTALE
PRINCIPALI #ARCINOMA MAMMARIO
2ESISTENZA 6EDI mUOROURACILE
)NTERAZIONI )L LEUCOVORIN POTENZIA LAZIONE DI 5&4
FARMACOLOGICHE .EI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON WARFARIN VANNO MONITORATI
I PARAMETRI DI COAGULAZIONE POICHÏ POSSONO ESSERE ALTERATI
DALL5&4 CON TENDENZA DI EMORRAGIA
)L METABOLISMO DELLA FENITOINA PUÛ ESSERE INIBITO DALL5&4
,5&4 NON DEVE ESSERE MAI SOMMINISTRATO IN ASSOCIAZIONE
A SORIVUDINE POICHÏ QUESTA INIBISCE IL METABOLISMO DI
&5
0OTREBBE DERIVARNE TOSSICITË EMATOLOGICA FATALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0RECAUZIONI 3OMMINISTRARE 5&4 CON UN BICCHIERE GRANDE DI ACQUA H
PRIMA O DOPO I PASTI
) PAZIENTI PIá ANZIANI HANNO UN RISCHIO PIá ELEVATO DI TOSSICITË
GASTROINTESTINALE
#!0%#)4!").!
3INONIMI 8ELODA
#HIMICA µ UN DERIVATO DELLA DEOSSI mUORO
CITIDINA
-ECCANISMO -ETABOLIZZATA NEL FEGATO DA UNA CAR
DAZIONE BOSSIESTERASI A DEOSSI mUOROCITI
DINA $ CHE Ò TRASFORMATA IN #APECITABINA
DEOSSI mUOROURIDINA DOXImURIDI . ; DEOSSI E $ RIBOFURANO
NA $&52 AD OPERA DELLA CITIDINA SIL mUORO DIIDRO OXO
PIRIMIDINIL= N PENTIL CARBAMATO
DEAMINASI SOPRATTUTTO LOCALIZZATA NEL
FEGATO E NEL TESSUTO TUMORALE
$&52 VIENE CONVERTITO IN &5 VEDI QUESTO SOPRATTUTTO
NEL TESSUTO TUMORALE AD OPERA DELLA TIMIDINA FOSFORILASI #IÛ
COMPORTEREBBE UNA MINORE ESPOSIZIONE DEI TESSUTI NORMALI
ALLAZIONE SISTEMICA DEL &5
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PO PER SETTIMANE SEGUITE DA SETTIMANA DI
RIPOSO IN DUE SOMMINISTRAZIONI QUOTIDIANE
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITA PER VIA ORALE COME FARMACO IMMODIlCATO E
RAPIDAMENTE TRASFORMATA IN
$ E
$&52
-ENO DEL DEL COMPOSTO MADRE E DEI METABOLITI Ò LEGATO
ALLE PROTEINE PLASMATICHE ALLALBUMINA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)L PICCO DI CONCENTRAZIONE DELLA MOLECOLA INTATTA E DEI METABOLITI
SI HA IN MEDIA DOPO H QUELLO DEL
&5 DOPO CIRCA H
4 ^ MIN
,A CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI
&5 Ò CIRCA PIá ALTA IN
A GIORNATA RISPETTO AL GIORNO DI SOMMINISTRAZIONE MA NON
AUMENTA ULTERIORMENTE DOPO IL GIORNO
#IRCA IL DEL FARMACO Ò ELIMINATO CON LE URINE COME
&"!, COME FARMACO IMMODIlCATO ,ESCREZIONE FECALE
Ò MINIMA
)L CIBO RIDUCE SIA LA VELOCITË CHE LENTITË DELLASSORBIMENTO
DEL FARMACO DIMINUENDO DEL E DEL LA #MAX E L!5#
RISPETTIVAMENTE #ONSEGUENTEMENTE VENGONO RIDOTTE SIA LA #MAX
CHE L!5# DEL
&5
4OSSICITË $IARREA lNO AL DEI PAZIENTI PUÛ ESSERE DOSE
LIMITANTE
%RITRODISESTESIA PALMO
PLANTARE
!STENIA
3TOMATITE
.AUSEA E VOMITO
.EUTROPENIA MENO FREQUENTE RISPETTO A
&5 EV
.EUROTOSSICITË
!LOPECIA NON RIPORTATA
!UMENTO DELLA BILIRUBINA
FOSFATASI ALCALINA E TRAN
SAMINASI IN GENERE TRANSITORIO
4OSSICITË CARDIACA VEDI
&5
"LEFARITE CONGIUNTIVITE
)NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO METASTATICO RESISTENTE AD ANTRACICLINE
PRINCIPALI E TAXANI
#ARCINOMA COLORETTALE
)NTERAZIONI ,USO CONTEMPORANEO DI DERIVATI CUMARINICI PUÛ FAVORIRE LIN
FARMACOLOGICHE SORGENZA DI MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE ANCHE GRAVI
'LI ANTIACIDI -AALOX AUMENTANO LIEVEMENTE LE CONCENTRA
ZIONI PLASMATICHE DI CAPECITABINA E
$ AUMENTANO LA
BIODISPONIBILITË DELLA CAPECITABINA DEL
)L LEUCOVORIN AUMENTA LA CONCENTRAZIONE E LA TOSSICITË DI
&5
0RECAUZIONI µ PREFERIBILE SOMMINISTRARE IL FARMACO ENTRO MIN DALLIN
GESTIONE DI CIBO CON UN BICCHIERE DI ACQUA
0AZIENTI DI ETË t ANNI POSSONO ANDARE INCONTRO AD UNA
MAGGIORE INCIDENZA DI EFFETTI TOSSICI GASTROINTESTINALI GRAVI
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITË
EPATICA AUMENTO DI #MAX E !5#
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON PREGRESSA STORIA DI CARDIO
PATIA
#ONTROLLARE FREQUENTEMENTE I PARAMETRI EMOCOAGULATIVE NEI
PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON DERIVATI CUMARINICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#)4!2!").!
3INONIMI #ITOSINA ARABINOSIDE !RA # !RABINOSIL
CITOSINA
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLA DEOSSICITIDINA DALLA
QUALE DIFFERISCE SOLTANTO PER LA PRESENZA
DI UN OSSIDRILE NELLA CONlGURAZIONE E
IN POSIZIONE ,O ZUCCHERO Ò LARA
#ITARABINA
BINOSIO CHE Ò UNO STEREOISOMERO DEL AMINO E $ ARABINO
RIBOSIO PER L/( IN # IN CONlGURA FURANOSIL ( PIRIMIDINONE
ZIONE E
-ECCANISMO %NTRA NELLE CELLULE MEDIANTE UN SISTEMA DI TRASPORTO MEDIATO
DAZIONE DA UN CARRIER
.ELLA CELLULA Ò SEQUENZIALMENTE FOSFORILATA AD !RA #40
!RA #o!RA #-0o!RA #$0o!RA #40 AD OPERA RISPET
TIVAMENTE DI DEOSSICITIDINA CHINASI DEOSSICITIDIN MONOFOSFATO
CHINASI E NUCLEOSIDE DIFOSFATO .$0 CHINASI
!RA #40 INIBISCE LA $.! POLIMERASI D IN COMPETIZIONE CON
D#40 ,A RIPARAZIONE DEL $.! Ò MENO EFlCACEMENTE INIBITA
DELLA SINTESI DEL $.!
µ INCORPORATA NEL $.! INIBENDO LA FUNZIONE DI STAMPO E
LALLUNGAMENTO DELLA CATENA ! CIÛ Ò SOPRATTUTTO CORRELATA LA
CITOTOSSICITË
&ASE SPECIlCO FASE 3
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE § GG PER VIA EV RAPIDA SUDDIVISI IN
SOMMINISTRAZIONI O PER INFUSIONE CONTINUA OGNI SETT
G M PER INF DI H OGNI H § GG
MGM OGNI GG PER VIA INTRATECALE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
&ARMACEUTICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE A CAUSA DELLA RAPIDA
DEAMINAZIONE A LIVELLO INTESTINALE
2APIDAMENTE DEAMINATA DALLA CITIDINA DEAMINASI AD URACILE ARA
BINOSIDE !RA 5 NEL FEGATO NEL PLASMA E NEI TESSUTI PERIFERICI
1UESTO FATTO UNITAMENTE ALLA SPECIlCITË PER LA FASE 3 RENDONO
PREFERIBILE LA SOMMINISTRAZIONE PER INFUSIONE CONTINUA
3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA
A 4 D MIN
B 4 E H
%SCRETA SOPRATTUTTO CON LE URINE CIRCA IL COME !RA 5
INATTIVO IL COME FARMACO IMMODIlCATO ENTRO H
DALLA SOMMINISTRAZIONE
#ON INFUSIONE EV CONTINUA SONO RAGGIUNTE CONCENTRAZIONI LI
QUORALI PARI A CIRCA LA METË DELLE CONTEMPORANEE CONCENTRAZIONI
PLASMATICHE
0OICHÏ IL CONTENUTO LIQUORALE DI CITIDINA DEAMINASI Ò BASSO
LELIMINAZIONE DI !RA # SOMMINISTRATA PER VIA INTRATECALE Ò
LENTA CON UNEMIVITA DI H
4OSSICITË ,A TOSSICITË Ò STRETTAMENTE CORRELATA AL PRODOTTO # § 4 CON
CENTRAZIONE DEL FARMACO E DURATA DELLESPOSIZIONE 0ER ES
DOSI SINGOLE GM IN BOLO RAPIDO SONO BEN TOLLERATE PER LA
RAPIDA DEAMINAZIONE E IL BREVE TEMPO DI ESPOSIZIONE MENTRE
UNINFUSIONE COSTANTE PER H DI UNA DOSE TOTALE DI GM Ò
GRAVEMENTE MIELOTOSSICA
'ASTROINTESTINALE
A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO PIá COMUNI DOPO SOMMINI
STRAZIONE EV RAPIDA
B 3TOMATITE PUÛ ESSERE GRAVE A SEGUITO DI INFUSIONE CONTINUA
DELLA DURATA GG
C $IARREA ILEO DOLORI ADDOMINALI ULCERAZIONI GASTROINTESTINALI
D 0ANCREATITE PERITONITE COLESTASI
E 3APORE METALLICO
%MATOLOGICA TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA NADIR DOPO GG
B !NEMIA MENO FREQUENTE
C -EGALOBLASTOSI MIDOLLARE
$ERMATOLOGICA n IN GENERE LIEVE
A !LOPECIA
B %RITEMA CUTANEO
C )DRADENITE
.EUROLOGICA PIá FREQUENTE COI REGIMI AD ALTE DOSI
A 4OSSICITË CEREBELLARE COMPARE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI
TRATTATI CON ALTE DOSI CON INIZIO IN A GIORNATA E DURATA DI
GG .ON SEMPRE Ò REVERSIBILE
B !FASIA SONNOLENZA PARKINSONISMO
C $OPO SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE NAUSEA E VOMITO
CEFALEA FEBBRE MENINGISMO PARESTESIE PARAPLEGIA CON
VULSIONI ENCEFALOPATIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3INDROME DA !RA # % STATA DESCRITTA NEI PAZIENTI PEDIATRICI E
RAPPRESENTA UNA REAZIONE ALLERGICA ALLA CITARABINA µ CARATTE
RIZZATA DA FEBBRE MALESSERE MIALGIE DOLORI OSSEI ERUZIONE
CUTANEA MACULOPAULARE CONGIUNTIVITE E OCCASIONALE DOLORE
TORACICO )N GENERE SI OSSERVA ENTRO H DALLINFUSIONE DEL
FARMACO ) CORTICOSTEROIDI SONO EFlCACI NEL TRATTARE EO PREVENIRE
LINSORGENZA DELLA SINDROME
-ISCELLANEA
A %PATOTOSSICITË MODESTO E TRANSITORIO AUMENTO DI TRANSAMI
NASI E BILIRUBINA
B #ONGIUNTIVITE E CHERATITE ALTE DOSI IL FARMACO Ò ESCRETO
CON LE LACRIME
C %DEMA POLMONARE NON CARDIOGENO ALTE DOSI
D #ARDIOMEGALIA PERICARDITE TROMBOmEBITE
E 2ITENZIONE URINARIA
F %RITRODISESTERIA PALMO PLANTARE ALTE DOSI
)NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOBLASTICA ACUTA
PRINCIPALI ,EUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA
,INFOMI NON (ODGKING
,OCALIZZAZIONI LEUCEMICHE MENINGEE
#ARCINOMATOSI MENINGEA
2ESISTENZA 2IDOTTA ATTIVITË DELLA DEOSSICITIDINA CHINASI
)PERPRODUZIONE DI D#40 PER INCREMENTATA ATTIVITË DI #40
SINTETASI O RIDOTTA ATTIVITË DI D#-0 DEAMINASI
!UMENTATA ATTIVITË DI CITIDINA DEAMINASI
!LTERATA FUNZIONE DEL SISTEMA DI TRASPORTO
)NTERAZIONI #OL METHOTREXATE VEDI QUESTO
FARMACOLOGICHE #ON GLI AGENTI ALCHILANTI L!RA # INIBISCE LA RIPARAZIONE DEL
$.! AUMENTANDO LATTIVITË DEGLI AGENTI ALCHILANTI
#ON LA DEAZAURIDINA E LA TETRAIDROURIDINA TALI SOSTANZE
INIBISCONO LA CITIDINA DEAMINASI AUMENTANDO LA CITOTOSSICITË
DELL!RA #
#ON LIDROSSIUREA AUMENTO DELLA TRASFORMAZIONE DI !RA # IN
!RA #40 PER DIMINUZIONE DI D#40 INTRACELLULARE SECONDARIA
ALLAZIONE DELLIDROSSIUREA CON CONSEGUENTE RIDOTTA RETROINI
BIZIONE DELLA DEOSSICITIDINA CHINASI
#ON LA TIMIDINA AUMENTO DELLATTIVITË DI !RA # PER DIMINUZIONE
DI D#40 INTRACELLULARE
#ON LA mUDARABINA LA mUDARABINA FOSFATO AUMENTA LA FORMAZIONE
DI !RA #40
#ON , !SPARAGINASI RISCHIO AUMENTATO DI PANCREATITE ALLORCHÏ
, !SPARAGINASI Ò SOMMINISTRATA PRIMA DELLA CITARABINA
#ON '- #3& AUMENTA LINCORPORAZIONE IN VITRO DI !RA # IN
CELLULE DI LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA UMANA ) PRECURSORI MIELOIDI
NORMALI NON SAREBBERO INVECE COINVOLTI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#ON GEMCITABINA !RA # ANTAGONIZZA LAZIONE DELLA GEMCITA
BINA
#ON DIGOSSINA !RA # AUMENTA LA BIODISPONIBILITË ORALE DELLA
DIGOSSINA
0RECAUZIONI $OPO TERAPIA CON ALTE DOSI DI !RA # LINCIDENZA DI TOSSICITË
CEREBRALE E CEREBELLARE Ò ELEVATA SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI DI ETË
ANNI CON COMPROMESSA FUNZIONE RENALE ED EPATICA
5SARE COLLIRI A BASE DI IDROCORTISONE PER CERCARE DI PREVENIRE
LA CONGIUNTIVITE CORRELATA ALLUSO DI ALTE DOSI
#)4!2!").! ,)0/3/-)!,%
3INONIMI $EPO#YT
#HIMICA µ COSTITUITA DA CITARABINA INCAPSULATA IN LIPOSOMI
-ECCANISMO µ UNA FORMULAZIONE A LENTO RILASCIO DI
DAZIONE CITARABINA !RA # DISEGNATA PER LA SOMMINISTRAZIONE DIRETTA
NEL LIQUOR 5NA VOLTA RILASCIATA LA CITARABINA LIBERA ESERCITA LA
SUA AZIONE VEDI CITARABINA
3OMMINISTRAZIONE MG NELLE SETTIMANE E )L
FARMACO VA SOMMINISTRATO DIRETTAMENTE NEL LIQUOR ATTRAVERSO
UN RESERVOIR INTRAVENTRICOLARE O MEDIANTE PUNTURA LOMBARE
3OMMINISTRARE CONTEMPORANEAMENTE DESAMETASONE MG DUE
VOLTE AL DÖ PO O EV INIZIALMENTE LO STESSO GIORNO IN CUI SI
PRATICA LINIEZIONE DI CITARABINA LIPOSOMIALE
&ARMACOCINETICA $OPO SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE SI RAGGIUNGONO PICCHI
LIQUORALI DI CITARABINA LIBERA ENTRO H 1UESTI PICCHI SONO SE
GUITI DA UNA ELIMINAZIONE BIFASICA CON UNEMIVITA TERMINALE
DI H .EL CASO DELLA CITARABINA CONVENZIONALE PER VIA
INTRATECALE LEMIVITA TERMINALE Ò DI H
,A TRASFORMAZIONE IN !RA 5 NEL LIQUOR Ò TRASCURABILE PER I BASSI
LIVELLI DI CITIDINA DEAMINASI PRESENTI NEL LIQUOR E NEL 3.#
4OSSICITË !RACNOIDITE CHIMICA SI MANIFESTA CON NAUSEA VOMITO CEFA
LEA E FEBBRE NEL DEI CICLI IN ASSENZA DI PROlLASSI CON
DESAMETASONE 5SANDO DESAMETASONE SI OSSERVA NEL DEI
CICLI
%LEVAZIONE TRANSITORIA DELLE PROTEINE E DEI LEUCOCITI NEL LI
QUOR
'LI EFFETTI SISTEMICI SONO PRESSOCHÏ ASSENTI CONSIDERATO CHE IL
PASSAGGIO DELLA CITARABINA DAL LIQUOR AL PLASMA Ò LENTO E CHE LA
CONVERSIONE DI !RA # IN !RA 5 NEL PLASMA Ò RAPIDA 4UTTAVIA
UN QUALCHE EFFETTO SUL MIDOLLO OSSEO NON PUÛ ESSERE ESCLUSO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI -ENINGITE LINFOMATOSA
PRINCIPALI
)NTERAZIONI .ON NOTE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI )N CASO DI NEUROTOSSICITË RIDURRE LA DOSE A MG 3E LA TOSSICITË
PERSISTE SOSPENDERE IL TRATTAMENTO
.ON DILUIRE ULTERIORMENTE IL FARMACO
.ON USARE SISTEMI DI SOMMINISTRAZIONE CON lLTRI
!:!#)4)$).!
3INONIMI !# ,ADAKAMICINA 6IDAZA
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLA CITIDINA DALLA QUALE
DIFFERISCE PER LA PRESENZA DI UN ATOMO
DI AZOTO AL POSTO DEL CARBONIO IN POSI
ZIONE
-ECCANISMO %NTRA NELLA CELLULA PER DIFFUSIONE FA
DAZIONE CILITATA UTILIZZANDO IL SISTEMA DI TRA !ZACITIDINA
SPORTO DELLURIDINA E DELLA CITIDINA AMINO E $ RIBOFURANOSIL
TRIAZINA ( ONE
$OPO TRASFORMAZIONE NELLA FORMA ATTIVA
AZA #40 AGISCE IN COMPETIZIONE
CON #40 COME SUBSTRATO PER LA 2.! POLIMERASI E INCORPORATO
NELL 2.! INIBISCE LA SINTESI DELLE PROTEINE E DETERMINA DISAS
SEMBLAGGIO DEI RIBOSOMI
6IENE ANCHE INCORPORATA NEL $.! INIBENDONE LA METILAZIO
NE ,A METILAZIONE DEI RESIDUI CITOSINICI NEL $.! INATTIVA
SPECIlCI GENI PER CUI LA SUA INIBIZIONE FACILITA LESPRESSIONE
DI VARI GENI DIFFERENTI A SECONDA DELLA CELLULA INTERESSATA
IMPORTANTI PER LA PROLIFERAZIONE E LA DIFFERENZIAZIONE CELLU
LARE
&ASE SPECIlCO FASE 3 SEBBENE ABBIA UN CERTO GRADO DI ATTIVITË
IN OGNI FASE DEL CICLO CELLULARE
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE SC PER GG OGNI SETT ,A DOSE PUÛ ESSERE
AUMENTATA A MGM SE NON SI OSSERVANO EFFETTI BENElCI
DOPO CICLI DI TERAPIA
MGMDIE EV PER GG OGNI SETT )L FARMACO PUÛ ES
SERE SOMMINISTRATO ANCHE PER INFUSIONE CONTINUA ,A SCHEDULA
INFUSIONALE Ò SUPPORTATA DALLA PREVALENTE AZIONE IN FASE 3 E DAL
SUO RAPIDO METABOLISMO
&ARMACOCINETICA .ON ATTIVA PER VIA ORALE "EN ASSORBITA PER VIA SOTTOCUTANEA
3CARSAMENTE LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
$OPO SOMMINISTRAZIONE SC IL PICCO PLASMATICO Ò RAGGIUNTO
IN MIN LA BIODISPONIBILITË DELLAZACITIDINA SC RISPETTO A
QUELLA EV Ò DI CIRCA L
!TTIVATA MEDIANTE INIZIALE FOSFORILAZIONE CATALIZZATA DALLA
URIDINA CITOSINA CHINASI SEGUE POI LA STESSA VIA METABOLICA
DELL!RA #-0 VEDI CITOSINA ARABINOSIDE PER RAGGIUNGERE LA
FORMA ATTIVA AZA #40
$EAMINATA DALLA CITIDINA DEAMINASI A AZAURIDINA
2IMOSSA RAPIDAMENTE DAL PLASMA PER METABOLIZZAZIONE E DE
COMPOSIZIONE CHIMICA SPONTANEA IL FARMACO Ò CHIMICAMENTE
INSTABILE µ RIPORTATO UN 4 DI ELIMINAZIONE DI H MA
DI UNA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NEL PLASMA COME FARMACO
IMMODIlCATO DOPO MIN DALLA SOMMINISTRAZIONE
#IRCA IL DEL FARMACO Ò ELIMINATO CON LE URINE IN H
COME FARMACO IMMODIlCATO
3CARSA PENETRAZIONE NEL LIQUOR
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO TALORA GRAVI E PROLUNGATI SE SI USA LA VIA
EV DIRETTA MOLTO PIá LIEVI CON LE SCHEDULE INFUSIONALI
B $IARREA NEL DEI PAZIENTI
C 3TIPSI
%MATOLOGICA n FREQUENTE CORRELATA ALLA DOSE E ALLA DURATA DEL
TRATTAMENTO
A ,EUCOPENIA NADIR DOPO GG DALLULTIMA SOMMINISTRA
ZIONE TALORA PERÛ RITARDATO ANCHE DOPO GG
B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE DELLA LEUCOPENIA
-ISCELLANEA
A !LOPECIA
B %RUZIONE ERITEMATOSA TRANSITORIA
C %PATOTOSSICITË
D )POTENSIONE
E -IALGIE E DEBOLEZZA MUSCOLARE
F &EBBRE
G #ONGIUNTIVITE
H !STENIA
I #EFALEA
L 4OSSE DISPNEA
M !RROSSAMENTO E DOLORE NELLA SEDE DI INIEZIONE SC
)NDICAZIONI 3INDROMI MIELODISPLASTICHE
PRINCIPALI ,EUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA
2ESISTENZA 2IDOTTA ATTIVITË DELLURIDINA CITIDINA CHINASI
)NTERAZIONI 3INERGISMO DAZIONE CON LA DEAZAURIDINA UN INIBITORE DELLA
FARMACOLOGICHE #40 SINTETASI CHE RADDOPPIA LA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE
DI AZA #40 PRESUMIBILMENTE DIMINUENDO LINIBIZIONE DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#40 SULLURIDINA CITIDINA CHINASI E AUMENTA LINCORPORAZIONE
DI !# NELL2.!
0RECAUZIONI 3E SI USANO SCHEDULE INFUSIONALI IL FARMACO CONSIDERATA LA SUA
INSTABILITË CHIMICA VA PREPARATO FRESCO OGNI H
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE
EPATICA )L FARMACO Ò CONTROINDICATO IN PRESENZA DI TUMORI
EPATICI AVANZATI
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE
RENALE POICHÏ IL FARMACO Ò SOPRATTUTTO ELIMINATO CON LE URINE
'%-#)4!").!
3INONIMI $ImUORODEOSSICITIDINA D&D# '%-
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLA DEOSSICITIDINA DALLA
QUALE DIFFERISCE PER LA PRESENZA DI
ATOMI DI mUORO IN POSIZIONE
DImUORODEOSSICITIDINA
-ECCANISMO .ELLORGANISMO LA GEMCITABINA VA IN
DAZIONE CONTRO A DEGRADAZIONE METABOLICA AD
'EMCITABINA
OPERA DELLA CITIDINA DEAMINASI PER DImUORO DEOSSICITIDINA
FORMARE DImUORODEOSSIURIDINA D&D5
OPPURE VIENE ATTIVATA A GEMCITABINA DIFOSFATO DImUORODEOS
SICITIDINA DIFOSFATO D&D#$0 E TRIFOSFATI D&D#40 SEGUEN
DO LE STESE VIE ANABOLICHE DELL!RA # VEDI QUESTA ,ATTIVITË
ANTITUMORALE DELLA GEMCITABINA Ò IL RISULTATO DEL RAPPORTO TRA
DEGRADAZIONE ED ATTIVAZIONE INTRACELLULARE ,EFFETTO CITOTOSSICO
Ò ATTRIBUITO ALLA COMBINAZIONE DI DUE AZIONI DEI METABOLITI
ATTIVI D&D#$0 E D&D#40 CHE CONDUCONO ALLINIBIZIONE DELLA
SINTESI DEL $.!
D&D#$0 ,A GEMCITABINA DIFOSFATO INIBISCE LA RIBONUCLEOTI
DE RIDUTTASI CHE Ò LENZIMA CHE CATALIZZA LA FORMAZIONE DEI
DEOSSINUCLEOTIDI TRIFOSFATI NECESSARI PER LA SINTESI DEL $.!
,INIBIZIONE DI QUESTO ENZIMA DETERMINA UNA RIDUZIONE DELLA
CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI DEOSSINUCLEOTIDI COMPRESO
D#40 CHE Ò IL NUCLEOTIDE lSIOLOGICO COL QUALE COMPETE LA
GEMCITABINA TRIFOSFATO
D&D#40 ,A RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE
DI D#40 INDOTTA DALLA GEMCITABINA DIFOSFATO FAVORISCE LIN
CORPORAZIONE DELLA GEMCITABINA TRIFOSFATO NEL $.! 1UESTO
MECCANISMO Ò DETTO AUTO POTENZIAMENTO #ONTRIBUISCONO AL
LAUTO POTENZIAMENTO DELLAZIONE DELLA GEMCITABINA ANCHE A
LINIBIZIONE DELLA DEOSSICITIDINA MONOFOSFATO DEAMINASI D#-0
DEAMINASI AD OPERA DI D&D#40 E INDIRETTAMENTE ANCHE DI
D&D#$0 CON CONSEGUENTE RALLENTAMENTO DELLELIMINAZIONE DEL
FARMACO LINCREMENTO DELLATTIVITË DELLA DEOSSICITIDINA CHINASI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
OPERATO INDIRETTAMENTE DA D&D#$0 CON AUMENTATA PRODUZIONE
DI GEMCITABINA TRIFOSFATO
$OPO LINCORPORAZIONE DELLA GEMCITABINA TRIFOSFATO NUCLEOTIDE
FRAUDOLENTO NEL $.! SOLO UN ALTRO NUCLEOTIDE Ò AGGIUNTO ALLA
CATENA IN FORMAZIONE !GGIUNTO QUESTO ULTERIORE NUCLEOTIDE LA
SINTESI DEL $.! VIENE BLOCCATA ,A $.! POLIMERASI H NON Ò
IN GRADO DI RIMUOVERE IL NUCLEOTIDE FRAUDOLENTO E DI RIPARARE I
lLAMENTI DI $.! IN CRESCITA MASKED CHAIN TERMINATION
#ITIDINA DEAMINASI
'EMCITABINA $ImUORODEOSSIURIDINA
$EOSSICITIDINA
CHINASI
D#-0 DEAMINASI
'%- MONOFOSFATO $ImUOROURIDILATO MONOFOSFATO
$EOSSICITIDILATO
CHINASI
'%- DIFOSFATO INIBISCE LA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI
.UCLEOSIDE DIFOSFATO
CHINASI
'%- TRIFOSFATO INIBISCE LA SINTESI DEL $.!
,AZIONE DELLA GEMCITABINA SI MANIFESTA SOPRATTUTTO IN CELLULE
IN FASE 3 MA Ò BLOCCATA ANCHE LA PROGRESSIONE DELLE CELLULE
ATTRAVERSO LE FASI '3 DEL CICLO CELLULARE
3OMMINISTRAZIONE
MGMSETT IN INF DI MIN PER SETT CONSECUTIVE
SEGUITE DA UNA SETT DI RIPOSO CARCINOMA POLMONARE E VESCI
CALE
MGMSETT PER SETT INDI UNA SETT DI RIPOSO E POI UNA
VOLTA A SETT PER TRE SETT OGNI CARCINOMA PANCREATICO
&ARMACOCINETICA 3CARSA DISPONIBILITË ORALE DOVUTA ALLESTESA DEAMINAZIONE NEL
TRATTO GASTROINTESTINALE
#ON INFUSIONI MIN IL FARMACO SI DISTRIBUISCE ESTESAMENTE
NEI TESSUTI CORPOREI )NVECE CON INFUSIONI PIá LUNGHE LA DISTRI
BUZIONE E LENTA E DIFFUSA
3CARSAMENTE LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE
2APIDAMENTE DEAMINATA NEL SANGUE FEGATO RENI E ALTRI TES
SUTI
,EMIVITA TERMINALE Ò IN RAPPORTO ALLA VELOCITË DELLINFUSIONE
#ON INFUSIONI BREVI MIN LEMIVITA Ò DI
MIN
MENTRE CON INFUSIONI MIN Ò DI
H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ENO DEL ESCRETA IMMODIlCATA CON LE URINE IN CUI SI
TROVANO QUANTITË SIGNIlCATIVE DEL METABOLITA INATTIVO
DEOSSI
DImUOROURIDINA #OMPLESSIVAMENTE IL
DELLA DOSE
SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE URINE
-ENO DELL Ò ESCRETO CON LE FECI
4OSSICITË %MATOLOGICA USUALE TOSSICITË DOSE
LIMITANTE
A ,EUCOPENIA NADIR NEI GG
B 0IASTRINOPENIA DI RADO PIASTRINOSI
C !NEMIA
'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO NEL DEI CASI IN GENERE LIEVI
B $IARREA EO MUCOSITE
DEI PAZIENTI
%PATICA AUMENTO DELLE TRANSAMINASI IN GENERE MODERATO E
TRANSITORIO
2ENALE
A 0ROTEINURIA
B %MATURIA
C 3INDROME UREMICA EMOLITICA RARA
0OLMONARE
A $ISPNEA NEL DEI CASI IN GENERE LIEVE E DI BREVE DURATA
B 0OLMONITE INTERSTIZIALE RARA
2EAZIONI INFUSIONALI CARATTERIZZATE DA CEFALEA ERITEMA DEL VISO
mUSHING DISPNEA EO IPOTENSIONE )N GENERE SONO CORRELATE
ALLA VELOCITË DI INFUSIONE E REGREDISCONO CON IL RALLENTAMENTO
O LINTERRUZIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE
-ISCELLANEA
A 2ASH CUTANEO GENERALMENTE INTERESSA IL TRONCO E LE
ESTREMITË
B !LOPECIA LIEVE
C "RONCOSPASMO
D 3ONNOLENZA
E !STENIA
F 0ARESTESIA
G 3INDROME SIMIL
INmUENZALE NEL DEI PAZIENTI
H &EBBRE NEL DEI PAZIENTI ENTRO
H DAL TRATTAMENTO
I %DEMA PERIFERICO LIEVE
MODERATO TALORA ACCOMPAGNATO A
DOLORE REGREDISCE CON LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO
L %DEMA POLMONARE RARO
)NDICAZIONI #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
PRINCIPALI #ARCINOMA PANCREATICO
#ARCINOMA DELLA VESCICA
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA
2ESISTENZA 2IDOTTA ESPRESSIONE DI DEOSSICITIDINA CHINASI
!UMENTATO CATABOLISMO AD OPERA DELLA CITIDINA DEAMINASI E
DELLA D#-0 DEAMINASI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!D OPERA DELLA CITIDINA DEAMINASI E DELLA D#-0 DEAMINASI
!UMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DI D#40 IL NUCLEOTIDI lSIOLOGICO
COMPETITIVO PER IPERESPRESSIONE DELLA #40 SINTETASI
)NTERAZIONI #ISPLATINO ,A GEMCITABINA AUMENTA LA CITOTOSSICITË DEL CISPLA
FARMACOLOGICHE TINO POICHÏ AUMENTA LA FORMAZIONE DI ADDOTTI PLATINO
$.!
%TOPOSIDE ,A CITOTOSSICITË DELLA GEMCITABINA PUÛ ESSERE AU
MENTATA DALLETOPOSIDE
2ADIOTERAPIA ,A GEMCITABINA Ò UN POTENTE RADIOSENSIBILIZZAN
TE
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN CASO DI ALTERATA FUNZIONE EPATICA EO RENALE
E CONSIDERARE RIDUZIONI DI DOSE
)NFUSIONI DI DURATA MIN SI ASSOCIANO AD UNA PIá ELEVATA IN
CIDENZA DI TOSSICITË #IÛ Ò DOVUTO AL FATTO CHE IL FATTORE LIMITANTE
LA FOSFORILAZIONE DELLA GEMCITABINA Ò COSTITUITO DALLA DEOSSI
CITIDINA CHINASI )L SOLO INCREMENTO DELLA DOSE DI GEMCITABINA
PUÛ PERTANTO NON TRADURSI IN UN AUMENTO DELLA GEMCITABINA
TRIFOSFATO PER LA SATURAZIONE DELLENZIMA UNA PARTE DEL FARMACO
PUÛ RESTARE QUINDI ANCHE INUTILIZZATA ,INFUSIONE PROLUNGATA
INVECE DETERMINA UN PROGRESSIVO INCREMENTO DELLA CONCEN
TRAZIONE INTRACELLULARE DI GEMCITABINA TRIFOSFATO SOPRATTUTTO
ALLORCHÏ SI USA UNINFUSIONE ALLA DOSE DI MGMMIN CHE
CONSENTE DI OTTENERE LIVELLI PLASMATICI DI P- IN GRADO DI
PRODURRE LA MASSIMA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI FARMACO
ATTIVO
5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI ANZIANI PERCHÏ LA CLEARANCE DEL
FARMACO Ò DIMINUITA
"IBLIOGRAlA
$E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 0HILADELPHIA
,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
(ARRISON 43 3COTT ,* 0EMETREXED !M * OF #ANCER
-ARLET
-ARTINO - -ARTINO 2 #LINICAL STUDIES OF THREE ORAL PRODRUGS OF
&LUOROURACIL CAPECITABINA
5&4 3
A REVIEW 4HE /NCOLOGIST
.OBLE 3 'OA +, 'EMCITABINE $RUGS
6OGELZANG .* 2USTHOVEN ** 3YMANOWSKI * ET AL 0HASE ))) STUDY OF PEMETREXED IN COMBINATION WITH
CISPLATIN VERSUS CISPLATIN ALONE IN PATIENTS WITH MALIGNANT PLEURAL MESOTHELIOMA * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)6 !GENTI ANTIMICROTUBULI
!LCALOIDI DELLA VINCA 4AXANI
6INCRISTINA 6#2 0ACLITAXEL 4!8
6INBLASTINA 6", $OCETAXEL 484
6INORELBINA 6.2
%STRAMUSTINA %-
)N RISPOSTA AD EVENTI EXTRACELLULARI ADESIONE TRA CELLULE ED INTRACELLULARI TRASDUZIONE
DI SEGNALI PUÛ VERIlCARSI UNA RIORGANIZZAZIONE DEL CITOSCHELETRO CIOÒ DI QUELLA RETE
lLAMENTOSA DI PROTEINE CHE DETERMINA LA FORMA I MOVIMENTI E LA DIVISIONE DELLA CELLULA
!LLORCHÏ LA DIVISIONE CELLULARE INIZIA LA MEMBRANA NUCLEARE SI DISSOLVE E LE PROTEINE DEL
CITOSCHELETRO FORMANO UN FUSO MITOTICO COSTITUITO DA MICROTUBULI CHE ALLINEANO I CROMO
SOMI NEOFORMATI A QUELLI ORIGINARI AL CENTRO DELLA CELLULA
)L RIARRANGIAMENTO DEL CITOSCHELETRO AVVIENE AD OPERA DI COMPLESSI PROTEICI CHE TRASFOR
MANO LENERGIA CHIMICA FORNITA DALLIDROLISI DI !40 O '40 IN ENERGIA MECCANICA CIOÒ
IN MOVIMENTO 3I TRATTA PERTANTO DI MECCANOENZIMI CHE FUNGONO DA MOTORI MOLECOLARI
%SISTONO DUE GRUPPI DI PROTEIN MOTORS UNO CORRELATO AI MICROTUBULI KINESINA DINEINA
DINAMINA LALTRO ALLA ACTINA MIOSINA
,E KINESINE E LE DINEINE SONO PROTEINE !40
DIPENDENTI CHE PROVVEDONO AL TRASPORTO DI
ORGANULI LUNGO I MICROTUBULI IN DIREZIONI OPPOSTE LE KINESINE VERSO LA PERIFERIA CIOÒ VERSO
LESTREMITË POSITIVA DEI MICROTUBULI E LE DINEINE VERSO IL NUCLEO CIOÒ VERSO LESTREMITË
NEGATIVA DEI MICROTUBULI
) MICROTUBULI SONO COSTITUITI DA MOLECOLE DI TUBULINA UN ETERODIMERO FORMATO DA DUE
SUBUNITË GLOBULARI CIASCUNA DI K$A DENOMINATE D
E E
TUBULINA 0ER FORMARE I
MICROTUBULI &IG LE MOLECOLE DI TUBULINA SI RIUNISCONO IN PROTOlLAMENTI LINEARI
IN CUI LA SUBUNITË D DI UNA MOLECOLA Ò LEGATA ALLA SUBUNITË E DELLA MOLECOLA SUCCESSIVA
/GNI MICROTUBULO RISULTA COSTITUITO DA PROTOlLAMENTI AVVOLTI A SPIRALE ATTORNO AD UNA
ZONA CENTRALE APPARENTEMENTE VUOTA
.ELLUOMO ESISTONO ALMENO SEI FORME DIVERSE DI D E E TUBULINA LIBERA CODIlCATE DA SPE
CIlCI GENI ED AVENTI SEDE DIVERSA NELLA CELLULA IN CUI POSSONO ESPLICARE FUNZIONI DIVERSE
%SSE TUTTAVIA POSSONO LIBERAMENTE COPOLIMERIZZARE E IN TAL FORMA ANDARE INCONTRO
A MODIlCAZIONI CHIMICHE ACETILAZIONE DETIROSILAZIONE COSTITUENTI LA SEDE DI LEGAME
! "
&IG -ODELLO DI MICROTUBULO IN SEZIONE TRASVERSALE ! E LONGITUDINALE " ) PROTOlLAMENTI SONO
FORMATI DA ETERODIMETRI COSTITUITI DA SUBUNITË D E E DI TUBULINA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
DELLE COSIDDETTE hPROTEINE ASSOCIATE AI MICROTUBULIv -!0 LA CUI FUNZIONE Ò QUELLA DI
STABILIZZARE I MICROTUBULI E MEDIARE INTERAZIONI CON ALTRI COMPONENTI CELLULARI
) PROTOlLAMENTI SONO ALLINEATI CON LA STESSA hPOLARITËv NEL SENSO CHE ESISTE UNESTREMITË
DOVE LASSEMBLAGGIO Ò RAPIDO ED UNA DOVE Ò LENTO O Ò IN ATTO IL DISASSEMBLAGGIO DEL MI
CROTUBULO 1UESTO PERTANTO Ò UNA STRUTTURA IN EQUILIBRIO DINAMICO CON LA TUBULINA LIBERA
,A DIREZIONE DI TALE EQUILIBRIO Ò IN RAPPORTO ALLA CONCENTRAZIONE DI TUBULINA LIBERA DI
-G E '04 PROMOZIONE DELLASSEMBLAGGIO E DI #A INIBIZIONE DELLASSEMBLAGGIO
,A CELLULA Ò IN GRADO DI MODIlCARE LA VELOCITË DELLASSEMBLAGGIO E DEL DISASSEMBLAGGIO
IN RAPPORTO A SPECIlCHE FUNZIONI $URANTE LA MITOSI PER ESEMPIO TALE VELOCITË Ò AUMEN
TATA IN MODO CHE I CROMOSOMI POSSONO FACILMENTE CATTURARE I MICROTUBULI IN CRESCITA PER
FORMARE IL FUSO MITOTICO .ELLINTERFASE AL CONTRARIO IL LEGAME CON LE -!0 STABILIZZA I
MICROTUBULI E LA CELLULA PUÛ ORGANIZZARE IL SUO CITOPLASMA
#OMUNEMENTE SI RITIENE CHE IL RUOLO PIá IMPORTANTE DEI MICROTUBULI SIA LEGATO ALLA FUN
ZIONE DEL FUSO MITOTICO DURANTE LA DIVISIONE CELLULARE )N REALTË NUMEROSE ALTRE FUNZIONI
CELLULARI DIPENDONO DA QUESTE STRUTTURE MANTENIMENTO DELLA FORMA DELLA CELLULA TRASPORTO
INTRACELLULARE SECREZIONE NEUROTRASMISSIONE E PROBABILMENTE TRASMISSIONE DI SEGNALI TRA
RECETTORI DI SUPERlCIE E NUCLEO ) MICROTUBULI PERTANTO RAPPRESENTANO UNO DEI BERSAGLI
DI MAGGIOR RILIEVO DELLA CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA
'ENERALMENTE GLI AGENTI ANTIMICROTUBULI SONO ALCALOIDI NATURALI E SEMISINTETICI A STRUT
TURA CHIMICA COMPLESSA 0ER MOLTI ANNI SONO STATI DISPONIBILI SOLO ALCUNI ALCALOIDI DELLA
6INCA LA VINCRISTINA E LA VINBLASTINA 5N ALTRO ALCALOIDE DELLA 6INCA LA VINDESINA NON
HA TROVATO LARGO IMPIEGO IN CHEMIOTERAPIA PERCHÏ NON DOTATO DI UN RUOLO SPECIlCO
3UCCESSIVAMENTE LINTERESSE PER QUESTE SOSTANZE Ò STATO RAVVIVATO DALLA DISPONIBILITË DI
UN NUOVO DERIVATO SEMISINTETICO LA VINORELBINA CHE ALLA CARATTERISTICA DI UNA POSSIBILE
NON COMPLETA RESISTENZA CROCIATA CON ALTRI ALCALOIDI DELLA 6INCA ASSOCIA LA POSSIBILITË
DI ESSERE SOMMINISTRATO PER VIA ORALE E DALLA IDENTIlCAZIONE DI ALTRE CLASSI DI AGENTI
ANTIMICROTUBULI DOTATE DI PECULIARE MECCANISMO DAZIONE QUALI I TAXANI PACLITAXEL E
DOCETAXEL E LA ESTRAMUSTINA
)L SUCCESSO DEI FARMACI ANTIMICROTUBULI NELLA TERAPIA DEL CANCRO HA INDOTTO A RICERCARE
ALTRE MOLECOLE AVENTI COME BERSAGLIO LA TUBULINA SOPRATTUTTO CON LOBIETTIVO DI SUPERARE
ALCUNI PROBLEMI ASSOCIATI ALLUSO DEI TAXANI QUALI DIFlCOLTË DI FORMULAZIONE E SOMMINI
STRAZIONE E RESISTENZA CORRELATA ALLA GLICOPROTEINA 0
'LI EPOTILONI SONO MACROLIDI ORIGINARIAMENTE SCOPERTI COME METABOLITI CITOTOSSICI FUN
GICIDI DEL MIXOBATTERIO 3ORANGIUM CELLULOSUM 3UCCESSIVAMENTE FU MESSA IN EVIDENZA
LA LORO AZIONE DI STABILIZZAZIONE DEI MICROTUBULI CHE SI ESERCITA IN MANIERA SIMILE A QUELLA
DEL PACLITAXEL POICHÏ COMPETONO CON QUESTO PER IL LEGAME AI MICROTUBULI E ABOLISCONO LA
DINAMICA DEI MICROTUBULI IN MANIERA SIMILE AL PACLITAXEL 1UESTI AGENTI ANTIMICROTUBULI
NON
TAXANI DIFFERISCONO DAL PACLITAXEL NEI MECCANISMI DI RESISTENZA POICHÏ LIPERESPRES
SIONE DI GLICOPROTEINA 0 NON INTERFERISCE CON LA LORO ATTIVITË CITOTOSSICA PER CUI POSSONO
ESSERE EFlCACI IN PAZIENTI CON TUMORI RESISTENTI AL PACLITAXEL
!TTUALMENTE SONO IN CORSO STUDI DI FASE )
)) CON QUATTRO EPOTILONI EPOTILONE " %0
AZA
EPOTILONE " IXABEPILONE "-3
"-3
UN ANALOGO IDROSO
LUBILE DELLEPOTILONE " EPOTILONE $ +/3
DEOSSI
EPOTILONE " &INORA LE RISPOSTE
OSSERVATE IN TUMORI RESISTENTI AI TAXANI SONO STATE PIUTTOSTO SCORAGGIANTI E NON Ò ANCORA
CHIARO SE GLI EPOTILONI POSSONO ESSERE DI UTILITË ANCHE IN TUMORI IN CUI USUALMENTE I TAXANI
NON SONO ATTIVI 5N RECENTE STUDIO TUTTAVIA NON HA EVIDENZIATO ATTIVITË DI "-3
IN PAZIENTI PRETRATTATI CON CARCINOMA COLORETTALE IN FASE AVANZATA MENTRE LA TOSSICITË Ò
RISULTATA NOTEVOLE MIELODEPRESSIONE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË NEUROPATIA PERIFERICA
3IA LATTIVITË CHE LA TOSSICITË DEGLI EPOTILONI DEVONO ESSERE MEGLIO CARATTERIZZATE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N VIA DI SVILUPPO SONO ANCHE TAXANI DI SECONDA GENERAZIONE CHE PUR AVENDO UN MEC
CANISMO DAZIONE SIMILE A QUELLO DEI TAXANI DI PRIMA GENERAZIONE PRESENTANO ALCUNE
CARATTERISTICHE PECULIARI CHE POSSONO FARLI CARATTERIZZARE COME NUOVI AGENTI CITOTOSSICI
$UE DERIVATI SEMISINTETICI DELLA
DEACETILBACCATINA ))) 820 PRIMA NOTO COME
202 E 820 PRIMA NOTO COME 202! ATTUALMENTE IN FASE ) DI SVILUP
PO HANNO DIMOSTRATO IN STUDI PRECLINICI DI ESSERE ATTIVI IN CELLULE RESISTENTI A DOXORUBICINA
VINBLASTINA PACLITAXEL E DOCETAXEL DI AVERE UNA MINORE AFlNITË PER LA GLICOPROTEINA 0
RISPETTO AL DOCETAXEL DI ATTRAVERSARE LA BARRIERA EMATO
ENCEFALICA #ARATTERISTICHE SIMILI
HA UN ALTRO TAXANO DI SECONDA GENERAZIONE -!#
ATTIVO ANCHE PER VIA ORALE
.EGLI ULTIMI ANNI NUMEROSI DATI HANNO MESSO IN EVIDENZA CHE GLI AGENTI ANTIMICROTUBULI
SVOLGONO ANCHE UNAZIONE SULLE CELLULE ENDOTELIALI 0ER IL PACLITAXEL TALE TIPO DI ATTIVITË
FU SCOPERTO CASUALMENTE OSSERVANDO CHE IN UN SISTEMA SPERIMENTALE ESSO ERA IN GRADO DI
INIBIRE LA MOTILITË DI CELLULE ENDOTELIALI &U PERTANTO INIZIATO UNO SCREENING DI ANALOGHI
DEL PACLITAXEL PER IDENTIlCARE SPECIlCAMENTE TAXANI CHE AVESSERO UNA NOTEVOLE ATTIVITË
INIBITORIA SULLA MOTILITË DELLE CELLULE ENDOTELIALI ED UNA SCARSA CITOTOSSICITË )L COMPOSTO
SELEZIONATO PER LO SVILUPPO CLINICO "!9
PRIMA NOTO COME )$. Ò UN
SECO
DERIVATO DEL PACLITAXEL ATTIVO PER VIA ORALE DOTATO DI ATTIVITË CITOSTATICA E DIMOSTRA
TOSI COME ALTRI AGENTI ANTI
ANGIOGENETICI PIá ATTIVO CON SOMMINISTRAZIONE CONTINUA E
PROLUNGATA DI BASSE DOSI CD TERAPIA METRONOMICA
5NALTRA LINEA DI RICERCA ATTIVAMENTE PERSEGUITA Ò QUELLA DI INCREMENTARE LA SELETTIVITË
DI AZIONE DEI FARMACI ANTITUMORALI AUMENTANDONE PASSIVAMENTE LA DISTRIBUZIONE NEL
TESSUTO TUMORALE SFRUTTANDO DA UNA PARTE LAUMENTATA PERMEABILITË DEI VASI TUMORALI
ALLE MACROMOLECOLE E DALLALTRA LINCAPACITË DELLE MOLECOLE PENETRATE NELLA NEOPLASIA
A RITORNARE NELLA CIRCOLAZIONE GENERALE PER ASSENZA DI VASI LINFATICI NEL TESSUTO TUMORALE
1UESTI FENOMENI SONO STATI DENOMINATI hENHANCED PERMEABILITY AND RETENTIONv O EFFETTO
%02 #IÛ PUÛ OTTENERSI CONIUGANDO IL FARMACO A POLIMERI MACROMOLECOLARI INATTIVI E
BIODEGRADABILI IL FARMACO CONIUGATO ENTRA NELLE CELLULE TUMORALI PER PINOCITOSI ED Ò QUI
RILASCIATO AD OPERA DI ENZIMI LIPOSOMIALI
)N FASE DI SVILUPPO Ò UNA NUOVA FORMULAZIONE DEL PACLITAXEL DENOMINATA 89/4!8
#4
IN CUI IL TAXANO Ò CONIUGATO CON UN POLIMERO IDROSOLUBILE E BIODEGRADABILE
DI ACIDO GLUTAMICO 6ANTAGGI POTENZIALI DEL PACLITAXEL CONIUGATO SONO A ASSENZA DI
NECESSITË DI AGENTI SOLUBILIZZANTI TOSSICI QUALI IL #REMOPHOR B AUMENTATO EFFETTO %02
NEL TUMORE C ELEVATA STABILITË IN CIRCOLO CON ESPOSIZIONE SISTEMICA MINIMA DEI TESSUTI
NORMALI E QUINDI RIDOTTA TOSSICITË D POTENZIALE SUPERAMENTO DELLA -$2 CONSIDERATA LA
CAPTAZIONE PER PINOCITOSI E SOMMINISTRAZIONE PRATICA PER INFUSIONE DI MIN )L FARMACO
Ò OGGETTO DI STUDIO NELLE NEOPLASIE IN CUI IL PACLITAXEL Ò ATTIVO MA SONO STATE OSSERVATE
RISPOSTE ANCHE IN PAZIENTI CON TUMORI NOTORIAMENTE NON RESPONSIVI AL PACLITAXEL QUALI IL
CARCINOMA COLORETTALE
'LI AGENTI ANTI
MITOTICI CHE AGISCONO SULLA TUBULINA IMPEDISCONO LA FORMAZIONE DI UN
FUSO MITOTICO FUNZIONALE NELLE CELLULE IN ATTIVITË PROLIFERATIVA MA SI LEGANO ANCHE AI
MICROTUBULI DI CELLULE NORMALI PER ES TESSUTO NERVOSO CON CONSEGUENTE TOSSICITË ANCHE
SIGNIlCATIVA
0OICHÏ LE KINESINE AGISCONO SOLTANTO DURANTE LA MITOSI POSSONO RAPPRESENTARE UN VALIDO
BERSAGLIO MOLECOLARE PER INTERFERIRE IN MANIERA PIá SPECIlCA CON LA PROLIFERAZIONE CEL
LULARE 3ONO NOTE VARIE KINESINE CHE SVOLGONO LA LORO AZIONE IN FASI DIVERSE DEL PROCESSO
MITOTICO #ONTRO UNA DI ESSE +30 KINESIN SPINDLE PROTEIN NOTA ANCHE COME (S%G
CHE AGISCE NELLA FASE INIZIALE DI FORMAZIONE DEL FUSO MITOTICO BIPOLARE SONO STATE
IDENTIlCATE PICCOLE MOLECOLE INIBITRICI ATTUALMENTE IN FASE DI SVILUPPO PER LE SEGUENTI
CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE FAVOREVOLI A INTERAGISCONO SPECIlCAMENTE CON +30 IN
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
PARTICOLARE COL DOMINIO PER L!40ASI B INIBISCONO LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE
ATTRAVERSO IL BLOCCO DELLA MITOSI C ATTIVITË CITOTOSSICA IN VITRO SU VARIE LINEE CELLULARI DI
TUMORI UMANI D ASSENZA DI NEUROPATIA PRECLINICA 5NA DI QUESTE MOLECOLE 3"
Ò ATTIVA IN NUMEROSI TUMORI UMANI
)NlNE INTERESSANTI SONO FARMACI CON ATTIVITË ANTI
TUBULINA APPARTENENTI ALLA CLASSE DELLE
EMIASTERLINE UNA FAMIGLIA DI PEPTIDI NATURALI CHE A DIFFERENZA DEGLI ALTRI AGENTI ANTIMICRO
TUBULI ESERCITANO LA LORO AZIONE DEPOLIMERIZZANTE LEGANDOSI ALLA SUBUNITË D DELLA TUBULINA
)N VIA DI SVILUPPO Ò UN ANALOGO SINTETICO (4)
CHE INDUCE ARRESTO DELLA MITOSI IN
'- CON SUCCESSIVA APOPTOSI ED Ò IN GRADO DI SUPERARE LA RESISTENZA PLEIOTROPICA
6).#2)34).!
3INONIMI /NCOVIN 6#2
#HIMICA µ UN ALCALOIDE ISOLATO DELLA
6INCA ROSEA #ATHARANTHUS
ROSEUS CON STRUTTURA DIMERA
ASIMMETRICA COSTITUITA DA UN
NUCLEO DIIDROINDOLICO VIN
DOLINA LEGATO AD UN NUCLEO
INDOLICO CATARANTINA )N 6INCRISTINA
/XOVINCALEUCOBLASTINA
CORRISPONDENZA DELLAZOTO
DELLA VINDOLINA Ò LEGATO UN
GRUPPO FORMILE
-ECCANISMO )NIBISCE LA POLIMERIZZAZIONE DELLA TUBULINA IN MICROTUBULI LE
DAZIONE GANDOSI A SITI SPECIlCI DELLA MOLECOLA 3ONO DESCRITTI DUE DIF
FERENTI SITI DI LEGAME 5NO AD ALTA AFlNITË ALLE ESTREMITË DEI
MICROTUBULI IL LEGAME A QUESTI SITI INIBISCE LASSEMBLAGGIO DEI
MICROTUBULI 5N ALTRO A BASSA AFlNITË SITUATO LUNGO LA PARETE
DEL MICROTUBULO IL LEGAME DELLALCALOIDE A QUESTI SITI Ò RESPON
SABILE DELLA DISAGGREGAZIONE DEI MICROTUBULI IN PROTOlLAMENTI
O AGGREGATI A FORMA DI SPIRALE ,A DISTRUZIONE DEI MICROTUBULI
DETERMINA UNALTERAZIONE DEL FUSO MITOTICO CON ARRESTO IN
GENERE REVERSIBILE DELLA DIVISIONE CELLULARE IN METAFASE
)NIBIZIONE DELLA SINTESI DI 2.! $.! E PROTEINE
3PESSO CONSIDERATA FARMACO FASE SPECIlCO AGISCE IN REALTË SU
VARIE FASI DEL CICLO CELLULARE - 3 ' CELLULE QUIESCENTI
3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV OGNI SETTIMANE NON SUPERARE MG IN
SINGOLA DOSE
MGDIE IC PER GG
&ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE
3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA
A 4 D MIN
B 4 E MIN
C 4 GAMMA H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ETABOLIZZATA A LIVELLO EPATICO AD OPERA DEL CITOCROMO 0
ED ESCRETA CON LA BILE
ESCRETA NELLE FECI
ESCRETA NELLE URINE
3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE
.ON Ò EMODIALIZZABILE
4OSSICITË %MATOLOGICA INFREQUENTE E LIEVE
A ,EUCOPENIA
.EUROLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE
LIMITANTE CUMULATIVA
A !CROPARESTESIE IPO
A
REmESSIA TENDINEA
B !TASSIA PARALISI DEI DORSImESSORI DEL PIEDE E DEGLI ESTENSORI
DELLA MANO PARALISI DEI NERVI CRANICI
C 3TIPSI DOLORI ADDOMINALI ILEO PARALITICO UTILI LASSATIVI
CLISTERI EVACUATIVI PROSTIGMINA
D )POTENSIONE ORTOSTATICA RITENZIONE URINARIA
." ) DISTURBI SENSITIVI E LINDEBOLIMENTO DEI RImESSI MIGLIO
RANO O SCOMPAIONO CON LA SOSPENSIONE DEL FARMACO ) DISTURBI
MOTORI INVECE POSSONO ESSERE PERMANENTI
-ISCELLANEA
A !LOPECIA
B 3INDROME DA INAPPROPRIATA PRODUZIONE DI ORMONE ANTIDIU
RETICO 3)!$(
C !ZOOSPERMIA E AMENORREA POSSONO ESSERE PERMANENTI
D &EBBRE
E 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË
)NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA
PRINCIPALI -ALATTIA DI (ODGKIN
,INFOMI NON
(ODGKIN
4UMORI CEREBRALI
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
-IELOMA MULTIPLO
4UMORI SOLIDI DELLINFANZIA
2ESISTENZA 2ICONOSCIUTI ALMENO DUE MECCANISMI
A !LTERAZIONI DELLE SUBUNITË D E E DELLA TUBULINA POSSONO
ESSERE LEGATE A MUTAZIONI O A MODIlCAZIONI CHIMICHE FOSFO
RILAZIONE ACETILAZIONE CON CONSEGUENTE RIDOTTA CAPACITË DI
LEGAME DEL FARMACO ALLA PROTEINA RESISTENZA ALLINIBIZIONE
DELLASSEMBLAGGIO DEI MICROTUBULI O AUMENTATA RESISTENZA
AL DISASSEMBLAGGIO DEI MICROTUBULI 1UESTO TIPO DI RESI
STENZA PUÛ AUMENTARE LA SENSIBILITË AI TAXANI CHE AGISCONO
INIBENDO IL DISASSEMBLAGGIO DEI MICROTUBULI
B 2ESISTENZA PLEIOTROPICA SVILUPPO DI UN FENOTIPO CELLULARE
CARATTERIZZATO DALLA IPERESPRESSIONE DEL GENE -$2
)NTERAZIONI #OL METHOTREXATE LA 6#2 AUMENTA LA CONCENTRAZIONE DI -48
FARMACOLOGICHE NELLA CELLULA INIBENDONE LA FUORIUSCITA #IÛ TUTTAVIA SI VERIl
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
CA A CONCENTRAZIONI ELEVATE DELLALCALOIDE E LA COMBINAZIONE
6#2o-48 NON HA SPERIMENTALMENTE MIGLIORATO I RISULTATI
TERAPEUTICI
#ON LA BLEOMICINA TEORICAMENTE LA 6#2 PUÛ SINCRONIZZARE LE
CELLULE ACCUMULANDOLE IN FASE - CON EFFETTO MASSIMO DOPO
H ,A SOMMINISTRAZIONE A TAL PUNTO DI BLEOMICINA EFlCACE
SOPRATTUTTO NELLE FASI - E ' POTREBBE RISULTARE IN UN EFFETTO
SINERGICO 5N TALE SINERGISMO NON Ò STATO TUTTAVIA CHIARAMENTE
DIMOSTRATO NELLUOMO
#ON LE EPIPODOlLLOTOSSINE GLI ALCALOIDI DELLA 6INCA ED ALTRI
AGENTI ANTIMICROTUBULI PER ES I TAXANI INIBISCONO LENTRATA
NELLE CELLULE DELLE EPIPODOlLLOTOSSINE DIMINUENDONE LA CITOTOS
SICITË IN VITRO ,E IMPLICAZIONI CLINICHE DI QUESTA INTERAZIONE
FARMACOLOGICA NON SONO STATE VALUTATE
#ON LA FENITOINA Ò STATA OSSERVATA UNA RIDOTTA CONCENTRAZIONE DI
FENITOINA H DOPO TRATTAMENTO CON 6#2 PERSISTENTE PER GG
E MANIFESTANTESI CON UNAUMENTATA FREQUENZA DI CONVULSIONI
#ON LA ERITROMICINA Ò STATO RIPORTATO UN INCREMENTO DELLA TOS
SICITË DEGLI ALCALOIDI DELLA 6INCA SOPRATTUTTO 6", ALLORCHÏ
ASSOCIATI A CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI ERITROMICINA
)L FENOMENO Ò VEROSIMILMENTE IN RAPPORTO ALLEFFETTO INIBITORE
DELLERITROMICINA SUL CITOCROMO 0
#ON ,
ASPARAGINASI TALE ENZIMA AUMENTA LA NEUROTOSSICITË DA
6#2 E PERTANTO QUESTULTIMA DOVREBBE ESSERE SOMMINISTRATA
H PRIMA DELL,
ASPARAGINASI
#ON LA DIGOSSINA LA VINCRISTINA DIMINUISCE I LIVELLI EMATICI DI
DIGOSSINA RIDUCENDONE LEFlCACIA
#OL lLGRASTIM LA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI VINCRISTI
NA E lLGRASTIM PUÛ DETERMINARE UNA NEUROPATIA GRAVE ATIPICA
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO A CAUSA DELLA SUA AZIONE IRRITANTE
LOCALE
2IDURRE LA DOSE NEI PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA
DELLA DOSE SE BILIRUBINEMIA MGD,
,A NEUROTOSSICITË PUÛ ESSERE PIá FREQUENTE O PIá GRAVE NEI
PAZIENTI GIË PRESENTANTI PROBLEMI NEUROLOGICI
.ON SOMMINISTRARE IL FARMACO O RIDURRE LA DOSE IN CASO DI
COMPARSA DI lNE INCOORDINAZIONE MOTORIA O DI PARESTESIE
DOLOROSE
.ON SOMMINISTRARE DOSI SINGOLE MG ESSENDO PIá FREQUEN
TEMENTE ASSOCIATE A GRAVE NEUROTOSSICITË SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI
ANZIANI
)NFORMARE IL PAZIENTE SULLA POSSIBILITË DI STIPSI E INVITARLO AD
USARE UNA DIETA APPROPRIATA RICCA DI lBRE ED EVENTUALI SOSTANZE
CON AZIONE LASSATIVA
,A CONTAMINAZIONE DEGLI OCCHI PUÛ PROCURARE GRAVE IRRITAZIO
NE ED ANCHE ULCERE CORNEALI 3E CIÛ DOVESSE ACCIDENTALMENTE
VERIlCARSI LAVARE CON ACQUA GLI OCCHI IMMEDIATAMENTE E
ACCURATAMENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
5NOVERDOSE DI VINCRISTINA PUÛ ESSERE TRATTATA CON LEUCOVORIN
MG EV OGNI H PER LE PRIME H E QUINDI OGNI H PER
H !LTRE MISURE INTESE ANCHE A PREVENIRE LA 3)!$( SONO USO
DI ANTICONVULSIVI CLISTERI O PURGANTI PER PREVENIRE LILEO MO
NITORAGGIO DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE E DEI GLOBULI BIANCHI
6).",!34).!
3INONIMI 6ELBE 6ELBAN 6INCALEUCO
BLASTINA 6",
#HIMICA µ UN ALCALOIDE DELLA 6INCA
ROSEA STRUTTURALMENTE SIMILE
ALLA VINCRISTINA DALLA QUALE
DIFFERISCE PER LA PRESENZA
DI UN GRUPPO n#( AL POSTO
6INBLASTINA
DEL GRUPPO n#(/ SULLANEL 6INCALEUCOBLASTINA SOLFATO
LO VINDOLINICO
-ECCANISMO 6EDI VINCRISTINA
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV ALLA SETTIMANA
MGM£ OGNI SETTIMANE IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI
MGM£DIE IC PER GG .ON Ò CERTO CHE LINFUSIONE
CONTINUA SIA SUPERIORE ALLA SOMMINISTRAZIONE IN BOLO
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO IMPREVEDIBILE PER VIA ORALE
3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA
A 4 D MIN
B 4 E MIN
C 4 J H
,EGATA IN GRAN PARTE ALLE PROTEINE PLASMATICHE lNO AL
,E PIASTRINE PER LELEVATA CONCENTRAZIONE IN ESSE DI TUBULINA
LEGANO IL FARMACO PIá AVIDAMENTE DEI LEUCOCITI ED ENTRAMBI
HANNO PIá ALTI LIVELLI DI FARMACO PER UNITË DI PESO DI PROTEINE
RISPETTO AGLI ERITROCITI E AL PLASMA
)N PARTE METABOLIZZATA NEL FEGATO A DESACETILVINBLASTINA VIN
DESINA CHE Ò UN COMPOSTO ATTIVO
%SCRETA SOPRATTUTTO CON LA BILE )L DELLA DOSE SOMMI
NISTRATA Ò ESCRETO CON LE FECI IN H COME VINBLASTINA BIODE
GRADATA
)L DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ESCRETO CON LE URINE IN
H IN PARTE CIRCA COME FARMACO IMMODIlCATO
!PPARENTEMENTE LA QUANTITË DI FARMACO CHE SUPERA LA BARRIE
RA EMATOENCEFALICA Ò INSUFlCIENTE A PRODURRE CONCENTRAZIONI
LIQUORALI TERAPEUTICAMENTE UTILI
.ON Ò EMODIALIZZABILE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE NON FREQUENTE
A .AUSEA E VOMITO
B 3TOMATITE
C 3TIPSI O DIARREA
%MATOLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA NADIR IN GG CON RECUPERO IN GG
B 0IASTRINOPENIA INFREQUENTE
C !NEMIA INFREQUENTE
.EUROLOGICA n .ON DIFFERISCE DA QUELLA RISCONTRABILE CON LA
VINCRISTINA MA Ò MOLTO MENO FREQUENTE
0OLMONARE
A "RONCOSPASMO PIá COMUNE SE ASSOCIATA A MITOMICINA #
B %DEMA POLMONARE ACUTO RARO
-ISCELLANEA
A !LOPECIA
B &EBBRE
C 2USH CUTANEO
D &ENOMENO DI 2AYNAUD
E 3INDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ORMONE ANTIDIU
RETICO MOLTO RARA
F /LIGOSPERMIA
G )PERTENSIONE CONSEGUENZA DI UNALTERATA FUNZIONE DEL
SISTEMA AUTONOMO
)NDICAZIONI -ALATTIA DI (ODGKIN
PRINCIPALI #ARCINOMA TESTICOLARE
,INFOMI NON (ODGKIN
#ARCINOMA MAMMARIO
#ORIONCARCINOMA
.EUROBLASTOMA
#ARCINOMA DEL RENE
3ARCOMA DI +APOSI
2ESISTENZA 6EDI VINCRISTINA
)NTERAZIONI 6EDI VINCRISTINA
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO ESSENDO LOCALMENTE IRRITANTE
2IDURRE LA DOSE NEI PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA VEDI
VINCRISTINA
2ISCHIO DI STIPSI VEDI VINCRISTINA
#ONTAMINAZIONE DEGLI OCCHI VEDI VINCRISTINA
&ARE ATTENZIONE ALLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË SOPRATTUTTO SE
IL FARMACO Ò USATO IN ASSOCIAZIONE A MITOMICINA #
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6)./2%,").!
3INONIMI .AVELBINA 6.2
#HIMICA µ UN ANALOGO SEMISINTETICO DEL
LA 6", NORANIDROVINBLASTI
NA IN CUI Ò STATO MODIlCATO
LANELLO CATARANTINICO
6INORELBINA
DIDEIDRO DEOSSI C
-ECCANISMO 6EDI VINCRISTINA ,AFlNITË NORANIDROVINBLASTINA
DAZIONE DELLA 6.2 COI MICROTUBULI
ASSONALI Ò INFERIORE A QUELLA COI MICROTUBULI DE FUSO MITOTICO
IN CONFRONTO ALLA 6#2 E ALLA 6", #IÛ SI TRADUCE IN UNA RIDOTTA
NEUROTOSSICITË
3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE EV ALLA SETT O NEI GIORNI E OGNI SETT PER
INFUSIONE VENOSA DELLA DURATA DI MIN
MGM£SETT PO PER LE PRIME SOMMINISTRAZIONI INDI
MGM£SETT A STOMACO VUOTO IN DOSE UNICA
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITA PER VIA ORALE CON PICCO PLASMATICO ENTRO H
BIODISPONIBILITË
3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA
A 4 D MIN
B 4 E MIN
C 4 GAMMA H
,EGATA IN PARTE ALLE PROTEINE PLASMATICHE #OME NEL
CASO DELLA 6", IL FARMACO Ò SIGNIlCATIVAMENTE LEGATO ALLE
PIASTRINE PER CUI LA PERCENTUALE DI 6.2 LEGATA NEL SANGUE Ò DI
CIRCA IL
3I DISTRIBUISCE IN TUTTI I TESSUTI TRANNE IL CERVELLO CON DISTRIBU
ZIONE DIVERSA ECCETTO PER IL TESSUTO ADIPOSO RISPETTO AGLI ALTRI
ALCALOIDI DELLA 6INCA ,A CONCENTRAZIONE DI 6.2 NEL POLMONE
Ò VOLTE MAGGIORE DI QUELLA PLASMATICA E VOLTE PIá
ELEVATA RISPETTO A QUELLA DI 6#2
3OPRATTUTTO METABOLIZZATA A LIVELLO EPATICO CITOCROMO 0
$EI VARI METABOLITI TUTTI OTTENUTI ATTRAVERSO REAZIONI DI FASE )
LUNICO ATTIVO Ò LA DEACETIL VINORELBINA
%SCRETA SOPRATTUTTO CON LA BILE NEI PRIMI GG DOPO LA SOMMI
NISTRAZIONE
,ELIMINAZIONE URINARIA RAPPRESENTA E CONTIENE SOPRAT
TUTTO FARMACO IMMODIlCATO
#OME PER GLI ALTRI ALCALOIDI DELLA VINCA IL RECUPERO COMPLESSIVO
DELLA 6.2 Ò INCOMPLETO CIRCA L DELLA DOSE A DIMOSTRA
ZIONE DEL FATTO CHE IL LEGAME AI TESSUTI EO LA METABOLIZZAZIONE
SONO SIGNIlCATIVI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE n PIá FREQUENTE SE IL FARMACO Ò USATO PER VIA
ORALE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
A .AUSEA E VOMITO IN GENERE LIEVE
B 3TOMATITE
C 3TIPSI DEI PAZIENTI O DIARREA
%MATOLOGICA n USUALE TOSSICITË DOSE
LIMITANTE NON CUMULA
TIVA
A ,EUCOPENIA NADIR IN
GG CON RECUPERO IN
GG
B 0IASTRINOPENIA RARA
C !NEMIA FREQUENTE MA LIEVE
D 4ROMBOCITOSI PIá FREQUENTE DELLA PIASTRINOPENIA MA ASIN
TOMATICA
.EUROLOGICA SIMILE A QUELLA RISCONTRABILE CON LA VINCRISTINA
MA MOLTO MENO FREQUENTE E SIGNIlCATIVA
!LLERGIA ED IPERSENSIBILITË DEI PAZIENTI LA FREQUENZA AU
MENTA IN ASSOCIAZIONE A MITOMICINA #
A "RONCOSPASMO
B $ISPNEA REAZIONE SUBACUTA H DOPO IL TRATTAMENTO CON
TOSSE E TALORA INlLTRATI POLMONARI
." ) CORTISONICI SONO DI GRANDE UTILITË E CONSENTONO DI PRO
SEGUIRE IL TRATTAMENTO
-ISCELLANEA
A !LOPECIA ~ DEI CASI
B $OLORE NELLA SEDE DI INIEZIONE E IN ALTRE SEDI DEI
CASI $OLORE TORACICO CON O SENZA MODIlCAZIONI ECGRAl
CHE ISCHEMIA NEL DEI PAZIENTI SOVENTE IN SOGGETTI CON
PRECEDENTE STORIA DI MALATTIE CARDIOVASCOLARI O DI TUMORE IN
SEDE TORACICA
C $OLORE IN SEDE DI NEOPLASIA O IN SEDE MASCELLARE
PUÛ
ESSERE DI NOTEVOLE ENTITË
D !UMENTO TRANSITORIO DEGLI ENZIMI EPATICI RARO
E 3INDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ORMONE ANTIDIU
RETICO RARA
F !STENIA
)NDICAZIONI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
PRINCIPALI #ARCINOMA MAMMARIO
#ARCINOMA OVARICO
,INFOMA DI (ODGKIN
2ESISTENZA 6EDI VINCRISTINA
)NTERAZIONI
FARMACOLOGICHE 6EDI VINCRISTINA
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO PERCHÏ LOCALMENTE IRRITANTE
2IDURRE LE DOSI NEI PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA VEDI
VINCRISTINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0!#,)4!8%,
3INONIMI 4AXOL 4!8
#HIMICA µ UN ALCALOIDE ORIGI
NARIAMENTE ESTRATTO
DALLA CORTECCIA DEL
4AXUS BREVIFOLIA
UNA PIANTA DEL .ORD
/VEST DEL 0ACIFI 0ACLITAXEL
4AX EN E EPOSSI D E D ESAIDROS
CO !TTUALMENTE SI DIACETATO BENZOATO E BENZOILAMINO E
Ò OTTENUTO PER VIA IDROSSIBENZENEPROPIONATO
SEMISINTETICA DA UN
PRECURSORE FACILMENTE DISPONIBILE DEACETIL BACCATINA )))
DERIVATO DAGLI AGHI DI 4AXUS BACCATA UNA PIANTA EUROPEA #HI
MICAMENTE Ò COSTITUITO DA UN ANELLO TAXANICO O BACCATINICO A
ATOMI DI # LEGATO AD UN AD UN ANELLO OSSIETANICO IN POSIZIONE
# E # )N POSIZIONE # Ò LEGATO UN ESTERE INDISPENSABILE
PER LATTIVITË ANTITUMORALE
-ECCANISMO &AVORISCE LA POLIMERIZZAZIONE DELLA TUBULINA LEGANDOSI REVER
DAZIONE SIBILMENTE ALLA SUBUNITË E DELLA FORMA POLIMERIZZATA PIUTTOSTO
CHE SUI DIMERI DELLA TUBULINA IN CORRISPONDENZA DI SITI DIVERSI DA
QUELLI DEGLI ALCALOIDI DELLA 6INCA ,AUMENTATA FORMAZIONE DI
MICROTUBULI AVVIENE ANCHE IN ASSENZA DI '04 O -!0 SOSTANZE
IN GENERE INDISPENSABILI PER LA POLIMERIZZAZIONE DELLA TUBULINA
)L FARMACO FAVORISCE ALTRESÖ LA STABILIZZAZIONE DEI MICROTUBULI
INIBENDONE LA DEPOLIMERIZZAZIONE ) MICROTUBULI FORMATI SONO
DISORGANIZZATI E ALLINEATI IN FASCI PARALLELI ,EFFETTO SULLA CEL
LULA Ò IL BLOCCO DELLA MITOSI
.UMEROSI ALTRI EFFETTI SONO LEGATI ALLAZIONE SUL SISTEMA MICRO
TUMULI l TUBULI IN FASI DEL CICLO DIVERSE DA QUELLA MITOTICA CON
ALTERAZIONE DEL TRASPORTO INTRACELLULARE DELLA TRASMISSIONE DI
SEGNALI DELLA MOTILITË DELLA CELLULA
3OMMINISTRAZIONE MGM£ IN INFUSIONE EV DI H O DI H OGNI SETTI
MANE 3I PREFERISCONO LE INFUSIONI BREVI
MGM IN INFUSIONE EV OGNI SETT PER SETT CON SETT
DI RIPOSO
&ARMACOCINETICA #ON INFUSIONE DI H PROlLO FARMACOCINETICO DI TIPO NON LINEARE
PER SATURABILITË DEI PROCESSI DI DISTRIBUZIONE ED ELIMINAZIONE
3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA
A 4 D H
B 4 E H
C 4 J H
,EGATO IN GRAN PARTE ALLE PROTEINE PLASMATICHE )L
LEGAME CON LE PIASTRINE Ò DIFFUSO E SATURABILE QUELLO CON GLI
ERITROCITI Ò INSIGNIlCANTE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO ATTRAVERSO IDROSSILAZIONE EPATICA
CITOCROMO 0
%LIMINATO PER VIA BILIARE )L METABOLITA PIá IMPORTANTE NEL
PLASMA E NELLA BILE Ò IL D IDROSSI PACLITAXEL -ENO DEL
DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ELIMINATO INTATTO NELLE URINE
,A PENETRAZIONE NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Ò TRASCURABILE
MENTRE IL FARMACO DIFFONDE FACILMENTE NEI VERSAMENTI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE NON FREQUENTE
A .AUSEA E VOMITO DEI PAZIENTI
B $IARREA RARA
C -UCOSITE Ò CORRELATA ALLA DOSE ED ALLA DURATA DELLINFUSIONE
H INSORGE ENTRO GG CON RECUPERO GG DOPO
%MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A .EUTROPENIA NADIR IN GG CON RECUPERO TRA I GG
.ON Ò CUMULATIVA ED Ò IN RAPPORTO ALLA DURATA DI ESPOSIZIONE
A CONCENTRAZIONI PLASMATICHE SUPERIORI A LIVELLI DI SOGLIA TRA
E P- 0ER TALE MOTIVO LA NEUTROPENIA Ò PIá GRAVE
CON LE INFUSIONI PIá LUNGHE
B 0IASTRINOPENIA NON FREQUENTE
C !NEMIA NON FREQUENTE
.EUROLOGICA n PUÛ ESSERE CUMULATIVA
A !CROPARESTESIE PERDITA SIMMETRICA DELLA SENSIBILITË DISTALE
AREmESSIA µ PIá FREQUENTE CON INFUSIONI DI LUNGA DURATA
CON DOSI MGM£ IN PRESENZA DI DIABETE MELLITO O
ALCOLISMO
B 3COTOMI SCINTILLANTI NERVO OTTICO
C -IALGIE E ARTRALGIE INIZIANO GG DOPO LA TERAPIA REGREDI
SCONO IN GG SI GIOVANO DI FARMACI ANTI INlAMMATORI
2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË
,E REAZIONI DI IPERSENSIBILITË POSSONO ESSERE INDOTTE DAL
FARMACO O DAL #REMOPHOR %, OLIO DI CASTORO USATO PER LA
FORMULAZIONE ANCHE SE IN GENERE Ò STATO CHIAMATO IN CAUSA
QUESTULTIMO
A $ISPNEA CON BRONCOSPASMO ORTICARIA IPOTENSIONE BRADI
CARDIA DOLORE ADDOMINALE E ALLE ESTREMITË ANGIOEDEMA
SUDORAZIONE
B &LUSHING E RASH CUTANEI REAZIONI MINORI CHE NON NECESSA
RIAMENTE PRELUDONO A REAZIONI MAGGIORI
." ,E REAZIONI DI IPERSENSIBILITË INSORGONO IN GENERE
MINUTI DOPO LINIZIO DELLA TERAPIA
E QUASI SEMPRE ENTRO MINUTI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI
VERIlCANO DOPO IL PRIMO O IL SECONDO CICLO %SSE REGREDISCONO
INTERROMPENDO IL TRATTAMENTO E SOMMINISTRANDO ALLOCCORRENZA
ANTISTAMINICI mUIDI VASOPRESSORI CORTISONICI #ON APPROPRIATA
PREMEDICAZIONE LINCIDENZA Ò ,A SOMMINISTRAZIONE DI
DOSI MULTIPLE DI CORTISONICI PUÛ CONSENTIRE DI SOMMINISTRARE
IL FARMACO A PAZIENTI CHE HANNO AVUTO REAZIONI MAGGIORI DI
IPERSENSIBILITË
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ARDIACA
A "RADICARDIA
BATTITIMIN ASINTOMATICA
B "LOCCO ATRIO
VENTRICOLARE MOLTO RARO
C 4ACHICARDIA VENTRICOLARE ARITMIA ATRIALE RARE
D )SCHEMIA CARDIACA INFARTO MIOCARDICO
." .EI PAZIENTI SENZA PRECEDENTI MALATTIE CARDIACHE NON Ò
NECESSARIO MONITORARE LA FUNZIONE CARDIACA
-ISCELLANEA
A !LOPECIA FREQUENTE E COMPLETA SPESSO COMPARE
GG
DOPO IL TRATTAMENTO
B !STENIA
C #EFALEA
D )NlAMMAZIONE NELLA SEDE DI INIEZIONE LUNGO IL DECORSO
DELLA VENA
E 2EAZIONE CUTANEA INlAMMATORIA IN SEDI PRECEDENTEMENTE
IRRADIATE
F /NICOLISI SOLO IN PAZIENTI TRATTATI CON CICLI SETTIMANALI
.ON OSSERVATA CON LA SCHEDULA TRISETTIMANALE
)NDICAZIONI #ARCINOMA OVARICO
PRINCIPALI #ARCINOMA MAMMARIO
#ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
4UMORI DEL DISTRETTO CERVICO
FACCIALE
#ARCINOMA ESOFAGEO
#ARCINOMA VESCICALE
#ARCINOMA PROSTATICO
3ARCOMA DI +APOSI !)$3
CORRELATO
4UMORI A SEDE PRIMITIVA IGNOTA
2ESISTENZA !LTERAZIONI STRUTTURALI DELLE SUBUNITË D E E DELLA TUBULINA CON
COMPROMESSA CAPACITË DEI DIMERI DI TUBULINA A POLIMERIZZARE
PER FORMARE MICROTUBULI .ON SONO STATE DESCRITTE MUTAZIONI
DELLA TUBULINA
2ESISTENZA PLEIOTROPICA 2ISULTATI PRELIMINARI SUGGERISCONO
LASSENZA DI RESISTENZA CROCIATA COMPLETA CON LE ANTRACICLINE
)NTERAZIONI ,A SEQUENZA CISPLATINOoPACLITAXEL INFUSIONE DI H INDUCE
NEUTROPENIA PIá GRAVE DELLA SEQUENZA INVERSA #IÛ PUÛ ESSERE
DOVUTO AL FATTO CHE LA CLEARANCE DEL PACLITAXEL Ò RIDOTTA DEL
DOPO CISPLATINO FARMACO CHE PUÛ MODULARE LATTIVITË DEL
CITOCROMO 0
,A SEQUENZA PACLITAXEL INFUSIONE DI H o DOXORUBICINA
INDUCE UNA STOMATITE PIá GRAVE DELLA SEQUENZA INVERSA ,A CLEA
RANCE DELLA DOXORUBICINA Ò RIDOTTA DEL DOPO PACLITAXEL
'LI EFFETTI DIPENDENTI DALLA SEQUENZA DEI FARMACI NON SONO
STATI OSSERVATI CON INFUSIONE DI PACLITAXEL DI H
,A TOSSICITË DEL PACLITAXEL Ò MINORE ALLORCHÏ SI ASSOCIANO FARMACI
ANTIEPILETTICI CHE HANNO LA CAPACITË DI INDURRE GLI ENZIMI DEL
SISTEMA CITOCROMO 0
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)L PACLITAXEL AUMENTA LEFFETTO CITOTOSSICO DELLE RADIAZIONI
IONIZZANTI IN VITRO POICHÏ INIBISCE LA PROGRESSIONE DEL CICLO
CELLULARE VERSO LE FASI 'E - CHE SONO LE PIá RADIOSENSIBILI
0RECAUZIONI 0REMEDICARE I PAZIENTI NEL MODO SEGUENTE
$ESAMETASONE O EQUIVALENTI MG IM O EV E ORE
PRIMA DELLINFUSIONE DI PACLITAXEL ORFENADRINA MG IM
UNORA PRIMA DI PACLITAXEL
2IDURRE LA DOSE DEL IN CASO DI IPERBILIRUBINEMIA
MGD, O AUMENTO SIGNIlCATIVO DEGLI ENZIMI EPATICI
)N PAZIENTI TRATTATI CON PACLITAXEL E ANTRACICLINE Ò PRUDENTE
VALUTARE LA FUNZIONE CARDIACA A DOSI CUMULATIVE DI ANTRACICLINE
INFERIORI A QUELLE CONSIDERATE ALLORCHÏ QUESTE ULTIME SONO USATE
DA SOLE
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON PRECEDENTE STORIA DI ISCHEMIA
CARDIACA DISTURBI DELLA CONDUZIONE O IN TRATTAMENTO CON FAR
MACI CHE AGISCONO SULLA CONDUZIONE CARDIACA BETA BLOCCANTI
CALCIO ANTAGONISTI DIGOSSINA
$/#%4!8%,
3INONIMI 4AXOTERE 484
#HIMICA µ OTTENUTO PER VIA
SEMISINTETICA DAL
PRECURSORE DEA
CETIL BACCATINA )))
$IFFERISCE DAL PACLI
TAXEL PER IL GRUPPO $OCETAXEL
. DEBENZIL . TERT BUTOSSICARBANIL DEACETIL PACLITAXEL
IN # DELLANELLO
BACCATINICO E QUELLO
IN # DELLA CATENA LATERALE
-ECCANISMO 6EDI PACLITAXEL )L DOCETAXEL HA LO STESSO SITO DI LEGAME DEL
DAZIONE PACLITAXEL SULLA TUBULINA MA CON UNAFlNITË PER ESSA
VOLTE MAGGIORE 0ERTANTO Ò CIRCA DUE VOLTE PIá POTENTE NEL
PROMUOVERE LA POLIMERIZZAZIONE DELLA TUBULINA E NELLINIBIRE
IL DISASSEMBLAGGIO DEI MICROTUBULI
3OMMINISTRAZIONE MGM£ IN INFUSIONE EV DI H OGNI SETTIMANE
MGM£ IN INFUSIONE EV SETTIMANALE PER SETT CON SETT
DI RIPOSO
&ARMACOCINETICA 0ROlLO FARMACOCINETICO DI TIPO LINEARE
3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA
A 4 D MIN
B 4 E MIN
C 4 J H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3I LEGA RAPIDAMENTE E AVIDAMENTE ALLE PROTEINE PLASMATICHE
-ETABOLIZZATO SOPRATTUTO A LIVELLO EPATICO CITOCOMO 0
ATTRAVERSO SUCCESSIVE OSSIDAZIONI
%LIMINATO PRINCIPALMENTE PER VIA BILIARE #IRCA IL Ò ESCRETO
CON LE URINE
3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE
4OSSICITË %MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE
LIMITANTE
A .EUTROPENIA NADIR INTORNO ALLA A GIORNATA CON RECUPERO
TRA I GG
.ON Ò CUMULATIVA E NON SEMBRA ESSERE IN
RAPPORTO CON LA DURATA DELLINFUSIONE
B 0IASTRINOPENIA NON FREQUENTE
C !NEMIA NON FREQUENTE
.EUROLOGICA
A .EUROPATIA PERIFERICA SIMILE A QUELLA INDOTTA DAL PACLITAXEL
IN CIRCA IL DEI PAZIENTI 0Iá FREQUENTE IN PAZIENTI
CON PRECEDENTE ESPOSIZIONE AL CISPLATINO
B -IALGIE
2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË
3ONO SIMILI A QUELLE INDOTTE DAL PACLITAXEL E POSSONO ESSERE
RIDOTTE IN INCIDENZA E GRAVITË CON APPROPRIATA PREMEDICAZIONE
.ON Ò NOTO SE SIANO DOVUTE AL FARMACO O AL POLISORBATO
USATO PER LA FORMULAZIONE O AD ENTRAMBI
2ITENZIONE DEI mUIDI
3INDROME CARATTERIZZATA DA EDEMA AUMENTO DI PESO VERSAMENTO
PLEURICO ASCITE )N GENERE NON Ò SIGNIlCATIVA A DOSI CUMULATIVE
MGM£ MA LINCIDENZA E LA GRAVITË AUMENTANO CON DOSI
CUMULATIVE MGM£ E POSSONO RICHIEDERE LA SOSPENSIONE
DEL TRATTAMENTO ,A PREMEDICAZIONE CON CORTISONICI NE RIDUCE
LINCIDENZA CONSENTENDO LA SOMMINISTRAZIONE DI UN MAGGIOR
NUMERO DI CICLI
$ERMATOLOGICA
A 2ASH MACULOPAPULARE PRURIGINOSO A CARICO DI AVAMBRACCI
E MANI
DEI CASI
B $ESQUAMAZIONE DELLE MANI E DEI PIEDI
C /NICODISTROlA
D %RITRODISESTESIA PALMO
PLANTARE SENSIBILE ALLA PIRIDOSSINA
E !LOPECIA FREQUENTE
F &LEBITE CHIMICA RARA
.OTA ,O STRAVASO DEL FARMACO DETERMINA DOLORE LOCALE SENZA
NECROSI
-ISCELLANEA
A !STENIA E MALESSERE TALORA GRAVI
B 3TOMATITE PIá FREQUENTE IN CONFRONTO AL PACLITAXEL
C .AUSEA E VOMITO
D $IARREA
)NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO
PRINCIPALI #ARCINOMA OVARICO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
#ARCINOMA PROSTATICO
#ARCINOMA GASTRICO
4UMORI DEL DISTRETTO CERVICO
FACCIALE
#ARCINOMA VESCICALE
4UMORI A SEDE PRIMITIVA IGNOTA
2ESISTENZA 6EDI PACLITAXEL
)NDICAZIONI #ON ASSOCIAZIONI COMPRENDENTI DOCETAXEL NON SONO STATI OS
FARMACOLOGICHE SERVATI GLI EFFETTI LEGATI ALLA SEQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE
RIPORTATI COL PACLITAXEL
0RECAUZIONI ,A SEGUENTE PREMEDICAZIONE RIDUCE LINCIDENZA DELLE REAZIONI
DI IPERSENSIBILITË DELLA RITENZIONE DI mUIDI E DELLA TOSSICITË
CUTANEA 0REDNISONE O EQUIVALENTI MG PER OS OGNI ORE
INIZIANDO ORE PRIMA DELLINFUSIONE DI DOCETAXEL PER GIORNI
)N PAZIENTI TRATTATI CON LA SCHEDULA SETTIMANALE Ò STATA UTILIZZATA
UNA PREMEDICAZIONE CON DESAMETASONE MG OGNI ORE PER
VOLTE INIZIANDO ORE PRIMA DELLINFUSIONE DI DOCETAXEL O
DESAMETASONE MG UNORA PRIMA DI DOCETAXEL
!LTERATA FUNZIONE EPATICA VEDI PACLITAXEL
%342!-534).!
3INONIMI %STRACYT %-
#HIMICA µ COSTITUITA DA UNA MOLECO
LA DI ESTRADIOLO LEGATA AD UNA
MOSTARDA AZOTATA MEDIANTE
UN GRUPPO ESTERE CARBAMATO
,A FORMULAZIONE DISPONIBILE %STRAMUSTINA FOSFATO
HA UN FOSFATO IN POSIZIONE %STRA TRIENE DIOLE
BIS CLOROETIL CARBAMATO DISODIO FOSFATO
E DELLESTRADIOLO CHE LA
RENDE PIá IDROSOLUBILE
-ECCANISMO 3EBBENE LA MOLECOLA SIA STATA DISEGNATA PER FACILITARNE LA CAP
DAZIONE TAZIONE AD OPERA DI CELLULE TUMORALI CON RECETTORI PER GLI
ESTROGENI ALLINTERNO DELLE QUALI VERREBBE RILASCIATO IL GRUPPO
ALCHILANTE NUMEROSE OSSERVAZIONI ATTIVITË SU CELLULE PRIVE DI
RECETTORI PER GLI ESTROGENI ASSENZA DI ATTIVITË ALCHILANTE IN
VITRO ECC INDUCONO A RITENERE CHE IL PRINCIPALE MECCANISMO
DAZIONE NON SIA DI TIPO ESTROGENICO NÏ ALCHILANTE
3I LEGA ALLE -!0 INDUCENDONE LA DISSOCIAZIONE DAI MICRO
TUBULI CON CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLASSEMBLAGGIO DEGLI
STESSI
)NTERAGISCE DIRETTAMENTE CON LA TUBULINA
3I LEGA A PROTEINE TISSUTALI SPECIlCHE NOTE COME hESTRAMUSTI
NE BINDING PROTEINv %-"0 PRESENTI NEL TESSUTO PROSTATICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NELLE CELLULE DI ADENOCARCINOMA PROSTATICO E DI ASTROCITOMA )
LIVELLI DI %-"0 NEI TUMORI PROSTATICI SONO IN RAPPORTO AL GRA
DO DI DIFFERENZIAZIONE E NON ALLANDROGENO
DIPENDENZA DELLA
NEOPLASIA
#OMPLESSIVAMENTE IL FARMACO PRODUCE UN BLOCCO IN METAFASE
CON ACCUMULO DELLE CELLULE IN FASE '
- TRADUCENTESI ALTRESÖ IN
UN AUMENTO DEGLI EFFETTI DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI IN VITRO
3OMMINISTRAZIONE
MGKGDIE PO DIVISI IN TRE SOMMINISTRAZIONI UNORA
PRIMA O DUE ORE DOPO I PASTI
&ARMACOCINETICA 0ER VIA ORALE Ò ASSORBITO CIRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA
$OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE IL PICCO EMATICO Ò RAGGIUNTO
DOPO H
%NTRO H DALLA SOMMINISTRAZIONE SI RITROVA NELLE URINE SOLO IL
DI UNA DOSE MARCATA CON FARMACO IMMODIlCATO IN MINIMA
QUANTITË
.EL FEGATO LA COMPONENTE STEROIDEA DELLA MOLECOLA VIENE
GLICURONIDATA PRIMA DELLESCREZIONE
)L FARMACO Ò ELIMINATO CON LA BILE LE FECI E LE URINE SOTTO FORMA
DI METABOLITI SIA DELLA PORZIONE ALCHILANTE CHE DI QUELLA ESTRO
GENA
$OPO SOMMINISTRAZIONE DI ESTRAMUSTINA FOSFATO MARCATA PER VIA
EV IL 4 TERMINALE Ò DI
H )L FARMACO Ò DEFOSFORILATO A
ESTRAMUSTINA NEL FEGATO NELLAPPARATO GASTROINTESTINALE E NEI
TESSUTI RICCHI DI FOSFATASI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE n ABITUALE TOSSICITË DOSE
LIMITANTE
A .AUSEA E VOMITO POSSONO COMPARIRE SUBITO DOPO LA SOM
MINISTRAZIONE DEL FARMACO O TARDIVAMENTE DOPO
SETT
E COMPORTARE LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO
B $IARREA NEL
DEI PAZIENTI
#ARDIOVASCOLARE n NEL DEI PAZIENTI
A 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO IN PAZIENTI CON ALTERATA
FUNZIONE CARDIACA DOVUTO A RITENZIONE IDRO
SALINA
B )SCHEMIA CARDIACA
C %PISODI TROMBOEMBOLICI
-ISCELLANEA
A -IELODEPRESSIONE RARA
B 'INECOMASTIA
C /RTICARIA
D &EBBRE
E %PATOTOSSICITË
F 0ARESTESIE PERINEALI
)NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO SOPRATTUTTO NON ORMONO
SENSIBILE
PRINCIPALI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
2ESISTENZA ,A RESISTENZA ALLESTRAMUSTINA NON Ò DEL TIPO -$2 )N ALCUNI
CLONI CELLULARI RESISTENTI Ò ALTERATO IL MECCANISMO DI ESTRUSIONE
DEL FARMACO DALLA CELLULA MA SENZA INCREMENTO DELLA GLICOPRO
TEINA 0
)NTERAZIONI ) FARMACI CHE RIDUCONO I LIVELLI DI GLUTATIONE POSSONO AUMENTARE
FARMACOLOGICHE LATTIVITË DELL%-
,ASSOCIAZIONE CON ATRI AGENTI ANTIMICROTUBULI 6", 4!8
PUÛ AVERE UN EFFETTO SINERGICO IN VITRO
%VITARE LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI ESTROGENI PER
NON INTERFERIRE CON LA SUPPOSTA CAPTAZIONE SELETTIVA DELL%-
AD OPERA DI CELLULE PROVVISTE DI RECETTORI PER GLI ESTROGENI
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IL FARMACO IN SOGGETTI CON DISTURBI CARDIO
VASCOLARI
.ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN PRESENZA DI GRAVE MIELODE
PRESSIONE
,ATTE PRODOTTI A BASE DI LATTE CIBI RICCHI DI CALCIO POSSONO
COMPROMETTERE LASSORBIMENTO DEL FARMACO
"IBLIOGRAlA
'OODIN 3 +ANE -0 2UBIN %( %POTHILONES -ECHANISM OF ACTION AND BIOLOGIC ACTIVITY * #LIN /NCOL
-ARTY - &UMOLEAU 0 !DENIS ! ET AL /RAL VINORELBINE PHARMACOKINETICS AND ABSOLUTE BIOAVAILABILITY
STUDY IN PATIENTS WITH SOLID TUMORS !NN /NCOL
0RATESI ' ,ACCABUE $ ,ANZI # ET AL )$. AN ORAL TAXANE CANDIDATE FOR PROTRACTED TREATMENT
SCHEDULES "R * #ANCER
3AKOWICZ 2 &INER *4 "ERAUD # ET AL !NTITUMOR ACTIVITY OF A KINESIN INHIBITOR #ANCER 2ES
3CHOLEY *- "RUST
-ASCHER ) -OGILNER ! #ELL DIVISION .ATURE
3INGER *7 "AKER " $E6RIES 0 ET AL 0OLY
,
GLUTAMIC ACID
PACLITAXEL #4
;89/4!84-= A
BIODEGRADABLE POLYMERIC DRUG CONJUGATE )N 0OLYMER DRUGS IN THE CLINICAL STAGE +LUWER !CADEMIC
0LENUM 0UBLISHERS .EW9ORK
7OOD +7 #ORNWELL 7$ *ACKSON *2 0AST AND FUTURE OF THE MITOTIC SPINDLE AS AN ONCOLOGY TARGET #URR
/PIN 0HARMACOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6 !NALOGHI DEL PLATINO
#ISPLATINO #$$0 /XALIPLATINO , /(0
#ARBOPLATINO #"$#!
.EL 2OSENBERG OSSERVÛ CASUALMENTE CHE LA MOLTIPLICAZIONE DI % COLI VENIVA INI
BITA DAL PASSAGGIO DI CORRENTE TRA DUE ELETTRODI DI PLATINO ATTRAVERSO UN MEZZO DI COLTURA
CONTENENTE SALI DI AMMONIO E CLORO ) BATTERI INVECE DI DIVIDERSI CRESCEVANO IN FORMA
lLAMENTOSA SIMILMENTE A QUANTO OSSERVATO ALLORCHÏ GLI STESSI VENIVANO ESPOSTI AD AGENTI
ALCHILANTI O A RADIAZIONI IONIZZANTI "EN PRESTO SI POTÏ DIMOSTRARE CHE ,INIBIZIONE ERA
DOVUTA ALLA FORMAZIONE DI COMPLESSI DI COORDINAZIONE DEL PLATINO RILASCIATO PER VIA ELET
TROLITICA E CHE LA SOSTANZA IN CAUSA ERA IL #IS
DIAMMINODICLOROPLATINO )) ATTUALMENTE
NOTO COME CISPLATINO 3UCCESSIVAMENTE SONO STATI SINTETIZZATI NUMEROSI DERIVATI CON
,OBIETTIVO DI AUMENTARE ,INDICE TERAPEUTICO ED AMPLIARNE LE INDICAZIONI $I ESSI SOLO IL
CARBOPLATINO Ò ENTRATO NELLUSO CORRENTE )N ALCUNI ANALOGHI I GRUPPI .( DEL CISPLATINO
SONO SOSTITUITI DA
DIAMINOCICLOESANO $!#( DANDO ORIGINE A COMPOSTI CHE SI SONO
DIMOSTRATI ATTIVI IN LINEE CELLULARI DI TUMORI RESISTENTI AL CISPLATINO )L PIá IMPORTANTE DEGLI
AGENTI $!#(
0T )) Ò LOXALIPLATINO SVILUPPATO INIZIALMENTE IN &RANCIA 5N ANALOGO IN
FASE DI SVILUPPO *- Ò ATTIVO ANCHE PER VIA ORALE
#)30,!4)./
3INONIMI #IS
DIAMMINODICLOROPLATINO ))
#$$0 $$0
#HIMICA µ UN COMPLESSO INORGANICO PLANARE
COSTITUITO DA UN ATOMO DI 0T )) )) #ISPLATINO
INDICA LA VALENZA CIRCONDATO DA DUE #IS
DIAMMINODICLOROPLATINO ))
ATOMI DI CLORO E DUE GRUPPI AMMONIO
IN POSIZIONE CIS DEL PIANO ORIZZONTALE
-ECCANISMO 0ERCHÏ SI ESERCITI ,ATTIVITË ANTITUMORALE Ò NECESSARIA SIA UNA
DAZIONE NEUTRALITË DELLA CARICA CHE LA POSIZIONE CIS .EL PLASMA DOVE
ELEVATA Ò LA CONCENTRAZIONE DI #L
IL $$0 NON Ò IONIZZATO E
FACILMENTE ATTRAVERSA LA MEMBRANA CELLULARE PER DIFFUSIONE
PASSIVA .EL CITOPLASMA DOVE LA CONCENTRAZIONE DI #L
Ò BAS
SA ,ACQUA SOSTITUISCE IL CLORURO FORMANDO COMPLESSI CARICHI
POSITIVAMENTE CHE SONO ALTAMENTE REATTIVI ED ESCONO CON DIF
lCOLTË DALLA CELLULA
,E SPECIE AQUATE SONO COMPLESSI BIFUNZIONALI CHE PRODUCONO
LEGAMI COVALENTI TRA DUE ATOMI NUCLEOlLI DI UNA MACROMOLE
COLA )L LEGAME PREFERENZIALE AVVIENE CON , . DELLA GUANINA
E DELLADENINA 3I FORMANO COSÖ LEGAMI SU SINGOLI lLAMENTI
DI $.! TRA GUANINE ADIACENTI O TRA GUANINA ED ADENINA
3I POSSONO ANCHE FORMARE LEGAMI INTERCATENARI TRA GUA
NINE SU lLAMENTI OPPOSTI ,A REPLICAZIONE DEL $.! Ò
IN QUESTO MODO INIBITA CON MORTE DELLA CELLULA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)L $$0 SI LEGA ANCHE ALL2.! E A VARIE PROTEINE .EL SANGUE
ESISTE UN LEGAME DIFFUSO CON I GRUPPI SULlDRILICI DELLE PROTEINE
PLASMATICHE ED Ò STATO IPOTIZZATO CHE REAZIONI DI SCAMBIO CON
GRUPPI SULlDRILICI DI ENZIMI IMPORTANTI POSSONO ESSERE LA CAUSA
DEGLI EFFETTI TOSSICI RENALI GASTROINTESTINALI E MIDOLLARI
&ASE
ASPECIlCO )N VITRO Ò MAGGIORMENTE SENSIBILE LA FASE '
3OMMINISTRAZIONE
MGM EV IN INFUSIONE DI
H OGNI
SETT
MGMDIE EV IN INFUSIONE CONTINUA
GG OGNI SETT
&ARMACOCINETICA .ON ATTIVO PER VIA ORALE
#IRCA IL SI LEGA ALLE PROTEINE PLASMATICHE ENTRO H DALLA
SOMMINISTRAZIONE
$OPO SOMMINISTRAZIONE IN BOLO DI
MGM
A 4 D
MIN RIMOZIONE 0T LIBERO
B 4 E
MIN RIMOZIONE 0T LIBERO
C 4 J H RIMOZIONE 0T LEGATO ALLE PROTEINE
)NATTIVATO ALLINTERNO DELLE CELLULE E NEL SANGUE DA GRUPPI
SULlDRILICI
#IRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ESCRETO NELLE PRIME
H $I QUESTO IL Ò ESCRETO CON LE URINE E CON LA
BILE ,ELIMINAZIONE URINARIA AVVIENE SOPRATTUTTO PER lLTRAZIONE
GLOMERULARE MA ANCHE PER SECREZIONE TUBULARE SOPRATTUTTO IN
FORMA DI METABOLITI ,AUMENTO DELLA DIURESI NON MODIlCA
,ELIMINAZIONE RENALE DEL $$0 MA RIDUCE LA CONCENTRAZIONE
DEI METABOLITI TOSSICI INATTIVI
3CARSA PENETRAZIONE NEL LIQUOR
0RESENTE NEL LIQUIDO PLEURICO E ASCITICO
.ON Ò EMODIALIZZABILE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI SPESSO DI GRADO ELEVATO E DI
LUNGA DURATA
H
B !NORESSIA E DIARREA
%MATOLOGICA
A ,EUCOPENIA PIASTRINOPENIA IN GENERE MODERATE CON NADIR
DOPO CIRCA GG E RECUPERO IN CIRCA GG
B !NEMIA PIá FREQUENTE DOPO TERAPIA PROLUNGATA PROBA
BILMENTE LEGATA AD AVVELENAMENTO ENZIMATICO DA METALLO
PESANTE
2ENALE
ABITUALE TOSSICITË DOSE
LIMITANTE n
A )PERAZOTEMIA E IPERCREATININEMIA NECROSI COAGULATIVA
DELLEPITELIO DEI TUBULI DISTALI E DEI DOTTI COLLETTORI NON
FREQUENTI CON ADEGUATA IDRATAZIONE E DIURESI
B )PERMAGNESEMIA IPOCALCEMIA IPOKALIEMIA IPONATREMIA
IPERURICEMIA
C .EFROTOSSICITË CUMULATIVA O RITARDATA IN PARTE LEGATA ALLA
DOSE TOTALE MA SOPRATTUTTO ALLA QUALITË DEI CICLI IMPORTANZA
DI UNADEGUATA IDRATAZIONE E DIURESI AD OGNI CICLO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EUROLOGICA
A .EUROPATIA SENSORIALE PERIFERICA Ò FREQUENTE CON DOSI
CUMULATIVE MGM 2ICHIEDE LA SOPPRESSIONE DEL
TRATTAMENTO ALLORCHÏ ACCENTUATA µ REVERSIBILE MA PUÛ
RICHIEDERE MOLTI MESI PER REGREDIRE
B #ONVULSIONI PERDITA DEL GUSTO AGITAZIONE DISORIENTAMENTO
C /TOTOSSICITË PERDITA PROGRESSIVA DELLUDITO ALLE ALTE FREQUEN
ZA
(Z SOPRATTUTTO NEI SOGGETTI ANZIANI DOVUTA
A DANNO NEURONALE DELLORGANO DI #ORTI µ PIá FREQUENTE
ALLORCHÏ SI USANO ALTE DOSI SINGOLE µ IRREVERSIBILE
-ISCELLANEA
A 2EAZIONI DI TIPO ANAlLATTICO EDEMA DEL VISO BRONCOSPASMO
TACHICARDIA IPOTENSIONE
B !LOPECIA CRAMPI MUSCOLARI MIALGIE
C $IMINUZIONE DEL VISUS NEURITE OTTICA EDEMA DELLA PAPIL
LA
D 'INECOMASTIA
E 2IDUZIONE DELLA FERTILITË
F !UMENTO DI 3'/4 E 3'04
G %VENTI VASCOLARI INFARTO MIOCARDICO ARTERITI ACCIDENTI
CEREBROVASCOLARI MICROANGIOPATIA TROMBOTICA FENOMENO
DI 2AYNAUD
H )NAPPROPRIATA SECREZIONE DI ORMONE ANTIDIURETICO 3)!
$(
2ESISTENZA 2IDOTTO ACCUMULO INTRACELLULARE DEL FARMACO PER ALTERATO TRA
SPORTO TRANSMEMBRANARIO
!UMENTATA SINTESI DI COMPOSTI SULlDRILICI
)NCREMENTO DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.!
$ElCIT DEL MISMATCH REPAIR
)NTERAZIONI ,A CITOTOSSICITË DEL $$0 PUÛ ESSERE RIDOTTA DAI COMPOSTI TIO
FARMACOLOGICHE LICI ) GRUPPI SULlDRILICI SI LEGANO AL CISPLATINO AL POSTO DI #L
INATTIVANDOLO PRIMA CHE AVVENGA IL LEGAME COI SITI NUCLEOlLICI
DEL $.! ) TIOSOLFATI AL CONTRARIO DELLA TIOUREA CHE PENETRA
FACILMENTE NELLE CELLULE NON ATTRAVERSANO LE MEMBRANE CELLULARI
E INATTIVANO IL CISPLATINO SOPRATTUTTO NEL TRATTO URINARIO 6ARI
COMPOSTI ORGANICI TIOLICI 72
$$4# SONO OGGETTO DI
STUDI CLINICI
,A RESISTENZA AL $$0 PUÛ ESSERE MODIlCATA DA VARI FARMACI
CALCIO
ANTAGONISTI INIBITORI DELLA CALMODULINA DIPIRIDAMOLO
BUTIONINA SULFOXIMINA "3/ DETERMINA UNA DEPLEZIONE DI
GLUTATIONE LONIDAMINA INIBISCE IL METABOLISMO ENERGETICO
TAMOXIFENE
6ARI AGENTI AGISCONO COL $$0 IN MANIERA ADDITIVA O SINERGICA
&5 60
)&.D RADIAZIONI IPERTERMIA
3TUDI IN VITRO INDICANO CHE IL PRETRATTAMENTO CON PACLITAXEL
PER H SEGUITO DA $$0 HA UN EFFETTO ADDITIVO NON PRESENTE
NELLA SEQUENZA INVERSA )N STUDI CLINICI LA SEQUENZA $$0o
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
PACLITAXEL HA AUMENTATO LA MIELOTOSSICITË E RIDOTTO LA CLEARANCE
DEL PACLITAXEL DEL
)NDICAZIONI #ARCINOMA TESTICOLARE
PRINCIPALI 4UMORI GERMINALI
#ARCINOMA OVARICO
#ARCINOMA DEL DISTRETTO CERVICO
FACCIALE
#ARCINOMA POLMONARE
#ARCINOMA DELLA VESCICA
#ARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA
#ARCINOMA DELLESOFAGO
#ARCINOMA DELLO STOMACO
0RECAUZIONI %VITARE LA SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI FARMACI POTEN
ZIALMENTE NEFROTOSSICI AMINOGLICOSIDI ED USARE CON CAUTELA
ALTRI FARMACI METHOTREXATE BLEOMICINA ECC CHE SONO ELIMI
NATI PER VIA RENALE ALLORCHÏ Ò PRESENTE UNA DISFUNZIONE RENALE
SECONDARIA A PRECEDENTE TERAPIA CON $$0
-ANTENERE UNELEVATA DIURESI DURANTE IL TRATTAMENTO
-ONITORARE AZOTEMIA CREATININEMIA ELETTROLITI -G E #A
$OSI PIENE POSSONO ESSERE SOMMINISTRATE CON UNA CLEARANCE
DELLA CREATININA M,MIN
#ON VALORI M,MIN RICORRERE AL CARBOPLATINO
)L TRAPIANTO DI RENI NON COSTITUISCE UNA CONTROINDICAZIONE ALLUSO
DEL $$0
3OMMINISTRARE IL CISPLATINO DOPO IL PACLITAXEL ALLORCHÏ I FARMACI
SI USANO IN COMBINAZIONE
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERAZIONI DELLUDITO O CON
UNA PRECEDENTE NEUROPATIA PERIFERICA #ONTROLLARE LA FUNZIONE
UDITIVA PRIMA E DURANTE IL TRATTAMENTO CON CISPLATINO .ON SOM
MINISTRARE IL FARMACO IN CASO DI DElCIT DELLA FUNZIONE UDITIVA
%VITARE AGHI DI ALLUMINIO PER LA SOMMINISTRAZIONE DEL CISPLATINO
POICHÏ POSSONO FORMARSI PRECIPITATI
)L CISPLATINO Ò INATTIVATO IN PRESENZA DI SOLUZIONI ALCALINE CON
TENENTI BICARBONATO DI SODIO
#!2"/0,!4)./
3INONIMI 0ARAPLATINO #"$#! *-
#HIMICA #OMPLESSO DI COORDINAZIONE DI 0T
)) #ISnDIAMMINO n CICLOBU
TANO DICARBOSSILATO PLATINO
#ARBOPLATINO
-ECCANISMO 6EDI CISPLATINO CIS
DIAMMINO
CICLOBUTANO
DICARBOSSILATO PLATINO
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE
MGM EV OGNI SETT
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N GENERE LA DOSE Ò CALCOLATA IN BASE ALL!5# CHE SI DESIDERA
OTTENERE VEDI !PPENDICE
)N PAZIENTI NON PRECEDENTEMENTE TRATTATI !5# TRA E MG
M,MIN
)N PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATI !5# TRA E MGM,MIN
!5# NON SI ASSOCIANO AD UN AUMENTO DELLE PERCENTUALI DI
RISPOSTA
&ARMACOCINETICA -ENO DEL Ò LEGATO ALLE PROTEINE ENTRO H DALLA SOMMINI
STRAZIONE
$OPO BOLO EV
A 4 D
MIN
B 4 E
H
C 4 J
H
#IRCA IL Ò ESCRETO CON LE URINE NELLE H COME FARMACO IM
MODIlCATO ,ELIMINAZIONE AVVIENE SOLO PER lLTRAZIONE GLOME
RULARE E POICHÏ Ò SCARSO IL LEGAME CON LE PROTEINE ,ESCREZIONE
URINARIA CORRISPONDE QUASI ALLA CLEARANCE DELLA CREATININA
%LIMINAZIONE BILIARE
"UONA DIFFUSIONE NEL TESSUTO CEREBRALE E NEL LIQUOR
0RESENTE NEL LIQUIDO PLEURICO E ASCITICO
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO MENO GRAVI DI QUELLE SECONDARIE A $$0
%MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE
LIMITANTE n
A ,EUCOPENIA FREQUENTE
B 0IASTRINOPENIA PIá IMPORTANTE DELLA LEUCOPENIA CON NADIR
DOPO
SETT E RECUPERO ENTRO LA A SETTIMANA % STRETTA
MENTE CORRELATA ALL !5# DEL PLATINO LIBERO
C !NEMIA PUÛ ESSERE CUMULATIVA
2ENALE SI VERIlCA IN DEI PAZIENTI ED Ò MOLTO MENO
GRAVE RISPETTO A QUELLA DA $$0 0Iá FREQUENTE CON DOSI ELEVATE
)DRATAZIONE E DIURESI FORZATA NON SONO NECESSARIE
.EUROLOGICA
A .EUROPATIA PERIFERICA RARA
B /TOTOSSICITË RARA
-ISCELLANEA
A 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË
B !LOPECIA
C $OLORE IN SEDE DI INIEZIONE
D !STENIA
)NDICAZIONI (A UNO SPETTRO DI ATTIVITË SIMILE A QUELLO DEL CISPLATINO
PRINCIPALI
2ESISTENZA 6EDI CISPLATINO
)NTERAZIONI 6EDI CISPLATINO
FARMACOLOGICHE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
0RECAUZIONI 2IDURRE LE DOSI NEI PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE ALTERATA SE
GUENDO LA FORMULA DI #ALVERT VEDI !PPENDICE
/8!,)0,!4)./
3INONIMI , /(0 , /(0 %LOXATIN
#HIMICA #OMPLESSO DI COORDINAZIONE
DI 0T )) CONTENENTE IL GRUPPO /XALIPLATINO
;2 2 CICLOESANDIAMMINO
$!#( . .=;OXALATO / /=PLATINO ))
-ECCANISMO 3I LEGA COVALENTEMENTE AL $.!
DAZIONE PREFERENZIALMENTE A . DI GUANINA E ADENINA
2EAGISCE CON SITI DIVERSI DEL $.! PER FORMARE LEGAMI A PONTE
SIA IN SINGOLI lLAMENTI CHE TRAI DUE lLAMENTI
,A FORMAZIONE DI ADDOTTI CON IL $.! DETERMINA UNA INIBIZIONE
DELLA SINTESI DEL $.! E DELLA TRASCRIZIONE
'LI ENZIMI DEL MISMATCH REPAIR --2 A DIFFERENZA DI QUANTO
SI VERIlCA CON GLI ADDOTTI FORMATI DAGLI ALTRI DERIVATI DEL PLATINO
NON SONO IN GRADO DI RICONOSCERE GLI ADDOTTI OXALIPLATINO $.!
PER LE LORO NOTEVOLI DIMENSIONI
)L LEGAME CON PROTEINE NUCLEARI E CITOPLASMATICHE PUÛ DETER
MINARE ALTRI EFFETTI CITOTOSSICI
3OMMINISTRAZIONE MGM EV IN INF DI H OGNI SETT .ON Ò RICHIESTA IDRA
TAZIONE
MGM EV IN INF DI H OGNI SETT
&ARMACOCINETICA SI TROVA NEL PLASMA LEGATI ALLE PROTEINE E LIBERO
E NEGLI ERITROCITI
%STESA CONVERSIONE NON ENZIMATICA A METABOLITI ATTIVI 1UELLI
PIá IMPORTANTI SONO MONOCLORO $!#( DICLORO $!#( E
MONO DIAQUO $!#( PLATINO
0T ULTRAlLTRABILE
A 4 D H IN PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE NORMALE
B 4 D H IN PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE COMPROMESSA
0T TOTALE
A 4 E H IN PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE NORMALE
B 4 E H IN PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE COMPROMESSA
2ECUPERO URINARIO DOPO H E IN PAZIENTI RISPET
TIVAMENTE CON FUNZIONE RENALE NORMALE E COMPROMESSA
.ELLE URINE SONO STATI IDENTIlCATI PIá DI METABOLITI
3OLO IL DEL FARMACO Ò ESCRETO CON LE FECI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI
B 3TOMATITE RARA
C $IARREA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.EUROLOGICA n TOSSICITË DOSE LIMITANTE n
A !CRODISESTESIA ACUTA E TRANSITORIA SI MANIFESTA ALLA lNE
DELLINFUSIONE ED Ò ESACERBATA DAL FREDDO 2EGREDISCE IN
POCHI GIORNI MA COI CICLI SUCCESSIVI TENDE A DURARE PIá A
LUNGO
B $ISESTESIA FARINGOLARINGEA DIFlCOLTË NEL RESPIRO E NELLA
DEGLUTIZIONE IN GENERE REGREDISCE SPONTANEAMENTE
C #RAMPI
D 0ARESTESIA DISTALE ASCENDENTE lNO ALLATASSIA Ò CUMULATIVA E
SOPRATTUTTO EVIDENTE DOPO DOSE TOTALE DI MGM )L RISCHIO
DI UNA NEUROPATIA MODERATA GRAVE Ò DEL DOPO CICLI E
DOPO CICLI ) SINTOMI SONO REVERSIBILI NELL DEI
PAZIENTI DOPO MESI DALLINTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO
E /TOTOSSICITË NON Ò RIPORTATA
%MATOLOGICA
A ,EUCOPENIA
B 0IASTRINOPENIA PIá FREQUENTE
2EAZIONI ALLERGICHE mUSHING FACCIALE RASH ORTICARIA E MENO
FREQUENTEMENTE BRONCOSPASMO E IPOTENSIONE
4OSSICITË RENALE SOLO IL CIRCA DEI PAZIENTI VA INCONTRO A
TOSSICITË RENALE DI GRADO
/TOTOSSICITË RARA A DIFFERENZA DEL CISPLATINO
)NDICAZIONI #ARCINOMA COLORETTALE
PRINCIPALI #ARCINOMA OVARICO
2ESISTENZA 6EDI CISPLATINO $A NOTARE PERÛ CHE NON Ò STATA RISCONTRATA
RESISTENZA CROCIATA CON CISPLATINO E CARBOPLATINO IN CELLULE
TUMORALI CON DElCIT DEGLI ENZIMI --2 PER ES H-(,
H-3( QUALI QUELLE ESPOSTE AD ANTRACICLINE
)NTERAZIONI .ON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE CON SOLUZIONI BASICHE PER ES SOLUZIONI
CONTENENTI &5 POICHÏ PUÛ ESSERE PARZIALMENTE DEGRADATO
%VITARE LESPOSIZIONE AL FREDDO POICHÏ FAVORISCE LINSORGENZA
DELLA NEUROTOSSICITË O PUÛ AGGRAVARE LA SINTOMATOLOGIA
"IBLIOGRAlA
"OULIKAS 4 6OUGIOUKA - #ISPLATIN AND PLATINUM DRUGS AT THE MOLECULAR LEVEL /NCOL 2EP
'ROTHEY ! /XALIPLATIN
SAFETY PROlLE NEUROTOXICITY 3EMIN /NCOL
(ARTMANN *4 ,IPP (0 4OXICITY OF PLATINUM COMPOUNDS %XPERT /PIN 0HARMACOTHER
3IMPSON $ $UNN # #URRAN - ET AL /XALIPLATIN A REVIEW OF ITS USE IN COMBINATION THERAPY FOR ADVANCED
METASTATIC COLORECTAL CANCER $RUGS
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
6) !NTIBIOTICI ANTITUMORALI
!NTRACICLINE !NTRAPIRAZOLI
$AUNORUBICINA $.2 ,OSOXATRONE $U0
$AUNORUBICINA LIPOSOMIALE $.2
, 0IROXANTRONE $U0
$OXORUBICINA $/8
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE $/8
, !NTIBIOTICI NON ANTRACICLINICI
%PIRUBICINA %0)
)DARUBICINA )$! "LEOMICINA ",-
-ITOMICINA # --#
!NTRACENEDIONI $ACTINOMICINA $!#4
-ITRAMICINA -4-
-ITOXANTRONE $(!$
'LI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI CLASSICI SONO TUTTI PRODOTTI NATURALI DEL METABOLISMO MICROBICO
)N NATURA ESSI RAPPRESENTANO UN MECCANISMO DI DIFESA MESSO IN OPERA DAGLI ORGANISMI
CHE LI PRODUCONO PER INTERFERIRE CON LA CRESCITA E LA PROLIFERAZIONE DI ALTRE FORME VITALI
COMPETITIVE 1UESTA PROPRIETË HA INDOTTO AD UTILIZZARE QUESTE SOSTANZE COME AGENTI ANTI
TUMORALI CON LINTENTO DI INIBIRE SELETTIVAMENTE LA CRESCITA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE
,A MAGGIOR PARTE DEGLI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI Ò STATA ISOLATA DAI PRODOTTI DI FERMENTAZIONE
DI VARIE SPECIE DI 3TREPTOMICETI 3UCCESSIVAMENTE NUMEROSI SFORZI SONO STATI RIVOLTI A
CERCARE DI AUMENTARE LATTIVITË ANTIPROLIFERATIVA E A RIDURRE LA TOSSICITË DEGLI ANTIBIOTICI
NATURALI MODIlCANDONE CHIMICAMENTE LA MOLECOLA E SINTETIZZANDO ANALOGHI IN MANIERA
RAZIONALE 3OLO RARAMENTE TUTTAVIA I NUMEROSI ANALOGHI STUDIATI HANNO DIMOSTRATO DI ES
SERE PREFERIBILI AL COMPOSTO MADRE #HIMICAMENTE GLI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI PRESENTANO
UNA NOTEVOLE DIVERSITË STRUTTURALE MA HANNO TUTTAVIA SIGNIlCATIVE SOMIGLIANZE PER QUANTO
RIGUARDA IL MECCANISMO DAZIONE E GLI EFFETTI COLLATERALI
,A PRIMA ANTRACICLINA FU ISOLATA NEL E FU DENOMINATA DAUNORUBICINA 3UCCESSIVAMEN
TE FU ISOLATO UN ANALOGO
IDROSSIDERIVATO DENOMINATO DOXORUBICINA CHE Ò CONSIDERATA LA
MOLECOLA DI RIFERIMENTO DELLINTERA SERIE ,E ANTRACICLINE DI PRIMA GENERAZIONE CLASSE )
SONO CARATTERIZZATE DA UN NUCLEO POLIAROMATICO AGLICONE CUI Ò LEGATO UN AMINO
ZUCCHERO
LA DAUNOSAMINA )N UNA SERIE DI DERIVATI ANTRACICLINE DI SECONDA GENERAZIONE CLASSE ))
INVECE ALLAGLICONE Ò LEGATA UNA CATENA DI TRE ZUCCHERI COME NEL CASO DELLACLARUBICINA
.EGLI ULTIMI ANNI SI Ò CERCATO DI MODIlCARE ULTERIORMENTE LA MOLECOLA DELLE ANTRACICLINE
CON LOBIETTIVO DI SVILUPPARE COMPOSTI ATTIVI PER VIA ORALE E CONTRO TUMORI RESISTENTI IN
GRADO DI ATTRAVERSARE LA BARRIERA EMATO
ENCEFALICA E CON MIGLIORE INDICE TERAPEUTICO
3ONO STATE COSÖ PRODOTTE NUOVE MOLECOLE ANTRACICLINE DI TERZA GENERAZIONE LEGANDO
UN GRUPPO ALCHILANTE ALLO ZUCCHERO 4RA I VARI COMPOSTI SINTETIZZATI SONO STATE SELEZIONATE
PER LO SVILUPPO DUE MOLECOLE 0.5 &#% E 0.5 &#%
3I TRATTA DI DUE DERIVATI DELLIDARUBICINA RECANTI UN GRUPPO ALCHILANTE IN POSIZIONE ,E
ANTRACICLINE ALCHILANTI POSSIEDONO FONDAMENTALMENTE UN DOPPIO MECCANISMO DAZIONE
POICHÏ SI INTERCALANO NEL $.! TRAMITE IL GRUPPO CROMOFORO AGLICONE E FORMANO LEGAMI
COVALENTI TRAMITE LA PORZIONE ALCHILANTE DELLO ZUCCHERO %SSE OLTRE AD ESSERE ATTIVE PER
VIA ORALE NON PRESENTANO CROSS
RESISTENZA CON LE ANTRACICLINE CLASSICHE E INIBISCONO LA
CRESCITA DI CELLULE TUMORALI ESPRIMENTI IL FENOTIPO -$2 E -$2 ATIPICO )L LORO SPETTRO
DAZIONE ANTITUMORALE Ò SUPERIORE A QUELLO DELLA DOXORUBICINA E SONO IN GRADO DI SUPE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RARE LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA POTENDO INIBIRE LA CRESCITA DI CELLULE DI LEUCEMIA 0
IMPIANTATE NEL CERVELLO
'LI ANTRACENEDIONI ORIGINARIAMENTE SINTETIZZATI COME COLORANTI FURONO PRESI IN CON
SIDERAZIONE COME POSSIBILI AGENTI ANTITUMORALI SOLO QUANDO SI RICONOBBE CHE QUESTI
COMPOSTI POSSEDEVANO UN ANELLO PLANARE ETEROCICLICO CON GRUPPI LATERALI IMPORTANTI PER
POTERSI INTERCALARE NEL $.! ED UN GRUPPO CHINONICO CHE POTEVA LORO CONFERIRE REATTIVITË
CHIMICA A SOMIGLIANZA DELLE ANTRACICLINE 'LI AGENTI DI QUESTA CLASSE CONSIDERATI PER LA
VALUTAZIONE PRECLINICA SONO STATI IL MITOXANTRONE LAMETANTRONE E IL BISANTRENE &INORA
SOLO IL MITOXANTRONE HA TROVATO APPLICAZIONE CLINICA
'LI ANTRAPIRAZOLI SONO COMPOSTI SIMILI ALLE ANTRACICLINE SINTETIZZATI CON LOBIETTIVO DI
AVERE SOSTANZE CON ATTIVITË PARAGONABILE A QUELLA DELLE ANTRACICLINE MA SENZA CARDIOTOS
SICITË ! TAL lNE SI Ò CERCATO DI RENDERE IL GRUPPO CHINONICO DELLAGLICONE PIá RESISTENTE
ALLA RIDUZIONE ENZIMATICA CONSERVANDO LANELLO PLANARE NECESSARIO PER LINTERCALAZIONE
NEL $.! 'LI ANTRAPIRAZOLI ATTUALMENTE IN FASE DI SVILUPPO SONO IL PIROXANTRONE IL LOSO
XANTRONE E IL $U0
6ARI ALTRI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI A STRUTTURA CHIMICA DIVERSA VENGONO RAGGRUPPATI SOTTO
IL NOME DI ANTIBIOTICI NON ANTRACICLINICI $I QUESTI I PIá IMPORTANTI SONO LA BLEOMICINA
LA MITOMICINA # E LACTINOMICINA $
$!5./25")#).!
3INONIMI $AUNORUBICINA 2UBIDOMICINA #E
RUBIDINA $.2
#HIMICA µ UN ANTIBIOTICO ISOLATO DALLO 3TREP
TOMYCES PEUCETIUS CHE DIFFERISCE
DALLA DOXORUBICINA PER LASSENZA DI
UN OSSIDRILE IN #
$AUNORUBICINA
-ECCANISMO 6EDI DOXORUBICINA 33 ACETIL METOSSI
DAZIONE TETRAIDRO
TETRAOSSI TETRACENCHINONE
AMINO TRIDEOSSI
3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE EV PER GG D , LIXOESOPIRANOSIDE
&ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE
4 D MIN
4 E H
2APIDAMENTE METABOLIZZATA A DAUNOMICINOLO COMPOSTO
ATTIVO
%SCRETA PREVALENTEMENTE PER VIA BILIARE
ESCRETO CON LE URINE IN GG
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO
B 3TOMATITE
%MATOLOGICA DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA
B 0IASTRINOPENIA
C !NEMIA
.OTA )L FARMACO PUÛ CAUSARE GRAVE MIELODEPRESSIONE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#ARDIACA
A -ODIlCAZIONI ELETTROCARDIOGRAlCHE TRANSITORIE
B #ARDIOMIOPATIA SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA
&EBBRE
)NDICAZIONI ,EUCEMIE ACUTE
PRINCIPALI
2ESISTENZA 6EDI DOXORUBICINA
)NTERAZIONI 6EDI DOXORUBICINA
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO
2IDURRE LE DOSE NEI PAZIENTI CON FUNZIONE EPATICA ALTERATA
#ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA
.ON SUPERARE LA DOSE TOTALE DI MGM£
$!5./25")#).! ,)0/3/-)!,%
3INONIMI $AUNO8OME $.2 ,
#HIMICA µ COSTITUITA DA DAUNORUBICINA $.2 INCAPSULATA IN LIPOSOMI
COSTITUITI DA UN DOPPIO STRATO LIPIDICO DI DISTEAROILFOSFATIDILCO
LINA E COLESTEROLO DEL DIAMETRO MEDIO DI CIRCA NM
-ECCANISMO )N STUDI SU ANIMALI LA $.2 , APPARE ACCUMULARSI IN QUANTITË
DAZIONE MAGGIORI NEL TESSUTO NEOPLASTICO RISPETTO A QUELLO NORMALE
.ELLA MASSA TUMORALE LA $.2 VIENE LIBERATA ED ESERCITA LA SUA
AZIONE VEDI DAUNORUBICINA
3OMMINISTRAZIONE MGM OGNI SETT DILUITI IN GLUCOSATA AL CON RAPPORTO
E SOMMINISTRATI PER INFUSIONE EV DELLA DURATA DI H
&ARMACOCINETICA ,A SCOMPARSA PLASMATICA Ò MONOESPONENZIALE CON UNA DURATA
DELLEMIVITA PLASMATICA IN RAPPORTO ALLA DOSE !LLA DOSE DI
MGM LEMIVITA Ò DI H PIá LUNGA DI QUELLA DELLA $.2
CONVENZIONALE H
,A DISTRIBUZIONE Ò CONlNATA ESSENZIALMENTE AL CIRCOLO EMATICO
CON UN VOLUME DI DISTRIBUZIONE DI ,M NOTEVOLMENTE
INFERIORE A QUELLO DELLA $.2 LIBERA CHE Ò PARI A ,M
)L DAUNORUBICINOLO CHE Ò IL METABOLITA PIá IMPORTANTE DELLA
$.2 SI RISCONTRA IN QUANTITË MOLTO BASSE NEI PAZIENTI TRATTATI
CON $.2 LIPOSOMIALE
,A CLEARANCE PLASMATICA AVVIENE PIá LENTAMENTE VALORE MEDIO
M,MIN RISPETTO A QUELLA DELLA $.2 CONVENZIONALE
VALORE MEDIO M,MIN
,E DIFFERENZE IN 6D E CLEARANCE COMPORTANO UN!5# PIá ELEVATA PER
LA $.2 , MG,H RISPETTO ALLA $.2 LIBERA MG,H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI
B $IARREA FREQUENTE
%MATOLOGICA
A .EUTROPENIA FREQUENTE DOSE
LIMITANTE
B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE
#ARDIACA PUÛ ESSERE MINORE RISPETTO A QUELLA DELLA $.2
CONVENZIONALE
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA NEL DEI PAZIENTI
2EAZIONI CORRELATE ALLINFUSIONE SONO COSTITUITE DA ROSSORE SEN
SO DI OPPRESSIONE TORACICA E DOLORE ALLA SCHIENA 3I RISCONTRANO
IN CIRCA IL DEI PAZIENTI DURANTE I PRIMI MIN DELLINFUSIONE
E REGREDISCONO CON LINTERRUZIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE )N
GENERE NON SI RIPETONO ALLORCHÏ LINFUSIONE Ò RIPRESA A VELOCITË
MINORE 3ONO DOVUTE AL VEICOLO LIPOSOMIALE
-ISCELLANEA REAZIONI ALLERGICHE NEUROPATIA
PRURITO
)NDICAZIONI 3ARCOMA DI +APOSI !)$3
CORRELATO IN FASE AVANZATA
PRINCIPALI
)NTERAZIONI 6EDI DAUNORUBICINA
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI (A AZIONE IRRITANTE LOCALE PER CUI VA EVITATO LO STRAVASO DEL
FARMACO MA NON Ò STATA RIPORTATA NECROSI TESSUTALE LOCALE A
SEGUITO DI STRAVASO ACCIDENTALE
2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA
#ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA VEDI DAUNORUBICINA
.ON USARE SOLUZIONI DIVERSE DAL DESTROSIO AL PER DILUIRE IL
FARMACO
$/8/25")#).!
3INONIMI !DRIAMICINA $/8 !$2 !$-
!DRIA )DROSSIDAUNORUBICINA
#HIMICA µ UNANTRACICLINA ISOLATA DAI
PRODOTTI DI FERMENTAZIONE DELLO
3TREPTOMYCES PEUCETIUS VAR CAE
SIUS #HIMICAMENTE Ò COSTITUITA
DA UN ANELLO PLANARE TETRACICLICO $OXORUBICINA
CROMOFORO AGLICONE DENOMINA IDROSSIDAUNORUBICINA
TO ADRIAMICINONE CHE CONFERISCE
AL FARMACO IL CARATTERISTICO COLORE ROSSO LEGATO MEDIANTE UN
LEGAME GLICOSIDICO AD UN AMINO ZUCCHERO LA DAUNOSAMINA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-ECCANISMO 4RASPORTO TRANSMEMBRANARIO ,A MOLECOLA NON IONIZZATA ATTRA
DAZIONE VERSA LA MEMBRANA CELLULARE MEDIANTE DIFFUSIONE SEMPLICE ,A
DAUNOSAMINA PUÛ AVERE UNA CARICA POSITIVA AL P( lSIOLOGICO
PER CUI IL P( INTRA ED EXTRA CELLULARE PUÛ INmUENZARE LA DIRE
ZIONE DEL mUSSO DEL FARMACO ATTRAVERSO LA MEMBRANA ,ACIDOSI
INTRACELLULARE DETERMINA UN ACCUMULO DEL FARMACO ALLINTERNO
DELLA CELLULA )N GENERE TUTTE LE CELLULE NUCLEATE SONO IN GRADO
DI ACCUMULARE GRANDI QUANTITË DI ANTRACICLINE VOLTE
IN PIá RISPETTO ALLA CONCENTRAZIONE EXTRA CELLULARE ,EFmUS
SO DEL FARMACO DALLE CELLULE ESPRIMENTI IL PRODOTTO DEL GENE
-$2 AVVIENE MEDIANTE UN MECCANISMO DI TRASPORTO ATTIVO
CHE UTILIZZA LA GLICOPROTEINA 0
)NTERCALAZIONE NEL $.! ,ANELLO PLANARE POLIAROMATICO DELLE
ANTRACICLINE CONSENTE LINTERCALAZIONE DELLA MOLECOLA TRA DUE
CONSECUTIVE COPPIE DI BASI DEL $.! ,A DAUNORUBICINA SI INTER
CALA PREFERENZIALMENTE NELLE REGIONI DI $.! RICCHE DI COPPIE
'# ,A MAGGIOR AFlNITË DELLA $/8 Ò LA SEQUENZA 4#!
3I Ò RITENUTO CHE LATTIVITË CITOTOSSICA DELLE ANTRACICLINE FOSSE
SOPRATTUTTO IN RAPPORTO ALLINTERCALAZIONE CAPACE ATTRAVERSO
UNALTERAZIONE DELLA STRUTTURA DELLA DOPPIA ELICA DI INIBIRE
LA 2.! E LA $.! POLIMERASI ,E CONCENTRAZIONI DI FARMACO
NECESSARIE PER UN TALE EFFETTO SONO TUTTAVIA MOLTO SUPERIORI A
QUELLE RAGGIUNGIBILI IN VIVO
)NTERAZIONE CON LA 4OPOISOMERASI )) 4OPO )) ,E ROTTURE DEL
$.! INDOTTE DALLA $/8 SONO ASSOCIATE AD UNA PROTEINA STRET
TAMENTE LEGATA AL $.! IDENTIlCATA COME 4OPO )) 1UESTO EN
ZIMA IN EFFETTI SI LEGA COVALENTEMENTE AI DUE lLAMENTI DI $.!
FORMANDO UN COMPLESSO CLIVABILE CHE VIENE STABILIZZATO DALLA
ANTRACICLINA INTERCALATA ,A CONSEGUENZA Ò COSTITUITA DA ROTTURE
DEL $.! POTENZIALMENTE LETALI MA DI PER SÏ NON SUFlCIENTI
A DETERMINARE LA MORTE DELLA CELLULA )NOLTRE LE ANTRACICLINE
POSSONO INIBIRE LATTIVITË CATALITICA DELLA 4OPO )) INDIPENDEN
TEMENTE DALLA FORMAZIONE DI UN COMPLESSO CLIVABILE
!LTRI EFFETTI SUL $.! ) PIá IMPORTANTI SONO I SEGUENTI FORMAZIO
NE DI COMPLESSI $.! ANTRACICLINA CON INIBIZIONE DELLE ELICASI
NECESSARIE PER DISSOCIARE LA DOPPIA ELICA IN lLAMENTI SINGOLI
OSSIDAZIONE DELLE BASI DEL $.! NELLA CROMATINA SOSTITUZIONE E
DELEZIONE DI BASI ADIACENTI AL LEGAME $.! ANTRACICLINA AZIONE
MUTAGENA E CANCEROGENA
!LTERAZIONE DELLE MEMBRANE ,E ANTRACICLINE POSSONO INTE
RAGIRE VARIAMENTE CON LE MEMBRANE CELLULARI DETERMINANDO
EFFETTI CITOTOSSICI E DANNI AL $.! ) PIá IMPORTANTI EFFETTI SONO
ALTERAZIONE DELLA mUIDITË DELLE MEMBRANE LEGAME AI FOSFO
LIPIDI SOVRAREGOLAZIONE DEL RECETTORE PER L%'& INIBIZIONE
DELLA TRANSFERRINA RIDUTTASI MEMBRANARIA AZIONE CITOTOSSICA
SENZA ENTRARE NELLA CELLULA ESSENDO LANTRACICLINA IMPORTANTE
PER QUELLE INTERAZIONI DI MEMBRANA NECESSARIE PER LA MORTE
CELLULARE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!LTERAZIONE DELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI !LLE DOSI USATE IN CLI
NICA LA $/8 PUÛ ATTIVARE LA PROTEIN
CHINASI # CHE Ò IMPORTANTE
PER LA TRASDUZIONE DEI SEGNALI ORIGINATI A LIVELLO DELLA MEMBRANA
E RAPPRESENTANTI UNO STIMOLO MITOGENO PER IL NUCLEO 0OICHÏ
LENZIMA Ò IN GRADO DI FOSFORILARE LA 4OPO )) Ò POSSIBILE CHE
LINTERAZIONE DELLA $/8 CON LA MEMBRANA ABBIA UN RUOLO NELLA
REGOLAZIONE DEL DANNO AL $.! MEDIATO DALLANTRACICLINA ,A
TRASDUZIONE DEI SEGNALI Ò ANCHE IMPORTANTE NELLA REGOLAZIONE
DELLA GLICOPROTEINA 0
&ORMAZIONE DI RADICALI LIBERI ,E ANTRACICLINE OLTRE AD AGIRE
COME COMPOSTI INERTI ALLORCHÏ SI INTERCALANO NEL $.! O SI
LEGANO ALLA 4OPO )) ALTERANDONE LA STRUTTURA TRIDIMENSIONALE
POSSONO AGIRE COME SOSTANZE CHIMICAMENTE ATTIVE %SSE SONO
ANTRACHINONI E COME TUTTI I CHINONI POSSONO ANDARE INCONTRO
A RIDUZIONE MEDIANTE UNO O DUE ELETTRONI .EL PRIMO CASO SI
FORMANO RADICALI LIBERI ALTAMENTE REATTIVI IMPLICATI SOPRATTUTTO
NELLA GENESI DELLA CARDIOTOSSICITË DI QUESTI FARMACI .EL SECONDO
CASO SI FORMANO DEOSSIAGLICONI MOLTO MENO ATTIVI DEL COMPOSTO
MADRE CHE SONO CONIUGATI PER ESSERE ESCRETI CON LA BILE
)NDUZIONE DELLAPOPTOSI ,E ANTRACICLINE POSSONO STIMOLARE LA
MORTE PROGRAMMATA DELLA CELLULA IN GENERE DOPO LUNGA ESPOSI
ZIONE )L FENOMENO Ò MODULATO DALLINTERGIOCO TRA LESPRESSIONE
DI P E BCL
&ASE
ASPECIlCO MA CON EFlCACIA MAGGIORE IN FASE 3 INIZIALE
3OMMINISTRAZIONE
MGM£ EV IN DOSE SINGOLA OGNI SETT
MGM£ DIE EV PER GG CONSECUTIVI OGNI
SETT
MGM£SETT EV
MGM£DIE INF EV DELLA DURATA DI H
&ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE
3COMPARSA PLASMATICA DEL FARMACO IMMODIlCATO TRIFASICA
A 4 D MIN
B 4 E
H
C 4 J H
,ARGAMENTE DISTRIBUITA NEI TESSUTI 6D
, M£
ECCETTO CHE NEL CERVELLO
#IRCOLA SOPRATTUTTO COME FARMACO IMMODIlCATO LEGAME ALLE
PROTEINE ^ DI CUI SOLO IL
Ò ELIMINATO ENTRO GG
MENTRE IL RESTO Ò TRATTENUTO A LUNGO NEI TESSUTI CORPOREI LEGATO
AL $.! E ALLA CARDIOLIPINA
.EL FEGATO LA $/8 Ò RIDOTTA A DOXORUBICINOLO METABOLITA
ATTIVO DALLE ALDO
CHETO RIDUTTASI %NTRAMBI SONO POI TRASFOR
MATI IN AGLICONI INATTIVI AD OPERA DI GLICOSIDASI MICROSOMIALI
'LI AGLICONI E I COMPOSTI MADRE SONO ESCRETI SOPRATTUTTO PER
VIA BILIARE DOPO CONIUGAZIONE CON ACIDO SOLFORICO O ACIDO
GLICURONICO ) CONIUGATI POSSONO ANCHE ENTRARE NEL CIRCOLO
ENTERO
EPATICO ED ESSERE ELIMINATI CON LURINA
,A CLEARANCE PLASMATICA Ò COMPRESA TRA E ,H M£
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#IRCA IL Ò ELIMINATO CON LE URINE IN GIORNI 1UESTA PICCOLA
QUANTITË Ò TUTTAVIA SUFlCIENTE A COLORARE DI ROSSO LE URINE
.ON SUPERA LA BARRIERA EMATO
ENCEFALICA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO COMUNI ED IN GENERE MODERATI OCCASIO
NALMENTE GRAVI E PERSISTENTI
B $IARREA
C 3TOMATITE DEI CASI CON DOSI SINGOLE INTERMITTENTI
,INCIDENZA E LA GRAVITË AUMENTANO NOTEVOLMENTE SE IL
FARMACO Ò SOMMINISTRATO AD ALTE DOSI PER GG CONSECUTIVI
O PER INFUSIONE CONTINUA
%MATOLOGICA
DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA NADIR IN A
A GIORNATA CON RECUPERO ENTRO
LA A
B 0IASTRINOPENIA ANEMIA MENO FREQUENTI DELLA LEUCOPENIA E
CON LO STESSO DECORSO
#ARDIACA
A !CUTA ARITMIE E ALTERAZIONI ASPECIlCHE DELL%#' 3ONO
IN GENERE REVERSIBILI E NON NECESSARIAMENTE RICHIEDONO
LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO 2ARI SONO LO SCOMPENSO
CARDIACO ACUTO E LA SINDROME PERICARDITICO
MIOCARDITICA
IN GENERE OSSERVATI IN SOGGETTI ANZIANI E CON PRECEDENTI
MALATTIE CARDIACHE
B #RONICA SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO SECONDARIO A
CARDIOMIOPATIA DIFFUSA OSSERVABILE NELLO
DEI
CASI CON DOSI CUMULATIVE MGM£ MA IN CIRCA IL
DEI CASI CON DOSI CUMULATIVE MGM£
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA VIRTUALMENTE IN TUTTI I CASI #OMINCIA DOPO
SETT DALLINIZIO DELLA TERAPIA E PUÛ CONTINUARE PER VARIE SETT
$OPO LA CESSAZIONE ,A RICRESCITA COMPLETA DEI CAPELLI PUÛ
RICHIEDERE VARI MESI
B )PERPIGMENTAZIONE DELLA CUTE E DEI LETTI UNGUEALI
-ISCELLANEA
A 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË DEL TUTTO RARE QUELLE GENERALIZ
ZATE IN GENERE SONO LOCALIZZATE ALLA VENA INFUSA ORTICARIA
LOCALE A CHIAZZE E STRIATURA ERITEMTOSA LUNGO IL DECORSO DELLA
VENA ,E REAZIONI LOCALI NON COSTITUISCONO UNINDICAZIONE
ALLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO
B &EBBRE RARA
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLENDOMETRIO
PRINCIPALI #ARCINOMA EPATICO
#ARCINOMA GASTRICO
#ARCINOMA MAMMARIO
#ARCINOMA OVARICO
#ARCINOMA POLMONARE
#ARCINOMA PROSTATICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ARCINOMA TESTICOLARE
#ARCINOMA TIROIDEO
#ARCINOMA DELLA VESCICA
,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA
,INFOMI NON
(ODGKIN
-ALATTIA DI (ODGKIN
-ESOTELIOMA
-IELOMA MULTIPLO
3ARCOMI
4UMORI DELLE GHIANDOLE SALIVARI
4UMORI SOLIDI PEDIATRICI
2ESISTENZA !UMENTO ESPRESSIONE DI GP
%SPRESSIONE DEL GENE CHE CODIlCA UNA PROTEINA ASSOCIATA
ALLA RESISTENZA PLEIOTROPICA -20 DIVERSO DA -$2 ,A
-20 MULTIDRUG RESISTANCE
ASSOCIATED PROTEIN Ò UNA POMPA
!40
DIPENDENTE CHE SEMBRA AVERE FUNZIONE DI RIDISTRIBUZIONE
INTRACELLULARE DEI FARMACI
2IDOTTA ATTIVITË DI 4OPO )) MUTAZIONE DELLENZIMA
!UMENTO DELLE ATTIVITË ANTI
OSSIDANTI
!UMENTO DELLESPRESSIONE DI BCL
-UTAZIONE DI P
!UMENTATA ATTIVITË DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL $.!
)NTERAZIONI )L FENOBARBITAL AUMENTA LATTIVITË ENZIMATICA MICROSOMIALE EPA
FARMACOLOGICHE TICA CHE Ò LA PIá IMPORTANTE VIA DI INATTIVAZIONE DELLA $/8
,USO CONTEMPORANEO DEI DUE FARMACI DOVREBBE PERTANTO
ESSERE EVITATO
!GENTI (
BLOCCANTI COME LA CIMETIDINA INIBISCONO I SISTEMI
ENZIMATICI MICROSOMIALI E POSSONO PERTANTO POTENZIARE GLI
EFFETTI DELLA $/8
,E ANTRACICLINE POSSONO DI RADO DETERMINARE REAZIONI IN ZONE
PRECEDENTEMENTE IRRADIATE hRADIATION RECALL PHENOMENONv
ANCHE DOPO MOLTI ANNI DALLESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI IO
NIZZANTI SOTTO FORMA DI DERMATITE ERITEMATOSA CHE TALORA VA
INCONTRO A VESCICOLAZIONE DESQUAMAZIONE E ULCERAZIONE ,A
REAZIONE TIPICAMENTE INSORGE
GG DOPO LINIEZIONE DEL FARMA
CO PUÛ ESSERE TRATTATA CON APPLICAZIONI FREDDE E CORTICOSTEROIDI
TOPICI E PUÛ RICHIEDERE SETTIMANE PER REGREDIRE ,E REAZIONI
SI POSSONO VERIlCARE ANCHE A CARICO DELLA MUCOSA ORALE DEL
CUORE DEI POLMONI E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE /PINIONI CON
TRASTANTI ESISTONO SULLA POSSIBILITË CHE IL FENOMENO SI VERIlCHI
IN PAZIENTI CHE RICEVONO RADIOTERAPIA CONTEMPORANEAMENTE O
DOPO TRATTAMENTO CON ANTRACICLINE
!UMENTO DEL RISCHIO DI CARDIOTOSSICITË SE SOMMINISTRATA INSIEME
A TRASTUZUMAB
,A DOXORUBICINA RIDUCE LA BIODISPONIBILITË ORALE DELLA DIGOS
SINA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!UMENTO DEL RISCHIO DI EPATOTOSSICITË SE SOMMINISTRATA INSIEME
A
MERCAPTOPURINA
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO POICHÏ DETERMINA GRAVI ULCE
RAZIONI
2IDURRE LA DOSE SE LA FUNZIONE EPATICA Ò ALTERATA E
DELLA DOSE ABITUALE SE RISPETTIVAMENTE LA BILIRUBINEMIA
Ò MGD, n MGD, E MGD,
#ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA
.ON SUPERARE LA DOSE TOTALE DI MGM£ )N PAZIENTI A RISCHIO
ETË ANNI PRECEDENTE IRRADIAZIONE MEDIASTINICA
'Y
PRECEDENTE FUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA ANORMALE TALE DOSE
DOVREBBE ESSERE RIDOTTA A MGM£
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATI CON
RADIOTERAPIA !UMENTO DEL RISCHIO DI TOSSICITË CUTANEA SE
SOMMINISTRATA CONTEMPORANEAMENTE A TERAPIA RADIANTE
) PAZIENTI DOVREBBERO EVITARE LESPOSIZIONE AL SOLE
!VVERTIRE I PAZIENTI DELLA POSSIBILITË DI COMPARSA DI URINE CO
LORATE IN ROSSO PER
GIORNI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DEL
FARMACO
,A DOXORUBICINA Ò INCOMPATIBILE CON DESAMETASONE
&5 ED
EPARINA POSONO FORMARSI PRECIPITATI
$/8/25")#).! ,)0/3/-)!,%
3INONIMI $OXIL $/8 ,
#HIMICA µ UNA FORMULAZIONE LIPOSOMIALE IN CUI LA DOXORUBICINA $/8
Ò INCAPSULATA IN LIPOSOMI LA CUI SUPERlCIE Ò RICOPERTA DA ME
TOSSIPOLIETILENGLICOLE -0%' 1UESTO PROCESSO Ò NOTO COL
NOME DI hPEGYLATIONv DA CUI IL NOME DI hPEGYLATED LIPOSOMAL
DOXORUBICINv 0,$ PER INDICARE LA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE
) LIPOSOMI HANNO UN DIAMETRO DI CIRCA NM % DISPONIBILE
ANCHE LA $/8 LIPOSOMIALE NON PEGHILATA
-ECCANISMO ) LIPOSOMI PENETRANO PREFERENZIALMENTE NEI TESSUTI IN CUI LA
DAZIONE VASCOLARIZZAZIONE Ò ALTERATA COME NEL TESSUTO NEOPLASTICO
.ELLA MASSA NEOPLASTICA VIENE LIBERATA LA $/8 CHE PUÛ COSÖ
ESERCITARE LA SUA AZIONE VEDI DOXORUBICINA
3OMMINISTRAZIONE MGM OGNI SETT DILUITI IN ML DI GLUCOSATA AL E
SOMMINISTRATI PER INFUSIONE EV DELLA DURATA DI MIN SAR
COMA DI +APOSI
MGM EV OGNI GIORNI CARCINOMA OVARICO E MAMMARIO
&ARMACOCINETICA )N CIRCOLO ALMENO IL DEL FARMACO RESTA INCAPSULATO NEI
LIPOSOMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A FARMACOCINETICA Ò DI TIPO LINEARE CON TEMPO DI PERMANENZA
IN CIRCOLO PIá LUNGO RISPETTO A QUELLO DELLA $/8
A 4 D ^ H
B 4 E ^ H
,A DISTRIBUZIONE Ò CONlNATA SOPRATTUTTO AL CIRCOLO EMATICO 6D
,M CONTRARIAMENTE A QUANTO AVVIENE PER LA $/8
LIBERA CHE Ò LARGAMENTE DIFFUSA NEI TESSUTI 6D n
,M
)L DOXORUBICINOLO CHE Ò IL METABOLITA PIá IMPORTANTE DELLA
$/8 SI RISCONTRA IN QUANTITË MOLTO BASSE NEI PAZIENTI TRATTATI
CON $/8
,
,A CLEARANCE PLASMATICA AVVIENE IN MANIERA MOLTO PIá LENTA
VALORE MEDIO ,HM RISPETTO A QUELLA DELLA $/8
LIBERA
#ONSIDERATA LA CLEARANCE PIá LENTA L!5# DELLA $/8 LIPO
SOMIALE !5# PGM,H Ò CIRCA
VOLTE MAGGIORE DI
QUELLA RIPORTATA CON DOSI SIMILI DI $/8 LIBERA
.ON SUPERA LA BARRIERA EMATO
ENCEFALICA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE LA NAUSEA E IL VOMITO POSSONO ESSERE MINORI
RISPETTO ALLA $/8 LIBERA MENTRE LA STOMATITE Ò PIá FREQUENTE
POICHÏ Ò SCHEDULA
DIPENDENTE LA MUCOSITE Ò AUMENTATA CON
INFUSIONI PROLUNGATE DI $/8 ED Ò UN EFFETTO DOSE
LIMITANTE
DELLA $/8
,
%MATOLOGICA SIMILE A QUELLA DELLA $/8 TOSSICITË DOSE
LIMI
TANTE
#ARDIACA MINORE RISPETTO A QUELLA DELLA $/8 CONVENZIONALE
,A $/8
, COMPORTA BASSI PICCHI PLASMATICI DI $/8 LIBERA
ED UNA RIDOTTA TENDENZA AD ACCUMULARSI NEL MIOCARDIO
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA PUÛ AVERE UNINCIDENZA RIDOTTA RISPETTO ALLA $/8
CONVENZIONALE
B %RITRODISESTESIA PALMO
PLANTARE NON SI RISCONTRA CON LA $/8
CONVENZIONALE E PUÛ ESSERE LA CONSEGUENZA DELLA PROLUNGATA
PERMANENZA IN CIRCOLO DELLA $/8
, #OMPLESSIVAMENTE
UN TALE EFFETTO DI GRADO
SI OSSERVA NEL DEI CASI
)N GENERE PERÛ Ò LIEVE E REGREDISCE IN
SETT
2EAZIONI CORRELATE ALLINFUSIONE SONO RAPPRESENTATE DA ROSSORE
DISPNEA EDEMA FACCIALE CEFALEA BRIVIDI DOLORE ALLA SCHIENA
SENSO DI OPPRESSIONE TORACICA E ALLA GOLA EO IPOTENSIONE
2EAZIONI SIMILI SONO RIPORTATE DOPO SOMMINISTRAZIONE EV DI
AGENTI COLLOIDALI VARI E DI LIPOSOMI USATI COME PLACEBO MENTRE
NON SI OSSERVANO DOPO $/8 LIBERA )N GENERE SI VERIlCANO
NEI PRIMI MINUTI DELLA PRIMA INFUSIONE DI $/8
, IN CIRCA IL
DEI PAZIENTI ,INCIDENZA AUMENTA SE SI USA UN CATETERE
VENOSO CENTRALE ,A SOSPENSIONE TEMPORANEA DELLINFUSIONE O
IL RALLENTAMENTO DELLA VELOCITË DI INFUSIONE RISOLVONO QUESTE
REAZIONI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)PERPIGMENTAZIONE DELLE UNGHIE 2EAZIONI CUTANNEE DA RADIATION
RECALL
#OLORAZIONE ROSSA DELLE URINE
)NDICAZIONI 3ARCOMA DI +APOSI !)$3
CORRELATO
PRINCIPALI #ARCINOMA DELLOVAIO
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA
)NTERAZIONI 6EDI DOXORUBICINA
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI (A AZIONE IRRITANTE LOCALE PER CUI VA EVITATO LO STRAVASO DEL
FARMACO .ON SEMBRA AVERE AZIONE VESCICANTE E LE REAZIONI
DOPO STRAVASO ACCIDENTALE SONO IN GENERE LIEVI
MODERATE
2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA
#ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA VEDI DOXORUBICINA
.EI PAZIENTI DIABETICI CONSIDERARE CHE I mACONI DI FARMACO
CONTENGONO SACCAROSIO E CHE LINFUSIONE VIENE FATTA IN DESTROSIO
AL
.ON USARE SOLUZIONI DIVERSE DAL DESTROSIO AL PER DILUIRE IL
FARMACO
,E DOSI DI DOXORUBICINA LIPOSOMIALE NON CORRISPONDONO MG
PER MG A QUELLE DELLA DOXORUBICINA
%0)25")#).!
3INONIMI EPI $OXORUBICINA EPI !DRIA
MICINA %0)
#HIMICA µ UN EPIMERO DELLA DOXORUBICINA
DALLA QUALE DIFFERISCE PER LA CONl
GURAZIONE EQUATORIALE INVECE CHE
ASSIALE DELLOSSIDRILE IN POSIZIONE %PIRUBICINA
EPI DOXORUBICINA
# DELLAMINO ZUCCHERO
-ECCANISMO 6EDI DOXORUBICINA
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV OGNI SETT
MG M£ EV ALLA SETTIMANA
&ARMACOCINETICA 3COMPARSA PLASMATICA DEL FARMACO IMMODIlCATO TRIFASICA
A 4 D MIN
B 4 E H
C 4 GAMMA H
6OLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE MAGGIORE RISPETTO A QUELLO
DELLA $/8
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2APIDAMENTE METABOLIZZATA A EPI DOXORUBICINOLO AGLICONI
E GLICURONIDI
%LIMINATA PREVALENTEMENTE PER VIA BILIARE
#OMPLESSIVAMENTE CIRCA L DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò
ELIMINATA CON LE URINE NELLE PRIME H E MENO DELL NELLE
SUCCESSIVE H
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE ED EMATOLOGICA QUALITATIVAMENTE SIMILI A
QUELLE PRODOTTE DALLA $/8 MA MENO FREQUENTI
#ARDIACA QUALITATIVAMENTE SIMILE A QUELLA OSSERVATA CON $/8
MA QUANTITATIVAMENTE MINORE
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA NEL DEI CASI
&EBBRE
)NDICAZIONI 6EDI DOXORUBICINA
PRINCIPALI
2ESISTENZA 6EDI DOXORUBICINA
)NTERAZIONI 6EDI DOXORUBICINA
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO
2IDURRE LA DOSE NEI PAZIENTI CON COMPROMESSA FUNZIONE EPA
TICA
#ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA
.ON SUPERARE LA DOSE TOTALE DI MGM£
)$!25")#).!
3INONIMI $EMETOSSIDAUNORUBICINA $-$2
)$!
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLA DAUNORUBICINA
OTTENUTO PER SOSTITUZIONE DEL GRUPPO
METOSSILICO IN POSIZIONE # DELLAGLI
CONE CON UN ATOMO DI IDROGENO
)DARUBICINA
DEMETOSSIDAUNORUBICINA
-ECCANISMO 6EDI DOXORUBICINA
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE MGM£DIE EV § GG IN COMBINAZIONE CON CITARABINA
LEUCEMIA ACUTA
MGM£DIE PO § GG COME AGENTE SINGOLO LEUCEMIA
ACUTA
MGM£DIE PO § GG IN REGIMI DI COMBINAZIONE LEU
CEMIA ACUTA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
MGM£ PO OGNI SETT CARCINOMA MAMMARIO
MGM£DIE PO X GG OGNI SETT CARCINOMA MAMMA
RIO
&ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE GRAZIE ALLA SUA ELEVATA
LIPOlLIA
0ICCO PLASMATICO #MAX MGML RAGGIUNTO DOPO H
,UNICO METABOLITA RINVENIBILE NEL PLASMA Ò LIDARUBICINOLO
CHE RAGGIUNGE UNA #MAX DOPO H
,A COMPARSA DI IDARUBICINOLO METABOLITA CON ATTIVITË COMPA
RABILE A QUELLA DELL)$! Ò PIá RAPIDA DOPO SOMMINISTRAZIONE
ORALE CHE PER VIA EV PER EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO EPATICO
4UTTAVIA IL PICCO DI CONCENTRAZIONE PLASMATICA Ò SIMILE PER
ENTRAMBE LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE
,A BIODISPONIBILITË DELL)$! Ò DI CIRCA IL RANGE
MA LA BIODISPONIBILITË TOTALE DEI COMPOSTI ATTIVI
)$! IDARUBICINOLO Ò DEL
3IA )$! CHE IDARUBICINOLO SONO NOTEVOLMENTE LEGATI ALLE PRO
TEINE PLASMATICHE
,A SCOMPARSA DEL FARMACO DAL PLASMA HA UN ANDAMENTO TRIFASICO
CON UNA FASE INIZIALE DI RAPIDA DISTRIBUZIONE UNA SECONDA FASE
DI DISTRIBUZIONE INTERMEDIA ED UNA TERZA DI ELIMINAZIONE MOLTO
LENTA ,)$! SOMMINISTRATA PER OS Ò RINVENIBILE NEL PLASMA lNO
ALLA A ORA MENTRE LIDARUBICINOLO Ò ANCORA DOSABILE DOPO
GIORNI
4 H RANGE H PER VIA ORALE 4 H PER
VIA EV 4 IDARUBICINOLO H
,ARGAMENTE DISTRIBUITA NEI TESSUTI COME EVIDENZIATO DAL
LELEVATO VOLUME DI DISTRIBUZIONE 6MAX ,M£ ,E
CONCENTRAZIONI LIQUORALI DI )$! E IDARUBICINOLO SONO IL E
IL RISPETTIVAMENTE DELLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE
,A TRASFORMAZIONE DI )$! NEL IDROSSIDERIVATO IDARUBICINO
LO AVVIENE SOPRATTUTTO A LIVELLO EPATICO AD OPERA DELLENZIMA
CHETO RIDUTTASI ALTRESÖ PRESENTE NEL DISTRETTO EXTRAVASCOLARE
,ESCREZIONE URINARIA DELL)$! E DELLIDARUBICINOLO CORRISPONDE
AL DELLA DOSE SOMMINISTRATA PER VIA ORALE E A CIRCA IL
DELLA DOSE EV IN GIORNI
,A VIA DI ESCREZIONE PIá IMPORTANTE Ò QUELLA BILIARE
,A FARMACOCINETICA DEL FARMACO SOMMINISTRATO PER OS IN GIORNI
CONSECUTIVI NON Ò DISSIMILE DA QUELLA DELLA SOMMINISTRAZIONE
ORALE IN DOSE SINGOLA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO COMUNI ED IN GENERE DI LIEVE ENTITË IN
SORGONO DOPO H DALLA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E
SONO PIá FREQUENTI DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE
B $IARREA NEL DEI PAZIENTI TRATTATI PER VIA ORALE TALORA
PERSISTE PER PARECCHI GIORNI
C 3TOMATITE INFREQUENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%MATOLOGICA n DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA FREQUENTE NADIR IN GIORNATA CON RECUPERO
SETT
B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE DELLA LEUCOPENIA E CON LO
STESSO DECORSO
#ARDIACA
A !CUTA MODIlCAZIONI TRANSITORIE DELL%#'
B #RONICA SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO RARO CON DOSI
CUMULATIVE lNO A MGM£
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA NEL DEI CASI IN GENERE DI LIEVE ENTITË
%PATICA
A 4RANSITORIO AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI
&EBBRE NON FREQUENTE
.OTA ,A TOSSICITË DELL)$! Ò QUALITATIVAMENTE SIMILE A QUELLA
DELLA $/8 MA LINCIDENZA E LENTITË DI NAUSEA VOMITO ALO
PECIA E CARDIOTOSSICITË SONO NETTAMENTE INFERIORI
)NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO
PRINCIPALI ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA
,INFOMI NON (ODGKIN AD ISTOLOGIA FAVOREVOLE
3INDROMI MIELODISPLASTICHE
2ESISTENZA 6EDI DOXORUBICINA
-INORE RESISTENZA RISPETTO ALLE ALTRE ANTRACICLINE IN LINEE CELLULARI
ESPRIMENTI LA GP
)NTERAZIONI 6EDI DOXORUBICINA
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO
2IDURRE LA DOSE NEI PAZIENTI CON COMPROMESSA FUNZIONE EPATICA
O RENALE
#ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA
0UÛ ESSERE OPPORTUNO SOMMINISTRARE IL FARMACO PER OS CON UN
PASTO LEGGERO
-)4/8!.42/.%
3INONIMI .OVANTRONE $IIDROANTRACENE
DIONE $(!$ $(!1
#HIMICA &A PARTE DI UNA CLASSE DI COM
POSTI GLI ANTRACENEDIONI STRETTA
-ITOXANTRONE
DIIDROSSI
BIS;
MENTE CORRELATI ALLE ANTRACICLINE IDROSSIETIL AMINO=
ETIL AMINO=
NEI QUALI LANELLO ! E LAMINO
ANTRACENEDIONE
ZUCCHERO DELLE ANTRACICLINE SONO
SOSTITUITI CON GRUPPI LATERALI AMINO ALCHILAMINICI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-ECCANISMO )NTERCALAZIONE NEL $.! CON PREFERENZA PER LE COPPIE DI BASE '#
DAZIONE &ORMAZIONE DI LEGAMI A PONTE INTRA ED INTER CATENARI
2OTTURA DI SINGOLI E DOPPI lLAMENTI DI $.!
)NIBIZIONE DELLA SINTESI DI $.! E 2.!
-INORE CAPACITË DI FORMARE RADICALI LIBERI RISPETTO ALLE ANTRA
CICLINE
3TIMOLAZIONE DELLAPOPTOSI
)NIBIZIONE DELLA TOPOISOMERASI ))
&ASE ASPECIlCO "LOCCA LE CELLULE IN '
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE X GG EV NELLA TERAPIA DI INDUZIONE DELLA
LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA
MGM EV OGNI SETT NELLA TERAPIA DEI TUMORI SOLIDI
&ARMACOCINETICA ,EGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE PER PIá DEL
2APIDA SCOMPARSA PLASMATICA INIZIALE 4 MIN
H SEGUITA DA LUNGA FASE DI ELIMINAZIONE 4 H
$ISTRIBUZIONE IN ELEVATE CONCENTRAZIONI NEI TESSUTI DOVE PER
MANE PER SETTIMANE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
DELLA DOSE SOMMINISTRATA ESCRETA NELLE URINE IN H -ENO
DEL SI RITROVA NELLE FECI
)L FARMACO Ò METABOLIZZATO VEROSIMILMENTE NEL FEGATO DANDO
ORIGINE A METABOLITI NON ANCORA BEN CARATTERIZZATI
)N CASO DI COMPROMESSA FUNZIONE EPATICA LA ELIMINAZIONE DEL
FARMACO PUÛ RISULTARE NOTEVOLMENTE PROLUNGATA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO IN CIRCA IL DEI CASI GENERALMENTE DI
ENTITË LIEVE O MODERATA
B $IARREA INFREQUENTE
C 3TOMATITE INFREQUENTE
%MATOLOGICA n DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA NADIR IN A n A GIORNATA CON RECUPERO ENTRO
LA A
B 0IASTRINOPENIA NON COMUNE 4ALORA PUÛ ESSERE CUMULATIVA
C !NEMIA INFREQUENTE
#ARDIACA
A !CUTA ARITMIE E ALTERAZIONI ASPECIlCHE DELL%#'
B #RONICA SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO
.OTA ,A TOSSICITË CARDIACA Ò INFREQUENTE ) PAZIENTI A MAGGIOR
RISCHIO SONO QUELLI PRECEDENTEMENTE TRATTATI CON ANTRACICLINE
PER I QUALI Ò RACCOMANDATO UN ATTENTO CONTROLLO DELLA FUNZIONE
CARDIACA AL RAGGIUNGIMENTO DI UNA DOSE TOTALE DI $(!$ DI
MGM .EGLI ALTRI PAZIENTI IL RISCHIO SEMBRA ESSERE MINIMO lNO
A DOSI CUMULATIVE DI MGM ,O SCOMPENSO CARDIACO DA
$(!$ SEMBRA ESSERE A DIFFERENZA DI QUELLO DA ANTRACICLINE
QUASI SEMPRE RESPONSIVO AI DIURETICI E ALLA DIGITALE
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA IN CIRCA IL DEI CASI E SOLO DI RADO GRAVE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ISCELLANEA
A &EBBRE RARA
B #OLORAZIONE GRIGIA O BLU DELLE URINE E DELLE SCLERE
)NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO
PRINCIPALI ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA
,INFOMI NON
(ODGKIN
#ARCINOMA PROSTATICO
2ESISTENZA 6EDI $OXORUBICINA 2ESISTENZA CROCIATA COI FARMACI COINVOLTI
NELLA -$2
)NTERAZIONI !ZIONE SINERGICA CON LA CITOSINA ARABINOSIDE
FARMACOLOGICHE 3ENSIBILIZZA LE CELLULE ALLAZIONE DELLIPERTERMIA E DELLE RADIA
ZIONI IONIZZANTI
0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA
.ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN SOLUZIONI CONTENENTI EPARINA
)NFORMARE I PAZIENTI DELLA POSSIBILE COLORAZIONE BLU
GRIGIA DELLE
URINE
%VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO
,/3/8!.42/.%
3INONIMI "IANTRAZOLE #) n $U0
#HIMICA ,A SOSTITUZIONE DI UN GRUP
PO CARBONILICO DELLANELLO
CHINONICO DELLE ANTRACICLINE ,OSOXANTRONE
CON UN GRUPPO IMINICO REN IDROSSI ; ; IDROSSIETIL AMINO=ETIL=
;; ; IDROSSIETIL AMINO= ETIL=AMINO= AN
DE PIá RESISTENTE IL CHINONE TRA; CD= PIRAZOL ( ONE
ALLA RIDUZIONE ENZIMATICA
CON CONSEGUENTE MINORE FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI E MINORE
CARDIOTOSSICITË )L LOSOXANTRONE Ò STRUTTURALMENTE SIMILE AL MI
TOXANTRONE IL CUI CROMOFORO Ò STATO MODIlCATO INCORPORANDOVI
UN ANELLO PIRAZOLICO AL POSTO DI UN GRUPPO CARBONILICO
-ECCANISMO )NIBIZIONE DELLA SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI $.! 2.!
DAZIONE MAGGIORE RISPETTO ALLA $/8
)NTERCALAZIONE NEL $.! E INIBIZIONE DELLA 4OPO ))
2OTTURE DEL $.! PIá DEI lLAMENTI SINGOLI CHE DEI DOPPI
ASSOCIATE A PROTEINE
-INORE FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI RISPETTO ALLA $/8
)NIBIZIONE DELLA PEROSSIDAZIONE DEI LIPIDI AL CONTRARIO DELLE
ANTRACICLINE CHE LA STIMOLANO
'LI ANTRAPIRAZOLI CON UN /( IN # NON SONO IN GRADO DI FORMARE
COMPLESSI CON &E 0ERTANTO CIÛ NON DOVREBBE ESSERE VALIDO
PER IL LOSOXANTONE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
3OMMINISTRAZIONE MGM EV OGNI SETT
&ARMACOCINETICA .OTEVOLE LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE n LIEVE n MODERATA
A .AUSEA E VOMITO
B -UCOSITE
%MATOLOGICA n DOSE
LIMITANTE n
A ,EUCOPENIA n GRADO NEL DEI CASI
B 0IASTRINOPENIA DI MINORE ENTITË RISPETTO ALLA LEUCOPENIA
C !NEMIA
RARA
#ARDIACA
µ STATA RIPORTATA UNA PICCOLA RIDUZIONE DI ,6%& IN ALCUNI
PAZIENTI ,A CARDIOTOSSICITË NELLANIMALE DA ESPERIMENTO Ò
MINORE RISPETTO A QUELLA DI $/8 O $(!$
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA n LIEVE n
B &LEBITE CHIMICA
C #OLORAZIONE MARRONE DELLE UNGHIE
)NDICAZIONI &ARMACO IN FASE DI SVILUPPO CON EVIDENZA DI ATTIVITË NEL CARCI
PRINCIPALI NOMA MAMMARIO
2ESISTENZA 2ESISTENZA CROCIATA COI FARMACI IMPLICATI NELLA -$2
0)2/8!.42/.%
3INONIMI /XANTRAZOLE 0IROZANTRONE
#)n $U0 0)8
#HIMICA µ UN COMPOSTO ANTRAPIRAZOLICO
CHE DIFFERISCE DAL LOSOXANTRONE
PER LA PRESENZA DI UN /( IN # 0IROXANTRONE
; AMINOPROPIL AMINO= DIIDROSSI
E UN DIFFERENTE GRUPPO IN # ; ; ; IDROSSIETIL AMINO=ETIL=
ANTRA; CA=PIRAZOL ( ONE
-ECCANISMO 6EDI LOSOXANTRONE
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE $OSE CONSIGLIATA PER STUDI DI FASE )) n MGM EV OGNI
SETT
&ARMACOCINETICA .OTEVOLE LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE
%LIMINAZIONE PLASMATICA BIFASICA
A 4 D MIN
B 4 E MIN
%LIMINAZIONE RENALE
4OSSICITË 3IMILE A QUELLA DEL LOSOXANTRONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI &ARMACO IN FASE DI SVILUPPO 3ONO RIPORTATE RISPOSTE OGGETTIVE
PRINCIPALI IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO E MELANOMA 5NO STUDIO DI
FASE )) SUI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI NON HA DIMOSTRATO ATTIVITË
2ESISTENZA 6EDI LOSOXANTRONE
",%/-)#).!
3INONIMI "LENOXANE "LEO ",-
#HIMICA µ UNA MISTURA
DI ANTIBIOTICI
GLICOPTEDICI
0- ^
ISOLATI DALLO
3TREPTOMYCES
VERTICILLUS )L
FARMACO USATO "LEOMICINA
IN CLINICA Ò CO
STITUITO PREVALENTEMENTE CIRCA DA BLEOMICINA ! OTTENUTA
PER SINTESI CHIMICA AL PARI DI VARI ALTRI ANALOGHI 5NA DI QUESTI
ANALOGHI LA LIBLOMICINA Ò VIRTUALMENTE PRIVA DI TOSSICITË NEI
RODITORI 4UTTI I PEPTIDI CONTENGONO ACIDO BLEOMICINICO E DIF
FERISCONO TRA DI LORO PER IL GRUPPO TERMINALE ALCHILAMINICO ,A
POTENZA DEI PEPTIDI Ò MISURATA IN UNITË ANTIMICROBICHE OGNUNA
DELLE QUALI CORRISPONDENTE A n MG DI GLICOPEPTIDI
-ECCANISMO ,A ",- Ò IN GRADO DI CHELARE VARI IONI METALLICI MA SI RITIENE
DAZIONE CHE LA FORMA ATTIVA SIA IL COMPLESSO BLEOMICINA n &E LA CUI
FORMAZIONE RICHIEDE SEI GRUPPI CHIMICI DISTINTI
)NIZIALMENTE SI FORMA UN COMPLESSO &E q",-q/ BLEOMICINA
h ATTIVATAv CHE IN ASSENZA DI $.! VA INCONTRO AD AUTO DISTRU
ZIONE )N PRESENZA DI $.! IL LEGAME CON LACIDO NUCLEICO
AVVIENE NEL SOLCO MINORE MEDIANTE INTERAZIONI ELETTROSTATICHE
E PARZIALE INTERCALAZIONE DEL TRIPEPTIDE 3 CIOÒ DEL TRIPEPTIDE
AMINO TERMINALE DELLA ",- CHE SI LEGA PREFERENZIALMENTE
ALLA GUANINA )N UNA TERZA FASE VENGONO PRODOTTE ROTTURE DI
lLAMENTI SINGOLI E DOPPI DEL $.! CON UN RAPPORTO DI CIRCA
)L PROCESSO DI ROTTURA DEL $.! Ò COSTITUITO DA UN CLIVAGGIO
OSSIDATIVO MEDIANTE APERTURA DELLANELLO DEL DEOSSIRIBOSIO
CON PERDITA DELLA BASE DURANTE IL QUALE &E q",- AGISCE
COME UNOSSIDASI OSSIDANDO &E IN &E LA RIGENERAZIONE DEL
COMPOSTO ATTIVO &E RICHIEDE AGENTI RIDUCENTI ENDOGENI QUALI
CITOCROMO 0 E .!$0(
3ONO ANCHE PRODOTTI RADICALI LIBERI DA PARTE DELLOSSIGENO CHE
ACCETTA LELETTRONE LIBERATO DURANTE LOSSIDAZIONE DI &E
!TTIVA PREVALENTEMENTE IN FASE ' MA ANCHE NELLE FASI '
TARDIVA 3 INIZIALE E SOPRATTUTTO -
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
3OMMINISTRAZIONE UNITËM EV IM O SC VOLTE ALLA SETTIMANA lNO AD
UNA DOSE TOTALE DI UNITË
UNITËMDIE PER INFUSIONE CONTINUA lNO AD UN MASSIMO
DI GIORNI ,INFUSIONE CONTINUA RIDUCE IL RISCHIO DI TOSSICITË
POLMONARE RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE IN BOLO
UNITËM PER VIA INTRAPLEURICA O INTRAPERITONEALE PER IL
CONTROLLO DEI VERSAMENTI
!LTRE VIE DI SOMMINISTRAZIONE INTRA ARTERIOSA INTRA VESCICALE
INTRA TUMORALE USO TOPICO
&ARMACOCINETICA .ON SI LEGA ALLE PROTEINE PLASMATICHE
%NTRA LENTAMENTE NELLE CELLULE ,INTERNALIZZAZIONE DEL FARMACO
PROBABILMENTE AVVIENE PER MEZZO DI UNA PROTEINA DI MEMBRANA
DI K$ CHE LEGA LA ",-
.ELLA CELLULA Ò ATTIVATA DA PROCESSI DI RIDUZIONE MICROSOMIALE ED
Ò DEGRADATA DA IDROLASI PRESENTI SIA NEI TESSUTI SANI CHE IN QUELLI
NEOPLASTICI 1UESTI ENZIMI SI TROVANO IN BASSE CONCENTRAZIONI
NELLA CUTE E NEI POLMONI CHE SONO I DUE ORGANI PIá SUSCETTIBILI
ALLAZIONE TOSSICA DELLA ",-
$OPO INIEZIONE EV RAPIDA
A 4 D MIN
B 4 E H
%MIVITA POST INFUSIONALE H
$OPO INIEZIONE SC 4 E H
$OPO INIEZIONE IM 4 MEDIO H 0ICCO PLASMATICO
DOPO H
$OPO SOMMINISTRAZIONE INTRACAVITARIA
A )NTRAPLEURICA 4 H
B )NTRAPERITONEALE 4 H
C ) LIVELLI INTRACAVITARI SONO VOLTE PIá ALTI DEI CORRISPON
DENTI LIVELLI EMATICI
D #IRCA IL DI UNA DOSE INTRACAVITARIA Ò ASSORBITA NEL CIRCOLO
SISTEMICO E CIRCA IL Ò ESCRETO CON LE URINE
ELIMINATA NELLE URINE NELLE PRIME H COME FARMACO
IMMODIlCATO CHE NON PUÛ ESSERE RIMOSSO CON EMODIALISI
,ELIMINAZIONE Ò RALLENTATA NEI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE
CLEARANCE DELLA CREATININA M,MIN CON UNEMIVITA CHE
PUÛ RAGGIUNGERE LE H
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA VOMITO E ANORESSIA INFREQUENTI
B 3TOMATITE SOPRATTUTTO A SEGUITO DI INFUSIONE CONTINUA PER
PIá DI GG
0OLMONARE
A 0OLMONITE SUBACUTA O CRONICA AD EVOLUZIONE IN lBROSI INTER
STIZIALE IN CIRCA IL DEI CASI ,E PRIME MANIFESTAZIONI
SONO TOSSE SECCA RANTOLI E RADIOGRAlCAMENTE INlLTRATI ALLE
BASI &ATTORI DI RISCHIO SONO DOSE DEL FARMACO UNITË
ETË DEL PAZIENTE ANNI PRECEDENTI MALATTIE POLMONARI
PRECEDENTE IRRADIAZIONE POLMONARE O MEDIASTINICA FUNZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RENALE COMPROMESSA SOMMINISTRAZIONE DI OSSIGENO PER ES
ANESTESIA GENERALE
2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË
A )PERPIRESSIA BRONCOSPASMO IPOTENSIONE E COLLASSO CARDIO
RESPIRATORIO ,A REAZIONE PUÛ ESSERE IMMEDIATA O RITARDATA
DI VARIE ORE ED IN GENERE INTERVIENE DOPO LA A O LA A DOSE
,A TERAPIA SI AVVALE DELLA SOMMINISTRAZIONE DI LIQUIDI AN
TISTAMINICI CORTISONICI E AGENTI PRESSORI
B %RITEMA PRURIGINOSO
$ERMATOLOGICA COMUNE IN GENERE SI VERIlCA DOPO AVERE
RAGGIUNTO UNA DOSE CUMULATIVA DI
UNITË
A %RITEMA INDURATIVO E DESQUAMAZIONE DELLE MANI DEI PIEDI
E DEI PUNTI DI PRESSIONE CON OCCASIONALE FORMAZIONE DI
ULCERAZIONI 1UESTO EFFETTO TOSSICO Ò CUMULATIVO E DOSE
DIPENDENTE
B )PERPIGMENTAZIONE
C !LOPECIA
D %RITEMA PRURIGINOSO
-ISCELLANEA
A -IELODEPRESSIONE RARA E LIEVE ECCETTO IN PAZIENTI CON
GRAVE COMPROMISSIONE MIDOLLARE DA PRECEDENTE CHEMIO
TERAPIA
B &EBBRE E BRIVIDI DOPO LINIEZIONE DEL FARMACO )N
GENERE INSORGONO ENTRO
H DALLA SOMMINISTRAZIONE E
REGREDISCONO DOPO
H
C $OLORE IN SEDE DI INIEZIONE
D #EFALEA
E &ENOMENO DI 2AYNAUD
)NDICAZIONI #ARCINOMA SQUAMOSO DEL DISTRETTO CERVICO
CEFALICO DELLA CUTE
PRINCIPALI DELLA CERVICE UTERINA DELLA VULVA DELLO SCROTO E DEL PENE
4UMORI GERMINALI
,INFOMI NON
(ODGKIN
-ALATTIA DI (ODGKIN
3ARCOMA DI +APOSI
6ERSAMENTI PLEURICI
2ESISTENZA !UMENTATA INATTIVAZIONE DEL FARMACO AD OPERA DELLE IDROLASI
!UMENTO DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.!
2IDOTTA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE
)POSSIA LE CELLULE IPOSSICHE SONO RESISTENTI POICHÏ Ò NECESSARIO
LOSSIGENO PER ATTIVARE LA ",-
3EBBENE SIA UN PRODOTTO NATURALE LA ",- NON CONDIVIDE L-$2
CON ALTRI COMPOSTI DI ORIGINE NATURALE
)NTERAZIONI ,A CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI VINCRISTINA AUMENTA
FARMACOLOGICHE IL RISCHIO DI TOSSICITË POLMONARE
,A SOMMINISTRAZIONE DI ",- H PRIMA O DOPO RADIOTERAPIA HA
UN EFFETTO SINERGICO PROBABILMENTE CORRELATO AL DANNO AL $.!
AD OPERA DI RADICALI LIBERI DA PARTE DI ENTRAMBI GLI AGENTI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!LTE CONCENTRAZIONI DI OSSIGENO POSSONO AUMENTARE LA TOSSICITË
POLMONARE DELLA BLEOMICINA
,E FENOTIAZINE AUMENTANO LATTIVITË DELLA BLEOMICINA COMPE
TENDO COL SISTEMA ENZIMATICO 0
)L CISPLATINO RIDUCE LA CLEARANCE DELLA BLEOMICINA E PUÛ QUINDI
AUMENTARNE LA TOSSICITË
0RECAUZIONI ! CAUSA DELLA POSSIBILITË DI REAZIONI ANAlLATTICHE Ò OPPORTUNO
SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI CON LINFOMA IN CUI IL RISCHIO Ò MAG
GIORE USARE INIZIALMENTE DOSI
TEST DI UNITË ,A DOSE
TEST Ò
IN GENERE SOMMINISTRATA PER VIA EV IN M, DI SOLUZIONE
lSIOLOGICA O DESTROSIO AL IN MIN ED Ò SEGUITA DA UN
PERIODO DI OSSERVAZIONE DI
H SECONDO ALCUNI
H
%SEGUIRE I TEST DI FUNZIONALITË RESPIRATORIA PRIMA E DURANTE LA
TERAPIA CON BLEOMICINA SPECIALMENTE LA DIFFUSIONE DEL MONOS
SIDO DI CARBONIO E LA CAPACITË VITALE 5NA DIMINUZIONE DELLA
FUNZIONE RESPIRATORIA DEVE INDURRE AD INTERROMPERE LA
TERAPIA ANCHE IN ASSENZA DI SINTOMATOLOGIA CLINICA
5NA RADIOGRAlA DEL TORACE DI BASE E PRIMA DI OGNI CICLO DI
TERAPIA Ò UTILE PER EVIDENZIARE LA COMPARSA DI INlLTRATI O DI
ALTERAZIONI INTERSTIZIALI DEL POLMONE
)N CASO DI INTERVENTO CHIRURGICO Ò NECESSARIO INFORMARE LANE
STESISTA DI UNA PRECEDENTE TERAPIA CON BLEOMICINA %LEVATE CON
CENTRAZIONI DI OSSIGENO &I/ DURANTE LINTERVENTO POSSONO
AUMENTARE LA TOSSICITË POLMONARE DELLA BLEOMICINA
5SARE IL FARMACO CON CAUTELA NEI PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE
COMPROMESSA O CON MALATTIE POLMONARI O CON ETË ANNI µ
OPPORTUNO RIDURRE LA DOSE DEL IN PAZIENTI CON CLEARANCE
DELLA CREATININA TRA E M,MIN E DEL CON CLEARANCE
M,MIN
,A SOMMINISTRAZIONE PREVENTIVA DI ANTIPIRETICI PER ES PARA
CETAMOLO PUÛ RIDURRE E PREVENIRE LIPERPIRESSIA SECONDARIA
ALLINIEZIONE DEL FARMACO
.ON SUPERARE LA DOSE TOTALE DI UNITË
.ON USARE DOSI SINGOLE UNITË POICHÏ POSSONO COMPORTARE
LINSORGENZA RAPIDA DI lBROSI POLMONARE FATALE
-)4/-)#).! #
3INONIMI -UTAMYCIN -ITOMICINA
--#
#HIMICA µ UN ANTIBIOTICO ISOLATO DALLO
3TREPTOMYCES CAESPITOSUS 0OS
-ITOMICINA #
SIEDE TRE GRUPPI POTENZIALMENTE ;A2= AMINO ;;AMINOCARBONIL OSSI=M
ATTIVI AZIRIDINA CARBAMATO ETIL= A A B ESAIDRO A METASSI
METILAZIRINO ; = PIRROLO; A=
CHINONE SULLO STESSO NUCLEO INDOLE DIONE
PIRROLO A INDOLO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO ,ANTIBIOTICO NATURALE IN FORMA OSSIDATA Ò INATTIVO
DAZIONE ,ATTIVAZIONE CHIMICA O ENZIMATICA CON RIDUZIONE DEL GRUPPO
CHINONICO AL CORRISPONDENTE SEMICHINONE O IDROCHINONE Ò NE
CESSARIA PER CONFERIRE ALLA MOLECOLA PROPRIETË ALCHILANTI 'LI
ENZIMI IMPLICATI NELLA BIOATTIVAZIONE SONO .!$0( CITOCROMO
0 RIDUTTASI .!$( CITOCROMO 0 RIDUTTASI $4 DIAFORA
SI )L FARMACO AGISCE COME ALCHILANTE BIFUNZIONALE FORMANDO
LEGAMI A PONTE A CARICO DEL $.! 1UESTI RAPPRESENTANO IL
DELLE INTERAZIONI COVALENTI 0Iá SPESSO SI OSSERVA UNALCHI
LAZIONE DI TIPO MONOFUNZIONALE
)N CONDIZIONI AEROBICHE LOSSIGENO MOLECOLARE REAGISCE CON IL
RADICALE SEMICHINONICO O CON LIDROCHINONE FORMANDO RADICALI
LIBERI VEDI DOXORUBICINA
! CONCENTRAZIONI PIá ELEVATE INIBISCE ANCHE LA SINTESI DI 2.!
E PROTEINE
&ASE ASPECIlCO MA PIá ATTIVO NELLE FASI ' TARDIVA ED 3 INIZIALE
3OMMINISTRAZIONE MGM£ EV IN DOSE SINGOLA OGNI SETT
MG IN ML DI ACQUA STERILE INSTILLATI IN VESCICA E IVI
TRATTENUTI PER H 2IPETERE OGNI SETT PER UN TOTALE DI
CICLI LASSORBIMENTO VESCICALE Ò SCARSO
&ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE
,ARGAMENTE DISTRIBUITA NEI TESSUTI
4 D MIN 4 E MIN
-ETABOLIZZATA SOPRATTUTTO NEL FEGATO
&INO AL ESCRETA IMMODIlCATA NELLE URINE
0ENETRAZIONE LIQUORALE MINIMA
,A PRESENZA DI ASCITE IN CUI IL FARMACO SI TROVA PER IL DELLA
CONCENTRAZIONE PLASMATICA NON MODIlCA SIGNIlCATIVAMENTE
LELIMINAZIONE DELLA MITOMICINA 5NA FUNZIONE RENALE O EPATICA
COMPROMESSA NON ALTERA LA FARMACOCINETICA DELLA --#
.ON Ò EMODIALIZZABILE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO IN CIRCA IL DEI CASI MO
DERATI
B 3TOMATITE
%MATOLOGICA n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA E PIASTRINOPENIA NADIR TRA A E A SETT
B !NEMIA
." ,A MIELODEPRESSIONE Ò CUMULATIVA 3PESSO A PARTIRE DAL
CICLO Ò NECESSARIA UNA RIDUZIONE DEL O MENO DELLA DOSE
INIZIALE
-ISCELLANEA NON FREQUENTE
A &EBBRE
B !LOPECIA
C 2ASH CUTANEO
D ,ETARGIA
E .EFROTOSSICITË
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
F 0OLMONITE INTERSTIZIALE SIMILE AL hBUSULFAN LUNGv NEL
DEI CASI 5TILE TERAPIA CORTISONICA
G #ARDIOTOSSICITË SOPRATTUTTO IN CASO DI PRECEDENTE O CONCO
MITANTE TRATTAMENTO CON DOXORUBICINA LINCIDENZA AUMENTA
CON DOSI CUMULATIVE MGM
H 3INDROME EMOLITICO UREMICA DEI CASI 2ARA CON DOSI
CUMULATIVE MGM PIá FREQUENTE CON DOSI CUMULATIVE
MGM 0ATOGENESI NON CHIARA DANNO ENDOTELIALE DIRETTO
DEI PICCOLI VASI FORMAZIONE DI TROMBI DI lBRINA E DEPOSITO
DI COMPLEMENTO 3INTOMI ALBUMINURIA EDEMA EMATURIA
E ANEMIA INSUFlCIENZA RENALE -IGLIORAMENTO TEMPORANEO
CON EMODIALISI
I !STENIA
L -ALATTIA VENO OCCLUSIVA EPATICA /SSERVATA SOLO DOPO TERAPIA
AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI MIDOLLO
M #ISTITE CHIMICA O CONTRATTURA DELLA VESCICA OSSERVABILI IN
CASO DI TERAPIA INTRAVESCICALE
)NDICAZIONI #ARCINOMA DEL CANALE ANALE
PRINCIPALI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA
#ARCINOMA DELLA VESCICA TRATTAMENTO TOPICO
2ESISTENZA 2ESISTENZA PLEIOTROPICA
2IDOTTA BIOATTIVAZIONE DEL FARMACO PER RIDOTTA ESPRESSIONE DI
$4 DIAFORASI
!UMENTATA INATTIVAZIONE DEI DERIVATI ALCHILANTI PER AUMENTATA
ESPRESSIONE DI GLUTATIONE ED ENZIMI DETOSSIlCANTI GLUTATIONE
DIPENDENTI
!UMENTATA ATTIVITË DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.!
)NTERAZIONI )L PRECEDENTE TRATTAMENTO CON ALCOLOIDI DELLA 6INCA PUÛ PREDI
FARMACOLOGICHE SPORRE ALLA TOSSICITË POLMONARE
)N ASSOCIAZIONE A DOXORUBICINA PUÛ AUMENTARE LA CARDIOTOSSICITË
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO NE DERIVEREBBE GRAVE NECROSI
LOCALE
.ON Ò IN GENERE PREVISTA UNA RIDUZIONE DI DOSE IN CASO DI
MODERATA ALTERATA FUNZIONE EPATICA O RENALE
$!#4)./-)#).!
3INONIMI #OSMEGEN !CTINOMICINA $ !#4 $
$!#4
#HIMICA µ UN ANTIBIOTICO ISOLATO DALLO 3TREPTMOMYCES
PARVULUS COSTITUITO DA UN ANELLO CROMOFORO
FENOSSAZONICO CUI SONO LEGATI DUE PENTAPEP
TIDI CICLICI IDENTICI
$ACTINOMICINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO %NTRA NELLE CELLULE PER DIFFUSIONE PASSIVA
DAZIONE )NTERCALAZIONE NEL $.! ,ANELLO CROMOFORO SI INSERISCE PRE
FERENZIALMENTE TRA COPPIE DI BASI ADIACENTI CON SEQUENZA '#
SU UN lLAMENTO E SEQUENZA COMPLEMENTARE SULLALTRO ,E DUE
CATENE PENTAPEPTIDICHE AGGETTANO NEL SOLCO MINORE E UN FORTE
LEGAME IDROGENO SI FORMA TRA IL GRUPPO AMINO DELLA GUANINA E
LOSSIGENO CARBOSSILICO DEL RESIDUO , TREONINICO )L LEGAME COL
$.! AVVIENE A CONCENTRAZIONI ESTREMAMENTE BASSE E COMPORTA
UNA INIBIZIONE SELETTIVA DELLA SINTESI DI 2.! ! CONCENTRAZIONI
MAGGIORI Ò INIBITA ANCHE LA SINTESI DELLE PROTEINE
&ASE ASPECIlCO MA CON ATTIVITË MASSIMA IN '
3OMMINISTRAZIONE MGKGDIE O MGM£DIE DOSE SINGOLA MASSIMA
MG EV PER GG CONSECUTIVI OGNI SETT NEI BAMBI
NI
MGM£ IN PERFUSIONE OGNI SETT
MGM£DIE EV PER GG CONSECUTIVI OGNI SETT
MGKG IN PERFUSIONE REGIONALE
&ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITA PER VIA ORALE
3CARSAMENTE METABOLIZZATA NEL FEGATO
3COMPARSA INIZIALE DAL PLASMA RAPIDA CON ACCUMULO NEI TESSUTI
DA DOVE VIENE RILASCIATA LENTAMENTE 4 TERMINALE H
%LIMINAZIONE BILIARE PER IL
3OLO IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE URINE E
NELLE FECI IN GG
.ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO INSORGONO DOPO CIRCA H DALLA SOMMI
NISTRAZIONE E PERSISTONO PER VARIE ORE 3PESSO PEGGIORANO
CON LE SUCCESSIVE SOMMINISTRAZIONI
B -UCOSITE
C $IARREA
%MATOLOGICA n ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A 0IASTRINOPENIA
B ,EUCOPENIA
C !NEMIA
.OTA ,A MIELODEPRESSIONE SPESSO INIZIA GG DOPO LA lNE
DEL CICLO DI TERAPIA E RAGGIUNGE IL NADIR SETT DOPO IL CICLO
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA INIZIA GG DOPO IL CICLO DI TERAPIA
B %RUZIONE ACNEIFORME
C %RITEMA DESQUAMAZIONE E IPERPIGMENTAZIONE CUTANEA
SOPRATTUTTO IN ZONE PRECEDENTEMENTE IRRADIATE RADIATION
RECALL
D !UMENTATA SENSIBILITË ALLA LUCE SOLARE
%PATICA n RARA n
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)NDICAZIONI #ARCINOMA DEL TESTICOLO
PRINCIPALI #ORIONCARCINOMA
2ABDOMIOSARCOMA EMBRIONALE
3ARCOMA DI %WING
3ARCOMA OSTEOGENICO
3ARCOMI IN GENERALE
4UMORE DI 7ILMS
2ESISTENZA 2IDOTTA PERMEABILITË DELLE MEMBRANE AL FARMACO
!UMENTATO EFmUSSO PER IPERESPRESSIONE DELLA GLICOPROTEINA 0
)NTERAZIONI .ESSUNA
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO POICHÏ CAUSA DANNO TESSUTALE
GRAVE
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATI O IN
TRATTAMENTO CON RADIOTERAPIA
%VITARE LESPOSIZIONE AL SOLE DURANTE LA TERAPIA
-)42!-)#).!
3INONIMI -ITHRACIN 0LICAMICINA
#HIMICA !NTIBIOTICO ESTRATTO DALLO
3TREPTOMYCES PLICATUS (A
PESO MOLECOLARE ELEVATO E
STRUTTURA COMPLESSA COSTITUITA
DA DUE CATENE DI ZUCCHERI LE
-ITRAMICINA
GATE AD UN GRUPPO CROMOFORO
POLICLICLICO CROMOMICINONE
-ECCANISMO )NIBISCE LA SINTESI DELL2.! $.!
DIPENDENTE LEGANDOSI ALLA
DAZIONE GUANINA DEL $.! NON Ò CERTO SE TRAMITE INTERCALAZIONE ,IN
TERAZIONE CON $.! Ò PROBABILMENTE MEDIATA DALLA PRESENZA DI
IONI -'
)NIBISCE DIRETTAMENTE IL RIASSORBIMENTO OSSEO PROBABILMENTE
PER UN EFFETTO TOSSICO SUGLI OSTEOCLASTI
&ASE
ASPECIlCO SEBBENE VI SIA UNA QUALCHE EVIDENZA DI UNA
MAGGIORE ATTIVITË IN FASE 3
3OMMINISTRAZIONE
MGKG EV A GG ALTERNI PER
DOSI OGNI SETT
CARCINOMA TESTICOLARE
MGKG OGNI
GG IPERCALCEMIA
,INFUSIONE ENDOVENOSA LENTA
H IN M, DI DESTROSIO
AL PUÛ RIDURRE INCIDENZA E GRAVITË DI NAUSEA E VOMITO
&ARMACOCINETICA 4 H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)L DI UNA DOSE MARCATA Ò ESCRETA NELLE URINE ENTRO H IL
DOPO H
,A CONCENTRAZIONE NEL LIQUOR Ò UGUALE A QUELLA EMATICA DOPO
H
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO n MOLTO COMUNI INIZIANO DOPO H E
DURANO H
B 3TOMATITE n NEL DEI PAZIENTI
C $IARREA
%MATOLOGICA
A ,EUCOPENIA INFREQUENTE
B 0IASTRINOPENIA n COMUNE RARA DOPO DOSE SINGOLA DI
MGKG
%PATICA
A !UMENTO DI VARI ENZIMI EPATICI
B !UMENTO DEL TEMPO DI PROTROMBINA
C $ElCIT DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE )) 6 6)) 8
2ENALE
A 0ROTEINURIA AUMENTO DELLAZOTEMIA E DELLA CREATININEMIA
.EUROLOGICA
A #EFALEA IRRITABILITË LETARGIA
$ERMATOLOGICA
A !RROSSAMENTO PROGRESSIVO DEL VISO CON EDEMA E ISPES
SIMENTO DELLE PIEGHE CUTANEE CUI PUÛ ESITARE MARCATA
IPERPIGMENTAZIONE E DESQUAMAZIONE TRANSITORIA
.OTA ,EFFETTO COLLATERALE PIá GRAVE Ò UNA DIFFUSA SINDROME
EMORRAGICA LA CUI INCIDENZA Ò DI CIRCA IL IN PAZIENTI TRATTATI
CON DOSI INFERIORI A MGKGDIE PER MENO DI GG MA
CON DOSI PIá ELEVATE O TEMPI PIá LUNGHI
)NDICAZIONI )PERCALCEMIA DI ORIGINE NEOPLASTICA OGGI IN GENERE SI USANO
PRINCIPALI I DIFOSFONATI
#ARCINOMA DEL TESTICOLO INDICAZIONE RARA
2ESISTENZA .ON BEN NOTI I MECCANISMI 0ROBABILMENTE Ò IMPLICATA LA
RESISTENZA TIPO -$2
)NTERAZIONI 0OSSIBILE INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI CHE INTERFERISCONO CON
FARMACOLOGICHE CON LA COAGULAZIONE
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO 0UÛ DERIVARNE GRAVE NECROSI
LOCALE
4RATTANDOSI DI FARMACO MOLTO TOSSICO CONTROLLARE AZOTEMIA
TRANSAMINASI TEMPO DI PROTROMBINA E NUMERO DELLE PIASTRINE
PRIMA DI OGNI SOMMINISTRAZIONE
.ON SOMMINISTRARE IL FARMACO A PAZIENTI CON DISFUNZIONI
EPATICHE O RENALI O ALTERAZIONI DELLA COAGULAZIONE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
"IBLIOGRAlA
#ATTEL , #ERUTI - $OSIO & &ROM CONVENTIONAL TO STEALTH LIPOSOMES ! NEW FRONTIER IN CANCER CHEMOTHE
RAPY 4UMORI
#HABNER "! ,ONGO $, #ANCER CHEMOTHERAPY AND BIOTHERAPY 0RINCIPLES AND PRACTICE 0HILADELPHIA
,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
$E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 0HILADELPHIA
,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
0ERRY -# 4HE CHEMOTHERAPY SOURCE BOOK 0HILADELPHIA 7ILLIAMS 7ILKINS
2IVERA % ,IPOSOMAL ANTHRACYCLINES IN METASTATIC BREAST CANCER #LINICAL UPDATE /NCOLOGIST
3WAIN 3- 7HALEY &3 %WER -3 #ONGESTIVE HEART FAILURE IN PATIENTS TREATED WITH DOXORUBICIN ! RETRO
SPECTIVE ANALYSIS OF THREE TRIALS #ANCER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6)) )NIBITORI DELLA TOPOISOMERASI )
#AMPTOTECINE
)RINOTECAN #04
4OPOTECAN 404
.EGLI ANNI CINQUANTA NELLAMBITO DEL PROGRAMMA DI SCREENING DI NUOVI FARMACI ANTITUMO
RALI PROMOSSO DALL.#) ERA STATO OSSERVATO CHE GLI ESTRATTI DELLA CORTECCIA E DEL LEGNO DI
UNA PIANTA CINESE #AMPTOTHECA ACUMINATA ESERCITAVANO UNAZIONE TOSSICA NEI CONFRONTI
DI CELLULE TUMORALI .EL 7ALL ET AL ISOLARONO UN ALCALOIDE LA CAMPTOTECINA CHE SI
DIMOSTRÛ IN GRADO DI INIBIRE LA CRESCITA DI VARI TUMORI SPERIMENTALI E DI PROCURARE DANNI A
CARICO DEL $.! .ON SI RIUSCÖ TUTTAVIA AD EVIDENZIARE ,INTIMO MECCANISMO DAZIONE
) PRIMI STUDI CLINICI UTILIZZARONO IL DERIVATO SODICO NON ESSENDO LA CAMPTOTECINA SOLUBILE
IN ACQUA )N UNA SERIE INIZIALE DI PAZIENTI FU RIPORTATA UNA TOSSICITË TOLLERABILE CON ALCUNE
RISPOSTE IN VARI ISTOTIPI )N STUDI SUCCESSIVI TUTTAVIA ,EVIDENZA DI EFFETTI TOSSICI GRAVI
CISTITE EMORRAGICA VOMITO DIARREA MIELODEPRESSIONE E DI EFFETTI TERAPEUTICI SCARSI
INDUSSE A RITENERE CHE IL FARMACO AVEVA DISATTESO LE ASPETTATIVE EMERSE DALLA SPERIMENTA
ZIONE PRECLINICA E CHE NON MERITAVA UN ULTERIORE SVILUPPO CLINICO
,INTERESSE NELLA CAMPTOTECINA FU RIACCESO DALLA DIMOSTRAZIONE NEL CHE ESSA POSSE
DEVA UN MECCANISMO DAZIONE DEL TUTTO NUOVO E PARTICOLARE CONSISTENTE NELLA INIBIZIONE
DELLA TOPOISOMERASI ) 4OPO ) 1UESTO Ò UN ENZIMA COSTITUITO DA UN POLIPEPTIDE DI
AMINOACIDI RINVENIBILE IN QUASI TUTTE LE CELLULE DEI MAMMIFERI IN UN ELEVATO NUMERO DI
COPIE CIRCA PER CELLULA CHE SI MANTIENE RELATIVAMENTE COSTANTE IN TUTTE LE FASI DEL
CICLO CELLULARE CONSENTENDO AGLI INIBITORI DELLENZIMA DI AGIRE ANCHE SU TUMORI A LENTA
CRESCITA O RESISTENTI AD ALTRI AGENTI ANTITUMORALI
)L PROCESSO DI REPLICAZIONE DEL $.! Ò PRECEDUTO DA UNO SVOLGIMENTO DELLA DOPPIA ELICA
CHE DETERMINA UN SUPERAVVOLGIMENTO DELLELICA AL DISOPRA E AL DISOTTO DELLA REGIONE DOVE
AVVIENE LA SINTESI DELLACIDO NUCLEICO ,A TOPO ) ALLENTA TALE SUPERAVVOLGIMENTO CON
SENTENDO IL PROCEDERE ORDINATO DEI PROCESSI IN CORSO DI EFFETTUAZIONE %SSA HA UN RUOLO
IMPORTANTE ANCHE NELLA TRASCRIZIONE DELL2.!
.ORMALMENTE &IG ! LA 4OPO ) SI LEGA AL $.! A DOPPIA ELICA SUPERAVVOLTO E TAGLIA
UN lLAMENTO DI $.! ROMPENDO IL LEGAME FOSFODIESTERICO )N TALE FASE LENZIMA Ò LEGATO
COVALENTEMENTE ALLESTREMITË DEL lLAMENTO TAGLIATO COL SUO RESIDUO TIROSINICO
FORMANDO UN COMPOSTO INTERMEDIO DI BREVE DURATA DENOMINATO COMPLESSO CLIVABILE )L
lLAMENTO DI $.! PUÛ QUINDI LIBERAMENTE RUOTARE ATTORNO AL SITO DI CLIVAGGIO ALLENTAN
DO LA TORSIONE DELLA MOLECOLA ,A ROTTURA DEL $.! VIENE INlNE RICUCITA RIPRISTINANDO
,INTEGRITË DELLA MOLECOLA A DOPPIA ELICA DALLA QUALE ,ENZIMA SI DISSOCIA
,A CAMPTOTECINA &IG" INTERAGISCE IN MANIERA NON COVALENTE COL COMPLESSO CLIVABILE
STABILIZZANDOLO ED IMPEDENDO QUINDI LA RICUCITURA DEL lLAMENTO TAGLIATO 3I HA PERTANTO
UN ACCUMULO DI COMPLESSI CLIVABILI STABILIZZATI E LA PERSISTENZA DI ROTTURE DI lLAMENTI
SINGOLI 1UESTO DANNO AL $.! NON Ò LETALE PER LA CELLULA POICHÏ LE SINGOLE ROTTURE SONO
RAPIDAMENTE RIPARATE UNA VOLTA CHE IL FARMACO Ò STATO ALLONTANATO 0ERCHÏ IL DANNO DIVENTI
LETALE Ò NECESSARIO CHE SIA IN ATTO LA SINTESI DEL $.! 3ECONDO IL hFORK
COLLISION MODELv
UN DANNO IRREVERSIBILE AL $.! SI PROCURA ALLORCHÏ LA ZONA REPLICATIVA hREPLICATION FORKv
DEL $.! INCONTRA UN COMPLESSO CLIVABILE DETERMINANDO UN ARRESTO E UNA ROTTURA DEL
COMPLESSO REPLICATIVO CON FORMAZIONE DI ROTTURE COMPLETE DI lLAMENTI DOPPI ,A CELLULA
SI ARRESTA IN FASE ' E VA INCONTRO A MORTE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
&IG -ECCANISMO DAZIONE DELLA TOPOISOMERASI ) ! E DELLA CAMPTOTECINA "
,A DELUCIDAZIONE DEL MECCANISMO DAZIONE DELLA CAMPTOTECINA HA INDOTTO A RICERCARE
ANALOGHI PIá SOLUBILI E MENO TOSSICI DEL COMPOSTO MADRE 4RA I NUMEROSI ANALOGHI SIN
TETIZZATI DUE IRINOTECAN E TOPOTECAN SONO COMMERCIALMENTE DISPONIBILI E ALMENO TRE
AMINOCAMPTOTECINA '' E $8
F CHE Ò IDROSOLUBILE E MOLTO POTENTE SONO IN
FASE DI SVILUPPO CLINICO 3ONO IN FASE DI SVILUPPO ANCHE INIBITORI DELLA 4OPO ) A STRUTTURA
DIVERSA DALLE CAMPTOTECINE QUALI DERIVATI CHINOLINICI INDOLCARBAZOLICI ANTRACHINONICI
O IN FORMULAZIONI DIVERSE DA QUELLE ATTUALMENTE DISPONIBILI 3I POSSONO QUI RICORDARE
EDOTECARIN UN DERIVATO INDOLOCARBAZOLICO CHE DETERMINA IL CLIVAGGIO DEL $.! IN UN SITO
DIVERSO DA QUELLO DI #04
RISPETTO AL QUALE HA MINORE TOSSICITË RUBITECAN ORATHECIN
ATTIVO PER VIA ORALE E PROMETTENTE NELLA TERAPIA DEI TUMORI DEL PANCREAS PEGAMOTECAN
%:
UNA CAMPTOTECINA PEGHILATA #4
CAMPTOTECINA POLIGLUTAMATA EXATECAN
MES ILATO $8
F CAMTOBELL #$+
KARENITECIN ".0
#HIMICAMENTE LE CAMPTOTECINE HANNO UNA STRUTTURA DI BASE COSTITUITA DA ANELLI &IG
,E SOSTITUZIONI IN # DIMINUISCONO ,ATTIVITË MENTRE QUELLE IN # E # TENDONO
AD AUMENTARLA E RENDERE LA MOLECOLA PIá IDROSOLUBILE )L GRUPPO IN # CONFERISCE STE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3OSTITUZIONE 2 2 2 2
POSIZIONE
#AMPTOTECINA ( ( ( (
AMINO 3 ( ( .( (
CAMPTOTECINA
)RINOTECAN ( [ PIPERIDINO ( #(
PIPERIDINO]
CARBONILOSSI
3. ( /( ( #(
4OPOTECAN ( /( #( .#( (
'' / #( #( / -ETILPIPERAZINO
METILENE
&IG 3TRUTTURA DELLA CAMPTOTECINA E DI ALCUNI SUOI ANALOGHI
REOSPECIlCITË ALLINTERAZIONE CON LA 4OPO ) ,A
3
CAMPTOTECINA Ò MOLTO PIá ATTIVA
DELL2
ISOMERO )L GRUPPO LATTONICO IN # E LA POSIZIONE DELLOSSIDRILE IN # SONO
INDISPENSABILI PER LA STABILIZZAZIONE DEL COMPLESSO CLIVABILE
,A
AMINO
CAMPTOTECINA PROCURA UN MAGGIOR NUMERO DI ROTTURE A CARICO DEL $.! RISPETTO
AL COMPOSTO MADRE MA ENTRAMBI SONO INSOLUBILI IN ACQUA 'LI ALTRI TRE COMPOSTI IRINOTE
CAN TOPOTECAN E '' HANNO SOSTITUZIONI CHE LI RENDONO IDROSOLUBILI ,IRINOTECAN Ò
UN PROFARMACO CHE VIENE ENZIMATICAMENTE CONVERTITO NEL METABOLITA ATTIVO 3.
)2)./4%#!.
3INONIMI #04
#AMPTOTECINA
#HIMICA µ UN DERIVATO SEMISINTETICO IDROSOLUBILE DELLA CAMPTOTECINA
CON UNA CATENA LATERALE PIPERIDINICA IN #
-ECCANISMO µ UN PROFARMACO CHE VIENE ATTIVATO MEDIANTE CLIVAGGIO DELLA
DAZIONE CATENA LATERALE AD OPERA DI CARBOSSIESTERASI PRESENTI NEL PLASMA
NELLA MUCOSA INTESTINALE NEL FEGATO E NELLE CELLULE TUMORALI
)L METABOLITA ATTIVO 3.
ETIL
IDROSSI
CAMPTOTECINA
Ò OLTRE VOLTE PIá ATTIVO DEL COMPOSTO MADRE ED INIBISCE
LA 4OPO ) STABILIZZANDO IL COMPLESSO CLIVABILE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
3OMMINISTRAZIONE MGM PER INF VENOSA DI MIN OGNI SETT %UROPA
MGM PER INF VENOSA DI MIN OGNI SETT 53!
'IAPPONE PER SETTIMANE SEGUITE DA SETTIMANE DI RIPOSO
&ARMACOCINETICA !TTIVO ANCHE PER VIA ORALE
,EGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE
A )RINOTECAN
B 3.
)N PRESENZA DI ACQUA SIA #04 CHE 3. VANNO INCONTRO AD
IDROLISI REVERSIBILE NON ENZIMATICA P( DIPENDENTE CON APERTURA
DELLANELLO LATTONICO E FORMAZIONE DI ACIDO IDROSSI CARBOSSILICO
MOLTO MENO ATTIVO .EL PLASMA LEQUILIBRIO TRA LA FORMA ATTIVA
LATTONICA E IL CARBOSSILATO DIPENDE DALLA RELATIVA AFlNITË DI LE
GAME CON LALBUMINA ! DIFFERENZA DELLE ALTRE CAMPTOTECINE
PER LE QUALI AVVIENE IL CONTRARIO LA FORMA LATTONICA DI #04
E 3. HA UNA MAGGIORE AFlNITË DI LEGAME PER LE ALBUMINE
RISPETTO AL CARBOSSILATO PER CUI LEQUILIBRIO PLASMATICO TRA LE
DUE SPECIE Ò ORIENTATO VERSO QUELLA LATTONICA CON CONSEGUENTE
MAGGIORE POTENZIALE ATTIVITË ANTITUMORALE
$OPO INFUSIONE EV BREVE IL PICCO PLASMATICO DI #04 SI
OSSERVA IMMEDIATAMENTE QUELLO DI 3. CIRCA H DOPO
%MIVITA TERMINALE
A )RINOTECAN LATTONE H
TOTALE H
B 3. LATTONE H
4OTALE H
%LIMINAZIONE
A )RINOTECAN ESCREZIONE URINARIA DELLA DOSE SOMMINISTRATA
COME FARMACO IMMODIlCATO ESCREZIONE BILIARE CONVERSIONE
IN 3. #04 Ò ANCHE DETOSSIlCATO AD OPERA DI #90!
A ETIL > N ACIDO AMINOPENTANOICO PIPERIDINO@ CAR
BONIL OSSICAMPTOTECINA !0# 0OICHÏ TALE ENZIMA PRESENTA
UNA NOTEVOLE VARIABILITË INTER ED INTRA PAZIENTE LA PROPOR
ZIONE DI #04 TRASFORMATA IN !0# Ò MOLTO VARIABILE
B 3. ESCREZIONE BILIARE E GLICURONIDAZIONE ESCREZIONE
RENALE MINIMA ,ENZIMA RESPONSABILE DELLA GLICURONIDA
ZIONE Ò LA 5'4! ISOFORMA DELLA 5$0 GLICURONILTRAN
SFERASI CHE Ò ANCHE RESPONSABILE DELLA GLICURONIDAZIONE
DELLA BILIRUBINA ED Ò VARIAMENTE ESPRESSO NELLA POPOLAZIONE
PER MUTAZIONI INTERESSANTI LA REGIONE CODIlCANTE SINDROME
DI #RIGLER .AJJAR O PROMOTER SINDROME DI 'ILBERT ,A
VARIABILITË NELLA GLICURONIDAZIONE DI 3. POTREBBE ESSERE
CORRELATA ALLA VARIABILE INCIDENZA DELLA SINDROME
DI 'ILBERT NELLE POPOLAZIONI STUDIATE
)L GLICURONIDE DI 3. 3. ' NON Ò TOSSICO MA PUÛ
ESSERE RICONVERTITO A 3. DA E GLICURONIDASI ENZIMI PRE
SENTI TALORA NEI TUMORI POTENZIALE AUMENTATA SENSIBILITË E
PRODOTTI IN GRANDE QUANTITË DAI BATTERI NEL LUME INTESTINALE )N
QUESTA SEDE 3. VIENE RIASSORBITO PERCORRENDO UN CIRCOLO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ENTEROEPATICO 0OICHÏ SI Ò IPOTIZZATO CHE LA DIARREA CAUSATA
DA #04
Ò DOVUTA ALLESCREZIONE BILIARE DI 3.
SONO
IN CORSO TENTATIVI DI BLOCCARE I SISTEMI DI TRASPORTO BILIARE
PER ES CON CICLOSPORINA PER RIDURRE ,ESCREZIONE BILIARE
DI 3.
E CONSEGUENTEMENTE LA GRAVITË DELLA DIARREA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A $IARREA
TOSSICITË DOSE
LIMITANTE
!D INIZIO PRECOCE INIZIA DURANTE ,INFUSIONE O ENTRO H DALLA
lNE DI QUESTA E PUÛ ACCOMPAGNARSI A CRAMPI ADDOMINALI
VOMITO mUSHING LACRIMAZIONE SALIVAZIONE DISTURBI DELLAC
COMODAMENTO VISIVO 3ONO EFFETTI COLINERGICI DEL #04
CHE Ò UN INIBITORE NON COMPETITIVO DELLA ACETILCOLINESTERASI
CONTROLLABILI CON LA SOMMINISTRAZIONE DI ATROPINA
!D INIZIO TARDIVO COMPARE DOPO OLTRE H DALLA SOMMI
NISTRAZIONE DOPO LA A
A DOSE SETTIMANALE O INTORNO ALLA
A GIORNATA SE SI USA LA SCHEDULA TRISETTIMANALE 0UÛ ESSERE
CONTROLLATA DALLA LOPERAMIDE O DALLOCTREOTIDE
B .AUSEA E VOMITO DI GRADO
NEL
DEI PAZIENTI
C 3TOMATITE
%MATOLOGICA
A .EUTROPENIA CORRELATA ALLA DOSE MA NON CUMULATIVA .ADIR
NEI GG
CON RECUPERO ENTRO
SETTIMANE
B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE
C %OSINOlLIA NEL DEI PAZIENTI
-ISCELLANEA
A !LOPECIA LIEVE
B !STENIA
C !UMENTO ENZIMI EPATICI
D 4OSSICITË POLMONARE RARA CARATTERIZZATA DA INlLTRATI RETICOLO
NODULARI FEBBRE DISPNEA ED EOSINOlLIA
)NDICAZIONI #ARCINOMA COLORETTALE
PRINCIPALI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
#ARCINOMA GASTRICO
2ESISTENZA -UTAZIONI DELLA 4OPO ) CON RIDOTTA AFlNITË PER IL FARMACO
2IDOTTA ESPRESSIONE DELLA 4OPO )
&ENOTIPO -$2 AUMENTATA ESPRESSIONE DI 0GP
"ASSI LIVELLI DI CARBOSSIESTERASI INTRACELLULARI CON RIDOTTA FOR
MAZIONE DI 3.
0RESENZA DI 5'4! NEL TUMORE CON AUMENTATA GLICURONIDA
ZIONE DI 3.
!LTERAZIONE DELLA RISPOSTA CELLULARE ALLA FORMAZIONE DEL COM
PLESSO CAMPTOTECINA
4OPO )
$.! DOVUTA A DEGRADAZIONE DELLA
4OPO ) DA PARTE DEL PROTEASOMA EO AUMENTO DEI PROCESSI DI
RIPARAZIONE DEL $.!
!TTIVAZIONE DI .&
K" NUCLEAR FACTOR KAPPA " AD OPERA DEL
DANNO AL $.! E CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLAPOPTOSI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)NTERAZIONI #ON LA CICLOSPORINA VEDI FARMACOCINETICA
FARMACOLOGICHE #OL FENOBARBITAL FAVORISCE I PROCESSI DI GLICURONIDAZIONE DI
3.
#ON ,ACIDO VALPROICO INIBISCE I PROCESSI DI GLICURONIDAZIONE
DI 3.
#ON ANTIBIOTICI ORALI SE VENGONO INIBITE LE E
GLICURONIDASI
BATTERICHE PUÛ ESSERE RIDOTTA LA TOSSICITË ATTRAVERSO INIBIZIONE
DELLA RICONVERSIONE DI 3.
' IN 3.
#ON LE RADIAZIONI IONIZZANTI EFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE POICHÏ
LA 4OPO ) Ò IMPLICATA NEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL DANNO
POTENZIALMENTE LETALE A CARICO DEL $.!
0RECAUZIONI 0ER CONTROLLARE LA DIARREA AD INIZIO PRECOCE SOMMINISTRARE
n MG DI ATROPINA EV SE NON CONTROINDICATA CLINICA
MENTE ,USO ROUTINARIO DELLATROPINA A SCOPO PREVENTIVO NON
Ò RACCOMANDATO MA IL FARMACO PUÛ ESSERE PREVENTIVAMENTE
SOMMINISTRATO SE IL PAZIENTE HA GIË SPERIMENTATO IN PRECEDENZA
UN EVENTO DIARROICO
0ER CONTROLLARE LA DIARREA AD INIZIO TARDIVO SOMMINISTRARE UNA
DOSE INIZIALE DI LOPERAMIDE DI MG SEGUITA DA MG OGNI H O
MG OGNI H DURANTE LA NOTTE .ON SOMMINISTRARE QUESTE DOSI
PER PIá DI H 3E LA DIARREA NON SI RISOLVE NELLE PRIME H
INIZIARE TERAPIA PER VIA ORALE CON ANTIBIOTICI A LARGO SPETTRO 1UESTI
DEVONO ESSERE USATI IN CASO DI CONCOMITANTE NEUTROPENIA 3E LA
DIARREA CONTINUA CONSIDERARE LOSPEDALIZZAZIONE DEL PAZIENTE
5SARE IL FARMACO CON CAUTELA IN PRESENZA DI ALTERATA FUNZIONE
EPATICA POICHÏ MAGGIORE Ò IL RISCHIO DI SVILUPPARE UNA NEU
TROPENIA GRAVE 3ONO RACCOMANDATE DOSI DI MGM E
MGM RISPETTIVAMENTE PER AUMENTI DELLA BILIRUBINEMIA d
VOLTE E DA A IL LIMITE NORMALE ALTO
%VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO
µ STATO SUGGERITO CHE IL FENOTIPO 5'4! PUÛ ESSERE USATO
PER IDENTIlCARE I PAZIENTI PREDISPOSTI A GRAVE TOSSICITË DA IRI
NOTECAN
4/0/4%#!.
3INONIMI (YCAMPTAMINA (YCAMTIN
#HIMICA µ UN ANALOGO IDROSOLUBILE DELLA CAMPTOTECINA OTTENUTO LEGANDO
UNA CATENA LATERALE STABILE IN POSIZIONE # DELLANELLO ! DELLA
IDROSSICAMPTOTECINA
-ECCANISMO )NIBISCE LA 4OPO )
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE MGM PER INF EV MIN X GG CONSECUTIVI OGNI
SETT
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&ARMACOCINETICA "UONA BIODISPONIBILITË PER VIA ORALE n
#IRCA IL Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE
2APIDAMENTE IDROLIZZATO A CARBOSSILATO )N GENERE CIRCA IL
DEL FARMACO TOTALE Ò IN FORMA DI ACIDO IDROSSI CARBOSSILICO ALLA
lNE DI UNA BREVE INFUSIONE $OPO MIN DALLA SOMMINISTRA
ZIONE IL RAPPORTO FORMA APERTA LATTONE Ò DI .ELLE ORE
SUCCESSIVE TALE RAPPORTO PASSA A O
%MIVITA TERMINALE LATTONE H
TOTALE H
%LIMINAZIONE SOPRATTUTTO PER VIA URINARIA IN MEDIA CIRCA IL
RANGE DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE
URINE IN H
6IENE ELIMINATO ANCHE CON LA BILE POICHÏ IN QUESTA LA
CONCENTRAZIONE DEL FARMACO Ò VOLTE SUPERIORE A QUELLA
CONTEMPORANEA PLASMATICA
0ENETRAZIONE LIQUORALE MEDIA MENTRE QUELLA DELLA CAMP
TOTECINA Ò IRRILEVANTE PROBABILMENTE POICHÏ QUESTULTIMA Ò
LEGATA ALLE PROTEINE PER IL
4OSSICITË %MATOLOGICA n TOSSICITË DOSE LIMITANTE n
A .EUTROPENIA DI DURATA BREVE E NON CUMULATIVA )N GENERE
COMPARE DOPO GIORNI CON RITORNO ALLA NORMA ENTRO
GIORNI ,A DURATA MEDIA Ò DI GIORNI µ GRAVE IN CIRCA
L DEI CASI
B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE GRAVE NEL DEI CASI
C !NEMIA IN GENERE OSSERVATA DOPO INFUSIONE CONTINUA GRAVE
NEL DEI CASI
'ASTROINTESTINALE IN GENERE LIEVE MODERATA
A .AUSEA E VOMITO n
B $IARREA
C -UCOSITE
D !NORESSIA
E $OLORI ADDOMINALI
#ARDIOVASCOLARE RARA COSTITUITA DA IPERTENSIONE TACHICARDIA
IPOTENSIONE SINCOPE
#UTANEA ALOPECIA SEBORREA CUTE SECCA PRURITO RASH ERITEMA
TOSO
.EUROLOGICA NEUROPATIA PERIFERICA PARESTESIE IPERESTESIA
CEFALEA
-ISCELLANEA
A !STENIA CEFALEA ARTRALGIE MIALGIE MALESSERE
B !FFATICAMENTO
C %MATURIA MICROSCOPICA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI
D %PATOTOSSICITË
E #ONGIUNTIVITE E DOLORE OCULARE
F !NSIA DEPRESSIONE
)NDICAZIONI #ARCINOMA OVARICO
PRINCIPALI #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
2ESISTENZA 6EDI IRINOTECAN
)NTERAZIONI ,A CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI CAMPTOTECINA E INIBI
FARMACOLOGICHE TORI DELLA 4OPO )) PUÛ RIDURRE LA CITOTOSSICITË DI QUESTI
,A SOMMINISTRAZIONE SEQUENZIALE SEPARATA DA O PIá ORE DI
INIBITORI DELLA 4OPO ) E 4OPO )) PUÛ AVERE UN EFFETTO SINERGICO
4OPOTECAN E
AZACITIDINA SONO SINERGICI IN VARI MODELLI SPE
RIMENTALI
%FFETTO RADIOSENSIBILIZZANTE
0RECAUZIONI -ODIlCAZIONI DI DOSE SONO RICHIESTE SE LA CLEARANCE DELLA
CREATININA Ò M,MIN
%VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO
"IBLIOGRAlA
#HABNER "! ,ONGO $, #ANCER CHEMOTHERAPY AND BIOTHERAPY 0RINCIPLES AND PRACTICE 0HILADELPHIA
,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
)NNOCENTI & 5NDEVIA 3$ )YER , ET AL 'ENETIC VARIANTS IN THE 5$0
GLUCURONOSYLTRANSFERASE ! GENE
PREDICT THE RISK OF SEVERE NEUTROPENIA OF IRINOTECAN * #LIN /NCOL
0ERRY -# 4HE CHEMOTHERAPY SOURCE BOOK 0HILADELPHIA 7ILLIAMS 7ILKINS
2AYMOND % "OIGE 6 &AIVRE 3 ET AL $OSAGE ADJUSTMENT AND PHARMACOKINETIC PROlLE OF IRINOTECAN IN
CANCER PATIENTS WITH HEPATIC DYSFUNCTION * #LIN /NCOL
8U 9 6ILLALONA
#ALERO -! )RINOTECAN MECHANISMS OF TUMOR RESISTANCE AND NOVEL STRATEGIES FOR MODULATING
ITS ACTIVITY !NN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6))) )NIBITORI DELLA TOPOISOMERASI ))
%PIPODOlLLOTOSSINE !MINOACRIDINE
%TOPOSIDE 60
!MSACRINA !-3!
4ENIPOSIDE 6-
'LI ESTRATTI DELLE RADICI DI PODOlLLO 0ODOPHYLLUM PELTATUM SONO STATI A LUNGO USATI NELLA
MEDICINA FOLKLORISTICA COME CATARTICI E ANTIELMINTICI MA SOLO NEL FU CARATTERIZZATO
STRUTTURALMENTE IL MAGGIOR PRINCIPIO ATTIVO LA PODOlLLOTOSSINA CHE AGISCE COME ANTIMI
TOTICO LEGANDOSI ALLA TUBULINA IN UN SITO DIVERSO DA QUELLO OCCUPATO DAGLI ALCALOIDI DELLA
6INCA $EI VARI DERIVATI SEMISINTETICI LE EPIPODOlLLOTOSSINE ETOPOSIDE E TENIPOSIDE SI
SONO DIMOSTRATI ATTIVI IN VARIE NEOPLASIE UMANE $I RECENTE SI Ò RESO DISPONIBILE LETO
POSIDE FOSFATO UN PROFARMACO IDROSOLUBILE CHE NEL PLASMA Ò RAPIDAMENTE CONVERTITO AD
ETOPOSIDE DALLE FOSFATASI ENDOGENE
!TTUALMENTE ESISTE LA CHIARA EVIDENZA CHE ETOPOSIDE E TENIPOSIDE ESERCITANO IL LORO EFFETTO
ANTITUMORALE INIBENDO LA TOPOISOMERASI )) 4OPO )) E CONTRARIAMENTE ALLA PODOlLLOTOSSINA
NON AGISCONO SULLA TUBULINA
,AMSACRINA M
!-3! Ò UN DERIVATO AMINOACRIDINICO SINTETIZZATO NEL E USATO
SOPRATTUTTO NELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE 5N SUO ANALOGO #)
PIá ATTIVO NEI TUMORI
SOLIDI Ò ENTRATO DA POCO NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA
!LTRI FARMACI CHE INTERAGISCONO CON LA 4OPO )) ANTRACICLINE ANTRACENEDIONI E ANTRAPIRAZOLI
SONO RIPORTATI TRA GLI ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
3IMILMENTE ALLA 4OPO LA 4OPO )) DETERMINA ROTTURE DEL $.! MEDIANTE UNA SCISSIONE DEL
LEGAME FOSFODIESTERICO CHE Ò TRASFERITO AD UNO SPECIlCO RESIDUO TIROSINICO DELLENZIMA .EL
CASO DELLA 4OPO ) LENZIMA SI LEGA ALLESTREMITË DELLA ROTTURA DI UN SINGOLO lLAMENTO
DI $.! .EL CASO DELLA 4OPO )) INVECE OGNI MOLECOLA DI UN OMODIMERO DELLENZIMA
SI LEGA ALLESTREMITË DELLA ROTTURA DI UN DOPPIO lLAMENTO DI $.! 0ERTANTO LA 4OPO
)) CATALIZZA LA ROTTURA E LA RICUCITURA DI UN DOPPIO lLAMENTO DI $.! CONSENTENDO IL PAS
SAGGIO DI UN SEGMENTO DI $.! A DOPPIA ELICA ATTRAVERSO IL PASSAGGIO CREATO IN UN ALTRO
,AZIONE DELLENZIMA Ò !40
DIPENDENTE RICHIEDE IONI -G E SI MANIFESTA SOPRATTUTTO
NELLA SEPARAZIONE DEI NUOVI lLAMENTI DI $.! SINTETIZZATI POCO PRIMA DELLA MITOSI
,A DINAMICA DELLA REAZIONE PUÛ ESSERE SCHEMATIZZATA COME SEGUE &IG ,OMO
DIMERO DI 4OPO )) SI LEGA IN MANIERA NON COVALENTE AL $.! PREFERENZIALMENTE IN CORRI
SPONDENZA DELLE REGIONI CROSSOVER $OPO ESSERSI LEGATO CON ,!40 LENZIMA FORMA UN
COMPLESSO TOPOLOGICO CON DUE MOLECOLE DI $.! A DOPPIA ELICA GIACENTI ALLINTERNO DI
ESSO ,A PRESENZA DI IONI -G CONSENTE IL CLIVAGGIO DEL $.! ED IL LEGAME FOSFODIESTE
RICO VIENE TRASFERITO AL RESIDUO TIROSINICO /GNI SUBUNITË DELLOMODIMERO TAGLIA UN
lLAMENTO DELLA DOPPIA ELICA CREANDO UNAPERTURA IN UNA MOLECOLA DI $.! A DOPPIA ELICA
ATTRAVERSO LA QUALE PASSA LALTRA MOLECOLA DI $.! 3UCCESSIVAMENTE LA 4OPO )) RICUCE LA
BRECCIA DEL $.! IDROLIZZA ,!40 ED Ò PRONTA PER INIZIARE UN NUOVO CICLO CATALITICO
'LI INIBITORI DELLA 4OPO )) ESERCITANO LA LORO AZIONE AUMENTANDO LA FORMAZIONE DI COMPLESSI
CLIVABILI E PERTURBANDO PIá CHE INIBENDO LATTIVITË CATALITICA DELLENZIMA .EL CASO DI
60
6-
E M
!-3! LA FORMAZIONE DI COMPLESSI CLIVABILI Ò DOVUTA ALLINIBIZIONE
DELLA RICUCITURA DEL $.! ) FARMACI OLTRE A DETERMINARE ROTTURE DI MOLECOLE DI $.! A
DOPPIA ELICA MEDIATE DALLA 4OPO )) PRODUCONO ANCHE ROTTURE DI lLAMENTI SINGOLI DI $.!
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!$0 !40
0I
)NIBIZIONE DELLA RICUCITURA
DEL $.!
0ASSAGGIO DI UNA MOLECOLA DI $.!
#OMPLESSI CLIVABILI
&IG -ECCANISMO DAZIONE DELLA TOPOISOMERASI )) E DEI SUOI INIBITORI LEGAME REVERSIBILE COL $.!
PREFERENZIALMENTE PER LE REGIONI CROSSOVER LEGAME CON L!40 E FORMAZIONE DI UN COMPLESSO TOPOLOGICO
CLIVAGGIO DEL $.! PASSAGGIO DI UN lLAMENTO DI $.! ATTRAVERSO LA BRECCIA PROCURATA NELLALTRA
RICUCITURA DEL $.! SEGUITA DA IDROLISI DELL!40 'LI INIBITORI DELLA 4OPO )) IN GENERE AUMENTANO LA FORMA
ZIONE DI COMPLESSI CLIVABILI INIBENDO IL PROCESSO DI RICUCITURA
MEDIATI DALLO STESSO ENZIMA ,E ANTRACICLINE E I DERIVATI ELLIPTICINICI PRODUCONO QUASI
ESCLUSIVAMENTE ROTTURE DI lLAMENTI DOPPI MENTRE IL 60
E LAMSACRINA DETERMINANO
ROTTURE DI lLAMENTI SINGOLI PER OGNI ROTTURA DI UN lLAMENTO DOPPIO #IÛ SPIEGA LA
MAGGIORE CITOTOSSICITË DELLE ANTRACICLINE RISPETTO AL 60
,A CONSEGUENZA DELLA FORMAZIONE DEL COMPLESSO CLIVABILE Ò LARRESTO DEL CICLO CELLULARE
IN FASE ' E LA MORTE DELLA CELLULA ,A MAGGIORE CITOTOSSICITË Ò OSSERVATA QUANDO LE CELLULE
SONO ESPOSTE AL FARMACO IN FASE 3
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%4/0/3)$%
3INONIMI 60
60
#HIMICA µ UN DERIVATO SEMI
SINTETICO DELLA PO
DOFILLOTOSSINA DALLA
QUALE DIFFERISCE PER LA
DEMETILAZIONE IN POSI
ZIONE DELLANELLO %
LEPIMERIZZAZIONE IN
POSIZIONE DELLANEL
LO # E LA PRESENZA DI
UN GLUCOPIRANOSIO IN
%TOPOSIDE
POSIZIONE DELLANELLO #
DEMETIL EPIPODOlLLOTOSSINA
/
.ON Ò SOLUBILE IN ACQUA MA ETILIDEN
E
$
GLUCOPIRANOSIDE
IN SOLVENTI ORGANICI
-ECCANISMO )NIBISCE LA TOPOISOMERASI )) .ON SI INTERCALA NEL $.!
DAZIONE &ASE
SPECIlCO FASI 3 E '
3OMMINISTRAZIONE
MGMDIE EV PER
GG OGNI
SETT
MGM DIE EV PER GG OGNI SETT SARCOMA DI +APO
SI
O MGM DIE PER INF CONTINUA PER O GG RISPETTI
VAMENTE
MGM DIE PO PER GG
MGM EV CON SUPPORTO EMOPOIETICO
&ARMACOCINETICA %TOPOSIDE ENDOVENOSO
A ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
B 3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA CON EMIVITA TERMINALE DI
H 3IA L!5# CHE I PICCHI PLASMATICI SONO DOSE
DIPENDENTI
.ON VI Ò ACCUMULO DI FARMACO ANCHE DOPO SOMMINISTRAZIO
NE PER PIá GIORNI ,EMIVITA TERMINALE Ò INDIPENDENTE DALLA
DOSE
C #IRCA IL
DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò ELIMINATA CON
LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO ,ELIMINAZIONE DEL
FARMACO Ò RIDOTTA IN CASO DI ALTERATA FUNZIONE RENALE
D #IRCA IL DEL FARMACO SOMMINISTRATO SI RITROVA NELLE
FECI MA LESCREZIONE BILIARE Ò MINIMA
E µ METABOLIZZATO NEL FEGATO DANDO ORIGINE AD UNA SERIE DI
METABOLITI PRIVI DI SIGNIlCATIVA ATTIVITË ANTITUMORALE )NOLTRE
CIRCA IL
DELLA DOSE TOTALE Ò ESCRETA SOTTO FORMA DI
ETOPOSIDE GLICURONIDE EO SOLFATO
F 3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE NONOSTANTE LA LIPOSOLUBILITË
E NEI VERSAMENTI PLEURICI E ASCITICI
%TOPOSIDE FOSFATO ENDOVENOSO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
A $IFFERISCE DALLETOPOSIDE PER LAGGIUNTA DI UN FOSFATO IN
POSIZIONE DELLANELLO %
B µ RAPIDAMENTE CONVERTITO IN ETOPOSIDE DAL QUALE NON DIF
FERISCE DA UN PUNTO DI VISTA BIOLOGICO E FARMACOCINETICO
C 2ISPETTO ALLETOPOSIDE HA IL VANTAGGIO DI POTER ESSERE SOMMI
NISTRATO IN BOLO E DI NON RICHIEDERE LA DILUIZIONE IN SOLVENTI
ORGANICI CHE POSSONO CONTRIBUIRE ALLA TOSSICITË E DI POTER
ESSERE SOMMINISTRATO IN TEMPI RELATIVAMENTE BREVI PERCHÏ
PER LA SUA ELEVATA IDROSOLUBILITË PUÛ ESSERE PREPARATO A
CONCENTRAZIONI MAGGIORI RISPETTO ALLETOPOSIDE
.OTA ,ETOPOSIDE FOSFATO HA LO STESSO PROlLO TERAPEUTICO
E TOSSICO DELLETOPOSIDE E PUÛ QUINDI ESSERE USATO PER LE
STESSE INDICAZIONI CLINICHE )N TERAPIA DI COMBINAZIONE LE
DOSI USATE SONO DI
MGMDIE PER
GG NEL CAR
CINOMA DEL TESTICOLO E DI
MGMDIE PER
GG NEL
CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
%TOPOSIDE ORALE
A ,A BIODISPONIBILITË Ò DEL CON AMPIE VARIAZIONI INDIVI
DUALI E NON Ò ALTERATA DALLINGESTIONE DI CIBO
B 0OICHÏ LA BIODISPONIBILITË NON Ò LINEARE E DIMINUISCE CON
DOSI MG MECCANISMO DASSORBIMENTO SATURABILE Ò
OPPORTUNO SUDDIVIDERE TALI DOSI IN PIá SOMMINISTRAZIONI
C ) LIVELLI PLASMATICI MASSIMI SI RISCONTRANO CIRCA H DOPO LA
SOMMINISTRAZIONE
D ) PARAMETRI FARMACOCINETICI NON DIFFERISCONO SIGNIlCATIVA
MENTE DA QUELLI RISCONTRABILI CON LA SOMMINISTRAZIONE EV
%TOPOSIDE FOSFATO ORALE
A ,ASSORBIMENTO INTESTINALE Ò MIGLIORE RISPETTO A QUELLO
DELLETOPOSIDE CON UNA BIODISPONIBILITË MEDIA DEL
.OTA ,ATTIVITË DELLETOPOSIDE Ò DIPENDENTE DALLA SCHEDULA DI
SOMMINISTRAZIONE ,A SOMMINISTRAZIONE PER
GIORNI CON
SECUTIVI Ò PIá EFlCACE DI QUELLA SETTIMANALE O BISETTIMANALE
,A SCHEDULA
DIPENDENZA HA INDOTTO AD USARE IL FARMACO PER
SOMMINISTRAZIONE ORALE PROLUNGATA ,A DOSE RACCOMANDATA Ò
DI MGMDIE PER GIORNI 4ALE DOSE HA UNA PIá ELEVATA
BIODISPONIBILITË
PRODUCE MINORE MIELOTOSSICITË ED
Ò TOLLERATA DALLE PERSONE ANZIANE 1UESTA SCHEDULA Ò IN GRADO
DI PRODURRE RISPOSTE IN PAZIENTI REFRATTARI A SCHEDULE TRADI
ZIONALI DI ETOPOSIDE µ IN CORSO DI VALUTAZIONE LINFUSIONE
PROLUNGATA DI BASSE DOSI PER EVITARE ELEVATI PICCHI PLASMATICI
CHE POTREBBERO PRODURRE MAGGIORE MIELOTOSSICITË
4OSSICITË %MATOLOGICA
USUALE TOSSICITË DOSE
LIMITANTE
A .EUTROPENIA COMUNE NADIR DOPO
GG RECUPERO ENTRO
IL GIORNO
B 0IASTRINOPENIA MENO FREQUENTE NADIR DOPO
GG RECU
PERO ENTRO IL GIORNO
.OTA ,A TOSSICITË EMATOLOGICA NON Ò CUMULATIVA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'ASTROINTESTINALE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI
A .AUSEA VOMITO E ANORESSIA IN GENERE MODERATI
B $IARREA INFREQUENTE
C -UCOSITE SE SI USANO ALTE DOSI G M
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA
DEI CASI
B 0IGMENTAZIONE CUTANEA PRURITO
2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË
A 2ARE PIá FREQUENTI COL TENIPOSIDE
B #ARATTERIZZATE DA BRIVIDI FEBBRE ORTICARIA BRANCOSPASMO
DISPNEA IPOTENSIONE
C .ON RIPORTATE CON ETOPOSIDE ORALE PER CUI POTREBBERO ESSERE
CAUSATE DALLECCIPIENTE USATO PER LA SOLUBILIZZAZIONE
D )N GENERE COMPAIONO ENTRO I PRIMI MIN DALLINIZIO DEL
LINFUSIONE E REGREDISCONO CON LINTERRUZIONE DI QUESTA E
LA SOMMINISTRAZIONE DI CORTISONICI ANTISTAMINICI E AGENTI
PRESSORI
-ISCELLANEA
A )POTENSIONE DOPO SOMMINISTRAZIONE RAPIDA NEL
DEI
PAZIENTI 0UÛ ESSERE CORRELATA AL VEICOLO POLISORBATO E
GLICOLE POLIETILENICO ,A INFUSIONE DEL FARMACO PUÛ ESSERE
RIPRESA RALLENTANDONE LA VELOCITË
B .EUROPATIA PERIFERICA ACROPARESTESIE DEPRESSIONE DEI
RImESSI TENDINEI
C %PATOTOSSICITË SE SI USANO ALTE DOSI
D #ARDIOTOSSICITË IN PAZIENTI CON PRECEDENTI MALATTIE CORO
NARICHE
E )NDUZIONE DI LEUCEMIE ACUTE
)NDICAZIONI #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
PRINCIPALI #ARCINOMA DEL TESTICOLO
-ALATTIA DI (ODGKIN
,INFOMI NON
(ODGKIN
,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA
#ARCINOMA GASTRICO
3ARCOMI PEDIATRICI
3ARCOMA DI +APOSI
#HEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMOPOIETICO
2ESISTENZA &ENOTIPO -$2 E -$2 ATIPICA
2IDOTTI LIVELLI INTRACELLULARI DI 4OPO ))
-UTAZIONI DELLA 4OPO ))
!UMENTO DELLA CAPACITË RIPARATIVA DEI DANNI AL $.!
)NTERAZIONI #OL CISPLATINO EFFETTO SINERGICO
FARMACOLOGICHE #OL METHOTREXATE SIA IL 60
CHE IL 6-
AUMENTANO LAC
CUMULO CELLULARE DI -48 E -48 POLIGLUTAMATO RISULTANDO IN
UN EFFETTO SINERGICO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
#ON GLI ESTROGENI LA STIMOLAZIONE DI CELLULE DI CARCINOMA
MAMMARIO CON ESTROGENI AUMENTA LA FORMAZIONE DI COMPLESSI
CLIVABILI E QUINDI INCREMENTA LA SELETTIVITË DAZIONE DEL 60
#ON LE CAMPTOTECINE LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI
CAMPTOTECINE E 60
Ò ANTAGONISTA IN CELLULE IN COLTURA A
MENO CHE TRA LA SOMMINISTRAZIONE DEI DUE FARMACI NON VI SIA
UN INTERVALLO DI
H
#ON IL WARFARIN PUÛ AUMENTARE LEFFETTO ANTICOAUGULANTE DEL
WARFARIN
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO PERCHÏ LOCALMENTE IRRITANTE
3OMMINISTRARE IL FARMACO PER INF VENOSA DELLA DURATA DI
MIN PER EVITARE LIPOTENSIONE
,A DOSE DOVREBBE ESSERE RIDOTTA IN CASO DI ALTERATA FUNZIONE
RENALE
4%.)0/3)$%
3INONIMI 6-
#HIMICA µ UN DERIVATO SEMISINTE
TICO DELLA PODOlLLOTOS
SINA STRUTTURALMENTE
MOLTO SIMILE ALLETO
POSIDE
-ECCANISMO 6EDI ETOPOSIDE
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE
MGM EV DUE
4ENIPOSIDE
VOLTE A SETT § SETT IN
DEMETIL EPIPODOlLLOTOSSINA
/
ASSOCIAZIONE AD !RA
# TENILIDENE
E
$
GLUCOPIRANOSIDE
MGM DIE PER
GG CONSECUTIVI OGNI
SETT
MGMDIE PER GG IN INF CONTINUA
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO PER VIA ORALE IRREGOLARE
&INO AL Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE
3COMPARSA PLASMATICA RIPORTATA COME BIFASICA O TRIFASICA
A "IFASICA 4 TERMINALE H
B 4RIFASICA 4 TERMINALE H
$ELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA NELLE URINE IL COME
FARMACO IMMODIlCATO E IL COME METABOLITI
.ELLE FECI SI RITROVA DELLA DOSE
-ETABOLIZZATO PIá ESTESAMENTE DELLETOPOSIDE PROBABILMENTE
A LIVELLO EPATICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE NONOSTANTE IL FARMACO SIA LIPO
SOLUBILE 3EMBRA TUTTAVIA CHE ATTRAVERSI BENE UNA BARRIERA
EMATO
ENCEFALICA ALTERATA POICHÏ ELEVATE CONCENTRAZIONI SONO
STATE OSSERVATE IN GLIOMI E METASTASI CEREBRALI
4OSSICITË 6EDI ETOPOSIDE
)NDICAZIONI ,INFOMI
PRINCIPALI 4UMORI CEREBRALI
,EUCEMIA LINFATICA ACUTA DEL BAMBINO
#ARCINOMA DELLA VESCICA PER VIA INTRAVESCICALE
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
2ESISTENZA 6EDI ETOPOSIDE
)NTERAZIONI 3INERGISMO IN VITRO CON CITOSINA ARABINOSIDE CARMUSTINA E
FARMACOLOGICHE ESAMETILMELAMINA
6EDI ETOPOSIDE
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO PERCHÏ LOCALMENTE IRRITANTE
3OMMINISTRARE IL FARMACO PER INF VENOSA DELLA DURATA DI
MIN PER EVITARE LIPOTENSIONE
0OSSIBILE AUMENTATA TOSSICITË IN CASO DI INSUFlCIENZA EPATICA
!-3!#2).!
3INONIMI !-3! M !-3! !CRIDINILANISIDIDE
#HIMICA µ UN COMPOSTO SINTETICO APPARTENENTE ALLA
CLASSE DEI COLORANTI ACRIDINICI CARATTERIZ
ZATO DALLA PRESENZA DI ANELLI COPLANARI
-ECCANISMO )NIBIZIONE DELLA 4OPO ))
DAZIONE )NTERCALAZIONE NEL $.! AL QUALE SI LEGA
ANCHE CON LEGAME ESTERNO !MSACRINA
METIL
&ASE ASPECIlCO MA PIá SENSIBILI LE FASI 3 METILCARBOXAMIDE
E '
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE EV PER GG LEUCEMIA ACUTA
MGM EV IN DOSE SINGOLA OGNI GG TUMORI SOLIDI
&ARMACOCINETICA %NTRA NELLA CELLULA RAPIDAMENTE PER DIFFUSIONE PASSIVA
#IRCA IL Ò LEGATO ALLE PROTEINE DOPO H
3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA
A 4 D MIN
B 4 E H
-ETABOLIZZATO NEL FEGATO ED ELIMINATO SOPRATTUTTO PER
VIA BILIARE COME METABOLITI IL PIá IMPORTANTE DEI QUALI Ò
GLUTATIONE M !-3!
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
%LIMINATO ANCHE PER VIA RENALE COME FARMACO IM
MODIlCATO E COME METABOLITI
3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE
4OSSICITË 4OSSICITË EMATOLOGICA ABITUALE TOSSICITË DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA NADIR IN A A GIORNATA CON RECUPERO ENTRO
LA A GIORNATA
B 0IASTRINOPENIA
C !NEMIA
'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO COMUNE E DI LIEVE ENTITË
B $IARREA NEL DEI PAZIENTI LIEVE
C 3TOMATITE NON FREQUENTE
$ERMATOLOGICA
A &LEBITE E DOLORE IN SEDE DI INIEZIONE
B /RTICARIA
C %RUZIONE MACULOPAPULARE GENERALIZZATA
D !LOPECIA RARA
.EUROLOGICA
A .EUROPATIA PERIFERICA
B #ONVULSIONI
#ARDIACA IN MENO DEL DEI CASI
A !LTERAZIONI TRANSITORIE DELL%#'
B !RITMIE VENTRICOLARI
C 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIVO
D !RRESTO CARDIACO IN GENERE IN PRESENZA DI IPOKALIEMIA
%PATICA RIPORTATA lN NEL DEI CASI DOSE DIPENDENTE RE
VERSIBILE
A )PERBILIRUBINEMIA
B !UMENTO TRANSAMINASI
C !UMENTO FOSFATASI ALCALINE
-ISCELLANEA
A )NIBIZIONE TEMPORANEA E REVERSIBILE DELLA SPERMATOGENESI
B !NAlLASSI
C 5RINE COLOR ARANCIONE
)NDICAZIONI ,EUCEMIE ACUTE
PRINCIPALI ,INFOMI NON (ODGKIN
2ESISTENZA 6EDI ETOPOSIDE
)NTERAZIONI ,A CITOTOSSICITË DELLM !-3! Ò POTENZIATA DA IDROSSIUREA
FARMACOLOGICHE CITARABINA E AZACITIDINA
%SCREZIONE BILIARE AUMENTATA DA DOXORUBICINA E WARFARIN
#LEARANCE DIMINUITA DA CIMETIDINA E "3/ AUMENTATA DA FE
NOBARBITAL
0RECAUZIONI $ILUIRE IL FARMACO IN ML DI DESTROSIO AL E SOMMINI
STRARLO ENTRO MIN AL lNE DI PREVENIRE LA mEBITE USANDO
PREFERENZIALMENTE UN CATETERE CENTRALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2IDURRE LA DOSE DEL SE BILIRUBINEMIA MG DL O CREA
TININEMIA MG DL
!SSICURARSI CHE LA POTASSIEMIA SIA t M%Q, !LLOCCORRENZA
TALE LIVELLO PUÛ ESSERE OTTENUTO SOMMINISTRANDO UNINFUSIONE DI
POTASSIO CLORURO ALLA VELOCITË DI M%QH NELLE H PRECEDENTI
LA SOMMINISTRAZIONE DI AMSACRINA
"IBLIOGRAlA
#HU % $E6ITA 64 *R #ANCER #HEMOTHERAPY $RUG -ANUAL 3UDBURY *ONES AND "ARTLETT 0UBLISHERS
$E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 0HILADELPHIA
,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
0ERRY -# 4HE CHEMOTHERAPY SOURCE BOOK 0HILADELPHIA 7ILLIAMS 7ILKINS
4OFFOLI ' #ORONA ' "ASSO " ET AL 0HARMACOKINETIC OPTIMISATION OF TREATMENT WITH ORAL ETOPOSIDE #LIN
0HARMACOKINET
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)8 -ISCELLANEI
!GENTI ADRENOLITICI $IFOSFONATI
-ITOTANE !CIDO ZOLEDRONICO
)BANDRONATO
!GENTI FOTOSENSIBILIZZANTI
%NZIMI
0ORlMER
,
!SPARAGINASI
!GENTI IPOCALCEMIZZANTI
)NIBITORI DI FATTORI DI CRESCITA
'ALLIO NITRATO
3URAMINA
!GENTI PIASTRINOPENIZZANTI
)NIBITORI DELLE POLIAMINE
!NAGRELIDE
-ETIL
'!'
!NTIDOTI
)NIBITORI DELLA XANTINA OSSIDASI
!CIDO FOLINICO
!LLOPURINOLO
#ITOPROTETTORI
3ALI
!MIFOSTINA
$EXRAZOXANE !RSENICO TRIOSSIDO !4/
-ESNA
#OMPOSTI TETRAIDROISOCHINOLONICI
$ERIVATI DELLUREA
4RABECTEDINA %4
)DROSSIUREA
-)4/4!.%
3INONIMI ,YSODREN O P
$$$
#HIMICA µ UN ISOMERO DELLINSETTICIDA P P
$$$ UN COMPOSTO CHIMICAMENTE
SIMILE AL $$4
-ECCANISMO $IRETTA AZIONE CITOTOSSICA SUI MITO
DAZIONE CONDRI DELLE CELLULE DELLA CORTECCIA
-ITOTANE
SURRENALE CON DEGENERAZIONE FOCALE
DICLORO
O
CLOROFENIL
DELLE ZONE RETICOLARE E FASCICOLATA P
CLOROFENIL
ETANO
!LTERA IL METABOLISMO PERIFERICO DEGLI
STEROIDI CON MARCATA RIDUZIONE DEI
/(
CORTICOSTEROIDI
&ASE
ASPECIlCO
3OMMINISTRAZIONE
GDIE PO SUDDIVISI IN
SOMMINISTRAZIONI 3I CONSIGLIA
DI INIZIARE CON UNA DOSE DI
G AL GIORNO AUMENTANDOLA POI
PROGRESSIVAMENTE lNO A
GDIE 3E COMPAIONO GRAVI EFFETTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
COLLATERALI LA DOSE VA RIDOTTA lNO ALLA DOSE MASSIMA TOLLERATA
0ER CONTRO SE IL FARMACO Ò TOLLERATO BENE ED APPARE POSSIBILE
OTTENERE UNA RISPOSTA TERAPEUTICA MIGLIORE LE DOSI POSSONO
ESSERE AUMENTATE lNO A GDIE )L TRATTAMENTO VA CONTINUATO
lNO A CHE SONO EVIDENTI I BENElCI CLINICI 3E NON SI OSSERVA
UNA RISPOSTA ENTRO MESI IL FARMACO Ò CONSIDERATO INATTIVO
4UTTAVIA IN CIRCA IL DEI CASI UNA RISPOSTA Ò STATA OTTENUTA
DOPO MESI DI TERAPIA
&ARMACOCINETICA $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE Ò ASSORBITO CIRCA IL DEL
FARMACO
$OPO SOMMINISTRAZIONE DI
GDIE I PICCHI EMATICI VARIA
NO DA A PGM, PER IL FARMACO IMMODIlCATO E DA A
PGM, PER I METABOLITI
$OPO SOSPENSIONE DEL FARMACO LIVELLI PLASMATICI MISURABILI
PERSISTONO PER
SETT VEROSIMILMENTE PER LENTA IMMISSIONE
IN CIRCOLO DEL FARMACO DEPOSITATO NEI TESSUTI SOPRATTUTTO
TESSUTO ADIPOSO CONSIDERATO CHE IL FARMACO Ò MOLTO LIPOSO
LUBILE 0ERTANTO LEMIVITA Ò VARIABILE lNO A H
-ETABOLIZZATO A LIVELLO EPATICO E RENALE IN PICCOLE QUANTITË
#IRCA IL DI UNA DOSE ORALE SI RITROVA IN FORMA METABOLIZ
ZATA NELLE URINE
#IRCA IL DI UNA DOSE ORALE Ò ELIMINATO IMMODIlCATO
NELLE FECI
.ON VI Ò ACCUMULO PREFERENZIALE NEI SURRENI
.ON SUPERA LA BARRIERA EMATO
ENCEFALICA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE nUSUALE TOSSICITË DOSE
LIMITANTE n
A .AUSEA E VOMITO COMUNI
B $IARREA
C -UCOSITE FREQUENTE
.EUROLOGICA
A 3ONNOLENZA E LETARGIA
B 6ERTIGINI CEFALEA CONFUSIONE TREMORI MUSCOLARI
$ERMATOLOGICA
A $ERMATITE IPERPIGMENTAZIONE
-ISCELLANEA
NON COMUNE
A $ISTURBI VISIVI
B $ISTURBI URINARI EMATURIA ALBUMINURIA
C $ISTURBI CARDIOVASCOLARI IPOTENSIONE ORTOSTATICA IPERTEN
SIONE mUSHING
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA CORTECCIA SURRENALE FUNZIONANTE E NON FUN
PRINCIPALI ZIONANTE
)NTERAZIONI ,O SPIRONOLATTONE ANNULLA LA SOPPRESSIONE CORTICOSURRENALE
FARMACOLOGICHE OPERATA DAL MITOTANE
)L MITOTANE ALTERA IL METABOLISMO DEL WARFARIN PERCUI BISOGNA
AUMENTARE LA DOSE DI QUESTO FARMACO -ONITORARE I PARAMETRI
EMOCOAUGULATIVI
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
)L MITOTANE ALTERA IL METABOLISMO DI VARI FARMACI METABOLIZZATI
DAL CITOCROMO 0 QUALI BARBITURICI FENITOINA E CICLOFOSFA
MIDE
0OICHÏ IL MITOTANE ALTERA IL METABOLISMO DEI CORTICOSTEROIDI SE
Ò NECESSARIA UNA TERAPIA SOSTITUTIVA CON QUESTI FARMACI POSSONO
ESSERE RICHIESTE DOSI SUPERIORI A QUELLE lSIOLOGICHE
0RECAUZIONI 3OSPENDERE IL FARMACO IN CASO DI SHOCK O TRAUMA GRAVE
2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON MALATTIE EPATICHE O RENALI
!VVERTIRE IL PAZIENTE DI EVITARE COMPITI RICHIEDENTI UNA MENTE
VIGILE
0UÛ ESSERE NECESSARIA LA SOMMINISTRAZIONE COMPENSATIVA DI
CORTICOSTEROIDI
0UÛ ESSERE APPROPRIATO INIZIARE IL TRATTAMENTO IN REGIME DI RICO
VERO OSPEDALIERO lNO A CHE NON Ò STATO RAGGIUNTO UN DOSAGGIO
STABILE
0/2&)-%2
3INONIMI 0HOTOFRIN
#HIMICA 0ORlMER SODICO .ON Ò UNENTITË CHIMICA SINGOLA MA UNA
MISTURA DI OLIGOMERI FORMATI LEGANDO lNO AD UNITË DI PORl
RINA
-ECCANISMO µ UN AGENTE FOTOSENSIBILIZZANTE )L DANNO CELLULARE Ò IL RISULTATO
DAZIONE DELLA FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI IN SEGUITO AD ILLUMINAZIONE
LASER TERAPIA FOTODINAMICA VEDI CAP
3OMMINISTRAZIONE MGKG PER VIA EV LENTA IN MIN ,ILLUMINAZIONE CON
LUCE LASER AVVIENE DOPO ORE DALLA SOMMINISTRAZIONE 5N
EVENTUALE SECONDO CICLO PUÛ ESSERE EFFETTUATO DOPO ALMENO
GIORNI
&ARMACOCINETICA ,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE IN VITRO
$OPO SOMMINISTRAZIONE DI UNA DOSE DI MGKG
A 0ICCO PLASMATICO PGM,
B 4 H
C 6OLUME DI DISTRIBUZIONE ,KG
D #LEARANCE PLASMATICA M,MINKG
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO OCCASIONALI
B $OLORE ADDOMINALE STIPSI OCCASIONALI
C !NORESSIA
%MATOLOGICA
A !NEMIA COMUNE
'HUPDWRORJLFD
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A 2EAZIONI DI FOTOSENSIBILIZZAZIONE SOPRATTUTTO IN CASO DI
STRAVASO DEL FARMACO NELLA SEDE DI INIEZIONE
#ARDIOVASCOLARE
A &IBRILLAZIONE ATRIALE OCCASIONALE
B )PERTENSIONE IPOTENSIONE TACHICARDIA OCCASIONALI
-ISCELLANEA
A !NSIA CONFUSIONE INSONNIA
B $ISTURBI OCULARI PARTICOLARMENTE ALLA LUCE VIVA
C !STENIA
D $OLORE TORACICO PROBABILMENTE DA REAZIONE INlAMMATORIA
NELLAREA DI TRATTAMENTO
)NDICAZIONI #ARCINOMA ESOFAGEO OSTRUTTIVO
PRINCIPALI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE CON OSTRUZIONE
BRONCHIALE COMPLETA O PARZIALE
#ARCINOMA BRONCHIALE NON A PICCOLE CELLULE MICROINVASIVO NON
SUSCETTIBILE DI TERAPIA CHIRURGICA O RADIANTE
0RECAUZIONI #ONTROINDICATO IN PAZIENTI AFFETTI DA PORlRIA O CON lSTOLE
TRACHEO ESOFAGEE O BRONCO ESOFAGEE
#ONTROINDICATO NEL CASO DI TUMORI CHE INVADONO I GROSSI VASI
) PAZIENTI DEVONO EVITARE LESPOSIZIONE DELLA CUTE E DEGLI OCCHI
ALLA LUCE SOLARE DIRETTA O ALLA LUCE ALLINTERNO PER GIORNI PER
RIDURRE AL MINIMO REAZIONI GRAVI DI FOTOSENSIBILIZZAZIONE )
PREPARATI CHE COMUNEMENTE SI USANO PER PROTEGGERSI DALLA LUCE
SOLARE NON SONO DI ALCUNA UTILITË
'!,,)/ .)42!4/
3INONIMI 'ANITE
#HIMICA µ UN SALE ANIDRO PRODOTTO DALLA REAZIONE TRA ACIDO NITRICO E IL
METALLO PESANTE GALLIO ,A FORMULA Ò 'A ./ (/
-ECCANISMO 0ROBABILMENTE INIBISCE IL RIASSORBIMENTO DI CALCIO DALLOSSO
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE MGM DIE IN INF EV CONTINUA PER GG NELLIPERCALCEMIA
MGM DIE § NELLE FORME MENO GRAVI
&ARMACOCINETICA 3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA 4 E
H
%LIMINATO SOPRATTUTTO
CON LE URINE .ON Ò METABO
LIZZATO
4OSSICITË )POCALCEMIA lNO AL DEI PAZIENTI
)POFOSFATEMIA
$IMINUZIONE DEL BICARBONATO SIERICO
)POTENSIONE ASINTOMATICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
.EFROTOSSICITË DEI CASI
)POMAGNESIEMIA
.EUROPATIA OTTICA
3APORE METALLICO
.AUSEA E VOMITO
)NDICAZIONI )PERCALCEMIA DI ORIGINE NEOPLASTICA
PRINCIPALI
0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE A PAZIENTI CON CREATININEMIA MGD,
)DRATARE ADEGUATAMENTE IL PAZIENTE PRIMA DELLINIZIO E DURANTE
TUTTO IL PERIODO DI TRATTAMENTO
%VITARE LUSO CONTEMPORANEO DI FARMACI NEFROTOSSICI PER ES
AMINOGLICOSIDI AMFOTERICINA "
!.!'2%,)$%
3INONIMI !GRYLIN
#HIMICA µ UN DERIVATO IMIDAZOCHINAZO
LINICO ATTIVO PER VIA ORALE !NAGRELIDE
DICLORO
DIIDROIMIDAZO
;
B=CHINAZOLIN
(
ONE
-ECCANISMO .ON Ò ANCORA NOTO IL MECCANI
DAZIONE SMO ATTRAVERSO CUI SI DETERMINA LA TROMBOCITOPENIA MA SI
SUPPONE ESSERE CORRELATO AD UNALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DEI
MEGACARIOCITI
)NIBISCE LA FOSFODIESTERASI E LAGGREGAZIONE PIASTRINICA INDOTTA
DA !$0 E COLLAGENE
3OMMINISTRAZIONE MG PO VOLTE AL GIORNO O MG PO VOLTE AL GIORNO
!UMENTARE LA DOSE DI MGDIE OGNI GIORNI lNO A CHE NON
SI OTTIENE LA RISPOSTA DESIDERATA PIASTRINE P, O
IDEALMENTE NEL RANGE NORMALE $OSE MASSIMA QUOTIDIANA
MG $OSE MASSIMA SINGOLA MG
&ARMACOCINETICA $OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE DI #
ANAGRELIDE PIá DEL
DELLA RADIOATTIVITË DI TROVA NELLA URINE
&ARMACOCINETICA DI TIPO TENDENZIALMENTE LINEARE PER DOSI
COMPRESE TRA E MG
#ON DOSI DI MG A DIGIUNO T H
.ON SI ACCUMULA NEL PLASMA DOPO SOMMINISTRAZIONE RIPETUTA
%STESAMENTE METABOLIZZATA -ENO DELL SI TROVA NELLE URINE
COME FARMACO IMMODIlCATO
#ON DOSI DI MG DOPO I PASTI LA BIODISPONIBILITË SI RIDUCE
IN MEDIA DEL E LEMIVITA PLASMATICA AUMENTA lNO AD
ORE )NOLTRE IL PICCO PLASMATICO Ò MINORE DI CIRCA IL
E RITARDATO DI CIRCA ORE RISPETTO A QUANDO IL FARMACO Ò SOM
MINISTRATO A DIGIUNO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA
B 6OMITO OCCASIONALE
C $IARREA ,A SOMMINISTRAZIONE DI LATTASI CONTROLLA LA
DIARREA LANAGRELIDE Ò FORMULATA CON LATTOSIO
D $OLORI ADDOMINALI mATULENZA DISPEPSIA
%MATOLOGICA
A !NEMIA
B %MORRAGIA TROMBOCITOPENICA
$ERMATOLOGICA RUSH CUTANEO ORTICARIA PRURITO LIPERPIGMEN
TAZIONE Ò RARA LIPERSENSIBILITË ALLA LUCE SOLARE Ò POSSIBILE
#ARDIOVASCOLARE DOVUTA ALLEFFETTO VASODILATATORE INOTROPO
POSITIVO ED AL RIDOTTO mUSSO EMATICO RENALE CORRELATI ALLINIBI
ZIONE DELLA FOSFODIESTERASI
A 0ALPITAZIONI E TACHICARDIA
B 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO RARO ,EDEMA Ò COMUNE
C 4ACHIARITMIA RARA
D !NGINA CARDIOMIOPATIA RARE
E $OLORE TORACICO
F )POTENSIONE ORTOSTATICA CON DOSI SUPERIORI A QUELLE RACCO
MANDATE
G &LUSHING IN GENERE DOPO AVER BEVUTO BEVANDE ALCOLICHE
-ISCELLANEA
A #EFALEA 0UÛ ESSERE GRAVE ED IN GENERE TENDE A SCOM
PARIRE ENTRO SETTIMANE
B )NlLTRATI POLMONARI RARI 3E PRESENTI SOSPENDERE LA TERAPIA
E SOMMINISTRARE CORTICOSTEROIDI
C %PATOTOSSICITË AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI NON FREQUENTE
)NDICAZIONI 4ROMBOCITOSI SECONDARIA A DISORDINI MIELOPROLIFERATIVI TROM
PRINCIPALI BOCITEMIA ESSENZIALE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA POLICITEMIA
VERA
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE CARDIACHE 4ACHI
CARDIA ED EXTRASISTOLI POSSONO ESSERE ESACERBATE DALLA CAFFEINA
%VITARE PERTANTO IL CONSUMO DI CAFFEINA ORA PRIMA ED ORA
DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI ANAGRELIDE
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE
EPATICA O RENALE 0UÛ ESSERE APPROPRIATA UNA DOSE DI MG
PO VOLTE AL GIORNO
#ONTROLLARE IL NUMERO DELLE PIASTRINE ALMENO SETTIMANALMENTE
lNO A CHE NON Ò STATA RAGGIUNTA LA DOSE DI MANTENIMENTO
5SARE CON CAUTELA FARMACI CHE INIBISCONO LAGGREGAZIONE
PIASTRINICA QUALI I &!.3
.EI PAZIENTI ANZIANI PUÛ ESSERE APPROPRIATA UNA DOSE INIZIALE DI
MG PO AL GIORNO CON INCREMENTI SETTIMANALI DI MG
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!#)$/ &/,).)#/
3INONIMI ,EUCOVORIN ,6
#ITROVORUM &ACTOR
#ALCIO &OLINATO
!CIDO FOLINICO
. FORMILTETRAI #ALCIO FORMIL TETRAIDROFOLATO
DROFOLATO
#HIMICA µ UNA FORMA RIDOTTA DI ACIDO FOLICO CON UN GRUPPO FORMILICO
IN POSIZIONE
-ECCANISMO #OMPETE CON -48 PER IL SISTEMA DI TRASPORTO ATTIVO E NE AN
DAZIONE TAGONIZZA GLI EFFETTI POTENDO AGIRE SENZA PREVENTIVA RIDUZIONE
AD OPERA DELLA $(&2
0OTENZIA LEFFETTO CITOTOSSICO DELLE mUOROPIRIMIDINE AUMEN
TANDO I LIVELLI DI . . nMETILENE 4(& CHE PRENDE PARTE ALLA
FORMAZIONE DEL COMPLESSO TERNARIO STABILE COSTITUITO DA 43
FOLATO E &5 SOTTO FORMA DI mUORODEOSSIURIDILATO
µ ATTIVA SOLO LA FORMA LEVOGIRA , LEUCOVORIN CALCIO LEVO FO
LINATO
3OMMINISTRAZIONE $OSI E MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE VARIABILI A SECONDA DEI
SINGOLI SCHEMI TERAPEUTICI CONTENENTI -48 VEDI QUESTI
#ONSIDERAZIONI GENERALI SONO LE SEGUENTI
A ,E DOSI DEVONO ESSERE SUFlCIENTI A BLOCCARE LENTRATA DEL
-48 NELLE CELLULE E A FAVORIRNE LEFmUSSO
B ,A PROTEZIONE CON ,6 DEVE DURARE PER TUTTO IL TEMPO IN CUI
LA CONCENTRAZIONE SIERICA DI -48 Ò § -
C ,AZIONE DI hRESCUEv DEL ,6 DIVENTA MOLTO DIFlCILE SE LA
SOMMINISTRAZIONE Ò INIZIATA CON UN RITARDO DI ^ H
D ,A DOSE DELLISOMERO LEVOGIRO Ò LA METË DI QUELLA DELLA
FORMA RACEMICA
0ER MODULARE LAZIONE DELLE mUOROPIRIMIDINE SONO USATE DOSI
FORMA RACEMICA VARIABILI DA A MGM PO O EV
&ARMACOCINETICA #IRCA IL Ò ASSORBITO DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE
2APIDAMENTE CONVERTITO NELLA FORMA ATTIVA METIL 4(&
0ICCO EMATICO DOPO n H DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE
4 D 2 STEREOISOMERO H
4 E 3 STEREOISOMERO H
%SCREZIONE PER VIA RENALE SOTTO FORMA D, ,6 E METIL 4(&
2APIDA PENETRAZIONE NEL LIQUOR
4OSSICITË 2ARAMENTE REAZIONI ALLERGICHE
)NDICAZIONI #OME ANTIDOTO DEL -48
PRINCIPALI #OME MODULATORE DELLAZIONE DELLE mUOROPIRIMIDINE
0RECAUZIONI )L METIL 4(& PUÛ ACCUMULARSI NEL LIQUOR RISUCENDO LATTIVITË
DEL -48 A LIVELLO MENINGEO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!-)&/34).!
3INONIMI 72 %THYOL
#HIMICA µ UN COMPOSTO
TIOLICO DAL NOME !MIFOSTINA
!CIDO 3 ; AMINOPROPILAMINO= ETIL FOSFOROTIOICO
CHIMICO ACIDO 3
; AMINOPROPILA
MINO= ETIL FOSFOROTIOICO
-ECCANISMO ,A MOLECOLA INTATTA Ò INATTIVA POICHÏ IL GRUPPO FOSFORICO COPRE
DAZIONE LA PORZIONE SULlDRILICA RIDUCENDO ANCHE LA POTENZIALE TOSSICITË
SISTEMICA DEI GRUPPI TIOLICI LIBERI %SSA INOLTRE ATTRAVERSA CON
DIFlCOLTË LA MEMBRANA CELLULARE
72 Ò DEFOSFORILATO DALLA FOSFATASI ALCALINA A 72 IL
PRODOTTO ATTIVO CHE ENTRA NELLA CELLULA PER DIFFUSIONE FACILITATA
,A FOSFATASI ALCALINA SI TROVA IN ELEVATA CONCENTRAZIONE NELLA
MEMBRANA DELLE CELLULE ENDOTELIALI DEI PICCOLI VASI EMATICI E
NEI TUBULI PROSSIMALI DEL RENE
,A MINORE CONCENTRAZIONE DI FARMACO NEL TUMORE Ò DOVUTA ALLA
SCARSA PENETRAZIONE DIFFUSIONE PASSIVA NELLA CELLULA NEOPLA
STICA DI 72 E ALLA PIá LENTA CONVERSIONE INTRACELLULARE
DI QUESTO IN 72 CONSIDERATO CHE I TUMORI HANNO LIVELLI
PIá BASSI DI FOSFATASI E UN P( PIá ACIDO RISPETTO AI TESSUTI NOR
MALI ) TUMORI INOLTRE POSSONO AVERE UNA VASCOLARIZZAZIONE
DElCITARIA
72 FORMA DISULlDI CON VARIE SOSTANZE A BASSO PESO MO
LECOLARE QUALI CISTEINA E GLUTATIONE E CON PROTEINE CONTENENTI
GRUPPI n3(
) COMPOSTI SULlDRILICI POSSONO ESERCITARE LA LORO AZIONE PRO
TETTIVA ATTRAVERSO VARI MECCANISMI BIOCHIMICI
A )NTERAZIONE CON RADICALI LIBERI PREVENENDO IL DANNO AL
$.!
B 4RASFERIMENTO DI ATOMI DI ( A RADICALI DEL $.!
C $EPLEZIONE DI OSSIGENO NEI PRESSI DEL $.!
D &ACILITAZIONE DEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DEL $.!
3OMMINISTRAZIONE MGM IN INF DI MIN INIZIANDO MIN PRIMA DELLA
SOMMINISTRAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA
MGM EV UNA VOLTA AL DÖ MINUTI PRIMA DELLA RA
DIOTERAPIA PER RIDURRE LINCIDENZA DI XEROSTOMIA
&ARMACOCINETICA 2APIDA SCOMPARSA DAL PLASMA PRESENTE DOPO MIN
A 4 D MIN
B 4 E MIN
1UASI TOTALMENTE METABOLIZZATA
%SCREZIONE URINARIA IN H 72 72
72 DISULlDE INATTIVO
.ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
4OSSICITË )POTENSIONE n EFFETTO TOSSICO PIá IMPORTANTE
A #OMPARE IN GENERE VERSO LA lNE DELLINFUSIONE PIá RARA
MENTE ENTRO MIN DAL TERMINE DI QUESTA
B µ PIá FREQUENTE CON LE INFUSIONI PIá LENTE
C ,A DURATA MEDIANA Ò DI MIN RANGE
MIN
D 3EMBRA ESSERE PIá FREQUENTE NEI PAZIENTI CON TUMORI DEL
DISTRETTO CERVICO
FACCIALE DELLESOFAGO E DEL POLMONE E IN
QUELLI CON PRECEDENTE RADIOTERAPIA SUL COLLO MALATTIE DELLE
CAROTIDI E IPOCALCEMIA
E 2ICHIEDE LINTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO IN CIRCA IL DEI
PAZIENTI
F 4ERAPIA INTERRUZIONE DELLINFUSIONE POSIZIONE SUPINA O IN
4RENDELENBURG SOMMINISTRAZIONE DI SOLUZIONE lSIOLOGI
CA
G )N CASO DI RITORNO AI VALORI NORMALI ENTRO MIN LINFUSIONE
PUÛ ESSERE RIPRESA E CONDOTTA A TERMINE
.AUSEA E VOMITO FREQUENTE
)POCALCEMINA RARAMENTE SINTOMATICA Ò DOVUTA ALLINIBIZIONE
DELLA SECREZIONE DI ORMONE PARATIROIDEO E DEL RIASSORBIMENTO
OSSEO
-ISCELLANEA
A &LUSHING E VAMPATE DI CALORE
B 3TARNUTI
C 6ERTIGINI
D "RIVIDI
E 4ORPORE E SONNOLENZA
F 3INGHIOZZO
G 2EAZIONI ALLERGICHE RARE
)NDICAZIONI 2IDUZIONE DELLINCIDENZA DI NEFROTOSSICITË DA CISPLATINO
PRINCIPALI 2IDUZIONE DELLINCIDENZA DI XEROSTOMIA IN PAZIENTI CON TU
MORI DEL DISTRETTO CERVICO
FACCIALE TRATTATI CON RADIOTERAPIA
COMPRENDENTE UNA PORZIONE SIGNIlCATIVA DELLE GHIANDOLE
PAROTIDI
)NTERAZIONI .ON NOTE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI 3OSPENDERE UNEVENTUALE TERAPIA ANTIPERTENSIVA H PRIMA
DELLA SOMMINISTRAZIONE DI AMIFOSTINA
)DRATARE IL PAZIENTE PRIMA DELLINFUSIONE E MANTENERLO IN PO
SIZIONE SUPINA DURANTE LA STESSA
#ONTROLLARE LA PRESSIONE ARTERIOSA FREQUENTEMENTE DURANTE
,INFUSIONE
#ONTROLLARE LA CALCEMIA NEI PAZIENTI A RISCHIO SINDROME NE
FROSICA ED EVENTUALMENTE SOMMINISTRARE CALCIO
3E NON Ò STATO POSSIBILE SOMMINISTRARE ,INTERA DOSE
MGM PER REAZIONI AVVERSE RIDURRE QUESTA A MGM NEI
CICLI SUCCESSIVI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$%82!:/8!.%
3INONIMI )#2&
#HIMICA µ UN ANALOGO CICLICO DELLACIDO ETI
LENDIAMINO TETRACETICO %$4!
$EXRAZOXANE
METIL ETANEDIL BIS
-ECCANISMO µ UN PROFARMACO CHE ALLINTERNO PIPERAZINEDIONE
DAZIONE DELLA CELLULA DEVE ESSERE IDROLIZ
ZATO A )#2& PER DIVENTARE UN POTENTE AGENTE CHELANTE DEL
FERRO #IÛ RIDUCE LA DISPONIBILITË E PREVIENE LA FORMAZIONE DEL
COMPLESSO FERRO ANTRACICLINA CHE Ò RITENUTO RESPONSABILE DELLA
CARDIOTOSSICITË
3OMMINISTRAZIONE MG IN INFUSIONE EV DI MIN MIN PRIMA DELLA SOM
MINISTRAZIONE DELLANTRACICLINA
6ENGONO USATE ANCHE DOSI CON RAPPORTO DOXORUBICINADEXRA
ZOXANE COMPRESO TRA E
&ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE
3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA
A 4 D MIN
B 4 E MIN
$ISTRIBUZIONE TISSUTALE RAPIDA CON MAGGIORE CONCENTRAZIONE
DEL FARMACO NEL FEGATO E NEL RENE
DEL FARMACO IMMODIlCATO NELLE URINE ,ESCREZIONE
URINARIA PUÛ ESSERE RIDOTTA IN CASO DI FUNZIONE RENALE COMPRO
MESSA
0ENETRAZIONE LIQUORALE SCARSA
4OSSICITË ,)#2& Ò LISOMERO 3 DEL RAZOXANE O )#2& FOR
MA RACEMICA COMPOSTO DI MODESTA ATTIVITË CITOTOSSICA 'LI
EFFETTI COLLATERALI RIPORTATI SONO SOPRATTUTTO NAUSEA VOMITO
LEUCOPENIA PIASTRINOPENIA ALOPECIA !LLE DOSI USATE COME
CARDIOPROTETTORI SOPRATTUTTO SE SI SCEGLIE UN RAPPORTO ANTRA
CICLINA DEXRAZOXANE TENDENZIALMENTE BASSO IL FARMACO NON
AUMENTA LA TOSSICITË NÏ RIDUCE LEFlCACIA DELLA CHEMIOTERA
PIA
)NDICAZIONI -IGLIORAMENTO DELLA CARDIOTOSSICITË DA ANTRACICLINE
PRINCIPALI
)NTERAZIONI .ESSUNA DI RILIEVO
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI .ON MISCELARE IL FARMACO CON ALTRI AGENTI DURANTE LINFUSIO
NE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
-%3.!
3INONIMI -ESNUM -ESNEX 5ROMITEXAN (3 #( #( 3/n .A
3ODIO
MERCAPTOETANSULFONATO
#HIMICA µ IL SALE SODICO DELLACIDO
MER
CAPTOETANSOLFONICO
-ECCANISMO )N FORMA MONOMERA SI LEGA ALLACROLEINA MEDIANTE UN GRUPPO
DAZIONE SULlDRILICO FORMANDO UN TIOETERE NON TOSSICO
2ALLENTA LA VELOCITË DI FORMAZIONE DELLACROLEINA COMBINANDOSI
CON I
IDROSSI DERIVATI DELLE OSSAZOFOSFORINE IFOSFAMIDE E
CICLOFOSFAMIDE 1UESTA REAZIONE INFATTI INTERROMPE LA SUC
CESSIVA TRASFORMAZIONE METABOLICA IN ACROLEINA E MOSTARDA
FOSFOROAMIDICA
.ON HA AZIONE CITOTOSSICA E NON INTERFERISCE CON GLI EFFETTI DELLA
RADIOTERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA
3OMMINISTRAZIONE DELLA DOSE DI IFOSFAMIDE PER VIA EV MIN PRIMA E
E H DOPO LIFOSFAMIDE DOSE TOTALE PARI AL DELLA DOSE DI
IFOSFAMIDE
$OSE TOTALE UGUALE ALLA DOSE DI IFOSFAMIDE PRECEDUTA DA UNA
DOSE DI CARICO PARI AL
DELLA DOSE TOTALE DI IFOSFAMIDE
SOMMINISTRATA PER INFUSIONE CONTINUA CONTEMPORANEAMENTE
ALLIFOSFAMIDE
0ER VIA ORALE CONTENUTO DELLA lALA IN SUCCO DARANCIA O DI
POMODORO OGNI SINGOLA DOSE DEVE ESSERE RADDOPPIATA AL
DELLA DOSE DI IFOSFAMIDE ,A PRIMA DOSE TUTTAVIA NON DOVREBBE
ESSERE SOMMINISTRATA PER VIA ORALE
&ARMACOCINETICA $OPO SOMMINISTRAZIONE EV RAPIDAMENTE OSSIDATA A DIMESNA
UN DIMERO INATTIVO COMPLETAMENTE ELIMINATO PER VIA RENALE
$OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE Ò ASSORBITO CIRCA IL DELLA
DOSE E SONO RAGGIUNTI PICCHI PLASMATICI DOPO
H DALLA
SOMMINISTRAZIONE EMIVITA DI ASSORBIMENTO H
)L DIMESNA Ò RIASSORBITO DAI TUBULI RENALI E TRASFORMATO IN MESNA
CHE SI COMBINA CON LACROLEINA E I
IDROSSI METABOLITI DELLE
OSSAZOFOSFORINE
,A MASSIMA CONCENTRAZIONE URINARIA DI COMPOSTI TIOLICI Ò OTTE
NUTA DOPO H DALLA SOMMINISTRAZIONE EV E DOPO H DA QUELLA
ORALE )N QUESTULTIMO CASO LE CONCENTRAZIONI SONO INFERIORI
MA PIá PROLUNGATE NEL TEMPO 3E SI RADDOPPIA LA DOSE ORALE DI
MESNA SI HANNO CONCENTRAZIONI URINARIE SIMILI A QUELLE PER VIA
EV PER UN PERIODO PIá LUNGO
%MIVITA PLASMATICA
MIN
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO DIARREA DOLORE ADDOMINALE
SAPORE ALTERATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ERMATOLOGICA RASH ORTICARIA
-ISCELLANEA CEFALEA ASTENIA IPOTENSIONE DOLORI ARTICOLARI
TEST FALSAMENTE POSITIVO PER CHETONI URINARI
.OTA !LLE DOSI USATE COME UROPROTETTORE GENERALMENTE IL
MESNA Ò PRIVO DI EFFETTI COLLATERALI
)NTERAZIONI )NCOMPATIBILITË lSICA COL CISPLATINO
FARMACOLOGICHE
)$2/33)52%!
3INONIMI (YDREA (5
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLUREA ED HA UN PESO
MOLECOLARE DI
)DROSSIUREA
-ECCANISMO %NTRA NELLE CELLULE PER DIFFUSIONE PASSIVA )DROSSICARBAMIDE
DAZIONE )NIBISCE LA RIBUNUCLEOTIDE RIDUTTASI LENZI
MA CHE CATALIZZA LA CONVERSIONE DI RIBONUCLEOTIDI IN DEOSSIRI
BONUCLEOTIDI ) LIVELLI CELLULARI DI QUESTI ULTIMI PERTANTO DIMI
NUISCONO CON CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLA SINTESI DI $.!
,A RIBUNUCLEOTIDE RIDUTTASI Ò COSTITUITA DA DUE SUBUNITË CODI
lCATE DA DUE DIFFERENTI CROMOSOMI ,A PROTEINA - CONTIENE
IL SITO DI LEGAME PER I SUBSTRATI ,A PROTEINA - CONTIENE FERRO
E UN RADICALE ORGANICO LIBERO LOCALIZZATO IN CORRISPONDENZA DI
UN RESIDUO TIROSINICO INDISPENSABILE PER LATTIVITË DELLENZIMA
,IDROSSIUREA AGISCE INATTIVANDO TALE RADICALE LIBERO
&ASE SPECIlCO FASE 3 ,E CELLULE ENTRANO IN FASE 3 E IVI SI
ACCUMULANO PER IL BLOCCO DELLA SINTESI DEL $.!
3OMMINISTRAZIONE MGKGDIE PO IN DOSE SINGOLA
MGKG PO IN DOSE SINGOLA OGNI GG
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO DAL TRATTO GASTROINTESTINALE BIODISPONIBILITË
-ASSIMI LIVELLI PLASMATICI RAGGIUNTI CIRCA H DOPO LA SOMMI
NISTRAZIONE
%MIVITA PLASMATICA H $OPO H IL FARMACO NON Ò PIá
DOSABILE NEL SANGUE
#IRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA SI RITROVA IMMODIlCATA NELLE
URINE ENTRO H MENTRE LALTRO Ò METABOLIZZATO NEL FEGATO
ED ESCRETO NELLE URINE COME UREA E DAI POLMONI COME #/
3UPERA FACILMENTE LA BARRIERA EMATOENCEFALICA RAGGIUNGENDO
PICCHI LIQUORALI H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
4OSSICITË %MATOLOGICA DOSE LIMITANTE
A ,EUCOPENIA CORRELATA ALLA DOSE SI VERIlCA DOPO GG
IN MEDIA
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
B 0IASTRINOPENIA E ANEMIA MENO COMUNI
C -EGALOBLASTOSI
.OTA $OPO SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO IL RECUPERO MIDOLLARE
Ò IN GENERE RAPIDO
'ASTROINTESTINALE
A !NORESSIA NAUSEA E VOMITO
B $IARREA O STIPSI
C 3TOMATITE RARA DIVENTA PIá FREQUENTE SE SI USANO ALTE DOSI
$ERMATOLOGICA
A %RUZIONE MACULOPAPULARE
B 0IGMENTAZIONE ATROlA DELLA CUTE
C 5LCERE ALLE GAMBE
D !LOPECIA RARA
-ISCELLANEA RARA
A .EFROTOSSICITË
B %PATOTOSSICITË
C $ISTURBI NEUROLOGICI
D )NlLTRATI POLMONARI ACUTI CON LESIONI CAVITARIE
E 2ADIOSENSIBILIZZAZIONE
)NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA
PRINCIPALI
2ESISTENZA !UMENTATA ATTIVITË DELLA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI CORRELATA AD
AUMENTATI LIVELLI DELLA PROTEINA - #IÛ Ò DOVUTO AD UNAM
PLIlCAZIONE DEL GENE - )L GENE - RISULTA AMPLIlCATO SOLO
QUANDO SONO STATI RAGGIUNTI LIVELLI MOLTO ELEVATI DI RESISTENZA
)NTERAZIONI !UMENTA LA CITOTOSSICITË DEL &5 RIDUCENDO IL POOL DI D5-0
FARMACOLOGICHE CHE Ò IL SUBSTRATO COMPETITIVO NELLINIBIZIONE DELLA 43 AD OPERA
DI &D5-0
!UMENTA LA FORMAZIONE DI ARA #40 PER CUI LA DOSE DI !RA #
VA RIDOTTA SE USATA IN COMBINAZIONE CON IDROSSIUREA
!UMENTA LATTIVITË DI AGENTI ANTI ()6 QUALI AZIDOTIMIDINA
!:4 DIDEOSSICITIDINA DD# E DIDEOSSIINOSINA DD)
0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE NEI NEFROPAZIENTI
!#)$/ :/,%$2/.)#/
3INONIMI :OMETA :OLEDRONATO #'0
! :/,
#HIMICA µ UN ANALOGO STRUTTURALE DEL
PIROFOSFATO INORGANICO CA
RATTERIZZATO DALLA PRESENZA
!CIDO ZOLEDRONICO
DI UN LEGAME 0
#
0 STABILE
IDROSSI
IMIDAZOLIL ETILENE
INVECE DI QUELLO 0
/
0 IDRO
ACIDO DIFOSFONICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LIZZABILE DEL PIROFOSFATO µ UN DIFOSFONATO DI TERZA GENERAZIONE
CONTENENTE UN ANELLO IMIDAZOLICO CON DUE ATOMI DI AZOTO
-ECCANISMO 2IDUCE IL NUMERO E LATTIVITË DEGLI OSTEOCLASTI
DAZIONE )NIBISCE LA PROLIFERAZIONE ED INDUCE LAPOPTOSI DELLE CELLULE
TUMORALI
)NIBISCE LADESIONE DELLE CELLULE TUMORALI E LINVASIONE DELLA
MATRICE EXTRACELLULARE
'LI AMINODIFOSFONATI ESERCITANO LE LORO AZIONI CELLULARI INI
BENDO LA PRENILAZIONE DELLE PROTEINE #IÛ AVVIENE ATTRAVERSO
LINIBIZIONE DELLA FARNESIL
PIROFOSFATO
SINTETASI &00ASI CHE
COMPORTA DI CONSEGUENZA UNALTERAZIONE DELLA PRENILAZIONE
DI PROTEINE QUALI 2!3 E 2HO CHE DEVONO LOCALIZZARSI A LIVELLO
DELLA MEMBRANA CELLULARE PER SVOLGERE LA LORO AZIONE VEDI
CAPITOLO ,ACIDO ZOLEDRONICO Ò IL PIá POTENTE INIBITORE DELLA
&00ASI LA CUI ATTIVITË VIENE PRESSOCHÏ COMPLETAMENTE ABOLITA
,EFFETTO PIá IMPORTANTE Ò SUGLI OSTEOCLASTI CON RIDUZIONE DELLA
DISTRUZIONE E DEL RIASSORBIMENTO DELLOSSO PER CUI LEFmUSSO
DI CALCIO Ò RIDOTTO #IÛ DETERMINA UN AUMENTO DEI LIVELLI DI
04( CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI FOSFATO
IN RAPPORTO AD UN RIDOTTO RIASSORBIMENTO TUBULARE RENALE ,A
RIDUZIONE DEL NUMERO E DELLA ATTIVITË DEGLI OSTEOCLASTI PUÛ
COMPORTARE ANCHE LINIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE
NEOPLASTICHE NEL MICROAMBIENTE DELLOSSO PERCHÏ SI RIDUCE IL
RILASCIO DI FATTORI DI CRESCITA !LTRI EFFETTI CORRELATI ALLAZIONE
DEGLI AMINODIFOSFONATI SONO MODULAZIONE DELLESPRESSIONE DI
BCL
CON INDUZIONE DELLAPOPTOSI INIBIZIONE DELLE METALLOPRO
TEINASI DELLA MATRICE E DOWNREGULATION DELLE INTEGRINE DQE E
DQE COINVOLTE NEI PROCESSI DI ANGIOGENESI
3OMMINISTRAZIONE MG IN INFUSIONE EV DA RIPETERE OGNI
SETTIMANE A SECONDA
DELLE NECESSITË IPERCALCEMIA NEOPLASTICA
MG IN INFUSIONE EV DI MINUTI OGNI
SETTIMANE MIELOMA
E METASTASI OSSEE DA TUMORI SOLIDI
&ARMACOCINETICA 0ICCO DI CONCENTRAZIONE RAGGIUNTO ALLA lNE DELLINFUSIONE CON
DECLINO RAPIDO SUCCESSIVO
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE IN VITRO 'RAN PARTE
DEL FARMACO Ò LEGATA AL TESSUTO OSSEO
3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA
A 4 D H
B 4 E H
C 4 J H
.ON METABOLIZZATO %SCREZIONE RENALE COME FARMACO IMMO
DIlCATO
$OPO LE PRIME ORE CIRCA IL DELLA DOSE SOMMINISTRATA
SI TROVA NELLE URINE )L RESTO VIENE LENTAMENTE LIBERATO DALLOSSO
ED ELIMINATO PER VIA RENALE
.ON INIBISCE IL CITOCROMO 0 IN VITRO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
4OSSICITË %MATOLOGICA
A !NEMIA
B .EUTROPENIA
'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA
B 6OMITO
C 3TIPSI
D $IARREA
E $OLORE ADDOMINALE
F !NORESSIA
0OLMONARE
A $ISPNEA
B 4OSSE
.EUROLOGICA
A )NSONNIA CEFALEA SONNOLENZA
B 0ARESTESIE
C $EPRESSIONE ANSIA
3INDROME SIMIL
INmUENZALE OCCASIONALE FEBBRE BRIVIDI DOLORI
OSSEI ARTRALGIE MIALGIE
!UMENTO DELLA CREATININA SIERICA
%LETTROLITI
A )POCALCEMIA
B )POFOSFATEMIA
C )PERMAGNESIEMIA
D )POMAGNESIEMIA
2EAZIONI LOCALI NELLA SEDE DI INIEZIONE ROSSORE E GONlORE )N
GENERE REGREDISCONO SPONTANEAMENTE ENTRO
ORE
-ISCELLANEA
A !STENIA
B &EBBRE
C $ERMATITE
D %DEMA AGLI ARTI INFERIORI
)NDICAZIONI )PERCALCEMIA NEOPLASTICA
PRINCIPALI -IELOMA MULTIPLO E METASTASI OSSEE DA TUMORI SOLIDI IN ASSO
CIAZIONE ALLA TERAPIA ANTINEOPLASTICA STANDARD
)NTERAZIONI !MINOGLICOSIDI POSSONO AVERE UN EFFETTO ADDITIVO CON I DI
FARMACOLOGICHE FOSFONATI NEL RIDURRE LA CALCEMIA
$IURETICI DELLANSA IN ASSOCIAZIONE AI DIFOSFONATI AUMENTANO
IL RISCHIO DI IPOCALCEMIA
0RECAUZIONI )N CONSIDERAZIONE DEI POTENZIALI EFFETTI TOSSICI SULLA FUNZIONE
RENALE CHE POSSONO ANCHE PROGREDIRE lNO ALLINSUFlCIENZA RE
NALE NON SOMMINISTRARE DOSI SINGOLE MG NÏ IN UN TEMPO
MINUTI
,USO DEL FARMACO NON Ò RACCOMANDATO IN PAZIENTI CON ME
TASTASI OSSEE E CREATININEMIA MGD, NÏ IN PAZIENTI CON
IPERCALCEMIA E CREATININEMIA
MGD,
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ETERMINARE LA CREATININEMIA PRIMA DI OGNI SOMMINISTRAZIONE
DEL FARMACO #ONTROLLARE REGOLARMENTE ANCHE I LIVELLI EMATICI DI
CALCIO ELETTROLITI FOSFORO MAGNESIO EMATOCRITOEMOGLOBINA
5SARE CON CAUTELA ALTRI FARMACI POTENZIALMENTE NEFROTOSSICI
)N PAZIENTI CON MIELOMA IL RISCHIO DI NEFROTOSSICITË AUMENTA
SE I DIFOSFONATI SONO USATI INSIEME A TALIDOMIDE
0UÛ OSSERVARSI BRONCOSPASMO NEI PAZIENTI CON IPERSENSIBILITË
ALASPIRINA
)"!.$2/.!4/
3INONIMI "ONDRONAT "ONIVA
#HIMICA !MINODIFOSFONATO DI
TERZA GENERAZIONE CONTE
NENTE UN ATOMO DAZOTO IN
POSIZIONE 2v
)BANDRONATO
-ECCANISMO 6EDI ACIDO ZOLEDRONICO ACIDO . METIL . PENTIL AMINO
DAZIONE IDROSSIPROPANO DIFOSFONICO
3OMMINISTRAZIONE MG IN INFUSIONE EV DI ORE 4UTTAVIA LINIEZIONE IN BOLO
DI MG E LINFUSIONE DI MINUTI DI MG APPAIONO BEN
TOLLERATE POICHÏ IL FARMACO NON Ò DOTATO DI TOSSICITË RENALE
SIGNIlCATIVA #ON RIFERIMENTO ALLA CALCEMIA CORRETTA IN BASE
ALLA CONCENTRAZIONE DI ALBUMINA CALCIO SIERICO TOTALE MENO
ALBUMINA SIERICA TOTALE LA DOSE DI MG SI USA IN CASO DI CAL
CEMIA MGD, MMOL, E QUELLA DI MG PER CALCEMIA
t MGD, t MMOL,
MG IN INFUSIONE EV DI MINUTI OGNI SETTIMANE METASTASI
OSSEE DA TUMORI SOLIDI
MGDIE PER OS
#ALCIO SIERICO CORRETTO IN BASE ALLALBUMINA
#ALCIO SIERICO MMOL, n ; § ALBUMINA G, =
OPPURE
#ALCIO SIERICO MGD, § ; n ALBUMINA GD, =
.OTA PER CONVERTIRE IL VALORE DA MMOL, IN MGD, MOLTIPLICARE PER
&ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
,ARGAMENTE DISTRIBUITO IN TUTTO IL CORPO SOPRATTUTTO NELLOSSO
DELLA QUANTITË CIRCOLANTE E IN PICCOLA PARTE NELLA
MILZA NEL FEGATO E NEI RENI ! LIVELLO DELLOSSO Ò SOPRATTUTTO
LEGATO AI SITI DI LEGAME DEL CALCIO
4 H
.ON METABOLIZZATO %SCREZIONE RENALE COME FARMACO IMMO
DIlCATO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
) RENI ELIMINANO IL DEL FARMACO CIRCOLANTE PER lLTRA
ZIONE GROMERULARE E PROCESSI SECRETORI SPECIALIZZATI )L RESTO
DEL FARMACO VIENE LENTAMENTE RILASCIATO DALLOSSO ED ELIMINATO
PER VIA RENALE
,A CLEARANCE RENALE Ò DI M,MIN E METË DELLA DOSE
ASSORBITA PER VIA ORALE SI RITROVA NELLE URINE ENTRO ORE ,A
CLEARANCE RENALE Ò DIRETTAMENTE CORRELATA ALLA CLEARANCE DELLA
CREATININA E PERTANTO SI RIDUCE NEI PAZIENTI CON ALTERATA FUN
ZIONE RENALE
.ON INIBISCE IL CITOCROMO 0 IN VITRO
4OSSICITË $OPO SOMMINISTRAZIONE PER VIA ENDOVENOSA
A &EBBRE
B )POCALCEMIA
C $OLORE OSSEO
D 3INDROME SIMIL INmUENZALE RARA
E 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË RARE
F .ON SONO RIPORTATE REAZIONI IN CORRISPONDENZA DELLA SEDE
DI INIEZIONE
$OPO SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE
A $OLORE ADDOMINALE
B $ISPEPSIA
C .AUSEA E VOMITO
D %SOFAGITE
E &LATULENZA
F $IARREA
G )POCALCEMIA
H 4OSSICITË RENALE
)NDICAZIONI )PERCALCEMIA NEOPLASTICA
PRINCIPALI -ETASTASI OSSEE DA TUMORI SOLIDI IN ASSOCIAZIONE ALLA TERAPIA
ANTINEOPLASTICA STANDARD
0RECAUZIONI )DRATARE ADEGUATAMENTE IL PAZIENTE CON SOLUZIONE lSIOLOGICA
PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA IN CASO DI IPERCALCEMIA
#ONTROLLARE LA FUNZIONE RENALE E I LIVELLI SIERICI DI CALCIO FOSFORO
MAGNESIO ELETTROLITI
,O STRAVASO DEL FARMACO PUÛ CAUSARE DANNO AI TESSUTI
,
!30!2!').!3)
3INONIMI %LSPAR #RASNITIN
#HIMICA µ UN ENZIMA CON PESO MOLECOLARE DI
DALTON
COMPOSTO DA SUBUNITË OGNUNA DELLE QUALI HA UN SITO CATALITICO
ATTIVO 'LI ENZIMI UTILIZZATI IN CLINICA SONO OTTENUTI DA %COLI E
DA %RWINIA CAROTOVORA O CHRYSANTHEMI UN PARASSITA DELLE
PIANTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO )DROLIZZA LA , ASPARAGINA IN ACIDO ASPARTICO E AMMONIACA ,A
DAZIONE ,A , ASPARAGINA Ò UN AMINOACIDO NON ESSENZIALE SINTETIZZATO
PER TRANSAMINAZIONE DELLACIDO , ASPARTICO ,A REAZIONE Ò
CATALIZZATA DALLA , ASPARAGINA SINTETASI ACIDO , ASPARTICO
, GLUTAMINA o , ASPARAGINA ACIDO , GLUTAMICO I CUI LIVELLI
SONO ELEVATI NELLE CELLULE NORMALI E NELLE CELLULE TUMORALI
RESISTENTI LE QUALI PERTANTO POSSONO SINTETIZZARE ULTERIORE
, ASPARAGINA ENDOGENA ,E CELLULE TUMORALI SENSIBILI NON
CONTENGONO , ASPARAGINA SINTETASI E SONO QUINDI DIPENDENTI
DALLA , ASPARAGINA ESOGENA )N TALI CONDIZIONI IL TRATTAMENTO
CON , ASPARAGINASI DETERMINA UN DElCIT DI , ASPARAGINA CHE
SI TRADUCE IN UNINIBIZIONE RAPIDA DELLA SINTESI PROTEICA ED IN
UNA INIBIZIONE RITARDATA DELLA SINTESI DI $.! E 2.!
&ASE SPECIlCO FASE '
3OMMINISTRAZIONE 5) M EV A GG ALTERNI PER SETT
5)M DIE EV PER GG
0%' ASPARAGINASI 5)M EV OGNI GG
&ARMACOCINETICA .ON ATTIVA PER VIA ORALE
-INIMA DISTRIBUZIONE AL DI FUORI DELLO SPAZIO INTRAVASCOLARE
#ONCENTRAZIONE PLASMATICA PROPORZIONALE ALLA DOSE PER DOSI lNO
A 5) M ) LIVELLI PLASMATICI DOPO SOMMINISTRAZIONE
IM SONO CIRCA IL DI QUELLI OTTENIBILI DOPO SOMMINI
STRAZIONE EV
3COMPARSA PLASMATICA
A %COLI , ASPARAGINASI 4 H
B %RWINIA , ASPARAGINASI 4 PIá BREVE
C 0%' , ASPARAGINASI 4 r GIORNI
,IVELLI EMATICI DOSABILI PER SETT DOPO SOMMINISTRAZIONE
SINGOLA DI %COLI , ASPARAGINASI ,A 0%' , ASPARAGINASI Ò
RINVENIBILE NEL PLASMA DOPO OLTRE GG DALLA SOMMINISTRAZIONE
.EI SOGGETTI IPERSENSIBILI LA CLEARANCE PLASMATICA Ò PIá RAPIDA
E IL FARMACO PUÛ NON ESSERE DOSABILE NEL PLASMA GIË H DOPO
LA SOMMINISTRAZIONE
-ETABOLIZZATA NEL FEGATO .ON SI RITROVA NELLE URINE
.ON SUPERA LA BARRIERA EMATO ENFACELICA MA LA RAPIDA DIMI
NUIZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DI , ASPARAGINA OSSERVABILE NEL
LIQUOR INDICA CHE QUIVI SI ESERCITA UN EFFETTO ANTITUMORALE )L
FARMACO PUÛ ESSERE SOMMINISTRATO DIRETTAMENTE NEL LIQUOR DA
DOVE FUORIESCE RAPIDAMENTE
4OSSICITË 2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË DOVUTE ALLA SENSIBILIZZAZIONE IM
MUNOLOGICA ALLA PROTEINA ESTRANEA SI VERIlCANO IN CIRCA IL
DEI PAZIENTI TRATTATI CON REGIMI DI COMBINAZIONE COMPRENDENTI
CORTICOSTEROIDI 2ARE DOPO UNA DOSE INIZIALE COMPAIONO PIá
FREQUENTEMENTE DURANTE LA A SETT DI TERAPIA O OLTRE DOPO DOSI
5) M DIE E DOPO SOMMINISTRAZIONE EV RISPETTO A
QUELLA IM ) TEST CUTANEI NON SONO UTILI PER DETERMINARE IL RISCHIO
DI REAZIONI ANAlLATTICHE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
A &EBBRE BRIVIDO ORTICARIA
B "RONCOSPASMO IPOTENSIONE ARRESTO CARDIACO
$IMINUITA SINTESI PROTEICA
A )POALBUMINEMIA
B $IMINUZIONE INSULINA SIERICA CON IPERGLICEMIA
C $IMINUZIONE FATTORI DELLA COAGULAZIONE )) 6 6)) 6)))
)8 8 lBRINOGENO E PROTROMBINA 'LI EVENTI EMORRAGICI
O TROMBOTICI PIá FREQUENTEMENTE SONO A CARICO DEL 3.#
D $IMINUZIONE LIPOPROTEINE SIERICHE
.EUROLOGICA
A $ISORIENTAMENTO SONNOLENZA DEPRESSIONE
B #ONVULSIONI COMA
-ISCELLANEA
A !NORESSIA NAUSEA VOMITO
B !LTERAZIONE ENZIMI EPATICI
C 0ANCREATITE
D !LTERAZIONI DELLA FUNZIONE RENALE RARA )N GENERE IPERAZO
TEMIA E IPERAMMONIEMIA SONO ESPRESSIONE DELLATTIVITË DEL
FARMACO E NON SEGNO DI TOSSICITË
)NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA
PRINCIPALI
2ESISTENZA %LEVATI LIVELLI DI , ASPARAGINA SINTETASI IPERESPRESSIONE DEL
GENE
&ORMAZIONE DI ANTICORPI ANTI , ASPARAGINASI
)NTERAZIONI !NTAGONISMO COL METHOTREXATE !LLORCHÏ SOMMINISTRATA PRIMA
FARMACOLOGICHE DI -48 L , ASPARAGINASI BLOCCA LAZIONE DELLANTIFOLICO #IÛ
PUÛ ESSERE DOVUTO ALLINIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA CHE PRE
VIENE LENTRATA DELLE CELLULE NELLA FASE 3 VULNERABILE DEL CICLO
CELLULARE O ALLINIBIZIONE DELLA POLIGLUTAMAZIONE DEL -48 CHE
PERTANTO PERMANE MENO A LUNGO NELLA CELLULA $OPO UNA SINGO
LA SOMMINISTRAZIONE DI , ASPARAGINASI LA SINTESI DI $.! VIENE
INIBITA PER CIRCA GG PERIODO IN CUI LE CELLULE SONO REFRATTARIE
AL -48 3UCCESSIVAMENTE SI HA UN INCREMENTO DELLA SINTESI DI
$.! CON PARTICOLARE VULNERABILITË DELLE CELLULE ALLAZIONE DEL
-48 #IÛ COSTITUISCE IL RAZIONALE PER LUSO CLINICO DI REGIMI
CARATTERIZZATI DA UNA DOSE INIZIALE DI , ASPARAGINASI SEGUITA DA
-48 DOPO GG 3E LENZIMA Ò SOMMINISTRATO H DOPO IL
-48 LAZIONE DI QUESTO TERMINA A QUEL PUNTO #IÛ CONSENTE DI
SOMMINISTRARE ALTE DOSI DI -48 CON SCARSA TOSSICITË ESSENDO
LIMITATO IL TEMPO DI ESPOSIZIONE DEL MIDOLLO E DELLA MUCOSA
GASTROINTESTINALE ALLAZIONE DELLANTIFOLICO
,USO CONTEMPORANEO DI VINCRISTINA PUÛ AUMENTARE GLI EFFETTI
IPERGLICEMICI E IL RISCHIO DI NEUROTOSSICITË
0RECAUZIONI 0RONTA DISPONIBILITË DI FARMACI ANTIALLERGICI
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON DISFUNZIONE EPATICA O PAN
CREATITE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
5SARE %RWINIA , ASPARAGINASI O 0%' , ASPARAGINASI IN CASO
DI PREGRESSA IPERSENSIBILITË AL FARMACO
#ONTROINDICATA IN PAZIENTI CON PANCREATITE ATTIVA O PREGRESSA
PANCREATITE )N CASO DI COMPARSA DI PANCREATITE DURANTE IL TRAT
TAMENTO SOSPENDERE IMMEDIATAMENTE LA SOMMINISTRAZIONE DEL
FARMACO
352!-).!
3INONIMI !NTRYPOL 'ER
MANIN -ORA
NYL "AYER
&OURNEAU
"ELGANYL .AGA
3URAMINA
NOL !CIDO ;CARBONIL BIS;IMINO FENILENCARBONILIMINO ME
TIL FENILEN CARBONILIMINO==BIS NAFTALEN TRISOLFONICO
#HIMICA µ UNA NAFTILUREA
POLISOLFONATA
-ECCANISMO )NATTIVAZIONE DI VARI ENZIMI CELLULARI NORMALI $.! POLIME
DAZIONE RASI 2.! POLIMERASI TRANSCRIPTASI INVERSA PROTEIN CHINASI #
!40ASI IALURONIDASI UREASI
)NATTIVAZIONE DI VARI FATTORI DI CRESCITA 0$'& %'& 4'& E
)'& CON CONSEGUENTE PRIVAZIONE DI FATTORI STIMOLANTI LA
CRESCITA CELLULARE
)NIBIZIONE DELLA TOPOISOMERASI )) SENZA STABILIZZAZIONE DEL
COMPLESSO CLIVABILE
!UMENTO DEI LIVELLI TESSUTALI DI GLICOSOAMINOGLICANI MEDIATO
DALLINIBIZIONE DELLA IDURONATO SOLFATASI UN ENZIMA LISOSOMIALE
CHE NORMALMENTE CATABOLIZZA TALI SOSTANZE 4ALE EFFETTO PUÛ
INIBIRE LANGIOGENESI TUMORALE INDURRE LA DIFFERENZIAZIONE
CELLULARE E ALTERARE I PROCESSI COAGULATIVI
$ISTRUZIONE DELLA CORTECCIA SURRENALE CON RIDOTTA PRODUZIONE
DI ANDROGENI SURRENALI
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PER INF VENOSA CONTINUA lNO AL RAGGIUNGIMENTO
DI LIVELLI PLASMATICI DI PGM, 1UINDI INF SETTIMANALI A
DOSI DETERMINATE IN BASE AI LIVELLI PLASMATICI lNO A RAGGIUNGERE
UNA CONDIZIONE DI EQUILIBRIO INTORNO A PGM, ! QUESTO
PUNTO IL FARMACO Ò SOSPESO PER MESI PER OSSERVARE LA RISPOSTA
ANTITUMORALE ) CICLI SUCCESSIVI SONO SOMMINISTRATI AD INTERVALLI
DI MESI
&ARMACOCINETICA 1UASI COMPLETAMENTE LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE
%MIVITA PLASMATICA MOLTO LUNGA GG
4ENDE AD ACCUMULARSI NEI TESSUTI GENITOURINARI
%LIMINAZIONE RENALE DELLA PICCOLA FRAZIONE DI FARMACO NON
LEGATA NEL PLASMA
3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
4OSSICITË 2ENALE
A 0ROTEINURIA lNO A GDIE
B )PERCREATININEMIA
%PATICA IPERTRANSAMINASEMIA
%MATOLOGICA IN CIRCA DEI PAZIENTI
#OAGULOPATIA
A !UMENTO TEMPO DI PROTROMBINA E TEMPO DI TROMBOPLASTINA
PARZIALE
B %MORRAGIE
)NSUFlCIENZA SURRENALE IRREVERSIBILE
/CULARE CHERATOPATIA FOTOTOBIA LACRIMAZIONE VISIONE OFFUSCATA
.EUROPATIA PERIFERICA
)NIBIZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO CON AUMENTATA INCIDENZA
DI INFEZIONI
-ISCELLANEA
A )PERAMILASEMIA
B )POFOSFATEMIA SINDROME DI &ANCONI
C -IOPATIA RIDOTTA ATTIVITË DI CITOCROMO # OSSIDASI
D 2EAZIONI CUTANEE ALLERGICHE
E &IBRILLAZIONE ATRIALE
F %LEVATA INCIDENZA DI MORBILITË POSTOPERATORIA EMORRAGIE
RITARDO CICATRIZZAZIONE ALTERATA MOTILITË INTESTINALE
G 3APORE METALLICO
)NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO ORMONO
RESISTENTE
PRINCIPALI
)NTERAZIONI !TTIVITË SINERGICA CON DOXORUBICINA E 4.&
D
FARMACOLOGICHE !SPIRINA E &!.3 SONO SPOSTATI DAL LORO LEGAME CON LE PROTEINE
PLASMATICHE E POSSONO QUINDI PRODURRE MANIFESTAZIONI EMOR
RAGICHE
0RECAUZIONI 3OMMINISTRARE VITAMINA + E CORTICOSTEROIDI CON ATTIVITË MINE
RALO
CORTICOIDE
,IMITARE GLI INTERVENTI CHIRURGICI NEL MESE SUCCESSIVO ALLA lNE
DELLA SOMMINISTRAZIONE DI SURAMINA
-%4), '!'
3INONIMI -'"' -ITOGUAZONE
#HIMICA #HIMICAMENTE Ò METIL
GLIOXAL BIS GUANILIDRA
-ETIL '!'
ZONE ED Ò STRUTTURALMENTE METIL
SIMILE ALLA SPERMIDINA ETANEDIILIDENE BISIDRAZINCARBOSSIAMIDE
-ECCANISMO )NTERFERISCE CON LA SINTESI DI POLIAMINE lSIOLOGOCAMENTE ATTIVE
DAZIONE IN PARTICOLARE LA SPERMIDINA 1UESTA Ò COINVOLTA NEI PROCESSI
DI INIZIO DELLA SINTESI DEL $.! E DI ATTIVAZIONE METILAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEL T2.! ,A BIOSINTESI DELLE POLIAMINE AVVIENE ATTRAVERSO LE
SEGUENTI TAPPE ORNITINA oPUTRESCINA oSPERMIDINA oSPERMI
NA ,ENZIMA 3
ADENOSILMETIONINA DECARBOSSILASI CATALIZZA LA
TRASFORMAZIONE DELLA PUTRESCINA IN SPERMIDINA #ONSIDERATE LE
ANALOGIE STRUTTURALI TRA QUESTULTIMA E IL METIL
'!' QUESTO PO
TREBBE AGIRE COME INIBITORE COMPETITIVO DEL SUDDETTO ENZIMA
$ETERMINA MODIlCAZIONI STRUTTURALI DEI MITOCONDRI ALTERANDONE
LA FUNZIONE
&ASE nASPECIlCO
3OMMINISTRAZIONE
MGM PER INFUSIONE EV DELLA DURATA DI MIN OGNI
SETT PER SETT E POI A SETT ALTERNE
&ARMACOCINETICA 3CARSAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE
3COMPARSA PLASMATICA TRIFASICA
A 4 D H
B 4 E H
C 4 J H
3CARSAMENTE METABOLIZZATO
%LIMINAZIONE PROLUNGATA SOLO IL ESCRETO CON LE URINE IN
H
"UONA PENETRAZIONE LIQUORALE
$IALIZZABILE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
PUÛ ESSERE DOSE
LIMITANTE
A .AUSEA E VOMITO ANORESSIA
B -UCOSITE TALORA GRAVE
C $IARREA
%MATOLOGICA
A ,EUCOPENIA
B 0IASTRINOPENIA
C !NEMIA
$ERMATOLOGICA
A %RUZIONE CUTANEA
B !LOPECIA
-ISCELLANEA
A .EUROPATIA PERIFERICA
B -IOPATIA TALORA DI NOTEVOLE GRADO E DOSE
LIMITANTE CON
MARCATA DEBOLEZZA MUSCOLARE E MIALGIE ,A MIOPATIA PUÛ
ESSERE PREVENUTA PASSANDO DALLA SCHEDULA SETTIMANALE A
QUELLA BISETTIMANALE
C )POGLICEMIA
D )POTENSIONE ORTOSTATICA DOPO INIEZIONE EV RAPIDA
E 6ASCULITE
)NDICAZIONI µ RIPORTATA ATTIVITË NEI LINFOMI REFRATTARI E DI ENTITË MINORE
PRINCIPALI NEI CARCINOMI DELLESOFAGO E DEL DISTRETTO CERVICO
CEFALICO $I
RECENTE UNA NOTEVOLE ATTIVITË Ò STATA RIPORTATA NEI LINFOMI IN
PAZIENTI CON !)$3
0RECAUZIONI %VITARE LO STRAVASO DEL FARMACO PERCHÏ LOCALMENTE IRRITANTE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
!,,/052)./,/
3INONIMI :YLORIC :YLOPRIM
#HIMICA µ UN ANALOGO DELLA IPOXANTINA IN CUI LE
POSIZIONI . E # DELLANELLO PURINICO
SONO STATE INTERSCAMBIATE
-ECCANISMO )NIBISCE LA XANTINA OSSIDASI BLOCCANDO LA !LLOPURINOLO
DAZIONE TRASFORMAZIONE DI XANTINA E IPOXANTINA
IDROSSIPIRAZOLO PIRIMIDINA
IN ACIDO URICO ,INIBITORE DELLENZIMA
Ò RITENUTO ESSERE LOSSIPURINOLO ALLOXANTINA PRODOTTO DI OS
SIDAZIONE DELLALLOPURINOLO
,A MAGGIORE DISPONIBILITË DI IPOXANTINA COMPORTA UNAUMENTATA
CONVERSIONE DI QUESTA IN ACIDO INOSINICO AD OPERA DELLENZIMA
IPOXANTINA
GUANINA FOSFORIBOSIL TRANSFERASI ('024 ,ACIDO
INOSINICO Ò TRASFORMATO IN ACIDO ADENILICO E ACIDO GUANILICO
CHE SONO INIBITORI DELLA 0200 AMINOTRANSFERASI UN ENZIMA
IMPORTANTE NELLA SINTESI DE NOVO DELLE PURINE &IG ,A
CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLE PURINE Ò ACCENTUATA
DAL FATTO CHE LALLOPURINOLO E LOXIPURINOLO SONO ANCHE CONVER
TITI NEI RISPETTIVI RIBONUCLEOTIDI CON RIDUZIONE CONSEGUENZIALE
DELLA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI 0200
3OMMINISTRAZIONE
MGDIE PO
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË
CON
PICCHI PLASMATICI RAGGIUNTI ENTRO
MIN
!LLOPURINOLO E OSSIPURINOLO NON SI LEGANO ALLE PROTEINE PLA
SMATICHE
3COMPARSA PLASMATICA RAPIDA
MIN PER CONVERSIONE
IN OSSIPURINOLO AD OPERA DELLA XANTINA OSSIDASI
-ENO DEL DI UNA DOSE SINGOLA E CIRCA IL DEL FARMACO
INGERITO DURANTE UNA TERAPIA PROLUNGATA SONO ELIMINATI IMMO
DIlCATI CON LE URINE
#LEARANCE PLASMATICA DELLOSSIPURINOLO PROLUNGATA 4
H
4OSSICITË 2EAZIONI DI PERSENSIBILITË
A 2ASH CUTANEO DEI CASI
B 3INDROME DA IPERSENSIBILITË FEBBRE EOSINOlLIA RASH CUTA
NEO INSUFlCIENZA EPATICA E RENALE CON MORTE NEL DEI
CASI #OMPARE
SETT DOPO LINIZIO DELLA TERAPIA NELL
DEI CASI IN SOGGETTI CON PREGRESSA ALTERATA FUNZIONE RENALE
.EFROPATIA XANTINICA RARA DOVUTA A PRECIPITAZIONE DI XANTINA
CHE Ò SCARSAMENTE IDROSOLUBILE NEI TUBULI RENALI ,A NEFROPATIA
XANTINICA Ò STATA OSSERVATA IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON AL
LOPURINOLO ANDATI INCONTRO A RAPIDA LISI TUMORALE O IN PAZIENTI
CON SINDROME DI ,ESH
.YHAM ASSENZA DI ('024 )L RISCHIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PUÛ ESSERE RIDOTTO ALCALINIZZANDO LURINA E AUMENTANDO LIN
TRODUZIONE DI LIQUIDI
%PATOTOSSICITË
)NDICAZIONI 'OTTA
PRINCIPALI 3INDROME DA LISI TUMORALE PREVENZIONE DELLA NEFROPATIA
URATICA DOVUTA AD ECCESSIVO CATABOLISMO PURINICO SECONDARIO
A DISTRUZIONE CELLULARE MASSIVA DURANTE IL TRATTAMENTO DELLA
NEOPLASIA
)NTERAZIONI #ON LA
-0 VEDI QUESTA
FARMACOLOGICHE #OL -48 VEDI QUESTO
#OL
&5 VEDI QUESTO
#ON GLI ANTICOAGULANTI ORALI E GLI ANTIDIABETICI ORALI RIDOTTA
INATTIVAZIONE SECONDARIA A RIDUZIONE DELLATTIVITË MICROSOMIALE
EPATICA CAUSATA DALLALLOPURINOLO
0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE IN PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE
3OSPENDERE IL TRATTAMENTO IN CASO DI RASH
.ON USARE PER TRATTARE PAZIENTI CON IPERURICEMIA ASINTOMATICA
PUÛ SCATENARE ATTACCHI DI GOTTA
!23%.)#/ 42)/33)$/
3INONIMI 4RISENOX !4/
#HIMICA µ TRIOSSIDO DI ARSENICO !S/
-ECCANISMO )NDUZIONE DELLA DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE DELLA LEUCEMIA
DAZIONE PROMIELOCITICA ACUTA ATTRAVERSO LA DEGRADAZIONE DELLA PROTEINA
DI FUSIONE 0-,2!2D
)NDUZIONE DELLAPOPTOSI ATTRAVERSO UN MECCANISMO CHE INCLUDE
LA CADUTA DEL POTENZIALE TRANSMEMBRANARIO MITOCONDRIALE UN
AUMENTO DELLATTIVITË DELLA CASPASI
E PROBABILMENTE UNA
DOWNREGULATION DI BCL
!RRESTO DELLE CELLULE AI CHECKPOINT '
3 O '
-
)NIBIZIONE DEL PROCESSO DI ANGIOGENESI ATTRAVERSO LAPOPTOSI
DELLE CELLULE ENDOTELIALI EO INIBIZIONE DELLA PRODUZIONE DI
FATTORI ANGIOGENETICI PER ES 6%'&
!UMENTO DELLATTIVITË DELLE CELLULE ,!+ MEDIANTE SOVRAREGO
LAZIONE DEI SISTEMI RECETTORE
LIGANDO #$#$ E #$A
#$
3OMMINISTRAZIONE )NDUZIONE MGKGDIE EV lNO ALLA REMISSIONE MIDOLLARE
PER UN MASSIMO DI GG
#ONSOLIDAMENTO MGKGDIE PER DOSI SOMMINISTRATE
ENTRO MASSIMO SETT INIZIANDO
SETT DOPO IL COMPLETAMENTO
DELLA TERAPIA DI INDUZIONE
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
.OTA 3OMMINISTRARE IL FARMACO IN H PROLUNGANDO LINFU
SIONE lNO A H NEL CASO DI COMPARSA DI REAZIONI VASOMOTORIE
ACUTE
&ARMACOCINETICA ,ARGAMENTE DISTRIBUITO IN FEGATO RENI CUORE POLMONE CAPELLI
CUTE E UNGHIE
µ METABOLIZZATO ATTRAVERSO LA RIDUZIONE DELL!S PENTAVALENTE
AD !S TRIVALENTE E REAZIONI DI METILAZIONE AD OPERA DI METIL
TRANSFERASI EPATICHE DISTINTE DAL SISTEMA MICROSOMIALE 0
,!S TRIVALENTE METILATO Ò ESCRETO SOPRATTUTTO CON LE URINE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE .AUSEA VOMITO DIARREA E DOLORI ADDOMINA
LI SONO COMUNI /CCASIONALI SONO ANORESSIA STIPSI
EMORRAGIE GASTROINTESTINALI
%MATOLOGICA
A ,EUCOCITOSI NEL DEI PAZIENTI AUMENTA PROGRESSI
VAMENTE PER RAGGIUNGERE IL PICCO DOPO SETT DALLINIZIO
DEL TRATTAMENTO )N GENERE REGREDISCE SPONTANEAMENTE
B !NEMIA PIASTRINOPENIA NEUTROPENIA OCCASIONALI
!LLUNGAMENTO MSEC DELLINTERVALLO 14 NEL
DEI PAZIENTI CON RITORNO AI VALORI BASALI DOPO IL TERMINE DELLA
TERAPIA 0UÛ OSSERVARSI BLOCCO ! 6 COMPLETO
3INDROME DA DIFFERENZIAZIONE !0, ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKE
MIA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CARATTERIZZATA DA FEBBRE
DISPNEA RASH CUTANEO EDEMA ED AUMENTO DI PESO VERSAMENTO
PLEURICO EO PERICARDICO % UNA SINDROME IDENTICA A QUELLA DA
ACIDO RETINOICO E PUÛ ESSERE FATALE
%FFETTI MUCOCUTANEI
A -AL DI GOLA
B $ERMATITE PRURITO ECCHIMOSI COMUNI
C %SFOLIAZIONE LOCALIZZATA ORTICARIA VESCICOLE ORALI OCCASIO
NALI
D %PISTASSI
E )RRITAZIONE E INIEZIONE CONGIUNTIVALE OCCASIONALI
-ISCELLANEA
A !STENIA
B #EFALEA INSONNIA
C $OLORE MUSCOLO SCHELETRICO
D .EUROPATIA PERIFERICA
E )PERGLICEMIA IPOGLICEMIA IPERKALIEMIA IPOKALIEMIA IPO
MAGNESIEMIA IPOCALCEMIA AUMENTO DELLE TRANSAMINASI
F %FFETTO CANCEROGENO E TERATOGENO
)NDICAZIONI ,EUCEMIA PROMIELOCITICA ACUTA REFRATTARIA A RETINOIDI E ANTRA
PRINCIPALI CICLINE CHE HA LA TRASLOCAZIONE T E LESPRESSIONE DEL
GENE 0-,2!2D
-IELOMA MULTIPLO
2ESISTENZA .ON ANCORA BEN CARATTERIZZATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NTERAZIONI !UMENTA IL RISCHIO DI UN ALLUNGAMENTO DELLINTERVALLO 14 CON
FARMACOLOGICHE CONSEGUENTI ARITMIE ALLORCHÏ SOMMINISTRATO CONTEMPORANEA
MENTE A FARMACI ANTIARITMICI O AMFOTERICINA "
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON AGENTI
CHE DETERMINANO UN ALLUNGAMENTO DELLINTERVALLO 14 O
CHE HANNO UNA STORIA DI DISTURBI DELLA CONDUZIONE DELLO
STIMOLO
5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI CON ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE
RENALE
0RIMA DI INIZIARE LA TERAPIA ESEGUIRE UN %#' E DETERMINARE GLI
ELETTROLITI SIERICI OLTRE AZOTEMIA E CREATININEMIA /GNI EVEN
TUALE ALTERAZIONE ELETTROLITICA PREESISTENTE DEVE ESSERE CORRETTA
PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA
#ONTROLLARE GLI ELETTROLITI SIERICI DURANTE IL TRATTAMENTO
3OSPENDERE IL TRATTAMENTO IN CASO DI INTERVALLO 14 MSEC
E RIPRENDERLO SOLO QUANDO ESSO Ò MSEC TUTTE LE ALTERA
ZIONI ELETTROLITICHE SONO STATE CORRETTE E NON CI SONO EVIDENZE
DI ARITMIE CARDIACHE
#ONTROLLARE ATTENTAMENTE LEVENTUALE COMPARSA DI SEGNI O
SINTOMI INDICATIVI DI UNA SINDROME DA DIFFERENZIAZIONE !0,
E ALLOCCORRENZA INIZIARE TERAPIA CON CORTICOSTEROIDI AD ALTE
DOSI PER VIA EV PER GIORNI 1UESTA SINDROME IN GENERE
SI VERIlCA CON UN NUMERO DI '" MEDIO DI P, MA PUÛ
OSSERVARSI ANCHE IN ASSENZA DI LEUCOCITOSI .ELLA MAGGIOR PARTE
DEI CASI LA TERAPIA PUÛ ESSERE RI INIZIATA DOPO LA RISOLUZIONE
COMPLETA DELLA SINDROME
$URANTE LA TERAPIA DI INDUZIONE ESEGUIRE UN ESAME EMOCRO
MOCITOMETRICO COMPLETO A GIORNI ALTERNI ED UN PUNTATO STERNALE
OGNI GIORNI
%VITARE GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO AL SENO
42!"%#4%$).!
3INONIMI %4
%CTEINASCIDINA
9ONDELIS
#HIMICA µ UN ALCALOIDE ISOLATO
DA UN TUNICATO MARINO
%CTEINASCIDIA TURBINATA
µ COSTITUITO DA TRE ANELLI
SUBUNITË TETRAIDROISOCHI
4RABECTEDINA
NOLINICI FUSI ED UN GRUPPO ACETATO DI 2 2 A2 2 3 3 2
FUNZIONALE CARBINOLA
TRIIDROSSI
DIMETOSSI
TRIMETIL
MINICO IN POSIZIONE OXO
OCTAIDROSPIRO;
EPITIOPROPANOOSSIMETANO
IMINO
A(
CHE ALLORCHÏ VA INCONTRO
DIOXOLO; =ISOCHINO;
B=;=BENZAZOCINA
A DEIDRATAZIONE GENERA (
ISOCHINOLIN=
ILO
UN DERIVATO INTERMEDIO
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
IMINICO CHE FORMA ADDOTTI COVALENTI COL GRUPPO AMINICO IN
POSIZIONE DI RESIDUI GUANINICI DEL $.! SOPRATTUTTO CON GUA
NINE LOCALIZZATE NELLE SEQUENZE 0U'# O 0YR''
-ECCANISMO )NIZIALMENTE RITENUTA UN ALCHILANTE DEL SOLCO MINORE LA TRA
DAZIONE BECTEDINA HA VARIE PROPRIETË PECULIARI CHE NE FANNO IL PROTOTIPO
DI UNA NUOVA CLASSE DI AGENTI CHEMIOTERAPICI
&ORMAZIONE DI ADDOTTI COL $.! ,E SUBUNITË ! E " SONO RE
SPONSABILI DEL LEGAME IN CORRISPONDENZA DEL SOLCO MINORE DEL
$.! CHE INDUCE UN RIPIEGAMENTO DELLA DOPPIA ELICA VERSO IL
SOLCO MAGGIORE ,A SUBUNITË # Ò DISPONIBILE PER INTERAGIRE CON
VARIE PROTEINE NUCLEARI ADIACENTI
)NTERAZIONE CON 4# .%2 TRANSCRIPTION COUPLED NUCLEOTIDE
EXCISION REPAIR 4# .%2 CONTRIBUISCE AL RICONOSCIMENTO
DEL DANNO AL $.! ED AL RECLUTAMENTO DI VARIE NUCLEASI NELLA
SEDE DEL DANNO ,INTERAZIONE DELLA TRABECTEDINA CON 4# .%2
INDUCE ROTTURE LETALI DEI lLAMENTI DI $.!
)NIBIZIONE DELLA TRASCRIZIONE ,A TRABECTEDINA PUÛ INIBIRE LA
TRASCRIZIONE AD OPERA DELLA 2.! POLIMERASI )) DI GENI RE
GOLATI DA FATTORI DI TRASCRIZIONE CHE INTERAGISCONO COL SOLCO
MINORE COME .& 9 NUCLEAR FACTOR 9 .& 9 REGOLA VARI
GENI DEL CICLO CELLULARE QUALI CICLINA " E CICLINA " LA CUI
AZIONE Ò RICHIESTA PER IL PASSAGGIO ATTRAVERSO '- $I FATTO
LA TRABECTEDINA RITARDA LA PROGRESSIONE ATTRAVERSO LA FASE 3 CON
EVENTUALE BLOCCO '- .& 9 REGOLA ANCHE LA TRASCRIZIONE DI
GENI COINVOLTI NELLO SVILUPPO DELLA FARMACORESISTENZA QUALI
-$2 3TUDI IN VITRO HANNO DIMOSTRATO CHE LA TRABECTEDINA
Ò IN GRADO DI INIBIRE LATTIVAZIONE TRASCRIZIONALE DI -$2 AD
OPERA DI STIMOLI VARI
3OMMINISTRAZIONE GM IN INF EV DI H OGNI SETT
&ARMACOCINETICA %STESO LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
#ON INF DI H PROlLO FARMACOCINETICO A COMPARTIMENTI
CON EMIVITA DI DISTRIBUZIONE ED ELIMINAZIONE DI H E
H RISPETTIVAMENTE !LTRI DATI EVIDENZIANO UN T TERMINALE
H PER TUTTE LE DOSI CLINICAMENTE RILEVANTI
0ICCO DI CONCENTRAZIONE PLASMATICA #MAX ED !5# PROPOR
ZIONALI ALLA DOSE SOMMINISTRATA FARMACOCINETICA LINEARE
5NA NON LINEARITË Ò STATA OSSERVATA ALLORCHÏ IL FARMACO Ò STATO
SOMMINISTRATO IN H E IN H
!MPIO VOLUME DI DISTRIBUZIONE ,M
#LEARANCE ELEVATA VALORI MEDIANI COMPRESI TRA E
,HM .OTEVOLE VARIABILITË INTERINDIVIDUALE ,A PRESENZA DI
METASTASI EPATICHE NON SEMBRA ALTERARE LA CLEARANCE
-ETABOLISMO EPATICO PER MEZZO DI ESTESA OSSIDAZIONE AD OPERA
DI #90!
%SCREZIONE URINARIA ESCREZIONE BILIARE LIMITATA SEBBE
NE LA COLESTASI RAPPRESENTI LEVENTO AVVERSO PIá IMPORTANTE
IN PRESENZA DI ECCESSIVA ESPOSIZIONE PER RIDOTTA CLEARANCE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
5N AUMENTO MODESTO DI FOSFATASI ALCALINA O BILIRUBINA HA UN
IMPATTO NOTEVOLE SULLA DISPOSIZIONE DELLA TRABECTEDINA
,A TOSSICITË Ò CORRELATA ALLA ESPOSIZIONE )L RISCHIO DI TOSSICITË
DOSE
LIMITANTE PUÛ ESSERE SIGNIlCATIVAMENTE RIDOTTO MANTENEN
DO L!5# AL DI SOTTO DEL VALORE DI H
G, 6ALORI DI !5#
AL DI SOPRA DI H
G, SI ASSOCIANO ALLA COMPARSA DI GRAVI
EFFETTI COLLATERALI COMPRESA LA RABDOMIOLISI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI IN GENERE DI GRADO LIEVE
MO
DERATO
B -UCOSITE RARA
C $IARREA INFREQUENTE
D !NORESSIA ^
%MATOLOGIA &REQUENTE DOSE
LIMITANTE NON CUMULATIVA
A .EUTROPENIA SPESSO '
' DURANTE MEDIANA GIORNI
INFREQUENTEMENTE COMPLICATA DA FEBBRE O INFEZIONE
B !NEMIA '
' IN CIRCA IL DEI CASI
C 0IASTRINOPENIA '
' NEL
DEI CASI
.OTA 0UÛ OSSERVARSI UNA PANCITOPENIA DI LUNGA DURATA
%PATICA )NSIEME A QUELLA EMATOLOGIA Ò LA TOSSICITË PIá FRE
QUENTE
A !UMENTO DELLE TRANSAMINASI SI OSSERVA NELLA QUASI TOTALITË
DEI PAZIENTI .EL
DEI CASI Ò RIPORTATO UN INCREMENTO
ACUTO E NOTEVOLE DELLE TRANSAMINASI AUTO
LIMITANTE )N GE
NERE IL PICCO SI OSSERVA
GIORNI DOPO IL COMPLETAMENTO
DELLINFUSIONE E LA RISOLUZIONE SPONTANEA SI VERIlCA IN TUTTI
I CASI SENZA COMPORTARE LINTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO
B )PERBILIRUBINEMIA '
' IN CIRCA DEI CASI
C !UMENTO FOSFATASI ALCALINA '
' IN CIRCA IL DEI
CASI
-ISCELLANEA
A !STENIA FREQUENTE '
' IN CIRCA IL DEI PAZIENTI
B !LOPECIA RARA
C )PERCREATININEMIA
D 2ABDOMIOLISI
E !LLERGIA
)NDICAZIONI 3ARCOMI DEI TESSUTI MOLLI
PRINCIPALI
2ESISTENZA 0RESENZA DI DElCIT DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL $.!
COINVOLGENTI 4#
.%2
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI 2IDURRE LA DOSE A M IN CASO DI NEUTROPENIA ' DI DURATA
t GIORNI O ASSOCIATA A FEBBRE O INFEZIONE PIASTRINOPENIA '
)$50$&,&+(0,27(5$3,&,
AUMENTO DI FOSFATASI ALCALINA O BILIRUBINA t ' TOSSICITË NON
EMATOLOGICHE '
'
,AUMENTO DELLE TRANSAMINASI '
' NON RICHIEDE RIDUZIONE
DI DOSE SE RITORNA AI VALORI DI BASE d ' ENTRO GIORNI
,IPERBILIRUBINEMIA BASALE E QUELLA INDOTTA DAL TRATTAMENTO
HANNO LO STESSO SIGNIlCATO
"IBLIOGRAlA
#HEER 3- .OBLE 3 :OLEDRONIC ACID $RUGS
#HU % $E6ITA 64 *R #ANCER #HEMOTHERAPY $RUG -ANUAL 3UDBURY *ONES AND "ARTLETT 0UBLISHERS
$E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 0HILADELPHIA
,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
'REEN *2 #LÏZARDIN 0 -ECHANISMS OF BISPHOSPHONATE EFFECTS ON OSTEOCLASTS TUMOR CELL GROWTH AND
METASTASIS !M * #LIN /NCOL
SUPPL
,OPEZ - $EXRAZOXANE !TTUALITË E PROSPETTIVE NELLA PROTEZIONE DALLA CARDIOTOSSICITË INDOTTA DA CHEMIO
TERAPIA #LIN 4ER
,OPEZ - 6ICI 0 $I ,AURO , ET AL 2ANDOMIZED PROSPECTIVE CLINICAL TRIAL OF HIGH
DOSE EPIRUBICIN AND
DEXRAZOXANE IN PATIENTS WITH ADVANCED BREAST CANCER AND SOFT TISSUE SARCOMAS * #LIN /NCOL
2OODMAN'$ "IOLOGY OF OSTEOCLAST ACTIVATION IN CANCER * #LIN /NCOL
4RIPATHY $ ,ICHINITZER - ,AZAREV ! ET AL /RAL IBANDRONATE FOR THE TREATMENT OF METASTATIC BONE DISEASE
IN BREAST CANCER EFlCACY AND SAFETY RESULTS FROM A RANDOMIZED DOUBLE
BLIND PLACEBO
CONTROLLED TRIAL
!NN /NCOL
0ESCATORE 3, ,INDLEY # !NAGRELIDE A NOVEL AGENT FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE DISORDERS
%XPERT /PIN 0HARMACOTHER
VAN +ESTEREN #H DE 6OOGHT -- ,OPEZ
,AZARO , ET AL 9ONDELIS TRABECTEDIN %4
THE DEVELOPMENT
OF AN ANTICANCER AGENT OF MARINE ORIGIN !NTICANCER $RUGS
$*(17,25021$/,
Îx }iÌÊÀ>
>ÃÃÊ «iâ
#ORTICOSTEROIDI 0ROGESTINICI
$ESAMETASONE -EDROSSIPROGESTERONE ACETATO
0REDNISONE -EGESTROLO ACETATO
!NDROGENI )NIBITORI DELLAROMATASI
$ANAZOLO !MINOGLUTETIMIDE
&LUOSSIMESTERONE !NASTROZOLO
4ESTOSTERONE PROPIONATO %XEMESTANE
,ETROZOLO
!NTIANDROGENI
!NALOGHI DELL,(2(
"ICALUTAMIDE
#IPROTERONE ACETATO #0! "USERELIN
&INASTERIDE 'OSERELIN
&LUTAMIDE ,EUPROLIDE
.ILUTAMIDE 4RIPTORELINA
+ETOCONAZOLO +4:
!NALOGHI DELLA SOMATOSTATINA
%STROGENI
/CTREOTIDE
%TINILESTRADIOLO
$IETILSTIBESTROLO
&OSFOESTROLO
-ODULATORI SELETTIVI DEI RECETTORI ESTROGENICI
&ULVESTRANT
2ALOXIFENE
4AMOXIFENE
4OREMIFENE
,USO DI AGENTI ORMONALI TROVA LARGA APPLICAZIONE IN ONCOLOGIA PERCHÏ PUÛ ESSERE DI
NOTEVOLE BENElCIO NEI TUMORI ORMONO
SENSIBILI QUALI IL CANCRO DELLA MAMMELLA O QUELLO
DELLA PROSTATA !LCUNI ORMONI TUTTAVIA SONO STATI USATI ANCHE IN ALTRI TIPI DI TUMORE QUALI
IL MELANOMA O IL CARCINOMA RENALE -OLTI REGIMI TERAPEUTICI IN USO NELLE MALATTIE LINFO
PROLIFERATIVE SPESSO INCLUDONO GLUCOCORTICOIDI I QUALI SONO ANCHE USATI COME TERAPIA DI
SUPPORTO E NELLA PREVENZIONE DEL VOMITO )N ALCUNE CIRCOSTANZE SI FA RICORSO COME AGENTI
ANABOLIZZANTI AGLI ANDROGENI E AI PROGESTINICI I QUALI ULTIMI VENGONO ANCHE UTILIZZATI
COME STIMOLANTI DELLAPPETITO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 0RINCIPALI VIE BIOSONTETICHE DEGLI ORMONI STEROIDEI
'LI ORMONI STEROIDEI TRAGGONO ORIGINE IN DElNITIVA DAL COLESTEROLO DERIVATO DALLA DIETA
E DALLA SINTESI ENDOGENA A PARTIRE DALLACETATO )L PROCESSO DI STEROIDOGENESI
&IG CONSTA DI UNA SERIE DI REAZIONI ENZIMATICHE CHE SCINDONO LA CATENA LATERALE DEL
COLESTEROLO REAZIONE DELLA DESMOLASI E INTRODUCONO GRUPPI OSSIDRILICI IN VARIE POSIZIONI
DEL COMPOSTO DERIVATO REAZIONI DI IDROSSILAZIONE
,A STRUTTURA BASE DEGLI ORMONI STEROIDEI Ò COSTITUITA DA UN NUCLEO CICLOPENTANOPERIDROFE
NANTRENICO &IG 'LI STEROIDI CON ATOMI DI CARBONIO HANNO PREVALENTE ATTIVITË DI
TIPO ESTROGENICA QUELLI CON ATOMI DI CARBONIO #
DI TIPO ANDROGENO E QUELLI CON
ATOMI DI CARBONIO #
DI TIPO GLUCOCORTICOIDE O MINERALOCORTICOIDE O PROGESTINICO
'LI STEROIDI #
HANNO GRUPPI METILICI NELLE POSIZIONI # E # %SSI DANNO ORIGINE A
STEROIDI CON UN GRUPPO CHETONICO IN # DETTI
CHETOSTEROIDI RINVENIBILI NELLE URINE
.ELLUOMO DEI
CHETOSTEROIDI URINARI DERIVANO DA ANDROGENI SURRENALI E DA
ANDROGENI TESTICOLARI .ELLA DONNA IL Ò DI ORIGINE SURRENALE )L MAGGIOR PRECURSORE
DEI
CHETOSTEROIDI Ò IL DEIDROEPIANDROSTERONE $%!
'LI STEROIDI #
HANNO UNA CATENA DI ATOMI DI CARBONIO IN # OLTRE AD UN GRUPPO
METILICO IN # E # %SSI DANNO ORIGINE A STEROIDI CON UN GRUPPO OSSIDRILICO IN # DETTI
&IG 3TRUTTURA DEL NUCLEO CICLOPENTANOPERIDROFENANTRENICO E DEI PIá IMPORTANTI ORMONI STEROIDEI
$*(17,25021$/,
IDROSSISTEROIDI RINVENIBILI NELLE URINE SOPRATTUTTO COME CORTISOLO CORTISONE TETRAIDRO
CORTISOLO DEOSSICORTISOLO
1UASI TUTTI I TESSUTI CORPOREI POSSONO SINTETIZZARE COLESTEROLO SEBBENE ESSO SIA PRODOTTO
SOPRATTUTTO NEL FEGATO ,A CORTECCIA SURRENALE SECERNE TUTTI I VARI TIPI DI ORMONI STEROIDEI
GLUCOCORTICOIDI MINERALOCORTICOIDI ESTROGENI ANDROGENI E PROGESTINICI 'LI ESTROGENI E GLI
ANDROGENI IN QUANTITË DIVERSE SONO PRODOTTI SIA DAI TESTICOLI CHE DALLE OVAIE .ELLUOMO
CIRCA IL DEGLI ANDROGENI DERIVA DAI SURRENI I QUALI COME NELLA DONNA SECERNONO
SOPRATTUTTO $%! E DEIDROPIANDROSTERONE SOLFATO $%!3 E SOLO QUANTITË MOLTO PIá PICCOLE
DI ANDROSTENEDIONE E TESTOSTERONE $%! E ANDROSTENEDIONE CHE SONO ANDROGENI DEBOLI
POSSONO PERÛ ESSERE CONVERTITI IN TESTOSTERONE NEI TESSUTI PERIFERICI
)L PROGESTERONE Ò SECRETO SOPRATTUTTO DAL CORPO LUTEO $URANTE LA GRAVIDANZA LA PLACENTA
PRODUCE PROGESTERONE ED ESTROGENI
.EL PLASMA LA MAGGIOR PARTE DEGLI STEROIDI Ò LEGATA ALLE PROTEINE ALBUMINA E GLOBULINE
SPECIlCHE ,ORMONE LIBERO CHE Ò QUELLO BIOLOGICAMENTE ATTIVO ENTRA NELLE CELLULE GE
NERALMENTE PER DIFFUSIONE PASSIVA E SI LEGA A SPECIlCHE MOLECOLE DENOMINATE RECETTORI
ORMONALI )L COMPLESSO RECETTORE STEROIDE ATTIVATO SI LEGA AL $.! INDUCENDO LESPRESSIONE
DI GENI SPECIlCI NEI TESSUTI BERSAGLIO
) GLUCOCORTICOIDI SONO IMPORTANTI AGENTI TERAPEUTICI IN VARIE SITUAZIONI CLINICHE IN ONCO
LOGIA .E SONO DISPONIBILI NUMEROSI MA TRADIZIONALMENTE I PIá USATI SONO IL PREDNISONE
E IL DESAMETASONE &IG
0REDNISONE )DROCORTISONE CORTISOLO
0REDNISOLONE -ETILPREDNISOLONE
4RIAMCINOLONE $ESAMETASONE
&IG 0RINCIPALI CORTICOSTEROIDI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A PRIMA DIMOSTRAZIONE DELLUTILITË TERAPEUTICA DEGLI ANDROGENI IN ONCOLOGIA RISALE AL
ALLORCHÏ ,OESER RIPORTÛ LA REGRESSIONE TRANSITORIA DI DUE CASI DI RECIDIVE POSTOPERA
TORIE DI CARCINOMA MAMMARIO DOPO TRATTAMENTO CON ANDROGENI PER DISTURBI MESTRUALI E
5LRICH NOTÛ UNA NOTEVOLE REGRESSIONE DI CARCINOMI DELLA MAMMELLA IN DUE DONNE TRATTATE
CON ANDROGENI 'LI ANDROGENI DI SINTESI DISPONIBILI SONO NUMEROSI MA SOLO ALCUNI SONO
USATI PERALTRO MOLTO MENO FREQUENTEMENTE CHE NEL PASSATO &INORA NON SONO STATI SCO
PERTI ANDROGENI A STRUTTURA CHIMICA NON STEROIDEA 3I Ò CERCATO DI SEPARARE I VARI EFFETTI
DEL TESTOSTERONE MODIlCANDONE LA STRUTTURA CHIMICA DI BASE )N GENERE TUTTAVIA LATTIVITË
ANTITUMORALE Ò APPARSA CONNESSA A QUELLA VIRILIZZANTE ANCHE SE DERIVATI SINTETICI PIá RE
CENTI QUALI IL DANAZOLO SEMBRANO POSSEDERE UNATTIVITË SIMILE A QUELLA DEGLI ANDROGENI
TRADIZIONALI CON EFFETTI VIRILIZZANTI MINORI RISPETTO A QUELLI DEL TESTOSTERONE
'LI ANTIANDROGENI SONO SOSTANZE NON PRESENTI IN NATURA CAPACI DI INIBIRE LA SINTESI O LE
AZIONI DEGLI ANDROGENI )L PRIMO ANTIANDROGENO DI INTERESSE CLINICO IL CIPROTERONE ACETATO
#0! FU SINTETIZZATO NEL DA 7IECHERT NEI ,ABORATORI 3CHERING DI "ERLINO NEL CORSO
DI RICERCHE INTESE A SCOPRIRE NUOVI PROGESTINICI ATTIVI PER VIA ORALE 3UCCESSIVAMENTE SONO
STATE DESCRITTE NUMEROSE ALTRE SOSTANZE STEROIDEE AD ATTIVITË ANTIANDROGENA NESSUNA DELLE
QUALI SI Ò DIMOSTRATA PIá ATTIVA DEL #0! 1UESTO NON Ò UN ANTIANDROGENO PURO POICHÏ HA
ANCHE UNAZIONE PROGESTINICA E ANTIGONADOTROPA ,AZIONE ANTIANDROGENA Ò DIMOSTRABILE
A LIVELLO DI TUTTI I TESSUTI E GLI ORGANI LA CUI FUNZIONE Ò lSIOLOGICAMENTE REGOLATA IN TUTTO O
IN PARTE DAGLI ANDROGENI ,AZIONE ANTIGONADOTROPA Ò LEGATA ALLE PROPRIETË PROGESTINICHE
DEL #0! !LCUNI ANTIANDROGENI DI SINTESI SONO ANTIANDROGENI PURI NON STEROIDEI mUTA
MIDE NILUTAMIDE BICALUTAMIDE E SIMULANDO UNA CARENZA PERIFERICA DI ANDROGENI
PROVOCANO UN AUMENTO DI ,(2( CON CONSEGUENTE INCREMENTO DELLA PRODUZIONE ENDOGENA
DI TESTOSTERONE CHE COMPENSA LEFFETTO INIZIALE #ON TALI FARMACI PERTANTO NON SI HANNO
MODIlCAZIONI DELLA SPERMATOGENESI E DELLA MORFOLOGIA TESTICOLARE ,AZIONE STIMOLATORIA
SUL FEED BACK NEGATIVO IPOTALAMICO NON SI VERIlCA COL #0! LA CUI COMPONENTE PROGESTINICA
INIBISCE LA LIBERAZIONE DI GONADOTROPINE CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE DELLA BIOSINTESI
DEGLI ANDROGENI TESTICOLARI LEFFETTO Ò PIá EVIDENTE SUI LIVELLI PLASMATICI DI TESTOSTERONE
CHE NON SU QUELLI DI $%!
!LTRE SOSTANZE ESERCITANO UNAZIONE ANTIANDROGENA INIBENDO LA SINTESI DEGLI ANDROGENI
,A lNASTERIDE INIBISCE LA D RIDUTTASI CHE CONVERTE IL TESTOSTERONE IN DIIDROTESTOSTERONE
,AGENTE ANTIFUNGINO KETOCONAZOLO INVECE INIBISCE LA REAZIONE DI CONVERSIONE DEL
D IDROSSIPROGESTERONE IN ANDROSTENEDIONE CHE Ò IL DIRETTO PRECURSORE DEL TESTOSTERONE
.EL (UGGINS ET AL SULLA BASE DI OSSERVAZIONI SPERIMENTALI SUL CANE POSTULARONO
CHE IL CARCINOMA PROSTATICO IN FASE AVANZATA AVREBBE TRATTO GIOVAMENTO DALLORCHIECTOMIA
BILATERALE ,IPOTESI SI DIMOSTRÛ CORRETTA E FU ANCHE OSSERVATO CHE RISULTATI SIMILI POTE
VANO ESSERE OTTENUTI CON LA SOMMINISTRAZIONE DI ESTROGENI #IRCA NELLO STESSO PERIODO
DI TEMPO ALCUNI RADIOTERAPISTI INGLESI CERCARONO DI POTENZIARE LEFFETTO DELLE RADIAZIONI
RITENUTO MAGGIORE NEI TUMORI A RAPIDA CRESCITA SOMMINISTRANDO ESTROGENI A DONNE CON
CANCRO DELLA MAMMELLA PER ALCUNE SETTIMANE PRIMA DI INIZIARE LA RADIOTERAPIA %SSI
SULLA BASE DEI BENElCI EFFETTI DELLA CASTRAZIONE IN DONNE IN PREMENOPAUSA RITENEVANO DI
STIMOLARE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE E FURONO CERTO SORPRESI NELLOSSER
VARE AL CONTRARIO LA REGRESSIONE DI ALCUNI TUMORI 3ONO QUESTE LE DUE NEOPLASIE IN CUI GLI
ESTROGENI SONO STATI A LUNGO TERAPEUTICAMENTE USATI ,AZIONE SUL CANCRO DELLA PROSTATA
Ò SPIEGABILE POICHÏ GLI ESTROGENI SONO POTENTI ANTIANDROGENI )L MECCANISMO CON CUI
INVECE LE ALTE DOSI DI ESTROGENI INIBISCONO LA CRESCITA DEL CARCINOMA MAMMARIO NON Ò
ANCORA STATO DELUCIDATO
$*(17,25021$/,
,A SINTESI DEGLI ESTROGENI &IG AVVIENE DAGLI ANDROGENI ANDROSTENEDIONE O TE
STOSTERONE QUALI IMMEDIATI PRECURSORI AD OPERA DEL COMPLESSO ENZIMATICO NOTO COME
AROMATASI E COMPORTA LAROMATIZZAZIONE DELLANELLO ! CON PERDITA DEL GRUPPO METILICO
ANGOLARE ATTACCATO IN # E TRASFORMAZIONE DEL GRUPPO CHETONICO IN # IN GRUPPO OSSI
DRILICO $EI TRE PIá IMPORTANTI ESTROGENI NATURALI IL E ESTRADIOLO Ò IL PIá POTENTE ESSO
Ò FACILMENTE OSSIDATO SOPRATTUTTO NEL FEGATO AD ESTRONE CHE A SUA VOLTA PUÛ ESSERE
IDRATATO AD ESTRIOLO
!NDROSTENEDIONE 4ESTOSTERONE
%STRONE %STRADIOLO
%STRIOLO
&IG 3INTESI DEGLI ESTROGENI DALLANDROSTENEDIONE E DAL TESTOSTERONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
'LI ESTROGENI SONO DIRETTAMENTE SINTETIZZATI DA OVAIO TESTICOLI SURRENE E PLACENTA 6ARI
TESSUTI PERIFERICI GRASSO MUSCOLI SCHELETRICI FOLLICOLI PILIFERI SONO IN GRADO DI AROMATIZ
ZARE LANELLO ! DELLANDROSTENEDIONE E DEL TESTOSTERONE PER FORMARE ESTROGENI SOPRATTUTTO
ESTRONE %STRADIOLO ED ESTRONE SONO SOPRATTUTTO SECRETI DAI FOLLICOLI OVARICI SOTTO LO STIMOLO
DELL&3( ,A PRODUZIONE PERIFERICA DI ESTRONE SOPRATTUTTO PER AROMATIZZAZIONE DELLAN
DROSTENEDIONE DI ORIGINE SURRENALICA AUMENTA CON LAUMENTARE DELLETË ED Ò CORRELATA AL
GRADO DI OBESITË 3U TALE PROCESSO LE GONADOTROPINE IPOlSARIE NON HANNO ALCUN EFFETTO
5NATTIVITË AROMATASICA Ò PRESENTE ANCHE IN CIRCA I DEI TUMORI DELLA MAMMELLA E
FORNISCE LOCALMENTE ESTROGENI NECESSARI PER LA PROLIFERAZINE CELLULARE
,ESTRADIOLO PRODOTTO NELLUOMO MGDIE DERIVA PER IL DALLA TRASFORMAZIONE
PERIFERICA DEL TESTOSTERONE PER IL CIRCA DALLA CONVERSIONE PERIFERICA DELLESTRONE
MENTRE SOLO IL Ò SECRETO DIRETTAMENTE DAI TESTICOLI 1UESTULTIMA FRAZIONE AUMENTA
IN CASO DI INCREMENTO DELLE GONADOTROPINE CIRCOLANTI
'LI ESTROGENI NATURALI E I LORO ESTERI SONO FACILMENTE ASSORBITI DAL TRATTO GASTROINTESTINALE
MA SONO SCARSAMENTE EFlCACI PERCHÏ RAPIDAMENTE INATTIVATI DAL FEGATO 5NA CERTA QUANTITË
Ò ESCRETA CON LA BILE E RIASSORBITA DALLINTESTINO $URANTE QUESTO CIRCOLO ENTEROEPATICO
GLI ESTROGENI VENGONO CONVERTITI IN PRODOTTI MENO ATTIVI OSSIDATI A COMPOSTI INATTIVI E
CONIUGATI CON ACIDO SOLFORICO E GLICURONICO ,ESCREZIONE AVVIENE ESSENZIALMENTE CON LE
URINE SOTTO FORMA DI GLICURONIDI E SOLFATI DEI TRE ESTROGENI ENDOGENI ANCHE SE SI RINVENGONO
PICCOLE QUANTITË DI NUMEROSI ALTRI DERIVATI IDROSOLUBILI
)N CLINICA SONO STATI USATI NUMEROSI COMPOSTI STEROIDEI E NON STEROIDEI DI SINTESI CON
ATTIVITË ESTROGENICA 5NO DEI PIá USATI Ò IL DIETILSTILBESTROLO MA UGUALMENTE USATO Ò IL
PIá POTENTE ETINILESTRADIOLO -ENO USATO Ò IL FOSFOESTROLO #OMPLESSIVAMENTE TUTTAVIA
LUSO CLINICO DEGLI ESTROGENI Ò MOLTO LIMITATO RISPETTO AL PASSATO
'LI ANTIESTROGENI SONO AGENTI CHE ANTAGONIZZANO LAZIONE DEGLI ESTROGENI 1UELLI ATTUAL
MENTE IN USO TAMOXIFENE E TOREMIFENE SONO DERIVATI NON STEROIDEI DEL TRIFENILETILENE )L
TAMOXIFENE ESERCITA LA SUA AZIONE SU VARI ORGANI E TESSUTI IN MANIERA DIFFERENZIATA !LCUNI
EFFETTI SONO DI TIPO ANTIESTROGENICO AZIONE ANTAGONISTA PER ES SULLA MAMMELLA ALTRI DI
TIPO ESTROGENICO AZIONE AGONISTA PER ES SU UTERO SCHELETRO LIPIDI E APPARATO CARDIOVASCO
LARE ! QUESTI ULTIMI Ò CORRELATA LINSORGENZA DI CARCINOMA DELLENDOMETRIO E DI TROMBOSI
VENOSE COSÖ COME LA COMPARSA DI hmAREv O DI REGRESSIONI TUMORALI DOPO LA SOSPENSIONE
DEL FARMACO !D ESSI PERÛ SONO ANCHE DOVUTI ALCUNI EFFETTI BENElCI SULLO SCHELETRO E
POTENZIALMENTE SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE POICHÏ LA SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA DI
TAMOXIFENE MIGLIORA LA DENSITË MINERALE OSSEA E IL PROlLO LIPIDICO SIERICO
) FARMACI COME IL TAMOXIFENE AVENTI UN PROlLO DI AZIONE MISTO AGONISTAANTAGONISTA SONO
STATI DESIGNATI COME SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS 3%2- PER INDICARE QUESTE
PECULIARI CARATTERISTICHE FUNZIONALI 0OICHÏ LA RESISTENZA AL TAMOXIFENE PUÛ ESSERE DOVUTA
IN PARTE ALLA SUA AZIONE DI TIPO AGONISTA SONO STATI SVILUPPATI ALTRI FARMACI DENOMINATI
SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR DOWN
REGULATORS 3%2$ CHE SOPPRIMONO COMPLETAMENTE
GLI EFFETTI DEGLI ESTROGENI INTERAGENDO COL RECETTORE PER GLI ESTROGENI MA IMPEDENDONE LA
DIMERIZZAZIONE ED ACCELERANDONE LA DEGRADAZIONE )L PROTOTIPO DI QUESTI AGENTI IL FULVE
STRANT AGISCE COME ANTIESTROGENO hPUROv E CONTRARIAMENTE A VARI ALTRI ANTIESTROGENI CHE
HANNO UNA STRUTTURA NON STEROIDEA Ò UN ANALOGO DELLESTRADIOLO CHE VIENE SOMMINISTRATO
PER VIA INTRAMUSCOLARE
µ DA CONSIDERARE TUTTAVIA CHE GLI ANTIESTROGENI DEL TUTTO PRIVI DI ATTIVITË ESTROGENICA PO
TREBBERO ESSERE MENO DESIDERABILI NELLA TERAPIA ADIUVANTE E NELLA TERAPIA PREVENTIVA PROPRIO
PER LASSENZA DI QUEGLI EFFETTI BENElCI DEL TAMOXIFENE CONSIDERATI UTILI IN POSTMENOPAUSA
#IÛ HA STIMOLATO LO SVILUPPO DI NUOVI 3%2- CHE IDEALMENTE DOVREBBERO AVERE EFFETTI
$*(17,25021$/,
ANTIESTROGENICI SULLA MAMMELLA MANTENERE GLI EFFETTI SULLA MINERALIZZAZIONE OSSEA E SUL
PROlLO LIPIDICO SIERICO SENZA PIá MANIFESTARE GLI EFFETTI AVVERSI DI TIPO ESTROGENICO SULLEN
DOMETRIO !I 3%2- DI SECONDA GENERAZIONE APPARTIENE IL RALOXIFENE %VISTA APPROVATO
PER IL TRATTAMENTO DELLOSTEOPOROSI IN CORSO DI STUDIO NELLA PREVENZIONE DEL CANCRO DELLA
MAMMELLA MA NON DOTATO DI PARTICOLARE ATTIVITË NELLA FASE AVANZATA DI QUESTA MALATTIA
5NA TERZA GENERAZIONE DI 3%2- DENOMINATA 3%2- HA UN PROlLO SIMILE AL TAMOXIFENE
E AL RALOXIFENE CON UNA MAGGIORE ATTIVITË ANTIESTROGENICA #IOÒ SI TRATTA DI 3%2- CHE
HANNO UNA POTENTE ATTIVITË ANTAGONISTA SULLA MAMMELLA E SULLENDOMETRIO CONSERVANDO
TUTTAVIA GLI EFFETTI BENElCI DI TIPO AGONISTA SULLOSSO E SUI LIPIDI 4RA QUESTI 3%2- Ò IN
FASE DI AVANZATA SPERIMENTAZIONE CLINICA LARZOXIFENE ,9 CHE Ò RISULTATO
VOLTE PIá POTENTE DEL TAMOXIFENE NELLINIBIRE LA CRESCITA DI CELLULE -#&
E NEL RATTO NON
HA STIMOLATO LENDOMETRIO !NCHE LATTIVITË CLINICA APPARE ESSERE RILEVANTE
3EBBENE IL PROGESTERONE SIA STATO ISOLATO NEL DAI CORPI LUTEI DI SCROFE LE SCARSE
QUANTITË DISPONIBILI NON RESERO POSSIBILI ULTERIORI STUDI lNO AGLI ANNI CINQUANTA ALLORCHÏ
FURONO INTRODOTTI NUOVI PROGESTINICI CON ATTIVITË PROLUNGATA
)L PROGESTERONE Ò SINTETIZZATO DAL COLESTEROLO E DAL PREGNENOLONE IN TUTTI I TESSUTI IN CUI
SI PRODUCONO ESTROGENI OVAIO TESTICOLI SURRENI E PLACENTA SOPRATTUTTO A SEGUITO DI
STIMOLAZIONE AD OPERA DELL,( .ELLUOMO LA PRODUZIONE GIORNALIERA Ò DI
MG UNA
QUANTITË SIMILE A QUELLA PRODOTTA NELLA DONNA DURANTE LA FASE FOLLICOLARE DEL CICLO ME
STRUALE )N ONCOLOGIA SONO STATI USATI VARI PROGESTINICI MA ATTUALMENTE LUSO Ò LIMITATO
ESSENZIALMENTE AL MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO E AL MEGESTROLO ACETATO
'LI ANALOGHI O AGONISTI DELL,(2( SONO DI PIá RECENTE INTRODUZIONE NELLA TERAPIA DEI
TUMORI ,,(2( LUTEINIZING HORMONE
RELEASING HORMONE O 'N2( GONADOTROPIN
RE
LEASING HORMONE Ò LORMONE IPOTALAMICO CHE CONTROLLA IL RILASCIO DI &3( E ,( DA PARTE
DELLIPOlSI E LA SUA DISTRIBUZIONE Ò LIMITATA AL SISTEMA PORTALE IPOTALAMO
IPOlSARIO $OPO
ESSERSI LEGATO AL PROPRIO RECETTORE DI SUPERlCIE UNA PARTE DEL COMPLESSO ORMONE
RECETTORE
VIENE DEGRADATO DA PROTEASI DI MEMBRANA MENTRE IL RESTANTE Ò INTERNALIZZATO E VA INCONTRO
A PROTEOLISI LISOSOMIALE CON PARZIALE RECUPERO DEL RECETTORE
,,(2( ENDOGENO Ò UN DACAPEPTIDE 4ABELLA ,A SOSTITUZIONE DELLAMINOACIDO IN
POSIZIONE LA SEDE PIá IMPORTANTE DI DEGRADAZIONE ENZIMATICA DË ORIGINE AD UN ANALOGO
PIá POTENTE MENTRE LA SOSTITUZIONE DEL GRUPPO AMINICO TERMINALE AUMENTA IL LEGAME CON
IL RECETTORE $EI NUMEROSI ANALOGHI SINTETIZZATI SOLO lNORA HANNO AVUTO APPLICAZIONE
CLINICA BUSERELIN GOSERELIN LEUPROLIDE E TRIPTORELINA 4ABELLA
,A SOMMINISTRAZIONE DI DOSI ELEVATE DI ANALOGHI DELL,(2( AL CONTRARIO DELLE BASSE
DOSI DETERMINA UNINIBIZIONE DEL RILASCIO DI ,( E &3( #IÛ Ò DOVUTO ALLA DURATA PIá
4ABELLA 'N2( 'ONADOTROPIN 2ELEASING (ORMONE E ANALOGHI
'N2( PIRO 'LU
(IS
4RP
3ER
4YR
'LY
,EU
!RG
0RO
'LY
.(
,EUPROLIDE PIRO 'LU
(IS
4RP
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$
,EU
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ETILAMIDE
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3ER TERT "UTIL
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$ECAPEPTYL PIRO 'LU
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$
4RP
,EU
!RG
0RO
'LY
.(
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LUNGA DEL LEGAME DELLANALOGO AL RECETTORE PER LA SUA MINORE DEGRADAZIONE ENZIMATICA )L
SITO RECETTORIALE Ò PERTANTO COSTANTEMENTE OCCUPATO CON CONSEGUENTE hDOWNREGULATIONv
DEI RECETTORI ED EVENTUALE INTERNALIZZAZIONE E DEGRADAZIONE DEL COMPLESSO ORMONO
RE
CETTORE 'LI AGONISTI DELL,(2( DETERMINANO INIZIALMENTE UN AUMENTO DI ,( E &3(
CUI SEGUE DOPO SOMMINISTRAZIONE CRONICA UNA INIBIZIONE DELLE GONADOTROPINE CON RIDU
ZIONE DEGLI ORMONI SESSUALI CIRCOLANTI A LIVELLI SIMILI A QUELLI PRODOTTI DALLA CASTRAZIONE
1UESTA CASTRAZIONE MEDICA Ò RITENUTA RESPONSABILE DELLAZIONE ANTITUMORALE NEI TUMORI
ORMONO
DIPENDENTI
,AROMATASI Ò UN COMPLESSO ENZIMATICO COSTITUITO DA DUE PROTEINE UNEMEPROTEINA
AROMATASI CITOCROMO 0 0 AROM E UNA mAVOPROTEINA NICOTINAMIDE ADENINA DINU
CLEOTIDE DIFOSFATO .!$0( CITOCROMO 0 RIDUTTASI ,.!$0( DONA ELETTRONI ALLA
0AROM CHE CATALIZZA LA CONVERSIONE DI ANDROSTENEDIONETESTOSTERONE IN ESTRONEESTRADIOLO
&IG ,ATTIVITË DELLAROMATASI Ò RESPONSABILE DELLA SINTESI DI TUTTI GLI ESTROGENI
INDIPENDENTEMENTE DAL TIPO DI ANDROGENO CHE FUNGE DA SUBSTRATO E DALLA SEDE DELLA SIN
TESI 3EBBENE LA SINTESI DEGLI ESTROGENI POSSA ESSERE INIBITA BLOCCANDO UNA QUALUNQUE
DELLE TAPPE NEL PROCESSO BIOSINTETICO BLOCCARE SPECIlCAMENTE LULTIMA TAPPA CATALIZZATA
DALLAROMATASI Ò APPARSO PIá CONVENIENTE PERCHÏ CIÛ NON INTERFERISCE CON LA SINTESI DI
ALTRI CLASSI DI STEROIDI ,AROMATIZZAZIONE PUÛ ESSERE BLOCCATA IN DUE MODI CON AGENTI
STEROIDEI E NON STEROIDEI
,APPROCCIO INIZIALE Ò STATO QUELLO DI SVILUPPARE ANALOGHI DEL SUBSTRATO BASANDOSI SULLA
STRUTTURA DELLANDROSTENEDIONE !LCUNI DI QUESTI COME IL TESTOLOLACTONE APPARIVANO AGIRE
CON MECCANISMO DI TIPO COMPETITIVO E POTEVANO QUINDI ESSERE SPOSTATI DAL SITO DI AZIONE
DA ELEVATE CONCENTRAZIONI DEL SUBSTRATO NATURALE 0ER MANTENERE LINIBIZIONE ESSI DOVEVANO
ESSERE PRESENTI COSTANTEMENTE IN ELEVATE CONCENTRAZIONI PRODUCENDO IN TAL MODO ANCHE
EFFETTI COLLATERALI DI TIPO ANDROGENO
3I Ò POTUTO SUCCESSIVAMENTE CONSTATARE CHE ALTRI INIBITORI QUALI IL IDROSSIANDROSTENE
DIONE FORMESTANE ERANO IN GRADO ANCHE DI INATTIVARE LENZIMA 1UESTI TIPI DI ANALOGHI
DEL SUBSTRATO CHE DETERMINANO UNA INIBIZIONE DI TIPO ) INTERAGISCONO CON IL SITO DI
LEGAME PER GLI STEROIDI DELLENZIMA E CONTENGONO UN GRUPPO CHIMICO CHE Ò TRASFORMATO
DALLA NORMALE AZIONE CATALITICA IN UN GRUPPO ALCHILANTE REATTIVO CAPACE DI FORMARE LEGAMI
COVALENTI MOLTO STRETTI O IRREVERSIBILI CHE CAUSANO LINATTIVAZIONE DELLENZIMA 1UESTO
PROCESSO Ò DElNITO ANCHE INIBIZIONE SUICIDA PERCHÏ LENZIMA Ò INATTIVATO COME RISULTATO
DEL PROPRIO MECCANISMO DAZIONE 5NA VOLTA CHE LENZIMA Ò STATO INATTIVATO NON SONO
PIá PRODOTTI ESTROGENI lNO A CHE NON VENGONO SINTETIZZATE NUOVE MOLECOLE DI AROMATASI
0ERTANTO A DIFFERENZA DI QUANTO SI VERIlCA CON GLI INIBITORI REVERSIBILI NON Ò RICHIESTA
LA PRESENZA CONTINUA DEL FARMACO PER MANTENERE LINIBIZIONE DELLENZIMA 6ARI ANALOGHI
DELLANDROSTENEDIONE DETERMINANO UNINATTIVAZIONE SIMILE DELLAROMATASI 4RA DI ESSI IL
PIá IMPORTANTE Ò LEXEMESTANE
!LTRI INIBITORI DELLAROMATASI SONO STATI SVILUPPATI SEGUENDO UN APPROCCIO DIVERSO IN SEGUITO
AL RICONOSCIMENTO CHE LAMINOGLUTETIMIDE INIZIALMENTE USATA COME ANTICONVULSIVANTE
ERA IN GRADO DI INIBIRE VARI ENZIMI DEL CITOCROMO 0 COINVOLTI NELLA STEROIDOGENESI
TRA I QULAI LAROMATASI 3I TRATTA DI COMPOSTI IMIDAZOLICI E TRIAZOLICI HE DETERMINANO UNA
INIBIZIONE DI TIPO )) LEGANDOSI ALLATOMO DI FERRO DELLERME DEL CITOCROMO 0 ED IN
TERFERENDO IN TAL MODO CON VARIE REAZIONI DI IDROSSILAZIONE 1UESTI COMPOSTI NON STEROIDEI
SONO INIBITORI REVERSIBILI DELLAROMATASI PER LA QUALE POSSIEDONO UNA MINORE SPECIlCITË
RISPETTO AGLI INIBITORI STEROIDEI 0OTENDO VARIAMENTE INIBIRE ALTRI ENZIMI IDROSSILANTI
IMPLICATI NELLA STEROIDOGENESI LOBIETTIVO PRINCIPALE NELLO SVILUPPO DI QUESTI FARMACI Ò
STATO QUELLO DI AUMENTARE LA SPECIlCITË PER LAROMATASI E RIDURRE LINTERAZIONE CON ALTRI
$*(17,25021$/,
4ABELLA )NIBITORI DELLAROMATASI
)NIBIZIONE )NATTIVAZIONE
NON STEROIDEA STEROIDEA
0RIMA GENERAZIONE !MINOGLUTEMIDE 4ESTOLOLACTONE
0IRIDOGLUTETIMIDE
3ECONDA GENERAZIONE &ADROZOLO &ORMESTANE
4ERZA GENERAZIONE !NASTROZOLO %XEMESTANE
,ETROZOLO
ENZIMI DEL SISTEMA 0 0ER ESEMPIO LINIBIZIONE DELLA IDROSSILASI COMPORTEREBBE
UNA DIMINUZIONE DELLA SINTESI DEL CORTISOLO MENTRE LINIBIZIONE DELLA IDROSSILASI SI
TRADURREBBE IN UNA RIDUZIONE DELLA SINTESI DI ALDOSTERONE
3ELETTIVITË E POTENZA DAZIONE NOTEVOLI SONO STATE OTTENUTE CON DUE COMPOSTI ANASTROZOLO
E LETROZOLO 4ABELLA
,A SOMATOSTATINA Ò STATA INIZIALMENTE DESCRITTA COME UN PEPTIDE IPOTALAMICO COSTITUITO
DA AMINOACIDI 3UCCESSIVAMENTE Ò STATA RINVENUTA IN VARI ALTRI TESSUTI CORPOREI 0OICHÏ
LA SUA EMIVITA PLASMATICA Ò MOLTO BREVE SONO STATI SINTETIZZATI VARI ANALOGHI CON AZIONE
DI PIá LUNGA DURATA $I QUESTI IL PIá NOTO Ò LOCTREOTIDE
#/24)#/34%2/)$)
3INONIMI #ORTICOSTEROIDI GLUCOATTIVI
#HIMICA #OMPRENDONO SOPRATTUTTO NUMEROSI COMPOSTI STEROIDEI DI SIN
TESI DERIVATI DALLIDROCORTISONE CORTISOLO LORMONE SURRENALICO
NATURALE ) PIá USATI SONO IL PREDNISONE E IL DESAMETASONE
-ECCANISMO ! SEGUITO DEL LEGAME DELLORMONE ADRENOCORTICOTROPO !#4(
DAZIONE CON LE CELLULE APPROPRIATE IL CORTISOLO Ò SINTETIZZATO NELLA ZONA
FASCICOLATA DELLA CORTECCIA SURRENALE
%NTRATO IN CIRCOLO IL CORTISOLO RAGGIUNGE LA PERIFERIA IN GRAN
PARTE LEGATO ALLA ALBUMINA ED ALLA TRANSCORTINA
CORTICOSTEROID BINDING GLOBULIN #"'
)L CORTISOLO LIBERO ENTRA NELLE CELLULE BERSAGLIO ED ESER
CITA I SUOI EFFETTI DOPO ESSERSI LEGATO AL RECETTORE SPECIlCO 'LI
EFFETTI lSIOLOGICI DEI GLUCOCORTICOIDI SONO
A -ETABOLICI
#ARBOIDRATI IPERGLICEMIA AUMENTATA GLICOGENOLISI
E GLUCONEOGENESI RIDOTTA CAPTAZIONE PERIFERICA DI
GLUCOSIO DA PARTE DEL TESSUTO ADIPOSO CONNETTIVO E
LINFATICO
,IPIDI AUMENTATA MOBILIZZAZIONE DI ACIDI GRASSI LIBERI
DA TRIGLICERIDI
0ROTIDI IPERCATABOLISMO E RIDOTTA SINTESI DELLE PROTEINE
NEI TESSUTI MUSCOLARE ADIPOSO CONNETTIVO E LINFATICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
B #IRCOLATORI AUMENTO DELLA GITTATA CARDIACA RITENZIONE DI
SODIO A LIVELLO RENALE AUMENTATA SENSIBILITË AGLI EFFETTI
PRESSORI DELLE CATECOLAMINE
C -USCOLOSCHELETRICI AUMENTATA CAPACITË LAVORATIVA
D )MMUNOMODULANTI
E 3ONO DOTATI ANCHE DI UNA POTENTE AZIONE ANTI INlAMMATORIA
3OMMINISTRAZIONE ,E DOSI E LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE VARIANO A SECONDA DEL
PRODOTTO E DEL REGIME TERAPEUTICO USATO 3PESSO COME CORTI
COSTEROIDE RAPPRESENTATIVO SI FA RIFERIMENTO AL PREDNISONE LE
CUI DOSI VARIANO DA A O PIá MGDIE PO
$OSI ORALI EQUIVALENTI IN MG DEI VARI CORTICOSTEROIDI SONO
A #ORTISONE
B )DROCORTISONE
C 0REDNISONE
D 0REDNISOLONE
E -ETILPREDNISOLONE
F 4RIAMCINOLONE
G $ESAMETASONE
H "ETAMETASONE
&ARMACOCINETICA )N GENERE BEN ASSORBITI PER VIA ORALE
,EMIVITA PLASMATICA DEL CORTISOLO Ò DI CIRCA H QUELLA DEL
PREDNISONE E DEL DESAMETASONE RISPETTIVAMENTE DI H
E H
)L CORTISOLO Ò ESTESAMENTE METABOLIZZATO IN VARI TESSUTI SOPRAT
TUTTO A LIVELLO EPATICO IN GLICURONIDI E SOLFATI E SOLO L Ò
ESCRETO IMMODIlCATO CON LE URINE
!LCUNI KETO GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI CORTISONE PREDNISONE
DEVONO ESSERE CONVERTITI NEL FEGATO A IDROSSI DERIVATI PER
ESSERE ATTIVI
) METABOLITI INATTIVI SONO ESCRETI PER VIA URINARIA E SOLO IN
QUANTITË TRASCURABILI PER VIA BILIARE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A 5LCERA PEPTICA
%MATOLOGICA
A !UMENTO DI EMOGLOBINA ED ERITROCITI
B ,INFOCITOPENIA
C !UMENTO DI GRANULOCITI NEUTROlLI
D 4ROMBOCITOSI O TROMBOCITOPENIA
-USCOLOSCHELETRICA
A -IOPATIA INTERESSANTE LA MUSCOLATURA PROSSIMALE DEGLI
ARTI
B /STEOPOROSI
-ETABOLICA
A 2IDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA CON POSSIBILE COMPARSA DI
DIABETE STEROIDEO
$*(17,25021$/,
B 2IDISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO DORSO DI BUFALO FACIES
LUNARE DIMAGRIMENTO DEGLI ARTI
C 2ITENZIONE DI SODIO CON POSSIBILE EDEMA IPERTENSIONE
SCOMPENSO CARDIACO
D 0ERDITA DI POTASSIO E DI IONI IDROGENO CON POSSIBILE DEBOLEZZA
MUSCOLARE E ALCALOSI IPOKALIEMICA
$ERMATOLOGICA
A !CNE
B )RSUTISMO
C 3TRIE CUTANEE
$ISTURBI COMPORTAMENTALI
A .ERVOSISMO INSONNIA
B %UFORIA
C 0SICOSI
!UMENTATA SUSCETTIBILITË ALLE INFEZIONI DEPRESSIONE IMMUNI
TARIA
2ITARDO O ARRESTO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI
!UMENTO DEL PESO CORPOREO
3OPPRESSIONE DELLA FUNZIONE ADRENO IPOlSARIA
#ATARATTE POSTERIORI SOTTOCAPSULARI
.OTA 'LI EFFETTI TOSSICI DA CORTICOSTEROIDI SONO IL RISULTATO SOLO
DI TERAPIE PROLUNGATE E RAPPRESENTANO LACCENTUAZIONE DEGLI
EFFETTI FARMACOLOGICI
)NDICAZIONI ,EUCEMIA LINFATICA ACUTA
PRINCIPALI ,EUCEMIA LINFATICA CRONICA
-ALATTIA DI (ODGKIN
,INFOMI NON (ODGKIN
-IELOMA MULTIPLO
-ACROGLOBULINEMIA DI 7ALDENSTRÚM
#ARCINOMA MAMMARIO
4ERAPIA ANTIEMETICA
4ERAPIA PREVENTIVA DI REAZIONI ALLERGICHE PACLITAXEL DOCETAXEL
4ERAPIA SINTOMATICA EDEMA CEREBRALE INSUFlCIENZA RESPIRATO
RIA DA LINFANGITE NEOPLASTICA IPERCALCEMIA FEBBRE NEOPLASTICA
DOLORE OSSEO VERSAMENTI NEOPLASTICI
)NTERAZIONI )L METABOLISMO DEI GLUCOCORTICOIDI Ò INCREMENTATO DAGLI AGENTI
FARMACOLOGICHE CAPACI DI INDURRE GLI ENZIMI EPATICI QUALI BARBITURICI E FENITOINA
0RECAUZIONI ) PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA POSSONO NON RISPONDERE
AI CORTICOSTEROIDI
CHETO GLUCOCORTICOIDI CHE PER ESSERE
ATTIVI DEVONO ESSERE CONVERTITI IN
IDROSSI METABOLITI DALLA
CHETO RIDUTTASI
,A SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA Ò CAUSA DI SOPPRESSIONE COM
PLETA DELLASSE IPOlSI
SURRENE ATROlA SURRENALE µ OPPORTUNA
QUINDI UNA GRADUALE RIDUZIONE DELLA DOSE PRIMA DELLA SOSPEN
SIONE DEL TRATTAMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$!.!:/,/
3INONIMI $ANATROL
#HIMICA µ UN DERIVATO SINTETICO DELLETI
STERONE ETINIL
TESTOSTERONE
-ECCANISMO %FFETTO ANTIGONADOTROPO DIMINU $ANAZOLO
ZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI D PREGNA EN YNO; D
ISOSSAZOL OL
DAZIONE ESTRADIOLO ORMONI SESSUALI &3(
E ,( E DELLA RISPOSTA AL GONA
DOTROPIN RELEASING HORMONE
'N2( ESOGENO
$EBOLE AZIONE ANDROGENA
%FFETTI PROGESTINICI
)NIBIZIONE DIRETTA DI ENZIMI NECESSARI PER LA SINTESI DI ESTROGENI
ED ANDROGENI A LIVELLO OVARICO
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO IN DUE SOMMINISTRAZIONI
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO PER VIA ORALE
%MIVITA PLASMATICI NON NOTA
-ETABOLIZZATO A NUMEROSI PRODOTTI DI DERIVAZIONE IL PIá IM
PORTANTE DEI QUALI Ò IL IDROSSIMETILETISTERONE ) METABOLITI A
DIFFERENZA DEL COMPOSTO MADRE NON INIBISCONO IL RILASCIO DELLE
GONADOTROPINE IPOlSARIE
%LIMINAZIONE PER VIA RENALE
4OSSICITË 6IRILIZZAZIONE
%FFETTI ANTI IPO ESTROGENICI RIDUZIONE DEL VOLUME DELLE MAM
MELLE DEI CASI AMENORREA FREQUENTE CON RIPRESA DEL
CICLO MESTRUALE MESI DOPO LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO
SUDORAZIONE VAMPATE DI CALORE NERVOSISMO LABILITË EMOZIONA
LE SANGUINAMENTO VAGINALE IRREGOLARE VAGINITE DIMINUZIONE
DELLA LIBIDO
#RAMPI MUSCOLARI ED AUMENTO DELLA CREATININ FOSFOCHINASI
SIERICA
!STENIA SONNOLENZA CEFALEA DEPRESSIONE NAUSEA RASH CUTANEO
EDEMA PERIFERICO
!LTERAZIONE DEGLI ESAMI ESPLORANTI LA FUNZIONE EPATICA
)TTERO COL ESTATICO
0ELIOSI EPATICA
)NDICAZIONI -ASTOPATIA lBROCISTICA
PRINCIPALI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA
)NTERAZIONI 0UÛ AUMENTARE IL FABBISOGNO DI INSULINA INCREMENTARE I LIVELLI
FARMACOLOGICHE SIERICI DI CARBAMAZEPINA E POTENZIARE LAZIONE DEL WARFARIN
$*(17,25021$/,
0RECAUZIONI #ONTROINDICATO IN DONNE CON SANGUINAMENTO VAGINALE DA CAUSA
NON NOTA CON NOTEVOLE COMPROMISSIONE EPATICA CARDIACA O
RENALE O IN ALLATTAMENTO
&,5/33)-%34%2/.%
/(
3INONIMI (ALOTESTIN #(
(/
#(
#( &
#HIMICA µ UN DERIVATO ALOGENATO DEL
D
METILTESTOSTERONE
/
-ECCANISMO DAZIONE 6EDI TESTOSTERONE PROPIONATO &LUOSSIMESTERONE
D
mUORO
D
METIL
ANDROSTEN
E
DIOL
ONE
3OMMINISTRAZIONE MG PO VOLTE AL DÖ
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO GASTROINTESTINALE TALORA NON UNIFORME
)NATTIVAZIONE EPATICA LENTA
0REVALENTE ESCREZIONE URINARIA
4OSSICITË 6IRILIZZAZIONE
2ITENZIONE IDROSALINA
)PERCALCEMIA SOPRATTUTTO IN PAZIENTI IMMOBILIZZATE
)TTERO COLESTATICO
DEI CASI
0ELIOSIS HEPATIS RARA 3I TRATTA DI UNA NECROSI EPATICA MULTIFOCALE
CON FORMAZIONE DI CISTI NECROTICO
EMORRAGICHE
!DENOCARCINOMA EPATICO RARO RIPORTATO IN SOGGETTI AFFETTI DA
ANEMIA APLASTICA O TRATTATI PER
ANNI CON D
ALCHIL DERIVATI
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA FEMMINILE
PRINCIPALI
0RECAUZIONI #ONTROINDICATO NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA E DELLA MAMMELLA
MASCHILE
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE EPATICHE
4%34/34%2/.% 02/0)/.!4/
3INONIMI 4ESTOVIS 4ESTOVIRON #(
/#/# (
(
#HIMICA µ UN ESTERE DEL TESTOSTERONE E COME #( (
TALE DOTATO DI UNA PIá LUNGA DURATA ( (
DAZIONE RISPETTO ALLORMONE NATURALE /
4ESTOSTERONE PROPIONATO
ANDROSTEN
E
OL
ONE
-ECCANISMO )L TESTOSTERONE Ò SECRETO DALLE CELLULE PROPIONATO
DAZIONE DI ,EYDIG DEI TESTICOLI SOTTO LAZIONE
REGOLATRICE DELLORMONE LUTEINIZZANTE ,( E SINTETIZZATO IN
PICCOLA QUANTITË ANCHE NELLA CORTECCIA SURRENALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ELLA CELLULA VIENE CONVERTITO DA UNA
D RIDUTTASI NEL PIá
ATTIVO DIIDROTESTOSTERONE CHE INTERAGISCE COL RECETTORE SPECIlCO
.ON Ò NOTO TUTTAVIA SE TALE INTERAZIONE SIA IMPORTANTE AI lNI
DELLESPLETAMENTO DELLATTIVITË ANTITUMORALE 2ECETTORI PER GLI
ANDROGENI SONO DIMOSTRABILI IN CIRCA IL DELLE PAZIENTI AFFET
TE DA CARCINOMA MAMMARIO MA LA LORO PRESENZA NON MODIlCA
IL VALORE PREDITTIVO DI UNA RISPOSTA ALLA TERAPIA ORMONALE DEI
RECETTORI PER GLI ESTROGENI
3OMMINISTRAZIONE MG IM VOLTE ALLA SETTIMANA
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO LENTO DALLA SEDE DI INIEZIONE
)L DELLORMONE CIRCOLANTE Ò LEGATO ALLALBUMINA E ALLA
hTESTOSTERONE
ESTRADIOL
BINDING GLOBULINv 4%"' O hSEX
STEROID
BINDING GLOBULINv 33"'
)L TESTOSTERONE LIBERO HA UNEMIVITA PLASMATICA DI CIRCA MIN
,ATTIVAZIONE AVVIENE SOPRATTUTTO A LIVELLO EPATICO ATTRAVERSO LA
CONVERSIONE DEL TESTOSTERONE IN ANDROSTENEDIONE MEDIANTE OSSI
DAZIONE DELLOSSIDRILE IN # E LA FORMAZIONE DI ANDROSTERONE E
DEL SUO ISOMERO ETIOCOLANOLONE MEDIANTE RIDUZIONE DEL GRUPPO
CHETONICO IN # 1UESTI ULTIMI SONO ESCRETI CON LE URINE SOTTO
FORMA DI CONIUGATI CON ACIDO GLICURONICO E ACIDO SOLFORICO
0ICCOLE QUANTITË DI TESTOSTERONE SONO CONVERTITE IN ESTRADIOLO
DALLAROMATASI NEL TESSUTO MUSCOLARE ED ADIPOSO
4OSSICITË 6IRILIZZAZIONE IRSUTISMO IPERTROlA CLITORIDEA AUMENTO DELLA
LIBIDO CADUTA DEI CAPELLI ABBASSAMENTO DELLA VOCE
2ITENZIONE IDRO
SALINA AUMENTO DEL PESO CORPOREO EDEMA
)PERCALCEMIA SOPRATTUTTO IN PAZIENTI IMMOBILIZZATE
CON METASTASI OSSE
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA FEMMINILE
PRINCIPALI
0RECAUZIONI #ONTROINDICATO NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA E DELLA MAMMELLA
MASCHILE
5SARE CON CAUTELA NELLE PAZIENTI CON MALATTIE EDEMIGENE
")#!,54!-)$%
3INONIMI #ASODEX
#HIMICA !NTIANDROGENO NON STEROIDEO
DERIVATO PROPANAMIDICO µ
UN COMPOSTO RACEMICO LA CUI
ATTIVITË Ò ESPLETATA DALL2
ENAN
"ICALUTAMIDE
N
;
CIANO
TRImUOROMETIL FENIL=
;
TIOMERO mUOROFENIL SULFONIL=
IDROSSI
METIL
PROPANAMIDE
$*(17,25021$/,
-ECCANISMO )NIBISCE IL LEGAME DEGLI ANDROGENI AL RECETTORE PER GLI ANDRO
DAZIONE GENI LEGANDOSI A QUESTULTIMO
,AFlNITË PER IL RECETTORE PER GLI ANDROGENI Ò VOLTE MAGGIO
RE DI QUELLA DELLA mUTAMIDE
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE )L CIBO NON ALTERA LASSORBIMENTO
)L Ò LEGATO ALLE PROTEINE
4 PLASMATICO MEDIO GIORNI
-ETABOLISMO EPATICO CITOCROMO 0 ,ENANTIOMERO 3
INATTIVO Ò METABOLIZZATO ATTRAVERSO GLICURONIDAZIONE ,ISO
MERO 2 VA ANCHE INCONTRO A GLICURONIDAZIONE MA Ò SOPRATTUTTO
OSSIDATO PER FORMARE UN METABOLITA INATTIVO CHE VIENE QUINDI
GLICURONIDATO
) GLICURONIDI SONO ELIMINATI CON LE URINE E LE FECI
4OSSICITË 6AMPATE DI CALORE
$OLORE
$OLORE LOMBARE
!STENIA
3TIPSI
$OLORE PELVICO
.AUSEA
$ISPNEA
%DEMA PERIFERICO
$IARREA
6ERTIGINI
!UMENTO ENZIMI EPATICI
-ASTODINIA GINECOMASTIA DIMINUZIONE DELLA LIBIDO IMPO
TENZA GALATTOREA
)NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO IN ASSOCIAZIONE AD ANALOGHI DELL,(2(
PRINCIPALI
2ESISTENZA 6EDI mUTAMIDE
)NTERAZIONI 0UÛ POTENZIARE LEFFETTO DEL WARFARIN
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON COMPROMISSIONE EPATI
CA
!VVERTIRE IL PAZIENTE CIRCA LA POTENZIALE COMPARSA DI VAMPA
TE DI CALORE #ONSIDERARE LUSO DI CLONIDINA MGDIE
PO OPPURE MEGESTROLO ACETATO MG PO VOLTE AL GIORNO
PER IL TRATTAMENTO EO LA PREVENZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#)02/4%2/.% !#%4!4/
3INONIMI !NDROCUR #0!
#HIMICA µ UN DERIVATO PROGESTINICO
DI SINTESI CON ATTIVITË AN
TIANDROGENA E PROGESTINICA
QUESTULTIMA CIRCA #IPROTERONE ACETATO
VOLTE SUPERIORE A QUELLA
CLORO
D D
METILENE
PREGNADIEN
OL
DIONE ACETATO
DEL PROGESTERONE ,ESTERI
lCAZIONE DELLOSSIDRILE IN # Ò INDISPENSABILE PER LATTIVITË
PROGESTINICA )L CIPROTERONE ALCOL LIBERO INFATTI NON POSSIEDE
ATTIVITË PROGESTINICA MA CONSERVA QUELLA ANTIANDROGENA
-ECCANISMO #OMPETIZIONE CON GLI ANDORGENI A LIVELLO RECETTORIALE
DAZIONE )NIBIZIONE DELLA BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI ATTRAVERSO UN BLOCCO
DELLA
DESMOLASI EFFETTO DI IMPORTANZA SECONDARIA
)NIBIZIONE DELLA SECREZIONE DI GONADOTRAPINE IPOlSARIE COM
PONENTE PROGESTINICA
3OMMINISTRAZIONE MG DIE PO SUDDIVISI IN PIá ASSUNZIONI
MGSETT IM FORMULAZIONE DEPOT
&ARMACOCINETICA #OMPLETA BIODISPONIBILITË DELLA DOSE SOMMINISTRATA PER VIA
ORALE ASSENZA DI hlRST
PASS EFFECTv
$OPO SOMMINISTRAZIONE SINGOLA MASSIMA CONCENTRAZIONE PLA
SMATICA RAGGIUNTA DOPO
H E SCOMPARSA PLASMATICA BIFASICA
4 TERMINALE GIORNI
$OPO SOMMINISTRAZIONE ORALE CRONICA AUMENTO PROGRESSIVO
DEI LIVELLI EMATICI CON PLATEAU RAGGIUNTO DOPO
GG $OPO
SOSPENSIONE 4 GG
!CCUMULO NEL TESSUTO ADIPOSO
0REVALENTE INATTIVAZIONE EPATICA RIDUZIONE IDROSSILAZIONE CO
NIUGAZIONE )L METABOLITA QUANTITATIVAMENTE PIá IMPORTANTE Ò
IL E
IDROSSI #0!
%SCREZIONE PER VIA BILIARE E RENALE
4OSSICITË !STENIA COMPARE ALLINIZIO DEL TRATTAMENTO E TENDE A REGREDIRE
SPONTANEAMENTE
!UMENTO DEL PESO CORPOREO O PIá RARAMENTE DIMINUZIONE
0ERDITA DELLA LIBIDO CON SUCCESSIVA SCOMPARSA DELLA CAPACITË
DI EREZIONE E INIBIZIONE DELLA SPERMATOGENESI REGREDISCONO
CON LA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA
'INECOMASTIA
$EPRESSIONE PSICHICA
%SACERBAZIONE DEL DOLORE OSSEO
6AMPATE DI CALORE
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA PROSTATA
PRINCIPALI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE
$*(17,25021$/,
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON PRECEDENTI EPISODI TROMBOTICI
E TROMBOEMBOLICI
3EBBENE UNA SORVEGLIANZA PIá ATTENTA SIA RICHIESTA IN PAZIENTI
CON MALATTIE EPATICHE O DIABETE MELLITO VARI STUDI NON HANNO
EVIDENZIATO MODIlCAZIONI DI RILIEVO DEL METABOLISMO GLICIDI
CO E LIPIDICO NÏ DELLA FUNZIONE EPATICA DOPO ASSUNZIONE DEL
FARMACO PER DIVERSI ANNI
&).!34%2)$%
3INONIMI -+
#HIMICA µ UN COMPOSTO SINTETICO AZASTE
ROIDEO
-ECCANISMO )NIBISCE COMPETITIVAMENTE LENZI
&INASTERIDE
DAZIONE MA D
RIDUTTASI CHE TRASFORMA IL .
METIL
PROPIL
OXO
AZA
D
TESTOSTERONE IN DIIDROTESTOSTERONE ANDROST
ENE
E
CARBOXAMIDE
$(4
.ON INTERFERISCE COL LEGAME TRA TESTOSTERONE E $(4 CON I
RECETTORI PER GLI ANDROGENI
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO
&ARMACOCINETICA "IODISPONIBILITË PER VIA ORALE
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
%MIVITA PLASMATICA MEDIA H H IN SOGGETTI t ANNI
%LIMINAZIONE RENALE E FECALE COME METABO
LITI
.ON SUPERA LA BARRIERA EMATO
ENCEFALICA
4OSSICITË 2IDUZIONE DELLA LIBIDO
)MPOTENZA
#EFALEA
-ASTODINIA GINECOMASTIA
2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË
4ROMBOSI VENOSA PROFONDA
6ERTIGINI
)NDICAZIONI )PERTROlA PROSTATICA
PRINCIPALI
&,54!-)$%
3INONIMI %ULEXIN
#HIMICA !NTIANDROGENO NON STEROIDEO
DERIVATO TOLUIDINICO &LUTAMIDE
NITRO
TRImUOROMETILISOBUTIRANILIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO "LOCCA COMPETITIVAMENTE IL LEGAME DEGLI ANDROGENI COI RECET
DAZIONE TORI PER GLI ANDROGENI !2
) LIVELLI PLASMATICI DI TESTOSTERONE AUMENTANO PER UN AUMENTO COM
PENSTORIO DI ,( ) LIVELLI CELLULARI DI TESTOSTERONE E $(4 TUTTAVIA
DIMINUISCONO NEI TESSUTI BERSAGLIO DEGLI ANDROGENI PROBABILMENTE
PERCHÏ IL FARMACO COMPETE PER IL LEGAME COL RECETTORE
)NIBISCE LA SINTESI DEL $.! NELLA PROSTATA
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO IN SOMMINISTRAZIONI
&ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE E COMPLETAMENTE ASSORBITO DAL TRATTO GASTROINTE
STINALE
)L FARMACO E I SUOI METABOLITI SONO LEGATI ALLE PROTEINE PLASMA
TICHE PER L
-ETABOLIZZATO NEL FEGATO CITOCROMO 0 SOPRATTUTTO A D
IDROSSImUTAMIDE CHE HA UNA MAGGIORE AFlNITË PER !2 ED Ò
QUINDI IL METABOLITA ATTIVO
5NORA DOPO LA SOMMINISTRAZIONE SOLO IL DEL FARMACO Ò
PRESENTE NEL PLASMA IMMODIlCATO MENTRE LA IDROSSImUTAMIDE
METABOLITA $ COSTITUISCE IL
)L 4 PLASMATICO DELLA mUTAMIDE Ò H D E H E
)L 4 PLASMATICO DEL METABOLITA $ Ò DI H
3ONO NOTI ALMENO ALTRI METABOLITI MENTRE ALTRI SONO PRESENTI
NEL PLASMA MA NON SONO STATI ANCORA IDENTIlCATI
)L Ò ESCRETO CON LE URINE IN GG IL CON LE FECI IL
RESTO ATTRAVERSO LA CUTE E I POLMONI
4OSSICITË 6AMPATE DI CALORE
$IMINUZIONE DELLA LIBIDO
)MPOTENZA
-ASTODINIA
'INECOMASTIA
'ALATTORREA
.AUSEA E VOMITO
$IARREA
%PATOTOSSICITË
!CCENTUAZIONE DEL DOLORE OSSEO
#OLORAZIONE GIALLO GRIGIA DELLE URINE DOVUTA ALLA mUTAMIDE
EO AI SUOI METABOLITI
)NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO
PRINCIPALI
2ESISTENZA $IMINUITA ESPRESSIONE DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI
-UTAZIONE DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI CON CONSEGUENTE
RIDOTTA AFlNITË DI LEGAME PER LA mUTAMIDE
)NTERAZIONI 0UÛ POTENZIARE LEFFETTO DEL WARFARIN
FARMACOLOGICHE
$*(17,25021$/,
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON COMPROMISSIONE EPATICA
3OSPENDERE IN CASO DI AUMENTO DELLE TRANSAMINASI
VOLTE
AL DI SOPRA DEL LIMITE NORMALE ALTO
!VVERTIRE IL PAZIENTE CIRCA IL RISCHIO DI DIARREA E SE Ò GRAVE
SOSPENDERE IL FARMACO
!VVERTIRE IL PAZIENTE CIRCA LA POTENZIALE COMPARSA DI VAMPATE
DI CALORE #ONSIDERARE LUSO DI CLONIDINA
MGDIE PO
OPPURE MEGESTROLO ACETATO MG PO VOLTE AL GIORNO PER IL
TRATTAMENTO EO LA PREVENZIONE
.),54!-)$%
3INONIMI .ILANDRON !NANDRON
#HIMICA µ UN ANTIANDROGENO NON STEROI
DEO A BASE IMIDAZOLINICA
.ILUTAMIDE
-ECCANISMO )NIBISCE COMPETITIVAMENTE IL LE
DIMETIL
NITRO
DAZIONE LEGAME DEGLI ANDROGENI AI TRImUOROMETIL FENIL
IMIDAZOLI
NEDIONE
RECETTORI PER GLI ANDROGENI
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO IL PRIMO MESE INDI MGDIE
&ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE E COMPLETAMENTE ASSORBITA NEL TRATTO GASTRO
IN
TESTINALE )L CIBO NON ALTERA LASSORBIMENTO
4
H
-ETABOLIZZATA DAL SISTEMA 0 A COMPOSTI INTERMEDI REATTI
VI CHE FORMANO IONI SUPEROSSIDO CON LOSSIGENO
)L
DEL FARMACO Ò ELIMINATO CON LE URINE COME METABOLITI
4OSSICITË 6AMPATE DI CALORE
#OMPROMISSIONE DELLADATTAMENTO VISIVO AL BUIO
.AUSEA
3TIPSI
6ERTIGINI
0OLMONITE INTERSTIZIALE
%PATITE O MARCATO INCREMENTO DELLE TRANSAMINASI
)PERTENSIONE
$IMINUZIONE DELLA LIBIDO IMPOTENZA GINECOMASTIA MASTODINIA
GALATTORREA
)NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO IN ASSOCIAZIONE A ORCHIECTOMIA
PRINCIPALI
2ESISTENZA $IMINUITA ESPRESSIONE DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI
-UTAZIONE DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI CON CONSEGUENTE
RIDOTTA AFlNITË DI LEGAME PER LA mUTAMIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NTERAZIONI 0UÛ CAUSARE INTOLLERANZA ALLALCOOL
FARMACOLOGICHE 0UÛ RIDURRE IL METABOLISMO DEI FARMACI CHE UTILIZZANO IL SISTEMA
0 PER ES WARFARIN
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON COMPROMISSIONE EPATICA
!VVERTIRE IL PAZIENTE CIRCA LA POTENZIALE COMPARSA DI VAMPATE
DI CALORE #ONSIDERARE LUSO DI CLONIDINA n MGDIE PO
OPPURE MEGESTROLO ACETATO MG PO VOLTE AL GIORNO PER IL
TRATTAMENTO EO LA PREVENZIONE
+%4/#/.!:/,/
3INONIMI .IZORAL +4:
#HIMICA µ UN DERIVATO IMIDA
ZOLICO
-ECCANISMO )NIBISCE LA REAZIONE DI
+ETOCONAZOLO
DAZIONE CONVERSIONE DEL D
CIS
ACETIL
;^;
DICLOROFENIL
(
IMIDAZOL
IDROSSIPROGESTERONE ILMETIL
DIOXOLAN
IL=METOSSIL]FENIL=PIPERAZINA
IN ANDROSTENEDIONE IL
DIRETTO PRECURSORE DEL TESTOSTERONE AGENDO SULLENZIMA
DESMOLASI ,A INIBIZIONE DELLENZIMA SI VERIlCA SIA A LIVELLO DEI
SURRENI CHE DEI TESTICOLI $I CONSEGUENZA SI OSSERVA UNA DIMI
NUZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI TESTOSTERONE ANDROSTENEDIONE
$%!
DEOSSICORTICOSTERONE E
DEOSSICORTISOLO MENTRE I
LIVELLI DI D
IDROSSIPROGESTERONE E PROGESTERONE AUMENTANO
3OMMINISTRAZIONE MG PO OGNI H
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE IN AMBIENTE ACIDO
%LIMINATO SOPRATTUTTO ATTRAVERSO IL METABOLISMO EPATICO
%MIVITA PLASMATICA n H TERMINALE H
4OSSICITË .AUSEAVOMITO
$OLORE ADDOMINALE
0RURITO
%PATOTOSSICITË NECROSI EPATOCELLULARE
)NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO
PRINCIPALI
)NTERAZIONI #ON VARI FARMACI POICHÏ INIBISCE LE OSSIDASI EPATICHE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI %VITARE LUSO CONTEMPORANEO DI ANTIACIDI E ANTAGONISTI DEI RE
CETTORI (
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON COMPROMISSIONE EPATICA
$*(17,25021$/,
%4).),%342!$)/,/
3INONIMI .ESSUNO
#HIMICA µ UN DERIVATO ESTROGENICO DI SINTE
DAZIONE SI CON GRUPPO ACETILENICO IN # µ
CIRCA VOLTE PIá ATTIVO DEL $%3 %TINILESTRADIOLO
D
ETINIL
ESTRATRIENE
E
DIOL
-ECCANISMO ,ESATTO MECCANISMO DAZIONE
ANTITUMORALE DEGLI ESTROGENI NON Ò
NOTO %SSI INTERAGISCONO CON RECETTORI CITOPLASMATICI SPECIlCI
STIMOLANDO FATTORI DI CRESCITA AUTOCRINI
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO CARCINOMA MAMMARIO
PGDIE PO CARCINOMA PROSTATICO
&ARMACOCINETICA !TTIVO PER VIA ORALE
4 PLASMATICO H
%SCRETO CON LE URINE COME GLICURONIDE E FARMACO IMMODIlCATO
4OSSICITË .AUSEAVOMITO
2ITENZIONE IDROSALINA
2IDUZIONE DELLA LIBIDO NELLA DONNA E IMPOTENZA NELLUOMO
-ETRORRAGIE
'INECOMASTIA
)PERPIGMENTAZIONE DELLAREOLA MAMMARIA
!UMENTO RISCHIO DI COMPLICAZIONI TROMBOEMBOLICHE
3TIMOLO URGENTE ALLA MINZIONEINCONTINENZA
)PERCALCEMIA
)NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO
PRINCIPALI #ARCINOMA PROSTATICO
0RECAUZIONI #ONTROINDICATO IN PAZIENTI IN PREMENOPAUSA CON CARCINOMA
MAMMARIO
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE EPATICHE E CARDIO
VASCOLARI
$)%4),34),"%342/,/
3INONIMI $%3 3TILBESTROL
#HIMICA µ UN ESTROGENO NON STEROIDEO DI
SINTESI µ ATTIVO NELLA CONlGURA
ZIONE TRANS LA QUALE EVIDENZIA
ANALOGIE STRUTTURALI CON I COM
$IETILSTILBESTROLO
DI
P
IDROSSIFENILEX
ENE
POSTI STEROIDEI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO 6EDI ETINILESTRADIOLO
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE MG PO VOLTE AL DÖ CARCINOMA MAMMARIO
MG PO VOLTE AL DÖ CARCINOMA PROSTATICO
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE
4 D MIN
4 E H
-ETABOLISMO GLICURONIDAZIONE E OSSIDAZIONE
4OSSICITË 6EDI ETINILESTRADIOLO
)NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO
PRINCIPALI #ARCINOMA PROSTATICO
0RECAUZIONI 6EDI ETINILESTRADIOLO
&/3&%342/,/
3INONIMI $IETILSTILBESTROLO
DIFOSFATO (ONVAN
#HIMICA µ UN DERIVATO DEL $%3 &OSFESTROLO
FACILMENTE SOLUBILE D D
DIETIL
STILBENEDIOL BIS DIIDROGENO FOSFATO
IN ACQUA
-ECCANISMO )L FOSFOESTROLO Ò UN COMPOSTO INERTE E RAPPRESENTA UNA FORMA
DAZIONE DI TRASPORTO DEL $%3 IL QUALE VIENE LIBERATO PER AZIONE DELLE
FOSFATASI ACIDE
3OMMINISTRAZIONE
MGDIE EV PER
GG INDI PROGRESSIVA RIDUZIONE
DELLA DOSE A MG
VOLTESETT
MGSETT EV
&ARMACOCINETICA $%3 LIBERO APPARE NEL SANGUE GIË MIN DOPO LA SOMMINISTRA
ZIONE EV
3COMPARSA PLASMATICA RAPIDA
$OPO SOMMINISTRAZIONE DI COMPOSTO MARCATO DELLA
RADIOATTIVITË Ò ESCRETA IN H E IN H
4OSSICITË 0RURITO E BRUCIORE DA ALCUNI PAZIENTI AVVERTITI COME DOLORE
NELLA REGIONE UROGENITALE O IN SEDE DI METASTASI DURANTE O
SUBITO DOPO LINIEZIONE 4ALI SENSAZIONI SONO IN GENERE DI
BREVE DURATA E POSSONO ESSERE ALLEVIATE O PREVENUTE MEDIANTE
INIEZIONE LENTA DEL FARMACO O SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA
DI ANTISTAMINICI O SEDATIVI
$*(17,25021$/,
)NDICAZIONI #ARCINOMA PROSTATICO
PRINCIPALI
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON COMPROMESSA FUNZIONE
EPATICA E CARDIACA
&5,6%342!.4
3INONIMI &ASLODEX )#)
#HIMICA µ UN ANALOGO DEGLI ESTROGENI
CON UNA CATENA LATERALE ALCHIL
SUlNILICA IN POSIZIONE D
&ULVESTRANT
-ECCANISMO µ UN POTENTE E SELETTIVO AN
ALFA
;
PENTA mUORO PENTILSULlNIL
NONIL=ESTRA
TRIENE
BETA
DIOL
DAZIONE TAGONISTA DEL RECETTORE PER GLI
ESTROGENI AL QUALE SI LEGA IN MANIERA COMPETITIVA CON UNAFlNITË
COMPARABILE A QUELLA DELLESTRADIOLO
$ETERMINA UNA DOWN REGULATION DELLESPRESSIONE DI %2 VERO
SIMILMENTE AUMENTANDONE LA DEGRADAZIONE µ IL PRIMO DI UNA
CLASSE DI FARMACI DENOMINATI ESTROGEN RECEPRTOR DOWNREGULA
TORS %2$
.ON HA ALCUN NOTO EFFETTO AGONISTA PER CUI Ò UN ANTIESTROGENO
PURO
3OMMINISTRAZIONE MG IM UNA VOLTA AL MESE
&ARMACOCINETICA $OPO INIEZIONE IM IL PICCO PLASMATICO Ò RAGGIUNTO IN CIRCA
GIORNI E MANTENUTO PER ALMENO UN MESE
#IRCA IL DEL FARMACO Ò LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE
SOPRATTUTTO ALLE LIPOPROTEINE 6,$, ,$, E ($,
4 CIRCA H
$OPO SOMMINISTRAZIONE DI MG IM AL MESE I LIVELLI
PLASMATICI RAGGIUNGONO LO STEADY
STATE DOPO
DOSI CON UN
AUMENTO MEDIO DELL!5# DI VOLTE RISPETTO ALL!5# DI UNA
DOSE SINGOLA
$ISTRIBUZIONE RAPIDA ED ESTESA )L VOLUME DI DISTRIBUZIONE
APPARENTE Ò DI CIRCA
,KG ED INDICA CHE LA DISTRIBUZIONE Ò
SOPRATTUTTO EXTRAVASCOLARE
%STESAMENTE METABOLIZZATO A LIVELLO EPATICO CITOCROMO
0 ! ATTRAVERSO VARIE VIE METABOLICHE ANALOGHE A
QUELLE DEGLI STEROIDI ENDOGENI OSSIDAZIONE IDROSSILAZIONE
AROMATICA CONIUGAZIONE CON ACIDO GLICURONICO EO SOLFATO
ALLE POSIZIONI E DEL NUCLEO STEROIDEO OSSIDAZIONE A
LIVELLO DELLA CATENA LATERALE ) METABOLICI SONO SIA ATTIVI CHE
INATTIVI
%SCREZIONE PREVALENTE PER VIA BILIARE TRASCURABILE PER
VIA RENALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4OSSICITË !STENIA
.AUSEA E VOMITO LIEVI
6AMPATE DI CALORE
3TIPSI E DIARREA
#EFALEA
$OLORE IN SEDE DI INIEZIONE
$OLORE ADDOMINALE
$OLORI OSSEI ARTRALGIE
3INDROME SIMIL
INmUENZALE
)NSONNIA ANSIA DEPRESSIONE
2USH CUTANEO SUDORAZIONE RARI
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO %2 IN POST
MENO
PRINCIPALI PAUSA
2ESISTENZA .ON CARATTERIZZATA
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI .ON SONO NECESSARI AGGIUSTAMENTI DI DOSE IN PAZIENTI CON
ALTERATA FUNZIONE EPATICA O RENALE
,E DONNE FERTILI DEVONO ACCURATAMENTE EVITARE DI RESTARE
INCINTE DURANTE IL TRATTAMENTO %VITARE LALLATTAMENTO AL SENO
2!,/8)&%.%
3INONIMI %VISTA
#HIMICA µ UN 3%2- APPARTENENTE ALLA
CLASSE DI COMPOSTI BENZOTIOFENE
2ALOXIFENE
-ECCANISMO )NTERAGENDO COL RECETTORE PER GLI ;
IDROSSI
IDROSSIFENIL BENZO
;B=TIEN
YL=
;;
PIPERINIDILI
DAZIONE GLI ESTROGENI SVOLGE AZIONI SIA DI ETOSSI=FENIL=
METANONE
TIPO AGONISTA CHE ANTAGONISTA
%FFETTO AGONISTA RIDUCE IL RIASSORBIMENTO DELLOSSO PRESER
VANDONE LA DENSITË MINERALE RIDUCE I LIVELLI DI COLESTEROLO
TOTALE E ($, SENZA AUMENTARE I LIVELLI DI TRIGLICERIDI
%FFETTO ANTAGNONISTA SI ESERCITA A LIVELLO DELLA MAMMELLA E
DELLENDOMETRIO
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO
&ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITO DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE #IRCA
IL DI UNA DOSE ORALE Ò ASSORBITO MA LA CONIUGAZIONE CON
$*(17,25021$/,
ACIDO GLICURONICO A LIVELLO EPATICO Ò ESTESA SICCHÏ LA BIODISPO
NIBILITË ASSOLUTA DEL FARMACO Ò DEL
,A SOMMINISTRAZIONE CON UN PASTO RICCO DI GRASSI AUMENTA LA
BIODISPONIBILTË SISTEMICA MA CIÛ NON SI TRADUCE IN VARIAZIONI
CLINICHE SIGNIlCATIVE DELLESPOSIZIONE AL FARMACO 0ERTANTO
ESSO PUÛ ESSERE SOMMINISTRATO INDIPENDENTEMENTE DAL PASTO
), RALOXIFENE ED I MONOGLICURONIDI SONO LEGATI ALLE PROTEINE
PLASMATICHE PER IL )L RALOXIFENE SI LEGA SIA ALLALBUMINA
CHE ALLD
GLICOPROTEINA ACIDA MA NON ALLA SEX
STEROID BINDING
GLOBULIN
)L VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE Ò ,KG E NON Ò DOSE
DIPENDENTE
%STESO METABOLISMO DI PRIMO
PASSAGGIO A CONIUGATI CON ACIDO
GLICURONICO RALOXIFENE
GLICURONIDE RALOXIFENE
GLICURONI
DE E RALOXIFENE
DIGLICURONIDE .ON Ò METABOLIZZATO DAL
CITOCROMO 0 )L RALOXIFENE NON CONIUGATO RAPPRESENTA
DEL COMPOSTO NEL PLASMA
#LEARANCE PLASMATICA ,KGH )L RALOXIFENE ED I SUOI
GLICURONIDI SONO INTERCONVERTIBILI PER METABOLISMO SISTEMICO
REVERSIBILE E CIRCOLO ENTERO
EPATICO 0ERTANTO LEMIVITA PLA
SMATICA RISULTA PROLUNGATA ED Ò DI CIRCA H DOPO SOMMINI
STRAZIONE ORALE
#ON SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA ORALE LA CLEARANCE Ò
,KGH ,AUMENTO DELLA DOSE TRA E MG DETERMINA UN
AUMENTO MENO CHE PROPORZIONALE DELL!5#
%SCREZIONE PREVALENTEMENTE CON LE FECI MENO DI Ò ESCRETO
CON LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO MENO DEL SI
RITROVA NELLE URINE COME GLICURONIDE
4OSSICITË 3INDROME SIMIL
INmUENZALE
#EFALEA
6AMPATE DI CALORE
.AUSEA VOMITO DIARREA
!TRALGIE
)NSONNIA DEPRESSIONE
2USH CUTANEO SUDORAZIONE
&EBBRE
6AGINITE LEUCORREA
%PISODI TROMBOEMBOLICI
)NDICAZIONI 4RATTAMENTO E PREVENZIONE DELLOSTEOPOROSI IN DONNE IN POST
PRINCIPALI MENOPAUSA
0REVENZIONE DEL CARCINOMA MAMMARIO %2 IN DONNE IN POST
MENOPAUSA
2EISTENZA .ON CARATTERIZZATA
)NTERAZIONI ,A COLESTIRAMINA DETERMINA UNA RIDUZIONE DLE DELLAS
FARMACOLOGICHE SORBIMENTO E DEL CIRCOLO ENTERO
EPATICO DEL RALOXIFENE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ON SONO RIPORTATE INTERAZIONI CON I DERIVATI CUMARINICI
.ON Ò AUMENTATO IL RISCHIO DI CANCRO DELLENDOMETRIO
0RECAUZIONI ,USO CONTEMPORANEO DI RALOXIFENE E TERAPIA ORMONALE SOSTI
TUTIVA NON Ò RACCOMANDATO
.ON USARE IN GRAVIDANZA
5SARE CON CAUTELA IN DONNE CON STORIA CLINICA DI EPISODI
TROMBOEMBOLICI QUALI TROMBOSI VENOSA EMBOLIA POLMONARE
TROMBOSI DELLA VENA RETINICA
4!-/8)&%.%
3INONIMI .OLVADEX 4!-
#HIMICA µ UN DERIVATO NON STEROIDEO
TRIFENILETILENICO
-ECCANISMO )NIBISCE COMPETITIVAMENTE IL LE
DAZIONE GAME DELLESTRADIOLO COL SUO RE
4AMOXIFENE
CETTORE )L LEGAME DELLESTROGENO TRANS
P
E
DIMETILAMINOETOSSIFENIL
DIFENILBUT
ENE
COL RECETTORE FORMA UN COMPLESSO
ATTIVO ORMONE
RECETTORE CHE INTE
RAGISCE NEL NUCLEO CON GLI hESTROGEN RECEPTOR ELEMENTSv %2%
CHE CONTROLLANO LESPRESSIONE DEI GENI REGOLATI DAGLI ESTROGE
NI LA TRASCRIZIONE DI SPECIlCI M2.! LA SINTESI PROTEICA E IN
DElNITIVA LA CRESCITA CELLULARE 'LI ANTIESTROGENI PURI INVECE
RIDUCONO IL LEGAME CON GLI %2% INDUCENDO UNA RAPIDA PERDITA
DEL RECETTORE PER GLI ESTROGENI
3TIMOLA LA PRODUZIONE DI hTRANSFORMING GROWTH FACTOR Ev 4'&
E UN INIBITORE DELLA CRESCITA DELLE CELLULE EPITELIALI MENTRE
INIBISCE QUELLA DI 4'&
D %'& EPIDERMAL GROWTH FACTOR E
)'&
INSULIN
LIKE GROWTH FACTOR
(A UNATTIVITË CITOSTATICA BLOCCA LE CELLULE IN ' IMPEDENDONE
LENTRATA NELLA FASE 3 DEL CICLO CELLULARE E A PIá ELEVATE CON
CENTRAZIONI CITOCIDA INDUCE LAPOPTOSI CELLULARE
(A UNA PARZIALE ATTIVITË DI TIPO ESTROGENICO
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE CON PICCHI PLASMATICI RAGGIUNTI
DOPO
H
)N GRAN PARTE LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE
%MIVITA PLASMATICA
A 4 D
H
B 4 E GIORNI
,E CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI EQUILIBRIO SONO RAGGIUNTE
DOPO
SETT DI TERAPIA
$*(17,25021$/,
-ETABOLIZZATO NEL FEGATO AD OPERA DELLE OSSIDASI DEL SISTEMA
0
)L PIá IMPORTANTE METABOLITA PLASMATICO ATTIVO .
DESMETILTA
MOXIFENE HA UNEMIVITA DI
GIORNI E RAGGIUNGE LO STATO
DI STAZIONARIETË IN SETT
) VARI METABOLITI ALMENO SONO ELIMINATI PER VIA BILIARE
COME CONIUGATI
3CARSA PENETRAZIONE LIQUORALE
4OSSICITË .AUSEAVOMITO
6AMPATE DI CALORE
0ERDITE EMATICHE VAGINALI
0RURITO VULVARE
!MENORREA
)PERCALCEMIA hTUMOR mAREv
!UMENTO DEL PESO CORPOREO RARO
2ITENZIONE IDRO
SALINA
0IASTRINOPENIA
,EUCOPENIA RARA
2ETINOPATIA NEURITE OTTICA CATARATTE RARE ALLE DOSI CONVENZIONALI
2ASH CUTANEO PRURITO CADUTA PARZIALE DEI CAPELLI
%PISODI TROMBOTICI E TROMBOEMBOLICI RARI
!UMENTO TRANSAMINASI COLESTASI
!UMENTATA INCIDENZA DI IPERPLASIA POLIPI E CARCINOMA DELLEN
DOMETRIO
)PERLIPEMIA GRAVE IN SOGGETTI CON PRECEDENTE STORIA DI IPERTRI
GLICERIDEMIA
6ERTIGINI CEFALEA LETARGIA
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA
PRINCIPALI
2ESISTENZA 2IDOTTA ESPRESSIONE DI %2
-UTAZIONE DI %2 CON RIDOTTA AFlNITË DI LEGAME PER IL TAMOXI
FENE
)PERESEPRESSIONE DI RECETTORI DI FATTORI DI CRESCITA 4'&D O )'&
) CHE CONTROBILANCIANO GLI EFFETTI INIBITORI DEL TAMOXIFENE
#ROSS RESISTENZA COL TOREMIFENE
)NTERAZIONI 0OTENZIA LEFFETTO EPATOTOSSICO CORRELATO ALLUSO PROLUNGATO DI
FARMACOLOGICHE ALLOPURINOLO
)L MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO E LAMINOGLUTETIMIDE NE
ALTERANO IL METABOLISMO
0UÛ INIBIRE IL METABOLISMO DEL WARFARIN
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON PREGRESSA STORIA PERSONALE O
FAMILIARE DI EPISODI TROMBOEMBOLICI O DI STATI IPERCOAGULATIVI ,A
TERAPIA CON TAMOXIFENE SI ASSOCIA AD UN DElCIT DI ANTITROMBINA )))
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,USO DELLECOGRAlA TRANSVAGINALE PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEL
CARCINOMA DELLENDOMETRIO IN DONNE ASINTOMATICHE IN TERAPIA
ADIUVANTE CON TAMOXIFENE NON Ò DI GRANDE UTILITË PER LELEVATA
PERCENTUALE DI ISPESSISSIMENTI ENDOMETRIALI FALSAMENTE POSI
TIVI SOVENTE LUTERO Ò DI FATTO ATROlCO 4UTTAVIA PUÛ ESSERE
PRUDENTE EVITARE LUSO PROLUNGATO DEL FARMACO IN PAZIENTI CON
IPERPLASIA DELLENDOMETRIO
5TILI CONTROLLI GINECOLOGICI PERIODICI
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA
4/2%-)&%.%
3INONIMI &ARESTON
#HIMICA µ UN DERIVATO CLORURATO DEL
TAMOXIFENE
-ECCANISMO 6EDI TAMOXIFENE
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO
&ARMACOCINETICA 0RESSOCCHÏ COMPLETAMENTE ASSOR
4OREMIFENE
BITO PER VIA ORALE
CLORO
DIFENIL
[
;
. .
DIMETILAMINO ETOSSI=
FENIL]
BUTENE
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
0ICCHI PLASMATICI RAGGIUNTI DOPO
H
#ONCENTRAZIONI PLASMATICHE STAZIONARIE DOPO
SETT DI TERAPIA
%MIVITA PLASMATICA
A 4 D H
B 4 E GG IN SOGGETTI CON COMPROMESSA FUNZIONE
EPATICA
-ETABOLIZZATO NEL FEGATO SONO NOTI METABOLITI I PIá IMPOR
TANTI DEI QUALI SONO .
DEMETILTOREMIFENE E DEAMINO
IDROSSI
TOREMIFENE
$OPO CIRCOLAZIONE ENTEROEPATICA I METABOLITI SONO ELIMINATI
SOPRATTUTTO PER VIA BILIARE SOLO PER VIA RENALE
4OSSICITË 6EDI TAMOXIFENE
)NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO METASTATICO
PRINCIPALI
2ESISTENZA 6EDI TAMOXIFENE
)NTERAZIONI 6EDI TAMOXIFENE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI 6EDI TAMOXIFENE
$*(17,25021$/,
-%$2/33)02/'%34%2/.% !#%4!4/
3INONIMI -0!
#HIMICA µ UNO STEROIDE DI SINTESI DERI
VATO DAL PROGESTERONE CHE A
DIFFERENZA DI QUESTO Ò ATTIVO
PER VIA ORALE
-ECCANISMO )L MECCANISMO DAZIONE ANTI
DAZIONE TUMORALE DEI PROGESTINICI NON -EDROSSIPROGESTERONE ACETATO
Ò DEL TUTTO NOTO 5NAZIONE DI
D
METIL
PREGNON
OL
DIONE
ACETATO
RETTA SULLA CELLULA NEOPLASTICA
SI ESPLICHEREBBE ATTRAVERSO UNA INTERFERENZA NEI CONFRONTI DEI
RECETTORI PER GLI ESTROGENI INIBIZIONE DEL LEGAME RECETTORE
ESTRADIOLO RIDUZIONE DEL NUMERO DEI RECETTORI PER LESTRADIO
LO 5NAZIONE INDIRETTA INVECE SI VERIlCHEREBBE ATTRAVERSO
UN BLOCCO IPOlSARIO INIBIZIONE DELLA SECREZIONE DI ,( &3(
E !#4( E QUINDI DI ORMONI OVARICI E CORTISOLO ED UNA INTE
RAZIONE CON ALTRI ORMONI CIRCOLANTI ACCELERATO CATABOLISMO DI
ESTROGENI E DI ANDROGENI
3OMMINISTRAZIONE MGDIE IM PER SETT INDI MG IM VOLTE ALLA SETT
MGDIE PO
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO RAPIDO PER VIA ORALE CON 4 PLASMATICO TERMINALE
DI CIRCA H
!SSORBIMENTO LENTO PER VIA IM CON 4 PLASMATICO DI CIRCA
SETT
$OPO SOMMINISTRAZIONE RIPETUTA NOTEVOLE VARIABILITË INTERIN
DIVIDUALE DEI LIVELLI SIERICI
-ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO A LIVELLO EPATICO
0REVALENTE ESCREZIONE URINARIA
E MODESTA ELIMINA
ZIONE FECALE
4OSSICITË !UMENTO DEL PESO CORPOREO
&ACIES LUNARIS
6AMPATE DI CALORE
&INI TREMORI
0ERDITE EMATICHE VAGINALI
#RAMPI MUSCOLARI
4ROMBOmEBITE E TROMBOLEMBOLIA
)PERGLICEMIA
2ITENZIONE IDRICA
)PERTENSIONE ARTERIOSA
)PERCALCEMIA
%PATOTOSSICITË
!SCESSI GLUTEI STERILI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA
PRINCIPALI #ARCINOMA DELLENDOMETRIO
#ACHESSIA NEOPLASTICA
2ESISTENZA .ON NOTA
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON DISFUNZIONE EPATICA OBESITË
IPERTENSIONE ARTERIOSA DIABETE MELLITO TROMBOmEBITE
-%'%342/,/ !#%4!4/
3INONIMI -EGACE -!
#HIMICA µ UN PROGESTINICO DI SINTESI
-ECCANISMO 6EDI MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO
DAZIONE
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO
-EGESTROLO ACETATO
&ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE CON GRANDE
METIL
PREGNADIEN
OL
DIONE ACETATO
VARIABILITË INDIVIDUALE
3COMPARSA PLASMATICA BIFASICA CON
4 E
H
$ISTRIBUITO IN GRAN PARTE NEL TESSUTO ADIPOSO
#IRCA IL Ò METABOLIZZATO NEL FEGATO A METABOLITI INATTIVI
%LIMINATO SOPRATTUTTO PER VIA RENALE
E DI MENO
PER VIA BILIARE
4OSSICITË 6EDI MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA
PRINCIPALI #ARCINOMA DELLENDOMETRIO
#ACHESSIA NEOPLASTICA
2ESISTENZA .ON NOTA
0RECAUZIONI 6EDI MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO
!-)./',54%4)-)$%
3INONIMI /RIMETEN #YTADREN !'
#HIMICA µ UN DERIVATO AMINICO DELLIPNO
TICO GLUTETIMIDE
!MINOGLUTETIMIDE
-ECCANISMO "LOCCA LA TRASFORMAZIONE PERIFERI
AMINOFENIL
ETILPIPERIDINA
DAZIONE CA DI ANDROGENI IN ESTROGENI AD OPERA
DIONE
DELLAROMATASI INIBIZIONE TIPO ))
$*(17,25021$/,
"LOCCA LA STEROIDOGENESI SURRENALE INIBENDO NUMEROSE REAZIONI
DI IDROSSILAZIONE CATALIZZATE DAL CITOCROMO 0 &IG
A "LOCCA LA TRASFORMAZIONE DEL PROGESTERONE IN D IDROSSI
COLESTEROLO
B )NIBISCE LA TRASFORMAZIONE DEL PROGESTERONE IN DEOSSICORTI
COSTERONE E DEL D IDROSSIPROGESTERONE IN DESOSSICOR
TISOLO
C )NIBISCE LA CONVERSIONE DI DESOSSICORTICOSTERONE IN CORTICO
STERONE E DI DESOSSICORTISOLO IN CORTISOLO
D "LOCCA LA TRASFORMAZIONE DI CORTICOSTERONE IN D IDROSSI
CORTICOSTERONE
.OTA ,EFFETTO lNALE DELLA SOMMINISTRAZIONE DI !' Ò UNINIBI
ZIONE DELLA PRODUZIONE DI GLUCOCORTICOIDI MINERALOCORTICOIDI
ED ESTROGENI CON CONSERVAZIONE RELATIVA DELLA SECREZIONE DI
PROGESTERONE E ANDROGENI .ELLE DONNE IN PREMENOPAUSA PER
MOTIVI NON DEL TUTTO NOTI NON SI HA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DEGLI
ESTROGENI .ELLUOMO SI OSSERVA UNA DIMINUZIONE INIZIALE DEI
LIVELLI PLASMATICI DI TESTOSTERONE COMPENSATA SUCCESSIVAMENTE
DA UN AUMENTO DI ,( ) LIVELLI DI PROLATTINA NON SI MODIlCANO
DURANTE IL TRATTAMENTO CON !'
3OMMINISTRAZIONE MGDIE ASSOCIATI A IDROCORTISONE MG VOLTE AL DÖ
PER SETT )NDI MG VOLTE AL DÖ CON O SENZA IDROCORTI
SONE
&ARMACOCINETICA !TTIVA PER VIA ORALE
LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE
4 PLASMATICO H MA SI RIDUCE A H DOPO SETT DI
SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO AUTOINDUZIONE DELLA DEGRADA
ZIONE
ESCRETO NELLE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO
ESCRETO COME . ACETILAMINO GLUTETIMIDE UN METABOLITA MOLTO
MENO ATTIVO .ELLE URINE SI RITROVANO ANCHE VARI ALTRI METABOLITI
INATTIVI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE NON COMUNE
A !NORESSIA NAUSEA VOMITO
B $IARREA
$ERMATOLOGICA IN CIRCA DEI CASI
A %RUZIONE CUTANEA MORBILLIFORME SPESSO CON FEBBRE COMPARE
IN MEDIA IN A GIORNATA E REGREDISCE DOPO GG
.OTA ,ERUZIONE CUTANEA VA TRATTATA AUMENTANDO LA DOSE DEL
CORTISONICO O SOMMINISTRANDO ANTISTAMINICI 3E PERSISTE IL
FARMACO VA SOSPESO E CESSATA LA REAZIONE RIPRESO A DOSI INFE
RIORI CON INCREMENTI GRADUALI lNO AL DOSAGGIO PIENO 4ALORA
LA SOSPENSIONE DOVRË ESSERE DElNITIVA
.EUROLOGICA NEL DEI CASI GENERALMENTE TRANSITORIA
A 3ONNOLENZA LETARGIA
B 6ERTIGINI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
C .ISTAGNO
D !TASSIA
.OTA 'LI EFFETTI COLLATERALI NEUROLOGICI SONO IN GENERE TRANSITORI
MA TALORA RICHIEDONO UNA RIDUZIONE DELLA DOSE O LA SOSPENSIONE
DEL FARMACO
-ISCELLANEA
A !UMENTO DEL PESO CORPOREO
B 6AMPATE DI CALORE
C )POTIROIDISMO
D -IELODEPRESSIONERARA
E #RAMPI MUSCOLARI ALLE GAMBE
F )TTERO COLESTATICO
)NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO
PRINCIPALI #ARCINOMA PROSTATICO
)PERCORTISONISMO DI ORIGINE NEOPLASTICA
)NTERAZIONI )NDUCE IL METABOLISMO DI DESAMETASONE WARFARIN ANTIPIRINA
FARMACOLOGICHE TEOlLLINA DIGITOSSINA E MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO INDU
ZIONE DELLE MONOOSSIGENASI DIPENDENTI DAL CITOCROMO 0 )L
METABOLISMO DELLIDROCORTISONE INVECE NON VIENE MODIlCATO
0RECAUZIONI ,A DIMINUITA SECREZIONE DI ALDOSTERONE PUÛ DETERMINARE SPECIE
IN CORSO DI MALATTIE O STRESS ACUTI IPOTENSIONE ORTOSTATICA E
IPONATREMIA CHE VANNO TRATTATE CON mUDROCORTISONE MG
AL DÖ O A GG ALTERNI
,!' INIBISCE LA SINTESI DI TIROXINA E PUÛ QUINDI EVIDENZIARE
CLINICAMENTE UN IPOTIROIDISMO LATENTE #ONTROLLARE PERTANTO
ATTENTAMENTE PAZIENTI CON LIVELLI BASALI DI 43( ALTI E DI 4 AI
LIMITI BASSI DELLA NORMA
-ALATTIE INFETTIVE INTERCORRENTI POSSONO RICHIEDERE UN AUMENTO
DELLE DOSI DI GLUCOCORTICOIDE
!.!342/:/,/
3INONIMI !RIMIDEX )#) $ :$
#HIMICA #OMPOSTO NON STEROIDEO ANALOGO
DEL TRIAZOLO
-ECCANISMO )NIBISCE LAROMATASI INIBIZIONE TIPO
DAZIONE )) ,ENZIMA Ò INIBITO lNO AL
,A RIDUZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI
ESTRADIOLO Ò DEL
.ON HA EFFETTO SULLA SECREZIONE DI GLU
!NASTROZOLO
;
(
TRIAZOL
ILME
COCORTICOIDI O MINERALOCORTICOIDI TIL
FENILENE=BIS
METIL
PRO
PIONONITRILE
3OMMINISTRAZIONE MG DIE PO
$*(17,25021$/,
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE ,ASSORBIMENTO NON Ò
INmUENZATO DAL CIBO
,EGAME ALLE PROTEINE CIRCA
4
H
-ETABLIZZATO NEL FEGATO MEDIANTE .
DEALCHILAZIONE
IDROSSILAZIONE E GLICURONIDAZIONE
%LIMINAZIONE DEI METABOLITI PREVALENTEMENTE URINARIA -ENO
DEL ELIMINATO CON LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO
,O STATO DI EQUILIBRIO Ò RAGGIUNTO DOPO GIORNI
4OSSICITË !STENIA
.AUSEA ANORESSIA VOMITO
#EFALEA
6AMPATE DI CALORE SUDORAZIONE
$OLORE DOLORE OSSEO
3TIPSI DIARREA
2ASH CUTANEO CUTE SECCA
3ONNOLENZA DEPRESSIONE
"OCCA SECCA
%DEMA PERIFERICO
0ARESTESIE
3ANGUINAMENTO VAGINALE
!UMENTO DEL PESO CORPOREO
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA IN POST
MENOPAUSA
PRINCIPALI
2ESISTENZA .ON CARATTERIZZATA
)NTERAZIONI .ON NOTE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI .ON SONO RICHIESTI AGGIUSTAMENTI DI DOSE IN PAZIENTI CON ALTERATA
FUNZIONE EPATICA O RENALE
%8%-%34!.%
3INONIMI !ROMASIN &#% 0.5
#HIMICA #OMPOSTO STEROIDEO DERIVATO
DALLANDROSTENEDIONE
-ECCANISMO #OMPETE CON LANDROSTENEDIONE
DAZIONE LEGANDOSI IRREVERSIBILMENTE AL
SITO CATALITICO DELLAROMATASI %XEMESTANE
INIBIZIONE TIPO ) ,ENZIMA Ò
METILENANDROSTA
DIENE
DIONE
INIBITO lNO AL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ON SI LEGA AI RECETTORI PER GLI ESTROGENI MA A QUELLI PER GLI
ANDROGENI
) LIVELLI SIERICI DI ESTRADIOLO SI RIDUCONO DEL DOPO
GIORNI DI TRATTAMENTO E RAGGIUNGONO VALORI DEI LIVELLI
BASALI DOPO SETT ) LIVELLI DI CORTISOLO ALDOSTERONE $(%!3
/( PROGESTERONE ,( E &3( NON SONO INmUENZATI
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO
&ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE DELLA DOSE IN H
,ASSORBIMENTO NON Ò INmUENZATO DAL CIBO
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
4 H
%STESA METABOLIZZAZIONE NEL FEGATO CITOCROMO 0 ! IN
VARI METABOLITI ,A CONCENTRAZIONE PLASMATICA DEL
DIIDRO
DERIVATO &#% DOTATO DI ATTIVITË ANDROGENA Ò CIRCA IL
DI QUELLA DEL COMPOSTO MADRE
%LIMINAZIONE PER VIA RENALE E FECALE COMPLESSIVAMENTE
#IRCA L Ò ELIMINATO CON LE URINE COME FARMACO
IMMODIlCATO
.EI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE O EPATICA ,!5# AUMENTA
DI
VOLTE
,O STATO DI EQUILIBRIO Ò RAGGIUNTO ENTRO GIORNI
4OSSICITË 6AMPATE DI CALORE E SUDORAZIONE
.AUSEA E VOMITO
3ONNOLENZA CEFALEA
!STENIA
%DEMA
#AMBIAMENTO DELLUMORE
$OLORE ADDOMINALE
2ASH CUTANEO
6IRILIZZAZIONE
.OTA ,A SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO PER EFFETTI COLLATERALI Ò
NECESSARIA IN MENO DEL DELLE PAZIENTI
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA IN POST
MENOPAUSA
PRINCIPALI
2ESISTENZA .ON CROSS
RESISTENTE CON GLI INIBITORI NON STEROIDEI DELLARO
MATASI
)NTERAZIONI .ON NOTE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI .ON SONO RICHIESTI AGGIUSTAMENTI DI DOSE IN PAZIENTI CON ALTERATA
FUNZIONE RENALE O EPATICA
$*(17,25021$/,
,%42/:/,/
3INONIMI &EMARA #'3
#HIMICA #OMPOSTO NON STEROIDEO ANALOGO
DEL TRIAZOLO
-ECCANISMO )NIBISCE COMPETITIVAMENTE LARO
DAZIONE MATASI INIBIZIONE TIPO )) ,AZIO
,ETROZOLO
NE Ò PIá SELETTIVA DI QUELLA DI ALTRI
(
TRIAZOL
IL
METILENE
DERIVATI TRIAZOLICI µ VOLTE BIS
BENZONITRILE
PIá POTENTE DELL!'
) LIVELLI SIERICI DI ESTRADIOLO DIMINUISCONO lN AL
DI
QUELLI BASALI CORRISPONDENTEMENTE AL FATTO CHE LINIBIZIONE
DELLATTIVITË AROMATASICA Ò SUPERIORE AL
) LIVELLI DI CORTISOLO ALDOSTERONE 43( ,( &3( ANDROSTENE
DIONE E D
IDROSSIPROGESTERONE NON SONO INmUENZATI
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO
&ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË
)L CIBO RIDUCE LIEVEMENTE LA VELOCITË DELLASSORBIMENTO
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
4 H
-ETABOLIZZATO NEL FEGATO CITOCROMO 0 CON FORMAZIONE DI
UN METABOLITA CARBINOLO INATTIVO
%LIMINAZIONE SOPRATTUTTO PER VIA RENALE COME GLICURONIDE DEL
CARBINOLO ALTRI METABOLITI NON IDENTIlCATI E FAR
MACO IMMODIlCATO
,O STATO DI EQUILIBRIO DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA Ò RAG
GIUNTO DOPO
SETT
4OSSICITË #EFALEA
.AUSEA VOMITO DISPEPSIA ANORESSIA
%DEMA PERIFERICO
!STENIA
6AMPATE DI CALORE
!LOPECIA
2ASH CUTANEO CUTE SECCA
!UMENTO DI PESO
$OLORI MUSCOLO
SCHELETRICI
3ANGUINAMENTO VAGINALE
,EUCORREA
3TIPSI
,IEVE AUMENTO DELLA TRANSAMINASI E DELLA BILIRUBINEMIA
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA IN POST
MENOPAUSA
PRINCIPALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2ESISTENZA .ON CARATTERIZZATA
)NTERAZIONI .ON NOTE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE EPATICA
!.!,/'() $%,,,(2(
3INONIMI !GONISTI DELL,(2(
#HIMICA $ECAPEPTIDI TRA DI LORO DIFFERENTI PER GLI AMINOACIDI IN POSIZIONE
EO
-ECCANISMO )NIBIZIONE DELLA SECREZIONE DI GONADOTROPINE CON CONSEGUENTE
DAZIONE CASTRAZIONE MEDICA
!ZIONE ANTITUMORALE DIRETTA IN VITRO SU CELLULE DI CARCINOMA
MAMMARIO UMANO DUBBIA LAZIONE IN VIVO
)NIBIZIONE DIRETTA DELLA STEROIDOGENESI ATTRAVERSO IL BLOCCO DELLA
DESMOLASI E DELLA D
IDROSSILASI IN MODELLI ANIMALI TALE
EFFETTO NON Ò CERTO SULLUOMO
3OMMINISTRAZIONE "USERELIN
3UPREFACT MG SIRINGA PRECARICATA SC OGNI SETT
3UPREFACT MG SIRINGA PRECARICATA SC OGNI SETT
'OSERELIN
:OLADEX MG SIRINGA PRECARICATA SC OGNI SETT
:OLADEX MG SIRINGA PRECARICATA SC OGNI SETT
,EUPROLIDE
%NANTONE MG mACONE LIOlLIZZATO SC O IM OGNI SETT
%NANTONE MG SC O IM OGNI MESI
4RIPTORELINA
$ECAPEPTYL MG mACONE LIOlLIZZATO IM OGNI SETT
$ECAPEPTYL MG IM OGNI MESI
&ARMACOCINETICA ,(2( EV
A 3CARSAMENTE LEGATO ALLE PROTEINE
B 4 D
MIN E
MIN
C %MIVITA PROLUNGATA IN PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE MA
NON CON MALATTIE EPATICHE
"USERELIN SC
A ,EGAME ALLE PROTEINE
B 4
MIN
C 0ERCENTUALE DI FARMACO IMMODIlCATO ESCRETO CON LE URINE
'OSERELIN SC
A 4 H
B ESCRETO CON LE URINE COME FARMACO IMMODIlCATO O
SUOI FRAMMENTI
$*(17,25021$/,
C .ON NECESSARI AGGIUSTAMENTI DI DOSE PER ALTERATA FUNZIONE
EPATICA O RENALE
,EUPROLIDE SC
A ,EGAME ALLE PROTEINE
B 4 H
4RIPTORELINA SC
A 4 H
.OTA ,A PIá IMPORTANTE VIA DI ELIMINAZIONE DEGLI ANALOGHI DELL,(2(
Ò QUELLA RENALE ,A DEGRADAZIONE ENZIMATICA AVVIENE AD OPERA
DI PIROGLUTAMATO AMINOPEPTIDASI ENDOPEPTIDASI ED ENZIMI DI
CLIVAGGIO POST
PROLINA
4OSSICITË .AUSEA VOMITO STIPSI DIARREA
6AMPATE DI CALORE E SUDORAZIONE
$IMINUZIONE DELLA LIBIDO
)MPOTENZA REVERSIBILE
3ECCHEZZA DELLE FAUCI
2ASH CUTANEO
)RRITAZIONE LOCALE IN SEDE DI INIEZIONE
'INECOMASTIA E MASTODINIA
0OLIURIA E POLIDIPSIA
$OLORE OSSEO
2EAZIONI ALLERGICHE
%DEMA PERIFERICO
!MENORREA
6AGINITE
)RRITABILITË
)NDICAZIONI #ARCINOMA DELLA PROSTATA
PRINCIPALI #ARCINOMA DELLA MAMMELLA
2ESISTENZA .ON NOTA
0RECAUZIONI 0UÛ OSSERVARSI UN PEGGIORAMENTO DELLA MALATTIA hmAREv A
CAUSA DELLAUMENTO INIZIALE DI ,( E &3(
) LIVELLI SIERICI DI TESTOSTERONE RAGGIUNGONO VALORI DI CASTRAZIONE
ENTRO
SETT DALLINIZIO DELLA TERAPIA
/#42%/4)$%
3INONIMI 3-3
#HIMICA ,A SOMATOSTATINA Ò UN PEPTIDE CICLICO COSTITUITO DA AMINOA
CIDI ,OCTREOTIDE Ò UN OCTAPEPTIDE ANALOGO DELLA SOMATOSTATI
NA IN CUI L,
TRIPTOFANO NATURALE Ò SOSTITUITO DA $
TRIPTOFANO
1UESTA SOSTITUZIONE INIBISCE LA DEGRADAZIONE DEL PEPTIDE
PROLUNGANDONE LEMIVITA PLASMATICA ,OCTREOTIDE Ò CIRCA
VOLTE PIá POTENTE DELLA SOMATOSTATINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ECCANISMO )NIBISCE LA SECREZIONE DI '( 43( E PROLATTINA
DAZIONE 3OPPRIME LA FUNZIONE ENDOCRINA ED ESOCRINA DEL PANCREAS
)NIBISCE LA SECREZIONE DI SEROTONINA E DI NUMEROSI PEPTIDI
INTESTINALI
)NIBISCE LA CRESCITA DI TUMORI MAMMARI E PANCREATICI IN MODELLI
SPERIMENTALI 1UESTA AZIONE SAREBBE IN RAPPORTO A INIBIZIONE
DELLA SECREZIONE DI '( INSULINA SOMATOMEDINA # E ALTRI FAT
TORI DI CRESCITA O AD UN EFFETTO INIBITORIO DIRETTO SULLA CELLULA
NEOPLASTICA MEDIATO DAI RECETTORI PER LA SOMATOSTATINA
3OMMINISTRAZIONE /CTREODITE MG SC OGNI H
/CTREODITE ,!2 LONG ACTING RELEASE MG IM UNA
VOLTA OGNI SETT
&ARMACOCINETICA 3OMATOSTATINA 4 MIN 0ERTANTO DEVE ESSERE SOMMINI
STRATA PER VIA EV
/CTREOTIDE 4 MIN ,EMIVITA PUÛ ESSERE PROLUNGATA
IN CASO DI INSUFlCIENZA RENALE POICHÏ IL FARMACO VIENE ELIMI
NATO PER TALE VIA MA NON Ò ALTERATA DA COMPROMISSIONE DELLA
FUNZIONE EPATICA
/CTTREODITE ,!2 LA CONCENTRAZIONE PLASMATICI AUMENTA lNO
A RAGGIUNGERE IL PLATEAU INTORNO AL GIORNO E SI MANTIENE
STABILE PER SETT ,O STEADY STATE Ò RAGGIUNTO DOPO SOM
MINISTRAZIONI AD INTERVALLI DI SETT
4OSSICITË .AUSEA E VOMITO
3TEATORREA
$OLORE ADDOMINALE
)PERGLICEMIA MODERATA
&LATULENZA
#ALCOLOSI BILIARE
)NDICAZIONI 3INDROMI DA TUMORI ENDOCRINI GASTRO ENTERO PANCREATICI
PRINCIPALI !CROMEGALIA
)NTERAZIONI 2IDUCE LASSORBIMENTO INTESTINALE DI CICLOSPORINA
FARMACOLOGICHE !UMENTA LA BIODISPONIBILITË DELLA BROMOCRIPTINA
0RECAUZIONI -ONITORARE I PAZIENTI CON CALCOLOSI BILIARE MEDIANTE ESAME
ECOGRAlCO DA EFFETTUARE PRIMA DEL TRATTAMENTO E A DISTANZA DI
MESI
"IBLIOGRAlA
"ASELGA * ,LOMBARD
#USSAC ! "ELLET - ET AL 2ANDOMIZED DOUBLE
BLIND MULTICENTER TRIAL COMPARING
TWO DOSES OF ARZOXIFENE ,9 IN HORMONE
SENSITIVE ADVANCED OR METASTATIC BREAST CANCER PATIENTS
!NN /NCOL
$*(17,25021$/,
(ERINGA - 2EVIEW ON RALOXIFENE PROlLE OF A SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR )NT * #LIN 0HARMACOL
4HER
(UDIS # !ROMATASE INHIBITORS AND BREAST CANCER 3EMIN /NCOL SUPPL
2IGGS "L (ARTMANN ,# 3ELECTIVE ESTROGEN
RECEPTOR MODULATORS n MECHANISMS OF ACTION AND APPLICATION
TO CLINICAL PRACTICE . %NGL * -ED
2OBERTSON *&2 )#) &ULVESTRANT TM n THE lRST OESTROGEN RECEPTOR DOWN
REGULATOR n CURRENT CLINICAL
DATA "R * #ANCER
$*(17,%,2/2*,&,
ÎÈ }iÌÊL}V
>ÃÃÊ «iâ
)NTERFERONI &ATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI
)NTERFERONE D )&.D $ARBEPOETINA ALFA
)NTERFERONE E )&.E %RITROPOIETINA %0/
)NTERFERONE J )&.J &ILGRASTIM ,ENOGRASTIM
-OLGRAMOSTIM 3ARGRAMOSTIM
)NTERLEUCHINE
!LDESLEUCHINA ),
/PRELVEKIN ),
)MMUNOMODULATORI ASPECIlCI
$ENILEUKIN DIFTITOX
"ACILLO #ALMETTE
'UÏRIN "#'
4UMOR .ECROSIS &ACTOR 4.&D 4ALIDOMIDE
,A MAGGIOR PARTE DEGLI AGENTI BIOLOGICI DI SEGUITO DESCRITTI FA PARTE DELLE CITOCHINE 1UESTE
SONO PEPTIDI VIRTUALMENTE PRODOTTI DA OGNI CELLULA NUCLEATA PRESENTE NELLORGANISMO ED
HANNO EFFETTI REGOLATORI PLEIOTROPICI SULLE CELLULE EMOPOIETICHE E SU VARIE ALTRE CELLULE CHE
PARTECIPANO AI PROCESSI DI RIPARAZIONE E DI DIFESA DELLOSPITE %SSE COMPRENDONO FATTORI
DI DERIVAZIONE LINFOCITARIA NOTI COME LINFOCHINE FATTORI DI DERIVAZIONE MONOCITARIA DETTI
MONOCHINE FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI E VARI ALTRI FATTORI DI CRESCITA TISSUTALI
'LI INTERFERONI )&. SONO STATI INIZIALMENTE DESCRITTI NEGLI ANNI CINQUANTA COME AGENTI
ANTIVIRALI SELETTIVI MA SI Ò POTUTO SUCCESSIVAMENTE EVIDENZIARE CHE ESERCITANO NUMEROSE
AZIONI SULLA CRESCITA E SULLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE SIA ALLINTERNO CHE ALLESTERNO DEL
SISTEMA IMMUNITARIO 'LI INTERFERONI SONO DISTINTI IN DUE TIPI TIPO ) E TIPO )) 1UELLI DI
TIPO ) COMPRENDONO L)&.D E L)&.E MENTRE IL TIPO )) Ò COSTITUITO DALL)&.J 3EBBENE
MOLTE CELLULE SIANO IN GRADO DI PRODURRE )&. L)&.D Ò PRODOTTO SOPRATTUTTO DAI LINFOCITI
" E ALTRI LEUCOCITI L)&.E DAI lBROBLASTI E DA CELLULE EPITELIALI E L)&.J DAI LINFOCITI 4
3ONO STATE DESCRITTE ALMENO INTERLEUCHINE MA NELLA TERAPIA DEI TUMORI HA TROVATO
lNORA APPLICAZIONE SOLO LINTERLEUCHINA
E PIá RECENTEMENTE SI Ò RESA DISPONIBILE LIN
TERLEUCHINA
COME FATTORE DI CRESCITA DELLE PIASTRINE ,INTERLEUCHINA
3"
Ò IN FASE ) E )) DI SPERIMENTAZIONE NEL MELANOMA E NEL CARCINOMA RENALE
)L TUMOR NECROSIS FACTOR Ò STATO LA PRIMA CITOCHINA DI DERIVAZIONE MONOCITARIA
MACRO
FAGICA AD ESSERE DESCRITTA COME UNA PROTEINA CITOTOSSICA ED HA TROVATO APPLICAZIONE NELLA
TERAPIA DI SARCOMI E MELANOMI DEGLI ARTI MEDIANTE PERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA
) FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI HANNO TROVATO LARGA APPLICAZIONE IN CLINICA PER LA LORO
CAPACITË DI PROMUOVERE LA CRESCITA E LA DIFFERENZIAZIONE DEI PRECURSORI DELLE CELLULE EMO
POIETICHE MA SVOLGONO ANCHE ALCUNE FUNZIONI SULLE CELLULE EMOPOIETICHE COMPLETAMENTE
DIFFERENZIATE RENDENDO MENO NETTA LA LINEA DIVISORIA TRA ESSI E LE LINFOCHINE
MONOCHINE
-ODIlCAZIONI DELLA STRUTTURA DELLA MOLECOLA HANNO CONSENTITO DI AVERE A DISPOSIZIONE
FATTORI DI CRESCITA DARBEPOETINA ALFA PEGlLGRASTIM CON PIá LUNGA EMIVITA PLASMATICA
E DI PIá PRATICA SOMMINISTRAZIONE IN CLINICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N FASE AVANZATA DI SVILUPPO Ò IL PALIFERMIN KERATINOCYTE GROWTH FACTOR COME PROTETTORE
DEL DANNO ALLE MUCOSE INDOTTO DA FARMACI ANTIPROLIFERATIVI
,IMMUNOMODULAZIONE Ò STATA A LUNGO PERSEGUITA NELLA TERAPIA DEL CANCRO CON ALTERNE
VICENDE 5N USO LIMITATO CONTINUA AD AVERE IL "ACILLO #ALMETTE
'UÏRIN MA PROSPETTIVE
SONO STATE APERTE DALLINTRODUZIONE DELLA TALIDOMIDE NELLA TERAPIA DEI TUMORI ,A TALIDO
MIDE INIZIALMENTE USATA COME SEDATIVO FU RITIRATA DAL MERCATO ALLINIZIO DEGLI ANNI
IN SEGUITO ALLOSSERVAZIONE DEL SUO EFFETTO TERATOGENO !LCUNI ONCOLOGI PERÛ IPOTIZZARONO
CHE PROPRIO IL SUO POTENTE EFFETTO INIBITORIO SULLA CRESCITA DEI TESSUTI FETALI POTESSE ESSERE
UTILIZZATO NELLA TERAPIA DEL CANCRO E NEGLI ANNI SESSANTA FURONO ESEGUITI ALMENO TRE STUDI
IN VARI TUMORI CON RISULTATI GIUDICATI NEGATIVI
5N NUOVO INTERESSE NEL FARMACO FU SUSCITATO NEGLI ANNI DA DUE OSSERVAZIONI SCIENTIlCHE
,A PRIMA FU CHE LANGIOGENESI AVEVA UN RUOLO IMPORTANTE NELLA BIOLOGIA DEL CANCRO E LA
SECONDA CHE LA TALIDOMIDE POSSEDEVA POTENTI PROPRIETË ANTIANGIOGENETICHE #ONSIDERATO
CHE NEL MIELOMA CÒ UN INCREMENTO DELLANGIOGENESI ALCUNI RICERCATORI DELLA 5NIVERSITY
OF !RKANSAS CONDUSSERO UNO STUDIO CON TALIDOMIDE IN PAZIENTI CON MIELOMA REFRATTARIO
RIPORTANDO RISPOSTE OGGETTIVE NEL DEI CASI 3I COMINCIÛ ANCHE AD OSSERVARE CHE LA
TALIDOMIDE NON POSSEDEVA SOLO UN EFFETTO ANTIANGIOGENETICO MA SVOLGEVA UNAZIONE MOLTO
COMPLESSA NELLA QUALE IL RUOLO PIá IMPORTANTE ERA CORRELATO ALLE SUE PROPRIETË IMMUNO
MODULANTI #IÛ FECE IPOTIZZARE CHE IL FARMACO POTEVA ESSERE ATTIVO ANCHE IN ALTRI TIPI DI
TUMORE INDUCENDO AD ATTIVARE STUDI IN VARIE NEOPLASIE ATTUALMENTE IN CORSO
#ON LOBIETTIVO DI SVILUPPARE AGENTI PIá POTENTI E CON MINORI EFFETTI COLLATERALI SONO
STATI SINTETIZZATI NUMEROSI ANALOGHI DELLA TALIDOMIDE !LCUNI DENOMINATI )MI$ )MMO
NUMODULATORY $RUGS AGISCONO CON MECCANISMO COMPLESSO COME IL COMPOSTO MADRE
RISPETTO AL QUALE SONO MOLTO PIá POTENTI E NON DETERMINANO SONNOLENZA STIPSI O NEU
ROPATIA COMUNEMENTE OSSERVATI CON LA TALIDOMIDE $UE DI ESSI ##
2EVIMID E
##
!CTIMID SONO IN FASE PIá AVANZATA DI SPERIMENTAZIONE ED HANNO DIMOSTRATO
DI POSSEDERE ATTIVITË SIGNIlCATIVA NEL MIELOMA MULTIPLO 5N ALTRO GRUPPO DI COMPOSTI
Ò STATO DENOMINATO 3EL#)$ 3ELECTIVE #YTOKINE )NHIBITORY $RUGS E A DIFFERENZA DEI
PRIMI NON POSSIEDE ATTIVITË CO
STIMOLATORIA SULLE CELLULE 4 MA PUÛ AVERE UNAZIONE
DIRETTA SULLE CELLULE TUMORALI 3I DISPONE PERTANTO DI SOSTANZE CHE HANNO UNAZIONE
ANTIANGIOGENETICA ED IMMONUMODULANTE DIVERSIlCATA CHE PUÛ TROVARE APPLICAZIONE IN
VARI TIPI DI NEOPLASIE
).4%2&%2/.% !,&!
3INONIMI )NTERFERONE DA )NTERFERONE DB )NTERFERONE D NATURALE )&.D
#HIMICA ,INTERFERONE NATURALE LEUCOCITARIO NON GLICOSILATO Ò UN POLI
PEPTIDE COSTITUITO DA AMINOACIDI E COMPRENDE UNA VENTINA DI
PROTEINE 'LI )&. RICOMBINANTI NON SONO GLICOSILATI ED HANNO UN
AMINOACIDO SOSTITUITO IN POSIZIONE LISINA )&.DA O ARGININA
)&.DB ,ATTIVITË NON SEMBRA ESSERE IN RAPPORTO A QUESTE MODI
lCAZIONI ,)&.D HA AMINOACIDI PER DELEZIONE IN CONFRONTO
AD ALTRI )&.D DI UN RESIDUO ASPARTATO IN POSIZIONE
-ECCANISMO DAZIONE ,ESATTO MECCANISMO DELLAZIONE ANTITUMORALE DELL)&.D NON Ò
NOTO 3ONO CHIAMATI IN CAUSA MECCANISMO DI REGOLAZIONE DELLA
CRESCITA TUMORALE SIA DIRETTI CHE INDIRETTI
$*(17,%,2/2*,&,
-ECCANISMI DIRETTI
A !TTIVAZIONE NEL TUMORE DI ENZIMI INIBENTI LA PROLIFERAZIONE
NEOPLASTICA
OLIGOADENILATO SINTETASI PROTEINCHINASI 2
B 0ROLUNGAMENTO DEL CICLO CELLULARE
C )NDUZIONE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE
D -ODULAZIONE DELLESPRESSIONE DI ONCOGENI DOWNREGULATION
DI C
MYC C
FOS RAS C
MOS CON INIBIZIONE DEI SEGNALI DI
CRESCITA
-ECCANISMI INDIRETTI
A !UMENTO SULLE CELLULE TUMORALI DI VARIE MOLECOLE FAVORENTI
IL LORO RICONOSCIMENTO DA PARTE DEL SISTEMA IMMUNITARIO
-(# ) E )) 4!! RECETTORI &CJ )#!-
B !UMENTO DELLATTIVITË DI VARIE CELLULE EFFETTRICI DEL SISTEMA
IMMUNITARIO .+ MACROFAGI #4, LINFOCITI 4 HELPER
)&.J INCREMENTA NOTEVOLMENTE LA FUNZIONE TUMORICIDA DEI
MACROFAGI
C !UMENTO DI !$##
D 2ILASCIO DI ALTRE CITOCHINE ),
4.&D
E )NIBIZIONE DELLANGIOGENESI )&.J
F 3TIMOLAZIONE DELLESPRESSIONE DELLA CATENA D DEL RECETTORE
PER L),
SU #4, MATURI CHE DIVENTANO COSÖ PIá SENSIBILI
ALLAZIONE DELLA CITOCHINA )&.J
3OMMINISTRAZIONE
-5MDIE O
-5MDIE SC VOLTE A SETT LEUCEMIA
A CELLULE CAPELLUTE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
&INO A -5MDIE SC VOLTE A SETT SARCOMA DI +APOSI
IN !)$3 ,A DOSE MASSIMA Ò DI -5DIE SE SI USA ANCHE
ZIDOVUDINE
6ARIE DOSI E SCHEDULE SONO USATE NEI TUMORI SOLIDI
&ARMACOCINETICA .ON ASSORBITO PER VIA ORALE
DELLA DOSE Ò ASSORBITA PER VIA SC O IM
0ICCHI PLASMATICI ENTRO H DOPO INIEZIONE IM ENTRO H DOPO
INIEZIONE SC
4
H A SECONDA DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE
-ETABOLIZZATO QUASI INTERAMENTE NEL RENE
%LIMINATO PER lLTRAZIONE GLOMERULARE CUI SEGUE IL RIASSORBIMEN
TO TUBULARE $URANTE QUESTO SI VERIlCA UNA PROTEOLISI PRESSOCCHÏ
COMPLETA DELL)&. PER CUI IL PASSAGGIO DI FARMACO NEL CIRCOLO
SISTEMICO Ò MOLTO SCARSO E VIRTUALMENTE NON SI HA ESCREZIONE
DI ESSO CON LE URINE
.ON SUPERA LA BARRIERA EMATO
ENCEFALICA ANCHE DOPO SOMMI
NISTRAZIONE EV
4OSSICITË 3INDROME SIMIL
INmUENZALE FEBBRE BRIVIDI SUDORAZIONE LIEVE
TACHICARDIA MALESSERE MIALGIE E CEFALEA )N GENERE I SINTOMI
INSORGONO ENTRO
H RAGGIUNGONO IL MASSIMO ENTRO
H E
DURANO MENO DI H 4ENDONO A DIMINUIRE CON LA PROSECUZIONE
DEL TRATTAMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3INTOMI COSTITUZIONALI ANORESSIA MALESSERE ASTENIA ARTRO MIAL
GIE CEFALEA PERDITA DI PESO #ON LA SOMMINISTRAZIONE CRONICA
DI )&. QUESTI EFFETTI COLLATERALI POSSONO ESSERE DOSE LIMITANTI
SOPRATTUTTO ANORESSIA E ASTENIA
'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO
B $IARREA SOPRATTUTTO CON ALTE DOSI
%MATOLOGICA IN GENERE DI LIEVE ENTITË CON RAPIDA REGRESSIONE
DOPO INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO
A ,EUCOPENIA
B 0IASTRINOPENIA
C !NEMIA RARA
.EUROLOGICA
A 3ONNOLENZA
B #ON DOSI -5M AGITAZIONE DEPRESSIONE TREMORI
CONVULSIONI VERTIGINI REAZIONI ACUTE PARANOIDI AFASIA
#ARDIOVASCOLARE NON FREQUENTE
A )POTENSIONE
B !RITMIE
C 4ACHICARDIA
D $OLORE TORACICO
$ERMATOLOGICA
A !LOPECIA LIEVE
B 2ASH CUTANEO
C #UTE SECCA
-ALATTIE AUTOIMMUNI RARI CASI DI TROMBOCITOPENIA VASCULITE
MALATTIA DI 2AYNAUD LUPUS ARTRITE REUMATOIDE RABDOMIOLISI
3FERA SESSUALE DIMINUZIONE DELLA LIBIDO IMPOTENZA IRREGOLARITË
MESTRUALE AUMENTATA INCIDENZA DI ABORTI SPONTANEI
-ISCELLANEA
A ,IEVE AUMENTO DELLE TRANSAMINASI
B 0ROTEINURIA RARA
C !UMENTO DEI TRIGLICERIDI E DIMINUZIONE DEL COLOSTEROLO
D )POCALCEMIA DI RADO CHIMICAMENTE IMPORTANTE
E 2ETINOPATIA
)NDICAZIONI ,EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE
PRINCIPALI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA
3ARCOMA DI +APOSI IN !)$3
,INFOMI NON (ODGKIN
-IELOMA MULTIPLO
#ARCINOMA RENALE
-ELANOMA
2ESISTENZA 3VILUPPO DI ANTICORPI NEUTRALIZZANTI ANTI )&.D
2IDOTTA ESPRESSIONE SULLA MEMBRANA CELLULARE DI RECETTORI PER
)&.D
)NTERAZIONI !UMENTA LA CITOTOSSICITË IN VITRO DI CISPLATINO DOXORUBICINA
FARMACOLOGICHE CICLOFOSFAMIDE mUOROURACILE CARMUSTINA )&.E )&.J
$*(17,%,2/2*,&,
0UÛ RIDURRE IL METABOLISMO DI CICLOFOSFAMIDE E FENITOINA
AUMENTANDONE LA TOSSICITË POICHÏ INIBISCE LE FUNZIONI DEL
CITOCROMO 0
,A ZIDOVUDINA AUMENTA LA TOSSICITË DI )&.D
)L DESAMETASONE NON SEMBRA INTERFERIRE CON LA CITOTOSSICITË DI
)&.D
0RECAUZIONI ,A SOMMINISTRAZIONE SERALE AL MOMENTO DI ANDARE A LETTO PUÛ
RIDURRE LINTENSITË DI ALCUNI EFFETTI COLLATERALI
) SINTOMI SIMIL INmUENZALI POSSONO ESSERE PREVENUTI O ATTENUATI
DALLA SOMMINISTRAZIONE PROlLATTICA DI PARACETAMOLO
.ON Ò NECESSARIO DIMINUIRE LA DOSE NEI PAZIENTI CON RIDOTTA
CLEARANCE DELLA CREATININA
)N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI SI RISCONTRANO ANTICOR
PI NEUTRALIZZANTI ANTI )&. IN GENERE DOPO PIá DI MESI DI
TRATTAMENTO 3E IL TITOLO Ò ELEVATO LA LORO PRESENZA PUÛ ESSERE
CORRELATA CON LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA MA Ò DA CONSIDE
RARE CHE I LIVELLI ANTICORPALI SI RIDUCONO PROGRESSIVAMENTE NEL
CORSO DI POCHI MESI
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE CRONICHE POLMONARI
EPATICHE DEL 3.# STORIA DI DEPRESSIONE EO ALTRE ALTERAZIONI
PSICHICHE ETË ANNI PERCHÏ A MAGGIOR RISCHIO DI SVILUPPARE
ASTENIA O DISTURBI NEUROLOGICI
.ON USARE IN PAZIENTI CON PREGRESSE MALATTIE AUTOIMMUNI O IN
TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO PER TRAPIANTO DORGANO E CON
ALLERGIA ALLALCOL BENZILICO PRESENTE NELLA SOLUZIONE INIETTABILE
).4%2&%2/.% "%4!
3INONIMI "ETRON 2 &RONE )&.E
#HIMICA ,)&.E NATURALE PRODOTTO DA lBROBLASTI DIPLOIDI UMANI Ò UN
SINGOLO POLIPEPTIDE DI AMINOACIDI GLICOSILATO %SISTONO
DUE TIPI DI )&.E RICOMBINANTI )&.EB PRODOTTO DA %COLI CO
STITUITO DA AMINOACIDI CON PRESENZA DI SERINA AL POSTO DELLA
CISTEINA IN POSIZIONE E ASSENZA DELLA METIONINA . TERMINA
LE NON GLICOSILATO )&.EA PRODOTTO DA CELLULE GENETICAMENTE
MODIlCATE DI OVAIO DI CRICETO UGUALE A QUELLO NATURALE
-ECCANISMO DAZIONE 6EDI )&.D
3OMMINISTRAZIONE -5 IN M, DI lSIOLOGICA NELLA CAVITË PLEURICA
&ARMACOCINETICA $OPO INIEZIONE SC NON Ò RINVENIBILE NEL SIERO MA CIÛ NON NE
INlCIA LATTIVITË
$OPO SOMMINISTRAZIONE EV DI -5 DI )&.ED
A 4 D MIN
B 4 E H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%LIMINAZIONE PREVALENTEMENTE RENALE IL SCOMPARE
DOPO lLTRAZIONE RENALE DEGRADATO A LIVELLO DELLE CELLULE DEI
TUBULI RENALI
5NA PARTE Ò METABOLIZZATA A LIVELLO EPATICO DOPO LEGAME COI
RECETTORI CATABOLICI LECTINE
4OSSICITË .ON DISSIMILE DA QUELLA DI )&.D
)NDICAZIONI PRINCIPALI 6ERSAMENTI PLEURICI NEOPLASTICI
).4%2&%2/.% '!--!
3INONIMI !CTIMMUNE )&.JB
#HIMICA 0OLIPEPTIDE COSTITUITO DA AMINOACIDI
-ECCANISMO DAZIONE 6EDI )&.D 2ISPETTO A QUESTO LAZIONE IMMUNOMODULANTE
DELL)&.J Ò MAGGIORE QUELLA ANTITUMORALE Ò INVECE MINORE
3OMMINISTRAZIONE -5M SC VOLTE ALLA SETT
&ARMACOCINETICA .ON ASSORBITO PER VIA ORALE
#IRCA IL DELLA DOSE Ò ASSORBITO DOPO SOMMINISTRAZIONE
SC
0ICCO PLASMATICO H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
4 MIN
4OSSICITË 6EDI )&.D
)NDICAZIONI -ALATTIE GRANULOMATOSE CRONICHE PER RIDURNE LINCIDENZA E LA
PRINCIPALI GRAVITË DI INFEZIONI
!,$%3,%5#().!
3INONIMI )NTERLEUCHINA
),
0ROLEUKIN
#HIMICA ,),
NATURALE Ò UNA GLICOPROTEINA DI K$A VARIAMENTE
GLICOSILATA E SIALILATA ,A STRUTTURA Ò SIMILE A QUELLA DEL '-
#3& E DELL),
E CONTIENE UN PONTE DISOLFURO CHE DË STABILITË
ALLA STRUTTURA TERZIARIA ED Ò NECESSARIO PER LATTIVITË BIOLGICA
,ALDESLEUCHINA Ò UNA ),
RICOMBINANTE CHE DIFFERISCE DA
QUELLA NATURALE POICHÏ IL PRIMO AMINOACIDO ALANINA Ò STATO
RIMOSSO ED UNA SERINA SOSTITUISCE LA CISTEINA IN POSIZIONE
DELLA MOLECOLA CHE NON Ò GLICOSILATA ,ATTIVITË BIOLOGICA DELLE
DUE MOLECOLE NON APPARE ESSERE DIFFERENTE
$*(17,%,2/2*,&,
-ECCANISMO µ PRODOTTA DAI LINFOCITI 4 SOPRATTUTTO DALLE CELLULE #$
DAZIONE HELPER IN RISPOSTA A STIMOLAZIONE AD OPERA DI MITOGENI O
ANTIGENI
'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO MEDIATI ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON IL RE
CETTORE PER L), ), 2 CHE Ò COSTITUITO DA TRE CATENE D E J
,ATTIVITË ANTITUMORALE Ò IL RISULTATO INDIRETTO DELLAZIONE MO
DULATRICE DELL), SULLE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO E
CONSISTE IN
A %SPANSIONE CLONALE DEI LINFOCITI 4 ATTIVATI DALLANTIGENE CON
POTENZIAMENTO DELLA LORO ATTIVITË CITOTOSSICA
B 0OTENZIAMENTO DELLAZIONE CITOTOSSICA DELLE CELLULE .+
COMPRESO IL SOTTOGRUPPO DI CELLULE ,!+ LYMPHOKINE AC
TIVATED KILLER CELLS CHE DOPO ESPOSIZIONE IN VITRO ALL),
POSSONO LISARE CELLULE TUMORALI FRESCHE O IN COLTURA
C 0OTENZIAMENTO DELLA CITOTOSSICITË DI MONOCITI E MACROFAGI
D 3TIMOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI ALTRE CITOCHINE )&.J
4.&D E E '- #3& ALTRE INTERLEUCHINE IMPORTANTI NELLA
REGOLAZIONE DI VARIE RISPOSTE IMMUNITARIE
E 'ENERAZIONE DI 4), TUMOR INlLTRATING LYMPHOCYTES
F !TTIVAZIONE DI LINFOCITI " COINVOLTI NELLE RISPOSTE IMMUNI
TARIE DIPENDENTI DA ANTICORPI
3OMMINISTRAZIONE 5)KG PER DOSE IN INF EV DI MIN OGNI H PER DOSI
CARCINOMA RENALE $OPO GIORNI DI RIPOSO IL TRATTAMENTO Ò
RIPETUTO PER ALTRE DOSI CON UN MASSIMO DI DOSI PER CICLO
-5)MDIE IN INF EV CONTINUA DI H PER GG CONSECUTIVI
SEGUITI DA GG DI RIPOSO E ALTRI GG DI TERAPIA CON DOSE E
SCHEDULA UGUALI ALLE PRECEDENTI 3EGUONO SETT DI RIPOSO !
QUESTO PRIMO CICLO DI INDUZIONE PUÛ SEGUIRNE UN ALTRO UGUALE
DOPO LE SETT DI RIPOSO 3UCCESSIVAMENTE POSSONO ESSERE
EFFETTUATI lNO A CICLI DI MANTENIMENTO CON INTERVALLI DI
SETTIMANE CARCINOMA RENALE
3ONO IN USO VARI ALTRI REGIMI TERAPEUTICI .ELLA PRATICA SPESSO
SI FA RICORSO ALLA SOMMINISTRAZIONE SC DI DOSI MENO ELEVATE
&ARMACOCINETICA .ON ASSORBITA PER VIA ORALE $OPO SOMMINISTRAZIONE IM Ò
EVIDENTE SOLO IL DELLATTIVITË A LIVELLO SISTEMICO $OPO
SOMMINISTRAZIONE SC LA MASSIMA CONCENTRAZIONE SIERICA Ò
RAGGIUNTA DOPO H IN MEDIA Ò PARI A CIRCA IL DI QUELLA
OSSERVATA DOPO SOMMINISTRAZIONE EV E RESTA RELATIVAMENTE
COSTANTE PER CIRCA H
.ON SI LEGA ALLE PROTEINE PLASMATICHE
4 D MIN 4 E MIN
-ETABOLIZZATA A LIVELLO DEI TUBULI RENALI SOPRATTUTTO AD AMI
NOACIDI .ELLE URINE NON SI RITROVA FARMACO ATTIVO
4OSSICITË #ARDIOVASCOLARE IPOTENSIONE ARITMIE TACHICARDIA VASODILA
TAZIONE ANGINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2ESPIRATORIA DISPNEA VERSAMENTO PLEURICO INSUFlCIENZA
RESPIRATORIA
2ENALE IPERAZOTEMIA IPERCREATININEMIA OLIGURIAANURIA
'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO DIARREA ANORESSIA MUCOSITE
%PATICA AUMENTO TRANSAMINASI E BILIRUBINA ITTERO
%MATOLOGICA EOSINOlLIA PIASTRINOPENIA ANEMIA LINFOCITOSI
LEUCOPENIA NEUTROPENIA
#OSTITUZIONALE FEBBRE BRIVIDI MIALGIE ASTENIA MALESSERE
SINDROME PSEUDO INmUENZALE
.EUROLOGICA SONNOLENZA CEFALEA DISORIENTAMENTO ALTERAZIONE
DELLA MEMORIA AGITAZIONE ALLUCINAZIONI VERTIGINI ALTERAZIONI
SENSITIVE E MOTORIE CONVULSIONI COMA
$ERMATOLOGICA ERITEMA RASH CUTANEO PRURITO DESQUAMAZIONE
ALOPECIA
-ISCELLANEA AUMENTO DEL PESO CORPOREO CONGESTIONE NASALE
PANCREATITE IPOTIROIDISMO INSUFlCIENZA SURRENALE IPOFOSFATE
MIA IPOMAGNESIEMIA IPOCALCEMIA INFEZIONI DI CATETERI VENOSI
O DELLE VIE URINARIE SHOCK SETTICO
.OTA ,USO DI ALTE DOSI DI ), PUÛ RICHIEDERE UNA TERAPIA
DI SUPPORTO INTENSIVA ,A MAGGIOR PARTE DEGLI EFFETTI TOS
SICI GRAVI Ò IN RAPPORTO AD UN AUMENTO DELLA PERMEABILITË
CAPILLARE CAPILLARY LEAK SYNDROME )N GENERE GLI EFFETTI
COLLATERALI REGREDISCONO IN TEMPI BREVI DOPO LA SOSPENSIONE
DEL FARMACO
)NDICAZIONI #ARCINOMA RENALE
PRINCIPALI -ELANOMA
2ESISTENZA 3VILUPPO DI ANTICORPI ANTI
),
!UMENTATA PRODUZIONE DI FATTORI CHE NE CONTROBILANCIANO LE
AZIONI QUALI I GLUCOCORTICOIDI
)NTERAZIONI ) CORTICOSTEROIDI BLOCCANO LAZIONE ANTITUMORALE DELL),
FARMACOLOGICHE ) &!.3 RIDUCONO LA TOSSICITË CLINICA DELL),
MA POSSONO
AGIRE NEGATIVAMENTE SULLA FUNZIONE RENALE
,A SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI FARMACI PSICOTROPI
NARCOTICI ANALGESICI TRANQUILLANTI NEFROTOSSICI AMINOGLI
COSIDI INDOMETACINA CARDIOTOSSICI ANTRACICLINE EPATOTOSSICI
METHOTREXATE ASPARAGINASI PUÛ AUMENTARE LA TOSSICITË DELL),
A CARICO DI TALI ORGANI
,ASSOCIAZIONE CON )&. PUÛ POTENZIARE LATTIVITË ANTITUMORALE
DELL),
MA NE AUMENTA ANCHE LAZIONE CARDIOTOSSICA
) E
BLOCCANTI E GLI ANTI
IPERTENSIVI POSSONO AUMENTARE LEFFETTO
IPOTENSIVO DELL),
0RECAUZIONI 3E SI USANO ALTE DOSI 5)KG CONTROLLARE FREQUENTE
MENTE LE FUNZIONI VITALI DEL PAZIENTE
5SARE PARACETAMOLO EO INDOMETACINA PER IL CONTROLLO DELLIPER
TERMIA
$*(17,%,2/2*,&,
#ONTROLLARE IL PESO CORPOREO ED IL BILANCIO IDRICO
#ONTROLLARE PARAMETRI EMATO
CHIMICI AZOTEMIA CREATININA
ELETTROLITI CONTA DEI GLOBULI BIANCHI E DELLE PIASTRINE
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON NEOPLASIE INTERESSANTI IL 3.#
MALATTIE CARDIACHE POLMONARI EPATICHE EO RENALI E DEL 3.#
MALATTIE AUTOIMMUNI
-ONITORARE LEVENTUALE COMPARSA DI CAPILLARY LEAK SINDROME
#,3 LA QUALE SI MANIFESTA POCHE ORE DOPO LINIZIO DELLA
TERAPIA CON IPOTENSIONE OLIGURIA EDEMA PERIFERICO ASCITE
VERSAMENTO PLEURICO EO PERICARDICO AUMENTO DI PESO ALTE
RAZIONE DELLO STATO MENTALE ,A SOMMINISTRAZIONE PRECOCE DI
DOPAMINA
PGKGMIN IN PRESENZA DI #,3 PUÛ MANTENERE
LA PERFUSIONE DEL RENE PRESERVANDONE LA FUNZIONE
5SARE CON CAUTELA IN PRESENZA DI CONTEMPORANEO TRATTAMENTO
CON FARMACI NEFROTOSSICI O EPATOTOSSICI
3ONO STATE RIPORTATE REAZIONI ALLERGICHE IN PAZIENTI AI QUALI SONO
STATI SOMMINISTRATI MEZZI DI CONTRASTO IODATI lNO A MESI DOPO
IL TRATTAMENTO CON ),
/02%,6%+).
3INONIMI )NTERLEUCHINA
),
.EUMEGA
#HIMICA µ UNA PROTEINA DI
K$A COSTITUITA DA AMINOACIDI
.ON CONTIENE RESIDUI CISTEINICI NÏ SITI .
GLICOSILATI )N CLINICA
Ò USATA UN),
RICOMBINANTE
-ECCANISMO µ PRODOTTA DA VARI TIPI CELLULARI ENDOTELIO lBROBLASTI EPITELIO
DAZIONE NEURONI ECC A SEGUITO DI STIMOLAZIONE AD OPERA DI ),
D
4.&D 4'&E ACIDO RETINOICO ISTAMINA
'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO MEDIATI ATTRAVERSO LINTERAZIONE COL
PROPRIO RECETTORE COSTITUITO DA ALMENO DUE SUBUNITË LA PROTEI
NA GP COMUNE AD ALTRE CITOCHINE E LUNITË RECETTORIALE D
),
2D CHE SI LEGA ESCLUSIVAMENTE ALL),
)L COMPLESSO
RECETTORIALE ),
2D
GP Ò ESPRESSO DA NUMEROSI TESSUTI
DALLE CELLULE PROGENITRICI NORMALI EMOPOIETICHE CELLULE MIE
LOIDI MEGACARIOCITICHE ERITROIDI STAMINALI E DA ALCUNE CELLULE
NEOPLASTICHE LEUCEMIA MIELOIDE ERITROIDE E MEGACARIOCITICA
MIELOMA OSTEOSARCOMA CARCINOMA MAMMARIO
'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO NUMEROSI )N ONCOLOGIA SONO UTILIZZATI
QUELLI SULLA TROMBOPOIESI CONSISTENTI IN
A 3TIMOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DEI PROGENITORI DEI ME
GACARIOCITI
B )NDUZIONE DELLA MATURAZIONE DEI MEGACARIOCITI
,AZIONE SI ESERCITA IN TUTTI GLI STADI DELLO SVILUPPO DEI ME
GACARIOCITI DALLE CELLULE STAMINALI AI MEGACARIOCITI MATURI
INDIPENDENTEMENTE DALLA TROMBOPOIETINA
!ZIONE SCARSA O ASSENTE SUI NEUTROlLI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3OMMINISTRAZIONE PGKGDIE SC PER ALMENO GG INIZIANDO
H DOPO
IL TERMINE DELLA CHEMIOTERAPIA #ONTINUARE lNO AL RAGGIUNGI
MENTO DI UN NUMERO DI PIASTRINE POST
NADIR t P, NON
Ò RACCOMANDATO UN TRATTAMENTO DI DURATA SUPERIORE AI GG
CONSECUTIVI )L SUCCESSIVO CICLO DI CHEMIOTERAPIA DOVREBBE
INIZIARE ALMENO GG DOPO LA SOSPENSIONE DI ),
&ARMACOCINETICA %MIVITA PLASMATICA DI H DOPO INF EV E DI H DOPO
SOMMINISTRAZIONE SC
4OSSICITË 2ITENZIONE DI LIQUIDI FREQUENTE EDEMA PERIFERICO O DISPNEA DA
SFORZO 2EGREDISCE ENTRO POCHI GIORNI DALLA SOSPENSIONE DEL
TRATTAMENTO 0UÛ ACCOMPAGNARSI LIEVE ANEMIA DA DILUIZIONE
DEL VOLUME PLASMATICO CORRELATO A RITENZIONE DI SODIO E ACQUA
A LIVELLO RENALE
#ARDIOVASCOLARE TACHICARDIA VASODILATAZIONE PALPITAZIONI
SINCOPE lBRILLAZIONE E mUTTER ATRIALI
'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO MUCOSITE DIARREA MUGHETTO
.EUROLOGICA INSONNIA VERTIGINI
2ESPIRATORIA DISPNEA RINITE TOSSE FARINGITE VERSAMENTO
PLEURICO
/CULARE INIEZIONE CONGIUNTIVALE AMBLIOPIA EDEMA DELLA
PAPILLA
$ERMATOLOGICA RASH DERMATITE ESFOLIATIVA ALTERAZIONI DEL
COLORE DELLA CUTE
-ISCELLANEA FEBBRE CEFALEA PARESTESIE DISIDRATAZIONE ASTE
NIA SINTOMI SIMIL INmUENZALI TROMBOCITOSI REAZIONI IN SEDE
DI INIEZIONE AUMENTO TRANSITORIO DEL lBRINOGENO E DI VARIE
PROTEINE DELLA FASE ACUTA
)NDICAZIONI 0REVENZIONE DELLA PIASTRINOPENIA GRAVE SECONDARIA A CHEMIOTE
PRINCIPALI RAPIA MIELOSOPPRESSIVA IN PAZIENTI CON NEOPLASIE NON MIELOIDI
,), NON Ò INDICATA DOPO CHEMIOTERAPIA MIELOABLATIVA
)NTERAZIONI .ON RIPORTATE CON ' #3& E '- #3&
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI 6ERSAMENTI ENDOCAVITARI PREESISTENTI POSSONO ESSERE AGGRAVATI
DA ),
,ETË AVANZATA E IL PRECEDENTE USO DI FARMACI CARDIOTOSSICI
ANTRACICLINE POSSONO AUMENTARE IL RISCHIO DI ARITMIE
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON NEOPLASIE INTERESSANTI IL 3.# O
CON STORIA DI ARITMIE ATRIALI O SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO
$%.),%5+). $)&4)4/8
3INONIMI /NTAK $!" ),
$*(17,%,2/2*,&,
#HIMICA µ UNA PROTEINA DI FUSIONE CITOTOSSICA COSTITUITA DALLE SEQUENZE
AMINOACIDICHE DEI FRAMMENTI ! E " DELLA TOSSINA DIFTERICA SE
GUITE DA QUELLE DELL), µ PRODOTTA CON TECNOLOGIA DEL $.!
RICOMBINANTE DA %COLI (A UN PESO MOLECOLARE DI K$
-ECCANISMO ,A PROTEINA INTERAGISCE COL RECETTORE DELL), AD ALTA AFlNITË
DAZIONE INIBENDO LA SINTESI DELLE PROTEINE CELLULARI E CONDUCENDO A MORTE
LA CELLULA IN POCHE ORE )L RECETTORE PER L), Ò ESPRESSO OLTRE
CHE SU LINFOCITI 4 E " E MACROFAGI ATTIVATI ANCHE SULLE CELLULE
DI ALCUNE LEUCEMIE E LINFOMI TRA I QUALI I LINFOMI CUTANEI A
CELLULE 4
3OMMINISTRAZIONE PG+GDIE PER INF EV DI ALMENO MIN PER GG CONSECU
TIVI OGNI GIORNI 3E LA RISPOSTA TERAPEUTICA NON SI OSSERVA NEI
PRIMI CICLI Ò RARO CHE POSSA INTERVENIRE SUCCESSIVAMENTE
&ARMACOCINETICA %SPOSIZIONE SISTEMICA PROPORZIONALE ALLA DOSE
%MIVITA 4 D MIN 4 E MIN
-ETABOLIZZATA SOPRATTUTTO ATTRAVERSO DEGRADAZIONE PROTEOLITICA
#LEARANCE M,MINKG .ELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI
SI SVILUPPANO ANTICORPI ANTI DENILEUKIN DIFTITOX #IÛ COMPOR
TA UN AUMENTO DI VOLTE DELLA CLEARANCE DEL FARMACO LA
CUI ESPOSIZIONE SISTEMICA RISULTA RIDOTTA DI CIRCA IL ,A
RISPOSTA ANTICORPORALE Ò SOPRATTUTTO RIVOLTA CONTRO IL DOMINIO
DELLA TOSSINA DIFTERICA MA BASSI TITOLI DI ANTICORPI CONTRO LA
PORZIONE ), DELLA MOLECOLA SONO PRESENTI IN CIRCA IL
DEI CASI
6OLUME DI DISTRIBUZIONE ,KG SIMILE A QUELLO
PLASMATICO
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO $ISIDRATAZIONE NEL DEI CASI
B !NORESSIA
C $IARREA ,INIZIO PUÛ ESSERE RITARDATO E LA DURATA
PROLUNGATA
D 3TIPSI
E $ISPEPSIA
F $ISFAGIA
%MATOLOGICA
A !NEMIA
B 0IASTRINOPENIA
C ,EUCOPENIA
D ,INFOCITOPENIA
#ARDIACA
A )POTENSIONE
B 6ASODILATAZIONE
C 4ACHICARDIA
D !RITMIE IPERTENSIONE EVENTI TROMBOTICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË ACUTA 3I VERIlCANO IN CIRCA IL
DEI CASI ENTRO H DALLINFUSIONE DEL FARMACO INDIPENDENTE
MENTE DAL CICLO DI TRATTAMENTO 0OSSONO INSORGERE IPOTENSIONE
DOLORE LOMBARE DISPNEA VASODILATAZIONE
RASH DOLORE TORACICO TACHICARDIA DISFA
GIA SINCOPE 4ALI SINTOMI SONO GRAVI NEL DEI PAZIENTI
,A TERAPIA CONSISTE NELLINTERROMPERE O RIDURRE LA VELOCITË
DELLINFUSIONE 0UÛ ESSERE NECESSARIA LA SOMMINISTRAZIONE DI
ANTISTAMINICI CORTISONICI ED EPINEFRINA
3INDROME SIMIL
INmUENZALE 3I PRESENTA NEL DEI CASI CON
FEBBREBRIVIDI ASTENIA SINTOMI GASTROINTESTINALI
MIALGIE E ARTRALGIE 0UÛ ESSERE NECESSARIO LUSO DI AN
TIPIRETICI E ANTIEMETICI
h6ASCULAR LEAK SYNDROMEv % CARATTERIZZATA DA DUE O PIá DEI
SEGUENTI SINTOMI IPOTENSIONE EDEMA IPOALBUMINEMIA 3I
MANIFESTA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI ENTRO SETTIMANE DAL
LINFUSIONE E PUÛ PERSISTERE O AGGRAVARSI DOPO LA CESSAZIONE
DEL TRATTAMENTO )N GENERE LA SINDROME Ò AUTOLIMITANTE ,A PRE
SENZA DI IPOALBUMINEMIA PREDISPONE I PAZIENTI ALLA SINDROME
-ETABOLICA E NUTRIZIONALE
A )POALBUMINEMIA
B )PERTRANSAMINASEMIA
C %DEMA
D )POCALCEMIA
E $IMINUZIONE DEL PESO CORPOREO
F )POKALIEMIA
-ISCELLANEA INFEZIONI CEFALEA REAZIONI NEL SITO DI
INIEZIONE VERTIGINI PARESTESIE INSONNIA DISPNEA TOSSE
RINITE EMATURIA ALBUMINEMIA PANCREATITE IPOTIROIDISMO
)NDICAZIONI ,INFOMA NON
(ODGKIN CUTANEO A CELLULE 4 LE CUI CELLULE ESPRI
PRINCIPALI MONO LA MOLECOLA #$
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI #ONTROLLARE LA PRESENZA DI INFEZIONI POICHÏ IL FARMACO PUÛ
COMPROMETTERE LA FUNZIONE IMMUNITARIA PROCURANDO LA MORTE
DI LINFOCITI E MACROFAGI ATTIVATI
#ONTROLLARE I LIVELLI DI ALBUMINA SIERICA PRIMA DI INIZIARE LA
TERAPIA RINVIANDO QUESTA lNO A CHE TALI LIVELLI NON SONO ALMENO
GD,
0RIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO CONTROLLARE LESPRESSIONE DI
#$ SULLE CELLULE TUMORALI
5SARE IL FARMACO CON PARTICOLARE CAUTELA NEI PAZIENTI CON
MALATTIE CARDIOVASCOLARI PREESISTENTI
,A PREMEDICAZIONE CON PARACETAMOLO &!.3 E ANTISTAMINICI PUÛ
RIDURRE LINCIDENZA E LA GRAVITË DELLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË
$*(17,%,2/2*,&,
45-/2 .%#2/3)3 &!#4/2
3INONIMI 4.& 4.&D #ACHECTINA 4ASONERMIN
#HIMICA µ UNA PROTEINA DI K$A COSTITUITA DA AMINOACIDI %SISTE
ANCHE UN PRECURSORE DEL 4.& MATURO PRO
4.& CHE Ò UNA
PROTEINA TRANSMEMBRANARIA DI K$A )N CLINICA Ò USATO UN
4.&D RICOMBINANTE
-ECCANISMO µ PRODOTTO DA NUMEROSE CELLULE MONOCITI
MACROFAGI CELLULE
DAZIONE .+ CELLULE " CELLULE 4 BASOlLI EOSINOlLI NEUTROlLI MA
STCELLULE lBROBLASTI OSTEOBLASTI VARIE CELLULE TUMORALI ECC
A SEGUITO DI STIMOLI DI VARIA NATURA VIRUS PRODOTTI BATTERICI
CELLULE TUMORALI ),
),
)&.J '-
#3& ECC ED HA EFFETTI
PROINlAMMATORI E CITOTOSSICI
,ATTIVITË BIOLOGICA Ò MEDIATA ATTRAVERSO DUE DISTINTI RECETTORI
TIPO ) P O P E TIPO )) P O P 4.&2 E 4.&2 SONO
PRESENTI VIRTUALMENTE SU TUTTE LE CELLULE ESCLUSI GLI ERITROCITI
'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO NUMEROSI ESSENDO IL 4.& PRODOTTO
QUALE MEDIATORE PRIMARIO DELLA REGOLAZIONE IMMUNITARIA E DELLA
RISPOSTA INlAMMATORIA ,AZIONE ANTITUMORALE Ò STATA CORRELATA
AI SEGUENTI MECCANISMI
A !TTIVITË TOSSICA DIRETTA CONTRO LE CELLULE NEOPLASTICHE
B !TTIVAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA ANTITUMORALE ATTI
VAZIONE DI MACROFAGI CELLULE .+ LINFOCITI 4 CITOTOSSICI E
CITOCHINE VARIE
C $ANNO SELETTIVO AI VASI DEL TUMORE
3OMMINISTRAZIONE )N PERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA ISOLATED LIMB PERFUSION
),0 VENGONO SOMMINISTRATI IN GENERE MG ARTO SUPERIORE
O MG ARTO INFERIORE
&ARMACOCINETICA ) LIVELLI SIERICI MASSIMI SI VERIlCANO MIN DOPO BOLO EV E
H DOPO LINIZIO DI UNINFUSIONE CONTINUA
.ONOSTANTE IL PERSISTERE DI UNINF CONTINUA IL 4.& NON Ò PIá
RINVENIBILE NEL PLASMA ENTRO
H
4
MIN
4OSSICITË %MATOLOGICA LEUCOPENIA PIASTRINOPENIA EOSINOlLIA
'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO ANORESSIA DIARREA DOLORE
ADDOMINALE
.EUROLOGICA CEFALEA CONFUSIONE SONNOLENZA ALLUCINAZIONI
CONVULSIONI
0OLMONARE DISPNEA EDEMA POLMONARE
#ARDIOVASCOLARE IPOTENSIONE DOSE
LIMITANTE TACHICARDIA
RITENZIONE DI LIQUIDI IPERTENSIONE
%PATICA AUMENTO BIRILUBINA TRANSAMINASI E FOSFATASI ALCALINA
2ENALE AUMENTO AZOTEMIA E CREATININEMIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ISCELLANEA FEBBRE BRIVIDI MIALGIE SUDORAZIONE MALESSERE
ASTENIA mEBITE ERITEMA INDURIMENTO IN SEDE DI INIEZIONE
)NDICAZIONI )N ASSOCIAZIONE AL MELFALAN NEL TRATTAMENTO PERFUSIONALE IPER
PRINCIPALI TERMICO DEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI DEGLI ARTI NON RESECABILI
)NTERAZIONI ,A PRODUZIONE DI 4.& Ò SOPPRESSA DA PENTOSSIlLLINA GLUCOCOR
FARMACOLOGICHE TICOIDI CICLOSPORINA ! PROSTAGLANDINA % 4'&E )&.D )&.E
), ), ), ' #3&
0RECAUZIONI .ON USARE IN ASSOCIAZIONE CON FARMACI CARDIOTOSSICI PER ES
ANTRACICLINE
.ON ESISTONO DATI IN FAVORE DELLASSOCIAZIONE CON )&.J CHE
PRODUCE MAGGIORI EFFETTI TOSSICI SENZA MIGLIORARE I RISULTATI
TERAPEUTICI
.ON USARE IN PRESENZA DI MALATTIE CARDIACHE O POLMONARI GRAVI
ASCITE GRAVE RECENTE STORIA DI ULCERA PEPTICA CONTROINDICAZIONI
ALLUSO DI FARMACI VASOSOPRESSORI O DI ANTICOAGULANTI
$!2"%0/%4).! !,&!
3INONIMI !RANESP .ESPO
#HIMICA µ UNA GLICOPROTEINA PRODOTTA CON TECNOLOGIA R)COMBINANTE
IN CELLULE #(/ #HINESE HAMSTER OVARY COSTITUITA DA
AMINO ACIDI CHE DIFFERISCONO DALLA ERITROPOIETINA UMANA RI
COMBINANTE PER IL FATTO DI CONTENERE CATENE DI GLICOSACCA
RIDI LEGATE ALLAZOTO INVECE DELLE DELLERITROPOIETINA UMANA
RICOMBINANTE #IÛ COMPORTA UN AUMENTO DEL PESO MOLECOLARE
DA K$ A K$
-ECCANISMO 3TIMOLA LERITROPOIESI CON LO STESSO MECCANISMO DELLERITRO
DAZIONE POIETINA ENDOGENA FAVORENDO LA DIVISIONE E LA DIFFERENZIAZIONE
DEI PROGENITORI ERITROIDI NEL MIDOLLO OSSEO
3OMMINISTRAZIONE PGKG SC ALLA SETTIMANA OPPURE PGKG SC OGNI
SETTIMANE ,E RACCOMANDAZIONI PER GLI AGGIUSTAMENTI DI DOSE
SONO DIVERSE IN 53! ED IN %UROPA
A 53! ,OBIETTIVO DELLA TERAPIA Ò QUELLO DI RAGGIUNGERE
LIVELLI DI (B DI GD, 3E LINCREMENTO DI (B Ò GD,
DOPO SETT LA DOSE VA AUMENTATA A PGKG 3E L(B
AUMENTA GD, IN SETT O SE SUPERA I GD, LA DOSE DI
DARBEPOETINA DEVE ESSERE RIDOTTA DEL 3E I LIVELLI DI (B
SONO GD, IL TRATTAMENTO VA SOSPESO lNCHÏ L(B NON
DIMINUISCE A GD, ! TAL PUNTO LA TERAPIA VA RIPRESA CON
DOSI INFERIORI DEL A QUELLE PRECEDENTI
B %UROPA 0ER I PAZIENTI CHE RICEVONO IL FARMACO SU BASE OT
TIMALE SE DOPO SETT LAUMENTO DELL(B Ò GD, LA DOSE
DEVE ESSERE RADDOPPIATA 3E DOPO ALTRE SETT LA RISPOSTA
$*(17,%,2/2*,&,
PERMANE INADEGUATA NON CÒ IN GENERE INDICAZIONE A CON
TINUARE IL TRATTAMENTO #ON LIVELLI DI (B GD, LA TERAPIA
VA SOSPESA lNO A RAGGIUNGERE VALORI DI (B DI GD, !
QUESTO PUNTO LA TERAPIA VA RIPRESA CON DOSI PARI AL DI
QUELLE INIZIALI 0ER I PAZIENTI CHE RICEVONO IL FARMACO OGNI
SETTIMANE SE LA RISPOSTA CLINICA Ò INADEGUATA DOPO SETT
IL PROSEGUIMENTO DELLA TERAPIA POTREBBE ESSERE INEFlCACE
&ARMACOCINETICA 0UÛ ESSERE SOMMINISTRATA SIA SC CHE EV $OPO SOMMINISTRA
ZIONE SC LASSORBIMENTO Ò LENTO ED IL PICCO EMATICO Ò RAGGIUNTO
DOPO CIRCA H
&ARMACOCINETICA DI TIPO LINEARE CON DOSI COMPRESE TRA E
PGKG ALLA SETT O TRA E PGKG OGNI SETT
3I DISTRIBUISCE NEL VOLUME PLASMATICO TOTALE .ON Ò NOTO IL
LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
,A CONCENTRAZIONE STEADY
STATE Ò RAGGIUNTA ENTRO SETT
) SITI ULTERIORI DI .
GLICOSILAZIONE NELLA MOLECOLA DELLA DARBE
POETINA AUMENTANO LA QUANTITË DI ACIDO SIALICO OTTO ULTERIORI
RESIDUI DI ACIDO SIALICO lNO A UN MASSIMO DI CONTRO I DELLA
ERITROPOIETINA CONVENZIONALE CON CONSEGUENTE PROLUNGAMENTO
DELLA EMIVITA PLASMATICA CHE RISULTA ESSERE lNO A VOLTE PIá
LUNGA DI QUELLA DELLERITROPOIETINA CONVENZIONALE CON UNA MAG
GIORE ATTIVITË BIOLOGICA T TERMINALE CIRCA H NEI PAZIENTI
NEOPLASTICI H NEI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA RENALE CRONICA
)L METABOLISMO NON Ò DEL TUTTO CHIARO SEBBENE SI RITENGA CHE
ABBIA UN RUOLO IL CATABOLISMO NEL FEGATO E NEL MIDOLLO OSSEO
#IRCA IL DEL FARMACO SI RITROVA NELLE URINE IN FORMA IM
MODIlCATA
.OTA COMPLESSIVAMENTE LE MODIlCAZIONI APPORTATE ALLA STRUTTURA
MOLECOLARE CONFERISCONO ALLA DARBEPOETINA EMIVITA PLASMATICA
PIá LUNGA ATTIVITË BIOLOGICA MAGGIORE CON RIDUZIONE DEL TEMPO
PER OTTENERE LA RISPOSTA POSSIBILITË DI USARE SCHEDULE mESSIBILI
4OSSICITË )PERTENSIONE
.AUSEA VOMITO DIARREA DOLORE ADDOMINALE OCCASIONALI
3INDROME SIMIL
INmUENZALE
%VENTI TROMBOEMBOLICI NON COMUNI
2EAZIONI ALLERGICHE RASH CUTANEO ORTICARIA PRURITO
$OLORE IN SEDE DI INIEZIONE
)NDICAZIONI !NEMIA IN PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA PER NEOPLASIE
PRINCIPALI NON MIELOIDI
)NTERAZIONI .ON CARATTERIZZATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON STORIA DI IPERTENSIONE EO
MALATTIE CARDIOVASCOLARI
#ONTROLLARE SETTIMANALMENTE LA PRESSIONE ARTERIOSA E I VALORI
EMOMETRICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#ONTROLLARE PRIMA E DURANTE LA TERAPIA LA TRANSFERRINA E LA
FERRITINA ,A SATURAZIONE DELLA TRANSFERRINA DOVREBBE ESSERE AL
MENO DEL E LA FERRITINA ALMENO MGM, 6IRTUALMENTE
OGNI PAZIENTE PUÛ BENElCIARE DI UNA CONTEMPORANEA TERAPIA
MARZIALE MG DI FERRO AL GIORNO
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI AFFETTI DA PORlRIA
%2)42/0/)%4).!
3INONIMI %0/ %POETINA D %POETINA E
#HIMICA µ UNA PROTEINA COSTITUITA DA AMINOACIDI DI
K$A
GLICOSILATA ,%0/ USATA IN CLINICA Ò OTTENUTA CON TECNOLOGIA
RICOMBINANTE DA CELLULE #(/ #HINESE HAMSTER OVARY ED Ò
IDENTICA A QUELLA UMANA
-ECCANISMO µ PRODOTTA DALLE CELLULE RENALI E DAGLI EPATOCITI
DAZIONE 'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO MEDIATI ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON
UN RECETTORE SPECIlCO
3TIMOLA LA PROLIFERAZIONE E LA DIFFERENZIAZIONE DEI PROGENITORI
ERITROCITARI $OPO SOMMINISTRAZIONE DI %0/ SI OSSERVA UN
AUMENTO DEL NUMERO DEGLI ERITROCITI E DEI RETICOLOCITI E UN
INCREMENTO DEI VALORI DI EMOGLOBINA E DELLA VELOCITË DI INCOR
PORAZIONE DI &E
3OMMINISTRAZIONE 5)KG SC TRE VOLTE ALLA SETT § SETT 3E DOPO SETT NON SI
Ò AVUTA RISPOSTA DElNITA COME AUMENTO DI (B t GD, O DEL
NUMERO DEI RETICOLOCITI t LA DOSE PUÛ ESSERE AUMENTATA
A 5)KG VOLTE A SETT 3E DOPO ALTRE SETT NON SI Ò AVUTA
RISPOSTA Ò PROBABILE CHE NON CI SARË RISPOSTA AL TRATTAMENTO
-5) SC VOLTA ALLA SETT AUMENTANDO LA DOSE A -5)
ALLA SETT SE NON SI OSSERVA UN AUMENTO DI (B tGD,
&ARMACOCINETICA .ON ASSORBITA PER VIA ORALE PERCHÏ QUALE PROTEINA Ò DEGRADATA
RAPIDAMENTE NEL TRATTO GASTROINTESTINALE 0UÛ ESSERE SOMMINI
STRATA PER VIA SC O EV $OPO SOMMINISTRAZIONE SC LASSOR
BIMENTO Ò INCOMPLETO I LIVELLI SIERICI SONO PIá BASSI DI QUELLI
OTTENIBILI PER VIA EV E AUMENTANO LENTAMENTE RAGGIUNGENDO
IL PICCO DOPO
H .ON CÒ ACCUMULO DEL FARMACO
.ON Ò LEGATA ALLE PROTEINE PLASMATICHE
4
H SC
H EV
)L METABOLISMO EPATICO DETERMINA RIMOZIONE DELLACIDO SIALICO
E DEGLI OLIGOSACCARIDI )L CATABOLISMO PUÛ AVVENIRE ANCHE NEL
MIDOLLO OSSEO
#IRCA IL Ò ELIMINATA CON LE URINE IN FORMA IMMODIlCATA
,ELIMINAZIONE DEL FARMACO PRIVO DI ACIDO SIALICO AVVIENE NEI
RENI NEL MIDOLLO OSSEO E NELLA MILZA ,INSUFlCIENZA RENALE
NON MODIlCA LELIMINAZIONE DELLERITROPOIETINA
.ON Ò EMODIALIZZABILE
$*(17,%,2/2*,&,
4OSSICITË )PERTENSIONE ARTERIOSA NON FREQUENTE
$OLORE IN SEDE DI INIEZIONE
.AUSEA VOMITO DIARREA
&EBBRE ASTENIA VERTIGINI PARESTESIE EDEMA
%SACERBAZIONE DI UNA PREESISTENTE PORlRIA
#ONVULSIONI EVENTI TROMBOTICI
$ERMATOLOGICA RASH DERMATITE ESFOLIATIVA ALTERAZIONI DEL
COLORE DELLA CUTE
)NDICAZIONI !NEMIA IN PAZIENTI CON NEOPLASIE NON MIELOIDI TRATTATI CON
PRINCIPALI CHEMIOTERAPIA
)NTERAZIONI ,%0/ RIDUCE LEFlCACIA DELLEPARINA
FARMACOLOGICHE ,EFlCACIA DELL%0/ Ò RIDOTTA DA ANTIACIDI CONTENENTI ALLUMINIO
0RECAUZIONI #ONTROLLARE LA PRESSIONE ARTERIOSA SETTIMANALMENTE 5SARE CON
CAUTELA NEI PAZIENTI CON STORIA DI IPERTENSIONE EO MALATTIE CAR
DIOVASCOLARI
#ONTROLLARE PRIMA E DURANTE LA TERAPIA LA TRANSFERRINA E LA
FERRITINA ,A SATURAZIONE DELLA TRANSFERRINA DOVREBBE ESSERE AL
MENO DEL E LA FERRITINA ALMENO MGM, 6IRTUALMENTE
OGNI PAZIENTE PUÛ BENElCIARE DI UNA CONTEMPORANEA TERAPIA
MARZIALE
MG DI FERRO AL GIORNO
#ONTROLLARE EMOMETRIA SETTIMANALMENTE
0RATICARE LE INIEZIONI SC IN SEDI DIFFERENTI
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI AFFETTI DA PORlRIA
)STRUIRE IL PAZIENTE PERCHÏ POSSA AUTOSOMMINISTRARSI IL FAR
MACO
&),'2!34)-,%./'2!34)-
3INONIMI '
#3& 'RANULOCYTE COLONY
STIMULATING FACTOR
&ILGRASTIM 'RANULOKINE .EUPOGEN
,ENOGRASTIM 'RANOCYTE -YELOSTIM
#HIMICA )L '
#3& UMANO Ò UNA PROTEINA DI AMINOACIDI GLICOSILATA
)L GRUPPO GLICIDICO NON Ò ESSENZIALE PER LATTIVITË BIOLOGICA MA
CONTRIBUISCE ALLA STABILITË DELLA MOLECOLA
)L '
#3& USATO IN CLINICA Ò PRODOTTO CON TECNOLOGIA RICOMBI
NANTE DA %COLI lLGRASTIM O DA CELLULE #(/ #HINESE HAM
STER OVARY LENOGRASTIM 3OLO QUESTULTIMO Ò GLICOSILATO )L
lLGRASTIM HA AMINOACIDI PER LAGGIUNTA DI UNA METIONINA
IN POSIZIONE .
TERMINALE
-ECCANISMO µ PRODOTTO DA MONOCITI MACROFAGI lBROBLASTI E CELLULE STROMALI
DAZIONE DEL MIDOLLO OSSEO
'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO MEDIATI ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON
UN RECETTORE SPECIlCO COSTITUITO DA UNA PROTEINA DI AMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NOACIDI ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DEI PROGENITORI DEI NEUTROlLI
DEI NEUTROlLI MATURI E DI VARIE CELLULE DI LEUCEMIA MIELOIDE
3TIMOLA LA PROLIFERAZIONE LA DIFFERENZIAZIONE E LATTIVAZIONE
DEI PROGENITORI DEI NEUTROlLI NONCHÏ LE CAPACITË FUNZIONALI
DEI NEUTROlLI MATURI CHEMIOTASSI FAGOCITOSI )L NUMERO DEI
NEUTROlLI AUMENTA NOTEVOLMENTE ENTRO H ,EFFETTO Ò DOSE
DIPENDENTE $OPO LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO IL NUMERO
DEI NEUTROlLI DIMINUISCE PER RITORNARE A LIVELLI lSIOLOGICI IN
GENERE ENTRO H
GG
3OMMINISTRAZIONE PGKGDIE SC INIZIANDO
GG DOPO IL TERMINE DELLA CHEMIO
TERAPIA E CONTINUANDO lNO A GG )N GENERE LA SOSPENSIONE
AVVIENE QUANDO IL NUMERO ASSOLUTO DI NEUTROlLI RAGGIUNGE
MM DOPO IL NADIR ATTESO PER IL TIPO DI CHEMIOTE
RAPIA PRATICATO 3OVENTE PER EVITARE SPRECO DI FARMACO LA DOSE
VIENE ARROTONDATA ALLA QUANTITË CONTENUTA IN UNA lALA
&ARMACOCINETICA .ON ASSORBITO PER VIA ORALE $OPO SOMMINISTRAZIONE SC IL
PICCO EMATICO SI HA DOPO
H
4
H SC
H EV
-ETABOLIZZATO NEL FEGATO E NEL RENE
.ON Ò NOTA LA VIA DI ELIMINAZIONE 3I RITIENE CHE POSSA ESSERE
ELIMINATO CON MECCANISMO MEDIATO ATTRAVERSO IL RECETTORE
ENDOCITOSI DA PARTE DEI NEUTROlLI E DEGRADAZIONE
4OSSICITË -USCOLOSCHELETRICA DOLORE OSSEO lN NEL DEI CASI CORRELATO
ALLESPANSIONE DEI NEUTROlLI E QUINDI PIá FREQUENTE A CARICO
DELLE REGIONI MIDOLLARI ILIACHE E DELLO STERNO 0Iá FREQUENTE
DOPO SOMMINISTRAZIONE EV 2EGREDISCE ENTRO POCHE ORE DALLA
SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO
%MATOLOGICA POSSONO OSSERVARSI LIVELLI ELEVATI DI NEUTROlLI
MM IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA CONTINUATIVA
'ASTROINTESTINALE NAUSEA VOMITO DIARREA ANORESSIA µ RARA
%PATICA AUMENTI TRANSITORI E MODERATI DI ,$( FOSFATASI ALCALINA
E J
'4
$ERMATOLOGICA RASH CUTANEO VASCULITE CUTANEA RARA LIEVE
ALOPECIA RARA RIACUTIZZAZIONE DI PSORIASI INlAMMAZIONE
LOCALE IN SEDE DI INIEZIONE
-ISCELLANEA ASTENIA CEFALEA AUMENTO DELLACIDO URICO
RITENZIONE DI LIQUIDI TOSSE SPLENOMEGALIA DOPO TERAPIA PRO
LUNGATA
)NDICAZIONI 2IDUZIONE DELLA DURATA DELLA NEUTROPENIA E DELLINCIDENZA DI
PRINCIPALI NEUTROPENIA FEBBRILE IN PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA
STANDARD PER NEOPLASIE NON MIELOIDI
2IDUZIONE DELLA DURATA DELLA NEUTROPENIA DOPO TERAPIA MIELOA
BLATIVA SEGUITA DA SUPPORTO EMOPOIETICO
!UMENTO DELLA MOBILIZZAZIONE DI CELLULE STAMINALI EMOPOIE
TICHE PERIFERICHE
$*(17,%,2/2*,&,
)N AGGIUNTA ALLA TERAPIA DI INDUZIONE E CONSOLIDAMENTO PER
LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA
.EUTROPENIA CRONICA NEUTROPENIA CONGENITA NEUTROPENIA
CICLICA NEUTROPENIA IDIOPATICA
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI 0RATICARE LE INIEZIONI SC IN SEDI DIFFERENTI
5SARE PARACETAMOLO PER IL CONTROLLO DEL DOLORE
#ONTROLLARE QUOTIDIANAMENTE IL NUMERO DEI NEUTROlLI
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON CORTICOSTEROIDI
O LITIO POICHÏ QUESTI FARMACI POSSONO FAVORIRE IL RILASCIO DI
NEUTROlLI
)STRUIRE IL PAZIENTE PERCHÏ POSSA AUTOSOMMINISTRARSI IL FARMACO
0%'&),'2!34)-
3INONIMI .EULASTA .EUPOPEG 0%'
R(U'
#3& '
#3& PEGHILATO
#HIMICA µ UN CONIUGATO COVALENTE DI METIONIL '
#3& UMANO RICOMBI
NANTE lLGRASTIM E MONOMETOSSIPOLITETILENE GLICOLE 0%' )L
PESO MOLECOLARE MEDIO Ò DI CIRCA K$
-ECCANISMO ,EGANDOSI A SPECIlCI RECETTORI DI SUPERlCIE STIMOLA LA PROLIFE
DAZIONE RAZIONE DIFFERENZIAZIONE E ATTIVAZIONE DELLE CELLULE PROGENITRICI
GRANULOCITARIE E LATTIVITË DEI GRANULOCITI MATURI
&AVORISCE LA CHEMIOTASSI E LA FAGOCITOSI DEI NEUTROlLI
3OMMINISTRAZIONE MG SC UNA VOLTA PER CICLO SOMMINISTRATI H DOPO LA
CHEMIOTERAPIA
&ARMACOCINETICA $OPO SOMMINISTRAZIONE DI UNA DOSE SINGOLA SOTTOCUTANEA IL
PICCO SIERICO SI OSSERVA DOPO
H
,E CONCENTRAZIONI SIERICHE SONO STABILI DURANTE IL PERIODO DI
NEUTROPENIA
3I DISTRIBUISCE NEL SANGUE E NEL MIDOLLO OSSEO .ON Ò NOTO IL
LEGAME ALLE PROTEINE
,A FARMACOCINETICA NON Ò LINEARE POICHÏ LA CLEARANCE SIERICA
DIMINUISCE CON LAUMENTARE DELLA DOSE
)L LEGAME AI RECETTORI SULLA SUPERlCIE DEI NEUTROlLI RAPPRESENTA
UN IMPORTANTE COMPONENTE DELLA CLEARANCE DEL PEGlLGRASTIM
POICHÏ QUESTA Ò DIRETTAMENTE CORRELATA AL NUMERO DI NEUTROlLI
0ERTANTO LA CONCENTRAZIONE SIERICA DIMINUISCE RAPIDAMENTE CON
LAUMENTARE DEL NUMERO DEI NEUTROlLI
2ISPETTO AL lLGRASTIM IL PEGlLGRASTIM HA UNA RIDOTTA CLEARANCE
RENALE ED UNA PIá LUNGA PERMANENZA IN VIVO ,EMIVITA PLASMA
TICA Ò COMPRESA TRA E H
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
µ METABOLIZZATO NEL FEGATO E NEL RENE
4OSSICITË $OLORE OSSEO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI IN GENERE LIEVE
MODERATO E CONTROLLABILE CON ANALGESICI NON NARCOTICI
2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË RUSH CUTANEO ORTICARIA ANAlLASSI
3ONO INFREQUENTI
!UMENTO TRANSITORIO DI ,$( FOSFATASI ALCALINA E ACIDO URICO
.AUSEA VOMITO ED ALTRI DISTURBI GASTROINTESTINALI RARI
2ARI CASI DI ROTTURA SPLENICA SONO STATI RIPORTATI COL lLGRASTIM
!2$3 RIPORTATA COL lLGRASTIM E RITENUTA POSSIBILE ANCHE CON
LA FORMULAZIONE PEGHILATA
,EUCOCITOSI
)NDICAZIONI 2IDUZIONE DELLA DURATA DELLA NEUTROPENIA E DELLINCIDENZA DI
PRINCIPALI NEUTROPENIA FEBBRILE IN PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA PER
NEOPLASIE NON MIELOIDI
)NTERAZIONI ,ITIO E CORTICOSTEROIDI POSSONO FAVORIRE IL RILASCIO DI NEUTROlLI
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE NEL PERIODO COMPRESO TRA GG PRIMA E
H DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA POICHÏ
LEFFETTO STIMOLATORIO DEL '
#3& SUI PRECURSORI EMOPOIETICI
RENDE QUESTI PIá SUSCETTIBILI ALLAZIONE DEI FARMACI CITOTOSSICI
#ONTROLLARE PIá FREQUENTEMENTE IL NUMERO DEI NEUTROlLI IN CASO
DI CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DO CORTICOSTEROIDI O LITIO
)L PEGlLGRASTIM NON Ò INDICATO PER LA MOBILIZZAZIONE DEI PRO
GENITORI PERIFERICI DI CELLULE EMATICHE
,A PREMEDICAZIONE CON PARACETAMOLO PUÛ CONTROLLARE IL DOLORE
OSSEO DOVUTO ALLESPANSIONE DEL MIDOLLO OSSEO IN RISPOSTA AL
TRATTAMENTO
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON ANEMIA FALCIFORME POICHÏ
IN CORSO DI TERAPIA CON lLGRASTIM SONO STATE OSSERVATE GRAVI
CRISI DELLA ANEMIA ) PAZIENTI CON ANEMIA FALCIFORME TRATTATI
CON PEGlLGRASTIM DEVONO ESSERE BEN IDRATATI E CONTROLLATI
ATTENTAMENTE
.ON USARE NELLINFANZIA E IN PAZIENTI CON PESO CORPOREO KG
-/,'2!-/34)-3!2'2!-/34)-
3INONIMI '-
#3& 'RANULOCYTE
MACROPHAGE COLONY
STIMULATING FACTOR
-OLGRAMOSTIM ,EUCOMAX -IELOGEN
3ARGRAMOSTIM ,EUKINE 0ROKINE NON IN COMMERCIO IN )TALIA
#HIMICA )L '-
#3& UMANO Ò UNA PROTEINA DI AMINOACIDI CON
MASSA APPARENTE DI K$A GLICOSILATA ,A GLICOSILAZIONE PUÛ
MODIlCARE I PARAMETRI FARMACOCINETICI DELLA MOLECOLA MA NON
SEMBRA ESSENZIALE PER LATTIVITË
$*(17,%,2/2*,&,
)L '-
#3& USATO IN CLINICA Ò PRODOTTO CON TECNOLOGIA RI
COMBINANTE ED Ò COSTITUITO DA PROTEINE DIVERSE A SECONDA DEL
VETTORE IN CUI SONO ESPRESSE MA CON ATTIVITË SIMILI )L '-
#3&
ESPRESSO IN %COLI MOLGRAMOSTIM NON Ò GLICOSILATO ED HA UN
PESO MOLECOLARE DI K$A QUELLO ESPRESSO IN 3ACCHAROMYCES
CEREVISIAE SARGRAMOSTIM PUÛ DIFFERIRE DA QUELLO NATIVO LEU
CINA AL POSTO DELLARGININA IN POSIZIONE ED Ò COSTITUITO
DA SPECIE DIVERSE DI E K$ QUELLO ESPRESSO IN
CELLULE #(/ #HINESE HAMSTER OVARY REGRAMOSTIM HA UNA
SEQUENZA AMINOACIDICA UGUALE A QUELLA DELLA PROTEINA NATIVA
MA Ò VARIAMENTE GLICOSILATA DANDO ORIGINE AD UNA POPOLAZIONE
ETEROGENEA DI PROTEINE CON UN PESO MOLECOLARE DI
K$
-ECCANISMO µ PRODOTTO DA VARI TIPI CELLULARI LINFOCITI 4 MACROFAGI CELLULE
DAZIONE ENDOTELIALI lBROBLASTI CELLULE STROMALI CELLULE LEUCEMICHE
CELLULE DI VARI TUMORI SOLIDI ECC
'LI EFFETTI BIOLOGICI SONO MEDIATI ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON
UN RECETTORE COSTITUITO DA DUE CATENE DISTINTE D E E ESPRESSO
SU CELLULE EMOPOIETICHE CELLULE ENDOTELIALI TROFOBLASTO OLIGO
DENDROCITI E VARIE CELLULE NEOPLASTICHE LEUCEMIA CARCINOMA
RENALE
3TIMOLA LA PROLIFERAZIONE LA DIFFERENZIAZIONE E LATTIVAZIONE
DEI PROGENITORI DEI NEUTROlLI E DEI MONOCITI NONCHÏ LE CAPACITË
FUNZIONALI DI CELLULE MATURE QUALI NEUTROlLI MACROFAGI CELLULE
DENDRITICHE
3OMMINISTRAZIONE
PGKGDIE SC INIZIANDO ALMENO H DOPO LA lNE DELLA
CHEMIOTERAPIA E CONTINUANDO PER
GG
&ARMACOCINETICA .ON ASSORBITO PER VIA ORALE $OPO SOMMINISTRAZIONE SC
SARGRAMOSTIM HA IL PICCO EMATICO DOPO H E RESTA DOSABILE
NEL SANGUE PER H MENTRE MOLGRAMOSTIM RAGGIUNGE IL PICCO
EMATICO DOPO
H
4
H SC
H EV
%LEVATO LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
$EGRADATO NEI RENI E NEL FEGATO
.ELLURINA SONO PRESENTI SOLO QUANTITË MOLTO PICCOLE DI FARMACO
IMMODIlCATO MA POSSONO ESSERE PRESENTI MOLTI FRAMMENTI
INATTIVI DERIVATI DAL CATABOLISMO DELLA MOLECOLA NEI TUBULI
RENALI
4OSSICITË 0RIMA SOMMINISTRAZIONE lRST DOSE EFFECT 'LI EFFETTI CORRELATI
ALLA PRIMA DOSE SONO PIá FREQUENTI A SEGUITO DI INF EV CHE
DOPO SOMMINISTRAZIONE SC )NIZIANO
H DOPO LINIEZIONE
E SONO CARATTERIZZATI DA mUSHING DOLORE MUSCOLOSCHELETRICO
IPOTENSIONE O IPERTENSIONE TACHICARDIA DISPNEA
IPOSSIA NAUSEA VOMITO FEBBRE BRIVIDI SPASMI MUSCOLARI
6ASCOLARE SECONDARIA A DOSI t PGKG PUÛ DETERMINARE
UNA SINDROME DI IPERPERMEABILITË CAPILLARE CAPILLARY LEAK
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SINDROME CON RITENZIONE DI LIQUIDI E PERICARDITE
3INDROME SIMILINmUENZALE SI MANIFESTA DOPO DOSI USUALI ED Ò
CARATTERIZZATA DA MALESSERE MIALGIE FEBBRE BRIVIDI CEFALEA
LETARGIA
-USCOLOSCHELETRICA DOLORE OSSEO TRANSITORIO IN GENERE A CARICO
DI SPALLE PELVI STERNO CON MASSIMA INTENSITË CORRISPONDENTE
ALLE DUE FASI DI RILASCIO DEI NEUTROlLI DAL MIDOLLO OSSEO DOPO
H E DOPO H 3COMPARE SPONTANEAMENTE IN POCHE ORE
DOPO LA SOSPENSIONE DEL FARMACO
%MATOLOGICA TROMBOSI A LIVELLO DI CATETERI VENOSI E TRANSITORIA
PIASTRINOPENIA CON DOSI ELEVATE
'ASTROINTESTINALE ANORESSIA NAUSEA VOMITO
%PATICA AUMENTI TRANSITORI DI ,$( FOSFATASI ALCALINA J
'4
TRANSAMINASI
$ERMATOLOGICA RASH CUTANEO LIEVI REAZIONI LOCALI IN SEDE DI
INIEZIONE
-ISCELLANEA REAZIONI DI IPERSENSIBILITË IPOALBULINEMIA ASTE
NIA
)NDICAZIONI 2IDUZIONE DELLA DURATA DELLA NEUTROPENIA E DELLINCIDENZA DI
PRINCIPALI INFEZIONI GRAVI IN PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA
2IDUZIONE DELLA DURATA DEL RECUPERO MIDOLLARE DOPO TERAPIA
MIELOABLATIVA SEGUITA DA SUPPORTO EMOPOIETICO
!UMENTO DELLA MOBILIZZAZIONE DI CELLULE STAMINALI EMOPOIE
TICHE PERIFERICHE
$OPO CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE PER LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA
)NTERAZIONI !UMENTA LA PERCENTUALE DI BLASTI LEUCEMICI IN FASE 3 COSA CHE
FARMACOLOGICHE INCREMENTA LA CITOTOSSICITË DELLA CITARABINA
0RECAUZIONI 0RATICARE LE INIEZIONI SC IN SEDI DIFFERENTI
5SARE PARACETAMOLO PER IL CONTROLLO DEL DOLORE
#ONTROLLARE QUOTIDIANAMENTE IL NUMERO DEI NEUTROlLI
)STRUIRE IL PAZIENTE PERCHÏ POSSA AUTOSOMMINISTRARSI IL FARMACO
3OSPENDERE IL TRATTAMENTO IN CASO DI REAZIONI ANAlLATTICHE O DI
VERSAMENTO PLEURICO O PERICARDICO
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON CORTICOSTEROIDI
O LITIO PERCHÏ QUESTI FARMACI POSSONO FAVORIRE IL RILASCIO DI
NEUTROlLI
"!#),,/ #!,-%44%
'5²2).
3INONIMI "#' 4HERA#YS 4)#%
-ECCANISMO µ UN CEPPO ATTENUATO DI -YCOBACTERIUM BOVIS
DAZIONE $ETERMINA UNA REAZIONE INlAMMATORIA LOCALE A LIVELLO VESCI
CALE CHE RICHIAMA IN LOCO SIA CELLULE 4 HELPER CHE LINFOCITI 4
CITOTOSSICI
$*(17,%,2/2*,&,
µ STATA IPOTIZZATA LESISTENZA DI UNA CROSS REATTIVITË TRA GLI AN
TIGENI DEL CARCINOMA DELLA VESCICA E QUELLI DEL MICOBATTERIO
3OMMINISTRAZIONE 5NA lALA PER INSTILLAZIONE ENDOVESCICALE ALLA SETTIMANA PER
SETT 1UESTA TERAPIA DI INDUZIONE Ò SEGUITA DA TRATTAMENTI RIPETUTI
DOPO E MESI
&ARMACOLOGIA 3OMMINISTRATO SOLO PER VIA ENDOVESCICALE
)L "#' Ò CONlNATO NEL COMPARTIMENTO INTRAVESCICALE
.ON Ò NOTO IL METABOLISMO
4OSSICITË #ISTITE CRONICA µ LA TOSSICITË PIá COMUNE E SI MANIFESTA CON
DISURIA POLLACHIURIA EMATURIA
3INDROME SIMIL
INmUENZALE GRAVE NEL DEI CASI
)NFEZIONI DEL TRATTO URINARIO
.AUSEA VOMITO ANORESSIA LIEVI DOLORI ADDOMINALI
)NDICAZIONI #ARCINOMA VESCICALE A CELLULE DI TRANSIZIONE SUPERlCIALE
PRINCIPALI
)NTERAZIONI 5NA TERAPIA MIELOSOPPRESSIVA EO IMMUNOSOPPRESSIVA CONTEM
FARMACOLOGICHE PORANEA PUÛ COMPROMETTERE LEFlCACIA DEL "#'
5NA TERAPIA ANTIBIOTICA CONTEMPORANEA PER ESEMPIO CON CHI
NOLONICI PUÛ INTERFERIRE CON LAZIONE DEL "#'
0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE A PAZIENTI CON INFEZIONI DEL TRATTO URINARIO
O ALTRE INFEZIONI ATTIVE
.ON INIZIARE LA TERAPIA NELLA PRIMA SETTIMANA DOPO UNA RE
SEZIONE TRANSURETRALE DELLA NEOPLASIA VESCICALE NÏ IN CASO DI
CATETERIZZAZIONE TRAUMATICA
)STRUIRE IL PAZIENTE SULLA NECESSITË DI DISINFETTARE LURINA EMESSA
lNO A H DOPO LINSTILLAZIONE DEL "#' 3I PUÛ USARE UN VOLUME
UGUALE DI UNA SOLUZIONE DI IPOCLORITO AL ASPETTANDO
MINUTI PRIMA DELLO SCARICO DELLACQUA NELLA TOELETTA
!VVERTIRE IL PAZIENTE SUL RISCHIO POTENZIALE DI UNINFEZIONE
SISTEMICA DA "#'
4!,)$/-)$%
3INONIMI 4HALOMID
#HIMICA µ UN DERIVATO DELLACIDO GLU
TAMICO CONTENENTE UN GRUPPO
GLUTAMIDICO
-ECCANISMO )L MECCANISMO DAZIONE NON Ò 4ALIDOMIDE
DAZIONE DEL TUTTO CONOSCIUTO D . FTALIMIDO GLUTARIMIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3ONO COMPLESSIVAMENTE CHIAMATI IN CAUSA I SEGUENTI MECCA
NISMI EFFETTO IMMUNOMODULANTE EFFETTO ANTI
ANGIOGENETICO
EFFETTO SU MOLECOLE DI ADESIONE EFFETTO DIRETTO SULLE CELLULE
TUMORALI
)NIBIZIONE DELLA PRODUZIONE DI 4.&D ATTRAVERSO UN AUMENTO
DELLA DEGRADAZIONE DI 4.&D M2.! 0UÛ ANCHE LEGARSI ALLE
D
GLICOPROTEINE ACIDE AUMENTANDONE LATTIVITË CHE Ò ANTI
4.&D
3TIMOLA LA PROLIFERAZIONE DI LINFOCITI 4 CITOTOSSICI E LA SECREZIONE
DI )&.J E ),
2IDUCE SIGNIlCATIVAMENTE IL RAPPORTO TRA LINFOCITI 4 HELPER E
4 SUPPRESSOR CIRCOLANTI )NDUCE LA PRODUZIONE DI CITOCHINE DA
PARTE DELLE CELLULE 4 HELPER TIPO MENTRE INIBISCE QUELLA DELLE
CELLULE 4 HELPER TIPO
-ODULA LATTIVITË DELLE CELLULE .+
$ETERMINA UNA DOWN
REGULATION DI VARIE MOLECOLE DI ADESIONE
QUALI #$ #$ %
SELECTINA ED ,
SELECTINA #$,
)NIBISCE LATTIVITË DI .&K" ATTRAVERSO LA SOPPRESSIONE DELLATTIVI
TË DELLA )
KAPPA " CHINASI E LINIBIZIONE DI #/8
E #/8
(A UNAZIONE ANTIANGIOGENETICA ATTRAVERSO LINIBIZIONE DI B&'&
E 6%'& OLTRE AD ALTRI MECCANISMI NON DElNITI
(A ANCHE UN EFFETTO DIRETTO SUL TUMORE INIBIZIONE DELLA CRESCITA
IN ' PROMOZIONE DELLAPOPTOSI
3OMMINISTRAZIONE .ON ESISTE UNA DOSE STANDARD RACCOMANDATA PER LUSO IN ON
COLOGIA
)N GENERE SI PROCEDE CON UN INCREMENTO PROGRESSIVO DELLA
DOSE INIZIANDO CON
MGDIE PO SOMMINISTRATI IN DOSE
SINGOLA AL MOMENTO DI ANDARE A LETTO ,A DOSE Ò AUMENTATA
SETTIMANALMENTE DI
MG lNO A RAGGIUNGERE MGDIE
SE USATA INSIEME ALLA CHEMIOTERAPIA O MGDIE SE USATA
DA SOLA
&ARMACOCINETICA ,A TALIDOMIDE Ò FORMULATA COME COMPOSTO RACEMICO ) DUE
ENANTIOMERI SI INTERCONVERTONO RAPIDAMENTE A P( lSIOLOGICO
SVOLGENDO AZIONI DIVERSE LENANTIOMENRO 3 Ò SOPRATTUTTO
RESPONSABILE DEGLI EFFETTI TERATOGENI QUELLO 2 DELLE PROPRIETË
SEDATIVE
,A BIODEGRADABILITË ORALE NON Ò NOTA CONSIDERATA LA SCARSA
IDROSOLUBILITË DEL FARMACO ED IL SUO CATTIVO ASSORBIMENTO
,ASSORBIMENTO Ò LENTO ED IL PICCO DEI LIVELLI PLASMATICI Ò
RAGGIUNTO DOPO
H DALLA SOMMINISTRAZIONE
.ON ESISTE LEGAME SIGNIlCATIVO CON LE PROTEINE PLASMATICHE
)L VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE VARIA IN RAPPORTO ALLA DOSE
ED Ò COMPRESO TRA , E ,
)L FARMACO Ò PRESENTE NELLO SPERMA DOPO UN PERIODO DI SETT
DI TERAPIA
.EL PLASMA VA INCONTRO AD IDROLISI NON ENZIMATICA SPONTANEA
DANDO ORIGINE A PIá DI METABOLITI MOLTI DEI QUALI SONO ATTIVI
$*(17,%,2/2*,&,
,ELIMINAZIONE AVVIENE SOPRATTUTTO ATTRAVERSO IDROLISI SPONTANEA
IN TUTTI I LIQUIDI CORPOREI CON UNA CLEARANCE MEDIA DI ,H
PER L 2
ENANTIOMERO E DI ,H PER L 3
ENANTIOMERO
0ERTANTO LE CONCENTRAZIONI DEL PRIMO SONO PIá ELEVATE DI QUELLE
DEL SECONDO
4 MEDIO PER ENTRAMBI GLI ENANTIOMERI CIRCA H
,ELIMINIAZIONE AVVIENE PER VIA RENALE IN PICCOLA QUANTITË
COME FARMACO IMMODIlCATO CHE PERÛ NON Ò PIá RINTRACCIABILE
GIË H DOPO UNA DOSE SINGOLA
4OSSICITË 4ERATOGENESI µ LEFFETTO PIá GRAVE SI VERIlCA QUANDO IL FAR
MACO Ò ASSUNTO TRA LA A E LA A GIORNATA DI GESTAZIONE E SI
MANIFESTA CON MALFORMAZIONI FETALI GRAVI FOCOMELIA DEFORMITË
DELLE ORECCHIE DEGLI OCCHI E DEL TRATTO GASTROINTESTINALE ECC
.EUROTOSSICITË ASTENIA IPOTENSIONE ORTOSTATICA VERTIGINI NEURO
PATIA PERIFERICA SOMMNISTRAZIONE CRONICA SEDAZIONE CEFALEA
3TIPSI Ò LA PIá FREQUENTE TOSSICITË GASTROINTESTINALE
$ERMATOLOGICA RUSH CUTANEO MACULOPAPULARE ORTICARIA CUTE
SECCA SINDROME DI 3TEVENS
*OHNSON
%VENTI TROMBOEMBOLICI
-ISCELLANEA BRADICARDIA IMPOTENZA NEUTROPENIA IRREGOLARITË
MESTRUALI EDEMA AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI IPOTIROIDISMO
IPER
O IPO
GLICEMIA ALOPECIA XEROSTOMIA
.OTA )N GENERE A DOSI INFERIORI A MG DIE LA TALIDOMIDE
Ò BEN TOLLERATA E LA MAGGIOR PARTE DEGLI EFFETTI COLLATERALI Ò
LIEVE
MODERATA
)NDICAZIONI -IELOMA MULTIPLO
PRINCIPALI 3INDROMI MIELODISPLASTICHE
3ARCOMA DI +APOSI
,A TALIDOMIDE NON HA ANCORA INDICAZIONI PRECISE IN ONCOLOGIA
MA Ò OGGETTO DI STUDIO IN NUMEROSI TUMORI
2ESISTENZA .ON SONO NOTI I MECCANISMI
)NTERAZIONI ,EFFETTO SEDATIVO DELLA TALIDOMIDE Ò AUMENTATO DA BARBITURICI
FARMACOLOGICHE CLORPROMAZIONA RESERPINA ALCOL
0RECAUZIONI %SEGUIRE UN TEST DI GRAVIDANZA PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA 5SARE
MISURE CONTRACCETTIVE EFlCACI COMINCIANDO SETTIMANE PRIMA
DELLINIZIO DELLA TERAPIA E CONTINUANDO PER ALMENO SETTIMANE
DOPO LA lNE DEL TRATTAMENTO
%VITARE LALLATTAMENTO AL SENO
'LI UOMINI DEVONO USARE IL PRESERVATIVO DURANTE OGNI RAPPORTO
SESSUALE PERCHÏ LA TALIDOMIDE Ò PRESENTE NELLO SPERMA
.EI PAZIENTI CON !)$3 DETERMINARE I LIVELLI DI ()6 E M2.!
DOPO IL E IL MESE DI TERAPIA E QUINDI OGNI MESI CONSI
DERATO CHE QUESTI LIVELLI POSSONO AUMENTARE IN CORSO DI TERAPIA
CON TALIDOMIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6ALUTARE ATTENTAMENTE LE EVENTUALI ERUZIONI CUTANEE POICHÏ
POSSONO ESSERE GRAVI E FATALI
,USO DI LASSATIVI Ò UTILE PER PREVENIRE LA STIPSI
5SARE CON CAUTELA FARMACI NEUROTOSSICI
"IBLIOGRAlA
#VETKOVIC 23 AND 'OA +, $ARBEPOETIN ALPHA IN PATIENTS WITH CHEMPTHERAPY
RELATED ANAEMIA $RUGS
$REDGE + $ALGLEISH !' -ARIOTT *" 4HALIDOMIDE ANALOGS AS EMERGING ANTI
CANCER DRUGS !NTICANCER
$RUGS
(OLMES &! *ONES 3% /3HAUGHNESSY * ET AL #OMPARABLE EFlCACY AND SAFETY PROlLES OF ONCE
PER
CYCLE
PEGlLGRASTIM AND DAILY INJECTION lLGRASTIM IN CHEMOTHERAPY
INDUCED NEUTROPENIA A MULTICENTER DOSE
lNDING STUDY IN WOMEN WITH BREAST CANCER !NN OF /NCOL
+UMAR 3 7ITZIG 4% AND 2AJKUMAR 36 4HALIDOMID CURRENT ROLE IN THE TREATMENT OF NON
PLASMA CELL
MALIGNANCIES * #LIN /NCOL
-EROPOL .* 3OMER 2! 'UTHEIL * ET AL 2ANDOMIZED PHASE ) TRIAL OF RECOMBINANT HUMAN KERATINOCYTE
GROWTH FACTOR PLUS CHEMOTHERAPY POTENTIAL ROLE AS MUCOSAL PROTECTANT * #LIN /NCOL
2IZZO *$ ,ICHTIN !% 7OOLF 3( ET AL 5SE OF EPOETIN IN PATIENTS WITH CANCER %VIDENCE
BASED CLINICAL
PRACTICE GUIDELINES OF THE !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY AND THE !MERICAN 3COIETY OF (EMA
TOLOGY * #LIN /NCOL
7ILLIS & AND 0ETTENGEL 2 0EGlLGRASTIM %XP /PIN "IOL 4HER
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
ÎÇ }iÌÊ>ÊLiÀÃ>}ÊiV>Ài
>ÃÃÊ «iâ
4RASDUZIONE DEI SEGNALI
2ECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA #ETUXIMAB !"8
%'& )#2 %-$
%'&2 'ElTINIB
%RLOTINIB
0$ %+"
0$
(%2 4RASTUZUMAB 0ERTUZUMAB
%'&2(%2 0+)
'7 0$
0AN
(%2 #ARNETINIB 0$
+)4 0$'&2 )MATINIB MESILATO
0ROTEINCHINASI CITOPLASMATICHE
"#2
!", )MATINIB MESILATO
2AS 4IPIFARNIB
,ONAFARNIB
"-3
2AF )3)3
M4/2 4EMSIROLIMUS 2!$
#ICLO CELLULARE
#HINASI CICLINA
DIPENDENTI !LVOCIDIB
#HINASI DEI CHECKPOINT 5#.
!NGIOGENESI E VASI SANGUIGNI
6%'&
! "EVACIZUMAB
6%'&2
0$'&2 +)4 C
&MS 04+
6%'&2
0$'&2 +)4 2ET !-'
6%'&2
0$'&2 +)4 <
C
&MS 35
4UBULINA ENDOTELIALE #OMBRETASTATINA ! FOSFATO
!POPTOSI
M2.! "CL
/BLIMERSEN
)NVASIONE E METASTASI
-ETALLOPROTEINASI DELLA MATRICE -ARIMASTAT .EOVASTAT
#ONTINUA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%SPRESSIONE DEI GENI
)STONE DEACETILASI &2 -3
3!(!
2ECETTORI 282 "EXAROTENE
2ECETTORI 2!2 E 282 !LITRETINOIN
0ROTEINA DI FUSIONE 0-,
2!2D 4RETINOIN
2ECETTORI PER I RETINOIDI )SOTRETINOIN
-ETILAZIONE DEL $.! !ZACITIDINA
!NTIGENI DI SUPERlCIE
#$ !LEMTUZUMAB
)$ !POLIZUMAB
#$ 'EMTUZUMAB OZOGAMICINA
#$ )BRITUMOMAB TIUXETAN 2ITUXIMAB 4OSITUMOMAB
#$ %PRATUZUMAB #-#
0ROTEASOMA "ORTEZOMIB
#HAPERONES
!!'
(300#
)N CORSIVO SONO I FARMACI SUCCESSIVAMENTE RIPORTATI IN DETTAGLIO
#OME Ò STATO RIPORTATO NEL CAP IL TERMINE hTERAPIA MOLECOLAREv APPARE PIUTTOSTO
IMPRECISO POICHÏ TUTTI I FARMACI GENERALMENTE HANNO MOLECOLE COME BERSAGLIO 3E SI
VUOLE OTTENERE UNA MAGGIORE PRECISAZIONE DEVONO ESSERE MEGLIO CARATTERIZZATI I BERSAGLI
FACENDO RIFERIMENTO A QUELLI COSTITUITI DA ALTERAZIONI MOLECOLARI GENETICAMENTE DElNITE
PRESENTI NEI TUMORI PER ES TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA CON FORMAZIONE DELLA PROTEINA DI
FUSIONE "#2
!", MUTAZIONE PUNTIFORME CON ATTIVAZIONE DI +)4 E TENENDOLI SEPARATI DA
ALTRE ALTERAZIONI PUR RISCONTRABILI NEI TUMORI MA IN ASSENZA DI UN PRECISO DIFETTO GENETICO
PER ES IPERESPRESSIONE DI %'&2 NEL CANCRO DEL POLMONE SENZA EVIDENZA DI UNA LESIONE
GENETICA CAUSALE )N TAL MODO GLI AGENTI A BERSAGLIO MOLECOLARE POTREBBERO ESSERE
SUDDIVISI IN DUE GRANDI GRUPPI A AGENTI AVENTI COME BERSAGLIO ALTERAZIONI MOLECOLARI
GENETICAMENTE DElNITE B AGENTI AVENTI COME BERSAGLIO MOLECOLE O PATHWAYS GENERALI
hASPECIlCIv NECESSARI PERCHÏ SI POSSA FORMARE E MANTENERE UNA NEOPLASIA 1UESTA SUD
DIVISIONE Ò GIUSTIlCATA DAL FATTO CHE LAQUISIZIONE DEL FENOTIPO MALIGNO COMPLETO RICHIEDE
LATTIVAZIONE DI NUMEROSI PATHWAYS PER ES STIMOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE
CON PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE STIMOLAZIONE DELLANGIOGENESI INIBIZIONE DELLAPOP
TOSI CHE A SONO COMUNI A TUTTE LE CELLULE PROLIFERANTI B POSSONO NON RAPPRESENTARE
LALTERAZIONE CELLULARE DOMINANTE E PERTANTO RENDERE PRESSOCHÏ IMPOSSIBILE PREVEDERE
LEVENTUALE RISPOSTA ALLAGENTE USATO C ALLORCHÏ INATTIVATI POSSONO NON COMPORTARE LA
MORTE CELLULARE 0ERTANTO GLI AGENTI INATTIVANTI DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI CITOSTATICI
PIUTTOSTO CHE CITOCIDI E RICHIEDERE LUSO DI PARAMETRI DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA DIVERSI
DA QUELLI USUALI
) FARMACI CHE AGISCONO SU QUESTI PATHWAYS DOVREBBERO ESSERE CLASSIlCATI IN BASE AL
MECCANISMO DAZIONE PRINCIPALE 0ER ESEMPIO LATTIVAZIONE DI %'&2 STIMOLA LA PRO
GRESSIONE DEL CICLO CELLULARE INIBISCE LAPOPTOSI E STIMOLA LANGIOGENESI 5N FARMACO CHE
NE INIBISCE LAZIONE DETERMINA QUINDI ARRESTO DEL CICLO CELLULARE APOPTOSI E INIBIZIONE
DELLANGIOGENESI 0OICHÏ LA FUNZIONE PRINCIPALE DI %'&2 Ò QUELLA DI RECETTORE DI FATTORI
DI CRESCITA IL FARMACO DOVREBBE ESSERE CLASSIlCATO TRA GLI INIBITORI DEI RECETTORI DEI FATTORI
DI CRESCITA .ON SEMPRE TUTTAVIA Ò IDENTIlCABILE UNA FUNZIONE PREVALENTE DEL BERSAGLIO
#OSÖ NEL CASO DI P LAZIONE SI ESPLICA SUL CICLO CELLULARE SULLAPOPTOSI E SUL MAN
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
TENIMENTO DELLA STABILITË GENETICA ED UN FARMACO CONTRO QUESTA ONCOPROTEINA POTREBBE
RIENTRARE IN OGNUNA DI QUESTE CATEGORIE µ DA CONSIDERARE ANCHE CHE UNA SEPARAZIONE NETTA
TRA I DUE GRUPPI DI FARMACI NON SEMPRE Ò POSSIBILE DIPENDENDO LATTRIBUZIONE AD UNO DI
ESSI DALLA SITUAZIONE PARTICOLARE IN CUI LAGENTE VIENE USATO ,IMATINIB PER ESEMPIO
DOVRË ESSERE CONSIDERATO UN FARMACO CONTRO UN BERSAGLIO GENETICAMENTE DElNITO SE Ò
USATO NELLA ,-# O NEI ')34 TERAPIA SPECIlCA MENTRE APPARTERRË AL GRUPPO DI FARMACI
ATTIVI SU SPECIlCI PATHWAYS NELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI SOLIDI CHE ESPRIMONO +)4 O
0$'&2 SENZA EVIDENZA DI UNA LESIONE GENETICA CHE ATTIVA IL BERSAGLIO TERAPIA ASPECIlCA
O SEMIEMPIRICA
!LLO STATO ATTUALE APPARE IMPOSSIBILE PROPORRE UNA CLASSIlCAZIONE DEGLI AGENTI A BERSAGLIO
MOLECOLARE DEL TUTTO SODDISFACENTE ESSENDO IN RAPIDA EVOLUZIONE LA RICERCA SULLE ALTERAZIONI
MOLECOLARI DEI TUMORI E SULLE MODALITË IN GRADO DI INTERFERIRE CON ESSE 3EMBRA TUTTAVIA
APPROPRIATO NON RICORRERE A SCHEMI RIGIDI MA FARE RIFERIMENTO ALLE CARATTERISTICHE PECULIARI
DELLA CELLULA NEOPLASTICA VEDI CAP PER INDIVIDUARE BERSAGLI GENERALI NELLAMBITO DEI
QUALI SELEZIONARE BERSAGLI SPECIlCI IN RAPPORTO AGLI AGENTI SVILUPPATI O IN VIA DI SVILUPPO
$I FATTO LAVANZAMENTO DELLA RICERCA BIOMOLECOLARE INDUCE SEMPRE PIá A RITENERE CHE
LOBIETTIVO DELLA TERAPIA NON Ò LA MALATTIA MA IL BERSAGLIO ALTERATO
4RASDUZIONE DEI SEGNALI
.ELLA RICERCA DI BERSAGLI TERAPEUTICI APPROPRIATI LATTENZIONE Ò STATA SOPRATTUTTO RIVOLTA ALLE
TIROSINCHINASI 4+ .EL ERA STATO RICONOSCIUTO CHE SRC ERA IL GENE TRASFORMANTE DEL
VIRUS DEL SARCOMA DI 2OUS E NEL IL PRODOTTO DI QUESTO GENE FU CARATTERIZZATO COME
UNA PROTEINA DI K$ CHE POSSEDEVA ATTIVITË TIROSINCHINASICA $UE ANNI DOPO NEL FU
DIMOSTRATO CHE ANCHE IL RECETTORE PER L%'& %'&2 ERA DOTATO DI ATTIVITË TIROSINCHINASICA
E NEL FU EVIDENZIATO CHE LA CATENA E DI 0$'& ERA OMOLOGA PER PIá DEL ALLA
PROTEINA PVSIS PRODOTTA DALLONCOGENE V
SIS 1UESTA FU LA PRIMA OSSERVAZIONE A CORRE
LARE IL PRODOTTO DI UN ONCOGENE AD UN FATTORE DI CRESCITA NOTO 3I SCOPRÖ SUCCESSIVAMENTE
CHE MOLTI ONCOGENI CODIlCANO PROTEINE ALTERATE CON ATTIVITË TIROSINCHINASICA CHE SONO
COINVOLTE NEL PROCESSO DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI VEDI CAP ED HANNO UN RUOLO NELLA
GENESI DELLE NEOPLASIE UMANE )NATTIVARE QUESTI SEGNALI ABERRANTI POTEVA QUINDI ESSERE
UTILE DA UN PUNTO DI VISTA TERAPEUTICO
,E TIROSINCHINASI POSSONO ESSERE PROTEINE RECETTORIALI O CITOPLASMATICHE ,E TIROSINCHINASI
RECETTORIALI 24+ COSTITUISCONO FAMIGLIE NEI VERTEBRATI COMPRENDENTI RECETTORI
,E TIROSINCHINASI CITOPLASMATICHE PER ES 32# 9%3 3!$ !", 39+ 09+ *!+
49+ !#+ COMPRENDONO PIá DI MEMBRI RAGGRUPPATI IN FAMIGLIE
! DIFFERENZA DELLE 24+ ESSE NON HANNO IL DOMINIO CHE LEGA IL LIGANDO NÏ IL DOMINIO
TRANSMEMBRANARIO MA POSSIEDONO I DOMINI 3( E 3( PER LEGARSI RISPETTIVAMENTE A
RESIDUI FOSFOTIROSINICI E REGIONI RICCHE DI PROLINA VEDI CAP
0ER CERCARE DI INIBIRE LATTIVITË TIROSINCHINASICA DI QUESTE PROTEINE I RICERCATORI PROPOSERO
DI DISEGNARE SOSTANZE A BASSO PESO MOLECOLARE PICCOLE MOLECOLE GENERICAMENTE DE
NOMINATE TIRFOSTINE TYRPHOSTINS CIOÒ TYROSINE PHOSPHORYLATION INHIBITORS %RANO NOTI
INIBITORI NATURALI DELLE TIROSINCHINASI PER ES GENISTEINA QUERCETINA ERBSTATINA E VERSO
LA lNE DEGLI ANNI ESISTEVANO GIË EVIDENZE CHE TIRFOSTINE A BASSO PESO MOLECOLARE
RASSOMIGLIANTI ALLA ERBSTATINA ERANO IN GRADO DI INIBIRE EFlCACEMENTE %'&2 MENTRE ERANO
CATTIVI INIBITORI DI ALTRE 24+ QUALI PROTEINCHINASI ! INSULINA E RECETTORE PER LINSULINA
4UTTAVIA APPORTANDO PICCOLE MODIlCAZIONI STRUTTURALI A QUESTE MOLECOLE SI RIUSCÖ COL
TEMPO A SELEZIONARE COMPOSTI DOTATI DI ELEVATA SELETTIVITË E NOTEVOLE POTENZA CHE AGISCONO
COMPETENDO CON L!40 PER IL SITO DI LEGAME SULLA PORZIONE TIROSINCHINASICA DEL RECETTORE
DI CUI INIBISCONO PERTANTO LATTIVITË CATALITICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!TTUALMENTE GLI INIBITORI DELLE TIROSINCHINASI TYROSINE KINASE INHIBITORS 4+) PIá IM
PORTANTI COSTITUITI DA PICCOLE MOLECOLE APPARTENGONO A TRE CLASSI CHIMICHE PRINCIPALI
CHINAZOLINE PIRIDOPIRIMIDINE PIRROLOPIRIMIDINE E POSSONO DETERMINARE UNINIBIZIONE
REVERSIBILE O IRREVERSIBILE &INORA LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI Ò STATA RIVOLTA AD INIBIRE I
RECETTORI DELLA FAMIGLIA %'&
)L RECETTORE %'& %'&2 O (%2 E I SUOI LIGANDI PER ES %'& 4'&D (" %'& SONO
COINVOLTI IN OLTRE IL DI TUTTI I TUMORI NEI QUALI SI EVIDENZIA UN INCREMENTO DELLA LORO
ATTIVITË #IÛ Ò CORRELATO AD UNA SERIE DI EVENTI MOLECOLARI CHE INDUCONO UNA PERSISTENTE
ATTIVAZIONE DELLATTIVITË TIROSINCHINASICA DEL RECETTORE ) PIá IMPORTANTI DI QUESTI EVENTI
SONO A IPERESPRESSIONE DEL RECETTORE E DEI SUOI LIGANDI CON CONSEGUENTE PERMANENTE
STIMOLAZIONE AUTOCRINA B MUTAZIONE CON DELEZIONE DEGLI ESONI CON ATTIVAZIONE
COSTITUTIVA DEL RECETTORE %'&2' C CO ESPRESSIONE CON ALTRI MEMBRI DELLA FAMIGLIA
%'&2 CON FORMAZIONE DI DIMERI PER ES %'&2 (%2 E %'&2 (%2 DOTATI DI ELEVATA
ATTIVITË TRASFORMANTE D TRANSATTIVAZIONE AD OPERA DI ' PROTEIN COUPLET RECEPTORS 1UESTI
INFATTI INDUCONO IL RILASCIO DI (" %'& ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DI ENZIMI PROTEOLITICI
,IPERESPRESSIONE DI %'&2 E DI (%2 GENERALMENTE SI ACCOMPAGNA AD UN DECORSO CLINICO
PIá AGGRESSIVO DELLA NEOPLASIA E ALLORCHÏ PRESENTE IN CELLULE NON MALIGNE Ò IN GRADO DI DARE
ORIGINE AL FENOTIPO TRASFORMATO .ON Ò SORPRENDENTE PERTANTO CHE %'&2 SIA STATO TRA I PRIMI AD
ESSERE IDENTIlCATO COME UN IMPORTANTE BERSAGLIO PER LO SVILUPPO DI FARMACI ANTITUMORALI 'LI
APPROCCI CHE POSSONO ESSERE USATI PER INIBIRE LALTERATA FUNZIONE DI %'&2 SONO FONDAMENTAL
MENTE TRE A USO DI ANTAGONISTI DEL LIGANDO B ANTICORPI DIRETTI CONTRO LA PORZIONE EXTRACELLULARE
DEL RECETTORE C TIRFOSTINE IN GRADO DI INIBIRE LATTIVITË TIROSINCHINASICA DEL RECETTORE
)L PRIMO TIPO DI APPROCCIO NON HA AVUTO SUCCESSO ED Ò STATO DI FATTO ABBANDONATO
,INIBIZIONE DELLATTIVITË TIROSINCHINASICA MEDIANTE UN ANTICORPO ANTI (%2 IL TRASTUZU
MAB HA COSTITUITO INVECE UNA PIETRA MILIARE NELLA RICERCA BIOMEDICA PERCHÏ HA RAPPRESEN
TATO LA PROVA CONCETTUALE CHE IL BLOCCO DELLE 4+ POTEVA ESSERE TERAPEUTICAMENTE UTILE
)L PRECISO MECCANISMO DAZIONE DEL TRASTUZUMAB NON Ò ANCORA DEL TUTTO NOTO MA LAN
TICORPO AGISCE ALLORCHÏ IL RECETTORE (%2 Ò IPERESPRESSO ,A CONOSCENZA PIá DETTAGLIATA
DELLA STRUTTURA DI (%2 E DEL MODO IN CUI lSIOLOGICAMENTE AGISCE HANNO CONSENTITO DI
PRODURRE ANTICORPI CHE SELETTIVAMENTE BLOCCANO LA DIMERIZZAZIONE DI (%2 DENOMINATI
($) (%2 $IMERIZATION )NHIBITORS
$EI MEMBRI DELLA FAMIGLIA DEI RECETTORI PER %'& TRE (%2 O %'&2 (%2 (%2
DEVONO LEGARSI AD UN LIGANDO EXTRACELLULARE PER ES 4'&D PER ESSERE ATTIVATI ED INVIARE
SEGNALI AL NUCLEO )L QUARTO MEMBRO (%2 INVECE NON RICHIEDE LINTERAZIONE COL LIGANDO
POICHÏ AGISCE COME CO RECETTORE ASSOCIANDOSI AGLI ALTRI RECETTORI PER FORMARE ETERODIME
RI DI CUI IL PIá POTENTE Ò (%2(%2 3I POSSONO ASSOCIARE ANCHE DUE MOLECOLE DELLO
STESSO RECETTORE PER FORMARE OMODIMERI ANCHE SE GLI OMODIMERI DI (%2 SONO INCAPACI
DI INVIARE SEGNALI POICHÏ QUESTO RECETTORE Ò CATALITICAMENTE INATTIVO
,A DIMERIZZAZIONE DI QUESTI RECETTORI SI VERIlCA IN VARI TUMORI UMANI )N PARTICOLARE (%2
FORMA OMODIMERI QUANDO Ò IPERESPRESSO ED ETERODIMERI QUANDO INVECE NON ESISTE UNIPE
RESPRESSIONE &IGG E #OSÖ NEL CANCRO DELLA MAMMELLA (%2 SI FORMERANNO
OMODIMERI CON ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DEL RECETTORE MENTRE NEI TUMORI IN CUI (%2 NON Ò
IPERESPRESSO SARË LA FORMAZIONE DI ETERODIMERI PER ES (%2(%2 A INVIARE SEGNALI CHE
HANNO UN EFFETTO SULLA PROLIFERAZIONE E SULLA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA 0ERTANTO IL BLOCCO
DELLA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE PUÛ ARRESTARE LA CASCATA DI SEGNALI CHE PROMUOVONO LA
MOLTIPLICAZIONE CELLULARE TRADUCENDOSI IN UN BENElCO TERAPEUTICO
$A UN PUNTO DI VISTA STRUTTURALE A DIFFERENZA DEGLI ALTRI (%2 (%2 RESTA IN UNA CONFOR
MAZIONE hAPERTAv CHE SIMULA LO STATO DEL RECETTORE LEGATO AL LIGANDO E CIÛ FACILITA LASSO
CIAZIONE CON ALTRE MOLECOLE DI (%2 NEI TUMORI CHE LO IPERESPRIMONO OMODIMERI O CON
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&IG /MODIMERIZZAZIONE DI (%2 !LLORCHÒ (%2 Ò IPERESPRESSO COME PUÛ VERIlCARSI IN ALCUNE
PAZIENTI CON CANCRO DELLA MAMMELLA SI FORMANO OMODIMERI (%2(%2 IN ASSENZA DI UNO STIMOLO
ESTERNO 'LI OMODIMERI DI (%2 INVIANO SEGNALI ATTRAVERSO I PATHWAYS -!0+ E 0)K!KT AUMENTANDO
LA PROLIFERAZIONE E LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE TUMORALI ,E PROTEINE 0$+ 0$+ E 0$+ REGOLANO
LATTIVITË DI !KT FOSFORILANDO RISPETTIVAMENTE LA TREONINA
E LA SERINA
&IG %TERODIMERIZZAZIONE DI (%2 )N MOLTI TUMORI Ò PRESENTE UNETERODIMERIZZAZIONE DI (%2
CON CONSEGUENTE PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA DELLE CELLULE ,A ETERODIMERIZZAZIONE DEI RECETTORI (%2
Ò INDOTTA DAL LEGAME DEL LIGANDO A (%2 (%2 E (%2 )N GENERE (%2 Ò IL CO
RECETTORE PREFERITO
DAGLI ALTRI RECETTORI (%2 .EI TUMORI SENZA IPERESPRESSIONE DI (%2 GLI ETERODIMERI DI (%2 SOPRATTUTTO
(%2(%2 INVIANO POTENTI SEGNALI DI PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALTRI (%2 LEGATI AL PROPRIO LIGANDO ETERODIMERI NEI TUMORI CHE NON LO IPERESPRIMONO
µ DA CONSIDERARE ANCHE CHE IL DOMINIO EXTRACELLULARE %#$ DI (%2 CONTIENE QUATTRO
SOTTO
DOMINI INDICATI DA ) A )6 IMPORTANTI PER LA REGOLAZIONE DELLE FUNZIONI DEL RECETTORE
,INTERAZIONE DEI SOTTO
DOMINI )) E )6 FAVORISCE LA CONFORMAZIONE hCHIUSAv DEL RECETTO
RE MENTRE QUELLA DI ) E ))) LASCIA IL RECETTORE NELLA CONFORMAZIONE hAPERTAv &IGG
E )L FATTO CHE LA CONFORMAZIONE NATURALE DI (%2 SIA hAPERTAv LASCIA ESPOSTO IL
SOTTO
DOMINIO )) CONSENTENDO LAPPAIAMENTO CON ALTRI (%2 !LCUNI MOTIVI STRUTTURALI DI
(%2
%#$ SONO ANTIGENICI ED HANNO QUINDI EPITOPI CHE POSSONO COSTITUIRE IL BERSAGLIO
DI ANTICORPI MONOCLONALI #OSÖ SE UN ANTICORPO SI LEGA AL SOTTO
DOMINIO )) Ò INIBITA LA
DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE &IGG E
($) IN GRADO DI INIBIRE SIA LA FORMAZIONE DI OMODIMERI CHE DI ETERODIMERI SONO IN FASE
DI SVILUPPO E POSSONO ESSERE TEORICAMENTE EFlCACI IN UNA GRANDE VARIETË DI TUMORI POICHÏ
AGISCONO ANCHE QUANDO (%2 NON Ò IPERESPRESSO 5NO DI ESSI Ò IL PERTUZUMAB RHU
-!B
# /MNITARG CHE Ò OGGETTO DI STUDIO IN VARI TUMORI SOLIDI COMPRESO IL CARCINOMA
MAMMARIO (%2
NEGATIVO
!NTICORPI MONOCLONALI SONO STATI SVILUPPATI ANCHE CONTRO %'&2 (%2 5NO DI ESSI
IL CETUXIMAB Ò STATO APPROVATO PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA COLORETTALE AVANZATO
!LTRI !"8
%'& )#2 %-$ SONO IN FASE DI STUDIO )N PARTICOLARE !"8
%'&
Ò UN -AB )G ' COMPLETAMENTE UMANIZZATO PRODOTTO MEDIANTE TECNOLOGIA 8ENO -OUSE
) GENI DEGLI ANTICORPI MURINI SONO INATTIVATI E SOSTITUITI CON GENI CHE CODIlCANO ANTICORPI
UMANI 0ERTANTO I TOPI IMMUNIZZATI CON %'&2 PRODURRANNO ANTICORPI ANTI
RECETTORE
COMPLETAMENTE UMANIZZATI !"8
%'& INTERAGISCE COL DOMINIO EXTRACELLULARE DI %'&2
IMPEDENDO IL LEGAME DI QUESTO COL LIGANDO NATURALE ED HA DIMOSTRATO ATTIVITË COME AGENTE
SINGOLO NEL CARCINOMA COLORETTALE E RENALE
,ATTIVITË TIROSINCHINASICA DEI RECETTORI DELLA FAMIGLIA %'& PUÛ ESSERE EFlCACEMENTE INIBITA
MEDIANTE NUMEROSE PICCOLE MOLECOLE MOLTE DELLE QUALI SONO ANCORA IN FASE INIZIALE DI
SPERIMENTAZIONE CLINICA 4ABELLA
4ABELLA )NIBITORI DELLE TIROSINCHINASI DEI RECETTORI DELLA FAMIGLIA %'&
"ERSAGLIO )NIBIZIONE
2EVERSIBILE )RREVERSIBILE
%'&2 'ElTINIB :$ )RESSA %+"
%RLOTINIB /3
#0 4ARCEVA 0$
0$
%'&2(%2 0+) 0$
'7
0AN (%2 0$ #ARNETINIB #)
'ElTINIB UN DERIVATO CHINAZOLINICO CHE INIBISCE REVERSIBILMENTE %'&2 Ò STATO RECEN
TEMENTE APPROVATO PER LA TERAPIA DEL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE IN FASE
AVANZATA $I RECENTE SONO STATI RIPORTATI I RISULTATI DI STUDI RANDOMIZZATI CON ERLOTINIB
IN PAZIENTI CON .3#,# AVANZATO !LLORCHÏ USATO DA SOLO IN PAZIENTI PRETRATTATI HA MI
GLIORATO LA SOPRAVVIVENZA RISPETTO AL PLACEBO !LLORCHÏ INVECE Ò STATO SOMMINISTRATO IN
ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA GEMCITABINA CISPLATINO O CARBOPLATINO TAXOLO NON SI
Ò OSSERVATO ALCUN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA 3TUDI SONO IN CORSO TRA LALTRO
ANCHE NEL CARCINOMA PANCREATICO E NEL CANCRO DELLA MAMMELLA !LTRI 4+) SONO OGGETTO
DI STUDI DI FASE ) ))
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&IG 3TRUTTURA TRIDIMENSIONALE DEL DOMINIO EXTRACELLULARE DEI RECETTORI (%2 ! %'&2 SENZA
LIGANDO )L RECETTORE Ò NELLA CONlGURAZIONE CHIUSA COMPATTA ED AUTOINIBITA MEDIATA DALLINTERAZIONE
TRA I SOTTO
DOMINI )) E )6 " %'&2 LEGATO AD %'& )L RECETTORE SI TROVA NELLA CONlGURAZIONE APERTA O
ESTESA )L LEGAME CON %'& INDUCE UN CAMBIAMENTO CONFORMAZIONALE LUNGO UN ASSE TRA LINTERFACCIA
DEI SOTTO
DOMINI )) E ))) CHE COMPORTA UNA ROTAZIONE DI CIRCA GRADI )N TAL MODO IL SOTTO
DOMINIO
) PARTECIPA AL LEGAME CON %'& INSIEME AL SOTTO
DOMINIO ))) 1UESTA MODIlCAZIONE DELLA STRUTTURA
SPAZIALE DEL RECETTORE INOLTRE DETERMINA LA PROTRUSIONE DEL BRACCIO DI DIMERIZZAZIONE DAL DOMINIO ))
-ODIlCAZIONI SIMILI SI VERIlCANO VEROSIMILMENTE ANCHE NEL CASO DI (%2 E (%2 # 3TRUTTURA DI
(%2 (ER ESISTE SOLO NELLA CONFORMAZIONE APERTA PER LESTESA INTERAZIONE TRA I SOTTO
DOMINI ) E )))
CHE RIEMPIE LO SPAZIO DESTINATO AL LEGAME CON IL LIGANDO #IÛ SPIEGA PERCHÏ (%2 Ò PERMANENTEMEN
TE ORFANO DI LIGANDO )NOLTRE LA CONFORMAZIONE APERTA SIMULA LO STATO DI %'&2 LEGATO AL LIGANDO ED
ESPONE IL BRACCIO DI DIMERIZZAZIONE #IÛ SPIEGA PERCHÏ (%2 Ò IL CO
RECETTORE PREFERITO PER LETERODI
MERIZZAZIONE CON GLI ALTRI RECETTORI (%2 $A (ARRIS *2 ET AL $ISEASES OF THE "REAST 0HILADELPHIA
,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
&IG 3TRUTTURA CRISTALLINA DEL COMPLESSO %'& %'&2 $A /GISO ( ET AL #ELL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG )NIBIZIONE DELLA OMODIMERIZZAZIONE DI (%2 ,IPERESPRESSIONE DI (%2 DETERMINA LATTIVAZIONE
COSTITUTIVA DEL RECETTORE ATTRAVERSO LA FORMAZIONE DI OMODIMERI (%2(%2 ,ANTICORPO SI LEGA AL RECETTORE
(%2 INIBENDONE LA DIMERIZZAZIONE CON CONSEGUENTE BLOCCO DELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI A VALLE
&IG )NIBIZIONE DELLA ETERODIMERIZZAZIONE DI (%2 ,A FORMAZIONE DI ETERODIMERI DI (%2 SI VERIlCA
NEI TUMORI CHE NON IPERESPRIMONO (%2 'LI INIBITORI DELLA DIMERIZZAZIONE DI (%2 ($) POSSONO LEGARSI
SELETTIVAMENTE AL RECETTORE (%2 BLOCCANDONE LA CAPACITË DI FORMARE ETERODIMERI E QUINDI IMPEDENDO LA TRA
SMISSIONE A VALLE DI SEGNALI DI PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA ,A CONSEGUENZA Ò LA MORTE DELLA CELLULA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
#ONSIDERATO CHE ESISTE DI OMOLOGIA TRA IL DOMINIO CHINASICO DI (%2 E QUELLO DI
(%2 ALCUNE MOLECOLE A BASSO PESO MOLECOLARE INIBISCONO LATTIVITË CATALITICA DI ENTRAMBI
I RECETTORI 5N ESEMPIO Ò IL DERIVATO PIRROLO
PIRIMIDINICO 0+)
CHE IN STUDI PRECLINICI
HA DIMOSTRATO DI POSSEDERE UNA NOTEVOLE ATTIVITË IN VARI TUMORI ESPRIMENTI %'&2
!PPORTANDO MODIlCAZIONI STRUTTURALI SIA ALLE CHINAZOLINE CHE ALLE PIRIDOPIRIMIDINE SONO
STATI OTTENUTI INIBITORI TIROSINCHINASICI IRREVERSIBILI COME 0$ CHE Ò IN GRADO DI
ALCHILARE E INATTIVARE SPECIlCAMENTE IL DOMINIO CATALITICO SIA DI %'&2 CHE DI (%2
5N INIBITORE IRREVERSIBILE DI TUTTI I RECETTORI (%2 Ò INVECE #)
CARNETINIB UNA
ANILINOCHINAZOLINA CON ATTIVITË NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
#OMPLESSIVAMENTE LINIBIZIONE DEI RECETTORI %'& INTERFERISCE CON UNA SERIE DI FUNZIONI
CELLULARI CHE SI TRADUCE IN VARI EFFETTI POTENZIALMENTE UTILI NELLA TERAPIA DEI TUMORI 4ABELLA
%SISTONO ANCHE VARI STUDI SPERIMENTALI EVIDENZIANTI CHE SIA I -AB CHE GLI INIBITORI
DELLATTIVITË TIROSINCHINASICA POTENZIANO GLI EFFETTI ANTITUMORALI DELLA CHEMIOTERAPIA E
DELLA RADIOTERAPIA 4UTTAVIA LE AZIONI DI QUESTI DUE GRUPPI DI AGENTI NON SONO DEL TUTTO
SOVRAPPONIBILI POICHÏ I -AB DETERMINANO LINTERNALIZZAZIONE DEL RECETTORE UN IMPORTANTE
MECCANISMO PER RIDURRE LA TRASDUZIONE DEI SEGNALI E INOLTRE INDUCONO #$# E !$##
'LI INIBITORI DELLE TIROSINCHINASI INVECE POSSONO AGIRE SU PIá TIPI DI RECETTORI PER CUI
NON SI ESCLUDE CHE LA COMBINAZIONE CON -AB POSSA AUMENTARE ULTERIORMENTE LATTIVITË
ANTITUMORALE
,ATTIVITË CLINICA DEGLI AGENTI ANTI
%'&2 Ò STATA GENERALMENTE VALUTATA IN STUDI IN CUI SI
RICHIEDEVA CHE IL RECETTORE FOSSE SEMPLICEMENTE ESPRESSO O ADDIRITTURA NON ERA RICHIESTA
LA DETERMINAZIONE DELLESPRESSIONE DEL RECETTORE
.EL CASO DI (%2 UNA RISPOSTA TERAPEUTICA AL TRASTUZUMAB PUÛ ESSERE ATTESA SOLO SE IL
RECETTORE Ò IPERESPRESSO
$IVERSO Ò INVECE IL CASO DI %'&2 ,A MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI PRECLINICI HA EVIDENZIATO
CHE LESPRESSIONE DI %'&2 Ò NECESSARIA PERCHÏ IL CETUXIMAB POSSA AGIRE MA LATTIVITË
DELLANTICORPO Ò MODESTA DI TIPO CITOSTATICO ED AUMENTA NOTEVOLMENTE ALLORCHÏ USATO CON
FARMACI CITOTOSSICI INATTIVI O SCARSAMENTE ATTIVI A DIMOSTRAZIONE CHE IL BLOCCO DEI SEGNALI
INVIATI DA %'&2 Ò INSUFlCIENTE PER DETERMINARE UN EFFETTO CITOTOSSICO MA PUÛ RENDERE
LE CELLULE PIá VULNERABILI A FARMACI CITOTOSSICI ALTRIMENTI INEFlCACI O SOLO MARGINALMENTE
EFlCACI )N CLINICA LUSO DEL CETUXIMAB NEL CARCINOMA COLORETTALE HA CONFERMATO CHE
LANTICORPO Ò IN GRADO DI PRODURRE RISPOSTE OGGETTIVE IN ASSOCIAZIONE AD IRINOTECAN IN
PAZIENTI RESISTENTI A QUESTULTIMO MA NON Ò STATA EVIDENZIATA UNA CORRELAZIONE TRA IL
LIVELLO DI ESPRESSIONE DI %'&2 E LA RISPOSTA TERAPEUTICA )NOLTRE UN NUMERO SIGNIlCATIVO
DI TUMORI %'&2
POSITIVI Ò RESISTENTE AL CETUXIMAB
0ER QUANTO RIGUARDA GLI AGENTI A BASSO PESO MOLECOLARE IN LINEE CELLULARI NON Ò STATA
RISCONTRATA UNA CORRELAZIONE TRA ESPRESSIONE DI %'&2 E RISPOSTA AGLI INIBITORI DELLE TIRO
SINCHINASI CONTRARIAMENTE ALLA CORRELAZIONE LINEARE OSSERVATA TRA IL NUMERO DI RECETTORI E
LINIBIZIONE DI CELLULE DI CARCINOMA MAMMARIO TRATTATO CON TRASTUZUMAB
,ASSENZA DI CORRELAZIONE TRA ESPRESSIONE RECETTORIALE E RISPOSTA TERAPEUTICA DA UNA PARTE
EVIDENZIA CHE IL METODO IMMUNOISTOCHIMICO Ò UN CATTIVO INDICATORE PER LA SELEZIONE DEI
4ABELLA %FFETTI DEGLI INIBITORI DEI RECETTORI %'&
!RRESTO DEL CICLO CELLULARE IN ' PER ACCUMULO DI P+)0 CHE INDUCE IPOFOSFORILAZIONE DI 2"
0OTENZIAMENTO DELLAPOPTOSI TALORA CORRELATO A INDUZIONE DI "AX E ATTIVAZIONE DELLA CASPASI O
ALLATTIVAZIONE DI ALTRE MOLECOLE PROAPOPTOTICHE
)NIBIZIONE DELLANGIOGENESI PER DIMINUITA PRODUZIONE DI FATTORI ANGIOGENETICI DA PARTE DEL TUMORE
)NIBIZIONE DI INVASIONE E METASTASI PER INIBIZIONE DELLESPRESSIONE DI --0
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PAZIENTI DA TRATTARE CON TERAPIE ANTI
%'&2 DALLALTRA INDUCE A CONSIDERARE LA POSSIBILITË
CHE ANCHE TUMORI RITENUTI %'&2
NEGATIVI POSSANO ESSERE SENSIBILI ALLA TERAPIA CON CETU
XIMAB )N REALTË SEBBENE LATTIVAZIONE DI %'&2 SIA UN SEGNALE IMPORTANTE PER LA CRESCITA
E LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE TUMORALI SEGNALI ANALOGHI POSSONO ESSERE TRASMESSI
ATTRAVERSO LATTIVAZIONE DI ALTRI RECETTORI QUALI 0$'&2 E )'&2
O DERIVARE DALLATTIVA
ZIONE COSTITUTIVA DI MOLECOLE A VALLE QUALI 2AS E 3RC 0ERTANTO SE CIÛ SI VERIlCA IN UNA
DETERMINATA NEOPLASIA INDIRIZZARE IL TRATTAMENTO VERSO UNA SOLA TIROSINCHINASI DI SUPER
lCIE COME %'&2 PUÛ ESSERE INSUFlCIENTE AD INIBIRE EFlCACEMENTE I SEGNALI DI CRESCITA
E DI SOPRAVVIVENZA )NOLTRE POICHÏ TUTTE LE CELLULE EPITELIALI ESPRIMONO %'&2 I TUMORI
ATTUALMENTE CONSIDERATI %'&2
NEGATIVI POTREBBERO RISPONDERE AL CETUXIMAB SOPRATTUTTO
SE IL LORO MICROAMBIENTE Ò RICCO DI LIGANDI DI %'&2 QUALI 4'&D E %'& )NlNE PARTE
DELLATTIVITË DI %'&2 PUÛ ESSERE MEDIATA ATTRAVERSO LETERODIMERIZZAZIONE CON (%2 ED
IL COLLOQUIO CON RECETTORI DI SUPERlCIE
1UESTE CONSIDERAZIONI INDUCONO A RITENERE CHE AL lNE DI UNA PIá APPROPRIATA SELEZIONE DEI
PAZIENTI SONO NECESSARI ULTERIORI STUDI NON SOLTANTO CON METODI ALTERNATIVI DI VALUTAZIONE
DELLESPRESSIONE DI %'&2 PER ES 24
0#2 MA ANCHE RELATIVI ALLA DETERMINAZIONE DEI
LIVELLI DEI LIGANDI E DELLO STATO DI ATTIVITË DI ALTRI RECETTORI E DI ALTRE IMPORTANTI MOLECOLE A
VALLE PER ES -!0+ 0)+ !KT NELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI 2ECENTEMENTE Ò
STATO RIPORTATO CHE LA PRESENZA DI MUTAZIONI SOMATICHE NEL DOMINIO TIROSINCHINASICO DEL
GENE %'&2 PUÛ ESSERE PREDITTIVA DI RISPOSTA IN PAZIENTI CON .3#,# TRATTATI CON GElTINIB
1UESTE MUTAZIONI DETERMINANO UN AUMENTO DEI SEGNALI INVIATI DAI FATTORI DI CRESCITA E
CONFERISCONO UNA MAGGIORE SENSIBILITË ALLAZIONE DEGLI INIBITORI
)L SEGNALE GENERATO DALLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI SI PROPAGA A VALLE A NUMEROSE ALTRE
TIROSINCHINASI CITOPLASMATICHE LE QUALI TUTTAVIA POSSONO ANCHE ANDARE INCONTRO AD
ATTIVAZIONE COSTITUTIVA
,A PROTEINA DI FUSIONE "#2
!", Ò EFlCACEMENTE INIBITA DA UN DERIVATO FENILAMINOPI
RIMIDINICO IMATINIB NOTO ANCHE COME 34) SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITOR
CHE
INIBISCE ANCHE +)4 E 0$'&2 E CHE HA RAPPRESENTATO UN SIGNIlCATIVO PASSO IN AVANTI NELLA
TERAPIA DELLA ,-# E DEI ')34
#ONSIDERATA LELEVATA FREQUENZA DELLE MUTAZIONI DEI GENI RAS NELLE NEOPLASIE UMANE VARI
SFORZI SONO STATI DIRETTI AD INTERROMPERE LA TRASMISSIONE DEI SEGNALI LUNGO LE VIE ATTIVATE
DALLA PROTEINA 2AS
'LI APPROCCI PIá IMPORTANTI SONO STATI I SEGUENTI A INIBIZIONE DELLESPRESSIONE DELLA
PROTEINA 2AS MEDIANTE RIBOZIMI O OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO B PREVENZIONE DELLA LOCA
LIZZAZIONE DELLA PROTEINA 2AS SULLA MEMBRANA C INIBIZIONE DEGLI EFFETTORI A VALLE NELLA
CASCATA ATTIVATA DA 2AS
,INIBIZIONE DELLESPRESSIONE DELLA PROTEINA 2AS VIENE EFFETTUATA MEDIANTE OLIGONUCLEOTIDI
ANTISENSO CHE HANNO LA CAPACITË DI LEGARSI A SPECIlCHE SEQUENZE DI 2.! BLOCCANDO LA
TRADUZIONE DEL MESSAGGIO DELL2.! NELLA PROTEINA
)3)3 Ò UN OLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO FOSFOROTIOATO CHE SI LEGA SPECIlCAMENTE ALLA
REGIONE DI INIZIO DELLA TRADUZIONE DELLM2.! (
RAS RIDUCENDO I LIVELLI DI M2.! E
PROTEINE (
RAS ,A SUA AZIONE SI MANIFESTA SUI TUMORI UMANI XENOGRAFT CON O SENZA MU
TAZIONI DI +
RAS ,A DOSE CONSIGLIATA PER GLI STUDI DI FASE )) Ò RISULTATA DI MG+GDIE PER
INFUSIONE CONTINUA DELLA DURATA DI GIORNI OGNI GIORNI 'LI EFFETTI COLLATERALI SONO
ESSENZIALMENTE RAPPRESENTATI DA TROMBOCITOPENIA ED ASTENIA MODERATE
,A PREVENZIONE DELLA LOCALIZZAZIONE DI 2AS SULLA MEMBRANA VEDI CAP Ò STATO LAP
PROCCIO PIá PERSEGUITO ,A FARNESILTRANSFERASI &4 Ò UNA METALLOPROTEINA CONTENENTE
ZINCO CHE ESISTE IN FORMA ETERODIMERA ,A SUBUNITË D Ò IDENTICA A QUELLA DELLA GERANIL
GERANILTRANSFERASI ) ''4
) MENTRE LA SUBUNITË E CONTIENE I SITI DI LEGAME PER ENTRAMBI
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
I SUBSTRATI PEPTIDE E UNITË ISOPRENOIDE ,ENZIMA RICHIEDE LA PRESENZA DI -G PER
ESPLICARE LA SUA AZIONE
4RA I SUBSTRATI DELLA &4 POSSONO ESSERE INCLUSI LE PROTEINE 2AS LE LAMINE PROTEINE IMPLI
CATE NELLA STRUTTURA DELLA MEMBRANA NUCLEARE LE PROTEINE 2HO" E 2HO% CONTROLLO DEL
CICLO CELLULARE E ORGANIZZAZIONE DEL CITOSCHELETRO E VARIE PROTEINE IMPLICATE NELLA VISIONE
TRASDUCINA RODOPSINCHINASI GUANOSINA MONOFOSFATO FOSFODIESTERASI D CICLICA
'LI INIBITORI DELLA &4 &4) SONO STATI SVILUPPATI ATTRAVERSO TRE APPROCCI GENERALI A INI
BITORI COMPETITIVI DI #!!8 PEPTIDOMIMETICI CHE COMPETONO CON LA &4 PER IL LEGAME
CON LA PORZIONE #!!8 DI 2AS B INIBITORI COMPETITIVI DEL FARNESILDIFOSFATO &$0 CIOÒ
ANALOGHI DELL&$0 CHE COMPETONO CON QUESTA MOLECOLA PER IL LEGAME CON &4 C INIBITORI
BISUBSTRATO CIOÒ ANALOGHI DI ENTRAMBI I SUBSTRATI !LTRI APPROCCI TUTTAVIA HANNO CON
SENTITO LO SVILUPPO DI VARI COMPOSTI STRUTTURALMENTE E FUNZIONALMENTE NON CORRELATI CHE
RAPPRESENTANO INIBITORI NON PEPTIDOMIMETICI DELLA &4 !TTUALMENTE SONO IN FASE ATTIVA DI
VALUTAZIONE CLINICA TRE AGENTI ETEROCICLICI NON PEPTIDOMIMETICI $UE DI QUESTI 2
TIPIFARNIB ZARNESTRA E 3#( LONAFARNIB SARASAR SONO BIODISPONIBILI PER VIA
ORALE MENTRE IL TERZO "-3 Ò SOMMINISTRATO PER VIA ENDOVENOSA
,A STRATEGIA DI INIBIRE LA PROTEINA 2AS TUTTAVIA Ò STATA OGGETTO DI CRITICHE IN SEGUITO
ALLOSSERVAZIONE CHE LEFFETTO INIBITORIO SULLA PROLIFERAZIONE CELLULARE IN VITRO ED IN VIVO
NON Ò LIMITATO ALLE CELLULE CONTENENTI UN GENE RAS MUTATO $A UNA PARTE LEFFETTO INIBITORIO
DEGLI &4) SEMBRA ESSERE ADDIRITTURA MAGGIORE NELLE CELLULE CONTENENTI UN GENE RAS NATIVO
$ALLALTRA LA FARNESILAZIONE NON Ò LUNICO MECCANISMO IN CAUSA PER LA MODIlCAZIONE
POST
TRASLAZIONALE DELLE PROTEINE 2AS POTENDO QUESTE ESSERE ATTIVATE ANCHE DALLA ''4 $I
QUESTO ENZIMA ESISTONO DUE TIPI )L TIPO ) ''4
) TRASFERISCE UN GRUPPO GERANIGERANILICO DAL
GERANILGERANILDIFOSFATO ''$0 ANCHE A PROTEINE CONTENENTI LA SEQUENZA #!!8 )L TIPO
''4
)) INVECE TRASFERISCE GRUPPI GERANIGERANILICI DAL ''$0 A PROTEINE CONTENENTI DUE
RESIDUI CISTEINICI CARBOSSI
TERMINALI #8# 1UASI TUTTE QUESTE PROTEINE ' SONO MEMBRI
DELLA FAMIGLIA 2AB COINVOLTE NELLA REGOLAZIONE DELLE PROPRIETË SECRETORIE DELLA CELLULA
1UESTE OSSERVAZIONI HANNO INDOTTO A RITENERE CHE LA CITOTOSSICITË DEGLI &4) POSSA ESSERE
IN RAPPORTO A MECCANISMI ALTERNATIVI µ STATA COSÖ AVANZATA LIPOTESI CHE POSSA ESSERE
INTERESSATA LA PROTEINA 2HO" IMPLICATA NELLA REGOLAZIONE DELLACTINA DEL CITOSCHELETRO E
DEI PROCESSI DI ADESIONE E PROLIFERAZIONE CELLULARE 3IMILMENTE ALLE PROTEINE 2AS ESSA PUÛ
ESSERE SIA FARNESILATA CHE GERANILGERANILATA ,A FORMA FARNESILATA 2HO"
& PROMUOVE LA
TRASFORMAZIONE CELLULARE MENTRE QUELLA GERANILGERANILATA 2HO"
'% LA INIBISCE ,A SOM
MINISTRAZIONE DI &4) PERTANTO INIBENDO LA FARNESILAZIONE DETERMINEREBBE UN ACCUMULO
DI 2HO"
'' CHE MEDIANTE ATTIVAZIONE DI P7!& UNA CHINASI CON AZIONE INIBITRICE SUL
CICLO CELLULARE ED ALTRI MECCANISMI CONDURREBBE ALLINIBIZIONE DEL CICLO CELLULARE E DEL
FENOTIPO TRASFORMATO &IG 0OICHÏ TUTTAVIA LA FARNESILAZIONE RIGUARDA VARIE ALTRE
PROTEINE CELLULARI ALTRI MECCANISMI DAZIONE DEGLI &4) SONO OGGETTO DI STUDIO
#OMPLESSIVAMENTE GLI &4) NON SEMBRANO AVERE UNELEVATA ATTIVITË ANTITUMORALE COME AGEN
TI SINGOLI ED Ò VEROSIMILE CHE POSSANO AVERE UN RUOLO SOLO IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA
TRADIZIONALE O ALLA RADIOTERAPIA CONSIDERATE LE LORO PROPRIETË RADIOSENSIBILIZZANTI
&IG %FFETTI DEGLI INIBITORI DELLA FARNESILTRANSFERASI SU 2HO" PER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,INIBIZIONE DEGLI EFFETTORI A VALLE DI 2AS HA RIGUARDATO QUELLO lNORA MEGLIO CARATTERIZ
ZATO RAPPRESENTATO DALLA SERIN
TREONIN CHINASI 2AF
1UESTA CHINASI NON RECETTORIALE Ò
RICHIAMATA SULLA MEMBRANA CELLULARE DA 2AS
'04 DOVE Ò ATTIVATA DA UN FATTORE ANCORA
NON NOTO ,A LOCALIZZAZIONE DI 2AF SULLA MEMBRANA PLASMATICA Ò INDISPENSABILE PER LA
SUA ATTIVAZIONE ,A PROTEINA 2AF PUÛ ESSERE ATTIVATA ANCHE DA ALTRI MECCANISMI QUALI
"CL
%SSA Ò INIBITA DALLOLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO FOSFOTIORATO )3)3 DIRETTO CONTRO
LM2.! DELLA PROTEINA E DA VARIE SOSTANZE CHIMICHE A BASSO PESO MOLECOLARE 'LI STUDI
DI FASE ) CON )3)3 HANNO EVIDENZIATO UNA BUONA TOLLERABILITË E SONO STATI ASSOCIATI A
FEBBRE E ASTENIA INFUSIONI BREVI O A MIELOSOPPRESSIONE INFUSIONI PROLUNGATE 3TUDI DI
FASE )) SONO IN CORSO IN VARI TUMORI PROSTATA COLON
RETTO OVAIO POLMONE PANCREAS
)L 0)+!KT PATHWAY VEDI CAP RAPPRESENTA IL BERSAGLIO DI VARI FARMACI IN VIA DI SPE
RIMENTAZIONE IN DIVERSE NEOPLASIE
M4/2 MAMMALIAN 4ARGET OF 2APAMYCIN DETTO ANCHE &2!0 2!&4 E 2!04 Ò UNA
SERIN
TREONIN CHINASI DI K$ CHE FA PARTE DI UNA FAMIGLIA DI PROTEINCHINASI DENOMINATE
PHOSPHOINOSITIDE KINASE RELATED KINASES 0)++ COINVOLTE IN VARIE FUNZIONI CELLULARI
RIGUARDANTI LA PROGRESSIONE E I CHECKPOINT DEL CICLO CELLULARE
.ELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI ATTIVATE DALLINTERAZIONE DI FATTORI DI CRESCITA CON
I PROPRI RECETTORI &IG M4/2 FUNZIONA A VALLE DI 0)+!KT 0+ CATALIZZA LA
PRODUZIONE DI 0)0 FOSFATIDILINOSITOLO TRIFOSFATO CHE ATTIVA !KT UNA PROTEINCHINASI
SERIN
TREONINICA LA QUALE INTERAGISCE CON VARI BERSAGLI A VALLE DIRETTAMENTE O INDIRETTA
MENTE TRA CUI M4/2 !LLORCHÏ ATTIVATA &IG M4/2 ESERCITA LA SUA AZIONE SU DUE
PROTEINE DISTINTE CHE REGOLANO LA TRADUZIONE ,A PRIMA %"0 % BINDING PROTEIN Ò
UNA PROTEINA A BASSO PESO MOLECOLARE CHE AGISCE COME FATTORE DI INIZIO DELLA TRADUZIONE
!LLORCHÏ NON Ò FOSFORILATA CELLULE QUIESCENTI ESSA Ò PREVALENTEMENTE LEGATA A E)&
%
CHE INIBISCE LA SUA ATTIVITË
!LLORCHÏ INVECE Ò FOSFORILATA DA M4/2 VIENE LIBERATO E)&
% CHE LEGANDOSI AD ALTRE
PROTEINE E)&
'
" E ! FORMA IL COMPLESSO E)&
& CHE AUMENTA LA TRADUZIONE DI
M2.! FACILITANDO LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE M2.! DELLA CICLINA $ ,A RAPA
MICINA UN INIBITORE DI M4/2 RIDUCENDO LA TRADUZIONE DI M2.! INIBISCE LA PROGRESSIONE
DEL CICLO CELLULARE DA ' A 3
&IG M4/2 PATHWAY E INIBIZIONE DI M4/2
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
)L SECONDO BERSAGLIO MODULATO A VALLE DA M4/2 Ò UNA PROTEINA DENOMINATA PSK P3
KINASE CHE ALLORCHÏ FOSFORILATA DA M4/2 DETERMINA A SUA VOLTA LA FOSFORILAZIONE DI 3
UNA PROTEINA RIBOSOMIALE 3 #IÛ SI TRADUCE IN UN AUMENTO DELLA TRADUZIONE DI M2.!
CHE CODIlCANO PROTEINE RIBOSOMIALI ELONGATION FACTORS E )'&
)) ,A RAPAMICINA SOPPRIME
RAPIDAMENTE LATTIVITË DI PSK 0ERTANTO IL RISULTATO lNALE DELLINIBIZIONE DI M4/2 DA
PARTE DELLA RAPAMICINA Ò LARRESTO DEL CICLO CELLULARE IN ' E LINDUZIONE DELLAPOPTOSI
3EBBENE LEFFETTO ANTITUMORALE DELLA RAPAMICINA SIROLIMUS SIA STATO DIMOSTRATO IN LINEE
CELLULARI DI VARI TUMORI IL FARMACO Ò REGISTRATO PER IL SUO POTENTE EFFETTO IMMUNOSOP
PRESSIVO IN QUANTO Ò IN GRADO DI INIBIRE LATTIVAZIONE E LA PROLIFERAZIONE DEI LINFOCITI 4
IN SEGUITO A STIMOLAZIONE DA PARTE DI ANTIGENI E CITOCHINE ),
),
),
NONCHÏ
LA PRODUZIONE DI ANTICORPI 'LI EFFETTI COLLATERALI PIá IMPORTANTI DELLA RAPAMICINA SONO
IPERCOLESTEROLEMIA IPERTRIGLICERIDEMIA LINFOPENIA PIASTRINOPENIA MUCOSITE ARTRALGIE ED
INFEZIONI 5N ESTERE IDROSOLUBILE DI SIROLIMUS TEMSIROLIMUS ##)
DOTATO DI ATTIVITË
ANTITUMORALE E SCARSAMENTE IMMUNOSOPPRESSIVO Ò IN FASE DI SPERIMENTAZIONE SOPRATTUTTO
IN PAZIENTI CON TUMORI DEL RENE E DELLA MAMMELLA
M4/2 Ò INIBITO ANCHE DA UN ALTRO AGENTE 2!$
#ICLO CELLULARE
,A PERDITA DEL CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE Ò UNA CARATTERISTICA FONDAMENTALE DELLA CEL
LULA NEOPLASTICA PER CUI NUMEROSI SFORZI SONO STATI RIVOLTI A CERCARE DI INIBIRE LATTIVITË DI
MOLECOLE CHIAVE COINVOLTE IN QUESTO PROCESSO
&ONDAMENTALMENTE SI Ò CERCATO DI INIBIRE LE CHINASI CICLINA
DIPENDENTI #$+ O LE
CHINASI DEI CHECKPOINT
'LI INIBITORI DELLE CHINASI CICLINA
DIPENDENTI SONO RAPPRESENTATI DA UNA SERIE DI PICCOLE
MOLECOLE CHE NONOSTANTE ABBIANO STRUTTURE DIVERSE IN GENERE AGISCONO COMPETENDO CON
L!40 PER IL LEGAME CON IL SITO CATALITICO DELLE #$+ ,EFFETTO lNALE Ò LARRESTO DEL CICLO
IN ' O ' E LINDUZIONE DELLAPOPTOSI
,A SPECIlCITË DI QUESTI INIBITORI VARIA A SECONDA DEL COMPOSTO 4ABELLA 2ELATIVA
MENTE ASPECIlCI SONO
DIMETILAMINOPURINA ISOPENTENILADENINA STAUROSPORINA E 5#.
CHE OLTRE AD INIBIRE LA PROTEINCHINASI AGISCONO ANCHE SU ALTRI ENZIMI /LOMUCINA ROSCO
VITINA PURVANOLOLO BUTIROLATTONE E I PAULLONI HANNO UNAZIONE RELATIVAMENTE SELETTIVA PER
#$+ E #$+ )N PARTICOLARE #9#
CYCLACEL 2
ISOMERO DELLA ROSCOVITINA Ò UN
POTENTE INIBITORE DI #$+ PER OS &LAVOPIRIDOLO ED INDIRUBINA HANNO UNAZIONE SPECIlCA
SU VARIE #$+ )L PIá STUDIATO TRA QUESTI COMPOSTI Ò ALVOCIDIB mAVOPIRIDOLO CHE Ò UN
INIBITORE PAN
#$+ SELETTIVO
,E CHINASI CHE OPERANO A LIVELLO DEI CHEKPOINT DEL CICLO CELLULARE SONO PREVALENTEMENTE
LE CHINASI 0) !4- !42 $.!
0+ E LE CHINASI DEI CHECKPOINT #HK E #HK
)L PIá STUDIATO DEGLI INIBITORI DELLE CHINASI DEI CHECKPOINT Ò 5#.
IDROSSIO
STAUROSPORINA UN INIBITORE DELLA PROTEINCHINASI # 0+# SULLA QUALE AGISCE IN MANIERA
PIá SELETTIVA DELLA STAUROSPORINA #HIMICAMENTE QUESTI AGENTI SONO INDOLOCARBAZOLI
'LI EFFETTI DI 5#.
POSSONO VARIARE IN RAPPORTO ALLA DOSE ED AL TIPO DI CELLULA SU
CUI AGISCE E SONO RAPPRESENTATI DA A ABROGAZIONE DEI CHECKPOINT DEL CICLO CELLULARE
B ACCUMULO DELLE CELLULE IN ' C INDUZIONE DELLAPOPTOSI !LLORCHÏ SI USANO DOSI
CHE POSSONO ESSERE OTTENUTE CLINICAMENTE 5#.
AGISCE COME SENSIBILIZZANTE DEGLI
AGENTI CHE PROCURANO UN DANNO AL $.! E DEGLI ANTIMETABOLITI ATTRAVERSO IL SUO EFFETTO
INIBITORE SUI CHECKPOINT DELLE FASI ' E 3 0ER IL CHECKPOINT ' IL BERSAGLIO DI 5#.
Ò
#DC# VEROSIMILMENTE IN VIA INDIRETTA ATTRAVERSO LINIBIZIONE DI #HK ,ABROGAZIONE
DEL CHECKPOINT DELLA FASE 3 AVVIENE ATTRAVERSO LINIBIZIONE DI 20! UNA PROTEIN CHINASI
$.!
DIPENDENTE $.!
0+
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A CAFFEINA ESERCITA LA SUA AZIONE AGENDO SU !4- E !42
,A WORTMANNINA Ò UN METABOLITA FUNGINO CHE INIBISCE IRREVERSIBILMENTE 0)+ ! CONCEN
TRAZIONI PIá ELEVATE INIBISCE ANCHE $.!
0+ E !4-
5N NUOVO INIBITORE DEL CICLO CELLULARE Ò RAPPRESENTATO DA % CHE CHIMICAMENTE Ò
CLOROINDOLIL SULFONAMIDE ED Ò UTILIZZATO PER VIA EV %SSO INDUCE LARRESTO DEL CICLO SIA
IN '
3 CHE IN '
- MA CONTRARIAMENTE A mAVOPIRIDOLO E 5#.
CHE INTERAGISCONO
DIRETTAMENTE CON GLI ENZIMI MODULA LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE INDIRETTAMENTE
TRAMITE P E P )N FASE ) INIZIALE Ò LA SPERIMENTAZIONE DI 2O
UNA PICCOLA
MOLECOLA ATTIVA PER VIA ORALE CHE INIBISCE LE #$+ E E LA POLIMERIZZAZIONE DELLA
TUBULINA DETERMINANDO LARRESTO DELLA CELLULA IN FASE - SEGUITO DA APOPTOSI
!NGIOGENESI E VASI SANGUIGNI
$A UN PUNTO DI VISTA TERAPEUTICO LE MODALITË ATTRAVERSO CUI SI PUÛ AGIRE SUI VASI DEL TUMORE
SONO FONDAMENTALMENTE DUE A ATTRAVERSO AGENTI ANTIANGIOGENETICI ANTIANGIOGENIC AGEN
TS CHE INIBISCONO LA FORMAZIONE DI NUOVI VASI NEL TUMORE COME INIZIALMENTE PROPOSTO
DA *UDAH &OLKMAN ALLINIZIO DEGLI ANNI B MEDIANTE AGENTI A BERSAGLIO VASCOLARE
VASCULAR TARGETING AGENTS CHE AGISCONO SUI VASI SANGUIGNI GIË FORMATI BLOCCANDO IL
mUSSO EMATICO )L MECCANISMO DAZIONE CONSISTE NELLA DISTRUZIONE DELLA STRUTTURA DELLE
CELLULE ENDOTELIALI CON RAPIDA OCCLUSIONE DEI VASI FORMAZIONE DI COAGULI E CONSEGUENTE
ISCHEMIA E NECROSI
,O SVILUPPO DEI VASI EMATICI E LINFATICI NELLEMBRIONE NEI PROCESSI DI RIPARAZIONE DOPO
DANNO TISSUTALE E NELLE MALATTIE Ò MODULATO DA VARIE PROTEINE APPARTENENTI ALLA FAMIGLIA DEL
VASCULAR ENDOTELIAL GROW FACTOR 6%'&
! 6%'&
" 6%'&
# 6%'&
$ 6%'&
% E PLA
CENTA GROWTH FACTOR ;0)'&= E DAI LORO RECETTORI 6%'&2
6%'&2
E 6%'&2
,AZIONE DEI RECETTORI IN PARTE SI SOVRAPPONE MA OGNUNO DI ESSI HA UN RUOLO INDIPENDENTE
NELLANGIOGENESI &IG
6%'&2
NOTO ANCHE COME <
FMS
LIKE TYROSINE KINASE
Ò UN RECETTORE AD ALTA
AFlNITË PER 6%'&
! 6%'&
" E 0)'& E PUÛ MODULARE LA FORMAZIONE DI VASI NELLEM
BRIONE E NELLADULTO 6%'&2
NOTO ANCHE COME &LK
+$2 FETAL LIVER KINASEKINASE
INSERT DOMAIN CONTAINING RECEPTOR +$2 Ò LOMOLOGO UMANO DELLA TIROSINCHINASI RECET
TORIALE MURINA &LK
Ò UN RECETTORE AD ALTA AFlNITË PER 6%'&
! E LE FORME PROCESSATE DI
6%'&
# 6%'&
$ 6%'&
% ED Ò IL MEDIATORE PIá IMPORTANTE DEGLI EFFETTI lSIOLOGICI E
PATOLOGICI DI 6%'&
! SULLE CELLULE ENDOTELIALI DEI VASI DI CUI STIMOLA LA PROLIFERAZIONE
SOPRAVVIVENZA MIGRAZIONE E PERMEABILITË 6%'&2
NOTO ANCHE COME <
Ò UN
RECETTORE AD ALTA AFlNITË PER 6%'&
# E 6%'&
$ ED Ò ESPRESSO SOLO SULLENDOTELIO DEI
VASI LINFATICI PER CUI HA UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA LINFANGIOGENESI DELLORGANISMO
MATURO
,E NEUROPILINE .20
E .20
COSTITUISCONO UNALTRA CLASSE DI RECETTORI NON TIROSINCHI
NASICI AD ALTA AFlNITË PER 6%'& E SONO ESPRESSE SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE ENDOTELIALI
E NERVOSE %SSE HANNO IMPORTANZA PER GUIDARE LA CRESCITA DEGLI ASSONI E REGOLARE LANGIO
GENESI ,ATTIVITË DI 6%'& PUÛ ESSERE MODULATA ATTRAVERSO I RECETTORI .20
) FATTORI DI CRESCITA DELLA FAMIGLIA 6%'& SONO RAPPRESENTATI DA UNA SERIE DI PROTEINE
CON ATTIVITË ANGIOGENETICA LA PIá POTENTE DELLE QUALI Ò 6%'&
! O 6%'& INIZIALMENTE
IDENTIlCATA COME 60& VASCULAR PERMEABILITY FACTOR ,A SUA ESPRESSIONE STIMOLATA SO
PRATTUTTO DALLIPOSSIA DETERMINA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI ANGIOGENESI ED
AUMENTO DELLA PERMEABILITË VASALE
6%'&
" Ò CORRELATO A 6%'&
! DA UN PUNTO DI VISTA STRUTTURALE MA LA SUA ESPRESSIONE Ò
STABILE E NON Ò ULTERIORMENTE STIMOLATA DAI FATTORI CHE INDUCONO LESPRESSIONE DI 6%'&
!
)L SUO RUOLO Ò SOPRATTUTTO IMPORTANTE NELLANGIOGENESI A LIVELLO CARDIACO
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&IG 6%'& E I SUOI RECETTORI ,E VARIE PROTEINE 6%'& SI LEGANO A TIROSINCHINASI RECETTORIALI DETERMI
NANDO LA DIMERIZZAZIONE E LATTIVAZIONE DEL RECETTORE CON CONSEGUENTE TRASDUZIONE DI SEGNALI CHE MODIl
CANO IL COMPORTAMENTO DELLA CELLULA 6%'&2
Ò IMPORTANTE PER LO SVILUPPO DEI VASI ED Ò UN RECETTORE AD
ALTA AFlNITË PER 6%'&
! E LE FORME MATURE DI 6%'&
# 6%'&
$ 6%'&
% 6%'&2
Ò UN RECETTORE AD
ALTA AFlNITË PER 6%'&
! 6%'&
" 0)'& E MODULA LA FORMAZIONE DI VASI EMATICI SIA NELLEMBRIONE CHE
NELLADULTO 6%'&2
Ò UN RECETTORE AD ALTA AFlNITË PER 6%'&
# 6%'&
$ ED Ò SOPRATTUTTO IMPORTANTE
PER LA LINFANGIOGENESI NELLORGANISMO MATURO .20 NEUROPILIN 0)'& PLACENTA GROWTH FACTOR 6%'&
VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR 6%'&2 VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR RECEPTOR -ODIlCATA
DA +ARKKAINEN -* 0ETROVA 46 /NCOGENE
6%'& # Ò IDENTICO PER IL A 6%'& ! ED Ò SINTETIZZATO COME PRECURSORE PROTEICO
CHE Ò PROCESSATO PROTEOLITICAMENTE PER GENERARE FORME CON MAGGIORE AFlNITË COI PROPRI
RECETTORI
6%'& $ HA UNANALOGIA DEL CON 6%'& # ED Ò ANCHESSO SECRETO COME PRECURSORE
CHE VA SUCCESSIVAMENTE INCONTRO A PROTEOLISI 6%'& # E 6%'& $ REGOLANO LA CRESCITA DEI
VASI LINFATICI E HANNO UN RUOLO NELLANGIOGENESI SIA lSIOLOGICA CHE PATOLOGICA FAVORENDO
LE METASTASI PER VIA LINFATICA
.EL FEBBRAIO Ò STATO APPROVATO DALL&$! PER USO CLINICO IL BEVACIZUMAB UN -AB
UMANIZZATO CON ELEVATA AFlNITË E SPECIlCITË PER 6%'& ! 4UTTAVIA CONSIDERATA LA COM
PLESSITË DELLANGIOGENESI VARIE STRATEGIE SONO IN CORSO DI STUDIO CON LOBIETTIVO DI INIBIRLA
&IG !NTICORPI MONOCLONALI POSSONO ESSERE USATI ANCHE CONTRO ALTRI 6%'& PER
ES 6%'& # O 6%'& $ O CONTRO I LORO RECETTORI PER INIBIRNE IL LEGAME COL LIGANDO O LA
DIMERIZZAZIONE !LTERNATIVAMENTE POSSONO ESSERE PREPARATE VERSIONI SOLUBILI DEL DOMINIO
EXTRACELLULARE DI UN RECETTORE 6%'& PER ES 6%'&2 PER SEQUESTRARE 6%'& # E 6%'&
$ 5N ULTERIORE APPROCCIO Ò QUELLO DI USARE PICCOLE MOLECOLE ATTIVE PER VIA ORALE CHE INI
BISCONO LATTIVITË TIROSINCHINASICA DI UN RECETTORE O DI PIá RECETTORI 4RA QUESTE UNATTIVITË
PROMETTENTE Ò RIPORTATA PER 35 UN AGENTE ANTI ANGIOGENETICO A BERSAGLIO MULTIPLO
USATO ALLA DOSE DI MGDIE PO PER SETT SEGUITE DA SETT DI RIPOSO )N PAZIENTI CON
TUMORI SOLIDI VARI SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE RENE TUMORE NEUROENDOCRINO DEL RETTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3TRATEGIE PER INIBIRE LANGIOGENESI E LA LINFOANGIOGENESI INDOTTE DAL TUMORE ! !NTICORPI
MONOCLONALI CHE INTERAGISCONO CON 6%'&
#6%'&
$ O CON I LORO RECETTORI IMPEDENDO IL LEGAME DEL
LIGANDO COL RECETTORE O INIBENDO LATTIVAZIONE DEL RECETTORE MEDIANTE DIMERIZZAZIONE " 6ERSIONI SOLUBILI
DELLA PORZIONE EXTRACELLULARE DEL RECETTORE CON SEQUESTRO DI 6%'&
# E 6%'&
$ CHE NON POSSONO QUINDI
LEGARSI AI LORO RECETTORI SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE ENDOTELIALI # 0ICCOLE MOLECOLE INIBITRICI DEL DOMINIO
CATALITICO DEL RECETTORE CON BLOCCO DELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI PRO
ANGIOGENETICI
ADENOCARCINOMA A SEDE PRIMITIVA IGNOTA ')34 IMATINIB RESISTENTE EVIDENZIANDO
LA POSSIBILITË DI AGIRE SU NEOPLASIE MOLTO DIVERSE TRA DI LORO ,A TOSSICITË Ò COSTITUITA DA
ASTENIA INGRAVESCENTE DURANTE LE SETT DI TRATTAMENTO CON REGRESSIONE NELLE SETT DI RIPOSO
COLORAZIONE GIALLA DELLA CUTE E DELLE URINE DEPIGMENTAZIONE DEI CAPELLI E DI TUTTI I PELI
CORPOREI REVERSIBILE NELLE SETT DI RIPOSO LESIONI MICROVASCOLARI EMORRAGIE SUBUNGUEALI
ARROSSAMENTO CUTANEO PERIUNGUEALE PIASTRINOPENIA IPERTENSIONE 3ONO IN CORSO STUDI
TRA LALTRO IN PAZIENTI CON TUMORI DELLA MAMMELLA E DEL COLON RETTO .EL FEBBRAIO
Ò STATA INVECE INTERROTTA LA SPERIMENTAZIONE DI UNALTRA PICCOLA MOLECOLA 35 O
SEMAXANIB PER UNINCIDENZA ECCESSIVAMENTE ALTA DI FENOMENI TROMBOTICI GRAVI
5NATTIVITË ANTIANGIOGENETICA Ò POSSEDUTA ANCHE DA VARI FARMACI CHEMIOTERAPICI PER ES
CICLOFOSFAMIDE PACLITAXEL DOXORUBICINA VINCRISTINA A DOSI INFERIORI A QUELLE NECESSARIE
PER AVERE UN EFFETTO CITOCIDA SULLE CELLULE TUMORALI ,A SOMMINISTRAZIONE CONTINUA O FRE
QUENTE DI FARMACI ANTI ANGIOGENETICI A BASSE DOSI Ò DETTA TERAPIA METRONOMICA 0OICHÏ
LE CELLULE ENDOTELIALI PRESENTI NEL TUMORE HANNO UN RITMO MOLTIPLICATIVO INFERIORE A QUELLO
DELLE CELLULE NEOPLASTICHE UNA SIMILE STRATEGIA PUÛ COLPIRE PREFERENZIALMENTE LE CELLULE
ENDOTELIALI MENTRE DOSI DI CHEMIOTERAPICI IN BOLO CON INTERVALLO PROLUNGATO TRA LE SINGOLE
SOMMINISTRAZIONI HANNO UN DEBOLE EFFETTO INIBITORIO SULLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE
ENDOTELIALI 0ERTANTO LASSOCIAZIONE DI FARMACI CHEMIOTERAPICI DOTATI DI ATTIVITË ANTI AN
GIOGENETICA CON ALTRI AGENTI QUALI -AB ANTI 6%'& PUÛ AVERE UN EFFETTO SINERGICO
4RA I VARI AGENTI A BERSAGLIO VASCOLARE ALCUNI SONO COSTITUITI DA MOLECOLE CHE SI LEGANO
ALLA TUBULINA )N FASE DI SVILUPPO CLINICO Ò LA COMBRETASTATINA ! FOSFATO #!0 CHE Ò
UN PROFARMACO PIá IDROSOLUBILE DEL COMPOSTO MADRE COMBRETASTATINA ! #! ISOLATO
DA UN ALBERO DEL 3UD !FRICA #OMBRETUM CAFFRUM IN SEGUITO ALLOSSERVAZIONE CHE GLI
:ULU NE USAVANO GLI ESTRATTI COME MEDICAMENTO
#!0 NOTA CON LA SIGLA !6% E PRECEDENTEMENTE ANCHE COME !# O !6%
! Ò CONVERTITA IN #! DA FOSFATASI ENDOGENE PRESENTI NEL PLASMA E SULLE CELLULE ENDO
TELIALI ,A COMBRETASTATINA HA UNA STRUTTURA SIMILE A QUELLA DELLA COLCHICINA E SI LEGA AL SITO DI
LEGAME DELLA COLCHICINA SULLA TUBULINA DEPOLIMERIZZANDO I MICROTUBULI )N STUDI PRECLINICI
#!0 HA RIDOTTO SIGNIlCATIVAMENTE IL mUSSO EMATICO IN TUMORI MURINI ESERCITANDO SOLO
UN MODESTO EFFETTO INIBITORE SULLA CRESCITA NEOPLASTICA .ON HA PERTANTO EFFETTI CITOTOSSICI
TRADIZIONALI E PUÛ ESSERE PIá EFlCACE IN ASSOCIAZIONE ALLE TERAPIE CONVENZIONALI
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
4ABELLA !GENTI ANTI ANGIOGENETICI E ANTI VASCOLARI IN FASE DI SVILUPPO
!GENTE "ERSAGLIO &ASE DI
SVILUPPO
!NTICORPI NONOCLONALI CONTRO 6%'& !
"EVACIZUMAB 6%'& ! !PPROVATO
2ECETTORE SOLUBILE PROTEINA CHIMERICA
6%'& 4RAP 6%'& ! &ASE )
!NTICORPI CONTRO 6%'&2
)-# B 6%'&2 &ASE )
)NIBITORI DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI
04+ :+ 6%'&2
6%'&2
6%'&2
&ASE )))
0$'&2 +)4 C
&MS
!-' 6%'&2
6%'&2
6%'&2
&ASE )))
35 0$'&2 +)4 2ET
:$ 6%'&2
6%'&2
0$'&2 &ASE )) )))
#0 +)4 <
C
&MS
!:0 6%'&2
%'&2 &ASE ))
6%'&2
&'&2 &ASE ) ))
6%'&2
6%'&2
6%'&2
&ASE )
)NIBITORI DIRETTI DELLA PROLIFERAZIONE DELLE
CELLULE ENDOTELIALI
!"4 #$ ENDOTELIALE &ASE ) ))
!NGIOSTATINA 6ARI &ASE )
4ALIDOMIDE 2IDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI 4.&D !PPROVATO
)NIBITORI DELLE INTEGRINE
-EDI
)NTEGRINA DVE &ASE ) ))
#ILENGITIDE %-$ )NTEGRINA DVE &ASE ) ))
!GENTI ANTI
VASCOLARI
#OMBRETASTATINA ! FOSFATO 4UBULINA ENDOTELIALE &ASE ))
!6% 4UBULINA ENDOTELIALE &ASE )
:$ )NDUZIONE DI 4.&D &ASE )
!3 $-8!!
-ODIlCATA DA %SKENS &! "R * #ANCER
.ELLA 4ABELLA SONO RIPORTATI VARI AGENTI ANTI ANGIOGENETICI E ANTI VASCOLARI IN FASE
DI STUDIO
!POPTOSI
,A CONOSCENZA PIá APPROPRIATA DELLE PROTEINE CHE HANNO UN RUOLO CENTRALE NELLAPOPTOSI E
DEI MECCANISMI CHE A MONTE NE CONDIZIONANO LATTIVITË HA FORNITO NUOVE OPPORTUNITË NELLA
TERAPIA DEL CANCRO 1UESTE SONO RAPPRESENTATE SIA DA UNA MIGLIORE UTILIZZAZIONE DI FARMACI
GIË ESISTENTI IN CONSIDERAZIONE DI UNA MAGGIORE CONOSCENZA DEI LORO EFFETTI SUL PROCESSO
APOPTOTICO E SIA DALLO SVILUPPO DI NUOVI FARMACI CHE POSSONO INTERFERIRE DIRETTAMENTE O
INDIRETTAMENTE CON LAPOPTOSI
,A LINEA DI RICERCA PIá IMPORTANTE ATTUALMENTE RIGUARDA GLI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO
CONTRO LM2.! DI "CL
LA PROTEINA ANTIAPOPTOTICA CHE IN ALCUNI TUMORI PER ESEMPIO
LINFOMI FOLLICOLARI A CELLULE " Ò PRODOTTA IN ELEVATE QUANTITË PER UNA TRASLOCAZIONE CROMO
SOMICA DEL GENE "CL
µ DA CONSIDERARE ANCHE TUTTAVIA CHE VIRTUALMENTE TUTTI GLI AGENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ANTITUMORALI INVIANO SEGNALI DI MORTE ALLA CELLULA CHE POSSONO ESSERE MEDIATI DAL RILASCIO
DI CITOCROMO # MITOCONDRIALE )N CORSO DI VALUTAZIONE CLINICA IN VARI TUMORI LEUCEMIA
LINFATICA CRONICA MIELOMA MULTIPLO .3#,# MELANOMA Ò IL FARMACO OBLIMERSEN UN
OLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO CHE LEGANDOSI ALLM2.! DI "CL
BLOCCA LA PRODUZIONE DELLA
PROTEINA E CONSEGUENTEMENTE FAVORISCE LAPOPTOSI NELLE CELLULE NEOPLASTICHE )NOLTRE
ATTRAVERSO LINIBIZIONE DELLA PRODUZIONE DI "CL
SI PUÛ ANCHE POTENZIARE LEFFETTO PROA
POPTOTICO DEGLI AGENTI ANTITUMORALI RENDENDO RAZIONALE LASSOCIAZIONE DI UN ANTISENSO
CON I FARMACI CHEMIOTERAPICI TRADIZIONALI
)N FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA INIZIALE SONO ANCHE ANTICORPI AGONISTI DIRETTI CONTRO IL
RECETTORE 42!),
2 .UMEROSI FARMACI CHE INTERFERISCONO COI MECCANISMI TRASCRIZIONALI
POSSONO ANCHE REGOLARE INDIRETTAMENTE LESPRESSIONE DEI GENI DELLAPOPTOSI #OSÖ I RETINOIDI
E I REXINOIDI SOPPRIMONO LESPRESSIONE DI GENI ANTI
APOPTOTICI DELLA FAMIGLIA "CL
"CL
"CL
8, SIMILMENTE AL TROGLITAZONE CHE SI LEGA A 00!2J !LCUNI FARMACI CHE MODULANO
00!2J RIDUCONO ANCHE I LIVELLI DI &,)0 UN ANTAGONISTA DELLA CASPASI SENSIBILIZZANDO
DI CONSEGUENZA LE CELLULE TUMORALI AI DEATH LIGANDS DELLA FAMIGLIA 4.& 5NAZIONE INDI
RETTA SULLAPOPTOSI Ò ANCHE SVOLTA DAGLI INIBITORI DELLA ISTONE
DEACETILASI ESSENDO IN GRADO
DI RIDURRE LA TRASCRIZIONE DI PROTEINE ANTI
APOPTOTICHE DELLA FAMIGLIA "CL
)NlNE ANCHE
LINIBIZIONE DI VARIE TIROSINCHINASI RECETTORIALI PER ES (%2 %'&2 )'&2 Ò PREVEDIBILE
CHE BLOCCHI IL PATHWAY !KT RENDENDO LE CELLULE NEOPLASTICHE PIá SENSIBILI ALLAPOPTOSI
)NVASIONE E METASTASI
!FlNCHÏ LE PROPRIETË INVASIVE DI UN TUMORE POSSANO MANIFESTARSI Ò NECESSARIO SUPERARE
ALCUNE BARRIERE CHE SI OPPONGONO AL MOVIMENTO DELLE CELLULE 1UESTE BARRIERE SONO CO
STITUITE DALLA MEMBRANA BASALE DALLA MATRICE EXTRACELLULARE EXTRACELLULAR MATRIX %#-
E DALLE CONNESSIONI NORMALI DELLE CELLULE COL PROPRIO MICROAMBIENTE VEDI CAP
,A %#- Ò COSTITUITA DA AGGREGATI DI PROTEINE DEL TESSUTO CONNETTIVO COMPRENDENTI COL
LAGENO lBRILLARE E NON lBRILLARE ELASTINA GLICOPROTEINE VARIE LAMININA lBRONECTINA
ENACTINA PROTEOGLICANI E GLICOSAMINOGLICANI CHE INTERAGISCONO TRA DI LORO MEDIANTE LE
GAMI COVALENTI E NON COVALENTI PER FORMARE MATERIALI ALTAMENTE INSOLUBILI ,A %#- SERVE
COME SCHELETRO DEI TESSUTI COME MEZZO DI COMUNICAZIONE TRA LE CELLULE E COME BARRIERA
TRA I TESSUTI E IL SISTEMA VASCOLARE .EI TUMORI TUTTAVIA LO STROMA SPECIALIZZATO PRESENTE
NELLA MASSA NEOPLASTICA SVOLGE LATTIVA FUNZIONE DI FORNIRE FATTORI VARI CHE FAVORISCONO LA
PROGRESSIONE DELLA NEOPLASIA ,INTEGRITË DELLA MATRICE EXTRACELLULARE DURANTE I PROCESSI
DI ANGIOGENESI MORFOGENESI E RIMODELLAMENTO DEI TESSUTI Ò MANTENUTA DALLATTIVITË DI
ENZIMI IDROLITICI DETTI PROTEASI O PROTEINASI SOPRATTUTTO DALLE METALLOPROTEINASI DELLA
MATRICE --0 ,E CELLULE HANNO LA CAPACITË DI MODIlCARE LA STRUTTURA DELLA MATRICE
MODULANDO LESPRESSIONE DI --0 E DI INIBITORI ENDOGENI DELLE PROTEINASI QUALI 4)-0
TISSUE INHIBITORS OF METALLOPROTEINASES E D
MACROGLOBULINA
,E --0 SONO SINTETIZZATE DA MACROFAGI NEUTROlLI LINFOCITI 4 CELLULE ENDOTELIALI CONDRO
CITI E CELLULE TUMORALI E POSSONO ESSERE RAGGRUPPATE IN TRE CLASSI COLLAGENASI STROMELISINE
E GELATINASI %SISTONO ANCHE VARI TIPI DI 4)-0 OGNUNO DEI QUALI Ò IN GRADO DI INIBIRE LE
METALLOPROTEINASI LEGANDOSI AD UN SITO SPECIlCO DELLENZIMA
,E --0 APPARTENGONO ALLA FAMIGLIA DELLE ENDOPEPTIDASI CONTENENTI ZINCO COMPLESSI
VAMENTE DENOMINATE METZINCINE
5NA VOLTA ATTIVATI QUESTI ENZIMI DEGRADANO VARI COMPONENTI DELL%#-
3TRUTTURALMENTE LE --0 HANNO IN COMUNE VARI DOMINI QUALI UN LOCUS DI ATTIVAZIONE
02#'80$
Ò LA SEQUENZA DEGLI AMINO ACIDI DOVE 8 INDICA QUALSIASI AMINO ACIDO AL
LESTREMITË AMINO
TERMINALE ED UN DOMINIO CHE LEGA LO ZINCO NEL SITO CATALITICO !LTROVE
NEL DOMINIO CATALITICO SONO PRESENTI UN ALTRO IONE ZINCO ED UNO IONE CALCIO
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&IG 3TRUTTURA DELLE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE ,A STRUTTURA DI BASE CONTIENE DOMINI DALL.
TERMINALE PEPTIDE SEGNALE PROPEPTIDE DOMINIO CATALITICO REGIONE CERNIERA E DOMINIO SIMIL
EMOPEXINA
ALLESTREMITË #
TERMINALE 6ARIAZIONI --0 NON HA IL DOMINIO EMOPEXINA
SIMILE -4
--0 MEMBRANE
TYPE --0 PRESENTA DUE ULTERIORI DOMINI UN DOMINIO TRANSMEMBRANARIO ED UNO CITOPLASMATICO --0 E
--0 HANNO UN DOMINIO lBRONECTINA
SIMILE --0 PRESENTA UN DOMINIO COLLAGENE
6
SIMILE
)L PRODOMINIO .
TERMINALE AGISCE COME INIBITORE INTERNO DELLATTIVITË DELLE --0 )L hPREv
DOMINIO PEPTIDE SEGNALE HA COME BERSAGLIO PROTEINE PER SECREZIONE O INSERZIONE NELLA
MEMBRANA CELLULARE ,A MAGGIOR PARTE DELLE --0 CONTIENE ULTERIORI DOMINI &IG
,ATTIVAZIONE DELLE --0 Ò OTTENUTA MEDIANTE RIMOZIONE DELLA PROSEQUENZA .
TERMINALE
DI CIRCA AMINO ACIDI !LCUNE --0 ATTIVATE POSSONO ATTIVARE ULTERIORMENTE ALTRE --0
A PARTIRE DAL PLASMINOGENO ATTRAVERSO LAZIONE DI ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO ,A PLASMINA
GENERATA SULLA SUPERlCIE CELLULARE Ò UN ALTRO MECCANISMO POTENZIALE DI ATTIVAZIONE
)L RUOLO DELLA --0 NEI TUMORI Ò STATO OGGETTO DI STUDIO PER MOLTI ANNI E SI MANIFESTA SIA
NELLA TUMORIGENICITË CHE NELLINVASIVITË E NEL POTENZIALE METASTATICO DI VARIE NEOPLASIE
SOLIDE 3PESSO NEI TUMORI LE --0 SONO IPERESPRESSE 0ERTANTO UNA PARTICOLARE ATTEN
ZIONE Ò STATA RIVOLTA NEGLI ULTIMI ANNI ALLO SVILUPPO DI INIBITORI DI QUESTI ENZIMI COSTITUITI
SOPRATTUTTO DA COMPOSTI A BASE DI ACIDO IDROSSAMICO IN GRADO DI CHELARE LO IONE ZINCO
CHE Ò ESSENZIALE PER LO SVOLGIMENTO DELLATTIVITË CATALITICA ) RISULTATI DEGLI STUDI lNORA
EFFETTUATI CON ALCUNI DI ESSI PER ES BATIMASTAT MARIMASTAT IN VARI TUMORI AVANZATI NON
HANNO EVIDENZIATO UNATTIVITË ANTITUMORALE SIGNIlCATIVA ALLORCHÏ USATI COME AGENTI SINGOLI
.ON Ò DA ESCLUDERE TUTTAVIA CHE GLI INIBITORI DELLE --0 POSSANO AVERE UN RUOLO MIGLIORE
IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI O IN FASI PIá PRECOCI DELLA MALATTIA NEOPLASTICA
%SPRESSIONE DEI GENI
,ESPRESSIONE DEI GENI PUÛ ESSERE CAMBIATA PERMANENTEMENTE DA MUTAZIONI ATTRAVERSO
UNALTERAZIONE DIRETTA DELLA SEQUENZA GENETICA O DA MODIlCAZIONI EPIGENETICHE DEL $.!
O DELLA CROMATINA ,E MODIlCAZIONI EPIGENETICHE CIOÒ I MECCANISMI DI REGOLAZIONE DEL
GENE INDIPENDENTI DALLA SEQUENZA DEL $.! SONO ANCHESSE EREDITABILI NEL SENSO CHE
PERMANGONO DOPO LA REPLICAZIONE DEL $.! E LA DIVISIONE DELLA CELLULE $A UN PUNTO DI
VISTA FUNZIONALE QUESTE MODIlCAZIONI SONO STATE PARAGONATE ALLA RISCRITTURA DI UN LIBRO
IN CARATTERE PER ESEMPIO GRASSETTO O CORSIVO LA SEQUENZA DELLE LETTERE CHE FORNISCONO
LINFORMAZIONE NON Ò CAMBIATA MENTRE CAMBIA LIMPATTO SU CHI LEGGE
,E MODIlCAZIONI EPIGENETICHE PIá IMPORTANTI SONO LACETILAZIONE DEGLI ISTONI E LA METI
LAZIONE DEL $.!
.EI CARCINOMI UMANI LA CROMATINA CONTENENTE IL $.! Ò ORGANIZZATA IN UNITË RIPETITIVE
DENOMINATE NUCLEOSOMI ED Ò COSTITUITA DA ISTONI ,A STRUTTURA DELLA CROMATINA HA UN RUOLO
IMPORTANTE NELLA REGOLAZIONE DELLA TRASCRIZIONE DEL $.! E QUINDI DELLESPRESSIONE DEI
GENI !LLORCHÒ IL $.! NEL NUCLEOSOMA Ò STRETTAMENTE CONDENSATO ATTORNO AGLI ISTONI Ò
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IMPEDITO LACCESSO AI FATTORI DI TRASCRIZIONE CROMATINA INATTIVA 3E INVECE I NUCLEOSO
MI ASSUMONO UNA CONFORMAZIONE PIá APERTA CROMATINA ATTIVA I FATTORI DI TRASCRIZIONE
POSSONO AVERE FACILE ACCESSO AL $.! E DARE LAVVIO ALLA TRASCRIZIONE
1UESTO PROCESSO NOTO COME RIMODELLAMENTO DEL NUCLEOSOMA Ò REGOLATO ENZIMATICA
MENTE !LLORCHÏ Ò NECESSARIO TRASCRIVERE UN DETERMINATO GENE ISTONE ACETILTRANSFERASI
(!4 SPECIlCHE TRASFERISCONO GRUPPI ACETILE A RESIDUI DI LISINA DI ISTONI DEL CORE DEL
NUCLEOSOMA IPERACETILAZIONE DETERMINANDO LA CONFORMAZIONE APERTA #IÛ AVVIENE PERCHÏ
LACETILAZIONE RIDUCE LE CARICHE POSITIVE DEI RESIDUI BASICI DI LISINA DIMINUENDO LAFlNITË DI
LEGAME DELLISTONE PER I GRUPPI FOSFATO DELLO SCHELETRO DEL $.! CHE SONO ACIDI E QUINDI
CARICHI NEGATIVAMENTE CON CONSEGUENTE RILASSAMENTO DELLA STRUTTURA DEL NUCLEOSOMA
4ERMINATA LA TRASCRIZIONE ALTRI ENZIMI DEACETILANO GLI ISTONI FAVORENDO LA RICONDENSAZIO
NE DEL NUCLEOSOMA E LA SOPPRESSIONE DELLESPRESSIONE DEL GENE 'LI ENZIMI DEPUTATI ALLA
DEACETILAZIONE DEGLI ISTONI SONO DENOMINATI ISTONE DEACETILASI ($!# E SI RISCONTRANO
IN GRANDI COMPLESSI MULTIPROTEICI IMPLICATI NELLA REGOLAZIONE DELLESPRESSIONE DEI GENI
,E ($!# HANNO ANCHE UN RUOLO IMPORTANTE NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE
5N EQUILIBRIO CONTROLLATO TRA ACETILAZIONE E DEACETILAZIONE DEGLI ISTONI Ò ESSENZIALE PER
UNA CRESCITA CELLULARE NORMALE 1UESTO EQUILIBRIO PUÛ ESSERE MODIlCATO NELLE CELLULE
NEOPLASTICHE IN SEGUITO AD ALTERAZIONI DELLA STRUTTURA DELLESPRESSIONE DI (!4 E ($!#
3PERIMENTALMENTE GLI INIBITORI DI ($!# POSSONO INDURRE ARRESTO DELLA CRESCITA DIF
FERENZIAZIONE DELLA CELLULA EO APOPTOSI IN UNA GRANDE VARIETË DI CELLULE TRASFORMATE IN
COLTURA QUALI CELLULE DI CANCRO DELLA MAMMELLA DEL POLMONE DELLA PROSTATA DELLOVAIO
DEL COLON DI MELANOMA NEUROBLASTOMA E LEUCEMIA ,AZIONE DI QUESTI INIBITORI Ò SELETTIVA
SULLESPRESSIONE DEI GENI &IG MA NON SI CONOSCONO CON ESATTEZZA I MECCANISMI
DI QUESTA SELETTIVITË
'LI INIBITORI DI ($!# APPARTENGONO A VARIE CLASSI CHIMICHE A ACIDI GRASSI A CATENA CORTA
ES BUTIRRATI B ACIDI IDROSSAMICI ES TRICOSTATINA ! OXAMmATINA 3!(! C TETRAPEPTIDI
&IG -ECCANISMO DAZIONE DEGLI INIBITORI DI ($!# #ON LINIBIZIONE DI ($!# GLI ISTONI SONO
ACETITATI !C E IL $.! CHE Ò STRETTAMENTE AVVOLTO ATTORNO AL CORE DI ISTONI DEACETILATI SI RILASSA E PUÛ
INIZIARE LA TRASCRIZIONE DI UNO SPECIlCO SET DI GENI PRE
PROGRAMMATO CON ARRESTO DELLA CRESCITA CELLULARE
DIFFERENZIAZIONE EO APOPTOSI E CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLA CRESCITA NEOPLASTICA -ODIlCATA DA -ARKS
0! ET AL * .ATL #ANCER )NST
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
CICLICI ES TRAPOXINA ! D PEPTIDI CICLICI ES &2 APICIDINA E BENZAMIDI ES
-3 3TUDI SONO IN CORSO CON VARI COMPOSTI TRA CUI DEPSIPEPTIDE &2
&+ -3 -3 #(!0 CYCLIC HYDROXAMIC ACID CONTAMING PEPTIDE
E 3!(! SUBEROYLANILIDE HYDROXAMIC ACID
!LCUNI AGENTI SONO IN GRADO DI INDURRE IRREVERSIBILMENTE LA DIFFERENZIAZIONE DI CELLULE
TUMORALI DETERMINANDONE CONSEGUENTEMENTE LA MORTE PROGRAMMATA 4RA QUESTI FARMACI
DENOMINATI AGENTI DIFFERENZIANTI I PIá IMPORTANTI SONO I RETINOIDI RAPPRESENTATI DA ANALO
GHI NATURALI E SINTETICI DELLA VITAMINA ! O RETINOLO ,A VITAMINA ! DERIVA DALLOSSIDAZIONE
A LIVELLO INTESTINALE DEL E CAROTENE CONTENUTO IN MOLTI VEGETALI VERDI E GIALLI
) RETINOIDI NATURALI ACIDO ALL TRANS RETINOICO O TRETINOIN ACIDO CIS RETINOICO O ISO
TRETINOIN E ACIDO CIS RETINOICO O ALITRETINOIN SONO FORMATI ALLINTERNO DELLE CELLULE
PER OSSIDAZIONE DEL RETINOLO ,AZIONE DEI RETINOIDI SI SVOLGE NEL NUCLEO DELLA CELLULA IN
SEGUITO AL LEGAME CON UNA SERIE DI RECETTORI DETTI 2!2 RETINOID ACID RECEPTORS E 282
RETINOID h8v RECEPTORS $I OGNUNA DELLE DUE CLASSI DI RECETTORI ESISTONO TRE ISOTIPI D
E J 1UESTI RECETTORI UNITAMENTE AI RECETTORI PER LA VITAMINA $ PER LORMONE TIROIDEO E
PER GLI STEROIDI ESTROGENI ANDROGENI PROGESTINICI E GLUCOCORTICOIDI APPARTENGONO ALLA
SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI NUCLEARI PER GLI STEROIDI COINVOLTI NELLA REGOLAZIONE SELETTIVA
DELLA TRASCRIZIONE DI GENI SPECIlCI CHE CONTROLLANO LA DIFFERENZIAZIONE E LA PROLIFERAZIONE
CELLULARE ) RECETTORI 2!2 4ABELLA LEGANO SIA IL TRETINOIN CHE LALITRETINOIN MA NON
LISOTRETINOIN 1UESTO TUTTAVIA PRESUMIBILMENTE Ò UN PROFARMACO POICHÏ FACILMENTE
VIENE ISOMERIZZATO A TRETINOIN ) RECETTORI 282 LEGANO SOLO LALITRETINOIN CHE POTENDOSI
ANCHE LEGARE AI RECETTORI 2!2 Ò UN PAN AGONISTA 4UTTAVIA POICHÏ IL TRETINOIN PUÛ ESSERE
METABOLIZZATO A ALITRETINOIN Ò DA CONSIDERARSI UN LIGANDO POTENZIALE PER 282 IN VIVO
3ONO STATI PRODOTTI VARI RETINOIDI SINTETICI SPECIlCI PER OGNI FAMIGLIA DI RECETTORI O PER I
SINGOLI ISOTIPI !LCUNI COME IL BEXAROTENE SONO SELETTIVI PER 282 COSIDDETTI REXINOIDI
ED HANNO GIË TROVATO APPLICAZIONE CLINICA !LTRI SELETTIVI PER 2!2 PER ES ,' E
4!# SONO IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA 4ALORA COME NEL CASO DELLA FENRETINIDE
. ; IDROSSIFENIL= RETINAMIDE IL RECETTORE NON Ò STATO ANCORA IDENTIlCATO
! SEGUITO DELLINTERAZIONE TRA ACIDO RETINOICO E RECETTORI QUESTI FORMANO DEGLI OMODIMERI
2!2 2!2 O PIá FREQUENTEMENTE DEGLI ETERODIMERI 2!2 282 ) RECETTORI COSÖ ATTIVATI
SI LEGANO A SPECIlCHE SEQUENZE NUCLEOTIDICHE DI DETERMINATI GENI RETINOIC TARGET GENES DE
NOMINATE RETINOIC ACID RESPONSE ELEMENTS 2!2% O RETINOID 8 RESPONSE ELEMENTS 282%
REGOLANDONE LA TRASCRIZIONE ,ONCOPROTEINA CODIlCATA DAL GENE DI FUSIONE GENERATO DALLA
TRASLOCAZIONE PRESENTE NELLA LEUCEMIA PROMIELOCITICA ACUTA 0-, 2!2D REPRIME LA
TRASCRIZIONE DEI GENI CHE INDUCONO LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE RECLUTANDO ($!# ,A
RESISTENZA ALLAZIONE DIFFERENZIANTE DELLACIDO ALL TRANS RETINOICO IN PAZIENTI CON LEUCEMIA
PROMIELOCITICA ACUTA PUÛ ESSERE SUPERATA DALLA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI INIBITORI
DELLACETIL TRANSFERASI ,IMPORTANZA DEI RECETTORI 282 Ò EVIDENZIATA DALLA LORO CAPACITË DI
4ABELLA !TTIVAZIONE SELETTIVA DEI RECETTORI PER I RETINOIDI
!TTIVAZIONE
2ETINOIDE 2!2 282
4RETINOIN ACIDO ALL
TRANS
RETINOICO 8
)SOTRETINOIN ACIDO
CIS
RETINOICO
8
!LITRETINOIN ACIDO
CIS
RETINOICO 8 8
"EXAROTENE 8
$OPO CONVERSIONE IN TRETINOIN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FORMARE ETERODIMERI CON VARI ALTRI MEMBRI DELLA SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI PER GLI STEROIDI
QUALI IL RECETTORE PER LA VITAMINA $ IL RECETTORE PER LORMONE TIROIDEO E IL PEROXISOME PRO
LIFERATOR
ACTIVATED RECEPTOR
J 00!2J 1UESTULTIMO Ò IMPLICATO NELLA REGOLAZIONE DELLA
TRASCRIZIONE DI GENI CHE INDUCONO LA DIFFERENZIAZIONE DEGLI ADIPOCITI 3ONO NOTI VARI LIGANDI
NATURALI E SINTETICI DI 00!2J )L TROGLITAZONE APPARTENENTE ALLA CLASSE DEI TIAZOLINEDIONI Ò
UN LIGANDO AGONISTA DI 00!2J USATO SOPRATTUTTO COME AGENTE ANTIDIABETICO MA DI RECENTE
RIPORTATO IN GRADO DI INDURRE LA DIFFERENZIAZIONE DI ALCUNI LIPOSARCOMI
,ESPRESSIONE DEL GENE PUÛ ESSERE REPRESSA DALLA METILAZIONE DEL $.! CHE AVVIENE
IN GENERE IN CORRISPONDENZA DELLATOMO DI CARBONIO IN POSIZIONE # DELLA CITOSINA
MEDIANTE IL TRASFERIMENTO DI UN GRUPPO METILICO FORNITO DALLA 3
ADENOSIL METIONINA AD
OPERA DI $.! METILTRANSFERASI $.-4 !LCUNE $.-4 SONO SPECIlCHE PER LISTONE ( E
PROVVEDONO ALLA METILAZIONE DELLA LISINA IN POSIZIONE NELLA CODA DELLISTONE CREANDO UN
SITO DI LEGAME METIL
LISINA PER HA (0 HETEROCHROMATIN PROTEIN CHE Ò UNA MOLECOLA CHE
REPRIME LESPRESSIONE DEL GENE )L GENE SILENCING INDOTTO DALLA METILAZIONE PUÛ ESSERE ANCHE
MEDIATO DALLE METHILCYTOSINE
BINDING PROTEINS5NA DI QUESTE PROTEINE -E#0 METHYL
#P'
BINDING PROTEIN RECLUTA UNA ISTONE DEACETILASI CHE DETERMINA LA CONDENSAZIONE
DELLA CROMATINA CHE PERTANTO ASSUME LA CONlGURAZIONE INATTIVA &IG
6I SONO DUE MODALITË DI METILAZIONE DEL $.! NEL GENOMA ,A PRIMA SI VERIlCA DAPPERTUTTO
NELLORGANISMO A CARICO DI GENI CHE HANNO UNESPRESSIONE TESSUTO
SPECIlCA E SI ASSOCIA
ALLA SOPPRESSIONE DELLA FUNZIONE DEL GENE GENE SILENCING ,A SECONDA INTERESSA LE RE
GIONI RICCHE DI DINUCLEOTIDI #
' O #P' CYTOSINE
PHOSPHATE
GUANINE DENOMINATE #P'
ISLANDS 1UESTE ISOLE NORMALMENTE NON SONO METILATE E SI TROVANO NELLA REGIONE PROMOTER
O NEL PRIMO ESONE DEI GENI HOUSEKEEPING CIOÒ DEI GENI CHE RESTANO COSTITUTIVAMENTE
ATTIVI IN QUASI TUTTE LE CELLULE GENI COSTITUTIVI DISTINTI DA GENI INDUCIBILI CHE SONO QUELLI
TRASCRITTI SOLO DOPO STIMOLI SPECIlCI )N ALCUNE CIRCOSTANZE INVECE LE ISOLE #P' SONO
METILATE COME NEL CASO DEL CROMOSOMA 8 INATTIVO EVIDENZIANDO CHE LA METILAZIONE Ò
UN MECCANISMO EPIGENETICO CHE SERVE OLTRE CHE PER SOPPRIMERE LA FUNZIONE DI UN GENE
IN GENERALE ANCHE PER MARCARE IMPRINTING IL CROMOSOMA 8 INATTIVO IN PARTICOLARE 0ER
IMPRINTING SI INTENDE UNA MODIlCAZIONE EPIGENETICA DI UNO SPECIlCO ALLELE DI UN GENE
O DEL CROMOSOMA IN CUI RISIEDE NEL GAMETE O NELLO ZIGOTE CHE COMPORTA UNA DIFFERENTE
ESPRESSIONE DEI DUE ALLELI DI UN GENE NELLE CELLULE SOMATICHE DEI DISCENDENTI
,A PERDITA DELLIMPRINTING LOSS OF IMPRINTING ,/) Ò UNALTERAZIONE SCOPERTA DI RECENTE
CHE COMPORTA LATTIVAZIONE DI UNA COPIA NORMALMENTE SILENTE DI GENI CHE PROMUOVONO
LA CRESCITA EO LA SOPPRESSIONE DI UNA COPIA DI GENI ONCOSOPPRESSORI NORMALMENTE TRA
&IG #ONDENSAZIONE DELLA CROMATINA INDOTTA DA -E#0 E ($!# -4 METILTRANSFERASI -#
METILCITOSINA -%#0 METHYLCYTOSINE
BINDING PROTEIN ($!# ISTONE DEACETILASI
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&IG 4RASFORMAZIONE DELLA CITOSINA IN TIMINA
SCRITTI 3ONO ORMAI NUMEROSI GLI ESEMPI DI ,/) NEI TUMORI PER ES TUMORE DI 7ILMS
EPATOBALSTOMA SARCOMA DI %WING RABDOMIOSARCOMA TUMORI DEL COLON CERVICE UTERINA
POLMONE PROSTATA ESOFAGO TUMORI GERMINALI CORIONCARCINOMA CHE INDICANO COME QUESTA
ALTERAZIONE SIA UNA DELLE PIá FREQUENTI NELLE NEOPLASIE UMANE #OMPLESSIVAMENTE NEI
TUMORI ESISTE UNA IPOMETILAZIONE DIFFUSA CON IPERMETILAZIONE REGIONALE INTERESSANTE LE
ISOLE #P' ,A IPERMETILAZIONE SOPPRIME LATTIVITË DI VARI GENI ONCOSOPPRESSORI PER ES
#$+.!P 2" H-,( "2#! 6(,
,A METILAZIONE DELLA CITOSINA INOLTRE COMPORTA UNELEVATA PROBABILITË DI MUTAZIONE
DOVUTA AL FATTO CHE LA
METILCITOSINA TENDE AD ANDARE INCONTRO A DEAMINAZIONE PER FOR
MARE TIMINA DETERMINANDO UNA TRASCRIZIONE #o4 O 'o! SUL lLAMENTO OPPOSTO &IG
#IÛ PUÛ SPIEGARE PERCHÏ AL CONTRARIO DI QUANTO SI VERIlCA A CARICO DEI DINUCLEOTIDI
#P' SPARSI NEL GENOMA LE ISOLE #P' NON SONO NORMALMENTE METILATE E COINCIDONO CON
REGIONI DI TRASCRIZIONE 0Iá IMPORTANTE Ò PERÛ IL FATTO CHE LA IPERMUTABILITË DELLA
ME
TILCITOSINA PUÛ GENERARE MUTAZIONI COINVOLTE NEL PROCESSO NEOPLASTICO COME NEL CASO DI
ALCUNE MUTAZIONI DI P
,A INIBIZIONE DELLA IPERMETILAZIONE PRESENTE IN VARI TUMORI SI Ò DIMOSTRATA CAPACE DI
RIPRISTINARE LESPRESSIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI E DI ESERCITARE EFFETTI ANTITUMORALI SIA
IN VITRO CHE IN VIVO
&INORA SONO STATI STUDIATI CLINICAMENTE INIBITORI DELLA METILAZIONE DEL $.! ANALOGHI
DELLA DEOSSICITIDINA
AZACITIDINA
AZA
DEOSSICITIDINA
E
$
ARABINOFURANOSIL
AZACITOSINA E DIIDRO
AZACITIDINA !TTIVITË ANTILEUCEMICA Ò RIPORTATA PER I PRIMI DUE )N
STUDIO Ò ANCHE UN OLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO CONTRO LM2.! DELLA $.-4
!NTIGENI DI SUPERlCIE
5NA MODALITË IMPIEGATA PER CONTRASTARE LEVOLUZIONE DI UNA NEOPLASIA Ò QUELLA DI INTERAGIRE
SPECIlCAMENTE CON ANTIGENI NATURALMENTE ESPRESSI SULLA SUPERlCIE DELLA CELLULA USANDO
ANTICORPI MONOCLONALI -AB 1UESTO APPROCCIO Ò STATO PARTICOLARMENTE SVILUPPATO PER I
LINFOMI NON
(ODGKIN A CELLULE " CHE ESPRIMONO SPECIlCHE MOLECOLE DI SUPERlCIE QUALI
#$ #$ #$ #$
)L PRIMO -AB A RISULTARE EFlCACE Ò STATO IL RITUXIMAB APPROVATO NEL PER IL TRATTAMENTO
DI ,.( A BASSO GRADO A CELLULE " #$ IN RICADUTA O REFRATTARI 3UCCESSIVAMENTE ALTRI
-AB ANTI
#$ SONO STATI DISPONIBILI PER USO CLINICO QUALI IBRITUMOMAB E TOSITUMOMAB
!LEMTUZUMAB Ò INVECE DIRETTO CONTRO #$
,ANTIGENE #$ Ò SOPRATTUTTO ESPRESSO SULLE CELLULE " FOLLICOLARI MANTELLARI E DELLA ZONA
MARGINALE MENTRE BASSA Ò LA SUA ESPRESSIONE SULLE CELLULE " DEI CENTRI GERMINATIVI .ELLE
NEOPLASIE A CELLULE " #$ Ò ESPRESSO NEL
DEI CASI ,ANTICORPO ,, INIZIALMENTE
DENOMINATO (0"
Ò UN -AB MURINO )G'A DIRETTO CONTRO #$ ,A VERSIONE UMANIZZATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)G' DI QUESTO ANTICORPO EPRATUZUMAB Ò STATA SVILUPPATA PER RIDURRE LIMMUNOGENICITË
ED Ò RISULTATA ATTIVA NEI ,.( INDOLENTI
'LI ANTICORPI MONOCLONALI POSSONO ESSERE USATI IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI CITOTOSSICI 'IË
DISPONIBILE PER USO CLINICO Ò GEMTUZUMAB OZOGAMICINA COSTITUITO DA UN -AB ANTI #$
LEGATO COVALENTEMENTE AD UN DERIVATO DELLA CALICHEAMICINA DOTATO DI POTENTE ATTIVITË
CITOTOSSICA )N VIA DI SVILUPPO Ò LANTICORPO #-# COSTITUITO DA QUESTO STESSO AGENTE
CITOTOSSICO LEGATO AD UN -AB UMANIZZATO RIVOLTO CONTRO LANTIGENE #$
!LTRI ANTICORPI SONO DIRETTI CONTRO ANTIGENI DI TIPO DIVERSO COME NEL CASO DI APOLIZUMAB
CHE RICONOSCE UN DETERMINANTE POLIMORFO DENOMINATO ANTIGENE )$
0ROTEASOMA
)L MANTENIMENTO DELLOMEOSTASI CELLULLARE E LA CAPACITË DELLE CELLULE DI RISPONDERE AL PRO
PRIO MICROAMBIENTE DIPENDONO DALLA DEGRADAZIONE ORDINATA DI PROTEINE REGOLATORIE E DEI
LORO INIBITORI )L PROTEASOMA HA UNA FUNZIONE ESSENZIALE NEL PROCESSO DI DEGRADAZIONE DELLE
PROTEINE NON SOLTANTO DI QUELLE ALTERATE MA ANCHE DI QUELLE COINVOLTE IN ATTIVITË CELLULARI
VITALI POICHÏ LA RAPIDA ED IRREVERSIBILE DEGRADAZIONE DI PROTEINE CHIAVE Ò INDISPENSABILE
PER LATTIVAZIONE O LINIBIZIONE DI FUNZIONI CORRELATE ALLA DIFFERENZIAZIONE PROLIFERAZIONE
E SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA
)L PROTEASOMA Ò UN COMPLESSO MULTIPROTEICO 3 PRESENTE NEL CITOPLASMA E NEL NUCLEO
DI TUTTE LE CELLULE EUCARIOTICHE COSTITUITO DA UN CORE CILINDRICO CATALITICO 3 ASSOCIATO A
DUE UNITË REGOLATORIE 3 UNA AD OGNI ESTREMITË DEL CORE &IG
,E PROTEINE DESTINATE AD ESSERE DEGRADATE SONO MARCATE CON UBIQUITINA PER POTER ESSERE
RICONOSCIUTE DAL COMPLESSO PROTEOLITICO )L PROCESSO DI UBIQUITINAZIONE AVVIENE ATTRAVERSO
TRE TAPPE &IG A LUBIQUITINA Ò INIZIALMENTE ATTIVATA DALLENZIMA % UBIQUITIN
ACTIVATING ENZYME B QUINDI Ò TRASFERITA ALLENZIMA % UBIQUITIN CONJUGATING ENZYME C
GLI ENZIMI % UBIQUITIN PROTEIN LIGASES RICONOSCONO MOTIVI DI DEGRADAZIONE SU SPECIlCI
SUBSTRATI E CATALIZZANO IL TRASFERIMENTO DELLUBIQUITINA DA % ALLA PROTEINA DA DEGRADARE
)NIZIALMENTE UNA SINGOLA MOLECOLA DI UBIQUITINA Ò LEGATA AD UNA LISINA DELLA PROTEINA SUB
STRATO 1UINDI SONO AGGIUNTE ALTRE MOLECOLE DI UBIQUITINA IN MODO DA FORMARE UNA CATENA
POLIUBIQUITINICA 1UESTA SI LEGA AD UN RECETTORE PRESENTE SUL COMPLESSO REGOLATORIO 3
5NA VOLTA RICONOSCIUTA DAL COMPLESSO REGOLATORIO LA CATENA UBIQUITINICA VIENE RIMOSSA
&IG )L PROTEASOMA 3
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
E LA PROTEINA VIENE DENATURATA AD OPERA DI !40ASI CHE PROVVEDONO ANCHE AD INDIRIZZARE
IL SUBSTRATO NELLA CAMERA PROTEOLITICA COSTITUITA DA UN CANALE NEL CENTRO DEL COMPLESSO
3 1UESTO Ò FORMATO DA QUATTRO ANELLI MULTIPROTEICI SOVRAPPOSTI I DUE ANELLI ESTERNI
SUBUNITË D SI LEGANO ALLE PARTICELLE REGOLATORIE 3 E FORMANO UNO STRETTO CANALE CHE
PERMETTE SOLO ALLE PROTEINE DENATURATE DI ENTRARE NELLA CAMERA PROTEOLITICA FORMATA DAI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG !TTIVAZIONE DI .&N" &ATTORI DI CRESCITA ANTIGENI RADIOTERAPIA O FARMACI CHEMIOTERAPICI ATTIVANO
VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI CHE INDUCONO LA FOSFORILAZIONE DI )N" E LA SUA DEGRADAZIONE AD OPERA DEL PRO
TEASOMA 6IENE COSÖ RILASCIATO IL FATTORE DI TRASCRIZIONE .&N" CHE GIUNTO NEL NUCLEO ATTIVA LA TRASCRIZIONE
DI GENI CHE CODIlCANO FATTORI DI CRESCITA MOLECOLE DI ADESIONE PROTEINE ANTIAPOPTOTICHE
)N DElNITIVA LA PROLIFERAZIONE E LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE DIPENDONO
DALLATTIVITË DI PROTEINE REGOLATE DAL PROTEASOMA 3E QUESTO VIENE INIBITO LA CELLULA NON
PUÛ EFFETTUARE LA DEGRADAZIONE DI PROTEINE COINVOLTE IN VARIE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI
E LALTERAZIONE DI QUESTE VIE PUÛ INDURRE LA CELLULA A MORTE INIBENDO PERTANTO LA CRESCITA
NEOPLASTICA 6ARI COMPOSTI NATURALI PER ES LACTACISTINA EPOSSICHETONI E SINTETICI PER
ES PEPTIDI ALDEIDI PEPTIDI VINIL SULFONI SONO IN GRADO DI INIBIRE IL PROTEASOMA LEGANDOSI
AI SITI ATTIVI DEL CORE 3 ED INTERFERENDO ESSENZIALMENTE CON LATTIVITË CHIMOTRIPSINA
SIMILE 1UESTI COMPOSTI HANNO SCARSA SPECIlCITË O CARATTERISTICHE CINETICHE INTRACELLULARI
CHE LI RENDONO POCO ADATTI AD ESSERE USATI COME FARMACI 3OSTITUENDO IL GRUPPO ALDEIDICO
NEI PEPTIDI SINTETICI CON ACIDO BORONICO SONO STATI OTTENUTI PEPTIDI BARONATI CON ATTIVITË
ANTI
PROTEASOMA PIá POTENTE E SPECIlCA 4RA QUESTI IL BORTEZOMIB Ò IL PRIMO INIBITORE
DEL PROTEASOMA RECENTEMENTE APPROVATO PER USO CLINICO
#HAPERONES
!LCUNI POLIPEPTIDI IN GRADO DI LEGARE PROTEINE SONO DENOMINATI CHAPERONES NUCLEARI E
SONO SUDDIVISI IN A NUCLEOPLASMINE IMPLICATE NELLASSEMBLAGGIO DEI NUCLEOSOMI B
CHAPERONINE CHE LEGANO PROTEINE NON RIPIEGATE E PREVENGONO LAGGREGAZIONE C PRO
TEINE DA SHOCK TERMICO HEAT
SHOCK PROTEINS (30 IMPLICATE NELLE RISPOSTE INDUCIBILI
DALLO STRESS 1UESTE ULTIME HANNO ACQUISITO IMPORTANZA IN ONCOLOGIA COME BERSAGLIO
TERAPEUTICO ,E (SP SONO COSÖ CHIAMATE PERCHÏ LA LORO SINTESI AUMENTA IN SEGUITO AD
UNO SHOCK TERMICO MENTRE GENERALMENTE IN QUESTE CONDIZIONI SI HA UNA RIDOTTA SINTESI
DELLA MAGGIOR PARTE DELLE PROTEINE CELLULARI /LTRE CHE DAL CALORE LA SINTESI DI QUESTE
PROTEINE Ò MODULATA DA VARIE ALTRE CONDIZIONI DI STRESS QUALI PRIVAZIONI DI NUTRIENTI
OSSIDAZIONE ECC -OLTE (SP FORMANO COMPLESSI MULTIMOLECOLARI CHE LEGANO ALTRE
PROTEINE DETTE CLIENTI INmUENZANDONE IL DESTINO IN VARIO MODO RIPIEGAMENTO DELLE
PROTEINE TRASPORTO INTRACELLULARE DELLE PROTEINE RIPARAZIONE O DEGRADAZIONE DI PROTEINE
PARZIALMENTE DENATURATE ECC
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
4ABELLA ) TRE TIPI PIá IMPORTANTI DI HEAT SHOCK PROTEIN
0ROTEINA %SEMPI &UNZIONI
(SP #HAPERONINE &ACILITA IL RIPIEGAMENTO DELLE PROTEINE PREVIENE LAGGREGAZIONE DELLE
#RISTALLINA PROTEINE
(SP (SC !40ASI &ACILITA IL RIPIEGAMENTO DELLE PROTEINE PREVIENE LAGGREGAZIONE DELLE
"I0 LEGA )G' PROTEINE TERMOTOLLERANZA MEDIAZIONE DELLINlAMMAZIONE
(SP (SP 0REVIENE LAGGREGAZIONE DELLE PROTEINE FACILITA LA STABILIZZAZIONE DELLE
PROTEINE ACCOMPAGNA LE PROTEINE ATTRAVERSO LE MEMBRANE PER ES
TRASPORTO DEI RECETTORI DAL CITOPLASMA AL NUCLEO SI LEGA AI RECETTORI
DEGLI ORMONI STEROIDEI BLOCCA LATTIVITË DI PROTEINE MUTATE FACILITA
LATTIVAZIONE DI VARIE PROTEINE REGOLATE
)N RAPPORTO AL PESO MOLECOLARE SI DISTINGUONO VARIE FAMIGLIE DI (SP LE PIá IMPORTANTI
DELLE QUALI SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA
'LI STUDI ATTUALMENTE IN CORSO RIGUARDANO SOPRATTUTTO (SP CHE Ò LA PIá ABBONDANTE
PROTEINA CHAPERONE NEL CITOPLASMA %SISTONO DUE ISOFORME (SP D E (SP E AVENTI LA
STESSA FUNZIONE (SP Ò UN OMODIMERO FOSFORILATO CONTENENTE MOLECOLE DI FOSFATO
LEGATE COVALENTEMENTE SU OGNI MONOMERO )N SEGUITO AL LEGAME CON L!40 LO STATO CON
FORMAZIONALE DI (SP SI MODIlCA CONDIZIONANDO LE INTERAZIONI CON LE PROTEINE CLIENTI
E CON CO CHAPERONES
) LIVELLI DI (SP SONO REGOLATI ATTRAVERSO IL LEGAME CON (&3 HEART SHOCK FACTOR
UN FATTORE DI TRASCRIZIONE NORMALMENTE LEGATO AD (SP ED INATTIVO )N SEGUITO A STRESS
(3& SI SEPARA DA (SP Ò FOSFORILATO DA PROTEINCHINASI E FORMA TRIMERI CHE ENTRANO
NEL NUCLEO PER LEGARSI AL PROMOTER DEL GENE (SP E AD ALTRI GENI (SP $OPO ULTERIORE
FOSFORILAZIONE VIENE TRASCRITTO 2.! DI (SP IN MODO DA POTER FORMARE UN NUOVO
COMPLESSO CHAPERONE (SP
(SP Ò UN CHAPERONE IMPORTANTE PER NUMEROSE PROTEINE CLIENTI RAPPRESENTATE SOPRATTUTTO
DA FATTORI DI TRASCRIZIONE E POLIMERASI PER ES %2 0G2 !2 P TELOMERASI HYPOXIA
INDUCIBLE FACTOR E PROTEINCHINASI %'&2 (%2 !KT -%+ 2AF #$+ E PERTANTO Ò
UN BERSAGLIO POTENZIALE DELLA TERAPIA ANTITUMORALE ,A SUA FUNZIONE Ò INIBITA DA UNA CLASSE
DI ANTIBIOTICI BENZOCHINONICI QUALI GELDANAMICINA E ERBIMICINA CHE SI LEGANO AL SITO DI
LEGAME PER L!40 NEL DOMINIO . TERMINALE DI (SP DETERMINANDO LA DISTRUZIONE DEL
COMPLESSO CHAPERONE E QUINDI LA DEGRADAZIONE PROTEOLITICA DI VARIE PROTEINE SUBSTRATO
,A GELDANAMICINA ISOLATA NEL DAL BRODO DI COLTURA DI 3TREPTOMYCES HYGROSCOPICUS
VAR GELDANUS VAR NOVA SI Ò RIVELATA MOLTO TOSSICA IN STUDI PRECLINICI 0Iá RECENTEMENTE
UN SUO ANALOGO !!' ALLILAMINO DEMETOSSIGELDANAMICINA Ò ENTRATO IN FASE
DI SPERIMENTAZIONE CLINICA COME AGENTE IN GRADO DI BLOCCARE LATTIVITË DI (SP CON UN
PROlLO TOSSICOLOGICO ACCETTABILE ,E POTENZIALI APPLICAZIONI DI QUESTO INIBITORE DI (SP
SONO MOLTEPLICI PUÛ ANTAGONIZZARE LANGIOGENESI INDOTTA DA IPOSSIA PUÛ ESSERE USATO IN
CASO DI RESISTENZA DI "#2 !", ALLIMATINIB O DI %2 ALLENDOCRINOTERAPIA O NEI TUMORI CHE
ESPRIMONO (%2 O !KT IN ASSOCIAZIONE A TAXANI TRASTUZUMAB INIBITORI DEL PROTEASOMA
PUÛ AGIRE COME RADIOSENSIBILIZZANTE E COME SENSIBILIZZANTE ALLIPOSSIA
5NALTRA APPLICAZIONE DELLE HEAT SHOCK PROTEINS DERIVA DALLUSO DI QUESTE PROTEINE RICAVATE
DA UNO SPECIlCO TUMORE PER PRODURRE UN VACCINO µ STATO EVIDENZIATO INFATTI CHE NON Ò
POSSIBILE STIMOLARE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA CONTRO UN QUALSIVOGLIA TUMORE USANDO COM
PLESSI (SP RICAVATI DA TESSUTI NON NEOPLASTICI POICHÏ NON ESISTONO DIFFERENZE TRA GENI (SP
DEL TESSUTO NORMALE E DEL TESSUTO NEOPLASTICO ,IMMUNOGENICITË SPECIlCA DEI COMPLESSI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
(SP DERIVATI DA TESSUTO NEOPLASTICO RISIEDE NEL FATTO CHE ALLE PROTEINE (SP SONO LEGATI NON
COVALENTEMENTE BREVI PEPTIDI µ STATO COSÖ POSSIBILE PREPARARE VACCINI CON QUESTE (SP LEGATE
A PEPTIDI CAPACI DI STIMOLARE LA RISPOSTA DI CELLULE 4 #$ NONOSTANTE LA SOMMINISTRAZIONE
ESOGENA 5NO STUDIO %/24# ATTUALMENTE IN CORSO VALUTA LEFlCACIA DI UN VACCINO AUTOLOGO
DENOMINATO (300#
TUMOR
DERIVED GYCOPROTEIN GP HEART SHOCK PROTEIN
PEPTIDE
COMPLEX ONCOPHAGE NEL TRATTAMENTO ADIUVANTE DI PAZIENTI CON MELANOMA
#%458)-!"
3INONIMI )-#
# # %RBITUX
#HIMICA !NTICORPO MONOCLONALE )G' CHIMERICO UMANO E MURINO
ANTI
%'&2 (A UN PESO MOLECOLARE DI CIRCA K$
-ECCANISMO 3I LEGA AD %'&2 CON AFlNITË MAGGIORE RISPETTO A %'& E 4'&D
DAZIONE E BLOCCA COMPETITIVAMENTE LAZIONE CELLULARE DI QUESTI LIGANDI
NATURALI )NOLTRE DETERMINA LINTERNALIZZAZIONE DEL RECETTORE PER
CUI INDUCE UNA DOWN
REGULATION DI %'&2
)NIBISCE LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE IN ' AUMENTANDO
LESPRESSIONE DI PKIP UN INIBITORE DEL CICLO CELLULARE
)NDUCE LAPOPTOSI CELLULARE MODIlCANDO IL RAPPORTO "AX"CL
E AUMENTANDO LESPRESSIONE DI CASPASI APOPTOTICHE
$IMINUISCE LA PRODUZIONE AUTOCRINA DI FATTORI DI CRESCITA QUALI
4'&D AMlREGULINA E CRIPTO E DI FATTORI ANGIOGENETICI QUALI
6%'& B&'& E ),
)NIBISCE I PROCESSI DI INVASIONE E METASTASI ATTRAVERSO LINIBI
ZIONE DELLESPRESSIONE E DELLATTIVITË DI MOLECOLE CHE INTERFE
RISCONO CON LADESIONE DELLE CELLULE TUMORALI QUALI --0
3OMMINISTRAZIONE $OSE INIZIALE DI MGM IN INF EV DI H 1UINDI MGM
IN INF EV DI H OGNI SETT COME TERAPIA DI MANTENIMENTO
&ARMACOCINETICA 6OLUME MEDIO DI DISTRIBUZIONE DI
M,KG APPROSSI
MATIVAMENTE EQUIVALENTE AL VOLUME PLASMATICO
,A CLEARANCE AVVIENE SOPRATTUTTO ATTRAVERSO IL LEGAME A %'&2
CHE COMPORTA LINTERNALIZZAZIONE DEL COMPLESSO ANTICORPO
RE
CETTORE CON CONSEGUENTE RIMOZIONE DEL CETUXIMAB DAL CIRCOLO
,A CLEARANCE DIMINUISCE CON LAUMENTARE DELLA DOSE SUGGE
RENDO UNA SATURAZIONE DEI PROCESSI METABOLICI ED UNA FARMA
COCINETICA NON LINEARE ALLE DOSI BASSE
.ELLE DONNE LA CLEARANCE Ò RISULTATA DEL INFERIORE A QUELLA
OSSERVATA NEGLI UOMINI
%MIVITA MEDIA DI H RANGE
H
,EFlCACIA DEL CETUXIMAB Ò MASSIMA ALLORCHÏ I LIVELLI SIERICI
SATURANO COMPLETAMENTE %'&2 #IÛ SI OTTIENE CON UNA DOSE
INIZIALE DI
MGM SEGUITA DA
MGM SOM
MINISTRATI SETTIMANALMENTE
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
,A CONCENTRAZIONE PLASMATICA RAGGIUNGE LO STEDY STATE DOPO
LA A INFUSIONE SETTIMANALE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE IN GENERE LIEVE MODERATA
A .AUSEA VOMITO
B !NORESSIA
C $IARREA STIPSI
%MATOLOGICA RARA
A ,EUCOPENIA
B !NEMIA
2EAZIONI DI IPERSENSIBILITË 2EAZIONI INFUSIONALI SONO RIPORTATE
NEL DEI CASI GRAVI NEL DEI PAZIENTI RARAMENTE SONO
FATALI .EL DEI CASI LE REAZIONI GRAVI COMPAIONO DURANTE
LA PRIMA INFUSIONE NONOSTANTE LA PREMEDICAZIONE CON ANTISTA
MINICI 3ONO CARATTERIZZATE DA UN INIZIO RAPIDO CON BRONCOSPA
SMO ORTICARIA EO IPOTENSIONE E RICHIEDONO LA SOSPENSIONE
IMMEDIATA E LINTERRUZIONE DElNITIVA DEL TRATTAMENTO
,E REAZIONI INFUSIONALI DI ENTITË LIEVE MODERATA POSSONO
ESSERE TRATTATE RALLENTANDO LA VELOCITË DELLA SOMMINISTRAZIONE
DEL FARMACO E SOMMINISTRANDO ULTERIORI DOSI DI ANTISTAMINICI
.EI CICLI SUCCESSIVI LA VELOCITË DI INFUSIONE DOVRË ESSERE PER
MANENTEMENTE RIDOTTA DEL
$ERMATOLOGICA 3I OSSERVA IN CIRCA IL DEI CASI ED Ò GRAVE
NEL DEI PAZIENTI
A %RUZIONE ACNEIFORME 3I RITIENE SIA DOVUTA ALLINTERFERENZA
DEL CETUXIMAB COL RUOLO lSIOLOGICO DELL%'&2 A LIVELLO CU
TANEO 3I LOCALIZZA INIZIALMENTE AL VISO AL DORSO ED ALLA PARTE
SUPERIORE DEL TORACE MA PUÛ ESTENDERSI ANCHE ALLE ESTREMI
TË 'ENERALMENTE COMPARE ENTRO LE PRIME DUE SETTIMANE DI
TERAPIA 0OSSONO ASSOCIARSI SECCHEZZA E lSSURAZIONE DELLA
CUTE E PROCESSI INlAMMATORI E INFETTIVI SEPSI E ASCESSI DA
3AUREUS #ONSIDERARE LUSO DI UNA TERAPIA ANTIBIOTICA LOCALE
EO SISTEMICA NON USARE CORTICOSTEROIDI PER USO TOPICO
,ERUZIONE CUTANEA REGREDISCE CON LA CESSAZIONE DEL TRATTA
MENTO MA NEL DEI PAZIENTI PERSISTE PER OLTRE MESE
DOPO IL TERMINE DELLA TERAPIA
B 0RURITO ALTERAZIONI UNGUEALI ALOPECIA
-ISCELLANEA
A !STENIA
B #EFALEA DOLORE ADDOMINALE
C 0OLMONITE INTERSTIZIALE
D )NSONNIA DEPRESSIONE
E $ISIDRATAZIONE CIRCA
F %DEMA PERIFERICO
G )NSUFlCIENZA RENALE
!NTICORPI NON NEUTRALIZZANTI ANTI CETUXIMAB
)NDICAZIONI #ARCINOMA COLORETTALE METASTATICO ESPRIMENTE %'&2 IN PAZIENTI
REFRATTARI ALLIRINOTECAN )N GENERE SI USA IN ASSOCIAZIONE AL RE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
GIME TERAPEUTICO PRECEDENTE AL QUALE IL PAZIENTE ERA DIVENTATO
RESISTENTE
#ARCINOMA DEL DISTRETTO CERVICO
CEFALICO
#ARCINOMA POLMONARE
2ESISTENZA .ON CARATTERIZZATA
)NTERAZIONI .ON SONO RIPORTATE INTERAZIONI FARMACOCINETICHE CON CISPLATINO
FARMACOLOGICHE DOCETAXEL mUOROURACILE E IRINOTECAN
0RECAUZIONI 3I PUÛ SOMMINISTRARE UNA DOSE TEST DI MG EV IN MIN
PRIMA DELLINFUSIONE INIZIALE PER EVIDENZIARE PRECOCEMENTE
EVENTUALI REAZIONI ALLERGICHE 4UTTAVIA IL TEST NON Ò IN GRADO DI
IDENTIlCARE IN MANIERA AFlDABILE I PAZIENTI A RISCHIO DI GRAVI
REAZIONI ALLERGICHE
µ OPPORTUNO PRATICARE UNA PREMEDICAZIONE CON ANTISTAMINICI
PER ES DIFENIDRAMINA MG EV
$URANTE LINFUSIONE E NEI SUCCESSIVI MIN CONTROLLARE I SEGNI
VITALI E LA COMPARSA DI EVENTUALI REAZIONI DI IPERSENSIBILITË µ
OPPORTUNO AVERE A DISPOSIZIONE TUTTO LOCCORRENTE PER IL TRAT
TAMENTO DI UNEVENTUALE REAZIONE INFUSIONALE GRAVE
)L PAZIENTE DOVREBBE LIMITARE LESPOSIZIONE AL SOLE ED USARE
UNA PROTEZIONE ADEGUATA POICHÏ LA LUCE SOLARE PUÛ ESACERBARE
LE EVENTUALI REAZIONI CUTANEE AL FARMACO
5SARE CON CAUTELA IN ASSOCIAZIONE A RADIOTERAPIA POICHÏ PUÛ
AUMENTARE LINCIDENZA E LA GRAVITË DELLE REAZIONI CUTANEE
)N PRESENZA DI TOSSICITË CUTANEA LIEVE
MODERATA NON SONO NE
CESSARIE MODIlCAZIONI DELLA DOSE DEL FARMACO 3E INVECE IL
PAZIENTE Ò ANDATO INCONTRO AD UNERUZIONE ACNEIFORME GRAVE
Ò NECESSARIO RIDURRE LA DOSE DI CETUXIMAB COME RIPORTATO NEL
RIQUADRO
2USH ACNEIFORME GRAVE #ETUXIMAB -IGLIORAMENTO -ODIlCAZIONE DELLA DOSE
EPISODIO 2ITARDARE INF DI SETT 3) #ONTINUARE MGM
./ 3OSPENDERE
EPISODIO #OME SOPRA 3) MGM
./ 3OSPENDERE
EPISODIO #OME SOPRA 3) MGM
./ 3OSPENDERE
EPISODIO 3OSPENDERE
%VITARE LALLATTAMENTO AL SENO POICHÏ LE )G' UMANE SONO
SECRETE NEL LATTE
0RIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO Ò NECESSARIO AVERE LEVIDENZA
IMMUNOISTOCHIMICA CHE IL TUMORE ESPRIME %'&2 4UTTAVIA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
NEGLI STUDI CONDOTTI LA PERCENTUALE DI RISPOSTE NON Ò RISULTATA
CORRELATA ALLA PERCENTUALE DI CELLULE POSITIVE O ALLINTENSITË
DELLESPRESSIONE DI %'&2
'%&)4).)"
3INONIMI :$ )RESSA
#HIMICA µ UNA ANILINOCHINAZOLINA
SINTETICA
-ECCANISMO )L MECCANISMO DAZIONE
DAZIONE NON Ò DEL TUTTO CARATTE
'ElTINIB
RIZZATO CLORO mUOROANILINO METOSSI
)NIBISCE LA FOSFORILAZIO MORFOLINO PROPOSSI CHINAZOLINA
NE INTRACELLULARE DI NU
MEROSE TIROSINCHINASI ASSOCIATE A RECETTORI TRANSMEMBRANARI
COMPRESA QUELLA DI %&'2
.ON Ò STATA OSSERVATA CORRELAZIONE TRA LESPRESSIONE DI %&'2
E LA RISPOSTA AL GElTINIB NÏ LEFlCACIA TERAPEUTICA Ò RISULTATA
MAGGIORE ALLORCHÏ IL FARMACO Ò STATO ASSOCIATO ALLA CHEMIOTE
RAPIA #IÛ Ò IN CONTRASTO CON QUANTO INVECE SI Ò VERIlCATO CON
IL TRASTUZUMAB CHE OLTRE AD AGIRE SOLO SE IL RECETTORE (%2 Ò
IPERESPRESSO HA PRODOTTO I RISULTATI MIGLIORI IN ASSOCIAZIONE A
FARMACI CHEMIOTERAPICI TRADIZIONALI
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO CON E SENZA CIBO
&ARMACOCINETICA !SSORBIMENTO ORALE LENTO CON BIODISPONIBILITË DEL )L CIBO
NON ALTERA LASSORBIMENTO DEL FARMACO
)L LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE ALBUMINA E D GLICOPROTEI
NA ACIDA Ò DEL ED Ò INDIPENDENTE DALLA CONCENTRAZIONE DEL
FARMACO
%STESA DISTRIBUZIONE NEI TESSUTI ,A CONCENTRAZIONE RAGGIUNGE
LO STEADY STATE ENTRO GIORNI
-ETABOLIZZATO DAL FEGATO SOPRATTUTTO AD OPERA DI #90!
$EI METABOLITI IDENTIlCATI IL PIá IMPORTANTE Ò / DESMETIL
GElTINIB CHE Ò MENO POTENTE DEL COMPOSTO MADRE
4 H ,ELIMINAZIONE Ò SOPRATTUTTO PER VIA EPATICA
MENTRE LESCREZIONE RENALE E DEI METABOLITI Ò DELLA DOSE
SOMMINISTRATA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE IN GENERE LIEVE
A .AUSEA E VOMITO
B $IARREA
C !NORESSIA
$ERMATOLOGICA
A 2USH
B !CNE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
C #UTE SECCA
D 0RURITO
/CULARE CONGIUNTIVITE BLEFARITE EROSIONE CORNEALE
!UMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA SOPRATTUTTO IN PAZIENTI GIË
SOFFERENTI DI IPERTENSIONE
-ISCELLANEA
A !STENIA
B 0OLMONITE INTERSTIZIALE
C 0ANCREATITE
D !UMENTO DELLE TRANSAMINASI
.OTA COMPLESSIVAMENTE SOLO IL DEI PAZIENTI INTERROMPE
LA TERAPIA PER TOSSICITË
)NDICAZIONI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE LOCALMENTE AVAN
PRINCIPALI ZATO O METASTATICO REFRATTARIO A REGIMI TERAPEUTICI A BASE DI
PLATINO ED AL DOCETAXEL
)L CARCINOMA BRONCHIOLO ALVEOLARE Ò PIá SENSIBILE ALLAZIONE
DI GElTINIB RISPETTO AGLI ALTRI ISTOTIPI
2ESISTENZA .ON CARATTERIZZATA
)NTERAZIONI #OMPOSTI CHE STIMOLANO #90! DILANTIN CARBAMAZEPINA
FARMACOLOGICHE RIFAMPICINA FENOBARBITAL RIDUCONO LATTIVITË DEL GElTINIB POICHÏ
NE AUMENTANO IL METABOLISMO
#OMPOSTI CHE INIBISCONO #90! KETOCONAZOLO ITRACONA
ZOLO ERITROMICINA CLARITROMICINA RIDUCONO IL METABOLISMO
DI GElTINIB E POSSONO AUMENTARNE LA TOSSICITË
'ElTINIB INIBISCE IL METABOLISMO EPATICO SISTEMA 0 DEI
DERIVATI CUMARINICI LA CUI ATTIVITË PUÛ AUMENTARE
0RECAUZIONI ,AUMENTO DELLA DOSE DI GElTINIB NON NE AUMENTA LEFlCACIA
-ONITORARE I PARAMETRI EMOCOAGULATIVI NEI PAZIENTI IN TERAPIA
CON DERIVATI CUMARINICI
!UMENTARE LA DOSE DI GElTINIB NEI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON
FENITOINA PER CONVULSIONI O METASTASI CEREBRALI
.EI PAZIENTI CHE PRESENTANO RUSH CUTANEO PUÛ ESSERE UTILE
LUSO TOPICO DI ANTIBIOTICI
%2,/4).)"
3INONIMI 4ARCEVA 3 #0
#HIMICA µ UNA ANILINOCHINAZOLINA
-ECCANISMO )NIBITORE SELETTIVO REVER
DAZIONE SIBILE DI %'&2 AGISCE %RLOTINIB
COMPETENDO COL SITO DI ; BIS METOSSI ETOSSI CHINAZOLIN
LEGAME PER L!40 YL= ; ETILFENIL=AMINA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
3OMMINISTRAZIONE MGDIE PO
&ARMACOCINETICA "EN ASSORBITO PER VIA ORALE
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
0ICCO PLASMATICI RAGGIUNTO IN MEDIA DOPO H
#MAX E !5# PROPORZIONALI ALLA DOSE SOMMINISTRATA NELLAMBITO DEL
RANGE DI
MGDIE 6ARIABILITË INTERINDIVIDUALE MODERATA
4 H AL GIORNO E H AL GIORNO
-ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO DAL CITOCROMO 0 AD UN METABOLITA
ATTIVO /
DEMETILATO /3)
,ESPOSIZIONE AD /3)
RISPETTO AL COMPOSTO MADRE Ò BASSA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A $IARREAIN GENERE INSORGE DOPO
SETT ED Ò AUTOLIMITANTE
O BEN CONTROLLATA DA TERAPIA SINTOMATICA LOPERAMIDE $I
ADO Ò GRAVE
B -UCOSITE
$ERMATOLOGICA
A 2ASH ACNEIFORME INTERESSA IL VISO E LA PARTE SUPERIORE DEL
TRONCO )N GENERE INIZIA DOPO
GIORNI RAGGIUNGE IL
MASSIMO NELLA A SETTIMANA E GRADUALMENTE REGREDISCE NO
NOSTANTE LA CONTINUAZIONE DEL TRATTAMENTO 4ALORA Ò GRAVE
-ISCELLANEA
A #EFALEA
B )PERBILIRUBINEMIA
)NDICAZIONI #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
PRINCIPALI /GGETTO DI STUDIO IN VARI TUMORI TRA CUI GLIOMI CARCINOMA DEL
PANCREAS DELLA MAMMELLA DELLOVAIO E DEL DISTRETTO CERVICO
CEFALICO
42!345:5-!"
3INONIMI (ERCEPTIN
#HIMICA µ UN ANTICORPO MONOCLONALE MURINO $ UMANIZZATO )G
' RICOMBINANTE CHE REAGISCE CON IL DOMINIO EXTRACELLULARE
%#$(%2 DEL RECETTORE (%2 1UESTO Ò UNA PROTEINA DI
K$ DENOMINATA ANCHE PROTEINA (%2 O P(%2 FACENTE PARTE
DELLA FAMIGLIA DEI RECETTORI PER L%'& µ CODIlCATO DAL GENE
(%2 CHE Ò UN PROTO ONCOGENE OMOLOGO AL GENE CHE CODIlCA
L%'&2
-ECCANISMO )L PRECISO MECCANISMO DAZIONE NON Ò NOTO
DAZIONE $ETERMINA UNA DOWNREGULATION DEL RECETTORE (%2
"LOCCA LA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE
)NIBISCE LA FOSFORILAZIONE DI (%2 EO LA CAPACITË DI TRASDUZIONE
DEI SEGNALI
)NDUCE LAPOPTOSI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0OSSONO ESSERE COINVOLTI MECCANISMI IMMUNOLOGICI QUALI
!$## E #$#
3OMMINISTRAZIONE $OSE INIZIALE DI CARICO DI MG+G IN INF EV DI MIN SEGUITA
DA DOSI SETTIMANALI DI MG+G IN INF EV DI MINUTI
&ARMACOCINETICA &ARMACOCINETICA DOSE DIPENDENTE CON SOMMINISTRAZIONI EV
SETTIMANALI %MIVITA MEDIA DI GIORNI E GIORNI CON DOSI
DI MG E MG 6D QUASI UGUALE A QUELLO PLASMATICO
M,+G
#ON DOSI DI CARICO MG+G SEGUITE DA DOSI DI MANTENIMENTO
MG+G SETTIMANALI EMIVITA MEDIA GIORNI RANGE
GG
.EL DELLE PAZIENTI CON CANCRO ALLA MAMMELLA Ò PRESENTE
%#$(%2 NEL SIERO ,E CONCENTRAZIONI SIERICHE DI TRASTUZUMAB
TENDONO AD ESSERE MINORI IN CASO DI LIVELLI ELEVATI DI %#$(%2
#IÛ PUÛ ESSERE SPIEGATO O DAL FATTO CHE SI FORMANO COMPLESSI
ANTIGENE ANTICORPO %#$(%2 nTRASTUZUMAB CHE SONO RAPIDA
MENTE ELIMINATI DAL SISTEMA RETICOLO ENDOTELIALE O DAL FATTO
CHE ESISTE UNA MASSA TUMORALE NOTEVOLE CHE LEGA RAPIDAMENTE
LANTICORPO #OMUNQUE IN PRESENZA DI ELEVATI LIVELLI DI %#$(%2
CONCENTRAZIONI SIERICHE APPROPRIATE DI TRASTUZUMAB SI OTTENGO
NO ENTRO SETTIMANE
,A DISPOSIZIONE DEL FARMACO NON Ò ALTERATA DALLETË O DALLA
CREATININA SIERICA lNO A MGD,
,A CLEARANCE Ò MINIMA DA PARTE DI FEGATO E RENI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA VOMITO ANORESSIA
B $IARREA
C $OLORI ADDOMINALI
%MATOLOGICA
A !NEMIA
B ,EUCOPENIA
#ARDIACA
A 4ACHICARDIA
B 5NALTERAZIONE DELLA FUNZIONE CARDIACA Ò RIPORTATA NEL
DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO TRATTATE
CON TRASTUZUMAB E ANTRACICLINE NEL SE SI ASSOCIA IL
PACLITAXEL E NELL ALLORCHÏ LA TERAPIA Ò SEQUENZIALE
ANTRACICLINA SEGUITA DA TRASTUZUMAB 1UALORA IL TRASTUZU
MAB SIA USATO DA SOLO UN EVENTO CARDIOTOSSICO Ò RIPORTA
TO NEL DELLE PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATE CON
ANTRACICLINE MENTRE NON Ò NOTA LA PERCENTUALE DI EVENTI
NELLE PAZIENTI CHE NON HANNO RICEVUTO ANTRACICLINE ANCHE
SE TALE PERCENTUALE Ò ESSENDO STATI RIPORTATI ALCUNI
CASI DI CARDIOTOSSICITË
,INCIDENZA DI TOSSICITË CARDIACA RIPORTATA PUÛ ESSERE
COMUNQUE SOVRASTIMATA A CAUSA DELLE DElNIZIONI NON
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
STANDARDIZZATE DELLE ALTERAZIONI DI ,6%& 5NO SCOMPENSO
CARDIACO CONGESTIZIO GRAVE SEMBRA VERIlCARSI NELL DEI
CASI ED Ò QUASI SEMPRE RESPONSIVO AL TRATTAMENTO MEDICO
3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE $URANTE LA PRIMA INFUSIONE
DI RADO DURANTE LE SUCCESSIVE POSSONO INSORGERE NEL
DEI CASI BRIVIDI E FEBBRE CONTROLLATI DA PARACETAMOLO DIFE
NIDRAMINA E MEPERIDINA CON O SENZA RIDUZIONE DELLA VELOCITË
DI INFUSIONE DEL FARMACO LA CUI SOSPENSIONE NON Ò NECESSA
RIAMENTE RICHIESTA 3I PUÛ ANCHE OSSERVARE NAUSEA VOMITO
CEFALEA DISPNEA RASH ASTENIA 0Iá RARAMENTE SI POSSONO
OSSERVARE REAZIONI GRAVI DI IPERSENSIBILITË CARATTERIZZATE DA
ANGIOEDEMA IPOTENSIONE DISPNEA CON BRONCOSPASMO INlL
TRATI POLMONARI VERSAMENTO PLEURICO EDEMA POLMONARE NON
CARDIOGENO E ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME !2$3 )N
GENERE QUESTI EVENTI SI VERIlCANO ENTRO H OCCASIONALMENTE
LE REAZIONI SONO RITARDATE .EL CASO IN CUI SI VERIlCHI ANAl
LASSI AGIOEDEMA O !2$3 VA CONSIDERATA LA SOSPENSIONE DEL
TRATTAMENTO .EI PAZIENTI ANDATI INCONTRO A GRAVI REAZIONI DI
IPERSENSIBILITË LA RI
SOMMINISTRAZIONE DEL TRASTUZUMAB CON
PREMEDICAZIONE Ò STATA TALORA TOLLERATA MA IN ALTRI CASI HA
DETERMINATO UNA NUOVA REAZIONE GRAVE
0OLMONARE TOSSE DISPNEA INlLTRATI POLMONARI VERSAMENTO
PLEURICO
-ISCELLANEA DOLORI OSSEI ARTRALGIE INSONNIA NEUROPATIA
INFEZIONI CEFALEA ASTENIA
)NDICAZIONI #ARCINOMA MAMMARIO METASTATICO CON IPERESPRESSIONE DI
PRINCIPALI (%2
2ESISTENZA -UTAZIONE DI (%2 CON CONSEGUENTE RIDOTTA AFlNITË DI LEGAME
AL TRASTUZUMAB
$IMINUITA ESPRESSIONE DI (%2
0UÛ ESSERE MEDIATA DA )'&
)2 O DALLINTERAZIONE 4'&D%'&2
SU BASE AUTOCRINA
)NTERAZIONI ,A SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DI PACLITAXEL DETERMINA
FARMACOLOGICHE UN AUMENTO DI
VOLTE DELLA CONCENTRAZIONE SIERICA DI TRA
STUZUMAB
,A CLEARANCE DEL TRASTUZUMAB NON Ò ALTERATA DA CISPLATINO
DOXORUBICINA EPIRUBICINA E CICLOFOSFAMIDE
0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN BOLO O PER INIEZIONE EV
DIRETTA
.ON USARE SOLUZIONI DI DESTROSIO AL
.ON MESCOLARE O DILUIRE CON ALTRI FARMACI
#ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA ,A PROBABILITË DI EFFETTI CAR
DIOTOSSICI Ò AUMENTATA DALLETË AVANZATA DA UNA PRECEDENTE
TERAPIA CARDIOTOSSICA PER ES ANTRACICLINE O RADIOTERAPIA SUL
TORACE O DA UNA PREESISTENTE MALATTIA CARDIACA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)-!4).)" -%3),!4/
3INONIMI 34) #'0"
'LIVEC
#HIMICA µ UN DERIVATO FENILA
MINOPIRIMIDINICO
)MATINIB
; METIL PIPERAZINIL METIL= . ; METIL ;;
-ECCANISMO )NIBISCE LE TIROSIN CHI PIRIDINIL PIRIMIDINIL=AMINO=FENIL=BENZAMIDE
DAZIONE NASI NON RECETTORIALI !", METANSULFONATO
P "CR !BL P "CR !BL
V !", C !", E LE TIROSIN CHINASI RECETTORIALI 0$'&2 E +)4 !
LIVELLO MOLECOLARE IMATINIB AGISCE COME INIBITORE COMPETITIVO
DEL LEGAME DELL!40 AL DOMINIO TIROSIN CHINASICO #IÛ IMPE
DISCE IL TRASFERIMENTO DEL GRUPPO FOSFATO DALL!40 AL SUBSTRATO
CON CONSEGUENTE INIBIZIONE DELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI
3EBBENE IL PRECISO MECCANISMO ONCOGENO DI "#2 !", NON SIA
NOTO LATTIVITË TIROSIN CHINASICA DI QUESTA PROTEINA DI FUSIONE
DETERMINA LA FASE CRONICA DELLA ,-#
-UTAZIONI DEL PROTO ONCOGENE +)4 SI OSSERVANO NEL DEI
')34 E COMPORTANO LATTIVAZIONE COSTITUTIVA DELLA TIROSIN
CHINASI FENOMENO IMPLICATO NELLA PATOGENESI E NELLA CRESCITA
DI QUESTI TUMORI ,IMATINIB INIBISCE LA FOSFORILAZIONE SIA DEL
RECETTORE +)4 MUTATO CHE DI QUELLO NATIVO
)L DERMATOlBROSARCOMA PROTUBERANS Ò IN GENERE CARATTERIZZATO
DALLA TRASLOCAZIONE T CON FORMAZIONE DI UN GENE DI FU
SIONE CHE CODIlCA LA PROTEINA DI FUSIONE #/,! n 0$'&" LA
QUALE DETERMINA LATTIVAZIONE COSTITUTIVA DELLA PROTEIN CHINASI
0$'&2 ESPRESSA SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE
ATTRAVERSO UNA STIMOLAZIONE AUTOCRINA CON CONSEGUENTE TRASFOR
MAZIONE DELLA CELLULA
3OMMINISTRAZIONE ,-# IN FASE CRONICA MGDIE PO IN UNICA SOMMINISTRA
ZIONE
,-# IN FASE BLASTICA O ACCELERATA MGDIE PO IN UNICA
SOMMINISTRAZIONE
')34 MGDIE PO IN UNICA SOMMINISTRAZIONE
&ARMACOCINETICA 2APIDAMENTE ASSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË MEDIA
,ASSORBIMENTO NON Ò SIGNIlCATIVAMENTE INmUENZATO
DALLA PRESENZA DI CIBO -ASSIMA CONCENTRAZIONE PLASMATICA
RAGGIUNTA IN H
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE ^
4 H H E H RISPETTIVAMENTE IN PAZIENTI CON
')34 IN PAZIENTI CON ,-# E IN SOGGETTI VOLONTARI 3UFlCIENTE
MENTE LUNGO DA CONSENTIRE LA SOMMINISTRAZIONE IN DOSI SINGOLE
QUOTIDIANE ,EMIVITA DEL METABOLITA ATTIVO PIá IMPORTANTE Ò DI
CIRCA H NEI VOLONTARI
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
$OPO SOMMINISTRAZIONE DI MGDIE PER GIORNI IN CON
DIZIONI DI STEADY STATE CONCENTRAZIONE MEDIA MASSIMA
MG, IN PAZIENTI CON ')34 E MG, IN PAZIENTI CON ,-#
,INCREMENTO DELL!5# MEDIA Ò PROPORZIONALE ALLA DOSE SOMMI
NISTRATA ,A CINETICA DEL FARMACO NON SUBISCE VARIAZIONI IN CASO
DI DOSAGGIO RIPETUTO µ STATA RIPORTATA UNA TENDENZA COL TEMPO
MESI VERSO UNA DIMINUZIONE DELL!5# E UN AUMENTO DELLA
CLEARANCE %LEVATI LIVELLI DI ALBUMINA E DI (B SI ACCOMPAGNANO
AD UN AUMENTO DELLA CLEARANCE E AD UNA DIMINUZIONE DELL!5#
0ERTANTO VARIAZIONI DI CLEARANCE AUMENTO E DI !5# DIMINU
ZIONE POSSONO ESSERE IN RAPPORTO AL MIGLIORAMENTO DI QUESTI
PARAMETRI DOVUTI AD UNA RISPOSTA ALLA TERAPIA
)L VOLUME DI DISTRIBUZIONE Ò DI CIRCA ,
-ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO NEL FEGATO DALLENZIMA #90!
)L METABOLITA PIá IMPORTANTE Ò IL DERIVATO .
DEMETILATO DELLA
PIPERAZINA ''0 ATTIVO COME LIMATINIB ,!5# DI
QUESTO METABOLITA Ò IL
DI QUELLA DELLIMATINIB
, DELLA DOSE SOMMINISTRATA Ò RECUPERATA ENTRO GG NELLE FECI
E NELLE URINE )L FARMACO IMMODIlCATO COSTITUISCE
IL DELLA DOSE IL RESTO Ò RAPPRESENTATO DA METABOLITI
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA
B 6OMITO
C $ISPEPSIA
D $IARREA
E 3TIPSI
%MATOLOGICA
A .EUTROPENIA
B 0IASTRINOPENIA
C !NEMIA FREQUENTE NELLA FASE INIZIALE DEL TRATTAMENTO
$ERMATOLOGIA
A 2ASH
H COMPARE IN GENERE ENTRO SETTIMANE
DALLINIZIO DELLA TERAPIA E TENDE POI A REGREDIRE
B 2EPIGMENTAZIONE DEI CAPELLI RIPORTATA IN ALCUNI PAZIENTI
CON CAPELLI GRIGI AFFETTI DA ,-# DOPO UN PERIODO MEDIANO
DI TRATTAMENTO DI MESI RANGE
MESI
%MORRAGIA
A 'ASTROINTESTINALE
CORRELATA ALLAZIONE IRRITANTE
LOCALE DEL FARMACO
B #EREBRALESUBDURALE
IN GENERE IN PRESENZA DI
PIASTRINOPENIA
C )NTRATUMORALE NON FREQUENTE ASCRITTA A RAPIDA LISI DEL TUMORE
E QUINDI PREDITTIVA DI RISPOSTA
-ISCELLANEA
A %DEMA IN GENERE SUPERlCIALE VISO ARTI INFERIORI IN
SEDE PERIORBITALE NEL
DEI CASI ,EDEMA PERIORBITALE
PUÛ ACCOMPAGNARSI AD EPIFORA E PUÛ ESSERE MIGLIORATO CON
DIURETICI E STEROIDI LOCALI 4ALORA Ò COSÖ GRAVE DA RICHIEDERE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UN INTERVENTO CHIRURGICO .ELL DEI CASI LA RITENZIONE
DI LIQUIDI Ò GRAVE VERSAMENTO PLEURICO PERICARDICO PERI
TONEALE EDEMA POLMONARE
B #RAMPI MUSCOLARI
C !STENIA
D !RTRALGIE
E $OLORI MUSCOLOSCHELETRICI
F $OLORE ADDOMINALE
G #EFALEA
H %PATOTOSSICITË AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI
TALORA TRANSITORIO TALALTRA PERSISTENTE SÖ DA RICHIEDERE LA
TEMPORANEA INTERRUZIONE DELLA TERAPIA O LA RIDUZIONE DELLA
DOSE
I .EFROTOSSICITË
L &EBBRE
M $ISPNEA
.OTA #OMPLESSIVAMENTE LA TOSSICITË Ò LIEVE O MODERATA ESSENDO
QUELLA ' INTORNO AL
)NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA
PRINCIPALI ')34
$ERMATOlBROSARCOMA PROTUBERANS
2ESISTENZA !MPLIlCAZIONE DEL GENE "#2 !",
)PERESPRESSIONE DELLA GLICOPROTEINA 0
-UTAZIONI DEL DOMINIO CHINASICO DI !", CHE RENDE LA CHINASI
INSENSIBILE AL FARMACO
!CQUISIZIONE DI UNA NUOVA MUTAZIONE PUNTIFORME DA PARTE DEI
GENI +)4 E 0$'&2! IN AGGIUNTA A QUELLA BASALE RESISTENZA
DEL BERSAGLIO DOVUTA A MUTAZIONE
)PERESPRESSIONE DELLA PROTEINA +)4 PER AMPLIlCAZIONE GENICA
RESISTENZA DEL BERSAGLIO DOVUTA AD IPERESPRESSIONE SENZA
ACQUISIZIONE DI UNA NUOVA MUTAZIONE
!TTIVAZIONE DI UNA TIROSIN CHINASI ALTERNATIVA MODULAZIONE
DEL BERSAGLIO CON PERDITA DELLESPRESSIONE DELLONCOPROTEINA
+)4
!TTIVAZIONE DI +)4 O DI 0$'&2! IN ASSENZA DI UNA NUOVA
MUTAZIONE E IN PRESENZA DI MUTAZIONI BASALI AL DI FUORI DELLA
REGIONE IUXTAMEMBRANARIA RESISTENZA FUNZIONALE
)NTERAZIONI µ RIPORTATO UN EFFETTO ADDITIVO O SINERGICO CON )&.D DAUNORU
FARMACOLOGICHE BICINA CITARABINA ED ETOPOSIDE
) FARMACI CHE INDUCONO LENZIMA #90! PER ES FENITOINA
DESAMETASONE CARBAMAZEPINA FENOBARBITAL POSSONO RIDURRE
LATTIVITË DEL FARMACO !L CONTRARIO IL KETOCONAZOLO CHE INI
BISCE LENZIMA PUÛ RIDURRE IL METABOLISMO ED AUMENTARE LA
CONCENTRAZIONE PLASMATICA DEL FARMACO AUMENTO DI #MAX E
!5# DELLIMATINIB DEL E DEL RISPETTIVAMENTE
)MATINIB AUMENTA #MAX E !5# DELLA SIMVASTATINA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
0RECAUZIONI !SSUMERE IL FARMACO CON CIBO E UN GRANDE BICCHIERE DI ACQUA
PER RIDURRE LIRRITAZIONE GASTROINTESTINALE
#ONTROLLARE REGOLARMENTE IL PESO CORPOREO
#ONTROLLARE REGOLARMENTE LE TRANSAMINASI 5SARE CON CAUTELA
NEI PAZIENTI CON ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE EPATICA
,A CLEARANCE DEL FARMACO DIMINUISCE IN RAPPORTO AL PROGREDIRE
DI UNEVENTUALE ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE 4UTTAVIA
UNA DISFUNZIONE RENALE LIEVE MODERATA NON SEMBRA INmUIRE
NEGATIVAMENTE SULLA TOSSICITË DEL FARMACO
4)0)&!2.)"
3INONIMI 2 :ARNESTRA
#HIMICA µ UNA PICCOLA MOLECOLA ETEROCICLICA
CONTENENTE UN GRUPPO IMIDAZOLICO
-ECCANISMO µ UN INIBITORE SELETTIVO NON
DAZIONE PEPTIDOMIMETICO DELLA FARNESIL
TRANSFERASI
4IPIFARNIB
" ;AMINO CLOROFENIL METIL (
3OMMINISTRAZIONE MG PO VOLTE AL DÖ DOPO I PA IMIDAZOL YL METIL= CLOROFENIL
STI PER SETT SEGUITE DA SETT DI METIL ( CHINOLINONE RI
POSO CARCINOMA MAMMARIO
MG VOLTE AL DÖ DOPO I PASTI PER SETT SEGUITE DA
SETT DI RIPOSO MIELOMA
&ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE
0ICCO PLASMATICO RAGGIUNTO ENTRO H
,ACCUMULO DEL FARMACO Ò SCARSO E LO STEADY STATE Ò RAGGIUN
TO ENTRO GG
%LIMINAZIONE URINARIA DEL FARMACO IMMODIlCATO
DELLA DOSE SOMMINISTRATA
!5# MG,H
#LEARANCE ,H
4OSSICITË %MATOLOGICA DOSE LIMITANTE
A .EUTROPENIA
B !NEMIA
C 0IASTRINOPENIA
'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA VOMITO
B !NORESSIA DISPEPSIA
C $IARREA
.EUROLOGICA DOSE LIMITANTE
A 0ARESTESIE IPOESTESIA
B .EUROPATIA PERIFERICA
C $EBOLEZZA MUSCOLARE
D 3ONNOLENZA CEFALEA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ISCELLANEA
A !STENIA FREQUENTE ED ANCHE DI GRADO ELEVATO
B 2USH CUTANEO
C )POTENSIONE
D 4OSSE DISPNEA
E !UMENTO DELLE TRANSAMINASI
F !UMENTO DELLA CREATININEMIA
)NDICAZIONI )L FARMACO Ò OGGETTO DI STUDIO IN VARIE NEOPLASIE DA SOLO O IN
PRINCIPALI ASSOCIAZIONE AD ALTRI AGENTI CITOTOSSICI O ORMONALI !TTIVITË Ò
STATA RISCONTRATA IN LEUCEMIA MIELOIDE MIELOMA CARCINOMA
DELLA MAMMELLA
4%-3)2/,)-53
3IROLIMUS 4EMSIROLIMUS
3 2 % 2 2 2 3 % % % 3 3 2
2 A3
A
ESADECAIDRO
DIIDROSSI
;2
;3 2 2
IDROSSI
METOSSICICLOESIL=
METILETIL=
DIMETOSSI
ESAMETIL
EPOSSI
(
PIRIDO;
C=; =O
SSAZACICLOENTRIACONTINE
( ( (
PENTONE
3INONIMI ##)
#HIMICA %STERE IDROSOLUBILE DELLA RAPAMICINA 1UESTA Ò UN LATTONE MACRO
CICLICO MACROLIDE PRODOTTO DA 3TREPTOMYCES HYGROSCOPICUS
-ECCANISMO ,A RAPAMICINA SIROLIMUS SI LEGA ALLA IMMUNOlLINA DETTA
DAZIONE ANCHE &+ "INDING 0ROTEIN &+"0 GENERANDO UN
COMPLESSO MOLECOLARE CHE INIBISCE SPECIlCAMENTE LE FUNZIONI
DI M4/2 #IÛ COMPORTA LARRESTO DEL CICLO CELLULARE E LINDU
ZIONE DELLAPOPTOSI ,A RAPAMICINA HA ANCHE UNA POTENTE AZIONE
IMMUNOSOPPRESSIVA E VARI EFFETTI COLLATERALI IPERCOLESTEROLEMIA
IPERTRIGLICERIDEMIA MUCOSITE LINFOPENIA PIASTRINOPENIA
##) UN ESTERE IDROSOLUBILE DELLA RAPAMICINA Ò UN AGENTE
NON CITOSTATICO DOTATO DI ATTIVITË ANTITUMORALE MA CON LIMITATA
ATTIVITË IMMUNOSOPPRESSIVA $OPO LA SOMMINISTRAZIONE ##)
VIENE TRASFORMATO IN SIROLIMUS
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
3OMMINISTRAZIONE ,E DOSI VARIANO DA MGM A MGM SE SI USANO SCHEDULE
SETTIMANALI %SSE SONO COMPRESE TRA MGM E MGM
CON SOMMINISTRAZIONE PER GG OGNI SETTIMANE ,A SOMMI
NISTRAZIONE AVVIENE PER INF EV DI MIN DOPO PRETRATTAMENTO
CON ANTISTAMINICI EV
,E SCHEDULE SETTIMANALI SEMBRANO PREFERIBILI PERCHÏ LA SOM
MINISTRAZIONE INTERMITTENTE MINIMIZZA LEFFETTO IMMUNOSOP
PRESSIVO
&ARMACOCINETICA !UMENTO PROPORZIONALE DI !5# lNO A DOSI DI ##) DI
MG
,A CLEARANCE AUMENTA CON LAUMENTARE DELLA DOSE
#ON DOSI DI ##) MG L!5# Ò PIá ELEVATA E LA
CLEARANCE PIá BASSA
##) NON SI RIPARTISCE PREFERENZIALMENTE NEI GLOBULI ROSSI
)L RAPPORTO SANGUEPLASMA Ò
!MPIO VOLUME DI DISTRIBUZIONE ALLO STEADY STATE
,EMIVITA MEDIA DI ##) DIMINUISCE CON LAUMENTARE DELLA
DOSE H DOPO UNA DOSE DI MGM H DOPO UNA DOSE DI
MGM
3IROLIMUS COMPARE GIË DOPO MIN DALLA SOMMINISTRAZIONE
DI ##) CON PICCO TRA E H SEGUITO DA DECREMENTO NON
ESPONENZIALE
3IROLIMUS SI RIPARTISCE PREFERENZIALMENTE NEI GLOBULI ROSSI CON
UN RAPPORTO SANGUEPLASMA DI n
,EMIVITA TERMINALE MEDIA DI SIROLIMUS Ò DI H
3IROLIMUS Ò ESTESAMENTE METABOLIZZATO DAL SISTEMA MICROSO
MIALE EPATICO #90! A COMPOSTI IDROSSILATI E DEMETILATI CHE
SONO PREVALENTEMENTE ESCRETI CON LE FECI
,ESPOSIZIONE COMPLESSIVA A SIROLIMUS Ò MAGGIORE RISPETTO A
QUELLA A ##)
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE µ FREQUENTE E CARATTERIZZATA DA MUCOSITE
STOMATITE CON AFTE IN CAVITË BUCCALE E SULLA LINGUA 4ALORA Ò
GRAVE E RICHIEDE NUTRIZIONE PARENTERALE µ AGGRAVATA DALLA
CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI CHE POSSONO
DETERMINARE QUESTO STESSO EFFETTO TOSSICO ,ASSOCIAZIONE
CON mUOROURACILE HA DETERMINATO PERFORAZIONI INTESTINALI PER
AGGRAVAMENTO DELLA MUCOSITE
%MATOLOGICA
A 0IASTRINOPENIA Ò SCHEDULA DIPENDENTE E DOSE LIMITANTE µ
MENO FREQUENTE CON LA SCHEDULA SETTIMANALE RISPETTO A QUELLA
PER GG OGNI SETT
B .ON SI OSSERVANO SIGNIlCATIVE VARIAZIONI DEL NUMERO DEI
LINFOCITI
$ERMATOLOGICA &REQUENTE LIMITA LA TOLLERABILITË DEL FARMACO
A 2ASH MACULO PAPULARE ED ACNE INTERESSA IL VISO IL COLLO E LA
PARTE SUPERIORE DEL TORACE µ SIMILE A QUELLO OSSERVATO CON
GElTINIB ERLOTINIB E CETUXIMAB 0OICHÏ M4/2 Ò COINVOLTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI PROVENIENTI DA %'&2 NELLA CUTE
NORMALE Ò COMPRENSIBILE CHE QUESTO TIPO DI TOSSICITË SI OSSERVI
FREQUENTEMENTE )N GENERE TENDE A REGREDIRE SPONTANEAMENTE
DURANTE IL TRATTAMENTO E NON RICHIEDE RIDUZIONE DI DOSE
B !LTERAZIONI UNGUEALI
C 0RURITO CUTE SECCA ECZEMA
D !LOPECIA
)NFEZIONI )N GENERE NON SI OSSERVANO INFEZIONI OPPORTUNISTICHE
CON LECCEZIONE DI HERPES SIMPLEX LABIALE CHE PUÛ COMPLICARSI
CON INFEZIONI STAlLOCOCCICHE
-ISCELLANEA
A !UMENTO DI COLESTEROLO E TRIGLICERIDI
B !UMENTO DI TRANSAMINASI PUÛ ESSERE DOSE
LIMITANTE
C .EL SESSO MASCHILE DIMINUZIONE DEL LIVELLO PLASMATICO DI
TESTOSTERONE CON AUMENTO DI &3( EO ,(
D !STENIA
E )PERGLICEMIA
F )POFOSFATEMIA
)NDICAZIONI &ARMACO SPERIMENTALE OGGETTO DI VALUTAZIONE NEI TUMORI DEL
PRINCIPALI RENE E DELLA MAMMELLA
!,6/#)$)"
3INONIMI &LAVOPIRIDOLO (-2 ,
#HIMICA )NIZIALMENTE DERIVATO DA UNA
PIANTA INDIGENA DELL)NDIA $Y
SOXYLUM BINECTARIFERUM Ò UN
COMPOSTO mAVONOIDE ATTUALMEN
TE PREPARATO PER VIA SINTETICA
!LVOCIDIB
-ECCANISMO )NIBITORE PAN #$+ SELETTIVO CLOROFENIL DIIDROSSI
DAZIONE )NIBISCE #$+ #$+ E #$+ ;2
3
IDROSSI METIL PIPERI
DIL= ( CROMEN ONE
ED ALTRE SIA DIRETTAMENTE CHE
INDIRETTAMENTE ATTRAVERSO LINAT
TIVAZIONE DEL COMPLESSO #$+CICLINA ( #!+ CHE ATTIVA LA
FOSFORILAZIONE DELLE #$+ A LIVELLO DELLA TREONINA
$IMINUZIONE DELLESPRESSIONE DELLA CICLINA $ E $
$IMINUZIONE DELLESPRESSIONE DELLA PROTEINA ANTIAPOPTOTICA
-CL
$IMINUZIONE DELLESPRESSIONE DI 6%'&
&AVORISCE LINDUZIONE DELLAPOPTOSI DA PARTE DI VARI AGENTI
CHEMIOTERAPICI QUALI IRINOTECAN GEMCITABINA CISPLATINO DO
CETAXEL CITARABINA MITOXANTRONE mUOROURACILE mUDARABINA
E DA RADIOTERAPIA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
3OMMINISTRAZIONE $OSI RACCOMANDATE PER STUDI DI FASE )) PER INF EV DI H
A MGMDIE PER GG
B MGMDIE PER GG
C MGMDIE PER G
)N ASSOCIAZIONE CON ALTRI FARMACI ANTITUMORALI SONO IN CORSO
STUDI ANCHE CON SCHEDULE SETTIMANALI
&ARMACOCINETICA !5#
PMOL,H ,!5# Ò SIMILE CON INFUSIONE DI H E H
$ECLINO BIESPONENZIALE DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA CON
T E H
#LEARANCE ^ ,HM
-ETABOLIZZATO NEL FEGATO MEDIANTE GLICURONIDAZIONE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA VOMITO
B $IARREA SECRETORIA PUÛ ESSERE GRAVE
%MATOLOGICA
TOSSICITË DOSE
LIMITANTE
A .EUTROPENIA
B !NEMIA
)POTENSIONE IN GENERE INSORGE IN A GIORNATA E REGREDISCE IN H
3INDROME PROINlAMMATORIA µ CARATTERIZZATA DA ANORESSIA
ASTENIA FEBBRE E DOLORE IN SEDE DI NEOPLASIA #OMPARE DOPO
H DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO
-ETABOLICA
A )PERGLICEMIA
B )POFOSFATEMIA
C )PERBILIRUBINEMIA
D !UMENTO DELLE TRANSAMINASI
-ISCELLANEA
A 4ROMBOSI
B $ISIDRATAZIONE
)NDICAZIONI &ARMACO SPERIMENTALE OGGETTO DI STUDIO IN VARIE NEOPLASIE
PRINCIPALI
"%6!#):5-!"
3INONIMI !VASTIN
#HIMICA µ UN ANTICORPO MONOCLONALE RICOMBINANTE UMANIZZATO )G'
CHE SI LEGA A 6%&'& ! INIBENDONE LATTIVITË BIOLOGICA µ PRO
DOTTO DA CELLULE #(/ CHINESE HAMSTER OVARY ED HA UN PESO
MOLECOLARE DI K$
-ECCANISMO ,EGANDOSI A 6%&' IMPEDISCE CHE QUESTO POSSA INTERAGIRE COI
DAZIONE PROPRI RECETTORI 6%'&2 E 6%'&2 ESPRESSI SULLA SUPER
lCIE DELLE CELLULE ENDOTELIALI INIBENDO CONSEGUENTEMENTE LA
FORMAZIONE DI NUOVI VASI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3OMMINISTRAZIONE MGKG PER INF EV OGNI GG
&ARMACOCINETICA 4 GIORNI RANGE GIORNI
4EMPO PER RAGGIUNGERE LO STEADY STATE GIORNI
,A CLEARANCE Ò PIá ELEVATA NEL SESSO MASCHILE E NEI PAZIENTI
CON PIá ELEVATO TUMOR BURDEN
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA VOMITO ANORESSIA STOMATITE STIPSI DIARREA DOLORE
ADDOMINALE FREQUENTI
B %MORRAGIE GASTROINTESTINALI
%MATOLOGICA
A ,EUCOPENIA
B 0IATRINOPENIA RARA
#ARDIOVASCOLARE
A )PERTENSIONE
B 4ROMBOSI VENOSA PROFONDA ED EPISODI EMBOLICI
C 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO
D )POTENSIONE RARA
$ERMATOLOGICA
A $ERMATITE ESFOLIATIVA
B !LTERAZIONI UNGUEALI
!PPARATO RESPIRATORIO
A $ISPNEA INFEZIONI
B %PISTASSI
-ISCELLANEA
A !STENIA
B #EFALEA
C 0ROTEINURIA
D 6ERTIGINI
E -IALGIE
F )POKALIEMIA
G ,ACRIMAZIONE ECCESSIVA
H !LTERAZIONI DEL GUSTO
)NDICAZIONI 4ERAPIA DI A LINEA DEL CARCINOMA COLORETTALE METASTATICO IN
PRINCIPALI ASSOCIAZIONE A CHEMIOTERAPIA PER VIA EV CON REGIMI A BASE DI
&5
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI 0ERFORAZIONI GASTROINTESTINALI E DEISCENZA DELLA FERITA OPERATORIA
,INCIDENZA DI QUESTI EVENTI Ò AUMENTATA DALLA TERAPIA CON BEVA
CIZUMAB ,INTERVALLO APPROPRIATO TRA LINTERVENTO CHIRURGICO E
LINIZIO DELLA TERAPIA CON BEVACIZUMAB PER ELIMINARE IL RISCHIO
DI COMPROMISSIONE DEI PROCESSI CICATRIZIALI NON Ò STATO DETER
MINATO MA NON DOVREBBE ESSERE INFERIORE A GIORNI E LA FERITA
CHIRURGICA DEVE ESSERE COMPLETAMENTE CICATRIZZATA 5GUALMENTE
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
NON Ò STATO DETERMINATO LINTERVALLO APPROPRIATO TRA TERMINE DELLA
TERAPIA CON BEVACIZUMAB ED UN SUCCESSIVO INTERVENTO CHIRURGI
CO µ OPPORTUNO TUTTAVIA TENER PRESENTE LEMIVITA PLASMATICA
DELLANTICORPO CHE Ò DI GG )L TRATTAMENTO DOVREBBE ESSERE
SOSPESO VARIE SETTIMANE PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO
%VENTI EMORRAGICI 0OSSONO ESSERE LIEVI PER ES EPISTASSI O GRAVI
E TALORA FATALI %MORRAGIE POLMONARI SONO STATE SOPRATTUTTO OSSER
VATE IN PAZIENTI TRATTATI PER .3#,# !LTRI EVENTI EMORRAGICI GRAVI
RIPORTATI INFREQUENTEMENTE SONO EMORRAGIE GASTROINTESTINALI
EMORRAGIE SUBARACNOIDEE EMORRAGIE CEREBRALI ) PAZIENTI CON
METASTASI CEREBRALI POSSONO AVERE MAGGIOR RISCHIO DI EMORRAGIE
CEREBRALI E NON DOVREBBERO ESSERE TRATTATI CON BEVACIZUMAB
)PERTENSIONE )NDOTTA O AGGRAVATA DA BEVACIZUMAB PUÛ ESSERE
GRAVE #ONTROLLARE LA 0! OGNI
SETTIMANE DURANTE LA TERAPIA
CON BEVACIZUMAB PIá FREQUENTEMENTE IN CASO DI DOCUMENTATA
IPERTENSIONE
0ROTEINURIA )L BEVACIZUMAB AUMENTA LINCIDENZA E LA GRAVITË DI
PROTEINURIA 4ALORA Ò PRESENTE UNA SINDORME NEFROSICA
,ENTITË DELLA PROTEINURIA TENDE A DIMINUIRE VARI MESI DOPO LA
SOSPENSIONE DEL FARMACO SENZA RESTITUTIO AD INTEGRUM #ON
TROLLARE PERIODICAMENTE LA PROTEINURIA DURANTE IL TRATTAMENTO
3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO µ RIPORTATO NEL DEI CASI
,INCIDENZA AUMENTA IN CASO DI PRECEDENTE TERAPIA CON
ANTRACICLINE EO RADIOTERAPIA SUL TORACE PER RAGGIUNGERE IL
SE SI USANO CONTEMPORANEAMENTE ANTRACICLINE 5SARE CON CAU
TELA NEI PAZIENTI CON MALATTIE CARDIOVASCOLARI
2EAZIONI INFUSIONALI .ON SONO FREQUENTI 3E SI VERIl
CANO INTERROMPERE LA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E PRATICARE
TERAPIA MEDICA APPROPRIATA
3OSPENSIONE TEMPORANEA DELLA TERAPIA )N CASO DI IPERTENSIONE
GRAVE NON CONTROLLATA DALLA TERAPIA MEDICA PROTEINURIA MODE
RATA
GRAVE IN CORSO DI ULTERIORI ACCERTAMENTI
3OSPENSIONE PERMANENTE DELLA TERAPIA )N CASO DI PERFORAZIONE
GASTROINTESTINALE DEISCENZA DELLA FERITA EMORRAGIE GRAVI CRISI
IPERTENSIVE SINDROME NEFROSICA
%VITARE LALLATTAMENTO AL SENO POICHÏ LE )G' UMANE SONO
SECRETE CON IL LATTE
"%8!2/4%.%
3INONIMI ,'$ 4ARGRETIN
#HIMICA µ UN MEMBRO DI UNA
CLASSE DI ANALOGHI SIN
TETICI DEI RETINOIDI "EXAROTENE
ACIDO ; TETRAIDRO PENTAMETIL
NAFTALENIL ETENIL= BENZOICO
-ECCANISMO 3I LEGA SELETTIVAMENTE AI
DAZIONE RECETTORI 282 ATTIVANDO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LI ,ESATTO MECCANISMO DAZIONE NEL TRATTAMENTO DEI LINFOMI
CUTANEI A CELLULE 4 NON Ò NOTO
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PO IN UNICA SOMMINISTRAZIONE CON UN PASTO )N
CASO DI MANCATA RISPOSTA DOPO SETTIMANE SI PUÛ AUMENTARE LA
DOSE A MGMDIE #ONTINUARE IL TRATTAMENTO lNO A QUANDO
RISULTA ESSERE DI BENElCIO PER IL PAZIENTE
5SO TOPICO GEL UNA VOLTA AL DÖ A GG ALTERNI PER LA PRIMA
SETTIMANA ,A FREQUENZA Ò POI AUMENTATA SETTIMANALMENTE
A SECONDA DELLA TOLLERABILITË A
VOLTE AL DÖ 2IDURRE LA
FREQUENZA O SOSPENDERE IL TRATTAMENTO SE LIRRITAZIONE LOCALE Ò
GRAVE
&ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE
0ICCO PLASMATICO IN CIRCA H
1UASI COMPLETAMENTE LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE
4 H
-ETABOLIZZATO AD OPERA DEL CITOCROMO 0 ! IN ALMENO
METABOLITI
E
IDROSSI
BEXAROTENE E
E
OSSI
BEXAROTENE
CHE POSSONO ESSERE GLICURONIDATI E RISULTANO ATTIVI IN VITRO
%LIMINATO SOPRATTUTTO ATTRAVERSO IL SISTEMA EPATOBILIARE )L
FARMACO IMMODIlCATO E I SUOI METABOLITI NON SI RINVENGONO
NELLE URINE IN QUANTITË APPREZZABILI
#MAX E !5# NON SUBISCONO VARIAZIONI IN RAPPORTO ALLETË E AL
SESSO
4OSSICITË %MATOLOGICA
A ,EUCOPENIA
B !NEMIA
'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA
B $IARREA
C 6OMITO
D !NORESSIA
$ERMATOLOGICA
A 2ASH
B 3ECCHEZZA DELLA CUTE
C $ERMATITE ESFOLIATIVA
D !LOPECIA
-ETABOLICA
A )PERLIPEMIA
B )PERCOLESTEROLEMIA
C )PERTRIGLICERIDEMIA
.EUROLOGICA
A )NSONNIA AGITAZIONE
B $EPRESSIONE
C #ONFUSIONE
D !TASSIA
/CULARE
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
A #ONGIUNTIVITE
B 3ECCHEZZA
C "LEFARITE
D ,ESIONI CORNEALI
E #HERATITE
F !LTERAZIONE DEL CAMPO VISIVO
#ARDIOVASCOLARE
A 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO
B %MORRAGIA
C )PERTENSIONE
D !NGINA PECTORIS
E 4ACHICARDIA
%NDOCRINA
A )POTIROIDISMO REVERSIBILE
-ISCELLANEA
A #EFALEA
B !STENIA
C )NFEZIONI
D $OLORE ADDOMINALE
E "RIVIDI FEBBRE
F 3INDROME INmUENZALE
G %PATOTOSSICITË
H 0ANCREATITE
I &ARINGITE RINITE DISPNEA
L !RTROMIALGIE
M !LBUMINURIA EMATURIA
N %FFETTO TERATOGENO
O !UMENTO DEL #! IN PAZIENTI CON CARCINOMA OVARICO
)NDICAZIONI ,INFOMA CUTANEO A CELLULE 4
PRINCIPALI
)NTERAZIONI 'LI INIBITORI DEL CITOCROMO 0 ! PER ES KETOCONAZOLO
FARMACOLOGICHE ITRACONAZOLO ERITROMICINA GEMlBROZIL SUCCO DI POMPELMO
DETERMINANO UN INCREMENTO DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI
BEXAROTENE CHE INVECE RISULTA RIDOTTA DAGLI INDUTTORI DEL CITOCRO
MO 0 ! PER ES RIFAMPICINA FENITOINA FENOBARBITAL
0UÛ ESSERE AUMENTATO IL METABOLISMO E RIDOTTA LA CONCENTRAZIONE
PLASMATICA DI TAMOXIFENE E CONTRACCETTIVI ORMONALI
0RECAUZIONI #ONTROLLARE LASSETTO LIPIDICO E TRATTARE LE EVENTUALI ALTERAZIONI
%VITARE DI SOMMINISTRARE IL FARMACO A PAZIENTI CON FATTORI DI
RISCHIO PER PANCREATITE
#ONTROLLARE I TEST DI FUNZIONALITË EPATICA ED USARE IL FARMACO
CON MOLTA CAUTELA IN CASO DI INSUFlCIENZA EPATICA POTENDO
QUESTA DIMINUIRNE NOTEVOLMENTE LA CLEAREANCE
-ONITORARE LA FUNZIONE TIROIDEA
,INSUFlCIENZA RENALE PUÛ MODIlCARE SIGNIlCATIVAMENTE IL LEGA
ME DEL FARMACO ALLE PROTEINE ALTERANDONE LA FARMACOCINETICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%VITARE LA CONTEMPORANEA SOMMINISTRAZIONE DI VITAMINA !
5SARE IL FARMACO CON CAUTELA IN PAZIENTI CON DIABETE MELLITO
POTENDO ESSO AUMENTARE LAZIONE DEGLI AGENTI ANTIDIABETI
CI
,IMITARE LESPOSIZIONE ALLA LUCE SOLARE E AI RAGGI ULTRAVIOLETTI
ARTIlCIALI CONSIDERATO LEFFETTO FOTOSENSIBILIZZANTE DEL FARMA
CO
!,)42%4)./).
3INONIMI !CIDO CIS RETINOICO
!,24 ,'$
0ANRETIN
#HIMICA µ UN ISOMERO NATURALE DEL
LACIDO ALL TRANS RETINOICO
-ECCANISMO µ IL LIGANDO NATURALE DEI RE
DAZIONE CETTORI 282 MA SI LEGA
ANCHE AI RECETTORI 2!2 PAN AGONISTA
)NIBISCE IN LOCO LA CRESCITA DI CELLULE DI SARCOMA DI +APOSI
3OMMINISTRAZIONE 0ER USO LOCALE VOLTE AL DÖ CONTINUANDO IL TRATTAMENTO PER
TUTTO IL TEMPO IN CUI SI NOTA UN BENElCIO
&ARMACOCINETICA ,ASSORBIMENTO DELLA FORMULAZIONE GEL Ò SCARSO E NON MODIlCA
I LIVELLI PLASMATICI DI ACIDO CIS RETINOICO RISPETTO A QUELLI
OSSERVABILI IN SOGGETTI NORMALI
3TUDI IN VITRO INDICANO CHE IL FARMACO Ò METABOLIZZATO AD
ACIDO IDROSSI CIS RETINOICO ED ACIDO OSSI CIS RETINOICO
1UESTULTIMO Ò IL MAGGIOR METABOLITA CIRCOLANTE DOPO SOM
MINISTRAZIONE ORALE
4OSSICITË 'LI EFFETTI COLLATERALI SONO ESCLUSIVAMENTE A CARICO DELLA SEDE DI
APPLICAZIONE ERITEMA EDEMA FORMAZIONE DI VESCICOLE PRURITO
DOLORE
)NDICAZIONI ,ESIONI CUTANEE DA SARCOMA DI +APOSI CORRELATO AD !)$3
PRINCIPALI
0RECAUZIONI ,IMITARE LESPOSIZIONE AL SOLE DURANTE IL TRATTAMENTO ANCHE SE
NON Ò RIPORTATA FOTOSENSIBILIZZAZIONE A SEGUITO DI APPLICAZIONE
TOPICA
.ON USARE CONTEMPORANEAMENTE PRODOTTI CONTENENTE
. . DIETIL M TOLUAMIDE SOSTANZA USATA PER ALLONTANARE
GLI INSETTI PERCHÏ PUÛ ESSERE INCREMENTATA LA TOSSICITË DEL
FARMACO
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
42%4)./).
3INONIMI !CIDO ALL TRANS
RETINOICO T2!
!42! 6ESANOID
#HIMICA $ERIVATO NATURALE 4RETINOIN
ACIDO DIMETIL TRIMETIL CICLOESEN YL
DELLA VITAMINA ! NONATETRAENOICO
-ECCANISMO .ELLA LEUCEMIA
DAZIONE PROMIELOCITICA ACUTA ,0! ESISTE UNALTERAZIONE GENETICA
CARATTERIZZATA DALLA TRASLOCAZIONE RECIPROCA TRA I BRACCI LUNGHI
DEI CROMOSOMI E RISULTANTE NELLA FUSIONE TRA IL RECETTORE
2!2D E UN GENE NOTO COME 0-, ,A PROTEINA DI FUSIONE 0-,
2!2D DETERMINA UN BLOCCO DELLA DIFFERENZIAZIONE MIELOIDE A
LIVELLO PROMIELOCITICO )L T2! SI LEGA ALLA PROTEINA DI FUSIONE
ED INDUCE LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE
3OMMINISTRAZIONE MGMDIE PO § GG )N CASO DI RISPOSTA PARZIALE CONTINUARE
lNO ALLOTTENIMENTO DI UNA RISPOSTA COMPLETA O DI PROGRESSIONE
)N CASO DI RISPOSTA COMPLETA CONTINUARE PER ALTRI GG
&ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE
4 H
0ICCHI PLASMATICI OTTENUTI ENTRO H )N SEGUITO A SOMMINI
STRAZIONE CONTINUA SI OSSERVA UNA PROGRESSIVA DIMINUZIONE DEI
LIVELLI PLASMATICI SPESSO COINCIDENTE CON UNA RICADUTA DELLA
,0! NON CORRETTA DA UN INCREMENTO DELLA DOSE SOMMINISTRATA
#IÛ PUÛ ESSERE IN RAPPORTO AD UNA AUMENTATA ESPRESSIONE DI
#2!"0 CELLULAR RETINOIC ACID BINDING PROTEINS CHE HANNO LA
FUNZIONE DI SEQUESTRARE IL COMPOSTO PER REGOLARE LA CONCENTRA
ZIONE INTRACITOPLASMATICA DI PRODOTTO LIBERO O DI AGIRE COME
CARRIER TRASPORTARE IL COMPOSTO AL RETICOLO ENDOPLASMATICO
PER LA DEGRADAZIONE METABOLICA ALLINDUZIONE DI OSSIDASI DEL
CITOCROMO 0 AD UN AUMENTO DI COFATTORI OSSIDATIVI
1UASI COMPLETAMENTE METABOLIZZATO ESCRETO CON LE
URINE COME FARMACO IMMODIlCATO PER OSSIDAZIONE AD OPERA
DEL CITOCROMO 0 )L METABOLITA RISCONTRABILE NEL SANGUE Ò
OSSI ALL T2!
.ON PENETRA NEL LIQUOR
4OSSICITË %MATOLOGICA SOLO IN PAZIENTI CON ,0!
A ,EUCOCITOSI t P, RAPPRESENTA SPESSO LA PRIMA
INDICAZIONE CLINICA DI RISPOSTA
B 4ROMBOCITOSI
'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO
B !NORESSIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ERMATOLOGICA
A 3ECCHEZZA DELLA CUTE
B #HEILITE
C 8EROSTOMIA
D 0RURITO
E 2ASH
F %SCORIAZIONI DEL PENE E DELLO SCROTO
G &OTOSENSIBILIZZAZIONE
H !LOPECIA INFREQUENTE
.EUROLOGICA
A #EFALEA FREQUENTE INIZIA DOPO QUALCHE ORA DALLA SOMMI
NISTRAZIONE E SOVENTE SCOMPARE ENTRO UNA SETTIMANA
B 0SEUDOTUMOR CEREBRI IPERTENSIONE ENDOCRANICA
C ,ETARGIA DEPRESSIONE MENTALE
-ETABOLICA
A )PERTRIGLICERIDEMIA
B )PERCOLESTEROLEMIA
C )PERCALCEMIA
/CULARE
A 3ECCHEZZA
B %ROSIONI CORNEALI
C 6ISIONE OFFUSCATA
D %DEMA DELLA PAPILLA
0OLMONARE )N CIRCA IL DEI PAZIENTI CON ,0! SI OSSERVA
LA hSINDROME DA ACIDO RETINOICOv µ CARATTERIZZATA DA FEBBRE
ELEVATA DISPNEA INlLTRATI POLMONARI VERSAMENTO PLEURICO E
PERICARDICO AUMENTO DEL PESO CORPOREO EVENTUALE SCOMPENSO
CARDIACO CON IPOTENSIONE FREQUENTE LEUCOCITOSI 1UESTA SIN
DROME POTENZIALMENTE LETALE Ò IN RAPPORTO ALLA RITENZIONE DI
LIQUIDI ED ALLINlLTRAZIONE DI CELLULE MIELOIDI IN POLMONI CUTE
MUSCOLI RENI E LINFONODI 4ERAPIA DIURETICA E CORTISONICA
#ARDIOVASCOLARE
SOLO IN PAZIENTI CON ,0!
A 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO
B )POTENSIONE EPISODICA
C 6ERSAMENTO PERICARDICO
-ISCELLANEA
A %PATOTOSSICITË
B %FFETTO TERATOGENO
C $OLORI OSSEI MIALGIE IPEROSTOSI
D 0ANCREATITE
E 8ANTOMI
F )PERISTAMINEMIA CON EVENTUALE SHOCK E ULCERE GASTRO
DUO
DENALI
)NDICAZIONI ,EUCEMIA PROMIELOCITICA ACUTA
PRINCIPALI
2ESISTENZA !UMENTATA OSSIDAZIONE DI T2! AD OPERA DEGLI ENZIMI DEL
CITOCROMO 0
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
-UTAZIONI NELLA REGIONE 2!2D DELLA PROTEINA DI FUSIONE 0-,
2!2D
!UMENTATA ESPRESSIONE DI #2!"0
)3/42%4)./).
3INONIMI !CIDO
CIS
RETINOICO
#2! 2OACCUTAN
#HIMICA µ LISOMERO OTTICO
DELLACIDO ALL
TRANS
RETINOICO IN CUI IL )SOTRETINOIN
CARBONIO TERMINALE Ò
NELLA CONlGURAZIONE CIS
-ECCANISMO $OPO ESSERSI LEGATO AI RECETTORI PER I RETINOIDI INTERAGISCE CON
DAZIONE DETERMINATI GENI REGOLANDONE LA TRASCRIZIONE
3OMMINISTRAZIONE
MG+GDIE PO § MESI LEUCOPLACHIA
MG+GDIE PO §
SETT ACNE CISTICA
&ARMACOCINETICA !SSORBITO PER VIA ORALE BIODISPONIBILITË
0ICCHI PLASMATICI OTTENUTI ENTRO
H ,A CONCENTRAZIONE
PLASMATICA NON DIMINUISCE DOPO TERAPIA PROLUNGATA
1UASI COMPLETAMENTE LEGATO ALLALBUMINA PLASMATICA
4
H
-ETABOLIZZATO SOPRATTUTTO A
OSSI
ISOTRETINOIN LA CUI EMIVITA
Ò DI CIRCA H
%LIMINATO CON LE URINE E CON LE FECI
4OSSICITË %MATOLOGICA
A 6%3 ELEVATA
B !NEMIA
'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO
B !NORESSIA
C $OLORE ADDOMINALE
D 3TOMATITE
E -ALATTIE INlAMMATORIE INTESTINALI
$ERMATOLOGICA
A 3ECCHEZZA DELLA CUTE MOLTO FREQUENTE
B #HEILITE MOLTO FREQUENTE
C 8EROSTOMIA
D 0RURITO E FRAGILITË CUTANEA
E 2ASH
F &OTOSENSIBILIZZAZIONE
G %RITEMA NODOSO ORTICARIA IRSUTISMO
.EUROLOGICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A #EFALEA
B 0SEUDOTUMOR CEREBRI IPERTENSIONE ENDOCRANICA
C $EPRESSIONE MENTALE
-ETABOLICA
A )PERTRIGLICERIDEMIA
B )PERCOLESTEROLEMIA
C )PERGLICEMIA
D )PERURICEMIA
/CULARE
A #ONGIUNTIVITE
B 3ECCHEZZA
C 6ISIONE OFFUSCATA
D %ROSIONI CORNEALI
E %DEMA DELLA PAPILLA
F #ATARATTA
-ISCELLANEA
A %PATOTOSSICITË
B %FFETTO TERATOGENO
C )PEROSTOSI
D $OLORI OSSEI E ARTICOLARI MIALGIE IN CIRCA IL DEI CASI
POSSONO PERSISTERE ANCHE DOPO LA SOSPENSIONE DEL TRATTA
MENTO
)NDICAZIONI 5SATO SOPRATTUTTO NELLA CHEMIOPREVENZIONE DEI TUMORI IN STUDI
PRINCIPALI IN CORSO
!CNE
!,%-45:5-!"
3INONIMI #AMPATH #AMPATH ( -AB#AMPATH
#HIMICA µ UN -AB UMANIZZATO RICOMBINANTE #OMPATH ( DIRETTO CON
TRO LANTIGENE #$ UNA GLICOPROTEINA DI K$ ESPRESSA
SULLA SUPERlCIE DI LINFOCITI " E 4 NORMALI E NEOPLASTICI % ANCHE
ESPRESSO SU CELLULE .+ MONOCITI MACROFAGI E TESSUTI DELLAPPA
RATO RIPRODUTTIVO MASCHILE #$ NON Ò ESPRESSO SULLA SUPERlCIE
DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE E SULLE PLASMACELLULE MATURE
,ANTICORPO #OMPATH ( Ò UNA )G' K DI K$ PRODOTTA DA
CELLULE DI MAMMIFERO CHINESE HAMSTER OVARY CELLS
-ECCANISMO ,A CITOTOSSICITË CELLULARE Ò MEDIATA DA #$# !$## E INDU
DAZIONE ZIONE DELLAPOPTOSI
3OMMINISTRAZIONE )NIZIARE LA SOMMINISTRAZIONE CON MGDIE IN INF EV DI H
3E TOLLERATA PER ES TOSSICITË CORRELATA ALLINFUSIONE d '
SOMMINISTRARE MGDIE E SE TOLLERATA PASSARE ALLA DOSE DI
MANTENIMENTO DI MGDIE VOLTE ALLA SETT PER UN MASSIMO
DI SETT .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LAUMENTO DELLA DOSE
A MG PUÛ ESSERE OTTENUTO IN GG
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&ARMACOCINETICA ) LIVELLI PLASMATICI AUMENTANO DURANTE LE PRIME SETT DI TERAPIA
PER RAGGIUNGERE LO STEADY STATE ENTRO LA A SETT %SISTE TUTTA
VIA UNAMPIA VARIABILITË E I LIVELLI SONO GROSSOLANAMENTE IN
RAPPORTO AL NUMERO DI LINFOCITI " #$ CIRCOLANTI
,EMIVITA Ò INTORNO AI GIORNI CON SCARSA CLEARANCE AD OPERA
DI FEGATO E RENI COSÖ COME Ò STATO OSSERVATO CON ALTRI -AB USATI
IN CLINICA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA VOMITO COMUNI
B !NORESSIA DIARREA DOLORI ADDOMINALI OCCASIONALI
%MATOLOGIA
A .EUTROPENIA MOLTO COMUNE
B !NEMIA E TROMBOCITOPENIA
.OTA 4ALORA PUÛ OSSERVARSI PANCITOPENIA GRAVE A DECORSO FATALE
3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE 3ONO RAPPRESENTATI DA FEBBRE
BRIVIDI NAUSEA E VOMITO RASH CUTANEO ORTICARIA ASTENIA CEFA
LEA DIARREA DISPNEA EO IPOTENSIONE
)MMUNOSOPPRESSIONE )L FARMACO INDUCE UNA PROFONDA LINFO
PENIA CON AUMENTATA INCIDENZA DI INFEZIONI OPPORTUNISTICHE
PER ES 0ENEUMOCYSTIS CARINII #-6 HERPES ZOSTER #ANDIDA
#RYPTOCOCCUS ,ISTERIA MENINGITIDIS µ OPPORTUNO PRATICARE
UNA PROlLASSI CON AGENTI ANTI INFETTIVI )L TEMPO MEDIANO PER
RAGGIUNGERE UN NUMERO NORMALE DI #$ E #$ PUÛ ESSERE
ANCHE MESI
)NDICAZIONI ,,# A CELLULE " IN PAZIENTI GIË TRATTATI CON AGENTI ALCHILANTI E
PRINCIPALI IN PROGRESSIONE DOPO TERAPIA CON mUDARABINA
,INFOMI NON (ODGKIN
,EUCEMIA PROLINFOCITICA A CELLULE 4
2ESISTENZA -ECCANISMI ANCORA NON DElNITI
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN BOLO O PER INIEZIONE EV
DIRETTA
.ON SOMMINISTRARE DOSI SINGOLE MG O DOSI CUMULATIVE
SETTIMANALI MG POICHÏ AUMENTANO LINCIDENZA DELLA PAN
CITOPENIA
#ONTROINDICATO IN PAZIENTI CON INFEZIONI SISTEMICHE ATTIVE O
PRESENZA DI IMMUNODElCIENZA PER ES ()6 !)$3 ECC
0REMEDICARE I PAZIENTI MIN PRIMA DELLINFUSIONE DEL FARMA
CO CON PARACETAMOLO MG PO E DIFENIDRAMINA MG PO
PER RIDURRE LINCIDENZA DI REAZIONI CORRELATE ALLINFUSIONE
-ONITORARE ATTENTAMENTE I SINTOMI CORRELATI ALLINFUSIONE CHE
USUALMENTE COMPAIONO NEI PRIMI MIN DALLINIZIO DELLA
SOMMINISTRAZIONE O ENTRO LA PRIMA SETTIMANA DI TERAPIA -I
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SURARE PRESSIONE ARTERIOSA FREQUENZA CARDIACA E TEMPERATURA
CORPOREA OGNI
MIN )N CASO DI NECESSITË SOMMINISTRARE
ANTIPIRETICI ANTISTAMINICI E CORTISONICI /PPORTUNO Ò AVERE A
PORTATA DI MANO LOCCORRENTE PER LA RIANIMAZIONE
µ OPPORTUNO INSTAURARE UNA PROlLASSI ANTI
INFETTIVA DALLINIZIO
DEL TRATTAMENTO E lNO AD ALMENO MESI DALLULTIMA SOMMI
NISTRAZIONE DI ALEMTUZUMAB O lNO AL RAGGIUNGIMENTO DI UN
NUMERO DI #$ t P, ,A TERAPIA PUÛ ESSERE COSTITUITA DA
BACTRIM UN FARMACO ANTIVIRALE ED UNO ANTIFUNGINO 3E DURANTE
LA TERAPIA INSORGE UNINFEZIONE GRAVE BISOGNA INTERROMPERE LA
SOMMINISTRAZIONE DI ALEMTUZUMAB E RIPRENDERLA SOLO DOPO LA
COMPLETA RISOLUZIONE DELLINFEZIONE
3E LA TERAPIA Ò INTERROTTA PER O PIá GIORNI LA RIPRESA DEL TRATTA
MENTO DEVE ESSERE FATTA RICORRENDO AD UN INCREMENTO GRADUALE
DELLA DOSE
#ONTROLLARE IL NUMERO DEI '" E DELLE PIASTRINE SETTIMANALMENTE
)L TRATTAMENTO DEVE ESSERE INTERROTTO IN CASO DI TOSSICITË EMATO
LOGICA GRAVE O IN PRESENZA DI UNANEMIA EO TROMBOCITOPENIA
AUTOIMMUNI
#ONSIDERARE CHE GLI EFFETTI ANTITUMORALI PIá SIGNIlCATIVI SI
OSSERVANO A CARICO DI SANGUE PERIFERICO MIDOLLO E MILZA ,E
CELLULE NEOPLASTICHE IN GENERE SCOMPAIONO DAL SANGUE ENTRO
SETT DALLINIZIO DELLA TERAPIA MENTRE LA NORMALIZZAZIONE
DEL MIDOLLO OSSEO PUÛ RICHIEDERE lNO A
SETT ) LINFONODI
SOPRATTUTTO SE DI DIMENSIONI NOTEVOLI SEMBRANO RISPONDERE
MENO BENE AL TRATTAMENTO
.ON SOMMINISTRARE IN GRAVIDANZA SE NON NEI CASI IN CUI ESISTE
UNA PRECISA INDICAZIONE %VITARE LALLATTAMENTO AL SENO DURANTE
IL TRATTAMENTO E PER ALMENO MESI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
DELLULTIMA DOSE
!0/,):5-!"
3INONIMI (U$ 2EMITOGEN
#HIMICA -AB UMANO )G' CHE RICONOSCE UN DETERMINANTE POLIMORFO
DENOMINATO ANTIGENE $ LOCALIZZATO SULLA CATENA D DEL
LANTIGENE LEUCOCITARIO UMANO (,! $2 APPARTENENTE ALLE
MOLECOLE -(# DI CLASSE )) CHE HANNO UN RUOLO IMPORTANTE
NEL CONTROLLO DEL CICLO E DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE ,AN
TIGENE $ NON VIENE LIBERATO DALLA CELLULA DOPO IL LEGAME
ED Ò ESPRESSO SU MOLTI LINFOMI A CELLULE " LINFOMI DIFFUSI A
GRANDI CELLULE LINFOMI A PICCOLI LINFOCITI LINFOMI MANTELLARI
.ORMALMENTE LANTIGENE Ò ESPRESSO SOPRATTUTTO SU MACROFAGI
CELLULE DENDRITICHE E LINFOCITI
-ECCANISMO 3ONO CHIAMATI IN CAUSA #$# !$## E INDUZIONE DELLAPOP
DAZIONE TOSI
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
3OMMINISTRAZIONE )N UNO STUDIO DI FASE )) IN CORSO Ò SOMMINISTRATA UNA DOSE DI
MGKG OPPURE MGKG ALLA SETT IN INF EV ,INFUSIONE Ò
DI MGH NELLA PRIMA ORA SEGUITA DA AUMENTO DI MGH AD
INTERVALLI DI MIN IN BASE ALLA TOLLERABILITË
&ARMACOCINETICA .ON SONO DISPONIBILI DATI NELLUOMO
4OSSICITË %MATOLOGICA .ELLANIMALE DA ESPERIMENTO Ò STATA OSSERVATA
UNA RAPIDA E MARCATA DEPLEZIONE DELLE CELLULE " CIRCOLANTI
3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE 3ONO IN GENERE DI GRADO E
COMPRENDONO ORTICARIA PRURITO FEBBRE BRIVIDI NAUSEA DISP
NEA CEFALEA ASTENIA ANGIOEDEMA IPOTENSIONE
)NFEZIONI 3ONO STATI RIPORTATI HERPES ZOSTER E CANDIDIASI ORALE
)MMUNOGENICITË .ELLANIMALE Ò FREQUENTE LA COMPARSA DI
ANTICORPI ANTI APOLIZUMAB
)NDICAZIONI µ STATA OSSERVATA ATTIVITË NEL LINFOMA FOLLICOLARE
PRINCIPALI 3ONO IN CORSO STUDI IN VARI TIPI DI LINFOMA A CELLULE " REFRATTARI
O IN RICADUTA
!POLIZUMAB SARË IN COMPETIZIONE CON RITUXIMAB PER LE STESSE
INDICAZIONI
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI µ OPPORTUNA LA SEGUENTE PREMEDICAZIONE MIN PRIMA DEL
LINFUSIONE DIFENIDRAMINA MG EV PARACETAMOLO
MG PO COLECOXIB MG PO
$URANTE LINFUSIONE E PER VARIE ORE SUCCESSIVAMENTE CONTROLLARE
FREQUENZA CARDIACA PRESSIONE ARTERIOSA TEMPERATURA CORPOREA
ED EVENTUALE COMPARSA DI SEGNI EO SINTOMI DI IPERSENSIBILITË
.ON SOMMINISTRARE IN PRESENZA DI PROCESSI INFETTIVI IN ATTO
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE CARDIOVASCOLARI EO
POLMONARI
'%-45:5-!" /:/'!-)#).!
3INONIMI - Y L O T A R G
#-!
#HIMICA µ COSTITUITO
DA UN DERIVATO
SEMISINTETICO
DELLA CALICHEA
MICINA LEGATO
COVALENTEMEN
TE AD UN -AB
UMANIZZATO
RICOMBINANTE 'EMTUZUMAB OZOGAMICINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)G'K #IRCA IL DELLE SEQUENZE AMINOACIDICHE DELLAN
TICORPO Ò DI ORIGINE UMANA ,E REGIONI DERIVATE DALLANTICORPO
MURINO P SI LEGANO A #$ ,ANTICORPO ANTI
#$
H0 Ò PRODOTTO DA UNA SOSPENSIONE DI CELLULE DI MAMMIFERO
IN COLTURA USANDO LA LINEA CELLULARE DI MIELOMA
.3/ ,A CALICHEAMICINA Ò UN POTENTE ANTIBIOTICO CITOTOSSICO
ISOLATO DAI PRODOTTI DI FERMENTAZIONE DI UN BATTERIO -ICROMO
NOSPORA ECHINOSPORA SSP #ALICHENSIS
-ECCANISMO ,ANTICORPO SI LEGA SPECIlCAMENTE ALLANTIGENE #$ UNA GLI
DAZIONE COPROTEINA DI MEMBRANA ESPRESSA DAI MIELOBLASTI LEUCEMICI E
DALLE CELLULE NORMALI IMMATURE DELLA LINEA MIELOMONOCITICA
MA NON DALLE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE NORMALI $OPO IL
LEGAME IL COMPLESSO !G
!B Ò INTERNALIZZATO E MEDIANTE IDROLISI
VIENE RILASCIATO LANTIBIOTICO CHE SI LEGA AL $.! NEL SOLCO MINORE
DETERMINANDO ROTTURE DOPPIE DEI lLAMENTI E MORTE CELLULARE
3OMMINISTRAZIONE MGM IN INF EV DI H PER COMPLESSIVE DUE DOSI GG E
.ON Ò NECESSARIO UN RECUPERO EMATOLOGICO COMPLETO PER
LA SOMMINISTRAZIONE DELLA SECONDA DOSE
&ARMACOCINETICA %NTRO MIN DALLA INFUSIONE DI GEMTUZUMAB QUASI TUTTE LE
MOLECOLE #$ SUI BLASTI LEUCEMICI PERIFERICI SONO LEGATE AL
FARMACO
,!5# AUMENTA DI CIRCA IL DOPPIO CON LA SECONDA DOSE RISPETTO
A QUELLA OTTENUTA DOPO LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE
,E EMIVITE DELLA CALICHEAMICINA TOTALE E NON CONIUGATA DOPO LA
PRIMA DOSE SONO RISPETTIVAMENTE H E H #ON LA SECONDA
DOSE LEMIVITA DELLA CALICHEAMICINA TOTALE AUMENTA A H
3TUDI IN VITRO SUGGERISCONO CHE IL SISTEMA MICROSOMIALE EPATICO
HA UN RUOLO IMPORTANTE NELLA FORMAZIONE DI VARI METABOLITI
3TUDI IN MODELLI ANIMALI INDICANO UNELIMINAZIONE DEL FARMACO
PER VIA EPATOBILIARE MA NELLUOMO NON SONO NOTI I MECCANISMI
DI CLEARANCE
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE .AUSEA VOMITO E DIARREA SONO COMUNI MA
RARAMENTE GRAVI
%MATOLOGICA 5NA MIELOSOPPRESSIONE GRAVE SI OSSERVA IN TUTTI
I PAZIENTI
3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE ,A SOMMINISTRAZIONE DI
GEMTUZUMAB OZOGAMICINA PUÛ COMPORTARE LINSORGENZA DI
GRAVI REAZIONI DI IPERSENSIBILITË COMPRESA LANAlLASSI ED
ALTRE REAZIONI CORRELATE ALLINFUSIONE CHE POSSONO INCLUDERE
EVENTI POLMONARI VARI
3INTOMI CORRELATI ALLINFUSIONE SONO FEBBRE BRIVIDI NAUSEA E
VOMITO ORTICARIA RUSH CUTANEO ASTENIA CEFALEA DIARREA DISP
NEA E IPOTENSIONE )N GENERE QUESTI SINTOMI COMPAIONO DURANTE
LINFUSIONE O ENTRO H DALLA lNE DI QUESTA E REGREDISCONO DOPO
H CON APPROPRIATA TERAPIA DI SUPPORTO 0OSSONO COMUNQUE
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
OSSERVARSI ENTRO H ,INCIDENZA Ò MINORE DOPO LA SECONDA
DOSE
%VENTI POLMONARI 3ONO RAPPRESENTATI DA DISPNEA INlLTRATI
POLMONARI VERSAMENTO PLEURICO EDEMA POLMONARE NON CAR
DIOGENO INSUFlCIENZA POLMONARE ED IPOSSIA !2$3 0OSSONO
ESSERE FATALI
%PATOTOSSICITË !LTERAZIONI DELLA FUNZIONE EPATICA REVERSIBILI
SONO COMUNI 2ARAMENTE SI PUÛ OSSERVARE UNA MALATTIA VENO
OCCLUSIVA 6/$ CHE PUÛ ESSERE FATALE ! RISCHIO AUMENTATO DI
6/$ SONO I PAZIENTI TRATTATI CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI
PERIFERICHE O CON MALATTIE EPATICHE DI BASE O CHE RICEVONO
GEMTUZUMAB OZOGAMICINA CON ALTRI AGENTI CHEMIOTERAPICI
3EGNI E SINTOMI DI REAZIONE EPATICA AVVERSA SONO AUMENTO DI
PESO DOLORE ALLIPOCONDRIO DESTRO EPATOMEGALIA ASCITE
3INDROME DA LISI TUMORALE
)NDICAZIONI ,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA #$ IN PRIMA RICADUTA IN PAZIENTI
PRINCIPALI t ANNI NON CANDIDATI A CHEMIOTERAPIA CITOTOSSICA
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI )L FARMACO DEVE ESSERE SOMMINISTRATO SOTTO IL CONTROLLO DI MEDICI
ESPERTI NEL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON LEUCEMIA ACUTA
.ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN BOLO E PER VIA EV DIRETTA
!L lNE DI RIDURRE LINCIDENZA DELLE REAZIONI ASSOCIATE ALLIN
FUSIONE Ò OPPORTUNA LA SEGUENTE PREMEDICAZIONE H PRIMA
DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO DIFENIDRAMINA MG
PO E PARACETAMOLO
MG PO SUCCESSIVAMENTE ALTRE
DUE DOSI DI PARACETAMOLO
MG PO A SECONDA DELLA
NECESSITË
µ OPPORTUNO RIDURRE IL NUMERO DI '" A MENO DI P, CON
IDROSSIUREA O LEUCAFERESI PER DIMINUIRE IL RISCHIO DELLA SINDROME
DA LISI TUMORALE E DELLE COMPLICAZIONI POLMONARI COMPRESA LA
!2$3
$URANTE LINFUSIONE E NELLE SUCCESSIVE H CONTROLLARE OGNI
MIN FREQUENZA CARDIACA PRESSIONE ARTERIOSA TEMPE
RATURA CORPOREA 0UÛ ESSERE NECESSARIA TERAPIA DURGENZA CON
ANTISTAMINICI CORTISONICI ANTIPIRETICI E LIQUIDI PER VIA EV µ
OPPORTUNO TENERE A DISPOSIZIONE LOCCORRENTE PER TERAPIA RIA
NIMATORIA
#ONTROLLARE SETTIMANALMENTE IL NUMERO DEI '" E DELLE PIA
STRINE
#ONSIDERARE LOPPORTUNITË DI APPROPRIATE MISURE PER ES
IDRATAZIONE E ALLOPURINOLO PER PREVENIRE LIPERURICEMIA
5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI CON COMPROMISSIONE DELLA
FUNZIONE EPATICA O RENALE
%VITARE LA GRAVIDANZA E LALLATTAMENTO AL SENO DURANTE LA TERAPIA
CON GEMTUZUMAB OZOGAMICINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)"2)45-/-!" 4)58%4!.
3INONIMI :EVALIN )$%#
9"
#HIMICA )MMUNOCONIUGATO DI K$ COSTITUITO DALLANTICORPO MONO
CLONALE -AB IBRITUMOMAB LEGATO COVALENTEMENTE AL TIUXETAN
CHE FORNISCE UN SITO CHELANTE PER INDIO
)N E ITTRIO
9 )BRITUMOMAB Ò UN -AB MURINO )G' K DIRETTO CONTRO
LANTIGENE #$ ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DI LINFOCITI " NORMALI
E NEOPLASTICI %SSO Ò PRODOTTO DA CELLULE DI MAMMIFERO CHINE
SE HAMSTER OVARY CELLS ED Ò COSTITUITO DA DUE CATENE PESANTI
MURINE J OGNUNA DI AMINO ACIDI E DUE CATENE LEGGERE K
OGNUNA DI AMINO ACIDI
-ECCANISMO )BRITUMOMAB TIUXETAN SI LEGA SPECIlCAMENTE ALLANTIGENE #$
DAZIONE SUI LINFOCITI " E SIMILMENTE AL RITUXIMAB INDUCE LAPOPTOSI
IN VITRO DI CELLULE " #$ ,AGENTE CHELANTE TIUXETAN CHE
LEGA )N E 9 Ò LEGATO AI GRUPPI AMINICI DELLE LISINE E ARGININE
CONTENUTE NELLANTICORPO ,EMISSIONE BETA DI 9 DETERMINA
UN DANNO ALLE CELLULE BERSAGLIO E A QUELLE VICINE MEDIANTE LA
FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI
3OMMINISTRAZIONE ,A SOMMINISTRAZIONE AVVIENE IN DUE TAPPE
4APPA
A 0RIMA INFUSIONE DI RITUXIMAB SOMMINISTRARE MGM DI
RITUXIMAB PER INF EV ALLA VELOCITË DI MGH
B )NIEZIONE DI )N
:EVALIN ENTRO H DAL COMPLETAMENTO
DELLINF DI RITUXIMAB SOMMINISTRARE EV M#I MG DI
ANTICORPO DI )
:EVALIN IN MIN
C 6ALUTARE LA BIODISTRIBUZIONE DOPO LINIEZIONE DI )N AI
TEMPI
H
H E OPZIONALE
H 0ROCEDERE
ALLA TAPPA SOLO SE LA BIODISTRIBUZIONE Ò ACCETTABILE
4APPA
A 3ECONDA INFUSIONE DI RITUXIMAB
GG DOPO LA TAPPA
SOMMINISTRARE MGM DI RITUXIMAB PER INF EV AD UNA
VELOCITË INIZIALE DI MGH
B )NIEZIONE DI 9
:EVALIN ENTRO H DAL COMPLETAMENTO DELLINF
DI RITUXIMAB SOMMINISTRARE EV IN MIN 9
:EVALIN
M#IKG -"QKG SE PIASTRINE P, OPPURE
M#IKG -"QKG SE PIASTRINE
P,
&ARMACOCINETICA ,EMIVITA MEDIA DI 9 NEL SANGUE Ò DI H E LAREA MEDIA SOTTO
LA FRAZIONE DELLATTIVITË INIETTATA &)! VS LA CURVA DEL TEMPO
NEL SANGUE Ò DI H
)N GG Ò ESCRETA CON LE URINE IL DELLATTIVITË INIETTATA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
C .AUSEA
D 6OMITO
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
E $IARREA
F !NORRESSIA
.OTA ,A TOSSICITË GASTROINTESTINALE Ò IN GENERE LIEVE
%MATOLOGICA
G 0IASTRINOPENIA
H .EUTROPENIA
I !NEMIA
.OTA ,A DURATA DELLA CITOPENIA VARIA DA A GIORNI E IL
TEMPO MEDIANO AL NADIR Ò DI
SETTIMANE )N DEI PAZIENTI
Ò PRESENTE UNA CITOPENIA GRAVE DI DURATA SETTIMANE
3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE 3ONO COSTITUITI DA FEBBRE
BRIVIDI ORTICARIA ASTENIA mUSHING CEFALEA BRONCOSPASMO
RINITE DISPNEA ANGIOEDEMA IPOTENSIONE 3INTOMI GRAVI
COMPRENDONO INlLTRATI POLMONARI !2$3 INFARTO MIOCARDIO
lBRILLAZIONE VENTRICOLARE SHOCK CARDIOGENO )N GENERE I SIN
TOMI REGREDISCONO RALLENTANDO O INTERROMPENDO LINFUSIONE E
CON ADEGUATA TERAPIA DI SUPPORTO
-ISCELLANEA INFEZIONI lN NEL DEI CASI TOSSE RINITE DISPNEA
E SINUSITE lN NEL DEI CASI SECONDO TUMORE IN CIRCA IL
DEI PAZIENTI ,!- SINDROME MIELODISPLASTICA SVILUPPO DI
(!-! HUMAN ANTI
MOUSE ANTIBODY E (!#! HUMAN ANTI
CHIMERIC ANTIBODY IN DEI PAZIENTI
)NDICAZIONI ,INFOMI NON
(ODGKIN A BASSO GRADO FOLLICOLARI O TRASFORMATI
PRINCIPALI A CELLULE " RECIDIVATI O REFRATTARI COMPRESI I PAZIENTI REFRATTARI
AL RITUXIMAB
2ESISTENZA -ECCANISMI ANCORA NON DElNITI
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI ,A TERAPIA DEVE ESSERE SOMMINISTRATA SOLO IN AMBITO DI STRUTTURA
AUTORIZZATA ALLUSO DI RADIOISOTOPI
.ON SOMMINISTRARE AI PAZIENTI CON ALTERATA BIODISTRIBUZIONE DI
)N IBRITUMOMAB
.ON SOMMINISTRARE UNA DOSE DI 9 SUPERIORE A M#I
-"Q INDIPENDENTEMENTE DAL PESO CORPOREO
.ON SOMMINISTRARE LA TERAPIA A PAZIENTI CON NUMERO DI PIASTRINE
P,
%VITARE LO STRAVASO DI 9
0REMEDICARE I PAZIENTI CON PARACETAMOLO E DIFENIDRAMINA
PRIMA DI OGNI INFUSIONE DI RITUXIMAB PER RIDURRE LINCIDENZA
DI REAZIONI CORRELATE ALLINFUSIONE
.ON SOMMINISTRARE LA TERAPIA CON IBRITUMOMAB A PAZIENTI CON
INVASIONE LINFOMATOSA MIDOLLARE EO RISERVA MIDOLLARE
RIDOTTA
)L NUMERO DEI GLOBULI BIANCHI E DELLE PIASTRINE DEVE ESSERE CON
TROLLATO SETTIMANALMENTE lNO A NORMALIZZAZIONE DEI VALORI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$EVE ESSERE SOMMINISTRATO SOLO UN CICLO DI TERAPIA CON IBRITU
MOMAB
,A TERAPIA CON IBRITUMOMAB PUÛ AVERE UN EFFETTO TOSSICO DI
RETTO SUGLI ORGANI RIPRODUTTIVI MASCHILI E FEMMINILE PER CUI Ò
OPPORTUNO RICORRERE AD ADEGUATE MISURE CONTRACCETTIVE DURANTE
E lNO A MESI DOPO IL TRATTAMENTO
2)458)-!"
3INONIMI 2ITUXAN -AB4HERA
#HIMICA µ UN ANTICORPO CHIMERICO MURINOUMANO DIRETTO CONTRO LAN
TIGENE #$ ESPRESSO SULLA SUPERlCIE DEI LINFOCITI " NORMALI
E NEOPLASTICI ,ANTICORPO Ò UNA )G' K PRODOTTA DA CELLULE DI
MAMMIFERO CHINESE HAMSTER OVARY CELLS CON TECNOLOGIA RI
COMBINANTE µ COSTITUITO DA DUE CATENE PESANTI OGNUNA DI
AMMINOACIDI E DUE CATENE LEGGERE OGNUNA DI AMINO ACIDI
-ECCANISMO ,ANTIGENE #$ Ò UNA PROTEINA IDROFOBICA TRANSMEMBRANARIA
DAZIONE DI K$ LOCALIZZATA SULLE CELLULE PRE
" E SUI LINFOCITI " MATURI
%SSO Ò ANCHE ESPRESSO SU DELLE CELLULE " DEI LINFOMI
NON
(ODGKIN MA NON SULLE CELLULE EMOPOIETICHE STAMINALI E
SULLE CELLULE NORMALI DEL SANGUE E DI ALTRI TESSUTI #$ REGOLA
LE FASI INIZIALI NEL PROCESSO DI ATTIVAZIONE DEL CICLO CELLULARE E
DELLA DIFFERENZIAZIONE .ON Ò LIBERATO DALLA SUPERlCIE CELLULARE
NON SI TROVA LIBERO IN CIRCOLO E NON SI INTERNALIZZA IN SEGUITO
AL LEGAME CON LANTICORPO
)L DOMINIO &AB DEL RITUXIMAB SI LEGA ALLANTIGENE #$ DETER
MINANDO LA LISI CELLULARE ATTRAVERSO LA #$# E LA !$## 3TUDI
IN VITRO HANNO RIPORTATO ANCHE LINDUZIONE DELLAPOPTOSI
3OMMINISTRAZIONE 4ERAPIA INIZIALE MGM IN INF EV UNA VOLTA A SETT PER O
DOSI
2ITRATTAMENTO I PAZIENTI CHE DOPO LA TERAPIA INIZIALE VANNO
INCONTRO A PROGRESSIONE DELLA MALATTIA POSSONO ESSERE RI
TRATTATI
CON SICUREZZA CON RITUXIMAB MGM IN INF EV UNA VOLTA A
SETT PER DOSI 3ONO DISPONIBILI SOLO POCHI DATI SU TRATTAMENTI
PER PIá DI DUE CICLI
#OME COMPONENTE DEL REGIME TERAPEUTICO CON IBRITUMOMAB
TIUXETAN
0RIMA INFUSIONE VELOCITË INIZIALE DI SOMMINISTRAZIONE DI
MGH )N ASSENZA DI REAZIONI AUMENTARE LA VELOCITË DI INF DI
MGH OGNI MIN lNO AD UN MASSIMO DI MGH )N
CASO CONTRARIO RALLENTARE O INTERROMPERE TEMPORANEAMENTE
LINF 1UESTA PUÛ ESSERE RIPRESA A VELOCITË PARI A METË DELLA
PRECEDENTE SE I SINTOMI DEL PAZIENTE MIGLIORANO
3UCCESSIVE INFUSIONI VELOCITË INIZIALE DI INF DI MGH IN
CREMENTANDOLA DI MGH OGNI MIN lNO AD UN MASSIMO
DI MGH A SECONDA DI COME Ò TOLLERATA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
&ARMACOCINETICA ,A FARMACOCINETICA Ò DOSE DIPENDENTE ,EMIVITA MEDIA Ò DI
H DOPO LA PRIMA INF E DI H DOPO LA QUARTA 6ARIAZIONI
DELLEMIVITA RImETTONO LA PRESENZA DI MASSE TUMORALI DIVERSE
E DI UN NUMERO DI CELLULE NORMALI E NEOPLASTICHE #$
DIVERSO A SEGUITO DI RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI
) LIVELLI SIERICI DI RITUXIMAB SONO PIá ALTI NEI PAZIENTI CON I
SOTTOTIPI " # E $ DELLA 7& RISPETTO A QUELLI COL SOTTOTIPO !
)L RITUXIMAB Ò EVIDENZIABILE NEL SIERO DEI PAZIENTI ANCHE
MESI DOPO IL TERMINE DEL TRATTAMENTO
%SCREZIONE INCERTA PUÛ ANDARE INCONTRO A FAGOCITOSI E CATA
BOLISMO NEL SISTEMA RETICOLO ENDOTELIALE
$OPO SOMMINISTRAZIONE DI RITUXIMAB SI OSSERVA UNA RAPIDA
E NOTEVOLE DIMINUZIONE DELLE CELLULE " CIRCOLANTI E TESSUTALI
CHE RITORNANO A VALORI NORMALI ENTRO MESI DAL TERMINE DEL
TRATTAMENTO 3I OSSERVA ALTRESÖ UNA DIMINUZIONE SIGNIlCATIVA
DI )G- E )G'
)L PROlLO FARMACOCINETICO NON CAMBIA ALLORCHÏ IL FARMACO Ò
SOMMINISTRATO IN ASSOCIAZIONE A #(/0
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA
B 6OMITO
C $IARREA
%MATOLOGIA
A ,INFOPENIA
B ,EUCOPENIA
C 0IASTRINOPENIA
D .EUTROPENIA
E !NEMIA
#ARDIACA
A )POTENSIONE IPERTENSIONE
B !RITMIE RARE
C !NGINA PECTORIS RARA
3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE $URANTE LA PRIMA INFUSIONE FEB
BRE E BRIVIDI SI OSSERVANO NELLA MAGGIORANZA DEI PAZIENTI
0OSSONO ACCOMPAGNARSI NAUSEA ORTICARIA ASTENIA CEFALEA
PRURITO BRONCOSPASMO DISPNEA ANGIOEDEMA RINITE VOMITO
IPOTENSIONE mUSHING E DOLORE IN SEDE DI MALATTIA )N GENERE
TALI REAZIONI DI IPERSENSIBILITË SI VERIlCANO ENTRO MIN
DALLINIZIO DELLA PRIMA INFUSIONE E REGREDISCONO RALLENTANDO O
INTERROMPENDO LINFUSIONE O CON TERAPIA DI SUPPORTO INFUSIONI
DI lSIOLOGICA PARACETAMOLO DIFENIDRAMINA !LLORCHÏ I SINTOMI
SONO COMPLETAMENTE REGREDITI SI PUÛ RIPRISTINARE LINFUSIONE
A VELOCITË DIMEZZATA ,A FREQUENZA DI INSORGENZA DEI SINTOMI
SI DIMEZZA CON LE INFUSIONI SUCCESSIVE
4ALORA LE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË ASSOCIATE ALLINFUSIONE SONO
GRAVI PER ES IPOTENSIONE ANGIOEDEMA IPOSSIA O BRONCOSPA
SMO INlLTRATI POLMONARI !2$3 INFARTO MIOCARDIO SHOCK
CARDIOGENO MORTE E POSSONO RICHIEDERE LINTERRUZIONE DELLA
SOMMINISTRAZIONE DEL RITUXIMAB
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
3INDROME DA LISI TUMORALE 0UÛ COMPARIRE ENTRO H DALLA
PRIMA SOMMINISTRAZIONE DI RITUXIMAB IN PAZIENTI CON NUMERO
ELEVATO DI LINFOCITI NEOPLASTICI IN CIRCOLO t P, O CON
GROSSE MASSE TUMORALI µ DOVUTA ALLA RAPIDA DISTRUZIONE DI
CELLULE #$ SIA NORMALI CHE NEOPLASTICHE E PUÛ DETERMINARE
LINSORGENZA DI INSUFlCIENZA RENALE ACUTA TALORA FATALE
2EAZIONI MUCO CUTANEE PEMlGO DERMATITE LICHENOIDE NEU
ROLISI EPIDERMICA TOSSICA SINDROME DI 3TEVENS *OHNSON )NIZIO
USUALE DOPO SETTIMANE DAL TRATTAMENTO TALORA CON ESITO
FATALE
-ISCELLANEA MIALGIE ARTRALGIE PRESENZA DI (!#! HUMAN
ANTI CHIMERIC ANTIBODY IN DEI PAZIENTI CEFALEA VERTIGINI
RUSH PRURITO ORTICARIA DOLORE ADDOMINALE
)NDICAZIONI ,INFOMI NON (ODGKIN A BASSO GRADO O FOLLICOLARI A CELLULE "
PRINCIPALI #$ RECIDIVATI O RESISTENTI ALLA CHEMIOTERAPIA
,INFOMI NON (ODGKIN A GRADO INTERMEDIO EO ALTO A CELLULE
" #$ COME AGENTE SINGOLO O IN ASSOCIAZIONE A #(/0
,EUCEMIA LINFATICA CRONICA
2ESISTENZA -ECCANISMI ANCORA NON DElNITI
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI .ON SOMMINISTRARE IL FARMACO IN BOLO O PER INIEZIONE EV
DIRETTA
!L lNE DI ATTENUARE LE REAZIONI DI IPERSENSIBILITË Ò OPPORTUNA
UNA PREMEDICAZIONE CON PARACETAMOLO E DIFENIDRAMINA
0OTENDOSI VERIlCARE IPOTENSIONE TRANSITORIA PUÛ ESSERE INDICATA
LA SOSPENSIONE DI UN TRATTAMENTO ANTI IPERTENSIVO H PRIMA
DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO
#ONTROLLARE LA FUNZIONE CARDIACA NEI PAZIENTI CON PREESISTENTI
ARITMIE O ANGINA
2IDURRE LA VELOCITË DI INFUSIONE NEI PAZIENTI CON NUMERO DI LIN
FOCITI CIRCOLANTI P, O NOTEVOLE MASSA NEOPLASTICA
)N CASO DI REAZIONI CUTANEE GRAVI IL TRATTAMENTO DOVREBBE ESSERE
SOSPESO 0OSSONO ESSERE NECESSARIE BIOPSIE CUTANEE PER GUIDARE
LA TERAPIA SUCCESSIVA
)
4/3)45-/-!"
3INONIMI "EXXAR
#HIMICA !NTICORPO MONOCLONALE MURINO )G 'A O DI CIRCA K$ DI
RETTO CONTRO LANTIGENE #$ LEGATO COVALENTEMENTE A ) UN
RADIOISOTOPO EMITTENTE RADIAZIONI BETA E GAMMA #$ Ò UNA
FOSFOPROTEINA TRANSMEMBRANARIA ESPRESSA SUI LINFOCITI PRE
"
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
SUI LINFOCITI " MATURI E SU DEI LINFOMI NON
(ODGKIN )L
SITO CUI SI LEGA IL -AB Ò SUL DOMINIO EXTRACELLULARE DI #$
#$ NON Ò LIBERATO DALLA SUPERlCIE CELLULARE NÏ VIENE INTER
NALIZZATO IN SEGUITO AL LEGAME CON LANTICORPO
-ECCANISMO 0OSSIBILI MECCANISMI DAZIONE SONO #$# !$## INDUZIONE
DAZIONE DELLAPOPTOSI )NOLTRE LA MORTE CELLULARE Ò INDOTTA DALLA RADIA
ZIONE IONIZZANTE EMESSA DAL RADIOISOTOPO
3OMMINISTRAZIONE )L REGIME TERAPEUTICO Ò SOMMINISTRATO IN DUE TAPPE
4APPA DOSIMETRICA 3OMMINISTRARE MG DI TOSITUMOMAB
NON MARCATO IN INF EV DI H SEGUITI DA M#I MG DI
)
TOSITUMOMAB IN INF EV DI MIN 6IENE QUINDI ESEGUITA
DOSIMETRIA E BIODISTRIBUZIONE
4APPA TERAPEUTICA 3E LA BIODISTRIBUZIONE Ò ACCETTABILE SOMMI
NISTRARE GIORNI DOPO MG DI TOSITUMOMAB NON MARCATO IN
INF EV DI H SEGUITI DA INF EV DI MIN DELLATTIVITË ) SPE
CIlCA PER IL PAZIENTE MEDIANA M#I RANGE
M#I
&ARMACOCINETICA ,A CLEARANCE EMATICA DOPO SOMMINISTRAZIONE DI MG DI
TOSITUMOMAB Ò DI MGH ) PAZIENTI CON MASSA TUMORALE
NOTEVOLE SPLENOMEGALIA E INTERESSAMENTO DEL MIDOLLO OSSEO
HANNO UNA CLEARANCE PIá RAPIDA UNEMIVITA TERMINALE PIá BREVE
ED UN VOLUME DI DISTRIBUZIONE MAGGIORE
$OPO GG LA CLEARANCE TOTALE DI ) Ò RISULTATA PARI AL DELLA
DOSE INIETTATA 0ER IL LELIMINAZIONE Ò PER VIA URINARIA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE µ PRESENTE NEL DEI PAZIENTI CON NAUSEA
VOMITO DOLORE ADDOMINALE DIARREA
%MATOLOGICA
A .EUTROPENIA '
B 0IASTRINOPENIA '
C 0ANCITOPENIA
.OTA )L NADIR SI OSSERVA TRA LA A E LA A SETT LA DURATA DELLA
MIELOSOPPRESSIONE Ò DI CIRCA GG
3INTOMI ASSOCIATI ALLINFUSIONE 3ONO COSTITUITI DA FEBBRE
BRIVIDI SUDORAZIONE ASTENIA CEFALEA DISPNEA BRONCOSPASMO
IPOTENSIONE )N GENERE QUESTI SINTOMI SONO PIá COMUNI DOPO
LA DOSE DOSIMETRICA CHE DOPO QUELLA TERAPEUTICA 'LI EFFETTI
TOSSICI CORRELATI ALLINFUSIONE SONO SPESSO AUTO
LIMITANTI E
CONTROLLABILI RALLENTANDO EO INTERROMPENDO TEMPORANEAMENTE
LINFUSIONE
3ONO RIPORTATE ANCHE REAZIONI ANAlLATTICHE
-ISCELLANEA
A 0OSSONO SVILUPPARSI (!-! E (!#! NEL
DEI CASI
B ,A SOPPRESSIONE TIROIDEA NON Ò COMUNE SI SI USA LA PROlLASSI
CON IODURO DI POTASSIO LIQUIDO DI ,UGOL
C 3INDROMI MIELODISPLASTICHE E LEUCEMIE DOPO
MESI
3ONO RIPORTATI ANCHE TUMORI SOLIDI SECONDARI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI ,.( #$ FOLLICOLARI CON O SENZA TRASFORMAZIONE REFRATTARI
PRINCIPALI AL RITUXIMAB O IN RICADUTA DOPO CHEMIOTERAPIA
2ESISTENZA -ECCANISMI ANCORA NON DElNITI
)NTERAZIONI &INORA NON RIPORTATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI ,A TERAPIA DEVE ESSERE SOMMINISTRATA SOLO IN AMBITO DI STRUTTURA
AUTORIZZATA ALLUSO DI RADIOISOTOPI
3OMMINISTRARE SOLO UN CICLO DI TERAPIA CON TOSITUMOMAB
.ON SOMMINISTRARE IN GRAVIDANZA LO IODIO PUÛ DETERMINARE
GRAVE E IRREVERSIBILE IPOTIROIDISMO NEL NEONATO
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON INTERESSAMENTO MIDOLLARE
NUMERO DI PIASTRINE P, O DEI NEUTROlLI
P, PRECEDENTE RADIOTERAPIA SU DEL MIDOLLO OSSEO
PRECEDENTE STORIA DI (!-! E (!#!
#ONTROLLARE LA CREATININEMIA PRIMA DEL TRATTAMENTO
#ONTROLLARE 43( PRIMA DEL TRATTAMENTO E QUINDI ANNUALMEN
TE
0REMEDICARE I PAZIENTI CON PARACETAMOLO MG PO E DIFE
NIDRAMINA MG PO !L lNE DI PREVENIRE LA CAPTAZIONE DI )
DA PARTE DELLA TIROIDE SOMMINISTRARE IODURO DI POTASSIO
GOCCE VOLTE AL DI INIZIANDO H PRIMA DELLA DOSE DOSIMETRICA
E CONTINUANDO PER GIORNI DOPO LA DOSE TERAPEUTICA
.ON SOMMINISTRARE LA DOSE TERAPEUTICA SE LA BIODISTRIBUZIONE
Ò ALTERATA
5N ESAME EMOCROMOCITOMETRICO CON CONTA DELLE PIASTRINE DEVE
ESSERE ESEGUITO SETTIMANALMENTE PER SETT
%SISTE IL RISCHIO POTENZIALE DI EFFETTI TOSSICI ALLE GONADI MASCHILI
E FEMMINILI
&ARE RICORSO A MISURE CONTRACCETTIVE EFlCACI DURANTE IL TRATTA
MENTO E NEI MESI SUCCESSIVI
"/24%:/-)"
3INONIMI 6ELCADE 03 ,$0
-,.
#HIMICA µ UN DIPEPTIDE CONTENENTE
ACIDO BORONICO
"ORTEZOMIB
-ECCANISMO )NIBISCE REVERSIBILMENTE LAT ;2 METIL ;;3 OXO FENIL ;PIRA
ZINILCARBONIL AMINO= PROPIL= AMINO= BUTIL=
DAZIONE TIVITË CHIMOTRIPSINA SIMILE DEL ACIDO BORONICO
PROTEASOMA 3 )L PROTEASO
MA HA UN RUOLO ESSENZIALE NEL
REGOLARE LA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DI PROTEINE SPECIlCHE
E QUINDI NEL MANTENERE LOMEOSTASI DELLA CELLULA
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
,INIBIZIONE DEL PROTEASOMA IMPEDENDO LORDINATA DEGRADAZIO
NE DELLE PROTEINE PUÛ INTERAGIRE CON VARIE VIE DI TRASDUZIONE
DEI SEGNALI E CONDURRE A MORTE LA CELLULA
3OMMINISTRAZIONE MGM IN BOLO EV DUE VOLTE ALLA SETT PER SETT GG
SEGUITI DA GG DI RIPOSO GG 1UESTO PERIODO DI
SETT Ò CONSIDERATO UN CICLO DI TERAPIA 4RA DUE DOSI CONSECUTIVE
DI BORTEZOMIB DOVREBBERO INTERCORRERE ALMENO H
&ARMACOCINETICA ,EMIVITA MEDIA DOPO LA A SOMMINISTRAZIONE Ò DI H
,EGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE CIRCA
-ETABOLIZZATO PER VIA OSSIDATIVA DA VARI ENZIMI DEL CITOCROMO
0 ! $ # # ! 3ONO FORMATI DUE METABO
LITI DEBORONATI INATTIVI CHE SUCCESSIVAMENTE SONO TRASFORMATI
IN VARI METABOLITI MEDIANTE IDROSSILAZIONE
) LIVELLI PLASMATICI DEI METABOLITI SONO BASSI IN CONFRONTO AL
COMPOSTO MADRE
,ELIMINAZIONE NON Ò STATA CARATTERIZZATA
4OSSICITË 'ASTROINTESTINALE
A .AUSEA E VOMITO FREQUENTI
B $IARREA TALORA GRAVE
C 3TIPSI
%MATOLOGICA
A .EUTROPENIA
B 0IASTRINOPENIA CON NADIR AL GIORNO E RITORNO ALLA
NORMALITË NEL PERIODO DI RIPOSO
.ON Ò CUMULATIVA #AUSA DI INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO
NEL DEI CASI
.EUROPATIA PERIFERICA IN GENERE SENSORIALE TALORA ANCHE
MOTORIA #AUSA DI INTERRUZIONE DELLA TERAPIA NEL DEI CASI
#ARDIOVASCOLARE
A )POTENSIONE SI OSSERVA NEL DEI CASI E PUÛ ESSERE ORTO
STATICA )POTENSIONE DI GRADO NEL DEI PAZIENTI
B 3COMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO ARITMIE
-ISCELLANEA
A !STENIA Ò LEFFETTO COLLATERALE PIá FREQUENTE DEI CASI
' NEL DEI PAZIENTI CAUSA DI INTERRUZIONE DELLA TERAPIA
NEL DI ESSI
B &EBBRE GRAVE NEL DEI CASI
C 0OLMONITE GRAVE NEL DEI CASI
D $ISIDRATAZIONE GRAVE NEL DEI CASI
E #EFALEA INSONNIA ANSIA
F !RTRALGIE DOLORE AGLI ARTI DOLORI OSSEI DOLORI ADDOMINALI
MIALGIE
G %DEMA
H 2USH PRURITO
I 4OSSE DISPNEA
L #RAMPI MUSCOLARI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NDICAZIONI -IELOMA MULTIPLO IN PROGRESSIONE DOPO UNA A LINEA TERAPEU
PRINCIPALI TICA
)NTERAZIONI .ON CARATTERIZZATE
FARMACOLOGICHE
0RECAUZIONI 5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON SEGNI EO SINTOMI DI NEUROPATIA
PERIFERICA PERCHÏ PUÛ ESSERE AGGRAVATA DALLUSO DEL BORTEZOMIB
)N CASO DI NEUROPATIA ' CON DOLORE O ' RIDURRE LA DOSE A
MGM 3E LA NEUROPATIA Ò ' CON DOLORE O ' SOSPENDERE
IL TRATTAMENTO lNO A CHE LA TOSSICITË NON REGREDISCE ! QUESTO
PUNTO RI INIZIARE CON UNA DOSE DI MGM ED EFFETTUARE UNA
SOLA SOMMINISTRAZIONE ALLA SETTIMANA )N CASO DI NEUROPATIA
' SOSPENDERE LA TERAPIA
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON STORIA DI EPISODI SINCOPALI O
DISIDRATATI O IN TRATTAMENTO CON FARMACI ANTI IPERTENSIVI POICHÏ
IL BORTEZOMIB PUÛ DETERMINARE IPOTENSIONE ORTOSTATICA 0UÛ
ESSERE NECESSARIO MODIlCARE LA DOSE DI FARMACI USATI PER IL
CONTROLLO DI IPERTENSIONE ARTERIOSA
5SARE CON CAUTELA IN PAZIENTI CON MALATTIE CARDIACHE
#ONSIDERARE LA POSSIBILITË DI UNA SINDROME DA LISI TUMORALE NEI
PAZIENTI CON GROSSA MASSA NEOPLASTICA
5SARE CON CAUTELA NEI PAZIENTI CON ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE
EPATICA POICHÏ IL BORTEZOMIB Ò METABOLIZZATO NEL FEGATO
"IBLIOGRAlA
!DAMS * $EVELOPMENT OF THE PROTEASOME INHIBITOR 03
4HE /NCOLOGIST
!LJADA )3 2AMNATH . $ONOHUE + ET AL 5PREGULATION OF THE TISSUE INHIBITOR OF METALLOPROTEINASE
0ROTEIN IS ASSOCIATED WITH PROGRESSION OF HUMAN NON
SMALL
CELL LUNG CANCER * #LIN /NCOL
$UPONT * "IENVENU " !GHAJANIAN # ET AL 0HASE ) AND PHARMACOKINETIC STUDY OF THE NOVEL ORAL CELL
CYCLE
INHIBITOR 2O
IN PATIENTS WITH ADVANCED SOLID TUMORS * #LIN /NCOL
'OETZ -0 4OFT $/ !MES -- ET AL 4HE (SP CHAPERONE COMPLEX AS A NOVEL TARGET FOR CANCER THERAPY
!NN /NCOL
'OFlN * %ISENHAUER % $.! METHYLTRANSFERASE INHIBITORS n STATE OF THE ART !NN /NCOL
(IDALGO - 3IU ,, .EMUNAITIS * ET AL 0HASE ) AND PHARMACOLOGIC STUDY OF /3)
AN EPIDERMAL
GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITOR IN PATIENTS WITH ADVANCED SOLID MALIGNANCIES * #LIN
/NCOL
,EONARD *0 #OLEMAN - +ETAS *# ET AL 0HASE ))) TRIAL OF EPRATUZUMAB HUMANIZED ANTI
#$ ANTIBODY
IN INDOLENT NON
(ODGKINS LYMPHOMA * #LIN /NCOL
,YNCH 4* "ELL $7 3ORDELLA 2 ET AL !CTIVATING MUTATIONS IN THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR UNDER
LYING RESPONSIVENESS OF NON
SMALL
CELL LUNG CANCER TO GElTINIB . %NGL * -ED
-ARKS 0! 2ICHON 6- -ILLER 4 ET AL (ISTONE DEACETYLASE INHIBITORS !DV #ANCER 2ES
-ARKS 0! 2ICHON 6- 2IFKIND 2! (ISTONE DEACETYLASE INHIBITORS INDUCERS OF DIFFERENTATION OR APOPTOSIS
OF TRANSFORMED CELLS * .ATL #ANCER )NST
$*(17,$%(56$*/,202/(&2/$5(
-ENDELSOHN * "ASELGA * 3TATUS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS IN THE BIOLOGY AND TREAT
MENT OF CANCER * #LIN /NCOL
0EREZ %! 2ODEHEFFER 2 #LINICAL TOLERABILITY OF TRASTUZUMAB * #LIN /NCOL
0ÏREZ
3OLER 2 #HACHOUA ! (AMMOND ,! ET AL $ETERMINANTS OF TUMOR RESPONSE AND SURVIVAL WITH
ERLOTINIB IN PATIENTS WITH NON
SMALL
CELL LUNG CANCER * #LIN /NCOL
2AMNATH . #REAVEN 0* -ATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS #URRENT /NCOLOGY 2EPORTS
2AYMOND % !LEXANDRE * &AIVRE 3 ET AL 3AFETY AND PHARMACOKINETICS OF ESCALATED DOSES OF WEEKLY
INTRAVENOUS INFUSION OF ##)
A NOVEL M4/2 INHIBITOR IN PATIENTS WITH CANCER * #LIN /NCOL
2AYMOND % TEN "OKKEL (UININK 77 4AÕEB * ET AL 0HASE ) AND PHARMACOKINETIC STUDY OF % A NOVEL
CHLOROINDOLYL SULFONAMIDE CELL
CYCLE INHIBITOR ADMINISTERED AS A ONE
HOUR INFUSION EVERY THREE WEEKS
IN PATIENTS WITH ADVANCED CANCER * #LIN /NCOL
2OWINSKY %+ 3CHWARTZ '( 'OLLOB *! ET AL 3AFETY PHARMACOKINETICS AND ACTIVITY OF !"8
%'& A
FULLY HUMAN ANTI
EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR MONOCLONAL ANTIBODY IN PATIENT WITH METASTATIC RENAL
CELL CANCER * #LIN /NCOL
2OWINSKY %+ 7INDLE ** 6ON (OFF $$ 2AS PROTEIN FARNESYLTRANSFERASE A STRATEGIC TARGET FOR ANTICANCER
THERAPEUTIC DEVELOPMENT * #LIN /NCOL
2USTIN '*3 'ALBRAITH 3- !NDERSON ( ET AL 0HASE ) CLINICAL TRIAL OF WEEKLY COMBRETASTATIN ! PHOSPHATE
CLINICAL AND PHARMACOKINETIC RESULTS * #LIN /NCOL
3ALTZ ," -EROPOL .* ,OEHRER 0* ET AL 0HASE )) TRIAL OF CETUXIMAB IN PATIENTS WITH REFRACTORY COLORECTAL
CANCER THAT EXPRESSES THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR * #LIN /NCOL
3ANSAL ) 3ELLERS 72 4HE BIOLOGY AND CLINICAL RELEVANCE OF THE 04%. TUMOR SUPPRESSOR PATHWAY * #LIN
/NCOL
3CAPPATICCI &! -ECHANISMS AND FUTURE DIRECTIONS FOR ANGIOGENESIS
BASED CANCER THERAPIES * #LIN /NCOL
3CHULZE
"ERGKAMEN ( +RAMMER 0( !POPTOSIS IN CANCER
IMPLICATIONS FOR THERAPY 3EMIN /NCOL
3RIDHAR 33 3EYMOUR , 3HEPHERD &! )NHIBITORS OF EPIDERMAL
GROWTH
FACTOR RECEPTORS A REVIEW OF CLINICAL
RESEARCH WITH A FOCUS ON NON
SMALL
CELL LUNG CANCER ,ANCET /NCOL
3TAHEL 2! :ANGEMEISTER
7ITTKE 5 !NTISENSE OLIGONUCLEOTIDES FOR CANCER THERAPY n AN OVERVIEW ,UNG
#ANCER 3
3
4YROSINE +INASE )NHIBITORS IN THE TREATMENT OF SOLID TUMORS %UR * #ANCER
SUPPL
4AN !2 (EADLEE $ -ESSMANN 2 ET AL 0HASE ) CLINICAL AND PHARMACOKINETIC STUDY OF mAVOPIRIDOL
ADMINISTERED AS A DAILY
HOUR INFUSION IN PATIENTS WITH ADVANCED NEOPLASMS * #LIN /NCOL
:HA 3 3AUSVILLE %! 3ENDEROWICZ !- ET AL #LINICAL PHARMACOLOGY AND PHARMACOGENETICS OF mAVOPIRIDOL
H IV INFUSION IN PATIENTS WITH REFRACTORY NEOPLASMS !NTICANCER $RUGS
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
În /ÕÀÊ`iÊ`ÃÌÀiÌÌÊViÀÛVv>VV>i
>ÀVÊ
°Ê iÀ>]Ê"Ài>Ê>ÀÀi
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA ,E NEOPLASIE CHE SI SVILUPPANO NELLE VIE AEREO
DIGESTIVE SUPE
RIORI 6!$3 SONO COMUNEMENTE RIFERITE COME TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO
FACCIALE SONO NEOPLASIE DI TIPO SQUAMOSO CHE RAPPRESENTANO CIRCA IL DI
TUTTI I NUOVI CASI DI TUMORE )N ALCUNE AREE GEOGRAlCHE PER MOTIVI AMBIENTALI
O LEGATI ALLIGIENE DI VITA QUESTI TUMORI POSSONO ESSERE PIá FREQUENTI COME
NEL CASO DEL 3UD
%ST ASIATICO DOVE LE NEOPLASIE DEL RINOFARINGE SONO CIRCA
VOLTE PIá FREQUENTI CHE IN %UROPA
" 3EDE ANATOMICA ,E 6!$3 SONO SUDDIVISE IN REGIONI PRINCIPALI LA CAVITË
ORALE LA LARINGE IL RINOFARINGE LOROFARINGE E LIPOFARINGE
# %TË E SESSO .EL CAVO ORALE CIRCA IL DELLE NEOPLASIE COMPARE OLTRE I
ANNI DI ETË ED IN MEDIA DOPO I .EL DEI CASI LA NEOPLASIA Ò ASSOCIATA A
LESIONI LEUCOPLASICHE #IRCA LA METË DELLE NEOPLASIE DELLA TESTA E DEL COLLO SI
SVILUPPA NEL CAVO ORALE ) TUMORI DELLOROFARINGE SI SVILUPPANO PRINCIPALMENTE
TRA LA QUINTA E LA SETTIMA DECADE DI VITA E NELLUOMO SONO CIRCA VOLTE PIá
FREQUENTI CHE NELLA DONNA 2APPRESENTANO COMPLESSIVAMENTE IL DI TUTTI
I TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO
FACCIALE ) TUMORI DEL RINOFARINGE HANNO UN
PICCO DI INCIDENZA TRA LA QUARTA E LA QUINTA DECADE DI VITA CON UN RAPPORTO
MASCHIFEMMINE DI ) TUMORI INDIFFERENZIATI SONO INVECE CARATTERIZZATI DA
UNA INCIDENZA PIá PRECOCE COLPENDO ANCHE NELLA SECONDA DECADE ) TUMORI
DELLIPOFARINGE RAPPRESENTANO CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO
)N GENERALE SONO PIá FREQUENTI NELLUOMO ANCHE SE ALCUNE SOTTOSEDI COME LA
PARTE INFERIORE DELLIPOFARINGE SEMBRANO SVILUPPARE TUMORI PIá FREQUENTEMENTE
NELLE DONNE ) TUMORI DELLA LARINGE RAPPRESENTANO IL DI TUTTI I TUMORI DEL
DISTRETTO CERVICO
FACCIALE E SONO VOLTE PIá FREQUENTI NELLUOMO
)NlNE I TUMORI DEI SENI PARANASALI RAPPRESENTANO UNA SITUAZIONE A PARTE
NEL CONTESTO DEI TUMORI DELLE 6!$3 3I TRATTA DI NEOPLASIE PIUTTOSTO RARE
NON STRETTAMENTE ASSOCIATE ALLABUSO DI ALCOL E TABACCO ,A FORMA ISTOLOGICA
PIá FREQUENTE Ò ANCHE IN QUESTO CASO IL CARCINOMA SQUAMOSO CHE SI PRESENTA
USUALMENTE A LENTA CRESCITA ISTOLOGICAMENTE BEN DIFFERENZIATO E CON MODESTA
TENDENZA ALLA METASTATIZZAZIONE LINCIDENZA DI METASTASI LINFONODALE CHE
PUÛ VARIARE A SECONDA DELLA SEDE DI INSORGENZA NON SUPERA IL DEI CASI
5N CAPITOLO COMPLETAMENTE SEPARATO DAI TUMORI DELLE 6!$3 Ò QUELLO DEI
TUMORI DELLE GHIANDOLE SALIVARI ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI CHE SI SVILUP
PANO IN QUESTE GHIANDOLE SONO BENIGNI ED IN ASSOLUTO IL TUMORE PIá FREQUENTE
Ò IL TUMORE MISTO DENOMINATO ANCHE ADENOMA PLEIOMORFO ,A RAGIONE CHE
INDUCE A CONSIDERARE QUESTO TUMORE GENERALMENTE BENIGNO Ò LESISTENZA DI
UNA VARIANTE MALIGNA DIFlCILMENTE DISTINGUIBILE SULLA BASE DEI DATI ISTOLOGICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-OLTI AUTORI RITENGONO CHE LA FORMA BENIGNA CHE HA DI PER SÏ UNA SPICCATA
TENDENZA ALLA RECIDIVA LOCALE TENDA AD EVOLVERE RECIDIVA DOPO RECIDIVA NELLA
FORMA MALIGNA ) TUMORI MALIGNI PIá FREQUENTI SONO RAPPRESENTATI DAL TUMORE
MUCOEPIDERMOIDE DALLADENOCARCINOMA DAL TUMORE MISTO VARIETË MALIGNA
E DEL CARCINOMA ADENOIDOCISTICO ! TUTTOGGI NON SONO NOTE SICURE CAUSE
ETIOPATOLOGICHE FAVORENTI LO SVILUPPO DI QUESTI TUMORI
)) %TIOLOGIA ,USO DEL TABACCO Ò IL FATTORE DI RISCHIO PIá IMPORTANTE PER I TUMORI DELLA
TESTA E DEL COLLO ,AUMENTO DEL RISCHIO Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE AL NUMERO
DI SIGARETTE FUMATE NELLE ORE ED AL NUMERO DI ANNI DI ABITUDINE AL FUMO TEMPO
DI ESPOSIZIONE )L RISCHIO Ò AGGRAVATO IN MANIERA ESPONENZIALE DALLA CONTEMPO
RANEA ESPOSIZIONE ALLALCOL COSICCHÏ SOGGETTI FUMATORI E BEVITORI SVILUPPANO
NEOPLASIE DI QUESTO TIPO CON FREQUENZA lNO A VOLTE SUPERIORE IN CONFRONTO AI
SOGGETTI NON FUMATORI E NON BEVITORI )L TABAGISMO Ò COMUNQUE IL FATTORE DI RISCHIO
DOMINANTE SEBBENE UN AUMENTO DEL RISCHIO SIA DIMOSTRATO ANCHE PER SOGGETTI
ALCOLISTI NON FUMATORI %SPOSIZIONI PROLUNGATE E RIPETUTE DELLA MUCOSA DELLE VIE
AEREE E DIGESTIVE A QUESTI CANCEROGENI PORTANO AD UN RISCHIO ONCOGENO DIFFUSO
lELD CANCERIZATION PER CUI Ò FACILE RISCONTRARE MULTIPLI TUMORI EPITELIALI CHE
POSSONO SVILUPPARSI SIMULTANEAMENTE O IN SEQUENZA )NFATTI Ò STATA OSSERVATA UNA
INCIDENZA DI SECONDI TUMORI PRIMITIVI IN PAZIENTI ESPOSTI A QUESTI CANCEROGENI IN
UNA PERCENTUALE COSTANTE INTORNO AL PER ANNO .EL CASO DEI TUMORI DEL NASOFA
RINGE ESISTONO EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE CHE INDICANO IL VIRUS DI %PSTEIN
"ARR
QUALE POTENTE CANCEROGENO IN QUESTA SEDE 0ER QUANTO RIGUARDA IL CAVO ORALE IL
FUMO DI SIGARETTA NON PUÛ ESSERE CONSIDERATO IL SOLO FATTORE ETIOLOGICO 5N ALTRO
FATTORE CERTAMENTE IMPORTANTE Ò LA DIETA LA CARENZA DI VITAMINA ! Ò STATA ASSOCIATA
AD UN PIá ALTO RISCHIO DI SVILUPPARE NEOPLASIE DEL CAVO ORALE !L CONTRARIO UNA
DIETA RICCA DI FRUTTA E VEGETALI SEMBRA OFFRIRE UN FATTORE PROTETTIVO !NCHE I FATTORI
IRRITATIVI CRONICI CATTIVO STATO DELLA DENTIZIONE O PROTESI NON CORRETTE COME UNA
SCARSA IGIENE SONO STATI ASSOCIATI CON UNA AUMENTATA INCIDENZA DI TUMORI DEL CAVO
ORALE ) FATTORI ETIOLOGICI CHE INTERVENGONO IN TUMORI CHE SI SVILUPPANO NELLORO
NELLIPOFARINGE E NELLA LARINGE NON DIFFERISCONO DA QUELLI GIË RIPORTATI PER IL CAVO
ORALE !LTRI FATTORI CANCEROGENI NOTI COMPRENDONO LESPOSIZIONE ALLASBESTO ALLA
POLVERE DI LEGNO ALCUNI DElCIT ALIMENTARI E LA LARINGITE CRONICA
))) "IOLOGIA MOLECOLARE
! 0ROGRESSIONE MOLECOLARE ,O SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA DELLA TESTA E COLLO
CORRISPONDE PRECISAMENTE AL SUSSEGUIRSI DI ALTERAZIONI GENETICHE CHE PORTANO
ATTRAVERSO TAPPE SUCCESSIVE DALLIPERPLASIA AL CARCINOMA )L PRIMO PASSO Ò
RAPPRESENTATO DALLINATTIVAZIONE DEL GENE P CHE ATTRAVERSO VARI PASSAGGI
Ò UN POTENTE REGOLATORE DEL CICLO CELLULARE 1UESTO PRIMO PASSO CORRISPONDE
AD UNA IPERPLASIA DELLA MUCOSA )L SECONDO PASSO Ò CARATTERIZZATO IN OLTRE LA
METË DEI CASI DALLA MUTAZIONE DEL GENE P CHE CORRISPONDE ALLO SVILUPPO
DI UNA DISPLASIA GRAVE E FAVORISCE ULTERIORI MUTAZIONI GENETICHE )NFATTI IL
GENE P Ò UN IMPORTANTE hGUARDIANOv DELLA BUONA SALUTE DEL GENOMA E LA
SUA FUNZIONE NATURALE Ò DI FAVORIRE LAPOPTOSI DELLE CELLULE CHE PRESENTANO
DANNI GENETICI NON RIPARABILI &RA I GENI FACILMENTE MUTATI O AMPLIlCATI IN
ASSENZA DI P FUNZIONANTE Ò IL GENE CHE CODIlCA LA CICLINA $ LA CUI FUNZIONE
Ò QUELLA DI FAVORIRE LA PROGRESSIONE DELLA CELLULA DALLA FASE DEL CICLO ' ALLA
FASE 3 PROMUOVENDO IN QUESTO MODO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE
,A SERIE DI FENOMENI CHE CULMINANO CON LAMPLIlCAZIONE DELLONCOGENE
CICLINA $ CORRISPONDE ALLA FASE CLINICA DEL CARCINOMA IN SITU
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
!LTRE MUTAZIONI SONO NECESSARIE PER PASSARE ALLO STADIO DI CARCINOMA INVASIVO
&RA QUESTE LINATTIVAZIONE DEL GENE 04%. CHE INTERFERISCE CON LA CAPACITË DI
MIGRAZIONE DELLE CELLULE E SOPRATTUTTO LIPERESPRESSIONE DEL GENE DELL%'&2
1UESTO RECETTORE RIVESTE UN RUOLO PARTICOLARE NELLO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA
INVASIVA ESSENDO IN GRADO DI FAVORIRE LA NEOANGIOGENESI ATTRAVERSO UNA UP
REGULATION DI 6%'& INCREMENTO DI PRODUZIONE DI METALLOPROTEINASI DELLA
MATRICE E STIMOLAZIONE ULTERIORE DELLATTIVITË DEL GENE CICLINA $ #ONTEM
PORANEAMENTE LATTIVAZIONE DI %'&2 AUMENTA LA PRODUZIONE DELLE PROTEINE
"CL
CORRELATE OSTACOLANDO LA RISPOSTA APOPTOTICA CELLULARE
" %PIDEMIOLOGIA MOLECOLARE ) TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO SONO IN ALCUNI
CASI ASSOCIATI AD INFEZIONI VIRALI )N PARTICOLARE IL $.! DELL(06 Ò PRESENTE
NEI TUMORI DELLOROFARINGE SOPRATTUTTO NEI TUMORI DELLA TONSILLA PALATINA E DELLA
BASE LINGUA ,A PRESENZA DEL $.! DELL(06 Ò FREQUENTEMENTE ASSOCIATA A
MUTAZIONE DEL GENE P MA IN GENERALE I PAZIENTI POSITIVI ALL(06 HANNO
UNA MIGLIORE SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI NEGATIVI
,A PRESENZA DI $.! DELL%"6 Ò COSTANTE NEI TUMORI INDIFFERENZIATI DEL RINO
FARINGE E LA CARICA VIRALE Ò DIRETTAMENTE CORRELATA ALLO STADIO DI AVANZAMENTO
DELLA MALATTIA ALLA DIAGNOSI
,A MUTAZIONE DEL GENE P Ò PARTICOLARMENTE FREQUENTE NEI PAZIENTI CON UNA
STORIA DI FUMO E ALCOL MENTRE Ò RELATIVAMENTE POCO FREQUENTE NEI PAZIENTI
SENZA QUESTE CARATTERISTICHE ANAMNESTICHE µ STATO ANCHE OSSERVATO CHE I PA
ZIENTI NON FUMATORI E NON BEVITORI CHE SVILUPPANO UNA NEOPLASIA DELLA TESTA
E DEL COLLO SONO FREQUENTEMENTE O MOLTO GIOVANI O MOLTO ANZIANI ) PAZIENTI
MOLTO GIOVANI E SENZA APPARENTI FATTORI DI RISCHIO HANNO IN GENERE UNA PROGNOSI
PEGGIORE RISPETTO AL RESTO DELLA POPOLAZIONE ) PAZIENTI FUMATORI E BEVITORI
POSSONO PRESENTARSI CON MULTIPLE LESIONI NEOPLASTICHE EO PRENEOPLASTICHE
COSIDDETTA lELD CANCERIZATION E VANNO INCONTRO PIá FREQUENTEMENTE AD UNA
SECONDA NEOPLASIA NELLA STESSA REGIONE
# $IAGNOSI MOLECOLARE ! CAUSA DELLA RELATIVAMENTE RECENTE CONOSCENZA DELLE
ALTERAZIONI GENETICHE E DEI COSTI ANCORA ELEVATI DELLE METODICHE DI LABORATORIO
ADATTE A RILEVARLA LA DIAGNOSI MOLECOLARE Ò ANCORA LARGAMENTE SPERIMENTALE
4UTTAVIA Ò STATO DIMOSTRATO CHE ALTERAZIONI GENETICHE POSSONO ESSERE IDEN
TIlCATE NEL SANGUE E NELLA SALIVA )N PARTICOLARE I TEST ESEGUITI SULLA SALIVA
RISULTANO ESTREMAMENTE INTERESSANTI E PROMETTENTI POICHÏ LA RACCOLTA DEL
CAMPIONE Ò TOTALMENTE NON INVASIVA
-ODIlCAZIONI GENETICHE CLONALI PERDITA DELLETEROZIGOSI ALTERAZIONI DELLE
SEQUENZE DEL $.! SONO STATE IDENTIlCATE NELLA SALIVA DELL DEI PAZIENTI
CON TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO )L $.! DELLE CELLULE ESFOLIATE RIPORTAVA
IDENTICHE MUTAZIONI DEL $.! PRELEVATO DAL TUMORE PRIMITIVO !L CONTRARIO
NESSUNA ALTERAZIONE ANALOGA Ò STATA IDENTIlCATA IN PAZIENTI SENZA NEOPLASIA
INDIPENDENTEMENTE DALLESSERE O MENO FORTI FUMATORI EO BEVITORI
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! 2INOFARINGE ) TUMORI DEL RINOFARINGE VENGONO SUDDIVISI DALL/-3 IN TIPI
A TIPO O TUMORE CHERATINIZZANTE B TIPO O TUMORE NON CHERATINIZZANTE
C TIPO O TUMORE INDIFFERENZIATO %SISTONO IMPORTANTI DIFFERENZE DI COM
PORTAMENTO FRA QUESTI TIPI ) TUMORI DEL RINOFARINGE SI SVILUPPANO PREFERI
BILMENTE IN MANIERA INlLTRANTE E NON RARAMENTE LA MUCOSA APPARE NORMALE
ALLA SEMPLICE ISPEZIONE )N OLTRE IL DEI CASI IL TUMORE VIENE DIAGNOSTICATO
A SEGUITO DELLA COMPARSA DI UNA ADENOPATIA LATERO
CERVICALE ,A DIFFUSIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LUNGO LA BASE CRANICA PUÛ PORTARE AL COINVOLGIMENTO DEI NERVI CRANICI DAL
AL )L TUMORE PUÛ ESPANDERSI POSTERIORMENTE NELLO SPAZIO PARANASOFARIN
GEO PORTANDO ALLINlLTRAZIONE DEI MUSCOLI PTERIGOIDEI E PROVOCANDO TRISMA
)L TUMORE DEL RINOFARINGE Ò LA NEOPLASIA DELLA TESTA E DEL COLLO CON IL PIá ALTO
POTERE METASTATIZZANTE 3OLTANTO LA FORMA CHERATINIZZANTE TIPO MANTIENE
UN COMPORTAMENTO SIMILE AGLI ALTRI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO
FACCIALE CON
PREDILEZIONE PER LA CRESCITA LOCALE E SCARSO POTENZIALE METASTATIZZANTE ) TIPI
E SVILUPPANO METASTASI NEL
DEI CASI µ ANCHE CARATTERISTICA LA
FREQUENTE BILATERALITË DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE LATERO
CERVICALE CHE
SI OSSERVA IN OLTRE IL DEI PAZIENTI ,A PROGNOSI DIPENDE SIA DALLISTOTIPO
CHE DALLO STADIO DELLA MALATTIA #OMPLESSIVAMENTE IL DEI PAZIENTI CON
MALATTIA TIPO Ò VIVO A ANNI DALLA DIAGNOSI CONTRO IL DEI PAZIENTI CON
MALATTIA TIPO ,O STADIO ) SI ASSOCIA A QUASI IL DI SOPRAVVIVENZA A
ANNI CONTRO IL DELLO STADIO )6
" #AVO ORALE ,ISTOLOGIA PIá COMUNE TRA I TUMORI DEL CAVO ORALE Ò RAPPRE
SENTATA DALLE NEOPLASIE SQUAMOSE !LTRI TUMORI POSSONO SVILUPPARSI DALLE
GHIANDOLE SALIVARI MINORI CARCINOMI ADENOIDOCISTICI MUCOEPIDERMOIDI ED
ADENOCARCINOMI ,A NEOPLASIA SI PRESENTA ALLINIZIO COME UNA IRREGOLARITË
DELLA SUPERlCIE MUCOSA CHE DURANTE LEVOLUZIONE SUCCESSIVA PUÛ TRASFORMARSI
IN LESIONE INlLTRATIVA O VEGETANTE ,E LESIONI VEGETANTI SONO IN GENERE MENO
AGGRESSIVE MA PIá PRECISE INDICAZIONI SULLEVOLUZIONE DERIVANO DAL GRADO DI
DIFFERENZIAZIONE LE NEOPLASIE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE HANNO UNA MAGGIORE
PROPENSIONE PER LE METASTASI DI QUELLE DIFFERENZIATE ,INTERESSAMENTO LINFO
NODALE VARIA CONSIDEREVOLMENTE A SECONDA DELLA SOTTOSEDE IN CUI SI SVILUPPA
IL TUMORE SI VA DAL NEI TUMORI DELLA LINGUA MOBILE AL
NEI TUMORI
DEL LABBRO
# /ROFARINGE ,A VARIABILITË DI COMPORTAMENTO DEI TUMORI DELLOROFARINGE
RICHIEDE UNA TRATTAZIONE SEPARATA PER LE DIVERSE SOTTOSEDI
"ASE DELLA LINGUA ,A BASE DELLA LINGUA Ò MENO FREQUENTEMENTE INTERESSATA
DA NEOPLASIE RISPETTO AL CORPO 3I TRATTA QUASI SEMPRE DI NEOPLASIE
SQUAMOSE ) TUMORI DELLA BASE DELLA LINGUA SONO FREQUENTEMENTE AVANZATI
ALLA DIAGNOSI CAUSA LA RELATIVA ASINTOMATICITË E LA RELATIVA AGGRESSIVITË DI
QUESTE FORME ) SINTOMI PIá FREQUENTI SONO RAPPRESENTATI DAL DOLORE E DALLA
DISFAGIA MA COME NEI TUMORI DEL RINOFARINGE NON Ò RARO CHE IL PRIMO
SEGNO DI MALATTIA SIA RAPPRESENTATO DA UNA ADENOPATIA LATEROCERVICALE
,E FORME INlLTRANTI E QUELLE VEGETANTI SI EQUIVALGONO PER FREQUENZA ,A
DISSEMINAZIONE AI LINFONODI Ò SEMPRE MOLTO ELEVATA E VA DAL NELLE
FORME 4 ALL NELLE FORME 4
4ONSILLA LOGGIA TONSILLARE E PALATO MOLLE !NCHE IN QUESTO CASO LA QUASI
TOTALITË DELLE NEOPLASIE Ò RAPPRESENTATA DA CARCINOMI SQUAMOSI ) TUMORI
DELLA FOSSA TONSILLARE SONO QUELLI CHE PIá FREQUENTEMENTE SI PRESENTANO
IN FASE AVANZATA CIRCA IL IN STADIO )))
)6 4ENDONO A PROGREDIRE RA
PIDAMENTE LOCALMENTE ESTENDENDOSI ALLA BASE DELLA LINGUA EO ALLA PARETE
LATERALE DELLOROFARINGE ) TUMORI DEL PALATO MOLLE AL CONTRARIO HANNO
SPESSO ANDAMENTO INDOLENTE E SONO DIAGNOSTICATI FREQUENTEMENTE IN STADI
INIZIALI !NCHE I TUMORI DEI PILASTRI TONSILLARI TENDONO A CRESCERE LOCALMENTE
CON RAPIDA DIFFUSIONE ALLA MUCOSA ORALE AL TRIGONO RETROMOLARE E ALLA FOSSA
TONSILLARE MA MOSTRANO MINORE PROPENSIONE PER LE METASTASI LINFONODALI
RISPETTO AI TUMORI DELLA FOSSA ) TUMORI DI QUESTULTIMA AREA FREQUENTEMENTE
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
COINVOLGONO I LINFONODI CONTROLATERALI COSICCHÏ NEL DEI PAZIENTI LA
MALATTIA SI PRESENTA IN STADIO . O . ,A BILATERALITË DELLINTERESSAMENTO
LINFONODALE Ò COMUNE ANCHE NEI TUMORI DEL PALATO MOLLE DEI CASI
0ARETI OROFARINGEE ) TUMORI DELLA PARETE POSTERIORE SONO GENERALMENTE
IDENTIlCATI IN STADI AVANZATI A CAUSA DEL SITO RELATIVAMENTE SILENTE ) SIN
TOMI PIá FREQUENTI SONO RAPPRESENTATI DAL SANGUINAMENTO DAL DOLORE EO
DA MASSE LINFONODALI LATEROCERVICALI ,A FREQUENZA DELLINTERESSAMENTO
LINFONODALE VARIA A SECONDA DEL 4 DAL NEI 4 AL NEI 4
$ ,ARINGE 0Iá DEL DEI TUMORI PRIMITIVI DELLA LARINGE SONO RAPPRESENTATI
DA FORME SQUAMOSE ,E MAGGIORI DIFFERENZE NELLA STORIA NATURALE DEI TUMORI
DELLA LARINGE SI CORRELANO STRETTAMENTE ALLE AREE ANATOMICHE E ALLE RISPETTIVE
VIE DI DRENAGGIO LINFATICO DELLE DIVERSE SOTTOSEDI !NCHE LE CARATTERISTICHE
CELLULARI VARIANO A SECONDA DELLA SEDE NELLA SOVRAGLOTTIDE PREVALGONO LE FORME
NON CHERATINIZZANTI E SCARSAMENTE DIFFERENZIATE CHE HANNO GENERALMENTE UNA
MAGGIORE AGGRESSIVITË LOCALE ,E LESIONI DELLE CORDE VOCALI VERE SONO FREQUEN
TEMENTE BEN DIFFERENZIATE E TENDONO AD AVERE UNA MINORE AGGRESSIVITË LOCALE
,A MAGGIOR PARTE DELLE LESIONI SOPRAGLOTTICHE SI SVILUPPA NELLEPIGLOTTIDE
1UESTE NEOPLASIE HANNO LA TENDENZA AD INlLTRARE E DISTRUGGERE LA STRUTTURA
LARINGEA ANCHE SE NORMALMENTE RISPARMIANO LA CARTILAGINE TIROIDEA ! CAUSA
DELLABBONDANZA DELLE VIE LINFATICHE DI QUESTE REGIONI I TUMORI SOVRAGLOTTICI SI
ESPANDONO FREQUENTEMENTE AI LINFONODI CERVICALI ,A FREQUENZA DI INTERESSA
MENTO LINFONODALE ALLA DIAGNOSI VARIA DAL AL 4UTTAVIA CONSIDERANDO
LINTERA STORIA DELLA MALATTIA OLTRE IL DEI PAZIENTI CON LESIONI CLASSIlCATE
4 SVILUPPERË PRIMA O POI METASTASI LINFONODALI 1UESTA PERCENTUALE SlORA
L NELLE LESIONI 4 4 ) TUMORI DELLA GLOTTIDE O DELLE CORDE VOCALI VERE
SONO LE NEOPLASIE PIá COMUNI ,A MAGGIOR PARTE DI ESSI SI SVILUPPA NEI
ANTERIORI DELLE CORDE PIá RARAMENTE NELLA COMMISSURA ANTERIORE E ANCOR
MENO FREQUENTEMENTE NELLA POSTERIORE ,A RARITË DELLE VIE LINFATICHE FA SI CHE
LE LESIONI INIZIALI SOLO ECCEZIONALMENTE PRESENTINO INVASIONE LINFONODALE
) TUMORI SOTTOGLOTTICI SONO RARI RAPPRESENTANDO SOLO
DI TUTTI I TUMORI
LARINGEI 1UESTE LESIONI SONO FREQUENTEMENTE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE ED
HANNO UNA ELEVATA TENDENZA INlLTRATIVA LOCALE ,INTERESSAMENTO LINFONODALE
LATEROCERVICALE AVVIENE NEL
DEI CASI MA BISOGNA RICORDARE CHE LA
MAGGIOR PARTE DEL DRENAGGIO LINFATICO DI QUESTE LESIONI CONVERGE SUI LINFATICI
PRETRACHEALI E PARATRACHEALI µ QUINDI PROBABILE CHE IL DATO DELLINTERESSAMENTO
LINFONODALE SIA SOTTOSTIMATO
% )POFARINGE 1UASI TUTTE LE NEOPLASIE IPOFARINGEE SONO RAPPRESENTATE DA TUMORI
SQUAMOSI 1UESTE LESIONI SONO GENERALMENTE AGGRESSIVE E LA LORO EVOLUZIONE
Ò CARATTERIZZATA DA UNA ELEVATA CAPACITË DI DIFFUSIONE LOCALE UN PRECOCE IN
TERESSAMENTO LINFONODALE E UNA RELATIVAMENTE ELEVATA INCIDENZA DI METASTASI
A DISTANZA ,A MANCANZA DI BARRIERE ANATOMICHE IN QUESTA REGIONE FACILITA
UNA EVOLUZIONE COSÖ AGGRESSIVA CHE RICORDA IN QUALCHE MODO LE NEOPLASIE
ESOFAGEE µ STATO RIPORTATO DA ANALISI ANATOMO
PATOLOGICHE CHE LA VALUTAZIONE
INIZIALE DI QUESTI TUMORI Ò SOTTOSTIMATA NEL DEI CASI )L POTENZIALE DI
AGGRESSIVITË DEI TUMORI DELLIPOFARINGE Ò DIMOSTRATO ANCHE DALLA FREQUENZA
CON CUI LE NEOPLASIE DEL SENO PIRIFORME TENDONO AD INlLTRARE LA CARTILAGINE
TIROIDEA COSA CHE SI REGISTRA lNO A OLTRE IL DEI CASI )L RISCHIO DI INTE
RESSAMENTO LINFONODALE Ò RELATIVAMENTE VARIABILE IN RAPPORTO ALLA SOTTOSEDE
IN CUI IL TUMORE SI SVILUPPA E VA DAL NEI TUMORI DEL SENO PIRIFORME AL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NEI TUMORI DELLAREA RETROCRICOIDEA #UMULATIVAMENTE CIRCA IL DEI
PAZIENTI SI PRESENTA ALLA DIAGNOSI CON INTERESSAMENTO LINFONODALE
& 3ENI PARANASALI 3I TRATTA DI NEOPLASIE PIUTTOSTO RARE NON STRETTAMENTE AS
SOCIATE ALLABUSO DI ALCOL E TABACCO ,A FORMA ISTOLOGICA PIá FREQUENTE Ò
ANCHE IN QUESTO CASO IL CARCINOMA SQUAMOSO CHE SI PRESENTA USUALMENTE
A LENTA CRESCITA ISTOLOGICAMENTE BEN DIFFERENZIATO E CON MODESTA TENDENZA
ALLA METASTATIZZAZIONE LINCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI CHE PUÛ VARIARE A
SECONDA DELLA SEDE DI INSORGENZA NON SUPERA IL DEI CASI ,A MALATTIA HA
EVOLUZIONE INDOLENTE CON SPICCATA PROPENSIONE ALLINVASIONE LOCO
REGIONALE
#ONSEGUENTEMENTE I SINTOMI PIá COMUNI ALLA DIAGNOSI SONO RAPPRESENTATI
DALLOSTRUZIONE NASALE MONOLATERALE ED OCCASIONALMENTE DAL SANGUINAMENTO
3OLO PIá TARDIVAMENTE COME CONSEGUENZA DELLESPANSIONE NELLA CAVITË ORALE
POSSONO COMPARIRE ODONTALGIE E PERDITA DI DENTI A SEGUITO DELLESPANSIONE
NELLA CAVITË ORBITARIA SI POSSONO OSSERVARE DIPLOPIA ED ESOFTALMO $OLORI
IMPORTANTI COMPAIONO NEL CASO DI INVASIONE DELLA FOSSA PTERIGOIDEA )N
CONSEGUENZA DELLEVOLUZIONE INDOLENTE E DELLA SCARSA PROPENSIONE ALLA ME
TASTATIZZAZIONE LA PROGNOSI Ò GENERICAMENTE MIGLIORE RISPETTO AI TUMORI A
SVILUPPO DA ALTRE REGIONI DELLE 6!$3 E SI COLLOCA INTORNO AL A ANNI
' 'HIANDOLE SALIVARI ,A MAGGIOR PARTE DEI TUMORI CHE SI SVILUPPANO IN QUESTE
GHIANDOLE SONO BENIGNI ED IN ASSOLUTO IL TUMORE PIá FREQUENTE Ò IL TUMORE
MISTO DENOMINATO ANCHE ADENOMA PLEOMORFO ,A RAGIONE CHE INDUCE A CON
SIDERARE QUESTO TUMORE GENERALMENTE BENIGNO Ò LESISTENZA DI UNA VARIANTE
MALIGNA DIFlCILMENTE DISTINGUIBILE SULLA BASE DEI DATI ISTOLOGICI -OLTI AUTORI
RITENGONO CHE LA FORMA BENIGNA CHE HA DI PER SÏ UNA SPICCATA TENDENZA ALLA
RECIDIVA LOCALE TENDA AD EVOLVERE RECIDIVA DOPO RECIDIVA NELLA FORMA MALIGNA
) TUMORI MALIGNI PIá FREQUENTI SONO RAPPRESENTATI DAL TUMORE MUCOEPIDERMOI
DE DALLADENOCARCINOMA DAL TUMORE MISTO VARIETË MALIGNA E DAL CARCINOMA
ADENOIDOCISTICO ! TUTTOGGI NON SONO NOTE SICURE CAUSE ETIOPATOLOGICHE FAVO
RENTI LO SVILUPPO DI QUESTI TUMORI ) TUMORI MALIGNI POSSONO ESSERE LOCALMENTE
AGGRESSIVI CON RAPIDA INVASIONE DEL NERVO FACCIALE DELLA CUTE DELLOSSO E DEI
TESSUTI MOLLI LIMITROl ,A PROGNOSI SI CORRELA STRETTAMENTE CON LA DIMENSIONE
DEL TUMORE E CON IL GRADING ISTOLOGICO ,A METASTATIZZAZIONE A DISTANZA IN
PARTICOLARE AL POLMONE Ò UN EVENTO TARDIVO MA FREQUENTE IN PARTICOLARE NEI
TUMORI ADENOIDOCISTICI ,A PROGNOSI SI CORRELA AL TIPO ISTOLOGICO PER I TUMORI
MUCOEPIDERMOIDI A BASSO GRADO LA SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DAL AL
MA SI RIDUCE AL
NELLE FORME AD ALTO GRADO .EI TUMORI MISTI
MALIGNI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI IN GENERE Ò MENO SODDISFACENTE E VARIA DAL
AL
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ,A SINTOMATOLOGIA VARIA CONSIDEREVOLMENTE IN FUNZIONE DELLA
SEDE DI INSORGENZA DELLA MALATTIA µ COMUNQUE USUALMENTE TARDIVA E MOLTE
NEOPLASIE EVOLVONO PER ANNI IN MANIERA DEL TUTTO ASINTOMATICA .EI CASI PRECOCI
LA DIAGNOSI Ò QUASI SEMPRE CASUALE NEL CORSO DI ESAMI CLINICI RICHIESTI PER ALTRE
lNALITË NEI TUMORI DEL CAVO ORALE Ò FREQUENTEMENTE IL DENTISTA CHE NOTA AREE
IPEREMICHE O INIZIALMENTE ULCERATE CHE NON REGREDISCONO SPONTANEAMENTE O
CON COMUNI TERAPIE ANTIINlAMMATORIE ,A MALATTIA PUÛ EVOLVERE IN MANIERA
INlLTRANTE O VEGETANTE E PIá TARDIVAMENTE MISTA .ELLE FORME INlLTRANTI LA
SINTOMATOLOGIA PIá COMUNE Ò COSTITUITA DA DOLORE A VOLTE RImESSO COME NEL
CASO DEI TUMORI DELLIPOFARINGE CHE PROVOCANO OTALGIE ALTERAZIONI MOTORIE
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
COME NEL CASO DEI TUMORI DEL PAVIMENTO DELLA BOCCA O DELLA LINGUA DISFONIA
COME NEL CASO DELLA PARALISI DI UNA CORDA VOCALE .ELLE FORME VEGETANTI SI
PUÛ OSSERVARE DISFAGIA MECCANICA COME NEL CASO DEI TUMORI A PARTENZA DALLA
LOGGIA TONSILLARE O DALLEPIGLOTTIDE 2INOLALIA SI PUÛ OSSERVARE NEI TUMORI
DEL RINOFARINGE O DELLE FOSSE NASALI .EI TUMORI DEL RINOFARINGE A SVILUPPO
VEGETANTE LE ALTERAZIONI DEL TIMBRO VOCALE SONO COMUNI MENTRE NELLE FORME
INlLTRANTI CHE CARATTERISTICAMENTE SI SVILUPPANO LUNGO LA BASE CRANICA NON Ò
RARO OSSERVARE LESORDIO DELLA MALATTIA CON LA PARALISI DI UN NERVO CRANICO
.EI TUMORI A PARTENZA DAI SENI PARANASALI SI PUÛ OSSERVARE COME PRIMO SINTOMO
UN ESOFTALMO MONOLATERALE 1UALUNQUE SIA LA SEDE DI PARTENZA IL SANGUINA
MENTO NON RAPPRESENTA UN EVENTO PRECOCE ED ANCHE IN FASE AVANZATA Ò DI SOLITO
MODESTO E NON MOLTO FREQUENTE ,A DIAGNOSI VIENE POSTA USUALMENTE A SEGUITO
DELLA COMPARSA DI UNO O PIá DEI TRE SEGUENTI SINTOMI DOMINANTI DOLORE LESA
FUNZIONE TUMEFAZIONE )L DOLORE Ò IN GENERE CONTINUO E SORDO E RISPONDE AI
COMUNI ANALGESICI MA RICHIEDE FREQUENTI AGGIUSTAMENTI TERAPEUTICI ,A LESA
FUNZIONE PUÛ RIGUARDARE LA MOTILITË DELLA LINGUA DEL FARINGE O DELLE CORDE
VOCALI CON CONSEGUENTE ALTERAZIONE DELLA PAROLA DELLA MASTICAZIONE DELLA
DEGLUTIZIONE ,A TUMEFAZIONE Ò QUASI SEMPRE DOVUTA ALLINTERESSAMENTO DI
UNO O PIá LINFONODI
,A DIAGNOSI VIENE POSTA ESCLUSIVAMENTE A SEGUITO DELLESECUZIONE DELLESAME
ISTOLOGICO CHE OLTRE A CONFERMARE IL SOSPETTO DI NEOPLASIA MALIGNA HA ANCHE
IL COMPITO DI RAPPRESENTARE LELEMENTO DIFFERENZIALE FRA LE DIVERSE PATOLOGIE
NEOPLASTICHE CHE POSSONO SVILUPPARSI NELLA REGIONE CARCINOMI SQUAMOSI
CARCINOMI ADENOIDOCISTICI LINFOMI ECC
" 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 0OICHÏ I TUMORI DEL DISTRETTO
CERVICO
FACCIALE HANNO UNA SPICCATA TENDENZA ALLINVASIONE LOCALE PER VIA
LINFATICA E PER CONTIGUITË MENTRE TARDIVA Ò LA DIFFUSIONE A DISTANZA PER VIA
EMATICA PARTICOLARMENTE ACCURATA DEVE ESSERE LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE
LOCALE DELLA NEOPLASIA MEDIANTE ESAME OBIETTIVO ED EVENTUALE ENDOSCOPIA
,APPROFONDIMENTO DELLA LESIONE NEI PIANI SOTTOSTANTI E LEVENTUALE INTERES
SAMENTO LINFONODALE Ò BEN VALUTATO MEDIANTE 4# O 2- CHE DEVONO ESSERE
ESEGUITE IN TUTTI I PAZIENTI IN FASE DI STADIAZIONE &RA LE SEDI METASTATICHE LA
PIá FREQUENTE Ò QUELLA POLMONARE PER CUI UNA RADIOGRAlA DEL TORACE Ò SEMPRE
NECESSARIA ,ECOGRAlA EPATICA PUÛ ESSERE RACCOMANDATA ANCHE SE LA FREQUEN
ZA DI METASTATIZZAZIONE AL FEGATO Ò DECISAMENTE PIá BASSA 5NA MENZIONE A
PARTE MERITANO I TUMORI INDIFFERENZIATI DEL RINOFARINGE FRA I QUALI SI COLLOCA
IL LINFOEPITELIOMA CHE PUR RIENTRANDO NELLE FORME AD ORIGINE SQUAMOSA SI
COMPORTANO IN MANIERA DEL TUTTO ATIPICA CON ELEVATA TENDENZA A METASTATIZZARE
PER VIA EMATOGENA )N QUESTI CASI LA 4# TOTAL BODY PUÛ TROVARE INDICAZIONE
6) 0REVENZIONE ,A PREVENZIONE DERIVA PRINCIPALMENTE DALLEVITARE LESPOSIZIONE AL
FUMO DI TABACCO ED ALLALCOL E QUINDI SI RICOLLEGA AD ELEMENTARI REGOLE DI IGIENE
DI VITA ,E VITAMINE IN PARTICOLARE LA VITAMINA ! RAPPRESENTANO UN FATTORE PRO
TETTIVO NOTO !LIMENTAZIONI RICCHE DI FRUTTA E VERDURA DEVONO ESSERE SUGGERITE
NELLE CAMPAGNE DI EDUCAZIONE SANITARIA PER LA LORO CAPACITË DI RIDURRE IL RISCHIO
DI MALATTIA 0ER QUANTO RIGUARDA LA DIAGNOSI PRECOCE QUESTA RAPPRESENTA UN ELE
MENTO DA TENERE IN GRANDE CONSIDERAZIONE PERCHÏ LE LESIONI INIZIALI HANNO UNA
ELEVATISSIMA PROBABILITË DI GUARIGIONE DElNITIVA E PERCHÏ A TUTTOGGI OLTRE IL
DEI CASI VIENE INVECE DIAGNOSTICATO IN FASE AVANZATA µ NECESSARIO CHE IL MEDICO
DI BASE SIA SENSIBILIZZATO AL PROBLEMA IN MODO DA NON SOTTOVALUTARE LESIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
APPARENTEMENTE INNOCENTI MA CHE TENDONO A PERSISTERE IMMODIlCATE PER MESI
O SINTOMI SFUMATI QUALI VARIAZIONI DEL TIMBRO VOCALE O LIEVI OTALGIE RICORRENTI
IN PAZIENTI FUMATORI EO BEVITORI 0ARALLELAMENTE ANCHE GLI ODONTOIATRI DEVONO
ESSERE MAGGIORMENTE ATTENTI NEL CORSO DELLA ROUTINARIA ISPEZIONE DEL CAVO ORALE
µ ANCHE BENE RICORDARE CHE DENTI SCHEGGIATI COSÖ COME PROTESI NON PERFETTE
RAPPRESENTANO UNA SPINA IRRITATIVA CRONICA CAUSA DI MOLTE NEOPLASIE DEL MARGINE
LINGUALE O DELLA GUANCIA
6)) 3TADIAZIONE )L SISTEMA DI STADIAZIONE COMUNEMENTE USATO Ò IL 4.- RIPORTATO
NELLE 4ABELLE E .ELLA 4ABELLA SONO ACCOMUNATI TUMORI ORI
GINATI IN VARIE SEDI LABBRA CAVITË ORALE OROFARINGE IPOFARINGE LARINGE CAVITË
NASALI SENI PARANASALI POICHÏ MENTRE PUÛ VARIARE LA DElNIZIONE DI 4 SONO UGUALI
LA DElNIZIONE DI . E - E LA SUDDIVISIONE IN STADI
6))) 0ROGNOSI ) DETERMINANTI PROGNOSTICI PRINCIPALI SONO RAPPRESENTATI DALLO STADIO
DI MALATTIA E DALLA SEDE DI INSORGENZA DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA 0ER QUANTO RI
GUARDA LO STADIO DI MALATTIA ESISTE UN CHIARO SALTO PROGNOSTICO FRA GLI STADI ) E ))
SOPRAVVIVENZA A ANNI INTORNO AL E ALL RISPETTIVAMENTE E GLI STADI )))
E )6 SOPRAVVIVENZA A ANNI CUMULATIVA INTORNO AL !LLINTERNO DEI SINGOLI
STADI LINTERESSAMENTO LINFONODALE RAPPRESENTA UN FATTORE DI PRIMARIA IMPORTANZA
A PARITË DI STADIO LA PROGNOSI Ò SENSIBILMENTE AGGRAVATA DALLA PRESENZA DI LINFONODI
METASTATICI 0ER QUANTO RIGUARDA LA SEDE LA PROGNOSI PEGGIORE Ò LEGATA ALLE LESIONI
CHE INSORGONO A LIVELLO DELLIPOFARINGE RISPETTO A QUELLE INSORTE IN ALTRI DISTRETTI
)N ASSOLUTO LA PROGNOSI MIGLIORE Ò LEGATA ALLA PARTENZA DALLA REGIONE GLOTTICA PER
LA SCARSITË DI VIE LINFATICHE DELLA STESSA &ATTORI BIOLOGICI ED ANATOMO
PATOLOGICI
SONO ANCHESSI STATI ASSOCIATI A DIFFERENZE PROGNOSTICHE
)8 4ERAPIA
! 6ALUTAZIONE PRETRATTAMENTO ) PAZIENTI PORTATORI DI NEOPLASIE DELLA TESTA E
COLLO SOFFRONO SPESSO DI PATOLOGIE COLLATERALI ANCHE IMPORTANTI QUALI BRONCHITE
CRONICA OSTRUTTIVA ENlSEMA EPATOPATIE DI VARIO GRADO )L PRIMO APPROCCIO A
QUESTI PAZIENTI DEVE QUINDI ESSERE TESO A NORMALIZZARE LO STATO GENERALE #IÛ
DEVE PREVEDERE ANCHE UNA ANALISI DELLO STATO NUTRIZIONALE FREQUENTEMENTE
COMPROMESSO O PER LEFFETTO DIRETTO DELLA MALATTIA O PER PREESISTENTI ALTERA
ZIONI ALIMENTARI COME NEL CASO DI PAZIENTI SOGGETTI AD ABUSO DI ALCOL !NCHE
LA VALUTAZIONE DELLO STATO DENTALE DEVE ESSERE ESEGUITA ATTENTAMENTE POICHÏ
INTERVENTI SULLA DENTATURA DOPO RADIOTERAPIA CHE COINVOLGA LE AREE GENGIVALI
DEVONO ESSERE EVITATI PER LUNGO TEMPO A CAUSA DEL RISCHIO DI COMPLICAZIONI
QUALI LOSTEONECROSI MANDIBOLARE )NOLTRE LA PRESENZA DI GRANULOMI DENTARI PUÛ
RAPPRESENTARE IL PUNTO DI PARTENZA DI INFEZIONI DURANTE LA CHEMIOTERAPIA
" !SPETTI GENERALI DI TERAPIA
#HIRURGIA )L PUNTO FONDAMENTALE PER LA TERAPIA CHIRURGICA Ò IL RAGGIUN
GIMENTO DI MARGINI SANI DI RESEZIONE SUFlCIENTEMENTE AMPI ! TAL lNE Ò
FONDAMENTALE UNA ATTENTA VALUTAZIONE PREOPERATORIA DELLESTENSIONE DELLA
MALATTIA 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHIRURGIA DEI LINFONODI DEL COLLO ESISTONO
DIFFERENTI TECNICHE CHIRURGICHE AVENTI IN COMUNE LA RIMOZIONE DELLE ADENO
PATIE NOTE INSIEME A TUTTE LE STAZIONI LATEROCERVICALI ,USO DI TECNICHE PIá
AGGRESSIVE O PIá CONSERVATIVE IN PARTICOLARE SACRIlCIO O MANTENIMENTO
DEL MUSCOLO STERNOCLEIDOMASTOIDEO DIPENDE DAL VOLUME DELLE ADENOPA
TIE DALLA ROTTURA O MENO DELLA CAPSULA LINFONODALE E DALLA ESPERIENZA DEL
SINGOLO OPERATORE %SISTONO ANCORA CONTROVERSIE PER QUANTO RIGUARDA IL
TRATTAMENTO DEI LINFONODI LATEROCERVICALI NEI PAZIENTI . #IRCA IL
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE LABBRA CAVITË ORALE OROFARINGE
IPOFARINGE LARINGE CAVITË NASALI SENI PARANASALI
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4IS #ARCINOMA IN SITU
,ABBRA E CAVITË ORALE
4 4UMORE DI CM O MENO NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4 4UMORE SUPERIORE A CM MA INFERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4 4UMORE SUPERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4A LABBRO )L TUMORE INVADE LA CORTICALE OSSEA IL NERVO ALVEOLARE INFERIORE IL PAVIMENTO DELLA
BOCCA O LA CUTE MENTO O NASO
4A CAVITË ORALE )L TUMORE INVADE LA CORTICALE OSSEA LA MUSCOLATURA PROFONDAESTRINSECA
DELLA LINGUA GENIOGLOSSO IOGLOSSO GLOSSOPALATINO E STILOGLOSSO IL SENO MASCELLARE O
LA CUTE DEL VOLTO
4B LABBRO E CAVITË ORALE )L TUMORE INVADE LO SPAZIO MASTICATORIO LE LAMINE PTERIGOIDEE O LA
BASE CRANICA O AVVOLGE LARTERIA CAROTIDE INTERNA
.OTA ,A SOLA EROSIONE SUPERlCIALE DELLA PARETE OSSEA DELLALVEOLO DENTARIO DA PARTE DI UN TUMORE
GENGIVALE NON Ò SUFlCIENTE PER CLASSIlCARLO COME 4
&ARINGE
/ROFARINGE
4 4UMORE DI CM O MENO NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4 4UMORE SUPERIORE A CM MA INFERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4 4UMORE SUPERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4A 4UMORE CHE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE LARINGE MUSCOLATURA PROFONDA
ESTRINSECA DELLA LINGUA GENIOGLOSSO IOGLOSSO GLOSSOPALATINO E STILOGLOSSO MUSCOLI
PTERIGOIDEI LATERALI PALATO DURO E MANDIBOLA
4B 4UMORE CHE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE MUSCOLI PTERIGOIDEI LATERALI LAMINE
PTERIGOIDEE PARETE LATERALE DEL RINOFARINGE BASE CRANICA O INGLOBA LARTERIA CAROTIDE
)POFARINGE
4 4UMORE LIMITATO AD UNA SOTTOSEDE DELLIPOFARINGE E CON DIMENSIONE MASSIMA NON SUPERIORE
A CM
4 4UMORE CHE INVADE PIá DI UNA SOTTOSEDE DELLIPOFARINGE O UNA SEDE ADIACENTE O CON
DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM MA INFERIORE A CM SENZA lSICITË DELLEMILARINGE
4 4UMORE CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM CON lSICITË DELLEMILARINGE
4A )L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE CARTILAGINE TIROIDEA O CRICOIDEA
OSSO IOIDE TIROIDE ESOFAGO TESSUTI MOLLI DEL COLLO
4B )L TUMORE INVADE LA FASCIA PREVERTEBRALE INGLOBA LARTERIA CAROTIDE O INVADE LE STRUTTURE
DEL MEDIASTINO
.OTA
) TESSUTI MOLLI DEL COLLO INCLUDONO I MUSCOLI PRELARINGEI E IL GRASSO SOTTOCUTANEO
,ARINGE
3OVRAGLOTTIDE
4 4UMORE LIMITATO AD UNA SOLA SOTTOSEDE DELLA SOVRAGLOTTIDE CON MOBOLITË NORMALE DELLE
CORDE VOCALI
4 )L TUMORE INVADE LA MUCOSA DI PIá DI UNA DELLE SOTTOSEDI ADIACENTI DELLA SOVRAGLOTTIDE O
DELLA GLOTTIDE O REGIONI ESTERNE ALLA SOVRAGLOTTIDE PER ES MUCOSA DELLA BASE DELLA LINGUA
VALLECULA PARETE MEDIALE DEL SENO PIRIFORME SENZA lSICITË DELLA LARINGE
4 4UMORE LIMITATO ALLA LARINGE CON lSICITË DELLA CORDA VOCALE EO INVASIONE DI UNA QUALSIASI
DELLE SEGUENTI STRUTTURE AREA POSTCRICOIDEA TESSUTI PREEPIGLOTTICI SPAZIO PARAGLOTTICO EO
CON MINIMA EROSIONE DELLA CARTILAGINE TIROIDEA PER ES VERSANTE INTERNO
CONTINUA TABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA SEGUE
4 )L TUMORE INVADE LA CARTILAGINE TIROIDEA EO SI ESTENDE NEI TESSUTI OLTRE LA LARINGE PER ES
NELLA TRACHEA NEI TESSUTI MOLLI DEL COLLO INCLUSA LA MUSCOLATURA PROFONDAESTRINSECA DELLA
LINGUA GENIOGLOSSO IOGLOSSO GLOSSOPALATINO E STILOGLOSSO NEI MUSCOLI INFRAIOIDEI NELLA
TIROIDE NELLESOFAGO
4B )L TUMORE INVADE LO SPAZIO PREVERTEBRALE LE STRUTTURE DEL MEDIASTINO O INGLOBA LARTERIA
CAROTIDE
'LOTTIDE
4 4UMORE LIMITATO ALLAE CORDAE VOCALEI PUÛ COINVOLGERE LA COMMISURA ANTERIORE O QUELLA
POSTERIORE CON NORMALE MOTILITË
4A 4UMORE LIMITATO AD UNA CORDA VOCALE
4B 4UMORE ESTESO AD ENTRAMBE LE CORDE VOCALI
4 )L TUMORE SI ESTENDE ALLA SOVRAGLOTTIDE EO ALLA SOTTOGLOTTIDE EO CON COMPROMISSIONE DELLA
MOTILITË DELLE CORDE VOCALI
4 4UMORE LIMITATO ALLA LARINGE CON lSSAZIONE DELLE CORDE VOCALI EO CHE INVADE LO SPAZIO
PARAGLOTTICO EO CON MINIMA EROSIONE DELLA CARTILAGINE TIROIDEA PER ES VERSANTE INTERNO
4A 4UMORE CHE INVADE LA CARTILAGINE EO SI ESTENDE AD ALTRI TESSUTI OLTRE LA LARINGE PER ES TRACHE
TESSUTI MOLLI DEL COLLO INCLUSA LA MUSCOLATURA PROFONDAESTRINSECA DELLA LINGUA GENIOGLOSSO
IOGLOSSO GLOSSOPALATINO E STILOGLOSSO MUSCOLI INFRAIOIDEI TIROIDE ESOFAGO
4B )L TUMORE INVADE LO SPAZIO PREVERTEBRALE LE STRUTTURE DEL MEDIASTINO O INGLOBA LARTERIA
CAROTIDE
3OTTOGLOTTIDE
4 4UMORE LIMITATO ALLA SOTTOGLOTTIDE
4 )L TUMORE SI ESTENDE AD UNA O ENTRAMBE LE CORDE VOCALI CON MOBILITË NORMALE O COMPROMESSA
4 4UMORE LIMITATO ALLA LARINGE CON lSSITË DELLE CORDE VOCALI
4A )L TUMORE INVADE LA CARTILAGINE CRICOIDEA O TIROIDEA EO SI ESTENDE IN ALTRI TESSUTI OLTRE LA
LARINGE PER ES TRACHEA TESSUTI MOLLI DEL COLLO INCLUSA LA MUSCOLATURA PROFONDAESTRINSECA
DELLA LINGUA GENIOGLOSSO IOGLOSSO GLOSSOPALATINO E STILOGLOSSO MUSCOLI INFRAIOIDEI
TIROIDE ESOFAGO
4B )L TUMORE INVADE LO SPAZIO PREVERTEBRALE LE STRUTTURE DEL MEDIASTINO O INGLOBA LARTERIA
CAROTIDE
#AVITË NASALI E SENI PARANASALI
3ENO MASCELLARE
4 4UMORE LIMITATO ALLA MUCOSA SENZA EROSIONE O DISTRUZIONE DELLOSSO
4 )L TUMORE CAUSA EROSIONE O DISTRUZIONE DELLOSSO COMPRESA LESTENSIONE AL PALATO DURO EO
AL MEATO NASALE MEDIO ESCLUSA LESTENSIONE ALLA PARETE POSTERIORE DEL SENO MASCELLARE ED
ALLE LAMINE PTERIGOIDEE
4 )L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE OSSO DELLA PARETE POSTERIORE DEL SENO
MASCELLARE TESSUTI SOTTOCUTANEI PAVIMENTO E PARETE MEDIALE DELLORBITA FOSSA PTERIGOIDEA
SENI ETMOIDALI
4A )L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE CONTENUTO ANTERIORE DELLORBITA CUTE
DELLA GUANCIA LAMINE PTERIGOIDEE FOSSA INFRATEMPORALE LAMINA CRIBROSA SENO SFENOIDALE
O FRONTALE
4B )L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE APICE DELLORBITA DURA MADRE
ENCEFALO FOSSA CRANICA MEDIA NERVI CRANICI DIVERSI DAL RAMO MASCELLARE DEL NERVO TRIGEMINO
6 NASOFARINGE CLIVUS
#AVITË NASALE E SENO ETMOIDALE
4 4UMORE LIMITATO AD UNA SOLA SOTTOSEDE DELLA CAVITË NASALE O AL SENO ETMOIDALE CON O SENZA
INVASIONE OSSEA
4 4UMORE CHE INVADE DUE SOTTOSEDI DELLA CAVITË NASALE O DEL SENO ETMOIDALE O CHE COINVOLGE
UNA SEDE ADIACENTE DEL COMPLESSO RINOETMOIDALE CON O SENZA INVASIONE OSSEA
CONTINUA TABELLA
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
4ABELLA SEGUE
4 4UMORE CHE INVADE LA PARETE MEDIALE O LA PARETE DELLORBITA IL SENO MASCELLARE IL PALATO
O LA LAMINA CRIBROSA
4A 4UMORE CHE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE CONTENUTO ANTERIORE DELLORBITA
CUTE DEL NASO O DELLA GUANCIA ESTENSIONE MINIMA ALLA FOSSA CRANICA ANTERIORE LAMINE
PTERIGOIDEE SENO SFENOIDALE O FRONTALE
4B )L TUMORE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE APICE DELLORBITA DURA MADRE
ENCEFALO FOSSA CRANICA MEDIA NERVI CRANICI DIVERSI DA 6 RINOFARINGE CLIVUS
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA DI CM O MENO
. -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA DI PIá DI CM E NON
SUPERIORE A CM O IN PIá LINFONODI OMOLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE
A CM O LINFONODI BILATERALI O CONTROLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE SUPERIORE A CM
.A -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM
MA NON SUPERIORE A CM
.B -ETASTASI IN PIá LINFONODI OMOLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM
.C -ETASTASI IN LINFONODI BILATERALI O CONTROLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA
SUPERIORE A CM
. -ETASTASI IN LINFONODO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM
.OTA ) LINFONODI SITUATI SULLA LINEA MEDIANA SONO CONSIDERATI OMOLATERALI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA
3UDDIVISIONE IN STADI
3TADIO ) 4 . -
3TADIO )) 4 . -
3TADIO ))) 4 4 . -
4 . . -
3TADIO )6! 4 4 4 . -
4A . . . -
3TADIO )6" 4B OGNI . -
/GNI 4 . -
3TADIO )6 # /GNI 4 OGNI . -
DEI PAZIENTI CON LINFONODI CLINICAMENTE NEGATIVI HA ALLANALISI PATOLOGICA
INTERESSAMENTO MICROSCOPICO LINFONODALE 1UESTO DATO DOVREBBE FAR PRO
PENDERE PER UN TRATTAMENTO PROlLATTICO TUTTAVIA NEI POCHI STUDI ESEGUITI
PER VALUTARE SE LA LINFADENECTOMIA POSSA ESSERE REALMENTE RACCOMANDATA
NON SI Ò EVIDENZIATO ALCUN VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI TRATTATI
SUBITO IN CONFRONTO A QUELLI TRATTATI ALLA COMPARSA DELLE METASTASI LINFONO
DALI )N ATTESA DI ULTERIORI VALUTAZIONI LA POLITICA MIGLIORE DOVREBBE ESSERE
QUELLA DI SOTTOPORRE A TRATTAMENTO PROlLATTICO I PAZIENTI IN CUI UN FOLLOW
UP
ACCURATO NON PUÛ ESSERE ESEGUITO
2ADIOTERAPIA .EGLI STADI INIZIALI DI MALATTIA SIA LA CHIRURGIA CHE LA
RADIOTERAPIA SONO FREQUENTEMENTE CURATIVE CON PERCENTUALI DI SUCCESSO
SOVRAPPONIBILI ,A SCELTA DELLUNA O DELLALTRA DOVREBBE ESSERE VALUTATA
CASO PER CASO COINVOLGENDO IL PAZIENTE E TENENDO CONTO DEGLI ASPETTI
FUNZIONALI E COSMETICI DEGLI EFFETTI COLLATERALI E DEI COSTI IN TERMINI DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE RINOFARINGE
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4IS #ARCINOMA IN SITU
2INOFARINGE
4 4UMORE LIMITATO AL RINOFARINGE
4 4UMORE CHE SI ESTENDE AI TESSUTI MOLLI DELLOROFARINGE EO ALLA FOSSA NASALE
4A SENZA ESTENSIONE PARAFARINGEA
4B CON ESTENSIONE PARAFARINGEA
4 4UMORE CHE INVADE STRUTTURE OSSEE EO I SENI PARANASALI
4 4UMORE CON ESTENSIONE INTRACRANICA EO INTERESSAMENTO DEI NERVI CRANICI DELLA FOSSA
INFRATEMPORALE DELLIPOFARINGE DELLORBITA O DELLO SPAZIO MASTICATORIO
,ESTENSIONE PARAFARINGEA DENOTA LINlLTRAZIONE POSTERO
LATERALE DEL TUMORE AL DI LË DELLA
.OTA FASCIA FARINGO
BASILARE
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI UNILATERALI IN UNO O PIá LINFONODI DI DIMENSIONE MASSIMA DI CM O MENO
AL DI SOPRA DELLA FOSSA SOPRACLAVICOLARE
. -ETASTASI BILATERALI IN UNO O PIá LINFONODI DI DIMENSIONE MASSIMA DI CM O MENO AL
DI SOPRA DELLA FOSSA SOPRACLAVICOLARE
. -ETASTASI IN UNO O PIá LINFONODI
.A DI DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM
.B NELLA FOSSA SOPRACLAVICOLARE
.OTA ) LINFONODI SITUATI SULLA LINEA MEDIANA SONO CONSIDERATI OMOLATERALI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA
3UDDIVISIONE IN STADI
3TADIO ) 4 . -
3TADIO ))! 4A . -
3TADIO ))" 4 . -
4A . -
4B . . -
3TADIO ))) 4 . -
4A 4B . -
4 . . . -
3TADIO )6! 4 . . . -
3TADIO )6" /GNI 4 . -
3TADIO )6# /GNI 4 OGNI . -
QUALITË DI VITA )NOLTRE DEVE ESSERE TENUTA PRESENTE LA POSSIBILE NECESSITË
DI ESEGUIRE UN TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO CHE DIFlCILMENTE POTRË ESSERE
LO STESSO SCELTO PER IL PRIMO INTERVENTO )N CASO DI MALATTIA AVANZATA SE
ANCORA OPERABILE LA SCELTA DOVREBBE CADERE SU UN TRATTAMENTO COMBINATO
DI CHIRURGIA E RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA ,A RADIOTERAPIA PRE
OPERATORIA
DOVREBBE ESSERE LIMITATA A SITUAZIONI SPERIMENTALI E NON UTILIZZATA NELLA
PRATICA CLINICA )NFATTI STUDI RANDOMIZZATI DI COMPARAZIONE FRA RADIOTERA
PIA PRE
OPERATORIA E POST
OPERATORIA HANNO DIMOSTRATO CHE QUESTULTIMA
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE GHIANDOLE SALIVARI
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4 4UMORE DI DIMENSIONE MASSIMA DI CM O MENO SENZA ESTENSIONE EXTRAPARENCHIMALE
4 4UMORE DI DIMENSIONE MASSIMA MAGGIORE DI CM MA NON SUPERIORE A CM SENZA
ESTENSIONE EXTRAPARENCHIMALE
4 4UMORE DI DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM EO TUMORE CON ESTENSIONE EXTRAPA
RENCHIMALE
4A 4UMORE CHE INVADE LA CUTE LA MANDIBOLA IL CANALE UDITIVO O IL NERVO FACCIALE
4B 4UMORE CHE INVADE LA BASE CRANICA LE LAMINE PTERIGOIDEE O INGLOBA LARTERIA CAROTIDE
.OTA
%STENSIONE EXTRAPARENCHIMALE SIGNIlCA EVIDENZA CLINICA O MACROSCOPICA DI INVASIONE
DI TESSUTI MOLLI O NERVI ECCETTO QUELLI CLASSIlCATI COME 4A E 4B ,INVASIONE DIMOSTRA
BILE SOLO MICROSCOPICAMENTE NON COSTITUISCE UNESTENSIONE EXTRAPARENCHIMALE A SCOPO
CLASSIlCATIVO
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA DI CM O MENO
. -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA DI PIá DI CM E NON
SUPERIORE A CM O IN PIá LINFONODI OMOLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE
A CM O LINFONODI BILATERALI O CONTROLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE SUPERIORE A CM
.A -ETASTASI IN UN SOLO LINFONODO OMOLATERALE CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM
MA NON SUPERIORE A CM
.B -ETASTASI IN PIá LINFONODI OMOLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM
.C -ETASTASI IN LINFONODI BILATERALI O CONTROLATERALI NESSUNO CON DIMENSIONE MASSIMA
SUPERIORE A CM
. -ETASTASI IN LINFONODO CON DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM
.OTA ) LINFONODI SITUATI SULLA LINEA MEDIANA SONO CONSIDERATI OMOLATERALI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA
3UDDIVISIONE IN STADI
3TADIO ) 4 . -
3TADIO )) 4 . -
3TADIO ))) 4 . -
4 4 4 . -
3TADIO )6! 4 4 4 . -
4A . . . -
3TADIO )6" 4B OGNI . -
/GNI 4 . -
3TADIO )6# /GNI 4 OGNI . -
Ò SUPERIORE ALMENO IN TERMINI DI CONTROLLO LOCALE .EL CASO DI MALATTIA
CONSIDERATA INOPERABILE LA RADIOTERAPIA DIVENTA IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE
µ BENE RICORDARE CHE IL CONCETTO DI INOPERABILITË SUPERA LA MERA VALUTAZIONE
TECNICA PER COINVOLGERE SITUAZIONI CLINICHE O BIOLOGICHE CHE DEVONO ESSERE
CONSIDERATE ANCHE IN CASO DI LESIONI AVANZATE MA TECNICAMENTE RESECABILI
1UESTE SITUAZIONI INCLUDONO CONTROINDICAZIONI CLINICHE ALLINTERVENTO PER
PATOLOGIE COLLATERALI E MOLTO PIá IMPORTANTE VALUTAZIONI DI COSTO
BENElCIO
CHE ANALIZZINO LIMPATTO SULLA QUALITË DI VITA DI INTERVENTI AMPIAMENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA !GENTI SINGOLI ATTIVI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE
&ARMACO 2ISPOSTE
"LEOMICINA
-ETHOTREXATE
&LUOROURACILE
#ISPLATINO
#ARBOPLATINO
)FOSFAMIDE
0ACLITAXEL
$OCETAXEL
DEMOLITIVI IN CONFRONTO ALLE ASPETTATIVE DI VITA DEL PAZIENTE CIÛ CHE PUÛ
ESSERE ACCETTABILE IN CAMBIO DELLA GUARIGIONE NON Ò DETTO CHE SIA SEMPRE
ACCETTABILE CON UNA PROGNOSI DI POCHI MESI )L TRATTAMENTO RADIOTERAPICO
CLASSICO SI BASA SU DOSI DI RADIOTERAPIA DI
'Y A SECONDA DELLE SEDI
SOMMINISTRATE IN FRAZIONI SINGOLE GIORNALIERE DI
'Y 4UTTAVIA NU
MEROSI STUDI RANDOMIZZATI STANNO TESTANDO DIVERSI TIPI DI FRAZIONAMENTO
CON FRAZIONI MULTIPLE QUOTIDIANE ALLO SCOPO DI INTENSIlCARE E ABBREVIARE
IL TRATTAMENTO COSA CHE FRA LALTRO DOVREBBE PERMETTERE DI CONTENERE IL
FENOMENO DEL RIPOPOLAMENTO TERMINE CHE INDICA LACCELERAZIONE DELLA
PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI CHE SI VERIlCA NELLULTIMO PERIODO
DEI TRATTAMENTI CONVENZIONALI ED Ò CAUSA DI INSUCCESSI CLINICI "ENCHÏ AD
OGGI UNA ASSOLUTA EVIDENZA DI SUPERIORITË DI QUESTI APPROCCI INNOVATIVI IN
TERMINI DI VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA NON SIA ANCORA DISPONIBILE MOLTI
DATI CONCORDANO CON UN MAGGIORE CONTROLLO LOCALE OVVERO RIDUZIONE DELLE
RECIDIVE LOCALI OTTENUTO CON I FRAZIONAMENTI MULTIPLI GIORNALIERI
#HEMIOTERAPIA
A #HEMIOTERAPIA PALLIATIVA ,A CHEMIOTERAPIA Ò NATA COME TERAPIA
PALLIATIVA DELLA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA NON PIá SUSCETTIBILE DI
TRATTAMENTI LOCO
REGIONALI OPPURE DELLA MALATTIA METASTATICA )L REGIME
CHEMIOTERAPICO CONSIDERATO STANDARD Ò LA COMBINAZIONE DI CISPLATINO
E mUOROURACILE )N PAZIENTI NON PRECEDENTEMENTE TRATTATI CON QUESTO
REGIME SI Ò IN GRADO DI OTTENERE lNO AL DI REGRESSIONI DELLA MA
LATTIA LA MAGGIOR PARTE PARZIALI DELLA DURATA DI
MESI ,A TOSSICITË
INDOTTA Ò FACILMENTE GESTIBILE 'LI EFFETTI TOSSICI PIá COMUNI SONO NAUSEA
E VOMITO DISIDRATAZIONE CON ALTERAZIONI ELETTROLITICHE PER ECCESSO DI
DIURESI FORZATA NEFROPATIE ANEMIA LEUCOPIASTRINOPENIA STOMATITE E
DIARREA %SSI POSSONO PORTARE A RIDUZIONI DELLE DOSI DEI FARMACI CON
CONSEGUENTE DIMINUZIONE DELLEFFETTO TERAPEUTICO
'LI AGENTI SINGOLI RITENUTI ATTIVI NEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO
FACCIALE
SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ) TRE FARMACI CHE SI SONO DIMOSTRATI
ATTIVI PIá RECENTEMENTE SONO IFOSFAMIDE PACLITAXEL E DOCETAXEL ,IFO
SFAMIDE Ò STATA VALUTATA IN VARIE DOSI E SCHEDULE PRODUCENDO RISPOSTE
OBIETTIVE NEL DEI CASI IN SERIE CUMULATIVE DI OLTRE PAZIENTI 6ARI
STUDI HANNO VALUTATO LATTIVITË DEI TAXANI 1UELLO PIá SIGNIlCATIVO Ò UNO
STUDIO %#/' DI FASE )) CHE HA RIPORTATO DI RISPOSTE OGGETTIVE CON
PACLITAXEL MGM IN INFUSIONE EV DI H INSIEME A '
#3& IN
PAZIENTI !NCHE IL DOCETAXEL Ò RISULTATO ATTIVO IN PRIMA LINEA TERAPEUTICA
CON PERCENTUALI DI RISPOSTE COMPRESE TRA IL ED IL )N FASE DI
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
STUDIO SONO ALTRI AGENTI RELATIVAMENTE NUOVI QUALI TOPOTECAN IRINOTECAN
VINORELBINA E GEMCITABINA
.UMEROSI STUDI CLINICI IN CORSO STANNO VALUTANDO IL RUOLO DEI NUOVI
FARMACI ATTIVI IN AGGIUNTA A CISPLATINO E mUOROURACILE O IN SOSTITUZIONE
AD ESSI
B #HEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE 6ISTA LA PERCENTUALE ELEVATA DI PAZIENTI
IN CUI SI PUÛ AVERE UNA RIDUZIONE DELLA MASSA TUMORALE CON LUSO DELLA
CHEMIOTERAPIA SI Ò TENTATO DI PORTARE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO
NELLA FASE INIZIALE DELLA TERAPIA COMBINATA DI QUESTI TUMORI CON LO SCO
PO DI OTTENERE UN DOWN
STAGING DELLA MALATTIA ,A CHEMIOTERAPIA NEO
ADIUVANTE SI Ò RIVELATA PIá EFlCACE RIUSCENDO A PRODURRE UNA RISPOSTA
COMPLETA lNO NEL DEI CASI 1UANDO I RISULTATI SONO STATI VALUTATI IN
TERMINI DI hCURAv PERÛ NON Ò STATO OSSERVATO UN MIGLIORAMENTO DELLA
SOPRAVVIVENZA ED ANZI IN ALCUNE ANALISI SI Ò OSSERVATO UN TREND NEGATIVO
DELLA SOPRAVVIVENZA A ANNI /GGI LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE DEVE
ESSERE RISERVATA ESCLUSIVAMENTE A VALUTAZIONI SPERIMENTALI NELLAMBITO
DI STUDI CLINICI CONTROLLATI
C #HEMIORADIOTERAPIA #ON QUESTO TERMINE SI INDICA IL TRATTAMENTO
SIMULTANEO O RAPIDAMENTE ALTERNATO DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA
%SISTONO NUMEROSI METODI PER INTEGRARE LE DUE MODALITË DI TRATTAMENTO
MA NON CI SONO DATI DISPONIBILI CHE INDICHINO QUALE DI ESSI SIA SUPE
RIORE O PREFERIBILE 1UATTRO ANALISI CONSECUTIVE HANNO PERÛ EVIDEN
ZIATO CHE QUESTO APPROCCIO INTEGRATO Ò SUPERIORE ALLA SOLA RADIOTERAPIA
NELLA MALATTIA AVANZATA IN CUI DEVE ESSERE CONSIDERATO UNO STANDARD
TERAPEUTICO ,A SUPERIORITË DEI TRATTAMENTI INTEGRATI SI EVIDENZIA SIA IN
TERMINI DI CONTROLLO LOCOREGIONALE SIA IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA )
DATI ESISTENTI PERMETTONO DI DElNIRE ALCUNI PUNTI CHIAVE A I REGIMI DI
POLICHEMIOTERAPIA SEMBRANO SUPERIORI ALLA MONOCHEMIOTERAPIA QUANDO
ASSOCIATI ALLA RADIOTERAPIA A FRAZIONAMENTO CONVENZIONALE B IL FARMACO
DI PRIMA SCELTA PER UN TRATTAMENTO INTEGRATO Ò IL CISPLATINO 0ER LA SUA
PARTICOLARE FARMACOCINETICA Ò PERFETTAMENTE IDENTICO SOMMINISTRARE IL
FARMACO IN SINGOLA DOSE OGNI SETTIMANE A DOSI SETTIMANALI O A DOSI
RIPETURE GIORNALIERE #IÛ CHE IMPORTA Ò LA SUA INTENSITË DI DOSE
,A SUPERIORITË DELLA CHEMIORADIOTERAPIA Ò CONFERMATA ANCHE QUANDO
LA RADIOTERAPIA SIA UTILIZZATA CON FRAZIONAMENTI NON CONVENZIONALI
)N GENERE PERÛ LA TOSSICITË ACUTA INDOTTA Ò RILEVANTE ED Ò CARATTERIZZA
TA PRINCIPALMENTE DA STOMATITI ED INFEZIONI ,E PRIME IN PARTICOLARE
POSSONO ESSERE TALI DA IMPEDIRE LA NORMALE ALIMENTAZIONE ED ANCHE
IL POSIZIONAMENTO DI UN SONDINO NASO
GASTRICO µ SPESSO NECESSARIO
QUINDI IL RICORSO ALLALIMENTAZIONE PARENTERALE TOTALE CERCANDO DI
MANTENERE INALTERATO IL PROGRAMMA TERAPEUTICO POICHÏ LE INTERRUZIONI
COMPROMETTONO SIGNIlCATIVAMENTE IL RISULTATO lNALE 0ER QUESTO MOTIVO
I TRATTAMENTI INTEGRATI DOVREBBERO ESSERE ESEGUITI SOLO IN #ENTRI CON
NOTEVOLE ESPERIENZA ,A SCARSA ESPERIENZA Ò CAUSA DI UNA MENO EFlCA
CE GESTIONE DELLE TOSSICITË CON CONSEGUENTI ALTERAZIONI DELLO SCHEMA
DI TERAPIA E DELLE DOSI SIA DEI FARMACI CHE DELLE RADIAZIONI #IÛ PUÛ
COMPORTARE RISULTATI DECISAMENTE INFERIORI
D #ONSERVAZIONE DELLORGANO 3TUDI CONDOTTI NEL CORSO DEGLI ANNI OTTANTA
HANNO DIMOSTRATO CHE I PAZIENTI PORTATORI DI NEOPLASIE RISPONDENTI ALLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE TRATTATI POI CON RADIOTERAPIA AVEVANO LE
STESSE POSSIBILITË DI ESSERE CURATI DI PAZIENTI TRATTATI DIRETTAMENTE CON
CHIRURGIA SEGUITA DA RADIOTERAPIA )N ALTRE PAROLE I PAZIENTI RESPONSIVI
ALLA CHEMIOTERAPIA POTEVANO EVITARE LA CHIRURGIA SENZA COMPROMETTERE
LE LORO POSSIBILITË DI GUARIGIONE
0ARTENDO DA QUESTA OSSERVAZIONE SI Ò PENSATO DI POTER SELEZIONARE
TRAMITE LA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA PAZIENTI CHE POTEVANO EVITARE
INTERVENTI DEMOLITIVI ED IN PARTICOLARE LA LARINGECTOMIA RADICALE CHE
HA UN PESANTE IMPATTO NEGATIVO SULLA QUALITË DI VITA 3TUDI RANDOMIZ
ZATI CONDOTTI IN %UROPA E NEGLI 3TATI 5NITI HANNO DIMOSTRATO CHE LA
METODICA Ò FATTIBILE CON IL RISPARMIO DEL LARINGE IN CIRCA I DEI PA
ZIENTI 4UTTAVIA LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CHE NON HANNO ESEGUITO
LA LARINGECTOMIA SEMBRA LIEVEMENTE INFERIORE ANCHE SE IN MANIERA
STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA IN UN SOLO PICCOLO STUDIO FRANCESE
!L MOMENTO QUINDI LA PRESERVAZIONE DORGANO MEDIANTE LUSO DI
CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE NON PUÛ ANCORA ESSERE CONSIDERATO UNO
STANDARD TERAPEUTICO 3TUDI IN CORSO DELL%/24# STANNO VALUTANDO
LA POSSIBILITË DI UTILIZZARE TRATTAMENTI CHEMIORADIOTERAPICI AL lNE DI
EVITARE INTERVENTI CHIRURGICI DEMOLITIVI
# !SPETTI PARTICOLARI DI TERAPIA
.ASOFARINGE ,A TERAPIA DI SCELTA PER QUESTE NEOPLASIE Ò LA RADIOTERAPIA ,A
CHIRURGIA DI SOLITO NON Ò FATTIBILE E DIFlCILMENTE POTREBBE OFFRIRE MARGINI DI
RESEZIONE ADEGUATI 4UTTI I PAZIENTI CON TUMORE DEL NASOFARINGE RICHIEDONO
IL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO ESTESO AD ENTRAMBI I LATI DEL COLLO )NFATTI LA
MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI SI PRESENTA CON INTERESSAMENTO LINFONODALE
BILATERALE MA ANCHE I CASI STADIATI COME . HANNO UN ELEVATISSIMO RISCHIO
DI INTERESSAMENTO LINFONODALE SUBCLINICO 0ERALTRO IL CONTROLLO OTTENIBILE
CON LA RADIOTERAPIA SUL COLLO Ò ESTREMAMENTE ELEVATO ANCHE NEI PAZIENTI CON
MALATTIA BULKY !NCHE LA RECIDIVA LOCALE PUÛ IN MOLTI CASI ESSERE SOTTOPOSTA
AD UN ULTERIORE TRATTAMENTO RADIOTERAPICO )N QUESTO CASO Ò DI IMPORTANZA
PROGNOSTICA IL TEMPO INTERCORSO TRA IL PRIMO TRATTAMENTO E LA COMPARSA DELLA
RECIDIVA LA SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DAL NEI PAZIENTI CON INTERVALLO
LIBERO SUPERIORE A ANNI AL IN QUELLI CON MENO DI ANNI 0ER QUANTO
RIGUARDA LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA ESISTONO NUMEROSI STUDI CHE HANNO
VALUTATO O STANNO VALUTANDO LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA IN COMBINAZIONE
CON LA RADIOTERAPIA "ENCHÏ QUESTA PROCEDURA SI STIA DIFFONDENDO NON
ESISTONO AL MOMENTO CHIARE EVIDENZE DI UNA SUA SUPERIORITË RISPETTO ALLA
SOLA RADIOTERAPIA #ERTAMENTE LAPPROCCIO Ò DIVERSO IN CASO DI NEOPLASIA
RINOFARINGEA INDIFFERENZIATA O DIFFERENZIATA .EL PRIMO CASO LANDAMENTO
DELLA MALATTIA CHE DIMOSTRA UNA ALTISSIMA PROPENSIONE ALLA METASTATIZZA
ZIONE A DISTANZA lNO AL DEI CASI INDUCE A RITENERE MOLTO IMPORTANTE
LUSO DI UNA TERAPIA SISTEMICA .EL SECONDO CASO LANDAMENTO Ò MOLTO
PIá SIMILE ALLA STORIA NATURALE DELLE MALATTIE CHE SI SVILUPPANO NELLE ALTRE
SEDI DELLE VIE AEREE DIGESTIVE SUPERIORI 0URTROPPO MOLTI STUDI SONO STATI
CONDOTTI SENZA STRATIlCARE LA CASISTICA IN BASE ALLA CLASSIlCAZIONE 7(/
PORTANDO COSÖ A RISULTATI DIFlCILMENTE INTERPRETABILI µ BENE COMUNQUE
RICORDARE CHE META
ANALISI CONDOTTE NEL CORSO DEGLI ANNI CHE HANNO
CONSIDERATO STUDI INDIRIZZATI GENERICAMENTE A PAZIENTI CON TUMORI DELLA
TESTA E COLLO E NON STRATIlCATI PER SEDE HANNO DIMOSTRATO LA SUPERIORITË
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
DELLA CHEMIO
RADIOTERAPIA SULLA SOLA RADIOTERAPIA ALMENO NEI TUMORI INO
PERABILI 1UANTO QUESTI RISULTATI POSSANO ESSERE TRASFERITI AI SOLI TUMORI
DEL RINOFARINGE NON Ò AL MOMENTO CHIARO 1UANDO LA MALATTIA DIVIENE
METASTATICA LA CHEMIOTERAPIA RAPPRESENTA IN OGNI CASO IL TRATTAMENTO DI
SCELTA !L MOMENTO DEVONO ESSERE PREFERITE LE COMBINAZIONI CONTENENTI
CISPLATINO 5SANDO QUESTI REGIMI SI PUÛ OTTENERE UNA PICCOLA MA DElNITA
QUOTA DI PAZIENTI LUNGO
SOPRAVVIVENTI
#AVO ORALE E OROFARINGE ,E LESIONI IN STADIO ) E )) POSSONO ESSERE TRAT
TATE EFlCACEMENTE O CON LA CHIRURGIA O CON LA RADIOTERAPIA CON UNA
PERCENTUALE DI GUARIGIONE SOVRAPPONIBILE .ELLE LESIONI ALLO STADIO ))) E
)6 LO STANDARD TERAPEUTICO Ò RAPPRESENTATO DALLA COMBINAZIONE DI CHIRUR
GIA E RADIOTERAPIA ) TRATTAMENTI INTEGRATI DI CHEMIO E RADIOTERAPIA HANNO
DIMOSTRATO DI ESSERE IN GRADO DI PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA ALMENO NEI
PAZIENTI CONSIDERATI INOPERABILI )N PARTICOLARE IL GUADAGNO IN PERCENTUALE
DI CURA SEMBRA PARTICOLARMENTE ELEVATO PER LE NEOPLASIE CHE SI SVILUPPANO
NEL CAVO ORALE
,ARINGE E IPOFARINGE #OME NELLE SEDI ANALIZZATE PRECEDENTEMENTE LE
LESIONI IN STADIO ) E )) POSSONO ESSERE TRATTATE EFlCACEMENTE O CON LA
CHIRURGIA O CON LA RADIOTERAPIA CON RISULTATI SOVRAPPONIBILI .ELLE LE
SIONI PIá AVANZATE Ò NECESSARIA LINTEGRAZIONE CHIRURGICA
RADIOTERAPICA
CON ASSOCIATA O MENO LA CHEMIOTERAPIA 3TUDI CLINICI CONTROLLATI COMPARSI
NEL CORSO DELLULTIMA DECADE HANNO SUGGERITO CHE LA COMBINAZIONE DI
CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA POSSA EVITARE LINTERVENTO DI LARINGECTOMIA
RADICALE ALMENO NEI TUMORI RESPONSIVI ALLA CHEMIOTERAPIA µ BENE RICORDARE
ANCHE IN QUESTE REGIONI DELLE VIE AERO
DIGESTIVE SUPERIORI LA SUPERIORITË
DIMOSTRATA DALLINTEGRAZIONE DI CHEMIOTERAPIA E RADIO
TERAPIA SULLA SOLA
RADIOTERAPIA NELLE NEOPLASIE NON RESECABILI
3ENI PARANASALI ) RISULTATI OTTENIBILI CON LA CHIRURGIA SONO STRETTAMENTE
CORRELATI ALLO STADIO INIZIALE CON UN CONTROLLO LOCALE DAL AL ,A
SOPRAVVIVENZA A ANNI CON LA SOLA CHIRURGIA SI COLLOCA INTORNO AL
!NCHE LA RADIOTERAPIA Ò IN GRADO DI OFFRIRE OTTIMI RISULTATI CON CONTROLLO
LOCALE CHE VARIA DAL AL A E ANNI RISPETTIVAMENTE .ONO
STANTE I BUONI RISULTATI OTTENIBILI CON LA CHIRURGIA O CON LA RADIOTERAPIA IL
TRATTAMENTO PREFERITO DOVREBBE ESSERE OVE POSSIBILE LA CHIRURGIA SEGUITA
DA RADIOTERAPIA POST
OPERATORIA 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHEMIOTERAPIA
ESISTONO POSITIVI RISULTATI CON LE TECNICHE ENDOARTERIOSE !TTUALMENTE SI
RITIENE CHE LA COMBINAZIONE DI CHEMIOTERAPIA ENDOARTERIOSA E RADIOTERAPIA
SIA EQUIVALENTE ALLA COMBINAZIONE DI CHIRURGIA E RADIOTERAPIA SENZA I COSTI
COLLEGATI ALLA CHIRURGIA DEMOLITIVA
'HIANDOLE SALIVARI ,A TERAPIA DI SCELTA Ò RAPPRESENTATA DALLA CHIRURGIA
SEGUITA DALLA RADIOTERAPIA )L RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA Ò INVECE LIMI
TATO ALLA MALATTIA METASTATICA O LOCALMENTE AVANZATA NON RESECABILE 'LI
AGENTI CHE HANNO DIMOSTRATO UNA QUALCHE ATTIVITË SONO IL CISPLATINO IL
mUORO
URACILE LA DOXORUBICINA E LA CICLOFOSFAMIDE ,USO DI COMBINAZIONI
CONTENENTI QUESTI FARMACI DETERMINA RISPOSTE OBIETTIVE INTORNO AL DEI
CASI
0ARAGANGLIOMI 3ONO TUMORI CHE ORIGINANO DAI TESSUTI PARAGANGLIARI CHE
SONO ORGANI CHEMORECETTORI 1UESTI ORGANI HANNO ORIGINE DALLA CRESTA
NEURALE E HANNO SIMILI FUNZIONI E SIMILI CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE ,E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CELLULE DI ORIGINE FANNO PARTE DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO 3EBBENE I
PARAGANGLIOMI POSSANO SVILUPPARSI IN NUMEROSE SEDI DEL DISTRETTO CERVICO
CEFALICO ORBITA MASCELLA TRACHEA LARINGE LA MAGGIOR PARTE DI ESSI SI COL
LOCA A LIVELLO DELLA CAROTIDE DEL NERVO VAGO O NELLAREA GIUGULOTIMPANICA
4UTTI I PARAGANGLIOMI DEL DISTRETTO CERVICO
CEFALICO HANNO CARATTERISTICHE
ISTOLOGICHE ULTRASTRUTTURALI E CITOCHIMICHE SIMILI ) SINGOLI TUMORI SI DI
STINGUONO IN BASE ALLA SEDE DI INSORGENZA E ALLE LORO CAPACITË FUNZIONALI
,A MALIGNITË Ò UN EVENTO RARO ED IN GENERE Ò DElNITA DALLESISTENZA DI
METASTASI PIUTTOSTO CHE DALLE CARATTERISTICHE CELLULARI ,E SEDI METASTATI
CHE PIá FREQUENTI SONO IL POLMONE I LINFONODI IL FEGATO E LO SCHELETRO ,E
METASTASI SEMBRANO PIá FREQUENTI NEI PARAGANGLIOMI GIUGULOTIMPANICI ,A
MALIGNITË VARIA ANCHE IN BASE AL SITO DI ORIGINE ,A MAGGIORE FREQUENZA
lNO AL RIGUARDA I PARAGANGLIOMI CAROTIDEI MENTRE LE FORME GIUGU
LOTIMPANICHE MALIGNE SONO MOLTO MENO FREQUENTI
,A STORIA NATURALE DEI PARAGANGLIOMI BENIGNI Ò CARATTERIZZATA DA UNA
LENTA ED INESORABILE CRESCITA CON ALTERAZIONI DELLE STRUTTURE COINVOLTE DALLA
LORO ESPANSIONE ,E FORME GIUGULOTIMPANICHE SI ESTENDONO AL CRANIO E
ALLO SPAZIO AURICOLARE ) PARAGANGLIOMI DEL NERVO VAGO QUASI SEMPRE
PROVOCANO PARALISI DELLA CORDA VOCALE PRIMA DI DARE SINTOMI OTOLOGICI )
PARAGANGLIOMI LARINGEI SONO ESTREMAMENTE RARI )N GENERE ORIGINANO NELLO
SPAZIO SOVRAGLOTTICO E POSSONO RESTARE LATENTI PER MOLTO TEMPO
4RADIZIONALMENTE IL TRATTAMENTO DELEZIONE Ò QUELLO CHIRURGICO SEBBENE
NUMEROSI CASI TRATTATI CON RADIOTERAPIA ABBIANO DIMOSTRATO LEFlCACIA DI
QUESTA METODICA CONSERVATIVA NEL CONTROLLARE LA CRESCITA LOCALE 0OICHÏ
I TUMORI SONO COSTITUITI PRINCIPALMENTE DA TESSUTO VASCOLARE LA PARTE
PROLIFERANTE NEOPLASTICA RAPPRESENTA UNA PORZIONE MINIMA DEL VOLUME
COMPLESSIVO TUMORALE E SEBBENE LA RADIOTERAPIA ELIMINI LA COMPONENTE
PROLIFERANTE IL RIMANENTE TESSUTO NON CAMBIA SIGNIlCATIVAMENTE E LA MASSA
TENDE A RESTARE QUASI INALTERATA 0ER VALUTARE IL RAGGIUNGIMENTO DEL CONTROLLO
LOCALE Ò QUINDI NECESSARIO VALUTARE LARRESTO DELLA PROGRESSIONE TUMORALE
PIá CHE LA RIDUZIONE DELLA MASSA ,A DOSE DI RADIOTERAPIA SEMBRA ESSERE
MOLTO IMPORTANTE PER DOSI COMPLESSIVE INFERIORI AI 'Y SI POSSONO
OSSERVARE lNO AL DI RECIDIVE 3UPERANDO QUESTA SOGLIA I FALLIMENTI
DIVENTANO MOLTO RARI
0ER LE FORME METASTATICHE LA CHEMIOTERAPIA NON HA ANCORA UN RUOLO DE
lNITO 5N TRATTAMENTO PALLIATIVO POTREBBE ESSERE INDICATO IN PRESENZA DI
SINTOMI CHE PERALTRO COMPAIONO RARAMENTE 1UESTI PAZIENTI DOVREBBERO
ESSERE CANDIDATI A TRATTAMENTI SPERIMENTALI
8 &OLLOW
UP )L FOLLOW
UP DEI PAZIENTI CHE HANNO SVILUPPATO UN TUMORE DELLE 6!$3
DEVE TENERE CONTO DELLELEVATO RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE E DEL CONCETTO DI hlELD
CANCERIZATIONv 5NO STUDIO INGLESE DI ANALISI RETROSPETTIVA SU OLTRE CASI DI
TUMORE DELLA TESTA E COLLO HA DIMOSTRATO CHE IL RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE DIVENTA
ESTREMAMENTE BASSO DOPO ANNI DAL TERMINE DELLE TERAPIE MENTRE IL RISCHIO DI
SECONDO TUMORE GIUNGE AL MASSIMO A CIRCA ANNI DAL TERMINE DELLE TERAPIE
#ONSEGUENTEMENTE I PRIMI ANNI DAL TERMINE DELLA TERAPIA DEVONO PREVEDERE
VISITE CLINICHE MENSILI NEI PRIMI MESI ED OGNI DUE MESI NEL SECONDO ANNO
,IMPIEGO DEGLI ESAMI STRUMENTALI DEVE ESSERE VALUTATO IN BASE ALLA SEDE DI PRE
SENTAZIONE DELLA NEOPLASIA E ALLA SUA ESTENSIONE ALLATTO DELLA DIAGNOSI &RA GLI
ESAMI STRUMENTALI PIá IMPORTANTI SI RICORDANO LA 2- LA 4# E LENDOSCOPIA A LUCE
78025,'(/',675(772&(59,&2)$&&,$/(
FREDDA $AL TERZO ANNO IN POI LE VISITE POSSONO ESSERE DILAZIONATE OGNI MESI
$OPO IL SECONDO ANNO INFATTI IL RISCHIO MAGGIORE DIVENTA QUELLO DEL SECONDO
TUMORE LA CUI FREQUENZA Ò MASSIMA NELLE ALTRE REGIONI DELLE 6!$3 MA ESISTE
UN CONSIDEREVOLE RISCHIO DI SVILUPPARE NEOPLASIE ANCHE IN ALTRE SEDI NELLORDINE
TUMORI DEL POLMONE DELLESOFAGO E LINFOMI
"IBLIOGRAlA
"ENASSO - "ONELLI , .UMICO ' ET AL 4REATMENT WITH CISPLATIN AND mUOROURACIL ALTERNATING WITH RADIATION
FAVOURABLY AFFECTS PROGNOSIS OF INOPERABLE SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK RESULTS OF
A MULTIVARIATE ANALYSIS ON PATIENTS !NN /NCOL
"ENASSO - ,IONETTO 2 #ORVÛ 2 ET AL )MPACT OF THE TREATING INSTITUTION ON THE SURVIVAL OF PATIENTS WITH
HEAD AND NECK CANCER TREATED WITH CONCOMITANT ALTERNATING CHEMOTHERAPY AND RADIATION %UR * #ANCER
#OLE *- "EILER $ ,ONG TERM RESULTS OF TREATMENT FOR GLOMUS GIUGULARE AND GLOMUS VAGALE TUMORS WITH
RADIOTHERAPY ,ARYNGOSCOPE
&ORASTIERE !! +OCK 7 4ROTTI ! ET AL (EAD AND NECK CANCER . % * -ED
*EMAL ! 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER 3TATISTICS #A #ANCER * #LIN
,EFEBVRE *, #HEVALIER $ ,UBOINSKI " ET AL ,ARYNX PRESERVATION IN PYRIFORM SINUS CANCER 0RELIMINARY
RESULTS OF %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER PHASE ))) TRIAL %/24# (EAD
AND .ECK #ANCER #OOPERATIVE 'ROUP * .ATL #ANCER )NST
-ENDENHALL 7- 2IGGS #% *R #ASSISI .* 4REATMENT OF HEAD AND NECK CANCER )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN
3 2OSENBERG 3! EDS #ANCER 0RINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT
7ILLIAMS 7ILKINS PP
,ICITRA , 'RANDI # 0ROTT &* ET AL -AJOR AND MINOR SALIVARY GLANDS TUMOURS #RITICAL 2EV /NCOL (EMATOL
-ERLANO - -ARCHETTI ' 2ADIOCHEMOTHERAPY IN HEAD AND NECK #ANCER 4REAT 2EV
0IGNON *0 "OURHIS * $OMENGE # ET AL /N BEHALF OF THE -!#(
.# COLLABORATIVE GROUP CHEMOTHERAPY
ADDED TO LOCOREGIONAL TREATMENT FOR HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA THREE META
ANALYSES OF
UPDATED INDIVIDUAL DATA ,ANCET
78025,'(/32/021(
Î /ÕÀÊ`iÊ«i
iÃ>ÀiÊÀ`i]ÊÌÊ,ÃÃ
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CANCRO DEL POLMONE Ò LA NEOPLASIA PIá FREQUENTE ED UNA DELLE
POCHE LA CUI INCIDENZA Ò IN COSTANTE E CONTINUO AUMENTO .EGLI 53! Ò LA
PRINCIPALE CAUSA DI MORTE NEL SESSO MASCHILE ED HA ORMAI SUPERATO IL CANCRO
DELLA MAMMELLA NEL SESSO FEMMINILE µ STATO STIMATO CHE NEL LE NUOVE
DIAGNOSI DI CANCRO DEL POLMONE NEGLI 53! DOVREBBERO ESSERE CON
CIRCA MORTI )L CANCRO DEL POLMONE HA UNA FREQUENZA RELATIVA RISPETTO
AD ALTRE NEOPLASIE DEL
) TASSI DI INCIDENZA PER ABITANTI VARIANO
IN RAPPORTO ALLE DIVERSE AREE GEOGRAlCHE CON UN MASSIMO DI CIRCA
CASI NEGLI 53! ED UN MINIMO DI IN !FRICA
" 3ESSO ,INCIDENZA NELLA POPOLAZIONE MASCHILE Ò SIMILE IN 53! ED %UROPA
MENTRE Ò MOLTO PIá ALTA NELLE DONNE AMERICANE RISPETTO A QUELLE EUROPEE PER
UN PIá PRECOCE ED ELEVATO CONSUMO DI SIGARETTE -ENTRE IL RAPPORTO -& Ò DI
IN %UROPA NEGLI 53! Ò DI #IÛ STA A RIPROVA CHE LABITUDINE AL FUMO
DI TABACCO NEL SESSO FEMMINILE Ò PIá PRECOCE E DIFFUSA NEGLI 53! RISPETTO
ALL%UROPA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI PAESI EUROPEI SI PREVEDE PER LANNO
UNA RIDUZIONE DEL RAPPORTO -&
# %TË )L CANCRO DEL POLMONE Ò PRESSOCHÏ SCONOSCIUTO NEI BAMBINI E NEGLI ADOLE
SCENTI CON UNA INCIDENZA DELL IN ETË INFERIORE A ANNI ED UN PICCO MASSIMO
TRA I E ANNI .EL
DEI CASI INSORGE IN PAZIENTI ULTRASETTANTENNI
$ -ORTALITË ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DAL AL IN BASE ALLO STADIO
DELLA MALATTIA ALLA DIAGNOSI #IÛ INDICA UNA MORTALITË ANCORA ALTA E DI FATTO
IN %UROPA CIRCA IL DI TUTTE LE MORTI PER CANCRO Ò DOVUTO ALLE NEOPLASIE
POLMONARI )N )TALIA SI STIMA CHE CI SIANO CIRCA MORTIANNO PER CANCRO
DEL POLMONE
)) %TIOLOGIA ) PRINCIPALI RESPONSABILI DELLINCREMENTO DELLINCIDENZA DEI TUMORI
POLMONARI SONO LINQUINAMENTO ATMOSFERICO LESPOSIZIONE AD AGENTI TOSSICI DI
ORIGINE INDUSTRIALE E SOPRATTUTTO LAUMENTO COSTANTE DEL CONSUMO DI SIGARETTE
4ABELLA
! 4ABACCO #HE IL FUMO DI TABACCO ED IL CANCRO AL POLMONE SIANO STRETTAMEN
TE CORRELATI Ò DIMOSTRATO DA A RISULTATI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI CON AMPIA
CASISTICA B SEQUENZA TEMPORALE TRA ESPOSIZIONE E COMPARSA DEL CANCRO C
CORRELAZIONE DOSE
RISPOSTA µ STIMATO CHE IL FUMO DI TABACCO SIA RESPONSABILE
DELL
DEI NUOVI CASI DI CANCRO AL POLMONE )NOLTRE L DI MORTI NEL
SESSO MASCHILE ED IL NEL SESSO FEMMINILE SONO DA ASSOCIARE AL FUMO µ
STATO CALCOLATO CHE UN UOMO DI ANNI CHE FUMA PIá DI SIGARETTE AL GIORNO
HA IL DI RISCHIO DI MORIRE PER CANCRO POLMONARE PRIMA DEI ANNI IL
DI MORIRE PER PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE ED IL PER ALTRE PATOLOGIE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA &ATTORI ETIOLOGICI
&UMO DI SIGARETTA 2ISCHI PROFESSIONALI $IETA
&ASE CORPUSCOLATA !SBESTO 'RASSI ANIMALI
"ENZO;A=PIRENE 2ADON #AROTENOIDI
$IBENZ;A=ANTRACENE )DROCARBURI AROMATICI POLICICLICI 6ITAMINA #
.ICOTINA #ROMO 6ITAMINA %
.ITROSAMINE #ADMIO 3ELENIO
!MINE AROMATICHE !RSENICO INORGANICO
&ASE GASSOSA &ATTORI PREDISPONENTI
)DRAZINA 4UBERCOLOSI POLMONARE
#LORIDO DI VINILE "RONCHIECTASIE
#LORURO !NTRACOSI
3ILICOSI
#ISTI POLMONARI
%SITI DI INFARTO POLMONARE
ASSOCIATE AL FUMO 3EMBRA INOLTRE CHE IL RISCHIO DI SVILUPPARE IL CANCRO AL
POLMONE IN SOGGETTI CHE FUMANO PIá DI SIGARETTE AL GIORNO SIA DI VOLTE
SUPERIORE RISPETTO AI NON FUMATORI ,A CORRELAZIONE DOSE RISPOSTA Ò EVIDEN
ZIATA DA VARI FATTORI POICHÒ IL RISCHIO DI NEOPLASIA POLMONARE AUMENTA CON IL
NUMERO DI SIGARETTE GIORNALIERE FUMATE GLI ANNI DI FUMO LINIZIO DEL FUMO IN
GIOVANE ETË IL CONTENUTO DI NICOTINA E LUTILIZZO DI SIGARETTE SENZA lLTRO ,O
STESSO RISCHIO DIMINUISCE IN RAPPORTO AL NUMERO DI ANNI DALLA CESSAZIONE DEL
FUMO -ENTRE PER ANNULLARE IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE LEGATO AL FUMO SONO
NECESSARI ANNI PER ANNULLARE IL RISCHIO ONCOLOGICO SONO NECESSARI
ANNI 4ALE BENElCIO Ò TANTO PIá GRANDE QUANTO PRIMA SI SMETTE DI FUMARE E
LA CURVA DI MORTALITË PER COLORO CHE SMETTONO DI FUMARE PRIMA DEI ANNI DI
ETË Ò SIMILE A QUELLA DI COLORO CHE NON HANNO MAI FUMATO
&UMO PASSIVO !NCHE I NON FUMATORI SONO A RISCHIO PER IL FUMO DI SIGA
RETTA PASSIVO )L FUMO PASSIVO INALATO DAI NON FUMATORI Ò SIMILE A QUELLO
DEI FUMATORI MA CON UN PIá ALTO LIVELLO DI . NITROSAMINE E PARTICELLE
DI DIMENSIONI PIá PICCOLE CHE POSSONO FACILMENTE PENETRARE NELLALBERO
BRONCHIALE !LCUNI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE I LIVELLI URINARI DI COTININA
UN METABOLITA DELLA NICOTINA SONO SIGNIlCATIVAMENTE PIá ELEVATI NEI BAM
BINI ESPOSTI AL FUMO PASSIVO DEI GENITORI )NOLTRE CIRCA IL DEI CASI DI
CANCRO AL POLMONE DEI NON FUMATORI PUÛ ESSERE ATTRIBUITO ALLESPOSIZIONE
DURANTE LADOLESCENZA AL FUMO PASSIVO !D OGNI MODO SI PUÛ CALCOLARE
CHE LESPOSIZIONE PASSIVA AL FUMO DI SIGARETTA Ò ASSOCIATO AD UN RISCHIO
RELATIVO DEL DI SVILUPPARE UN CARCINOMA POLMONARE
4ABACCO E CARCINOGENESI ,A COMBUSTIONE DEL TABACCO PORTA ALLA FORMA
ZIONE DI FASI CORPUSCOLATA E GASSOSA
A &ASE CORPUSCOLATA 3ONO CIRCA LE MOLECOLE IDENTIlCATE NELLA
FASE CORPUSCOLATA CHE POSSONO AGIRE COME MUTAGENI E CARCINOGENI
,ATTIVITË CARCINOGENETICA SI BASA SULLINDUZIONE DI ENZIMI DI ATTIVAZIONE
ED INATTIVAZIONE DEI CARCINOGENI CON LA FORMAZIONE DI ADDOTTI DEL $.!
CHE POSSONO AVERE COME RISULTATO lNALE LE MUTAZIONI ,E PRINCIPALI
CLASSI DI CARCINOGENI NEL FUMO SONO GLI IDROCARBURI POLICICLICI COME
IL BENZO;A=PIRENE LE NITROSAMINE E LE AMINE AROMATICHE
78025,'(/32/021(
B &ASE GASSOSA #OMPRENDE LIDRAZINA CHE AGISCE COME CARCINOGENO ED
IL CLORURO DI VINILE CHE Ò UN POTENTE MUTAGENO
" 2ISCHI PROFESSIONALI ,ESPOSIZIONE PROFESSIONALE A SOSTANZE COME ASBESTO
RADON GLI IDROCARBURI AROMATICI POLICICLICI CROMO CADMIO E ARSENICO INORGA
NICO AUMENTA IL RISCHIO DI CARCINOMA POLMONARE !LCUNI COME LASBESTO ED
IL RADON SONO DIRETTAMENTE RESPONSABILI DI AZIONE CANCEROGENA SULLAPPARATO
RESPIRATORIO ALTRI COME LARSENICO IL CADMIO ED IL CROMO SONO POTENZIALMENTE
ONCOGENI SE COMBINATI CON ALTRI FATTORI PREDISPONENTI 1UESTI ULTIMI SONO
RAPPRESENTATI DA SITUAZIONI PATOLOGICHE CHE POSSONO COESISTERE O PRECEDERE
IL TUMORE POLMONARE SENZA ALCUNA RELAZIONE CAUSA
EFFETTO TUBERCOLOSI POL
MONARE BRONCHIECTASIE ANTRACOSI SILICOSI CISTI POLMONARI ESITI DI INFARTO
POLMONARE
# $IETA $IVERSI STUDI HANNO DIMOSTRATO UNA CORRELAZIONE TRA DIETA E CANCRO DEL
POLMONE )N PARTICOLARE I CAROTENOIDI E LE VITAMINE # ED % CONTENUTI NEGLI
ALIMENTI SONO IN GRADO DI BLOCCARE I RADICALI LIBERI E LE MOLECOLE DI OSSIGENO
REATTIVO DIFENDENDO LORGANISMO DAL CANCRO
'RASSI ANIMALI )L CANCRO DEL POLMONE Ò PIá COMUNE NELLE POPOLAZIONI CHE
FANNO USO DI DIETE RICCHE DI GRASSI ANIMALI 3TUDI PILOTA HANNO MOSTRATO UNA
ASSOCIAZIONE TRA LASSUNZIONE DI GRASSI E COLESTEROLO E CANCRO DEL POLMONE
ANCHE DOPO LE CORREZIONI PER IL FUMO $IETE RICCHE IN VEGETALI POTREBBERO
PROTEGGERE DAL CANCRO GRAZIE ALLE PROPRIETË ANTIOSSIDANTI DEI CAROTENOIDI
E DELLE VITAMINE # ED %
#AROTENOIDI !CCANTO ALLATTIVITË ANTIOSSIDANTE I CAROTENOIDI SONO IN
GRADO DI STIMOLARE IL SISTEMA IMMUNITARIO ED INOLTRE NEI MODELLI ANIMA
LI SVOLGONO UNA FUNZIONE DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI DELLA ONCOGENESI
'LI STUDI INIZIALI HANNO DIMOSTRATO CHE BASSI LIVELLI SIERICI DI E
CAROTENE
PRECURSORE DELLA VITAMINA ! SONO ASSOCIATI AD UN PIá ALTO RISCHIO DI
CARCINOMA SQUAMOSO DEL POLMONE !LTRI STUDI PROSPETTICI CON LUTILIZZO
DI DOSI SUPPLEMENTARI DI E
CAROTENE NON HANNO CONFERMATO TALI RISULTATI
0ERTANTO AD OGGI IL RUOLO DEI CAROTENOIDI NELLA PATOGENESI E PREVENZIONE
DEL CANCRO POLMONARE NON Ò ANCORA DElNITO
6ITAMINA # ,EFFETTO PROTETTIVO DELLA VITAMINA # Ò LEGATO PRINCIPALMENTE
ALLATTIVITË ANTIOSSIDANTE 0OICHÏ LA VITAMINA # NEL PLASMA CONSERVATO Ò
DEGRADATA RISULTA DIFlCOLTOSA LA VALUTAZIONE DEI LIVELLI SIERICI )N LETTERATURA
VI SONO STUDI CHE RIPORTANO RISULTATI CONTRASTANTI SULLA PREVENZIONE DELLE
NEOPLASIE POLMONARI !D OGNI MODO STUDI CASO
CONTROLLO HANNO RIPOR
TATO UN RISCHIO RELATIVO PER LIVELLI SIERICI BASSI DI VITAMINA # CHE VARIANO
TRA E 1UATTRO DI QUESTI STUDI HANNO RIPORTATO DATI STATISTICAMENTE
SIGNIlCATIVI
6ITAMINA % SELENIO 6I SONO SOLO EVIDENZE SPERIMENTALI CHE HANNO DI
MOSTRATO UNA ATTIVITË PROTETTIVA NEI CONFRONTI DELLE NEOPLASIE POLMONARI DA
PARTE DELLA VITAMINA % )NFATTI DIVERSI STUDI CLINICI PROSPETTICI NON HANNO
CONFERMATO TALI RISULTATI ,O STESSO PUÛ DIRSI PER IL SELENIO POICHÒ STUDI
CLINICI PROSPETTICI HANNO RIPORTATO RISULTATI CONTRADDITTORI
))) "IOLOGIA MOLECOLARE ) PROGRESSI NELLA COMPRENSIONE DELLE ANORMALITË MOLE
COLARI DEI TUMORI POLMONARI HANNO CONSENTITO DI FORMULARE NUOVE IPOTESI SULLA
PATOGENESI DI TALI NEOPLASIE )L PROCESSO DI CANCEROGENESI POLMONARE SI SVILUPPA
ATTRAVERSO UNA SERIE DI LESIONI GENETICHE CHE Ò POSSIBILE STUDIARE CON SOlSTICATI
STRUMENTI DI CITOGENETICA E BIOLOGIA MOLECOLARE 4ALI ALTERAZIONI COINVOLGONO GENI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IL CUI PRODOTTO CONTROLLA LA PROLIFERAZIONE CELLULARE LA DIFFERENZIAZIONE E LAPOP
TOSI )N DElNITIVA A LIVELLO MOLECOLARE SI OSSERVA UN AUMENTO DELLESPRESSIONE
DI ONCOGENI REGOLATORI POSITIVI DELLA CRESCITA E LINIBIZIONE DI GENI ONCOSOP
PRESSORI REGOLATORI NEGATIVI DELLA CRESCITA !LCUNE DI QUESTE ALTERAZIONI SONO
EVIDENZIABILI GIË NELLE LESIONI PREINVASIVE DELLEPITELIO BRONCHIALE METAPLASIA
DISPLASIA CARCINOMA IN SITU MENTRE TENDONO AD ACCUMULARSI NEI TUMORI IN FASE
AVANZATA ,IDENTIlCAZIONE E LA CARATTERIZZAZIONE DELLE ALTERAZIONI GENETICHE CHE
ACCOMPAGNANO LINSORGENZA E LA PROGRESSIONE DI UN TUMORE POLMONARE POTREBBE
FORNIRE UTILI MARCATORI MOLECOLARI DA UTILIZZARE SIA PER LA DIAGNOSI PRECOCE SIA
PER LO SVILUPPO DI NUOVE TERAPIE BIOLOGICHE E GENETICHE .ELLA 4ABELLA SONO
RIPORTATE LE PRINCIPALI ALTERAZIONI MOLECOLARI NEL CARCINOMA POLMONARE E LA COR
RISPONDENTE CLASSE DI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
! #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE .3#,# ,A MUTAZIONE
DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P Ò UNA DELLE PIá COMUNI ANOMALIE GENETICHE
PRESENTI NEI TUMORI UMANI !LTERAZIONI DI P SONO PRESENTI IN CIRCA IL
DEI .3#,# ,A MUTAZIONE P PIá COMUNE NEI CARCINOMI POLMONARI Ò UNA
TRASVERSIONE '# o 4! CHE DIFFERISCE DA QUELLA PIá COMUNE NEI TUMORI NON
FUMO
CORRELATI COSTITUITA DA '# o !4 ,E MUTAZIONI DEL GENE P SONO PIá
COMUNI NEI CARCINOMI SQUAMOCELLULARI CHE NEGLI ADENOCARCINOMI E SONO STATE
OSSERVATE GIË NELLEPITELIO BRONCHIALE PRENEOPLASTICO SOPRATTUTTO NELLE AREE
CON DISPLASIA MODERATA O GRAVE COSÖ COME NEI CARCINOMI IN SITU ADIACENTI AL
TUMORE ,A DISTRIBUZIONE DELLE MUTAZIONI LUNGO IL GENE P NON Ò CASUALE ED
Ò CARATTERIZZATA DA DIVERSI HOTSPOTS DI MUTAZIONE SOPRATTUTTO NEI CODONI
E CHE CORRISPONDONO AD AMINOACIDI NEL SITO DI LEGAME DEL GENE CON
IL $.! )L CODONE Ò UN HOTSPOT SPECIlCO PER IL CANCRO DEL POLMONE
,A PERDITA DI MATERIALE GENETICO PERDITA DI ETEROZIGOSI O ,/( IN DIVERSI
LOCI CROMOSOMICI UMANI CHE CONTENGONO POSSIBILI GENI ONCOSOPPRESSORI Ò
UN FENOMENO BIOLOGICO RILEVATO NELLE NEOPLASIE CORRELATE ALLESPOSIZIONE AL
FUMO DI TABACCO ,A PRESENZA DI ,/( IN P LA REGIONE CHE COMPRENDE IL
4ABELLA 0RINCIPALI ALTERAZIONI MOLECOLARI E CORRISPONDENTE CLASSE DI FARMACI
"ERSAGLIO GENERICO "ERSAGLIO SPECIlCO #LASSE DI FARMACI
4RASDUZIONE DEL SEGNALE %'&2 !NTICORPI ANTI %'&2 E %'& LIKE
)NIBITORI DI %'&2
2!32!& )NIBITORI DELLA FARNESILTRANSFERASI
/LIGONUCLEOTIDI ANTISENSO
.EOANGIOGENESI 6%'& !NTICORPI ANTI 6%'&
)NIBITORI DI 6%'&2
)NVASIVITË E DIFFUSIONE -ETALLOPROTEINASI DELLA MATRICE !GENTI INIBITORI
METASTATICA -OLECOLE DI ADESIONE !NALOGHI DELLE GLICOAMINE
SINTETICHE
'ENI ONCOSOPPRESSORI P !NTAGONISTI DI -$-
!POPTOSI #/8 )NIBITORI DI #/8
%'&2 EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 6%'& VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR #/8
CICLOOSSIGENASI
78025,'(/32/021(
POSSIBILE GENE ONCOSOPPRESSORE &()4 FRAGILE HISTIDINE TRIAD E P SITO
DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P Ò STATA RECENTEMENTE COLLEGATA ALLINSORGENZA
DI TUMORI CORRELATI AL TABACCO COME UNA ALTERAZIONE GENETICA RELATIVAMENTE
PRECOCE E SPECIlCA $IVERSI STUDI HANNO RIPORTATO ,/( IN P COME LALTE
RAZIONE PIá FREQUENTE E MAGGIORMENTE CORRELATA CON IL FUMO RICORRENDO CON
FREQUENZA SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORE NEI FUMATORI CHE NEGLI EX FUMATORI
1UESTI DATI FORNISCONO LA PRIMA PROVA MOLECOLARE CHE LINTERRUZIONE DEL FUMO
PUÛ FAR REGREDIRE LE ALTERAZIONI GENETICHE INDOTTE DAL TABACCO )NOLTRE ESSENDO
IL GENE &()4 LOCALIZZATO ALLINTERNO DELLA ,/( IN P ED ESSENDO STATI SPESSO
OSSERVATI IN QUESTA SEDE TRASCRITTI ANOMALI NEL CANCRO DEL POLMONE SI IPOTIZZA
CHE &()4 POSSA ESSERE UNO DEGLI OBIETTIVI PRINCIPALI DEGLI AGENTI CANCEROGENI
CONTENUTI NEL FUMO DI SIGARETTA FORNENDO LA PRIMA PROVA MOLECOLARE DEL
LEGAME TRA INSTABILITË DEI SITI FRAGILI E NEOPLASIE MALIGNE NELLUOMO
3TUDI DI BIOLOGIA MOLECOLARE HANNO DIMOSTRATO COME LONCOGENE + RAS Ò
MUTATO PREVALENTEMENTE A LIVELLO DEL CODONE IN CIRCA IL DEGLI ADE
NOCARCINOMI POLMONARI )L TIPO PREDOMINANTE DI MUTAZIONE RILEVATA NELLE
NEOPLASIE DI EX FUMATORI Ò UNA TRASVERSIONE GUANINA TIMINA SPECIlCAMENTE
INDOTTA DAL BENZO;A=PIRENE UNO DEI CANCEROGENI CHIMICI PRESENTI NEL FUMO
DI TABACCO 0ERTANTO Ò STATA AVANZATA LIPOTESI CHE IL CODONE DELLONCOGNE
+ RAS POSSA ESSERE UNO SPECIlCO BERSAGLIO DELLAZIONE MUTAGENA DEL FUMO
DI TABACCO .ELLE LESIONI BRONCHIALI PREMALIGNE LE MUTAZIONI DI + RAS SONO
STATE SCOPERTE IN UNO STADIO RELATIVAMENTE TARDIVO DEL PROCESSO DI CANCERO
GENESI 4UTTAVIA CONSIDERANDO LA FREQUENZA CON CUI SI RILEVANO LE MUTAZIONI
DEL CODONE DEL GENE + RAS SIA NEGLI ADENOCARCINOMI DEI PAZIENTI FUMATORI
CHE EX FUMATORI SI PUÛ RITENERE CHE TALE MUTAZIONE SIA UN EVENTO PRECOCE NEL
PROCESSO DI CANCEROGENESI
) FATTORI DI CRESCITA SONO ORMONI PEPTIDICI CHE INTERVENGONO ATTRAVERSO MEC
CANISMI AUTOCRINI E PARACRINI NELLA REGOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DIFFE
RENZIAZIONE E SOPRAVVIVENZA CELLULARE ,%'&2 Ò ESPRESSO IN CIRCA L DEI
CARCINOMI SQUAMOSI !D OGGI NON Ò NOTO IL LIGANDO SPECIlCO PER (%2 CHE
RISULTA ESSERE ESPRESSO NEL DEGLI ADENOCARCINOMI
" #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 3#,# )N QUESTO GRUPPO DI TU
MORI SI NOTA UNAMPLIlCAZIONE DELLA FAMIGLIA DEGLI ONCOGENI MYC REGOLATORI
NUCLEARI DELLA TRASCRIZIONE GENICA .EL 3#,# LATTIVAZIONE DI MYC AVVIENE
GENERALMENTE ATTRAVERSO LAMPLIlCAZIONE GENICA O LA DISREGOLAZIONE TRASCRI
ZIONALE ,AMPLIlCAZIONE GENICA DELLA FAMIGLIA MYC SI OSSERVA NEL DEI
3#,# E NEL DELLE LINEE CELLULARI DI 3#,# !LTERAZIONI DI P SONO PIá
COMUNI NEI 3#,# CHE NEI .3#,# CON UNA INCIDENZA DI MUTAZIONE O DI PERDITA
ALLELICA NEL ED OLTRE NEI MICROCITOMI !NCHE NEL 3#,# LA MUTAZIONE P
PIá COMUNE Ò UNA TRASVERSIONE '# o 4! )L GENE ONCOSOPPRESSORE 2" Ò
LOCALIZZATO SULLA REGIONE CROMOSOMICA Q 1UANDO Ò ATTIVO LEGA E BLOCCA
PROTEINE COME IL FATTORE TRASCRIZIONALE %& ESSENZIALE PER LA TRANSIZIONE
DALLA FASE ' ALLA FASE 3 DEL CICLO CELLULARE ,E MUTAZIONI DI 2" CON LA CON
TEMPORANEA PERDITA DELLALLELE NATIVO DI 2" SONO STATE RIPORTATE IN PIá DEL
DEI 3#,# )L GENE +)4 CODIlCA UNA PROTEINA TRANSMEMBRANARIA CON
ATTIVITË TIROSIN CHINASICA CHE FUNGE DA RECETTORE PER 3#& ENTRAMBI ESPRESSI
NEL 3#,# )NFATTI LINEE CELLULARI DI 3#,# ESPRIMONO LA PROTEINA +)4 lNO AL
DEI CASI )L MICROCITOMA Ò CARATTERIZZATO DA ELEVATA CAPACITË ANGIOGENETICA
DI CUI LA DEGRADAZIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE E DELLA MEMBRANA BASALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RAPPRESENTANO LE PRIME TAPPE ,E METALLOPROTEINASI --0 APPARTENENTI
ALLA FAMIGLIA DELLE ENDOPEPTIDASI SONO IN GRADO DI DEGRADARE LA MEMBRANA
BASALE E LA MATRICE EXTRACELLULARE PER CUI LA LORO IPERESPRESSIONE Ò STATA
CORRELATA ALLA CRESCITA TUMORALE E ALLINVASIONE METASTATICA DETERMINANDO UNA
PEGGIORE PROGNOSI ,E --0 SONO IN GRADO DI FAVORIRE LA NEOANGIOGENESI
INTERAGENDO CON 6%'& E INTEGRINE 3ONO STATE INDIVIDUATE CIRCA --0 DI
CUI --0
--0
E --0
RAPPRESENTANO UN FATTORE PROGNOSTICO NE
GATIVO INDIPENDENTE NEL 3#,# #ONSIDERANDO CHE IL 3#,# ORIGINA DAI TESSUTI
NEUROENDOCRINI SULLA MEMBRANA CELLULARE SONO PRESENTI NUMEROSI ANTIGENI
CHE POSSONO ESSERE CONSIDERATI COME TERAPEUTICI POTENZIALI )N PARTICOLARE
NEL 3#,# QUESTI ANTIGENI COMPRENDONO I GANGLIOSIDI '- '$ '$
/
ACETIL '$ E FUCOSIL
'-
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! #LASSIlCAZIONE ED ISTOLOGIA ) TUMORI POLMONARI POSSONO ESSERE SUDDIVISI
DAL PUNTO DI VISTA TOPOGRAlCO IN FORME ILARI
CHE INTERESSANO LILO
LA PORZIONE MEDIALE E QUELLA PARAMEDIASTINICA DEL POLMONE ED IN FORME
PARENCHIMALI
CHE ORIGINANO DAI BRONCHI E BRONCHIOLI PERIFERICI
SPESSO CON DIFlCOLTË NELLO STABILIRE LESATTO PUNTO DI ORIGINE 3ICURAMENTE
PIá IMPORTANTE DAL PUNTO DI VISTA CLINICO E PROGNOSTICO Ò LA CLASSIlCAZIONE
ISTOLOGICA CHE RICONOSCE FONDAMENTALMENTE TIPI DI TUMORE IL CARCINOMA POL
MONARE NON A PICCOLE CELLULE .3#,# ED IL CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE
CELLULE 3#,# ,A 4ABELLA RIPORTA LA TERZA EDIZIONE DELLA CLASSIlCAZIONE
DELL/RGANIZZAZIONE -ONDIALE DELLA 3ANITË STILATA NEL
4UMORI BENIGNI 4RA I TUMORI POLMONARI BENIGNI SONO DA RICORDARE BENCHÒ
MOLTO RARI SOPRATTUTTO IL PAPILLOMA E LADENOMA )L PAPILLOMA Ò COSTITUITO
SIA DA CELLULE EPITELIALI SQUAMOSE CHE DA CELLULE DELLEPITELIO DI TRANSIZIONE
) PAPILLOMI MULTIPLI DEI BRONCHI SONO SPESSO ASSOCIATI ALLA PAPILLOMATOSI
LARINGEA ED ETIOLOGICAMENTE CORRELATI AL PAPILLOMAVIRUS UMANO DI TIPO
)L CISTOADENOMA E LADENOMA PURO SONO RARISSIMI E SIMILI A QUELLI DELLE
GHIANDOLE SALIVARI !LCUNI ADENOMI SEMBRANO RAPPRESENTARE LA CONTRO
PARTE BENIGNA DEL CARCINOMA BRONCHIOLO
ALVEOLARE POICHÏ COMPOSTI SIA
DA CELLULE ALVEOLARI DI TIPO )) CHE DA CELLULE DI #LARA 4RA I TUMORI BENIGNI
NON
EPITELIALI ANNOVERIAMO I RARISSIMI TUMORI A CELLULE CHIARE RICCHE DI
GLICOGENO ED I PARAGANGLIOMI POLMONARI CHEMODECTOMI
#ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE #OMPRENDE UN GRUPPO
DI NEOPLASIE CHE NELLINSIEME RAGGIUNGONO IL
DI TUTTI I TUMORI
POLMONARI 4ALE CATEGORIA IN CONSIDERAZIONE DELLE CARATTERISTICHE BIOLOGI
CHE DELLA PROGNOSI E DELLUNIFORMITË TERAPEUTICA Ò SUDDIVISA IN ISTOTIPI
PREVALENTI
A #ARCINOMA EPIDERMOIDE O SQUAMOSO 2APPRESENTA CIRCA IL
DI TUTTI I TUMORI POLMONARI INTERESSA PIá FREQUENTEMENTE I BRONCHI
SEGMENTALI PROSSIMALI ED Ò SPESSO ASSOCIATO A METAPLASIA SQUAMOSA
.ELLE FASI DI CARCINOMA IN SITU SOSTITUISCE IL NORMALE EPITELIO SQUAMOSO
STRATIlCATO SENZA INVADERE LA MEMBRANA BASALE ,E CELLULE TENDONO
AD ESFOLIARE FACILMENTE PER CUI LA DIAGNOSI PUÛ AVVENIRE CON LESAME
CITOLOGICO DELLESPETTORATO 3UCCESSIVAMENTE IL TUMORE TENDE A CRESCERE
E OLTRE AD INVADERE LA MEMBRANA BASALE SI ESTENDE NEL LUME BRONCHIALE
DETERMINANDONE LOSTRUZIONE CON CONSEGUENTE ATELETTASIA )L GRADO DI
DIFFERENZIAZIONE Ò DETERMINATO DALLA PRESENZA O ASSENZA DELLE PERLE
78025,'(/32/021(
4ABELLA #LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA DEI TUMORI POLMONARI 7(/)!3,#
"ENIGNI ,ESIONI PREINVASIVE
0APILLOMA $ISPLASIA SQUAMOSACARCINOMA IN SITU
!DENOMA )PERPLASIA ADENOMATOSA ATIPICA
)PERPLASIA DIFFUSA IDOPATICA DELLE CELLULE
NEUROENDOCRINE DEL POLMONE
-ALIGNI INVASIVI
A #ARCINOMA SQUAMOCELLULARE D #ARCINOMA A GRANDI CELLULE
6ARIANTI 6ARIANTI
0APILLARE #ARCINOMA NEUROENDOCRINO A GRANDI CELLULE
! CELLULE CHIARE #ARCINOMA BASALOIDE
! PICCOLE CELLULE #ARCINOMA SIMIL
LINFOEPITELIOMA
"ASALOIDE #ARCINOMA A CELLULE CHIARE
#ARCINOMA A GRANDI CELLULE CON FENOTIPO
B #ARCINOMA A PICCOLE CELLULE RABDOIDE
6ARIANTE
#ARCINOMA A PICCOLE CELLULE COMBINATO E #ARCINOMA ADENOSQUAMOSO
C !DENOCARCINOMA F #ARCINOMA CON ELEMENTI PLEOMORl SARCOMATOIDI
!CINARE O SARCOMATOSI
0APILLARE #ARCINOMA A CELLULE FUSATE EO GIGANTI
#ARCINOMA BRONCHIOLO ALVEOLARE #ARCINOMA PLEOMORFO
.ON MUCINOSO #ARCINOMA A CELLULE FUSATE
-UCINOSO #ARCINOMA A CELLULE GIGANTI
-ISTO MUCINOSO E NON MUCINOSO #ARCINOSARCOMA
O INDETERMINATO "LASTOMA POLMONARE
!DENOCARCINOMA SOLIDO CON PRODUZIONE !LTRI
DI MUCINA
!DENOCARCINOMA SOTTOTIPO MISTO G 4UMORE CARCINOIDE
6ARIANTI #ARCINOIDE TIPICO
!DENOCARCINOMA FETALE BEN DIFFERENZIATO #ARCINOIDE ATIPICO
!DENOCARCINOMA MUCINOSO O COLLOIDE
#ISTOADENOCARCINOMA MUCINOSO H #ARCINOMI TIPO GHIANDOLA SALIVARE
!DENOCARCINOMA A CELLULE AD ANELLO CON #ARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE
CASTONE #ARCINOMA ADENOIDE CISTICO
!DENOCARCINOMA A CELLULE CHIARE !LTRI
I #ARCINOMA NON CLASSIlCATO
CORNEE CHE SI FORMANO PER LA DISPOSIZIONE DELLE CELLULE SQUAMOSE CON
EVIDENTI ATIPIE CITOPLASMATICHE E NUCLEARI IN STRUTTURE CONCENTRICHE CON
CENTRO CHERATINICO COSTITUITO DA LAMELLE CORNEE 4ALE NEOPLASIA HA UNA
CRESCITA LENTA ED Ò STATO STIMATO CHE IMPIEGA CIRCA
ANNI PER PASSARE
DALLA FASE DI CARCINOMA IN SITU A NEOPLASIA EVIDENTE .EL DEI CASI
METASTATIZZA A LIVELLO DEI SURRENI E DEL FEGATO E PIá FREQUENTEMENTE AI
LINFONODI ILARI MEDIASTINICI ALLA PLEURA ED AL POLMONE CONTROLATERALE
B !DENOCARCINOMA ,ADENOCARCINOMA HA UNA FREQUENZA DEL
/RIGINA PER LO PIá NELLE REGIONI PERIFERICHE DEL POLMONE FORMANDO
STRUTTURE GHIANDOLARI CHE PRODUCONO UN SECRETO MUCOSO EOSINOlLO
-EDIANTE LA IMMUNOISTOCHIMICA Ò POSSIBILE DIFFERENZIARE LE FORME
PRIMITIVE DALLE METASTATICHE ,E DETERMINAZIONI PIá UTILI SONO 44&
APOPROTEINA 0% PROTEINA DEL SURFATTANTE E CITOCHERATINA POSITIVE
NELLE FORME PRIMITIVE ,ADENOCARCINOMA Ò DIFFERENZIATO IN ACINARE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PAPILLARE CARCINOMA BRONCHIOLO ALVEOLARE SOLIDO CON PRODUZIONE DI
MUCINA E MISTO 1UESTULTIMO Ò IL PIá FREQUENTE IN ASSOLUTO NELLA PRATICA
CLINICA )N PARTICOLARE IL CARCINOMA BRONCHIOLO ALVEOLARE Ò UNA ENTITË
CLINICO PATOLOGICA DISTINTA ORIGINA DAI PNEUMOCITI DI TIPO )) CRESCENDO
LUNGO I SETTI ALVEOLARI TALORA LASCIANDO INTATTA LARCHITTETURA TISSUTALE
$AL PUNTO DI VISTA CLINICO LADENOCARCINOMA SI PUÛ PRESENTARE IN
DISTINTI MODI NODULO PERIFERICO SOLITARIO MALATTIA MULTIFOCALE FORME
RAPIDAMENTE PROGRESSIVE CHE DIFFONDONO DA LOBO A LOBO CON SUCCESSIVO
INTERESSAMENTO POLMONARE BILATERALE 4ALVOLTA PUÛ ESSERE DIFlCILMENTE
DISTINGUIBILE DALLE METASTASI POLMONARI DI PROVENIENZA DA NEOPLASIE
DEL PANCREAS DEL RENE DELLA MAMMELLA E DEL GROSSO INTESTINO 4ENDE A
METASTATIZZARE CON ELEVATA FREQUENZA AI LINFONODI AI SURRENI AL FEGATO
ALLE OSSA ED A LIVELLO CEREBRALE 3OLO NEL DEI CASI NON DIFFONDE
FUORI DAL TORACE
C #ARCINOMA A GRANDI CELLULE ,A FREQUENZA DEL CARCINOMA A GRANDI
CELLULE Ò DEL CIRCA MA LA SUA INCIDENZA Ò IN CONTINUA DIMINUZIONE
PER LINTRODUZIONE NELLA PRATICA COMUNE DI NUOVE TECNICHE DIAGNOSTICHE
IMMUNOISTOCHIMICA MICROSCOPIA ELETTRONICA ANTICORPI MONOCLONALI
CHE CONSENTONO DI DIFFERENZIARLO DAGLI ADENOCARCINOMI SCARSAMENTE
DIFFERENZIATI O DAI CARCINOMI SQUAMOSI CON CUI PUÛ CONFONDERSI $AL
PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO PUÛ ESSERE SUDDIVISO IN NUMEROSI SOTTOTIPI IN
BASE A VARIANTI MORFOLOGICHE 3I PRESENTA PER LO PIá COME UNA MASSA
PERIFERICA SENZA APPARENTE INTERESSAMENTO BRONCHIALE CON DIFFUSIONE
METASTATICA ANALOGA A QUELLA DELLADENOCARCINOMA ED Ò CARATTERIZZATO
SPESSO DALLA PRESENZA DI LIVELLI SIERICI DI #%! ELEVATI
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE #ONOSCIUTO ANCHE CON IL TERMINE
DI MICROCITOMA RAPPRESENTA CIRCA IL DI TUTTE LE NEOPLASIE POLMO
NARI ,E SUE ORIGINI SEMBRANO ESSERE LE CELLULE BASALI NEUROENDOCRINE O DI
+ULCHITSKY CHE SONO RARE NELLADULTO MA PARTICOLARMENTE ABBONDANTI NEL
POLMONE FETALE .EGLI ULTIMI DECENNI LA CLASSIlCAZIONE DEL 3#,# HA SUBITO
ALCUNE MODIlCHE lNO AD IDENTIlCARE UNUNICA VARIANTE IL CARCINOMA A
PICCOLE CELLULE COMBINATO )L MICROCITOMA Ò COSTITUITO DA CELLULE DI PICCOLE
DIMENSIONI CON CITOPLASMA SCARSO NUCLEO IPOCROMICO ROTONDO O OVALARE
OAT CELLS DISPOSTE PIá SPESSO IN CORDONI SOLIDI CIRCONDATI DA SCARSO
CONNETTIVO STROMALE TALORA IN FORMAZIONI TUBULARI E ROSETTE #OMUNQUE
LA DIAGNOSI ISTOLOGICA DIFFERENZIALE TRA 3#,# E .3#,# CHE AVVIENE CON
ESATTEZZA NEL DEI CASI IN PRESENZA DI MATERIALE ADEGUATO E PATOLOGO
ESPERTO Ò DI GRANDE IMPORTANZA CLINICA PER LA DIVERSA STRATEGIA TERAPEUTICA
DA ATTUARE 1UANDO VI Ò DIAGNOSI DI CANCRO POLMONARE MISTO CON COM
PONENTE CELLULARE DI MICROCITOMA Ò CONSIGLIABILE TRATTARE LA NEOPLASIA
CLINICAMENTE COME UN 3#,# )L MICROCITOMA SI SVILUPPA PREVALENTEMENTE
IN SEDE SOTTOMUCOSA MA NONOSTANTE CIÛ PUÛ ESFOLIARE CELLULE MALIGNE NEL
LUME BRONCHIALE RENDENDO ATTENDIBILE QUANTO QUELLA ISTOLOGICA LA DIAGNOSI
CITOLOGICA DELLESCREATO E DEL LAVAGGIO BRONCHIALE DI ACCURATEZZA
!L MOMENTO DELLA DIAGNOSI IL 3#,# Ò SPESSO DISSEMINATO E TENDE A ME
TASTATIZZARE AI LINFONODI REGIONALI AL MIDOLLO OSSEO AL FEGATO AL SURRENE E
A LIVELLO CEREBRALE ,A NATURA NEUROENDOCRINA DEL 3#,# Ò STATA DIMOSTRATA
INIZIALMENTE DALLASSOCIAZIONE CON SINDROMI PARANEOPLASTICHE INDOTTE DA
ORMONI PEPTIDICI COME LA VASOPRESSINA ORMONE ANTIDIURETICO E LORMONE
78025,'(/32/021(
ADRENOCORTICOTROPO 3UCCESSIVAMENTE STUDI SU MATERIALE PATOLOGICO HANNO
DOCUMENTATO LA PRESENZA DI GRANULI SECRETORI NEUROENDOCRINI CON UN APPA
RATO METABOLICO PER LA SINTESI DI AMINE DIMOSTRANDO COSÖ LA CAPACITË DI
PRODURRE UNA VARIETË DI ORMONI PEPTIDICI 1UESTE CARATTERISTICHE ASSOCIATE
AL RISCONTRO DI ELEVATI LIVELLI DI ESPRESSIONE DA PARTE DI CELLULE DI 3#,#
DI DOPADECARBOSSILASI ED ENOLASI TIPICI DELLE CELLULE !05$ DIMOSTRANO
LA GENESI DEL MICROCITOMA DA CELLULE NEUROENDOCRINE )N BASE ALLE PRO
PRIETË DI LINEE CELLULARI OTTENUTE DA DIVERSI TIPI ISTOLOGICI DI 3#,# SI SONO
DIFFERENZIATE DUE PRINCIPALI CATEGORIE CON CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE E
MOLECOLARI DIFFERENTI DENOMINATE RISPETTIVAMENTE VARIANTE DEI CASI
E CLASSICA DEI CASI .ELLA FORMA VARIANTE SI Ò RISCONTRATO UN ELEVATO
CONTENUTO DI NEUROENOLASI SPECIlCA .3% E DI CREATINCHINASI "
" #+""
ED AUMENTATA ESPRESSIONE DI C
MYC AL CONTRARIO DELLA FORMA CLASSICA IN
CUI SI EVIDENZIANO ALTI LIVELLI DI TUTTI I MARCATORI NEUROENDOCRINI .3% ,
DOPADECARBOSSILASI BOMBESIN
GASTRIN RELEASING PEPTIDE E UNA DIMINUITA
ESPRESSIONE DELLONCOGENE C
MYC 1UESTE PROPRIETË FANNO PENSARE AD UNA
PEGGIORE PROGNOSI PER LA FORMA VARIANTE RISPETTO ALLA FORMA CLASSICA ANCHE
SE QUESTE OSSERVAZIONI NON HANNO TROVATO CONFERMA NELLA PRATICA CLINICA
,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEL MICROCITOMA POLMONARE COMPRENDE ANCHE I
COSIDDETTI TUMORI A PICCOLE CELLULE EXTRAPOLMONARI 1UESTI ULTIMI HANNO
SPESSO ORIGINE IN VARIE SEDI COME LARINGE GHIANDOLE SALIVARI ESOFAGO CER
VICE UTERINA COLON RETTO PANCREAS MAMMELLA STOMACO COLECISTI PROSTATA
E VESCICA 5NA VOLTA EFFETTUATA LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON IL .3#,# LA
CHIRURGIA E LA RADIOTERAPIA POTREBBERO RICOPRIRE UN IMPORTANTE RUOLO NEL
TRATTAMENTO DI QUESTE NEOPLASIE .EGLI 53! Ò STATO CALCOLATO CHE OGNI ANNO
SONO CIRCA I NUOVI CASI DI TUMORI A PICCOLE CELLULE EXTRAPOLMONARI
#ARCINOIDE BRONCHIALE µ UN TUMORE NEUROENDOCRINO RELATIVAMENTE RARO
CHE INSORGE GENERALMENTE NEI GROSSI BRONCHI 3I PRESENTA COME UNA MASSA
DI PICCOLE DIMENSIONI GRIGIO
GIALLO
ROSSASTRA ISTOLOGICAMENTE COSTITUITA
DA CELLULE ROTONDE O FUSATE CON NUCLEI TONDI OD OVALARI E CITOPLASMA
EOSINOlLO CONTENENTE GRANULI ) TUMORI NEUROENDOCRINI SONO OGGETTO DI
CONTINUA REVISIONE ANATOMO
PATOLOGICA AL lNE DI DISTINGUERE I CARCINOIDI
BRONCHIALI TIPICI FORME ESSENZIALMENTE BENIGNE CARATTERIZZATE DA UNA BASSA
ATTIVITË MITOTICA MITOSI PER MM£ DAI CARCINOIDI ATIPICI CARATTERIZZATI
DA UNATTIVITË MITOTICA SUPERIORE
MITOSI PER MM£ EO DALLA PRESENZA
DI NECROSI %NTRAMBI SONO FORME A BASSO ED INTERMEDIO GRADO DI MALIGNITË
,A PROGNOSI DEI CARCINOIDI Ò COMPLESSIVAMENTE FAVOREVOLE I PAZIENTI CON
CARCINOIDE TIPICO RARAMENTE MUOIONO PER TUMORE ANCHE SE NEL
DEI
CASI POSSONO ESSERE PRESENTI METASTASI AI LINFONODI MEDIASTINICI ) CARCI
NOIDI ATIPICI NEL
DEI CASI TENDONO A METASTATIZZARE SOPRATTUTTO A
LIVELLO EPATICO ED OSSEO E LA MORTALITË A ANNI SEGNALATA NELLA MAGGIOR
PARTE DELLE CASISTICHE Ò DEL
!LTRI TUMORI MALIGNI
A #ARCINOMA ADENOIDE
CISTICO #ONOSCIUTO ANCHE COME CILINDROMA
SI SVILUPPA IN ETË MEDIA CON UN RAPPORTO -& DI 4ALE NEOPLASIA
Ò RARA A CRESCITA LENTA E RARAMENTE METASTATIZZA 4ENDE A RECIDIVARE
LOCALMENTE ANCHE DOPO ANNI POICHÏ LA RESEZIONE CHIRURGICA NON RIESCE
MAI AD ESSERE RADICALE ED Ò SCARSAMENTE SENSIBILE ALLA RADIOTERAPIA ED
ALLA CHEMIOTERAPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
B #ARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE 0ER IL TIPO A BASSO GRADO LA RESEZIONE
CHIRURGICA Ò EFlCACE NON Ò LO STESSO PER IL TIPO AD ALTO GRADO µ SICU
RAMENTE RARO E PIá MALIGNO RISPETTO AL CARCINOMA ADENOIDE
CISTICO
C 4UMORI MALIGNI NON EPITELIALI #ON QUESTA DENOMINAZIONE SI COM
PRENDE UN GRUPPO DI NEOPLASIE RARE RAPPRESENTATE DA SARCOMI CARCINO
SARCOMI BLASTOMI POLMONARI MELANOMI PRIMARI LINFOMI NON
(ODGKIN
LINFOMI DI (ODGKIN EMANGIOENDOTELIOMA EPITELIOIDE E SARCOMA DI
+APOSI CORRELATO ALL!)$3 )L CARCINOSARCOMA ED IL BLASTOMA POLMONARE
PRESENTANO UNA STRUTTURA BIFASICA CON CELLULE EPITELIALI E MESENCHIMALI
%NTRAMBE QUESTE COMPONENTI RISULTANO MATURE NEL CARCINOSARCOMA ED
EMBRIONALI IMMATURE NEL BLASTOMA POLMONARE 4RA I LINFOMI NON
(ODGKIN IL TIPO A CELLULE " DI BASSO GRADO Ò PIá FREQUENTE RISPETTO AL
TIPO A CELLULE 4
-ETASTASI )L POLMONE Ò UN lLTRO PRIMARIO O SECONDARIO NELLA VIA EMATOGE
NA DI DIFFUSIONE METASTATICA ,E NEOPLASIE CHE POSSONO METASTATIZZARE PIá
FREQUENTEMENTE A LIVELLO POLMONARE SONO CARCINOMA MAMMARIO TUMORI
DEL TESTICOLO TUMORE DI 7ILMS CARCINOMA RENALE CARCINOMI TIROIDEI CAR
CINOMA VESCICALE MELANOMA CUTANEO SARCOMI OSSEI E DEI TESSUTI MOLLI ,E
METASTASI POLMONARI SOPRATTUTTO QUELLE A PARTENZA DA ALCUNI TUMORI PRIMARI
COME I SARCOMI OSSEI E DEI TESSUTI MOLLI E I TUMORI A CELLULE GERMINALI
POTREBBERO ESSERE SUSCETTIBILI DI UN TRATTAMENTO CHIRURGICO RADICALE
" 3TORIA NATURALE )NIZIALMENTE IL CANCRO DEL POLMONE CRESCE NELLAMBITO
DEL PARENCHIMA O DEL LUME BRONCHIALE $OPO UN PERIODO VARIABILE DI TEMPO
COMINCIA LINVASIONE DEI VASI LINFATICI ED EMATICI POTENDO DETERMINARE COSÖ
LE METASTASI A DISTANZA
$IFFUSIONE PER VIA AEROGENA 4ALVOLTA IN VICINANZA DEL TUMORE POLMONARE
PRIMITIVO SI POSSONO INDIVIDUARE I COSIDDETTI NODULI SATELLITI CHE SONO
METASTASI PROPAGATE PER VIA AEREA
$IFFUSIONE DIRETTA )L TUMORE POLMONARE PUÛ DIFFONDERE LOCALMENTE ALLE
STRUTTURE CONTIGUE CIOÒ ALLA PLEURA O AGLI ORGANI MEDIASTINICI ALLA PARETE
TORACICA AL DIAFRAMMA
$IFFUSIONE LINFATICA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LE METASTASI LINFATICHE
SONO PIá PRECOCI RISPETTO A QUELLE A DISTANZA .EL TESSUTO POLMONARE IL
DRENAGGIO LINFATICO SEGUE LA BRANCA BRONCO
ARTERIOSA CORRISPONDENTE CON
LINFONODI PRESENTI ALLORIGINE DI TALE BRANCA 1UESTI VASI LINFATICI TENDONO
A CONmUIRE IN LINFONODI SITUATI INTORNO AI BRONCHI LOBARI E SEGMENTALI )
LINFATICI DEI LOBI POLMONARI INFERIORI DRENANO NEL MEDIASTINO POSTERIORE E
SUCCESSIVAMENTE NEI LINFONODI SOTTOCARENALI I LINFATICI DEL LOBO SUPERIORE
DESTRO DRENANO NEL MEDIASTINO SUPERIORE ) LINFATICI DEL LOBO SUPERIORE SINI
STRO DECORRONO LUNGO LAORTA E LARTERIA SUCCLAVIA NEL MEDIASTINO ANTERIORE
ED UN TERZO DEI CASI LUNGO IL BRONCO PRINCIPALE NEL MEDIASTINO SUPERIORE
)NlNE TUTTI QUESTI LINFATICI DRENANO PREVALENTEMENTE NEL DOTTO TORACICO
#HIARAMENTE LA DIFFUSIONE METASTATICA LINFATICA SEGUE QUESTI CANALI DI
DRENAGGIO INTERESSANDO I LINFONODI BRONCOPOLMONARI MEDIASTINICI ED
INlNE SOPRACLAVEARI 3OPRATTUTTO NEI TUMORI PERIFERICI SI PUÛ VERIlCARE
UNA DIFFUSIONE LINFATICA RETROGRADA ALLA PLEURA
$IFFUSIONE EMATOGENA ,INTERESSAMENTO DEI VASI EMATICI COMPORTA LA
DIFFUSIONE METASTATICA A DISTANZA PIá RAPIDAMENTE RISPETTO ALLA VIA LINFATICA
,E PRINCIPALI SEDI DI METASTASI SONO LOSSO IL FEGATO I RENI I SURRENI IL
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POLMONE CONTROLATERALE E IL CERVELLO )N REALTË Ò STATO DIMOSTRATO IN STUDI
AUTOPTICI CHE IL CANCRO POLMONARE PUÛ METASTATIZZARE IN QUALSIASI ORGANO
O TESSUTO
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI $IPENDONO DALLA SEDE DEL TUMORE DALLA DIFFUSIONE LOCO
REGIONALE E DALLA SEDE DELLE EVENTUALI METASTASI )L CANCRO DEL POLMONE Ò
ACCOMPAGNATO DA SINDROMI PARANEOPLASTICHE PIá FREQUENTEMENTE RISPETTO ALLE
ALTRE NEOPLASIE 4ALVOLTA LA DIAGNOSI DI CANCRO DEL POLMONE Ò OCCASIONALE IN
CORSO DI ACCERTAMENTI CLINICO
RADIOLOGICI ROUTINARI MA CIÛ AVVIENE IN MENO
DEL DEI CASI .ELLA FORME ENDOBRONCHIALI EO CENTRALI PREVALGONO NELLE
FASI INIZIALI I SEGNI DI IRRITAZIONE TOSSE SECCA EMOFTOE DISPNEA ALGIE TO
RACICHE IN CASO DI OCCLUSIONE DEL BRONCO SI PUÛ SOVRAPPORRE UN PROCESSO
INFETTIVO PER CUI LA TOSSE PUÛ DIVENTARE PRODUTTIVA .ELLE FORME PERIFERICHE
SI PUÛ MANIFESTARE PLEURODINIA PER IRRITAZIONE PLEURICA O DOLORE ESACERBATO
DALLA PRESENZA DI VERSAMENTO PLEURICO EO ATELETTASIA POLMONARE O DA INlLTRA
ZIONE DIRETTA DELLA PARETE TORACICA E DEL PIANO COSTALE 3IA NELLE FORME CENTRALI
CHE IN QUELLE PERIFERICHE ABBASTANZA PRECOCE Ò LA COMPARSA DELLA DISPNEA
OSTRUTTIVA O RESTRITTIVA ,INTERESSAMENTO DEGLI ORGANI INTRATORACICI Ò RESPON
SABILE DI UNA SINTOMATOLOGIA CHE VARIA DI VOLTA IN VOLTA DA COMPROMISSIONE
DEL NERVO LARINGEO E FRENICO RAUCEDINE PARESI DIAFRAMMATICA E DISPNEA
DA COMPRESSIONE EO OSTRUZIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE SINDROME DELLA
VENA CAVA SUPERIORE DA INVASIONE MEDIASTINICA COMPRESSIONE ESOFAGEA CON
DISFAGIA )N CASO DI NEOPLASIE DELLAPICE POLMONARE SI MANIFESTA LA SINDROME
DI 0ANCOAST CARATTERIZZATA DA DOLORE AL CINGOLO SCAPOLO
OMERALE IN SEDE
SOVRACLAVEARE E LATEROCERVICALE OMOLATERALE SINDROME OCULO
PALPEBRALE DI
#LAUDE
"ERNARD
(ORNER MIOSI PTOSI PALPEBRALE ESOFTALMO ATROlA DEI
MUSCOLI DELLA MANO 4ALI SEGNI CLINICI SONO CAUSATI DALLA COMPRESSIONE DEL
PLESSO BRACHIALE NEL TRATTO DELLOTTAVO NERVO CERVICALE # E DEI PRIMI DUE
NERVI TORACICI 4 4 !LTRI SEGNI NON SPECIlCI CHE SOLITAMENTE ACCOMPA
GNANO IL CANCRO DEL POLMONE AVANZATO SONO LA PERDITA DI PESO E LASTENIA )L
CANCRO DEL POLMONE PUÛ METASTATIZZARE A VARI ORGANI FEGATO OSSO CERVELLO
SURRENE ECC PER CUI I SEGNI E SINTOMI SARANNO VARIABILI DALLA SINTOMATOLOGIA
NEUROLOGICA IN CASO DI COMPROMISSIONE CEREBRALE AL DOLORE ED IMPOTENZA
FUNZIONALE IN CASO DI METASTASI OSSEE ALLE ALTERAZIONI BIOCHIMICHE IN CASO
DI INTERESSAMENTO EPATICO E COSÖ VIA 4ALVOLTA LA COMPARSA DI UNO DI QUESTI
ULTIMI SINTOMI Ò IL PRIMO SEGNALE DI UNA NEOPLASIA POLMONARE CHE Ò GIË ME
TASTATICA
" 3INDROMI PARANEOPLASTICHE ) TUMORI BRONCO
POLMONARI PRODUCONO SPESSO
ORMONI O SOSTANZE SIMIL
ORMONALI RESPONSABILI DELLA COMPARSA DI QUADRI CLINICI
DENOMINATI SINDROMI PARANEOPLASTICHE 3ONO PRESENTI NEL
DEI CASI DI
TUMORE POLMONARE E LA LORO COMPARSA PRECEDE LA DIAGNOSI DI ALCUNI MESI ) TU
MORI CHE PIá FREQUENTEMENTE SI ASSOCIANO A TALI SINDROMI SONO IL MICROCITOMA I
CARCINOMI EPIDERMOIDI ED ANAPLASTICI A GRANDI CELLULE 4RA LE SINDROMI PARANEO
PLASTICHE PIá FREQUENTI RICORDIAMO LOSTEOPATIA IPERTROlZZANTE PNEUMICA CHE
Ò QUELLA CONOSCIUTA DA PIá TEMPO E NON SEMPRE Ò LEGATA ALLA PRESENZA DEL TUMORE
PUÛ ACCOMPAGNARE ANCHE LE BRONCHIECTASIE E LA RETTO
COLITE ULCEROSA (A UNA
INCIDENZA VARIABILE TRA L ED IL E IN PIá DEI DUE TERZI DEI CASI SI ACCOM
PAGNA A TUMORI EPIDERMOIDI 4ALE SINDROME Ò CARATTERIZZATA DA DOLORI ARTICOLARI
DI TIPO REUMATICO SUBACUTO A LOCALIZZAZIONE VARIABILE REFRATTARI AL TRATTAMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CONVENZIONALE CON ANTALGICI E ANTIREUMATICI ,A SINDROME DA IPERINCREZIONE DI
ORMONE ANTIDIURETICO !$( NOTA ANCHE COME SINDROME DI 3CHWARTZ
"ARTTER SI
ACCOMPAGNA AL MICROCITOMA CIRCA NEL DEI CASI CON ASTENIA NAUSEA VOMITO
CONFUSIONE MENTALE INCOORDINAZIONE E CONVULSIONI µ DOVUTA ALLA PRODUZIONE
ECTOPICA DI !$( O UNA SOSTANZA POLIPEPTIDICA AFlNE CHE FAVORISCE IL RIASSOR
BIMENTO IDRICO TUBULARE CON AUMENTO DI VOLUME DEI LIQUIDI EXTRACELLULARI ,A
SINDROME DI PRODUZIONE ECTOPICA DI !#4( CHE CLINICAMENTE SI MANIFESTA CON
IPOCORTICOSURRENALISMO Ò PRESENTE NEL DEI CASI PER LO PIá MICROCITOMI ED Ò
ASSOCIATA AD UNA SOPRAVVIVENZA INFERIORE ALLA MEDIA E A MAGGIORI COMPLICANZE
DA CHEMIOTERAPIA )NlNE RICORDIAMO LA SINDROME MIASTENICA NOTA ANCHE COME
SINDROME DI %ATON
,AMBERT ASSOCIATA PER LO PIá AI MICROCITOMI CARATTERIZZATA
DA ALTERAZIONE DELLA TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE PER BLOCCO DELLE GIUNZIONI
NEUROMUSCOLARI CON DEBOLEZZA E FACILE STANCABILITË MUSCOLARE 4ALE BLOCCO AL
CONTRARIO DELLA MIASTENIA GRAVE NON Ò SENSIBILE ALLA NEOSTIGMINA MENTRE RISPONDE
ALLA GUANIDINA IL CHE DIMOSTREREBBE CHE IL DIFETTO Ò A LIVELLO DELLA LIBERAZIONE
DELLACETILCOLINA !CCANTO A QUESTE SINDROMI PARANEOPLASTICHE PIá FREQUENTI VE
NE SONO MOLTE ALTRE RICONOSCIUTE CHE POSSONO ACCOMPAGNARSI AI VARI TIPI DI TUMORE
POLMONARE MOLTO SPESSO LUNICA TERAPIA Ò QUELLA DELLA PATOLOGIA DI BASE 4ABELLA
# )TER DIAGNOSTICO )N PRESENZA DI UNA SOSPETTA NEOPLASIA POLMONARE Ò NECESSA
RIO EFFETTUARE UN APPROPRIATO ITER DIAGNOSTICO &IG )N CASO DI EVIDENZA
DEL TUMORE Ò INDISPENSABILE UNA ACCURATA DIAGNOSI CITOLOGICA EO ISTOLOGICA
TIPIZZAZIONE OLTRE CHE UNA ATTENTA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA
STADIAZIONE
4ABELLA 0RINCIPALI SINDROMI PARANEOPLASTICHE DA NEOPLASIA POLMONARE
%NDOCRINE %MATOLOGICHE
)PERCALCEMIA PRODUZIONE ECTOPICA DI 04( !NEMIA
3INDROME DI #USHING !#4( 2EAZIONE LEUCEMOIDE
)PERINCREZIONE DI ORMONE ANTIDIURETICO !$( 4ROMBOCITOSI
3INDROME CARCINOIDE 324 4ROMBOCITOPENIA
'INECOMASTIA E
(#' %OSINOlLIA
'ALATTORREA 02, #OAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA
)PERTIROIDISMO 43(
#UTANEE
.EUROLOGICHE 0RURITO
%NCEFALOPATIE $ERMATOMIOSITE
$EGENERAZIONE CEREBRALE SUBACUTA !CANTHOSIS NIGRICANS
.EUROPATIA PERIFERICA )PERPIGMENTAZIONE
3INDROME DI %ATON
,AMBERT %RITEMA MULTIFORME
-IELOPATIA $ITA A BACCHETTA DI TAMBURO
/RTICARIA
-USCOLO
SCHELETRICHE
/STEOPATIA IPERTROlZZANTE PNEUMICA !LTRE
0OLIMIOSITE 3INDROME NEFROSICA
-IOPATIA )PERURICEMIA
/STEOMALACIA !NORESSIA EO CACHESSIA
04( PARATORMONE !#4( ORMONE ADRECORTICOTROPO !$( ORMONE ANTIDIURETICO 324 SEROTONINA
(#' ORMONE STIMOLANTE LE CELLULE GERMINALI 02, PROLATTINA 43( ORMONE TIROIDEO
78025,'(/32/021(
&IG 0ERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO IN PRESENZA DI SOSPETTA NEOPLASIA POLMONARE
#ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
A %SAME CLINICO 5NA DETTAGLIATA ANAMNESI PER FATTORI DI RISCHIO FUMO
ESPOSIZIONE AMBIENTALE O PROFESSIONALE A SOSTANZE CANCEROGENE ED
UN ACCURATO ESAME CLINICO SONO IMPORTANTI NELLA VALUTAZIONE DI UN
PAZIENTE AFFETTO DA TUMORE POLMONARE µ IMPORTANTE INDAGARE NON SOLO
SULLA COMPARSA DI NUOVI SINTOMI MA ANCHE SU EVENTUALI MODIlCHE DI
SINTOMI GIË PRESENTI AD ESEMPIO IL CAMBIAMENTO DELLE CARATTERISTICHE
DELLA TOSSE ,ESAME lSICO PUÛ EVIDENZIARE SEGNI DI OSTRUZIONE BRON
CHIALE PARZIALE O COMPLETA LA PRESENZA DI UN VERSAMENTO PLEURICO
O LA COMPARSA DI LINFOADENOPATIE SUPERlCIALI PIá FREQUENTEMENTE
SOVRACLAVEARI E LATERO
CERVICALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
B %SAME CITOLOGICO DELLESPETTORATO 5NA VOLTA SOSPETTATO UN TUMORE
POLMONARE UN METODO SEMPLICE PER PORRE DIAGNOSI Ò LESAME CITOLO
GICO DELLESPETTORATO ,ACCURATEZZA DI TALE ESAME DIPENDE DA ALCUNI
FATTORI COME LE DIMENSIONI E LA SEDE DELLA NEOPLASIA PRIMITIVA E LA
CAPACITË DEL PAZIENTE A PRODURRE UNA QUANTITË ADEGUATA DI MATERIALE
DA ANALIZZARE ) TUMORI A SEDE ILARE POSSONO ESSERE DIAGNOSTICATI CON
TALE METODO NELL DEI CASI LE NEOPLASIE PERIFERICHE SOLO NEL
0Iá FREQUENTEMENTE SI POSSONO DIAGNOSTICARE CARCINOMI EPIDERMOIDI O
A PICCOLE CELLULE CHE PRESENTANO UNA MAGGIORE ESFOLIAZIONE CELLULARE
!LTRO FATTORE IMPORTANTE CHE PUÛ INmUENZARE TALE DIAGNOSTICA Ò LABILITË
DEL CITOLOGO A DIFFERENZIARE UNA NEOPLASIA POLMONARE DA INFEZIONI VIRALI
O INlAMMAZIONI ACUTE CHE POSSONO DETERMINARE ALTERAZIONI CELLULARI
DIFlCILMENTE DISTINGUIBILI SOPRATTUTTO DAGLI ADENOCARCINOMI ,ACCU
RATEZZA DIAGNOSTICA IN CONDIZIONI IDEALI Ò DEL
C %SAME RADIOLOGICO DEL TORACE #ONVENZIONALMENTE NELLA DOPPIA PROIE
ZIONE Ò IL METODO PIá UTILIZZATO QUALORA SUSSISTA UN SOSPETTO DI NEOPLASIA
BRONCO
POLMONARE 4ALE METODICA PERMETTE DI RISCONTRARE NON SOLTANTO
NODULI PERIFERICI MA ANCHE LINFOADENOPATIE MEDIASTINICHE ED ILARI E LA
PRESENZA DI VERSAMENTO PLEURICO µ STATO CALCOLATO CHE SEGNI CARATTERI
STICI POSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE
MESI PRIMA DELLA COMPARSA DELLA
SINTOMATOLOGIA MA CONSIDERANDO CHE IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DI
GRAN PARTE DI QUESTI TUMORI Ò INFERIORE A MESI QUESTINDAGINE APPARE
INSUFlCIENTE PER IL CONTROLLO PERIODICO DEI PAZIENTI A RISCHIO
D 4OMOGRAlA COMPUTERIZZATA 4# ,A 4# TORACICA PERMETTE UNA
DElNIZIONE DELLESTENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO LA RILEVAZIONE DI
ADENOPATIE IN SEDE ILO
MEDIASTINICA INlLTRAZIONE DELLA PARETE TORA
CICA VERSAMENTO PLEURICO E LA PRESENZA DI ALTRI NODULI POLMONARI ,A
4# VIENE ATTUALMENTE CONSIDERATA NELLA CONlGURAZIONE hSPIRALEv CHE
DElNISCE UNACQUISIZIONE VOLUMETRICA IN GRADO DI OTTIMIZZARE LUSO
DEL MEZZO DI CONTRASTO CONSENTENDO RICOSTRUZIONI MULTIPLANARI ,A
VALUTAZIONE DELLE ADENOPATIE Ò BASATA SOLO SU CRITERI DIMENSIONALI IN
FATTI Ò OPINIONE GENERALE CHE I LINFONODI NORMALI MISURINO MENO DI
CM DI DIAMETRO MASSIMO PERTANTO DIMENSIONI SUPERIORI SUGGERISCONO
LA PRESENZA DI LINFOADENOPATIE CHE POTREBBERO NECESSITARE DI ULTERIORI
ACCERTAMENTI CON TECNICHE PIá INVASIVE !NCHE PER QUESTO MOTIVO NON
Ò POSSIBILE ESCLUDERE LA PRESENZA DI FALSI POSITIVI CIRCA E FALSI
NEGATIVI
,A 4# DELLENCEFALO E DELLADDOME SONO UTILIZZATE
PER COMPLETARE LA STADIAZIONE EVIDENZIANDO LEVENTUALE PRESENZA DI
METASTASI A LIVELLO ENCEFALICO EPATICO E SURRENALICO ANCHE SE DI PICCOLE
DIMENSIONI ,A 4# ENCEFALICA ASSUME MAGGIORE IMPORTANZA IN CASO DI
PAZIENTI CANDIDATI ALLA CHIRURGIA
E 2ISONANZA MAGNETICA 2- !TTUALMENTE NON HA MOSTRATO DI APPOR
TARE ULTERIORI MIGLIORAMENTI AI DATI FORNITI DALLA 4# TORACICA ,A 2-
MOSTRA UNA MAGGIORE SPECIlCITË A LIVELLO ENCEFALICO E NEI CASI IN CUI VI
SONO DUBBI SULLA REALE INlLTRAZIONE MEDIASTINICA O PARAVERTEBRALE DELLA
NEOPLASIA BRONCO
POLMONARE .ELLA PRATICA CLINICA PUÛ ESSERE UTILE PER
I PAZIENTI CON CONTROINDICAZIONI PER I MEZZI DI CONTRASTO IODATI
F 3CINTIGRAlA OSSEA µ UTILE EFFETTUARE QUESTO ESAME SOPRATTUTTO QUANDO
SI Ò IN PRESENZA DI DOLORI OSSEI DOLORI TORACICI O ELEVATI VALORI DI CAL
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CEMIA E FOSFATASI ALCALINA OPPURE IN CASO DI UNA NEOPLASIA OPERABILE
)N PRESENZA DI FOCOLAI DI IPERCAPTAZIONE Ò NECESSARIO EFFETTUARE UN
CONTROLLO RADIOLOGICO MIRATO DELLE SEDI INTERESSATE
G 4OMOGRAlA AD EMISSIONE DI POSITRONI 0%4 ! LIVELLO POLMONARE
NELLA GRAN PARTE DEGLI STUDI CLINICI LA 0%4 HA EVIDENZIATO UNA ELEVATA
OLTRE IL SENSIBILITË SPECIlCITË ED ACCURATEZZA SIA NELLA DIAGNOSI
DI NODULI POLMONARI SOLITARI SIA DI LINFOADENOPATIE MEDIASTINICHE SIA
NELLE DIAGNOSI DIFFERENZIALI ,A 0%4 CONSENTE ANCHE DI EVIDENZIARE
LESIONI IGNOTE POSSIBILI METASTASI OCCULTE AL MOMENTO DELLESECUZIONE
DELLINDAGINE PER UNA PIá APPROPRIATA STADIAZIONE SOPRATTUTTO NEI PA
ZIENTI CANDIDATI ALLINTERVENTO CHIRURGICO !NCHE PER QUESTA METODICA
SONO RICONOSCIUTI FALSI NEGATIVI LESIONI
MM IPERGLICEMIA A
DIGIUNO IPOATTIVITË METABOLICA E FALSI POSITIVI PROCESSI mOGISTICI IN
ATTO 2ECENTEMENTE Ò STATO POSSIBILE INTEGRARE LE IMMAGINI 4# CON
QUELLE 0%4 4#
0%4 IN MANIERA DI AVERE CONTEMPORANEAMENTE SIA
INFORMAZIONI MORFOLOGICHE CHE FUNZIONALI DELLA LESIONE IN OGGETTO ,A
0%4 Ò UNA METODICA TUTTORA IN EVOLUZIONE TECNICA E METODOLOGICA #O
MUNQUE PARTICOLARE IMPORTANZA RIVESTE NELLA STADIAZIONE PRE
OPERATORIA
SOPRATTUTTO PER LINDIVIDUAZIONE DI METASTASI LINFONODALI MEDIASTINICHE
CONSENTENDO UNA RIDUZIONE DEGLI INTERVENTI CHIRURGICI NON RADICALI
H "IOPSIA PERCUTANEA 4ALE TECNICA PUÛ ESSERE EFFETTUATA SOTTO CONTROLLO
ECOGRAlCO O PIá SPESSO SOTTO CONTROLLO 4# )N PRESENZA DI QUANTITË
ADEGUATE DI MATERIALE PRELEVATO E DI PATOLOGICI ESPERTI SI PONE DIAGNOSI
DI CARCINOMA BRONCO
POLMONARE NEL DEI CASI )L RISCHIO DI UN PNEU
MOTORACE A SEGUITO DI UNA AGOBIOPSIA TRANSTORACICA Ò DEL E CIRCA
LA METË DI QUESTI PAZIENTI RICHIEDE IL POSIZIONAMENTO DI UN DRENAGGIO
TORACICO 4ALE RISCHIO Ò MAGGIORE NEI PAZIENTI ANZIANI E NEI PAZIENTI
ENlSEMATOSI 5NA BIOPSIA DUBBIA NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA NEGATIVA
ED UNA BIOPSIA NEGATIVA NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA TALE lNO AD UNA
DIAGNOSI POSITIVA PER PATOLOGIE BENIGNE AMARTOMA TUBERCOLOSI ECC
,A BIOPSIA 4# O ECO GUIDATA PERMETTE NON SOLTANTO DI PORRE DIAGNOSI
DI TUMORE PRIMITIVO MA CONSENTE DI CONFERMARE LA DIAGNOSI ANCHE SU
EVENTUALI METASTASI A DISTANZA
I "RONCOSCOPIA $OVREBBE ESSERE ESEGUITA IN TUTTI I CASI SOSPETTI DI TUMORE
POLMONARE ,INTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA DEL lBROBRONCOSCOPIO
mESSIBILE HA RESO TALE METODICA MOLTO PIá SEMPLICE SEBBENE INVASIVA
#ON IL BRONCOSCOPIO A lBRE OTTICHE SI POSSONO ESPLORARE I BRONCHI
APICALI E LATERALI ED I SEGMENTI PIá PERIFERICI DEI BRONCHI LOBARI TUTTO
CIÛ IMPOSSIBILE CON IL BRONCOSCOPIO RIGIDO ,ASPIRAZIONE DEI BRONCHI
IL LAVAGGIO BRONCHIOLO
ALVEOLARE E LE BIOPSIE MIRATE PRATICATE CON IL
BRONCOSCOPIO A lBRE OTTICHE PERMETTONO LA DIAGNOSI CITOLOGICA DELLE
LESIONI A SEDE CENTRALE NEL
DEI CASI #ON LA BRONCOSCOPIA Ò
POSSIBILE OLTRE ALLA DIAGNOSI VALUTARE LESTENSIONE DEL TUMORE FOR
NENDO UTILI INDICAZIONI PER LINTERVENTO CHIRURGICO $IFlCILMENTE LA
BRONCOSCOPIA PERMETTE LA DIAGNOSI NEL CASO DI NEOPLASIE DI PICCOLE
DIMENSIONI LOCALIZZATE IN PERIFERIA
J -EDIASTINOSCOPIA E MEDIASTINOTOMIA ,A MEDIASTINOSCOPIA Ò UN ESA
ME ENDOSCOPICO CHE VIENE PRATICATO IN ANESTESIA GENERALE ATTRAVERSO
UNA PICCOLA INCISIONE A LIVELLO DEL GIUGULO PER ANALIZZARE I LINFONODI
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PRE E PARATRACHEALI E CARENALI CHE SE COINVOLTI DALLA NEOPLASIA HANNO
UN IMPATTO PROGNOSTICO NEGATIVO SULLA POSSIBILITË DI GUARIGIONE CON
INTERVENTO CHIRURGICO 4ALE TECNICA Ò ESTREMAMENTE IMPORTANTE NON
SOLO PER LA STADIAZIONE MA ANCHE PER LEVENTUALE USO DI UNA TERAPIA
NEOADIUVANTE IN PARTICOLARI STADI DI MALATTIA )N CASO DI TUMORI DEL LOBO
SUPERIORE SINISTRO CHE METASTATIZZANO A LIVELLO DELLA lNESTRA AORTICA O
DEL MEDIASTINO ANTERIORE LA MEDIASTINOSCOPIA NON Ò PRATICABILE POICHÒ
QUESTE FORMAZIONI ANATOMICHE SI TROVANO AL DI LË DELLE ZONE RAGGIUN
GIBILI DAL MEDIASTINOSCOPIO )N TAL CASO LA VALUTAZIONE DEI LINFONODI
IN QUESTE SEDI PUÛ ESSERE EFFETTUATA CON LA MEDIASTINOTOMIA ANTERIORE
SINISTRA ATTRAVERSO IL SECONDO SPAZIO INTERCOSTALE EVENTUALMENTE IN
COMBINAZIONE CON LA MEDIASTINOSCOPIA CERVICALE
K 4ORACOSCOPIA ,A TORACOSCOPIA O PLEUROSCOPIA VIENE ESEGUITA IN ANE
STESIA GENERALE ED Ò UNA TECNICA UTILIZZATA PER VISUALIZZARE LO SPAZIO
PLEURICO CON CONSEGUENTE BIOPSIA MIRATA DELLE LESIONI DUBBIE #ON
LE NUOVE TECNICHE VIDEOASSISTITE LA TORACOSCOPIA HA AMPLIATO IL SUO
CAMPO DI AZIONE CONSENTENDO ANCHE LESCISSIONE DI NODULI PERIFERICI
O DI LINFONODI MEDIASTINICI QUINDI SVOLGENDO ANCHE UN RUOLO CURATIVO
IN CASI BEN SELEZIONATI ,A TORACOSCOPIA Ò IN GRADO DI CONTRIBUIRE ALLA
STADIAZIONE CHIRURGICA DEL CARCINOMA POLMONARE LOCALMENTE AVANZATO
RIDUCENDO LA FREQUENZA DELLE TORACOTOMIE ESPLORATIVE
L 4ORACOTOMIA 5TILIZZANDO PROCEDURE MENO INVASIVE SI RIESCE A PORRE
DIAGNOSI DI NEOPLASIA POLMONARE NEL DEI CASI 0ERTANTO RIMANE
UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI IN CUI LA DIAGNOSI DI CANCRO POLMONARE
PUÛ ESSERE FATTA SOLO CON LA TORACOTOMIA
M 4ORACENTESI E PERICARDIOCENTESI 4ALVOLTA LE NEOPLASIE POLMONARI
POSSONO ESORDIRE CON UN VERSAMENTO PLEURICO O PIá RARAMENTE CON
UN VERSAMENTO PERICARDICO )N TAL CASO VERRANNO PRATICATE LA TORACENTESI
E LA PERICARDIOCENTESI CHE OLTRE A SVOLGERE UN RUOLO PALLIATIVO HANNO
ANCHE IL COMPITO DI FORNIRE UNA DIAGNOSI CHE SI OTTIENE NEL
DEI
CASI CON UN ESAME CITOLOGICO DEL LIQUIDO PRELEVATO
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 0ER DElNIRE LA DIAGNOSI E
LA STADIAZIONE DEL MICROCITOMA POLMONARE VENGONO UTILIZZATE LE STESSE
PROCEDURE DIAGNOSTICHE PRIMA DESCRITTE #Ò DA CONSIDERARE PERÛ CHE LA
STORIA NATURALE DEL MICROCITOMA Ò DIFFERENTE !D ESEMPIO CIRCA IL DEI
PAZIENTI CON MICROCITOMA SVILUPPANO METASTASI CEREBRALI TALVOLTA PRESENTI
GIË ALLA DIAGNOSI PERTANTO UNA 4# CEREBRALE VA PRATICATA DI ROUTINE )NOLTRE
VI SONO ALCUNE INDAGINI CHE PIá SPECIlCAMENTE DOVREBBERO ESSERE PRATICATE
IN PRESENZA DI 3#,#
A "IOPSIA OSTEOMIDOLLARE )L MIDOLLO OSSEO PUR SE RARAMENTE PUÛ ES
SERE LUNICA SEDE EXTRATORACICA DI MALATTIA ,A BIOPSIA OSTEMIDOLLARE
PROPONIBILE SOLO IN CASO DI MICROCITOMA LIMITATO PUÛ FORNIRE INDICA
ZIONI DI NEOPLASIA METASTATICA IN ASSENZA DI EVIDENZE RADIOLOGICHE
CAMBIANDO COSÖ LAPPROCCIO TERAPEUTICO )N CONSIDERAZIONE DELLA BASSA
PERCENTUALE DI PAZIENTI CON SOLO INTERESSAMENTO MIDOLLARE
QUESTO ESAME TENDE A NON ESSERE PIá EFFETTUATO AL DI FUORI DI STUDI
CLINICI CONTROLLATI
B 3CINTIGRAlA CON OCTREOTIDE 0OICHÏ IL MICROCITOMA Ò CONSIDERATO UN
TUMORE NEUROENDOCRINO UNA SCINTIGRAlA CON OCTREOTIDE SEBBENE SIA
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UNA METODICA NON LARGAMENTE DIFFUSA PER PROBLEMI DI COSTI POTREBBE
FORNIRE INDICAZIONI RELATIVE ALLESTENSIONE DELLA MALATTIA
C -ARCATORI )L 3#,# Ò IN GRADO DI PRODURRE SOSTANZE CHE POSSONO ES
SERE UTILIZZATE PER FACILITARE LA DIAGNOSI E PER IL FOLLOW
UP 4RA QUESTE
RICORDIAMO LA .3% CHE Ò LA PIá IMPORTANTE ED Ò QUELLA PIá STRETTAMENTE
CORRELATA ALLA MALATTIA FORNENDO INDICAZIONI PER LA CARATTERIZZAZIONE
ANATOMO
PATOLOGICA LESTENSIONE DI MALATTIA IL MONITORAGGIO DELLA
CHEMIOTERAPIA E IL FOLLOW
UP DEL PAZIENTE %SSA HA UNA BUONA SEN
SIBILITË E SPECIlCITË ARRIVANDO ALL
NELLE FORME A DIFFUSIONE
EXTRATORACICA ED IN GENERE VALORI ELEVATI SONO ASSOCIATI UNICAMENTE AL
MICROCITOMA RIMANENDO RELATIVAMENTE NON ELEVATI NELLE ALTRE FORME
DI NEOPLASIA POLMONARE )L RUOLO DI QUESTI MARCATORI Ò RELATIVO E QUINDI
NON DIVERSO DA QUELLO CHE RIVESTE NELLE ALTRE NEOPLASIE
$ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ) TUMORI DEL POLMONE VANNO DIFFERENZIATI DA DIVERSE
PATOLOGIE BENIGNE OLTRE CHE MALIGNE
4UMORI BENIGNI )N QUESTO GRUPPO CHE COMPRENDE I lBROMI I LIPOMI
GLI ADENOMI LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE NON SEMPRE PUÛ ESSERE POSTA SOLO
CON ESAMI STRUMENTALI DOVENDO TALVOLTA GIUNGERE ANCHE A METODICHE
INVASIVE
!MARTOMI $AL PUNTO DI VISTA RADIOLOGICO SONO CARATTERISTICI IN QUANTO SI
PRESENTANO COME MASSE ROTONDEGGIANTI O LOBULATE DISCRETA DENSITË E CON
PRESENZA DI CALCIlCAZIONI
4UMORI PRIMITIVI DELLA TRACHEA 3ONO PIUTTOSTO RARI ED ORIGINANO NEL TERZO
SUPERIORE ED INFERIORE DELLA TRACHEA DAL PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO SONO IN
GENERE CARCINOMI SQUAMOSI INDIFFERENZIATI O ADENOCARCINOMI !NCHE IN
TAL CASO LE INDAGINI STRUMENTALI ED INVASIVE CONSENTONO LA DIAGNOSI
!SCESSO POLMONARE ,A DISTINZIONE DALLE NEOPLASIE POLMONARI SI PONE
CON LE IMMAGINI RADIOGRAlCHE E NEL DUBBIO CON LA BRONCOSCOPIA
4UBERCOLOMI ED ALTRE FORME GRANULOMATOSE 4RA QUESTE SI COMPRENDE AD
ESEMPIO LISTOPLASMOSI )N TUTTE QUESTE FORME LA PRESENZA DI CALCIlCAZIONI
CONCENTRICHE RAPPRESENTA UN REPERTO PATOGNONOMICO
-ETASTASI 3OPRATTUTTO DA CARCINOMI MAMMARI RENALI INTESTINALI TESTI
COLARI ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE SI PONE OLTRE CHE CON LANAMNESI CON
LESAME ISTOLOGICO
-ESOTELIOMI !NCHE IN QUESTO CASO I QUADRI RADIOLOGICI E LE INDAGINI
INVASIVE CHIARISCONO LESATTA ISTOLOGIA ED ORIGINE
6) 0REVENZIONE
! 0REVENZIONE PRIMARIA µ VOLTA AD ELIMINARE O RIDURRE LESPOSIZIONE AMBIENTA
LE AD AGENTI CANCEROGENI NOTI .EL CASO DEL CANCRO DEL POLMONE Ò CHIARAMENTE
CHIAMATO IN CAUSA IL FUMO DI TABACCO E LA DISPERSIONE AMBIENTALE DEL FUMO O
FUMO PASSIVO µ IMPORTANTE UNO SFORZO COMUNE DI MEDICI OPERATORI SANITARI
MASS MEDIA PUBBLICI UFlCIALI INSEGNANTI AL lNE DI DIVULGARE IN MANIERA
CHIARA I RISCHI CONNESSI AL FUMO E CERCANDO DI INTERVENIRE SULLE DINAMICHE DI
MERCATO CHE SONO ALLA BASE DI QUESTA ABITUDINE 3I DOVRË CERCARE DI PREVENIRE
LINIZIO DEL CONSUMO DI TABACCO TRA BAMBINI ED ADOLESCENTI CONSIDERANDO
CHE LA MAGGIOR PARTE DEGLI INDIVIDUI INIZIA A FUMARE PRIMA DEI ANNI ! TAL
PROPOSITO Ò IMPORTANTE COMINCIARE PROGRAMMI DI PREVENZIONE NELLE SCUOLE
CHE POSSONO ESSERE RIPETUTI NEL CORSO DEL PERIODO DI STUDIO .ECESSITANO
PERTANTO CAMPAGNE PUBBLICITARIE CONTINUE CONTRO IL TABACCO ASSOCIATE A LEGGI
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PIá SEVERE COME QUELLE VIGENTI NEGLI 53! CHE LIMITINO IL FUMO NEI LUOGHI
PUBBLICI AL lNE DI PROTEGGERE NON SOLO I NON FUMATORI DAL FUMO PASSIVO MA
GLI STESSI FUMATORI TENTANDO DI MODIlCARE IN MANIERA FAVOREVOLE LE LORO ABI
TUDINI ,AMBIENTE DI LAVORO PUÛ RAPPRESENTARE UNA FONTE DI ESPOSIZIONE AD
AGENTI CANCEROGENI CHIMICI O lSICI CHE POSSONO AUMENTARE LINCIDENZA DEL
CANCRO POLMONARE ! TAL PROPOSITO RICORDIAMO LESPOSIZIONE PROFESSIONALE
ALLAMIANTO CHE AUMENTA IL RISCHIO DI CARCINOMA POLMONARE DI VOLTE MA LO
STESSO RISCHIO DIVENTA DI VOLTE PER COLORO CHE SONO ANCHE FUMATORI
" 0REVENZIONE SECONDARIA #OMPRENDE LA DIAGNOSI PRECOCE E TERAPIA DELLE
LESIONI PRENEOPLASTICHE O SCREENING DI MASSA CHE NEL CASO DELLE NEOPLASIE
POLMONARI NON SI Ò DIMOSTRATA EFlCACE 6ARI STUDI AMERICANI DI SCREENING DI
MASSA SONO STATI EFFETTUATI SU POPOLAZIONI A RISCHIO FUMATORI CON ETË MAG
GIORE DI ANNI )N QUESTI STUDI RANDOMIZZATI SI IMPIEGAVANO OGNI
MESI LA RADIOGRAlA DEL TORACE E LESAME CITOLOGICO DELLESPETTORATO ) RISULTATI
HANNO EVIDENZIATO UN AUMENTO DELLA PERCENTUALE DI RESECABILITË DELLE NEO
PLASIE POLMONARI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A SCREENING MA SENZA INCIDERE SULLA
RIDUZIONE DELLA MORTALITË NELLINTERA POPOLAZIONE 3UCCESSIVAMENTE IN DUE
STUDI UNO GIAPPONESE ED UNO AMERICANO Ò STATA UTILIZZATA COME METODICA DI
SCREENING DI MASSA LA 4# SPIRALE A BASSA DOSE DI RADIAZIONI CHE HA PERMESSO
UNA DIAGNOSI PRECOCE DI CARCINOMA POLMONARE MIGLIORANDO LA SOPRAVVIVENZA
A ANNI
5NO STUDIO ITALIANO HA UTILIZZATO LA 4# SPIRALE A BASSE DOSI SU SOG
GETTI VOLONTARI ULTRACINQUANTENNI AD ALTO RISCHIO POICHÏ FUMATORI DI OLTRE
PACCHETTI DI SIGARETTEANNO ,A 4# SPIRALE ERA RIPETUTA ANNUALMENTE CON LA
POSSIBILITË DI EFFETTUARE ANCHE UN ESAME 0%4 IN UNAMPIA COORTE DI INDIVIDUI
VOLONTARI ) RISULTATI A DUE ANNI SONO STATI ESTREMAMENTE INTERESSANTI ED HANNO
CONFERMATO CHE LUSO COMBINATO DI 4# SPIRALE CON IMPIEGO SELETTIVO DI 0%4
PERMETTE DI INDIVIDUARE PRECOCEMENTE NEOPLASIE POLMONARI )NOLTRE LESIONI
lNO A MM DI DIAMETRO POSSONO ESSERE RICONTROLLATE A DISTANZA DI MESI
SENZA RISCHI MAGGIORI DI PROGRESSIONE
!L MOMENTO NON ESISTONO TEST DI SCREENING VALIDI PER LA DIAGNOSI PRECOCE DELLE
NEOPLASIE POLMONARI 4UTTAVIA NEGLI 53! Ò STATA TESTATA UNA NUOVA TECNICA
SU ESPETTORATI RISULTATI NEGATIVI ALLESAME CITOLOGICO PRESENTI IN ARCHIVIO 4ALE
TECNICA BASATA SULLUSO DELLA 0#2 HA EVIDENZIATO CON OLTRE ANNO DI ANTI
CIPO IN CIRCA DEI CASI MUTAZIONI PUNTIFORMI A CARICO DEI GENI P E RAS
NEL GRUPPO DEI PAZIENTI CHE SUCCESSIVAMENTE HANNO SVILUPPATO UN CANCRO DEL
POLMONE 0OICHÏ OLTRE LA METË DEI PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE PRESENTA
MUTAZIONI DI P TALE METODICA POTREBBE RISULTARE UTILE PER LA DIAGNOSI PRE
COCE .EGLI ULTIMI ANNI Ò STATO IDENTIlCATO SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA
IL GENE &()4 LA CUI ALTERAZIONE PER DELEZIONE O RIARRANGIAMENTO Ò STATA
EVIDENZIATA NELL DEI CASI CON 3#,# E NEL DEI CASI CON .3#,# ,A
POSSIBILITË DI IDENTIlCARE TALI ALTERAZIONI SULLESAME CITOLOGICO DELLESPETTORATO
POTREBBE PERMETTERE LA DIAGNOSI PRECOCE E LAPPLICAZIONE DI MISURE PREVENTIVE
NEI PAZIENTI A RISCHIO .ECESSITANO PERÛ STUDI PROSPETTICI SU AMPIA CASISTICA
E QUINDI DIVERSI ANNI PRIMA CHE TALI TECNICHE POSSANO ESSERE UTILIZZATE COME
SCREENING DEL CARCINOMA POLMONARE
# #HEMIOPREVENZIONE µ lNALIZZATA ALLINTERRUZIONE DEL PROCESSO DI CANCEROGE
NESI MEDIANTE SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI O ALTRE SOSTANZE lSIOLOGICAMENTE
PRESENTI NELLORGANISMO O ASSUNTE NORMALMENTE CON LA DIETA )N REALTË NON Ò
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STATA INDIVIDUATA IN TAL SENSO ALCUNA STRATEGIA CAPACE DI RIDURRE LINCIDENZA
DI CANCRO POLMONARE SIA PER LE PERSONE A RISCHIO FUMATORI ESPOSIZIONE
PROFESSIONALE CHE PER PAZIENTI GIË TRATTATI PER NEOPLASIE POLMONARI CHE
HANNO UN MAGGIORE RISCHIO DI RIPRESA DI MALATTIA )NFATTI STUDI CLINICI DI CHE
MIOPREVENZIONE SUL CANCRO POLMONARE CHE HANNO UTILIZZATO IL E CAROTENE IL
RETINOLO E LA COMBINAZIONE DI ACIDO FOLICO CON VITAMINA " E E CAROTENE CON
RETINOLO NON HANNO DIMOSTRATO ALCUNA ATTIVITË DI PREVENZIONE MA ADDIRITTURA
UNA RIDUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA )N PARTICOLARE LATTIVITË DEL E CAROTENE
NEI CONFRONTI DEL TUMORE DEL POLMONE Ò STATA VALUTATA IN DUE GROSSI STUDI DI
CHEMIOPREVENZIONE IN INDIVIDUI SANI )L PRIMO STUDIO lNLANDESE DENOMINATO
!4"# !LPHA 4OCOPHEROL "ETA #AROTENE #ANCER 0REVENTION 3TUDY 'ROUP
Ò STATO CONDOTTO SU CIRCA FUMATORI CHE HANNO RICEVUTO PER ANNI
E CAROTENE MGDIE VITAMINA % MGDIE UNA COMBINAZIONE DEI
O PLACEBO ,ALTRO STUDIO DENOMINATO #!2%4 "ETA #AROTENE AND 2ETINOL
%FlCACY 4RIAL Ò STATO CONDOTTO SU SOGGETTI AD ALTO RISCHIO PER TUMORE
POLMONARE IN QUANTO FUMATORI EX FUMATORI O SOGGETTI ESPOSTI ALLASBESTO SUL
LAVORO 6ENIVA SOMMINISTRATO E CAROTENE MGDIE IN COMBINAZIONE CON
RETINOLO 5)DIE PER CIRCA ANNI %NTRAMBI GLI STUDI HANNO MOSTRATO
CHE IL E CAROTENE INCREMENTA IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN TUMORE AL POLMONE NEI
GRUPPI ESPOSTI AL FUMO O ALLASBESTO ,EFFETTO DANNOSO DEL E CAROTENE SEMBRA
LIEVEMENTE MAGGIORE NEI PAZIENTI CHE FUMANO ALMENO SIGARETTEDIE RISPETTO
AI FUMATORI MODERATI SIGARETTEDIE 0ARTICOLARE INTERESSE NEGLI ULTIMI
ANNI HA SUSCITATO UN DERIVATO DELLACIDO RETINOICO LACIDO CIS RETINOICO
CHE SI Ò DIMOSTRATO IN GRADO DI CONTROLLARE LA LEUCOPLACHIA E DI PREVENIRE LA
RECIDIVA LOCALE DA CARCINOMA DELLA REGIONE TESTA COLLO ,A SOMMINISTRAZIONE
ORALE DI QUESTI COMPOSTI Ò SPESSO ASSOCIATA AD EFFETTI COLLATERALI COME CEFALEA
E SECCHEZZA DELLE FAUCI )N UNO STUDIO RANDOMIZZATO SU PAZIENTI RADI
CALMENTE OPERATI DI CANCRO DEL POLMONE ALLO STADIO ) LASSUNZIONE DI ACIDO
CIS RETINOICO NON HA MOSTRATO ALCUN EFFETTO CHEMIOPROTETTIVO )N QUESTO
STUDIO NON ERA PREVISTO IL DOSAGGIO DELLA CONCENTRAZIONE DI QUESTA SOSTANZA
A LIVELLO DELLEPITELIO BRONCHIALE PER CUI NON Ò CHIARO SE LA CONCENTRAZIONE
DI RETINOIDI NELLEPITELIO ERA TALE DA FAVORIRE UN EFFETTO CHEMIOPROTETTIVO
6)) 3TADIAZIONE 5NA VOLTA POSTA DIAGNOSI CITOLOGICA EO ISTOLOGICA DI CARCINOMA
POLMONARE PER DElNIRE UN ADEGUATO ITER TERAPEUTICO Ò NECESSARIO MEDIANTE
LUTILIZZO APPROPRIATO DELLE METODICHE DIAGNOSTICHE PRIMA DESCRITTE DETERMINARE
LESTENSIONE CIOÒ LO STADIO DELLA MALATTIA
! #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE .ELLA MALATTIA IN FASE INIZIALE
STADI ) )) E )))! CON LIMITATO INTERESSAMENTO LINFONODALE GLI ACCERTAMENTI
DIAGNOSTICI SONO UTILI PER DElNIRE LA DIAGNOSI ISTOLOGICA ESCLUDERE LA PRESENZA
DI METASTASI A DISTANZA VERIlCARE LASSENZA DI CONTROINDICAZIONI ALLINTER
VENTO ) PAZIENTI CANDIDATI A CHIRURGIA O A RADIOTERAPIA CON lNALITË CURATIVA
DOVREBBERO EFFETTUARE PRIMA DEL TRATTAMENTO ANCHE LE PROVE DI FUNZIONALITË
RESPIRATORIA SPIROMETRIA EMOGASANALISI AL lNE DI ESCLUDERE DALLA CHIRURGIA I
CASI CHE NON POTREBBERO SOPRAVVIVERE AD UN INTERVENTO DI RESEZIONE PIá O MENO
ESTESO .ELLA 4ABELLA VIENE PRESENTATA LA NUOVA CLASSIlCAZIONE 4.-
'LI STADI ) E )) SONO STATI SDOPPIATI CON UNA REVISIONE DELLE ATTRIBUZIONI SULLA
BASE DELLA DIVERSA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI )NOLTRE LA PRESENZA DI NODULI
SATELLITI NELLO STESSO LOBO VIENE CONSIDERATA 4 MENTRE LA PRESENZA DI NODULI
IN LOBI DIVERSI DELLO STESSO POLMONE Ò CLASSIlCATA - )L RAGGRUPPAMENTO IN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL POLMONE
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO O NE Ò PROVATA LESISTENZA PER LA PRESENZA DI CELLULE
ATIPICHE NELLESCREATO O NEL LIQUIDO DI LAVAGGIO BRONCHIALE MA NON Ò VISUALIZZATO CON LE TECNICHE
PER IMMAGINI O CON LA BRONCOSCOPIA
4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4IS #ARCINOMA IN SITU
4 4UMORE DI CM O MENO NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA CIRCONDATO DA POLMONE O DA PLEURA
VISCERALE E ALLA BRONCOSCOPIA NON SI RILEVANO SEGNI DI INVASIONE PIá PROSSIMALE DEL BRONCO LOBARE
PER ESEMPIO NON NEL BRONCO PRINCIPALE
4 4UMORE CON UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE DI DIMENSIONE O ESTENSIONE
3UPERIORE A CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA
)NTERESSAMENTO DEL BRONCO PRINCIPALE CM O PIá DISTALMENTE ALLA CARENA
)NVASIONE DELLA PLEURA VISCERALE
!SSOCIATO AD ATELECTASIA O POLMONITE OSTRUTTIVA CHE SI ESTENDE ALLA REGIONE ILARE MA NON INTERESSA
IL POLMONE IN TOTO
4 4UMORE DI QUALUNQUE DIMENSIONE CHE INVADE DIRETTAMENTE ALCUNE DELLE SEGUENTI STRUTTURE PARETE
TORACICA INCLUSI I TUMORI DEL SULCUS SUPERIORE DIAFRAMMA PLEURA MEDIASTINICA PERICARDIO PARIETALE
O TUMORE DEL BRONCO PRINCIPALE A MENO DI CM DISTALMENTE ALLA CARENA MA SENZA INTERESSAMENTO
DELLA CARENA STESSA O ASSOCIATO AD ATELECTASIA O POLMONITE OSTRUTTIVA DEL POLMONE IN TOTO
4 4UMORE DI QUALUNQUE DIMENSIONE CHE INVADE ALCUNE DELLE SEGUENTI STRUTTURE MEDIASTINO CUORE
GROSSI VASI TRACHEA ESOFAGO CORPI VERTEBRALI CARENA NODULOI NEOPLASTICOI SEPARATOI NELLO
STESSO LOBO TUMORE CON VERSAMENTO PLEURICO MALIGNO
,INFONODI REGIONALI .
.8 ,INFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI NEI LINFONODI OMOLATERALI PERIBRONCHIALI EO OMOLATERALI ILARI E INTRAPOLMONARI COMPRESO
LINTERESSAMENTO PER ESTENSIONE DIRETTA
. -ETASTASI NEI LINFONODI MEDIASTINICI OMOLATERALI EO SOTTOCARENALI
. -ETASTASI NEI LINFONODI MEDIASTINICI CONTROLATERALI ILARI CONTROLATERALI SCALENICI OMO
O
CONTROLATERALI O IN QUELLI SOVRACLAVEARI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA COMPRESI NODULI NEOPLASTICI UNICI O MULTIPLI SEPARATI IN ALTRO LOBO OMO
O
CONTROLATERALE
#LASSIlCAZIONE PATOLOGICA P4.-
,E CATEGORIE P4 P. E P- CORRISPONDONO ALLE CATEGORIE 4 . E -
P. ,ESAME ISTOLOGICO DEL MATERIALE OTTENUTO CON UNA LINFOADENECTOMIA ILARE E MEDIASTINICA INCLUDE
DI NORMA O PIá LINFONODI 3E I LINFONODI SONO NEGATIVI MA IL NUMERO DI LINFONODI Ò INFERIORE A
QUELLO USUALMENTE ESAMINATO SI CLASSIlCA COME P.
.OTE )L POCO FREQUENTE TUMORE A DIFFUSIONE SUPERlCIALE DI QUALUNQUE DIMENSIONE CON LA SUA
COMPONENTE INVASIVA LIMITATA ALLA PARETE BRONCHIALE CHE PUÛ ESTENDERSI PROSSIMALMENTE AL BRONCO
PRINCIPALE VIENE ANCHE CLASSIlCATO COME 4
,A MAGGIOR PARTE DEI VERSAMENTI PLEURICI ASSOCIATI AL CARCINOMA POLMONARE Ò DOVUTA ALLA
NEOPLASIA 4UTTAVIA IN ALCUNI PAZIENTI SI HANNO ESAMI MULTIPLI CITOPATOLOGICI DEL LIQUIDO PLEURICO
NEGATIVI E IL LIQUIDO NON Ò EMATICO E NON Ò UN ESSUDATO $OVE QUESTI DATI E IL GIUDIZIO CLINICO
INDICANO CHE IL VERSAMENTO NON Ò CORRELATO AL TUMORE ESSO DOVREBBE VENIRE ESCLUSO COME ELEMENTO
PER LA STADIAZIONE E IL PAZIENTE DOVREBBE ESSERE CLASSIlCATO COME 4 4 O 4
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4ABELLA 2AGGRUPPAMENTO IN STADI SECONDO LA NUOVA CLASSIlCAZIONE 4.- E RELATIVA SOPRAVVIVENZA
NEL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
3TADIO 4.- 3OPRAVVIVENZA A ANNI
)! 4 . -
)" 4 . -
))! 4 . -
))" 4 . -
4 . -
)))! 4 . -
4 . -
4 . . -
)))" /GNI 4 . -
4 OGNI . -
)6 /GNI 4 OGNI . -
STADI CON LA RELATIVA SOPRAVVIVENZA NEL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE
CELLULE Ò RIPORTATA NELLA 4ABELLA
" #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 3OLITAMENTE VIENE UTILIZZATA LA
STADIAZIONE DEL 6ETERANS !DMINISTRATION ,UNG 'ROUP 6!,' PIá SEMPLICE
RISPETTO AL 4.- )N QUESTA STADIAZIONE SI DElNISCE IL MICROCITOMA LIMITATO
COME TUMORE CONlNATO AD UN EMITORACE CON O SENZA INTERESSAMENTO DEI LIN
FONODI MEDIASTINICI O DEI LINFONODI SOVRACLAVEARI OMOLATERALI 3ONO INCLUSI IN
QUESTO GRUPPO ANCHE I CASI CON VERSAMENTO PLEURICO INDIPENDENTEMENTE SE VI
SIA O MENO UNA DOCUMENTAZIONE CITOLOGICA DI MALIGNITË )L COINVOLGIMENTO DEL
NERVO LARINGEO SINISTRO E LOSTRUZIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE NON MODIlCA
NO LO STADIO )L MICROCITOMA ESTESO Ò DElNITO COME TUMORE OLTRE I CONlNI CHE
DELIMITANO LA MALATTIA LIMITATA 4ABELLA 0OICHÒ TUTTI I PAZIENTI AFFETTI DA
MICROCITOMA POLMONARE RICEVERANNO UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO LA SUDDI
VISIONE IN MALATTIA LIMITATA ED ESTESA HA UN SIGNIlCATO OLTRE CHE PROGNOSTICO
ANCHE TERAPEUTICO POTENDO AGGIUNGERE LA RADIOTERAPIA TORACICA NEI PAZIENTI
CON MALATTIA LIMITATA A COMPLETAMENTO DELLITER TERAPEUTICO 4ERMINATA LA
PROCEDURA DI STADIAZIONE Ò STIMATO CHE CIRCA IL DEI PAZIENTI AFFETTI DA
MICROCITOMA SI PRESENTA CON MALATTIA LIMITATA ED IL CON MALATTIA ESTESA
!D OGNI MODO QUESTO SISTEMA DI STADIAZIONE Ò CERTAMENTE TROPPO SCHEMATICO
ED IMPLICA NELLA MALATTIA LIMITATA IL RAGGRUPPAMENTO DI CATEGORIE DI PAZIENTI A
PROGNOSI ASSAI DIVERSA )N ATTESA DI UNA NUOVA CLASSIlCAZIONE Ò BUONA NORMA
AFlANCARE ALLA DElNIZIONE DI MALATTIA LIMITATA O ESTESA LA CORRISPONDENTE
STADIAZIONE SECONDO IL SISTEMA 4.- 4ABELLE E
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 6!,' DEL CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
-ALATTIA LIMITATA STADIO 4.- ) o )))"
4UMORE LOCALIZZATO IN UN EMITORACE CON O SENZA INTERESSAMENTO LINFONODALE MEDIASTINICO EO
SOVRACLAVEARE E CON O SENZA VERSAMENTO PLEURICO OMOLATERALE INDIPENDENTEMENTE DALLA CITOLOGIA
-ALATTIA ESTESA STADIO 4.- )6
4UMORE DIFFUSO OLTRE I CONlNI CHE DElNISCONO LA MALATTIA LIMITATA
6!,' 6ETERANS !DMINISTRATION ,UNG 'ROUP
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6))) 0ROGNOSI
! #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE ) MEZZI TERAPEUTICI A NOSTRA
DISPOSIZIONE NON HANNO MODIlCATO LA PROGNOSI DEL .3#,# POICHÏ LA SO
PRAVVIVENZA A ANNI SI Ò ASSESTATA GLOBALMENTE DA ALMENO UN DECENNIO SUL
PER I CASI RADICALMENTE OPERATI E CIRCA PER I CASI INOPERABILI )
FATTORI PROGNOSTICI PIá IMPORTANTI PER I PAZIENTI CHE SI PRESENTANO CON MALATTIA
IN STADIO INIZIALE SONO LE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO E LA PRESENZA O AS
SENZA DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE STADIO ) )) ))) OPERABILE .EL .3#,#
AVANZATO STADIO ))) INOPERABILE E )6 I PRINCIPALI FATTORI PROGNOSTICI SONO IL
PERFORMANCE STATUS SECONDO L%#/' E IL CALO PONDERALE ,A PRESENZA DI
METASTASI OSSEE EO EPATICHE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI INIZIALE Ò CONSIDERATA
FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO ,A RISPOSTA COMPLETA AD UN TRATTAMENTO CHEMIO
TERAPICO CONTENENTE CISPLATINO Ò CONSIDERATO FATTORE PROGNOSTICO POSITIVO !L
lNE DI DETERMINARE IN MANIERA PIá APPROPRIATA LA PROGNOSI SONO IN CORSO UNA
SERIE DI STUDI CHE VALUTANO ALTRI PARAMETRI IN PAZIENTI CON NEOPLASIA RESECABILE
4RA QUESTI RICORDIAMO LA PLOIDIA E LINDICE DI ATTIVITË PROLIFERATIVA SEMBRA CHE
PAZIENTI CON CORREDO DIPLOIDE ABBIANO UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE MAGGIORE
RISPETTO A QUELLI CON CORREDO ANEUPLOIDE E L%'&2 I PAZIENTI POSITIVI PER
TALE RECETTORE SEMBRANO AVERE UNA SOPRAVVIVENZA MAGGIORE RISPETTO AI CASI
NEGATIVI ,%'&2 Ò AMPLIlCATO NEL DEI CARCINOMI NON MICROCITOMI ED
IL SUO PRODOTTO RISULTA IPERESPRESSO NELL DEI CARCINOMI SQUAMOCELLULARI
E NEL DEGLI ADENOCARCINOMI #ONSIDERANDO CHE LE CELLULE DEI CARCINOMI
POLMONARI NECESSITANO ANCHE DELL%'&2 PER POTER CRESCERE SONO IN CORSO
STUDI CLINICI CONTROLLATI CHE PREVEDONO LUSO DI INIBITORI SELETTIVI DI QUESTO
RECETTORE !NCHE LAUMENTATA ESPRESSIONE DI (%2 DOCUMENTATA NEL
DEGLI ADENOCARCINOMI Ò ASSOCIATA AD UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA !NALOGA
VALUTAZIONE PUÛ ESSERE FATTA PER IL RUOLO DEGLI ONCOGENI AD ESEMPIO LA
PRESENZA DI MUTAZIONI PUNTIFORMI DI K
RAS HA UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO SFA
VOREVOLE PER LE DELEZIONI CROMOSOMICHE E PER LANGIOGENESI !L MOMENTO
LUNICO MARCATORE GENICO CHE SI Ò DIMOSTRATO UTILE NELLAPPLICAZIONE CLINICA
Ò LONCOGENE K
RAS LE CUI MUTAZIONI SONO DOCUMENTABILI NEL
DEI CASI
CON PREVALENZA PER LADENOCARCINOMA !NALOGAMENTE IL RISCONTRO DI
ELEVATI LIVELLI DI P IN PAZIENTI CON .3#,# ALLO STADIO )
)) RESECATI IN MODO
COMPLETO SEMBRA CORRELATO CON UNA DIMINUITA SOPRAVVIVENZA 4UTTAVIA QUESTI
ULTIMI FATTORI PROGNOSTICI NECESSITANO DI STUDI PIá APPROFONDITI E CON PIá AMPIE
CASISTICHE PRIMA DI POTERE ESSERE IMPIEGATI PER SELEZIONARE SOGGETTI CANDIDATI
A TERAPIE DI CONSOLIDAMENTO E MANTENIMENTO
" #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE 3OLO IL
DEI PAZIENTI CON MICRO
CITOMA POLMONARE LIMITATO HA PROSPETTIVE DI GUARIGIONE CHE SONO PURTROPPO
PRATICAMENTE INESISTENTI PER IL MICROCITOMA ESTESO .EL 3#,# LIMITATO SI HA
UN TASSO DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO PIá ELEVATO E UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI
MESI RISPETTO AL 3#,# ESTESO IN CUI LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA SI AGGIRA
TRA I E GLI MESI 3ONO CONSIDERATI FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI LA MALATTIA
LIMITATA E UN BUON PERFORMANCE STATUS )NOLTRE LASSENZA DI INTERESSAMENTO
LINFONODALE NEL 3#,# LIMITATO E LASSENZA DI METASTASI EPATICHE E CEREBRALI
NEL #00# ESTESO RAPPRESENTANO ANCHESSI FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI 3ONO
CONSIDERATI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI IL CALO PONDERALE LA PROGRESSIONE
DELLA MALATTIA DURANTE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO E VALORI BASALI ELEVATI
DI ,$( E FOSFATASI ALCALINA
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)8 4ERAPIA
! #ARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE .EGLI ULTIMI ANNI VI Ò STATA
UNA EVOLUZIONE DELLE STRATEGIE TERAPEUTICHE NEL .3#,# E LINTRODUZIONE NELLA
PRATICA CLINICA DI NUOVI FARMACI ATTIVI )N PARTICOLARE LE TRE DIVERSE MODALITË
TERAPEUTICHE CHIRURGIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA VENGONO USATE SPESSO IN
COMBINAZIONE CON OBIETTIVO PRIMARIO IL MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA E
DELLA QUALITË DI VITA DEI PAZIENTI $I RECENTE SI Ò AGGIUNTO UN ULTERIORE APPROCCIO
TERAPEUTICO RAPPRESENTATO DAI NUOVI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
#HIRURGIA ,A TERAPIA CHIRURGICA Ò CERTAMENTE LA TERAPIA DI SCELTA PER I
PAZIENTI AFFETTI DA .3#,# IN STADIO INIZIALE DI MALATTIA .EGLI STADI ) E ))
GENERALMENTE Ò SEMPRE POSSIBILE LA RESEZIONE COMPLETA DELLA NEOPLASIA
0ER UNA ACCURATA STADIAZIONE CHIRURGICA E PATOLOGICA Ò NECESSARIA LA LIN
FOADENECTOMIA O UN CAMPIONAMENTO DELLE STAZIONI LINFATICHE CHE DRENANO
LA NEOPLASIA !L CONTRARIO SORGONO NUMEROSE CONTROVERSIE PER LO STADIO
)))! IN CASO DI 4 ANCHE SE IL TUMORE INVADE LOCALMENTE LE STRUTTURE
ADIACENTI UNA CHIRURGIA RADICALE Ò ANCORA POSSIBILE LA PRESENZA DI .
INVECE PONE IN DISCUSSIONE IL TRATTAMENTO AB INITIO PER LA PROGNOSI GRAVE
SOPRAVVIVENZA A ANNI )N TALI CASI PUR SE OPERABILI SAREBBE
OPPORTUNA UNA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE 'LI STADI )))"
)6 SONO
CONSIDERATI INOPERABILI % IMPORTANTE VALUTARE IN UN PAZIENTE CANDIDATO
ALLINTERVENTO LO STADIO DELLA MALATTIA LA RISERVA POLMONARE LE PATOLOGIE
CONCOMITANTI SOPRATTUTTO CARDIOVASCOLARI AL lNE DI INDIVIDUARE FATTORI DI
RISCHIO MAGGIORI CHE CONTROINDICHINO LA TERAPIA CHIRURGICA 5N INTERVENTO
RADICALE DOVREBBE SODDISFARE I SEGUENTI CRITERI A RESEZIONE CHE A GIUDIZIO
DEL CHIRURGO COMPRENDA TUTTO IL TUMORE VISIBILE B MARGINI DI RESEZIONE
MICROSCOPICAMENTE INDENNI C LINFONODI DELLE ZONE DI DRENAGGIO PRINCIPALI
MICROSCOPICAMENTE INDENNI DA MALATTIA
) TIPI DI INTERVENTO COMUNEMENTE ESEGUITI SONO LA PNEUMONECTOMIA LA
BILOBECTOMIA LA LOBECTOMIA E LA RESEZIONE SEGMENTARIA #ON IL TERMINE
hSLEEVE RESECTIONv SI INTENDE LA RESEZIONE SEGMENTARIA DI UN BRONCO PRIN
CIPALE CON RICOSTITUZIONE DELLA CONTINUITË TRACHEO
BRONCHIALE .EI CASI IN
CUI PATOLOGIE CARDIOPOLMONARI CONTROINDICHINO LA LOBECTOMIA E NEI PAZIENTI
CON PICCOLE LESIONI PERIFERICHE 4 . PUÛ ESSERE EFFETTUATA UNA SEGMEN
TECTOMIA ATIPICA hWEDGE RESECTIONv 3TUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI HANNO
DIMOSTRATO CHE LE RESEZIONI SUBLOBARI NEI TUMORI CLASSIlCATI COME P4 P.
SONO GRAVATE DA UNA ELEVATA FREQUENZA DI RECIDIVE LOCALI MENTRE LA MORTALITË
PERIOPERATORIA E LA FUNZIONALITË RESPIRATORIA A SEI MESI DALLINTERVENTO SONO
SOVRAPPONIBILI A QUELLE DELLA LOBECTOMIA ,A MORTALITË POST
OPERATORIA DI
QUESTI INTERVENTI Ò NETTAMENTE DIMINUITA NEGLI ULTIMI ANNI ASSESTANDOSI
INTORNO AL PER LA PNEUMONECTOMIA IL PER LA LOBECTOMIA E MENO
DELL PER LE RESEZIONI MINORI )N GENERALE CIRCA IL
DEI PAZIENTI
CHE SI RECA DAL CHIRURGO TORACICO RISULTA OPERABILE DOPO UNA VALUTAZIONE
CLINICA E RADIOLOGICA $I QUESTI CIRCA DUE TERZI POSSONO ESSERE RESECATI
MENTRE UN TERZO VIENE SOTTOPOSTO A SEMPLICE PRELIEVO DIAGNOSTICO
2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA CON INTENTI CURATIVI
O PALLIATIVI
A 2ADIOTERAPIA CURATIVA ) PAZIENTI CANDIDATI AD UN TRATTAMENTO CURATIVO
SONO QUELLI CON .3#,# LOCALIZZATO STADIO ) E )) MA NON SUSCETTIBILI
DI INTERVENTO CHIRURGICO PER PATOLOGIE CONCOMITANTI O QUELLI CON STADIO
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))) NON RESECABILE #OMUNQUE NEL ))) STADIO LA RADIOTERAPIA DEVE ESSERE
ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA IN UN PROGRAMMA DI TERAPIA COMBINATA
,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI DOPO RADIOTERAPIA A SCOPO CURATIVO
PER GLI STADI ) E )) NON OPERABILI PER PATOLOGIE CONCOMITANTI Ò DEL
INFERIORE A QUELLA OTTENIBILE CON LA SOLA CHIRURGIA !NCORA PIá
DELUDENTI SONO I RISULTATI NELLO STADIO ))) DOVE LA SOPRAVVIVENZA AL
PRIMO ANNO Ò DEL A ANNI DEL ,A DOSE OTTIMALE IN PRECEDENZA
ERA GENERALMENTE CONSIDERATA INTORNO AI 'Y TOTALI MA LA RELAZIONE
OSSERVATA TRA DOSE SOMMINISTRATA PROBABILITË DI CONTROLLO DEL TUMORE
E TOSSICITË IN STUDI RETROSPETTIVI E RANDOMIZZATI PROSPETTICI HA INDOTTO
A RITENERE TRATTAMENTO STANDARD LEROGAZIONE DI
'Y 5NALTRA
POSSIBILE INDICAZIONE ALLA RADIOTERAPIA CON INTENTO CURATIVO SONO LE
RECIDIVE INTRATORACICHE DOPO SOLA CHIRURGIA ,A SOPRAVVIVENZA A DUE
ANNI Ò DEL
ED Ò CORRELATA CON IL TEMPO ALLA RECIDIVA INTERVALLO
LIBERO DALLA CHIRURGIA ANNO LA SEDE BRONCHIALE LETË ANNI
LE CONDIZIONI GENERALI E LISTOLOGIA SQUAMOCELLULARE %FFETTI COLLATERALI
ACUTI DELLA RADIOTERAPIA COMPRENDONO ESOFAGITE BRONCHITE ED ERITEMA
CUTANEO %FFETTI TARDIVI DOPO
MESI DAL TERMINE DEL TRATTAMENTO
SONO LA POLMONITE POST
ATTINICA E LA SINDROME MIELOPATICA TRANSITORIA
SINDROME DI ,HERMITTE
!L lNE DI INCREMENTARE LA DOSE PER MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCALE DELLA
NEOPLASIA SONO STATE UTILIZZATE CON DISCRETO SUCCESSO NUOVE TECNICHE
QUALI LIPERFRAZIONAMENTO LIPERFRAZIONAMENTO ACCELERATO O LA RADIOTE
RAPIA IPERFRAZIONATA ACCELERATA CONTINUA CONTINUOS HYPERFRACTIONATED
ACCELERATED RADIATION THERAPY n #(!24 -EDIANTE UNA PIANIlCAZIONE
TRIDIMENSIONALE DEL TRATTAMENTO RADIANTE TECNICA $
#24 Ò POSSI
BILE UNA MAGGIORE DElNIZIONE DEI VOLUMI BERSAGLIO CON SALVAGUARDIA
DEGLI ORGANI CRITICI SENZA INCREMENTO DELLA TOSSICITË CON CONSEGUENTE
AUMENTO DELLA DOSE TOTALE SOMMINISTRATA ALLA NEOPLASIA ) POCHI STUDI
CLINICI DI FASE ))) lNORA EFFETTUATI HANNO RIPORTATO RISULTATI ESTREMA
MENTE INTERESSANTI EVIDENZIANDO LA POSSIBILITË DI INCREMENTARE LA DOSE
lNO A
'Y CON FRAZIONAMENTO CONVENZIONALE SENZA ACCRESCERE
IN MODO SIGNIlCATIVO LA TOSSICITË ) RISULTATI PRELIMINARI RIPORTANO
SOPRAVVIVENZE A DUE ANNI DEL
,INCREMENTO DELLA DOSE Ò POS
SIBILE ANCHE ATTRAVERSO LA TECNICA DI RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA
CHE POTREBBE ESSERE PARTICOLARMENTE UTILE NEI CASI DI PICCOLI TUMORI
INOPERABILI PER LA CONTEMPORANEA PRESENZA DI COMORBILITË ,UTILIZZO
DI QUESTA METODICA CON PIá AMPIE INDICAZIONI NECESSITA DI CONFERME
IN STUDI CLINICI RANDOMIZZATI ,A RADIOTERAPIA INTERNA BRACHITERAPIA
Ò UTILIZZATA PER MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCALE DEI TUMORI NON RESECABILI
O NON COMPLETAMENTE RESECATI )L PRINCIPIO SU CUI SI BASA Ò LUTILIZZO
DI ISOTOPI ARTIlCIALI COME SORGENTI RADIOATTIVE IN GRADO DI EROGARE
DOSI MAGGIORI
'Y DI QUELLE APPLICABILI CON LIRRADIAZIONE
ESTERNA E CON MINOR DANNO AI TESSUTI CIRCOSTANTI SANI ,IRRADIAZIONE
INTRAOPERATORIA Ò INDICATA IN CASI IN CUI UN TUMORE ILARE Ò STRETTAMENTE
ADESO ALLE PRINCIPALI STRUTTURE VASCOLARI O MEDIASTINICHE O IN CASO DI
TUMORE CHE INVADE LA PARETE TORACICA LA COLONNA VERTEBRALE PER CUI LA
RESEZIONE RADICALE NON Ò POSSIBILE #ONSISTE NELLIMPIANTARE NELLA SEDE
DEL TUMORE CAPSULE DI IODIO
CHE Ò UN EMETTITORE DI RAGGI GAMMA
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A BASSA ENERGIA ED A LUNGO TEMPO DI DIMEZZAMENTO GIORNI PER
CUI PUÛ ESSERE MANIPOLATO CON SICUREZZA ) RISULTATI OTTENUTI CONTROLLO
LOCALE NEL DEI TUMORI CM DI DIAMETRO SONO PARAGONABILI A
QUELLI CHIRURGICI E SUPERIORI A QUELLI RIPORTATI CON LA RADIOTERAPIA ESTERNA
PUR IN ASSENZA DI STUDI CLINICI CONTROLLATI
B 2ADIOTERAPIA PALLIATIVA ,A RADIOTERAPIA PALLIATIVA HA COME SCOPO
QUELLO DI CONTROLLARE LA SINTOMATOLOGIA CHE LA NEOPLASIA PRIMITIVA
EMOTTISI DOLORE SINDROME DI 0ANCOAST SINDROME MEDIASTINICA ECC
O LE METASTASI DOLORE DA METASTASI OSSEE LOCALIZZAZIONE INTRACRANICHE
ECC POSSONO DETERMINARE MIGLIORANDO COSÖ LA QUALITË DELLA VITA ,A
DOSE IMPIEGATA VARIA IN RELAZIONE ALLA SEDE DA IRRADIARE DA 'Y IN
SETTIMANA A
'Y IN n SETTIMANE .EGLI ULTIMI ANNI VI Ò STATA
LINTRODUZIONE NELLA PRATICA CLINICA DELLA RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA
CHE TROVA INDICAZIONE PERÛ IN ASSOCIAZIONE ALLIRRADIAZIONE PANENCE
FALICA NEL TRATTAMENTO PALLIATIVO DELLE METASTASI CEREBRALI IN GENERE
UNICHE
#HEMIOTERAPIA µ IL TRATTAMENTO GENERALMENTE UTILIZZATO NEGLI STADI AVAN
ZATI DEL .3#,# "EN QUATTRO META
ANALISI HANNO EVIDENZIATO UN VANTAGGIO
PICCOLO MA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO SETTIMANE IN SOPRAVVIVENZA
MEDIANA PER LA POLICHEMIOTERAPIA CONTENENTE CISPLATINO VERSO LA SOLA TERA
PIA DI SUPPORTO NELLA MALATTIA AVANZATA )NOLTRE STUDI CLINICI RANDOMIZZATI
HANNO DIMOSTRATO UN VANTAGGIO PER LA CHEMIOTERAPIA ANCHE IN TERMINI DI
QUALITË DI VITA CON UN BUON CONTROLLO DEI SINTOMI LEGATI AL TUMORE
A !GENTI SINGOLI 'LI AGENTI SINGOLI CHE PRIMA DEGLI ANNI HANNO
MOSTRATO IN MEDIA UNATTIVITË SUPERIORE AL SONO IFOSFAMIDE MI
TOMICINA # CISPLATINO VINDESINA E VINBLASTINA .ELLA 4ABELLA Ò
INDICATO IL RANGE DELLE PERCENTUALI DI RISPOSTE OSSERVATE NEI VARI STUDI
µ DA SPECIlCARE CHE PER I NUOVI FARMACI SI OSSERVANO PERCENTUALI TALORA
INFERIORI MA PIá ATTENDIBILI RISPETTO AL PASSATO PER IL MIGLIORAMENTO
DELLA METODOLOGIA APPLICATA
B #HEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE .EGLI ANNI LE ASSOCIAZIONI PIá
UTILIZZATE A DUE FARMACI SONO STATE IL 0% CISPLATINO ETOPOSIDE ED IL 06
CISPLATINO VINDESINA )N UNA REVISIONE DELLA LETTERATURA DI UNAMPIA
SERIE DI STUDI DI FASE )) Ò STATA EVIDENZIATA UNA PERCENTUALE DI RISPOSTA
DEL PER IL 06 E DEL PER IL 0% CON TOSSICITË LIMITATA !LLO
SCOPO DI CERCARE DI MIGLIORARE I RISULTATI OTTENUTI CON I REGIMI A DUE
FARMACI VI SONO STATI NUMEROSI STUDI DI FASE )) CHE HANNO AGGIUNTO UN
4ABELLA 0RINCIPALI FARMACI ATTIVI NEL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
!NNI 2/ !NNI 2/ !NNI 2/
#ICLOFOSFAMIDE #ISPLATINO 6INORELBINA
%TOPOSIDE #ARBOPLATINO 'EMCITABINA
-ITOMICINA # 4ENIPOSIDE 4OPOTECAN
$OXORUBICINA )FOSFAMIDE )RINOTECAN
-ETHOTREXATE %PIRUBICINA 0ACLITAXEL
,OMUSTINA 6INDESINA $OCETAXEL
2/ RISPOSTE OBIETTIVE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TERZO FARMACO ATTIVO OTTENENDO RISPOSTE PIá ELEVATE INTORNO AL
E SOPRAVVIVENZE MEDIANE INCORAGGIANTI .UMEROSI SONO STATI GLI STUDI
RANDOMIZZATI CHE HANNO CONFRONTATO GLI SCHEMI A DUE FARMACI CONTRO
I REGIMI A TRE SENZA MOSTRARE VANTAGGI STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVI IN
TERMINI DI RISPOSTE E SOPRAVVIVENZA A FAVORE DELLUNA O DELLALTRA ASSO
CIAZIONE 3OLO IN UNO STUDIO ITALIANO LE ASSOCIAZIONI A TRE FARMACI -60
MITOMICINA # VINDESINA CISPLATINO E -)0 MITOMICINA # IFOSFAMIDE
E CISPLATINO SI SONO DIMOSTRATI SUPERIORI AL 0% ,-60 HA DETERMINATO
DELLE RISPOSTE OBIETTIVE VARIABILI TRA IL ED IL IN MEDIA DEL
)L -)0 HA PRODOTTO ANCHESSO RISPOSTE TRA IL ED IL
IN MEDIA DEL
0ER QUANTO RIGUARDA IL DOSAGGIO PIá EFlCACE DEL
CISPLATINO SI RITIENE CHE NON VI SIANO DIFFERENZE IN TERMINI DI RISULTATI
PER DOSI UGUALI O SUPERIORI A MGM£ 0ER RIDURRE LA TOSSICITË RENALE E
RENDERE PIá PRATICA LA SOMMINISTRAZIONE IL CISPLATINO Ò STATO SOSTITUITO
IN SCHEMI CHEMIOTERAPICI DAL CARBOPLATINO LA CUI PRINCIPALE TOSSICITË Ò
EMATOLOGICA ,E ASSOCIAZIONI CHEMIOTERAPICHE PIá UTILIZZATE SONO STATE
IL #% CARBOPLATINO ETOPOSIDE CON IL
DI RISPOSTE IL #6 CARBO
PLATINO VINORELBINA CHE HA OTTENUTO RISULTATI CONTRADDITTORI CON RISPOSTE
TRA IL ED IL L)#% IFOSFAMIDE CARBOPLATINO ETOPOSIDE CON
RISPOSTE TRA IL ED IL 0UR SEMBRANDO ESSERCI PER IL CARBOPLATINO
UNA ATTIVITË INFERIORE COME AGENTE SINGOLO DUE STUDI RANDOMIZZATI HANNO
DIMOSTRATO UNA EQUIVALENZA TRA CISPLATINO E CARBOPLATINO IN SCHEMI DI
COMBINAZIONE ,A CHEMIOTERAPIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA ANCHE IN STADI PIá
PRECOCI DI MALATTIA NELLAMBITO DI UNA BEN DElNITA STRATEGIA TERAPEUTICA
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE O NEO
ADIUVANTE
C .UOVI FARMACI .EGLI ULTIMI ANNI NUMEROSI NUOVI FARMACI ATTIVI NEL
.3#,# SONO ENTRATI NELLA PRATICA CLINICA ,A VINORELBINA IN MONOCHE
MIOTERAPIA HA PRODOTTO IL
DI RISPOSTE OBIETTIVE ED UNA MODESTA
TOSSICITË ,ASSOCIAZIONE DI CISPLATINO E VINORELBINA HA DETERMINATO IL
DI RISPOSTE E COSA PIá IMPORTANTE SI Ò DIMOSTRATO SUPERIORE ANCHE
IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA ALLO SCHEMA 06 DI GENERAZIONE PRECEDENTE
%SSA PERÛ Ò STATA GRAVATA DA TOSSICITË EMATOLOGICA IMPORTANTE PERTAN
TO ALTRI STUDI HANNO MODIlCATO LA SCHEDULA CON INTENTO DI RIDURRE LA
TOSSICITË 'RAZIE ALLA SUA ELEVATA LIPOlLICITË LA VINORELBINA PUÛ ESSERE
ASSORBITA ANCHE PER VIA ORALE CON UNA BIODISPONIBILITË MEDIAMENTE
DEL PICCO DI CONCENTRAZIONE PLASMATICA RAGGIUNTO IN
ORE ED
EMIVITA TERMINALE SIMILE A QUELLA DEL FARMACO SOMMINISTRATO PER VIA
PARENTERALE ,A DOSE ORALE RACCOMANDATA Ò DI MGM£ NEI GIORNI
E SEGUITI DA MGM£ ALLA SETTIMANA 3INTOMI GASTROENTERICI QUALI
NAUSEA VOMITO DIARREA E STOMATITE POSSONO ESSERE PIá MARCATI CON LA
SOMMINISTRAZIONE ORALE DEL FARMACO MA CON IL VANTAGGIO DELLASSENZA
DI mEBITI E DOLORE NELLA SEDE DI INFUSIONE )N UNO STUDIO LA FORMULAZIO
NE ORALE DELLA VINORELBINA Ò STATA CONFRONTATA CON QUELLA ENDOVENOSA
IN PAZIENTI AFFETTI DA .3#,# AVANZATO 4ALE STUDIO SEPPUR DI FASE ))
RANDOMIZZATO HA MOSTRATO UNA RISPOSTA OBIETTIVA SIMILE CON LA STESSA
SOPRAVVIVENZA )L PACLITAXEL HA DETERMINATO IN MONOCHEMIOTERAPIA DAL
AL DI RISPOSTE )N ASSOCIAZIONE Ò STATO TESTATO SOPRATTUTTO CON
IL CISPLATINO E CON IL CARBOPLATINO #OL PRIMO REGIME SI Ò EVIDENZIATA
UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE IN MEDIA DEL
!NCHE LA ASSOCIAZIONE
78025,'(/32/021(
DI PACLITAXEL E CARBOPLATINO HA DETERMINATO RISULTATI INTERESSANTI MA
SOVRAPPONIBILI A QUELLI RIPORTATI CON ALTRI REGIMI EFlCACI %NTRAMBE LE
COMBINAZIONI SONO ANCORA OGGETTO DI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI ,A
GEMCITABINA IN MONOCHEMIOTERAPIA IN STUDI DI FASE )) HA PRODOTTO
RISPOSTE TRA IL ED IL .UMEROSI STUDI DI FASE )) HANNO RIPORTA
TO INTERESSANTI RISULTATI DELLASSOCIAZIONE DI GEMCITABINA E CISPLATINO
CON RISPOSTE TRA IL ED IL )N STUDI DI FASE ))) LASSOCIAZIONE
HA CONFERMATO LEFlCACIA CON PERCENTUALI DI RISPOSTA DEL
)N
PARTICOLARE UNO STUDIO ITALIANO HA EVIDENZIATO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI
RISPOSTE DI CISPLATINO PIá GEMCITABINA VERSO LO SCHEMA DI GENERAZIONE
PRECEDENTE -)0 4RA I NUOVI FARMACI RICORDIAMO ANCORA IL DOCETAXEL E
LIRINOTECAN ENTRAMBI CON CIRCA IL DI RISPOSTE OBIETTIVE IN MONO
CHEMIOTERAPIA )N PARTICOLARE IL DOCETAXEL IN MONOCHEMIOTERAPIA NEL
TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA HA DIMOSTRATO UN SIGNIlCATIVO PROLUNGA
MENTO DELLA SOPRAVVIVENZA RISPETTO ALLA MIGLIORE TERAPIA DI SUPPORTO
)L PEMETREXED MULTI
TARGET ANTIFOLATE -4! Ò UN NUOVO FARMACO
CHE HA RIPORTATO INTERESSANTI RISULTATI IN MONOCHEMIOTERAPIA RISPOSTE
OBIETTIVE DEL
ED IN COMBINAZIONE CON IL CISPLATINO RISPOSTE
OBIETTIVE DEL CON SCARSA TOSSICITË !LTRO FARMACO INTERESSANTE Ò
LOXALIPLATINO CHE HA DETERMINATO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE DEL
IN PAZIENTI NON PRETRATTATI
'LOBALMENTE LA POLICHEMIOTERAPIA CON COMBINAZIONI DI NUOVA GENE
RAZIONE DETERMINA SOPRAVVIVENZE MEDIANE SOVRAPPONIBILI PER I VARI
SCHEMI DI CIRCA
MESI )NFATTI UN RECENTE STUDIO RANDOMIZZATO
CONDOTTO DALL%#/' HA CONFRONTATO QUATTRO TRA GLI SCHEMI PIá UTILIZZATI
NEL MONDO COMPRENDENTI CISPLATINO O CARBOPLATINO UN FARMACO DI
NUOVA GENERAZIONE RANDOMIZZANDO OLTRE PAZIENTI ,A RISPOSTA
GLOBALE Ò STATA DEL LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI E LA
SOPRAVVIVENZA A E ANNI DEL E RISPETTIVAMENTE ,A SO
PRAVVIVENZA Ò STATA SUPERIORE NEI PAZIENTI CON PERFORMANCE STATUS d
RISPETTO AI PAZIENTI CON PERFORMANCE STATUS .ON SI SONO EVIDENZIATE
DIFFERENZE STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVE TRA I BRACCI DI TRATTAMENTO
.UOVE PROSPETTIVE DI CHEMIOTERAPIA SONO SCHEMI CHEMIOTERAPICI SENZA
CISPLATINO E NUOVI SCHEMI A TRE FARMACI .EL PRIMO CASO LO SCOPO Ò DI
DISPORRE DI UN TRATTAMENTO ATTIVO E POCO TOSSICO CHE POSSA DETERMINA
RE IN PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA CON PERFORMANCE STATUS UNA
BUONA QUALITË DI VITA 'LI SCHEMI PIá PROMETTENTI SONO COSTITUITI DALLE
ASSOCIAZIONI DI GEMCITABINA VINORELBINA GEMCITABINA PACLITAXEL E
GEMCITABINA DOCETAXEL .EL SECONDO CASO LO SCOPO Ò DI AVERE SCHEMI
PIá ATTIVI UTILIZZANDO PIá NUOVI FARMACI IN COMBINAZIONE ,A TOSSICITË
IN TALI CASI Ò MAGGIORE 4RA GLI SCHEMI PIá ATTIVI VI Ò LASSOCIAZIONE DI
CARBOPLATINO GEMCITABINA E PACLITAXEL
)N CONCLUSIONE OGGI DISPONIAMO DI UNA SERIE DI FARMACI ATTIVI CON
ALCUNE COMBINAZIONI CHEMIOTERAPICHE CHE DETERMINANO RISULTATI SO
VRAPPONIBILI IN TERMINI DI RISPOSTA E SOPRAVVIVENZA !TTUALMENTE NON
ESISTE NEL .3#,# UNO SCHEMA CHEMIOTERAPICO STANDARD MA PIá SCHEMI
CON UGUALE EFlCACIA
D 4ERAPIA DI SECONDA LINEA 5NELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI RICADE
DOPO UNA PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO )N MOLTI CASI SI TRATTA DI PAZIENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CON ANCORA UN BUON PERFORMANCE STATUS E SPESSO MOTIVATI A ESSERE
ULTERIORMENTE TRATTATI &ATTORI PROGNOSTICI CHE POSSONO ESSERE CONSI
DERATI PER UN TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA SONO LA RISPOSTA AL PRIMO
TRATTAMENTO E LISTOLOGIA 0ER QUANTO CONCERNE LA RISPOSTA AL PRIMO
TRATTAMENTO NON CI SONO DATI DElNITI MA Ò PROBABILE CHE VI SIANO
MIGLIORI PROBABILITË DI RISPOSTA AD UNA TERAPIA DI SALVATAGGIO IN CASO
DI PROGRESSIONE AVVENUTA DOPO MESI DAL PRECEDENTE TRATTAMENTO SO
PRATTUTTO SE A BASE DI CISPLATINO 0ER QUANTO CONCERNE LISTOTIPO SONO
STATE RIPORTATE RISPOSTE PIá FAVOREVOLI IN CASO DI ADENOCARCINOMA ,E
RISPOSTE AD UNA TERAPIA DI SALVATAGGIO SONO GENERALMENTE PIá BASSE
RISPETTO A QUELLE RIPORTATE CON UN TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA .ELLA
SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO Ò PROBABILE CHE LE COMBINAZIONI SIANO
MENO TOLLERATE RISPETTO ALLE MONOCHEMIOTERAPIE !L MOMENTO LUNICO
FARMACO CHE HA AVUTO LAPPROVAZIONE PER IL TRATTAMENTO DEL .3#,#
IN SECONDA LINEA Ò IL DOCETAXEL )NFATTI Ò STATO DIMOSTRATO IN DUE STUDI
RANDOMIZZATI DI FASE ))) CHE IL DOCETAXEL USATO IN MONOCHEMIOTERAPIA
Ò IN GRADO DI PROLUNGARE SIGNIlCATIVAMENTE LA SOPRAVVIVENZA DEI PA
ZIENTI CON MALATTIA AVANZATA TRATTATA IN SECONDA LINEA 2ECENTEMENTE
IL PEMETREXED IN UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO IN SECONDA LINEA DI
COMPARAZIONE CON IL DOCETAXEL HA MOSTRATO UNA PARI EFlCACIA MA UNA
NETTA MINORE TOSSICITË RISPETTO AL DOCETAXEL
3TRATEGIA TERAPEUTICA
A 3TADIO )n)) )N QUESTI STADI CHE RAPPRESENTANO IL ALLA DIAGNOSI
LA TERAPIA CHIRURGICA Ò IL TRATTAMENTO DI SCELTA ,A SOPRAVVIVENZA A
ANNI PER I PAZIENTI CON STADIO ) RADICALMENTE OPERATI Ò DEL lNO
AL IN CASO DI 4.- MENTRE Ò DEL NELLO STADIO )) )N
PRESENZA DI INTERESSAMENTO LINFONODALE LA RADIOTERAPIA POST
OPERATO
RIA PUR RIDUCENDO LE RECIDIVE LOCALI NON OFFRE VANTAGGI IN TERMINI DI
SOPRAVVIVENZA ,UTILIZZO DI UNA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE IN QUESTO
STADIO Ò TUTTORA OGGETTO DI STUDIO PER CUI LA SUA SOMMINISTRAZIONE Ò
INDICATA SOLO NELLAMBITO DI STUDI CLINICI CONTROLLATI 2ECENTEMENTE
SONO STATI PRESENTATI I RISULTATI lNALI DI UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO DI
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CON SCHEMI CONTENENTI CISPLATINO CHE HANNO
MOSTRATO UN VANTAGGIO DELLA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL A FAVORE
DELLA CHEMIOTERAPIA !NCHE SE SI TRATTA DI UNA PICCOLA PERCENTUALE IL
VANTAGGIO Ò STATO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO 3OLO UNA META
ANALISI
TRA LALTRO GIË PIANIlCATA DI TUTTI GLI STUDI RANDOMIZZATI DI CHEMIOTE
RAPIA ADIUVANTE POTRË DARE MAGGIORI INDICAZIONI 3TUDI CLINICI SONO
INVECE ATTUALMENTE IN CORSO PER DElNIRE IL RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA
NEOADIUVANTE PER
CICLI NEGLI STADI PRECOCI CON LESCLUSIONE DEGLI
STADI 4 . )!
B 3TADIO )))! ) PAZIENTI ALLO STADIO )))! CON COINVOLGIMENTO LINFO
NODALE )))!. MINIMO E INIZIALMENTE OPERABILI SONO CANDIDATI AD
UNA CHIRURGIA RADICALE PRECEDUTA DA UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPEUTICO
NEOADIUVANTE )NFATTI Ò STATA DIMOSTRATA UNA MIGLIORE SOPRAVVIVENZA
PER I PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE E CHIRURGIA RI
SPETTO A QUELLI TRATTATI CON LA SOLA CHIRURGIA .EI CASI CON STADIO )))!.
INIZIALMENTE INOPERABILI DIVERSI STUDI DI FASE )) CON CHEMIOTERAPIA
NEOADIUVANTE HANNO RIPORTATO DAL AL DI RISPOSTE OBIETTIVE CON
78025,'(/32/021(
IL DI RISPOSTE COMPLETE PATOLOGICHE PERCENTUALI DI RESECABILITË
VARIABILI TRA IL ED IL CON SOPRAVVIVENZA MEDIANA TRA E
MESI PER I PAZIENTI OPERATI RADICALMENTE 3ONO IN CORSO STUDI CLINICI
RANDOMIZZATI CHE VALUTANO IN PAZIENTI CON NEOPLASIA DIVENUTA RESECA
BILE DOPO CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE SE LA CHIRURGIA DETERMINA UN
REALE VANTAGGIO RISPETTO ALLA RADIOTERAPIA STANDARD ,ASSOCIAZIONE DI
RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIE NON HA MOSTRATO VANTAGGI
RISPETTO ALLA SOLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE
C 3TADIO )))" .ELLAMBITO DELLO STADIO )))" LINSIEME DEGLI STADI ))) RAP
PRESENTANO IL ALLA DIAGNOSI I PAZIENTI A PROGNOSI MIGLIORE VANNO
DISTINTI DA QUELLI A CATTIVA PROGNOSI PRESENZA DI VERSAMENTO PLEURICO
EO LINFONODI SOVRACLAVEARI .EL PRIMO CASO IL TRATTAMENTO DI SCELTA
Ò RAPPRESENTATO DALLA COMBINAZIONE DI RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA
)NFATTI DIVERSI STUDI CLINICI E UNA METANALISI HA DIMOSTRATO LA SUPERIO
RITË IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA DEL TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIO
RADIOTERAPICO RISPETTO ALLA SOLA RADIOTERAPIA 6I SONO DIVERSE MODALITË
DI COMBINAZIONE CHEMIOTERAPIA SEGUITA DA RADIOTERAPIA RADIOTERAPIA
PIá MONOCHEMIOTERAPIA CONCOMITANTE A SCOPO RADIOSENSIBILIZZANTE RA
DIOTERAPIA PIá POLICHEMIOTERAPIA CONCOMITANTE !D OGGI IL TRATTAMENTO
COMBINATO CHEMIO RADIOTERAPICO SI Ò MOSTRATO SUPERIORE IN TERMINI DI
EFlCACIA ANCHE SE PIá TOSSICO ) PAZIENTI )))" A PROGNOSI SFAVOREVOLE
INVECE SONO SOLITAMENTE ASSOCIATI AI PAZIENTI CON STADIO )6 CIRCA
DEI CASI ALLA DIAGNOSI E SEGUONO LO STESSO ITER TERAPEUTICO
D 3TADIO )6 .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL TRATTAMENTO PRIMARIO Ò LA
CHEMIOTERAPIA TRANNE IN ALCUNI CASI SELEZIONATI QUANDO Ò PRESENTE UNA
METASTASI UNICA AD ESEMPIO CEREBRALE DOVE PUÛ ESSERE ATTUATO UN
TRATTAMENTO CHIRURGICO RADICALE SIA SUL PRIMITIVO CHE SULLA METASTASI
'ENERALMENTE IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO Ò RISERVATO AI PAZIENTI
IN BUONE CONDIZIONI GENERALI CON PERFORMANCE STATUS d OPPURE
IN PARTICOLARI CASI SELEZIONATI LOBIETTIVO PRIMARIO ESSENDO QUELLO DI
MIGLIORARE LA SOPRAVVIVENZA E LA QUALITË DI VITA MEDIANTE CONTROLLO DEI
SINTOMI .EI PAZIENTI CHE DOPO CICLI DI CHEMIOTERAPIA OTTENGONO
UNA RISPOSTA OBIETTIVA PUÛ ESSERE UTILE CONTINUARE LA TERAPIA lNO AD UN
MASSIMO DI CICLI 3CHEMI CHEMIOTERAPICI A BASE DI CISPLATINO DOVREB
BERO ESSERE PREFERITI IN PRIMA LINEA )NFATTI RECENTI STUDI RANDOMIZZATI
HANNO MOSTRATO UN TREND DI VANTAGGIO A FAVORE DI SCHEMI CONTENENTI
PLATINO RISPETTO A COMBINAZIONI SENZA PLATINO 3CHEMI SENZA PLATINO
O LA MONOCHEMIOTERAPIA DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI PER PAZIENTI
CON CONDIZIONI GENERALI NON OTTIMALI NEI QUALI SI TEME UNA TOSSICITË
GRAVE )N ASSENZA DI UN TRATTAMENTO STANDARD SICURAMENTE SUPERIORE
AGLI ALTRI LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO O CARBOPLATINO CON UNA DELLE
NUOVE MOLECOLE Ò DIVENTATO LO SCHEMA DI RIFERIMENTO .ELLA SCELTA
DELLO SCHEMA TERAPEUTICO A PARITË DI EFlCACIA DOVREBBERO ESSERE PRESI
IN CONSIDERAZIONE LENTITË DEGLI EFFETTI COLLATERALI PREVISTI LA FACILITË DI
SOMMINISTRAZIONE ED IL COSTO DEI FARMACI !L MOMENTO ANCHE SE I DATI
NON SONO DElNITIVI NON Ò STATO EVIDENZIATO ALCUN SICURO VANTAGGIO PER
GLI SCHEMI A TRE FARMACI .ONOSTANTE I RISULTATI OTTENUTI NEGLI ULTIMI
ANNI POSSIAMO DIRE CHE ATTUALMENTE LA CHEMIOTERAPIA HA RAGGIUNTO UN
PLATEAU NEL TRATTAMENTO DEL .3#,# IN FASE AVANZATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ERAPIA DELLE COMPLICANZE .UMEROSE COMPLICAZIONI CHE SI ACCOMPAGNA
NO AL .3#,# RICHIEDONO UN TRATTAMENTO DI URGENZA 4RA LE PIá FREQUENTI
Ò LA SINDROME MEDIASTINICA OSTRUZIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE CHE
VIENE TRATTATA CON RADIOTERAPIA 'YDIE PER
GIORNI ASSOCIATA AD
OPPORTUNA TERAPIA CORTISONICA DIURETICA ED OSSIGENOTERAPIA !NALOGAMENTE
LA SINDROME DI 0ANCOAST RICHIEDE UN TRATTAMENTO RADIOTERAPICO ASSOCIATO
A TERAPIA MEDICA ,A COMPARSA DI SINTOMATOLOGIA NEUROLOGICA IMPROVVISA
Ò SPESSO COLLEGATA ALLA PRESENZA DI METASTASI CEREBRALI CHE IL PIá DELLE
VOLTE SONO MULTIPLE E RICHIEDONO UN TRATTAMENTO RADIANTE PALLIATIVO IN
ASSOCIAZIONE A TERAPIA ANTIEDEMIGENA CON CORTISONICI E DIURETICI COMPRESI
QUELLI OSMOTICI 0ARTICOLARMENTE FREQUENTE Ò LA PRESENZA DI VERSAMENTO
PLEURICO CHE SPESSO UNA VOLTA DRENATO TENDE A RECIDIVARE )N TAL CASO Ò
INDICATA LA PLEURODESI UTILIZZANDO FARMACI ANTINEOPLASTICI COME BLEOMICINA
INTERFERONE INTERLEUKINA O IL TALCO INTRAPLEURICO 0Iá RARO Ò IL VERSAMENTO
PERICARDICO IL CUI TRATTAMENTO Ò BASATO SUL DRENAGGIO SEMPLICE O SEGUITO
DALLA SCLEROSI DEL PERICARDIO O DALLA CREAZIONE DI UNA lNESTRA PLEURO
PE
RICARDICA PER IL DRENAGGIO CONTINUO
4ERAPIA DELLANZIANO )L CARCINOMA DEL POLMONE INSORGE NEL DEI CASI
IN PAZIENTI CON PIá DI ANNI E NEL
IN PAZIENTI ULTRASETTANTENNI
#ON LAUMENTO DELLA VITA MEDIA E QUINDI CON LAUMENTO DELLA POPO
LAZIONE ANZIANA TALE PROBLEMATICA ASSUME SEMPRE PIá IMPORTANZA 'LI
ANZIANI IN GENERE SONO ESCLUSI DAGLI STUDI CLINICI ED ANCHE NELLA PRATICA
CLINICA DIFlCILMENTE VENGONO CONSIDERATI ELEGGIBILI PER TRATTAMENTI CHE
MIOTERAPICI AGGRESSIVI CONTENENTE CISPLATINO %SSI PRESENTANO IN GENERE
UNA MINORE TOLLERABILITË AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO CHE PUÛ ESSERE
SPIEGATA DALLA PROGRESSIVA RIDUZIONE FUNZIONALE DORGANO RIDOTTA RISERVA
MIDOLLARE RIDUZIONE DELLA FUNZIONALITË RENALE EPATICA CARDIACA E DALLA
PRESENZA DI PATOLOGIE CONCOMITANTI PER LO PIá CARDIOVASCOLARI µ UTILE
COMUNQUE VALUTARE NON TANTO LETË CRONOLOGICA QUANTO LETË BIOLOGICA AL
lNE DI EFFETTUARE UN TRATTAMENTO ADEGUATO )N GENERE LITER TERAPEUTICO Ò LO
STESSO CHIRURGIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA UTILIZZATO NEI PAZIENTI PIá
GIOVANI SE LETË BIOLOGICA LO CONSENTE 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHEMIOTE
RAPIA ALCUNI AUTORI IN UNO STUDIO RETROSPETTIVO HANNO ANALIZZATO I DATI DI
PAZIENTI AFFETTI DA .3#,# AVANZATO RISCONTRANDO CHE CON LAUMENTO
DELLETË DEI PAZIENTI AUMENTAVA IL NUMERO DELLE MORTI PRECOCI LEGATI ALLA
CHEMIOTERAPIA CON CISPLATINO µ STATO PERTANTO SUGGERITO DI USARE MOLTA
CAUTELA NEL TRATTARE CON SCHEMI CONTENENTI CISPLATINO I PAZIENTI DI ETË
ANNI 6ECCHI FARMACI IN MONOCHEMIOTERAPIA O IN ASSOCIAZIONE HANNO DE
TERMINATO RISULTATI INSODDISFACENTI ,A VINORELBINA E LA GEMCITABINA HANNO
DIMOSTRATO UN BUON PROlLO DI TOLLERABILITË )N UNO STUDIO RANDOMIZZATO
DENOMINATO %LDERLY ,UNG CANCER 6INORELBINE )TALIAN 3TUDY %,6)3 CHE
HA CONFRONTATO LA VINORELBINA IN MONOCHEMIOTERAPIA VERSO LA SOLA TERAPIA
DI SUPPORTO IN PAZIENTI CON ETË ANNI AFFETTI DA .3#,# STADIO )))"
)6
Ò STATO RIPORTATO UN VANTAGGIO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI
SOPRAVVIVENZA E DI QUALITË DELLA VITA PER IL GRUPPO TRATTATO CON VINORELBINA
2ECENTEMENTE LO STESSO GRUPPO HA CONDOTTO UN NUOVO STUDIO RANDOMIZZATO
DENOMINATO -ULTICENTER )TALIAN ,UNG CANCER %LDERLY 3TUDY -),%3 IN
CUI LA COMBINAZIONE DI GEMCITABINA E VINORELBINA Ò STATA CONFRONTATA CON
I DUE FARMACI SOMMINISTRATI SINGOLARMENTE ,O STUDIO HA RANDOMIZZATO
78025,'(/32/021(
OLTRE PAZIENTI ANZIANI SENZA RIPORTARE ALCUNA DIFFERENZA STATISTICAMENTE
SIGNIlCATIVA IN TERMINI DI RISPOSTE OBIETTIVE PROGRESSIONE LIBERA DA MALAT
TIA QUALITË DI VITA E SOPRAVVIVENZA GLOBALE TRA LA MONOCHEMIOTERAPIA E LA
POLICHEMIOTERAPIA 0ERTANTO AL MOMENTO LA MONOCHEMIOTERAPIA RIMANE LO
STANDARD DI TRATTAMENTO PER I PAZIENTI ANZIANI AFFETTI DA .3#,# AVANZATO
,A SCELTA DEL SINGOLO FARMACO DOVREBBE ESSERE EFFETTUATA TENENDO CONTO
DEL PROlLO DI TOSSICITË DELLA FARMACOCINETICA DELLA FUNZIONALITË DORGANO
DEL PAZIENTE E DELLE COMORBILITË
4ERAPIA IN PAZIENTI CON PERFORMANCE STATUS ,A CHEMIOTERAPIA CON
SCHEMI CONTENENTI CISPLATINO RESTA IL TRATTAMENTO DI SCELTA NEI PAZIENTI CON
.3#,# AVANZATO MA PREFERIBILMENTE CON UN 03 d 0ER I PAZIENTI CON
03 NON CÒ UN CONSENSO GENERALE SUL TRATTAMENTO PIá APPROPRIATO !L
MOMENTO NON CI SONO STUDI PROSPETTICI SPECIlCAMENTE DISEGNATI PER TALI
PAZIENTI ,A MAGGIOR PARTE DEI DATI OGGI DISPONIBILI DERIVANO DA ANALISI
RETROSPETTIVE DI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI IN CUI VENIVANO ARRUOLATI PA
ZIENTI CON 03 d ,A PERCENTUALE DI QUESTO GRUPPO DI PAZIENTI CHE VIENE
ARRUOLATA IN TALI STUDI Ò DI CIRCA IL NETTAMENTE INFERIORE RISPETTO ALLA
PERCENTUALE CHE SI INCONTRA NELLA PRATICA CLINICA )N PARTICOLARE Ò STATO
INTERROTTO LARRUOLAMENTO DI PAZIENTI CON 03 NELLO STUDIO %#/'
CHE CONFRONTAVA SCHEMI TRA I PIá UTILIZZATI NELLA PRATICA CLINICA PER UNA
MAGGIORE TOSSICITË RISCONTRATA NEI PRIMI PAZIENTI CON BASSO 03 ARRUOLATI
#IÛ Ò CONFERMATO DA DATI RETROSPETTIVI DI ALTRI STUDI CLINICI !TTUALMENTE IN
QUESTI PAZIENTI LA MONOCHEMIOTERAPIA SEMBRA ESSERE LOPZIONE TERAPEUTICA
PIá RAGIONEVOLE
4ERAPIA MOLECOLARE ,A CONOSCENZA SEMPRE PIá APPROFONDITA DEI MEC
CANISMI MOLECOLARI ALLA BASE DELLE NEOPLASIE POLMONARI HA CONSENTITO DI
SVILUPPARE NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI ) BERSAGLI MOLECOLARI OGGETTO DI
STUDIO SONO NUMEROSI QUELLI IN FASE PIá AVANZATA NELLA RICERCA CLINICA
SONO RAPPRESENTATI DAI MODULATORI DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE DAGLI
AGENTI ANTIANGIOGENETICI E DALLA TERAPIA GENICA ,A 4ABELLA RIASSUME
I PRINCIPALI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE E LO STADIO DI SVILUPPO CLINICO
PER IL TRATTAMENTO DEL .3#,#
A -ODULATORI DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE ,ASSE FATTORE DI CRESCITA
RECETTORE PUÛ GIOCARE UN RUOLO IMPORTANTE NELLA DEREGOLAZIONE DELLA
CRESCITA ASSOCIATA AL TUMORE POLMONARE IN PARTICOLARE PER QUANTO RIGUAR
DA UNALTERATA ESPRESSIONE DI %'&2 E DI (%2 :$ GElTINIB E
/3)
ERLOTINIB INIBISCONO SELETTIVAMENTE LATTIVITË TIROSINCHINASICA
DI %'&2 )L LORO EFFETTO ANTIPROLIFERATIVO Ò ESCLUSIVAMENTE CITOSTATICO
E SONO SOMMINISTRATI ORALMENTE !MPI STUDI DI FASE )) HANNO RIPORTA
TO COME AGENTI SINGOLI INTERESSANTI RISULTATI IN PAZIENTI PESANTEMENTE
PRETRATTATI 3FORTUNATAMENTE GLI STUDI RANDOMIZZATI IN PRIMA LINEA DI
TRATTAMENTO CON GElTINIB E ERLOTINIB IN COMBINAZIONE CON SCHEMI
CHEMIOTERAPICI A BASE DI PLATINO NON HANNO RIPORTATO ALCUN VANTAGGIO
PER LASSOCIAZIONE CON IL FARMACO A BERSAGLIO MOLECOLARE !NCHE CON
IL TRASTUZUMAB SONO STATI CONDOTTI STUDI CLINICI DI FASE )) E ))) SIA COME
AGENTE SINGOLO CHE IN COMBINAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA RIPORTANDO IN
QUESTULTIMO CASO RISULTATI NEGATIVI
B )NIBITORI DELLA CICLOOSSIGENASI
#/8
,E #/8 SONO GLI ENZIMI
RESPONSABILI DELLA CONVERSIONE DELLACIDO ARACHIDONICO IN PROSTAGLAN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA &ARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE
CELLULE
&ARMACO &ASE DI STUDIO #OMMENTI
)NIBITORI DEL RECETTORE DELL%'&
)NIBITORI DELLA TIROSINCHINASI
:$ )RESSA ))) #4 .EGATIVO
/3) 4ARCEVA ))) #4 )N CORSO
!NTICORPI MONOCLONALI
# #ETUXIMAB )) #4 )N CORSO
!NTICORPI MONOCLONALI ANTI
(%2
4RASTUZUMAB (ERCEPTIN )) .EGATIVO
)NIBITORI DELLA FARNESILTRANSFERASI
2 :ARNESTRA )) .ESSUNA RISPOSTA
3#( )) #4 )N CORSO
)NIBITORI DELLA --0
-ARIMASTAT ))) #4 .EGATIVO
0RINOMASTAT !' ))) #4 .EGATIVO
)NIBITORI DELLANGIOGENESI
.EOVASTAT !% ))) #4 )N CORSO
"-3 ))) #4 )N CORSO
,9 ))2 #4 )N CORSO
2HU-AB
6%'& ))) #4 )N CORSO
4ALIDOMIDE ))) #4 )N CORSO
:$ ))2 )N CORSO
/LIGONUCLEOTIDI ANTISENSO
)3)3 ))) #4 )N CORSO
,9 !FlNITAK ))) #4 )N CORSO
)NIBITORI DELLE CICLOOSSIGENASI
2OFECOXIB ))) #4 )N CORSO
#ELECOXIB )) )N CORSO
)NIBITORI DELLE LIPOOSSIGENASI
,9 ))2 #4 )N CORSO
:ILUTIN ))2 #4 )N CORSO
%'& EPIDERMAL GROWTH FACTOR #4 CHEMIOTERAPIA --0 METALLOPROTEINASI ))2 FASE ))
RANDOMIZZATO
DINE %SISTONO ALMENO ISOFORME DI #/8 #/8
COSTITUTIVAMENTE
ESPRESSA IN NUMEROSI TESSUTI UMANI E #/8
NON COSTITUTIVAMENTE
ESPRESSA MA FREQUENTEMENTE INDOTTA DA MITOGENI CITOCHINE CARCINO
GENI E FATTORI DI CRESCITA ,A #/8
SVOLGE UN RUOLO DI RILIEVO NELLA
TUMORIGENESI MEDIANTE LA STIMOLAZIONE DELLANGIOGENESI LINIBIZIONE
DELLAPOPTOSI E DELLA SORVEGLIANZA IMMUNITARIA %SSA Ò IPERESPRESSA IN
VARI TUMORI UMANI TRA CUI IL .3#,# )N NUMEROSI STUDI PRECLINICI LINI
BIZIONE DI #/8
HA PRODOTTO UNA RIDUZIONE DELLA CRESCITA TUMORALE
SIA IN VIVO CHE IN VITRO !TTUALMENTE SONO IN USO NELLA PRATICA CLINICA
DUE ANTI
#/8
CELECOXIB E ROFECOXIB 1UESTI FARMACI SONO UTILIZZATI
COME ANTIDOLORIlCI ED ANTIINlAMMATORI AVENDO DIMOSTRATO IN STUDI
78025,'(/32/021(
RANDOMIZZATI IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE UNA RIDOTTA TOSSICITË
GASTRICA RISPETTO AGLI ANTIINlAMMATORI CLASSICI )N STUDI DI FASE )) NEL
TRATTAMENTO DEL .3#,# LA SOMMINISTRAZIONE DI QUESTI FARMACI HA PRO
DOTTO INTERESSANTI RISULTATI µ IN CORSO UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO
DI FASE ))) IN CUI SI VALUTA LAGGIUNTA DEL ROFECOXIB ALLA COMBINAZIONE
CISPLATINO GEMCITABINA STUDIO '%#/
C !GENTI ANTIANGIOGENETICI ,ANGIOGENESI Ò UN PROCESSO ESSENZIALE
PER LA CRESCITA TUMORALE E LINSORGENZA DI METASTASI 3ONO OGGETTO DI
STUDIO NEL .3#,# AVANZATO IL MARIMASTAT E IL "!9
INIBITORI
DELLE METALLOPROTEINASI CON AZIONE ANTIMETASTATICA E ANTIANGIOGENETICA
0URTROPPO NONOSTANTE I BUONI RISULTATI RIPORTATI NEGLI STUDI PRECLINICI
TUTTI GLI STUDI RANDOMIZZATI NON HANNO RIPORTATO ALCUN BENElCIO RISPETTO
AD UN TRATTAMENTO CON LA SOLA CHEMIOTERAPIA
D 4ERAPIE GENICHE !LTERAZIONI DI P SONO PRESENTI IN CIRCA IL DI
PAZIENTI CON .3#,# )L RISPRISTINO DELLA NORMALE FUNZIONE DEL GENE
P MEDIANTE VETTORI RETROVIRALI O ADENOVIRALI RICOMBINANTI POTREBBE
ARRESTARE LA PROGRESSIONE DELLE LESIONI PREMALIGNE O RENDERE LA NEOPLASIA
MAGGIORMENTE RADIOSENSIBILE !L MOMENTO QUESTO TIPO DI TERAPIA Ò
RISERVATA ALLE NEOPLASIE LOCALIZZATE E SOLO IN FUTURO QUANDO LE TECNICHE
SARANNO ULTERIORMENTE AFlNATE SI POTREBBERO IPOTIZZARE DI ESTENDERLO
AL TRATTAMENTO DI NEOPLASIE PIá AVANZATE
" #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE )L MICROCITOMA POLMONARE Ò UNA
NEOPLASIA MOLTO AGGRESSIVA E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI NON TRATTA
TI Ò DI SETTIMANE SE LA MALATTIA Ò LIMITATA DI SOLO SETTIMANE SE LA MALATTIA
Ò ESTESA 3OLO IL
DEI PAZIENTI CON MICROCITOMA LIMITATO SOPRAVVIVE A
ANNI NONOSTANTE LA NEOPLASIA SIA PARTICOLARMENTE CHEMIO E RADIOSENSIBILE
#HIRURGIA )L CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE Ò CONSIDERATO UNA
MALATTIA SISTEMICA GIË ALLA DIAGNOSI ANCHE SE IN STADIO LIMITATO 0ER TALE
MOTIVO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO NON Ò LA TERAPIA DELEZIONE ANCHE NELLE
FORME INIZIALMENTE OPERABILI .EGLI ANNI E NEGLI 3TATI 5NITI ALCUNI
STUDI HANNO RIPORTATO RISULTATI DELUDENTI IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA NEI
PAZIENTI SOTTOPOSTI ALLA SOLA CHIRURGIA LA QUALE NEGLI ANNI Ò STATA
ABBANDONATA PER ESSERE POI RIPROPOSTA NEGLI ULTIMI ANNI NELLAMBITO DI
STUDI CLINICI CHE SI AVVALEVANO DI UNA STRATEGIA TERAPEUTICA COMBINATA
COMPRENDENTE LA CHEMIOTERAPIA E LA RADIOTERAPIA #ONSIDERATI I RISULTATI
CONTRADDITTORI DI QUESTI STUDI AL MOMENTO NON VI SONO INDICAZIONI AL TRAT
TAMENTO CHIRURGICO IN TALE NEOPLASIA TRANNE CHE NEGLI STADI 4
4.-
CON CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
2ADIOTERAPIA )L MICROCITOMA POLMONARE Ò ALTAMENTE RADIOSENSIBILE ,A
RADIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE A SCOPO CURATIVO NELLE FORME LIMITATE IN
ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA PROlLATTICA DELLENCEFALO
TROVA INDICAZIONE IN PAZIENTI CON MICROCITOMA LIMITATO IN REMISSIONE COM
PLETA DOPO CHEMIO
RADIOTERAPIA !L lNE DI MIGLIORARE I RISULTATI OTTENUTI LA
CHEMIOTERAPIA E LA RADIOTERAPIA SONO STATE ASSOCIATE NELLA MALATTIA LIMITATA
IN VARIE STRATEGIE TERAPIA CONCOMITANTE VENGONO SOMMINISTRATE SIMULTA
NEAMENTE ALTERNATA LA RADIOTERAPIA Ò SOMMINISTRATA TRA UN CICLO E LALTRO
DI CHEMIOTERAPIA SEQUENZIALE CHEMIOTERAPIA SEGUITA DA RADIOTERAPIA
!D OGGI NON ABBIAMO INDICAZIONI CERTE SULLA STRATEGIA DI COMBINAZIONE
OTTIMALE ANCHE SE LA TERAPIA CONCOMITANTE SEMBRA DETERMINARE UN VANTAGGIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA MA CON MAGGIORE TOSSICITË .EL MICROCITOMA
ESTESO LA RADIOTERAPIA TORACICA SOMMINISTRATA DOPO LA CHEMIOTERAPIA RIDUCE
LA FREQUENZA DI RIPRESA LOCALE DI MALATTIA MA NON INCIDE SULLA SOPRAVVI
VENZA $IVERSI STUDI RANDOMIZZATI TRA CHEMIOTERAPIA IN ASSOCIAZIONE ALLA
RADIOTERAPIA E LA SOLA CHEMIOTERAPIA NON HANNO MOSTRATO ALCUN VANTAGGIO
IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA PER LASSOCIAZIONE TERAPEUTICA 0ERTANTO ATTUAL
MENTE NON Ò RICONOSCIUTO ALCUN RUOLO DELLA RADIOTERAPIA NEL MICROCITOMA
ESTESO OLTRE QUELLO PALLIATIVO
#HEMIOTERAPIA )L MICROCITOMA POLMONARE PER LALTO INDICE DI PROLIFE
RAZIONE CELLULARE Ò UNA NEOPLASIA PARTICOLARMENTE CHEMIOSENSIBILE PER
CUI LA CHEMIOTERAPIA RIVESTE UN RUOLO PRIMARIO CHE NEL TEMPO SI Ò SEMPRE
PIá CONSOLIDATO 5NA SERIE DI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE LA POLICHEMIOTE
RAPIA Ò SUPERIORE ALLA MONOCHEMIOTERAPIA IN TERMINI DI RISPOSTE OBIETTIVE
E SOPRAVVIVENZA SIA NELLA MALATTIA LIMITATA CHE IN QUELLA ESTESA .EGLI
ULTIMI ANNI UNA SERIE DI NUOVI FARMACI QUALI VINORELBINA GEMCITABINA
TAXOLO TAXOTERE TOPOTECAN SI SONO DIMOSTRATI ATTIVI IN TALE NEOPLASIA ,A
4ABELLA RIPORTA LATTIVITË DEI SINGOLI FARMACI ,A POLICHEMIOTERAPIA
DEL MICROCITOMA LIMITATO ED ESTESO HA DETERMINATO L
CIRCA
DI REMISSIONI COMPLETE ED IL
CIRCA
DI REMISSIONI COM
PLETE DI RISPOSTE OBIETTIVE RISPETTIVAMENTE .ELLARCO DEGLI ANNI DIVERSI
SCHEMI POLICHEMIOTERAPICI SI SONO RIVELATI ATTIVI MA NESSUNO DI ESSI PUÛ
ESSERE CONSIDERATO STANDARD ,A CICLOFOSFAMIDE E LA DOXORUBICINA ASSO
CIATE CON LA VINCRISTINA #!6 O CON LETOPOSIDE #!% O CON ENTRAMBI
#!6% SONO SPESSO USATI CON RISULTATI PRESSOCCHÒ EQUIVALENTI ,IMPIE
GO DEL CISPLATINO O DEL CARBOPLATINO IN ASSOCIAZIONE CON LETOPOSIDE HA
FORNITO LA POSSIBILITË DI UTILIZZARE ULTERIORI SCHEMI ANALOGAMENTE ATTIVI
4ALE COMBINAZIONE Ò CONSIDERATA A TUTTOGGI SIA NEGLI 3TATI 5NITI CHE IN
DIVERSI PAESI EUROPEI LO SCHEMA DI RIFERIMENTO NELLA TERAPIA DEL MICROCI
TOMA )NFATTI UN VANTAGGIO DI QUESTA COMBINAZIONE Ò LA POSSIBILITË PER
LA BASSA INCIDENZA DI MUCOSITI E DI TOSSICITË MIDOLLARE E POLMONARE DI UN
SUO UTILIZZO NELLAMBITO DI STRATEGIE INTEGRATE IN ASSOCIAZIONE ALLA RADIO
TERAPIA 4RA I REGIMI CON NUOVI FARMACI Ò DA SEGNALARE LASSOCIAZIONE DI
CARBOPLATINO E VINORELBINA E DI CISPLATINO E GEMCITABINA 2ECENTEMENTE IL
*APAN #LINICAL /NCOLOGY 'ROUP HA OTTENUTO IN UNO STUDIO RANDOMIZZATO
CHE HA CONFRONTATO LA COMBINAZIONE DI CISPLATINO ED ETOPOSIDE CON QUELLA
DI CISPLATINO E IRINOTECAN NELLA MALATTIA ESTESA UN MIGLIORAMENTO IN FAVORE
4ABELLA 0RINCIPALI FARMACI ATTIVI NEL MICROCITOMA POLMONARE
!NNI 2/ !NNI 2/ !NNI 2/
#ICLOFOSFAMIDE
#ISPLATINO 6INORELBINA
%TOPOSIDE
#ARBOPLATINO
'EMCITABINA
$OXORUBICINA 4ENIPOSIDE
4OPOTECAN
-ETHOTREXATE )FOSFAMIDE
)RINOTECAN
6INCRISTINA %PIRUBICINA
0ACLITAXEL
,OMUSTINA
6INDESINA
$OCETAXEL
2/ RISPOSTE OBIETTIVE
78025,'(/32/021(
DI QUESTULTIMA SIA IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA MEDIANA MESI VS
MESI CHE DI SOPRAVVIVENZA A DUE ANNI VS !TTUALMENTE
SONO IN CORSO AMPI STUDI RANDOMIZZATI DI CONFERMA DI QUESTI RISULTATI SIA
NEGLI 3TATI 5NITI CHE IN %UROPA PRIMA DI CONSIDERARE TALE TRATTAMENTO COME
STANDARD .EGLI ANNI LA STABILITË DEI RISULTATI TERAPEUTICI E LA MANCANZA
DI TRATTAMENTI ATTIVI DI )) LINEA HA PORTATO ALLA PIANIlCAZIONE DI NUOVE
STRATEGIE TERAPEUTICHE 4RA QUESTE RICORDIAMO LALTERNANZA DI SCHEMI PRIVI
DI RESISTENZA CROCIATA LINTENSIlCAZIONE DELLA DOSE CON FATTORI DI CRESCITA
EMATOPOIETICI E LIMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON IL TRAPIANTO
DI MIDOLLO O CON REINFUSIONE DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE 0URTROPPO
AD OGGI NESSUNA DI QUESTE TERAPIE HA DETERMINATO UN VANTAGGIO RISPETTO
AL TRATTAMENTO POLICHEMIOTERAPICO CONVENZIONALE
3TRATEGIA TERAPEUTICA )N CASO DI MICROCITOMA POLMONARE IN FASE LIMITATA
STADIO )
)) LOBIETTIVO Ò QUELLO DELLA GUARIGIONE DElNITIVA -ENO DEL
DEI PAZIENTI SI PRESENTA IN QUESTO STADIO DI MALATTIA ,A CHIRURGIA SEGUITA DA
UNA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò IN GRADO DI OTTENERE UNA SOPRAVVIVENZA A
ANNI NEL
DEI CASI CON SOPRAVVIVENZA PIá ELEVATA NEI PAZIENTI CON
LINFONODI NEGATIVI 4ALE APPROCCIO VA COMUNQUE CONSIDERATO NELLAMBITO
DI STUDI CLINICI CONTROLLATI 1UASI UN TERZO DI PAZIENTI SI PRESENTA SEMPRE
CON MALATTIA LIMITATA MA ALLO STADIO ))) IN QUESTI CASI VA EFFETTUATO UN TRAT
TAMENTO COMBINATO CHEMIO
RADIOTERAPICO PREFERIBILMENTE CONCOMITANTE
3E SI OTTIENE UNA REMISSIONE COMPLETA VA PRATICATA LA RADIOTERAPIA PROl
LATTICA SULLENCEFALO )N CASO DI MALATTIA ESTESA STADIO )6 VA EFFETTUATA
LA SOLA POLICHEMIOTERAPIA 3E CI SONO METASTASI CEREBRALI ALLA DIAGNOSI
IL TRATTAMENTO INIZIALE PUÛ ESSERE ANCHE CHEMIOTERAPICO SE IL PAZIENTE Ò
ASINTOMATICO )N CASO DI METASTASI CEREBRALI SINTOMATICHE NONOSTANTE IL
TRATTAMENTO ANTIEDEMIGENO VA INIZIATA LA RADIOTERAPIA SULLENCEFALO SEGUITA
POI RAPIDAMENTE DALLA CHEMIOTERAPIA
4ERAPIA DI SECONDA LINEA .EI PAZIENTI RESPONSIVI RICADUTI DOPO UN
INTERVALLO MESI Ò POSSIBILE UTILIZZARE NUOVAMENTE GLI STESSI FARMACI
SOMMINISTRATI COME TERAPIA DI INDUZIONE ,A PERCENTUALE DI RISPOSTE Ò
VARIABILE E DIPENDE DALLINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA .EI CASI RICADUTI
PIá PRECOCEMENTE Ò UTILE SOMMINISTRARE FARMACI DIVERSI 0UR NON ESI
STENDO SCHEMI DI RIFERIMENTO IL TOPOTECAN ED IL PACLITAXEL SONO I FARMACI
PIá STUDIATI NEI PAZIENTI IN PROGRESSIONE DOPO UN TRATTAMENTO DI PRIMA
LINEA
4ERAPIA DELLE COMPLICANZE )L TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE Ò SIMILE
A QUELLO RIPORTATO PER IL .3#,# CON ALCUNE DIFFERENZE %SSENDO INFATTI
IL 3#,# UNA NEOPLASIA CHEMIOSENSIBILE ALCUNE SITUAZIONI SOPRATTUTTO
ALLESORDIO DI MALATTIA POSSONO ESSERE AFFRONTATE CON IL TRATTAMENTO CHE
MIOTERAPICO 5N ESEMPIO Ò COSTITUITO DALLA SINDROME MEDIASTINICA
4ERAPIA DELLANZIANO #IRCA UN QUARTO DEI PAZIENTI AFFETTI DA MICROCITOMA
HA UNETË SUPERIORE A ANNI -ENTRE PER IL .3#,# SI PONE IL PROBLEMA
DELLEVENTUALE IMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA NEL 3#,# LUTILIZZO DELLA
CHEMIOTERAPIA NON Ò MESSO IN DISCUSSIONE 0IUTTOSTO Ò DA VALUTARE QUALE
CHEMIOTERAPIA EFFETTUARE AVVERTENDO LESIGENZA DI IDENTIlCARE SCHEMI
CHEMIOTERAPICI ATTIVI E MENO TOSSICI APPOSITAMENTE DISEGNATI PER GLI AN
ZIANI )NFATTI SIA NELLA MALATTIA LIMITATA CHE IN QUELLA ESTESA IL TRATTAMENTO
CHEMIOTERAPICO DA SCEGLIERE NELLANZIANO Ò AD OGGI DIBATTUTO ,E OPZIONI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
POTREBBERO ESSERE TRE STESSA CHEMIOTERAPIA UTILIZZATA NEI PAZIENTI PIá GIO
VANI RIDUZIONE EMPIRICA
DELLE DOSI IMPIEGO DI SCHEMI SPECIlCI
)L PRIMO TIPO DI APPROCCIO IN DIVERSI STUDI RETROSPETTIVI HA EVIDENZIATO CHE
LA TOSSICITË RIPORTATA Ò RILEVANTE PER CUI NON PUÛ CONSIDERARSI OTTIMALE )L
SECONDO SI PRESTA A VARIE PROBLEMATICHE ANCHE PER LIMPOSSIBILITË TALORA AD
IMPIEGARE FARMACI QUALI LE ANTRACICLINE E IL CISPLATINO 3ICURAMENTE LAP
PROCCIO OTTIMALE Ò QUELLO DI DISEGNARE STUDI CLINICI SPECIlCI PER GLI ANZIANI
ALLO SCOPO DI IDENTIlCARE SCHEMI CHEMIOTERAPICI APPROPRIATI .ELLA MALATTIA
LIMITATA OLTRE ALLA CHEMIOTERAPIA Ò DA VALUTARE LUTILITË DI AGGIUNGERE LA
RADIOTERAPIA POTENDO IL TRATTAMENTO COMBINATO RISULTARE PIá TOSSICO NEGLI
ANZIANI #IÛ ANCHE IN CONSIDERAZIONE DEL MODESTO VANTAGGIO IN TERMINI DI
SOPRAVVIVENZA DEL TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIO
RADIOTERAPICO RISPETTO
ALLA SOLA CHEMIOTERAPIA 5N FARMACO AMPIAMENTE UTILIZZATO COME AGENTE
SINGOLO Ò STATO LETOPOSIDE ORALE )N REALTË RECENTI STUDI RANDOMIZZATI HANNO
NOTEVOLMENTE RIDIMENSIONATO QUESTO APPROCCIO NON SOLO NEI RISULTATI MA
ANCHE IN RELAZIONE ALLA PALLIAZIONE DEI SINTOMI E AL MIGLIORAMENTO DELLA
QUALITË DI VITA ) PRINCIPALI STUDI DI POLICHEMIOTERAPIA HANNO UTILIZZATO LAS
SOCIAZIONE DI CARBOPLATINO E ETOPOSIDE CON QUESTULTIMO SOMMINISTRATO O
PER VIA ENDOVENOSA OPPURE ORALE #ON TALE ASSOCIAZIONE SONO STATI RIPORTATI
INTERESSANTI RISULTATI IN TERMINI DI RISPOSTE OBIETTIVE E SOPRAVVIVENZA MA LA
TOSSICITË PREVALENTEMENTE MIDOLLARE Ò STATA RILEVANTE
4ERAPIA MOLECOLARE 'LI INTERFERONI SONO STATI UTILIZZATI PER PRIMI QUALE
TERAPIA DI MANTENIMENTO NEI PAZIENTI RESPONSIVI AD UNA TERAPIA DI INDU
ZIONE IN STUDI CLINICI CONTROLLATI SENZA AGGIUNGERE PERÛ ALCUN BENElCIO
3ONO DISPONIBILI NELLA RICERCA CLINICA FARMACI DI ULTIMA GENERAZIONE DI CUI
SOLO POCHI SONO STATI TESTATI IN STUDI RANDOMIZZATI DI FASE ))) 4RA QUESTI
GLI INIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI AD ATTIVITË ANTINGIOGENETICA E ANTI
METASTATICA MARIMASTAT E "!9
NON SONO RISULTATI DI BENElCIO
COME TERAPIA DI MANTENIMENTO 2ISULTATI INTERESSANTI SONO STATI RIPORTATI
4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CON LIMPIEGO DI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE NEL MICROCITOMA
POLMONARE
3TUDIO .EOPLASIA 4ERAPIA . M3 #OMMENTI
PAZIENTI MESI
3HEPHERD -ALATTIA LIMITATA -ARIMASTAT .EGATIVO .EL
ED ESTESA IN 2# VS DEI CASI INTERRUZIONE
E 20 #ONTROLLO DI MARIMASTAT PER
TOSSICITË MUSCOLO
SHELETRICA
2IGAS -ALATTIA LIMITATA "!9 .EGATIVO 4OSSICITË
ED ESTESA IN 2# VS MAGGIORE NEL BRACCIO
E 20 #ONTROLLO "!9
3),6! -ALATTIA LIMITATA 6ACCINO "%# n !RRUOLAMENTO TER
TRIAL IN 2# VS /LTRE MINATO
#ONTROLLO n
M3 SOPRAVVIVENZA MEDIANA 2# RISPOSTA COMPLETA 20 RISPOSTA PARZIALE 3),6! 3URVIVAL IN AN
)NTERNATIONAL PHASE ))) PROSPECTIVE RANDOMISED ,IMITED DISEASE SMALL CELL LUNG CANCER 6ACCINATION STUDY
WITH !DJUVANT "%# AND "#'
78025,'(/32/021(
4ABELLA &OLLOW UP DEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO DEL POLMONE OPERATO
%SAMI ANNO ANNO ANNO
-ESE
%SAME OBIETTIVO X X X X X X X X X X
6ALUTAZIONE SEGNI E SINTOMI X X X X X X X X X X
%SAMI EMATOCHIMICI X X X X X X X X X X
2X 4ORACE X X X X X X X X
4# 4ORACE X X X X X X
4# !DDOME X X X X X X
"RONCOSCOPIA X X
4# EO 2- CRANIO 3E INDICATO
2. 4ORACE 3E INDICATO
2. !DDOME 3E INDICATO
"RONCOSCOPIA 3E INDICATO
%CO ADDOME 3E INDICATO
3CINTIGRAlA OSSEA 3E INDICATO
UTILIZZANDO LANTICORPO ANTI
IDIOTIPICO "%# IN PAZIENTI RESPONSIVI AD
UN TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA ,A VACCINAZIONE PER VIA INTRADERMICA CON
"%# COMBINATO CON "#' POTREBBE INDURRE UNA RISPOSTA ANTICORPALE
DIRETTA CONTRO UNA MOLECOLA NON PROTEICA IL GANGLIOSIDE '$ ESPRESSO IN
LARGA MISURA SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE DI MICROCITOMA ,INATTIVAZIONE
DELLA FUNZIONE BIOLOGICA MEDIATA DAL GANGLIOSIDE '$ POTREBBE AIUTARE
A MANTENERE LA REMISSIONE NEL TEMPO 2ECENTEMENTE SI Ò CONCLUSO UNO
STUDIO DI FASE ))) DENOMINATO 3),6! 3URVIVAL IN AN )NTERNATIONAL PHASE )))
PROSPECTIVE RANDOMISED ,IMITED DISEASE SMALL CELL LUNG CANCER 6ACCINATION
STUDY WITH !DJUVANT "%# AND "#' CON LA SOMMINISTRAZIONE DI QUESTO
ANTICORPO 0ERTANTO A BREVE DOVREBBERO ESSERE NOTI I RISULTATI lNALI ,A
4ABELLA RIASSUME I TRE STUDI RANDOMIZZATI CONDOTTI NEL MICROCITOMA
POLMONARE CON LIMPIEGO DI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
8 &OLLOW
UP )L CANCRO DEL POLMONE RESTA LUNICA NEOPLASIA LA CUI INCIDENZA PO
TREBBE ESSERE RIDOTTA DI CIRCA IL SEMPLICEMENTE EVITANDO IL FUMO DI TABACCO
) PAZIENTI FUMATORI PRESENTANO UN AUMENTO DEL RISCHIO ANCHE PER LE NEOPLASIE
DELLOROFARINGE DELLA LARINGE DELLESOFAGO E DELLA VESCICA SEDI TUTTE CHE DEVONO
ESSERE OSSERVATE IN FOLLOW
UP )L FOLLOW
UP DEI PAZIENTI OPERATI PUÛ ESSERE UTILE
SOPRATTUTTO NELLA DIAGNOSI PRECOCE DI SECONDE NEOPLASIE TESTA
COLLO POLMONARI
O DI EVENTUALI RECIDIVE LOCALI OPERABILI 0URTROPPO LA DIAGNOSI PUR PRECOCE DI
RECIDIVE INOPERABILI O DI METASTASI A DISTANZA NON MODIlCA LA PROGNOSI PER CUI
RISULTA DIFlCILE DElNIRE UN ITER DI FOLLOW
UP APPROPRIATO 5NA RAGIONEVOLE PROPOSTA
DI FOLLOW
UP IN CASO DI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO DEL POLMONE OPERATO Ò RIPORTATA
NELLA 4ABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
"IBLIOGRAlA
#LIFTON & -OUNTAIN -$ 2EVISIONS IN THE INTERNATIONAL SYSTEM FOR STAGING LUNG CANCER #HEST
$EPIERRE ! -ILLERON " -ORO
3IBILOT $ ET AL 0REOPERATIVE CHEMOTHERAPY FOLLOWED BY SURGERY COMPARED
WITH PRIMARY SURGERY IN RESECTABLE STAGE ) EXCEPT 4. )) AND )))A NON SMALL CELL LUNG CANCER * #LIN
/NCOL
&OSSELLA &6 $E 6ORE 2 +ERR 2. ET AL 2ANDOMIZED PHASE ))) TRIAL OF DOCETAXEL VERSUS VINORELBINE OR
IFOSFAMIDE IN PATIENTS WITH ADVANCED NON
SMALL CELL LUNG CANCER PREVIOUSLY TREATED WITH PLATINUM
CON
TAINING CHEMOTHERAPY REGIMENS * #LIN /NCOL
'INSBERG 2* 6OKES %% 2OSENZWEIG + .ON
SMALL CELL LUNG CANCER )N $E 6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2O
SENBERG 3! EDS #ANCER PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT
2AVEN
PP
'RIDELLI # 0ERRONE & 'ALLO # ET AL #HEMOTHERAPY FOR ELDERLY PATIENTS WITH ADVANCED NON
SMALL
CELL
LUNG CANCER THE -ULTICENTER )TALIAN ,UNG #ANCER IN THE %LDERLY 3TUDY -),%3 PHASE ))) RANDOMIZED
TRIAL * .ATL #ANCER )NST
'RIDELLI # $E 6IVO 2 -ONFARDINI 3 -ANAGEMENT OF SMALL
CELL LUNG CANCER IN THE ELDERLY #RIT 2EV /NCOL
(EMATOL
'RIDELLI # 2OSSI ! -AIONE 0 4REATMENT OF NON
SMALL
CELL LUNG CANCER STATE OF THE ART AND DEVELOPMENT
OF NEW BIOLOGICAL AGENTS /NCOGENE
(ANNA . 3HEPHERD &! &OSSELLA &6 ET AL 2ANDOMIZED PHASE ))) TRIAL OF PEMETREXED VS DOCETAXEL IN
PATIENTS WITH NONSMALL
CELL LUNG CANCER PREVIOUSLY TREATED WITH CHEMOTHERAPY * #LIN /NCOL
*ASSEM * 2AMLAU 2 +AMICKA
-LODKOWSKA ( ET AL ! MULTICENTER RANDOMISED PHASE )) STUDY OF ORAL VS
INTRAVENOUS VINORELBINE IN ADVANCED NON
SMALL
CELL LUNG CANCER !NN /NCOL
,E #HEVALIER 4 2ESULTS OF THE RANDOMIZED )NTERNATIONAL !DJUVANT ,UNG CANCER 4RIAL )!,4 CISPLATIN
BASED CHEMOTHERAPY #4 VS NO #4 IN PATIENTS PTS WITH RESECTED NON
SMALL CELL LUNG CANCER
.3#,# 0ROC !3#/ ABSTR
-ULSHINE *, (IRSCH &2 ,UNG CANCER CHEMOPREVENTION MOVING FROM CONCEPT TO A REALITY ,UNG #ANCER
-URREN * 4URRISI !4 0ASS () 3MALL CELL LUNG CANCER )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS
#ANCER PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
PP
.ODA + .ISHIWAKI 9 +AWAHARA - ET AL )RINOTECAN PLUS CISPLATIN COMPARED WITH ETOPOSIDE PLUS CISPLATIN
FOR EXTENSIVE SMALL
CELL LUNG CANCER . %NGL * -ED
.ON 3MALL #ELL ,UNG #ANCER #OOPERATIVE 'ROUP #HEMOTHERAPY IN NON SMALL CELL LUNG CANCER A META
ANALYSIS USING UPDATE DATA ON INDIVIDUAL PATIENTS FROM RANDOMIZED CLINICAL TRIALS "R -ED *
/MENN '3 'OODMAN '% 4HORNQUIST -$ ET AL %FFECTS OF A COMBINATION OF BETA CAROTENE AND VITAMIN
! ON LUNG CANCER AND CARDIOVASCULAR DISEASE . %NGL * -ED
0ASTORINO 5 "ELLOMI - ,ANDONI # ET AL %ARLY LUNG
CANCER DETECTION WITH SPIRAL #4 AND POSITRON EMISSION
TOMOGRAPHY IN HEAVY SMOKERS
YEAR RESULTS ,ANCET
2OSENZWEIG +% !MOLS ( ,ING ## .EW RADIOTHERAPY TECHNOLOGIES 3EMIN 3URG /NCOL
2OSZKOWSKI + 0LUZANSKA ! +ROZAKOWSKI - ET AL ! MULTICENTER RANDOMIZED PHASE ))) STUDY OF DOCETAXEL
PLUS BEST SUPPORTIVE CARE VERSUS BEST SUPPORTIVE CARE IN CHEMOTHERAPY
NAIVE PATIENTS WITH METASTATIC OR
NON
RESECTABLE LOCALIZED NON
SMALL CELL LUNG CANCER ,UNG #ANCER
78025,'(/32/021(
3CHILLER *( (ARRINGTON $ "ELANI #0 ET AL #OMPARISON OF FOUR CHEMOTHERAPY REGIMENS FOR ADVANCED
NON SMALL CELL LUNG CANCER . %NGL * -ED
3EKIDO 9 &ONG +- -INNA *$ -OLECULAR BIOLOGY LUNG CANCER )N $E6ITA 64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG
3! EDS #ANCER PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 2AVEN
PP
3ENGOZ - !BACIOGLU 5 3ALEPCI 4 ET AL %XTRAPULMONARY SMALL CELL CARCINOMA MUTIMODALITY TREATMENT
RESULTS 4UMORI
3HEPHERD & $ANCEY * 2AMLAU 2 ET AL ! PROSPECTIVE RANDOMIZED TRIAL OF DOCETAXEL 4AXOTERE VERSUS
BEST SUPPORTIVE CARE IN PATIENTS WITH NON SMALL CELL LUNG CANCER PREVIOUSLY TREATED WITH PLATINUM BASED
CHEMOTHERAPY * #LIN /NCOL
3WEENEY #* :HU * 3ANDLER !B ET AL /UTCOME OF PATIENTS WITH A PERFORMANCE STATUS OF IN %ASTERN
#OOPERATIVE /NCOLOGY 'ROUP STUDY A PHASE )) TRIAL IN PATIENTS WITH METASTATIC NON SMALL CELL LUNG
CARCINOMA #ANCER
4HE !LPHA 4OCOPHEROL "ETA #AROTENE #ANCER 0REVENTION 3TUDY 'ROUP 4HE EFFECT OF VITAMIN % AND BETA
CAROTENE ON THE INCIDENCE OF LUNG CANCER AND OTHER CANCERS IN MALE SMOKERS . %NGL * -ED
4HE %LDERLY ,UNG CANCER 6INORELBINE )TALIAN 3TUDY GROUP %FFECTS OF VINORELBINE ON QUALITY OF LIFE AND SURVI
VAL OF ELDERLY PATIENTS WITH ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER * .ATL #ANCER )NST
78025,'(/0(',$67,12
{ä /ÕÀÊ`iÊi`>ÃÌ
>ÃÃÊ,>`
#ARATTERISTICHE GENERALI
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA ) TUMORI MEDIASTINICI SONO TUMORI RARI IN GENERE NON CORRELATI
CON PERIODI PARTICOLARI DELLA VITA MA SONO TUTTAVIA PIá FREQUENTI NELLA TERZA
QUARTA E QUINTA DECADE ,INCIDENZA ANNUA Ò STIMATA NELLORDINE DI CASI
PER PERSONE ,A SEDE MEDIASTINICA Ò PIá FREQUENTEMENTE INTERESSATA
DA METASTASI CHE DA TUMORI PRIMITIVI 1UESTI ULTIMI SI DIVIDONO IN TUMORI
BENIGNI E MALIGNI
,INCIDENZA DEI TUMORI MEDIASTINICI NEI DIVERSI COMPARTIMENTI ANATOMICI
VARIA CON LETË
" 3ESSO ,A FREQUENZA NON Ò SIGNIlCATIVAMENTE DIFFERENTE NEI DUE SESSI
# %TË ,A MAGGIORE FREQUENZA SI MANIFESTA DALLA TERZA ALLA QUINTA DECADE DI
VITA MA ALTRI PERIODI NON NE SONO ESENTI
$ 3EDE )L MEDIASTINO Ò ANATOMICAMENTE DIVISIBILE IN TRE COMPARTIMENTI
-EDIASTINO ANTERIORE #OMPRENDE LO SPAZIO TRA LO STERNO ANTERIORMENTE
ED IL PERICARDIO POSTERIORMENTE E CONTIENE IL TIMO LINFONODI E TESSUTO
MESENCHIMALE
-EDIASTINO MEDIO #ONTIENE IL CUORE ED I GROSSI VASI LA TRACHEA LESOFAGO
IL VAGO I NERVI FRENICI I BRONCHI PRINCIPALI E LA MAGGIOR PARTE DEI LINFONODI
MEDIASTINICI
-EDIASTINO POSTERIORE µ DELIMITATO DAL FOGLIETTO POSTERIORE DEL PERICAR
DIO E DALLA TRACHEA ANTERIORMENTE E DAI CORPI VERTEBRALI POSTERIORMENTE
#OMPRENDE I TESSUTI PARASPINALI CON IL SIMPATICO IL DOTTO TORACICO LAORTA
TORACICA DISCENDENTE LESOFAGO LE VENE AZYGOS ED EMIAZYGOS ED I NERVI
PERIFERICI
)) %TIOLOGIA .EL TIMOMA Ò STATA SEGNALATA UNA POSSIBILE ASSOCIAZIONE CON IL VIRUS
DI %PSTEIN
"ARR
))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! #LASSIlCAZIONE )N BASE ALLA SEDE ANATOMICA SI DISTINGUONO TUMORI DEL ME
DIASTINO ANTERIORE MEDIO E POSTERIORE
-EDIASTINO ANTERIORE .EGLI ADULTI IL DEI TUMORI INSORGE NEL ME
DIASTINO ANTERIORE IN ETË PEDIATRICA IL 4IMOMI LINFOMI E TUMORI A
CELLULE GERMINALI COSTITUISCONO LA MAGGIOR PARTE DELLE MASSE MEDIASTINICHE
ANTERIORI
-EDIASTINO MEDIO .EGLI ADULTI IL DEI TUMORI MEDIASTINICI INSORGE
NEL MEDIASTINO MEDIO IL IN ETË PEDIATRICA .EL MEDIASTINO MEDIO SI
LOCALIZZANO PREVALENTEMENTE NEOPLASIE LINFOGHIANDOLARI E METASTASI DI
PROVENIENZA DA SEDI VISCERALI IN PARTICOLARE POLMONARI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-EDIASTINO POSTERIORE .EGLI ADULTI IL DELLE MASSE MEDIASTINICHE SI
LOCALIZZANO IN SEDE POSTERIORE IL IN ETË PEDIATRICA ,A QUASI TOTALITË
DEI TUMORI NEUROGENI SI LOCALIZZA NEL MEDIASTINO POSTERIORE
5N CERTO NUMERO DI TUMORI RARI COME I CARCINOIDI I TUMORI DI ORIGINE
MESENCHIMALE I MELANOMI ED I CARCINOMI INDIFFERENZIATI SI LOCALIZZANO
ANCHE NEL MEDIASTINO SENZA UNA NETTA PREVALENZA IN UN COMPARTIMENTO
RISPETTO AD ALTRI ! QUESTI VANNO AGGIUNTI I TUMORI BENIGNI E MALIGNI INSORTI
SU GOZZO TIROIDEO IMMERSO NEL MEDIASTINO SUPERIORE
" )STOLOGIA ) TIMOMI RAPPRESENTANO LISTOLOGIA PIá FREQUENTE CIRCA IL
DEI CASI SEGUONO I TUMORI NEUROGENI
I TERATOMI
I LINFOMI
MALIGNI
I TUMORI MESENCHIMALI
E GLI STRUMI ENDOTORACICI
MALIGNI
# 3TORIA NATURALE 6ARIA IN BASE AI DIVERSI TIPI DI NEOPLASIA
)6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI #IRCA IL DEI TUMORI MEDIASTINICI Ò ASINTOMATICO E VIENE
SCOPERTO INCIDENTALMENTE MENTRE IL RESTANTE DETERMINA COMPRESSIONE
DELLE STRUTTURE CIRCOSTANTI ACCRESCENDOSI IN UNO SPAZIO RELATIVAMENTE POCO
ESPANDIBILE E DETERMINANDO LINlLTRAZIONE DEGLI ORGANI CONTENUTI NEL MEDIA
STINO ,A SINTOMATOLOGIA PIá FREQUENTE RISENTE DI QUESTI COMPORTAMENTI ED
Ò CARATTERIZZATA DA DOLORI DISPNEA TOSSE DISFONIA PARALISI DIAFRAMMATICA
SINDROME DA COMPRESSIONE DELLA CAVA SUPERIORE SINDROME DI #LAUDE "ER
NARD
(ORNER ! QUESTI VANNO AGGIUNTI I SINTOMI ASPECIlCI DI COMPROMISSIO
NE SISTEMICA CARATTERISTICI DELLE NEOPLASIE MALIGNE E SINTOMI SPECIlCI COME
LIPERTENSIONE NEI TUMORI NEUROGENI CATECOLAMINE
SECERNENTI E LA MIASTENIA
GRAVE NEI TIMOMI
" 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA )L PRIMO SOSPETTO DI MASSA
MEDIASTINICA Ò IN GENERE DOVUTO AD UNA RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE CHE
NELLA SUA PROIEZIONE !
0 LASCIA SOSPETTARE UNA MODIlCAZIONE DEL PROlLO ME
DIASTINICO ,E TAPPE RADIOLOGICHE SUCCESSIVE COMPRENDONO LA 4# CON MEZZO
DI CONTRASTO E LA 2- ,A 4# CONSENTE DI DISCRIMINARE LA NATURA CISTICA O
SOLIDA DELLA MASSA I SUOI CONTORNI ED I RAPPORTI CON LE STRUTTURE VICINE ,A
2- CONSENTE DI SFRUTTARE PROIEZIONI MULTIPLANARI E RAPPRESENTA UNA BUONA
INTEGRAZIONE DELLA 4# SPECIE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA MASSE SOLIDE E
lBROSI POST
RADIOTERAPICHE $IAGNOSTICA PIá SOlSTICATA Ò OTTENIBILE CON LECO
GRAlA TRANSESOFAGEA E CON LANGIOGRAlA ,A 0%4 PUÛ PERMETTERE DIAGNOSI DI
NATURA DELLE NEOFORMAZIONI MEDIASTINICHE E DEVE ESSERE IMPIEGATA A SUSSIDIO
DELLA DIAGNOSTICA TRADIZIONALE
!GOBIOPSIE TRANS
TORACICHE IN GENERE 4#
GUIDATE SONO UTILIZZATE ROUTINA
RIAMENTE PER OTTENERE DIAGNOSI CITO
ISTOLOGICHE ) LIMITI DI TALE PROCEDURA
OLTRE ALLE DIFlCOLTË DIPENDENTI DALLA SEDE SONO LEGATI AI FALSI NEGATIVI ED A
PRELIEVI NON SUFlCIENTI PER IL PATOLOGO )NOLTRE PER ALCUNE PATOLOGIE COME I
TIMOMI ED I LINFOMI SONO NECESSARI PRELIEVI ISTOLOGICI CHE LE AGOBIOPSIE NON
CONSENTONO )N ALTERNATIVA LA 6!43 VIDEO
ASSISTED
THORACOSCOPY RAPPRESENTA
UNA INDAGINE DI IMPIEGO CRESCENTE ,A MEDIASTINOSCOPIA O LA MEDIASTINOTOMIA
ANTERIORE POSSONO SUPPLIRE IN CASO DI INSUCCESSO DI PROCEDURE PIá SEMPLICI
,A DISPONIBILITË DI INDAGINI NON INVASIVE O POCO INVASIVE LIMITA LIMPIEGO
DELLE TORACOTOMIE A SCOPO DIAGNOSTICO
)NDAGINI SIEROLOGICHE POSSONO SUPPLEMENTARE LA DIAGNOSI ) TUMORI GERMINALI
SONO ACCOMPAGNATI DA VARIAZIONI DEI LIVELLI SIERICI DI !&0 E
(#' ,$( !#4(
78025,'(/0(',$67,12
CATECOLAMINE PARATORMONE 6)0 VASOACTIVE INTESTINAL POLYPEPTIDE POSSONO
AIUTARE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI ALCUNE NEOPLASIE MEDIASTINICHE
# $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE BASATA SU INFORMAZIONI
RADIOLOGICHE Ò SPESSO DI DIFlCILE ATTUAZIONE ,INTERPRETAZIONE DIAGNOSTICA
VA AFlDATA ALLESAME ISTOLOGICO .ELLAMBITO DELLE DIAGNOSI DIFFERENZIALI
CON PATOLOGIE BENIGNE VANNO TENUTI IN CONSIDERAZIONE GLI ASCESSI GLI ANEU
RISMI DELLAORTA TORACICA IL GOZZO IMMERSO LE CISTI DI ECHINOCOCCO LE CISTI
BRONCHIALI LE CISTI E LE ERNIE ESOFAGO GASTRICHE IL MENINGOCELE INTRATORACICO
)L MEDIASTINO Ò SEDE FREQUENTE DI LOCALIZZAZIONI METASTATICHE DI TUMORI AD
INSORGENZA NELLA CAVITË TORACICA DI LEUCEMIE E LINFOMI
6 0REVENZIONE .ON Ò POSSIBILE EFFETTUARE ALLO STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE NÏ
UNA SPECIlCA PREVENZIONE PRIMARIA NÏ UNA SECONDARIA
6) 3TADIAZIONE 3I FA RIFERIMENTO AD OGNI SINGOLA NEOPLASIA
6)) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEI TUMORI BENIGNI Ò BUONA ED Ò IN RAPPORTO AD UN INTER
VENTO CHIRURGICO RADICALE ) TUMORI RELATIVAMENTE AGGRESSIVI TENDONO A RECIDIVARE
LOCALMENTE E LA RADICALITË CHIRURGICA Ò CONDIZIONE ESSENZIALE PER LA GUARIGIONE
DElNITIVA .ELLE FORME MALIGNE VIENE IN GENERE IMPIEGATO UN APPROCCIO MULTIDI
SCIPLINARE CON LA COMBINAZIONE DI CHIRURGIA RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA ,ESITO
TERAPEUTICO DIPENDE DALLO STADIO INIZIALE E DALLE CARATTERISTICHE DI MALIGNITË DELLA
NEOPLASIA
6))) 4ERAPIA
! #HIRURGIA 1UANDO ATTUABILE IN MANIERA RADICALE RAPPRESENTA LA TERAPIA DI
ELEZIONE 0UÛ ESSERE IMPIEGATA ANCHE A SCOPO DIAGNOSTICO QUANDO INDAGINI
MENO CRUENTE NON SONO SODDISFACENTI )L SUO IMPIEGO IN CASO DI LOCALIZZAZIONI
MEDIASTINICHE DI LINFOMI O LEUCEMIE DOVREBBE ESSERE LIMITATO SOLAMENTE ALLA
FASE DIAGNOSTICA
" 2ADIOTERAPIA #ON LE MODERNE TECNICHE DI RADIOTERAPIA 24 CONFORMAZIONALE
SI RIESCONO AD OTTENERE TRATTAMENTI CON DOSAGGI OTTIMALI E LESIVITË CONTENUTA )
DOSAGGI VARIANO A SECONDA DELLA PATOLOGIA DA TRATTARE TRA E 'Y µ SPESSO
ASSOCIATA A TRATTAMENTI CHIRURGICI O MEDICI 2ARAMENTE VIENE UTILIZZATA IN
ALTERNATIVA A CHIRURGIA RADICALE &ANNO ECCEZIONE I TRATTAMENTI RADIOTERAPICI
DEI LINFOMI
# #HEMIOTERAPIA #ON LECCEZIONE DEI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI DI LINFOMI
LEUCEMIE E TUMORI GERMINALI NEI QUALI LEFlCACIA Ò ELEVATA IL SUO IMPIEGO
NELLE PATOLOGIE DI ORIGINE EPITELIALE O MESENCHIMALE DË MINORI RISULTATI )
FARMACI DI ULTIMA GENERAZIONE HANNO CONTRIBUITO IN SCARSA MISURA AL MIGLIO
RAMENTO DEI RISULTATI
)8 &OLLOW UP $IPENDE DAL TIPO DI PATOLOGIA DALLO STADIO E DALLE SPECIlCHE CARAT
TERISTICHE PROGNOSTICHE
4IMOMA
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA #IRCA IL DI TUTTI I TUMORI MEDIASTINICI NELLADULTO Ò RAPPRE
SENTATO DA TIMOMI
" 3ESSO 3I RISCONTRA UNA LEGGERA PREVALENZA NEL SESSO FEMMINILE
# %TË µ PIá FREQUENTE NELLA QUINTA E NELLA SESTA DECADE DI VITA 4IPICAMENTE
I TIMOMI HANNO UNA MAGGIORE AGGRESSIVITË NEI BAMBINI ED HANNO IN QUESTA
POPOLAZIONE UNA INCIDENZA DEL DELLE MASSE NEL MEDIASTINO ANTERIORE
.EL CIRCA DEI PAZIENTI Ò PRESENTE LA MIASTENIA GRAVE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ 2AZZA .ON SI CONOSCE UNA PARTICOLARE PREVALENZA GEOGRAlCA O RAZZIALE
% 3EDE ANATOMICA ) TIMOMI COSTITUISCONO CIRCA IL DELLE TUMEFAZIONI
PRESENTI NEL MEDIASTINO ANTERIORE MA CIRCA IL DI ESSI Ò LOCALIZZATO NEL
MEDIASTINO ANTERIORE 3ONO ANCHE POSSIBILI LOCALIZZAZIONI IN ALTRE SEDI ME
DIASTINICHE O NEL COLLO
)) %TIOLOGIA µ STATA SEGNALATA UNA POSSIBILE ASSOCIAZIONE CON IL VIRUS DI %PSTEIN
"ARR
))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! )STOLOGIA -ICROSCOPICAMENTE I TIMOMI APPAIONO COME MASSE SOLIDE LO
BULATE SPESSO INCAPSULATE ADERENTI ALLE STRUTTURE CONlNANTI O DECISAMENTE
INlLTRANTI ,A LORO ISTOLOGIA Ò RAPPRESENTATA DA UNA COMMISTIONE DI CELLULE
EPITELIALI E DI LINFOCITI ,E CELLULE EPITELIALI DERIVANO DALLA PORZIONE INFERIORE
DELLA BORSA FARINGEA E SONO CONSIDERATE RESPONSABILI DEGLI ELEMENTI NEOPLASTICI
) LINFOCITI SONO IMMUNOLOGICAMENTE SIMILI A QUELLI PRESENTI NELLA GHIANDOLA
TIMICA NORMALE E NON SEMBRANO POSSEDERE CARATTERISTICHE NEOPLASTICHE
" #LASSIlCAZIONI ISTOLOGICHE ) TIMOMI POSSONO ESSERE INlLTRANTI O NON INlL
TRANTI 3ECONDO LA CLASSIlCAZIONE PROPOSTA DAL 7(/ #OMMITTEE ON THE
#LASSIlCATION OF 4HYMIC 4UMORS SI IDENTIlCANO DELLE CATEGORIE BASATE SU
ANALOGIE CITOLOGICHE TRA CELLULE EPITELIALI TIMICHE NORMALI E NEOPLASTICHE CON
BUONA CORRELAZIONE PROGNOSTICA ,A CLASSIlCAZIONE PIá IMPIEGATA 3ALYER
%GGLESTON Ò BASATA SULLEVIDENZA MICROSCOPICA E DISTINGUE I TIMOMI IN LIN
FOCITICI EPITELIALI A COMPOSIZIONE MISTA LINFOEPITELIALE ,A MAGGIOR PARTE
DEI TIMOMI RIENTRA NELLE DUE ULTIME CATEGORIE 4ABELLA
# 3TORIA NATURALE .ELLA SUA PRIMA FASE DI SVILUPPO IL TIMOMA HA UNA TENDENZA
ALLA CRESCITA LOCO
REGIONALE CON COMPRESSIONE ED INlLTRAZIONE DELLE STRUTTURE
VICINIORI 3UCCESSIVAMENTE NELLA FASE EVOLUTIVA TARDIVA INDUCE METASTASI PER
VIA EMATOGENA PREVALENTEMENTE AL FEGATO ALLE OSSA ED AL SISTEMA NERVOSO
CENTRALE
)6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI .ON SEMPRE I TIMOMI SONO ACCOMPAGNATI DA UNA SINTO
MATOLOGIA CIRCA IL
DI ESSI SONO ASINTOMATICI 1UANDO PRESENTE LA
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 7(/ DEI TIMOMI
4IPO #ELLULE #LASSIlCAZIONE )STOLOGIA
CLINICO
PATOLOGICA
! &USATE O OVALI 4IMOMA BENIGNO -IDOLLARE
" %PITELIOIDI O DENDRITICHE 4IMOMA MALIGNO CATEGORIA ) #ORTICALE ORGANOIDE
" ,INFOCITARIA PREDOMINANZA CORTICALE
" #ORTICALE
" #ARCINOMA TIMICO BEN DIFFERENZIATO
!" 4IMOMA BENIGNO -ISTO
# 4IMOMA MALIGNO CATEGORIA )) .ON ORGANOTIPICO CARCINOMA TIMICO
CARCINOMA EPIDERMOIDE CHERATINIZ
ZANTE E NON CHERATINIZZANTE LINFO
EPITELIOMA CARCINOMA SARCOMATOIDE
CARCINOMA A CELLULE CHIARE CARCINOMA
BASALOIDE CARCINOMA MUCOEPIDERMOI
DE CARCINOMA INDIFFERENZIATO
78025,'(/0(',$67,12
SINTOMATOLOGIA Ò PREVALENTEMENTE DOVUTA A FENOMENI DI ACCRESCIMENTO LOCALE
DI COMPRESSIONE E DI INlLTRAZIONE ,E METASTASI A DISTANZA NON SONO FREQUENTI
MA QUANDO PRESENTI SONO IN RAPPORTO A CARATTERISTICHE DI INVASIVITË LOCALE E
RIGUARDANO SEDI COME IL PERICARDIO LA PLEURA E LE SUPERlCI DIAFRAMMATICHE )L
DOLORE TORACICO O RETROSTERNALE Ò UNO DEI SINTOMI PIá FREQUENTI ACCOMPAGNATO
DA TOSSE DISFAGIA BRONCOCOSTRIZIONE DISPNEA TALVOLTA SINDROME DA OCCLUSIONE
DELLA CAVA SUPERIORE
/LTRE CHE DALLA MIASTENIA GRAVE I TIMOMI POSSONO ESSERE ACCOMPAGNATI DA
APLASIA DELLA SERIE ROSSA MIDOLLARE E DA IPOGAMMAGLOBULINEMIA
" %SAMI DIAGNOSTICI 5N ESAME DI ROUTINE DEL TORACE PUÛ MOSTRARE UNO SLAR
GAMENTO DELLOMBRA MEDIASTINICA CHE SARË MEGLIO DElNITO CON ESAME 4# O
2- ,A DElNIZIONE DIAGNOSTICA SI PUÛ OTTENERE CON AGOBIOPSIA TRANSCUTANEA
O TRANSBRONCHIALE MA PREFERIBILMENTE CON PRELIEVI CHE CONSENTANO BIOPSIE
ISTOLOGICHE COME LA MEDIASTINOSCOPIA E LA MEDIASTINOTOMIA ANTERIORE 'LI
ESAMI DI LABORATORIO SONO DI SCARSA UTILITË PER LA DIAGNOSI MA IL PUNTATO MI
DOLLARE O LA BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE CONSENTONO LINQUADRAMENTO NELLAMBITO
DI DIVERSE EMOPATIE MALIGNE
,A DIAGNOSI DI MIASTENIA GRAVE ASSOCIATA AI TIMOMI SI EFFETTUA CON IL TEST
DELLANTICOLINESTERASI E CON LELETTROMIOGRAlA
# 3INDROMI ASSOCIATE 3ONO CARATTERISTICHE DEI TIMOMI UNA SERIE DI SINDROMI
CORRELATE TRA CUI LA PIá FREQUENTE Ò LA MIASTENIA GRAVE
DEI PAZIENTI 3I
TRATTA DI UNA MALATTIA AUTOIMMUNE ACQUISITA CAUSATA DA ANTICORPI ANTI
RECETTORE
PER LACETILCOLINA CHE INDUCONO UNA DEPLEZIONE DEI RECETTORI STESSI NELLA PLACCA
MOTRICE )N GENERE I TIMOMI ACCOMPAGNATI DA MIASTENIA GRAVE SONO A BASSA
AGGRESSIVITË E CON ISTOLOGIA A PREVALENZA LINFOCITARIA 3I PUÛ MANIFESTARE SOTTO
FORMA DI DIPLOPIA E PTOSI PALPEBRALE DIFlCOLTË ALLA DEGLUTIZIONE DISTURBI DELLA
PAROLA PARALISI FACCIALE .EI CASI AVANZATI PUÛ COMPARIRE ASTENIA MUSCOLARE E
DISPNEA !LTRE SINDROMI ASSOCIATE SONO APLASIA MIDOLLARE ISOLATA DELLA SERIE
ROSSA
DEI PAZIENTI IPOGAMMAGLOBULINEMIA
$ $IAGNOSI DIFFERENZIALE
-EDIASTINO ANTEROSUPERIORE )N QUESTA SEDE SONO MAGGIORMENTE FREQUENTI
I TIMOMI I LINFOMI ED I TUMORI GERMINALI ,E CARATTERISTICHE RADIOGRAlCHE
I MARCATORI PER I TUMORI GERMINALI MA SOPRATTUTTO LA BIOPSIA SARANNO DI
AIUTO NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE
-EDIASTINO MEDIO )N QUESTA SEDE SONO PIá FREQUENTI I TUMORI MESENCHI
MALI E LE PATOLOGIE BENIGNE CORRELATE AL TUBO GASTRO
ENTERICO
-EDIASTINO POSTERIORE µ LA SEDE PREFERITA DAI TUMORI NEUROGENI DAI
TUMORI MESENCHIMALI E DAI TUMORI NEUROENDOCRINI
% 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ,A RADIOGRAlA STANDARD DEL
TORACE CONSENTE SOLO UNA VALUTAZIONE GROSSOLANA DELLESTENSIONE DELLA MA
LATTIA 5NA MAGGIORE DElNIZIONE SI POTRË OTTENERE CON LA 4# O CON LA 2-
1UESTI ULTIMI ESAMI CONSENTONO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI DI INDIRIZZARE
LA DIAGNOSI E DI DElNIRE I MARGINI DELLA TUMEFAZIONE MEDIASTINICA ONDE FOR
NIRE INFORMAZIONI ESSENZIALI PER LAPPROCCIO CHIRURGICO ,A 4# Ò LESAME DI
ELEZIONE PER LA VALUTAZIONE DI EVENTUALI METASTASI A DISTANZA
6 3TADIAZIONE ) CRITERI DI STADIAZIONE PROPOSTI DA -ASAOKA RIGUARDANO LE CA
RATTERISTICHE MACROSCOPICHE CAPSULA O NO E DI INVASIONE DEL TUMORE 4ABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3TADIAZIONE DEI TIMOMI SECONDO -ASAOKA
3TADIO $ElNIZIONE
) -ACROSCOPICAMENTE COMPLETAMENTE CAPSULATO MICROSCOPICAMENTE NON INVASIONE CAPSULARE
))A -ACROSCOPICA INVASIONE DEL GRASSO CIRCOSTANTE O DELLA PLEURA MEDIASTINICA
))B )NVASIONE MICROSCOPICA DELLA CAPSULA
))) -ACROSCOPICA INVASIONE DEGLI ORGANI VICINI PERICARDIO GRANDI VASI POLMONE
)6A $ISSEMINAZIONE PLEURICA O PERICARDICA
)6B -ETASTASI PER VIA LINFATICA O EMATICA
6) 0ROGNOSI )L MIGLIOR INDICE PROGNOSTICO Ò RAPPRESENTATO DALLO STADIO ,A SOPRAV
VIVENZA A ANNI DEL ) STADIO Ò DEL DELL NELLO STADIO )) DEL NEL )))
STADIO E DEL NEL )6 !LTRI FATTORI PROGNOSTICI CONSIDERATI IMPORTANTI SONO LA
RADICALITË CHIRURGICA LE DIMENSIONI DEL TUMORE LA PRESENZA DI SINTOMI !NCHE IL
TIPO ISTOLOGICO SEMBRA AVERE UN SUO RUOLO MIDOLLARE VERSO CORTICALE VERSO MISTO
) PAZIENTI CON PATOLOGIA CORRELATA AUTOIMMUNE HANNO UNA PROGNOSI GRAVE CON
LECCEZIONE DELLA MIASTENIA GRAVE CHE ANZI CON LA SUA CARATTERISTICA SINTOMATOLOGIA
CONSENTE DI EFFETTUARE SPESSO UNA DIAGNOSI PRECOCE
6)) 4ERAPIA
! 3TRATEGIA GENERALE ,A CHIRURGIA DA SOLA PUÛ ESSERE SUFlCIENTE NELLE FORME
NON INVASIVE O SCARSAMENTE INVASIVE ,A RADIOTERAPIA SEMBRA AVERE UN SUO
RUOLO NEL RIDURRE LE RECIDIVE LOCALI NELLE FORME INlLTRANTI ,A CHEMIOTERAPIA
VIENE IMPIEGATA NELLE FORME AVANZATE O RECIDIVATE DOPO RADIOTERAPIA
" #HIRURGIA µ IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE SIA NEI CASI DI TIMOMI NON INVASIVI
CHE OVE POSSIBILE NEI CASI CON RELATIVA INVASIVITË LOCALE ,A TECNICA CHIRUR
GICA SI AVVALE DELLA STERNOTOMIA MEDIANA MA PER ALTRI ACCESSI PUÛ DIPENDERE
DALLESTENSIONE DELLA MALATTIA ,A RESEZIONE COMPLETA Ò ACCOMPAGNATA DA UNA
SOPRAVVIVENZA A ANNI DELL MENTRE IN CASO DI RESEZIONE INCOMPLETA
SCENDE A CIRCA IL )L RUOLO DELLA RESEZIONE SUBTOTALE NEGLI STADI ))) E )6
Ò CONTROVERSO
# 2ADIOTERAPIA )N CASO DI RESEZIONE NON COMPLETA LA RADIOTERAPIA ALLA DOSE
DI 'Y PUÛ RIDURRE LINCIDENZA DELLE RECIDIVE LOCALI #OME TRATTAMENTO
POSTOPERATORIO Ò RACCOMANDATA NELLE FORME INVASIVE SIA DOPO CHIRURGIA RA
DICALE CHE DOPO RESEZIONI INCOMPLETE STUDI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO
UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO NELLA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE .ELLO STADIO
) NON SEMBRA INVECE APPORTARE VANTAGGI SUPERIORI ALLA CHIRURGIA DA SOLA )N
PAZIENTI NON OPERABILI Ò STATA IMPIEGATA DA SOLA ALLA DOSE DI 'Y CON
UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL
$ #HEMIOTERAPIA 0ER PROBLEMI DI NUMEROSITË STATISTICA LA MAGGIOR PARTE
DEGLI STUDI CLINICI DI CHEMIOTERAPIA Ò RAPPRESENTATA DA STUDI DI FASE )) ,E
PERCENTUALI DI RISPOSTE OBIETTIVE VANNO DAL AL CON REGIMI DI TRAT
TAMENTI E TIPOLOGIA DI PAZIENTI ESTREMAMENTE ETEROGENEI $IVERSI FARMACI
SONO STATI IMPIEGATI DIMOSTRANDO UNA CERTA ATTIVITË CISPLATINO DOXORUBICINA
VINCRISTINA CICLOFOSFAMIDE DETERMINANO RISPOSTE OBIETTIVE ANCHE SUPERIORI AL
!NCHE LIFOSFAMIDE IMPIEGATA IN MONOCHEMIOTERAPIA HA DIMOSTRATO
UNA BUONA ATTIVITË TERAPEUTICA ,E ASSOCIAZIONI DI FARMACI PIá USATE SONO
CISPLATINO DOXORUBICINA CISPLATINO BLEOMICINA DOXORUBICINA PRE
DNISONE CISPLATINO VINBLASTINA BLEOMICINA E CISPLATINO DOXORUBICINA
78025,'(/0(',$67,12
CICLOFOSFAMIDE 0!# 1UESTULTIMA COMBINAZIONE HA PRODOTTO IL DI
RISPOSTE OBIETTIVE #ARATTERISTICHE DI QUESTA PATOLOGIA SONO IL BUON NUMERO
DI RISPOSTE COMPLETE ANCHE NEL ))) E )6 STADIO CON PERCENTUALI SUPERIORI AL
4RA I NUOVI FARMACI ESISTONO ESPERIENZE INIZIALI CON LA GEMCITABINA IN
COMBINAZIONE AL CISPLATINO
3ONO STATI IMPIEGATI TRATTAMENTI COMBINATI CHE COMPRENDONO CHEMIOTERA
PIA RADIOTERAPIA EO CHIRURGIA CON RISULTATI ACCETTABILI SIA IN FASE LOCALMENTE
AVANZATA CHE METASTATICA 5NA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE PUÛ ESSERE EFlCACE
NEL DOWNSTAGING DI TIMOMI INIZIALMENTE NON CANDIDABILI PER LA CHIRURGIA )
FARMACI UTILIZZATI SONO IL CISPLATINO LA DOXORUBICINA LA CICLOFOSFAMIDE )
TRATTAMENTI COMBINATI IN GENERE NON SONO PRIVI DI RISCHI DAL MOMENTO CHE
SONO STATI SEGNALATI EPISODI DI SANGUINAMENTO MASSIVO CHE HANNO RICHIESTO
IL REINTERVENTO
% !LTRE TERAPIE )N PAZIENTI SELEZIONATI PER POSITIVITË ALLOCTREOSCAN SONO STATI
IMPIEGATI TRATTAMENTI CON OCTREOTIDE E PREDNISONE 5NA RECENTE ESPERIENZA DEL
L%#/' HA EVIDENZIATO COME LOCTREOTIDE DA SOLO ABBIA UNA SCARSA EFlCACIA
,AGGIUNTA DEL PREDNISONE INCREMENTA LE RISPOSTE MA ANCHE LA TOSSICITË
6))) &OLLOW
UP 3ONO STATE SEGNALATE RECIDIVE DI TIMOMA lNO A ANNI DOPO LINTER
VENTO CHIRURGICO PER CUI QUESTO TIPO DI PAZIENTI NECESSITA DI UN LUNGO FOLLOW
UP
'LI ESAMI TENDERANNO AD EVIDENZIARE PRECOCEMENTE EVENTUALI SEGNI DI RECIDIVA
! TALE SCOPO DI SCARSA UTILITË SONO LE RADIOGRAlE STANDARD DEL TORACE 0Iá APPRO
PRIATO Ò RIPETERE CON OPPORTUNI INTERVALLI 4# O 2- ,UTILITË DELLA 0%4 NON Ò
SUFlCIENTEMENTE VALIDATA MA SEMBRA INTUIBILE
#ARCINOMA TIMICO
#OME IL TIMOMA HA UNORIGINE EPITELIALE MA Ò CARATTERIZZATO DA UN ALTO GRADO DI ANAPLASIA
ISTOLOGICA E DI ATIPIA ARCHITETTURALE $IFFERENTEMENTE DAL TIMOMA HA UN COMPORTAMENTO
ALTAMENTE AGGRESSIVO CON ALTA INVASIVITË LOCALE E TENDENZA A METASTATIZZARE AI LINFONO
DI MEDIASTINICI E CERVICALI ALLE OSSA AI POLMONI AL FEGATO ,A CAUSA PIá FREQUENTE DI
FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO TERAPEUTICO Ò LA RECIDIVA LOCALE MA LE METASTASI A DISTANZA
SONO DETERMINANTI PER LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI #OMPRENDE UN GRUPPO ETEROGENEO
DI TUMORI TRA CUI I CARCINOMI A CELLULE SQUAMOSE A CELLULE FUSATE SIMIL
LINFOEPITELIALI
MUCOEPIDERMOIDI BASALIOIDI A CELLULE CHIARE E ADENOIDO
CISTICI 0Iá DELLA METË SONO
RAPPRESENTATI DA CARCINOMI INDIFFERENZIATI )L VIRUS DI %PSTEIN
"ARR SEMBRA AVERE UN RUOLO
NELLO SVILUPPO DEL CARCINOMA SIMIL
LINFOEPITELIALE DEL TIMO COME ACCADE NEL CARCINOMA
DEL RINOFARINGE MA A DIFFERENZA DI QUESTO LA PROGNOSI DEL CARCINOMA TIMICO Ò GRAVE ,E
CARATTERISTICHE INVASIVE DI QUESTO TIPO DI NEOPLASIA INDUCONO AD USARE TRATTAMENTI COMBI
NATI CHIRURGIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA ,IMPIEGO DI QUESTULTIMA NONOSTANTE POGGI
SU DI UN RAZIONALE INDISCUTIBILE A CAUSA DELLA RARITË DELLA PATOLOGIA NON Ò STATO SUFlCIEN
TEMENTE STUDIATO ,E COMBINAZIONI TERAPEUTICHE OGGETTO DI POCO NUMEROSI STUDI DI FASE
)) COMPRENDONO LUSO DI FARMACI UTILIZZATI PER I TUMORI A CELLULE GERMINALI CISPLATINO
VINBLASTINA BLEOMICINA O DEL REGIME !$/# CISPLATINO DOXORUBICINA VINCRISTINA
CICLOFOSFAMIDE
#ARCINOIDE TIMICO
)L CARCINOIDE TIMICO Ò UN TUMORE RARO UN TEMPO CONFUSO CON IL TIMOMA DI CUI CONSERVA
ALCUNE CARATTERISTICHE ED Ò STATO DESCRITTO COME FORMA A SE STANTE SOLO NEL /RIGINA
DALLE CELLULE DELLA CRESTA NEURALE CHE SI DIFFERENZIANO IN CELLULE DI +ULTSCHITZKY DEL TIMO
NORMALE ED Ò CLASSIlCABILE TRA GLI !05$OMI IN QUANTO IN GRADO DI PRODURRE PEPTIDI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
AMINE CHININE E PROSTAGLANDINE µ CONSIDERATO UN TUMORE AGGRESSIVO HA CARATTERISTICHE
DI INVASIVITË LOCALE MA PUÛ ANCHE METASTATIZZARE ALLE OSSA AI LINFONODI ALLA CUTE ED AL
FEGATO #OME I CARCINOIDI DI ORIGINE INTESTINALE PUÛ ESSERE ASSOCIATO A SINDROME DI #U
SHING A MULTIPLE NEOPLASIE ENDOCRINE E RARAMENTE ALLA SINDROME DA CARCINOIDE !NCHE
SE APPARE MENO FREQUENTEMENTE CAPSULATO RISPETTO AL TIMOMA LA TERAPIA CHIRURGICA Ò LA
TERAPIA DI ELEZIONE ACCOMPAGNATA DALLA RADIOTERAPIA QUALORA LINTERVENTO NON ABBIA CA
RATTERISTICHE DI RADICALITË ,A RADIOTERAPIA HA UN SUO RUOLO ANCHE NELLE FORME LOCALMENTE
INVASIVE E NON OPERABILI ,A CHEMIOTERAPIA A CAUSA DELLA RARITË DEL TUMORE Ò DI DIFlCILE
VALUTAZIONE MA VIENE IMPIEGATA NELLE FORME RECIDIVATE O METASTATIZZATE ,A PROGNOSI A
LUNGO TERMINE Ò GENERALMENTE CATTIVA
4UMORI GERMINALI EXTRAGONADICI
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA ) TUMORI GERMINALI EXTRAGONADICI RAPPRESENTANO DAL AL DI
TUTTI I TUMORI GERMINALI E CIRCA IL DEI TUMORI MEDIASTINICI DELLADULTO
" 3ESSO 3ONO IN GENERE DI PERTINENZA DEL SESSO MASCHILE
# %TË .ON SONO DESCRITTE PREVALENZE PER ETË MA GENERALMENTE RIGUARDANO
GIOVANI E GIOVANI
ADULTI
$ 2AZZA $IVERSAMENTE DAI TUMORI GERMINALI GONADICI CHE SONO PIá FREQUENTI
NEI SOGGETTI DI RAZZA BIANCA I TUMORI GERMINALI EXTRAGONADICI NON HANNO UNA
SICURA PREVALENZA RAZZIALE ANCHE SE Ò STATA RIPORTATA UNA CERTA PREVALENZA NEI
NERI E NEGLI ISPANICI
)) %TIOLOGIA 3IA NEI TUMORI EXTRAGONADICI CHE IN QUELLI GONADICI Ò STATA RISCONTRATA
LANOMALIA GENETICA DI UN ISOCROMOSOMA IP ) TUMORI GERMINALI NON SEMINO
MATOSI SONO ASSOCIATI ALLA SINDROME DI +LINEFELTER CON ANORMALITË CITOGENETICA
8889 IN CIRCA IL DEI CASI 0UÛ ESSERE PRESENTE UNA MALATTIA SISTEMICA
MAST
CELLULARE CON ANTICOAGULANTI SIMIL
EPARINICI CIRCOLANTI O ANCHE UNA LEUCEMIA
MIELOIDE ACUTA ED UNA ISTIOCITOSI MALIGNA NEI TUMORI MEDIASTINICI GERMINALI NON
SEMINOMATOSI
))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE ) TUMORI GERMINALI EXTRAGONADICI HANNO LE STESSE
COMPONENTI ISTOLOGICHE DEI TUMORI A SEDE GONADICA MA SONO LOCALIZZATI IN POSI
ZIONE SOMATICA MEDIANA #IÛ Ò COMPATIBILE CON LA TEORIA EMBRIOLOGICA CHE PREVEDE
LA MANCATA MIGRAZIONE DELLE CELLULE GERMINALI DAL SACCO VITELLINO O DALLA CRESTA
UROGENITALE NELLO SCROTO µ STATO ANCHE IPOTIZZATO CHE ESSI POSSANO DERIVARE DA
CELLULE GERMINALI DISTRIBUITE lSIOLOGICAMENTE NEL FEGATO NEL MIDOLLO OSSEO E NEL
CERVELLO PER SVOLGERE FUNZIONI REGOLARI O FORNIRE INFORMAZIONI EMATOLOGICHE O
IMMUNOLOGICHE )N COMUNE CON I TUMORI GONADICI HANNO ANCHE LE CARATTERISTICHE
SIEROLOGICHE CON LA SECREZIONE DI !&0 E E
(#'
) TERATOMI BENIGNI SONO LA VARIANTE ISTOLOGICA PIá COMUNE NEL MEDIASTINO SIA NEI
GIOVANI CHE NEGLI ADULTI 4RA I TUMORI MALIGNI IL PIá FREQUENTE Ò IL SEMINOMA CON
UNA INCIDENZA DEL
)6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ,A SEDE PREFERITA Ò NEL MEDIASTINO ANTERO
SUPERIORE ,E FORME
BENIGNE SONO IN GENERE ASINTOMATICHE E LA DIAGNOSI Ò INCIDENTALE ) SINTOMI
SE PRESENTI SONO DOVUTI ALLA COMPRESSIONE DELLE STRUTTURE ADIACENTI ,E FORME
NEOPLASTICHE MALIGNE SI PRESENTANO CON DOLORE TORACICO DISPNEA TOSSE FEBBRE
CALO DI PESO ANORESSIA COMPRESSIONE DELLA VENA CAVA ,E METASTASI SONO PREVA
LENTEMENTE POLMONARI MA ANCHE AL FEGATO ALLE OSSA AL CERVELLO
78025,'(/0(',$67,12
" $IAGNOSI ,E INDAGINI STRUMENTALI COMPRENDONO LA RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE
CHE PUÛ FAR SOSPETTARE UNA MASSA MEDIASTINICA LA 4# E LA 2- CHE MEGLIO POSSONO
DElNIRE LESTENSIONE ED I RAPPORTI CON LE STRUTTURE VICINE ,A 4# SARË UTILE ANCHE PER
LA STADIAZIONE ,A DIAGNOSI DI CERTEZZA PREVEDE UN PRELIEVO BIOPTICO CHE PUÛ ESSERE
EFFETTUATO CON AGOBIOPSIA TRANSCUTANEA O MEGLIO CON MEDIASTINOTOMIA ANTERIORE
,A NATURA DELLA LESIONE PUÛ ESSERE SOSPETTATA IN PRESENZA DI VALORI ELEVATI DI E (#'
O !&0 1UESTULTIMA IN PARTICOLARE Ò PIá ELEVATA NEI TUMORI GERMINALI MEDIASTINICI
CHE IN QUELLI A SEDE GONADICA ) MARCATORI SIERICI QUANDO PRESENTI SONO UTILI ANCHE
PER MONITORARE LA RISPOSTA ALLE TERAPIE $ATA LESTREMA SENSIBILITË ALLA TERAPIA UNA
PRECISA IDENTIlCAZIONE ISTOLOGICA Ò ESSENZIALE PER UNA CORRETTA TERAPIA
6 0ROGNOSI -ENTRE I TUMORI SEMINOMATOSI PURI HANNO UNA PROSPETTIVA DI GUARIGIONE
DI CIRCA IL INDIPENDENTEMENTE DALLA SEDE DI ORIGINE SOLO IL DEI PAZIENTI
CON TUMORI GERMINALI NON SEMINOMATOSI A LOCALIZZAZIONE MEDIASTINICA Ò VIVO A
ANNI 1UESTULTIMO RISULTATO Ò CHIARAMENTE INFERIORE RISPETTO AI PAZIENTI CON TUMORI
PRIMITIVI NON SEMINOMATOSI RETROPERITONEALI 5N FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO PRE
TERAPIA SEMBRA ESSERE LA PRESENZA DI METASTASI EXTRAMEDIASTINICHE MENTRE ELEVATI
LIVELLI DEI MARCATORI SIERICI NON SEMBRANO INmUIRE SULLA SOPRAVVIVENZA A ANNI ,A
PRESENZA DI MARCATORI ELEVATI AL MOMENTO DELLA RESEZIONE IN PAZIENTI CON MALATTIA
RESIDUA DOPO ASPORTAZIONE DI UN TUMORE GERMINALE NON SEMINOMATOSO MEDIASTINICO
NON INmUENZA LA PROGNOSI SE LA MALATTIA RESIDUA Ò COMPLETAMENTE RESECATA
6) 4ERAPIA
! #HIRURGIA µ LA TERAPIA DI SCELTA DEI TERATOMI BENIGNI .ELLE FORME MALIGNE VIENE
IMPIEGATA PER RIMUOVERE I RESIDUI NEOPLASTICI DOPO CHEMIO RADIOTERAPIA
" 2ADIOTERAPIA 3ECONDO ALCUNI )NDIANA 5NIVERSITY Ò IL TRATTAMENTO ELETTIVO
DELLE FORME SEMINOMATOSE PURE .ON ESISTE UNANIMITË A QUESTO PROPOSITO
IN QUANTO ALTRI PREFERISCONO UN TRATTAMENTO INIZIALE CON CHEMIOTERAPIA ANCHE
NEI SEMINOMI -3+## RITENENDO CHE SOLO IL DEI PAZIENTI RAGGIUNGE
LUNGO SOPRAVVIVENZE DOPO LA SOLA RADIOTERAPIA O LA COMBINAZIONE DI RADIO
TERAPIA E CHIRURGIA
# #HEMIOTERAPIA 2APPRESENTA IL TRATTAMENTO DI SCELTA NELLE FORME GERMINALI
MALIGNE ED Ò COSTITUITA DA SCHEMI CONTENENTI PLATINO 3I RIESCONO AD OTTENERE
PERCENTUALI DI RISPOSTE COMPLETE TRA IL ED IL MA LE SOPRAVVIVENZE A
LUNGO TERMINE NON SUPERANO IL DEI CASI ) PAZIENTI CHE RICADONO DOPO UNA
PRIMA LINEA HANNO UNA SCARSA PROBABILITË DI SUCCESSO CON SOLO IL DI LUNGO
SOPRAVVIVENTI
4UMORI NEUROGENI
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA 3ONO TUMORI RARI AD ORIGINE DALLA CRESTA NEURALE 2APPRESENTANO
DAL AL DI TUTTI I TUMORI MEDIASTINICI ED IL DI QUELLI LOCALIZZATI
NEL MEDIASTINO POSTERIORE
" 3ESSO .ON HANNO UNA PARTICOLARE PREDILEZIONE PER SESSO
# %TË .ON HANNO UNA PARTICOLARE PREDILEZIONE PER ETË MA SONO PIá FREQUENTI
NEI BAMBINI DOVE HANNO UN COMPORTAMENTO PIá AGGRESSIVO .EGLI ADULTI LA
MAGGIOR PARTE Ò RAPPRESENTATA DA TUMORI BENIGNI
$ 2AZZA .ON Ò NOTA UNA SPECIlCA PREDILEZIONE RAZZIALE
)) %TIOLOGIA ,A TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA RCP QQ Ò STATA IDENTIlCATA
IN PAZIENTI CON NEUROEPITELIOMA PERIFERICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE 3ONO SPESSO ASINTOMATICI lNCHÏ NON RAGGIUNGONO
GRANDI DIMENSIONI NEL QUAL CASO COMPAIONO SINTOMI E SEGNI DA COMPRESSIONE
DISLOCAZIONE DEGLI ORGANI VICINIORI 3PESSO ORIGINANO DAL SOLCO PARAVERTEBRALE
DALLE RADICI POSTERIORI DEI NERVI SPINALI 0OSSONO ACCRESCERSI NEL CANALE SPINALE
ED ATTRAVERSO I FORAMI INTERVERTEBRALI SPINGERSI NELLO SPAZIO PARAVERTEBRALE 4RA I
TUMORI MENO RARI POSSONO ESSERE RICORDATI I SEGUENTI
! .EUROBLASTOMA µ IL TUMORE MEDIASTINICO NEUROGENO PIá FREQUENTE NEI BAM
BINI (A CARATTERISTICHE DI AGGRESSIVITË E PIá DELLA METË DEI CASI SI PRESENTA
ALLESORDIO COME MALATTIA DISSEMINATA NEI LINFONODI NELLE OSSA NEL FEGATO
NEI TESSUTI SOTTOCUTANEI NEL MIDOLLO OSSEO µ STATA DESCRITTA UNAMPLIlCAZIONE
DI N MYC ACCOMPAGNATA DA UNA PRECOCE DISSEMINAZIONE DELLA MALATTIA !LTRE
ALTERAZIONI MOLECOLARI COMPRENDONO LA DELEZIONE DEL BRACCIO CORTO DEL CRO
MOSOMA P E ANORMALITË DEL CROMOSOMA ) SINTOMI SONO LEGATI ALLA
INVASIVITË LOCALE O ALLA SECREZIONE DI PEPTICI VASOATTIVI 4IPICAMENTE POSSONO
REGREDIRE SPONTANEAMENTE O EVOLVERE IN SENSO MATURATIVO VERSO IL GANGLIONEU
ROMA CHE HA UNA PROGNOSI MIGLIORE DEL NEUROBLASTOMA ,A TERAPIA DEGLI STADI
LOCALIZZATI Ò CHIRURGICA E RADIANTE .EGLI STADI ))) E )6 SI UTILIZZANO SCHEMI
DI COMBINAZIONE DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA
" &EOCROMOCITOMA µ UNA FORMA DI PARAGANGLIOMA CHE SECERNE CATECOLAMINE
,A FORMA BENIGNA CHE RAPPRESENTA CIRCA IL DEI CASI Ò INDISTINGUIBILE DALLA
FORMA MALIGNA ,A FORMA MALIGNA HA INVASIVITË LOCALE E PUÛ METASTATIZZARE AI
LINFONODI AL FEGATO AI POLMONI ED AL CERVELLO #LINICAMENTE I PAZIENTI HANNO
SINTOMATOLOGIA CORRELATA ALLA IPERSECREZIONE DI CATECOLAMINE CON IPERTENSIONE
PALPITAZIONI CEFALEA SUDORAZIONE DOLORE TORACICO /LTRE AL DOSAGGIO DELLE
CATCOLAMINE URINARIE E PLASMATICHE SONO INDICATI LA SCINTIGRAlA CON )
-)"' ED I TEST FARMACOLOGICI DI STIMOLO CON GLUCAGONE ISTAMINA TIRATINA
O DI SOPPRESSIONE CON FENTOLAMINA E CLONIDINA ,A TERAPIA Ò CHIRURGICA E DI
ANTAGONISMO FARMACOLOGICO ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI DELLE FORME MALIGNE
Ò DEL )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA NON Ò BEN DElNITO ,A CHEMIOTERAPIA
IMPIEGATA COMPRENDE CICLOFOSFAMIDE VINCRISTINA DOXORUBICINA DACARBAZINA
METHOTREXATE E STREPTOZOTOCINA
# 3CHWANNOMI 0OSSONO ESSERE BENIGNI O MALIGNI E TENDONO A CRESCERE LENTAMEN
TE NEL MEDIASTINO POSTERIORE 0OSSONO COMPARIRE IN FORME ISOLATE O NELLAMBITO
DI UNA SINDROME GENERALIZZATA DI VON 2ECKLINGHAUSEN $AL PUNTO DI VISTA
CLINICO POSSONO ESSERE ASINTOMATICI O COINVOLGERE RARAMENTE IL NERVO VAGO ED
IL FRENICO ,E FORME MALIGNE SI PRESENTANO CON DOLORI ASTENIA PERDITA DI PESO
ANORESSIA E FEBBRE /LTRE ALLINVASIVITË LOCO REGIONALE POSSONO DARE METASTASI
NEL FEGATO NEI POLMONI ALLE OSSA ALLA CUTE E ALLE SIEROSE ,A TERAPIA CHIRURGICA
RADICALE PUÛ ESSERE RISOLUTIVA NELLE FORME BENIGNE E RAPPRESENTA LA PRINCIPALE
OPZIONE ANCHE NELLE FORME MALIGNE )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA IN QUESTE ULTIME
NON Ò BEN DElNITO E LA CHEMIOTERAPIA RIPORTA RISPOSTE ANEDDOTICHE
$ .EUROlBROMI !NCHE QUESTI POSSONO ESSERE SOLITARI O ACCOMPAGNATI DALLA
SINDROME DI VON 2ECKLINGHAUSEN 3ONO FORME A LENTA CRESCITA ED A COMPOR
TAMENTO IN GENERE BENIGNO ,A SINTOMATOLOGIA CLINICA Ò LEGATA A FENOMENI
DI COMPRESSIONE LOCALE ,A TERAPIA Ò CHIRURGICA
)6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ,A SINTOMATOLOGIA DIPENDE DALLA SEDE DI INSORGENZA E DAGLI
SPAZI IN CUI SI SVILUPPA IL TUMORE 0UÛ CAUSARE COMPRESSIONI MIDOLLARI DOLORI
PARESTESIE SINDROME DI "ERNARD (ORNER ATROlA MUSCOLARE SINDROME DA COM
78025,'(/0(',$67,12
PRESSIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE DISPNEA TOSSE EROSIONI ED INlLTRAZIONI
DEI CORPI VERTEBRALI CON POSSIBILITË DI CROLLI
" $IAGNOSI DIFFERENZIALE 0ER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE Ò NECESSARIO LESAME
ISTOLOGICO ,A DIFFERENZA MACROSCOPICA TRA TUMORI BENIGNI E MALIGNI RIGUAR
DA PREVALENTEMENTE LA PRESENZA DI UNA CAPSULA NEL PRIMO CASO CHE RENDE
LA PATOLOGIA AGGREDIBILE CHIRURGICAMENTE E DI INlLTRAZIONE DELLE STRUTTURE
ADIACENTI NEL SECONDO CASO ,A DIAGNOSI DI ISTOTIPO Ò DI DIFlCILE ATTUAZIONE
CON LAGOASPIRATO TRANSCUTANEO CHE NON CONSENTE A CAUSA DELLESIGUITË DEL
MATERIALE PRELEVABILE UNA PRECISA DIAGNOSI ISTOLOGICA $A PREFERIRE LA BIOPSIA
CHIRURGICA QUALORA NON SIA PREVISTO UN INTERVENTO CHIRURGICO ABLATIVO )N CASO
SI SOSPETTI UN GOZZO IMMERSO Ò UTILE UNA SCINTIGRAlA CON )
# 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ! CAUSA DEL DECORSO INDOLENTE
DI QUESTO TIPO DI PATOLOGIA LA DIAGNOSI AVVIENE SPESSO IN MANIERA CASUALE IN
SEGUITO AD UNA RADIOGRAlA DEL TORACE CHE DIMOSTRA UNO SLARGAMENTO DELLOMBRA
MEDIASTINICA 'LI ACCERTAMENTI ULTERIORI PREVEDONO LA 4# CHE CONSENTE DI VA
LUTARE LESTENSIONE DELLA MASSA I RAPPORTI CON LE STRUTTURE VICINE E LEVENTUALE
GRADO DI INlLTRAZIONE ! SUSSIDIO LA 2- PERMETTE DI MEGLIO DElNIRE I LIMITI
DEL COINVOLGIMENTO MEDIASTINICO E VASCOLARE E SOPRATTUTTO I SUOI RAPPORTI CON
LE STRUTTURE OSSEE
6 0REVENZIONE .ON ESISTE EVIDENZA CLINICA CHE AVVALORI UNA PREVENZIONE PRIMARIA
O SECONDARIA
6) 3TADIAZIONE µ PECULIARE DI OGNI SINGOLA NEOPLASIA E SI AVVALE DELLE INDAGINI
DIAGNOSTICHE RADIOLOGICHE SOPRACITATE
6)) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI Ò DIFFERENTE IN CASO DI PAZIENTI BAMBINI O ADULTI $IPENDE
DAI DIVERSI ISTOTIPI DALLO STADIO E DAL TIPO DI INTERVENTO CHIRURGICO O NON EFFET
TUATO IN PRIMA ISTANZA ,A RADICALITË CHIRURGICA Ò FORTEMENTE CONDIZIONANTE LA
PROGNOSI
6))) 4ERAPIA
! #HIRURGIA ,A TERAPIA DI ELEZIONE Ò CHIRURGICA IN TUTTI I CASI POSSIBILI ,APPROC
CIO PREVEDE UNA TORACOTOMIA POSTEROLATERALE E SPESSO OCCORRE LA COOPERAZIONE
DEL CHIRURGO TORACICO E DEL NEUROCHIRURGO ,A MORTALITË PERIOPERATORIA Ò MINORE
DELL ,E COMPLICAZIONI ALLINTERVENTO COMPRENDONO LA SINDROME DI "ERNARD
(ORNER ED IL CHILOTORACE
" 2ADIOTERAPIA )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA NON Ò BEN DElNIBILE MA Ò CONSIDERATA
GENERALMENTE POCO ATTIVA
# #HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA UTILIZZATA DA SOLA O IN COMBINAZIONE ALLA
RADIOTERAPIA E NELLE FORME DISSEMINATE CON LECCEZIONE DEL NEUROBLASTOMA Ò
SCARSAMENTE EFlCACE 'LI STUDI PUBBLICATI SONO POCO NUMEROSI E NON CONSENTONO
NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI DI PRODURRE INDICAZIONI DI SCHEMI E COMBINAZIONI
4UMORI MESENCHIMALI
2APPRESENTANO CIRCA IL DEI TUMORI MEDIASTINICI $I QUESTI CIRCA LA METË SONO MALIGNI
,A LORO STORIA NATURALE ED IL TRATTAMENTO CHE IN GENERE SI AVVALE SIA DELLA CHIRURGIA CHE
DELLA RADIOTERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA NON DIFFERISCONO DA QUELLI DEGLI STESSI TUMORI
IN ALTRE SEDI
) LIPOMI SONO LA FORMA PIá COMUNE NEL MEDIASTINO IN GENERE IN QUELLO ANTERIORE 3ONO
FORME BENIGNE PAUCISINTOMATICHE E RISOLVIBILI CON INTERVENTI DI CHIRURGIA RADICALE )
LIPOSARCOMI SONO PREFERIBILMENTE LOCALIZZATI NEL MEDIASTINO POSTERIORE ) lBROMI SONO
BENIGNI IN GENERE INCAPSULATI E RISOLVIBILI CON LA CHIRURGIA ) lBROSARCOMI HANNO INVECE UN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
COMPORTAMENTO AGGRESSIVO NON SONO IN GENERE IN GRADO DI CONSENTIRE UN INTERVENTO RADI
CALE ED INOLTRE SONO SCARSAMENTE SENSIBILI SIA ALLA RADIOTERAPIA CHE ALLA CHEMIOTERAPIA
) LEIOMIOMI LEIOMIOSARCOMI RABDOMIOMI RABDOMIOSARCOMI SINOVIALSARCOMI
MESOTELIOMI SONO DESCRITTI ANCHE NEL MEDIASTINO IN GENERE POSTERIORE
!NCHE I TUMORI DI ORIGINE VASCOLARE COME EMANGIOMI EMANGIOENDOTELIOMI ED EMANGIO
PERICITOMI SONO PIá FREQUENTEMENTE LOCALIZZATI NEL MEDIASTINO POSTERIORE E RICONOSCONO
IL TRATTAMENTO ELETTIVO NELLA CHIRURGIA ) LINFANGIOMI SI ESTENDONO NEL MEDIASTINO ANTERIORE
DALLA SEDE CERVICALE IL TRATTAMENTO Ò CHIRURGICO O RADIANTE
4UMORI CARDIACI
3ONO TUMORI RARI MENTRE RELATIVAMENTE PIá FREQUENTI SONO LE LOCALIZZAZIONI SECONDARIE
,A MAGGIOR PARTE DI ESSI Ò COSTITUITA DA MIXOMI AD INSORGENZA DALLATRIO SINISTRO ,E
FORME MALIGNE RAPPRESENTANO CIRCA IL DEI TUMORI PRIMITIVI E SONO VARIANTI DI SARCOMI
COME ANGIOSARCOMI RABDOMIOSARCOMI LEIOMIOSARCOMI lBROSARCOMI ISTIOCITOMI
lBROSI MALIGNI E MESOTELIOMI DEL PERICARDIO ,A MAGGIOR PARTE DI QUESTI SI PRESENTA
COME MALATTIA METASTATICA ED EVIDENZA CLINICA DI INSUFlCIENZA CARDIACA DESTRA $OVE
POSSIBILE IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE Ò CHIRURGICO 3ONO STATE IMPIEGATE ANCHE RADIOTERAPIA
E CHEMIOTERAPIA CON SCARSO SUCCESSO
"IBLIOGRAlA
"OKEMEYER # .ICHOLS #2 $ROZ *0 ET AL %XTRAGONADAL GERM CELL TUMORS OF THE MEDIASTINUM AND RETRO
PERITONEUM 2ESULTS FROM AN INTERNATIONAL ANALYSIS * #LIN /NCOL
(ARTMANN *4 .ICHOLS #2 $ROZ *0 ET AL 0ROGNOSTIC VARIABLES FOR RESPONSE AND OUTCOME IN PATIENTS WITH
EXTRAGONADAL GERM
CELL TUMORS !NN /NCOL
)WASAKI 9 /HSUGI 3 4AKEMURA 9 ET AL -ULTIDISCIPLINARY THERAPY INCLUDING HIGH
DOSE CHEMOTHERAPY
FOLLOWED BY PERIPHERAL BLOOD STEM CELL TRANSPLANTATION FOR INVASIVE THYMOMA #HEST
*OHNSON 3" 4ONY 9% 'IACCONE ' ET AL 4HYMOMA 5PDATE FOR THE .EW -ILLENIUM 4HE /NCOLOGIST
+ITAMI ! 3UZUKI 4 +AMIO 9 ET AL #HEMOTHERAPY OF 4HYMIC #ARCINOMA ANALYSIS OF SEVEN CASES AND
REVIEW OF THE LITERATURE *PN * #LIN /NCOL
+OHMAN ,* #ONTROVERSIES IN THE MANAGEMENT OF MALIGNANT THYMOMA #HEST
,OEHRER 3R 0* 7ANG 7 *OHNSON $( ET AL /CTREOTIDE ALONE OR WITH PREDNISONE IN PATIENTS WITH ADVANCED
THYMOMA AND THYMIC CARCINOMA AN %ASTERN #OOPERATIVE /NCOLOGY 'ROUP PHASE )) TRIAL * #LIN /NCOL
3CHNEIDER "0 +ESLER +! "ROOKS *! ET AL /UTCOME OF PATIENTS WITH RESIDUAL GERM CELL OR NON
GERM CELL
MALIGNANCY AFTER RESECTION OF PRIMARY MEDIASTINAL NONSEMINOMATOUS GERM CELL CANCER * #LIN /NCOL
3TRÚBEL 0 "AUER ! 0UPPE " ET AL 4UMOR RECURRENCE AND SURVIVAL IN PATIENTS TREATED FOR THYMOMAS AND
THYMIC SQUAMOUS CELL CARCINOMAS A RETROSPECTIVE ANALYSIS * #LIN /NCOL
78025,'(//$0$00(//$
{£ /ÕÀÊ`i>Ê>i>
>ÃÃÊ «iâ
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CANCRO DELLA MAMMELLA Ò LA NEOPLASIA PIá FREQUENTE NEL SESSO
FEMMINILE NEI PAESI OCCIDENTALI )N QUESTI PAESI .ORD !MERICA E .ORD %URO
PA LINCIDENZA Ò
VOLTE PIá ALTA CHE IN !SIA E IN !FRICA 6ALORI INTERMEDI
SONO RIPORTATI NELL%UROPA MERIDIONALE ED ORIENTALE E NEI PAESI LATINO
AME
RICANI µ DA RILEVARE TUTTAVIA CHE LINCIDENZA Ò IN AUMENTO NEI PAESI ASIATICI
TRADIZIONALMENTE A BASSA INCIDENZA QUALI 'IAPPONE 3INGAPORE ED AREE URBANE
DELLA #INA CONSIDERATO CHE Ò IN CORSO UN PROCESSO DI TRANSIZIONE VERSO UNO
STILE DI VITA DI TIPO OCCIDENTALE .ELLAMBITO DI UN SINGOLO PAESE LINCIDENZA
Ò PIá ELEVATA NELLE AREE URBANE RISPETTO A QUELLE RURALI E PUÛ ESSERE CORRELATA A
FATTORI RELIGIOSI E CULTURALI PER ES IL CANCRO DELLA MAMMELLA NEI -ORMONI Ò
MOLTO MENO FREQUENTE CHE NELLA POPOLAZIONE GENERALE .EGLI 53! IL RISCHIO
DI UNA DONNA DI SVILUPPARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA NEL CORSO DELLA VITA
ANNI Ò DI CIRCA DONNA SU 1UESTA VALUTAZIONE CUMULATIVA DEL
RISCHIO PERÛ Ò DI SCARSO SIGNIlCATO PER LA SINGOLA DONNA E PUÛ ESSERE CAUSA
DI ANSIA µ PIá APPROPRIATO PERTANTO FARE RIFERIMENTO AL RISCHIO RELATIVO A
SPECIlCI INTERVALLI DI ETË CHE Ò MOLTO MINORE 0ER ES IL RISCHIO DI SVILUPPARE
UN CANCRO DELLA MAMMELLA DALLA NASCITA lNO ALLETË DI ANNI Ò DEL
DONNE DA A ANNI Ò DEL DA A ANNI DEL
,INCIDENZA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA Ò IN CONTINUO AUMENTO 3I RITIENE
CHE CIÛ SIA DOVUTO A TRE FATTORI REALE INCREMENTO MAGGIOR NUMERO
DI DIAGNOSI PRECOCI GRAZIE ALLUSO DELLA MAMMOGRAlA MAGGIORE
PROBABILITË DI DIAGNOSTICARE IL CANCRO PER LAUMENTO DELLA VITA MEDIA DELLA
DONNA .EGLI 3TATI 5NITI NEL SONO PREVISTI NUOVI CASI DI
CARCINOMA INVASIVO E NUOVI CASI DI CARCINOMA IN SITU !NNUALMENTE
IN TUTTO IL MONDO SONO DIAGNOSTICATI CIRCA MILIONE DI NUOVI CASI
,E PIá RECENTI STATISTICHE EVIDENZIANO CHE NEGLI ANNI LE PERCENTUALI DI
MORTALITË PER CANCRO DELLA MAMMELLA SONO DIMINUITE .ELL5NIONE %UROPEA
LA DIMINUZIONE Ò STATA DEL E IN ALCUNI PAESI PUÛ ESSERE ATTRIBUITA ALLO
SCREENING E AD UN MAGGIORE NUMERO DI DIAGNOSI PRECOCI !LTRI FATTORI SONO
COSTITUITI DA INNOVAZIONI NELLA TERAPIA CHIRURGICA E RADIANTE E SOPRATTUTTO
DALLUSO DI EFlCACI TRATTAMENTI ADIUVANTI
!TTUALMENTE IL CANCRO DELLA MAMMELLA RAPPRESENTA LA SECONDA CAUSA PIá
FREQUENTE DI MORTE PER CANCRO NEGLI 53! DOVE IL PRIMO POSTO NEL SESSO FEM
MINILE Ò ORMAI OCCUPATO DAL CANCRO DEL POLMONE MA CONTINUA A MANTENERE
IL PRIMO POSTO NELLA #OMUNITË %UROPEA SEGUITO DAL CARCINOMA COLORETTALE E
DAL CANCRO DEL POLMONE NONOSTANTE QUESTO SIA AUMENTATO DEL NEL SESSO
FEMMINILE NELLULTIMO DECENNIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)L RISCHIO DI UNA DONNA DI MORIRE DI CANCRO DELLA MAMMELLA NEL CORSO DELLA
VITA Ò DONNE
)N )TALIA SONO DIAGNOSTICATI CIRCA NUOVI CASI DI NEOPLASIE MAMMARIE
OGNI ANNO RAPPRESENTANTI IL CIRCA DI TUTTI I TUMORI MALIGNI DELLA DONNA )
DECESSI ANNUALI IN )TALIA PER TALE NEOPLASIA SONO CIRCA IL DI TUTTE
LE MORTI PER CANCRO NEL SESSO FEMMINILE
" 3ESSO .ELLUOMO IL CANCRO DELLA MAMMELLA Ò VOLTE MENO FREQUENTE CHE
NELLA DONNA
# %TË µ MOLTO RARO AL DI SOTTO DEI ANNI E INFREQUENTE TRA I E I ANNI DI
ETË DEI CARCINOMI DELLA MAMMELLA SI VERIlCA IN DONNE ANNI E
IN DONNE ANNI ,INCIDENZA AUMENTA RAPIDAMENTE lNO AI ANNI
DI ETË CON UN PLATEAU INTORNO ALLA MENOPAUSA ED UN SUCCESSIVO INCREMENTO
PIá LENTO 1UESTO ANDAMENTO BIMODALE DELLA CURVA DI INCIDENZA HA INDOTTO A
RITENERE CHE ESISTANO DUE DIVERSE MALATTIE UNA PREMENOPAUSALE INmUENZATA
DA FATTORI GENETICI ORMONALI E RIPRODUTTIVI ED UNA POSTMENOPAUSALE IN
mUENZATA DA FATTORI DIETETICI ED ENDOCRINI .EI PAESI ORIENTALI LINCIDENZA
DI CANCRO DELLA MAMMELLA Ò MINORE MA LA DISTRIBUZIONE Ò ANCORA BIMODALE
&IG
$ 2AZZA ,INCIDENZA Ò MAGGIORE NELLE DONNE BIANCHE RISPETTO A QUELLE NERE
% ,ATERALITË )N GENERE SI RITIENE CHE LINCIDENZA SIA MAGGIORE A CARICO DELLA
MAMMELLA SINISTRA RISPETTO A QUELLA DESTRA CON UN RAPPORTO DI CIRCA )L
CANCRO DELLA MAMMELLA PUÛ ESSERE BILATERALE SINCRONO O METACRONO 1UELLO
SINCRONO CIOÒ DIAGNOSTICATO ENTRO DUE MESI DALLEVIDENZA DEL TUMORE INIZIALE
Ò RARO CIRCA DI TUTTI I TUMORI DELLA MAMMELLA MA VIENE DIAGNOSTICATO
CON MAGGIORE FREQUENZA DA QUANDO Ò IN USO LA MAMMOGRAlA BILATERALE COME
MEZZO DI SCREENING O DI STUDIO DI MALATTIE MAMMARIE SINTOMATICHE 1UELLO
METACRONO CIOÒ ASINCRONO NELLA MAMMELLA CONTROLATERALE SI VERIlCA CON
UN RISCHIO DI
ALLANNO DETERMINANDO UNINCIDENZA CUMULATIVA NELLE
PAZIENTI SOPRAVVISSUTE DI CIRCA IL A ANNI E DEL A ANNI 3I TRATTA
IN GENERE DI PAZIENTI CHE SONO PIá GIOVANI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DEL
TUMORE INIZIALE E PIá FREQUENTEMENTE SVILUPPANO UN CARCINOMA LOBULARE
&IG )NCIDENZA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA IN RAPPORTO ALLETË !DATTATA DA 0ARKIN $-
ET AL )!2# 0UBLICATION N ,YON
78025,'(//$0$00(//$
& $ISTRIBUZIONE NEI QUADRANTI MAMMARI )N UNA SERIE DI CASI
SONO RISULTATI LOCALIZZATI NEL QUADRANTE SUPERO
ESTERNO NEL QUADRANTE
SUPEROINTERNO NEL QUADRANTE INFERO
ESTERNO NEL QUADRANTE INFERO
INTERNO E NELLA REGIONE CENTRALE ENTRO CM DALLAREOLA )L RESTANTE
ERA COSTITUITO DA TUMORI DIFFUSI TUMORI MULTICENTRICI O INTERESSAMENTO MAS
SIVO DELLA MAMMELLA ,A MAGGIOR FREQUENZA NEL QUADRANTE SUPERO
ESTERNO
Ò RITENUTA ESSERE CORRELATA ALLA MAGGIOR QUANTITË DI TESSUTO MAMMARIO IN QUEL
QUADRANTE
' -OLTEPLICITË &OCOLAI NEOPLASTICI MULTIPLI SONO RIPORTATI NEL
DEI CASI
µ OPPORTUNO TUTTAVIA DISTINGUERE TRA MULTIFOCALITË FOCOLAI VICINI O IN CON
TINUITË COL TUMORE PRIMARIO E MULTICENTRICITË FOCOLAI NEOPLASTICI DISTINTI E
SEPARATI DAL TUMORE PRIMITIVO 3ECONDO GLI ACCURATI STUDI DI (OLLAND ET AL
SOLO NEL DEI CASI NON CÒ EVIDENZA DI TUMORE OLTRE IL TUMORE PRIMITIVO
.EL DEI CASI CI SONO ALTRI NODULI ENTRO CM E NEL RESTANTE OLTRE
CM DAL TUMORE PRIMARIO &IG )L SIGNIlCATO CLINICO DI TALI LESIONI Ò
CONTROVERSO POICHÏ SI RITIENE CHE NON TUTTI I CARCINOMI MAMMARI SIANO DESTINATI
A MANIFESTARSI CLINICAMENTE ANZI ALCUNI DI ESSI POTREBBERO ANCHE REGREDIRE
)) %TIOLOGIA ,E CAUSE SPECIlCHE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA NON SONO NOTE MA
SONO STATI IDENTIlCATI NUMEROSI FATTORI DI RISCHIO 4ABELLA 1UESTI FATTORI
INTERAGISCONO TRA DI LORO PER CUI LA VALUTAZIONE ACCURATA DEL RISCHIO INDIVIDUALE
DI UNA DONNA DI SVILUPPARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA RISULTA IN GENERE DIFlCILE
ESSENDO LA SOMMATORIA DI FATTORI POSITIVI E NEGATIVI .ON VI Ò PERTANTO CONSENSO
SU QUALI DONNE DEBBANO ESSERE CONSIDERATE hAD ALTO RISCHIOv FATTA ECCEZIONE
PER QUELLE PORTATRICI DI MUTAZIONI DEI GENI CHE PREDISPONGONO AL CANCRO DELLA
MAMMELLA 5NA VALUTAZIONE DEL RISCHIO TUTTAVIA VIENE USUALMENTE FATTA USANDO
&IG &REQUENZA DI ULTERIORI FOCOLAI NEOPLASTICI A DISTANZA VARIABILE DAL TUMORE PRIMITIVO RITENUTO CLI
NICAMENTE UN FOCOLAIO UNICO .EL DEI CASI ! NON SI SONO EVIDENZIATI ULTERIORI FOCOLAI OLTRE IL TUMORE
PRIMITIVO .EL DEI CASI " SONO STATI RISCONTRATI ULTERIORI FOCOLAI ENTRO CM DAL TUMORE PRIMITIVO
.EL DEI CASI SONO STATI EVIDENZIATI ULTERIORI FOCOLAI OLTRE CM DAL TUMORE PRIMITIVO COSTITUITI DA
CARCINOMA INTRADUTTALE SOLTANTO # E DA CARCINOMA INVASIVO ED INTRADUTTALE $ -ODIlCATA
DA (OLLAND 2 ET AL #ANCER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA &ATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI ALLO SVILUPPO DI CANCRO DELLA MAMMELLA
&ATTORE 6ARIABILE 2ISCHIO RELATIVO
3TORIA FAMILIARE 0ARENTI DI GRADO
$IAGNOSI IN PREMENOPAUSA
-ALATTIA BILATERALE
$IAGNOSI IN PREMENOPAUSA E MALATTIA
BILATERALE
$IAGNOSI IN POSTMENOPAUSA
0ARENTI DI GRADO
$IAGNOSI IN PREMENOPAUSA
$IAGNOSI IN POSTMENOPAUSA .ON AUMENTATO
-UTAZIONI GERMINALI "2#! n "2#! NEL CORSO DELLA VITA
0 NEL CORSO DELLA VITA
#(%+
$IETA !LTO CONTENUTO IN GRASSI
/BESITË IN POSTMENOPAUSA
/BESITË IN PREMENOPAUSA
#ONSUMO DI ALCOL
&ATTORI ENDOCRINI E /VARIECTOMIA PRIMA DEI ANNI
RIPRODUTTIVI -ENARCA PRIMA DEI ANNI
-ENOPAUSA DOPO I ANNI
'RAVIDANZA
%TË ANNI
-ULTIPARITË
.ULLIPARITË ANNI
!LLATTAMENTO AL SENO
#ONTRACCETTIVI ORALI
5SO
ANNI DOPO LA SOSPENSIONE
ANNI DOPO LA SOSPENSIONE
ANNI DOPO LA SOSPENSIONE
4ERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA
-ALATTIE BENIGNE DELLA -ALATTIA lBROCISTICA .ON AUMENTATO
MAMMELLA )PERPLASIA DUTTALE O LOBULARE
)PERPLASIA DUTTALE ATIPICA
)PERPLASIA DUTTALE ATIPICA E STORIA FAMILIARE
)RRADIAZIONE DELLA %TË ANNI
MAMMELLA %TË ANNI
%TË ANNI
0RECEDENTE ,#)3 O $#)3 0RESENTE
0RECEDENTE CANCRO DELLA 0RESENTE ANNO
MAMMELLA
78025,'(//$0$00(//$
IL MODELLO DI 'AIL CHE FORNISCE UNA STIMA NUMERICA DEL RISCHIO CHE UNA DONNA HA
DI SVILUPPARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA NELLARCO DI ANNI E NEL CORSO DELLA VITA
IN CONFRONTO AD UNA DONNA hA RISCHIO MEDIOv DELLA STESSA ETË )N GENERE Ò CONSI
DERATA MERITEVOLE DI MISURE PREVENTIVE UNA DONNA CHE ABBIA UN RISCHIO RELATIVO A
ANNI t .#) WEB SITE HTTPBCRANCINIHGOVBRCQHTM )L MODELLO DI 'AIL
CONSIDERA LA STORIA FAMILIARE DI CANCRO DELLA MAMMELLA UNA PRECEDENTE BIOPSIA
MAMMARIA COMPRESA LIPERPLASIA DUTTALE ATIPICA LETË AL MENARCA E IL PRIMO
NATO VIVO COME FATTORI DI RISCHIO E TIENE CONTO DELLE DIFFERENZE RAZZIALI RELATIVE
ALLINCIDENZA DEL CARCINOMA MAMMARIO )L MODELLO DI #LAUS ANCHESSO DI USO
FREQUENTE CONSIDERA SOLO LA STORIA FAMILIARE 5N LIMITE DEL MODELLO DI 'AIL Ò CHE
SONO CONSIDERATI SOLO I PARENTI DI ORDINE PER CUI Ò SOTTOSTIMATO IL RISCHIO NEL
DELLE FAMIGLIE CON CANCRO NELLA LINEA PATERNA )L MODELLO DI #LAUS COMPRENDE
INVECE LA STORIA DI TUMORI DELLA MAMMELLA SIA NELLA LINEA MATERNA CHE PATERNA
PARENTI DI E ORDINE ED ETË ALLA DIAGNOSI DI NEOPLASIA
#OMPLESSIVAMENTE SI TRATTA DI FATTORI DI RISCHIO DEBOLI CAPACI DI AUMENTARE IL
RISCHIO DEL
AL MASSIMO CIOÒ UN RISCHIO RELATIVO DI n NELLARCO DI
VARI DECENNI )N GENERE IN DELLE DONNE AFFETTE DA CANCRO DELLA MAMMELLA
SI Ò IN GRADO DI IDENTIlCARE UN FATTORE DI RISCHIO IMPORTANTE
! 3TORIA FAMILIARE E FATTORI DI RISCHIO EREDITARI %SISTE UN CANCRO DELLA MAM
MELLA FAMILIARE GIË RIPORTATO NELLA LETTERATURA MEDICA ROMANA DEL A#
%SSO Ò DElNITO COME UNAGGREGAZIONE DI CARCINOMA MAMMARIO NELLAMBITO
DI UNA FAMIGLIA CHE PUÛ ESSERE DOVUTA AL CASO ALLESPOSIZIONE AGLI STESSI
FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALI E DIETETICI O ALLA TRASMISSIONE DI SPECIlCI GENI
MUTATI )N QUESTULTIMO CASO IL CANCRO DELLA MAMMELLA FAMILIARE Ò DElNITO
EREDITARIO
)L RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA AUMENTA SE LA MALATTIA SI Ò MANIFESTATA
IN PARENTI DI PRIMO GRADO MADRE SORELLA lGLIA SOPRATTUTTO SE SI TRATTAVA DI
NEOPLASIA BILATERALE INSORTA IN PREMENOPAUSA )L RISCHIO Ò IRRILEVANTE O ASSENTE
SE LA MALATTIA Ò STATA DIAGNOSTICATA IN PARENTI DI SECONDO GRADO
5N PARENTE DI E GRADO AFFETTO DA NEOPLASIA MAMMARIA SI RISCONTRA NEL
DELLE DONNE CON CARCINOMA MAMMARIO ED IL DELLE DONNE RIFERISCE
ALMENO LA PRESENZA DI UN FAMILIARE AFFETTO DALLA MALATTIA )N CIRCA IL DEI
CASI LA STORIA FAMILIARE SUGGERISCE LA PRESENZA DI UN GENE MUTATO CHE CON
FERISCE UN RISCHIO ELEVATO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA MAMMARIO EREDITARIO
&INORA SONO STATI ISOLATI DUE GENI "2#! E "2#! CHE SONO RESPONSABILI
SOLO DEL
DEI CARCINOMI EREDITARI 5NALTRA MUTAZIONE NON ANCORA BEN
IDENTIlCATA Ò INDICATA COME "2#!X
3ONO STATI RICERCATI ANCHE GENI A BASSA PENETRANZA EVIDENZIANDO CHE UNA
MUTAZIONE IN #(%+ UNA CHINASI IMPLICATA NEL CICLO CELLULARE AUMENTA DI
CIRCA VOLTE IL RISCHIO RELATIVO DI CANCRO DELLA MAMMELLA !LCUNI RITENGONO
CHE UNA MUTAZIONE GERMINALE DI #(%+ POSSA ESSERE LA CAUSA DI TUMORI NELLE
FAMIGLIE CON SINDROME DI ,I
&RAUMENI SENZA MUTAZIONI DI P /LTRE CHE NELLA
SINDROME DI ,I
&RAUMENI DOVUTA AD UNA MUTAZIONE DI P IL CANCRO DELLA
MAMMELLA PUÛ OSSERVARSI IN ALTRE SINDROMI EREDITARIE QUALI LA SINDROME DI
#OWDEN LA SINDROME DI 0EUTZ
*EGHERS LATASSIA
TELEANGECTASIA LA SINDROME
DI -UIR
4ORRE TUTTE CARATTERIZZATE DALLO SVILUPPO DI NEOPLASIE MULTIPLE TRA CUI
QUELLA DELLA MAMMELLA
" $IETA E FATTORI AMBIENTALI 'LI STUDI ORMAI CLASSICI EVIDENZIANTI UN INCRE
MENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO NELLE GENERAZIONI SUCCESSIVE DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DONNE GIAPPONESI IMMIGRATE IN .ORD !MERICA HANNO CONSENTITO DI METTERE IN
RAPPORTO LE DIFFERENZE GEOGRAlCHE NELLINCIDENZA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA
A FATTORI DIETETICI ED AMBIENTALI PIUTTOSTO CHE A FATTORI GENETICI
&ATTORI DEMOGRAlCI !LCUNI STUDI CASO
CONTROLLO OGNI CASO DI CANCRO
DELLA MAMMELLA Ò CONFRONTATO CON UNA DONNA SIMILE DELLA POPOLAZIONE
GENERALE SENZA TALE NEOPLASIA HANNO CORRELATO LE DIFFERENZE DI INCIDENZA
A DIFFERENZE IN ALTEZZA PESO ED ETË AL MOMENTO DELLA PRIMA MESTRUAZIONE
4UTTAVIA QUESTI FATTORI DEMOGRAlCI SONO PROBABILMENTE SURROGATI DI FATTORI
DIETETICI E NUTRIZIONALI LALTEZZA PUÛ ESSERE ESPRESSIONE DELLO STATO NUTRI
ZIONALE GENERALE IL MENARCA Ò ANTICIPATO NEI PAESI CON MIGLIORE NUTRIZIONE
LE DIMENSIONI CORPOREE SONO OVVIAMENTE INmUENZATE DALLA DIETA
#ONTENUTO IN GRASSI DELLA DIETA .ELLAMBITO DEI FATTORI DIETETICI PAR
TICOLARE IMPORTANZA Ò STATA DATA AL CONSUMO DI GRASSI LINGESTIONE DI
GRASSI SI ACCOMPAGNA AD UN AUMENTO DEI LIVELLI PLASMATICI DI ESTROGENI
4UTTAVIA VARI STUDI CASO
CONTROLLO E STUDI DI COORTE UN LARGO GRUPPO DI
DONNE Ò STUDIATO PROSPETTICAMENTE VALUTANDO LE DIFFERENZE TRA I CASI CON
CANCRO E QUELLI SENZA CANCRO NON SONO STATI IN GRADO DI ATTRIBUIRE UN RUOLO
ETIOLOGICO AI GRASSI CONTENUTI NELLA DIETA 1UESTO RUOLO Ò STATO INVECE
EVIDENZIATO IN DONNE IN POSTMENOPAUSA DA UNA META
ANALISI DI STUDI
RELATIVI A PIá DI DONNE µ PROBABILE CHE I GRASSI DIETETICI ABBIANO UN
RUOLO DElNITO SIA PURE PICCOLO NELLA GENESI DEL CANCRO DELLA MAMMELLA
4UTTAVIA MODESTE RIDUZIONI DEI GRASSI INGERITI DALLE POPOLAZIONI AD ALTO
RISCHIO VEROSIMILMENTE NON DIMINUIRANNO LINCIDENZA DELLA NEOPLASIA IN
MANIERA SIGNIlCATIVA 2IDUZIONI NOTEVOLI DEI GRASSI DIETETICI lNO AI LIVELLI
DELLE POPOLAZIONI A BASSO RISCHIO DELLE CALORIE DELLA DIETA NON
SARANNO PROBABILMENTE ATTUABILI
/BESITË ,OBESITË SI ASSOCIA AD UN INCREMENTO DEI TUMORI CORRELATI AGLI
ESTROGENI CANCRO DELLA MAMMELLA E DELLENDOMETRIO 4UTTAVIA UNAUMEN
TATA INCIDENZA DI CARCINOMA MAMMARIO SI OSSERVA SOLO IN POSTMENOPAUSA
LIVELLI DI ESTROGENI PIá ELEVATI SECONDARI AD UN AUMENTO DELLA CONVERSIONE
DI ANDROGENI SURRENALICI IN ESTROGENI NEL TESSUTO ADIPOSO MENTRE LOBESITË
HA UN EFFETTO PROTETTIVO IN PREMENOPAUSA MAGGIOR NUMERO DI CICLI MESTRUA
LI ANOVULATORI ,INCREMENTO GLOBALE DEL RISCHIO Ò DI PICCOLA ENTITË
!LCOL )L CONSUMO DI ALCOL Ò STATO CORRELATO AD UN INCREMENTO DEL RISCHIO
DI CANCRO DELLA MAMMELLA ,EFFETTO Ò IN RAPPORTO ALLA DOSE MA ANCHE UN
CONSUMO MODERATO Ò IN GRADO DI INCREMENTARE IL RISCHIO #IÛ HA SOLLEVATO
UN CERTO SCETTICISMO MA STUDI RECENTI HANNO RIPORTATO CHE LINGESTIONE DI
ETANOLO DETERMINA UN AUMENTO DEI LIVELLI PLASMATICI DI STEROIDI SESSUALI
# &ATTORI ENDOCRINI E RIPRODUTTIVI µ NOTO DA TEMPO CHE LO SVILUPPO DEL CANCRO
DELLA MAMMELLA Ò STRETTAMENTE CORRELATO ALLA PRESENZA DI ESTROGENI 0ERTANTO
VARI FATTORI ENDOCRINI E RIPRODUTTIVI POSSONO INmUENZARE LINCIDENZA DI TALE
NEOPLASIA IN RAPPORTO ALLA DURATA DELLESPOSIZIONE DEL PARENCHIMA MAMMARIO
ALLO STIMOLO ESTROGENICO
/VARIECTOMIA CHIRURGICA ,A CASTRAZIONE PRIMA DELLETË DI ANNI RIDUCE
IL RISCHIO DI ALMENO IL
-ENARCA /GNI ANNO DI ANTICIPO DEL MENARCA CONFERISCE UN RISCHIO DEL
5NA DONNA CON MENARCA A ANNI HA UN RISCHIO DI CANCRO DELLA
MAMMELLA DI RISPETTO AD UNA DONNA IN CUI LA PRIMA MESTRUAZIONE Ò
INIZIATA A ANNI ,A SCARSA NUTRIZIONE E LINTENSA ATTIVITË lSICA RITARDANO
78025,'(//$0$00(//$
LINIZIO DEI CICLI MESTRUALI E DIMINUISCONO LINCIDENZA DEL CARCINOMA
MAMMARIO
-ENOPAUSA /GNI ANNO DI RITARDO DELLINSORGENZA DELLA MENOPAUSA
AUMENTA IL RISCHIO DEL ,A MENOPAUSA A ANNI CONFERISCE ALLA
DONNA UN RISCHIO RELATIVO DI RISPETTO AD UNA DONNA LA CUI MENOPAUSA
Ò COMPARSA A ANNI
0ARITË ED ETË DELLA PRIMA GRAVIDANZA A TERMINE 5NA GRAVIDANZA A TER
MINE PRIMA DELLETË DI ANNI RIDUCE IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA
DI CIRCA IL RISPETTO ALLO STESSO EVENTO VERIlCATOSI AD ETË t ANNI
5N NUMERO COMPLESSIVO ELEVATO DI GRAVIDANZE SEMBRA ASSOCIARSI AD UNA
RIDUZIONE DEL RISCHIO )NVECE LABORTO INTERVENUTO PRIMA DI UNA GRAVIDANZA
A TERMINE SEMBREREBBE AUMENTARE IL RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO
!LLATTAMENTO AL SENO ,EFFETTO Ò CONTROVERSO MA SEMBRA CONFERIRE UNA
LIEVE RIDUZIONE DEL RISCHIO
#ONTRACCETTIVI ORALI &ISIOLOGICAMENTE LEPITELIO DEI DOTTI MAMMARI HA
UNA MAGGIORE ATTIVITË MITOTICA NELLA FASE TARDIVA DEL CICLO MESTRUALE SOTTO
LINmUENZA DI ESTROGENI E PROGESTERONE ) CONTRACCETTIVI ORALI CONTENGONO
ENTRAMBI GLI ORMONI E STIMOLANO LEPITELIO DUTTALE PER UN PERIODO DI TEMPO
PIá LUNGO GIORNI DI QUELLO lSIOLOGICO $A CIÛ LIPOTESI CHE POSSANO
STIMOLARE LA CANCEROGENESI )L RISCHIO ASSOCIATO ALLUSO DI CONTRACCETTIVI
ORALI Ò CONSIDERATO BASSO E SCOMPARE GRADUALMENTE DOPO LA SOSPENSIONE
µ ANCHE DA CONSIDERARE CHE I CONTRACCETTIVI ORALI RIDUCONO IL RISCHIO DI
CANCRO DELLOVAIO DEL E DEL CARCINOMA DELLENDOMETRIO DEL
PER CUI IL LORO USO Ò CONSIDERATO COMPLESSIVAMENTE DI BENElCIO SOPRATTUTTO
IN DONNE ANNI E CHE HANNO GIË AVUTO UNA GRAVIDANZA
4ERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA IN POSTMENOPAUSA
A $ONNE SANE 3EBBENE I RISULTATI DEGLI STUDI lNORA CONDOTTI SIANO STATI
TALORA DISCORDANTI SI RITIENE CHE LA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (24
IN MENOPAUSA AUMENTI IL RISCHIO RELATIVO DI CANCRO DELLA MAMMELLA
SPECIE IN DONNE CON STORIA FAMILIARE POSITIVA )L RISCHIO TUTTAVIA RE
GREDISCE RAPIDAMENTE CON LA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA 5N RECENTE
STUDIO RANDOMIZZATO IN DONNE SANE IN POSTMENOPAUSA HA EVIDENZIATO
UN INCREMENTO DEL DEL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA DOPO
UN FOLLOW UP MEDIO DI ANNI IN SEGUITO ALLASSUNZIONE DI UNA TERA
PIA ESTRO PROGESTINICA PER ALMENO ANNI 1UESTO EFFETTO NON Ò STATO
OSSERVATO lNO A ANNI DOPO LINIZIO DELLA TERAPIA ,O STUDIO HA ANCHE
CONFERMATO LEFFETTO PROTETTIVO DELL(24 SULLE FRATTURE OSTEOPOROTICHE
MENTRE NON HA EVIDENZIATO ALCUN BENElCIO NELLA PREVENZIONE DALLA
MALATTIA CORONARICA RISCHIO RELATIVO 0ERTANTO L(24 NON Ò
RACCOMANDATA PER LA PREVENZIONE DELLA MALATTIA CORONARICA MENTRE
LUSO NON PROLUNGATO ANNI PUÛ TRAVARE INDICAZIONE IN ALCUNE DONNE
PER IL CONTROLLO DI UNA SINTOMATOLOGIA SIGNIlCATIVA CORRELATA ALLA MENO
PAUSA 5N USO PIá PROLUNGATO PER LA PREVENZIONE DELLOSTEOPOROSI PUÛ
ESSERE CONSIDERATO IN DONNE AD ALTO RISCHIO DI FRATTURE OSTEOPOROTICHE
E BASSO RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA TENENDO TUTTAVIA PRESENTI LE
ALTERNATIVE TERAPEUTICHE NON ORMONALI DISPONIBILI
B $ONNE CON CANCRO DELLA MAMMELLA ,USO DEGLI ESTROGENI IN DONNE
IN POSTMENOPAUSA IN CUI SIA STATO DIAGNOSTICATO UN CARCINOMA MAM
MARIO RAPPRESENTA UN PROBLEMA ANCORA CONTROVERSO )NTUITIVAMENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NON BISOGNEREBBE USARE ESTROGENI IN DONNE CON TUMORI %2 MA NON
SI PUÛ ESCLUDERE CHE UN TUMORE POSSA ESSERE STIMOLATO DAGLI ESTROGENI
ANCHE QUANDO Ò %2
)N ATTESA CHE STUDI APPROPRIATI DIANO UNA RISPOSTA
DElNITIVA AL PROBLEMA CI SI PUÛ COMPORTARE IN DUE MODI 3I PUÛ SOM
MINISTRARE IL TAMOXIFENE SE LOBIETTIVO Ò QUELLO DI SFRUTTARNE LEFFETTO
BENElCO SULLOSTEOPOROSI OLTRE CHE RIDURRE LINCIDENZA DI RICADUTE DELLA
NEOPLASIA E DI COMPARSA DI UN NUOVO TUMORE A CARICO DELLA MAMMELLA
CONTROLATERALE 3I PUÛ USARE LA TERAPIA ESTROGENICA SOSTITUTIVA SE I SINTOMI
DA MENOPAUSA CHE NON SONO CONTROLLATI DAL TAMOXIFENE SONO GRAVI
E SI Ò AVUTO IL CONSENSO DELLA PAZIENTE OPPORTUNAMENTE INFORMATA SUL
POTENZIALE RISCHIO DELLUSO DEGLI ESTROGENI
$ -ALATTIE BENIGNE DELLA MAMMELLA #ON QUESTA DENOMINAZIONE SI FA RIFERI
MENTO A VARIE ENTITË PATOLOGICHE TRA LE QUALI HANNO IMPORTANZA SOPRATTUTTO
QUELLE CHE SI ACCOMPAGNANO A MANIFESTAZIONI PROLIFERATIVE .EL CASO DI
IPERPLASIA DUTTALE O LOBULARE ISTOLOGICAMENTE CONFERMATA IL RISCHIO RELATIVO
Ò DI
RISPETTO ALLE DONNE NON SOTTOPOSTE A BIOPSIA 3E SONO PRESENTI
IPERPLASIA DUTTALE ATIPICA O IPERPLASIA LOBULARE ATIPICA IL RISCHIO Ò DI
MA
Ò lNO A SE ESISTE ANCHE UNA STORIA FAMILIARE DI CARCINOMA MAMMARIO ,A
MAGGIOR PARTE DELLE MALATTIE BENIGNE DELLA MAMMELLA COMPRESA LA MASTO
PATIA lBROCISTICA NON AUMENTA SIGNIlCATIVAMENTE IL RISCHIO DI CANCRO DELLA
MAMMELLA 5N LIEVE INCREMENTO DEL RISCHIO Ò ASSOCIATO ALLADENOSI SCLEROSANTE
ED AI PAPILLOMI
% 2ADIAZIONI 5NAUMENTATA INCIDENZA DI CANCRO DELLA MAMMELLA Ò RIPORTATA A
SEGUITO DI ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI PER VARI MOTIVI BOMBA ATOMICA
RIPETUTI ESAMI mUOROSCOPICI PER TUBERCOLOSI POLMONARE RADIOTERAPIA PER MA
STITE POSTPARTUM O ACNE O IRSUTISMO O IPERTROlA TIMICA )L RISCHIO Ò IN RAPPORTO
ALLETË ELEVATO PER ESPOSIZIONE IN ETË GIOVANILE TRASCURABILE PER ESPOSIZIONE
DOPO I ANNI ED ALLA DOSE LINCIDENZA DI CANCRO DELLA MAMMELLA AUMENTA
LINEARMENTE lNO A DOSI DI 'Y INDI SI STABILIZZA O DIMINUISCE ED IL TEMPO DI
LATENZA Ò LUNGO
ANNI .EL CASO DI IRRADIAZIONE PER MALATTIA DI (ODGKIN
IL RISCHIO AUMENTA SOLO SE IL TRATTAMENTO Ò STATO ESEGUITO PRIMA DEI ANNI
DI ETË RISCHIO RELATIVO lNO A ,A RADIOTERAPIA SU UNA MAMMELLA O SULLA
PARETE TORACICA DOPO MASTECTOMIA COMPORTA LEROGAZIONE DI
'Y SULLALTRA
MAMMELLA MA NON SI ASSOCIA AD UN INCREMENTO SIGNIlCATIVO DI CANCRO A
CARICO DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE PROBABILMENTE PERCHÏ IL TRATTAMENTO IN
GENERE VIENE ESEGUITO DOPO LETË DI ANNI .ELLE PAZIENTI IRRADIATE PER CANCRO
DELLA MAMMELLA Ò RIPORTATA UNA MAGGIORE INCIDENZA DI SARCOMI IN GENERE
ANGIOSARCOMI DI CANCRO DEL POLMONE E DI LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA
,E COMUNI PROCEDURE DIAGNOSTICHE QUALI 2X TORACE E MAMMOGRAlA EROGANO
DOSI MOLTO BASSE DI RADIAZIONI E SONO RITENUTE RESPONSABILI DI DEI CANCRI
DELLA MAMMELLA 0OICHÏ IN GENERE LA MAMMOGRAlA VIENE ESEGUITA DOPO LETË
DI ANNI ALLORCHÏ IL RISCHIO ASSOCIATO ALLE RADIAZIONI Ò BASSO I BENElCI DELLA
MAMMOGRAlA SONO DI GRAN LUNGA SUPERIORI AI POTENZIALI RISCHI
& 0RECEDENTE CANCRO DELLA MAMMELLA ,ANAMNESI PERSONALE DI CARCINOMA
MAMMARIO AUMENTA IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA CON
TROLATERALE ,A STIMA DEL RISCHIO Ò DI
ALLANNO
' !TTIVITË lSICA µ STATO IPOTIZZATO CHE UNATTIVITË lSICA REGOLARE POSSA RIDURRE
IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA SOPRATTUTTO ATTRAVERSO UNA RIDUZIONE DEI
LIVELLI DI ESTROGENI CIRCOLANTI 'LI STUDI CONDOTTI AL RIGUARDO HANNO FORNITO
78025,'(//$0$00(//$
RISULTATI CONTRASTANTI MA COMPLESSIVAMENTE SI RITIENE CHE LE DONNE lSICAMENTE
ATTIVE POSSONO BENElCIARE DI UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DEL
( !LTRI FATTORI DI RISCHIO &ATTORI CHE SEMBRANO AUMENTARE IL RISCHIO DI CANCRO
DELLA MAMMELLA PRECEDENTE CARCINOMA DELLOVAIO DELLENDOMETRIO E DEL
COLON
RETTO &ATTORI SENZA EFFETTO CAFFEINA FUMO DI SIGARETTA TINTURE PER CA
PELLI &ATTORI SPECULATIVI CAMPI ELETTROMAGNETICI A BASSA FREQUENZA ECCESSIVA
ESPOSIZIONE ALLA RADIAZIONE SOLARE PESTICIDI VIRUS 0ER QUANTO RIGUARDA GLI
IMPIANTI DI SILICONE LE EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE INDICANO CHE NON CÒ UN
INCREMENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO ANZI LA MAGGIOR PARTE DEGLI
STUDI RIPORTA UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO PROBABILMENTE PERCHÏ LE DONNE CHE
RICHIEDONO UN MODELLAMENTO DELLA MAMMELLA HANNO UN PROlLO DI RISCHIO
FAVOREVOLE
))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,A CRESCITA E LO SVILUPPO DELLA MAMMELLA NORMALE SONO
REGOLATI DA UNA COMPLESSA INTERAZIONE DI ORMONI E FATTORI DI CRESCITA ESTROGENI
PROGESTERONE ANDROGENI PROLATTINA GLUCOCORTICOIDI ORMONE TIROIDEO INSULINA E
FATTORI DI CRESCITA INSULINO
SIMILI )'&
E )'&
FATTORI DI CRESCITA DEI lBROBLASTI
%'&4'&
DE 4'&
EEPIDERMAL GROWTH FACTOR TRANSFORMING GROWTH FACTOR
,AZIONE SI ESERCITA ATTRAVERSO LINTERAZIONE CON RECETTORI SPECIlCI
!LLORCHÏ AVVIENE LA TRASFORMAZIONE MALIGNA LA CELLULA PUÛ CONTINUARE AD ESPRI
MERE I RECETTORI PER MOLTI DEGLI ORMONI SUDDETTI TRATTENENDO UN CERTO GRADO DI
ORMONODIPENDENZA
! 2ECETTORI ORMONALI
2ECETTORI PER GLI ESTROGENI %SISTONO DUE TIPI DI RECETTORI PER GLI ESTRO
GENI %2 %2D E %2E VEDI CAP CODIlCATI DA GENI DIVERSI SITUATI SU
CROMOSOMI DIVERSI .EL CANCRO DELLA MAMMELLA MAGGIORE IMPORTANZA HA
IL RECETTORE %2D NON ESSENDO ANCORA BEN DElNITO IL RUOLO DI %2E .ON
Ò NOTO CON CERTEZZA SE ESISTA LA POSSIBILITË DI INTERCONVERSIONE TRA CELLULE
%2 E CELLULE %2
'ENERALMENTE SI RITIENE CHE LE CELLULE PROLIFERANTI
DELLEPITELIO MAMMARIO SIANO QUELLE %2 )N REALTË LE CELLULE IN ATTEGGIA
MENTO PROLIFERATIVO SONO SPESSO ADIACENTI ALLE CELLULE %2 SUGGERENDO
CHE LA PROLIFERAZIONE AVVIENE CON MECCANISMO PARACRINO AD OPERA DI
FATTORI SECRETI DALLE CELLULE %2 CHE AGISCONO SULLE CELLULE %2
0OICHÏ
LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA RICHIEDE LESPANSIONE CLONALE DI CELLULE
PROLIFERANTI Ò STATO IPOTIZZATO CHE I TUMORI DELLA MAMMELLA DERIVINO DA
CELLULE INIZIALMENTE %2
CHE ACQUISTANO SUCCESSIVAMENTE LESPRESSIONE
DI %2 0ERTANTO LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE %2 NEI TUMORI POTREBBE
ESSERE LA CONSEGUENZA DI UNALTERATA REGOLAZIONE DEL SISTEMA NORMALE DI
CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE DELLEPITELIO MAMMARIO PIUTTOSTO CHE UN
INDICATORE DELLA CELLULA DI ORIGINE µ ANCHE DA CONSIDERARE CHE ALCUNI STUDI
HANNO RIPORTATO UNESPRESSIONE DI %2 IN CIRCA IL DEI CASI DI $#)3 ED
IN CIRCA IL DELLE METASTASI SUGGERENDO CHE CON LA PROGRESSIONE DELLA
NEOPLASIA POSSA AVVENIRE LA TRANSIZIONE DA %2
A %2 E NON IL CONTRARIO
COME GENERALMENTE SI RITIENE
,A MANCATA ESPRESSIONE DELLA PROTEINA %2D NEI TUMORI Ò IN RAPPORTO
ALLASSENZA DI TRASCRIZIONE DEL GENE CORRISPONDENTE POICHÏ NELLE LINEE
CELLULARI %2
NON Ò ESPRESSO LM2.! DI %2 PUR ESSENDO PRESENTE IL GENE
3I RITIENE CHE CIÛ POSSA ESSERE DOVUTO ALLA METILAZIONE DEL GENE &IG
POICHÏ CELLULE %2
DI CARCINOMA MAMMARIO UMANO IN COLTURA EVIDENZIA
NO UNA METILAZIONE DIFFUSA DELLE ZONE RICCHE DI CITOSINA NELLA REGIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG #ONTROLLO DELLESPRESSIONE DEL GENE DEL RECETTORE ESTROGENICO ALFA %2D ! .ELLE CELLULE %2
LESPRESSIONE DEL GENE %2D Ò STIMOLATA DALLINTERAZIONE COL PROMOTER DI UNA SERIE DI PROTEINE TRA CUI 2"
COMPLESSO P2"P E LENZIMA ISTONE
DEACETILASI ($!# " ,A REPRESSIONE DELLESPRESSIONE DEL GENE
%2D GENE SILENCING IN CELLULE DI CARCINOMA MAMMARIO UMANO %2
LINEA CELLULARE -$!
-"
PUÛ
ESSERE CORRELATA AD ESTESA METILAZIONE DELLA REGIONE DEL PROMOTER RICCA DI RESIDUI CITOSINICI #P' ISLAND
AD OPERA DELLENZIMA $.!
METILTRANSFERASI $.-4 CHE RIMUOVE DAL COMPLESSO PROTEICO INTERAGENTE
COL PROMOTER P CHE Ò UNA MOLECOLA COINVOLTA NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE # )L TRATTAMENTO DI
CELLULE %2
CON AGENTI DEMETILANTI PER ES
AZA
DEOSSICITIDINA
AZA
D# Ò IN GRADO DI DETERMINARE
LA DEMETILAZIONE DELLE ISOLE #P' $ 0UÛ ESSERE COSÖ RIATTIVATA LESPRESSIONE DEL GENE %2D CON PRODUZIONE
DEL RECETTORE %2D ,A CONVERSIONE DI CELLULE %2
IN CELLULE %2 PUÛ ESSERE OTTENUTA SPERIMENTALMENTE
ANCHE CON LUSO DI INIBITORI DI ($!#
DEL PROMOTER DEL GENE DEL RECETTORE PER GLI ESTROGENI %2 GENE #P'
ISLANDS µ STATA ANCHE EVIDENZIATA UNA CORRELAZIONE TRA LA METILAZIONE DEL
$.! CATALIZZATA DALLA $.! METILTRANSFERASI $.-4 E LA PRESENZA DI
CROMATINA INATTIVA CARATTERIZZATA DA ISTONI DEACETILATI LA ACETILAZIONE DELLA
LISINA E DELLARGININA DEGLI ISTONI CONSENTE ALLA CROMATINA DI ASSUMERE UNA
CONFORMAZIONE ATTIVA hAPRENDOSIv ALLE MOLECOLE CHE DEVONO INTERAGIRE COL
$.! SUGGERENDO CHE LA DEACETILAZIONE DEGLI ISTONI CATALIZZATA DALLA
ISTONE DEACETILASI ($!# Ò UNA COMPONENTE CRITICA DELLA REPRESSIONE
DELLESPRESSIONE DEL GENE %2 NELLE CELLULE DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA
$I FATTO VARI STUDI SPERIMENTALI HANNO EVIDENZIATO CHE UNA RIATTIVAZIONE
DELLESPRESSIONE DEL GENE %2 IN LINEE CELLULARI %2
PUÛ ESSERE OTTENUTA
CON AGENTI DEMETILANTI PER ES
AZACITIDINA O
AZA
DEOSSICITIDINA
O CON INIBITORI DELLA ($!# O CON LASSOCIAZIONE DI INIBITORI DI ($!# E
$.-4 CHE SI Ò RILEVATA SINERGICA 1UESTI RISULTATI POSSONO COSTITUIRE UN
VALIDO RAZIONALE PER LO SVILUPPO DI APPROCCI TERAPEUTICI INNOVATIVI
2ECETTORE PER IL PROGESTERONE )L GENE CHE CODIlCA IL RECETTORE PER IL PRO
GESTERONE 0G2 Ò REGOLATO DAGLI ESTROGENI E CONTIENE UN %2% ESTROGEN
RESPONSE ELEMENT NEL SUO PROMOTER #IÛ SPIEGA PERCHÏ NELLA MAGGIOR PARTE
DEI CASI TUMORI %2 SONO ANCHE 0G2 %SISTONO DUE ISOFORME DI 0G2
0G2D E 0G2E DISTINGUIBILI PER IL FATTO CHE IN QUESTULTIMO SONO PRESENTI
78025,'(//$0$00(//$
AMINO ACIDI ULTERIORI NELLESTREMITË .
TERMINALE 0G2E AGISCE COME
ATTIVATORE TRASCRIZIONALE IN MOLTE CELLULE MENTRE 0G2D FUNZIONA COME
REPRESSORE DELLATTIVITË TRASCRIZIOANLE DEI RECETTORI DEGLI ORMONI STEROIDEI
0G2 MEDIA LINTERAZIONE DOPO STIMOLO PROGESTINICO CON VARIE MOLECOLE
CITOPLASMATICHE CON ATTIVITË TIROSINCHINASICA INCLUSE LE -!0 CHINASI
" !LTERAZIONI GENETICHE SOMATICHE )L CANCRO DELLA MAMMELLA COME EVI
DENZIATO IN ALTRE SEDI SI SVILUPPA ATTRAVERSO LACCUMULO SEQUENZIALE DI
ALTERAZIONI COMPRENDENTI PIá DI FREQUENTE LATTIVAZIONE DI ONCOGENI PER ES
MEDIANTE AMPLIlCAZIONE GENICA E LINATTIVAZIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI
PER ES ATTRAVERSO MUTAZIONI E DELEZIONI .ON ESISTE UN CARIOTIPO TIPICO DEL
CARCINOMA DELLA MAMMELLA NÏ UN MARCATORE CITOGENETICO DI UN QUALSIASI
SOTTOTIPO ISTOLOGICO 3PESSO SI OSSERVA UN AUMENTO DEL NUMERO DEI CROMOSOMI
CORRISPONDENTE ALLIPERPLASIA DEL CONTENUTO DI $.! OSSERVABILE IN DEI
CASI CON LA CITOmUOROMETRIA A mUSSO !MPLIlCAZIONE DI ONCOGENI E PERDITA DI
ETEROZIGOSI GENI ONCOSOPPRESSORI SONO STATE RIPORTATE IN PERCENTUALI VARIE
4ABELLA
(%2 6EDI CAP
40 -UTAZIONI SOMATICHE DEL GENE 40 SI OSSERVANO NEL
DEI
CASI DI CANCRO DELLA MAMMELLA E SONO INDICATIVE DI PROGNOSI CATTIVA 3I
RITIENE CHE IL DECORSO SFAVOREVOLE DELLA MALATTIA IN PRESENZA DI MUTAZIONI
DI 40 POSSA ESSERE DOVUTO A VARI FATTORI RIDOTTA SENSIBILITË ALLAPOPTOSI
AUMENTO DELLA CAPACITË PROLIFERATIVA AUMENTO DELLANGIOGENESI MARCATA
INSTABILITË GENOMICA )NOLTRE LE MUTAZIONI DI 40 SONO CORRELATE ANCHE
ALLA FARMACORESISTENZA PER ES A TAMOXIFENE DOXORUBICINA ED ALLA RESI
STENZA ALLA RADIOTERAPIA
,A PRESENZA DI MUTAZIONI DI 40 DOVREBBE ESSERE VALUTATA DIRETTAMENTE
POICHÏ LESAME IMMUNOISTOCHIMICO PER EVIDENZIARE LESPRESSIONE DI P
4ABELLA !LTERAZIONI CITOGENETICHE NEL CARCINOMA MAMMARIO INVASIVO
2EGIONE &REQUENZA
CROMOSOMICA
/NCOGENI
$!- P
2ARO
%'&2 P
&'&2 P
-9# Q
&'&2 Q
##.$ Q
(%2 Q
203+" 0!4 E 4"8 Q
Q ^
#3%,#!3 .#/! Q
34+ Q
'ENI ONCOSOPPRESSORI
)'&2 Q
34 Q 2ARO
2"## Q
#$( Q
40 P
0ER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
COME MARCATORE SURROGATO DELLE MUTAZIONI DI 40 NON DË SEMPRE RISULTATI
AFlDABILI
!LTRI GENI $EI GENI ELENCATI NELLA 4ABELLA RICORDIAMO A ##.$ Ò
IL GENE DELLA CICLINA $ LA QUALE PUÛ ANCHE LEGARSI A %2 DETERMINANDONE
LATTIVAZIONE COSTITUTIVA B 203+" RIBOSOMAL PROTEIN 3 KINASE Ò
UNA SERIN
TREORINCHINASI LA CUI ATTIVAZIONE REGOLA VARI PROCESSI CELLULARI
TRA CUI LA SINTESI PROTEICA E LA PROGRESSIONE ' o 3 DEL CICLO CELLULARE C
#!3 CELLULAR APOPTOSIS SUSCEPTIBILITY CODIlCA UNA PROTEINA IMPLICATA
NEL CONTROLLO DELLAPOPTOSI E DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE D .#/!
CODIlCA UN COATTIVATORE DI %2 E 34+ CODIlCA UNA SERIN
TREONINCHINASI
ASSOCIATA AI CENTROSOMI IMPORTANTI PER MANTENERE LA STABILITË GENOMICA
F 2"## CODIlCA UNA PROTEINA CHE REGOLA LATTIVITË DI 2" G #$(
MUTAZIONI INATTIVANTI DI #$( SONO STATE RISCONTRATE IN DEI CARCI
NOMI LOBULARI INlLTRANTI MA NON NEI CARCINOMI DUTTALI 1UESTE MUTAZIONI
COMPORTANO LA PRODUZIONE DI MOLECOLE DI %
CADERINA TRONCATE
0ROlLO DELLESPRESSIONE GENICA )L PRIMO STUDIO RELATIVO AL PROlLO DEL
LESPRESSIONE GENICA VALUTATO CON LUSO DI MICROARRAYS IN UN ELEVATO
NUMERO DI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA Ò STATO QUELLO DI 0EROU
ET AL I QUALI RIUSCIRONO AD IDENTIlCARE PROlLI DI ESPRESSIONE DISTINTI PER I
TUMORI %2 ED %2
)L GRUPPO %2 RISULTÛ CARATTERIZZATO DALLESPRESSIO
NE DI NUMEROSI GENI SPECIlCI DELLE CELLULE LUMINALI DELLA MAMMELLA )L
GRUPPO %2
INVECE POTÏ ESSERE SUDDIVISO IN VARI SOTTOGRUPPI TRA CUI UNO
CON UN PROlLO ESPRESSIVO CARATTERISTICO DELLE CELLULE MAMMARIE BASALI
MIOEPITELIALI ED UN ALTRO CON ELEVATA ESPRESSIONE DI GENI ASSOCIATI AD
IPERESPRESSIONE DI (%2 ,A DIFFERENZA NEL PATTERN DI ESPRESSIONE GE
NICA TRA TUMORI %2 ED %2
Ò STATA RISCONTRATA IN VARI ALTRI STUDI USANDO
METODI DI VALUTAZIONE hUNSUPERVISEDv E hSUPERVISEDv VEDI CAP #OL
PRIMO METODO IL RAGGRUPPAMENTO DEI TUMORI AVVIENE SOLTANTO IN BASE AL
PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA #OL METODO SUPERVISED INVECE SI USANO
LE INFORMAZIONI CLINICHE E PATOLOGICHE PER EVIDENZIARE CORRELAZIONI COL
PATTERN DI ESPRESSIONE GENICA 5N ESEMPIO DI QUESTI METODI DI VALUTAZIONE
Ò RIPORTATO NELLE &IGG E )L PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA Ò STATO
ANCHE VALUTATO IN TUMORI DI PAZIENTI CON MUTAZIONI DI "2#! E "2#! E
CONFRONTATO CON QUELLO DI TUMORI SPORADICI )N UNO STUDIO RECENTE PATTERN
DI ESPRESSIONE DIVERSI SONO STATI OSSERVATI IN PAZIENTI CON MUTAZIONI DI
"2#! PAZIENTI CON MUTAZIONI DI "2#! E PAZIENTI CON CARCINOMA
SPORADICO #IÛ STA A SIGNIlCARE CHE ESISTONO DIFFERENZE FUNZIONALI TRA I
TUMORI CON MUTAZIONI DI "2#! E QUELLI CON MUTAZIONI DI "2#! E
CHE IL PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA PUÛ ESSERE USATO PER DETERMINARE
LA PROBABILITË DELLA PRESENZA DI QUESTE MUTAZIONI IN TUMORI DI CUI NON SI
CONOSCE LO STATO MUTAZIONALE DI "2#! O "2#!
µ NOTO CHE I TUMORI MAMMARI ASSOCIATI A "2#! SONO QUASI SEMPRE %2
1UESTA ASSOCIAZIONE PUÛ OSSERVARSI ANCHE NELLA &IG .ELLA &IG
Ò RIPORTATO IL PROlLO DELLESPRESSIONE DI GENI CHE Ò PREDITTIVO DI UN BREVE
INTERVALLO LIBERO ANNI IN PAZIENTI CON LINFONODI ASCELLARI NEGATIVI
IDENTIlCATO CLASSIlCANDO LE PAZIENTI . CON O SENZA METASTASI A DISTANZA
DURANTE IL FOLLOW
UP 1UESTA SIGNATURE DI GENI Ò STATA USATA DA VAN DE
6IJVER ET AL IN PAZIENTI CONFERMANDO LA VALIDITË PREDITTIVA DELLE SI
GNATURES PROGNOSTICHE SIA IN PAZIENTI . CHE . !LLANALISI MULTIVARIATA
78025,'(//$0$00(//$
&IG #LASSIlCAZIONE UNSUPERVISED DEL CANCRO DELLA MAMMELLA MEDIANTE HIERARCHICAL CLUSTER ANALYSIS
3ONO STATI ESAMINATI TUMORI E GENI /GNI lLA RAPPRESENTA UN TUMORE ED OGNI COLONNA UN SINGOLO GENE !
SINISTRA NELLA BARRA A COLORI IL COLORE ROSSO RAPPRESENTA SOVRAREGOLAZIONE VERDE DOWNREGULATION NERO NESSUNA
VARIAZIONE GRIGIO DATI NON DISPONIBILI ,A LINEA GIALLA SUDDIVIDE DUE GRUPPI DI TUMORI ! DESTRA SONO RIPORTATI
DATI CLINICI SELEZIONATI DELLE PAZIENTI PORTATRICE DI MUTAZIONE DI "2#! ESPRESSIONE DI %2 ' VS ' E
' INlLTRATO LINFOCITARIO INVASIONE VASCOLARE STATO METASTATICO "IANCO STA PER POSITIVO NERO PER NEGATIVO
GRIGIO INDICA I TUMORI IN PAZIENTI PORTATRICI DI MUTAZIONE DI "2#! CHE SONO STATE ESCLUSE DALLA VALUTAZIONE
DELLO STATO METASTATICO )L CLUSTER AL DI SOTTO DELLA LINEA GIALLA CONSISTE DI TUMORI DI CUI SONO %2
IN TOTALE
CI SONO %2
COME EVIDENZIATO DALLE STRISCE NERE NELLA PORZIONE AL DI SOPRA DELLA LINEA GIALLA E CARRIER
DI MUTAZIONE DI "2#! TOTALE !DATTATO DA VANT 6EER ,* ET AL .ATURE
&IG #LASSIlCAZIONE SUPERVISED PER INDIVIDUARE hSIGNATURESv PROGNOSTICHE 3ONO EVIDENZIATI I DATI DI
TUMORI MAMMARI SPORADICI IN RAPPORTO A GENI PROGNOSTICAMENTE SIGNIlCATIVI PER PREVEDERE DUE TIPI DI OUTCOME
PROGNOSI BUONA E PROGNOSI CATTIVA /GNI lLA RAPPRESENTA UN TUMORE ED OGNI COLONNA UN GENE ) GENI SONO ORDINATI
IN BASE AL LORO COEFlCIENTE DI CORRELAZIONE CON I DUE GRUPPI PROGNOSTICI MENTRE I TUMORI SONO ORDINATI CON IL
PROlLO MEDIO DEL GRUPPO A BUONA PROGNOSI !L DI SOPRA DELLA LINEA TRATTEGGIATA SONO LE PAZIENTI CON SIGNATURE
PROGNOSTICAMENTE FAVOREVOLE AL DI SOTTO QUELLE CON SIGNATURE A PROGNOSI SFAVOREVOLE ! DESTRA Ò RAPPRESENTATO
LO STATO METASTATICO DELLE PAZIENTI BIANCO PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA ENTRO ANNI DALLA DIAGNOSI NERO
PAZIENTI LIBERE DA MALATTIA PER ALMENO ANNI !DATTATO DA VANT 6EER ,* ET AL .ATURE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IL PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA Ò RISULTATO IL FATTORE PREDITTIVO PIá IMPOR
TANTE PER LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA METASTASI ED Ò STATO INDIPENDENTE DA
ALTRI FATTORI QUALI TERAPIA DIAMETRO TUMORALE NUMERO DI LINFONODI POSITIVI
GRADO ISTOLOGICO ED ETË 0ERTANTO QUESTO PROlLO DELLESPRESSIONE GENICA
PUÛ ESSERE USATO PER SELEZIONARE CON MAGGIORE ACCURATEZZA LE PAZIENTI DA
SOTTOPORRE A TERAPIA ADIUVANTE EVITANDO A MOLTE DI ESSE LA SOMMINISTRA
ZIONE DI TRATTAMENTI NON NECESSARI CONSIDERATA LOTTIMA PROGNOSI
5NALTRA AREA DI GRANDE IMPORTANZA PER LAPPLICAZIONE DEI MICROARRAY
RIGUARDA LA POSSIBILITË DI PREVEDERE LA RISPOSTA ALLA TEARAPIA CHEMIOTERAPIA
TERAPIA ORMONALE RADIOTERAPIA #IÛ Ò PIá FACILMENTE ATTUABILE NEL CASO
DELLA TERAPIA NEOADIUVANTE )N UNO STUDIO RECENTE UN MODELLO MULTIGE
NICO CON MARCATORI Ò STATO IN GRADO DI PREVEDERE LA RISPOSTA COMPLETA
PATOLOGICA IN PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA CON PACLITAXEL
SEGUITO DA &!#
# !LTERAZIONI GENETICHE GERMINALI
"2#! E "2#! 3ONO DUE GENI ONCOSOPPRESSORI
A "2#! µ LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q Ò COSTITUITO DA ESONI
ED OCCUPA UNA VASTA REGIONE CROMOSOMICA DI CIRCA KB IN CUI SI
RISCONTRA UNELEVATA DENSITË DI SEQUENZE RIPETITIVE !LU VEDI CAP
CHE FACILITANO LA COMPARSA DI DELEZIONI E DUPLICAZIONI ,ESONE
CODIlCA IL DEI AMINO ACIDI DELLA PROTEINA TRADOTTA 3ONO
STATE IDENTIlCATE PIá DI VARIAZIONI NELLA REGIONE CODIlCANTE
) DOMINI FUNZIONALI DI "2#! SONO RIPORTATI NELLA &IG
B "2#! µ LOCALIZZATO SUL CROMOSOMAQ ED Ò COSTITUITO DA
ESONI IL PIá GRANDE DEI QUALI Ò LESONE ,A OPEN READING FRAME
VEDI CAP Ò DI BP E CODIlCA UNA PROTEINA DI AMINO
&IG ! $OMINI FUNZIONALI DI "2#! " $OMINI FUNZIONALI DI "2#! 0ER LA SPIEGAZIONE VEDI TESTO
78025,'(//$0$00(//$
ACIDI ,ESONE CODIlCA UN MOTIVO STRUTTURALE DI RIPETIZIONI "2#
&IG ,M2.! DI "2#! Ò DIFFUSAMENTE ESPRESSO NEI TESSUTI
SIMILMENTE A QUELLO DI "2#! &INORA SONO STATE IDENTIlCATE PIá DI
MUTAZIONI DI "2#! )NFORMAZIONI AGGIORNATE SULLE MUTAZIONI
DI "2#! E "2#! SONO DISPONIBILI SUL SITO WEB DI "REAST #ANCER
)NFORMATION #ORE ")# HTTPRESEARCHNHGRINIHGOVBIC
#ARATTERISTICHE COMUNI DEI GENI "2#! E "2#! SONO A LE MUTAZIONI
POSSONO VERIlCARSI NELLINTERA REGIONE CODIlCANTE E NON SONO PRESENTI
HOT SPOTS B TUTTE LE MUTAZIONI SONO TRONCATE C RARE SONO LE MUTAZIONI
DI QUESTI GENI NEI TUMORI SPORADICI DELLA MAMMELLA E DELLOVAIO 1UESTE
CARATTERISTICHE NON FORNISCONO INFORMAZIONI SU REGIONI FUNZIONALMENTE
IMPORTANTI E RENDONO DIFlCILE LO SCREENING DELLE MUTAZIONI DI GENI COSÖ
GRANDI
C &UNZIONE BIOLOGICA DI "2#! E "2#! ,A FUNZIONE PIá IMPORTANTE
Ò QUELLA DI MANTENERE LA STABILITË DEL GENOMA ,E PROTEINE "#2! E
"#2! IMPEDISCONO LA RICOMBINAZIONE INAPPROPRIATA DEL $.! ED
HANNO UN RUOLO CENTRALE NELLA RIPARAZIONE DELLE ROTTURE DELLA DOPPIA ELICA
DEL $.! )N QUESTO PROCESSO "2#! HA UN RUOLO PIá VASTO POICHÏ
RICONOSCE E SEGNALA LA PRESENZA DEL DANNO AL $.! E CONTRIBUISCE A
RIPARARLO 0ERTANTO FACILITA LA TRASCRIZIONE DI ALTRI GENI COINVOLTI NELLA
RIPARAZIONE DEL DANNO REGOLA I CHECKPOINT DEL CICLO CELLULARE IN MODO
CHE LE CELLULE CON DANNO AL $.! NON POSSANO MOLTIPLICARSI MODIlCA
LA STRUTTURA DELLA CROMATINA PER FACILITARE LACCESSO DEI COMPLESSI DI
RIPARAZIONE E PROMUOVE I PROCESSI DI RICOMBINAZIONE OMOLOGA PRIVA
DI ERRORI PIUTTOSTO CHE QUELLI CHE PORTANO ALLA GIUNZIONE DI ESTREMITË
NON OMOLOGHE
)L RUOLO DI "#2! Ò PIá LIMITATO POICHÏ REGOLA SOLTANTO LATTIVITË
DI 2AD UNA PROTEINA ESSENZIALE NEL PROCESSO DI RIPARAZIONE DEL
$.!
"2#! HA DUE DOMINI FUNZIONALI &IG UNO AMINO
TERMINALE
DENOMINATO 2).' COSÖ CHIAMATO PERCHÏ INIZIALMENTE DESCRITTO IN UN
REALLY INTERESTING NEW GENE NON PERCHÏ Ò CIRCOLARE E LALTRO CARBOSSI
TERMINALE DETTO "2#4 BREAST CANCER
TERMINUS )L DOMINIO 2).'
OLTRE A LEGARE LO ZINCO INTERAGISCE CON LE PROTEINE "!0 "2#!
ACTIVATOR PROTEIN
E "!2$ "#2! ASSOCIATED 2).' DOMAIN
)L LEGAME CON QUESTULTIMA PROTEINA FORMA UN COMPLESSO CON ATTIVITË
UBIQUITINA
LIGASI I PROCESSI DI UBIQUITINAZIONE SONO IMPORTANTI PER LA
DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE )L DOMINIO "2#4 SI RISCONTRA ANCHE IN
NUMEROSE ALTRE PROTEINE COINVOLTE NELLA RISPOSTA AD DANNO AL $.! ED
Ò ESSENZIALE PER LA FUNZIONE DI "2#! QUALE COATTIVATORE DI PROMOTER
P
RESPONSIVI
"2#! Ò UNA PROTEINA NUCLEARE COME "2#! ,UNICO MOTIVO FUN
ZIONALE RICONOSCIUTO &IG SONO GLI TANDEM REPEATS "2# CHE
MEDIANO LINTERAZIONE CON 2AD !LLESTREMITË CARBOSSI
TERMINALE Ò
PRESENTE UN ALTRO SITO DI LEGAME DI 2AD ATTRAVERSO UN DOMINIO NON
IDENTIlCATO
D #ORRELAZIONE GENOTIPO
FENOTIPO NEI GENI "2#! E "2#! 6ARI
STUDI HANNO CERCATO DI STABILIRE UNA CORRELAZIONE TRA SPECIlCHE MUTA
ZIONI E TIPO DI TUMORE SUCCESSIVAMENTE SVILUPPATO 2ISULTATI PRELIMINARI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
INDICANO PER "2#! CHE LE MUTAZIONI PRESENTI NELLA METË PREDI
SPONGONO SIA AL CARCINOMA DELLA MAMMELLA CHE A QUELLO DELLOVAIO
MENTRE LE MUTAZIONI VICINO ALLESTREMITË "2#4 SI ASSOCIANO
PREVALENTEMENTE AL CANCRO DELLA MAMMELLA .EL CASO DI "2#! LE
MUTAZIONI PRESENTI NELLA COSIDDETTA hOVARIAN CANCER CLUSTER REGIONv
SITUATA NELLA ZONA CENTRALE "2# REPEATS COMPORTANO UN PIá ELEVATO
RISCHIO DI CARCINOMA OVARICO ED UN RISCHIO MINORE DI CARCINOMA MAM
MARIO RISPETTO ALLE MUTAZIONI IN ALTRE SEDI
E &ATTORI CHE MODIlCANO LA PENETRANZA DELLE MUTAZIONI DI "2#! E
"2#! 3EBBENE LE MUTAZIONI GERMINALI DI "2#! E "2#! COM
PORTINO UN ELEVATO RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA ESISTE UNA NOTEVOLE
VARIABILITË DEL RISCHIO INTER INDIVIDUALE CORRELABILE ALLAZIONE DI FATTORI
AMBIENTALI O GENETICI 4RA I FATTORI PIá IMPORTANTI CHE MODIlCANO IL
RISCHIO SONO LA OVARIECTOMIA PROlLATTICA E LA CHEMIOPREVENZIONE CON
TAMOXIFENE 3ONO STATI ESAMINATI ANCHE MODIlCATORI GENETICI QUALI A
RECETTORE PER GLI ANDROGENI !2 "2#! INTERAGISCE COL PROMOTER DI
!2 ,ATTIVITË DEL GENE !2 Ò MODULATA DALLA LUNGHEZZA DELLE RIPETIZIONI
#!' NELLESONE ,E DONNE CON MUTAZIONI DI "2#! E CON ALMENO
UN ALLELE !2 CON PIá DI O RIPETIZIONI #!' SVILUPPANO IL
CANCRO DELLA MAMMELLA PIá PRECOCEMENTE RISPETTO ALLE DONNE CHE NON
HANNO ALMENO UNO DI QUESTI ALLELI B RECETTORE PER IL PROGESTERONE
LA VARIANTE 02/').3 DI 0G2 AUMENTA IL RISCHIO DI CANCRO DELLOVAIO
NELLE PORTATRICI DI MUTAZIONI DI "#2! E "#2! CHE NON HANNO MAI
USATO CONTRACCETTIVI ORALI C !)" Ò UN COATTIVATORE DELLA TRASCRIZIONE
CHE INTERAGISCE CON GLI ORMONI STEROIDEI PER FACILITARE LA TRASCRIZIONE
ESTROGENO DIPENDENTE ,A REGIONE CODIlCANTE DI !)" CONTIENE UN NU
MERO VARIABILE DI RESIDUI GLUTAMINICI ,E DONNE CON ALMENO DI QUESTI
RESIDUI E MUTAZIONI DI "2#! O "2#! HANNO UN RISCHIO PIá ELEVATO
DI CARCINOMA MAMMARIO RISPETTO ALLE DONNE CON ALLELI PIá CORTI
1UESTE OSSERVAZIONI INDUCONO A RITENERE CHE VARIAZIONI DI SEQUENZA
NEI GENI IMPLICATI IN VIE DI TRASDUZIONE DI SEGNALI ENDOCRINI POSSONO
MODIlCARE LA PENETRANZA DI TUMORI IN PRESENZA DI MUTAZIONI DI "2#!
E "2#!
!LTRI GENI DI SUSCETTIBILITË AL CANCRO DELLA MAMMELLA -UTAZIONI GER
MINALI IN VARI ALTRI GENI SI ACCOMPAGNANO ALLO SVILUPPO DI CANCRO DELLA
MAMMELLA OLTRE CHE DI VARI ALTRI TUMORI )N PARTICOLARE SONO INTERESSATI I
GENI A 40 SINDROME DI ,I &RAUMENI B !4- ATASSIA TELEANGECTA
SIA C 04%. SINDROME DI #OWDEN D 34+ ,+" SINDROME DI
0EUTZ *EGHERS E #(%+ F -,(-3( SINDROME DI -UIR 4ORRE
G h"2#!v O "2#!X
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! 3TRUTTURA NORMALE DELLA MAMMELLA ,A MAMMELLA Ò COSTITUITA IN GRAN
PARTE DA STROMA IN CUI Ò CONTENUTA LA COMPONENTE EPITELIALE
,A PIá SEMPLICE UNITË FUNZIONALE DELLA GHIANDOLA MAMMARIA Ò IL LOBULO
&IG CHE CONTIENE LE UNITË EPITELIALI CHE SECERNONO IL LATTE /GNI
LOBULO CONTIENE DA A O PIá ACINI DETTI ANCHE ALVEOLI O GHIANDOLE
SACCIFORMI POSTI ATTORNO AD UN DOTTO INTRALOBULARE CENTRALE )L LOBULO E IL
DOTTO COSTITUISCONO INSIEME LUNITË TERMINALE DOTTO LOBULARE .ELLUOMO
LA GHIANDOLA MAMMARIA Ò COSTITUITA SOLO DA DOTTI SENZA LOBULI O ALVEOLI 5N
78025,'(//$0$00(//$
&IG 3TRUTTURA NORMALE DELLA MAMMELLA E SEDE DI ORIGINE DI VARIE MALATTIE -ODIlCATA DA (AYES$
"REAST CANCER )N 3KARIN !4 ED !TLAS OF $IAGNOSTIC /NCOLOGY 0HILADELPHIA *" ,IPPINCOTT
INSIEME DI LOBULI FORMA UN LOBO O SEGMENTO /GNI MAMMELLA Ò COSTITUITA
DA
LOBI TRA DI LORO INDIPENDENTI PER CUI LE MALATTIE DI UN LOBO NON NE
CESSARIAMENTE INTERESSANO GLI ALTRI LOBI ) VARI DOTTI INTRALOBULARI FANNO CAPO
A DOTTI INTERLOBULARI O SUBSEGMENTALI DALLA CONmUENZA DEI QUALI SI FORMA IL
DOTTO LOBARE O SEGMENTALE %SISTONO
DOTTI LOBARI QUANTI SONO I LOBI
I QUALI PRIMA DI SBOCCARE ALLESTERNO ALLAPICE DEL CAPEZZOLO DOTTI LATTIFERI
O DOTTI COLLETTORI PRESENTANO UNA PORZIONE ESPANSA DETTA SENO GALATTOFORO
)STOLOGICAMENTE SONO DESCRITTI TRE TIPI DI CELLULE EPITELIALI ALVEOLARI A CELLULE
SUPERlCIALI O LUMINALI B CELLULE BASALI RAPPRESENTANO LE CELLULE EPITELIALI
PIá NUMEROSE E CONTENGONO lLAMENTI INTRACITOPLASMATICI SIMILI A QUELLI DELLE
CELLULE MIOEPITELIALI SUGGERENDO UNA DIFFERENZIAZIONE VERSO QUESTULTIME
C CELLULE MIOEPITELIALI LOCALIZZATE ATTORNO AGLI ALVEOLI ED AI PICCOLI DOTTI
ESCRETORI TRA IL VERSANTE INTERNO DELLA MEMBRANA BASALE E LA TUNICA PROPRIA
,A CONOSCENZA DELLARCHITETTURA NORMALE DELLA MAMMELLA Ò UTILE PER LA COM
PRENSIONE DELLE MALATTIE MAMMARIE POICHÏ ALCUNE ORIGINANO DAI LOBULI E
ALTRE DAI DOTTI &IG
" )STOLOGIA ,A CLASSIlCAZIONE ISTOLOGICA PIá SEGUITA DEI TUMORI DELLA MAMMELLA
Ò QUELLA DELLA 7ORLD (EALTH /RGANIZATION 7(/ RIPORTATA NELLA 4ABELLA
)L CARCINOMA DUTTALE INlLTRANTE Ò LA FORMA PIá FREQUENTE DI CANCRO DELLA
MAMMELLA
E NON PRESENTA CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE SPECIlCHE
./3 NON ALTRIMENTI SPECIlCATO )L CARCINOMA LOBULARE INlLTRANTE
HA UNA PROGNOSI NON DISSIMILE DAL PRECEDENTE ED Ò COSTITUITO DA UNA DIFFUSA
INlLTRAZIONE DELLO STROMA DA PARTE DI PICCOLE CELLULE DISPOSTE IN lLA SINGOLA
hlLA INDIANAv PREVALENTEMENTE ATTORNO AI DOTTI ED AI LOBULI )L CARCINOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 7(/ DEI TUMORI DELLA MAMMELLA
4UMORI EPITELIALI !DENOMI
#ARCINOMA DUTTALE INVASIVO ./3 ,ACTATING ADENOMA
#ARCINOMA MISTO !DENOMA APOCRINO
#ARCINOMA PLEOMORFO !DENOMA PLEOMORFO
#ARCINOMA CON CELLULE GIGANTI OSTEOCLASTICHE !DENOMA DUTTALE
#ARCINOMA CON ASPETTI CORIONCARCINOMATOSI
#ARCINOMA CON ASPETTI MELANOCITICI
#ARCINOMA LOBULARE INVASIVO ,ESIONI MIOEPITELIALI
#ARCINOMA TUBULARE -IOEPITELIOSI
#ARCINOMA INVASIVO CRIBRIFORME !DENOSI ADENOMIOEPITELIALE
#ARCINOMA MIDOLLARE !DENOMIOEPITELIOMA
#ARCINOMA MUCINOSO ED ALTRI TUMORI CON ABBON
-IOEPITELIOMA MALIGNO
DANTE MUCINA
#ARCINOMA MUCINOSO
#ISTOADENOCARCINOMA E CARCINOMA A CELLULE
MUCINOSE COLONNARI
#ARCINOMA A CELLULE AD ANELLO CON CASTONE 4UMORI MESENCHIMALI
4UMORI NEUROENDOCRINI %MANGIOMA
#ARCINOMA NEUROENDOCRINO SOLIDO !NGIOMATOSI
4UMORE CARCINOIDE ATIPICO %MANGIOPERICITOMA
#ARCINOMA A PICCOLE CELLULE )PERPLASIA STROMALE PSEUDOANGIOMATOSA
#ARCINOMA NEUROENDOCRINO A GRANDI CELLULE -IOlBROBLASTOMA
#ARCINOMA PAPILLARE INVASIVO &IBROMATOSI AGGRESSIVA
#ARCINOMA MICROPAPILLARE INVASIVO 4UMORE MIOlBROBLASTICO INlAMMATORIO
#ARCINOMA APOCRINO ,IPOMA
#ARCINOMA METAPLASTICO !NGIOLIPOMA
#ARCINOMI METAPLASTICI EPITELIALI PURI 4UMORE A CELLULE GRANULARI
#ARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE .EUROlBROMA
!DENOCARCINOMA CON METAPLASIA A CELLULE 3CHWANNOMA
FUSATE
#ARCINOMA ADENOSQUAMOSO !NGIOSARCOMA
#ARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE ,IPOSARCOMA
#ARCINOMI METAPLASTICI MISTI EPITELIALI 2ABDOMIOSARCOMA
MESENCHIMALI
#ARCINOMA RICCO DI LIPIDI /STEOSARCOMA
#ARCINOMA SECRETORIO ,EIOMIOMA
#ARCINOMA ONCOCITICO ,EIOMIOSARCOMA
#ARCINOMA ADENOIDE CISTICO
#ARCINOMA A CELLULE ACINICHE
#ARCINOMA A CELLULE CHIARE RICCHE DI GLICOGENO 4UMORI lBROEPITELIALI
#ARCINOMA SEBACEO &IBROADENOMA
#ARCINOMA INlAMMATORIO 4UMORE lLLODE
.EOPLASIA LOBULARE "ENIGNO
SEGUE 4ABELLLA
78025,'(//$0$00(//$
SEGUE 4ABELLLA
4UMORI EPITELIALI !DENOMI
#ARCINOMA LOBULARE IN SITU "ORDERLINE
,ESIONI PROLIFERATIVE INTRADUTTALI -ALIGNO
)PERPLASIA DUTTALE USUALE 3ARCOMA STROMALE PERIDUTTALE BASSO GRADO
!TIPIA EPITELIALE PIATTA !MARTOMI MAMMARIO
)PERPLASIA DUTTALE ATIPICA
#ARCINOMA DUTTALE IN SITU
#ARCINOMA MICROINVASIVO ,INFOMI MALIGNI
.EOPLASIE PAPILLARI INTRADUTTALI ,INFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE "
0APILLOMA CENTRALE ,INFOMA DI "URKITT
0APILLOMA PERIFERICO ,INFOMA A CELLULE " EXTRANODALE DELLA ZONA
0APILLOMA ATIPICO MARGINALE TIPO -!,4
#ARCINOMA PAPILLARE INTRADUTTALE ,INFOMA FOLLICOLARE
#ARCINOMA PAPILLARE INTRACISTICO
0ROLIFERAZIONI EPITELIALI BENIGNE
!DENOSI INCLUSE LE VARIANTI 4UMORI METASTATICI
!DENOSI SCLEROSANTE
!DENOSI APOCRINA
"LUNT DUCT ADENOSIS 4UMORI DELLA MAMMELLA MASCHILE
!DENOSI MICROGHIANDOLARE 'INECOMASTIA
!DENOSI ADENOMIOEPITELIALE #ARCINOMA
,ESIONE SCLEROSANTE COMPLESSACICATRICE RADIALE )NVASIVO
)N SITU
./3 NON ALTRIMENTI SPECIlCATO
MIDOLLARE PRESENTA MARGINI BEN CIRCOSCRITTI INlLTRAZIONE LINFOCITARIA
DIFFUSA E GRANDI CELLULE ANAPLASTICHE CON NUCLEOLI PROMINENTI )L CARCINOMA
MIDOLLARE PURO HA UNA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO AI DUE ISTOTIPI PRECEDENTI )L
CARCINOMA MUCIPARO a Ò CARATTERIZZATO DALLABBONDANTE ACCUMULO DI
MUCINA EXTRACELLULARE ,A PROGNOSI Ò MIGLIORE RISPETTO A QUELLA DEL CARCINOMA
DUTTALE INVASIVO PURCHÏ NON SIA PRESENTE UNA COMPONENTE PIá AGGRESSIVA )L
CARCINOMA TUBULARE Ò COSTITUITO DA UNA PROLIFERAZIONE DI PICCOLI TUBULI
IRREGOLARI CHE INlLTRANO UNO STROMA DESMOPLASTICO µ SPESSO MULTICENTRICO O
BILATERALE E DI RADO SI ACCOMPAGNA A METASTASI LINFONODALI ,A FORMA PURA HA
UNA PROGNOSI MOLTO FAVOREVOLE ESSENDO GUARIBILE IN PIá DEL DEI CASI
!NCHE IL CARCINOMA PAPILLARE HA UNA PROGNOSI FAVOREVOLE -OLTO RARO
Ò IL CARCINOMA SECRETORIO OSSERVABILE IN ETË PRE PUBERALE E CARATTERIZZATO DA
UNABBONDANTE MATRICE INTRA ED EXTRA CELLULARE 3I POSSONO OSSERVARE METASTA
SI LINFONODALI MA LE METASTASI A DISTANZA SONO RARE E LA PROGNOSI Ò ECCELLENTE
)L CARCINOMA ADENOIDE CISTICO Ò ISTOLOGICAMENTE IDENTICO A QUELLI RINVENIBILI
A LIVELLO DELLE GHIANDOLE SALIVARI ,A PROGNOSI Ò BUONA IN CONFRONTO A QUELLA
DI ALTRI TUMORI INVASIVI DELLA MAMMELLA 4RA I TUMORI RARI DELLA MAMMELLA
VA RICORDATO IL CISTOSARCOMA lLLODE 1UESTO TUMORE FU COSÖ DENOMINATO NEL
DA *OHANNES -àLLER PER LE SUE CARATTERISTICHE MACROSCOPICHE COSTITUITE
DA LOBULAZIONI SIMILI A FOGLIE DAL GRECO PHILLON FOGLIA AGGETTANTI IN CAVITË
CISTICHE E TALORA DA UN ASPETTO SARCOMATOSO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)L TUMORE IN REALTË HA IN GENERE UN DECORSO BENIGNO ANCHE SE PUÛ PRESEN
TARE CARATTERISTICHE FRANCAMENTE MALIGNE #OLPISCE GENERALMENTE DONNE TRA
I E I ANNI DI ETË ED Ò COSTITUITO DA UNA MASSA SOLITARIA ANCHE DI GRANDI
DIMENSIONI CON ASPETTI ISTOLOGICI SIA MESENCHIMALI CHE EPITELIALI ,A DIAGNOSI
DI MALIGNITË CHE PUÛ ESSERE DIFlCILE VA FATTA VALUTANDO LA COMPONENTE STRO
MALE
# 3TORIA NATURALE
%TEROGENEITË EVOLUTIVA )L COMPORTAMENTO CLINICO DEL CANCRO DELLA MAM
MELLA Ò CARATTERIZZATO DA UNA LUNGA STORIA NATURALE E DALLA ETEROGENEITË
EVOLUTIVA DA PAZIENTE A PAZIENTE )N ALCUNI CASI LA MALATTIA HA UN DECORSO
LENTO NEOPLASIA INDOLENTE CON UNA LUNGA SOPRAVVIVENZA ANCHE DOPO
LA COMPARSA DI METASTASI )N ALTRI CASI IL DECORSO Ò RAPIDO NEOPLASIA
AGGRESSIVA CON EVIDENTE REFRATTARIETË AI TRATTAMENTI 1UESTI DUE GRUPPI
SONO STATI CONSIDERATI ESPRESSIONE DI MALATTIE DIVERSE MA UNA SPIEGAZIONE
ALTERNATIVA Ò CHE IL CANCRO DELLA MAMMELLA SIA UNA MALATTIA SINGOLA IN CUI
LE PAZIENTI SI DISTRIBUISCONO LUNGO UN CONTINUUM DI AGGRESSIVITË BIOLOGICA
COME SEMBREREBBE SUGGERIRE LA STORIA NATURALE DELLE PAZIENTI NON TRATTATE
&IG
&IG 3TORIA NATURALE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA NON TRATTATO )L GRAlCO RAPPRESENTA LA SOPRAVVIVENZA
GLOBALE DI UN GRUPPO DI PAZIENTI INIZIALMENTE RIPORTATO DA "LOOM ET AL NEL E DI ALTRE
PROVENIENTI DA SEI SERIE DELLA LETTERATURA .OTARE LA STRETTA SOMIGLIANZA DELLE CURVE DI SOPRAVVIVENZA NO
NOSTANTE LETEROGENEITË ALLA DIAGNOSI RELATIVA AD ISTOLOGIA E STADIO ,A SOPRAVVIVENZA MEDIA Ò DI CIRCA
ANNI QUELLA A ANNI Ò MENO DEL 1UESTO ANDAMENTO DELLA CURVA EVIDENZIA CHE LA STORIA NATURALE DEL
CARCINOMA MAMMARIO NON TRATTATO Ò ABBASTANZA COSTANTE E CHE LA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI VA INCONTRO
A PROGRESSIONE DELLA MALATTIA E MUORE ENTRO ANNI !DATTATA DA "LOOM (*' 3URVIVAL OF WOMEN WITH
UNTREATED BREAST CANCER PAST AND PRESENT )N &ORREST !0- 9UNKLER 0" EDS 0ROGNOSTIC &ACTORS IN "REAST
#ANCER %DIMBURGH % 3 ,IVINGSTONE
78025,'(//$0$00(//$
%TEROGENEITË CITOCINETICA ,ETEROGENEITË DEL DECORSO CLINICO SI RISPECCHIA
NELLETEROGENEITË DI VARI PARAMETRI CITOCINETICI DEL TUMORE PRIMITIVO ,A
FRAZIONE DI CRESCITA VARIA DAL AL PER CUI LA MAGGIOR PARTE DELLE
CELLULE SI TROVA IN ' E NON CONTRIBUISCE ALLA CRESCITA DEL TUMORE ,A PER
CENTUALE DI CELLULE IN FASE 3 DEL CICLO CELLULARE Ò IN MEDIA SOLO DEL
)L TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEL TUMORE Ò ANCHESSO MOLTO VARIO E IN
GENERE LUNGO DA A GIORNI CON UNA MEDIA DI GIORNI %STRA
POLANDO QUESTE INFORMAZIONI ALLA FASE PRECLINICA DELLA NEOPLASIA ED ASSU
MENDO UNA CRESCITA DI TIPO ESPONENZIALE CON UN TEMPO DI RADDOPPIAMENTO
DI GIORNI UN TUMORE IMPIEGHEREBBE CIRCA ANNI PER RAGGIUNGERE UN
DIAMETRO DI
CM DALLINIZIALE SINGOLA CELLULA NEOPLASTICA )N REALTË IL
TEMPO NECESSARIO PERCHÏ IL TUMORE SIA CLINICAMENTE EVIDENTE PUÛ ESSERE PIá
BREVE SE SI CONSIDERA UNA CRESCITA DI TIPO GOMPERTZIANO CHE NON PREVEDE
VELOCITË DI CRESCITA COSTANTI LUNGO TUTTO IL PERIODO DELLEVOLUZIONE DELLA
NEOPLASIA ,E METASTASI POSSONO AVERE UNEVOLUZIONE UN PO PIá RAPIDA
DEL TUMORE PRIMITIVO
-ODALITË DI DIFFUSIONE
A $IFFUSIONE LOCALE ,A DIFFUSIONE LOCALE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA
AVVIENE ATTRAVERSO MECCANISMI MULTIPLI CHE GIUSTIlCANO IL FATTO CHE
SOVENTE CELLULE NEOPLASTICHE SONO BEN OLTRE LA MASSA PALPABILE DEL
TUMORE PRIMITIVO )N REALTË SOLTANTO NEL DEI CASI LA MALATTIA Ò
CONlNATA AL TUMORE PALPABILE MENTRE NEL RESTO DEI CASI SI RINVENGONO
FOCI DI CARCINOMA INVASIVO O INTRADUTTALE A DISTANZA VARIABILE DAL TUMORE
PRIMITIVO
)NlLTRAZIONE DIRETTA ,INlLTRAZIONE DELLA NEOPLASIA NEL PAREN
CHIMA MAMMARIO SI VERIlCA MEDIANTE RAMIlCAZIONI CHE DANNO IL
CARATTERISTICO ASPETTO STELLATO MACROSCOPICO O MAMMOGRAlCO #OL
TEMPO PUÛ ESSERE INTERESSATA DIRETTAMENTE LA CUTE SOVRASTANTE O
LA FASCIA PETTORALE PROFONDA
$IFFUSIONE LUNGO I DOTTI MAMMARI ,INTERESSAMENTO INTRADUTTALE
Ò FREQUENTE MA NON Ò NOTO SE RAPPRESENTA LA DIFFUSIONE DEL TUMORE
PRIMITIVO A CARICO DI DOTTI NORMALI O LO SVILUPPO DI UN CARCINOMA
INVASIVO DA UNAREA DIFFUSA DI CARCINOMA IN SITU
$IFFUSIONE LINFATICA !VVIENE ATTRAVERSO LA RICCA RETE LINFATICA
DELLA MAMMELLA VERTICALMENTE IN BASSO VERSO IL PLESSO LINFATICO
DELLA FASCIA PETTORALE PROFONDA MA ANCHE VERSO LA REGIONE CENTRALE
SUBAREOLARE ) LINFONODI REGIONALI SONO LE SEDI LOCALI PIá FREQUEN
TEMENTE COLPITE DAL CANCRO DELLA MAMMELLA
A ,INFONODI ASCELLARI 3ONO INTERESSATI IN CIRCA IL DEI CASI
,A PROBABILITË DI UN INTERESSAMENTO LINFONODALE ASCELLARE Ò
DIRETTAMENTE CORRELATA ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO
.ELLE PAZIENTI CON CARCINOMA MICROINVASIVO ESSA Ò MA
GIË IN QUELLE CON TUMORI CM Ò DEL
PER RAGGIUN
GERE IL NEL CASO DI TUMORI CON DIAMETRO CM !NCHE
LA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO Ò IMPORTANTE ESSENDO PIá FRE
QUENTI LE LOCALIZZAZIONI LINFONODALI ASCELLARI NEI TUMORI DEI
QUADRANTI LATERALI RISPETTO A QUELLI MEDIALI
B ,INFONODI MAMMARI INTERNI #OMPLESSIVAMENTE CIRCA IL
DELLE PAZIENTI HA UN INTERESSAMENTO DEI LINFONODI DEL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA CATENA MAMMARIA INTERNA 3E I LINFONODI ASCELLARI SONO
NEGATIVI LINTERESSAMENTO DEI LINFONODI MAMMARI INTERNI Ò
INFREQUENTE ^ %SSO Ò INVECE DI CIRCA IL SE I LINFO
NODI ASCELLARI SONO POSITIVI )NDICATIVAMENTE Ò PIá FREQUENTE
SE IL TUMORE Ò NEI QUADRANTI INTERNI O CENTRALE RISPETTO
A TUMORI ORIGINATI NEI QUADRANTI ESTERNI
C ,INFONODI SOPRACLAVEARI ,INTERESSAMENTO DEI LINFONODI
SOPRACLAVEARI SI RISCONTRA IN CIRCA IL DELLE PAZIENTI CON
LINFONODI ASCELLARI POSITIVI MENTRE Ò RARO IN CASO DI LINFONODI
ASCELLARI NEGATIVI
B $IFFUSIONE A DISTANZA )L FATTO CHE IL DELLE PAZIENTI CON LIN
FONODI ASCELLARI NEGATIVI SVILUPPI METASTASI A DISTANZA SUGGERISCE CHE
LE CELLULE NEOPLASTICHE POSSONO DIRETTAMENTE DAL TUMORE PRIMITIVO
ENTRARE NEL CIRCOLO EMATICO SENZA INTERESSARE I LINFONODI REGIONALI
-ETASTASI POSSONO OSSERVARSI IN VARI ORGANI MA LE SEDI A DISTANZA PIá
FREQUENTEMENTE COLPITE SONO SCHELETRO POLMONE E FEGATO 3I RITIENE CHE
ESISTA UNA RELAZIONE INVERSA TRA STADIO INIZIALE DELLA MALATTIA E TEMPO
DI COMPARSA DELLE METASTASI A DISTANZA
C -ODELLI DI DIFFUSIONE ,A PRIMA IPOTESI RELATIVA ALLA DIFFUSIONE DEL
CANCRO DELLA MAMMELLA FU FORMULATA DA (ALSTED ALLA lNE DEL SECOLO
SCORSO 3I TRATTAVA DI UNIPOTESI ANATOMICA E MECCANICISTICA CHE CON
SIDERAVA IL CARCINOMA MAMMARIO COME UN FENOMENO LOCALE DA TRATTARE
CON ASPORTAZIONE RADICALE EN BLOC ,A COMPARSA DI METASTASI A DISTANZA
NONOSTANTE LEFFETTUAZIONE DI INTERVENTI SUPERRADICALI UNITAMENTE A
NUOVE INFORMAZIONI SULLA BIOLOGIA DEL TUMORE INDUSSERO A FORMULARE
UNA NUOVA IPOTESI SINTETIZZATA NEL E RIPORTATA IN MANIERA ARTI
COLATA DA &ISHER 1UESTA NUOVA IPOTESI Ò ESSENZIALMENTE BIOLOGICA E
CONSIDERA IL CANCRO DELLA MAMMELLA COME UNA MALATTIA SISTEMICA lN
DALLINIZIO PER CUI IL TRATTAMENTO LOCALE HA SCARSA IMPORTANZA AI lNI DELLA
SOPRAVVIVENZA 5NA TERZA IPOTESI hSPECTRUM MODELv NON CONSIDERA LA
MALATTIA COME SISTEMICA lN DALLINIZIO IN TUTTE LE PAZIENTI E POSTULA CHE
LE METASTASI SI VERIlCHINO IN RAPPORTO ALLA CRESCITA ED ALLA PROGRESSIONE
DEL TUMORE #IÛ Ò SUFFRAGATO DAI RISULTATI DELLA BIOPSIA DEL LINFONODO
SENTINELLA CHE HANNO EVIDENZIATO COME LE METASTASI LINFONODALI ASCELLARI
AVVENGANO INTERESSANDO PROGRESSIVAMENTE I VARI LIVELLI 1UESTA IPOTESI
Ò STATA FORMULATA DA (ELLMANN E RAPPRESENTA IL PUNTO DI INCONTRO DELLE
DUE PRECEDENTI 'LI ELEMENTI CARATTERISTICI DELLE TRE IPOTESI SONO RIPORTATI
NELLA 4ABELLA
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI .EL PASSATO IL SEGNO ABITUALE DI PRESENTAZIONE ERA COSTITUITO
DA UN NODULO O UN ISPESSIMENTO MAMMARIO PALPABILE E NON DOLENTE SCOPERTO
IN GENERE DALLA PAZIENTE STESSA !TTUALMENTE COL DIFFONDERSI DELLUSO DELLA
MAMMOGRAlA Ò SEMPRE PIá FREQUENTE IL RISCONTRO DI ANORMALITË MAMMO
GRAlCHE NON PALPABILI !LTRE MANIFESTAZIONI MOLTO MENO FREQUENTI SONO
EROSIONE SECREZIONE O RETRAZIONE DEL CAPEZZOLO DOLORE EDEMA RETRAZIONE
O ERITEMA DELLA CUTE INDURIMENTO GENERALIZZATO DELLA MAMMELLA LINFOPATIA
ASCELLARE O SOPRACLAVEARE )N CIRCA IL DELLE PAZIENTI SONO PRESENTI ME
TASTASI A DISTANZA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI INIZIALE 0Iá FREQUENTEMENTE
ESSE SONO A CARICO DEI POLMONI TOSSE DISPNEA VERSAMENTO PLEURICO DELLO
78025,'(//$0$00(//$
4ABELLA -ODELLI DI DIFFUSIONE DEL CANCRO DELLA MAMMELLA
(ALSTED &ISHER (ELLMANN
)L TUMORE SI DIFFONDE IN MANIERA .ON ESISTE UNA MANIERA ORDINATA .ELLA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI
ORDINATA SU BASE MECCANICISTICA DI DIFFUSIONE DELLE CELLULE NEO LINTERESSAMENTO LINFONODALE
PLASTICHE ASCELLARE PRECEDE LE METASTASI A
DISTANZA
) LINFONODI POSITIVI SONO INDICATORI ) LINFONODI POSITIVI SONO INDICATORI ) LINFONODI POSITIVI SONO INDICATORI
DI DIFFUSIONE NEOPLASTICA E STIMO DI UN RAPPORTO OSPITE TUMORE CHE DI UN RAPPORTO OSPITE TUMORE CHE
LATORI DI METASTASI A DISTANZA CONSENTE LO SVILUPPO DI METASTASI Ò CORRELATO CON LA SUCCESSIVA COM
PIUTTOSTO CHE STIMOLATORI DI META PARSA DI MALATTIA A DISTANZA
STASI A DISTANZA
) LINFONODI REGIONALI RAPPRESENTA ) LINFONODI REGIONALI SONO INEFl ) LINFONODI REGIONALI SONO INEFlCA
NO UNA BARRIERA AL PASSAGGIO DELLE CACI QUALI BARRIERA ALLA DIFFUSIONE CI QUALI BARRIERA ALLA DIFFUSIONE DEL
CELLULE NEOPLASTICHE DEL TUMORE TUMORE MA IL LORO INTERESSAMENTO
NON Ò SEMPRE ASSOCIATO ALLA PRE
SENZA DI METASTASI A DISTANZA
)L CIRCOLO EMATICO Ò DI SCARSO )L CIRCOLO EMATICO Ò DI NOTEVOLE )L CIRCOLO EMATICO Ò DI NOTEVOLE
SIGNIlCATO COME VIA DI DISSEMI
IMPORTANZA PER LA DISSEMINAZIONE IMPORTANZA PER LA DISSEMINAZIONE
NAZIONE DEL TUMORE DEL TUMORE DEL TUMORE
)L CANCRO DELLA MAMMELLA OPERABI )L CANCRO DELLA MAMMELLA OPERABI )L CANCRO DELLA MAMMELLA OPERA
LE Ò UNA MALATTIA LOCO REGIONALE LE Ò UNA MALATTIA SISTEMICA BILE Ò UNA MALATTIA SISTEMICA IN
MOLTI CASI MA NON IN TUTTI
,ESTENSIONE E LE SFUMATURE DEGLI µ IMPROBABILE CHE VARIAZIONI DELLA µ IMPROBABILE CHE VARIAZIONI DEL
INTERVENTI CHIRURGICI SONO I FATTORI TERAPIA LOCO REGIONALE INmUENZINO LE TERAPIA LOCO REGIONALE ABBIANO
PIá IMPORTANTI INmUENZANTI IL RI LA SOPRAVVIVENZA UNA NOTEVOLE INmUENZA SULLA SO
SULTATO TERAPEUTICO PRAVVIVENZA MA POSSONO AVER
SIGNIlCATO IN ALCUNI PAZIENTI
SCHELETRO DOLORE OSSEO FRATTURE PATOLOGICHE DEL FEGATO EPATOMEGALIA
ITTERO E DEL CERVELLO SINTOMI NEUROLOGICI VARI
" 3INDROMI PARANEOPLASTICHE 0OSSONO ASSOCIARSI AL CARCINOMA MAMMARIO
IPERCALCEMIA ERITEMA GYRATUM REPENS
# %SAMI DIAGNOSTICI
-AMMOGRAlA ,A MAMMOGRAlA Ò INDICATA OGNIQUALVOLTA ESISTA UNA
MASSA PALPABILE O UN NUOVO SEGNO O SINTOMO CHE RICHIEDA UNA DIAGNOSI
,O SCOPO DELLA MAMMOGRAlA IN PAZIENTI SINTOMATICHE Ò DIVERSO DA QUELLO
IN PAZIENTI ASINTOMATICHE SOTTOPOSTE A SCREENING .EL CASO INFATTI DI UNA
PAZIENTE CON UN NODULO LA MAMMOGRAlA MIRA A DARE INFORMAZIONI SULLA
SEDE E LE CARATTERISTICHE DELLA MASSA E SU ALTRE EVENTUALI LESIONI OMOLA
TERALI O CONTROLATERALI ,EFFETTUAZIONE DI UNA MAMMOGRAlA IN DONNE DI
ETË ANNI DIPENDE DAL GRADO DI SOSPETTO DI MALIGNITË DELLALTERAZIONE
PALPABILE ,EFFETTUAZIONE DI UNECOGRAlA PUÛ FORNIRE UTILI INFORMAZIONI
DISTINGUENDO PER ESEMPIO UNA MASSA SOLIDA DA UNA CISTICA ,A MAM
MOGRAlA EVIDENZIA SOLO L DEI CANCRI ISTOLOGICAMENTE ACCERTATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0ERTANTO IN PRESENZA DI UNA MASSA PALPABILE UNA MAMMOGRAlA NORMALE
NON ESCLUDE LA PRESENZA DI UN CANCRO
%COGRAlA MAMMARIA µ UN ESAME MOLTO ACCURATO NELLA DIAGNOSI
DELLE CISTI MAMMARIE 0UÛ INTEGRARE LA MAMMOGRAlA IN CASO DI REPERTO
DUBBIO µ UNA TECNICA DI IMMAGINE ECCELLENTE PER VALUTARE LESIONI IN
MAMMELLE CON TESSUTO lBROGHIANDOLARE DENSO NELLE QUALI LA SENSIBILITË
DELLA MAMMOGRAlA PUÛ ESSERE RIDOTTA ANCHE PIá DEL ,ECOGRAlA Ò
PIá PRECISA DELLA MAMMOGRAlA NELLA MISURAZIONE DELLE MASSE NEOPLASTI
CHE RIVELANDOSI QUINDI MOLTO UTILE NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA ALLA
CHEMIOTERAPIA PRIMARIA
2ISONANZA MAGNETICA µ UNA PROCEDURA DOTATA DI ELEVATA SENSIBILITË
NELLEVIDENZIARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA MA CON UNA
BASSA SPECIlCITË 'LI USI POTENZIALI DELLA 2- POSSONO ESSERE I
SEGUENTI A SCREENING DI DONNE AD ALTO RISCHIO B VALUTAZIONE DELLESTEN
SIONE LOCALE DELLA MALATTIA C VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA IN
PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVANZATO D FOLLOW UP DOPO
CHIRURGIA CONSERVATIVA E IDENTIlCAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO IN DONNE
CON METASTASI ASCELLARI DA NEOPLASIA MAMMARIA OCCULTA F VALUTAZIONE
DEL CAPEZZOLO IN CASO DI SOSPETTA LESIONE IN TALE SEDE PER ES SECREZIONE
DAL CAPEZZOLO G STUDIO DI ALTERAZIONI NON DElNIBILI CON SICUREZZA CON
LE TECNICHE DI IMAGING CONVENZIONALI PER ES DISTINZIONE TRA RECIDIVA E
TESSUTO CICATRIZIALE H VALUTAZIONE DI PROTESI MAMMARIE IN SILICONE
,A DIAGNOSI DElNITIVA DI LESIONI SOSPETTE EVIDENZIATE TRAMITE 2- RICHIEDE
LUSO DI UNA BIOPSIA 2- GUIDATA #IÛ PRESENTA VARI PROBLEMI IN CORSO DI
RISOLUZIONE
3CINTIMAMMOGRAlA .ELLA PRATICA CLINICA LA MAMMOGRAlA RISULTA DI VA
LORE LIMITATO IN DONNE CON MAMMELLE DENSE DISPLASIA DIFFUSA GRAVE PROTESI
MAMMARIE O CON SIGNIlCATIVE DISTORSIONI DELLARCHITETTURA DELLA GHIANDOLA
SECONDARIE A CHIRURGIA O RADIOTERAPIA 0ER SUPERARE QUESTI SVANTAGGI SONO
STATE USATE VARIE TECNICHE DI IMAGING CON RADIONUCLIDI LA PIá DIFFUSA DELLE
QUALI Ò LA SCINTIMAMMOGRAlA CON M4C SESTAMIBI UN PICCOLO CATIONE
LIPOlLO INIETTATO PER VIA EV E CAPTATO DALLA CELLULA ATTRAVERSO UN POTENZIALE
TRANSMEMBRANARIO NEGATIVO ENERGIA DIPENDENTE )L TRACCIANTE RAPPRESENTA
UN SUBSTRATO PER LA GLICOPROTEINA 0 0G PRESENTE NELLE CELLULE CON
IPERESPRESSIONE DEL GENE -$2 ,A CAPTAZIONE NELLA CELLULA NEOPLASTICA
Ò CORRELATA AL GRADO DI ANGIOGENESI ALLATTIVITË MITOTICA ED ALLISTOTIPO
ESSENDO MAGGIORE NEL CARCINOMA DUTTALE 6ARI STUDI PROSPETTICI HANNO
DIMOSTRATO CHE LA SENSIBILITË DELLA SCINTIMAMMOGRAlA CON M4C SESTAMI
BI NELLEVIDENZIARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA Ò DELL LA SPECIlCITË
DELL ED IL VALORE PREDITTIVO POSITIVO E NEGATIVO DELL E DELL
RISPETTIVAMENTE 4ALE PROCEDURA NON Ò INDICATA COME TEST DI SCREENING PER
LA LIMITATA SENSIBILITË NELLEVIDENZIARE NEOPLASIE CM MA PUÛ ESSERE
DI GRANDE UTILITË NEI CASI IN CUI LA MAMMOGRAlA NON Ò DIAGNOSTICA O Ò DI
DIFlCILE INTERPRETAZIONE 5N ULTERIORE USO DELLA SCINTIMAMMOGRAlA CON
M
4C SESTAMIBI PUÛ ESSERE NELLA VALUTAZIONE DELLA -$2 #ELLULE CHE
IPERESPRIMONO IL GENE -$2 HANNO LIVELLI INTRACELLULARI DEL TRACCIANTE
SIGNIlCATIVAMENTE PIá BASSI CONSIDERATO CHE IL RADIOFARMACO VIENE PIá
VELOCEMENTE ESTRUSO DALLA CELLULA AD OPERA DELLA 0G ,ACQUISIZIONE DI
IMMAGINI A VARI INTERVALLI DI TEMPO PUÛ PERTANTO FORNIRE UNA VALUTAZIONE
78025,'(//$0$00(//$
FUNZIONALE DELLA POMPA DI EFmUSSO E DARE INDICAZIONI SULLA PROBABILITË DI
RISPOSTA DELLA NEOPLASIA A DETERMINATI FARMACI
0%4 ,A &$'
0%4 Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE UN CANCRO DELLA MAMMELLA
IN PERCENTUALI VARIABILI DAL AL IN RAPPORTO ALLE DIMENSIONI ED
ALLAGGRESSIVITË 4UMORI PRIMITIVI DI PICCOLE DIMENSIONI POSSONO NON
ESSERE EVIDENZIATI CON LESAME 0%4 PROBABILMENTE PER LIMITAZIONI DI
RISOLUZIONE E SENSIBILITË DEI SISTEMI DI SCANSIONE ATTUALI
#ONTRARIAMENTE AI RISULTATI DI PRECEDENTI STUDI MONO
ISTITUZIONALI UN RE
CENTE STUDIO PROSPETTICO MULTICENTRICO IN PAZIENTI HA DIMOSTRATO CHE LA
&$'
0%4 Ò MENO SENSIBILE E MENO ACCURATA DELLA DISSEZIONE LINFONODALE
ASCELLARE NEL VALUTARE LO STATO LINFONODALE PER CUI NON PUÛ SOSTITUIRSI ALLA
VALUTAZIONE ISTOLOGICA
,A LETTERATURA SULLUSO DELLA 0%4 PER EVIDENZIARE METASTASI A DISTANZA Ò
ANCORA LIMITATA .ELLA STADIAZIONE DI PAZIENTI CON TUMORI PRIMITIVI RELATIVA
MENTE PICCOLI DIAMETRO MEDIO CM LA 0%4 HA EVIDENZIATO METASTASI
A DISTANZA INSOSPETTATE IN DELLE PAZIENTI MENTRE CIÛ Ò AVVENUTO
NELL DI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVANZATO
!LLO STATO ATTUALE PERTANTO LA &$'
0%4 DOVREBBE ESSERE USATA SOLO IN
PAZIENTI ACCURATAMENTE SELEZIONATE
0ROCEDURE BIOPTICHE %SISTONO NUMEROSE TECNICHE PER PRELEVARE TESSUTO
DA UNA LESIONE PALPABILE O NON PALPABILE DELLA MAMMELLA 3PESSO CIÛ
AVVIENE SOTTO GUIDA ECOGRAlA O MAMMOGRAlA
A !GOASPIRATO &INE NEEDLE ASPIRATION &.! µ UN METODO PRATICO
SCARSAMENTE TRAUMATICO E MOLTO UTILE SIA PER VALUTARE FORMAZIONI
CISTICHE CHE SOLIDE ,E CISTI POSSONO ESSERE ASPIRATE SENZA CHE CI SIA
LA NECESSITË DI ESEGUIRE LESAME CITOLOGICO DEL LIQUIDO POICHÏ SOLO DI
RADO SI TROVANO CELLULE NEOPLASTICHE 3E LA CISTI SI RIFORMA DOPO
MESI O IL LIQUIDO Ò EMATICO SI RITIENE PIá APPROPRIATO ESCIDERLA 0ER
LE MASSE SOLIDE IL RISCHIO DELL&.! Ò LA POSSIBILITË DI FALSI NEGATIVI
USUALMENTE DOVUTI AD INADEGUATEZZA DEL CAMPIONE MENTRE Ò
RARA LOCCORRENZA DI FALSI
POSITIVI ,ACCURATEZZA DIAGNOSTICA Ò
DEL ,&.! TUTTAVIA NON Ò IN GRADO DI DISTINGUERE IL CARCINOMA
INVASIVO DA QUELLO NON INVASIVO POTENDO COSÖ FAR SOVRATTRATTARE UN
CARCINOMA IN SITU
B !GOBIOPSIA .EEDLE CORE BIOPSY .#" ,AGOBIOPSIA PERCUTANEA DI
LESIONI MAMMARIE PUÛ ESSERE EFFETTUATA MANUALMENTE CON PARTICOLARI
AGHI TRANCIANTI 4RU
CUT O MEDIANTE APPARECCHIATURE SOlSTICATE CHE
CONSENTONO DI ESEGUIRE PRELIEVI TESSUTALI PRECISI SOTTO GUIDA ECOGRAlA
O MAMMOGRAlA STEREOTASSICA -AMMOTOME !"") )N GENERE CON
QUESTE APPARECCHIATURE SI OTTIENE TESSUTO SUFlCIENTE IN MANIERA PIá
CONSISTENTE RISPETTO ALLA BIOPSIA CON TRU
CUT O MEDIANTE &.! ) RISULTATI
DELLESAME DEI PRELIEVI EFFETTUATI MEDIANTE &.!.#" DEVONO FORNIRE
UNA DIAGNOSI COMPATIBILE CON LA VALUTAZIONE CLINICA )N CASO CONTRARIO
Ò APPROPRIATO RICORRERE AD UNA BIOPSIA CHIRURGICA CHE PUÛ ESSERE USATA
ANCHE COME PRIMA SCELTA NEL CASO DI LESIONI NON PALPABILI IN ALTERNATIVA
ALLAGOBIOPSIA
C "IOPSIA CHIRURGICA ,A BIOPSIA INCISIONALE Ò SOLO DI RADO IMPIEGATA IN
PRESENZA DI GROSSE MASSE LA CUI DIAGNOSI NON Ò STATA POSSIBILE MEDIANTE
AGOASPIRATI O AGOBIOPSIE ,A TECNICA STANDARD Ò COSTITUITA DALLA BIOPSIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ESCISSIONALE DA ESEGUIRE SE LA MASSA Ò PICCOLA COME UNA TUMORECTOMIA
IN MODO DA COSTITUIRE IL TRATTAMENTO DElNITIVO DELLA LESIONE %SSA HA
IL VANTAGGIO DI CONSENTIRE UNA VALUTAZIONE COMPLETA DELLE DIMENSIONI
E DELLE CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE DEL TUMORE .EL CASO DI LESIONI NON
PALPABILI LA BIOPSIA PUÛ ESSERE PRECEDUTA DAL POSIZIONAMENTO DI UN
PUNTO DI REPERE METALLICO QUANTO PIá VICINO POSSIBILE ALLA LESIONE
MAMMOGRAlCA EVIDENZIATA 3E ERANO PRESENTI MICROCALCIlCAZIONI LA
LESIONE ESCISSA VA CONTROLLATA RADIOLOGICAMENTE PER ESSERE CERTI CHE IN
ESSA SI TROVINO LE CALCIlCAZIONI ,A MANCATA ASPORTAZIONE DELLA LESIONE
MAMMOGRAlCA Ò RIPORTATA IN DEI CASI )L REPERAGGIO DI LESIONI
MAMMARIE SOSPETTE NON PALPABILI PUÛ ESSERE RADIOGUIDATO ED EFFETTUATO
CON LA TECNICA 2/,, 2ADIOGUIDED /CCULT ,ESION ,OCALIZATION CHE
UTILIZZA LA STESSA PROCEDURA USATA PER LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINEL
LA .ELLA LESIONE SONO INIETTATI MACROAGGREGATI DI ALBUMINA COLLOIDALE
MARCATA CON M4C DI DIAMETRO COMPRESO TRA NM MAGGIORE DI
QUELLO DELLE MOLECOLE IN USO PER LO STUDIO DEL LINFONODO SENTINELLA #IÛ
PER EVITARE LA MIGRAZIONE DEL RADIOCOLLOIDE DALLA SEDE DI INIEZIONE E
CONSENTIRE MEDIANTE LUSO DI UNA SONDA INTRAOPERATORIA PER LOCALIZZARLO
DI ASPORTARE LINTERA LESIONE PIá UN SUFlCIENTE MARGINE DI TESSUTO SANO
CIRCOSTANTE
,ITER DIAGNOSTICO TERAPEUTICO DI UN NODULO MAMMARIO Ò RIPORTATO NELLA
&IG
$ $IAGNOSI DIFFERENZIALE 0OSSONO ENTRARE IN CAUSA NUMEROSE PATOLOGIE
MASTOPATIA lBROCISTICA lBROADENOMA ADENOSI SCLEROSANTE MASTITE ECTASIA
DEI DOTTI MAMMARI TROMBOmEBITE SUPERlCIALE MALATTIA DI -ONDOR TRAUMI
LIPONECROSI PAPILLOMA INTRADUTTALE CISTI RAPPRESENTANO IL DI TUTTE LE
MASSE MAMMARIE CISTOSARCOMA lLLODE
% 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ,A VALUTAZIONE PREOPERATORIA
DI UNA PAZIENTE CON CANCRO DELLA MAMMELLA COMPRENDE LA DETERMINAZIONE
DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA A DISTANZA ATTRAVERSO LUTILIZZAZIONE DI ESAMI
DI IMAGING E DI LABORATORIO .EL CASO DI CARCINOMA IN SITU TALE VALUTAZIONE
NON Ò RICHIESTA
4ECNICHE DI IMAGING /LTRE AD ESEGUIRE UN 2X TORACE Ò APPROPRIATO VALU
TARE IL FEGATO CON UNA ECOGRAlA EPATICA ANCHE SE NEGLI STADI INIZIALI ) ))
SOLO DI RADO Ò POSITIVA ,A SCINTIGRAlA OSSEA Ò USATA SPESSO ED Ò PREFERITA
ALLE RADIOGRAlE STANDARD DEI VARI DISTRETTI SCHELETRICI PERCHÏ PIá PRECISA E
PIá PRECOCE NELLINDIVIDUARE ZONE ALTERATE %SSA TUTTAVIA EVIDENZIA META
STASI OCCULTE IN DELLE PAZIENTI ALLO STADIO ) n )) E DË FREQUENTEMENTE
RISULTATI FALSAMENTE POSITIVI SOPRATTUTTO NELLE DONNE ANZIANE ,A POSITIVITË
INVECE IN DONNE ALLO STADIO ))) Ò DEL ,ESAME DELLENCEFALO Ò IN
GENERE EFFETTUATO CON 4# O 2- NEL CASO DI PAZIENTI SINTOMATICI 6ARI ALTRI
ESAMI POSSONO ESSERE USATI A SECONDA DELLA NECESSITË ,USO DELLA 4# DEL
TORACE E DELLADDOME PUÛ TROVARE UNA PIá PRECISA INDICAZIONE IN PAZIENTI
ALLO STADIO ))) !LLORCHÏ FACILMENTE ESEGUIBILE SI DOVREBBE SEMPRE CERCARE
DI AVERE CONFERMA ISTOLOGICA DELLE LESIONI A DISTANZA
%SAMI DI LABORATORIO 6ARI ESAMI CONVENZIONALI SONO ABITUALMENTE
VALUTATI ESAME EMOCROMOCITOMETRICO TRANSAMINASI FOSFATASI ALCALINA
CALCEMIA ) BIOMARCATORI SIERICI NON HANNO UN RUOLO SIGNIlCATIVO NELLA
VALUTAZIONE PREOPERATORIA )L #%! Ò SOLO RARAMENTE ALTERATO ED IN GENERE
78025,'(//$0$00(//$
&IG )TER DIAGNOSTICO TERAPEUTICO DI UN NODULO MAMMARIO
NELLA FASE AVANZATA 0Iá FREQUENTEMENTE VENGONO MISURATI #A E -#!
3I TROVANO ALTERATI NEL
DELLE PAZIENTI 4UTTAVIA LIVELLI ELEVATI DI
#A SI RISCONTRANO ANCHE NEL DELLE PAZIENTI CON PATOLOGIA MAM
MARIA BENIGNA O CON AFFEZIONI BENIGNE GASTROINTESTINALI 0OTENDOSI AVERE
FALSI
POSITIVI E FALSI
NEGATIVI LUSO DEI BIOMARCATORI VA FATTO CON GRANDE
OCULATEZZA CONSIDERANDO PIá DETERMINAZIONI NEL TEMPO E CORRELANDO I
RISULTATI COI DATI CLINICORADIOLOGICI
!SPIRAZIONE E BIOPSIA DEL MIDOLLO OSSEO ,A PRESENZA O MENO DI METASTASI
A DISTANZA RAPPRESENTA IL FATTORE SINGOLO PIá IMPORTANTE NELLA VALUTAZIONE
PROGNOSTICA INIZIALE )N PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO INIZIALE VIENE
SPESSO IPOTIZZATA LA PRESENZA DI MICROMETASTASI A DISTANZA SENZA POTERNE
DIMOSTRARE LA REALE ESISTENZA -OLTI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE Ò POSSIBILE
EVIDENZIARE LA MALATTIA OCCULTA IN PAZIENTI CONSIDERATE LIBERE DA TUMORE
IN BASE AI CRITERI STANDARD SE SI USANO METODI DI RILEVAZIONE PIá SENSIBILI
QUALI LIMMUNOISTOCHIMICA E LA 0#2 1UESTI METODI SONO ORA VIEPPIá
USATI NELLA VALUTAZIONE DEL LINFONODO SENTINELLA MA POSSONO ANCHE ESSERE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
APPLICATI ALLA RICERCA DI CELLULE NEOPLASTICHE IN ALTRE SEDI QUALI MIDOLLO
OSSEO E SANGUE PERIFERICO
)N STUDI CON COMPLESSIVI CIRCA PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO
PRIMITIVO Ò STATA NOTATA UNA CORRELAZIONE SIGNIlCATIVA TRA CELLULE TUMO
RALI RILEVATE NEL MIDOLLO OSSEO CON TECNICA IMMUNOISTOCHIMICA E DECORSO
CLINICO SFAVOREVOLE ,A VALUTAZIONE DELLA MALATTIA MICROMETASTATICA OC
CULTA NEL CANCRO DELLA MAMMELLA DEVE CONSIDERARSI ANCORA SPERIMENTALE
MA VARI STUDI RANDOMIZZATI DI FASE ))) SONO IN CORSO PER DETERMINARNE IL
SIGNIlCATO
6) 0REVENZIONE ,E MISURE PREVENTIVE SONO APPLICATE IN DONNE ASINTOMATICHE CON
LOBIETTIVO DI FARE UNA DIAGNOSI COSÖ PRECOCE DI CANCRO DA POTER RIDURRE LA MORTALITË
O DI PREVENIRE LINSORGENZA STESSA DELLA NEOPLASIA MEDIANTE LA SOMMINISTRAZIONE
DI FARMACI CHEMIOPREVENZIONE
! 0ROGRAMMI DI SCREENING 6ARI STUDI RANDOMIZZATI HANNO VALUTATO LEFlCACIA
DELLA MAMMOGRAlA DELLESAME CLINICO E DELLAUTOPALPAZIONE AI lNI DELLA
DIAGNOSI PRECOCE DI CANCRO DELLA MAMMELLA
!UTOPALPAZIONE 4ALE PROCEDURA EVIDENZIA IL DEI CANCRI DELLA
MAMMELLA 3I DISCUTE SE TALE TIPO DI DIAGNOSI SIA ABBASTANZA hPRECOCEv
DA COMPORTARE UNA SOPRAVVIVENZA MIGLIORE RISPETTO AI CASI DI CANCRO DIA
GNOSTICATI OCCASIONALMENTE ,AUTOPALPAZIONE DOVREBBE ESSERE ESEGUITA
UNA VOLTA AL MESE PREFERIBILMENTE SETTIMANA DOPO LA MESTRUAZIONE
%SAME CLINICO ,ESAME CLINICO ANNUALE Ò UN IMPORTANTE MEZZO DIAGNOSTICO
NON SOSTITUIBILE CON LA MAMMOGRAlA
-AMMOGRAlA ,A MAMMOGRAlA Ò IL MIGLIOR ESAME DISPONIBILE PER LA
DIAGNOSI PRECOCE DI CANCRO DELLA MAMMELLA %SISTONO TUTTAVIA FALSI
NEGA
TIVI ED ERRORI DI LETTURA CHE SOLO PARZIALMENTE POSSONO ESSERE RIDOTTI DALLA
DOPPIA LETTURA 5N AIUTO PUÛ VENIRE DALLUSO DEL SISTEMA #!$ COMPU
TER
AIDED DETECTION CHE MEDIANTE LETTURA DIGITALE DELLA MAMMOGRAlA
IDENTIlCA AREE SOSPETTE RICHIAMANDO SU DI ESSE LATTENZIONE DEL RADIOLOGO
CHE PUÛ COSÖ PROVVEDERE AD UN ESAME PIá ACCURATO DELLA REGIONE INTE
RESSATA ,A MAMMOGRAlA Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE LESIONI CLINICAMENTE
OCCULTE CHE NECESSITANO DI ACCERTAMENTO BIOPTICO QUALI ADDENSAMENTI
LOCALIZZATI PRECEDENTEMENTE NON EVIDENTI O MODIlCATI AD UN CONTROLLO
SUCCESSIVO ADDENSAMENTI LOCALIZZATI A BORDI MAL DElNITI O DI ASPETTO
STELLATO FOCOLAI DI MICROCALCIlCAZIONI ,E MICROCALCIlCAZIONI hMALIGNEv
SONO TIPICAMENTE LINEARI PICCOLE MM DI DIMENSIONI NON UNIFORMI E
DISTRIBUITE A GRAPPOLO #IRCA IL
DELLE BIOPSIE DI MICROCALCIlCAZIONI
A GRAPPOLO RISULTERË POSITIVO PER CANCRO ,E CALCIlCAZIONI hBENIGNEv SONO
DI DIMENSIONI MAGGIORI GROSSOLANE SPESSO ROTONDE ED A MARGINI BEN DEl
NITI E SONO IN RAPPORTO A lBROADENOMI ADENOSI SCLEROSANTE LIPONECROSI
ARTERIOSCLEROSI PRECEDENTE MASTITE CON DEPOSITI DI CALCIO NEI DOTTI
2ACCOMANDAZIONI ) VARI STUDI DI SCREENING DI CANCRO DELLA MAMMELLA
EFFETTUATI NEL TEMPO NON HANNO DATO RISULTAI CONCORDI !NCHE SE IN GENERE
CÒ ACCORDO NEL RITENERE DI BENElCIO LE PROCEDURE DI SCREENING NELLE DONNE
DI ETË ANNI OGGETTO DI DISCUSSIONE SONO ALTRI PUNTI QUALI LEFlCACIA
DELLO SCREENING NELLE DONNE TRA E ANNI LUTILITË DI EFFETTUARLO IN DONNE
DI ETË AVANZATA E LINTERVALLO PIá APPROPRIATO PER ESEGUIRLO %SISTONO ANCHE
ALCUNI ASPETTI NEGATIVI LEGATI ALLO SCREENING A LA MAGGIOR PARTE DELLE DONNE
CHE SI SOTTOPONE A SCREENING NON SVILUPPERË UN CANCRO DELLA MAMMELLA B
78025,'(//$0$00(//$
LO SCREENING NON SARË DI BENElCIO A TUTTE LE DONNE IN CUI Ò DIAGNOSTICATO UN
CARCINOMA MAMMARIO C ESEGUIRE BIOPSIE PER ALTERAZIONI CHE NON SONO UN
CANCRO PUÛ ESSERE DANNOSO ,!MERICAN #ANCER 3OCIETY !#3 PERTANTO
HA SVILUPPATO LINEE
GUIDA AGGIORNATE BASANDOSI SULLA REVISIONE AD OPERA DI
UN GRUPPO DI ESPERTI DI TUTTE LE EVIDENZE SULLARGOMENTO 4ABELLA ,E
RACCOMANDAZIONI SI BASANO SULLE SEGUENTI CONCLUSIONI A LA META
ANALISI
DEI RISULTATI DEI PIá RECENTI STUDI RANDOMIZZATI EVIDENZIA UNA RIDUZIONE
DELLA MORTALITË DEL ASSOCIATA ALLO SCREENING B LE DONNE GIOVANI
TRAGGONO MAGGIORE BENElCIO DALLO SCREENING ANNUALE RISPETTO A QUELLO
EFFETTUATO AD INTERVALLI DI ANNI C LASSOCIAZIONE DELLA MAMMOGRAlA
CON LESAME CLINICO DELLA MAMMELLA RIDUCE LA MORTALITË PER CARCINOMA
MAMMARIO ANCHE SE IL CONTRIBUTO DELLESAME CLINICO SEMBRA ESSERE
PICCOLO D LAUTOPALPAZIONE DELLA MAMMELLA MIRA AD OBIETTIVARE TUMORI
PALPABILI MA ANCHE A PERMETTERE ALLA DONNA DI ACQUISIRE DIMESTICHEZZA
CON LA STRUTTURA NORMALE DEL SENO ,EVIDENZA Ò TUTTAVIA INSUFlCIENTE PER
RACCOMANDARLA ROUTINARIAMENTE E IL DEI CARCINOMI DELLA MAMMELLA
SI VERIlCA IN DONNE t ANNI E LASPETTATIVA DI VITA TENDE AD AUMENTARE
,A MAMMOGRAlA NELLE DONNE t ANNI FORNISCE RISULTATI UGUALI SE NON
MIGLIORI A QUELLI OTTENIBILI NELLE DONNE PIá GIOVANI ANCHE SE SONO SCARSI
I DATI RELATIVI AI BENElCI DELLO SCREENING MAMMOGRAlCO IN DONNE DI ETË
ANNI ,ETË CRONOLOGICA NON DOVREBBE COSTITUIRE UN MOTIVO PER IN
TERROMPERE UNO SCREENING REGOLARE F VARI STUDI IN CORSO CHE UTILIZZANO
LA 2- NELLO SCREENING DI DONNE AD ALTO RISCHIO SUGGERISCONO CHE ESSA
E COSÖ ANCHE LECOGRAlA POSSONO ESSERE DI BENElCIO IN AGGIUNTA ALLA
MAMMOGRAlA
4ABELLA ,INEE
GUIDA DELL!#3 PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI CANCRO DELLA MAMMELLA
$ONNE A RISCHIO MEDIO
)NIZIARE LA MAMMOGRAlA ALLETË DI ANNI
,E DONNE DI ETË COMPRESA TRA I E I ANNI DOVREBBERO ESEGUIRE UN ESAME CLINICO DELLE MAMMELLE
ALMENO OGNI ANNI ,E DONNE ASINTOMATICHE DI ETË t ANNI DOVREBBERO CONTINUARE AD EFFETTUARE LESAME
CLINICO DELLE MAMMELLE PREFERIBILMENTE OGNI ANNO E POCO PRIMA DELLA MAMMOGRAlA
%SEGUIRE LAUTOPALPAZIONE DEL SENO INIZIANDO DALLETË DI ANNI PER ESEMPIO UNA VOLTA AL MESE µ
TUTTAVIA ANCHE ACCETTABILE CHE LA DONNA SCELGA DI NON ESEGUIRLA O DI FARLO IN MANIERA IRREGOLARE
,E DONNE DEVONO AVERE LOPPORTUNITË DI ESSERE INFORMATE SUI BENElCI I LIMITI E I POTENZIALI DANNI ASSOCIATI
AD UNO SCREENING REGOLARE
$ONNE ANZIANE
,A DECISIONE DI SOTTOPORRE A SCREENING LE DONNE ANZIANE DOVREBBE ESSERE INDIVIDUALIZZATA CONSIDERANDO
I BENElCI E I RISCHI POTENZIALI DELLA MAMMOGRAlA NEL CONTESTO DELLE CONDIZIONI DI SALUTE DEL MOMENTO E
DELLASPETTATIVA DI VITA STIMATA 3E LA DONNA Ò IN CONDIZIONI DI SALUTE RAGIONEVOLMENTE BUONE E POTREBBE
ESSERE SOTTOPOSTA A TRATTAMENTO LO SCREENING MAMMOGRAlCO DOVREBBE CONTINUARE
$ONNE A RISCHIO AUMENTATO
,E DONNE A RISCHIO AUMENTATO DI CANCRO DELLA MAMMELLA POSSONO BENElCIARE DI PROCEDURE DI SCREENING
ADDIZIONALI COME UN INIZIO PIá PRECOCE DELLO SCREENING INTERVALLI DI TEMPO PIá BREVI O AGGIUNTA DI ALTRE
MODALITË DIAGNOSTICHE OLTRE ALLA MAMMOGRAlA ED ALLESAME CLINICO QUALI LECOGRAlA E LA RISONANZA
MAGNETICA ANCHE SE NON ESISTONO EVIDENZE A SUFlCIENZA PER GIUSTIlCARE QUESTO APPROCCIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" #HEMIOPREVENZIONE ,USO DEL TAMOXIFENE COME AGENTE IN GRADO DI RIDURRE
IL RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO Ò VALUTATO IN QUATTRO STUDI RANDOMIZZATI
CON BRACCIO DI CONTROLLO CON PLACEBO CHE HANNO ARRUOLATO COMPLESSIVAMENTE
PIá DI DONNE
,O STUDIO .3!"0 0 Ò QUELLO CON IL MAGGIOR NUMERO DI DONNE ARRUOLATE
ED HA CONSIDERATO COME FATTORI DI RISCHIO LETË t ANNI UNETË
COMPRESA TRA E ANNI CON UN RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA DI AL
MENO SECONDO IL MODELLO DI 'AIL O UNA PREGRESSA STORIA DI CARCINOMA
LOBULARE IN SITU ,E DONNE CON UN PREGRESSO CARCINOMA DUTTALE IN SITU NON
SONO STATE INCLUSE POICHÏ ERANO GIË OGGETTO DI VALUTAZIONE IN ALTRI DUE STUDI
.3!"0 " E .3!"0 " 'LI ALTRI STUDI DI CHEMIOPREVENZIONE OLTRE AL
L.3!"0 0 SONO )")3 )NTERNATIONAL "REAST #ANCER )NTERVENTION 3TUDY
CHE HA RANDOMIZZATO DONNE LO STUDIO DEL 2OYAL -ARSDEN IN CUI SONO
STATE ARRUOLATE DONNE LO STUDIO ITALIANO )TALIAN 4AMOXIFEN 0REVENTION
3TUDY 'ROUP CHE HA ARRUOLATO DONNE ISTERECTOMIZZATE .EGLI ULTIMI
DUE STUDI NON Ò STATA EVIDENZIATA UNA RIDUZIONE DELLINCIDENZA DI CARCINOMA
MAMMARIO
,A META ANALISI DI QUESTI STUDI E QUELLA RELATIVA AGLI STUDI DI ORMONOTERAPIA
ADIUVANTE CON TAMOXIFENE CONSENTONO DI POTER GIUNGERE ALLE SEGUENTI CON
CLUSIONI A LUSO DEL TAMOXIFENE RIDUCE DEL IL RISCHIO DI CANCRO DELLA
MAMMELLA MA NON HA ALCUN EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA ,A RIDUZIONE DEL
RISCHIO RIGUARDA SOLO I TUMORI MAMMARI CON RECETTORI PER GLI ESTROGENI POSITIVI
MENTRE NESSUNA INmUENZA Ò STATA OSSERVATA SUI TUMORI CON RECETTORI PER GLI
ESTROGENI NEGATIVI B LA DURATA OTTIMALE DELLA TERAPIA CON TAMOXIFENE Ò DI
ANNI .ELLO STUDIO ADIUVANTE .3!"0 " NON SONO STATI OSSERVATI BENElCI
AGGIUNTIVI SULLA PREVENZIONE DEL CARCINOMA MAMMARIO CONTROLATERALE DALLUSO
DEL TAMOXIFENE OLTRE I ANNI C IN MOLTI CASI IL TAMOXIFENE Ò STATO USATO
INSIEME ALLA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (24 PER LA MENOPAUSA .ON Ò
STATA OSSERVATA INTERAZIONE TRA I DUE TRATTAMENTI SULLO SVILUPPO DI UN CARCINO
MA MAMMARIO 3TUDI RECENTI HANNO EVIDENZIATO CHE L(24 AUMENTA DI CIRCA
IL IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA E DI CIRCA VOLTE LINCIDENZA DI
GRAVI EVENTI VASCOLARI )NOLTRE SE USATA SENZA PROGESTINICI AUMENTA IL RISCHIO
DI CARCINOMA DELLENDOMETRIO E SECONDO UNO STUDIO CASO CONTROLLO RECENTE
ANCHE IL RISCHIO DI CARCINOMA OVARICO µ ANCHE DA CONSIDERARE IL FATTO CHE
L(24 NON Ò RISULTATA UTILE NEL PREVENIRE LA MALATTIA CORONARICA E GLI EVENTI
VASCOLARI CEREBRALI !LLO STATO ATTUALE LE INFORMAZIONI DISPONIBILI INDUCONO
A RITENERE CHE NON BISOGNEREBBE USARE ROUTINARIAMENTE LASSOCIAZIONE DI
(24 E TAMOXIFENE 4UTTAVIA QUESTA ASSOCIAZIONE Ò OGGETTO DI UNO STUDIO
ITALIANO SIGLATO (/4 (ORMONE 2EPLACEMENT THERAPY /PPOSED BY LOW DOSE
4AMOXIFEN )L RAZIONALE DI QUESTO STUDIO SI RICONDUCE AI DATI RELATIVI ALLA VA
LUTAZIONE DI UN SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI ENTRATE NEL PRECEDENTE STUDIO ITALIANO
DI CHEMIOPREVENZIONE IN CUI IL TAMOXIFENE HA RIDOTTO SIGNIlCATIVAMENTE IL
RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA SOLO NELLE DONNE CHE CONTEMPORANEAMENTE
ASSUMEVANO (24 ,ANALISI TUTTAVIA SI RIFERIVA SOLO A NOVE TUMORI 0OICHÏ SI
RITIENE CHE GLI EFFETTI BIOLOGICI DEL TAMOXIFENE SONO PRESENTI ANCHE A DOSAGGI
MOLTO PIá BASSI DI QUELLI UTILIZZATI COMUNEMENTE NELLO STUDIO (/4 SONO
USATI MGDIE DI FARMACO ,AGGIUNTA DI (24 SERVE PER CONTRASTARE GLI EFFETTI
COLLATERALI INDESIDERATI DEL TAMOXIFENE D LUSO DEL TAMOXIFENE Ò DI UTILITË IN
PAZIENTI A RISCHIO PERCHÏ PORTATRICI DI MUTAZIONE DI "2#! E "2#! .ELLO
78025,'(//$0$00(//$
STUDIO .3!"0
0 LA RIDUZIONE DI INCIDENZA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA Ò
STATA DEL E LEFFETTO BENElCO DEL TAMOXIFENE SOMMINISTRATO PER ANNI
PERMANE PER
ANNI DOPO LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO F GLI EFFETTI
COLLATERALI PIá IMPORTANTI CORRELATI ALLUSO DEL TAMOXIFENE SONO VAMPATE DI
CALORE PERDITE VAGINALI CATARATTE EVENTI VASCOLARI TROMBOSI VENOSE PROFONDE
EMBOLIA POLMONARE ICTUS ISCHEMIA TRANSITORIA CARCINOMA DELLENDOMETRIO
,INCIDENZA DI FRATTURE APPARE ESSERE RIDOTTA RISPETTO ALLUSO DI ANASTROZOLO
/LTRE AL TAMOXIFENE VARIE ALTRE SOSTANZE SONO STATE USATE NELLA CHEMIOPRE
VENZIONE DEL CARCINOMA MAMMARIO
$UE STUDI RANDOMIZZATI IN CORSO VALUTANO GLI EFFETTI DEL RALOXIFENE ,O STUDIO
254( 2ALOXIFENE FOR 5SE IN THE (EART HA COMPLETATO LARRUOLAMENTO DI
DONNE IN POSTMENOPAUSA ED HA AGGIUNTO IL CANCRO DELLA MAMMELLA ALLE
MALATTIE CARDIACHE COME OBIETTIVO SECONDARIO DELLO STUDIO ,O STUDIO 34!2
3TUDY OF 4AMOXIFEN AND 2ALOXIFENE HA RANDOMIZZATO PIá DI DONNE
DELLE PREVISTE E SI PREVEDE DI POTER COMUNICARE I RISULTATI NEL E
,E INFORMAZIONI RELATIVE ALLINmUENZA DEL RALOXIFENE SUL CANCRO DELLA MAM
MELLA PROVENGONO QUASI ESCLUSIVAMENTE DALLO STUDIO -/2% -ULTIPLE /U
TCOMES OF 2ALOXIFENE %VALUATION NEL QUALE DONNE IN POSTMENOPAUSA
CON OSTEOPOROSI SONO STATE RANDOMIZZATE A RICEVERE RALOXIFENE O PLACEBO PER
ANNI E MONITORIZZATE PER EVIDENZIARE LEVENTUALE COMPARSA DI UN CANCRO
DELLA MAMMELLA $AI DATI RECENTEMENTE AGGIORNATI RISULTA CHE IL RALOXIFENE
RIDUCE SIGNIlCATIVAMENTE IL RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE CARCINOMI MAMMARI
INVASIVI SOPRATTUTTO QUELLI CON RECETTORI PER GLI ESTROGENI POSITIVI
,INTERESSE NEL VALUTARE GLI INIBITORI DELLAROMATASI COME AGENTI CHEMIO
PREVENTIVI DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA DERIVA DAL FATTO CHE ELEVATI LIVELLI
DI ESTROGENI SONO FORTEMENTE CORRELATI AD UN RISCHIO ELEVATO DI TALE NEOPLASIA
NELLE DONNE IN POSTMENOPAUSA E CHE GLI INIBITORI DELLAROMATASI SONO IN GRADO
DI RIDURRE NOTEVOLMENTE LA CONCENTRAZIONE SIERICA DEGLI ESTROGENI
,E EVIDENZE CLINICHE RELATIVE AGLI EFFETTI DI QUESTI AGENTI SULLA RIDUZIONE DEL
RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA DERIVANO ESSENZIALMENTE DA STUDI DI ORMO
NOTERAPIA ADIUVANTE
,O STUDIO !4!# !NASTROZOLE 4AMOXIFEN ALONE AND #OMBINED HA EVIDEN
ZIATO CHE LANASTROZOLO Ò STATO IN GRADO DI RIDURRE DEL LINCIDENZA DI UN
TUMORE MAMMARIO CONTROLATERALE CON UN NUMERO SIGNIlCATIVAMENTE INFERIORE
DI EVENTI VASCOLARI E DI CARCINOMI ENDOMETRIALI RISPETTO AL TAMOXIFENE ANCHE SE
GLI EVENTI MUSCOLOSCHELETRICI E LE FRATTURE SONO STATE IN NUMERO SUPERIORE
'LI INIBITORI DELLAROMATASI ATTUALMENTE IN USO CLINICO SONO ANASTROZOLO
LETROZOLO E EXEMESTANE ) DATI RELATIVI AGLI EFFETTI DELLANASTROZOLO SUL RISCHIO
DI CARCINOMA DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE INDUCONO A RITENERE CHE Ò OPPOR
TUNA UNA VALUTAZIONE ULTERIORE DI QUESTI AGENTI $I FATTO IN DUE STUDI IN CORSO
RANDOMIZZATI CON BRACCIO DI CONTROLLO CON PLACEBO SONO VALUTATI ANASTROZOLO
STUDIO )")3
)NTERNATIONAL "REAST )NTERVENTION 3TUDY
ED EXEMESTANE
STUDIO !PRE3 !ROMASIN 0REVENTION 3TUDY
,A POSSIBILITË ATTUALE DI OFFRIRE ALLE DONNE TERAPIE IN GRADO DI RIDURRE IL RISCHIO
DI CANCRO DELLA MAMMELLA RAPPRESENTA DI CERTO UN IMPORTANTE PASSO IN AVANTI
NELLA STRATEGIA GLOBALE MIRANTE AL CONTROLLO DI QUESTA NEOPLASIA % NECESSARIO
TUTTAVIA CHE LA DONNA SIA CORRETTAMENTE INFORMATA SIA SUI BENElCI CHE SUI RISCHI
ASSOCIATI ALLUSO DEL TAMOXIFENE )N PARTICOLARE POICHÏ LE DONNE TENDONO A
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SOVRASTIMARE IL PROPRIO RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DELLA MAMMELLA
LINFORMAZIONE DEVE ESSERE PRESENTATA NON SOLO IN TERMINI DI RISCHIO RELATIVO
RAPPORTO TRA IL RISCHIO DI MALATTIA IN UN GRUPPO IN CONFRONTO AD UN ALTRO
GRUPPO MA ANCHE IN TERMINI DI RISCHIO ASSOLUTO QUESTO Ò IN RAPPORTO AL
LIVELLO BASALE DI RISCHIO E PUÛ ESSERE ANCHE MOLTO PICCOLO NEL SINGOLO CASO
,O STESSO PUÛ DIRSI RIGUARDO AI BENElCI CHE DEVONO ESSERE PRESENTATI SIA IN
TERMINI RELATIVI CHE ASSOLUTI
# 2ACCOMANDAZIONI PER DONNE CON SUSCETTIBILITË EREDITARIA AL CANCRO
DELLA MAMMELLA .ELLE DONNE PORTATRICI DI MUTAZIONI GERMINALI DEI GENI DI
SUSCETTIBILITË AL CARCINOMA MAMMARIO SONO CONSIGLIATI I SEGUENTI INTERVENTI
PREVENTIVI OLTRE ALLA CHEMIOPREVENZIONE PRECEDENTEMENTE RICORDATA
!UMENTATA SORVEGLIANZA #ONSISTE NELLESEGUIRE UNA MAMMOGRAlA ED
UN ESAME CLINICO DELLA MAMMELLA OGNI
MESI INIZIANDO TRA I E I
ANNI µ NOTO CHE TALI PROCEDURE NON CONSENTONO DI DIAGNOSTICARE LESIONI
PRECANCEROSE E CHE PERTANTO NON POSSONO OFFRIRE UNA PROTEZIONE COMPLETA
4UTTAVIA OFFRIRE ALLA DONNA CHE NON ACCETTA LA MASTECTOMIA PROlLATTICA
LOPZIONE DI ESEGUIRE DUE MAMMOGRAlE ALLANNO PUÛ ESSERE DI GRANDE
AIUTO NELLALLEVIARE LANSIA
-ASTECTOMIA PROlLATTICA ,A MASTECTOMIA PROlLATTICA BILATERALE RIDUCE IL
RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA DI CIRCA IL NELLE DONNE PORTATRICI DI
MUTAZIONI DI "2#! E "2#! .EL CASO DI PRECEDENTE O CONTEMPORANEA
OVARIECTOMIA BILATERALE LA RIDUZIONE DEL RISCHIO Ò DEL .ON CI SONO DATI
A SUFlCIENZA PER STABILIRE IL TEMPO E LA PROCEDURA OTTIMALI PER LINTERVENTO
CHIRURGICO TUTTAVIA TUTTI I TUMORI MAMMARI lNORA RIPORTATI DOPO MASTECTOMIA
PROlLATTICA BILATERALE SI SONO VERIlCATI ALLORCHÏ Ò STATA ESEGUITA UNA MA
STECTOMIA SOTTOCUTANEA $I FATTO QUESTA PROCEDURA LASCIA ABBASTANZA TESSUTO
MAMMARIO INTATTO COMPRESO IL COMPLESSO AREOLA
CAPEZZOLO E PERTANTO NON
RAPRESENTA LA PROCEDURA PROlLATTICA OTTIMALE ,A MASTECTOMIA TOTALE RIMUOVE
DI CERTO PIá TESSUTO MAMMARIO MA IL RISULTATO COSMETICO PUÛ ESSERE INFE
RIORE ,A MASTECTOMIA SKIN
SPARING CON RICOSTRUZIONE IMMEDIATA SEMBRA
ESSERE LINTERVENTO PIá APPROPRIATO PERCHÏ UNISCE LA RIMOZIONE ADEGUATA
DEL TESSUTO MAMMARIO CON UN ECCELLENTE RISULTATO COSMETICO
.ONOSTANTE LA NOTEVOLE RIDUZIONE DEL RISCHIO LA DECISIONE DI SOTTOPORSI A
MASTECTOMIA PROlLATTICA BILATERALE RIMANE COMPLESSA ED OGNI SFORZO DEVE
ESSERE FATTO PER INFORMARE APPROPRIATAMENTE LA DONNA
/VARIECTOMIA ,OVARIECTOMIA PUÛ ESSERE CONSIGLIATA ALLE DONNE CHE NON
DESIDERANO AVERE GRAVIDANZE O IN MENOPAUSA POICHÏ RIDUCE DEL IL
RISCHIO DI CARCINOMA OVARICO IN DONNE CON MUTAZIONI DI "2#! E "2#!
4UTTAVIA Ò NECESSARIO FAR PRESENTE CHE QUESTO INTERVENTO NON DË GARANZIA
DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI DEL CARCINOMA OVARICO PERCHÒ LA NEOPLASIA
PUÛ INSORGERE A LIVELLO PERITONEALE µ CONTROVERSO SE QUESTA EVENIENZA
RAPPRESENTI METASTASI PERITONEALI DA CANCRO OVARICO NON RICONOSCIUTO AL MO
MENTO DELLOVARIECTOMIA O SE SIA LESPRESSIONE DI UNEVOLUZIONE MALIGNA
DI CELLULE PERITONEALI AVENTI LA MUTAZIONE GERMINALE )L CARCINOMA OVARICO
INFATTI NON DERIVA DAGLI ELEMENTI STROMALI O GERMINALI DELLOVAIO MA DAL
FOGLIETTO PERITONEALE CHE LO RICOPRE ,OVARIECTOMIA BILATERALE RIDUCE ANCHE
IL RISCHIO DI CANCRO DELLA MAMMELLA NELLE DONNE IN PREMENOPAUSA
6)) 3TADIAZIONE ,A CLASSIlCAZIONE PIá UTILIZZATA Ò QUELLA 4.- 4ABELLA ,A
NUOVA CLASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI Ò STATA UFlCIALMENTE ADOTTATA A PARTIRE
78025,'(//$0$00(//$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLA MAMMELLA
#LASSIlCAZIONE CLINICA
4UMORE PRIMITIVO 4
48 )L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4IS #ARCINOMA IN SITU
4IS $#)3 #ARCINOMA DUTTALE IN SITU
4IS ,#)3 #ARCINOMA LOBULARE IN SITU
4IS 0AGET -ALATTIA DI 0AGET DEL CAPEZZOLO SENZA TUMORE
.OTA ,A MALATTIA DI 0AGET ASSOCIATA AD UN TUMORE Ò CLASSIlCATA IN BASE ALLA DIMENSIONE DEL
TUMORE
4 4UMORE d CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA
4 MIC -ICROINVASIONE d CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA
.OTA ,A MICROINVASIONE Ò LESTENSIONE DELLE CELLULE TUMORALI OLTRE LA MEMBRANA BASALE NEI TESSUTI
ADIACENTI SENZA FOCOLAI CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA !LLORCHÏ CI SONO FOCOLAI MULTIPLI
DI MICROINVASIONE SI CONSIDERA SOLO LA DIMENSIONE DEL FOCOLAIO MAGGIORE PER CLASSIlCARE LA
MICROINVASIONE .ON USARE LA SOMMA DI TUTTI I SINGOLI FOCI ,A PRESENZA DI FOCI MULTIPLI DI
MICROINVASIONE VA ANNOTATA COME SI FA CON I CARCINOMI INVASIVI MULTIPLI
4A $IMENSIONE MASSIMA CM MA d CM
4B $IMENSIONE MASSIMA CM MA d CM
4C $IMENSIONE MASSIMA CM MA d CM
4 4UMORE CM MA d CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA
4 4UMORE CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA
4 4UMORE DI QUALSIASI DIMENSIONE CON ESTENSIONE DIRETTA ALLA PARETE TORACICA O ALLA CUTE SOLO
COME DESCRITTO DA 4A O 4B
.OTA ,A PARETE TORACICA COMPRENDE LE COSTOLE I MUSCOLI INTERCOSTALI E IL MUSCOLO SERRATO ANTERIORE
MA NON IL MUSCOLO PETTORALE
4A %STENSIONE ALLA PARETE TORACICA
4B %DEMA INCLUSA LA PELLE A BUCCIA DARANCIA O ULCERAZIONE DELLA CUTE DELLA
MAMMELLA O NODULI CUTANEI SATELLITI CONlNATI ALLA STESSA MAMMELLA
4C A E B INSIEME COME SOPRA
4D #ARCINOMA INlAMMATORIO
.OTA )L CARCINOMA INlAMMATORIO DELLA MAMMELLA Ò CARATTERIZZATO DA UN INDURIMENTO DELLA CUTE
DIFFUSO E DI COLORE BRUNO CON UN BORDO ERESIPELOIDE IN GENERE SENZA UNA MASSA SOTTOSTANTE
3E LA BIOPSIA CUTANEA Ò NEGATIVA E NON VI Ò UN TUMORE PRIMITIVO LOCALIZZATO MISURABILE LA
CATEGORIA 4 Ò P48 ALLORCHÏ SI CLASSIlCA PATOLOGICAMENTE UN CARCINOMA INlAMMATORIO CLINICO
4D ,A RETRAZIONE DELLA CUTE O DEL CAPEZZOLO O ALTRE ALTERAZIONI CUTANEE ESCLUSE QUELLE IN
4B E 4D POSSONO OSSERVARSI IN 4 4 O 4 SENZA ALTERARE LA CLASSIlCAZIONE
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI PER ES PRECEDENTE ASPORTAZIONE
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI OMOLATERALI MOBILI
SEGUE 4ABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SEGUE 4ABELLA
. -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI OMOLATERALI lSSI O IN LINFONODI DELLA CATENA MAMMARIA
INTERNA OMOLATERALI CLINICAMENTE EVIDENTI
IN ASSENZA DI METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI
NEI LINFONODI ASCELLARI
.A -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI lSSI TRA DI LORO O AD ALTRE STRUTTURE
.B -ETASTASI SOLTANTO IN LINFONODI MAMMARI INTERNI CLINICAMENTE EVIDENTI
E
IN ASSENZA DI METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI NEI LINFONODI ASCELLARI
. -ETASTASI NEI LINFONODI SOTTOCLAVICOLARI OMOLATERALI CON O SENZA INTERESSAMENTO DEI LINFONODI
ASCELLARI O IN LINFONODI MAMMARI INTERNI OMOLATERALI CLINICAMENTE EVIDENTI
IN PRESENZA DI
METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI NEI LINFONODI ASCELLARI O METASTASI NEI LINFONODI SOPRACLAVI
COLARI OMOLATERALI CON O SENZA INTERESSAMENTO DEI LINFONODI ASCELLARI O MAMMARI INTERNI
.A -ETASTASI NEI LINFONODI SOTTOCLAVICOLARI
.B -ETASTASI NEI LINFONODI MAMMARI INTERNI ED ASCELLARI
.C -ETASTASI NEI LINFONODI SOPRACLAVICOLARI
.OTA
CLINICAMENTE EVIDENTE EVIDENZIATO CON ESAME CLINICO O CON ESAMI DI IMAGING ESCLUSA
LA LINFOSCINTIGRAlA
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA
#LASSIlCAZIONE PATOLOGICA
4UMORE PRIMITIVO P4
,A CLASSIlCAZIONE PATOLOGICA RICHIEDE LESAME DEL TUMORE PRIMITIVO SENZA TESSUTO NEOPLASTICO MACRO
SCOPICO AI MARGINI DI RESEZIONE 3I PUÛ CLASSIlCARE IL CASO P4 SOLO SE Ò PRESENTE TUMORE MICROSCOPICO
IN UN MARGINE
,E CATEGORIE P4 CORRISPONDONO ALLE CATEGORIE 4
.OTA 1UANDO SI CLASSIlCA P4 LA DIMENSIONE DEL TUMORE Ò LA MISURA DELLA COMPONENTE INVASIVA
3E VI Ò UNAMPIA COMPONENTE IN SITU PER ES CM ED UNA PICCOLA COMPONENTE INVASIVA
PER ES CM IL TUMORE Ò CODIlCATO P4A
,INFONODI REGIONALI P.
,A CLASSIlCAZIONE PATOLOGICA RICHIEDE LA RESEZIONE E LESAME ALMENO DEI LINFONODI DEL ) LIVELLO 5NA TALE
RESEZIONE COMPRENDERË IN GENERE O PIá LINFONODI 3E I LINFONODI SONO NEGATIVI MA IL NUMERO ORDINA
RIAMENTE RICHIESTO NON Ò STATO RAGGIUNTO LA CLASSIlCAZIONE Ò P.
,ESAME DI UNO O PIá LINFONODI SENTINELLA PUÛ ESSERE USATO PER LA CLASSIlCAZIONE PATOLOGICA 3E LA CLASSI
lCAZIONE SI BASA SOLTANTO SULLA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA SENZA SUCCESSIVA DISSEZIONE LINFONODALE
ASCELLARE DEVE ESSERE DESIGNATA SN PER LINFONODO SENTINELLA PER ES P.SN
P.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI NON RIMOSSI O RIMOSSI IN PRECEDENZA
P. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
.OTA
#ASI CON SOLO CELLULE TUMORALI ISOLATE )4# NEI LINFONODI REGIONALI SONO CLASSIlCATI P.
)4# SONO SINGOLE CELLULE TUMORALI O PICCOLI RAGGRUPPAMENTI DI CELLULE NON SUPERIORI A
MM NELLA DIMENSIONE MASSIMA GENERALMENTE EVIDENZIATI MEDIANTE IMMUNOISTOCHIMICA O
METODI MOLECOLARI MA CHE POSSONO ESSERE VERIlCATI CON COLORAZIONE EMATOSSILINA
EOSINA
4IPICAMENTE )4# NON MOSTRANO EVIDENZA DI ATTIVITË METASTATICA PER ES PROLIFERAZIONE O
REAZIONE STROMALE
P.MI -ICROMETASTASI MM MA NESSUNA MM NELLA DIMENSIONE MASSIMA
SEGUE 4ABELLA
78025,'(//$0$00(//$
SEGUE 4ABELLA
P. -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI OMOLATERALI EO NEI LINFONODI MAMMARI INTERNI OMOLA
TERALI CON METASTASI MICROSCOPICHE EVIDENZIATE CON LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA MA
NON CLINICAMENTE EVIDENTIo
P.A -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI COMPRESO ALMENO UNO MM NELLA
DIMENSIONE MASSIMA
P.B -ETASTASI MICROSCOPICHE NEI LINFONODI MAMMARI INTERNI EVIDENZIATE
MEDIANTE BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA MA NON CLINICAMENTE EVIDENTIo
P.C -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI E LINFONODI MAMMARI INTERNI CON
METASTASI MICROSCOPICHE EVIDENZIATE CON LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINEL
LA MA NON CLINICAMENTE EVIDENTI
P. -ETASTASI IN LINFONODI ASCELLARI OMOLATERALI O IN LINFONODI MAMMARI INTERNI CLINICAMENTE
EVIDENTIp IN ASSENZA DI METASTASI LINFONODALI ASCELLARI
.OTE o NON EVIDENTE CLINICAMENTE NON EVIDENZIATO DALLESAME CLINICO O DA ESAMI DI IMAGING ESCLUSA
LA LINFOSCINTIGRAlA
p CLINICAMENTE EVIDENTE EVIDENZIATO DALLESAME CLINICO O DA ESAMI DI IMAGING ESCLUSA LA
LINFOSCINTIGRAlA O MACROSCOPICAMENTE VISIBILE ALLESAME PATOLOGICO
P.A -ETASTASI IN
LINFONODI ASCELLARI COMPRESO ALMENO UNO MM
P.B -ETASTASI IN LINFONODI MAMMARI INTERNI CLINICAMENTE EVIDENTI IN ASSENZA
DI METASTASI LINFONODALI ASCELLARI
P. -ETASTASI IN O PIá LINFONODI ASCELLARI OMOLATERALI O IN LINFONODI SOTTOCLAVICOLARI OMOLA
TERALI O IN LINFONODI MAMMARI INTERNI OMOLATERALI CLINICAMENTE EVIDENTI IN PRESENZA DI UNO
O PIá LINFONODI ASCELLARI POSITIVI O IN PIá DI LINFONODI ASCELLARI CON METASTASI MICROSCOPI
CHE NEI LINFONODI MAMMARI INTERNI CLINICAMENTE NEGATIVI O NEI LINFONODI SOPRACLAVICOLARI
OMOLATERALI
P.A -ETASTASI IN O PIá LINFONODI ASCELLARI ALMENO UNO MM OPPURE
METASTASI NEL LINFONODI SOTTOCLAVICOLARI
P.B -ETASTASI IN LINFONODI MAMMARI INTERNI CLINICAMENTE EVIDENTI IN PRESENZA
DI LINFONODI ASCELLARI POSITIVI O METASTASI IN PIá DI TRE LINFONODI ASCELLARI E
IN LINFONODI MAMMARI INTERNI CON METASTASI MICROSCOPICHE EVIDENZIATE CON
LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA MA NON CLINICAMENTE EVIDENTI
P.C -ETASTASI NEI LINFONODI SOPRACLAVICOLARI
-ETASTASI A DISTANZA P-
,E CATEGORIE P- CORRISPONDONO ALLE CATEGORIE -
2AGGRUPPAMENTO IN STADI
3TADIO 4IS . -
3TADIO ) 4
. -
3TADIO ))! 4 . -
4
. -
4 . -
3TADIO ))" 4 . -
4 . -
3TADIO )))! 4 . -
4
. -
4 . -
4 . . -
3TADIO )))" 4 . . . -
3TADIO )))# /GNI 4 . -
3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
.OTA
4 INCLUDE 4MIC
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DAL GENNAIO ,A NECESSITË DI APPORTARE MODIlCAZIONI SOSTANZIALI A QUELLA
PRECEDENTE Ò DERIVATA DA UNA SERIE DI CONSIDERAZIONI A CON LUSO CRESCENTE DELLA
MAMMOGRAlA VENGONO SEMPRE PIá FREQUENTEMENTE DIAGNOSTICATI TUMORI MOLTO
PICCOLI CHE PURTUTTAVIA PRESENTANO UNA NOTEVOLE ETEROGENEITË DI DECORSO E PER
TANTO RICHIEDONO UNA PIá DETTAGLIATA CLASSIlCAZIONE B LA BIOPSIA DEL LINFONODO
SENTINELLA ,.3 Ò DIVENTATA UNA PROCEDURA STANDARD ED HA FAVORITO UN INCREMENTO
DELLUSO DELLIMMUNOISTOCHIMICA E DI TECNICHE MOLECOLARI µ POSSIBILE COSÖ EVI
DENZIARE LESIONI MOLTO PICCOLE CHE NECESSITANO DI UN APPROCCIO DIAGNOSTICO E DI
UNA NOMENCLATURA STANDARD C LA MAGGIORE ESPERIENZA CLINICA HA PORTATO AD UNA
RIVALUTAZIONE DELLIMPORTANZA CLINICA DEI LINFONODI DEL ))) LIVELLO SOTTOCLAVICOLARI
E DELLINTERESSAMENTO DI LINFONODI AL DI FUORI DELLASCELLA PER ES LINFONODI DELLA
CATENA MAMMARIA INTERNA E SOPRACLAVICOLARI
,E MODIlCAZIONI PIá IMPORTANTI APPORTATE SONO LE SEGUENTI A DISTINZIONE TRA
MICROMETASTASI E CELLULE TUMORALI ISOLATE IN BASE ALLE DIMENSIONI ED ALLEVIDENZA
DI ATTIVITË DI TIPO MALIGNO B DESIGNAZIONI APPROPRIATE PER INDICARE LUSO DELLA
BIOPSIA DI ,.3 E DI TECNICHE IMMUNOISTOCHIMICHE PER ES MOL
OPPURE MOL C
INDICAZIONE DEL NUMERO DI LINFONODI INTERESSATI D RIASSEGNAZIONE DELLE METASTASI
AI LINFONODI INFRACLAVICOLARI ALLA CATEGORIA . E RICLASSIlCAZIONE DELLINTERESSA
MENTO DEI LINFONODI SOPRACLAVICOLARI OMOLATERALI COME . E NON PIá COME - F
RICLASSIlCAZIONE DELLE METASTASI AI LINFONODI MAMMARI INTERNI PRECEDENTEMENTE
ASSEGNATE TUTTE ALLA CATEGORIA .
)L SISTEMA DI CLASSIlCAZIONE 4.- DEL CANCRO DELLA MAMMELLA Ò COSÖ DIVENTATO PIá
COMPLESSO ED HA INTRODOTTO UN NUOVO STADIO )))# PRECEDENTEMENTE NON PREVISTO
3I SPERA CHE QUESTE MODIlCAZIONI POSSANO FAVORIRE LA RACCOLTA DI DATI PIá UNIFORMI
A LIVELLO INTERNAZIONALE µ DI FONDAMENTALE IMPORTANZA TUTTAVIA TENER PRESENTE
NELLA VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DI NUOVI TRATTAMENTI CHE LA NUOVA CLASSIlCAZIONE
CAMBIA SIGNIlCATIVAMENTE LA SOPRAVVIVENZA DELLE PAZIENTI CORRELATA AD ALCUNI
STADI &ONDAMENTALMENTE UNA PERCENTUALE SIGNIlCATIVA DI PAZIENTI CON STADIO ))!
E ))" SARË RICLASSIlCATA IN STADI PIá ALTI RISPETTO ALLA PRECEDENTE CLASSIlCAZIONE ,E
PAZIENTI A RISCHIO PIá ELEVATO SARANNO RIMOSSE DALLO STADIO )) MENTRE LO STADIO )))
SEMBRA AVERE UN MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI CON TUMORI A DECORSO FAVOREVOLE
6))) 0ROGNOSI 3EMBRA APPROPRIATO FARE RIFERIMENTO A FATTORI PROGNOSTICI PER INDICARE
PARAMETRI CLINICI O BIOLOGICI ASSOCIATI CON LA SOPRAVVIVENZA IN ASSENZA DI TERAPIA
ADIUVANTE E A FATTORI PREDITTIVI PER INDICARE PARAMETRI ASSOCIATI CON LA PRESENZA
O ASSENZA DI RISPOSTA AD UN TRATTAMENTO SPECIlCO ANCHE SE NELLUSO CORRENTE VEN
GONO SOVENTE ACCOMUNATI )N CLINICA I FATTORI PROGNOSTICI SONO UTILI ALMENO IN TRE
SITUAZIONI A PER IDENTIlCARE PAZIENTI CON PROGNOSI COSÖ BUONA DOPO TRATTAMENTO
LOCALE DA NON NECESSITARE DI UNA TERAPIA ADIUVANTE SISTEMICA B PER IDENTIlCARE
PAZIENTI A PROGNOSI COSÖ CATTIVA DOPO TRATTAMENTO CONVENZIONALE DA GIUSTIlCARE
TERAPIE PIá AGGRESSIVE C PER SELEZIONARE QUALI PAZIENTI POSSONO O NON POSSONO
PROBABILMENTE TRARRE BENElCIO DA TERAPIE SPECIlCHE !TTUALMENTE NON ESISTONO
FATTORI IN GRADO DI SEPARARE CON CERTEZZA LE PAZIENTI GUARITE DALLA TERAPIA LOCALE
DA QUELLE DESTINATE AD ANDARE INCONTRO A RICADUTA DELLA MALATTIA
! &ATTORI PATOLOGICI
)STOTIPO 6EDI PARAGRAFO SULLISTOLOGIA !LLORCHÏ SONO PRESENTI CELLULE
DI DUE O PIá ISTOTIPI IL TUMORE Ò IN GENERE VALUTATO IN ACCORDO COL TIPO
ISTOLOGICO PIá MALIGNO
,INFONODI ASCELLARI ,A PRESENZA O LASSENZA DI INTERESSAMENTO LINFONODALE
ASCELLARE RAPPRESENTA IL FATTORE PROGNOSTICO PIá IMPORTANTE %SISTE INOLTRE
78025,'(//$0$00(//$
UNA CORRELAZIONE DIRETTA TRA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E NUMERO DI
LINFONODI INTERESSATI &IG $OPO TERAPIA LOCALE LA SOPRAVVIVENZA
LIBERA DA MALATTIA Ò INTORNO AL NELLE PAZIENTI . E INTORNO AL IN
QUELLE .
$IMENSIONI DEL TUMORE .ELLE PAZIENTI . LA DIMENSIONE DEL TUMORE
RAPPRESENTA IL PIá IMPORTANTE FATTORE PREDITTIVO DI RICADUTA DELLA MALATTIA
'ENERALMENTE LA PERCENTUALE DI RICADUTE AUMENTA CON LAUMENTARE DELLE
DIMENSIONI DELLA NEOPLASIA
'RADO DI DIFFERENZIAZIONE GRADING µ UN IMPORTANTE FATTORE PREDITTIVO
DEL DECORSO DELLA MALATTIA E VA SEMPRE DETERMINATO ESCLUSO IL CARCINOMA
MIDOLLARE ,A PREFERENZA VA DATA AL SISTEMA .OTTINGHAM .OTTINGHAM
COMBINED HISTOLOGIC GRADE CHE Ò LA MODIlCAZIONE DI %LSTON
%LLIS DEL
SISTEMA DI 3CARFF
"LOOM
2ICHARDSON )L GRADO DEL TUMORE Ò DETERMINATO
VALUTANDO ALCUNE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE FORMAZIONE DI TUBULI
PLEOMORlSMO NUCLEARE NUMERO DELLE MITOSI ASSEGNANDO UN VALORE
DA FAVOREVOLE A SFAVOREVOLE AD OGNI CARATTERISTICA E SOMMANDO I
PUNTEGGI DELLE TRE CATEGORIE 5NO SCORE COMBINATO DI
PUNTI Ò GRADO
BEN DIFFERENZIATO DI
PUNTI Ò GRADO MODERATAMENTE DIFFERENZIATO
E DI
PUNTI Ò GRADO SCARSAMENTE DIFFERENZIATO
!LTRI FATTORI PATOLOGICI 6ARI ALTRI FATTORI ISTOLOGICI INVASIONE VASCOLARE
E LINFATICA NECROSI TUMORALE COMPONENTE INTRADUTTALE ESTESA REAZIONE
INlAMMATORIA SONO STATI ASSOCIATI AL DECORSO DELLA NEOPLASIA MA NESSUNO
DI ESSI PUÛ CONSIDERARSI SUFlCIENTEMENTE VALIDATO
" &ATTORI BIOLOGICI
2ECETTORI ORMONALI ,A PRESENZA DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI %2
CONFERISCE UN INCREMENTO DI CIRCA IL DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA
&IG -ODALITË DI PRESENTAZIONE DEL CARCINOMA INVASIVO E DEL CARCINOMA INTRADUTTALE $ #ARCINOMA
INTRADUTTALE DENTRO IL TUMORE PRIMARIO ! #ARCINOMA INTRADUTTALE ADIACENTE AL TUMORE PRIMARIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MALATTIA A ANNI SIA NELLE PAZIENTI . CHE . 4UTTAVIA IL SIGNIlCATO
PROGNOSTICO DELLO STATO RECETTORIALE ASSUME MAGGIORE IMPORTANZA NELLE
PAZIENTI . NELLE QUALI LA NEGATIVITË DEI RECETTORI RAPPRESENTA UN CRITERIO
PER PORRE INDICAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE )N REALTË I RECETTORI
ORMONALI SONO PIá IMPORTANTI COME FATTORI PREDITTIVI DELLA RISPOSTA ALLA
ORMONOTERAPIA
0LOIDIA !SSIEME ALLISTOTIPO AL GRADING E AI RECETTORI ORMONALI LA PLOIDIA
FA PARTE DEGLI INDICATORI DI DIFFERENZIAZIONE ,A PLOIDIA Ò DETERMINATA
MEDIANTE CITOMETRIA A mUSSO E MISURA LA QUANTITË MEDIA DI $.! PER CELLULA
ESSENDO UN CONTENUTO DIPLOIDE NORMALE ED UNO ANEUPLOIDE ANORMALE )
TUMORI ANEUPLOIDI TENDONO AD ESSERE MENO DIFFERENZIATI E AD AVERE UNA
PROGNOSI PEGGIORE MA NON Ò DIMOSTRATO CHE LA PLOIDIA ABBIA UN SIGNIlCATO
PROGNOSTICO INDIPENDENTE
)NDICATORI DI PROLIFERAZIONE
A )NDICE MITOTICO µ DETERMINATO CONTANDO IL NUMERO DELLE MITOSI AL MI
CROSCOPIO OTTICO SU CAMPIONI DI TUMORI INCLUSI IN PARAFlNA E COLORATI CON
EMATOSSILINA EOSINA 3OLO DI RADO Ò STATO INCLUSO IN ANALISI MULTIVARIATE
SULLEVOLUZIONE CLINICA DEL CARCINOMA MAMMARIO ,INDICE MITOTICO
TUTTAVIA FA PARTE DEI PARAMETRI USATI PER DETERMINARE IL GRADING
B &RAZIONE DELLA FASE 3 ,A CITOMETRIA A mUSSO CONSENTE DI DETERMINARE
OLTRE ALLA PLOIDIA ANCHE LA DISTRIBUZIONE DELLE CELLULE NELLE VARIE COM
PONENTI DEL CICLO CELLULARE ' ' 3 ' - ,A FRAZIONE DELLA FASE 3
RAPPRESENTA LA PERCENTUALE DI CELLULE CHE SI PREPARANO ALLA MITOSI SINTE
TIZZANDO ATTIVAMENTE $.! 5NELEVATA FRAZIONE DELLA FASE 3 COMPORTA
UN AUMENTATO RISCHIO DI RICADUTA E DI MORTALITË SIA IN PAZIENTI . CHE
. %SSA TUTTAVIA NON HA lNORA DIMOSTRATO DI ESSERE DI UTILITË COME
FATTORE PREDITTIVO DI RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA
C +I-)" 3I TRATTA DI UNA PROTEINA NUCLEARE LABILE PRESENTE NELLE
FASI ' o - DEL CICLO CELLULARE MA NON NELLE CELLULE QUIESCENTI PER
CUI Ò IN INDICATORE DIRETTO DELLA FRAZIONE DI CRESCITA ,A PERCENTUALE DI
CELLULE +I POSITIVE DETERMINATA CON METODO IMMUNOISTOCHIMICO
PUÛ ESSERE USATA PER STRATIlCARE LE PAZIENTI IN DUE GRUPPI A PROGNOSI
FAVOREVOLE E SFAVOREVOLE
)NDICATORI DI AGGRESSIVITË /LTRE ALLE DIMENSIONI DELLA NEOPLASIA SONO
STATI CONSIDERATI COME INDICATORI DI AGGRESSIVITË SOPRATTUTTO LONCOGENE
(%2 E IL GENE ONCOSOPPRESSORE P
A (%2 .EL CARCINOMA DELLA MAMMELLA (%2 PUÛ ESSERE CONSIDERATO
COME FATTORE PROGNOSTICO E COME FATTORE PREDITTIVO OLTRE CHE COME
BERSAGLIO DELLA TERAPIA ANTITUMORALE VEDI CAP
B P ,ACCUMULO DELLA PROTEINA MUTATA NELLE CELLULE PUÛ ESSERE EVI
DENZIATO CON TECNICA IMMUNOISTOCHIMICA ED HA SIGNIlCATO PROGNOSTICO
NEGATIVO NELLE PAZIENTI .
)NDICATORI DI INVASIVITË /LTRE ALLO STATO LINFONODALE ED ALLINVASIONE VA
SCOLARE E PERINEURALE SONO CONSIDERATI INDICATORI DI INVASIVITË LA CATEPSINA
$ I RECETTORI PER LA LAMININA GLI ATTIVATORI E GLI INIBITORI DEL PLASMINOGENO
E LANGIOGENESI TUMORALE ,A CATEPSINA $ NON SEMBRA AVERE UN RUOLO
PROGNOSTICO 'LI STUDI SUI RECETTORI PER LA LAMININA E GLI ATTIVATORI E
INIBITORI DEL PLASMINOGENO HANNO lNORA DATO RISULTATI CONTRASTANTI ,A
NEOANGIOGENESI TUMORALE SEMBRA ESSERE UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPEN
78025,'(//$0$00(//$
DENTE IMPORTANTE NELLE PAZIENTI . E SOPRATTUTTO . MA SONO NECESSARI
ALTRI STUDI PER DETERMINARNE LA REALE UTILITË CLINICA
0ROlLO DELLESPRESSIONE GENICA 6EDI "IOLOGIA MOLECOLARE
# #ARATTERISTICHE DELLE PAZIENTI ,A TRADIZIONALE AFFERMAZIONE CHE LE DONNE
PIá ANZIANE IN POSTMENOPAUSA HANNO UNA MALATTIA MENO AGGRESSIVA RISPETTO
A QUELLA DI DONNE GIOVANI NON SEMBRA AVERE RISCONTRO NELLA LETTERATURA PIá
RECENTE ,ETË E LO STATO MENOPAUSALE NON RAPPRESENTANO IN SÏ UN FATTORE
PROGNOSTICO ,A PROGNOSI PIá GRAVE NELLE DONNE DI ETË ANNI SEMBRA IN
GRAN PARTE DOVUTA ALLA PIá FREQUENTE PRESENZA IN ESSE DI ALTRI FATTORI PRO
GNOSTICI NEGATIVI LINFONODI ASCELLARI POSITIVI RECETTORI ORMONALI NEGATIVI
ELEVATA FRAZIONE DELLA FASE 3 ALTERAZIONI DI P 3IMILMENTE LA PROGNOSI
PEGGIORE OSSERVABILE ALLORCHÏ LA DIAGNOSI DI NEOPLASIA VIENE FATTA IN CORSO
DI GRAVIDANZA NON DIPENDE DA QUESTULTIMA MA DAL FATTO CHE A CAUSA DELLA
GRAVIDANZA LA DIAGNOSI Ò RITARDATA STADIO PIá AVANZATO EO LA NEOPLASIA NON
PUÛ ESSERE ADEGUATAMENTE TRATTATA
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA ,A CHIRURGIA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA NEL CORSO DELLULTIMO
QUARTO DI SECOLO Ò ANDATA INCONTRO A NOTEVOLI CAMBIAMENTI PASSANDO DA IN
TERVENTI RADICALI O SUPERRADICALI A INTERVENTI LIMITATI CON CONSERVAZIONE DELLA
MAMMELLA #IÛ Ò AVVENUTO IN CONTEMPORANEA CON LEVOLUZIONE CONCETTUALE SUL
COMPORTAMENTO BIOLOGICO E SULLA DIFFUSIONE DELLA NEOPLASIA CHE DA MALATTIA
LOCALE O REGIONALE QUALE INIZIALMENTE CONSIDERATA Ò STATA SUCCESSIVAMENTE
INTERPRETATA COME MALATTIA SOVENTE SISTEMICA lN DALLINIZIO )N CONSEGUENZA
DI QUESTA EVOLUZIONE LA TERAPIA LOCALE DEL CARCINOMA MAMMARIO CHE PRIMA
ERA DOMINIO ESCLUSIVO DEL CHIRURGO Ò OGGI DIVENTATA UN TRATTAMENTO MULTI
DISCIPLINARE CHE RICHIEDE LA COLLABORAZIONE DI CHIRURGI RADIOLOGI PATOLOGI
RADIOTERAPISTI E ONCOLOGI MEDICI
)NDICAZIONI ,A CHIRURGIA PUÛ TROVARE INDICAZIONI CON lNALITË DIVERSE IN
QUALSIASI STADIO DELLA MALATTIA
#HIRURGIA DEMOLITIVA
A -ASTECTOMIA RADICALE SECONDO (ALSTED µ COSTITUITA DALLASPORTAZIONE
IN BLOCCO DELLA MAMMELLA E DEI MUSCOLI PETTORALI MAGGIORE E MINORE
CON DISSEZIONE ASCELLARE COMPLETA µ USATA RARAMENTE PER ES NEL CASO
DI INlLTRAZIONE DEL MUSCOLO GRANDE PETTORALE )NTERVENTI PIá DEMOLITIVI
QUALI LA MASTECTOMIA RADICALE ESTESA ASPORTAZIONE ANCHE DEI LINFONODI
DELLA CATENA MAMMARIA INTERNA E LA MASTECTOMIA SUPERRADICALE ASPOR
TAZIONE OLTRE CHE DEI LINFONODI DELLA CATENA MAMMARIA INTERNA ANCHE
DI QUELLI SOPRACLAVEARI SONO ATTUALMENTE DEL TUTTO ABBANDONATI
B -ASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA %SISTONO DUE TIPI PRINCIPALI DI
MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA 1UELLA SECONDO 0ATEY LA PIá USATA
MODIlCA LA MASTECTOMIA RADICALE STANDARD SECONDO (ALSTED CONSER
VANDO IL GRANDE MUSCOLO PETTORALE 6ENGONO ASPORTATI LA MAMMELLA LA
FASCIA DEL MUSCOLO PETTORALE MAGGIORE E IL MUSCOLO PETTORALE MINORE
CON DISSEZIONE ASCELLARE COMPLETA .ELLA VARIANTE SECONDO -ADDEN
SONO CONSERVATI ENTRAMBI I MUSCOLI PETTORALI LA FASCIA DEL PETTORALE MAG
GIORE PUÛ O MENO ESSERE ASPORTATA LA DISSEZIONE ASCELLARE Ò IN GENERE
LIMITATA AI LINFONODI DEI LIVELLI ) E )) 6ARI STUDI HANNO ORMAI DA TEMPO
DIMOSTRATO CHE LA MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA DË GLI STESSI RISULTATI
DELLA MASTECTOMIA RADICALE STANDARD CON RISULTATI COSMETICI E FUNZIONALI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MIGLIORI ,A MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA TROVA INDICAZIONE NEI
CASI IN CUI NON PUÛ ESSERE EFFETTUATA UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA 3E Ò
STATA ESEGUITA LA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA LA MASTECTOMIA TOTALE
HA ORMAI SOSTITUITO LA MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA NEL GRUPPO DI
PAZIENTI CON LINFONODO NEGATIVO CHE RICHIEDE LA MASTECTOMIA
C -ASTECTOMIA TOTALE O SEMPLICE #ONSISTE NELLASPORTAZIONE DI TUTTA LA
MAMMELLA CON IL COMPLESSO AREOLA CAPEZZOLO CONSERVANDO I MUSCOLI
PETTORALI E I LINFONODI ASCELLARI ,AREOLA ED IL CAPEZZOLO SONO RIMOSSI
POICHÏ SE LASCIATI ESISTE UNINCIDENZA DElNITA DI RECIDIVE NEI DOTTI DEL
CAPEZZOLO E NEL TESSUTO SUBAREOLARE
D -ASTECTOMIA SOTTOCUTANEA #ONSISTE NELLASPORTAZIONE DELLINTERA
GHIANDOLA CONSERVANDO LAREOLA ED IL CAPEZZOLO 0OICHÏ IN QUESTE SEDI
POSSONO VERIlCARSI RECIDIVE DELLA NEOPLASIA QUESTO TIPO DI INTERVENTO
DOVREBBE ESSERE RISERVATO AL TRATTAMENTO DI PATOLOGIA BENIGNA
E -ASTECTOMIA SKIN SPARING µ UNA MASTECTOMIA TOTALE ESEGUITA MEDIAN
TE UNINCISIONE PARA AREOLARE CON RIMOZIONE DELLAREOLA E DEL CAPEZZOLO
MA CON CONSERVAZIONE DELLINTERA CUTE NORMALE )N GENERE SI PROVVEDE
ALLA RICOSTRUZIONE IMMEDIATA DELLA MAMMELLA ,A RICOSTRUZIONE DEL
COMPLESSO AREOLA CAPEZZOLO VIENE EFFETTUATA DOPO SETTIMANE O MESI
#HIRURGIA CONSERVATIVA ,ASPORTAZIONE DEL TUMORE DELLA MAMMELLA CON
UNA QUANTITË VARIABILE DI TESSUTO MAMMARIO NORMALE Ò STATA DElNITA CON
VARI ED IMPRECISI TERMINI QUALI MASTECTOMIA SEGMENTALE TUMORECTOMIA
MASTECTOMIA PARZIALE QUADRANTECTOMIA ESCISSIONE LOCALE AMPIA LUM
PECTOMY TYLECTOMY ,ESTENSIONE DELLA RESEZIONE CHIRURGICA Ò DETERMINATA
DALLESTENSIONE CLINICA E MAMMOGRAlA DELLA NEOPLASIA CON LOBIETTIVO DI
OTTENERE MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI ED UN RISULTATO COSMETICO ACCETTABILE
'ENERALMENTE VENGONO CONSIDERATI ADEGUATI MARGINI DI RESEZIONE NON
INTERESSATI DAL TUMORE PER CM !LLORCHÏ Ò PRESENTE UNA COMPONENTE
INTRADUTTALE ESTESA ESTENSIVE INTRADUCTAL COMPONENT %)# CIOÒ ALLORCHÏ
DELLAREA DELLA LESIONE Ò $#)3 Ò NECESSARIO AVERE UN MARGINE DI
RESEZIONE NEGATIVO AL DI LË DEL $#)3 #IÛ GENERALMENTE RICHIEDE LASPOR
TAZIONE DI VARI MILLIMETRI MM DI DOTTI NORMALI
4ALORA Ò NECESSARIO RE INTERVENIRE CHIRURGICAMENTE ,INDICAZIONE PRINCIPALE
ALLA RE ESCISSIONE Ò RAPPRESENTATA DA MARGINI DI RESEZIONE POSITIVI O SCONO
SCIUTI DELLA ESCISSIONE INIZIALE )N QUESTE CIRCOSTANZE INFATTI TUMORE RESIDUO
SARË RISCONTRATO IN CIRCA IL DELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE A RE ESCISSIONE
.EL CASO IN CUI LESAME ISTOLOGICO DEL PEZZO OPERATORIO DELLINTERVENTO
INIZIALE ABBIA EVIDENZIATO UN INTERESSAMENTO FOCALE DEI MARGINI CON COM
PONENTE INTRADUTTALE ASSENTE LA 24 DELLA MAMMELLA CON UN BOOST SULLA
SEDE DEL TUMORE PRIMARIO COMPORTA PERCENTUALI DI RECIDIVE ACCETTABILI )N
QUESTE CIRCOSTANZE PERTANTO ALLE PAZIENTI PUÛ ESSERE OFFERTO QUESTO TIPO
DI TRATTAMENTO SE SI RITIENE DI NON POTER RICORRERE AD UNA RE ESCISSIONE
5NA VOLTA RIMOSSO IL TUMORE lLI DI SUTURA DI DIVERSA LUNGHEZZA SONO POSTI
SUI MARGINI PER CONSENTIRE LORIENTAMENTO DEL PREPARATO CHIRURGICO )L
POSIZIONAMENTO DI ALCUNE CLIPS METALLICHE SULLA PARETE DELLA TUMORECTO
MIA FACILITERË LA SUCCESSIVA TERAPIA RADIANTE SOPRATTUTTO NEL CASO IN CUI Ò
INDICATO UN BOOST DI RADIOTERAPIA
#OMPLICAZIONI DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA SI VERIlCANO SOLO IN UNA
PICCOLA PERCENTUALE DI CASI 3ONO SOPRATTUTTO RAPPRESENTATE DA EMATOMI
78025,'(//$0$00(//$
INFEZIONI CHELOIDI CICATRICI RETRAENTI CHE TALORA COMPORTANO LIMITAZIONI
FUNZIONALI E POSSONO RICHIEDERE UNA CORREZIONE CHIRURGICA
A 3ELEZIONE DELLE PAZIENTI ,E CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE E RELATIVE AL
TRATTAMENTO CONSERVATIVO DEL CANCRO DELLA MAMMELLA SONO ELENCATE
NELLA 4ABELLA µ OPPORTUNO SOLO QUALCHE COMMENTO SULLE CONTROIN
DICAZIONI RELATIVE 5N AMPIO RAPPORTO TUMOREMAMMELLA O LA SEDE
RETROAREOLARE DELLA NEOPLASIA POSSONO ESSERE CONTROINDICAZIONI SOLO
PERCHÏ Ò PIá DIFlCILE OTTENERE UN BUON RISULTATO COSMETICO µ ANCHE
DA CONSIDERARE CHE NEL CASO IN CUI LE DIMENSIONI DEL TUMORE SIANO TALI
DA RENDERE DIFlCILE ESEGUIRE LESCISSIONE CON UN RISULTATO COSMETICA
MENTE ACCETTABILE SI PUÛ RICORRERE ALLA CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA
CHE RENDE POSSIBILE LINTERVENTO CONSERVATIVO IN UNA SIGNIlCATIVA
PERCENTUALE DI PAZIENTI ,E DIMENSIONI NOTEVOLI DELLA MAMMELLA
NON COSTITUISCONO UNA CONTROINDICAZIONE SE LE APPARECCHIATURE DI 24
DISPONIBILI CONSENTONO DI IMMOBILIZZARE ADEGUATAMENTE LA MAMMELLA
E DI DISTRIBUIRE LA DOSE IN MODO OMOGENEO ,E MALATTIE DEL TESSUTO
CONNETTIVO POSSONO DETERMINARE GRAVI REAZIONI lBROTICHE DOPO 24
6I SONO ALTRI FATTORI CHE VANNO CONSIDERATI NELLA SCELTA DEL TRATTAMENTO
LOCALE 5NO DI QUESTI Ò IL RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE CHE TUTTAVIA VA
VALUTATO GIUDIZIOSAMENTE CONSIDERATO CHE LA PERCENTUALE DI RECIDIVE
LOCALI NON MODIlCA LA SOPRAVVIVENZA 5N ALTRO Ò IL DESIDERIO DELLA
PAZIENTE CHE PUÛ PREFERIRE LA MASTECTOMIA O PUÛ NON ACCETTARE EVEN
TUALI DISAGI CONNESSI ALLEFFETTUAZIONE DELLA 24 MOTIVI ECONOMICI O
GEOGRAlCI )N OGNI CASO LA PAZIENTE VA INFORMATA SUI PRO E I CONTRO
DELLE VARIE OPZIONI DISPONIBILI MASTECTOMIA DA SOLA MASTECTOMIA CON
RICOSTRUZIONE IMMEDIATA CHIRURGIA CONSERVATIVA SEGUITA DA 24 4RA I
RISCHI VA CONSIDERATO IL POSSIBILE EFFETTO CANCEROGENO A LUNGO TERMINE
DELLA 24
B /BIETTIVI E RISULTATI DELLA CHIRURGIA CONSERVATIVA 'LI OBIETTIVI DEL
TRATTAMENTO CONSERVATIVO DEL CANCRO DELLA MAMMELLA MEDIANTE LUSO
DELLA CHIRURGIA CONSERVATIVA SEGUITA DA RADIOTERAPIA SONO A OTTENE
RE SOPRAVVIVENZE EQUIVALENTI A QUELLE DELLA MASTECTOMIA B CONSERVARE
4ABELLA #ONTROINDICAZIONI ASSOLUTE E RELATIVE AL TRATTAMENTO CONSERVATIVO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
#ONTROINDICAZIONI ASSOLUTE
0RIMO O SECONDO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA
$UE O PIá TUMORI MACROSCOPICI IN QUADRANTI DIVERSI DELLA MAMMELLA
-ICROCALCIlCAZIONI DIFFUSE DI NATURA hMALIGNAv
0RECEDENTE RADIOTERAPIA SULLA REGIONE MAMMARIA
-ARGINI POSITIVI PERSISTENTI DOPO TENTATIVI CHIRURGICI VARI 5N MARGINE CON UN SINGOLO FOCOLAIO MI
CROSCOPICO NON COSTITUISCE UNA CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA
#ONTROINDICAZIONI RELATIVE
2APPORTO TUMOREMAMMELLA SFAVOREVOLE
3TORIA DI MALATTIE VASCOLARI DEL COLLAGENE
$IMENSIONI NOTEVOLI DELLA MAMMELLA
.EOPLASIA LOCALIZZATA IN SEDE RETROAREOLARE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA MAMMELLA CON UN RISULTATO ESTETICO ACCETTABILE C OTTENERE UNA BASSA
PERCENTUALE DI RECIDIVE NELLA MAMMELLA TRATTATA
3OPRAVVIVENZA !LMENO STUDI RANDOMIZZATI CHE HANNO CON
FRONTATO LA MASTECTOMIA CON LA CHIRURGIA CONSERVATIVA 24 HANNO
ORMAI DIMOSTRATO CHE LE SOPRAVVIVENZE A LUNGO TERMINE NEI DUE
GRUPPI DI TRATTAMENTO SONO IDENTICHE 4ABELLA ,A STABILITË A
LUNGO TERMINE DI QUESTI RISULTATI Ò STATA CONFERMATA DAI DUE STUDI
PIá IMPORTANTI -ILANO ) E .3!"0
" CHE HANNO UN FOLLOW
UP
DI ANNI
2ISULTATO COSMETICO ,E MODIlCAZIONI A CARICO DELLA MAMMELLA
CORRELATE AL TRATTAMENTO TENDONO A STABILIZZARSI ENTRO ANNI DALLA
TERAPIA 3ONO STATI RIPORTATI VARI FATTORI IN GRADO DI INmUENZARE IL
RISULTATO COSMETICO lNALE MA IL PIá IMPORTANTE SEMBRA ESSERE LA
QUANTITË DI TESSUTO MAMMARIO ASPORTATO µ DI FONDAMENTALE
IMPORTANZA PERTANTO USARE UNA TECNICA CHIRURGICA OTTIMALE
#OMPLESSIVAMENTE PIá DEL DELLE PAZIENTI RIPORTA UN RISULTATO
COSMETICO ECCELLENTE
2ECIDIVE LOCALI 3ONO STATE OSSERVATE RECIDIVE LOCALI NELLA MAM
MELLA TRATTATA NEL
DEI CASI DOPO SOLO CHIRURGIA CONSERVA
TIVA E NEL
DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA 24 .EGLI STUDI
RANDOMIZZATI RIPORTATI NELLA 4ABELLA RECIDIVE LOCALI SONO STATE
RIPORTATE ANCHE NEL
DELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE A MASTECTOMIA
EVIDENZIANDO IL FATTO CHE TALE INTERVENTO NON GARANTISCE LASSENZA
DI RECIDIVE ANCHE IN PAZIENTI CON MALATTIA AGLI STADI )
))
) FATTORI DI RISCHIO PER RICADUTA LOCALE DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA
SONO I SEGUENTI
A %TË DELLA PAZIENTE ,E PAZIENTI GIOVANI ANNI HANNO
NOTORIAMENTE UNA MAGGIORE PROBABILITË DI ANDARE INCONTRO A
RECIDIVA MAMMARIA DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA RISPETTO ALLE
PAZIENTI PIá ANZIANE #IÛ Ò STATO MESSO IN CORRELAZIONE AL
FATTO CHE I TUMORI NELLE DONNE GIOVANI SONO ISTOLOGICAMENTE
4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CONFRONTANTI LA CHIRURGIA CONSERVATIVA ## E LA RADIOTERAPIA 24 CON
LA MASTECTOMIA
$IMENSIONI &OLLOW 3OPRAVVIVENZA 2ECIDIVE LOCALI
. DI MASSIME DEL UP GLOBALE
3TUDIO !NNI PAZIENTI TUMORE CM ANNI ## 24 -ASTECTOMIA ## 24 -ASTECTOMIA
)'2
-ILANO )
.3!"0
"
.#)
%/24#
$"#'
)'2 )NSTITUT 'USTAVE 2OUSSY .3!"0 .ATIONAL 3URGICAL !DJUVANT "REAST AND "OWEL 0ROJECT .#) .A
TIONAL #ANCER )NSTITUTE %/24# %UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER $"#'
$ANISH "REAST #ANCER 'ROUP
78025,'(//$0$00(//$
PIá AGGRESSIVI GRADO ELEVATO INVASIONE LINFATICA ED HANNO
UNA MAGGIORE INCIDENZA DI %)#
B #OMPONENTE INTRADUTTALE ESTESA 5N CANCRO DELLA MAMMELLA
PUÛ CONTENERE UNA COMPONENTE INTRADUTTALE DISTRIBUITA IN
PATTERN DIVERSI &IG A DEL TUTTO ASSENTE B ADIACENTE
AL CARCINOMA INVASIVO MA NON ALLINTERNO DI ESSO C DENTRO
IL TUMORE PRIMITIVO MA NON ADIACENTE AD ESSO D PRESENTE
SIA ALLINTERNO DEL TUMORE PRIMARIO CHE ADIACENTE AD ESSO E
TUMORE COSTITUITO PREVALENTEMENTE DA $#)3 CON PICCOLE AREE
DI INVASIONE MINIMA CLASSIlCATO COME %)# .ELLO STUDIO
ORIGINALE DI 3CHNITT ET AL CHE HA RIPORTATO QUESTO TIPO DI CLAS
SIlCAZIONE LA PERCENTUALE DI RECIDIVE MAMMARIE Ò STATA DEL
NELLE PAZIENTI %)# E DI MENO DEL IN QUELLE %)#
C -ARGINI DI RESEZIONE ,A PRESENZA DI MARGINI DI RESEZIONE
NEGATIVI SI ACCOMPAGNA AD UNA BASSA PERCENTUALE DI RECIDIVE
LOCALI
D %STENSIONE DELLA RESEZIONE MAMMARIA µ CHIARAMENTE COR
RELATA ALLA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI MA HA UN RAPPORTO
INVERSO COL RISULTATO COSMETICO
E $OSE DI RADIOTERAPIA 5NA DOSE INADEGUATA COMPORTA UN
MAGGIOR RISCHIO DI RICADUTE LOCALI RISPETTO A DOSI APPROPRIATE
)N ASSENZA DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SEMBRA AVERE IMPOR
TANZA LINTERVALLO TRA LULTIMO TRATTAMENTO CHIRURGICO E LINIZIO
DELLA RADIOTERAPIA UN RITARDO lNO AD SETTIMANE NON SEMBRA
INCREMENTARE LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI -ENO CERTA
Ò LINmUENZA DI UN RITARDO SETTIMANE ,A NECESSITË DI
UNA DOSE SUPPLETIVA DI RADIOTERAPIA BOOST SULLA SEDE DEL
TUMORE PRIMITIVO Ò CONTROVERSA 3EMBREREBBE CHE UN BOOST
NON SIA NECESSARIO SE I MARGINI DI RESEZIONE SONO NEGATIVI
F 4ERAPIA ADIUVANTE ,USO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
IN ASSOCIAZIONE A CHIRURGIA CONSERVATIVA 24 SEMBRA RIDURRE
IL RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE ,O STESSO DICASI PER LUSO DEL
TAMOXIFENE ADIUVANTE
C )MPATTO PSICOLOGICO DELLA CHIRURGIA MAMMARIA ,A MAGGIOR PARTE
DEGLI STUDI CHE HANNO VALUTATO LE CONSEGUENZE PSICOLOGICHE DEPRES
SIONE ANSIA ANGOSCIA DELLA TERAPIA CHIRURGICA DEL CARCINOMA DELLA
MAMMELLA NON HA EVIDENZIATO DIFFERENZE TRA PAZIENTI SOTTOPOSTE A
MASTECTOMIA E PAZIENTI TRATTATE CON CHIRURGIA CONSERVATIVA )N GENERALE
NON SI RISCONTRANO SEQUELE PSICOLOGICHE IMPORTANTI DOPO CHIRURGIA PER
CANCRO DELLA MAMMELLA INDIPENDENTEMENTE DALLA PROCEDURA CHIRUR
GICA USATA #IÛ SIGNIlCA CHE NON ESISTE UN SINGOLO TRATTAMENTO LOCALE
VALIDO IN TUTTE LE PAZIENTI 4UTTAVIA LE PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHIRURGIA
CONSERVATIVA TENDONO AD AVERE MENO FREQUENTEMENTE LA SENSAZIONE DI
PERDITA DELLA ATTRATTIVA DELLA FEMMINILITË E DELLIMMAGINE CORPOREA
#HIRURGIA DEI LINFONODI ASCELLARI
A $ISSEZIONE ASCELLARE 'LI OBIETTIVI DELLA DISSEZIONE ASCELLARE SONO A
AVERE INFORMAZIONI SULLO STATO LINFONODALE PER DETERMINARE LA PROGNOSI
ED ESEGUIRE UNACCURATA STADIAZIONE PER UNEVENTUALE TERAPIA ADIUVANTE
B OTTENERE UN MAGGIOR CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)NIZIALMENTE SI RITENEVA CHE LAPPROCCIO MIGLIORE FOSSE QUELLO DI
ESEGUIRE UNA DISSEZIONE ASCELLARE COMPLETA !LCUNE CONSIDERAZIONI
TUTTAVIA METTONO IN DISCUSSIONE LUTILITË DI QUESTA PROCEDURA A SEM
PRE PIá SPESSO VENGONO DIAGNOSTICATI TUMORI DI PICCOLE DIMENSIONI
,INCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI ASCELLARI Ò DIRETTAMENTE CORRELATA
ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO
NEI TUMORI 4MIC
NEI 4A NEI 4B E
NEI 4C #IÛ STA A SIGNIlCARE CHE
USUALMENTE CIRCA IL DELLE PAZIENTI OPERATE PER CARCINOMA MAM
MARIO NON HA UN INTERESSAMENTO LINFONODALE ASCELLARE B LA NECESSITË
DI UNA TERAPIA ADIUVANTE SISTEMICA PERTANTO Ò DETERMINATA SEMPRE PIá
FREQUENTEMENTE IN BASE ALLE CARATTERISTICHE DELLA PAZIENTE E DEL TUMORE
PRIMITIVO PIUTTOSTO CHE SULLA BASE DELLO STATO LINFONODALE C UNA SEMPRE
MAGGIORE ATTENZIONE VIENE RIVOLTA ALLA QUALITË DELLA VITA DELLA PAZIENTE
CHE PUÛ ESSERE MEGLIO PRESERVATA RIDUCENDO A PARITË DI RISULTATI TERA
PEUTICI LENTITË DELLINTERVENTO CHIRURGICO 0ER QUESTI MOTIVI MOLTI
LIMITANO LA DISSEZIONE ASCELLARE AI LIVELLI ) E )) #IÛ INFATTI CONSENTE
DI NON ALTERARE I RISULTATI TERAPEUTICI LASCIARE IN SEDE I LINFONODI DEL
))) LIVELLO NON Ò DI DETRIMENTO ONCOLOGICO E RIDUCE SIGNIlCATIVAMENTE
LINCIDENZA DEL LINFEDEMA DELLARTO OSSERVABILE lN NEL DEI CASI
CON LA DISSEZIONE ASCELLARE COMPLETA 2ESTA TUTTAVIA IL FATTO CHE SPESSO
VENGONO ASPORTATI LINFONODI SANI RENDENDO DISCUTIBILE LA NECESSITË DI
ASPORTARE SEMPRE I LINFONODI IN PAZIENTI CON ASCELLA CLINICAMENTE
NEGATIVA
B "IOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA 5NA TECNICA MINIINVASIVA MIRANTE
AD ESEGUIRE LA STADIAZIONE DEI LINFONODI ASCELLARI Ò QUELLA RELATIVA ALLA
BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA ,.3 %SSA CONSISTE NELLIDENTIlCA
ZIONE RIMOZIONE ED ESAME ISTOLOGICO DEL PRIMO LINFONODO IL LINFONODO
SENTINELLA CHE RICEVE LA LINFA PROVENIENTE DALLA ZONA DELLA MAMMELLA
SEDE DEL TUMORE 3I ASSUME CHE SE IL ,.3 Ò INDENNE ANCHE TUTTI GLI
ALTRI LINFONODI ASCELLARI SONO NEGATIVI #IÛ IMPLICA CHE LA DIFFUSIONE
DELLE CELLULE NEOPLASTICHE A LIVELLO ASCELLARE AVVENGA IN MANIERA ORDI
NATA FATTO EVIDENZIATO DA VARIE RICERCHE EFFETTUATE SULLA DISTRIBUZIONE
DELLE METASTASI NELLASCELLA RICORRENDO ALLA MAPPATURA ACCURATA DEI
LINFONODI ASCELLARI $I FATTO IL DRENAGGIO LINFATICO IN GENERE SEGUE
UNA PROGRESSIONE ORDINATA DAI LINFONODI DEL LIVELLO ) A QUELLI DEL LIVELLO
)) E RARAMENTE DEL LIVELLO ))) E LINCIDENZA DI SKIP METASTASES CIOÒ
METASTASI AI LINFONODI DEI LIVELLI )) O ))) SALTANDO IL LIVELLO ) Ò BASSA
PER IL LIVELLO )) E
PER IL LIVELLO )))
0ER IDENTIlCARE IL ,.3 SONO USUALMENTE UTILIZZATE DUE SOSTANZE IL
4ECNEZIO
M M4C ED UN COLORANTE VITALE QUALE IL BLU DI %VANS
ISOSOLFANO BLU )L M4C PUÛ ESSERE LEGATO A VARIE SOSTANZE IN %UROPA
SI USA UN NANOCOLLOIDE ALBUMINA MICROCOLLOIDALE IN 53! IL SOLFURO
COLLOIDE IN !USTRALIA IL SOLFURO DI ANTIMONIO )L COLORANTE VITALE PASSA
NEI VASI LINFATICI PERCHÏ SI LEGA IN PARTE ALLE PROTEINE ESSO VIENE ESCRETO
PER IL CON LE URINE CHE PERTANTO ACQUISTANO UN COLORITO VERDASTRO
E PER IL RESTO PER VIA BILIARE 0UÛ CAUSARE REAZIONI ALLERGICHE IN CIRCA
L DEI CASI
) DUE TRACCIANTI POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI PER VIA INTRADERMICA O
INTRAPARENCHIMALE NEL QUADRANTE SEDE DELLA NEOPLASIA 0ER IL COLORANTE
78025,'(//$0$00(//$
VITALE SI PREFERISCE LA VIA INTRAPARENCHIMALE PER EVITARE IL TATUAGGIO
BLUASTRO DELLA CUTE SECONDARIO ALLA SUA INIEZIONE INTRADERMICA
,INIEZIONE DEL RADIOCOLLOIDE PUÛ ESSERE EFFETTUATA DA O ORE PRIMA
DELLA PROCEDURA DI MAPPATURA )L COLORANTE VITALE Ò SOMMINISTRATO ALCUNI
MINUTI PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO
.EL 6ERONESI ET AL HANNO PROPOSTO LUSO DELLA LINFOSCINTIGRAlA
PREOPERATORIA IN ASSOCIAZIONE ALLA RADIOLOCALIZZAZIONE INTRAOPERATORIA
PER AUMENTARE LACCURATEZZA DELLIDENTIlCAZIONE DEL ,.3 E PER IDEN
TIlCARE UN DRENAGGIO LINFATICO NON ASCELLARE PRIMA DELLINTERVENTO ,A
LINFOSCINTIGRAlA Ò EFFETTUATA CON UNA GAMMA CAMERA COMPUTERIZZATA
SU PAZIENTE IN POSIZIONE SUPINA CON IL BRACCIO ABDOTTO ED ESTESO PER
ESPORRE AL MASSIMO LASCELLA &IG )L ,.3 VISUALIZZATO VIENE
MARCATO SULLA PROIEZIONE CUTANEA CON UNA PENNA DERMOGRAlCA ,A
RADIOLOCALIZZAZIONE INTRAOPERATORIA AVVIENE CON UNA SONDA MANUALE
A RAGGI GAMMA CHE CONTIENE UNO SPECIALE CRISTALLO DI RILEVAZIONE CHE
TRASFORMA LA QUANTITË DI FOTONI GAMMA IN UNA CONTA ANALOGICA ED IN UN
SUONO &IG
!SPORTATO IL LINFONODO Ò INDISPENSABILE UNACCURATA VALUTAZIONE
ISTOLOGICA #IÛ VIENE FATTO RICORRENDO A SEZIONI SERIATE ED A COLORAZIO
NI IMMUNOISTOCHIMICHE CON ANTICORPI PER LA CITOCHERATINA AL lNE DI
RICERCARE LE MICROMETASTASI ,ACCURATEZZA DELLA PROCEDURA PUÛ ESSERE
ULTERIORMENTE MIGLIORATA CON LUSO DELLA 24
0#2 CHE Ò IN GRADO DI
EVIDENZIARE ANCHE CELLULE SINGOLE NEL ,.3 µ DA NOTARE TUTTAVIA CHE LE
CELLULE DI CANCRO DELLA MAMMELLA NON CONTENGONO PROTEINE SPECIlCHE
COME INVECE AVVIENE PER LA TIROSINASI NEL MELANOMA %SISTONO NOTEVOLI
CONTROVERSIE SUL SIGNIlCATO DA DARE AL RISCONTRO IN UN LINFONODO NEGA
TIVO CON COLORAZIONE STANDARD EMATOSSILINA
EOSINA DI MICROMETASTASI
EVIDENZIATE MEDIANTE IMMUNOISTOCHIMICA O A POCHE CELLULE MESSE IN
&IG ,INFOSCINTIGRAlA MAMMARIA PREOPERATORIA PER LA MAPPATURA DEL LINFONODO SENTINELLA $A $I
-ARTINO , )L #ANCRO DELLA -AMMELLA #OLLANA MONOGRAlCA DELLA 3OCIETË )TALIANA DI #HIRURGIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A B
C D
&IG 2ICERCA DEL LINFONODO SENTINELLA 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA MIGRAZIONE VERSO IL
LINFONODO SENTINELLA DEL COLORANTE VITALE A INIETTATO IN SEDE INTRAPARENCHIMALE PERITUMORALE 2EPERI
MENTO INTRAOPERATORIO DEL ,.3 MEDIANTE SONDA MANUALE C E CONFERMA DELLA RADIOATTIVITË SUL LINFONODO
ASPORTATO D $A $I -ARTINO , )L #ANCRO DELLA -AMMELLA #OLLANA MONOGRAlCA DELLA SOCIETË )TALIANA
DI #HIRURGIA
EVIDENZA CON 24
0#2 ,ULTIMA EDIZIONE DEL 4.- FA RIFERIMENTO AD
UN CRITERIO DIMENSIONALE CLASSIlCANDO COME NEGATIVI P. QUEI
LINFONODI IN CUI LE CELLULE TUMORALI ISOLATE O I PICCOLI RAGGRUPPAMENTI
DI CELLULE NON SONO SUPERIORI A MM NELLA LORO DIMENSIONE MAS
SIMA µ LECITO TUTTAVIA CHIEDERSI PER QUALE MOTIVO UNA LESIONE PER
ESEMPIO DI MM DOVREBBE ESSERE DIVERSA DA QUELLA DI MM
)L ,.3 VIENE IN GENERE RICERCATO IN PAZIENTI CON TUMORI CM NON
MULTICENTRICI CON LINFONODI CLINICAMENTE NEGATIVI 3E IL ,.3 NON PUÛ
ESSERE IDENTIlCATO O SE RISULTA INTERESSATO DALLA NEOPLASIA SI PROCEDE
ALLA DISSEZIONE ASCELLARE TRADIZIONALE 3ONO ESCLUSE DALLA RICERCA DEL
,.3 PAZIENTI SOTTOPOSTE A PRECEDENTE BIOPSIA ESCISSIONALE AMPIA O A
RADIOTERAPIA SULLA MAMMELLA !LCUNI PREFERISCONO ESEGUIRE LA BIOPSIA
DEL ,.3 PRIMA DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA MA I DATI DELLO STUDIO
.3!"0
" INDICANO CHE LA PROCEDURA Ò AFlDABILE ANCHE DOPO LA
78025,'(//$0$00(//$
CHEMIOTERAPIA PRIMARIA SEBBENE LA PERCENTUALE DI FALSI NEGATIVI SIA
UN PO PIá ELEVATA RISPETTO A QUANTO USUALMENTE RISCONTRATO !LCUNI
AUTORI CONSIGLIANO DI ESEGUIRE LA BIOPSIA DEL ,.3 IN PRESENZA DI $#)3
AD ALTO GRADO O CON FOCOLAI DI MICROINVASIONE .ON SI PUÛ ESCLUDERE
TUTTAVIA CHE EVENTUALI MICROMETASTASI EVIDENZIATE IN QUESTI CASI ALTRO
NON SIANO CHE DETRITI CELLULARI TRASPORTATI PER VIA LINFATICA IN SEGUITO
AD UNA AGOBIOPSIA 3E IL $#)3 Ò ESTESO E SI RICHIEDE UNA MASTECTOMIA
LA DISSEZIONE ASCELLARE NON Ò NECESSARIA SE IL ,.3 Ò NEGATIVO 3ONO IN
CORSO NUMEROSI STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI CHE DARANNO INFORMA
ZIONI APPROPRIATE SUL CONTROLLO LOCALE A LUNGO TERMINE OTTENIBILE CON
LASPORTAZIONE DEL SOLO ,.3 E SUL REALE SIGNIlCATO DELLE MICROMETASTASI
E DELLE CELLULE TUMORALI ISOLATE
,A CURVA DI APPRENDIMENTO PER ESEGUIRE CORRETTAMENTE LA PROCEDURA DELLA
RICERCA DEL ,.3 Ò LUNGA PER QUALSIASI CHIRURGO INTENDA UTILIZZARLA $URANTE
QUESTA FASE IL CHIRURGO DOVREBBE ESEGUIRE LA LINFADENECTOMIA TRADIZIONALE
PER CONSENTIRE UN APPROPRIATO APPROCCIO IN FASE ADIUVANTE
#HIRURGIA RICOSTRUTTIVA ,A RICOSTRUZIONE DELLA MAMMELLA DOVREBBE
SEMPRE ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE NELLE PAZIENTI CANDIDATE AD UN
INTERVENTO DI MASTECTOMIA %SSA PUÛ ESSERE FONDAMENTALMENTE REALIZZATA
MEDIANTE A LIMPIANTO DI PROTESI PRECEDUTO O MENO DALLAPPLICAZIONE
DI ESPANSORI CHE HANNO LO SCOPO DI DISTENDERE GRADUALMENTE I TESSUTI IN
MODO DA ACCOGLIERE APPROPRIATAMENTE LA PROTESI DElNITIVA B LUSO DI
LEMBI MIOCUTANEI IN GENERE COSTITUITO DAL LATISSIMUS DORSI O DA UN LEMBO
DENOMINATO 42!- TRANSVERSE RECTUS ABDOMINIS MYOCUTANEOUS mAP
,A RICOSTRUZIONE IMMEDIATA PUÛ ESSERE VIRTUALMENTE OFFERTA A TUTTE LE
PAZIENTI POICHÏ NON AUMENTA LINCIDENZA DI RECIDIVE LOCALI NON RITARDA LA
DIAGNOSI DELLE RICADUTE LOCALI QUESTE IN GENERE SONO A CARICO DELLA CUTE
CONSENTE DI SOMMINISTRARE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SECONDO LE MODA
LITË USUALI CONSENTE DI EROGARE LA 24 POST
OPERATORIA CON MANTENIMENTO
DELLA PROTESI NELLA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI ANCHE SE LESISTENZA DI UN
INCREMENTO DELLE COMPLICAZIONI SOPRATTUTTO lBROSI INDUCE AD UNA
CERTA PRUDENZA LETË DELLA PAZIENTE E UNA PROGNOSI CATTIVA A LUNGO TERMINE
NON RAPPRESENTANO CONTROINDICAZIONI ,A CHIRURGIA PLASTICO
RICOSTRUTTIVA
PUÛ AVERE UN RUOLO ANCHE IN CASO DI INTERVENTO CONSERVATIVO POICHÏ QUESTO
PUÛ ACCOMPAGNARSI IN CIRCA IL DEI CASI AD UNA SERIE DI DEFORMITË
COSTITUITE ESSENZIALMENTE DA A ASIMMETRIA E DISLOCAMENTO DEL COMPLESSO
AREOLA
CAPEZZOLO PER RETRAZIONE CICATRIZIALE B INSUFlCIENTE VOLUME DI
TESSUTO GHIANDOLARE IN RAPPORTO ALLESTENSIONE DELLEXERESI C RETRAZIONE
PARENCHIMALE PER lBROSI POST
ATTINICA D DEFORMITË POST
ATTINICA ASSOCIATA
A RADIODERMITE
" 2ADIOTERAPIA
2ADIOTERAPIA DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA 4UTTI GLI STUDI CHE HANNO
VALUTATO LUSO DELLA CHIRURGIA CONSERVATIVA CON O SENZA 24 POST
OPERATORIA
HANNO EVIDENZIATO UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DELLA PERCENTUALE DI RECIDIVE
LOCALI NEL GRUPPO DI PAZIENTI IRRADIATE 4ABELLA 4UTTAVIA POICHÏ
IL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA CON LA CHIRURGIA CONSERVATIVA AUMENTA
VIA VIA CHE LE DIMENSIONI DEL TUMORE DIMINUISCONO E SONO SEMPRE PIá
FREQUENTEMENTE DIAGNOSTICATI TUMORI DI DIMENSIONI MOLTO PICCOLE CI SI
PUÛ CHIEDERE SE ANCHE IN QUESTI CASI SIA INDISPENSABILE LA 24 3TUDI SONO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CONFRONTANTI LA SOLA ESCISSIONE CON LA ESCISSIONE RADIOTERAPIA
. DI $IAMETRO MAX 2ECIDIVE LOCALI
3TUDIO PAZIENTI TUMORE CM )NTERVENTO %SCISSIONE % 24
-ILANO 1UADRANTECTOMIA
.3!"0 %SCISSIONE AMPIA
/NTARIO %SCISSIONE AMPIA
3VEZIA 2ESEZIONE SETTORIALE
3COZIA %SCISSIONE AMPIA
'RAN "RETAGNA %SCISSIONE AMPIA
IN CORSO PER DARE UNA RISPOSTA A QUESTO QUESITO MA lNORA NON SONO STATI
IDENTIlCATI SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI IN CUI LA 24 POST
OPERATORIA POSSA ESSERE
EVITATA
4ECNICAMENTE LA 24 CONSISTE NELLIRRADIARE TUTTA LA MAMMELLA MEDIANTE
DUE CAMPI TANGENZIALI ALLA PARETE TORACICA CON UNA DOSE TOTALE DI
'Y
IN
SETTIMANE 3EBBENE CONTROVERSO Ò FREQUENTE IL RICORSO AD UNA DOSE
SUPPLETIVA DI RADIAZIONI SUL LETTO OPERATORIO lNO A RAGGIUNGERE UNA DOSE
TOTALE DI 'Y )L BOOST RICHIEDE ULTERIORI
SOMMINISTRAZIONI ,ASCELLA
SOTTOPOSTA A DISSEZIONE LINFONODALE NON VIENE IRRADIATA LASCELLA Ò SEDE
DI RECIDIVA NEL
DELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE A DISSEZIONE ASCELLARE A
MENO CHE NON CI SIA UNESTENSIONE NOTEVOLE EXTRACAPSULARE DELLA NEOPLASIA
O VENGA LASCIATO IN SEDE RESIDUO MACROSCOPICO ,ESTENSIONE EXTRACAPSULARE
MICROSCOPICA PUÛ ESSERE IGNORATA POICHÏ NON INmUISCE SIGNIlCATIVAMENTE
SULLA PERCENTUALE DI RECIDIVE ASCELLARI 3E NON Ò STATA ESEGUITA LA DISSEZIONE
ASCELLARE IN PAZIENTI CON LINFONODI CLINICAMENTE NEGATIVI IL CONTROLLO LOCALE
PUÛ OTTENERSI CON
'Y
2ADIOTERAPIA POST
MASTECTOMIA ,IRRADIAZIONE DELLA PARETE TORACICA E
DELLE STAZIONI LINFONODALI REGIONALI DOPO MASTECTOMIA HA PRINCIPALMENTE
LO SCOPO DI TRATTARE LE CELLULE NEOPLASTICHE EVENTUALMENTE RESIDUATE IN LOCO
ALLINTERVENTO CHIRURGICO RIDUCENDO COSÖ LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI
LE QUALI PERALTRO SONO SOPRATTUTTO CORRELATE ALLO STATO LINFONODALE
E IN CASO DI LINFONODI ASCELLARI RISPETTIVAMENTE POSITIVI E NEGATIVI
,A RADIOTERAPIA ADIUVANTE POTREBBE ANCHE MIGLIORARE LA SOPRAVVIVENZA
ERADICANDO LA MALATTIA LOCALE RESIDUA SE QUESTA Ò LUNICA SEDE DI MALATTIA
ESISTENTE E POTENZIALMENTE IN GRADO DI DISSEMINARE CELLULE A DISTANZA
6ARI STUDI HANNO EVIDENZIATO DA TEMPO CHE LA 24 POST
MASTECTOMIA RIDUCE
LINCIDENZA DELLE RECIDIVE LOCO
REGIONALI DEL
#IÛ SI Ò TRADOTTO IN
GENERE IN UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA SENZA
POTER TUTTAVIA CHIARAMENTE DIMOSTRARE UN MIGLIORAMENTO ANCHE DELLA SO
PRAVVIVENZA GLOBALE µ DA CONSIDERARE ALTRESÖ CHE UNA SERIE DI STUDI RAN
DOMIZZATI HA POTUTO EVIDENZIARE CHE UNA RIDUZIONE DI ENTITË VARIABILE DELLE
RECIDIVE LOCO
REGIONALI PUÛ OTTENERSI CON LA TERAPIA MEDICA SISTEMICA SIA
ESSA CHEMIOTERAPICA O ORMONALE )N ALCUNI STUDI INlNE Ò STATO RIPORTATO UN
INCREMENTO TARDIVO DI MORTALITË PER CAUSE CARDIACHE NELLE PAZIENTI TRATTATE
CON 24 RISPETTO A QUELLE CHE NON ERANO STATE IRRADIATE 1UESTE OSSERVAZIONI
HANNO DI CERTO CONTRIBUITO AD ABBANDONARE COL TEMPO LUSO ROUTINARIO
DELLA 24 ADIUVANTE MA DUE RECENTI STUDI RANDOMIZZATI HANNO RIAPERTO IL
78025,'(//$0$00(//$
PROBLEMA EVIDENZIANDO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA IN DONNE
IN PREMENOPAUSA IRRADIATE DOPO MASTECTOMIA PER CARCINOMA MAMMARIO
CON LINFONODI ASCELLARI POSITIVI !TTUALMENTE LE INDICAZIONI ALLUSO DELLA
24 ADIUVANTE POSSONO ESSERE QUELLE RIPORTATE NELLA 4ABELLA
2ADIOTERAPIA PRIMARIA ,A TERAPIA RADIANTE COME TRATTAMENTO PRIMARIO
DOPO BIOPSIA ESCISSIONALE DELLA NEOPLASIA Ò STATA USATA CON SOPRAVVIVENZE A
LUNGO TERMINE NON DISSIMILI DA QUELLE RIPORTATE DOPO MASTECTOMIA RADICALE
,A MANCATA EFFETTUAZIONE DI UN APPROPRIATO INTERVENTO CHIRURGICO TUTTAVIA
HA RESO FREQUENTEMENTE NECESSARIO UN REINTERVENTO CHIRURGICO PER MALATTIA
PERSISTENTE O RECIDIVA
,A RADIOTERAPIA HA UN RUOLO IMPORTANTE NEL TRATTAMENTO INIZIALE DEL CARCI
NOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVANZATO VEDI OLTRE
2ADIOTERAPIA PARZIALE DELLA MAMMELLA 0ARTIAL "REAST )RRADIATION
0") .EGLI STUDI CHE HANNO MESSO A CONFRONTO LA SOLA ESCISSIONE DELLA
NEOPLASIA CON LA ESCISSIONE SEGUITA DA 24 SI Ò POTUTO OSSERVARE CHE LA
MAGGIOR PARTE DELLE RECIDIVE LOCALI NELLE PAZIENTI NON IRRADIATE ERA LOCA
LIZZATA IN CORRISPONDENZA DEL LETTO TUMORALE O NEL QUADRANTE SEDE DELLA
NEOPLASIA )NOLTRE CON LESCLUSIONE DEI TUMORI LOBULARI CON %)# CM
LA PRESENZA DI FOCOLAI NEOPLASTICI OLTRE CM DAL MARGINE DEL TUMORE Ò DEL
MA SE IL TUMORE Ò MOLTO PICCOLO IN GENERE NON SI RISCONTRANO FOCOLAI
OLTRE CM DALLA LESIONE PRINCIPALE
1UESTE CONSIDERAZIONI HANNO INDOTTO A RITENERE CHE PUÛ ESSERE SUFlCIENTE
A RIDURRE LINCIDENZA DELLE RECIDIVE LOCALI ANCHE LA RADIOTERAPIA DEL SOLO
SETTORE DELLA MAMMELLA INTERESSATO DALLA NEOPLASIA RADIOTERAPIA PARZIALE
DELLA MAMMELLA 4RA LE VARIE MODALITË PROPOSTE PARTICOLARE INTERESSE HA
SUSCITATO LA RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA )/24 CHE CONSISTE NEL TRATTARE
CON UNA SINGOLA DOSE DI RADIAZIONI IL LETTO OPERATORIO NEL CORSO DELLIN
TERVENTO CHIRURGICO ,A CUTE ED IL TESSUTO SOTTOCUTANEO SONO ESCLUSI DAL
TRATTAMENTO RIDUCENDO IN TAL MODO IL RISCHIO DI DEFORMITË MAMMARIE
SECONDARIE ALLUSO DELLA TERAPIA RADIANTE TRADIZIONALE ,A )/24 INOLTRE
CONSENTE DI EVITARE IL PROLUNGATO TRATTAMENTO RADIANTE ESTERNO CON NOTEVOLI
VANTAGGI PRATICI PER LE PAZIENTI E LE STRUTTURE SANITARIE ) RISULTATI PRELIMINARI
DI ALCUNI STUDI IN CORSO SONO PROMETTENTI IN TERMINI DI CONTROLLO LOCALE
DELLA MALATTIA E TOLLERABILITË MA LA PROCEDURA DEVE ESSERE CONSIDERATA
ANCORA SPERIMENTALE )L TRATTAMENTO INTRAOPERATORIO OLTRE CHE CON LUSO
DI ACCELERATORI DI ELETTRONI DEDICATI PUÛ ESSERE EFFETTUATO CON FASCI DI
4ABELLA )NDICAZIONI ATTUALI ALLA RADIOTERAPIA POST MASTECTOMIA
4UMORI 4
4UMORI 4
0RESENZA DI LINFONODI ASCELLARI POSITIVI
-ALATTIA LINFONODALE EXTRACAPSULARE MACROSCOPICA
-ALATTIA RESIDUA DOPO MASTECTOMIA
$A CONSIDERARE INOLTRE
0RESENZA DI
LINFONODI ASCELLARI POSITIVI
-ULTIFOCALITË MACROSCOPICA
%STENSIONE AL CAPEZZOLO O ALLA CUTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
FOTONI A BASSA ENERGIA EROGATI DA APPOSITI APPLICATORI IN GRADO DI STERILIZ
ZARE PICCOLI SPESSORI ATTORNO AL LETTO OPERATORIO TARGETED INTRA
OPERATIVE
RADIOTHERAPY 4!2')4 5NALTRA FORMA DI RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA
VIENE USATA IN STUDI CHE VALUTANO LA POSSIBILITË DI CONSERVARE IL COMPLESSO
AREOLA
CAPEZZOLO IN CORSO DI MASTECTOMIA ,A PROCEDURA CHIRURGICA DE
NOMINATA NIPPLE
SPARING MASTECTOMY LASCIA MM DI TESSUTO GHIANDOLARE
DIETRO IL COMPLESSO AREOLA
CAPEZZOLO PER PRESERVARE LAPPARATO EMATICO
CHE VIENE IRRADIATO INTRAOPERATORIAMENTE %,)/4 DOPO AVER ESEGUITO UN
ESAME ISTOLOGICO CHE DIMOSTRI LASSENZA DI TESSUTO NEOPLASTICO
3EQUENZA DELLA RADIOTERAPIA E DELLA TERAPIA MEDICA DOPO CHIRURGIA
CONSERVATIVA µ FACILMENTE COMPRENSIBILE CHE UN RITARDO NELLINIZIO DELLA
CHEMIOTERAPIA #4 O DELLA RADIOTERAPIA POSSA COMPROMETTERE I RISULTATI
lNALI MA NON ESISTONO DATI SICURI A DIMOSTRAZIONE DI CIÛ 5N BREVE RITARDO
NELLINIZIARE LA CHEMIOTERAPIA PER ES INIZIO PERIOPERATORIO CONTRO INIZIO
CONVENZIONALE NON ALTERA I RISULTATI COME DIMOSTRATO DA STUDI PROSPETTICI
!LLORCHÏ MESSE A CONFRONTO LE SEQUENZE 24o#4 E #4 SETT o24
STUDI .3!"0 "
E "
SI SONO DIMOSTRATE EQUIVALENTI IN TERMINI DI
PERCENTUALE DI RICADUTE LOCALI E SOPRAVVIVENZA MA IL RISCHIO DI SVILUPPARE
METASTASI A DISTANZA Ò RISULTATO SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORE NELLA SEQUENZA
24 o#4 #IÛ SUGGERISCE CHE Ò PIá APPROPRIATO INIZIARE CON LA #4 NELLE
PAZIENTI A RISCHIO MEDIO
ELEVATO DI SVILUPPARE METASTASI A DISTANZA µ
ANCHE STATO EVIDENZIATO PROSPETTICAMENTE CHE INIZIARE LA 24 DOPO MESI
DI #4 NON MODIlCA LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI
,USO SIMULTANEO DI 24 E #4 POTREBBE ESSERE TEORICAMENTE SINERGICO
MA IN ALCUNI STUDI SONO RIPORTATI MIELODEPRESSIONI PROLUNGATE E MAGGIORI
COMPLICAZIONI LOCALI REAZIONI CUTANEE POLMONITI DA RAGGI COMPLICAZIONI
CARDIACHE SE SI USA DOXORUBICINA PEGGIORE RISULTATO ESTETICO µ STATO ANCHE
RIPORTATO CHE UNA PRECEDENTE 24 PUÛ NON CONSENTIRE LA SOMMINISTRAZIONE
DI DOSI PIENE DI #4 MA ANCHE I DATI AL RIGUARDO NON SONO UNIVOCI )N
OGNI CASO NON Ò APPROPRIATO SOMMINISTRARE CONTEMPORANEAMENTE 24 E
ANTRACICLINE CONSIDERATE LE NOTEVOLI INTERAZIONI ESISTENTI TRA QUESTE DUE
MODALITË TERAPEUTICHE
µ STATO ANCHE SOLLEVATO IL PROBLEMA DELLA SEQUENZA TRA TAMOXIFENE E 24
IPOTIZZANDOSI CHE LAGENTE ORMONALE POSSA RIDURRE LA SENSIBILITË ALLE RADIA
ZIONI ARRESTANDO LO STATO PROLIFERATIVO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE )N REALTË
NON ESISTONO DATI IN SUPPORTO DI TALE IPOTESI E SEMBRA DEL TUTTO RAGIONEVOLE
SOMMINISTRARE IL TAMOXIFENE INSIEME ALLA 24
#OMPLICAZIONI DELLA RADIOTERAPIA ,E COMPLICAZIONI SECONDARIE A 24
DOPO CHIRURGIA RADICALE O CONSERVATIVA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA NON
SONO FREQUENTI ANCHE SE LINCIDENZA Ò DIVERSA A SECONDA DEL TIPO DI INTER
VENTO E DELLA TECNICA USATA PER LIRRADIAZIONE µ VEROSIMILE CHE LE NUOVE
TECNICHE DI IRRADIAZIONE PER ES )-24 POSSANO RIDURRE LE COMPLICAZIONI
RIDUCENDO LESPOSIZIONE DI TESSUTI NORMALI QUALI CUORE E POLMONI
A %DEMA DELLARTO µ RIPORTATO NEL
DELLE PAZIENTI ED Ò IN RAPPORTO
ALLESTENSIONE DELLA DISSEZIONE ASCELLARE ALLE COMPLICAZIONI POST
OPE
RATORIE DELLA FERITA CHIRURGICA E ALLIRRADIAZIONE DELLASCELLA ,ETIOLOGIA
NON Ò BEN CONOSCIUTA MA APPARE CORRELATA ALLOBLITERAZIONE DEI VASI
LINFATICI NELLASCELLA A SEGUITO DELLA CHIRURGIA E DELLA 24 COADIUVATA
DAI PROCESSI DI CICATRIZZAZIONE SECONDARI A TROMBOmEBITI E INFEZIONI )L
78025,'(//$0$00(//$
LINFEDEMA Ò LA CONSEGUENZA DELLA DISCREPANZA TRA VOLUME DELLA LINFA E
CAPACITË DI TRASPORTO DEI VASI LINFATICI LACCUMULO DI MACROMOLECOLE
NELLINTERSTIZIO CONSEGUENTE AL TRASPORTO DElCITARIO AUMENTA LA PRES
SIONE OSMOTICA NEI TESSUTI INCREMENTANDO LEDEMA ,EDEMA PERSISTENTE
E LA STASI DELLE PROTEINE POSSONO COMPORTARE FENOMENI DI lBROSI E
RAPPRESENTANO UN ECCELLENTE MEZZO DI COLTURA PER GERMI CHE POSSONO
DETERMINARE RIPETUTI EPISODI DI CELLULITE E LINFANGITE CON AGGRAVAMENTO
DELLA CONDIZIONE CLINICA 0OICHÏ LEDEMA DELLARTO COSTITUISCE UN PRO
BLEMA IMPORTANTE PER LA PAZIENTE ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DANNO
ESTETICO SINTOMI lSICI DANNO PSICOLOGICO Ò INDISPENSABILE FARE OGNI
SFORZO PER PREVENIRLO E CURARLO EVITANDO LATTEGGIAMENTO DEPLOREVOLE
DI ASTENSIONISMO TERAPEUTICO CON INVITO ALLA PAZIENTE A CONVIVERE CON
ESSO 0OSSONO ESSERE USATE SIA MISURE PREVENTIVE MIRANTI AD EVITARE
INFEZIONI E AUMENTO DELLA PRODUZIONE DI LINFA E DEL BLOCCO AL TRASPORTO
LINFATICO CHE MISURE TERAPEUTICHE NOTE COME lSIOTERAPIA DECONGESTIVA
COMPLETA MASSAGGI CENTRIPETI PRESSOTERAPIA ECC
B &RATTURE COSTALI 3I RISCONTRANO NEL
DEI CASI E SONO ASINTOMATICHE
6ANNO CONSIDERATE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI PAZIENTI IN CUI SI NOTA
UNAREA DI ACCUMULO COSTALE DEL TRACCIANTE ALLA SCINTIGRAlA OSSEA .ON
NECESSITANO DI ALCUN TRATTAMENTO
C 0OLMONITE DA RAGGI 3I OSSERVA IN CIRCA L DELLE PAZIENTI E REGREDISCE
SPONTANEAMENTE O CON TERAPIA CORTISONICA 4ALORA RESIDUA UNA ZONA CI
CATRIZIALE DIAGNOSTICABILE CON LA 4# COME UNAREA DI MAGGIORE DENSITË
CONlNATA SUBITO AL DI SOTTO DELLA PARETE ANTERIORE DEL TORACE .ON CÒ
IN GENERE NECESSITË DI RICORRERE AD UNAGOBIOPSIA POLMONARE
D $ANNO DEL PLESSO BRACHIALE 2ARO SI OSSERVA SOPRATTUTTO
QUANDO SI IRRADIA LA REGIONE SOPRACLAVEARE ED HA CARATTERE PROGRESSIVO
SE SECONDARIO A DOSI 'Y IN SETTIMANE #ON DOSI 'Y PUÛ
COMPARIRE UNA FORMA DI DANNO AL PLESSO BRACHIALE REVERSIBILE .ON
ESISTE UNA TERAPIA EFlCACE
E $ANNO CARDIACO µ UNA COMPLICAZIONE TARDIVA RARA OSSERVABILE SOPRAT
TUTTO ALLORCHÏ SI IRRADIANO I LINFONODI DELLA CATENA MAMMARIA INTERNA
F 3ECONDO TUMORE #OMPARE MOLTO RARAMENTE DOPO VARI ANNI DALLA
RADIOTERAPIA )N GENERE SI TRATTA DI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI
G 2ISULTATO COSMETICO INSODDISFACENTE 3I OSSERVA IN CIRCA IL DEI
CASI CONSIDERATO CHE DELLE PAZIENTI RITIENE ECCELLENTE IL RISULTATO
COSMETICO OTTENUTO
2ADIOTERAPIA PALLIATIVA )L CANCRO DELLA MAMMELLA RECIDIVO O METASTA
TICO Ò MOLTO SENSIBILE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI 0ICCOLE RECIDIVE LOCALI
ISOLATE POST
MASTECTOMIA SONO BEN CONTROLLATE CON ESCISSIONE CHIRURGICA
E 24 DELLA PARETE TORACICA )N CASO DI RECIDIVE ESTESE LE PERCENTUALI DI
INSUCCESSO VANNO DAL AL CON LA 24 MA Ò ANCHE INFREQUENTE IL
CONTROLLO CON SOLA TERAPIA SISTEMICA ,A TERAPIA RADIANTE SI RIVELA DI UTILITË
ANCHE NELLE SEGUENTI CONDIZIONI A DOLORE DA METASTASI OSSEE B SINDROMI
COMPRESSIVE A SEDE VARIA C METASTASI CEREBRALI D CASTRAZIONE ATTINICA
# 4ERAPIA SISTEMICA
4ERAPIA ADIUVANTE 3EBBENE NEL CORSO DI VARI DECENNI SIANO STATI CONDOTTI
NUMEROSI STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI DI TERAPIA SISTEMICA ADIUVANTE
LA VALUTAZIONE DELLEFlCACIA DI QUESTA FORMA DI TRATTAMENTO Ò STATA RESA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
POSSIBILE DA UNO SFORZO COLLABORATIVO DELL%ARLY "REAST #ANCER 4RIALISTS
#OLLABORATIVE 'ROUP %"#4#' CHE lN DAL E AD INTERVALLI DI
ANNI HA ESEGUITO UNA METAANALISI CD %"#4#' META
ANALYSIS O /XFORD
/VERVIEW DI TUTTI GLI STUDI RANDOMIZZATI DISPONIBILI MOLTI DEI QUALI INDI
VIDUALMENTE NON AVEVANO UNA POTENZA STATISTICA SUFlCIENTE PER EVIDENZIARE
MODESTE DIFFERENZE TRA IL GRUPPO DI CONTROLLO ED IL GRUPPO SPERIMENTALE
,E CONCLUSIONI DELLULTIMA META
ANALISI SONO DI SEGUITO RIPORTATE
A %FFICACIA DELLA TERAPIA ADIUVANTE 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHE
MIOTERAPIA POSSONO ESSERE TRATTE LE SEGUENTI CONCLUSIONI GENERALI
A LA POLICHEMIOTERAPIA Ò SUPERIORE ALLA MONOCHEMIOTERAPIA B LA
POLICHEMIOTERAPIA CONFERISCE UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI
SOPRAVVIVENZA IN TUTTI I GRUPPI DI ETË ANCHE SE LENTITË DEL BENElCIO
SEMBRA ESSERE MINORE NELLE PAZIENTI PIá ANZIANE #OMPLESSIVAMENTE
ESSA RIDUCE IL RISCHIO ANNUALE DI RICADUTE DEL
A SECONDA DEL
REGIME CHEMIOTERAPICO USATO E QUELLO DI MORTE PER CANCRO DELLA MAM
MELLA DEL
C LA CHEMIOTERAPIA Ò EFlCACE SIA NELLE PAZIENTI
. CHE . D UNA CHEMIOTERAPIA DI LUNGA DURATA O PIá MESI NON
Ò PIá EFlCACE DI UNA TERAPIA DI MINOR DURATA
MESI E I REGIMI
CONTENENTI UNANTRACICLINA SONO PIá EFlCACI DEI REGIMI TIPO #-& F UN
ULTERIORE BENElCIO PUÛ ESSERE OTTENUTO ASSOCIANDO ALLA CHEMIOTERAPIA
IL TAMOXIFENE NELLE PAZIENTI %2
2ELATIVAMENTE ALLUSO DEL TAMOXIFENE ADIUVANTE MGDIE LE
CONCLUSIONI SONO A IL MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA SI OTTIENE
INDIPENDENTEMENTE DALLETË DALLO STATO MENOPAUSALE E DALLO STATO
LINFONODALE B LO STATO RECETTORIALE DEL TUMORE PRIMITIVO Ò IL FATTORE
PREDITTIVO PIá IMPORTANTE DELLENTITË DEL BENElCIO C LA SOMMINISTRA
ZIONE PROLUNGATA NEL TEMPO CIOÒ PER ANNI DË RISULTATI MIGLIORI DI
QUELLA BREVE
ANNI MENTRE NON SI OTTENGONO ULTERIORI BENElCI
PROLUNGANDO IL TRATTAMENTO PER OLTRE ANNI
B 1UANTIlCAZIONE DELLEFlCACIA DELLA TERAPIA ADIUVANTE 5N OBIETTIVO
SPECIlCO DELLA /XFORD /VERVIEW Ò QUELLO DI FORNIRE UNA STIMA QUANTITA
TIVA DELLENTITË DEL BENElCIO CHE CI SI PUÛ ATTENDERE DA UNA DETERMINATA
TERAPIA PRESENTATA IN MANIERA COMPRENSIBILE PER LA PAZIENTE IN MODO
DA AIUTARLA NEL PROCESSO DECISIONALE
)L PARAMETRO PIá IMPORTANTE E PIá SEMPLICE Ò LA DETERMINAZIONE DEL
BENElCIO ASSOLUTO 1UESTO Ò IN RAPPORTO ALLENTITË DEL RISCHIO INIZIALE
DI RICADUTA O DI MORTE DELLA MALATTIA IN ASSENZA DI TERAPIA ADIUVANTE ED
ALLA RIDUZIONE DEL RISCHIO ATTESO IN CASO DI EFFETTUAZIONE DEL TRATTAMENTO
)L BENElCIO ASSOLUTO RAPPRESENTA IL NUMERO DI RICADUTE O MORTI EVITATE
AD UN DETERMINATO TEMPO PER PAZIENTI TRATTATE )L BENElCIO PRO
PORZIONALE INDICA LA RIDUZIONE ANNUALE MEDIA PERCENTUALE NEGLI ODDS
DI RECIDIVA O DI MORTE 5N ESEMPIO IPOTETICO Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA
3E LA TERAPIA ADIUVANTE COMPORTA UNA RIDUZIONE PROPORZIONALE
DELLA MORTALITË DEL PER OGNI PAZIENTI TRATTATE SARANNO VIVE A
ANNI CIRCA ULTERIORI PAZIENTI SE IL RISCHIO INIZIALE ERA DEL MENTRE
QUESTO NUMERO SARË SOLO DI SE IL RISCHIO INIZIALE ERA DEL PUR
AVENDO EFFETTUATO LO STESSO TRATTAMENTO ,A MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI
A PROGNOSI FAVOREVOLE INFATTI NON TRARRË BENElCIO DALLA TERAPIA PERCHÏ
Ò STATA GIË GUARITA DALLA TERAPIA CHIRURGICA 0ER OTTENERE UN BENElCIO
78025,'(//$0$00(//$
ASSOLUTO MAGGIORE IN QUESTO GRUPPO DI PAZIENTI BISOGNEREBBE USARE UN
TRATTAMENTO CON UNA PIá ELEVATA RIDUZIONE PROPORZIONALE DELLA MORTALITË
PER ES
NON OTTENIBILE CON GLI ATTUALI REGIMI DI CHEMIOTERAPIA
ADIUVANTE 3E POI SI CONSIDERA CHE NELLE DONNE PIá ANZIANE LA RIDUZIONE
PROPORZIONALE DELLA MORTALITË DOVUTA ALLA CHEMIOTERAPIA Ò DEL
SI COMPRENDE COME IN QUESTE PAZIENTI IL BENElCIO ASSOLUTO DELLA TERAPIA
SIA ANCORA MINORE µ UTILE RICORDARE CHE QUESTE STIME DANNO INFORMA
ZIONI SUI RISULTATI ATTESI NELLA POPOLAZIONE DI PAZIENTI IN GENERALE NON
SUL BENElCIO CHE LA SINGOLA PAZIENTE PUÛ TRARRE DAL TRATTAMENTO
C $IRETTIVE TERAPEUTICHE $IRETTIVE INTESE A FACILITARE LA SELEZIONE DELLE
PAZIENTI CHE POSSONO TRARRE BENElCIO DA UNA TERAPIA ADIUVANTE SONO
STATE DA TEMPO SVILUPPATE ED AGGIORNATE AD INTERVALLI REGOLARI .EL
MARZO IN OCCASIONE DELLA #ONFERENZA )NTERNAZIONALE CHE SI
TIENE A 3AN 'ALLO OGNI DUE ANNI SONO STATE MODIlCATE LE PRECEDENTI
CATEGORIE DI RISCHIO 4ABELLA ED ELENCATE LE DIRETTIVE TERAPEUTICHE
4ABELLA CHE NON DEVONO ESSERE INTERPRETATE COME DElNIZIONE
DEL TRATTAMENTO NECESSARIO PER TUTTE LE PAZIENTI POICHÏ LOBIETTIVO
DELLA TERAPIA DEVE SEMPRE ESSERE QUELLO DI INDIVIDUALIZZARE LA SCELTA
TERAPEUTICA CONSIDERANDO IL RAPPORTO RISCHIOBENElCIO E LE PREFERENZE
DELLA PAZIENTE CHE DEVE ESSERE COINVOLTA NEL PROCESSO DECISIONALE PER
LESTENSIONE DA ESSA DESIDERATA E DEVE RICEVERE TUTTE LE INFORMAZIONI
SPECIlCHE NECESSARIE PER ASSISTERLA NELLA DECISIONE lNALE #IÛ Ò SO
PRATTUTTO VALIDO ALLORCHÏ SI TRATTA DI AGGIUNGERE LA CHEMIOTERAPIA AD UN
TRATTAMENTO ORMONALE CHE DA SOLO PUÛ GIË OFFRIRE LA MAGGIOR PARTE DEL
MIGLIORAMENTO IN SOPRAVVIVENZA ATTUALMENTE POSSIBILE SICCHÏ LULTE
RIORE E PICCOLO POTENZIALE GUADAGNO VA CONSIDERATO TENENDO PRESENTE LA
MORBILITË DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPIACO ,ESPRESSIONE DI %2 E 0G2
NELLE CELLULE DEL TUMORE PRIMITIVO COSTITUISCE LUNICO FATTORE PREDITTIVO
DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO E DEVE SEMPRE ESSERE MISURATA CON METODO
IMMUNOISTOCHIMICO E RIPORTATA IN MANIERA STANDARDIZZATA CIOÒ PER
CENTUALE DELLE CELLULE COLORATE !NCHE UNA PERCENTUALE MOLTO BASSA PER
ES NON ESCLUDE LA POSSIBILITË DI UNA CERTA RESPONSIVITË ALLE TERAPIE
4ABELLA $ElNIZIONE DELLE CATEGORIE DI RISCHIO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO CON LINFONODI
NEGATIVI
2ISCHIO -ALATTIA ENDOCRINO
RESPONSIVA -ALATTIA ENDOCRINO NON RESPONSIVA
-INIMO %2 EO 0G2 ESPRESSI E PRESENZA .ON APPLICABILE
DI TUTTE LE SEGUENTI CARATTERISTICHE
P4 d CM
'RADO
%TË ANNI
-EDIO %2 EO 0G2 ESPRESSI E ALMENO UNA %2 E 0G2 ASSENTI
DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE
P4 CM
'RADO
%TË ANNI
!DATTATA DA 'OLDHIRSH ! ET AL * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 4ERAPIA ADIUVANTE SISTEMICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO OPERABILE
4RATTAMENTO IN RAPPORTO ALLA RISPOSTA ALLA TERAPIA ENDOCRINA
-ALATTIA ENDOCRINO
RESPONSIVA -ALATTIA ENDOCRINO
NON RESPONSIVA
'RUPPO 0REMENOPAUSA 0OSTMENOPAUSA 0REMENOPAUSA 0OSTMENOPAUSA
DI RISCHIO
,INFONODI 4AMOXIFENE O NESSUNA TERAPIA 4AMOXIFENE O .ON .ON
NEGATIVI NESSUNA TERAPIA APPLICABILE APPLICABILE
RISCHIO
MINIMO
,INFONODI 4AMOXIFENE ANALOGO ,(2( 4AMOXIFENE #HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA
NEGATIVI O ABLAZIONE OVARICA ;CHEMIOTERAPIA= #HEMIOTERAPIA
RISCHIO #HEMIOTERAPIA o TAMOXIFENE o TAMOXIFENE
MEDIO ;ANALOGO ,(2( O ABLAZIONE OVARICA =
4AMOXIFENE
!NALOGO ,(2( O ABLAZIONE OVARICA
,INFONODI #HEMIOTERAPIA o TAMOXIFENE #HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA #HEMIOTERAPIA
POSITIVI ;ANALOGO ,(2( O ABLAZIONE OVARICA = o TAMOXIFENE
4AMOXIFENE ANALOGO ,(2( 4AMOXIFENE
O ABLAZIONE OVARICA ;CHEMIOTERAPIA=
4AMOXIFENE E ANASTROZOLO SONO OPZIONI APPROPRIATE PER LA TERAPIA ENDOCRINA INIZIALE IN POSTMENOPAUSA ,A
SCELTA DEL FARMACO DEVE CONSIDERARE IL PROlLO DI TOSSICITË E I FATTORI INDIVIDUALI DELLA PAZIENTE
,E DONNE IN POSTMENOPAUSA LIBERE DA MALATTIA DOPO ANNI DI TAMOXIFENE DOVREBBERO CONSIDERARE LA
PROSECUZIONE DEL TRATTAMENTO CON LETROZOLO lNO AD ULTERIORI ANNI
!LCUNI SUGGERISCONO DI AGGIUNGERE AL TAMOXIFENE LABLAZIONE OVARICA NELLE DONNE ANNI
)N PARENTESI QUADRE SONO RIPORTATI QUESITI PER I QUALI SI ATTENDE UNA RISPOSTA DA STUDI IN CORSO
!DATTATA DA 'OLDHIRSCH ! ET AL * #LIN /NCOL
ENDOCRINE $I FATTO NON Ò NOTA UNA SOGLIA PER DISCRIMINARE LE PAZIENTI
CON TUMORI ENDOCRINO
RESPONSIVI DA QUELLE CON TUMORI ENDOCRINO
NON
RESPONSIVI ANCHE SE IN GENERE SI FA RIFERIMENTO AD UN VALORE SCELTO
EMPIRICAMENTE DEL DI CELLULE POSITIVE 0ER CONTRO LASSENZA DI
ENTRAMBI I RECETTORI DEVE ESSERE CONSIDERATA COME CONDIZIONE DI NON
RESPONSIVITË ALLA TERAPIA ENDOCRINA
.ONOSTANTE ESISTA UNA CERTA EVIDENZA CHE LIPERESPRESSIONE DI (%2
POSSA INDICARE BASSA PROBABILITË DI RISPOSTA AL TAMOXIFENE ED AL #-&
QUESTA INFORMAZIONE ANCORA NON Ò STATA ACCETTATA UFlCIALMENTE PER LA
DECISIONE TERAPEUTICA
)L PIá IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO RESTA LO STATO LINFONODALE ,E
PAZIENTI CON LINFONODI ASCELLARI NEGATIVI SONO SUDDIVISE IN DUE GRUPPI
PROGNOSTICI .EL CASO DI RISCHIO MEDIO LA SCELTA TERAPEUTICA SEGUE
UN ALGORITMO SIMILE A QUELLO DELLE PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI ,A
DECISIONE SULLA OPPORTUNITË DI RICORRERE AD UN TRATTAMENTO COMBINATO
CHEMIOTERAPIA SEGUITA DA ENDOCRINOTERAPIA PUÛ CONSIDERARE LIVELLO
DI ESPRESSIONE DEI RECETTORI ORMONALI IPERESPRESSIONE DI (%2 ALTO
GRADO DEL TUMORE ELEVATO INDICE DI PROLIFERAZIONE
78025,'(//$0$00(//$
.ELLE PAZIENTI A RISCHIO MINIMO LA DECISIONE DI RICORRERE O MENO ALLA
SOMMINISTRAZIONE DI TAMOXIFENE DOVRË CONSIDERARE ANCHE LA POTENZIALE
RIDUZIONE DI INCIDENZA DI UN NUOVO TUMORE µ ANCHE DA CONSIDERARE
CHE ALCUNI RITENGONO CHE LINVASIONE LINFATICA EO VASCOLARE SIA UN FAT
TORE INDICANTE UN RISCHIO MAGGIORE DI MINIMO $ALTRA PARTE UN TIPO
ISTOLOGICO TUBULARE O MUCINOSO PURO Ò ASSOCIATO AD UN BASSO RISCHIO
DI RICADUTA
D 3CELTA DEL REGIME CHEMIOTERAPICO
#-& E REGIMI CONTENENTI ANTRACICLINE 3EBBENE NON SIA STATO
IDENTIlCATO UN REGIME CHEMIOTERAPICO hSTANDARDv ESISTONO NUME
ROSE ASSOCIAZIONI POTENZIALMENTE UTILI 'ENERALMENTE QUATTRO CICLI
DI !# SONO CONSIDERATI EQUIVALENTI A SEI CICLI DI #-& CLASSICO
6ARI REGIMI CONTENENTI ANTRACICLINE SONO CONSIDERATI SUPERIORI A
REGIMI DI TIPO #-& ,A /XFORD /VERVIEW RIPORTA UN INCREMENTO
DEL BENElCIO ASSOLUTO IN SOPRAVVIVENZA DEL IN CONFRONTO AI
REGIMI #-& SIMILI 0ERTANTO ASSOCIAZIONI CHEMIOTERAPICHE FRE
QUENTEMENTE USATE OGNUNA PER CICLI SONO &!# &%# #!&
2UOLO DEI TAXANI 3ONO DISPONIBILI DATI RELATIVI A STUDI UTILIZZANTI
TAXANI NEL TRATTAMENTO ADIUVANTE DI PAZIENTI OPERATE PER CARCINOMA
DELLA MAMMELLA CON LINFONODI ASCELLARI POSITIVI
,O STUDIO #!,'" HA MESSO A CONFRONTO CICLI DI !# CON
CICLI DI !# SEGUITI DA CICLI DI PACLITAXEL ,O STESSO DISEGNO HA
CARATTERIZZATO LO STUDIO .3!"0 " NEL QUALE SONO STATE USATE
DOSI MAGGIORI DI PACLITAXEL ED IL TAMOXIFENE NELLE PAZIENTI %2 Ò
STATO SOMMINISTRATO CONTEMPORANEAMENTE ALLA CHEMIOTERAPIA 5N
TERZO STUDIO DELL-$ !NDERSON #ANCER #ENTER DI DIMENSIONI PIá
PICCOLE RISPETTO AI PRECEDENTI HA CONFRONTATO CICLI DI &!# CON
CICLI DI PACLITAXEL SEGUITI DA CICLI DI &!# OTTENENDO PERCENTUALI
SIMILI DI $&3 E /3 .EGLI ALTRI DUE STUDI UN MIGLIORAMENTO SI
GNIlCATIVO DELLA $&3 Ò STATO OSSERVATO IN ENTRAMBI DELLA /3 SOLO
NELLO STUDIO #!,'" )N QUESTULTIMO STUDIO IL BENElCIO Ò STATO
OSSERVATO QUASI ESCLUSIVAMENTE NELLE PAZIENTI %2 ,E MAGGIORI
CRITICHE AI DUE STUDI CON MAGGIORE NUMEROSITË DI PAZIENTI SONO A
IL NUMERO DI CICLI DIVERSI NEI DUE BRACCI MESSI A CONFRONTO B LA
SCELTA DI CICLI DI !# COME BRACCIO DI CONTROLLO C LUSO SIMUL
TANEO DEL TAMOXIFENE NELLO STUDIO .3!"0 CHE POTREBBE SPIEGARE
IL MANCATO OTTENIMENTO DI UN MIGLIORAMENTO DELLA /3
,O STUDIO "#)2' INVECE HA RANDOMIZZATO LE PAZIENTI A
RICEVERE CICLI DI &!# OPPURE CICLI DI 4!# ESSENDO LUNICA
VARIABILE COSTITUITA DALLA SOSTITUZIONE DEL mUOROURACILE COL DO
CETAXEL ,ANALISI RECENTE DEI DATI EVIDENZIA UN MIGLIORAMENTO
SIGNIlCATIVO IN $&3 ED /3 IN FAVORE DEL REGIME 4!# )L BENElCIO
Ò STATO OSSERVATO SIA NELLE PAZIENTI %2 CHE %2 LIMITATAMENTE
A QUELLE CON LINFONODI POSITIVI ED AL COSTO DI UNA MAGGIORE
TOSSICITË SOPRATTUTTO MIELODEPRESSIONE
#ONSIDERATI COMPLESSIVAMENTE I RISULTATI DI QUESTI STUDI INDUCONO
A RITENERE CHE I TAXANI POSSONO ESSERE ROUTINARIAMENTE USATI NEL
TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO CON LINFONODI POSITIVI E CIÛ
Ò SUPPORTATO ANCHE DAL FATTO CHE I DISEGNI DI ALCUNI NUOVI STUDI DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE PREVEDONO COME BRACCIO DI CONTROLLO
ASSOCIAZIONI CONTENENTI TAXANI
)NTENSITË DI DOSE ,A SOMMINISTRAZIONE DI DOSI ELEVATE PER CICLO
DI TERAPIA Ò STATA VALUTATA IN VARI STUDI EVIDENZIANDO IN ALCUNI
PER ES &%# VS &%# UN MIGLIORAMENTO DEI RISULTATI
4UTTAVIA LINCREMENTO DELLA DOSE DI DOXORUBICINA NELLO STUDIO
#!,'" E DELLA CICLOFOSFAMIDE NEGLI STUDI .3!"0
"
E " OLTRE LE DOSI STANDARD DEL REGIME !# $/8 MGM E
#48 MGM OGNI GG PER CICLI NON HA DIMOSTRATO UN
VANTAGGIO CORRELATO ALLINTENSIlCAZIONE DELLA DOSE #IÛ SUGGERISCE
CHE VEROSIMILMENTE ESISTE UNA DOSE SOGLIA PER OGNI AGENTE AL
DI SOTTO DELLA QUALE I RISULTATI SONO INFERIORI MA AL DI SOPRA DELLA
QUALE NON SONO SUPERIORI
$ENSITË DELLA DOSE !NCHE LA RIDUZIONE DELLINTERVALLO TRA I CICLI
DI TERAPIA IN GENERE SOMMINISTRATI IN MANIERA SEQUENZIALE Ò
STATA VALUTATA IN ACCORDO CON LIPOTESI DI .ORTON E 3IMON 'IË IN
PRECEDENZA "ONADONNA ET AL AVEVANO DIMOSTRATO CHE LA TERAPIA
SEQUENZIALE ! o #-& DOXORUBICINA SEGUITA DA #-& ERA SU
PERIORE ALLA STESSA TERAPIA SOMMINISTRATA IN MODO ALTERNANTE ,O
STUDIO #!,'" HA RANDOMIZZATO PAZIENTI CON CARCINOMA
DELLA MAMMELLA CON LINFONODI POSITIVI A RICEVERE UNO DEI SEGUENTI
REGIMI QUATTRO CICLI DI DOXORUBICINA CICLOFOSFAMIDE E PACLI
TAXEL COME AGENTI SINGOLI SEQUENZIALI OGNI SETTIMANE O OGNI
SETTIMANE OPPURE CICLI DI !# SEGUITI DA CICLI DI PACLITAXEL
SOMMINISTRATI OGNI O OGNI SETTIMANE )L REGIME DOSE
DENSE
Ò STATO SOMMINISTRATO CON '
#3& ) RISULTATI HANNO EVIDENZIATO
UN MIGLIORAMENTO DI $&3 E /3 CON LA SOMMINISTRAZIONE OGNI
SETTIMANE IN CONFRONTO A QUELLA CONVENZIONALE OGNI SETTIMANE
MA RISULTATI SIMILI COL TRATTAMENTO COMBINATO VS SEQUENZIALE
4ERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMOPOIETICO ,IDEA CHE
USANDO TERAPIE MIELOABLATIVE SI POTESSE APPLICARE IN MANIERA
OTTIMALE IL CONCETTO DI INTENSITË DI DOSE MIGLIORANDO LE CAPACITË
CURATIVE DELLA CHEMIOTERAPIA Ò STATA PERSEGUITA IN NUMEROSI STUDI
DA FASE )) E DI FASE ))) CON GRANDI DIFlCOLTË CONSIDERATO LIMPEGNO
RICHIESTO DA TALE TIPO DI TERAPIA
!TTUALMENTE SONO DISPONIBILI I RISULTATI DI STUDI RANDOMIZZATI
DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE AD ALTE DOSI IN PAZIENTI CON CANCRO
DELLA MAMMELLA AD ALTO RISCHIO DI RICADUTA .ESSUNO DI QUESTI HA
EVIDENZIATO UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO DELLA SOPRAVVIVENZA
0ER CONTRO LA TOSSICITË CORRELATA AL TRATTAMENTO Ò RISULTATA SEMPRE
NOTEVOLE CON PERCENTUALI DI MORTALITË COMPRESE TRA E lNO
ALL NEI CENTRI PIá PICCOLI E CON MINORE ESPERIENZA )NOLTRE
LEUCEMIE ACUTE E SINDROMI MIELODISPLASTICHE SONO STATE RIPORTATE
NEL
DEI CASI )L NUMERO COMPLESSIVO DELLE PAZIENTI ARRUOLATE
IN QUESTI STUDI Ò SUFlCIENTE PER EFFETTUARE UNA META
ANALISI
3E QUESTA DIMOSTRASSE CHE NON ESISTE UN BENElCIO TERAPEUTICO
SIGNIlCATIVO LA CONSEGUENZA OVVIA SAREBBE QUELLA DI IMPEGNARE
LE RISORSE IN ALTRE AREE DI RICERCA -A ANCHE SE DIMOSTRASSE CHE
QUALCHE BENElCIO ESISTE BISOGNEREBBE CHIEDERSI SE Ò APPROPRIATO
78025,'(//$0$00(//$
PROSEGUIRE LE RICERCHE IN QUESTO SETTORE PER IDENTIlCARE SOTTOGRUPPI
DI PAZIENTI CHE HANNO LA MAGGIORE PROBABILITË DI BENElCIARE DAL
TRATTAMENTO )NFATTI LA /XFORD /VERVIEW SUGLI STUDI DI CHEMIO
TERAPIA ADIUVANTE DI PRIMA GENERAZIONE HA EVIDENZIATO CHE LA
RIDUZIONE DEL RISCHIO RELATIVO DI RICADUTA E DI MORTE Ò DEL
E DEL
RISPETTIVAMENTE MAGGIORE PER I REGIMI CONTENENTI
ANTRACICLINE RISPETTO A #-& E COMBINAZIONI #-&
SIMILI #ON
LINTRODUZIONE DEI TAXANI NELLA TERAPIA ADIUVANTE LA RIDUZIONE NEGLI
ODDS DI RICADUTA Ò DEL
E NEGLI ODDS DI MORTE DEL
3I PUÛ IPOTIZZARE CHE LUSO COMBINATO DI ANTRACICLINE E TAXANI IN
ADIUVANTE POTREBBE TRADURSI IN UNA DIMINUZIONE RELATIVA DEGLI ODDS
DI RICADUTA DEL
IN CONFRONTO A NESSUNA TERAPIA ADIUVANTE
! CIÛ BISOGNA AGGIUNGERE LULTERIORE BENElCIO CORRELATO ALLUSO
DELLA TERAPIA ENDOCRINA NELLE PAZIENTI %2 E DELLE TERAPIE CHE
USANO SCHEDULE DOSE
DENSE
,A CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMOPOIETICO DOVREBBE
DIMOSTRARE DI ESSERE SUPERIORE A QUESTI REGIMI DI NUOVA GENERA
ZIONE E INOLTRE DI FORNIRE UN BENElCIO CHE SUPERA LA PROBABILITË
DI TOSSICITË GRAVE O LETALE #IÛ NON SEMBRA PROBABILE IN UNERA IN
CUI TRA LALTRO IL BERSAGLIO Ò CAMBIATO GRAZIE ALLA DISPONIBILITË
DI NUOVI FARMACI ATTIVI 0ERTANTO ALLO STATO ATTUALE DEVE RITENERSI
CHE LA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI NON HA UN RUOLO NEL TRATTAMENTO
STANDARD DELLE PAZIENTI OPERATE PER CARCINOMA DELLA MAMMELLA AD
ALTO RISCHIO
E 3CELTA DELLA TERAPIA ENDOCRINA
4AMOXIFENE ,A /XFORD /VERVIEW DEL CONFERMA IL MIGLIORA
MENTO DELLA $&3 E /3 DELLE PAZIENTI %2 TRATTATE CON TAMOXIFENE
PER ANNI CHE Ò CONSIDERATA LA TERAPIA STANDARD DI RIFERIMENTO
,A RIDUZIONE DEGLI ODDS DI RICADUTA NEI PRIMI ANNI DI TERAPIA Ò
DEL
NEGLI STUDI CON TAMOXIFENE VS CONTROLLO SENZA
CHEMIOTERAPIA QUELLA DEL RISCHIO DI MORTE Ò DEL 1UESTO
SIGNIlCA CHE DURANTE IL TRATTAMENTO SONO EVITATE UNA SU OGNI DUE
RECIDIVE ED UNA SU OGNI TRE MORTI ,EFFETTO DEL TAMOXIFENE CONTINUA
ANCHE DOPO LA SOSPENSIONE NEGLI ANNI DA A CARRYOVER EFFECT
FORSE ATTRAVERSO UNA WITHRAWAL RESPONSE IN PAZIENTI CON MICRO
METASTASI ANDATE INCONTRO A RESISTENZA CON EFFETTO STIMOLATORIO DA
PARTE DELLANTIESTROGENO
#OMPLESSIVAMENTE SI POSSONO FARE LE SEGUENTI CONSIDERAZIONI
A LEFFETTO TERAPEUTICO DEL TAMOXIFENE Ò CONFERMATO DI ENTITË
SIMILE SIA IN PRE
CHE IN POST
MENOPAUSA .ELLE DONNE
ANNI LEFlCACIA DEL TAMOXIFENE Ò ALMENO UGUALE A QUELLA DELLA
CHEMIOTERAPIA B IL BENElCIO RELATIVO OTTENIBILE CON TAMOXIFENE
ADIUVANTE Ò SIMILE NELLE PAZIENTI . E . ANCHE SE IL BENElCIO
ASSOLUTO 4ABELLA Ò MINORE IN QUELLE . ESSENDO BASSA
LA PERCENTUALE GLOBALE DI RICADUTE C LEFFETTO TERAPEUTICO DEL
TAMOXIFENE Ò CORRELATO ALLESPRESSIONE DI %2 EO 0G2 E DIVENTA
DI SCARSO RILIEVO NELLE PAZIENTI CON RECETTORI BASSI O ASSENTI D LA
DURATA OTTIMALE DEL TRATTAMENTO CON TAMOXIFENE Ò DI ANNI E NON SI
OTTIENE UN ULTERIORE VANTAGGIO CON SOMMINISTRAZIONI PIá PROLUNGA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA "ENElCIO ASSOLUTO ANNI DEL TAMOXIFENE ADIUVANTE IN PAZIENTI CON RECETTORI PER GLI
ESTROGENI POSITIVI O SCONOSCIUTI IN RAPPORTO ALLO STATO LINFONODALE /XFORD /VERVIEW
,INFONODI 2ICADUTE -ORTALITË TUTTE LE CAUSE
0OSITIVI
.EGATIVI
TE E BENElCI ANCILLARI CORRELATI ALLA TERAPIA CON TAMOXIFENE SONO
AUMENTO DELLA DENSITË OSSEA NELLE DONNE IN POST
MENOPAUSA CON
DIMINUZIONE DELLINCIDENZA DI FRATTURE RIDUZIONE DELLINCIDENZA
DI CARCINOMI A CARICO DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE POSSIBILE
RIDUZIONE DELLA MORTALITË DA CAUSE CARDIOVASCOLARI ATTRAVERSO UNA
RIDUZIONE DEL COLESTEROLO ,$, E DEL COLESTEROLO TOTALE ANCHE SE
NON CONFERMATO DALLE META
ANALISI E
!BLAZIONE OVARICA 5NABLAZIONE OVARICA PERMANENTE PUÛ ESSERE
OTTENUTA MEDIANTE OVARIECTOMIA BILATERALE IN GENERE CON APPROCCIO
LAPAROSCOPICO O CON RADIOTERAPIA NEL QUAL CASO LINIZIO Ò PIá LENTO
E LEFlCACIA TALORA Ò PARZIALE ,A SOPPRESSIONE OVARICA TEMPORANEA
Ò OTTENUTA CON LA SOMMINISTRAZIONE A LUNGO TERMINE DI ANALOGHI
DELL,(2( ,ABLAZIONE O LA SOPPRESSIONE OVARICA POSSONO ESSE
RE UN EFFETTO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE IL CUI BENElCIO PUÛ
ESSERE IN PARTE CORRELATO PROPRIO A QUESTA AZIONE ,A META
ANALISI
CHE HA INCLUSO ULTERIORI STUDI RISPETTO A QUELLA PRECEDENTE
HA CONFERMATO CHE LABLAZIONE O LA SOPPRESSIONE OVARICA COME
UNICO TRATTAMENTO IN DONNE CON ANNI DI ETË DETERMINA UN
MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO DI $&3 E /3 ,A RIDUZIONE NEGLI ODDS
ANNUALI DI RICADUTA E DI MORTE Ò STATA RISPETTIVAMENTE DEL E
NELLE DONNE DI ETË ANNI E DEL E NELLE DONNE
DI ETË COMPRESA TRA E ANNI ,EFFETTO Ò STATO MAGGIORE NELLE
DONNE %2 )L BENElCIO NON Ò RISULTATO EVIDENTE NELLE DONNE TRAT
TATE CON ABLAZIONE O SOPPRESSIONE OVARICA IN ASSOCIAZIONE A CHE
MIOTERAPIA IN CONFRONTO A QUELLE TRATTATE CON SOLA CHEMIOTERAPIA
VEROSIMILMENTE A CAUSA DELLA MENOPAUSA INDOTTA DA QUESTULTIMA
.ON Ò STATO EVIDENZIATO ALCUN BENElCIO CON LABLAZIONE OVARICA
IN DONNE t ANNI
,EFlCACIA DELLABLAZIONE O DELLA SOPPRESSIONE OVARICA Ò RISULTATA
COMPARABILE A QUELLA DELLA CHEMIOTERAPIA IN GENERE CON REGIMI
TIPO #-& O DEL TAMOXIFENE )N ALCUNI STUDI CHE HANNO CONFRONTATO
LASSOCIAZIONE DI UN ANALOGO ,(2( E TAMOXIFENE CON LA CHEMIO
TERAPIA Ò STATO OSSERVATO UN TREND IN FAVORE DELLA ENDOCRINOTERAPIA
0ERTANTO CÒ IL SUGGERIMENTO CHE LAGGIUNTA DEL TAMOXIFENE ALLA
SOPPRESSIONE O ABLAZIONE OVARICA POSSA FORNIRE MIGLIORI RISULTATI
.ON Ò ANCORA NOTA LA DURATA OTTIMALE DELLA SOPPRESSIONE OVARICA
,E LINEE
GUIDA DEL DELL%UROPEAN 3OCIETY OF -ASTOLOGY
RACCOMANDANO UN TRATTAMENTO CON UN ANALOGO DELL,(2( PER
ANNI CON O SENZA TAMOXIFENE PER ANNI
78025,'(//$0$00(//$
)NIBITORI DELLAROMATASI 6ARI STUDI DI ENDOCRINOTERAPIA ADIUVAN
TE IN DONNE IN POSTMENOPAUSA CON CARCINOMA MAMMARIO %2
CONFRONTANO INIBITORI DELLAROMATASI DI TERZA GENERAZIONE COL TA
MOXIFENE SEGUENDO STRATEGIE DIVERSE 4ABELLA 3ONO NOTI I
RISULTATI DI TRE DI QUESTI STUDI )L PRIMO A RIPORTARLI NEL Ò STATO
LO STUDIO !4!# $OPO IL COMPLETAMENTO DEL TRATTAMENTO LOCALE
CON DELLE PAZIENTI O SENZA CHEMIOTERAPIA PAZIENTI IN
POSTMENOPAUSA %2 . SONO STATE RANDOMIZZATE PER
RICEVERE TAMOXIFENE MGDIE O ANASTROZOLO MGDIE O LAS
SOCIAZIONE DEI DUE PER ANNI ) RISULTATI HANNO EVIDENZIATO CHE A
ANASTROZOLO Ò SUPERIORE IN $&3 A TAMOXIFENE O ALLA COMBINAZIONE
LA SUPERIORITË DELLANASTROZOLO Ò EVIDENTE SOLO NELLE PAZIENTI %2
NON IN QUELLE %2
B LA COMBINAZIONE NON Ò SIGNIlCATIVAMENTE DI
VERSA DAL SOLO TAMOXIFENE C LINCIDENZA DI CARCINOMA MAMMARIO
CONTROLATERALE Ò SIGNIlCATIVAMENTE MINORE CON ANASTROZOLO RISPETTO
AL TAMOXIFENE D ANASTROZOLO HA PRODOTTO MINORI EFFETTI COLLATERALI
IN TERMINI DI VAMPATE DI CALORE SANGUINAMENTO VAGINALE EVENTI
CEREBROVASCOLARI EVENTI TROMBOEMBOLICI CANCRO DELLENDOMETRIO
E TAMOXIFENE HA PRODOTTO MINORI EFFETTI COLLATERALI IN TERMINI DI
SINDROMI MUSCOLOSCHELETRICHE E FRATTURE
.ELLO STUDIO .#)
# -! PAZIENTI IN POSTMENOPAUSA LIBERE
DA MALATTIA DOPO ANNI DI TERAPIA ADIUVANTE CON TAMOXIFENE SONO
STATE RANDOMIZZATE A RICEVERE LETROZOLO PER ANNI O PLACEBO $OPO
UN FOLLOW
UP MEDIANO DI ANNI LA $&3 Ò RISULTATA SIGNIlCATI
VAMENTE SUPERIORE NEL GRUPPO TRATTATO CON LETROZOLO INDUCENDO
AD OFFRIRE QUESTO TRATTAMENTO ANCHE ALLE PAZIENTI INIZIALMENTE
4ABELLA 3TUDI DI ENDOCRINOTERAPIA ADIUVANTE IN PAZIENTI IN POSTMENOPAUSA CON CARCINOMA MAM
MARIO %2
3TUDIO $ISEGNO
!4!# 4!- AA VS !NATROZOLO AA VS 4!- !NASTROZOLO AA
,ETROZOLO AA
-! 4!- AA
0LACEBO AA
)%3 4!- AA %XEMESTANE AA VS 4!- AA
%XEMESTANE AA
.3!"0
" 4!- AA
0LACEBO AA
4!- AA
,ETROZOLO AA
")'
4!- AA o ,ETROZOLO AA
,ETROZOLO AA o 4!- AA
!2./ 4!- AA !NASTROZOLO AA VS 4!- AA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RANDOMIZZATE A RICEVERE IL PLACEBO 1UESTA DECISIONE CHE HA GE
NERATO MOLTE CONTROVERSIE Ò STATA SUPPORTATA DALL.3!"0 CHE HA
INTERROTTO LA RANDOMIZZAZIONE NELLO STUDIO "
CHE CONFRONTAVA
EXEMESTANE VS PLACEBO DOPO ANNI DI TAMOXIFENE
2ECENTEMENTE SONO STATI PUBBLICATI I RISULTATI DELLO STUDIO )%3
)NTERGROUP %XEMESTANE 3TUDY CHE HA RANDOMIZZATO PAZIENTI
IN POSTMENOPAUSA PER VALUTARE SE DOPO
ANNI DI TERAPIA ADIU
VANTE CON TAMOXIFENE PROSEGUIRE IL TRATTAMENTO CON EXEMESTANE
ERA PIá EFlCACE RISPETTO ALLA PROSECUZIONE DEL TAMOXIFENE PER IL
RESTO DEI ANNI DI TERAPIA $OPO UN FOLLOW
UP MEDIANO DI
MESI LEXEMESTANE Ò RISULTATO SUPERIORE IN TERMINI DI $&3 RISPETTO
AL TRATTAMENTO STANDARD CON TAMOXIFENE PER ANNI
3EBBENE LESATTO RUOLO DEGLI INIBITORI DELLAROMATASI NELLA TERAPIA
ADIUVANTE POTRË ESSERE MEGLIO DElNITO DA UN PIá LUNGO FOLLOW
UP
DEI TRE STUDI SOPRA RIPORTATI E DAL COMPLETAMENTO DEGLI STUDI IN
CORSO I DATI lNORA ACQUISITI HANNO GIË SOSTANZIALMENTE MODIl
CATO LAPPROCCIO CONCETTUALE ALLENDOCRINOTERAPIA ADIUVANTE DEL
CARCINOMA MAMMARIO ,!MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY
RACCOMANDA DI CONTINUARE A CONSIDERARE IL TAMOXIFENE COME IL
TRATTAMENTO ENDOCRINO ADIUVANTE STANDARD INIZIALE MA POSSONO
ESISTERE VARIE CONDIZIONI IN CUI APPARE PIá APPROPRIATO LUSO DEGLI
INIBITORI DELLAROMATASI !LCUNE DI QUESTE SONO CONTROINDICAZIO
NI INIZIALI ALLUSO DEL TAMOXIFENE COMPARSA DI EFFETTI COLLATERALI
SIGNIlCATIVI IN CORSO DI TERAPIA CON TAMOXIFENE COMPARSA DI UN
CANCRO DELLA MAMMELLA IN CORSO DI TRATTAMENTO CON TAMOXIFENE O
RALOXIFENE
#OME GIË RICORDATO LASSENZA DI UN ULTERIORE BENElCIO CON LUSO
DEL TAMOXIFENE OLTRE I ANNI Ò STATA CORRELATA ALLINSORGENZA DI
RESISTENZA AL FARMACO 0ERTANTO PUÛ ANCHE ESSERE CONSIDERATO DI
RIDURRE LA DURATA DELLA TERAPIA CON TAMOXIFENE CONTINUANDO CON
UN INIBITORE DELLAROMATASI IN ACCORDO CON I RISULTATI DELLO STUDIO
)%3 OPPURE IL TRATTAMENTO ENDOCRINO ADIUVANTE PUÛ CONTINUARE
OLTRE I ANNI CON UN INIBITORE DELLAROMATASI COME EVIDENZIATO
DALLO STUDIO -! )N REALTË OLTRE A NON CONOSCERE ANCORA QUALÒ
LA SEQUENZA PIá APPROPRIATA DI FARMACI DA USARE NON SI CONOSCE
NEPPURE QUALE DEBBA ESSERE LA DURATA OTTIMALE DELLA INDOCRINOTE
RAPIA ADIUVANTE 0OTREBBE ANCHE ESSERE PIá LUNGA DI ANNI
F #HEMIOENDOCRINOTERAPIA #OME GIË RICORDATO LA /XFORD /VERVIEW
HA EVIDENZIATO CHE LE DONNE CHE RICEVONO TAMOXIFENE IN AGGIUNTA ALLA
CHEMIOTERAPIA HANNO UN BENElCIO MAGGIORE DAL TRATTAMENTO COMBINATO
RISPETTO ALLE DONNE TRATTATE CON SOLA CHEMIOTERAPIA 0ERTANTO OGNI DONNA
CON CANCRO DELLA MAMMELLA CONTENENTE %2 0G2 O ENTRAMBI DOVREBBE
ESSERE CONSIDERATA PER UNA TERAPIA ENDOCRINA ADIUVANTE INDIPENDENTE
MENTE DALLETË E DALLO STATO MENOPAUSALE
.ELLE DONNE IN POSTMENOPAUSA LEVIDENZA CUMULATIVA SUGGERISCE CHE
IL BENElCIO APPORTATO DALLAGGIUNTA DELLA CHEMIOTERAPIA AL TAMOXIFENE
Ò MINORE NELLE DONNE PIá ANZIANE
.ELLE DONNE IN PREMENOPAUSA VA CONSIDERATA ANCHE LALTRA FORMA DI
ENDOCRINOTERAPIA COSTITUITA DALLA ABLAZIONE O SOPPRESSIONE OVARICA IN
78025,'(//$0$00(//$
ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA ! PARTE ALCUNI STUDI INIZIALI IN CUI Ò
STATA USATA LOVARIECTOMIA LA SOPPRESSIONE DELLA FUNZIONE OVARICA Ò
STATA OTTENUTA CON ANALOGHI DELL,(2( IN GENERE GOSERELIN 0URTROPPO
LINTERPRETAZIONE DI QUESTI STUDI Ò RESA DIFlCILE DALLA COMPARSA DI ME
NOPAUSA INDOTTA DALLA CHEMIOTERAPIA NEL
DELLE DONNE IN PREME
NOPAUSA PER CUI Ò ANCORA INCERTO SE LABLAZIONE O SOPPRESSIONE OVARICA
AGGIUNGONO UN ULTERIORE BENElCIO ALLORCHÏ ASSOCIATE A CHEMIOTERAPIA E
TAMOXIFENE )N ATTESA DI ULTERIORI INFORMAZIONI PROVENIENTI DAGLI STUDI
IN CORSO SEMBRA APPROPRIATO DISCUTERE IL RUOLO CONTROVERSO DELLA SOP
PRESSIONE OVARICA CON LE SINGOLE DONNE CHE PORTATRICI DI UN TUMORE %2
AD ALTO RISCHIO MANTENGONO O RIACQUISTANO LA FUNZIONE OVARICA DOPO
CHEMIOTERAPIA )L POSSIBILE BENElCIO MARGINALE DEL TRATTAMENTO DEVE
ESSERE VALUTATO IN RAPPORTO AGLI SVANTAGGI CORRELATI ALLINDUZIONE DELLA
MENOPAUSA AD ALLA DEMINERALIZZAZIONE OSSEA CHE PUÛ INTERVENIRE %
OPPORTUNO TENER PRESENTE CHE GLI INIBITORI DELLAROMATASI SONO STATI VALU
TATI PRESSOCCHÏ ESCLUSIVAMENTE IN DONNE IN POSTMENOPAUSA E PERTANTO
IL LORO USO AL POSTO DEL TAMOXIFENE IN DONNE CON AMENORREA INDOTTA DA
CHEMIOTERAPIA NON DOVREBBE TROVARE INDICAZIONE SOPRATTUTTO PERCHÏ
IN MOLTE DI QUESTE DONNE LA FUNZIONE OVARICA PUÛ ESSERE CONSERVATA O
RIACQUISTATA COL TEMPO
5N ALTRO ASPETTO DA CONSIDERARE Ò IL TIMING DELLA CHEMIOTERAPIA E DELLA
ENDOCRINOTERAPIA )N MOLTI STUDI LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò STATA
INIZIATA DA A SETTIMANE DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO E CONSIDERATI
I PRESUPPOSTI CONCETTUALI SUI QUALI SI BASA SEMBRA APPROPRIATO INIZIAR
LA NEL TEMPO PIá BREVE POSSIBILE COMPATIBILMENTE CON LE CONDIZIONI
MEDICHE DELLA PAZIENTE MALATTIE CONCOMITANTI INFEZIONI DELLA FERITA
OPERATORIA 3PESSO Ò INIZIATA ENTRO
SETTIMANE DALLA CHIRURGIA .ON
CI SONO INVECE GIUSTIlCAZIONI CONCETTUALI PER INIZIARE IL TRATTAMENTO
CHEMIOTERAPICO DOPO
MESI DALLINTERVENTO CHIRURGICO
,A TERAPIA CON TAMOXIFENE PUÛ ESSERE INIZIATA SUBITO DOPO LINTERVENTO
CHIRURGICO ANCHE SE IN MOLTI STUDI Ò STATA SOMMINISTRATA DOPO
SETTIMANE DALLA CHIRURGIA MAMMARIA
.EL CASO DI CHEMIOENDOCRINOTERAPIA I DUE TRATTAMENTI SONO STATI SOM
MINISTRATI SIA CONTEMPORANEAMENTE CHE IN SEQUENZA ED ENTRAMBI LE
MODALITË SONO RISULTATE DI BENElCIO NELLA /XFORD /VERVIEW 4UTTAVIA
NELLO STUDIO 37/'
)NTERGROUP TRIAL LA SOMMINISTRAZIONE
CONTEMPORANEA DI #!& E TAMOXIFENE HA DATO RISULTATI INFERIORI RISPETTO
AL #!& SEGUITO DA TAMOXIFENE !NCHE NELLO STUDIO .3!"0
" LA
SOMMINISTRAZIONE CONTEMPORANEA DELLA CHEMIOTERAPIA E DEL TAMOXIFE
NE Ò STATA CHIAMATA IN CAUSA PER SPIEGARE IL MANCATO BENElCIO IN /3
OSSERVATO INVECE IN ALTRI STUDI CHE UTILIZZANO REGIMI CONTENENTI TAXANI IN
ADIUVANTE 3EMBRA PERTANTO RAGIONEVOLE SOMMINISTRARE IL TAMOXIFENE
DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA CHEMIOTERAPIA )N ASSENZA DI STUDI NON
Ò NOTO SE CIÛ Ò VALIDO ANCHE PER ALTRE FORME DI TERAPIA ENDOCRINA MA
SEMBRA PRUDENTE DARE COMUNQUE LA PREFERENZA ALLA SOMMINISTRAZIONE
SEQUENZIALE
G 4OSSICITË DELLA TERAPIA ADIUVANTE
#HEMIOTERAPIA ,A CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Ò IN GENERE BEN
TOLLERATA DALLA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI ANCHE SE COMPORTA UNA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
QUALCHE MODIlCAZIONE DELLE ABITUDINI DI VITA -ISURE APPROPRIATE
DI SUPPORTO CONSENTONO DI MIGLIORARE NOTEVOLMENTE LA NAUSEA E IL
VOMITO E LA NEUTROPENIA FEBBRILE 4UTTAVIA LALOPECIA LASTENIA E
LAUMENTO DEL PESO CORPOREO COSTITUISCONO EFFETTI COLLATERALI CHE
CREANO UN CERTO DISCONFORTO $I MAGGIORE IMPORTANZA POSSONO ES
SERE LE TOSSICITË POTENZIALI A LUNGO TERMINE RAPPRESENTATE DAL DANNO
CARDIACO DALLINDUZIONE DELLA MENOPAUSA E DALLO SVILUPPO DI UN
SECONDO TUMORE ,A CARDIOMIOPATIA DA ANTRACICLINE Ò UN EVENTO
RARO d CONSIDERATO CHE LA DOSE CUMULATIVA DI DOXORUBICINA
GENERALMENTE NON SUPERA I
MGM ,INCIDENZA DELLAME
NORREA INDOTTA DALLA CHEMIOTERAPIA Ò DI CIRCA IL CON REGIMI
TIPO #-& ANCHE SE VARIA IN RAPPORTO ALLETË DELLA PAZIENTE ED ALLA
DOSE E IL TIPO DI AGENTE ALCHILANTE $ATI PRELIMINARI INDICANO UN
AUMENTO DEL RISCHIO DI AMENORREA CON LE ASSOCIAZIONI COMPRENDENTI
TAXANI .ELLO STUDIO "#)2' IL RISCHIO DI AMENORREA Ò RISULTATO
MAGGIORE COL REGIME 4!# RISPETTO AL &!# TRADIZIONALE 5NAMENOR
REA PERMANENTE Ò POCO FREQUENTE IN DONNE DI ETË ANNI MENTRE
Ò QUASI LA REGOLA IN DONNE DI ETË ANNI ,A CASTRAZIONE CHIMI
CA TUTTAVIA PUÛ ESSERE UN EFFETTO hDESIDERABILEv IN DONNE AD ALTO
RISCHIO POICHÏ PUÛ CONTRIBUIRE AD AUMENTARE IL BENElCIO ASSOLUTO
DEL TRATTAMENTO ,E DONNE CON MENOPAUSA INDOTTA DA CHEMIOTERA
PIA SONO A MAGGIOR RISCHIO DI ANDARE INCONTRO AD OSTEOPOROSI ED
ALLE COMPLICANZE A QUESTA CORRELATE $ISFUNZIONI POSSONO AVERSI
ANCHE NELLA SFERA COGNITIVA CON PERDITA DELLA MEMORIA A BREVE
TERMINE %FFETTI A LUNGO TERMINE SONO COSTITUITI DA PEGGIORAMENTO
DELLA MEMORIA COMPROMISSIONE DELLA CONCENTRAZIONE E DElCIT DEL
LINGUAGGIO &ATTA ECCEZIONE PER I REGIMI INCORPORANTI ALTE DOSI DI
MELFALAN LE LEUCEMIE ACUTE INDOTTE DALLA CHEMIOTERAPIA SONO RARE
E NON CÒ EVIDENZA DI UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI TUMORI SOLIDI
4AMOXIFENE )L TAMOXIFENE Ò PROBABILMENTE UNO DEI FARMACI
MEGLIO TOLLERATI PER IL TRATTAMENTO DI MALATTIE GRAVI %SSO TUTTAVIA
PUÛ GENERARE UNA SERIE DI EFFETTI COLLATERALI QUALI SINTOMI MENO
PAUSALI GASTROINTESTINALI OCULARI DEPRESSIVI E TROMBOEMBOLICI
0ROBABILMENTE LEFFETTO A LUNGO TERMINE PIá IMPORTANTE Ò LAUMEN
TATA INCIDENZA DI TUMORI DELLENDOMETRIO )L FARMACO TUTTAVIA HA
ANCHE POTENZIALI EFFETTI BENElCI SULLA MINERALIZZAZIONE OSSEA
H .UOVE STRATEGIE NELLA TERAPIA ADIUVANTE ,IDENTIlCAZIONE DI FATTORI
PROGNOSTICI E PREDITTIVI PIá ACCURATI DOVREBBE CONSENTIRE DI INDIVIDUARE
TERAPIE DOTATE DI MAGGIORE SELETTIVITË DI QUELLE ATTUALMENTE DISPONIBILI
!NCHE QUESTE TUTTAVIA POSSONO ESSERE MIGLIORATE
!LCUNI STUDI IN CORSO VALUTANO IL RUOLO DEL TRASTUZUMAB IN PAZIENTI
CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA (%2 )L RISCHIO DI CARDIOTOSSICITË
SOPRATTUTTO SE ASSOCIATO A FARMACI POTENZIALMENTE CARDIOTOSSICI INDUCE
A RIVOLGERE UNATTENZIONE PARTICOLARE ALLA DETERMINAZIONE DI MARCATORI
DI DANNO MIOCARDICO PER ES TROPONINA E DI DISFUNZIONE CARDIACA
PER ES ".0 PER IDENTIlCARE PRECOCEMENTE LE PAZIENTI A RISCHIO DI
SVILUPPARE UNALTERAZIONE DELLA FUNZIONE CARDIACA
,A CAPECITABINA Ò IN CORSO DI STUDIO SIA COME AGENTE SINGOLO CHE IN
COMBINAZIONE PARTICOLARMENTE CON IL DOCETAXEL
78025,'(//$0$00(//$
,A DENSITË MINERALE OSSEA "ONE -INERAL $ENSITY "-$ PUÛ ESSERE
SIGNIlCATIVAMENTE RIDOTTA NELLE DONNE IN PREMENOPAUSA CON AMENOR
REA INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA EO ENDOCRINOTERAPIA E NELLE DONNE IN
POSTMENOPAUSA IN TRATTAMENTO ADIUVANTE CON INIBITORI DELLAROMATASI
) DIFOSFONATI SONO IN GRADO POTENZIALMENTE DI PREVENIRE O REVERTARE LA
PERDITA DI "-$ 3ONO IN CORSO DUE STUDI CHE MIRANO A VALUTARE QUE
STE POSSIBILITË ,O STUDIO !"#3' !USTRIAN "REAST #ANCER 3TUDY
'ROUP Ò CONDOTTO IN DONNE IN PREMENOPAUSA E VALUTA ANASTROZOLO VS
TAMOXIFENE ENTRAMBI CON O SENZA ACIDO ZOLEDRONICO MG EV OGNI
MESI ,A MENOPAUSA IN QUESTE PAZIENTI Ò INDOTTA DA GOSERELIN )N DONNE
IN POSTMENOPAUSA LO STUDIO INTERNAZIONALE :/ &!34 :OMETA &EMARA
!DJUVANT 3YNERGY 4RIAL UN COMPONENTE DELLO STUDIO INDICATO COME
: &!34 Ò CONDOTTO IN 53! E #ANADA RANDOMIZZA LE PAZIENTI IN DUE
BRACCI IN UNO TUTTE LE PAZIENTI RICEVONO lN DALLINIZIO LETROZOLO E ACIDO
ZOLEDRONICO MG EV OGNI MESI NELLALTRO LACIDO ZOLEDRONICO Ò
INIZIATO SE DOPO MESI IL "-4 4 SCORE Ò DIMINUITO DI ALMENO
DEVIAZIONI STANDARD RISPETTO AI VALORI NORMALI DELLADULTO E SI Ò VERIlCATA
UNA FRATTURA CLINICA O ASINTOMATICA
#HEMIOTERAPIA PRIMARIA ,A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA SISTEMICA Ò ORMAI
DA MOLTI ANNI CONSIDERATA IL TRATTAMENTO STANDARD IN PAZIENTI CON CANCRO
DELLA MAMMELLA INOPERABILE CIOÒ CON TUMORI LOCALMENTE AVANZATI IN CUI
SI RITIENE CHE UN CONTROLLO LOCALE ADEGUATO NON POSSA ESSERE OTTENUTO CON
LA SOLA CHIRURGIA )N GENERE QUESTE PAZIENTI HANNO TUMORI ALLO STADIO )))
O 4 COMPRENDENTI IL CARCINOMA INlAMMATORIO DELLA MAMMELLA O
LINTERESSAMENTO DEI LINFONODI SOPRA O SOTTO CLAVICOLARI OMOLATERALI
0Iá RECENTEMENTE LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA Ò STATA USATA ANCHE NEL
TRATTAMENTO DEL CARCINOMA MAMMARIO OPERABILE )N PARTICOLARE ESSA PUÛ
TROVARE INDICAZIONE IN PAZIENTI CANDIDATE ALLA MASTECTOMIA MA DESIDERANO
UN INTERVENTO MENO ESTESO CIOÒ UN INTERVENTO DI CHIRURGIA CONSERVATIVA
O IN PAZIENTI CHE PUR POTENDO lN DALLINIZIO ESSERE SOTTOPOSTE A CHIRURGIA
CONSERVATIVA SI RITIENE POSSANO OTTENERE UN RISULTATO ESTETICO MIGLIORE
SOMMINISTRANDO INIZIALMENTE LA CHEMIOTERAPIA $A QUESTO PUNTO DI VISTA
LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA PUÛ ESSERE CONSIDERATA UNALTERNATIVA ALLA TERAPIA
ADIUVANTE SISTEMICA TENENDO CONTO CHE TUTTI GLI STUDI RANDOMIZZATI CHE
HANNO CONFRONTATO I DUE TRATTAMENTI CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA VS CHE
MIOTERAPIA POSTOPERATORIA HANNO DIMOSTRATO LEQUIVALENZA DEI RISULTATI
IN TERMINI DI $&3 E /3 $I SEGUITO SONO RIPORTATI I PUNTI FONDAMENTALI
CHE CARATTERIZZANO LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA NELLE PAZIENTI CON
CARCINOMA MAMMARIO OPERABILE
A 2ISPOSTA DEL TUMORE PRIMITIVO 3ONO RIPORTATE PERCENTUALI DI RISPOSTE
ALLA CHEMIOTERAPIA PRE OPERATORIA lN NEL DEI CASI 2ISPOSTE CLINICHE
COMPLETE C2# SI OSSERVANO NEL DELLE PAZIENTI E RISULTANO ESSE
RE CONFERMATE ALLESAME ISTOLOGICO P2# NEL DEI CASI ,A QUANTITË
DI TUMORE RESIDUO DOPO CHEMIOTERAPIA PRE OPERATORIA RAPPRESENTA UN
IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO POICHÏ CORRELA CON LA SOPRAVVIVENZA
! TAL RIGUARDO LA P2# Ò DI MAGGIORE IMPORTANZA RISPETTO ALLA C2#
0ERTANTO SOPRATTUTTO LA RISPOSTA PATOLOGICA DEL TUMORE PRIMITIVO PUÛ
ESSERE CONSIDERATA COME UN SURROGATO DELLEFlCACIA DELLA TERAPIA SUL
LE MICROMETASTASI E QUINDI DEL RISULTATO lNALE DELLA CHEMIOTERAPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4UTTAVIA ANCHE NEL CASO DI P2# NON TUTTE LE PAZIENTI RESTANO LIBERE
DA MALATTIA METASTATICA A DISTANZA
B 2ISPOSTA DEI LINFONODI ASCELLARI $OPO CHEMIOTERAPIA PRIMARIA IL NU
MERO DELLE PAZIENTI CON LINFONODI ASCELLARI POSITIVI ALLESAME ISTOLOGICO
PUÛ ESSERE RIDOTTO SIGNIlCATIVAMENTE CIRCA IL IN MENO RISPETTO AL
NUMERO RISCONTRABILE NELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA POST
OPERATORIA ,O STATO LINFONODALE SUCCESSIVO ALLA CHEMIOTERAPIA PRE
OPERATORIA Ò STRETTAMENTE CORRELATO ALLA RISPOSTA DEL TUMORE PRIMITIVO LE
PAZIENTI IN P2# PIá FREQUENTEMENTE RISULTANO AVERE LINFONODI NEGATIVI
4ALE SOTTOSTADIAZIONE DELLA MALATTIA RIDUCE IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO
DELLO STATO LINFONODALE RISPETTO A QUELLO DETERMINATO PRIMA DELLA SOM
MINISTRAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA
C 2ECIDIVE INTRAMAMMARIE ,A PERCENTUALE DI RECIDIVE DI MALATTIA NELLA
MAMMELLA TRATTATA NON Ò DIVERSA IN RAPPORTO ALLUSO DELLA CHEMIOTERAPIA
PRE O POST OPERATORIA
D #HIRURGIA CONSERVATIVA ,A SOTTOSTADIAZIONE DELLA NEOPLASIA DOPO
CHEMIOTERAPIA PRIMARIA CONSENTE DI ESEGUIRE INTERVENTI CONSERVATIVI
lN NELL DELLE PAZIENTI CON TUMORI INIZIALI DI DIMENSIONI CM
,INCREMENTO DI INTERVENTI CHIRURGICI CONSERVATIVI Ò SOPRATTUTTO EVIDENTE
NELLE DONNE CON TUMORI t CM 3E SI OTTIENE UNA RISPOSTA CLINICA COM
PLETA LA CHIRURGIA CONSERVATIVA PUÛ ESSERE EFFETTUATA IN PIá DEL
DEI CASI #OMPLESSIVAMENTE LE PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA
PRIMARIA POSSONO AUMENTARE LA PROBABILITË DI CONSERVARE LA MAMMELLA
DEL SE IL TUMORE Ò DI CM E SE IL TUMORE Ò CM
E 2EGIME DI CHEMIOTERAPIA 'ENERALMENTE SONO PREFERITI I REGIMI
CONTENENTI UNANTRACICLINA $OVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATI
CICLI DI CHEMIOTERAPIA MA ULTERIORI CICLI POSSONO ESSERE CONSIDERATI
NELLE PAZIENTI RESPONSIVE PER AUMENTARE LE PROBABILITË DI UN INTERVEN
TO CHIRURGICO CONSERVATIVO ESTETICAMENTE VALIDO ) TAXANI E LE TERAPIE
SEQUENZIALI POSSONO AUMENTARE LE PERCENTUALI DI RISPOSTE COMPLETE
CLINICHE E PATOLOGICHE 3E NON SI OTTIENE UNA RISPOSTA DOPO CICLI DI
CHEMIOTERAPIA Ò OPPORTUNO RICORRERE ALLINTERVENTO CHIRURGICO 4UTTA
VIA CONSIDERATO CHE LA PROBABILITË DI RISPOSTA AD UNA SECONDA LINEA DI
CHEMIOTERAPIA PRIMARIA PUÛ RAGGIUNGERE IL IN PAZIENTI SELEZIONATE
SI PUÛ USARE UN REGIME DI A LINEA NON CROSS RESISTENTE CONTROLLANDO
STRETTAMENTE LEVOLUZIONE DELLA NEOPLASIA
F %NDOCRINOTERAPIA #ONSIDERATO CHE RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA UNA
MINORE PERCENTUALE DI RISPOSTE SI OTTIENE CON LENDOCRINOTERAPIA QUESTA
NON Ò IN GENERE RACCOMANDATA COME TERAPIA PRIMARIA 4UTTAVIA IN VARIE
CIRCOSTANZE LA TERAPIA ORMONALE PUÛ ESSERE CONSIDERATA PER ESEMPIO
NELLE PAZIENTI ANZIANE CON COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE DI ALCUNI
ORGANI NELLE PAZIENTI CHE NON ACCETTANO GLI EFFETTI COLLATERALI DELLA
CHEMIOTERAPIA IN PRESENZA DI CATTIVO 03 O DI AUMENTATO RISCHIO CHIRUR
GICO 'LI STUDI lNORA EFFETTUATI INDICANO CHE GLI INIBITORI DELLAROMATASI
SONO GLI AGENTI DA PREFERIRE ,O STUDIO 0 HA MESSO A CONFRONTO
TAMOXIFENE E LETROZOLO DIMOSTRANDO LA SUPERIORITË DI QUESTULTIMO ,O
STUDIO )-0!#4 HA CONFRONTATO IN DONNE IN POSTMENOPAUSA CON TUMORI
%2 ANASTROZOLO TAMOXIFENE E ANASTROZOLO TAMOXIFENE PER MESI
PRIMA DELLINTERVENTO CHIRURGICO ,ANASTROZOLO Ò RISULTATO SUPERIORE
78025,'(//$0$00(//$
AL TAMOXIFENE NELLE PAZIENTI CHE INIZIALMENTE ERANO STATE CONSIDERATE
INELIGIBILI PER TRATTAMENTO CHIRURGICO CONSERVATIVO
.ON SONO DISPONIBILI lNORA DATI RELATIVI ALLEFlCACIA DELLENDOCRINO
TERAPIA PRIMARIA IN PAZIENTI IN PREMENOPAUSA
G #HEMIOTERAPIA POSTOPERATORIA DOPO CHEMIOTERAPIA PRIMARIA !T
TUALMENTE NON ESISTONO DATI PRO O CONTRO LUSO DI UNA CHEMIOTERAPIA
POSTOPERATORIA NEL CASO IN CUI LA RISPOSTA DEL TUMORE PRIMITIVO O DEI
LINFONODI REGIONALI ALLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA Ò INADEGUATA 'ENE
RALMENTE Ò PIá APPROPRIATO SOMMINISTRARE TUTTA LA CHEMIOTERAPIA IN
FASE PRE
OPERATORIA ALLORCHÏ PUÛ ESSERE VALUTATA LA RISPOSTA
$ATI CONCLUSIVI SUL RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA PRE
E POST
OPERATORIA SI
ATTENDONO DAGLI STUDI .3!"0
" E %#4/ %UROPEAN #OOPERATIVE
4RIAL IN /PERABLE "REAST #ANCER
H 2ADIOTERAPIA POSTOPERATORIA $EVE ESSERE SOMMINISTRATA IN BASE ALLA
STESSE RACCOMANDAZIONI VALIDE PER LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
I 0ROSPETTIVE 0OICHÏ LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA NON DË RISULTATI MENO
FAVOREVOLI DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE MA ANZI CONSENTE COMUNQUE
DI AUMENTARE IL NUMERO DI INTERVENTI CONSERVATIVI NON CÒ APPARENTE
MOTIVO PER NON USARE PIá FREQUENTEMENTE QUESTO APPROCCIO IN PAZIENTI
CON CARCINOMA MAMMARIO )L FATTO DI POTER VALUTARE LA RISPOSTA ALLA
TERAPIA ENTRO POCHE SETTIMANE UNITAMENTE ALLA DIMOSTRAZIONE DELLA
CORRELAZIONE TRA RISPOSTA DEL TUMORE PRIMITIVO E SOPRAVVIVENZA CON
SENTE DI EFFETTUARE PRECOCEMENTE UNA VALUTAZIONE PRELIMINARE DEI MERITI
DI UN DETERMINATO REGIME TERAPEUTICO E DELLOPPORTUNITË O MENO DI
SOMMINISTRARE UNA CHEMIOTERAPIA POST
OPERATORIA ALTERNATIVA ,ATTUALE
RICERCA MIRA SOPRATTUTTO AD OTTENERE UN MAGGIOR NUMERO DI RISPOSTE
COMPLETE PATOLOGICHE UTILIZZANDO FARMACI PARTICOLARMENTE ATTIVI
COME IL DOCETAXEL IN COMBINAZIONE O IN SEQUENZA CON ANTRACICLINE E
AD EVIDENZIARE IL MODO OTTIMALE DI INTEGRAZIONE DI CHEMIOTERAPIA PRE
E POST
OPERATORIA
4ERAPIA DELLE RECIDIVE LOCALI
A 2ECIDIVE LOCALI DOPO MASTECTOMIA 3ONO STATE RIPORTATE NEL
DEI
CASI E SPESSO RAPPRESENTANO IL PRIMO SEGNO DI INSUCCESSO DELLA TERAPIA
#ONTRARIAMENTE A QUANTO OSSERVATO CON LA CHIRURGIA CONSERVATIVA IL
RISCHIO DI RICADUTA LOCOREGIONALE DOPO MASTECTOMIA Ò DIRETTAMENTE COR
RELATO ALLESTENSIONE DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE ED ALLE DIMENSIONI
DEL TUMORE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI INIZIALE 0Iá FREQUENTEMENTE
LE RICADUTE LOCALI SONO RAPPRESENTATE DA NODULI SULLA PARETE ANTERIORE
DEL TORACE MASSE ASCELLARI O SOTTOCLAVEARI LINFONODI SOPRACLAVEARI ED
EDEMA DELLARTO ,A MAGGIOR PARTE DELLE RECIDIVE LOCALI COMPARE ENTRO
ANNI DALLA DIAGNOSI INIZIALE L ENTRO ANNI ED IL TEMPO MEDIO
DALLA COMPARSA DELLA RECIDIVA ALLEVIDENZA CLINICA DI MALATTIA A DISTANZA
Ò DI
MESI 4UTTAVIA PIá BREVE Ò LINTERVALLO TRA LA DIAGNOSI E LA
COMPARSA DELLA RECIDIVA MINORE Ò IL TEMPO DI COMPARSA DELLE META
STASI
,E RECIDIVE DI PICCOLE DIMENSIONI E ISOLATE POSSONO ESSERE TRATTATE CON
ESCISSIONE CHIRURGICA MA UNA RICADUTA LOCALE SI OSSERVA IN PIá DEL
DEI CASI 3PESSO Ò USATA LA RADIOTERAPIA DA SOLA O DOPO ASPORTAZIONE
CHIRURGICA #ON LA RADIOTERAPIA SI OTTENGONO RISPOSTE COMPLETE ALMENO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NEL DEI CASI MA Ò IMPORTANTE CHE SIA IRRADIATA LINTERA PARETE
TORACICA CON LA REGIONE SOPRACLAVEARE ALTRIMENTI LA RICADUTA DELLA MA
LATTIA Ò FREQUENTE
.ELLE PAZIENTI %2 TROVA INDICAZIONE LA TERAPIA ORMONALE IN AGGIUNTA
AL TRATTAMENTO LOCALE .ON Ò NOTO SE LA CHEMIOTERAPIA hADIUVANTEv DOPO
TRATTAMENTO LOCALE Ò IN GRADO DI MIGLIORARE LA $&3 O LA /3 ,A CHEMIOTE
RAPIA DA SOLA Ò EFlCACE NEL DELLE PAZIENTI PER CUI IN GENERE Ò USATA
IN AGGIUNTA AL TRATTAMENTO LOCALE SOPRATTUTTO NELLE PAZIENTI %2
.ELLE PAZIENTI CON RECIDIVA INOPERABILE Ò APPROPRIATO LUSO DELLA
CHEMIOTERAPIA hNEOADIUVANTEv PER FACILITARE LINTERVENTO CHIRURGICO
DElNITIVO
B 2ECIDIVE MAMMARIE DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA ,A MAGGIOR PARTE
DELLE RECIDIVE MAMMARIE DOPO INTERVENTO CONSERVATIVO E RADIOTERAPIA Ò
LOCALIZZATA IN CORRISPONDENZA DELLA SEDE O VICINO AD ESSA DEL TUMORE
PRIMITIVO E SI VERIlCA NEL CORSO DEI PRIMI ANNI DI FOLLOW UP 3I TRATTA
DI RECIDIVE VERE DEL TUMORE INIZIALE CON PROGNOSI MIGLIORE DI QUELLE
DOPO MASTECTOMIA POICHÏ NON SONO ESPRESSIONE DI UN RISCHIO ELEVATO
DI COMPARSA DI METASTASI A DISTANZA )L TRATTAMENTO DI SCELTA Ò IN GENERE
COSTITUITO DA UNA MASTECTOMIA DI SALVATAGGIO CON RICOSTRUZIONE IMME
DIATA #IÛ OFFRE UNA $&3 A ANNI DEL ED UNA /3 DI CIRCA L
,ESCISSIONE LOCALE AMPIA CON O SENZA ULTERIORE RADIOTERAPIA SI ASSOCIA
AD UN MAGGIOR RISCHIO DI RICADUTA LOCALE MA NON Ò NOTO SE RIDUCE LA
SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE $A ALCUNI SI RITIENE CHE POSSA ESSERE
UN TRATTAMENTO APPROPRIATO IN CASI SELEZIONATI 3EBBENE IL RUOLO DELLA
TERAPIA ADIUVANTE DOPO RECIDIVA MAMMARIA NON SIA STATO ANCORA STABILITO
CÒ LA TENDENZA AD USARLA DOPO IL SECONDO INTERVENTO E CERTO ESSA TROVA
INDICAZIONE SE QUESTO TRATTAMENTO NON ERA STATO ESEGUITO INIZIALMENTE
$OPO CHIRURGIA CONSERVATIVA PUÛ ESSERE OSSERVATO ANCHE UN ALTRO TIPO
DI RICADUTA MAMMARIA IN SEDE DISTANTE DA QUELLA DEL TUMORE PRIMITI
VO 1UESTE hRICADUTEv COMPAIONO PIá FREQUENTEMENTE DOPO ANNI
DI FOLLOW UP E SONO VEROSIMILMENTE INTERPRETATE COME NUOVI TUMORI
PRIMITIVI
4ERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA 3EBBENE NEGLI ULTIMI ANNI SIA
STATO OSSERVATO UN MIGLIORAMENTO PROGRESSIVO DELLA SOPRAVVIVENZA DELLE
PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO LA SOPRAVVIVENZA
MEDIANA DALLA COMPARSA DELLE METASTASI Ò ATTUALMENTE COMPRESA TRA E
ANNI 0ERTANTO Ò OPINIONE GENERALMENTE CONDIVISA CHE ALLORCHÏ LE PAZIENTI
SVILUPPANO METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI OLTRE I LINFONODI REGIONALI
LA MALATTIA SIA INGUARIBILE $ATI RETROSPETTIVI TUTTAVIA EVIDENZIANO CHE
ESISTONO SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI LUNGOSOPRAVVIVENTI
5N PRIMO GRUPPO Ò COSTITUITO DA PAZIENTI GIOVANI OLIGOMETASTATICHE
CON OTTIMO 03 ANDATE INCONTRO CON CHEMIOTERAPIA A RISPOSTA COMPLETA
TALORA DI DURATA ANNI 5N SECONDO GRUPPO Ò RAPPRESENTATO DA PAZIENTI
SOTTOPOSTE A RESEZIONE CHIRURGICA DI LESIONE METASTATICA SINGOLA CUTE
LINFONODI POLMONI FEGATO CERVELLO UNA PICCOLA PERCENTUALE Ò LIBERA DA
MALATTIA DOPO ANNI 5N TERZO GRUPPO RIGUARDA PAZIENTI SOTTOPOSTE
A TERAPIA hADIUVANTEv SISTEMICA CON O SENZA RADIOTERAPIA LOCALE DOPO
ASPORTAZIONE DI RICADUTA ISOLATA DELLA MALATTIA 1UESTE OSSERVAZIONI SUG
GERISCONO CHE IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI ^ CON MALATTIA
78025,'(//$0$00(//$
OLIGOMETASTATICA Ò IPOTIZZABILE UN APPROCCIO TERAPEUTICO COMBINATO CON
lNALITË POTENZIALMENTE CURATIVE .ELLA STRAGRANDE MAGGIORANZA DEI CASI
TUTTAVIA GLI OBIETTIVI DELLA TERAPIA SONO DI TIPO PALLIATIVO E MIRANO A MI
GLIORARE LA QUALITË DI VITA ED A PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA
#IRCA IL DELLE METASTASI COMPARE ENTRO ANNI DALLA DIAGNOSI DI NEO
PLASIA PRIMARIA MA RICADUTE DI MALATTIA POSSONO OSSERVARSI ANCHE DOPO
O PIá ANNI 3EBBENE IN MOLTE PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA LA
PROGRESSIONE DELLA NEOPLASIA AVVENGA IN TEMPI BREVI LANDAMENTO DELLA
MALATTIA PUÛ ESSERE ALQUANTO VARIABILE IN RAPPORTO AD ALCUNE CARATTERISTICHE
CLINICHE E DEL TUMORE CHE POSSONO ESSERE UTILI AI lNI PROGNOSTICI E NELLA
SCELTA DELLAPPROCCIO TERAPEUTICO 4UTTAVIA LANDAMENTO DELLA MALATTIA
PUÛ ESSERE ALQUANTO VARIABILE CONSIDERATA LETEROGENEITË DELLA NEOPLASIA
)N GENERALE LE PAZIENTI CON UN INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA DALLA DIAGNOSI
INIZIALE ANNI TUMORE CON RECETTORI ORMONALI POSITIVI METASTASI AI TESSUTI
MOLLI EO ALLO SCHELETRO E CON d SITI DI MALATTIA HANNO UNA PROGNOSI PIá
FAVOREVOLE AVENDO LA MALATTIA UN DECORSO INDOLENTE ,E PAZIENTI INVECE
CON RECETTORI ORMONALI NEGATIVI O REFRATTARI ALLA ENDOCRINOTERAPIA E CON
METASTASI VISCERALI TENDONO AD AVERE UNA MALATTIA PIá AGGRESSIVA CON
UNA SOPRAVVIVENZA PIá BREVE
.ELLA MALATTIA METASTATICA PUÛ ESSERE USATA LA CHEMIOTERAPIA LA TERAPIA
ORMONALE LA RADIOTERAPIA E LA CHIRURGIA IN CASI SELEZIONATI 4ALI MODALITË
TERAPEUTICHE POSSONO DETERMINARE REGRESSIONI SIGNIlCATIVE DELLA NEOPLASIA
E NOTEVOLE PALLIAZIONE DEI SINTOMI 4IPICAMENTE PERÛ LEFFETTO DEI TRAT
TAMENTI CONVENZIONALI Ò LIMITATO NEL TEMPO E CÒ LA NECESSITË DI PRENDERE
DIVERSE DECISIONI TERAPEUTICHE SUCCESSIVE NEL CORSO DELLA MALATTIA µ IMPOR
TANTE PERTANTO PROGRAMMARE APPROPRIATAMENTE QUESTI TRATTAMENTI IN MODO
DA POTERLI UTILIZZARE TUTTI PER OTTENERE IL MASSIMO CONTROLLO DEI SINTOMI
PREVENIRE GRAVI COMPLICAZIONI E PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA ALTERANDO IL
MINIMO POSSIBILE LE ABITUDINI E LA QUALITË DI VITA DELLA PAZIENTE
!LLORCHÏ SI SOSPETTA UNA RICADUTA DELLA NEOPLASIA VA CONSIDERATA LA CON
FERMA ISTOLOGICA DELLA LESIONE SE ACCESSIBILE ,A DIAGNOSI DI RICADUTA
DEVE ESSERE CONFERMATA NEL CASO DI LESIONE SINGOLA SOSPETTA O ALLORCHÏ UN
PRELIEVO DI TESSUTO SERVE PER LA DETERMINAZIONE DEI RECETTORI ORMONALI O
DI (%2 µ OPPORTUNO TENER SEMPRE PRESENTE CHE LESIONI SINGOLE EVIDEN
ZIATE MEDIANTE SCINTIGRAlA OSSEA O 4# POSSONO NON ESSERE METASTASI )N
UN CONTESTO CLINICO APPROPRIATO POSSONO ESSERE ACCETTATI COME EVIDENZA
DI MALATTIA METASTATICA ESAMI DI IMAGING SENZA CONFERMA ISTOLOGICA PER
ES LESIONI OSSEE MULTIPLE INTERESSAMENTO DI VARI ORGANI ECC
) CRITERI DI SCELTA DELLA MODALITË TERAPEUTICA DA USARE NELLE PAZIENTI IN CUI
SIA STATA DIAGNOSTICATA UNA RICADUTA DELLA MALATTIA SONO RAPPRESENTATI NELLA
&IG .EL CASO DI UNA SEDE SINGOLA DI MALATTIA O DI UNA SINTOMATOLOGIA
LOCALE SIGNIlCATIVA PER ES LESIONE OSSEA DISTRUTTIVA CON RISCHIO DI FRATTURA
COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SPINALE METASTASI CEREBRALI UNAPPROPRIATA
TERAPIA LOCALE PUÛ ESSERE DI NOTEVOLE BENElCIO CLINICO ,O STESSO RISULTATO
PUÛ ESSERE CONSEGUITO DANDO LA PREFERENZA ALLA TERAPIA SISTEMICA NEL CASO
DI METASTASI MULTIPLE O DI LESIONI VISCERALI IN RAPIDA PREGRESSIONE ) CRITERI
GENERALI DI SCELTA DEL TIPO DI TERAPIA SISTEMICA DA USARE SONO EVIDENZIATI
NELLA &IG )N VARIE CIRCOSTANZE LINTEGRAZIONE DELLE DUE MODALITË
TERAPEUTICHE LOCALE E SISTEMICA PUÛ FORNIRE IL RISULTATO OTTIMALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3ELEZIONE DELLA MODALITË TERAPEUTICA IN PAZIENTI CON DIAGNOSI DI RICADUTA DI NEOPLASIA MAMMARIA
&IG 3ELEZIONE DELLA TERAPIA SISTEMICA IN PAZIENTI CON DIAGNOSI DI RICADUTA DI NEOPLASIA MAMMARIA
$&) INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA #4 #HEMIOTERAPIA
A %NDOCRINOTERAPIA .EL CASO DI PAZIENTI CON MALATTIA INDOLENTE E
RECETTORI ORMONALI POSITIVI LOPZIONE TERAPEUTICA INIZIALE Ò COSTITUITA
DALLA TERAPIA ENDOCRINA #OMPLESSIVAMENTE UNA RISPOSTA ALLA TERAPIA
ORMONALE SI OSSERVA NEL DELLE PAZIENTI DOPO UN PERIODO DI TEM
PO DI MESI ,A DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA Ò DI MESI
3%2- 0ER LA SUA EFlCACIA SIA IN PRE CHE IN POST MENOPAUSA
IL TAMOXIFENE COSTITUISCE IL TRATTAMENTO ORMONALE PIá COMUNE IN
PAZIENTI CON TUMORI METASTATICI ORMONO RESPONSIVI )L TOREMIFENE
HA ATTIVITË E TOSSICITË EQUIVALENTI AL TAMOXIFENE NEI CONFRONTI DEL
QUALE PRESENTA CROSS RESISTENZA )L RALOXIFENE INVECE HA SOLO UNA
MODESTA ATTIVITË E NON VA USATO PER IL TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA
MAMMELLA METASTATICO
78025,'(//$0$00(//$
)NIBITORI DELLAROMATASI 4ROVANO INDICAZIONE IN DONNE IN POST
MENOPAUSA O IN DONNE IN PREMENOPAUSA SOTTOPOSTE A CASTRAZIONE
µ PRESA ANCHE IN CONSIDERAZIONE LA POSSIBILITË DI TRATTARE PAZIENTI
IN PREMENOPAUSA CON LASSOCIAZIONE DI UN INIBITORE DELLAROMATASI
ED UN ANALOGO DELL,(2( ANCHE SE NON SONO DISPONIBILI MOLTI
DATI AL RIGUARDO 0ER MOLTI ANNI IL TRATTAMENTO ORMONALE DI A LINEA
DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO Ò STATO EFFETTUATO CON
TAMOXIFENE RISERVANDO AGLI INIBITORI DELLAROMATASI ED AI PROGE
STINICI UN RUOLO NELLE LINEE SUCCESSIVE DI TERAPIA ) NUOVI INIBITORI
DELLAROMATASI ANASTROZOLO LETROZOLO EXEMESTANE PERTANTO SONO
STATI MESSI A CONFRONTO COL MEGESTROLO ACETATO IN PAZIENTI IN POST
MENOPAUSA CON CANCRO DELLA MAMMELLA METASTATICO CON RECETTORI
PER GLI ESTROGENI POSITIVI O IGNOTI DOPO FALLIMENTO DELLA TERAPIA
CON TAMOXIFENE 0ER TUTTI E TRE GLI AGENTI ORMONALI Ò STATO POSSIBILE
DIMOSTRARE UNA SUPERIORITË RISPETTO AL MEGESTROLO ACETATO SIA IN
TERMINI DI EFlCACIA CHE DI TOSSICITË 6ARI STUDI SUCCESSIVI HANNO
VALUTATO LATTIVITË DEGLI INIBITORI DELLAROMATASI IN A LINEA CON
FRONTANDOLA CON QUELLA DEL TAMOXIFENE $UE STUDI RANDOMIZZATI DI
EQUIVALENZA HANNO DIMOSTRATO CHE LANASTROZOLO Ò ALMENO EFlCACE
QUANTO IL TAMOXIFENE 5NO STUDIO DI SUPERIORITË HA DIMOSTRATO CHE
IL LETROZOLO Ò SUPERIORE AL TAMOXIFENE 5NO STUDIO RANDOMIZZATO DI
FASE ))) HA RECENTEMENTE EVIDENZIATO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE
ED UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE SIGNIlCATIVAMENTE
SUPERIORI CON EXEMESTANE RISPETTO AL TAMOXIFENE ,ETROZOLO ED
ANASTROZOLO SONO STATI ANCHE CONFRONTATI IN UNO STUDIO RANDOMIZ
ZATO &%-).4
IN PAZIENTI IN PROGRESSIONE DOPO TAMOXIFENE
,A PERCENTUALE DI RISPOSTE OGGETTIVE Ò STATA SIGNIlCATIVAMENTE
SUPERIORE CON LETROZOLO VS P MA NESSUNA
DIFFERENZA Ò STATA OSSERVATA NEL TEMPO ALLA PROGRESSIONE CHE CO
STITUIVA LENDPOINT PRIMARIO DELLO STUDIO
%2$ 4RA GLI ESTROGEN RECEPTOR DOWNREGULATORS DI RECENTE SI Ò RESO
DISPONIBILE PER USO CLINICO IL FULVESTRANT )N DUE STUDI RANDOMIZZATI
DI FASE ))) LANTIESTROGENO PURO Ò STATO CONFRONTATO CON LANATROZO
LO NELLA TERAPIA DI A LINEA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA METASTATICO
VALUTANDO LA PERCENTUALE DI RISPOSTA IL BENElCIO CLINICO ED IL TEMPO
ALLA PROGRESSIONE ) DUE STUDI SONO STATI DISEGNATI IN MODO DA POTER
FARE UNANALISI COMBINATA LA QUALE HA DIMOSTRATO CHE I DUE FARMACI
SONO EQUIVALENTI IN TERMINI DI EFlCACIA E DI SICUREZZA !LLORCHÏ IL
FULVESTRANT Ò STATO CONFRONTATO CON IL TAMOXIFENE IN A LINEA NON
Ò STATO EVIDENZIATO UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO IN FAVORE DI UNO DEI
DUE
!BLAZIONE OVARICA )N DONNE IN PREMENOPAUSA POTENZIALMENTE
RESPONSIVE ALLA ENDOCRINOTERAPIA LOVARIECTOMIA CONTINUA AD
ESSERE CONSIDERATA UNA VALIDA OPZIONE TERAPEUTICA 4UTTAVIA
COME TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA LA PREFERENZA Ò IN GENERE DATA
AL TAMOXIFENE POICHÏ CONSENTE DI OTTENERE RISULTATI EQUIVALENTI
ED HA VANTAGGI PRATICI E PSICOLOGICI OLTRE CHE MINORE TOSSICITË
0ER SOPPRIMERE LA FUNZIONE OVARICA UNA VALIDA ALTERNATIVA AL
LOVARIECTOMIA Ò RAPPRESENTATA DALLUSO DI ANALOGHI DELL,(2(
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
0UÛ ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE LASSOCIAZIONE DI UN ANALOGO
DELL,(2( E DI TAMOXIFENE AVENDO UNA META
ANALISI EVIDENZIATO
CHE LA COMBINAZIONE Ò PIá EFlCACE DEL SOLO ANALOGO ANCHE SE
MODERATAMENTE
0ROGESTINICI 3ONO COMUNEMENTE USATI IL MEDROSSIPROGESTERONE
ACETATO E IL MEGESTROLO ACETATO 0OSSONO TROVARE PARTICOLARE INDI
CAZIONE IN PAZIENTI CON METASTASI CONlNATE ALLO SCHELETRO
3EQUENZA DELLA ENDOCRINOTERAPIA 3I RITIENE CHE IL FATTORE PRE
DITTIVO DI RISPOSTA PIá IMPORTANTE SIA COSTITUITO DALLO STATO RECETTO
RIALE 4UTTAVIA NELLE PAZIENTI %2 E 0G2 UNA RISPOSTA OGGETTIVA
SI OSSERVA NEL
E NON NELLA TOTALITË DI ESSE !L CONTRARIO
CIRCA IL
DELLE PAZIENTI CON RECETTORI ORMONALI APPARENTE
MENTE NEGATIVI PUÛ RISPONDERE ALLE MANIPOLAZIONI ORMONALI ,A
DETERMINAZIONE DEI RECETTORI ORMONALI NON Ò FREQUENTEMENTE
POSSIBILE NELLA MALATTIA METASTATICA ED IL LIVELLO RECETTORIALE NON
Ò NECESSARIAMENTE LO STESSO NELLE DIVERSE SEDI METASTATICHE E NEL
TUMORE PRIMITIVO ED HA USUALMENTE LA TENDENZA A DIMINUIRE CON
LEVOLUZIONE DELLA NEOPLASIA )N GENERE SI AFFERMA CHE LA RISPOSTA
AD UNA PRIMA TERAPIA ORMONALE Ò PREDITTIVA DELLA RISPOSTA AD UNA
SUCCESSIVA TERAPIA ORMONALE 4UTTAVIA NELLA PRATICA CLINICA Ò
OSSERVAZIONE COMUNE CHE MOLTE PAZIENTI NON RISPONDONO AL RI
TRATTAMENTO ORMONALE E AL CONTRARIO SI POSSONO OSSERVARE RISPOSTE
IN PAZIENTI CHE NON HANNO INIZIALMENTE RISPOSTO AL TAMOXIFENE
,ANALISI RETROSPETTIVA DEGLI STUDI DI FASE ))) CON INIBITORI DELLARO
MATASI VS MEGESTROLO ACETATO IN RAPPORTO ALLA PRECEDENTE RISPOSTA
AL TAMOXIFENE 4ABELLA HA EVIDENZIATO CHE IN ACCORDO CON
LA COMUNE OPINIONE LA RISPOSTA AGLI INIBITORI DELLAROMATASI Ò PIá
FREQUENTE NELLE PAZIENTI CHE HANNO RISPOSTO AL TAMOXIFENE RISPETTO
ALLE PAZIENTI NON RESPONSIVE 0ER IL MEGESTROLO ACETATO QUESTO
TREND NON APPARE SEMPRE EVIDENTE )NOLTRE MENTRE I TRE INIBITORI
DELLAROMATASI HANNO PRODOTTO SIMILI PERCENTUALI DI RISPOSTE NELLE
PAZIENTI RICADUTE CON TERAPIA ADIUVANTE CON TAMOXIFENE IL LETROZOLO
SEMBRA DETERMINARE UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI RISPOSTE SIA NELLE
PAZIENTI CHE HANNO RISPOSTO CHE IN QUELLE CHE NON HANNO RISPOSTO
ALLA TERAPIA DI A LINEA CON TAMOXIFENE
4ABELLA 2ISPOSTA ALLA TERAPIA ENDOCRINA SEQUENZIALE IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA
METASTATICO
4!- 4!- 4!-
RESPONSIVE NON RESPONSIVE RICADUTE IN ADIUVANTE
!NASTROZOLO
-EGESTROLO ACETATO
,ETROZOLO
-EGESTROLO ACETATO
%XEMESTANE
-EGESTROLO ACETATO
78025,'(//$0$00(//$
#OMPLESSIVAMENTE SI PUÛ AFFERMARE CHE UNA PRECEDENTE RISPOSTA
AL TAMOXIFENE NON Ò NECESSARIAMENTE INDICATIVA DI UNA RISPOSTA
FUTURA ALLENDOCRINOTERAPIA PERCHÏ PER ESEMPIO PUÛ NON ESSERE PIá
ESPRESSO %2 $ALTRONDE POICHÏ SOLO IL DELLE PAZIENTI %2
RISPONDE AL TAMOXIFENE LA PROBABILITË DI RISPOSTA AD UNA SUCCESSIVA
TERAPIA ORMONALE NELLE PAZIENTI NON RESPONSIVE AL TAMOXIFENE Ò
SIGNIlCATIVA )N REALTË SI POSSONO OSSERVARE RISPOSTE ANCHE IN A O
A LINEA TERAPEUTICA ANCHE SE LA PROBABILITË DI RISPOSTA SI RIDUCE DI
CIRCA IL AD OGNI SUCCESSIVA MANIPOLAZIONE ORMONALE !NCHE LA
DURATA DELLA RISPOSTA TENDE A DIMINUIRE COL TEMPO E INlNE IL TUMO
RE DIVENTA ORMONO INSENSIBILE 5SUALMENTE NON CÒ VANTAGGIO AD
USARE ASSOCIAZIONI DI ORMONI RISPETTO ALLUSO SEQUENZIALE DI SINGOLI
AGENTI 1UALE SIA LA SEQUENZA PIá EFlCACE NON Ò ANCORA STABILITO
MA UTILE NELLA PRATICA CLINICA PUÛ ESSERE QUELLA PRESENTATA NELLA
&IGURA 3E LA PAZIENTE Ò IN PREMENOPAUSA LA TERAPIA ELETTIVA
Ò LA SOPPRESSIONE DELLA FUNZIONE OVARICA PIá FREQUENTEMENTE ME
DICA OTTENUTA CON UN ANALOGO DELL,(2( TAMOXIFENE 3I PASSA
QUINDI ALLE OPZIONI DELLA POSTMENOPAUSA 3TUDI APPROPRIATI HANNO
DIMOSTRATO CHE GLI INIBITORI DELLAROMATASI SONO EFlCACI DOPO TAMO
XIFENE OFFRENDO UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO RISPETTO AL MEGESTROLO
ACETATO .ON Ò NOTO QUALE SIA LA MIGLIORE SEQUENZA SE ESISTE DEI
TRE INIBITORI DELLAROMATASI DI A GENERAZIONE !LCUNI RITENGONO CHE
LEXEMESTANE POTENDO ESSERE ATTIVO DOPO GLI INIBITORI NON STEROI
DEI POTREBBE ESSERE USATO COME TERAPIA DI A LINEA IN PAZIENTI IN
PROGRESSIONE DOPO TAMOXIFENE ED UN INIBITORE NON STEROIDEO
&IG !LGORITMO PER LENDOCRINOTERAPIA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA METASTATICO 4!- TAMO
XIFENE )! INIBITORI DELLAROMATASI %4 ENDOCRINOTERAPIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A DIMOSTRAZIONE CHE GLI INIBITORI DELLAROMATASI SONO EFlCACI IN
A LINEA ALMENO QUANTO IL TAMOXIFENE INDURRË VARI ONCOLOGI AD
USARLI COME PRIMA SCELTA )N QUESTO CASO LA SEQUENZA SUCCESSIVA
PUÛ ESSERE TAMOXIFENE ,A TERZA OPZIONE POTRË ESSERE COSTITUITA DAL
FULVESTRANT CHE HA DIMOSTRATO UNATTIVITË SIMILE A QUELLA DELLANA
STROZOLO IN PAZIENTI IN PROGRESSIONE DOPO TAMOXIFENE 4UTTAVIA
IN UNA ANALISI RETROSPETTIVA PAZIENTI IN PROGRESSIONE DOPO FULVE
STRANT HANNO RISPOSTO AD UNA SUCCESSIVA TERAPIA CON ANASTROZOLO
E LETROZOLO 0ERTANTO IL FULVESTRANT POTREBBE ANCHE ESSERE USATO
DOPO PROGRESSIONE AD UNA A LINEA CON TAMOXIFENE UTILIZZANDO
GLI INIBITORI DELLAROMATASI COME A LINEA CIOÒ TAMOXIFENE o
FULVESTRANT o INIBITORE DELLAROMATASI 3E INVECE SONO USATI
COME LINEA GLI INIBITORI DELLAROMATASI IL FULVESTRANT POTREBBE
ANCORA TROVARE POSTO COME A LINEA ANCHE SE ESISTONO POCHI DATI IN
SUPPORTO DELLA SEQUENZA INIBITORI DELLAROMATASI o FULVESTRANT ,O
STUDIO %&%#4 %VALUATION OF &ULVESTRANT VS %XEMESTANE #LINICAL
4RIAL DI RECENTE ATTIVATO CONFRONTA LEFlCACIA E LA TOLLERABILITË DEL
FULVESTRANT VS EXEMESTANE IN PAZIENTI IN POSTMENOPAUSA CON CANCRO
DELLA MAMMELLA METASTATICO %2 IN RICADUTA O PROGRESSIONE DOPO
PRECEDENTE TERAPIA CON INIBITORI DELLAROMATASI NON STEROIDEI
)L MEGESTROLO ACETATO HA ANCORA UN RUOLO MA COME A O A LINEA
,A DISPONIBILITË DI UN MAGGIOR NUMERO DI LINEE TERAPEUTICHE CON
AGENTI ORMONALI NON Ò DA ESCLUDERSI CHE POSSA PROLUNGARE LA DURATA
DELLA RISPOSTA E DELLA SOPRAVVIVENZA DELLE PAZIENTI
5LTERIORI PROSPETTIVE FUTURE SONO COSTITUITE DALLASSOCIAZIONE DI
AGENTI ORMONALI CON TRASTUZUMAB O GElTINIB
B #HEMIOTERAPIA )L CANCRO DELLA MAMMELLA Ò UNO DEI TUMORI SOLIDI PIá
SENSIBILI AGLI AGENTI CITOTOSSICI E LA CHEMIOTERAPIA PUÛ DETERMINARE
REGRESSIONI NOTEVOLI DELLE LESIONI NEOPLASTICHE IN TEMPI PIá BREVI IN
MEDIA
GIORNI RISPETTO A QUELLI DELLA ENDOCRINOTERAPIA 1UESTI
BENElCI TUTTAVIA SONO OTTENUTI AL COSTO DI UNA MAGGIORE TOSSICITË E NON
SONO DI LUNGA DURATA #ANDIDATE ALLA CHEMIOTERAPIA PERTANTO SONO IN
GENERE PAZIENTI CON TUMORI %2
O CON MALATTIA METASTATICA REFRATTARIA GLI
ORMONI O CON LOCALIZZAZIONI VISCERALI O CON TUMORI A RAPIDA CRESCITA
-ONOCHEMIOTERAPIA 3EBBENE MOLTI AGENTI SINGOLI 4ABELLA
ABBIANO DIMOSTRATO ATTIVITË IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO
LA MONOCHEMIOTERAPIA NON Ò TRADIZIONALMENTE USATA IN QUESTA NEO
PLASIA POICHÏ VARI STUDI ED UNA META
ANALISI HANNO EVIDENZIATO CHE
Ò MENO EFlCACE DELLA POLICHEMIOTERAPIA IN TERMINI DI PERCENTUALE
DI RISPOSTE 4UTTAVIA ESISTONO VARIE EVIDENZE CHE GLI AGENTI SINGOLI
USATI A DOSI APPROPRIATE POSSONO PRODURRE RISULTATI SIMILI A QUELLI
DELLA CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE CON MINORE TOSSICITË SOPRAV
VIVENZA NON DISSIMILE MIGLIORE QUALITË DI VITA E MAGGIORE POSSIBI
LITË DI DISTRIBUIRE APPROPRIATAMENTE NEL TEMPO I FARMACI DISPONIBILI
%SEMPI DI MONOCHEMIOTERAPIA CON EFlCACIA EQUIVALENTE A QUELLA
DELLA POLICHEMIOTERAPIA SONO COSTITUITI DALLUSO DI DOXORUBICINA
EPIRUBICINA E DOCETAXEL 1UESTULTIMO APPARTENENTE INSIEME AL
PACLITAXEL ALLA CLASSE DEI TAXANI Ò UNO DEI FARMACI PIá ATTIVI NELLA
MALATTIA METASTATICA ED INOLTRE SEMBRA POSSEDERE SOLO PARZIALE
78025,'(//$0$00(//$
4ABELLA !GENTI CITOTOSSICI COMUNEMENTE USATI NELLA TERAPIA DEL CARCINOMA MAMMARIO
&ARMACO 2ISPOSTE &ARMACO 2ISPOSTE
MEDIA RANGE
#ICLOFOSFAMIDE #APECITABINA
$OXORUBICINA $OCETAXEL
$OXORUBICINA LIPOSOMIALE 0ACLITAXEL
%PIRUBICINA 6INORELBINA
&LUOROURACILE /XALIPLATINO
-ETHOTREXATE
-ITOXANTRONE
-ITOMICINA #
CROSS
RESISTENZA NEI CONFRONTI DEL PACLITAXEL ) TAXANI HANNO TROVATO
APPLICAZIONE ANCHE IN SOMMINISTRAZIONI SETTIMANALI CHE APPAIONO
ESSERE MEGLIO TOLLERATE ANCHE SE COMPORTANO UN CERTO MAGGIOR
DISAGIO PER LA PAZIENTE CHE DEVE RECERSI PIá VOLTE IN OSPEDALE 4RA I
FARMACI RELATIVAMENTE NUOVI UN ALCALOIDE SINTETICO DELLA 6INCA LA
VINORELBINA HA DIMOSTRATO UNA SIGNIlCATIVA ATTIVITË COME AGENTE
SINGOLO RENDENDO ORMAI DESUETO LUSO DI ALTRI ALCALOIDI DELLA STESSA
FAMIGLIA 0Iá RECENTEMENTE SI Ò RESA DISPONIBILE UNA mUOROPIRI
MIDINA ORALE LA CAPECITABINA IN GRADO DI DETERMINARE RISPOSTE
SIMILI A QUELLE OTTENUTE CON LA MENO PRATICA SOMMINISTRAZIONE
DEL
mUOROURACILE PER INFUSIONE CONTINUA ,A CAPECITABINA HA
PRODOTTO IL DI RISPOSTE IN PAZIENTI PESANTEMENTE PRETRATTATE E
IL DI REMISSIONI IN PAZIENTI IN PROGRESSIONE CON ANTRACICLINE
E TAXANI ,A GEMCITABINA Ò UN ALTRO FARMACO ATTIVO CHE PER IL
SUO PECULIARE MECCANISMO DAZIONE E PER IL PROlLO TOSSICOLOGICO
FAVOREVOLE HA OFFERTO LOPPORUTNITË DI EFFETTUARE COMBINAZIONI
CON VARI ALTRI FARMACI TRA I QUALI SOPRATTUTTO I TAXANI
.EGLI ULTIMI TEMPI UNA PARTICOLARE ATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA ALLA
DOXORUBICINA LIPOSOMIALE CHE HA EFlCACIA SIMILE A QUELLA DELLA
DOXORUBICINA CONVENZIONALE MA PRESENTA UNA TOSSICITË MINORE
IN PARTICOLARE MINORE CARDIOTOSSICITË ED UNA RIDOTTA INCIDENZA DI
NAUSEA VOMITO ED ALOPECIA
#ARBOPLATINO E CISPLATINO SONO RIPORTATI ATTIVI IN A LINEA TE
RAPEUTICA MA NON NELLE LINEE SUCCESSIVE 2ECENTEMENTE ALCUNI
STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE ANCHE LOXALIPLATINO HA ATTIVITË NEL
CANCRO DELLA MAMMELLA CON UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE INTORNO
AL $A UN PUNTO DI VISTA CONCETTUALE LOXALIPLATINO POTREBBE
AVERE RISPETTO AGLI ALTRI DERIVATI DEL PLATINO IL VANTAGGIO DI POTER
AGIRE PIá EFlCACEMENTE NELLE PAZIENTI PRETRATTATE CON ANTRACICLINE
POICHÏ IN QUESTE Ò SPESSO RISCONTRABILE UN DElCIT DEI PROCESSI DI
RIPARAZIONE DEL $.! MISMATCH REPAIR ,OXALIPLATINO INFATTI A
DIFFERENZA DEL CARBOPLATINO E DEL CISPLATINO Ò ATTIVO NELLE CELLULE
PORTATRICI DI QUESTA ALTERAZIONE
0OLICHEMIOTERAPIA 3ONO DISPONIBILI VARIE ASSOCIAZIONI CHE
MIOTERAPICHE PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
METASTATICO ,E COMBINAZIONI TIPO #-& O #-&
SIMILI PRODUCONO
RISPOSTE OGGETTIVE NEL
DEI CASI MENTRE PIá EFlCACI SONO
QUELLE CONTENENTI UNANTRACICLINA &!# &%# !# %# CON
PERCENTUALI DI RISPOSTE DEL
,A PERCENTUALE DI RISPOSTE
COMPLETE Ò INTORNO AL
E LA DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA
DI
MESI ,A POTENZIALE CARDIOTOSSICITË DELLE ANTRACICLINE PUÛ
ESSERE RIDOTTA RICORRENDO ALLUSO DELLEPIRUBICINA O ASSOCIANDO
IL DEXRAZOXANE O UTILIZZANDO LE ANTRACICLINE LIPOSOMIALI 0Iá RE
CENTEMENTE SONO STATE ASSOCIATE ALLE ANTRACICLINE IN PRIMA LINEA
I TAXANI !4 %4 E LA VINORELBINA !6 %6 2ISPOSTE OGGETTIVE
SONO RIPORTATE IN UNA PIá ELEVATA PERCENTUALE DI PAZIENTI lN OLTRE
IL CON
DI RISPOSTE COMPLETE ) TAXANI SI SONO RIVELATI
DI GRANDE UTILITË ANCHE NELLE PAZIENTI CON TUMORI ANTRACICLINO
RE
SISTENTI 0RIMA DELLA LORO DISPONIBILITË LE PERCENTUALI DI RISPOSTA
IN QUESTE PAZIENTI ERANO CON UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE
MESI !TTUALMENTE CON LUSO DEI TAXANI SONO ABITUALI PERCENTUALI
DI RISPOSTE INTORNO AL CON UNA SOPRAVVIVENZA DI
MESI
)N PARTICOLARE DOCETAXEL HA MOSTRATO IN UNO STUDIO COMPARATIVO
VERSO LA COMBINAZIONE MITOMICINA # VINBLASTINA UN PROLUNGA
MENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DA A MESI !NCHE LA VINORELBINA
IN ASSOCIAZIONE ALLA MITOMICINA # APPARE EFlCACE NELLE PAZIENTI
ANTRACICLINO
RESISTENTI
0Iá RECENTEMENTE Ò STATA RIPORTATA LEFlCACIA DI NUOVE ASSOCIAZIONI
CONTENENTI TAXANI QUALI QUELLE CON CAPECITABINA O CON GEMCITA
BINA ,A COMBINAZIONE DI PACLITAXEL E GEMCITABINA RAPPRESENTA
ATTUALMENTE UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA NEL TRATTAMENTO DI A
LINEA DEL CANCRO DELLA MAMMELLA AVANZATO MA Ò ANCHE NOTEVOL
MENTE EFlCACE SOPRATTUTTO SE USATA IN SCHEDULA BISETTIMANALE
NELLE PAZIENTI PESANTEMENTE PRETRATTATE ANCHE CON PRECEDENTE
ESPOSIZIONE AD DOCETAXEL ,A COMBINAZIONE DI DOCETAXEL E GEMCI
TABINA SI Ò RIVELATA EFlCACE SIA IN PAZIENTI NON PRETRATTATE CHE IN
PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATE 'ENERALMENTE LE ASSOCIAZIONI
DI GEMCITABINA E TAXANI APPAIONO SICURE E BEN TOLLERATE
.ONOSTANTE SIANO STATI EFFETTUATI NUMEROSI STUDI NEL CORSO DI VARI
ANNI NON ESISTONO EVIDENZE CHE GIUSTIlCHINO LUSO NELLA PRATICA
CLINICA ABITUALE DI CHEMIOTERAPIE AD ALTE DOSI CON SUPPORTO EMO
POIETICO
$URATA OTTIMALE DELLA CHEMIOTERAPIA $OPO UNA INIZIALE RISPOSTA
ALLA CHEMIOTERAPIA LA MAGGIOR PARTE DELLE PAZIENTI VA INCONTRO AD
UN PERIODO DI STAZIONARIETË DELLA MALATTIA MENTRE CIRCA IL DI
ESSE BENElCERË DI UNA RISPOSTA COMPLETA .ON CI SONO EVIDENZE
CERTE CHE PROSEGUIRE LA CHEMIOTERAPIA DOPO LOTTENIMENTO DELLA
RISPOSTA RISULTI IN UN ULTERIORE BENElCIO PER LA PAZIENTE #ONTINUARE
LA CHEMIOTERAPIA PER ALTRI DUE CICLI DOPO LA DOCUMENTAZIONE DELLA
RISPOSTA COMPLETA SEMBRA UNA SCELTA RAGIONEVOLE 3E INVECE LA
RISPOSTA PARZIALE PERSISTE O LA MALATTIA Ò STAZIONARIA NON SEMBRA
APPROPRIATO CONTINUARE IL TRATTAMENTO OLTRE
CICLI ESSENDO
MOLTO PROBABILE LINSORGENZA DI FARMACO
RESISTENZA $OPO LA
SOSPENSIONE LA CHEMIOTERAPIA VIENE RIPRESA AL MOMENTO DELLA
78025,'(//$0$00(//$
PROGRESSIONE DELLA MALATTIA 3E QUESTA SI VERIlCA DOPO
MESI
DALLOTTENIMENTO DI UNA RISPOSTA COMPLETA PUÛ ESSERE RIPRESA LA
STESSA CHEMIOTERAPIA )N CASO CONTRARIO O ALLA RIPRESA EVOLUTIVA
DELLA NEOPLASIA DOPO RISPOSTA PARZIALE O STAZIONARIETË LA SCELTA
TERAPEUTICA Ò RAPPRESENTATA DA UN REGIME NON CROSS
RESISTENTE )
TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI DI SECONDA E TERZA LINEA POSSONO ANCORA
ESSERE EFlCACI MA COME SI VERIlCA CON LENDOCRINOTERAPIA LA PRO
BABILITË DI RISPOSTA SI RIDUCE DI CIRCA IL PER OGNI TRATTAMENTO
SUCCESSIVO !LLORCHÏ LE COMBINAZIONI ATTIVE SONO STATE TUTTE USATE
SI PUÛ RICORRERE A FARMACI NUOVI O PUÛ ANCORA ESSERE UTILE REIM
PIEGARE I FARMACI INIZIALI IN ASSOCIAZIONI O SCHEDULE DIVERSE
C 4RASTUZUMAB )N UNO STUDIO INIZIALE SU PAZIENTI PESANTEMENTE
PRETRATTATE IL TRASTUZUMAB HA PRODOTTO RISPOSTE OGGETTIVE NEL
DELLE PAZIENTI CON UNA DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA DI MESI 5N
SUCCESSIVO STUDIO RANDOMIZZATO HA VALUTATO IN PRIMA LINEA TERAPEUTICA
LA CHEMIOTERAPIA DA SOLA O IN COMBINAZIONE CON TRASTUZUMAB .ELLE
PAZIENTI TRATTATE CON ANTRACICLINE IN ADIUVANTE LA TERAPIA Ò CONSISTITA IN
PACLITAXEL MGM OGNI SETTIMANE PER ALMENO CICLI NELLE ALTRE
PAZIENTI IN !# PER SEI CICLI ,E PERCENTUALI DI RISPOSTA PIá ELEVATE ED IL
VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA NELLE PAZIENTI TRATTATE CON CHEMIOTERAPIA
TRASTUZUMAB SUGGERISCONO CHE IL MIGLIOR USO DELLANTICORPO Ò IN ASSO
CIAZIONE PIUTTOSTO CHE COME AGENTE SINGOLO $A SOLO IL TRASTUZUMAB
PRODUCE COMPLESSIVAMENTE RISPOSTE OGGETTIVE NEL
DEI CASI
SENZA DIFFERENZA TRA PAZIENTI PRETRATTATE E NON PRE
TRATTATE
,IMITAZIONI ALLUSO DEL TRASTUZUMAB POSSONO ESSERE COSTITUITE DAL FATTO
CHE SOLO IL
DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO
IPERESPRIME (%2 E DALLA DOCUMENTATA CARDIOTOSSICITË CHE SI MANIFESTA
SOPRATTUTTO IN ASSOCIAZIONE A REGIMI CONTENENTI UNANTRACICLINA /LTRE
CHE CON IL PACLITAXEL IL TRASTUZUMAB Ò RISULTATO EFlCACE ANCHE IN AS
SOCIAZIONE AL DOCETAXEL ED ALLA VINORELBINA .ON SONO DISPONIBILI DATI
SULLASSOCIAZIONE DELLANTICORPO MONOCLONALE CON AGENTI ORMONALI MA
MOLTI STUDI AL RIGUARDO SONO IN CORSO CONSIDERATO CHE ESISTONO NUMEROSI
DATI SPERIMENTALI EVIDENZIANTI CHE ESISTONO INTERAZIONI MOLECOLARI CHE
POSSONO TRADURSI IN UN BENElCIO TERAPEUTICO ALLORCHÏ AGENTI ORMO
NALI E TRASTUZUMAB SONO APPROPRIATAMENTE COMBINATI )L TRASTUZUMAB
DOVREBBE ESSERE OFFERTO SIA COME AGENTE SINGOLO CHE IN ASSOCIAZIONE
SOPRATTUTTO A TAXANI O VINORELBINA ALLE PAZIENTI IL CUI TUMORE IPERE
SPRIME (%2 %VIDENZE TENDONO AD ACCUMULARSI ANCHE SULLUTILITË
DI CONTINUARE IL TRATTAMENTO NELLE PAZIENTI ANDATE IN PROGRESSIONE DI
MALATTIA ASSOCIANDO ALLANTICORPO UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO
DIVERSO
D $IFOSFONATI )N PAZIENTI CON CANCRO DELLA MAMMELLA METASTASI OSSEE
POSSONO COMPARIRE NEL
DEI CASI IN GENERE DI NATURA OSTEOLITICA
,USO IN POSTMENOPAUSA DEGLI INIBITORI DELLAROMATASI PUÛ ACCELERARE
LA PERDITA DELLA DENSITË MINERALE OSSEA )N UNO STUDIO RANDOMIZZATO
LACIDO ZOLENDRONICO MG OGNI
SETT PER ANNI IN ASSOCIAZIONE
ALLA TERAPIA ANTITUMORALE STANDARD HA DIMOSTRATO DI ESSERE PIá EFlCACE
DEL PAMIDRONATO NEL RIDURRE IL RISCHIO DI EVENTI SCHELETRICI CIOÒ FRATTURE
PATOLOGICHE COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SPINALE RADIOTERAPIA O CHIRURGIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PER LESIONI OSSEE IPERCALCEMIA .ELLE PAZIENTI TRATTATE CON TERAPIA EN
DOCRINA INOLTRE LACIDO ZOLEDRONICO HA PROLUNGATO SIGNIlCATIVAMENTE IL
TEMPO AL PRIMO EVENTO SCHELETRICO ,E LINEE GUIDA !3#/ RACCO
MANDANO LUSO DELLACIDO ZOLEDRONICO O DEL PAMIDRONATO NELLE PAZIENTI
IN CUI LALTERAZIONE OSSEA SIA STATA EVIDENZIATA CON ESAME RADIOGRAlCO
4# O 2- MA NON QUANDO LEVIDENZA Ò SOLO SCINTIGRAlA
E )NDIVIDUALIZZAZIONE DELLA TERAPIA SISTEMICA #ON LA DISPONIBILITË
DI NUOVI FARMACI E DI NUOVE ASSOCIAZIONI EFlCACI LA SELEZIONE DELLA
TERAPIA OTTIMALE NEL CARCINOMA METASTATICO Ò DIVENTATA PIá COMPLESSA
AUMENTANDO LA RESPONSABILITË DEL MEDICO NEL PROCESSO DI INDIVIDUA
LIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO -OLTE PAZIENTI AL MOMENTO DELLA RICADUTA
DELLA MALATTIA HANNO PRECEDENTEMENTE EFFETTUATO UNA CHEMIOTERAPIA
ADIUVANTE LA QUALE FREQUENTEMENTE COMPRENDE UNANTRACICLINA 'E
NERALMENTE SE Ò TRASCORSO ALMENO UN ANNO TRA IL COMPLETAMENTO DELLA
TERAPIA ADIUVANTE E LA DOCUMENTAZIONE DELLA RICADUTA SI RITIENE CHE
POSSA ESSERE RIUTILIZZATO CON SUCCESSO LO STESSO REGIME TERAPEUTICO USATO
AL MOMENTO DEL TRATTAMENTO INIZIALE .EL CASO SIA STATO USATO IL #-&
NON SEMBRA ESISTANO PROBLEMI ALLA SUA RIUTILIZZAZIONE .EGLI ALTRI CASI
ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA CARDIOTOSSICITË CUMULATIVA DELLE ANTRACICLINE
CHE PUÛ COSTITUIRE UNA REMORA ALLA RIUTILIZZAZIONE DI QUESTI FARMACI
)N QUESTE CIRCOSTANZE Ò APPROPRIATO PRENDERE IN CONSIDERAZIONE LUSO
DELLE ANTRACICLINE LIPOSOMIALI O DI AGENTI CARDIOPROTETTORI COME IL
DEXRAZOXANE OPPURE CAMBIARE FARMACI UTILIZZANDO I TAXANI 6ARI ALTRI
AGENTI POSSONO ESSERE ASSOCIATI A QUESTI QUALI GEMCITABINA VINORELBI
NA CAPECITABINA E LA SCELTA DELLAGENTE SINGOLO O DELLA COMBINAZIONE
PIá APPROPRIATI DIPENDE DALLE PARTICOLARI CONDIZIONI CLINICHE E DALLA
VOLONTË DELLA PAZIENTE ALLA QUALE VA SEMPRE CHIARAMENTE SPIEGATO IL
RAPPORTO RISCHIO BENElCIO CORRELATO AD OGNI FORMA DI TRATTAMENTO ,A
DETERMINAZIONE DI MARCATORI MOLECOLARI PUÛ ESSERE UTILE PER SELEZIONARE
IN MANIERA ANCORA PIá APPROPRIATA IL TRATTAMENTO NELLA SINGOLA PAZIENTE
! PARTE I RECETTORI ORMONALI LESPRESSIONE DI (%2 HA UN RUOLO IM
PORTANTE NELLA INDIVIDUALIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO 6EROSIMILMENTE
LA RICERCA NEL CAMPO DELLA GENOMICA E DELLA PROTEOMICA FORNIRË NUOVI
MODELLI UTILI PER SELEZIONARE IN MANIERA SEMPRE PIá ACCURATA LA TERAPIA
OTTIMALE NELLA SINGOLA PAZIENTE
4ERAPIA MOLECOLARE )L CANCRO DELLA MAMMELLA RAPPRESENTA IL PRIMO
TUMORE IN CUI SIA STATA EFFETTUATA UNA TERAPIA MOLECOLARE ANTE LITTERAM
CONSIDERATO CHE I RECETTORI ORMONALI ORMAI DA MOLTI ANNI RAPPRESENTANO IL
BERSAGLIO DI NUMEROSI AGENTI RIVELATISI DI BENElCIO CLINICO µ STATO ANCHE
IL PRIMO TUMORE IN CUI SI SIA POTUTO DIMOSTRARE SECONDO CRITERI MODERNI
LA VALIDITË DELLINIBIZIONE DI DETERMINATE MOLECOLE ESPRESSE DALLA CELLULA
NEOPLASTICA NEL CASO SPECIlCO DI (%2 0URTROPPO CON LECCEZIONE DEL
TRASTUZUMAB I RISULTATI DELLA TERAPIA MOLECOLARE NEL CARCINOMA MAMMARIO
SONO STATI lNORA DELUDENTI 0OICHÏ NELLE CELLULE DI TUMORI DELLA MAMMELLA
SONO ESPRESSI IN ELEVATA PERCENTUALE I RECETTORI DI VARI FATTORI DI CRESCITA
4ABELLA NUMEROSI STUDI HANNO COME BERSAGLIO TERAPEUTICO QUESTE
MOLECOLE #ON GElTINIB SONO STATE lNORA RIPORTATE RISPOSTE PARZIALI IN CIRCA
IL DI PAZIENTI PRETRATTATE E RESISTENTI AL TAMOXIFENE #ON ERLOTINIB LE
RISPOSTE IN PAZIENTI REFRATTARIE ALLA CHEMIOTERAPIA SONO STATE OCCASIONALI
78025,'(//$0$00(//$
4ABELLA %SPRESSIONE DI RECETTORI DI FATTORI DI CRESCITA NEL CARCINOMA MAMMARIO
2ECETTORE %SPRESSIONE
%'&2
%'&2 V)))
(%2
(%2
(%2
+)4
0$'&2
)'&
)2 n
!LTRI RISULTATI ATTUALMENTE DISPONIBILI RIGUARDANO LUSO DI TIPIFARNIB INI
BITORE DELLA FARNESILTRANSFERASI RIPORTATO ATTIVO IN CIRCA IL DEI CASI 3E
LATTIVITË DI QUESTI FARMACI VENISSE VALUTATA SECONDO I CRITERI TRADIZIONALI
DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI INATTIVI ED INTERROMPERNE LO SVILUPPO ULTERIO
RE )N REALTË SEMBRA OPPORTUNO FARE UNA VALUTAZIONE DIVERSA POICHÏ MOLTE
MOLECOLE CHE SI CERCA DI INIBIRE HANNO LA CARATTERISTICA DI COLLOQUIARE TRA
DI LORO SOPPERENDO A FUNZIONI INATTIVATE E VANIlCANDO PERTANTO LEFFETTO
DEL FARMACO INDIRIZZATO CONTRO UNA DI ESSE ,A MIGLIORE CONOSCENZA DELLE
INTER RELAZIONI TRA QUESTE MOLECOLE POTRË CONSENTIRE DI USARE PIá APPROPRIA
TAMENTE PICCOLE MOLECOLE INIBITRICI ASSOCIANDOLE ANCHE AD AGENTI CHEMIO
TERAPICI ED ORMONALI !NCHE SE UNO STUDIO EFFETTUATO CON LASSOCIAZIONE
DI DOCETAXEL E BEVACIZUMAB HA DATO RISULTATI NEGATIVI GLI STUDI IN CORSO
CON FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI TRADIZIONALI
SONO MOLTO NUMEROSI E DI CERTO CONTRIBUIRANNO A FORNIRE INFORMAZIONI
UTILI PER DISEGNARE PROTOCOLLI DI TRATTAMENTO SEMPRE PIá SPECIlCI )N FASE
ATTIVA DI SPERIMENTAZIONE SONO ANCHE PICCOLE MOLECOLE CHE INIBISCONO PIá
PROTEINCHINASI RECETTORIALI )L LAPATINIB '7 PER ESEMPIO INIBI
SCE %'&2 ED (%2 HA DIMOSTRATO ATTIVITË NELLE PAZIENTI IN PROGRESSIONE
CON TERAPIA CON TRASTUZUMAB ED Ò OGGETTO DI STUDIO NEL CARCINOMA DELLA
MAMMELLA METASTATICO SIA COME AGENTE SINGOLO SIA IN ASSOCIAZIONE AD
ENDOCRINOTERAPIA LETROZOLO O CHEMIOTERAPIA PACLITAXEL CAPECITABINA
$ 0ROBLEMI TERAPEUTICI PARTICOLARI
0RECURSORI DEL CARCINOMA ,O SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA AVVIENE ATTRAVER
SO UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE E A SOMIGLIANZA DI ALTRI TUMORI SOLIDI IL
CARCINOMA INVASIVO DELLA MAMMELLA Ò PRECEDUTO DA UNA FASE PREINVASIVA
,E LESIONI PROLIFERATIVE CHE POSSONO PRECEDERE LINSORGENZA DI UN CARCINO
MA INVASIVO GENERALMENTE ORIGINANO NELLUNITË TERMINALE DOTTO LOBULARE
TERMINAL DUCT LOBULAR UNIT 4$,5
0ER NEOPLASIA LOBULARE SI INTENDONO TUTTE LE PROLIFERAZIONI EPITELIALI
ATIPICHE COSTITUITE DA PICCOLE CELLULE LASSAMENTE COESE 1UESTO TERMINE
Ò USATO PER COMPRENDERE LIPERPLASIA LOBULARE ATIPICA ATYPICAL LOBULAR
HYPERPLASIA !,( E IL CARCINOMA LOBULARE IN SITU LOBULAR CARCINOMA IN
SITU ,#)3 UNA VOLTA CONSIDERATI ENTITË PROGNOSTICAMENTE DISTINTE 0ER
MEGLIO EVIDENZIARE LA NATURA NON INVASIVA DELLA LESIONE Ò STATO PROPOSTO
IL TERMINE DI NEOPLASIA LOBULARE INTRAEPITELIALE LOBULAR INTRAHEPITELIAL
NEOPLASIA ,).
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,E LESIONI PROLIFERATIVE INTRADUTTALI ORIGINANO PREVALENTEMENTE DALLA 4$,5
ED IN MINOR PERCENTUALE DAI DOTTI PIá GRANDI E DAI DOTTI LATTIFERI 4RADIZIONAL
MENTE QUESTE LESIONI SONO STATE SUDDIVISE IN TRE CATEGORIE IPERPLASIA DUTTALE
USUALE USUAL DUCTAL HYPERPLASIA 5$( IPERPLASIA DUTTALE ATIPICA ATYPICAL
DUCTAL HYPERPLASIA !$( E CARCINOMA DUTTALE IN SITU DUCTAL CARCINOMA
IN SITU $#)3 1UESTULTIMO TUTTAVIA Ò UNENTITË MOLTO ETEROGENEA E NON
SEMPRE Ò BEN DIFFERENZIABILE DA !$( )NOLTRE CON LUSO CRESCENTE DELLO
SCREENING MAMMOGRAlCO SI OSSERVANO LESIONI CON ATIPIE CITOLOGICHE CHE
NON CONSENTONO DI INQUADRARLE IN ALCUNA DELLE CATEGORIE NOTE
,E LESIONI PROLIFERATIVE INTRADUTTALI SONO ASSOCIATE A LIVELLI DIVERSI DI RISCHIO
DI SVILUPPARE UN CARCINOMA 5$( VOLTE !$(
VOLTE $#)3
VOLTE )NOLTRE STUDI DI GENETICA MOLECOLARE FANNO RITENERE PIUTTO
STO SEMPLICISTICA LA NOZIONE DA LUNGO TEMPO NOTA DI UNA PROGRESSIONE
LINEARE SECONDO LA SEQUENZA EPITELIO NORMALE o IPERPLASIA o IPERPLASIA
ATIPICA o CARCINOMA IN SITU o CARCINOMA INVASIVO 0IUTTOSTO SI TRATTA DI
INTER
RELAZIONI COMPLESSE TRA LESIONI PROLIFERATIVE INTRADUTTALI E CARCINOMA
INVASIVO CHE POSSONO COSÖ RIASSUMERSI A 5$( HA POCHE SOMIGLIANZE CON
!$( $#)3 E CARCINOMA INVASIVO E NON VA CONSIDERATA COME FATTORE DI
RISCHIO B !$( HA MOLTE SOMIGLIANZE CON $#)3 A BASSO GRADO C $#)3
A BASSO GRADO E $#)3 AD ALTO GRADO SONO DUE ALTERAZIONI GENETICAMENTE
DISTINTE CHE DANNO ORIGINE A DUE FORME DISTINTE DI CARCINOMA INVASIVO D
ALCUNE LESIONI CON ATIPICA EPITELIALE PIATTA SONO NEOPLASTICHE
)N BASE ALLE CONSIDERAZIONI SOPRA RIPORTATE Ò STATO PROPOSTO DALLA 7(/
DI SOSTITUIRE LA TERMINOLOGIA TRADIZIONALE CON IL TERMINE NEOPLASIA DUTTALE
INTRAEPITELIALE DUCTAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA $). IN MODO DA RISERVARE
IL TERMINE CARCINOMA SOLO AI TUMORI INVASIVI 4ABELLA !LLORCHÏ SI
USA LA TERMINOLOGIA $). Ò OPPORTUNO RIPORTARE ANCHE LA TERMINOLOGIA
TRADIZIONALE LE DECISIONI CLINICHE E LA CODIlCA DELLA LESIONE 0ER QUANTO
RIGUARDA IL $#)3 LA PROGRESSIONE ALLINTERNO DEL SISTEMA DUTTALE AVVIENE
DALLORIGINE IN UNA 4$,5 VERSO IL CAPEZZOLO E NELLE DIRAMAZIONI DI UN
DETERMINATO TRATTO DEL SISTEMA DUTTALE ,E RARE LESIONI CHE SI SVILUPPANO
NEI DOTTI LATTIFERI POSSONO PROGREDIRE VERSO IL CAPEZZOLO DANDO ORIGINE
ALLA MALATTIA DI 0AGET O NELLE DIRAMAZIONI ADIACENTI DEL SISTEMA DUTTALE
A )PERPLASIA DUTTALE USUALE 5$( µ UNA LESIONE PROLIFERATIVA DUTTALE
BENIGNA DENOMINATA ANCHE IPERPLASIA INTRADUTTALE EPITELIOSI IPERPLASIA
INTRADUTTALE ORDINARIA
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DELLE LESIONI PROLIFERATIVE INTRADUTTALI
4ERMINOLOGIA TRADIZIONALE 4ERMINOLOGIA $).
)PERPLASIA DUTTALE USUALE 5$(
!TIPIA EPITELIALE PIATTA )PERPLASIA DUTTALE USUALE 5$(
)PERPLASIA DUTTALE ATIPICA !$( .EOPLASIA DUTTALE INTRAEPITELIALE GRADO ! $). !
#ARCINOMA DUTTALE IN SITU BASSO GRADO .EOPLASIA DUTTALE INTRAEPITELIALE GRADO " $). "
$#)3 GRADO .EOPLASIA DUTTALE INTRAEPITELIALE GRADO # $). #
#ARCINOMA DUTTALE IN SITU GRADO INTERMEDIO .EOPLASIA DUTTALE INTRAEPITELIALE GRADO $).
$#)3 GRADO .EOPLASIA DUTTALE INTRAEPITELIALE GRADO $).
#ARCINOMA DUTTALE IN SITU ALTO GRADO
$#)3 GRADO
78025,'(//$0$00(//$
B !TIPICA EPITELIALE PIATTA µ UNA ALTERAZIONE INTRADUTTALE NEOPLASTICA
DENOMINATA ANCHE CLINGING CARCINOMA TIPO MONOMORFO 0UÛ EVOLVERE
VERSO UN CARCINOMA INVASIVO MA NON SI SA CON QUALE FREQUENZA
C )PERPLASIA DUTTALE ATIPICA !$( µ UNA LESIONE NEOPLASTICA INTRA
DUTTALE ALLA QUALE Ò ASSEGNATO UN RISCHIO RELATIVO DI
DI PROGREDIRE
VERSO UN CARCINOMA INVASIVO
D #ARCINOMA DUTTALE IN SITU $#)3 $ETTO ANCHE CARCINOMA INTRADUTTALE
Ò CARATTERIZZATO DALLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE EPITELIALI ALLINTERNO DEI
DOTTI E DEI LOBULI SENZA EVIDENZA DI INVASIONE ATTRAVERSO LA MEMBRANA
BASALE NELLO STROMA CIRCOSTANTE )L CARCINOMA IN SITU DELLA MAMMELLA
VIENE DIAGNOSTICATO CON FREQUENZA CRESCENTE IN RAPPORTO AL DIFFONDERSI
DELLUSO DELLA MAMMOGRAlA COME SCREENING &IG .EGLI 53!
IL $#)3 RAPPRESENTA CIRCA IL DI TUTTI I NUOVI CASI DI CARCINOMA DELLA
MAMMELLA )N PASSATO QUASI SEMPRE SI PRESENTAVA COME UNA MASSA
PALPABILE /GGI IN DEI CASI Ò EVIDENZIATO DA UNALTERAZIONE
MAMMOGRAlCA NON PALPABILE CONTENENTE AGGREGATI DI MICROCALCIlCA
ZIONI #LINICAMENTE LA MALATTIA PUÛ PRESENTARSI ANCHE CON SECREZIONE
PATOLOGICA DAL CAPEZZOLO O SOTTO FORMA DI MALATTIA DI 0AGET DEL CAPEZ
ZOLO ,AGOASPIRATO NON Ò LA MIGLIORE PROCEDURA DIAGNOSTICA POICHÏ NON
DË INFORMAZIONI SULLA PRESENZA O ASSENZA DI INVASIONE E SULLISTOTIPO
5NA PROCEDURA BIOPTICA INIZIALE APPROPRIATA Ò LAGO
BIOPSIA CORE NEE
DLE BIOPSY TENENDO PRESENTE CHE ALLORCHÒ LA DIAGNOSI PRECHIRURGICA
Ò FATTA CON QUESTA MODALITË UN CARCINOMA INVASIVO SARË RISCONTRATO IN
CIRCA IL DEI CASI AL MOMENTO DELLINTERVENTO CHIRURGICO
-ETASTASI LINFONODALI ASCELLARI SI OSSERVANO IN DELLE PAZIENTE IN
CUI UN PRELIEVO CHIRURGICO Ò STATO INTERPRETATO CONTENERE SOLO $#)3 E
SONO DOVUTE ALLA PRESENZA DI UN CARCINOMA INVASIVO NON RICONOSCIUTO
&IG 4ASSI DI INCIDENZA STANDARDIZZATI DI CARCINOMA MAMMARIO INVASIVO CARCINOMA DUTTALE IN SITU
E CARCINOMA LOBULARE IN SITU NELLA #ONTEA DI ,OS !NGELES #ALIFORNIA DAL AL -ODIlCATA DA 3IL
VERSTEIN - $UCTAL #ARCINOMA IN 3ITU OF THE "REAST 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!LLORCHÏ DOPO AVER ESAMINATO LINTERA LESIONE ASPORTATA SI RISCONTRA
UNA NEOPLASIA INVASIVA ALCUNI RITENGONO CHE PUÛ ESSERE EFFETTUATA LA
BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA ,.3 ANCHE SE Ò PRESENTE LA CAVITË
DEL PRECEDENTE INTERVENTO 'ENERALMENTE SI PROCEDE ALLA DISSEZIONE
ASCELLARE )N PRESENZA DI $#)3 ESTESO CHE RICHIEDE IL RICORSO ALLA
MASTECTOMIA LA BIOPSIA DEL ,.3 DOVREBBE ESSERE CONSIDERATA ANCHE
QUANDO LINVASIONE NON Ò STATA DOCUMENTATA POICHÏ LA PROCEDURA NON
PUÛ ESSERE ESEGUITA DOPO LA MASTECTOMIA 3E NON PUÛ ESSERE EFFETTUA
TA LA BIOPSIA DEL ,.3 BISOGNEREBBE PRENDERE IN CONSIDERAZIONE LA
DISSEZIONE DEI LINFONODI DEL ) LIVELLO AL MOMENTO NELLA MASTECTOMIA
SOPRATTUTTO SE SI PROCEDE ALLA RICOSTRUZIONE IMMEDIATA PER EVITARE
UN EVENTUALE SECONDO INTERVENTO QUALORA SI EVIDENZIASSERO SEGNI DI
INVASIONE !LCUNI RITENGONO APPROPRIATO ESEGUIRE LA BIOPSIA DEL ,.3 IN
TUTTI I CASI DI $#)3 4UTTAVIA CONSIDERATO CHE IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO
DELLE CELLULE NEOPLASTICHE EVIDENZIATE CON METODO IMMUNOISTOCHIMICA
NEL ,.3 NON Ò ANCORA CHIARO E CHE LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE
DEL NELLE PAZIENTI CON $#)3 TRATTATO CHIRURGICAMENTE NON Ò
COMPATIBILE CON UNA SIGNIlCATIVA INCIDENZA DI METASTASI ASCELLARI
SEMBRA PIá APPROPRIATO LAPPROCCIO SELETTIVO SOPRA RIPORTATO
$A UN PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO SI RICONOSCE A $#)3 A BASSO GRADO
COSTITUITO DA PICCOLE CELLULE MONOMORFE CON ASPETTO MICROPAPILLARE
CRIBRIFORME O SOLIDO B $#)3 A GRADO INTERMEDIO COSTITUITO DA CEL
LULE SIMILE A QUELLE DEL $#)3 A BASSO GRADO MA CON DOTTI CONTENENTI
NECROSI INTRALUMINALE C $#)3 AD ALTO GRADO Ò IN GENERE MM ED
Ò FORMATO DA CELLULE PROLIFERANTI MOLTO ATIPICHE CON ASPETTO MICROPA
PILLARE CRIBRIFORME O SOLIDO #ARATTERISTICA Ò LA NECROSI COMEDONICA
CON ABBONDANTI DETRITI NECROTICI NEL LUME DEI DOTTI D VARIANTI INUSUALI
FORMATE DA CELLULE FUSATE APOCRINE AD ANELLO CON CASTONE NEUROENDO
CRINE SQUAMOSE O CHIARE 0ER QUANTO RIGUARDA LASPETTO PROLIFERATIVO
IL +I PIá ALTO Ò STATO RIPORTATO PER LE FORME COMEDONICHE
MENTRE PER LE FORME CRIBRIFORMI Ò E PER QUELLE MICROPAPILLARI
)L RECETTORE %2 Ò ESPRESSO IN CIRCA IL DEI $#)3 MENTRE Ò
PRESENTE A LIVELLI ELEVATI VIRTUALMENTE IN TUTTE LE CELLULE DELL!$( ,E
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RISCONTRATE SONO FREQUENTI E NUMEROSE ,A
PERDITA DI ETEROZIGOSI ,/( Ò RIPORTATA NEL DEI CASI A CARICO
DEI CROMOSOMI Q P E Q ,AMPLIlCAZIONE EO LIPERESPRESSIONE
DI (%2 Ò PRESENTE NEL DEI CASI ED Ò DIRETTAMENTE CORRELATA ALLA
DIFFERENZIAZIONE DEI TUMORI AD ALTO GRADO ,AMPLIlCAZIONE DI
##.$ IL GENE DELLA CICLINA $ SI RISCONTRA IN CIRCA IL DEI $#)3
ED Ò PIá FREQUENTE NEI TUMORI AD ALTO GRADO CHE IN QUELLI A BASSO
GRADO ,A CICLINA $ SI OSSERVA NEL DEI CASI ,ESPRESSIONE DI
P VARIA IN RAPPORTO AL GRADO ISTOLOGICO RARA NEL $#)3 A BASSO GRADO
IN QUELLO A GRADO INTERMEDIO E NEL $#)3 AD ALTO GRADO
,A PROGRESSIONE DEL $#)3 VERSO UN CARCINOMA INVASIVO NON Ò OBBLI
GATORIA )N VARI STUDI RETROSPETTIVI CON ADEGUATO FOLLOW UP Ò RIPORTATA
NELL DEI CASI
)L $#)3 Ò PIá FREQUENTE DEL ,#)3 RAPPORTO DA A ED HA UN
PICCO DI INCIDENZA TRA I E I ANNI SIMILE A QUELLO DEL CARCINOMA
INVASIVO MENTRE IL ,#)3 Ò PIá FREQUENTE IN PREMENOPAUSA ,INCIDENZA
78025,'(//$0$00(//$
DI MULTICENTRICITË Ò RIPORTATA VARIARE DAL AL 3TUDI RECENTI
TUTTAVIA SUGGERISCONO CHE IL $#)3 Ò RARAMENTE MULTICENTRICO ESSENDO
SPESSO CONlNATO AD UN SINGOLO hSEGMENTOv MAMMARIO 5NA BILATERALITË
DELLA LESIONE SI RISCONTRA IN CIRCA IL DEI CASI
.EL PASSATO LA MASTECTOMIA HA RAPPRESENTATO IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE
DEL $#)3 ED ERA IN GRADO DI GUARIRE CIRCA IL DELLE PAZIENTI %SSA
PUÛ TROVARE ANCORA INDICAZIONE NEI CASI DI $#)3 DIFFUSI IN CUI NON
Ò POSSIBILE OTTENERE MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI MA CONSIDERATO
CHE ATTUALMENTE SI TRATTA QUASI SEMPRE DI $#)3 OCCULTI DIAGNOSTICATI
MAMMOGRAlCAMENTE LA MASTECTOMIA SEMBRA COSTITUIRE PIUTTOSTO UN
SOVRATRATTAMENTO $ALTRO CANTO SAREBBE UN PARADOSSO TRATTARE CON LA
MASTECTOMIA UN $#)3 MENTRE UN CARCINOMA INVASIVO VIENE COMUNE
MENTE TRATTATO CON CHIRURGIA CONSERVATIVA ASSOCIATA A RADIOTERAPIA
1UESTO TIPO DI TRATTAMENTO Ò STATO PROSPETTICAMENTE VALUTATO NELLO
STUDIO .3!0"
" TUMORECTOMIA VS TUMORECTOMIA RADIOTERAPIA IN
PAZIENTI CON $#)3 DI PICCOLE DIMENSIONI DIMOSTRANDO UNA SIGNIlCA
TIVA RIDUZIONE DI CARCINOMA NON INVASIVO ED INVASIVO NELLA MAMMELLA
OMOLATERALE NEL GRUPPO TRATTATO CON 24 4UTTAVIA QUESTO MAGGIORE
CONTROLLO LOCALE NON SI Ò TRADOTTO IN UN SIGNIlCATIVO PROLUNGAMENTO
DELLA SOPRAVVIVENZA !GLI STESSI RISULTATI Ò PERVENUTO UNO STUDIO %/2
4# AVENTE LO STESSO DISEGNO 6ARI ALTRI STUDI NON RANDOMIZZATI HANNO
VALUTATO LA SOLA ESCISSIONE CHIRURGICA IN GENERE IN PAZIENTI ALTAMENTE
SELEZIONATE CON TUMORI DI PICCOLE DIMENSIONI BASSO GRADO ISTOLOGICO
ETË AVANZATA µ IN CORSO UNO STUDIO RANDOMIZZATO DELL24/' IN PAZIENTI
CON $#)3 A BASSO RISCHIO PER VALUTARE LESCISSIONE AMPIA CON O SENZA
24
)N GENERALE IL TRATTAMENTO DI SCELTA Ò COSTITUITO DA CHIRURGIA CONSERVATIVA
RADIOTERAPIA POICHÏ QUESTULTIMA RIDUCE DI CIRCA IL LINCIDENZA
DI RECIDIVE 0OICHÏ TUTTAVIA LA SOPRAVVIVENZA Ò ECCELLENTE
A
ANNI SIA CON CHE SENZA LAGGIUNTA DI 24 SEMBRA APPROPRIATO COIN
VOLGERE NELLA SCELTA TERAPEUTICA LE PAZIENTI A BASSO RISCHIO VALUTANDO I
BENElCI E I RISCHI RELATIVI DELLA 24 1UALE SIA IL GRUPPO DI PAZIENTI DA
CONSIDERARE A BASSO RISCHIO NON Ò ANCORA BEN DElNITO SONO CONSIDERATI
ETË ANNI GRADING DIMENSIONI AMPIEZZA DEI MARGINI ED ALTRO MA
LA NUOVA CLASSIlCAZIONE 7(/ PUÛ RIVELARSI UTILE AL RIGUARDO
)N CASO DI RICADUTA LOCALE DELLA NEOPLASIA SE LA SCELTA INIZIALE ERA STATA
COSTITUITA DALLA SOLA ESCISSIONE DELLA NEOPLASIA CON ATTENTO FOLLOW
UP IL
TRATTAMENTO POTRË ESSERE RAPPRESENTATO DALLA ESCISSIONE DELLA RECIDIVA
SEGUITA DA RADIOTERAPIA .ON SEMBRA CHE LA SOPRAVVIVENZA DELLE PAZIENTI
SIA NEGATIVAMENTE MODIlCATA 3E INIZIALMENTE ERA STATA INVECE USATA
LA RADIOTERAPIA LA TERAPIA SARË COSTITUITA DALLA MASTECTOMIA
,O STUDIO .3!"0
" HA VALUTATO IL RUOLO DELLAGGIUNTA DEL TAMO
XIFENE ALLA CHIRURGIA CONSERVATIVA RADIOTERAPIA EVIDENZIANDO UNA
RIDUZIONE DEL DEL NUMERO TOTALE DI EVENTI NEOPLASTICI MAMMARI
)N PARTICOLARE Ò STATA OSSERVATA UNA RIDUZIONE DEL DI CANCRO IN
VASIVO E DEL DI CARCINOMI NON INVASIVI )NOLTRE LA PERCENTUALE
DEGLI EVENTI NEOPLASTICI OMOLATERALI E CONTROLATERALI Ò STATA RIDOTTA
RISPETTIVAMENTE DEL E DEL 3EBBENE IL TAMOXIFENE NON FAC
CIA OBBLIGATORIAMENTE PARTE DEL PIANO DI TRATTAMENTO DEL $#)3 IL SUO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
IMPIEGO DOVREBBE ESSERE CONSIDERATO IN OGNI PAZIENTE VALUTANDO IL
RAPPORTO RISCHIOBENElCIO
E #ARCINOMA LOBULARE IN SITU ,#)3 )L ,#)3 Ò UNENTITË MICROSCOPICA
NON EVIDENZIABILE ALLESAME MACROSCOPICO E RAPPRESENTA SEMPRE UN
REPERTO OCCASIONALE IN TESSUTO MAMMARIO ASPORTATO PER ALTRO MOTIVO
,INCIDENZA DI ,#)3 IN CAMPIONI BIOPTICI PRELEVATI PER ALTERAZIONI
MAMMARIE BENIGNE Ò COMPRESA TRA E )STOLOGICAMENTE
Ò CARATTERIZZATO DA UNA PROLIFERAZIONE SOLIDA DI PICCOLE CELLULE MO
NOMORFE CONTORNATE DA MARGINI BEN DISTINTI A CARICO DEI LOBULI E DEI
DOTTI TERMINALI ,E CELLULE SONO IN GENERE %2 E SOLO MOLTO RARAMENTE
ESPRIMONO (%2 O P
)L ,#)3 IN GENERE SI OSSERVA IN DONNE IN PREMENOPAUSA Ò MULTICENTRI
CO NEL DEI CASI BILATERALE NEL DEI CASI ,A MAGGIORE
FREQUENZA IN PREMENOPAUSA DEI CASI ETË MEDIA ALLA DIAGNOSI
ANNI PUÛ ESSERE ESPRESSIONE DEL FATTO CHE IL TUMORE REGREDISCE
CON IL DECLINO DEGLI ESTROGENI O CHE IN PREMENOPAUSA SONO PIá FREQUENTI
LE ANORMALITË MAMMARIE CHE RICHIEDONO UNA BIOPSIA CON CONSEGUENTE
MAGGIORE FREQUENZA DI #)3 ,IMPORTANZA DELLA MULTICENTRICITË E BILA
TERALITË Ò RELATIVA POICHÏ IL ,#)3 RAPPRESENTA UN MARCATORE DI RISCHIO
ELEVATO DI SVILUPPARE UN CANCRO INVASIVO 1UESTO RISCHIO Ò A CARICO DI
ENTRAMBE LE MAMMELLE ED Ò INDIPENDENTE DALLA PRESENZA DELLA NEOPLASIA
NELLA MAMMELLA CONTROLATERALE E DAL NUMERO DI FOCOLAI NEOPLASTICI )L
RISCHIO RELATIVO DI INSORGENZA DI UN CARCINOMA INVASIVO Ò DI VOLTE
MAGGIORE RISPETTO A QUELLO DELLA POPOLAZIONE GENERALE .EGLI STUDI CON
FOLLOW UP ADEGUATO LO SVILUPPO DI UN CARCINOMA INVASIVO Ò RIPORTATO
NEL DEI CASI PIá FREQUENTEMENTE INTORNO AL PERTANTO LO
SVILUPPO DI UN CARCINOMA INVASIVO NON Ò OBBLIGATORIO .ELLA MAGGIOR
PARTE DEI CASI SI SVILUPPA UN CARCINOMA DUTTALE INlLTRANTE NEL
UN CARCINOMA LOBULARE INlLTRANTE )L CARCINOMA INVASIVO PUÛ SVILUPPARSI
IN ENTRAMBE LE MAMMELLE
)L ,#)3 NON Ò IDENTIlCABILE CON LA MAMMOGRAlA E NON CONTIENE MI
CROCALCIlCAZIONI 3E LA SCOPERTA Ò STATA FATTA IN SEGUITO AD UNA BIOPSIA
ESEGUITA PER LA PRESENZA DI MICROCALCIlCAZIONI SOSPETTE QUESTE DI
FATTO SI RINVENGONO AL DI FUORI DEL ,#)3 ,UNICA ECCEZIONE Ò IL CASO
RARO DI UN lBROADENOMA CHE CONTIENE NEL SUO INTERNO UN FOCOLAIO DI
,#)3
)L ,#)3 PUÛ RINVENIRSI IN ASSOCIAZIONE AL $#)3 DEI CASI O AL
CARCINOMA INlLTRANTE DEI CASI 0OICHÏ IL ,#)3 COSTITUISCE UN
FATTORE DI RISCHIO ED UN PRECURSORE NON OBBLIGATORIO DI UN SUCCESSIVO
SVILUPPO DI UN CARCINOMA INVASIVO MAMMARIO Ò RACCOMANDATO SOLO
IL FOLLOW UP PER TUTTA LA VITA EVENTUALMENTE ASSOCIANDO IL TAMOXIFENE
CHE HA DIMOSTRATO DI RIDURRE IL RISCHIO IN QUESTE PAZIENTI
F #ARCINOMA MICROINVASIVO 2APPRESENTA UN TUMORE IN CUI LA LESIONE
DOMINANTE Ò NON INVASIVA MA SI RISCONTRANO UNO O PIá FOCOLAI MICRO
SCOPICI PICCOLI E CHIARAMENTE SEPARATI DI INlLTRAZIONE NELLO STROMA
INTERLOBULARE ) CARCINOMI MICROINVASIVI SONO RARI DEI CARCINOMI
DELLA MAMMELLA E SI RISCONTRANO SOPRATTUTTO IN ASSOCIAZIONE AD UN
CARCINOMA IN SITU IN GENERE NELLE AREE PIá ESTESE DI $#)3 AD ALTO GRADO
VEDI QUESTO
78025,'(//$0$00(//$
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA LOCALMENTE AVANZATO 3TORICAMENTE IL
CARCINOMA DELLA MAMMELLA LOCALMENTE AVANZATO Ò STATO TRATTATO CON MA
STECTOMIA RADICALE ALLORCHÏ TECNICAMENTE POSSIBILE .EI CASI INOPERABILI
Ò STATA UTILIZZATA LA SOLA RADIOTERAPIA O LA RADIOTERAPIA ASSOCIATA ALLA CHI
RURGIA .ONOSTANTE UN MAGGIOR CONTROLLO LOCOREGIONALE CON LA CHIRURGIA
E LA RADIOTERAPIA LA MAGGIOR PARTE DEGLI INSUCCESSI RISULTÛ CORRELATA ALLA
COMPARSA DI METASTASI A DISTANZA !LLORCHÏ SI RESERO DISPONIBILI TRATTAMENTI
SISTEMICI PER IL CONTROLLO DELLE MICROMETASTASI LA CHEMIOTERAPIA Ò STATA
ROUTINARIAMENTE INCORPORATA NELLA TERAPIA COMBINATA DEL CARCINOMA
DELLA MAMMELLA LOCALMENTE AVANZATO 4ALORA LA CHEMIOTERAPIA Ò STATA
SOMMINISTRATA DOPO IL TRATTAMENTO LOCOREGIONALE CIOÒ COME CHEMIOTERA
PIA ADIUVANTE )N GENERE TUTTAVIA LA TERAPIA SISTEMICA HA RAPPRESENTATO
IL TRATTAMENTO INIZIALE SEGUITO DA CHIRURGIA O RADIOTERAPIA O ENTRAMBE ,A
CHEMIOTERAPIA IN GENERE Ò COSTITUITA DA UNASSOCIAZIONE COMPRENDENTE
UNANTRACICLINA PER ES &!# O &%# O PIá RECENTEMENTE DALLASSOCIA
ZIONE DI UNANTRACICLINA CON UN TAXANO 2ISPOSTE OGGETTIVE SONO RIPORTATE
NEL DEI CASI CON RISPOSTE COMPLETE CLINICHE IN DEI CASI E
RISPOSTE COMPLETE PATOLOGICHE IN DELLE PAZIENTI 5SUALMENTE SONO
SOMMINISTRATI CICLI DI CHEMIOTERAPIA PRIMARIA 4ALORA IL TRATTAMENTO
Ò CONTINUATO lNO AL RAGGIUNGIMENTO DELLA RISPOSTA MASSIMA PER OTTENERE
LA QUALE POSSONO ESSERE RICHIESTI ANCHE MESI 1UESTULTIMO APPROCCIO
PUÛ ESSERE DESIDERABILE SE LOBIETTIVO PRINCIPALE Ò CERCARE DI ESEGUIRE
UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA ,E PAZIENTI CON MALATTIA OPERABILE POSSONO
ESSERE INIZIALMENTE SOTTOPOSTE A MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA SEGUITA
DA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE 2ECENTEMENTE TUTTAVIA UN NUMERO CRESCEN
TE DI PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVANZATO OPERABILE
VIENE SOTTOPOSTO A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA SEGUITA DA FORME DIVERSE DI
TERAPIA LOCOREGIONALE 1UESTO APPROCCIO CHE Ò QUELLO PREFERIBILE Ò IN
GRADO DI INDURRE UNA SOTTOSTADIAZIONE IN CIRCA IL DELLE PAZIENTI CON
SENTENDO UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA IN CIRCA IL DEI CASI !L TERMINE
DEL TRATTAMENTO LOCOREGIONALE Ò PRATICA COMUNE SOMMINISTRARE ULTERIORE
CHEMIOTERAPIA ANCHE SE Ò CONTROVERSA LA NECESSITË DI TALE APPROCCIO
.ELLE PAZIENTI %2 INlNE PUÛ ESSERE APPROPRIATA UNA ENDOCRINOTERAPIA
ADIUVANTE PER ANNI
#OMPLESSIVAMENTE LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI EVIDENZIA CHE LA TERAPIA
COMBINATA Ò EFlCACE SIA NELLOTTENERE IL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA
DEI CASI CHE NEL MIGLIORARE LA $&3 E LA /3 'ROSSOLANAMENTE
LA TERAPIA COMBINATA UTILIZZANTE LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA RISPETTO AL
SOLO TRATTAMENTO LOCOREGIONALE CHIRURGIA O RADIOTERAPIA O CHIRURGIA
RADIOTERAPIA HA COMPORTATO UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVVENZA A
ANNI DAL A CIRCA IL 0OICHÏ LOSTACOLO MAGGIORE AD OT
TENERE UNA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE Ò COSTITUITO DALLINSORGENZA
DI METASTASI A DISTANZA SONO NECESSARIE TERAPIE SISTEMICHE PIá EFlCACI
1UESTE TERAPIE MIRANO AD OTTENERE UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI RISPOSTE
PATOLOGICHE COMPLETE P2# POICHÏ VARI STUDI HANNO RIPORTATO SOPRAVVI
VENZE SUPERIORI ALLORCHÏ LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA HA INDOTTO UN MAGGIOR
NUMERO DI P2# 0ER RAGGIUNGERE TALE OBIETTIVO POTRANNO ESSERE DI UTILITË
NUOVI FATTORI PREDITTIVI COME RIPORTATO IN ALTRA PARTE DI QUESTO CAPITOLO
IN GRADO DI CONSENTIRE UNA MAGGIORE INDIVIDUALIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)L TRATTAMENTO POTRË ESSERE MIGLIORATO ANCHE CON LA BIOPSIA DEL LINFONODO
SENTINELLA LA CUI FATTIBILITË IN PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA
Ò CONFERMATA DAI RISULTATI DELLO STUDIO .3!"0
"
,ITER TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVAN
ZATO Ò RIPORTATO NELLA &IG
#ARCINOMA INlAMMATORIO 1UESTA FORMA PARTICOLARE DI TUMORE DELLA
MAMMELLA SI RITIENE SIA DOVUTA ALLA OSTRUZIONE DEI VASI LINFATICI DA PARTE
DI UN CARCINOMA INVASIVO SOTTOSTANTE CHE PRODUCE SEGNI CHE SIMULANO UN
PROCESSO INlAMMATORIO CHE DI FATTO NON ESISTE POICHÏ NON Ò PRESENTE
UNA INlLTRAZIONE SIGNIlCATIVA DI CELLULE INlAMMATORIE %MBOLI NEOPLASTICI
NEI VASI LINFATICI DEL DERMA CHE RAPPRESENTANO LA CARATTERISTICA PATOLOGICA
FONDAMENTALE DELLA NEOPLASIA NON SEMPRE SONO PRESENTI IN PRELIEVI BIOPTICI
CUTANEI DI PICCOLE DIMENSIONI
)L CARCINOMA INlAMMATORIO Ò LA NEOPLASIA MAMMARIA PIá AGGRESSIVA E
RAPPRESENTA L
DEI TUMORI DELLA MAMMELLA DI NUOVA DIAGNOSI ,A
DIAGNOSI CLINICA SI BASA SULLA PRESENZA DI ERITEMA ED EDEMA PELLE A BUCCIA
DARANCIA DELLA CUTE DELLA MAMMELLA CHE SI PRESENTA DIFFUSAMENTE INlL
TRATA ED AUMENTATA DI VOLUME SENZA UNA MASSA BEN DElNITA )N GENERE SI
TRATTA DI CARCINOMI DUTTALI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI %2
E 0G2
(%2 Ò
ESPRESSO O IPERESPRESSO IN CIRCA IL DEI CASI MENTRE LA PROTEINA P Ò
STATA RIPORTATA NEL
DELLE PAZIENTI -ETASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI
&IG )TER TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO LOCALMENTE AVANZATO 4 A C .
78025,'(//$0$00(//$
&IG )TER TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO INlAMMATORIO 4D .
AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI SONO PRESENTI IN CIRCA IL DELLE PAZIENTI
,INIZIO RAPIDO DELLA MALATTIA MESI SERVE COME CRITERIO DISTINTIVO PER
DIFFERENZIARE UN CARCINOMA INlAMMATORIO VERO DA UN CARCINOMA LOCAL
MENTE AVANZATO CON SEGNI DI INlAMMAZIONE !LCUNI DI QUESTI CARCINOMI
INlAMMATORI SECONDARI HANNO UN DECORSO INDOLENTE E SPESSO SONO
ORMONO
RESPONSIVI
0RIMA DELLINTRODUZIONE DELLA TERAPIA SISTEMICA IN PROGRAMMI DI TRATTAMENTO
COMBINATO IL DECORSO DEL CARCINOMA INlAMMATORIO ERA UNIFORMEMENTE LE
TALE ,E PAZIENTI TRATTATE CON CHIRURGIA O RADIOTERAPIA O ENTRAMBE ANDAVANO
INCONTRO A RICADUTE LOCALI NEL
DEI CASI CON COMPARSA DI METASTASI IN
DEI CASI IN ANNI E CON UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI !TTUALMEN
TE CON LA TERAPIA COMBINATA UTILIZZANTE LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA RISPOSTE
OGGETTIVE SI OSSERVANO lN NELL DELLE PAZIENTI CON UNA SOPRAVVIVENZA
A ANNI DI CIRCA IL ED UNA $&3 A ANNI DI CIRCA IL
)L CONTROLLO LOCOREGIONALE DEL CARCINOMA INlAMMATORIO DELLA MAMMELLA
RAPPRESENTA UN PROBLEMA PARTICOLARE )N VARI STUDI ESSO APPARE MIGLIORATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DALLA COMBINAZIONE DI CHIRURGIA E RADIOTERAPIA IN ASSOCIAZIONE ALLA CHE
MIOTERAPIA SISTEMICA !LTRE REVISIONI HANNO EVIDENZIATO SOLO UN MODESTO
BENElCIO DALLAGGIUNTA DELLA MASTECTOMIA ALLA RADIOTERAPIA
,ITER TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO INlAMMATORIO Ò
RIPORTATO NELLA &IG
-ALATTIA DI 0AGET ,A MALATTIA DI 0AGET COSTITUISCE LO
DI TUTTI I
TUMORI DELLA MAMMELLA -ICROSCOPICAMENTE Ò CARATTERIZZATA DALLA PRESEN
ZA DI GRANDI CELLULE CON CITOPLASMA PALLIDO E GRANDI NUCLEI CON NUCLEOLI
PROMINENTI DENOMINATE CELLULE DI 0AGET E SITUATE NELLEPIDERMIDE DEL
CAPEZZOLO .ELLA QUASI TOTALITË DEI CASI Ò PRESENTE UNA CONTEMPORANEA
NEOPLASIA DELLA MAMMELLA )N GENERE Ò PRESENTE UN $#)3 AD ALTO GRADO
NEI DOTTI LATTIFERI SOTTOSTANTI 2ARAMENTE Ò PRESENTE UNA NEOPLASIA LOBULARE
INTRAEPITELIALE 5N CARCINOMA INlLTRANTE SI RISCONTRA IN DELLE PAZIENTI
CHE NON PRESENTANO UNA MASSA PALPABILE E IN PIá DEL DI QUELLE CON
MASSA PALPABILE 5NA MASSA PALPABILE Ò PRESENTE IN CIRCA IL DEI
CASI MENTRE NELLA MAGGIOR PARTE DELLE RESTANTI PAZIENTI Ò EVIDENZIABILE
&IG )TER TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO INlAMMATORIO 4D .
78025,'(//$0$00(//$
UNALTERAZIONE MAMMOGRAlCA ,E CONCOMITANTI ALTERAZIONI DEL CAPEZZOLO
SONO COSTITUITE DA LESIONI ECZEMATOSE CON PRURITO ERITEMA E SECREZIONE
SIEROSA O SIERO
EMATICA DAL CAPEZZOLO 3EBBENE I RAPPORTI TRA LE LESIONI DEL
CAPEZZOLO E LA NEOPLASIA DELLA MAMMELLA NON ABBIANO lNORA AVUTO UNIN
TERPRETAZIONE UNIVOCA SI RITIENE CHE LA MALATTIA DI 0AGET SIA UN CARCINOMA
DI ORIGINE GHIANDOLARE E CHE LINTERESSAMENTO DEL CAPEZZOLO SIA DOVUTO
ALLA MIGRAZIONE DI CELLULE MALIGNE INDOTTA DA UN FATTORE CHEMOTATTICO
PRODOTTO DALLE CELLULE EPIDERMICHE TEORIA EPIDERMOTROPICA )N RAPPORTO
ALLESTENSIONE DELLINTERESSAMENTO DELLEPIDERMIDE LA CUTE PUÛ APPARIRE
NORMALE O PRESENTARE UN ARROSSAMENTO FOCALE O IL CLASSICO ASPETTO ECZE
MATOSO CHE PUÛ ESTENDERSI ALLAREOLA ED ALLEPIDERMIDE CIRCOSTANTE &IG
4ALORA IL CAPEZZOLO Ò RETRATTO
,A SCELTA TERAPEUTICA TIENE CONTO DELLA DIFFUSIONE LOCALE DELLA MALATTIA
DETERMINATA MEDIANTE ESAME CLINICO MAMMOGRAlCO E ISTOLOGICO CON VALU
TAZIONE DEI MARGINI DI RESEZIONE 3E Ò PRESENTE UN DIFFUSO INTERESSAMENTO O
UNA MASSA PALPABILE LA MASTECTOMIA RADICALE MODIlCATA Ò IL TRATTAMENTO
ELETTIVO 3E LA MALATTIA Ò INVECE LIMITATA AL COMPLESSO AREOLA
CAPEZZOLO
PUÛ ANCHE ESSERE PRESO IN CONSIDERAZIONE UN TRATTAMENTO CONSERVATIVO
CHE COMPORTERË LASPORTAZIONE DELLINTERO COMPLESSO AREOLA
CAPEZZOLO
UNITAMENTE AL TESSUTO DUTTALE SOTTOSTANTE 3E LA DIAGNOSI Ò DI CARCINOMA
INVASIVO LA DECISIONE SULLOPPORTUNITË DI UNA TERAPIA ADIUVANTE SEGUIRË
LE STESSE DIRETTIVE USATE IN ALTRE PAZIENTI CON CARCINOMA INVASIVO
#ARCINOMA MAMMARIO IN GRAVIDANZA 6EDI CAP
-ETASTASI ASCELLARI DA CARCINOMA MAMMARIO OCCULTO 6EDI CAP
4UMORE lLLODE 1UESTO TERMINE Ò PIá APPROPRIATO DI QUELLO LARGAMENTE
USATO hCISTOSARCOMA lLLODEv POICHÏ NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI TRATTA
DI TUMORI BENIGNI 3ONO TUMORI BIFASICI CIRCOSCRITTI FONDAMENTALMENTE
ANALOGHI AI lBROADENOMI CARATTERIZZATI DA UNA COMPONENTE EPITELIALE
CIRCONDATA DA UNA COMPONENTE MESENCHIMALE IPERCELLUALRE ORGANIZZATA
IN STRUTTURE SIMILI A FOGLIE ) TUMORI lLLODI COSTITUISCONO LO
DI TUTTI
I TUMORI PRIMITIVI DELLA MAMMELLA E IL DI TUTTI I TUMORI lBROEPITELIALI
'ENERALMENTE SI PRESENTANO COME UNA MASSA A CARICO DELLA MAMMELLA
UNILATERALE lSSA INDOLENTE NON ADERENTE ALLA CUTE 4UMORI DI GRANDI
DIMENSIONI CM POSSONO DISTENDERE LA CUTE E LE VENE SUPERlCIALI
MA UNULCERAZIONE Ò RARA ,E DIMENSIONI MEDIE ALLA DIAGNOSI SONO DI
&IG -ALATTIA DI 0AGET CON LESIONE ECZEMATOSA DIFFUSA DELLEPIDERMIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CM ANCHE SE CON LUSO CRESCENTE DELLA MAMMOGRAlA NON Ò INFREQUENTE
RISCONTRARE TUMORI DI
CM DI DIAMETRO ,E LESIONI MULTIFOCALI O BILATERALI
SONO RARE
) TUMORI MALIGNI HANNO CARATTERE INlLTRATIVO CON ASPETTO FRANCAMENTE SAR
COMATOSO DELLA COMPONENTE MESENCHIMALE IN GENERE TIPO lBROSARCOMA
) TUMORI BORDERLINE O TUMORI lLLODE MALIGNI A BASSO GRADO HANNO UNO
STROMA CHE SOMIGLIA AD UN lBROSARCOMA A BASSO GRADO
,A TRASFORMAZIONE MALIGNA DELLA COMPONENTE EPITELIALE $#)3 O ,). Ò RARA
,A PERCENTUALE DI TUMORI CLASSIlCATI COME MALIGNI VARIA DAL AL ,E
METASTASI ASCELLARI SONO INFREQUENTI DEI CASI -ETASTASI A DISTANZA
SONO RIPORTATE NEL
DEI CASI PREFERIBILMENTE A CARICO DEI POLMONI E
DELLO SCHELETRO ED HANNO LASPETTO ISTOLOGICO DI SARCOMI
,A TERAPIA Ò COSTITUITA DALLESCISSIONE AMPIA DEL TUMORE CON ADEGUATI
MARGINI DI RESEZIONE ^ CM ,INCIDENZA DELLE RECIDIVE LOCALI Ò ALTA SE IL
TUMORE Ò SOLO ENUCLEATO O RESECATO CON MARGINI DI SOLI POCHI MILLIMETRI )N
TALI CONDIZIONI COMPLESSIVAMENTE SONO RIPORTATE RECIDIVE LOCALI IN CIRCA IL
DEI CASI SENZA DIFFERENZA SIGNIlCATIVA TRA FORME BENIGNE E MALIGNE
.EL PASSATO SI Ò FATTO FREQUENTEMENTE RICORSO ALLA MASTECTOMIA IN CASO DI
TUMORI lLLODI MALIGNI 4UTTAVIA NON ESSENDO LA NEOPLASIA MULTICENTRICA
LINTERVENTO CONSERVATIVO APPARE APPROPRIATO ANCHE IN QUESTE CONDIZIONI ED
Ò STATO ESEGUITO IN VARIE SERIE DI PAZIENTI SENZA RECIDIVE LOCALI 1UASI SEMPRE
EVENTUALI LINFONODI AUMENTATI DI VOLUME SONO SEMPLICEMENTE IPERPLASTICI
)N CASO DI RECIDIVA DI TUMORE BENIGNO Ò INDICATA LA RE
ESCISSIONE CON MAR
GINI DI
CM SE IL RISULTATO ESTETICO PUÛ ESSERE ANCORA CONSERVATO 3E
LA RECIDIVA Ò INTERVENUTA DOPO ESCISSIONE AMPIA DI UNA FORMA INIZIALMENTE
MALIGNA LA MASTECTOMIA SEMBRA PIá APPROPRIATA ,A TERAPIA SISTEMICA Ò
QUELLA INDICATA PER I SARCOMI NON PER I CARCINOMI DELLA MAMMELLA
!LTRI TUMORI ! CARICO DELLA MAMMELLA POSSONO RISCONTRARSI VARI ALTRI
TUMORI QUALI SARCOMI LINFOMI E MELANOMI CHE VANNO TRATTATI IN MANIERA
SIMILE A QUANTO RACCOMANDATO PER ALTRE SEDI .EL CASO DI SARCOMI LA DECI
SIONE SE ESEGUIRE LA MASTECTOMIA O LESCISSIONE AMPIA DIPENDE SOPRATTUTTO
DALLE DIMENSIONI DEL TUMORE .ON VI SONO EVIDENZE CHE LA RADIOTERAPIA
E LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTI SIANO DI UTILITË ) MELANOMI A CARICO DELLA
CUTE DELLA MAMMELLA SONO PIá FREQUENTI NEI MASCHI E NON RICHIEDONO LA
MASTECTOMIA ) LINFOMI SONO RARI E VANNO TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA EO
RADIOTERAPIA IN RAPPORTO ALLISTOTIPO E ALLO STADIO DELLA MALATTIA
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE µ UN TUMORE RARO CHE NEI PAESI
OCCIDENTALI RAPPRESENTA CIRCA L DI TUTTI I TUMORI DELLA MAMMELLA ,IN
CIDENZA Ò ELEVATA PER MOTIVI ANCORA NON CONOSCIUTI IN !FRICA #ENTRALE
DOVE RAPPRESENTA IL DI TUTTI I TUMORI DELLA MAMMELLA #ONTRARIAMENTE
A QUANTO SI OSSERVA NELLA DONNA NON SI Ò REGISTRATO UN INCREMENTO DEL
LINCIDENZA NEGLI ULTIMI DECENNI ,ETË MEDIA ALLA DIAGNOSI ANNI Ò
SUPERIORE DI CIRCA ANNI RISPETTO A QUELLA DEL SESSO FEMMINILE E NON
CÒ EVIDENZA DI ANDAMENTO BIMODALE COME NELLA DONNA MA LINCIDENZA
AUMENTA PROGRESSIVAMENTE CON LAUMENTARE DELLETË .EL IN 53!
SI PREVEDONO NUOVI CASI PER IL SESSO FEMMINILE E
DECESSI PER IL SESSO FEMMINILE
.UMEROSI SONO I FATTORI DI RISCHIO CHIAMATI IN CAUSA 4ABELLA
3PESSO SI RISCONTRA UNALTERAZIONE ORMONALE CON ECCESSO RELATIVO DI ESTRO
78025,'(//$0$00(//$
GENI O ASSENZA DI ANDROGENI .ELLE EPATOPATIE CRONICHE CIRROSI ALCOLISMO
SCHISTOSOMIASI PUÛ ESSERCI UNA COMPROMISSIONE DEL METABOLISMO DEGLI
ESTROGENI CON IPERESTROGENISMO RELATIVO .ELLA SINDROME DI +LINEFELTER IL
RISCHIO Ò AUMENTATO lNO A VOLTE ED IL CANCRO DELLA MAMMELLA MASCHILE
PUÛ ADDIRITTURA ESSERE CONSIDERATO UN MARCATORE DI TALE SINDROME POICHÏ
QUESTA SI RISCONTRA INSOSPETTATA NEL
DI MASCHI CON CARCINOMA MAM
MARIO E SOLO NELLO DELLA POPOLAZIONE GENERALE 0ERTANTO LA SINDROME
DI +LINEFELTER VA RICERCATA NEI PAZIENTI DI SESSO MASCHILE CON CANCRO DELLA
MAMMELLA !NCHE NELLOBESITË SI PUÛ AVERE UN IPERESTROGENISMO PER AU
MENTO DELLAROMATIZZAZIONE PERIFERICA DEGLI ANDROGENI 3E Ò PRESENTE UNA
STORIA FAMILIARE DI CANCRO DELLA MAMMELLA IL RISCHIO RELATIVO Ò DI CIRCA ED
AUMENTA CON LAUMENTARE DEL NUMERO DEI PAZIENTI DI PRIMO GRADO AFFETTI
DALLA MALATTIA 4RA LE MALATTIE BENIGNE DELLA MAMMELLA LA GINECOMASTIA
PROBABILMENTE NON Ò UN FATTORE DI RISCHIO POICHÏ SI RISCONTRA NEL
DEI MASCHI SANI E PERTANTO NON CÒ CORRISPONDENZA CON LINCIDENZA DEL
CARCINOMA DELLA MAMMELLA ,E MUTAZIONI DEL GENE !2 SONO STATE CHIAMATE
IN CAUSA IN ALCUNI PAZIENTI MA UNA RECENTE REVISIONE DI CASI NON HA
EVIDENZIATO ALCUNA MUTAZIONE )L GENE "2#! NON Ò ASSOCIATO NELLUOMO
CON UN AUMENTO DEL RISCHIO .EL CASO DI STORIA FAMILIARE POSITIVA CON ALMENO
UN CASO DI CANCRO DELLA MAMMELLA MASCHILE MUTAZIONI DI "2#! SONO
STATE RISCONTRATE NEL
DEI CASI 0ERTANTO LA PRESENZA DI UN CARCINO
MA DELLA MAMMELLA MASCHILE IN UNA FAMIGLIA CON CASI DI CARCINOMA DELLA
MAMMELLA INDICA UNELEVATA PROBABILITË DI RISCONTRARE UNA MUTAZIONE DI
"2#! 3E NON Ò PRESENTE STORIA FAMILIARE LA PROBABILITË DI MUTAZIONI DI
"2#! Ò MOLTO BASSA #OMUNQUE IN VARI STUDI SONO STATE RIPORTATE
PERCENTUALI DIVERSE LE PIá ALTE IN )SLANDA
#LINICAMENTE Ò IN GENERE PRESENTE UNA MASSA SUBAREOLARE CON FREQUENTE
RETRAZIONE O ULCERAZIONE DEL CAPEZZOLO ,A MASSA Ò UNILATERALE INDOLENTE
ECCENTRICA IRREGOLARE SCARSAMENTE MOBILE O lSSA &IG ,A SECRE
ZIONE DAL CAPEZZOLO NON Ò FREQUENTE MA SE PRESENTE SI ASSOCIA AD UNA
NEOPLASIA NELL DEI CASI
'LI ASPETTI DI IMAGING DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE E DELLA
GINECOMASTIA SONO EVIDENZIATI NELLA &IG
! "
&IG #ARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE MASSIVO ! CON RETRAZIONE DEL CAPEZZOLO "
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A B
C D
F G
&IG 'INECOMASTIA E CANCRO DELLA MAMMELLA MASCHILE !
" -AMMOGRAlA EVIDENZIANTE TENUE OPACITË
CENTRALE RETROAREOLARE A MARGINI SFUMATI RIFERIBILE A GINECOMASTIA # -AMMOGRAlA DIGITALE IN PROIEZIONE
OBLIQUA EVIDENZIANTE OPACITË IRREGOLARE GROSSOLANAMENTE ROTONDEGGIANTE DEL QUADRANTE SUPERO
ESTERNO DELLA
MAMMELLA DESTRA ESAME ISTOLOGICO CARCINOMA DUTTALE INlLTRANTE $
% ,ECOGRAlA DIMOSTRA LA NATURA
SOLIDA DELLA LESIONE IN # CON NEOANGIOGENESI AL COLOR
DOPPLER &
' ,A 2- CONFERMA CHE LA LESIONE IN #
HA MARGINI IRREGOLARI E MOSTRA ENHANCEMENT PATOLOGICO DOPO SOMMINISTRAZIONE DI GADOLINIO
78025,'(//$0$00(//$
)STOLOGICAMENTE SI TRATTA IL PIá SPESSO DI CARCINOMI DUTTALI INlLTRANTI
DEI CASI TALORA DI CARCINOMI PAPILLARI ^ )L CARCINOMA LOBU
LARE INlLTRANTE Ò RARISSIMO ANCORA PIá RARO IL ,#)3 PERCHÏ LA MAMMELLA
MASCHILE NON HA ACINI E LOBULI )L $#)3 SI RISCONTRA IN CIRCA IL DEI
PAZIENTI
! PARTE I RECETTORI ORMONALI CHE SONO PRESENTI NEI TUMORI DELLA MAM
MELLA MASCHILE lN NEL DEI CASI GLI ALTRI MARCATORI MOLECOLARI NON
SONO STATI STUDIATI COME NEL SESSO FEMMINILE #ONTRARIAMENTE A QUANTO
SI VERIlCA NELLE DONNE LA PERCENTUALE DI RECETTORI ORMONALI POSITIVI NON
AUMENTA CON LAUMENTARE DELLETË (%2 Ò RIPORTATO POSITIVO NEL DEI
CASI MA PROBABILMENTE SI TRATTA DI UNA PERCENTUALE SOVRASTIMATA POICHÏ
UN RECENTE STUDIO SU PAZIENTI HA EVIDENZIATO UN SOLO CASO CON O
IMMUNOISTOCHIMICA E NESSUN CASO POSITIVO ALLA &)3( )L RUOLO PROGNO
STICO DI (%2 NON Ò NOTO P Ò POSITIVA NEL DEI CASI COME NELLA
DONNA ED Ò FORSE ESPRESSIONE DI RIDOTTA SOPRAVVIVENZA "CL Ò POSITIVO
NEL DEI PAZIENTI PIá CHE NELLA DONNA MA NON SEMBRA AVERE SIGNIlCATO
PROGNOSTICO ,A CICLINA $ UN ONCOGENE Ò ESPRESSA IN CIRCA IL DEI
CASI COME NELLA DONNA 3EMBRA ESSERE UN FATTORE PROGNOSTICO FAVOREVOLE
%'&2 ESPRESSO NEL DEI CASI NELLA DONNA RISULTA ESPRESSO NEL
DEI CASI NELLUOMO MA NON Ò CORRELATO ALLA PROGNOSI +I Ò RIPORTATO
ESPRESSO NEL DEI PAZIENTI
#ONSIDERATE LE PICCOLE DIMENSIONI DELLA MAMMELLA MASCHILE E LA SEDE SU
BAREOLARE DELLA NEOPLASIA UN INTERVENTO CHIRURGICO CONSERVATIVO NON VIENE
IN GENERE ESEGUITO )L TRATTAMENTO STANDARD Ò COSTITUITO DALLA MASTECTOMIA
RADICALE MODIlCATA CHE SARË RADICALE SE Ò INTERESSATO IL MUSCOLO PETTORALE
,A BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA Ò STATA lNORA ESEGUITA IN UN NUMERO
LIMITATO DI CASI MA SEMBRA PREDIRE ACCURATAMENTE LO STATO LINFONODALE
COME NELLA DONNA 0ERTANTO ESSA PUÛ AVERE LO STESSO RUOLO CHE HA NEL
CARCINOMA DELLA MAMMELLA FEMMINILE
,A SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI DI SESSO MASCHILE CON CANCRO DELLA MAM
MELLA NON Ò DISSIMILE DA QUELLA OSSERVABILE NELLE DONNE SE SI APPLICANO
CORREZIONI PER LO STADIO 1UESTO INFATTI Ò GENERALMENTE PIá AVANZATO
NELLUOMO POTENDO IL TUMORE PIá FACILMENTE INTERESSARE LA CUTE O LA PARETE
TORACICA O ULCERARSI ,A SOPRAVVIVENZA IN RAPPORTO ALLO STADIO Ò RIPORTATO
NELLA 4ABELLA
4ABELLA 3OPRAVVIVENZA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE
3OPRAVVIVENZA
ANNI ANNI
3OPRAVVIVENZA GLOBALE
3TADIO )
3TADIO ))
3TADIO )))
3TADIO )6
,INFONODI NEGATIVI
,INFONODI POSITIVI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,A RADIOTERAPIA ADIUVANTE Ò STATA USATA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
MASCHILE CON UN LIEVE MIGLIORAMENTO DEL CONTROLLO LOCALE MA SENZA
MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE ,A TERAPIA ADIUVANTE SI
STEMICA Ò USATA SEGUENDO LE STESSE DIRETTIVE IN USO NEL SESSO FEMMINILE
IN POSTMENOPAUSA
)L CARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE Ò UN TUMORE ANDROGENO
DIPEN
DENTE E PER MOLTI ANNI Ò STATO TRATTATO INIZIALMENTE CON LORCHIECTOMIA
ALLORCHÏ IN FASE AVANZATA !TTUALMENTE SONO DISPONIBILI VARI ORMONI IN
GRADO DI OTTENERE ELEVATE PERCENTUALI DI RISPOSTA TAMOXIFENE ANTIANDRO
GENI ANALOGHI DELL,(2( E PROGESTINICI 5SUALMENTE LA TERAPIA INIZIALE
DELLA MALATTIA METASTATICA Ò COSTITUITA DAL TAMOXIFENE O DALLASSOCIAZIONE
DI CIPROTERONE ACETATO ANALOGHI DELL,(2( 'LOBALMENTE CON LA TE
RAPIA ORMONALE SONO RIPORTATE RISPOSTE NEL
DEI CASI ,A RISPOSTA
AD UNA LINEA DI TERAPIA ORMONALE Ò SOVENTE PREDITTIVA DI RISPOSTA AD UNA
SUCCESSIVA MANIPOLAZIONE ORMONALE ,ORCHIECTOMIA PERTANTO VIENE OGGI
RARAMENTE ESEGUITA )N CASO DI FALLIMENTO DELLA TERAPIA ORMONALE O DI
ASSENZA DI INDICAZIONE NEI RARI CASI CON RECETTORI ORMONALI NEGATIVI PUÛ
ESSERE USATA LA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA RICORRENDO ALLE STESSE ASSOCIAZIONI
USATE NELLA DONNA CON RISULTATI SIMILI
8 &OLLOW
UP 'LI OBIETTIVI PRINCIPALI DEL FOLLOW
UP IN PAZIENTI TRATTATE PER CARCI
NOMA MAMMARIO PRIMITIVO SONO SOPRATTUTTO QUELLI DI FARE UNA DIAGNOSI PRECOCE
DI UN NUOVO TUMORE PRIMITIVO O DI UNA RECIDIVA MAMMARIA CHE POSSONO ESSERE
GUARITI DA UN INTERVENTO PRECOCE E QUELLO DI DIAGNOSTICARE LA MALATTIA METASTATICA
-ENTRE CÒ ACCORDO UNANIME SULLA NECESSITË DI FARE OGNI SFORZO PER RAGGIUNGERE IL
PRIMO OBIETTIVO CONSIDEREVOLE CONTROVERSIA ESISTE SULLA OPPORTUNITË DI PERSEGUIRE
IL SECONDO 3PESSO IL TIPO DI FOLLOW
UP Ò DETTATO PIá DALLA TRADIZIONE CHE DALLE
EVIDENZE SCIENTIlCHE
! ,INEE GUIDA GENERALI .EI PRIMI DUE ANNI DOPO IL TRATTAMENTO INIZIALE SEMBRA
APPROPRIATO ESEGUIRE CONTROLLI OGNI
MESI DAL AL ANNO OGNI SEI MESI
E SUCCESSIVAMENTE OGNI MESI .ELLE PAZIENTI SOTTOPOSTE A CHIRURGIA CONSER
VATIVA RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE OPPORTUNO ESEGUIRE UNA MAMMOGRAlA
MESI DOPO LA RADIOTERAPIA ,A PAZIENTE VA INVITATA AD ESEGUIRE MENSILMENTE
LAUTOPALPAZIONE DEL SENO ) CONTROLLI DOVREBBERO PREVEDERE
/GNI
MESI %SAME OBIETTIVO ESAMI EMATICI DI ROUTINE RADIOGRAlA
DEL TORACE ECOGRAlA EPATICA ) MARCATORI TUMORALI #%! #! SONO
IN GRADO DI LASCIAR PREVEDERE LA COMPARSA DI MALATTIA METASTATICA CON UN
ANTICIPO DI
MESI MA LA LORO DETERMINAZIONE NON Ò UNIFORMEMENTE
CONSIGLIATA
%SAMI OGNI MESI -AMMOGRAlA SCINTIGRAlA OSSEA
" %SAMI SUPPLETIVI ,INTENSITË DEI CONTROLLI ED IL RICORSO AD ALTRI ESAMI DIA
GNOSTICI INCLUSI QUELLI INVASIVI POSSONO ESSERE PIANIlCATI IN RAPPORTO AL
RISCHIO DI RICADUTA DELLA PAZIENTE AL SOSPETTO DI RIPRESA DELLA MALATTIA ED A
CONSIDERAZIONI DI NATURA PSICOLOGICA
"IBLIOGRAlA
!STLEY 3- 'ILBERT &* #OMPUTER
AIDED DETECTION IN MAMMOGRAPHY #LINICAL 2ADIOLOGY
78025,'(//$0$00(//$
!TALAY ' #ARDOSO & !WADA! ET AL .OVEL THERAPEUTIC STRATEGIES TARGETING THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR
RECEPTOR %'&2 FAMILY AND ITS DOWNSTREAM EFFECTORS IN BREAST CANCER !NN /NCOL
!YERS - 3YMMANS 7& 3TEC * ET AL 'ENE %XPRESSION 0ROlLES 0REDICT #OMPLETE 0ATHOLOGIC 2ESPONSE
TO .EOADJUVANT 0ACLITAXEL AND &LUOROURACIL $OXORUBICIN AND #YCLOPHOSPHAMIDE CHEMOTHERAPY IN
"REAST #ANCER * #LIN /NCOL
#HLEBOWSKI 24 #OL . 7INER %0 ET AL !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY 4ECHNOLOGY !SSESSMENT
OF 0HARMACOLOGIC )NTERVENTIONS FOR "REAST #ANCER 2ISK 2EDUCTION )NCLUDING 4AMOXIFEN 2ALOXIFENE
AND !ROMATASE )NHIBITION * #LIN /NCOL
#OOMBES 2# (ALL % 'IBSON ,* ET AL ! 2ANDOMIZED 4RIAL OF %XEMESTANE AFTER 4WO OR 4HREE 9EARS
OF 4AMOXIFEN 4HERAPY IN 0OSTMENOPAUSAL 7OMEN WITH 0RIMARY "REAST #ANCER. %NGL * -ED
%ARLY "REAST #ANCER 4RIALISTS #OOPERATIVE 'ROUP %FFECT OF ADJUVANT CHEMOTHERAPY AND HORMONAL THERAPY
ON BREAST CANCER RECURRENCE AND LONG TERM SURVIVAL ,ANCET IN PRESS
'IORDANO 3( "UZDAR !5 (ORTOBAGYI '. "REAST CANCER IN -EN !NN )NT -ED
'OLDHIRSCH ! 7OOD 7# 'ELBER 2$ ET AL -EETING (IGHLIGHTS 5PDATED )NTERNATIONAL %XPERT #ONSENSUS
ON THE 0RIMARY 4HERAPY OF %ARLY "REAST #ANCER * #LIN /NCOL
'OSS 0% )NGLE *. -ARTINO 3 ET AL ! 2ANDOMIZED 4RIAL OF ,ETROZOLE IN 0OSTMENOPAUSAL 7OMEN AFTER
&IVE 9EARS OF 4AMOXIFEN 4HERAPY FOR %ARLY 3TAGE "REAST #ANCER . %NGL * -ED
'OODWIN 0* %NNIS - 0RITCHARD +) ET AL $IET AND "REAST #ANCER %VIDENCE THAT %XTREMES IN $IET ARE
!SSOCIATED WITH 0OOR 3URVIVAL * #LIN /NCOL
(AMAOKA 4 -EDEWELL *% 0ODOLOFF $! ET AL "ONE IMAGING IN METASTATIC BREAST CANCER * #LIN /NCOL
(ARRIS *2 ,IPPMAN -% -ORROW - /SBORNE #+ $ISEASE OF THE "REAST 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7IL
LIAMS 7ILKINS
(EDENFALK ) $UGGAN $ #HEN 9 ET AL 'ENE EXPRESSION PROlLES IN HEREDITARY BREAST CANCER . %NGL *
-ED
(ILLNER "% )NGLE *. #HLEBOWSKI 24 ET AL !MERICAN 3OCIETY OF #LINICAL /NCOLOGY 5PDATE ON
THE 2OLE OF "ISPHOSPHONATES AND "ONE (EALTH )SSUES IN 7OMEN WITH "REAST #ANCER * #LIN /NCOL
(UDIS # !ROMATASE )NHIBITORS AND "REAST #ANCER 3EMIN /NCOL SUPPL
*ONES ! #OMBINING TRASTUZUMAB (ERCEPTIN¤ WITH HORMONAL THERAPY IN BREAST CANCER WHAT CAN BE
EXPECTED AND WHY !NN /NCOL
+AUFMANN - VON -INCKWITZ ' 3MITH 2 ET AL )NTERNATIONAL %XPERT 0ANEL ON THE 5SE OF 0RIMARY
0REOPERATIVE 3YSTEMIC 4REATMENT OF /PERABLE "REAST #ANCER 2EVIEW AND 2ECOMMENDATIONS * #LIN
/NCOL
,EVI & ,UCCHINI & .EGRI % ET AL -ORTALITY FROM MAJOR CANCER SITES IN THE %UROPEAN 5NIOM
!NN /NCOL
,IBERMAN , "REAST -AGNETIC 2ESONANCE )MAGING 4ECHNIQUE )NTERPRETATION 5SES AND "IOPSY !3#/
%DUCATIONAL "OOK
,OPEZ - #YPROTERONE ACETATE IN THE TREATMENT OF METASTATIC CANCER OF THE MALE BREAST #ANCER
,OPEZ - 6ICI 0 $I ,AURO , ET AL 2ANDOMIZED PROSPECTIVE CLINICAL TRIAL OF HIGH DOSE EPIRUBICIN AND DEXRA
ZOXANE IN PATIENTS WITH ADVANCED BREAST CANCER AND SOFT TISSUE SARCOMAS * #LIN /NCOL
,UGO 4' "RAUN 3 #OTE 2* ET AL $ETECTION AND -EASUREMENT OF /CCULT $ISEASE FOR THE 0ROGNOSIS OF
3OLID 4UMORS * #LIN /NCOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-ORROW - 3TROM %! "ASSETT ,7 ET AL 3TANDARD FOR "REAST #ONSERVATION 4HERAPY IN THE -ANAGEMENT
OF )NVASIVE "REAST #ARCINOMA #! #ANCER * #LIN
-ORROW - 3TROM %! "ASSETT ,7 ET AL 3TANDARD FOR THE -ANAGEMENT OF $UCTAL #ARCINOMA )N 3ITU OF
THE "REAST $#)3 #! #ANCER * #LIN
.ABHOLTZ *- 4ONKIN + 2EESE $- !!PRO -3 "UZDAR !5 "REAST #ANCER -ANAGEMENT 0HILADELPHIA
,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
.ASS 3* (ERMAN *' 'ABRIELSON % ET AL !BERRANT METHYLATION OF THE ESTROGEN RECEPTOR AND % CADHERIN
#P' ISLANDS INCREASES WITH MALIGNANT PROGRESSION IN HUMAN BREAST CANCER #ANCER 2ES
0OSTMENOPAUSAL HORMONE REPLACEMENT THERAPY FOR PRIMARY PREVENTION OF CHRONIC CONDITIONS 2ECOMMEN
DATIONS AND RATIONALE !NN )NTERN -ED
2EBBECK 42 &RIEBEL 4 ,YNCH (4 ET AL "ILATERAL 0ROPHYLACTIC -ASTECTOMY 2EDUCES "REAST #ANCER 2ISK
IN "2#! AND "2#! -UTATION #ARRIERS 4HE 02/3% 3TUDY 'ROUP * #LIN /NCOL
2OSSOW *% !NDERSON ', 0RENTICE 2, ET AL 2ISKS AND BENElTS OF ESTROGEN PLUS PROGESTIN IN HEALTHY
POSTMENOPAUSAL WOMEN 0RINCIPAL RESULTS FROM THE 7OMENS (EALTH )NITIATIVE RANDOMIZED CONTROLLED
TRIAL *!-!
3ILVERSTEIN -* $UCTAL #ARCINOMA IN SITU OF THE "REAST 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS
3LEDGE '7 .EUBERG $ "ERNARDO 0 ET AL 0HASE ))) TRIAL OF DOXORUBICIN PACLITAXEL AND THE COMBINATION
OF DOXORUBICIN AND PACLITAXEL AS FRONT LINE CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER !N INTERGROUP
TRIAL % * #,IN /NCOL
3MITH 2! 3ASLOW $ 3AWYER +! ET AL !MERICAN #ANCER 3OCIETY 'UIDELINES FOR "REAST #ANCER 3CREENING
5PDATE #! #ANCER * #LIN
4AVASSOLI &! $EVILEE 0 4UMORS OF THE "REAST AND &EMALE 'ENITAL /RGANS ,YON )!2# 0RESS
4HE !4!# !RIMIDEX 4AMOXIFEN !LONE OR IN #OMBINATION 4RIALISTS 'ROUP !NASTROZOLE ALONE OR IN
COMBINATION WITH TAMOXIFEN VERSUS TAMOXIFEN ALONE FOR ADJUVANT TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL WOMEN
WITH EARLY BREAST CANCER lRST RESULTS OF THE !4!# RANDOMISED TRIAL ,ANCET
4RIPATHY $ 3LAMON $* #OBLEIGH - ET AL 3AFETY OF 4REATMENT OF -ETASTATIC "REAST #ANCER WITH 4RA
STUZUMAB BEYOND $ISEASE 0ROGRESSION * #LIN /NCOL
VAN DE 6IJVER -* (E 9$ VANT 6EER ,* ET AL ! GENE EXPRESSION SIGNATURE AS A PREDICTOR OF SURVIVAL IN
BREAST CANCER . %NGL * -ED
VAN DER (OEVEN **- +RAK .# (OEKSTRA /3 ET AL & &LUORO $EOXY $ 'LUCOSE 0OSITRON %MISSION
4OMOGRAPHY IN 3TAGING OF ,OCALLY !DVANCED "REAST #ANCER * #LIN /NCOL
6ERONESI 5 /RECCHIA 2 ,UINI ! ET AL &OCALIZED INTRAOPERATIVE IRRADIATION AFTER CONSERVATIVE SURGERY FOR
EARLY STAGE BREAST CANCER 4HE "REAST
7AHL 2, 3IEGEL "! #OLEMAN % ET AL 0ROSPECTIVE -ULTICENTER 3TUDY OF !XILLARY .ODAL 3TAGING BY
0OSITRON %MISSION 4OMOGRAPHY IN "REAST #ANCER ! 2EPORT OF THE 3TAGING "REAST #ANCER WITH 0%4
3TUDY 'ROUP * #LIN /NCOL
7OODWARD 7! 3TROM %! 4UCKER 3, ET AL #HANGES IN THE !MERICAN *OINT #OMMITTEE ON #ANCER
3TAGING FOR "REAST #ANCER $RAMATICALLY !FFECT 3TAGE 3PECIlC 3URVIVAL * #LIN /NCOL
:ANDER !2 +RÚGER . 3CHMOOR # ET AL (IGH $OSE #HEMOTHERAPY WITH !UTOLOGOUS (EMATOPOIETIC 3TEM
#ELL 3UPPORT #OMPARED WITH 3TANDARD $OSE #HEMOTHERAPY IN "REAST #ANCER 0ATIENTS WITH OR -ORE
0OSITIVE ,YMPH .ODES &IRST 2ESULTS OF A 2ANDOMIZED 4RIAL * #LIN /NCOL
78025,'(//¶(62)$*2
{Ó /ÕÀÊ`i½iÃv>}
->`ÀÊ >À]Ê >ÀÊ >`>D
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CARCINOMA ESOFAGEO Ò UNA NEOPLASIA RELATIVAMENTE RARA CHE
MOSTRA UNAMPIA VARIABILITË DELLINCIDENZA IN RAPPORTO ALLAREA GEOGRAlCA E
ALLA RAZZA .EGLI 3TATI 5NITI NEL LINCIDENZA STIMATA Ò DI CASI
CON DECESSI ,A MORTALITË PIá ELEVATA Ò RISCONTRABILE IN #INA )RAN
0ORTO 2ICO E 3INGAPORE #ONSIDERANDO GLOBALMENTE LA MORTALITË CORRELATA AL
TUMORE DELLESOFAGO SI Ò ASSISTITO A UNA RIDUZIONE PARI AL IN 3VIZZERA E
IN &INLANDIA A PARTIRE DAL E NELLA #INA 3HANGHAI DAL MENTRE SI Ò
VERIlCATO UN MODESTO AUMENTO IN DIVERSI PAESI EUROPEI TRA I QUALI $ANIMARCA
E 'ERMANIA )N )TALIA SI VERIlCANO CIRCA NUOVI CASI PER ANNO E LE REGIONI
CON UNINCIDENZA MAGGIORE SONO IL 4RENTINO E IL &RIULI
6ENEZIA 'IULIA LA
,OMBARDIA HA IL MAGGIOR NUMERO TOTALE DI CASI
" 3ESSO )L CARCINOMA DELLESOFAGO Ò
VOLTE PIá FREQUENTE NEL SESSO MASCHILE
4UTTAVIA NELLE ZONE A PIá ELEVATA INCIDENZA TALE DIFFERENZA SI ATTENUA NOTE
VOLMENTE lNO A RISCONTRARE AREE IN CUI LINCIDENZA Ò SOVRAPPONIBILE NEI DUE
SESSI
# %TË )L CARCINOMA ESOFAGEO Ò UN TUMORE RARO NEI SOGGETTI ANNI E LINCI
DENZA AUMENTA PROGRESSIVAMENTE DOPO I ANNI ,ETË MEDIA DI INSORGENZA
NELLUOMO E NELLA DONNA Ò DI CIRCA ANNI µ DA SOTTOLINEARE CHE NELLA POPO
LAZIONE NERA STATUNITENSE SOTTO I ANNI IL CARCINOMA SQUAMOSO Ò LA SECONDA
CAUSA DI MORTE DOPO IL CANCRO DEL POLMONE
$ 2AZZA ,A VARIANTE SQUAMOCELLULARE DEL CANCRO ESOFAGEO Ò SEI VOLTE PIá
FREQUENTE NEI MASCHI NERI RISPETTO AI BIANCHI MENTRE LADENOCARCINOMA Ò TRE
VOLTE PIá FREQUENTE NEI BIANCHI RISPETTO AI NERI
% 3EDE ANATOMICA #IRCA IL DEI CARCINOMI ESOFAGEI ORIGINA DAL TERZO
SUPERIORE IL DAL TERZO MEDIO IL RIMANENTE PRENDE ORIGINE DAL
TERZO INFERIORE )N QUESTA SEDE Ò PREVALENTE LADENOCARCINOMA IN PARTICOLARE
ASSOCIATO ALLA METAPLASIA DI "ARRETT
& -OLTEPLICITË %SISTE UNINCIDENZA RELATIVAMENTE ALTA DI NEOPLASIE PRIMITIVE
CAVITË ORALE FARINGE LARINGE POLMONI SINCRONE
O METACRONE
ASSOCIATE AL CARCINOMA ESOFAGEO VEROSIMILMENTE PERCHÏ HANNO IN COMUNE
VARI FATTORI DI RISCHIO 0OSSONO ALTRESÖ RISCONTRARSI LESIONI ESOFAGEE SINCRONE
A DISTANZA hSKIP LESIONSv lNO AD CM DAL TUMORE PRIMITIVO PER DIFFUSIONE
LINFATICA SOTTOMUCOSA
)) %TIOLOGIA
! !LCOL ,INGESTIONE DI ALCOL AUMENTA IL RISCHIO DI CARCINOMA SQUAMOSO
DELLESOFAGO MA NON QUELLO DELLADENOCARCINOMA ,E BEVANDE ALCOLICHE
IMPUTATE SONO DIVERSE TRA QUESTE IL CALVADOS IN &RANCIA IL WHISKY NEI PAESI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ANGLOSASSONI IL PAIKAN IN #INA IL KACHASU IN AFRICA LA BIRRA IL VINO E LA GRAPPA
IN )TALIA
" 4ABACCO ) FUMATORI HANNO UN RISCHIO VOLTE MAGGIORE RISPETTO AI NON
FUMATORI E IL RISCHIO Ò STRETTAMENTE CORRELATO AL NUMERO DI SIGARETTE CONSUMATE
E AGLI ANNI COMPLESSIVI DI USO VOLUTTUARIO 5N DATO INTERESSANTE RIGUARDA IL
RISCHIO DI SVILUPPARE IL CARCINOMA SQUAMOSO DELLESOFAGO NEI SOGGETTI CHE
CONSUMANO CONTEMPORANEAMENTE BEVANDE ALCOLICHE E SIGARETTE )L RISCHIO IN
QUESTA POPOLAZIONE AUMENTA lNO A VOLTE FACENDO PENSARE CHE I CANCERO
GENI CONTENUTI NELLE BEVANDE ALCOLICHE E NELLE SIGARETTE POSSANO AMPLIlCARSI
A VICENDA DETERMINANDO SIA UN MAGGIOR NUMERO DI LESIONI CRITICHE AL $.!
SIA UNA RIDUZIONE DELLA CAPACITË RIPARATIVA DEI SISTEMI DI CONTROLLO DEPUTATI
A MANTENERE INTEGRO IL CODICE GENETICO )L FUMO DI SIGARETTA INVECE SAREBBE
IL RESPONSABILE IN CIRCA UN TERZO DEI CASI DI ADENOCARCINOMA
# $IETA .UMEROSI STUDI CASOnCONTROLLO HANNO MESSO IN EVIDENZA LIMPORTANZA
DELLA DIETA E DEI DElCIT NUTRIZIONALI NELLINSORGENZA DEL CARCINOMA ESOFAGEO
3EMBRA CHE LO SCARSO CONSUMO DI FRUTTA E VERDURA POSSA FAR AUMENTARE DI
CIRCA DUE VOLTE IL RISCHIO DI INSORGENZA DEL CANCRO DELLESOFAGO 5NO STUDIO
CONDOTTO SULLA POPOLAZIONE NERA DI 7ASHINGTON HA EVIDENZIATO UN INCREMENTO
DEL RISCHIO A PARITË DI CONSUMO ALCOLICO NEI SOGGETTI IN CUI SI EVIDENZIAVA
UN CARENTE STATO NUTRIZIONALE DETERMINATO SULLA BASE DEL CONSUMO DI CARNE
FRESCA FRUTTA VERDURE E LATTICINI -OLTO SUGGESTIVI SONO INOLTRE I RISULTATI DI
UNO STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO IN #INA CHE HA MOSTRATO UNA RIDUZIONE
SIGNIlCATIVA NELLINSORGENZA DEL CANCRO DELLESOFAGO NEI SOGGETTI LA CUI DIE
TA VENIVA ARRICCHITA DI BETA CAROTENE VITAMINA % E SELENIO ,A RIDUZIONE
Ò APPARSA ESSERE PIá EVIDENTE PER LADENOCARCINOMA CHE PER IL CARCINOMA
SQUAMOCELLULARE SEBBENE LA DIFFERENZA NON SIA STATA SIGNIlCATIVA DAL PUNTO
DI VISTA STATISTICO .ON Ò ANCORA CHIARO SE LAZIONE DEGLI ANTIOSSIDANTI COME
SUPPLEMENTO DIETETICO POSSA INCIDERE ALLO STESSO MODO NEI PAESI A BASSA E AD
ALTA INCIDENZA SEBBENE I DATI A NOSTRA DISPOSIZIONE SEMBREREBBERO MOSTRARE
UNA RIDUZIONE SENSIBILE DELLINCIDENZA NEI SOGGETTI AD ALTO RISCHIO
5NASSOCIAZIONE TRA CANCRO ESOFAGEO E NITROSAMINE Ò STATA MESSA IN EVIDENZA
IN ALCUNE PROVINCE CINESI
$ &ATTORI GENETICI
4ILOSI 3I TRATTA DI UNA PATOLOGIA TRASMESSA IN MANIERA AUTOSOMICA DO
MINANTE CARATTERIZZATA DA IPERCHERATOSI PALMO PLANTARE LEUCOCHERATOSI
ORALE E PAPILLOMI ESOFAGEI )L GENE RESPONSABILE DELLA SINDROME Ò STATO
MAPPATO SUL CROMOSOMA Q ) PAZIENTI SVILUPPANO NEL DEI
CASI UN CARCINOMA ESOFAGEO PRIMA DEI ANNI
% 0RECEDENTE PATOLOGIA ESOFAGEA
3INDROME DI 0LUMMER 6INSON 1UESTA SINDROME Ò CARATTERIZZATA DA
ESOFAGITE ANEMIA FERROPRIVA CHEILOSI COILONICHIA GLOSSITE FRAGILITË
UNGUEALE )L DEI SOGGETTI CHE NE Ò PORTATORE SVILUPPA UN CARCINOMA
DELLESOFAGO O DELLIPOFARINGE
!CALASIA µ UNA PATOLOGIA CARATTERIZZATA DA UNALTERATA MOTILITË DELLA
MUSCOLATURA ESOFAGEA ASSOCIATA AD UN MANCATO RILASCIAMENTO DELLO
SlNTERE ESOFAGEO INFERIORE 3I CALCOLA CHE IL DEI SOGGETTI AFFETTI
DA ACALASIA SVILUPPI DOPO UN PERIODO MEDIO DI CIRCA ANNI UN TUMORE
DELLESOFAGO
78025,'(//¶(62)$*2
,ESIONI DA CAUSTICI %SISTE UNA FORTE CORRELAZIONE TRA INGESTIONE DI CAUSTICI
E INSORGENZA DEL CARCINOMA ESOFAGEO #IRCA L
DEI PAZIENTI AFFETTI DA
CARCINOMA ESOFAGEO PRESENTA UNANAMNESI DI INGESTIONE DI CAUSTICI )L
PERIODO DI TEMPO CHE INTERCORRE TRA LINGESTIONE DI CAUSTICI E LINSORGENZA
DEL CARCINOMA ESOFAGEO Ò FRA I E I ANNI ,A STRAGRANDE MAGGIORANZA
DI QUESTE NEOPLASIE INSORGE NEL TERZO MEDIO DELLESOFAGO
6IRUS E BATTERI 3EBBENE SIA STATO INVOCATO UN RUOLO DETERMINANTE DEL
PAPILLOMA VIRUS NELLA PATOGENESI DEL CANCRO DELLESOFAGO NON VI SONO
DATI SPERIMENTALI SICURI AL RIGUARDO ! TUTTOGGI IL RUOLO DELL(ELICOBACTER
PYLORI Ò DEL TUTTO SPECULATIVO PER CUI I PAZIENTI CON INFEZIONE DA ( PYLORI
NON DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI A MAGGIOR RISCHIO DELLA POPOLAZIONE
GENERALE
%SOFAGO DI "ARRETT ,ESOFAGO DI "ARRETT Ò UNA COMPLICANZA CHE SI VERI
lCA IN UNA MINORANZA DI PAZIENTI CON MALATTIA DA REmUSSO GASTROESOFAGEO
2'% ) SOGGETTI MAGGIORMENTE A RISCHIO SEMBREREBBERO ESSERE QUELLI
CON UNA STORIA PIá LUNGA DI 2'% UNA MAGGIOR DURATA DEI SINTOMI AGGRA
VAMENTO PROGRESSIVO DELLA SINTOMATOLOGIA NOTTURNA ,ESOFAGO DI "ARRETT
Ò CARATTERIZZATO DALLA SOSTITUZIONE DELLEPITELIO SQUAMOSO PLURISTRATIlCATO
NON CHERATINIZZATO CHE NORMALMENTE RIVESTE LESOFAGO DISTALE CON EPITELIO
COLONNARE METAPLASICO 3I PUÛ RISCONTRARE LA PRESENZA DI UNO O DI TUTTI I
SEGUENTI TIPI DI EPITELIO COLONNARE EPITELIO GASTRICO DI TIPO FUNDICO EPITELIO
GIUNZIONALE E METAPLASIA INTESTINALE ,A DISPLASIA E IL CARCINOMA INSORGONO
SOLO IN PRESENZA DI UNA METAPLASIA INTESTINALE 3I STIMA CHE LESOFAGO DI
"ARRETT SI RISCONTRI NEL
DEI PAZIENTI CHE VENGONO SOTTOPOSTI AD
ENDOSCOPIA DIGESTIVA PER SINTOMI DA MALATTIA DA REmUSSO E NELL DEI
PAZIENTI NON SELEZIONATI 0ER QUANTO RIGUARDA LINCIDENZA DELLADENOCAR
CINOMA ESOFAGEO IN SOGGETTI CON ESOFAGO DI "ARRETT GLI STUDI PIá RECENTI
SUGGERISCONO UN RISCHIO RELATIVAMENTE BASSO INTORNO ALLO ALLANNO
,A DIFlCOLTË MAGGIORE PER UNA STIMA PRECISA RISIEDE NELLA VARIABILITË INTE
RINDIVIDUALE TRA GLI OSSERVATORI E LA NECESSITË DI BIOPSIE MULTIPLE CON UNA
PRECISA DISTRIBUZIONE SPAZIALE UNA BIOPSIA OGNI QUADRANTE CON DISTANZA
NON SUPERIORE AI CM FRA LE DIVERSE BIOPSIE PER UNA PRECISA IDENTIlCAZIONE
DELLE ALTERAZIONI ISTOLOGICHE RILEVANTI DISPLASIA E CARCINOMA INTRAMUCOSO
,E STRATEGIE MESSE IN ATTO PER MIGLIORARE LA PROGNOSI DEI PAZIENTI CON ADE
NOCARCINOMA DELLESOFAGO COMPRENDONO LIDENTIlCAZIONE E LA SORVEGLIANZA
PERIODICA DI PAZIENTI CON ESOFAGO DI "ARRETT $ATO CHE LENDOSCOPIA CON
BIOPSIA Ò LUNICA METODICA VALIDATA PER LA DIAGNOSI DI ESOFAGO DI "ARRETT
RISULTA MOLTO COMPLESSO DA UN PUNTO DI VISTA ECONOMICO E SANITARIO
ESEGUIRE SCREENING SULLA POPOLAZIONE A RISCHIO POICHÏ LA METODICA OLTRE
CHE COSTOSA Ò INVASIVA E NON SCEVRA DA RISCHI
))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,O SVILUPPO DEL CARCINOMA DELLESOFAGO Ò UN PROCESSO
CARATTERIZZATO DALLACCUMULO DI VARIE ALTERAZIONI GENETICHE CHE COINVOLGONO
NUMEROSI GENI $ATI PRELIMINARI INFATTI SUGGERISCONO CHE UN CERTO NUMERO DI
GENI ONCOSOPPRESSORI P !0# $## 2" E DI PROTO
ONCOGENI MYC SRC
0$'& PRAD
%'&2 (%2 4'& POTREBBERO ESSERE COINVOLTI NELLO SVILUPPO E
NELLA PROGRESSIONE DEL TUMORE DELLESOFAGO ,A PROBABILITË CHE UNO DI QUESTI GENI
VADA PERDUTO IN CASO DI TUMORE Ò DEL 3EMBRA CHE LA MUTAZIONE DI P SIA
UN EVENTO RELATIVAMENTE PRECOCE NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI DELLESOFAGO IN
QUANTO Ò FREQUENTEMENTE IPERESPRESSA NELLA DISPLASIA GRAVE E NEL CARCINOMA IN SITU
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
.ELLA MUCOSA DI "ARRETT SENZA DISPLASIA O CON DISPLASIA LIEVE NON SEMBRA ESSERCI
ESPRESSIONE DI P TUTTAVIA IN CIRCA IL DELLE ALTERAZIONI DISPLASICHE GRAVI SI
RISCONTRA UNA MUTAZIONE DI P MESSA IN EVIDENZA CON LA 0#2 CON CONSEGUEN
TE IPERESPRESSIONE DELLA PROTEINA #IÛ SEMBRA INDICARE CHE P POSSA AVERE UN
RUOLO NEL PROCESSO DI TRASFORMAZIONE DELLA DISPLASIA IN CANCRO CONCLAMATO !LTRE
MODIlCAZIONI GENETICHE SONO PERÛ NECESSARIE PER LESPRESSIONE COMPLETA DELLA
NEOPLASIA POICHÏ LALTERAZIONE DI P VIENE IL PIá DELLE VOLTE VA PERSA ALLORQUANDO
LADENOCARCINOMA INSORGE IN MANIERA CONCLAMATA )L GENE P 3$)7!&#)0
INTERAGISCE IN MANIERA SEQUENZIALE A P E LA SUA ESPRESSIONE Ò REGOLATA A LIVELLO
TRASCRIZIONALE DA P 3I TRATTA DI UN GENE CHE AGISCE COME REGOLATORE NEGATIVO DEL
CICLO CELLULARE A LIVELLO DEI CHECKPOINT '
3 E '
- ED Ò ASSOCIATO ALLA DIFFEREN
ZIAZIONE TERMINALE DELLA CELLULA ,A PERDITA DI P HA UN SIGNIlCATO PROGNOSTICO
NEGATIVO )N AGGIUNTA P SEMBRA AVERE ANCHE UN VALORE PREDITTIVO 0AZIENTI CON
CARCINOMA SQUAMOSO DELLESOFAGO P POSITIVO E P NEGATIVO SEMBREREBBERO
MAGGIORMENTE RESPONSIVI AL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO NEOADIUVANTE
)L GENE ONCOSOPRESSORE 2" RETINOBLASTOMA CODIlCA UNA PROTEINA NUCLEARE
ESPRESSA NELLA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE ,A FUNZIONE DI QUESTA PROTEINA DIPENDE
DALLO STATO DI FOSFORILAZIONE ,A FORMA IPOFOSFORILATA SI RISCONTRA NELLE CELLULE NON
CICLANTI MENTRE LA FORMA IPERFOSFORILATA Ò PRESENTE NELLE CELLULE PROLIFERANTI ,A
FOSFORILAZIONE DI 2" Ò REGOLATA DA UNA SERIE DI CHINASI CICLINA
DIPENDENTI QUALI
P E P 6I SONO NUMEROSI STUDI CHE SUGGERISCONO CHE I PAZIENTI CON IPERESPRES
SIONE DI P E BASSI LIVELLI DI 2" POSSONO AVERE UNA PROGNOSI PEGGIORE ) TUMORI
CON QUESTA CONlGURAZIONE BIOLOGICA SONO GENERALMENTE IN STADIO PIá AVANZATO
!LTRI GENI ONCOSOPRESSORI CANDIDABILI NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI MULTIFASICA
COMPRENDONO !0# "2#! E &()4 ) DATI DISPONIBILI PER QUESTI GENI SONO ANCORA
PRELIMINARI E NON VI SONO STUDI SPECIlCI PER IL CARCINOMA ESOFAGEO IN GRADO DI
FORNIRCI INFORMAZIONI UTILI NELLA PRATICA CLINICA
.UMEROSI ONCOGENI SONO STATI ASSOCIATI ALLO SVILUPPO DEL CARCINOMA ESOFAGEO
QUALI QUELLI CHE CODIlCANO LA CICLINA $ %'&2 E C
MYC 5NO DEI MECCANISMI
MAGGIORMENTE IMPLICATI Ò LA AMPLIlCAZIONE E LA IPERESPRESSIONE DEL GENE DELLA
CICLINA $ 1UESTO GENE PRAD
CODIlCA UNA PROTEINA DI REGOLAZIONE DEL CICLO
CELLULARE CHE FORMA COMPLESSI MOLECOLARI CON ALCUNE CHINASI CICLINA
DIPENDENTI
CDK TRA CUI LE CDK E ,A CICLINA $ ATTIVA LE CHINASI CICLINA
DIPENDENTI
DETERMINANDO IN ULTIMA ISTANZA UNA FOSFORILAZIONE DELLA PROTEINA 2" ,IPERESPRES
SIONE DELLA CICLINA $ PUÛ PORTARE AD UNA PROLIFERAZIONE CELLULARE INCONTROLLATA
ED Ò RISCONTRABILE NEI LINFOMI MANTELLARI E NEL CANCRO DELLESOFAGO ) PAZIENTI
CON IPERESPRESSIONE DELLA CICLINA $ HANNO UNA MAGGIORE PROBABILITË DI RECI
DIVA LOCALE O DI SVILUPPARE METASTASI A DISTANZA ! DIFFERENZA DI QUANTO SI NOTA
IN ALTRE NEOPLASIE NON SEMBRA CHE NEL CANCRO DELLESOFAGO VI SIANO ALTERAZIONI
A CARICO DELLA FAMIGLIA DELLONCOGENE RAS ANCHE SE LA RAS PATHWAY PUÛ ESSERE
ATTIVATA IN ALTRE MANIERE %'&2 SI TROVA IPERESPRESSO IN PIá DEL DEI TUMORI
DELLESOFAGO (%2
SEMBRA INVECE AVERE UN RUOLO MENO CHIARO IN QUANTO Ò
ESPRESSO SIA NELLEPITELIO NON INVASIVO ADIACENTE ALLA NEOPLASIA CHE NELLE CELLULE
GIË TRASFORMATE MENTRE NON SI RITROVA NELLE CELLULE DISPLASICHE
$IVERSI STUDI HANNO DIMOSTRATO LA PRODUZIONE DI 6%'& DA PARTE DELLE NEOPLASIE
ESOFAGEE ,ESPRESSIONE DI ELEVATI LIVELLI DI 6%'& NEL TUMORE PRIMITIVO SEMBRE
REBBE ESSERE UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO ED ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI 6%'&
SAREBBERO CORRELATI CON LO STADIO DELLA MALATTIA LA PROGRESSIONE DEL TUMORE E LA
RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA
78025,'(//¶(62)$*2
3ONO STATI EVIDENZIATI INOLTRE MARCATORI BIOCHIMICI DI TRASFORMAZIONE )N PARTICO
LARE SI Ò MESSO IN EVIDENZA CHE LA ORNITINA DECARBOSSILASI COINVOLTA NELLA SINTESI
DELLE POLIAMINE CARATTERISTICAMENTE INDOTTA NELLA FASE ' DEL CICLO CELLULARE Ò
IPERESPRESSA IN MANIERA SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORE NELLE LESIONI DISPLASICHE AD
ALTO GRADO RISPETTO A QUELLE A BASSO GRADO E NELLA MUCOSA DI "ARRETT RISPETTO ALLA
MUCOSA NORMALE
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! )STOLOGIA ,E DUE VARIANTI ISTOLOGICHE PIá FREQUENTI DEL CARCINOMA ESOFAGEO
SONO IL CARCINOMA SQUAMOCELLULARE E LADENOCARCINOMA .ETTAMENTE MENO
FREQUENTI SONO IL CARCINOMA SQUAMOSO CON ASPETTI SARCOMATOIDI IL CARCINO
MA ADENOIDOCISTICO IL CARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE IL CARCINOMA A PICCOLE
CELLULE I SARCOMI I LINFOMI E INlNE IL MELANOMA
" !SPETTI MACROSCOPICI 4RE SONO I QUADRI MORFOLOGICI CHE Ò POSSIBILE IDENTI
lCARE )L QUADRO PIá COMUNE Ò RAPPRESENTATO DA UNA LESIONE POLIPOIDE
FUNGOSA CHE ASSUME UNA CRESCITA DI TIPO ESOlTICO IL SECONDO QUADRO
DI PRESENTAZIONE MACROSCOPICA DEL CARCINOMA ESOFAGEO Ò IDENTIlCABILE NELLA
VARIANTE NECROTICO ULCEROSA E INlNE LA TERZA MENO FREQUENTE Ò LA
VARIANTE INlLTRATIVA DIFFUSA .ELLA STRAGRANDE MAGGIORANZA DEI CASI LASPETTO
ISTOLOGICO Ò MODERATAMENTE O BEN DIFFERENZIATO MOLTO FREQUENTI SONO LE AREE
NECROTICHE SOPRATTUTTO NELLE LESIONI !CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA 'ENE
RALMENTE IL TUMORE INSORGE COME UNA PICCOLA PLACCA LIEVEMENTE PROTRUDENTE
NEL LUME E CHE SI ESTENDE LONGITUDINALMENTE E ORIZZONTALMENTE DETERMINANDO
DA UNA PARTE GETTONI NEOPLASTICI SOPRA E SOTTO LA LESIONE PRINCIPALE DALLALTRA
RESTRINGIMENTO PROGRESSIVO DEL LUME )L CARCINOMA SQUAMOSO DELLESOFAGO
INSORGE CON MAGGIOR FREQUENZA NEL TERZO MEDIO MENTRE LADENOCARCINOMA
LO SI RITROVA NEL TERZO INFERIORE ED Ò CLASSICAMENTE ASSOCIATO ALLA MUCOSA DI
"ARRETT
# 3TORIA NATURALE ,E NEOPLASIE DELLESOFAGO SONO IN GENERE BEN DIFFERENZIATE
E STUDI SU PAZIENTI SINTOMATICI CON CARCINOMA IN SITU HANNO MESSO IN EVIDENZA
COME SIANO NECESSARI CIRCA ANNI PERCHÏ LA NEOPLASIA POSSA SUPERARE LA MEM
BRANA BASALE E RAGGIUNGERE LA SOTTOMUCOSA DOTATA DI UNA RICCA RETE LINFATICA
-ODALITË DI DIFFUSIONE )L CARCINOMA ESOFAGEO PUÛ DIFFONDERSI SECONDO
TRE MODALITË
A %STENSIONE DIRETTA #ONSIDERATA LASSENZA DELLA SIEROSA E LA VICINANZA
DI NUMEROSE STRUTTURE VITALI LA DIFFUSIONE DIRETTA PUÛ INTERESSARE VARI
ORGANI E STRUTTURE TRACHEA AORTA DIAFRAMMA PLEURA PERICARDIO POL
MONE NERVI MEDIASTINICI ,ESTENSIONE LOCALE DELLA MALATTIA CORRELA CON
LA INVASIONE DI STRUTTURE LIMITROFE E CON LE LOCALIZZAZIONI A DISTANZA
5N TUMORE CHE SI ESTENDE PER d CM Ò NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI
LOCALIZZATO MENTRE UNA NEOPLASIA ESOFAGEA tCM RISULTA ESSERE
LOCALIZZATA SOLO NEL DEI CASI
B $IFFUSIONE LINFATICA ,A RETE LINFATICA SOTTOMUCOSA LONGITUDINALE E I
LINFONODI MUSCOLARI CONSENTONO LA DIFFUSIONE DELLA MALATTIA A NUMEROSI
LINFONODI GIUGULARI LATEROCERVICALI SOPRACLAVEARI PARATRACHEALI ILARI
SUBCARENALI PARAESOFAGEI PARA AORTICI GASTRICI E CELIACI &IG
C $IFFUSIONE EMATOGENA !VVIENE ATTRAVERSO I VASI SISTEMICI E PORTALI E
PUÛ INTERESSARE NUMEROSI ORGANI
3EDI DI METASTASI !NCHE NEI TUMORI APPARENTEMENTE LOCALIZZATI ALLORGANO
SI Ò POTUTO DIMOSTRARE LA FREQUENTE LOCALIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA AD UNA O
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
GHIANDOLA TIROIDE LOBO DESTRO
A CAROTIDE COMUNE
A CAROTIDE COMUNE
ESOFAGO PARTE CERVICALE
A SUCCLAVIA
A SUCCLAVIA
TRONCO ANONIMO
LINFONODI POLMONARI PARAESOFAGEI V CAVA SUPERIORE
ARCO AORTICO TRACHEA PARTE MEMBRANOSA
LINFONODO TRACHEOBRONCHIALE SUP
V POLMONARE SUP SINISTRA
BIFORCAZIONE DELLA TRACHEA
LINFONODI TRACHEOBRONCHIALI SUP
V AZYGOS
A POLMONARE SINISTRA
BRONCO PRINCIPALE DESTRO
LINFONODI TRACHEO
BRONCHIALI INF LINFONODI TRACHEOBRONCHIALI SUP
A POLMONARE DESTRA
BRONCHI LOBARI
LINFONODI TRACHEOBRONCHIALI INF
V POLMONARE INF SINISTRA
BRONCHI LOBARI
ESOFAGO PARTE TORACICA
V POLMONARE INF DESTRA
LINFONODI MEDIASTINICI POST
PERICARDIO lBROSO
V CAVA INF
IATO ESOFAGEO
DIAFRAMMA
&IG ,INFONODI TORACICI IN PROSPETTO DORSALE ) POLMONI SONO STATI ELIMINATI SEZIONANDONE IL PEDUNCOLO
µ STATA CONSERVATA LA PORZIONE DI DIAFRAMMA CHE DË PASSAGGIO ALLA VENA CAVA E ALLESOFAGO -ODIlCATA
DA 3OBOTTA * !TLANTE DI !NATOMIA $ESCRITTIVA
PIá DELLE SEGUENTI SEDI A LINFONODI REGIONALI 0Iá FREQUENTEMENTE COLPITI
SONO I LINFONODI CELIACI IN PERCENTUALE VARIABILE A SECONDA DELLA SEDE DELLA
NEOPLASIA PRIMITIVA LESIONI DEL TERZO SUPERIORE LESIONI DEL TERZO ME
DIO LESIONI DEL TERZO INFERIORE B FEGATO C POLMONE
D SCHELETRO E PLEURA F RENE G 3.#
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ,A COMPARSA DI DISFAGIA Ò SICURAMENTE IL SINTOMO
CLINICO DI PRESENTAZIONE PIá COMUNE ,A DISFAGIA SI PRESENTA IN MANIERA GRA
DUALE E PROGRESSIVA ED Ò CLASSICAMENTE PRESENTE ALLINIZIO PER I CIBI SOLIDI E
SOLTANTO IN UN SECONDO MOMENTO PER I LIQUIDI -OLTO SPESSO DALLANAMNESI
78025,'(//¶(62)$*2
SI RICAVA UN CAMBIAMENTO DELLE ABITUDINI ALIMENTARI DEL PAZIENTE DOVUTO ALLA
PROGRESSIVA DISFAGIA CHE PORTA A CONSUMARE CIBI SEMPRE PIá TENERI O LIQUIDI
CUI SI ASSOCIA SOVENTE UNA PERDITA DI PESO ,A PRESENZA DI DOLORE
EPIGASTRICO E SOPRATTUTTO RETROSTERNALE SI ASSOCIA ALLA INVASIONE DI STRUTTURE
MEDIASTINICHE ,A RAUCEDINE Ò UN SINTOMO PIUTTOSTO RARO E LA SUA COMPARSA Ò
ASSOCIATA A INTERESSAMENTO TUMORALE DEL NERVO RICORRENTE ,EMATEMESI PUÛ
ESSERE CONSEGUENTE A CARCINOMI FRIABILI A FONDO DI CAFFÒ O AD EROSIONE DI
UN VASO EMORRAGIA FRANCA ) SINTOMI DI ORIGINE POLMONARE CHE SOLITAMENTE
COMPAIONO LUNGO IL DECORSO DELLA MALATTIA COMPRENDONO INFEZIONI RICORRENTI
INDOTTE DA ASPIRAZIONE O lSTOLA ESOFAGOTRACHEALE 0Iá DELLA METË DEI PAZIENTI
ESORDISCE CON MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA O METASTATICA NON CURABILE CON
LA RESEZIONE ) TUMORI CLASSIlCABILI COME 4IS E 4 RAPPRESENTANO MENO DEL
DEI CASI E MENO DEL DEI CASI Ò CONlNATO ALLA SOLA MUCOSA 3EGNI
E SINTOMI SISTEMICI COMUNEMENTE PRESENTI OLTRE ALLA PERDITA DI PESO SONO
ADENOPATIE LATEROCERVICALI VERSAMENTO PLEURICO DOLORE OSSEO SINDROME DI
(ORNER EPATOMEGALIA METASTASI ASCITE CIRROSI ALCOLICA
" 3INDROMI PARANEOPLASTICHE )L CANCRO DELLESOFAGO PUÛ PRESENTARSI ESCLUSI
VAMENTE CON UNA DELLE SEGUENTI SINDROMI PARANEOPLASTICHE A IPERCALCEMIA
B SINDROME DI #USHING INAPPROPRIATA SECREZIONE DI !#4( C INAPPROPRIATA
SECREZIONE DI GONADOTROPINE
# %SAMI DIAGNOSTICI E VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 'LI ESAMI
INIZIALI NEL SOSPETTO DI UNA NEOPLASIA ESOFAGEA SONO LESOFAGOGRAMMA CON IL
DOPPIO CONTRASTO E LESOFAGOSCOPIA ,O STUDIO RADIOLOGICO MOSTRA UNA ELEVATA
SENSIBILITË NELLE FORME TARDIVE MA UNA BASSA SPECIlCITË NELLE FORME PRECOCI
,ESAME ENDOSCOPICO A DIFFERENZA DELLESOFAGOGRAMMA HA UNA ELEVATA SPECI
lCITË E SENSIBILITË IN ENTRAMBE LE FORME E IN PIá PERMETTE DI EFFETTUARE BIOPSIE
MULTIPLE DELLA LESIONE SOSPETTA 4UTTE LE LESIONI MESSE IN EVIDENZA DALLESO
FAGOSCOPIA DEVONO ESSERE SIA BIOPSIATE CHE VALUTATE CON BRUSHING IN QUANTO
SEMBRA CHE LA VALUTAZIONE CITO
ISTOLOGICA RAGGIUNGA UNACCURATEZZA DIAGNOSTICA
CHE Ò SUPERIORE ALLA SOLA CITOLOGIA O ALLA SOLA ISTOLOGIA
5TILE NELLA VALUTAZIONE DELLA PROFONDITË DI INVASIONE DELLA NEOPLASIA E DELLIN
TERESSAMENTO DEI LINFONODI REGIONALI Ò LECOGRAlA ENDOSCOPICA #ON ESSA IN
UNO STUDIO CHE COINVOLGEVA CENTRI E PAZIENTI SI Ò OTTENUTA UNACCURATEZZA
GLOBALE NELLA DETERMINAZIONE DEL 4 DELL E DELLINTERESSAMENTO LINFONODALE
DEL 1UESTA TECNICA INOLTRE CI PERMETTE DI EFFETTUARE AGOASPIRATI ECOGUIDATI
DEI LINFONODI LOCOREGIONALI LA CUI POSITIVITË PUÛ COSTITUIRE UNA CONTROINDICA
ZIONE ASSOLUTA ALLINTERVENTO CHIRURGICO RADICALE 0ER UNA CORRETTA STADIAZIONE
DEL PAZIENTE Ò NECESSARIA UNA RADIOGRAlA STANDARD DEL TORACE ED UNA 4# DEL
TORACE E DELLADDOME SUPERIORE PER VALUTARE LESTENSIONE LOCOREGIONALE DELLA
MALATTIA INVASIONE TRACHEOBRONCHIALE INVASIONE DELLAORTA PRESENZA DI LIN
FOADENOPATIE MEDIASTINICHE E SOTTODIAFRAMMATICHE E LA PRESENZA DI EVENTUALI
METASTASI AL FEGATO O AD ALTRI ORGANI ADDOMINALI ,A 2- MOSTRA UNA SENSIBILITË
E UNA SPECIlCITË MAGGIORI RISPETTO ALLA 4# NELLA VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE
DEL MEDIASTINO E DEL CUORE ) PAZIENTI CON UNA NEOPLASIA ESOFAGEA DEL TERZO
MEDIO O DEL TERZO SUPERIORE DEVONO ESSERE SOTTOPOSTI A UNA BRONCOSCOPIA AL
lNE DI ESCLUDERE LINVASIONE TRACHEOBRONCHIALE 0UÛ ESSERE UTILE EFFETTUARE UNA
SCINTIGRAlA SCHELETRICA IN CASO DI DOLORE OSSEO
$ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A COMPARSA DI DISFAGIA PROGRESSIVA IN UN SOGGETTO
DI ANNI DEVE FAR PENSARE A UNA NEOPLASIA ESOFAGEA ,A DISFAGIA ORGANICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
Ò CARATTERISTICAMENTE PRIMA PER I SOLIDI E POI PER I LIQUIDI A DIFFERENZA DI
QUANTO SI NOTA NEL CASO DI DISFAGIA FUNZIONALE COME DA DISCINESIA ESOFAGEA
ASSOCIATA O MENO AD ACALASIA IN CUI LA DISFAGIA Ò INTERMITTENTE E NON PROGRES
SIVA !NCHE LE MEMBRANE ESOFAGEE POSSONO TALVOLTA DARE UNA SINTOMATOLOGIA
DISFAGICA MA ANCHE IN QUESTI CASI LA SINTOMATOLOGIA NON Ò PROGRESSIVA E NON
VI Ò GRAVE PERDITA DI PESO ,A STENOSI ESOFAGEA DA CAUSTICI PUÛ DETERMINARE
UNA SINTOMATOLOGIA DISFAGICA IN QUESTI CASI LANAMNESI Ò DIRIMENTE MA BI
SOGNEREBBE ACCERTARSI CHE NON SI SIA SOVRAPPOSTA UNA NEOPLASIA DELLESOFAGO
SOPRATTUTTO QUANDO LESPOSIZIONE AI CAUSTICI RISALE A PIá DI VENTANNI
6) 0REVENZIONE ,ELEVATA MORTALITË DEL CARCINOMA ESOFAGEO Ò LEGATA ALLA DIAGNOSI
TARDIVA E ALLA PRECOCE DIFFUSIONE SISTEMICA DEL TUMORE 0ROGRAMMI DI SCREENING
NON VENGONO ATTIVATI PER LA BASSA INCIDENZA DELLA MALATTIA 4UTTAVIA I PAZIENTI CON
ANAMNESI POSITIVA PER LESIONE DA CAUSTICI DOVREBBERO ESSERE SEGUITI REGOLARMENTE
CON ESOFAGOSCOPIA ANNUALE DOPO CIRCA VENTANNI DALLA INGESTIONE DEL CAUSTICO $ATA
LALTA MORBILITË OPERATORIA DI QUESTE LESIONI NON Ò INDICATA A TUTTOGGI UNA RESEZIONE
PROlLATTICA ,ESOFAGO DI "ARRETT CON METAPLASIA INTESTINALE RAPPRESENTA IL MAGGIOR
FATTORE DI RISCHIO ACCERTATO NELLO SVILUPPO DELLADENOCARCINOMA DELLESOFAGO !D
OGGI NON ESISTE UN CONSENSO UNANIME CIRCA LA SORVEGLIANZA DI QUESTI PAZIENTI )NOL
TRE Ò DIBATTUTO ANCHE LATTEGGIAMENTO TERAPEUTICO DA ADOTTARE SOPPRESSIONE ACIDA
CHIRURGIA ANTIREmUSSO CHEMIOPREVENZIONE MEDIANTE UTILIZZO DEGLI INIBITORI DELLA
#/8 ABLAZIONE CHIRURGICA $A UN PUNTO DI VISTA PRATICO UNA RECENTE REVISIONE
SUGGERISCE QUANTO SEGUE ) PAZIENTI CON ESOFAGO DI "ARRETT SENZA DISPLASIA CONCOMI
TANTE DOVREBBERO ESSERE VALUTATI MEDIANTE ESOFAGOSCOPIA E BIOPSIE MULTIPLE NONCHÏ
BRUSHING PER CITOLOGIA OGNI
MESI .EI PAZIENTI CON DISPLASIA LIEVE DOVREBBE
ESSERE ESEGUITO UN ESAME ENDOSCOPICO DOPO SETTIMANE DI TERAPIA MEDICA DA
RIPETERE SUCCESSIVAMENTE OGNI MESI ,ATTEGGIAMENTO DA ADOTTARE NEI PAZIENTI
CON DISPLASIA GRAVE NON Ò UNANIME 4UTTAVIA ESSENDO QUELLI A MAGGIOR RISCHIO
DOVREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI A RESEZIONE COMPLETA DELLESOFAGO RIVESTITO DA EPITELIO
COLONNARE 1UALORA LETË DEL PAZIENTE O LE CONDIZIONI CLINICHE GENERALI PRECLUDESSERO
TALE INTERVENTO SAREBBE OPPORTUNO SOTTOPORRE IL PAZIENTE A TERAPIA FOTODINAMICA )
RISCHI DELLA RESEZIONE ESOFAGEA ALLO STATO ATTUALE NON SEMBRANO GIUSTIlCATI IN CASO
DI PAZIENTI CHE PRESENTINO SOLO DISPLASIA DI GRADO LIEVE NELLESOFAGO DI "ARRETT
6)) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE SECONDO IL SISTEMA 4.- Ò QUELLA MAGGIORMENTE UTI
LIZZATA µ IMPORTANTE NOTARE COME LA DENOMINAZIONE DI LINFONODI REGIONALI POSSA
VARIARE A SECONDA CHE SI CONSIDERI UNA NEOPLASIA DELLESOFAGO CERVICALE O DELLESOFAGO
TORACICO ,A POSITIVITË DEI LINFONODI CERVICALI AVRË IL SIGNIlCATO DI METASTASI LOCO
REGIONALE -A NEL CASO DI UNA NEOPLASIA DELLESOFAGO TORACICO SUPERIORE MENTRE
SARË VALUTATA COME METASTASI A DISTANZA -B NEL CASO SI CONSIDERI UNA NEOPLASIA
A PARTENZA DALLESOFAGO TORACICO INFERIORE IL CONTRARIO VALE PER I LINFONODI CELIACI
! 2EGIONI ESOFAGEE
%SOFAGO CERVICALE )NIZIA A LIVELLO DEL BORDO INFERIORE DELLA CARTILAGINE
CRICOIDE E TERMINA ALLINGRESSO TORACICO FOSSETTA SOVRASTERNALE CIRCA A
CM DAI DENTI INCISIVI SUPERIORI
%SOFAGO TORACICO µ ULTERIORMENTE SUDDIVISO IN PORZIONI
A %SOFAGO TORACICO SUPERIORE 3I ESTENDE DALLINGRESSO TORACICO ALLA
BIFORCAZIONE DELLA TRACHEA CIRCA A CM DAGLI INCISIVI SUPERIORI
B %SOFAGO TORACICO MEDIO µ LA METË PROSSIMALE DELLESOFAGO TRA LA
BIFORCAZIONE TRACHEALE E LA GIUNZIONE GASTROESOFAGEA )L LIVELLO INFERIORE
Ò A CIRCA CM DAGLI INCISIVI SUPERIORI
78025,'(//¶(62)$*2
C %SOFAGO TORACICO INFERIORE µ LA METË DISTALE DELLESOFAGO COMPRESA
TRA LA BIFORCAZIONE TRACHEALE E LA GIUNZIONE GASTROESOFAGEA )L LIVELLO
INFERIORE Ò A CIRCA CM DAGLI INCISIVI SUPERIORI µ LUNGO CIRCA CM E
COMPRENDE LESOFAGO ADDOMINALE
" 3TADIAZIONE 4.- µ RIPORTATA NELLA 4ABELLA
6))) 0ROGNOSI
! &ATTORI PROGNOSTICI AVVERSI ,A PRESENZA DEI SEGUENTI FATTORI AL MOMENTO
DELLA DIAGNOSI SI ASSOCIA AD UNA DIMINUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA
3EDE DEL TUMORE PRIMITIVO A LIVELLO DELLESOFAGO CERVICALE O TORACICO
SUPERIORE
4UMORE LUNGO CM
/STRUZIONE
-ETASTASI A DISTANZA
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLESOFAGO
4UMORE PRIMITIVO 4
48 )L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4IS #ARCINOMA IN SITU
4 )L TUMORE INVADE LA LAMINA PROPRIA E LA SOTTOMUCOSA
4 )L TUMORE INVADE LA MUSCULARIS PROPRIA
4 )L TUMORE INVADE LAVVENTIZIA
4 )L TUMORE INVADE LE STRUTTURE ADIACENTI
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA
0ER I TUMORI DELLESOFAGO TORACICO INFERIORE
-A -ETASTASI NEI LINFONODI CELIACI
-B !LTRE METASTASI A DISTANZA
0ER I TUMORI DELLESOFAGO TORACICO SUPERIORE
-A -ETASTASI NEI LINFONODI CERVICALI
-B !LTRE METASTASI A DISTANZA
0ER I TUMORI DELLESOFAGO TORACICO MEDIO
-A .ON APPLICABILE
-B -ETASTASI NEI LINFONODI NON REGIONALI O ALTRE METASTASI A
DISTANZA
3UDDIVISIONE IN STADI
3TADIO ) 4 . -
3TADIO ))! 4 4 . -
3TADIO ))" 4 4 . -
4 . -
3TADIO )))
4 OGNI . -
3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
3TADIO )6! /GNI 4 OGNI . -A
3TADIO )6" /GNI 4 OGNI . -B
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" 3OPRAVVIVENZA A ANNI ,A PROGNOSI DEI PAZIENTI CON CARCINOMA ESOFAGEO
Ò UNIFORMEMENTE CATTIVO INDIPENDENTEMENTE DALLO STADIO DELLA MALATTIA .ELLA
MAGGIOR PARTE DEI CASI LA MORTE SOPRAVVIENE ENTRO MESI ,A SOPRAVVIVENZA
A ANNI Ò DI CIRCA IL E CIRCA IL DEI PAZIENTI SOPRAVVISSUTI A ANNI VA
INCONTRO A MORTE PER RICADUTA DELLA MALATTIA
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA
#ARCINOMA ESOFAGEO RESECABILE
A )NDICAZIONI !TTUALMENTE LA CHIRURGIA Ò LUNICA METODICA TERAPEUTICA IN
GRADO DI GUARIRE LA MALATTIA ,A CHIRURGIA Ò DI ELEZIONE PER IL CARCINOMA
ESOFAGEO AL ) E )) STADIO #OMPLESSIVAMENTE I RISULTATI SONO ESTREMA
MENTE DELUDENTI E LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò ,INTERVENTO
RADICALE COMPRENDE UNA RESEZIONE A MONTE E A VALLE DELLA LESIONE DI
CM IN MODO DA OTTENERE MARGINI DI RESEZIONE LIBERI DA MALATTIA 2 ,A
SOPRAVVIVENZA DI QUESTI PAZIENTI A PARITË DI STADIO Ò MIGLIORE RISPETTO
AI PAZIENTI 2 MARGINI MICROSCOPICAMENTE INTERESSATI O 2 MARGINI
DI RESEZIONE MICROSCOPICAMENTE INTERESSATI
B #ONTROINDICAZIONI ,A MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA PER ESTENSIONE
ALLE STRUTTURE ADIACENTI AD ES TRACHEA E BRONCHI OPPURE LA PRESENZA DI
METASTASI A DISTANZA SONO CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE AD UN INTERVENTO
RADICALE 6I SONO INOLTRE CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE LEGATE A GRAVE
INSUFlCIENZA RESPIRATORIA &%6 P/ P#/ P(
FRAZIONE DI EIEZIONE VENTRICOLARE SINISTRA O INFARTO MIO
CARDICO RECENTE CIRROSI EPATICA ACCOMPAGNATA DA IPERTENSIONE PORTALE
E CONTROINDICAZIONI RELATIVE QUALI LETË LA PERDITA DI PESO IL
PERFORMANCE STATUS RIDOTTO %#/' H
C 0ROCEDURE CHIRURGICHE 3ONO STATI DESCRITTI DIVERSI APPROCCI CHIRURGICI
NESSUNO DEI QUALI SI Ò DIMOSTRATO IN ASSOLUTO IL MIGLIORE IN STUDI PRO
SPETTICI RANDOMIZZATI CON UNA CASISTICA ELEVATA 4RE SONO LE PRINCIPALI
PROCEDURE CHIRURGICHE ADOTTATE
%SOFAGECTOMIA TRANSTORACICA ,EWIS ,APAROTOMIA ADDOMINALE
CON RESEZIONE DEI LINFONODI CELIACI PREPARAZIONE DELLO STOMACO
PER ANASTOMOSI ESOFAGOGASTRICA TORACOTOMIA DESTRA E RESEZIONE
ESOFAGEA ANASTOMOSI ESOFAGOGASTRICA INTRATORACICA
%SOFAGECTOMIA RADICALE IN BLOCCO 2ESEZIONE IN BLOCCO DELLESO
FAGO TORACICO LINFONODI MEDIASTINICI STOMACO MILZA LINFONODI
TORACICI E CELIACI ANASTOMOSI ESOFAGOCOLICA
%SOFAGECTOMIA TRANSIATALE 2ESEZIONE ESOFAGEA A LIVELLO CERVI
CALE E IATALE ANASTOMOSI ESOFAGOGASTRICA A LIVELLO DELLESOFAGO
CERVICALE .ON VIENE ESEGUITA LA TORACOTOMIA COME NEI PRECEDENTI
INTERVENTI
D 0UNTI ANCORA DIBATTUTI $UE SONO I PUNTI ANCORA DIBATTUTI LINTERVENTO
MIGLIORE PER IL CARCINOMA ESOFAGEO RESECABILE LESTENSIONE DELLA LIN
FOADENECTOMIA ,O STADIO CLINICO PATOLOGICO DELLA MALATTIA SAREBBE
SECONDO LA MAGGIOR PARTE DEGLI AUTORI IL PRINCIPALE FATTORE CHE INmUENZA
LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E QUELLA GLOBALE
%SOFAGO CERVICALE )L TRATTAMENTO CHIRURGICO DEL CARCINOMA DEL
LESOFAGO CERVICALE PREVEDE LA FARINGO LARINGO ESOFAGECTOMIA LA
RESEZIONE DELLA TIROIDE E DELLE PARATIROIDI CON REIMPIANTO DELLE
78025,'(//¶(62)$*2
PARATIROIDI NEL MUSCOLO SUPINATORE DEL BRACCIO NONCHÏ LO SVUO
TAMENTO DEL CELLULARE LASSO E DEI LINFONODI DEL COLLO -OLTI AUTORI
OPTANO PER LA EMITIROIDECTOMIA E LA CONSEGUENTE PRESERVAZIONE
DELLE PARATIROIDI ,ESTENSIONE DELLA ESOFAGECTOMIA LUSO DELLA
DISSEZIONE BILATERALE ELETTIVA DEL COLLO E LA NECESSITË COMUNQUE DI
UNA DISSEZIONE DEI LINFONODI MEDIASTINICI SONO ANCORA ARGOMENTI
DI DISCUSSIONE
%SOFAGO TORACICO ,ESOFAGECTOMIA TRANSTORACICA LESOFAGECTOMIA
RADICALE IN BLOCCO LESOFAGECTOMIA TRANSIATALE SONO DA CONSIDE
RARSI COME PROCEDURE CHIRURGICHE CON INTENTO DI RADICALITË PER UN
CARCINOMA ESOFAGEO RESECABILE ,UTILIZZO DI OGNUNA DI QUESTE
TECNICHE DIPENDE DALLESPERIENZA ACQUISITA DAL CHIRURGO E PER
OGNUNA DI QUESTE ESISTONO DETRATTORI E SOSTENITORI 6A SOTTOLINEATO
CHE AD OGGI NON ESISTE NESSUNO STUDIO PROSPETTICO RANDOMIZZATO
CHE ABBIA DIMOSTRATO IN MANIERA INEQUIVOCABILE LA SUPERIORITË DI
UNA TECNICA RISPETTO ALLE ALTRE 5NO STUDIO CONTROLLATO SU PAZIENTI
HA DIMOSTRATO LA SUPERIORITË DELLA RESEZIONE IN BLOCCO RISPETTO
ALLA RESEZIONE TRANSIATALE 5NA RECENTE REVISIONE SU UNA CASISTICA
PIá CONSISTENTE PAZIENTI NON HA CONFERMATO QUESTO DATO
E HA SOTTOLINEATO IL RUOLO MARGINALE DELLA PROCEDURA CHIRURGICA
RISPETTO ALLO STADIO CLINICO
PATOLOGICO DELLA MALATTIA AI lNI DELLA
SOPRAVVIVENZA SIA LIBERA DA MALATTIA CHE GLOBALE )NOLTRE LESTEN
SIONE DELLA LINFOADENECTOMIA IN QUESTI PAZIENTI RIMANE ABBASTANZA
CONTROVERSA IN QUANTO LUNICO STUDIO CONTROLLATO AD AVER VALUTATO
IL RUOLO DI UNA LINFOADENECTOMIA ESTESA RISPETTO AD UNA LINFOADE
NECTOMIA LIMITATA HA IL GROSSO LIMITE DI AVER SELEZIONATO I PAZIENTI
PIá ANZIANI CON UNA MALATTIA PIá ESTESA NEL GRUPPO SOTTOPOSTO AD
UNA LINFOADENECTOMIA LIMITATA
E 2ICOSTRUZIONE
%SOFAGOGASTROSTOMIA ,O STOMACO Ò IL CONDOTTO ALIMENTARE
MAGGIORMENTE UTILIZZATO DOPO LESOFAGECTOMIA ,ANASTOMOSI
ESOFAGOGASTRICA PUÛ ESSERE STABILITA A LIVELLO CERVICALE O TORACICO
A SECONDA DELLA PROCEDURA CHIRURGICA ADOTTATA ,O STOMACO PUÛ
ESSERE POSIZIONATO IN SEDE RETROSTERNALE O NEL MEDIASTINO POSTERIORE
A RIDOSSO DELLA FASCIA PREVERTEBRALE ,APPORTO EMATICO VIENE GA
RANTITO DALLARTERIA GASTRICA SINISTRA E DALLA GASTROEPIPLOICA MENTRE
LA GASTRICA DESTRA E LE ARTERIE GASTRICHE BREVI VENGONO CLIPPATE
6IENE INOLTRE ESEGUITA UNA PILOROTOMIA O UNA PILOROPLASTICA PER
RIDURRE LA STASI DEGLI ALIMENTI E FACILITARE LO SVUOTAMENTO DELLA
CAMERA GASTRICA
)NTERPOSIZIONE DEL COLON )L COLON Ò DOPO LO STOMACO LORGANO
DI SCELTA PER GARANTIRE LA CONTINUITË DEL CANALE ALIMENTARE )L COLON
DESTRO Ò UTILIZZATO IN SENSO ISOPERISTALTICO MENTRE IL COLON SINISTRO
VIENE POSIZIONATO IN SENSO ANTIPERISTALTICO ,INTERPOSIZIONE DEL
COLON Ò DI PRIMA SCELTA QUANDO VIENE EFFETTUATA LA COSIDDETTA RESE
ZIONE RADICALE IN BLOCCO ) RISULTATI A DISTANZA DOPO POSIZIONAMENTO
DEL COLON SONO SODDISFACENTI IN ALMENO I DUE TERZI DEI PAZIENTI
)NTERPOSIZIONE DEL DIGIUNO ,INTERPOSIZIONE DEL DIGIUNO Ò RARA
MENTE UTILIZZATA GENERALMENTE Ò DI TERZA SCELTA IN CASO DI PRECEDEN
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TE GASTRECTOMIA E PATOLOGIE PARIETALI O VASCOLARI CHE NON PERMETTANO
LUTILIZZO DEL COLON 6IENE UTILIZZATA GENERALMENTE UNA PORZIONE DI
DIGIUNO DI CIRCA
CM ,A PRINCIPALE DIFlCOLTË DI QUESTA TECNICA
CONSISTE NELLE CONNESSIONI VASCOLARI CHE DEVONO ESSERE EFFETTUATE
CON I RAMI DELLARTERIA CAROTIDE ESTERNA E LA VENA GIUGULARE CHE
RICHIEDONO UNA PARTICOLARE ABILITË MICROCHIRURGICA
F 4ECNICHE MINIINVASIVE !LLO SCOPO DI RIDURRE LA MORBILITË E LA MORTALITË
OPERATORIA SONO STATE SVILUPPATE DIVERSE TECNICHE QUALI LESOFAGECTOMIA
VIDEOASSISTITA IN TORACOSCOPIA E LAPAROSCOPIA )L RUOLO DI QUESTE TECNICHE
NON Ò ANCORA NOTO DATA LA LIMITATA ESPERIENZA 3ECONDO LA MAGGIOR
PARTE DEGLI AUTORI SAREBBERO ATTUALMENTE INDICATE PER I PAZIENTI AD
ALTO RISCHIO OPERATORIO CON IL CLASSICO INTERVENTO IN TORACOTOMIA
G -ORTALITË E MORBILITË ,A MORTALITË PERIOPERATORIA SI Ò SENSIBILMENTE
RIDOTTA DAGLI ANNI AD OGGI $UE META
ANALISI CHE RACCOLGONO PIá
DI PAZIENTI RIPORTANO UNA MORTALITË MEDIA FRA GLI ANNI
DI CIRCA IL CONTRO IL FRA GLI ANNI
.ONOSTANTE IL
MIGLIORAMENTO NELLA TECNICA E NELLA GESTIONE DELLE COMPLICANZE LA
SOPRAVVIVENZA COMPLESSIVA CON LA SOLA CHIRURGIA Ò d ,E PRINCIPALI
CAUSE DI MORBILITË SONO COMPLICANZE CARDIORESPIRATORIE CEDIMENTO
DELLANASTOMOSI EPISODI TROMBOEMORRAGICI PARALISI DEL NERVO RICOR
RENTE
#ARCINOMA ESOFAGEO LOCALMENTE AVANZATO
A 'ASTROSTOMIA DIGIUNOSTOMIA ED ESOFAGOSTOMIA CERVICALE ,UTILIZZO
DELLESOFAGOSTOMIA CERVICALE Ò STATA ABBANDONATA DALLA MAGGIOR PARTE
DEGLI AUTORI IN QUANTO DI DIFlCILE GESTIONE E MAL TOLLERATA DAL PAZIENTE
,A GASTROSTOMIA Ò UNA METODICA SEMPLICE CON BASSA INCIDENZA DI COM
PLICANZE PERIOPERATORIE ,A GASTROSTOMIA NEL CASO DI STENOSI SERRATE
NON RISOLVE IL PROBLEMA DELLA ASPIRAZIONE NELLE VIE AEREE DELLE SECREZIONI
SALIVARI CHE SI ACCUMULANO A MONTE DELLA STENOSI µ UNA METODICA
DA RISERVARE AI CASI IN CUI I TENTATIVI DI RICANALIZZAZIONE INTUBAZIONE
DILATAZIONE LASERTERAPIA SIANO RISULTATI INEFlCACI
B "YPASS ,ESOFAGO VIENE ESCLUSO DAL TRANSITO ALIMENTARE MEDIANTE
UNANASTOMOSI TRA ESOFAGO PROSSIMALE AL TUMORE E LO STOMACO O
UNANSA INTERPOSTA DEL COLON 'LI INTERVENTI DI BYPASS IN PAZIENTI GIË
DEBILITATI COMPORTANO UN TASSO ELEVATO DI MORTALITË E COMPLICANZE
!LMENO DUE STUDI CLINICI PROSPETTICI HANNO DIMOSTRATO CHE LA
PALLIAZIONE OTTENUTA MEDIANTE BYPASS NON MIGLIORA LA SOPRAVVIVENZA
RISPETTO ALLINTUBAZIONE O LA LASERTERAPIA E LA MORTALITË OPERATORIA E LA
MORBILITË SONO SENSIBILMENTE PIá ELEVATE
C 0OSIZIONAMENTO DI TUBI ,UTILIZZO DI TUBI RIGIDI IN PLASTICA O SILICONE
OPPURE AUTOESPANDIBILI IN METALLO Ò RISERVATO A PAZIENTI CON lSTOLE
ESOFAGOTRACHEOBRONCHIALI OPPURE CON DISFAGIA GRAVE )L POSIZIONAMENTO
DELLO STENT PUÛ ESSERE PRECEDUTO DALLA LASERTERAPIA OPPURE DALLA DILATA
ZIONE #ONTROINDICAZIONI RELATIVE AL POSIZIONAMENTO DELLO STENT SONO
LA PRESENZA DI UNA STENOSI ESTESA CHE OCCLUDE IL LUME E IMPEDISCE IL
PASSAGGIO DI UN lLO GUIDA O LA DILATAZIONE LESIONI NECROTICHE CHE POS
SONO FACILMENTE SANGUINARE TUMORI FRIABILI CHE AUMENTANO IL RISCHIO
DI PERFORARE LA PARETE ESOFAGEA DOPO POSIZIONAMENTO DELLO STENT ,E
PROTESI PERMETTONO AI PAZIENTI IN GENERE UNA ALIMENTAZIONE SEMILI
78025,'(//¶(62)$*2
QUIDA ,E COMPLICANZE PIá FREQUENTI SONO PERFORAZIONE EMORRAGIA
MIGRAZIONE OSTRUZIONE DA PARTE DEL TUMORE ,A SOPRAVVIVENZA MEDIA
IN QUESTI PAZIENTI Ò DI CIRCA MESI
D $ILATAZIONE ESOFAGEA )L DIAMETRO hFUNZIONALEv DEL LUME ESOFAGEO Ò DI
CIRCA MM ,A DISFAGIA AI CIBI SOLIDI COMPARE ALLORCHÏ IL LUME ESOFAGEO
MISURA MM CIRCA ,A DILATAZIONE ESOFAGEA Ò UNA MANOVRA TERAPEUTICA
CHE PERMETTE DI DILATARE IL LUME GENERALMENTE lNO A
MM MA
NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA STENOSI SI RIPRESENTA NEL GIRO DI POCHI
GIORNI ,UTILIZZO DELLA DILATAZIONE Ò GENERALMENTE UN ATTO TERAPEUTICO
PRELIMINARE ALLA LASERTERAPIA O ALLINTRODUZIONE DI UNO STENT ESOFAGEO
E ,ASERTERAPIA µ UNA TECNICA CHE CONSENTE DI RICANALIZZARE LESOFAGO
MEDIANTE UN RAGGIO LASER AL NEODIMIO E ARSENIURO DI GALLIO .D 9!'
CHE VIENE DIRETTO SUL TUMORE MEDIANTE UN ENDOSCOPIO ,E INDICAZIO
NI ALLINTERVENTO LASER SONO LE SEGUENTI LESIONI TUMORALI POLIPOIDI
EMOSTASI PER LESIONI NECROTICHE SANGUINANTI LESIONI OSTRUENTI LO STENT
ESOFAGEO ,A PRESENZA DI LESIONI SUBEPITELIALI A TIPO LINITE PLASTICA LE
lSTOLE ESOFAGOPOLMONARI LE LESIONI DELLESOFAGO CERVICALE ADIACENTI AL
MUSCOLO CRICOFARINGEO LE LESIONI MOLTO ANGOLATE A LIVELLO DELLA GIUNZIO
NE ESOFAGOGASTRICA SONO RITENUTE CONTROINDICAZIONI ALLA LASERTERAPIA )L
BENElCIO MASSIMO SI REGISTRA NEL GIRO DI POCHI GIORNI MA RISULTA ESSERE
MOLTO BREVE SETTIMANE ,A PRINCIPALE COMPLICANZA Ò LA PERFORAZIONE
ESOFAGEA ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI CIRCA MESI
#ARCINOMA ESOFAGEO METASTATICO ,O SCOPO DELLA TERAPIA CHIRURGICA IN
QUESTA FASE Ò DI TIPO PALLIATIVO ,A DISFAGIA VIENE TRATTATA MEDIANTE STENT
ESOFAGEI OPPURE LASERTERAPIA MENTRE IL RUOLO DEI BYPASS CHIRURGICI IN QUE
STA FASE Ò DA PROSCRIVERE DATA LALTA MORBILITË E MORTALITË DELLA PROCEDURA
CHIRURGICA ,ALIMENTAZIONE DEL PAZIENTE MEDIANTE TERAPIA ENTRALE VIENE
ESEGUITA ATTRAVERSO GASTROSTOMIA PERCUTANEA OPPURE DIGIUNOSTOMIA
" 2ADIOTERAPIA ,E BASI RAZIONALI DELLIMPIEGO DELLA RADIOTERAPIA NEL CAR
CINOMA ESOFAGEO RISIEDONO NELLA RADIOSENSIBILITË DEL TUMORE NELLELEVATA
PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI DOPO LINTERVENTO DI ESOFAGECTOMIA RADICALE
E INlNE NELLA POSSIBILITË DI POTENZIARNE LEFFETTO CON LIMPIEGO DI FARMACI
RADIOSENSIBILIZZANTI COME IL CISPLATINO E IL
mUOROURACILE ,A RADIOTERAPIA
CON FOTONI GENERATI DAGLI ACCELERATORI LINEARI Ò LA MODALITË DI TRATTAMENTO
PREVALENTE PIá LIMITATO Ò LIMPIEGO DELLA BRACHITERAPIA ,A RADIOTERAPIA PUÛ
ESSERE UTILIZZATA DA SOLA OPPURE IN COMBINAZIONE CON LA CHEMIOTERAPIA EO
LA CHIRURGIA ) VOLUMI DI IRRADIAZIONE DEVONO COMPRENDERE LINTERO TUMORE
ED EVENTUALI LINFONODI PATOLOGICI CON UN MARGINE ESTERNO DI ALMENO CM
) CAMPI DI IRRADIAZIONE DEVONO COMPRENDERE IL TUMORE RICONOSCIBILE NELLE
IMMAGINI E I LINFONODI REGIONALI CON UN MARGINE INFERIORE DI
CM OLTRE I
LIMITI DELLA NEOPLASIA 'ENERALMENTE VENGONO UTILIZZATI UN CAMPO ANTERIORE
E DUE OBLIQUI OPPURE QUATTRO CAMPI OBLIQUI INCROCIATI )L PAZIENTE VIENE POSTO
IN POSIZIONE PRONA IN MODO TALE DA OTTENERE LA MASSIMA DISTANZA FRA ESOFAGO
E MIDOLLO SPINALE ,A DOSE TOTALE DEVE ESSERE COMPRESA TRA I E I 'Y
CON DOSI GIORNALIERE PER FRAZIONE DI
'Y
#ARCINOMA ESOFAGEO PRIMITIVO ,A RADIOTERAPIA IMPIEGATA COME SINGOLA
MODALITË TERAPEUTICA DETERMINA UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEL AD
ANNO A DUE ANNI E A CINQUE ANNI .ON VI Ò DIFFERENZA NELLE CURVE
DI SOPRAVVIVENZA UTILIZZANDO SCHEMI DIFFERENTI DI RADIOTERAPIA ) FATTORI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PROGNOSTICI FAVOREVOLI PER LA RISPOSTA AL TRATTAMENTO SONO I SEGUENTI ESTEN
SIONE DEL TUMORE d CM OSTRUZIONE LIEVE DEL LUME LOCALIZZAZIONE NEL
TERZO SUPERIORE SESSO FEMMINILE ,A RADIOTERAPIA DA SOLA NON DOVREBBE
ESSERE UTILIZZATA SE NON IN CASI PARTICOLARI IN QUANTO IL TRATTAMENTO CHE
MIOTERAPICO COMBINATO DEVE ESSERE CONSIDERATO IL hGOLDEN STANDARDv
DELLAPPROCCIO NON CHIRURGICO
2ADIOTERAPIA ADIUVANTE
A 0REOPERATORIA 'LI OBIETTIVI DELLA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA SONO
LAUMENTO DELLA RESECABILITË DELLA NEOPLASIA LA RIDUZIONE DELLE RECIDI
VE LOCOREGIONALI LAUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA ) RISULTATI DI STUDI
RANDOMIZZATI 24 VS 24 E CHIRURGIA NON HANNO DIMOSTRATO ALCUN BE
NElCIO SIA IN TERMINI DI RESECABILITË DEL TUMORE CHE DI SOPRAVVIVENZA
IN PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA RESECABILE 3PESSO Ò STATA ANCHE RIPORTATA
UNA PIá ELEVATA MORTALITË NEI PAZIENTI TRATTATI CON RADIOTERA
PIA 5NA META
ANALISI CONDOTTA DALL/ESOPHAGEAL #ANCER #OLLABORATIVE
'ROUP HA CONFERMATO CHE LA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA DA SOLA NON
HA ALCUN RUOLO NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA ESOFAGEO E PERTANTO NON
DOVREBBE ESSERE UTILIZZATA ROUTINARIAMENTE NELLA PRATICA CLINICA
B 0OSTOPERATORIA 'LI OBIETTIVI CHE SI PROPONE LA RADIOTERAPIA POSTOPE
RATORIA SONO RIDUZIONE DELLE RECIDIVE LOCOREGIONALI E AUMENTO DELLA
SOPRAVVIVENZA .ONOSTANTE UNO STUDIO NON RANDOMIZZATO ABBIA EVI
DENZIATO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI TRATTATI
IN MANIERA RADICALE E ASSENZA DI LINFONODI PATOLOGICI DUE STUDI RAN
DOMIZZATI SUCCESSIVI NON HANNO MOSTRATO NESSUN BENElCIO NEL GRUPPO
TRATTATO CON RADIOTERAPIA ADIUVANTE 2IMANGONO ALCUNE QUESTIONI APERTE
QUALI PAZIENTI TRATTARE LA DOSE DI IRRADIAZIONE LEVENTUALE AGGIUNTA
DELLA CHEMIOTERAPIA
#ARCINOMA ESOFAGEO LOCALMENTE AVANZATO E METASTATICO )L RUOLO DELLA
RADIOTERAPIA COME SINGOLA MODALITË TERAPEUTICA NEL CARCINOMA ESOFAGEO
LOCALMENTE AVANZATO Ò DI TIPO PALLIATIVO 'LI STUDI NON RANDOMIZZATI
RIPORTANO UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL
'LI STUDI RANDOMIZZATI
CHEMIORADIOTERAPIA VS RADIOTERAPIA RIDIMENSIONANO IL RUOLO DELLA RADIO
TERAPIA DA SOLA ,A MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA Ò PARI A MESI E NESSUNO
DEI PAZIENTI Ò VIVO A ANNI ,A RADIOTERAPIA OFFRE UNA BUONA PALLIAZIONE
DELLA DISFAGIA NEL
DEI PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA IN CUI
LESTENSIONE DELLA MALATTIA E IL BASSO PERFORMANCE STATUS POSSONO FAR
ORIENTARE PER UN TRATTAMENTO ESCLUSIVAMENTE RADIOTERAPICO .ELLA MA
LATTIA LOCALMENTE AVANZATA CONSIDERANDO LA SUPERIORITË DEL TRATTAMENTO
CHEMIORADIOTERAPICO LA RADIOTERAPIA DA SOLA DOVREBBE ESSERE UTILIZZATA
SOLO NEI PAZIENTI IN CUI ESISTE UNA REALE CONTROINDICAZIONE AL TRATTAMENTO
COMBINATO )L TEMPO RICHIESTO PER OTTENERE UN EFFETTO PALLIATIVO Ò DI CIRCA
SETTIMANE ,A RADIOTERAPIA ENDOCAVITARIA PUÛ ESSERE UTILIZZATA COME
UNICA MODALITË TERAPEUTICA NEI PAZIENTI NON OPERABILI E GIË TRATTATI CON
RADIOTERAPIA ESTERNA DElNITIVA )L TRATTAMENTO PUÛ ESSERE UTILIZZATO IN
COMBINAZIONE ALLA RADIOTERAPIA ESTERNA SEBBENE LUTILITË NON SIA AVVALO
RATA DA STUDI RANDOMIZZATI )L LIMITE DELLA BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA Ò LA
DISTRIBUZIONE DELLA DOSE CHE NON SUPERA VOLUMI DI IRRADIAZIONE SUPERIORI
A
CM ,IMPIEGO DEI PROTONI ACCELERATI CON ENERGIA DI -EV E
CON FASCI DI NEUTRONI DI -EV Ò DA CONSIDERARSI ANCORA SPERIMENTALE
78025,'(//¶(62)$*2
#OMPLICAZIONI DELLA RADIOTERAPIA ,E COMPLICAZIONI DA RADIOTERAPIA SI
DISTINGUONO IN ACUTE E CRONICHE 4RA LE COMPLICANZE ACUTE LESOFAGITE
ATTINICA Ò LA PIá FREQUENTE E PUÛ PEGGIORARE TEMPORANEAMENTE LA DISFAGIA
,A STENOSI ESOFAGEA LE lSTOLE LEMORRAGIA SONO LE PIá FREQUENTI COM
PLICANZE CRONICHE MENTRE PIá RARE SONO LA PNEUMOPATIA DA RADIAZIONI
LA PERICARDITE E LA MIOCARDITE $EL TUTTO ECCEZIONALE Ò INVECE LA MIELITE
TRASVERSA
# #HEMIOTERAPIA
#HEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE ,A PRECOCE DISSEMINAZIONE DEL CARCINOMA
ESOFAGEO E LELEVATA MORTALITË DOPO CHIRURGIA APPARENTEMENTE RADICALE
HANNO DATO VITA AD UNA SERIE DI STUDI VOLTI A VALUTARE IL RUOLO DELLA CHEMIO
TERAPIA NEOADIUVANTE ALLO SCOPO DI ERADICARE LE MICROMETASTASI PRESENTI
AL MOMENTO DELLINTERVENTO 3ONO STATI RIPORTATI VARI STUDI DI FASE )) E IN
FORMA COMPLETA ALMENO UNDICI STUDI RANDOMIZZATI CHE CONFRONTANO LA
CHIRURGIA DA SOLA CON LA CHEMIOTERAPIA SEGUITA DALLA CHIRURGIA IN PAZIENTI
CON CARCINOMA ESOFAGEO POTENZIALMENTE RESECABILE 4 4 #OMPLES
SIVAMENTE SONO STATI VALUTATI PAZIENTI 'LI STUDI DI .YGAARD 2OTH E
-AIPANG HANNO UTILIZZATO IL CISPLATINO E LA BLEOMICINA IN COMBINAZIONE
O MENO CON UN ALCALOIDE DELLA VINCA I RIMANENTI STUDI HANNO UTILIZZATO
LA COMBINAZIONE CISPLATINO E
&5 ,UNICO STUDIO CHE HA DOCUMENTATO
UN AUMENTO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO DELLA SOPRAVVIVENZA MEDIANTE
LUTILIZZO DI UNA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE Ò QUELLO CONDOTTO DAL -EDICAL
2ESEARCH #ONCIL -2# /ESOPHAGEAL #ANCER 7ORKING 0ARTY )N QUESTO
STUDIO PAZIENTI SONO STATI RANDOMIZZATI A RICEVERE O MENO CICLI DI
CHEMIOTERAPIA CON CISPLATINO MGM GIORNO IN COMBINAZIONE A
&5 MGM IN INFUSIONE CONTINUA PER GIORNI OGNI SETTIMANE ,A
SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò RISULTATA PARI A MESI NEI PAZIENTI TRATTATI
CON CHEMIOTERAPIA VS MESI NEL GRUPPO TRATTATO CON SOLA CHIRURGIA
,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò RISULTATA DEL E NEI GRUPPI RISPETTI
VAMENTE TRATTATI O MENO CON CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE 3ULLA SCORTA DI
QUESTI DATI GLI AUTORI HANNO CONCLUSO CHE LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE
CON CISPLATINO E
&5 DOVREBBE ESSERE IL NUOVO STANDARD TERAPEUTICO NEI
PAZIENTI CON MALATTIA POTENZIALMENTE RESECABILE MA QUESTA CONCLUSIONE
NON SEMBRA POTER ESSERE CONDIVISA ALLA LUCE DEI RISULTATI DEGLI ALTRI STUDI ,O
STUDIO INTERGRUPPO COORDINATO DA +ELSEN A DIFFERENZA DELLO STUDIO INGLESE
NON HA DIMOSTRATO ALCUN VANTAGGIO CON LUTILIZZO DI CICLI DI CHEMIOTERAPIA
NEOADIUVANTE CISPLATINO MGM OGNI SETTIMANE IN COMBINAZIONE
CON
&5 MGM IN INFUSIONE CONTINUA PER GIORNI )N QUESTO STUDIO
IL DEI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA NON Ò STATO
SOTTOPOSTO SUCCESSIVAMENTE AD INTERVENTO CHIRURGICO RISPETTO AL DEI
PAZIENTI CANDIDATI A SOLA CHIRURGIA 5NO DEI MOTIVI PER CUI UNA COSÖ ELEVATA
PERCENTUALE DI PAZIENTI NON Ò STATA SOTTOPOSTA AD INTERVENTO CHIRURGICO
PUÛ RISIEDERE NELLA ELEVATA TOSSICITË DEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO E NEL
RITARDO CON CUI QUESTI PAZIENTI SONO STATI SUCCESSIVAMENTE VALUTATI PER
LINTERVENTO CHIRURGICO .EI PAZIENTI CON CARCINOMA ESOFAGEO LOCALMENTE
AVANZATO 4 4 . ESISTE SOLO UNA LIMITATA ESPERIENZA CON LUSO DELLA
CHEMIOTERAPIA PRIMARIA .ELLO STUDIO DI !NCONA ET AL CHE HA ARRUOLATO IL
PIá ELEVATO NUMERO DI PAZIENTI N Ò STATA RIPORTATA UNA RESECABILITË
NEL DEI CASI ED IL DI RESEZIONI COMPLETE ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3TATO ATTUALE DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA NEL CARCINOMA DELLESOFAGO
.ESSUN INCREMENTO DELLA MORBILITË E MORTALITË POSTOPERATORIA
2ISPOSTE MAGGIORI NEL
DEI PAZIENTI P2#
) PAZIENTI RESPONSIVI SOPRAVVIVONO PIá A LUNGO DI QUELLI NON RESPONSIVI
) PAZIENTI NON RESPONSIVI HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO A QUELLI TRATTATI CON SOLA CHIRURGIA
,E PERCENTUALI DI RECIDIVE LOCOREGIONALI SONO ELEVATE
.ON VI Ò MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
NEI PAZIENTI 2 Ò STATA DEL LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCOREGIONALI
DELL ,O STATO ATTUALE DELLA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA NEL CARCINOMA
DELLESOFAGO Ò RIPORTATO NELLA 4ABELLA µ DA CONSIDERARE TUTTAVIA CHE I
REGIMI CHEMIOTERAPICI USATI SONO STATI QUELLI COMPRENDENTI I FARMACI MENO
RECENTI E CHE NUOVE ASSOCIAZIONI DI FARMACI INCLUDENTI TAXANI IRINOTECAN
E OXALIPLATINO NON SONO STATI ANCORA ADEGUATAMENTE VALUTATI
#HEMIOTERAPIA ADIUVANTE ,UTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
NON Ò UNO STANDARD TERAPEUTICO NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA ESOFAGEO
.ESSUNO STUDIO RANDOMIZZATO HA DIMOSTRATO lNORA UN MIGLIORAMENTO
DELLA SOPRAVVIVENZA MEDIANTE LUTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
#ARCINOMA ESOFAGEO AVANZATO E METASTATICO
A #HEMIOTERAPIA ) FARMACI CHEMIOTERAPICI CHE HANNO MOSTRATO NEL
CORSO DI STUDI DI FASE )) UN TASSO DI RISPOSTE OBBIETTIVE t SONO
BLEOMICINA CISPLATINO
&5 METHOTREXATE METIL
'!' MITOMICINA
#
VINORELBINA VINDESINA ,E RISPOSTE SONO STATE IN GENERE DI BREVE DU
RATA d MESI 0Iá RECENTEMENTE PACLITAXEL DOCETAXEL OXALIPLATINO E
IRINOTECAN SONO STATI VALUTATI IN MANIERA ADEGUATA NELLADENOCARCINOMA
ESOFAGEO )N GENERE LUTILIZZO DELLA MONOCHEMIOTERAPIA Ò DA RISERVARE
AI PAZIENTI CON BASSO 03 %#/' ! NON CANDIDABILI AD UNA TERAPIA
DI COMBINAZIONE
$ATI I MODESTI RISULTATI OTTENUTI CON LA MONOCHEMIOTERAPIA SONO STATI
STUDIATI DIVERSI SCHEMI POLICHEMIOTERAPICI COMPRENDENTI LE SEGUENTI
COMBINAZIONI CISPLATINO VINBLASTINA mUOROURACILE CISPLATINO mUORO
URACILE BLEOMICINA CISPLATINO VINDESINA ,E RISPOSTE RIPORTATE CON LA
POLICHEMIOTERAPIA SONO DEL
5NO STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO
DALL%/24# HA DIMOSTRATO LA SUPERIORITË DELLA COMBINAZIONE CISPLA
TINO
mUOROURACILE VS IL mUOROURACILE DA SOLO SIA IN TERMINI DI RISPOSTE
VS CHE DI SOPRAVVIVENZA A ANNI VS .EL GRUPPO
DI PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA E BASSO 03 LA POLICHEMIOTERAPIA
HA MOSTRATO UNA MAGGIORE TOSSICITË SENZA OTTENERE UN BENElCIO IN TER
MINI DI SOPRAVVIVENZA )L PACLITAXEL NEL PRIMO STUDIO DI FASE )) Ò STATO
UTILIZZATO IN MONOTERAPIA IN INFUSIONE DI ORE OGNI SETTIMANE CON
IL SUPPORTO DI '
#3& CON UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE DEL SIA IN
PAZIENTI CON CARCINOMA SQUAMOCELLULARE CHE ADENOCARCINOMA !JANI
ET AL HANNO RIPORTATO RECENTEMENTE I RISULTATI DI UNO STUDIO IN CUI IL
PACLITAXEL Ò STATO INSERITO IN UNA SCHEDULA SEQUENZIALE DI TERAPIA 3ONO
STATI TRATTATI PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA DELLESOFAGO POTENZIALMENTE
OPERABILE CON DUE CICLI DI CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE CON
&5
MGMDIE IN INFUSIONE CONTINUA GIORNI
CISPLATINO MGMDIE
78025,'(//¶(62)$*2
GIORNI E PACLITAXEL A MGM IN ORE GIORNO )L CICLO Ò
STATO RIPETUTO OGNI SETTIMANE $OPO IL SECONDO CICLO Ò STATA ESEGUITA LA
RADIOTERAPIA ' IN FRAZIONI IN CONCOMITANZA &5 MGMDIE
IN INFUSIONE CONTINUA PER GIORNISETTIMANA E CISPLATINO MGM NEI
GIORNI DELLA RADIOTERAPIA $OPO LA CHEMIORADIOTERAPIA I PAZIENTI
SONO STATI SOTTOPOSTI A RESEZIONE CHIRURGICA $OPO ANNI DI FOLLOW UP
LA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA NON Ò STATA ANCORA RAGGIUNTA )L RUOLO DEL
PACLITAXEL Ò IN CORSO DI VALUTAZIONE IN UNO STUDIO RANDOMIZZATO
)L DOCETAXEL Ò STATO IMPIEGATO IN CONCOMITANZA CON LA RADIOTERAPIA O
IN COMBINAZIONE AD IRINOTECAN &ONT E COLL HANNO RIPORTATO I RISULTATI
PRELIMINARI DI UNO STUDIO DI FASE )) 'LI AUTORI HANNO UTILIZZATO UNA
CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE CON CICLI DI DOCETAXEL MGM GIORNO
E mUOROURACILE MGMDIE IN INFUSIONE CONTINUA PER GIOR
NI OGNI SETTIMANE SEGUITA DA CHEMIORADIOTERAPIA SEQUENZIALE CON
DOCETAXEL SETTIMANALE MGM mUOROURACILE MGMDIE IN
INFUSIONE CONTINUA DURANTE LA RADIOTERAPIA 'Y DUE VOLTE AL GORNO
PER UNA DOSE TOTALE DI 'Y ,INTERVENTO VENIVA ESEGUITO DOPO CIRCA
SETTIMANE DALLA lNE DELLA CHEMIORADIOTERAPIA $EI PAZIENTI VALUTABILI
HANNO AVUTO UNA RISPOSTA COMPLETA PATOLOGICA
)RINOTECAN Ò STATO UTILIZZATO IN MONOTEREAPIA IN COMBINAZIONE CON
&5 E CISPLATINO 'LI STUDI lNORA RIPORTATI HANNO DOCUMENTATO UNATTIVITË
PARI AL ALLORCHÏ UTILIZZATO IN MONOTERAPIA lNO AL SE UTILIZ
ZATO IN COMBINAZIONE A CISPLATINO IN SCHEDULA SETTIMANALE PER QUATTRO
SETTIMANE OGNI ) DATI DI EFlCACIA SONO MOLTO PROMETTENTI IN QUANTO
GLI STUDI lNORA RIPORTATI HANNO DOCUMENTATO UNATTIVITË PARI AL
2ECENTEMENTE Ò STATO RIPORTATO UNO STUDIO DI FASE )) RANDOMIZZATO IN
CUI IRINOTECAN Ò STATO UTILIZZATO CON CISPLATINO O &5 IN INFUSIONE
CONTINUA ,O STUDIO HA DIMOSTRATO UNA SUPERIORITË DI IRINOTECAN QUANDO
QUESTO FARMACO VIENE UTILIZZATO IN COMBINAZIONE CON IL &5
0ER QUANTO RIGUARDA OXALIPLATINO I DATI PIá INTERESSANTI SEMBREREBBERO
RIGUARDARE IL SINERGISMO CON &5 ALLORCHÏ SONO IMPIEGATI IN COMBI
NAZIONE CON LA RADIOTERAPIA ,EICHMAN ET AL HANNO TRATTATO PAZIENTI
AFFETTI DA CARCINOMA DELLESOFAGO IN STADIO )) E ))) $EGLI UNDICI PAZIENTI
SOTTOPOSTI A RESEZIONE DELLESOFAGO CINQUE HANNO OTTENUTO UNA
RISPOSTA PATOLOGICA COMPLETA ) DATI DI EFlCACIA E TOLLERABILITË SONO
SOVRAPPONIBILI A QUANTO GIË DESCRITTO PER LADENOCARCINOMA DEL RETTO
B 4ERAPIA MOLECOLARE 0ROMETTENTI SEMBRANO GLI AGENTI CHE HANNO
COME BERSAGLIO TERAPEUTICO %'&2 )L BLOCCO DELLAZIONE DI %'& PUÛ
ESSERE OTTENUTO CON UN ANTICORPO MONOCLONALE DENOMINATO #
CHE Ò IN FASE DI SVILUPPO NEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICO FACCIALE E
NEI TUMORI DEL COLON IN FASE AVANZATA 3ONO IN CORSO DI PIANIlCAZIONE
STUDI ULTERIORI ANCHE NEL CANCRO DELLESOFAGO ,INIBIZIONE DELLATTI
VITË TIROSINCHINASICA DEL RECETTORE PUÛ ESSERE OTTENUTA CON /3) E
:$ )N PARTICOLARE ERLOTINIB /3) Ò ATTUALMENTE IN CORSO
DI VALUTAZIONE IN UNO STUDIO DI FASE )) IN PAZIENTI GIË TRATTATI CON UNA
PRIMA LINEA DI CHEMIOTERAPIA 5NALTRA LINEA DI RICERCA UTILIZZA UN OLI
GODEOSSINUCLEOTIDE ANTISENSO ANTI BCL OBLIMERSEN 1UESTO FARMACO
Ò IN CORSO DI VALUTAZIONE IN UNO STUDIO DI FASE ))) IN COMBINAZIONE
CON CISPLATINO E &5 ,IDEA Ò QUELLA DI INDURRE LAPOPTOSI IN CELLULE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RESISTENTI INCREMENTANDO LEFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA )N CORSO DI
VALUTAZIONE IN UNO STUDIO DI FASE )) IN PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA
DELLESOFAGO IN FASE AVANZATA Ò ANCHE LARSENICO TRIOSSIDO
$ #HEMIORADIOTERAPIA
#ARCINOMA ESOFAGEO LOCALMENTE AVANZATO )N DIVERSI STUDI DI FASE )) IN
CUI LA CHEMIORADIOTERAPIA Ò STATA USATA COME SINGOLA MODALITË TERAPEUTICA
Ò STATA RIPORTATA UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL
)N STUDI RAN
DOMIZZATI Ò STATA VALUTATA LA CHEMIOTERAPIA VS LA RADIOTERAPIA DA SOLA )N
PARTICOLARE IN STUDI Ò STATA USATA LA CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE
MENTRE NEGLI ALTRI IL TRATTAMENTO Ò STATO SEQUENZIALE
#OMPLESSIVAMENTE LA CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE SEMBRA RIDURRE
LA MORTALITË DEI PAZIENTI A E ANNI RISPETTO ALLA RADIOTERAPIA DA SOLA E LA
RIDUZIONE ASSOLUTA DELLA MORTALITË Ò DI CIRCA IL .ON CI SONO INVECE
DATI SUFlCIENTI PER AFFERMARE CHE LA RADIOTERAPIA SEQUENZIALE SIA SUPERIORE
ALLA RADIOTERAPIA DA SOLA !TTUALMENTE SI RITIENE CHE LA CHEMIORADIOTERAPIA
DOSE DI RADIOTERAPIA 'Y RAPPRESENTI LO STANDARD TERAPEUTICO NEI
PAZIENTI CON CARCINOMA ESOFAGEO NON DESTINATI ALLINTERVENTO CHIRURGICO
,A VALUTAZIONE COMPLESSIVA DEGLI STUDI CHE PREVEDEVANO LINTERVENTO CHI
RURGICO DOPO CHEMIORADIOTERAPIA NEOADIUVANTE PUÛ ESSERE COSÖ SINTETIZZATA
A UN DOWNSTAGING Ò RIPORTATO NEL DEI CASI B NEL DEI PAZIENTI
Ò STATA OSSERVATA UNA P2# C LA MORTALITË POSTOPERATORIA Ò AUMENTATA
D IL CONTROLLO LOCALE DELLA NEOPLASIA Ò RISULTATO SIGNIlCATIVAMENTE
MIGLIORATO E LE METASTASI A DISTANZA CONTINUANO A RAPPRESENTARE UN PRO
BLEMA IMPORTANTE
#ARCINOMA ESOFAGEO OPERABILE #ONSIDERATO CHE LA CHEMIOTERAPIA
PRIMARIA NON MIGLIORA IL CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA MENTRE CIÛ PUÛ
ESSERE OTTENUTO CON LA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA VARI STUDI HANNO VALUTATO
LA POSSIBILITË DI MIGLIORARE I RISULTATI SIA LOCALI CHE A DISTANZA CON LUSO
DI UNA CHEMIORADIOTERAPIA PRIMARIA NEI PAZIENTI CON CARCINOMA ESOFAGEO
POTENZIALMENTE OPERABILE
3ONO STATI RIPORTATI VARI STUDI DI FASE )) ED STUDI RANDOMIZZATI CHE HANNO
USATO DIVERSI REGIMI DI CHEMIOTERAPIA CISPLATINO CISPLATINO BLEOMICINA
CISPLATINO mUOROURACILE ECC E MODALITË DIFFERENTI DI SOMMINISTRAZIONE
DELLA RADIOTERAPIA OLTRE A SEQUENZE DIVERSE DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA
#OMPLESSIVAMENTE I RISULTATI SEMBRANO INDICARE A I PAZIENTI CON P2#
BENElCIANO DI UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA PIá LUNGA MA NELLA
MAGGIOR PARTE DEI CASI VANNO INCONTRO A MORTE IN SEGUITO ALLA COMPARSA
DI METASTASI A DISTANZA B LA MORBILITË E LA MORTALITË POSTOPERATORIE SONO
SIGNIlCATIVAMENTE AUMENTATE RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA DA SOLA C UN
GRAN NUMERO DI PAZIENTI NON VIENE SOTTOPOSTO AD INTERVENTO CHIRURGICO
PER PROGRESSIONE DEL TUMORE PEGGIORAMENTO DEL 03 E RIlUTO IN SEGUITO AL
MIGLIORAMENTO DELLA DISFAGIA D IL CONTROLLO LOCALE RISULTA AUMENTATO MA
SPESSO COMPAIONO METASTASI A DISTANZA 0ERTANTO LA CHEMIORADIOTERAPIA
PRIMARIA SEGUITA DA RESEZIONE CHIRURGICA NON PUÛ ESSER CONSIDERATA UN
APPROCCIO STANDARD NEI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLESOFAGO POTENZIALMEN
TE OPERABILE !NCHE PER QUESTO STADIO DELLA MALATTIA SEMBRA APPROPRIATO
VALUTARE SE I RISULTATI POSSONO ESSERE MIGLIORATI CON LUSO DI FARMACI DI
PIá RECENTE USO NEL CANCRO DELLESOFAGO PER ES TAXANI OXALIPLATINO
IRINOTECAN
78025,'(//¶(62)$*2
)8 &OLLOW UP .ON ESISTE UN TIMING CODIlCATO PER LOSSERVAZIONE CLINICA E LABORA
TORISTICA DEL PAZIENTE CON CARCINOMA ESOFAGEO E NON Ò STATO DIMOSTRATO CHE UN
FOLLOW UP INTENSIlCATO POSSA INCIDERE POSITIVAMENTE SULLA SOPRAVVIVENZA RISPETTO
AD UNO MINIMALISTA )L PAZIENTE SOTTOPOSTO AD UN TRATTAMENTO POTENZIALMENTE
CURATIVO CHEMIORADIOTERAPIA CHIRURGIA OPPURE SEMPLICE CHIRURGIA DOVREBBE
ESSERE SEGUITO CON PERIODICHE VISITE CLINICHE OGNI QUATTRO MESI NEI PRIMI ANNI
E ANDREBBE VALUTATO OGNI MESI CON 4# DEL TORACE ECOGRAlA ADDOMINALE ED
ESOFAGOSCOPIA ! PARTIRE DAL TERZO ANNO lNO AL QUINTO IL PAZIENTE DOVREBBE ESSERE
SOTTOPOSTO A VISITE CLINICHE SEMESTRALI NONCHÏ AI MEDESIMI ESAMI STRUMENTALI DEI
PRIMI DUE ANNI ,A BRONCOSCOPIA E LA SCINTIGRAlA OSSEA NON DOVREBBERO ESSERE
ESEGUITE ROUTINARIAMENTE MA SOLO IN CASO DI SOSPETTO CLINICO $OPO IL QUINTO
ANNO GLI EVENTUALI ACCERTAMENTI DA RICHIEDERE IN OCCASIONE DELLA VISITA CLINICA
ANNUALE DOVREBBERO ESSERE INDIRIZZATI DAI SINTOMI RIFERITI E DALLA OBIETTIVITË CLINICA
RILEVATA
"IBLIOGRAlA
!HMEDIN * 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER 3TATISTICS #A #ANCER * #LIN
#OIA ,2 #HEMORADIATION AS PRIMARY MANAGEMENT OF ESOPHAGEAL CANCER 3EMIN /NCOL
+ELSEN $0 'INSBERG 2 0AJAK 4& ET AL #HEMOTHERAPY FOLLOWED BY SURGERY COMPARED WITH SURGERY ALONE
FOR LOCALIZED ESOPHAGEAL CANCER . %NGL * -ED
,EICHMAN , 0ENDYALA , ,EICHMAN #' $ElNITIVE AND NEOADJUVANT THERAPIES FOR ESOPHAGEAL AND GASTROE
SOPHAGEAL JUNCTION TUMORS A LOOK BACK AND FORWARD THE FUTURE 3EMIN /NCOL
-ALTHANER 2 &ENLON $ 0REOPERATIVE CHEMOTHERAPY FOR RESECTABLE THORACIC ESOPHAGEAL CANCER #OCHRANE
$ATABASE 3YST 2EV
-EDICAL 2ESEARCH #OUNCIL /ESOPHAGEAL #ANCER 7ORKING 'ROUP 3URGICAL RESECTION WITH OR WITHOUT PREOPERA
TIVE CHEMOTHERAPY IN OESOPHAGEAL CANCER A RANDOMISED CONTROLLED TRIAL ,ANCET
-INSKY "$ #OMBINED MODALITY THERAPY FOR ESOPHAGEAL CANCER 3EMIN /NCOL
5RBA 3' /RRINGER -" 4URRISI ! ET AL 2ANDOMIZED TRIAL OF PREOPERATIVE CHEMORADIATION VERSUS SURGERY
ALONE IN PATIENTS WITH LOCOREGIONAL ESOPHAGEAL CARCINOMA * #LIN /NCOL
7ALSH 4 .OONAN . (OLLYWOOD $ ET AL ! COMPARISON OF MULTIMODAL THERAPY AND SURGERY FOR ESOPHAGEAL
ADENOCARCINOMA . %NGL * -ED
78025,'(//26720$&2
{Î /ÕÀÊ`iÊÃÌ>V
Õ}Ê Ê >ÕÀ]ÊvÀi`Ê>Àv>
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CANCRO DELLO STOMACO lGURA ANCORA OGGI TRA LE NEOPLASIE MALIGNE
PIá FREQUENTI CON CIRCA NUOVI CASI ANNUI NEL MONDO E RAPPRESENTA LA
SECONDA CAUSA DI MORTE FRA TUTTI I TUMORI 4UTTAVIA I TASSI DI INCIDENZA FANNO
REGISTRARE UNA DECISA TENDENZA IN DIMINUZIONE CON VARIAZIONI DELLA DISTRIBU
ZIONE GEOGRAlCA E DELLE SUE LOCALIZZAZIONI TOPOGRAlCHE NELLE VARIE REGIONI
DEL VISCERE ) TASSI DI INCIDENZA PIá ELEVATI SONO A TUTTOGGI RISCONTRABILI IN
'IAPPONE ED IN ALTRE AREE DELLEST ASIATICO QUALI LA #OREA E ALCUNE REGIONI DELLA
#INA !D ALTO RISCHIO SONO INOLTRE ALCUNI PAESI DELL!MERICA ,ATINA QUALI #ILE
E #OSTA 2ICA 0ER QUANTO RIGUARDA L%UROPA I TASSI DI MORTALITË ED INCIDENZA
PIá ELEVATI SI REGISTRANO IN 0ORTOGALLO E NEI PAESI DELLEST QUELLI PIá BASSI IN
$ANIMARCA ,)TALIA SI SITUA TRA I PAESI CON LIVELLI DI MORTALITË ED INCIDENZA
INTERMEDI MA PRESENTA AL SUO INTERNO LA COESISTENZA DI ZONE CARATTERIZZATE DA
TASSI NOTEVOLMENTE DISOMOGENEI $A UNANALISI DEI 2EGISTRI 4UMORI I TASSI DI
INCIDENZA MAGGIORI SONO RIPORTATI IN %MILIA 2OMAGNA QUELLI MINORI IN 3ARDE
GNA E 3ICILIA )L CARCINOMA INTESTINALE HA IL PICCO DI INCIDENZA NEI MASCHI AL
DI SOPRA DI ANNI Ò QUASI SEMPRE ASSOCIATO A CONDIZIONI E LESIONI PRECAN
CEROSE LA SUA GENESI APPARE FORTEMENTE CONDIZIONATA DA FATTORI AMBIENTALI
RISULTA ASSAI FREQUENTE NELLE POPOLAZIONI CON ALTA INCIDENZA DI CANCRO DELLO
STOMACO RAGIONE PER CUI Ò STATO DElNITO hEPIDEMICOv )L CARCINOMA DI TIPO
DIFFUSO MOSTRA UGUALE FREQUENZA NEI DUE SESSI CON PICCO DI INCIDENZA IN ETË
PIá GIOVANE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI NON Ò DIMOSTRABILE ALCUN RAPPORTO
CON CONDIZIONI E LESIONI PRECANCEROSE NON SEMBRA CONDIZIONATO DA FATTORI
AMBIENTALI PRESENTA UNINCIDENZA PIUTTOSTO OMOGENEA IN MOLTE POPOLAZIONI
PER CUI Ò STATO DElNITO hENDEMICOv µ IMPORTANTE NOTARE CHE IL DECREMENTO
DI INCIDENZA CHE IL CARCINOMA GASTRICO HA FATTO REGISTRARE OVUNQUE NEL MONDO
NELLE ULTIME DECADI PUÛ ESSERE ESSENZIALMENTE RICONDOTTO AL TIPO INTESTINALE
E SOLO IN MISURA MOLTO PIá LIMITATA A DIMINUZIONE DEL TIPO DIFFUSO
" 3ESSO )L RAPPORTO MASCHIFEMMINE NEL CANCRO GASTRICO PRESENTA UN VALORE
MEDIO COMPRESO TRA E PERALTRO MOLTO VARIABILE IN FUNZIONE DELLETË
INFATTI Ò INTORNO ALLUNITË NEI SOGGETTI DI ETË INFERIORE AI ANNI SALE A NELLA
FASCIA DI ETË ANNI E DIMINUISCE A NELLE ETË PIá AVANZATE
# %TË ,INCIDENZA AUMENTA CON IL PROGREDIRE DELLETË CON PICCHI NELLA 6) 6))
E 6))) DECADE
$ 2AZZA .EGLI 53! LINCIDENZA Ò DOPPIA NELLA POPOLAZIONE NERA RISPETTO ALLA
BIANCA
% 'RUPPI SANGUIGNI ) PIá FREQUENTI SONO RISULTATI I GRUPPI ! 2H POSITIVO E
2H POSITIVO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
& 3EDE ,A SEDE PIá FREQUENTE Ò IL TERZO INFERIORE SEGUITA DAL TERZO MEDIO
DAI CARCINOMI DIFFUSI A PIá REGIONI DELLORGANO DAL CARDIAS
E DAL FONDO
)) %TIOLOGIA
! &AMILIARITË 2ISULTA ASSENTE NELL DEI PAZIENTI PRESENTE PER NEOPLASIE
GASTROINTESTINALI NEL DEI CASI E PER ALTRE NEOPLASIE NELL
" &ATTORI AMBIENTALI
.ITROSAMINE $IMOSTRANO UNA FORTE ATTIVITË MUTAGENA DEI LORO METABOLICI
SUL $.! CELLULARE 3I FORMANO IN SEGUITO AD UN PROCESSO DI NITROSAZIONE DI
ALCUNI AMINOACIDI ED ALLA LORO REAZIONE CON I NITRITI A LORO VOLTA DERIVANTI
DAI NITRATI INTRODOTTI CON LA DIETA 1UESTE SOSTANZE SAREBBERO IN GRADO DI
ESPLICARE AZIONE MUTAGENA SUL $.! SOPRATTUTTO IN PRESENZA DI ALTERAZIONI
DELLA MUCOSA GASTRICA E SU CELLULE IN FASE DI PROLIFERAZIONE
)DROCARBURI POLICICLICI ) PIá NOTI SONO IL BENZOPIRENE ED IL DIBENZANTRACE
NE ENTRAMBE QUESTE SOSTANZE SONO STATE RISCONTRATE NELLE CARNI E NEL PESCE
AFFUMICATO O SOTTOPOSTI A PARTICOLARE TIPI DI COTTURA CON REAZIONI DI PIROLISI
AD ALTE TEMPERATURE 3OSTANZE CARNEE SCALDATE A TEMPERATURE CARBONIZZANTI
E GRASSI USATI RIPETUTAMENTE PER FRIGGERE I CIBI SONO IN GRADO DI PRODURRE
IDROCARBURI POLICICLICI IN TUTTO SIMILI A QUELLI PRESENTI NEI CATRAMI ARTIlCIALI
IL LORO PROLUNGATO CONTATTO CON LA MUCOSA GASTRICA POTREBBE AUMENTARE LA
POSSIBILITË DI INSORGENZA DI UNA NEOPLASIA DELLO STOMACO
#OLANTRENI ACIDI BILIARI COLESTEROLO 'LI ACIDI BILIARI PRIMARI ACIDO
COLICO E CHENODESOSSICOLICO SONO CONIUGATI NEL FEGATO E SECRETI CON LA
BILE NELLINTESTINO TENUE DISTALE E NEL COLON CIRCA IL DEGLI ACIDI BILIARI
VIENE RIASSORBITO SOTTO FORMA DI ACIDI SECONDARI ACIDO DESOSSICOLICO E
LITOCOLICO E RICONDOTTI AL FEGATO PER VIA PORTALE PER ESSERE NUOVAMENTE
RIELABORATI ED ESCRETI ,A BILE E GLI ACIDI BILIARI ESERCITEREBBERO UN INSULTO
CONTINUO SOPRATTUTTO SULLA MUCOSA DELLO STOMACO RESIDUATO DOPO GASTRECTO
MIA PARZIALE
-ICOTOSSINE 3ONO ESTRATTE DA FARINE DI SEMI CONTAMINATI DA !SPERGILLUS
mAVUS E SE NE CONOSCONO DIVERSI TIPI " " "A ' ' 'A LE MUFFE
POSSONO CONTAMINARE MOLTE DERRATE ALIMENTARI SPECIE VEGETALI IN MODO
PARTICOLARE DURANTE LIMMAGAZZINAMENTO ED IN CONDIZIONI DI CALDO UMIDO
,E AmATOSSINE DI CUI LA " Ò UNO DEI PIá POTENTI CANCEROGENI NOTI PRO
VOCANO TUMORI NEL FEGATO E NELLO STOMACO DI RATTI DOPO SOMMINISTRAZIONE
PER VIA ORALE
#ARBOIDRATI $IVERSI STUDI CONDOTTI SU GRUPPI DI POPOLAZIONE CON ALTA
INCIDENZA DI CANCRO DELLO STOMACO HANNO PERMESSO DI RILEVARE UN ELEVATO
CONSUMO DI CARBOIDRATI E DI CEREALI IN PARTICOLARE MODO RISO E PATATE
1UESTE DIETE AGISCONO DIMINUENDO LA PRODUZIONE DI MUCO GASTRICO FACI
LITANDO LASSORBIMENTO DEI CANCEROGENI E RALLENTANDO I PROCESSI RIPARATIVI
DELLA MUCOSA
3ALE ,ABITUDINE A CONSUMARE CIBI TROPPO SALATI Ò STATA MESSA IN RELAZIONE
CON UN AUMENTO DI INCIDENZA DEL CANCRO DELLO STOMACO ,ECCESSIVA CONCEN
TRAZIONE DI CLORURO DI SODIO INDUCE UNA IPEROSMOLARITË DEL SUCCO GASTRICO IL
CONSEGUENTE RALLENTAMENTO DEL TEMPO DI SVUOTAMENTO DEL VISCERE PROLUNGA
I TEMPI DI CONTATTO TRA LA MUCOSA DELLO STOMACO E LE SOSTANZE CANCEROGENE
ESERCITANDO UNAZIONE DI hPROMOZIONEv µ POSSIBILE ANCHE CHE LUSO DI SALE
RImETTA PRINCIPALMENTE LASSUNZIONE DI CARNI E PESCE SALATI CONTENENTI PRE
78025,'(//26720$&2
CURSORI DELLE NITROSAMINE E CHE QUINDI LINCIDENZA DI CANCRO DELLO STOMACO
SIA PREVALENTEMENTE IN RELAZIONE CON LESPOSIZIONE A QUESTI PRECURSORI
&ATTORI OCCUPAZIONALI )NDAGINI EPIDEMIOLOGICHE HANNO MESSO IN EVIDENZA
CHE I LAVORATORI DELLE MINIERE DI CARBONE ED I LAVORATORI DELLE RAFlNERIE
MOSTRANO UNA SIGNIlCATIVA MAGGIORE INCIDENZA DI CANCRO DELLO STOMACO
COSÖ COME I LAVORATORI DELLINDUSTRIA DELLA GOMMA ) CANCEROGENI INDIZIA
TI POTREBBERO ESSERE GLI IDROCARBURI POLICICLICI 5N AUMENTATO RISCHIO DI
CONTRARRE NEOPLASIE DELLO STOMACO Ò STATO RIPORTATO NEI LAVORATORI DELLE
RAFlNERIE DI NICKEL LESPOSIZIONE ALLASBESTO Ò STATA ASSOCIATA CON UNA
INCIDENZA DI CANCRO DELLO STOMACO TRE VOLTE SUPERIORE AL NORMALE COSÖ
COME INCIDENZE MOLTO ALTE SI OSSERVANO NEI LAVORATORI DELLA MANIFATTURA
DELLE SCARPE E DELLE INDUSTRIE TESSILI ,AZIONE DEI SILICATI CRISTALLINI CUI
SONO ESPOSTI SCAVATORI E PAVIMENTATORI SEMBRA AUMENTARE IL RISCHIO
(ELICOBACTER PYLORI 1UESTO GERME Ò LA PRINCIPALE CAUSA DI ALTERAZIONE
DEL MICROAMBIENTE DELLA PARETE GASTRICA µ PRESENTE NEL
DELLE
GASTRITI SUPERlCIALI E NEL
DELLE GASTRITI ATROlCHE MULTIFOCALI
,ATROlA DELLEPITELIO GHIANDOLARE GASTRICO CAUSATA DALLA PRESENZA DELL(
PYLORI DETERMINA UNA RIDOTTA SECREZIONE DI ACIDO CLORIDRICO E DI PEPSINA
CON CONSEGUENTE INNALZAMENTO DEL P( ENDOLUMINALE E CRESCITA DI BATTERI
ANAEROBI MOLTI DEI QUALI HANNO REDUTTASI IN GRADO DI CONVERTIRE I NITRATI
IN NITRITI ,A PRESENZA DELL( PYLORI INDUCE UN INCREMENTO DELLATTIVITË
REPLICATIVA DELLEPITELIO GASTRICO PER LEFFETTO MITOGENICO DELLAMMONIACA
E CIÛ PUÛ FAVORIRE LAUMENTO DEGLI ERRORI SPONTANEI DI REPLICAZIONE DEL
$.! )NOLTRE I SOGGETTI INFETTI HANNO CONCENTRAZIONI DI ACIDO ASCORBICO
NEL SUCCO GASTRICO INFERIORI A QUELLE DEI SOGGETTI NON INFETTI E CIÛ DETERMINA
UNA RIDOTTA CAPACITË ANTIOSSIDANTE DEL MICROAMBIENTE GASTRICO CON MAG
GIORI POSSIBILITË DI DANNI OSSIDATIVI A CARICO DEL $.! )NlNE LIMPORTANTE
INlLTRATO INlAMMATORIO DELLA MUCOSA E SOTTOMUCOSA GASTRICA ESPONE LE
CELLULE EPITELIALI ALLAZIONE DEI PRODOTTI LIBERATI DALLA DISINTEGRAZIONE DEI
GRANULOCITI POLIMORFONUCLEATI IN PARTICOLARE I RADICALI OSSIDRILICI CHE HANNO
UN NOTEVOLE POTENZIALE MUTAGENO SULLE CELLULE ATTIVAMENTE PROLIFERANTI
1UESTI FENOMENI POTENDO INTERVENIRE SU AREE METAPLASICHE O DISPLASICHE
ACCENTUANO LA POSSIBILITË DI ULTERIORI MUTAZIONI E CONFERISCONO AGGRESSIVITË
E INVASIVITË ALLA CELLULA GIË TRASFORMATA 5NA META
ANALISI CHE VALUTAVA
POPOLAZIONI DI NAZIONI DIVERSE HA DIMOSTRATO CHE I SOGGETTI INFETTATI DA
( PYLORI HANNO UN RISCHIO DOPPIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA GASTRICO
# &ATTORI GENETICI µ STIMATO CHE L
DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA
GASTRICO MOSTRA UNA PREDISPOSIZIONE FAMILIARE EREDITARIA 5N FAMILIARE DI
PRIMO GRADO DI UN PAZIENTE AFFETTO DA CARCINOMA GASTRICO HA UN RISCHIO MAG
GIORE DI AMMALARSI RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE E TALE RISCHIO AUMENTA
IN CASO DI TIPO ISTOLOGICO DIFFUSO -UTAZIONI SOMATICHE DELLA %
CADERINA E
DEL SUO PROMOTER SONO STATE OSSERVATE NEL CARCINOMA GASTRICO DI TIPO DIFFUSO
E MUTAZIONI A LIVELLO DELLA LINEA GERMINALE SONO STATE MESSE IN RELAZIONE A
FORME FAMILIARI DI NEOPLASIA GASTRICA )L CARCINOMA GASTRICO Ò STATO SEGNALATO
ANCHE IN CASI DI POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE SINDROME DI ,I &RAUMENI
SINDROME DI 0EUTZ
*EGHERS E SINDROME DI ,YNCH ))
$ 0RECEDENTI PATOLOGIE GASTRICHE
0RECANCEROSI ,E PRECANCEROSI GASTRICHE VENGONO OGGI DISTINTE IN DUE
CATEGORIE SEPARATE LE CONDIZIONI E LE LESIONI PRECANCEROSE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A #ONDIZIONI PRECANCEROSE ,A CONDIZIONE PRECANCEROSA ESPRIME UNO
hSTATOv DELLA MUCOSA GASTRICA IN CUI LA PROBABILITË CHE SI SVILUPPI IL
CANCRO Ò STATISTICAMENTE SUPERIORE AL NORMALE
'ASTRITE CRONICA ATROlCA -ALATTIA PAUCI O ASINTOMATICA FRE
QUENTE AL DI SOPRA DEI ANNI Ò CARATTERIZZATA DA PROGRESSIVA
ATROlA DELLA MUCOSA GASTRICA ASSOCIATA A METAPLASIA INTESTINALE
,EPITELIO DI RIVESTIMENTO DELLO STOMACO TENDE COSÖ A TRASFORMARE
LE SUE CARATTERISTICHE DI MUCOSA SECERNENTE IN QUELLE DI MUCOSA
ASSORBENTE ALTERANDO IN MANIERA SOSTANZIALE LA SUA RESISTENZA AGLI
AGENTI ESTERNI ) FATTORI ESOGENI E LO STIMOLO NOCIVO SULLA MUCOSA
GASTRICA SONO CONSIDERATI LE CAUSE PIá IMPORTANTI LUSO DI SPE
ZIE DI CIBI TROPPO CALDI LA MASTICAZIONE INSUFlCIENTE LABUSO
DI ALCOLICI DI FARMACI GASTROLESIVI DEL FUMO DI SIGARETTA SONO
QUELLI A TUTTOGGI PIá NOTI !TTUALMENTE SE NE RICONOSCONO TRE
STADI EVOLUTIVI A GASTRITE SUPERlCIALE CARATTERIZZATA DA SEGNI
DI mOGOSI A CARICO DELLA TONACA PROPRIA CON DESQUAMAZIONE DI
AMPIE ZONE DI EPITELIO E DIMINUZIONE DELLA SECREZIONE DI (#L E
PEPSINA B GASTRITE ATROlCA NELLA QUALE SI EVIDENZIA ACCANTO
ALLA mOGOSI E AI PIá SPICCATI FENOMENI DEGENERATIVI DELLA MUCOSA
UNA TIPICA RIDUZIONE DELLE CELLULE PARIETALI E PRINCIPALI DI TUTTA LA
REGIONE CORPO
FUNDICA E DELLE GHIANDOLE ANTROPILORICHE C ATROlA
GASTRICA IN CUI LA MUCOSA Ò DIVENTATA SOTTILE RICOPERTA DA SEMPLICI
CELLULE CUBICHE SENZA CELLULE PARIETALI O PRINCIPALI EVIDENTI E TOTALE
ASSENZA DI GHIANDOLE ANTROPILORICHE 3ONO SPESSO PRESENTI AREE
DI DEGENERAZIONE CISTICA E CARATTERISTICHE INlAMMATORIE MENO
PRONUNCIATE
-ETAPLASIA INTESTINALE µ CARATTERIZZATA DALLA SOSTITUZIONE DELLE
CELLULE EPITELIALI GASTRICHE DI TIPO GHIANDOLARE E DI SUPERlCIE CON
CELLULE SIMILI A QUELLE DELLA MUCOSA INTESTINALE ,A SUA FREQUENZA
AUMENTA CON LETË ED INTERESSA SOPRATTUTTO LAREA PILORICA MENTRE
SI PRESENTA IN FORMA MOLTO GRAVE A LIVELLO DEL FONDO NEI PORTA
TORI DI ANEMIA PERNICIOSA ,A METAPLASIA INTESTINALE VIENE OGGI
SUDDIVISA IN DUE SOTTOTIPI COMPLETA O DI TIPO ) SE SONO PRESENTI
TUTTI GLI ENZIMI CONTENUTI NORMALMENTE NELLA MUCOSA INTESTINALE
INCOMPLETA DI TIPO )) SE Ò PRESENTE SOLTANTO UNA LIMITATA QUANTITË
DEI MEDESIMI ENZIMI ,ASSOCIAZIONE CON IL CARCINOMA GASTRICO DI
TIPO INTESTINALE Ò FREQUENTE E SIGNIlCATIVA
0OLIPI 3ONO STATI IDENTIlCATI DUE TIPI DI POLIPO GASTRICO IL POLIPO
IPERPLASTICO O RIGENERATIVO E IL POLIPO ADENOMATOSO ) POLIPI
IPERPLASTICI COSTITUISCONO LA GRANDE MAGGIORANZA DEI POLIPI GA
STRICI 3ONO DELLE LESIONI DI
CM DI DIAMETRO SPESSO MULTIPLI
SENZA UN PEDUNCOLO DElNITO CIRCONDATI DA MUCOSA NON ATROlCA
) POLIPI ADENOMATOSI SONO MENO FREQUENTI MA PRESENTANO UNA
FORTE TENDENZA ALLA DEGENERAZIONE NEOPLASTICA 3ONO GENERALMENTE
COSTITUITI DA GHIANDOLE CON EPITELIO DI TIPO INTESTINALE ESITO PER LO
PIá DI UNA GASTRITE ATROlCA CON METAPLASIA INTESTINALE
5LCERA GASTRICA ,A FREQUENZA CON LA QUALE LULCERA GASTRICA SI
ASSOCIA AL CARCINOMA GASTRICO Ò RIPORTATA IN LETTERATURA TRA LO E
IL 1UESTA GRANDE DISPARITË Ò DOVUTA IN PARTE ALLE DIFlCOLTË DI
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STABILIRE QUALE SIA LA LESIONE INSORTA PRIMITIVAMENTE SE SI TRATTI DI
UN CARCINOMA SVILUPPATOSI SUI BORDI DELLULCERA O SE AL CONTRARIO SI
TRATTI DI UNA NEOPLASIA SVILUPPATASI COME TALE E CHE SI SIA ULCERATA
SUCCESSIVAMENTE )N REALTË NON ESISTONO PROVE CERTE CHE LULCERA
GASTRICA SIA UN PRECURSORE DELLA NEOPLASIA DALTRA PARTE LULCERA
SI ASSOCIA MOLTO SPESSO AD ALTRE CONDIZIONI E LESIONI PRECANCEROSE
CHE POTREBBERO RAPPRESENTARE IL MOMENTO DI TRASFORMAZIONE DELLE
CELLULE DA NORMALI IN NEOPLASTICHE
3TOMACO OPERATO ,A CANCEROGENESI DELLO STOMACO OPERATO SEGUE
IN GENERE UNO SCHEMA PECULIARE A SVILUPPO DI EROSIONI SEGUITE
DA IPERPLASIA NODULARE SUPERlCIALE E TALVOLTA PROFONDA CON FOR
MAZIONE DI ADENOMI NEI QUALI SI PUÛ SVILUPPARE UN CARCINOMA
B SVILUPPO DEL CARCINOMA ATTRAVERSO LA DEGENERAZIONE DI LESIONI
DISPLASICHE C NELLA REGIONE ANASTOMOTICA DISLOCAZIONE DI GHIAN
DOLE GASTRICHE O INTESTINALI NELLA SOTTOMUCOSA O NELLA MUSCOLARE
ATTRAVERSO UN PERCORSO FORSE TRACCIATO DA lLI DI SUTURA NON ASSOR
BIBILI 4UTTI I FATTORI SOTTOELENCATI SONO STATI OSSERVATI E DESCRITTI
NELLO STOMACO OPERATO UMANO A LACLORIDRIA O LIPOCLORIDRIA E
LINNALZAMENTO DEL P( INTRAGASTRICO PROMUOVONO LA CRESCITA DEI
BATTERI NITRORIDUCENTI IN GRADO DI TRASFORMARE I NITRATI IN NITRITI E DI
GENERARE .
NITROSOCOMPOSTI CANCEROGENI ASSOCIANDOLI ALLE AMINE
PROVENIENTI DALLA DIETA B IL REmUSSO BILIARE LA CUI AZIONE NELLA
CANCEROGENESI GASTRICA SI PUÛ ESPLICARE ATTRAVERSO DIVERSI MECCA
NISMI )L MATERIALE REmUITO INFATTI PUÛ CONTENERE I NITRODERIVATI O
GLI ACIDI GLICO E TAUROCOLICO DIMOSTRATISI CANCEROGENI INIZIATORI IL
REmUSSO BILIARE PUÛ AGIRE COME FATTORE DI PROMOZIONE AUMENTANDO
LA PERMEABILITË DELLA MUCOSA AI CARCINOGENI INIZIATORI 'LI ACIDI
BILIARI LE LISOLECITINE E LA TRIPSINA SONO IN GRADO DI DIGERIRE IL MUCO
E DI AUMENTARE IL BACK
mOW DEGLI IONI IDROGENO PRODUCENDO GASTRITE
ATROlCA ,A CONCENTRAZIONE DEGLI ACIDI BILIARI GASTROLESIVI ACIDO
DESOSSICOLICO E MUTAGENI ACIDO LITOCOLICO Ò INOLTRE MAGGIORE
IN PRESENZA DI AUMENTATA CRESCITA BATTERICA CHE Ò IN GRADO DI CATA
LIZZARE LA DECONIUGAZIONE DEI SALI BILIARI E DI TRASFORMARE GLI ACIDI
BILIARI E IL COLESTEROLO IN DIMETIL
NITROSOAMINA CANCEROGENA #OSÖ
ATTRAVERSO LA DEGRADAZIONE DEL MUCO E INDIRETTAMENTE CAUSANDO
mOGOSI INTERSTIZIALE E ATROlA DELLA MUCOSA GASTRICA IL REmUSSO
PUÛ FACILITARE LASSORBIMENTO DI GROSSE MOLECOLE INTRALUMINALI
C SCOMPARSA DEL FATTORE TROlCO LATROlA DELLA MUCOSA GASTRICA Ò
ANCHE CONSEGUENZA DIRETTA DELLA CHIRURGIA RESETTIVA IN QUANTO LA
MUCOSA CORPO
FUNDICA VIENE PRIVATA DELLO STIMOLO TROlCO RAPPRE
SENTATO DALLA GASTRINA ANTRALE
B ,ESIONI PRECANCEROSE ,A LESIONE PRECANCEROSA Ò UNALTERAZIONE ISTO
PATOLOGICA DELLA MUCOSA CON ASPETTI MOLTO SIMILI E TALORA SOVRAPPONIBILI
A QUELLI DEL CARCINOMA IN SITU MA CHE NON SODDISFA MAI PRECISAMENTE
I CRITERI ISTOLOGICI DI MALIGNITË
$ISPLASIA ,ESIONE ISTOLOGICA CARATTERIZZATA DA ATIPIE CITOLOGICHE E
DISORDINE DELLA NORMALE STRUTTURA CITOARCHITETTONICA DEL RIVESTIMEN
TO EPITELIALE DELLO STOMACO ,A DISPLASIA VIENE OGGI CLASSIlCATA IN
TRE GRADI A LIEVE CARATTERIZZATA DA LESIONI RIGENERATIVE IPO O IPER
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PLASTICHE SENZA EVIDENTI ATIPIE B MODERATA PRESENTE SOPRATTUTTO
NELLE LESIONI SOPRAELEVATE E LARGA BASE DIMPIANTO ,E GHIANDOLE
SONO RIVESTITE DA CELLULE IMMATURE C SEVERA LESIONE INSTABILE
CARATTERIZZATA DA CHIARE ATIPIE NUCLEARI E NUMEROSE MITOSI
))) "IOLOGIA MOLECOLARE .UMEROSI SONO I GENI IMPLICATI NELLA CANCEROGENESI GASTRICA
#ON LA SIGLA C
MET SI INDICA UN ONCOGENE LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q !LTE
RAZIONI DI QUESTO GENE SONO RISCONTRATE GIË NELLE FASI CHE PRECEDONO LO SVILUPPO
DELLA NEOPLASIA .EI CARCINOMI GASTRICI IN FASE AVANZATA Ò FREQUENTEMENTE AMPLIl
CATO IN PARTICOLARE NELLE FORME SCIRROSE ,A PERDITA DEL GENE Ò STATA INVECE
RISCONTRATA NEL DEGLI ADENOCARCINOMI GASTRICI BEN DIFFERENZIATI ,A PRESENZA
DI UN TRASCRITTO DI CIRCA KB Ò STRETTAMENTE CORRELATO A FASI AVANZATE DELLA MALATTIA
AL COINVOLGIMENTO LINFONODALE E ALLA INVASIVITË LOCALE DEL TUMORE E DI CONSEGUENZA
AD UNA PROGNOSI GRAVE )L GENE !0# ADENOMATOUS POLYPOSIS COLI Ò LOCALIZZATO
SUL CROMOSOMA Q .EL CANCRO GASTRICO SI RISCONTRA LA PERDITA DEL GENE NEL
DEGLI ADENOCARCINOMI BEN DIFFERENZIATI MUTAZIONI NEL DEGLI ADENOMI GASTRICI
E NEL DEI POLIPI IPERPLASTICI ,A DELEZIONE NON SI RISCONTRA NELLE FORME SCAR
SAMENTE DIFFERENZIATE 0ERDITA O MUTAZIONI DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P SONO
RISCONTRATE NEL DEI TUMORI GASTRICI NEL DEGLI ADENOMI E NEL DELLE
METAPLASIE INTESTINALI 5NAUMENTATA ESPRESSIONE DEL PRODOTTO DEL GENE ALTERATO
Ò RIPORTATA NEGLI EARLY GASTRIC CANCER PENETRANTI ESTESAMENTE LA SOTTOMUCOSA
,A SUA ALTERAZIONE Ò ASSOCIATA AD UNA RIDUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA NEL CANCRO
GASTRICO DI TIPO DIFFUSO 3EMPRE NEL TIPO DIFFUSO GIOCA UN RUOLO IMPORTANTE IL GENE
%
CADERINA SIA NELLE FORME FAMILIARI CHE IN QUELLE SPORADICHE ,ONCOGENE BCL
Ò IPERESPRESSO NEL DEGLI ADENOCARCINOMI GASTRICI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI
,A PERDITA DEL GENE INVECE Ò PIá FREQUENTE NELLE FORME DIFFERENZIATE
,ONCOGENE C
MYC Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q .EL CANCRO GASTRICO RISULTA
ESPRESSO NEL DEI CASI PIá FREQUENTEMENTE NELLE FORME ANEUPLOIDI ,ONCOGENE
+
SAM Ò LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA Q E CODIlCA UN RECETTORE DELL%'& µ
FREQUENTEMENTE AMPLIlCATO O IPERESPRESSO NELLE FORME SCARSAMENTE DIFFERENZIATE
MENTRE NON LO Ò IN QUELLE BEN DIFFERENZIATE !LTRE ALTERAZIONI RIGUARDANO LA PERDITA
DI ETEROZIGOSI LINSTABILITË DEI MICROSATELLITI ED ALTERAZIONI DELLADESIONE CELLU
LARE 2ECENTEMENTE Ò STATO EVIDENZIATO CHE PERDITA DELLESPRESSIONE DI &()4 ED
AUMENTO DELLESPRESSIONE DI #/8
FAVORISCONO LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
DELLEPITELIO GASTRICO NORMALE
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! !NATOMIA 0ATOLOGICA
#LASSIlCAZIONE DI "ORMANN ,A *APANESE 2ESEARCH 3OCIETY FOR 'ASTRIC
#ANCER HA STABILITO DI RIDISEGNARE LA CLASSIlCAZIONE MACROSCOPICA DI "OR
MANN IN TIPI ) PROTRUSIONE POLIPOIDE )) ESCAVAZIONE CIRCOSCRITTA )))
INDURIMENTO CON ULCERAZIONE )6 ISPESSIMENTO DIFFUSO
#LASSIlCAZIONE ISTOLOGICA 3ONO STATE PROPOSTE VARIE CLASSIlCAZIONI ISTO
LOGICHE 7(/ -ULLIGAN E 2EMBER -ING (ARAGUCHI &IOCCA MA QUELLA
PIá USATA Ò LA CLASSIlCAZIONE DI ,AUREN
A #LASSIlCAZIONE DI ,AUREN 0REVEDE UN CARCINOMA DI TIPO INTESTINALE ED
UN CARCINOMA DI TIPO DIFFUSO DISTINTI TRA LORO DA ASPETTI CITOMORFOLOGICI
E ISTOLOGICI DAI CARATTERI DELLA SECREZIONE MUCOSA E DALLA MODALITË DI
ACCRESCIMENTO .EI CARCINOMI DI TIPO INTESTINALE LA DIFFUSIONE MICROSCO
PICA OLTREPASSA I MARGINI APPARENTI DEL TUMORE SOLO DI POCHI MILLIMETRI
MENTRE NEI CARCINOMI DI TIPO DIFFUSO ESSA Ò SPESSO DIMOSTRABILE ANCHE
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A DISTANZA DI PARECCHI CENTIMETRI DAL BORDO APPARENTE DELLA NEOPLASIA
1UESTA DIFFUSIONE SI MANIFESTA SOPRATTUTTO IN SENSO PROSSIMALE SOTTO
FORMA DI ISOLE DI TESSUTO NEOPLASTICO NELLA SOTTOMUCOSA E SOTTOSIEROSA
CHE NON SONO IN DIRETTA CONTINUITË CON IL TUMORE )L DATO Ò DI GRANDE
RILIEVO CLINICO I DUE TIPI DI ,AUREN SEMBRANO RICHIEDERE INFATTI DIF
FERENTI MARGINI DI CLEARANCE E QUINDI INTERVENTI CHIRURGICI SU DI ESSI
MODULATI
" 3TORIA NATURALE ,O SVILUPPO DELLA NEOPLASIA E LA PRECOCE INVASIONE DELLA
MUCOSA E DELLA LAMINA PROPRIA SONO STRETTAMENTE LEGATI PRINCIPALMENTE A DUE
FENOMENI A LATROlA GHIANDOLARE SEMPRE PRESENTE IN MODO PIá O MENO PRO
NUNCIATO B LE ALTERAZIONI DELLE CELLULE DELLA ZONA PROLIFERATIVA INDOTTE DALLA
METAPLASIA INTESTINALE CON NOTEVOLI ALTERAZIONI DELLORGANIZZAZIONE CITOARCHI
TETTONICA DELLE GHIANDOLE GASTRICHE ,E CELLULE NEOPLASTICHE CHE SI SVILUPPANO
NELLEPITELIO DELLE CRIPTE TENDONO A MIGRARE IN SUPERlCIE E PUÛ PASSARE MOLTO
TEMPO PRIMA CHE ESSE TROVINO UN PUNTO DAPPOGGIO E ATTECCHISCANO !NCHE
QUANDO SI SVILUPPA IL CANCRO Ò STATO CALCOLATO DA TEMPI DI RADDOPPIAMENTO
NOTI CHE ESSO PUÛ IMPIEGARE lNO A SEI ANNI PER DIVENTARE UN TUMORE DI ALCUNI
MILLIMETRI Ò STATO INFATTI STIMATO CHE IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DELLEARLY
GASTRIC CANCER VARIA DA A GIORNI 1UANDO IL TUMORE COMINCIA A
PENETRARE NELLA PARETE DELLO STOMACO SI ASSISTE AD UN AUMENTO DELLA VELOCITË
DI CRESCITA lNO A VOLTE MENTRE IL TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DELLE METASTASI
Ò SOLO DI
GIORNI 5NA VOLTA INSTAURATOSI LEARLY GASTRIC CANCER TENDE
A DIFFONDERSI NELLA LAMINA PROPRIA AD INlLTRARE LA MUSCULARIS MUCOSAE LA
SOTTOMUCOSA ED I VARI STRATI DELLA PARETE GASTRICA DIVENTANDO UN CARCINOMA
AVANZATO ,INVASIONE LINFATICA Ò PRECOCE COME DIMOSTRA LELEVATO NUMERO
DI PAZIENTI CON METASTASI LINFONODALI ALLATTO DELLINTERVENTO CHIRURGICO LA
PARTICOLARE DISTRIBUZIONE DEI VASI LINFATICI NELLA SOTTOMUCOSA CONFERISCE A
QUESTULTIMA GRANDE IMPORTANZA NELLA DINAMICA DELLA DIFFUSIONE DELLA NEO
PLASIA .ELLA MUCOSA NORMALE I VASI LINFATICI FORMANO UN RICCO PLESSO SITUATO
APPENA AL DI SOPRA DELLA MUSCULARIS MUCOSAE ALLINTERNO E AL DI SOTTO DI ESSA
SI RITROVANO INFATTI IN VICINANZA DELLE GHIANDOLE GASTRICHE PIá PROFONDE E SONO
COMPLETAMENTE ASSENTI NEL TERZO MEDIO E SUPERIORE DELLA MUCOSA NORMALE
.ELLA GASTRITE ATROlCA LA MUCOSA DIMINUISCE NOTEVOLMENTE IN ALTEZZA SI
ASSISTE A DIMINUZIONE DEL NUMERO DELLE GHIANDOLE E A NOTEVOLE ESPANSIONE
DELLA LAMINA PROPRIA ,A MUCOSA PUÛ DIVENTARE COSÖ SOTTILE CHE LA BASE DELLE
GHIANDOLE POGGIA DIRETTAMENTE SULLA MUSCULARIS MUCOSAE $I CONSEGUENZA
ANCHE LA DISTRIBUZIONE DEI LINFATICI CAMBIA NOTEVOLMENTE ESSI NON SI TROVANO
PIá RACCOLTI ESCLUSIVAMENTE IN UN PLESSO ASSOCIATO ALLA MUSCULARIS MUCOSAE
MA PENETRANO lNO AL TERZO SUPERIORE DELLA LAMINA PROPRIA 1UESTO DË RAGIONE
DELLA POSSIBILITË DEL CANCRO INTRAMUCOSO DI DARE METASTASI LINFONODALI .EI
CARCINOMI DI TIPO INTESTINALE
ESPANSIVO CHE INSORGONO SU MUCOSA ATROlCA LA
ZONA PROLIFERATIVA VIENE A TROVARSI A STRETTO CONTATTO CON I CAPILLARI LINFATICI
NE DERIVA LA DIFFUSIONE PREFERENZIALE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE PER QUESTA VIA
ANCHE SE IL TUMORE PUÛ DIFFONDERE ANCHE ATTRAVERSO LE TONACHE MUSCOLARI O
NELLA RETE LINFATICA SOTTOSIEROSA ,A DIFFUSIONE PER VIA EMATICA Ò FREQUENTE
METASTASI EMATOGENE A DISTANZA SI POSSONO VERIlCARE NEL FEGATO NEI POLMONI
E IN MISURA MINORE NELLE OSSA E NEL MIDOLLO OSSEO ) CAPILLARI SANGUIGNI SONO
INFATTI PRESENTI A TUTTI I LIVELLI NELLA LAMINA PROPRIA DELLA MUCOSA E NELLA SOT
TOMUCOSA IN PARTICOLARE I LIVELLI SUPERIORI DELLA LAMINA PROPRIA CONTENGONO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UNA lTTA RETE DI CAPILLARI LOCALIZZATI IN TUTTA PROSSIMITË DELLA MEMBRANA BASALE
DELLE GHIANDOLE MUCOSE DELLEPITELIO &REQUENTI SONO LE METASTASI PER VIA
CELOMATICA SOPRATTUTTO NEI TUMORI AFlORANTI ALLA SUPERlCIE DEL VISCERE A
TUTTA LA SIEROSA PERITONEALE E ALLE OVAIE )L TUMORE INlNE PUÛ ESTENDERSI PER
CONTIGUITË ALLA SUPERlCIE ANTERIORE DEL PANCREAS SOPRATTUTTO NEI TUMORI DEL
TERZO MEDIO DELLO STOMACO AL MESOCOLON TRASVERSO AL LOBO SINISTRO DEL
FEGATO
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ) SINTOMI SONO VAGHI ED ASPECIlCI DI SOLITO MINIMIZZATI PER
MOLTO TEMPO O TRATTATI COME hGASTRITEv O ULCERA BENIGNA I PIá COMUNI SONO IL
CALO PONDERALE IL DOLORE LA NAUSEA LANORESSIA LANEMIA TALORA LA DISFAGIA
LA SAZIETË PRECOCE ) SINTOMI POSSONO ESSERE ASSENTI lNO A CHE IL TUMORE NON
RAGGIUNGA DIMENSIONI TALI DA DARE STENOSI O EMORRAGIE
" 3INDROMI PARANEOPLASTICHE 3EBBENE RARAMENTE POSSONO ASSOCIARSI AL
CANCRO DELLO STOMACO LE SEGUENTI SINDROMI PARANEOPLASTICHE DERMATOMIO
SITE ACANTOSIS NIGRICANS ERITEMA GIRATUM REPENS TROMBOmEBITI SINDROME
DI %ATON
,AMBERT DEMENZA E ATASSIA CEREBELLARE SINDROME DA CARCINOIDE
INAPPROPRIATA SINTESI DI !#4(
# %SAMI DIAGNOSTICI
2ADIOLOGIA )N CONDIZIONI OTTIMALI LINDAGINE RADIOLOGICA CONSENTE UNA
CORRETTA DIAGNOSI ED UNA PRECISA DElNIZIONE DELLESTENSIONE DEL TUMORE
IN PERCENTUALI VICINE AL ,ESPERIENZA GIAPPONESE CON LE TECNICHE A
DOPPIO CONTRASTO HA CONSEGUITO RISULTATI ECCELLENTI IN GRADO DI DElNIRE
CON ESATTEZZA LESIONI TRA MM E CM NEL DEI CASI
%NDOSCOPIA ,ENDOSCOPIA Ò UNA METODICA OGGI MOLTO BEN TOLLERATA E SI
CURA CON COMPLICANZE PRATICAMENTE ASSENTI LA SUA ACCURATEZZA Ò RIPORTATA
IN PERCENTUALI VARIABILI DALL AL ,A BIOPSIA Ò PARTE INTEGRANTE
DELLESAME E RISULTA PIá ACCURATA ED AGEVOLE NEI TUMORI ESOlTICI DOVE SONO
SUFlCIENTI UN PRELIEVO ALLA BASE ED UNO SULLAPICE DELLA NEOFORMAZIONE
PIUTTOSTO CHE NEGLI INlLTRANTI NEI QUALI SONO NECESSARIE BIOPSIE MULTIPLE
E RIPETUTE ANCHE NELLO STESSO PUNTO ) PRELIEVI DOVREBBERO ESSERE DA
A POICHÏ LE PROBABILITË DI TROVARE UN CAMPIONE POSITIVO PER TESSUTO
NEOPLASTICO AUMENTANO PROGRESSIVAMENTE CON IL NUMERO DELLE BIOPSIE
ESEGUITE lNO AD ARRIVARE AL CON DIECI PRELIEVI !NCHE LE DIMEN
SIONI DEL MORSO DELLA PINZA DA BIOPSIA SEMBRANO IN GRADO DI INmUENZARE
LACCURATEZZA DEL PRELIEVO 5N AUSILIO PREZIOSO Ò DATO DALLA CITOLOGIA
OTTENUTA CON TECNICHE DI LAVAGGIO E SPAZZOLAMENTO SPECIE IN LESIONI PIá
DIFlCILMENTE ACCESSIBILI ALLA BIOPSIA COME NELLE STENOSI PILORICHE O NELLE
LESIONI SOPRAANGOLARI DELLA PICCOLA CURVA Ò CONSIGLIABILE COMUNQUE ASSO
CIARE SEMPRE LA CITOLOGIA ALLA BIOPSIA POSSIBILMENTE FACENDOLA PRECEDERE
ALLA BIOPSIA STESSA
%COGRAlA µ UNINDAGINE OGGI MOLTO USATA PER LA SUA MANEGGEVOLEZZA
IL BASSO COSTO E LA NON INVASIVITË 0ER QUANTO RIGUARDA IL PARAMETRO 4
ESSA RIESCE AD INDIVIDUARE I CINQUE STRATI IN CUI Ò SUDDIVISA LA PARETE
GASTRICA CON LA TIPICA IMMAGINE h A BERSAGLIOv -ODIlCAZIONI IN SENSO
PATOLOGICO SI EVIDENZIANO CON LISPESSIMENTO DELLA PARETE GASTRICA IN
FORMA DI ESPANSIONE CIRCOLARE O DI MASSA SOLIDA PER LO PIá ROTONDEGGIANTE
O OVOIDALE CHE PUÛ ESSERE ASSOCIATO ANCHE A LESIONI NON NEOPLASTICHE
COME LA GASTRITE CRONICA $I REGOLA LECOGRAlA Ò IN GRADO DI STABILIRE
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CON ESATTEZZA LA PROFONDITË DI INlLTRAZIONE DELLA NEOPLASIA NELLA PARETE
GASTRICA IN PERCENTUALI OSCILLANTI TRA IL E L -ETASTASI LINFONODALI
SONO STATE INDIVIDUATE NEL DEI CASI IN CUI LESAME FU ESEGUITO CON
LO STOMACO RIPIENO DACQUA LA SUA ATTENDIBILITË DIAGNOSTICA Ò COMUNQUE
RITENUTA PIUTTOSTO BASSA NELLA VALUTAZIONE DEL PARAMETRO . 0ER QUANTO RI
GUARDA LE METASTASI EPATICHE LECOGRAlA Ò RITENUTA ESTREMAMENTE EFlCACE
E PRECISA RAGGIUNGENDO UNA SPECIlCITË SUPERIORE AL PUR PRESENTANDO
UNA SENSIBILITË VARIABILE TRA IL ED IL 2ISULTATI MIGLIORI SI HANNO
CON LECOGRAlA PER VIA ENDOSCOPICA CHE Ò IN GRADO DI DARE UN GIUDIZIO
MILLIMETRICO SULLE DIMENSIONI E LA SEDE DELLA NEOPLASIA LA SUA DIFFUSIO
NE LOCALE E PROFONDITË DI INlLTRAZIONE IL COINVOLGIMENTO DEGLI ORGANI
VICINI LA PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI NELLE STAZIONI PERIGASTRICHE
CON UNACCURATEZZA DIAGNOSTICA TRA IL ED IL NELLEARLY GASTRIC
CANCER
4# E 2- %SAME DI GRANDE VALORE NELLE NEOPLASIE SCONlNATE DALLA
PARETE GASTRICA A COMPRIMERE O INlLTRARE ORGANI VICINI LA 4# VIENE RITE
NUTA MENO EFlCACE DELLECOGRAlA PER VIA ENDOSCOPICA NEL DISTINGUERE
LINlLTRAZIONE NELLAMBITO DEI VARI STRATI DELLA PARETE ,A DElNIZIONE
DEL 4 NON SEMPRE TROVA RISPONDENZA ANATOMOPATOLOGICA MENTRE NEL
4 ESSA Ò STATA RIPORTATA IN PERCENTUALI VARIABILI DAL AL CON
FALSI POSITIVI E FALSI NEGATIVI ,IDENTIlCAZIONE DI LINFONODI METASTATICI
VIENE RIPORTATA CON UNACCURATEZZA TRA IL ED IL ) LINFONODI
PARAORTICI E DEL TRIPODE CELIACO POSSONO ESSERE INDIVIDUATI MEGLIO DI
QUELLI STRETTAMENTE PERIGASTRICI ,ACCURATEZZA DELLA 4# NELLA DIAGNOSI
DI METASTASI A DISTANZA PRESENTA UNA SPECIlCITË TRA L ED IL ,A
2- Ò IN GRADO DI MOSTRARE GLI STESSI ISPESSIMENTI DELLA PARETE GASTRICA
DELLA 4# PER QUANTO RIGUARDA LO STUDIO DEI LINFONODI ESSA SEMBREREBBE
LEGGERMENTE FAVORITA IN QUANTO Ò PIá AGEVOLE LA LORO DISSOCIAZIONE DAI
VASI SANGUIGNI
0%4 5NA TECNICA CHE SI STA DIMOSTRANDO SEMPRE PIá UTILE NELLA STADIAZIONE
DEL CARCINOMA GASTRICO Ò LA &$'
0%4 0ERMETTE LIDENTIlCAZIONE DI LIN
FONODI METASTATICI CON UNA SENSIBILITË DEL E UNA SPECIlCITË DELL
E DEL TUMORE PRIMITIVO CON UNA SENSIBILITË DEL ED UNA SPECIlCITË DEL
4UTTAVIA MOSTRA DEI LIMITI NELLIDENTIlCARE LINFONODI CONTIGUI AL
TUMORE PRIMITIVO E LA PRESENZA DI METASTASI PERITONEALI ,ALTA SENSIBILITË
E SPECIlCITË NELLIDENTIlCARE IL TUMORE PRIMITIVO INDICA UN SUO POSSIBILE
RUOLO ANCHE NELLA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO
,APAROSCOPIA µ CERTAMENTE UN PRESIDIO DI GRANDE UTILITË NELLA STADIAZIONE
DEL CARCINOMA GASTRICO SOPRATTUTTO PERCHÏ IN GRADO DI EVITARE LAPAROTOMIE
ESPLORATIVE INUTILI SE NON DANNOSE .UMEROSE ESPERIENZE TESTIMONIANO
DELLA UTILITË DELLA LAPAROSCOPIA IN QUESTO SENSO CON LA MASSIMA EFlCIENZA
E PRECISIONE SOPRATTUTTO NEL DIAGNOSTICARE LA CARCINOSI PERITONEALE SPESSO
NON EVIDENZIABILE CON NESSUNALTRA METODICA
$ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE PIá FREQUENTEMENTE CHIA
MATA IN CAUSA Ò QUELLA CON LULCERA GASTRICA BENIGNA
% 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 'LI ESAMI DIAGNOSTICI EFFETTUATI
PER VALUTARE LA NEOPLASIA LOCALE SONO IN GENERE SUFlCIENTI PER DETERMINARE
LESTENSIONE DELLA MALATTIA 5LTERIORI ESAMI POSSONO ESSERE RICHIESTI IN BASE
A SINTOMI SPECIlCI PRESENTATI DAL PAZIENTE
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6) 0REVENZIONE ,O SCREENING DEL CARCINOMA GASTRICO NON Ò PROPONIBILE NEI PAESI
OCCIDENTALI PER LA RELATIVA BASSA INCIDENZA DELLA NEOPLASIA 4UTTAVIA LO SCREENING
DI MASSA EFFETTUATO IN 'IAPPONE HA CONSENTITO DI AUMENTARE IL NUMERO DI DIAGNOSI
DI EARLY GASTRIC CANCER lNO AL CON SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL 0OTREBBE
ESSERE DI NOTEVOLE UTILITË LERADICAZIONE DELLINFEZIONE DA ( PYLORI
6)) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE PIá USATA Ò QUELLA 4.- 4ABELLA )N ESSA
SONO CONSIDERATI LINFONODI REGIONALI QUELLI PERIGASTRICI LUNGO LA PICCOLA E GRANDE
4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA GASTRICO
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4IS #ARCINOMA IN SITU TUMORE INTRA
EPITELIALE SENZA INVASIONE DELLA LAMINA PROPRIA
4 4UMORE CHE INVADE LA LAMINA PROPRIA O LA SOTTOMUCOSA
4 4UMORE CHE INVADE LA MUSCOLARE PROPRIA 4A O LA SOTTOSIEROSA 4B
4 4UMORE CHE INlLTRA LA SIEROSA PERITONEO VISCERALE SENZA INVASIONE DELLE STRUTTURE ADIACENTI
4 4UMORE CHE INVADE LE STRUTTURE ADIACENTI
.OTE 5N TUMORE PUÛ INVADERE LA MUSCOLARE PROPRIA CON ESTENSIONE NEI LEGAMENTI GASTROCOLICO
E GASTROEPATICO O NEL GRANDE E PICCOLO OMENTO SENZA PERFORAZIONE DEL PERITONEO VISCERALE
CHE RICOPRE QUESTE STRUTTURE )N QUESTO CASO IL TUMORE Ò CLASSIlCATO 4 3E Ò PRESENTE
PERFORAZIONE DEL PERITONEO VISCERALE CHE RICOPRE I LEGAMENTI GASTRICI O GLI OMENTI IL TUMORE
Ò CLASSIlCATO 4
,E STRUTTURE ADIACENTI ALLO STOMACO SONO MILZA COLON TRAVERSO FEGATO DIAFRAMMA
PANCREAS PARETE ADDOMINALE SURRENE RENE PICCOLO INTESTINO E RETROPERITONEO
,ESTENSIONE INTRAMURALE AL DUODENO O ALLESOFAGO Ò CLASSIlCATA IN BASE ALLA PROFONDITË
DELLINVASIONE MAGGIORE IN QUALSIASI SEDE COMPRESO LO STOMACO
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI
. $A A LINFONODI REGIONALI METASTATICI
. $A A LINFONODI REGIONALI METASTATICI
. /LTRE LINFONODI REGIONALI METASTATICI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA
- 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADIO
3TADIO )! 4 . -
3TADIO )" 4 . -
4AB . -
3TADIO )) 4 . -
4AB . -
4 . -
3TADIO )))! 4AB . -
4 . -
4 . -
3TADIO )))" 4 . -
3TADIO )6 4 . . . -
4 4 4 . -
/GNI 4 OGNI . -
78025,'(//26720$&2
CURVATURA I LINFONODI LUNGO LE ARTERIE GASTRICA SINISTRA EPATICA COMUNE SPLENICA E
CELIACA ED I LINFONODI EPATODUODENALI ) LINFONODI DELLA GIUNZIONE GASTRO ESOFAGEA
SONO QUELLI PARACARDIALI I GASTRICI SINISTRI I CELIACI I DIAFRAMMATICI E I PARAESOFAGEI
MEDIASTINICI INFERIORI ,INTERESSAMENTO DI ALTRI LINFONODI INTRAADDOMINALI QUALI
I RETROPANCREATICI I MENSENTERICI E I PARA AORTICI Ò CLASSIlCATO COME METASTASI
A DISTANZA )N GENERE DOVREBBERO ESSERE ASPORTATI PER ESAME ISTOLOGICO O PIá
LINFONODI
6))) 0ROGNOSI .ONOSTANTE I PROGRESSI TERAPEUTICI CONSEGUITI MOLTI PAZIENTI TRATTATI
PER CARCINOMA GASTRICO NON VANNO INCONTRO A GUARIGIONE ,A PROGNOSI Ò CORRELATA
ALLO STADIO DI MALATTIA ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DELL AL ) STADIO DEL
AL )) STADIO DEL ALLO STADIO )))! DEL ALLO STADIO )))" E
AL )6 STADIO 'LOBALMENTE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL .EI
PAZIENTI OPERATI I PIá IMPORTANTI FATTORI PROGNOSTICI SONO LINlLTRAZIONE DELLA
PARETE GASTRICA E LA PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI !LTRI FATTORI IMPORTANTI
SONO LA LOCALIZZAZIONE DEL TUMORE E LISTOTIPO )NFATTI LE NEOPLASIE DEL CARDIAS
HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO AI TUMORI ANTRALI ED IL TIPO ISTOLOGICO DIF
FUSO Ò PIá AGGRESSIVO DI QUELLO INTESTINALE #OMPLESSIVAMENTE I RISULTATI SONO
MIGLIORI IN 'IAPPONE RISPETTO AL RESTO DEL MONDO FORSE PERCHÏ LEFFETTUAZIONE
DI PROGRAMMI DI SCREENING DI MASSA PERMETTE DI INDIVIDUARE LA NEOPLASIA PIá
PRECOCEMENTE E PERCHÏ I CHIRURGHI GIAPPONESI EFFETTUANO UNA DISSEZIONE LINFO
NODALE RADICALE
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA ,O STOMACO Ò IMMERSO COMPLETAMENTE IN UNA GUAINA LINFATICA
CIRCONDATO DAI LINFONODI PERIGASTRICI PERIVISCERALI E DA QUELLI ALLA RADICE
DEI GRANDI TRONCHI ARTERIOSI DEL TRIPODE CELIACO ,A DIFFUSIONE NELLAMBITO
DELLA PARETE GASTRICA AVVIENE ATTRAVERSO I RICCHI PLESSI LINFATICI SOTTOSIEROSI
E SOTTOMUCOSI CHE CONSENTONO UNA DIFFUSIONE INTRAMURALE ANCHE A NOTEVOLE
DISTANZA ) LINFATICI EXTRAMURALI VEICOLANO CELLULE NEOPLASTICHE NEI LINFONODI
&IG IN PIá DEL DEI CASI OPERABILI ) LINFONODI ADIACENTI AL TUMORE
SONO QUELLI PIá COMUNEMENTE COLONIZZATI MA LINFONODI PIá DISTANTI POSSONO
ESSERE INVASI DA SOLI O IN COMBINAZIONE CON LINFONODI ADIACENTI Ò STATA ANCHE
RIPORTATA DIFFUSIONE LINFATICA INIZIALE NEI LINFONODI A DISTANZA DAL TUMORE NEL
DEI CASI ,A DIFFUSIONE PER CONTIGUITË INTERESSA SPESSO IL PANCREAS ED IL
FEGATO ATTRAVERSO LINVASIONE DEL GRANDE E DEL PICCOLO OMENTO LINVASIONE
DIRETTA DEL COLON TRASVERSO E DEL SUO MESOCOLON NON Ò RARA 1UESTO TIPO DI
DIFFUSIONE NON RAPPRESENTA UN OBBLIGATORIO CRITERIO DI NON CURABILITË ESSENDO
STATE RIPORTATE IN LETTERATURA PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA A ANNI SUPERIORI AL
PER RESEZIONI COMBINATE DI NEOPLASIE SCONlNATE -ETASTASI PERITONEALI SI
ASSOCIANO PER LO PIá A CANCRI AFlORANTI ALLA SUPERlCIE SIEROSA DELLO STOMACO
,IMPIANTO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE PUÛ VERIlCARSI PER PERMEAZIONE LIN
FATICA LOCOREGIONALE E QUINDI ESSERE LOCALIZZATO SULLA SIEROSA CIRCOSTANTE IL
TUMORE E SULLE SUPERlCI PERITONEALI AD ESSO ADIACENTI OPPURE PUÛ VERIlCARSI
A DISTANZA CON IL MECCANISMO DELLA DIFFUSIONE TRANSPERITONEALE GENERANDO
METASTASI DIFFUSE LUNGO TUTTA LA CAVITË PERITONEALE COME ACCADE NEI TUMORI DI
+RUKENBERG ,INTERVENTO PUÛ ESSERE CONSIDERATO CON lNALITË CURATIVA NEL CASO
DI COMPLETA ERADICAZIONE DEL TUMORE E DELLA SUA AREA DI DRENAGGIO LINFATICO
2 ASSENZA DI TUMORE RESIDUO SONO AL CONTRARIO DA CONSIDERARE PALLIATIVE
LE RESEZIONI CON RESIDUI MICROSCOPICI 2 O MACROSCOPICI 2 DI TUMORE
/LTRE CHE A PERSEGUIRE lNALITË DI RADICALITË ONCOLOGICA LINTERVENTO DEVE ESSERE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3TAZIONI LINFONODALI RICONOSCIUTE DALLA CLASSIlCAZIONE DELLA *APANESE 2ESEARCH 3OCIETY FOR
'ASTRIC #ANCER PARACARDIALI DI DESTRA PARACARDIALI DI SINISTRA PICCOLA CURVA SA VASI GASTRICI
BREVI SB ARTERIA GASTROEPIPLOICA SIN SOVRAPILORICI SOTTOPILORICI ARTERIA GASTRICA SIN A ARTERIA
EPATICA COMUNE ANTERIORE P ARTERIA EPATICA COMUNE POSTERIORE TRIPODE CELIACO ILO SPLENICO
ARTERIA SPLENICA LEGAMENTO EPATODUODENALE PEDUNCOLO EPATICO RETROCEFALOPANCREATICI A
ARTERIA MESENTERICA SUPERIORE V VENA MESENTERICA SUPERIORE ARTERIA COLICA MEDIA PRECAVALI E
PREAORTICI INFRADIAFRAMMATICI IATO ESOFAGEO
RAGIONEVOLMENTE ESENTE DA RISCHI PER LA VITA DEL PAZIENTE E DEVE ASSICURARGLI
UNA BUONA FUNZIONALITË DIGESTIVA .ELLA SCELTA DELLA TATTICA CHIRURGICA VANNO
VALUTATI CINQUE FATTORI PRINCIPALI CHE NE CONDIZIONANO IL TRATTAMENTO IL
GRADO DI INlLTRAZIONE DELLA NEOPLASIA E LA SUA ESTENSIONE NELLA PARETE GASTRICA
LE METASTASI LINFONODALI LE METASTASI PERITONEALI LINVASIONE DIRETTA
DI STRUTTURE CIRCOSTANTI LE METASTASI EPATICHE
'RADO DI INlLTRAZIONE DELLA PARETE 3ERVE PER STABILIRE LE LINEE DI SE
ZIONE PROSSIMALI E DISTALI SUL VISCERE ,INDICAZIONE ALLA GASTRECTOMIA
TOTALE ERA BASATA ORIGINARIAMENTE SU ALCUNE CONVINZIONI A LA DIFlCOLTË DI
STABILIRE UN MARGINE hSICUROv OLTRE IL QUALE FAR CADERE LA LINEA DI SEZIONE
PROSSIMALE SUL VISCERE CON EVENTUALE RISCHIO DI RECIDIVA ANASTOMOTICA
B LESISTENZA DI NEOPLASIE MULTIFOCALI C IL TENTATIVO DI EVITARE LA GASTRITE
ALCALINA DEL MONCONE RITENUTA CONDIZIONE PRECANCEROSA DI PRIMARIA IM
PORTANZA E SUCCESSIVAMENTE DIMOSTRATASI PRIVA DI SIGNIlCATO 4UTTAVIA LA
MASSIMA ATTENZIONE VA PRESTATA ALLA VALUTAZIONE DEL BORDO PROSSIMALE DELLA
NEOPLASIA CHE VA ACCURATAMENTE ESAMINATO PRIMA E DURANTE LINTERVENTO
LINCIDENZA DELLE RECIDIVE SULLANASTOMOSI DA IMPUTARSI QUINDI A RESEZIONE
INSUFlCIENTE SI Ò RILEVATA ANCORA SORPRENDENTEMENTE ALTA IN %UROPA CON
CIFRE VICINE AL MENTRE IN 'IAPPONE VENGONO RIPORTATE PERCENTUALI
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BASSISSIME DI TRANCIA INVASA ,A REVISIONE DI VASTISSIME CASISTICHE
E LO STUDIO DELLA DIFFUSIONE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE NELLAMBITO DELLE
TUNICHE DELLA PARETE GASTRICA HA PERMESSO AGLI AUTORI GIAPPONESI DI STABI
LIRE I MARGINI MINIMI DI CLEARANCE DAL BORDO PROSSIMALE DELLA NEOPLASIA
1UESTI SONO STATI STABILITI IN A CM PER LEARLY GASTRIC CANCER B CM
PER I CARCINOMI LOCALIZZATI TIPO "ORRMANN ) E )) C CM PER I CARCINOMI
INlLTRANTI TIPO "ORRMANN ))) E )6
A )NDICAZIONI ALLA RESEZIONE GASTRICA DISTALE 1UESTO INTERVENTO PUÛ
RAGIONEVOLMENTE VENIRE APPLICATO IN TUTTI I CASI IN CUI SIA POSSIBILE
RISPETTARE LE REGOLE SUMMENZIONATE ANCHE PERCHÏ LA MULTIFOCALITË DELLE
NEOPLASIE GASTRICHE SI ESPRIME SOPRATTUTTO NEL TERZO INFERIORE E MEDIO
DELLO STOMACO ASSAI RARAMENTE NEL TERZO SUPERIORE
B )NDICAZIONI ALLA RESEZIONE GASTRICA PROSSIMALE RESEZIONE POLARE
SUPERIORE ,A RESEZIONE GASTRICA PROSSIMALE TROVA INDICAZIONE IN
NEOPLASIE DEL TERZO SUPERIORE NON INlLTRANTI LA SIEROSA DI DIMENSIONI
INFERIORI A CM CON UN MARGINE DI CLEARANCE DISTALE DI ALMENO CM PER
LESIONI SUPERlCIALI DI CM PER LESIONI CIRCOSCRITTE E DI CM PER LESIONI
INlLTRANTI IN ASSENZA DI METASTASI AI LINFONODI SOPRA E SOTTO PILORICI E
A QUELLI DEL LATO DESTRO DELLA GRANDE CURVA 1UESTA TECNICA COMPORTA
UN ALTO NUMERO DI DEISCENZE ANASTOMOTICHE E INOLTRE LA RESEZIONE DEL
COMPLESSO CARDIALE INDUCE IL REmUSSO BILIOPANCREATICO IN ESOFAGO CON
INEVITABILE ESOFAGITE E CONSEGUENTE SCADENTI CONDIZIONI DI NUTRIZIONE
E QUALITË DI VITA
C )NDICAZIONI ALLA GASTRECTOMIA TOTALE 1UANDO IL MARGINE DI SEZIONE
PROSSIMALE IN TESSUTO SANO MISURATO SULLA PICCOLA CURVA CADE A MENO
DI CM DAL MARGINE MACROSCOPICO DEL TUMORE IN CASO DI %'# O DI
NEOPLASIE BEN CIRCOSCRITTE ESISTE UNA PRECISA INDICAZIONE ALLA GASTRECTO
MIA TOTALE 1UESTA DISTANZA VA ESTESA A CM IN CASO DI NEOPLASIA
INlLTRANTE O DI CARCINOMA IN STADIO AVANZATO -OLTI AUTORI RITENGONO
CHE QUESTO INTERVENTO SIA SEMPRE INDICATO IN TUTTI I TUMORI "ORRMANN
)6 INDIPENDENTEMENTE DALLA LORO DIMENSIONE ,A GASTRECTOMIA TOTALE
VIENE DI SOLITO ESEGUITA ANCHE NEI CASI IN CUI IL TUMORE Ò MOLTO ESTESO
O IN CUI LO STOMACO Ò SEDE DI LESIONI MULTIPLE IN CARCINOMI DISTALI CON
METASTASI NEI LINFONODI PARACARDIALI O VICEVERSA IN CARCINOMI DEL TERZO
SUPERIORE CON METASTASI LINFONODALI PILORICHE O DELLA GRANDE CURVA
)NOLTRE VIENE ESEGUITA IN TUTTI I CASI DI CHIRURGIA ESTESA IN PARTICOLARE
QUANDO Ò PREVISTA RESEZIONE PANCREATICA CORPOCAUDALE E SPLENECTOMIA
PER DIRETTA INVASIONE DEL CORPO DEL PANCREAS O PER METASTASI LINFONODALI
LUNGO LARTERIA SPLENICA O ALLILO SPLENICO
-ETASTASI LINFONODALI )L RISCONTRO DI LINFONODI PARACARDIALI DI DESTRA O
SINISTRA METASTATICI IN UNA NEOPLASIA ANTRALE OBBLIGA ALLA GASTRECTOMIA
TOTALE METASTASI LINFONODALI ALLILO SPLENICO O LUNGO LARTERIA SPLENICA
COME ACCADE DI VEDERE NEI TUMORI DEL TERZO MEDIO E SUPERIORE DELLO STO
MACO RICHIEDONO LA SPLENECTOMIA CON LA PANCREATECTOMIA CORPOCAUDALE
IN AGGIUNTA ALLA GASTRECTOMIA O LA SPLENECTOMIA CON CONSERVAZIONE DEL
PANCREAS ,A DISSEZIONE LINFONODALE SISTEMATICA RISULTA MOLTO EFlCACE
NEL TRATTAMENTO DELLE METASTASI LINFONODALI 6IENE CONSIGLIATA SEMPRE UNA
LINFECTOMIA DI )) LIVELLO $ CHE NELLE CASISTICHE GIAPPONESI DIMOSTRA DI
ASSICURARE PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORI DELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LINFECTOMIA LIMITATA AI LINFONODI PERIGASTRICI ) LIVELLO $ A PARITË DI MOR
TALITË E MORBIDITË POSTOPERATORIA )N %UROPA DUE STUDI RANDOMIZZATI NON
HANNO MOSTRATO VANTAGGI PER LA LINFECTOMIA $ RISPETTO ALLA $ MA SOLO
UNA MAGGIORE TOSSICITË CHE Ò STATA IMPUTATA ALLA SPLENECTOMIA ASSOCIATA
2ECENTEMENTE UNO STUDIO PROSPETTICO EFFETTUATO IN )TALIA CONFRONTANTE IN
PAZIENTI LA LINFECTOMIA $ CON LA $ HA MOSTRATO CHE LA DISSEZIONE
LINFONODALE ESTESA PUÛ ESSERE EFFETTUATA CON BASSA MORBIDITË E
MORTALITË )L GRADO DI ESPERIENZA E DI DESTREZZA DEL CHIRURGO SONO
STATI IDENTIlCATI COME FATTORI DI RISCHIO PER LA MORTALITË POSTOPERATORIA NEI
PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO 0ROMETTENTI APPAIONO I DATI RECENTEMENTE
OTTENUTI DALLA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA CHE HA MOSTRATO UNA SENSI
BILITË DEL )N FUTURO PAZIENTI CON TUMORI 4 E 4 PICCOLI POTREBBERO
ESSERE SELEZIONATI AD EFFETTUARE LINFECTOMIE LIMITATE ALLAREA INDICATA DALLA
BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA
-ETASTASI PERITONEALI µ NECESSARIO RICORRERE ALLA BURSO OMENTECTOMIA
AMPIA FUNZIONALE ALLASPORTAZIONE DELLE METASTASI DEL GRANDE OMENTO E
DELLA BORSA OMENTALE INSIEME A TUTTI I LINFONODI PERI E RETRO PANCREATICI
3TRUTTURE ADIACENTI .EL CASO DI STRUTTURE ADIACENTI INVASE DALLA NEOPLASIA
LA RESEZIONE COMBINATA RISULTA MOLTO EFlCACE ,A MILZA IL PANCREAS DISTALE
IL COLON TRASVERSO ED IL MESOCOLON LA COLECISTI IL DIAFRAMMA LESOFAGO
ADDOMINALE LA GHIANDOLA SURRENALE SINISTRA ED IL LOBO SINISTRO DEL FEGATO
POSSONO VENIRE RIMOSSI SENZA GRANDI DIFlCOLTË TECNICHE NÏ GROSSI PROBLEMI
POSTOPERATORI
-ETASTASI EPATICHE .ON ESISTE AL MOMENTO ATTUALE NESSUN EFlCACE
METODO DI RIMOZIONE CHIRURGICA CHE DIA GARANZIE DI RADICALITË
2ISULTATI
A 2ISULTATI IMMEDIATI ,A MORTALITË OPERATORIA PER INTERVENTI RADICALI Ò
IN CONTINUO E FORTE DECREMENTO ATTUALMENTE Ò DEL IN 'ERMANIA
DEL NEGLI 53! DEL IN )TALIA DEL IN 'IAPPONE ,A MORTALITË
OPERATORIA PIá BASSA RIPORTATA DAGLI AUTORI GIAPPONESI Ò STATA ATTRIBUITA
AD UNA PROPORZIONE PIá ALTA NELLE CASISTICHE DI PAZIENTI CON CARCINOMI IN
FASE PRECOCE AD UNA INCIDENZA MAGGIORE IN SOGGETTI DI ETË PIá GIOVANE
ALLA BASSA INCIDENZA IN 'IAPPONE DI OBESITË CORONAROPATIE MALATTIE
CEREBROVASCOLARI E POLMONARI CRONICHE
B 2ISULTATI A DISTANZA ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI Ò ATTUALMENTE
DEL IN 'IAPPONE DEL IN 'ERMANIA DEL IN )TALIA DEL
IN 53! 0ERTANTO NEGLI 53! SU PAZIENTI OPERATI PER CARCINOMA
GASTRICO MUOIONO PRIMA DI ANNI DALLINTERVENTO IN 'ERMANIA ED IN
)TALIA QUESTO ACCADE A PAZIENTI SU IN 'IAPPONE A PAZIENTI SU
#HIRURGIA PALLIATIVA .ONOSTANTE I PROGRESSI NELLA DIAGNOSI E NELLA TECNICA
CHIRURGICA SOLO IL CIRCA DEI PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO SONO
SOTTOPOSTI A RESEZIONE CON INTENTO CURATIVO -OLTI PAZIENTI PRESENTANO
SINTOMI DOVUTI AD OSTRUZIONE SANGUINAMENTO PERFORAZIONE CON CONSE
GUENTE DETERIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA 0ERTANTO IN QUESTI CASI PUÛ
ESSERE INDICATO ANCHE IN PRESENZA DI MALATTIA INOPERABILE UNA CHIRURGIA
A SCOPO PALLIATIVO )N ALCUNI STUDI Ò STATO DIMOSTRATO UN PROLUNGAMENTO
DELLA SOPRAVVIVENZA E UN MIGLIORAMENTO DELLA SINTOMATOLOGIA LEGATA A
DOLORE ANEMIA E DIFlCOLTË AD ALIMENTARSI ,A GASTROENTEROANASTOMOSI HA
DATO RISULTATI POSITIVI SOLO SPORADICAMENTE µ NECESSARIO QUANDO POSSIBILE
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EFFETTUARE INTERVENTI PIá RADICALI ALLO SCOPO DI CERCARE DI RIMUOVERE TUTTO
IL TUMORE 4UTTAVIA CIÛ Ò RESO DIFlCOLTOSO DAL FATTO CHE SPESSO I PAZIENTI
SONO DEFEDATI ED IN CATTIVE CONDIZIONI GENERALI ,ASPORTAZIONE DI METASTASI
A DISTANZA Ò INDICATA IN CASI ALTAMENTE SELEZIONATI SOLTANTO SE Ò POSSIBILE
ASPORTARE ANCHE IL TUMORE PRIMITIVO
" 2ADIOTERAPIA
2ADIOTERAPIA CONVENZIONALE ,A RADIOTERAPIA DA SOLA HA UNO SCARSO IM
PIEGO NEL TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE GASTRICHE )NFATTI IL SUO USO Ò LIMITATO
DALLA SCARSA TOLLERABILITË DELLO STOMACO A RICEVERE LE DOSI DI RADIOTERAPIA
NECESSARIE PER CERCARE DI ERADICARE LA MALATTIA )NOLTRE ALLORCHÏ SI USANO
CAMPI PIá LARGHI ALLO SCOPO DI IRRADIARE LE STAZIONI LINFONODALI LOCO
REGIO
NALI SI POSSONO AVERE DEI GRAVI DANNI EPATICI E RENALI TALI DA COMPORTARE
UNA DIMINUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA 0ERTANTO Ò DIFlCILE POTER SUPERARE
LA DOSE TOTALE DI 'Y )MPIEGATA IN FASE ADIUVANTE DOPO LA CHIRURGIA
HA DETERMINATO UN MAGGIORE CONTROLLO LOCALE MA QUASI MAI IMPATTO FA
VOREVOLE SULLA SOPRAVVIVENZA 5N MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA Ò
RIPORTATO IN UNO STUDIO CINESE NEL QUALE PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA
DEL CARDIAS HANNO EFFETTUATO RADIOTERAPIA 'Y SEGUITA DA CHIRURGIA O LA
SOLA CHIRURGIA ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò STATA DEL NEL GRUPPO DI
PAZIENTI CHE HA EFFETTUATO LA TERAPIA COMBINATA E DEL NEL GRUPPO SOLO
CHIRURGIA ,A DIFFERENZA Ò SIGNIlCATIVA 3EMBRA PIá APPROPRIATO UTILIZZARE
LA RADIOTERAPIA IN COMBINAZIONE CON LA CHEMIOTERAPIA CON lNALITË NEOA
DIUVANTE O ADIUVANTE LA CHIRURGIA !MPIA ECO HANNO SUSCITATO I RISULTATI DI
UNO STUDIO COOPERATIVO AMERICANO NEL QUALE PAZIENTI VALUTABILI DOPO
UNA CHIRURGIA CON INTENTO CURATIVO SONO STATI RANDOMIZZATI A RICEVERE O
MENO UNA CHEMIOTERAPIA CON mUOROURACILE r LEUCOVORIN COMBINATA CON LA
RADIOTERAPIA 'Y TOTALI ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò STATA DI MESI
PER IL BRACCIO DI TRATTAMENTO E DI MESI PER IL BRACCIO DI SOLA CHIRURGIA
,A DIFFERENZA Ò STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA 'LI AUTORI CONCLUDEVANO EN
FATICAMENTE CHE LAPPROCCIO CHEMIO
RADIOTERAPICO POST
CHIRURGICO Ò DA
CONSIDERARE STANDARD NEL CARCINOMA GASTRICO 4UTTAVIA Ò DA RILEVARE CHE
NEL DEI PAZIENTI NON Ò STATO ASPORTATO ALCUN LINFONODO $ CHE NEL
DEI PAZIENTI Ò STATA EFFETTUATA UNA DISSEZIONE LINFONODALE $ E SOLO
NEL UNA DISSEZIONE $ )NOLTRE Ò DA TENERE IN CONSIDERAZIONE CHE
LA SOPRAVVIVENZA A ANNI NEL GRUPPO TRATTATO CON CHEMIORADIOTERAPIA Ò
SIMILE A QUELLA RIPORTATA NEGLI STUDI EUROPEI DI DISSEZIONE LINFONODALE $
VS $
,A RADIOTERAPIA CONVENZIONALE TROVA INDICAZIONE NELLE NEOPLASIE NON
OPERABILI CHE CAUSANO EMORRAGIA DOLORE STENOSI DEL CARDIAS O DEL PILORO
E NELLE LESIONI METASTATICHE SINTOMATICHE SOPRATTUTTO IN CASO DI COMPRES
SIONE MIDOLLARE O DI DOLORE DA METASTASI OSSEE
2ADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA )/24 ,A RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA
PUÛ SVOLGERE UN RUOLO DI PRIMO PIANO NELLA PREVENZIONE DELLE RECIDIVE
LOCOREGIONALI IN PARTICOLARE NEI CANCRI PIá AVANZATI O CON COMPORTAMENTO
BIOLOGICO PARTICOLARMENTE AGGRESSIVO ,EROGAZIONE DI UNA DOSE SINGOLA
ELEVATA SUL BERSAGLIO CON ESCLUSIONE DAL CAMPO DEGLI ALTRI VISCERI E TES
SUTI REALIZZA UNIPOTESI OTTIMALE DI TRATTAMENTO RADIANTE ,A DOSE SINGOLA
ELEVATA HA UN EFFETTO BIOLOGICO PIá CHE RADDOPPIATO RISPETTO A QUELLO
OTTENIBILE COL FRAZIONAMENTO TRADIZIONALE )NFATTI 'Y SOMMINISTRATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PER VIA INTRAOPERATORIA IN UNA SINGOLA FRAZIONE CORRISPONDONO A
'Y
DEL FRAZIONAMENTO TRADIZIONALE 0ER CONTRO QUESTO TIPO DI FRAZIONAMENTO
DOSE SINGOLA ELEVATA HA LO SVANTAGGIO DI NON AGIRE SULLE CELLULE IPOSSICHE
CHE SONO RELATIVAMENTE RADIORESISTENTI MENTRE NEI TRATTAMENTI TRADIZIONALI
UNA QUOTA DI CELLULE PUÛ OSSIGENARSI NELLINTERVALLO TRA UNA FRAZIONE E LA
SEGUENTE DIVENENDO COSÖ RADIOSENSIBILE ,ESPERIENZA INTERNAZIONALE PIá
SIGNIlCATIVA RIPORTATA IN LETTERATURA Ò QUELLA DI !BE CHE HA RANDOMIZZATO
PAZIENTI A RICEVERE O MENO UNA )/24 INSIEME AL TRATTAMENTO CHIRURGICO
5N VANTAGGIO SIGNIlCATIVO IN SOPRAVVIVENZA Ò STATO DIMOSTRATO SOLO PER I
PAZIENTI AGLI STADI ))) E )6 ,ANALISI DEI VARI STUDI EFFETTUATI SUGGERISCE CHE
LA )/24 PUÛ ESSERE UTILE IN PAZIENTI SELEZIONATI 0ROBABILMENTE RISULTATI
MIGLIORI POTRANNO OTTENERSI COMBINANDO LA )/24 ALLA CHIRURGIA E ALLA
RADIOTERAPIA CONVENZIONALE A FASCI ESTERNI !D OGGI NONOSTANTE RISULTATI
INCORAGGIANTI LUSO DELLA )/24 NEL CARCINOMA GASTRICO Ò ANCORA INVESTI
GAZIONALE
# 0ERITONECTOMIA ASSOCIATA A PERFUSIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA 5N NUOVO
APPROCCIO ALLE FORME PIá ESTESE DI CARCINOMA GASTRICO VIENE DALLA RECENTE IN
TRODUZIONE DEL CONCETTO DI PERITONECTOMIA INTESO COME PROCEDURA CHIRURGICA
TESA AD OTTENERE LASPORTAZIONE CON INTENTO CURATIVO DI UNA NEOPLASIA VISCERALE
INVADENTE IL PERITONEO ,E INDICAZIONI ALLA METODICA RIVOLTE IN UN PRIMO TEM
PO ALLE CARCINOSI A BASSO GRADO DI MALIGNITË CONlGURANTI LO PSEUDOMIXOMA
PERITONEALE SI SONO ESTESE ANCHE AD ALTRI TIPI DI NEOPLASIA QUALI I CARCINOMI
OVARICI QUELLI DEL COLON
RETTO E QUELLI DELLO STOMACO ,A PERITONECTOMIA IN
CASO DI CARCINOSI ESTESE COMPORTA LASPORTAZIONE DI TUTTO IL PERITONEO PARIETALE
SOTTODIAFRAMMATICO PARIETOCOLICO E PELVICO DELLA GLISSONIANA EPATICA E DELLA
COLECISTI DEL GRANDE E DEL PICCOLO OMENTO E DELLA MILZA DEL SIGMA
RETTO DEL
LUTERO E DELLE OVAIE A CIÛ SI AGGIUNGONO LE RESEZIONI DEI VISCERI INTERESSATI DALLA
NEOPLASIA PIá FREQUENTEMENTE RAPPRESENTATI DAL CIECO E DALLANTRO GASTRICO )N
CASO DI CARCINOSI BEN LOCALIZZATE SI AMMETTE LA SOLA PERITONECTOMIA DISTRETTUALE
ESTESA ,A CHEMIOTERAPIA LOCO
REGIONALE RAPPRESENTA UN TEMPO FONDAMENTALE
DELLINTERVENTO )L RAZIONALE DEL SUO IMPIEGO RISIEDE NELLELEVATA PROBABILITË
DI RESIDUO NEOPLASTICO MICROSCOPICO A lNE INTERVENTO SIA PER LA VASTITË DELLA
SUPERlCIE INTERESSATA SIA A CAUSA DELLE STESSE MANOVRE CHIRURGICHE QUESTE
INFATTI POSSONO PROVOCARE LA hCADUTAv DI CELLULE NEOPLASTICHE LIBERE SULLE
SUPERlCI CRUENTATE DOVE SONO IN GRADO DI PROLIFERARE PROTETTE DAI MECCANISMI
DELLA DEPOSIZIONE DI lBRINA E STIMOLATE DALLA PRODUZIONE DI FATTORI DI CRESCITA
,A CHEMIOTERAPIA LOCO
REGIONALE HA LO SCOPO DI INTERROMPERE QUESTA CATENA DI
EVENTI E DEVE PERTANTO ESSERE REALIZZATA INTRAOPERATORIAMENTE O NELLIMMEDIATO
POST
OPERATORIO )NTRAOPERATORIAMENTE ESSA HA IL VANTAGGIO DI POTER ESSERE EF
FETTUATA IN ASSOCIAZIONE CON ALTE TEMPERATURE E AD ADDOME APERTO QUINDI CON
UN CONTROLLO DIRETTO DELLA DISTRIBUZIONE DELLA SOLUZIONE IPERTERMICO
ANTIBLASTICA
E CON UNA MIGLIORE DETERSIONE MECCANICA DELLE SUPERlCI CRUENTATE $ELLA SUA
EFlCACIA SONO TESTIMONIANZA GLI STUDI DI 3UGARBAKER CHE DIMOSTRANO ELEVATE
SOPRAVVIVENZE ANCHE IN CASO DI MINIMO RESIDUO MACROSCOPICO DI MALATTIA
DOPO PERITONECTOMIA ,A SOGLIA DI EFlCACIA Ò COSTITUITA DA AGGLOMERATI CEL
LULARI ANCHE MULTIPLI MA CON DIAMETRO INDIVIDUALE INFERIORE AI MM OLTRE
IL QUALE EVIDENTEMENTE VIENE MENO LA CAPACITË DI PENETRAZIONE DEI FARMACI
1UESTO TRATTAMENTO INTEGRATO COMPLESSO COMPORTA UNA MORBILITË MAGGIORE
DEL
ED UNA MORTALITË CHE SUPERA IL
78025,'(//26720$&2
'LI STUDI lNORA EFFETTUATI SEMBRANO MOSTRARE UN MODESTO VANTAGGIO IN SOPRAV
VIVENZA PER LA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE IPERTERMIA MA SOPRATTUTTO
UN IMPORTANTE EFFETTO PALLIATIVO NEL RITARDARE LA COMPARSA DELLA CARCINOSI
ADDOMINALE E LA CONSEGUENTE OSTRUZIONE INTESTINALE ) FARMACI MEGLIO TOLLE
RATI SONO IL mUOROURACILE LA mOXURIDINA ED IL CISPLATINO MAGGIORE TOSSICITË Ò
RIPORTATA CON LA MITOMICINA 3I ATTENDONO I RISULTATI DEGLI STUDI NEI QUALI SONO
STATI IMPIEGATI I TAXANI
$ #HEMIOTERAPIA
#HEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE ,A CHEMIOTERAPIA PRIMARIA O NEOADIUVANTE
SI STA AFFERMANDO ANCHE NELLO SCENARIO TERAPEUTICO DEL CARCINOMA GASTRICO
,O SCOPO PRINCIPALE DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE Ò QUELLO DI RENDERE
RESECABILI TUMORI ALTRIMENTI NON OPERABILI E QUINDI MIGLIORARE LA PROGNOSI
PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA E POSSIBILMENTE GUARIRE ALCUNI PAZIENTI 'LI
STUDI lNORA PUBBLICATI NON SONO NUMEROSI ED INCLUDONO PAZIENTI CLINICA
MENTE OPERABILI PAZIENTI INOPERABILI E PAZIENTI CON MALATTIA LOCALMENTE
AVANZATA CIOÒ CHE HA INTERESSATO I LINFONODI REGIONALI O I TESSUTI E GLI ORGANI
ADIACENTI E CHE NON Ò POSSIBILE RESECARE IN BLOCCO ,A MAGGIOR PARTE DEGLI
STUDI SONO DI FASE )) )L PRIMO STUDIO DI CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE RIPORTATO
IN LETTERATURA Ò STATO NEL QUELLO DI 7ILKE ET AL CHE HANNO IMPIEGATO LA
COMBINAZIONE DI ETOPOSIDE DOXORUBICINA E CISPLATINO %!0 IN PAZIENTI
CON MALATTIA NON RESECABILE 6ENTI PAZIENTI CHE HANNO OTTENUTO UNA
RISPOSTA OGGETTIVA SONO STATI SOTTOPOSTI A LAPAROTOMIA DI SECONDA ISTANZA
RISPOSTE COMPLETE CLINICHE HANNO AVUTO CONFERMA ISTOLOGICA ,A SOPRAVVI
VENZA MEDIANA DELLINTERO GRUPPO DI PAZIENTI Ò STATA DI MESI )N PAZIENTI
CON MALATTIA RESECABILE ALLO SCOPO DI DIMINUIRE LA PROBABILITË DI RECIDIVE
PERITONEALI SONO STATI EFFETTUATI STUDI IN CUI AD UNA CHEMIOTERAPIA NEOADIU
VANTE VENIVA FATTA SEGUIRE UNA CHEMIOTERAPIA POSTOPERATORIA INTRAPERITONEALE
) RISULTATI APPAIONO INCORAGGIANTI 3TUDI DI FASE )) HANNO DIMOSTRATO CHE
LA TERAPIA PRE
OPERATORIA PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA CON SICUREZZA E SENZA
COMPORTARE UN AUMENTO DELLA MORBIDITË E MORTALITË OPERATORIA QUANDO
LE RESEZIONI GASTRICHE SONO EFFETTUATE DA CHIRURGHI ESPERTI )L PRIMO STUDIO
DI FASE ))) NEL QUALE PAZIENTI AFFETTI DA NEOPLASIA GASTRICA LOCALMENTE
AVANZATA SONO STATI RANDOMIZZATI A RICEVERE O MENO
CICLI DI CHEMIOTERAPIA
PREOPERATORIA CON ETOPOSIDE mUOROURACILE E CISPLATINO %&0 HA MOSTRATO
UN VANTAGGIO NELLA SOPRAVVIVENZA PER IL GRUPPO TRATTATO CHE PERÛ NON HA
RAGGIUNTO LA SIGNIlCATIVITË STATISTICA µ DEGNO DI NOTA CHE PER LA PRIMA VOLTA
NEL CANCRO GASTRICO LOCALMENTE AVANZATO SONO STATE OSSERVATE DELLE REMISSIONI
COMPLETE PATOLOGICHE CHE POSSONO SIGNIlCATIVAMENTE MODIlCARE LA STORIA
NATURALE DELLA NEOPLASIA ANCHE SE GLI STUDI lNORA PUBBLICATI NON HANNO DIMO
STRATO UN CHIARO INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DOVUTO ALLA CHEMIOTERAPIA
NEOADIUVANTE 4UTTAVIA RECENTEMENTE SONO STATI RIPORTATI I DATI PRELIMINARI
DI UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO INGLESE -!')# NEL QUALE PAZIENTI
HANNO RICEVUTO LA SOLA CHIRURGIA O UNA CHEMIOTERAPIA PRE
E POST
OPERATORIA
CON TRE CICLI DI EPIRUBICINA CISPLATINO mUOROURACILE IN INFUSIONE CONTINUA
%#& µ RIPORTATO UN AUMENTO SIGNIlCATIVO DELLE RESEZIONI CURATIVE 2/
NEL GRUPPO DI PAZIENTI CHEMIOTRATTATO VS -ENTRE LINTERVALLO
LIBERO DA MALATTIA Ò RISULTATO SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORE PER I PAZIENTI
CHEMIOTRATTATI NON Ò STATO OSSERVATO UN VANTAGGIO PER LA SOPRAVVIVENZA
GLOBALE DOPO UN FOLLOW
UP DI ALMENO UN ANNO !NCHE LUTILIZZAZIONE DI UNA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE DOPO LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE APPARE
INTERESSANTE MA NON Ò CHIARO LIMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA .EI PAZIENTI CON
MALATTIA INIZIALE INOPERABILE Ò STATA OSSERVATA UNALTA INCIDENZA DI RECIDIVE
LOCO
REGIONALI DOPO CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE E PERTANTO Ò IPOTIZZABILE
CHE LUTILIZZAZIONE DELLA RADIOTERAPIA NEOADIUVANTE COMBINATA CON LA CHE
MIOTERAPIA POSSA TRADURSI IN UN MIGLIORAMENTO DEI RISULTATI 5N ULTERIORE
MIGLIORAMENTO POTRË OTTENERSI FORSE UTILIZZANDO REGIMI CHEMIOTERAPICI PIá
NUOVI E PIá ATTIVI 3ONO ATTESI I RISULTATI DI UNO STUDIO SVIZZERO 3!++
NEL QUALE I PAZIENTI SONO STATI RANDOMIZZATI AD EFFETTUARE UNA CHEMIOTERAPIA
NEOADIUVANTE OPPURE ADIUVANTE CON LASSOCIAZIONE DI DOCETAXEL CISPLATINO E
mUOROURACILE $#& !TTUALMENTE LUSO DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE
NON Ò INDICATO NEL TRATTAMENTO ROUTINARIO DEL CARCINOMA GASTRICO OPERABILE E
SONO NECESSARI STUDI NEI QUALI I PAZIENTI SIANO RANDOMIZZATI A RICEVERE UNA
CHEMIOTERAPIA PRE
OPERATORIA O LA SOLA CHIRURGIA
#HEMIOTERAPIA ADIUVANTE ,A CHIRURGIA Ò IN GRADO DI GUARIRE SOLO UNA
PICCOLA QUOTA DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA GASTRICO ,E CAUSE DEGLI
INSUCCESSI CHIRURGICI SONO DOVUTE ALLA COMBINAZIONE DI RECIDIVE LOCALI
E METASTASI A DISTANZA E PERTANTO POTREBBE ESSERE DI UTILITË EFFETTUARE
UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DOPO LA CHIRURGIA ) RISULTATI COMPLESSIVI
SONO DIVERSI A SECONDA CHE GLI STUDI SIANO STATI EFFETTUATI IN /CCIDENTE O IN
'IAPPONE )N /CCIDENTE I PRIMI STUDI HANNO UTILIZZATO AGENTI SINGOLI QUALI
TIO
4%0! E &5$2 SENZA ALCUN BENElCIO 1UINDI SONO STATI IMPIEGATI
REGIMI DI POLICHEMIOTERAPIA #OMPLESSIVAMENTE I RISULTATI DEGLI STUDI
EFFETTUATI IN /CCIDENTE UTILIZZANDO LA CHEMIOTERAPIA PER VIA SISTEMICA EO
INTRAPERITONEALE NON SONO SODDISFACENTI 4UTTAVIA I RISULTATI DI META
ANALISI SEMBRANO INDICARE LESISTENZA DI UN VANTAGGIO MARGINALMENTE SI
GNIlCATIVO A FAVORE DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE )L VANTAGGIO SEMBRA
PIá EVIDENTE NEI PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI
3E SI ANALIZZANO GLI STUDI EFFETTUATI IN 'IAPPONE I RISULTATI APPAIONO MI
GLIORI )L FARMACO PIá LARGAMENTE USATO Ò LA MITOMICINA --# ASSOCIATA O
MENO A PIRIMIDINE mUORINATE EO ALTRI FARMACI COMPRESA LIMMUNOTERAPIA
5N VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA PER I PAZIENTI TRATTATI SI Ò OSSER
VATO IN DEI STUDI RANDOMIZZATI NEI QUALI LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
Ò STATA CONFRONTATA CON LA SOLA CHIRURGIA µ OPPORTUNO CHE LESPERIENZA
GIAPPONESE SIA TENUTA DISTINTA DA QUELLA AMERICANA ED EUROPEA )N VARI ALTRI
STUDI GIAPPONESI Ò STATO RIPORTATO UN SIGNIlCATIVO PROLUNGAMENTO DELLA
SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI TRATTATI CON LA CHEMIOTERAPIA ANCHE ASSOCIATA
ALLIMMUNOTERAPIA MA SPESSO SI TRATTAVA DI SOTTOGRUPPI COSTITUITI RETROSPET
TIVAMENTE µ SIGNIlCATIVO TUTTAVIA IL FATTO CHE IN /CCIDENTE UTILIZZANDO
REGIMI CHEMIOTERAPICI E MODALITË DI TRATTAMENTO SIMILI A QUELLI IMPIEGATI
IN 'IAPPONE I RISULTATI NON SIANO STATI POSITIVI &ANNO ECCEZIONE TRE PIC
COLI STUDI ESEGUITI IN 3PAGNA UTILIZZANTI REGIMI CONTENENTI --# .ON Ò
DA ESCLUDERE CHE PIá FATTORI POSSANO ESSERE ALLA BASE DEI POSITIVI RISULTATI
GIAPPONESI UNA DIFFERENTE BIOLOGIA DEL TUMORE PROCEDURE CHIRURGICHE PIá
RIGIDE E STANDARDIZZATE INIZIO DELLA CHEMIOTERAPIA INTRAOPERATORIAMENTE
O NELLIMMEDIATO PERIODO POSTOPERATORIO )N /CCIDENTE PROBABILMENTE
RISULTATI MIGLIORI POTRANNO DERIVARE DAGLI STUDI IN CORSO CHE UTILIZZANO
REGIMI CHEMIOTERAPICI DI NUOVA GENERAZIONE CHE IN FASE AVANZATA HANNO
MOSTRATO MAGGIORE EFlCACIA RISPETTO A QUELLI UTILIZZATI NEGLI STUDI lNORA
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PUBBLICATI DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE 1UESTA IPOTESI Ò SUFFRAGATA DALLA
RECENTE PUBBLICAZIONE DI DUE STUDI RANDOMIZZATI ITALIANI .EL PRIMO STUDIO
UTILIZZANDO UNA COMBINAZIONE DI ETOPOSIDE DOXORUBICINA E CISPLATINO
%!0 UN REGIME ORMAI NON PIá UTILIZZATO NELLA FASE AVANZATA NON SI Ò
AVUTO ALCUN VANTAGGIO NELLA SOPRAVVIVENZA A ANNI PER IL BRACCIO TRATTATO
VS .EL SECONDO STUDIO NEL QUALE PAZIENTI SONO STATI
RANDOMIZZATI DOPO LA CHIRURGIA A RICEVERE O MENO CICLI DI CISPLATINO
EPIRUBICINA LEUCOVORIN mUOROURACILE 0%,& UN REGIME CHEMIOTERAPICO
DI PIá RECENTE GENERAZIONE Ò STATO OSSERVATO UN VANTAGGIO PER LA SOPRAVVI
VENZA NEI PAZIENTI CHEMIOTRATTATI µ IMPORTANTE CHE NEGLI STUDI FUTURI SIA
SEMPRE PRESENTE UN BRACCIO DI CONTROLLO COMPOSTO DA PAZIENTI SOTTOPOSTI
AL SOLO INTERVENTO CHIRURGICO .ELLA PRATICA CLINICA DOPO UNA RESEZIONE
CHIRURGICA 2/ ED UNA ADEGUATA LINFECTOMIA IL TRATTAMENTO ADIUVANTE NON
Ò RACCOMANDATO AL DI FUORI DI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI
#HEMIOTERAPIA DELLA FASE AVANZATA )L CARCINOMA GASTRICO Ò LA NEOPLASIA
PIá CHEMIOSENSIBILE DELLAPPARATO GASTROENTERICO .ON SONO MOLTI I FARMACI
ATTIVI NELLA MALATTIA IN FASE AVANZATA E QUELLO MAGGIORMENTE STUDIATO Ò STATO
IL mUOROURACILE !LTRI FARMACI UTILIZZATI SONO LA MITOMICINA LE ANTRACICLI
NE IL "#.5 IL CISPLATINO #OMPLESSIVAMENTE GLI AGENTI SINGOLI EFlCACI
HANNO PRODOTTO RISPOSTE OGGETTIVE NEL
DEI CASI MA QUASI SEMPRE
SI Ò TRATTATO DI RISPOSTE PARZIALI E DI BREVE DURATA
MESI SENZA IMPATTO
SULLA SOPRAVVIVENZA E PERTANTO DI SCARSO BENElCIO PER IL PAZIENTE ,E
COMBINAZIONI DI FARMACI PRODUCONO SICURAMENTE UN AUMENTO DELLE RISPOSTE
OGGETTIVE MA IL BENElCIO PER QUANTO RIGUARDA LA SOPRAVVIVENZA NON Ò
CHIARO 3ICURAMENTE LA CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE Ò PIá EFlCACE DELLA
MIGLIORE TERAPIA DI SUPPORTO COME EVIDENZIATO DAI RISULTATI DI STUDI
RANDOMIZZATI .EI GRUPPI DI CONTROLLO LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò STATA DI
MESI MENTRE NEI PAZIENTI CHE HANNO EFFETTUATO LA CHEMIOTERAPIA Ò STATA
DI
MESI )N STUDI IL MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò
STATO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO )NOLTRE LA QUALITË DI VITA NEI DUE STUDI
NEI QUALI Ò STATA MISURATA Ò RISULTATA SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORATA NEI
PAZIENTI CHE HANNO EFFETTUATO LA CHEMIOTERAPIA )L PRIMO REGIME AD ESSERE
STATO IMPIEGATO CON SUCCESSO Ò STATA LA COMBINAZIONE &!-
&5 $/8
--# CHE NEGLI ANNI ERA CONSIDERATA LA TERAPIA STANDARD DEL CARCINOMA
GASTRICO IN FASE AVANZATA 3UCCESSIVI STUDI NON HANNO PERÛ CONFERMATO
I RISULTATI E IN UNO STUDIO RANDOMIZZATO LA COMBINAZIONE &!- NON SI Ò
DIMOSTRATA SUPERIORE AL mUOROURACILE UTILIZZATO DA SOLO .EGLI ANNI ALTRI
REGIMI DI CHEMIOTERAPIA COME %!0 &!-48 mUOROURACILE DOXORUBICI
NA METHOTREXATE AD ALTE DOSI %,& ETOPOSIDE LEUCOVORIN mUOROURACILE
SI SONO DIMOSTRATI SUPERIORI AL &!- ANCHE IN STUDI RANDOMIZZATI E SONO
ENTRATI NELLA PRATICA CLINICA 3UCCESSIVAMENTE SONO STATI SVILUPPATI IN )TALIA
ED )NGHILTERRA ALTRI REGIMI CHEMIOTERAPICI COME IL 0%,& E L%#& CHE IN
STUDI RANDOMIZZATI HANNO MOSTRATO UNEFlCACIA MAGGIORE DEL &!-48
,UTILIZZAZIONE DEL &!-48 Ò STATA ABBANDONATA DOPO LA PUBBLICAZIONE
DI UNO STUDIO RANDOMIZZATO NEL QUALE Ò STATO CONFRONTATO CON L%,& E
CON IL #& CISPLATINO E mUOROURACILE ) TRE REGIMI NON HANNO SUPERATO IL
DI RISPOSTE OBIETTIVE E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA GLOBALE Ò STATA d
MESI $I RECENTE L%#& Ò STATO MESSO A CONFRONTO CON IL REGIME -#&
MITOMICINA CISPLATINO mUOROURACILE IN INFUSIONE CONTINUA IN UNO STUDIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 2EGIMI DI CHEMIOTERAPIA NEL CARCINOMA GASTRICO AVANZATO
2EGIME 0AZIENTI 2# 2# 20 3OPRAVVIVENZA MESI
%!0
&!-48
%,&
&%0
#&
0%,&
%#&
-#&
0ER GLI ACRONIMI VEDI TESTO
RANDOMIZZATO INGLESE COINVOLGENTE PAZIENTI ) DUE REGIMI SI SONO
DIMOSTRATI EQUIVALENTI PER RISPOSTA OBIETTIVA E SOPRAVVIVENZA MEDIANA MA
LA QUALITË DI VITA Ò RISULTATA MIGLIORE CON L%#& ) REGIMI CHEMIOTERAPICI DI
IMPIEGO PIá COMUNE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA #OMPLESSIVAMENTE
LE RISPOSTE OBIETTIVE NON SUPERANO IL E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI
CIRCA MESI )N CONCLUSIONE A TUTTOGGI NON ESISTE UN REGIME CHE POSSA
ESSERE CONSIDERATO COME STANDARD NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA GASTRICO
IN FASE AVANZATA E PERTANTO OGNI SFORZO DOVREBBE ESSERE FATTO PER TRATTARE
I PAZIENTI NEL CONTESTO DI STUDI CLINICI MIRANTI A VALUTARE LA POSSIBILITË DI
MIGLIORARE I RISULTATI TERAPEUTICI ATTUALI
5N MODO PER CERCARE DI MIGLIORARE I RISULTATI Ò QUELLO DI INTRODURRE NUOVI
FARMACI NEI REGIMI CHEMIOTERAPICI DI COMBINAZIONE DOPO AVERNE TESTATO
LATTIVITË COME AGENTI SINGOLI 2ISULTATI PROMETTENTI SONO STATI OTTENUTI
UTILIZZANDO DOCETAXEL TAXOLO IRINOTECAN OXALIPLATINO E CAPECITABINA
SIA IN ) CHE IN )) LINEA ,ASSOCIAZIONE DI IRINOTECAN O OXALIPLATINO CON
mUOROURACILE E LEUCOVORIN HA MOSTRATO RISULTATI SICURAMENTE INTERESSANTI
MA Ò IL DOCETAXEL A SUSCITARE IL MAGGIORE INTERESSE .EL SONO STATI
RIPORTATI I DATI DELLANALISI AD INTERIM DI UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO DI
FASE ))) CHE HA CONFRONTATO LA COMBINAZIONE $#& DOCETAXEL CISPLATINO
mUOROURACILE CON IL REGIME #& CHE Ò LA COMBINAZIONE COMUNEMENTE
USATA NEGLI 53! ,ANALISI AD INTERIM HA RIGUARDATO DEI PAZIENTI
ARRUOLATI ,A RISPOSTA AL TRATTAMENTO VS IL TEMPO MEDIANO ALLA
PROGRESSIONE VS MESI E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA VS
MESI SONO RISULTATE SUPERIORI PER IL REGIME $#& 2ECENTEMENTE IN UNO
STUDIO %UROPEO DI FASE )) RANDOMIZZATO COINVOLGENTE PAZIENTI NEL
QUALE IL REGIME $#& VENIVA CONFRONTATO CON $# ED %#& I REGIMI CONTE
NENTI DOCETAXEL PUR RISULTANDO PIá MIELOTOSSICI SONO SEMBRATI MIGLIORI
DELLA COMBINAZIONE %#& SOPRAVVIVENZA GLOBALE VS VS MESI
TEMPO ALLA PROGRESSIONE VS VS MESI ALIQUOTA DI RISPOSTA
VS VS )N UNO STUDIO ITALIANO DI FASE )) LA COMBINAZIONE %#$
EPIRUBICINA CISPLATINO DOCETAXEL HA PRODOTTO IL DI RISPOSTE OBIETTIVE
IN PAZIENTI CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI
5N ALTRO MODO PER OTTIMIZZARE I RISULTATI Ò QUELLO DI UTILIZZARE DEI MAR
CATORI MOLECOLARI ALLO SCOPO DI VALUTARE LA PREDITTIVITË ALLA RISPOSTA AL
TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO IN BASE ALLIPOTESI CHE I LIVELLI DELLESPRESSIONE
GENICA SIANO CORRELATI ALLA RELATIVA SENSIBILITË O RESISTENZA AD UN AGENTE
CHEMIOTERAPICO .EL CARCINOMA GASTRICO LE INFORMAZIONI NELLA MALATTIA
78025,'(//26720$&2
METASTATIZZATA SONO LIMITATE POICHÏ LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI RIGUARDA
PAZIENTI CON MALATTIA LOCOREGIONALE CHE HANNO EFFETTUATO CHEMIOTERAPIA
NEOADIUVANTE O ADIUVANTE ) GENI MAGGIORMENTE STUDIATI SONO QUELLI CHE
ESPRIMONO TIMIDILATO SINTETASI 43 P BCL
%2## $I SOLITO BASSI
LIVELLI DI MARCATORI MOLECOLARI SONO CORRELATI AD UNA MAGGIORE PROBABILITË
DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO ED A UNA SOPRAVVIVENZA PIá LUNGA !D ESEMPIO LA
43 Ò UN MARCATORE DELLA RESISTENZA AL mUOROURACILE IL GENE %2## INDICA
LA SENSIBILITË O LA RESISTENZA AL CISPLATINO !LTRO FATTORE CHE ENTRA IN GIOCO
NEI FATTORI DI RESISTENZA AL CISPLATINO Ò LINSTABILITË DEI MICROSATELLITI CHE
Ò PRESENTE NEL
DEI CARCINOMI GASTRICI 5LTERIORI STUDI SONO NECES
SARI PER INDIVIDUARE ALTRI FATTORI MOLECOLARI PREDISPONENTI ALLA RISPOSTA AL
TRATTAMENTO E POTER QUINDI EFFETTUARE UNA CHEMIOTERAPIA PERSONALIZZATA AL
SINGOLO PAZIENTE
% 0ROBLEMI TERAPEUTICI PARTICOLARI ,A DElNIZIONE DI EARLY GASTRIC CANCER
%'# RISALE AL CONGRESSO DELLA *APANESE 3OCIETY OF 'ASTROENTEROLOGICAL %N
DOSCOPY DEL CHE INDIVIDUAVA UN ADENOCARCINOMA CONlNATO ALLA MUCOSA
ED ALLA SOTTOMUCOSA DELLA PARETE GASTRICA SENZA ALCUN RIFERIMENTO ALLA SUA
ESTENSIONE IN SUPERlCIE NÏ ALLA EVENTUALE PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI
1UESTA DElNIZIONE CONTIENE NOTEVOLI IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE IN QUANTO SI
RIFERISCE AD UN CARCINOMA GASTRICO POTENZIALMENTE CURABILE CON SOPRAVVIVENZE
SOVRAPPONIBILI A QUELLE DI CONTROLLI SANI DI PARI ETË )N 'IAPPONE NEL PERIODO
Ò STATA RIPORTATA UNINCIDENZA DEL MA ATTUALMENTE NEI CENTRI
PIá QUALIlCATI SI ARRIVA lNO AL DELLE CASISTICHE .EI PAESI OCCIDENTALI LA
DIAGNOSI PRECOCE DI CANCRO GASTRICO Ò ANCORA RELATIVAMENTE RARA )N %UROPA
SONO STATE RIPORTATE INCIDENZE VARIABILI DALL AL IN )TALIA UNO
STUDIO !#/) HA RACCOLTO CASI DI %'# NEL PERIODO
CON UNIN
CIDENZA PERCENTUALE DEL ,A CLASSIlCAZIONE MACROSCOPICA DELLO %'#
RACCOMANDATA DALLA *APANESE 2ESEARCH 3OCIETY FOR 'ASTRIC #ANCER PREVEDE
TRE TIPI FONDAMENTALI CHE POSSONO VARIAMENTE COMBINARSI TRA LORO A 4IPO )
POLIPOIDE O PROTRUDENTE µ UNA LESIONE ELEVATA DI TIPO POLIPOIDE O NODULARE
CHE SPESSO MOSTRA SUPERlCIE IRREGOLARE CON DELLE FENDITURE TRA LE PROIEZIONI
PAPILLARI B 4IPO )) SUPERlCIALE 6IENE ULTERIORMENTE SUDDIVISO IN TRE TIPI ,E
LESIONI TIPO ))A TIPO SUPERlCIALE E LIEVEMENTE ELEVATO CONSISTONO IN UN LIEVE
ISPESSIMENTO DELLA MUCOSA CHE DIVENTA APPROSSIMATIVAMENTE IL DOPPIO DELLO
SPESSORE DELLA MUCOSA NORMALE lNO A MM ,E LESIONI TIPO ))B TIPO SUPER
lCIALE E PIATTO SONO PIá O MENO ALLO STESSO LIVELLO DELLA MUCOSA CIRCOSTANTE
MENTRE LE LESIONI TIPO ))C SUPERlCIALE E LIEVEMENTE DEPRESSO PRESENTANO UN
LIEVE SOTTOSLIVELLAMENTO RISPETTO AL PIANO MUCOSO )L TIPO ))C Ò IL PIá FREQUENTE
ED IL PIá IMPORTANTE DAL PUNTO DI VISTA DIAGNOSTICO QUESTE LESIONI SONO STATE
SUDDIVISE IN DUE SOTTOTIPI IL ))C BEN DEMARCATO E INFERIORE A CM DI DIAMETRO
E IL ))C POCO DEMARCATO E SUPERIORE A CM DElNITO ANCHE COME SUPERlCIAL
SPREADING TYPE C 4IPO ))) CARATTERIZZATO DA ESCAVAZIONI PROFONDE A TIPO
ULCERA CIRCONDATE DA UNA SOTTILE RIMA DI TESSUTO NEOPLASTICO LUNGO IL BORDO
DELLA PERDITA DI SOSTANZA ASPETTI SIMILI A QUELLI DELL ULCERA BENIGNA !NCHE LE
LESIONI DI TIPO ))) SONO RARE CON FREQUENZA INFERIORE AL ) TIPI MACROSCOPICI
POSSONO VENIRE COMBINATI IN TRE GRUPPI IN ACCORDO CON I QUADRI DOMINANTI A
LESIONI ELEVATE O PROTRUDENTI B LESIONI PIATTE C LESIONI DEPRESSE O ESCAVATE
,E LESIONI POLIPOIDI SONO PIá COMUNI NEGLI ANZIANI MENTRE LE LESIONI AMPIE
DEPRESSE ED ULCERATE SONO RELATIVAMENTE PIá COMUNI NEI PAZIENTI PIá GIOVANI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,E FORME hELEVATEv POLIPOIDI TIPO ) E MODERATAMENTE ELEVATE TIPO ))A SI
RIVELANO PRESSOCCHÏ INVARIABILMENTE CARCINOMI DIFFERENZIATI MENTRE NELLE
FORME hDEPRESSEv ))C ))) Ò POSSIBILE TROVARE SIA CARCINOMI DIFFERENZIATI CHE
INDIFFERENZIATI )STOLOGICAMENTE SONO STATE DElNITE DIVERSE FASI EVOLUTIVE DELL
%'# A FASE MUCOSA - LA NEOPLASIA Ò CONTENUTA NELLA TONACA MUCOSA E
NON INlLTRA LA MUSCULARIS MUCOSAE B FASE SOTTOMUCOSA 3- IL TUMORE HA
INlLTRATO LA MUSCULARIS MUCOSAE INVADENDO LA TONACA SOTTOMUCOSA ,A FASE 3-
Ò STATA ULTERIORMENTE SUDDIVISA IN DIPENDENZA DELLA PROFONDITË DI INlLTRAZIONE
DELLA NEOPLASIA IN 3- ) LA NEOPLASIA SI ARRESTA SUBITO DOPO LO SFONDAMENTO
DELLA MUSCULARIS MUCOSAE ED IN TUTTA PROSSIMITË DI ESSA E 3- )) QUANDO LA
NEOPLASIA SI ANNIDA PROFONDAMENTE NELLA SOTTOMUCOSA IN STRETTA VICINANZA CON
LA TONACA MUSCOLARE PROPRIA ,INCIDENZA DELLE METASTASI LINFONODALI Ò STATA
RIPORTATA GLOBALMENTE NEL
DEI CASI CON UNA SOSTANZIALE DIFFERENZA
TRA I CARCINOMI IN FASE - E QUELLI IN FASE 3- .EI PRIMI LINCIDENZA DELLE
METASTASI LINFONODALI SI ATTESTA INTORNO AL
MENTRE NEI SECONDI Ò STATA
RIPORTATA DAL AL ,A TERAPIA CONSISTE NELLA GASTRECTOMIA SUBTOTALE
NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LE LESIONI SONO LOCALIZZATE PER LO PIá NEI
INFERIORI DELLO STOMACO E LA MULTIFOCALITË Ò DI SOLITO REGIONALE CON LE SOLE
ECCEZIONI DELLE NEOPLASIE CON AMPIA DIFFUSIONE IN SUPERlCIE µ RICHIESTA UNA
LINFECTOMIA DI )) LIVELLO SE NON SI Ò IN GRADO DI TIPIZZARE ACCURATAMENTE LA NEO
PLASIA IN TUTTE LE SUE VARIANTI PROGNOSTICHE ESTENSIONE DEL TUMORE INVASIONE
SOTTOMUCOSA INDIVIDUAZIONE PREOPERATORIA DEGLI . IN QUANTO IL RISCHIO
DI INVASIONE LINFONODALE PER ALCUNI TIPI DI %'# Ò ANCORA MOLTO ELEVATO ,E
RESEZIONI ENDOSCOPICHE SONO UNINTERESSANTE PROSPETTIVA CHE VA PER IL MO
MENTO RISERVATA AI CENTRI ALTAMENTE SPECIALIZZATI ,%'# PRESENTA IN GENERE
UNA PROGNOSI MOLTO FAVOREVOLE CON SOPRAVVIVENZE A ANNI NELLORDINE DEL
,INCIDENZA DELLE RECIDIVE SIANO ESSE LOCOREGIONALI O A DISTANZA VARIA
DALL AL ED Ò SIGNIlCATIVAMENTE PIá ELEVATA PER LE NEOPLASIE IN FASE
3- CON LINFONODI METASTATICI 0Iá FREQUENTEMENTE SI RISCONTRANO METASTASI
EPATICHE POLMONARI O OSSEE CON UNINCIDENZA DI CIRCA IL NELLE CASISTICHE
PIá NUMEROSE 3E SI CONSIDERANO GLI ISTOTIPI LE METASTASI EPATICHE INCIDONO
PER IL DELLE RECIDIVE DA ADENOCARCINOMI DIFFERENZIATI E PER IL DI
QUELLE DA TUMORI INDIFFERENZIATI
8 &OLLOW
UP $OPO IL TRATTAMENTO DEL TUMORE PRIMITIVO I PAZIENTI DOVREBBERO
ESSERE CONTROLLATI OGNI
MESI PER I PRIMI ANNI OGNI MESI PER I SUCCESSIVI
E POI ANNUALMENTE /LTRE ALLESAME OBIETTIVO Ò INDICATA UNA RADIOGRAlA DEL
TORACE AD OGNI CONTROLLO 5NA 4# ADDOMINO
PELVICA Ò ALTRESÖ INDICATA ALTERNATA
CON UNECOGRAlA ADDOMINALE 5NENDOSCOPIA Ò INDICATA OGNI MESI NEI PRIMI
ANNI 5TILE LA DETERMINAZIONE DI #%! #A E #A SIERICI IN QUANTO IL LORO
PROGRESSIVO INCREMENTO SPESSO PRECEDE DI
MESI LA MANIFESTAZIONE CLINICA
DELLA RIPRESA DI MALATTIA
"IBLIOGRAlA
%L
2IFAI 7 0OWELL 3- -OLECULAR BIOLOGY OF GASTRIC CANCER 3EMIN 2ADIAT /NCOL
'RAZIANO & (UMAR " 'UILFORD 0 4HE ROLE OF THE %
CADERIN GENE #$( IN DIFFUSE GASTRIC CANCER SUS
CEPTIBILITY FROM THE LABORATORY TO CLINICAL PRACTICE !NN /NCOL
78025,'(//26720$&2
(OHENBERGER 0 'RETSCHEL 3 'ASTRIC CANCER ,ANCET
)CHIKURA 4 -ORITA $ 5CHIDA 4 ET AL 3ENTINEL NODE CONCEPT IN GASTRIC CARCINOMA 7ORLD * 3URG
*ANUNGER +' (AFSTRÚM , .YGREN 0 ET AL ! SYSTEMATIC OVERVIEW OF CHEMOTHERAPY EFFECTS IN GASTRIC
CANCER !CTA /NCOL
+ATTAN -7 +ARPEH -3 -AZUMDAR - ET AL 0OSTOPERATIVE NOMOGRAM FOR DISEASE SPECIlC SURVIVAL AFTER
2/ RESECTION FOR GASTRIC CARCINOMA * #LIN /NCOL
+ELSEN $0 6AN DE 6ELDE #*( -INSKY "$ 'ASTRIC CANCER CLINICAL MANAGEMENT )N +ELSEN $0 $ALY *-
+ERN 3% ,EVIN " 4EPPER *% EDS 'ASTROINTESTINAL /NCOLOGY 0RINCIPLES AND 0RACTICE 0HILADELPHIA
,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP
,EVI & ,UCCHINI & 'ONZALEZ *2 ET AL -ONITORING FALLS IN GASTRIC CANCER MORTALITY IN %UROPE !NN /NCOL
-ACDONALD *3 3MALLEY 32 "ENEDETTI * ET AL #HEMORADIOTHERAPY AFTER SURGERY COMPARED WITH SURGERY
ALONE FOR ADENOCARCINOMA OF THE STOMACH OR GASTROESOPHAGEAL JUNCTION . %NGL * -ED
0ANZINI ) 'IANNI , &ATTORI 00 ET AL !DJUVANT CHEMOTHERAPY IN GASTRIC CANCER A META ANALYSIS OF RAND
OMIZED TRIALS AND COMPARISON WITH PREVIOUS META ANALYSES 4UMORI
2OTH !$ #HEMOTHERAPY IN GASTRIC CANCER A NEVERENDING SAGA !NN /NCOL
2OTH !$ !JANI * $OCETAXEL BASED CHEMOTHERAPY IN THE TREATMENT OF GASTRIC CANCER !NN /NCOL
SUPPL
6AN DE 6ELDE #* 0EETERS +# 4HE GASTRIC CANCER TREATMENT CONTROVERSY * #LIN /NCOL
7ÚHRER 33 2ADERER - (EJNA - 0ALLIATIVE CHEMOTHERAPY FOR ADVANCED GASTRIC CANCER !NN /NCOL
78025,'(/3$1&5($6(62&5,12
{{ /ÕÀÊ`iÊ«>VÀi>ÃÊiÃVÀ
ÕÃi««iÊ
ÕVV]Ê >ÃÃÊ>V
ÊÊ
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CARCINOMA DEL PANCREAS RAPPRESENTA IL DI TUTTI I NUOVI CASI
DI NEOPLASIE E LA QUARTA CAUSA DI MORTE PER CANCRO .EGLI 53! LINCIDENZA
STIMATA PER IL Ò DI CASI CON DECESSI %SISTONO VARIAZIONI
DI INCIDENZA NELLE DIFFERENTI POPOLAZIONI CHE VANNO DA IN )NDIA
+UWAIT E 3INGAPORE A IN 3VEZIA
)N )TALIA IL CARCINOMA DEL PANCREAS RAPPRESENTA IL DELLE CAUSE DI MORTE
PER NEOPLASIA NEI MASCHI INDIPENDENTEMENTE DALLETË E IL IN ETË COM
PRESA TRA I E I ANNI MENTRE NELLE FEMMINE TALI PERCENTUALI SONO E
RISPETTIVAMENTE #OMPLESSIVAMENTE IL TUMORE DEL PANCREAS RAPPRESENTA
LA SESTA CAUSA DI MORTE NEI SOGGETTI DI SESSO MASCHILE E LA SETTIMA NEL SESSO
FEMMINILE ,INCIDENZA APPARE VARIABILE A SECONDA DELLE REGIONI ESSENDO PIá
ELEVATA NELLE REGIONI CENTRO
SETTENTRIONALI CHE IN QUELLE MERIDIONALI
" 3ESSO )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DEL PANCREAS Ò PIá ELEVATO NEI
MASCHI CHE NELLE FEMMINE 4ALE DIFFERENZA Ò PIá MARCATA NEI GIOVANI
# %TË )L PICCO DI MAGGIORE INCIDENZA SI PRESENTA TRA LA SETTIMA E LA OTTAVA DECADE
DI VITA CON UNA INSORGENZA PIá PRECOCE DI CIRCA ANNI NEL SESSO MASCHILE
RISPETTO AL FEMMINILE
$ 2AZZA )L CARCINOMA DEL PANCREAS RISULTA PIá FREQUENTE NELLA POPOLAZIONE
NERA AMERICANA INCIDENZA PIá ALTA DEL
RISPETTO ALLA POPOLAZIONE
BIANCA
% 3EDE ANATOMICA ,A SEDE DI PIá COMUNE INSORGENZA DEL CARCINOMA DEL PAN
CREAS Ò LA REGIONE DELLA TESTA DOVE SI LOCALIZZA IL
DI TUMORI CIRCA IL
Ò LOCALIZZATO A LIVELLO DEL CORPO E APPROSSIMATIVAMENTE IL A LIVELLO
DELLA CODA ) RIMANENTI CASI INSORGONO IN SEDI COMBINATE OPPURE RISULTA DIFlCILE
LINDIVIDUAZIONE DELLA SEDE PRECISA DINSORGENZA
)) %TIOLOGIA
! &ATTORI GENETICI #IRCA IL
DEI CARCINOMI DEL PANCREAS Ò DOVUTO ALLAZIO
NE DI FATTORI GENETICI )N ALCUNE FAMIGLIE CIÛ Ò ASSOCIATO AD UN MECCANISMO
EREDITARIO DI TIPO AUTOSOMICO DOMINANTE
#ARCINOMA PANCREATICO FAMILIARE &0# µ STATO PER LA PRIMA VOLTA
DESCRITTO NEL E NON Ò ANCORA NOTA LA MUTAZIONE CAUSALE ANCHE SE RE
CENTEMENTE IN ALCUNI PAZIENTI Ò STATA RISCONTRATA UNA MUTAZIONE DI "2#!
,%UROPEAN 2EGISTRY OF (EREDITARY 0ANCREATIC $ISEASES %52/0!# USA
I SEGUENTI CRITERI PER IDENTIlCARE I SOGGETTI A RISCHIO AUMENTATO A PERSONA
CON DUE O PIá PARENTI DI PRIMO GRADO CON CANCRO DEL PANCREAS B ALMENO
TRE PARENTI DI QUALUNQUE GRADO CON CANCRO DEL PANCREAS C DUE PARENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHIUNQUE ESSI SIANO CON CANCRO DEL PANCREAS SE LA SOMMA DELLE LORO ETË
ALLA DIAGNOSI ERA MINORE DI ANNI
-UTAZIONI DI "2#! ,A PERDITA DI FUNZIONE DI "2#! DETERMINA
INSTABILITË CROMOSOMICA ED Ò RISCONTRABILE SOTTO FORMA DI MUTAZIONI GER
MINALI SOPRATTUTTO DEL4 IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CON CARCINOMA
PANCREATICO SENZA STORIA FAMILIARE DI TALE NEOPLASIA E lNO AL NELLE
FAMIGLIE CON CARCINOMA PANCREATICO FAMILIARE
&AMILIAL ATYPICAL MULTIPLE MOLE
MELANOMA SYNDROME &!--- 3I
TRATTA DI UNA SINDROME EREDITATA CON MECCANISMO AUTOSOMICO DOMINANTE
CARATTERIZZATA DA NEVI ATIPICI MULTIPLI AGGREGAZIONI FAMILIARI DI MELANO
MA ED AUMENTATA INCIDENZA DI MELANOMI EXTRACUTANEI ,A PATOGENESI Ò
CORRELATA ALLA INATTIVAZIONE DI P).+! E COMPORTA UN AUMENTO DI VOLTE
DI SVILUPPARE UN CANCRO DEL PANCREAS
0ANCREATITE EREDITARIA µ UNA MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE CHE AUMENTA
IL RISCHIO DI CARCINOMA PANCREATICO DI
VOLTE
3INDROME DI 0EUTZ
*EGHERS )L RISCHIO RELATIVO DI CANCRO DEL PANCREAS Ò
STIMATO INTORNO A
(EREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CARCINOMA #OMPORTA UN AUMENTO
DI RISCHIO DI CANCRO DEL PANCREAS DI ENTITË NON PRECISATA
!TASSIA
TELEANGECTASIA ) PORTATORI DI UNA MUTAZIONE DEL GENE !4- LA
CUI PERDITA SI ASSOCIA ALLA MALATTIA HANNO UN RISCHIO RELATIVO DI CARCINOMA
DEL PANCREAS DI CIRCA
3INDROME DI ,I
&RAUMENI % UNA SINDROME CHE PREDISPONE ALLINSORGENZA
DI VARI TUMORI 1UELLI DEL PANCREAS SONO RARI
0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE #OMPORTA UN INCREMENTO DEL RISCHIO
DI CANCRO DEL PANCREAS DI CIRCA
VOLTE
" $IETA !PPARE PARTICOLARMENTE PROBLEMATICO INDIVIDUARE CON CERTEZZA UNA
DIRETTA CORRELAZIONE DI ALCUNI ELEMENTI CONTENUTI NELLA DIETA COME SPECIlCI
CARCINOGENI DEL TUMORE DEL PANCREAS #OMUNQUE LA DIVERSA DISTRIBUZIONE
GEOGRAlCA DI TALE NEOPLASIA CONFRONTATA CON LE DIVERSE ABITUDINI ALIMENTARI
DELLE RELATIVE ZONE PUÛ SUGGERIRE DELLE INTERESSANTI CORRELAZIONI )N PARTICO
LARE UNA DIRETTA CORRELAZIONE TRA ASSUNZIONE DI GRASSI ALIMENTARI CONSUMO
DI CARNE E TUMORE DEL PANCREAS Ò STATA EVIDENZIATA IN ALCUNI STUDI MENTRE
UN EFFETTO PROTETTIVO DELLA FRUTTA DELLE PROTEINE VEGETALI E DEI LEGUMI Ò STATO
RISCONTRATO IN ALTRI
!NCHE LA CORRELAZIONE CON IL CONSUMO DI ALCOL NON APPARE CERTA 3TUDI EF
FETTUATI SU AMPIE CASISTICHE DI POPOLAZIONI SCANDINAVE HANNO MOSTRATO UN
INCREMENTO DI CASI NEI FORTI BEVITORI DI ALCOL MENTRE NUMEROSI ALTRI STUDI NON
HANNO EVIDENZIATO TALE CORRELAZIONE
5GUALMENTE CONTRADDITTORI SONO STATI ANCHE I RISULTATI DEGLI STUDI CHE HANNO
PRESO IN CONSIDERAZIONE LE RELAZIONI ESISTENTI CON IL CONSUMO DI CAFFÒ )NCERTI
APPAIONO ANCHE I DATI DI CORRELAZIONE CON LUSO DI CAFFÒ DECAFFEINATO PER IL
POSSIBILE RUOLO DEL TRICLOROETILENE UTILIZZATO COME SOLVENTE PER LESTRAZIONE
DELLA CAFFEINA
# &UMO DI SIGARETTE )L FUMO DI SIGARETTA RAPPRESENTA IL CARCINOGENO PIá CHIA
RAMENTE IMPLICATO NEL DETERMINISMO DI UNA NEOPLASIA MALIGNA PANCREATICA
4UMORI MALIGNI POSSONO ESSERE INDOTTI IN ANIMALI DA ESPERIMENTO ATTRAVERSO
UNA SOMMINISTRAZIONE PER LUNGO TEMPO DI NITRODERIVATI SPECIlCI PRESENTI
NEL TABACCO 4ALI SOSTANZE VENGONO METABOLIZZATE A DERIVATI NUCLEOlLI CHE
78025,'(/3$1&5($6(62&5,12
INTERAGISCONO CON IL $.! PROVOCANDO ALTERAZIONI QUALI LATTIVAZIONE DELLON
COGENE +
RAS !TTUALMENTE SI CALCOLA CHE CIRCA IL DEI CASI DI CARCINOMA
DEL PANCREAS POSSA ESSERE ATTRIBUITO AL FUMO DI SIGARETTA 3EMBRA INOLTRE CHE
TALE RISCHIO SIA DIRETTAMENTE CORRELATO AL NUMERO DI SIGARETTE CONSUMATE
!L CONTRARIO UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DINSORGENZA DEL CANCRO DEL PANCREAS
SI DETERMINA DOPO AVER SMESSO DI FUMARE DA PIá DI ANNI
$ 0RECEDENTI PATOLOGIE )L RISCHIO DI CARCINOMA DEL PANCREAS APPARE INCRE
MENTATO NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A GASTRECTOMIA )L MECCANISMO PER IL QUALE
SI DETERMINA CIÛ NON Ò DEL TUTTO CHIARO ANCHE SE SI IPOTIZZA LIMPORTANZA
DELLO STOMACO NEL METABOLIZZARE CARCINOGENI INCLUSI I NITRITI O NEL REGOLARE
LE FUNZIONI PANCREATICHE 2ECENTEMENTE Ò STATA ATTRIBUITA IMPORTANZA AD (
PYLORI CHE SAREBBE IN GRADO DI DETERMINARE UNA PANCREATITE SUBCLINICA
5NA CORRELAZIONE CON IL DIABETE MELLITO Ò STATA PIá VOLTE EVIDENZIATA IN
PARTICOLARE NEI PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE 2IMANE COMUNQUE ANCORA SCO
NOSCIUTO IL MECCANISMO PATOGENETICO ,A MAGGIOR INCIDENZA DI CARCINOMA
PANCREATICO NEI PAZIENTI CON PANCREATITE CRONICA SUGGERISCE CHE UNINlAM
MAZIONE PROLUNGATA PUÛ AVERE UN RUOLO NELLA GENESI DI QUESTA NEOPLASIA
% &ATTORI OCCUPAZIONALI ) LAVORATORI CHIMICI DEL CARBONE DEI METALLI DELLE
SEGHERIE DELLE LAVANDERIE E I MINATORI SONO STATI SEGNALATI IN ALCUNI STUDI COME
PIá ESPOSTI AL RISCHIO DI CARCINOMA DEL PANCREAS 4RA LE SOSTANZE IMPLICATE
NEL DETERMINISMO DI TALE PATOLOGIA SONO STATE RIPORTATE I SOLVENTI I DERIVATI
DEL PETROLIO I PESTICIDI IL $$4 E DERIVATI LE BENZIDINE E LA EnNAFTILAMINA
))) "IOLOGIA MOLECOLARE .EL CARCINOMA DEL PANCREAS SONO STATE OSSERVATE NUMEROSE
ALTERAZIONI GENETICHE CARATTERISTICHE CHE SI VERIlCANO IN MANIERA ORDINATA E COR
RELANO STRETTAMENTE CON GLI ASPETTI ISTOLOGICI SÖ DA RENDERE POSSIBILE LO SVILUPPO
DI UN MODELLO DI PROGRESSIONE VERSO LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
)L CARCINOMA DEL PANCREAS SI ASSOCIA IN UNELEVATA PERCENTUALE DI CASI ALLA INATTIVA
ZIONE DI TRE GENI ONCOSOPPRESSORI P P).+! E 3-!$ ,A PROTEINA P ATTIVA
LA TRASCRIZIONE DI P7!&#)0 CHE Ò UN INIBITORE DELLE CHINASI CICLINA
DIPENDENTI
,A PERDITA DI QUESTA INIBIZIONE PER INATTIVAZIONE O ALTERAZIONE DEL GENE P SI
OSSERVA IN CIRCA IL DEI CARCINOMI DEL PANCREAS
)L LOCUS P).+!P!2& NOTO ANCHE COME #$+.! SUL CROMOSOMA Q CODI
lCA GLI OMONIMI GENI ONCOSOPPRESSORI 5NA PERDITA DI FUNZIONE PER MUTAZIONE
DELEZIONE O IPERMETILAZIONE DEL PROMOTER Ò RIPORTATA NELL
DEI CARCINOMI
SPORADICI )L GENE P).+! REGOLA LA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE INIBENDO I
COMPLESSI CICLINA $CDK E QUINDI LA FOSFORILAZIONE DI 2" 3-!$ PRECE
DENTEMENTE NOTO COME $0# Ò DELETO O MUTATO IN PIá DEL DEI CARCINOMI
PANCREATICI )L PRODOTTO DI QUESTO GENE Ò UN MEDIATORE INTRACELLULARE DEL PATHWAY
DI 4'&ECHE INIBISCE LA CRESCITA CELLULARE DETERMINANDO UN ARRESTO IN ' MA PUÛ
ANCHE AVERE UN RUOLO NELLANGIOGENESI
4RA GLI ONCOGENI +
RAS Ò QUELLO PIá IMPLICATO NELLA GENESI DEL CANCRO DEL PANCREAS
NEL QUALE Ò MUTATO IN CIRCA L DEI CASI ,A MUTAZIONE COMPORTA UNATTIVAZIONE
COSTITUTIVA DEL PRODOTTO DEL GENE CHE CONDUCE AD UNA CRESCITA INCONTROLLATA
)N MOLTI TUMORI PANCREATICI SI RISCONTRANO ANCHE RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI
COMPLESSI ESPRESSIONE DI UNA INSTABILITË GENOMICA CHE Ò PRESENTE NELLE PRIME
TAPPE DELLA TUMORIGENESI ED Ò DOVUTA A MUTAZIONI DI GENI COINVOLTI NELLA RIPARA
ZIONE DEL $.! E NELLA SEGREGAZIONE DEI CROMOSOMI
!NCORA NON Ò DEL TUTTO CHIARO COME QUESTE ALTERAZIONI MOLECOLARI ESATTAMENTE
INTERAGISCONO DURANTE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI PANCREATICA 4UTTAVIA COMINCIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
AD EMERGERE UN MODELLO DI SVILUPPO DEL CARCINOMA PANCREATICO &IG )L
TERMINE 0AN). PANCREATIC INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA DESCRIVE LE VARIE MODIl
CAZIONI CHE POSSONO OSSERVARSI NEL SISTEMA DUTTALE PANCREATICO GRADUATE DA A
IN ACCORDO CON IL GRADO DI ALTERAZIONE STRUTTURALE ED ATIPICA CITOLOGICA 0AN).
IN PASSATO DElNITO COME CARCINOMA IN SITU Ò CARATTERIZZATA DA ATIPIA GRAVE E PUÛ
EVOLVERE VERSO UN CARCINOMA INVASIVO #ON TECNICHE DI MICRODISSEZIONE Ò STATO
POSSIBILE DIMOSTRARE IN QUESTE LESIONI MUTAZIONI SIMILI A QUELLE DEL CARCINOMA
PANCREATICO A DIMOSTRAZIONE CHE ESISTONO CORRELAZIONI TRA 0AN). E CANCRO ,A
PRIMA MUTAZIONE GENETICA A COMPARIRE Ò QUELLA CHE COMPORTA LATTIVAZIONE DI
+
RAS %SSA Ò GIË PRESENTE NELLE CELLULE DUTTALI PANCREATICHE NORMALI ED AUMENTA
PROGRESSIVAMENTE DI FREQUENZA RAGGIUNGENDO IL NELLE LESIONI 0AN).
,A PERDITA DI FUNZIONE DI P).+! Ò LA SUCCESSIVA ALTERAZIONE A COMPARIRE UN
PO DOPO QUELLA DI +
RAS 5NA PERDITA ALLELICA Ò STATA RISCONTRATA NELLE LESIONI
0AN).
MENTRE LINATTIVAZIONE AUMENTA lNO AL NEI CARCINOMI INVASIVI
,IPERESPRESSIONE DI P Ò UN EVENTO ANCORA PIá TARDIVO CHE IN GENERE SI OSSER
VA NELLE LESIONI 0AN).
E 0AN).
,A PERDITA DELLESPRESSIONE DELLA PROTEINA
3-!$ CHE SI OSSERVA IN MENO DEL DELLE LESIONI 0AN).
Ò SOPRATTUTTO
EVIDENZIABILE NEI CARCINOMI INVASIVI E PUÛ ESSERE INDICATIVA DI CATTIVA PROGNOSI
4ARDIVAMENTE PUÛ MANIFESTARSI ANCHE LA PERDITA DELLA FUNZIONE DI "2#! µ DA
CONSIDERARE ANCHE CHE INDIPENDENTEMENTE DAL TIPO DI 0AN). UN ACCORCIAMENTO
DEI TELOMERI CORRELATO AD UNA ALTERATA FUNZIONE DELLA TELOMERASI SI VERIlCA NEL
DELLE LESIONI 0AN). CON UNA FREQUENZA PIá ELEVATA DELLE ALTRE ALTERAZIONI
GENETICHE 0OTREBBE PERTANTO ESSERE QUESTA ALTERAZIONE INIZIALE A DETERMINARE
LACQUISIZIONE DELLE ALTERAZIONI CROMOSOMICHE CHE ALLA lNE CONDUCONO ALLINSOR
GENZA DI UN CARCINOMA INVASIVO
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! #ONSIDERAZIONI ANATOMICHE )L PANCREAS HA UN PESO MEDIO DI
GRAMMI
µ UNA GHIANDOLA MISTA ESOCRINO
ENDOCRINA CON LA PARTE SECRETORIA ESOCRINA CHE
RAPPRESENTA IL VOLUME MAGGIORE CIRCA E CON LA COMPONENTE ENDOCRINA
CHE COSTITUISCE COMPLESSIVAMENTE SOLO L
,A PORZIONE RIMANENTE Ò OCCU
PATA DAI DOTTI DAI VASI SANGUIGNI E DAL TESSUTO CONNETTIVO CHE A DIFFERENZA DI
CIÛ CHE AVVIENE NEL FEGATO NON FORMA UNA VERA E PROPRIA CAPSULA 3UL PIANO
ANATOMICO SI DISTINGUONO A I TUMORI A PARTENZA DALLA TESTA DEL PANCREAS CHE
&IG -ODELLO DI PROGRESSIONE DEL CARCINOMA DEL PANCREAS
78025,'(/3$1&5($6(62&5,12
SONO QUELLI CHE ORIGINANO A DESTRA DEL BORDO SINISTRO DELLA VENA MESENTERICA
SUPERIORE IL PROCESSO UNCINATO Ò CONSIDERATO COME PARTE DELLA TESTA B I
TUMORI DEL CORPO CHE HANNO ORIGINE TRA IL BORDO SINISTRO DELLA VENA MESENTERICA
SUPERIORE E IL BORDO SINISTRO DELLAORTA C I TUMORI DELLA CODA CHE ORIGINANO
TRA IL BORDO SINISTRO DELLAORTA E LILO DELLA MILZA .EL MATERIALE AUTOPTICO I
TUMORI DELLA TESTA TENDONO AD AVERE DIMENSIONI MINORI RISPETTO A QUELLI DEL
CORPO
CODA IN TUTTI I CASI TENDONO SPESSISSIMO AD ESSERE POCO DELIMITATI CON
SPICCATA TENDENZA ALLINlLTRAZIONE LOCALE
" )STOLOGIA ,A MAGGIOR PARTE DELLE NEOPLASIE MALIGNE DEL PANCREAS ESOCRINO
Ò RAPPRESENTATA DA ADENOCARCINOMI CHE SI POSSONO PRESENTARE NELLE VARIANTI
ISTOLOGICHE DI TIPO DUTTALE CHE COSTITUISCE LA FORMA PIá FREQUENTE
CIRCA ACINOSO
ADENOSQUAMOSO A CELLULE GIGANTI ANAPLASTICO A
PICCOLE CELLULE %SISTONO INOLTRE FORME DI TIPO CISTICO CISTOADENOCARCINOMA
SEMPLICE E MUCINOSO E RARE FORME COME IL PANCREATOBLASTOMA E IL TUMORE A
CELLULE SIMIL
OSTEOCLASTICHE
'LI ADENOCARCINOMI POSSONO PRESENTARE GRADI VARIABILI DI DIFFERENZIAZIONE
CHE VANNO DALLE FORME BEN DIFFERENZIATE A QUELLE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE
E SOVENTE SI ACCOMPAGNANO A MODIlCAZIONI IPERPLASTICHE TIPICHE E ATIPI
CHE DUTTALI DI VARIA GRAVITË COMPRESO IL CARCINOMA IN SITU IN ALTRI DISTRETTI
DELLA GHIANDOLA ,INSIEME DI QUESTE MODIlCAZIONI Ò ALLA BASE DELLA TEORIA
DELLEVOLUZIONE SEQUENZIALE DALLINIZIALE IPERPLASIA lNO ALLA DISPLASIA E AL
CARCINOMA PRIMA IN SITU E POI INVASIVO ANCHE SE IL PUNTO DI TRASFORMAZIONE
INIZIALE TRA LA IPERPLASIA BENIGNA E IL CARCINOMA NON Ò STATO INDIVIDUATO E LA
DISTINZIONE SPESSO APPARE DIFlCILE IN PARTICOLARE TRA LE FORME BEN DIFFERENZIATE
E LE IPERPLASIE REATTIVE PRESENTI AD ESEMPIO NELLE PANCREATITI CRONICHE
# 3TORIA NATURALE
-ODALITË DI DIFFUSIONE ,EVOLUZIONE DEL CARCINOMA DEL PANCREAS PRO
CEDE ATTRAVERSO A UN ACCRESCIMENTO LOCO
REGIONALE CON ESTENSIONE OLTRE I
CONlNI DELLORGANO B PRECOCE INTERESSAMENTO DELLE STAZIONI LINFONODALI
SATELLITI C COMPARSA DI METASTASI A DISTANZA 0ER I PARTICOLARI RAPPORTI
ANATOMICI ESISTENTI LE FORME A PARTENZA DALLA TESTA ANCHE SE NON SUPERANO
I CONlNI DELLORGANO DETERMINANO SOVENTE LINTERESSAMENTO DELLE VIE
BILIARI CON LA CONSEGUENTE COMPARSA DI ITTERO OSTRUTTIVO ,A DIFFUSIONE
OLTRE IL PANCREAS COINVOLGE A I TESSUTI PERIPANCREATICI CHE COMPRENDONO
IL GRASSO RETROPERITONEALE CIRCOSTANTE COMPRESI IL MESENTERE IL MESOCOLON
IL PICCOLO E IL GRANDE OMENTO E IL PERITONEO CON CONSEGUENTE ESTENSIONE
ALLA CAVITË PERITONEALE B I GROSSI VASI ADIACENTI QUALI LA VENA PORTA IL
TRONCO CELIACO LE ARTERIE MESENTERICA SUPERIORE ED EPATICA COMUNE E LE
VENE SONO ESCLUSI I VASI SPLENICI C GLI ORGANI ADIACENTI QUALI STOMACO
DUODENO COLON MILZA E MENO FREQUENTEMENTE RENE E SURRENE DI SINI
STRA
$IFFUSIONE LINFATICA ,A DIFFUSIONE PER VIA LINFATICA AVVIENE PRECOCEMEN
TE NEL DECORSO DELLA MALATTIA E DI SOLITO PRECEDE QUELLA PER VIA EMATICA
#IRCA IL
DEI PAZIENTI PRESENTA METASTASI LINFONODALI AL MOMENTO
DELLA DIAGNOSI E IN QUASI TUTTI I CARCINOMI LESAME ISTOLOGICO DIMOSTRA LA
PRESENZA DI INVASIONE DEI VASI LINFATICI NONCHÏ DEGLI SPAZI PERINEURALI )
GRUPPI DEI LINFONODI COINVOLTI DALLE METASTASI IN UNO STADIO PRECOCE SONO
QUELLI SITUATI LUNGO IL MARGINE SUPERIORE E INFERIORE DELLA TESTA DEL PANCREAS
E POSTERIORMENTE ALLORGANO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$IFFUSIONE EMATOGENA ,A DIFFUSIONE PER VIA EMATICA COINVOLGE SOPRATTUTTO
IL FEGATO LA PRESENZA DI MICROFOCI METASTATICI Ò RILEVABILE ISTOLOGICAMENTE
IN ELEVATE PERCENTUALI ANCHE QUANDO LE IMMAGINI RADIOLOGICHE APPAIONO
NEGATIVE #IRCA IL
DEI PAZIENTI PRESENTA METASTASI EPATICHE ALLA
DIAGNOSI E IL FEGATO RISULTA INTERESSATO NEL
DEI CASI COME SEDE
DI RICADUTA DOPO RESEZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO !LTRA POSSIBILE SEDE DI
METASTASI SONO LE OSSA CHE RISULTANO INTERESSATE NEL
DEI CASI !NCHE
IL POLMONE PUÛ ESSERE INTERESSATO DALLA COMPARSA DI METASTASI IN CIRCA IL
DEI CASI MENTRE IN PERCENTUALI INFERIORI SONO SEDE DI METASTASI
LENCEFALO E LA CUTE
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ) SINTOMI DI ESORDIO DEL CARCINOMA DEL PANCREAS SONO SPESSO
ASPECIlCI E SUBDOLI E PRECEDONO LA DIAGNOSI DI
MESI )L SINTOMO CARATTE
RISTICO Ò RAPPRESENTATO DAL DOLORE ADDOMINALE EPI
MESOGASTRICO CHE COLPISCE
IL
DEI PAZIENTI ALLA DIAGNOSI MA CHE INTERESSERË OLTRE L DI ESSI
NELLE FASI AVANZATE DELLA MALATTIA )L DOLORE PUÛ ESSERE RIFERITO ALLA REGIONE
EPIGASTRICA O AI QUADRANTI ADDOMINALI SUPERIORI MA ANCHE PIá RARAMENTE AI
QUADRANTI INFERIORE O ALLINTERO ADDOME -OLTO SPESSO Ò IRRADIATO IN REGIONE
DORSALE .ELLA GENESI DEL DOLORE HA IL RUOLO PRINCIPALE IL COINVOLGIMENTO DEI
TESSUTI PERIPANCREATICI E LESTENSIONE AGLI ORGANI ADIACENTI #OSÖ IL DOLORE A
SEDE DORSALE Ò TIPICAMENTE COLLEGATO CON LINVASIONE DELLE STRUTTURE RETROPE
RITONEALI E CON IL COINVOLGIMENTO DEL PLESSO NERVOSO SPLANCNICO MENTRE IL
DOLORE ADDOMINALE CRAMPIFORME Ò MOLTO SPESSO SEGNO DI UN INTERESSAMENTO
PERITONEALE ,INTENSITË DEL DOLORE Ò VARIABILE MA TENDE COMUNQUE A ESA
CERBARSI CON LA POSIZIONE SUPINA O CON LINGESTIONE DI CIBI MENTRE TALVOLTA
VIENE ALLEVIATO DALLE ERUTTAZIONI ALCUNI PAZIENTI PRESENTANO UNA ACCENTUA
ZIONE DEL DOLORE NELLE ORE NOTTURNE )L TIPO DI DOLORE Ò VARIO A VOLTE RIFERITO
COME UN SENSO DI PESO A VOLTE DESCRITTO COME UN DOLORE PROFONDO E SORDO
SOPRATTUTTO NELLE LOCALIZZAZIONI DORSALI A VOLTE PRESENTA LE CARATTERISTICHE DEL
DOLORE CRAMPIFORME VISCERALE DIFFUSO E NON LOCALIZZABILE IN UN PUNTO PRECISO
E COSTANTE DOVUTO AD INTERESSAMENTO DIFFUSO PERITONEALE E CHE SI ALLEVIA O
SCOMPARE CON LA DEFECAZIONE O CON LEMISSIONE DI GAS CONlGURANDOSI COME
UN QUADRO DI SUBOCCLUSIONI INTESTINALI SUBENTRANTI SINDROME DI +ÒRBELÒ
&REQUENTEMENTE SI RISCONTRANO ANORESSIA E DIMAGRIMENTO 5N CALO PONDERALE
SUPERIORE AL DEL PESO INIZIALE PUÛ ESSERE IL PRIMO SEGNO DELLA MALATTIA
NON SEMPRE IL DIMAGRIMENTO Ò IMPUTABILE SOLO ALLA DIMINUZIONE DELLAPPETITO
POTENDO ESSERE CORRELATO AD ALTERAZIONI DEI PROCESSI DI ASSORBIMENTO E DEL
METABOLISMO
5N SEGNO ABBASTANZA TIPICO DEL CANCRO DELLA TESTA DEL PANCREAS Ò RAPPRESENTATO
DALLITTERO CONSEGUENTE ALLA OCCLUSIONE DEL COLEDOCO DI TIPO INGRAVESCENTE E
NON ASSOCIATO A DOLORE #ON LEVOLUZIONE DELLA MALATTIA Ò FREQUENTE LACCEN
TUAZIONE ANCHE MARCATA DELLASTENIA SPESSO PRESENTE SIN DALLINIZIO E NON
CORRELABILE NÏ AL DIMAGRIMENTO NÏ AD ANEMIA ,A NAUSEA E IL VOMITO LEGATI
A CAUSE MECCANICHE COME LINlLTRAZIONE DEL DUODENO DA PARTE DEL TUMORE O
A CAUSE NEUROGENE COME LINlLTRAZIONE DEI PLESSI NERVOSI SONO EVENIENZE
QUASI COSTANTI NELLA EVOLUZIONE DELLA MALATTIA
/LTRE AI SINTOMI DESCRITTI ESISTONO POI ALCUNI QUADRI CLINICI CHE SONO DA CON
SIDERARE COME SEGNALI DI ALLARME PER LA POSSIBILE PRESENZA DI UN TUMORE DEL
PANCREAS ESOCRINO A LA COMPARSA DI DOLORE ADDOMINALE DI TIPO PANCREATICO
78025,'(/3$1&5($6(62&5,12
ASSOCIATO AD AUMENTO DELLAMILASEMIA IN UN PAZIENTE DI ETË AVANZATA IN ASSENZA
DEI FATTORI DI RISCHIO PER PANCREATITE ACUTA B LA COMPARSA O IL PEGGIORAMENTO
DI UN DIABETE MELLITO IN PAZIENTI DELLA 6)
6)) DECADE DI VITA IN ASSENZA DI
CHIARI FATTORI DI RISCHIO PERSONALI OBESITË O FAMILIARI )L DIABETE RAPPRESENTA
LESORDIO DELLA MALATTIA NEL
DEI PAZIENTI E PUÛ PRECEDERE LA DIAGNOSI
DI MOLTI MESI 1UESTA ALTERAZIONE METABOLICA Ò ATTRIBUIBILE ALLA PRODUZIONE
DI SOSTANZE DIABETOGENE DA PARTE DEL TUMORE IN PARTICOLARE DI UN FATTORE
SIERICO DENOMINATO ISLET AMYLOID POLIPEPTIDE )!00 C LA RICOMPARSA DI
SINTOMATOLOGIA CLINICA DOLOROSA IN UN PAZIENTE AFFETTO DA PANCREATITE CRONICA
SOPRATTUTTO SE LA DURATA DELLA MALATTIA Ò DI LUNGA DURATA
" 3INDROMI PARANEOPLASTICHE 4RA LE MANIFESTAZIONI CLINICHE CORRELATE AL
CARCINOMA DEL PANCREAS MERITANO DI ESSERE SEGNALATE LE TROMBOmEBITI MI
GRANTI CHE NON HANNO UNA PRECISA CORRELAZIONE TEMPORALE CON LEVOLUZIONE
DELLA MALATTIA POTENDO MANIFESTARSI ANCHE MOLTI MESI PRIMA DELLA EVIDENZA
CLINICA DEL TUMORE E ALCUNE FORME DI MESENCHIMOPATIE DERMATOPOLIMIOSITE
E SCLERODERMIA .ELLE FORME ISTOLOGICHE A CELLULE ACINOSE PUÛ MANIFESTARSI
UNA SINDROME CARATTERIZZATA DA NECROSI DEL GRASSO SOTTOCUTANEO POLIARTRALGIA
ED EOSINOlLIA SIMILE ALLE FORME DI PANNICOLITE E CHE Ò ASCRIVIBILE AD UN
INCREMENTO DELLE LIPASI SIERICHE
# %SAMI DIAGNOSTICI
%COGRAlA ADDOMINALE 2APPRESENTA LA METODICA DI IMAGING DI PRIMA
SCELTA NELLO STUDIO DEL PANCREAS SPECIALMENTE QUANDO LA LESIONE ESORDI
SCE CON LITTERO PER LA NECESSITË DI UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LE ALTRE
CAUSE DI ITTERO OSTRUTTIVO !LLECOGRAlA LA MASSA NEOPLASTICA SI EVIDENZIA
COME UN NODULO IPOECOGENO RESPONSABILE DELLA BRUSCA AMPUTAZIONE DEL
COLEDOCO DEL DOTTO DI 7IRSUNG O DI ENTRAMBI .EI TUMORI DEL CORPO
CODA
LA NEOPLASIA PUÛ APPARIRE CON ECOSTRUTTURA DISOMOGENEA IN RELAZIONE A
FENOMENI DI NECROSI 4ALE METODICA TUTTAVIA Ò LIMITATA NEL
DEI
CASI DA FATTORI COSTITUZIONALI DEL PAZIENTE PANNICOLO ADIPOSO METEORISMO
INTESTINALE CICATRICI CHIRURGICHE lNESTRA ACUSTICA EPATICA E DALLA LOCA
LIZZAZIONE PROFONDA DELLORGANO #OMUNQUE IN MANI MOLTO ESPERTE LA
SUA SENSIBILITË PER LE NEOPLASIE DELLAREA CEFALOPANCREATICA Ò SUPERIORE A
QUELLA DELLA 4# VS (A TUTTAVIA IL LIMITE DI ESSERE OPERATORE
DIPENDENTE ED IL CLINICO DEVE LIMITARSI ALLA LETTURA DEL REFERTO SENZA ALCUNA
POSSIBILITË DI VALUTARE IMMAGINI hOGGETTIVEv )NDUBBIO APPARE IL SUO RUOLO
NEL RICONOSCERE LOCALIZZAZIONI SECONDARIE A LIVELLO EPATICO NELLEVIDEN
ZIARE IL COINVOLGIMENTO DELLASSE VASCOLARE E COME GUIDA AD AGOASPIRATI
PERCUTANEI DI LESIONI PANCREATICHE ,INVASIONE LOCALE DEI PRINCIPALI VASI
PUÛ ESSERE INDAGATA UTILIZZANDO LECOGRAlA ASSOCIATA AL CONTROLLO $OPPLER
TALE TECNICA Ò ANCHESSA OPERATORE
DIPENDENTE E PUÛ INDICARE AL MASSIMO
LA PRESENZA DI UNA STENOSI EMODINAMICAMENTE SIGNIlCATIVA ,ACCURATEZZA
DI QUESTA METODICA Ò DELL NELLO STUDIO DELLINVASIONE DELLASSE PORTO
MESENTERICO E DELL NELLA VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE DELLA PARETE
ARTERIOSA ANALOGA A QUELLA DELLANGIOGRAlA
4OMOGRAlA ASSIALE COMPUTERIZZATA SPIRALE 4# SPIRALE ,A 4# SPIRALE
Ò ATTUALMENTE LINDAGINE DI SCELTA SIA PER LA DIAGNOSI CHE PER LA STADIAZIO
NE DEL CARCINOMA PANCREATICO ,O STUDIO PRE
CONTRASTOGRAlCO HA COME
OBIETTIVO QUELLO DI ESCLUDERE LA PRESENZA DI CALCIlCAZIONI CONTRIBUENDO
ALLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA PANCREATITE CRONICA ,A FASE CONTRASTO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
GRAlCA PRECOCE 4# DINAMICA O MEGLIO LA FASE ARTERIOSA O PANCREATICA
4# SPIRALE Ò QUELLA OTTIMALE PER LA IDENTIlCAZIONE DEL TUMORE IN QUANTO
SI REALIZZA LA MASSIMA DIFFERENZA DI CONTRASTO TRA IL PARENCHIMA SANO
IPERDENSO ED IL FOCOLAIO NEOPLASTICO IPODENSO )N QUESTA FASE NELLA QUALE
VIENE IMPIEGATO IL MINIMO SPESSORE DI FETTA MM SI OTTIENE ANCHE LA
OTTIMALE VALUTAZIONE DEI RAPPORTI DEL TUMORE CON I VASI ARTERIOSI .ELLA FASE
CONTRASTOGRAlCA TARDIVA 4# DINAMICA O IN QUELLA VENOSA 4# SPIRALE LA
DIFFERENZA DI CONTRASTO TRA IL PARENCHIMA SANO E IL TUMORE SI RIDUCE E SI
VALUTANO I RAPPORTI DEL TUMORE CON I VASI VENOSI PERIPANCREATICI ,A FASE
VENOSA PREVEDE LIMPIEGO DI FETTE DI SPESSORE MAGGIORE MM E CONSENTE
LESPLORAZIONE DEI QUADRANTI ADDOMINALI MEDI E SUPERIORI CON LA POSSIBILE
EVIDENZIAZIONE DI FOCOLAI PERITONEALI E DI METASTASI EPATICHE
!NGIOGRAlA 1UESTA INDAGINE Ò IN GRADO DI IDENTIlCARE OLTRE LE ANOMALIE
VASCOLARI NEL DEI PAZIENTI LA PRESENZA DI INlLTRAZIONE NEOPLASTICA DELLAR
TERIA E DELLA VENA MESENTERICA SUPERIORE E DELLA VENA PORTA .ON SONO POCHI
PERÛ I FALSI POSITIVI QUANDO LA REAZIONE DESMOPLASTICA DEL TUMORE DETERMINA
UNA COMPRESSIONE SUI VASI CHE POSSONO SEMBRARE INlLTRATI E I FALSI NEGATIVI
QUANDO Ò INlLTRATA SOLO LAVVENTIZIA VASALE SENZA MODIlCAZIONI DEL LUME
,ANGIOGRAlA PREOPERATORIA DI STADIAZIONE NON Ò OGGI OBBLIGATORIA IN QUANTO
IL VALORE PREDITTIVO PER LA RESECABILITË Ò BASSO E COMUNQUE LE INFORMAZIONI
CHE OFFRE NON SONO SUPERIORI A QUELLE OTTENIBILI CON LA 4# SPIRALE
2ISONANZA MAGNETICA 2- 1UESTA TECNICA DIAGNOSTICA HA ASSUNTO
RECENTEMENTE UN RUOLO SEMPRE PIá IMPORTANTE NELLO STUDIO DELLE LESIONI
PANCREATICHE )N ALCUNI STUDI PROSPETTICI SI Ò DIMOSTRATA EQUIVALENTE SE NON
SUPERIORE PER SENSIBILITË SPECIlCITË ED ACCURATEZZA RISPETTO ALLE ALTRE INDA
GINI STRUMENTALI NEL GIUDIZIO DI RESECABILITË DEL CARCINOMA PANCREATICO 4ALI
RISULTATI SONO INCORAGGIANTI SPECIALMENTE SE SI CONSIDERANO LE INFORMAZIONI
CHE OFFRE LA 2- SUI PARENCHIMI SULLALBERO BILIARE E PANCREATICO NONCHÏ SUL
COINVOLGIMENTO VASCOLARE ALL IN ONE TECHNIQUE 3ENZA MEZZO DI CONTRASTO
LE LESIONI NEOPLASTICHE APPAIONO NETTAMENTE IPOINTENSE RISPETTO AL PANCREAS
NORMALE NELLE SEQUENZE 4
PESATE #ON IL MEZZO DI CONTRASTO ESSENDO I
TUMORI PANCREATICI TIPICAMENTE IPOVASCOLARI SI POTENZIANO MENO RISPETTO
AI TESSUTI SANI ,A VALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONE PERIPANCREATICA PROPRIO IN
VIRTá DELLELEVATA RISOLUZIONE DI CONTRASTO TRA LA GHIANDOLA PANCREATICA ED
IL TESSUTO ADIPOSO CIRCOSTANTE APPARE MEGLIO DElNIBILE CON LA 2- LA CUI
ACCURATEZZA DIAGNOSTICA Ò SUPERIORE A QUELLA DI ALTRE METODICHE DI IMAGING
2- 4# SPIRALE ECOGRAlA
4OMOGRAlA AD EMISSIONE DI POSITRONI 0%4 µ INDICATA CON OTTIMI
RISULTATI NELLA STADIAZIONE DELLA MALATTIA MA NON PUÛ ESSERE CONSIDERATA
COME UNA INDAGINE IDONEA PER IL GIUDIZIO DI RESECABILITË DEL TUMORE 3ONO
IN CORSO STUDI CON NUOVE APPARECCHIATURE CHE UTILIZZANO SIMULTANEAMENTE
LA 4# E LA 0%4 0%4
4# CHE PERMETTONO DI OTTENERE SIA UN ACCURATO STUDIO
MORFOLOGICO CHE UNA VALUTAZIONE FUNZIONALE DELLA NEOPLASIA ,A 0%4 TROVA
UNA INDICAZIONE IMPORTANTE NELLA DElNIZIONE DI UNA RISPOSTA COMPLETA AL
TRATTAMENTO E NEL CORSO DEL FOLLOW
UP QUANDO VI SIA UN SOSPETTO DI RIPRESA
DI MALATTIA MA CON UNA NEGATIVITË DI 4# E 2-
-ETODICHE ENDOSCOPICHE
A #OLANGIOPANCREATOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA %2#0 #ON
SENTE DI VISUALIZZARE IL DOTTO PANCREATICO PRINCIPALE E I DOTTI ACCESSORI
78025,'(/3$1&5($6(62&5,12
µ UNA METODICA MOLTO SENSIBILE CON UNA ACCURATEZZA DIAGNOSTICA SU
PERIORE AL 4RA LE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE DEI DOTTI PANCREATICI
LA STENOSI Ò QUELLA DI PIá FREQUENTE RISCONTRO MENTRE PIá RARE SONO
LA OSTRUZIONE COMPLETA O LA COMPARSA DI FORMAZIONI CISTICHE 1UESTA
METODICA CONSENTE INOLTRE DI ESEGUIRE PRELIEVI CITOLOGICI DAL DOTTO
PANCREATICO E DALLE VIE BILIARI E DI POSIZIONARE STENT DI PLASTICA O EN
DOPROTESI METALLICHE AUTOESPANSIBILI
B ,APAROSCOPIA µ IN GRADO DI SELEZIONARE IN MANIERA PIá PRECISA I
PAZIENTI DA SOTTOPORRE A CHIRURGIA RADICALE ESSENDO CAPACE DI METTERE
IN EVIDENZA PICCOLE LESIONI EPATICHE SUPERlCIALI O LOCALIZZAZIONI PE
RITONEALI RIDUCENDO COSÖ IL NUMERO DI LAPAROTOMIE NON NECESSARIE DAL
AL (A UN VALORE STADIATIVO PIá CHE DIAGNOSTICO E ANDREBBE
EFFETTUATA IN TUTTI I CASI RITENUTI RESECABILI DALLA 4# MA CON VALORI DEL
#A
MOLTO ELEVATO
C %COENDOSCOPIA 0OSSIEDE UNA SENSIBILITË ANALOGA SE NON SUPERIORE
ALLA 4# E ALLA 2- NEL GIUDIZIO DI RESECABILITË SPECIE PER LE LESIONI
LOCALIZZATE NELLA TESTA DEL PANCREAS ,ECOENDOSCOPIA PANCREATICA Ò
PERÛ ANCORA OPERATORE
DIPENDENTE E ATTUALMENTE DI SCARSA DISPONIBI
LITË 3OPRATTUTTO QUESTULTIMO ASPETTO COSTITUISCE IL PRINCIPALE FATTORE
LIMITANTE IL SUO UTILIZZO ROUTINARIO ,E INDICAZIONI ALLIMPIEGO DI QUESTA
TECNICA POTREBBERO ESSERE A QUEI SOGGETTI GIUDICATI RESECABILI ALLA 4#
MA CON UN ELEVATO VALORE DEL #A
PER IL SOSPETTO DELLESISTENZA DI
UNA MALATTIA PIá AVANZATA B QUALE INDAGINE CONFERMATORIA O MENO
QUALORA VI SIA STATO UN PRECEDENTE GIUDIZIO INTRAOPERATORIO DI NON
RESECABILITË DA PARTE DI UNA ÏQUIPE CHIRURGICA C RIVALUTAZIONE DEI
PAZIENTI INIZIALMENTE NON
RESECABILI MA CHE ABBIANO OTTENUTO UNA
RISPOSTA OBIETTIVA DOPO UNA TERAPIA NEOADIUVANTE EFFETTO DOWNSTA
GING
D "IOPSIA PANCREATICA %FFETTUATA SOTTO GUIDA ECOGRAlCA ECOENDOSCO
PICA O 4# CON AGO SOTTILE CONSENTE NELLA MAGGIORANZA DEI CASI
UNA CORRETTA DIAGNOSI CITO
ISTOLOGICA RISULTANDO DI ESTREMA VALIDITË NELLA
DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE CON ALTRE FORME NEOPLASTICHE DEL PANCREAS E
DI INDISPENSABILE AUSILIO NELLA DIAGNOSI PRE
TRATTAMENTO DELLE FORME
NON SUSCETTIBILI DI TERAPIA CHIRURGICA
-ARCATORI TUMORALI .ON ESISTE UN MARCATORE UMORALE SPECIlCO PER IL
CARCINOMA PANCREATICO )L #%! RISULTA ELEVATO IN CIRCA LA METË DEI PAZIENTI
0Iá EFlCACI RISULTANO ESSERE LE MUCINE #!
')#! E #! )L
#A
Ò LANTIGENE TUMORALE ASSOCIATO CHE SI POSITIVIZZA NELL DEI
PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA .ESSUN MARCATORE HA UN RUOLO NELLA FASE
DIAGNOSTICA MA SONO UTILI NEL MONITORAGGIO DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO
E NEL FOLLOW
UP DEI PAZIENTI IN APPARENTE ASSENZA DI MALATTIA
$IAGNOSI DIFFERENZIALE )N PRESENZA DI UNA MASSA PANCREATICA LA DIAGNO
STICA DIFFERENZIALE DEVE PRENDERE IN CONSIDERAZIONE LA PANCREATITE CRONICA
LE PSEUDOCISTI I TUMORI PANCREATICI BENIGNI E LE NEOPLASIE ENDOCRINE
6) 0REVENZIONE ,E STRATEGIE PREVENTIVE MIRANO SOPRATTUTTO ALLELIMINAZIONE DI
FATTORI DI RISCHIO DIRETTI PER ES FUMO DI SIGARETTE O INDIRETTI CHE FAVORISCONO
LINSORGENZA DI PANCREATICI CRONICHE SOPRATTUTTO LALCOL 4UTTAVIA ANCHE SE CIRCA
IL DELLE PANCREATITI CRONICHE Ò CORRELATA ALLALCOL ESSE CONTRIBUISCONO ALLIN
SORGENZA DEL CANCRO DEL PANCREAS PER MENO DELL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)N CASI SELEZIONATI Ò POSSIBILE RICORRERE A TEST GENETICI COME LA RICERCA DI MUTA
ZIONI DI "2#! IN CASO DI &0# E DI P).+! IN PAZIENTI CON &!--- 0OSSONO
ANCHE ESSERE STUDIATE ALTERAZIONI DI + RAS E DI P O DI ALTRI GENI .EL CASO IN CUI
UNO SCREENING CON TEST MOLECOLARI SIA RISULTATO POSITIVO Ò OPPORTUNO RICORRERE AD
UN ACCERTAMENTO DIAGNOSTICO PIá APPROFONDITO ATTRAVERSO LUSO DI ECOGRAlA 4#
#02% 2- O ALTRE PROCEDURE RITENUTE UTILI NEL CASO SPECIlCO
6)) 3TADIAZIONE #OME IN ALTRI TUMORI SOLIDI VIENE GENERALMENTE USATA LA STADIAZIONE
4.- 4ABELLA )N REALTË TALE SISTEMA DI STADIAZIONE PRESENTA NELLA COMUNE
PRATICA CLINICA IMPORTANTI LIMITI 0ER UN TUMORE COME IL CARCINOMA DEL PANCREAS
INFATTI LA PROGNOSI E LA SOPRAVVIVENZA SONO STRETTAMENTE CORRELATI AL FATTO CHE IL
TUMORE SIA RADICALMENTE OPERABILE LOCALMENTE AVANZATO INOPERABILE O METASTA
TICO 0ER UNA CORRETTA DElNIZIONE DI TALI ASPETTI SONO NECESSARIE ACCURATE INDAGINI
RADIOLOGICHE PER LA VALUTAZIONE DEI RAPPORTI CON I GROSSI VASI SULLE QUALI CI SI DEVE
BASARE PER ESPRIMERE UN GIUDIZIO DI OPERABILILITË O MENO DELLA NEOPLASIA 0ERTANTO
NELLA PRATICA CLINICA VIENE ANCHE USATA UNA STADIAZIONE CLINICO RADIOLOGICA 4ABELLA
6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEL CARCINOMA DUTTALE DEL PANCREAS Ò TRA LE PIá INFAUSTE
IN ONCOLOGIA )L RAPPORTO TRA CASI INCIDENTIANNO E MORTIANNO Ò SUPERIORE A
,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò INFERIORE ALL E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA PER I
PAZIENTI SOTTOPOSTI A RESEZIONE RADICALE Ò DI CIRCA MESI 3OLO IL DEI
PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA SOPRAVVIVE OLTRE ANNO ,ETË IL SESSO E LE
MODALITË CLINICHE DI INSORGENZA DELLA MALATTIA NON HANNO UN VALORE PROGNOSTICO
4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA DEL PANCREAS ESOCRINO
4UMORE PRIMITIVO 4
48 )L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4IS #ARCINOMA IN SITU
4 4UMORE LIMITATO AL PANCREAS CM O MENO NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4 4UMORE LIMITATO AL PANCREAS SUPERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4 4UMORE CHE SI ESTENDE OLTRE IL PANCREAS MA SENZA LINTERESSAMENTO DELLASSE CELIACO O
DELLARTERIA MESENTERICA SUPERIORE
4 4UMORE CHE INTERESSA LASSE CELIACO O LARTERIA MESENTERICA SUPERIORE
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. 0RESENZA DI METASTASI LINFONODALI REGIONALI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI
3TADIO )! 4 . -
3TADIO )" 4 . -
3TADIO ))! 4 . -
3TADIO ))" 4 4 4 . -
3TADIO ))) 4 OGNI . -
3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
78025,'(/3$1&5($6(62&5,12
4ABELLA 3TADIAZIONE CLINICO RADIOLOGICA
3TADIO ) #OMPRENDE LE FORME OPERABILI CHE NON PRESENTANO COINVOLGIMENTO DEL TRONCO CELIACO
O DELLARTERIA MESENTERICA SUPERIORE E NON HANNO METASTASI A DISTANZA 4
E GRUPPI
SELEZIONATI 4 .8
3TADIO )) 3ONO FORME LOCALMENTE AVANZATE CON INTERESSAMENTO DEI VASI DEL TRIPODE CELIACO O
DELLARTERIA MESENTERICA SUPERIORE O CON OCCLUSIONE VENOSA VENA MESENTERICA SUPERIORE
E VENA PORTA O CON COINVOLGIMENTO LINFONODALE MA SENZA METASTASI A DISTANZA 4
.8
-
3TADIO ))) &ORME CON METASTASI A DISTANZA 4
.8
-
SIGNIlCATIVO 4RA I FATTORI PATOLOGICI CHE HANNO UN RUOLO PROGNOSTICO RICORDIAMO
LA SEDE DELLA NEOPLASIA LA LOCALIZZAZIONE AL CORPO
CODA SI ASSOCIA AD UN INDICE
DI RESECABILITË NETTAMENTE INFERIORE RISPETTO ALLA LOCALIZZAZIONE CEFALICA LE DI
MENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO LA PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI REGIONALI LE
METASTASI A DISTANZA IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE E LA ESTENSIONE TUMORALE AI TESSUTI
PERINEURALI E VASCOLARI !LTRI FATTORI LEGATI ALLA TECNICA CHIRURGICA COMPRENDONO LA
RADICALITË ANCHE MICROSCOPICA DELLA RESEZIONE PANCREATICA IN PARTICOLARE DEL MAR
GINE DI RESEZIONE RETROPERITONEALE M
LENTITË DELLA PERDITA EMATICA IN CORSO DI
INTERVENTO CHIRURGICO E MOLTO IMPORTANTE LESPERIENZA DELLÏQUIPE CHIRURGICA
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA 0ER QUANTO RIGUARDA IL GIUDIZIO DI RESECABILITË POSSONO ESSERE
UTILIZZATI I SEGUENTI CRITERI CLINICO
RADIOLOGICI A DIAMETRO INFERIORE A CM
B ASSENZA DI INVASIONE EXTRAPANCREATICA ESCLUSO IL DUODENO E LA VIA BILIARE
C ASSENZA DI OCCLUSIONE STENOSI O ISPESSIMENTO SEMICIRCOLARE DEI MAGGIORI
VASI PERIPANCREATICI COMPRESI LASSE PORTO
MESENTERICO LARTERIA MESENTERICA
SUPERIORE E I RAMI DEL TRONCO CELIACO D ASSENZA DI METASTASI EMATOGENE O
LINFONODALI ESCLUSE LE STAZIONI PERIPANCREATICHE EO DI SEGNI DI CARCINOSI
PERITONEALE ,INlLTRAZIONE MARGINALE DELLA VENA PORTA O DEL CONmUENTE VENOSO
MESENTERICO
PORTALE POSSONO ESSERE CONSIDERATI UN CRITERIO RELATIVO DI NON
RESECABILITË 4ALE INlLTRAZIONE INFATTI SEMBRA ESSERE PIá EFFETTO DELLA SEDE CHE
DELLA AGGRESSIVITË DELLA NEOPLASIA ,A RESEZIONE TANGENZIALE DEL VASO VENOSO
NON COMPORTA INFATTI SIGNIlCATIVE DIFFERENZE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA
RISPETTO AI PAZIENTI CON DEMOLIZIONE SENZA RESEZIONE VASCOLARE )L SAPIENTE
USO DI QUESTI CRITERI HA CONDOTTO AD UN CORRETTO GIUDIZIO DI RESECABILITË IN CIRCA
L DEI CASI
#HIRURGIA ELETTIVA .ELLAMBITO DELLA CHIRURGIA RADICALE ASSUMENDO
LISTMO COME PUNTO DI SEPARAZIONE TRA PARTE DESTRA E SINISTRA DELLORGANO
SI DISTINGUONO LE RESEZIONI PARZIALI E LA RESEZIONE TOTALE
A 0ANCREASECTOMIE PARZIALI 0ER LE LOCALIZZAZIONI ALLA TESTA LA DUODENO
CEFALOPANCREASECTOMIA CLASSICA SECONDO 7HIPPLE O CON CONSERVAZIONE
DEL PILORO SECONDO ,ONGMIRE
4RAVERSO Ò LA PROCEDURA ONCOLOGICA
MENTE CORRETTA ,A SPLENO
PANCREASECTOMIA DISTALE Ò INVECE INDICATA
PER LE LESIONI DEL CORPO
CODA PANCREATICO ,A GESTIONE DEL MONCONE
PANCREATICO SPECIALMENTE NEGLI INTERVENTI DEMOLITIVI DELLA TESTA PAN
CREATICA Ò UNO DEI PRINCIPALI FATTORI CONDIZIONANTI IL DECORSO POSTOPE
RATORIO IN TERMINI DI MORTALITË E MORBILITË ,E ALTERNATIVE POSSIBILI SONO
LA SUA CHIUSURA O IL CONFEZIONAMENTO DI UNA ANASTOMOSI CON IL TRATTO
GASTROENTERICO ATTRAVERSO UNA PANCREATICO
DIGIUNO
ANASTOMOSI O UNA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PANCREATICO
GASTROSTOMIA ,ABBANDONO DEL MONCONE PANCREATICO VIENE
OGGI CONSIDERATO IN GENERE UNA PROCEDURA SUPERATA 4RA LE TECNICHE
RICOSTRUTTIVE PERALTRO NESSUNA HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO SULLALTRA
IN TERMINI DI COMPLICANZE
B 0ANCREASECTOMIA TOTALE µ CERTAMENTE IL PIá DEMOLITIVO TRA GLI INTER
VENTI ESEGUIBILI IN QUANTO PREVEDE LASPORTAZIONE DEI SETTORI DESTRO E
SINISTRO DELLA GHIANDOLA LA SPLENECTOMIA LASPORTAZIONE DEL DUODENO
E DI UNA AMPIA PORZIONE DELLO STOMACO 5NA PANCREASECTOMIA TOTALE Ò
INDICATA IN CASI ECCEZIONALI QUALE LA PRESENZA DI UN TUMORE MULTIFOCALE
O QUALORA IL MARGINE DI RESEZIONE PANCREATICA SI DIMOSTRI INlLTRATO
ALLESAME ESTEMPORANEO )L RUOLO DI RESEZIONI PIá ESTESE E DI UNA LIN
FOADENECTOMIA ALLARGATA Ò CONTROVERSO 3ECONDO ALCUNI LESTENSIONE
DELLA LINFOADENECTOMIA NON MODIlCA LA PROGNOSI MENTRE PER ALTRI NE
TRAGGONO BENElCIO I PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI 4UTTAVIA NESSUNO
DEGLI STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI CON LOBIETTIVO DI RISOLVERE QUESTO
QUESITO HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO DELLA LINFOADENECTOMIA ALLARGATA
SULLA SOPRAVVIVENZA
#HIRURGIA PALLIATIVA ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA
PANCREATICO AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI NON Ò SUSCETTIBILE DI INTERVENTO
CHIRURGICO DEMOLITIVO %SISTONO PERÛ SPAZI CHIRURGICI ANCHE CON INTENTI
PALLIATIVI 1UESTI POSSONO ESSERE DISTINTI IN BASE ALLOBIETTIVO CHE CI SI
PONE OSSIA LA PALLIAZIONE DEI SINTOMI CON MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI
VITA OPPURE LAUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
A 0ALLIAZIONE DEI SINTOMI ,A POSSIBILITË DI DISPORRE DI MEZZI ALTERNATIVI
ALLA CHIRURGIA PER IL TRATTAMENTO DELLITTERO E DELLOCCLUSIONE INTESTINALE
ALTA IN PARTICOLARE DI DISPOSITIVI POSIZIONATI PER VIA ENDOSCOPICA PONE
IL CLINICO DI FRONTE ALLA NECESSITË DI SEGUIRE UN ALGORITMO TERAPEUTICO
RAZIONALE ) PRINCIPALI FATTORI DA CONSIDERARE SONO LASPETTATIVA DI VITA
CHE Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLO STADIO DELLA MALATTIA E LA QUALITË
DI VITA .EL CASO IN CUI ALLA lNE DELLITER DIAGNOSTICO IL GIUDIZIO DI RESE
CABILITË RIMANGA DUBBIO MANCATA CONCORDANZA DEGLI ESAMI RADIOLOGICI
PREOPERATORI O ALLA LAPAROSCOPIA Ò INDICATA LA LAPAROTOMIA ESPLORATIVA
#ONFERMATA LA NON RESECABILITË DELLA NEOPLASIA SI PROCEDE GENERALMENTE
ALLA DERIVAZIONE BILIARE E GASTRICA PER I TUMORI DELLA TESTA PANCREATICA ED
ALLA DERIVAZIONE DELLA SOLA VIA DIGESTIVA PER I TUMORI DEL CORPO
CODA ,A
PRESENZA DI DISTURBI DEL TRANSITO ALTO ASSOCIATI O MENO AD ITTERO RAPPRE
SENTA UNA INDICAZIONE ALLINTERVENTO CHIRURGICO ANCHE IN QUEI PAZIENTI
GIUDICATI NON
RESECABILI INDIPENDENTEMENTE DALLO STADIO DI MALATTIA
STADI ))) E )6 .ON ESISTONO INFATTI AL MOMENTO VALIDE ALTERNATIVE
PARACHIRURGICHE PER RIPRISTINARE IL TRANSITO ALIMENTARE ,INDICAZIONE
AL TRATTAMENTO CHIRURGICO SI PONE ANCHE PER I PAZIENTI CHE PRESENTINO
UNICAMENTE ITTERO OSTRUTTIVO PURCHÏ NON VI SIANO METASTASI A DISTANZA
4ALI SOGGETTI HANNO UNA MEDIANA DI SOPRAVVIVENZA CHE VA ATTESTANDOSI
GRAZIE AI TRATTAMENTI COMPLEMENTARI INTORNO AI MESI ,A PERVIETË
DI UNA PROTESI BILIARE POSIZIONATA PER VIA ENDOSCOPICA Ò SOLITAMENTE DI
GRAN LUNGA INFERIORE ALLA SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE IL QUALE Ò IN GENERE
COSTRETTO A RIPETUTE OSPEDALIZZAZIONI PER LA SUA SOSTITUZIONE )NOLTRE LA
NEOPLASIA CON IL SUO PROGREDIRE INVADENDO SPESSO IL DUODENO POTREBBE
IMPEDIRE LACCESSO ALLA PAPILLA E LA SOSTITUZIONE DELLA PROTESI STESSA )L
78025,'(/3$1&5($6(62&5,12
DRENAGGIO BILIARE CHIRURGICO DOVREBBE ESSERE REALIZZATO OGNIQUALVOL
TA POSSIBILE MEDIANTE UNA EPATO
DIGIUNOANASTOMOSI SU ANSA ESCLUSA
ALLA 2OUX !LTRE TECNICHE QUALI LA COLEDOCO
DUODENOANASTOMOSI E LA
COLECISTI
DIGIUNO
ANASTOMOSI OFFRONO RISULTATI MENO EFlCACI NEL MEDIO
PERIODO .EL CORSO DELLINTERVENTO ANCHE IN ASSENZA DI DISTURBI DEL
TRANSITO ALIMENTARE DOVREBBE ESSERE ROUTINARIAMENTE ASSOCIATA NELLE
LOCALIZZAZIONI DELLA TESTA LA DERIVAZIONE PROlLATTICA DELLA VIA DIGESTIVA
MEDIANTE GASTRO
ENTERO
ANASTOMOSI CLASSICA O CON TRASPOSIZIONE TRAN
SMESOCOLICA DELLO STOMACO 4ALE PROCEDURA APPARE GIUSTIlCATA DALLE
SEGUENTI CONSIDERAZIONI A PUR IN ASSENZA DI DISTURBI DEL TRANSITO ALTO
CIRCA IL DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI ALLA SOLA DERIVAZIONE BILIARE VA
INCONTRO SUCCESSIVAMENTE AD UNA OCCLUSIONE INTESTINALE B IL
DEI PAZIENTI NON SOTTOPOSTI ALLA DERIVAZIONE PROlLATTICA MUORE CON
DISTURBI DA OCCLUSIONE INTESTINALE ALTA C LA GASTRO
ENTERO
ANASTOMOSI
PROlLATTICA NON INCREMENTA LA MORBILITË E LA MORTALITË DELLINTERVENTO
CHIRURGICO
B !UMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA )N CASI DI MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA
NON VI Ò CONCORDANZA CIRCA LINDICAZIONE ALLINTERVENTO CHIRURGICO CHE
ASSUMA IL SIGNIlCATO DI AMPIA CITORIDUZIONE 3OLO IN TALUNI PARTICOLARI E
SELEZIONATI CASI SI PUÛ PROCEDERE A RESEZIONE CON RESIDUO MACROSCOPICO
DI MALATTIA 2 GIACCHÏ OGGI Ò IL TRATTAMENTO INTEGRATO CON UNA CHE
MIO
RADIOTERAPIA PRIMARIA A RAPPRESENTARE LINDICAZIONE DI SCELTA
" 2ADIOTERAPIA
2ADIOTERAPIA ESTERNA )L CARCINOMA DEL PANCREAS Ò STATO CONSIDERATO PER
MOLTO TEMPO TRA LE FORME NEOPLASTICHE PIá RADIORESISTENTI 4UTTAVIA CON LE
MODERNE TECNICHE E SCHEDULE Ò POSSIBILE EROGARE DOSI PIá ELEVATE RISPETTO
AL PASSATO CON UN MIGLIORAMENTO SIGNIlCATIVO DELLINDICE TERAPEUTICO
,A 24 A CAMPI ESTERNI Ò EROGATA IMPIEGANDO FOTONI AD ALTA ENERGIA
-E6 E TRE O QUATTRO CAMPI A SECONDA DEI CASI )L VOLUME CLASSICO DI 24
COMPRENDE IL LETTO TUMORALE I LINFONODI PERIPANCREATICI E QUELLI PARAAORTICI
COMPRESI TRA LA VERTEBRA TORACICA E LA LOMBARE
A 4UMORE RESECABILE .EI PAZIENTI RADICALMENTE RESECATI ESISTEREBBE
LINDICAZIONE AD UN TRATTAMENTO ADIUVANTE SULLA SCORTA DEI RISULTATI
DI UNO STUDIO PROSPETTICO RANDOMIZZATO DEL ')43' IN CUI PAZIENTI
RESECATI VENIVANO RANDOMIZZATI A RICEVERE NESSUN TRATTAMENTO O UN
TRATTAMENTO RADIOTERAPICO CHE PREVEDEVA LA SOMMINISTRAZIONE DI 'Y
CON LUTILIZZO DEL mUOROURACILE COME RADIOSENSIBILIZZANTE ) RISULTATI
HANNO EVIDENZIATO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA A FAVORE DEL
BRACCIO CHE UTILIZZAVA LA RADIOTERAPIA 4UTTAVIA SI RISCONTRÛ UNELEVATA
INCIDENZA DI RECIDIVE LOCALI IMPUTABILE ALLA DOSE BASSA DI RADIOTERAPIA
UTILIZZATA 3TUDI CHE HANNO IMPIEGATO DOSAGGI PIá ELEVATI
'Y IN
ASSOCIAZIONE CON IL
&5 COME RADIOSENSIBILIZZANTE HANNO EVIDENZIATO
UNA RIDUZIONE DELLE RECIDIVE LOCALI E CONFERMATO IL MIGLIORAMENTO DELLA
SOPRAVVIVENZA A DUE ANNI
RISPETTO A PAZIENTI SOTTOPOSTI A SOLA
CHIRURGIA
B 4UMORE NON RESECABILE .ELLE FORME INOPERABILI PERCHÏ LOCALMENTE
AVANZATE LUSO DELLA 24 IN ASSOCIAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA OTTIENE
UN RADDOPPIAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA MEDIANA CON UN
DI
SOPRAVVIVENTI AD ANNO )L TRATTAMENTO COMBINATO FORNISCE RISULTATI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
MIGLIORI RISPETTO ALLA SOLA CHEMIOTERAPIA O ALLA SOLA RADIOTERAPIA
%SISTONO ALCUNI PROBLEMI NON ANCORA RISOLTI E CHE RIGUARDANO IL TIPO
DI CHEMIOTERAPIA RADIOSENSIBILIZZANTE E LA NECESSITË DI UNA CHEMIO
TERAPIA DI INDUZIONE )L TRATTAMENTO hSTANDARDv Ò COSTITUITO DAL
&5
IN INFUSIONE CONTINUA MGMDIE DURANTE TUTTA LA 24 CHE OGGI
VIENE EROGATA ALLE DOSI DI
'Y 5NA SECONDA OPZIONE Ò RAPPRE
SENTATA DALLA GEMCITABINA CON 24 CONCOMITANTE A DOSI E SCHEDULE
DIVERSE QUALI A MGM ALLA SETTIMANA B MGM DUE VOLTE ALLA
SETTIMANA CD SCHEMA $ARTMOUTH C MGM ALLA SETTIMANA IN
INFUSIONE CONTINUA DI H CD SCHEMA 3AMSUNG 0ER QUANTO RIGUARDA
LA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE I POCHI STUDI NOTI NE MOSTRANO LUTILITË IN
TERMINI DI RESECABILITË RADICALE 5NO SCHEMA TRA I PIá ATTIVI Ò COSTITUITO
DA UNA INDUZIONE CON GEMCITABINA CISPLATINO PER
CICLI SEGUITA
DAL TRATTAMENTO COMBINATO RADIOCHEMIOTERAPICO #ON TALE MODALITË
TERAPEUTICA SI PUÛ PREVEDERE UN TASSO DI RESECABILITË DEL
CON IL
DI MARGINI NEGATIVI )L TRATTAMENTO CHEMIORADIANTE NEOADIUVANTE
DI PRINCIPIO OSSIA NEI TUMORI RESECABILI AB INITIO Ò ANCORA UNA PRATICA
TERAPEUTICA DA CONSIDERARE SPERIMENTALE 5NA RECENTE ESPERIENZA DEL
-$ !NDERSON #ANCER #ENTER DI (OUSTON SU PAZIENTI SOTTOPOSTI A
TRATTAMENTO PRIMARIO CHEMIORADIOTERAPICO HA MOSTRATO CHE PAZIENTI
HANNO AVUTO UNA PROGRESSIONE DI MALATTIA AL RESTAGING $EI
PAZIENTI SOTTOPOSTI A LAPAROTOMIA AVEVANO UNA MALATTIA
NON RESECABILE PER INlLTRAZIONE LOCALE O PER METASTASI A DISTANZA E
HANNO AVUTO UNA RESEZIONE RADICALE #ONFRONTATI QUESTI
CON ALTRETTANTI PAZIENTI SOTTOPOSTI A CHIRURGIA E A CHEMIORADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA NON VI Ò STATA ALCUNA DIFFERENZA PER QUANTO RIGUARDA
LA /3 MA UNA CHIARA RIDUZIONE DELLE RECIDIVE LOCALI NEL GRUPPO CON
TRATTAMENTO PREOPERATORIO VS
)/24 ,A )/24 INTRA
OPERATIVE RADIOTHERAPY Ò STATA IMPIEGATA SIA DA
SOLA COME TRATTAMENTO ADIUVANTE SIA ASSOCIATA ALLA RADIOTERAPIA ESTERNA
NELLA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA %SSA PERMETTE DI IRRADIARE DURANTE
LATTO CHIRURGICO I TESSUTI TUMORALI E PERITUMORALI RISPARMIANDO LE STRUTTURE
RADIOSENSIBILI CIRCOSTANTI #ONSENTE QUINDI DI SOMMINISTRARE ALTE DOSI DI
RADIAZIONI DIRETTAMENTE SUI TESSUTI ESPOSTI 1UESTA TECNICA HA COMPORTATO
UNA RIDUZIONE SIGNIlCATIVA SINO AL DELLA PERCENTUALE DI RECIDIVE
LOCALI QUANDO USATA IN FASE ADIUVANTE MA SENZA UN SIGNIlCATIVO MIGLIORA
MENTO DELLA /3 !NCHE NELLE FORME LOCALMENTE AVANZATE LA )/24 OTTIENE
UN MIGLIORE CONTROLLO LOCALE DELLA MALATTIA SENZA SIGNIlCATIVA TOSSICITË
MA SENZA ALCUN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA
# #HEMIOTERAPIA DELLA FASE AVANZATA )L TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DEL
CARCINOMA DEL PANCREAS ESOCRINO INOPERABILE EO METASTATICO COSTITUISCE
UNO DEI MAGGIORI PROBLEMI DELLONCOLOGIA MEDICA SIA PER LE CARATTERISTICHE
BIOLOGICHE DEL TUMORE CHE NE CONDIZIONANO UNA STORIA CLINICA AGGRESSIVA SIA
PER LA SCARSA RESPONSIVITË AI TRATTAMENTI SIA INlNE PER LE SCADENTI CONDIZIONI
GENERALI CON CUI SI PRESENTANO QUESTI MALATI ) RISULTATI OTTENUTI SINO A QUALCHE
ANNO FA SONO STATI DELUDENTI SIA PER LE SCARSE RISPOSTE OBIETTIVE OTTENUTE SIA
PER LA INCAPACITË DI MODIlCARE LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE SIA PER LA TOSSICITË
DEI FARMACI CHE SPESSO ANDAVANO A PEGGIORARE UNA QUALITË DI VITA GIË MOLTO
COMPROMESSA 0URTUTTAVIA GLI STUDI CONDOTTI PER VERIlCARE LA UTILITË DELLA
78025,'(/3$1&5($6(62&5,12
CHEMIOTERAPIA RISPETTO ALLA MIGLIORE TERAPIA DI SUPPORTO HANNO CONCORDEMENTE
DIMOSTRATO CHE LA POLICHEMIOTERAPIA MIGLIORA LA SOPRAVVIVENZA DI QUESTI
PAZIENTI IN MANIERA STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA
-ONOCHEMIOTERAPIA 4RA I FARMACI TRADIZIONALI IL
&5 Ò TRA I PIá AT
TIVI CON IL
DI RISPOSTE OBIETTIVE 2/ ED Ò STATO SICURAMENTE IL
FARMACO PIá UTILIZZATO ,A MITOMICINA # E LA DOXORUBICINA HANNO UNA
ATTIVITË LIEVEMENTE INFERIORE MENTRE LEPIRUBICINA Ò ACCREDITATA DI CIRCA
UN DI RISPOSTE )L CISPLATINO Ò CAPACE DI INDURRE CIRCA IL DI 2/
0Iá RECENTEMENTE ALTRI FARMACI SONO STATI UTILIZZATI ED HANNO MOSTRATO UN
INTERESSANTE LIVELLO DI ATTIVITË IRINOTECAN TAXOTERE OXALIPLATINO CAPE
CITABINA 3ICURAMENTE LA GEMCITABINA HA CONQUISTATO IL PRIMO POSTO E
RAPPRESENTA OGGI IL FARMACO BASE PER OGNI ASSOCIAZIONE CHEMIOTERAPICA
%SSA HA DIMOSTRATO DI POTER INDURRE UNA 2/ NEL
DEI PAZIENTI ED
UNA STABILIZZAZIONE DELLA MALATTIA NEL
) DATI CUMULATIVI SU
PAZIENTI EVIDENZIANO UN TASSO DI 2/ DEL ED UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE
MEDIANA DI MESI CON IL DEI PAZIENTI VIVENTI AD ANNO #ONFRONTATA
CON IL
&5 IN UNO STUDIO DI FASE ))) LA GEMCITABINA HA OTTENUTO ANCHE UN
LIEVE MA SIGNIlCATIVO VANTAGGIO SULLA SOPRAVVIVENZA VS MESI
)L DATO PIá INTERESSANTE Ò STATO CHE IL RANGE
DEI PAZIENTI HA
AVUTO UN BENElCIO CLINICO DAL FARMACO DElNITO COME MIGLIORAMENTO DI
PARAMETRI INCREMENTO DI PUNTI DEL 03 SECONDO LA SCALA +ARNOFSKY
RIDUZIONE DEL DOLORE VALUTATA DAL CONSUMO GIORNALIERO DI ANALGESICI CHE
DEVE ESSERE DIMINUITO DI ALMENO MG DI MORlNO
EQUIVALENTEDIE AU
MENTO DEL PESO CORPOREO DEL ,A TOSSICITË Ò STATA LIEVE SIA A LIVELLO
GASTROINTESTINALE CHE MIDOLLARE
0OLICHEMIOTERAPIA 0ER LA SUA ATTIVITË E LA SUA MANEGGEVOLEZZA LA GEMCI
TABINA Ò STATA ASSOCIATA CON MOLTI ALTRI FARMACI ,ASSOCIAZIONE CON IL &5
SIA SOMMINISTRATO IN INFUSIONE CONTINUA SIA MODULATO CON ACIDO FOLINICO HA
OTTENUTO UN TASSO DI 2/ DEL
UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE MEDIANA
DI
MESI CON UNA PERCENTUALE DI VIVENTI A ANNO DEL
'LI
STUDI DI FASE ))) NON HANNO MOSTRATO SIGNIlCATIVI VANTAGGI DELLA COMBINA
ZIONE RISPETTO ALLA SOLA GEMCITABINA )N UNO STUDIO DEL '/)2# PAZIENTI
SONO STATI RANDOMIZZATI TRA GEMCITABINA E GEMCITABINA IN ASSOCIAZIONE A
&5 IN INFUSIONE CONTINUA MGMDIE 3I Ò OTTENUTO E DI
2/ NEL BRACCIO CON GEMCITABINA E CON LA COMBINAZIONE RISPETTIVAMENTE
,%#/' HA TRATTATO PAZIENTI CON GEMCITABINA
&5 SETTIMANALE
MGM IN BREVE INFUSIONE LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò STATA DI
E MESI RISPETTIVAMENTE P ,ASSOCIAZIONE DI GEMCITABINA E
CISPLATINO CHE HA UN FORTE RAZIONALE GIACCHÏ LA GEMCITABINA IMPEDISCE LA
RIPARAZIONE DEI DANNI PROVOCATI DAL PLATINO AL $.! POSSIEDE UNA MAGGIORE
ATTIVITË ANTINEOPLASTICA MA NON Ò CERTA ANCORA UNA MAGGIORE EFlCACIA IN
STUDI DI FASE )) LA PERCENTUALE DI 2/ Ò STATA E CON UNA /3
DI E MESI )L '/)- HA PUBBLICATO I RISULTATI DELLUNICO STUDIO AL
MOMENTO CHE HA CONFRONTATO LA GEMCITABINA VS GEMCITABINA CISPLATINO
LA COMBINAZIONE Ò RISULTATA PIá ATTIVA VS E IL 440 Ò STATO
SIGNIlCATIVAMENTE SUPERIORE NEL BRACCIO TRATTATO CON I FARMACI VS
SETTIMANE P SENZA DIFFERENZE SIGNIlCATIVE NELLA /3 ,A PERCEN
TUALE DI PAZIENTI CON BENElCIO CLINICO Ò STATA SIMILE E LA TOSSICITË LIEVE
CON DI NEUTROPENIA E DI PIASTRINOPENIA GRADO
4ABELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 'EMCITABINA CISPLATINO NEL CARCINOMA PANCREATICO AVANZATO
!UTORE 0AZIENTI 2# 20 3$ 440 /3 /3 AD
MESI MESI ANNO
(EINEMANN
0HILIP
#OLUCCI
"RODOWICZ .2
%PELBAUM
#LAYTON .2
.2 .2 .2 .2
2# RISPOSTA COMPLETA 20 RISPOSTA PARZIALE 3$ MALATTIA STAZIONARIA 440 TEMPO ALLA PROGRESSIONE /3
SOPRAVVIVENZA GLOBALE .2 NON RIPORTATO
,A COMBINAZIONE CON IL TAXOTERE NON HA DATO RISULTATI CONVINCENTI 2/
DAL AL IN STUDI CON LEPIRUBICINA SI Ò OTTENUTO IL DI 2/
UN 440 DI MESI E UNA /3 DI MESI #ON LIRINOTECAN SI Ò OTTENUTO
UN INCORAGGIANTE DI ATTIVITË MA UN 440 DI E UNA /3 DI MESI
)L REGIME '%-/8 GEMCITABINA MGM IN INF DI MIN GIORNO
OXALIPLATINO MGM IN INF DI ORE GIORNO HA OTTENUTO IN UNO
STUDIO DI FASE )) IL DI 2/ ED UNA 0&3 DI MESI CON UNA /3 DI
MESI 5NO STUDIO INTERGRUPPO '%2#/2 ')3#!$ DI FASE ))) HA RANDO
MIZZATO I PAZIENTI TRA GEMCITABINA DA SOLA SCHEDULA CLASSICA E '%-/8
LA PERCENTUALE DI 2/ Ò STATA DEL CONTRO IL RISPETTIVAMENTE
P E LA 0&3 DI CONTRO SETTIMANE P ,E ASSOCIAZIONI
DI O PIá FARMACI NON HANNO DATO I RISULTATI ATTESI ANZI LAGGIUNTA DEL
&5 A GEMCITABINA CISPLATINO DETERMINA UN EFFETTO PARADOSSO CON LA
RIDUZIONE DELLATTIVITË DELLASSOCIAZIONE BASE E COMBINAZIONI DI FARMACI
'EM $$0
&5 %0) PUR IN PRESENZA DI UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE
ELEVATA COMPORTANO UNA TOSSICITË NON ACCETTABILE 4ABELLA
!LCUNI STUDI HANNO UTILIZZATO SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA SENZA GEMCITABINA
ED ANCHE SENZA RISULTATI CONVINCENTI
$ 4ERAPIA MOLECOLARE
)NIBITORI DELLA FARNESIL
TRANSFERASI &4 ,A &4 Ò NECESSARIA PER LATTIVA
ZIONE DELLE PROTEINE CODIlCATE DAL GENE +
2AS ED I SUOI INIBITORI SONO STATI
STUDIATI DA SOLI E IN ASSOCIAZIONE CON LA GEMCITABINA 2 TIPIFARNID
Ò STATO DELUDENTE USATO DA SOLO E ANCHE LO STUDIO DI CONFRONTO TRA TIPIFARNID
E GEMCITABINA NON HA DATO RISULTATI INCORAGGIANTI )NOLTRE LASSOCIAZIONE
DI GEMCITABINA E TIPIFARNID NON HA PROLUNGATO LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE
IN CONFRONTO CON LA GEMCITABINA DA SOLA
)NIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE )L MARIMASTAT IN UNO
STUDIO DI FASE ))) CONFRONTATO CON LA GEMCITABINA HA DATO RISULTATI COMPLES
SIVAMENTE DELUDENTI PRODUCENDO DOSE MG SOLO IL CONTRO IL
DI 2/ CON UNA 0&3 A FAVORE DELLA GEMCITABINA VS GG P
ED UNA /3 CHE SOLO PER I PAZIENTI IN STADI INIZIALI Ò STATA MIGLIORE CON
IL MARIMASTAT VS GG P 5NA TOSSICITË LIEVE CON DOLORI
MUSCOLOSCHELETRICI CARATTERISTICI Ò STATA OSSERVATA NEL DEI CASI
78025,'(/3$1&5($6(62&5,12
4ABELLA 'EMCITABINA CISPLATINO E mUOROURACILE NEL CARCINOMA PANCREATICO AVANZATO
2/ 440 /3
!UTORE 3CHEDULE 0AZIENTI MESI MESI
'IULIANI $$0 SETT §
'%- SETT §
&5 !& SETT §
0HILIP '%- SETT §
$$0 SETT GG
&5 )# GG
+OZUCH &5 !& DE 'RAMONT .2
'%- GG
$$0 GG
'ARNIER &5 !& DE 'RAMONT MODIlCATO
'%- G
$$0 G
#RABB '%- GG .2 .2
$$0 G
&5 )# O #!0 DIE
$$0 CISPLATINO '%- GEMCITABINA &5 mUOROURACILE !& ACIDO FOLINICO /8! OXALIPLATINO #!0
CAPECITABINA )# INFUSIONE CONTINUA 2/ RISPOSTE OGGETTIVE 440 TEMPO ALLA PROGRESSIONE /3
SOPRAVVIVENZA GLOBALE .2 NON RIPORTATO
!LTRI 3ONO IN CORSO STUDI CON GEMCITABINA ASSOCIATA A TRASTUZUMAB NEI
CASI (%2
DEI PAZIENTI O AD ANTICORPI MONOCLONALI ANTI
%'&2
CETUXIMAB )L 4.& HA MOSTRATO UN ECCESSO DI TOSSICITË ED UNA /3 DI SOLI
MESI
% /RMONOTERAPIA "ASANDOSI SUL RISCONTRO DELLA PRESENZA DI RECETTORI PER GLI
ESTROGENI ANCHE IN ALTA CONCENTRAZIONE E DI AROMATASI NELLE CELLULE DEL CARCI
NOMA PANCREATICO SONO STATI CONDOTTI STUDI CLINICI CHE HANNO UTILIZZATO IL TA
MOXIFENE E IL PROGESTERONE ) DATI OGGI DISPONIBILI INDICANO CHE TALI TRATTAMENTI
NON HANNO ALCUNA ATTIVITË E CHE PERTANTO NON HANNO ALCUNA INDICAZIONE
& 4ERAPIA ADIUVANTE 'ENERALMENTE GLI STUDI DI TERAPIA ADIUVANTE CONDOTTI
IN PAZIENTI RESECATI PER NEOPLASIA PANCREATICA HANNO VALUTATO ANCHE LUSO
DELLA RADIOTERAPIA COME RIPORTATO IN PRECEDENZA 0Iá RECENTEMENTE LO
STUDIO %30!#
HA VALUTATO VARIE POSSIBILITË TERAPEUTICHE TRA CUI ANCHE
LA CHEMIOTERAPIA DA SOLA CON
mUOROURACILE ED ACIDO FOLINICO ) RISULTATI DI
QUESTO STUDIO NON HANNO EVIDENZIATO UNA DIFFERENZA SIGNIlCATIVA NELLA /3
DEI PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIORADIOTERAPIA RISPETTO A QUELLA DEI
PAZIENTI SENZA TALE TRATTAMENTO MESI VS MESI 3I Ò INVECE OSSER
VATO UN PROLUNGAMENTO SIGNIlCATIVO DELLA /3 DEI PAZIENTI TRATTATI CON
CHEMIOTERAPIA
&5
!& LA CUI MEDIANA Ò STATA MESI CONTRO I MESI
DEL BRACCIO DI CONTROLLO 0ERTANTO SEMBREREBBE CHE LA CHEMIORADIOTERAPIA
ALMENO SECONDO LA SCHEDULA IMPIEGATA NON MIGLIORA LA /3 A ANNI MENTRE
LA CHEMIOTERAPIA SAREBBE IN GRADO DI PROLUNGARLA IN MANIERA SIGNIlCATIVA )N
CONCLUSIONE ANCHE SE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NON Ò ANCORA LO STANDARD Ò
CONVINZIONE DIFFUSA CHE POSSA ESSERE USATA IN PAZIENTI OPERATI PER CARCINOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PANCREATICO E LA RICERCA FUTURA DOVRË MIRARE AD INDIVIDUARE LINTEGRAZIONE
OTTIMALE TRA 24 E #4 SPECIE NEI CASI 2 OSSIA QUANDO I MARGINI SONO INTE
RESSATI E LA MIGLIORE COMBINAZIONE CHEMIOTERAPICA DA USARE CON O SENZA
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
8 &OLLOW
UP ) PAZIENTI CON CARCINOMA PANCREATICO RESECATO DOVREBBERO ESSERE
SOTTOPOSTI A CONTROLLO CLINICO OGNI
MESI CON LEFFETTUAZIONE DI ESAMI EMATO
CHIMICI COMPRESI I MARCATORI ')#! E #%! E DI UNA ECOGRAlA ADDOMINALE 5NA
4# DELLADDOME POTREBBE ESSERE EFFETTUATA OGNI MESI ) PAZIENTI CON TUMORE
NON RESECATO SARANNO SOTTO CONTINUO CONTROLLO SIA PER IL TRATTAMENTO SPECIlCO CHE
PER LA TERAPIA DI SUPPORTO
"IBLIOGRAlA
"RAMHALL 32 3CHULZ * .EMUNAITIS * ET AL ! DOUBLE
BLIND PLACEBO
CONTROLLED RANDOMISED STUDY COM
PARING GEMCITABINE AND MARIMASTAT WITH GEMCITABINE AND PLACEBO AS lRST LINE THERAPY IN PATIENTS WITH
ADVANCED PANCREATIC CANCER "R * #ANCER
"URRIS (! RD -OORE -* !NDERSEN * ET AL )MPROVEMENTS IN SURVIVAL AND CLINICAL BENElT WITH GEMCITABINE
AS lRST
LINE THERAPY FOR PATIENTS WITH ADVANCED PANCREAS CANCER A RANDOMIZED TRIAL * #LIN /NCOL
#ALVO &! 6IERA *# 'UNDERSON ,, 7ILLETT #' #ANCER OF THE PANCREAS )N 0EREZ #! "RADY ,7 (ALP
ERIN %# 3CHMIDT
5LLRICH 2+ EDS 0RINCIPLES AND PRATICE OF RADIATION ONCOLOGY ED 0HILADELPHIA
,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP
#OLUCCI ' 'IULIANI & 'EBBIA 6 ET AL 'EMCITABINE ALONE OR WITH CISPLATIN FOR THE TREATMENT OF PATIENTS
WITH LOCALLY ADVANCED ANDOR METASTATIC PANCREATIC CARCINOMA A PROSPECTIVE RANDOMIZED PHASE )))
STUDY OF THE 'RUPPO /NCOLOGIA DELL)TALIA -ERIDIONALE #ANCER
'EBBIA 6 #OLUCCI ' 4UMORI DEL PANCREAS )N ! :ANIBONI , 'ENNARI 0 /LMI ) 4UMORI DEL TRATTO
GASTROENTERICO -ILANO -ASSON PP
*EMAL ! 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER 3TATISTICS #! #ANCER * #LIN
+ERN 3 (RUBAN 2 (OLLINGSWORTH -! ET AL ! WHITE PAPER THE PRODUCT OF A PANCREAS CANCER THINK TANK
#ANCER 2ES
,YNCH (4 3MYRK 4 +ERN 3% ET AL &AMILIAL PANCREATIC CANCER A REVIEW 3EMIN /NCOL
,OUVET # !NDRE 4 ,LEDO ' ET AL 'EMCITABINE COMBINED WITH OXALIPLATIN IN ADVANCED PANCREATIC ADENO
CARCINOMA lNAL RESULTS OF A '%2#/2 MULTICENTER PHASE )) STUDY * #LIN /NCOL
-OORE -* (AMM * $ANCEY * ET AL #OMPARISON OF GEMCITABINE VERSUS THE MATRIX METALLOPROTEINASE
INHIBITOR "!9
IN PATIENTS WITH ADVANCED OR METASTATIC ADENOCARCINOMA OF THE PANCREAS A
PHASE ))) TRIAL OF THE .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE OF #ANADA #LINICAL 4RIALS 'ROUP * #LIN /NCOL
0OEN *# #OLLINS (, .IEDERHUBER *% ET AL #HEMO
RADIATION FOR LOCALIZED PANCREATIC CANCER INCREASED
DOSE INTENSITY AND REDUCED ACUTE TOXICITY WITH CONCOMITANT RADIOTHERAPY AND PROTRACTED VENOUS INFUSION
mUOROURACIL )NT * 2ADIAT /NCOL 0HYS
0OEN *# &ORD *- .IEDERHUBER *% #HEMOTHERAPY IN MANAGING LOCALIZED TUMORS OF THE PANCREAS !NN
3URG /NCOL
9EO #* 4EMPERO -! !BRAMS 2! 0ANCREATIC CANCER CLINICAL MANAGEMENT )N +ELSEN $0 $ALY *-
+ERN 3% ,EVIN " 4EPPER *% EDS 'ASTROINTESTINAL ONCOLOGY 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS
7ILKINS PP
6IMALACHANDRAN $ 'HANEH 0 #OSTELLO % ET AL 'ENETICS AND PREVENTION OF PANCREATIC CANCER #ANCER
#ONTROL
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
{x /ÕÀÊ`iÊÃÃÌi>Êi«>ÌL>Ài
Õ}Ê Ê >ÕÀ]ÊÃÃÕÌ>Ê/ÀiÃi]Ê>À>Ê >ââ>ÀiÃV
]Ê >ÃÃÊ «iâ
#ARCINOMA DEL FEGATO
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA 'LI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN GENERE ACCOMUNANO I TUMORI DEL
FEGATO E DELLE VIE BILIARI INTRAEPATICHE IN UN UNICO GRUPPO COMPRENDENTE
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE (## IL COLANGIOCARCINOMA LANGIOSARCOMA
E LEPATOBLASTOMA $I QUESTI IL PIá FREQUENTE Ò IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
CHE RAPPRESENTA QUASI IL DI TUTTI I TUMORI EPATICI ANCHE SE LINCIDENZA
VARIA NOTEVOLMENTE IN RAPPORTO ALLE DIVERSE AREE GEOGRAlCHE ,INCIDENZA
PIá ELEVATA SI RISCONTRA NELL!SIA SUD
ORIENTALE #INA 'IAPPONE 4AIWAN
E IN ALCUNE AREE AFRICANE -OZAMBICO CASI ABITANTIANNO
DOVE LA NEOPLASIA RAPPRESENTA LA CAUSA PIá IMPORTANTE DI MORTE )L TUMORE
Ò INVECE POCO FREQUENTE IN %UROPA E NEGLI 3TATI 5NITI OVE NEL SONO
PREVISTI CIRCA NUOVI CASI .EGLI ULTIMI ANNI TUTTAVIA SI Ò REGISTRATO
UN NOTEVOLE INCREMENTO DI INCIDENZA ANCHE IN OCCIDENTE TANTO DA RISULTARE LA
QUINTA NEOPLASIA PIá COMUNE NEL MONDO E LA TERZA CAUSA DI MORTE PER TUMORE
0Iá DI NUOVI CASI SONO DIAGNOSTICATI OGNI ANNO #IÛ Ò STATO MESSO
IN RAPPORTO AD UN MAGGIORE IMPATTO DELLE INFEZIONI DA VIRUS DELLEPATITE "
("6 E # (#6
" 3ESSO )L SESSO MASCHILE Ò PIá FREQUENTEMENTE COLPITO
# %TË ,INCIDENZA DELLEPATOCARCINOMA AUMENTA CON LETË CON PICCHI VARIABILI
IN RAPPORTO ALLAREA GEOGRAlCA ,(## SI RISCONTRA GIË NELLINFANZIA NELLE AREE
GEOGRAlCHE !SIA !FRICA DOVE LINFEZIONE DA ("6 Ò ENDEMICA
$ 2AZZA .EGLI 5SA LA RAZZA NERA Ò PIá COLPITA DI QUELLA BIANCA
)) %TIOLOGIA
! &ATTORI GENETICI !GGREGAZIONI FAMILIARI DI (## SONO STATE OSSERVATE SO
PRATTUTTO IN FAMIGLIE IN CUI Ò ANCHE PRESENTE UNINFEZIONE CRONICA DA ("6
MA Ò RIPORTATO UN MAGGIOR RISCHIO RELATIVO
ANCHE IN PRESENZA DI UNA
STORIA FAMILIARE DI EPATOCARCINOMA INDIPENDENTEMENTE DALLO STATO ("6 5N
AUMENTO DEL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA EPATOCELLULARE SI OSSERVA
IN VARIE MALATTIE EPATICHE EREDITARIE QUALI DElCIT DI D
ANTITRIPSINA EMO
CROMATOSI PORlRIE TIROSINEMIA FAMILIARE GLICOGENOSI MALATTIA DI 7ILSON
IPERCITRULLINEMIA
" 6IRUS DELLEPATITE " )L RUOLO DELLINFEZIONE CRONICA DA ("6 Ò BEN DIMOSTRATO
SIA IN PAZIENTI CIRROTICI CHE NON CIRROTICI ) MARCATORI DELLEPATITE " SONO PO
SITIVI NEL DEI PAZIENTI NON CIRROTICI E NELL DI QUELLI CIRROTICI µ STATA
ANCHE DOCUMENTATA LINTEGRAZIONE DEL $.! VIRALE NEL GENOMA DELLE CELLULE
NEOPLASTICHE FATTO CHE POTREBBE AVERE GRANDE IMPORTANZA NELLA ONCOGENESI
DEGLI EPATOCARCINOMI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# 6IRUS DELLEPATITE # 6ARI STUDI SUGGERISCONO CHE LINFEZIONE CRONICA DA
(#6 SI ASSOCIA AD UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI SVILUPPARE UN EPATOCARCINO
MA ! DIFFERENZA DELL("6 L(#6 NON SI INTEGRA NEL GENOMA DELLOSPITE µ
PROBABILE CHE LINFEZIONE DA (#6 AGISCA IN MANIERA ASPECIlCA ATTRAVERSO UN
DANNO EPATICO CRONICO
$ !LCOL E CIRROSI )N /CCIDENTE E IN 'IAPPONE L(## SI ASSOCIA ALLA CIRROSI
EPATICA NEL DEI PAZIENTI )L MAGGIOR RISCHIO Ò PRESENTE ALLORCHÏ LA CIRROSI
Ò DI NATURA NON VIRALE 5NA CIRROSI ALCOLICA SI RISCONTRA IN CIRCA IL DEI
PAZIENTI CON (## 4UTTAVIA IN ASSENZA DI CIRROSI LALCOL NON HA UN EFFETTO
CANCEROGENO NELLANIMALE DA ESPERIMENTO .EGLI ALCOLISTI Ò SPESSO PRESENTE
UNINFEZIONE DA (#6 CHE POTREBBE AVERE IL RUOLO PIá IMPORTANTE NELLA GENESI
DEL CARCINOMA EPATICO
% !mATOSSINE ,E AmATOSSINE SONO SOSTANZE CANCEROGENE PRODOTTE DA ALCUNE
SPECIE DI !SPERGILLUS RISCONTRABILI NEI CIBI CONSERVATI IN AMBIENTE UMIDO
,A SOSTANZA PIá POTENTE Ò LAmATOSSINA " CHE NELLEPATOCITA Ò TRASFORMATA
NELLA FORMA ATTIVA IN GRADO DI FORMARE ADDOTTI COL $.! %SSA Ò PROBABILMENTE
RESPONSABILE DELLALTA INCIDENZA DI (## NEI PAESI TROPICALI 0ROBABILMENTE
LE AmATOSSINE E LEPATITE AGISCONO SUL RISCHIO DI (## IN MODO SOMMATORIO
LE AmATOSSINE COME AGENTI MUTAGENI INIZIALI LEPATITE COME PROMOTORE
& /RMONI STEROIDEI "EN DOCUMENTATA Ò LASSOCIAZIONE TRA USO DI CONTRACCETTIVI
ORALI E ADENOMI EPATICI ,USO PROLUNGATO DI CONTRACCETTIVI PER PIá DI ANNI
SEMBRA ANCHE AUMENTARE IL RISCHIO DI (## µ STATO ANCHE SUPPOSTO UN RUOLO
DEGLI ANDROGENI SOPRATTUTTO PER SPIEGARE LA PIá ELEVATA INCIDENZA DI (## NEL
SESSO MASCHILE
' 0ARASSITOSI ,O 3CHISTOSOMA YAPONICUM SI IMPIANTA NELLINTESTINO E ATTRAVERSO
LA VENA PORTA RAGGIUNGE IL FEGATO OVE PUÛ CAUSARE LA CIRROSI EPATICA ,INCI
DENZA DI (## Ò RISULTATA PIá ALTA NEI PAZIENTI INFETTATI RISPETTO AI CONTROLLI
!LTRI PARASSITI POSTI IN RELAZIONE CON L(## SONO IL #LONORCHIS SINENSIS E
L/PISTORCHIS VIVERRINI
( 4ABACCO .ON ESISTONO EVIDENZE CHE LUSO DI TABACCO ABBIA UN RUOLO INDI
PENDENTE NELLA GENESI DEL CARCINOMA EPATICO
) !GENTI CHIMICI 6ARI AGENTI TOSSICI SONO CONSIDERATI POTENZIALI CARCINOGENI
EPATICI NITROSAMINE DERIVATE DAI NITRATI PRESENTI IN DIVERSI ALIMENTI TE
TRACLORURO DI CARBONIO ARSENICO E CLORURO DI VINILE ANGIOSARCOMA EPATICO
THOROTRAST
))) "IOLOGIA MOLECOLARE µ NOTO CHE LE AmATOSSINE E LINFEZIONE DA ("6 O (#6
HANNO UN RUOLO NELLO SVILUPPO DELL(## !LCUNI STUDI HANNO EVIDENZIATO IL
COINVOLGIMENTO DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P NEL PROCESSO DI ONCOGENESI )L
GENE 8 DEL VIRUS DELLEPATITE " Ò IN GRADO DI BLOCCARE LATTIVITË CODIlCATA DA P
.ELLE AREE GEOGRAlCHE IN CUI LE AmATOSSINE SONO LA CAUSA PRINCIPALE DI (## LA
NEOPLASIA Ò ASSOCIATA IN OLTRE IL DEI CASI A MUTAZIONE DI P CONSISTENTE IN
UNA TRASVERSIONE ' o 4 NEL CODONE &RA LE ALTRE MUTAZIONI COINVOLTE NELLA
CANCEROGENESI EPATICA SONO DA SEGNALARE LIPERESPRESSIONE DEL GENE C
MYC LINAT
TIVAZIONE DEL GENE DEL RETINOBLASTOMA LA PERDITA DI ETEROZIGOSI 3TUDI IN CORSO
STANNO VALUTANDO ALTRI MECCANISMI MOLECOLARI CHE POSSONO ESSERE RESPONSABILI
DELLA PATOGENESI DELL(##
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! )STOLOGIA -ACROSCOPICAMENTE SONO STATE DESCRITTE FORME DI EPATOCARCI
NOMA A ESPANSIVA CARATTERIZZATA DA UN NODULO A CRESCITA ESPANSIVA BEN
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
DELIMITATO DAL PARENCHIMA ATTIGUO DA UNA CAPSULA lBROSA B INlLTRATIVA Ò
PRESENTE CRESCITA INlLTRATIVA SENZA CONlNE CON IL PARENCHIMA SANO C DIFFUSA
SONO PRESENTI NODULI MULTIPLI DIFFUSI RENDENDO DIFlCILE LIDENTIlCAZIONE DEL
TUMORE PRIMITIVO D MISTA COMBINAZIONE DI FORME INlLTRATIVI ED ESPANSIVE
)STOLOGICAMENTE LEPATOCARCINOMA Ò COSTITUITO DA CELLULE CON MORFOLOGIA MOL
TO SIMILE AGLI EPATOCITI NORMALI CON ASPETTI MOLTO VARIABILI 3I DISTINGUONO
VARIETË A TRABECOLARE ARCHITETTURA SIMILE A QUELLA DEL LOBULO EPATICO SPESSO
CON TRAVATE IRREGOLARI COSTITUITE DA lLE DI CELLULE CHE DELIMITANO FENDITURE SIMIL
SINUSOIDALI B ACINARE CELLULE DISPOSTE IN MANIERA RAGGIATA INTORNO A UN LUME
CON ASPETTO SIMIL
GHIANDOLARE C SOLIDOSCIRROSO ARCHITETTURA DISORDINATA
ELEMENTI PLEOMORl STROMA SCARSO TRAVATE CONNETTIVALI DI ENTITË VARIABILE
1UESTE VARIANTI ISTOPATOLOGICHE NON PRESENTANO SIGNIlCATI PROGNOSTICI DIVERSI
5NA VARIANTE DI PIá RECENTE IDENTIlCAZIONE Ò IL CARCINOMA lBROLAMELLARE
CELLULE EOSINOlLE STROMA ABBONDANTE ORGANIZZATO IN BANDE PARALLELE INTORNO
ALLE CELLULE UNA NEOPLASIA RARA TIPICA DELLETË PIá GIOVANILE CARATTERIZZATA
DA PIá LUNGA EVOLUZIONE E PROGNOSI PIá FAVOREVOLE µ ALTRESÖ PRESENTE UNA
VARIANTE A CELLULE CHIARE PER ABBONDANTE CONTENUTO DI LIPIDI E GLICOGENO
CHE PUÛ SIMULARE METASTASI DA NEOPLASIE DEL RENE O DEL SURRENE $AL PUNTO
DI VISTA CITOLOGICO SI RICONOSCONO UNA FORMA BEN DIFFERENZIATA UNA FORMA A
GRANDI CELLULE PLEOMORFE ANCHE GIGANTI UNA FORMA SCARSAMENTE DIFFEREN
ZIATA
" 3TORIA NATURALE ,EPATOCARCINOMA Ò UN TUMORE A LENTO ACCRESCIMENTO CHE
PUÛ INSORGERE SU FEGATO SANO O SU CIRROSI 0UÛ TRATTARSI DI UN NODULO UNICO
O PIá SPESSO DI NODULI MULTIPLI 1UESTI POSSONO ESSERE LA DIMOSTRAZIONE DI
UNORIGINE PLURICENTRICA FREQUENTE NEL CIRROTICO
)L NODULO PRIMITIVO TENDE AD ACCRESCERSI INDElNITAMENTE ED Ò IN GRADO DI DARE
LUOGO AD UNA GERMINAZIONE NEOPLASTICA EXTRACAPSULARE DElNITA SATELLITOSI PUÛ
ANCHE DARE METASTASI IN ALTRI DISTRETTI EPATICI PER DIFFUSIONE VENOSA )L TEMPO
DI RADDOPPIAMENTO DELL(## VARIA DA A MESI CON UNA MEDIANA DI
MESI ,ACCRESCIMENTO PER CONTIGUITË PUÛ COINVOLGERE IL DIAFRAMMA .ELLA
PROGRESSIONE NEOPLASTICA COMPAIONO METASTASI NEI LINFONODI DEL PEDUNCOLO
EPATICO ED A DISTANZA SOPRATTUTTO NEL POLMONE MENO FREQUENTI LE LOCALIZZA
ZIONI OSSEE CEREBRALI SURRENALICHE ,(## SI PRESENTA ALLA DIAGNOSI SPESSO
IN FASE LOCALMENTE AVANZATA O CON METASTASI A DISTANZA .ELLA SUA EVOLUZIONE
LA NEOPLASIA INVADE LE VENE SOVRAEPATICHE E LA VENA PORTA E PUÛ DETERMINARE
TROMBOSI PROGRESSIVE SINO ALLA VENA CAVA EMBOLIE POLMONARI OCCLUSIONE
COMPLETA DELLATRIO DESTRO E TROMBOSI DEL TRONCO PORTALE CON GRAVI EMORRAGIE
CONSEGUENTI A VARICI ESOFAGEE ,A CAUSA PIá FREQUENTE DI MORTE Ò RAPPRESEN
TATA DALL INSUFlCIENZA EPATICA NEL DEI CASI DA METASTASI POLMONARI NEL
DA EMORRAGIA DA VARICI ESOFAGEE NEL E DA EMOPERITONEO NEL
DEI PAZIENTI
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI .ELLE FASI PRECOCI IL CARCINOMA EPATICO Ò ASINTOMATICO
POSSONO ESSERE PRESENTI DOLORE AL QUADRANTE SUPERIORE DESTRO ADDOMINALE
DIMAGRIMENTO FEBBRICOLA EPATOMEGALIA ASCITE ITTERO .EL DEI CASI L(##
PUÛ PRESENTARSI CON UN QUADRO DI ADDOME ACUTO PER ROTTURA SPONTANEA DEL
TUMORE )N ALCUNI PAZIENTI CIRROTICI LO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA COINCIDE CON
LIMPROVVISO DETERIORAMENTO DELLE CONDIZIONI GENERALI
" %SAMI DIAGNOSTICI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%SAMI EMATOCHIMICI 0RESENTI DI SOLITO LIVELLI ELEVATI DI J '4 E FOSFATASI
ALCALINA CON BILIRUBINEMIA NORMALE O LIEVEMENTE AUMENTATA
,ALFAFETOPROTEINA !&0 Ò UNA PROTEINA SINTETIZZATA DAL FEGATO FETALE E
NORMALMENTE PRESENTE NEL SIERO A VALORI NGM, )L RISCONTRO DI VALORI
NGM, Ò PREDITTIVO DI EPATOCARCINOMA IN OLTRE IL DEI CASI IN
QUANTO TALI VALORI NON SONO QUASI MAI OSSERVABILI IN ALTRE PATOLOGIE 6ALORI
COMPRESI TRA E NGM, SONO ALTAMENTE INDICATIVI MA NON SONO
RARI I CASI DI FALSI POSITIVI VALORI NGM, SI RITROVANO INFATTI ANCHE IN
PRESENZA DI ALTRE NEOPLASIE DI EPATITE O CIRROSI 4UTTAVIA NEL DEGLI
(## LA !&0 Ò NGM, )L MONITORAGGIO DELL!&0 Ò UTILE ANCHE NEL
PERIODO POST OPERATORIO PER RICONOSCERE UNA EVENTUALE RECIDIVA 3ONO STATI
STUDIATI ALTRI MARCATORI FATTORE 6)) PROTEINA # PROTROMBINA MA NON
VENGONO ANCORA UTILIZZATI NELLA PRATICA CLINICA CORRENTE
%SAMI STRUMENTALI
A %COGRAlA ,A SENSIBILITË Ò DEL CON APPARECCHI REAL TIME AD ALTA
RISOLUZIONE CON TRASDUTTORE LINEARE 2APPRESENTA OGGI IL PRIMO E PIá
COMUNE ESAME USATO PER LA DIAGNOSI DI TUMORE EPATICO E PERMETTE LA
VISUALIZZAZIONE DI LESIONI DI DIMENSIONI DI CM INOLTRE FORNISCE
INDICAZIONI SULLINTEGRITË DELLALBERO VASCOLARE SULLA PRESENZA DI EVEN
TUALI TROMBOSI PORTALI E SULLO STATO DEL RESTANTE PARENCHIMA EPATICO
,A SENSIBILITË NEL RICONOSCIMENTO ANCHE DI PICCOLI EPATOCARCINOMI SUB
CLINICI RAGGIUNGE IN MANI ESPERTE ATTUALMENTE VALORI DEL ANCHE SE
PICCOLI NODULI ADDIZIONALI POSSONO ESSERE RILEVATI CON DIFlCOLTË )L TUMO
RE SI PRESENTA COME UN NODULO CON NETTO ALONE PERIFERICO IPOECOGENO
CORRISPONDENTE ALLA CAPSULA lBROSA CHE Ò QUASI SEMPRE BEN RICONOSCIBILE
NELLE LESIONI DI PICCOLE DIMENSIONI )N CASO DI MASSA NEOPLASTICA VOLU
MINOSA LALONE PERIFERICO Ò IN GENERE ASSENTE MANCANZA DELLA CAPSULA
ED Ò PRESENTE UNA STRUTTURA ECOGENA DISOMOGENEA PER LESISTENZA DI AREE
NECROTICHE EMORRAGICHE E lBROTICHE ,ECOGRAlA INOLTRE PUÛ SERVIRE
DA GUIDA PER LESECUZIONE DI AGOBIOPSIE E AGOASPIRATI
B 4# 2APPRESENTA LESAME SUCCESSIVO DA ESEGUIRE IN CASI DI RISULTATO
ECOGRAlCO POSITIVO 'ENERALMENTE VIENE ESEGUITA CON INIEZIONE ENDO
VENOSA DI MEZZO DI CONTRASTO CHE POTENZIA LEFFETTO CONTRASTOGRAlCO
4# SPIRALE ,ACCURATEZZA DIAGNOSTICA DI QUESTO ESAME VARIA DAL
AL .ON SEMPRE Ò FACILE IL RICONOSCIMENTO DEI TUMORI DI DIAMETRO
INFERIORE A CM PER LA LORO ISODENSITË RISPETTO AL PARENCHIMA DI UN
FEGATO NORMALE O CIRROTICO ,A 4# PERMETTE ANCHE DI EVIDENZIARE LA
PRESENZA DI MALATTIA EXTRAEPATICA O PERIEPATICA
C 2- ,A RISONANZA MAGNETICA Ò UNALTRA METODICA DI POSSIBILE AUSILIO
LE SUE POTENZIALITË DIAGNOSTICHE SONO SEMPRE PIá CONOSCIUTE 3ECONDO
ALCUNI ESSA PRESENTA UNA SPECIlCITË E SENSIBILITË SUPERIORI A QUELLA DELLA
4# SOPRATTUTTO NELLEVIDENZIARE NODULI DI CM DI DIAMETRO )NOLTRE
EVIDENZIA MOLTO BENE LE STRUTTURE VASCOLARI ANCHE SENZA INIEZIONE DI
MEZZO DI CONTRASTO
D !NGIOGRAlA )L SUO IMPIEGO NELLA DIAGNOSTICA DELLE NEOPLASIE EPATICHE
Ò NEGLI ULTIMI ANNI NOTEVOLMENTE DIMINUITO IN SEGUITO ALLAVVENTO DI
ECOGRAlA 4# ED 2- 4UTTAVIA UNA NOTEVOLE ACCURATEZZA DIAGNOSTICA
Ò CONSEGUIBILE SOPRATTUTTO CON LANGIOGRAlA DIGITALIZZATA ,A METODICA
Ò COMUNQUE INVASIVA E NON PRIVA DI RISCHI
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
E 0%4 $ATI PRELIMINARI HANNO DIMOSTRATO UNUTILITË LIMITATA DELLA 0%4
SOPRATTUTTO NELLEVIDENZIARE NODULI DI PICCOLO VOLUME
F "IOPSIA ,ESAME ISTOLOGICO VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO PER IL PRELIEVO
AGHI TRANCIANTI 4RU
CUT I QUALI PERMETTONO DI OTTENERE FRUSTOLI CILINDRICI
DI TESSUTO O AGHI SOTTILI &.! PER LA CITOLOGIA %NTRAMBI GLI ESAMI
VENGONO ESEGUITI CON LAUSILIO DI ECOGRAlA O 4# ,INDAGINE CITOISTO
LOGICA PRESENTA UNA NOTEVOLE ACCURATEZZA DIAGNOSTICA ANCHE SE NEI
NODULI DI
CM DI DIAMETRO I FALSI NEGATIVI POSSONO RAGGIUNGERE IL
DEI CASI ,A &.! Ò DI RAPIDA E FACILE ESECUZIONE E LE COMPLICANZE
SONO MOLTO RARE ,UNICA VERA CONTROINDICAZIONE Ò RAPPRESENTATA DALLA
PRESENZA DI GRAVI DElCIT EMOCOAGULATIVI ,ESAME BIOPTICO PUÛ ESSERE
EFFETTUATO OLTRE CHE CON QUESTI METODI ANCHE NEL CORSO DI UNA LAPARO
SCOPIA DIAGNOSTICA O DI UNA LAPAROTOMIA ESPLORATIVA ,A LAPAROSCOPIA
PERMETTE DI ESEGUIRE PRELIEVI BIOPTICI E LA VALUTAZIONE DIRETTA DEL FEGATO
DEL DIAFRAMMA E DI TUTTI GLI ORGANI ENDOADDOMINALI
# 3INDROMI PARANEOPLASTICHE ,(## SI ASSOCIA A NUMEROSE SINDROMI PARA
NEOPLASTICHE LA PIá FREQUENTE DELLE QUALI
DEI CASI Ò LIPOGLICEMIA
CAUSATA DALLA PRODUZIONE ECTOPICA DI )'&
INSULIN GROWTH FACTOR 5NA
ERITROCITOSI DOVUTA A PRODUZIONE ECTOPICA DI ERITROPOIETINA SI RISCONTRA NEL
DEI PAZIENTI UNIPERCOLESTEROLOMIA NEL
DEI CASI !LTRE SINDROMI
RISCONTRABILI SONO IPERCALCEMIA PRODUZIONE ECTOPICA DI PARATORMONE PROSTA
GLANDINA % SOSTANZE VITAMINA $ SIMILI FEMMINILIZZAZIONE IPERTIROIDISMO
IPERTENSIONE PORlRIA CUTANEA TARDA SINDROME DA CARCINOIDE OSTEOPOROSI
OSTEARTROPATIA IPERTROlCA
$ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,(## VA SOPRATTUTTO DISTINTO DALLE PIá FREQUENTI
METASTASI EPATICHE 0OSSONO ENTRARE IN DISCUSSIONE ANCHE ASCESSI BATTERICI
O AMEBICI NODULI DI RIGENERAZIONE EMANGIOMI ED ALTRI TUMORI BENIGNI
4UTTAVIA NEL PAZIENTE CIRROTICO LA DIAGNOSI DI (## PUÛ ESSERE POSTA CON
SICUREZZA SE DUE TECNICHE DI DIAGNOSTICA PER IMMAGINI MOSTRANO UN NODULO
CM CON IPERVASCOLARIZZAZIONE ARTERIOSA O SE UNA TECNICA DI DIAGNOSTICA PER
IMMAGINI POSITIVA SI COMBINA CON UNA CONCENTRAZIONE DI !&0 NGM,
,%UROPEAN !SSOCIATION FOR THE 3TUDY OF THE ,IVER HA PROPOSTO LA STRATEGIA
DI SORVEGLIANZA RIPORTATA NELLA &IG
6) 0REVENZIONE )L METODO PIá EFlCACE CONSISTE NELLA PREVENZIONE DELLINFEZIONE
DA ("6 E (#6 ) LIVELLI SIERICI DI !&0 NON RISULTANO ELEVATI IN PERCENTUALI SIGNI
lCATIVE DI PAZIENTI CON (## INIZIALE POTENZIALMENTE RESECABILE ALTRI MARCATORI
SIERICI ATTENDIBILI NON SONO STATI ANCORA IDENTIlCATI ,O SCREENING DI POPOLAZIONI
AD ALTO RISCHIO PER (## HA DIMOSTRATO CHE UN PICCOLO NUMERO DI EPATOCARCINO
MI PUÛ ESSERE SCOPERTO PRECOCEMENTE USANDO LA SOLA !&0 ,A DIAGNOSI PRECOCE
DI TUMORI PICCOLI AUMENTA IL NUMERO DELLE LESIONI CHIRURGICAMENTE RESECABILI E
MIGLIORA LA SOPRAVVIVENZA
6)) 3TADIAZIONE ,A CLASSIlCAZIONE 4.- Ò QUELLA MAGGIORMENTE ADOPERATA E SI
APPLICA AL CARCINOMA EPATOCELLULARE ED AL COLANGIOCARCINOMA VIE BILIARI INTRAE
PATICHE 4ABELLA
4UTTAVIA IL SISTEMA 4.- APPLICATO ALL(## NON STRATIlCA ADEGUATAMENTE I
PAZIENTI IN BASE ALLA PROGNOSI 0ERTANTO VENGONO UTILIZZATI ANCHE ALTRI SISTEMI
DI CLASSIlCAZIONE !D ESEMPIO IL SISTEMA DI #HILD
0UGH 4ABELLA IMPIEGA
INDICATORI DELLA MALATTIA EPATICA PER VALUTARE I PAZIENTI CANDIDABILI A PROCEDURE
CHIRURGICHE )L LIMITE DI QUESTO SISTEMA Ò LEGATO ALLA SOGGETTIVITË DELLO SCORE CLINICO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3TRATEGIA DI SORVEGLIANZA NELLEPATOCARCINOMA PROPOSTA DALL%UROPEAN !SSOCIATION FOR THE
3TUDY OF THE ,IVER
4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA EPATICO
4UMORE PRIMITIVO 4
48 )L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4 4UMORE UNICO SENZA INVASIONE VASCOLARE
4 4UMORE UNICO CON INVASIONE VASCOLARE O TUMORI MULTIPLI NESSUNO CM NELLA SUA DIMENSIONE
MASSIMA
4 4UMORI MULTIPLI CM NELLA DIMENSIONE MASSIMA O TUMORE CON INTERESSAMENTO DI UN RAMO
PRINCIPALE DELLA VENA PORTA O DELLE VENE EPATICHE
4 4UMOREI CON INVASIONE DIRETTA DI ORGANI ADIACENTI DIVERSI DALLA COLECISTI O TUMOREI CHE
PERFORA IL PERITONEO VISCERALE
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI
. ,INFONODI REGIONALI METASTATICI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA
- 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI
3TADIO ) 4 . -
3TADIO )) 4 . -
3TADIO )))! 4 . -
3TADIO )))" 4 . -
3TADIO )))# /GNI 4 . -
3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
4ABELLA 3ISTEMA DI CLASSIlCAZIONE DEL CARCINOMA EPATICO SECONDO #HILD 0UGH
0UNTO 0UNTI 0UNTI
%NCEFALOPATIA !SSENTE 'RADO ) )) 'RADO ))) )6
!SCITE !SSENTE ,IEVE -ODERATAGRAVE
!LBUMINA GD,
"ILIRUBINA MGD, t
4EMPO DI 1UICK
#LASSE ! PUNTI #LASSE " PUNTI #LASSE # PUNTI
E ALLARBITRARIETË DEGLI SCORE BIOCLINICI !LTRO SISTEMA DI STADIAZIONE USATO PER LA
SCELTA DI TRATTAMENTO Ò IL SISTEMA DI /KUDA CHE UTILIZZA TRE DEI PARAMETRI USATI DAL
SISTEMA #HILD
0UGH 4UTTAVIA IL SISTEMA DI /KUDA NON PERMETTE DI DISTINGUERE
FRA GLI STADI INIZIALI E QUELLI AVANZATI 3ONO STATE RECENTEMENTE PROPOSTE CINQUE
NUOVE CLASSIlCAZIONI GIAPPONESE FRANCESE ITALIANA SPAGNOLA E CINESE NESSUNA
DI ESSE Ò AD OGGI UNIVERSALMENTE ACCETTATA
6))) 0ROGNOSI ,EPATOCARCINOMA Ò UNA NEOPLASIA A PROGNOSI MOLTO SFAVOREVOLE
PIá DEL DEI PAZIENTI CON DIAGNOSI DI (## MUORE IN CONSEGUENZA DELLA
PROGRESSIONE DELLA MALATTIA .EI PAESI AD ALTA INCIDENZA DI (## OLTRE LA METË
DEI PAZIENTI PRESENTA METASTASI EPATICHE AL TEMPO DELLA DIAGNOSI NEI PAESI OC
CIDENTALI QUESTO ACCADE IN UN TERZO DEI PAZIENTI NON CIRROTICI E NELLA METË DEI
PAZIENTI CON (## SU CIRROSI ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI NON TRATTATI
VARIA DA A MESI NEI PAESI AD ALTA INCIDENZA !SIA !FRICA E DA A MESI NEI
PAESI OCCIDENTALI LA CIRROSI ED IL SESSO MASCHILE RAPPRESENTANO FATTORI PROGNOSTICI
SFAVOREVOLI MENTRE VARIANTI ISTOLOGICHE BEN DIFFERENZIATE PRESENZA DI CAPSULA
E FORMA lBROLAMELLARE SONO CONSIDERATI FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI !NCHE
I LIVELLI DI !&0 HANNO VALORE PROGNOSTICO ,IVELLI DI !&0 NGM, ALLA
DIAGNOSI CORRISPONDONO DI SOLITO A TUMORI POCO DIFFERENZIATI CON SOPRAVVIVENZA
MEDIA DI MESI MENTRE LIVELLI SIERICI DI !&0 NGM, CORRISPONDONO A
CARCINOMI BEN DIFFERENZIATI CON SOPRAVVIVENZA MEDIA DI MESI .EI PAZIENTI
CON CIRROSI SCOMPENSATA AL TEMPO DELLA DIAGNOSI LA SOPRAVVIVENZA Ò SPESSO IN
mUENZATA DA QUESTO FATTORE OLTRE CHE DELLESTENSIONE DELLO (## 2ECENTEMENTE
NEI PAESI PIá SVILUPPATI OCCIDENTE 'IAPPONE QUESTI RISULTATI SCORAGGIANTI SONO
RADICALMENTE CAMBIATI POICHÏ IL
DEGLI (## SONO DIAGNOSTICATI IN STADI
INIZIALI QUANDO I TRATTAMENTI POTENZIALMENTE CURATIVI POSSONO ESSERE APPLICATI
IN MODO OTTIMALE
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA ,A RESEZIONE EPATICA Ò IL TRATTAMENTO DI SCELTA PER L(## NEI
PAZIENTI NON CIRROTICI DEI CASI IN OCCIDENTE IN !SIA $OPO AVER
ESCLUSO LA PRESENZA DI LESIONI EXTRAEPATICHE POSSONO ESSERE EFFETTUATE RE
SEZIONI CHE COMPRENDONO ANCHE PIá DI DEL FEGATO CON COMPLICAZIONI
ACCETTABILI )NVECE NEI PAZIENTI CIRROTICI SONO RICHIESTI ADEGUATI CRITERI DI
SELEZIONE PER EVITARE COMPLICAZIONI POSTOPERATORIE ANCHE MORTALI ) MODERNI
STANDARD CHIRURGICI RICHIEDONO UN BISOGNO DI TRASFUSIONI DI SANGUE
DEI CASI MORTALITË CORRELATA AL TRATTAMENTO ED UNASPETTATIVA DI VITA A
ANNI DEL #ONVENZIONALMENTE LA RESEZIONE Ò INDICATA NEI PAZIENTI CON
NODULO UNICO E CLASSIlCATI #HILD
0UGH ! 5NACCURATA SELEZIONE DEI CANDIDATI
ALLA RESEZIONE CONSENTE UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI lNO AL NEI PAZIENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ASINTOMATICI CON (## UNICO E FUNZIONALITË EPATICA BEN PRESERVATA COSIDDETTI
#HILD
0UGH IPER
! ) CHIRURGHI OCCIDENTALI PER IDENTIlCARE I CANDIDATI IDEALI
ALLA RESEZIONE SI BASANO SUL VALORE DELLA PRESSIONE PORTALE E DELLA BILIRUBINA
5NIPERTENSIONE PORTALE CLINICAMENTE RILEVANTE Ò RAPPRESENTATA DALLA PRESENZA
DI UNA PRESSIONE MM(G NELLA VENA EPATICA DI VARICI ESOFAGEE O SPLE
NOMEGALIA CON PIASTRINE § , 0ERTANTO I PAZIENTI SENZA IMPORTANTE
IPERTENSIONE PORTALE E CON BILIRUBINA NORMALE HANNO UNA SOPRAVVIVENZA A
ANNI DEL QUELLI CON IPERTENSIONE PORTALE DEL MENTRE LA SOPRAVVIVEN
ZA Ò PIá BASSA NEI PAZIENTI CON ENTRAMBI I FATTORI AVVERSI #ON LAPPLICAZIONE
DI QUESTI CRITERI LALIQUOTA DI RESECABILITË Ò DEL .ONOSTANTE LA RADICALITË
DEGLI INTERVENTI DI RESEZIONE SI HANNO RECIDIVE DI MALATTIA A ANNI LOCALI O
A DISTANZA NEL DEI CASI &ATTORI PREDITTIVI SFAVOREVOLI SONO LINVASIONE
MICROVASCOLARE UNO SCARSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE ISTOLOGICA E LA PRESENZA
DI NODULI SATELLITI 0ER CERCARE DI MIGLIORARE I RISULTATI SONO STATI EFFETTUATI
TRATTAMENTI POSTOPERATORI MA UNA REVISIONE DI STUDI RANDOMIZZATI NON
HA MOSTRATO UN MIGLIORAMENTO DELLINTERVALLO LIBERO DA MALATTIA O DELLA SO
PRAVVIVENZA GLOBALE UTILIZZANDO LA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA EO INTRARTERIOSA
EPATICA O LA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE
" 4RAPIANTO DI FEGATO ,(## Ò LUNICO TUMORE SOLIDO NEL QUALE IL TRAPIANTO
RIVESTE UN RUOLO RILEVANTE .EL PAZIENTE CIRROTICO IL TRAPIANTO CONSENTE LASPOR
TAZIONE SIA DEL TUMORE PRIMITIVO CHE DEL PARENCHIMA EPATICO CIRROTICO CHE
PUÛ CONTENERE UN (## OCCULTO O NODULI DISPLASICI CON CONSEGUENTE OVVIO
BENElCIO ) RISULTATI SCORAGGIANTI OTTENUTI lNO A ANNI FA RECIDIVE NEL
DEI CASI E SOPRAVVIVENZA A ANNI SONO ATTUALMENTE MODIlCATI
DALLAPPLICAZIONE DI PIá RIGIDI CRITERI DI SELEZIONE DEI PAZIENTI !TTUALMENTE
I PAZIENTI CHE HANNO UN (## CM O TRE NODULI CM DI DIAMETRO SE
TRATTATI IN CENTRI SPECIALIZZATI RAGGIUNGONO UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL
CON RICADUTE )L PRINCIPALE FATTORE PREDITTIVO PER LA RICADUTA E LA
SOPRAVVIVENZA Ò LINVASIONE VASCOLARE !LTRO PUNTO CRUCIALE Ò CHE IL MASSIMO
RISULTATO SI OTTIENE SE LATTESA PER IL TRAPIANTO Ò INFERIORE A MESI MA LA SCARSITË
DI DONATORI DIFlCILMENTE PERMETTE DI RISPETTARE TALE TEMPO DATTESA 5N MODO
PER CERCARE DI OVVIARE A QUESTO PROBLEMA Ò LEFFETTUAZIONE DI TRATTAMENTI NEOA
DIUVANTI ABLAZIONE PERCUTANEA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE CHEMIOTERAPIA MA
I POTENZIALI BENElCI DESCRITTI DERIVANO DA STUDI OSSERVAZIONALI E NON DA STUDI
RANDOMIZZATI 5NA SOLUZIONE POTREBBE ESSERE QUELLA DI UTILIZZARE IL FEGATO DI
DONATORI VIVENTI )N !SIA OVE QUESTA PROCEDURA Ò MAGGIORMENTE APPLICATA PER
MOTIVI ETICO
RELIGIOSI SONO STATI EFFETTUATI PIá DI INTERVENTI UTILIZZANDO IL
FEGATO DESTRO 4UTTAVIA ANCHE I CHIRURGHI PIá ESPERTI DESCRIVONO UN
DI
MORBIDITË CORRELATA ALLINTERVENTO E SOPRATTUTTO UNA MORTALITË DELLO
TRA I DONATORI CHE Ò ETICAMENTE INACCETTABILE
# !LCOLIZZAZIONE 6EDI ANCHE CAP ,INIEZIONE PERCUTANEA DI ETANOLO Ò
LOPZIONE MIGLIORE NEGLI (## IN STADIO INIZIALE NON OPERABILE 3ONO STATE
OSSERVATE RISPOSTE DEL
IN (## CM DI DIAMETRO DEL IN
QUELLI DI CM E DEL IN QUELLI DI CM )N 'IAPPONE OVE QUESTA TECNICA
Ò UTILIZZATA ANCHE IN PRIMA LINEA IN PAZIENTI #HILD
0UGH ! Ò STATA OSSERVATA
UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL ,ALCOLIZZAZIONE Ò IL GOLD
STANDARD NEI
PAZIENTI INOPERABILI CON UN (## CM
$ !BLAZIONE CON RADIOFREQUENZE 6EDI ANCHE CAP #OSTITUISCE LALTERNATIVA
PRINCIPALE ALLALCOLIZZAZIONE .EI TUMORI CM PRODUCE RISULTATI MIGLIORI
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
RISPETTO ALLINIEZIONE PERCUTANEA DI ETANOLO !TTUALMENTE LA SOPRAVVIVENZA
STIMATA A ANNI DEI PAZIENTI TRATTATI CON ABLAZIONE CON RADIOFREQUENZE Ò DEL
% %MBOLIZZAZIONE ,EMBOLIZAZIONE DELLARTERIA EPATICA Ò IL TRATTAMENTO PIá
DIFFUSAMENTE UTILIZZATO NELL(## NON RESECABILE ,OSTRUZIONE DEL mUSSO
SANGUIGNO NELLARTERIA EPATICA OTTENUTA CON LINIEZIONE DI GELATINA O DI ALTRI
MATERIALI EMBOLIZZANTI PLASTICA AMIDO ALCOL PUÛ COMPORTARE UNESTESA
NECROSI NEGLI (## MOLTO VASCOLARIZZATI ,EMBOLIZZAZIONE ARTERIOSA Ò
CONTROINDICATA IN ASSENZA DI UN EFlCACE mUSSO PORTALE O NEI PAZIENTI CON
IMPORTANTE INSUFlCIENZA EPATICA #HILD
0UGH # !GENTI EMBOLIZZANTI GE
NERALMENTE GELATINA POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI ASSOCIATI A CHEMIOTERAPICI
PER VIA INTRA
ARTERIOSA MISCELATI CON LIPIODOL CHE AUMENTA LA RITENZIONE E LA
RIDISTRIBUZIONE DEI FARMACI NEL TUMORE CHEMIOEMBOLIZZAZIONE ) FARMACI
PIá UTILIZZATI SONO LE ANTRACICLINE LA MITOMICINA ED IL CISPLATINO CHE HAN
NO PERMESSO DI OTTENERE RISPOSTE OGGETTIVE NEL
DEI PAZIENTI 5NA
META
ANALISI HA MOSTRATO UN MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI
TRATTATI CON EMBOLIZZAZIONE O CHEMIOEMBOLIZZAZIONE RISPETTO AI TRATTAMENTI
CONSERVATIVI ) PAZIENTI CANDIDATI ALLA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE SONO QUELLI CON
FUNZIONALITË EPATICA PRESERVATA E CON MALATTIA MULTINODULARE ASINTOMATICA
SENZA INVASIONE VASCOLARE O DIFFUSIONE EXTRAEPATICA
& #HEMIOTERAPIA SISTEMICA .EI TUMORI NON RESECABILI PUÛ ESSERE USATA
ANCHE LA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA CHE TROVA ANCHE INDICAZIONE IN CASO DI
MALATTIA METASTATICA IN PAZIENTI CON FUNZIONALITË EPATICA NON COMPROMESSA
)L mUOROURACILE HA SCARSA ATTIVITË COME AGENTE SINGOLO NELL(## ,A RISPOSTA
GLOBALE CON LUSO DELLA DOXORUBICINA Ò INTORNO AL CON UNA SOPRAVVIVENZA
MEDIANA DI SOLI
MESI )L CISPLATINO E IL PACLITAXEL SONO SCARSAMENTE EFlCACI
,A CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE Ò RIPORTATA PIá EFlCACE IN ALCUNI STUDI
MA Ò GRAVATA DA UNA MAGGIORE TOSSICITË E NON MODIlCA SIGNIlCATIVAMENTE
LA SOPRAVVIVENZA 0ROBABILMENTE LA CHEMIORESISTENZA DELL(## Ò LEGATA
ALLETEROGENEITË DELLA NEOPLASIA E ALLA IPERESPRESSIONE DEL GENE -$2
' 4ERAPIA BIOLOGICA 2ISPOSTE OCCASIONALI SONO STATE RIPORTATE CON LUSO DI )&.D
CON DOSI VARIABILI DA A -5 IM TRE VOLTE A SETTIMANA E CON LOCTREOTIDE
( 4ERAPIA ORMONALE 0OICHÏ IL CARCINOMA EPATICO PUÛ AVERE RECETTORI SIA PER GLI
ANDROGENI CHE PER GLI ESTROGENI SONO STATI ANCHE USATI VARI AGENTI ORMONALI
#OL MEGESTROLO ACETATO E CON GLI ANTIANDROGENI SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE
OCCASIONALI SENZA IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA 5NA META
ANALISI DI STUDI
CONTROLLATI RANDOMIZZATI COMPRENDENTI PAZIENTI NON HA MOSTRATO PER IL
TAMOXIFENE ATTIVITË ANTITUMORALE O BENElCIO IN SOPRAVVIVENZA
) 2ADIOTERAPIA )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA NEL CARCINOMA EPATICO Ò LIMITATO
DALLA SCARSA TOLLERANZA DEL FEGATO ALLE RADIAZIONI 2ECENTEMENTE RISULTATI
INCORAGGIANTI SONO STATI RIPORTATI CON LA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE TRIDI
MENSIONALE E CON LA RADIOTERAPIA CON ) LIPIODOL
8 &OLLOW
UP ) PAZIENTI CON CARCINOMA EPATOCELLULARE DOVREBBERO ESSERE CONTROLLATI
OGNI MESI NEI PRIMI ANNI ED OGNI MESI SUCCESSIVAMENTE !D OGNI CONTROL
LO OLTRE ALLESAME OBIETTIVO Ò APPROPRIATO VALUTARE GLI ESAMI CHE ESPLORANO LA
FUNZIONE EPATICA E I LIVELLI DI !&0 5TILE Ò ANCHE EFFETTUARE UNECOGRAlA EPATICA
.EI PAZIENTI RADICALMENTE OPERATI UNA 4# DELLADDOME DOVREBBE ESSERE ESEGUITA
ALMENO OGNI MESI 5LTERIORI ESAMI 2X TORACE 2- SCINTIGRAlA OSSEA POSSONO
TROVARE INDICAZIONE IN RAPPORTO ALLA SITUAZIONE CLINICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%PATOBLASTOMA
) %PIDEMIOLOGIA ,EPATOBLASTOMA Ò LA PIá COMUNE NEOPLASIA EPATICA IN ETË
PEDIATRICA #OSTITUISCE INFATTI IL DEI TUMORI EPATICI E L CIRCA DI TUTTI I
TUMORI INFANTILI $OPO IL NEUROBLASTOMA ED IL TUMORE DI 7ILMS LEPATOBLASTOMA
RAPPRESENTA LA TERZA PIá COMUNE NEOPLASIA INTRA
ADDOMINALE IN ETË PEDIATRICA ,A
SUA INCIDENZA Ò DI CIRCA
NUOVI CASI PER DI BAMBINI AL DI SOTTO
DEI ANNI #OLPISCE PIá FREQUENTEMENTE BAMBINI DI ETË COMPRESA TRA MESI E
ANNI CON UNETË MEDIA ALLA DIAGNOSI DI ANNO )L SESSO MASCHILE Ò PIá COLPITO
DI QUELLO FEMMINILE CON UN RAPPORTO -&
)) %TIOLOGIA ,ETIOLOGIA NON Ò NOTA 2ECENTEMENTE Ò STATA RIPORTATA UNASSOCIAZIONE
TRA EPATOBLASTOMA E PREMATURITË O BASSO PESO ALLA NASCITA 3ONO DESCRITTI CASI
FAMILIARI IN PARTICOLARE IN ASSOCIAZIONE CON LA SINDROME DI "ECKWITH
7IEDEMANN
NELLEMI
IPERTROlA E NELLA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0
))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,ANALISI CITOGENETICA DELLEPATOBLASTOMA HA PERMESSO DI
INDIVIDUARE ANOMALIE CHE COINVOLGONO NUMEROSI CROMOSOMI &IG ,E ALTE
RAZIONI CITOGENETICHE PIá IMPORTANTI FUNZIONALMENTE SONO LA PERDITA DI ETEROZIGOSI
DI P E DI P
) GENI PRESENTI A LIVELLO DI P CODIlCANO LE PROTEINE P+)0 ED ( CHE FUN
GONO DA ONCOSOPPRESSORI E )'&
)NSULIN
LIKE GROWTH FACTOR CHE Ò UNO DEI
PIá IMPORTANTI MITOGENI FETALI !LCUNI DI QUESTI GENI SONO SOGGETTI AD IMPRINTING
NEI TESSUTI UMANI SONO GENERALMENTE ESPRESSI LALLELE MATERNO DI ( E LALLELE
PATERNO DI )'&
!LLA NASCITA IL FEGATO UMANO HA UNA ESPRESSIONE MONOALLELICA
DI )'&
CHE POI DIVIENE BIALLELICA ENTRO IL PRIMO ANNO DI VITA !NCORA NON Ò
NOTO SE LIMPRINTING E LO SWITCH POSSANO GIOCARE UN RUOLO NELLA PATOGENESI DEL
LEPATOBLASTOMA ,A PERDITA DI ETEROZIGOSI DI P CARATTERISTICA DELLA SINDROME
DI "ECKWIT
7IEDEMANN CONFERISCE A QUESTI PAZIENTI LALTO RISCHIO DI SVILUPPARE
EPATOBLASTOMA TUMORE DI 7ILMS E RABDOMIOSARCOMA ,A TRASCRIZIONE DI )'&
Ò
CONDIZIONATA DALLE MUTAZIONI DELLA E
CATENINA CHE GIOCA COSÖ ANCHESSA UN RUOLO
IMPORTANTE NELLA GENESI DELLEPATOBLASTOMA )L SUO RUOLO Ò DIMOSTRATO DAGLI STUDI
RELATIVI ALLASSOCIAZIONE &!0
EPATOBLASTOMA .EI CASI DI EPATOBLASTOMA ASSOCIATI
A &!0 UN RUOLO PATOGENETICO IMPORTANTE Ò SVOLTO DALLINATTIVAZIONE DEL GENE !0#
&IG 0RINCIPALI ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RISCONTRATE NEL CARIOTIPO DELLEPATOBLASTOMA
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA ,A FUNZIONE DI QUESTO GENE Ò QUELLA DI DOWN
REGOLARE
LA E
CATENINA UN FATTORE DI TRASCRIZIONE NUCLEARE DI ALCUNI GENI COINVOLTI NEL CICLO
CELLULARE 3E L!0# Ò INATTIVATO LA E
CATENINA NON Ò DOWN
REGOLATA E QUINDI PUÛ
SVOLGERE LA SUA FUNZIONE DI ATTIVAZIONE DELLA TRASCRIZIONE GENICA )N ALCUNE FORME
DI EPATOBLASTOMA SONO ANCHE DESCRITTE MUTAZIONI ATTIVANTI A CARICO DELLA E
CATE
NINA %LEVATI LIVELLI DI E
CATENINA NEL NUCLEO CON CONSEGUENTE OVER
ESPRESSIONE
DEI GENI DI CUI ESSA REGOLA LA TRASCRIZIONE SONO CORRELATI CON PROGRESSIONE DELLA
MALATTIA .ELLEPATOBLASTOMA SONO ANCHE SPESSO RIPORTATE MUTAZIONI A CARICO DI
P MA QUESTE NON SEMBREREBBERO GIOCARE UN RUOLO PATOGENETICO NELLO SVILUPPO
DELLA NEOPLASIA MA NELLA PROGRESSIONE DELLA STESSA
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! )STOLOGIA ,EPATOBLASTOMA Ò UN TUMORE EMBRIONALE CHE DERIVA DA UNA CELLULA
STAMINALE TOTIPOTENTE DENOMINATA CELLULA OVALE ESSA PUÛ DIFFERENZIARSI SIA IN
EPATOCITA CHE IN CELLULA BILIARE EPITELIALE ED IN ACCORDO CON QUESTA POTENZIA
LITË ESPRIME I MARCATORI DI ENTRAMBI I TIPI CELLULARI -ACROSCOPICAMENTE SI
PRESENTA COME UNA MASSA LOBULATA E PSEUDOCAPSULATA -ICROSCOPICAMENTE
POSSIAMO DISTINGUERE UNA FORMA EPITELIALE DEI CASI ED UNA FORMA MISTA
EPITELIALEMESENCHIMALE DEI CASI ,E FORME EPITELIALI SONO A LORO VOLTA
SUDDIVISE IN A FETALE Ò LA VARIANTE A PROGNOSI PIá FAVOREVOLE CARAT
TERIZZATA DA CELLULE CON BASSO RAPPORTO NUCLEOCITOPLASMA E DA RARE MITOSI
B EMBRIONALE Ò CARATTERIZZATA DA CELLULE CHE DERIVANO DA TESSUTO EM
BRIONALE INDIFFERENZIATO E SI DISPONGONO A FORMARE STRUTTURE TUBULARI O ACINARI
PRESENTANO INOLTRE UN ALTO RAPPORTO NUCLEOCITOPLASMA E FREQUENTI MITOSI C
MACROTRABECOLARE IN QUESTA VARIANTE LE CELLULE SONO DISPOSTE A FORMARE
DEI CORDONI E POSSONO ESSERE DI TIPO EMBRIONALE O FETALE D A PICCOLE CELLULE
INDIFFERENZIATE Ò LA VARIANTE A PROGNOSI PIá SFAVOREVOLE CARATTERIZZATA
DA CELLULE ANAPLASTICHE CON SCARSO CITOPLASMA E MITOSI FREQUENTI
,E FORME MISTE OLTRE ALLA STRUTTURA EPITELIALE POSSEGGONO ANCHE UNA STRUT
TURA MESENCHIMALE 'LI ELEMENTI MESENCHIMALI PIá RAPPRESENTATI SONO LA
CARTILAGINE E LA MATRICE OSTEOIDE )N UN SOTTOGRUPPO DI FORME MISTE POSSONO
ESSERE PRESENTI CELLULE MELANINA
SECERNENTI EPITELIO SQUAMOSO PLURISTRATIl
CATO EPITELIO MUCINOSO CELLULE MUSCOLARI QUESTE FORME HANNO CARATTERISTI
CHE TERATOIDI ,A PRESENZA DI ELEMENTI MESENCHIMALI COSTITUISCE UN FATTORE
PROGNOSTICO SFAVOREVOLE .ELLAMBITO DELLA MASSA POSSONO ESSERE PRESENTI
PICCOLE CALCIlCAZIONI DIFFUSE INDICATIVE DELLA PRESENZA DI MATRICE OSTEOIDE
E CHE PONGONO PROBLEMI DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON ALCUNE NEOFORMAZIONI
EPATICHE BENIGNE COME LEMANGIOMA E LEMANGIOENDOTELIOMA
.ELLA PATOGENESI DELLEPATOBLASTOMA UN RUOLO IMPORTANTE Ò ANCHE SVOLTO
DALLE CITOCHINE LE CELLULE NEOPLASTICHE INFATTI SECERNONO ),
E CHE INDU
CE LA PRODUZIONE DI ),
DA PARTE DEI lBROBLASTI E DELLE CELLULE ENDOTELIALI
CHE CIRCONDANO LA NEOPLASIA ,),
INDUCE A SUA VOLTA LA PRODUZIONE DI
E
MICROGLOBULINA UNA PROTEINA DI FASE ACUTA ),
ED ),
E STIMOLANO LA
PRODUZIONE DI HEPATOCYTE GROWTH FACTOR ('& UN POTENTE FATTORE DI CRESCITA
PER GLI EPATOCITI E PER LE CELLULE NEOPLASTICHE DI DERIVAZIONE EPATOCITARIA
" 3TORIA NATURALE ,EPATOBLASTOMA ALLESORDIO SI PRESENTA NELLA MAGGIOR
PARTE DEI CASI COME UNA MASSA ADDOMINALE ASINTOMATICA /CCASIONALMENTE
PUÛ ESSERE PRESENTE SPLENOMEGALIA 'ENERALMENTE NON DETERMINA ITTERO )L
LOBO DESTRO DEL FEGATO Ò COINVOLTO PIá FREQUENTEMENTE DEL LOBO SINISTRO CON
UN RAPPORTO DI !LLA DIAGNOSI IL COINVOLGIMENTO BILOBARE SI MANIFESTA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
NEL DEI CASI MENTRE SOLO NEL DEI CASI LEPATOBLASTOMA Ò MULTI
CENTRICO 2ARAMENTE LA SINTOMATOLOGIA DESORDIO Ò RAPPRESENTATA DA ADDOME
ACUTO PER ROTTURA DELLA MASSA TUMORALE ,EPATOBLASTOMA PUÛ ASSOCIARSI AD
UNA FORMA DI OSTEOPENIA CHE REGREDISCE DOPO IL TRATTAMENTO DEL TUMORE STES
SO NELLE FORME SEVERE DI OSTEOPENIA LA SINTOMATOLOGIA DESORDIO PUÛ ESSERE
RAPPRESENTATA DA DOLORI OSTEOARTICOLARI DA FRATTURE PATOLOGICHE O DA FRATTURE DA
CARICO 3INTOMI QUALI ANORESSIA DOLORE ADDOMINALE PERDITA DI PESO E VOMITO
SONO INDICATIVI DI FASE AVANZATA DELLA MALATTIA 5NA PICCOLA PERCENTUALE DI
EPATOBLASTOMI DEL SECERNE E (#' CHE PUÛ ESSERE RESPONSABILE DI
PUBERTË PRECOCE ,A PRESENZA DI UNA MASSA ADDOMINALE IN PAZIENTI AFFETTI DA
SINDROME DI "ECKWITH 7IEDEMANN EMI IPERTROlA MACROGLOSSIA IPOPLASIA
DI UNEMIFACCIA DEVE SEMPRE FAR PENSARE AD UN EPATOBLASTOMA O IN ALTER
NATIVA AD UN TUMORE DI 7ILMS .EL DEI PAZIENTI ALLA DIAGNOSI SONO
PRESENTI METASTASI A DISTANZA CHE INTERESSANO PREVALENTEMENTE IL POLMONE
3PESSO IL POLMONE Ò ANCHE LA SEDE DI RIPRESA DELLA MALATTIA NELLE RECIDIVE
5NA PIá ELEVATA INCIDENZA DI METASTASI POLMONARI SI EVIDENZIA NELLE FORME
CONGENITE DI EPATOBLASTOMA 0Iá RARAMENTE SONO DESCRITTE METASTASI A LIVELLO
DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE DELLOSSO E DEGLI OCCHI
6 $IAGNOSI )N PRESENZA DI UNA MASSA ADDOMINALE IN UN BAMBINO AL DI SOTTO DEI
ANNI DI VITA ALCUNI DATI DI LABORATORIO POSSONO FAR SOSPETTARE LA PRESENZA DI UN
EPATOBLASTOMA 5N MARKER SENSIBILE MA NON SPECIlCO Ò LD FETOPROTEINA CHE Ò
AUMENTATA A LIVELLO SIERICO NEL CIRCA DEI PAZIENTI AFFETTI DA EPATOBLASTOMA
)L SUO MONITORAGGIO DURANTE E DOPO IL TRATTAMENTO PUÛ ESSERE UTILE PER VALUTARE
LA RISPOSTA ALLA TERAPIA O LEVENTUALE RIPRESA DI MALATTIA NELLE FORME SECERNENTI
"ISOGNA SEGNALARE PERÛ LA PRESENZA DI RARI CASI DI RIPRESA DI MALATTIA A LIVELLO
POLMONARE NON ASSOCIATI AD INCREMENTO DELLD FETOPROTEINA STESSA !TTUALMENTE
NON Ò ANCORA CHIARO IL RUOLO DELLD FETOPROTEINA COME FATTORE PROGNOSTICO MA SI Ò
VISTO CHE GLI EPATOBLASTOMI A CELLULE ANAPLASTICHE ESPRIMONO BASSI LIVELLI DI QUESTO
MARCATORE ,ESAME EMOCROMOCITOMETRICO PUÛ MOSTRARE UNA MODESTA ANEMIA
NORMOCROMICA NORMOCITICA SPESSO ASSOCIATA A TROMBOCITOSI PER LA CAPACITË DA
PARTE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE ANALOGAMENTE A QUANTO ACCADE NEL FEGATO FETALE
DI PRODURRE TROMBOPOIETINA
'LI ESAMI STRUMENTALI SONO UTILI PER LA STADIAZIONE DELLA MALATTIA %COGRAlCA
MENTE LEPATOBLASTOMA APPARE COME UNA FORMAZIONE IPERECOGENA SOLIDA SPESSO
FOCALE O PIá RARAMENTE MULTIFOCALE GENERALMENTE NON CISTICA CHE INTERESSA PIá
FREQUENTEMENTE IL LOBO DESTRO DEL FEGATO )L COLOR DOPPLER PUÛ METTERE BENE IN
EVIDENZA I RAPPORTI DELLA MASSA CON LA VENA PORTA ,A 4# SPIRALE CONSENTE ME
DIANTE LA FASE ARTERIOSA E LA FASE PORTALE DI CARATTERIZZARE LA MASSA E DIFFERENZIARLA
DAL CARCINOMA EPATOCELLULARE CHE APPARE NETTAMENTE PIá VASCOLARIZZATO IN FASE
ARTERIOSA RISPETTO ALLEPATOBLASTOMA ,A 4# INOLTRE CONSENTE DI EVIDENZIARE LA
PRESENZA DI CALCIlCAZIONI ANCHE SE QUESTO NON Ò UN PARAMETRO IMPORTANTE PER LA
DIAGNOSI &IG ,A 2- PUR PRESENTANDO MAGGIORE SENSIBILITË E SPECIlCITË
RISPETTO ALLA 4# SPESSO NON Ò AGEVOLMENTE PRATICABILE NEI BAMBINI AL DI SOTTO
DELLANNO DI ETË IN QUANTO RICHIEDE LA SEDAZIONE DEL PAZIENTE 0ER LA STADIAZIONE
Ò UTILE LESECUZIONE DI UNA RADIOGRAlA DEL TORACE ED EVENTUALMENTE DI UNA 4# PER
DETERMINARE LEVENTUALE PRESENZA DI METASTASI POLMONARI %SSENDO MOLTO RARE LE
METASTASI IN ALTRE SEDI NON Ò GIUSTIlCATO FARE ULTERIORI INDAGINI STRUMENTALI ,A
DIAGNOSI DI CERTEZZA VIENE FATTA MEDIANTE LESAME ISTOLOGICO .EL CASO IN CUI LA
NEOFORMAZIONE SIA UNIFOCALE SI ESEGUE UNA BIOPSIA DIAGNOSTICA E TERAPEUTICA IN
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
! "
&IG )MMAGINE 4# DI VOLUMINOSO EPATOBLASTOMA IN BAMBINO DI ANNI ! )N CONDIZIONI DI BASE
EVIDENZA DI VOLUMINOSA LESIONE ESPANSIVA A MARGINI LOBULATI CHE OCCUPA QUASI COMPLETAMENTE IL LOBO
EPATICO DI SINISTRA " )N FASE ARTERIOSA LA LESIONE MOSTRA DIFFUSO IRREGOLARE ENHANCEMENT
QUANTO IL TUMORE VIENE COMPLETAMENTE RESECATO ,ESAME ISTOLOGICO Ò IMPORTAN
TE SIA PER ESCLUDERE FORME DI CARCINOMA EPATOCELLULARE CHE SEPPUR RARAMENTE
POSSONO COLPIRE BAMBINI AL DI SOTTO DEI ANNI DI ETË SIA PER DISTINGUERE IL TIPO
DI CELLULARITË IN QUANTO QUESTA Ò CORRELATA CON LA PROGNOSI ) RISCHI LEGATI ALLA
BIOPSIA SONO RARI
E CONSISTONO IN SANGUINAMENTO ED INFEZIONE
6) 0REVENZIONE !TTUALMENTE NON ESISTONO FORME DI PREVENZIONE DELLEPATOBLASTO
MA
6)) 3TADIAZIONE )N PASSATO LEPATOBLASTOMA ERA STADIATO IN RAPPORTO ALLENTITË DELLA
RESEZIONE CHIRURGICA IN QUANTO DA QUESTA IN GRAN PARTE DIPENDEVA LA PROGNOSI
STADIAZIONE #HILDRENS #ANCER 3TUDY 'ROUP
##3'
E 0EDIATRIC /NCOLOGY
'ROUP
0/'
4ABELLA !TTUALMENTE SI UTILIZZA UN SISTEMA DI STADIAZIONE
PREOPERATORIO DElNITO 02%4%84 0RETREATMENT %XTENT OF $ISEASE PROPOSTO DALLA
3)/0 )NTERNATIONAL 3OCIETY OF 0EDIATRIC /NCOLOGY E BASATO SULLA SUDDIVISIONE
ANATOMICA DEL FEGATO IN SEGMENTI E SULLE TECNICHE DI IMAGING ) TUMORI SONO
CLASSIlCATI IN UNA DI CATEGORIE IN BASE AL NUMERO DI SETTORI AFFETTI ) SETTORI SONO
DElNITI DALLA POSIZIONE DEL TUMORE RISPETTO AI GRANDI VASI E AI DOTTI BILIARI &IG
,ESTENSIONE EXTRA
EPATICA Ò INDICATA AGGIUNGENDO UNA O PIá DELLE SEGUENTI
LETTERE 6 COINVOLGIMENTO DELLA VENA EPATICACAVA 0 COINVOLGIMENTO DELLA
VENA PORTA % PRESENZA DI ESTENSIONE EXTRA
EPATICA DEL TUMORE - PRESENZA
DI METASTASI A DISTANZA
6))) 0ROGNOSI &INO A QUALCHE DECENNIO FA LEPATOBLASTOMA ERA CONSIDERATO UNA DEL
LE NEOPLASIE A PROGNOSI MENO FAVOREVOLE MA ATTUALMENTE CON LAVVENTO DELLA
CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE E CON IL MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE CHIRURGICHE LA
4ABELLA 3TADIAZIONE POST
CHIRURGICA ##3' 0/'
3TADIO ) 4UMORE COMPLETAMENTE RESECATO
3TADIO )) 2ESIDUO MICROSCOPICO DI TUMORE O TUMORE RESECATO COMPLETAMENTE MA CON ROTTURA
INTRAOPERATORIA DELLA MASSA TUMORALE
3TADIO ))) 4UMORE PARZIALMENTE RESECATO O CON COINVOLGIMENTO LINFONODALE
3TADIO )6 0RESENZA DI METASTASI MISURABILI A DISTANZA
##3' #HILDRENS #ANCER 3TUDY 'ROUP 0/' 0EDIATRIC /NCOLOGY 'ROUP
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 3TADIAZIONE PRECHIRUGICA 02%4%84 PROPOSTA DALLA 3)/0 1UESTO SISTEMA SI BASA SULLA
SUDDIVISIONE DEL FEGATO IN PARTI DENOMINATE SETTORI )L LOBO SINISTRO , DEL FEGATO Ò DIVISO IN UN SETTORE
LATERALE SEGMENTI E ED IN UN SETTORE MEDIALE SEGMENTO MENTRE IL LOBO DESTRO 2 Ò DIVISO IN UN
SETTORE ANTERIORE SEGMENTI ED E IN UN SETTORE POSTERIORE SEGMENTI E )L TUMORE Ò CLASSIlCATO IN
UNA DELLA CATEGORIA 02%4%84 IN BASE AL NUMERO DI SETTORI AFFETTI 02%4%84 ) SETTORE COINVOLTO
02%4%84 )) SETTORI COINVOLTI 02%4%84 ))) SETTORI COINVOLTI O SETTORI LIBERI NON ADIACENTI 02%4%84
)6 TUTTI E I SETTORI COINVOLTI
SOPRAVVIVENZA Ò NETTAMENTE AUMENTATA 'RAZIE ALLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE
INFATTI LE LESIONI OPERABILI SONO DIVENTATE L
E LA SOPRAVVIVENZA A ANNI
DOPO RESEZIONE CHIRURGICA Ò PARI AL
&ATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI SONO
RAPPRESENTATI DALLA PRESENZA DI LESIONI EXTRAEPATICHE DALLA MULTIFOCALITË DELLA
NEOPLASIA DALLA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA DALLINVASIONE VASCOLARE DAGLI
ISTOTIPI A PICCOLE CELLULE E MISTO E DALLANEUPLOIDIA CELLULARE &ATTORI PROGNOSTICI
FAVOREVOLI SONO INVECE RAPPRESENTATI DALLA RESECABILITË DELLA MASSA DALLISTOLO
GIA FETALE PURA E DALLA RIDUZIONE DEI LIVELLI EMATICI DI D
FETOPROTEINA DURANTE IL
TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO
)8 4ERAPIA ,A TERAPIA DELLEPATOBLASTOMA ATTUALMENTE Ò DI TIPO MULTIDISCIPLINARE
SECONDO LE INDICAZIONI DELLA 3)/0 E PREVEDE LUTILIZZO DI UNA CHEMIOTERAPIA
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
NEOADIUVANTE SEGUITA DALLA RESEZIONE CHIRURGICA DELLA MASSA RESIDUA E DALLA
CHEMIOTERAPIA POST OPERATORIA
! #HEMIOTERAPIA ,EPATOBLASTOMA Ò UNA NEOPLASIA ALTAMENTE SENSIBILE A FAR
MACI CITOSTATICI QUALI CISPLATINO DOXORUBICINA VINCRISTINA CICLOFOSFAMIDE
mUOROURACILE ) FARMACI PIá EFlCACI COME SINGOLI AGENTI SONO CISPLATINO E
DOXORUBICINA 4ABELLA ,A CHEMIOTERAPIA PRE OPERATORIA HA MIGLIORATO
SIGNIlCATIVAMENTE LA STORIA DEI PAZIENTI PERCHÏ Ò EFlCACE NEL RIDURRE LE DIMEN
SIONI DELLA NEOPLASIA NEL RENDERE PIá SOLIDO IL TUMORE NEL RIDURRE IL RISCHIO DI
SANGUINAMENTO NEL DEMARCARE MEGLIO LA MASSA NEOPLASTICA DAL PARENCHIMA
EPATICO CIRCOSTANTE RENDENDO PIá ACCESSIBILI LE LESIONI ALLA CHIRURGIA )NOLTRE
ESSENDO UNA TERAPIA SISTEMICA HA IL VANTAGGIO DI TRATTARE CONTEMPORANEAMENTE
METASTASI MICRO O MACROSCOPICHE EVENTUALMENTE PRESENTI
" #HIRUGIA !TTUALMENTE LA RESEZIONE CHIRURGICA TOTALE RIMANE IL PRESIDIO
TERAPEUTICO CHE HA MAGGIORE IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE
3E AD UNA INIZIALE LAPAROTOMIA IL TUMORE APPARE RESECABILE QUESTO VIENE
RIMOSSO 3E UNA RESEZIONE COMPLETA NON PUÛ ESSERE FATTA SI ESEGUE UNA
BIOPSIA PRIMA DI INIZIARE LA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE !TTUALMENTE SI Ò
VISTO CHE UN APPROCCIO CHIRURGICO AGGRESSIVO ANCHE SULLE METASTASI POLMONARI
EVENTUALMENTE PRESENTI PUÛ DETERMINARE UN INCREMENTO SIGNIlCATIVO DELLA
SOPRAVVIVENZA
# #HEMIOEMBOLIZZAZIONE !LTRI APPROCCI TERAPEUTICI GIË DA TEMPO UTILIZZATI
PER LE NEOPLASIE EPATICHE DEGLI ADULTI COME LA CHEMIO EMBOLIZZAZIONE O
LA CRIOABLAZIONE NON SONO ANCORA LARGAMENTE UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO
DELLEPATOBLASTOMA MA SONO RISERVATI A CASI SELEZIONATI IN QUANTO CI SONO
POCHI STUDI CHE DIMOSTRANO LA LORO EFlCACIA IN ETË PEDIATRICA E COMUNQUE
SONO DELLE TECNICHE MOLTO INVASIVE
4ABELLA 0RINCIPALI REGIMI CHEMIOTERAPICI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLEPATOBLASTOMA
'RUPPO 2EGIME 3OPRAVVIVENZA .UMERO !UTORE
DI STUDIO DURATA DEL PAZIENTI
FOLLOW UP
##3' #ISPLATINO MGM /RTEGA
$OXORUBICINA MGM ANNI
CICLI SOLO PAZIENTI NON OPERABILI
0/' #ISPLATINO MGM $OUGLASS
6INCRISTINA MGM ANNI
&LUOROURACILE MGM
CICLI
3)/0 #ISPLATINO MGM IN H 0RITCHARD
$OXORUBICINA MGM IN H ANNI
)FOSFAMIDE GM
CICLI o CHIRURGIA o CICLI
'30/( #ISPLATINO MGM 6ON3CHWEINITZ
$OXORUBICINA MGM MEDIANA
CICLI o CHIRURGIA o CICLI MESI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ 4RAPIANTO DI FEGATO )L TRAPIANTO DI FEGATO Ò UNOPZIONE TERAPEUTICA NEI
BAMBINI CHE HANNO UN EPATOBLASTOMA MULTIFOCALE BILOBARE O COMUNQUE
NON RESECABILE SENZA ESTENSIONE EXTRAEPATICA DELLA MALATTIA ED IN PRESENZA
DI RISPOSTA SIGNIlCATIVA ALLA CHEMIOTERAPIA
8 &OLLOW
UP .EI PRIMI ANNI DI FOLLOW
UP NEI PAZIENTI AFFETTI DA EPATOBLASTOMA
BISOGNA ESEGUIRE UN CONTROLLO CLINICO UN DOSAGGIO DELLD
FETOPROTEINA UNA RA
DIOGRAlA DEL TORACE ED UNECOGRAlA ADDOMINALE OGNI
MESI DURANTE IL ANNO
OGNI MESI E SUCCESSIVAMENTE OGNI ANNO lNO AL ANNO DALLA lNE DELLA TERAPIA
$EVONO INOLTRE ESSERE VALUTATE ANNUALMENTE LA FUNZIONALITË RENALE UDITIVA E
CARDIACA
3ARCOMI
) SARCOMI PRIMITIVI DEL FEGATO SONO MOLTO RARI )L PIá FREQUENTE Ò LANGIOSARCOMA NUOVI
CASI OGNI ANNO NEGLI 53! CON PICCO DINCIDENZA NELLA A nA DECADE DI VITA E PREDOMINANZA
NEI MASCHI 3I MANIFESTA CON DOLORE E AUMENTO DI VOLUME DELLADDOME ANORESSIA VOMITO
ITTERO 3EMBRA CHE LESPOSIZIONE AL THOROTRAST ARSENICO E CLORURO DI VINILE NE FAVORISCA
LINSORGENZA ,ANGIOSARCOMA Ò UNA NEOPLASIA AGGRESSIVA CHE SI PRESENTA GIË CON METASTASI
A DISTANZA ALLA DIAGNOSI IN PIá DEL DEI CASI )L TRATTAMENTO DI SCELTA Ò LEPATECTOMIA
PARZIALE MA POCHI SONO I PAZIENTI CHE SOPRAVVIVONO PIá DI ANNI ANCHE PER LA SCARSA
EFlCACIA DELLA RADIOTERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA /CCASIONALMENTE VIENE EVIDENZIATO
NEI BAMBINI IL RABDOMIOSARCOMA PRIMITIVO EPATICO E NELLADULTO IL LEIOMIOSARCOMA
E LEMANGIOENDOTELIOMA EPITELIOIDE !NCHE IN QUESTI CASI IL TRATTAMENTO DELEZIONE Ò LA
CHIRURGIA ESSENDO LA PROGNOSI INFAUSTA A BREVE SCADENZA NEI PAZIENTI INOPERABILI
#ARCINOMA DELLA COLECISTI
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CARCINOMA DELLA COLECISTI LA NEOPLASIA PIá FREQUENTE FRA I TUMORI
DELLE VIE BILIARI E SI PONE AL QUINTO POSTO TRA QUELLI DELLAPPARATO DIGERENTE
0UÛ ESSERE REPERITO OCCASIONALMENTE NEL
DEI PAZIENTI OPERATI DI COLE
CISTECTOMIA PER COLELITIASI ,E PIá ALTE INCIDENZE PER I MASCHI
E PER LE FEMMINE SI OSSERVANO FRA GLI INDIANI D!MERICA LE
POPOLAZIONI DEL SUD !MERICA DELLA 0OLONIA E DEL NORD )NDIA 6ARIAZIONI DIN
CIDENZA POSSONO ESSERE OSSERVATE NELLO STESSO PAESE ALLINTERNO DELLE VARIE
ETNIE ,INCIDENZA SU MATERIALE AUTOPTICO VARIA FRA LO E L
" 3ESSO 3I TRATTA DI UNA MALATTIA CHE COLPISCE CON MAGGIOR FREQUENZA LE DONNE
VOLTE RISPETTO AGLI UOMINI )N )TALIA COME DEL RESTO IN %UROPA INCIDENZA
E MORTALITË NEL SESSO MASCHILE E PERSONE PER ANNO RISULTANO
INFERIORI A QUELLE DEL SESSO FEMMINILE E PERSONE PER ANNO
# %TË µ CARATTERISTICO DELLETË AVANZATA CON UNA FREQUENZA PIá ELEVATA NELLA
SETTIMA DECADE DI VITA
$ 2AZZA .EGLI 53! Ò MAGGIORMENTE COLPITA LA RAZZA BIANCA RISPETTO A QUELLA
NERA
)) %TIOLOGIA
! #ALCOLOSI COLESTERINICA ,A COESISTENZA DI CALCOLI DI COLESTEROLO Ò DOCUMENTATA
IN CIRCA IL
DEI CASI DI CARCINOMA DELLA COLECISTI ED Ò RITENUTA FATTORE
EZIOLOGICO PRINCIPALE NEOPLASIE E LITIASI HANNO COME FATTORE PATOGENETICO
COMUNE LALTERAZIONE DI ALCUNI COMPONENTI DELLA BILE I QUALI OLTRE AD AVERE
ATTIVITË CARCINOGENETICA INDUCONO LA PRECIPITAZIONE DEI CALCOLI 4UTTAVIA SOLO
L
DEI PAZIENTI CON CALCOLOSI SVILUPPA UN CARCINOMA DELLA COLECISTI
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
" &LOGOSI CRONICA E BACILLO TIlCO ,A mOGOSI CRONICA DELLA MUCOSA INDUCE UNA
METAPLASIA SQUAMOSA DELLEPITELIO DA CUI PRENDEREBBE AVVIO LA PROGRESSIONE
NEOPLASTICA DI ALCUNI TIPI ISTOLOGICI SPECIlCI CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE
ADENOCARCINOMA CON METAPLASIA ADENOCARCINOMA SQUAMOSO A TALE PRO
POSITO LO STATO DI PORTATORE CRONICO DI BACILLO TIlCO Ò UN FATTORE DI RISCHIO
ACCERTATO 5NA COLECISTITE DI LUNGA DATA PUÛ CAUSARE UNA CALCIlCAZIONE DELLA
PARETE COLECISTI DI PORCELLANA CHE Ò ASSOCIATA AL CARCINOMA DELLA COLECISTI
NEL DEI CASI
# 0OLIPI $ATI RECENTI SUGGERISCONO CHE I POLIPI DELLA COLECISTI MM DI
DIAMETRO HANNO UN POTENZIALE DI MALIGNITË PIá ELEVATO RISPETTO A QUELLI DI
DIMENSIONI INFERIORI
$ !NOMALIE ANATOMICHE 5NANOMALIA DELLA GIUNZIONE TRA IL DOTTO BILIARE
COMUNE E IL DOTTO PANCREATICO PUÛ CAUSARE LINSORGENZA DI UN CARCINOMA
DELLA COLECISTI #IÛ Ò DOVUTO ALLA CONSEGUENTE STASI BILIARE CHE PROVOCA LESIO
NI PRECANCEROSE NELLA MUCOSA DELLA COLECISTI ) PAZIENTI SONO GENERALMENTE
GIOVANI E CON BASSA INCIDENZA DI CALCOLI
% #ARCINOGENI )L METILCOLANTRENE LAMINOAZOTOLUENE E LE NITROSAMINE SONO
CAUSA DI CARCINOMA DELLA COLECISTI NELLANIMALE DA ESPERIMENTO ) LAVORATORI
DELLINDUSTRIA DELLA GOMMA ESPOSTI AD ALCUNI DI QUESTI AGENTI HANNO UN
RISCHIO MAGGIORE DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DELLA COLECISTI
& 'ASTRECTOMIA PARZIALE µ RIPORTATO UN AUMENTO DI INCIDENZA DI CARCINOMA
DELLA COLECISTI DOPO GASTRECTOMIA PARZIALE #IÛ PUÛ ESSERE CORRELATO ALLAU
MENTO DESCRITTO DI CALCOLI DOPO GASTRECTOMIA O ALLA PRESENZA DI NITROSO DERIVATI
CHE SI FORMANO NELLO STOMACO RESIDUO
' #AFFÒ !BUSO NELLASSUNZIONE DI CAFFÒ Ò STATO ASSOCIATO AD UN MODESTO AUMENTO
DEL RISCHIO DINCIDENZA
))) "IOLOGIA MOLECOLARE 5NAUMENTATA ESPRESSIONE DI FATTORI DI CRESCITA EPITELIALI E
DI PROTO ONCOGENI FAVORISCE LA PROGRESSIONE DA COLECISTITE CRONICA A CARCINOMA
INVASIVO -UTAZIONI DELLA PROTEINA K RAS SONO STATE RIPORTATE NEL DEI
PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA COLECISTI E CON FREQUENZE MAGGIORI NEI SOGGETTI
CON ALTERAZIONI ANATOMICHE DEL DOTTO BILIO PANCREATICO 5NIPERESPRESSIONE DEL
GENE ONCOSOPPRESSORE P SI HA NEL DEI CARCINOMI DELLA COLECISTI !LTRI
MECCANISMI CHE ENTRANO IN GIOCO RIGUARDANO IL GENE ONCOSOPPRESSORE P LA
REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE CICLINA % I GENI CHE REGOLANO LAPOPTOSI "CL
E LAUMENTATA ESPRESSIONE DI FATTORI ANGIOGENETICI 6%'&
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! )STOLOGIA ,A LOCALIZZAZIONE PIá FREQUENTE DEL TUMORE Ò IL FONDO DELLA COLECISTI
SEGUITO DALLA PORZIONE INTERMEDIA E DAL COLLETTO ,ASPETTO MACROSCO
PICO PUÛ VARIARE TRA UNA FORMA INlLTRATIVA INTRAMURALE ED UNA ESOlTICA DIRETTA
VERSO IL LUME
%LEVATISSIMA Ò LINCIDENZA DELLADENOCARCINOMA SEGUITO DAL CARCINOMA
PAPILLIFERO MUCINOSO SQUAMOSO E ADENO SQUAMOSO
A PICCOLE CELLULE 0OSSONO OSSERVARSI ANCHE FORME INDIFFERENZIATE
ADENOACANTOMI E TRA I TUMORI NON EPITELIALI I SARCOMI ,INlLTRAZIONE DELLA
PARETE DELLA COLECISTI Ò LA REGOLA MENTRE PUÛ ESSERE DIMOSTRATA FREQUENTEMENTE
LINVASIONE VASCOLARE LINFATICA E PERINEURALE ,ESTENSIONE DIRETTA NEL LETTO
DELLA COLECISTI Ò PRESENTE NEL DEI CASI LINTERESSAMENTO DELLE VIE
BILIARI EXTRAEPATICHE NEL DEL DUODENO STOMACO E COLON TRASVERSO NEL
DEL PANCREAS NEL ,ARTERIA EPATICA E LA VENA PORTA SONO COINVOLTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DAL TUMORE NEL DEI CASI -ETASTASI AI LINFONODI DEL DOTTO CISTICO DEL
COLEDOCO E PANCREATICODUODENALI SONO PRESENTI IN PERCENTUALE VARIABILE TRA
IL E IL
" 3TORIA NATURALE ,A SEQUENZA INlAMMAZIONE oMETAPLASIA SQUAMOSA o
DISPLASIAoLESIONE NEOPLASTICA SEMBRA RImETTERE FEDELMENTE LA STORIA NATURALE
DELLA MALATTIA COGLIENDO COME hPRIMUM MOVENSv LE IMPORTANTI ALTERAZIONI
DELLEPITELIO INDOTTE DALLA PRESENZA DEI CALCOLI E DALLA mOGOSI CRONICA ,A
DIFFUSIONE DEL CARCINOMA DELLA COLECISTI AVVIENE PER VIA DIRETTA LINFATICA
VASCOLARE NEURALE INTRAPERITONEALE E INTRADUTTALE )L PRINCIPALE PERCORSO DI
INVASIONE LINFONODALE Ò QUELLO COLECISTORETROPANCREATICO ATTRAVERSO I VASI LIN
FATICI SULLA SUPERlCIE ANTERIORE E POSTERIORE DELLA COLECISTI CHE CONVERGONO
IN CORRISPONDENZA DEI LINFONODI RETROPORTALI I LINFONODI DEL TRIPODE CELIACO
VENGONO RAGGIUNTI ATTRAVERSO IL LEGAMENTO EPATODUODENALE VIA COLECISTOCE
LIACA IL DRENAGGIO COLECISTOMESENTERICO GIACE AL DAVANTI DELLA VENA PORTA IN
COMUNICAZIONE CON I LINFONODI PANCREATICODUODENALI O AORTOCAVALI ADIACENTI
ALLA VENA RENALE DI SINISTRA ,INTERESSAMENTO LINFONODALE SI HA NEL DEI
CASI ED Ò STRETTAMENTE CORRELATO ALLA PROFONDITË DINVASIONE DELLA PARETE ,A
DIFFUSIONE PER VIA EMATICA SI HA DAPPRIMA NEL )6 SEGMENTO EPATICO ATTRA
VERSO PICCOLE VENE CHE FANNO COMUNICARE DIRETTAMENTE LA COLECISTI AL FEGATO
O ATTRAVERSO LE VENE CHE ACCOMPAGNANO I DOTTI EXTRAEPATICI NEL FEGATO ,A
DIFFUSIONE PER VIA DIRETTA MOLTO COMUNE PUÛ AVVENIRE NEL )6
6 SEGMENTO
EPATICO NEL DUODENO NEL COLON NELLA PARETE ADDOMINALE ANTERIORE E NEI DOTTI
EPATICI COMUNI ,A DIFFUSIONE PER VIA INTRADUTTALE Ò STATA OSSERVATA NEL
DEI CARCINOMI PAPILLARI E QUELLA PERINEURALE NEL DEI CASI ,A DIFFUSIONE
PER VIA PERITONEALE Ò STATA DIMOSTRATA NEL DEI RISCONTRI AUTOPTICI
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI )L DOLORE SPESSO INDISTINGUIBILE DA QUELLO DI UNA COLECISTITE
CRONICA O DELLA COLELITIASI LOCALIZZATO AL QUADRANTE SUPERIORE DESTRO IRRADIATO
POSTERIORMENTE ACCENTUATO DURANTE LA NOTTE ED ESACERBATO DALLASSUNZIONE
DI PASTI RICCHI DI GRASSI Ò FORSE IL REPERTO PIá FREQUENTE Ò ASSOCIATO A
VOMITO ANORESSIA NAUSEA PERDITA DI PESO E ACCESSI FEBBRILI .EL DEI CASI
COMPARE ITTERO PERSISTENTE E PROGRESSIVO SOLO IN QUALCHE CASO INTERMITTENTE
ACCOMPAGNATO DA PRURITO E CAUSATO DALLINVASIONE TUMORALE DELLE VIE BILIARI
O DALLA COMPRESSIONE DA PARTE DI UN LINFONODO METASTATICO O AD OPERA DI
METASTASI EPATICHE .EL
DEI CASI SI PUÛ OSSERVARE UNA MASSA PALPA
BILE IN CORRISPONDENZA DELLIPOCONDRIO DESTRO IN CONTINUITË CON IL MARGINE
EPATICO
" %SAMI DIAGNOSTICI ,ESAME INIZIALE PIá UTILE Ò LECOGRAlA LA DISCONTINUITË
E LECOGENICITË DELLA MUCOSA DELLA COLECISTI O UNA MASSA lSSA PALPABILE
CM FANNO SOSPETTARE LA PRESENZA DI UNA NEOPLASIA ,ACCURATEZZA DIAGNOSTICA
DELLECOGRAlA Ò SUPERIORE ALL MA HA DEI LIMITI NEL DETERMINARE IL COINVOL
GIMENTO LINFONODALE ,ECOGRAlA COLOR
DOPPLER PERMETTE DI DIFFERENZIARE TRA
IL FANGO BILIARE E UNA NEOPLASIA ,ECOGRAlA PER VIA ENDOSCOPICA PUÛ PREDIRE
LA PROFONDITË DELLINVASIONE TUMORALE E FARE DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LESIONI
POLIPOIDI ,A 4# PERMETTE DI VALUTARE LEVENTUALE INlLTRAZIONE DIRETTA DI VASI
E TESSUTI ADIACENTI E LA COMPROMISSIONE LINFONODALE 2ISPETTO ALLECOGRAlA HA
IL VANTAGGIO DI RILEVARE LATROlA EPATICA CHE SPESSO INDICA UN INTERESSAMENTO
DELLA VENA PORTA ,A 2- Ò PARTICOLARMENTE UTILE PER VISUALIZZARE LINVASIONE
DEL LEGAMENTO EPATO
DUODENALE IL COINVOLGIMENTO DELLA VENA PORTA E DEI
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
LINFONODI REGIONALI 5N ULTERIORE PASSO IN AVANTI Ò STATO FATTO UTILIZZANDO LA
2-#0 COLANGIOPANCREATOGRAlA IN RISONANZA MAGNETICA CHE PERMETTE ANCHE
DI DETERMINARE IL COINVOLGIMENTO DELLE VIE BILIARI ,ANGIOGRAlA UTILIZZATA
PER VALUTARE IL COINVOLGIMENTO VASALE E LA COLANGIOGRAlA RETROGRADA #02%
SONO STATE ORMAI SOSTITUITE DALLA 2- E DALLA 4# SPIRALE ,A #02% PUÛ AVERE
UN RUOLO NEI PAZIENTI CHE NON HANNO DOTTI BILIARI INTRAEPATICI DILATATI E NELLO
STUDIO DI TUMORI AVANZATI CON ITTERO OSTRUTTIVO ,A BIOPSIA CON AGO SOTTILE
&.! SOTTO GUIDA ECOGRAlA O 4!# Ò UTILIZZATA SOLO SE IL TUMORE Ò GIUDI
CATO INOPERABILE SENSIBILITË )NFATTI POTREBBE AUMENTARE IL RISCHIO DI
DIFFUSIONE DI MALATTIA ATTRAVERSO IL TRAMITE lSTOLOSO 5NAUMENTO DI LIVELLI
EMATICI DI BILIRUBINA E FOSFATASI ALCALINA INDICANO UNOSTRUZIONE DELLALBERO
BILIARE 5NA CONCENTRAZIONE DEL #%! NGM, HA UNA SPECIlCITË DEL
MA UNA SENSIBILITË SOLO DEL 5N #! UM, HA UNA SENSIBILITË
DEL ED UNA SPECIlCITË DEL
# $IAGNOSI DIFFERENZIALE 6A POSTA ATTENZIONE CON LA COLECISTITE LA LITIASI DELLA
COLECISTI E LA SINDROME DI -IRIZZI
6) 0REVENZIONE !L MOMENTO NON ESISTONO PROGRAMMI DI SCREENING PER LE NEOPLASIE
DELLA COLECISTI
6)) 3TADIAZIONE ,A CLASSIlCAZIONE 4.- Ò QUELLA ABITUALMENTE UTILIZZATA 4ABELLA
4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA DELLA COLECISTI
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4IS #ARCINOMA IN SITU
4 4UMORE CHE INVADE LA LAMINA PROPRIA 4A O LO STRATO MUSCOLARE 4B
4 4UMORE CHE INVADE IL TESSUTO CONNETTIVO PERIMUSCOLARE SENZA ESTENSIONE OLTRE LA SIEROSA
O NEL FEGATO
4 4UMORE CHE INVADE LA SIEROSA PERITONEO VISCERALE EO DIRETTAMENTE INVADE IL FEGATO EO
UN ORGANO ADIACENTE PER ES STOMACO DUODENO COLON PANCREAS OMENTO DOTTI BILIARI
EXTRAEPATICI
4 4UMORE CHE INVADE LA VENA PORTA O LARTERIA EPATICA O INVADE DUE O PIá ORGANI O STRUTTURE
EXTRAEPATICHE
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI
. ,INFONODI REGIONALI METASTATICI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA
- 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI
3TADIO )! 4 . -
3TADIO )" 4 . -
3TADIO ))! 4 . -
3TADIO ))" 4 4 4 . -
3TADIO ))) 4 OGNI . -
3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6))) 0ROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA Ò CORRELATA ALLA ESTENSIONE DELLA MALATTIA AL MOMENTO
DELLA DIAGNOSI !L MOMENTO DELLA DIAGNOSI SOLO IL DEI PAZIENTI PRESENTA
UNA MALATTIA CONlNATA NELLA COLECISTI ,A MAGGIOR PARTE HA UNA MALATTIA
LOCALMENTE AVANZATA CON INVASIONE DI ORGANI ADIACENTI O PRESENTA METASTASI A
DISTANZA ,A PROGNOSI Ò FAVOREVOLE NEI CASI DI MALATTIA CONlNATA ALLA COLECISTI E
DI SCOPERTA OCCASIONALE DEL TUMORE DURANTE UNA COLECISTECTOMIA PER CALCOLOSI ,A
PROGNOSI DEL CARCINOMA DELLA COLECISTI NON DIPENDE PERÛ UNICAMENTE DALLA NATURA
BIOLOGICA DEL TUMORE ESSENDO INmUENZATA IN MANIERA IMPORTANTE DALLA PROCEDURA
CHIRURGICA ADOTTATA ) FATTORI PROGNOSTICI SONO LISTOTIPO DELLA NEOPLASIA MIGLIOR
PROGNOSI PER IL CARCINOMA PAPILLIFERO IL GRADING UNELEVATA CONCENTRAZIONE DI
,$( LINVASIONE VASCOLARE E LO STADIO DELLA MALATTIA .EGLI 53! LA SOPRAVVI
VENZA A DUE ANNI Ò DEL PER LO STADIO ) DEL PER LO STADIO )) DEL PER
LO STADIO ))) E DEL PER LO STADIO )6 ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò E
MESI PER GLI STADI ) )) ))) E )6 RISPETTIVAMENTE 3IMILI RISULTATI SONO RIPORTATI IN
)NDIA E LIEVEMENTE MIGLIORI IN 'IAPPONE
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA #IRCA L DEI PAZIENTI PRESENTA MALATTIA IN FASE AVANZATA AL
MOMENTO DELLA DIAGNOSI DI CONSEGUENZA LA CHIRURGIA CURATIVA RISULTA ATTUABILE
NEL DEI PAZIENTI .EI CASI DI TUMORE CONlNATO ALLA MUCOSA 4A.-
LINTERVENTO DI COLECISTECTOMIA SEMPLICE Ò RITENUTO ADEGUATO DALLA MAGGIO
RANZA DEI CHIRURGHI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL
E LINCIDENZA
DI METASTASI LINFONODALI Ò DI CIRCA $ALTRO CANTO LA MORTALITË IN CASO DI
RESEZIONE ESTESA RESEZIONE EPATICA CUNEIFORME LINFADENECTOMIA Ò DEL
E LA MORBILITË POSTOPERATORIA DEL
0ARTICOLARE ATTENZIONE VA POSTA ALLA
VALUTAZIONE DEL DOTTO CISTICO E DEI MARGINI DI RESEZIONE .EI CASI DI REPERTO
OCCASIONALE DURANTE UN INTERVENTO DI COLECISTECTOMIA ANCHE LAPAROSCOPICO
SENZA INTERESSAMENTO MACROSCOPICO DEL FEGATO IL TRATTAMENTO DElNITIVO VA
DIFFERITO IN ATTESA DEL REFERTO ANATOMO
PATOLOGICO IN QUANTO LA DIAGNOSI POSTA
IN BASE ALLESAME ISTOLOGICO ESTEMPORANEO NON RISULTA AFlDABILE PER VALUTARE
LESTENSIONE TUMORALE NEL PARENCHIMA EPATICO .EI TUMORI 4B 4 4 VISTE
LE PERCENTUALI DI METASTASI LINFONODALI RISPETTIVAMENTE
Ò INDICATA UNA COLECISTECTOMIA ESTESA CON RESEZIONE DEI SEGMENTI EPATICI
)6" E 6 RESEZIONE DELLA VIA BILIARE EXTRAEPATICA DALLA BIFORCAZIONE AL TRATTO
RETROPANCREATICO E LINFECTOMIA DEL PEDUNCOLO EPATICO CON SOPRAVVIVENZA A
ANNI CHE VARIA TRA IL E IL CONTRO LO DI UNA EVENTUALE COLECI
STECTOMIA SEMPLICE )NTERVENTI RADICALI RESEZIONE DEI SEGMENTI EPATICI )6" E
6 DUODENOPANCREASECTOMIA SONO STATI PROPOSTI NEI CASI DI CARCINOMA DELLA
COLECISTI LOCALMENTE AVANZATO 4.- 4.
- MA SONO CORRELATI AD
UNA MORTALITË OPERATORIA ED UNA MORBILITË POSTOPERATORIA CON
SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL ,A LINFADENECTOMIA DEVE ESSERE SEMPRE
ESEGUITA NEL CASO DI INTERVENTI CURATIVI INCLUDENDO LA DISSEZIONE DEI LINFONODI
DEL DOTTO CISTICO PERICOLEDOCICI PANCREATICODUODENALI EPATOGASTRICI E PA
RAAORTICI .EI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA COLECISTI INOPERABILE E CON ITTERO
OSTRUTTIVO PUÛ ESSERE UTILE EFFETTUARE UN BYPASS ENTERICO
BILIARE O APPLICARE
UNO STENT ENDOSCOPICO PERCUTANEO PER RIDURRE LITTERO
" 2ADIOTERAPIA ! CAUSA DELLA RELATIVA RADIORESISTENZA DEL CARCINOMA DELLA
COLECISTI LA RADIOTERAPIA NON HA UN RUOLO PRIMARIO NEL TRATTAMENTO DI QUESTA
NEOPLASIA 4UTTAVIA ALCUNI STUDI HANNO MOSTRATO UN VANTAGGIO IN SOPRAVVIVEN
ZA ALLORCHÏ LA RADIOTERAPIA Ò UTILIZZATA INTRAOPERATORIAMENTE O IN ASSOCIAZIONE
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
CON mUOROURACILE DOPO INTERVENTO CHIRURGICO RADICALE ,A RADIOTERAPIA ESTERNA
Ò USATA CON INTENTO PALLIATIVO NEI PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA ,A BRACHI
TERAPIA INTRALUMINALE CON )R PUÛ ESSERE UTILE NELLA PALLIAZIONE DELLITTERO
DOVUTO ALLOSTRUZIONE DEL DOTTO BILIARE
# #HEMIOTERAPIA .ON ESISTONO FARMACI MOLTO ATTIVI NEI PAZIENTI CON CARCI
NOMA DELLA COLECISTI #ON LE ASSOCIAZIONI DI mUOROPIRIMIDINE E ANTRACICLINE
SONO RIPORTATE RISPOSTE OGGETTIVE NEL
DEI PAZIENTI IN GENERE PARZIALI
E DI BREVE DURATA E CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA d MESI &RA I NUOVI
FARMACI UNA QUALCHE ATTIVITË HA MOSTRATO LA GEMCITABINA SOPRATTUTTO ALLORCHÏ
UTILIZZATA IN ASSOCIAZIONE AL CISPLATINO ,A CHEMIOTERAPIA LOCOREGIONALE PER
INFUSIONE ENDOARTERIOSA EPATICA ANCHE SE POTENZIALMENTE IN GRADO DI AUMEN
TARE LA PERCENTUALE DI RISPOSTE NON MODIlCA LA SOPRAVVIVENZA RISPETTO ALLA
CHEMIOTERAPIA PER VIA SISTEMICA
8 &OLLOW
UP ) PAZIENTI DOVREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI A CONTROLLI PERIODICI OGNI
MESI PER I PRIMI ANNI OGNI MESI NEI SUCCESSIVI ANNI E QUINDI ANNUALMENTE
/LTRE ALLESAME OBIETTIVO E AGLI ESAMI EMATO
CHIMICI DI ROUTINE Ò APPROPRIATO
ESEGUIRE UN ESAME ECOGRAlCO O 4# DELLADDOME SUPERIORE 0OSSONO ESSERE
NECESSARI ESAMI ADDIZIONALI QUALI LA 2- 2-#0 LA COLANGIOGRAlA PERCUTANEA
TRANSEPATICA LA #02% E LA BIOPSIA PERCUTANEA ECO
GUIDATA O 4#
GUIDATA
#ARCINOMA DELLE VIE BILIARI
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA ) COLANGIOCARCINOMI SONO TUMORI MALIGNI CHE ORIGINANO DAL
LEPITELIO DI RIVESTIMENTO DEI DOTTI BILIARI INTRAEPATICI ED EXTRAEPATICI 3ONO
TUMORI RARI RISPETTO AL CARCINOMA EPATOCELLULARE RAPPRESENTANDO DELLE
NEOPLASIE DEL DISTRETTO EPATOBILIARE E CIRCA IL DI TUTTI I TUMORI .EGLI 53!
SONO PREVISTI CIRCA NUOVI CASI NEL ,INCIDENZA STIMATA Ò DI CIRCA
CASO ABITANTI ,INCIDENZA Ò BASSA ANCHE IN SERIE AUTOPTICHE ESSENDO
COMPRESA TRA E ,E CASISTICHE MAGGIORI SI OSSERVANO NEI PAESI
DEL 3UD %ST ASIATICO
" 3ESSO %SISTE UNA LEGGERA PREVALENZA NEL SESSO MASCHILE
# %TË ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI HA PIá DI ANNI ED IL PICCO DI INCIDENZA
Ò RAGGIUNTO NELLOTTAVA DECADE DI VITA
$ 3EDE ) COLANGIOCARCINOMI POSSONO INSORGERE IN QUALSIASI SEDE DEL SISTEMA
BILIARE 0Iá FREQUENTI SONO I TUMORI PERIILARI
SEGUITI DA QUELLI DISTALI
E INTRAEPATICI ) TUMORI PERIILARI COINVOLGENTI LA BIFORCAZIONE
DEL DOTTO EPATICO SONO ANCHE CHIAMATI TUMORI DI +LATSKIN
)) %TIOLOGIA
! #OLANGITE SCLEROSANTE PRIMARIA µ LA PIá COMUNE PATOLOGIA ASSOCIATA AL
LINSORGENZA DEL COLANGIOCARCINOMA IN OCCIDENTE )N UNO STUDIO PROSPETTICO
EFFETTUATO IN 3VEZIA L DI PAZIENTI AFFETTI DA COLANGITE SCLEROSANTE HA
SVILUPPATO UN COLANGIOCARCINOMA )NOLTRE IN SEDE AUTOPTICHE UN COLANGIO
CARCINOMA OCCULTO Ò STATO OSSERVATO lNO AL DEI PAZIENTI CON COLANGITE
SCLEROSANTE PRIMARIA ) COLANGIOCARCINOMI CHE SI SVILUPPANO NEI PAZIENTI AFFETTI
DA COLANGITE SCLEROSANTE SONO SPESSO MULTIFOCALI
" -ALATTIA CISTICA DELLE VIE BILIARI ,INCIDENZA DI COLANGIOCARCINOMA NEI PA
ZIENTI CON MALATTIA CISTICA DELLE VIE BILIARI COMPRENDENTE LE CISTI COLEDOCICHE
E LA MALATTIA DI #AROLI DILATAZIONE CONGENITA DEI DOTTI BILIARI INTRA
EPATICI
VARIA TRA IL ED IL )N QUESTI PAZIENTI IL COLANGIOCARCINOMA SI VERIlCA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALMENO DUE DECADI IN ANTICIPO RISPETTO AL COLANGIOCARCINOMA SPORADICO ,A
PATOGENESI RISIEDEREBBE IN UNINlAMMAZIONE CRONICA DELLE VIE BILIARI CAUSATA
DA VARI FATTORI QUALI LA STASI BILIARE IL REmUSSO DI SECRETO PANCREATICO NEI DOTTI
BILIARI PER UNANOMALIA DELLO SBOCCO DEL DOTTO PANCREATICO LA FORMAZIONE DI
CALCOLI E LINFEZIONE BATTERICA NEL CONTESTO DELLA CISTI
# %PATOLITIASI ,A LITIASI DEI DOTTI BILIARI INTRAEPATICI RAPPRESENTA UN FATTORE DI
RISCHIO CON UNINCIDENZA DI TUMORE TRA IL ED IL NELLA POPOLAZIONE
AFFETTA DA QUESTA PATOLOGIA )N PARTICOLARE NELLE REGIONI DEL 3UD %ST ASIATICO
LA CALCOLOSI DEI DOTTI BILIARI INTRAEPATICI Ò ENDEMICA
$ #OLITE ULCEROSA ,A COLITE ULCEROSA SI ASSOCIA FREQUENTEMENTE ALLINSORGENZA
DI TUMORI DELLEPITELIO DELLE VIE BILIARI CON UN RISCHIO IN TALI PAZIENTI VOLTE
SUPERIORE RISPETTO AL RESTO DELLA POPOLAZIONE
% )NFEZIONI PARASSITARIE ,ELEVATA INCIDENZA DI COLANGIOCARCINOMA NEI PAESI
DEL 3UD %ST ASIATICO Ò MESSA IN RAPPORTO AD INFEZIONI DA #LONORCHIS SINENSIS
E /PISTORCHIS VIVERRINI 1UESTI PARASSITI INDUCONO IPERPLASIA E lBROSI ADENO
MATOSA DEI DOTTI BILIARI OLTRE A PROCURARE LA FORMAZIONE DI CALCOLI INTRAEPATICI
PER OSTACOLO AL DEmUSSO BILIARE )N 4HAILANDIA DOVE CIRCA MILIONI DI PERSONE
SONO INFESTATE DALL/PISTORCHIS LINCIDENZA ANNUALE DI COLANGIOCARCINOMA Ò
DI ABITANTI
& !GENTI CHIMICI E RISCHIO OCCUPAZIONALE 5NA MAGGIORE INCIDENZA DI COLAN
GIOCARCINOMA Ò STATA OSSERVATA DOPO LUSO DI THOROTRAST DIOSSIDO DI TORIO
USATO COME MEZZO DI CONTRASTO lNO AGLI ANNI lNO A ANNI DOPO LESPO
SIZIONE !LTRI AGENTI CHIAMATI I CAUSA SONO ASBESTO DIOSSINA NITROSAMINE 3I
Ò OSSERVATA NEI LAVORATORI DELLINDUSTRIA AUTOMOBILISTICA AEREA DELLA GOMMA
E DEL LEGNO UNA MAGGIORE INCIDENZA DI COLANGIOCARCINOMA
' 4ABACCO 3TUDI CASO
CONTROLLO HANNO EVIDENZIATO UN LIEVE AUMENTO DEL RISCHIO
DI SVILUPPARE UN COLANGIOCARCINOMA NEI FUMATORI
))) "IOLOGIA MOLECOLARE .EI TUMORI DELLE VIE BILIARI SONO STATE OSSERVATE MUTAZIONI
CHE INTERESSANO SIA GLI ONCOGENI CHE I GENI ONCOSOPPRESSORI 'LI ONCOGENI DE
SCRITTI SONO K
RAS (%2 C
MYC E C
MET E I GENI ONCOSOPPRESSORI P E BCL
)PERESPRESSIONE E MUTAZIONE DI P SI CORRELANO AD UNA AUMENTATA ATIPIA CELLULARE
E INVASIVITË TUMORALE -UTAZIONI DEL CODONE DI K
RAS SONO COMUNI NEI
TUMORI DEI DOTTI BILIARI DISTALI ,IPERESPRESSIONE E LAMPLIlCAZIONE DELLA CICLINA
$ Ò STATA RILEVATA NEL DI PAZIENTI AFFETTI DA COLANGIOCARCINOMA ED Ò STATA
ASSOCIATA AD UNA SCARSA DIFFERENZIAZIONE ISTOLOGICA AD ELEVATA PROLIFERAZIONE E A
UNA PROGNOSI PEGGIORE 0ER VALUTARE LE ALTERAZIONI MOLECOLARI CHE SI SVILUPPANO
NEL COLANGIOCARCINOMA IN UNO STUDIO Ò STATA ANALIZZATA LA PERDITA DELLETEROZIGOSI
IN GENI ONCOSOPPRESSORI !0# $## /'' E P ,E ALTERAZIONI DI !0# E
$## SI ESTRINSECANO IN FASE PRECOCE INVECE QUELLE DI /'' E P TARDIVAMENTE
0OICHÏ LE MUTAZIONI GENETICHE TROVATE NEI PAZIENTI AFFETTI DA COLANGIOCARCINOMA
SONO SIMILI A QUELLI DEI PAZIENTI CON NEOPLASIE DEL COLON
RETTO EO DEL PANCREAS SI
PUÛ IPOTIZZARE CHE ESSE DIPENDANO DALLORIGINE CELLULARE PIUTTOSTO CHE DALLORGANO
COINVOLTO
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! )STOLOGIA )L COLANGIOCARCINOMA CHE ORIGINA NELLA PERIFERIA DEL PARENCHIMA
EPATICO SI PRESENTA COME UNA MASSA SOLIDA SOLITAMENTE DI DIMENSIONI DI
SCRETE UNICA MA OCCASIONALMENTE CON NODULI SATELLITI -ACROSCOPICAMENTE
PUÛ PRESENTARSI IN DUE FORME IL TIPO NODULARE CON UNA SPICCATA TENDENZA
ALLINVASIONE DEI VASI ED IL TIPO INlLTRANTE PERIDUTTALE CHE PREDILIGE LIN
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
VASIONE DELLA GLISSONIANA ATTRAVERSO I VASI LINFATICI ,INVASIONE TUMORALE
DELLA VENA PORTA E DELLE VENE SOVRAEPATICHE Ò MENO FREQUENTE CHE NEL CAR
CINOMA EPATOCELLULARE !L CONTRARIO LE METASTASI AI LINFONODI LOCOREGIONALI
AI POLMONI ED IN CAVITË ADDOMINALE HANNO UNINCIDENZA MAGGIORE RISPETTO
ALLA VARIANTE EPATOCELLULARE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI )STOLOGICAMENTE
PIá DEL DEI COLANGIOCARCINOMI Ò COMPOSTO DA ADENOCARCINOMI PER LA
MAGGIOR PARTE SCARSAMENTE DIFFERENZIATI !L MICROSCOPIO LASPETTO TIPICO Ò
CARATTERIZZATO DA LARGHE CELLULE CUBOIDALI CON NUCLEOLI PROMINENTI FORMANTI
STRUTTURE GHIANDOLARI 3ONO TUMORI MUCOSECERNENTI E LA PRESENZA DI MUCINA
INTRACELLULARE E INTRALUMINALE COSÖ COME LA MANCATA PRODUZIONE DI BILE NE
CONSENTE LA DISTINZIONE ISTOLOGICA DAGLI EPATOCARCINOMI /LTRE ALLA MICROSCOPIA
OTTICA ANCHE LIMMUNOISTOCHIMICA E LA BIOLOGIA MOLECOLARE HANNO ASSUNTO
UN RUOLO IMPORTANTE NELLA DIAGNOSI DI QUESTA NEOPLASIA .ELLA MAGGIOR PARTE
DEI CASI SONO INFATTI POSITIVI DIVERSI MARCATORI TUMORALI QUALI #%! #! E
#! .EL CASO DEI TUMORI ORIGINANTI DALLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE LE FORME
INDIFFERENZIATE COSTITUISCONO CIRCA L MENTRE LA FORME PAPILLARI
SONO LE PIá FREQUENTI TRA QUELLE DIFFERENZIATE SEGUITE DALLA VARIETË MUCINOSA
E DA QUELLA SQUAMOSA )N GENERE HANNO CARATTERE INlLTRANTE E FOR
MANO SCIRRI COINVOLGENTI A TUTTO SPESSORE LA VIA BILIARE ,E FORME NODULARI E
PAPILLARI A SVILUPPO ENDOLUMINALE SONO PIá RARE )N RARI CASI POSSONO
OSSERVARSI SARCOMI DI CUI LA METË Ò RAPPRESENTATA DA RABDOMIOSARCOMI
" 3TORIA NATURALE )L COLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO Ò SPESSO DIAGNOSTICATO
IN FASE TARDIVA ALLORCHÏ DIVENTA SINTOMATICO ) TUMORI CHE COINVOLGONO LA
CONmUENZA DEI DOTTI BILIARI HANNO UNA PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO A QUELLI PIá
DISTALI !L MOMENTO DELLA DIAGNOSI METASTASI PERITONEALI E INTRAEPATICHE SONO
PRESENTI NEL
DEI PAZIENTI )N SERIE AUTOPTICHE UNA MALATTIA METASTATICA
Ò STATA RILEVATA lNO ALL DEI CASI ) COLANGIOCARCINOMI DELLE VIE BILIARI
EXTRAEPATICHE SONO CARATTERIZZATI DA UNEVOLUZIONE LENTA PER LUNGO TEMPO
LOCALIZZATA ALLE VIE BILIARI ,A PROGRESSIONE AVVIENE PER INVASIONE LOCALE E
DIFFUSIONE PER CONTINUITË E CONTIGUITË ALLE STRUTTURE VASCOLARI E PARENCHIMALI
VICINE VENA PORTA ARTERIA EPATICA FEGATO E PANCREAS ,A DIFFUSIONE AVVIENE
PRINCIPALMENTE PER VIA PERINEURALE LINFATICA E PER SFALDAMENTO ,E METASTASI
PER VIA EMATOGENA SONO MENO FREQUENTI E QUESTO Ò DOVUTO ALLA CARENTE VASCO
LARIZZAZIONE DEI TUMORI DELLE VIE BILIARI ,E METASTASI PERITONEALI COSTITUISCONO
VICEVERSA MOTIVO DI INOPERABILITË NEL DEI CASI PORTATI AL TAVOLO OPERATORIO
CON INTENTO CURATIVO ,A DIFFUSIONE PERINEURALE Ò UNA CARATTERISTICA COMUNE
ALLE NEOPLASIE DEL DISTRETTO EPATOBILIOPANCREATICO E COSTITUISCE UNO DEI MO
TIVI DI RECIDIVA LOCALE DOPO EXERESI ,A DIFFUSIONE LINFATICA AVVIENE IN PRIMA
ISTANZA NEI LINFONODI DEL LEGAMENTO EPATO
DUODENALE E CELIACO
MESENTERICI
,A STRAGRANDE MAGGIORANZA DEI PAZIENTI CON COLANGIOCARCINOMA INOPERABILE
MUORE ENTRO
MESI DALLA DIAGNOSI 3OLITAMENTE I DECESSI AVVENGONO PER
COMPLICANZE CORRELATE ALLOSTRUZIONE BILIARE ,INSUFlCIENZA EPATICA LA SIN
DROME EPATORENALE E LA CIRROSI BILIARE SONO LE CAUSE PIá FREQUENTI DI MORTE
MENTRE LA COLANGITE E GLI ASCESSI EPATICI SONO DI SOLITO EVENTI PRETERMINALI E
COMPLICANZE CHE SI VERIlCANO PIá FREQUENTEMENTE NEI SOGGETTI CHE SUBISCONO
DRENAGGI O RESEZIONI CHIRURGICHE
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ,E MANIFESTAZIONI CLINICHE DEL COLANGIOCARCINOMA NON SONO
SPECIlCHE E SONO CORRELATE ALLA SEDE DEL TUMORE .ELLE FORME ILARI IL SEGNO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PIá FREQUENTE DI ESORDIO DELLA MALATTIA Ò LITTERO PROGRESSIVO E SENZA FEBBRE
4ALVOLTA IL PRURITO PRECEDE LA COMPARSA DELLITTERO DI ALCUNE SETTIMANE 0Iá
TARDIVAMENTE SI POSSONO ASSOCIARE DOLORI ADDOMINALI ASTENIA ANORESSIA DI
MAGRIMENTO E COMPROMISSIONE DELLO STATO GENERALE .EL CASO DI COLANGIOCAR
CINOMA INTRAEPATICO LA MALATTIA DEVE RAGGIUNGERE DIMENSIONI NOTEVOLI PRIMA
DI DIVENTARE CLINICAMENTE EVIDENTE ) PAZIENTI PRESENTANO EPATOMEGALIA DOLORE
ADDOMINALE PERDITA DI PESO )TTERO ED ASCITE COMPAIONO PIá TARDIVAMENTE
" %SAMI DIAGNOSTICI
%SAMI EMATO
CHIMICI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI SI OSSERVA UN
AUMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI BILIRUBINA E FOSFATASI ALCALINA -ENO FREQUENTE
Ò LAUMENTO DELLE TRANSAMINASI 5N AUMENTO DI !&0 SI OSSERVA DEI
PAZIENTI MENTRE IL #%! Ò ELEVATO NEL
DEI CASI )L MARKER PIá USATO
Ò IL #! 6ALORI UM, HANNO UNA SENSIBILITË DELL ED UNA
SPECIlCITË DELL NEL DIAGNOSTICARE UN COLANGIOCARCINOMA
%SAMI STRUMENTALI
A #OLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO ,ECOGRAlA Ò IN GRADO DI EVIDEN
ZIARE UNA LESIONE NEOPLASTICA DI ALMENO CM DI DIAMETRO MA NON Ò IN
GRADO DI DIFFERENZIARE IL COLANGIOCARCINOMA DALLE METASTASI EPATICHE E
DALLEPATOCARCINOMA 0UÛ IDENTIlCARE SEGNI INDIRETTI DI MALATTIA QUALI
LA DILATAZIONE DELLE VIE BILIARI %SSA Ò INOLTRE FONDAMENTALE INTRAO
PERATORIAMENTE PER LA RICERCA DI NODULI RESIDUI E LEVIDENZIAZIONE DI
STRUTTURE VASCOLARI NONCHÏ NELLESECUZIONE DELLE BIOPSIE PERCUTANEE
,ECOGRAlA COLOR
DOPPLER PUÛ DARE ULTERIORI INFORMAZIONI ,A 4# DI
MOSTRA LA NEOPLASIA COME UNA MASSA A MARGINI IRREGOLARI O LOBULATI ED
Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE NODULI SATELLITI SOPRATTUTTO SE SI USA QUELLA
SPIRALE #ALCIlCAZIONI ALLINTERNO DEL TUMORE SONO PRESENTI IN CIRCA IL
DEI CASI !NCHE LA 2- EVIDENZIA IL TUMORE MA LE CARATTERISTICHE
DEL COLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO ALLESAME 4# E 2- POSSONO ESSERE
COMUNI AD ALTRI TIPI DI TUMORE ,ARTERIOGRAlA EPATICA PERMETTE LA
VALUTAZIONE DELLESTENSIONE E DELLINVASIONE VASCOLARE DEL TUMORE ,A
0%4 PERMETTE LA RILEVAZIONE DI NEOPLASIE DI DIMENSIONI INFERIORI AD
CM DI DIAMETRO ,A LAPAROSCOPIA PUÛ AVERE UN RUOLO NELLA DIAGNOSI E
NEL DETERMINARE LOPERABILITË DEL COLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO POICHÏ
CONSENTE DI VALUTARE LA SEDE IL NUMERO E LE DIMENSIONI DELLE LESIONI DI
EFFETTUARE BIOPSIE MIRATE SOTTO CONTROLLO VISIVO DI RILEVARE LA PRESENZA
DI UNEVENTUALE CIRROSI CONCOMITANTE O DI METASTASI EXTRAEPATICHE
B #OLANGIOCARCINOMA EXTRAEPATICO ,ESAME INIZIALE Ò IN GENERE RAP
PRESENTATO DALLECOGRAlA EPATO
BILIARE CHE PERMETTE DI DIAGNOSTICARE
UNA DILATAZIONE DELLA VIA BILIARE MENTRE DIFlCILMENTE A CAUSA DELLE
DIMENSIONI ESIGUE CONSENTE LA VISUALIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA 0UÛ
INOLTRE FORNIRE INFORMAZIONI ANCHE SE APPROSSIMATIVE SUL LIVELLO DI
OSTRUZIONE BILIARE ,A COLANGIO
2- HA DIMOSTRATO GRANDE AFlDABILITË
PER QUANTO RIGUARDA LA VALUTAZIONE DELLA SEDE DELLA STENOSI TANTO CHE
LA COLANGIOGRAlA PERCUTANEA TRANSEPATICA 04# E LA COLANGIOPAN
CREATOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA %2#0 SONO MEZZI DIAGNOSTICI
DI SECONDA ISTANZA RISERVATI A MANOVRE PREOPERATORIE O TERAPEUTICHE
DECOMPRESSIONE IN CASO DI COLANGITE DRENAGGIO PREOPERATORIO NEI
PAZIENTI CON BILIRUBINEMIA SUPERIORE A MGD, E PALLIATIVO IN CASO
DI IRRESECABILITË ,A 4# CON PORTOGRAlA O SPIRALE TRIFASICA FORNISCE
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
INFORMAZIONI SUL PARAMETRO 4 SULLINVASIONE DEL PARENCHIMA EPATICO
E SUL COINVOLGIMENTO DELLE STRUTTURE VASCOLARI VENA PORTA ED ARTERIA
EPATICA )L RICORSO AD ESAMI INVASIVI COME LANGIOGRAlA Ò INDICATO
QUANDO ESISTE IL DUBBIO DIAGNOSTICO DI INVASIONE EO TROMBOSI PORTALE
CHE NON Ò GENERALMENTE CHIARITO NEANCHE CON LIMPIEGO DELLECO
COLOR
DOPPLER LA CUI EFlCACIA Ò STATA DIMOSTRATA PER QUANTO RIGUARDA LINVA
SIONE DI STRUTTURE ARTERIOSE 0ER I TUMORI DEL TERZO MEDIO ED INFERIORE
LECOENDOSCOPIA SVOLGE UN IMPORTANTE RUOLO DIAGNOSTICO )L RECENTE
IMPIEGO DELLA VIDEOLAPAROSCOPIA COME ULTIMO ATTO DI STADIAZIONE E
PRIMO ATTO TERAPEUTICO HA RIDOTTO LA PERCENTUALE DI LAPAROTOMIE ESPLO
RATIVE IN CASO DI CARCINOSI PERITONEALE NON SVELATE DAL PROGRAMMA DIA
GNOSTICO PREOPERATORIO ,ALGORITMO DIAGNOSTICO NEI TUMORI DELLE VIE
BILIARI EXTRAEPATICHE &IG PREVEDE IN DElNITIVA ESAMI INVASIVI
SOLO IN CASO DI COLANGITE E QUANDO LITTERO Ò SUPERIORE A MGD,
# $IAGNOSI DIFFERENZIALE
#OLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEVE ESSERE
POSTA ESSENZIALMENTE CON IL CARCINOMA EPATOCELLULARE ED I TUMORI METASTA
TICI DEL FEGATO NONCHÏ CON LA PATOLOGIA TUMORALE BENIGNA DELLE VIE BILIARI
! TAL lNE Ò RISOLUTIVA LESECUZIONE DI UNA BIOPSIA ECOGUIDATA
#OLANGIOCARCINOMA EXTRAEPATICO ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE SI PONE CON
TUTTE LE STENOSI DELLE VIE BILIARI DI NATURA BENIGNA COLANGITE SCLEROSANTE
CALCOLOSI SINDROME DI -IRIZZI CON ALTRE CONDIZIONI NEOPLASTICHE COME
LIMPEGNO LINFONODALE METASTATICO ILARE EPATICO IL CANCRO DELLA COLECISTI
E LE NEOPLASIE DUODENALI E PANCREATICHE 3PECIE NEGLI STADI AVANZATI PER
&IG !LGORITMO DIAGNOSTICO NEI TUMORI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LE NEOPLASIE DEL DISTALE Ò DIFlCILE LA DISTINZIONE DA TUMORI A PARTENZA
DAL PANCREAS DALLA PAPILLA DI 6ATER E DAL DUODENO 0ER LE FORME LOCALIZZATE
AL MEDIO LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE SI PONE CON IL CANCRO DELLA COLECISTI
E CON LA SINDROME DI -IRIZZI
,E NEOPLASIE ILARI PONGONO PROBLEMI DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LE FOR
ME CIRCOSCRITTE DI COLANGITE SCLEROSANTE 5N PROBLEMA COMUNE A TUTTE LE
NEOPLASIE DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE Ò IL CONSEGUIMENTO DELLA DIAGNOSI
ISTOLOGICA PREOPERATORIA ,A CITOLOGIA BILIARE OTTENUTA PER VIA ENDOSCOPICA O
PER PUNTURA TRANS
PARENCHIMALE HA UNAFlDABILITË DEL MENTRE LA BIOP
SIA PERCUTANEA OTTENUTA PER PUNTURA DIRETTA DELLA NEOPLASIA Ò POSSIBILE SOLO
NEI CASI IN CUI QUESTA Ò VISUALIZZABILE E RECA UN RISCHIO DI DISSEMINAZIONE
PARI ALLA BIOPSIA PERCUTANEA DELLE NEOPLASIE PANCREATICHE ,A PERCENTUALE
DI FALSI NEGATIVI INCIDE PER IL
DEI CASI $I FATTO LA MAGGIOR PARTE
DELLE NEOPLASIE DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE GIUNGE AL TAVOLO OPERATORIO
SENZA DIAGNOSI DI MALIGNITË !NCHE LESAME ISTOLOGICO DElNITIVO IN CASI
PARTICOLARI E CON UNA FREQUENZA DI CIRCA IL NON PERMETTE UNA DIAGNOSI
DI MALIGNITË CERTA
6) 0REVENZIONE !L MOMENTO ATTUALE NON ESISTONO PROGRAMMI DI SCREENING PER IL
COLANGIOCARCINOMA NELLA POPOLAZIONE GENERALE
6)) 3TADIAZIONE ,A STADIAZIONE DEL COLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO Ò UGUALE A QUELLA
DEL CARCINOMA DEL FEGATO RIPORTATA PRECEDENTEMENTE !NCHE PER IL CARCINOMA DELLE
VIE BILIARI EXTRAEPATICHE LA STADIAZIONE PIá IN USO Ò QUELLA 4.- 4ABELLA
4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4IS #ARCINOMA IN SITU
4 4UMORE LIMITATO AL DOTTO BILIARE
4 4UMORE CHE SI ESTENDE OLTRE LA PARETE DEL DOTTO BILIARE
4 4UMORE CHE INVADE IL FEGATO LA COLECISTI IL PANCREAS EO LE TRIBUTARIE UNILATERALI DELLA VENA
PORTA DESTRA O SINISTRA O DELLARTERIA EPATICA DESTRA O SINISTRA
4 4UMORE CHE INVADE UNA QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE VENA PORTA O LE SUE TRIBUTARIE
BILATERALMENTE ARTERIA EPATICA COMUNE O ALTRE STRUTTURE ADIACENTI PER ES COLON STOMACO
DUODENO PARETE ADDOMINALE
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. ,INFONODI REGIONALI METASTATICI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI
3TADIO )! 4 . -
3TADIO )" 4 . -
3TADIO ))! 4 . -
3TADIO ))" 4 4 4 . -
3TADIO ))) 4 OGNI . -
3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
6))) 0ROGNOSI
! #OLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO ,A PROGNOSI Ò GRAVE E NETTAMENTE PEG
GIORE RISPETTO AL CARCINOMA EPATOCELLULARE E ALLA VARIANTE EXTRAEPATICA DEL
COLANGIOCARCINOMA ,A MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI GIË ALLA DIAGNOSI PRESENTA
UNA MALATTIA AVANZATA PER CUI SOLO IL
DI ESSI HA TUMORI RESECABILI ,A
SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL TUMORE NON TRATTATO CHIRURGICAMENTE Ò .EI
CASI OPERABILI UNA SERIE DEL -EMORIAL 3LOAN +ETTERING #ANCER #ENTER RIPORTA
UNA SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI DEL 5N ALTRO STUDIO HA MOSTRATO
UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL IN CASO DI LINFONODI DELLA PORTA HEPATIS
NEGATIVI E DELLO IN CASO DI POSITIVITË ,ESPERIENZA DELLA -AYO #LINIC
RIPORTA UNA SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL
" #OLANGIOCARCINOMA EXTRAEPATICO 'LOBALMENTE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI
Ò STIMATA ATTORNO AL ,A VARIANTE PAPILLARE Ò ASSOCIATA CON UNA PROGNOSI
MIGLIORE ,A SOPRAVVIVENZA DIMINUISCE CON LA PROGRESSIONE DELLO STADIO DI
MALATTIA 3E SI CONSIDERANO LE TRE CATEGORIE MALATTIA LOCALIZZATA MALATTIA
REGIONALE METASTASI LINFONODALI E MALATTIA DIFFUSA METASTASI A DISTANZA LA
SOPRAVVIVENZA RELATIVA A ANNI Ò RISPETTIVAMENTE ED
,A PROGNOSI Ò IN RAPPORTO ANCHE ALLA SEDE DELLA NEOPLASIA
.EOPLASIE DEL TERZO SUPERIORE ,A SOPRAVVIVENZA CUMULATIVA A ANNI DEI
TUMORI DEL TERZO SUPERIORE SOTTOPOSTI A RESEZIONE CURATIVA 2 O PALLIATIVA
2 RESIDUO MICROSCOPICO SUI MARGINI DI RESEZIONE SI ATTESTA FRA IL
ED IL ,A SOPRAVVIVENZA DOPO TRAPIANTO DI FEGATO RILEVATA SU NUMERI
PIá PICCOLI Ò VALUTABILE INTORNO AL ) TRATTAMENTI PALLIATIVI CHIRURGICI
COMPORTANO UNA SOPRAVVIVENZA AD ANNO COMPRESA FRA IL ED IL
CHE CADE A ANNI AL CON SOPRAVVIVENZA AL ANNO ,A SOPRAVVI
VENZA NEI SOGGETTI SOTTOPOSTI IN PRIMA ISTANZA A PROCEDURE PALLIATIVE NON
CHIRURGICHE DRENAGGIO PERCUTANEO ESTERNO
INTERNO NON SUPERA I MESI
SE NON IN CASI ECCEZIONALI
.EOPLASIE DEL TERZO MEDIO E DISTALE ,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI
PER GLI STADI ) E )) Ò DEL MENTRE Ò DEL PER LO STADIO )6 )L TRAPIANTO
DI FEGATO PERMETTE SOPRAVVIVENZE DEL AD UN ANNO CON CASI EPISODICI DI
SOPRAVVIVENZE A LUNGO TERMINE .EL CASO DI INTERVENTI PALLIATIVI CHIRURGICI
O RADIOLOGICI O ENDOSCOPICI LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI CIRCA MESI
E LA MORTALITË PER GLI INTERVENTI CHIRURGICI Ò INFERIORE AL
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA
#OLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO ,A TERAPIA CHIRURGICA Ò LUNICA CHE OFFRE
POSSIBILITË DI CURA PER QUESTA NEOPLASIA ,A RESEZIONE EPATICA ASSOCIATA A
LINFECTOMIA DEL PEDUNCOLO EPATODUODENALE Ò LINTERVENTO STANDARD #OME
PER LEPATOCARCINOMA IL MARGINE DI RESEZIONE DEVE CADERE IN TESSUTO SANO
CON ALMENO CM DI TESSUTO INDENNE DAL MARGINE ESTERNO DELLA NEOFORMA
ZIONE 3E Ò PRESENTE INVASIONE DI GROSSI TRONCHI SOVRAEPATICI E PORTALI Ò
IMPORTANTE ASPORTARE IL TERRITORIO ANATOMICO DI COMPETENZA DELLE STRUTTURE
INlLTRATE PER AFFRANCARE IL PARENCHIMA RESIDUO DA POSSIBILI DISSEMINAZIONI
EMATOGENE )L TRAPIANTO DI FEGATO HA DATO RISULTATI DELUDENTI CON PER
CENTUALI DI SOPRAVVIVENZA AD ANNO INFERIORI AL CON UNA MORTALITË
OPERATORIA SUPERIORE AL ,A CAUSA PRINCIPALE DI DECESSO PRECOCE A TRE
MESI DAL TRAPIANTO Ò IL RIGETTO QUELLA DEL DECESSO TARDIVO OLTRE I TRE MESI
Ò LA RECIDIVA SUL FEGATO TRAPIANTATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
#OLANGIOCARCINOMA EXTRAEPATICO ,E NEOPLASIE DELLE VIE BILIARI EXTRAE
PATICHE SONO COMUNEMENTE DIVISE SECONDO CRITERI TOPOGRAlCI IN LESIONI
DEL SUPERIORE MEDIO E DISTALE &IG ) COLANGIOCARCINOMA
ORIGINANTI DALLA BIFORCAZIONE DELLA VIA BILIARE EXTRAEPATICA TRATTO SUPERIORE
SONO COMUNEMENTE DENOMINATI TUMORI DI +LATSKIN DALLAUTORE CHE NEL
RIPORTÛ UNA VASTA SERIE DI PAZIENTI CON QUESTE NEOPLASIE ,A SUDDIVI
SIONE PER SEDE DEI CARCINOMI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE HA IMPORTANTI
IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE POICHÏ LE NEOPLASIE DEL MEDIO E DISTALE SONO
ASSIMILABILI AI TUMORI CEFALOPANCREATICI MENTRE PER QUELLE DEL SUPERIORE
TUMORI ILARI ESISTONO OPZIONI TERAPEUTICHE DIVERSE IN RAPPORTO AD UNULTE
RIORE CLASSIlCAZIONE TOPOGRAlCA &IG )L TRATTAMENTO CHIRURGICO DEVE
SODDISFARE UN DUPLICE OBIETTIVO ASPORTARE LOSTACOLO ELIMINANDO LITTERO
E TRATTARE IL TUMORE ,EXERESI RAPPRESENTA LUNICA POSSIBILITË CURATIVA ED
IL TIPO DI RESEZIONE Ò FUNZIONE DELLA SEDE DELLA NEOPLASIA
&IG 4OPOGRAlA DELLE NEOPLASIE DELLA VIA BILIARE EXTRAEPATICA
&IG #LASSIlCAZIONE DI "ISMUTH
#ORLETTE DEL COLANGIOCARCINOMA ILARE 4IPO )IL TUMORE INTERESSA IL
DOTTO EPATICO COMUNE 4IPO )) IL TUMORE Ò LOCALIZZATO ALLA BIFORCAZIONE DEL DOTTO EPATICO MA NON INTERESSA
I RAMI DI ORDINE 4IPO )))A IL TUMORE INTERESSA I RAMI DI ORDINE DI DESTRA 4IPO )))B IL TUMORE INTERESSA
I RAMI DI ORDINE DI SINISTRA 4IPO )6 IL TUMORE INTERESSA I RAMI DI ORDINE SIA DI DESTRA CHE DI SINISTRA
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
A 4UMORI DEL TERZO SUPERIORE .EI TUMORI DEL SUPERIORE ESISTONO
DIVERSE OPZIONI IN RELAZIONE AL TIPO TUMORALE NEI TUMORI DI TIPO ) E ))
SENZA INlLTRAZIONE PARENCHIMALE Ò INDICATA LA RESEZIONE BILIARE SEMPLICE
CON ASPORTAZIONE DEI LINFONODI DEL PENDUNCOLO EPATICO E CELIACI ASSO
CIATA A RESEZIONE DEL LOBO CAUDATO NEL )) TIPO 0ER I TUMORI TIPO )) CON
INlLTRAZIONE PARENCHIMALE E TIPO ))) QUESTA EXERESI VIENE ASSOCIATA A UNA
EPATECTOMIA SINISTRA ALLARGATA AL ) SEGMENTO O AD UNA EPATECTOMIA DESTRA
ALLARGATA AL )6 SEGMENTO A SECONDA CHE LA LOCALIZZAZIONE TUMORALE
INTERESSI IL DOTTO SINISTRO O DESTRO )L TRAPIANTO Ò IN CORSO DI VALUTAZIONE
NEL CASO DI TUMORI TIPO )6 PER I QUALI LA RESEZIONE Ò RARAMENTE POSSI
BILE %SSO COMPORTA UNELEVATA PERCENTUALE DI RECIDIVE ,INlLTRAZIONE
VASCOLARE PORTALE O ARTERIOSA NON CONTROINDICA LINTERVENTO IN MANIERA
ASSOLUTA )N PREVISIONE DI RESEZIONI EPATICHE Ò NECESSARIO ABBASSARE
IL LIVELLO DELLA BILIRUBINA A MGD, CON DRENAGGIO BILIARE PERCUTANEO
PREOPERATORIO
B 4UMORI DEL TERZO MEDIO 0ER I TUMORI DEL MEDIO AL ) E )) STADIO
LEXERESI MONOBLOCCO DELLA VIA BILIARE DALLA CONVERGENZA AL PUNTO DI
PENETRAZIONE NEL PANCREAS Ò GENERALMENTE SUFlCIENTE %SSA Ò ASSOCIATA
ALLA LINFADENECTOMIA DEL PEDUNCOLO EPATICO E CELIACA NONCHÏ A COLECI
STECTOMIA ,A DIFlCOLTË RISIEDE NELLASSICURARSI CHE LA RESEZIONE CADA
IN TESSUTO SANO SUI VERSANTI DUODENOPANCREATICO E BILIARE ,ESAME
ESTEMPORANEO Ò DI DIFlCILE INTERPRETAZIONE PER CUI NELLINCERTEZZA
PIUTTOSTO CHE UNA RESEZIONE INCOMPLETA Ò PREFERIBILE EFFETTUARE UNA
DUODENOCEFALOPANCREASECTOMIA O UNA RESEZIONE DELLA CONVERGENZA
IN FUNZIONE DELLESTENSIONE TUMORALE 0ER LO STADIO ))) 4 . LA
DUODENOCEFALOPANCREASECTOMIA Ò LA REGOLA
C 4UMORI DEL TERZO INFERIORE )L TRATTAMENTO Ò SIMILE A QUELLO DEI TUMORI
DELLA TESTA PANCREATICA ED Ò RAPPRESENTATO DALLA DUODENOCEFALOPAN
CREASECTOMIA SECONDO #HILD O CON CONSERVAZIONE DEL PILORO )N CASO
DI MARGINI POSITIVI ALCUNI AUTORI HANNO PROPOSTO LASSOCIAZIONE CON IL
TRATTAMENTO RADIANTE )NDIPENDENTEMENTE DALLA LOCALIZZAZIONE TUMORALE
NEI CASI DI IRRESECABILITË SONO INDICATE LE DERIVAZIONI BILIO DIGESTIVE
ASSOCIATE A GASTRO ENTEROANASTOMOSI OVVERO IL POSIZIONAMENTO DI
ENDOPROTESI PER VIA ENDOSCOPICA PROTESI METALLICHE ESPANSIBILI O
RADIOLOGICA PERCUTANEA
" 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA Ò STATA USATA SECONDO VARIE MODALITË NEL TRAT
TAMENTO DEI COLANGIOCARCINOMI IN PICCOLE SERIE DI PAZIENTI ,A RADIOTERAPIA
ENDOLUMINALE CON )R ASSOCIATA ALLINSERIMENTO DI UN DRENAGGIO BILIARE
INTERNO PUÛ AVERE UN RUOLO PALLIATIVO NEL MIGLIORARE LA PERVIETË DEI DOTTI
BILIARI OSTRUITI MA FREQUENTI SONO GLI EPISODI DI COLANGITE ,A RADIOTERAPIA
ESTERNA PUÛ ESSERE DI BENElCIO NEL CONTROLLARE NEOPLASIE INOPERABILI MA NON
HA APPORTATO ALCUN CONTRIBUTO NEL PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI
!NCHE SE USATA CON INTENTO ADIUVANTE POST OPERATORIAMENTE NON HA MIGLIO
RATO LA SOPRAVVIVENZA ,A RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA INlNE Ò STATA USATA
IN PAZIENTI SIA CON TUMORI RESECABILI CHE NON RESECABILI MA ANCHE PER ESSA Ò
ANCORA DA DIMOSTRARE LA REALE UTILITË ,E ATTUALI INDICAZIONI PREVEDONO LUSO
COMBINATO DELLA BRACHITERAPIA INTERSTIZIALE E DELLA RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI
NEI PAZIENTI CON MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# #HEMIOTERAPIA ) FARMACI CHE HANNO DIMOSTRATO MAGGIORE ATTIVITË IN PAZIENTI
CON COLANGIOCARCINOMA SONO LA DOXORUBICINA LA MITOMICINA # IL
mUOROU
RACILE E DI RECENTE LA GEMCITABINA 4UTTAVIA IN CONSIDERAZIONE DELLA TOSSICITË
DEI TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI E DELLASSENZA DI UN CONTRIBUTO SIGNIlCATIVO NEL
PROLUNGARE LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI LA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA NON HA
ANCORA UN RUOLO DElNITO NEL TRATTAMENTO DI QUESTE NEOPLASIE ,A CHEMIOTERAPIA
PER VIA ENDOARTERIOSA EPATICA SOPRATTUTTO CON &5$2 HA VANTAGGI POTENZIALI
RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA )N PICCOLE SERIE DI PAZIENTI SONO STATE
RIPORTATE RISPOSTE lN NEL DEI CASI MA NON SONO STATE OSSERVATE RISPOSTE
COMPLETE NÏ Ò STATA PROLUNGATA LA SOPRAVVIVENZA
$ 4ERAPIA FOTODINAMICA )N UNO STUDIO UTILIZZANDO QUESTA TECNICA Ò RIPORTATA
UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI GIORNI IN PAZIENTI CHE NON AVEVANO TRATTO
BENElCIO DAL POSIZIONAMENTO DI STENTS $ALLANALISI DEGLI STUDI EFFETTUATI SI
EVINCE CHE PUÛ ESSERE RIPRISTINATO UN NORMALE DRENAGGIO BILIARE E MIGLIORATA
LA QUALITË DI VITA IN PAZIENTI AFFETTI DA COLANGIOCARCINOMA ILARE NON RESECA
BILE "ISMUTH TIPO ))) E )6 4UTTAVIA IL SUO USO ROUTINARIO Ò SCONSIGLIATO IN
MANCANZA DI STUDI DI CONFRONTO CON ALTRE MODALITË DI PALLIAZIONE
8 &OLLOW
UP ) PAZIENTI CON COLANGIOCARCINOMA DOVREBBERO ESSERE CONTROLLATI OGNI
MESI NEI PRIMI ANNI ED OGNI MESI SUCCESSIVAMENTE !D OGNI CONTROLLO OLTRE
ALLESAME OBIETTIVO Ò OPPORTUNO VALUTARE GLI ESAMI CHE ESPLORANO LA FUNZIONE
EPATICA ED ESEGUIRE UNECOGRAlA EPATICA EO UNA 4# DELLADDOME 5LTERIORI ESAMI
2X TORACE 2- 04# %2#0 POSSONO ESSERE INDICATI IN RAPPORTO ALLA SITUAZIONE
CLINICA
"IBLIOGRAlA
!NDERSON #$ 7RIGHT 0INSON # "ERLIN * ET AL $IAGNOSIS AND TREATMENT OF CHOLANGIOCARCINOMA 4HE
/NCOLOGIST
"ISMUTH ( -AJNO 0 (EPATOBILIARY SURGERY * %PATOL
"LEACHER *# .EWMAN +$ (EPATOBLASTOMA )N !NDRASSY 2* ED 0EDIATRIC 3URGICAL /NCOLOGY 0HILA
DELPHIA 7" 3AUNDERS PP
$E 'ROEN 0# 'ORES '* ,A2USSO .& ET AL "ILIARY TRACT CANCERS . %NGL * -ED
(ERZOG # !NDRASSY 2* %FTEKHARI & #HILDHOOD CANCERS (EPATOBLASTOMA 4HE /NCOLOGIST
*ARNAGIN 72 2UO , ,ITTLE 3! ET AL 0ATTERNS OF INITIAL DISEASE RECURRENCE AFTER RESECTION OF GALLBLADDER
CARCINOMA AND HILAR CHOLANGIOCARCINOMA IMPLICATIONS FOR ADJUVANT THERAPEUTIC STRATEGIES #ANCER
*EMAL ! 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER STATISTICS #! #ANCER * #LIN
+RESL ** 3CHILD 3% (ENNING '4 ET AL !DJUVANT EXTERNAL BEAM RADIATION THERAPY WITH CONCURRENT
CHEMOTHERAPY IN THE MANAGEMENT OF GALLBLADDER CARCINOMA )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS
,AZCANO
0ONCE %# -IGUEL *& -UNOZ . ET AL %PIDEMIOLOGY AND MOLECULAR PATHOLOGY OF GALLBLADDER
CANCER #! #ANCER * #LIN
,ILLEMOE +$ 3CHULICK 2$ +ENNEDY !3 ET AL #ANCERS OF THE BILIARY TREE CLINICAL MANAGEMENT )N
+ELSEN $0 $ALY -* +ERN 3% ,EVIN " 4EPPER *% EDS 'ASTROINTESTINAL /NCOLOGY 0RINCIPLES AND
0RACTICE 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS PP
78025,'(/6,67(0$(3$72%,/,$5(
,LOVET *- "URROUGHS ! "RUIX * (EPATOCELLULAR CARCINOMA ,ANCET
-ISRA 3 #HATURVEDI ! -ISRA .# ET AL #ARCINOMA OF THE GALLBLADDER ,ANCET /NCOL
0OON 24 &AN 34 4SANG &( ET AL ,OCOREGIONAL THERAPIES FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA A CRITICAL REVIEW
FROM THE SURGEONS PERSPECTIVE !NN 3URG
2ASHID ! #ELLULAR AND MOLECULAR BIOLOGY OF BILIARY TRACT CANCERS 3URG /NCOL #LIN . !M
2OWLAND *- (EPATOBLASTOMA ASSESSMENT OF CRITERIA FOR HISTOLOGIC CLASSIlCATION -ED 0EDIATR /NCOL
3CHNATER *- +OHLER 3% ,AMERS 7( ET AL 7HERE DO WE STAND WITH HEPATOBLASTOMA ! REVIEW #ANCER
3CHWARTZ *$ 3CHWARTZ - -ANDELI * ET AL .EOADJUVANT AND ADJUVANT THERAPY FOR RESECTABLE HEPATOCELLULAR
CARCINOMA REVIEW OF THE RANDOMISED CLINICAL TRIALS ,ANCET /NCOL
3TEPHEN !% "ERGER $, #ARCINOMA IN THE PORCELAIN GALLBLADDER A RELATIONSHIP REVISITED 3URGERY
4HORGEIRSSON 3 'RISHAM * -OLECULAR PATHOGENESIS OF HUMAN HEPATOCELLULAR CARCINOMA .AT 'ENET
4ODOROKI 4 #HEMOTHERAPY FOR GALLBLADDER CARCINOMA A SURGEONS PERSPECTIVE (EPATOGASTROENTEROLOGY
4OMLINSON '% &INEGOLD -* 4UMOR OF THE LIVER )N 0IZZO 0! AND 0OPLACK $' 0RINCIPLES AND 0RACTICE
OF 0EDIATRIC /NCOLOGY ,IPPINCOTT 7ILLIAMS 7ILKINS 0HILADELPHIA PP
6ARELA - 3ALA - ,LOVET *- ET AL 4REATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA IS THERE AN OPTIMAL STRATEGY
#ANCER 4REAT 2EV
6ON 3CHWEINITZ $ (ECKER ( 3CHMIDT VON !RNDT ' ET AL 0ROGNOSTIC FACTORS AN STAGING SYSTEM IN CHIL
DHOOD HEPATOBLASTOMA )NT * #ANCER
7AKAI 4 3HIRAI 9 9OKOYAMA . ET AL %ARLY GALLBLADDER CARCINOMA DOES NOT WARRANT RADICAL RESECTION
"R * 3URG
9OO (9 0ATT #( 'ESCHWIND *& ET AL 4HE OUTCOME OF LIVER TRANSPLANTION IN PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR
CARCINOMA IN THE 5NITED 3TATES BETWEEN AND YEAR SURVIVAL HAS IMPROVED SIGNIlCANTLY
WITH TIME * #LIN /NCOL
78025,'(//¶$032//$',9$7(5
{È /ÕÀÊ`i½>«>Ê`Ê6>ÌiÀ
iÃÃ>`ÀÊ
>`i
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA ) TUMORI MALIGNI DELLAMPOLLA DI 6ATER RAPPRESENTANO LO DEI
TUMORI DELLAPPARATO DIGERENTE CON UNINCIDENZA DI ABITANTI E
IL DEI TUMORI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE
" %TË 2ARI AL DI SOTTO DEI ANNI LINCIDENZA AUMENTA CON LETË )L PICCO Ò TRA
LA A E LA A DECADE
# 3ESSO 6I Ò UNA PREVALENZA NEL SESSO MASCHILE PER GLI UOMINI
E NELLE DONNE
$ 3EDE ANATOMICA 3ONO TUMORI DERIVATI DALLAREA AMPOLLARE CHE POSSONO
PRENDERE ORIGINE DALLEPITELIO DELLO SlNTERE COLEDOCICO O WIRSUNGHIANO O
DEL SEGMENTO AMPOLLARE DALLA SUPERlCIE DUODENALE DELLA PAPILLA DALLE GHIAN
DOLE DI "RUNNER DA TESSUTO PANCREATICO ABERRANTE O DAI TESSUTI MESENCHIMALI
DELLAREA
)) %TIOLOGIA 3I PUÛ FARE RIFERIMENTO ESCLUSIVAMENTE ALLADENOCARCINOMA ,A RARITË
DELLE ALTRE FORME NON PERMETTE RAPPORTI ETIOLOGICI
! &ATTORI GENETICI
0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE 3EMBRA ESSERE UN FATTORE DI RISCHIO
SOPRATTUTTO PER I TUMORI AMPOLLARI !LCUNI ADENOCARCINOMI DERIVANO DA
PRECEDENTI ADENOMI CON DISPLASIA GRAVE
3INDROME DI ,YNCH .ON Ò REGISTRATA CON CERTEZZA UNA MAGGIORE INCIDENZA
DI TUMORI DELLAMPOLLA DI 6ATER IN PAZIENTI PORTATORI DI (.0##
/NCOGENI 3ONO STATE IDENTIlCATE ALTERAZIONI DI GENI REGOLATORI O ONCO
SOPPRESSORI QUALI K
RAS !0# P P
" $IETA .ON ESISTONO CHIARI RAPPORTI CON FATTORI ALIMENTARI O ABITUDINI DIETE
TICHE
))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! )STOLOGIA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI TRATTA DI ADENOCARCINOMI SIA MU
COSECERNENTI CHE NON SECERNENTI 0OSSONO ESSERE PAPILLARI O TUBULARI O MISTI
0Iá RARI SONO GLI ADENOCARCINOMI SQUAMOCELLULARI E GLI ADENOACANTOMI
%CCEZIONALI I CARCINOIDI I LINFOMI E I SARCOMI IN GENERE LEIOMIOSARCOMI E
lBROSARCOMI ) TUMORI BENIGNI RAPPRESENTATI DA ADENOMI E PAPILLOMI SONO
RARISSIMI
" 3TORIA NATURALE ) TUMORI DELLAMPOLLA DI 6ATER TENDONO DAPPRIMA AD OCCLU
DERE IL DOTTO DEL 7IRSUNG E POSSONO INlLTRARE LA MUCOSA DEL DUODENO 0Iá
TARDIVAMENTE INVADONO GLI ORGANI CIRCOSTANTI E DANNO METASTASI AI LINFONODI
LOCOREGIONALI )N ULTIMO POSSONO DETERMINARE METASTASI EPATICHE O IN ALTRI
ORGANI POLMONI OSSA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI 3ONO TUMORI DI FORMA EMISFERICA CHE TENDONO A RESTRINGERE
LORIlZIO DEL DOTTO DI 7IRSUNG E A PROTRUDERE NEL LUME DUODENALE O AVERE
ESTRINSECAZIONE AMPOLLARE ,E DIMENSIONI SONO IN GENERE DI
CM .ELLE
FORME PIá AVANZATE PUÛ OSSERVARSI ULCERAZIONE DELLA MUCOSA DUODENALE SO
VRASTANTE )L SEGNO PIá COMUNE Ò LEGATO ALLOSTRUZIONE DEL DOTTO DI 7IRSUNG
DEI CASI CON CONSEGUENTE ITTERO COLESTATICO CON DILATAZIONE DELLA
COLECISTI E DELLE VIE BILIARI ED EVENTUALE COLANGITE CON FEBBRE .EI CARCINOMI
PERIAMPOLLARI Ò CARATTERISTICO LITTERO INTERMITTENTE SOGGETTO A MIGLIORAMENTO
TRANSITORIO LEGATO ALLA NECROSI DEL TUMORE E ALLA SUA SUCCESSIVA RICRESCITA .EI
CARCINOMI SOTTOAMPOLLARI LA SINTOMATOLOGIA CLINICA Ò MOLTO SIMILE A QUELLA
DETERMINATA DAI TUMORI DELLA TESTA DEL PANCREAS
!LTRI SEGNI E SINTOMI SONO MELENA ED EMATEMESI PER EROSIONE DELLA MUCOSA
DUODENALE E NECROSI DEL TUMORE DEI CASI E RELATIVA ANEMIZZAZIONE CALO
PONDERALE DEI CASI DOLORE ADDOMINALE VAGO NAUSEA E VOMITO
PRURITO .ELLE FORME AVANZATE E METASTATICHE PREVALGONO I SEGNI
RELATIVI ALLA CACHESSIA
" %SAMI DIAGNOSTICI ,A DIAGNOSI Ò RARAMENTE EFFETTUATA IN PAZIENTE ASINTOMA
TICO GENERALMENTE IN OCCASIONE DI UN ESAME ENDOSCOPICO PRATICATO PER ALTRE
RAGIONI !LLA COMPARSA DI ITTERO LECOGRAlA EVIDENZIA DILATAZIONE DELLE VIE
BILIARI MENO FREQUENTEMENTE LA MASSA PRIMITIVA
,ESAME ENDOSCOPICO ASSOCIATO O MENO ALL%2#0 PERMETTE LA DIAGNOSI VISIVA
E PUÛ CONSENTIRE DI EFFETTUARE UNA BIOPSIA
,A 4# E LA 2- DELLADDOME SUPERIORE HANNO RISPETTIVAMENTE UNA ACCURATEZZA
DIAGNOSTICA DEL E DEL NEL FAR DIAGNOSI DI MASSA PRIMITIVA E DELLA SUA
ESTENSIONE 3EMBRA INlNE CHE LECOGRAlA ENDOSCOPICA SIA LESAME OTTIMALE
NEL VALUTARE LE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO 4ALE ESAME HA PURTROPPO
MINORE SPECIlCITË NEL DIAGNOSTICARE I LINFONODI METASTATICI
,A BIOPSIA OTTENUTA CON %2#0 HA UNA SPECIlCITË CHE VARIA TRA IL E
L -INORE SPECIlCITË NEL CASO DI ADENOMA
.ESSUN ESAME EMATOCHIMICO Ò PATOGNOMONICO !NEMIA MICROCITICA DA
SANGUINAMENTO INCREMENTO DEGLI ENZIMI DELLA COLESTASI E DELLA BILIRUBINA
SONO COMUNEMENTE RISCONTRATI .ESSUN MARCATORE TUMORALE Ò SPECIlCO )L
#A PUÛ AUMENTARE COME IN TUTTE LE FORME COLESTATICHE MA NON HA UN
RUOLO SPECIlCO NÏ NELLA DIAGNOSI NÏ NEL FOLLOW UP
# $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,OSTRUZIONE DELLE VIE BILIARI PUÛ ESSERE COMUNE
AD ALTRE PATOLOGIE BENIGNE E MALIGNE CALCOLOSI DEL COLEDOCO ADENOMI DELLA
PAPILLA DI 6ATER TUMORI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE TUMORI DELLA TESTA DEL
PANCREAS ADENOPATIE PERICEFALOPANCREATICHE PRIMITIVE O METASTATICHE
6 0REVENZIONE 4RATTANDOSI DI UNA PATOLOGIA RARA SENZA PRECISE CORRELAZIONI A
GRUPPI DI POPOLAZIONE A RISCHIO NON ESSENDOVI PRECANCEROSI CERTE NON VI SONO
INDICAZIONI A PROGRAMMI DI SCREENING DI DIAGNOSI PRECOCE
6) 3TADIAZIONE µ USATA LA CLASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA
6)) 0ROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI DI PAZIENTI CON ADENOCARCINOMA
DELLAMPOLLA DI 6ATER Ò STADIO ) STADIO )) E ))) STADIO )6
)L DEI PAZIENTI SI PRESENTA CON MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA O METASTATICA
6I Ò UN RAPPORTO DIRETTO TRA DIMENSIONI DEL TUMORE E INVASIONE LINFONODALE
. NEI 4 E NEI 4 ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI MESI NEI PAZIENTI
NON RESECABILI E DI MESI NEI PAZIENTI RESECATI )STOTIPO BEN DIFFERENZIATO 4
78025,'(//¶$032//$',9$7(5
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLAMPOLLA DI 6ATER
4UMORE PRIMITIVO 4
48 )L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4IS #ARCINOMA IN SITU
4 4UMORE LIMITATO ALLAMPOLLA DI 6ATER O ALLO SlNTERE DI /DDI
4 )L TUMORE INVADE LA PARETE DUODENALE
4 )L TUMORE INVADE IL PANCREAS
4 )L TUMORE INVADE I TESSUTI MOLLI PERIPANCREATICI O ALTRI ORGANI E STRUTTURE ADIACENTI
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA
3UDDIVISIONE IN STADI
3TADIO )! 4.-
3TADIO )" 4.-
3TADIO ))! 4.-
3TADIO ))" 4 4 4 . -
3TADIO ))) 4 OGNI . -/
3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
CM MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI LINFONODI NEGATIVI E ASSENZA DI INVASIONE
VASCOLARE E PERINEURALE SONO FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI 0UR SU CASISTICHE
LIMITATE -)" PLOIDIA E MUTAZIONE DEL CROMOSOMA SI SONO RIVELATI FATTORI
PROGNOSTICI SFAVOREVOLI
6))) 4ERAPIA
! #HIRURGIA µ IL TRATTAMENTO DI ELEZIONE #ONSISTE QUANDO POSSIBILE NEL
LASPORTAZIONE COMPLETA DEL TUMORE ATTRAVERSO LA DUODENOCEFALOPANCREA
SECTOMIA CON LINFADENECTOMIA ,A RESEZIONE LIMITATA AL TUMORE PUÛ ESSERE
CONSIDERATA SOLO IN PAZIENTI CON PERFORMANCE STATUS NON OTTIMALE
)L TRATTAMENTO ENDOSCOPICO PER MEZZO DI %2#0 E POSIZIONAMENTO DI STENT Ò
ESCLUSIVAMENTE PALLIATIVO
.ON VI SONO INDICAZIONI A RESEZIONI AMPIE O ALLARGATE IN CASO DI MALATTIA IN
STADIO )6 IN QUANTO INTERVENTI MOLTO DEMOLITIVI NON MIGLIORANO LA SOPRAVVI
VENZA
" 2ADIOTERAPIA .ON VI SONO DATI EVIDENZIANTI CHE LA RADIOTERAPIA DOPO INTER
VENTO CHIRURGICO SIA DI UTILITË ,A RADIOTERAPIA PRIMARIA Ò STATA USATA SOLO IN
CASI ANEDDOTICI E NON PUÛ COSTITUIRE UN TRATTAMENTO ROUTINARIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# #HEMIOTERAPIA 0ER QUANTO RIGUARDA LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NON VI
SONO DATI DI UNA SUA UTILITË VISTA LESIGUITË DELLE CASISTICHE !NCHE NEL CASO
DI PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA NON VI SONO CASISTICHE CONGRUE ) POCHI CASI
RIPORTATI ASSIMILANO LADENOCARCINOMA DELLAMPOLLA DI 6ATER AI CARCINOMI
GASTRICI CON TRATTAMENTI BASATI SU PLATINO E mUOROURACILE E MITOMICINA O AI
TUMORI DEL GROSSO INTESTINO UTILIZZANDO SCHEMI COMPRENDENTI mUOROURACILE
ACIDO FOLINICO r NUOVI FARMACI OXALIPLATINO O IRINOTECAN ) RISULTATI SI
ATTESTANO SUL DI RISPOSTE CON TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI
MESI E
SOPRAVVIVENZA MEDIANA INFERIORE A MESI
)8 &OLLOW
UP .ON ESISTE UN PROTOCOLLO DElNITO DI FOLLOW UP PER I PAZIENTI CON TU
MORI DELLAMPOLLA DI 6ATER 6ISTA LA MALIGNITË DELLA NEOPLASIA I CONTROLLI VENGONO
GENERALMENTE FATTI OGNI
MESI %COGRAlA DELLADDOME O 4# SONO GLI ESAMI PIá
UTILIZZATI ,ENDOSCOPIA VA RIPETUTA OGNI
MESI $I SCARSA IMPORTANZA SONO I
MARCATORI
"IBLIOGRAlA
"ENHAMICHE !- *OUVE *, -ANFREDI 3 ET AL #ANCER OF AMPULLA OF 6ATER RESULTS OF A
YEAR POPULATION
BASED STUDY %UR * 'ASTROENTEROL (EPATOL
"OUVET - 'AMAGAMI 2! 'ILPIN %! ET AL &ACTORS INmUENCING SURVIVAL AFTER RESECTION FOR PERIAMPULLARY
NEOPLASMS !M * 3URG
#ANNON -% #ARPENTER 3, %LTA '( ET AL %53 COMPARED WITH #4 MAGNETIC RESONANCE IMAGING AND
ANGIOGRAPHY AND THE INmUENCE OF BILIARY STENTING ACCURACY OF AMPULLARY NEOPLASMS 'ASTROINTEST %NDOSC
,EE *( 7HITTINGTON 2 7ILLIAMS .. ET AL /UTCOME OF PANCREATICODUODENECTOMY AND IMPACT OF ADJUVANT
THERAPY FOR AMPULLARY CARCINOMAS )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS
-ADJOV 2 #HERVENKOV 0 #ARCINOMA OF THE PAPILLA OF 6ATER $IAGNOSTIC AND SURGICAL PROBLEMS (EPATO
GASTROENTEROLOGY
3CARPA ! $I 0ACE # 4ALAMINI ' ET AL #ANCER OF THE AMPULLA OF 6ATER CHROMOSOME P ALLELIC LOSS IS
ASSOCIATED WITH POOR PROGNOSIS 'UT
9EO #* #AMERON *, ,ILLEMOE +$ ET AL 0ANCREATICODUODENECTOMY WITH OR WITHOUT DISTAL GASTRECTOMY
AND EXTENDED RETROPERITONEAL LYMPHADENECTOMY FOR PERIAMPULLARY ADENOCARCINOMA PART RANDOMIZED
CONTROLLED TRIAL EVALUATING SURVIVAL MORBIDITY AND MORTALITY !NN 3URG
78025,'(/3,&&2/2,17(67,12
{Ç /ÕÀÊ`iÊ«VVÊÌiÃÌ
iÃÃ>`ÀÊ
>`i
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA 3EBBENE LINTESTINO TENUE RAPPRESENTI CIRCA IL DELLA MUCOSA
INTESTINALE E IL DELLINTERA LUNGHEZZA DEL TUBO GASTROENTERICO I TUMORI
PRIMITIVI DI QUESTORGANO SONO PIUTTOSTO RARI %SSI RAPPRESENTANO LO
DEI TUMORI MALIGNI CON UNINCIDENZA DI
CASI ABITANTI E COSTI
TUISCONO MENO DEL DEI TUMORI DEL TRATTO GASTROENTERICO .EL DEI
CASI SONO TUMORI BENIGNI LEIOMIOMI ADENOMI LIPOMI lBROMI 3I SUPPONE
TUTTAVIA CHE LA PERCENTUALE DI MALATTIE BENIGNE SIA SUPERIORE lNO AL
MA IN QUANTO ASINTOMATICHE SONO REPERTI OCCASIONALI NELLA MAGGIOR PARTE DEI
CASI
.EL DEI CASI DIAGNOSTICATI SONO TUMORI MALIGNI COSÖ DISTRIBUITI ADENO
CARCINOMI CARCINOIDI LINFOMI SARCOMI ')34 .EI
PAESI IN VIA DI SVILUPPO I LINFOMI SONO LA FORMA PIá DIFFUSA -ETASTASI ALLIN
TESTINO TENUE SONO EVENTO COMUNE NELLO STADIO AVANZATO DI DIVERSE NEOPLASIE
SOPRATTUTTO TUMORI CHE ORIGINANO DA ORGANI ADDOMINALI TUMORI DEL POLMONE
MELANOMI E CARCINOMI DELLA MAMMELLA ,A MORTALITË PER QUESTA NEOPLASIA Ò
" %TË 3ONO NEOPLASIE RARE AL DI SOTTO DEI ANNI ,INCIDENZA AUMENTA CON
LINVECCHIAMENTO E LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI HA UNETË SUPERIORE AI
ANNI ) SARCOMI HANNO IL MASSIMO PICCO DI INCIDENZA NELLA A DECADE
# 3ESSO ,E FORME MALIGNE SONO PIá FREQUENTI NEL SESSO MASCHILE CON RAPPORTO
-& ,E FORME BENIGNE SONO EQUAMENTE DISTRIBUITE TRA I SESSI )N )TALIA
LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DI CIRCA IL PER GLI UOMINI E DEL PER LE
DONNE
$ 2AZZA .ON SI RISCONTRANO MARCATE DIFFERENZE DI INCIDENZA TRA I GRUPPI ET
NICI )L LINFOMA Ò PIá PRESENTE NEI PAESI DELL!FRICA EQUATORIALE E DEL -EDIO
/RIENTE
% 3EDE ANATOMICA ,A DIVERSA STRUTTURA ISTOLOGICA DELLINTESTINO TENUE E LA
DIFFERENTE ESPOSIZIONE NEL TEMPO AI CARCINOGENI DETERMINA UNA NON UGUALE
DISTRIBUZIONE DEGLI ISTOTIPI NEI SINGOLI TRATTI DEL PICCOLO INTESTINO )N PARTICOLA
RE LE FORME BENIGNE ORIGINANO PIá FREQUENTEMENTE DALLA PORZIONE PROSSIMALE
DUODENO E DIGIUNO MENTRE LE FORME MALIGNE SONO PIá FREQUENTI A LIVELLO
DELLILEO 4ABELLA
& -OLTEPLICITË ,ESIONI SINCRONE POSSONO OSSERVARSI lN NEL DEI PAZIENTI CON
CARCINOIDI NEI QUALI FREQUENTEMENTE POSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE NEOPLASIE
INTRA
ADDOMINALI DI ALTRA NATURA
)) %TIOLOGIA 3I FA RIFERIMENTO SOPRATTUTTO ALLADENOCARCINOMA ,A BASSA FREQUENZA
DEL CARCINOMA DEL PICCOLO INTESTINO NELLAMBITO DEI TUMORI GASTROINTESTINALI Ò MES
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3EDE DEI TUMORI MALIGNI DEL PICCOLO INTESTINO
3EDE !DENOCARCINOMA #ARCINOIDE 3ARCOMI ,INFOMI 4UTTI
$UODENO
$IGIUNO
)LEO
SA IN RAPPORTO AD UNA SERIE DI FATTORI A TRANSITO RAPIDO DEL CONTENUTO INTESTINALE CON
BREVE DURATA DEL CONTATTO DELLE SOSTANZE CANCEROGENE CON LA MUCOSA INTESTINALE
B RELATIVA SCARSITË DI BATTERI IN GRADO DI PRODURRE CON IL PROPRIO METABOLISMO
SOSTANZE POTENZIALMENTE CANCEROGENE COME I SALI BILIARI SECONDARI C PRESENZA
DI GRANDE QUANTITË DI TESSUTO LINFATICO E DI ANTICORPI )G ! CAPACI DI EFFETTUARE UNA
IMPORTANTE IMMUNOSORVEGLIANZA LOCALE ED IN PARTICOLARE DI NEUTRALIZZARE VIRUS
POTENZIALMENTE CANCEROGENI D PRESENZA DI BENZOPIRENE IDROSSILASI IN GRADO
DI NEUTRALIZZARE IL BENZOPIRENE FATTORE CONTENUTO NELINTESTINO TENUE E RITENUTO
POTENTE CARCINOGENO E RAPIDA PROLIFERAZIONE DELLA MUCOSA INTESTINALE CHE PUÛ
AVERE UN RUOLO COMPETITIVO NEI CONFRONTI DELLO SVILUPPO DELLE LESIONI NEOPLASTI
CHE F CONTENUTO INTESTINALE ALCALINO IN GRADO DI INIBIRE LAZIONE DELLE SOSTANZE
CANCEROGENE RICHIEDENTI UN AMBIENTE ACIDO PER SVOLGERE LA LORO FUNZIONE
3ELLNER ET AL HANNO PROPOSTO DI ALLARGARE LIPOTESI ISTOGENETICA DEI TUMORI DEL COLON
E DEL RETTO ANCHE ALLE NEOPLASIE DELLINTESTINO TENUE ! CONFERMA DI QUESTA IPOTESI SI
OSSERVA CHE A LA DISTRIBUZIONE TOPOGRAlCA DEGLI ADENOMI E DEI CARCINOMI Ò MOLTO
SIMILE B LETË MEDIA DEI PAZIENTI CON ADENOMI DEL PICCOLO INTESTINO Ò INFERIORE A
QUELLA DI PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA STESSA SEDE C CIRCA IL DEGLI ADENOMI
DEL PICCOLO INTESTINO MOSTRA FOCOLAI DI TRASFORMAZIONE CARCINOMATOSA MENTRE IL
DEI CARCINOMI MOSTRA AREE RESIDUE DI ASPETTO ADENOMATOSO 0ERALTRO ONCOGENI
FREQUENTEMENTE ALTERATI NEL CARCINOMA DEL COLON (%2 +
RAS CICLINA $ E P
SONO STATI RISCONTRATI MUTATI ANCHE NEI RARI STUDI DI CARCINOGENESI DELLINTESTINO
TENUE
! &ATTORI GENETICI )L RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE NEOPLASIE MALIGNE DELLIN
TESTINO TENUE Ò AUMENTATO IN PRESENZA DI ALCUNE SINDROMI FAMILIARI
0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0 µ UN IMPORTANTE FATTORE DI RISCHIO
PER LO SVILUPPO DI ADENOMI CON SEDE EQUAMENTE DISTRIBUITA SU TUTTO LINTE
STINO TENUE #IRCA IL DEI PAZIENTI CON &!0 HA ALTERAZIONI ADENOMATOSE
A LIVELLO DELLA REGIONE DELLAMPOLLA DI 6ATER E IL SVILUPPA UNA NEOPLASIA
MALIGNA NELLA STESSA SEDE 4UTTAVIA QUESTA CONDIZIONE SI ASSOCIA SOPRATTUTTO
ALLO SVILUPPO DI ADENOCARCINOMI CON SEDE DUODENALE LINCIDENZA Ò DEL
DEI PAZIENTI ENTRO I ANNI DI ETË ,A PRESENZA DI DISPLASIA GRAVE A
CARICO DI UN POLIPO ADENOMATOSO DEL DUODENO Ò UNINDICAZIONE AD ESEGUIRE
LINTERVENTO CHIRURGICO DUODENOPANCREASECTOMIA
3INDROME DI ,YNCH )) ) PAZIENTI AFFETTI DA QUESTA SINDROME HANNO UNA
PIá ELEVATA INCIDENZA DI ADENOCARCINOMI DEL PICCOLO INTESTINO
3INDROME DI 0EUTZ
*EGHERS #OMPORTA UN MAGGIOR RISCHIO DI CARCINOMI
DEL PICCOLO INTESTINO CHE SI SVILUPPANO IN GENERE ENTRO I ANNI ,INCIDEN
ZA DI ADENOCARCINOMA Ò DEL ,A LESIONE PRINCIPALE IN QUESTA SINDROME
Ò UN AMARTOMA .ON Ò CHIARO COME POSSA VERIlCARSI LA TRASFORMAZIONE DA
POLIPO AMARTOMATOSO AD ADENOCARCINOMA TUTTAVIA Ò STATA DIMOSTRATA LA
78025,'(/3,&&2/2,17(67,12
PRESENZA DI AREE ADENOMATOSE ALLINTERNO DELLE LESIONI AMARTOMATOSE E SI
SUPPONE CHE SIA PROPRIO QUESTA COMPONENTE A DARE ORIGINE ALLEVOLUZIONE
A CARCINOMA
3INDROME DI 'ARDNER µ PRESENTE UNA POLIPOSI DEL COLON E DEL PICCOLO INTESTI
NO CHE PREDISPONE ALLINSORGENZA DI ADENOCARCINOMI DEL PICCOLO INTESTINO
.EUROlBROMATOSI DI VON 2ECKLINGHAUSEN 3EBBENE NELLA MAGGIOR PARTE
DEI CASI I TUMORI A CARICO DEL PICCOLO INTESTINO SIANO BENIGNI NEUROlBRO
MI E LEIOMIOMI PUÛ OSSERVARSI LA LORO TRASFORMAZIONE MALIGNA ) CASI
RIPORTATI IN LETTERATURA SONO SOPRATTUTTO ADENOCARCINOMI DELLINTESTINO TENUE
PROSSIMALE E CARCINOIDI
" &ATTORI DIETETICI ) DATI ESISTENTI SONO CONTRADDITTORI .ON VI Ò CONCORDANZA
CIRCA LA RELAZIONE TRA INGESTIONE DI GRANDI QUANTITË DI ALCOL E AUMENTO DEL
RISCHIO DI TUMORI DEL PICCOLO INTESTINO !LCUNI !UTORI HANNO RIPORTATO TASSI
DI INCIDENZA PIá ELEVATI DI DUE O TRE VOLTE IN POPOLAZIONI CHE CONSUMAVANO
ABBONDANTEMENTE CARNI ROSSE E CIBI AFFUMICATI O CONSERVATI SOTTO SALE !LCUNE
EVIDENZE INOLTRE SUPPORTANO UNA DIRETTA RELAZIONE TRA LINCIDENZA DI QUESTI
TUMORI E IL CONSUMO DI ALIMENTI PARTICOLARMENTE RICCHI DI GRASSI
# 4ABACCO 'LI STUDI CONDOTTI SINO AD ORA NON HANNO MESSO IN EVIDENZA UN
AUMENTO DEL RISCHIO CORRELATO CON IL FUMO DI SIGARETTA
$ 0RECEDENTI PATOLOGIE INTESTINALI
-ALATTIA DI #ROHN ,ASSOCIAZIONE TRA MALATTIA DI #ROHN E ADENOCARCI
NOMA DEL PICCOLO INTESTINO Ò BEN DOCUMENTATA )L CARCINOMA Ò IN GENERE
LOCALIZZATO NELLULTIMA PARTE DELLILEO IN ACCORDO CON LA SEDE USUALE DELLA
MALATTIA DI #ROHN ED IN OGNI CASO IL TUMORE ORIGINA SEMPRE IN AREE IN CUI
LA MALATTIA DI #ROHN Ò STATA mORIDA .EL CASO IN CUI LA MALATTIA SIA TRATTATA
CON
MERCAPTOPURINA IL RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA AUMENTA
ULTERIORMENTE ,INCIDENZA DI ADENOCARCINOMA Ò
µ STATA INOL
TRE DESCRITTA UNAUMENTATA INCIDENZA DI CARCINOIDI IN PAZIENTI PORTATORI
DI MORBO DI #ROHN PROBABILMENTE CORRELATA ALLIPERPLASIA DELLE CELLULE
ENDOCRINE CONTENUTE NELLA MUCOSA DELLE AREE CRONICAMENTE INlAMMATE
-ALATTIA CELIACA .ELLA SPRUE NON TROPICALE Ò RIPORTATA UNA INCREMENTATA
INCIDENZA DI LINFOMI E DI ADENOCARCINOMI
!)$3 .EI PAZIENTI CON !)$3 Ò STATA DESCRITTA UNINCIDENZA DI SARCOMA
DI +APOSI DELLINTESTINO TENUE PARI AL E DI LINFOMI DELLA STESSA SEDE
PARI ALL
#ARCINOMA DEL COLON
RETTO )L RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE UN CARCI
NOMA DEL PICCOLO INTESTINO DOPO UN CARCINOMA DEL DISTRETTO COLORETTALE Ò
AUMENTATO DEL CIRCA PERALTRO IL RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE UNA
NEOPLASIA MALIGNA DEL COLON
RETTO SALE DI UN QUARTO NEI PAZIENTI CON PRE
GRESSO CARCINOMA DELLINTESTINO TENUE
)LEOSTOMIA µ VEROSIMILE CHE LA mORA BATTERICA DEL PICCOLO INTESTINO IN
PAZIENTI SOTTOPOSTI AD ILEOSTOMIA PER DIVERSE CONDIZIONI PATOLOGICHE SIA
SIMILE A QUELLA DEL COLON 0ERTANTO LA MUCOSA DEL TRATTO DISTALE Ò SOTTOPOSTA
A CARCINOGENI IN MISURA SUPERIORE RISPETTO AL NORMALE INTESTINO TENUE
!LTRE CONDIZIONI ,A POLIPOSI FAMILIARE GIOVANILE E LA MALATTIA IMMUNO
PROLIFERATIVA DEL PICCOLO INTESTINO SONO STATE ASSOCIATE AD UNA MAGGIORE
INCIDENZA RISPETTIVAMENTE DI ADENOCARCINOMI E LINFOMI DELLINTESTINO
TENUE 4UTTAVIA LA RARITË DELLA CONDIZIONE NON HA PERMESSO DI CHIARIRE LA
DIRETTA CORRELAZIONE CON PRECISIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! )STOLOGIA 3ONO STATE RIPORTATE PIá DI VARIANTI ISTOPATOLOGICHE DI TUMORI
DEL PICCOLO INTESTINO DESCRITTE E RAGGRUPPATE A SECONDA DELLORIGINE CELLULARE
4ABELLA
4ABELLA #LASSIlCAZIONE DEI TUMORI BENIGNI E MALIGNI DEL PICCOLO INTESTINO A SECONDA DELLORIGINE
CELLULARE
#ELLULA DI ORIGINE 4UMORI BENIGNI 4UMORI MALIGNI
%PITELIO !DENOMI !DENOCARCINOMI
4ESSUTO CONNETTIVO &IBROMI &IBROSARCOMI
-USCOLATURA LISCIA ,EIOMIOMI ,EIOMIOSARCOMI
4ESSUTO ADIPOSO ,IPOMA ,IPOSARCOMA
%NDOTELIO %MANGIOMA !NGIOSARCOMA
6ASI LINFATICI ,INFANGIOMA ,INFANGIOSARCOMA
4ESSUTO LINFATICO 0SEUDOLINFOMA ,INFOMA
4ESSUTO NERVOSO .EUROlBROMA .EUROlBROSARCOMA
'ANGLIONEUROMA '!.4
#ELLULE DI #AJAL ')34
4ESSUTI MISTI !MARTOMI
!DENOCARCINOMI 3ONO I TUMORI PIá FREQUENTI RAPPRESENTANDO CIRCA IL
DELLINTERA CASISTICA )L PICCO DI INCIDENZA Ò GENERALMENTE VERSO LA
A DECADE CON UNA LEGGERA PREVALENZA PER IL SESSO MASCHILE E UNA PRESEN
TAZIONE PIá FREQUENTEMENTE A CARICO DELLINTESTINO PROSSIMALE DUODENO
O DIGIUNO 'LI ADENOCARCINOMI SITUATI IN CORRISPONDENZA DELLA MUCOSA
DELLA REGIONE AMPOLLARE SI PRESENTANO MACROSCOPICAMENTE COME FORMA
ZIONI ULCERATE O PAPILLARI ED Ò DIFlCILE STABILIRNE CON CERTEZZA LORIGINE
DALLA MUCOSA DUODENALE O DALLAMPOLLA DI 6ATER 3I DISTINGUONO IN FORME
VEGETANTI ULCERATE O MISTE 'LI ADENOCARCINOMI DEL DIGIUNO E DELLILEO
APPAIONO COME NEOFORMAZIONI CHE SI ACCRESCONO IN FORMA ANULARE CON
TENDENZA A PRODURRE STENOSI DEL LUME ,ADENOCARCINOMA CORRELATO CON
IL MORBO DI #ROHN RIGUARDA PIá FREQUENTEMENTE LILEO ED HA UN PICCO DI
INCIDENZA VERSO LA A
A DECADE
,ASPETTO ISTOPATOLOGICO MICROSCOPICO Ò SIMILE A QUELLO DESCRITTO PER I CAR
CINOMI DEL COLON ) FATTORI PROGNOSTICI RICONOSCIUTI SONO IL GRADING TUMORALE
E LA PRESENZA DI INTERESSAMENTO LINFONODALE ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI PER
TUTTI I PAZIENTI Ò DEL 3E SI CONSIDERANO I PAZIENTI RADICALMENTE OPERATI
CON LINFONODI NEGATIVI LA PROGNOSI A ANNI Ò DEL
CIRCA MENTRE IN
PRESENZA DI METASTASI A LIVELLO LINFONODALE SCENDE AL
2ARAMENTE
SONO STATI DESCRITTI CARCINOMI INDIFFERENZIATI CON UN COMPORTAMENTO ESTRE
MAMENTE MALIGNO CHE SI RITIENE DERIVINO DA ELEMENTI INDIFFERENZIATI DELLE
CRIPTE CAPACI DI DIFFERENZIARSI VERSO CELLULE DI +ULTSCHITSKY
#ARCINOIDI #OSTITUISCONO CIRCA IL DEI TUMORI DEL PICCOLO INTESTINO
ED ORIGINANO DALLE CELLULE ENTEROCROMAFlNI CHE COSTITUISCONO IL SISTEMA
!05$ 3ONO GENERALMENTE PAUCISINTOMATICI ED UN TERZO DI ESSI VIENE
DIAGNOSTICATO OCCASIONALMENTE O IN SEDE AUTOPTICA 3ONO MALATTIE CHE
78025,'(/3,&&2/2,17(67,12
RAGGIUNGONO POCHI CENTIMETRI DI DIAMETRO )N UNA CASISTICA RETROSPETTIVA
DELLA -AYO #LINIC CIRCA IL DEI CARCINOIDI DEL TENUE OSSERVATI AVEVA
DIAMETRO INFERIORE AI CENTIMETRI MENTRE SOLO IL AVEVA DIAMETRO SUPE
RIORE AI CM .ELLA STESSA POPOLAZIONE DI PAZIENTI LA CAPACITË DI DIFFUSIONE
A DISTANZA ERA DIRETTAMENTE CORRELATA CON LE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMI
TIVO )L DEI TUMORI CON DIAMETRO SUPERIORE AI CM AVEVA METASTASI
A DISTANZA CONTRO IL SOLO DELLE NEOFORMAZIONI DI DIAMETRO INFERIORE
AL CENTIMETRO .EL DEI CASI LA MALATTIA HA PIá DI UNA LOCALIZZAZIONE
)NOLTRE POCO MENO DI UN TERZO DEI PAZIENTI CON CARCINOIDE DELLINTESTINO
SVILUPPA UNA SECONDA NEOPLASIA PER LO PIá UN ADENOCARCINOMA DI COLON
PROSTATA O STOMACO
,INFOMI PRIMITIVI 2APPRESENTANO CIRCA IL DELLE NEOPLASIE DEL PICCOLO
INTESTINO ,A DIAGNOSI Ò POSTA IN BASE AI CLASSICI CRITERI DI $AWSON STABILITI
NEL A ASSENZA DI LINFOADENOPATIE PERIFERICHE E MEDIASTINICHE B
CONTA DEI GLOBULI BIANCHI NORMALI C MALATTIA CONlNATA ALLINTESTINO ED
AI LINFONODI AD ESSO IMMEDIATAMENTE PROSSIMALI SENZA INTERESSAMENTO DI
FEGATO O MILZA
3ONO UN GRUPPO ETEROGENEO SE NE DISTINGUONO TRE TIPI A SECONDA DEL
TESSUTO DI ORIGINE A UNA FORMA CHE DERIVA DAL TESSUTO LINFATICO INTESTINALE
'!,4 SIMILE A QUELLA GASTRICA NON ASSOCIATA A CONDIZIONI PATOLOGICHE
PREDISPONESTI (ANNO LENTA EVOLUZIONE E RISPONDONO BENE ALLA TERAPIA
CHIRURGICA E RADIANTE ,A LORO PROGNOSI DIPENDE DALLO STADIO DI INlLTRAZIONE
DELLINTESTINO E DAL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE )NSORGONO DOPO I ANNI E
HANNO SEDE PREVALENTEMENTE A LIVELLO DELLILEO CHE Ò LA PARTE DI INTESTINO
TENUE PIá RICCA DI TESSUTO LINFATICO 0REVALENTEMENTE UNICI POSSONO PERÛ
MOSTRARE LOCALIZZAZIONI MULTIPLE -ACROSCOPICAMENTE SI PRESENTANO PIá
SPESSO COME FORMAZIONI POLIPOIDI ULCERATE MA POSSONO ANCHE INVADERE
LA PARETE IN MANIERA DIFFUSA B UN SECONDO GRUPPO ASSOCIATO ALLA MALATTIA
DELLE CATENE ALFA ED ANCHE NOTO COME LINFOMA MEDITERRANEO SI ACCOMPAGNA
ALLA PRESENZA DI MALATTIA IMMUNO
PROLIFERATIVA DELLINTESTINO TENUE )NSORGE
IN ETË GIOVANILE ED HA UNA SINTOMATOLOGIA DA MALASSORBIMENTO ,A SEDE
PREFERITA Ò PROSSIMALE E MACROSCOPICAMENTE HA UNA ASPETTO A MANICOTTO
C UN TERZO GRUPPO Ò ASSOCIATO AL MORBO CELIACO E INSORGE IN ETË AVANZATA
µ UN LINFOMA A GRANDI CELLULE ED HA SEDE PREFERITA A LIVELLO PROSSIMALE
3ARCOMI )N GENERE SI TRATTA DI LEIOMIOSARCOMI .ON PRESENTANO CARAT
TERISTICHE MACROSCOPICHE O MICROSCOPICHE DIFFERENTI RISPETTO AGLI STESSI
TUMORI CHE SI TROVANO IN ALTRE SEDI
')34 3I PRESENTANO COME NODULI DI PICCOLE DIMENSIONI BEN CAPSULATI
O COME MASSE ULCERATE E NECROTICHE VEDI CAP
-ETASTASI )L PICCOLO INTESTINO PUÛ ESSERE SEDE DI METASTASI DA PARTE DI
ALTRE NEOPLASIE PRIMITIVE ,A DIFFUSIONE AVVIENE PER VIA EMATOGENA PER
VIA LINFATICA PER VIA INTRAPERITONEALE O PER INVASIONE DIRETTA ,E LESIONI
SECONDARIE DIFFUSE PER VIA EMATOGENA SONO SPESSO ULCERATE E SANGUINAN
TI ,E NEOPLASIE CHE PREFERISCONO QUESTO GENERE DI TRASMISSIONE SONO IL
MELANOMA MALIGNO I CARCINOMI DEL POLMONE E DELLA MAMMELLA NEL CASO
DEL MELANOMA Ò STATO DESCRITTO CHE OLTRE IL DEI PAZIENTI DECEDUTI CON
MALATTIA METASTATICA AVEVA LOCALIZZAZIONI A LIVELLO DELLINTESTINO TENUE
) CARCINOMI OVARICO E GASTRICO ED I CARCINOMI DEL COLON E DEL PANCREAS
SONO QUELLI CHE INVADONO PIá FREQUENTEMENTE LINTESTINO TENUE PER VIA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
INTRAPERITONEALE GLI ULTIMI DUE CITATI SONO TUTTAVIA PIá SPESSO RESPONSABILI
DI DIFFUSIONE PER CONTIGUITË )L CARCINOMA DELLA MAMMELLA SPESSO DIFFONDE
AL PICCOLO INTESTINO PER VIA LINFATICA
" 3TORIA NATURALE ) TUMORI DEL PICCOLO INTESTINO TENDONO A DIFFONDERE SOPRAT
TUTTO PER CONTIGUITË #ARATTERISTICA DEI CARCINOMI Ò LA INVASIONE PERITONEALE
DIFFUSA ,A VIA LINFATICA Ò COMUNE AI CARCINOMI ED AI LINFOMI MENTRE Ò RARA
NEL CASO DEI SARCOMI -ETASTASI PER VIA EMATICA POSSONO VERIlCARSI CON TUTTI
GLI ISTOTIPI ,ADENOCARCINOMA PREDILIGE IL FEGATO I POLMONI E LO SCHELETRO I
LINFOMI I LINFONODI LOCOREGIONALI E A DISTANZA I SARCOMI DANNO LOCALIZZAZIONI
SECONDARIE SOPRATTUTTO A LIVELLO DI POLMONI E FEGATO
)6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ,A SINTOMATOLOGIA SEMPRE ASPECIlCA INSORGE GENERAL
MENTE PIUTTOSTO TARDI PER CUI LA DIAGNOSI Ò SPESSO TARDIVA #IRCA LA METË DEI
TUMORI BENIGNI Ò ASINTOMATICA E DI RISCONTRO OCCASIONALE OVVERO AL TAVOLO
AUTOPTICO
) PAZIENTI CON LESIONI PRIMITIVE OPERABILI CON INTENTO RADICALE A SECONDA DELLE
CASISTICHE VARIANO DAL AL DEL TOTALE ,A SINTOMATOLOGIA DI ESORDIO Ò
COMPLESSA E PUÛ COMPRENDERE DOLORE ADDOMINALE PERDITA DI PESO SENSO DI
MASSA ADDOMINALE ANEMIA NAUSEA E VOMITO EMORRAGIA OCCLUSIONE ITTERO
PERFORAZIONE ANORESSIA CALO PONDERALE ,A FEBBRE PUÛ ESSERE PRESENTE IN
CASO DI LINFOMI
)N CIRCA LA METË DEI PAZIENTI CON NEOPLASIA MALIGNA LA DIAGNOSI AVVIENE IN
CORSO DI INTERVENTO CHIRURGICO DURGENZA PER LO PIá A CAUSA DI OCCLUSIONE
INTESTINALE SANGUINAMENTO PRESENZA DI MASSA ADDOMINALE
PALPABILE
PERFORAZIONE DEL VISCERE 1UESTULTIMA Ò APPAN
NAGGIO QUASI ESCLUSIVO DI SARCOMI E LINFOMI )L DOLORE ADDOMINALE Ò PRESENTE
NEL
DEI CASI ED UN IMPORTANTE CALO PONDERALE SI VERIlCA NEL
DEI CASI
,E MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO IN QUALCHE MODO IN RAPPORTO CON LA SEDE
DELLA NEOPLASIA NELLAMBITO DEL PICCOLO INTESTINO .EL CASO DI CARCINOMI DEL
DUODENO SE LA SEDE Ò SOVRAMPOLLARE LE MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO SIMILI
A QUELLE DELLULCERA DUODENALE #ARATTERISTICO DEI CARCINOMI PERIAMPOLLARI Ò
LITTERO INTERMITTENTE CON TRANSITORIO MIGLIORAMENTO PER NECROSI DEL TUMORE
E SUCCESSIVA RICOMPARSA DELLITTERO IN SEGUITO A RICRESCITA DEL TUMORE ,A
PRESENZA DI SANGUE OCCULTO NELLE FECI IN UN PAZIENTE CON ITTERO INTERMITTENTE
DEVE FAR SOSPETTARE UN CARCINOMA PERIAMPOLLARE 3E LA SEDE DELLA NEOPLASIA Ò
SOTTOAMPOLLARE LA SINTOMATOLOGIA CLINICA Ò INDISTINGUIBILE DA QUELLA DI UNA
NEOPLASIA PANCREATICA
" %SAMI DIAGNOSTICI ,A SINTOMATOLOGIA ASPECIlCA E TARDIVA RENDE DIFlCILE UNA
DIAGNOSI PRECOCE DI NEOPLASIA DEL PICCOLO INTESTINO 3E IL TUMORE Ò A LIVELLO
DUODENALE LESAME ENDOSCOPICO Ò QUELLO PIá APPROPRIATO .EGLI ALTRI CASI
MAGGIORI INFORMAZIONI POSSONO DERIVARE DAGLI ESAMI RADIOGRAlCI ESAME RA
DIOGRAlCO DEL PICCOLO INTESTINO DOPO PASTO BARITATO CON RADIOGRAlE ESEGUITE
OGNI MINUTI SENSIBILITË DEL
SPECIlCITË DEL O ENTEROCLISI SEN
SIBILITË DEL SPECIlCITË DEL QUESTULTIMO ESAME PREVEDE LINFUSIONE
DI BARIO DIRETTAMENTE NEL PICCOLO INTESTINO MEDIANTE UNA SONDA NASOGASTRICA
,A 4# E LA 2- DELLADDOME SONO IN GRADO DI EVIDENZIARE LA PRESENZA DI
NEOPLASIE DEL PICCOLO INTESTINO TUTTAVIA VENGONO SOPRATTUTTO IMPIEGATE PER
OTTENERE INFORMAZIONI ADDIZIONALI CIRCA LESTENSIONE E LINVASIONE DA PARTE
78025,'(/3,&&2/2,17(67,12
DELLA MALATTIA -ASSE DEL PICCOLO INTESTINO DI DIMENSIONI SUPERIORI A CM
SONO SUGGESTIVE DI NEOPLASIA NELL DEI CASI 6I SONO POI ALCUNI QUADRI
RADIOLOGICI PECULIARI DI ALCUNI ISTOTIPI !D ESEMPIO UN ISPESSIMENTO DELLA
PARETE INTESTINALE DI DIAMETRO SUPERIORE A CM SENZA RESTRIZIONE DEL LUME
COSIDDETTA ULCERAZIONE ANEURISMATICA Ò FORTEMENTE SUGGESTIVO DI LINFOMA
POICHÏ LADENOCARCINOMA Ò FREQUENTEMENTE ACCOMPAGNATO DA RIDUZIONE DEL
LUME INTESTINALE ) LEIOMIOMI E I LEIOMIOSARCOMI SONO MASSE SPESSO DI DI
MENSIONI BULKY ACCOMPAGNATE DA CALCIlCAZIONI E NECROSI
5N RECENTE LAVORO RETROSPETTIVO DI ,AURENT ET AL HA ATTRIBUITO ALLA 4# UN
VALORE PREDITTIVO DELL NELLA DIAGNOSI DI NEOPLASIE DEL PICCOLO INTESTINO
INOLTRE LO STESSO ESAME HA MOSTRATO DI ESSERE IN GRADO DI PREDIRE LISTOLOGIA
DELLA LESIONE NEL DEI CASI E LESTENSIONE DELLA STESSA NEL DEI CASI
,A COLONSCOPIA CON ILEOSCOPIA RETROGRADA PUÛ ESSERE UTILE NELLA DIAGNOSI
DEL LINFOMA PRIMITIVO DELLILEO )L SOLO ESAME DOTATO DI ELEVATA SPECIlCITË Ò
IL DOSAGGIO URINARIO E SIERICO DI ACIDO
IDROSSIINDOLACETICO
/()!! NEL
CASO DI SINDROME DA CARCINOIDE
4RA LE TECNICHE PIá RECENTI MERITANO MENZIONE LENTEROSCOPIA CAPACE DI PORRE
DIAGNOSI SIA DI LESIONI FOCALI CHE DI ALTERAZIONI PIá DIFFUSE COME LA MALATTIA
IMMUNOPROLIFERATIVA DEL PICCOLO INTESTINO E LENTEROSCOPIA INTRAOPERATORIA CON
TRANSILLUMINAZIONE DELLA PARETEINTESTINALE !NCORA DA VALUTARE LUTILITË DELLA
0%4 ,E METASTASI EPATICHE E POLMONARI SONO DIAGNOSTICATE MEGLIO CON 4#
E 2-
# $IAGNOSI DIFFERENZIALE ) SINTOMI PRINCIPALI OCCLUSIONE INTESTINALE ANEMIA
SIDEROPENICA LITTERO E LA PERFORAZIONE INTESTINALE SONO ASPECIlCI E PROPRI DI
UN VASTO GRUPPO DI PATOLOGIE BENIGNE E MALIGNE A OCCLUSIONE LE PATOLOGIE
BENIGNE CHE NE SONO RESPONSABILI SONO DIVERTICOLOSI VOLVOLO INTUSSUSCEZIONE
CALCOLI BILIARI INDOVATI ADERENZE POST
CHIRURGIA O POST
READIOTERAPIA INFESTA
ZIONI DA ASCARIDI TUMORI BENIGNI ED ERNIE LE CONDIZIONI MALIGNE PIá FREQUENTI
SONO I TUMORI DEL PANCREAS E LE NEOPLASIE PRIMITIVE E SECONDARIE DEL PERITONEO
E DEL RETROPERITONEO B ANEMIA SIDEROPENICA Ò FREQUENTEMENTE CAUSATA DA
TUMORI DEL COLON
RETTO STOMACO E PANCREAS C ITTERO TUMORI DEL PANCREAS E
DELLE VIE BILIARI METASTASI EPATICHE E ADENOPATIE PER ILARI D PERFORAZIONE
ISCHEMIA VOLVOLO ED ERNIE SONO LE CAUSE PIá FREQUENTI
6 0REVENZIONE .ONOSTANTE LA DIFFERENTE DISTRIBUZIONE DEI DIVERSI ISTOTIPI NELLAMBITO
DEL PICCOLO INTESTINO POSSA INDURRE A IPOTIZZARE DIFFERENTI MECCANISMI PATOGE
NETICI NON SONO STATI IDENTIlCATI NELLA POPOLAZIONE GENERALE GRUPPI DI SOGGETTI
A MAGGIOR RISCHIO DA SOTTOPORRE AD EVENTUALI MISURE PREVENTIVE ,A RARITË DELLA
NEOPLASIA E LA MANCANZA DI UN ESAME FACILMENTE ESEGUIBILE CHE CONSENTA DI FARE
UNA DIAGNOSI PRECOCE ESCLUDONO LA POSSIBILITË DI UNO SCREENING
6) 3TADIAZIONE µ USATA LA CLASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA
6)) 0ROGNOSI ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL PER I CARCINOMI DEL
PER
I SARCOMI DEL
PER I LINFOMI E DEL
PER I ')34 .EL CASO DI CARCI
NOMI OPERATI CON INTENTO RADICALE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI SALE AL
5N
NETTO CUT
OFF Ò DETERMINATO DALLA PRESENZA DI METASTASI A LIVELLO LINFONODALE )N
PAZIENTI CON ADENOCARCINOMA OPERATO CON INTENTO RADICALE E SENZA LOCALIZZAZIONI
LINFONODALI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DEL
CONTRO IL
NEI PAZIENTI
CON INTERESSAMENTO LINFONODALE
,A SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE A ANNI DEI PAZIENTI CON ADENOCARCINOMA Ò STADIO
) STADIO )) STADIO )))
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL PICCOLO INTESTINO
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE
4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4IS #ARCINOMA IN SITU
4 4UMORE CHE INVADE LA LAMINA PROPRIA O LA SOTTOMUCOSA
4 4UMORE CHE INVADE LA MUSCOLARE PROPRIA
4 4UMORE CHE INVADE LA SOTTOSIEROSA O IL TESSUTO PERIMUSCOLARE NON
PERITONEIZZATO CON ESTENSIONE DI CM O MENO
4 4UMORE CHE PERFORA IL PERITONEO VISCERALE O INVADE DIRETTAMENTE ALTRI
ORGANI O STRUTTURE INCLUSE ALTRE ANSE DELLINTESTINO TENUE MESENTERE O
RETROPERITONEO
PER PIá DI CM E PARETE ADDOMINALE DALLA PARTE DELLA
SIEROSA PER IL DUODENO SOLO INVASIONE DEL PANCREAS
.OTA
)L TESSUTO PERIMUSCOLARE NON PERITONEALIZZATO Ò PER IL DIGIUNO E LILEO
PARTE DEL MESENTERE E PER IL DUODENO NELLE AREE DOVE LA SIEROSA Ò ASSENTE
PARTE DEL RETROPERITONEO
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI
3TADIO ) 4 4 . -
3TADIO )) 4 4 . -
3TADIO ))) /GNI 4 . -
3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
6))) 4ERAPIA
! #HIRURGIA ,A TERAPIA DI ELEZIONE DELLADENOCARCINOMA CONSISTE NELLA RESE
ZIONE AMPIA DEL SEGMENTO DI INTESTINO INTERESSATO CON LINFADENECTOMIA 3I
CALCOLA CHE UNA PERCENTUALE TRA IL E IL CON ADENOCARCINOMA ABBIA
METASTASI LINFONODALI ALLA DIAGNOSI 3E IL TUMORE HA SEDE DUODENALE PUÛ
ESSERE RICHIESTA LA DUODENOCEFALOPANCREASECTOMIA TUTTAVIA NESSUNO STUDIO
HA MAI DIMOSTRATO UN REALE MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI
OPERATI CON QUESTA METODICA NEI CONFRONTI DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A RESEZIONE
SEGMENTARIA
,A TERAPIA ELETTIVA DEI SARCOMI DEI ')34 E DEI CARCINOIDI Ò EGUALMENTE LA
RESEZIONE CHIRURGICA AMPIA .EL CASO DI SARCOMI LA LINFADENECTOMIA NON Ò
NECESSARIA 0ER QUANTO RIGUARDA I CARCINOIDI Ò NECESSARIO TENERE PRESENTE CHE
NEL DEI CASI VI SONO LESIONI MULTIPLE E CHE IL COINVOLGIMENTO LINFONODALE
Ò DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA DIMENSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO ESSENDO
78025,'(/3,&&2/2,17(67,12
RARO PER TUMORI DI DIAMETRO INFERIORE A CM PER MALATTIE COMPRESE TRA E
CM LE METASTASI LINFONODALI SONO TRA IL E IL MENTRE PER NEOPLASIE
MAGGIORI DI CM SONO TRA IL E IL
,A RESEZIONE CHIRURGICA Ò INDICATA NEI LINFOMI ANCHE ALLO STADIO ))) E )6 PER
PREVENIRE GRAVI COMPLICAZIONI CORRELATE ALLA CHEMIOTERAPIA QUALI PERFORAZIONE
ED EMORRAGIA
" 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA PRESENTA NOTEVOLI DIFlCOLTË TECNICHE VISTA
LA NATURALE MOBILITË DELLE ANSE INTESTINALI E LA CONSEGUENTE IMPOSSIBILITË DI
LOCALIZZARE I CAMPI BERSAGLIO VI Ò INOLTRE PERICOLO DI GRAVI EFFETTI COLLATERALI
OCCLUSIONE PERFORAZIONE CHE RENDONO QUESTA TECNICA UNOPZIONE RARAMENTE
INDICATA NEI TUMORI DEL PICCOLO INTESTINO ,UNICA INDICAZIONE Ò IL TRATTAMENTO
PALLIATIVO DEGLI ADENOCARCINOMI IN SEDE DUODENALE 2ARAMENTE Ò STATA IMPIE
GATA CON INTENTO ADIUVANTE DOPO DUODENOCEFALOPANCREASECTOMIA
) LEIOMIOSARCOMI DEL PICCOLO INTESTINO SONO PARTICOLARMENTE RADIORESISTEN
TI
.EL CASO DEI LINFOMI LALTA FREQUENZA DI EFFETTI COLLATERALI GRAVI INDUCE ALLUSO
DI UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO
# #HEMIOTERAPIA
!DENOCARCINOMA .ON ESISTONO STUDI CHE DIMOSTRINO LEFlCACIA DI UNA
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE ,A BASSA INCIDENZA DELLA NEOPLASIA NON PERMETTE
DI AVERE NUMERI SUFlCIENTI PER STUDI RANDOMIZZATI 0ER CONVENZIONE NEGLI
STADI " E # SI ADOTTANO GLI SCHEMI APPLICATI NEL CARCINOMA DEL COLON
RETTO .ELLA MALATTIA METASTATICA SI USANO I REGIMI DI CHEMIOTERAPIA DEL
CARCINOMA DEL COLON
RETTO METASTATICO CON
&5 E ACIDO FOLINICO ASSOCIATI
AD IRINOTECAN O OXALIPLATINO ) RISULTATI SONO SIMILI NELLE DUE PATOLOGIE CON
PERCENTUALI DI RISPOSTE DEL
TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI DI
MESI
E SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI
MESI
,INFOMA ,A CHEMIOTERAPIA TROVA INDICAZIONI SIA NELLA FORMA LOCALIZZATA
CHE NELLA FORMA DIFFUSA 6IENE RACCOMANDATO LUSO DI UNA CHEMIOTERAPIA
A SCOPO ADIUVANTE NEL CASO DI RESEZIONE INCOMPLETA
#ARCINOIDE .ON VI Ò EVIDENZA DI EFlCACIA PER LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
.EI CARCINOIDI METASTATICI AL FEGATO ALCUNI STUDI HANNO PRESO IN ESAME LA
CHEMIOTERAPIA INTRAARTERIOSA SENZA RISULTATI CONVINCENTI ,A CHEMIOTERAPIA
SISTEMICA NON HA DATO PROVA DI MIGLIORARE LANDAMENTO GENERALE DELLA
MALATTIA ) FARMACI PIá ATTIVI SONO
&5 STREPTOZOTOCINA E DOXORUBICINA
2ISULTATI INTERESSANTI NEL CONTROLLO DEI SINTOMI DELLA SINDROME DA CARCINOIDE
SONO STATI OTTENUTI DOPO TRATTAMENTO CON OCTREOTIDE MARCATO E CON ANALOGHI
DELLA SOMATOSTATINA
3ARCOMA .ON ESISTONO PROVE DI EFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
0ER QUANTO RIGUARDA LA CHEMIOTERAPIA DELLA FASE AVANZATA I FARMACI PIá
EFlCACI ED IMPIEGATI SONO LE ANTRACICLINE IN MONOCHEMIOTERAPIA O IN
COMBINAZIONE CON IFOSFAMIDE 1UESTI TRATTEMENTI DANNO UN TASSO DI RISPOSTE
OBIETTIVE COMPRESO TRA IL E IL CON UN TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI
MESI ED UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI
')34 .ON VI Ò PER IL MOMENTO UNA PROVA DELLEFlCACIA DELLIMATINIB
IMPIEGATO A SCOPO ADIUVANTE .ELLA FORMA AVANZATA LIMATINIB GARANTISCE
IL CONTROLLO DI MALATTIA RISPOSTE COMPLETE PARZIALI E STABILIZZAZIONI NEL
DEI CASI CON UN TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI MESI ED UNA SOPRAV
VIVENZA MEDIANA DI MESI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)8 &OLLOW UP
! !DENOCARCINOMI -IRA A DIAGNOSTICARE RECIDIVE LOCALI O METASTASI A DISTANZA
.ON Ò DIMOSTRATA UNA REALE EFlCACIA NELLANTICIPO DIAGNOSTICO DELLA RIPRESA
DI MALATTIA E NON ESISTONO MARCATORI SIERICI DI CERTA EFlCACIA ANCHE SE #%!
E #A VENGONO COMUNEMENTE IMPIEGATI $I DIFlCILE APPLICAZIONE SONO
GLI ESAMI ENDOSCOPICI ECCEZION FATTA PER I TUMORI DEL DUODENO OPERABILI
E CONTROLLABILI CON ESAME ENDOSCOPICO %COGRAlA 4# E 2- DELLADDOME
PERMETTONO DI DIAGNOSTICARE LE METASTASI EPATICHE LINFONODALI E LE RICADUTE
SUL PERITONEO ,A CADENZA OTTIMALE Ò QUADRIMESTRALE PER I PRIMI DUE ANNI
SEMESTRALE lNO AL QUINTO ANNO QUINDI ANNUALE
" 3ARCOMI -IRA A DIAGNOSTICARE RECIDIVE LOCALI O METASTASI A DISTANZA .ON
ESISTONO MARCATORI SIERICI %COGRAlA 4# E 2- DELLADDOME SONO IMPORTANTI
PER METTERE IN EVIDENZA RECIDIVE ADDOMINALI O METASTASI ,A CADENZA RICALCA
QUANTO DETTO A PROPOSITO DEGLI ADENOCARCINOMI
# ')34 6ALE QUANTO DETTO A PROPOSITO DEI SARCOMI ,A 0%4 HA UN VALORE
PREDITTIVO POSITIVO LA CADENZA INDICATA Ò TRIMESTRALE PER I PRIMI DUE ANNI
SUCCESSIVAMENTE SEMESTRALE
$ #ARCINOIDI ,E CARATTERISTICHE E LA CADENZA RICALCANO QUANTO DETTO PER I
CARCINOMI )N QUESTO CASO TUTTAVIA ESISTONO IMPORTANTI MARCATORI UTILI ALLA
DIAGNOSI PRECOCE DI RECIDIVA QUALI IL DOSAGGIO SIERICO DI CROMOGRANINA ! E
DI /()!!
% ,INFOMI 3ONO UTILI LECOGRAlA LA 4# E LA 2- DELLADDOME E LA 4# DEL
TORACE PER VALUTARE EVENTUALI RICADUTE O PROGRESSIONI DI MALATTIA ,A CADENZA
Ò SOVRAPPONIBILE A QUELLA DEGLI ADENOCARCINOMI
"IBLIOGRAlA
!RBER . .EUGUT !) 7EINSTEIN )" ET AL -OLECULAR GENETICS OF SMALL BOWEL CANCER #ANCER %PIDEMIOL
"IOMARKERS
"ENATTI 0 2ONCUCCI , 0ERCESEPE ! ET AL 3MALL BOWEL CARCINOMA IN HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL
CANCER !M * 'ASTROENTEROL
"ERNSTEIN $ 2OGERS ! -ALIGNANCY IN #ROHNS DISEASE !M * 'ASTROENTEROL
#HOW *3 #HEEN ## (ANSANH 0OPULATION
BASED STUDY OF THE INCIDENCE OF MALIGNANT SMALL BOWEL TUMORS
3%%2
)NT * %PIDEMIOL
#ONTANT #- $AMHUIS 2! VAN 'EEL !. ET AL 0ROGNOSTIC VALUE OF THE 4.-
CLASSIlCATION FOR SMALL
BOWEL CANCER (EPATOGASTROENTEROLOGY
&URUKAWA 4 +ONISHI & 3HITOH + ET AL !N EARLY STAGE SMALL BOWEL ADENOCARCINOMA WITH MICROSATELLITE
INSTABILITY PHENOTYPE IN A CASE OF HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER )NT * #OLORECTAL $IS
(OWE *2 +ARNELL ,( 3COTT
#ONNER # 3MALL BOWEL SARCOMA ANALYSIS OF SURVIVAL FROM THE .ATIONAL
#ANCER $ATA "ASE !NN 3URG /NCOL
(OWE *2 +ARNELL ,( -ENCK (2 ET AL 4HE !MERICAN #OLLEGE OF 3URGEONS #OMMISSION ON #ANCER AND
THE !MERICAN #ANCER 3OCIETY !DENOCARCINOMA OF THE SMALL BOWEL REVIEW OF THE .ATIONAL #ANCER $ATA
"ASE
#ANCER
,EWIS *$ $EREN ** ,ICHTENSTEIN '2 #ANCER RISK IN PATIENTS WITH INmAMMATORY BOWEL DISEASE 'ASTROEN
TEROL #LIN .ORTH !M
78025,'(/3,&&2/2,17(67,12
.EUGUT !) *ACOBSON *3 3UH 3 ET AL 4HE EPIDEMIOLOGY OF CANCER OF THE SMALL BOWEL #ANCER %PIDEMIOL
"IOMARKERS
.EUGUT !) -ARVIN -2 2ELLA 6! ET AL !N OVERVIEW OF ADENOCARCINOMA OF THE SMALL INTESTINE /NCOLOGY
0ENNAZIO - !RRIGONI ! 2OSSINI &0 %NTEROSCOPIC IDENTIlCATION OF AN ADENOCARCINOMA OF THE SMALL BOWEL
IN A PATIENT WITH PREVIOUSLY UNRECOGNIZED HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER SYNDROME !M *
'ASTROENTEROL
6ERDECCHIA ! AND THE )4!#!2% 7ORKING 'ROUP 3URVIVAL IN ADULT )TALIAN CANCER PATIENTS 4UMORI
7U !( 9U -# -ACK 4- 3MOKING ALCOHOL USE DIETARY FACTORS AND RISK OF SMALL INTESTINAL ADENOCAR
CINOMA )NT * #ANCER
78025,'(/&2/215(772
{n /ÕÀÊ`iÊVÀiÌÌ
ÕÃi««iÊ
ÕVV
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CARCINOMA COLORETTALE ##2 Ò LA TERZA NEOPLASIA PIá FREQUENTE
E LA QUARTA PIá COMUNE CAUSA DI MORTE PER CANCRO NEL MONDO .EL Ò
STATO STIMATO CHE NEL MONDO CI SAREBBERO STATI NUOVI CASI DI ##2 E
DECESSI AD ESSO CORRELATI .EGLI 3TATI 5NITI SI STIMA CHE I NUOVI CASI
NEL SARANNO E I DECESSI #IÛ PONE IL ##2 AL POSTO NELLA
DONNA DOPO IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DEL POLMONE E NELLUOMO DOPO
IL CARCINOMA DELLA PROSTATA E DEL POLMONE COME INCIDENZA ED AL POSTO IN
ENTRAMBI I SESSI COME CAUSA DI MORTE PER CANCRO DOPO IL CARCINOMA POLMONARE
)L RISCHIO DI SVILUPPARE UN ##2 NEL CORSO DELLA VITA Ò DEL ,INCIDENZA DELLA
NEOPLASIA Ò SOSTANZIALMENTE STABILE MENTRE LA MORTALITË Ò IN DIMINUZIONE
)L ##2 Ò PIá FREQUENTE NEI PAESI SVILUPPATI )N !FRICA E IN !SIA LINCIDENZA
Ò BASSA ECCETTO IN 'IAPPONE DOVE LINCIDENZA Ò AUMENTATA AVVICINANDOSI A
QUELLA DEI 0AESI OCCIDENTALI
" 3ESSO µ PREVALENTE NEL SESSO MASCHILE E TALE PREVALENZA Ò PIá EVIDENTE PER
IL CANCRO RETTALE PER IL QUALE IL RAPPORTO MASCHIFEMMINE Ò DI
# %TË )L CARCINOMA COLORETTALE Ò UNA MALATTIA DELLETË AVANZATA CON UN PICCO
TRA I E I ANNI #ONTRO IL DEI CASI AL DI SOTTO DEI ANNI VI Ò IL
NELLA IL NELLA E OLTRE IL NELLA DECADE
$ 2AZZA .EGLI 53! NON SI Ò OSSERVATA UNA SIGNIlCATIVA DIFFERENZA NELLINCIDEN
ZA DEL CANCRO DEL COLON TRA BIANCHI E NERI MENTRE IL CANCRO DEL RETTO PREVALE
NEI BIANCHI 0Iá CHE INTRINSECI FATTORI RAZZIALI SONO LE CONDIZIONI AMBIENTALI
E GLI STILI DI VITA A CONDIZIONARE LINCIDENZA DEL ##2
% 3EDE ANATOMICA ) TUMORI DEL RETTO RAPPRESENTANO IL
DI TUTTI I ##2
,E FORME PROPRIAMENTE COLICHE SI LOCALIZZANO NEL
A LIVELLO DEL SIGMA
NEL DEL DISCENDENTE NEL A LIVELLO DEL TRASVERSO E NEL
NEL
COLON PROSSIMALE
)) %TIOLOGIA 4RA I FATTORI GENERALI DI RISCHIO LETË IL SESSO E LA RAZZA NON RAPPRE
SENTANO DI PER SÏ FATTORI IMPORTANTI MENTRE HANNO UNA RILEVANZA SIGNIlCATIVA
DETERMINATE PATOLOGIE EREDO
FAMILIARI LA DIETA E I POLIPI COLORETTALI $EVONO ESSERE
MEGLIO VALUTATI LO STRESS IL FUMO LATTIVITË lSICA E I FATTORI OCCUPAZIONALI
! &ATTORI GENETICI
3TORIA FAMILIARE ) PARENTI DI PRIMO GRADO DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCI
NOMA COLORETTALE HANNO UN RISCHIO
VOLTE MAGGIORE DI SVILUPPARE LA
MALATTIA
3INDROMI EREDITARIE
A 0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0 µ LA SITUAZIONE PATOLOGICA PIá
IMPORTANTE SIA PER LA SUA DIFFUSIONE CHE PER LELEVATO RISCHIO 3I TRATTA DI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UNA FORMA AUTOSOMICA DOMINANTE CHE SI CARATTERIZZA PER LA PRESENZA DI
NUMEROSI POLIPI TALVOLTA OLTRE IN TUTTO IL GROSSO INTESTINO MA CON
PREFERENZA NEL SIGMA E RETTO 3VILUPPA IN SU PAZIENTI PRIMA DEI
ANNI UNO O PIá CARCINOMI ,A LESIONE MOLECOLARE RESPONSABILE Ò DOVUTA
ALLA MUTAZIONE DEL GENE !0# LOCALIZZATO NEL SITO CROMOSOMICO Q
B 3INDROME DI 'ARDNER µ UNA MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE CARAT
TERIZZATA DA POLIPOSI ADENOMATOSA RETTOCOLICA ASSOCIATA AD OSTEOMI
MULTIPLI CRANIO
FACCIALI E DELLE OSSA LUNGHE CON CISTI EPIDERMIDI
MULTIPLE E TUMORI DEI TESSUTI MOLLI CHE PRESENTA UN RISCHIO ELEVATO DI
CANCERIZZAZIONE
C 3INDROME DI 4URCOT µ UNA SINDROME AUTOSOMICA RECESSIVA CHE RISPETTO
ALLA PRECEDENTE SI CARATTERIZZA PER LA ASSOCIAZIONE A TUMORI DEL 3.#
D 3INDROME DI ,YNCH ) HEREDITARY NON POLYPOSIS COLORECTAL CANCER
(.0## ! TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE CON PENETRANZA DEL
SI CARATTERIZZA NELLO STESSO NUCLEO FAMILIARE PER LALTA INCIDENZA
DI CARCINOMI COLORETTALI INSORGENTI IN ETË PRECOCE ANCHE SOTTO I ANNI
CON SEDE PREFERENZIALE NEL COLON PROSSIMALE E PER ASSENZA DI POLIPI
)L RAPPORTO NEI PAESI OCCIDENTALI Ò
E RAPPRESENTA LA FORMA
PIá COMUNE DI ##2 EREDITARIO
DEL TOTALE .ELLA SINDROME DI
,YNCH )) SI ASSOCIANO ALTRI CARCINOMI IN PARTICOLARE DELLENDOMETRIO
DELLA MAMMELLA DELLO STOMACO E TAVOLTA DEL PANCREAS ,A SINDROME )
E )) Ò DOVUTA AD UNA MUTAZIONE A LIVELLO DELLA LINEA GERMINALE IN UNO
DEI GENI H-3( H-,( H0-3 H0-3 DEL SISTEMA DI RIPARAZIONE
DEL $.! 4ALE DElCIT DETERMINA UNA IPERMUTABILITË DEL $.! E QUINDI
UNA ACCELERATA PROGRESSIONE DA ADENOMA A CARCINOMA
E 3INDROME DI -UIR
4ORRE µ UNA FORMA AUTOSOMICA DOMINANTE CHE
PRESENTA UNALTA INCIDENZA DI TUMORI MALIGNI E BENIGNI DEL COLONRETTO IN
SIEME A TUMORI CUTANEI ADENOMI SEBACEI CHERATOACANTOMI CARCINOMI
BASOCELLULARI E SQUAMOCELLULARI E CARCINOMI IN ALTRE SEDI ENDOMETRIO
MAMMELLA VESCICA ECC
" &ATTORI DIETETICI 6I SONO TRE TIPI DI OSSERVAZIONI CHE INDICANO CHE I FATTORI AM
BIENTALI GIOCANO UN RUOLO MOLTO IMPORTANTE NELLA CANCEROGENESI DEL CARCINOMA
COLORETTALE A DIFFERENZE INTERNAZIONALI DI INCIDENZAMORTALITË B TIME TRENDS
BRUSCHI MUTAMENTI DI INCIDENZA INDICANO RILEVANTI MUTAZIONI AMBIENTALI
COME IN 'IAPPONE DOVE NEL PERIODO
SI OSSERVÛ UN INCREMENTO DI
OLTRE IL DELLA MORTALITË C STUDI SULLE MIGRAZIONI UNO STUDIO RECENTE HA
MOSTRATO CHE IL TASSO DI MORTALITË PER CANCRO DEL GROSSO INTESTINO IN !USTRALIA
Ò AUMENTATO NEGLI IMMIGRATI DALLA 'RECIA E DALLA *UGOSLAVIA PAESI A BASSA
MORTALITË MENTRE Ò DIMINUITO NEGLI IMMIGRATI DALLA 3COZIA PAESE A PIá ALTA
MORTALITË RISPETTO ALL!USTRALIA
3ICURAMENTE TRA I FATTORI DI RISCHIO LEGATI ALLAMBIENTE LA DIETA RAPPRESENTA
QUELLO PIá STUDIATO E FORSE IL PIá IMPORTANTE ) RAPPORTI CAUSALI TRA ALIMEN
TAZIONE E SVILUPPO DEL CANCRO DEL COLON E DEL RETTO APPAIONO ABBASTANZA
DElNITI SEBBENE ALLA MASSA NOTEVOLE DI LAVORI NON CORRISPONDANO ANCORA PER
CIASCUNO DEGLI ALIMENTI INDAGATI RISULTATI CERTI .ELLA 4ABELLA Ò RIPORTATA
LA CORRELAZIONE TRA FATTORI DIETETICI E RISCHIO DI CARCINOMA COLORETTALE
'RASSI $IVERSI STUDI SPERIMENTALI IN MODELLI ANIMALI HANNO EVIDENZIATO
CHE UNA DIETA RICCA DI GRASSI FAVORISCE LO SVILUPPO DEL ##2 .ELLUOMO I
DATI SEBBENE IN PARTE CONTRASTANTI SUGGERISCONO UNA CORRELAZIONE INVERSA
78025,'(/&2/215(772
4ABELLA #ORRELAZIONE TRA COSTITUENTI DIETETICI E RISCHIO DI CARCINOMA COLORETTALE
%VIDENZA 2ISCHIO
2IDOTTO )NVARIATO )NCREMENTATO
#ONVINCENTE !TTIVITË lSICA
6EGETALI
0ROBABILE #ARNE ROSSA
0OSSIBILE &IBRE #ALCIO 'ROSSA MASSA CORPOREA
#AROTENOIDI 3ELENIO /BESITË
!MIDO 0ESCE :UCCHERO
'RASSI TOTALI
'RASSI ANIMALI
#EREALI RAFlNATI
5OVA
)NSUFlCIENTE 6ITAMINE # $ % &ERRO
&OLATI
#EREALI
#AFFÒ
!MIDI RESISTENTI
TRA CONSUMO DI GRASSI SATURIANIMALI E CANCRO COLORETTALE CON UNA POTENZA
DI NEGATIVO PERFETTA CORRELAZIONE 5NO DEI MIGLIORI STUDI DI
COORTE HA RISCONTRATO CHE LASSUNZIONE DI OLTRE GDIE DI GRASSI ANIMALI
AUMENTAVA IL RISCHIO DI CANCRO COLORETTALE RISCHIO RELATIVO 5NA
DIETA RICCA IN GRASSI ANIMALI ERA IN GRADO DI ACCELERARE LA TRASFORMAZIONE
MALIGNA DI PREESISTENTI POLIPI ADENOMATOSI .ESSUN RISCHIO INVECE Ò STATO
EVIDENZIATO PER I GRASSI INSATURI DI ORIGINE VEGETALE 4RA LE TANTE IPOTESI
SUL MECCANISMO CARCINOGENETICO LA PIá VEROSIMILE Ò CHE LINCREMENTO
SECONDARIO DEGLI ACIDI BILIARI PROMUOVA LA CANCEROGENESI ATTRAVERSO UN
AUMENTO DELLATTIVITË PROLIFERATIVA DELLE CELLULE DELLE CRIPTE INTESTINALI
$IETA IPERCALORICA 5NA DIRETTA CORRELAZIONE TRA DIETA IPERCALORICA E ##2
Ò STATA ORMAI IPOTIZZATA DA ANNI µ DALTRA PARTE DIFlCOLTOSO SEPARARE GLI
EFFETTI DEI GRASSI DA QUELLI DEL CARICO CALORICO TOTALE )NOLTRE UNA DIETA
IPERCALORICA SI ASSOCIA SPESSO AD OBESITË E A SCARSA ATTIVITË lSICA µ POS
SIBILE QUINDI CHE IL CARICO CALORICO GLOBALE NON SIA CORRELATO IN MANIERA
DIRETTA CON IL RISCHIO DI ##2 MA CHE I SUOI EFFETTI SI MANIFESTINO ATTRAVERSO
LAUMENTO DELLA MASSA CORPOREA E LA SCARSA ATTIVITË lSICA
&IBRE ,E lBRE NELLA DIETA SONO RAPPRESENTATE DA QUELLE COMPONENTI INTERNE
DEI PRODOTTI DELLE PIANTE CHE RESISTONO ALLA DIGESTIONE ENZIMATICA )N PAR
TICOLARE SONO POLISACCARIDI
CELLULOSE PECTINE E LIGNINE NON POLISACCARIDI
,EFFETTO PROTETTIVO DI TALI lBRE Ò STATO IPOTIZZATO DA TEMPO IN BASE ALLOS
SERVAZIONE CHE POPOLAZIONI VEGETARIANE E COMUNQUE CON ALTO CONTENUTO
DI lBRE NELLA LORO DIETA PRESENTAVANO UNINCIDENZA DI ##2 RIDOTTA DI OLTRE
IL POPOLAZIONI AFRICANE !VVENTISTI DEL 3ETTIMO 'IORNO -ORMONI
NEGLI 53!
3TUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO EVIDENZIATO CHE LE REGIONI CON UN MAGGIOR
CONSUMO PRO CAPITE DI lBRE ALIMENTARI HANNO UNA PIá BASSA INCIDENZA DI
##2 CON UN COEFlCIENTE DI
5NA RECENTE META
ANALISI DI VARI STUDI
CASO
CONTROLLO HA RISCONTRATO UNA RIDUZIONE DI OLTRE IL DEL RISCHIO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DI ##2 NEL GRUPPO CON UNA DIETA A PIá ALTO CONTENUTO DI lBRE CON UN
RISCHIO STIMATO DI CHE RAGGIUNGEVA PERÛ QUASI LUNITË QUANDO SI
CONSIDERAVANO SOLO GLI STUDI CHE AVEVANO UTILIZZATO QUESTIONARI ADEGUATA
MENTE VALIDATI 'LI STUDI PROSPETTICI PIá RECENTI HANNO TROVATO UNA DEBOLE
O NESSUNA CORRELAZIONE TRA ELEVATO CONSUMO DI lBRE E ##2 0ER I POLIPI
ADENOMATOSI UNO STUDIO DI COORTE HA DIMOSTRATO CHE UNA DIETA RICCA IN
lBRE RIDUCE DEL IL RISCHIO DI UNA LORO TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
6I SONO ALMENO IPOTESI CIRCA IL MECCANISMO DAZIONE A AUMENTO DEL
VOLUME FECALE CON CONSEGUENTE DILUIZIONE ED ASSORBIMENTO DI VARI SUBSTRATI
ACIDI BILIARI E STEROLI CARCINOGENI B ALCUNI TIPI DI lBRE FAVORISCONO LA
FERMENTAZIONE DEI BATTERI INTESTINALI CON CONSEGUENTE FORMAZIONE DI ACIDI
GRASSI A CATENA CORTA CHE RIDUCONO IL P( NEL LUME INTESTINALE #IÛ PORTA ALLA
IONIZZAZIONE SIA DEGLI ACIDI BILIARI LIBERI CHE DEGLI ACIDI GRASSI C ALCUNI
METABOLITI DELLE lBRE COME IL BUTIRRATO SEMBRANO POSSEDERE UNINTRINSECA
ATTIVITË ANTINEOPLASTICA
6EGETALI FRUTTA E CEREALI ,A GRANDE MAGGIORANZA DEGLI STUDI CASO
CONTROLLO CONCORDA NEL RICONOSCERE UN EFFETTO PROTETTIVO AL CONSUMO DI
VEGETALI )N PARTICOLARE LA RIDUZIONE DEL RISCHIO Ò STATA PIá CONSISTENTE CON
IL CONSUMO DI VEGETALI CRUDI E INSALATA VERDE ,A META
ANALISI DI STUDI
CASO
CONTROLLO HA EVIDENZIATO UN RISCHIO RELATIVO DI A VANTAGGIO DEL
CONSUMO PIá ALTO DI VEGETALI 'LI STUDI SUL CONSUMO DELLA SOLA FRUTTA SONO
MENO NUMEROSI E I DATI SONO CONTRASTANTI SEMBRA CHE UNA CORRELAZIONE
SIGNIlCATIVA ESISTA SOLO PER ALCUNI TIPI DI FRUTTA MELE MELONI
,A DIVERSITË DEI CEREALI E LA DIFFERENZA DEGLI EFFETTI CON LUSO DEI CEREALI
INTEGRALI O DEI LORO PRODOTTI DI RAFlNAZIONE RENDONO DIFlCILE LA VALUTAZIONE
DELLA LORO INmUENZA SULLO SVILUPPO DI UN ##2 0UR TUTTAVIA LA MAGGIOR
PARTE DEGLI STUDI HA EVIDENZIATO UNA TENDENZA PROTETTIVA
#ARNE 6ARI STUDI HANNO VALUTATO LA CORRELAZIONE TRA CONSUMO DI CARNE
ROSSA E RISCHIO DI ##2 0UR ESSENDO DIVERSI LA QUANTITË DI CARNE E IL TIPO
E LA DURATA DEL TRATTAMENTO Ò STATO EVIDENZIATO UN AUMENTO DEL RISCHIO
6ITAMINE
A #AROTENOIDI $I OTTO STUDI CASO
CONTROLLO HANNO RIPORTATO CHE UN PIá
ALTO CONSUMO DI
CAROTENE SI ASSOCIA AD UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO
DI ##2 E NON HANNO OSSERVATO ALCUNA CORRELAZIONE #OME PER TUTTI
GLI ALTRI MICROCOSTITUENTI NEI VEGETALI E NELLA FRUTTA NON Ò CHIARO SE TALE
ASSOCIAZIONE RImETTA UN EFFETTO ANTICARCINOGENETICO DI PER SÏ O ANCHE
DELLE ALTRE SOSTANZE PRESENTI NEI CAROTENOIDI !L MOMENTO ATTUALE SI PUÛ
RITENERE CHE UNA DIETA RICCA DI CAROTENOIDI RIDUCA IL RISCHIO DI ##2
B 6ITAMINA # .ON VI SONO DATI SUFlCIENTI PER POTER AFFERMARE CHE LA
VITAMINA # ABBIA UN EFFETTO PROTETTIVO
C 6ITAMINA % !NCHE PER LA VITAMINA % IL GIUDIZIO Ò MOLTO PROBLEMATICO
A CAUSA DEI CONTRASTANTI RISULTATI DEGLI STUDI
D 6ITAMINA $ ,A VITAMINA $ Ò STATA CHIAMATA IN CAUSA QUALE FATTORE
PROTETTIVO MA IL GIUDIZIO NON PUÛ AL MOMENTO ATTUALE ESSERE CONCLUSIVO
GIACCHÏ GLI STUDI SONO POCHI
#ALCIO 5NA RECENTE META
ANALISI DI STUDI HA STIMATO UN RISCHIO RELATIVO
DI )L CALCIO SEMBRA AGIRE IN QUANTO LEGA IN MANIERA IRREVERSIBILE GLI
ACIDI GRASSI E BILIARI LIBERI ALLINTERNO DEL LUME INTESTINALE EVITANDO QUINDI
I DANNI SULLA MUCOSA
78025,'(/&2/215(772
!LCOL 5NA RECENTE META ANALISI DI STUDI HA CONCLUSO CHE LINCREMENTO
DEL RISCHIO DI ##2 CONSEGUENTE AL CONSUMO DI ALCOL ESISTE MA Ò LIEVE
RISCHIO RELATIVO 3EMBRA CHE LA BIRRA INCIDA MAGGIORMENTE SULLE
FORME RETTALI MENTRE IL VINO SU QUELLE COLICHE
!LTRI FATTORI .ON SEMBRA CHE IL SELENIO SIA CORRELATO AL RISCHIO DI ##2
MENTRE LASSUNZIONE DI FERRO POTREBBE INCREMENTARE IL RISCHIO )NCONSI
STENTE APPARE LA CORRELAZIONE TRA LEGUMINOSE O NOCI E ##2 .ONOSTANTE
QUALCHE SEGNALAZIONE CONTRARIA SEMBRA CHE NON VI SIA CORRELAZIONE TRA
CONSUMO DI CARNE DI POLLO O DI PESCE E RISCHIO DI ##2 3TANNO AUMENTAN
DO LE SEGNALAZIONI CHE IL CONSUMO DI UOVA INCREMENTI IL RISCHIO DI ##2
5N ELEVATO CONSUMO DI ZUCCHERO RAFlNATO INCREMENTA TALE RISCHIO lNO
A 0ER IL LATTE NON Ò POSSIBILE ESPRIMERE UN GIUDIZIO ANCHE PERCHÏ
GLI EFFETTI POTREBBERO ESSERE QUELLI DEL CALCIO E DELLA VITAMINA $ MENTRE
IL CONSUMO DEL CAFFÒ MA DA TAZZINE IN SU SEMBRA RIDURRE IL RISCHIO
# 4ABACCO )L FUMO DI TABACCO NON SEMBRA AVERE UNA CORRELAZIONE CON IL
##2
$ &ARMACI ANTIINlAMMATORI NON STEROIDEI &!.3 (ANNO UNAZIONE PROTET
TIVA NEI CONFRONTI DEL ##2 !NCHE IN MODELLI SPERIMENTALI ANIMALI IL SULINDAC
IL PIROXICAM LINDOMETACINA E LASPIRINA HANNO MOSTRATO UNA ATTIVITË INIBENTE
LO SVILUPPO DI ##2 INDOTTO
% &ATTORI OCCUPAZIONALI ,EVIDENZA EPIDEMIOLOGICA CHE LA MORTALITË DA ##2
Ò PIá ELEVATA NELLE REGIONI CON INTENSA ATTIVITË INDUSTRIALE HA SUGGERITO CHE
LESPOSIZIONE PROFESSIONALE A CERTI AGENTI POSSA GIOCARE UN RUOLO NON SE
CONDARIO NELLO SVILUPPO DI TALE NEOPLASIA ,E CATEGORIE LAVORATIVE SOSPETTATE
SONO A OPERAI ESPOSTI ALLASBESTO B METALMECCANICI C OPERAI DI FABBRICHE
DI lBRE TESSILI SINTETICHE D LAVORATORI DEL CUOIO E DEL LEGNO 'LI AGENTI DI CUI
Ò NOTA O SOSPETTATA LAZIONE ONCOGENA SUL GROSSO INTESTINO OLTRE AGLI ACIDI
BILIARI SONO RAPPRESENTATI DA NITROSAMINE IDROCARBURI AROMATICI FORAGGIO DI
FELCI ASBESTO RAME PROPILENE OLI CLORATI E RADIAZIONI IONIZZANTI
& !TTIVITË lSICA 4UTTI GLI STUDI SU POPOLAZIONI OCCIDENTALI O ASIATICHE HANNO
EVIDENZIATO CHE UNATTIVITË SEDENTARIA SI ACCOMPAGNA AD UN INCREMENTO DEL
RISCHIO DI CARCINOMA DEL COLON RETTO $I CONTRO GLI STUDI CHE HANNO VALUTATO
UN IMPIEGO LAVORATIVO hATTIVOv O UNATTIVITË DI TIPO SPORTIVO HANNO RISCONTRATO
SEMPRE UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO
' 0REGRESSA PATOLOGIA COLORETTALE
#OLITE ULCEROSA 5N AUMENTATO RISCHIO DI CARCINOMA DEL COLON RETTO Ò
STATO SEGNALATO DA TEMPO )L LIVELLO DI RISCHIO OVVERO LA PERCENTUALE DI
MALATI CHE SVILUPPA UN ##2 DIPENDE DALLA DURATA DELLA MALATTIA E DALLA
SUA ESTENSIONE )L RISCHIO CUMULATIVO INFATTI NELLA COLITE ULCEROSA ESTESA
Ò DI DOPO ANNI DEL DOPO ANNI CIRCA IL E IL DOPO
E ANNI RISPETTIVAMENTE
-ALATTIA DI #ROHN 2APPRESENTA UNA CONDIZIONE FAVORENTE LO SVILUPPO
DI ##2 1UESTI PAZIENTI INFATTI HANNO UN RISCHIO CHE Ò VOLTE QUELLO
DELLA POPOLAZIONE GENERALE
( 0OLIPI )L ##2 SI SVILUPPA ATTRAVERSO UNA SERIE DI MODIlCAZIONI CELLULARI SEQUENZIA
LI CHE PRECEDONO LINSORGENZA DELLA NEOPLASIA MALIGNA E CHE POSSONO ESSERE COSÖ
SCHEMATIZZATE IPERPLASIA oDISPLASIA LIEVE oDISPLASIA MODERATA oDISPLASIA
GRAVE o CARCINOMA 1UESTE MODIlCAZIONI CELLULARI SI POSSONO ESPRIMERE A
LIVELLO MACROSCOPICO CON TIPI DI LESIONI PIANE RILEVATE POLIPI E ULCERATE ,E
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LESIONI PRENEOPLASTICHE PIANE SONO MOLTO RARE E ASINTOMATICHE DI CONSEGUENZA
I DATI EPIDEMIOLOGICI E CLINICI SONO SCARSI
$A UN PUNTO DI VISTA ISTOLOGICO SI DISTINGUONO A POLIPO LINFOIDE BENIGNO IN
lAMMATORIO B POLIPO GIOVANILE AMARTOMATOSO TIPICO DELLA POLIPOSI GIOVANILE
E DELLA SINDROME DI 0EUTZ
*EGHERS C POLIPO IPERPLASTICO D POLIPO ADENOMATOSO
) POLIPI ADENOMATOSI SONO QUELLI CHE COMPORTANO IL RISCHIO DI TRASFORMAZIONE
IN CARCINOMA ! SECONDA DELLA LORO ARCHITETTURA SONO CLASSIlCATI IN SOTTOTIPI
TUBULARE TUBULO
VILLOSO VILLOSO %SISTE UNO STRETTO RAPPORTO TRA SOTTOTIPO DI
MENSIONE GRADO DI DISPLASIA E RISCHIO DI ##2 IL SOTTOTIPO VILLOSO LA DIMENSIONE
MAGGIORE E IL PIá ALTO GRADO DI DISPLASIA COMPORTANO IL RISCHIO PIá ELEVATO 4ABELLA
5N ADENOMA VILLOSO CON DISPLASIA GRAVE E UNA DIMENSIONE SUPERIORE A
CM CANCERIZZA IN OLTRE IL DEI CASI !NCHE IL NUMERO DI POLIPI ADENOMATOSI
HA INmUENZA NELLAUMENTARE IL RISCHIO )NFATTI UNA TRASFORMAZIONE CARCINOMATOSA
SI OSSERVA NEL DEI PAZIENTI CON SOLO POLIPO NEL DI QUELLI CON POLIPI
E IN CIRCA L DI QUELLI CON OLTRE POLIPI
))) "IOLOGIA MOLECOLARE .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI I CARCINOMI DEL COLON
RETTO
PROGREDISCONO IN MODO ORDINATO INIZIANDO CON ALTERAZIONI A CARICO DELLA MUCOSA
NORMALE PER ANDARE INCONTRO ALLA FORMAZIONE DI ADENOMI CARCINOMI E METASTASI
1UESTA SEQUENZA DI EVENTI Ò NOTA COME SEQUENZA ADENOMA
CARCINOMA
#ON LO SVILUPPO DELLE TECNICHE DI STUDIO DELLE ALTERAZIONI MOLECOLARI Ò STATO POS
SIBILE STUDIARE QUESTE CON MAGGIOR DETTAGLIO lNO A GIUNGERE ALLA PROPOSTA DA PARTE
DI 6OGELSTEIN DI UN MODELLO DI SVILUPPO DEL ##2 COSTITUITO DALLACCUMULO DI MU
TAZIONI IN ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRESSORI OLTRE CHE DA ALTERAZIONI EPIGENETICHE
QUALI LA IPER
O IPO
METILAZIONE DEL $.! 1UESTO PERCORSO DI EVENTI MOLECOLARI
CHE INDIRIZZA LA CELLULA VERSO LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA Ò STATO DENOMINATO
SUPPRESSOR PATHWAY O CHROMOSOMAL INSTABILITY PATHWAY µ DA CONSIDERARE TUT
TAVIA CHE LE PERCENTUALI DI MUTAZIONI SPONTANEE NELLE CELLULE SOMATICHE NON Ò IN
GRADO DI SPIEGARE DA SOLA IL NUMERO ELEVATO DI ALTERAZIONI GENETICHE OSSERVATE NEL
##2 #IÛ HA INDOTTO ,OEB A PROPORRE LA MUTATOR HYPOTHESIS SECONDO LA QUALE LA
PRESENZA DI MUTAZIONI A CARICO DEI GENI CHE MANTENGONO LA STABILITË DEL GENOMA
PUÛ GENERARE UN MUTATOR PHENOTYPE CHE GUIDA LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
1UESTA IPOTESI Ò STATA POI CONFERMATA DA RICERCHE CHE HANNO EVIDENZIATO LA
PRESENZA SIA DI CENTINAIA DI MIGLIAIA DI MUTAZIONI IN SEQUENZE SEMPLICI RIPETUTE
CIOÒ MUTAZIONI DEI MICROSATELLITI CHE DI INSTABILITË DEI MICROSATELLITI -3) NELLE
FAMIGLIE (.0##
5N FATTORE COMUNE AI PERCORSI CHE CONDUCONO ALLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA Ò
LINSTABILITË GENETICA CHE COMPORTA UN ACCUMULO DI MUTAZIONI LE QUALI CONFERI
SCONO UN VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA A SPECIlCI CLONI CELLULARI CHE POSSONO POI
TRASFORMARSI IN CELLULE NEOPLASTICHE ) GENI PIá FREQUENTEMENTE COINVOLTI NEI VARI
4ABELLA 0ERCENTUALE DI TRASFORMAZIONE MALIGNA DEI POLIPI ADENOMATOSI IN RAPPORTO AL GRADO DI
DISPLASIA E ALLA DIMENSIONE
3OTTOTIPO CM
ISTOLOGICO GRADO )
)))
))) )
)))
4UBULARE
4UBULO 6ILLOSO
6ILLOSO
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4ABELLA !LTERAZIONI GENETICHE NEL CARCINOMA DEL COLON
RETTO
4IPO DI TUMORE 'ENI ALTERATI
0OLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE &!0 !0#
3INDROME DI ,YNCH ) (.0## H -3(
H -,(
H -3(
H 0-3
H 0-3
#ARCINOMA COLORETTALE SPORADICO !0#
RAS
P
MYC
SRC
#/8
TIPI DI NEOPLASIE COLORETTALI SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA 3I TRATTA DI GENI CHE
CONTROLLANO LA CRESCITA E LA MORTE CELLULARE
,E PRIME ALTERAZIONI ISTOLOGICHE RICONOSCIBILI NEL PROCESSO CANCEROGENETICO SONO
COSTITUITE DA GRUPPI DI CRIPTE EPITELIALI CON ATTIVITË PROLIFERATIVA AUMENTATA ABERRANT
CRYPT FOCUS !#& IN CUI POSSONO RISCONTRARSI MUTAZIONI DEI GENI !0# E +
RAS O NEI
MICROSATELLITI $I FATTO LE MUTAZIONI DI !0# SONO DI PER SÏ SUFlCIENTI A GENERARE
UNINIZIALE ADENOMA $OPO LA FORMAZIONE DELLADENOMA VARIE ALTRE ALTERAZIONI
MOLECOLARI IN ONCOGENI O GENI ONCOSOPPRESSORI FACILITATE DALLA INSTABILITË GENE
TICA DETERMINANO LA CRESCITA DELLADENOMA E IN ALCUNI CASI LA FORMAZIONE DI UN
CARCINOMA CHE A SUA VOLTA PUÛ DARE ORIGINE A METASTASI &IG
&IG !LTERAZIONI GENETICHE NELLA PROGRESSIONE DEL CARCINOMA DEL COLON
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! )STOLOGIA )L TIPO ISTOLOGICO PIá COMUNE DEI CASI Ò RAPPRESENTATO DAL
LADENOCARCINOMA 4RA LE VARIANTI PIá IMPORTANTI SONO DA RICORDARE LADE
NOCARCINOMA MUCIPARO CHE USUALMENTE SI ACCOMPAGNA AD UNA PROGNOSI
PEGGIORE COSÖ COME LADENOCARCINOMA A CELLULE AD ANELLO CON CASTONE
,E FORME POCO DIFFERENZIATE POSSONO ASSUMERE UN ASPETTO DI TUMORE NEU
ROENDOCRINO O DI CARCINOMA A PICCOLE CELLULE E PIá RARAMENTE DI CARCINOMA
MIDOLLARE 3ONO STATE DESCRITTE ANCHE FORME ADENOSQUAMOSE O FRANCAMENTE
SQUAMOSE
" 3TORIA NATURALE ,A DIFFUSIONE DEL CARCINOMA COLORETTALE AVVIENE SECONDO
MODALITË
)NVASIONE LOCALE $ALLA MUCOSA IL TUMORE PUÛ ESTENDERSI DIRETTAMENTE
NEI TESSUTI E NEGLI ORGANI ADIACENTI E DIFFONDERSI LUNGO I NERVI ED I VASI
$IFFUSIONE LINFATICA ,E CELLULE NEOPLASTICHE FACILMENTE DIFFONDONO
LUNGO I LINFATICI CIRCOLARI DEL COLON -ENO ESTESA Ò LA DIFFUSIONE IN SENSO
LONGITUDINALE CHE IN GENERE NON VA OLTRE CM DAL TUMORE PRIMITIVO
-ETASTASI AI LINFONODI REGIONALI E DISTANTI SONO COMUNI ALLORCHÏ IL TUMORE
SI ESTENDE OLTRE LA MUSCULARIS PROPRIA ) TUMORI CHE NON SUPERANO QUESTA
LAMINA RARAMENTE METASTATIZZANO
E IN GENERE SOLO QUANDO SONO
SCARSAMENTE DIFFERENZIATI
$IFFUSIONE EMATOGENA ,A DIFFUSIONE A DISTANZA AVVIENE SOPRATTUTTO A
LIVELLO EPATICO -ETASTASI EPATICHE SONO PRESENTI NEL
DEI PAZIENTI
CON MALATTIA AVANZATA )L FEGATO RAPPRESENTA LA PRIMA E UNICA SEDE DI
MALATTIA NEL DEI CASI !LLORCHÏ LE METASTASI EPATICHE SONO SINCRONE
LANDAMENTO Ò PIá AGGRESSIVO ,E METASTASI POLMONARI SI OS
SERVANO IN CIRCA IL DEI PAZIENTI MA RARAMENTE RAPPRESENTANO LUNICA
LOCALIZZAZIONE METASTATICA (ANNO UNA MAGGIORE INCIDENZA NEI CARCINOMI
RETTALI DEL TERZO MEDIO ED INFERIORE PROBABILMENTE PERCHÏ QUESTE REGIONI
HANNO UN DOPPIO DRENAGGIO VENOSO SIA ATTRAVERSO IL SISTEMA PORTALE CHE
ATTRAVERSO QUELLO CAVALE CON LE VENE EMORROIDARIE MEDIE ED INFERIORI !LTRE
SEDI METASTATICHE SONO CORPI VERTEBRALI ED ALTRE SEDI OSSEE SURRENI OVAIE
CERVELLO
)MPIANTO PERITONEALE 3I PUÛ VERIlCARE PER ESFOLIAZIONE DELLE CELLULE
TUMORALI DALLA SIEROSA NELLA CAVITË PERITONEALE COME CONSEGUENZA DI
MANIPOLAZIONI CHIRURGICHE ,INTERESSAMENTO PERITONEALE SI PUÛ MANI
FESTARE O COME GROSSE LESIONI NODULARI O COME UNA DIFFUSIONE DI NODULI
MEDIO
PICCOLI A TUTTO IL PERITONEO E CHE CARATTERIZZA IL QUADRO CLINICO DELLA
CARCINOSI PERITONEALE 1UANDO LA LESIONE Ò UNICA IL QUADRO SINTOMATOLOGICO
Ò QUELLO DELLA SINDROME DI +OERNIG QUANDO INVECE Ò PRESENTE UNA TIPICA
CARCINOSI PERITONEALE IL QUADRO CLINICO Ò CARATTERIZZATO DA CRISI DOLOROSE
SUBENTRANTI CHE INTERESSANO TUTTO LADDOME SENZA UN PUNTO PRECISO DI
RIFERIMENTO E SPESSO MANCA LA RISOLUZIONE DEL DOLORE CON LEVACUAZIONE
SINDROME DI +ERBÒLÒ
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI )L CARCINOMA COLORETTALE Ò INSIDIOSO NELLA SINTOMATOLOGIA
INIZIALE GIACCHÒ DEL TUTTO ASPECIlCA 0OSSONO OSSERVARSI MODESTE TURBE DEL
LALVO O VAGHE VISCERALGIE ADDOMINALI SPESSO ATTRIBUITE A FATTI ALIMENTARI O A
STRESS TALVOLTA SPORADICHE PERDITE DI SANGUE NELLE FECI RIFERITE DAL MALATO E
SPESSO ANCHE DAL MEDICO A EMORROIDI 0URTROPPO LINTERVALLO TRA LINIZIO DELLA
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4ABELLA #ARCINOMA COLORETTALE 3EGNI E SINTOMI IN RAPPORTO ALLA SEDE
3EGNI E SINTOMI #OLON DESTRO #OLON SINISTRO 2ETTO
$OLORE ADDOMINALE
4URBE DELLALVO
%MORRAGIA
-ASSA ADDOMINALE
SINTOMATOLOGIA E LA DIAGNOSI Ò ANCORA LUNGO SINO A MESI MA UNA MAGGIORE
ATTENZIONE DEL PAZIENTE E DEL MEDICO DOVREBBE PERMETTERE DI GIUNGERE ALLA
DIAGNOSI IN
MESI
)L CORREDO SINTOMATOLOGICO 4ABELLA Ò DIVERSO A SECONDA CHE IL TUMORE
ORIGINI NEL COLON DI DESTRA O IN QUELLO DI SINISTRA )L PRIMO HA UN DIAMETRO
MAGGIORE ED Ò PIá DISTENSIBILE LA SUA FUNZIONE PRIMARIA Ò IL RIASSORBIMENTO
IDROELETTROLITICO E IL CONTENUTO FECALE Ò DI SOLITO DI CONSISTENZA LIQUIDA )L
TUMORE CHE VI ORIGINA QUINDI HA PIá TEMPO PER ACCRESCERSI PRIMA DI DARE
SEGNI DI SÏ E PUÛ RAGGIUNGERE DIMENSIONI MAGGIORI RISPETTO A QUELLE DEL COLON
DISCENDENTE VEGETANTE E FRIABILE TENDE INOLTRE AL SANGUINAMENTO CONTINUO
MA NON ECCESSIVO 3EGNI E SINTOMI SONO IL DOLORE LANEMIA E LA PRESENZA DI
UNA MASSA ADDOMINALE ,OSTRUZIONE INVECE NON Ò FREQUENTE A MENO CHE
IL TUMORE NON ORIGINI IN PROSSIMITË DELLA VALVOLA ILEOCECALE
)L COLON DI SINISTRA INVECE HA UN DIAMETRO MINORE E CONTIENE FECI PIá SOLIDE
DI CONSEGUENZA SONO PREVALENTI I SEGNI OSTRUTTIVI E LA COMPARSA DEI SINTOMI Ò
PIá PRECOCE SI PUÛ AVVERTIRE UN SENSO DI hPIENEZZAv ADDOMINALE E UNA DOLEN
ZIA RIFERITA PREFERIBILMENTE AI QUADRANTI INFERIORI .EL DEI CASI IL TUMORE
PUÛ MANIFESTARSI CON UN QUADRO DI OCCLUSIONE ACUTA )L CARCINOMA DEL RETTO
SI CARATTERIZZA INNANZITUTTO PER TURBE DELLALVO ED EMORRAGIA 3I VERIlCA UN
AUMENTO DEL NUMERO DI EVACUAZIONI NELLA GIORNATA E LA NECESSITË IMPELLENTE
DI DEFECARE AL RISVEGLIO hDIARREA MATTUTINAv ,ALTERNANZA DI STIPSI E DIARREA
CON SENSO DI PESO PERINEALE E TENESMO SI MANIFESTA IN UNA FASE SUCCESSIVA
,EMORRAGIA Ò IL PIá DELLE VOLTE DI SANGUE ROSSO
VIVO TALVOLTA COMMISTO A
MUCO ,ESAME OBIETTIVO PUÛ EVIDENZIARE PALLORE ANEMIA LINFOPATIE IN SEDI
CARATTERISTICHE LINFONODO DI 4ROISIER O DI 7IRCHOW UNA MASSA ADDOMINALE
E EPATOMEGALIA ,ESPLORAZIONE DIGITO
RETTALE VA FATTA IN TUTTI I PAZIENTI E PUÛ
CONSENTIRE DI EVIDENZIARE NEOPLASIE RETTALI BASSE O PRESENZA DI SANGUE NELLE
FECI
" 3INDROMI PARANEOPLASTICHE !LCUNE SINDROMI PARANEOPLASTICHE SONO DI
RADO ASSOCIATE AL CANCRO DEL COLON DERMATOMIOSITE ACANTHOSIS NIGRICANS
DEGENERAZIONE CEREBELLARE SUBACUTA TROMBOmEBITI ENDOCARDITE TROMBOTICA
NON BATTERICA ERITEMA GYRATUM REPENS IPERTRICOSI LANUGINOSA SINDROME DI
,ESER
4RELAT
# %SAMI DIAGNOSTICI
#LISMA OPACO ,A TECNICA CON DOPPIO CONTRASTO CONSENTE UNO STUDIO IN
VIVO COMPARABILE A QUELLO ESPLETATO SU DI UN PEZZO ANATOMICO FORNENDO
DATI MORFOLOGICI COMPLETI 0ER QUANTO NON ESISTANO SEGNI RADIOLOGICI
DIFFERENZIALI TRA UN ADENOMA BENIGNO ED UNO CANCERIZZATO PURTUTTAVIA
QUESTA INDAGINE PERMETTE DI RILEVARE QUEI PICCOLI SEGNI ASPETTO AD hINCA
STROv DELLA BASE DI IMPIANTO PICCOLA UNGHIATURA DELLA BASE CHE POSSONO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALMENO ALLARMARE IL CLINICO 4ALE TECNICA TUTTAVIA PER QUANTO SENSIBILE
RISULTA FALSAMENTE NEGATIVA NEL DEI CASI
4OMOGRAlA ASSIALE COMPUTERIZZATA ,A 4# PUÛ FORNIRE INFORMAZIONI
SULLE DIMENSIONI DEL PROCESSO NEOPLASTICO SUI SUOI RAPPORTI CON LE STRUTTURE
VICINE E SULLA SITUAZIONE LINFONODALE PERMETTE INOLTRE DI VALUTARE LE SEDI
PIá FREQUENTI DI METASTASI FEGATO LINFONODI RETROPERITONEALI POLMONE
0ER IL RETTO PERMETTE DI DISTINGUERE LE FORME LIMITATE ALLA SOLA PARETE DA
QUELLE DIFFUSE PER CONTIGUITË AI TESSUTI CIRCOSTANTI )N GENERALE LA 4# HA
UNA BASSA SENSIBILITË E SPECIlCITË NELLEVIDENZIARE LINlLTRAZIONE LOCALE
DEL TUMORE 0ER LO STUDIO DELLA DIFFUSIONE LOCALE DEL CANCRO DEL RETTO LA
SPECIlCITË RAGGIUNGE LIVELLI DEL MA LA SENSIBILITË Ò APPENA DEL
)L VALORE PREDITTIVO NEGATIVO NELLA DIAGNOSI DI INTERESSAMENTO DEI TESSUTI
CIRCOSTANTI Ò DEL ,A SENSIBILITË MIGLIORA QUANDO SI VALUTA
LO STATO LINFONODALE MA IL VALORE PREDITTIVO RESTA ANCORA BASSO
2ISONANZA MAGNETICA ,A 2- PERMETTE DI DISTINGUERE BENE I LINFONODI
DALLE STRUTTURE VASCOLARI SPECIE A LIVELLO DELLA BIFORCAZIONE ILIACA MA
NON HA UNA MIGLIORE RISOLUZIONE DELLA 4# CON MEZZO DI CONTRASTO 0ER IL
CANCRO DEL COLON LA 2- E LA 4# HANNO UN UGUALE LIVELLO DI ACCURATEZZA
PER QUANTO RIGUARDA IL GRADO DI PENETRAZIONE DEL TUMORE NELLA
PARETE !MBEDUE LE TECNICHE MOSTRANO UNA BASSA SENSIBILITË
NEL DIAGNOSTICARE LINTERESSAMENTO METASTATICO DEI LINFONODI MA CON UNA
RELATIVAMENTE BUONA SPECIlCITË ,A BASSA SENSIBILITË Ò DOVUTA AL
FATTO CHE AMBEDUE LE TECNICHE NON EVIDENZIANO METASTASI NEI LINFONODI DI
NORMALI DIMENSIONI 0ER QUANTO CONCERNE LO SCAVO PELVICO LA 2- FORNISCE
IMMAGINI DI ALTA QUALITË GIACCHÏ LA PRESENZA DI CONTRASTI NATURALI ARIA
URINE GRASSO PERMETTE UNA OTTIMALE VALUTAZIONE DEI RAPPORTI ANATOMICI TRA
VESCICA UTERO E RETTO (A UN CHIARO VANTAGGIO SULLA 4# NEL DIFFERENZIARE
UNA LESIONE lBROTICA CICATRIZIALE DA UNA RECIDIVA PELVICA
0%4 ,A TOMOGRAlA AD EMISSIONE DI POSITRONI 0%4 Ò INDICATA INNANZI
TUTTO PER LA CONFERMA DI UNA REMISSIONE COMPLETA DOPO TRATTAMENTO E PER
LA INDIVIDUAZIONE DI SOSPETTE RECIDIVE IN PARTICOLARE NELLA DIAGNOSTICA
DIFFERENZIALE DI RECIDIVE PELVICHE QUANDO LE METODICHE USUALI NON RISOL
VONO IL DUBBIO 5NA RECENTE META ANALISI HA MOSTRATO CHE LA 0%4 NELLA
DIAGNOSI DI RECIDIVA DEL ##2 HA UNA SENSIBILITË DEL ED UNA SPECIlCITË
DEL SUPERIORI A QUELLE DELLIMAGING CONVENZIONALE E CHE LINDAGINE
HA PORTATO A MODIlCARE LA STRATEGIA TERAPEUTICA NEL DEI PAZIENTI )N
UNO STUDIO PROSPETTICO LA SENSIBILITË E LA SPECIlCITË DELLA &$' 0%4 SONO
RISULTATE DEL E RISPETTIVAMENTE CONTRO IL E IL DELLA 4#
IL VANTAGGIO ERA PIá EVIDENTE PER LE SEDI EXTRAEPATICHE DI RECIDIVA 5N DATO
IMPORTANTE IN QUESTO STUDIO Ò STATO CHE LA 0%4 SI Ò DIMOSTRATA IN GRADO
DI INDIVIDUARE LA SEDE DELLA RECIDIVA NEI DEI PAZIENTI CON #%! ELEVATO
E 4# NEGATIVA 1UESTA CAPACITË Ò STATA MESSA IN EVIDENZA IN DIVERSI ALTRI
STUDI IN PAZIENTI CON IMAGING CONVENZIONALE NEGATIVO E CON #%! IN
COSTANTE INCREMENTO LA 0%4 Ò RISULTATA POSITIVA IN PAZIENTI VERI
POSITIVI E FALSI POSITIVI E NEGATIVA IN TUTTI VERI NEGATIVI CON VALORE
PREDITTIVO QUINDI POSITIVO DELL E NEGATIVO DEL
%COGRAlA µ LA METODICA DI PRIMA ISTANZA DA UTILIZZARE PER LA RICERCA DELLE
METASTASI EPATICHE ,A SENSIBILITË NELLINDIVIDUARE LESIONI EPATICHE Ò DEL
UGUALE A QUELLA DELLA 4# LA SPECIlCITË Ò DI POCO INFERIORE E
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RISPETTIVAMENTE ,A ECOGRAlA TRANSRETTALE Ò LA MIGLIORE INDAGINE
PER DElNIRE IL LIVELLO DI INlLTRAZIONE DI UN CARCINOMA RETTALE 3EBBENE CON
UNA ACCURATEZZA INFERIORE Ò UTILE ANCHE NEL DElNIRE LO STATO DEI LINFONODI
REGIONALI ) RISULTATI DI DIVERSI STUDI PROSPETTICI HANNO CONFERMATO CHE LA
ECOENDOSCOPIA Ò CAPACE DI STADIARE CORRETTAMENTE IL
DEI 4 E IL
DEGLI . 5NA SOVRASTADIAZIONE DEI 4 DOVUTA A FATTI INlAMMATORI
PERITUMORALI SI VERIlCA NEL DEI CASI ,A CORRISPONDENZA TRA I DATI
DELLA ECOENDOSCOPIA E DELLA 4# E LA VERIlCA PATOLOGICA DEL 4 E DELL.
NEI CARCINOMI RETTALI Ò RISPETTIVAMENTE DI E PER IL 4 E DI E
PER L. ,A ECOGRAlA INTRAOPERATORIA DEL FEGATO ESSENDO LA SONDA
POGGIATA DIRETTAMENTE SULLA SUPERlCIE EPATICA Ò SUPERIORE A QUALUNQUE
ALTRA INDAGINE NELLEVIDENZIARE METASTASI EPATICHE µ CAPACE DI INDIVIDUA
RE METASTASI NEL DEI PAZIENTI RISULTATI NEGATIVI ALLA 4# ANCHE CON
DIMENSIONI INTORNO AI MM 4ALE METODICA SERVE ANCHE PER CHIARIRE LA
NATURA DI LESIONI SOSPETTE ALLA 4# O 2- E PER ELIMINARE FALSI POSITIVI 3I
INCOMINCIA AD USARE ANCHE UNA ULTRASONOGRAlA LAPAROSCOPICA MA ANCORA
I DATI NON SONO CONCORDI SULLA SUA EFlCACIA E UTILITË
)MMUNOSCINTIGRAlA $ALLA lNE DEGLI ANNI SONO STATE STUDIATE E
SVILUPPATE PER LA DIAGNOSTICA DEL ##2 TECNICHE DI IMMUNOSCINTIGRAlA
LE QUALI IMPIEGAVANO FRAMMENTI &AB DI ANTICORPI MONOCLONALI MURINI
ANTI
#%! MARCATI CON )N ) O M4C ) RISULTATI INIZIALI SONO STATI
POCO INCORAGGIANTI MA SONO DECISAMENTE MIGLIORATI IN QUESTI ULTIMI ANNI
IN SEGUITO ALLA POSSIBILITË DI SELEZIONARE FRAMMENTI MONOCLONALI A BASSA
IMMUNOGENICITË E CON ELEVATA SPECIlCITË ,IMMUNOSCINTIGRAlA CON
ANTICORPI ANTI
#%! PUÛ ESSERE CONSIDERATA UNA PROCEDURA DIAGNOSTICA
INTEGRATIVA DA UTILIZZARE IN QUEI PAZIENTI CON SOSPETTE METASTASI E NEI QUALI
LE ALTRE TECNICHE DI IMAGING SIANO RISULTATE NEGATIVE O DUBBIE ,ESAME PUÛ
TROVARE INDICAZIONE NEL RESTAGING DEI PAZIENTI CON PERSISTENTI ELEVATI VALORI
DEL #%! DOPO TERAPIA CHIRURGICA RADICALE E NEL FOLLOW
UP DEI PAZIENTI CON
VALORI DEL MARCATORE IN AUMENTO E CON ESAMI STRUMENTALI NEGATIVI
%NDOSCOPIA ,A COLONSCOPIA TRADIZIONALE CON lBROSCOPIO HA ORMAI UNA
LARGHISSIMA DIFFUSIONE NELLA PRATICA CLINICA PER LA SUA MAGGIORE ATTENDIBILITË
RISPETTO ALLA DIAGNOSTICA RADIOLOGICA E PER LE SUE POTENZIALITË TERAPEUTICHE
5NA COLONSCOPIA TOTALE CON LA ESPLORAZIONE DEL FONDO CECALE Ò ESEGUIBILE
NEL DEI CASI QUANDO NON VI SIANO LESIONI STENOSANTI 1UESTA INDAGINE Ò
LA METODICA DI SCELTA NELLA PREVENZIONE NELLA DIAGNOSI E NEL FOLLOW
UP DEL
##2 ,A COLONSCOPIA CONSENTE LA INDIVIDUAZIONE DELLA LESIONE DELLA SEDE
E DELLA ESTENSIONE MACROSCOPICA NE PERMETTE LA VALUTAZIONE MORFOLOGICA
E LE CARATTERISTICHE ANATOMICHE LA TIPIZZAZIONE MEDIANTE LA BIOPSIA E LA
RESEZIONE DEI POLIPI ADENOMATOSI ,A COLONSCOPIA VIRTUALE NON SI AVVALE
DELLA SONDA ENDOSCOPICA MA DEI DATI OTTENUTI DA UNA 4# SPIRALE 1UESTI DATI
VENGONO ELABORATI SU STAZIONI DI LAVORO DEDICATE PER OTTENERE PROSPETTIVE
TRIDIMENSIONALI DELLA SUPERlCIE COLICA !TTUALMENTE LA COLONSCOPIA VIR
TUALE TROVA INDICAZIONE NEI PAZIENTI NEI QUALI LA COLONSCOPIA TRADIZIONALE
RISULTI INCOMPLETA PER SITUAZIONI ANATOMICHE O PER OSTRUZIONE DOVUTA A
UN TUMORE O A PROCESSI INlAMMATORI CRONICI 4UTTAVIA LINDICAZIONE PO
TENZIALE PIá INTERESSANTE Ò RAPPRESENTATA DALLO SCREENING DEL CARCINOMA
DEL COLON MA I DATI SULLA SUA ACCURATEZZA DIAGNOSTICA SUI PICCOLI POLIPI
SONO ANCORA INCONCLUDENTI MA NEI POLIPI CON DIAMETRO SUPERIORE A MM
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SEMBRA CHE ESSA SIA DELL RANGE ,A CAPSULA ENDOSCOPICA
O ENTEROSCOPICA WIRELESS ENDOSCOPY PERMETTE DI AUMENTARE LA SENSIBI
LITË DIAGNOSTICA SOPRATTUTTO SE NON ESCLUSIVAMENTE A CARICO DEL PICCOLO
INTESTINO ,A CAPSULA Ò COSTITUITA DA MATERIALE BIOCOMPATIBILE RESISTENTE
AI SUCCHI GASTRICI DELLE DIMENSIONI DI MM § E DEL PESO DI GRAMMI
$URANTE IL PASSAGGIO ATTRAVERSO IL TRATTO GASTROINTESTINALE TRASMETTE SEGNALI
VIDEO CHE UNA WORKSTATION ESTERNA RIELABORA ,E INDICAZIONI ALLENDOSCOPIA
CAPSULARE SONO RAPPRESENTATE DALLO STUDIO DELLINTESTINO TENUE NEI CASI DI
DIARREA CRONICA NELLE MALATTIE INlAMMATORIE E IN PARTICOLARE NEI CASI DI
SANGUINAMENTO DA SEDE IGNOTA 5N RECENTE STUDIO ITALIANO HA DIMOSTRATO
UNA POTENZIALITË DI SUCCESSO DIAGNOSTICO NEL DEI PAZIENTI CON EMOR
RAGIA OCCULTA 0ER QUANTO RIGUARDA IL COLON LA VIDEOCAPSULA Ò INADATTA SIA
PER IL TRANSITO TROPPO ACCELERATO SIA PER LANATOMIA DEL VISCERE E SPESSO
PER LA TOELETTA INADEGUATA
-ARCATORI TUMORALI $EI TANTI MARCATORI SIERICI USATI SOLO IL #%! E IL
')#! GASTROINTESTINAL CANCERANTIGEN #A HANNO MOSTRATO UN BUON
LIVELLO DI AFlDABILITË
)L #%! RAPPRESENTA IL MARCATORE DI PRIMA SCELTA PER IL ##2 ANCHE SE NON
Ò SPECIlCO ,O SI TROVA INNALZATO IN CIRCA LA METË DEI PAZIENTI E COME
QUALUNQUE ALTRO MARCATORE Ò UTILE QUANDO Ò POSITIVO PER MONITORARE LEVO
LUZIONE DELLA MALATTIA LA SUA NEGATIVITË NON SIGNIlCA ASSENZA DI TUMORE
)L ')#! Ò ANCOR MENO SPECIlCO PER IL ##2 GIACCHÏ AUMENTA PIá FREQUEN
TEMENTE NEL CARCINOMA DEL PANCREAS E DELLO STOMACO CHE IN
QUELLO COLORETTALE DEI CASI ,A POSITIVITË 5M, Ò IN RAPPORTO
DIRETTO CON LO STADIO DELLA MALATTIA NELLO STADIO ! NEL "
NELLO STADIO # E CIRCA NELLA MALATTIA METASTATICA ,A PERCENTUALE
DEI FALSI POSITIVI Ò DI CIRCA IL PER IL #%! DEL PER IL ')#! E SI
AVVICINA ALLO ZERO CON IL DOSAGGIO DI ENTRAMBI ,A SEQUENZA PIá RAZIONALE
PER LA DETERMINAZIONE DEI MARCATORI Ò A NELLA FASE PREOPERATORIA B DOPO
MESE DALLINTERVENTO CHIRURGICO C OGNI MESI DURANTE IL FOLLOW UP PER NON
MENO DI ANNI D COMUNQUE PRIMA DI OGNI EVENTUALE ALTRO TRATTAMENTO
6) 0REVENZIONE
! 3CREENING ,E RACCOMANDAZIONI DELL!MERICAN #ANCER 3OCIETY PER LA DIAGNOSI
PRECOCE DEL CARCINOMA COLORETTALE SONO RIPORTATE NELLA 4ABELLA
,O SCREENING DEI TUMORI COLORETTALI Ò PARTICOLARMENTE EFlCACE SIA PERCHÏ
CONSENTE LA DIAGNOSI DI CARCINOMI IN FASE INIZIALE SIA PERCHÏ Ò POSSIBILE LA
RIMOZIONE DI POLIPI ADENOMATOSI RICONOSCIUTI COME POTENZIALI PRECURSORI
DEL CARCINOMA DEL COLON RETTO .EI SOGGETTI AD ALTO RISCHIO DI CARCINOMA
RETTALE LO SCREENING DOVREBBE ESSERE INIZIATO PIá PRECOCEMENTE EO EFFETTUATO
PIá FREQUENTEMENTE RISPETTO A QUANTO RIPORTATO NELLA 4ABELLA -ENTRE
LESPLORAZIONE RETTALE RIENTRA NELLA VALUTAZIONE MEDICA DI ROUTINE MA NON
Ò RITENUTA DI GRANDE EFlCACIA NEL RIDURRE LA MORTALITË DA CANCRO DEL RETTO LA
RICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI PUÛ DI FATTO SALVARE VITE UMANE %SSA
RISULTA POSITIVA NELL DELLA POPOLAZIONE NON SOTTOPOSTA PRECEDENTEMENTE
A SCREENING NEL DI QUESTI CASI Ò INDICATIVA DELLA PRESENZA DI UN CAN
CRO MENTRE NEL DEI CASI Ò ESPRESSIONE DELLA PRESENZA DI ADENOMI
.ATURALMENTE I SOGGETTI CON TEST POSITIVO DEVONO SOTTOPORSI A COLONSCOPIA
%SITONO DUE METODI PER ESAMINARE IL SANGUE OCCULTO NELLE FECI )L PRIMO Ò IL
TEST AL GUAIACO ED Ò GRAVATO DA UNELEVATA PERCENTUALE DI FALSI NEGATIVI CASI
78025,'(/&2/215(772
4ABELLA 2ACCOMANDAZIONI DELL!MERICAN #ANCER 3OCIETY PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI CARCINOMA DEL
COLON
RETTO IN SOGGETTI ASINTOMATICI A RISCHIO MEDIO
0OPOLAZIONE 4EST O PROCEDURA &REQUENZA
5OMINI E DONNE 2ICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI !NNUALMENTE INIZIANDO ALLETË DI ANNI
ETË OPPURE
2ETTOSIGMOIDOSCOPIA /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI
OPPURE
2ICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI ,A RICERCA ANNUALE DEL SANGUE OCCULTO
E RETTOSIGMOIDOSCOPIA NELLE FECI INSIEME ALLA RETTOSIGMOIDOSCOPIA
OGNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI Ò
PREFERIBILE AD OGNUNA DELLE DUE PROCEDURE
USATA DA SOLA
OPPURE
#LISMA OPACO CON DOPPIO MEZZO DI /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI
CONTRASTO
OPPURE
#OLONSCOPIA /GNI ANNI INIZIANDO ALLETË DI ANNI
IN CUI IL TEST Ò NEGATIVO IN PRESENZA DI UN TUMORE E DI FALSI POSITIVI CASI IN
CUI IL TEST Ò POSITIVO IN ASSENZA DI UN TUMORE ) FALSI POSITIVI POSSONO ESSERE IN
RAPPORTO ALLINGESTIONE DI CERTI CIBI VITAMINE O FARMACI PER ESEMPIO CARNE
ALCUNI FRUTTI E VERDURE VITAMINA # ASPIRINA NEI GIORNI PRECEDENTI LA RACCOLTA
DEL CAMPIONE DI FECI 3ONO QUINDI NECESSARIE ALCUNE RESTRIZIONI DIETETICHE
E CONSIDERATO CHE IL SANGUINAMENTO DI TUMORI O POLIPI Ò INTERMITTENTE Ò
OPPORTUNO PRELEVARE CAMPIONI DI FECI PER TRE GIORNI CONSECUTIVI
,ALTRO Ò UN METODO IMMUNOISTOCHIMICO CHE UTILIZZA ANTICORPI DIRETTI CONTRO
LA PORZIONE GLOBINICA INTATTA DELLEMOGLOBINA UMANA %SSO PERTANTO NON
RICHIEDE RESTRIZIONI DIETETICHE ED HA UNA MAGGIORE SPECIlCITË RISPETTO AL TEST
AL GUAIACO PERCHÏ NON REAGISCE CON LEMOGLOBINA NON UMANA VITAMINE FAR
MACI O ALTRO )NOLTRE POICHÏ LA GLOBINA PROVENIENTE DA PERDITE DI SANGUE DELLA
PARETE ALTA DEL TRATTO GASTRO INTESTINALE VA INCONTRO A PROCESSI DI DIGESTIONE
IL TEST Ò SPECIlCO PER IL SANGUE OCCULTO PROVENIENTE DAL GROSSO INTESTINO ,A
RACCOMANDAZIONE Ò QUINDI DI PREFERIRE LEFFETTUAZIONE ANNUALE DEL TEST IM
MUNOISTOCHIMICO .ON VI Ò MOTIVO DI RIPETERE IL TEST PER LA RICERCA DEL SANGUE
OCCULTO NELLE FECI DOPO UN INIZIALE TEST POSITIVO
) MIGLIORI RISULTATI SI OTTENGONO ALLORCHÏ ALLA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE
FECI SI ASSOCIA LESAME ENDOSCOPICO 3EBBENE VENGA FATTA UNA DISTINZIONE
TRA RETTOSIGMOIDOSCOPIA ESPLORAZIONE DEL RETTO E DEL SIGMA CHE SONO LE PARTI
DEL GROSSO INTESTINO DOVE ORIGINA IL DI TUTTI I TUMORI DEL COLON RETTO
E COLONSCOPIA ESPLORAZIONE DI TUTTO IL GROSSO INTESTINO Ò DA NOTARE CHE IN
)TALIA VIENE IN GENERE ESEGUITA PREFERENZIALMENTE QUESTULTIMA
!LCUNE RICERCHE MIRANO A IDENTIlCARE TEST O METODICHE PIá VANTAGGIOSE RISPETTO
A QUELLE TRADIZIONALI 4RA I PRIMI IL PIá PROMETTENTE SEMBRA ESSERE LA RICERCA
NELLE FECI DI MUTAZIONI DEL $.! #IÛ Ò GIUSTIlCATO DAL FATTO CHE IL PROCESSO DI
CANCEROGENESI CHE CONDUCE ALLA FORMAZIONE DI UN CARCINOMA DEL COLON RETTO
Ò CARATTERIZZATO DA UNA SERIE DI MUTAZIONI A CARICO DEL $.! E CHE MOLECOLE
DI $.! PROVENIENTI DA TUMORI COLORETTALI O POLIPI ADENOMATOSI VENGONO
RILASCIATE CONTINUAMENTE NELLE FECI 1UESTO ESAME APPARE ESSERE PIá SPECIlCO
DELLA RICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI MA Ò DA CONSIDERARSI ANCORA IN
FASE SPERIMENTALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
5NA METODICA IN VIA DI SVILUPPO IN ALTERNATIVA ALLA COLONSCOPIA TRADIZIONALE
Ò LA COLONSCOPIA 4# O COLONSCOPIA VIRTUALE ) VANTAGGI SEMBRANO ESSERE
CONSIDEREVOLI MA LA METODICA RICHIEDE STUDI ULTERIORI
5NULTERIORE NUOVA METODICA Ò LA VIDEOENDOSCOPIA CON CAPSULA FORMALMENTE
CHIAMATA -! #APSULE %SSA Ò COSTITUITA DA UNA CAPSULA CONTENENTE UN SISTE
MA FOTOGRAlCO MINIATURIZZATO CHE UNA VOLTA DEGLUTITA DË IMMAGINI DEL TRATTO
DIGESTIVO lNO A UN MASSIMO DI ORE 1UESTO SISTEMA Ò STATO lNORA USATO PER
STUDIARE LA PARTE ALTA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE STOMACO E PICCOLO INTESTINO
E NON VI SONO EVIDENZE IN SUPPORTO DEL SUO USO PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI
POLIPI O TUMORI DEL COLON
RETTO
" #HEMIOPREVENZIONE 'LI AGENTI POTENZIALMENTE EFlCACI SONO GLI STESSI CHE
SEMBRANO SVOLGERE UN EFFETTO PROTETTIVO SULLA GENESI DEL ##2 ED IN PARTICO
LARE A ANTIOSSIDANTI
CAROTENE VITAMINA # VITAMINA % .
ACETIL
CISTEINA
B MICRONUTRIENTI CALCIO SELENIO ZINCO C ANTIINlAMMATORI NON STEROIDEI
ASPIRINA SULINDAC PIROXICAM IBUPROFENE D INIBITORI DELLA ORNITINADECAR
BOSSILASI DImUOROMETILORNITINA $&-/ E INIBITORI DEGLI ACIDI BILIARI ACIDO
URSODESOSSICOLICO
)L CALCIO CHE NEUTRALIZZA LAZIONE CANCEROGENA DEGLI ACIDI BILIARI E DEGLI
ACIDI GRASSI NEL LUME INTESTINALE HA MOSTRATO IN UNO STUDIO CONTROLLATO SU
SOGGETTI DI RIDURRE LINCIDENZA DELLE RECIDIVE DEGLI ADENOMI COLORETTALI
0ER GLI ANTIINlAMMATORI LASPIRINA POTREBBE AGIRE ATTRAVERSO LA INIBIZIONE
DELLA PROSTAGLANDINA % CHE SI TROVA AD ALTA CONCENTRAZIONE NEGLI ADENOMI E
NEL ##2 3TUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO EVIDENZIATO UNA CORRELAZIONE INVERSA
TRA IL SUO CONSUMO E LINCIDENZA DI TUMORI GASTROINTESTINALI !NCHE LUSO DEL
SULINDAC IN PAZIENTI CON POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE HA MOSTRATO DI RIDURRE
IN MANIERA SIGNIlCATIVA IL NUMERO E LA GRANDEZZA DEGLI ADENOMI MA DOPO IL
TRATTAMENTO DURATO MESI VI Ò STATO UN RITORNO ALLA SITUAZIONE DI PARTENZA
,A MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI HA IMPIEGATO VITAMINE E MICRONUTRIENTI MA I
RISULTATI OTTENUTI SONO STATI DELUDENTI
,ACIDO URSODESOSSICOLICO E LA $&-/ SONO TRA GLI ULTIMI AGENTI UTILIZZATI IN
CHEMIOPREVENZIONE )L PRIMO INIBISCE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE ATTRAVERSO
LINIBIZIONE DELLA SINTESI DEGLI ACIDI BILIARI E IL SECONDO ATTRAVERSO LA INIBI
ZIONE DELLA ORNITINADECARBOSSILASI CHE CATALIZZA LA CONVERSIONE DELLORNITINA
IN PUTRESCINA CHE RAPPRESENTA UN PASSAGGIO IMPORTANTE NELLA SINTESI DELLE
POLIAMINE IMPLICATE NEL PROCESSO DI PROLIFERAZIONE CELLULARE ) PRIMI DATI
PARZIALI DEGLI STUDI CON LA $&-/ SEMBRANO INTERESSANTI
6)) 3TADIAZIONE
! #LASSIlCAZIONE DI $UKES
3TADIO ! 4UMORE LIMITATO ALLA PARETE INTESTINALE
3TADIO " $IFFUSIONE DEL TUMORE NEI TESSUTI EXTRA
RETTALI SENZA INTERESSA
MENTO LINFONODALE
3TADIO # -ETASTASI AI LINFONODI REGIONALI
" -ODIlCAZIONE DI !STLER
#OLLER DELLA CLASSIlCAZIONE DI $UKES $ELLE VARIE
MODIlCAZIONI DELLA CLASSIlCAZIONE DI $UKES SOLO QUELLA DI !STLER E #OLLER
DEL SI Ò AFFERMATA ,O STADIO $ Ò STATO AGGIUNTO DA 4URNBULL
3TADIO ! 4UMORE LIMITATO ALLA MUCOSA
3TADIO " )L TUMORE SI ESTENDE ATTRAVERSO LA MUSCULARIS MUCOSAE
MA NON ATTRAVERSO LA MUSCULARIS PROPRIA
3TADIO " )L TUMORE SI ESTENDE OLTRE LA MUSCULARIS PROPRIA
78025,'(/&2/215(772
3TADIO # 3TADIO " CON LINFONODI REGIONALI POSITIVI
3TADIO # 3TADIO " CON LINFONODI REGIONALI POSITIVI
3TADIO $ -ETASTASI A DISTANZA
# 3TADIAZIONE 4.- µ QUELLA ATTUALMENTE PIá SEGUITA SI BASA SULLORIGINALE CLAS
SIlCAZIONE DI $UKES E CONSIDERA IL NUMERO DEI LINFONODI INTERESSATI ESSENDOSI
QUESTO DIMOSTRATO UN IMPORTANTE FATTORE PROGNOSTICO )N GENERE LESAME ISTO
LOGICO DOVREBBE FARE RIFERIMENTO A t LINFONODI ASPORTATI 4ABELLA
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL COLON RETTO
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 .ON SEGNI DI TUMORE PRIMITIVO
4IS #ARCINOMA IN SITU INTRAEPITELIALE O INVASIONE DELLA LAMINA PROPRIA
4 4UMORE CHE INVADE LA SOTTOMUCOSA
4 4UMORE CHE INVADE LA MUSCULARIS PROPRIA
4 4UMORE CON INVASIONE ATTRAVERSO LA MUSCULARIS PROPRIA NELLA SOTTOSIEROSA O NEI TESSUTI
PERICOLICI O PERIRETTALI NON RICOPERTI DAL PERITONEO
4 4UMORE CHE INVADE DIRETTAMENTE ALTRI ORGANI O STRUTTURE EO PERFORA IL PERITONEO
VISCERALE
.OTE #IÛ COMPRENDE CELLULE TUMORALI CONlNATE ENTRO LA MEMBRANA BASALE INTRAEPITELIALE
O LA LAMINA PROPRIA INTRAMUCOSA SENZA ESTENSIONE ATTRAVERSO LA MUSCULARIS MUCOSAE
NELLA SOTTOMUCOSA
,INVASIONE DIRETTA IN 4 COMPRENDE LINVASIONE DI ALTRI SEGMENTI DEL COLON
RETTO
ATTRAVERSO LA SIEROSA PER ES INVASIONE DEL SIGMA DA PARTE DI UN CARCINOMA DEL CIECO
5N TUMORE CHE Ò ADERENTE AD ALTRI ORGANI O STRUTTURE Ò MACROSCOPICAMENTE CLASSIlCATO
4 4UTTAVIA SE NON Ò PRESENTE TUMORE NELLA ZONA DI ADESIONE LA CLASSIlCAZIONE
MICROSCOPICAMENTE DEVE ESSERE P4
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI
. -ETASTASI IN
LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI IN O PIá LINFONODI REGIONALI
.OTA 5N NODULO NEOPLASTICO NEL TESSUTO ADIPOSO PERICOLICOPERIRETTALE SENZA EVIDENZA ISTOLOGICA
DI TESSUTO LINFONODALE RESIDUO NEL NODULO Ò CLASSIlCATO NELLA CATEGORIA P. COME METASTASI
LINFONODALE REGIONALE SE IL NODULO HA LA FORMA E I CONTORNI LISCI DI UN LINFONODO 3E IL NODULO
HA UN CONTORNO IRREGOLARE DEVE ESSERE CLASSIlCATO NELLA CATEGORIA 4 ED ANCHE CODIlCATO
COME 6 INVASIONE VENOSA MICROSCOPICA O 6 SE CIÛ Ò EVIDENTE MACROSCOPICAMENTE
POICHÏ ESISTE UNELEVATA PROBABILITË CHE SI TRATTI DI UNINVASIONE VENOSA
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA
- 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI
3TADIO ) 4 4 . -
3TADIO ))! 4 . -
))" 4 . -
3TADIO )))! 4 4 . -
)))" 4 4 . -
)))# /GNI 4 . -
3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6))) 0ROGNOSI
! &ATTORI PROGNOSTICI 3I SONO MOLTIPLICATI IN QUESTI ULTIMI ANNI I FATTORI CHE
SEMBRANO INmUENZARE LA PROGNOSI DEL ##2 )L PIá IMPORTANTE RIMANE ANCORA
LO STADIO DELLA MALATTIA ,ANALISI MULTIVARIATA HA PERMESSO DI INDIVIDUARE
ALTRE VARIABILI CON EFFETTO INDIPENDENTE SULLA SOPRAVVIVENZA LASPETTO DELLA
CRESCITA TUMORALE SUL MARGINE DI INVASIONE ESPANSIVO O INlLTRATIVO E IL GRADO
DELLA INlLTRAZIONE LINFOCITARIA PERITUMORALE INTENSA O SCARSA 3I VENGONO
A COSTITUIRE GRUPPI CON PROGNOSI CHE PEGGIORA A SECONDA DELLA PRESENZA O
ASSENZA DI QUESTI PARAMETRI
!LTRI FATTORI LEGATI AL TUMORE SONO LA DIMENSIONE CHE PERÛ NON Ò UNA VARIA
BILE INDIPENDENTE COME ANCHE LISTOTIPO E IL RILIEVO DI INVASIONE VASCOLARE
EXTRAMURALE )L GRADING PUR CON TUTTI I LIMITI PER LA SUA SOGGETTIVITË Ò
CORRELATO CON UNA PEGGIORE EVOLUZIONE DEL TUMORE ,ETË E IL SESSO NON SONO
FATTORI PROGNOSTICI RILEVANTI MENTRE SEMPRE PIá INTERESSANTI SI MOSTRANO LE
CARATTERISTICHE BIOMOLECOLARI DEL ##2 ) TUMORI ANEUPLOIDI HANNO UNA
SOPRAVVIVENZA RIDOTTA RISPETTO ALLE FORME DIPLOIDI 5N BASSO LIVELLO DI P
NEL TESSUTO TUMORALE SI ACCOMPAGNA AD UNA PROGNOSI PEGGIORE COSÖ COME UN
ELEVATO VALORE DELLA FASE 3 O DI ALTRI INDICI DI PROLIFERAZIONE
!NCHE IL TIPO E IL NUMERO DI MUTAZIONI CROMOSOMICHE HANNO VALORE PRO
GNOSTICO SIA IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA NEI CASI DI MALATTIA METASTATICA SIA
COME RISCHIO DI RICADUTA NEI CASI $UKES " E # )N QUESTI ULTIMI PAZIENTI LA
PERCENTUALE DI RECIDIVE Ò DEL SE ESISTE LA DELEZIONE DEL CROMOSOMA E
DEL SE MANCA DEL E DEL NEL CASO DI PRESENZA O ASSENZA DELLA
DELEZIONE DEL CROMOSOMA
" 2ISCHIO DI RICADUTA DELLA MALATTIA ,A PROGNOSI Ò STRETTAMENTE CORRELATA
ALLA RICADUTA DELLA NEOPLASIA POICHÏ SOLO POCHI PAZIENTI CON MALATTIA RE
CIDIVA POSSONO ESSERE GUARITI ,A RICADUTA DELLA MALATTIA PUÛ PRESENTARSI
COME RECIDIVA LOCALE O COME METASTASI A DISTANZA O CON ENTRAMBE LE LESIONI
,A RECIDIVA LOCALE Ò APPANNAGGIO QUASI ESCLUSIVO DELLE FORME RETTALI O DEL
RETTO
SIGMA E PUÛ MANIFESTARSI CON INTERESSAMENTO DELLAREA DELLA RESEZIONE
O DELLA LINEA ANASTOMOTICA %SSA SI PRESENTA NEL
DEI CASI #ON LA
DIFFUSIONE DELLA PRATICA DELLESCISSIONE TOTALE DEL MESORETTO TALE INCIDENZA
Ò DIMINUITA AL DI SOTTO DEL %SSA DIPENDE INNANZITUTTO DALLO STADIO DEL
TUMORE DA PERCENTUALI VICINO ALLO ZERO PER LO STADIO ! SI ARRIVA AL PER
LO STADIO # )NOLTRE PIá LA NEOPLASIA SI ALLONTANA DAL MARGINE ANALE MENO
RECIDIVA )L TEMPO MEDIANO DI COMPARSA DELLE RECIDIVE PELVICHE SI AGGIRA
INTORNO AI
MESI E L DI ESSE DI MANIFESTA NEI PRIMI ANNI DALLIN
TERVENTO
,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI PAZIENTI CON RECIDIVA LOCOREGIONALE SENZA
DISSEMINAZIONE PERITONEALE Ò DI CIRCA MESI
!NCHE LE METASTASI A DISTANZA SONO IN RAPPORTO ALLO STADIO INIZIALE DELLA
NEOPLASIA $A SOLE SI RISCONTRANO lN NEL DEI CASI IN ASSOCIAZIONE A
RECIDIVE LOCALI lN NEL DEI PAZIENTI
# 3OPRAVVIVENZA
3OPRAVVIVENZA A ANNI 3ONO RIPORTATI I DATI IN RAPPORTO ALLA CLASSIlCA
ZIONE DI $UKES
A #ARCINOMA DEL COLON ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI IN RAPPORTO ALLO STADIO
Ò LA SEGUENTE !
" " # #
$
78025,'(/&2/215(772
B #ARCINOMA DEL RETTO ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò ! "
# $
3OPRAVVIVENZA A ANNI #ON LUSO DELLA STADIAZIONE 4.- SU OLTRE
PAZIENTI LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò STATA PARI AL PER LO
STADIO DELL PER LO STADIO ) DEL PER LO STADIO )) DEL PER
LO STADIO ))) E SOLO DEL PER LO STADIO )6
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA
#HIRURGIA RADICALE DEL CARCINOMA DEL COLON )L CANCRO DEL COLON PUÛ
ESSERE TRATTATO CHIRURGICAMENTE IN ELEZIONE O IN URGENZA
A #HIRURGIA DI ELEZIONE 0RATICATA IN OLTRE L DEI CASI PUÛ AVERE
INTENTO SIA CURATIVO CHE PALLIATIVO ) PRINCIPI BASILARI DELLA RESEZIONE
CHIRURGICA RADICALE SONO COSTITUITI DALLA RESEZIONE DEL TRATTO COLICO IN
TERESSATO CON MARGINI LIBERI DA MALATTIA DALLA LEGATURA DEL PEDUNCOLO
VASCOLARE PRINCIPALE CON ASPORTAZIONE DEL MESOCOLON RELATIVO E DEI
LINFONODI REGIONALI E DALLASPORTAZIONE DEGLI ORGANI CONTIGUI INlLTRATI
#ON IL TERMINE DI COLECTOMIA DESTRA SI INTENDE LASPORTAZIONE DEL
LULTIMA ANSA ILEALE DEL CIECO DELLAPPENDICE DEL COLON ASCENDENTE
CON IL TUMORE ORIGINANTE DA QUESTE STRUTTURE ,A LEGATURA DEI VASI
ILEOCOLICI VIENE EFFETTUATA ALLEMERGENZA DELLA MESENTERICA SUPERIORE
,ANASTOMOSI TRA ILEO E COLON TRASVERSO PUÛ ESSERE EFFETTUATA NEL MODO
CLASSICO MANUALE IN DUPLICE STRATO O PIá COMUNEMENTE CON SUTURATRICE
MECCANICA IN TERMINO LATERALE 4, O LATERO LATERALE
0ER I CARCINOMI DEL TRASVERSO SI PUÛ ESEGUIRE UNA COLECTOMIA SEG
MENTARIA CON LEGATURA DELLA COLICA MEDIA E ANASTOMOSI COLO COLICA
TERMINO TERMINALE 4 4 SI PUÛ EFFETTUARE UNA COLECTOMIA ALLARGATA
AL TRASVERSO E CON ANASTOMOSI ILEOCOLICA ALLA PORZIONE DISCENDENTE
QUANDO LA COLICA MEDIA ORIGINA DAI VASI ILEOCOLICI .EL CASO DI TUMORI
DELLANGOLO COLICO DI SINISTRA O DEL COLON DISCENDENTE SI EFFETTUA UNA
COLECTOMIA SINISTRA CON LEGATURA DELLA COLICA SINISTRA ALLEMERGENZA
DELLA MESENTERICA INFERIORE LA STESSA TECNICA Ò UTILIZZATA PER I TUMORI
A SEDE SIGMOIDEA CON LEGATURA INOLTRE DELLE SIGMOIDEE CON CONSERVA
ZIONE DELLARTERIA MESENTERICA INFERIORE
0ER LE NEOPLASIE A PARTENZA DALLA GIUNZIONE RETTO SIGMOIDEA VIENE
EFFETTUATA UNA RESEZIONE ANTERIORE DEL RETTO CON LEGATURA DELLARTERIA
MESENTERICA INFERIORE E ANASTOMOSI RETTO COLICA 4 4 0ER I CARCINOMI
SINCRONI DEL COLON SI EFFETTUA UNA COLECTOMIA TOTALE CON ILEO PROCTOSTO
MIA 4 , ,A TECNICA OPERATORIA NON SI MODIlCA NEI PAZIENTI PIá ANZIANI
ANNI NEI QUALI LA MORTALITË PERIOPERATORIA E LA SOPRAVVIVENZA A
ANNI NON RISULTANO DIVERSE DI QUELLE DEI PAZIENTI PIá GIOVANI
B #HIRURGIA DURGENZA .EL CIRCA DEI CASI SI Ò COSTRETTI AD UNA
CHIRURGIA DURGENZA PER UNOCCLUSIONE O PERFORAZIONE INTESTINALE ,A
MORTALITË PERIOPERATORIA Ò TRIPLA RISPETTO A QUELLA DEL GRUPPO OPERATO IN
ELEZIONE E LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DI CIRCA IL INFERIORE 0ER LA
PRESENZA DI PERITONITE LIBERA O PER LA OCCLUSIONE DEL TRATTO DISCENDENTE
IL CONFEZIONAMENTO DI UNA STOMIA TERMINALE O DI PROTEZIONE DOPO LA
RESEZIONE DEL TUMORE Ò LOPZIONE TERAPEUTICA DI SCELTA
C #HIRURGIA LAPAROSCOPICA ,A CHIRURGIA LAPAROSCOPICA SI Ò AFFERMATA
IN QUESTI ULTIMI ANNI E AL DI LË DEGLI ASPETTI TECNICI ORMAI IN GRAN PARTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CODIlCATI E VALIDATI LE CONTROVERSIE MAGGIORI RIGUARDANO LACCERTAMENTO
DEI REALI BENElCI CHE QUESTO TIPO DI APPROCCIO MINIINVASIVO COMPORTA E
INNANZITUTTO LADEGUATEZZA SUL PIANO ONCOLOGICO DELLE RESEZIONI SIA SUL
VERSANTE VISCERALE CHE LINFOGHIANDOLARE 0ER LETË DELLA METODICA NON
SONO ANCORA DISPONIBILI DATI DI STUDI CLINICI PROSPETTICI RANDOMIZZATI
NÏ SONO STATE PUBBLICATE CASISTICHE CON FOLLOW
UP ABBASTANZA LUNGO DA
PERMETTERE UNA VALUTAZIONE DEI RISULTATI A DISTANZA 3EMBRA COMUNQUE
CHE LA RADICALITË ONCOLOGICA Ò OTTENUTA IN MANIERA ADEGUATA ANCHE SE
IL NUMERO DI LINFONODI ASPORTATI CON TALE TECNICA Ò INFERIORE DI CIRCA IL
RISPETTO ALLA TECNICA TRADIZIONALE #IÛ PUÛ COMPORTARE UNA SOTTO
STADIAZIONE DEL TUMORE E IL RISCHIO QUINDI DI NON TRATTARE PAZIENTI AD
ALTO RISCHIO DI RICADUTA !LCUNE SEGNALAZIONI RIPORTANO SOPRAVVIVENZE
MIGLIORI A PARITË DI FATTORI PROGNOSTICI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI ALLA
CHIRURGIA LAPAROSCOPICA PROBABILMENTE PER UNA RIDOTTA IMMUNODE
PRESSIONE CAUSATA CON QUESTO TIPO DI CHIRURGIA
#HIRURGIA RADICALE DEL CARCINOMA DEL RETTO $AGLI INTERVENTI DEMOLITIVI
DI UN RECENTE PASSATO LA CHIRURGIA DEL CARCINOMA DEL RETTO SI Ò FATTA SEMPRE
PIá CONSERVATIVA PUR NEL RISPETTO DELLA RADICALITË ONCOLOGICA 0ER I TUMORI
DEI PROSSIMALI DEL RETTO LINTERVENTO DI SCELTA Ò LA RESEZIONE ANTERIORE
BASSA MENTRE PER LE FORME DEL RETTO DISTALE CM DALLA LINEA PETTINATA
LA PROCEDURA OPERATORIA STANDARD Ò LA RESEZIONE ADDOMINO
PERINEALE
-ILES 3ONO DISPONIBILI ANCHE PROCEDURE ATTE A PRESERVARE LA FUNZIONE
DEGLI SlNTERI SPHINCTER
SPARING PER MEZZO DELLA CONSERVAZIONE DEI FASCI
NERVOSI SIMPATICI E PARASIMPATICI DEL PLESSO SACRALE ,A CHIRURGIA RADICALE
CON LA CONSERVAZIONE DEGLI SlNTERI Ò ADESSO LA REGOLA MENTRE LA RESEZIONE
DEL RETTO PER VIA ADDOMINOPERINEALE E COLOSTOMIA DElNITIVA VIENE RISERVATA
SOLO AI PAZIENTI CON IL TUMORE A MENO DI CM DAL MARGINE ANALE )N CASI
SELEZIONATI Ò POSSIBILE IL CONFEZIONAMENTO DI UNA ANASTOMOSI COLOANALE
CON O SENZA RESERVOIR COLICO CHE IN ASSOCIAZIONE ALLESCISSIONE TOTALE DEL
MESORETTO CONSENTE UN CONTROLLO OTTIMALE DELLA MALATTIA ED UNA SODDISFA
CENTE CONSERVAZIONE DELLA FUNZIONE SlNTERIALE ) RISULTATI DEI TRATTAMENTI
CONSERVATIVI DELLE FORME INIZIALI SONO SOVRAPPONIBILI A QUELLI OTTENUTI CON
LA RESEZIONE ADDOMINOPERINEALE 1UESTULTIMA Ò INOLTRE GRAVATA DA UNA
MORTALITË DEL
E DA UNA MORBILITË SIGNIlCATIVA
.EI CARCINOMI RETTALI 4 O 4 SITUATI ENTRO CM DAL MARGINE ANALE E INDI
PENDENTEMENTE DA ALTRI FATTORI PROGNOSTICI SI PUÛ EFFETTUARE UNESCISSIONE
LOCALE ENDOSCOPICA PER VIA TRANS
ANALE O TRANS
SlNTERICA O TRANS
COCCIGEA
CON RISULTATI POSITIVI PER QUANTO RIGUARDA IL TASSO DI RECIDIVE LOCALI
,A TECNICA CHIRURGICA NOTA COME ESCISSIONE TOTALE DEL MESORETTO CON
CONSERVAZIONE DEI FASCI NERVOSI AUTONOMI SI BASA SULLA POSSIBILITË DI ASPOR
TARE COMPLETAMENTE IL MESORETTO IDENTIlCANDO E SEPARANDO LA PORZIONE
VISCERALE DA QUELLA PARIETALE DELLA FASCIA PELVICA ,UTILIZZAZIONE ROUTINARIA
DI TALE PROCEDURA CHIRURGICA HA RIDOTTO LA PERCENTUALE DI RECIDIVE LOCALI AL
DI SOTTO DEL CON BENElCI SIGNIlCATIVI SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE
#HIRURGIA DELLA FASE AVANZATA
A 2ESEZIONE DELLE METASTASI EPATICHE 6EDI CAP
B #ARCINOMA RETTALE LOCALMENTE AVANZATO ,E FORME AVANZATE 4
POSSONO ESSERE SUSCETTIBILI DI RESEZIONE DOPO UN TRATTAMENTO RADIANTE
CHE NE RIDUCA LE DIMENSIONI
78025,'(/&2/215(772
C #HIRURGIA PALLIATIVA ,A PRESENZA DI METASTASI SINCRONE NON ESCLUDE
DI PER SÏ LAPPROCCIO CHIRURGICO CHE INVECE DEVE ESSERE EFFETTUATO SUL
TUMORE PRIMITIVO ED EVENTUALMENTE IN UN TEMPO O DUE SULLE METASTASI
0UÛ VARIARE LA TECNICA O LENTITË DELLA RESEZIONE DIPENDENDO QUESTE
INNANZITUTTO DAL PERFORMANCE STATUS DEL MALATO ) PAZIENTI QUINDI
NON GUARIBILI CON LA CHIRURGIA DEVONO ESSERE COMUNQUE VALUTATI DAL
CHIRURGO AL lNE DI MIGLIORARE LA FUNZIONALITË INTESTINALE PREVENENDO
UNOCCLUSIONE UNA PERFORAZIONE O UNA EMORRAGIA E LA QUALITË DELLA
VITA
D 4RATTAMENTO ENDOSCOPICO PALLIATIVO )N PRESENZA DI UN TUMORE COLO
RETTALE LOCALMENTE AVANZATO NON SUSCETTIBILE DI TRATTAMENTO CHIRURGICO
CURATIVO LA TERAPIA DEVE TENDERE AL CONTROLLO DEI SINTOMI E ALLA QUALITË
DELLA VITA 0ER QUESTE lNALITË IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO PUÛ ESSERE
QUELLO DI SCELTA SIA PER LA SUA EFlCACIA IMMEDIATA SIA PER LA BASSA INCI
DENZA DI COMPLICANZE SIA PER LA SUA FATTIBILITË IN REGIME DI DAY
HOSPITAL
,E INDICAZIONI SONO RAPPRESENTATE DALLA RICANALIZZAZIONE INTESTINALE
DALLA PREVENZIONE DELLOSTRUZIONE DALLEMORRAGIA DAL CONTROLLO DELLA
MUCORREA DEL DOLORE E DEL TENESMO 4RA LE VARIE METODICHE USATE LE PIá
COMUNI SONO RAPPRESENTATE DALLA ELETTRORESEZIONE DALLA ELETTROCOAGU
LAZIONE DALLA CRIOTERAPIA DALLA FOTOCOAGULAZIONE CON LASER .D 9!'
1UESTA TECNICA IN PARTICOLARE RIESCE AD OTTENERE RISULTATI SODDISFACENTI
IN OLTRE L DEI CASI SPECIALMENTE NELLE LESIONI VEGETANTI OCCLUDENTI
)L LASER EMETTE UNA RADIAZIONE CON LUNGHEZZA DONDA DI NANO
METRI E NEL PUNTO DI IMPATTO COL TESSUTO LENERGIA ELETTROMAGNETICA
VIENE TRASFORMATA IN ENERGIA TERMICA #ON LAUMENTO PROGRESSIVO DELLA
TEMPERATURA SI OTTIENE LEVAPORAZIONE DELLA COMPONENTE ACQUOSA LA
DENATURAZIONE PROTEICA E QUINDI LA NECROSI DEL TESSUTO NEOPLASTICO )L
LASER .D 9!' VIENE TRASMESSO SU lBRA CHE PASSA ATTRAVERSO IL CANALE
OPERATORE DELLENDOSCOPIO .EI CASI IN CUI LA STENOSI NEOPLASTICA Ò A MA
NICOTTO CON SCARSA COMPONENTE VEGETANTE TROVA MAGGIORE INDICAZIONE
O INTEGRAZIONE LIMPIANTO DI UNA PROTESI AUTOESPANSIBILE COSTITUITA
DA lLAMENTI DI ACCIAIO INTRECCIATI A MAGLIA
,O SVANTAGGIO DELLE METODICHE ENDOSCOPICHE Ò RAPPRESENTATO DALLA RE
CIDIVA DEI SINTOMI E DALLA NECESSITË QUINDI DI RIPETERE IL TRATTAMENTO
" 2ADIOTERAPIA .EL CANCRO DEL COLON LA RADIOTERAPIA TROVA INDICAZIONE COME
TERAPIA COMPLEMENTARE SOLO NELLE FORME 4 CON INlLTRAZIONE DELLA PARETE
POSTERIORE DELLADDOME
.EI TUMORI DEL RETTO INVECE LA RADIOTERAPIA Ò INDICATA NELLA FASE POSTOPERATORIA
NEI CASI 2 COME TRATTAMENTO ADIUVANTE INSIEME ALLA CHEMIOTERAPIA MA TROVA
ANCHE INDICAZIONE NELLA FASE PREOPERATORIA DA SOLA O CON LA CHEMIOTERAPIA
'IË DAGLI ANNI Ò STATA VALUTATA LEFlCACIA DELLA 24 PREOPERATORIA E GLI
STUDI EFFETTUATI HANNO CONCORDEMENTE DIMOSTRATO UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE
DEL TASSO DI RECIDIVE LOCALI 3OLO UNO STUDIO SVEDESE INVECE HA OSSERVATO
UN MIGLIORAMENTO ANCHE DELLA /3 #OMPLESSIVAMENTE QUESTI STUDI SONO
STATI CRITICATI SIA PER LE DIVERSE MODALITË DI SELEZIONE DEI PAZIENTI SIA PER
AVER ARRUOLATO PAZIENTI CON STADI ! " E # SIA PER UNA CHIRURGIA NON SEMPRE
OTTIMALE $ELLE DUE TECNICHE RADIOTERAPICHE IL FRAZIONAMENTO CONVENZIONALE
CON DOSE TOTALE DI
'Y IN
SETTIMANE O I REGIMI IPOFRAZIONATI CON
DOSEFRAZIONE DI 'Y PER
FRAZIONI OGGI APPARE PREVALENTE QUELLA CON
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ALTI DOSAGGI E CON LA CHIRURGIA CHE SI EFFETTUA DOPO
SETTIMANE ) RISULTATI
MIGLIORI LA 24 PREOPERATORIA LI HA OTTENUTI NEI TUMORI DEL TERZO DISTALE GIACCHÒ
IL DOWNSTAGING HA PERMESSO DI EFFETTUARE UNA RESEZIONE ANTERIORE NEL DEI
PAZIENTI INIZIALMENTE CANDIDATI ALLAMPUTAZIONE ADDOMINOPERINEALE $ALLA
METË DEGLI ANNI SI STANNO UTILIZZANDO SCHEMI DIVERSI DI RADIOCHEMIOTERAPIA
PREOPERATORIA ,A CHEMIOTERAPIA HA LO SCOPO PRINCIPALE DI POTENZIARE LATTIVITË
DELLA 24 SI Ò UTILIZZATO IL
&5 IL RALTITREXED LOXALIPLATINO LA CAPECITABINA
O ASSOCIAZIONI !L MOMENTO I DATI DISPONIBILI PERMETTONO SOLO ALCUNE CONSI
DERAZIONI CONCLUSIVE A NEL DEI CASI IL TRATTAMENTO COMBINATO DETERMINA
UNA SIGNIlCATIVA RIDUZIONE DEL TUMORE CON IL DI 2# PATOLOGICHE CHE
HA CONSENTITO UNA RESEZIONE RADICALE NEL
DEI 4 E LA CONSERVAZIONE
DELLO SlNTERE NELL CIRCA DEI CASI B IL TASSO DI RECIDIVE LOCALI Ò INFERIORE
AL MA LA PERCENTUALE DELLE METASTASI A DISTANZA NON SEMBRA DIMINUI
TA C LA TOSSICITË Ò INFERIORE A QUELLA DEL TRATTAMENTO RADIO
CHEMIOTERAPICO
POSTOPERATORIO 'IACCHÏ LA CHEMIOTERAPIA CHE SI ASSOCIA ALLA 24 HA SOLO UNA
FUNZIONE DI RADIOPOTENZIAMENTO SAREBBE OPPORTUNO ASSOCIARE UNA CHEMIO
TERAPIA ADIUVANTE DOPO IL TRATTAMENTO RADIOCHEMIOTERAPICO PREOPERATORIO
# #HEMIOTERAPIA
#HEMIOTERAPIA DELLA MALATTIA AVANZATA
A -ONOCHEMIOTERAPIA
&LUOROURACILE )L
mUOROURACILE
&5 Ò STATO E RIMANE IL
FARMACO BASE NEGLI SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA DEL ##2 5SATO IN
BOLO VENOSO DA SOLO SECONDO LO SCHEMA !NSlELD DEI GIORNI
CONSECUTIVI OGNI SETTIMANE O PER SOMMINISTRAZIONI SETTIMANALI
INDUCE UNA RISPOSTA OBIETTIVA 2/ NEL
DEI CASI CON UNA
TOSSICITË LIEVE CARATTERIZZATA DA MUCOSITE DIARREA E LEUCOPENIA
3ONO DESCRITTI CASI DI CORONAROSPASMO CON CONSEGUENTE ISCHEMIA
MIOCARDICA $OPO QUESTA PRIMA FASE EMPIRICA SI Ò CERCATO A PARTI
RE DAGLI ANNI DI POTENZIARE LATTIVITË DL
&5 SIA MODIlCANDO LA
MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE SIA MODULANDONE BIOCHIMICAMENTE
LAZIONE
)N QUANTO FARMACO NON FASE
SPECIlCO E CON UNA BREVE EMIVITA
MINUTI Ò UN FARMACO IDEALE PER LUTILIZZO IN INFUSIONE
CONTINUA NEL ##2 CHE Ò UN TUMORE CON BASSA FRAZIONE DI CRESCITA
E CON UNA AMPIA FRAZIONE ' 3TUDI DI FASE )) UTILIZZANDO DOSAGGI
VARIABILI DA A MGMDIE E PERIODI DI INFUSIONE DIVERSI
HANNO OTTENUTO UN TASSO DI RISPOSTE 22 TRA IL E IL
CON UNA TOSSICITË INFERIORE SPECIE QUELLA MIDOLLARE RISPETTO ALLA
SOMMINISTRAZIONE IN BOLO MA CON UN EFFETTO COLLATERALE SPECIlCO
E PECULIARE LERITRODISESTESIA PALMO
PLANTARE HAND
FOOT SYNDRO
ME CARATTERIZZATA DA UN EDEMA DOLOROSO ALLE MANI E AI PIEDI CON
DESQUAMAZIONE E AREE ISCHEMICHE A COCCARDA CHE PUÛ ARRIVARE ALLA
IMPOTENZA FUNZIONALE TALE QUADRO REGREDISCE CON LA SOSPENSIONE
DEL TRATTAMENTO ,O STUDIO DI CONFRONTO EFFETTUATO DA ,OCKICH HA
MOSTRATO UN INCREMENTO SIGNIlCATIVO DEL NUMERO DI 2/ RISPETTO AL
BOLO MA NESSUN VANTAGGIO SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE /3 5NA
META
ANALISI EFFETTUATA SU UN TOTALE DI PAZIENTI HA ASSEGNATO
ALLA INFUSIONE CONTINUA UNA 22 DEL CONTRO IL P
DELLA SOMMINISTRAZIONE IN BOLO ED UN LIEVE VANTAGGIO SULLA /3
78025,'(/&2/215(772
VS MESI P MA CON UNA TOSSICITË ' INFERIORE
P
,A VIA DELLA MODULAZIONE BIOCHIMICA DELLATTIVITË DEL &5 INIZIA
CON LUSO SEQUENZIALE METHOTREXATE o &5 ,A COMBINAZIONE PIá
EFlCACE Ò RISULTATA ESSERE QUELLA CON DOSAGGI ALTI MGM E
CON UN INTERVALLO DI ORE TRA I DUE FARMACI DI 2/ CON UNA DU
RATA MEDIANA DI MESI ED UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEI RESPON
SIVI DI MESI 5NA META ANALISI HA MOSTRATO CHE LA MODULAZIONE
OTTIENE IL DI 2/ RISPETTO AL DEL SOLO &5 P
E UN SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO DELLA /3 DI VS MESI
P -A Ò STATA LA MODULAZIONE CON ACIDO FOLINICO !& AD
AVERE MAGGIORE FORTUNA PERCHÏ Ò RISULTATA MOLTO PIá MANEGGEVOLE
CON UNA TOSSICITË LIEVE CARATTERIZZATA SOLO DA MUCOSITE E PER LA
FATTIBILITË PER VIA AMBULATORIALE ,A SCHEDULA PIá USATA IN %UROPA
Ò QUELLA DI -ACHOVER &5 MGMDIE PER GIORNI OGNI
SETTIMANE MA ANCHE ALTRE SCHEDULE TRA CUI QUELLA SETTIMANALE
AMERICANA 0ETRELLI O TEDESCA !)/ SI SONO MOSTRATE EFlCACI ,A
META ANALISI AGGIORNATA RISPETTO A QUELLA DEL HA ASSEGNATO
ALLA COMBINAZIONE &5 !& DI 2/ VS DEL SOLO &5
P E UN PICCOLO MA SIGNIlCATIVO BENElCIO SULLA /3 DI
MIGLIORAMENTO AD ANNO DAL AL P ,A TOSSICITË DI
QUESTA COMBINAZIONE Ò MODESTA MA Ò PIá EVIDENTE CON LA SCHEDULA
SETTIMANALE SIA PER LA LEUCOPENIA CHE PER LA DIARREA ,ASSOCIAZIONE
DI &5 CON )&. D IN PAZIENTI RELATIVI A STUDI HA OTTENUTO
UN VALORE MEDIO DI 2/ PARI AL RANGE MENTRE CON
LAGGIUNTA DI !& LATTIVITË SI Ò ATTESTATA SUL MA SENZA ALCUN
MIGLIORAMENTO DELLA /3 E CON UNA TOSSICITË SUPERIORE SIA A LIVELLO
MIDOLLARE CHE A LIVELLO GASTROINTESTINALE ,A META ANALISI -AGIC HA
CONCLUSO CHE LA DOPPIA MODULAZIONE CON ACIDO FOLINICO ED )&. NON
INCREMENTA LA PERCENTUALE DI 2/ /2 NÏ MIGLIORA LA /3
! CAVALLO DEGLI ANNI @ SI INCOMINCIÛ AD UTILIZZARE UNO SCHEMA
IBRIDO OSSIA IL &5 MODULATO CON ACIDO FOLINICO E SOMMINISTRATO
SIA PER BOLO E SIA IN INFUSIONE PROLUNGATA ,A SCHEDULA PIá EFlCACE
Ò RISULTATA QUELLA PROPOSTA DA ! DE 'RAMONT ED I RISULTATI DI UNO
STUDIO DI FASE ))) HANNO EVIDENZIATO UNA MAGGIORE ATTIVITË DI QUESTO
SCHEMA RISPETTO ALLA SCHEDULA &5 !& SECONDO LA -AYO #LINIC
2/ VS P MA CON UNA DURATA MEDIANA DELLA
/3 SOVRAPPONIBILE ,A TOSSICITË Ò STATA NETTAMENTE INFERIORE SPECIE
PER QUANTO RIGUARDA LA MUCOSITE P E LA LEUCOPENIA P
2ALTITREXED )NIBITORE SPECIlCO DELLA TIMIDILATO SINTETASI IL RALTI
TREXED VIENE USATO ALLA DOSE DI MGM IN INFUSIONE DI MINUTI
OGNI SETTIMANE 'LI STUDI DI FASE ))) EFFETTUATI HANNO STABILITO
CHE IL RALTITREXED Ò ATTIVO QUANTO IL &5 FOLINICO POTENZIATO MA
CON UNA TOSSICITË INFERIORE PER QUANTO RIGUARDA LA MUCOSITE E LA
LEUCOPENIA (A MOSTRATO PERÛ UNA TOSSICITË RENALE INASPETTATA
SPECIE NEI PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE BORDERLINE CHE DEVE ESSERE
COMUNQUE ATTENTAMENTE MONITORATA 0RESENTA INOLTRE UN DI
ASTENIA TALVOLTA MARCATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)RINOTECAN ,IRINOTECAN #04 Ò UN INIBITORE DELLA TOPOISO
MERASI ) CHE VIENE ATTIVATO NEL SUO METABOLITA 3. A LIVELLO
EPATICO !LLA DOSE DI MGM IN INFUSIONE DI MINUTI OGNI
SETTIMANE NEGLI 53! Ò MOLTO IMPIEGATA LA SCHEDULA SETTIMANALE
CON MGM PER SETTIMANE SEGUITE DA SETTIMANE DI RIPOSO Ò
UNO DEI FARMACI PIá ATTIVI IN QUESTA PATOLOGIA )MPIEGATO IN LINEA
IN MONOTERAPIA HA MOSTRATO DI MIGLIORARE SIGNIlCATIVAMENTE LA /3
SIA RISPETTO ALLA MIGLIORE TERAPIA DI SUPPORTO CHE NEL CONFRONTO CON
&5 4ABELLA )N LINEA USATO DA SOLO Ò ATTIVO NEL
DEI CASI CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,A TOSSICITË
Ò CARATTERIZZATA DA LEUCOPENIA TALORA GRAVE E DA DIARREA LA QUALE
Ò DI GRADO NEL DEI CASI E CHE PUÛ ESSERE UNA EVENIENZA
GRAVE SE NON SI INTERVIENE PRONTAMENTE
/XALIPLATINO $EI DERIVATI DI GENERAZIONE DEL CISPLATINO LOXA
LIPLATINO NON PRESENTA RESISTENZA CROCIATA CON I DERIVATI DEL PLATINO
DI E GENERAZIONE ED Ò PRATICAMENTE PRIVO DI NEFROTOSSICITË E DI
OTOTOSSICITË )MPIEGATO DA SOLO ALLA DOSE DI MGM IN INFUSIONE
DI ORE OGNI SETTIMANE HA PRODOTTO IN PAZIENTI NON PRETRATTATI
UN TASSO DI 2/ DEL MENTRE IN LINEA LA PERCENTUALE DI
RISPOSTE SI AGGIRA SUL ,A TOSSICITË Ò COMPLESSIVAMENTE LIEVE
MA PRESENTA UNA CARATTERISTICA NEUROTOSSICITË DI TIPO SENSORIALE
PERIFERICA CUMULATIVA CHE SI ACCENTUA CON IL FREDDO E CHE TALVOLTA
PUÛ ESSERE CAUSA DI SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO
&LUOROPIRIMIDINE PER OS ,A CAPECITABINA Ò UN PROFARMACO E
VIENE ATTIVATA A &5 DALLA TIMIDINA FOSFORILASI CHE Ò UN ENZIMA
PRESENTE NEL TESSUTO TUMORALE IN MISURA MOLTO SUPERIORE CHE NEI
TESSUTI SANI .E CONSEGUE UNA SPECIE DI ATTIVAZIONE INTRATUMORALE
CHE NE MIGLIORA NETTAMENTE LINDICE TERAPEUTICO 5TILIZZATA IN
PAZIENTI NON PRETRATTATI ALLA DOSE DI MGMDIE IN DOSI
GIORNALIERE PER GIORNI HA PRODOTTO CIRCA IL DI 2/ CON
UNA TOSSICITË CARATTERIZZATA DA DIARREA E DALLA HAND FOOT SYNDROME
)N DUE STUDI DI FASE ))) LA CAPECITABINA Ò STATA SIGNIlCATIVAMENTE
PIá ATTIVA DI &5 !& SECONDO LA SCHEDULA DELLA -AYO #LINIC
,5&4 Ò UNA COMBINAZIONE DI TEGAFUR E URACILE IN RAPPORTO
,URACILE SERVE A NEUTRALIZZARE LAZIONE DELLA DIIDRO PIRIMIDINA
DEIDROGENASI $0$ CHE Ò LENZIMA CHE CATABOLIZZA IL TEGAFUR NE
CONSEGUE CHE A PARITË DI DOSE VI Ò UNA MAGGIORE DISPONIBILITË DI
4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CON IRINOTECAN IN PAZIENTI PROTRATTATI
!UTORE 3TUDIO . PAZIENTI M3 MESI 3 A ANNO 0&) MESI
#UNNINGHAM #04 "3# .2
VS "3# .2
2OUGIER #04
VS &5 IC
"3# MIGLIORE TERAPIA DI SUPPORTO 3 SOPRAVVIVENZA M3 SOPRAVVIVENZA MEDIANA 0&) INTERVALLO LIBERO
DA PROGRESSIONE IC INFUSIONE CONTINUA .2 NON RIPORTATO
78025,'(/&2/215(772
FARMACO )MPIEGATO DA SOLO L5&4 Ò ATTIVO NEL
DEI CASI
ASSOCIATO ALLACIDO FOLINICO SONO STATI RIPORTATI TASSI DI 2 lNO AL
)N DUE STUDI DI FASE ))) CONFRONTATO CON LA SCHEDULA
&5
!&
DELLA -AYO #LINIC L5&4 ALLA DOSE DI MGMDIE E ASSOCIATO
ALLACIDO FOLINICO HA MOSTRATO PARI ATTIVITË ED EFlCACIA CON UNA
TOSSICITË NETTAMENTE INFERIORE SPECIE PER QUANTO RIGUARDA LA LEUCO
PENIA P E LA MUCOSITE P 3ONO INTERESSANTI I PRIMI
DATI OTTENUTI CON 3 TEGAFUR
CLORO
DIIDROSSIPIRIDINA ACIDO
OXONICO MENTRE ENILURACILE Ò STATO DElNITIVAMENTE ABBANDONATO
3ONO IN CORSO STUDI DI FASE ) CON LIRINOTECAN ORALE
B 0OLICHEMIOTERAPIA
&/,&)2) .EL SONO STATI PUBBLICATI I RISULTATI DI STUDI DI
FASE ))) CHE CONFRONTAVANO LASSOCIAZIONE #04
CON IL
&5
!& VERSO IL SOLO
&5
!& .ELLO STUDIO AMERICANO DI 3ALTZ IL
#04
VENIVA SOMMINISTRATO CON LA SCHEDULA SETTIMANALE
MGMSETT § OGNI SETTIMANE INSIEME A
&5
!& )&, MENTRE
IL BRACCIO STANDARD ERA RAPPRESENTATO DAL REGIME -AYO #LINIC
,)&, HA OTTENUTO IL DI 2/ RISPETTO AL DELLALTRO SCHEMA
P CON UN VANTAGGIO ANCHE IN TERMINI DI 0&3 E /3 .ELLO
STUDIO EUROPEO DI $OUILLARD IL #04
MGM ERA ASSOCIATO
ALLA SCHEDULA DE 'RAMONT &/,&)2) O ALLA SCHEDULA SETTIMANALE
TEDESCA !)/ ED IL BRACCIO STANDARD ERA LO STESSO SCHEMA
&5
!& ,ASSOCIAZIONE HA OTTENUTO IL DI 2/ CONTRO IL P
CON UN VANTAGGIO SIA SUL TEMPO ALLA PROGRESSIONE 440
CHE SULLA /3 !NCHE UNO STUDIO DI FASE )) DEL 'RUPPO /NCOLOGICO
DELL)TALIA -ERIDIONALE '/)- &/,&)2) VS DE 'RAMONT AVEVA
OTTENUTO RISPETTIVAMENTE IL DI 2/ CONTRO IL CON UN 440
SIGNIlCATIVAMENTE MIGLIORE $A ALLORA IL &/,&)2) Ò DIVENUTO IN
%UROPA LO SCHEMA STANDARD DI PRIMA LINEA PER IL ##2 ,O SCHEMA
)&, Ò RISULTATO ASSOCIATO AD UNA INSOLITA PERCENTUALE DI MORTALITË
DETERMINATA DALLA MAGGIORE TOSSICITË DEL
&5 IN BOLO E DA UNA
MEDIOCRE ASSISTENZA POST
CHEMIOTERAPIA 0Iá RECENTEMENTE UNO
STUDIO TEDESCO CHE HA UTILIZZATO LA SCHEDULA SETTIMANALE CON LINFU
SIONE PROLUNGATA DEL
&5
!& HA CONFERMATO CHE LASSOCIAZIONE
CON IL #04
HA UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO RISPETTO AL SOLO
&5
VS DI 2/ ED UNA /3 DI CONTRO MESI 4ABELLA
&/,&/8 $IVERSE SONO LE SCHEDULE DI COMBINAZIONI OXALIPLATINO
E
&5
!& 4ABELLA E DI QUESTE IL &/,&/8 Ò STATO CONFRON
TATO CON LA SCHEDULA DE 'RAMONT ,A COMBINAZIONE Ò RISULTATA PIá
ATTIVA E PIá EFlCACE IN OLTRE PAZIENTI SI Ò OTTENUTO IL VS
DI 2/ UNA 0&3 DI CONTRO SETTIMANE ED UNA /3 DI
CONTRO MESI ,A TOSSICITË Ò STATA PIá ELEVATA PER IL &/,&/8
NEUTROPENIA VS E DIARREA VS LA NEUROPATIA SI Ò
PRESENTATA NEL DEI PAZIENTI
,ASSOCIAZIONE OXALIPLATINO E
&5
!& IN BOLO NON SEMBRA CHE
DIA PROBLEMI DI TOSSICITË IN UN RECENTE STUDIO DI FASE )) CON LA
SCHEDULA -AYO #LINIC MODIlCATA
&5 MGMDIE SI Ò OT
TENUTO UNA 22 DEL 4ALE ASSOCIAZIONE Ò STATA MOLTO UTILIZZATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3TUDI RANDOMIZZATI CONFRONTANTI
mUOROURACILE ED ACIDO FOLICO IRINOTECAN
!UTORE . 3CHEMA 2/ $URATA 0&) 3 MESI
PAZIENTI RISPOSTA
MESI
3ALTZ #04 &5 !& .2
P P P
&5 &! .2
#04 .2
$OUILLARD #04 &5 !&
P P P P
&5 !&
-AIELLO &/,&)2)
'/)- P
&5 !&
+OHNE !)/ #04
P P P
!)/
2/ RISPOSTE OGGETTIVE 0&) INTERVALLO LIBERO DA PROGRESSIONE !)/ &5 !& AD ALTE DOSI SETTIMANALI
4ABELLA $IFFERENTI REGIMI DI ASSOCIAZIONE DI OXALIPLATINO CON mUOROURACILE ED ACIDO FOLINICO
3CHEMA , /(0 INF H !& INF H &5 2ICICLO 2/
&/,&/8 MGM G MGM GG GM INF SETT
H GG
&/,&/8 MGM G MGM GG GM INF SETT
H GG
&/,&/8 MGM G MGM GG GM INF SETT
H GG
&/,&/8 MGM G MGM GG MGM BOLO SETT
GG SEGUITO DA
MGM INF
H GG
&/,&/8 MGM G MGM GG MGM BOLO SETT n
GG SEGUITO DA
MGM INF
H GG
&/,&/8 MGM G MGM GG MGM BOLO SETT
SEGUITO DA
MGM
INF H
&/,&/8 MGM G MGM G MGM BOLO SETT
SEGUITO DA
MGM
INF H
, /(0 OXALIPLATINO !& ACIDO FOLINICO &5 mUOROURACILE 2/ RISPOSTA OGGETTIVA SETT SETTIMANE
INF INFUSIONE
78025,'(/&2/215(772
IN INFUSIONE CRONOMODULATA IN UN PRIMO STUDIO Ò STATA CONFRONTATA
LA CRONOMODULAZIONE CON LA SOMMINISTRAZIONE CONSTANT
RATE E SI
Ò EVIDENZIATA UNA SIGNIlCATIVA SUPERIORITË IN 22 VS
ED UNA RIDUZIONE DELLA TOSSICITË MUCOSITE P E NEUROPATIA
PERIFERICA 0 A FAVORE DELLA CRONOMODULAZIONE 5N SECONDO
STUDIO DI FASE ))) HA CONFRONTATO IL
&5
!& E MGMDIE
CON O SENZA OXALIPLATINO MGM IN ORE DI INFUSIONE AL
GIORNO OGNI SETTIMANE IN PAZIENTI LA COMBINAZIONE HA
OTTENUTO IL CONTRO IL P DI 2/ ED UNA SIGNIlCATIVA
RIDUZIONE DELLA MUCOSITE
&/,&)2)&/,&/8 .EL MONDO OGGI IL DEI PAZIENTI CON
##2 VIENE TRATTATO IN LINEA CON IL SOLO
&5
!& .EI 0AESI
OCCIDENTALI PERÛ LA PRIMA LINEA Ò RAPPRESENTATA DA &/,&)2) O
&/,&/8 1UALE DEI DUE Ò PIá ATTIVO E QUINDI DA PREFERIRSI %SISTE
SOLO LO STUDIO '/)- CHE HA CONFRONTATO hTESTA A TESTAv QUESTE DUE
SCHEDULE NON VI Ò STATA ALCUNA DIFFERENZA TRA &/,&)2) E &/,
&/8 NÏ PER IL TASSO DI 2/ VS NÏ PER IL 440 MESI
PER AMBEDUE NÏ PER QUANTO RIGUARDA LA /3 VS MESI ,A
TOSSICITË Ò STATA COMPLESSIVAMENTE BASSA SOLO LA DIARREA GRADO
SI Ò PRESENTATA NEL
CON &/,&)2) E LA NEUROTOSSICITË GRADO
NEL
CON &/,&/8 0ER RISPONDERE ALLA DOMANDA SE
ESISTA UNA SEQUENZA PIá EFlCACE UNO STUDIO FRANCESE HA CONFRON
TATO LA DURATA DELLA /3 CON LA SEQUENZA &/,&)2)Æ &/,&/8 E
VICEVERSA DIMOSTRANDO CHE NON VI Ò ALCUNA DIFFERENZA TRA LE DUE
SEQUENZE VS MESI E CHE ANCHE IL TASSO DI 2/ Ò SIMILE
5NO STUDIO DI FASE )) HA VALUTATO LALTERNANZA TRA &/,&)2)
&/,&/8 OTTENENDO IL DI 2/ )L CONFRONTO &/,&/8 CON
)&, IL &OLlRI AMERICANO HA SANCITO LA SUPERIORITË DEL PRIMO SIA
PER QUANTO RIGUARDA IL TASSO DI 2/ VS SIA PER IL 440
VS MESI E LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA VS SIA
PER IL MIGLIORE PROlLO DI TOSSICITË ,O STESSO STUDIO AVEVA COME
BRACCIO SPERIMENTALE LASSOCIAZONE IRINOTECAN OXALIPLATINO
)2/8 MA I RISULTATI SONO STATI INFERIORI AL &/,&/8 2ISULTATI
MIGLIORI SEMBRA POSSANO OTTENERSI ASSOCIANDO
&5
!& #04
E
OXALIPLATINO 5NA ESPERIENZA ITALIANA CON TALE TRIPLETTA HA OTTENUTO
IL DI 2/ CON UN TEMPO ALLA PROGRESSIONE DI MESI MA
CON UNA TOSSICITË GRADO
RILEVANTE DIARREA MUCOSITE
E NEUTROPENIA ' 4ALI DATI MERITANO DI ESSERE CONFERMATI
MA LELEVATA PERCENUTALE DI RISPOSTE RIPORTATA POTREBBE CONSIGLIARE
LUSO DI QUESTA TRIPLICE ASSOCIAZIONE NELLA TERAPIA NEOADIUVANTE
DELLE METASTASI EPATICHE
!SSOCIAZIONI CON mUOROPIRIMIDINE ORALI 1UALE POSSA ESSERE
IL RUOLO DELLE mUOROPIRIMIDINE ORALI NELLE ASSOCIAZIONI CHEMIO
TERAPICHE DI PRIMA LINEA DEVE ESSERE ANCORA DElNITO !LLORCHÏ LA
CAPECITABINA Ò ASSOCIATA AL #04
#APIRI8ELIRI SEMBRA CHE SIA
PIá EFlCACE LA SCHEDULA TRISETTIMANALE CAPECITABINA MGM
IN DOSI GIORNALIERE PER GG OGNI #04
MGM IL
GIORNO I POCHI STUDI PUBBLICATI DANNO IL
DI 2/ CON UNA
TOSSICITË ACCETTABILE ,ASSOCIAZIONE CON LOXALIPLATINO #APOX
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
8ELOX Ò ALTRETTANTO ATTIVA E LA SCHEDULA CONSIGLIABILE Ò COSTITUITA
DA CAPECITABINA MGMDIE GIORNI o E OXALIPLATINO
MGM IL PRIMO GIORNO ) DATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO DI
CONFRONTO MOSTRANO UNA PARI ATTIVITË TRA #APIRI 2/ 3$
TOSSICITË '
NEL DEI CASI E #APOX 2/ 3$
TOSSICITË '
NEL
C 4ERAPIA DI SECONDA LINEA ,A CHEMIOTERAPIA Ò IL TRATTAMENTO DI SCELTA
NELLA MALATTIA METASTATICA )N QUESTA FASE DELLA MALATTIA Ò NECESSARIO
CHE LONCOLOGO MEDICO METTA INSIEME LARTE E IL BUON SENSO TENENDO
PRESENTE CHE A LA MALATTIA IN QUESTO STADIO NON Ò GUARIBILE E QUINDI
LA CHEMIOTERAPIA HA UN VALORE PALLIATIVO B LATTUALE DISPONIBILITË DI
FARMACI ATTIVI OBBLIGA LA PROGRAMMAZIONE DI ALTRI TRATTAMENTI DOPO
LA LINEA C STANNO SEMPRE PIá AFFERMANDOSI TRATTAMENTI INTEGRATI
INTER
INTRASPECIALISTICI D ACCANTO ALLA QUANTITË DELLA VITA Ò ALTRETTANTO
IMPORTANTE LA QUALITË DELLA VITA
,A CHEMIOTERAPIA DI LINEA DEVE MIRARE AD OTTENERE UNA REMISSIONE
COMPLETA O PARZIALE QUALE PREMESSA PER UN MIGLIORAMENTO DEL TEMPO
LIBERO DA PROGRESSIONE GIACCHÏ QUESTULTIMO UNITAMENTE ALLE SECONDE
E TERZE LINEE CONDIZIONERANNO LA DURATA DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE
5NA ANALISI DI STUDI DI FASE ))) CON UN TOTALE DI PAZIENTI HA
MOSTRATO CHE 0&3 E 22 SONO SIGNIlCATIVAMENTE CORRELATE P
SECONDO LA SEGUENTE EQUAZIONE 0&3 MESI 22 /SSIA
CIASCUN NEL TASSO DI 2/ PORTA AD UN INCREMENTO DELLA 0&3 DI
MESE %SISTE ANCHE UNA CORRELAZIONE SEBBENE PIá DEBOLE TRA IL TASSO
DI 2/ E /3 CALCOLATA SECONDO LEQUAZIONE /3 MESI 22
OSSIA UN PERCENTILE DI DI 22 SI CORRELA CON MESE DI
DURATA DELLA /3 "ISOGNA PRENDERE QUESTI VALORI E RELATIVE EQUAZIONI
CON MOLTA PRUDENZA PERÛ IL SIGNIlCATO ULTIMO Ò CHE UNA CHEMIOTERAPIA
DI LINEA NON PUÛ NON AVERE COME OBIETTIVO IL MASSIMO DI RIDUZIONE
DELLA MASSA NEOPLASTICA COMPLESSIVA
,A /3 DIPENDE ANCHE DALLA EFlCACIA DELLA E LINEA ) PAZIENTI
CHE RIESCONO AD EFFETTUARE
LINEE DI CHEMIOTERAPIA HANNO UNA SO
PRAVVIVENZA MEDIANA SUPERIORE RISPETTO A QUELLA DEI PAZIENTI TRATTATI
CON LA SOLA LINEA .ON ESISTONO SCHEDULE SPECIlCHE PER LA LINEA
OGNI SCHEMA PUÛ ESSERE IMPIEGATO IN MANIERA SEQUENZIALE NEI DIVERSI
MOMENTI DELLA EVOLUZIONE CLINICA DELLA MALATTIA
D 4RATTAMENTO DELLE METASTASI EPATICHE 3OLO IL
DEI PAZIENTI
CON METASTASI EPATICHE Ò RESECABILE DEMBLEÒ DI ESSI SOPRAVVIVE A
ANNI CIRCA IL $IVERSI STUDI SEGNALANO CHE NELLALTRO
DEI
PAZIENTI LA CHEMIOTERAPIA Ò CAPACE DI INDURRE UNA RIDUZIONE CONSISTENTE
DELLA MASSA COMPLESSIVA DELLE METASTASI EPATICHE RENDENDONE UNA PARTE
RESECABILE .ELLA ESPERIENZA DELLOSPEDALE 0AUL "ROUSSE DI 6ILLEJUIF
SU PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE DA ##2 QUALE UNICO SEGNO DI
MALATTIA SONO RISULTATI RESECABILI SUBITO E DEGLI ALTRI TRATTATI CON
DIVERSI SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA MA SEMPRE COMPRENDENTI OXALIPLATI
NO SONO DIVENTATI RESECABILI ,A /3 DI QUESTI ULTIMI PAZIENTI
NON Ò STATA DIVERSA DA QUELLA DEI PAZIENTI CON MALATTIA RESECABILE IL
ERA VIVO A ANNI E IL A ANNI $I PAZIENTI TRATTATI IN MANIERA
PROSPETTICA CON
&5
!& OXALIPLATINO IN CRONOMODULAZIONE AVE
78025,'(/&2/215(772
VANO SOLO METASTASI EPATICHE NON RESECABILI $OPO LA CHEMIOTERAPIA CHE
AVEVA OTTENUTO IL DI 22 PER PAZIENTI NON FU POSSIBILE
ANCORA ALCUN APPROCCIO CHIRURGICO DEGLI ALTRI IL OTTENNE UNA
RESEZIONE INCOMPLETA MA FURONO SOTTOPOSTI AD UNA RESEZIONE
RADICALE ,A SOPRAVVIVENZA DEL GRUPPO NON RESECATO Ò STATA DI MESI
CONTRO MESI DEI PAZIENTI TRATTATI ANCHE CON RESEZIONE CHIRURGICA
,A /3 DEI PAZIENTI CHE HANNO AVUTO UNA RESEZIONE RADICALE HA
SUPERATO I MESI ,A DISPONIBILITË OGGI DI REGIMI ATTIVI IMPONE NEI
PAZIENTI CON SOLO METASTASI EPATICHE UNA STRATEGIA INTEGRATA COSTITUITA
DA CHEMIOTERAPIA SISTEMICA SEGUITA DA RESEZIONE CHIRURGICA E QUINDI
DA ULTERIORE CHEMIOTERAPIA SISTEMA 6A ANCHE VALUTATA LOPPORTUNITË DI
USARE UNA CHEMIOTERAPIA INTRA
ARTERIOSA EPATICA
#HEMIOTERAPIA ADIUVANTE DEL CARCINOMA DEL COLON 2ISALE AL LA
DIMOSTRAZIONE CHE LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE ERA DI BENElCIO NEI PA
ZIENTI OPERATI PER CARCINOMA DEL COLON ALLO STADIO ))) !LCUNI ANNI DOPO
FU LASSOCIAZIONE DI
&5 CON ACIDO FOLINICO AD ESSERE CONSIGLIATA .EGLI
53! FU USATA LA SCHEDULA -AYO #LINIC E IN %UROPA QUELLA -ACHOVER !
METË DEGLI ANNI FU ACCERTATO CHE CICLI AVEVANO LA STESSA EFlCACIA
DI E SI SUGGERÖ CHE LA CHEMIOTERAPIA DOVEVA INIZIARE ENTRO SETTIMANE
DALLINTERVENTO .ELLO STADIO ))) LA SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò DI CIRCA IL
E LA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CON
&5
!& HA PORTATO TALE PERCENTUALE AL
CIOÒ LA CHEMIOTERAPIA SALVA PERSONE OGNI PAZIENTI TRATTATI
5NO STUDIO DI CONFRONTO TRA IL hMACHOVERv E IL hDE GRAMONTv HA MOSTRATO
CHE LE DUE SCHEDULE SONO EQUIATTIVE MA LO SCHEMA IBRIDO Ò RISULTATO MENO
TOSSICO SPECIE PER QUANTO RIGUARDA LA TOSSICITË GASTROINTESTINALE
$AL SONO STATI ATTIVATI STUDI CHE UTILIZZANO LASSOCIAZIONE DI
&5
!& CON IRINOTECAN O OXALIPLATINO E STUDI CON LE mUOROPIRIMIDINE ORALI )
RISULTATI DELLO STUDIO -/3!)# SEBBENE NON ANCORA DElNITIVI INDICANO
CHE IL &/,&/8 SOMMINISTRATO PER MESI CICLI DETERMINA UNA
$&3 A ANNI DEL RISPETTO AL DEL
&5
!& P CON
UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI RECIDIVA DEL 3COMPONENDO IL DATO PER
LO STADIO DELLA MALATTIA NEI PAZIENTI CON STADIO ))) LA DIFFERENZA Ò RILEVANTE
VS CON UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DEL MENTRE NEL ))
STADIO LA DIFFERENZA NON RAGGIUNGE LA SIGNIlCATIVITË STATISTICA VS
MA SI RISCONTRA COMUNQUE UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DEL
) DATI DI UNA META
ANALISI CONDOTTA SU STUDI GIAPPONESI HANNO MOSTRATO
CHE IN PAZIENTI CON STADIO )
))) LE mUOROPIRIMIDINE ORALI ASSOCIATE ALLA
MITOMICINA # HANNO OTTENUTO RISPETTO ALLA SOLA CHIRURGIA UN SIGNIlCATIVO
MIGLIORAMENTO DELLA /3 P E DELLA $&3 P 3ONO IN CORSO
STUDI CON LA CAPECITABINA .ON VI SONO CONCLUSIONI UNIVOCHE SULLA EFlCACIA
DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NEL )) STADIO ,ORIENTAMENTO PREVALENTE Ò
QUELLO DI RISERVARE IL TRATTAMENTO AI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO OSSIA IN PRE
SENZA DI FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI 1UALI SIANO QUESTI FATTORI Ò MOTIVO DI
DISCUSSIONE MA SI PUÛ RAGIONEVOLMENTE RITENERE CHE ESSI SIANO RAPPRESEN
TATI DA 4 " GRADO DI DIFFERENZIAZIONE ' ETË VALORE PREOPERATORIO
DI #%! SUPERIORE A ALTO INDICE MITOTICO $.! ANEUPLOIDE E ISTOTIPO
MUCIPARO
4ERAPIA ADIUVANTE DEL CARCINOMA DEL RETTO )L TRATTAMENTO ADIUVANTE
hTRADIZIONALEv DEGLI STADI ))
))) "
# Ò RAPPRESENTATO DALLA COMBINAZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SEQUENZIALE CHEMIOTERAPIAoRADIOTERAPIA 24 CHEMIOTERAPIA CONCO
MITANTEoCHEMIOTERAPIA #ON QUESTA TERAPIA Ò STATO OTTENUTO IL DI
RIDUZIONE DELLA RIPRESA DI MALATTIA CON UN MIGLIORAMENTO DELLA /3 DEL
ED UNA TOSSICITË ACCETTABILE ,O SCHEMA ABITUALE Ò COSTITUITO DA
&5
!& TIPO -ACHOVER § CICLI O TIPO DE 'RAMONT § POI 24 'Y
BOOST DI C'Y CON
&5 MGM NEI PRIMI GIORNI DELLA E DELLA
SETTIMANA OPPURE
&5 MGM IN INFUSIONE CONTINUA PER TUTTA LA
DURATA DELLA 24 CONCLUDENDO IL TRATTAMENTO CON LA STESSA CHEMIOTERAPIA
INIZIALE
$ 4ERAPIA MOLECOLARE
!NTICORPI MONOCLONALI
A %DRECOLOMAB µ UN ANTICORPO MONOCLONALE CHE RICONOSCE LANTIGENE
TUMORE
ASSOCIATO #/
! 5NO STUDIO TEDESCO RANDOMIZZATO HA
MOSTRATO UN INCREMENTO DELLA /3 DEI PAZIENTI CON STADIO ))) $UKES
# MA UNO STUDIO SUCCESSIVO DI FASE ))) NON HA CONFERMATO I RISULTATI
DA SOLO RISPETTO A
&5
!& HA COMPORTATO UNA RIDUZIONE SIGNIlCATIVA
DI /3 E QUANDO Ò STATO ASSOCIATO A
&5
!& NON HA MIGLIORATO ALCUN
PARAMETRO RISPETTO ALLA SOLA CHEMIOTERAPIA 3ONO IN CORSO STUDI NEGLI
STADI )) $UKES " .ELLA MALATTIA METASTATICA ALCUNI PICCOLI STUDI NON
HANNO DIMOSTRATO ALCUN BENElCIO SIA SE USATO DA SOLO CHE ASSOCIATO
ALLA CHEMIOTERAPIA
B 4RASTUZUMAB .EL ##2 VI SONO STUDI IN CORSO PER VERIlCARE LEFlCACIA
DEL TRASTUZUMAB ASSOCIATO ALLA CHEMIOTERAPIA DATI PRELIMINARI SULLA
TOSSICITË ED ATTIVITË DELLA COMBINAZIONE &/,&/8 TRASTUZUMAB IN
PAZIENTI CON (%2 POSITIVO t GIË PRETRATTATI INDICANO UNA 22
DEL CON UNA DURATA DELLE 2/ DI MESI MA CON IL DI TOSSICITË
GRADO )L VERO PROBLEMA Ò RAPPRESENTATO DALLA BASSA INCIDENZA DI
(%2 POSITIVITË NEL ##2
C #ETUXIMAB µ UN -AB CHIMERICO ANTI
%'&2 )N STUDI PRECLINICI IL
CETUXIMAB HA MOSTRATO DI AVERE UNA ATTIVITË SINERGICA CON CISPLATINO
DOXORUBICINA
&5 DOCETAXEL PACLITAXEL TOPOTECAN GEMCITABINA
IRINOTECAN E CON LA RADIOTERAPIA $A UN PUNTO DI VISTA CLINICO LESPRES
SIONE DI %'&2 CHE Ò PRESENTE NEL
DEI CARCINOMI COLORETTALI
SI ACCOMPAGNA A CATTIVA PROGNOSI A CAUSA DI UNA ACCENTUATA METASTA
TIZZAZIONE ED UNA DIMINUITA /3 5TILIZZATO DA SOLO MGM ALLA
PRIMA SOMMINISTRAZIONE E POI MGMSETTIMANA IN PAZIENTI GIË
TRATTATI CON )&, E IN PROGRESSIONE IL CETUXIMAB HA OTTENUTO IL
DI 2/ E IL DI MALATTIA STAZIONARIA !SSOCIATO AL #04
IN
PAZIENTI GIË TRATTATI CON #04
HA INDOTTO IL DI 20 E IL
DI 3$ ,O STUDIO DI FASE ))) h"ONDv HA RANDOMIZZATO I PAZIENTI IN PRO
GRESSIONE O RICADUTI ENTRO MESI DALLA lNE DEL TRATTAMENTO CON #04
IN UN BRACCIO DA TRATTARE CON LA COMBINAZIONE IRINOTECAN CETUXIMAB E
IN UN ALTRO DA TRATTARE COL CON IL SOLO CETUXIMAB ASSOCIANDO IRINOTECAN
IN CASO DI PROGRESSIONE 3U PAZIENTI SELEZIONATI IN Ò
RISULTATO ESPRESSO %'&2 ,A COMBINAZIONE HA OTTENUTO IL DI
20 CONTRO IL DEL SOLO ANTICORPO P CON UN 440 ME
DIANO DI CONTRO MESI Pj ,A TOSSICITË GRADO
PER
IL CETUXIMAB Ò STATA LASTENIA NEL E LACNE
LIKE RASH ERUZIONE
FOLLICOLARE ACNEIFORME NEL .ON VI Ò STATA ALCUNA CORRELAZIONE
78025,'(/&2/215(772
TRA 22 E LIVELLO DI ESPRESSIONE DI %'&2 CONTRARIAMENTE A QUANTO SI
VERIlCA NEL CARCINOMA MAMMARIO CON IL TRASTUZUMAB MENTRE SEMBRA
CHE VI SIA UN RAPPORTO DIRETTO TRA INTENSITË DELLA TOSSICITË CUTANEA E
22
D "EVACIZUMAB µ UN ANTICORPO MONOCLONALE UMANIZZATO ANTI
6%'&
)N UNO STUDIO DI FASE ))) PAZIENTI NON PRETRATTATI SONO STATI RANDOMIZ
ZATI IN BRACCI ! )&, PLACEBO " )&, BEVACIZUMAB #
&5
!& BEVACIZUMAB ,ANTICORPO VENIVA SOMMINISTRATO ALLA BASE DI
MGKG OGNI SETTIMANE ) DATI PRELIMINARI INDICANO UNA MAGGIORE
ATTIVITË DELLA COMBINAZIONE CON UNA 22 DEL NEL BRACCIO ! CONTRO
IL DEL BRACCIO " DURATA DELLA RISPOSTA RISPETTIVAMENTE DI E DI
MESI 0&3 DI VS /3 DI MESI PER IL SOLO )&, CONTRO
MESI PER LASSOCIAZIONE )&, BEVACIZUMAB
E !LTRI ANTICORPI !LTRI ANTICORPI MONOCLONALI QUALI !"8
%'& H
2
E L%-$ SONO ANCORA IN FASE PRECLINICA
)NIBITORI DELLE TIROSINCHINASI
A 'ElTINIB µ UNA MOLECOLA CON BASSO PESO MOLECOLARE CHE INIBISCE
LATTIVITË TIROSINCHINASICA DI %'&2 !MPIAMENTE STUDIATO IN ALTRE PA
TOLOGIE .3#,# TUMORI DELLA TESTA
COLLO NEL ##2 I DATI SONO ANCORA
LIMITATI IN PAZIENTI GIË TRATTATI CON
LINEE COMPRENDENTI #04
E OXALIPLATINO GElTINIB IN MONOTERAPIA O ASSOCIATO A CAPECITABINA
IRINOTECAN SI Ò MOSTRATO TOLLERABILE E HA OTTENUTO IL DI 3$ 3ONO
IN CORSO STUDI DI SECONDA LINEA CON LASSOCIAZIONE &/,&)2) &/,&/8
GElTINIB
B %RLOTINIB )N STUDI SU MODELLI ANIMALI SI Ò MOSTRATO ATTIVO SIA DA SOLO
SIA ASSOCIATO A CHEMIOTERAPICI )N STUDI DI FASE ) ALLA DOSE DI MGDIE
PER OS PER GIORNI IN PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI AVANZATI LA TOSSICITË
DOSE
LIMITANTE Ò STATA LA DIARREA E LA DERMATITE 5NO STUDIO DI FASE ))
IN PAZIENTI CON ##2 METASTATICO HA OTTENUTO UN DI 3$ CON
UN TEMPO MEDIO ALLA PROGRESSIONE DI CIRCA MESI
C #L
µ UN INIBITORE PAN
(%2 3OMMINISTRATO PER GIORNI ALLA
DOSE DI MGDIE OGNI SETTIMANE HA PRESENTATO UNA TOSSICITË CA
RATTERIZZATA DA ASTENIA VOMITO DIARREA E RASH CUTANEO
D !LTRI 6I SONO ALTRE SOSTANZE ANTI
%'&2 INIBITORI DELLATTIVITË TIROSI
NOCHINASICA QUALI 0+)
%+(
E '7 CHE SONO APPENA
ARRIVATE IN STUDI DI FASE )
)NIBITORI DELLA FARNESIL
TRANSFERASI -UTAZIONI A CARICO DEL PROTO
ON
COGENE +
RAS SI EVIDENZIANO NEL
DEI CARCINOMI DEL COLON UN
PÛ MENO NEL RETTO ,E PROTEINE CODIlCATE DA QUESTO GENE DEVONO ESSERE
FARNESILATE PER ESSERE ATTIVE 0ERTANTO LENZIMA FARNESIL
TRANSFERASI &4
PUÛ RAPPRESENTARE UN BERSAGLIO hMIRATOv LA CUI INIBIZIONE POTREBBE GIOCARE
UN RUOLO IMPORTANTE NEL CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE E DELLA DIFFERENZIA
ZIONE CELLULARE 5NO STUDIO DI FASE )) DELLO 37/' HA UTILIZZATO LINIBITORE
2 :ARNESTRA ALLA DOSE DI MG PO DUE VOLTE AL GIORNO PER
GIORNI OGNI E IN PAZIENTI HA OTTENUTO 20 CON UN 440 DI
MESI 6I Ò STATA UNA MORTE CORRELATA AL TRATTAMENTO PER FEBBRE NEUTROPENICA
E ALTRI PAZIENTI HANNO LAMENTATO UNA TOSSICITË GRADO 5NO STUDIO DI
FASE ))) CONDOTTO IN PAZIENTI GIË TRATTATI CON t LINEE DI CHEMIOTERAPIA
HA DIMOSTRATO CHE ZARNESTRA RISPETTO AL PLACEBO NON HA MIGLIORATO LA /3
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHE ERA LOBIETTIVO PRINCIPALE DELLO STUDIO VS MESI )L LONAFARNIB
3ARASAR FARMACO ORALE HA APPENA SUPERATO LA FASE ) ASSOCIATO ALLA CHE
MIOTERAPIA !LTRI INIBITORI "-3
SONO ALLO STUDIO MA ANCORA IN
MODELLI SPERIMENTALI
)NIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE ,E METALLOPROTEINASI
SONO ENZIMI DEPUTATI ALLA DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE E DEI TESSUTI DELLA
MATRICE EXTRACELLULARE RESPONSABILI QUINDI DELLA ADESIONE INTERCELLULARE
%SISTE UN BILANCIAMENTO lSIOLOGICO TRA ENZIMI E LORO INIBITORI TISSUTALI 3E
SI ALTERA QUESTO EQUILIBRIO A FAVORE DEGLI ENZIMI SI OSSERVA UNA MAGGIORE
TENDENZA ALLA METASTATIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA $IVERSI INIBITORI SONO
ALLO STUDIO 4RA QUESTI IL MARIMASTAT Ò TRA I PIá NOTI MA NON VI SONO DATI
DISPONIBILI PER IL ##2
)NIBITORI DELLA NEOANGIOGENESI ,A ANGIOGENESI Ò NECESSARIA PER LA CRE
SCITA DEL TUMORE PRIMITIVO E DELLE METASTASI SENZA LA FORMAZIONE DI NUOVI
VASI NESSUNA NEOPLASIA POTREBBE CRESCERE OLTRE I MM¨ )L 6%'& Ò UN
POTENTE FATTORE ANGIOGENETICO SECRETO DA DIVERSI TUMORI SOLIDI IN PARTICO
LARE DAL ##2 )N QUESTO TUMORE Ò STATA OSSERVATA UNA CORRELAZIONE DIRETTA
TRA IPERESPRESSIONE DI 6%'& E DENSITË DEI MICROVASI CHE RAPPRESENTANO
IMPORTANTI FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI 4RA GLI INIBITORI DELLA NEOANGIO
GENESI IL 04+:+ POTENTE INIBITORE DEI RECETTORI E DEL 6%'& SOM
MINISTRATO PER OS ALLA DOSE DI MGDIE Ò STATO ASSOCIATO AL &/,&)2)
E AL &/,&/8 E HA MOSTRATO UNATTIVITË INTERESSANTE E DI 22
RISPETTIVAMENTE CON UNA TOSSICITË ACCETTABILE !SSOCIATO A &/,&/8 HA
DETERMINATO UN CONTROLLO DELLA CRESCITA TUMORALE 2# 20 3$ NELL
DEI PAZIENTI
)NIBITORI DELLA CICLO
OSSIGENASI #/8
,A COX
CATALIZZA LA TRA
SFORMAZIONE DELLACIDO ARACHIDONICO NELLA PROSTAGLANDINA ( 0'(
DALLA QUALE AD OPERA DI UNA SINTETASI SI OTTIENE LA 0'% CHE STIMOLA LA
NEOANGIOGENESI LA PROLIFERAZIONE CELLULARE E INIBISCE LA APOPTOSI !LTI
VALORI DI #/8
SONO CORRELATI AD UNA SOPRAVVIVENZA PEGGIORE NEL ##2
E GLI INIBITORI DI #/8
CELECOXIB CHE HANNO MOSTRATO DI ESSERE EFlCACI
IN STUDI DI CHEMIOPREVENZIONE SULLA &!0 SONO IN STUDIO ASSOCIATI ALLA
CHEMIOTERAPIA O NELLA MALATTIA AVANZATA &/,&)2) CELECOXIB O DA
SOLO ROFECOXIB COME TERAPIA DI CONSOLIDAMENTO PER O ANNI DOPO LA
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE STUDIO 6ICTOR
8 &OLLOW
UP ,A FREQUENZA DEI CONTROLLI NEI PAZIENTI CON CARCINOMA COLORETTALE Ò
INmUENZATA DALLOSSERVAZIONE CHE L
DELLE RECIDIVE SI VERIlCANO NEI PRIMI
ANNI DALLINTERVENTO CHIRURGICO INIZIALE ,E RICADUTE DOPO ANNI SONO
ED IN GENERE SONO ISOLATE PER CUI LA LORO ASPORTAZIONE PUÛ OFFRIRE AI PAZIENTI
UNA PROBABILITË DI GUARIGIONE INTORNO AL 0ER QUESTI MOTIVI SONO CONSIGLIATI
CONTROLLI OGNI MESI NEI PRIMI ANNI OGNI MESI NEI SUCCESSIVI ANNI E QUINDI
OGNI ANNO /LTRE ALLESAME OBIETTIVO Ò OPPORTUNO DETERMINARE I MARCATORI TUMORALI
#%! #A ED ESEGUIRE UNECOGRAlA EPATICA 3E AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI
NON Ò STATA ESEGUITA UNA COLONSCOPIA COMPLETA QUESTA SARË EFFETTUATA DOPO MESI
DALLINTERVENTO CHIRURGICO )N CASO CONTRARIO LA COLONSCOPIA VIENE EFFETTUATA OGNI
ANNO PER I PRIMI ANNI E SE NEGATIVE OGNI ANNI SUCCESSIVAMENTE 3ULLUSO DELLA
4# ADDOMINO
PELVICA NON ESISTE ACCORDO MA IN ALCUNE ISTITUZIONI VIENE ESEGUITA
REGOLARMENTE ,A RADIOGRAlA DEL TORACE OGNI MESI TROVA SOPRATTUTTO INDICAZIONE
NEI TUMORI DEL RETTO BASSO
78025,'(/&2/215(772
"IBLIOGRAlA
!ALTONEN ,! 3ALOVAARA 2 +RISTO 0 ET AL )NCIDENCE OF HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER AND THE
FEASIBILITY OF MOLECULAR SCREENING FOR THE DISEASE . %NGL * -ED
"RIENZA 3 "ENSMAINE -! 3OULIÏ 0 ET AL /XALIPLATIN ADDED TO mUOROURACIL BASED THERAPY &5&!
IN THE TREATMENT OF &5 PRETREATED PATIENTS WITH ADVANCED COLORECTAL CARCINOMA !#2# 2ESULTS FROM
THE %UROPEAN COMPASSIONATE USE PROGRAM !NN /NCOL
"ROWN 32 &INAN 0* (ALL .2 ET AL )NCIDENCE OF $.! REPLICATION ERRORS IN PATIENTS WITH MULTIPLE PRIMARY
CANCERS $IS #OLON 2ECTUM
"UDMAN $2 -EROPOPL .* 2EIGNER " ET AL 0RELIMINARY STUDIES OF A NOVEL ORAL mUOROPYRIMIDINE CAR
BAMATE CAPECITABINE * #LIN /NCOL
#OLUCCI ' -AIELLO % 'EBBIA 6 ET AL &OLlRI VS &OLFOX IN ADVANCED COLORECTAL CANCER )N !TTI DEL ST
-EDITERRANEAN #ONFERENCE ON ONCOLOGY "ARI PAGG
#UNNINGHAM $ 0YRHONEN 3 *AMES 2$ ET AL 2ANDOMIZED TRIAL OF IRINOTECAN PLUS SUPPORTIVE CARE VERSUS
SUPPORTIVE CARE ALONE AFTER mUOROURACIL FAILURE FOR PATIENTS WITH METASTATIC COLORECTAL CANCER ,ANCET
#VITKOVIC % "EKRADDA - /XALIPLATIN A NEW THERAPEUTIC OPTION IN COLORECTAL CANCER 3EMIN /NCOL
DE'RAMONT ! "OSSET *& -ILAN # ET AL 2ANDOMIZED TRIAL COMPARING MONTHLY LOW DOSE LEUCOVORIN AND
mUOROURACIL BOLUS WITH BIMONTHLY HIGH DOSE LEUCOVORIN AND mUOROURACIL BOLUS PLUS CONTINUOUS INFUSION
FOR ADVANCED COLORECTAL CANCER A &RENCH INTERGROUP STUDY * #LIN /NCOL
$OVILLARD *9 #UNNINGHAM $ 2OTH !$ ET AL )RINOTECAN COMBINED WITH mUOROURACIL COMPARED WITH
mUOROURACIL ALONE AS lRST LINE TREATMENT FOR METASTATIC COLORECTAL CANCER A MULTICENTRE RANDOMISED
TRIAL ,ANCET
$UCREUX - 9CHOU - 3EITZ *& ET AL )RINOTECAN COMBINED WITH BOLUS mUOROURACIL CONTINUOUS INFUSION
mUOROURACIL AND HIGH DOSE LEUCOVORIN EVERY TWO WEEKS ,6&5 REGIMEN ! CLINICAL DOSE lNDING
AND PHARMACOKINETIC STUDY IN PATIENTS WITH PRETREATED METASTATIC COLORECTAL CANCER * #LIN /NCOL
'OLDBERG 2- 3ARGENT $* -ORON 2& ET AL ! RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF FLUOROURACIL PLUS
LEUCOVORIN )RINOTECAN AND /XALIPLATIN COMBINATIONS IN PATIENTS WITH PREVIOUSLY UNTREATED METASTATIC
COLORECTAL CANCER * #LIN /NCOL
(AYDON !-- *ASS *2 %MERGING PATHWAYS IN COLORECTAL CANCER DEVELOPMENT ,ANCET /NCOL
*EMAL ! 4IWARI 2# -URRAY T ET AL #ANCER 3TATISTICS #! #ANCER * #LIN
,ABIANCA 2 "ERETTA '$ #IONINI , ET AL #ARCINOMA COLORETTALE )N ! :ANIBONI , 'ENNARI 0 /LMI )
TUMORI DEL TRATTO GASTROENTERICO -ASSON ED PAGG
,EVIN " "ROOKS $ 3MITH 2! ET AL %MERGING 4ECHNOLOGIES IN 3CREENING FOR #OLORECTAL #ANCER #4
#OLONOGRAPHY )MMUNOCHEMICAL &ECAL /CCULT "LOOD 4ESTS AND 3TOOL 3CREENING USING MOLECULAR MARK
ERS #A #ANCER * #LIN
,YNCH (4 3MYRK 4 (EREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER ,YNCH SYNDROME AN UPDATE REVIEW
#ANCER
-ILSOM *7 +IM 3( ,APAROSCOPIC VERSUS OPEN SURGERY FOR COLORECTAL CANCER 7ORLD * 3URG
/BRAND $) 'ORDON 0( )NCIDENCE AND PATTERNS OF RECURRENCE FOLLOWING CURATIVE RESECTION FOR COLORECTAL
CARCINOMA $IS #OLON 2ECTUM
0ARKIN $- "RAY & &ERLAY * ET AL %STIMATING THE WORLD CANCER BURDEN 'LOBOCAN )NT * #ANCER
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2OUGIER 0 6AN #UTSEN % "AJETTA % ET AL 2ANDOMIZED TRIAL OF IRINOTECAN VERSUS mUOROURACIL BY CON
TINUOUS INFUSION AFTER mUOROURACIL FAILURE IN PATIENTS WITH METASTATIC COLORECTAL CANCER ,ANCET
3ALTZ ," $OUILLARD * 9 0IROTTA . ET AL )RINOTECAN PLUS mUOROURACIL,EUCOVORIN FOR METASTATIC COLORECTAL
CANCER A NEW SURVIVAL STANDARD 4HE /NCOLOGIST
3HARMA 2 3ALTZ ," /RAL CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS FOR COLORECTAL CANCER 4HE /NCOLOGIST
3OBRERO ! 3CHEDULING OF mUOROURACIL A FORGET ME NOT IN THE JUNGLE OF DOUBLETS * #LIN /NCOL
7EH (* 7ILKE (* $IERLAMM * ET AL 7EEKLY THERAPY WITH FOLIC ACID &! AND HIGH DOSE mUOROURACIL
&5 HOUR INFUSION IN PRETREATED PATIENTS WITH METASTATIC COLORECTAL CARCINOMA ! MULTICENTER
STUDY BY THE !SSOCIATION OF -EDICAL /NCOLOGY OF THE 'ERMAN #ANCER 3OCIETY !)/ !NN /NCOL
78025,'(/&$1$/($1$/(
{ /ÕÀÊ`iÊV>>iÊ>>i
,VV>À`Ê >ÕÀâÊ
ÀV
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CARCINOMA DEL CANALE ANALE Ò UN TUMORE RELATIVAMENTE POCO
FREQUENTE RAPPRESENTANDO IL
DI TUTTE LE NEOPLASIE RETTOANALI .EGLI
53! LINCIDENZA MEDIA DAL AL Ò STATA DELLO PER
NELLE DONNE BIANCHE E DELLO PER NEGLI UOMINI BIANCHI ,A SUA
INCIDENZA STA COMUNQUE AUMENTANDO IN ENTRAMBI I SESSI SIA NEGLI 3TATI 5NITI
CHE ALTROVE ) DATI PUBBLICATI DALL!MERICAN #ANCER 3OCIETY NEL RIPORTANO
UNA INCIDENZA ANNUALE NEGLI 3TATI 5NITI DI NUOVI CASI DI CARCINOMA DEL
CANALE ANALE RISPETTO AI NUOVI CASI DI CARCINOMI RETTALI 0Iá DEL
DEI PAZIENTI SI PRESENTA CON UNA ESTENSIONE LOCO
REGIONALE DELLA MALATTIA E
SOLO IL MOSTRA METASTASI A DISTANZA
" 3ESSO ) DATI RELATIVI ALLINCIDENZA RISPETTO AL SESSO EVIDENZIANO UNA FREQUENZA
MAGGIORE NELLE DONNE DOVE PREDOMINANO LE FORME DEL CANALE ANALE MENTRE
NELLUOMO SONO PIá FREQUENTI LE FORME DEL MARGINE ANALE 6A COMUNQUE
RICORDATO IL SEMPRE PIá FREQUENTE RISCONTRO SOPRATTUTTO NELLA LETTERATURA STATU
NITENSE DI UNA MAGGIORE INCIDENZA DEL CARCINOMA SQUAMOSO DEL CANALE ANALE
NELLA POPOLAZIONE OMOSESSUALE MASCHILE IN RELAZIONE ALLA RILEVANTE INCIDENZA
IN QUESTI INDIVIDUI DI INFEZIONI DA (06 E DA ()6
# %TË )L RISCHIO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA DEL CANALE ANALE AUMENTA CON LETË
LETË MEDIA ALLA DIAGNOSI Ò DI ANNI
)) %TIOLOGIA 3EBBENE LETIOLOGIA SIA SCONOSCIUTA SONO STATI IDENTIlCATI NUMEROSI
FATTORI DI RISCHIO ED INDIVIDUATE ALTERAZIONI DEI TESSUTI CHIAMATE IN CAUSA COME
PRECURSORI DEL CANCRO DEL CANALE ANALE
! !GENTI INFETTANTI 3I TRATTA ESSENZIALMENTE DI VIRUS A TRASMISSIONE SESSUALE
TRA CUI IL PIá IMPORTANTE Ò IL PAPILLOMA
VIRUS (06 ,A PRESENZA DELL(06
SPECIE DEL TIPO Ò STATA IDENTIlCATA IN PERCENTUALI VARIABILI DAL AL
NEI CARCINOMI DEL CANALE ANALE )L RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE UN CARCINOMA
DEL CANALE ANALE Ò AUMENTATO NEI PAZIENTI CON INFEZIONE DA ()6 3ONO NOTE
INOLTRE LE ASSOCIAZIONI TRA CANCRO DEL CANALE ANALE E LINFOGRANULOMA VENEREO
GONORREA INFEZIONI DA (ERPES SIMPLEX TIPO E #HLAMIDIA TRACHOMA
TIS
" )MMUNODEPRESSIONE ,INCIDENZA DEL CARCINOMA SQUAMOSO A SEDE ANO
GENITALE Ò MAGGIORE NEI PAZIENTI CON IMMUNODEPRESSIONE PER ES Ò lNO A
CENTO VOLTE MAGGIORE NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO RENALE RISPETTO ALLA
POPOLAZIONE NORMALE
# 4ABACCO µ STATA RISCONTRATA UNA MAGGIORE INCIDENZA TRA I FUMATORI DI SIGARETTE
CHE POTREBBE ESSERE SPIEGATA CON UNA POSSIBILE AZIONE IMMUNOSOPPRESSIVA
DEL FUMO STESSO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
$ 0RECURSORI .EOPLASIA INTRAEPITELIALE DEL CANALE ANALE !#). E DELLA CUTE
PERIANALE 03). 3I TRATTA DI UN GRUPPO DI ALTERAZIONI INTRAEPITELIALI DELLEPI
TELIO DEL CANALE ANALE !#). E DELLA CUTE PERIANALE 03). CHE VANNO DA
UNA NEOPLASIA BEN DIFFERENZIATA COMUNEMENTE DElNITA DISPLASIA LIEVE lNO
AL CARCINOMA INVASIVO 1UESTA DElNIZIONE INTRODOTTA DA 2ICHART NEL E
PER LA PRIMA VOLTA UTILIZZATA PER IL CANALE ANALE DA &ENGER E .IELSEN NON Ò
COMUNQUE UNANIMEMENTE ACCETTATA PREFERENDO ALCUNI !UTORI IL TERMINE DI
DISPLASIA O CARCINOMA IN SITU #)3 !NCHE IN QUESTE ALTERAZIONI LE IPOTESI
ETIOPATOGENETICHE INDICANO UN RUOLO DETERMINANTE DEGLI AGENTI PATOGENI A
TRASMISSIONE SESSUALE 5NA SERIE DI CONSIDERAZIONI SUI PAZIENTI AFFETTI DA
!#). 30). E CARCINOMA DEL CANALE ANALE ETË SESSO LOCALIZZAZIONE DELLE
LESIONI LA ELEVATA TENDENZA DELL!#). ALLE RECIDIVE LA NOTEVOLE FREQUENZA
DELLASSOCIAZIONE DELL!#). CON IL CARCINOMA DEL CANALE ANALE PERMETTONO
DI FORMULARE LIPOTESI CHE LE MOLTEPLICI VARIANTI DEL CARCINOMA DEL CANALE
ANALE SI SVILUPPINO ATTRAVERSO LESIONI A RISCHIO QUALI !#). E 30). ANCHE
SE NON Ò STATA DIMOSTRATA ALCUNA SEQUENZA CRONOLOGICA TRA DISPLASIA E CAR
CINOMA INVASIVO 4RA I PRECURSORI VANNO ANCHE INCLUSI LA LEUCOPLACHIA IL
CONDILOMA ACUMINATO IL CONDILOMA GIGANTE LA PAPULOSI BOWENOIDE 0ER
TUTTE QUESTE FORME ANCHE SE IN MANIERA SPORADICA Ò DESCRITTA IN LETTERATURA
LA TRASFORMAZIONE CARCINOMATOSA 6A INlNE RICORDATA LA MALATTIA DI 0AGET
PERIANALE CHE AL CONTRARIO DELLA MALATTIA DI 0AGET MAMMARIA SOLO NEL
DEI CASI Ò ASSOCIATA AD UNA NEOPLASIA SOTTOSTANTE CHE PUÛ ESSERE SINCRONA O
PUÛ MANIFESTARSI ANCHE A DISTANZA DI MOLTI ANNI )N QUESTI CASI I CARCINOMI
ASSOCIATI POSSONO ESSERE ADENOCARCINOMI CLOACOGENICI O MUCOEPIDERMOI
DALI
% 0ATOLOGIE PROCTOLOGICHE BENIGNE !LTERAZIONI BENIGNE QUALI LE lSTOLE ANALI
LE RAGADI E LE EMORROIDI PROBABILMENTE NON SONO FATTORI PREDISPONENTI ALLO
SVILUPPO DI UN CARCINOMA DEL CANALE ANALE MA IN ALCUNI CASI RAPPRESENTANO
IL SINTOMO INIZIALE CHE CONDUCE ALLA DIAGNOSI DELLA NEOPLASIA
& -ORBO DI #ROHN )L MORBO DI #ROHN A LOCALIZZAZIONE PERIANALE PUÛ EVOL
VERE VERSO FORME DI ADENOCARCINOMA PERIANALE SU lSTOLA O DI CARCINOMA
SQUAMOSO ANCHE SE CON UN TEMPO DI LATENZA PER LO PIá LUNGO VARIABILE DA
A ANNI
' 0RECEDENTE ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI IONIZZANTI )L RISCHIO DI SVILUPPARE
UN CARCINOMA DEL CANALE ANALE Ò AUMENTATO NEGLI INDIVIDUI CHE SIANO STATI
PRECEDENTEMENTE SOTTOPOSTI AD UN TRATTAMENTO RADIOTERAPICO COMPRENDENTE
NEL CAMPO DI IRRADIAZIONE ANCHE LA REGIONE ANO RETTALE
( &ATTORI GENETICI
3TORIA FAMILIARE .ON CI SONO DATI CHE INDICHINO UNA FAMILIARITË SPECI
lCA A SVILUPPARE LA MALATTIA %SISTE COMUNQUE UNA FAMILIARITË GENERICA A
SVILUPPARE NEOPLASIE
!LTERAZIONI CROMOSOMICHE 3I EVIDENZIA COSTANTEMENTE UNA DELEZIONE
DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA E PIá RARAMENTE DEL CROMOSOMA
)N ALCUNI CASI DI CARCINOMA SQUAMOSO Ò STATA RILEVATA LATTIVAZIONE DI
ONCOGENI DELLA FAMIGLIA RAS )L SIGNIlCATO DA DARE A QUESTI RILIEVI Ò ANCORA
DA VALUTARE
))) "IOLOGIA MOLECOLARE 'LI STUDI DI BIOLOGIA MOLECOLARE SONO STATI FOCALIZZATI
SUL RUOLO ETIOLOGICO DI (06 E SUI MECCANISMI DI INDUZIONE CARCINOGENETICA DEL
78025,'(/&$1$/($1$/(
CARCINOMA DEL CANALE ANALE (06
CORRELATO ,A PROBABILITË DI RISCONTRARE IL $.!
NELL(06 NEI CAMPIONI DI PAZIENTI PORTATORI DI CARCINOMA DEL CANALE ANALE VARIA IN
FUNZIONE DEI DATI EPIDEMIOLOGICI E DELLE DIVERSE TECNICHE DI LABORATORIO UTILIZZATE
,ETË MEDIA DEI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL CANALE ANALE (06 CORRELATO Ò MEDIA
MENTE INFERIORE DI ANNI RISPETTO AGLI (06 NEGATIVI ED INOLTRE ESSI RISULTANO PIá
FREQUENTI IN %UROPA E 3UD !MERICA RISPETTO AD )NDIA E 3UD !FRICA ,A PERCENTUALE
DI $.! DELL(06 CHE Ò COMPRESA TRA IL ED IL QUANDO I PRELIEVI ISTOLOGICI
VENGONO ANALIZZATI CON LA TECNICA DI IBRIDIAZIONE IN VITRO AUMENTA lNO A VALORI
DEL
QUANDO VIENE UTILIZZATA LA 0#2 3ULLA BASE DI QUESTE CONSIDERAZIONI
LESPOSIZIONE ALL(06 VIENE CONSIDERATA UN FATTORE DI RISCHIO ANCHE NEI PAZIENTI
IN CUI IL $.! DELL(06 NON VIENE RISCONTRATO NEI PRELIEVI ISTOLOGICI 6I SONO DATI
INOLTRE CHE STAREBBERO AD INDICARE UNA ESPOSIZIONE ALL(06 ANCHE NEI PAZIENTI
$.! NEGATIVI )NFATTI NEI PORTATORI DI CARCINOMA DELLANO Ò STATA RISCONTRATA
UNUGUALE PERCENTUALE DI POSITIVITË PER GLI ANTICORPI DEL CAPSIDE DELL(06
INDIPENDENTEMENTE DALLA PRESENZA DEL $.! DELL(06 NEI CAMPIONI ISTOLOGICI !
TUTTOGGI NON Ò ANCORA BEN DElNITO IL RUOLO CHE SVOLGE L(06 NELLA CARCINOGENESI
ANALE SEBBENE VI SIANO NUMEROSI DATI CHE SUGGERISCONO UN RUOLO DELLE PROTEINE
% E % )NOLTRE SONO STATE PIá VOLTE RICONOSCIUTE INTERAZIONI TRA LE ONCO
PROTEINE
DELL(06 ED ALTRI GENI ONCOSOPPRESSORI ,A PROTEINA % ESPRESSA DAI VIRUS (06
E (06
FORMA COMPLESSI STABILI CON LA PROTEINA P
! TALE PROPOSITO VI SONO
NUMEROSI DATI CHE INDICANO COME LESPRESSIONE DELLA PROTEINA P SIA PRESENTE
IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DI CASI ED Ò STATO DIMOSTRATO NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A
TERAPIA COMBINATA CON
&5
MITOMICINA E RADIOTERAPIA COME UNA SUA AUMENTATA
ESPRESSIONE SIA UN FATTORE PROGNOSTICO NEGATIVO INDIPENDENTE PER LA SOPRAVVIVENZA
LIBERA DA MALATTIA RISPETTO AGLI ALTRI FATTORI CLINICI QUALI IL 4 IL SESSO E LISTOLOGIA
.ELLAMBITO DEGLI STUDI RIVOLTI A VALUTARE LA RISPOSTA AL TRATTAMENTO ASSOCIATO
CHEMIORADIOTERAPICO Ò STATO STUDIATO IL RUOLO DELLA MUTAZIONE BP DEL GENE
$4
DIAFORASI ,A $4
DIAFORASI Ò UN ENZIMA IMPLICATO NELLA BIOATTIVAZIONE RIDUTTIVA
DELLA MITOMICINA )L FATTO CHE NON VI SIA UNA IPERESPRESSIONE DEL MUTANTE ALLELICO
NEI PAZIENTI CHE NON RISPONDONO ALLA TERAPIA FA RITENERE CHE LE ALTERAZIONI BP
NON ABBIANO UN RUOLO IMPORTANTE NEL PREDIRE LA RISPOSTA ALLA TERAPIA
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! #LASSIlCAZIONE $AL PUNTO DI VISTA EMBRIOGENETICO SEMBRA POSSIBILE DISTIN
GUERE I CARCINOMI DEL CANALE ANALE IN FORME
#ARCINOMI CANALARI /RIGINANO DAGLI EPITELI DI RIVESTIMENTO DELLE TRE
ZONE DEL CANALE ANALE &IG RETTO
COLICA TRANSIZIONALE O !4: E
SQUAMOSA )N BASE AL CRITERIO TOPOGRAlCO POSSONO ESSERE A LORO VOLTA
DIVISI IN CARCINOMI CANALARI PURI CARCINOMI CANALARI ESTESI AL RETTO BASSO
CARCINOMI RETTALI BASSI ESTESI AL CANALE ANALE CARCINOMI CANALARI ESTESI AL
MARGINE ANALE E CARCINOMI DEL MARGINE ANALE ESTESI AL CANALE $AL PUNTO
DI VISTA MACROSCOPICO POSSONO MANIFESTARSI COME FORMAZIONI NODULARI
SESSILI O PEDUNCOLATE COME MASSE VEGETANTI EVENTUALMENTE ULCERATE O
COME FORME INlLTRANTI SEMILUNARI O ANULARI
#ARCINOMI MULTICENTRICI ANO
GENITO
PERINEALI 3ONO TUMORI A FOCI MUL
TIPLI SINCRONI O METACRONI CHE A SECONDA DELLA SEDE PRIMITIVA DI ORIGINE
POSSONO ESSERE DISTINTI IN ANALI GENITALI E PERINEALI
#ARCINOMI PERICANALARI EXTRAMUCOSI /RIGINANO DAI DOTTI E DALLE GHIAN
DOLE ANALI DI (ERMANN DIRETTAMENTE O EX lSTOLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEL CANALE ANALE !# CANALE ANALE !2: ZONA ANALE COLORETTALE
!4: ZONA ANALE TRANSIZIONALE !3: ZONA ANALE SQUAMOSA 0, LINEA PETTINATA O DENTATA -ODIlCATA DA
-ESSINETTI 3 ET AL !NAL #ANAL #ANCER
" )STOLOGIA , Ò RAPPRESENTATO DA CARCINOMI SQUAMOSI MA ESISTONO ALTRE
VARIANTI PIá RARE )N BASE ALLISTOGENESI POSSONO ESSERE CLASSIlCATI IN
!DENOCARCINOMI /RIGINANO DALLEPITELIO GHIANDOLARE DEL SEGMENTO
CRANIALE DEL CANALE ANALE
#ARCINOMI SQUAMOSI NON CHERATINIZZANTI A PICCOLE CELLULE /RIGINANO
DALLEPITELIO DELL!4: EX BASO SQUAMOSI EX CLOACOGENICI TRANSIZIONALI
EX BASALOIDI
#ARCINOMI SQUAMOSI NON CHERATINIZZANTI A GRANDI CELLULE /RIGINANO
DALLEPITELIO SQUAMOSO PROPRIO DEL CANALE ANALE DALLA LINEA PETTINATA AL
MARGINE ANALE MA PRESENTE ANCHE NELLA !4:
6ARIANTI SPECIALI DEI CARCINOMI SQUAMOSI
A #ARCINOMA SQUAMOSO CON MICROCISTI MUCOSE EX MUCOEPIDERMOIDE
B #ARCINOMA SQUAMOSO PSEUDOSARCOMATOSO
C #ARCINOMA SQUAMOSO A CELLULE FUSATE
#ARCINOMI NEUROENDOCRINI /RIGINANO DALLE CELLULE NEUROENDOCRINE
PRESENTI NELLA MUCOSA CANALARE
-ELANOMI /RIGINANO DAI MELANOCITI PRESENTI NELLA ZONA SQUAMOSA DEL
CANALE ANALE MA TALVOLTA ANCHE NELL!4:
#ARCINOMI SQUAMOSI CHERATINIZZANTI /RIGINANO DALLEPITELIO CUTANEO
DEL MARGINE ANALE
# 3TORIA NATURALE
-ODALITË DI DIFFUSIONE ,A DIFFUSIONE AVVIENE ATTRAVERSO TRE MODALITË
A $IFFUSIONE PER CONTIGUITË ,INVASIONE DIRETTA DALLA MUCOSA ANALE
ALLINTERNO DELLE STRUTTURE MUSCOLARI ED AL TESSUTO CONNETTIVO PERIANALE
78025,'(/&$1$/($1$/(
AVVIENE RAPIDAMENTE )N CIRCA LA METË DEI CASI ESISTE UNA ESTENSIONE
AL RETTO EO ALLA CUTE PERIANALE ,A DIFFUSIONE PER CONTIGUITË PUÛ COIN
VOLGERE IL TESSUTO ADIPOSO DEGLI SPAZI ISCHIATICI IL SETTO VAGINALE LA
VAGINA E LUTERO NELLA DONNA E ANCHE SE CON MINOR FREQUENZA LURETRA
LA PROSTATA LE VESCICOLE SEMINALI E LA VESCICA NELLUOMO ,ESIONI ESTESE
POSSONO INlLTRARE IL SACRO IL COCCIGE E LE PARETI PELVICHE
B $IFFUSIONE LINFATICA -ETASTASI SINCRONE A LIVELLO DEI LINFONODI PELVICI
VENGONO RINVENUTE IN CIRCA IL DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI AD UNA RESEZIO
NE ADDOMINO
PERINEALE )L COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI Ò DIRETTAMENTE
CORRELATO ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO ED AL GRADO DI INVASIONE
4UMORI DI DIAMETRO INFERIORE AI CM RARAMENTE METASTATIZZANO AI LINFO
NODI )L RISCHIO DI SVILUPPARE METASTASI LINFONODALI METACRONE VARIA DAL
AL 0OSSONO ESSERE COINVOLTI I LINFONODI EMORROIDARI SUPERIORI
I LINFONODI INGUINALI SUPERlCIALI
I LINFONODI RETTALI
RETTOSIGMOIDEI SIGMOIDO
COLICI ED AORTICI E I LINFONODI OTTURA
TORI IPOGASTRICI E SACRALI LATERALI !LLINCIRCA NEL DEI PAZIENTI SONO
RILEVABILI ALLESORDIO METASTASI DEI LINFONODI INGUINALI GENERALMENTE
UNILATERALI
C $IFFUSIONE EMATOGENA ,A DIFFUSIONE PER VIA EMATICA Ò MENO FREQUENTE
E LE SEDI PIá SPESSO INTERESSATE SONO IL FEGATO E I POLMONI
2ECIDIVE ,E RECIDIVE SONO PIá FREQUENTI NELLA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO
E DEI LINFONODI REGIONALI PIUTTOSTO CHE IN SEDI EXTRAPELVICHE ,A MAGGIOR
PARTE DEI FALLIMENTI SI MANIFESTANO ENTRO
ANNI DALLA DIAGNOSI INIZIALE
MA Ò RIPORTATA LA COMPARSA DI METASTASI ANCHE A DISTANZA DI ANNI
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ) SINTOMI SONO CORRELATI ALLE DIMENSIONI DELLA LESIONE
1UANDO IL TUMORE Ò PICCOLO PUÛ ESSERE COMPLETAMENTE ASINTOMATICO #ON
LAUMENTARE DELLE DIMENSIONI COMPAIONO I SEGNI INIZIALI CARATTERIZZATI DA
PRURITO SENSO DI PESO O DI CORPO ESTRANEO E BRUCIORI #OL PROGREDIRE DELLA
LESIONE ED IN PRESENZA DI ULCERAZIONI POSSONO COMPARIRE IL DOLORE IL TENESMO
O LEMORRAGIA CHE GENERALMENTE Ò DI MODESTA ENTITË .ELLE LESIONI ESTESE IL
DOLORE Ò PERSISTENTE E PUÛ ESSERE RIFERITO ALLA REGIONE SACRALE O ANTERIORMENTE
IN SEDE VULVARE O VAGINALE NELLA DONNA O PROSTATICA NELLUOMO )N QUESTI CASI
OLTRE AL DOLORE IN CONSEGUENZA DELLA COMPROMISSIONE VAGINALE O UTERINA
NELLA DONNA POSSONO COMPARIRE METRORRAGIA E VAGINITI E NELLUOMO PER
ESTENSIONE DELLA MALATTIA A VESCICA E PROSTATA DISURIA POLLACHIURIA E IM
POTENZA 1UESTI SINTOMI PRINCIPALI POSSONO ASSOCIARSI A STIPSI ALVO ALTERNO
E A MODESTE FORME DI INCONTINENZA SOVRAPPONIBILI A QUELLE DELLE SINDROMI
EMORROIDARIE ,ESIONI DI NOTEVOLI DIMENSIONI INlNE POSSONO CAUSARE VERE
E PROPRIE SINDROMI OCCLUSIVE 5NA CONSIDERAZIONE PARTICOLARE MERITANO LE
FORME ASCESSUALIZZATE E QUELLE AD ESPRESSIONE lSTOLOSA .ELLE FORME ASCES
SUALI LA DIAGNOSI Ò COMPLICATA IN CONSIDERAZIONE DELLA RARITË DEL CARCINOMA
ANALE RISPETTO ALLASCESSO PERIANALE CHE DETERMINA UN RITARDO NELLA DIAGNOSI
)L SINTOMO Ò PER LO PIá RAPPRESENTATO DAL DOLORE ANALE ASSOCIATO ALLA PERDITA
DI MATERIALE VISCHIOSO DALLANO .ELLE FORME AD EVOLUZIONE lSTOLOSA BISOGNA
DISTINGUERE DUE ENTITË IL CANCRO CHE EVOLVE IN lSTOLA E LA lSTOLA CROHNIANA
O NON SULLA QUALE ORIGINA IL CANCRO ,A PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI
SINCRONE Ò RIPORTATA CON UNA FREQUENZA DEL E PUÛ ESSERE RESPONSABILE DI
UNA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA ALLA RADICE DEGLI ARTI O DI EDEMA DA OSTACOLATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEmUSSO -OLTO RARAMENTE LE METASTASI EXTRAPELVICHE POSSONO ESSERE LUNICA
ESPRESSIONE SINTOMATICA DELLE MALATTIE 3PESSO LA DIAGNOSI NON Ò PRECOCE
POICHÏ IL PAZIENTE TARDA A CONSULTARE IL MEDICO CHE A SUA VOLTA PUÛ AVERE
DIFlCOLTË A GIUNGERE AD UNA CONCLUSIONE DIAGNOSTICA CHE Ò RESA COMPLICATA
DAL COESISTERE DI PATOLOGIE PROCTOLOGICHE MINORI RAGADI EMORROIDI E lSTOLE
! VOLTE UN CARCINOMA MICROINVASIVO NON SOSPETTATO Ò DIAGNOSTICATO NELLA
MUCOSA ASPORTATA NEL CORSO DI UNA EMORROIDECTOMIA
" $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE VA POSTA CON LE EMORROIDI
ULCERATE LE RAGADI LE lSTOLE ANALI I CONDILOMI LUETICI ED I CONDILOMI ACU
MINATI 0UR SE I DATI CLINICI E DI LABORATORIO HANNO CARATTERISTICHE SPECIlCHE
CHE PERMETTONO DI IMPOSTARE UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE LA DIAGNOSI DI CERTEZZA
PUÛ ESSERE OTTENUTA SOLO CON LESAME ISTOLOGICO
# 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ,ESAME OBIETTIVO Ò COSTITUITO
ESSENZIALMENTE DALLA ESPLORAZIONE RETTALE CHE IN ALCUNE CONDIZIONI FORME
ASCESSUALIZZATE EO lSTOLIZZATE DOVRË ESSERE ESEGUITA RICORRENDO ALLANESTESIA
LOCALE O GENERALE ,ESPLORAZIONE RETTALE CONSENTE DI DElNIRE LE CARATTERISTI
CHE I LIMITI E LE DIMENSIONI DELLA NEOFORMAZIONE I RAPPORTI DELLA MUCOSA
CON GLI SPAZI SOTTOSTANTI E QUELLI DI CONTINUITË E CONTIGUITË CON LE STRUTTURE E
GLI ORGANI VICINI .ELLE PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE Ò INDISPENSABILE ANCHE
UNA ESPLORAZIONE VAGINALE SINGOLA O COMBINATA CON LA ESPLORAZIONE RETTALE
5TILE COMPLETAMENTO DELLESPLORAZIONE RETTALE Ò LANOSCOPIA CHE CONSENTE
LEFFETTUAZIONE DI BIOPSIE MIRATE INDISPENSABILI PER UNA DIAGNOSI ISTOLOGICA
,ESAME OBIETTIVO DEVE ESSERE COMPLETATO CON LISPEZIONE E LA PALPAZIONE
CON PARTICOLARE RIGUARDO AI LINFONODI INGUINALI .EI CASI DUBBI I LINFONODI
INGRANDITI ANDRANNO ESAMINATI CON UNA AGOBIOPSIA O MEDIANTE ESCISSIONE
,ECOGRAlA TRANSANALE CONSENTE DI VALUTARE IL GRADO DI PENETRAZIONE DELLA
LESIONE NELLA PARETE ANALE CON MAGGIOR PRECISIONE DELLESPLORAZIONE RETTALE
PERMETTENDO DI DElNIRE CON ACCURATEZZA LESTENSIONE LOCALE DELLA MALATTIA
LINTERESSAMENTO DEGLI APPARATI SlNTERIALI I RAPPORTI CON GLI ORGANI CONTIGUI
E LINGRANDIMENTO DI LINFONODI MESORETTALI )L CONTRIBUTO DELLA 4# Ò FONDA
MENTALE NELLO STUDIO DELLE STAZIONI ENDOPELVICHE LATERALI E LUNGO LARTERIA
MESENTERICA INFERIORE NONCHÏ NEL DOCUMENTARE LEVENTUALE INTERESSAMENTO
METASTATICO DEL FEGATO ,A 2- FORNISCE INFORMAZIONI SIMILI A QUELLE DELLA 4#
ANCHE SE LUSO DI BOBINE ENDORETTALI PERMETTE A QUESTA METODICA UNA MIGLIORE
VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DEL TUMORE RISPETTO ALLA 4# ,A STADIAZIONE VA
COMPLETATA CON UNA 4# DEL TORACE PER DIAGNOSTICARE EVENTUALI METASTASI POL
MONARI ,O STUDIO DEI MARCATORI TUMORALI ED IN PARTICOLARE LA DETERMINAZIONE
DEL TASSO SERICO DI 3## 4! 3QUAMOUS #ELL #ARCINOMA 4UMOR !NTIGEN
AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI E NEL FOLLOW
UP PUÛ FORNIRE INDICAZIONI SULLEVO
LUZIONE DELLA MALATTIA )NlNE POICHÏ LE ALTERAZIONI DELLALVO SONO UN SEGNO
DELLA MALATTIA E POICHÏ LE TERAPIE ATTUATE POSSONO MODIlCARE LA FUNZIONE
SlNTERICA Ò OPPORTUNO ESEGUIRE PRELIMINARMENTE STUDI ATTI A VALUTARNE LA
FUNZIONE QUALI LA MANOMETRIA ANORETTALE E LA DEFECOGRAlA 'LI ESAMI DI
LABORATORIO DEVONO COMPRENDERE UNA VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE ED
EPATICA E SE SONO PRESENTI FATTORI DI RISCHIO UNO STUDIO DELLO STATO ANTICORPALE
RELATIVO ALL()6
6) 0REVENZIONE ,A RARITË DI QUESTE NEOPLASIE E LAMPIA CATEGORIA DI POPOLAZIO
NE CHE Ò INTERESSATA NON RENDONO IPOTIZZABILI PROGRAMMI DI PREVENZIONE DI
MASSA µ COMUNQUE INDISPENSABILE NEI GRUPPI A RISCHIO INDIVIDUABILI NELLE
78025,'(/&$1$/($1$/(
DONNE AL DI SOPRA DI ANNI E NEGLI OMOSESSUALI MASCHI AFFETTI DA NEOPLASIE
IN SEDE GENITALE O DA INFEZIONI TRASMESSE SESSUALMENTE (06 !)$3 SIlLIDE
MALATTIA ERPETICA GONORREA NEGLI IMMUNODEPRESSI NEI FORTI FUMATORI E NEGLI
INDIVIDUI AFFETTI DA #ROHN PERIANALE IL CONTROLLO ACCURATO E PERIODICO DI TUTTE
LE LESIONI TIPICHE DELLA PATOLOGIA PROCTOLOGICA MINORE NEL CUI AMBITO SI CELANO
SPESSO LESIONI CARCINOMATOSE DI VARIO GRADO
6)) 3TADIAZIONE 6IENE UTILIZZATA LA STADIAZIONE 4.- 4ABELLA
6))) 0ROGNOSI %SISTONO SVARIATI FATTORI PROGNOSTICI CHE POSSONO INmUIRE IN MANIERA
PIá O MENO DETERMINANTE SULLA EVOLUZIONE DELLA MALATTIA SULLA POSSIBILITË DI
PRESERVARE LA FUNZIONE SlNTERIALE E SULLA SOPRAVVIVENZA
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL CANALE ANALE
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE
4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4IS #ARCINOMA IN SITU
4 4UMORE DI CM O MENO NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4 4UMORE SUPERIORE A CM MA NON SUPERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE
MASSIMA
4 4UMORE SUPERIORE A CM NELLA SUA DIMENSIONE MASSIMA
4 4UMORE DI QUALUNQUE DIMENSIONE CHE INlLTRA GLI ORGANI ADIACENTI PER ESEMPIO
VAGINA URETRA VESCICA
.OTA ,INVASIONE DIRETTA DELLA PARETE RETTALE DELLA CUTE PERIRETTALE DEL TESSUTO
SOTTOCUTANEO O LINTERESSAMENTO ESCLUSIVO DEL DEI MUSCOLOI DELLO SlNTERE
NON VA CLASSIlCATO COME 4
,INFONODI REGIONALI .
.8 ,INFONODI REGIONALI NON VALUTABILI
. ,INFONODI REGIONALI LIBERI DA METASTASI
. -ETASTASI IN LINFONODOI PERIRETTALEI
. -ETASTASI NEI LINFONODI ILIACI INTERNI EO INGUINALI MONOLATERALI
. -ETASTASI NEI LINFONODI PERIRETTALI O INGUINALI EO ILIACI INTERNI EO INGUINALI
BILATERALI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 -ETASTASI A DISTANZA NON ACCERTABILI
- -ETASTASI A DISTANZA ASSENTI
- -ETASTASI A DISTANZA PRESENTI
2AGGRUPPAMENTI IN STADI
3TADIO ) 4 . -
3TADIO )) 4 4 . -
3TADIO ))) ! 4 4 4 . -
4 . -
3TADIO ))) " 4 . -
/GNI 4 . . -
3TADIO )6 /GNI 4 OGNI . -
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
! %STENSIONE ANATOMICA DELLA MALATTIA ,A PRESENZA DI METASTASI EXTRAPEL
VICHE RAPPRESENTA IL FATTORE SFAVOREVOLE PIá IMPORTANTE NEI CONFRONTI DELLA
SOPRAVVIVENZA 1UANDO LA MALATTIA Ò LIMITATA ALLA PELVI IL FATTORE CHE MAGGIOR
MENTE CONDIZIONA LA PROGNOSI IN TERMINI DI CONTROLLO LOCALE DI PRESERVAZIONE
DELLA FUNZIONE SlNTERIALE E DI SOPRAVVIVENZA Ò LA DIMENSIONE DEL TUMORE
.ELLE FORME ASINTOMATICHE ESCISSE TEMPESTIVAMENTE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA
DA MALATTIA Ò PROSSIMA AL ,A PROGNOSI Ò SFAVOREVOLE NELLE LESIONI CON
DIAMETRO MAGGIORE DI CM ,A PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI Ò UN FAT
TORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE INDIPENDENTE SIA PER I FALLIMENTI LOCALI CHE PER
LA SOPRAVVIVENZA COME HA DIMOSTRATO LANALISI MULTIVARIATA DI UNO STUDIO DI
FASE )) DELL%/24#
" 3EDE ,A PROGNOSI RISULTA MIGLIORE NELLE FORME DEL MARGINE ANALE RISPETTO A
QUELLE DEL CANALE
# 3ESSO !LCUNI AUTORI SOSTENGONO CHE LE DONNE HANNO UNA PROGNOSI MIGLIO
RE
$ %TË .ON VIENE CONSIDERATO UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE SEMPRE CHE
IL PAZIENTE SIA IN GRADO DI TOLLERARE LA TERAPIA
% )STOLOGIA )L GRADO DI DIFFERENZIAZIONE DEL CARCINOMA SQUAMO
CELLULARE NON
Ò UN FATTORE PROGNOSTICO INDIPENDENTE SE VIENE CORRELATO ALLO STADIO
& 0LOIDIA 3TUDI SULLA PLOIDIA HANNO DATO RISULTATI CONTRASTANTI
' %SPRESSIONE DELLA P ,ESPRESSIONE DELLA P NEL TUMORE NON Ò STATA COR
RELATA CON IL CONTROLLO LOCALE E LA COMPARSA DI RECIDIVE
( 3##4! )N UNANALISI MULTIVARIATA LIVELLI ELEVATI PRIMA DEL TRATTAMENTO DEL
TASSO SIERICO DI 3##4! HANNO DIMOSTRATO UN VALORE PROGNOSTICO MAGGIORE
DELLO STADIO DELLE DIMENSIONI E DELLA DIFFERENZIAZIONE ISTOLOGICA 1UESTO DATO
NON Ò STATO COMUNQUE CONFERMATO DA ALTRI AUTORI
)8 4ERAPIA &INO ALLA lNE DEGLI ANNI SETTANTA LA CHIRURGIA RAPPRESENTAVA LA PRINCIPALE
OPZIONE TERAPEUTICA !TTUALMENTE IL TRATTAMENTO STANDARD Ò RAPPRESENTATO DALLAS
SOCIAZIONE CHEMIO
RADIOTERAPICA CHE OLTRE A PERMETTERE OTTIMI RISULTATI IN TERMINI
DI CONTROLLO LOCALE DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE E SOPRAVVIVENZA SENZA RECIDIVE
CONSENTE UNA CONSERVAZIONE DELLA FUNZIONE SlNTERIALE CON EVIDENTI RImESSI SULLA
QUALITË DELLA VITA
! 4ERAPIA COMBINATA )L TRATTAMENTO STANDARD PER IL CARCINOMA DEL CANALE
ANALE Ò RAPPRESENTATO DALLA RADIOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA CONCOMITANTI )L
RUOLO PREMINENTE DEL TRATTAMENTO COMBINATO ORIGINA DALLE ESPERIENZE DI
.IGRO DEL CHE DIMOSTRARONO LA REGRESSIONE COMPLETA DEL TUMORE IN
PAZIENTI TRATTATI CON UNA COMBINAZIONE DI CHEMIOTERAPIA MITOMICINA #
MGM G
&5 MGM IN INFUSIONE CONTINUA DI ORE NEI GIORNI
E
E RADIOTERAPIA C'Y IN FRAZIONI IN SETTIMANE PRIMA
DI UNA RESEZIONE ADDOMINALE PERINEALE 3UCCESSIVE ESPERIENZE DELLO STESSO
!UTORE HANNO DIMOSTRATO UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI DELL
NEI TUMORI CM CON UNA RISPOSTA CLINICA COMPLETA DEL E PATOLOGICA
DELL ,A RESEZIONE ADDOMINO
PERINEALE DI ROUTINE FU ABBANDONATA PER
ESSERE UTILIZZATA SOLO COME TERAPIA DI SALVATAGGIO NEI CASI IN CUI VI ERA UNA
DOCUMENTAZIONE ISTOLOGICA DI PERSISTENZA DI MALATTIA A DISTANZA DI
SET
TIMANE DAL TERMINE DELLA TERAPIA INIZIALE 1UESTI DATI SONO STATI CONFERMATI
DA NUMEROSI ALTRI AUTORI CHE HANNO UTILIZZATO SCHEMI SIMILI COMPRENDENTI IL
&5 ASSOCIATO ALLA MITOMICINA # O AD ALTRI FARMACI QUALI IL CISPLATINO O LA
BLEOMICINA E RADIOTERAPIA CONCOMITANTE CON DOSI VARIABILI DA A 'Y E
78025,'(/&$1$/($1$/(
DIVERSI TIPI DI FRAZIONAMENTO ,A TERAPIA COMBINATA UTILIZZANTE
&5 E MITO
MICINA # ED UN CICLO CONTINUO DI RADIOTERAPIA ERA COMUNQUE ASSOCIATA AD
UNA PIá ELEVATA MORBILITË 0ER QUESTA RAGIONE SONO STATE IMPIEGATE MODALITË
DI SOMMINISTRAZIONE DELLA RADIOTERAPIA CHE PREVEDEVANO INTERVALLI SPLIT
COUR
SE E RIDUZIONE DELLA DOSE PER FRAZIONE CHE HANNO DETERMINATO UNA MINORE
TOSSICITË APPARENTEMENTE SENZA MODIlCAZIONI DELLA CAPACITË DI CONTROLLARE IL
TUMORE
,ANALISI RETROSPETTIVA DEI DATI PERMETTE DI RILEVARE UNA PERCENTUALE DI CON
TROLLO LOCALE APPROSSIMATIVAMENTE DELL ED UNA SOPRAVVIVENZA GLOBALE
DAL AL ,A CHIRURGIA DI SALVATAGGIO Ò STATA NECESSARIA NEL
DEI CASI ,ULTERIORE CONFERMA DELLA SUPERIORITË DEL TRATTAMENTO COMBINA
TO CHEMIO
RADIOTERAPICO Ò SCATURITA DA STUDI RANDOMIZZATI DI FASE ))) ,O
STUDIO DEL 2ADIATION /NCOLOGY 'ROUP 24/' HA CONFERMATO LA EFlCACIA
DEL TRATTAMENTO CHEMIORADIOTERAPICO CONCOMITANTE )NFATTI UTILIZZANDO UNA
ASSOCIAZIONE DI
&5 E MITOMICINA # Ò STATA OTTENUTA UNA SOPRAVVIVENZA
GLOBALE A ANNI DEL ,O STUDIO DELL5NITED +INGDOM #OORDINATING
#OMMITTEE ON #ANCER 2ESEARCH 5+###2 HA RANDOMIZZATO PAZIENTI
CONFRONTANDO LA RADIOTERAPIA ESCLUSIVA CON LA RADIOTERAPIA ASSOCIATA AL
&5
IN INFUSIONE CONTINUA DURANTE LA PRIMA E ULTIMA SETTIMANA DEL TRATTAMENTO
RADIOTERAPICO ED ALLA MITOMICINA AL GIORNO DEL PRIMO CICLO .EI PAZIENTI CON
RISPOSTA SUPERIORE AL ERA PREVISTO UN SOVRADOSAGGIO RADIOTERAPICO MENTRE
QUELLI CON RISPOSTA INFERIORE AL ERANO AVVIATI ALLINTERVENTO CHIRURGICO
,O STUDIO HA DIMOSTRATO UNA PERCENTUALE DI FALLIMENTI DEL NEL BRACCIO
DI RADIOTERAPIA ESCLUSIVA CONTRO UN DI QUELLO DI TERAPIA COMBINATA P
)N QUESTO BRACCIO SONO STATE DIMOSTRATE ANCHE UNA RIDUZIONE DEL
RISCHIO DI RECIDIVA DEL ED UNA MIGLIORE SOPRAVVIVENZA VS
PER ALTRO CON UNA DIFFERENZA NON STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVA !NCHE UNO
STUDIO DELL%/24# HA VALUTATO IL RUOLO DELLA TERAPIA COMBINATA ,A TECNICA
DI TRATTAMENTO RADIOTERAPICO PREVEDEVA UNA IRRADIAZIONE DELLA PELVI lNO ALLA
DOSE DI 'Y CON RIVALUTAZIONE DEL PAZIENTE A SETTIMANE DAL TERMINE )N
CASO DI RISPOSTA PARZIALE O COMPLETA ERA PREVISTO UN SOVRADOSAGGIO CON CAMPO
RISTRETTO E DOSI DI E 'Y RISPETTIVAMENTE .EL BRACCIO DI TERAPIA COMBINATA
IL
&5 ALLA DOSE DI MGMDIE ERA SOMMINISTRATO IN INFUSIONE CONTINUA
ED ASSOCIATO AD UNA DOSE SINGOLA DI MG AL GIORNO DI MITOMICINA ,A
PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE VS Ò STATA MAGGIORE NEL BRAC
CIO DI TERAPIA ASSOCIATA DOVE IL CONTROLLO LOCALE A ANNI E LA SOPRAVVIVENZA
LIBERA DA COLOSTOMIA A ANNI SONO STATI SUPERIORI RISPETTIVAMENTE DEL
P E DEL P ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE E LA TOSSICITË SONO
STATE SIMILI NEI DUE GRUPPI )L RUOLO DELLA MITOMICINA Ò STATO ULTERIORMENTE
VALUTATO NELLO STUDIO DELL)NTERGROUP %#/' 24/' IN CUI PAZIENTI
SONO STATI TRATTATI CON RADIOTERAPIA ASSOCIATA A
&5 IN UN BRACCIO ED A
&5 E
MITOMICINA NELLALTRO )L TRATTAMENTO RADIOTERAPICO CONSISTEVA IN UNA DOSE DI
'Y SOMMINISTRATA CON FRAZIONI DI 'Y CON UNA RIDUZIONE DELLE DIMENSIONI
DEL CAMPO DI IRRADIAZIONE A 'Y ED UN SOVRADOSAGGIO OPZIONALE lNO A
'Y %RA INOLTRE PREVISTA UNA BIOPSIA A SETTIMANE DAL TERMINE DELLA
RADIOTERAPIA E QUALORA FOSSE RISULTATA POSITIVA UN SALVATAGGIO RADIOTERAPICO
CON DOSE DI 'Y ASSOCIATO A
&5 E CISPLATINO )L CONTROLLO LOCALE Ò STATO
MIGLIORE NEL BRACCIO CONTENENTE LA MITOMICINA CON BIOPSIE POST
TRATTA
MENTO POSITIVE CONTRO IL DELLALTRO BRACCIO ,AGGIUNTA DELLA MITOMICINA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
HA MIGLIORATO ANCHE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA COLOSTOMIA A ANNI
VS P E LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA VS P
A SCAPITO DI UNA MAGGIORE TOSSICITË CORRELATA AL TRATTAMENTO 3TUDI PIá
RECENTI HANNO VALUTATO IL RUOLO DEL CISPLATINO QUALE SOSTITUTO DELLA MITOMICINA
5NO STUDIO COOPERATIVO FRANCESE HA UTILIZZATO DUE CICLI DI INDUZIONE E DUE
CONCOMITANTI ALLA RADIOTERAPIA UTILIZZANDO
&5 MGM E CISPLATINO
MGM OTTENENDO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE DEL CON UNA
TOLLERANZA ACCETTABILE )L #ANCER AND ,EUKEMIA 'ROUP " #!,'" IN PAZIENTI
CON MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA 4
4 HA CONDOTTO UNO STUDIO UTILIZZANDO
UNA CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE MEDIANTE MGM DI
&5 E MGM DI
CISPLATINO SEGUITA DA UN TRATTAMENTO CONCOMITANTE CHEMIORADIOTERAPICO CON
&5 E MITOMICINA ,A PERCENTUALE DI RISPOSTE COMPLETE Ò STATA DELL LA
SOPRAVVIVENZA LIBERA DA COLOSTOMIA DEL E LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE DEL
3ULLA BASE DI QUESTI DATI CHE FANNO RITENERE CHE LA MITOMICINA POSSA
ESSERE SOSTITUITA DAL CISPLATINO NEL TRATTAMENTO MULTIMODALE DEL CARCINOMA
DEL CANALE ANALE L24/' HA AVVIATO UN NUOVO STUDIO DI FASE ))) ) PAZIENTI
VENGONO RANDOMIZZATI IN DUE BRACCI IN CUI SONO CONFRONTATI IL REGIME CON
VENZIONALE CON
&5 E MITOMICINA ED UNO CON
&5 E CISPLATINO ,O STUDIO
PRESTA IL lANCO A QUALCHE CRITICA PERCHÏ NEL BRACCIO
&5 CISPLATINO SONO
PREVISTI DUE CICLI DI CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE COME NELLO STUDIO #!,'"
PRIMA DELLA FASE DI CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE MENTRE NEL BRACCIO
&5MITOMICINA LA CHEMIOTERAPIA E LA RADIOTERAPIA INIZIANO SIMULTANEAMENTE
,A DOSE PREVISTA PER LESIONI 4
4 E PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI Ò DI
'Y SENZA INTERVALLI PROGRAMMATI
" 2ADIOTERAPIA )L RUOLO DELLA RADIOTERAPIA ESCLUSIVA SIA CON I FASCI ESTERNI CHE
CON TECNICHE BRACHITERAPICHE SI Ò NOTEVOLMENTE RIDOTTO IN CONSEGUENZA DEGLI
OTTIMI RISULTATI OTTENIBILI CON IL TRATTAMENTO COMBINATO E PERTANTO ATTUALMENTE
VIENE RISERVATA A QUEI PAZIENTI CHE NON SONO IN GRADO DI TOLLERARE LA TERAPIA
COMBINATA ,A CAPACITË DI OTTENERE IL CONTROLLO LOCALE SI ATTESTA SU UNA MEDIA
DEL CON UN RANGE DI VARIABILITË DAL ALL CHE RISULTA STRETTAMENTE
DIPENDENTE DALLE DIMENSIONI DEL TUMORE )L MANTENIMENTO DELLA FUNZIONE
SlNTERIALE Ò OTTENUTO IN MEDIA NEL DEI CASI CON UNA PERCENTUALE VARIABILE
DAL ALL ,A SOPRAVVIVENZA GLOBALE A ANNI SI ATTESTA IN MEDIA AL
CON RANGE DI VARIABILITË DAL AL
4ECNICA RADIOTERAPICA ,A ESTENSIONE DEI CAMPI RADIOTERAPICI DEVE ESSERE
DELINEATA SULLA BASE DELLE CONOSCENZE DELLA DIFFUSIONE DELLA MALATTIA CHE
INDICANO COME NEL
VI SIA UN COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI
PELVICI E COME NEL
SI MANIFESTINO RECIDIVE INGUINALI ) LINFONODI
PELVICI E QUELLI INGUINALI DEVONO ESSERE PERTANTO COMPRESI NEI CAMPI DI
IRRADIAZIONE ,A SITUAZIONE ANATOMICA DEI LINFONODI INGUINALI Ò TALE CHE
QUALORA SI UTILIZZI UNA TECNICA CON DUE CAMPI ANTERO
POSTERIORE E POSTERO
ANTERIORE O UNA TECNICA A CAMPI A BOX LARRANGIAMENTO DEI CAMPI DEVE
ESSERE PIANIlCATO IN MANIERA TALE DA EVITARE DI SOMMINISTRARE UNA DOSE DI
RADIAZIONI PIENA ALLE TESTE FEMORALI CHE DETERMINEREBBE LINSORGENZA DI UN
RISCHIO DI FRATTURE 0ER OTTENERE QUESTO DEVE ESSERE PREVISTA LA IRRADIAZIONE
DEI LINFONODI INGUINALI SOLO CON UN CAMPO ANTERIORE 0ERTANTO IL TUMORE
PRIMITIVO I LINFONODI PELVICI ED I LINFONODI INGUINALI VENGONO TRATTATI
CON UN CAMPO ANTERIORE CHE COMPRENDA TUTTE QUESTE STRUTTURE )L CAMPO
POSTERIORE VIENE DISEGNATO PER IRRADIARE IL TUMORE PRIMITIVO ED I LINFONODI
78025,'(/&$1$/($1$/(
PELVICI 6IENE INlNE UTILIZZATO UN CAMPO SUPPLEMENTARE CON ELETTRONI PER
FORNIRE UN SUPPLEMENTO DI DOSI AI LINFONODI INGUINALI SUPERlCIALI CHE NON
SONO COMPRESI NEL CAMPO POSTERIORE
$OSI E FRAZIONAMENTO .EL TRATTAMENTO ASSOCIATO CHEMIORADIOTERAPICO
.IGRO HA UTILIZZATO DOSI MODESTE DELLORDINE DI 'Y OTTENENDO UNA RI
SPOSTA COMPLETA % PROBABILMENTE VEROSIMILE CHE DOSI DI QUESTO LIVELLO
SIANO SUFlCIENTI AD OTTENERE UN CONTROLLO LOCALE IN AREE DOVE VI Ò SOLO IL
RISCHIO DI PRESENZA MICROSCOPICA DI TUMORE 6I SONO COMUNQUE DATI CHE
INDICANO CHE VI Ò UNA PRECISA RELAZIONE DOSE
RISPOSTA NEL CASO DI ESISTENZA
DI MALATTIA MACROSCOPICA 5NO STUDIO RETROSPETTIVO DEL -ASSACHUSSETTS
'ENERAL (OSPITAL SU PAZIENTI CURATI CON CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE
HA MOSTRATO CHE I PAZIENTI IN CUI Ò STATA SOMMINISTRATA UNA DOSE 'Y
HANNO MANIFESTATO UN NUMERO MINORE DI RECIDIVE LOCALI RISPETTO A QUELLI
CUI Ò STATA SOMMINISTRATA UNA DOSE 'Y 5NA DOSE 'Y HA INOLTRE
DETERMINATO UN INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA A ANNI VS
P E DEL CONTROLLO LOCALE VS P $ATI ANALOGHI SONO
CONFERMATI DALLESPERIENZA DELL-$!NDERSON #ANCER #ENTER
/LTRE ALLA DOSE TOTALE UN ALTRO ELEMENTO IMPORTANTE Ò QUELLO RELATIVO ALLA
DURATA DEL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO ED IN PARTICOLARE ALLA PRESENZA DEGLI
INTERVALLI PROGRAMMATI NEL CORSO DELLA RADIOTERAPIA INTRODOTTI PER RIDURRE
LA TOSSICITË ACUTA ! TALE PROPOSITO INTERESSANTI SONO LE VALUTAZIONI CHE
EMERGONO DAL CONFRONTO TRA GLI STUDI DEL 24/'
E
)N ENTRAMBI
LA RADIOTERAPIA Ò ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA COMPRENDENTE
&5 E MI
TOMICINA SOMMINISTRATE SECONDO SCHEMI IDENTICI MA NELLO STUDIO
PRIMA DI RAGGIUNGERE LA DOSE TOTALE PRESCRITTA DI 'Y Ò PREVISTO UNA
SOSPENSIONE OBBLIGATORIA DI DUE SETTIMANE DELLA RADIOTERAPIA UNA VOLTA
RAGGIUNTA LA DOSE DI 'Y ) DATI PRELIMINARI DIMOSTRANO UNA TOSSICITË
SIMILE NEI DUE GRUPPI MA UN NUMERO SIGNIlCATIVAMENTE MAGGIORE DI
FALLIMENTI LOCALI ED UNA MAGGIORE PERCENTUALE DI COLOSTOMIE VS
NELLO STUDIO
3ULLA BASE DI QUESTI DATI PRELIMINARI Ò STATO ELIMINATO
LINTERVALLO OBBLIGATORIO E LA PERCENTUALE DI COLOSTOMIE Ò SCESA ALL
!NCHE I DATI DELL/SPEDALE CANTONALE DI 'INEVRA CONFERMANO COME UN
INTERVALLO DELLA RADIOTERAPIA SPECIE SE SUPERIORE ALLE SETTIMANE PEGGIORI
LA PROGNOSI PARTICOLARMENTE NEI PAZIENTI PIá GIOVANI 3ULLA BASE DI QUESTI
DATI LA TENDENZA ATTUALE Ò QUELLA DI ELIMINARE GLI INTERVALLI PROGRAMMATI
DELLA RADIOTERAPIA E DI SOMMINISTRARE UNA DOSE DI 'Y SUL VOLUME AMPIO
SEGUITE DA UN SOVRADOSAGGIO DI 'Y SU UN VOLUME RISTRETTO COMPRENDENTE
IL CANALE ANALE
,A PREPARAZIONE DEL TRATTAMENTO RADIOTERAPICO VA EFFETTUATA MEDIANTE CEN
TRAGGIO CON TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA E COMPILAZIONE DI PIANO DI CURA
COMPUTERIZZATO TRIDIMENSIONALE )N ALTERNATIVA PUÛ ESSERE UTILIZZATO UN
SIMULATORE UNIVERSALE VALUTANDO LA DISTRIBUZIONE DELLA DOSE SU SEZIONI 4#
# #HIRURGIA
%SCISSIONE LOCALE µ ATTUABILE IN ALCUNI PAZIENTI MANTENENDO LA FUNZIONE
ANORETTALE )N PARTICOLARE TROVA LA SUA INDICAZIONE NELLE LESIONI SUPERlCIALI
SITUATE DISTALMENTE ALLA LINEA PETTINATA AVENTI DIAMETRO INFERIORE AI CM E
NON INlLTRANTI LE STRUTTURE SlNTERIALI 4UTTAVIA ANCHE IN QUESTE CONDIZIONI
MOLTO FAVOREVOLI DA ALCUNI AUTORI Ò RIPORTATO UN TASSO DI RECIDIVE PIá
ELEVATO DI QUELLO DEL TRATTAMENTO COMBINATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2ESEZIONE ADDOMINOPERINEALE µ INDICATA NELLE LESIONI MOLTO ESTESE 4
CON DISTRUZIONE DELLAPPARATO SlNTERIALE O lSTOLIZZATE NELLA VAGINA E NEI
CASI NON RISPONDENTI AL TRATTAMENTO CHEMIORADIOTERAPICO O NELLE RECIDIVE
)NOLTRE LA RESEZIONE ADDOMINOPERINEALE MANTIENE LA SUA INDICAZIONE IN
QUELLE FORME IN CUI LA RADIOSENSIBILITË NON RISULTA DIMOSTRATA COME NEGLI
ADENOCARCINOMI PERIANALI NEI CARCINOMI MUCOEPIDERMOIDI NEI CARCINOMI
NEUROENDOCRINI E NEI MELANOMI
$ 3EQUELE DELLA TERAPIA )L TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIORADIOTERAPICO Ò
GENERALMENTE BEN TOLLERATO .ELLO SCHEMA CLASSICO CHE PREVEDE LUSO DELLA
MITOMICINA # E DEL
&5 E DOSI DI RADIOTERAPIA DI 'Y IN CIRCA IL DEI
PAZIENTI COMPAIONO LEUCOPENIA E PIASTRINOPENIA DI MODESTA ENTITË E PROCTITI
E DERMATITI PERIANALI DI MEDIO GRADO 1UALORA SI UTILIZZINO DOSI PIá ALTE DI
RADIOTERAPIA I FENOMENI ENTEROPROCTITICI E LE DERMATITI DIVENGONO PIá GRAVI
,A TOSSICITË TARDIVA Ò PRATICAMENTE ASSENTE CON DOSI DI 'Y MA QUALORA SI
USINO DOSI PIá ALTE POSSONO MANIFESTARSI COMPLICANZE PIá GRAVI SCLEROSI ANALI
NECROSI CON FORMAZIONE DI lSTOLE CHE POSSONO RENDERE NECESSARIO IL RICORSO
ALLA CHIRURGIA %FFETTI COLLATERALI MINORI POSSONO ESSERE RAPPRESENTATI DA UNA
ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE ANORETTALE DA DISPAREUNIA E DA IMPOTENZA µ
EVIDENTE COMUNQUE COME IL RISCHIO DI EFFETTI TOSSICI ACUTI O TARDIVI POSSA ESSERE
RIDOTTO DA UNA ACCURATA TECNICA RADIOTERAPIA E DA UNA APPROPRIATA VALUTAZIONE
DELLA DOSE MINIMA EFlCACE DELLA RADIOTERAPIA E DELLA CHEMIOTERAPIA
8 &OLLOW
UP
! ,INEE GUIDA GENERALI ) PAZIENTI CON CARCINOMA DEL CANALE ANALE DOVRANNO
ESEGUIRE CONTROLLI PERIODICI CON LA SEGUENTE CADENZA OGNI MESI NEI PRIMI
DUE ANNI OGNI MESI NEI SUCCESSIVI TRE ANNI QUINDI UNA VOLTA ALLANNO /GNI
CONTROLLO DOVREBBE PREVEDERE I SEGUENTI ESAMI
%SAME OBIETTIVO $EVE COMPRENDERE ISPEZIONE PALPAZIONE CON PARTICOLARE
RIGUARDO ALLE STAZIONI INGUINALI ED ESPLORAZIONE RETTALE
!NOSCOPIA CON EVENTUALE BIOPSIA
%COGRAlA TRANSANALE
4# DELLADDOME E PELVI
%SAMI EMATICI DI ROUTINE
" %SAMI OPZIONALI ) SEGUENTI ESAMI POSSONO ESSERE INDICATI IN RAPPORTO ALLE
SOSPETTI CLINICI
%COGRAlA EPATICA
2ADIOGRAlA DEL TORACE
4# DEL TORACE DELLADDOME
"IBLIOGRAlA
!HMEDIN * 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER 3TATISTICS #A #ANCER * #LIN
#UMMINGS "ERNARD * !NAL #ANAL )N 0EREZ #! AND "RADY ,7 EDS 0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION
/NCOLOGY ED 0HILADELPHIA PP
#OSTANTINOV %# $ALY 7 &UNG ' 9 ET AL 4IME
DOSE CONSIDERATION IN THE TREATMENT OF ANAL CANCER )NT *
2ADIATION /NCOL "IOL 0HYS
&LAM - *OHN - 0AJAK 4& ET AL 4HE ROLE OF MITOMYCIN # IN COMBINATION WITH
&LUOROURACIL AND RADIO
THERAPY AND OF SALVAGE CHEMORADIATION IN THE DElNITIVE NONSURGICAL TREATMENT OF EPIDERMOID CARCINOMA OF
THE ANAL CANAL 2ESULTS OF A PHASE ))) RANDOMIZED )NTERGROUP STUDY * #LIN /NCOL
78025,'(/&$1$/($1$/(
&RIBERG " 3VENSSON # 'OLDMAN 3 ET AL 4HE SWEDISH NATIONAL CARE PROGRAMME FOR ANAL CARCINOMA !CTA
/NCOLOGICA
&UCHSHUBER 02 2ODRIGUEZ "IGAS - 7EBER 4 ET AL !NAL CANAL AND PERIANAL EPIDERMOID CANCERS * !M
#OLL 3URG
'UNDERSON , 4EPPER * #LINICAL 2ADIATION /NCOLOGY #HURCHILL ,IVINGSTONE
+LAS *6 2OTHENBERGER $! $OUGLAS 7ONG 7 ET AL -ALIGNANT TUMORS OF THE ANAL CANAL 4HE SPECTRUM OF
DISEASE TREATMENT AND OUTCOMES #ANCER
*OHON - 0AJAK 4 &LAM - ET AL $OSE ACCELERATION IN CHEMORADIATION FOR ANAL CANCERPRELIMINARY RESULTS
OF 24/' )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS
*OHON - 0AJAK 4 +REIG 2 ET AL $OSE ESCALATION WITHOUT SPLIT COURSE CHEMORADIATION FOR ANAL CANCER
RESULTS OF A PHASE )) 24/' STUDY )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HYS
-ESSINETTI 3 !HMED 3HAlK 'IACOMELLI , ET AL !NAL CANAL CANCER -ILANO 54%4
0FEIFFERT $ 3EITZ * & 2OUGIER 0 ET AL 0RELIMINARY RESULTS OF A FASE )) STUDY OF HIGH DOSE RADIATION THERAPY
AND NEOADJUVANT PLUS CONCOMITANT mUOROURACIL WITH #$$0 CHEMOTHERAPY FOR PATIENTS WITH ANAL CANAL
CANCER A &RENCH COOPERATIVE STUDY !NN/NCOL
3HUN 7ONG # -ING 3 4SAO 63 ET AL 0ROGNOSTIC ROLE OF P PROTEIN EXPRESSION IN EPIDERMOID CARCI
NOMA OF THE ANAL CANAL )NT * 2ADIATION /NCOLOGY "IOL 0HYS
7EBER $ +URTZ * !LLAL ! 4HE IMPACT OF GAP DURATION ON LOCAL CONTROL IN ANAL CANCER CARCINOMA TREATED
BY SPLEAT COURSE RADIOTHERAPY AND CONCOMITANT CHEMOTHERAPY )NT * 2ADIAT /NCOL "IOL 0HIS
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
xä /ÕÀÊÃÌÀ>Ê}>ÃÌÀÌiÃÌ>
>ÃÃÊ «iâ
)NIZIALMENTE I TUMORI MESENCHIMALI A CELLULE FUSATE E SUCCESSIVAMENTE QUELLI A CELLULE
EPITELIOIDI ORIGINATI DALLA PARETE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE FURONO RITENUTI DERIVARE DALLE
lBROCELLULE MUSCOLARI LISCE E DENOMINATI LEIOMIOMI LEIOMIOMI BIZZARRI LEIOMIOBLASTOMI
E LEIOMIOSARCOMI 4UTTAVIA CON LAVVENTO DELLA MICROSCOPIA ELETTRONICA ALLA lNE DEGLI
ANNI SESSANTA MOLTI RICERCATORI NON FURONO IN GRADO DI DIMOSTRARE UN FENOTIPO MUSCOLARE
LISCIO PER QUESTI TUMORI POICHÏ I lLAMENTI DI ACTINA ERANO SCARSI ED ERANO PRESENTI PROCESSI
INTERDIGITATI INUSUALI NEI TUMORI DERIVATI DALLA MUSCOLATURA LISCIA
5N SIGNIlCATIVO CAMBIAMENTO NELLA NOMENCLATURA SI VERIlCÛ NEL ALLORCHÏ -AZUR E
#LARK RIPORTARONO LASSENZA DI MARCATORI MUSCOLARI IN MOLTI DI QUESTI TUMORI E LA PRESENZA
DI MARCATORI NEURALI IN ALCUNI EVIDENZIATE MEDIANTE IMMUNOISTOCHIMICA %SSI IPOTIZZA
RONO CHE POTEVANO ESSERE PRESENTI VARIE LINEE DI DIFFERENZIAZIONE RImETTENTI I VARI ELEMENTI
DELLA PARETE INTESTINALE PER ES MUSCOLATURA SISTEMA NERVOSO AUTONOMO E PROPOSERO IL
TERMINE GENERICO DI hTUMORI STROMALIv PRESTO MODIlCATO IN TUMORI STROMALI GASTROIN
TESTINALI PER DISTINGUERLI DAI TUMORI STROMALI DI ALTRE SEDI PER ES UTERO MAMMELLA 5N
SOTTOGRUPPO DI QUESTI TUMORI CON EVIDENZE ULTRASTRUTTURALI INDICATIVE DI DIFFERENZIAZIONE
VERSO STRUTTURE DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO FU DENOMINATO PLEXOSARCOMA E SUCCES
SIVAMENTE '!.4 GASTROINTESTINAL AUTONOMIC NERVE TUMOR
!LLINIZIO DEGLI ANNI NOVANTA ESISTEVA ANCORA UNA NOTEVOLE CONFUSIONE SULLA DERIVAZIONE
ISTOGENETICA DI QUESTI TUMORI STROMALI POICHÏ IMMUNOISTOCHIMICAMENTE ALCUNI ESPRI
MEVANO UN FENOTIPO DI TIPO MIOGENO ALTRI DI TIPO NEURALE ALTRI ANCORA DI ENTRAMBI O
ADDIRITTURA NON ERA EVIDENTE ALCUNA LINEA DI DIFFERENZIAZIONE FENOTIPO hNULLv )L TERMINE
')34 PERTANTO COMPRENDEVA NON SOLTANTO TUMORI OGGI RICONOSCIUTI COME VERI ')34 MA
ANCHE ISTOTIPI BIOLOGICAMENTE DIVERSI QUALI TUMORI VERI DELLA MUSCOLATURA LISCIA LEIOMIOMI
E LEIOMIOSARCOMI TUMORI VERI DI ORIGINE NEURALE NEUROlBROMI SCHWANNOMI TUMORI
MALIGNI DELLE GUAINE DEI NERVI PERIFERICI lBROMATOSI DESMOIDE SARCOMI INDIFFERENZIATI
E CARCINOMI SARCOMATOIDI RARI TUMORI EPITELIALI CON ASPETTO MESENCHIMALE .EGLI ULTIMI
ANNI LE INFORMAZIONI RELATIVE ALLE MUTAZIONI DEL GENE +)4 E ALLESPRESSIONE DEL RECETTORE
+)4 #$ HANNO RADICALMENTE CAMBIATO LINQUADRAMENTO NOSOGRAlCO DEI TUMORI
STROMALI GASTROINTESTINALI µ STATO INFATTI POSSIBILE EVIDENZIARE CHE ESSI HANNO UN FENOTIPO
SIMILE A QUELLO DELLE CELLULE INTERSTIZIALI DI #AJAL )## &IG ESPRIMENDO COME
QUESTE VIRTUALMENTE SEMPRE IL RECETTORE +)4 .EI ')34 Ò SPESSO ANCHE ESPRESSO #$
UNA GLICOPROTEINA TRANSMEMBRANARIA CONTENENTE ACIDO SIALICO RINVENIBILE NELLE CELLULE
MESENCHIMALI 1UESTO ANTIGENE Ò ANCHE ESPRESSO DA lBROBLASTI SITUATI IN PROSSIMITË DELLE
)## NELLAMBITO DEL PLESSO DI !UERBACH MA NON DALLE )## +)4 POSITIVE #IÛ MILITEREBBE
CONTRO UNA DERIVAZIONE DIRETTA DEI ')34 DALLE )## E FAVORIREBBE LIPOTESI DI UNORIGINE
DI QUESTI TUMORI DALLE CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI LUNGO LA VIA DI DIFFERENZIAZIONE
DELLE )## µ STATO ANCHE SUGGERITO DI DENOMINARLI GASTROINTESTINAL PACEMAKER CELL TUMORS
')0!#4 CONSIDERATA LA FUNZIONE DI PACEMAKER DELLE )## µ STATO ANCHE POSSIBILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG #ELLULE INTERSTIZIALI DI #AJAL
UNIlCARE I ')34 E I '!.4 IN CONSIDERAZIONE DELLA POSITIVITË PER IL RECETTORE +)4 E DELLA
PRESENZA DI MUTAZIONI ATTIVANTI A CARICO DEL GENE +)4 IN QUESTI ULTIMI
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA ) TUMORI STROMALI GASTROINTESTINALI GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS
')34 SONO TUMORI RARI DI CUI NON Ò POSSIBILE STABILIRE CON ESATTEZZA LINCI
DENZA CONSIDERATA LA RECENTE RIDElNIZIONE DEI CRITERI DIAGNOSTICI IN SEGUITO
AL RICONOSCIMENTO DEL CARATTERISTICO PROlLO IMMUNOISTOCHIMICO DI QUESTE
NEOPLASIE 3I RITIENE TUTTAVIA CHE LINCIDENZA POSSA ESSERE DI
CASI PER
MILIONE DI ABITANTI ALLANNO %SSI COMUNQUE SONO I TUMORI MESENCHIMALI
PIá FREQUENTI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE E RAPPRESENTANO LO
DI TUTTI I
TUMORI DI QUESTA SEDE
" 3ESSO .ON ESISTE PREDILEZIONE DI SESSO
# %TË )L PICCO DI INCIDENZA Ò TRA LA A E A DECADE DI VITA ) ')34 SONO MOLTO
RARI NELLINFANZIA E RARI PRIMA DEI ANNI
$ 2AZZA .ON SONO RIPORTATE DIFFERENZE RAZZIALI IN RAPPORTO ALLINCIDENZA
% 3EDE ANATOMICA ) ')34 SI RISCONTRANO LUNGO LINTERO TRATTO GASTROINTESTINALE
CON FREQUENZA DIVERSA IN RAPPORTO ALLE DIVERSE SEDI ANATOMICHE STOMACO
PICCOLO INTESTINO
DUODENO RETTO
COLON
ESOFAGO APPENDICE
.EL DEI CASI SI RISCONTRANO TUMORI
STROMALI EXTRA
GASTROINTESTINALI CHE PER DElNIZIONE ORIGINANO DAI TESSUTI
MOLLI DELLADDOME E DEL RETROPERITONEO #IRCA L DI ESSI Ò SITUATO NEL
LOMENTO O NEL MESENTERE IL RESTO NEL RETROPERITONEO 3EDI ECCEZIONALI SONO
LA COLECISTI E LA VESCICA
)) %TIOLOGIA .ON SONO NOTI FATTORI ETIOLOGICI SPECIlCI PREDISPONENTI ALLINSORGENZA
DI ')34
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
! &ATTORI GENETICI 3ONO CHIAMATE IN CAUSA VARIE SINDROMI FAMILIARI
')34 FAMILIARI 3ONO STATE DESCRITTE FORME FAMILIARI DI ')34 SECONDARIE A
MUTAZIONI GERMINALI DEL GENE +)4 )N GENERE SI TRATTA DI TUMORI MULTIPLI
CHE INSORGONO PIá PRECOCEMENTE RISPETTO AI ')34 IN GENERALE ,E MUTAZIONI
SONO STATE OSSERVATE SIA A CARICO DELLESONE CHE A LIVELLO DELLESONE
SOSTITUZIONE DI ,YS CON 'LU E
.EUROlBROMATOSI µ RIPORTATA UNAUMENTATA INCIDENZA CIRCA VOLTE
IN PAZIENTI CON NEUROlBROMATOSI TIPO .&
1UESTI PAZIENTI PRESENTANO
MUTAZIONI INATTIVANTI DEL GENE .&
CON FORMAZIONE DI PROTEINE INCAPACI DI
CONTRASTARE LAZIONE DELLA PROTEINA 2!3 IMPLICATA NELLE VIE DI TRASDUZIONE
DEI SEGNALI ATTIVATE DA +)4 #IÛ SUGGERISCE CHE .&
PUÛ INTERAGIRE CON
+)4 POICHÏ MUTAZIONI IN ENTRAMBI I GENI PREDISPONGONO ALLINSORGENZA
DI ')34 )L COINVOLGIMENTO DI .&
TUTTAVIA NON Ò STATO DIMOSTRATO NELLA
GENESI DEI ')34 NON CORRELATI ALLA NEUROlBROMATOSI TIPO
4RIADE DI #ARNEY 3I PRESENTA IN GENERE NELLINFANZIA ED Ò CARATTERIZZATA
DALLA ASSOCIAZIONE DI LEIOMIOBLASTOMI EPITELIOIDI MULTIPLI ')34 GA
STRICI PARAGANGLIOMI EXTRA
SURRENALI FUNZIONANTI E CONDROMI POLMONARI
.ELL DEI CASI Ò COLPITO IL SESSO FEMMINILE E IN GENERE IL DECORSO Ò
INDOLENTE )N UNA RECENTE REVISIONE RELATIVA A PAZIENTI UNA RECIDIVA
Ò STATA OSSERVATA NEL DEI CASI SPESSO CON PRESENZA DI METASTASI
EPATICHE 4UTTAVIA MOLTI PAZIENTI SONO SOPRAVVISSUTI A LUNGO ANCHE CON
MALATTIA METASTATICA ,A MORTALITË CORRELATA ALLA MALATTIA Ò STATA SOLO DEL
))) "IOLOGIA MOLECOLARE ,E MODERNE TECNICHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE HANNO CON
SENTITO DI IDENTIlCARE NUMEROSE CARATTERISTICHE GENETICHE DEI ')34 IMPORTANTI AI
lNI DIAGNOSTICI PROGNOSTICI E TERAPEUTICI
! !LTERAZIONI CROMOSOMICHE ,A MAGGIOR PARTE DEI ')34 HA UNA O PIá DELE
ZIONI CROMOSOMICHE CON UN PROlLO CITOGENETICO NON COMPLESSO E ABBASTANZA
CARATTERISTICO DA CONSENTIRE DI DISTINGUERLI DA ALTRI TUMORI MESENCHIMALI %SSO
Ò CARATTERIZZATO PIá FREQUENTEMENTE DALLA DELEZIONE DEI CROMOSOMI
E P 0OSSONO ESSERE PRESENTI ANCHE ALTRE ALTERAZIONI TRA CUI LA PERDITA DI
ETEROZIGOSI ,/( A LIVELLO DI P
E P
" !TTIVAZIONE DELLA TIROSIN
CHINASI RECETTORIALE +)4 C
KIT ,E RICERCHE EF
FETTUATE SULLANATOMIA LA lSIOLOGIA E LO SVILUPPO DELLE CELLULE INTERSTIZIALI DI
#AJAL E SUL RUOLO DI +)4 NELLE NORMALI FUNZIONI CELLULARI E NELLA CANCEROGENESI
HANNO FORNITO INFORMAZIONI DI ENORME IMPORTANZA SULLA PATOGENESI LA CLINICA
E LA TERAPIA DEI ')34
,E CELLULE INTERSTIZIALI DI #AJAL ,E )## COSTITUISCONO UNA COMPLESSA RETE
DI CELLULE INTERPOSTE TRA IL PLESSO DI !UERBACH E LE lBROCELLULE MUSCOLARI
LISCE NELLA PARETE DELLINTERO TRATTO GASTROINTESTINALE %SSE SONO CONSIDERATE
CELLULE PACEMAKER DELLA MUSCOLATURA GASTROINTESTINALE GASTROINTESTINAL
PACEMAKER CELLS E DA UN PUNTO DI VISTA ULTRASTRUTTURALE SONO SIMILI ALLE
CELLULE PACEMAKER CARDIACHE ESSENDO DOTATE DI SOTTILI lLAMENTI CONTRATTILI
E DI ORGANELLI CITOPLASMATICI NECESSARI PER GENERARE UNATTIVITË ELETTRICA
SPONTANEA ,A LORO FUNZIONE Ò IMPORTANTE NELLA REGOLAZIONE DELLA PERISTALSI
INTESTINALE
,E )## DERIVANO DA CELLULE MESENCHIMALI PRIMITIVE CAPACI DI DIFFERENZIARSI
SIA IN CELLULE MUSCOLARI CHE IN )## MATURE %SSE POSSONO ESSERE RICONO
SCIUTE IMMUNOISTOCHIMICAMENTE PERCHÏ ESPRIMONO +)4 ,ESPRESSIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 2ECETTORE +)4 E MUTAZIONI ASSOCIATE AI ')34
DEL GENE +)4 DURANTE LEMBRIOGENESI Ò INDISPENSABILE SIA PER INDIRIZZARE
LE CELLULE PROGENITRICI VERSO LA DIFFERENZIAZIONE IN )## CHE PER GARANTIRE
LO SVILUPPO FUNZIONALE DI QUESTE GENERAZIONE DI ONDE LENTE
)L RECETTORE +)4 +)4 Ò UNA GLICOPROTEINA TRANSMEMBRANARIA DI K$A
PRODOTTA DAL PROTO
ONCOGENE C
KIT CHE Ò LOMOLOGO CELLULARE NORMALE
DELLONCOGENE VIRALE V
KIT -EMBRO DELLA CLASSE ))) DELLA FAMIGLIA DELLE
TIROSIN
CHINASI RECETTORIALI VEDI CAP +)4 Ò STRETTAMENTE CORRELATO AI
RECETTORI PER 0$'& E -
#3& ED Ò NORMALMENTE ESPRESSO DA PRECURSORI
DELLE CELLULE EMOPOIETICHE MASTCELLULE CELLULE GERMINALI MELANOCITI E
)## +)4 PERTANTO Ò IMPLICATO NON SOLTANTO NELLA FORMAZIONE DELLE )##
MA ANCHE NEI PROCESSI DI MELANOGENESI GAMETOGENESI ED EMOPOIESI ,A
SUA PERDITA COMPLETA DURANTE LO SVILUPPO DETERMINA NEL TOPO LA MORTE
DELLEMBRIONE PER GRAVE ANEMIA 3TRUTTURALMENTE &IG IL RECETTORE
+)4 Ò COSTITUITO DA TRE PORZIONI PRINCIPALI UNA PORZIONE EXTRACELLULARE CON
TENENTE I SITI PER IL LEGAME CON IL LIGANDO COSTITUITA DA DOMINI )G
SIMILI
UNA PORZIONE TRANSMEMBRANARIA UNA PORZIONE INTRACELLULARE CONTENENTE
LATTIVITË TIROSIN
CHINASICA SUDDIVISA IN DUE DOMINI DA SEGMENTI DI AMINO
ACIDI
.ELLE CELLULE NORMALI E NEOPLASTICHE SONO ESPRESSE ISOFORME DI +)4
RISULTANTI DA PROCESSI DI SPLICING ALTERNATIVI 1UESTE ISOFORME DIFFERISCO
NO NELLA PRESENZA O NELLASSENZA DI UNA SEQUENZA EXTRACELLULARE GLICINA
ASPARAGINA
ASPARAGINA
LISINA CODIlCATA DALLESONE E DI UNA SERINA NELLA
REGIONE INTER
CHINASICA CODIlCATA DALLESONE
2EGOLAZIONE DELLATTIVITË DEL RECETTORE +)4 ! SIMIGLIANZA DI QUANTO
AVVIENE PER ALTRE TIROSIN
CHINASI RECETTORIALI LATTIVITË DI +)4 Ò CONTROLLATA A
VARI LIVELLI )NNANZITUTTO Ò INDISPENSABILE CHE IL RECETTORE +)4 SIA ESPRESSO
,A PROTEINA +)4 NORMALE ESISTE QUALE MONOMERO LA CUI ATTIVITË Ò INIBITA
DA COMPONENTI STRUTTURALI INTRINSECI AUTOINIBIZIONE ,AUTOINIBIZIONE
RAPPRESENTA UN ULTERIORE MECCANISMO DI CONTROLLO OLTRE ALLESPRESSIONE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
&IG !TTIVAZIONE NORMALE DI +)4
DEL RECETTORE +)4 SE NON CÒ IL RECETTORE NON CÒ LATTIVITË CHINASICA CHE
PREVIENE LATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI +)4 E CONSENTE UNA RISPOSTA SPECIlCA
AL LIGANDO NATURALE )L LIGANDO NATURALE DI +)4 Ò LO STEM CELL FACTOR 3#&
NOTO ANCHE COME +)4 LIGAND +4 O MAST CELL GROWTH FACTOR O STEEL FACTOR
3,& UN FATTORE DI CRESCITA EMOPOIETICO E TISSUTALE COSTITUITO DA UNA
CATENA POLIPEPTIDICA DI AMINO ACIDI NORMALMENTE ESISTENTE COME
DIMERO ,ATTIVAZIONE NORMALE DI +)4 SI VERIlCA ALLORCHÏ DUE RECETTORI
ADIACENTI INTERAGISCONO CON UN 3#& BIVALENTE &IG 1UESTO PROCESSO
NOTO COME OMODIMERIZZAZIONE COMPORTA CAMBIAMENTI STRUTTURALI DEI
RECETTORI CON AUTOFOSFORILAZIONE DI SPECIlCI RESIDUI TIROSINICI ,AUTOFO
SFORILAZIONE ANTAGONIZZA LAUTOINIBIZIONE DETERMINANDO LATTIVAZIONE DEL
DOMINIO TIROSIN CHINASICO CON CONSEGUENTE ULTERIORE FOSFORILAZIONE DI VARIE
PROTEINE COINVOLTE NEL PROCESSO DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI IL CUI RISULTATO
lNALE Ò LATTIVAZIONE DI UNINTRICATA RETE DI MOLECOLE CHE CONTROLLANO
FUNZIONI CELLULARI IMPORTANTI NELLA CANCEROGENESI QUALI PROLIFERAZIONE
ADESIONE APOPTOSI E DIFFERENZIAZIONE &IG 'LI EFFETTI DEL PROCESSO
DI ATTIVAZIONE POSSONO ESSERE MODIlCATI DALLA DISPONIBILITË DI SUBSTRATI E
DALLA DEFOSFORILAZIONE DI +)4 ATTIVATA AD OPERA DELLA FOSFATASI VEDI CAP
)NOLTRE LE PROTEINE COINVOLTE NELLA TRASDUZIONE DEI SEGNALI IN SEGUITO
ALLATTIVAZIONE DI +)4 NEI ')34 NON COINCIDONO NECESSARIAMENTE CON
QUELLE INTERESSATE DALLATTIVAZIONE DEL RECETTORE +)4 NORMALE "ISOGNA
ANCHE CONSIDERARE CHE NON Ò DA ESCLUDERSI CHE LE VIE ATTIVATE POSSANO
VARIARE DA ')34 A ')34 IN RAPPORTO ALLA SEDE DELLA NEOPLASIA ED AL TIPO
DI MUTAZIONE DEL GENE +)4
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
&IG 6IE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI ATTIVATE DAL RECETTORE +)4
#OMPLESSIVAMENTE I MECCANISMI DI CONTROLLO DELLATTIVITË DI +)4 POSSONO
ESSERE SUDDIVISI IN ESTRINSECI A +)4 PER ES PRESENZA DEL LIGANDO O LIVELLI
INTRACELLULARI DI SUBSTRATI E FOSFATASI E INTRINSECI PASSIBILI QUESTI ULTIMI
DI MODIlCAZIONE DA PARTE DI MUTAZIONI ,ALTERAZIONE DI UNO QUALSIASI DI
QUESTI MECCANISMI DI CONTROLLO PUÛ DETERMINARE UNABNORME ATTIVAZIONE
CHINASICA DANDO LAVVIO AL PROCESSO DI ONCOGENESI ,ATTIVAZIONE ONCØGENA
DI +)4 NON DIPENDE DAL LEGAME COL LIGANDO MA Ò DOVUTA A MODIlCAZIONI
STRUTTURALI DELLA PROTEINA CHE FAVORISCONO LA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE
ANCHE IN ASSENZA DELLINTERAZIONE COL LIGANDO &IG +)4 RISULTA
ATTIVATO VIRTUALMENTE IN TUTTI I ')34 ED IL MECCANISMO DI ATTIVAZIONE
Ò GENERALMENTE COSTITUITO DA UNA MUTAZIONE ONCØGENA DELLE SEQUENZE
CODIlCANTI DEL GENE +)4 )N CIRCA IL DEI CASI I ')34 SONO ETEROZIGOTI
&IG !TTIVAZIONE ONCØGENA DI +)4 -UTAZIONI DELLESONE DETERMINANO LA DIMERIZZAZIONE DI +)4 IN
ASSENZA DEL LIGANDO NATURALE CON CONSEGUENTE ATTIVAZIONE DEL DOMINIO CATALITICO ATTIVAZIONE COSTITUTIVA
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
ESSENDO PRESENTE UN ALLELE NORMALE ED UNO MUTATO )N GENERE ESISTE UNA
SOLA MUTAZIONE DI +)4 PER OGNI SINGOLO ')34
!TTIVAZIONE DI +)4 NEI TUMORI UMANI )L RECETTORE +)4 Ò RISULTATO
ESPRESSO IN UN GRAN NUMERO DI NEOPLASIE 4ABELLA ATTRAVERSO TRE
MECCANISMI GENERALI STIMOLAZIONE AUTOCRINA O PARACRINA DA PARTE DI
3#& CROSS
ATTIVAZIONE AD OPERA DI ALTRE CHINASI ATTIVATE ETERODIMERIZ
ZAZIONE EO PERDITA DELLATTIVITË REGOLATRICE DELLE FOSFATASI ACQUISIZIONE
DI MUTAZIONI ATTIVANTI 1UESTE ULTIME SI OSSERVANO PIá FREQUENTEMENTE A
CARICO DELLE CELLULE MASTCELLULE CELLULE GERMINALI )## CELLULE STAMINALI
EMOPOIETICHE IL CUI SVILUPPO DIPENDE DALLINTERAZIONE TRA 3#& E RECETTORE
+)4 !TTUALMENTE NON VI Ò ACCORDO SULLA FREQUENZA DELLE MUTAZIONI DEL
GENE +)4 NEI ')34 ESSENDO STATE RIPORTATE PERCENTUALI VARIABILI DAL
AL $ATI PIá RECENTI INDUCONO A RITENERE VEROSIMILI LE PERCENTUALI
EVIDENZIATE NELLA &IG
,A RICERCA A LIVELLO MOLECOLARE HA EVIDENZIATO CHE ESISTONO ')34 CHIA
RAMENTE NEGATIVI PER +)4 ,A PERCENTUALE DI TUMORI CON SCARSA O ASSENTE
ESPRESSIONE DI +)4 Ò COMPRESA NEI VARI STUDI TRA IL ED IL E
RAPPRESENTA UN SOTTOGRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE CONTENENTI IN PARTE
MUTAZIONI DI 0$'&2! ED IN PARTE MUTAZIONI DI +)4 )N GENERE I ')34
4ABELLA %SPRESSIONE DI +)4 NEI TUMORI UMANI
0OSITIVITË -UTAZIONE
4UMORE
PER +)4 DI +)4
-ASTOCITOSILEUCEMIA A MASTCELLULE
')34
#ARCINOMA DELLA TIROIDE .2
3EMINOMADISGERMINOMA
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
.2
-ELANOMA
.2
#ARCINOMA ADENOIDE
CISTICO
,EUCEMIA MIELOIDE ACUTA
2ARA
,!,LINFOMA PEDIATRICO A CELLULE 4 .2
,INFOMA SENONASALE A CELLULE .+4 .2
,INFOMA A GRANDI CELLULE ANAPLASTICHE #$ .2
#ARCINOMA DELLOVAIO
.2
#ARCINOMA DELLENDOMETRIO
.2
#ARCINOMA DELLA MAMMELLA lNO A .2
#ARCINOMA DELLA PROSTATA .2
!NGIOSARCOMA
#ONDROSARCOMA MIXOIDE EXTRASCHELETRICO .2
3ARCOMA DI %WING
.2
.EUROBLASTOMA
.2
!BBREVIAZIONI ,!, LEUCEMIA ACUTA LINFATICA .2 NON RIPORTATA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CON MUTAZIONI DI 0$'&2! NON ESPRIMONO +)4 O LO ESPRIMONO POCO
PROBABILMENTE PERCHÏ LA DOWNREGULATION DI +)4 NATIVO Ò VANTAGGIOSA
PER QUESTI TUMORI )N ALCUNI CASI DI ')34 DEBOLMENTE POSITIVI O NEGATIVI
PER +)4 TUTTAVIA SONO PRESENTI MUTAZIONI DELLESONE DEL GENE +)4
)NOLTRE LA PERDITA DELLESPRESSIONE DI +)4 PUÛ OSSERVARSI NEI ')34 AVANZATI
DIVENUTI RESISTENTI ALLIMATINIB
,A RICERCA DI MUTAZIONI DI +)4 E 0$'&2! Ò IMPORTANTE PER DElNIRE UN
TUMORE COME ')34 ALLORCHÏ LA POSITIVITË PER +)4 Ò DEBOLE O ASSENTE )N
CIRCA IL DI QUESTI CASI Ò PRESENTE UNA MUTAZIONE A CARICO DI UNO DI
QUESTI DUE GENI CHE HA SIGNIlCATO DIAGNOSTICO OLTRE CHE PROGNOSTICO E
PREDITTIVO DELLA RISPOSTA ALLIMATINIB
6ARI TIPI DI MUTAZIONI RISULTANTI IN UNA ATTIVAZIONE DI +)4 NEI TUMORI UMANI
SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA
.EI ')34 LE MUTAZIONI SONO LOCALIZZATE PIá FREQUENTEMENTE NELLA PARTE
PROSSIMALE DELLESONE TRA 'LN E 'LU ZONA DENOMINATA HOT SPOT E
SONO IN GENERE COSTITUITE DA DELEZIONI IN
FRAME DELETIONS A CARICO DI UNO
O PIá CODONI 4UTTAVIA IN CIRCA IL DEI CASI SONO STATE RIPORTATE ANCHE
MISSENSE MUTATIONS SOSTITUZIONE DI UNA BASE CON UNALTRA CON INSERZIONE
DI UN AMINO ACIDO DIVERSO DAL NORMALE NELLA CATENA POLIPEPTIDICA E SINTESI
DI UNA PROTEINA ALTERATA
-UTAZIONI A CARICO DELLA PARTE DISTALE DELLESONE SONO DI RISCONTRO
MENO FREQUENTE MA COMPORTANO CONSEGUENZE FUNZIONALI NON DISSIMILI DA
QUELLE PRECEDENTI /CCASIONALMENTE SONO STATE RIPORTATE ANCHE INSERZIONI
DUPLICAZIONI DI VARI CODONI 1UESTO TIPO DI MUTAZIONE ERA STATO PRECE
DENTEMENTE OSSERVATO IN UN MASTOCITOMA CANINO IN CUI ERA PRESENTE UNA
FOSFORILAZIONE COSTITUTIVA DEL RECETTORE +)4
4ABELLA $ISTRIBUZIONE DELLE MUTAZIONI DI +)4 NEI ')34 ED ALTRI TUMORI
$OMINIO DI +)4 %SONE #ODONE -UTAZIONE 4UMORI
%XTRACELLULARE -ISSENSE ,-# 3INDROMI MIELOPROLIFE
RATIVE CRONICHE
%XTRACELLULARE $EL ,!-
)NS ,!-
%XTRACELLULARE )NS$UP ')34
4RANSMEMBRANARIO -ISSENSE ,!-
*UXTAMEMBRANARIO 6ARI $EL -ISSENSE )NS$UP ')34 -ASTOCITOMA CANINO
$EL -ISSENSE ')34 FAMILIARI
-ISSENSE ,INFOMA SENONASALE A CELLULE
.+4
#ATALITICO ) -ISSENSE ')34 ')34 FAMILIARI
#ATALITICO )) -ISSENSE -ASTOCITOSI 3EMINOMA ,INFO
MA SENONASALE A CELLULE .+4
-ISSENSE ')34
$EL DELEZIONE )NS INSERZIONE $UP DUPLICAZIONE ,-# ,EUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,!-
LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
! CARICO DELLESONE SONO PIá FREQUENTEMENTE RIPORTATE DUPLICAZIONI
IN
FRAME DUPLICATIONS DI SEI NUCLEOTIDI CHE CODIlCANO !LA
4YR
MENTRE MISSENSE MUTATIONS SONO STATE OSSERVATE A CARICO DELLESONE
SOSTITUZIONE DI ,YS CON 'LU E DELLESONE SOSTITUZIONE DI !SN
CON ,YS O (IS
$A UN PUNTO DI VISTA GENERALE LE MUTAZIONI DEL GENE +)4 POSSONO ESSERE
SUDDIVISE IN DUE GRUPPI
A -UTAZIONI DEL SITO ENZIMATICO 3ONO COSTITUITE DA MUTAZIONI CHE
ALTERANO LA SEQUENZA DEGLI AMINO ACIDI CHE FORMANO LA hTASCAv SEDE
DELLATTIVITË CHINASICA MODIlCANDO PERTANTO LA STRUTTURA PRIMARIA DEL
SITO ENZIMATICO 5N ESEMPIO TIPICO Ò LA MUTAZIONE DEL CODONE
PRESENTE NELLA MASTOCITOSI UMANA #LINICAMENTE IL RICONOSCIMENTO DI
TALI MUTAZIONI Ò DI GRANDE IMPORTANZA POICHÏ CONSENTE DI PREVEDERE
LINEFlCACIA DI QUEI FARMACI INIBITORI LA CUI AZIONE SI SVOLGE INTERAGENDO
COL SITO ENZIMATICO #OSÖ LIMATINIB Ò INEFlCACE NELLA MASTOCITOSI
B -UTAZIONI REGOLATORIE )NTERESSANO PORZIONI DELLA PROTEINA +)4 CON
FUNZIONI REGOLATRICI QUALI LA REGIONE IUXTAMEMBRANARIA E IL DOMINIO
EXTRACELLULARE MANTENENDO INTATTA LA SEQUENZA AMINOACIDICA NORMALE
DEL SITO ENZIMATICO
,A REGIONE REGOLATORIA MEGLIO CARATTERIZZATA Ò IL DOMINIO IUXTAMEM
BRANARIO CODIlCATO DALLESONE ,A STRUTTURA SECONDARIA DI QUESTA
REGIONE CONTIENE UNALFA
ELICA CHE INIBISCE LA FOSFORILAZIONE DI +)4 ,E
MUTAZIONI CHE ALTERANO LALFA
ELICA RIMUOVONO LEFFETTO INIBITORIO DELLA
REGIONE IUXTAMEMBRANARIA COL RISULTATO DI UN GUADAGNO DI FUNZIONE PER
+)4 CIOÒ ATTIVAZIONE COSTITUTIVA SENZA NECESSITË DEL LEGAME CON IL
LIGANDO 1UESTE MUTAZIONI POSSONO ESSERE DI VARIO TIPO INTRODUZIONE DI
AMINO ACIDI IDROlLI NELLA PORZIONE IDROFOBICA DELLELICA SOSTITUZIONE DI
AMINO ACIDI QUALI LA PROLINA CHE COMPORTANO MODIlCAZIONI STRUTTURALI
CHE NON CONSENTONO LA FORMAZIONE DELLELICA DISTRUZIONE DELLELICA
ATTRAVERSO ALTERAZIONI GRAVI DELLA SEQUENZA AMINOACIDICA PRIMARIA PER
ES DELEZIONI O INSERZIONI SIGNIlCATIVE
-UTAZIONI REGOLATORIE SI RISCONTRANO NELLA MAGGIOR PARTE DEI ')34 E
NON ALTERANO LA CONFORMAZIONE DEL SITO ENZIMATICO 0ERTANTO MOLECOLE
INIBITRICI QUALI LIMATINIB CHE SI LEGANO BENE AL SITO ENZIMATICO DI +)4
NORMALE SVOLGONO ALTRETTANTO BENE LA LORO FUNZIONE ALLORCHÏ IL RECETTORE
Ò ATTIVATO COSTITUTIVAMENTE
$I FREQUENTE RISCONTRO SONO ANCHE MUTAZIONI A CARICO DEL DOMINIO
EXTRACELLULARE DI +)4 RISCONTRABILI NEI ')34 IN MALATTIE MIELOPROLIFE
RATIVE E NELLA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA 3I TRATTA DI MUTAZIONI ATTIVANTI DI
TIPO REGOLATORIO CON CONSERVAZIONE DELLA POSSIBILITË DI INIBIRE LATTIVITË
CHINASICA PER MEZZO DI PICCOLE MOLECOLE AGENTI SUL SITO ENZIMATICO
2UOLO DI +)4 NELLA GENESI DEI TUMORI UMANI )L COINVOLGIMENTO DI +)4
NELLA GENESI DEI TUMORI UMANI Ò DIMOSTRATO DA VARIE LINEE DI EVIDENZA
A 5NA LINEA CELLULARE DI LEUCEMIA UMANA A MASTCELLULE (-#
PRE
SENTA UNA FOSFORILAZIONE COSTITUTIVA DI +)4 DOVUTA ALLA PRESENZA DI DUE
MUTAZIONI NEL GENE +)4 RAPPRESENTATE DALLA SOSTITUZIONE DI UN SINGOLO
AMINO ACIDO UNA A CARICO DEL CODONE GLICINA INVECE DI VALINA NEL
DOMINIO IUXTAMEMBRANARIO E LALTRA A CARICO DEL CODONE VALINA
INVECE DI ACIDO ASPARTICO NEL DOMINIO CATALITICO ,A PRIMA CONSENTE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
UNA DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE IN ASSENZA DEL LIGANDO LA SECONDA
PERMETTEREBBE LATTIVAZIONE DEL RECETTORE IN ASSENZA DI DIMERIZZAZIONE O
LA DIMERIZZAZIONE MEDIANTE UN MECCANISMO CHE NON USA IL SITO EXTRACEL
LULARE PER IL LEGAME CON 3#& )NOLTRE LA SOMMINISTRAZIONE SOTTOCUTANEA
IN TOPI NUDI DI CELLULE LINFOIDI MURINE "A& CHE ESPRIMONO UNA DELLE
DUE MUTAZIONI DI +)4 HA DETERMINATO LA COMPARSA DI TUMORI NELLE SEDI
DI INIEZIONE
B (IROTA ET AL HANNO PER PRIMI DETERMINATO LINTERA SEQUENZA DEL C$.! DI
SEI ')34 EVIDENZIANDO MUTAZIONI NELLA REGIONE IUXTAMEMBRANARIA
ESONE IN TUMORI ,A CAPACITË DI QUESTE MUTAZIONI DI INDURRE UNA
PROLIFERAZIONE CELLULARE Ò STATA STUDIATA NELLE CELLULE "A& DIPENDENTI
DA ),
,E MUTAZIONI SONO STATE IN GRADO DI CONFERIRE CAPACITË PROLI
FERATIVE ALLE CELLULE "A& INDIPENDENTEMENTE DA ),
E 3#& )NOLTRE
LE CELLULE "A& CONTENENTI LE MUTAZIONI HANNO PRODOTTO TUMORI NELLA
SEDE DI INIEZIONE ALLORCHÏ INIETTATE PER VIA SOTTOCUTANEA IN TOPI NUDI
C .EI ')34 FAMILIARI SI OSSERVANO MUTAZIONI GERMINALI DEL GENE +)4 CON
ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DEL RECETTORE +)4 #IÛ SUGGERISCE CHE LESPRES
SIONE DI +)4 RAPPRESENTA UN EVENTO IMPORTANTE NELLA PATOGENESI DEI
')34 E CHE LATTIVAZIONE DI +)4 PUÛ ESSERE UNO DEGLI EVENTI TRASFORMANTI
PIá PRECOCI IN QUESTI TUMORI 4UTTAVIA LA SEDE DELLE MUTAZIONI ATTIVANTI
PUÛ DETERMINARE SINDROMI CLINICHE DIVERSE 0ER ESEMPIO SE NEI ')34
FAMILIARI Ò STATA EREDITATA UNA MUTAZIONE NELLA REGIONE IUXTAMEMBRA
NARIA CODIlCATA DALLESONE &IG SI ASSOCIANO IPERPLASIA DELLE
)## MASTOCITOSI CUTANEA ORTICARIA PIGMENTOSA EO IPERPIGMENTAZIONE
CUTANEA 3E INVECE LA MUTAZIONE EREDITATA Ò LOCALIZZATA NEL DOMINIO
CATALITICO LASSOCIAZIONE DEI ')34 Ò CON IPERPLASIA DELLE )## MA NON
CON MASTOCITOSI O IPERPIGMENTAZIONE CUTANEA 0ERTANTO ENTRAMBE LE
MUTAZIONI FORNISCONO UNO STIMOLO PROLIFERATIVO ALLE CELLULE PROGENI
TRICI DEI ')34 MA SOLO LE MUTAZIONI NELLA REGIONE IUXTAMEMBRANARIA
STIMOLANO I PRECURSORI DELLE MASTCELLULE E DEI MELANOCITI
)N QUESTE SINDROMI FAMILIARI I ')34 COMPAIONO IN ETË ADULTA #IÛ
SUGGERISCE CHE LATTIVAZIONE DI +)4 Ò SUFlCIENTE PER DETERMINARE
UNIPERPLASIA DELLE )## MA SONO NECESSARI ALTRI EVENTI ONCOGENI PER
GENERARE UN ')34
.ON TUTTE LE MUTAZIONI A CARICO DEL GENE +)4 COSTITUISCONO UNO STIMOLO
PROLIFERATIVO PER LE )## 0ER ESEMPIO LE MUTAZIONI A CARICO DEL CODONE
SONO IMPORTANTI PER STIMOLARE LE MASTCELLULE MA INEFlCACI AI lNI
DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DELLE CELLULE PROGENITRICI DEI ')34
D ,E ALTERAZIONI CROMOSOMICHE EVIDENZIABILI NEI ')34 SI OSSERVANO SOLO
IN UNA PERCENTUALE DI CELLULE NEOPLASTICHE MENTRE LE MUTAZIONI DI +)4
SONO PRESENTI PRESSOCHÏ NELLINTERA POPOLAZIONE CELLULARE #IÛ SUGGERI
SCE CHE LE MUTAZIONI DI +)4 SONO UN EVENTO PRECOCE PRESUMIBILMENTE
AVENTI IL RUOLO DI INIZIAZIONE DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA MENTRE LE
SUCCESSIVE ALTERAZIONI CITOGENETICHE SONO COINVOLTE NELLA PROGRESSIONE
NEOPLASTICA #OSÖ I ')34 hBENIGNIv HANNO SPESSO UN CARIOTIPO NORMALE
O PRESENTANO SOLO LA PERDITA DEL CROMOSOMA ) ')34 BORDERLINE
MALIGNI HANNO INVARIABILMENTE LA PERDITA DEL CROMOSOMA SPESSO
ACCOMPAGNATA DALLA PERDITA DI P P P O Q .EI ')34 AD ALTO
GRADO SONO PRESENTI ALMENO DELLE SUDDETTE DELEZIONI CROMOSOMICHE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
5NA VERSIONE SEMPLIlCATA DELLA PROGRESSIONE DELLE ALTERAZIONI GENETICHE
NEI ')34 POTREBBE ESSERE LA SEGUENTE MUTAZIONE ATTIVANTE DI +)4 O
0$'&2!o DELEZIONE DI Q o DELEZIONE DI Q o DELEZIONE DI P
o GUADAGNO DI P o DELEZIONE DI P o DELEZIONE DI P o GUADAGNO
DI Q "ISOGNA TUTTAVIA SOTTOLINEARE CHE QUESTA SEQUENZA DI EVENTI
RAPPRESENTA UNA GENERALIZZAZIONE E CHE NON TUTTI I ')34 ACQUISISCONO
SUCCESSIVE ALTERAZIONI GENETICHE NELLORDINE RIPORTATO
#LASSIlCAZIONE MOLECOLARE DEI ')34 'LI STUDI DI GENETICA MOLECOLARE
HANNO DIMOSTRATO CHE I ')34 NON COSTITUISCONO UNENTITË SINGOLA BENSÖ
UN GRUPPO DI NEOPLASIE STRETTAMENTE CORRELATE µ STATA COSÖ PROPOSTA
UNA CLASSIlCAZIONE MOLECOLARE DEI ')34 4ABELLA CHE EVIDENZIA
LE DIVERSE MUTAZIONI PRESENTI E LE CORRELAZIONI CON ALTRE SINDROMI CHE
POSSONO ASSOCIARSI %SSA CONSENTE ANCHE DI IDENTIlCARE I PAZIENTI IN
CUI LA TERAPIA CON IMATINIB Ò PROBABILE NON SIA EFlCACE E RAPPRESENTA
UNO DEI PRIMI ESEMPI DI COME LA GENOMICA POSSA TRASFORMARE LAPPROC
CIO GENERALE AI TUMORI $I CERTO COL PROGREDIRE DEGLI STUDI SARANNO
NECESSARIE REVISIONI DI QUESTA CLASSIlCAZIONE MA GIË lN DORA RISULTA
IMMEDIATAMENTE EVIDENTE COME ESSA SIA DI GRANDE UTILITË PRATICA E
COME ORMAI NON SI POSSA PIá PRESCINDERE DALLO STUDIO MOLECOLARE
4ABELLA #LASSIlCAZIONE MOLECOLARE DEI ')34
4IPO DI ')34 #OMMENTI
')34 SPORADICI
-UTAZIONE DI +)4
%SONE -IGLIOR RISPOSTA ALLIMATINIB
%SONE 2ISPOSTA INTERMEDIA ALLIMATINIB
%SONE 3ENSIBILE ALLIMATINIB IN VITRO SI OSSERVANO RISPOSTE CLINICHE
%SONE 3ENSIBILE ALLIMATINIB IN VITRO SI OSSERVANO RISPOSTE CLINICHE
-UTAZIONE DI 0$'&2!
%SONE 3ENSIBILE ALLIMATINIB IN VITRO SI OSSERVANO RISPOSTE CLINICHE
%SONE ,A MUTAZIONE $6 Ò SCARSAMENTE SENSIBILE ALLIMATINIB LE ALTRE
SONO SENSIBILI
4IPO NATIVO 3CARSA RISPOSTA ALLIMATINIB
')34 FAMILIARI
+)4 ESONE 6! 0IGMENTAZIONE CUTANEA ORTICARIA PIGMENTOSA MASTOCITOSI
DEL 6 72
+)4 ESONE +% !SSENZA DI PIGMENTAZIONE CUTANEA O DI MASTOCITOSI
+)4 ESONE $9 !SSENZA DI PIGMENTAZIONE CUTANEA O DI MASTOCITOSI ALTERAZIONI DELLA
PERISTALSI ESOFAGEA
')34 CON PARAGANGLIOMA 4RASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE COMUNI I SINTOMI ENDOCRINI
')34 PEDIATRICI
3PORADICI -UTAZIONI DI +)4 MOLTO MENO FREQUENTI CHE NEGLI ADULTI
4RIADE DI #ARNEY ')34 GASTRICI CON CONDROMI POLMONARI EO PARAGANGLIOMI RAPPORTO
FEMMINEMASCHI MUTAZIONI DI +)4 NON EVIDENZIATE
')34 .&
CORRELATI -UTAZIONI DI +)4 NON EVIDENZIATE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
DEI ')34 SIA PER UNA CORRETTA INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DEGLI STUDI
IN CORSO E FUTURI E SIA PER OFFRIRE AI PAZIENTI IL MASSIMO BENElCIO CHE
PUÛ DERIVARE DALLA TERAPIA MOLECOLARE
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! !SPETTI MACROSCOPICI -ACROSCOPICAMENTE I ')34 SI PRESENTANO COME
TUMORI BEN DELIMITATI MA PRIVI COME I SARCOMI IN ALTRE SEDI DI UNA VERA
CAPSULA ,E DIMENSIONI POSSONO VARIARE DA NODULI APPENA EVIDENZIABILI A
MASSE ENORMI ANCHE MAGGIORI DI CM
" )STOLOGIA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LASPETTO ISTOLOGICO DEI ')34 Ò
NOTEVOLMENTE UNIFORME E CONSENTE DI CLASSIlCARLI IN SOTTOTIPI
')34 A CELLULE FUSATE 2APPRESENTANO IL DEI CASI E SONO COSTITUITI DA
CELLULE EOSINOlLE FUSIFORMI RAGGRUPPATE IN PICCOLI FASCI ,O STROMA Ò SCAR
SO CON VASCOLATURA DELICATA E FREQUENTE PRESENZA DI EMORRAGIE 0OSSONO
ESSERE PRESENTI DEGENERAZIONE MICROCISTICA COME NELLO SCHWANNOMA
VACUOLI CITOPLASMATICI IUXTANUCLEARI E NUCLEI A PALIZZATA
')34 A CELLULE EPITELIOIDI .EL DEI CASI I ')34 PRESENTANO CELLULE
ROTONDE CON CITOPLASMA EOSINOlLO O CHIARO 4ALORA LE CELLULE SONO MULTI
NUCLEATE TALALTRA PRESENTANO UN VACUOLO CITOPLASMATICO PROMINENTE CHE
PUÛ DARE UN ASPETTO DI CELLULE AD ANELLO CON CASTONE
')34 DI TIPO MISTO 3ONO COSTITUITI DA CELLULE DI ENTRAMBI I TIPI TALORA
CON TRANSIZIONE IMPROVVISA DA UN ASPETTO ALLALTRO TALALTRA VARIAMENTE
MESCOLATI TRA DI LORO
)N CIRCA IL DEI ')34 POSSONO ESSERE PRESENTI VARI ALTRI ASPETTI QUALI
STROMA MIXOIDE NOTEVOLE PLEOMORlSMO O MODALITË DI CRESCITA SIMILI A
QUELLE DEL PARAGANGLIOMA E DEI CARCINOIDI .EL
DEI TUMORI SIA
A CELLULE FUSATE CHE A CELLULE EPITELIOIDI SOPRATTUTTO ALLORCHÏ LOCALIZZATI
NEL PICCOLO INTESTINO SONO PRESENTI lBRE SKENOIDI COSTITUITE DA STRUTTURE
lBRILLARI IALINE O EOSINOlLE COMPOSTE DA UN GROVIGLIO DI lBRE COLLAGENE
DI ASPETTO NODULARE E ALLUNGATO 2ITENUTE INIZIALMENTE ESPRESSIONE DI UNA
DIFFERENZIAZIONE IN SENSO NEURALE QUESTE STRUTTURE NON SEMBRANO IN REALTË
AVERE SIGNIlCATO ISTOGENETICO
# )MMUNOISTOCHIMICA /LTRE AD ESPRIMERE VIRTUALMENTE SEMPRE +)4 IL
DEI ')34 HA UNIMMUNOPOSITIVITË PER #$ IL PER 3-! SMOOTH
MUSCLE
ACTIN E CIRCA IL PER LA PROTEINA 3
,A POSITIVITË PER LA DESMINA Ò
MOLTO RARA
SEMPRE FOCALE E PRESENTE SOLO IN POCHE CELLULE NEOPLA
STICHE 3IMILMENTE AD ALTRI TUMORI MESENCHIMALI I ')34 SONO POSITIVI PER
LA VIMENTINA 2ARA Ò INVECE LA POSITIVITË PER LA CHERATINA CIRCA DEI
CASI
,IMMUNOPOSITIVITË PER +)4 PUÛ AVERE UN ASPETTO VARIABILE MA IN GENERE
SI TRATTA DI UNA POSITIVITË CITOPLASMATICA INTENSA DIFFUSA E PRESENTE NELLA
MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE 5NA POSITIVITË PUNTIFORME PARANUCLEARE COSID
DETTA 'OLGI
ZONE PATTERN Ò OSSERVABILE lN NEL DEI CASI GENERALMENTE
ASSOCIATA A QUELLA DI TIPO DIFFUSO 3OLO RARAMENTE ESSA Ò PRESENTE DA SOLA
.ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA POSITIVITË PER +)4 SI RISCONTRA NEL DELLE
CELLULE MA TALORA SI EVIDENZIA UNA POSITIVITË FOCALE SOLTANTO NEL
DELLE
CELLULE TUMORALI
)N BASE A TALI CONSIDERAZIONI IL TERMINE ')34 DOVREBBE ESSERE RISERVATO
SOLTANTO AI TUMORI MESENCHIMALI GASTROINTESTINALI A CELLULE FUSATE E
EPITELIOIDI CHE ESPRIMONO +)4 IN MANIERA INTENSA E DIFFUSA 3I RITIENE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
CHE +)4 IN QUESTI TUMORI NON SIA IPERESPRESSO MA Ò PROBABILE CHE UNIPE
RESPRESSIONE DI +)4 POSSA ESSERE PRESENTE NEI TUMORI FRANCAMENTE MALIGNI
)N ALCUNI CASI +)4 PUÛ NON RISULTARE ESPRESSO PER ARTEFATTI TECNICI O ERRORI
DI CAMPIONAMENTO PER ES AGOASPIRATI MOLTO PICCOLI )N RARI CASI SI PUÛ
IPOTIZZARE CHE LESPRESSIONE DI +)4 SIA CESSATA PER EVOLUZIONE CLONALE IN
SEGUITO A TERAPIA CON IMATINIB O CHE SIANO ESPRESSI RECETTORI TIROSIN
CHINASICI
ALTERNATIVI STRUTTURALMENTE CORRELATI A +)4 %SISTONO TUTTAVIA CASI
DI TUMORI ISTOLOGICAMENTE TIPICI IN CUI NON SONO PRESENTI NÏ MUTAZIONI NÏ
ESPRESSIONE DI +)4 #ONSIDERATI GLI ASPETTI CLINICO
PATOLOGICI PECULIARI DEI
')34 SI RITIENE CHE PER LA DIAGNOSI DI QUESTI TUMORI NON SIA INDISPENSABILE
LA POSITIVITË PER +)4 4UTTAVIA LA RICERCA DELLA POSITIVITË PER +)4 VA SEMPRE
FATTA SIA PER CONFERMARE LA DIAGNOSI CHE PER LE IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE E
TERAPEUTICHE AD ESSA CORRELATE $ALTRA PARTE LIMMUNOPOSITIVITË PER +)4 VA
INTERPRETATA NEL CONTESTO MORFOLOGICO POTENDO ESSERE PRESENTE IN ALTRI SARCOMI
4ABELLA
$ 3TORIA NATURALE 3PESSO Ò STATO RIPORTATO CHE I ')34 SEGUONO UN DECORSO
RELATIVAMENTE INDOLENTE CON TENDENZA A RECIDIVARE LOCALMENTE E QUINDI A
METASTATIZZARE µ TUTTAVIA DIFlCILE DELINEARE CON ACCURATEZZA LA STORIA NATU
RALE IN CONSIDERAZIONE DELLA MANCANZA DI UNIFORMITË NEL DElNIRE IL POTENZIALE
AGGRESIVO DI QUESTI TUMORI
.EL
DEI PAZIENTI SONO GIË PRESENTI METASTASI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI
INIZIALE 0Iá FREQUENTEMENTE LE METASTASI SONO CARATTERIZZATE DA NODULI MULTIPLI
NELLA CAVITË PERITONEALE E DA LESIONI SECONDARIE EPATICHE 2ISPET
TO AD ALTRI TIPI DI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI IL RISCHIO DI METASTASI POLMONARI Ò
SIGNIlCATIVAMENTE MINORE 3EBBENE RARAMENTE POSSONO OSSERVARSI METASTASI
A DISTANZA NEI TESSUTI MOLLI EXTRA
ADDOMINALI E A LIVELLO DELLO SCHELETRO ,A DIF
FUSIONE PER VIA LINFATICA NON HA UN RUOLO IMPORTANTE 4ALORA LINTERESSAMENTO
LINFONODALE SI OSSERVA PER LA PRESENZA DI DROP METASTASES CON INVASIONE DEL
TESSUTO LINFATICO PIUTTOSTO CHE PER UNA DIFFUSIONE DEL TUMORE PER VIA LINFATICA
$OPO RESEZIONE CHIRURGICA COMPLETA IN UNO STUDIO PROSPETTICO DEL -EMORIAL
3LOAN
+ETTERING #ANCER #ENTER -3+## Ò RIPORTATA UNA SOPRAVVIVENZA A
ANNI DEL CON UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA DEL ED UNA
SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI MESI ,A SOPRAVVIVENZA Ò RISULTATA CORRELATA
ALLE DIMENSIONI DEL TUMORE ESSENDO SOLO DEL NEI PAZIENTI CON TUMORI
CM )N PAZIENTI CON TUMORI LOCALIZZATI LA PERCENTUALE DI RECIDIVA Ò INTORNO
AL
ENTRO ANNI 3E TUTTAVIA LA MALATTIA Ò LOCALMENTE AVANZATA O
DISSEMINATA LA PERCENTUALE DI RECIDIVE Ò DEL DOPO RESEZIONE COMPLETA
2ECIDIVE POSSONO OSSERVARSI ANCHE DOPO ANNI O PIá ,A SOPRAVVIVENZA
MEDIANA DOPO RECIDIVA Ò DI CIRCA MESI NON DISSIMILE DA QUELLA RIPORTATA
IN CASO DI MALATTIA METASTATICA
MESI
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ) ')34 PRIMITIVI POSSONO PRESENTARSI CLINICAMENTE IN VARIO
MODO 3PESSO IL TUMORE Ò SILENTE lNO A CHE NON RAGGIUNGE DIMENSIONI NOTE
VOLI CAUSANDO SINTOMI CORRELATI ALLA SEDE DI INSORGENZA O SINTOMI ADDOMINALI
NON SPECIlCI O DIVENTANDO EVIDENTE COME MASSA INDOLORE 5NA EMORRAGIA
GASTROINTESTINALE ACUTA O NELLA CAVITË PERITONEALE DA ROTTURA DEL TUMORE SI
VERIlCA lN NEL DEI CASI 0OSSONO ESSERE PRESENTI SINTOMI DA ANEMIA O IL
TUMORE
DEI CASI PUÛ ESSERE EVIDENZIATO COME REPERTO INCIDENTALE
IN OCCASIONE DI UN ESAME ENDOSCOPICO O IN CASO DI LAPAROTOMIA PER ES
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
ULCERAZIONE O MASSA hBENIGNAv O IN SEGUITO AD ESAMI DI IMAGING EFFETTUATI
PER ALTRI MOTIVI /CCASIONALMENTE LA NEOPLASIA Ò DIAGNOSTICATA IN SEGUITO AL
REPERTO DI UN NODULO IN CORSO DI ESPLORAZIONE RETTALE
" %SAMI DIAGNOSTICI 6ARIANO A SECONDA DELLA PRESENTAZIONE CLINICA DELLA
NEOPLASIA E POSSONO COMPRENDERE ESAMI ENDOSCOPICI ECOGRAlA 4# 2- ED
ESAMI RADIOGRAlCI TRADIZIONALI
,A DIAGNOSI DElNITIVA Ò ISTOLOGICA ,A NEOPLASIA VA SOSPETTATA IN TUTTI I CASI
DI TUMORI INTRA
ADDOMINALI NON EPITELIALI #OME GIË RICORDATO VA SEMPRE
VALUTATA LESPRESSIONE DI #$ ANCHE SE NON Ò DEL TUTTO CHIARO QUALE SIA IL
METODO IMMUNOISTOCHIMICO OTTIMALE 3ONO IN CORSO STUDI BASATI SU TECNOLOGIA
MICROARRAY PER SELEZIONARE LANTICORPO PIá UTILE AL lNE DI RENDERE LA DIAGNOSI
PIá RAPIDA ED ACCURATA
# $IAGNOSI DIFFERENZIALE ) TUMORI PIá FREQUENTEMENTE CHIAMATI IN CAUSA SONO
LEIOMIOMA LEIOMIOSARCOMA SCHWANNOMA E lBROMATOSI PER I TUMORI A CELLULE
FUSATE CARCINOMA MELANOMA E SEMINOMA PER QUELLI A CELLULE EPITELIOIDI
$ 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA ,ECOGRAlA E LA 4# SONO GLI ESAMI
PIá USATI PER LA VALUTAZIONE DELLA DIFFUSIONE INTRA
ADDOMINALE DELLA NEOPLASIA
)N CRESCENTE AUMENTO Ò LIMPIEGO DELLA 0%4 POICHÏ IN TUMORI PRIMARI CHE CAP
TANO IL &
DEOSSI
GLUCOSIO &$' Ò IN GRADO DI EVIDENZIARE PICCOLI FOCOLAI
METASTATICI PIá PRECOCEMENTE RISPETTO ALLA 4# 3AREBBE PERTANTO OPPORTUNO
PREVEDERNE LUSO ANCHE PRIMA DI UN INTERVENTO CHIRURGICO RADICALE
6) 0REVENZIONE .ON ESISTONO PROCEDURE DI SCREENING PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEI
')34
6)) 3TADIAZIONE ,A DElNIZIONE DI UN SISTEMA DI STADIAZIONE DEI ')34 Ò AUSPICABILE
POICHÏ CONSENTIREBBE IL CONFRONTO TRA DIVERSE SEDI PRIMITIVE DELLA NEOPLASIA E TRA
I VARI STUDI PUBBLICATI SULLARGOMENTO
6))) 0ROGNOSI .EGLI STUDI INIZIALI I ')34 SONO STATI SPESSO SUDDIVISI IN BENIGNI E
MALIGNI IN BASE AD UN CERTO NUMERO DI CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE PREDETERMINATE
1UESTA DISTINZIONE Ò TUTTAVIA RISULTATA IMPERFETTA POICHÏ TUMORI DElNITI BENIGNI SI
SONO RIVELATI IN GRADO DI METASTATIZZARE E DALTRA PARTE NON TUTTI I TUMORI DESIGNATI
COME MALIGNI HANNO AVUTO UN DECORSO FATALE
!TTUALMENTE PIUTTOSTO CHE CERCARE DI STABILIRE CRITERI PRECISI PER SEPARARE I ')34
BENIGNI DA QUELLI MALIGNI SI RITIENE PIá APPROPRIATO EFFETTUARE UNA VALUTAZIONE
DEL RISCHIO DI ANDARE INCONTRO AD UN DECORSO CLINICO AGGRESSIVO TENENDO PRESENTE
CHE IN UN CERTO NUMERO DI CASI PROBABILMENTE IL TUMORE AVRË UN DECORSO
IMPREVEDIBILE E CHE NESSUN TUMORE PUÛ ESSERE ETICHETTATO CON CERTEZZA QUALE
BENIGNO ,A DElNIZIONE DELLE CATEGORIE DI RISCHIO PROPOSTA DA &LETCHER ET AL Ò
RIPORTATA NELLA 4ABELLA
) NUMEROSI FATTORI PROGNOSTICI CONSIDERATI NEL TEMPO SONO ELENCATI NELLA 4ABELLA
! 3EDE DEL TUMORE 'ENERALMENTE I TUMORI MESENCHIMALI DELLESOFAGO SONO
LEIOMIOMI BENIGNI .EI RARI CASI DI ')34 LA PROGNOSI Ò RISULTATA BUONA DOPO
ASPORTAZIONE CHIRURGICA DI LESIONI DI PICCOLE DIMENSIONI CM ) ')34
ORIGINATI DALLO STOMACO HANNO UNA PROGNOSI MIGLIORE RISPETTO A QUELLI DEL
LINTESTINO TENUE DEL COLON
RETTO DEL PERITONEO DELLOMENTO E DEL MESENTERE
#OMPLESSIVAMENTE SI PUÛ AFFERMARE CHE I ')34 EXTRAGASTRICI HANNO UNA
PROGNOSI PEGGIORE RISPETTO A QUELLI GASTRICI CON LECCEZIONE DEI RARI CASI
ORIGINATI DALLAPPENDICE RAPPRESENTATI IN GENERE DA PICCOLI TUMORI SCOPERTI
INCIDENTALMENTE E A DECORSO BENIGNO
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
4ABELLA #ATEGORIE DI RISCHIO NEI ')34
2ISCHIO $IMENSIONI CM . DI MITOSI
-OLTO BASSO (0&
"ASSO (0&
)NTERMEDIO (0&
(0&
!LTO (0&
1UALSIASI
1UALSIASI (0&
(0& HIGH POWER lELD &LETCHER #$- ET AL (UM 0ATHOL
" $IMENSIONI DEL TUMORE E ATTIVITË MITOTICA ,E DIMENSIONI DEL TUMORE E IL
NUMERO DELLE MITOSI SONO I CRITERI MORFOLOGICI PIá USATI PER PREVEDERE IL DE
CORSO DELLA MALATTIA 4ABELLA 4UTTAVIA IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLE
DIMENSIONI Ò CORRELATO ALLA SEDE E PER LATTIVITË MITOTICA Ò STATO RIPORTATO UN
VALORE DI SOGLIA DIVERSO DA SEDE A SEDE #OSÖ UN NUMERO DI MITOSI d PER
(0& Ò RISULTATO UTILE PER DISCRIMINARE UN COMPORTAMENTO BENIGNO DA UNO
MALIGNO NEI ')34 GASTRICI MA NON SEMPRE IN QUELLI DEL PICCOLO INTESTINO
%SISTONO INFATTI TUMORI MITOTICAMENTE INATTIVI CHE POSSONO DI RADO RECIDIVARE
EO METASTATIZZARE #IÛ NEL PASSATO Ò STATO ANCHE RIPORTATO PER I ')34 GASTRICI
SIA A CELLULE FUSATE CHE A CELLULE EPITELIOIDI ,E MITOSI ATIPICHE TRIPOLARI O
QUADRIPOLARI SONO RARE COME RARO Ò IL RISCONTRO DI MITOSI PER (0&
NEL QUAL CASO IL SARCOMA Ò ALTAMENTE MALIGNO
4ABELLA &ATTORI PROGNOSTICI NEI ')34
3EDE DEL TUMORE
$IMENSIONI DEL TUMORE E ATTIVITË MITOTICA
'RADING
3TADIO
%TË
.ECROSI
)NVASIONE DELLA MUCOSA
)NVASIONE MUSCOLARE
5LCERAZIONE
!TIPIA CELLULARE CELLULARITË POLIMORlSMO NUCLEARE
#ITOMORFOLOGIA
0LOIDIA
-ARCATORI DI DIFFERENZIAZIONE
)NDICE PROLIFERATIVO
-UTAZIONI DEL GENE +)4
0ERDITA DI ETEROZIGOSI
!TTIVITË TELOMERASICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
# 'RADING .ON ESISTE ANCORA CONSENSO SUL GRADING DEI ')34
$ 3TADIO DEL TUMORE µ TRA I FATTORI PROGNOSTICI PIá IMPORTANTI CONSIDERATO
CHE LINVASIONE DEGLI ORGANI ADIACENTI O LA PRESENZA DI METASTASI AL MOMENTO
DELLA DIAGNOSI SI ASSOCIANO A PROGNOSI SFAVOREVOLE )NVECE I TUMORI DI PICCOLE
DIMENSIONI SCOPERTI INCIDENTALMENTE IN CORSO DI INTERVENTI CHIRURGICI PER ALTRI
MOTIVI HANNO GENERALMENTE UN DECORSO FAVOREVOLE
% %TË µ STATO RIPORTATO CHE LETË AVANZATA SI ACCOMPAGNA AD UNA PROGNOSI
CATTIVA µ STATO TUTTAVIA SUGGERITO CHE LA MIGLIORE PROGNOSI NEI PAZIENTI IN
ETË PEDIATRICA POSSA ESSERE ATTRIBUITA ALLASSOCIAZIONE CON LA TRIADE DI #ARNEY
µ POSSIBILE CHE I ')34 PRESENTI IN QUESTA SINDROME SIANO DI FATTO DIVERSI DA
ALTRI ')34
& .ECROSI ,A NECROSI NON Ò FREQUENTE NEI ')34 MA ALLORCHÏ PRESENTE PUÛ
ACCOMPAGNARSI AD UN COMPORTAMENTO MALIGNO ANCHE SE SONO STATI RIPORTATI
CASI A DECORSO INDOLENTE PUR IN PRESENZA DI NECROSI
' )NVASIONE DELLA MUCOSA 3I RISCONTRA SOLO RARAMENTE ED Ò CARATTERIZZATA DA
UNINlLTRAZIONE DIFFUSA DELLA MUCOSA hLINFOMA
SIMILEv ,ULCERAZIONE NON Ò
CONSIDERATA INVASIONE DELLA MUCOSA 1UESTULTIMA IN GENERE RAPPRESENTA UN
FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE
( )NVASIONE MUSCOLARE ,INVASIONE DELLE lBRE MUSCOLARI LISCE Ò UNA CARAT
TERISTICA DELLE MODALITË DI CRESCITA DEL TUMORE PROBABILMENTE CORRELATA ALLA
SEDE DELLE CELLULE DI ORIGINE DELLA NEOPLASIA %SSA PERTANTO NON HA SIGNIlCATO
PROGNOSTICO
) 5LCERAZIONE ,ULCERAZIONE DELLA MUCOSA Ò DI FREQUENTE RISCONTRO E NON HA
SIGNIlCATO PROGNOSTICO
, !TIPIA CELLULARE CELLULARITË POLIMORlSMO NUCLEARE $A SOLI O IN ASSOCIA
ZIONE SONO STATI CONSIDERATI COME INDICE DI AGGRESSIVITË 4UTTAVIA SI TRATTA
DI PARAMETRI DIFlCILMENTE STANDARDIZZABILI E SONO NOTI VARI CASI DI ')34 CON
DECORSO AGGRESSIVO ANCHE SE CARATTERIZZATI DA CITOLOGIA UNIFORME SENZA ATIPIA
CELLULARE ELEVATA CELLULARITË O PLEOMORlSMO NUCLEARE
- #ITOMORFOLOGIA µ STATO RIPORTATO CHE I ')34 CON CITOMORFOLOGIA EPITELIOIDE
ANCHE FOCALE TENDONO AD AVERE UN DECORSO PIá RAPIDO RISPETTO A QUELLI COSTI
TUITI ESCLUSIVAMENTE DA CELLULE FUSATE MA IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DEL TIPO
CELLULARE SEMBRA ESSERE LIMITATO
. 0LOIDIA )L SIGNIlCATO Ò CONTROVERSO POICHÏ NON SEMPRE LANEUPLOIDIA SI Ò
ACCOMPAGNATA A PROGNOSI PEGGIORE
/ -ARCATORI DI DIFFERENZIAZIONE ,ESPRESSIONE DEI MARCATORI VARIA IN RAPPORTO
ALLA SEDE DEL TUMORE ,A POSITIVITË PER #$ NON HA IMPORTANZA PROGNOSTICA
QUALUNQUE SIA LA SEDE DELLA NEOPLASIA ,ESPRESSIONE DI 3-! Ò PIá FREQUENTE
NEI TUMORI A DECORSO FAVOREVOLE DELLINTESTINO TENUE MA CIÛ NON Ò VERO PER
I TUMORI A SEDE GASTRICA
0 )NDICE PROLIFERATIVO )L SIGNIlCATO PROGNOSTICO DI 0#.! RIPORTATO IN ALCUNI
STUDI NON Ò STATO CONFERMATO MEDIANTE ANALISI MULTIVARIATA )NCERTO Ò ANCHE
IL SIGNIlCATO DI +I
O -IB
1 -UTAZIONI DEL GENE +)4 )L TIPO DI MUTAZIONE A CARICO DEL GENE +)4 E IL
MECCANISMO DELLATTIVAZIONE DI +)4 POSSONO ESSERE IMPORTANTI DA UN PUNTO DI
VISTA PROGNOSTICO ,A PRESENZA A CARICO DELLESONE DI MISSENSE MUTATIONS
SI ACCOMPAGNA AD UNA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA SUPERIORE A QUELLA
CORRELATA AD ALTRI TIPI DI MUTAZIONE )N GENERE QUESTE MUTAZIONI MISSENSE
MUTATIONS SONO DI RISCONTRO PIá FREQUENTE NEI ')34 A DECORSO FAVOREVOLE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
MENTRE LE ALTRE DELEZIONI O DUPLICAZIONI DI VARI AMINO ACIDI DELLESONE
SI ASSOCIANO AD UN DECORSO CLINICO SFAVOREVOLE ,E SECONDE MUTAZIONI PIá
FREQUENTI SONO A CARICO DELLESONE DUPLICAZIONE DI !LA
4YR E SPESSO
SI RISCONTRANO IN TUMORI ALTAMENTE MALIGNI ORIGINATI DAL PICCOLO INTESTINO IN
PIá DELLA METË DEI CASI 0Iá CONTROVERSO Ò IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLE RARE
MUTAZIONI A CARICO DELLESONE E DELLESONE
2 0ERDITA DI ETEROZIGOSI ,/( $ELEZIONI CROMOSOMICHE DI P Q E P
SONO STATE RIPORTATE PIá FREQUENTEMENTE NEI ')34 A DECORSO SFAVOREVOLE
3 !TTIVITË TELOMERASICA %SISTONO POCHI DATI PROVENIENTI DA DUE STUDI CON
POCHI PAZIENTI 5NA ATTIVITË TELOMERASICA Ò STATA RISCONTRATA SOLO NEI ')34
CLASSIlCATI COME MALIGNI ANCHE SE IN ALCUNI DI ESSI NON ERA PRESENTE
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA
')34 PRIMITIVI ,A RESEZIONE CHIRURGICA RAPPRESENTA LATTO TERAPEUTICO PIá
IMPORTANTE ED Ò FATTIBILE NEL
DEI CASI ,INTERVENTO CHIRURGICO DEVE
ESSERE IL PIá COMPLETO POSSIBILE EVITANDO LA ROTTURA E LA DISSEMINAZIONE
INTRAPERITONEALE DEL TUMORE ,A DISSEZIONE LINFONODALE NON Ò INDICATA
POICHÏ I ')34 NON SI DIFFONDONO PER VIA LINFATICA .ELLO STUDIO -3+##
LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA NON Ò RISULTATA INmUENZATA DALLO STATO MICRO
SCOPICO DEI MARGINI DI RESEZIONE #IÛ Ò STATO CORRELATO AL FATTO CHE I ')34
HANNO UNA CRESCITA ESOlTICA PER CUI PROTRUDONO LIBERAMENTE NELLA CAVITË
ADDOMINALE %SSI CIOÒ TENDONO AD ESSERE APPESI ALLORGANO DI ORIGINE
PIUTTOSTO CHE AD INlLTRARLO DIFFUSAMENTE 3E QUESTO FATTO DA UNA PARTE
CONSENTE DI OTTENERE MARGINI DI RESEZIONE NEGATIVI CON RELATIVA FACILITË
DALLALTRA PUÛ FACILITARE LESFOLIAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE NELLA CAVITË
ADDOMINALE µ ANCHE POSSIBILE CHE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI I ')34 SI
SONO GIË DIFFUSI A DISTANZA AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI EO DELLA RESEZIONE
CHIRURGICA 1UESTE CONSIDERAZIONI INDUCONO A RITENERE CHE VEROSIMIL
MENTE NON CÒ INDICAZIONE AD EFFETTUARE UN INTERVENTO RADICALE PER ES
RESEZIONE IN BLOCCO DI ORGANI INTERESSATI PER OTTENERE MARGINI NEGATIVI SE
UNA RESEZIONE MACROSCOPICAMENTE COMPLETA PUÛ ESSERE OTTENUTA CON UNA
PROCEDURA PIá LIMITATA 5N ESEMPIO TIPICO Ò COSTITUITO DAI ')34 RETTALI
CHE POSSONO SPESSO ESSERE MACROSCOPICAMENTE RIMOSSI CON UNESCISSIONE
LOCALE MENTRE LOTTENIMENTO DI MARGINI DI RESEZIONE MICROSCOPICAMENTE
NEGATIVI RICHIEDEREBBE UNA RESEZIONE ADDOMINO
PERINEALE
.EL CASO DI TUMORI RESECABILI SOLO MARGINALMENTE Ò INDICATA UNA TERAPIA
INIZIALE CON IMATINIB CHE IN CASO DI RISPOSTA VA CONTINUATA DOPO LA RESE
ZIONE CHIRURGICA
')34 RECIDIVI ,A TERAPIA CHIRURGICA DELLE RECIDIVE HA lNALITË PALLIATIVE
POICHÏ NON MODIlCA LA SOPRAVVIVENZA LA QUALE SEMBRA ESSERE PIUTTOSTO
IN RAPPORTO ALLE DIMENSIONI ED ALLA BIOLOGIA DEL TUMORE PRIMITIVO )N UNO
STUDIO DEL -3+## IN PAZIENTI CON SARCOMI GASTROINTESTINALI RECIDIVI
NON Ò STATA RISCONTRATA UNA SOPRAVVIVENZA DIVERSA TRA I PAZIENTI SOTTOPOSTI A
RESEZIONE COMPLETA ANCHE CON MARGINI PATOLOGICAMENTE NEGATIVI E QUELLI
SOTTOPOSTI A RESEZIONE INCOMPLETA O A SEMPLICE BIOPSIA .EL CASO DI LOCA
LIZZAZIONI PERITONEALI MULTIPLE UN APPROCCIO TERAPEUTICO POTENZIALMENTE
UTILE PUÛ ESSERE COSTITUITO DA UNA CITORIDUZIONE SEGUITA DA PERFUSIONE
IPERTERMICA ANTIBLASTICA DELLA CAVITË PERITONEALE ,E RECENTI LINEE
GUIDA
DEL .ATIONAL #OMPREHENSIVE #ANCER .ETWORK .##. INDICANO CHE LA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
TERAPIA DI PRIMA LINEA DEI ')34 RECIDIVI DOVREBBE ESSERE RAPPRESENTATA
DALLIMATINIB 0OICHÏ LE RISPOSTE ALLIMATINIB RARAMENTE SONO COMPLETE
POTREBBE ESSERE CONSIDERATA LA RESEZIONE CHIRURGICA ALLORCHÏ SI RAGGIUNGE
LA MASSIMA RISPOSTA 3TUDI IN CORSO MIRANO A IDENTIlCARE QUALI PAZIENTI E
QUALI CARATTERISTICHE DEL TUMORE POSSONO PREDIRE LA MIGLIORE RISPOSTA ALLA
CHIRURGIA DOPO LA TERAPIA CON IMATINIB
')34 METASTATICI 3PESSO LE METASTASI EPATICHE NON SONO RESECABILI
PERCHÏ DIFFUSE A GRAN PARTE DEL PARENCHIMA O ASSOCIATE A MALATTIA EXTRA
EPATICA !LLORCHÏ LE METASTASI EPATICHE SONO ASPORTABILI COMPLETAMENTE
LA SOPRAVVIVENZA AD E ANNI Ò RISULTATA RISPETTIVAMNTE DEL E DEL
6ALORE PREDITTIVO AI lNI DELLA SOPRAVVIVENZA SEMBRA AVERE LINTERVALLO
TRA LA RESEZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO E LA COMPARSA DI METASTASI EPATICHE
5NA LUNGA SOPRAVVIVENZA ANNI DOPO METASTASECTOMIA EPATICA Ò STATA
OSSERVATA NEI PAZIENTI IN CUI LE METASTASI SI ERANO SVILUPPATE ALMENO ANNI
DOPO LASPORTAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO
" 2ADIOTERAPIA µ USATA SOLO OCCASIONALMENTE CON lNALITË PALLIATIVE COME NEL
CASO DEL SANGUINAMENTO DI UNA LOCALIZZAZIONE PERITONEALE O DEL DOLORE CAUSATO
DA GROSSE MASSE lSSE ALLA PELVI O ALLA PARETE ADDOMINALE ,A RADIOTERAPIA
ADIUVANTE POTREBBE AVERE UN RUOLO NEI ')34 GASTRICI O RETTALI CON MARGINI
MICROSCOPICAMENTE POSITIVI MA I CASI lNORA TRATTATI SONO SPORADICI
# #HEMIOTERAPIA µ MOLTO DIFlCILE VALUTARE CON PRECISIONE LEFlCACIA DELLA
CHEMIOTERAPIA NEI ')34 POICHÏ SOLO RECENTEMENTE SONO STATI TENUTI DISTINTI
ROUTINARIAMENTE DAI LEIOMIOSARCOMI INTRA
ADDOMINALI 3E TUTTAVIA SI ASSUME
CHE LA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI CLASSIlCATI COME LEIOMIOSARCOMI GASTROIN
TESTINALI ERANO DI FATTO ')34 SI PUÛ RITENERE CHE LE RISPOSTE TERAPEUTICHE AGLI
AGENTI ANTIPROLIFERATIVI CONVENZIONALI USATI NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI SONO
STATE IN GENERE PARZIALI E PERCENTUALMENTE BASSE 4ABELLA .EI POCHI
STUDI IN CUI I ')34 SONO STATI PROSPETTICAMENTE DISTINTI DAI LEIOMIOSARCOMI LE
PERCENTUALI DI RISPOSTA SONO STATE CON UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI
MESI 5NANALISI DI VARI STUDI CONDOTTI DALL%/24# CON REGIMI CONTENENTI
UNANTRACICLINA NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI HA EVIDENZIATO UNA PERCENTUALE
DI RISPOSTE DEL IN LEIOMIOSARCOMI CHE PERÛ Ò STATA SOLO DELL IN
QUELLI CON METASTASI EPATICHE CHE VEROSIMILMENTE ERANO ')34 ,A CHEMIORE
SISTENZA DEI ')34 AI FARMACI COMUNEMENTE USATI NEI SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI
Ò STATA CORRELATA AD UNA PIá ELEVATA ESPRESSIONE DELLA GLICOPROTEINA 0 RISPETTO
AI LEIOMIOSARCOMI O ALLATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI +)4 CHE AGIREBBE ATTRAVERSO
UN AUMENTO DEI SEGNALI ANTIAPOPTOTICI ELEVATA ESPRESSIONE DI "CL
,INEFlCACIA DELLA CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA METASTATICA IN GENERE HA
INDOTTO A NON UTILIZZARLA IN FASE ADIUVANTE
$ #HEMIOEMBOLIZZAZIONE ,EMBOLIZZAZIONE O LA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE DEL
LARTERIA EPATICA PUÛ TROVARE INDICAZIONE NELLE METASTASI EPATICHE DA ')34
POICHÏ SI TRATTA DI TUMORI TIPICAMENTE IPERVASCOLARIZZATI ,A EMBOLIZZAZIONE
PUÛ ESSERE RIPETUTA VARIE VOLTE ,A CHEMIOEMBOLIZZAZIONE RISPETTO ALLA
CHEMIOTERAPIA SISTEMICA PRESENTA VARI VANTAGGI TEORICI COMPRENDENTI OLTRE
ALLINTERRUZIONE DELLAPPORTO EMATICO AL TUMORE UN AUMENTO DELLA CONCEN
TRAZIONE E DELLA DURATA DI ESPOSIZIONE DEL TUMORE AL FARMACO ED UNA RIDOTTA
TOSSICITË SISTEMICA PER EFFETTO DEL PRIMO PASSAGGIO EPATICO DEL FARMACO )N UNO
STUDIO SONO STATE RIPORTATE RISPOSTE PARZIALI IN PAZIENTI IN UN ALTRO
PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE DA SARCOMA DI CUI AVEVANO UN ')34 LE
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
4ABELLA #HEMIOTERAPIA NEI ')34 IN FASE AVANZATA
2ISPOSTE PARZIALI
2EGIME .
$/8 OR 484
,
$/8
!$)# r )&/
-!)$
%0) )&/
)&/ 60
'%-
4!8
-!0$
(%$
!GENTI VARI
4OTAL
$/8 DOXORUBICINA 484 DOCETAXEL ,
$/8 DOXORUBICINA LIPOSOMIALE !$)# DOXORUBICINA
DACARBAZINA )&/ IFOSFAMIDE -!)$ MESNA DOXORUBICINA IFOSFAMIDE DACARBAZINA %0) EPIRUBICINA
60
ETOPOSIDE '%- GEMCITABINA 4!8 PACLITAXEL -!0$ MITOMICINA DOXORUBICINA CISPLATINO
DACARBAZINA (%$ IDROSSIUREA ETOPOSIDE DACARBAZINA
RISPOSTE PARZIALI SONO STATE .ON Ò NOTO SE I FARMACI ANTITUMORALI DI FATTO
CONTRIBUISCONO A MIGLIORARE I RISULTATI )N REALTË RISULTATI SIMILI SONO RIPORTATI
ANCHE CON LA SEMPLICE EMBOLIZZAZIONE DELLARTERIA EPATICA ED Ò OPPORTUNO
RICORDARE CHE I ')34 SONO NOTORIAMENTE CHEMIORESISTENTI
% #HEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE 4EORICAMENTE LA CHEMIOTERAPIA INTRAPERI
TONEALE PUÛ ESSERE DI BENElCIO SIA PERCHÏ METASTASI PERITONEALI SONO PRESENTI
IN CIRCA IL DEI PAZIENTI CHE VANNO INCONTRO A MORTE PER EFFETTO DELLA NEO
PLASIA E SIA PERCHÏ LE LOCALIZZAZIONI PERITONEALI DA ')34 TENDONO AD ESSERE
SUPERlCIALI &INORA SONO DISPONIBILI ALCUNI DATI SOLO CON LA CHEMIOTERAPIA
INTRAPERITONEALE CON MITOXANTRONE USATA DOPO RESEZIONE CHIRURGICA COMPLETA
O PARZIALE DI METASTASI PERITONEALI )N CASO DI PRESENZA DI METASTASI EPATICHE
QUESTO APPROCCIO TERAPEUTICO NON HA MODIlCATO LA SOPRAVVIVENZA )NVECE IN
PAZIENTI CON MALATTIA CONlNATA AL PERITONEO IL TEMPO MEDIANO ALLA RICADUTA
Ò AUMENTATO DA A MESI #ON LA DISPONIBILITË ATTUALE DELLIMATINIB TUTTAVIA
LA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE PUÛ EVENTUALMENTE TROVARE INDICAZIONE IN
PAZIENTI RESISTENTI A QUESTO FARMACO
& 4ERAPIA MOLECOLARE ,OSSERVAZIONE CHE NEI ')34 Ò PRESENTE UNATTIVAZIONE
COSTITUTIVA DEL RECETTORE +)4 CHE PUÛ ESSERE INIBITA DALLIMATINIB HA MUTATO
RADICALMENTE LA TERAPIA MEDICA DI QUESTI TUMORI
,IMATINIB Ò DIVENTATO RAPIDAMENTE IL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEI PAZIENTE
CON ')34 IN FASE AVANZATA ) RISULTATI DEGLI STUDI lNORA EFFETTUATI HANNO EVI
DENZIATO RISPOSTE PARZIALI NEL DEI CASI ED UNA STAZIONARIETË DI MALATTIA
NEL DEI PAZIENTI )L TEMPO MEDIANO ALLA RISPOSTA Ò STATO DI SETTIMANE
E LA SOPRAVVIVENZA STIMATA AD ANNO Ò RISULTATA DELL
5N DATO IMPORTANTE EMERSO DA QUESTI STUDI Ò CHE LA 0%4 CON &
DEOSSI
GLUCOSIO Ò UN INDICATORE SENSIBILE RAPIDO E AFlDABILE DELLA RISPOSTA O DELLA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RESISTENZA ALLIMATINIB )L RECETTORE +)4 Ò RAPIDAMENTE INATTIVATO DAL FARMACO
ED UNA DIMINUZIONE DELLUPTAKE DI &$' SI OSSERVA IN TUTTI I PAZIENTI RESPONSIVI
GIË ORE DOPO LA PRIMA SOMMINISTRAZIONE DI IMATINIB $ALTRA PARTE UN
AUMENTO DELLATTIVITË GLICOLITICA SI EVIDENZIA IN TUTTI I PAZIENTI NON RESPONSI
VI ) RISULTATI DELLA 0%4 CORRELANO CON LA SUCCESSIVA RISPOSTA O PROGRESSIONE
VALUTATA MEDIANTE 4# E 2-
3EBBENE NON ESISTANO CRITERI UFlCIALI DI RISPOSTA 0%4 NEI ')34 SI RITIENE CHE
UNA RISPOSTA COMPLETA CORRISPONDA AD UN VALORE DI &$' 356 EQUIVALENTE AI
LIVELLI DI FONDO BACKGROUND MENTRE UNA RISPOSTA PARZIALE Ò RAPPRESENTATA DA
UNA DIMINUZIONE DI &$' 356 ,A MALATTIA STAZIONARIA CORRISPONDE
A VARIAZIONI DI &$' 356 E LA PROGRESSIONE AD UN AUMENTO IN
ALMENO UNA LESIONE TARGET O ALLA COMPARSA DI NUOVE LESIONI
5N ALTRO DATO IMPORTANTE RIGUARDA LA CORRELAZIONE TRA LA PRESENZA DI MUTAZIONI
ATTIVANTI NEI ')34 E LA RISPOSTA TERAPEUTICA ALLIMATINIB #OMPLESSIVAMENTE
UNASSENZA DI MUTAZIONI Ò PRESENTE IN CIRCA IL
DEI CASI E TUTTI I ')34
CON MUTAZIONI SONO SENSIBILI ALLIMATINIB IN VITRO )N GENERE LA PRESENZA DI
MUTAZIONI A CARICO DELLESONE O DELLESONE O LASSENZA DI MUTAZIONI COM
PORTANO PERCENTUALI DI RISPOSTE RISPETTIVAMENTE DELL DEL E DELLO
1UESTE DIFFERENZE SI TRADUCONO IN UNA 0&3 ED UNA /3 SIGNIlCATIVAMENTE
PIá LUNGHE NEL GRUPPO CON MUTAZIONI DELLESONE RISPETTO AGLI ALTRI DUE GRUPPI
0ER QUANTO RIGUARDA LE MUTAZIONI DI 0$'&2! lNORA NESSUNO DEI PAZIENTI CON
LA MUTAZIONE PUNTIFORME $6 HA RISPOSTO ALLA TERAPIA CON IMATINIB
.ONOSTANTE LIMATINIB SIA MOLTO EFlCACE QUASI MAI SONO STATE OSSERVATE
RISPOSTE COMPLETE IN PAZIENTI CON ')34 IN FASE AVANZATA ,ASSENZA DI RI
SPOSTE COMPLETE POTREBBE ESSERE SPIEGATA COL FATTO CHE UN CERTO NUMERO DI
CELLULE ENTRA IN FASE ' SOTTO LINmUENZA DEL FARMACO SENZA ANDARE INCONTRO
AD APOPTOSI !LLORCHÏ LA TERAPIA CON IMATINIB VIENE SOSPESA SI OSSERVA UNA
RIATTIVAZIONE DELLA NEOPLASIA BEN EVIDENZIATA DALLA 0%4 ENTRO POCHI GIORNI DALLA
SOSPENSIONE CD 0%4 mARE #IÛ STA A SIGNIlCARE CHE LIMATINIB Ò PIUTTOSTO
UN AGENTE CITOSTATICO E NON SOLO CITOTOSSICO ,A PERMANENZA DI CELLULE QUIE
SCENTI ' INOLTRE GIUSTIlCA LA PROSECUZIONE DELLA TERAPIA lNO A CHE SONO
PRESENTI CELLULE TUMORALI RESPONSIVE ANCHE NEL CASO DI PROGRESSIONE LIMITATA
DELLA NEOPLASIA CON LOBIETTIVO DI MANTENERE POSSIBILMENTE AUMENTANDO LA
DOSE DEL FARMACO IL CONTROLLO SU QUELLA PARTE DEL TUMORE CHE CONTINUA AD
ESSERE SENSIBILE AL TRATTAMENTO ,A PORZIONE DEL TUMORE RESISTENTE PUÛ ESSE
RE EVENTUALMENTE TRATTATA CON ALTRE MODALITË TERAPEUTICHE RADIOFREQUENZA
CHEMIO
EMBOLIZZAZIONE
,A PROGRESSIONE LIMITATA DELLA NEOPLASIA Ò UN EVENTO PARTICOLARE RIPORTATO NEI
')34 IN TRATTAMENTO CON IMATINIB ED Ò COSTITUITA DA UN NODULO IN CRESCITA
DENOMINATO NODULO CLONALE RESISTENTE VICINO O ALLINTERNO DI UNA MASSA NEO
PLASTICA CHE APPARENTEMENTE ANCORA RISPONDE ALLA TERAPIA ,ANALISI MUTAZIO
NALE DI QUESTI NODULI EVIDENZIA UNEVOLUZIONE CLONALE DEL TUMORE ORIGINARIO
E TALORA LA PRESENZA DI ULTERIORI MUTAZIONI DEL RECETTORE +)4 RESPONSABILI
DELLA FARMACORESISTENZA .EI PAZIENTI RESISTENTI SONO IN CORSO ANCHE STUDI CHE
VALUTANO LASSOCIAZIONE DI IMATINIB CON UN INIBITORE DI M4/2 2!$
O UN INIBITORE DELLA PROTEINCHINASI # 0+# µ ANCHE OGGETTO DI STUDIO
LATTIVITË DI 35 UN INIBITORE DI VARIE TIROSINCHINASI 6%'&2 0$'&
+)4 &,42 E DI !-' UN POTENTE INIBITORE MULTICHINASICO CHE AGISCE
SU TUTTI I RECETTORI 6%'& E SU 0$'&2 +)4 E 2ET
78025,67520$/,*$6752,17(67,1$/,
5NA RESISTENZA PRIMARIA ALLIMATINIB SI OSSERVA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI
CON ')34 IN FASE AVANZATA NEI PRIMI MESI DI TRATTAMENTO ,A RESISTENZA
SECONDARIA INVECE COMPARE DOPO VARI MESI DI TERAPIA IN GENERE DI
VERSAMENTE DA QUANTO SI OSSERVA NEI PAZIENTI CON LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
,-# IN CRISI BLASTICA NEI QUALI LA RESISTENZA INSORGE PRECOCEMENTE ENTRO
MESI DALLINIZIO DEL TRATTAMENTO $I FATTO I MECCANISMI MOLECOLARI RESPON
SABILI DELLA RESISTENZA NEI PAZIENTI CON ')34 SONO IN GRAN PARTE DIVERSI DA
QUELLI OSSERVABILI NEI PAZIENTI CON ,-# VEDI CAP
)L TRATTAMENTO CON IMATINIB Ò IN GENERE BEN TOLLERATO POICHÏ GLI EFFETTI
COLLATERALI NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SONO DI GRADO
0Iá FREQUEN
TEMENTE SI OSSERVANO EDEMA GENERALMENTE PERIORBITALE NAUSEA DIARREA
MIALGIE O DOLORI MUSCOLO
SCHELETRICI ASTENIA DERMATITE O RASH CEFALEA
DOLORE ADDOMINALE 5NA TOSSICITË DI GRADO
SI OSSERVA IN CIRCA IL
DEI CASI ,A PIá GRAVE Ò RAPPRESENTATA DA EMORRAGIE GASTROINTESTINALI O IN
TRA
ADDOMINALI IN PAZIENTI CON GROSSE MASSE TUMORALI CIRCA DEI CASI
PROBABILMENTE CORRELATE ALLA DISTRUZIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA INDOTTA
DALLIMATINIB
6ARI STUDI IN CORSO MIRANO A VALUTARE LATTIVITË DELLIMATINIB ANCHE COME TERAPIA
ADIUVANTE O NEOADIUVANTE 4UTTAVIA TENUTO CONTO DELLEFlCACIA DEL TRATTAMENTO
CON IMATINIB NELLA FASE AVANZATA SEMBRA APPROPRIATO CONSIDERARE UNA TERAPIA
PRIMARIA CON IMATINIB AL lNE DI FAVORIRE LA RESECABILITË DEL TUMORE PRIMITIVO
ED UNA TERAPIA ADIUVANTE CON LO STESSO FARMACO DOPO RESEZIONE COMPLETA DI
UN TUMORE AD ALTO RISCHIO
8 &OLLOW
UP )N CONSIDERAZIONE DEL FATTO CHE I ')34 POSSONO AVERE UN DECORSO
INDOLENTE MA DIFlCILMENTE PREVEDIBILE NEL SINGOLO PAZIENTE CON UN RISCHIO SIGNI
lCATIVO DI RICADUTE TARDIVE ANCHE DOPO MOLTI ANNI DALLA DIAGNOSI INIZIALE SEMBRA
APPROPRIATO CONSIGLIARE CHE TUTTI I PAZIENTI SIANO ATTENTAMENTE E REGOLARMENTE
SEGUITI PER UN PERIODO DI TEMPO INDElNITO
) CONTROLLI DOVREBBERO PREVEDERE OLTRE ALLESAME OBIETTIVO IL RICORSO AD ESAMI
QUALI ECOGRAlE 4# E 0%4 E DOVREBBERO ESSERE EFFETTUATI OGNI
MESI PER I
PRIMI ANNI E QUINDI ANNUALMENTE
"IBLIOGRAlA
#ORLESS #, &LETCHER *! (EINRICH -# "IOLOGY OF GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS * #LIN /NCOL
#ROOM +& 0ERRY #- )MATINIB MESYLATE IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS $RUGS
$E -ATTEO 20 ,EWIS ** ,EUNG $ ET AL 4WO HUNDRED GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS RECURRENCE PATTERNS
AND PROGNOSTIC FACTORS FOR SURVIVAL !NN 3URG
(IROTA 3 )SOZAKI + -ORIYAMA 9 ET AL 'AIN
OF
FUNCTION MUTATIONS OF C
KIT IN HUMAN GASTROINTESTINAL
STROMAL TUMORS 3CIENCE
(EINRICH -# "LANKE #$ $RUKER "* #ORLESS #, )NIBITION OF +)4 TYROSINE KINASE ACTIVITY A NOVEL
MOLECULAR APPROACH TO THE TREATMENT OF +)4
POSITIVE MALIGNANCIES * #LIN /NCOL
(EINRICH -# #ORLESS #, $EMETRI '$ ET AL +INASE MUTATIONS AND IMATINIB RESPONSE IN PATIENTS WITH
METASTATIC GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR * #LIN /NCOL
')34 3YMPOSIUM (UM 0ATHOL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
-UDAN 33 #ONLON +# 7OODRUFF *- ET AL 3ALVAGE SURGERY FOR PATIENTS WITH RECURRENT GASTROINTESTINAL
SARCOMA 0ROGNOSTIC FACTORS TO GUIDE PATIENT SELECTION #ANCER
.G %( 0OLLOCK 2% -UNSELL -& ET AL 0ROGNOSTIC FACTORS INmUENCING SURVIVAL IN GASTROINTESTINAL LEIOMYO
SARCOMAS )MPLICATIONS FOR SURGICAL MANAGEMENT AND STAGING !NN 3URG
3INGER 3 2UBIN "0 ,UX -, ET AL 0ROGNOSTIC VALUE OF +)4 MUTATION TYPE MITOTIC ACTIVITY AND HISTOLOGIC
SUBTYPE IN GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS * #LIN /NCOL
4YROSINE +INASE )NHIBITORS IN THE 4REATMENT OF 3OLID 4UMORS %UR * #ANCER 3 3
78025,'(/5(1(('(//¶85(7(5(
x£ /ÕÀÊ`iÊÀiiÊiÊ`i½ÕÀiÌiÀi
Ìi>Ê`]ÊÀ>ViÃV>Ê
Ì
4UMORI DEL RENE
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CARCINOMA RENALE COSTITUISCE IL
DELLE NEOPLASIE MALIGNE
CON CIRCA NUOVI CASI DIAGNOSTICATI OGNI ANNO NEGLI 53! E CASI
IN %UROPA ,INCIDENZA Ò MAGGIORE NELL!MERICA DEL .ORD IN 3CANDINAVIA E
IN ALTRI 0AESI DEL .ORD %UROPA CIRCA CASI ABITANTI PIá BASSA NEL
CONTINENTE AFRICANO ED ASIATICO IN )TALIA VENGONO DIAGNOSTICATI NUOVI
CASI LANNO .EGLI ULTIMI DUE DECENNI NEI 0AESI IN CUI QUESTE NEOPLASIE SONO
PIá FREQUENTI SI Ò REGISTRATO UN LENTO MA PROGRESSIVO AUMENTO DELLINCIDENZA
SOLO IN PARTE CORRELATO AL MIGLIORAMENTO DELLE TECNICHE DIAGNOSTICHE
" 3ESSO 0REDILIGE IL SESSO MASCHILE RAPPORTO MASCHIFEMMINE
# %TË 0UR POTENDO INTERESSARE TUTTE LE FASCE DI ETË INCLUSA LA PRIMA INFANZIA
QUESTA NEOPLASIA SI PRESENTA PREVALENTEMENTE IN INDIVIDUI DI ETË SUPERIORE AI
ANNI CON UN PICCO DI INCIDENZA NELLA SETTIMA DECADE DI VITA ,E FORME
EREDITARIE VENGONO DI SOLITO DIAGNOSTICATE NEI GIOVANI
$ 2AZZA .EGLI 53! QUESTA NEOPLASIA Ò PIá FREQUENTE NELLA RAZZA NERA RISPETTO
A QUELLA BIANCA ESSENDOSI REGISTRATO NEGLI ULTIMI ANNI UN PIá EVIDENTE INCRE
MENTO DELLINCIDENZA NELLA POPOLAZIONE DI COLORE
% -OLTEPLICITË #ARCINOMI RENALI SINCRONI O METACRONI SI OSSERVANO IN CIRCA
IL DEI CASI ,INCIDENZA DI NEOPLASIE MULTIPLE Ò NOTEVOLMENTE MAGGIORE
NELLA SINDROME DI VON (IPPEL
,INDAU 6(,
)) %TIOLOGIA 3ONO STATI INDIVIDUATI FATTORI GENETICI CORRELATI AL CARCINOMA RENALE IL
FUMO DI SIGARETTA LOBESITË E LIPERTENSIONE ARTERIOSA SONO I PRINCIPALI FATTORI DI
RISCHIO ALMENO IN PARTE RESPONSABILI DELLINCREMENTO DI INCIDENZA DELLA NEOPLASIA
NEI 0AESI AD ALTO TENORE DI VITA
! &ATTORI GENETICI
3TORIA FAMILIARE ) PARENTI DI PRIMO GRADO DEI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA
RENALE HANNO UN RISCHIO VOLTE SUPERIORE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE
DI SVILUPPARE QUESTA NEOPLASIA
#ARCINOMA RENALE EREDITARIO /LTRE ALLA FORMA SPORADICA CHE RAPPRESENTA
DI GRAN LUNGA IL TIPO PIá FREQUENTE SONO STATI IDENTIlCATI TRE QUADRI DI
CARCINOMA RENALE EREDITARIO )L CARCINOMA PAPILLARE EREDITARIO Ò ASSO
CIATO A MUTAZIONI DEL PROTOONCOGENE -%4 LOCALIZZATO SUL BRACCIO LUNGO
DEL CROMOSOMA ,A SINDROME DI 6(, EREDITATA IN MODO AUTOSOMICO
DOMINANTE Ò CARATTERIZZATA DALLINSORGENZA DI NEOPLASIE MULTIPLE A CARICO
DI VARI ORGANI RENI EMANGIOBLASTOMI A CARICO DELLA RETINA EO DEL SISTEMA
NERVOSO CENTRALE FEOCROMOCITOMI TUMORI A CELLULE INSULARI DEL PANCREAS
IL CIRCA DEI PORTATORI DI QUESTA SINDROME SVILUPPANO CARCINOMI RENALI
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A CELLULE CHIARE MONO O PIá FREQUENTEMENTE BILATERALI .EI TUMORI ASSO
CIATI ALLA SINDROME DI 6(, VI Ò UNA MUTAZIONE A CARICO DI ENTRAMBE LE
COPIE DEL GENE ONCOSOPPRESSORE 6(, CHE Ò LOCALIZZATO IN CORRISPONDENZA
DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA 5NALTRA FORMA DI CARCINOMA RENALE
FAMILIARE Ò RAPPRESENTATA DAL CARCINOMA A CELLULE CHIARE NON ASSOCIATO
ALLE ALTRE MANIFESTAZIONE DELLA SINDROME DI 6(, !NCHE IN QUESTO
CASO LA MUTAZIONE Ò A CARICO DEL CROMOSOMA P .ELLAMBITO DELLE FORME
EREDITARIE VA INlNE RICORDATA LAUMENTATA FREQUENZA DI CARCINOMI RENALI
PREVALENTEMENTE A CELLULE CHIARE IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI TUBEROSA
" 0ATOLOGIE RENALI
-ALATTIA CISTICA ACQUISITA )L CIRCA DEI PAZIENTI CON INSUFlCIENZA
RENALE SOTTOPOSTI AD EMODIALISI VANNO INCONTRO ALLO SVILUPPO DI CISTI RENALI
MULTIPLE IL CUI EPITELIO PUÛ PRESENTARE LE CARATTERISTICHE DELLIPERPLASIA
PAPILLARE 4ALI ALTERAZIONI RAPPRESENTANO PROBABILMENTE UNA FASE PRECOCE
DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA E IL CARCINOMA RENALE RISULTA VOLTE PIá
FREQUENTE RISPETTO ALLA POLAZIONE GENERALE
.EFROPATIA DA ANALGESICI !LCUNI STUDI SUGGERISCONO CHE LA NEFROPATIA
ASSOCIATA ALLABUSO DI FENACETINA PREDISPONGA ALLO SVILUPPO DI CARCINOMA
RENALE
!LTRE PATOLOGIE µ STATA SEGNALATA UNASSOCIAZIONE TRA RENE POLICISTICO
GLOMERULOPATIA FAMILIARE RENE A FERRO DI CAVALLO E NEOPLASIE RENALI
# /RMONI !NCHE SE GLI ESTROGENI POSSONO INDURRE LA FORMAZIONE DI CARCINOMI
RENALI IN ANIMALI DA LABORATORIO NON VI SONO CHIARE DIMOSTRAZIONI DI UNANALOGA
ATTIVITË NELLUOMO ,A TERAPIA ESTROGENICA SOSTITUTIVA IN BASE AI RISULTATI DI UN RE
CENTE STUDIO NON INCREMENTA IL RISCHIO DI CARCINOMA RENALE IL RUOLO PROTETTIVO DEI
CONTRACCETTIVI ORALI ESTROPROGESTINICI Ò LIMITATO ALLE DONNE CHE NON FUMANO
$ /BESITË ,OBESITË Ò UN FATTORE DI RISCHIO SOPRATTUTTO PER LE DONNE NELLE QUALI
VI Ò UNA RELAZIONE LINEARE TRA INCREMENTO DEL PESO CORPOREO E FREQUENZA DI
NEOPLASIE RENALI
% )PERTENSIONE ARTERIOSA 2ECENTI STUDI SUGGERISCONO CHE LIPERTENSIONE ARTE
RIOSA SI ASSOCI AD UN AUMENTATO RISCHIO DI CARCINOMA RENALE TALE ASSOCIAZIONE
SEMBRA ESSERE PIá EVIDENTE NEL SESSO FEMMINILE ,ASSUNZIONE DI DIURETICI NON
SEMBRA INVECE UN FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE E LA MAGGIORE FREQUENZA
DI CARCINOMA RENALE IN INDIVIDUI CHE ASSUMONO TALI FARMACI DEVE ESSERE RI
CONDOTTA ALLA CONCOMITANTE IPERTENSIONE ARTERIOSA
& $IETA )L TIPO DI ALIMENTAZIONE COSÖ COME LASSUNZIONE DI ALCOOL E CAFFÒ NON
INCIDONO IN MODO SOSTANZIALE SUL RISCHIO DI CARCINOMA RENALE 4UTTAVIA UNA
DIETA RICCA DI FRUTTA E VEGETALI PUÛ RISULTARE PROTETTIVA MENTRE LA COTTURA AD
ALTE TEMPERATURE DELLA CARNE ROSSA PUÛ DETERMINARE LA FORMAZIONE DI AMINE
ETEROCICLICHE CANCEROGENE
' 4ABACCO )L FUMO DI SIGARETTA AUMENTA LA PROBABILITË DI CARCINOMA RENALE
CON UN RISCHIO RELATIVO PARI A 6I Ò UNA CORRELAZIONE TRA NUMERO DI SIGARETTE
FUMATE E RISCHIO DI SVILUPPARE UNA NEOPLASIA $IECI QUINDICI ANNI DOPO LA
SOSPENSIONE DEL FUMO SI HA UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DEL
( &ATTORI OCCUPAZIONALI $IVERSI STUDI HANNO SUGGERITO UNA CORRELAZIONE TRA
ESPOSIZIONE ALLASBESTO CADMIO DERIVATI DEL PETROLIO ALCUNI SOLVENTI QUALI IL
TRICLOROETILENE E IL PERCLOROETILENE E LO SVILUPPO DI CARCINOMA RENALE 4UTTAVIA
NESSUNA DI QUESTE SOSTANZA PUÛ ESSERE CONSIDERATA UN FATTORE DI RISCHIO CERTO
PER QUESTA NEOPLASIA
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))) "IOLOGIA MOLECOLARE
.ELLE FORME FAMILIARI E NELL CIRCA DELLE FORME SPORADICHE DI CARCINOMA
DI TIPO CONVENZIONALE VI Ò UNA MUTAZIONE A CARICO DI UN GENE ONCOSOPPRESSORE
LOCALIZZATO IN CORRISPONDENZA DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA #ELLULE DI
CARCINOMA RENALE CHE PRESENTANO MUTAZIONI A CARICO DEL GENE 6(, PRODUCONO
INDIPENDENTEMENTE DALLO STATO DI OSSIGENAZIONE ELEVATI LIVELLI DI HYPOXIA INDU
CIBLE M2.!S TRA I QUALI 6%'& M2.! 0ER EFFETTO DELLA MUTAZIONE VIENE MENO
LAZIONE INIBITORIA DEL PRODOTTO DEL GENE 6(, CHE IMPEDISCE LINTERAZIONE TRA
LATTIVATORE DELLA TRASCRIZIONE 3P E UNA SPECIlCA PROTEINCHINASI CHE PROMUOVE
LA SINTESI DI 6%'& 3ECONDO UNALTRA IPOTESI LINTERAZIONE TRA IL PRODOTTO DEL
GENE 6(, E LA PROTEINCHINASI SAREBBE DIRETTA .EL CARCINOMA RENALE DI TIPO CON
VENZIONALE PUÛ ESSERVI INOLTRE UNAUMENTATA ESPRESSIONE DI 4'& D E DI %'&2
NONCHÏ MUTAZIONI A CARICO DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA E DEL GENE P
1UESTE ULTIME ALTERAZIONI SONO CORRELATE AD UN COMPORTAMENTO PIá AGGRESSIVO
DELLE NEOPLASIE .EL DEI CARCINOMI SPORADICI VI SONO INlNE MUTAZIONI
A CARICO DELLONCOGENE MYC MENTRE NON SONO UNIVOCI I DATI RELATIVI ALLESPRES
SIONE DI (%2 NEU E FOS .ELLA FORMA FAMILIARE DI CARCINOMA PAPILLARE E IN UNA
PARTE DELLE FORME SPORADICHE LA MUTAZIONE Ò A CARICO DEL PROTOONCOGENE MET
LOCALIZZATO IN CORRISPONDENZA DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA IL CUI PRODOTTO
Ò UN POTENTE MITOGENO PER LE CELLULE EPITELIALI RENALI !LTRE MUTAZIONI FREQUENTI
NEL CARCINOMA DI TIPO PAPILLARE SONO LA TRISOMIA DEI CROMOSOMI E E LA
PERDITA DEL CROMOSOMA 9
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! !SPETTI MACROSCOPICI .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL TUMORE Ò LOCALIZZATO
IN CORRISPONDENZA DELLA CORTICALE RENALE E SOLO TARDIVAMENTE SI ESTENDE VERSO
LA PELVI 5NA PSEUDOCAPSULA lBROSA SEPARA LA NEOPLASIA DAI TESSUTI LIMITROl
E AL TAGLIO LASPETTO Ò SPESSO VARIEGATO IN RELAZIONE A FREQUENTI EMORRAGIE
NECROSI E CALCIlCAZIONI INTRATUMORALI )L CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE
CHE Ò LISTOTIPO PIá FREQUENTE HA COMUNEMENTE UN COLORE GIALLO DORATO PER
LABBONDANTE CONTENUTO LIPIDICO INTRACITOPLASMATICO
" !SPETTI MICROSCOPICI 5NA NUOVA CLASSIlCAZIONE MORFOLOGICA DELLE NEOPLASIE
EPITELIALI RENALI RISULTATO DEL LAVORO CONGIUNTO DI ESPERTI DELLA -AYO #LINIC E
DELL5NIVERSITË DI (EIDELBERG CONSENTE DI IDENTIlCARE DIVERSE ENTITË PATOLO
GICHE CUI CORRISPONDONO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SPECIlCHE MUTAZIONI
GENETICHE 4ABELLA $ALLATTUALE CLASSIlCAZIONE SCOMPAIONO I COSIDDETTI
ISTOTIPI hSARCOMATOIDEv E hGRANULOSOv )N REALTË ASPETTI DI TIPO SARCOMATOIDE E
UN GRADO VARIABILE DI GRANULARITË DEL CITOPLASMA POSSONO ESSERE RAPPRESENTATI
PRESSOCHÏ IN TUTTI GLI ISTOTIPI )L CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE ORIGINA DALLE
CELLULE DEL TUBULO PROSSIMALE .EL CIRCA DEI CASI HA UN PATTERN DI CRESCITA
OMOGENEO DI TIPO SOLIDO O ACINARE MENTRE NEGLI ALTRI CASI POSSONO COESISTERE
AREE DI TIPO CISTICO TUBULARE SARCOMATOIDE PSEUDOPAPILLARE ) TUMORI PIá DIF
FERENZIATI SONO PREVALENTEMENTE DI TIPO ACINARE MENTRE LE AREE SARCOMATOIDI
DEVONO ESSERE CONSIDERATE AD ALTO GRADO ,E CELLULE SONO PER LO PIá CUBOIDALI
O POLIGONALI NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI COESISTONO CELLULE CON CITOPLASMA
CHIARO CHE HANNO UN GRADING NUCLEARE PREVALENTEMENTE BEN DIFFERENZIATO E
CELLULE CON CITOPLASMA GRANULARE EOSINOlLO 5NA VARIANTE RARA DEL CARCINOMA
DI TIPO CONVENZIONALE CON UN COMPORTAMENTO BIOLOGICO PROBABILMENTE BENI
GNO Ò IL CARCINOMA CISTICO MULTILOCULARE CHE Ò CARATTERIZZATO DALLA PRESENZA
DI CISTI MULTIPLE IN ASSENZA DI COMPONENTI DI TIPO SOLIDO RIVESTITE DA CELLULE
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4ABELLA #LASSIlCAZIONE DELLE NEOPLASIE EPITELIALI RENALI
)STOTIPO &REQUENZA
4UMORI MALIGNI
#ARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE
#ARCINOMA PAPILLARE
#ARCINOMA CROMOFOBO
#ARCINOMA AD ORIGINE DAL DOTTO COLLETTORE
#ARCINOMA MIDOLLARE
.ON CLASSIlCABILE
4UMORI AD INCERTO COMPORTAMENTO MALIGNO
#ARCINOMA CISTICO MULTILOCULARE
4UMORI BENIGNI
/NCOCITOMA
!DENOMA PAPILLARE
TUBULARE
TUMORALI BEN DIFFERENZIATE .EL CARCINOMA PAPILLARE LA CUI PROGNOSI Ò PIá
FAVOREVOLE RISPETTO AL CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE CELLULE DI FORMA PER
LO PIá CUBOIDALE O COLONNARE FORMANO STRUTTURE PAPILLARI CON UN ASSE lBRO
VASCOLARE COMUNEMENTE INlLTRATO DA MACROFAGI SCHIUMOSI )L CARCINOMA A
CELLULE CROMOFOBE CHE HA UN COMPORTAMENTO BIOLOGICO PIUTTOSTO INDOLENTE
HA UNARCHITETTURA DI TIPO SOLIDO ANCHE SE POSSONO COESISTERE AREE TUBULARI
TRABECOLARI CISTICHE E SARCOMATOIDI ,E CELLULE CHE ORIGINANO PROBABILMENTE
DA QUELLE INTERCALATE DEI DOTTI COLLETTORI HANNO MEMBRANE PROMINENTI UN
CITOPLASMA lNEMENTE RETICOLATO PER LA PRESENZA DI MICROVESCICOLE E UN ALONE
CHIARO PERINUCLEARE µ POSITIVA LA COLORAZIONE CON FERRO COLLOIDALE /LTRE
ALLE CELLULE TIPICHE IN QUESTO ISTOTIPO Ò PRESENTE UNA PICCOLA POPOLAZIONE DI
CELLULE EOSINOlLE POLIGONALI )L CARCINOMA AD ORIGINE DAL DOTTO COLLETTORE
DEL "ELLINI Ò LOCALIZZATO NELLA MIDOLLARE RENALE E LE CELLULE TUMORALI SONO
CIRCONDATE DA UNO STROMA DESMOPLASTICO )L COMPORTAMENTO CLINICO SEMBRA
ESSERE AGGRESSIVO 2ECENTEMENTE Ò STATA DESCRITTA UNA NUOVA VARIANTE DEL
CARCINOMA RENALE IL CARCINOMA MIDOLLARE COSTITUITO DA CELLULE SCARSAMENTE
DIFFERENZIATE ORGANIZZATE IN NIDI SOLIDI O TUBULI IRREGOLARI #OLPISCE INDIVIDUI
IN ETË GIOVANILE AFRICANI O AMERICANI AFFETTI DA ANEMIA FALCIFORME )L
DEI
CARCINOMI RENALI NON RIENTRANO NELLE CATEGORIE INDICATE E VENGONO PERTANTO
DElNITI NON CLASSIlCABILI 4RA I TUMORI BENIGNI IL PIá COMUNE Ò LONCOCITOMA
CHE SI PRESENTA COME UNA MASSA NON CAPSULATA DI COLORE PREVALENTEMENTE
MARRONE CHE SI ESTENDE NEL TESSUTO ADIPOSO PERIRENALE NEL DEI CASI E NEL
DEI CASI PRESENTA INVASIONE VASCOLARE ,A POPOLAZIONE CELLULARE PREVALENTE
Ò COSTITUITA DAGLI ONCOCITI CHE HANNO UNA FORMA ROTONDEGGIANTE
POLIGONALE
NUCLEO REGOLARE CITOPLASMA EOSINOlLO 0OSSONO COESISTERE CELLULE CON MAG
GIORE RAPPORTO NUCLEO
CITOPLASMATICO E NUCLEI IPERCROMATICI ONCOBLASTI
.EL CARCINOMA RENALE LESAME IMMUNOISTOCHIMICO MOSTRA REATTIVITË PER I
MARCATORI DI TIPO EPITELIALE )N BASE ALLE DIMENSIONI DEL NUCLEO PROMINENZA
NUCLEOLARE ED IRREGOLARITË DELLA MEMBRANA NUCLEARE SI IDENTIlCANO QUATTRO
GRADI DI DIFFERENZIAZIONE GRADING SECONDO &URHMAN 1UESTO TIPO DI CLAS
SIlCAZIONE SI APPLICA AL CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE MENTRE LA SUA UTILITË
Ò INCERTA NEL PAPILLARE E A CELLULE CROMOFOBE
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# 3TORIA NATURALE )L CARCINOMA DI TIPO CONVENZIONALE ORIGINA PREVALENTEMENTE
DALLEPITELIO DEL TUBULO PROSSIMALE !LLINTERVENTO CHIRURGICO LINTERESSAMENTO
DEL TESSUTO ADIPOSO PERIVISCERALE EO DEI LINFONODI REGIONALI Ò PRESENTE ALLIN
CIRCA NEL DEI CASI MENTRE LA VENA RENALE RISULTA INlLTRATA SOLO RARAMENTE
)N UN CASO SU TRE LA NEOPLASIA VIENE DIAGNOSTICATA QUANDO HA GIË DATO METASTASI
A DISTANZA 3ONO STATI RIPORTATI CASI NEI QUALI LE LESIONI METASTATICHE SI SONO
PRESENTATE DOPO PIá DI DIECI ANNI DALLASPORTAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO
-ODALITË DI DIFFUSIONE ,A DIFFUSIONE AVVIENE PREVALENTEMENTE ATTRAVERSO
LE SEGUENTI MODALITË
A %STENSIONE DIRETTA )L TUMORE PUÛ INlLTRARE I TESSUTI LIMITROl E LA VENA
RENALE )L TROMBO NEOPLASTICO CHE SI VIENE A FORMARE NELLA VENA RENALE
PRINCIPALE PUÛ ESTENDERSI lNO ALLA VENA CAVA INFERIORE ED OCCASIONAL
MENTE lNO ALLATRIO DESTRO
B $IFFUSIONE LINFATICA )NTERESSA PREVALENTEMENTE I LINFONODI ILARI E LE
STAZIONI LOMBOAORTICHE $A QUESTE ATTRAVERSO IL DOTTO TORACICO POSSONO
ESSERE RAGGIUNTI I LINFONODI CERVICALI
C $IFFUSIONE EMATOGENA ) SITI PIá COMUNEMENTE INTERESSATI SONO I
POLMONI LOSSO PREVALENTEMENTE IL BACINO I FEMORI MA ANCHE LO
STERNO LE SCAPOLE E LE OSSA DI MANI E PIEDI IL FEGATO I SURRENI IL RENE
CONTROLATERALE LENCEFALO )L CARCINOMA RENALE PUÛ DARE METASTASI ANCHE
IN SITI INUSUALI QUALI AD ESEMPIO IL PANCREAS E LA TIROIDE -ETASTASI
EMATOGENE SONO PRESENTI NEL DEI CASI ALLA DIAGNOSI
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ,A PRESENTAZIONE CLINICA PUÛ ESSERE ESTREMAMENTE VARIABILE
)L SINTOMO DESORDIO PIá COMUNE Ò RAPPRESENTATO DALLEMATURIA
DEI
CASI SEGUITO DAL DOLORE E DALLA PRESENZA DI UNA MASSA ADDOMINALE PALPA
BILE ,A hTRIADE CLASSICAv COSTITUITA DALLASSOCIAZIONE DI QUESTI TRE SINTOMI
RAPPRESENTA IL QUADRO CLINICO DESORDIO SOLO NEL
DEI CASI 0OSSONO
ESSERE PRESENTI INOLTRE CALO PONDERALE E CACHESSIA ASTENIA ANEMIA IPOCRO
MICA FEBBRE
" 3INDROMI PARANEOPLASTICHE &REQUENTI SONO LE MANIFESTAZIONI CLINICHE
DElNITE PARANEOPLASTICHE POLICITEMIA SECREZIONE ECTOPICA DI !#4( E PRO
LATTINA AMILOIDOSI IPERCALCEMIA AUMENTO DELLA RENINA SIDROME DI 3TAUFFER
1UESTULTIMA CARATTERIZZATA DA EPATOSPLENOMEGALIA REVERSIBILE CON ALTERAZIONE
DELLA FUNZIONALITË EPATICA FEBBRE ASTENIA E CALO PONDERALE SI ASSOCIA AD UNA
PROGNOSI PARTICOLARMENTE SFAVOREVOLE
# %SAMI DIAGNOSTICI ,ESAME CLINICO CON PALPAZIONE BIMANUALE PUÛ CON
SENTIRE DI RILEVARE NEOPLASIE LOCALIZZATE IN CORRISPONDENZA DEL POLO INFERIORE
E DEL TERZO MEDIO DEL RENE )N UNA PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI DI SESSO
MASCHILE PUÛ RILEVARSI VARICOCELE PREVALENTEMENTE A SINISTRA QUALE CONSE
GUENZA DELLA TROMBOSI DELLA VENA SPERMATICA .ELLE NEOPLASIE RENALI NON VI Ò
INDICAZIONE AD EFFETTUARE LAGOBIOPSIA IN CONSIDERAZIONE DEL RISCHIO DI DISSE
MINAZIONE NEOPLASTICA ASSOCIATO ALLESAME E DEL LIMITATO POTERE DIAGNOSTICO
DELLA METODICA ,A TIPIZZAZIONE ISTOLOGICA VIENE PERTANTO EFFETTUATA MEDIANTE
ESPLORAZIONE CHIRURGICA ESAME ISTOLOGICO ESTEMPORANEO POSSIBILMENTE
SULLINTERA MASSA LA CUI NATURA DEVE ESSERE ACCERTATA ) SOLI CASI IN CUI PUÛ
ESSERE INDICATA LA BIOPSIA Ò ALLORCHÏ LA NEOPLASIA CHE DEVE ESSERE TIPIZZATA
HA GIË DATO METASTASI A DISTANZA O PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA UN TUMORE
PRIMITIVO DEL RENE E METASTASI IN UN PAZIENTE AFFETTO DA ALTRA NEOPLASIA ,I
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MITATO PER LA BASSA SENSIBILITË Ò INlNE IL POTERE DIAGNOSTICO DELLA BIOPSIA
ALLORCHÏ UNA CISTI COMPLICATA DEVE ESSERE DIFFERENZIATA DA UNA NEOPLASIA
RENALE 'LI ESAMI STRUMENTALI MAGGIORMENTE UTILIZZATI PER LA VALUTAZIONE
DELLA NATURA E DELLESTENSIONE DI UNA MASSA RENALE SONO LECOGRAlA LA 4#
E LA 2- ,A CRESCENTE DIFFUSIONE DELLECOGRAlA CONSENTE DI DIAGNOSTICARE
INCIDENTALMENTE NEOPLASIE RENALI ASINTOMATICHE %SSA Ò IN GRADO DI DIFFEREN
ZIARE UNA MASSA SOLIDA DA UNA CISTICA MENTRE NON Ò UTILE PER LO STUDIO DELLE
STAZIONI LINFONODALI RETROPERITONEALI ,ECODOPPLER CONSENTE DI VALUTARE LA
VASCOLARIZZAZIONE DI UNA MASSA RENALE E LINTERESSAMENTO DELLA VENA RENALE
E DELLA CAVA INFERIORE ,A 4# Ò ATTUALMENTE CONSIDERATA LESAME DIAGNOSTICO
NON INVASIVO PIá ATTENDIBILE NEL VALUTARE LA NATURA DI LESIONI RENALI SOPRATTUTTO
SE DI PICCOLE DIMENSIONI E LESTENSIONE DELLA NEOPLASIA ,IMITATA Ò INVECE LA
SPECIlCITË DELLA 4# PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO LINFONODALE ,A 2- CON
MEZZO DI CONTRASTO ENDOVENOSO Ò PARTICOLARMENTE UTILE PER LA DElNIZIONE
DEL COINVOLGIMENTO DELLA VENA RENALE O DELLA CAVA INFERIORE AVENDO A TAL
lNE UNACCURATEZZA DIAGNOSTICA SOVRAPPONIBILE A QUELLA DELLA CAVOGRAlA
INFERIORE SENSIBILITË 4UTTAVIA POICHÏ LINVASIONE DELLA VENA RE
NALE Ò UN EVENTO RARO SE IL TUMORE PRESENTA UN DIAMETRO d CM LA 2- NON
Ò CONSIDERATA UN ESAME ESSENZIALE PER LA STADIAZIONE DI TUMORI DI PICCOLE
DIMENSIONI ,A 0%4 HA UNA BASSA SENSIBILITË MA UN ALTO POTERE PREDITTIVO
POSITIVO PER LA VALUTAZIONE DI LESIONI METASTATICHE DA CARCINOMA RENALE ,E
INDICAZIONI ALLARTERIOGRAlA RENALE SONO ATTUALMENTE LIMITATE AD ALCUNI CASI
IN CUI SI VOGLIANO STUDIARE LESIONI DI PICCOLE DIMENSIONI O PER LA VALUTAZIONE
ANATOMICA PREOPERATORIA ,UROGRAlA Ò UNA METODICA SCARSAMENTE SENSIBILE
E SPECIlCA RARAMENTE UTILIZZATA PER LA VALUTAZIONE INIZIALE DI NEOFORMAZIONI
RENALI E PER LESAME FUNZIONALE DEL RENE CONTROLATERALE IN PAZIENTI CANDIDATI
ALLA CHIRURGIA ,A PRESENZA DI CALCIlCAZIONI SOPRATTUTTO A LOCALIZZAZIONE
CENTRALE DEVE FAR SOSPETTARE LA PRESENZA DI UNA NEOPLASIA MALIGNA ,A SCIN
TIGRAlA RENALE CON $40! VIENE UTILIZZATA NEI CASI IN CUI SIA PROGRAMMATA
UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA O IN PRESENZA DI NEOPLASIE BILATERALI PER VALUTARE
LO STATO FUNZIONALE DEL PARENCHIMA RENALE NON INTERESSATO DALLA NEOPLASIA
0ER LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA PUÛ ESSERE INDICATA LA
SCINTIGRAlA DELLO SCHELETRO E UNA RADIOGRAlA O UNA 4# DEL TORACE 4RA
GLI ESAMI DI LABORATORIO OLTRE ALLA VALUTAZIONE DELLA FUNZIONALITË RENALE
VANNO CONSIDERATI LEMATOCRITO LA CALCEMIA LA FOSFATASI ALCALINA L,$( LE
CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI RENINA ED ERITROPOIETINA CHE RISULTANO TALVOLTA
ELEVATE IN RELAZIONE ALLA PRESENZA DI SINDROMI PARANEOPLASTICHE
$ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEVE ESSERE POSTA TRA IL
CARCINOMA RENALE ED ALTRE LESIONI RENALI BENIGNE O MALIGNE ,A DIAGNOSTICA
RADIOLOGICA CONSENTE GENERALMENTE DI IDENTIlCARE CISTI RENALI SEMPLICI ANGIO
MIOLIPOMI E ALTRE LESIONI BENIGNE TRA LE LESIONI MALIGNE VANNO DIFFERENZIATE
DAL CARCINOMA RENALE I CARCINOMI A CELLULE TRANSIZIONALI I SARCOMI LE LESIONI
METASTATICHE 0UÛ ESSERE DIFlCILE DIFFERENZIARE UN CARCINOMA RENALE DA UNA
CISTI COMPLICATA 0ER DElNIRE UN APPROCCIO DIAGNOSTICO RAZIONALE Ò STATA
PROPOSTA LA CLASSIlCAZIONE DELLE CISTI IN DIVERSE CATEGORIE OLTRE ALLE CISTI CON
FRANCHE CARATTERISTICHE DI BENIGNITË VI SONO CISTI MINIMAMENTE COMPLICATE
CHE RICHIEDONO UN FOLLOW UP STRETTO MESI E UN ANNO E CISTI DElNITE
COMPLICATE PER LA PRESENZA DI PARETI ISPESSITE CALCIlCAZIONI SETTI PER LE QUALI
Ò INDICATO UN APPROCCIO CHIRURGICO
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6) 0REVENZIONE 0AZIENTI AD ALTO RISCHIO DI NEOPLASIE RENALI SINDROME DI VON
(IPPEL ,INDAU O ALTRE FORME DI CARCINOMA RENALE EREDITARIO DOVREBBERO ESSERE
SOTTOPOSTI PERIODICAMENTE AD ESAMI CHE CONSENTANO UNA DIAGNOSI PRECOCE
DELLA MALATTIA 0UÛ ESSERE INDICATO EFFETTUARE CON CADENZA ANNUALE UN ESAME
DELLE URINE E UNECOGRAlA RENALE O 4#
6)) 3TADIAZIONE
! 3ISTEMA DI STADIAZIONE SECONDO 2OBSON 5TILIZZATO SOPRATTUTTO NEGLI 53!
RAPPRESENTA UNA MODIlCA AL PRECEDENTE SISTEMA DI &LOCKS E +ADESKY E NON
DË SECONDO ALCUNI UNA RAPPRESENTAZIONE ACCURATA DELLA DIVERSA PROGNOSI
IN FUNZIONE DELLO STADIO )N PARTICOLARE VENGONO RAGGRUPPATE NEL ))) STADIO
CONDIZIONI CLINICHE ESTREMAMENTE ETEROGENEE PER DECORSO CLINICO
3TADIO ) 4UMORE CONlNATO ENTRO LA CAPSULA RENALE
3TADIO )) 4UMORE CHE INlLTRA LA CAPSULA RENALE MA Ò CONlNATO ENTRO LA
FASCIA DI 'EROTA
3TADIO )))! )NlLTRAZIONE DELLA VENA RENALE O DELLA CAVA INFERIORE
3TADIO )))" -ETASTASI AI LINFONODI REGIONALI
3TADIO )))# )NVASIONE SIA DELLA VENA RENALE O DELLA CAVA INFERIORE SIA
DEI LINFONODI REGIONALI
3TADIO )6 )NVASIONE DEGLI ORGANI ADIACENTI OLTRE IL SURRENE OMOLATERALE
)6! O METASTASI A DISTANZA )6"
" 3TADIAZIONE P4.- µ ANCHESSA OGGETTO DI ALCUNE OSSERVAZIONI CRITICHE )N
UNO STUDIO GIAPPONESE IL LIMITE DI CM DI DIAMETRO NON Ò RISULTATO UTILE PER LA
DElNIZIONE DELLA PROGNOSI IN TUMORI CONlNATI ENTRO LA CAPSULA RENALE MENTRE
UN CUTOFF DI CM SEMBREREBBE PIá APPROPRIATO COME FATTORE PREDITTIVO DELLA
SOPRAVVIVENZA 4ABELLA
6))) 0ROGNOSI ,O STADIO PATOLOGICO RAPPRESENTA IL PRINCIPALE FATTORE PROGNOSTICO IN
PAZIENTI CON CARCINOMA RENALE ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIA DAL AL
PER LO STADIO ) DI 2OBSON DAL ALL PER IL )) STADIO DAL AL PER IL
))) STADIO IN ALCUNE CASISTICHE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI PER PAZIENTI ALLO STADIO
)))! SOTTOPOSTI AD ASPORTAZIONE DEL TROMBO NEOPLASTICO RAGGIUNGE IL MENTRE
NON SUPERA IL PER IL )6 STADIO !NCHE SE IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DEL DIAMETRO
TUMORALE Ò CONTROVERSO LA MAGGIOR PARTE DEGLI AUTORI CONCORDA NEL RICONOSCERE
UN AUMENTATO RISCHIO DI METASTASI A DISTANZA PER TUMORI DI DIAMETRO MAGGIORE
!LTRI POSSIBILI FATTORI PROGNOSTICI SONO LASPETTO ISTOLOGICO IL GRADING NUCLEARE LA
PLOIDIA LESPRESSIONE DELLA P ,A PROGNOSI Ò MIGLIORE PER TUMORI DIAGNOSTICATI
ACCIDENTALMENTE PIUTTOSTO CHE PER TUMORI SINTOMATICI .ELLA MALATTIA METASTATICA
I FATTORI CHE DEVONO ESSERE CONSIDERATI PER LA STRATIlCAZIONE DEI PAZIENTI IN BASE AL
RISCHIO SONO LO STATO DI VALIDITË SECONDO +ARNOFSKY I LIVELLI DI ,$(
IL LIMITE SUPERIORE DELLA NORMA LANEMIA LA CALCEMIA LA PRECEDENTE NEFRECTOMIA
VALUTAZIONE PROGNOSTICA SEC -OTZER (ANNO UNA PROGNOSI FAVOREVOLE PAZIENTI
CHE NON PRESENTANO ALCUNO DI QUESTI FATTORI DI RISCHIO SOPRAVVIVENZA MEDIANA
MESI PROGNOSI INTERMEDIA PAZIENTI CON O FATTORI DI RISCHIO SOPRAVVIVENZA
MEDIANA MESI PROGNOSI SFAVOREVOLE QUELLI CON t FATTORI DI RISCHIO SOPRAV
VIVENZA MEDIANA MESI )L COMPORTAMENTO CLINICO Ò INOLTRE MENO AGGRESSIVO
QUANDO VI Ò UN LUNGO INTERVALLO TRA LA NEFRECTOMIA E LA DIAGNOSI DI METASTASI A
DISTANZA O QUANDO I POLMONI SONO IL SOLO SITO METASTATICO
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA
#ARCINOMA RENALE CLINICAMENTE LOCALIZZATO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEL CARCINOMA RENALE
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE
4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4 4UMORE DELLA DIMENSIONE MASSIMA DI CM CONlNATO AL RENE
4A 4UMORE d CM
4B 4UMORE CM E d CM
4 4UMORE CM CONlNATO AL RENE
4 4UMORE CHE INVADE LE GROSSE VENE O LA GHIANDOLA SURRENALE O I TESSUTI PERIRENALI MA NON
OLTRE LA FASCIA DI 'EROTA
4A 4UMORE CHE INVADE LA GHIANDOLA SURRENALE O IL TESSUTO PERIRENALE MA NON SI ESTENDE OLTRE
LA FASCIA DI 'EROTA
4B 4UMORE CHE INVADE MACROSCOPICAMENTE LA VENA RENALE O LA VENA CAVA AL DI SOTTO DEL
DIAFRAMMA
4C 4UMORE CHE INVADE MACROSCOPICAMENTE LA VENA CAVA AL DI SOPRA DEL DIAFRAMMA
4 4UMORE CHE INVADE OLTRE LA FASCIA DI 'EROTA
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI
. -ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO REGIONALE
. -ETASTASI IN PIá LINFONODI REGIONALI
.OTA I LINFONODI REGIONALI SONO QUELLI ILARI ADDOMINALI PARAAORTICI E PARACAVALI ,A
LATERALITË NON INCIDE SULL.
.ELLA CLASSIlCAZIONE P4.- PER LA DElNIZIONE DI P. LA LINFOADENECTOMIA REGIONALE
DEVE INCLUDERE t LINFONODI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA
- 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI
3TADIO ) 4 . -
3TADIO )) 4 . -
3TADIO ))) 4 . -
4 . -
4 . -
3TADIO )6 4 . -
/GNI 4 . -
/GNI 4 OGNI . -
A )NDICAZIONI ,A CHIRURGIA Ò LA SOLA MODALITË TERAPEUTICA POTENZIALMENTE
CURATIVA E VIENE EFFETTUATA PER VIA TRANSADDOMINALE O RETROPERITONEALE
,A NEFRECTOMIA ESEGUITA IN LAPAROSCOPIA DEVE ESSERE CONSIDERATA SPE
RIMENTALE
78025,'(/5(1(('(//¶85(7(5(
B 0ROCEDURE
.EFRECTOMIA SEMPLICE 4ROVA INDICAZIONE IN PAZIENTI CON MALATTIA
METASTATICA IN BUONE CONDIZIONI DI VALIDITË O CON SOLE lNALITË
PALLIATIVE PER IL CONTROLLO DELLEMATURIA E DEL DOLORE
.EFRECTOMIA RADICALE µ ATTUALMENTE RITENUTA LA TECNICA CHIRUR
GICA DI SCELTA #ONSISTE NELLASPORTAZIONE DELLA FASCIA DI 'EROTA E
QUINDI DI RENE SURRENE TESSUTO ADIPOSO PERIRENALE 6IENE INOLTRE
COMUNEMENTE EFFETTUATA UNA LINFOADENECTOMIA REGIONALE CHE
INCLUDE LA SCHELETRIZZAZIONE DEI GRANDI VASI OMOLATERALI 0ER
TUMORI DI GRANDI DIMENSIONI 4 CON INTERESSAMENTO LINFONO
DALE DIMOSTRATO ALLINTERVENTO CHIRURGICO PUÛ ESSERE INDICATA LA
LINFOADENECTOMIA RETROPERITONEALE COMPLETA CON SCHELETRIZZAZIONE
DELLA VENA CAVA INFERIORE E DELLAORTA ,A LINFOADENECTOMIA PUÛ
ESSERE INVECE OMESSA NEL CASO DI TUMORI MOLTO PICCOLI TRATTATI
CON CHIRURGIA CONSERVATIVA )N ASSENZA DI STUDI RANDOMIZZATI CON
CASISTICHE OMOGENEE PER STADIO ED ISTOTIPO LUTILITË TERAPEUTICA
DELLA LINFOADENECTOMIA RIMANE INCERTA ,A VALUTAZIONE PATOLOGICA
DELLO STATO LINFONODALE FORNISCE COMUNQUE IMPORTANTI INFORMAZIONI
PROGNOSTICHE E SEMBRA POSSA AVERE UN IMPATTO FAVOREVOLE SULLA
PROGNOSI IN PAZIENTI CON MALATTIA MICROMETASTATICA #ONTROVERSO
Ò ANCHE IL RUOLO DELLA SURRENECTOMIA CHE SECONDO ALCUNI AUTORI
POTREBBE ESSERE RISERVATA A PAZIENTI CON TUMORI DEL POLO SUPERIORE
DEL RENE )L SURRENE RISULTA INFATTI INlLTRATO DALLA NEOPLASIA SOLO
IN UNA PICCOLA PERCENTUALE DI CASI E PREVALENTEMENTE PER
ESTENSIONE DIRETTA
.EFRECTOMIA PARZIALE 5NINDICAZIONE ASSOLUTA ALLA NEFRECTO
MIA PARZIALE OVE PRATICABILE Ò RAPPRESENTATA DALLA PRESENZA DI
NEOPLASIE IN PAZIENTI MONORENE O DI CARCINOMI RENALI BILATERALI
,ESPERIENZA CLINICA HA DIMOSTRATO CHE IN QUESTI PAZIENTI LA SO
PRAVVIVENZA NON Ò DISSIMILE DA QUELLA DI PAZIENTI ALLO STESSO STADIO
SOTTOPOSTI A CHIRURGIA RADICALE )N CONSIDERAZIONE DI CIÛ ALCUNI
AUTORI RITENGONO INDICATO EFFETTUARE UNA CHIRURGIA CONSERVATIVA
ANCHE IN PAZIENTI CON NORMALE FUNZIONE DEL RENE CONTROLATERALE
PORTATORI DI NEOPLASIE PICCOLE DIAMETRO
CM E POLARI
#ARCINOMA RENALE CON INTERESSAMENTO DELLA VENA RENALE E DELLA CAVA
A )NDICAZIONI )N ASSENZA DI LESIONI METASTATICHE VI Ò INDICAZIONE AD
EFFETTUARE LASPORTAZIONE CHIRURGICA DEL TROMBO NEOPLASTICO IN QUANTO
CIÛ SI TRADUCE IN UN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
B 0ROCEDURE 3E LINlLTRAZIONE NEOPLASTICA Ò LIMITATA ALLA VENA RENALE
QUESTULTIMA VIENE LEGATA DISTALMENTE AL TROMBO ED ESCISSA .EI CASI
IN CUI IL TROMBO SI ESTENDE ALLA CAVA INFERIORE SOPRATTUTTO SE VI Ò IN
lLTRAZIONE DELLA PARETE DEL VASO PUÛ ESSERE NECESSARIO EFFETTUARE LA
RESEZIONE DI UN TRATTO DELLA VENA ,ASPORTAZIONE DI TROMBI NEOPLASTICI
ESTESI IN SENSO CRANIALE OLTRE IL LIVELLO DELLE VENE EPATICHE COMPORTA
UN APPROCCIO CHIRURGICO IMPEGNATIVO CON BYPASS CARDIOPOLMONARE ED
ARRESTO CARDIACO IPOTERMICO !NCHE IN CENTRI ALTAMENTE SPECIALIZZATI
TALE PROCEDURA Ò GRAVATA DA UNA MORTALITË OPERATORIA NON INFERIORE AL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
2ECIDIVA LOCALE
A )NDICAZIONI )L TRATTAMENTO CHIRURGICO DI UN CARCINOMA RENALE RECI
DIVATO NEL LETTO TUMORALE DEVE ESSERE PRESO IN CONSIDERAZIONE SOLO
IN PAZIENTI CON BUON 03 E DOPO UNACCURATA STADIAZIONE )N CONSI
DERAZIONE DEL FATTO CHE ALLA RECIDIVA LOCALE SPESSO SI ACCOMPAGNA
UNA RIPRESA DELLA MALATTIA IN ALTRI SITI ALCUNI AUTORI SUGGERISCONO DI
RIPETERE LA STADIAZIONE A DISTANZA DI
MESI PRIMA DI PROCEDERE
AD UNA CHIRURGIA CHE Ò SPESSO DEMOLITIVA E GRAVATA DA IMPORTANTE
MORBILITË
#ARCINOMA RENALE CON METASTASI A DISTANZA
A )NDICAZIONI )N CASI SELEZIONATI LASPORTAZIONE CHIRURGICA DI LESIONI
METASTATICHE PUÛ TROVARE INDICAZIONE QUALE MEZZO TERAPEUTICO POTEN
ZIALMENTE CURATIVO 2ECENTEMENTE Ò STATO RIVALUTATO ANCHE IL RUOLO DELLA
NEFRECTOMIA NELLA MALATTIA METASTATICA
-ETASTASECTOMIA ) PAZIENTI CHE HANNO MAGGIORI PROBABILITË
DI TRARRE BENElCIO DALLA METASTASECTOMIA SONO QUELLI CHE HANNO
UNA SOLA LESIONE SECONDARIA SOPRATTUTTO SE POLMONARE METACRONA
RISPETTO AL TUMORE PRIMITIVO CON UN LUNGO INTERVALLO DALLA NE
FRECTOMIA MAGGIORE DI UN ANNO ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI DOPO
METASTASECTOMIA Ò PARI AL
.EFRECTOMIA )L RUOLO DELLA NEFRECTOMIA NELLA MALATTIA METASTATICA
Ò UNO DEI TEMI PIá CONTROVERSI NELLA TERAPIA DEL CARCINOMA RENALE
) SOSTENITORI DI TALE APPROCCIO RITENGONO CHE LA NEFRECTOMIA POSSA
RAPPRESENTARE UNA SORTA DI CHIRURGIA CITORIDUTTIVA CHE CONSENTA DI
RIMUOVERE UNA TRAPPOLA PER LINFOCITI CIRCOLANTI E RIDURRE UNA MASSA
TUMORALE POTENZIALMENTE IMMUNOSOPPRESSIVA ,ASPORTAZIONE DI
UNA POSSIBILE FONTE DI DOLORE ED EMORRAGIA PUÛ INOLTRE DETERMINARE
UN MIGLIORAMENTO DEL 03 CON CONSEGUENTE MIGLIORE TOLLERANZA
ALLIMMUNOTERAPIA )N PASSATO LASPORTAZIONE DEL RENE VENIVA
ESEGUITA ANCHE CON LINTENTO DI PROMUOVERE LA REGRESSIONE DELLE
LESIONI RIPETITIVE $UE STUDI RANDOMIZZATI PUBBLICATI NEL HAN
NO VALUTATO LIMPATTO DELLA NEFRECTOMIA CHE PRECEDA UN TRATTAMENTO
ADIUVANTE CON )&.D
B IN PAZIENTI CON BUON 03 )N ENTRAMBI SI Ò
EVIDENZIATO UN VANTAGGIO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO IN TERMINI
DI TEMPO ALLA PROGRESSIONE E SOPRAVVIVENZA MEDIANA DERIVANTE
DALLA NEFRECTOMIA
" 2ADIOTERAPIA
2ADIOTERAPIA PREOPERATORIA ,E ESPERIENZE CLINICHE lNORA RIPORTATE IN
LETTERATURA NON CONSENTONO DI VALUTARE IN MODO DElNITIVO IL RUOLO DELLA
RADIOTERAPIA PREOPERATORIA
2ADIOTERAPIA ADIUVANTE .ELLA FASE POSTOPERATORIA LA RADIOTERAPIA DO
VREBBE ESSERE CONSIDERATA IN PAZIENTI CON NEOPLASIA INlLTRANTE LA FASCIA DI
'EROTA O CON LINFONODI REGIONALI POSITIVI )N CASI CON NOTEVOLE ESTENSIONE
LOCOREGIONALE INFATTI LAGGIUNTA DEL TRATTAMENTO RADIANTE POTREBBE MI
GLIORARE IL CONTROLLO LOCALE ANCHE SE NON SEMBRA AVERE UN IMPATTO SULLA
SOPRAVVIVENZA ) RISULTATI NEGATIVI DEGLI STUDI RANDOMIZZATI NEI QUALI Ò
STATO VALUTATO IL RUOLO DELLA RADIOTERAPIA ADIUVANTE NON POSSONO ESSERE
CONSIDERATI DIRIMENTI IN QUANTO PREVEDEVANO PIANI DI TERAPIA SUBOTTIMALI
)N FASE POSTOPERATORIA IL TRATTAMENTO PREVEDE LA SOMMINISTRAZIONE GIORNA
78025,'(/5(1(('(//¶85(7(5(
LIERA DI
C'Y lNO A RAGGIUNGERE UNA DOSE TOTALE DI C'Y )L
CAMPO DI TRATTAMENTO COMPRENDE IL LETTO TUMORALE I LINFONODI PARAAORTICI E
PARACAVALI ALCUNI RADIOTERAPISTI INOLTRE RITENGONO OPPORTUNA LINCLUSIONE
DELLA CICATRICE CHIRURGICA
2ADIOTERAPIA NELLA FASE METASTATICA ,A RADIOTERAPIA PUÛ COMPORTARE UN
BENElCIO CLINICO SOPRATTUTTO IN PAZIENTI CON METASTASI OSSEE O CEREBRALI
6ENGONO SOMMINISTRATE DOSI GIORNALIERE DI
C'Y lNO A RAGGIUNGERE
UNA DOSE TOTALE DI
C'Y
# #HEMIOTERAPIA ,A SPICCATA RESISTENZA ALLA CHEMIOTERAPIA TIPICA DEL CARCINOMA
RENALE Ò PROBABILMENTE IN GRAN PARTE CORRELATA AD UNELEVATA ESPRESSIONE DELLA
0GP
3TUDI CHE PREVEDEVANO LA SOMMINISTRAZIONE DI AGENTI REVERTANTI LA -$2
IN ASSOCIAZIONE A VINBLASTINA HANNO PERÛ DATO RISULTATI DELUDENTI $A UNA REVISIONE
DEGLI STUDI CON VARI SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA CON MONOCHEMIOTERAPIA CON
POLICHEMIOTERAPIA PUBBLICATI TRA IL E IL RISULTA CHE LA PERCENTUALE DI
RISPOSTE OBIETTIVE IN PAZIENTI VALUTABILI Ò PARI AL ,A DURATA MEDIANA
DELLA RISPOSTA Ò PERALTRO MOLTO BREVE ,E ASSOCIAZIONI POLICHEMIOTERAPICHE NON
INmUENZANO LA PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE E RISULTANO PIá TOSSICHE RISPETTO
ALLA MONOCHEMIOTERAPIA .ESSUN AGENTE CHEMIOTERAPICO PUÛ ESSERE CONSIDERATO
STANDARD ) RISULTATI INCORAGGIANTI OTTENUTI NEI PRIMI STUDI CON LA VINBLASTINA ALLA
DOSE DI
MGMSETT NON SONO STATI CONFERMATI NELLE SUCCESSIVE SPERIMENTA
ZIONI !TTUALMENTE SI RITIENE CHE QUESTO FARMACO ABBIA UNA MODESTA ATTIVITË NEL
CARCINOMA RENALE CON RISPOSTE OBIETTIVE NEL CIRCA DEI CASI )NATTIVI SONO RISULTATI
GLI ALTRI ALCALOIDI DELLA VINCA ,E PERCENTUALI PIá ALTE DI RISPOSTA SONO STATE RIPOR
TATE CON IL
mUOROURACILE E SOPRATTUTTO CON LA mOXURIDINA IN INFUSIONE CONTINUA
RISPOSTE OBIETTIVE NEL
CIRCA DEI CASI ,INFUSIONE CRONOMODULATA RISPETTO
ALLINFUSIONE NON MODULATA IN BASE AL RITMO CIRCADIANO RISULTA MENO TOSSICA A
PARITË DI EFlCACIA 5NA CERTA ATTIVITË ANTITUMORALE NEL CARCINOMA RENALE SEMBRA
ESSERE POSSEDUTA DALLA GEMCITABINA CHE RECENTEMENTE Ò STATA UTILIZZATA ANCHE IN
ASSOCIAZIONE CON
mUOROURACILE IN INFUSIONE CONTINUA O CON LA CAPECITABINA CON
RISULTATI DI UN CERTO INTERESSE
$ /RMONOTERAPIA 3TUDI PRECLINICI CHE RISALGONO AI PRIMI ANNI HANNO DI
MOSTRATO UN RUOLO DEGLI ESTROGENI NELLA CANCEROGENESI RENALE .EI CRICETI ALTE
DOSI DI PROGESTERONE O LA CHIRURGIA ABLATIVA SURRENECTOMIA E ORCHIECTOMIA
POSSONO INOLTRE INIBIRE LA CRESCITA TUMORALE 1UESTE OSSERVAZIONI UNITA
MENTE ALLA IDENTIlCAZIONE DI RECETTORI ORMONALI SULLA SUPERlCIE DELLE CELLULE
DEL CARCINOMA RENALE HANNO INDOTTO AD UTILIZZARE LORMONOTERAPIA ,AGENTE
ORMONALE MAGGIORMENTE UTILIZZATO Ò STATO IL MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO
LESPERIENZA CLINICA HA PERÛ DIMOSTRATO CHE ESSO Ò PRIVO DI ATTIVITË ANTITUMORALE
NEL CARCINOMA RENALE RISPOSTE NELL
DEI CASI E PRODUCE SOLO UN CERTO
BENElCIO SINTOMATOLOGICO 2ECENTI LINEE DI RICERCA MIRANO A VALUTARE IL RUOLO
DEL MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO IN ASSOCIAZIONE AD IMMUNOTERAPIA IN CONSI
DERAZIONE DELLA DIMOSTRATA CAPACITË DI QUESTO AGENTE DI MODULARE LA LIBERAZIONE
DI CITOCHINE !NCHE IL TAMOXIFENE Ò STATO UTILIZZATO NEL CARCINOMA RENALE PRE
VALENTEMENTE AD ALTE DOSI
MGMDIE SIA COME AGENTE SINGOLO SIA IN
ASSOCIAZIONE CON CITOCHINE ) RISULTATI RIPORTATI NON INCORAGGIANO AD UTILIZZARE
ULTERIORMENTE QUESTO FARMACO NEL TRATTAMENTO DI QUESTA NEOPLASIA ESSENDO
IN GRADO DI PRODURRE RISPOSTE SOLO OCCASIONALI 6I SONO INlNE SEGNALAZIONI DI
UNA POSSIBILE MODESTA ATTIVITË DEL TOREMIFENE DEL TESTOSTERONE PROPIONATO E
DELLANTIANDROGENO mUTAMIDE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
% )MMUNOTERAPIA )L CARCINOMA RENALE PUÛ AVERE UN COMPORTAMENTO CLINICO
IMPREVEDIBILE CON LUNGHI INTERVALLI LIBERI DA PROGRESSIONE E TALVOLTA ANCHE CON
REGRESSIONI SPONTANEE #IÛ INDUCE A RITENERE CHE LE DIFESE IMMUNITARIE POSSANO
AVERE UN RUOLO IMPORTANTE NEL MODIlCARE LA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA 1UE
STE OSSERVAZIONI UNITAMENTE AI RISULTATI DELUDENTI RIPORTATI CON LE ALTRE MODALITË
DI TERAPIA MEDICA HANNO INDOTTO AD UTILIZZARE AMPIAMENTE I MODIlCATORI DELLA
RISPOSTA BIOLOGICA CHE ATTUALMENTE RAPPRESENTANO IL TRATTAMENTO DI SCELTA NEL
CARCINOMA RENALE METASTATIZZATO )N UN RECENTE STUDIO RETROSPETTIVO CHE HA VALU
TATO LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA IN PAZIENTI SOTTOPOSTI AD IMMUNOTERAPIA O AD ALTRI
TRATTAMENTI MEDICI NON COMPRENDENTI LIMMUNOTERAPIA LA SOPRAVVIVENZA MEDIANA
Ò RISULTATA MAGGIORE PER I PAZIENTI TRATTATI CON MODIlCATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA
INDIPENDENTEMENTE DALLA CATEGORIA DI RISCHIO PRETRATTAMENTO VS MESI PER
I PAZIENTI CON PROGNOSI FAVOREVOLE VS MESI PER IL RISCHIO INTERMEDIO VS
MESI PER LALTO RISCHIO !LCUNI AUTORI SUGGERISCONO CHE LA VALUTAZIONE DELLA
RISPOSTA TERAPEUTICA ALLIMMUNOTERAPIA DEBBA SEGUIRE CRITERI DIVERSI RISPETTO A
QUELLI UTILIZZATI PER GLI ANTIBLASTICI LA CINETICA DELLA RISPOSTA MEDIATA DAL SISTEMA
IMMUNITARIO PUÛ INFATTI ESSERE PIá LENTA E AD UN INIZIALE AUMENTO DIMENSIONALE
DELLE LESIONI VALUTABILI PUÛ FAR SEGUITO LA REGRESSIONE DELLE STESSE
)MMUNOTERAPIA ADIUVANTE !LLO STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE NON VI
SONO INDICAZIONI AD EFFETTUARE UN TRATTAMENTO ADIUVANTE NEL CARCINOMA
RENALE 3ONO STATI lNORA PUBBLICATI I RISULTATI DI TRE STUDI RANDOMIZZATI
NEI QUALI IL TRATTAMENTO POSTOPERATORIO CON DIVERSI TIPI DI INTERFERONE
)&.D
A )&.D
B )&. LINFOBLASTICO Ò STATO CONFRONTATO CON LA SOLA
OSSERVAZIONE )N NESSUNO DI ESSI SI Ò EVIDENZIATO UN VANTAGGIO ASSOCIATO
CON IL TRATTAMENTO ADIUVANTE E IN UNO STUDIO ITALIANO Ò EMERSO CHE LA
SOMMINISTRAZIONE DI )&.D
B ALLA DOSE DI -5 SC TRE VOLTE A SETTIMA
NA PER MESI PUÛ AVERE UN IMPATTO NEGATIVO NEI PAZIENTI CON LINFONODI
ISTOLOGICAMENTE NEGATIVI !L CONTRARIO NEL PICCOLO SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI
CON ESTESO INTERESSAMENTO LINFONODALE P. P. IL TRATTAMENTO SEMBRA
POTER CONFERIRE UN VANTAGGIO IN SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA .ATURAL
MENTE QUESTI RISULTATI VANNO CONFERMATI IN SPERIMENTAZIONI CON ADEGUATO
POTERE STATISTICO -OLTO LIMITATI SONO ANCHE I DATI RELATIVI AL TRATTAMENTO
ADIUVANTE CON INTERLEUCHINA
,IMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIlCA CON
VACCINI Ò ATTUALMENTE IN FASE DI STUDIO )N UN AMPIO STUDIO RANDOMIZZATO
NEL QUALE Ò STATO VALUTATO LIMPATTO DEL TRATTAMENTO CON LISATO DI CELLULE
TUMORALI RISPETTO ALLA SOLA OSSERVAZIONE LA TERAPIA VACCINICA HA DETERMI
NATO UN VANTAGGIO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO IN SOPRAVVIVENZA LIBERA DA
MALATTIA
#ARCINOMA RENALE METASTATICO
A )NTERFERONE ,ATTIVITË ANTITUMURALE DEGLI INTERFERONI Ò STATA AMPIAMENTE
DOCUMENTATA IN NUMEROSI STUDI PRECLINICI E CLINICI ,INTERFERONE DAB
Ò QUELLO MAGGIORMENTE UTILIZZATO CON PERCENTUALI DI RISPOSTE OGGETTIVE
DEL
E DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA DI CIRCA
MESI )N UNA
PICCOLA PERCENTUALE DI PAZIENTI SI POSSONO AVERE REMISSIONI COMPLETE
DELLA MALATTIA LA CUI DURATA PUÛ ESSERE ANCHE LUNGA )L TEMPO ALLA RISPO
STA MEDIANO Ò DI MESI .ON VI Ò UNA CHIARA RELAZIONE DOSERISPOSTA MA
IL MIGLIOR INDICE TERAPEUTICO SI OSSERVA CON DOSI COMPLESSIVE SETTIMANALI
COMPRESE TRA E -5 !NTICORPI ANTI
INTERFERONE DA SONO STATI
RINVENUTI NEL
DEI CASI NEL SIERO DI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON
78025,'(/5(1(('(//¶85(7(5(
TALE CITOCHINA RESTA DA DElNIRE SE TALE REAZIONE ANTICORPALE INmUENZI LA
RISPOSTA TERAPEUTICA &ATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLINTERFERONE SONO
UN BUONO STATO DI VALIDITË UNA MASSA TUMORALE LIMITATA LA PRESENZA DI
LESIONI RIPETITIVE POLMONARI QUALE UNICO SITO METASTATICO 3OPRATTUTTO
IN SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI CON QUESTE CARATTERISTICHE IL TRATTAMENTO
CON INTERFERONE PUÛ COMPORTARE UN SIGNIlCATIVO MIGLIORAMENTO DELLA
PROGNOSI 2ECENTEMENTE SONO STATI PUBBLICATI DUE STUDI RANDOMIZZATI
CHE HANNO CONFRONTATO )&.
DA VS MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO E
LASSOCIAZIONE DI )&.D
A E VINBLASTINA VS VINBLASTINA )N ENTRAMBI
IL TRATTAMENTO CON INTERFERONE HA DETERMINATO UN VANTAGGIO STATISTICA
MENTE SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA MEDIANA!LCUNI STUDI
SONO STATI CONDOTTI ANCHE CON INTERFERONE E E J SONO STATE OSSERVATE
RISPOSTE OBIETTIVE RISPETTIVAMENTE NEL
E
DEI CASI )L
SINERGISMO DAZIONE TRA INTERFERONE E RETINOIDI EVIDENZIATO IN ALCUNE
SPERIMENTAZIONI IN VITRO HA INDOTTO AD UTILIZZARE LASSOCIAZIONE DI
ACIDO
CIS RETINOICO ED INTERFERONE D CON LINTENTO DI INCREMENTARE
LATTIVITË ANTITUMORALE DI QUESTA CITOCHINA ) RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI
lNORA CONDOTTI SEMBRANO INDICARE UNA MAGGIORE DURATA DELLA RISPOSTA
A SPESE PERÛ DI UNA PEGGIORE QUALITË DELLA VITA
B )NTERLEUCHINA
),
,INTERLEUCHINA
Ò STATA UTILIZZATA NEL CARCINOMA
RENALE CON VARI DOSAGGI E DIVERSI SCHEMI DI SOMMINISTRAZIONE 4ABELLA
!LLO STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE NON Ò POSSIBILE INDIVIDUARE
UN REGIME DI TRATTAMENTO CHE POSSA ESSERE CONSIDERATO STANDARD $A UNA
REVISIONE DEGLI STUDI CON QUESTA CITOCHINA COME AGENTE SINGOLO O IN AS
SOCIAZIONE CON CELLULE ,!+ O CON INTERFERONE RISULTA CHE LA PERCENTUALE
DI RISPOSTE OGGETTIVE Ò PARI AL ) PRIMI STUDI SONO STATI CONDOTTI CON
),
AD ALTE DOSI IN BOLO SECONDO UNO SCHEMA CHE PREVEDEVA LA SOM
MINISTRAZIONE DI
5)KG EV OGNI ORE NEI GIORNI
E
PER UN MASSIMO DI DOSI RIPETUTE AD INTERVALLI DI
SETTIMANE
1UESTO SCHEMA Ò STATO APPROVATO NEL DALLA &OOD AND $RUG !DMINI
STRATION STATUNITENSE PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA RENALE METASTATICO
5N RECENTE AGGIORNAMENTO DEI RISULTATI OTTENUTI IN PAZIENTI ARRUOLATI
IN DIVERSE ISTITUZIONI HA RIPORTATO UNA PERCENTUALE DI RISPOSTE PARI AL
DI RISPOSTE COMPLETE IL DATO PIá INTERESSANTE Ò QUELLO RELATIVO
ALLA DURATA DELLA RISPOSTA LA CUI MEDIANA Ò DI MESI MESI PER LE
REMISSIONI PARZIALI NON ANCORA RAGGIUNTA CON UN RANGE DI
MESI
4ABELLA )NTERLEUCHINA r )&.D O ,!+ NEL CARCINOMA RENALE METASTATICO
!GENTE TERAPEUTICO . PAZIENTI 2ISPOSTA 2#
),
%NDOVENA BOLO
%NDOVENA IC
3OTTOCUTE
), )&.D
), ,!+
2# 2ISPOSTA COMPLETA IC INFUSIONE CONTINUA -ODIlCATA DA &IGLIN 2! * 5ROL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PER LE RISPOSTE COMPLETE 2ISPOSTE SONO STATE OSSERVATE IN TUTTI I SITI E
ANCHE IN PAZIENTI CON MASSE TUMORALI DI GRANDI DIMENSIONI ,A TOSSICITË
DEL TRATTAMENTO CHE RICHIEDE RICOVERO IN REPARTI DI TERAPIA INTENSIVA ED
UNATTENTA SELEZIONE DEI PAZIENTI HA INDOTTO A SPERIMENTARE SCHEMI DI
SOMMINISTRAZIONE ALTERNATIVI 0RESSO IL .ATIONAL #ANCER )NSTITUTE Ò STATO
CONDOTTO UNO STUDIO DI CONFRONTO TRA ALTE E BASSE DOSI DI ),
IN BOLO
ENDOVENOSO 5)KG VS 5)KG OGNI ORE UN TERZO BRACCIO
DI TRATTAMENTO CON BASSE DOSI DI ),
SOTTOCUTE Ò STATO AGGIUNTO IN UNA
SECONDA FASE DELLA SPERIMENTAZIONE ,A PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE
Ò RISULTATA PIá ELEVATA NEI PAZIENTI TRATTATI CON LE ALTE DOSI VS
PER LE BASSE DOSI DI ),
EV VS PER LE BASSE DOSI DI ),
SC MA
NON VI Ò DIFFERENZA IN SOPRAVVIVENZA MEDIANA ,A DURATA DELLA RISPOSTA
E LA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CHE HANNO RAGGIUNTO UNA REMISSIONE
COMPLETA CON LE ALTE DOSI SONO MAGGIORI RISPETTO AI PAZIENTI IN REMISSIONE
COMPLETA DOPO UN TRATTAMENTO CON LE DOSI PIá BASSE DI ),
)N ALTRE
SPERIMENTAZIONI NELLE QUALI Ò STATA UTILIZZATA ),
PER VIA SOTTOCUTANEA
LE PERCENTUALI DI RISPOSTA SI ATTESTANO INTORNO AL ,A BREVE EMIVITA DI
),
HA INDOTTO NUMEROSI RICERCATORI A SOMMINISTRARE QUESTA CITOCHINA PER
INFUSIONE CONTINUA A DOSI VARIABILI DA A -5)MDIE ,INFUSIONE
CONTINUA DI ALTE DOSI DI ),
HA PRODOTTO RISULTATI SOVRAPPONIBILI A QUELLI
DELLE ALTE DOSI IN BOLO SIA IN TERMINI DI PERCENTUALI CHE DI DURATA DELLA
RISPOSTA !NCHE SE LA TOSSICITË DI QUESTO TIPO DI TRATTAMENTO Ò COMUNQUE
RILEVANTE ESSA APPARE PIá MANEGGEVOLE
4RA I FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA AD ),
IL PIá IMPORTANTE Ò LO STATO DI
VALIDITË LE METASTASI EPATICHE LA PRESENZA DI MULTIPLI SITI DI MALATTIA
UN INTERVALLO TRA LA NEFRECTOMIA E LINIZIO DEL TRATTAMENTO MINORE DI
MESI O LA NON AVVENUTA NEFRECTOMIA SONO RITENUTI FATTORI SFAVOREVOLI
)N ASSENZA DI STUDI RANDOMIZZATI NON Ò POSSIBILE VALUTARE LIMPATTO
DI ),
SULLA SOPRAVVIVENZA ANCHE SE LA LUNGA DURATA DELLE RISPOSTE A
QUESTA CITOCHINA FA RITENERE PROBABILE UN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAV
VIVENZA IN ALCUNI SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI
C )NTERLEUCHINA
E INTERFERONE .UMEROSI STUDI HANNO VALUTATO LATTIVITË
DELLASSOCIAZIONE DI ),
ED INTERFERONE D ENTRAMBI UTILIZZATI A VARI
LIVELLI DI DOSE E CON DIVERSE MODALITË DI SOMMINISTRAZIONE )N OLTRE
PAZIENTI TRATTATI LA PERCENTUALE DI RISPOSTE SI ATTESTA INTORNO AL
0ER CONFRONTARE LATTIVITË DELLASSOCIAZIONE DELLE DUE CITOCHINE
CON QUELLA DEL SOLO INTERFERONE D O DELLA SOLA ),
IN INFUSIONE CONTINUA
Ò STATO CONDOTTO UNO STUDIO RANDOMIZZATO NEL QUALE SONO STATE RIPORTATE
RISPOSTE OBIETTIVE RISPETTIVAMENTE NEL E DEI CASI
CON SOPRAVVIVENZA MEDIANA SOVRAPPONIBILE NEI DIVERSI BRACCI DI TRAT
TAMENTO 5N POSSIBILE POTENZIAMENTO DELLATTIVITË DI ), E )&.DPUÛ
DERIVARE DALLASSOCIAZIONE CON ISTAMINA ,ISTAMINA LEGANDOSI AI RE
CETTORI ( PRESENTI SULLA SUPERlCIE DI MONOCITI E MACROFAGI DETERMINA
INIBIZIONE DEL RILASCIO DI RADICALI LIBERI DELLOSSIGENO E POTENZIAMENTO
DELLATTIVITË DELLE CELLULE .+ E DEI LINFOCITI 4 CHE SONO I PRINCIPALI
MEDIATORI DELLATTIVITË DI ),
E )&. &IG
D )MMUNOTERAPIA ADOTTIVA ,A SOMMINISTRAZIONE DI CELLULE ,!+ CON
),
NON HA MIGLIORATO I RISULTATI RISPETTO A QUELLI RIPORTATI CON LA SOLA
),
3TUDI RANDOMIZZATI HANNO INFATTI DIMOSTRATO CHE LAGGIUNTA
78025,'(/5(1(('(//¶85(7(5(
)STAMINA
2ECETTORE (
.+4
nATTIVITË
-ONOCITIMACROFAGI 2ADICALI
nRISPOSTA A
DELLOSSIGENO
),)&.
&IG -ODULAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA MEDIATA DALLISTAMINA
DELLE ,!+ NON COMPORTA UN BENElCIO IN TERMINI DI RISPOSTE E DI SO
PRAVVIVENZA MENTRE SI ASSOCIA AD UNA MAGGIORE TOSSICITË POLMONARE
!NCORA IN FASE DI VALUTAZIONE Ò IL RUOLO DEI LINFOCITI 4 CITOTOSSICI ISOLATI
DA MASSE NEOPLASTICHE PRIMITIVE O METASTATICHE 4),S ED ATTIVATI IN
VITRO IN PRESENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE AUTOLOGHE E ),
E 4RAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI CON REGIME DI CONDIZIO
NAMENTO NON MIELOABLATIVO µ UNA FORMA DI IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA
CHE AGISCE MEDIANTE UN MECCANISMO DI TIPO GRAFT VS TUMOR ,E RISPOSTE
SONO SPESSO RITARDATE E SONO ASSOCIATE MA NON DIPENDENTI ALLA '6($
4ALE APPROCCIO TERAPEUTICO Ò STATO UTILIZZATO IN TUMORI SOLIDI REFRATTARI
AD ALTRI TIPI DI TRATTAMENTO E LE MAGGIORI ESPERIENZE SONO STATE RIPORTATE
PROPRIO NEL CARCINOMA RENALE )N QUESTA PATOLOGIA LALLOTRAPIANTO RAPPRE
SENTA SICURAMENTE UNA DELLE OPZIONI TERAPEUTICHE PIá PROMETTENTI E NEI
PRIMI STUDI CLINICI SONO STATE OTTENUTE RISPOSTE OBIETTIVE NEL
DEI
CASI CON RISPOSTE COMPLETE DI LUNGA DURATA 0AZIENTI CHE ERANO ANDATI
IN PROGRESSIONE CON )&. PRIMA DEL TRAPIANTO SONO RISULTATI RESPONSIVI
ALLA STESSA CITOCHINA AL MOMENTO DELLA PROGRESSIONE DOPO IL TRAPIANTO
)L PRINCIPALE LIMITE DI QUESTA METODICA CONSISTE NEL FATTO CHE PUÛ ESSERE
APPLICATA SOLO IN UNA MINORANZA DI CASI
F #HEMIO
IMMUNOTERAPIA ,A DIMOSTRAZIONE DI UN SINERGISMO IN VITRO TRA
INTERFERONE ED ALCUNI FARMACI ANTIBLASTICI DOXORUBICINA CICLOFOSFAMIDE
mUOROURACILE VINBLASTINA HA INDOTTO A SPERIMENTARE TALI ASSOCIAZIONI )
RISULTATI DI QUESTI STUDI SONO STATI DELUDENTI CON PERCENTUALI DI RISPOSTA
QUASI SEMPRE SOVRAPPONIBILI A QUELLE RIPORTATE CON IL SOLO INTERFERONE E
COMUNQUE SENZA ALCUN PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA !NCHE LAS
SOCIAZIONE DI ),)&.D Ò STATA UTILIZZATA CON LAGGIUNTA DELLA CHEMIOTE
RAPIA 5NELEVATA PERCENTUALE DI RISPOSTE OBIETTIVE CON L DI
RISPOSTE COMPLETE Ò STATA RIPORTATA INIZIALMENTE DA !TZPODIEN ET AL CON
LA COMBINAZIONE DI ), )&.DE
mUOROURACILE )N UN RECENTE STUDIO
RANDOMIZZATO CHE HA CONFRONTATO LASSOCIAZIONE )&.D VINBLASTINA VS
)&.D ),
mUOROURACILE ACIDO CIS
RETINOICO Ò STATO RILEVATO
UN VANTAGGIO STATISTICAMENTE SIGNIlCATIVO IN SOPRAVVIVENZA MEDIANA
PER I BRACCI DI TRATTAMENTO COMPRENDENTI ), E
mUOROURACILE
G !NTICORPI MONOCLONALI 3ONO STATI lNORA IDENTIlCATI DIVERSI ANTICORPI
MONOCLONALI CHE MOSTRANO REATTIVITË NEI CONFRONTI DI ANTIGENI SUPERl
CIALI DI CELLULE DI CARCINOMA RENALE 78
' Ò UN ANTICORPO MONO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CLONALE CHIMERICO CHE SI LEGA AD UN ANTIGENE PRESENTE NEL DELLE
CELLULE DI CARCINOMA RENALE DI TIPO CONVENZIONALE 3ONO ATTUALMENTE
IN CORSO LE PRIME SPERIMENTAZIONI CON 78
' COME AGENTE SINGOLO
O IN ASSOCIAZIONE CON ),
$I UN CERTO INTERESSE SONO I RISULTATI OTTE
NUTI CON BEVACIZUMAB UN ANTICORPO MONOCLONALE ANTI 6%'& IN UNO
STUDIO RANDOMIZZATO IL TRATTAMENTO CON QUESTO ANTICORPO ALLA DOSE DI
MGKG HA PRODOTTO UN PROLUNGAMENTO DEL TEMPO ALLA PROGRESSIONE
RISPETTO AL PLACEBO $EL TUTTO DELUDENTI SONO INVECE I RISULTATI OTTENUTI
CON CETUXIMAB UN ANTICORPO MONOCLONALE ANTI %'&2
H 6ACCINI E TERAPIA GENICA 3TRATEGIE DI TERAPIA VACCINICA SONO ATTUALMENTE
IN FASE DI VALUTAZIONE 5NA DELLE PRINCIPALI LINEE DI RICERCA UTILIZZA LISATI
DI CELLULE TUMORALI O CELLULE RENALI AUTOLOGHE TRANSFETTATE CON I GENI CHE
CODIlCANO PER ALCUNE CITOCHINE ,ALLESTIMENTO DI VACCINI CON PROTEINE
DELLO SHOCK TERMICO RICHIEDE UNA GROSSA QUOTA DI TESSUTO TUMORALE
CIRCA G ATTUALMENTE QUESTO APPROCCIO TERAPEUTICO VIENE VALUTATO NEL
CARCINOMA RENALE NELLAMBITO DI UNO STUDIO INTERNAZIONALE DI FASE )))
I !GENTI ANTIANGIOGENETICI ,A TERAPIA ANTIANGIOGENETICA RAPPRESENTA
UNO DEGLI APPROCCI TERAPEUTICI CONCETTUALMENTE PIá INTERESSANTI NELLE
NEOPLASIE RENALI .EL CARCINOMA RENALE DI TIPO CONVENZIONALE INFATTI
LA MUTAZIONE DEL GENE 6(, DETERMINA UNALTERATA REGOLAZIONE DEGLI
INDUTTORI DELLANGIOGENESI ()&A E ()&A CON CONSEGUENTE ALTERATA
REGOLAZIONE DI 6%'& ) PRINCIPALI AGENTI ANTIANGIOGENETICI ALCUNI
DEI QUALI SONO GIË ENTRATI IN UNA FASE AVANZATA DI SPERIMENTAZIONE NEL
CARCINOMA RENALE SONO RIPORTATI NELLA 4ABELLA ,A TALIDOMIDE
OLTRE ALLATTIVITË ANTIANGIOGENETICA HA UNAZIONE IMMUNOMODULANTE
ED ANTIPROLIFERATIVA µ STATA UTILIZZATA COME AGENTE SINGOLO RISPOSTE
OBIETTIVE COMPRESE TRA IL E IL O IN ASSOCIAZIONE CON ), O CON
)&. )N BASE AI RISULTATI DI UN RECENTE STUDIO RANDOMIZZATO LAGGIUNTA
DELLA TALIDOMIDE ALLINTERFERONE D DETERMINA UN MIGLIORAMENTO SIGNIl
CATIVO DEL TEMPO ALLA PROGRESSIONE A SPESE PERÛ DI UN PEGGIORAMENTO
DELLA QUALITË DI VITA !%
.EOVASTAT Ò UN AGENTE ANTIANGIOGENETICO
MULTIFUNZIONALE CHE AGISCE INIBENDO LE METALLOPROTEASI DELLA MATRICE
E LATTIVITË DI 6%'& µ ATTUALMENTE IN CORSO UNO STUDIO DI FASE ))) CHE
CONFRONTA QUESTO AGENTE CON IL PLACEBO
J !NALOGHI DELLA RAPAMICINA ,A RAPAMICINA E I SUOI ANALOGHI HANNO UN
PECULIARE MECCANISMO DAZIONE ANTITUMORALE CHE SI ESPLICA MEDIANTE
INIBIZIONE DEL MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN M4/2 CON CONSE
GUENTE ARRESTO DEL CICLO CELLULARE NELLA FASE ' )NCORAGGIANTI SONO I
RISULTATI DEI PRIMI STUDI CON LANALOGO DELLA RAPAMICINA ##)
4ABELLA 0RINCIPALI AGENTI ANTIANGIOGENETICI NEL CARCINOMA RENALE
!GENTE "ERSAGLIO
)&.D B&'&
4ALIDOMIDE B&'& 6%'& 4.&D
!%
.EOVASTAT 6%'& --0
00+:+ 6%'&2
35 0$'&2 6%'&2 +)4 &,4
"!9
0$'&2 6%'&2
"EVACIZUMAB 6%'&2
78025,'(/5(1(('(//¶85(7(5(
)8 &OLLOW UP
! ,INEE GUIDA GENERALI ,A STRATEGIA DI FOLLOW UP NEL CARCINOMA RENALE DEVE
ESSERE MODULATA IN BASE ALLO STADIO E AL TIPO DI INTERVENTO CHIRURGICO 3E SI
ESCLUDONO PAZIENTI SOTTOPOSTI A NEFRECTOMIA PARZIALE O AFFETTI DA MALATTIA
CISTICA ACQUISITA O CON SINDROME DI 6(, NEI QUALI Ò INDICATA UNA STRETTA
SORVEGLIANZA NEGLI ALTRI CASI NON Ò NECESSARIO ESEGUIRE CONTROLLI RAVVICINATI
0ER TUMORI DI DIAMETRO CM CONlNATI AL RENE Ò SUFlCIENTE ESEGUIRE UNA
RADIOTERAPIA STANDARD DEL TORACE E LESAME OBIETTIVO OGNI MESI PER ANNI E
SUCCESSIVAMENTE UNA VOLTA LANNO PER ANNI /PZIONALE IN QUESTI PAZIENTI Ò
LECOGRAlA O LA 4# DELLA LOGGIA RENALE 0ER TUMORI DI MAGGIORI DIMENSIONI O
CON INTERESSAMENTO LINFONODALE L2X DEL TORACE DEVE ESSERE ESEGUITO OGNI
MESI PER I PRIMI ANNI E SUCCESSIVAMENTE OGNI MESI PER ANNI #ON LA
STESSA CADENZA DEVE ESSERE EFFETTUATA INOLTRE LECOGRAlA O LA 4# DELLADDOME
5LTERIORI ESAMI STRUMENTALI QUALI LA 4# DELLENCEFALO E LA SCINTIGRAlA OSSEA
DEVONO ESSERE ESEGUITI SOLO IN PRESENZA DI SPECIlCI SEGNI E SINTOMI
4UMORI DELLA PELVI RENALE E DELLURETERE
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA ) TUMORI CHE ORIGINANO DAI CALICI PELVI RENALE ED URETERE SONO
RARI RAPPRESENTANDO CIRCA IL DELLE NEOPLASIE DELLAPPARATO URINARIO E MENO
DEL DEI TUMORI RENALI ,INCIDENZA Ò INVECE ELEVATA NELLA REGIONE DEI
"ALCANI DOVE Ò ENDEMICA UNA NEFROPATIA FAMILIARE CARATTERIZZATA DA PROCESSI
INlAMMATORI AD ANDAMENTO INDOLENTE DELLINTERSTIZIO RENALE ,E NEOPLASIE CHE
INSORGONO IN QUESTA POPOLAZIONE SONO COMUNEMENTE SUPERlCIALI E A CRESCITA
LENTA .EGLI ULTIMI ANNI SI Ò REGISTRATO UN AUMENTO DELLINCIDENZA DELLE
NEOPLASIE URETERALI
" 3ESSO 6I Ò UNA PREDILEZIONE PER IL SESSO MASCHILE RAPPORTO MASCHIFEMMINE
# %TË )L PICCO DI INCIDENZA SI HA TRA LA QUINTA E LA SESTA DECADE DI VITA
$ -OLTEPLICITË ) TUMORI A CELLULE TRANSIZIONALI DELLE VIE ESCRETRICI SOPRAVESCICALI
POSSONO ESSERE MULTIFOCALI SOPRATTUTTO SE SI TRATTA DI CARCINOMI IN SITU .EI
PORTATORI DI TALI NEOPLASIE VI Ò INOLTRE UN RISCHIO ELEVATO DI SVILUPPARE TUMORI
VESCICALI SINCRONI O METACRONI AL CONTRARIO PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA VESCICA
HANNO UNA PROBABILITË DI SVILUPPARE TUMORI DELLE ALTE VIE ESCRETRICI NON SUPERIORE
AL
0Iá ALTA Ò INlNE LA FREQUENZA DI CARCINOMI IN SITU DELLA VESCICA CHE SI
ASSOCIANO IN UNA FASE SUCCESSIVA A CARCINOMI IN SITU DELLA PELVI O DELLURETERE
)) %ZIOLOGIA )L FUMO DI SIGARETTA ALCUNI ANALGESICI CHE CONTENGONO FENACETINA E
FENAZONE E LE ATTIVITË LAVORATIVE CHE COMPORTANO LESPOSIZIONE A SOSTANZE CHIMICHE
QUALI GLI IDROCARBURI POLICICLICI AROMATICI SONO CONSIDERATI FATTORI DI RISCHIO PER
LE NEOPLASIE DELLE ALTE VIE ESCRETRICI URINARIE COSÖ COME PER I TUMORI A CELLULE
TRANSIZIONALI DELLA VESCICA )L FATTORE ETIOLOGICO DELLA NEFROPATIA DEI "ALCANI NON
Ò NOTO SI RITIENE COMUNQUE CHE NELLA EZIOPATOGENESI DI TALE PATOLOGIA RIENTRINO
FATTORI AMBIENTALI
))) "IOLOGIA MOLECOLARE 3TUDI DI GENETICA MOLECOLARE HANNO EVIDENZIATO NEI TUMORI
A CELLULE TRANSIZIONALI DELLA VESCICA PERDITA DI ETEROZIGOSITË IN CORRISPONDENZA
DEI CROMOSOMI P Q P 3I RITIENE PERTANTO CHE NELLA PATOGENESI DEI TUMORI
DELLA VESCICA E VEROSIMILMENTE ANCHE NEI TUMORI A CELLULE TRANSIZIONALI DELLE ALTE
VIE ESCRETRICI SIANO IMPLICATI GENI ONCOSOPPRESSORI ,A MUTAZIONE PIá FREQUENTE
NELLE NEOPLASIE DELLA PELVI RENALE E DELLURETERE Ò A CARICO DEL CROMOSOMA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! )STOLOGIA /LTRE IL DEI TUMORI DELLA PELVI RENALE E DELLURETERE SONO CAR
CINOMI A CELLULE TRANSIZIONALI CON CARATTERISTICHE ANALOGHE A QUELLI AD ORIGINE
DALLA VESCICA )STOTIPI RARI SONO LADENOCARCINOMA E IL CARCINOMA SQUAMOSO
DEI TUMORI DELLA PELVI RENALE CHE Ò COMUNEMENTE SESSILE E SI ASSOCIA
SPESSO A PROCESSI mOGISTICI 6I SONO INlNE SPORADICHE SEGNALAZIONI DI SARCOMI
CARCINOSARCOMI E LESIONI METASTATICHE DA PRIMITIVO MAMMARIO DEL COLON DEL
RETTO DELLA CERVICE UTERINA DELLA PROSTATA E DELLA VESCICA
" 3TORIA NATURALE ) TUMORI DELLE ALTE VIE ESCRETRICI URINARIE POSSONO DARE
METASTASI PER ESTENSIONE DIRETTA PER ESFOLIAZIONE PER VIA EMATOGENA O LIN
FATICA ,A SEDE PIá FREQUENTE DI LOCALIZZAZIONE SECONDARIA Ò RAPPRESENTATA
DALLE STAZIONI LINFONODALI REGIONALI MA METASTASI POSSONO ESSERE RISCONTRATE
A LIVELLO POLMONARE EPATICO OSSEO E A CARICO DI PRESSOCHÏ TUTTI GLI ORGANI
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI )L SINTOMO PIá COMUNE Ò LEMATURIA CHE Ò PRESENTE NEL
DEI PAZIENTI CON NEOPLASIE DELLA PELVI E DELLURETERE )L DOLORE
CHE PUÛ PRESENTARSI IN FORMA DI COLICA E IRRADIARSI VERSO LINGUINE VIENE
RIFERITO NELL
DEI CASI 4ALVOLTA LA SINTOMATOLOGIA DOLOROSA Ò CORRELATA
ALLOSTRUZIONE DELLA VIA ESCRETRICE ) TUMORI DEL TRATTO TERMINALE DELLURETERE
PROVOCANO POLLACHIURIA NEL
DEI CASI 5NA MASSA ADDOMINALE PALPABILE
PUÛ ESSERE RISCONTRATA NEL
DEI PAZIENTI ALLORCHÏ IL TUMORE RAGGIUNGE
UNESTENSIONE MASSIVA EXTRARENALE EO SI INSTAURA IDRONEFROSI
" %SAMI DIAGNOSTICI ,ESAME CITOLOGICO DELLE URINE PREFERIBILMENTE SU CAM
PIONI PRELEVATI SELETTIVAMENTE NELLA VIA ESCRETRICE INTERESSATA DALLA NEOPLASIA
Ò UN ESAME DIAGNOSTICO CON UNA BUONA SPECIlCITË MA CON UNA SENSIBILITË
LIMITATA SOPRATTUTTO PER TUMORI A BASSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE ,UROGRAlA
PUÛ EVIDENZIARE DIFETTI DI RIEMPIMENTO IN CORRISPONDENZA DELLA PELVI RENALE O
DELLURETERE IDRONEFROSI MANCATA VISUALIZZAZIONE DI UN URETERE .EI CASI IN
CUI LUROGRAlA NON CONSENTE LA VISUALIZZAZIONE DELLE VIE ESCRETRICI URINARIE
PUÛ ESSERE INDICATA LA PIELOGRAlA RETROGRADA ,A TOMOGRAlA COMPUTERIZZATA
4# CON SOFTWARE DEDICATO PER LO STUDIO DELLE VIE ESCRETRICI URINARIE Ò UNA
METODICA ESTREMAMENTE SENSIBILE CHE SI STA SEMPRE PIá SOSTITUENDO ALLA PIE
LOGRAlA ENDOVENOSA ,A 4# PUÛ CONSENTIRE INOLTRE DI VALUTARE LESTENSIONE
LOCALE E A DISTANZA DELLA NEOPLASIA ,URETEROSCOPIA OLTRE A CONSENTIRE LA
VISUALIZZAZIONE DELLURETERE E DELLA PELVI RENALE Ò UNA METODICA DIAGNOSTICA
MEDIANTE LA QUALE POSSONO EFFETTUARSI PRELIEVI BIOPTICI ,A COMPLICANZA PIá
TEMIBILE DELLURETEROSCOPIA Ò LA PERFORAZIONE URETERALE
# $IAGNOSI DIFFERENZIALE 5N DIFETTO DI RIEMPIMENTO DOVUTO AD UNA NEOPLASIA
DELLA PELVI RENALE O DELLURETERE DEVE ESSERE DIFFERENZIATO DA ALTRE LESIONI IN
TRINSECHE DELLE VIE URINARIE QUALI CALCOLI O COAGULI O DA LESIONI CHE PROVOCANO
COMPRESSIONE ESTRINSECA
6) 0REVENZIONE 0ER QUANTO RIGUARDA LA PREVENZIONE PRIMARIA VA SICURAMENTE
RACCOMANDATA LELIMINAZIONE DELLABITUDINE AL FUMO DI SIGARETTA E LA RIDUZIONE
DELLESPOSIZIONE AI CANCEROGENI AMBIENTALI .ELLA POPOLAZIONE AD ALTO RISCHIO
SOPRATTUTTO IN INDIVIDUI CUI SIA STATA DIAGNOSTICATA IN PRECEDENZA UNA NEOPLASIA
A CELLULE TRANSIZIONALI PUÛ ESSERE UTILE EFFETTUARE UNO SCREENING CHE CONSENTA LA
DIAGNOSI DELLE NEOPLASIE UROTELIALI IN UNA FASE PRECOCE CITOLOGIA URINARIA CITO
METRIA A mUSSO
78025,'(/5(1(('(//¶85(7(5(
6)) 3TADIAZIONE 5N TIPO DI CLASSIlCAZIONE DELLE NEOPLASIE PELVICHE BASATO SULLESTEN
SIONE DELLA MALATTIA Ò STATO PROPOSTO DA "ATATA E 'RABSTALD NEOPLASIE ALLO STADIO
SONO CONlNATE ALLA MUCOSA ALLO STADIO ! SONO ESTESE lNO ALLA LAMINA PROPRIA
ALLO STADIO " INlLTRANO LA MUSCOLARE ALLO STADIO # SI ESTENDONO AL PARENCHIMA
RENALE O AL TESSUTO ADIPOSO ADIACENTE ALLA PELVI RENALE MENTRE LO STADIO $ INDICA
LA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA )L SISTEMA DI STADIAZIONE PIá UTILIZZATO Ò
COMUNQUE IL 4.- 4ABELLA
6))) 0ROGNOSI ) PRINCIPALI FATTORI DETERMINANTI LA PROGNOSI SONO IL GRADO DI DIFFE
RENZIAZIONE E LESTENSIONE DEL TUMORE )N PARTICOLARE LA SOPRAVVIVENZA A ANNI
VARIA DAL PER TUMORI BEN DIFFERENZIATI AL PER NEOPLASIE SCARSAMENTE
DIFFERENZIATE 3ONO CONSIDERATI A PROGNOSI ESTREMAMENTE FAVOREVOLE CARCINOMI
PAPILLARI NON INVASIVI 4A BEN DIFFERENZIATI O MODERATAMENTE DIFFERENZIATI SONO
A PROGNOSI INTERMEDIA CARCINOMI 4 O CARCINOMI MULTIFOCALI )NlNE HANNO UNA
4ABELLA 3TADIAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLA PELVI RENALE E DELLURETERE
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE
4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4A #ARCINOMA PAPILLARE NON INVASIVO
4IS #ARCINOMA IN SITU
4 4UMORE CHE INVADE IL TESSUTO CONNETTIVO SUBEPITELIALE
4 4UMORE CHE INVADE LA MUSCOLARE
4 0ELVI RENALE 4UMORE CHE INVADE OLTRE LA MUSCOLARE IL GRASSO PERIPELVICO O IL PARENCHIMA
RENALE
5RETERE 4UMORE CHE INVADE OLTRE LA MUSCOLARE IL GRASSO PERIURETERALE
4 4UMORE CHE INVADE GLI ORGANI ADIACENTI O IL TESSUTO ADIPOSO PERIRENALE INlLTRANDO IL
PARENCHIMA RENALE
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON LINFONODI REGIONALI METASTATICI
. -ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO d CM
. -ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO CM E d CM O METASTASI IN PIá LINFONODI d CM
. -ETASTASI IN UNO O PIá LINFONODI CM
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- !SSENZA DI METASTASI A DISTANZA
- 0RESENZA DI METASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI
3TADIO A 4A . -
3TADIO IS 4IS . -
3TADIO ) 4 . -
3TADIO )) 4 . -
3TADIO ))) 4 . -
3TADIO )6 4 . -
OGNI 4 . . . -
OGNI 4 OGNI . -
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
PROGNOSI SFAVOREVOLE SOPRAVVIVENZA A ANNI DEL CARCINOMI IN SITU
SCARSAMENTE DIFFERENZIATI CHE PRESENTANO RECIDIVE INlLTRANTI A BREVE TERMINE O
TUMORI CON INlLTRAZIONE DELLA MUSCOLARE
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA ,A NEFRECTOMIA ASSOCIATA AD ASPORTAZIONE IN TOTO DELLURETERE E
DELLA PARETE VESCICALE ADIACENTE AL MEATO URETERALE Ò IL TRATTAMENTO CHIRUR
GICO DI SCELTA NELLE NEOPLASIE DELLE VIE ESCRETRICI URINARIE SOPRAVESCICALI ,A
PRESERVAZIONE DELLURETERE COMPORTA INFATTI UN RISCHIO AUMENTATO DI RECI
DIVE VESCICALI E DEL MONCONE URETERALE RILEVATE NEL CIRCA DEI PAZIENTI
TRATTATI CON CHIRURGIA CONSERVATIVA CHE POSSONO ESSERE CAUSATE ALMENO IN
PARTE DALLIMPIANTO DI CELLULE TUMORALI DESQUAMATE DURANTE LINTERVENTO CHI
RURGICO 4ALE RISCHIO Ò PARTICOLARMENTE ELEVATO PER NEOPLASIE SCARSAMENTE
DIFFERENZIATE 5NA CHIRURGIA CONSERVATIVA CON PRESERVAZIONE DEL RENE PUÛ
ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE NELLE NEOPLASIE MONOFOCALI DEL TRATTO DISTALE
DELLURETERE SOPRATTUTTO SE A BASSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE IN QUANTO Ò UN
EVENTO INFREQUENTE LA DISSEMINAZIONE DI CELLULE TUMORALI PER VIA CANALICOLARE
ASCENDENTE )N QUESTI CASI UNA CHEMIO O IMMUNOPROlLASSI TOPICA REALIZZATA
MEDIANTE NEFROSTOMIA Ò UN TRATTAMENTO SPERIMENTALE I CUI RISULTATI PRELIMINARI
SEMBRANO ESSERE INCORAGGIANTI !LTRE INDICAZIONI PER LA CHIRURGIA CONSERVATIVA
SONO LA COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONE RENALE LA PRESENZA DI LESIONI BILATE
RALI LA NEFROPATIA DEI "ALCANI O CASI SELEZIONATI DI TUMORI DEL TERZO MEDIO
O SUPERIORE DELLURETERE CON BASSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE ED ESTENSIONE
LIMITATA )N CASI SELEZIONATI Ò STATO UTILIZZATO ANCHE UN APPROCCIO PERCUTANEO
O ENDOSCOPICO PER LA RESEZIONE DI NEOPLASIE A BASSO GRADO DELLA PELVI RENALE
,A LINFOADENECTOMIA REGIONALE PROPOSTA IN PARTICOLARE PER NEOPLASIE DELLA
PELVI RENALE NON HA UN CHIARO IMPATTO SULLA PROGNOSI
" 2ADIOTERAPIA 3TUDI CLINICI CON CASISTICHE LIMITATE SUGGERISCONO CHE LA RA
DIOTERAPIA ADIUVANTE POSSA AVERE UN RUOLO NEL RIDURRE IL RISCHIO DI RECIDIVE IN
NEOPLASIE SCARSAMENTE DIFFERENZIATE E PARTICOLARMENTE ESTESE O IN PRESENZA
DI RESIDUO DI MALATTIA DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO
# #HEMIOTERAPIA ,E NEOPLASIE A CELLULE TRANSIZIONALI DELLURETERE E DELLA PELVI
RENALE SONO SENSIBILI A TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI COMPRENDENTI CISPLATINO 4RA
GLI SCHEMI PIá ATTIVI VANNO CITATI LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO E GEMCITABINA E IL
REGIME - 6!# METOTREXATE VINBLASTINA ADRIAMICINA CISPLATINO CHE SEMBRA
ESSERE PIá ATTIVO NEI CARCINOMI DELLE ALTE VIE ESCRETRICI RISPETTO ALLE NEOPLASIE
VESCICALI .ON VI SONO STUDI CONTROLLATI CHE CONSENTANO DI VALUTARE IL RUOLO DELLA
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NEL CARCINOMA DELLURETERE E DELLA PELVI RENALE
8 &OLLOW UP .ON VI SONO LINEE GUIDA DElNITE PER IL FOLLOW UP DI PAZIENTI OPERATI
PER NEOPLASIE DELLE ALTE VIE ESCRETRICI URINARIE 4UTTAVIA IN CONSIDERAZIONE DELLA
FREQUENTE MOLTEPLICITË E MULTICENTRICITË DELLE NEOPLASIE A CELLULE TRANSIZIONALI PUÛ
ESSERE UTILE ESEGUIRE PERIODICAMENTE OGNI MESI PER I PRIMI DUE ANNI OGNI MESI
PER I SUCCESSIVI TRE ANNI ED INlNE CON CADENZA ANNUALE LESAME CITOLOGICO DELLE
URINE ASSOCIATO AD ESAMI STRUMENTALI 4# ECOGRAlA CHE CONSENTANO DI RICONOSCERE
PRECOCEMENTE TUMORI METACRONI RECIDIVE LOCALI O METASTASI A DISTANZA
"IBLIOGRAlA
!MATO 2* #HEMOTHERAPY FOR RENAL CELL CARCINOMA 3EMIN /NCOL
78025,'(/5(1(('(//¶85(7(5(
"ISHOP -2 .ONMYELOABLATIVE ALLOGENIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR SOLID TUMORS %DU
CATIONAL "OOK !3#/
#HILDS 2 #HERNOFF ! #ONTENIN . ET AL 2EGRESSION OF METASTATIC RENAL CELL CARCINOMA AFTER NONMYELOABLA
TIVE ALLOGENIC PERIPHERAL
BLOOD STEM
CELL TRANSPLANTATION . %NGL * -ED
#URTI "$ 2ENAL CELL CARCINOMA *!-!
$AS !+ #ARSON #, "OLI #+$ ET AL 0RIMARY CARCINOMA OF THE UPPER URINARY TRACT %FFECT OF PRIMARY
AND SECONDARY THERAPY ON SURVIVAL #ANCER
'ATTINONI , !Lá - &ERRARI , ET AL 2ENAL CANCER TREATMENT A REVIEW OF THE LITERATURE 4UMORI
'LASPY *! 4HERAPEUTIC OPTIONS IN THE MANAGEMENT OF RENAL CELL CARCINOMA 3EMIN /NCOL
+IR +ALI : 4UZEL % 4RANSITIONAL CELL CARCINOMA OF THE URETER AND RENAL PELVIS #RIT 2EV /NCOL (EMATOL
-C,AUGHLIN *+ ,OREN ,IPWORTH %PIDEMIOLOGIC ASPECTS OF RENAL CELL CANCER 3EMIN /NCOL
-EDICAL 2ESEARCH #OUNCIL 2ENAL #ANCER #OLLABORATORS )NTERFERON
ALPHA AND SURVIVAL IN METASTATIC RENAL
CARCINOMA EARLY RESULTS OF A RANDOMISED CONTROLLED TRIAL ,ANCET
.EGRIER 3 %SCUDIER " ,ASSET # 2ECOMBINANT HUMAN INTERLEUKIN
RECOMBINANT HUMAN INTERFERON ALFA
A OR BOTH IN METASTATIC RENAL
CELL CARCINOMA 'ROUPE &RANCAIS D)MMUNOTHERAPIE . %NGL * -ED
0YRHONEN 3 3ALMINEN & 2UUTU - ET AL 0ROSPECTIVE RANDOMISED TRIAL OF INTERFERON ALFA
A PLUS VINBLAS
TINE VERSUS VINBLASTINE ALONE IN PATIENTS WITH ADVANCED RENAL CELL CANCER * #LIN /NCOL
2EUTER 6% 0RESTI *# #ONTEMPORARY APPROACH TO THE CLASSIlCATION OF RENAL EPITHELIAL TUMORS 3EMIN
/NCOL
6OGELZANG .* 3HIPLEY 75 3CARDINO 04 ET AL EDS #OMPREHENSIVE 4EXTBOOK OF 'ENITOURINARY /NCOLOGY
ED "ALTIMORE ,IPPINCOTT 7ILLIAMS AND 7ILKINS PP
9ANG *# (AWORTH , 3HERRY 2- ET AL ! RANDOMISED TRIAL OF BEVACIZUMAB AN ANTI
VASCULAR ENDOTHELIAL
GROWTH FACTOR ANTIBODY FOR METASTATIC RENAL CANCER . %NGL * -ED
9ANG *# 3HERRY 2- 3TEINBERG 3- ET AL 2ANDOMIZED STUDY OF HIGH
DOSE AND LOW
DOSE INTERLEUKIN
IN PATIENTS WITH METASTATIC RENAL CANCER * #LIN /NCOL
78025,'(//$9(6&,&$
xÓ /ÕÀÊ`i>ÊÛiÃVV>
ÀVÊ
ÀÌiÃ]ÊÕ>>Ê ½ÕÀ>]Ê>LÀâÊ i
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CARCINOMA DELLA VESCICA RAPPRESENTA IL DI TUTTE LE NEOPLASIE
µ AL POSTO TRA I TUMORI MALIGNI CHE COLPISCONO IL SESSO MASCHILE ALL
POSTO TRA QUELLI CHE INTERESSANO IL SESSO FEMMINILE ) DATI DEL .ATIONAL #ANCER
)NSTITUTE STIMANO LINCIDENZA DI NEOPLASIA VESCICALE NEGLI 3TATI 5NITI PER IL
NELLORDINE DI NUOVI CASI PER IL SESSO MASCHILE PER
IL FEMMINILE CON UNA STIMA DI MORTI - & PER UN TASSO
DI INCIDENZA DEL E DI MORTALITË DEL 3ECONDO LE STIME DELL!MERICAN
#ANCER 3OCIETY PER LANNO SI PREVEDONO NUOVI CASI E
DECESSI )L 2EGISTRO )TALIANO 4UMORI SU DATI RILEVATI DA 2EGISTRI 4UMORI
RIPORTA CASI RILEVATI NEGLI ANNI DAL AL -
& )L TASSO DI INCIDENZA ANNUALE NELLULTIMA DECADE Ò AUMENTATO DI
MENTRE LA MORTALITË SI Ò RIDOTTA DI 4ALE ANDAMENTO Ò RICONDUCIBILE
ALLA POSSIBILITË DI EFFETTUARE UNA DIAGNOSI PRECOCE ED A STRATEGIE TERAPEUTICHE
SEMPRE PIá VALIDE
" 3ESSO )L RAPPORTO DI INCIDENZA -& Ò
# %TË )L RISCHIO DI SVILUPPARE CARCINOMA DELLA VESCICA AUMENTA PROGRESSIVA
MENTE CON LETË lNO A RAGGIUNGERE IL NELLA SETTIMA DECADE ,ETË MEDIA
ALLA DIAGNOSI Ò ANNI ED Ò RARA LA PRESENTAZIONE DEL CARCINOMA PRIMA DEI
ANNI
$ 2AZZA %SISTE UNA CHIARA VARIAZIONE DELLINCIDENZA CORRELATA ALLA RAZZA LA
MORBILITË TRA I BIANCHI INFATTI Ò VOLTE SUPERIORE A QUELLA TRA I NERI
)) %TIOLOGIA )L CARCINOMA DELLA VESCICA HA COSTITUITO UN OTTIMO MODELLO SPERIMENTALE
PER GLI STUDI DI EPIDEMIOLOGIA CHE HANNO CONDOTTO ALLA IDENTIlCAZIONE DI FATTORI
DI RISCHIO MAGGIORI E MINORI
! &ATTORI DI RISCHIO ACCERTATI
%SPOSIZIONE OCCUPAZIONALE ,ESPOSIZIONE PROFESSIONALE AGLI IDRO
CARBURI POLICICLICI AROMATICI E SPECIlCATAMENTE ALLA
NAFTILAMINA ED AL
AMINOBIFENILE Ò RESPONSABILE DI CIRCA IL DEI CASI DI CARCINOMA
VESCICALE ,ATTIVAZIONE METABOLICA DELLE ARILAMINE AVVIENE NEL FEGATO
ATTRAVERSO LA REAZIONE DI AMINOIDROSSILAZIONE CATALIZZATA DALLISOENZIMA
! DEL CITOCROMO 0 5NA SERIE DI STUDI PRELIMINARI HA SUGGERITO IL
COINVOLGIMENTO DI ALTRI ISOENZIMI QUALI #90! E #90$ ,E IDROS
SILAMINE SONO COMPOSTI ELETTROlLI CHE SI TROVANO IN CIRCOLO LIBERE SOTTO
FORMA DI ADDOTTI DELLEMOGLOBINA OPPURE CONIUGATE ALLACIDO GLICURONICO
%SCRETE ATTAVERSO LEMUNTORIO RENALE IN AMBIENTE ACIDO VENGONO DISSOCIATE
E POSSONO REAGIRE CON I SITI NUCLEOlLI DEL $.! PRESENTI NELLA MUCOSA
VESCICALE .E CONSEGUE LA COMPARSA DI MUTAZIONI DI PROTONCOGENI EO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
GENI ONCOSOPPRESSORI PASSO FONDAMENTALE NELLA TRASFORMAZIONE VERSO UN
FENOTIPO MALIGNO )N ALTERNATIVA ESISTE UN MECCANISMO COMPETITIVO DI DE
TOSSIlCAZIONE CHE PREVEDE LA AMINOACETILAZIONE DELLE ARILAMINE DA PARTE DI
DUE ISOENZIMI DELLAMINOACETILTRANSFERASI .!4 E .!4 0OTREBBE ESSERE
COINVOLTO IN TALE MECCANISMO ANCHE LENZIMA GLUTATIONE
3
TRANFERASI -
CHE CATALIZZA LA CONIUGAZIONE CON IL GLUTATIONE 2ISULTANO MAGGIORMENTE
ESPOSTI ALLE IDROSSIARILAMINE I LAVORATORI DELLINDUSTRIA TESSILE CHIMICA DEI
COLORANTI E DELLA GOMMA GLI SPAZZACAMINI I MECCANICI GLI APPLICATORI DI
PRESERVANTI E PESTICIDI I MINATORI I PARRUCCHIERI I CUOCHI
&UMO DI TABACCO 3IN DAL Ò NOTA LA RELAZIONE DI CAUSA
EFFETTO TRA FUMO
DI SIGARETTA E CARCINOMA DELLA VESCICA ) FUMATORI HANNO UN RISCHIO RELATIVO
DI SVILUPPARE LA NEOPLASIA DUE VOLTE SUPERIORE RISPETTO AI NON FUMATORI ED IL
RISCHIO Ò ANCORA PIá ELEVATO IN RELAZIONE AL TIPO DI TABACCO CONSUMATO NERO
O BIONDO 3OLO IL DEI NON FUMATORI PRESENTA ATIPIE DELLUROTELIO CONTRO
IL DEI FUMATORI ! DIFFERENZA DI QUANTO SI VERIlCA PER IL CARCINOMA DEL
POLMONE LINCREMENTO DEL RISCHIO Ò LINEARE lNO AL CONSUMO DI SIGA
RETTE AL GIORNO LIMITE OLTRE IL QUALE NON Ò STATO DOCUMENTATO ALCUN TIPO DI
CORRELAZIONE %SISTE INVECE UN RAPPORTO DIRETTAMENTE PROPORZIONALE TRA LA
DURATA DELLESPOSIZIONE LA CONTINUITË DELLABITUDINE AL FUMO E LA COMPARSA
DI CARCINOMA ,A PROBABILITË DI MALATTIA SI MANTIENE ELEVATA PER OLTRE
ANNI DALLA INTERRUZIONE DEL CONSUMO DI SIGARETTE .ONOSTANTE LINDUBBIO
PESO EPIDEMIOLOGICO DEL FUMO DI TABACCO QUALE FATTORE DI RISCHIO NON Ò
STATA ANCORA INDIVIDUATA CON CERTEZZA LA CASCATA DI EVENTI RESPONSABILE DELLA
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DELLE CELLULE UROTELIALI CONSIDERATO SOPRATTUTTO
IL BASSO TASSO DI ARILAMINE CHE SI SVILUPPA DALLA COMBUSTIONE DEL TABACCO
%SPLICATIVO AL RIGUARDO Ò IL CASO DEI -AORI IN .UOVA :ELANDA CHE VANTANO
LA PERCENTUALE MONDIALE PIá BASSA DI CARCINOMA DELLA VESCICA A FRONTE DI
UN CONSUMO TRA I PIá ELEVATI DI SIGARETTE 4ALE ANDAMENTO Ò VEROSIMILMENTE
COMPRENSIBILE SE SI CONSIDERANO LE DIFFERENZE NEL METABOLISMO INDIVIDUALE
DEI CANCEROGENI FUMO CORRELATI ED I FATTORI PROTETTIVI QUALE LASSUNZIONE
DI VITAMINE
3CHISTOSOMIASI E BILHARZIOSI ,INFEZIONE PARASSITARIA DA 3CHISTOSOMA
HAEMATOBIUM E DA "ILHARZIA ENDEMICA IN %GITTO E NEL -EDIO /RIENTE
RISULTA SIGNIlCATIVAMENTE ASSOCIATA AL CARCINOMA VESCICALE SQUAMOSO
CHE NELLE REGIONI SUDDETTE RAPPRESENTA IL DEI TUMORI VESCICALI E LA
NEOPLASIA CON MAGGIORE INCIDENZA
" &ATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI
$IETA ,ABUSO DI GRASSI ANIMALI E VEGETALI IL CONSUMO ECCESSIVO DI CAFFÒ E
DOLCIlCANTI ARTIlCIALI SACCARINA RAPPRESENTANO I FATTORI DI RISCHIO DIETETICI
&ARMACI 3ONO IMPLICATI FARMACI QUALI LA CICLOFOSFAMIDE CHE AUMENTA
DI VOLTE IL RISCHIO DI SVILUPPARE MALATTIA E LA FENACETINA
)NFEZIONI CRONICHE µ BEN NOTO IL LEGAME TRA INFEZIONI CRONICHE DEL TRATTO
URINARIO E CARCINOMA SQUAMOSO SOPRATTUTTO NEI PARAPLEGICI NEI PAZIENTI
CATETERIZZATI E CON STORIA DI CALCOLOSI VESCICALE
# &ATTORI DI PROTEZIONE ,A DIVERSA INCIDENZA TRA I SESSI Ò RICONDUCIBILE NON SOLO
ALLE DIFFERENZE NELLESPOSIZIONE AI FATTORI DI RISCHIO ACCERTATI MA ANCHE AL RUOLO
PROTETTIVO DELLE MODIlCAZIONI ORMONALI IN CORSO DI GRAVIDANZA !ZIONE PROTETTIVA
Ò RICONOSCIUTA AI CAROTENOIDI IN PARTICOLARE ALLA VITAMINA ! ED ALLA VITAMINA
# CHE IMPEDISCONO LATTIVAZIONE DELLE ARILAMINE ESOGENE ED ENDOGENE
78025,'(//$9(6&,&$
))) "IOLOGIA MOLECOLARE 3TUDI DI CITOGENETICA E GENETICA MOLECOLARE HANNO MOSTRA
TO ALTERAZIONI CROMOSOMICHE ASSOCIATE AL COMPORTAMENTO BIOLOGICO DEI TUMORI
UROTELIALI ,E MUTAZIONI E LE DELEZIONI A CARICO DEI CROMOSOMI P P Q P
Q P SONO CARATTERISTICHE DEL CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI MENTRE LE
ALTERAZIONI DI P SONO COMUNI NELLA VARIANTE SQUAMOSA ,E DELEZIONI P Q
E QUELLE DEL LOCUS GENICO 2" INOLTRE SONO STATE OSSERVATE NELLE FORME INVASIVE
MENTRE QUELLE DI P ED P SIA NEI TUMORI SUPERlCIALI CHE NEI LOCALMENTE AVAN
ZATI
,E TEORIE PIá ACCREDITATE SULLA CARCINOGENESI DELLEPITELIO UROTELIALE AFFERMANO CHE
GLI EVENTI MOLECOLARI RESPONSABILI DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA SEGUIREBBERO
DUE VIE DISTINTE 5NA PRIMA VIA CONDURREBBE ALLO SVILUPPO DI FORME SUPERlCIALI
4A MENTRE LA SECONDA SAREBBE RESPONSABILE DELLINSORGENZA DI FORME PRIMA
RIAMENTE INVASIVE 4IS ,E BASI GENETICHE CARATTERISTICHE DELLA PRIMA VIA SONO
STATE IDENTIlCATE IN ALTERAZIONI MUTAZIONALI DEI GENI ONCOSOPPRESSORI P E P
CODIlCANTI FATTORI AD ATTIVITË INIBITORIA DELLE CHINASI CICLINA DIPENDENTI CDK ,A
SECONDA VIA APPARE MENO CARATTERIZZATA MA STUDI DIVERSI INDICANO CHE QUESTO
PATTERN POSSA ESSERE POSTO IN RELAZIONE AD UNA PIá PRECOCE INCIDENZA DI ALTERA
ZIONI MUTAZIONALI A CARICO DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P 3IMILMENTE ALLE TEORIE
ACCREDITATE PER LO SVILUPPO DEL CARCINOMA DEL COLON E DELLO STOMACO ANCHE PER
IL CARCINOMA VESCICOLE SI RITIENE CHE DOPO EVENTI MUTAZIONALI RESPONSABILI DELLA
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA INIZIALE CI SIA UNA SEQUENZA PIá O MENO ORDINATA DI
ALTERAZIONI A CARICO DI GENI ONCOSOPPRESSORI E ONCOGENI CHE CONDURREBBERO AL
PROGRESSIVO ACCRESCIMENTO NEOPLASTICO INlLTRATIVO LOCALE ALLINVASIONE EXTRAVE
SCICALE E ALLA METASTATIZZAZIONE 0ER QUANTO LESATTA SEQUENZA TEMPORALE DI QUESTI
EVENTI GENETICI SIA ANCORA SCARSAMENTE DElNITA E PER CERTI ASPETTI DIBATTUTA Ò
POSSIBILE DESCRIVERE I GENI PROBABILMENTE COINVOLTI IN QUESTO PROCESSO ,IPERE
SPRESSIONE DI P MUTATO SVOLGEREBBE UN RUOLO FONDAMENTALE NON SOLO PER GLI
EVENTI TRASFORMANTI INIZIALI MA ANCHE NELLA TRANSIZIONE DALLE FORME SUPERlCIALI A
QUELLE MUSCOLO INVASIVE ,ONCOGENE 2" SAREBBE INVECE COINVOLTO NELLO SVILUPPO
DI FORME INVASIVE EXTRAMUSCOLARI &RA GLI ONCOGENI LALTERAZIONE MUTAZIONALE
DI + 2AS SEMBRA ESSERE FREQUENTEMENTE COINVOLTA NELLO SVILUPPO DELLE FORME
MUSCOLO INVASIVE -ENO DElNITO MA SICURAMENTE RILEVANTE SAREBBE IL RUOLO
DEGLI ONCOGENI (%2 E %'&2 PER IL FREQUENTE RISCONTRO DI ALTERAZIONI A CARAT
TERE IPERESPRESSIVO NELLE FORME NEOPLASTICHE LOCALMENTE AVANZATE E METASTATICHE
!LTRI ONCOGENI SICURAMENTE COINVOLTI NELLA TRANSIZIONE DALLE FORME SUPERlCIALI
E QUELLE INVASIVE SAREBBERO -$- UN FATTORE REGOLATORE NEGATIVO DELLATTIVITË
TRANSATTIVANTE TRASCRIZIONALE DI P E I GENI CODIlCANTI LA CICLINA $ E CD+
COINVOLTI NELLA REGOLAZIONE POSITIVA DELLA PROGRESSIONE DEL CICLO CELLULARE
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! #LASSIlCAZIONE 3I DISTINGUONO DUE DIFFERENTI MODALITË DI CRESCITA
#ARCINOMA PAPILLARE 3I TRATTA DI VEGETAZIONI ESOlTICHE A LARGA BASE DI
IMPIANTO CON PAPILLE TOZZE E GROSSOLANE FRIABILI PER FENOMENI NECROTICI
!LCUNI CARCINOMI SONO COSTITUITI DA FORMAZIONI PAPILLIFERE MINUTE DIFlCIL
MENTE VISIBILI ALTRI DA MASSE PAPILLARI CHE POSSONO OCCUPARE PARZIALMENTE
O COMPLETAMENTE IL LUME VESCICALE
#ARCINOMA SOLIDO O INlLTRANTE 3I PRESENTA COME UNA PLACCA FRIABILE
ESTESAMENTE NECROTICA ULCERATA CON MARGINI IRREGOLARI CHE INlLTRANO LA
MUCOSA ,A PARETE VESCICALE RISULTA ISPESSITA RIGIDA E DI ASPETTO LARDA
CEO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
" )STOLOGIA ,E NEOFORMAZIONI A COMPORTAMENTO BIOLOGICO BENIGNO SONO
ESTREMAMENTE RARE
0APILLOMI 3I LOCALIZZANO PREVALENTEMENTE NEL TRIGONO E NELLA PARETE LA
TERALE DELLA VESCICA ,ASSE STROMALE VASCOLARIZZATO Ò RIVESTITO DA EPITELIO
TRANSIZIONALE ESENTE DA ATIPIE CELLULARI .ON RECIDIVANO DOPO ASPORTAZIONE
)L PAPILLOMA INVERTITO Ò UNA VARIANTE RARISSIMA CARATTERIZZATA DA CORDONI
E LAMINE DI CELLULE TRANSIZIONALI CHE SI ACCRESCONO NEL CONNETTIVO DELLA
TONACA PROPRIA
#ARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI 2APPRESENTA IL DELLE NEOPLASIE
VESCICALI )L DEI CASI SI SVILUPPA IN VESCICA L A LIVELLO DELLA PELVI
RENALE IL A CARICO DEGLI URETERI E DEI DUE TERZI PROSSIMALI DELLURETRA
)L COINVOLGE IL TRIGONO CON POSSIBILE OSTRUZIONE MECCANICA DEGLI
URETERI ,/RGANIZZAZIONE -ONDIALE DELLA 3ANITË DElNISCE TRE GRADI DI
DIFFERENZIAZIONE PRINCIPALMENTE IN BASE ALLA CELLULARITË ALLA POLARITË AL
PLEOMORlSMO NUCLEARE ED ALLA ATTIVITË MITOTICA ) TUMORI DI GRADO ) SONO
BEN DIFFERENZIATI CON NOTE DI ATIPIA CELLULARE LIMITATA SCARSE MITOSI ED UN
INCREMENTO DEGLI STRATI CELLULARI CHE NELLA VESCICA ESENTE DA ALTERAZIONI
VARIANO DA TRE A SETTE ,E LESIONI DI GRADO ))) MOSTRANO MARCATA DISPLASIA
NUCLEARE ASSOCIATA A NUMEROSE MITOSI ) CARCINOMI DI GRADO )) HANNO
CARATTERISTICHE INTERMEDIE 1UESTA CLASSE DERIVA DALLA FUSIONE DEI GRADI ))
E )6 DI UNALTRA CLASSIlCAZIONE MODERATA Ò LA DISPLASIA CITOLOGICA A FRONTE
DI UNA SPICCATA ATTIVITË MITOTICA )L GRADO TUMORALE Ò IMPORTANTE IN QUANTO
CORRELA SIGNIlCATIVAMENTE CON LA STORIA NATURALE DEL CARCINOMA A CELLULE
TRANSIZIONALI
!DENOCARCINOMA 2APPRESENTA L DEI CASI 0UÛ DERIVARE DAI RESIDUI
EMBRIONALI DELLURACO OPPURE DAI TESSUTI PERIURETRALI 4ALVOLTA Ò COSTITUITO
DA CELLULE AD ANELLO CON CASTONE
#ARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE #OSTITUISCE IL DEI CARCINOMI VESCICALI
µ CARATTERIZZATO DA PONTI INTERCELLULARI E DA PRODUZIONE DI CHERATINA lNO
A VERE E PROPRIE PERLE CORNEE
&ORME MISTE 1UADRI DI CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI ED ADENOCAR
CINOMA O CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE SONO CONSIDERATI VARIANTI DEL
CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI
!LTRI ISTOTIPI 2APPRESENTANO MENO DELL DEI TUMORI VESCICALI )NCLUDO
NO NEOPLASIE INDIFFERENZIATE QUALI IL CARCINOMA LINFOEPITELIOMA LIKE 2ARI
I MELANOMI I SARCOMI I LINFOMI ED I CARCINOMI A PICCOLE CELLULE ASSOCIATI
A SINDROMI PARANEOPLASTICHE
# 3TORIA NATURALE )L DANNO ALLUROTELIO CAUSATO DA CANCEROGENI INFEZIONI
CALCOLI O CATETERI PUÛ ESITARE NELLA PERDITA PERMANENTE DEGLI ELEMENTI CEL
LULARI MATURI DELLA SUPERlCIE UROTELIALE E NELLINCREMENTO DELLA PERCENTUALE
DI MITOSI NELLO STRATO BASALE NE DERIVA LA FORMAZIONE DI CELLULE IMMATURE
IPERPLASTICHE ,A NORMALE MODALITË DI DIFFERENZIAZIONE PUÛ FACILMENTE ESSERE
DISTURBATA E DARE LUOGO A FENOTIPI NON MALIGNI QUALI LA METAPLASIA GHIANDO
LARE E SQUAMOSA ,A MAGGIOR PARTE DEI CARCINOMI DELLA VESCICA SI SVILUPPA
A PARTIRE DA UNO SPETTRO DI LESIONI PRENEOPLASTICHE 3I RITIENE CHE VI SIA LA
PROGRESSIONE DALLUROTELIO NORMALE AL CARCINOMA IN SITU ATTRAVERSO LE SEGUENTI
LESIONI IPERPLASIA IPERPLASIA ATIPICA E DISPLASIA ,IPERPLASIA CORRISPONDE
ALLINCREMENTO DEL NUMERO DEGLI STRATI CELLULARI SENZA LA PERDITA DELLA POLARITË
O LESPRESSIONE DI POLIMORlSMO ,IPERPLASIA ATIPICA SUDDIVISA A SUA VOLTA
78025,'(//$9(6&,&$
IN VARI GRADI DI SEVERITË Ò CARATTERIZZATA SOPRATTUTTO DA ALTERAZIONI NUCLEARI
,A DISPLASIA SEVERA SI IDENTIlCA CON IL CARCINOMA IN SITU E SI PUÛ PRESENTARE
COME UNA LESIONE LOCALIZZATA NELLE ADIACENZE DI UN TUMORE PAPILLARE O INVASIVO
NON NECESSARIAMENTE SINTOMATICA ASSOCIATA O MENO A LESIONI MACROSCOPI
CHE #ARATTERISTICA DEL TUMORE UROTELIALE Ò RECIDIVARE ,E RECIDIVE POSSONO
SVILUPPARSI IN QUALSIASI MOMENTO NELLO STESSO SITO OPPURE IN AREE DIFFERENTI
DELLEPITELIO UROTELIALE ALLO STESSO STADIO OPPURE AD UNO STADIO PIá AVANZATO
4ALE MULTICENTRICITË NEL TEMPO E NELLO SPAZIO Ò DETTA POLICRONOTOPISMO $UE
LE TEORIE CHE HANNO TENTATO DI SPIEGARE TALE COMPORTAMENTO BIOLOGICO LA PRIMA
SOSTIENE LORIGINE MONOCLONALE DELLA POPOLAZIONE CELLULARE NEOPLASTICA LA
SECONDA UN hDIFETTO DI CAMPOv CHE RENDE LUROTELIO FACILMENTE SUSCETTIBILE AD
INSULTI CARCINOGENETICI ,E SEDI A DISTANZA PIá FREQUENTEMENTE INTERESSATE SONO
IL POLMONE IL FEGATO E LO SCHELETRO ,A STORIA NATURALE DEL
CARCINOMA UROTELIALE Ò STATA MODIlCATA DALLINTRODUZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA
CHE AUMENTANDO LA SOPRAVVIVENZA HA PERMESSO IL MANIFESTARSI DI RIPETIZIONI
METASTATICHE IN SEDI NON CONSUETE COME AD ESEMPIO LENCEFALO
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI .ELL DEI PAZIENTI SINTOMO DESORDIO Ò LEMATURIA
TALVOLTA ANCHE MICROSCOPICA SEGUITA IN ORDINE DI FREQUENZA DA POLLACHIURIA
DISURIA E STRANGURIA CUI PUÛ ASSOCIARSI TARDIVAMENTE LA MINZIONE INTERMITTENTE
)N CASO DI INTERESSAMENTO DELLOSTIO URETERALE POSSONO MANIFESTARSI COLICHE
RENALI DA IDRONEFROSI ,A COMPARSA DI EPISODI DI EMATURIA IN SOGGETTI DI ETË
SUPERIORE AI ANNI ESIGE UNA SERIE DI ACCERTAMENTI CLINICO
STRUMENTALI
" %SAME CLINICO ,ESPLORAZIONE RETTALE E VAGINALE MA SOPRATTUTTO LA VALUTA
ZIONE BIMANUALE A VESCICA VUOTA IN ANESTESIA GENERALE PUÛ CONSENTIRE DI
DElNIRE LA PRESENZA LESTENSIONE E LE CARATTERISTICHE STRUTTURALI CONSISTENZA
DEL TUMORE
# 4ECNICHE DI LABORATORIO ,ESAME CITOLOGICO DELLE URINE RENDE POSSIBILE UN
CAMPIONAMENTO MOLTO VASTO COMPRENDENTE CELLULE DELLINTERO TRATTO URINARIO
,A SUA RILEVANZA DIAGNOSTICA RISIEDE NELLA CAPACITË DI SVELARE FORME ALTAMENTE
DISPLASICHE O TUMORALI IN SITU NON EVIDENZIABILI ALLENDOSCOPIA #ARCINOMI
PAPILLARI A BASSO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE POSSONO INOLTRE ESSERE RICONOSCIUTI
GRAZIE ALLUSO DI BIOMARCATORI QUALI LANTIGENE TUMORE ASSOCIATO -
$ %SAMI STRUMENTALI %SSENZIALE PER LA DIAGNOSI E LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE
LOCALE DI MALATTIA Ò LA CISTOSCOPIA CHE FORNISCE INFORMAZIONI DETTAGLIATE CIRCA
LE DIMENSIONI IL NUMERO LA SEDE E LA MODALITË DI IMPIANTO DEL TUMORE #ONSEN
TE INOLTRE LESECUZIONE DI BIOPSIE MIRATE FONDAMENTALI NELLA DETERMINAZIONE
DEL TIPO ISTOLOGICO E DEL GRADO DI INVASIONE DELLA PARETE VESCICALE #AMPIONI
BIOPTICI PRELEVATI DA AREE DI MUCOSA APPARENTEMENTE INDENNE ADIACENTE O A
DISTANZA DALLA SEDE DI LOCALIZZAZIONE DEL TUMORE CONSENTONO DI DETERMINARE
LESTENSIONE LOCALE DI MALATTIA LA PRESENZA DI CARCINOMA IN SITU E DI LESIONI
PRENEOPLASTICHE .ELLE LESIONI SUPERlCIALI LESAME BIOPTICO PUÛ AVERE VALENZA
TERAPEUTICA SE ESEGUITO IN MANIERA CORRETTA CON LESTENSIONE IN TESSUTO SANO E
LUSO DEL RESETTORE TRANSURETRALE CHE CONSENTE UNA PIá ACCURATA ESCISSIONE 'LI
ACCERTAMENTI RADIOLOGICI COME LUROGRAlA TROVANO INDICAZIONE QUALI ESAMI
PRELIMINARI ALLA CISTOSCOPIA FORNENDO UNA VISUALIZZAZIONE DEL TRATTO URINARIO
E DI EVENTUALI DIFETTI DI RIEMPIMENTO VESCICALE 5TILI NELLA DElNIZIONE DELLO
STADIO DI MALATTIA SONO LA 4# DELLADDOME E DELLA PELVI LA RADIOGRAlA DEL
TORACE E LA SCINTIGRAlA OSSEA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
% $IAGNOSI DIFFERENZIALE 3I IMPONE PER QUELLE CONDIZIONI CLINICHE CARATTERIZ
ZATE DA EMATURIA COME LA TUBERCOLOSI SECONDARIA A FOCOLAIO POLMONARE ED I
TUMORI RENALI NEL PRIMO CASO DIRIMENTE SARË LA DIMOSTRAZIONE DEL BACILLO DI
+OCH NEL SECONDO LEVIDENZA ENDOSCOPICA DEL SANGUINAMENTO SOPRAVESCI
CALE
6) 0REVENZIONE .ELLAMBITO DELLA PREVENZIONE PRIMARIA Ò POSSIBILE INDICARE
MODELLI COMPORTAMENTALI IN GRADO DI RIDURRE LINCIDENZA DI CARCINOMA DELLA
VESCICA QUALI AD ESEMPIO LABOLIZIONE DELLABITUDINE AL FUMO E LA RIMOZIONE
DI SOSTANZE CANCEROGENE DALLAMBIENTE DI LAVORO 0ER QUANTO RIGUARDA INVECE LA
PREVENZIONE SECONDARIA BASATA SULLA DIAGNOSI PRECOCE CONTRIBUTO ESSENZIALE Ò
FORNITO DALLO SCREENING DELLA POPOLAZIONE AD ALTO RISCHIO MEDIANTE LAPPLICA
ZIONE DELLA CITOLOGIA URINARIA DELLA CITOMETRIA A mUSSO E DI SONDE MOLECOLARI
.E CONSEGUE UN INCREMENTO DEI CASI DIAGNOSTICATI IN FASE INIZIALE CON MIGLIORI
POSSIBILITË TERAPEUTICHE E RIDOTTI INDICI DI MORTALITË #ONSIDERATI I COSTI E LA NON
DIMOSTRATA INmUENZA SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE SI Ò TUTTAVIA ANCORA LONTANI DA
UNAPPLICAZIONE SU LARGA SCALA CHE COINVOLGA POPOLAZIONI ASINTOMATICHE A BASSO
RISCHIO DELLE TECNICHE DI SCREENING
6)) 3TADIAZIONE ,ACCURATA STADIAZIONE CLINICA E PATOLOGICA DEL TUMORE Ò INDISPENSA
BILE PER UNADEGUATA PROGRAMMAZIONE TERAPEUTICA ,A CLASSIlCAZIONE A CUI OGGI
SI FA PIá DI FREQUENTE RIFERIMENTO NEGLI 53! Ò QUELLA DI *EWETT
3TRONG
-ARSHALL
CHE INDIVIDUA CINQUE STADI DI ESTENSIONE TUMORALE DA A $ IN %UROPA INVECE
LA PIá SEGUITA Ò LA 4.- PROPOSTA DALL5NIONE )NTERNAZIONALE #ONTRO IL #ANCRO
5)## BASATA SULLA VALUTAZIONE DIMENSIONALE EO DI INVASIONE LOCALE DEL TUMORE
PRIMITIVO E SULLA PRESENZA O MENO DI RIPETIZIONI METASTATICHE LINFONODALI E A
DISTANZA ,A CLASSIlCAZIONE 4.- AGGIORNATA NEL PREVEDE UNA DElNIZIONE
DELLE CATEGORIE 4 . ED - E UN RAGGRUPPAMENTO DI QUESTE IN STADI CON DIVERSO
SIGNIlCATO PROGNOSTICO 3I RITIENE CHE SIA ORMAI PIá CORRETTO E GENERALIZZATO IN
AMBITO URO
ONCOLOGICO UTILIZZARE LA CLASSIlCAZIONE 4.-
! #LASSIlCAZIONE SECONDO *EWETT
3TRONG
-ARSHALL
3TADIO 4UMORE SUPERlCIALE CONlNATO ALLA MUCOSA
3TADIO ! 4UMORE CONlNATO ALLA SOTTOMUCOSA
3TADIO " 4UMORE CHE INVADE IL MUSCOLO IN SUPERlCIE
3TADIO " 4UMORE CHE INVADE IL MUSCOLO IN PROFONDITË
3TADIO # 4UMORE ESTESO AL GRASSO VESCICALE
3TADIO $ 4UMORE DIFFUSO AI LINFONODI REGIONALI
3TADIO $ 4UMORE DIFFUSO A DISTANZA
" #LASSIlCAZIONE 4.- µ RIPORTATA NELLA 4ABELLA
6))) 0ROGNOSI
! #ARCINOMA SUPERlCIALE )L GRADO DI DIFFERENZIAZIONE Ò IL PRINCIPALE FATTORE
PROGNOSTICO SIA PER LA RECIDIVA LOCALE CHE PER LA PROGRESSIONE ,A RECIDIVA
DEL 4A ' Ò DEL AD ANNO DEL A ANNI DEL A ANNI LA METË
DEI 4A '
' RECIDIVANO AD ANNO E LA TOTALITË A ANNI ,E PERCENTUALI DI
RECIDIVA PER IL 4 SONO DEL AD ANNO A ANNI A ANNI ,A
PROGRESSIONE Ò PREVISTA PER IL DEI 4 ' ENTRO ANNI PER L SE SONO
ASSOCIATI A 4IS $A UNO STUDIO CHE HA RECLUTATO PAZIENTI CON UN FOLLOW
UP DI ANNI Ò EMERSO CHE NEI CASI AD ALTO RISCHIO LINCIDENZA DI RIPRESA DI
MALATTIA EXTRAVESCICALE PROSTATA URETRA TRATTO URINARIO SUPERIORE Ò DI CIRCA
IL !LTRI FATTORI PROGNOSTICI SONO LA MULTIFOCALITË LESPRESSIONE ABERRANTE
DI %'&2 LO STATO DI DELEZIONE DEGLI ANTIGENI !"( E ,EWIS
78025,'(//$9(6&,&$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLA VESCICA
4UMORE PRIMITIVO 4
48 4UMORE PRIMITIVO NON DElNIBILE
4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4A #ARCINOMA PAPILLARE NON INVASIVO
4IS #ARCINOMA PAPILLARE IN SITU hTUMORE PIATTOv
4 4UMORE CHE INVADE IL TESSUTO CONNETTIVO SOTTOEPITELIALE
4 4UMORE CHE INVADE LA PARETE MUSCOLARE
4A )NVASIONE SUPERlCIALE DELLA PARETE MUSCOLARE METË INTERNA
4B )NVASIONE PROFONDA DELLA PARETE MUSCOLARE METË ESTERNA
4 4UMORE CHE INVADE I TESSUTI PERIVESCICALI
4A -ICROSCOPICAMENTE
4B -ACROSCOPICAMENTE MASSA EXTRAVESCICALE
4 4UMORE CHE INVADE QUALSIASI DELLE SEGUENTI STRUTTURE PROSTATA UTERO VAGINA PARETE
PELVICA PARETE ADDOMINALE
4A 4UMORE CHE INVADE PROSTATA UTERO O VAGINA
4B 4UMORE CHE INVADE PARETE PELVICA O PARETE ADDOMINALE
,INFONODI REGIONALI .
.8 ,INFONODI REGIONALI NON VALUTABILI
. ,INFONODI REGIONALI LIBERI DA METASTASI
. -ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO DI DIMENSIONE MASSIMA DI CM
. -ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO DI DIMENSIONE MASSIMA MAGGIORE DI CM MA
NON SUPERIORE A CM O IN PIá LINFONODI NESSUNO DEI QUALI DI DIMENSIONE MASSIMA
SUPERIORE A CM
. -ETASTASI IN LINFONODO DI DIMENSIONE MASSIMA SUPERIORE A CM
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 -ETASTASI A DISTANZA NON ACCERTABILI
- -ETASTASI A DISTANZA ASSENTI
- -ETASTASI A DISTANZA PRESENTI
3UDDIVISIONE IN STADI
3TADIO A 4A.-
3TADIO IS 4IS.-
3TADIO ) 4.-
3TADIO )) 4A B.-
3TADIO ))) 4A B.-
4A.-
3TADIO )6 4B.-
/GNI 4 . -
/GNI 4 OGNI . -
" #ARCINOMA INVASIVO E LOCALMENTE AVANZATO !NALIZZATI COMPLESSIVAMENTE IL
SVILUPPA METASTASI ENTRO ANNI DALLA DIAGNOSI INIZIALE ,A MAGGIOR PARTE
DEI PAZIENTI HA UNA RIPRESA DI MALATTIA A DISTANZA E SOLO UN TERZO RECIDIVERË A
LIVELLO PELVICO ,A SOPRAVVIVENZA Ò INVERSAMENTE CORRELATA CON LA PROFONDITË
DI INVASIONE E CON IL NUMERO DI LINFONODI POSITIVI ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI
NON SUPERA IL PER IL P4 ED IL P4 QUANDO I LINFONODI SONO NEGATIVI Ò
INFERIORE AL QUANDO I LINFONODI SONO POSITIVI 6ARIABILI PROGNO
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
STICHE OLTRE I PARAMETRI ISTOLOGICI NOTI SONO LA ANEUPLOIDIA LA DELEZIONE DEGLI
ANTIGENI !"( LOVERESPRESSIONE DI P LA DIMINUZIONE DELLESPRESSIONE DELLA
CADERINA % ED UNINCREMENTATA ANGIOGENESI TUMORALE
# #ARCINOMA METASTATICO ,A SOPRAVVIVENZA MEDIANA Ò DI MESI LA
SOPRAVVIVENZA A ANNI Ò PROSSIMA ALLO
)8 4ERAPIA ,APPROCCIO TERAPEUTICO AL CARCINOMA DELLA VESCICA PREVEDE LA NECESSARIA
DISTINZIONE DELLE FORME SUPERlCIALI INVASIVE DELLA PARETE MUSCOLARE LOCALMENTE
AVANZATE METASTATICHE 0ER I TUMORI SUPERlCIALI LOBIETTIVO Ò LA PREVENZIONE DELLA
RECIDIVA E DELLA PROGRESSIONE PER LE FORME INVASIVE E LOCALMENTE AVANZATE LA
DElNIZIONE DELLA CORRETTA INTEGRAZIONE TRA LE DIVERSE MODALITË TERAPEUTICHE PER
IL CARCINOMA METASTATICO UN MAGGIORE IMPATTO SULLEVOLUZIONE DELLA MALATTIA
! #ARCINOMA SUPERlCIALE 4A 4IS 4 )L TRATTAMENTO STANDARD Ò LA RESEZIONE
ENDOSCOPICA TRANSURETRALE 452" MENO UTILIZZATE LA FOLGORAZIONE E LA
LASERTERAPIA RISERVATE A CASI SELEZIONATI DI CARCINOMA IN SITU 'ENERALMENTE IL
CARCINOMA PAPILLIFERO 4A ED IL 4 INVASIONE DELLA LAMINA PROPRIA CON GRADO
ISTOLOGICO BEN DIFFERENZIATO ' O MODERATAMENTE DIFFERENZIATO ' BENE
lCIANO DELLA SOLA 452" CHE INVECE NON PUÛ RAPPRESENTARE LATTO TERAPEUTICO
DElNITIVO PER IL 4IS ED IL 4 AD ALTO GRADO DI MALIGNITË ' 4ALI FORME INFATTI
PER LELEVATA PERCENTUALE DI RECIDIVA ASSOCIATA IN UN TERZO DEI CASI A PROGRES
SIONE E PER LA FREQUENZA DI MALATTIA RESIDUA DOPO RESEZIONE ENDOSCOPICA
RICHIEDONO UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO LOCALE CON lNALITË RISPETTIVAMENTE
ADIUVANTE E TERAPEUTICA ,A TERAPIA SI BASA SU INSTILLAZIONI ENDOCAVITARIE DI
CHEMIOTERAPICI DOXORUBICINA MITOMICINA # 4IO 4%0! AGENTI IMMUNOLOGICI
"ACILLO #ALMETTE 'UERIN E CITOCHINE INTERFERONE ED INTERLEUCHINE ,AZIONE
DIRETTA SULLUROTELIO DA CUI DIPENDE LEFlCACIA TERAPEUTICA Ò RESPONSABILE DELLA
TOSSICITË LOCALE RAPPRESENTATA SOPRATTUTTO DA CISTITE ,ASSORBIMENTO SISTEMICO
DEL FARMACO CONDIZIONATO DAL PESO MOLECOLARE E DAL PH URINARIO COMPORTA
MIELOSOPPRESSIONE $A SOTTOLINEARE LA POSSIBILE COMPARSA DI TUBERCOLOSI SISTE
MICA NEI PAZIENTI TRATTATI CON "#' .ON SONO STATE A TUTTOGGI FORMULATE LINEE
GUIDA DElNITIVE PER IL TRATTAMENTO PROlLATTICO DEL CARCINOMA SUPERlCIALE ANCHE
SE LA TERAPIA SI RITIENE INDICATA IN CASO DI O PIá RECIDIVE NELLARCO DI UN ANNO
COINVOLGIMENTO DELLUROTELIO SUPERIORE AL 4IS MULTIPLI 4 AD ALTO RISCHIO
DI PROGRESSIONE 3TUDI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO LA SUPERIORITË DEL "#'
RISPETTO AI CHEMIOTERAPICI TRADIZIONALMENTE UTILIZZATI NEL RIDURRE IL RISCHIO DI
RECIDIVA DELLE FORME SUPERlCIALI LA PROGRESSIONE VERSO LE FORME INlLTRANTI IN
TERMINI DI TEMPO ALLA PROGRESSIONE E DI SOPRAVVIVENZA CONSENTENDO DI EVITARE
IL RICORSO ALLA CISTECTOMIA RADICALE IN UNA PERCENTUALE COMPRESA TRA IL E
L DEI CASI O DI DIFFERIRNE IL RICORSO IN CASO DI FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO
LOCALE ,A SCHEDULA DI TRATTAMENTO PREVEDE LA SOMMINISTRAZIONE SETTIMANALE DI
"#' #ONTROVERSO SEMBRA ESSERE IL BENElCIO DELLA PROSECUZIONE DELLIMMU
NOTERAPIA OLTRE LE SEI SETTIMANE IN QUANTO DATI DISPONIBILI EVIDENZIANO SOLO UN
INCREMENTO DELLE COMPLICANZE )N CASO DI MANCATA RISPOSTA ALLA TERAPIA ADIU
VANTE VALUTATA A MESI DALLA 452" E NELLEVENTUALITË DI RIPRESA DI MALATTIA
SI POSSONO RIPETERE LE INSTILLAZIONI O RICORRERE A CISTECTOMIA DI SALVATAGGIO µ IN
CORSO LA SPERIMENTAZIONE DI NUOVI TRATTAMENTI INTRAVESCICALI COME LA TERAPIA
FOTODINAMICA CHE PREVEDE LA SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA DI SOSTANZE FOTOSEN
SIBILIZZANTI ATTIVATE LOCALMENTE DA RAGGI LASER )NOLTRE TRA I NUOVI FARMACI LA
GEMCITABINA PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVESCICALE HA DIMOSTRATO DI ESSERE BEN
TOLLERATA LOCALMENTE ANCHE A DOSI ELEVATE E CON MINIMO ASSORBIMENTO SISTEMI
78025,'(//$9(6&,&$
CO µ STATA ANCHE RIPORTATA UNATTIVITË SIGNIlCATIVA IN PAZIENTI CON CARCINOMA
A CELLULE DI TRANSIZIONE RESISTENTE AL "#' 3TUDI IN CORSO VALUTANO LEFlCACIA
DELLA GEMCITABINA ALLA DOSE DI MGSETT PER SEI SETTIMANE CONSECUTIVE IN
PAZIENTI CON CARCINOMA SUPERlCIALE DELLA VESCICA
" #ARCINOMA INVASIVO 4A 4B 0UÛ ESSERE IN ALCUNI CASI CONTROLLATO CON
LA 452" SEBBENE FORME PIá AGGRESSIVE DI TRATTAMENTO SIANO RICHIESTE PER
TUMORI RECIDIVANTI SUPERIORI A CM MULTIFOCALI E SCARSAMENTE DIFFERENZIATI
,A CISTECTOMIA PARZIALE Ò APPROPRIATA SOLO IN CASI SELEZIONATI )L TRATTAMENTO
DElNITIVO Ò COSTITUITO DALLA CISTECTOMIA RADICALE CON O SENZA IRRADIAZIONE
PREOPERATORIA ,A RADIOTERAPIA COME TRATTAMENTO ESCLUSIVO NON VIENE ATTUAL
MENTE CONSIDERATA UN APPROCCIO STANDARD IN QUANTO PUR AVENDO DIMOSTRATO UN
ADEGUATO CONTROLLO LOCALE DI MALATTIA
A ANNI Ò STATA CARATTERIZZATA
DA UNA RIDOTTA SOPRAVVIVENZA A ANNI ) DATI DISPONIBILI NON EVIDENZIA
NO DIFFERENZE NELLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA TRA LA RADIOTERAPIA SEGUITA
DA CISTECTOMIA DI SALVATAGGIO QUANDO INDICATA E LA SOLA CISTECTOMIA RADICALE
,A SCELTA DEL TRATTAMENTO DIPENDE SOPRATTUTTO DALLE CONDIZIONI GENERALI DEL
PAZIENTE $ALLUNICO STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO EMERGE CHE LA RADIOTERAPIA
PREOPERATORIA NON DETERMINA ALCUN VANTAGGIO NELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE
RISPETTO ALLA SOLA CHIRURGIA )L TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIORADIOTERAPICO Ò
ASSOCIATO AD UN MIGLIORE CONTROLLO LOCALE DI MALATTIA SE COMPARATO AI RISULTATI
RELATIVI A SERIE STORICHE DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A SOLA RADIOTERAPIA ,USO DEL
CISPLATINO COME RADIOSENSIBILIZZANTE HA FORNITO I RISULTATI PIá CONVINCENTI
COME EMERGE DALLUNICO STUDIO RANDOMIZZATO CONCLUSO ,INTRODUZIONE DELLA
CHEMIOTERAPIA CON REGIMI A BASE DI CISPLATINO HA PERMESSO LO SVILUPPO DELLAP
PROCCIO INTEGRATO BLADDER
SPARING RAPPRESENTATO DALLESECUZIONE IN SEQUENZA
DI UNA 452" SEGUITA DALLASSOCIAZIONE DI CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA
SEQUENZIALE O CONCOMITANTE 1UESTO APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE CONSENTE
DI OTTENERE UN ELEVATO TASSO DI RISPOSTE COMPLETE PATOLOGICHE AL TRATTAMENTO
EVITANDO IL RICORSO ALLA CISTECTOMIA RADICALE IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DI
PAZIENTI TRATTATI
CON RIDOTTA INCIDENZA SUCCESSIVA DI RECIDIVE
LOCALI INVASIVE
) DATI RELATIVI ALLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE PER
QUANTO DESUNTI DA STUDI NON RANDOMIZZATI NON MOSTREREBBERO DIFFERENZE DI
RILIEVO RISPETTO ALLE CASISTICHE DELLA CISTECTOMIA RADICALE ) CASI SELEZIONATI
PER QUESTO TIPO DI APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE 4 4A MONOFOCALI DEVO
NO ESSERE TRATTATI IN AMBIENTI OVE LA COLLABORAZIONE TRA UROLOGO ONCOLOGO E
RADIOTERAPISTA SIA DI PROVATA AFlDABILITË 3E LIMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA
ADIUVANTE DOPO CISTECTOMIA RADICALE NON PUÛ ESSERE RACCOMANDATO NEL CASO
DEL CARCINOMA INVASIVO PER LA MANCANZA DI DATI DISPONIBILI UN RUOLO DI ASSO
LUTO RILIEVO HA ASSUNTO LIMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE SEGUITA
DALLA CISTECTOMIA O DALLA RADIOTERAPIA ,IMPIEGO DI QUESTO APPROCCIO VERRË
DISCUSSO NEL PARAGRAFO RELATIVO AL CARCINOMA LOCALMENTE AVANZATO
# #ARCINOMA LOCALMENTE AVANZATO 4A 4B 4A
#HIRURGIA )L TRATTAMENTO STANDARD Ò LA CISTECTOMIA RADICALE )N CASI SELE
ZIONATI Ò POSSIBILE RICORRERE A MODALITË TERAPEUTICHE COMBINATE CHIRURGIA
CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA ,A CHIRURGIA RADICALE Ò INDICATA PER TUMORI
NON AGGREDIBILI CON CISTECTOMIA PARZIALE TUMORI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI
MULTIFOCALI RECIDIVANTI E REFRATTARI ALLE INSTILLAZIONI INTRAVESCICALI TUMORI
SUPERlCIALI AD ALTO GRADO 4 ' ASSOCIATI A 4IS ED INlNE PER LA PALLIAZIONE
DI SEGNI E SINTOMI CHE INlCIANO LA QUALITË DI VITA DEI PAZIENTI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
A #ISTECTOMIA RADICALE )MPLICA LA RIMOZIONE IN BLOCCO DI VESCICA PRO
STATA VESCICOLE SEMINALI VASI DEFERENTI ED URETRA PROSSIMALE NELLUOMO
VESCICA URETRA UTERO TUBE OVAIE E PARETE ANTERIORE DELLA VAGINA NELLA
DONNA ,AFlNAMENTO DELLE TECNICHE CHIRURGICHE HA PORTATO NEL CORSO
DEGLI ANNI ALLEVOLUZIONE DEI METODI DI RICOSTRUZIONE DEL TRATTO URINARIO
IN GRADO DI RIDURRE I DISAGI DEL PAZIENTE CISTECTOMIZZATO
5RETEROSTOMIA CUTANEA %RA IL PIá COMUNE METODO DI DERIVAZIONE
URINARIA ORMAI IN DISUSO 0REVEDE LABBOCCAMENTO DIRETTO DEGLI
URETERI ALLA PARETE ADDOMINALE
5RETEROSIGMOIDOSTOMIA 2APPRESENTA IL PRIMO TENTATIVO DI RICO
STITUIRE UN RESERVOIR URINARIO MEDIANTE LANASTOMOSI DEGLI URETERI
ALLULTIMO TRATTO DEL GROSSO INTESTINO #OMPLICANZE PRINCIPALI SONO GLI
SQUILIBRI IDROELETTROLITICI LE PIELONEFRITI E LA CALCOLOSI URINARIA .ON
TRASCURABILE LA PERCENTUALE DI TUMORI NELLA SEDE DI ANASTOMOSI
5RETEROSTOMIA CUTANEA TRANSILEALE "RIKER .ELLA PROCEDURA
STANDARD LURINA VIENE CONVOGLIATA ALLESTERNO ATTRAVERSO UN
SEGMENTO ILEALE lSSATO ALLA CUTE 2ARE COMPLICANZE SONO ACIDOSI
IPOCLOREMICA SQUILIBRI IDROELETTROLITICI ED UREMIA ,A RETTOCOLITE
ULCEROSA E LA MALATTIA DI #ROHN CONTROINDICANO TALE PROCEDURA
2ESERVOIR CONTINENTI 3I TRATTA DEI PRIMI RESERVOIR A BASSA PRESSIONE
OTTENUTI DALLA DETUBULARIZZAZIONE DI UN SEGMENTO INTESTINALE lSSATO
ALLA CUTE CHE PUÛ ESSERE ILEOCOLICO )NDIANA POUCH OPPURE ESCLU
SIVAMENTE ILEALE +OCK POUCH )L DRENAGGIO URINARIO Ò EFFETTUATO
DAL PAZIENTE STESSO ATTRAVERSO LA CATETERIZZAZIONE DEL RESERVOIR CHE
SI RENDE NECESSARIA VOLTE AL GIORNO ,A CONTINENZA Ò ASSICURATA
NEL DEI CASI
.EOVESCICA ORTOTOPICA ,ANASTOMOSI DEL RESERVOIR CONTINENTE
ALLURETRA CONSENTE IL RIPRISTINO DELLA MINZIONE lSIOLOGICA E LA DI
MINUITA INCIDENZA DELLINCONTINENZA E DELLIMPOTENZA )N RELAZIONE
AL TRATTO INTESTINALE UTILIZZATO Ò POSSIBILE DISTINGUERE LA NEOVESCICA
SECONDO -AINZ SEGMENTO ILEOCECALE SEC (AUTMANN ILEO SEC
+OCK ILEO SEC /LSSON E +IRSCH COLON #ARATTERISTICA COMUNE
ALLE VARIE PROCEDURE Ò LA TECNICA hNERVE SPARINGv CHE CONSENTE IL
MANTENIMENTO DELLA FUNZIONALITË ERETTILE MEDIANTE IL RISPARMIO
DEI NERVI ERIGENTI DEL PLESSO PUDENDO
B #ISTECTOMIA PARZIALE µ RISERVATA AI TUMORI DEL DOMO VESCICALE NON
ASSOCIATI AD AREE DI CARCINOMA IN SITU CON ALMENO CM DI TESSUTO SANO
CIRCOSTANTE ASPORTABILE E DI ESTENSIONE LIMITATA TALI DA CONSENTIRE UNA
ADEGUATA CAPACITË RESIDUA µ CONTROINDICATA NEI TUMORI DEL COLLO E DEL
TRIGONO VESCICALE
2ADIOTERAPIA
A 2ADIOTERAPIA DElNITIVA !D ECCEZIONE DI ALCUNI PAESI QUALI #ANADA
ED )NGHILTERRA Ò UTILIZZATA MENO FREQUENTEMENTE DELLA CHIRURGIA %
INDICATA IN CASO DI PATOLOGIE ASSOCIATE ED ESTENSIONE MASSIVA DI MA
LATTIA TALI DA PREGIUDICARE LA FATTIBILITË E LA RADICALITË DELLINTERVENTO
CHIRURGICO .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IL TRATTAMENTO CONSISTE DI
UNA DOSE GIORNALIERA DI 'Y VOLTE A SETTIMANA PER COMPLESSIVI
'Y &ATTORI PREDITTIVI DI SUCCESSO TERAPEUTICO SONO LO STADIO DI
MALATTIA LE DIMENSIONI DEL TUMORE MENO DI CM E LASSENZA DI OSTRU
78025,'(//$9(6&,&$
ZIONE URETERALE 2ISPOSTE COMPLETE SI OTTENGONO NEL
DEI CASI
! ANNI LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE Ò DEL
E LA SOPRAVVIVENZA
LIBERA DA MALATTIA DEL
)N CASO DI MANCATA RISPOSTA COMPLETA
O PROGRESSIONE LOCALE SI PUÛ RICORRERE A CISTECTOMIA %FFETTI TOSSICI
POSSIBILI SONO CISTITE PROCTITE OSTRUZIONE INTESTINALE RIDUZIONE DELLA
CAPACITË VESCICALE PER lBROSI ) DATI DISPONIBILI SUGGERISCONO UNEFlCA
CIA MAGGIORE DEL TRATTAMENTO IPERFRAZIONATO RISPETTO AL CONVENZIONALE
)N CASI SELEZIONATI 4A MONOFOCALE Ò VALIDO QUANTO GIË ESPOSTO NEL
PRECEDENTE PARAGRAFO
B 2ADIOTERAPIA PREOPERATORIA ,A SOMMINISTRAZIONE DI 'Y CON FRA
ZIONAMENTO ACCELERATO OPPURE DI
'Y CON METODICA CONVENZIONALE
NEGLI ANNI @ ERA LO STANDARD MESSO IN DISCUSSIONE NEL MOMENTO IN CUI
UNA METANALISI DI TUTTI GLI STUDI EFFETTUATI HA EVIDENZIATO UN VANTAGGIO
TERAPEUTICO SCARSAMENTE SIGNIlCATIVO ,A RIDUZIONE DAL AL
DI RECIDIVA PELVICA OSSERVATA A ANNI HA RIVALUTATO IL RUOLO DELLA 24
NEOADIUVANTE IN PAZIENTI CON ESTENSIONE EXTRAVESCICALE DI MALATTIA
4UTTAVIA I DATI DI ALCUNI STUDI RANDOMIZZATI NON HANNO EVIDENZIATO UN
VANTAGGIO PER LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE FRA LA RADIOTERAPIA PREOPERATORIA
SEGUITA DA CHIRURGIA IMMEDIATA E LA RADIOTERAPIA SEGUITA DA CISTECTOMIA
DI SALVATAGGIO )N UN SOLO TRIAL DI PICCOLE DIMENSIONI LIMPIEGO DELLA
CISTECTOMIA IMMEDIATA DOPO RADIOTERAPIA HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO
SIGNIlCATIVO PER LA PERCENTUALE DI PAZIENTI SOPRAVVIVENTI A ANNI
C 2ADIOTERAPIA ADIUVANTE 0OSSIBILE INDICAZIONE Ò LA POSITIVITË ISTOLOGICA
PER CELLULE NEOPLASTICHE DEI MARGINI DI RESEZIONE 2 .ON ESISTONO AL
MOMENTO ATTUALE DATI CHE SUPPORTINO LUSO ROUTINARIO DEL TRATTAMENTO
PER IL CARCINOMA A CELLULE DI TRANSIZIONE ,UNICO STUDIO RANDOMIZZATO
CONDOTTO IN %GITTO SU PAZIENTI CON CARCINOMA SQUAMOSO HA EVIDENZIATO
LA RIDUZIONE DAL AL DELLE RECIDIVE LOCALI DOPO IRRADIAZIONE
#HEMIOTERAPIA ,ELEVATA PERCENTUALE DI RIPRESA DI MALATTIA LINFONODALE E
SISTEMICA DOPO IL TRATTAMENTO LOCALE DElNITIVO CHIRURGIA O RADIOTERAPIA
HA DETERMINATO LINTRODUZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA NELLA GESTIONE TERAPEU
TICA DEI PAZIENTI CON TUMORE INVASIVO
A #HEMIOTERAPIA ADIUVANTE (A COME RAZIONALE IL TRATTAMENTO PRECOCE
DELLE MICROMETASTASI µ INDICATA IN CASO DI INTERESSAMENTO LINFONODA
LE ESTENSIONE EXTRAVESCICALE ED INVASIONE VASCOLARE EO LINFATICA DEL
TUMORE 6ANTAGGIO PRINCIPALE Ò LA POSSIBILITË DI SELEZIONARE SULLA BASE
DELLA DETERMINAZIONE PATOLOGICA DEL RISCHIO I CASI IN CUI SIA NECESSARIO
IL TRATTAMENTO .ON CONSENTE INVECE LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
CONSIDERATA LASSENZA DI PARAMETRI DI MALATTIA MISURABILI 3ECONDO
STUDI RANDOMIZZATI Ò STATO POSSIBILE SOMMINISTRARE SOLO IL
DELLA DOSE PIANIlCATA TRATTANDOSI DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A CHIRURGIA
DEMOLITIVA E CON PATOLOGIE ASSOCIATE LEGATE ALLETË 0ARTICOLARMENTE
STUDIATO IN MONOCHEMIOTERAPIA IL CISPLATINO CHE IN STUDI RANDOMIZZATI
NON HA DIMOSTRATO ALCUN IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALAT
TIA NÏ SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE RISPETTO ALLA SOLA CISTECTOMIA )
RISULTATI TERAPEUTICI SONO MIGLIORATI CON LO SVILUPPO DI COMBINAZIONI
POLICHEMIOTERAPICHE COMPRENDENTI IL CISPLATINO E CON LINTRODUZIONE DI
NUOVI PRESIDI ANTIEMETICI E DI FATTORI DI CRESCITA EMATOPOIETICI IN GRADO
DI RIDURRE LA PERCENTUALE DI OSPEDALIZZAZIONE PER NEUTROPENIA FEBBRILE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
LA CUI INCIDENZA ERA PARI AL
'LI SCHEMI POLICHEMIOTERAPICI
UTILIZZATI NEGLI STUDI RANDOMIZZATI DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SONO
STATI -6!# METHOTREXATE VINBLASTINA DOXORUBICINA CISPLATINO
#-6 CISPLATINO METHOTREXATE VINBLASTINA E #!0 CICLOFOSFAMI
DE DOXORUBICINA CISPLATINO 4ALI REGIMI IMPIEGATI NEL TRATTAMENTO
DELLA MALATTIA AVANZATA PER
CICLI PRODUCONO RISPOSTE GLOBALI DEL
CON
DI RISPOSTE COMPLETE $EI STUDI RANDOMIZZATI
DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE lNORA CONCLUSI SOLO DUE CHE HANNO IM
PIEGATO RISPETTIVAMENTE LA COMBINAZIONE -
6!# E #!0 IN UN NUMERO
COMPLESSIVO DI PAZIENTI INFERIORE A HANNO DIMOSTRATO UN BENElCIO
PER LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E GLOBALE A FAVORE DEI PAZIENTI
TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA RISPETTO ALLA SOLA CISTECTOMIA )N CONCLUSIONE
TUTTI GLI STUDI PUBBLICATI SONO STATI INCAPACI DI STABILIRE UN BENElCIO
INDISCUSSO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE DOPO CISTECTOMIA RADICALE
,A VALIDITË DEI DATI DISPONIBILI Ò STATA COMPROMESSA DALLA ESIGUITË DEL
CAMPIONE DAL RECLUTAMENTO INCOMPLETO PER LA CHIUSURA PRECOCE DI ALCU
NI STUDI DETTATA DA ANALISI AD INTERIM DA SCARSA COMPLIANCE DEI PAZIENTI
AL TRATTAMENTO PIANIlCATO E DALLA GESTIONE TERAPEUTICA NON ADEGUATA
A RIPRESA DI MALATTIA 'LI STUDI ATTUALMENTE IN CORSO CHE PREVEDONO
LINCLUSIONE DI UN NUMERO ADEGUATO DI PAZIENTI E LIMPIEGO DEI NUOVI
REGIMI DI CHEMIOTERAPIA SARANNO IN GRADO DI DElNIRE LA REALE UTILITË
DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NEL CARCINOMA VESCICALE LOCALMENTE
INVASIVO
B #HEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE (A COME OBIETTIVO IL TRATTAMENTO
PRECOCE DELLA MALATTIA MICROMETASTATICA SISTEMICA E DELLA NEOPLASIA
PRIMITIVA CONSENTENDO IN ALCUNI CASI LA CONSERVAZIONE DELLA VESCICA
/FFRE SOPRATTUTTO IL VANTAGGIO DI DETERMINARE LA CHEMIOSENSIBILITË DEL
TUMORE SULLA BASE DI UNA RISPOSTA CLINICAMENTE VALUTABILE PERMETTENDO
DI PROSEGUIRE IL TRATTAMENTO SE EFlCACE lNO ALLA MASSIMA RISPOSTA O
ALTRIMENTI DI INTERROMPERLO ,A RIDUZIONE DELLESTENSIONE LOCALE CHE
MIO
INDOTTA CONSENTE LA RESECABILITË DI TUMORI PRECEDENTEMENTE NON
PASSIBILI DI CHIRURGIA )L PRELIMINARE TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ASSI
CURA UNA MIGLIORE DISTRIBUZIONE DEI FARMACI IN ASSENZA DI ALTERAZIONI
DELLA VASCOLARIZZAZIONE CAUSATE DALLA CHIRURGIA EO DALLA RADIOTERAPIA
)L RITARDO DEL TRATTAMENTO DElNITIVO LA POSSIBILITË DI PROGRESSIONE
COMPROMETTENTE LA RESECABILITË E LIMPOSSIBILITË DI ULTERIORI ATTI TE
RAPEUTICI A CAUSA DELLA TOSSICITË DEPONGONO A SFAVORE DELLA TERAPIA
NEOADIUVANTE ,E RISPOSTE GLOBALI AL TRATTAMENTO SONO PARI AL
DI CUI IL COMPLETE !CCREDITATA Ò LA CORRELAZIONE TRA LA RISPOSTA
DEL TUMORE PRIMITIVO E QUELLA DELLE METASTASI $UE GLI STUDI PIá IM
PORTANTI lNO AD ORA CONCLUSI IL PRIMO HA CONFRONTATO LA CISTECTOMIA
O LA RADIOTERAPIA PRECEDUTE DA CICLI DI #-6 CON IL SOLO TRATTAMENTO
LOCALE MENTRE IL SECONDO HA CONFRONTATO CICLI DI -6!# SEGUITI DA
CISTECTOMIA CON LA SOLA CHIRURGIA ) DATI RELATIVI AL PRIMO STUDIO CHE
RAPPRESENTA ATTUALMENTE IL PIá GRANDE STUDIO RANDOMIZZATO CONDOTTO NEL
CARCINOMA VESCICALE CON OLTRE PAZIENTI INCLUSI HANNO DIMOSTRATO
UN VANTAGGIO A FAVORE DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE IN TERMINI
DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA E GLOBALE IN ASSENZA TUTTAVIA DI
UNA SIGNIlCATIVITË STATISTICA )L SECONDO STUDIO HA INVECE EVIDENZIATO
78025,'(//$9(6&,&$
UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO PER ENTRAMBI GLI ENDPOINT A FAVORE DELLA
CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA ,A CONTROVERSIA RELATIVA AL REALE VANTAG
GIO DELLIMPIEGO DELLA CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE SEMBRA ESSER STATA
RISOLTA DAI RISULTATI DI UNA RECENTE META
ANALISI CHE HA INCLUSO TUTTI I
MAGGIORI STUDI DI TERAPIA NEOADIUVANTE AD ESCLUSIONE DELLULTIMO STUDIO
RANDOMIZZATO APPENA CITATO CHE HA COMUNQUE FORNITO RISULTATI POSITIVI
,ANALISI lNALE CONDOTTA SU OLTRE CASI HA DIMOSTRATO UN VANTAGGIO
SIGNIlCATIVO A FAVORE DEI REGIMI DI POLICHEMIOTERAPIA A BASE DI
CISPLATINO PER LA SOPRAVVIVENZA A ANNI LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA
MALATTIA E LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA METASTASI 1UESTO VANTAGGIO PER LA
POLICHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA Ò STATO RISCONTRATO INDIPENDENTEMENTE
DAL TIPO DI TRATTAMENTO LOCALE IMPIEGATO NEI DIVERSI STUDI INCLUSI 3ULLA
BASE DELLA POSITIVITË DEI RISULTATI DELLA META
ANALISI E DELLO STUDIO NON
INCLUSO NELLANALISI IL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO NEOADIUVANTE PUÛ
ESSERE CONSIDERATO ATTUALMENTE UNO DEGLI STANDARD PER IL TRATTAMENTO
INTEGRATO DEL CARCINOMA VESCICALE INVASIVO E LOCALMENTE
AVANZATO
" #ARCINOMA METASTATICO
#HIRURGIA )NTERVENTI DI DERIVAZIONE URINARIA SONO PRATICATI PER IDRONEFROSI
DA OSTRUZIONE URETERALE CON PROGRESSIVA COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITË
RENALE OPPURE PER RISOLVERE UNA GRAVE SINTOMATOLOGIA IRRITATIVA VESCICA
LE
2ADIOTERAPIA µ UTILIZZATA CON lNALITË PALLIATIVE NEL CONTROLLO DEL DOLORE
E DELLEMATURIA
#HEMIOTERAPIA .ONOSTANTE LA DISPONIBILITË DI NUMEROSI AGENTI ANTINEO
PLASTICI ATTIVI NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA VESCICALE METASTATICO 4ABELLA
NEGLI ULTIMI ANNI SONO STATI UTILIZZATI IN STUDI RANDOMIZZATI DI FASE
))) PREVALENTEMENTE REGIMI CONTENENTI CISPLATINO CHE HANNO CONSENTITO UN
IMPATTO SEPPURE MODESTO SULLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE E SULLE PERCENTUALI
E DURATA DELLE RISPOSTE ,A COMBINAZIONE -6!# SI Ò PROPOSTA NEGLI ULTI
MI ANNI COME DI RIFERIMENTO NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA VESCICALE
METASTATICO $A STUDI RANDOMIZZATI Ò EMERSA LA SUPERIORITË DI -6!# IN
TERMINI DI RISPOSTE OBIETTIVE E SOPRAVVIVENZA GLOBALE RISPETTO ALLA MONO
4ABELLA 0ERCENTUALE DI RISPOSTA AI SINGOLI AGENTI CHEMIOTERAPICI
!GENTI CHEMIOTERAPICI 0ERCENTUALE DI RISPOSTA
#ISPALTINO
#ARBOPLATINO
-ETHOTREXATE
$OXORUBICINA
6INBLASTINA
#ICLOFOSFAMIDE
&LUOROURACILE
4RIMETREXATE
-ITOMICINA
#
)FOSFAMIDE
'ALLIO NITRATO
0ACLITAXEL
'EMCITABINA
$OCETAXEL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
CHEMIOTERAPIA CON IL CISPLATINO E LA COMBINAZIONE #)3#! CISPLATINO
CICLOFOSFAMIDE DOXORUBICINA ,IMPIEGO DEL REGIME -6!# HA PRODOTTO
UNA SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI
MESI ED UN TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE
DEL
CON IL DI RISPOSTE COMPLETE TALE SOPRAVVIVENZA SI DI
MEZZA NEI PAZIENTI CON METASTASI OSSEE O VISCERALI E CON COMPROMISSIONE
DEL PERFORMANCE STATUS )L TRATTAMENTO PUÛ ESSERE INTERROTTO SE NON SI OTTIENE
UNA RISPOSTA CLINICA DOPO I PRIMI
CICLI DI TERAPIA )L REGIME -6!# Ò
TUTTAVIA CARATTERIZZATO DA UNA ELEVATA INCIDENZA DI NEUTROPENIA FEBBRILE
MUCOSITE DI GRADO GRAVE E MORTI CORRELATE AL TRATTAMENTO
3ONO STATE PER QUESTO INTRODOTTE ALCUNE MODIlCHE AL REGIME STAN
DARD QUALI LA SOSTITUZIONE DELLEPIDOXORUBICINA ALLA DOXORUBICINA E DEL
CARBOPLATINO AL CISPLATINO E LIMPIEGO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI
'
#3& CON RISULTATI ANCORA CONTRASTANTI .EL TENTATIVO DI MIGLIORARE
I RISULTATI TERAPEUTICI DI -6!# Ò STATO SVILUPPATO IL REGIME -6!# AD
ALTA INTENSITË DI DOSE ($
-6!# CON RIDUZIONE DELLINTERVALLO FRA CICLI
SUCCESSIVI )L REGIME ($
-6!# PUR ESSENDO STATO CARATTERIZZATO DA UNA
RIDOTTA INCIDENZA DI NEUTROPENIA FEBBRILE E DA UN PIá ALTO TASSO DI RISPOSTE
COMPLETE NON HA MOSTRATO VANTAGGI PER LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE RISPETTO
ALLO STANDARD -6!# $OPO GLI INIZIALI STUDI DI FASE )) I PRINCIPALI REGIMI DI
COMBINAZIONE DEL PLATINO ED UNO DEI NUOVI FARMACI ATTIVI SONO STATI OGGETTO
DI STUDI RANDOMIZZATI DA FASE ))) ,O STUDIO PIá IMPORTANTE HA CONFRONTATO
LASSOCIAZIONE DI CISPLATINO E GEMCITABINA VERSO LO STANDARD -6!# )
RISULTATI HANNO MOSTRATO UNA SOSTANZIALE EQUIVALENZA FRA I DUE REGIMI PER
PARAMETRI DI EFlCACIA ED ATTIVITË CON UNA RIDUZIONE SIGNIlCATIVA DI ALCUNE
COMPLICANZE INFETTIVE SEPSI NEUTROPENICA E MUCOSITE SEVERA A FAVORE DEL
REGIME CISPLATINO
GEMCITABINA PROPONENDOLO COME UNO DEGLI STANDARD
ATTUALI PER LA TERAPIA DEL CARCINOMA VESCICALE METASTATICO 3IMILMENTE LE
ASSOCIAZIONI CARBOPLATINO
PACLITAXEL E CISPLATINO
DOCETAXEL SONO STATE
CONFRONTATE CON IL REGIME -6!# 3E LA PRIMA COMBINAZIONE HA PRODOTTO
TASSI DI RISPOSTE E SOPRAVVIVENZA MEDIANA DEL TUTTO SOVRAPPONIBILI AL REGIME
DI CONTROLLO CON UNA RIDUZIONE DELLA MIELOTOSSICITË LA COMBINAZIONE CON
IL DOCETAXEL Ò STATA CARATTERIZZATA DA UN DECREMENTO SIGNIlCATIVO DELLA
SOPRAVVIVENZA GLOBALE $I SICURA RILEVANZA PER LELEVATO TASSO DI RISPOSTE
OBIETTIVE SONO I RISULTATI DEGLI STUDI DI FASE )) CHE HANNO TESTATO I REGIMI A
TRE FARMACI CON IL PACLITAXEL E LA GEMCITABINA IN COMBINAZIONE RISPETTIVA
MENTE CON IL CISPLATINO ED IL CARBOPLATINO 3ONO ATTUALMENTE IN CORSO STUDI
DI CONFRONTO FRA QUESTE TRIPLETTE E LASSOCIAZIONE GEMCITABINA
CISPLATINO
.EL CORSO DEGLI ULTIMI ANNI SI Ò INOLTRE ASSISTITO ALLINTRODUZIONE DEI NUOVI
AGENTI BIOLOGICI CON BERSAGLIO MOLECOLARE SPECIlCO TARGETED THERAPY CON
RISULTATI PROMETTENTI MA ASSOLUTAMENTE PRELIMINARI
8 &OLLOW
UP
! $OPO TRATTAMENTO CONSERVATIVO µ RACCOMANDATO LESAME ENDOSCOPICO
TRIMESTRALE CON PRELIEVO DI CAMPIONI BIOPTICI SEBBENE CI SIANO CLASSI DI
PAZIENTI A RISCHIO MINORE TRATTATI CON 452" AD ESEMPIO CON TUMORE UNICO
NON RECIDIVATO A TRE MESI PER I QUALI Ò SUFlCIENTE UNA CISTOSCOPIA SEMESTRALE
O ANNUALE /GNI CONTROLLO VA COMPLETATO CON LESAME OBIETTIVO E LANALISI
CITOLOGICA DELLE URINE
" $OPO CISTECTOMIA 'LI ACCERTAMENTI SONO TRIMESTRALI PER I PRIMI DUE ANNI
SEMESTRALI PER I SUCCESSIVI TRE ED INlNE ANNUALI /LTRE ALLESAME CITOLOGICO DEL
78025,'(//$9(6&,&$
CITOCENTRIFUGATO URINARIO ALLESAME OBIETTIVO ED ALLANALISI DELLA PLOIDIA CELLU
LARE MEDIANTE LA CITOMETRIA A mUSSO SONO RICHIESTE INDAGINI STRUMENTALI QUALI
LA 4# O LECOGRAlA DELLADDOME E DELLA PELVI PER MONITORARE LE CONDIZIONI
DELLINTERO TRATTO URINARIO ,A SCINTIGRAlA OSSEA E LUROGRAlA SONO UTILIZZATE
NON DI ROUTINE MA COME APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO DI CASI SINTOMATICI
PER PROGRESSIONE DI MALATTIA
"IBLIOGRAlA
!DVANCED "LADDER #ANCER !"# -ETA
ANALYSIS #OLLABORATION .EOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN INVASIVE
BLADDER CANCER A SYSTEMATIC REVIEW AND META
ANALYSIS ,ANCET n
!HMEDIN * 4IWARI 2# -URRAY 4 ET AL #ANCER 3TATISTICS #A #ANCER * #LIN
$E "ERARDINIS % !NTONINI ' 0ETERS ', ET AL )NTRAVESCICAL ADMINISTRATION OF GEMCITABINE IN SUPERlCIAL
BLADDER CANCER A PHASE ) STUDY WITH PHARMACODYNAMIC EVALUATION "*5 )NT
'ROSSMAN (" .ATALE 2" 4ANGEN #- ET AL .EOADJUVANT CHEMOTHERAPY PLUS CYSTECTOMY COMPARED WITH
CYSTECTOMY ALONE FOR LOCALLY ADVANCED BLADDER CANCER . %NGL * -ED
-ALMSTROM 05 7IJKSTROM ( ,UNDHOLM # ET AL
YEAR FOLLOW UP OF A RANDOMIZED PROSPECTIVE STUDY
COMPARING MITOMYCIN # AND "ACILLUS #ALMETTE
'UERIN IN PATIENTS WITH SUPERlCIAL BLADDER CARCINOMA
3WEDISH
.ORWEGIAN "LADDER #ANCER 3TUDY 'ROUP * 5ROL
-ICHAELSON $ :IETMAN ! )NVASIVE BLADDER CANCER THE ROLE OF BLADDER
PRESERVING THERAPY %DUCATIONAL
"OOK !3#/
-ILLIKAN 2 $INNEY # 3WANSON $ ET AL )NTEGRATED THERAPY FOR LOCALLY ADVANCED BLADDER CANCER lNAL REPORT
OF A RANDOMIZED TRIAL OF CYSTECTOMY PLUS ADJUVANT -
6!# VERSUS CYSTECTOMY WITH BOTH PREOPERATIVE
AND POSTOPERATIVE -
6!# * #LIN /NCOL
2ODEL # 'RABENBAUER ' +UHN 2 ET AL #OMBINED
MODALITY TREATMENT AND SELECTIVE ORGAN PRESERVATION
IN INVASIVE BLADDER CANCER LONG
TERM RESULTS * #LIN /NCOL
2OTH "* .EOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN MUSCLE
INVASIVE BLADDER CANCER %DUCATIONAL "OOK !3#/
3HARMA 0 "AJORIN $& #ONTROVERSIES IN NEOADJUVANT AND ADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR MUSCLE
INVASIVE
UROTHELIAL CANCER AND CLINICAL RESEARCH INITIATIVES IN LOCALLY
ADVANCED DISEASE %DUCATIONAL "OOK !3#/
3TERNBERG #. DE -ULDER 0( 3CHORNAGEL *( ET AL 2ANDOMIZED PHASE ))) TRIAL OF HIGH
DOSE
INTENSITY
METHOTREXATE VINBLASTINE DOXORUBICIN AND CISPLATIN -6!# CHEMOTHERAPY AND RECOMBINANT HUMAN
GRANULOCYTE COLONY
STIMULATING FACTOR VERSUS CLASSIC -6!# IN ADVANCED UROTHELIAL TRACT TUMORS
%UROPEAN /RGANIZATION FOR 2ESEARCH AND 4REATMENT OF #ANCER 0ROTOCOL .O * #LIN /NCOL
n
VON DER -AASE ( #URRENT AND FUTURE PERSPECTIVES IN ADVANCED BLADDER CANCER IS THERE A NEW STANDARD
3EMIN /NCOL
VON DER -AASE ( (ANSEN 37 2OBERTS *4 ET AL 'EMCITABINE AND CISPLATIN VERSUS METHOTREXATE VINBLASTINE
DOXORUBICIN AND CISPLATIN IN ADVANCED OR METASTATIC BLADDER CANCER RESULTS OF A LARGE RANDOMIZED
MULTINATIONAL MULTICENTER PHASE ))) STUDY * #LIN /NCOL
78025,'(//$35267$7$
xÎ /ÕÀÊ`i>Ê«ÀÃÌ>Ì>
À>Ê °Ê-ÌiÀLiÀ}]Ê->Û>ÌÀiÊ iÊ >ÀV]Ê >ÃÃÊ «iâ
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CARCINOMA PROSTATICO Ò UNA DELLE NEOPLASIE PIá FREQUENTI NEL
SESSO MASCHILE ,E PERCENTUALI DI INCIDENZA SONO SIMILI NELLE VARIE PARTI
DEL MONDO MENTRE LINCIDENZA DI MALATTIA CLINICA Ò VARIABILE ESSENDO NEGLI
3TATI 5NITI CIRCA VOLTE PIá ELEVATA CHE IN 'IAPPONE A PARITË DI FREQUENZA
DEL CARCINOMA LATENTE 1UESTA OSSERVAZIONE SUGGERISCE IL RUOLO DEI FATTORI
AMBIENTALI DEL RESTO LINCIDENZA DI CARCINOMA PROSTATICO AUMENTA FRA GLI
!SIATICI IMMIGRATI NEL .ORD !MERICA RAFFORZANDO LIPOTESI DELLA PRESENZA DI
FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALI
LAVORATIVI E LEGATI ALLO STILE DI VITA #ON LA LARGA
DIFFUSIONE DELLO SCREENING ROUTINARIO DEL 03! E DELLA ESPLORAZIONE RETTALE
INSIEME CON LA POSSIBILITË DI TRATTARE PRECOCEMENTE FORME LOCALIZZATE TUTTAVIA
LE PERCENTUALI DI MORTALITË PER CARCINOMA PROSTATICO SONO IN NETTO DECREMENTO
)N )TALIA SONO DIAGNOSTICATI CIRCA NUOVI CASI ALLANNO CON CIRCA
DECESSI ANNUI PER QUESTA MALATTIA
" %TË ,INCIDENZA DEL CANCRO DELLA PROSTATA AUMENTA PROGRESSIVAMENTE CON
LETË A PARTIRE DAI ANNI 3ERIE AUTOPTICHE HANNO RIVELATO LA PRESENZA DI
PICCOLI TUMORI PROSTATICI IN ALMENO IL DI MASCHI FRA I E ANNI DI ETË
ED ALMENO IL DI MASCHI FRA I E ANNI )NOLTRE IL RISCHIO DI SVILUPPARE
UN CARCINOMA PROSTATICO Ò DI CIRCA E IL RISCHIO DI MORTE PER CARCINOMA
PROSTATICO METASTATICO Ò DI
# 2AZZA )L CANCRO DELLA PROSTATA Ò ESSENZIALMENTE UNA MALATTIA DEI PAESI OCCI
DENTALI ,E PERCENTUALI PIá ELEVATE DI INCIDENZA E MORTALITË SI RISCONTRANO FRA
I MASCHI AFRO
AMERICANI NEGLI 3TATI 5NITI MENTRE LE PIá BASSE SONO RIPORTATE
NEI 0AESI !SIATICI
)) %TIOLOGIA $IVERSI FATTORI ESAMINATI NON SONO APPARSI CORRELATI AD AUMENTO DI
RISCHIO PER IL CARCINOMA PROSTATICO COME ALCOL FUMO AUMENTO DI PESO CORPOREO
INFEZIONI VIRALI IPERTROlA PROSTATICA BENIGNA RESIDENZA IN AREE URBANE VERSO AREE
RURALI
! &ATTORI GENETICI
3TORIA FAMILIARE ) PARENTI DI PRIMO GRADO DI PAZIENTI AFFETTI DA CARCINO
MA PROSTATICO HANNO UN RISCHIO
VOLTE PIá ELEVATO DI SVILUPPARE TALE
MALATTIA RISPETTO ALLA POPOLAZIONE NORMALE .EI MASCHI CON PARENTI DI
PRIMO GRADO AFFETTI TALE RISCHIO Ò INCREMENTATO DI VOLTE
#ARCINOMA EREDITARIO )L CARCINOMA PROSTATICO ESISTE SIA IN FORMA SPORA
DICA CHE EREDITARIA !NAMNESI FAMILIARE POSITIVA PER UN PARENTE DI PRIMO
GRADO AFFETTO DA NEOPLASIA PROSTATICA INCREMENTA IL RISCHIO DI SVILUPPARE
LA MALATTIA DI
VOLTE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE DI CONTROLLO #ON UN
PARENTE DI PRIMO E SECONDO GRADO IL RISCHIO PUÛ INCREMENTARE lNO A
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
VOLTE $UE GENI COINVOLTI NELLA PATOGENESI DEL TUMORE MAMMARIO "2#!
E "2#! SEMBRANO CONFERIRE ANCHE UN AUMENTATO RISCHIO DI CARCINOMA
PROSTATICO 3TUDI SULLE FAMIGLIE DI EBREI !SHKENAZI HANNO DIMOSTRATO CHE
IL LOCUS DI MAGGIORE SUSCETTIBILITË DI QUESTA NEOPLASIA Ò LOCALIZZATO SUL CRO
MOSOMA E CHE LA DELEZIONE Q
DOVE Ò LOCALIZZATO IL GENE 2.!3%,
PUÛ ESSERE DI DECISIVA IMPORTANZA )L GENE (0# SEMBRA COINVOLTO IN CIRCA
IL DELLE NEOPLASIE PROSTATICHE EREDITARIE ,E VARIANTI ,EU E 4HR
DEL GENE (0# SEMBRANO INOLTRE ASSOCIATE AD UN AUMENTATO RISCHIO DI
NEOPLASIA PROSTATICA E DI 0). INDIPENDENTEMENTE DA FATTORI AMBIENTALI EO
LAVORATIVI )N AGGIUNTA ALLAUMENTO DI RISCHIO DOVUTO A MUTAZIONI GENE
TICHE UN ULTERIORE AUMENTO DI RISCHIO PUÛ ESSERE LEGATO AL POLIMORlSMO
GENETICO O ALLA VARIAZIONE IN LUNGHEZZA DI ALCUNE SEQUENZE DI $.!
4ALI POLIMORlSMI SONO EREDITARI E SEMBRANO AVERE PIá ALTA PREVALENZA IN
SPECIlCHE FAMIGLIE E RAZZE ,AMPLIlCAZIONE GENICA DI 8Q
SEDE DEL
GENE !2 ANDROGEN RECEPTOR POTREBBE COSTITUIRE UN MECCANISMO CHIAVE
NELLA ORMONO
RESISTENZA )NOLTRE VARIAZIONI NELLA LUNGHEZZA DEL RECETTORE
DELLA VITAMINA $ 6$2 SUGGERISCONO UNASSOCIAZIONE TRA POLIMORlSMO
E FUNZIONE GENICA $IVERSE MUTAZIONI PUNTIFORMI P SEDE DEL GENE
32$! IMPORTANTE NEL METABOLISMO DEL TESTOSTERONE Q SEDE
DI #90 CHE CODIlCA IL CITOCROMO 0
C ENZIMA IMPORTANTE NELLA
BIOSINTESI DEGLI STEROIDI POSSONO ESSERE COINVOLTE ,IDENTIlCAZIONE DI
MARCATORI MOLECOLARI SPECIlCI DI EVENTI PRECOCI E TARDIVI NELLO SVILUPPO
DELLA NEOPLASIA PROSTATICA Ò FONDAMENTALE PER LO SVILUPPO DI STRATEGIE
DIAGNOSTICHE E INDIVIDUAZIONE DI NUOVI FATTORI PROGNOSTICI )L CONTRIBUTO
SIGNIlCATIVO DEI DIFETTI SOMATICI E GENETICI NELLA CARCINOGENESI DEL TUMORE
PROSTATICO SOTTOLINEA LIMPORTANZA E LA NECESSITË DI SVILUPPARE APPROCCI
TERAPEUTICI IN GRADO DI INTERAGIRE SPECIlCAMENTE CON TALI ALTERAZIONI MO
LECOLARI
" &ATTORI ORMONALI )L TUMORE DELLA PROSTATA Ò ANDROGENO
DIPENDENTE ) MA
SCHI CASTRATI O CON IPOPITUITARISMO PRIMA DEI ANNI RARAMENTE SVILUPPANO
LA MALATTIA )NOLTRE LA NEOPLASIA Ò MENO FREQUENTE IN SOGGETTI CON MALATTIE
CRONICHE EPATICHE IN CUI Ò COMUNE UN AUMENTO DEGLI ESTROGENI PLASMATICI CHE
IN QUALCHE MODO CONTRASTANO LAZIONE DEGLI ANDROGENI
# &ATTORI DIETETICI 5NA DIETA RICCA DI GRASSI ANIMALI Ò ASSOCIATA AD UN AUMEN
TATO RISCHIO DI NEOPLASIA PROSTATICA ,INCREMENTATO APPORTO DI CARNI ROSSE
SEMBRA CORRELARE CON IL PIá ELEVATO RISCHIO DI SVILUPPARE LA MALATTIA IN DUE
GROSSI STUDI DEL .ORD !MERICA 3EBBENE I COMPONENTI DELLA CARNE ROSSA CHE
POSSONO PROMUOVERE LO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA NON SIANO STATI IDENTIlCATI
LE AMINE E GLI IDROCARBURI AROMATICI CHE SI LIBERANO NELLA COTTURA AD ALTE TEM
PERATURE GRIGLIA SONO RESPONSABILI DEL CANCRO DELLA PROSTATA NEGLI ANIMALI
SPERIMENTALI $I CONTRO LIVELLI ELEVATI DI CAROTENOIDI E DI ALTRI ANTIOSSIDANTI
COME LA VITAMINA % O IL SELENIO NEL PLASMA TIPICI DI UNA ALIMENTAZIONE RICCA
DI VEGETALI SEMBRANO RIDURRE IL RISCHIO DI NEOPLASIA PROSTATICA
$ &ATTORI OCCUPAZIONALI ,AVORATORI ESPOSTI AL CADMIO A SOSTANZE USATE NELLA
INDUSTRIA TESSILE DEL LEGNO DELLA GOMMA SEMBRANO AVERE UNA AUMENTATA
INCIDENZA DI QUESTA NEOPLASIA
))) "IOLOGIA MOLECOLARE !L MOMENTO DELLA DIAGNOSI LE CELLULE DI CARCINOMA PROSTA
TICO CONTENGONO DIVERSE MUTAZIONI SOMATICHE DELEZIONI GENICHE AMPLIlCAZIONI
GENICHE RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI E MODIlCAZIONI NELLA METILAZIONE DEL $.!
78025,'(//$35267$7$
4ALI ALTERAZIONI PROBABILMENTE SI ACCUMULANO IN UN PERIODO DI DIVERSE DECADI ,E
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE PIá FREQUENTEMENTE RIPORTATE SEMBRANO ESSERE AGGIUNTE
DI MATERIALE GENETICO A CARICO DI P Q Q E 8Q E PERDITE A LIVELLO DI P Q
Q E Q )N DIVERSI CASI Ò STATA OSSERVATA VARIABILITË DI ALTERAZIONI GENICHE ED
INOLTRE ALTERAZIONI SOMATICHE ADDIZIONALI SEMBRANO CORRELARE CON LA PROGRESSIONE
DELLA NEOPLASIA PROSTATICA -UTAZIONI DEL GENE 40 PRESENTI IN UNA MINORANZA DI
PAZIENTI POSSONO PREDIRE LA SELEZIONE DI CLONI CELLULARI NEL PROCESSO DI PROGRES
SIONE TUMORALE ,A IDENTIlCAZIONE DI ALTERAZIONI MOLECOLARI hCHIAVEv NEL CANCRO
PROSTATICO CONSENTE DI INDIVIDUARE NEI MECCANISMI DI DIFESA DAI CARCINOGENI
'340 NEL PATHWAY DEL SEGNALE DEI FATTORI DI CRESCITA .+8 04%. E P
E NEL RECETTORE ANDROGENICO !2 I DETERMINANTI CRITICI DEL FENOTIPO DELLA CELLULA
NEOPLASTICA E DElNISCE SPECIlCI BERSAGLI PER LA INDIVIDUAZIONE DIAGNOSI E TRATTA
MENTO DELLA NEOPLASIA PROSTATICA 3EBBENE I FARMACI ATTUALMENTE UTILIZZATI PER IL
TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA PROSTATA BLOCCHINO LAZIONE ANDROGENICA IN FUTURO
SARANNO DISPONIBILI NUOVI FARMACI CHE INTERFERISCONO CON ALTRE VIE DEL SEGNALE DI
CRESCITA TUMORALE
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! !NATOMIA DELLA PROSTATA ,A PROSTATA Ò STATA SUDDIVISA DA -C.EAL ET AL
IN ZONE A ZONA DI TRANSIZIONE COSTITUISCE IL
DELLA GHIANDOLA E
CIRCONDA LURETRA B ZONA CENTRALE RAPPRESENTA IL ED Ò POSTA SOTTO IL
TRATTO PROSSIMALE DELLURETRA C ZONA PERIFERICA COMPRENDE IL
DELLA
GHIANDOLA E CIRCONDA LA ZONA CENTRALE ESTENDENDOSI lNO ALLAPICE D STROMA
lBRO
MUSCOLARE POSTO ANTERIORMENTE &IG
:ONA DI TRANSIZIONE
4:
:ONA CENTRALE
0
!
3TROMA lBRO
MUSCOLARE ANTERIORE
:ONA PERIFERICA
&IG !NATOMIA ZONALE DELLA PROSTATA ! ZONA ANTERIORE # ZONA CENTRALE 0 ZONA PERIFERICA 4:
ZONA DI TRANSIZIONE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
,E CELLULE DELLA GHIANDOLA PROSTATICA PRODUCONO 03! PROSTATE SPECIlC
ANTIGEN E 0!0 PROSTATE SPECIlC ACID PHOSPHATASE SOTTO IL CONTROLLO DEGLI
ANDROGENI ,O STROMA PROSTATICO Ò COSTITUITO DA lBROBLASTI E CELLULE MUSCO
LARI LISCE CHE ESPRIMONO RECETTORI PER GLI ANDROGENI E DAI QUALI DIPENDE LA
SECREZIONE DI VARI FATTORI DI CRESCITA
" )STOLOGIA .ELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI SI TRATTA DI ADENOCARCINOMI MENO
FREQUENTEMENTE DI NEOPLASIE A DIFFERENZIAZIONE NEUROENDOCRINA SIMIL CAR
CINOMI A PICCOLE CELLULE O CARCINOMI A CELLULE DI TRANSIZIONE DI DERIVAZIONE
UROTELIALE O SARCOMI
# 'RADO ISTOLOGICO )L SISTEMA PIá UTILIZZATO Ò QUELLO PROPOSTO DA 'LEASON CHE
VALUTA IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE GHIANDOLARE INDICANDO CON LASPETTO
PIá DIFFERENZIATO CON FORMAZIONE DI UNA DISCRETA QUANTITË DI GHIANDOLE E
CON QUELLO PIá INDIFFERENZIATO CON PERDITA DELLA ARCHITETTURA GHIANDOLARE
3ONO VALUTATI I ASPETTI PIá RAPPRESENTATI ASSEGNANDO LORO UN PUNTEGGIO DA
A SE UN PATTERN RAPPRESENTA ALMENO IL DEL PREPARATO ) DUE PATTERN
SONO SOMMATI IN MODO DA CLASSIlCARE IL TUMORE SECONDO IL 4.- COME BEN
DIFFERENZIATO ' 'LEASON MODERATAMENTE DIFFERENZIATO ' 'LEASON
SCARSAMENTE DIFFERENZIATOINDIFFERENZIATO ' ' 'LEASON )
GRADI PIá ELEVATI CORRISPONDONO AD UNA MAGGIORE PROBABILITË DI INVASIONE
EXTRACAPSULARE DI METASTASI LINFONODALI E DI DIFFUSIONE A DISTANZA
$ 3TORIA NATURALE
0ROGRESSIONE MOLECOLARE DEL CARCINOMA PROSTATICO ) TUMORI DELLA PRO
STATA GENERALMENTE ORIGINANO NELLA ZONA PERIFERICA DOVE SI RISCONTRA SPESSO
ANCHE LA NEOPLASIA PROSTATICA INTRAEPITELIALE PROSTATIC INTRAEPITHELIAL
NEOPLASIA 0). COSTITUITA DA UNA PROLIFERAZIONE CELLULARE ABNORME ALLIN
TERNO DEI DOTTI PROSTATICI SOTTO FORMA DI FOCOLAI DI DISPLASIA E CARCINOMA
IN SITU SENZA SUPERAMENTO DELLA MEMBRANA BASALE 3EBBENE INFREQUENTE
MENTE LE LESIONI 0). POSSONO PROGREDIRE VERSO UN CARCINOMA PROSTATICO
ISTOLOGICO UNA PARTE DELLE QUALI EVOLVERË VERSO UN CARCINOMA PROSTATICO
CLINICAMENTE EVIDENTE )L MOTIVO PER CUI LE NEOPLASIE ISTOLOGICHE RESTANO
SPESSO CLINICAMENTE SILENTI Ò DOVUTO AL FATTO CHE IL PROCESSO DI CANCERO
GENESI RICHIEDE LINTERVENTO DI ALTERAZIONI MOLECOLARI MULTIPLE GLI EVENTI
GENETICI INIZIALI CONFERISCONO UNA LIMITATA CAPACITË PROLIFERATIVA ALLE CELLULE
PARZIALMENTE TRASFORMATE LE QUALI DIVENTANO CLINICAMENTE AGGRESSIVE SOLO
DOPO ULTERIORI ALTERAZIONI CHE INDUCONO LA FORMAZIONE DI UN CARCINOMA
PROSTATICO LOCALIZZATO E QUINDI DI UN CARCINOMA PROSTATICO METASTATICO
INIZIALMENTE ANDROGENO DIPENDENTE E POI ANDROGENO INDIPENDENTE
%VOLUZIONE DEL CARCINOMA PROSTATICO LOCALIZZATO ,A STORIA NATURALE
DEL CANCRO PROSTATICO LOCALIZZATO Ò ATTUALMENTE ABBASTANZA NOTA IN
CONSIDERAZIONE DEL FATTO CHE SONO STATI CONDOTTI STUDI PONENDO I PAZIENTI
CON MALATTIA LOCALE ESCLUSIVAMENTE IN OSSERVAZIONE %NTRO ANNI DALLA
DIAGNOSI LA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI PROGREDISCE LOCALMENTE ALCUNI
PAZIENTI SVILUPPANO METASTASI MA SOLO POCHI ANDRANNO INCONTRO A MORTE
A CAUSA DEL TUMORE
-ODALITË DI DIFFUSIONE
A %STENSIONE DIRETTA ,OCALMENTE IL TUMORE PUÛ ESTENDERSI ALLURETRA ED
AI DOTTI EIACULATORI ALLA CAPSULA PROSTATICA ALLE VESCICOLE SEMINALI ED
ALLE PARETI LATERALI DELLA PELVI #ONSIDERATA LA PRESENZA DELLA FASCIA DI
$ENONVILLIER UNINVASIONE DEL RETTO SI OSSERVA IN DEI CASI
78025,'(//$35267$7$
B $IFFUSIONE LINFATICA &REQUENTEMENTE SONO INTERESSATI I LINFONODI
OTTURATORI ED ILIACI
C $IFFUSIONE EMATOGENA ,A DIFFUSIONE ATTRAVERSO I VASI EMATICI COM
PORTA LA PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA µ STATA CHIAMATA IN CAUSA
ANCHE LA DIFFUSIONE TRAMITE IL PLESSO VENOSO DI "ATSON SOPRATTUTTO PER
LE SEDI OSSEE LOCALI ,E SEDI PIá COMUNI DI METASTASI SONO SCHELETRO
IN ASSOLUTO LA SEDE PIá FREQUENTE E DI TIPO OSTEOBLASTICO POLMONARE
FEGATO SURRENI RENI
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI .ELLA FASE INIZIALE IL CARCINOMA PROSTATICO Ò IN GENERE
ASINTOMATICO #OL PROGREDIRE DELLA MALATTIA I SINTOMI PIá FREQUENTI SONO IN
RAPPORTO ALLOSTRUZIONE URETRALE POLLACHIURIA NICTURIA DISURIA DIMINUZIO
NE DELLA POTENZA DEL GETTO URINARIO E DEL TUTTO SIMILI A QUELLI DELLIPERTROlA
PROSTATICA BENIGNA !LTRI SINTOMI LEGATI ALLA PROGRESSIONE LOCALE DEL TUMORE
SONO EMATOSPERMIA DOLORE PERINEALE ED ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE ERETTILE
.EL
DEI CASI Ò PRESENTE DOLORE OSSEO ED ASTENIA METASTASI OSSEE
) SEGNI lSICI SONO IN GENERE LIMITATI ALLESPLORAZIONE DIGITO
RETTALE DIGITAL
RECTAL EXAMINATION $2% CHE FORNISCE ELEMENTI SULLE DIMENSIONI E LA DIFFU
SIONE LOCALE DEL TUMORE )N ALCUNI CASI SONO PRESENTI SOLO LE METASTASI SENZA
EVIDENZA DEL TUMORE PRIMITIVO CARCINOMA PROSTATICO OCCULTO
" 3INDROMI PARANEOPLASTICHE 3ONO RIPORTATE SINDROMI PARANEOPLASTICHE VARIE
CORRELATE ALLA PRODUZIONE DI ORMONI ECTOPICI DA PARTE DI CARCINOMI PROSTATICI
A PICCOLE CELLULE E COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA $)#
# %SAMI DIAGNOSTICI
03! )L 03! Ò UNA GLICOPROTEINA RISCONTRABILE NELLE CELLULE PROSTATICHE SIA
BENIGNE CHE MALIGNE %SSO PERTANTO Ò SPECIlCO DELLE CELLULE PROSTATICHE
MA NON DEL CANCRO DELLA PROSTATA E PUÛ ESSERE ELEVATO IN CASO DI PROSTATITE
IPERTROlA PROSTATICA BENIGNA E MANIPOLAZIONI DELLA PROSTATA OLTRE CHE
IN CORSO DI CARCINOMA PROSTATICO )L RANGE NORMALE Ò COMPRESO TRA E
NGM, ) LIVELLI DI 03! AUMENTANO CON LETË
,QFLUFDLOGHLSD]LHQWLFRQFDUFLQRPDSURVWDWLFRHYLGHQ]LDWRPHGLDQWH
HVSORUD]LRQHGLJLWRUHWWDOHRQHOWHVVXWRDVSRUWDWRSHUSDWRORJLDSURVWDWLFD
EHQLJQD FDUFLQRPDSURVWDWLFRLQFLGHQWDOH LOLYHOOLGL36$SRVVRQR
HVVHUH QJP/3RLFKpLO36$qSURGRWWRVLDGDOODSURVWDWDQRUPDOHFKH
GDOODLSHUWUR¿DSURVWDWLFDEHQLJQD ,3% LOLYHOOLVLHULFLSRVVRQRHVVHUHUDS
SRUWDWLDOYROXPHSURVWDWLFRSHUFRUUHJJHUHO¶LQÀXHQ]DVXGLHVVLGHOOD,3%
,OUDSSRUWRWUDLO36$HLOYROXPHGHOODJKLDQGROD PLVXUDWRFRQHFRJUD¿D
WUDQVUHWWDOH qGHWWRGHQVLWjGHO36$ 36$' 9DORUL GHSRQJRQR
SHU,3%PHQWUHOLYHOOL!SRVVRQRVXJJHULUHODSUHVHQ]DGLFDQFUR
,O36$qSUHVHQWHVLDLQIRUPDOLEHUDFKHOHJDWRDG D
ANTICHIMOTRIPSINA
O D
MACROGLOBULINA .EL CDQFURODSHUFHQWXDOHGL36$OLEHURq
PLQRUHULVSHWWRDOOHFRQGL]LRQLQRQQHRSODVWLFKH,OUDSSRUWR36$OLEHUR
36$WRWDOHSXzTXLQGLGLVFULPLQDUHLSD]LHQWLFRQFDQFURGDTXHOOLFRQ
,3%1HOODYDOXWD]LRQHGHO36$qRSSRUWXQRFRQVLGHUDUHFKHODTXDQWLWj
SURGRWWDqDQFKHLQUDSSRUWRDOORVFRUHGL*OHDVRQ,FDUFLQRPLDGDOWR
JUDGRSURGXFRQRPHQR36$SHUJUDPPRGLWXPRUHULGXFHQGRO¶DI¿GD
ELOLWjGLTXHVWRPDUFDWRUH
,OLYHOOLVLHULFLGL36$FRUUHODQRFRQORVWDGLRFOLQLFRGHOODPDODWWLD,Q
JHQHUHSLDOWLHVVLVRQRPDJJLRUHqODSUREDELOLWjGLXQRVWDGLRDYDQ]DWR
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6HEEHQHSRVVDQRULVFRQWUDUVLWXPRULSDWRORJLFDPHQWHFRQ¿QDWLDOODSUR
VWDWDFRQYDORULPROWRHOHYDWLGL36$JHQHUDOPHQWHOLYHOOL!QJP/
VLDVVRFLDQRDPDODWWLDPHWDVWDWLFD'¶DOWURFDQWRFRQOLYHOOLEDVVLGL36$
QJP/ ODSUHVHQ]DGLOLQIRQRGLPHWDVWDWLFLpPHQRIUHTXHQWH
%COGRAlA TRANSRETTALE ,ASPETTO TIPICO DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA
ALLESAME ECOGRAlCO Ò QUELLO DI UN NODULO IPOECOGENO 3EBBENE QUESTA
METODICA SIA UTILE NELLA DIAGNOSI DI CARCINOMI PROSTATICI INIZIALI NON
CONSENTE IN GENERE DI DISTINGUERE DAL TESSUTO NORMALE TUMORI DI DIMEN
SIONI
MM O BEN DIFFERENZIATI O LOCALIZZATI NELLA ZONA DI TRANSIZIONE
0ERTANTO LECOGRAlA NON Ò UN ESAME APPROPRIATO PER LO SCREENING DEL CAR
CINOMA DELLA PROSTATA IN SOGGETTI CON $2% E 03! NORMALI %SSA Ò TUTTAVIA
MOLTO UTILE PER STABILIRE LA SEDE E LESTENSIONE DELLA MALATTIA E PER GUIDARE
LAGOBIOPSIA QUALORA CI SIA UN SOSPETTO µ ANCHE UTILE PER DETERMINARE IL
VOLUME DELLA PROSTATA E PER FARE IL CALCOLO DELLA 03!$
!GOBIOPSIA µ NECESSARIO PRATICARE AGOBIOPSIE DI OGNI NODULO PALPABILE
O VISIBILE ECOGRAlCAMENTE IN AGGIUNTA AD
BIOPSIE DELLA PROSTATA 5N
PROBLEMA IRRISOLTO Ò QUELLO DI COSA RACCOMANDARE IN CASO DI $2% ANOMALA O
03! ELEVATO QUANDO RIPETUTE BIOPSIE PROSTATICHE SONO RISULTATE NEGATIVE
$ $IAGNOSI DIFFERENZIALE ,A DIAGNOSI DIFFERENZIALE VA POSTA NEI CONFRONTI DI
PROSTATITE ACUTA PROSTATITE GRANULOMATOSA CALCOLOSI PROSTATICA CARCINOMA A
CELLULE DI TRANSIZIONE DELLURETRA
% 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DI MALATTIA /LTRE ALLECOGRAlA TRANSRETTALE Ò
USATA ANCHE LA RISONANZA MAGNETICA PREFERIBILE CON BOBINA ENDORETTALE CHE
PUÛ ESSERE PIá SENSIBILE DELLA 4!# NELL EVIDENZIARE MALATTIA INTRA
PROSTATICA
E NELLA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE EXTRA
PROSTATICA ,A SCINTIGRAlA OSSEA Ò RA
RAMENTE POSITIVA IN PAZIENTI CON VALORI DI 03! -ETODICHE DI DIAGNOSTICA
MOLECOLARE COME LA 24
0#2 PER IDENTIlCARE CELLULE NEOPLASTICHE CIRCOLANTI
SONO ANCORA IN FASE DI STUDIO
6) 0REVENZIONE
! 3CREENING %SISTONO EVIDENZE INDIRETTE CHE LO SCREENING PER IL CARCINOMA DELLA
PROSTATA POSSA ESSERE DI BENElCIO ) CARCINOMI EVIDENZIATI MEDIANTE 03! SONO
MENO AVANZATI ED HANNO UNA MINORE INCIDENZA DI METASTASI LINFONODALI )NOLTRE
LA MALATTIA IN FASE INIZIALE PUÛ ESSERE PIá FACILMENTE GUARITA 0ERTANTO SI RAC
COMANDA LESPLORAZIONE DIGITO
RETTALE E LA DETERMINAZIONE DEL 03! UNA VOLTA
LANNO AI SOGGETTI DI ETË COMPRESA TRA I E I ANNI )N CASO DI FAMILIARITË
LINIZIO DELLE PROCEDURE PREVENTIVE DOVREBBE ESSERE ANTICIPATO AI ANNI
" #HEMIOPREVENZIONE )N CORSO DI STUDIO Ò LA INIBIZIONE DEL PROCESSO DI CAN
CEROGENESI !LCUNI AGENTI IN GRADO DI INTERFERIRE CON ESSO SONO RAPPRESENTATI
DA RETINOIDI VITAMINA $ E $&-/ UN INIBITORE DELLA ORNITINA
DECARBOSSILASI
5NO STUDIO RANDOMIZZATO MULTICENTRICO RECENTEMENTE PUBBLICATO HA VALUTATO
LEFFETTO DELLA lNASTERIDE INIBITORE DELLA FORMAZIONE DI DI
IDROTESTOSTERONE IN
MASCHI DI ETË ANNI 3EMBRA EMERGERE UN VANTAGGIO IN TERMINI DI PREVEN
ZIONE O RITARDO NELLA COMPARSA DEL TUMORE NEI PAZIENTI TRATTATI CON lNASTERIDE
A SCAPITO DI UNA MAGGIORE INCIDENZA DI DISTURBI SESSUALI E DELLAUMENTATO
RISCHIO DI SVILUPPARE NEOPLASIE DI ALTO GRADO
6)) 3TADIAZIONE ,A CLASSIlCAZIONE 4.- CHE Ò QUELLA GENERALMENTE USATA Ò RIPORTATA
NELLA 4ABELLA
6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEL CARCINOMA PROSTATICO LOCALIZZATO Ò STRETTAMENTE
CORRELATA ALLO STADIO AL GRADO DI 'LEASON ED AI LIVELLI DI 03! "ISOGNA TUTTAVIA
78025,'(//$35267$7$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLA PROSTATA
4UMORE PRIMITIVO 4
48 )L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4IS #ARCINOMA IN SITU
4 4UMORE CLINICAMENTE NON APPREZZABILE NON PALPABILE NÏ VISIBILE CON LA
DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
4A 4UMORE SCOPERTO CASUALMENTE CON LESAME ISTOLOGICO NEL O MENO DEL
TESSUTO ASPORTATO
4B 4UMORE SCOPERTO CASUALMENTE CON LESAME ISTOLOGICO IN PIá DEL DEL
TESSUTO ASPORTATO
4C 4UMORE DIAGNOSTICATO MEDIANTE AGOBIOPSIA PER ES A CAUSA DEL 03!
ELEVATO
4 4UMORE CONlNATO ALLA PROSTATA
4A 4UMORE CHE INTERESSA METË DI UN LOBO O MENO
4B 4UMORE CHE INTERESSA PIá DI METË DI UN LOBO MA NON ENTRAMBI
4C 4UMORE CHE INTERESSA ENTRAMBI I LOBI
4 4UMORE CHE SI ESTENDE OLTRE LA CAPSULA PROSTATICA
4A %STENSIONE EXTRA
CAPSULARE MONO
O BILATERALE
4B )NVASIONE DELLE VESCICOLE SEMINALI
4 4UMORE FISSO O CHE INVADE STRUTTURE ADIACENTI OLTRE CHE LE VESCICHETTE
SEMINALI COLLO DELLA VESCICA SlNTERE ESTERNO RETTO MUSCOLI ELEVATORI EO
PARETE PELVICA
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
-ETASTASI A DISTANZA -
-X ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA
-A ,INFONODOI NON REGIONALEI
-B /SSOA
-C !LTRAE SEDEI
2AGGRUPPAMENTO IN STADI
3TADIO ) 4A . - '
3TADIO )) 4A . - '
4B C . - OGNI '
4 4 . - OGNI '
3TADIO ))) 4 . - OGNI '
3TADIO )6 4 . - OGNI '
/GNI 4 . - OGNI '
/GNI 4 OGNI . - OGNI '
.OTA )L TUMORE EVIDENZIATO IN UNO O ENTRAMBI I LOBI MEDIANTE AGOBIOPSIA MA NON PALPABILE NÏ
VISIBILE CON LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI Ò CLASSIlCATO 4C
,INVASIONE DELLAPICE DELLA PROSTATA O DELLA CAPSULA PROSTATICA MA NON OLTRE ESSA NON Ò
CLASSIlCATA 4 MA 4
CONSIDERARE CHE GLI ESAMI ATTUALMENTE DISPONIBILI $2% ECOGRAlA 4!# 2-
SCINTIGRAlA OSSEA PER VALUTARE LO STADIO CLINICO NON CONSENTONO DI DETERMINARE
IN MANIERA ACCURATA LESTENSIONE PATOLOGICA DELLA NEOPLASIA E CHE IL CARCINOMA
DELLA PROSTATA Ò COSÖ ETEROGENEO DA RENDERE DIFlCILE UNA CORRETTA PREVISIONE DEL
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
SUO POTENZIALE BIOLOGICO )L RICORSO SEMPRE PIá FREQUENTE A RESEZIONI TRANSURE
TRALI PER IPERTROlA PROSTATICA BENIGNA COMPORTA UN INCREMENTO DELLA DIAGNOSI DI
CARCINOMA INCIDENTALE MENTRE ALTRI TUMORI PROSTATICI VENGONO DIAGNOSTICATI IN
SEGUITO A BIOPSIA EFFETTUATA PER SEMPLICE ELEVAZIONE DEL 03! 'LOBALMENTE LA
SOPRAVVIVENZA A ANNI DEI PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO LOCALMENTE AVANZATO
Ò INTORNO AL MENTRE QUELLA DEI PAZIENTI CON MALATTIA DISSEMINATA Ò DI CIRCA
IL
)8 4ERAPIA
! #ARCINOMA PROSTATICO PRIMITIVO
3ORVEGLIANZA )N CONSIDERAZIONE DELLA LUNGA STORIA NATURALE DEL CARCINOMA
PROSTATICO ED AL lNE DI NON ALTERARE LA QUALITË DI VITA DEL PAZIENTE ALCUNI
RITENGONO GIUSTIlCATO UN ATTEGGIAMENTO DI VIGILE ATTESA SOPRATTUTTO IN PA
ZIENTI ANZIANI CON TUMORI BEN DIFFERENZIATI 03! NON ELEVATO ED UNATTESA
DI VITA ANNI 4UTTAVIA LINCAPACITË DI PREVEDERE CON ACCURATEZZA
LAGGRESSIVITË BIOLOGICA DELLA NEOPLASIA INDUCE SOVENTE AD ESEGUIRE DI
FATTO UN TRATTAMENTO ANCHE IN TUMORI IN FASE MOLTO INIZIALE ,O SVANTAG
GIO MAGGIORE DELLATTEGGIAMENTO ATTENDISTA INFATTI Ò CHE IL TUMORE POSSA
DIFFONDERSI
#HIRURGIA
D 3URVWDWHFWRPLDUDGLFDOH/DSURVWDWDFWRPLDUDGLFDOH DVSRUWD]LRQH
GHOO¶LQWHUDSURVWDWDHGHOOHYHVFLFROHVHPLQDOL WURYDLQGLFD]LRQHQHL
SD]LHQWLFRQWXPRULFOLQLFDPHQWHORFDOL]]DWLDOODSURVWDWD 771
R10 FRQXQ¶DVSHWWDWLYDGLYLWDtDQQL1HOFDVRGHL7LOUXROR
GHOODSURVWDWHFWRPLDUDGLFDOHULPDQHFRQWURYHUVR,QSD]LHQWLFRQHWj
tDQQLXQLQWHUYHQWRFKLUXJLFRpUDUDPHQWHLQGLFDWRDQFKHVH
QRQYLqDFFRUGRVXXQOLPLWHDVVROXWRGLHWj/DSUHVHQ]DGLPDODWWLH
FRQFRPLWDQWLYDDFFXUDWDPHQWHYDOXWDWDSRLFKpSXzFRVWLWXLUHXQD
FRQWURLQGLFD]LRQHDVVROXWDRUHODWLYD
,INTERVENTO PUÛ ESSERE ESEGUITO PER VIA PERINEALE O RETROPUBICA
QUESTULTIMA ESSENDO LA PREFERITA POICHÏ CONSENTE UN MINOR RISCHIO DI
MARGINI DI RESEZIONE POSITIVI UNA MAGGIORE PROBABILITË DI CONSERVARE
LA FUNZIONE ERETTILE E LA POSSIBILITË DI ESEGUIRE CONTEMPORANEAMENTE LA
DISSEZIONE DEI LINFONODI PELVICI 1UESTULTIMA ANCHE SE LINTERESSAMENTO
LINFONODALE Ò INFREQUENTE
FORNISCE UNINFORMAZIONE PROGNOSTICA
IMPORTANTE PERCHÏ I PAZIENTI . QUASI SEMPRE SVILUPPANO METASTASI A
DISTANZA 5SANDO LA TECNICA DI 7ALSH CON RISPARMIO DEI NERVI NERVE
SPARING LA CONTINENZA URINARIA Ò CONSERVATA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI
MENTRE IL CONTROLLO DELLA FUNZIONE ERETTILE Ò MANTENUTO NEL
DEI CASI !SPORTANDO APPROPRIATAMENTE LINTERA PROSTATA E LE VESCICOLE
SEMINALI LA PERCENTUALE DI MARGINI POSITIVI PUÛ ESSERE RIDOTTA A
3E I MARGINI DI RESEZIONE RISULTANO POSITIVI LA PROBABILITË DI RICADUTA
DELLA MALATTIA Ò DI CIRCA VOLTE MAGGIORE PER OGNI ANNO DI FOLLOW
UP
B 0ROSTATECTOMIA RADICALE PER VIA LAPAROSCOPICA ,A PROSTATECTOMIA
RADICALE LAPAROSCOPICA Ò STATA NEGLI ULTIMI ANNI MOLTO SVILUPPATA E DE
SCRITTA IN DIVERSE CASISTICHE PUBBLICATE 4ALE TECNICA FORNISCE RISPETTO
ALLA PROCEDURA CONVENZIONALE UNA MIGLIOR VISIONE DELLA ZONA ANATO
MICA CONSENTENDO DISSEZIONI PIá PRECISE ANCHE NELLOTTICA DI UNA PIá
DElNITO NERVE
SPARING 4UTTAVIA I DATI AD OGGI DISPONIBILI NELLE VARIE
CASISTICHE POSSIEDONO ANCORA UN FOLLOW
UP PIUTTOSTO BREVE E INOLTRE
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Ò DA CONSIDERARE CHE TALE TECNICA POTREBBE DIVENIRE LO STANDARD SOLO
PER PATOLOGIE CLINICAMENTE CONlNATE ALLORGANO
C 2ESEZIONE PROSTATICA TRANSURETRALE 452 µ UNA PROCEDURA RARAMEN
TE IMPIEGATA PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA ED Ò USATO
PER RIMUOVERE OSTRUZIONI NON CONTROLLABILI CON ALTRI MEZZI TERAPEUTICI
ORMONI RADIOTERAPIA
D ,INFADENECTOMIA PELVICA LAPAROSCOPICA µ UNA TECNICA MINI
INVA
SIVA CHE PUÛ ESSERE USATA COME PROCEDURA DI STADIAZIONE IN PAZIENTI
SELEZIONATI % USATA RARAMENTE OGGI
E #OMPLICANZE CHIRURGICHE ,A MORTALITË DELLA PROSTATECTOMIA RADICALE
RETROPUBICA Ò INFERIORE ALL !LTRE COMPLICAZIONI ACUTE SONO TROM
BOSI VENOSE PROFONDE ED EMBOLIA POLMONARE EMORRAGIE LESIONI
RETTALI INFEZIONI DELLA FERITA ED ASCESSI PELVICI RARI #OMPLICA
ZIONI TARDIVE POSSONO ESSERE STENOSI DELLANASTOMOSI VESCICO
URETRALE
INCONTINENZA URINARIA E IMPOTENZA
F 2ISULTATI $OPO PROSTATECTOMIA RADICALE IL 03! SIERICO NON DOVREBBE
ESSERE PIá DOSABILE ,A PERSISTENZA DI LIVELLI DOSABILI DI 03! Ò INDICE
DI MANCATA RADICALITË DELLINTERVENTO O DI MALATTIA METASTATICA ,A
RICOMPARSA DI LIVELLI DOSABILI DI 03! Ò UN ESPRESSIONE DI RIPRESA DELLA
MALATTIA ,E PERCENTUALI DI PROGRESSIONE SONO IN RAPPORTO ALLO STADIO
CLINICO AL PUNTEGGIO DI 'LEASON RELATIVO ALLA BIOPSIA ED AI LIVELLI DI 03!
PRIMA DELLINTERVENTO $OPO LA PROSTATECTOMIA IL FATTORE PROGNOSTICO
PIá IMPORTANTE Ò LO STADIO PATOLOGICO E IL PUNTEGGIO DI 'LEASON ,A
CHIRURGIA RADICALE FORNISCE RISULTATI A DISTANZA MOLTO SODDISFACENTI CON
SOPRAVVIVENZE LIBERE DA MALATTIA A ANNI NELL
DEI CASI CON
MALATTIA IN STADIO P4
P4 .
2ADIOTERAPIA
A 2ADIOTERAPIA #ON LA RADIOTERAPIA CONVENZIONALE BIDIMENSIONALE $
VIENE IN GENERE SOMMINISTRATA UNA DOSE CUMULATIVA DI
'Y IN
SETTIMANE CON UNA DOSE AGGIUNTIVA DI 'Y SUL TUMORE PRIMITIVO
)N GENERE I RISULTATI IN TUMORI 4 E 4A NON SONO DISSIMILI DA QUELLI
OTTENIBILI CON LA CHIRURGIA .EI TUMORI LOCALMENTE PIá AVANZATI 4 4
4 I RISULTATI SONO MENO FAVOREVOLI SIA IN TERMINI DI CONTROLLO LOCALE
RECIDIVE LOCALI A ANNI NEL
DEI PAZIENTI CHE DI SOPRAVVIVENZA
I PAZIENTI VIVI A
ANNI SONO PARI A
E
RISPETTI
VAMENTE ) RISULTATI DELLA RADIOTERAPIA POSSONO ESSERE ANCHE VALUTATI
MEDIANTE FOLLOW
UP hBIOCHIMICOv ,A SOPRAVVIVENZA A ANNI LIBERA DA
PROGRESSIONE DEL 03! VARIA DAI AL IN RAPPORTO ALLENTITË DEI
VALORI INIZIALI DEL 03! ,A RADIOTERAPIA TRANSCUTANEA Ò IN GENERE BEN
TOLLERATA ,E COMPLICAZIONI RIPORTATE SONO PROCTITE E CISTITE IN CIRCA IL
DEI CASI STENOSI URETRALE DIARREA CRONICA IMPOTENZA DEI
CASI DOPO ANNI ,ESECUZIONE DI BIOPSIE PROSTATICHE DOPO 24 PER
VALUTARE IL CONTROLLO LOCALE DELLA NEOPLASIA O IN OCCASIONE DI UN AUMENTO
DEI VALORI DI 03! NON Ò PRATICA IN GENERE CONSIGLIATA SIA PERCHÏ NON Ò
NOTO IL SIGNIlCATO PROGNOSTICO DELLA PERSISTENZA DI CELLULE NEOPLASTICHE
SIA PERCHÏ IL RICORSO AD UNA PROSTATECTOMIA RADICALE DI SALVATAGGIO DOPO
24 ESTERNA HA UN RUOLO LIMITATO
B 2ADIOTERAPIA INTERSTIZIALE ,A BRACHITERAPIA INTERSTIZIALE HA RIGUA
DAGNATO CREDITO DA QUANDO Ò POSSIBILE ESEGUIRE LIMPIANTO DI AGHI
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
RADIOATTIVI IN GENERE ) PER VIA TRANSPERINEALE SOTTO GUIDA 4!# O
ECOGRAlCA µ UN APPROCCIO CHE DOVREBBE ESSERE LIMITATO A PAZIENTI
CON MALATTIA IN FASE INIZIALE 4 4 E CARATTERISTICHE PROGNOSTICHE
FAVOREVOLI BASSO 03! E BASSO GRADO ) RISULTATI SEMBRANO BUONI E
GLI EFFETTI COLLATERALI INCONTINENZA E ALTRI SINTOMI URINARI PROCTITE
IMPOTENZA NON FREQUENTI
C 2ADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE TRIDIMENSIONALE !LLE DOSI CON
VENZIONALI DI 'Y OTTENIBILI CON LA RADIOTERAPIA BIDIMENSIONALE
POSSONO SELEZIONARSI DEI CLONI RESISTENTI PER CUI TALE TRATTAMENTO PO
TREBBE RIVELARSI NON SUFlCIENTE ,A RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE TRI
DIMENSIONALE $ #24 Ò UNA TECNICA CHE COMPORTA MINORE MORBILITË
ACUTA E CRONICA E CONSENTE DI SOMMINISTRARE DOSI DI RADIAZIONI MAGGIORI
SUL VOLUME BERSAGLIO 6ARI STUDI DI $ #24 IN PAZIENTI CON CARCINOMA
PROSTATICO HANNO RIPORTATO RISULTATI NETTAMENTE MIGLIORI RISPETTO ALLA 24
CONVENZIONALE TANTO CHE OGGI LA $ #24 PUÛ ESSERE CONSIDERATA LA MO
DALITË STANDARD PER ESEGUIRE UNA 24 ESTERNA ,A )-24 RADIOTERAPIA AD
INTENSITË MODULATA COSTITUISCE UNO DEI MAGGIORI E PIá RECENTI SVILUPPI
NELLA METODICA DI SOMMINISTRAZIONE DI RADIAZIONI ESTERNE 4ALE TECNICA
HA IL POTENZIALE DI MIGLIORARE IL CONTROLLO LOCALE CONSENTENDO DOSAGGI
lNO AD OGGI NON RAGGIUNGIBILI OLTRE 'Y RIDUCENDO SENSIBILMENTE
LA TOSSICITË LOCALE E PERMETENDO ANCHE DI MIGLIORARE LINTERVALLO LIBERO
DA PROGRESSIONE
D 2ADIOTERAPIA ADIUVANTE ,A RADIOTERAPIA PUÛ ESSERE SOMMINISTRATA
DOPO PROSTATECTOMIA RADICALE IN CASO DI MARGINI POSITIVI DI ESTENSIO
NE EXTRACAPSULARE E DI INTERESSAMENTO DELLE VESCICOLE SEMINALI 0UÛ
ALTRESÖ TROVARE INDICAZIONE NEI PAZIENTI IN CUI SI OSSERVI UN AUMENTO
DEL 03! DOPO CHIRURGIA IN ASSENZA DI METASTASI A DISTANZA 3PESSO
TUTTAVIA GLI ESAMI ESEGUITI PER EVIDENZIARE LA MALATTIA DISSEMINATA
SONO NEGATIVI )N TAL CASO SE LAUMENTO DEL 03! SI VERIlCA ENTRO ANNO
DALLA PROSTATECTOMIA IN GENERE LA RICADUTA TENDE AD ESSERE SISTEMICA IN
PAZIENTI SENZA MARGINI POSITIVI O EVIDENZA DI MALATTIA LOCALE MENTRE
SE Ò OSSERVATO DOPO ANNO Ò PROBABILE CHE SI TRATTI DI RECIDIVA LOCALE
$EL TUTTO RECENTEMENTE SONO STATI SVILUPPATI NUOVI NOMOGRAMMI PER
INDIVIDUARE I PAZIENTI CHE POSSONO BENElCIARE DI UN TRATTAMENTO RADIO
TERAPICO hADIUVANTEv DOPO PROSTATECTOMIA RADICALE LE VARIABILI CON UN
SIGNIlCATO PROGNOSTICO NEGATIVO ANALIZZATE NELLANALISI MULTIVARIATA
SONO 03! PERSISTENTEMENTE ELEVATO DOPO CHIRURGIA RADICALE SCORE DI
'LEASON TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEL 03! E LORMONOTERAPIA NEOA
DIUVANTE 1UESTO RENDE ANCORA PIá EVIDENTE LA NECESSITË DI SELEZIONARE
ACCURATAMENTE I PAZIENTI CHE POSSANO BENElCIARE DEL TRATTAMENTO RA
DIANTE
/RMONOTERAPIA ADIUVANTE )L TEMPO MEDIANO DALLAUMENTO DEL 03! ALLA
COMPARSA DI METASTASI PUÛ ESSERE DI CIRCA ANNI MENTRE DALLA COMPARSA
DI MALATTIA METASTATICA AL DECESSO Ò DI CIRCA ANNI 3E OCCORRA TRATTARE
O MENO PAZIENTI CON ELEVAZIONE PROGRESSIVA DEL 03! DOPO TRATTAMENTO
LOCALE Ò ANCORA CONTROVERSO CONSIDERATA LA TOSSICITË LEGATA AL TRATTAMENTO
ANTIANDROGENO CHE COMPRENDE IMPOTENZA ASTENIA VAMPATE DI CALORE
ANEMIA CALO DELLE FUNZIONI COGNITIVE RIDUZIONE DELLA MASSA MUSCOLARE
ED ALTERAZIONI PSICOLOGICHE )L TRATTAMENTO ORMONALE Ò COMUNQUE LO
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STANDARD NELLA MALATTIA CARATTERIZZATA DALLA SOLA ELEVAZIONE DEL 03!
5N PROBLEMA MAGGIORE TUTTORA IRRISOLTO RIGUARDA IL TEMPO OTTIMALE PER
LINIZIO DELLA TERAPIA ORMONALE $IVERSI STUDI SUL TRATTAMENTO ORMONALE
ADIUVANTE DOPO PROSTATECTOMIA RADICALE HANNO SUGGERITO UN MIGLIORAMEN
TO NELLINTERVALLO LIBERO DA PROGRESSIONE MA NON SONO STATI CONCLUSIVI
,A COMBINAZIONE DI TRATTAMENTO ORMONALE CON LA RADIOTERAPIA ESCLUSIVA
HA DIMOSTRATO IN ALCUNI STUDI DI MIGLIORARE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA
MALATTIA )N UNO STUDIO DELL%/24# LA COMBINAZIONE Ò STATA IN GRADO
DI MIGLIORARE ANCHE LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE IN PARTICOLARE NEI PAZIENTI
CON NEOPLASIA 4 .ELLO STESSO SOTTOGRUPPO DI PAZIENTI IL TRATTAMENTO
ORMONALE INIZIATO SIMULTANEAMENTE ALLA RADIOTERAPIA IN UN AMPIO STUDIO
RANDOMIZZATO DI FASE ))) DELL24/' HA DIMOSTRATO UN BENElCIO STATISTI
CAMENTE SIGNIlCATIVO IN TERMINI DI RIPRESA LOCALE A E ANNI DI PRE
VENZIONE DELLE METASTASI A DISTANZA E DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE RISPETTO
ALLA SOLA RADIOTERAPIA
)L TRATTAMENTO ORMONALE NEOADIUVANTE PRIMA DELLA PROSTATECTOMIA
RADICALE Ò STATO VALUTATO IN DIVERSI STUDI CLINICI ,A MAGGIOR PARTE DEGLI
STUDI HA DIMOSTRATO CHE TALE APPROCCIO RIDUCE DECISAMENTE LA PERCENTUALE
DI MARGINI POSITIVI ALLINTERVENTO CHIRURGICO 5NO STUDIO RECENTEMENTE
PUBBLICATO DALL24/' HA VALUTATO LIMPATTO DEL TRATTAMENTO ORMONALE
NEOADIUVANTE SULLA RADIOTERAPIA SULLA INTERA PELVI O SULLA SOLA PROSTATA E
LO HA CONFRONTATO AL TRATTAMENTO ORMONALE ADIUVANTE LA RADIOTERAPIA SULLA
INTERA PELVI ASSOCIATA A TRATTAMENTO ORMONALE NEOADIUVANTE HA DIMOSTRATO
UN VANTAGGIO SIGNIlCATIVO VERSO LA RADIOTERAPIA SULLA SOLA PROSTATA IN COM
BINAZIONE AL TRATTAMENTO ORMONALE ADIUVANTE IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA
LIBERA DA MALATTIA IN PAZIENTI CON RISCHIO DI COINVOLGIMENTO LINFONODALE
.ON Ò STATO RIPORTATO TUTTAVIA UN IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA
GLOBALE
#HEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA LOCALIZZATA ,A PROGNOSI DELLA MALATTIA
LOCALIZZATA DIPENDE DALLO SCORE DI 'LEASON I LIVELLI DI 03! ED IL 4.-
0ER PAZIENTI AD ALTO RISCHIO UN TRATTAMENTO COMBINATO CHEMIO
ORMONALE
NEOADIUVANTE PRIMA DELLA PROSTATECTOMIA O RADIOTERAPIA RADICALE Ò UNA
STRATEGIA RECENTE CHE HA GUADAGNATO MOLTO INTERESSE SPECIALMENTE IN
SEGUITO ALLINTRODUZIONE DEI TAXANI NELLA CHEMIOTERAPIA DEL CARCINOMA
PROSTATICO )N GENERE AD UNA ALTA PERCENTUALE DI RISPOSTE SONO STATE AS
SOCIATE INTERESSANTI SOPRAVVIVENZE LIBERE DA MALATTIA E GLOBALI CON UNA
ACCETTABILE TOSSICITË !TTUALMENTE SONO IN CORSO ALCUNI STUDI DI FASE ))) DI
CONFRONTO FRA 24 E BLOCCO ANDROGENICO TOTALE VERSO LA STESSA COMBINAZIONE
PIá CHEMIOTERAPIA A SOTTOLINEARE IL RUOLO IMPORTANTE CHE POTREBBE AVERE
LA TERAPIA CITOTOSSICA IN PAZIENTI AD ALTO RISCHIO
" #ARCINOMA PROSTATICO METASTATICO
-ALATTIA NON PRECEDENTEMENTE TRATTATA CON TERAPIA ORMONALE
A 3OPPRESSIONE DELLA PRODUZIONE DI ANDROGENI ,ABLAZIONE ANDROGE
NICA PRODUCE REGRESSIONE TUMORALE OBIETTIVA IN SITI VISCERALI IN CIRCA
L DEI PAZIENTI NORMALIZZAZIONE DEL 03! NEL ED UN MIGLIO
RAMENTO DEL QUADRO SCINTIGRAlCO NEL
DEI CASI ,ORCHIECTOMIA
Ò STATA A LUNGO IL GOLD STANDARD DELLA TERAPIA ENDOCRINA MA IN MOLTE
REGIONI D%UROPA IL TRATTAMENTO MEDICO Ò CONSIDERATO PIá ACCETTABILE
PER MOTIVI PSICOLOGICI E CULTURALI RISPETTO ALLA CASTRAZIONE CHIRURGICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
!GONISTI DELL,(2( COME GOSERELIN LEUPROLIDE E TRIPTORELINA SONO I
PIá NOTI FARMACI PER LABLAZIONE ANDROGENICA 'LI AGONISTI ,(2( SONO
SPESSO COMBINATI CON ANTIANDROGENI PER PREVENIRE RICADUTE ASSOCIATE
AD UN TEMPORANEO AUMENTO DI ORMONE LUTEINIZZANTE O TESTOSTERONE
'LI ANTIANDROGENI INIBISCONO COMPETITIVAMENTE IL LEGAME CON IL RE
CETTORE ANDROGENICO !2 CHE FUNZIONA COME UN FATTORE DI TRASCRIZIONE
LIGANDO
DIPENDENTE )L BLOCCO DI !2 INDUCE LA MORTE PROGRAMMATA DELLA
CELLULA NELLA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE PROSTATICHE BENIGNE E MALIGNE
NON PRECEDENTEMENTE ESPOSTE AD ABLAZIONE ANDROGENICA
'LI ANTIANDROGENI SI DIVIDONO IN STEROIDEI E NON
STEROIDEI CON DIFFERENZE
CIRCA LEFFETTO SUI LIVELLI DI TESTOSTERONE SIERICO E SU I RECETTORI DIVERSI DA
QUELLI ANDROGENICI &LUTAMIDE BICALUTAMIDE E NILUTAMIDE SONO ANTIANDRO
GENI NON STEROIDEI CHE BLOCCANO !2 ED AGISCONO DIRETTAMENTE SULLE CELLULE
PROSTATICHE )L TRATTAMENTO CON SOLI ANTIANDROGENI PUÛ EVITARE IL CALO DELLA
LIBIDO )L BLOCCO ANDROGENICO TOTALE CONSISTE NELLA COMBINAZIONE DI UN
ANALOGO ,(2( CON BLOCCO DI !2 3E IL BLOCCO ANDROGENICO TOTALE SIA
REALMENTE INDISPENSABILE Ò STATO OGGETTO DI VARI STUDI 4RE DIVERSI STUDI
CLINICI HANNO DIMOSTRATO UN VANTAGGIO IN TERMINI DI SOPRAVVIVENZA LIBERA
DA MALATTIA E GLOBALE RISPETTO ALLANTIANDROGENO DA SOLO ED ALLA ORCHIECTO
MIA )N TUTTI QUESTI STUDI TUTTAVIA PAZIENTI CON DISSEMINAZIONE OSSEA O
VISCERALE E BASSO PERFORMANCE STATUS HANNO AVUTO RISPOSTE DI BREVE DURA
TA ED IL BLOCCO ANDROGENICO TOTALE NON HA DIMOSTRATO SUPERIORITË RISPETTO
AL SOLO AGONISTA ,(2( O LORCHIECTOMIA )N UNA META
ANALISI SU OLTRE
PAZIENTI PROVENIENTI DA STUDI RANDOMIZZATI LE SOPRAVVIVENZE
A ANNI CON IL BLOCCO ANDROGENICO TOTALE E IL SOLO ANTIANDROGENO SONO
RISULTATE DEL TUTTO SOVRAPPONIBILI )L BLOCCO ANDROGENICO TOTALE Ò ASSOCIATO
A MAGGIORE TOSSICITË ED UN PEGGIORAMENTO DELLA QUALITË DELLA VITA 5NO
SVANTAGGIO AGGIUNTIVO Ò IL COSTO ELEVATO DEGLI ANALOGHI ,(2( E DEGLI
ANTIANDROGENI PURI 0ER QUESTI MOTIVI LUSO ROUTINARIO DI ANTIANDROGENI IN
COMBINAZIONE CON LA CASTRAZIONE CHIRURGICA O CHIMICA ANALOGHI ,(2(
COME TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA NON PUÛ ESSERE RACCOMANDATO PER TUTTI
I PAZIENTI CON NEOPLASIA PROSTATICA METASTATICA
B 4ERAPIA ORMONALE INTERMITTENTE 4UTTI I TUMORI PROSTATICI TRATTATI CON
TERAPIA ORMONALE POSSONO DIVENTARE RESISTENTI AL TRATTAMENTO IN UN
PERIODO CHE VA DA POCHI MESI A QUALCHE ANNO )N AGGIUNTA AGLI EFFETTI
ASSOCIATI ALLA TERAPIA ORMONALE LESPOSIZIONE COSTANTE AL TRATTAMENTO
ORMONALE PUÛ EFFETTIVAMENTE PROMUOVERE LA RESISTENZA AL TRATTAMENTO
STESSO )L TRATTAMENTO ORMONALE INTERMITTENTE Ò STATO SVILUPPATO INIZIAL
MENTE SULLA BASE DI STUDI SPERIMENTALI SU UN MODELLO DI NEOPLASIA MAM
MARIA DEL TOPO &U DIMOSTRATO CHE IL TUMORE SI ACCRESCE RAPIDAMENTE IN
PRESENZA DI ANDROGENI E VA IN REGRESSIONE APOPTOTICA DOPO RIMOZIONE
DEGLI STESSI 4ALE POTENZIALE APOPTOTICO PUÛ ESSERE RE
INDOTTO DIVERSE
VOLTE DA CICLICHE SOMMINISTRAZIONI E SOTTRAZIONI ANDROGENICHE
#ON LA TERAPIA INTEMITTENTE LA TERAPIA ORMONALE VIENE INTERROTTA lN
CHÏ I LIVELLI DI 03! NON SALGANO 1UANDO IL 03! RIPRENDE LASCESA
IL TRATTAMENTO VIENE RIPRESO 0ROBABILMENTE PAZIENTI CHE OTTENGONO
E MANTENGONO VALORI NON DOSABILI DI 03! DURANTE LA PRIVAZIONE AN
DROGENICA HANNO SOSTANZIALMENTE MALATTIA ANDROGENO
DIPENDENTE
SENSIBILE ALLAPOPTOSI CHE CONSENTE UN LUNGO INTERVALLO SENZA TERAPIA
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4UTTAVIA NON SONO DISPONIBILI AD OGGI STUDI RANDOMIZZATI DI FASE )))
3ONO ATTUALMENTE IN CORSO DIVERSI STUDI CON TERAPIA INTERMITTENTE MA
NON SI Ò ANCORA IN GRADO DI DElNIRE SE QUESTO APPROCCIO SIA MIGLIORE
DELLA TERAPIA CONTINUATIVA
C !NTAGONISTI 'N2( E ANTAGONISTI SELETTIVI DEL RECETTORE PER GLI AN
DROGENI 'LI ANTAGONISTI 'N2( SONO UNA NUOVA CLASSE DI FARMACI CHE
COMPRENDE SOSTANZE CHE BLOCCANO DIRETTAMENTE I RECETTORI DI RILASCIO DELLA
GONADOTROPINA IPOlSARIA 4ALE MONOTERAPIA RIDUCE IMMEDIATAMENTE IL
TESTOSTERONE A LIVELLI DI CASTRAZIONE 3ONO STATI CONDOTTI DUE STUDI DI FASE
)) E TRE DI FASE ))) IN %UROPA ED IN 53! CON LOTESTROLO ABARELIX PLENAXIS
1UESTI ANTAGONISTI PRODUCONO UN RAPIDO CALO DEL VOLUME PROSTATICO E DEL
03! SENZA RISALITA DEL TESTOSTERONE MA CON RAPIDA SECREZIONE TESTOSTE
RONICA DOPO LA SOSPENSIONE -OLTO INTERESSE SUSCITA ANCHE LO SVILUPPO
DI MODULATORI SELETTIVI DEL RECETTORE ANDROGENICO SELECTIVE ANDROGEN
RECEPTOR MODULATORS 3!2- QUALI 3
CHE POSSONO CAUSARE UN
BLOCCO DI !2 SENZA LAUMENTO DEI LIVELLI DI TESTOSTERONE PRODOTTI DAGLI
ANTIANDROGENI NON
STEROIDEI ATTUALMENTE IN USO
-ALATTIA ORMONO
REFRATTARIA ,A NEOPLASIA PROSTATICA ORMONO
REFRAT
TARIA Ò UN QUADRO CARATTERIZZATO DA UNA MALATTIA PROGRESSIVA NONOSTANTE
LIVELLI DI TESTOSTERONE DA CASTRAZIONE )L TEMPO MEDIANO ALLA PROGRESSIONE
IN QUESTA FASE Ò DI CIRCA MESI ,E OPZIONI DISPONIBILI PER I PAZIENTI
CON MALATTIA ORMONO
RESISTENTE INCLUDONO TERAPIA ORMONALE DI SECONDA
LINEA CHEMIOTERAPIA CON O SENZA TERAPIA ENDOCRINA TERAPIA PALLIATIVA
RADIOTERAPIA TERAPIA ANALGESICA CON RADIONUCLIDI E BIFOSFONATI NUOVE
TERAPIE NELLAMBITO DI STUDI CLINICI
,OSSO Ò LA SEDE PRIMARIA ED UNICA DI METASTATIZZAZIONE NEL DEI
PAZIENTI CON NEOPLASIA PROSTATICA METASTATICA 0ER TALE MOTIVO I CRITERI
PER LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OBIETTIVA SONO SPESSO POCO UTILI )N MOLTI
CASI IL DOLORE OSSEO E IL CALO DEL PERFORMANCE STATUS SONO PREDOMINANTI
E LA RISOLUZIONE DI QUESTI SINTOMI DIVENTA IMPORTANTE COME IL PROLUNGA
MENTO DELLA SOPRAVVIVENZA 3TUDI CLINICI RECENTI SUGGERISCONO CHE LA
NEOPLASIA PROSTATICA POSSA NON ESSERE COSÖ RESISTENTE ALLA TERAPIA COME
PRECEDENTEMENTE SOSTENUTO 4ALE DATO Ò LEGATO ALLE MODIlCAZIONI NELLA
RACCOLTA DEI DATI NEL CORSO DEGLI ANNI MOLTI VECCHI STUDI NON UTILIZZAVA
NO IL PARAMETRO DEL 03! NELLA VALUTAZIONE DELLA MALATTIA E SPESSO MAL
VALUTAVANO RISPOSTE E STABILITË DI MALATTIA 3EBBENE IL VALORE DEL CALO DEL
03! COME MISURA DEL BENElCIO TERAPEUTICO NON SIA ANCORA STATO STABILITO
E DElNITO CON CHIAREZZA UNA RIDUZIONE RILEVANTE DEL 03! Ò CORRELATA
CON LA SOPRAVVIVENZA IN DIVERSI STUDI 0ER TALE MOTIVO UNA RIDUZIONE
DUREVOLE DEL 03! t CONFERMATA A MESE Ò STATA RECENTEMENTE
INDICATA DAGLI ESPERTI DEL 0ROSTATE
3PECIlC !NTIGEN 7ORKING 'ROUP COME
UN INDICE DELLA EFlCACIA DI UN TRATTAMENTO E PUÛ ESSERE ACCETTATA COME
OBIETTIVO NEGLI STUDI DI FASE ))
A 4ERAPIA ORMONALE DI SECONDA LINEA $OPO UNA PROGRESSIONE DI MALAT
TIA LE CELLULE ANDROGENO
SENSIBILI POSSONO RISPONDERE AD UN TRATTAMENTO
ORMONALE DI SECONDA LINEA CON RISULTATI MODESTI 5NA DELLE OSSERVAZIONI
IMPORTANTI Ò LA SINDROME DA SOSPENSIONE DELLA mUTAMIDE lNO AL
DEI PAZIENTI CHE FALLISCE IL BLOCCO ANDROGENICO TOTALE PUÛ RISPONDERE
ALLA SOSPENSIONE DELLANTIANDROGENO 4ALE RISPOSTA PARADOSSALE Ò STATA
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OSSERVATA INIZIALMENTE CON LA SOSPENSIONE DELLA mUTAMIDE MA Ò STATA
DIMOSTRATA ANCHE CON LA SOSPENSIONE DI ALTRI ANTIANDROGENI STEROIDEI E
NON
STEROIDEI
,A TERAPIA PROLUNGATA CON ANTIANDROGENI SELEZIONA MUTAZIONI DI !2
CHE MODIlCANO LA SPECIlCITË DEL LIGANDO E PERMETTONO LA STIMOLAZIONE
DA PARTE DI LIGANDI CHE SONO USUALMENTE DEGLI INIBITORI 4ALI MUTAZIO
NI FORNISCONO LA SPIEGAZIONE DEL PERCHÏ IL CARCINOMA PROSTATICO PUÛ
PROGREDIRE SOTTO TERAPIA ORMONALE ANTIANDROGENA E CONTRIBUISCONO
A SPIEGARE IL MECCANISMO DELLA SOSPENSIONE TERAPEUTICA !2 MUTATI
POSSONO ESSERE RINVENUTI IN ALMENO LA METË DEI TUMORI PROSTATICI
!LTE DOSI DI BICALUTAMIDE MGDIE POSSONO ESSERE EFlCACI SOLO IN
ALCUNI PAZIENTI IL MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO O IL DESAMETASONE
SONO ALTRE POSSIBILITË NEL TRATTAMENTO ORMONALE DI SECONDA LINEA CHE
POSSONO INDURRE MIGLIORAMENTO DEI SINTOMI O REGRESSIONE DI MALATTIA
,E RISPOSTE OBIETTIVE OSCILLANO IN OGNI CASO FRA IL ED IL
)L KETOCONAZOLO Ò UN DERIVATO IMIDAZOLICO ORALE CON PROPRIETË ANTI
FUNGINE CHE AGISCE ATTRAVERSO UN MECCANISMO ORMONALE
SURRENALICO ED
INIBENDO IL SISTEMA ENZIMATICO DEL CITOCROMO 0 )N COMBINAZIONE
CON IDROCORTISONE SONO STATE RIPORTATE PERCENTUALI SIGNIlCATIVE DI RI
DUZIONE DEL 03! IN ALCUNI STUDI
B #HEMIOTERAPIA 3ONO STATI RIPORTATI RISULTATI MOLTO VARIABILI CON
LUTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTI CON NEOPLASIA PROSTATICA
ORMONO
RESISTENTE ) VECCHI STUDI RIPORTANO PERCENTUALI DI RISPOSTA
DEL
CON SOPRAVVIVENZA MEDIANA DI
SETTIMANE .ESSUN
AGENTE O COMBINAZIONE HA MOSTRATO UN IMPATTO CONSISTENTE SULLA
SOPRAVVIVENZA PER CUI OGGI NON ESISTE UN TRATTAMENTO CHEMIOTE
RAPICO STANDARD ,A DOXORUBICINA A BASSE DOSI SETTIMANALI Ò STATA
PER LUNGO TEMPO CONSIDERATA LA TERAPIA DI PRIMA SCELTA IN 53! )N
%UROPA LEPIRUBICINA HA SPESSO SOSTITUITO LA DOXORUBICINA #ON
QUESTE ANTRACICLINE RISPOSTE SONO STATE REGISTRATE NELLO
DEI
CASI A SECONDA DEI DIVERSI CRITERI UTILIZZATI )L MITOXANTRONE COME
AGENTE SINGOLO HA PRODOTTO RISPOSTE NEL
DEI CASI $UE IM
PORTANTI STUDI RANDOMIZZATI HANNO DIMOSTRATO CHE IL MITOXANTRONE IN
ASSOCIAZIONE CON GLI STEROIDI Ò PIá EFlCACE NEL CONTROLLO DEL DOLORE
E NEL MIGLIORAMENTO DELLA QUALITË DI VITA /GGI Ò IL FARMACO APPRO
VATO DALL&$! IN 53! PER IL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA PROSTATICA
ORMONO
RESISTENTE
) TAXANI HANNO ASSUNTO UN RUOLO MOLTO IMPORTANTE NEL TRATTAMENTO
DELLA NEOPLASIA PROSTATICA 3IA IL PACLITAXEL CHE IL DOCETAXEL INIBISCONO
LA POLIMERIZZAZIONE DEI MICROTUBULI E CONSENTONO DI OTTENERE RISPOSTE
OBIETTIVE INTORNO AL DEI CASI !NCHE LESTRAMUSTINA Ò STATA USATA
NELLA TERAPIA DEL CARCINOMA PROSTATICO ORMONO
REFRATTARIO CON RISPO
STE DELLO
"ASANDOSI SULLIPOTESI CHE AGENTI CHE INIBISCONO I
MICROTUBULI POSSANO ESSERE FACILMENTE COMBINATI LASSOCIAZIONE DI
ESTRAMUSTINA E PACLITAXEL O DOCETAXEL Ò STATA VALUTATA IN DIVERSI STUDI
CLINICI CONSENTENDO DI OTTENERE RISPOSTE DI RILIEVO RIDUZIONE DEL
03! SIA CON PACLITAXEL CHE CON DOCETAXEL CON BENElCI SUL DOLORE E
SULLA QUALITË DI VITA 3ONO IN CORSO DUE STUDI DI FASE ))) CHE CONFRON
TANO TAXANI E MITOXANTRONE CON VARIE SCHEDULE DI TRATTAMENTO I QUALI
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POTRANNO VEROSIMILMENTE MODIlCARE LO STANDARD FUTURO DEL TRATTAMENTO
DELLA MALATTIA ORMONO
REFRATTARIA
4ERAPIA MOLECOLARE !NCHE NEL CARCINOMA PROSTATICO COME IN ALTRI TUMORI
SOLIDI SONO IN CORSO DI VALUTAZIONE VARIA FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
QUALI INIBITORI DELLE TIROSINCHINASI RECETTORIALI PER ES /3)
#)
0+)
GElTINIB O ANTICORPI MONOCLONALI PER ES CETUXIMAB TRASTUZU
MAB &INORA I RISULTATI DI VARI STUDI DI FASE )) IN PAZIENTI CON MALATTIA
METASTATICA SONO STATI DELUDENTI MA NON Ò DA ESCLUDERSI CHE TALI AGENTI
POSSANO ESSERE MEGLIO UTILIZZATI IN UNA FASE MENO AVANZATA DELLA MALATTIA
O IN ASSOCIAZIONE AD AGENTI ANTIPROLIFERATIVI TRADIZIONALI
!LTRI AGENTI IN CORSO DI STUDIO ANCHE IN COMBINAZIONE CON FARMACI
CITOTOSSICI COMPRENDONO LEXISULIND !PTOSYN AGENTE IN GRADO DI
INDURRE APOPTOSI LA VITAMINA $ CON ATTIVITË CITOTOSSICA DIRETTA E GLI
ANTAGONISTI DELLENDOTELINA
! COME !"4
!LTRASENTAN CHE IN
UNO STUDIO RECENTE DI CONFRONTO CON PLACEBO IN NEOPLASIA PROSTATICA
ORMONO
RESISTENTE HA DIMOSTRATO DI AUMENTARE IL TEMPO MEDIANO ALLA
PROGRESSIONE DELLA MALATTIA E DEL 03! E DI MIGLIORARE PARAMETRI BIOTU
MORALI QUALI ,$(
0ROBLEMI TERAPEUTICI PARTICOLARI /LTRE AL CONTROLLO DI EVENTUALI EMORRA
GIE VESCICALI DA INlLTRAZIONE NEOPLASTICA ELETTROCOAGULAZIONE O RESEZIONE
ENDOSCOPICA DI OSTRUZIONI URINARIE 452 STENT URETERALI NEFROSTOMIE
PERCUTANEE E DI FRATTURE PATOLOGICHE SPESSO Ò RICHIESTO UN INTERVENTO
ATTIVO PER I DOLORI OSSEI 3E IL DOLORE Ò LOCALIZZATO LA 24 ESTERNA OFFRE IN
GENERE UNA BUONA PALLIAZIONE .EL CASO DI DOLORI OSSEI MULTIPLI PUÛ ESSERE
INDICATA LA RADIOTERAPIA ISOTOPICA 3PESSO VIENE USATO 3R METASTRON CHE
Ò UN ISOTOPO DELLO STRONZIO CON UNEMIVITA DI GIORNI )L CONTROLLO DEL
DOLORE SI OTTIENE NEL DEI CASI DOPO
SETTIMANE PER VARI MESI .EL
DEI PAZIENTI SI OSSERVA UNINIZIALE RIACUTIZZAZIONE DEL DOLORE E NEL
DEI CASI SI VERIlCA PIASTRINOPENIA CHE PUÛ IN GENERE RISOLVERSI ENTRO
TRE MESI DOPO I QUALI SE NECESSARIO IL TRATTAMENTO PUÛ ESSERE RIPETUTO
)N GENERE IL 03! NON SI MODIlCA SUGGERENDO CHE LEFFETTO ANTITUMORALE
Ò MODESTO ) DIFOSFONATI hFREDDIv SI SONO RIVELATI UTILI NELLA PREVENZIONE
DEGLI EVENTI SCHELETRICI I DIFOSFONATI hCALDIv COMPLESSI DI DIFOSFONATI CON
SAMARIO
O RENIO
SFRUTTANO LOSTEOTROPISMO DEL DIFOSFONATO PER
CONSENTIRE AL RADIONUCLIDE DI AGIRE A LIVELLO OSSEO
$EL TUTTO RECENTEMENTE LO ZOLEDRONATO BIFOSFONATO DI ULTIMA GENERAZIONE
HA DIMOSTRATO IN DIVERSI STUDI DI FASE ))) RANDOMIZZATI DI CUI UNO NEL CAR
CINOMA PROSTATICO DI ESSERE IL PRIMO FARMACO DI QUESTA CLASSE IN GRADO DI
RIDURRE IL RISCHIO DI COMPLICANZE SCHELETRICHE E LINCIDENZA DI NUOVI EVENTI
METASTATICI A MESI
8 &OLLOW
UP
! ,INEE GUIDA GENERALI $OPO TERAPIA DElNITIVA INIZIALE CHIRURGIA O RADIO
TERAPIA I PAZIENTI CON CARCINOMA PROSTATICO DOVREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI A
CONTROLLO OGNI
MESI PER I PRIMI ANNI OGNI MESI PER ALTRI ANNI QUINDI
OGNI ANNO ) PAZIENTI IN TRATTAMENTO PER MALATTIA METASTATICA SONO IN GENERE
CONTROLLATI OGNI MESI
/GNI CONTROLLO DOVREBBE PREVEDERE I SEGUENTI ESAMI
%SAME OBIETTIVO 0ARTICOLARE ATTENZIONE VA RIVOLTA ALLA ESPLORAZIONE DIGITO
RETTALE
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
%SAMI EMATICI DI ROUTINE 'LI ESAMI ESPLORANTI LA FUNZIONE EPATICA SONO
NECESSARI NEI PAZIENTI TRATTATI CON FARMACI POTENZIALMENTE EPATOTOSSICI
COME LA mUTAMIDE ED IL KETOCONAZOLO
03!
" %SAMI AGGIUNTIVI 3ONO INDICATI IN RAPPORTO AD EVENTUALI SOSPETTI CLINICI
3CINTIGRAlA OSSEA
4#
%COGRAlA TRANSRETTALE
"IBLIOGRAlA
"OLLA - #OLLETTE , "LANK , ET AL ,ONG
TERM RESULTS WITH IMMEDIATE ANDROGEN SUPPRESSION AND EXTERNAL
IRRADIATION IN PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED PROSTATE CANCER AN %/24# 3TUDY A PHASE ))) RANDOMIZED
TRIAL ,ANCET
#ATALONA 7* 0ARTIN !7 3LAWIN +- ET AL 5SE OF THE PERCENTAGE OF FREE PROSTATE
SPECIlC ANTIGEN TO
ENHANCE DIFFERENTIATION OF PROSTATE CANCER FROM BENIGN PROSTATIC DISEASE A PROSPECTIVE MULTICENTRIC
CLINICAL TRIAL *!-!
#ULIG : +LOCKER ( "ARTSCH ' ET AL !NDROGEN RECEPTORS IN PROSTATE CANCER * 5ROL
'ONZALGO -, )SAACS 7" -OLECULAR PATHWAYS TO PROSTATE CANCER * 5ROL
+ATTAN --7 %ASTHAN *! 3TAPLETON !-& ET AL ! PREOPERATIVE NOMOGRAM FOR DISEASE RECURRENCE FOLLOWING
RADICAL PROSTATECTOMY FOR PROSTATE CANCER * .ATL #ANCER )NST
.ELSON 7' $E -ARZO !- )SAACS 7" -ECHANISMS OF DISEASE 0ROSTATE #ANCER . %NGL * -ED
0ANSADORO 6 3TERNBERG # .EO
ADJUVANT HORMONAL THERAPY AND RADICAL PROSTATECTOMY FOR LOCALLY ADVANCED
PROSTATE CANCER -OLECULAR 5ROL
0ARTIN !7 +ATTAN -7 3UBONG %.0 ET AL #OMBINATION OF PROSTATE
SPECIlC ANTIGEN CLINICAL STAGE AND
'LEASON SCORE TO PREDICT PATHOLOGICAL STAGE OF LOCALIZED PROSTATE CANCER A MULTI
INSTITUTIONAL UPDATE
*!-!
2OACH - RD $E 3ILVIO - ,AWTON # ET AL 0HASE ))) TRIAL COMPARING WHOLE
PELVIC VERSUS PROSTATE
ONLY
RADIOTHERAPY AND NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT COMBINED ANDROGEN SUPPRESSION RADIATION THERAPY ONCOL
OGY GROUP * #LIN /NCOL
3TEPHENSON 3& 3HARIAT -7 +ATTAN -* ET AL 0REDICTING THE OUTCOME OF SALVAGE RADIOTHERAPY FOR SU
SPECTED LOCAL RECURRENCE OF PROSTATE CANCER AFTER RADICAL PROSTATETOMY 0ROC !M 3OC #LIN /NCOL
3AAD & 'LEASON $- -URRAY 2 ET AL ! RANDOMIZED PLACEBO
CONTROLLED TRIAL OF ZOLEDRONIC ACID IN PATIENTS
WITH HORMONE
REFRACTORY METASTATIC PROSTATE CARCINOMA * .ATL #ANCER )NST
3TERNBERG #. 3YSTEMIC TREATMENT AND NEW DEVELOPMENTS IN ADVANCED PROSTATE CANCER %UR * #ANCER
3TERNBERG #. (IGHLIGHTS OF CONTEMPORARY ISSUES IN THE MEDICAL MANAGEMENT OF PROSTATE CANCER #RITICAL
2EV /NCOL (EMATOL
:ELEFSKY -* 7ALLNER +% ,ING ## ET AL #OMPARISON OF THE YEAR OUTCOME AND MORBIDITY OF THREE
DIMENSIONAL CONFORMAL RADIOTHERAPY VERSUS TRANSPERITONEAL PERMANENT )
IMPLANTATION FOR EARLY
STAGE PROSTATE CANCER * #LIN /NCOL
78025,'(/3(1(('(//¶85(75$
x{ /ÕÀÊ`iÊ«iiÊiÊ`i½ÕÀiÌÀ>
*>Ê*Àâ>Ì
4UMORI DEL PENE
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CARCINOMA DEL PENE Ò UNA NEOPLASIA RARA NEI PAESI OCCIDENTALI
DOVE COSTITUISCE MENO DELL DI TUTTI I TUMORI MALIGNI DELLUOMO ,INCIDENZA
Ò TUTTAVIA ELEVATA
NEI PAESI CON BASSO LIVELLO SOCIOECONOMICO IN
!SIA !FRICA E 3UD
!MERICA IN PARTICOLARE RAPPRESENTA LA NEOPLASIA GENITO
URINARIA A PIá ELEVATA INCIDENZA IN 0ARAGUAY E 5GANDA
" %TË ,INCIDENZA AUMENTA PROGRESSIVAMENTE CON LETË ,ETË MEDIA ALLA
DIAGNOSI Ò DI CIRCA ANNI
# 2AZZA .ON SONO RIPORTATE DIFFERENZE TRA LA RAZZA BIANCA E QUELLA NERA
)) %TIOLOGIA
! #IRCONCISIONE )L TUMORE Ò MOLTO RARO SE LA CIRCONCISIONE Ò PRATICATA PRECO
CEMENTE DOPO LA NASCITA COME AVVIENE IN )SRAELE ,EFFETTO PROTETTIVO VIENE
MENO SE LA CIRCONCISIONE Ò INVECE ESEGUITA NELLADOLESCENZA O NELLETË ADULTA
,A PRESENZA DI lMOSI SI OSSERVA IN DEI PAZIENTI E FAVORISCE LACCUMULO
DI SMEGMA CHE Ò IL PRODOTTO DELLAZIONE BATTERICA SULLE CELLULE EPITELIALI
DESQUAMATE ,O SMEGMA SICURA ESPRESSIONE DI SCARSA IGIENE E QUALCHE
SUA COMPONENTE NON IDENTIlCATA RISULTA CANCEROGENA IN MODELLI ANIMALI
'ENERALMENTE SI RITIENE CHE UNADEGUATA IGIENE LOCALE lN DALLINFANZIA HA
UN EFFETTO PROTETTIVO EQUIVALENTE A QUELLO DELLA CIRCONCISIONE
" 6IRUS ,E PARTNER DI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL PENE HANNO UNINCIDENZA
lNO A VOLTE MAGGIORE DI CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA )NOLTRE I PARTNER
MASCHILI DI DONNE CON #). HANNO UNINCIDENZA SIGNIlCATIVAMENTE ELEVATA DI
NEOPLASIA INTREPITELIALE DEL PENE #IÛ HA SUGGERITO LA POSSIBILITË DI UNAGENTE
TRASMESSO SESSUALMENTE ) PAPILLOMAVIRUS UMANI (06 TIPO E
SONO ASSOCIATI SIA AL CARCINOMA IN SITU CHE A QUELLO INVASIVO 4UTTAVIA UNIN
FEZIONE DA (06 SI RISCONTRA SOLO NEL
DEI PAZIENTI CON CARCINOMA
DEL PENE INDICANDO CHE ALTRI FATTORI POSSONO ESSERE COINVOLTI NELLA GENESI DI
QUESTA MALATTIA
# 2ADIAZIONI ULTRAVIOLETTE 5NA MAGGIORE INCIDENZA DI CARCINOMA DEL PENE
Ò RIPORTATA IN PAZIENTI CON PSORIASI TRATTATI CON FOTOTERAPIA CON RADIAZIONI
ULTRAVIOLETTE !
$ 4ABACCO 2ECENTI EVIDENZE EPIDERMIOLOGICHE HANNO ASSOCIATO IL CANCRO DEL
PENE AL FUMO DI SIGARETTA
% !LTRI FATTORI .ON SUFFRAGATA DA DATI CONVINCENTI Ò LIMPLICAZIONE DEI SEGUEN
TI FATTORI OCCUPAZIONE ALCOL USO DI MARIJUANA MALTTIE VENEREE GONORREA
SIlLIDE (ERPES
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
))) "IOLOGIA MOLECOLARE µ DA TEMPO SOSTENUTA LASSOCIAZIONE TRA CARCINOMI GENI
TOURINARI E INFEZIONI DA (06 E LE PIá ELEVATE INCIDENZE DI CARCINOMA DEL PENE
E CARCINOMA DEL COLLO DELLUTERO SONO RISCONTRATE NELLE STESSE AREE GEOGRAlCHE
,A PRESENZA DI $.! CORISPONDENTE AD (06 DI VARI TIPI E Ò STATA
RILEVATA IN GRAN PARTE DEI CASI DI CARCINOMA DEL PENE ,A PAPULOSI BOWENOIDE DEL
PENE CORRISPONDE AD UNA NEOPLASIA INTRAEPITELIALE ED Ò ASSOCIATA A (06 ,E
NEOPLASIE (06 CORRELATE PRESENTANO ALTERAZIONE DEI GENI % ED % CHE CODIlCANO
PROTEINE IN GRADO DI INTERFERIRE CON P E 2" !LCUNE ALTRE ALTERAZIONI BIOMOLECO
LARI RISCONTRATE NEI CARCINOMI DEL COLLO DELLUTERO POTREBBERO AVERE CORRISPONDENTI
ANCHE NEL CARCINOMA DEL PENE IN RELAZIONE ALLA POSSIBILE COMUNE EZIOLOGIA
)6 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! ,ESIONI PRECANCEROSE ,E SEGUENTI LESIONI DEL PENE SONO CONSIDERATE PRE
CANCEROSE CARCINOMA IN SITU ERITROPLASIA DI 1UEYRAT MALATTIA DI "OWEN
LEUCOPLACHIA MALATTIA DI 0AGET BALANITE XEROTICA OBLITERANS TUMORE DI "U
SCHKE ,OWENSTEIN CONDILOMA ACUMINATO GIGANTE
" )STOLOGIA )N DEI CASI SI TRATTA DI CARCINOMA SQUAMOSO 2ARI ISTOTIPI SONO
ADENOCARCINOMI GHIANDOLE PERIURETRALI E BULBOURETRALI CARCINOMI A CELLULE DI
TRANSIZIONE URETRA CARCINOMA BASOCELLULARE MELANOMI SARCOMA DI +APOSI
E ALTRI SARCOMI ,E METASTASI AL PENE SONO RARE E PIá FREQUENTEMENTE CORRELATE
AL CARCINOMA DELLA PROSTATA DELLA VESCICA DEL RETTO SIGMA E DEL RENE
# 3TORIA NATURALE )L CARCINOMA SQUAMOSO PUÛ INSORGERE IN QUALSIASI SEDE DEL
PENE NEL SEGUENTE ORDINE DI FREQUENZA GLANDE PREPUZIO GLANDE
E PREPUZIO SOLCO CORONALE ASTA 3ONO DESCRITTE FORME
ESOlTICHE IN GENERE BEN DIFFERENZIATE COSTITUITE DA GROSSE MASSE POLIPOIDI
CHE POSSONO SUCCESIVAMENTE ULCERARSI ED ESTENDERSI LOCALMENTE INVADENDO
I CORPI CAVERNOSI E LURETRA ,A DIFFUSIONE A DISTANZA AVVIENE SOPRATTUTTO PER
VIA LINFATICA AI LINFONODI INGUINALI SUPERlCIALI E PROFONDI IN GENERE BILATE
RALMENTE 0OSSONO ESSERE TUTTAVIA ANCHE INTERESSATI I LINFONODI PELVICI ,E
METASTASI A DISTANZA SONO USUALMENTE TARDIVE ED INTERESSANO FEGATO POLMONE
SCHELETRO E ALTRE SEDI
6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI ) SEGNI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI POSSONO ESSERE RAPPRESEN
TATI DA PICCOLE AREE DI INDURIMENTO E DI ERITEMA O DA LESIONI AVANZATE ULCERATE
EO VEGETANTI 3INTOMI PIá PRECOCI SONO COSTITUITI DA PRURITO O BRUCIORE AL DI
SOTTO DEL PREPUZIO EVENTUALMENTE ASSOCIATI AD UNA PICCOLA LESIONE ULCERATA
DEL GLANDE O DEL PREPUZIO 5N NODULO Ò PRESENTE NEL DEI CASI ,A PRESENZA
DI lMOSI PUÛ MASCHERARE LA LESIONE E RITARDARE LA DIAGNOSI #OL TEMPO PUÛ
COMPARIRE UNA SECREZIONE PURULENTA LIEVEMENTE EMORRAGICA DOLORE IN GENERE
MODERATO lSTOLA O RITENZIONE URINARIA 5NA LINFADENOPATIA INGUINALE Ò PRESEN
TE ALLA DIAGNOSI NEL DEI PAZIENTI MA Ò SPESSO DI NATURA INlAMMATORIA
A CAUSA DELLINFEZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO 4UTTAVIA METASTASI LINFONODALI SI
RISCONTRANO IN CIRCA DEI PAZIENTI CON LINFONODI CLINICAMENTE NEGATIVI
" %SAMI DIAGNOSTICI ,A DIAGNOSI lNALE VA POSTA CON LA BIOPSIA 0ER LESIONI
PICCOLE DEL PREPUZIO O DEL GLANDE SONO SUFlCIENTI LA CIRCONCISIONE E LA BIOPSIA
ESCISSIONALE 0ER LESIONI DI GRANDI DIMENSIONI VIENE ESEGUITA UNA BIOPSIA IN
CISIONALE PREOPERATORIA O AL MOMENTO DELLINTERVENTO CHIRURGICO DElNITIVO
# $IAGNOSI DIFFERENZIALE 6ANNO PRESI IN CONSIDERAZIONE SIlLIDE TUBERCOLOSI
CONDILOMI ACUMINATI LEUCOPLACHIA MALATTIA DI "OWEN ERITROPLASIA DI 1UEYRAT
BALANOPOSTITE EROSIVA TUMORE DI "USCHKE ,OWENSTEIN
78025,'(/3(1(('(//¶85(75$
$ 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA µ EFFETTUATA MEDIANTE 4# O
MEGLIO 2- µ SOPRATTUTTO IMPORTANTE UNA VALUTAZIONE LOCO
REGIONALE CON
SIDERATO CHE METASTASI INIZIALI A DISTANZA SONO RARE
6) 0REVENZIONE ,A CIRCONCISIONE IN PERIODO NEONATALE Ò UNA PRATICA PREVENTIVA
EFlCACE MA Ò EFFETTUATA SOLO DA LACUNE POPOLAZIONI )L RISCHIO PUÛ ESSERE RIDOTTO
PONENDO ATTENZIONE ALLIGIENE PERSONALE ALLA lMOSI ALLE PRATICHE SESSUALI IN
FEZIONI DA (06 E AL FUMO DI SIGARETTA
6)) 3TADIAZIONE µ USATA LA CLASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DEL PENE
4UMORE PRIMITIVO 4
48 )L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
4IS #ARCINOMA IN SITU
4A #ARCINOMA VERRUCOSO NON INVASIVO
4 )L TUMORE INVADE IL TESSUTO CONNETTIVO SUBEPITELIALE
4 )L TUMORE INVADE IL CORPO SPONGIOSO O CAVERNOSO
4 )L TUMORE INVADE LURETRA O LA PROSTATA
4 )L TUMORE INVADE ALTRE STRUTTURE ADIACENTI
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO INGUINALE SUPERlCIALE
. -ETASTASI IN LINFONODI INGUINALI SUPERlCIALI MULTIPLI O BILATERALI
. -ETASTASI IN LINFONODI INGUINALI PROFONDI O PELVICI UNILATERALI O BILATERALI
-ETASTASI A DISTANZA -
-8 ,A PRESENZA DI METASTASI A DISTANZA NON PUÛ ESSERE DElNITA
- .ON METASTASI A DISTANZA
- -ETASTASI A DISTANZA
2AGGRUPPAMENTO IN STADI
3TADIO 4IS . -
4A . -
3TADIO ) 4 . -
3TADIO )) 4 . -
4 . . -
3TADIO ))) 4 4 . -
4 . . . -
3TADIO )6 4 OGNI . -
/GNI 4 . -
/GNI 4 OGNI . -
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
6))) 0ROGNOSI ,A PROGNOSI DEI PAZIENTI CON CARCINOMA DEL PENE Ò STRETTAMENTE CORRELATA
ALLO STADIO DELLA MALATTIA !LLORCHÏ IL TUMORE Ò LIMITATO AL GLANDE O AL PREPUZIO
LE PERCENTUALI DI SOPRAVVIVENZA A ANNI VARIANO DAL AL MENTRE SOLO
NEL
SE LA NEOPLASIA Ò ESTESA SIA AL PENE CHE AI LINFONODI INGUINALI PURCHÒ
OPERABILI E DELLO
SE IL TUMORE INVADE LE STRUTTURE ADIACENTI I LINFONODI IN
GUINALI METASTATICI SONO INOPERABILI O SONO PRESENTI METASTASI A DISTANZA !NCHE
IL NUMERO DI LINFONODI METASTATICI HA SIGNIlCATO PROGNOSTICO $A SOPRAVVIVENZA
A ANNI DEL IN CASO DI ASSENZA DI INTERESSAMENTO LINFONODALE SI PASSA A
SOPRAVVIVENZA DELL E DEL IN PAZIENTI RISPETTIVAMENTE CON
O
LINFONODI INGUINALI POSITIVI MENTRE NESSUN PAZIENTE SOPRAVVIVE DOPO ANNI SE
LA NEOPLASIA HA INTERESSATO I LINFONODI PELVICI )N ASSENZA DI TRATTAMENTO LA SO
PRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA Ò INFERIORE AI ANNI
)8 4ERAPIA
! #HIRURGIA ,INTERVENTO CHIRURGICO Ò IL TRATTAMENTO ELETTIVO DEL CARCINOMA
DEL PENE E DEVE CONSIDERARE IL TUMORE PRIMITIVO I LINFONODI REGIONALI E LA
CONSERVAZIONE DELLA FUNZIONE
#IRCONCISIONE ,ESIONI NON INVASIVE O SUPERlCIALI 4IS 4A 4 DEL
PREPUZIO SONO ADEGUATAMENTE TRATTATE CON LA CIRCONCISIONE )L CARCINOMA
IN SITU PUÛ ESSERE TRATTATO CON TERAPIA TOPICA CON mUOROURACILE PER
SETTIMANE O LASERTERAPIA .EL CASO DI LESIONI 4IS 4A 4 DEL GLANDE O
DELLASTA LA TERAPIA CONSISTE NELLESCISSIONE AMPIA O NELLA LESERTERAPIA
0ENECTOMIA PARZIALE ,ESIONI INVASIVE DEL GLANDE O DELLASTA DISTALE SONO
IN GENERE TRATTATE CON PENECTOMIA PARZIALE ASPORTANDO CIRCA CM DI TESSUTO
SANO PROSSIMALMENTE AL MARGINE DEL TUMORE 2ECIDIVE SI OSSERVANO IN
DEI CASI ,E RECIDIVE LOCALI SONO
0ENECTOMIA TOTALE .EL CASO DI GROSSI TUMORI INlLTRANTI INTERESSANTI IL
GLANDE O LA PORZIONE MEDIA DELLASTA Ò NECESSARIA UNAMPUTAZIONE RADICALE
DEL PENE CON URETROSTOMIA PERINEALE
%MASCULAZIONE 0UÛ TROVARE INDICAZIONI ALLORCHÏ LA LESIONE INTERESSA LO
SCROTO IL PERINEO O LA PARETE ADDOMINALE ANTERIORE
,INFADENECTOMIA 0OICHÏ A LIVELLO DELLA BASE DEL PENE I VASI LINFATICI
PROVENIENTI DA DESTRA E DA SINISTRA SI INCROCIANO VANNO PRESE IN CONSIDE
RAZIONE LE STAZIONI LINFATICHE DI AMBO I LATI )L DRENAGGIO LINFATICO PROCEDE
IN MANIERA ORDINATA PRIMA NEI LINFONODI INGUINALI SUPERlCIALI POI IN QUELLI
PROFONDI ED IN lNE NEI LINFONODI ILIACI ,A SEDE DEI LINFONODI INGUINALI IN
CUI INIZIALMENTE SI RIVERSA LA LINFA Ò VARIA PER CUI LA TECNICA DEL LINFONODO
SENTINELLA GIË PROPOSTA lN DAL NON Ò ATTUALMENTE RACCOMANDATA
3EBBENE IL TRATTAMENTO DEI LINFONODI REGIONALI SIA OGGETTO DI CONTROVERSIA
UN APPROCCIO RAGIONEVOLE PUÛ ESSERE DELINEATO CONSIDERANDO OLTRE ALLESA
ME OBIETTIVO IL RISCHIO DI METASTASI LINFONODALI Ò
4ALE INCIDENZA Ò
IN CASO DI TUMORI d P4 O ' O CON INVASIONE VASCOLARE
.EL CASO DI PAZIENTI A BASSO RISCHIO 4IS 4A 4' CON LINFONODI REGIONALI
CLINICAMENTE NEGATIVI Ò APPROPRIATA LA SOLA OSSERVAZIONE 3E I LINFONODI SONO
CLINICAMENTE POSITIVI IN TUMORI 4IS E 4A E TALI PERMANGONO DOPO SETTIMANE
DI TERAPIA ANTIBIOTICA SONO INDICATI LAGOASPIRATO O LA BIOPSIA LINFONODALE CON
LINFADENECTOMIA INGUINALE SUPERlCIALE E PROFONDA E PELVICA OMOLATERALE
ED INGUINALE SUPERlCIALE CONTROLATERALE IN CASO DI POSITIVITË ) PAZIENTI CON
TUMORI 4' CON LINFONODI CLINICAMENTE POSITIVI VANNO TRATTATI CAME PAZIENTI
AD ALTO RISCHIO
78025,'(/3(1(('(//¶85(75$
.EL CASO DI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO CON TUMORI 4 VA CONSIDERATA UNA
TERAPIA ANTIBIOTICA ORALE PER SETTIMANE 3E I LINFONODI REGIONALI RISULTANO
CLINICAMENTE NEGATIVI BILATERALMENTE SI PROCEDE AD UNA DISSEZIONE LINFONODALE
INGUINALE SUPERlCIALE BILATERALE COMPLETATA DA LINFADENECTOMIA INGUINALE PRO
FONDA E PELVICA DAL LATO IN CUI LE SIZIONI AL CONGELATORE DOVESSERO EVIDENZIARE
UN INTERESSAMENTO LINFONODALE ) PAZIENTI CON LINFONODI CLINICAMENTE POSITIVI
UNILATERALI SONO INIZIALMENTE SOTTOPOSTI A LINFADENECTOMIA INGUINO CRURALE
OMOLATERALE ED INGUINALE SUPERlCIALE CONTROLATERALE 1UESTULTIMA Ò COMPLE
TATA CON LINFADENECTOMIA INGUINALE PROFONDA E PELVICA IN CASO DI POSITIVITË
DEI LINFONODI SU SEZIONI AL CONGELATORE 3E I LINFONODI SONO CLINICAMENTE
POSITIVI DA AMBO I LATI SI PUÛ PROCEDERE AD ESEGUIRE UN AGOASPIRATO CON UN
APPROCCIO SE NEGATIVO SIMILE AI PAZIENTI CON LINFONODI NEGATIVI BILATERALI
)N CASO DI POSITIVITË IL TRATTAMENTO Ò CHIRURGICO $A CONSIDERARE LA POSSIBILITË
DI UNA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA TUMORE PRIMITIVO DI GROSSE DIMENSIONI O
NON RESECABILE O ADIUVANTE ,A LINFOADENECTOMIA RADICALE PUÛ COMPORTARE
PROBLEMI DI CICATRIZZAZIONE DELLA FERITA OPERATORIA E LINFEDEMA DELLARTO
" 2ADIOTERAPIA ,A RADIOTERAPIA USATA COME RADIOTERAPIA ESTERNA O BRACHITERAPIA
PLESIOTERAPIA AGHI DI IRIDIO O CESIO PUÛ CONTROLLARE LESIONI PICCOLE
E SUPERlCIALI NELL DEI CASI 3ONO TUTTAVIA FREQUENTI LE COMPLICAZIONI
STENOSI FORMAZIONE DI lSTOLE NECROSI DELLA CUTE O DELLA PARTE DISTALE DEL PENE
! CAUSA DI QUESTE COMPLICAZIONI O PER RECIDIVE DELLA MALATTIA UNA SUCCESSIVA
AMPUTAZIONE DEL PENE Ò RICHIESTA IN CIRCA IL DEI PAZIENTI ,A RADIOTERA
PIA PERTANTO DOVREBBE ESSERE RISERVATA AI PAZIENTI CON LESIONI INIZIALI CHE
RIlUTANO LINTERVENTO CHIRURGICO PERCHÏ DESIDERANOP CONSERVARE LA FUNZIONE
SESSUALE ,A RADIOTERAPIA Ò ANCHE USATA DOPO LINTERVENTO CHIRURGICO PER IL
TRATTAMENTO ADIUVANTE DEI LINFONODI INGUINALI ED ILIACI O IN CASO DI RECIDIVA
DELLA NEOPLASIA A SCOPO PALLIATIVO IN PAZIENTI CON MALATTIA LOCALMENTE AVAN
ZATA O METASTATICA
# #HEMIOTERAPIA )L TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DEL PENE IN FASE AVANZATA O ME
TASTATICO Ò COSTITUITO DALLA CHEMIOTERAPIA ,AGENTE SINGOLO PIá ATTIVO SEMBRA
ESSERE IL METHOTREXATE CON PERCENTUALI DI RISPOSTA lNO AL !LTRI FARMACI
ATTIVI SONO LA BLEOMICINA ED IL CISPLATINO CON PERCENTUALI DI RISPOSTA IL CIRCA
IL DEI CASI ,E RISPOSTE DEGLI AGENTI SINGOLI SONO IN GENERE PARZIALI E
DI BREVE DURATA MESI 3ULLA BASE DI RISULTATI FAVOREVOLI OTTENUTI IN NEO
PLASIE SPINOCELLULARI DI ALTRI DISTRETTI POSSONO ESSERE PRESI IN CONSIDERAZIONE
SOPRATTUTTO PER APPROPRIATE SPERIMENTAZIONI FARMACI DI NUOVA GENERAZIONE
TAXANI VINORELBINA GEMCITABINA
,A CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE PIá USATA Ò LASSOCIAZIONE DI CISPLA
TINO E mUOROURACILE IN GRADO DI PRODURRE RISPOSTE NEL DEI CASI !TTIVA
MA MOLTO TOSSICA Ò RISULTATA LA COMBINAZIONE DI CISPLATINO METHOTREXATE
E BLEOMICINA 3EBBENE LESPERIENZA CON LA CHEMIOTERAPIA PRIMARIA E LA
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SIA ANCORA LIMITATA QUESTI APPROCCI POSSONO
TROVARE INDICAZIONE IN CASI SELEZIONATI %SISTONO ANCHE LIMITATE ESPERIENZE
DI TERAPIA COMBINATA CON CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA SIMULTANEE O AL
TERNATE
8 &OLLOW UP ) PAZIENTI CON CARCINOMA DEL PENE DOVREBBERO ESSERE SOTTOPOSTI A
CONTROLLO OGNI MESI ) PRIMI ANNI OGNI MESI PER ALTRI ANNI E SUCCESSIVA
MENTE UNA VOLTA LANNO /LTRE ALLESAME OBIETTIVO PUÛ ESSERE DI UTILITË UNA 4#
ADDOMINO PELVICA
21&2/2*,$0(',&$35$7,&$
4UMORI DELLURETRA MASCHILE
) %PIDEMIOLOGIA
! )NCIDENZA )L CARCINOMA DELLUTETRA MASCHILE Ò ESTREMAMENTE RARO
" %TË ) RARI CASI OSSERVATI E RIPORTATI IN LETTERATURA RIGUARDANO GENERALMENTE
SOGGETTI CON ETË SUPERIORE A ANNI
)) %TIOLOGIA 3ENZA CHE SIA STATO INDIVIDUATO DElNITIVAMENTE ALCUN FATTORE ETIOLOGICO
E DI RISCHIO VIENE RIPORTATO CHE I PAZIENTI CON CARCINOMA DELLURETRA SONO SPESSO
AFFETTI DA INlAMMAZIONI CRONICHE O MALATTIE A TRASMISSIONE SESSUALE
))) 0ATOLOGIA E STORIA NATURALE
! ,OCALIZZAZIONE )L CARCINOMA DELLURETRA MASCHILE SI PRESENTA NEL DEI
CASI NELLURETRA BULBO
MEMBRANOSA NEL DEI CASI NELLURETRA PENIENA E
NEL DEI CASI NELLURETRA PROSTATICA
" )STOLOGIA .ELL DEI CASI SI TRATTA DI CARCINOMI SPINOCELLULARI NEL
DEI CASI DI UROTELIOMI E PIá RARAMENTE DI ADENOCARCINOMI O NEOPLASIE INDIF
FERENZIATE
# 3TORIA NATURALE ,E NEOPLASIE DELLURETRA MASCHILE INVADONO I TESSUTI PERIU
RETRALI E POSSONO RAGGIUNGERE LO SCROTO LA PROSTATA E IL PERINEO ,E METASTASI
EMATOGENE SONO RARE ,E METASTASI LINFATICHE RAGGIUNGONO I LINFONODI INGUINALI
NEL CASI DELLE NEOPLASIE ORIGINATE NELLURETRA ANTERIORE E I LINFONODI ILIACI NEL
CASO DELLE NEOPLASIE DELLURETRA POSTERIORE
)6 $IAGNOSI
! 3EGNI E SINTOMI $ISURIA STRANGURIA E DOLORI PENIENI SONO I SINTOMI PIá
FREQUENTI
" %SAMI DIAGNOSTICI 0ER LA DIAGNOSI DEL CARCINOMA DELLURETRA DEVE ESSERE
FATTA UNA BIOPSIA IN URETROSCOPIA
# $IAGNOSI DIFFERENZIALE 6ANNO PRESI IN CONSIDERAZIONE LE URETRITI ANCHE
SECONDARIE A MALATTIE A TRASMISSIONE SESSUALE
$ 6ALUTAZIONE DELLESTENSIONE DELLA MALATTIA 6IENE VALUTATA CON 4# O 2-
SOPRATTUTTO PER LA VALUTAZIONE DELLESTENSIONE AI TESSUTI MOLLI
6 0REVENZIONE )N GENERALE PUÛ ESSERE IPOTIZZATA LUTILITË DEL CONTROLLO DELLE INFE
ZIONI DELLE VIE URINARIE
6) 3TADIAZIONE 6IENE USATA LA CLASSIlCAZIONE 4.- 4ABELLA
6)) 0ROGNOSI #ONSIDERATA LA RARITË DELLA NEOPLASIA URETRALE SONO DISPONIBILI POCHI
DATI CONCERNENTI LA PROGNOSI )N GENERALE SONO RIFERITI BUONI RISULTATI PER LE FORME
ANTRÖERIORI RADICALMENTE OPERATE
6))) 4ERAPIA
! #HIRURGIA ,INTERVENTO CHIRURGICO Ò IL TRATTAMENTO ELETTIVO PER IL CARCINOMA
URETRALE MASCHILE "ISOGNA TENERE DISTINTE LE FORME NON INVASIVE DALLE FORME
INVASIVE PER LE QUALI ULTIME Ò NECESSARIA UNA CHIRURGIA RADICALE E SPESSO
DEMOLITIVI
4RATTAMENTI TRANSURETRALI ,A RESEZIONE O LA DIATERMOCOAGULAZIONE
POSSONO ESSERE INDICATE NEI CARCINOMI SUPERlCIALI DELLURETRA DISTALE E
DELLURETRA BULBOMEMBRANOSA
0ENECTOMIA PARZIALE 0UÛ ESSERE INDICATA PER LESIONI DELLURETRA DISTALE
CON MARGINI DI ALMENO CM
0ENECTOMIA TOTALE µ INDICATA NEI CASI DI CARCINOMA DELLURETRA PENIENA
PROSSIMALE E BULBOMEMBRANOSA
%MASCULAZIONE µ INDICATA IN CASO DI INTERESSAMENTO DELLO SCROTO O DEL
PERINEO
78025,'(/3(1(('(//¶85(75$
4ABELLA #LASSIlCAZIONE 4.- DEI TUMORI DELLURETRA
4UMORE PRIMITIVO 4
48 )L TUMORE PRIMITIVO NON PUÛ ESSERE DElNITO
4 4UMORE PRIMITIVO NON EVIDENZIABILE
5RETRA MASCHILE E FEMMINILE
4A 4UMORE NON INVASIVO DI TIPO PAPILLARE POLIPOIDE O VERRUCOSO
4IS #ARCINOMA IN SITU
4 4UMORE CHE INVADE IL SOTTOEPITELIALE
4 4UMORE CHE INVADE IL CORPO SPONGIOSO O LA PROSTATA O IL MUSCOLO PERIURETRALE
4 4UMORE CHE INVADE IL CORPO CAVERNOSO O IL TESSUTO PERIPROSTATICO O IL COLLO DELLA VESCICA
4 4UMORE CHE INVADE ALTRI ORGANI ADIACENTI
#ARCINOMA A CELLULE DI TRANSIZIONE DELLA PROSTATA URETRA PROSTATICA
4IS PU #ARCINOMA IN SITU INTERESSAMENTO DELLURETRA PROSTATICA
4IS PD #ARCINOMA IN SITU INTERESSAMENTO DEI DOTTI PROSTATICI
4 4UMORE CHE INVADE IL CONNETTIVO SOTTOEPITELIALE
4 4UMORE CHE INVADE UNO QUALSIASI DEI SEGUENTI STROMA PROSTATICO CORPO SPONGIOSO MUSCOLO
PERIURETRALE
4 4UMORE CHE INVADE UNO QUALSIASI DEI SEGUENTI CORPO CAVERNOSO IL TESSUTO OLTRE LA CAPSULA
PROSTATICA IL COLLO VESCICALE ESTENSIONE EXTRAPROSTATICA
4 4UMORE CHE INVADE ALTRI ORGANI ADIACENTI INVASIONE DELLA VESCICA
,INFONODI REGIONALI .
.8 ) LINFONODI REGIONALI NON POSSONO ESSERE DElNITI
. .ON METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI
. -ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO DI CM O MENO NELLA SUA MAGGIORE DIMENSIONE
. -ETASTASI IN UN SINGOLO LINFONODO DI CM NELLA
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