CRITERI GENERALI DI FITOTERAPIA. IL CONCETTO DI FITOCOMPLESSO.

Questo senza dubbio il concetto pi importante che chi si avvicina alla fitoterapia deve conoscere. Ogni pianta medicinale ha una sua propria composizione chimica, definita con precisione in questi ultimi anni grazie ad apparecchiature sofisticate. Essa comprende un numero pi o meno grande di sostanze chimiche, la maggior parte delle quali dotate di una loro propria attivit medicamentosa, mentre alcune sono considerate inerti, ad esempio cellulosa e lignine. Esse prese tutte assieme formano appunto quello che si definisce fitocomplesso. Il fitocomplesso nella sua globalit il responsabile delle propriet salutari di una pianta medicinale, che possono essere diverse da quelle di uno o pi dei suoi componenti presi isolatamente. Proprio questo concetto ci spiega perch ogni pianta possieda un'azione medicamentosa considerata predominante e delle altre azioni dette secondarie, talvolta anche assai diverse da quella principale. Il fitocomplesso inoltre il principale responsabile della tollerabilit di questi rimedi, che in genere ottima. Questo concetto assai diverso da quello che regola il settore dei farmaci tradizionali, nel quale si mette l'accento sul principio attivo singolo e sulle sue potenzialit terapeutiche, cosicch il farmaco di sintesi deve in genere la sua azione ad una sola molecola, essendo gli altri suoi componenti rappresentati da eccipienti inerti. ATTUALITA' E IMPORTANZA DEL CONTROLLO DI QUALITA' DELLE PIANTE MEDICINALI IN FITOTERAPIA. La rivalutazione che recentemente sta interessando la fitoterapia da attribuirsi alle reali attivit medicamentose degli estratti ottenuti dalle piante medicinali e al continuo espandersi delle conoscenze scientifiche sui loro effetti sugli organismi umani ed animali. Purtroppo per troviamo molto spesso, tra i prodotti fitoterapici, preparazioni suscettibili di critiche, immesse sul mercato sotto la spinta di esigenze di carattere unicamente commerciale e non medicoscientifico. L'Organizzazione Mondiale della Sanit definisce pianta medicinale ogni vegetale contenente, in uno o pi dei suoi organi, sostanze che possono essere utilizzate per fini terapeutici, e droga vegetale la parte della pianta medicinale utilizzata ai fini di cui sopra. La fitoterapia pu trovare una giusta collocazione scientifica solo se pu disporre di estratti vegetali tecnicamente validi e il pi possibile standardizzati. La Farmacopea Ufficiale Italiana (allegato 2) prevede, per le droghe vegetali, tutta una serie di criteri di qualit, che vanno rispettati in toto perch il prodotto finale possa essere considerato di buona qualit. Gi l'esame macro e microscopico consente al tecnico di laboratorio di identificare la specie e di scoprire eventuali sofisticazioni e inquinamento di insetti, muffe e corpi estranei. L'identificazione della specie molto importante, poich possono esserci diverse forme botaniche della stessa specie, ma in genere una sola viene considerata dalle Farmacopee come la pi dotata di attivit medicamentosa, grazie alla sua composizione chimica. Ad esempio vi sono svariate forme botaniche della Liquirizia (Glycyrrhiza), ma solo la Glycrrhiza glabra riconosciuta dalle Farmacopee come officinale. Per effettuare un'approfondita analisi delle caratteristiche chimiche della pianta in esame la metodica pi moderna e pi usata oggi l'HPLC (High power liquid chromatography), che consente analisi quali-quantitative accurate, riproducibili e automatizzabili, con l'unico difetto del costo elevato. L'allegato 3 della Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana prescrive che: Le droghe vegetali devono essere fornite alla farmacia in confezione integra, recante in etichetta le seguenti indicazioni: 1)nome e indirizzo del produttore o del responsabile della commercializzazione. 2)denominazione della droga e nome botanico della pianta secondo il nome scientifico della pianta ufficialmente riconosciuto ed accettato dalle Farmacopee o da documenti scientifici particolarmente qualificati, con eventuale indicazione, in parentesi, dei sinonimi pi utilizzati. 3)luogo di origine della droga.

4)se ottenuta da pianta spontanea o coltivata. 5)data di raccolta, data di confezionamento e data limite di utilizzazione. 6)numero del lotto di lavorazione. 7)forma di presentazione della droga. Devono anche essere fornite le informazioni relative a: a)il titolo, che deve essere riferito al o ai principi attivi o costituenti caratteristici riportati nelle singole monografie delle Farmacopee, in modo che si conosca l'esatta quantit di principio attivo contenuto in quel tipo di estratto. In pratica la titolazione consente di valutare con precisione non solo la presenza ma anche la quantit di uno o pi componenti del fitocomplesso ritenuti pi importanti ai fini terapeutici. Tale quantit non deve essere inferiore al livello minimo fissato dalla Farmacopea, altrimenti l'estratto non pu avere un'adeguata attivit terapeutica. Grazie alla titolazione possibile standardizzare il prodotto, in modo che esso sia sempre uguale a se stesso, con ovvi vantaggi per la costanza e la riproducibilit dell'effetto medicamentoso. b)la perdita all'essicamento. c)i trattamenti fisici o chimico-fisici utilizzati per la conservazione, anche durante la fase del trasporto e della distribuzione. L'Allegato 5 della Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana pone dei limiti precisi alla presenza nelle piante medicinali delle seguenti sostanze contaminanti: 1)carica batterica, per la quale si richiede l'assenza di alcuni germi particolarmente pericolosi dal prodotto e si ammette la presenza di altri considerati meno pericolosi, ma comunque in quantit non eccedenti il limite stabilito. 2)aflatossine, che sono sostanze tossiche prodotte da particolari microfunghi, la cui quantit non deve superare i limiti stabiliti. 3)metalli pesanti, in particolare piombo, cadmio e mercurio, per i quali dovranno esigersi i limiti di accettabilit stabiliti. 4)radioattivit, particolarmente importante per prodotti provenienti da zone potenzialmente a rischio, per la quale dovranno esigersi i limiti di accettabilit indicati. 5)pesticidi usati in agricoltura durante la coltivazione delle piante, per i quali dovr esigersi il rispetto delle quantit massime di residui tollerate nei prodotti destinati all'alimentazione. L'Organizzazione Mondiale della Sanit d la definizione di fitomedicine. "Sono da considerarsi fitomedicine i prodotti medicinali finiti, provvisti di etichetta, che contengono come principi attivi esclusivamente delle piante o delle associazioni di piante allo stato grezzo sotto forma di preparati. Comprendono anche succhi, gomme, frazioni lipidiche, oli essenziali e tutte le altre sostanze di questo genere. Le fitomedicine possono contenere oltre ai principi attivi anche degli eccipienti." Quindi secondo questa descrizione non sono da considerarsi fitomedicine i prodotti che contengono uno o pi principi attivi purificati, anche se isolati dalle piante, poich in questo caso non pi rispettato il concetto di fitocomplesso. Pertanto le fitomedicine devono rispondere a precisi requisiti di efficacia, sicurezza e qualit. La qualit delle piante medicinali pu dipendere da molti fattori: la raccolta nel tempo balsamico non corretto, l'inquinamento con specie botaniche affini e/o con altre sostanze chimiche nocive o radioattive, la lavorazione industriale non corretta e l'inadeguata stabilit nel tempo di alcuni principi attivi. Deve essere garantita la titolazione e la costanza nel tempo del contenuto quantitativo dei principi attivi. Pertanto ogni prodotto a base di piante medicinali dovrebbe fornire, per poter essere considerato realmente medicamentoso, le seguenti informazioni:

-Nome botanico in latino della o delle piante utilizzate, seguito dal nome volgare nella lingua in uso in quel paese. -Nome del o dei principali principi attivi. -Titolazione dello o degli stessi. -Posologia, modo e durata della somministrazione. -Scadenza del prodotto.

LE FORME FARMACEUTICHE DISPONIBILI IN FITOTERAPIA. I preparati disponibili possono essere schematicamente suddivisi in due grandi categorie e cio: 1)preparazioni ottenute partendo da pianta essicata: -tisane, infusi e decotti. -polveri micronizzate e non. -estratti fluidi. -estratti secchi. 2)preparazioni ottenute partendo da pianta fresca: -tinture madri. -macerati glicerinati. -alcuni estratti secchi. -sospensioni integrali di pianta fresca. -succhi di pianta fresca. 3)preparazioni per distillazione o spremitura: -oli essenziali.

PREPARAZIONI OTTENUTE PARTENDO DA PIANTA ESSICATA. INFUSO. Si prepara a partire da piante essicate ridotte a pezzi pi o meno piccoli mediante lavorazioni meccaniche. E' possibile usare una sola pianta o pi piante mescolate tra loro. Si mette il materiale in un contenitore adatto, vi si versa sopra acqua bollente e si lascia raffreddare per alcuni minuti. A questo punto si filtra tramite garza senza comprimere e si beve il liquido risultante. Generalmente si adoperano da due a dieci parti di pianta essicata per preparare cento parti di infuso. DECOTTO. Si prepara a partire da piante essicate ridotte a pezzi pi o meno piccoli tramite lavorazioni meccaniche. E' possibile usare una sola pianta o pi piante mescolate tra loro. Tale materiale si mette in acqua e si porta fino ad ebollizione, poi si lascia raffreddare, si filtra tramite garza senza comprimere e si beve il liquido risultante. Generalmente si adoperano da due a cinque parti di pianta essicata per preparare cento parti di decotto. Tale metodica di preparazione non deve mai essere applicata a piante contenenti principi attivi volatili.

TISANA. Si prepara a partire da piante essicate ridotte a pezzi pi o meno piccoli tramite lavorazioni meccaniche. Una tisana composta da una miscela di piante medicinali, tra le quali distinguiamo il rimedio base, composto da una o pi piante medicinali la cui azione medicamentosa quella pi importante, l'adiuvante, rappresentato da una pianta che ha lo scopo di rinforzare l'effetto del rimedio base, il correttivo, composto da una o pi piante che hanno la funzione di migliorare le caratteristiche organolettiche della tisana. Generalmente per preparare un litro di tisana si usano da dieci a venti grammi di piante essicate, ragion per cui essa rappresenta un medicamento che contiene piccole quantit di fitocomplesso e pu quindi essere assunto, anche abitualmente, senza timore di effetti collaterali. La tisana pu essere preparata per infusione, per decozione, per macerazione o anche, in certi casi, per semplice soluzione. E' consigliabile conservare le piante in scatole di legno o di cartone, attraverso le quali non passi la luce. In genere infusi, decotti e tisane vanno assunti al momento della preparazione o entro poche ore da essa, poich sono forme farmaceutiche facilmente deperibili. Infatti esse fermentano facilmente, soprattutto in estate o se si trovano vicine a fonti di calore, e ci pu compromettere la struttura del fitocomplesso e quindi le caratteristiche curative del prodotto stesso. E' importante sottolineare che queste forme farmaceutiche sono ottenuti con un'estrazione acquosa del fitocomplesso, per cui sono utilizzabili solo se i costituenti del fitocomplesso o almeno la maggior parte di essi sono solubili in acqua. Inoltre il calore dell'acqua bollente pu alterare i principi attivi presenti nella pianta, riducendo in tal modo la sua efficacia. In genere le tisane hanno un'azione curativa blanda. POLVERE. E' una forma farmaceutica ottenuta a partire da pianta essicata, che viene ridotta in polvere tramite opportune lavorazioni meccaniche. Le polveri possono essere semplici, se contengono un solo componente, o composte se ne contengono pi di uno. Le polveri micronizzate si ottengono macinando opportunamente la pianta essicata e sottoponendo poi il prodotto ottenuto a setacciatura, raggiungendo in tal modo una granulometria molto fine ed uniforme. Il loro componente predominante dal punto di vista quantitativo costituito dai materiali di struttura del vegetale, in particolare cellulosa e lignine, mentre i principi attivi sono presenti in quantit piuttosto limitata, non oltre il 10% del peso del prodotto finito. Ci vero anche per le cosiddette polveri criofrantumate, ottenute sempre per lavorazione della pianta in toto ma a temperature molto basse, in genere a -60C. Il vantaggio di questa tecnica e quello di non causare alterazioni nel fitocomplesso ad opera del calore, che si sviluppa invece durante la lavorazione tradizionale, e questo particolarmente vero per piante che hanno dimostrato di temere le alte temperature, in particolare quelle ricche di oli essenziali. Le polveri hanno un 'azione curativa che pu considerarsi discreta. ESTRATTO FLUIDO. Si prepara a partire da pianta essicata, mettendola a macerare in un solvente apposito, generalmente alcool etilico, per determinati periodi di tempo. Nell'estratto fluido si procede in modo che una parte in peso del prodotto finito corrisponda a una parte in peso della pianta essicata di partenza, e quindi esso ha un rapporto estratto/droga di 1 : 1. E' un prodotto altamente medicamentoso, poich l'alcool in grado di estrarre la quasi totalit del fitocomplesso presente nella pianta di partenza, anche se i processi di essicazione possono comportare la riduzione e pi raramente la perdita di uno o pi dei principi attivi tipici di quella pianta, specialmente se rappresentati da sostanze fortemente volatili. Pertanto esso non molto indicato per piante che siano sensibili all'essicazione. Durante la conservazione esso pu lasciare un leggero deposito sul fondo del contenitore. Esso dotato di un grado alcoolico che nella maggior parte dei casi oscilla tra i 20 e i 30C, ma che alcune volte pu raggiungere anche i 60C. Come tutte le forme liquide, va assunto diluendolo in poca acqua non gasata a temperatura ambiente e tenuta in bocca per almeno un minuto, allo scopo di favorire l'assorbimento attraverso la mucosa della bocca. L'estratto fluido ha un'azione curativa che pu considerarsi discreta.

ESTRATTO SECCO. Si prepara in genere partendo dall'estratto fluido, che poi viene fatto evaporare con metodiche sofisticate quali la nebulizzazione, fino ad ottenere una polvere finissima ed impalpabile, che rappresentata in pratica solo dal fitocomplesso tipico di quella pianta. Esso assai pi concentrato rispetto all'estratto fluido, e il rapporto estratto/droga varia in genere da 1 : 3 fino a 1 : 8. Ci significa che per ottenere 1 kg. di prodotto finito sono necessari da 3 kg. fino a 8 kg. della pianta essicata di partenza. Grazie a questa sua concentrazione e purezza, possibile procedere alla titolazione, che consiste nel valutare, con tecniche particolarmente sofisticate, non solo la presenza del

o dei principi attivi ricercati, ma anche di determinarne esattamente la quantit. In questo modo si ottiene un prodotto di tipo farmaceutico, poich possibile determinare le sostanze in esso presenti e di misurarne con precisione la quantit, ottenendo cos un rimedio standardizzato e quindi sempre uguale in ogni lotto utilizzato. Per le piante che temono l'essicazione opportuno procedere alla preparazione dell'estratto secco partendo non da pianta essicata bens da pianta fresca, utilizzando una particolare tecnologia. La dimensione molto piccola dei suoi granuli lo rende molto biodisponibile, perch ne facilita sia l'assorbimento sia l'utilizzazione da parte dell'organismo. L'estratto secco dotato di un'azione curativa ottimale. ESTRATTO TOTALE. E costituito da una miscela di polveri micronizzate e di estratti secchi, il cui principale vantaggio consiste nel non dover aggiungere eccipienti inerti per evitare il compattamento degli estratti secchi conseguente all'umidit. Lo svantaggio principale rappresentato dalla diminuzione di efficacia del prodotto se confrontato con gli estratti secchi puri a parit di peso, a causa dell'aggiunta delle polveri micronizzate che sono ricche soprattutto di lignine e cellulosa. Per questo motivo molto pi difficile ottenere un titolo adeguato e/o rispettare quello prescritto dalla Farmacopea, per la minor ricchezza in principi attivi causata dall'aggiunta delle polveri. L'estratto totale dotato di un'azione curativa discreta.

PREPARAZIONI OTTENUTE PARTENDO DA PIANTA FRESCA. TINTURA MADRE. Si prepara mettendo la pianta allo stato fresco, quindi entro poche ore dalla sua raccolta, a macerare in un solvente apposito, generalmente alcool etilico, per un determinato periodo di tempo. Il liquido viene poi diluito alla prima decimale hahnemanniana (1 DH) e viene utilizzato anche in omeopatia. Per la preparazione delle tinture madri si fa riferimento a quanto indicato nella Farmacopea Francese o in quella Tedesca, poich la Farmacopea Italiana non le prende ancora in considerazione. Va tenuto presente che il metodo di preparazione di questo prodotto previsto dalla Farmacopea francese molto diverso da quello contemplato dalla Farmacopea tedesca. E' dotata di un grado alcoolico che in genere compreso tra i 50 e i 70C. Durante la conservazione essa pu lasciare un leggero deposito sul fondo del contenitore. Come tutte le forme liquide, va assunta diluendola in poca acqua non gasata a temperatura ambiente e tenuta in bocca per almeno un minuto, allo scopo di favorire l'assorbimento attraverso la mucosa della bocca. Le tinture madri hanno un'azione curativa piuttosto blanda. MACERATO GLICERINATO O GEMMODERIVATO. Si prepara mettendo a macerare in una miscela di acqua (20%) alcool (30%) e glicerina (50%) le parti pi giovani della pianta: le gemme, i giovani getti non pi lunghi di 5 cm. e talvolta le giovani radici, per determinati periodi di tempo. La diluizione richiesta la prima decimale hahnemanniana (1 DH): ci significa che una parte del preparato di base viene diluita con 9 parti di una miscela contenente il 50% di glicerina, il 30% di alcool e il 20% di acqua. Per la preparazione dei macerati glicerinati si fa riferimento a quanto indicato nella Farmacopea Francese, poich la Farmacopea Italiana non li prende ancora in considerazione. E' dotato di un grado alcoolico di 30C. Durante la conservazione esso pu lasciare un leggero deposito sul fondo del contenitore. Come tutte le forme liquide, va assunto diluendolo in poca acqua non gasata a temperatura ambiente e tenuta in bocca per almeno un minuto, allo scopo di favorire l'assorbimento attraverso la mucosa della bocca. I macerati glicerinati hanno un'azione curativa discreta.

SOSPENSIONE INTEGRALE DI PIANTA FRESCA. E' una preparazione entrata solo recentemente nell'elenco dei prodotti fitoterapici. Essa si prepara raccogliendo la pianta e sottoponendola nel pi breve tempo possibile a criofrantumazione alla temperatura di -70C, ottenuta iniettando nel frantumatore azoto liquido alla temperatura di -196C. Successivamente si sottopone il materiale a pressioni elevate per estrarne i liquidi in esso contenuti e quindi anche il fitocomplesso, operando sempre a temperature estremamente basse affinche la pressione non generi calore, che potrebbe alterare alcune parti del fitocomplesso. Il prodotto ottenuto viene infine diluito in alcool a 36 gradi per stabilizzare gli enzimi gi bloccati dalle bassissime temperature, perch altrimenti essi riprenderebbero a funzionare riportando il prodotto finito a temperatura ambiente. Poich tutto il contenuto della pianta passa nella sospensione, si ottiene un estratto completo e rappresentativo del fitocomplesso. Questo prodotto per facilmente deperibile, per cui viene commercializzato sotto vuoto e, una volta aperto, deve essere consumato nel pi breve tempo possibile e conservato al freddo. Le SIPF

hanno una buona azione curativa, ma sono pressoch introvabili in Italia.

SUCCO DI PIANTA FRESCA. Sono preparati ottenuti meccanicamente per pressione della pianta fresca, preventivamente frantumata, e sono costituiti dai liquidi presenti nei tessuti vegetali. Essi sono commercializzati sotto vuoto senza l'aggiunta di coloranti o conservanti, e sono una forma molto semplice di somministrazione delle piante medicinali, che pu essere paragonata alle polveri. Su queste hanno per il vantaggio di non aver subito l'essicamento, capace di provocare alterazioni enzimatiche di alcuni componenti. Questo prodotto per facilmente deperibile, per cui viene commercializzato sotto vuoto e, una volta aperto, deve essere consumato nel pi breve tempo possibile e conservato al freddo. I succhi hanno un'azione curativa discreta.

OLI ESSENZIALI O ESSENZE. Sono forme farmaceutiche ottenute per distillazione in corrente di vapore o per spremitura di una pianta fresca oppure essicata. Recentemente stata messa a punto una tecnica di estrazione basata sui gas supercritici. L'olio essenziale ottenuto una miscela di sostanze organiche, per lo pi volatili, con odore aromatico caratteristico e in genere piuttosto penetrante. Gli oli essenziali sono poco stabili: all'aria, alla luce e al calore si ossidano diventando scuri, pi densi e di odore meno gradevole. Gli oli essenziali sono lipofili, cio capaci di penetrare anche in tessuti contenenti elevate quantit di sostanze grasse, generalmente liquidi, assai poco solubili in acqua ma solubili nei solventi dei grassi come alcool, etere, cloroformio e nei grassi stessi come olio di mandorle, oli di oliva e/o di semi ecc. La loro lipofilia ne consente la penetrazione nel sangue in quantit significative anche se usati per via esterna. E' necessario accertarsi che gli oli essenziali usati siano purissimi e prodotti quindi da officine farmaceutiche, poich quelli sofisticati e quelli sintetici possono essere molto pi tossici. Recentemente sono stati messi a punto, per alcune essenze, i cosiddetti oli essenziali microincapsulati, che si presentano come una polvere a granulometria media, nella quale gli oli essenziali vengono fatti assorbire a particelle di materiali inerti. Gli oli essenziali hanno un'azione curativa ottimale, ma possono essere facilmente tossici se usati in modo non corretto.

LE DROGHE VEGETALI. AESCULUS HIPPOCASTANUM (Ippocastano). FAMIGLIA: Ippocastanaceae. HABITAT: originario dell'Asia occidentale, si trova in tutta l'Europa, nel Medio Oriente e in Iran. PARTE USATA: i semi. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: La forma farmaceutica pi indicata l'estratto secco nebulizzato e titolato in escina anidra min.3% (Farmacopea Italiana X), il cui dosaggio giornaliero va da 10 a 13 mg/kg., suddiviso in due o tre somministrazioni possibilmente lontano dai pasti. Quantit gionaliera ottimale di escina 1,2-1,5 mg/kg. COMPOSIZIONE CHIMICA: i cotiledoni del seme sono molto ricchi di amidi (40-50%) e di altri zuccheri e contengono anche sostanze lipidiche (6-8%), rappresentate soprattutto da steroli. Contengono anche buone quantit di flavonoidi, ma le sostanze tipiche di questa pianta sono i saponosidi, che rappresentano circa il 10% della massa della droga essiccata. L'escina rappresenta una miscela di saponosidi eterosidici. I tegumenti del seme contengono proantocianidoli oligomeri dell'epicatecolo, e cio il proantocianidolo B2 che maggioritario, e poi esculitannini, cinnamtannini (B1 e B2) e altri composti dimeri e trimeri. Si ritrova anche un 2-3% di cumarine. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione fleboprotettiva: le azioni antiedematosa e antiessudativa sono legate ad un aumento del tono capillare, dovuto ad un incremento della contrazione della muscolatura liscia della tunica vascolare, e anche ad un aumento della resistenza e dell'elasticit dei capillari, con diminuzione della loro permeabilit.

Si ha anche diminuzione dell'iperpermeabilit capillare indotta da serotonina, istamina e cloroformio alla dose di 100 mg/kg/die per os nel ratto. E' stata anche suggerita un'azione inibitoria dell'escina sul catabolismo dell'acido ascorbico, che indispensabile per il trofismo capillare, e sul passaggio di istamina in senso extravasale. Recentemente stato osservato un aumento di PGF2alfa ad azione vasocostrittrice in preparati di vena pretrattati con escina e una capacit di questa sostanza di svolgere attivit antagonizzante i radicali liberi di tipo radical scavenger. Inoltre i saponosidi sarebbero in grado di stimolare i recettori alfa adrenergici postsinaptici delle cellule liscie della parete vascolare, favorendo cos i fenomeni di vasocostrizione e migliorando quindi il tono venoso. Sono stati fatti alcuni studi clinici controllati sull'uso dell'Ippocastano nell'insufficienza venosa. Si tratta di 12 studi, che hanno coinvolto circa 6000 pazienti. Essi hanno confermato l'efficacia e la tollerabilit dell'estratto secco titolato di questa droga nell'insufficienza venosa degli arti inferiori e nelle emorroidi. E' stata fatta una metanalisi dei lavori clinici controllati relativi all'azione fleboprotettiva dell'ippocastano. Tutti i lavori indicano un significativo miglioramento nella sintomatologia dei pazienti. Sei studi indicano un significativo calo del dolore e delle parestesie, cinque studi suggeriscono un certo calo nella circonferenza delle caviglie, uno studio ha paragonato l'effetto dell'estratto secco di ippocastano con quello delle calze contenitive, riscontrando un effetto simile a quello di quest ultime dopo 6 mesi. In tutti questi studi gli effetti collaterali sono stati rari e di lieve entit. Azione antiflogistica: dotato di propriet anti-infiammatorie, antiedematose e antiessudative legate soprattutto all'escina. L'attivit antiflogistica particolarmente valida nella fase iniziale del processo infiammatorio e sembra dovuta sia ad un'interferenza dell'escina con gli enzimi lisosomiali sia ad un aumento di ACTH e glicocorticoidi indotto da questa sostanza. In particolare sembra in grado di proteggere l'integrit anatomica dei lisosomi. E' stato fatto uno studio su 18 volontari sani per valutare la biodisponibilit dell'ippocastano, che ricevevano 50 mg. di estratto secco di questa droga o di escina per 48 ore. Si visto che circa l'80% della beta escina pura somministrata era assorbita nel tratto gastroenterico, mentre la biodisponibilit dell'estratto secco di ippocastano era assai pi bassa, aggirandosi intorno al 30%. Azione principale: fleboprotettiva. Indicazioni principali: insufficienza venosa e parzialmente linfatica, trattamento delle crisi emorroidarie. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: In alcuni casi stato osservato, nell'animale da esperimento, un certo aumento della secrezione acida gastrica. A contatto diretto con molti tessuti e a concentrazioni elevate pu causare fenomeni irritativi e flogistici, non rilevabili per alle comuni dosi terapeutiche. Pu potenziare l'azione degli anticoagulanti orali. Pu in alcuni casi stimolare il plesso mioenterico e provocare effetti di tipo parasimpaticomimetico, ma solo a dosi elevate e per somministrazioni prolungate. E' stato dimostrato un effetto allergizzante del polline dell'ippocastano in bambini che vivono in aree urbane. Va usato con molta cautela in gravidanza, soprattutto nel primo trimestre, perch pu stimolare il plesso mioenterico con effetti imprevedibili. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994.

3)Mazzanti G. et al. Farmaci di origine vegetale ad azione vasoprotettrice. Acta phytoterapeutica, 2, numero speciale, 65-76, 1997.11 4)Middleton E. et al. Effect of flavonoids on immune and inflammatory cell functions. Biochem. Pharmac. 43, 11671179, 1992. 5)Wienert V. Efficacy of aescin on the capillary fragility in men. Int. J. Angiol. 6, 115-117, 1997. 6)Diehm C. The role of oedema protective drugs in the treatment of chronic venous insufficiency. A review of evidence based on placebo-controlled clinical trials with regard to efficacy and tolerance. Phlebology 11, 23-29, 1996. 7)Oschmann R. et al. Pharmacokinetics of beta escin after administration of different Aesculus extract containing formulations. Pharmazie 51, 577-581, 1996. 8)Leskow P. Effective treatment with horse chestnut extract (Hoevenolregistered trade mark capsules) in chronic vein insufficiency. Therapiewoche 46, 874-877, 1996. 9)Rehn D. et al Comparative clinical efficacy and tolerability of oxerutin and horse chestnut extract in patients with chronic venous insufficiency. Arzneim. Forsch. Drug Res. 46, 483-487, 1996. 10)Bisler H. et al. Effects of horse-chestnut seed extract on transcapillary filtration in chronic venous insufficiency. Dtsch. Med. Wochenschr. 111, 1321-1329, 1986. 11)Greeske K. et al. Horse chestnut seed extract, an effective therapy principle in general practice. Drug therapy of chronic venous insufficiency. Fortschr. Med. 114, 196-200, 1996. 12)Diehm C. et al. Comparison of leg compression stocking and oral horse chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet 347, 292-294, 1996. 13)Diehm C. et al. Medical edema protection. Clinical benefit in patients with chronic deep vein incompetence. A placebo controlled double blind study. Vasa 21, 188-192, 1992. 14)Oschmann R. et al. Pharmacokinetics of beta escin after administration of various Aesculus extract containing formulations. Pharmazie 51, 577-581, 1996. 15)Vayssairat M. et al. Horse chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. Lancet 347, 1182, discussion 1183, 1996. 16)Popp W. et al. Horse chestnut (Aesculus hippocastanum) pollen: a frequent cause of allergic sensitization in urban children. Allergy 47, 380-383, 1992. 17)Senatore F. et al. Steroidal constituents and anti-inflammatory activity of the horse chestnut (Aesculus hippocastanum L.) bark. Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 65, 137-141, 1989. 18)Pittler M.H. et al. Horse chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. A criteria-based systematic review. Arch. Dermatol. 134, 1356-1360, 1998. 19) Heck A.M. et al. Potential interactions between alternative therapies and warfarin. Am. J. Health Syst. Pharm. 57, 1221-1227, 2000. 20) Ottilinger B. et al. Rational therapy of chronic venous insufficiency - chances and limits of the therapeutic use of horse-chestnut seeds extract. BMC Cardiovasc. Disord. 1,5, 2001. 21) Pittler M.H. et al. Horse chestnut seed extract for chronic venous insufficiency (Cochrane Review). Cochrane Database Syst. Rev. 2002;(1):CD003230.

ALLIUM SATIVUM (Aglio). FAMIGLIA: Liliaceae. HABITAT: diffuso in tutto il bacino del Mediterraneo, attualmente coltivato anche in Cina. PARTE USATA: il bulbo. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in alliina min.1% (Farmacopea Francese X). Esso va preparato partendo da droga fresca e non essicata, poich l'essicazione comporta delle alterazioni nel fitocomplesso. La sua posologia giornaliera va da 7 a 10 mg./kg, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente dopo i pasti, per eliminare il possibile verificarsi del retrogusto tipico di questa droga. COMPOSIZIONE CHIMICA: il costituente principale dell'aglio fresco non contuso l'alliina. Quando il tessuto vegetale viene contuso o sottoposto ad essicazione essa si trasforma in allicina, per azione di un enzima detto alliinasi. L'allicina un composto instabile e si trasforma per ossidazione all'aria in disolfuro di allile, che il costituente maggioritario dell'essenza di aglio e il principale responsabile dell'odore e del sapore caratteristici della droga. Inoltre una parte dell'allicina viene trasformata, per reazioni di condensazione, in 6Z-ajoeni e in 6E-ajoeni, essendo questi ultimi nettamente maggioritari, e per reazioni di condensazione in vinilditiine e in tiosulfinati. Contiene anche una piccola quantit di olio essenziale. Vi sono anche composti solforati solubili in acqua, che sono derivati dalla cisteina, e sono la S-allilcisteina (SAC), la S-allil-mercaptocisteina (SAMC), la S-metilcisteina e le gamma glutamilcisteine. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: una droga dotata di numerose attivit medicamentose, la pi interessante delle quali senza dubbio quella antiaggregante piastrinica. Azione antiaggregante piastrinica: l'allicina si dimostrata capace di ridurre fortemente l'aggregazione piastrinica, come pure gli ajoeni e la vinilditiine. E' stato dimostrato che gli ajoeni inibiscono la 5-lipo-ossigenasi in modo notevole, in modo simile a quello di potenti inibitori dell'enzima quali l'indometacina. Questo enzima viene inibito anche dal disolfuro di allile, con un'inibizione pari a circa l'80 %, e dalle vinilditiine, con un'inibizione pari a circa il 20%. L'adenosina una sostanza presente fisiologicamente in molti tessuti, in particolare nell'endotelio vasale, e ha azioni vasodilatatoria e antiaggregante piastrinica. Infatti in grado di inibire l'aggregazione indotta da collagene gi a concentrazioni molto basse (CI 50=0,4 micromoli/l.). Questa sostanza per inattiva quando saggiata nel sangue intero, forse perch viene rapidamente metabolizzata dall'enzima cellulare adenosina deaminasi. Pare che gli estratti di aglio siano in grado di inibire l'attivit di questo enzima il che, se confermato, contribuirebbe a spiegare meglio l'azione antiaggregante di questa droga e anche la sua attivit ipotensiva. L'attivit antiaggregante piastrinica dell'Aglio assai valida in vitro, ma potrebbe non esserlo altrettanto in vivo, poich le sostanze attive sono rapidamente metabolizzate dai tessuti, e inoltre una di esse, l'ajoene, presente nell'Aglio in quantit molto basse. L'estratto secco di aglio titolato in alliina all'1% altrettanto attivo dell'omogenato di aglio fresco, mentre gli oli distillati in corrente di vapore hanno un'attivit pari a circa il 35% e i macerati oleosi pari a circa il 12% di quella dei composti suddetti. E' stato anche dimostrato che il consumo di aglio fresco alla dose di 3g./die per un periodo di 6 settimane ha ridotto la produzione di trombossano da parte delle piastrine di circa l'80% in un gruppo di volontari sani. Azione ipocolesterolemizzante: questa droga ha la capacit di ridurre il colesterolo. Se la colesterolemia non supera i 200 mg./dl. non si nota alcun effetto, mentre se i livelli ematici di colesterolo eccedono i 250 mg./dl. si notano riduzioni significative. Essa potrebbe essere dovuta ad un blocco dell'enzima acetyl-CoA sintetasi, enzima essenziale nella biosintesi delle molecole lipidiche, e inoltre alla moderata azione coleretica esercitata da questa droga, che porterebbe ad una maggior perdita di colesterolo con le feci. L'azione dell'aglio sull'acetyl-CoA-sintetasi si esercita soprattutto a livello epatico, come dimostrato in esperimenti su volatili, nel cui fegato la droga inibisce la sintesi di colesterolo e di acidi grassi. L'inibizione dell'enzima reversibile ed legata alla presenza di un gruppo tiosulfinico.

Inoltre l'allicina riduce l'incorporazione di acetato nei lipidi neutri insaponificabili, mentre il diallil disulfide e il diallil mercaptano sono circa 10 volte meno attivi. Se come precursore l'acetato viene sostituito dal mevalonato questo effetto scompare, suggerendo cos che esso sia dovuto anche a interferenza con l'HMGCoA reduttasi. Uno studio in vitro ha dimostrato che gli aminoaidi solforati dell'aglio, in particolare i derivati cisteinici, riducono la sintesi del colesterolo da acetato ma non da mevalonato. L'attivit dell'enzima HMG-CoA reduttasi era del 30-40% pi bassa nelle cellule esposte alla cisteina solforata. Si anche notato che l'azione sull'enzima sembra essere dovuta a un'aumentata fosforilazione dell'enzima stesso, ma non a riduzione dell'espressione dello specifico RNA. La sostanza pi attiva tra quelle testate stata la S-allyl-cisteina (SAC). E' stato fatto uno studio su cellule muscolari lisce umane dell'intima dell'aorta per valutare il loro contenuto in lipidi e l'effetto su di esso dell'estratto secco di aglio. L'aggiunta di tale estratto al mezzo di coltura riduce nettamente l'accumulo di colesterolo libero, di trigliceridi e di esteri colesterinici nelle cellule dell'intima normale. Utilizzando invece cellule tratte da placche aterosclerotiche l'estratto secco di aglio riduce significativamente il loro contenuto di lipidi e rallenta la sintesi lipidica, grazie a inibizione dell'enzima acylCoA-colesterolo aciltransferasi, che partecipa alla formazione degli esteri colesterinici. Sono stati fatti 16 studi clinici controllati per valutare l'effetto dell'Aglio sulla lipemia. Si notato che l'estratto secco titolato era quello maggiormente attivo, mentre la polvere di aglio e il macerato oleoso di aglio erano poco attivi. Alcuni studi hanno valutato anche l'effetto del cosiddetto Aged garlic (AGE) sul colesterolo, trovandolo pressoch identico a quello dell'estratto secco classico. E' stata fatta una meta-analisi su 16 lavori clinici controllati con un totale di 952 pazienti relativamente all'azione ipolipemizzante dell'Aglio. Il calo medio del colesterolo totale era del 12%, evidente dopo 30 giorni e persistente per 6 mesi, con dose media compresa tra i 600 e i 900 mg./die di estratto secco titolato. Il calo medio dei trigliceridi era del 10%, mentre il colesterolo HDL non stato significativamente modificato. Gli effetti collaterali, a parte odore dell'alito e retrogusto, sono stati virtualmente inesistenti. Azione ipotensiva: uno degli effetti per cui l'aglio pi conosciuto quello ipotensivo. Quest'azione pare legata alla capacit dell'aglio di indurre vasodilatazione, in particolare nelle arteriole del distretto cutaneo, anche se una certa importanza avrebbero anche le attivit profibrinolitica e di miglioramento della fluidit ematica. Nei 4 studi sinora effettuati si notato un calo della pressione arteriosa sistolica da 176 mm/Hg (valore medio globale) a 154 mm/Hg (valore medio globale) dopo una terapia di 3 mesi con 600 mg. al giorno di estratto secco di aglio, e della pressione arteriosa diastolica da 99 mm/Hg (valore medio globale) a 85 mm/hg (valore medio globale) nelle stesse condizioni sperimentali. Azione cardioprotettiva: stato anche osservato che l'Aglio riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza delle aritmie ventricolari in cuori isolati di ratto esposti al fenomeno di ischemia-riperfusione. Questo effetto pare essenzialmente dovuto all'azione antiradicalica di questa droga, che evidente solo per l'estratto secco con integrit del sistema alliina-alliinasi. E' interessante notare che l'azione bradicardizzante dell'aglio potrebbe essere dovuta ad un effetto di tipo calcioantagonista, con riduzione della penetrazione del calcio nelle cellule miocardiche, effettivamente osservato in vitro. Questo effetto dell'aglio viene potenziato dal verapamil e dal diltiazem ma non dalla nifedipina e viene ridotto, ma non abolito, da alte concentrazioni di calcio nel mezzo extracellulare. Uno studio recente fatto su pazienti anziani ha dimostrato che l'ingestione di estratto secco di aglio titolato in allicina alla dose di 300 mg/die per os per un periodo di 2 anni ha avuto effetti benefici sull'elasticit dell'aorta. Infatti stato notato che questa droga stata in grado di incrementare in modo significativo le propriet elastiche dell'aorta, riducendo la velocit di pulse-wave e la resistenza vascolare elastica standardizzata. A partire dal 1978 sono stati pubblicati 45 studi clinici randomizzati in doppio cieco della durata di almeno 4 settimane, che hanno dimostrato che l'aglio porta ad una moderata riduzione del colesterolo totale entro 30 giorni, che persiste al terzo mese, con calo del colesterolo LDL e della ratio LDL/HDL, ma senza modificazioni del colesterolo HDL e con riduzione dell'aggregazione piastrinica. Scarsi invece gli effetti sulla pressione arteriosa. Gli effetti collaterali registrati erano i seguenti: alitosi, nausea, epigastralgie, flatulenza, reazioni allergiche cutanee e possibili fenomeni emorragici.

Farmacocinetica: stato dimostrato che l'allicina ha un rapido assorbimento, raggiungendo valori dosabili gi dopo 10 minuti dalla somministrazione per os, con picco dopo circa 60 minuti e con eliminazione dal plasma in circa 6 ore. Le vinilditiine raggiungono il picco ematico dopo circa 120 minuti, ma persistono nel plasma fino a circa 72 ore, e sono presenti in piccole quantit anche nell'albero respiratorio. L'allicina, che il precursore delle vinilditiine, viene metabolizzata nel fegato pi rapidamente rispetto ad esse. L'allicina in grado di attraversare facilmente le membrane ricche di fosfolipidi e di interagire coi gruppi tiolici intracellulari, con notevole permeazione della membrana degli eritrociti. L'allicina non danneggia in alcun modo le membrane con cui viene a contatto. Azione principale: prevenzione della malattia aterosclerotica. Indicazioni principali: dislipidemie lievi o moderate, preventivo della malattia aterosclerotica, ipertensione arteriosa lieve o moderata. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: una droga priva di evidente tossicit, dal momento che, nel ratto, anche dosi molto elevate e pari a 2g/kg di peso per os per un periodo di 6 mesi, non hanno prodotto segni di tossicit generale e organica, ad eccezione di una riduzione del numero degli eritrociti e della concentrazione di emoglobina. Dosi elevate di aglio possono portare a nausea e talora a vomito a diarrea. Sono anche state osservate reazioni allergiche in forma di dermatiti da contatto e, in seguito a inalazione di polvere di aglio, in forma di rinite allergica o anche di crisi asmatiche in rari casi piuttosto gravi. Altre reazioni cutanee all'aglio, pi rare rispetto alla dermatite da contatto, comprendono il pemfigo, l'orticaria e la rara dermatite zosteriforme. Non stata mai rilevata attivit teratogena, anche per dosi elevate, nel ratto. E' pertanto sconsigliato nei pazienti anemici, in quelli affetti da ulcera peptica e/o gastrite acuta, in quelli che soffrono di allergie di quasiasi origine e in quelli affetti da ipotiroidismo. Pu potenziare l'azione degli antiaggreganti piastrinici, degli anticoagulanti e dei farmaci ipotensivi, in particolare di quelli ad azione vasodilatatoria. E' stato descritto un caso di ematoma spinale epidurale associato a disfunzione epatica in un paziente che assumeva dosi molto elevate di aglio fresco. Non consigliabile in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3)Lawson L.D. et al. Analysis of acqueous garlic extract and garlic products by HPLC. Planta Med. 55, 639, 1989. 4)Jung F. et al.Effect of different garlic preparations on the fluidity of the blood, fibrynolitic activity, and peripheral microcirculation in comparison with placebo. Planta Med. 56, 668, 1990. 5)Monti L. et al. L'attivit terapeutica dei principi attivi dell'aglio: un argomento sempre di attualit per la ricerca biomedica. Acta Phytotherapeutica 2, 7-14, 1996. 6)Holzgartner H. et al. Comparison of the efficacy and tolerance of a garlic preparation versus bezafibrate. Arzneim. Forsch. 42, 1473-1477, 1992.

7)Legnani C. et al. Effects of a dried garlic preparation on fibrinolysis and platelet aggregation in healthy subjects.Arzneim. Forsch. 43, 119-122, 1993. 8)Mader F.H. Treatment of hyperlipidaemia with garlic-powder tablets. Arzneim. Forsch. 40, 1111-1116, 1990. 9)Grunwald J. Garlic and cardiovascular risk factors. Br. J. Clin. Pharmacol. 29, 582-583, 1990. 10)Uehleke B. et al. Phytotherapy in cardiovascular diseases. Supportive therapy in early stages. Therapiewoche 44, 1650-1653, 1994. 11)Bimmermann A. et al. On the efficiency of garlic medicaments on the lipids of the blood. Results of 7 clinical studies on allium sativum. Med. Welt. 42, suppl. A, 14-15, 1991. 12)Silagy C. et al. Garlic as a lipid lowering agent. A meta analysis. J. R. Coll. Phys. London 28, 39-45, 1994. 13)Jain A.K. et al. Can garlic reduce serum lipids? A controlled clinical study. Am. J. Med. 94, 632-635, 1993. 14)Martin N. et al. Involvement of calcium in the cardiac depressant actions of a garlic dialysate. J: Ethnopharmacol. 55, 113-118, 1997. 15)Isaacsohn J.L. et al. Garlic powder and plasma lipids and lipoproteins: a multicenter, randomized, placebo controlled trial. Arch. Intern. Med. 158, 1189-1194, 1998. 16)Warshafsky S. et al. Effect of garlic on total serum cholesterol. A meta analysis. Ann. Intern. Med. 119, 599-605, 1993. 17)Steiner M. et al. A double blind crossover study in hypercholesterolemic men that compared the effect of aged garlic extract and placebo administration on blood lipids. Am. J. Clin. Nutr.63, 866-870, 1996. 18)Neil H.A et al. Garlic powder in the treatment of moderate hyperlipidemia: a controlled trial and meta-analysis. J.R. Coll. Physicians Lond. 30, 329-334, 1996. 19)Bordia A. et al. Effect of garlic on platelet aggregation in humans: a study in healthy subjects and patients with coronary hearth disease. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 55, 201-205, 1996. 20)Breithaupt-Grogler K. et al. Protective effect of chronic garlic intake on elastic properties of aorta in the elderly. Circulation 96, 2649-2655, 1997. 21)Delaney T.A. et al. Garlic dermatitis. Australas. J. Dermatol. 37, 109-110, 1996. 22)Rose K.D. et al. Spontaneous spinal epidural hematoma with associated liver disfunction from excessive garlic ingestion: a case report. Neurosurgery 26, 880-882, 1990. 23)McCrindle B.W. et al. Garlic extract therapy in children with hypercholesterolemia. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 152, 1089-1094, 1998. 24)Berthold H.K. et al. Effect of a garlic oil preparation on serum lipoproteins and cholesterol metabolism: a randomized controlled trial. J.A.M.A. 279, 1900-1902, 1998. 25)Bordia A. et al. Effect of garlic (Allium sativum) on blood lipids, blood sugar, fibrinogen and fibrinolytic activity in patients with coronary artery disease. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 58, 257-263, 1998. 26)Munday J.S. et al.Daily supplementation with aged garlic extract, but not raw garlic, protects low density lipoprotein against in vitro oxidation.Atherosclerosis, 143, 399-404, 1999. 27)Thomson M. et al. Garlic and onions: their effect on eicosanoid metabolism and its clinical relevance.Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 62,55-73, 2000.

28)Liu L. et al. Inhibition of cholesterol biosynthesis by organosulfur compounds derived from garlic. Lipids 35, 197203, 2000. 29)Siegel D. et al. The anti-atheroslerotic effect of Allium sativum: statistics re-evaluated. Atherosclerosis 150, 437438, 2000. 30)Stevinson C. et al. Garlic for treating hypercholesterolemia. A meta-analysis of randomized clinical trials. Ann. Intern. Med. 133, 420-429, 2000. 31)Gardner C.D. et al. The effect of a garlic preparation on plasma lipid levels in moderately hypercholesterolemic adults. Atherosclerosis 154, 213-220, 2001. 32)Silagy C.A. et al. A meta analysis of the effect of garlic on blood pressure. J. Hypertens. 12, 463-468, 1994. 33)Wang H.X. et al. Natural products with hypoglycemic, hypotensive, hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and antithrombotic activities. Life Sci. 65, 2663-7277, 1999. 34)Al-Qattan K.K. et al.The antihypertensive effect of garlic (Allium sativum) in the rat two-kidney--one-clip Goldblatt model. J. Ethnopharmacol. 66, 217-222, 1999. 35)Pietta P. et al. Aglio: lo stato dell'arte. Acta Phytotherapeutica 2, 119-123, 1999. 36)Quidwai W. et al. Effect of dietary garlic (Allium Sativum) on the blood pressure in humans--a pilot study. JPMA J. Pak. Med. Assoc. 50, 204-207, 2000. 37)Wohlrab J. et al. Acute effect of a dried ethanol-water extract of garlic on the microhaemovascular system of the skin. Arzneimittelforschung 50, 606-612, 2000. 38)Middeke M. The blood pressure-lowering effect of garlic. Dtsch. Med. Wochenschr. 125, 849, 2000. 39)Gardner C.D. et al. The effect of a garlic preparation on plasma lipid levels in moderately hypercholesterolemic adults. Atherosclerosis 154, 213-220, 2001. 40)Ackermann R.T. et al. Garlic shows promise for improving some cardiovascular risk factors. Arch. Intern. Med. 161, 813-824, 2001. 41) Gardner C.D. et al. The effect of a garlic preparation on plasma lipid levels in moderately hypercholesterolemic adults. Atherosclerosis 154, 213-220, 2001. 42) Banerjiee S.K. et al. Dose-dependent induction of endogenous antioxidants in rat heart by chronic administration of garlic. Life Sci. 70, 1509-1518, 2002 43) Andrianova I.V. et al. Hypotensive effect of long-acting garlic tablets allicor (a double-blind placebo-controlled trial). Ter. Arkh. 74,76-78, 2002. 45) Liu L. et al. S-alk(en)yl cysteines of garlic inhibit cholesterol synthesis by deactivating HMG-CoA reductase in cultured rat hepatocytes. J.Nutr.132, 129-134, 2002.

ALOE VERA (Aloe). FAMIGLIA: Liliaceae. HABITAT: bacino del Mediterraneo, India orientale, Antille, costa orientale dell'Africa, Medio oriente. PARTE USATA: il succo condensato.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in derivati antracenici espressi come barbaloina anidra min.19% e max. 21% (Farmacopea Italiana X), il cui dosaggio giornaliero va da 2 a 3 mg./kg/die, preferibilmente in un'unica somministrazione serale. COMPOSIZIONE CHIMICA: contiene dal 15 al 40% di glucosidi idrossiantracenici, in particolare aloina, idrossi aloine e aloinoside. Contiene inoltre aminoacidi, lipidi, fitosteroli e polisaccaridi. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione lassativa: nota per la sua azione lassativa.di tipo stimolante la peristalsi intestinale. Gli eterosidi antrachinonici e i diantroni sono poco assorbiti e idrolizzati a livello dell'intestino tenue, anche se la loro relativa lipofilia ne permette un riassorbimento parziale, che pu spiegarne gli effetti sistemici indesiderati. A livello del colon gli eterosidi antrachinonici sono idrolizzati dalle beta glucosidasi e dalle reduttasi della flora batterica intestinale, e si formano cos gli antrachinoni liberi responsabili dell'azione terapeutica. Ci spiega il periodo di latenza che intercorre tra l'assunzione della droga e il manifestarsi dell'azione lassativa, che pu essere anche di 12 ore. Gli eterosidi antracenici possono pertanto essere considerati come dei profarmaci, nei quali la componente glucidica serve per il loro trasporto e per ridurne l'assorbimento. L'azione di queste sostanze massima a livello del colon sinistro e del sigma. Molto importante per l'azione lassativa l'inibizione dei canali del cloro, che viene ulteriormente esaltata in presenza di glucosio, con importanti modificazioni dei potenziali di membrana degli enterociti. Paiono inoltre capaci di ridurre la sintesi delle prostaglandine, in particolare quelle della classe E, che sono implicate nel trasporto dell'acqua e degli elettroliti. Forse potrebbero interferire col trasporto del calcio dall'esterno all'interno delle cellule della mucosa del colon, che influenza notevolmente la contrattilit della muscolatura liscia di questo organo. Le sostanze antrachinoniche parrebbero anche in grado di sensibilizzare le fibrocellule muscolari liscie dell'intestino crasso all'azione procinetica della serotonina e dell'istamina, mentre sono capaci di aumentare l'effetto dell'acetilcolina sull'intestino a dosi medio-basse e di ridurlo a dosaggi elevati. Tale azione potrebbe essere legata agli ioni calcio. E' anche in gioco uno stimolo diretto dei plessi mioenterico e sottomucoso, con conseguente aumento della peristalsi. Azione sulla cute: oltre alle suddette propriet lassative l'Aloe possiede propriet curative interessanti a livello cutaneo, soprattutto sotto forma di gel. Infatti si dimostrato utile nelle bruciature, negli eritemi solari, nella rimarginazione delle ferite, nell'acne, nella porpora di Bateman e nelle lesioni da punture da insetti. Questa attivit dermoprotettiva potrebbe essere dovuta alla notevole ricchezza in acqua del gel di Aloe, che esercita quindi azione idratante, isolante ed emolliente, ma potrebbe essere legata anche alla stimolazione del complemento provocata dai polisaccaridi di cui questa droga assai ricca. Altre ricerche indicano che l'Aloe contiene fattori immunoprotettivi multipli e che gli oligosaccaridi del gel di aloe possono prevenire la soppressione dell'ipersensibilit ritardata indotta dai raggi ultravioletti grazie alla riduzione delle citochine immunosoppressive derivate dai cheratinociti. Un altro studio ha dimostrato che l'estratto secco di aloe vera per os o del gel di aloe vera per uso topico aumenta il contenuto di glicosaminoglicani e di proteoglicani nel tessuto di granulazione conseguente a ferite cutanee. Positiva pare anche l'azione sulla psoriasi: infatti in uno studio sono stati trattati 60 pazienti con crema allo 0,5%, messa tre volte al giorno per trenta giorni senza medicazione occlusiva. L'83% dei pazienti trattati mostrava significativi miglioramenti rispetto a quelli curati col placebo, senza comparsa di evidenti effetti collaterali.

Uno studio effettuato su 194 donne operate per neoplasie mammarie e sottoposte a radioterapia ha dimostrato che la dermatite da raggi migliora in modo statisticamente significativo dopo applicazione topica di gel di Aloe. Azione principale: lassativa. Indicazioni principali: trattamento della stipsi funzionale nell'adulto come estratto secco. Utile anche nelle dermopatie a impronta degenerativo-flogistica come gel. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: pu provocare diarrea con dolori addominali, e ci pu a sua volta causare ipopotassiemia. L'abuso di questa e di altre droghe ricche di antrachinoni pu causare assuefazione con conseguente minore efficacia farmacologica. Pu provocare dermatite acuta in soggetti ipersensibili, reversibile con la sospensione del trattamento, quando usato per via topica. E' controindicata in gravidanza, nel bambino al disotto dei 12 anni di et, nell'allattamento, nella diverticolosi intestinale, nel mega-dolico colon, in pazienti con occlusione o subocclusione intestinale in pazienti affetti da emorroidi e/o da fistole perianali e nelle pazienti portatrici di patologie infiammatorie a carico degli organi del piccolo bacino. Pu avere interazioni medicamentose con gli antiaritmici di tipo chinidinico, coi digitalici, coi diuretici che provocano perdita di potassio, con la vincamina e il fenoxedil. La sua azione immunomodulante viene inibita dal pretrattamento del paziente con steroidi, per cui essi vanno sospesi almeno 7-10 giorni prima della somministrazione della droga. Queste droghe non dovrebbero essere somministrate continuativamente per un periodo superiore a otto-dieci giorni. E' descritto che gli antrachinoni facilitano l'insorgenza della melanosi del colon , che si manifesta dopo 4-12 mesi dall'inizio del trattamento e scompare dopo 4-12 mesi dalla sospensione dello stesso. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Fintelmann V. Modern phytotherapy and its uses in gastrointestinal conditions. Planta Med. 57, S 48-S 52, 1991. 3)Sendelbach L.E. A review of the toxicity and carcinogenity of antraquinone derivatives. Toxicology, 57, 227-240, 1989. 4)Ishii J. et al. Studies of Aloe. Mechanism of cathartic effect. Chem. Pharmaceutical Bull. 38, 197-200, 1990. 5)Akao T. et al. A purgative action of barbaloin is induced by Eubacterium species strain BAR, a human intestinal anaerobe, capable of transforming barbaloin to aloe-emodin anthrone. Biol. Pharmacol. Bull. 19, 136-138, 1996. 6)Ishii Y. et al. Studies of aloe. VI. Cathartic effect of isobarbaloin. Biol. Pharm. Bull. 21, 1226-1227, 1998. 7)Schorkuber M. et al. Effect of anthraquinone-laxatives on the proliferation and urokinase secretion of normal, premalignant and malignant colonic epithelial cells. Eur. J. Cancer 34, 1091-1098, 1998. 8)Vogler B.K. et al. Aloe vera: a systematic review of its clinical effectiveness. Br. J. Gen. Pract. 49, 823-828, 1999. 9)Williams M.S. Phase III double-blind evaluation of an Aloe vera gel as a prophylactic agent for radiation-induced skin toxicity. Int. J. Radiation Oncol., Biol. Physics 36, 345-349, 1996. 10)Bunyapraphatsara N. et al. The efficacy of Aloe vera cream inthe treatment of first, second and third degree burns in mice. Phytomedicine 2, 247-251, 1996.

11)Syea T.A. et al. Management of psoriasis with Aloe vera extract in a hydrophilic cream: a placebo controlled, double blind study. Topical Med. Int. Health 1, 505-509, 1996. 12)Chithra P. et al. Influence of Aloe vera on collagen characteristics in healing dermal wounds in rats. Mol. Cell. Biochem. 181, 71-76, 1998. 13)Strickland F.M. et al. Inhibition of UV-induced immune suppression and interleukin-10 production by plant oligosaccharides and polysaccharides. Photochem. Photobiol. 69, 141-7, 1999. 14)Grimme H. et al Phytotherapy in chronic dermatoses and wounds: what is the evidence? Forsch. Komplementarmed 6 Suppl 2:, 5-8, 1999. 15)Choi S.W. et al. The wound-healing effect of a glycoprotein fraction isolated from aloe vera. Br. J. Dermatol. 145, 535-545, 2001.

AMORPHOPHALLUS KONJAC (Glucomannano) FAMIGLIA: appartiene alla famiglia delle Araceae. HABITAT: E' originario dell'Asia orientale ed fortemente coltivato in Giappone. PARTE USATA: il tubero. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: polvere micronizzata, con indice di gonfiamento di min. 80 (Farmacopea Italiana X). A scopo iporessizzante il suo dosaggio giornaliero va da 30 a 60 mg/kg/die, suddivisi in due somministrazioni da prendere circa 60 minuti prima dei due pasti principali con abbondanti liquidi. A scopo lassativo il dosaggio giornaliero lo stesso, ma va somministrato in un'unica dose serale oppure in due dosi, una al al mattino e una in tarda serata . COMPOSIZIONE CHIMICA: contiene un polisaccaride eterogeneo detto glucomannano, costituito da molecole di D-glucosio e di D-mannosio. E' presente anche un glucoside della 3,4-diidrossibenzaldeide. Il suo potere calorico di circa 1/4 di caloria per grammo. Azione lassativa: dotato di una notevolissima idrofilia, grazie alla quale in grado di rigonfiare in mezzo liquido. Tale rigonfiamento massimale a pH acido e avviene quindi prevalentemente nello stomaco. La massa mucillaginosa formata dal glucomannano arriva infine al grosso intestino, dove subisce in parte una degradazione da parte delle glicosidasi della flora batterica con sviluppo di biogas. A livello intestinale esercita azione lassativa di tipo meccanico-osmotico, massaggiando le pareti dell'intestino crasso e stimolando in tal modo la peristalsi. Ci aiuta a prevenire la diverticolosi del colon e sembra anche in grado di ridurre la frequenza di neoplasie del grosso intestino, sia per riduzione dell'assorbimento di sostanze mutagene, sia per diminuzione del loro tempo di contatto con la mucosa e sia per modifiche nel metabolismo e nalla composizione della flora batterica intestinale. Sono stati fatti sinora tre studi clinici controllati per valutare l'effetto del glucomannano in pazienti affetti da stipsi cronica. Essi hanno coinvolto 212 pazienti, tra cui 20 bambini. Si osservato che il glucomannano aumentava in modo significativo la frequenza delle evacuazioni e riduceva l'uso di altri prodotti lassativi, favorendo inoltre l'espulsione di feci pi idratate e morbide ma senza modificare il tempo di transito intestinale del bolo fecale. Azione iporessizzante: dotato di una notevolissima idrofilia, grazie alla quale in grado di rigonfiare in mezzo liquido, aumentando cos il proprio volume a secco fino a circa 90 volte. Questo rigonfiamento massimale in ambiente acido, e pertanto assai utile per la sua azione saziante di tipo meccanico a livello gastrico. Questo aumento di volume inizia circa 15 minuti dopo l'ingestione delle capsule, e raggiunge il massimo valore dopo circa 60 minuti. Questa droga permane nello stomaco per circa due ore, dopodich passa nell'intestino tenue, dove non viene assorbito e non causa quindi nessun effetto sistemico.

Azione ipocolesterolemizzante: questa droga anche in grado di ridurre l'assorbimento intestinale dei lipidi, in particolare del colesterolo, sia ostacolandone la penetrazione nei villi intestinali per inibizione della sua solubilizzazione sia sequestrandolo direttamente con modalit simili a quelle delle resine di sintesi sia diminuendo l'attivit della lipasi pancreatica. Infatti causa un aumento dell'escrezione fecale di colesterolo che si aggira fra il 5 e il 7%, e induce anche un aumento del colesterolo HDL circolante. Sono stati fatti 3 studi clinici controllati per valutare l'effetto del glucomannano sulla colesterolemia. La dose ingerita era di 4-7 g/die negli adulti e di 2 g./die nei bambini. Al termine degli studi stato osservato un calo medio del colesterolo totale del 10% (p<0,0001), del colesterolo LDL del 7,2% (p<0,007) e dei trigliceridi del 23% (p<0,03). Non sono state notate modificazioni della frazione HDL del colesterolo. Azione ipoglicemizzante: stato dimostrato che anche in grado di ridurre l'assorbimento intestinale degli zuccheri, sia per un transito accelerato del bolo alimentare nell'intestino sia per un diminuito assorbimento da parte della mucosa. Infatti si notato un netto appiattimento dei picchi glicemico e insulinemico postprandiali, il che pu consentire una diminuzione dei dosaggi di insulina e di ipoglicemizzanti orali nel paziente diabetico. Sono stati fatti 4 studi clinici controllati per valutare l'effetto ipoglicemizzante del glucomannano, per un totale di 330 pazienti sia normoglicemici sia diabetici. La dose di glucomannano era di 5-8 g/die. Nei soggetti normoglicemici si notava un miglioramento significativo (p<0,0005) della glicemia. E' stato anche evidenziato un calo significativo (p<0,05) del picco insulinemico postprandiale. In quelli diabetici vi era un calo statisticamente significativo dei livelli plasmatici di colesterolo totale, di colesterolo LDL, di trigliceridi, di apolipoproteina B e di fruttosamina. I livelli glicemici a digiuno non si modificavano, ma la glicemia postprandiale si riduceva in modo significativo. Azione principale: saziante e lassativa di tipo meccanico-osmotico. Indicazioni: pazienti in sovrappeso e/o obesi come iporessizzante di tipo meccanico, stipsi, dislipidemie lievi o moderate, iperglicemie lievi o moderate. EFFETTI INDESIDERATI: va usato con cautela in pazienti portatori di ulcera peptica e/o di ernia dello iato esofageo, per il possibile aumento della sintomatologia tipica di queste malattie. Pu causare meteorismo, che potrebbe disturbare pazienti affetti da sindrome del colon irritabile. L'assunzione di elevate quantit di glucomannano pu causare, se non accompagnata da un'abbondante ingestione di liquidi, fenomeni subocclusivi a livello esofageo, in particolare nell'ultimo tratto dell'esofago. Pu rallentare l'assorbimento dei farmaci e del fitocomplesso delle droghe vegetali, per cui va somministrato sempre da solo. Eventuali altre terapie vanno somministrate almeno 1 ora prima e non meno di 3 ore dopo la sua assunzione. Pu anche ridurre, seppure in modo moderato, l'assorbimento del ferro e delle vitamine liposolubili. Pu essere usato in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3. Marzio L. t al. Mouth-to-cecum transit time in patients affected by chronic constipation: effect of glucomannan. Am. J. Gastroenterol., 84, 888-891, 1989. 4. Passaretti S. et al. Action of glucomannans on complaints in patients affected with chronic constipation: a multicentric clinical evaluation. Ital. J. Gastroenterol., 23, 421-425, 1991. 5. Staiano A. et al. Effect of the dietary fiber glucomannan on chronic constipation in neurologically impaired children. J. Pediatr. 136, 41-45, 2000. 6. Doi K. et al. Treatment of diabetes with glucomannan. Lancet 1, 987, May 5, 1979.

7. Kiriyama S. et al. Hypocholesterolemic activity and molecular weight of Konjac mannan. Nutrition Reports International 6, 4, Oct. 1972. 8. Jenkins D.J. et al. Unabsorbable carbohydrates and diabetes: decreased post prandial hyperglycaemia. Lancet 2, 172-174, 1976. 9. Anderson J.W et al. Dietary fiber: hyperlipidemia, hypertension and coronary hearth disease. Am. J. Gastroenterol. 81, 907-919, 1986. 10. Hou Y.H. et al. Influences of refined konjac meal on the levels of tissue lipids and the absorption of four minerals in rats. Biomed. Environ. Sci., 3, 306-314, 1990. 11. Doi K. Effect of konjac fibre (glucomannan) on glucose and lipids. Eur. J. Clin. Nutr., 49 Suppl 3:, S190-197, 1990. 12. Scalfi L. et al. Effect of dietary fibre on postprandial thermogenesis. Int. J. Obes., 11 Suppl 1:, 95-99, 1987. 13. Henry D.A. et al. Glucomannan and risk of oesophageal obstruction. Br. Med. J. (Clin Res Ed), 292, 591-592, 1986. 14. Hozumi T. et al. Long-term effects of dietary fiber supplementation on serum glucose and lipoprotein levels in diabetic rats fed a high cholesterol diet. Endocr. J., 42, 187-192, 1995. 15. Arvill A. et al. Effect of short-term ingestion of konjac glucomannan on serum cholesterol in healthy men. Am. J. Clin. Nutr., 61, 585-589, 1995. 16. Hopman W.P. et al. Glucomannan prevents postprandial hypoglycaemia in patients with previous gastric surgery. Gut, 29, 930-934, 1988. 17. Yoshida M. Effects of long-term high-fiber diet on macrovascular changes and lipid and glucose levels in STZinduced diabetic SD rats. Diabetes Res. Clin. Pract., 13, 147-152, 1991. 18. Vido L. et al. Childhood obesity treatment: double blinded trial on dietary fibres (glucomannan) versus placebo. Padiatr. Padol., 28, 133-136, 1993. 19. Morgan L.M. The effect of soluble- and insoluble-fibre supplementation on post-prandial glucose tolerance, insulin and gastric inhibitory polypeptide secretion in healthy subjects. Br. J. Nutr., 64, 103-110, 1990. 20. Vuksan V. et al. Konjac-mannan (glucomannan) improves glycemia and other associated risk factors for coronary heart disease in type 2 diabetes. A randomized controlled metabolic trial. Diabetes Care 22, 913919, 1999. 21. Karakaya S. et al. Adsorption of direct-acting and indirect-acting mutagens by various dietary fibers. Int. J. Food Sci. Nutr. 50, 319-323, 1999. 22. Vuksan V. et al. Beneficial effects of viscous dietary fiber from Konjac-mannan in subjects with the insulin resistance syndrome: results of a controlled metabolic trial. Diabetes Care 23, 9-14, 2000. 23. Gallaher C.M. et al. Cholesterol reduction by glucomannan and chitosan is mediated by changes in cholesterol absorption and bile acid and fat excretion in rats. J. Nutr. 130, 2753-2759, 2000. 24. Staiano A. et al. Effect of the dietary fiber glucomannan on chronic constipation in neurologically impaired children. J. Pediatr. 136, 41-45, 2000.

ANANAS COMOSUS (Ananas). FAMIGLIA: Bromeliaceae. HABITAT: originario dell'America centrale, attualmente coltivato in tutti i paesi a clima tropicale e subtropicale. PARTE USATA: il frutto fresco e il gambo. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE: estratto secco nebulizzato e titolato in unit enzimatiche min. 150 GDU/g. (Farmacopea Francese X), che deve per essere ottenuto a partire da droga fresca, poich il fitocomplesso molto sensibile all'essicazione, in seguito alla quale perde una parte consistente della sua attivit. Il suo dosaggio giornaliero va da 10 a 13 mg./kg., da somministrare 15-20 minuti prima o subito dopo i due pasti principali, anche per periodi di tempo prolungati. COMPOSIZIONE CHIMICA: una pianta ricca di enzimi, il principale dei quali la bromelina. E' un enzima proteolitico costituito da proteasi sulfidrilate, attivate da sostanze riduttrici quali la cisteina e il glutatione e inibite da sostanze ossidanti e da molti metalli. Contiene inoltre una buona quantit di mono e disaccaridi solubili (fino al 15%), in particolare saccarosio e levulosio, di acidi organici, di vitamine, in particolare vitamina A, vitamine gruppo B e vitamina C, proteine (0,5%) e grassi poliinsaturi (0,3%) La sua colorazione dovuta a dei carotenoidi e il suo aroma a una miscela composta nella quale predominano dei composti alifatici ossigenati.

PROPRIETA' TERAPEUTICHE: dotato di valida attivit favorente i processi digestivi e di azione antiflogistica e antiedematosa, dimostrate sperimentalmente sia nell'animale sia nell'uomo. Azione prodigestiva: la ricchezza di sostanze di tipo enzimatico giustifica la sua azione prodigestiva, per cui viene consigliato nella terapia dell'insufficienza pancreatica esocrina da solo o in associazione con estratti pancreatici e nel trattamento sintomatico delle turbe digestive di qualsivoglia origine. Azione principale: prodigestiva. Indicazioni principali: insufficienza digestiva, cellulite. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: nessuna degna di nota. Non ci sono dati sul suo uso in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3)Lotz-Winter H. On the pharmacology of bromelaine: an update with special regard to animal studies on dose dependent effects. Planta Med. 56, 249-253, 1990. 4)Taussig S.J. et al. Bromelain, the enzyme complex of pineapple (Ananas comosus) and its clinical application. An update. J. Ethnopharmacol. 22, 191-203, 1988.

ARCTIUM LAPPA (Bardana). FAMIGLIA: Asteraceae. HABITAT: cresce spontanea negli incolti e al margine dei fossi in tutta l'Europa continentale. PARTE USATA: la radice a fittone raccolta nell'autunno del primo anno o nella primavera seguente. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: La forma farmaceutica pi consigliabile l'estratto secco nebulizzato e titolato in inulina min 25% (Farmacopea Francese X), la cui posologia giornaliera va da 10 a 16 mg/kg., suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga ricca di fruttani, il principale dei quali rappresentato dall'inulina, che pu arrivare fino al 50%. Contiene anche due glucosidi, uno detto lappatina e l'altro denominato arctiina B, mucillagini e una certa quantit di olio essenziale. Si ritrovano pure piccole quantit di daucosterolo, di metaresinolo e di lappaolo. E' inoltre discretamente ricca di vitamine del gruppo B. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione sulla cute: particolarmente indicata in molte forme di infezioni della cute, in particolare l'acne giovanile e la dermatiti. Azione antiradicalica: la somministrazione sottocutanea di estratto di bardana nel ratto riduceva significativamente l'edema indotto nella zampa di questo animale dalla carragenina. Inoltre nell'animale che riceveva simultaneamente per via sottocutanea sia l'estratto di questa droga sia il tetracloruro di carbonio, la bardana si mostrava capace di ridurre significativamente il danno epatico provocato da questa sostanza. Entrambe queste azioni potrebbero essere dovute all'azione antiradicalica che questa droga ha dimostrato di possedere verso i radicali superossido e idrossilici. Azione principale: anti-infettiva a livello cutaneo. Indicazioni principali: acne giovanile non complicata.

EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: in alcuni casi sono state segnalate reazioni allergiche cutanee di tipo orticarioide, pur se esse sono in genere molto rare. Non ci sono dati sul suo uso in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie phytochimie des plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed Tecniche nuove, Milano, 1994. 3)Wang H.Y. et al. Studies on the chemical constituents of Arctium lappa L] Yao Hsueh Hsueh Pao, 28, 911-917, 1993. 4)Umehara K. et al. Studies on differentiation inducers. Lignan derivatives from arctium fructus. Chem. Pharm. Bull. 44, 2300-2304, 1996.

ARCTOSTAPHYLOS UVA URSI (Uva ursina)

FAMIGLIA: appartiene alla famiglia delle Ericaceae. HABITAT: Comune nei terreni acidi in mezza montagna in Europa. PARTE USATA: le foglie. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco titolato in arbutina min. 10% (Farmacopea Italiana X), la cui posologia giornaliera di 7-10 mg./kg, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: i principi attivi principali sono degli eterosidi fenolici, rappresentati soprattutto dall'arbutina e dalla metil-arbutina. Per idrolisi l'arbutina libera un difenolo, che si ossida immediatamente a idrochinone. Inoltre contiene forti quantit (15-20%) di tannini gallici derivanti dal pentagalloilglucosio. Sono anche presenti dei flavonoidi, in particolare glucosidi della quercetina e della miricetina, dei triterpeni, soprattutto acido ursolico, uvaolo e derivati dell'amirina, un iridoide chiamato monotropeoside e un idrossiacetofenone detto piceoside. Abbondanti sono anche i tannini, in particolare polifenoli del genere dei gallotannini. Si ritrovano anche acidi fenolici. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione antisettica urinaria: questa droga viene usata come antisettico delle vie urinarie, dal momento che l'idrochinone, dotato di spiccata azione antibatterica in vitro, subisce nel fegato una glucurono e una sulfoconiugazione e poi viene eliminato per via renale. L'azione antisettica urinaria dell'idrochinone richiede, per manifestarsi appieno, un pH alcalino delle urine e una concentrazione di principio attivo di almeno 60 microgrammi/ml. Il miglior alcalinizzante urinario da usare assieme a questa droga sembra essere l'idrogenocarbonato di sodio. E' stato dimostrato che la capacit di molti germi gram - di aderire alla superficie delle cellule da infettare fondamentale per il loro potere patogeno, e questa caratteristica dipende strettamente dall'idrofobicit della superficie batterica. Infatti numerosi ceppi di Escherichia coli presenti nelle urine si sono dimostrati capaci di aderire alle cellule vescicali. Il pretrattamento di questi ceppi batterici con estratto idroalcoolico di uva ursina aumentava notevolmente l'idrofobicit della loro superficie, ostacolando in tal modo la loro adesione alle cellule da infettare e quindi la loro infettivit. Azione antiflogistica: L'aggiunta all'arbutina dell'indometacina causava un effetto antiflogistico superiore a quello dell'indometacina da sola, e tale effetto sinergico tra le due sostanze era evidente anche in caso di edema indotto da

carragenina o di artrite indotta da adiuvanti. Non sono ancora noti i meccanismi per spiegare tale effetto antiinfiammatorio dell'arbutina. L'aggiunta all'arbutina del prednisolone o del desametazone causava un'azione antiflogistica superiore a quella evidenziata dagli steroidi da soli, i quali provocavano un calo del peso del timo e della milza che invece non era causato dall'arbutina. Azione principale: anti-infettiva urinaria. Indicazioni: infezioni delle basse vie urinarie, in particolare della vescica. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: controindicata in gravidanza, specialmente nel primo trimestre, poich pu indurre contrazioni uterine e favorire il distacco della placenta e durante l'allattamento. Non usare durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie phytochimie des plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Turi M. et al. Influence of aqueos extracts of medicinal plants on surface hydrophobicity of Escherichia coli strains of different origin. APMIS 105, 956-962, 1997. 3. Matsuda H. et al. Pharmacological study on Arctostaphylos uva ursi (L.) Spreng. Combined effects of arbutin and prednisolone or dexamethazone on immuno-inflammation. Yakugaku Zasshi 110, 68-76, 1990. 4. Matsuda H. et al. Pharmacological studies on leaf of Arctostaphylos uva ursi (L.) Spreng. Combined effects of arbutin and indomethacin on immuno-inflammation. Yakugaku Zasshi 111, 253-258, 1991. 5. Jahodar L. et al. Investigation of iridoid substances in Arctostaphylos uva-ursi. Pharmazie 33, 536-537, 1978. 6. Matsuda H. et al. Pharmacological studies on leaf of Arctostaphylos uva ursi (L.) Spreng. Effect of water extract from Arctostaphylos uva ursi (L.) Spreng (bearberry leaf) on the antiallergic and antiinflammatory activity of dexamethasone ointment. Yakugaku Zasshi 112, 673-677, 1992.

BOSWELLIA SERRATA (Boswellia) FAMIGLIA: Burseraceae. HABITAT: originaria delle regioni subtropicali dell'Africa e dell'Arabia saudita. PARTE USATA: la resina. COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga ricca di oleoresine, che sono miscele di resine e di oli essenziali. La frazione resinosa composta principalmente da triterpeni, e costituisce circa il 55% della droga. Si ritrova anche una certa quantit di gomme e di gommoresine, che nel complesso formano circa il 23% di questa droga. La resina costituita da una miscela di acidi triterpenici pentaciclici derivati dall'acido boswellico. Sono anche presenti quattro acidi triterpenici tetraciclici detti acidi tirucallenici, un alcool diterpenico, beta-sitosterolo e alcuni flobafeni. Si ritrovano anche piccole quantit di olio essenziale. La frazione gommosa ricca di polisaccaridi. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: estratto secco nebulizzato e titolato in acidi boswellici min. 4%, la cui posologia giornaliera di 7-11 mg./kg, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. Quantit giornaliera ottimale di acidi boswellici circa 3 mg/kg. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione antiflogistica e antidolorifica: gli acidi boswellici ostacolano in modo dose dipendente la formazione di leucotriene B4 a partire dall'acido arachidonico in leucociti peritoneali di ratto coltivati in vitro. Tale azione sarebbe dovuta ad inibizione selettiva della 5-lipo-ossigenasi che interviene gi a dosi di 5 microgrammi/ml, mentre non sembra capace di influenzare la ciclo-ossigenasi e la 12-lipoossigenasi.

Inoltre questa droga sembra anche in grado di inibire, in vitro, le elastasi e le ialuronidasi, enzimi proteolitici notoriamente distruttivi, prodotti dai leucociti richiamati per fenomeni chemiotattici nel luogo dove presente un fatto flogistico. Per questo motivo l'azione della Boswellia a livello articolare non solo sintomatica ma anche curativa, poich riduce l'assottigliamento della cartilagine articolare facilitato dagli enzimi nominati prima. L'estratto etanolico di boswellia si dimostrato efficace nel ridurre la flogosi e l'edema indotto nella zampa del ratto dalla carragenina e dal destrano, e tale effetto si verifica anche nell'animale surrenectomizzato. Non sembra invece avere effetto sul granuloma indotto dal pellet di cotone sempre nella zampa del ratto. Sono stati fatti 3 studi linici controllati in pazienti artroreumatici, per valutare l'effetto su di essi dell'estratto secco titolato di Boswellia. In totale 190 pazienti. I risultati finali evidenziavano un netto miglioramento della sintomatologia soggettiva registrato dai pazienti (p<0,001), con un significativo progresso (p<0,05) anche dei risultati dei tests specifici. Gli esami radiologici invece non evidenziavano variazioni significative prima e dopo la fine della sperimentazione, mentre gli effetti collaterali registrati sono stati di lieve entit e non tali da richiedere la sospensione del trattamento. Uno di questi 3 lavori non ha registrato risultati significativamente superiori a quelli ottenuti col placebo. Azione principale: antiflogistica e antidolorifica. Indicazioni principali: : infezioni acute delle prime vie aeree, stati febbrili e dolorosi in genere, malattie artroreumatiche, piccola traumatologia sportiva, dismenorrea, cefalea lieve o moderata, specialmente di tipo muscolotensivo. Tossicologia: nel ratto non sono stati osservati effetti negativi sul feto n sugli apparati cardiovascolare, gastroenterico e respiratorio e neppure sul sistema nervoso. La LD 50 nel ratto sia per via orale sia per via intraperitoneale era superiore a 2g./kg./die. La somministrazione per os ai ratti di acidi boswellici alla dosi di 250, 500 e 1000 mg/kg./die per 6 mesi non ha prodotto alcuna variazione nel comportamento degli animali n la comparsa di effetti collaterali rilevanti. Lo stesso dicasi in caso di somministrazione di dosi analoghe per 6 mesi a primati. Le indagini istopatologiche dei tessuti dei principali organi degli animali coinvolti negli studi suddetti non hanno rilevato evidenti anormalit nell'architettura cellulare. Sono stati condotti anche studi di teratogenicit, somministrando per via orale ai ratti gli acidi boswellici alle dosi di 250, 500 e 1000 mg/kg/die dal sesto al quindicesimo giorno di gravidanza. Non vi sono stati effetti negativi sul periodo di gestazione, sul peso e sulla taglia dei cuccioli, sul tasso di natalit e sullo sviluppo psico fisico dei neonati. Gli acidi boswellici somministrati per os alla dose di 500 mg/kg/die per 6 giorni consecutivi ai ratti a digiuno hanno dimostrato di non possedere alcuna azione ulcerigena. Sembra che possa essere somministrata in gravidanza. BIBLIOGRAFIA. 1. Kapil A. et al. Anticomplementary activity of boswellic acids--an inhibitor of C3-convertase of the classical complement pathway. Int. J. Immunopharmacol 14, 1139-1143, 1992. 2. Safayhi H. et al. Boswellic acids: novel, specific, nonredox inhibitors of 5-lipoxygenase. J. Pharmacol. Exp. Ther., 261, 1143-1146, 1992. 3. Kulkarni R.R. et al. Treatment of osteoarthritis with a herbomineral formulation: a double-blind, placebocontrolled, cross-over study. J. Ethnopharmacol. 33, 91-95, 1991. 4. Singh G.B. et al. Pharmacology of an extract of salai guggal ex-Boswellia serrata, a new non-steroidal antiinflammatory agent. Agents Actions 18, 407-412, 1986. 5. Sander O. et al. [Is H15 (resin extract of Boswellia serrata, "incense") a useful supplement to established drug therapy of chronic polyarthritis? Results of a double-blind pilot study] Z. Rheumatol., 57, 11-16, 1998. 6. Duwiejua M. et al. Anti-inflammatory activity of resins from some species of the plant family Burseraceae. Planta Med., 59, 12-16, 1993. 7. Safayhi H. et al. Concentration-dependent potentiating and inhibitory effects of Boswellia extracts on 5lipoxygenase product formation in stimulated PMNL. Planta Med. 66, 110-113, 2000. 8. Schweizer S. et al. Workup-dependent formation of 5-lipoxygenase inhibitory boswellic acid analogues. J. Nat. Prod. 63, 1058-1061, 2000.

CASSIA ANGUSTIFOLIA (Senna). FAMIGLIA: Cesalpiniaceae. HABITAT: originaria dell'Africa del nord, del Sudan, della Somalia e del Medio Oriente fino all'India, cresce di preferenza nelle regioni semidesertiche. PARTE USATA: le foglie. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in eterosidi idrossiantracenici espressi come sennoside B (min.2,2%) (Farmacopea Italiana X). La forma pi consigliabile l'estratto secco, il cui dosaggio giornaliero va da 2 a 4 mg./kg, preferibilmente in un'unica somministrazione serale. COMPOSIZIONE CHIMICA: appartiene alle droghe ricche di eterosidi idrossiantracenici. I composti principali sono i cosiddetti sennosidi, eterosidi di genine diantroniche dette sennidine. I sennosidi A e B sono maggioritari. Abbiamo anche tracce di antrachinoni liberi (>1%) e piccole quantit di eterosidi antrachinonici e di eterosidi di antroni monomeri. Il tenore medio dei derivati idrossiantracenici in questa droga varia dal 2 al 6%. Questa droga contiene anche dei flavonoidi, un poliolo detto pinnitolo e dei polisaccaridi acidi (circa il 7%). PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione lassativa: nota per la sua azione lassativa.di tipo stimolante la peristalsi intestinale.Gli eterosidi antrachinonici e i diantroni sono poco assorbiti e idrolizzati a livello dell'intestino tenue, anche se la loro relativa lipofilia ne permette un riassorbimento parziale, che pu spiegarne gli effetti sistemici indesiderati. A livello del colon gli eterosidi antrachinonici sono idrolizzati dalle beta glucosidasi e dalle reduttasi della flora batterica intestinale, e si formano cos gli antrachinoni liberi responsabili dell'azione terapeutica. Ci spiega il periodo di latenza che intercorre tra l'assunzione della droga e il manifestarsi dell'azione lassativa, che pu essere anche di 12 ore. Gli eterosidi antracenici possono pertanto essere considerati come dei profarmaci, nei quali la componente glucidica serve per il loro trasporto e per ridurne l'assorbimento . L'azione di queste sostanze massima a livello del colon sinistro e del sigma. Qui essi inibiscono l'attivit ATP asica Na-K dipendente degli enterociti provocando una riduzione del riassorbimento dell'acqua, del sodio e del cloro e un aumento della secrezione del potassio da parte della mucosa del grosso intestino, anche se questo meccanismo non sembra essere molto importante per l'azione lassativa. Paiono inoltre capaci di ridurre la sintesi delle prostaglandine, in particolare quelle della classe E, che sono implicate nel trasporto dell'acqua e degli elettroliti. Forse potrebbero interferire col trasporto del calcio dall'esterno all'interno delle cellule della mucosa del colon, che influenza notevolmente la contrattilit della muscolatura liscia di questo organo. Molto importante per l'azione lassativa l'inibizione dei canali del cloro, che viene ulteriormente esaltata in presenza di glucosio, con importanti modificazioni dei potenziali di membrana degli enterociti. Le sostanze antrachinoniche parrebbero anche in grado di sensibilizzare le fibrocellule muscolari liscie dell'intestino crasso all'azione procinetica della serotonina e dell'istamina, mentre sono capaci di aumentare l'effetto dell'acetilcolina sull'intestino a dosi medio-basse e di ridurlo a dosaggi elevati. Tale azione potrebbe essere legata agli ioni calcio. E ' anche in gioco uno stimolo diretto dei plessi mioenterico e sottomucoso, con conseguente aumento della peristalsi. Azione principale: lassativa. Indicazioni principali: stipsi nell'adulto.

EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: pu provocare diarrea con dolori addominali, e ci pu a sua volta causare ipopotassiemia. L'abuso di questa e di altre droghe ricche di antrachinoni pu causare assuefazione con conseguente minore efficacia farmacologica. E' controindicata in gravidanza, nel bambino al disotto dei 12 anni di et, nell'allattamento, nella diverticolosi intestinale, nel mega-dolico colon, in pazienti con occlusione o subocclusione intestinale in pazienti affetti da emorroidi e/o da fistole perianali e nelle pazienti portatrici di patologie infiammatorie a carico degli organi del piccolo bacino. Pu avere interazioni medicamentose con gli antiaritmici di tipo chinidinico, coi digitalici, coi diuretici che provocano perdita di potassio, con la vincamina e il fenoxedil. Queste droghe non dovrebbero essere somministrate continuativamente per un periodo superiore a ottodieci giorni. E' descritto che gli antrachinoni facilitano l'insorgenza della melanosi del colon , che si manifesta dopo 4-12 mesi dall'inizio del trattamento e scompare dopo 4-12 mesi dalla sospensione dello stesso. Altri studi in vitro sembrano confermare una certa tendenza degli antrachinoni a favorire le aberrazioni cromosomiche in cellule di mucosa di grosso intestino di ratto, il che suggerisce che un uso cronico di droghe antrachinoniche dovrebbe essere evitato. Recenti studi sembrano peraltro confermare che la genotossicit della Cassia sia molto ridotta, non essendo in grado di provocare, in vitro, un numero significativo di aberrazioni cromosomiche in cellule di midollo osseo di ratto. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Fintelmann V. Modern phytotherapy and its uses in gastrointestinal conditions. Planta Med. 57, S 48-S 52, 1991. 3)Sendelbach L.E. A review of the toxicity and carcinogenity of antraquinone derivatives. Toxicology 57, 227240, 1989. 4)Brusiek D. et al. Assessment of the genotoxicity from laxative Senna products. Environmental Molec. Mutag. 29, 1-9, 1997. 5)Nakajima K. et al. Isolation of a new aloe-emodin-dianthrone diglucoside from senna and its potentiating effect on the purgative activity of sennoside A in mice. J. Pharmacy Pharmacol. 37, 703-706, 1985. 6)Mukhopadhyay M.J. et al. Genotoxicity of sennosides on the bone marrow cells of mice. Food Chem. Toxicol. 36, 937-940, 1998. 7)Van Gorkom et al. Review article: anthranoid laxatives and their potential carcinogenic effects. Aliment. Pharmacol. Ther. 13, 443-452, 1999.

CENTELLA ASIATICA (Centella). FAMIGLIA: Apiaceae. HABITAT: originaria dell'Oriente, essendo diffusa in un areale che va dal Madagascar all'Indonesia. PARTE USATA: le foglie. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in derivati triterpenici totali (acido asiatico e acido madecassico 60% e asiaticoside 40%) min. 5% (Farmacopea Italiana X), la cui posologia giornaliera va da 2 a 3 mg/kg., suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti.

COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga ricca di saponosidi, che in questo caso sono degli esteri, e cio gli esteri in 28 di un trisaccaride e di acidi derivati dall'ursano. Essi sono l'acido asiatico e l'acido madecassico. Contiene inoltre eterosidi di flavonoli, steroli, poliine e una piccola quantit di olio essenziale. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione fleboprotettiva: particolarmente indicata per la terapia dell'insufficienza venosa cronica idiopatica o secondaria e delle complicanze delle varici quali varicoflebiti, ulcere varicose e alterazioni del trofismo cutaneo. E' molto utile anche nel trattamento degli stati prevaricosi con senso di peso agli arti inferiori, edema ortostatico, flebodinia, crampi notturni, prurito agli arti inferiori e presenza negli stessi di capillari e venule. La centella stimola la produzione di collageno da parte di fibroblasti umani, e ci pu migliorare l'impalcatura connettivale della parete vasale. Infatti la frazione triterpenica della centella induce, in colture di fibroblasti umani coltivati in vitro, un aumento della fibronectina , che una proteina di struttura importante per la tenuta della parete dei vasi venosi, in particolare dell'intima, e del collageno. La droga non sembra invece incrementare la proliferazione dei fibroblasti, la sintesi proteica totale e la sintesi dei proteoglicani in queste cellule. E' noto che pazienti affetti da sindrome post flebitica hanno elevati livelli di cellule endoteliali circolanti rispetto a soggetti sani, che vengono riportati alla norma dopo un trattamento di tre settimane con estratto secco contenente frazione triterpenica purificata. Inoltre questa droga accelera la cicatrizzazione delle piaghe cutanee di qualsiasi origine e delle ustioni di primo e secondo grado, ed indicata per il trattamento della cellulite sia per via topica sia per via generale. Sono stati fatti 5 studi clinici controllati per valutare l'effetto della centella in pazienti con insufficienza venosa o con microangiopatia diabetica, per un totale di 361 pazienti. Dose media somministrata oscillante tra 60 e 120 mg/die di frazione triterpenica purificata al 65%. I pazienti trattati con la centella avevano aumento significativo del flusso sanguigno cutaneo capillare e del gradiente transcutaneo di PO2 e calo significativo del gradiente transcutaneo della PCO2. Inoltre essi mostravano riduzione dei sintomi soggettivi presenti prima della terapia, dell'edema perimalleolare e della distensibilit venosa misurata mediante pletismografo a mercurio. Nei pazienti con microangiopatia diabetica vi era un calo significativo (p<0,05) della microangiopatia, della filtrazione capillare e dell'edema, In nessuno di questi lavori sono stati osservati effetti collaterali rilevanti. Uno studio ha valutato l'effetto della frazione triterpenica totale di Centella di modulare la produzione di collageno, per un periodo di 12 mesi, aumentando l'ecogenicit delle placche aterosclerotiche ipoecoiche alla biforcazione femorale. E' noto che queste placche sono associate con un'aumentata incidenza di accidenti cerebrovascolari, e la loro composizione fatta prevalentemente da materiale lipidico, da piastrine e in modo assai limitato da collagene. Un gruppo di 60 pazienti riceveva per os 60 mg. di frazione triterpenica purificata di Centella 3 volte al giorno o un placebo per 12 mesi. Al termine della sperimentazione si osservavano un incremento della densit della placca e una sua moderata ma significativa diminuzione dimensionale nel gruppo verum rispetto a quello placebo. Questo effetto potrebbe essere dovuto ad una modulazione della produzione del collagene da parte della Centella, il che rende la placca pi stabile con riduzione del rischio di fatti ischemici cerebrali. E' stato dimostrato che formulazioni topiche contenenti estratto acquoso di centella applicate tre volte al giorno su ferite cutanee nel ratto hanno aumentato la proliferazione cellulare e la sintesi del collageno nella zona lesionata. Importante per l'accelerata cicatrizzazione delle ferite anche l'azione neo-angiogenetica che il fitocomplesso della droga esercita a livello delle ferite. Tali ferite si chiudevano pi velocemente rispetto ai controlli, e la formulazione dimostratasi pi attiva stato il gel. L'estratto di centella inoltre causa una sensibile diminuzione (- 69%) della lipoperossidazione, come attestato dalla netta diminuzione dei livelli di acido tiobarbiturico. Questi risultati indicano che l'azione antiossidante della centella possa essere importante per spiegare la sua azione procicatriziale e protettiva della parete dei vasi venosi. Azione principale: fleboprotettiva. Indicazioni principali: insufficienza venosa periferica, emorroidi, cellulite. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: pu stimolare la funzionalit della tiroide, per cui va data con prudenza a pazienti affetti da ipertiroidismo. Pu potenziare l'effetto farmacologico degli ormoni tiroidei.

L'applicazione diretta dell'estratto di centella sulle cute lesionata di cavia pu dare talvolta deboli reazioni allergiche. Reazioni allergiche cutanea all'estratto di centella si verificano nell'uomo in circa l'1% dei soggetti dopo somministrazione per via orale, ma sono anch'esse piuttosto moderate. A dosi elevate pu causare cefalea. Non consigliabile in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3)Tenni R. et al. Effect of the triterpenoid fraction of Centella asiatica on macromolecules of the connective matrix in human skin fibroblast cultures. Ital. J. Biochem. 37, 69-77, 1988. 4)Cesarone M.R. et al. Activity of Centella asiatica in venous insufficiency. Minerva Cardioangiol. 40, 137-143, 1992. 5)Montecchio G.P. et al. Centella asiatica triterpenic fraction reduces the number of circulating endothelial cells in subjiects with post phlebitic syndrome. Haematologica 76, 256-259, 1991. 6)Cesarone M.R. et al. The microcirculatory activity of Centella asiatica in venous insufficiency. Minerva Cardioangiol. 42, 299-304, 1994. 7)Pointel J.P. et al. Titrated extract of Centella asiatica in the treatment of venous insufficiency in the lower limbs. Angiology 38, 46-50, 1987. 8)Arpaia M.R. et al. Effects of Centella asiatica extract on mucopolysaccharide metabolism in subjiects with varicose veins. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 10, 229-233, 1990. 9)Hausen B.M. Centella asiatica (Indian pennywort), an effective therapeutic but a weak sensitizer. Contact Dermatitis 29, 175-179, 1993. 10)Gonzalo-Garijo M.A. et al. Allergic contact dermatitis due to Centella asiatica: a new case. Allergol. Immunopathol. 24, 132-134, 1996. 11)Morisset R. et al. Evaluation of the healing activity of hydrocotyle tincture in the treatment of wounds. Phytotherapy Research 1, 117-121, 1987. 12)Shukla A. et al. Asiaticoside-induced elevation of antioxidant levels in healing wounds. Phytother. Res. 13, 50-54, 1999. 13) Brinkhaus B. et al. Chemical, pharmacological and clinical profile of the East Asian medical plant Centella asiatica. Phytomedicine 7, 427-448, 2000. 14)Incandela L. Total triterpenic fraction of Centella asiatica in chronic venous insufficiency and in high-perfusion microangiopathy. Angiology 52 Suppl 2:S9-13, 2001. 15)Incandela L. et al. Modification of the echogenicity of femoral plaques after treatment with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a prospective, randomized, placebo-controlled. trial. Angiology 52 Suppl 2:S69-73, 2001. 16)Cesarone M.R. et al. Evaluation of treatment of diabetic microangiopathy with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a clinical prospective randomized trial with a microcirculatory model. Angiology 52 Suppl 2:S49-54, 2001.

CIMICIFUGA RACEMOSA (Cimicifuga) FAMIGLIA: Ranunculaceae. HABITAT: tipica delle zone parzialmente soleggiate e umide del continente nordamericano. E' una pianta erbacea perenne di taglia alta, fino a circa 2m a completa fioritura. PARTE USATA: le radici col rizoma, da raccogliere in autunno. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: l'estratto secco nebulizzato e titolato in glicosidi triterpenici espressi come 27-desossiacteina min. 2,5%, La posologia giornaliera utilizzata negli studi clinici pubblicati in letteratura di 0,6-1,0 mg./kg, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. Nei lavori suddetti stato in genere usato l'estratto secco col titolo indicato pi sopra. COMPOSIZIONE CHIMICA: contiene glicosidi triterpenici, in particolare acteina, 27-desossiacteina, cimicifugoside, cimifugina racemoside e cimigenol-glicoside. Sono stati identificati finora tre cimicifugosidi, detti rispettivamente H1, H2 e H5. Vi sono poi flavonoidi, in particolare la formononetina e la N-metilcitisina, che sono degli isoflavoni, mentre piuttosto abbondante la quantit di acidi ferulico e isoferulico. Questa droga contiene anche buone quantit di tannini gallici e tannici, di acidi organici e quantit modeste di grassi poliinsaturi nella pianta intera, che per sono quantitativamente molto pi abbondanti nelle radici. La cimicifuga ricca di carboidrati e contiene piccole quantit di vitamine, in particolare niacina, tiamina e riboflavina. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione antiflogistica: questa droga sembra avere un'interessante azione antiflogistica, probabilmente legata all'acido isoferulico. Infatti si notato che, sia in vitro sia in vivo nei tessuti del ratto, si aveva una diminuzione della produzione di interleukina 8 da parte dei macrofagi di questo animale e una riduzione della chemiotassi leucocitaria in seguito a iniezione con virus influenzali, con percentuali di diminuzione per entrambe di circa il 50% rispetto al placebo. Le dosi somministrate erano di 5 mg/ratto/die per l'estratto in toto, di 0,5 mg/ratto/die per l'acido ferulico e di 0,125 mg/ratto/die per l'acido isoferulico. Tale droga pare anche avere azione antireumatica, in particolare in pazienti affetti da artrosi, da dolori muscolari e da nevralgie conseguenti a fatti reumatici, e sembra piuttosto attiva anche contro la cefalea, particolarmente in quella di origine muscolotensiva. Azione endocrina: l'azione prevalente di questa droga dal punto di vista clinico quella di tipo estrogenosimile. A tale scopo si visto che la somministrazione dell'estratto etanolico di Cimicifuga a ratti ovariectomizzati per 8 settimane provoca una riduzione dei livelli plasmatici di LH statisticamente significativa, mentre non pare in grado di modificare le quantit circolanti di FSH. Quest'azione sembra dovuta soprattutto alla formononetina. Va peraltro detto che altri studi non sono riusciti a dimostrare la presenza di formononetina nell'estratto di questa droga, forse perch hanno usato estratto non di tipo metanolico. Questa osservazione potrebbe significare che i componenti di questa droga capaci di influenzare la secrezione di LH e i livelli di estrogeni sono di almeno tre tipi diversi, con diversi meccanismi di azione. Essi potrebbero agire sia inibendo la secrezione ipofisaria di LH sia legandosi ai recettori ipotalamici ed ipofisari grazie al fatto che i triterpeni presenti nella droga hanno una struttura simil-steroidea. Potrebbe anche darsi che l'azione endocrina della Cimicifuga dipenda da un'interferenza esercitata a livello dei neurotrasmettitori piuttosto che da un effetto diretto sui tessuti ipotalamici e/o ipofisari. D'altro canto un recente lavoro ha valutato l'effetto di un estratto di Cimicifuga sulle dimensioni dell'utero e sulla corneificazione dell'epitelio vaginale. Sono stati somministrati 60 o 600 mg/kg/die per 3 giorni di estratto della droga a ratti immaturi per valutare l'effetto sull'utero e a ratti ovariectomizzati per indagare l'azione sulla corneificazione dell'epitelio vaginale. Non sono state rilevate modificazioni significative delle dimensioni dell'utero e della corneificazione dell'epitelio vaginale.

Un recente studio in vitro ha testato due estratti di cimicifuga, uno etanolico e uno isopropanico, su celllule tumorali mammarie umane tipo MCF7 per valutare la sua azione estrogenica. In nessun caso stato osservato un effetto di tipo estrogenico, ma anzi gli autori hanno osservato un effetto antagonizzante l'attivit dell'estradiolo. Infatti entrambi gli estratti di cimicifuga erano capaci di inibire la proliferazione cellulare e l'espressione genica dei recettori estrogenici, mostrando cos di avere un chiaro effetto antiestrogenico in queste condizioni sperimentali. I dati farmacologici non consentono a tutt'oggi di definire con chiarezza quale sia il reale meccanismo d'azione grazie al quale questa droga esercita il suo effetto clinico di tipo estrogenosimile. Clinicamente la cimicifuga favorisce la regolarit del ciclo mestruale e incrementa la contrattilit delle fibre muscolari liscie dell'utero favorendo le contrazioni di tipo intermittente, oltre a ridurre i disturbi tipici della donna nella fase iniziale del climaterio. Sono stati fatti 6 studi clinici controllati per valutare l'efficacia e la tollerabilit della Cimicifuga nei disturbi neurovegtativi della menopausa. In totale si trattava di 1166 donne. La durata media di questi studi stata di 3 mesi. Si visto che l'80% delle pazienti ha ottenuto risposte positive valutate sia soggettivamente sia mediante diagnosi oggettiva, con significativi miglioramenti nei sintomi neurovegetativi tipo vampate di calore (86,6% di miglioramenti, di cui il 43,3% con scomparsa del sintomo), sudorazioni (88,5% di miglioramenti, di cui il 49,9% con scomparsa del sintomo), cefalea (891,9% di miglioramenti, di cui il 45,7% con scomparsa del sintomo), vertigini (86,8% di miglioramenti, di cui il 51,6% con scomparsa del sintomo), palpitazioni cardiache (90,4% di miglioramenti, di cui il 54,6% con scomparsa del sintomo) e tinnito (92,9% di miglioramenti, di cui il 54,8% con scomparsa del sintomo) e in quelli psichici tipo nervosismo e irritabilit (85,6% di miglioramenti), disturbi del sonno (76,8% di miglioramenti) e stati depressivi (82,5% di miglioramenti). Il 93% delle donne coinvolte non ha denunciato la comparsa di effetti collaterali rilevanti. Solo nel 7% delle pazienti sono stati segnalati disturbi gastrointestinali, prontamente regrediti con la sospensione della terapia. Uno studio clinico in doppio cieco ha valutato l'efficacia e la sicurezza di un estratto di cimicifuga sui disturbi della donna in perimenopausa e in menopausa iniziale. Esse ricevevano per os 39 o 127 mg/die dell'estratto in questione per 24 settimane. La valutazione era fatta ricorrendo all'indice di Kuppermann, al Self rating depression scale (SDS) e ad un questionario sintomatologico compilato dalle pazienti. Inoltre si valutavano la citologia vaginale e gli ormoni sessuali femminili. Al termine della sperimentazione si visto che vi era una significativa riduzione della sintomatologia delle pazienti, senza modificazioni della citologia vaginale e degli ormoni femminili. Questi dati suggeriscono che l'estratto di cimicifuga non agisca con un meccanismo estrogenosimile nell'alleviare i disturbi neurovegetativi della menopausa. Azione principale: estrogenonosimile come effetto clinico, in particolare nelle donne in menopausa. Indicazioni principali: sindrome menopausale, dismenorrea, oligomenorrea. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: questa droga sembra non avere rilevanti effetti collaterali, neppure per trattamenti a dosaggi piuttosto elevati e per periodi di tempo abbastanza lunghi. La somministrazione per 6 mesi nel ratto di un estratto di Cimicifuga a dosi 90 volte pi alte di quella terapeutica non ha provocato segni di tossicit. Sono anche stati eseguiti studi di mutagenesi e carcinogenesi sia in vitro sia in vivo, che sono risultati negativi. Il fatto che la Cimicifuga possa avere un'azione di tipo estrogenico ha indotto a indagare sulla possibilit che questa droga possa indurre la crescita dei tumori mammari estrogeno-dipendenti. A tale proposito sono stati condotti studi in vitro sulla proliferazione di cellule tumorali mammarie umane di tipo MCF-7, che hanno escluso un'azione facilitante della Cimicifuga sulla loro attivit proliferativa. Mancano completamente studi di farmacocinetica. Sconsigliata in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA.

1. Hirabayashi T. et al. Inhibitory effect of ferulic acid and isoferulic acid on murine interleukin-8 production in response to influenza virus infections in vitro and in vivo. Planta Med. 61, 221-226, 1995. 2. Duker EM et al. Effects of extracts from Cimicifuga racemosa on gonadotropin release in menopausal women and ovariectomized rats. Planta Med. 57, 420-424, 1991. 3. Jarry H. et al. Studies on the endocrine effects of contents of Cimicifuga racemosa. Influence on the serum concentration of pituitary hormones in ovariectomized rats. Planta Med. 51, 46-49, 1995. 4. Grnenwald J. Standardized black cohosh (Cimicifuga) extract clinical monograph, Q. Rev. Natural Med., 117-125, 1998. 5. Lehmann-Willelnbrock E. et al. Clinical and endocrinological examinations concerning therapy of climateric symptoms following hysterectomy with remaining ovaries. Zentralblatt Gynkol. 110, 611-618, 1988. 6. Liske E. et al. Therapy of climateric complaints with Cimicifuga racemosa: herbal medicine with clinically proven evidence. Menopause 5, 250, 1998. 7. Sakurai N. et al.Chemical constituents of original plants of Cimicifugae rhizoma in Chinese medicine. Yakugaku Zasshi 116, 850-865, 1996. 8. Nesselhut T et al. Study on the proliferative potential of phytopharmacological agents with estrogen like effect in breast cancer. Arch. Gynecol. Obst. 254, 817-818, 1993. 9. Hirrle B. Cimicifuga extract in the climaterium. Tw. Gynakologie 6, 249-250, 1993. 10. Jaspersen-Schib R. Cimicifuga therapy for climateric disorders. Schweiz. Apoth. Ztg. 127, 348-350, 1989. 11. Hardy M.L. Herbs of special interest to women. J. Am. Pharm. Assoc. (Wash) 40, 234-242, 2000. 12. McKenna D.J. et al. Black cohosh: efficacy, safety, and use in clinical and preclinical applications. Altern. Ther. Health Med. 7, 93-100, 2001. 13. Liske E. et al. Physiological investigation of a unique extract of black cohosh (Cimicifugae racemosae rhizoma): a 6-month clinical study demonstrates no systemic estrogenic effect. J. Womens Health Gend. Based Med. 11, 163-174, 2002.

CRATAEGUS OXYACANTHA O MONOGYNA (Biancospino). FAMIGLIA: Rosaceae. HABITAT: un arbusto molto comune nelle zone temperate dell'emisfero nord, specialmente negli incolti al limitare dei boschi. PARTE USATA: i fiori e le foglie. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE: estratto secco nebulizzato e titolato in flavonoidi calcolati come iperoside min. 0,7% (Farmacopea Italiana X), la cui posologia giornaliera va da 9 a 13 mg/kg, suddivisi in due o tre somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: una pianta ricca di flavonoidi, che possono rappresentare circa il 2% del peso della droga secca. I principali sono l'iperoside, lo spireoside, il rutoside e la quercetina. Vi sono anche mono-Ceterosidi di flavoni, in particolare vitexina, orientina e 2"-ramnosil vitexina. Abbondanti sono anche i proantocianidoli, che possono rappresentare fino al 3% del peso della droga secca. Vi sono anche acidi triterpenici pentaciclici, in particolare acidi ursolico, oleanolico e crategolico, aminoacidi aromatici e amine cardiotoniche. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione cardioprotettiva: provoca una vasodilatazione sui letti splancnico e coronarico, dovuta a rilasciamento delle fibrocellule muscolari della parete vasale, con aumento del flusso sanguigno in questi distretti. Non causa alterazioni a livello del seno carotideo. Possiede azioni cronotropa e dromotropa negative, inotropa positiva e potenzia l'azione della digitale. I flavonoidi e i proantocianidoli sono inibitori dell'enzima 3'-5'-AMP ciclico fosfodiesterasi, con un'efficacia

nettamente superiore a quella della teofillina, e questo meccanismo d'azione, che comporta un aumento dei livelli intracellulari di AMP ciclico, pu spiegarne in parte gli effetti cardiovascolari. Ricerche molto recenti paiono evidenziare che la frazione del fitocomplesso pi importante per l'espletarsi dell'azione cardioprotettiva sia quella delle procianidine. Alcuni studi dimostrano che il Biancospino protegge il cuore contro l'insulto da ischemia-riperfusione nel ratto, Infatti durante l'ischemia si ha calo dell'acido ascorbico e dei livelli di LDH e durante la riperfusione c' invece un forte aumento di questo enzima, che poi diminuisce progressivamente nel prosieguo della riperfusione ma senza raggiungere i bassissimi livelli della fase di ischemia. Il pretrattamento con Biancospino riduce significativamente (p< 0,01) l'aumento della LDH durante riperfusione, e ci suggerirebbe che questa droga aiuti a preservare la membrana cellulare delle cellule miocardiche proteggendola dal danno ischemico. Altri studi dimostrano che l'ischemia deprime la funzione meccanica del cuore isolato di ratto, che recupera solo dopo 5 minuti di riperfusione. Il pretrattamento con Biancospino accelera significativamente (p <0,01) il recupero funzionale del cuore durante la riperfusione e riduce i livelli miocardici di acido lattico, ma non modifica quelli di acidi grassi liberi. Questo effetto sembra dovuto alle propriet antiossidanti della droga. Si sa che durante la riperfusione vi aumento dei fenomeni di perossidazione lipidica, come provato dall'aumento dei livelli di malondialdeide e dalla riduzione dell'attivit della superossido dismutasi nel tessuto miocardico, e dei livelli di plasminogen activator inhibitor 1 (PAI 1). Il Biancospino pare in grado di ridurre nettamente questi fenomeni, e inoltre protegge la cellula miocardica dai danni istologici che si verificano durante i fenomeni di ischemia-riperfusione. Inoltre i flavonoidi causano inibizione parziale dell'enzima di conversione dell'angiotensina, con conseguenti, possibili effetti ipotensivi. I pi attivi in questo senso sarebbero la quercetina, il kempferolo e alcuni loro esteri. E' stata anche dimostrata la capacit degli antocianosidi di indurre vasodilatazione in svariati distretti arteriosi, in particolare su quelli splenico e coronarico. Questa azione non dovuta ad un meccanismo di tipo beta adrenergico, bens ad un aumento della liberazione delle prostaglandine ad azione vasodilatatoria, in particolare PGI2, prodotte dall'endotelio vasale. E' stato dimostrato che un estratto secco di Biancospino possiede azione inotropa positiva e aumenta il turnover energetico di miocardiociti isolati di ratto, con efficienza superiore a quella mostrata nelle stesse condizione dalla strofantina e dall'isoprenalina. Inoltre esso prolunga il periodo di refrattariet e aumenta la durata del potenziale di azione di questi miociti, sia in presenza sia in assenza di isoprenalina, il che conferma la sua azione antiaritmica. Anche le amine cardiotoniche presenti nella droga hanno sicuramente un ruolo non secondario, almeno per quanto attiene all'effetto inotropo positivo. Sono stati fatti 6 studi clinici controllati, per valutare l'efficacia e la tollerabilit del Biancospino in pazienti affetti da scompenso cardiaco classe NYHA II. Un lavoro stato condotto anche in pazienti appartenenti alla classe NYHA III. In totale sono stati coinvolti 3774 pazienti. La durata media stata di 7 mesi. L'estratto usato in 4 studi su 6 stato il WS 1442, titolato in iperoside e in antocianidine. Il Biancospino ha dimostrato di poter ridurre efficacemente (p<0,01) la frequenza cardiaca, gli edemi perimalleolari e la pressione arteriosa, evidenziando anche azione inotropa positiva. Si notato che questa droga ha migliorato significativamente (p<0,01) il lavoro miocardico. Vi stato un significativo miglioramento della resistenza allo sforzo del cicloergometro e un altrettanto significativo calo del punteggio del Minnesota questionnaire (calo del 31% nel gruppo verum e del 18% in quello placebo). Inoltre i pazienti del gruppo verum avevano una riduzione della dispnea del 12%, contro una riduzione dell''8% nei soggetti del gruppo placebo. Gli effetti collaterali hanno interessato circa il 3% dei soggetti coinvolti, e sono stati rappresentati da moderati disturbi epigastrici. Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto dell'estratto secco di biancospino tipo WS 1442 in pazienti con scompenso cardiaco classe NYHA III trattati con terapia diuretica. Sono stati arruolati 209 pazienti, che ricevevano per os 900 o 1800 mg/die di WS 1442 o un placebo per 4 mesi. La valutazione era fatta misurando la capacit di sforzo al cicloergometro prima della terapia e al suo termine. Si notato che la resistenza allo sforzo nei pazienti del gruppo verum era aumentata in modo statisticamente significativo per entrambe le dosi somministrate, con un'evidente diminuzione della loro sintomatologia. La tollerabilit della terapia stata ottima, con la presenza di alcuni sporadici casi di vertigini e di malessere generale, peraltro piuttosto modeste. Gli autori concludono che l'estratto in questione pu considerarsi efficace e ben tollerato in pazienti con scompenso cardiaco classe NYHA III in terapia diuretica.

Azione sedativa: ha anche una discreta azione sedativa a livello centrale, utile soprattutto nei pazienti eretistici, nei quali riduce l'emotivit, lo stato ipertensivo e migliora il sonno. Essa sembra dovuta soprattutto ai tannini presenti in questa droga, poich stato dimostrato che essi riducono l'attivit locomotoria, potenziano il sonno indotto dai barbiturici, diminuiscono le contrazioni addominali indotte dall'acido acetico e riducono la reazione da calore applicato sulla cute, anche se non chiaro il meccanismo d'azione responsabile di questi effetti a livello del sistema nervoso centrale. Un ruolo in questo senso potrebbero avere anche i flavonoidi, in particolare i glucosidi dell'apigenolo , poich si recentemente potuto dimostrare che alcuni di loro, quali apigenolo e crisina, potrebbero esplicare attivit benzodiazepinica con effetti anticonvulsivanti, ansiolitici e moderatamente ipnogeni, dal momento che sarebbero in grado di legarsi ai recettori delle benzodiazepine sia centrali sia periferici. Farmacocinetica: non vi sono dati in letteratura che permettano di ricostruire il profilo farmacocinetico di questa droga, ma stato provato che le proantocianidine si distribuiscono nei tessuti cardiaci in quantit pari al 30% della dose somministrata per via orale. Azione principale: cardioprotettiva. Indicazioni principali: tachicardia sinusale di qualsiasi origine, scompenso cardiaco classi NYHA 1 e NYHA 2, ipertensione arteriosa lieve, coadiuvante nelle malattie ischemiche del miocardio. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: in rari casi pu provocare epigastralgie, particolarmente in pazienti affetti da gastrite e/o ulcera peptica, reversibili con la sospensione del trattamento. Potenzia l'effetto della digitale sul cuore e amplifica l'azione bradicardizzante dei beta bloccanti e di altri farmaci dotati di questa attivit. Va usato con prudenza in pazienti portatori di spiccata bradicardia, di blocchi seno-atriali e di blocchi atrioventricolari. Nessun effetto tossico stato rilevato, nel ratto, in seguito alla somministrazione per os di dosi pari a 30, 90 e 300 mg/kg/die per 26 settimane. Non vi sono in letteratura dati sul suo uso in gravidanza e durante l'allattamento, n informazioni su un'eventuale azione cancerogenetica della droga. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3)Eichstadt H. et al. Crataegus extract hilft dem patienten mit NIHA 2 herzinsuffizienz. Therapiewoche 39, 3288-3296, 1987. 4)Reinaldo N. et al. Pharmacological actions of tannic acid; evaluation of CNS activity in animals. Planta Med. 272275, 1985. 5)Weihmayr T. et al. Therapeutic effectiveness of Crataegus. Fortschr. Med. 114, 27-29, 1996. 6)Nikaido T. et al. Inhibition of cyclic AMP phosphodiesterase by flavonoids. Planta Med. 46, 162-166, 1982. 7)Medina J.H. et al. Chrysin (5,7-di-OH-flavone), a naturally-occurring ligand for benzodiazepine receptor, with anticonvulsant properties. Biochem. Pharmacol. 40, 2227-2231, 1990. 8)Popping S. et al. Effects of a hawthorne extract on contraction and energy turnover of isolated rat cardiomyocytes. Arzneimittel Forsch. 45, 1157-1161, 1995.

9)Joseph G. et al. Pharmacologic action profile of crataegus extract in comparison to epinephrine, amirinone, milrinone and digoxin in the isolated perfused guinea pig hearts. Arzneimittel Forsch. 45, 1261-1265, 1995. 10)Schussler M. et al. Myocardial effects of flavonoids from Crataegus species. Arzneimittel Forsch. 45, 842-845, 1995. 11)Bleskens R. Crataegus in cardiology. Fortschr. Med. 110, 290-292, 1992. 12)Weikl A. et al. Crataegus special extract WS 1442. Assessement of objective effectiveness in patients with hearth failure (NYHA 2). Fortschr. Med. 114, 291-296, 1996. 13)Leuchtgens H. et al. Crataegus special extract WS 1442 in NYHA 2 heart failure. A placebo controlled randomized double blind study. Fortschr. Med. 111, 352-354, 1993. 14)Loew D. Phytotherapy in hearth failure. Phytomedicine 4, 267-271, 1997. 15)Taskov M. On the coronary and cardiotonic action of Crataegus. Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. 3, 53-57, 1997. 16)Al Makdessi S. et al. Protective effect of Crataegus oxyacantha against reperfusion arrhythmias after global no-flow ischemia in the rat heart. Basic Res. Cardiol. 94, 71-77, 1999. 17)Tauchert M. et al. High-dose Crataegus extract WS 1442 in the treatment of NYHA stage II heart failure. Herz 24, 465-474; discussion 475, 1999. 18)Holubarsch C.J. et al. Survival and prognosis: investigation of crataegus extract WS 1442 in congestive heart failure (SPICE) - rationale, study design and study protocol. Eur. J. Heart Fail. 2, 431-437, 2000. 19)Visioli F. et al. Cardiovasc. Diet and prevention of coronary heart disease: the potential role of phytochemicals. Cardiovasc. Res.47, 419-425, 2000. 20)Kim S.H. et al. Procyanidins in crataegus extract evoke endothelium-dependent vasorelaxation in rat aorta. Life Sci. 67, 121-131, 2000. 21)Rietbrock N. et al. Actions of standardized extracts of Crataegus berries on exercise tolerance and quality of life in patients with congestive heart failure. Arzneimittelforschung 51, 793-798, 2001. 22) McGuire H.H. et al. Hawthorn: pharmacology and therapeutic uses. Am. J. Health Syst. Pharm. 59, 417-422, 2002. 23) Tauchert M. Efficacy and safety of crataegus extract WS 1442 in comparison with placebo in patients with chronic stable New York Heart Association class-III heart failure. Am. Heart J. 143, 910-915, 2002.

CURCUMA LONGA (Curcuma) FAMIGLIA: Zingiberaceae. HABITAT: originaria dell'Asia, in particolare India e Pakistan. PARTE USATA: i rizomi primari ovali e i rizomi secondari allungati. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA l'estratto secco titolato in curcumina min. 4% (Commissione E tedesca). La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 8-10 mg./kg/die, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. Siccome tali studi sono stati condotti con estratti diversi con titoli diversi, il valore posologico suddetto rappresenta un valore medio indicativo.

COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga ricca di amidi, che rappresentano il 45-55% del suo peso, ma presente anche una piccola quantit di arabinogalattani detti ukonani. Contiene una buona quantit di olio essenziale ricco di sesquiterpeni monociclici. Le sostanze coloranti presenti nella droga sono dei curcuminoidi, il principale dei quali la curcumina. E' stato identificato anche un peptide, chiamato turmerina. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione antiflogistica: studi in vitro paiono dimostrare che la curcumina inibisca la 5-lipo-ossigenasi in neutrofili peritoneali di ratto e lo stesso enzima ma anche la 12-lipo-ossigenasi ed entrambe le cicloossigenasi in piastrine umane, nelle quali esercita pure un'evidente azione antiossidante In vitro la curcumina inibisce, alla concentrazione di 5 micromoli/l., la produzione di TNF (Tumor necrosis factor) e di IL 1 (Interleukina 1) indotta da lipopolisaccaride da parte di macrofagi umani. Inoltre inibisce anche l'attivazione del fattore nucleare NF KappaB causata dal lipopolisaccaride e riduce l'attivit biologica del TNF in colture in vitro di fibroblasti umani. Questi meccanismi d'azione concorrono a spiegare la spiccata azione antiflogistica di questa droga. Azione epatoprotettiva e sull'apparato digerente: L'effetto protettivo sul fegato dell'estratto di curcuma stato studiato su ratti che ricevevano come sostanza epatotossica il tetracloruro di carbonio. Questa droga ha dimostrato di ridurre significativamente l'aumento dei livelli di bilirubina, transaminasi, fosfatasi alcalina e colesterolo indotto dal tetracloruro di carbonio sia quando somministrata per 2 settimane prima del tossico e sia ancora di pi quando data per 2 settimane prima del tossico e poi in concomitanza ad esso. Un gruppo di ratti stato diviso in tre sottogruppi, di cui due trattati con una dieta iperlipidica e con estratto di curcuma e uno solo con la dieta suddetta per un periodo di trenta giorni. Al termine della sperimentazione gli animali che ricevevano l'estratto della droga mostravano un'entit di lesioni epatiche significativamente minore rispetto a quelli del gruppo di controllo. Questo effetto sembra dovuto all'azione antiossidante della curcuma, poich le biopsie epatiche dei ratti trattati con la droga mostravano una notevole riduzione dei livelli degli idroperossidi sia nei microsomi sia soprattutto nei mitocondri. Altri studi hanno dimostrato una spiccata azione antiossidante della curcuma non solo a livello epatico ma anche a livello intestinale. Infatti l'estratto secco di questa droga riduce in modo statisticamente significativo i livelli di idroperossidi e di acido tiobarbiturico nella mucosa intestinale, aumentandovi invece quelli del glutatione e della superossido desmutasi. Studi fatti sul ratto sembrano indicare che la curcuma abbia azione antiflogistica a livello del tubo gastroenterico, di cui sarebbero responsabili sia la curcumina sia l'olio essenziale, con azione pi marcata per la somministrazione intraperitoneale rispetto a quella per os, probabilmente a causa di una non buona biodisponibilit di queste sostanze. Ci sarebbe anche confermato dal fatto che, nell'uomo, i livelli ematici di curcumina dopo somministrazione per via orale sono molto bassi. In vitro la curcumina ha anche evidenziato azione antispasmodica sulla muscolatura liscia del tubo digerente, che potrebbe essere spiegata con la buona concentrazione che questa sostanza ha nel lume gastrointestinale, dato che viene eliminata per via fecale. E' stato fatto uno studio nel ratto per valutare il potenziale ruolo della curcumina e della N-acetilcisteina sui livelli di prostanoidi nel fegato durante ingestione di alcool. Venivano misurati i livelli plasmatici degli enzimi epatici e quelli delle prostaglandine E1, E2, F2a e D2 nel fegato, nel rene e nel cervello prima e al termine dell'ingestione cronica di alcool. Nei ratti trattati solo con alcool si visto che questa sostanza causava netto incremento dei parametri suddetti, mentre negli animali che ricevevano alcool + curcumina o N-acetilcisteina l'aumento di questi parametri era significativamente minore. Azione principale: antiossidante e antiflogistica, in particolare a livello degli organi dell'apparato digerente. Indicazioni principali: malattie infiammatorie del grosso intestino, epatopatie di lieve e media entit, sindrome del colon irritabile. Tossicologia: stata studiata la tossicit sia acuta sia cronica della curcuma nel ratto. Dosaggi acuti di 1 e di 3 g/kg/die e cronici di 100 mg/kg/die di estratto di curcuma per 90 giorni non hanno causato aumento della mortalit negli animali e neppure modificazioni del loro peso, ma si osservato un certo aumento del peso

del cuore e dei polmoni con riduzione del numero degli eritrociti e dei leucociti polimorfonucleati dopo 90 giorni di trattamento. Inoltre vi stato un moderato aumento del peso degli organi genitali maschili con un incremento nel numero e nella vitalit degli spermatozoi. La curcumina ha mostrato fototossicit su alcuni ceppi batterici in condizioni di aerobiosi e anche su cellule di ratto in vitro, e questo meccanismo richiede la presenza di ossigeno. La curcumina fotogenera ossigeno singoletto e forme ridotte dell'ossigeno molecolare in determinate condizioni dello sviluppo cellulare, ma sembra anche in grado di generare radicali carboniosi che possono portare a prodotti di ossidazione, e questi ultimi sembrano i pi importanti per spiegare la potenziale fototossicit di questa droga. Non ci sono dati circa il suo uso in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Selvam R. et al. The anti-oxidant activity of turmeric (Curcuma longa). J. Ethnopharmacol. 47, 59-67, 1995. 3. Hanif R. et al. Curcumin, a natural plant phenolic food additive, inhibits cell proliferation and induces cell cycle changes in colon adenocarcinoma cell lines by a prostaglandin independent pathway. J. Lab. Clin. Med. 130, 576-584, 1997. 4. Deshpande U.R. et al. Protective effect of turmeric (Curcuma longa L.) extract on carbon tetrachlorideinduced liver damage in rats. Indian J. Exp. Biol. 36, 573-577, 1998. 5. Dahl T.A. et al. Photocytotoxicity of curcumin. Photochem. Photobiol. 59, 290-294, 1994. 6. Niederau C. et al. The effect of chelidonium- and turmeric root extract on upper abdominal pain due to functional disorders of the biliary system. Results from a placebo-controlled double-blind study. Med. Klin. 94, 425-430, 1999. 7) Rajakrishnan V. et al. Changes in the prostaglandin levels inalcohol toxicity: Effect of curcumin and N-acetylcysteine. J. Nutr. Biochem. 11, 509 -514, 2000. 8) Ramsewak R.S. et al. Cytotoxicity, antioxidant and anti-inflammatory activities of curcumins I-III from Curcuma longa. Phytomedicine 7, 303-308, 2000. 9) Curcuma longa (turmeric). Monograph. Altern. Med. Rev. 6 Suppl:S62-66, 2001. 10)Rajakrishnan V. et al. Effect of curcumin on ethanol-induced stress on mononuclear cells. Phytother. Res. 16, 171-173, 2002. 11)Kang H.C. et al. Curcumin inhibits collagen synthesis and hepatic stellate cell activation in-vivo and in-vitro. J. Pharm. Pharmacol. 54, 119-126, 2002.

CYNARA SCOLYMUS (Carciofo). FAMIGLIA: Asteraceae. HABITAT: originario del bacino del Mediterraneo e del Medio Oriente. Attualmente estesamente coltivato in molti paesi a clima temperato. PARTE USATA: le foglie basali, intere o ridotte in frammenti.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in acidi caffeilchinici calcolati come acido clorogenico min. 13% e max. 18% (Farmacopea Italiana X), la cui posologia giornaliera va da 9 a 12 mg./kg, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente 30 minuti prima dei due pasti principali. COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga ricca di acidi fenolici e di acidi organici. Gli acidi fenolici sono rappresentati dall'acido 5-caffeil-chinico detto anche acido clorogenico (2,5%), dall'acido caffeico (1%) e dall'acido 1,5-dicaffeil-chinico. Gli acidi organici sono l'acido malico (0,8%), l'acido succinico, l'acido lattico, l'acido fumarico, l'acido citrico e l'acido glicolico. Questa droga contiene anche dei lattoni sesquiterpenici, la cinaropicrina e i suoi derivati, che le conferiscono il caratteristico sapore amaro e dei flavonoidi. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione epatoprotettiva: un rimedio adoperato da secoli per le sue propriet coleretiche ed epatoprotettive. Esso infatti stimola la coleresi, aumentandola di circa cinque volte nel cane portatore di fistola biliare, con un periodo di latenza di circa 60 minuti e con durata di azione di circa due ore. Risultati analoghi si ottengono nel ratto. Il carciofo possiede anche una valida azione colagoga, che si accompagna ad aumento della funzionalit epatocellulare e della secrezione epatica. Ci ulteriormente dimostrato dal fatto che negli epatopazienti questa droga vegetale provoca la rapida scomparsa dell'ittero, con forte diminuzione di sali e pigmenti biliari nelle urine, ripristino del normale colorito fecale e notevole diminuzione della bilirubina. Inoltre si e dimostrato capace di proteggere il fegato di questi animali dai danni indotti dal tetracloruro di carbonio. Il meccanismo forse pi importante per spiegare quest'azione legato alla capacit degli acidi fenolici di inibire i processi di perossidazione lipidica, riducendo ad esempio la lipoperossidazione indotta dall'ADP e dall'acido ascorbico nei mitocondri e quella causata dall'ADP e dal NADPH nei microsomi.. Questa attivit inibitoria si dimostrata molto pi forte di quella dell'alfa-tocoferolo. Epatociti di ratto in vitro messi a contatto con il tert-butilidroperossido o col cumene idroperossido producono forti quantit di malondialdeide, indice di aumento della perossidazione lipidica, e mostrano segni di necrosi cellulare. Questi fenomeni vengono in buona parte inibiti dall'aggiunta di estratto di carciofo alla dose di 0,001 mg/ml. Un meccanismo importante per il manifestarsi dell'azione coleretica dovuto all'azione sinergica degli acidi citrico, malico, succinico e della cinaropicrina. Questa droga si mostrata capace di aumentare il peso del fegato di animali da esperimento perch stimola la rigenerazione epatocitaria e di incrementare il livello intraepatocitario di RNA. Infatti si notato che, dopo l'asportazione di zone di tessuto epatico nel ratto, la rigenerazione del tessuto asportato era significativamente pi elevata negli animali trattati con l'estratto secco di Carciofo rispetto a quelli che ricevevano il placebo. Questa azione dovuta in parte all'aumento della sintesi proteica intraepatocitaria legata ad aumento dei livelli di RNA ribosomiale. E' stato fatto uno studio clinico in doppio cieco per valutare l'effetto dell'estratto secco di carciofo su un gruppo di pazienti affetti da sindrome del colon irritabile con spiccata dispepsia. Essi ricevevano per os un estratto di carciofo o un placebo per un periodo di 6 settimane, e la valutazione ra fatta basandosi su due questionari sintomatologici, uno compilato dai pazienti e l'altro dai medici sperimentatori pre e post terapia. Al termine della sperimentazione il 96% dei soggetti del gruppo verum aveva un miglioramento clinico sensibile, mentre questo si verificava solo nel 35% dei pazienti del gruppo verum. Nessun paziente ha avuto rilevanti effetti collaterali. Azione principale: coleretica ed epatoprotettiva. Indicazioni principali: epatopatie lievi o moderate, insuffcienza biliare, insufficienza digestiva. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: ha un gusto amaro piuttosto sgradevole. Va usato con cautela nel paziente portatore di colelitiasi, specialmente se i calcoli sono di piccole dimensioni, per il rischio di provocare una colica biliare. Controindicato in tutti i pazienti portatori di stenosi delle vie biliari. Non ci sono dati sul suo uso in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993.

2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3)Handa S.S. et al. Natural products and plants as liver protecting drugs. Fitoterapia LVII, 5, 307-345, 1986. 4)Montesinos C. et al. Superoxide scavenging properties of phenolic acids. Planta Med. 57, A 54, 1991. 5)Fintelmann V. et al. Extract from artichoke leaves. Current knowledge on its lipid lowering and antidyspeptic effects. Dtsch. Apoth. Ztg. 136, 63-74, 1996. 6)Fintelmann V. Antidyspeptic and lipid lowering effects of artichoke (Cynara scolymus) extract. Results of clinical studies on efficacy and tolerability of Hepar SL registered trade mark forte on 553 patients. Z. Allg. Med. 72, 48-57, 1996. 7)Gebhardt R. Antioxidative and protective properties of extracts from leaves of the artichoke (Cynara scolymus L.) against hydroperoxide-induced oxidative stress in cultured hepatocytes. Toxicol. Appl. Pharmacol. 144, 279-286, 1997. 8)Brown J.E. et al. Luteolin-rich artichoke extract protects low density lipoprotein from oxidation in vitro. Free Radic. Res. 29, 247-55, 1998. 9)Wegener T. et al. Pharmacological properties and therapeutic profile of artichoke (Cynara scolymus L.). Wien Med. Wochenschr. 149, 241-247, 1999. 10)Walker A.F. et al. Artichoke leaf extract reduces symptoms of irritable bowel syndrome in a post-marketing surveillance study. Phytother.

ECHINACEA ANGUSTIFOLIA o PURPUREA o PALLIDA (Echinacea) FAMIGLIA: Asteraceae. Botanicamente le specie pi attive dal punto di vista medicamentoso sono la Purpurea e l'Angustifolia. Anche la Pallida abbastanza valida. HABITAT: Nord America e Messico. Attualmente coltivata in molti paesi temperati del globo. PARTE USATA: tutta la parte aerea e le radici. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: estratto secco nebulizzato e titolato in echinacoside min.0,6% (Farmacopea Francese X). La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 12-13 mg./kg/die, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. Siccome tali studi sono stati condotti con estratti diversi con titoli diversi, il valore posologico suddetto rappresenta un valore medio indicativo. La quantit giornaliera ottimale di echinacoside di 0,2-0,3 mg/kg. COMPOSIZIONE CHIMICA: Acidi caffeico, clorogenico e dicafeilchinici, in particolare cinarina e verbascoside. Esteri osidici dell'acido caffeico, soprattutto echinacoside. Molti composti alifatici insaturi, soprattutto alchilamidi e isobutilamidi di acidi polienici. Polisaccaridi complessi. Poliine, che sono composti molto instabili. Contiene anche numerosi flavonoidi e poco olio essenziale. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione immunostimolante: ha una buona azione immunostimolante aspecifica confermata da prove sperimentali quali aumento della fagocitosi, dei leucociti totali e dei neutrofili in particolare, della differenziazione dei granulociti immaturi in granulociti maturi, del numero e dell'attivit dei macrofagi e della produzione di interferone, di interleukine e di TNF da parte dei macrofagi. L'aumento della fagocitosi indotto dalla droga paragonabile a quello dell'intraglobulina testata per confronto, ed quantificabile tra il 20 e il 30% rispetto al controllo. Le interleukine maggiormente sensibili all'azione dell'Echinacea sono la interleukina 1 (IL 1), la interleukina 6 (IL 6) e la interleukina 10 (IL 10). Particolarmente importante sembra l'aumento della produzione di interleukina 10, giacch

essa svolge un ruolo primario nella stimolazione dei linfociti sia di tipo T sia di tipo B e nella regolazione degli antigeni della classe II del maggiore complesso di istocompatibilit. La frazione proteica si dimostrata capace di incrementare l'attivit dei linfociti T con aumento della loro produzione di linfochine, anche se va detto che l'effetto sui linfociti T piuttosto modesto. Si visto che l'incubazione di macrofagi umani con arabinogalattano acido purificato estratto da echinacea purpurea alla dose di 500 microgrammi/ml stimola queste cellule a produrre 5000 U/ml di TNF alfa, 150 U/ml di interferone beta e 1000 U/ml di interferone gamma. L'aumento di tutti questi parametri concernenti l'immunit raggiunge il massimo dopo circa 4 ore dalla somministrazione orale della droga, e permane su livelli statisticamente significativi per circa 8 ore. L'aumento dei linfociti T, in particolare dei T4 helper e dei T8 suppressor, raggiunge il massimo livello dopo circa 8 giorni di terapia, per poi rimanere su alti livelli proseguendo la terapia. E' stato anche dimostrato che questa droga in grado di opporsi all'azione depressiva sul sistema immunitario tipica di molti antibiotici. Sono stati condotti numerosi studi clinici per valutare l'efficacia di questa droga, in particolare nelle malattie infettive di origine sia batterica sia virale. Studi fatti su bambini affetti da pertosse hanno evidenziato che la droga in grado di ridurre la durata della malattia a cinque giorni attenuandone nettamente i sintomi. Sono stati fatti 42 studi clinici controllati per valutre l'efficacia e la tollerabilit dell'Echinacea sia come preventivo sia come curativo delle infezioni delle prime vie aeree. In totale sono stati coinvolti circa 4000 pazienti. Per indagare l'aspetto curativo sono stati condotti 18 studi, la maggior parte dei quali non ha riscontrato un'efficacia dell'echinacea supeiore a quella del placebo. 4 studi invece hanno trovato che la droga in oggetto era superiore al placebo. Per valutare l'aspetto preventivo sono stati effettuati 24 studi, i cui risultati medi sono i seguenti: nei gruppi trattato con echinacea l'incidenza di infezioni dell'albero respiratorio stata del 29,3% e in quelli placebo del 36,7%. Inoltre il tempo di guarigione dei soggetti dei gruppi verum era significativamente superiore rispetto a quello osservato nei gruppi placebo. Effetti collaterali: sporadici casi di reazioni allergiche. Recentemente stato fatto uno studio clinico in doppio cieco su 12 pazienti affetti da deficit immunitario secondario a infezione da HIV. Tutti i pazienti non erano trattati con farmaci antiretrovirali da almeno 12 settimane. Essi ricevevano per via orale un estratto secco di Echinacea alla dose di 1000 mg./die o un placebo per 16 settimane, seguite da 4 settimane di intervallo e da ulteriori 16 settimane di trattamento. I parametri valutati pre terapia e poi ogni 30 giorni erano i seguenti: carica virale HIV 1, conta dei CD 4, campioni della lisi NK mediata delle CEM transfette da gp 120 o cellule H 9 dell'Herpes virus umano 6 (HHV 6). Al termine della sperimentazione vi stato un certo calo della carica virale HIV 1, un netto aumento nella conta dei CD 4 (p<0,001) e soprattutto un marcato aumento della distruzione di cellule infette NK mediata (p< 0,001). Lo studio conclude che la droga in esame ha indotto un rilevante miglioramento del sistema immunitario, che pu indicare un'attivit di ricostruzione del sistema immunitario utilissima in pazienti affetti da infezione di tipo HIV. Azione anti-infettiva: la droga possiede una conosciuta attivit antibatterica, legata soprattutto all'echinacoside e alle poliine. Infatti stata dimostrata attivit batteriostatica e fungistatica diretta, con completo arresto della crescita di Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa e Epidermophyton interdigitale. In particolare stato dimostrato che l'estratto secco di questa droga alla dose di 50 microgrammi/ml in grado di inibire completamente la crescita, in vitro, dell'Escherichia coli e dello Staphylococcus aureus.Questo effetto raggiunge il massimo dopo circa 4 giorni di terapia e perdura per circa 7 giorni dopo la fine della stessa. L'attivit antivirale di Echinacea stata testata su colture cellulari di topo, con un'azione che non pare di tipo virucida ma tale da ostacolare la penetrazione del virus nelle cellule, agendo con tutta probabilit sulle neuraminidasi. I virus pi sensibili a questa droga parrebbero essere l'Herpes simplex tipo 1 e l'influenza tipo A2. Azione cicatrizzante: ha una notevole azione cicatrizzante a livello cutaneo, dovuta soprattutto all'inibizione dell'enzima jaluronidasi e degli enzimi elastasici. Ci garantisce la stabilit degli acidi jaluronici, che possiedono una notevole attivit protettiva sui tessuti.

Azione antiflogistica: L'Echinacea sembra anche in grado di stimolare la produzione di ACTH da parte dell'ipofisi anteriore, con conseguente aumento della produzione surrenalica di glicocorticoidi. Ci spiegherebbe, almeno in parte, l'attivit antiflogistica della droga. Essa sarebbe anche dovuta a inibizione, da parte della frazione alchilamidica, sia della cicloossigenasi (inibizione del 63% a 50 microg./l.) sia della lipoossigenasi (inibizione dell'82% a 11,5 microg./l.). Azione principale: immunostimolante aspecifico, in particolare per la prevenzione delle malattie infettive delle prime vie aeree. Indicazioni principali: prevenzione delle malattie infettive delle prime vie aeree, sia nell'adulto sia nel bambino. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: pu dare allergia in pazienti affetti da intolleranza alle Asteraceae, con presenza di anticorpi specifici della classe delle IgE, riscontrabili al RAST. Va quindi usata con molta cautela in pazienti atopici. In linea teorica questa droga potrebbe essere controindicata in pazienti che debbano seguire una terapia immunosoppressiva poich affetti da malattie autoimmuni quali ad esempio collagenosi, sclerosi multipla e altre ancora. Se usata per periodi superiori a 8 settimane e a dosi elevate questa droga pu dare epatotossicit, per cui non dovrebbe essere usata in pazienti con insufficienza epatica manifesta o insieme a farmaci epatotossici come steroidi anabolizzanti, amiodarone, metotrexate e ketoconazolo. La Dl 50 di questa droga nel ratto di 30 g/die. Dosi per via orale in bolo unico di 30 g/kg/die di succo pressato di echinacea purpurea nel ratto non hanno determinato effetti negativi apprezzabili, cos come la somministrazione di 8 g/kg/die per 4 settimane sempre nel ratto non ha dato luogo a danni evidenti. E' stato descritto un caso di eritema nodoso ricorrente in un paziente che aveva assunto estratto secco di Echinacea a scopo immunostimolante. Un recente lavoro australiano ha documentato 26 casi di reazioni allergiche accertate e IgE mediate dovute all'assunzione di Echinacea, di cui 4 casi di anafilassi, 12 di asma allergico, e 10 di orticaria/angioedema. Di questi 26 pazienti il 78% erano donne e il 50% di essi erano classificati come soggetti allergici. I 4 soggetti che avevano avuto reazioni anafilattiche sono stati ospedalizzati, mentre gli altri sono stati trattati con successo con terapie domiciliari. I dati oggi presenti in letteratura ne autorizzano l'uso anche in gravidanza. BIBLIOGRAFIA. 1. Bauer R. et al. TLC and HPLC analysis of Echinacea pallida and Echinacea angustifolia roots. Planta Med. 54, 426-430, 1988. 2. Bodinet C. et al. Host resistance increasing activity of roots extracts from Echinacea species. Planta Med. 59, A672-A673, 1993. 3. Muller B. et al. In vitro inhibition of Cyclooxygenase and 5-lipoxygenase by alkamides from Echinacea and Achillea species. Planta Med. 60, 37-40, 1994. 4. Maffei-Facino R. et al. Echinacoside and caffeoyl conjugates protect collagen from free radical-induced degradation: a potential use of Echinacea extracts in the prevention of skin photodamage. Planta Med. 61, 510-514, 1995. 5. Dorsch W. Clinical application of extracts of Echinacea purpurea or Echinacea pallida. Critical evaluation of controlled clinical studies. Z. Arztl. Fortbild (Jena) 90, 117-122, 1996 6. Wildfeuer A.U. et al. Study of the influence of phytopreparations on the cellular function of body defence. Arzneimittell Forsch. 44, 361-366, 1994. 7. Scaglione F. et al. Efficacy in the tratment of the common cold of a preparation containing an Echinacea extract. Int. J. Immunother. 11, 163-166, 1996. 8. Parnham M.J. et al. Benefit-risk assesment of the squeezed sap of the purple coneflower (Echinacea purpurea) for long term oral immunostimulation. Phytomedicine 3, 95-102, 1996. 9. Elssaserbeile U. et al. Cytokine production in leukocyte coltures during therapy with Echinacea extracts. J. Clin. Lab. Anal. 10, 441-445, 1996.

10. Mengs U. et al. Toxicity of Echinacea purpurea. Acute, subacute and genotoxicity studies. Arzneimittel Forsch. 41, 1076-1081, 1991. 11. Beuscher N. et al. Immune modulating properties of root extracts of different echinacea species. Z. Phytother. 16, 157-166, 1995. 12. Baetgen D. Treatment of acute bronchitis in children. A practice study with an immunostimulant from Echinacea purpurea. Therapiewoche Padiatrie 1, 66-70, 1988. 13. Hoheisel O. et al. Echinagard treatment shortens the course of the common cold: a double blind, placebo controlled clinical trial. Eur. J. Clin. Res. S, 261-268, 1997. 14. Brinkeborn R.M. et al. Echinaforce and other Echinacea fresh plant preparations in the treatment of the common cold. A randomized, placebo controlled, double-blind clinical trial. Phytomedicine 6, 1-6, 1999. 15. Grimm W. et al. A randomized controlled trial of the effect of fluid extract of Echinacea purpurea on the incidence and severity of colds and respiratory infections. Am. J. Med. 106, 138-143, 1999. 16. Melchart D. et al. Echinacea root extracts for the prevention of upper respiratory tract infections: a doubleblind, placebo-controlled randomized trial. Arch. Fam. Med. 7, 541-545, 1998. 17. Giles J.T. et al. Evaluation of echinacea for treatment of the common cold. Pharmacotherapy 20, 690-697, 2000. 18. Percival S.S. Use of echinacea in medicine. Biochem. Pharmacol. 60, 155-158, 2000. 19. Melchart D. et al. Echinacea for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst. Rev. (2):CD000530, 2000. 20. Gallo M. et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to echinacea: A prospective controlled study. Arch. Intern. Med. 160, 3141-3143, 2000. 21. Currier N.L. et al. Natural killer cells from aging mice treated with extracts from echinacea purpurea are quantitatively and functionally rejuvenated. Exp. Gerontol. 35, 627-639, 2000. 22. Schulten B. et al. Efficacy of Echinacea purpurea in patients with a common cold. A placebo-controlled, randomised, double-blind clinical trial. Arzneimittelforschung 51, 563-568, 2001. 23) Soon S.L. et al. Recurrent erythema nodosum associated with Echinacea herbal therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 44, 298-299, 2001. 24) Mullins R.J. et al. Adverse reactions associated with echinacea: the Australian experience. Ann. Allergy Asthma Immunol. 88, 42-51, 2002. 25) Kim L.S. et al. Immunological activity of larch arabinogalactan and Echinacea: a preliminary, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Altern. Med. Rev. 7, 138-149, 2002. 26) Clifford L.J. et al. Bioactivity of alkamides isolated from Echinacea purpurea (L.) Moench. Phytomedicine 9, 249-253, 2002.

ELEUTHEROCOCCUS SENTICOSUS (Eleuterococco). FAMIGLIA: Araliaceae. HABITAT: originario dell'Asia subtropicale. PARTE USATA: le radici. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in eleuteroside E min. 0,5% (Farmacopea Francese X),la cui posologia giornaliera va da 5 a 6 mg./kg/die, suddivisi in due somministrazioni, una al mattino al risveglio e l'altra nel primo pomeriggio.

COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga contenente saponosidi, in questo caso chiamati eleuterosidi. Vi sono composti fenilpropanici, in particolare alcool sinapilico, aldeide coniferilica, acido clorogenico e derivati dell'acido caffeico. Abbiamo poi lignani, cumarine, polisaccaridi e steroli. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione immunostimolante: L'eleuterococco migliora il sistema immunitario in modo aspecifico, con stimolazione dei processi di fagocitosi dei monociti e dei granulociti e della loro chemiotassi, sia in vitro sia in vivo. E' stato anche notato un moderato aumento dei livelli di interferone. Uno studio in vitro effettuato su linfociti e monociti umani ha dimostrato che un estratto etanolico di eleuterococco capace di stimolare la produzione di interleuchina 1 e di interleuchina 6 ma non di interleuchina 2, mentre l'eleuteroside B e l'eleuteroside E isolati hanno un effetto molto pi limitato rispetto all'estratto in toto della droga. Uno studio in doppio cieco versus placebo effettuato su 36 volontari sani ha valutato l'effetto dell'eleuterococco sul sistema immunitario. La droga era somministrata sotto forma di estratto fluido idroalcoolico alla dose di 10 ml/die per os per un periodo di 4 settimane. Al termine della sperimentazione il gruppo verum mostrava netto aumento delle cellule immunocompetenti, in particolare dei linfociti T del tipo helper/inducer e in misura minore dei linfociti citotossici e dei natural killer. Inoltre si osservava anche una condizione di attivazione dei linfociti T. Altri esperimenti effettuati nel ratto paiono dimostrare che questa droga sia in grado di aumentare il peso del timo e della milza e che la sua azione immunostimolante sia molto ridotta nell'animale sano. Essa diviene invece evidente se lo stesso animale viene poi pretrattato con ciclofosfano. Azione adattogena: una droga ad azione cosiddetta adattogena, come anche il Panax ginseng. Una migliorata resistenza stata dimostrata in diversi modelli, nei confronti di svariati fattori stressogeni, sia in pazienti sani sia in pazienti malati. Questa droga provoca un aumento di dimensioni e di peso delle ghiandole surrenali , con contemporanea diminuzione del contenuto intraghiandolare di colesterolo e di acido ascorbico, il che depone per un'aumentata produzione di ormoni surrenalici. L'eleuterococco determina un aumento del peso delle vescicole seminali e della prostata in giovani ratti maschi, con contemporaneo incremento del loro contenuto di RNA, e ci dimostrerebbe un'azione di tipo testosteronosimile. Inoltre in grado di aumentare la produzione di spermatozoi nel ratto maschio adulto. Si potuto dimostrare un aumento dei valori ematici di corticosterone e di ACTH nel ratto dopo somministrazione per via intraperitoneale, che raggiunge il massimo dopo 60 minuti dalla somministrazione dell'estratto. Alcuni principi attivi dell'eleuterococco si legano ai recettori dei glicocorticoidi, dei progestinici, dei mineralcorticoidi e degli estrogeni. L'inibizione della c-AMP-fosfodiesterasi ad opera degli eleuterosidi potrebbe spiegare l'aumento dell'AMP ciclico provocato da questa droga. Questa azione anabolizzante potrebbe essere in parte legata ad un aumento dell'ormone della crescita (GH), e ci sembra plausibile per l'attivit dopaminergica di questa droga, che viene annullata mediante pretrattamento con aloperidolo. La somministrazione di estratto acquoso di eleuterococco per due mesi all'anno riduceva del 30% le giornate di lavoro perse per malattia in un gruppo di 1200 operai specializzati. Uno studio fatto su 1000 operai di una fonderia dimostrava una riduzione di 2,4 volte dell'incidenza della sindrome influenzale se queste persone erano trattate con questa droga. Sono stati fatti anche studi su cosmonauti, che hanno dimostrato l'efficacia dell'eleuterococco nell' incrementare la resistenza alla fatica, al freddo e alle malattie di questi soggetti. Un altro studio effettuato su operai ha dimostrato un incremento della capacit lavorativa del 7,5%, conseguente all'aumento del consumo di ossigeno, della frequenza cardiaca e della forza contrattile del miocardio. Tutti questi studi sono stati condotti nell'ex Unione Sovietica.

Uno studio condotto su atleti in Giappone ha dimostrato un aumento dell'intensit dello sforzo massimale del 23%, un incremento della resistenza allo sforzo massimale del 16,3% e un aumento del consumo di ossigeno del12%. L'aumento della forza fisica e della resistenza allo sforzo dipende in parte dall'aumento della forza contrattile del miocardio e del consumo tessutale di ossigeno. Recentemente stato osservato un aumento del numero di mitocondri nelle fibrocellule muscolari miocardiche. Siccome i mitocondri sono specializzati nella produzione di ATP per ossidazione del substrato con l'ossigeno molecolare, l'aumento del metabolismo dell'ossigeno indotto dalla droga potrebbe avere una relazione con l'aumento quantitativo dei mitocondri nelle cellule cardiache. Un gruppo di 9 ciclisti professionisti riceveva per os estratto seco di eleuterococco alla dose di 1200 mg/die o un placebo per 7 giorni, dopodich ciascuno di essi doveva pedalare per 120 minuti al 60% delle proprie possibilit e infine fare uno sprint a capacit massimale della lunghezza di 10 km. Venivano misurati ogni 30 minuti il consumo di ossigeno, la frequenza respiratoria, la frequenza cardiaca, la lattacidemia e la glicemia. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative in nessuno dei parametri indicati pi sopra, per cui gli autori hanno concluso che l'estratto in questione non sembra essere attivo nel tipo di sforzo fisico utilizzato in questo studio. E' stato dimostrato che l'eleuterococco efficace nell'ipotensione arteriosa in bambini di et compresa tra i 7 e i 10 anni. Infatti la somministrazione di 200 mg/die di estratto secco di questa droga ha prodotto un significativo aumento della pressione arteriosa sia sistolica sia diastolica e un incremento delle resistenze periferiche totali. Uno studio clinico in doppio cieco stato fatto su un gruppo di atleti semiprofessionisti, che ricevevano per os un estratto etanolico di Eleuterococco o di Ginseng alla dose di 8 ml/die, equivalente a 2 g. di radice essicata di ciascuna delle due droghe, o un placebo per 6 settimane. La valutazione era fatta misurando pre e post terapia i livelli plasmatici di cortisolo, testosterone, ratio testosterone/cortisolo, cellule T totali, T helper (CD4), T suppressor (CD8), ratio CD4/CD8, cellule NK e B linfociti. Nei soggetti del gruppo ginseng nessuno dei parametri esaminati si modificava significativamente al termine della sperimentazione, mentre nel gruppo eleuterococco la ratio testosterone/cortisolo diminuiva del 28,7%, con un incremento della cortisolemia del 31% e un decremento della testosteronemia del 7%. Questi dati indicano che l'Eleuterococco pu incrementare la produzione degli ormoni dello stress. Azione principale: tonica psico-fisica. Indicazioni principali: deperimento psico-organico, magrezze, immunostimolante aspecifico, in particolare per la prevenzione delle malattie da raffreddamento delle prime vie aeree. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: pu causare insonnia, irritabilit, eccitazione e fini tremori alle mani, ma in genere solo per dosaggi elevati somministrati per lunghi periodi di tempo. Pu anche causare, nelle stesse condizioni, tachicardia e tachipnea. Sono stati osservati rari casi di aumento della pressione arteriosa. Pertanto questa droga non va mai somministrata nelle ore serali. Non consigliabile in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Bladt S. et al. HPLC fingerprint analysis and standardization of Eleutherococcus (Acanthopanax) extracts. Planta Med. 56, 566, 1990. 2)Wildfeuer A. et al. The effects of plant preparations on cellular functions in body defence. Arzneimittelforschung 44, 361-366, 1994. 3)Bohn B. et al. Flow-cytometric studies with eleutherococcus senticosus extract as an immunomodulatory. Arzneimittelforschung 37, 1193-1196, 1987. 4)Kupin V.I. et al. Stimulation of the immunological reactivity of cancer patients by eleutherococcus extract. Vopr. Onkol. 32, 21-26, 1986.

5)Chubarev V.N. et al. Immunotropic effect of a tincture of the tissue culture biomass of ginseng cells and of an eleutherococcus extract in mice. Farmakol. Toksikol. 52, 55-59, 1989. 6)Asano K. et al. Effect of Eleutherococcus senticosus extract on human physical working capacity. Planta Med. 175, 177, 1986. 7)Sannia A. Effetti di un'integrazione fitoterapica, vitaminica e minerale sulla performance sportiva di durata. Acta Phytotherapeutica 2, 15-19, 1996. 8)Dowling E.A. et al. Effect of eleutherococcus senticosus on submaximal and maximal exercise performance. Med. Sci. Sports Exerc. 28, 482-489, 1996. 9)Sannia A. Effetto sulla performance sportiva di durata di un'integrazione vitaminica e minerale paragonato a quello del Ginseng e dell'Eleuterococco presi isolatamente. Acta Phytotherapeutica 1, 6-12, 1998. 10)Golotin V.G. et al. Effect of ionol and eleutherococcus on changes of the hypophyseo-adrenal system in rats under extreme conditions. Vopr. Med. Khim. 35, 35-37, 1989. 11)Kaloeva Z.D. Effect of the glycosides of eleutherococcus senticosus on the hemodinamic indices of children with hypothensive states. Farmakol. Toksikol. 49, 73, 1986. 12)Filaretov A.A. et al. Effect of adaptogens on the activity of the pituitary-adrenocortical system in rats. Biull. Exsp. Biol. Med. 101, 573-574, 1986. 13)Eschbach L.F. et al. The effect of siberian ginseng (Eleutherococcus senticosus) on substrate utilization and performance. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 10, 444-451, 2000. 14)Davydov M. et al. Eleutherococcus senticosus (Rupr. &amp; maxim.) maxim. (Araliaceae) as an adaptogen: a closer look. J. Ethnopharmacol. 72, 345-393, 2000. 15) Steinmann G.G. et al. Immunopharmacological in vitro effects of Eleutherococcus senticosus extracts. Arzneimittelforschung 51, 76-83, 2001. 16) Gaffney B.T. et al. The effects of Eleutherococcus senticosus and Panax ginseng on steroidal hormone indices of stress and lymphocyte subset numbers in endurance athletes. Life Sci. 70, 431-442, 2001.

ESCHSCHOLTZIA CALIFORNICA (Escolzia) FAMIGLIA: Papaveraceae. HABITAT: originaria della California e del Messico, soprattutto nelle dune costiere e nelle valli aride in prossimit del mare. E' attualmente coltivata in molti altri paesi a clima temperato-caldo. PARTE USATA: le parti aeree della pianta. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: estratto secco nebulizzato e titolato in alcaloidi totali espressi come protopina min. 0,35% (Farmacopea Francese X). La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 5-6 mg./kg/die, da prendere in un'unica soministrazione 30-45 minuti prima di coricarsi. Siccome tali studi sono stati condotti con estratti diversi con titoli diversi, il valore posologico suddetto rappresenta un valore medio indicativo. COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga ricca di alcaloidi isochinolinici, che rappresentano circa lo 0,5% del peso della droga secca. I pi abbondanti sono le pavine, tipiche del genere Eschscholtzia, quali escolzina e californidina. La droga contiene anche eterosidi flavonolici, in particolare rutina, ed escolziaxantina, che un pigmento xantinico.

PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione ipnoinducente: la principale azione di questa droga a livello del sistema nervoso centrale, dove svolge attivit ipnoinducente senza causare stordimento al momento del risveglio, poich tale effetto non supera le 6 ore. L'Escolzia pi attiva nelle femmine rispetto ai maschi, e pu avere azione antalgica generale legata in buona parte a sedazione di origine centrale. La protopina possiede soprattutto un'azione sedativa, ipnoinducente e antalgica, ma secondariamente ha anche attivit antiflogistica e antiserotoninica. Si visto che il fitocomplesso dell'Escolzia inibisce parzialmente l'attivit degli enzimi che degradano le endorfine, aumentando in tal modo l'azione biologica delle encefaline e della beta-endorfina. E' stato anche dimostrato che estratti idroalcoolici di questa droga inibiscono la degradazione enzimatica delle catecolamine e la sintesi dell'adrenalina, come pure l'attivit della dopamina beta idrossilasi, della monoaminoossidasi tipo B e della diamino-ossidasi. Questi risultati indicano che il fitocomplesso di questa droga mantiene elevati livelli di catecolamine nel cervello grazie a inibizione delle loro vie cataboliche enzimatiche, e ci spiega le sue propriet sedative, ipnotiche e antidepressive. Uno studio clinico effettuato su 20 pazienti affetti da insonnia mai trattata farmacologicamente ha dato i seguenti risultati: 12 pazienti ritornavano ad un sonno normale, della durata di 6-8 ore senza risvegli notturni, 6 soggetti riducevano il tempo di addormentamento a 15 minuti, con alcuni risvegli notturni seguiti per da rapida ripresa del sonno, 2 pazienti abbandonavano lo studio per l'assenza di risultati tangibili. Tutti ricevevano estratto secco titolato di Escolzia, con una posologia di 2g. al giorno per 30 giorni. Nello stesso studio venivano valutati anche 40 pazienti affetti da insonnia ma in terapia farmacologica con ipnoinducenti. I risultati sono stati i seguenti: 14 pazienti hanno progressivamente potuto abbandonare il farmaco e servirsi solo dell'Escolzia, 20 soggetti hanno diminuito il dosaggio del farmaco ma non sono riusciti ad eliminarlo, 6 pazienti non hanno avuto risultati significativi. Azione principale: . Ipnoinducente. Indicazioni principali: insonnia lieve o moderata. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: pu provocare sonnolenza se assunta durante le ore diurne. In caso di trattamenti prolungati a dosaggi piuttosto elevati possono manifestarsi fenomeni di assuefazione E' sconsigliabile nel primo trimestre di gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Baldacci R. Contribution a l'utilisation en medecine de ville d'Eschscholtzia californica. Phytotherapy 22, 3133, 1990. 3. Reimeier C. et al. Effects of ethanolic extracts fron Eschscholtzia californica and Corydalis cava on dimerization and oxidation of enkephalins. Arzneimittel Forsch. 45, 132-136, 1995. 4. Kleber E. et al. Modulation of key reactions of the catecholamine metabolism by extracts from Eschscholtzia californica and Corydalis cava. Arzneimittel Forsch. 45, 127-131, 1995. 5. Schafer H.L. et al. Sedative action of extract combinations of Eschscholtzia californica and Corydalis cava. Arzneimittel Forsch. 45, 124-126, 1995. 6. Banz. Nr.178 del 21-9-1991: Eschscholtzia californica (Kalifornischer goldmohn) (Monografia Commissione E).

FOENICULUM VULGARE (Finocchio) FAMIGLIA: Apiaceae. HABITAT: originario del bacino del Mediterraneo, largamente coltivato in molti paesi a clima temperato. PARTE USATA: i frutti maturi.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in essenza min. 20 ml/kg (Farmacopea Italiana X), La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 10-11 mg./kg/die, da prendere circa 30 minuti prima dei due pasti principali. Siccome tali studi sono stati condotti con estratti diversi con titoli diversi, il valore posologico suddetto rappresenta un valore medio indicativo. Olio essenziale titolato in anetolo min. 80% (Farm. Italiana X), la cui posologia non dovrebbe superare i 2,5 mg/kg./die, ma esso va usato solo sotto controllo medico. La forma preferibile l'estratto secco titolato, ma l'olio essenziale anch'esso molto valido pur se meno maneggevole. COMPOSIZIONE CHIMICA: contiene dal 2 al 4% di olio essenziale, costituito per circa l'80-85% da E-anetolo, per il 5-10% da metil-cavicolo detto anche estragolo, da circa il 2% di (+)-fencone e da piccole quantit di altre sostanze. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione carminativa: a questa pianta vengono tradizionalmente attribuite propriet carminative e spasmolitiche, oltrech inibenti i processi di fermentazione intestinale, anche se alcune ricerche parrebbero indicare che questa droga pu anche favorire le contrazioni della muscolatura liscia intestinale. Questa droga viene correntemente utilizzata nel trattamento sintomatico delle turbe digestive quali sensazione di gonfiore a livello addominale, insufficienza digestiva, eruttazioni, flatulenza e come coadiuvante nella terapia del colon irritabile. Uno studio clinico ha evidenziato che il Finocchio ha, su questi sintomi, un'efficacia paragonabile a quella della metoclopramide, ma con un'incidenza di effetti collaterali assai minore e prossima allo zero. Azione anti-infettiva: studi recenti paiono indicare che questa droga possegga attivit antibatterica e antimicotica. In effetti stato dimostrato che attiva contro parecchi germi, in particolare Staphylococcus aureus, Clostridium sporogenes, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Alcaligenaes faecalis e Flavobacterium suaveolens. Le sostanze responsabili di questa azione sarebbero il E-anetolo e il limonene, ma pare che un ruolo importante in tal senso sia giocato dall'aldeide anisica, che si forma per ossidazione della droga in seguito alla sua conservazione. Una parte dell'azione antibatterica del Finocchio spiegabile con la sua capacit di ridurre consistentemente i fenomeni mitotici delle cellule batteriche. L'azione antimicotica stata dimostrata nei confronti di Aspergillus niger, sul quale la droga in oggetto attiva anche a concentrazioni molto basse, e anche di miceti patogeni dei vegetali quali Monilia laxa, Botrytis cinerea, Penicillum digitatum ed expansum e Rhizopus stolonifer. E' stata riportata anche una moderata azione di tipo antiossidante. Azione sulla muscolatura: nel ratto l'olio essenziale di finocchio induce, in vitro, rilassamento sulla muscolatura liscia ileale e in misura minore anche su quella tracheale. E' anche in grado di potenziare le contrazioni fasiche della muscolatura ileale ma non quelle toniche. Tale azione riferibile soprattutto all'olio essenziale, il quale esercita un'azione di tipo calcioantagonista a livello della muscolatura liscia viscerale. Azione principale: antimeteorica e antispasmodica visceale. Indicazioni principali: sindrome del colon irritabile, coliche gassose del lattante, insufficienza digestiva. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: la tossicit acuta dell'E-anetolo non molto elevata. La DL 50 nel ratto pari a 3,2 mg./kg, mentre la dose giornaliera accettabile nell'uomo e pari a 2,5 mg./kg. Va usato con cautela in pazienti con controindicazioni all'uso di sostanze estrogeniche. E' stata valutata la tossicit dell'estratto secco etanolico di finocchio nel ratto sia in acuto sia in cronico. In acuto venivano somministrate dosi di 0,5, 1,0 e 3 g/kg in 24 ore, mentre in cronico il dosaggio era di 100 mg/kg/die per 90 giorni. Non stato osservato alcun effetto collaterale n sono state notate alterazioni negli organi degli animali sacrificati al termine della sperimentazione. In alcuni pazienti pu insorgere allergia, in genere con sintomi buccali quali glossite e gengivite con prurito e bruciori. In tali soggetti si ritrovano anticorpi specifici della classe IgE, e sembra che l'allergia alle Apiaceae sia crociata con quella alle mele.

E' stato dimostrato che nel ratto l'estratto di finocchio riduce notevolmente la biodisponibilit della ciprofloxacina, interferendo con l'assorbimento, la distribuzione e l'eliminazione del farmaco. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla formazione di chelati lipofili di ciprofloxacina con i cationi metallici presenti nel finocchio. Pu essere usato in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Fintelmann V. Modern phytotherapy and its uses in gastrointestinal conditions. Planta Med. 57, S 48-S 52, 1991. 3. Westpahl J. et al. Phytotherapy in functional upper abdominal complaints: results of a clinical study with a preparation of several plants. Phytomedicine 2, 285-291, 1996. 4. Deans S.G et al. The antibacterial properties of plant essential oils. Int. J. Food Microbiol. 5, 265-280, 1987. 5. Schilcher H. Fitoterapia in pediatria. Ed. OEMF, 1996. 6. Reiter M. et al. Relaxant effects on tracheal and ileal smooth muscles of the guinea pig. Arzneimittelforschung 35:1A, 408-414, 1985. Zhu M. et al. Effect of oral administration of fennel (Foeniculum vulgare) on ciprofloxacin absorption and disposition in the rat. J. Pharm. Pharmacol. 51, 1391-1396, 2000

FUCUS VESICULOSUS (Fucus o Quercia marina). FAMIGLIA: Fucaceae. HABITAT: si trova lungo le coste dei mari temperati e freddi dell'emisfero nord, ed particolarmente abbondante nel canale della Manica. PARTE USATA: il tallo. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in iodio totale min 0,05% e in iodio combinato con le proteine min 0,02% (Farm. Italiana X), la cui posologia giornaliera va da 6 a 10 mg/kg/die, suddivisi in due somministrazioni, una al risveglio e l'altra nel primo pomeriggio. L'introito giornaliero di iodio non deve superare, nell'adulto, i 120 microgrammi. COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga ricca di iodio (0,05-0,2%), presente sia in forma libera sia legato a proteine, a lipidi e come derivato aminoacidico tipo diiodotirosina e triiodotirosina. E' ricco di polisaccaridi quali acido alginico (12%), fucani (30-40%) e eteropolimeri e presenta anche degli steroli e dei tetraterpeni soprattutto fucoxantina. Abbiamo poi dei polifenoli, che rappresentano circa il 15% del peso della droga secca. Infine contiene molti minerali, in particolare arsenico, bromo e fluoro e tutti i metalli pesanti. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione dimagrante: soprattutto impiegato come dimagrante e come anticellulite. Infatti lo iodio che la droga fornisce viene captato dalla tiroide, che lo utilizza per la sintesi degli ormoni tiroidei. Questa droga in grado di aumentare la produzione di questi ormoni, che come noto hanno azione catabolica su tutti i metabolismi e in particolare su quello lipidico. Azione ipolipemizzante: possiede una modica azione ipolipemizzante, in particolare sul colesterolo totale, dovuta sia allo stimolo della funzionalit tiroidea sia alla riduzione dell'assorbimento intestinale causata dagli alginati. Azione ipoglicemizzante: nel ratto la somministrazione per via orale di 5 mg/kg/die di estratto di fucus stato in grado di ridurre la glicemia del 18% nel ratto normoglicemico e del 30% in quello reso diabetico tramite allossano. Azione principale: dimagrante eccitometabolica. Indicazioni principali: sovrappeso e/o obesit, cellulite.

EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: non va usato in pazienti portatori di malattie tiroidee caratterizzate da iperfunzione della ghiandola, come ad esempio il morbo di Basedow. L'iperdosaggio pu causare ipertiroidismo con tremori, irritabilit, tachicardia, insonnia e ipertensione arteriosa. In rari casi pu causare reazioni allergiche anche gravi. E' controindicato anche nel paziente cardiopatico, in particolare se portatore di aritmie ipercinetiche, nell'ipertensione arteriosa grave, in gravidanza e durante l'allattamento. Potenzia l'azione di eventuali terapie a base di ormoni tiroidei. Va usato con cautela nel bambino al di sotto dei 10 anni di et. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Brigo B. Fitoterapia e gemmoterapia nella pratica clinica. Ed. La Grafica briantea. III edizione, 1988. 3)Bergeret C., Tetau M. La nuova fitoterapia. Ed. Del Riccio, Firenze, 1983. 4)Firenzuoli F. Manuale di fitoterapia. Ed. Masson, 1994. 5)Farmacopea Ufficiale Italiana. IX Edizione. Libreria dello Stato, 1985. 6)Patankar M.S. et al. A revised structure for fucoidan may explain some of its biological activities. J. Biol. Chem. 268, 21770-21776, 1993. 7)Lamela M. et al. Hypoglycaemic activity of several seaweed extracts. J. Ethnopharmacol. 27, 35-43, 1989.

GARCINIA CAMBOGIA (Garcinia). FAMIGLIA: Guttiferae. HABITAT: diffusa nell'India centro-meridionale, in particolare nelle regioni costiere. PARTE USATA: la buccia dei frutti. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE: estratto secco nebulizzato e titolato in acido idrossicitrico min 50% (Farmacopea Francese X), la cui posologia giornaliera va da 10 a 15 mg/kg, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: il costituente principale l'acido idrossicitrico o idrossicitrato, che un ossiacido fortemente instabile per cui nell'essicamento si trasforma in un lattone assai meno efficace dal punto di vista farmacologico, poich viene poco assorbito dall'intestino e penetra con difficolt nelle cellule. Per questo motivo si provveduto a stabilizzarlo trasformandolo in calcio idrossicitrato mediante salificazione con sali di calcio. Contiene inoltre piccole quantit di mucillagini, pigmenti, zuccheri e alfa e beta guttiferine, detti anche acidi alfa e beta garcinolici. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione dimagrante: una droga che viene correntemente utilizzata a scopo dimagrante e ipolipemizzante. La demolizione finale degli zuccheri, dei grassi e delle proteine assunti con l'alimentazione avviene a livello dei mitocondri attraverso il ciclo di Krebs, con produzione di energia attraverso la catena respiratoria a questo collegata. Nei principali tessuti lipogenici quali fegato, intestino e tessuto adiposo, quando l'ingestione di cibo e in particolare di zuccheri eccede le necessit dell'organismo, una parte del citrato prodotto nel ciclo di Krebs viene immesso nel citoplasma, dove viene scisso in acido ossalacetico e acetil-CoA ad opera dell'enzima ATP-citratoliasi. L'acido ossalacetico costituisce il prodotto di partenza per la sintesi dei grassi, che vengono poi immagazzinati principalmente nel tessuto adiposo sottocutaneo. L'acido idrossicitrico inibisce nettamente l'azione della citrato-liasi, e quindi limita molto l'immagazzinamento di calorie sotto forma di grassi di deposito. Inoltre stimola la sintesi epatica di glicogeno a partire dal glucosio, con aumento del deposito di questo zucchero di riserva nel fegato.

Il cervello, informato dell'aumento dei deposito glicogenici a livello epatico, reagisce inibendo il nucleo ipotalamico della fame e stimolando invece quello della saziet, poich ci significa che le riserve di energia dell'organismo sono state ricostituite e quindi non pi necessario introdurre altro cibo . L'azione iporessizzante della garcinia peraltro piuttosto incostante e non sempre facilmente prevedibile. Uno studio ha valutato l'effetto dell'acido idrossicitrico sulla liberazione di serotonina da parte del cervello del ratto sia basale sia indotta dalla depolarizzazione potassica. Si visto che l'acido idrossicitrico alla dose di 10 microM aumenta moderatamente i livelli basali di serotonina, ma non influenza quelli conseguenti a depolarizzazione potassica. Qusti risultati aiutano a spiegare l'effeto iporessizzante dell'estratto secco di garcinia. E' stato fatto uno studio clinico in doppio cieco su 89 donne in sovrappeso, cui veniva prescritta una dieta ipocalorica abbinata a 2,4 g/die di estratto secco di garcinia o un placebo per os per un periodo di 12 settimane. La valutazione era fatta misurando la composizione corporea tramite elettrolipografia computerizzata, il peso corporeo e l'intensit del senso di fame pre terapia e al termine della stessa. Si notato che la perdita di peso al termine dello studio era di 3,7 kg nei pazienti del gruppo verum e di 2,4 in quelli trattati col placebo, ma la sensazione di fame non era differente tra i due gruppi. Lo studio conclude quindi che questa droga non sembra avere effetti rilevanti sul senso di fame. Durante l'esercizio fisico prolungato essenziale mantenere adeguati livelli di glucosio nel sangue, e ci viene ottenuto soprattutto tramite la gluconeogenesi a livello epatico. Essa quindi molto importante per la resistenza alla fatica, poich una scarsa gluconeogenesi causa progressivo abbassamento della glicemia, con conseguente ipoglicemia ed esaurimento muscolare. La somministrazione di garcinia prima dello sforzo muscolare stimola la gluconeogenesi e quindi migliora la resistenza alla fatica muscolare. Uno studio clinico in doppio cieco ha valutato l'effetto della garcinia sulla perdita del peso corporeo e della massa grassa in pazienti sovrappeso. Sono stati arruolati 135 soggetti, con indice della massa corporea medio di circa 32 kg/m2, che ricevevano 1500 mg/die per os di estratto secco titolato di garcinia o un placebo per un periodo di 12 settimane. Tutti seguivano una dieta ad alto contenuto di fibre e a ridotto apporto energetico. I parametri valutati erano il peso corporeo valutato ogni 7 giorni e la massa corporea valutata all'inizio e alla fine del trattamento. Tutti i soggetti al termine della sperimentazione hanno evidenziato una perdita di peso statisticamente significativa (p<0,001), ma i valori del gruppo placebo e quelli del gruppo verum erano quasi sovrapponibili, sia per quel che riguarda il peso corporeo sia per quel che attiene alla massa grassa. Non sono stati osservati effetti collaterali degni di nota. Azione ipocolesterolemizzante: questa droga anche in grado di ridurre la colesterolemia, sempre grazie all'inibizione della citrato liasi, con un calo di questo parametro che oscilla tra il 20 e il 27%, in base agli studi effettuati. Azione principale: dimagrante. Indicazioni principali: sovrappeso e/o obesit, ipercolesterolemia lieve o moderata. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: nessuno degno di nota. Ad animali da esperimento sono state somministrate dosi di 2 g./kg di peso per periodi di tempo pari a 60 e a 90 giorni, senza che si siano verificati affetti collaterali degni di nota. Sulla base dei dati disponibili pu essere somministrata in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993.. 2)Nageswara Rao et al. Lipid-lowering and antiobesity effect of hydroxycitric acid. Nutrition Res., 1988. 3)McCarty M.F. Inhibition of citrate lyase may aid aerobic endurance. Med Hypotheses, 45, 247-254, 1995. 4)Heymsfield S. et al. Garcinia cambogia (hydroxicitric acid) as a potential antiobesity agent. J.A.M.A. 280, 15961600, 1998.

5)Roman Ramos R. et al. Control of obesity with Garcinia cambogia extract. Investigation Medica Intern. 22/3, 97100, 1996. 6)Schaller J.L. Garcinia cambogia for weight loss. JAMA 282, 234, discussion 235 1999. 7)Mattes P.D. et al. Effects of (-)-hydroxycitric acid on appetitive variables. Physiol. Behav. 71, 87-94, 2000. 8)Ishihara K. et al. Chronic (-)-hydroxycitrate administration spares carbohydrate utilization and promotes lipid oxidation during exercise in mice. J. Nutr. 130, 2990-2995, 2000. 9) Ohia S.E. et al. Effect of hydroxycitric acid on serotonin release from isolated rat brain cortex. Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 109, 210-216, 2001.

GINKGO BILOBA (Ginkgo). FAMIGLIA: Ginkgoaceae HABITAT: il solo sopravvissuto di un ordine che fu molto comune sulla terra fino all'era terziaria. Si trova in Cina e in Corea, e attualmente coltivato negli Stati Uniti e in Europa. PARTE USATA: le foglie. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: 'estratto secco titolato in Ginkgolidi (6%) e in Ginkgoflavonoidi (24%). Il suo dosaggio giornaliero va da 2 a 3 mg/kg/die, suddiviso in due somministrazioni possibilmente lontano dai pasti. La dose gionaliera ottimale di ginkgoflavonoidi di 0,4-0,6 mg/kg e di terpeni totali di 0,10-0,13 mg/kg. COMPOSIZIONE CHIMICA: la pianta molto ricca di flavonoidi, che sono rappresentati da una ventina di eterosidi dei flavonoli. Si ritrovano anche dei flavan-3-oli e dei proantocianidoli. I composti chimici caratteristici di questa pianta sono i diterpeni, pi noti col nome di ginkgolidi A, B, C, J e M, che sono strutture esacicliche particolari. Abbiamo poi un sesquiterpene denominato bilobalide, degli steroli, degli alcooli e dei cetoni alifatici, numerosi acidi organici e degli zuccheri. Si ritrovano anche dei polisaccaridi idrosolubili, identificati finora in numero di tre. Azione sul sistema nervoso centrale: il bilobalide sembra in grado di esercitare azione trofica e protettiva sulle cellule di Schwann e sui neuroni corticali cerebrali , dal momento che la rigenerazione nervosa dopo denervazione chirurgica in animali da esperimento nettamente superiore negli animali trattati con questa droga rispetto a quelli che ricevevano il placebo. Non modifica l'attivit motoria spontanea dell'animale. E' noto che nell'animale anziano si ha un calo dei recettori cerebrali per la serotonina di circa il 20% rispetto all'animale giovane, senza alterazione del legame sostanza-recettore. Il Ginkgo aumenta del 33% il numero dei recettori, dovuto probabilmente al positivo effetto della droga sulle membrane neuronali, legato anche all'effetto antiradicalico. Inoltre il Ginkgo aumenta, nell'ippocampo del ratto, il numero dei recettori muscarinici postsinaptici, ostacolando in tal modo il declino della funzione colinergica cerebrale tipico degli animali anziani. La somministrazione del Ginkgo aumenta del 28% il legame della sostanza ai recettori nel ratto anziano, e ci pare confermare l'attivit pronoradrenergica di questa droga. Nel corpo striato aumenta anche i livelli di dopamina e del suo metabolita acido diidrossifenilacetico. Le azioni su queste amine cerebrali possono concorrere a spiegare le attivit di stimolo della memoria, antidepressiva e ansiolitica tipiche di questa droga. E' stato anche notato che dopo ictus cerebrale c' un danno alla barriera ematoencefalica nel ratto, che viene nettamente ostacolato dal Ginkgo. E' stato dimostrato che questa droga riduce la viscosit ematica e aumenta la deformabilit dei globuli rossi, con miglioramento di sintomi quali vertigini, cefalea, tinniti e calo di memoria. Quest'azione ancora pi accentuata se la causa di tali disturbi l'insufficienza vascolare dei vasi del collo e/o vertebrobasilari, ed simile a quella esercitata dalla pentossifillina. Essa si manifesta anche in pazienti affetti da claudicatio intermittens a carico dei vasi arteriosi degli arti inferiori. E'interessante notare l'effetto del ginkgo sull'aorta isolata del ratto, dove riduce notevolmente la vasocostrizione causata dall'adrenalina. Se per il vaso viene privato dell'endotelio oppure viene pretrattato con un inibitore

dell'attivit della lipo-ossigenasi, l'effetto rilassante del ginkgo viene nettamente ridotto. Ci potrebbe significare che tale effetto mediato da fattori come l'EDRF che vengono prodotti dalle cellule endoteliali. Sono stati fatti alcuni studi in doppio cieco su pazienti affetti da morbo di Alzheimer, trattati con 80 mg./die di estratto di Ginkgo per 90 giorni, valutando la memoria, l'attenzione, la performance psicomotoria, le dinamiche funzionali e gli aspetti neurofisiologici utilizzando anche tests quali l'SKT, il Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale e l'EEG. Altri studi in doppio cieco valutavano l'efficacia di questa droga somministrata a dosi variabili tra i 40 e i 160 mg./die per 12 settimane, in alcuni casi per 24 e in un caso per 48 settimane, in pazienti con disturbi caratterizzati da alterazioni della memoria, vertigini e tinniti. I tests valutativi erano simili ai precedenti Tutti mostravano miglioramenti statisticamente significativi dopo la terapia, con percentuali di miglioramento oscillanti tra il 60 e il 75% dei soggetti trattati. Uno studio in doppio cieco versus placebo stato condotto in 18 pazienti affetti da moderato deficit di memoria di tipo senile. Essi ricevevano una dose di ginkgo estratto secco di 320 o di 600 mg 1 ora prima di sottoporsi al dual coding test,che misura la velocit di elaborazione delle informazioni. I pazienti trattati con la droga hanno avuto un punteggio finale del test migliore del 30% rispetto a quelli che ricevevano il placebo. Uno studio ha valutato un gruppo di 97 pazienti anziani trattati con la droga a dosi di 250 o 500 mg. versus placebo per 7 giorni. Sono stati valutati i seguenti parametri: benessere soggettivo, attivit fisica, vigilanza, attivit mentale, iniziativa e comportamento. E' emerso che il miglioramento di questi parametri stato del 162% con la dose di 250 mg. e del 314% con quella di 500 mg. paragonato con quello del placebo. Un altro studio sempre in doppio cieco versus placebo ha valutato l'effetto della droga su 72 pazienti con insufficienza cerebrovascolare senile per 6 mesi. Le valutazioni computerizzate effettuate hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nelle capacit di apprendimento e nella memoria a breve termine. Tutti questi studi clinici dimostrano che il Ginkgo particolarmente utile nelle fasi precoci della malattia, mentre poco attivo quando questa si trova in uno stadio avanzato. Sono stati fatti studi clinici nei quali si paragonava l'efficacia sulla demenza senile di nimodipina, tacrina e Ginkgo biloba. Essi hanno dimostrato che tutte queste sostanze sono attive, senza che emerga la superiorit di una rispetto alle altre. Interessante uno studio in doppio cieco versus diidroergocristina e versus placebo, eseguito in 80 pazienti con disordini cerebrovascolari senili. Esso ha evidenziato che l'efficacia del farmaco simile a quella del ginkgo, come risulta dai tests psicometrici eseguite pre e post terapia, significativamente migliorati in entrambi i casi versus placebo. Pare che l'azione antidepressiva dell'amitriptilina sia aumentata dal Ginkgo. A tale scopo sono stati studiati 23 pazienti, ai quali veniva somministrata l'amitriptilina a dosi variabili tra i 50 e i 200 mg./die per os per 6 settimane. Si visto che il 35% di questi soggetti non rispondeva al farmaco, ma questa loro mancata risposta si attenuava molto se, insieme all'amitriptilina, ricevevano anche il Ginkgo. Un gruppo di 150 pazienti operati per anormalit e/o deformazioni gravi delle principali arterie cerebrali stato trattato, durante la fase post-operatoria di riabilitazione, con Egb 761 alla dose di 40 mg. 3 volte al d per os o con un placebo. Nei pazienti del gruppo verum stato dimostrato un aumento dell'attivit antiossidante plasmatica totale e un incremento delle funzioni cognitive rispetto a quelli del gruppo placebo, evidenziando il potenziale terapeutico dell'Egb 761 in pazienti operati per anomalie dei vasi cerebrali principali in fase post-operatoria riabilitativa. Uno studio clinico in doppio cieco ha paragonato l'efficacia clinica e la tollerabilit dell'EGB 761 e degli inibitori della colinesterasi disponibili oggi sul mercato, e cio tacrina, donezepil, rivastigmina e metrifonato, utilizzando la ADAS-Cog scale come parametro di valutazione. Al termine della sperimentazione della durata di 3 mesi si notato che l'efficacia clinica delle sostanze testate era pressoch analoga, mentre la tollerabilit dell'EGB 761 era ottima e notevolmente migliore di quella della tacrina e, in misura minore, anche di quella delle altre sostanze esaminate. Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto della somministrazione di estratto di Ginkgo biloba GK501 e Ginseng G115 su qualit della memoria, memoria secondaria, memoria lavorativa, velocit della memoria, qualit dell'attenzione e velocit dell'attenzione. Sono stati arruolati 20 volontari sani che ricevevano per os la combinazione GK501 e G115 alle dosi di 320 o 640 o 960 mg/die o un placebo per 7 giorni, con valutazione dei vari tipi di memoria tramite test specifici. Si notato che vi era, nei pazienti del gruppo verum, un netto miglioramento della qualit della memoria e della memoria secondaria alle dosi di 640 e 960 mg/die.

Uno studio clinico ha arruolato 82 pazienti affetti da schizofrenia ricorrente, che ricevevano per os EGB 761 + aloperidolo oppure aloperidolo + placebo per 2 mesi. La valutazione dei risultati era fatta ricorrendo alla Scale for assessment of positive symptoms, alla Scale for assessment of negative symptoms e misurando i livelli plasmatici di superossido dismutasi. I pazienti del gruppo Ginkgo + aloperidolo evidenziavano, alla fine del trattamento, un miglioramento dei punteggi delle scale suddette significativamente maggiore rispetto a quelli del gruppo aloperidolo + placebo e anche livelli plasmatici di superossido desmutasi nettamente maggiori. Questi risultati indicano che l'EGB 761 pu migliorare l'efficacia clinica dell'aloperidolo in pazienti schizofrenici, forse anche a causa del suo spiccato effetto antiossidante. Azione sui vasi arteriosi degli arti inferiori:Sono stati fatti alcuni studi in doppio cieco versus placebo su pazienti affetti da arteriopatia obliterante degli arti inferiori, con insorgenza di claudicatio intermittens dopo un breve tragitto compreso tra i 150 e i 200 m. In uno di questi si somministrava la droga alla dose di 120 mg./die per 6 mesi, con valutazione della distanza percorsa dopo 2 mesi (+ 19 m.), 4 mesi (+ 34 m.) e 6 mesi (+ 41 m) rispetto al placebo. Questi risultati erano statisticamente significativi (p< 0,0001), con netto calo della sintomatologia soggettiva. In un'altro studio si misurava la pressione transcutanea parziale dell'ossigeno, somministrando il Ginkgo alla dose di 320 mg./die o il placebo per 4 settimane. Dopo tale periodo le aree di ischemia erano diminuite del 38% nei pazienti che ricevevano la droga rispetto a quelli trattati col placebo. Un altro studio ha paragonato l'effetto di buflomedil, pentossifillina, naftidrofuril e Ginkgo sulla distanza di marcia, e ha evidenziato che l'efficacia di queste sostanze molto simile. E' stato recentemente pubblicato un lavoro di metanalisi per valutare l'effetto dell'estratto secco di ginkgo biloba tipo EGB 761 su pazienti affetti da insufficienza arteriosa degli arti inferiori con claudicatio intermittens. Sono stati valutati 8 studi clinici randomizzati in doppio cieco, che hanno dimostrato una significativa superiorit di questa droga rispetto al placebo, poich i pazienti verum percorrevano in media 34 metri in pi rispetto a quelli placebo, anche se l'effetto clinico globale su questa patologia piuttosto scarso. Azione sull'occhio: i danni retinici sono accompagnati dal rilascio di enzimi proteolitici, i cui effetti sono notevolmenten amplificati dai radicali liberi, con forte aumento delle cellule di Muller. Il trattamento con estratto di Ginkgo per 3 settimane a dosi di 40 mg/kg/die nel ratto riduce le cellule di Muller da 5200 per mg. di tessuto retinico prima della terapia a 2500 per mg. di tessuto retinico al termine di essa. E' stato altres dimostrato che il Ginkgo antagonizza il danno retinico causato dalla clorochina . La retina molto sensibile ai radicali liberi, che sono la causa principale della perossidazione dei fosfolipidi della membrana. Il Ginkgo riduce la perossidazione indotta da solfato ferroso, da ascorbato di sodio e dalla combinazione dei fenomeni di ischemia-riperfusione a livello retinico. Infatti questa droga protegge la retina dall'edema, dalla necrosi e dalle alterazioni dell'omeostasi ionica indotte dai radicali liberi. Inoltre i flavonoidi inibiscono l'attivit dell'enzima aldoso reduttasi, che trasforma il glucosio in sorbitolo, i cui effetti tossici su molti tessuti, tra cui retina e cristallino, sono ben noti nei pazienti diabetici. Azione cardioprotettiva: Alcuni studi dimostrano che il Ginkgo protegge il cuore contro l'insulto da ischemiariperfusione nel ratto, Infatti durante l'ischemia si ha calo dell'acido ascorbico e durante la riperfusione c' riduzione della LDH, ed entrambi questi effetti sono nettamente ridotti dalla droga.in esame. Questo effetto sembra dovuto alle propriet antiossidanti della droga. Si sa che durante la riperfusione vi aumento dei fenomeni di perossidazione lipidica, come provato dall'aumento dei livelli di malondialdeide e dalla riduzione dell'attivit della superossido dismutasi nel tessuto miocardico, e dei livelli di plasminogen activator inhibitor 1 (PAI 1). Il Ginkgo pare in grado di ridurre nettamente questi fenomeni, e inoltre protegge la cellula miocardica dai danni istologici che si verificano durante i fenomeni di ischemia-riperfusione. Sembra quindi che questa droga protegga il cuore sia per la sua azione antiossidante e antiradicalica sia per la sua capacit di interferire con l'attivit fibrinolitica. Interessante uno studio al microscopio elettronico dei vasi capillari del miocardio del ratto durante stress ipossico della durata di 20 minuti. E' stato dimostrato che il pretrattamento degli animali col ginkgo riduce significativamente l'edema endoteliale, la comparsa di vescicole e di vacuoli nel plasmalemma delle cellule endoteliali e la diminuzione di volume delle creste dei mitocondri indotti dall'ipossia. Ci sembra dimostrare che il ginkgo protegge le cellule endoteliali miocardiche, probabilmente grazie soprattutto alla sua azione antiradicalica. Il ginkgo biloba sembra in grado di inibire la produzione di NO da parte dei macrofagi umani, ma i suoi effetti sulla produzione endoteliale di NO sono poco conosciuti. A tale scopo cellule endoteliali umane tipo ECV 304 venivano incubate con EGB 761 alla dose di 100 microgrammi/ml per 2 o per 4 ore, con misurazione dei livelli di NO e dei suoi

metaboliti. Il ginkgo biloba riduce del 30% i metaboliti dell'NO rilasciati dalle cellule endoteliali e l'attivit della No sintetasi inducibile cellulare del 28%, con concomitante riduzione dei livelli di proteine nitrosilate e del relativo RNA messaggero. Questi meccanismi di azione potrebbero spiegare l'effetto modulante del ginkgo sulla produzione di NO da parte delle cellule endoteliali. E' stato effettuato uno studio nel cane per valutare la capacit del ginkgo di ostacolare l'insorgenza di aritmie ventricolari durante ischemia coronarica e susseguente riperfusione. Gli animali erano sottoposti a 30 minuti di subocclusione coronarica tramite clamp arterioso, seguita da riperfusione. L'EGB 761 era somministrato per via endovenosa alla dose di 1 mg/kg 5 minuti prima dell'occlusione e poi per infusione continua alla dose di 0,1 mg/kg fino al quinto minuto di riperfusione. Durante l'ischemia gli animali trattati col ginkgo mostrano, rispetto ai controlli, un netto calo dell'incidenza delle extrasistoli ventricolari ma non di quella della tachicardia ventricolare e della fibrillazione ventricolare. Durante la riperfusione si notata netta riduzione dell'incidenza non solo delle extrasistoli ventricolari ma anche della fibrillazione ventricolare. Un altro studio stato effettuato sul coniglio, allo scopo di valutare i danni da ischemia e riperfusione a livello miocardico. Si notato che l'Egb 761 iniettato nell'arteria coronaria alla dose di 10 mg/kg ha antagonizzato la lipoperossidazione e ha fortemente ridotto la deplezione degli enzimi superossido-dismutasi (SOD) e CuZn-SOD sia nel sangue sia nel tessuto miocardico alla fine del periodo di riperfusione. Ci ha portato a lesioni istologiche significativamente meno gravi nei miocardiociti degli animali trattati rispetto ai controlli. Questi risultati potrebbero essere interpretati come un effetto protettivo di questa droga sul miocardico ipossico. Un gruppo di ratti stato reso diabetico con la streptozotocina e riceveva Egb 761 per os alla dose di 100 mg./kg./die o un placebo per un periodo di 3 mesi, per valutare l'effetto di questa droga a livello miocardico in animali diabetici. I ratti del gruppo placebo mostravano una certa diminuzione del flusso di sangue coronarico, un aumento delle fibre collageniche di tipo III, IV e VI nell'interstizio, un assottigliamento dell'endotelio e un'ipertrofia della tunica muscolare, fenomeni che erano molto pi sfumati negli animali del gruppo verum. Inoltre i ratti diabetici evidenziavano una maggior diminuzione delle vescicole del plasmalemma e un maggior incremento dei lisosomi nei miocardiociti rispetto a quelli del gruppo placebo. Questi dati indicano che l'Egb 761 aiuta a ridurre la fibrosi interstiziale, l'assottigliamento dell'endotelio, l'ipertrofia della tunica muscolare e le degenerazioni cellulari nel miocardio di ratti diabetici, contribuendo cos a prevenire le complicanze che questa malattia causa a livello miocardico. Tutti gli studi effettuati sinora sembrano quindi dimostrare che il ginkgo non pare avere effetti rilevanti sui principali parametri di funzionalit cardiaca in assenza di ischemia, mentre durante l'ischemia stessa e la successiva fase di riperfusione riduce in modo significativo le aritmie cardiache frequenti in queste condizioni, i fenomeni di lipoperossidazione a livello miocardico e i danni istologici a carico dei miocardiociti, dando luogo nel contempo ad un certo miglioramento dei parametri emodinamici. Azione antiaggregante piastrinica: i ginkgolidi, in particolare il ginkgolide B e poi nell'ordine i ginkgolidi A, C e J, sono degli inibitori dell'aggregazione piastrinica attraverso inibizione del PAF (Platelet activating factor), che un mediatore fosfolipidico intercellulare prodotto dalle piastrine, dai leucociti, dai macrofagi e dalle cellule endoteliali vascolari. Questo mediatore implicato in diversi processi: aggregazione piastrinica, tromboformazione, reazioni infiammatorie e allergiche. Inoltre essi inibiscono il legame del PAF ai leucociti e alle piastrine, riducono la chemiotassi leucocitaria e la degranulazione dei polimorfonucleati e ostacolano la loro produzione di radicali liberi e di leucotriene B4. Sembrano anche capaci di accelerare il catabolismo del PAF nel comparto endocellulare e di ridurre i livelli di calcio all'interno delle piastrine. I ginkgolidi si sono dimostrati capaci di antagonizzare la vasocostrizione coronarica indotta dal PAF, la tromboformazione carotidea indotta da stimolazione elettrica e la trombosi mesenterica provocata dal PAF. Sono altres in grado di ridurre le lesioni d'organo causate dalla legatura della carotide e gli spasmi arteriosi a livello del microcircolo, grazie anche a liberazione di EDRF (endothelium derived relaxing factor) e prostaciclina e ad inibizione della fosfodiesterasi. Poich l'EDRF inattivato dagli anioni superossido e la prostaciclina dai radicali idrossilici e dai perossidi lipidici, possibile che il ginkgo protegga queste sostanze grazie alla sua spiccata attivit antiradicalica. Infatti essa utile nella prevenzione e anche nella terapia dell'aterosclerosi e delle sue svariate manifestazioni cliniche, quali cardiopatia ischemica, arteriopatie obliteranti degli arti inferiori, cerebro-vasculopatie, della malattia di Raynaud, delle vasculiti, delle sindromi vertiginose in genere e delle sindromi allergiche.

Uno studio recente ha valutato l'effetto del ginkgo sulla vasocostrizione arteriolare nel ratto. Si visto che il pretrattamento con EGB 761 alla dose di 60 mg/kg/die per via endovenosa abolisce la vasocostrizione arteriolare causata dall'aggregazione piastrinica ADP indotta o da un trombossano agonista, ma non quella provocata dall'ipotermia. Ci significa che il ginkgo, grazie ad un'inibizione dell'azione del trombossano, pu essere utile in patologie causate da un'aumentata produzione di trombossano, come ad es. il fenomeno di Raynaud. In un altro studio un gruppo di pazienti con insufficienza cerebrovascolare trattati con estratto di Ginkgo biloba tipo Egb 761 mostravano una significativa riduzione della viscosit ematica e un parimenti significativo aumento della deformabilit degli eritrociti nei confronti del gruppo placebo. Un altro studio ancora effettuato nell'uomo ha dimostrato che, dopo 60 minuti dall'assunzione di 150 mg. di Egb 761 per os, si nota un aumento dei globuli rossi nei capillari sanguigni pari al 47% rispetto a quello presente nel gruppo placebo. E' stato studiato l'effetto antitrombotico e antiaggregante piastrinico di una combinazione di ticlopidina (50 mg./kg./die) e di Egb 761 (40 mg./kg./die) somministrata per via orale nel ratto. L'inibizione dell'aggregazione indotta dall'ADP, il prolungamento del tempo di sanguinamento e il peso del trombo erano simili a quelli indotti da una dose di ticlopidina pari a 200 mg./kg./die. Azione antiallergica: sembra che i flavonoidi siano capaci di interferire con la funzionalit dei mastociti, dei basofili, dei neutrofili e delle piastrine. Infatti essi, e in particolare l'apigenina, la luteolina, il crisoeriolo, la diosmetina, l'isoramnetina, la quercetina, il kempferolo e l'amentoflavone si sono dimostrati capaci di inibire il rilascio di istamina dai basofili e dai mastociti in risposta a numerosi antigeni, e ci sembrerebbe essere dovuto all'inibizione dell'ATPasi Na-K dipendente, dimostrata almeno per la quercetina, il kempferolo e l'amentoflavone. Un'altra spiegazione potrebbe risiedere nell'attivit inibitoria che queste sostanze hanno su alcuni enzimi coinvolti nella secrezione di istamina da parte dei mastociti, quali la GMP fosfodiesterasi, la c-AMP fosfodiesterasi e la calcio ATPasi. Non si pu escludere neppure la formazione di chelati fra il calcio e i flavonoidi in sede sia extracellulare sia intracellulare, e ci interferirebbe in modo significativo sulla secrezione di istamina, poich essa aumenta con l'aumentare dei livelli intracellulari di calcio. I ginkgolidi antagonizzano la broncocostrizione indotta dal PAF, giustificando cos il loro effetto antiallergico. Inoltre queste sostanze sembrano in grado di stabilizzare la membrana lisosomiale, e ci concorre a spiegare l'attivit antiallergica del Ginkgo. Un altro meccanismo rappresentato dall'inibizione dell'enzima istidina decarbossilasi endocellulare, in che porta a minore produzione di istamina endogena. Dal ginkgo stata isolata una sostanza capace di svolgere azione antagonista specifica nei confronti dei recettori del PAF a livello bronchiale. Questo pare confermare che il PAF e le piastrine giochino un ruolo importante nella genesi dell'asma, e che il ginkgo possa essere considerato una droga dotata di buon effetto preventivo contro questa malattia. I ginkgolidi A, B e C sembrano in grado di inibire il legame del PAF ai suoi recettori specifici siti nella membrana cellulare delle piastrine. Uno studio clinico in doppio cieco ha valutato l'effetto di una preparazione topica contenente ginkgo su 22 pazienti affetti da dermatite da contatto allergica. Tale preparazione era basata su ginkgo e su carbossimetil-beta-1,3 glucano ed era applicata sulla pelle due volte al giorno per 2 settimane. Al termine di questo periodo veniva applicato sulla cute l'allergene, con valutazione dei risultati dopo 3 giorni. E' stata dimostrata una riduzione del 68,2% della reattivit cutanea rispetto ai pazienti trattati col placebo. Un altro studio ha valutato l'effetto antiradicalico del ginkgo applicato topicamente. Si notato che l'applicazione topica della droga aumenta l'attivit della superossido desmutasi e della catalasi nell'epidermide ma anche, seppure in modo minore, nel fegato, nel cuore e nel rene del ratto. Ci significa che il fitocomplesso del ginkgo ha una penetrazione nel torrente ematico piuttosto buona anche in seguito ad un'applicazione sulla cute. Questi rilievi possono concorrere a spiegare l'azione dermoprotettiva del ginkgo. Farmacocinetica: mediante tecniche di radiomarcatura si visto che circa il 60% dell'estratto di ginkgo somministrato per os viene assorbito dal primo tratto dell'intestino tenue, raggiungendo il picco ematico dopo circa 90

minuti, e restando su livelli terapeuticamente significativi per circa 5 ore. La droga si concentra particolarmente bene nel tessuto nervoso. La somministrazione dei ginkgolidi A e B e del bilobalide da soli in soggetti sani a digiuno ha dimostrato che circa l'80% di queste sostanze viene assorbito nell'intestino tenue, mentre il cibo interferisce assai poco nell'assorbimento. Livelli plasmatici terapeuticamente validi sono presenti fino a circa 5 ore per il ginkgolide A, fino a circa 11 ore per il ginkgolide B e fino a circa 4 ore per il bilobalide. Azione principale: vasoprotettiva e favorente le funzioni cerebrali. Indicazioni principali: demenza senile, coadiuvante nelle malattie ischemiche del miocardio, prevenzione della malattia aterosclerotica, claudicatio intermittens, allergie cutanee e respiratorie, insufficienza vascolare retinica, disturbi auricolari quali ipoacusia, vertigini e tinniti, insufficienza venolinfatica periferica. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: La tossicit acuta dopo singola somministrazione parenterale nel ratto molto bassa, essendo la DL 50 pari a 1,65g/kg di peso, mentre quella per via orale indeterminabile, poich anche un dosaggio di 5 g/kg di peso non ha prodotto effetti tossici significativi. La tossicit dopo somministrazioni ripetute per 6 mesi di 500 mg/kg/die di Egb 761 nel ratto risulta praticamente nulla, poich non sono comparsi segni clinici o alterazioni ematochimiche o danni agli organi istologicamente rilevabili. In tutti gli studi effettuati non sono mai stati osservati effetti di tossicit fetale o azioni negative sulla fertilit, n nel ratto n nel coniglio. In rari casi e a dosaggi elevati pu provocare dolori addominali talvolta con diarrea. In alcuni rari casi pu dare reazioni allergiche di tipo cutaneo, dovute a quanto pare agli acidi ginkgolici e in particolare agli acidi anacardici. Pu potenziare l'azione dei farmaci antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti. Va usato con cautela in pazienti epilettici in terapia con sodio valproato e carbamazepina, poich pu ridurne l'effetto farmacologico. Pu potenziare l'azione dei farmaci antidepressivi triciclici. Pu potenziare l'azione dei farmaci antidepressivi triciclici e dare ipomania se preso in associazione con la fluoxetina e il buspirone. Il ginkgo pu provocare l'insorgenza di uno stato comatoso se associato col trazodone, specialmente se quest'ultimo viene usato a dosi elevate. Il ginkgo pu ostacolare l'effetto anti-ipertensivo dei diuretici tiazidici. Recentemente stata fatta una metanalisi su tutti i lavori clinici controllati riguardanti il ginkgo biloba, per complessivi 10815 pazienti, da cui emerge il seguente quadro relativo agli effetti collaterali: -Malessere generale -Emicrania -Disturbi gastrointestinali -Diarrea -Reazioni allergiche -Nervosismo e irrequietezza -Disturbi del sonno -Altri effetti collaterali 0,03% 0,22% 0,14% 0,14% 0,09% 0,07% 0,06% 0,63%

-Totale generale

1,69%

Non dovrebbe essere assunto da pazienti che devono sottoporsi a interventi chirurgici, per la possibile insorgenza di emorragie intraoperatorie. Essi devono interromperne l'assunzione almeno 7 giorni prima dell'intervento chirurgico e riprenderla solo alcuni giorni dopo di esso. Recentemente sono stati pubblicati alcuni lavori, dai quali risultano due casi di ematoma subdurale spontaneo e un caso di ifema spontaneo a partire dall'iride in pazienti in terapia cronica con estratto di ginkgo biloba. In uno dei due casi di ematoma subdurale il paziente assumeva anche warfarin, mentre nel caso dell'ifema assumeva anche acido acetilsalicilico. In tutti i casi non viene specificato il tipo di estratto di ginkgo n il dosaggio a cui veniva assunto. Va precisato che tutti questi pazienti sono guariti completamente sospendendo il trattamento. Non va usato in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Ha S.W. et al. Enhancement of radiation effect by Ginkgo biloba extract in CH3 mouse fibrosarcoma. Radiotherapy Oncol. 41, 163-167, 1997.. 2)Janssens D. et al. Protection of hypoxia-induced ATP decrease in endothelial cells by Ginkgo biloba extract and bilobalide. Biochem. Pharmacol. 50, 991-999, 1995. 3)Marcocci L. et al. The nitric oxide-scavenging properties of Ginkgo biloba extract EGB 761. Free Radical Biol. Med. 16, 556-562, 1994. 4)Haramaki N. et al. Effects of natural antioxidant Ginkgo biloba extract (EGB 761) on myocardial ischemia reperfusion injury. Free Radical Biol. Med. 16, 789-794, 1994. 5)Koltringer P. et al. Dose-dependent hemoreological effects and microcirculatory modifications following intravenous administration of Ginkgo biloba special extract EGB 761. Clin. Hemoreol. 15, 649-656, 1995. 6)Tosaki A. et al. Effects of Ginkgo biloba extract and preconditioning on the diabetes rat myocardium. Diabetologia 39, 1255-1262, 1996. 7)Letzel H. et al. Ginkgo biloba extract EGB 761 and pentoxyfilline in intermittent claudicatio. Secondary analysis on the clinical effectiveness. Vasa 21, 403-410, 1992. 8)Maitre I. et al. Peroxyl radical scavenging activity of Ginkgo biloba extract EGB 761. Biochem. Pharmacol. 49, 16491655, 1995. 9)Yan L.J. et al. Ginkgo biloba extract (EGB 761) protects human low density lipoproteins against oxydative modifications mediated by copper. Biochem. Biophys. Res. Comm. 212, 360-366, 1995. 10)Pietri S. et al. Ginkgo biloba extract (EGB 761) pretreatment limits free radical induced oxydative stress in patients undergoing coronary bypass surgery. Cardiovasc. Drugs Ther. 11, 121-131, 1997. 11)Mouren X. et al. Study of the anti-ischemic action of EGB 761 in the treatment of peripheral arterial occlusive disease by TC PO2 determination. Angiology 45, 413-417, 1994. 12)Chalon S. et al. Drug therapy of intermittent claudicatio. A critical analysis of therapeutic trials versus placebo. Sang. Thromb. Vaiss. 5, 633-640, 1993. 13)Koltringer P. et al. Effects of standardized Ginkgo biloba extract EGB 761 on hemorheology. Study on the dosedependent effect on the microcirculation and viscoelasticity of the blood. Fortschr. Med. 111, 170-172, 1993. 14)Koch E. et al. Experimental evidences for the therapeutical use of the Ginkgo extract EGB 761 in the treatment of vascular diseases. Hamostasiologie 13, 11-27, 1993.

15)Schneider B. Ginkgo biloba exract in peripheral arterial disease: meta analysis of controlled clinical trials. Arzneim. Forsch. Drug. Res. 42, 428-436, 1992. 16)Jung F. et al. Effect of Ginkgo biloba on fluidity of blood and peripheral microcirculation in volunteers. Arzneim. Forsch. Drug. Res. 40, 589-593, 1990. 17)Shen J.G. et al. Efficiency of Ginkgo biloba extract (EGB 761) in antioxidant protection against myocardial ischemia and reperfusion injury. Biochem. Mol. Biol. Int. 35, 125-134, 1995. 18)Lepoittevin J.P. et al. Allergic contact dermatitis to ginkgo biloba L.: relationship with urushiol. Arch. Dermatol. Res. 281, 227-230, 1989. 19)Lamant V. et al. Inhibition of the metabolism of platelet activating factor (PAF-acether) by three specific antagonists from ginkgo biloba. Biochem. Pharmacol. 36, 2749-2752, 1986. 20)Delaflotte S. et al. Endothelium dependent relaxations of rabbit isolated aorta produced by carbachol and by ginkgo biloba extract. Biomed. Biochim. Acta 43, 212-216, 1984. 21)Tosaki A. et al. Ginkgo biloba extract (EGB 761) improves postischemic function in isolated preconditioned working rat hearts. Coron. Artery Dis. 5, 443-450, 1994. 22)Witte S. et al. Improvement of hemorheology with ginkgo biloba extract. Decreasing a cardiovascular risk factor. Fortschr. Med. 110, 247-250, 1992. 23)Kose K. et al. Lipoperoxidation induced by hydrogen peroxide in human erythrocytes membranes. Protective effect of ginkgo biloba extract. J. Int. Med. Res. 23, 1-8, 1995. 24)Welt K. et al. Myocardium-protective effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) in old rats against acute isobaric hypoxia. An electron microscopic morphometric study. II. Protection of microvascular endothelium. Exp. Toxicol. Pathol. 48, 81-86, 1996. 25)Lo H.M. et al. Effect of EGb 761, a ginkgo biloba extract, on early arrhythmia induced by coronary occlusion and reperfusion in dogs. J. Formos. Med. Assoc. 93, 592-597, 1994. 26)Bourgain R.H. et al. Effect of ginkgolide PAF-acether antagonists on arterial thrombosis. Prostaglandin Thromboxane Leukotriene Res. 17B, 815-817, 1987. 27)Rowin J. et al. Spontaneous bilateral subdural hematoma associated with chronic Ginkgo biloba ingestion. Neurology 46, 1775-1776, 1996. 28)Mathews M.K. Jr. Association of Ginkgo biloba with intracerebral hemorrhage. Neurology 50, 1933-1934, 1998. 29)Rosenblatt M. et al. Spontaneous hyphema associated with ingestion of Ginkgo biloba extract. New Engl. J. Med. 336, 1108, 1997. 30)Akiba S. et al. Inhibitory effect of the leaf extract of Ginkgo biloba L. on oxidative stress-induced platelet aggregation. Biochem. Mol. Biol. Int. 46, 1243-1248, 1998. 31)Kim Y.S. et al. Antiplatelet and antithrombotic effects of a combination of ticlopidine and ginkgo biloba ext (EGb 761). Thromb. Res. 91, 33-38, 1998. 32)Welt K. et al. Protective effects of Ginkgo biloba extract EGb 761 on the myocardium of experimentally diabetic rats. II. Ultrastructural and immunohistochemical investigation on microvessels and interstitium. Exp. Toxicol. Pathol. 51, 213-222, 1999. 33)Ondrizek R.R. et al. An alternative medicine study of herbal effects on the penetration of zona-free hamster oocytes and the integrity of sperm deoxyribonucleic acid. Fertility and sterility 71, 517-522, 1999.

34)Janssens D. et al. Protection of mitochondrial respiration activity by bilobalide. Biochem. Pharmacol. 58, 109-119, 1999. 35)Moher D. et al. Pharmacological management of intermittent claudication: a meta-analysis of randomised trials. Drugs 59, 1057-1070, 2000. 36)Campos-Toimil M. et al. Inhibition of type 4 phosphodiesterase by rolipram and Ginkgo biloba extract (EGb 761) decreases agonist-induced rises in internal calcium in human endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20, E34-40, 2000. 37)Liebgott T. et al. Complementary cardioprotective effects of flavonoid metabolites and terpenoid constituents of Ginkgo biloba extract (EGb 761) during ischemia and reperfusion. Basic Res. Cardiol. 95, 368-377, 2000. 38)Fitzl G. et al. The influence of hypoxia on the myocardium of experimentally diabetic rats with and without protection by Ginkgo biloba extract. I. Ultrastructural and biochemical investigations on cardiomyocytes. Exp. Toxicol. Pathol. 52, 419-430, 2000. 39)Van Beek T. et al. Determination of ginkgolides and bilobalide in Ginkgo biloba leaves, extracts and phytopharmaceuticals. Planta Med. 56, 509, 1990. 40)Amellal M. et al. Inhibition of mast cell histamine release by flavonoids and biflavonoids. Planta Med. 16-19, 1985. 41)Nikaido T. et al. Inhibition of cyclic AMP phosphodiesterase by flavonoids. Planta Med. 46, 162-166, 1982. 42)Marcocci L. et al. The nitric oxide-scavenging properties of Ginkgo biloba extract EGB 761. Free Radical Biol. Med. 16, 556-562, 1994. 43)Wattiaux-De Conick S. et al. The effect of Ginkgo biloba extract on the stabilization of lysosomes. Phlebologie 42, 667-672, 1989. 44)Touvay C. et al. Inhibition of antigen induced lung anaphylaxis in the guinea pig by BN 52021, a new specific PAF acether receptor antagonist isolated from ginkgo biloba. Agents Actions 17, 371-372, 1986. 45)Lamant V. et al. Inhibition of the metabolism of platelet activating factor (PAF-acether) by three specific antagonists from ginkgo biloba. Biochem. Pharmacol. 36, 2749-2752, 1986. 46)Zhang H. et al. Anti anaphylactic pharmacological action of water soluble constituents of ginkgo biloba L. episperm. Chung Kuo Chung Yao Tsa Chin. 15, 496-497, 1990. 47)Castelli D. et al. Pretreatment of skin with a Ginkgo biloba extract/sodium carboxymethyl-beta-1,3-glucan formulation appears to inhibit the elicitation of allergic contact dermatitis in man. Contact Dermatitis 38, 123-126, 1998. 48)Kurihara K. et al. Inhibition of platelet activating factor (PAF)-induced chemotaxis and PAF binding to human eosinophils and neutrophils by the specific ginkgolide derived PAF antagonist BN 52021. J. Allergy Clin. Immunol. 83, 83-90, 1989. 49)Hausen B.M. et al. The sensitizing capacity of ginkgolic acids in guinea pigs. Am. J. Contact Dermat. 9, 146-8, 1998. 50)Saponara R. et al. Inhibition of cAMP-phosphodiesterase by biflavones of Ginkgo biloba in rat adipose tissue. J. Nat. Prod. 61, 1386-1387, 1998. 51)Skog M. et al. Extracts of Ginkgo biloba and bleeding or hemorrhage. Lancet 352, 1145-1146, 1998. 52)Diamond B.J. et al. Ginkgo biloba extract: mechanisms and clinical indications. Arch. Phys. Med. Rehabil. 81, 668678, 2000.

53)Paick J.S. et al. An experimental study of the effect of Ginkgo biloba extract on the human and rabbit corpus cavernosum tissue. J. Urol. 156, 1876-1880, 1996. 54)Albert H.H. Ginkgo biloba in the treatment of blood flow disturbances: comment. Fortschr. Med. 111, 9, 1993. 55)Wesnes K.A. et al. The cognitive, subjective, and physical effects of a ginkgo biloba/panax ginseng combination in healthy volunteers with neurasthenic complaints. Psychopharmacol. Bull. 33, 677-683, 1997. 56)Cohen A.J. et al. Ginkgo biloba for antidepressant-induced sexual dysfunction. J. Sex. Marital. Ther., 24, 139-143, 1998. 57)Balon R. Ginkgo biloba for antidepressant-induced sexual dysfunction? J. Sex Marital Ther. 25, 1-2, 1999. 58)Ashton A.K. et al. Antidepressant-induced sexual dysfunction and Ginkgo Biloba. Am. J. Psychiatry. 157, 836-837, 2000. 59)Itil T.M. et al. The pharmacological effects of ginkgo biloba, a plant extract, on the brain of dementia patients in comparison with tacrine. Psychopharmacol. Bull. 34, 391-397, 1998. 60)Curtis-Prior P. et al. Therapeutic value of Ginkgo biloba in reducing symptoms of decline in mental function. J. Pharm. Pharmacol. 51, 535-541, 1999. 61)Ernst E. et al. Ginkgo biloba for dementia. A systematic review of double blind, placebo controlled trials. Clin. Drug Invest. 17, 301-308, 1999. 62)Logani S. et al. Actions of Ginkgo Biloba related to potential utility for the treatment of conditions involving cerebral hypoxia. Life Sci. 67, 1389-1396, 2000. 63)Van Dongen M.C. et al. The efficacy of ginkgo for elderly people with dementia and age-associated memory impairment: new results of a randomized clinical trial. J. Am. Geriatr. Soc. 48, 1183-1194, 2000. 64)Vaes L.P. et al. Interactions of warfarin with garlic, ginger, ginkgo, or ginseng: nature of the evidence.Ann.Pharmacother.34,1478-1482,2001 65) Ang-Lee M.K. et al. Herbal medicines and perioperative care. JAMA 286, 208-216, 2001. 66) Le Bars P.L. et al. Efficacy and safety of a Ginkgo biloba extract. Public Health Nutr. 3, 495-499, 2001. 67) Benjamin J. et al. A case of cerebral haemorrhage-can Ginkgo biloba be implicated? Postgrad. Med. J. 77, 112113, 2001. 68) Fessenden J.M. et al. Gingko biloba: a case report of herbal medicine and bleeding postoperatively from a laparoscopic cholecystectomy. Am. Surg. 67, 33-35, 2001 69) Zhang X.Y. et al. The effect of extract of ginkgo biloba added to haloperidol on superoxide dismutase in inpatients with chronic schizophrenia. J. Clin. Psychopharmacol. 21, 85-88, 2001 70) Kennedy D.O. et al. Differential, dose dependent changes in cognitive performance following acute administration of a Ginkgo biloba/Panax ginseng combination to healthy young volunteers. Nutr. Neurosci. 4, 399-412, 2001. 71) Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John's Wort, Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Ann. Intern. Med. 136, 42-53, 2002. 72) Forstl H. Symptomatic therapy of Alzheimer dementia. Wien Med. Wochenschr. 152, 77-80, 2002.

GLYCINE MAX. (Soia). FAMIGLIA: Fabaceae. HABITAT: originaria delle regioni temperate della Cina, attualmente estesamente coltivata in molti paesi del mondo, in particolare negli Stati Uniti. PARTE USATA: il frutto. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco titolato in isoflavoni totali al 40%. La dose giornaliera ottimale di isoflavoni di 0,8-1 mg/kg, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: le sostanze dotate di azione estrogenosimile sono dei flavonoidi, in particolare dei flavoni come la daidzeina, la genisteina e la biochanina A, presenti nel fitocomplesso di questa pianta. I principali glicosidi ad attivit estrogenica presenti nella soia sono la daidzina, la genistina, l'ononina e la sissotrina, i cui agliconi corrispondenti sono rispettivamente la daidzeina, la genisteina, la formononetina e la biocanina. Sono presenti anche dei lignani, in particolare matairesinolo e secoisolariciresinolo, trasformati dalla flora batterica intestinale in enterodiolo e in enterolattone rispettivamente e piccole quantit di cumestani, in particolare di cumestrolo. Gli studi di biodisponibilit pi recenti dimostrano che, per un corretto assorbimento degli isoflavoni, indispensabile un corretto trofismo della flora batterica intestinale. Azione rimineralizzante: la genisteina data per os ad un gruppo di ratti per un periodo di 6 settimane riduce l'osteoporosi in questi animali, con particolare efficacia sul tessuto osseo trabecolare, che pi sensibile di quello corticale al calo estrogenico tipico della menopausa. Ci significa che la genisteina agisce come un agonista sui recettori estrogenici del tessuto osseo. La sua azione sugli osteoblasti del ratto in vitro simile a quella dell'estradiolo, con netto aumento della fosfatasi alcalina. In questi studi non sono stati osservati effetti collaterali sull'utero. Gli osteoclasti dipendono in buona parte dall'attivit della tirosin-chinasi. La genisteina, che un inibitore di questo enzima, stata testata in vitro su osteoclasti di pollo. Essa ha dimostrato di non inibire la popolazione osteoclastica dell'osso, ma di ridurre in modo significativo la sintesi proteica in queste cellule e soprattutto la loro secrezione di acidi, con forte diminuzione del trasporto degli acidi nelle vescicole citoplasmatiche di queste cellule. Ratti ovariectomizzati che ricevevano 30 mol/die di genisteina mostravano aumento del peso del femore del 12% rispetto ai controlli dopo 90 giorni di terapia. L'effetto della daidzeina e della daidzina su questi parametri pare essere molto inferiore. Negli animali che ricevevano la soia i livelli ematici di fosfatasi alcalina erano maggiori di quelli trattati con l'estrogeno, e ci potrebbe significare che le proteine di soia non inibiscono il turnover dell'osso cos come fanno gli estrogeni. Uno studio ha valutato l'effetto dell'aggiunta di genisteina alla dose di 1mg, 5 mg. e 25 mg/die per 21 giorni in ratti ovariectomizzati. Si notato che la genisteina riduceva in modo significativo il calo della massa ossea e del volume dell'osso trabecolare e contemporaneamente aumentava i livelli plasmatici di osteocalcina e il numero di osteoblasti nella tibia di questi animali, ma non stata in grado di ridurre il numero degli osteoclasti. Tali effetti si manifestavano solo alle dosi di 5 e di 25 mg, ma non a quella di 1 mg. Ci potrebbe significare che questa sostanza stimola la formazione di nuovo osso, senza inibire la distruzione di quello gi esistente. In ci pare differire dagli estrogeni, che causano soppressione del turnover osseo con riduzione del numero degli osteoblasti, degli osteoclasti e dei livelli ematici di osteocalcina. Sono stati fatti fatti 8 studi clinici controllati per valutare l'effetto degli isoflavoni di soia sulla massa ossea. Sono state incluse un totale di 1626 donne in menopausa. La dose media giornaliera di isoflavoni somministrata in questi studi era di 80 mg. La maggior parte di questi studi (4) aveva una durata di 6 mesi,

due di 1 anno, uno di 9 mesi e uno di 10 anni. E' stato dimostrato che al termine del trattamento i valori della mineralometria ossea a livello vertebrale e/o femorale in alcuni lavori erano aumentati in modo statisticamente significativo (p<0,05), mentre in altri non si discostavano dai valori di partenza. Da notare che le pazienti del gruppo placebo mostravano, al termine degli studi, una perdita di massa ossea statisticamente significativa. Anche i livelli dei marker urinari del riassorbimento osseo quali la D-piridinolina, il Ntelopeptide, il pyridinium cross-links (PYR) e il paratormone erano significativamente diminuiti gi dopo 3 mesi di trattamento con gli isoflavoni di soia. Due studi clinici controllato hanno invece dimostrato che nelle donne in premenopausa non vi erano differenze significative nei suddetti parametri tra i gruppi che ingerivano con la dieta forti quantit di isoflavoni e quelli che ne ingerivano in modeste quantit. Effetti endocrini: stato studiato un gruppo di 15 donne in premenopausa, che consumavano giornalmente 60 g. o 28 g. di proteine di soia per un periodo di 9 mesi. Si notato che le donne che consumavano la dose maggiore mostravano un allungamento statisticamente significativo della fase follicolare del ciclo mestruale e una riduzione ugualmente significativa dei picchi di progesterone nella fase luteinica del ciclo. E' stata anche dimostrata una riduzione dei picchi di LH e di FSH che si osservano normalmente durante il ciclo mestruale. Vi anche stato un calo dei livelli plasmatici di colesterolo totale, senza variazioni apprezzabili del colesterolo HDL. Non vi sono state alterazioni nella regolarit del ciclo mestruale. Uno studio analogo stato fatto in maschi della stessa et, che non hanno mostrato alterazioni sensibili dei livelli di LH, di FSH e di colesterolo totale e HDL. Questi dati indicherebbero che i flavoni presenti nella soia agiscano come estrogeni deboli. In particolare recenti studi sembrano dimostrare che l'affinit degli isoflavoni di soia per i recettori tessutali degli estrogeni, in particolare per quelli beta, dell'1% per la genisteina e dello 0,5% per la daidzeina rispetto a quella dell'estradiolo naturale. Inoltre pare che nelle donne in et fertile con livelli ematici di estrogeni nei limiti normali i fitoestrogeni avrebbero azione antagonista nei confronti degli estrogeni endogeni, poich competono con essi nel legame ai recettori specifici, mentre in donne con livelli di estrogeni inferiori alla norma i fitoestrogeni sono agonisti degli ormoni endogeni per via dello stesso meccanismo. Il pretrattamento di ratti ovariectomizzati con genisteina non pare avere effetti sulla secrezione basale di LH, mentre gli estrogeni la sopprimono in modo evidente. Peraltro questa sostanza riduce il picco di LH conseguente alla somministrazione di Gn-RH in modo pi marcato rispetto agli estrogeni. Inoltre stato notato aumento dei livelli circolanti di sex hormone binding globulin (SHBG) in animali trattati con genisteina. L'incremento dei livelli plasmatici di SHBG si accompagna a riduzione dei livelli circolanti di estrogeni, e rappresenta quindi uno dei fattori con cui i fitoestrogeni riducono il rischio di neoplasie, in particolare di quelle della prostata e della mammella. Inoltre gli isoflavoni favoriscono il calo dei livelli plasmatici di estrogeni anche ostacolando l'attivit dell'enzima aromatasi, fondamentale per la biosintesi degli estrogeni stessi in quanto provvede alla trasformazione del testosterone in 17 beta estradiolo. Si notato che le pecore che mangiano piante ricche di fitoestrogeni hanno alterazioni della funzione ovarica, con diminuzione del numero delle gravidanze, con aumento della frequenza degli aborti e con ipertrofia dell'epitelio duttale della ghiandola mammaria, talora accompagnato da galattorrea. Tale riduzione della fertilit temporanea e cessa dopo circa 30 giorni dalla sospensione di tali foraggi, ma pu essere molto pi prolungata se l'esposizione a queste sostanze dura a lungo nel tempo. In entrambi i sessi si notato che la soia riduce significativamente i picchi postprandiali della colecistochinina e del polipeptide pancreatico. Questi dati parrebbero indicare che la soia in grado di ridurre i livelli degli ormoni capaci di regolare la crescita neoplastica nel tratto gastroenterico, e ci potrebbe spiegare la diminuita incidenza di tali neoplasie in persone che consumano buone quantit di questa sostanza.

In un altro studio 19 donne giovani e apparentemente sane ricevevano una quantit di proteine purificate di soia che forniva 2 mg/kg/die di isoflavoni per un periodo di tre cicli mestruali consecutivi. Al termine della sperimentazione si evidenziava calo significativo dei livelli di LH, di FSH, di 17 beta estradiolo, di estrone e di progesterone, con riduzione dei picchi pulsatili di questi ormoni. Sono stati fatti numerosi studi clinici controllati per valutare l'effetto degli isoflavoni di soia sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Sette studi hanno riscontrato un effetto significativamente superiore al placebo. Gli studi suddetti hanno riscontrato una superiorit degli isoflavoni rispetto al placebo nel contrastare i disturbi neurovegetativi della menopausa con un t di Student medio dip<0,05. La dose media era di 84 mg/die, somministrata per 6 mesi. L'effetto placebo pesava per il 40-45%. I soggetti trattati con gli isoflavoni avevano un miglioramento nel 55% dei casi. I dati presenti in letteratura mostrano che, per la terapia estrogenica, le donne con miglioramenti statisticamente significativi della loro sintomatologia sono circa il 70%. Tutti gli studi non hanno rilevato eventi avversi rilevanti, confermando l'eccellente tollerabilit degli isoflavoni di soia. Sei studi invece non hanno riscontrato differenze statisticamente significative rispetto al placebo. Gli studi suddetti non hanno riscontrato una superiorit degli isoflavoni rispetto al placebo nel contrastare i disturbi neurovegetativi della menopausa. La dose media era di 86 mg/die, somministrata per 6 mesi. L'effetto placebo pesava per il 40-45%. I soggetti migliorati con gli isoflavoni erano il 46%. I dati presenti in letteratura mostrano che, per la terapia estrogenica, le donne con miglioramenti statisticamente significativi della loro sintomatologia sono circa il 70%. Tutti gli studi non hanno rilevato eventi avversi rilevanti, confermando l'eccellente tollerabilit degli isoflavoni di soia. Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto degli isoflavoni di soia sull'incidenza del leiomioma e dell'endometriosi a livello uterino. A tale scopo una coorte di 1172 donne di et compresa tra i 35 e i 54 anni non in menopausa riceveva per os una dieta addizionata con farina di soia, capace di apportare quotidianamente 60 mg di isoflavoni, per un periodo di 6 anni, durante i quali veniva chiesto a ciascuna partecipante di indicare l'eventuale insorgenza della menopausa e dei disturbi neurovegetativi ad essa correlati e l'eventuale comparsa di leiomiomi uterini o di endometriosi uterina da trattare mediante isterectomia. Si visto che nei 6 anni dello studio 31 donne hanno subito un'isterectomia. L'incidenza di questa malattia rispetto a quella normalmente riscontrata era significativamente pi bassa, il che potrebbe significare che 60 mg/die di isoflavoni proteggano nei confronti dei leiomiomi uterini e dell'endometriosi a carico di quest'organo. Azione principale: estrogenosimile, antiosteoporotica, preventiva contro la malattia aterosclerotica. Indicazioni principali: sindrome menopausale, osteoporosi postmenopausale, coadiuvante nella prevenzione delle neoplasie mammarie, oligomenorrea, coadiuvante nella prevenzione della malattia aterosclerotica. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: ' stato valutato l'effetto dell'esposizione alla genisteina a dosi di 25000, di 5000 e di 5 microgrammi di feti di ratto al ventesimo giorno di gestazione. Una parte di questi animali stato trattato con 5 mg di dietilstilbestrolo e con 50 mg di etinilestradiolo. Sono stati valutati gli effetti sul peso alla nascita, sulla distanza anogenitale alla nascita, sulla secrezione di LH stimolata dal GnRH, sul volume del nucleo sessualmente dimorfico nell'area preottica dell'ipotalamo, sull'inizio della pubert e sulla ciclicit vaginale. I soggetti nati da madri trattate con genisteina alla dose di 25000 microgrammi o con estradiolo o con stilbestrolo avevano un peso alla nascita inferiore ai controlli, ma ci non si notava nei nati da madri trattate con genisteina alla dose di 5000 microgrammi. Non sono state evidenziate differenze significative nella risposta al GnRH e nelle dimensioni del nucleo ipotalamico nei soggetti le cui madri ricevevano genisteina, mentre in quelli con genitrici che avevano ricevuto estrogeni di sintesi il volume di tale nucleo era significativamente maggiore. I nati di sesso femminile esposti alla genisteina avevano un ritardo della pubert, mentre le femmine esposte allo stilbestrolo avevano cicli vaginali atipici. Questi dati confermano che l'esposizione prenatale agli estrogeni pu influenzare la differenziazione sessuale nel ratto, e questo pu verificarsi anche per i fitoestrogeni quali la genisteina. Sono stati fatti tests in vitro per valutare l'effetto mutageno dei fitoestrogeni e del cumestrolo su Salmonelle, saggiando concentrazioni progressivamente crescenti di queste sostanze, da 1 a 500 microgrammi per piastra. Non stato osservato alcun effetto mutageno anche per le concentrazioni massime su ceppi di

Salmonella TA 1538, TA 98 e TA 100. Studi recenti hanno valutato che l'uso di alimenti per l'infanzia a base di soia fornisce ai neonati una quantit di isoflavoni pari a 3 mg./kg/die, nettamente pi elevata di quella riscontrabile in soggetti adulti che utilizzano cibi a base di soia. Siccome i neonati assorbono molto bene i fitoestrogeni in forma attiva e siccome sono in genere pi suscettibili degli adulti a modifiche degli ormoni steroidi sessuali, sarebbe opportuno studiare gli effetti degli isoflavoni di soia sui processi evolutivi steroido dipendenti nei neonati. Siccome la soia contiene elevate quantit di potassio, va usata prudenza in pazienti affetti da severa insufficienza renale con tendenza all'iperpotassiemia. Uno studio nel ratto ha indagato le interazioni tra la genisteina e il tamoxifene sulla crescita di cellule tumorali mammarie umane estrogeno dipendenti MCF7 impiantate in ratti atimici ovariectomizzati. Il trattamento con tamoxifene sopprimeva l'effetto proliferante dell'estradiolo sulle cellule MCF 7, ma la genisteina ostacolava questo effetto, abbassava i livelli di estrogeni nel plasma e aumentava l'espressione dei geni estrogeno responsivi (pS2, PR e ciclina D1) nelle cellule tumorali. Questi dati indicano che la genisteina potrebbe ridurre l'effetto del tamoxifene. BIBLIOGRAFIA. 1)Burke G.L. et al. Hormonal effects of soy. Premenopausal studies. The potential use of a dietary soy supplement as a post menopausal hormone replacement therapy. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE. September 15-18. 1996, Brussels, Belgium. Scientific program (Oral abstracts). 2)Knight D.C. et al. A review of the clinical effects of phytoestrogens. Obstet. Gynecol. 87, 5, 897-904, 1996. 3)Anderson J.J.B. et al. Genistein and bone: studies in rat models and bone cell lines. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE. September 15-18. 1996, Brussels, Belgium. Scientific program (Oral abstracts) 4)Blair H.C. Action of genistein and other protein kinase inhibitors in preventing osteoporosis. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE. September 15-18. 1996, Brussels, Belgium. Scientific program (Oral abstracts) 5)Edman J.W. et al. Short term effects of soybean isoflavones on bone in postmenopausal women. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE. September 15-18. 1996, Brussels, Belgium. Scientific program (Oral abstracts) 6)Andersson J.J et al. Orally dosed genistein from soy and prevention of cancellous bone loss in two ovariectomized rat models. J. Nutr. 125, 799 S, 1995. 7)Omi N. et al. Evaluation of the effect of soybean milk and soybean milk peptide on bone metabolism in the rat model with ovariectomized osteoporosis. J. Nutr. Sci 40, 201-211, 1994. 8)Fanti O. et al. Systematic administration of genistein partially prevents bone loss in ovariectomized rats in a non estrogen like mechanism. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE. September 15-18, 1996, Brussells, Belgium. 9)Gallagher J.C. et al. The effects of soy isoflavone intake on bone metabolism in post menopausal women. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE, September 15-18, 1996, Brussells, Belgium. 10)Arjmandi B.H. et al. A soy protein containing diet prevents bone loss due to ovarian hormone deficiency. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE, September 15-18, 1996, Brussells, Belgium. 11)Brandi M.L. Natural and synthetic isoflavones in the prevention and treatment of chronic diseases. Calcif. Tissue Int. 61 Suppl 1, S5-8, 1997. 12)Murkies A.L. et al. Phytoestrogens, clinical review 92. J. Clin. Endocr. Metab. 83, 297-303, 1998.

13)Arjmandi B.H. et al. Role of soy protein with normal or reduced isoflavone content in reversing bone loss induced by ovarian hormone deficiency in rats. Am. J. Clin. Nutr. 68 Suppl, 1358S-1363S, 1998. 14)Messina M. et al. Soyfoods, soybean isoflavones, and bone health: a brief. J. Ren. Nutr. 10, 63-68, 2000. 15)Kurzer C. et al. Hormonal effects of soy isoflavones: studies in premenopausal and postmenopausal women. J. Nutr. 130, 660S-661S, 2000. 16)Picherit C. et al. Daidzein Is More Efficient than Genistein in Preventing Ovariectomy-Induced Bone Loss in Rats. J. Nutr. 130, 1675-1681, 2000. 17)Alekel D.L. et al. Isoflavone-rich soy protein isolate attenuates bone loss in the lumbar spine of perimenopausal women. Am. J. Clin. Nutr. 72, 844-852, 2000. 18)Wangen K.E. et al. Effects of soy isoflavones on markers of bone turnover in premenopausal and postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85, 3043-3048, 2000. 19)Cassidy A. Hormonal effects of soy. Premenopausal studies. Hormonal effects of isoflavones in Humans. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE. September 15-18. 1996, Brussels, Belgium. Scientific program (Oral abstracts). 20)Lu L.C. et al. Hormonal effects of soy. Premenopausal studies. Reduction in steroid and gastrointestinal hormone levels in man and premenopausal women with soya consumption for one month..SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE. September 15-18. 1996, Brussels, Belgium. Scientific program (Oral abstracts). 21)Kurzer M.S. et al. Hormonal effects of soy. Premenopausal studies. Effects of dietary soy isoflavones on estrogen action in premenopausal women. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE. September 15-18. 1996, Brussels, Belgium. Scientific program (Oral abstracts). 22)Burke G.L. et al. Hormonal effects of soy. Premenopausal studies. The potential use of a dietary soy supplement as a post menopausal hormone replacement therapy. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE. September 15-18. 1996, Brussels, Belgium. Scientific program (Oral abstracts). 23)Levy JR. The effect of prenatal exposure to the phytoestrogen genistein on sexual differentiation in rats. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 208 (1), 60-66, 1995. 24)Mousavi Y. et al. Genistein is an effective stimulator of sex hormone-binding globulin production in hepatocarcinoma human liver cancer cells and suppresses proliferation of these cells in culture. Steroids 58 (7), 301304, 1993. 25)Knight D.C. et al. A review of the clinical effects of phytoestrogens. Obstet. Gynecol. 87, 5, 897-904, 1996. 26)Farmakalidis E. et al. Oestrogenic potency of genistin and daidzin in mice. Food Chem. Toxicol. 23, 741-745, 1985. 27)Hughes C.L. et al. Acute and subacute effects of naturally occurring estrogens on luteinizing hormone secretion in the ovariectomized rat. Reprod. Toxicol. 5, 127-132, 1991. 28)Peterson T.G. Mechanisms of action of the soy isoflavone genistein at the cellular level. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE, September 15-18, 1996, Brussells, Belgium. 29)Murkies A.L. et al. Dietary flour supplementation decreases post-menopausal hot flushes: effect of soy and wheat. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE, September 15-18, 1996, Brussells, Belgium.

30)King R. et al. Pharmacokinetics of genistein and daidzein in rats. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE, September 15-18, 1996, Brussells, Belgium. 31)Lu L.J.W. et al. Short half lives and gender differences of excretion of soya isoflavones in humans. SECOND INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON THE ROLE OF SOY IN PREVENTING AND TREATING CHRONIC DISEASE, September 15-18, 1996, Brussells, Belgium. 32)Xu X. Et al. Bioavailability of soybean isoflavones depends upon gut microflora in women. J. Nutr. 125, 2307-2315, 1995. 33)Sheehan. Herbal medicines, phytoestrogens and toxicity. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217, 379-385, 1998. 34)Tham D.M. et al. Clinical review 97: Potential health benefits of dietary phytoestrogens: a review of the clinical, epidemiological, and mechanistic evidence. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83, 2223-2235, 1998. 35)Kellis J.T. et al. Inhibition of human estrogen synthetase (aromatase) by flavones. Science 225, 1032-1034, 1984. 36)Duncan A.M. et al. Soy isoflavones exert modest hormonal effects in premenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84, 192-197, 1999. 37)Scambia G. Clinical effects of a standardized soy extract in postmenopausal women: a pilot study. Menopause 7, 105-111, 2000. 38)Kurzer C. et al. Hormonal effects of soy isoflavones: studies in premenopausal and postmenopausal women. J. Nutr. 130, 660S-661S, 2000. 39)Janning P. et al. Toxicokinetics of the phytoestrogen daidzein in female DA/Han rats. Arch. Toxicol. 74, 421-430, 2000. 40)Pino A.M. et al. Dietary isoflavones affect sex hormone-binding globulin levels in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85, 2797-2800, 2000. 41)Jefferson W.N. et al. Potential endocrine-modulating effects of various phytoestrogens in the diet. Nutrition 16, 658-662, 2000. 42)This P. et al. Phytoestrogens in the contraindication of hormone replacement therapy. The problem of breast cancer. Gynecol. Obstet. Fertil. 28, 401-407, 2000. 43)Messina M. et al. Soyfoods and soybean phyto-oestrogens (isoflavones) as possible alternatives to hormone replacement therapy. Eur. J. Cancer 36 Suppl 4, 71-72, 2000. 44)St.Germain A. et al. Isoflavone-rich or isoflavone-poor soy protein does not reduce menopausal symptoms during 24 weeks of treatment. Menopause 8, 17-26, 2001. 45)Somekawa Y. et al. Soy intake related to menopausal symptoms, serum lipids, and bone mineral density in postmenopausal Japanese women. Obstet. Gynecol. 97, 109-115, 2001. 46) Arjmandi B.H. et al. The role of phytoestrogens in the prevention and treatment of osteoporosis in ovarian hormone deficiency. J. Am. Coll. Nutr. 20(5 Suppl):398S-402S; discussion 417S-420S, 2001. 47) Mei J. et al. High dietary phytoestrogen intake is associated with higher bone mineral density in postmenopausal but not premenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 5217-5221, 2001. 48) Nagao T. et al. Reproductive effects in male and female rats of neonatal exposure to genistein. Reprod. Toxicol. 15, 399-411, 2001.

49) Kritz-Silverstein D. et al. Usual dietary isoflavone intake, bone mineral density, and bone metabolism in postmenopausal women. J. Womens Health Gend. Based Med. 20011, 69-78, 2002. 50) Persky V.W. et al. Effect of soy protein on endogenous hormones in postmenopausal women. Am. J. Clin. Nutr. 75, 145-153, 2002. 51) Arjmandi B.H. et al. Soy isoflavones' osteoprotective role in postmenopausal women: mechanism of action. J. Nutr. Biochem. 13, 130-137, 2002. 52) Han K.K. et al. Benefits of soy isoflavone therapeutic regimen on menopausal symptoms. Obstet. Gynecol. 99, 389-394, 2002. 53) Ju Y.H. et al. Dietary genistein negates the inhibitory effect of tamoxifen on growth of estrogen-dependent human breast cancer (MCF-7) cells implanted in athymic mice. Cancer Res. 62, 2474-2477, 2002.

GLYCYRRHIZA GLABRA (Liquirizia) FAMIGLIA: Fabaceae. HABITAT: bacino del Mediterraneo, Medio oriente, Cina, Australia. PARTE USATA: i rizomi, le radici e il succo. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: l'estratto secco nebulizzato e titolato in acido glicirrizico (min.4%) (Farmacopea Italiana X). La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 6-8 mg./kg/die, suddivisa in due somministrazioni, una fra le ore 7 e le ore 8 e l'altra fra le ore 16 e le ore 17. Siccome tali studi sono stati condotti con estratti diversi con titoli diversi, il valore posologico suddetto rappresenta un valore medio indicativo. COMPOSIZIONE CHIMICA: contiene dal 25 al 30% di amidi, dal 3 al 10% di D-glucosio e di saccarosio, e inoltre cumarine, triterpenoidi, steroli e flavonoidi, soprattutto flavanoni, calconi, isoflavoni e isoflavonoli. Esiste anche un polisaccaride, detto glicirrizano e altri due polisaccaridi costituiti da poligalatturonani e da zuccheri semplici e complessi. I componenti principali sono i saponosidi rappresentati soprattutto dalla glicirrizina (dal 3 al 5% della droga secca). Essa un monodesmoside che, per idrolisi, libera due molecole di acido D-glicuronico e una molecola di acido glicirretico. E' stato anche riconosciuto un derivato dell'acido glicirrizico, detto gliderinina, dotato anch'esso di notevole attivit antiflogistica. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione antigastritica e antiulcerosa: legata soprattutto all'acido glicirretico ma anche ai flavonoidi. Tale azione sembra dovuta sia ad un aumento della secrezione delle cellule mucipare della parete gastrica sia ad un'attivit diretta sulla mucosa flogosata e/o ulcerata, e determina un rapido miglioramento della sintomatologia del paziente e anche del quadro radiologico ed endoscopico. La Liquirizia data assieme all'aspirina dimezza l'incidenza dell'ulcera gastrica indotta da questo farmaco nel ratto, e inoltre tende a ridurre la produzione di gastrina e quindi di acido cloridrico da parte della mucosa dello stomaco. L'azione antiulcerosa di questa droga dovuta in buona parte all'inibizione degli enzimi 15-OHprostaglandino deidrogenasi e delta 13 prostaglandino reduttasi. Il primo trasforma le prostaglandine E2 ed F2 a 15 ketoprostaglandine, che sono praticamente inattive, mentra il secondo metabolizza le delta 13 prostaglandine inattive, che vengono cos eliminate con le urine. In tal modo la Liquirizia aumenta i livelli di prostaglandine attive a livello della mucosa gastrica. Azione antiflogistica: molto valida l'azione antiflogistica, legata probabilmente al potenziamento indiretto dell'attivit dei glicocorticoidi. Infatti in vitro l'acido glicirretico inibisce la delta 4,5 beta reduttasi, enzima responsabile dell'inattivazione degli steroidi a catena 3-oxo- delta 4. Tale inibizione potrebbe essere competitiva e connessa al legame 11-oxo-delta 12,13 dell'acido glicirretico.

E' stato anche evidenziato che l'acido glicirretico inibisce la trasformazione del cortisolo a cortisone da parte della 11 beta idrossisteroido deidrogenasi. E' stato dimostrato che la sostanza pi attiva in questo senso l'acido 3-monoglicuronil glicirretinico, che nettamente pi potente dell'acido glicirrizico. L'inibizione di questo enzima dose-dipendente, come dimostrato da uno studio effettuato su volontari sani. Infatti una dose di 500 mg./die di glicirrizina per os inibisce l'enzima per circa 12 ore, mentre un dosaggio di 1000 mg./die causa inibizione enzimatica per circa 24 ore. Dati recenti paiono anche indicare che l'acido glicirretico ostacoli l'attivit della beta glucuronidasi a livello epatico, con ridotta escrezione di composti glucuronati, tra cui gli steroidi stessi. Queste azioni sono esplicate essenzialmente a livello epatico e a livello renale. Recentemente sembra essere stato identificato un altro meccanismo responsabile dell'azione antiflogistica di questa droga, e cio la capacit della glicirrizina di inibire la produzione di radicali liberi, che sono una classe di potenti agenti flogogeni, da parte dei granulociti neutrofili. La droga sembra peraltro incapace di interferire in modo apprezzabile sulla fagocitosi e sulla chemiotassi di queste cellule. Importante sembra anche essere la capacit della glicirrizina di ostacolare i danni tessutali conseguenti al fenomeno di ischemia-riperfusione, consistenti essenzialmente in un aumento della perossidazione lipidica con conseguente incremento di malondialdeide sia nel cervello sia nel plasma periferico e in una diminuzione dell'attivit della superossido dismutasi (SOD) negli stessi distretti. Questi effetti sono antagonizzati dalla glicirrizina a 100 mg/kg data per 3 giorni consecutivi. E' interessante notare che i radicali liberi prodotti dai leucociti sono una delle cause principali del danno dell'epitelio follicolare in caso di acne e di rosacea. E' stato anche riconosciuto un derivato dell'acido glicirrizico, la gliderinina, che ha un'attivit antiinfiammatoria paragonabile a quella dell'idrocortisone e dell'amidopirina. Tale azione sembra dovuta a stimolazione diretta delle ghiandole surrenali, a soppressione della permeabilit dei vasi sanguigni e a riduzione della chemiotassi leucocitaria. Recentemente stata dimostrata la presenza nel sistema nervoso centrale, in particolare nel cervelletto, nell'ippocampo, nella corteccia e nell'ipofisi, di livelli significativi di 11 beta idrossisteroido deidrogenasi. E' stato anche ritrovato lo RNA messaggero che codifica la sintesi dell'enzima suddetto. Questo fatto potrebbe essere importante perch la 11 beta idrossisteroido deidrogenasi sarebbe fondamentale nel controllo dell'attivit dei glucocorticoidi sul sistema nervoso centrale, in particolare proteggendo le strutture cerebrali dagli effetti deleteri causati dall'eccesso di glicocorticoidi. Azione sulla cute: utile nelle dermatiti da contatto, negli eczemi, in alcune neurodermatiti e parzialmente nella psoriasi, con un'effetto che ricorda quello dei cortisonici di media potenza. In parte l'azione protettiva a livello cutaneo della Liquirizia pu essere dovuta alla stimolazione della produzione di linfociti anti tipo 2T, che contrastano l'attivit dei linfociti CD 8 tipo 2T indotti dalle ustioni e dalle forme flogistiche spiccate. Esponendo la cute del ratto a lesioni da bruciatura essa molto pi suscettibile (fino a circa 50 volte) alle infezioni da Candida albicans. Il pretrattamento degli animali con estratto secco di liquirizia per os ha ridotto notevolmente il numero e la gravit di queste infezioni. Questi risultati suggeriscono che la glicirrizina, inducendo la proliferazione e l'attivit delle cellule CD4+T che a loro volta sopprimono le citochine di tipo 2 prodotte dalle cellule tipo 2T dopo l'ustione, aumenta la resistenza della cute ustionata alle infezioni da Candida albicans. Azione antiallergica: la liquirizia si dimostrata capace di inibire anche il rilascio di istamina, leucotrieni in particolare il leucotriene C, prostaglandina E2 e bradichinina. L'acido beta glicirretinico ha dimostrato di essere un potente inibitore della via classica del complemento, mentre non agisce su quella alternativa. Questa azione sembra dovuta a inibizione del componente C2 del complemento. Inoltre si oppone al calo numerico dei leucociti e dei loro processi mitotici indotto dalle radiazioni nel ratto. Azione antiradicalica: nel fitocomplesso della liquirizia sono state identificate sette sostanze capaci di azione antiradicalica. Tre di questi sono isoflavani, due calconi e un isoflavone. Gli isoflavani sembrano essere quelli dotati di maggiore attivit, essendo in grado di inibire quasi completamente la distruzione del beta carotene e l'ossidazione delle LDL, mentre i calconi sono meno attivi e la formononetina poco attiva. Gli isoflavani sembrano particolarmente attivi contro l'ossidazione delle LDL, e poich l'ossidazione di queste sostanze un evento chiave nella formazione delle lesioni aterosclerotiche, l'uso di questi antiossidanti potrebbe essere utile per ridurre l'aterosclerosi dei vasi sanguigni. Tale azione sembra dovuta alla capacit degli isoflavani di legarsi alle

particelle di LDL circolanti, proteggendole dall'ossidazione, come dimostrato dalla notevole riduzione della formazione di lipoperossidi e ossisteroli e dalla contemporanea protezione dei carotenoidi associati alle LDL stesse quali beta carotene e licopene. Studi in vitro hanno dimostrato che l'isoflavone glabridina inibisce l'ossidazione delle LDL indotta dal rame, come dimostrato dalla cospicua riduzione della formazione di dieni coniugati, di acido tiobarbiturico e di lipoperossidi. E' stato fatto uno studio clinico controllato per valutare l'effetto della Liquirizia contro lo sviluppo delle lesioni aterosclerotiche. A tale scopo un gruppo di pazienti moderatamente ipercolesterolemici assumeva per os 100 mg/die di estratto secco di liquirizia o un placebo per 30 giorni. La valutazione era fatta misurando una serie di parametri plasmatici. Si visto che al termine della sperimentazione i livelli di questi parametri erano migliorati delle seguenti percentuali: attivit antiossidante plasmatica del 19%, resistenza delle LDL all'ossidazione del 55%, all'aggregazione del 28% e alla ritenzione valutata come capacit di legare il condroitin solfato del 25%, colesterolo totale del 5%, colesterolo LDL del 9%, triacilgliceroli plasmatici del 14%. Azione ipertensivizzante: l'acido glicirretico pu inoltre provocare sintomi simili a quelli dell'iperaldosteronismo quali ritenzione di sodio, di cloro e di acqua, perdita di potassio, riduzione della diuresi e ipertensione arteriosa. Inoltre l'acido 18-beta-glicirretinico causa anche perdita di Ca++, reversibile con la sospensione del trattamento. Ci sembra dovuto all'inibizione competitiva degli enzimi che degradano i mineralcorticoidi, anche se stata dimostrata anche una certa affinit per i recettori dell'aldosterone. E' stato chiarito che il fitocomplesso della liquirizia si lega a dei recettori renali che normalmente rispondono all'aldosterone Questi ultimi paiono essere anche stimolati dal cortisolo che si accumula per l'inibizione dell'enzima deputato a degradarlo, il che provoca anche una riduzione del cortisone. E' anche interessante la scoperta che la Liquirizia aumenta di circa l'80% i livelli plasmatici di atrial natriuretic peptide (ANP), il che rappresenta probabilmente una risposta alla ritenzione di liquidi con ipersodiemia e ipopotassiemia indotta da questa droga. Recentemente si visto che il fitocomplesso della liquirizia in grado di ridurre l'attivit della 11 beta idrossisteroido deidrogenasi presente nella parete dei vasi sanguigni. Infatti sezioni di aorta di ratto incubate con corticosterone e con estratto di liquirizia evidenziavano una risposta contrattile alla fenilefrina e all'angiotensina II nettamente superiore a quella delle sezioni incubate solo con corticosterone e poi esposte alle suddette sostanze. Ci potrebbe significare che questa droga potenzia l'effetto ipertensivizzante della fenilefrina e dell'angiotensina II favorendone l'azione vasocostrittiva. E' stato anche valutato l'effetto della somministrazione di glicirrizina per os per un periodo di 12 settimane nel ratto sulla pressione arteriosa polmonare, sugli elettroliti e sulla pressione nell'atrio destro. I risultati confermano un aumento della pressione polmonare, di quella dell'atrio dx e del sodio, con calo del potassio. Istologicamente si nota ispessimento della parete delle arteriole polmonari. Questo quadro tipico della fase iniziale dell'ipertensione polmonare. Somministrando glicirrizina alla dose di 546 mg./die per un mese a un gruppo di pazienti affetti da epatite cronica, si notato che solo il 60% di essi sviluppava ipertensione arteriosa con ipersodiemia e ipopotassiemia. Questi pazienti detti responders avevano un'attivit reninica plasmatica pretrattamento superiore a 1,5 ng./ml, mentre nei non responders tale parametro era inferiore a 1,5 ng./ml. Ci potrebbe significare che solo i soggetti con un'attivit reninica plasmatica gi sopra la norma sarebbero sensibili all'azione ipertensivizzante della glicirrizina. Un altro studio ha valutato gli effetti di dosi progressivamente crescenti di glicirrizina (108, 217, 380 e 814 mg./die) per un mese in un gruppo di volontari sani. I soggetti che prendevano 108 e 217 mg./die di droga non hanno avuto aumento della pressione arteriosa n modifiche del quadro elettrolitico. Quelli trattati con 380 mg:/die vi stato un modico aumento di sodio e un moderato calo del potassio, con un caso di ipertensione arteriosa. Infine i soggetti che prendevano le dosi pi alte avevano tutti aumento della pressione arteriosa con ipernatriemia e ipopotassiemia. E' interessante notare che gli effetti della Liquirizia sulla pressione e sul quadro elettrolitico sono ulteriormente amplificati dai contraccettivi orali.

Farmacocinetica: Somministrando glicirrizina per os nel ratto, si ha comparsa nel plasma di acido glicirretico in quantit proporzionale alla glicirrizina somministrata, mentre quest'ultima non dosabile. Ci significa che vi una completa biotrasformazione di glicirrizina ad acido glicirretico ad opera della flora batterica intestinale, e che questa sostanza mostra un buon assorbimento da parte della mucosa dell'intestino. Dopo somministrazione per via orale, il picco ematico si raggiunge dopo 6 ore, poi si ha un plateau fino alla dodicesima ora e infine inizia una lenta discesa, con scomparsa pressoch totale dopo 24 ore. L'acido glicirrizico, una volta giunto nel torrente ematico, si lega all'albumina. La maggior parte dell'acido glicirretico viene eliminata con la bile in forma glucuronata o solfata, mentre la glicirrizina non metabolizzata ed soggetta al circolo enteroepatico. Si notato che sia la liquirizia sia la glicirrizina da sola stimolano consistentemente i meccanismi di glucuronazione a livello epatico nel ratto. Inoltre questa droga sembra in grado di aumentare l'attivit del citocromo P 450 e delle attivit enzimatiche da esso dipendenti nel fegato del ratto, incrementando in tal modo il metabolismo epatico di molte sostanze farmacologicamente attive. Azione principale: azione antiflogistica, antiallergica, Indicazioni principali: malattie flogistico-degenerative dell'apparato osteoarticolare e della cute, allergia, ipotensione arteriosa, gastrite. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: controindicata in modo assoluto nel paziente iperteso. Un gruppo di donne apparentemente sane di et compresa tra i 29 e i 45 anni riceveva per os una dose di 1, 2 o 4 mg/kg di acido glicirrizico per un periodo di 8 settimane, misurando ogni sette giorni la pressione arteriosa. Si visto che con le dosi di 1 e 2 mg/kg non vi erano alterazioni significative della pressione, mentre con la dose di 4 mg/kg circa il 20% dei soggetti mostrava un aumento significativo dei valori pressori. Non va mai associata a trattamenti con steroidi, salvo ridurre consistentemente il dosaggio di questi ultimi. I contraccettivi orali ne potenziano l'effetto ipertensivizzante e viceversa. Pu provocare ipopotassiemia, ritenzione idrosalina, riduzione della forza muscolare e anche turbe elettrocardiografiche tipiche dell'ipopotassiemia. Non deve essere usata in soggetti di et inferiore ai 12 anni, particolarmente se di sesso femminile, in gravidanza e nell'allattamento. Pu peggiorare il controllo metabolico nel paziente diabetico. Va usata con una certa cautela in pazienti nefropatici. E' stata anche descritta rabdomiolisi con grave carenza di mioadenilato deaminasi in pazienti che facevano abuso di liquirizia, che peraltro regrediva progressivamente con la sospensione della droga. Pu ridurre notevolmente il legame con l'albumina sierica di ibuprofene, warfarin, salicilati e acido deossicolico, e pertanto pu interferire, potenziandola, con l'attivit di questi farmaci. Sembra essere incompatibile con gli estratti di china e coi composti di calcio. La Liquirizia ostacola l'azione farmacologica dello spironolattone e pu potenziare quella della digitale, potendo in alcuni casi falsare i risultati della digossinemia. L'acido glicirretinico sembra capace di aumentare la richiesta corporea di ormoni tiroidei, il che potrebbe ridurre l'efficacia degli ormoni tiroidei somministrati in pazienti con ipotiroidismo. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3. Farese R.V. et al. Licorice-induced hypermineralocorticoidism. New Engl. J. Med. 325, 1223-1227, 1991.

4. Edwards C.R.W. Lessons from licorice. New Engl.J.Med. 325, 1242-1243, 1989. 5. Akamatsu H et al. Mechanism of anti-inflammatory action of Glycyrrhiza glabra: effect of neutrophil function including reactive oxygen species generation. Planta Med. 57 ,119, 1991. 6. Wagner H. Search for new plant constituents with potential antiphlogistic and antiallergic activity. Planta Med.. 55, 235, 1989. 7. Akamatsu H. et al. Mechanism of anti-inflammatory action of clycirrhizin: effect on neutrophil functions including reactive oxygen species generation. Planta Med. 57, 119-121, 1991. 8. Okada K. et al. High speed liquid chromatographic analysis of constituents in licorice root. Determination of glycirrhizin. J. Pharmacol. Soc. Jap. 101, 822-828, 1981. 9. De Klerk G.J. et al. Hypokaliaemia and hypertension associated with use of liquorice flavoured chewing.gum. Br. Med. J. 314, 731-732, 1997. 10. Walker B.R. et al. Licorice-induced hypertension and syndromes of apparent mineralocorticoid excess. Endocrinol. Metab. Clin. North America 23, 359-377, 1994. 11. Schambelan M. et al. Licorice ingestion and blood pressure regulating hormones. Steroids 59, 127-130, 1994. 12. Wang Z. et al. Gastrointestinal absorption characteristics of glycirrhizin from glycirrhiza extract. Biol. Pharm. Bull. 18, 1238-1241, 1995. 13. Caradonna P. et al. Acute miopathy associated with chronic licorice ingestion: reversible loss of myoadenylate deaminase activity. Ultrastructural Pathol. 16, 529-535, 1992. 14. Ozaki Y. et al. Studies on concentration of glycirrhizin in plasma and its absorption after oral administration of licorice extract and glycirrhizin. J. Pharmac. Soc. Jap. 110, 77-81, 1990. 15. Takeda S. et al. Bioavailability study of glycyrrhetic acid afte oral administration of glycyrrhizin in rats; relevance to the intestinal bacterial hydrolysis. J. Pharm. Pharmacol. 48, 902-905, 1996. 16. Egashiba T. et al. Effects of glycyrhizin on lipid peroxidation in rat brain following transient middle cerebral artery occlusion. Jpn. Pharmacol. Ther. 22, 19-27, 1994. 17. Bernardi M. et al. Effect of prolonged ingestion of graded doses of licorice by healthy volunteers. Life Sci. 55, 863-872, 1994. 18. Soma R. et al. Effect of glycyrrhizin on cortisol metabolism in humans. Endocr. Regul. 28, 31-34, 1994. 19. Azimov M.M. et al. Pharmacological study of the antiinflammatory agent glyderinine. Farmakol. Toksikol. 51, 90-93, 1988. 20. Dehpour A.R. et al. The protective effect of liquorice components and their derivatives against gastric ulcer induced by aspirin in rats. J. Pharmacy Pharmacol. 46, 148-149,1994. 21. Ishii Y. et al. Effects of FM 100, a fraction of licorice root, on serum gastrin concentrations in rats and dogs. Jap. J. Pharmacol. 32, 23-27, 1982. 22. Seckl J.R. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in the brain: a novel regulator of glucocorticoid action? Front. Neuroendocrinol. 18, 49-99, 1997. 23. Moon A. et al. Effect of Glycyrrhiza glabra roots and glycyrrhizin on the glucuronidation in rats. Planta Med. 63, 115-119, 1997. 24. Shibata S. A drug over the millennia: pharmacognosy, chemistry, and pharmacology of licorice. Yakugaku Zasshi 120, 849-862, 2000. 25. Olukoga A. et al. Liquorice and its health implications. J. R. Soc. Health 120, 83-89, 2000. 26. Tanabe A. et al. Steroid hormone- and licorice-induced hypertension. Nippon Rinsho 58 Suppl 2, 628-632, 2000. 27. Seelen M. A. et al. Hypertension caused by licorice consumption. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 140, 2632-2635, 1996. 28. Brandon S. Liquorice and blood pressure. Lancet 337, 557, 1991. 29. Sigurjonsdottir H.A. et al. Liquorice-induced rise in blood pressure: a linear dose-response relationship. J. Hum. Hypertens. 15, 549-552, 2001. 30. Fuhrman B. et al. Antiatherosclerotic effects of licorice extract supplementation on hypercholesterolemic patients: increased resistance of LDL to atherogenic modifications, reduced plasma lipid levels, and decreased systolic blood pressure. Nutrition 18, 268-273, 2002. 31. Tanahashi T. et al. Glycyrrhizic acid suppresses type 2 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase expression in vivo. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 80, 441-447, 2002.

HARPAGOPHYTUM PROCUMBENS (Arpagofito o Artiglio del diavolo). FAMIGLIA: Pedaliaceae.

HABITAT: originario dell'Africa meridionale, in particolare Sud Africa, Namibia e Botswana, dove cresce sui suoli ricchi di ossido di ferro delle savane semidesertiche. PARTE USATA: le radici laterali tuberizzate. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco titolato in arpagoside min. 1,2% (Farmacopea Italiana X), la cui posologia giornaliera va da 10 a 16 mg/kg, suddivisi in due somministrazioni meglio se dopo i pasti principali, a causa del gusto molto amaro della droga. COMPOSIZIONE CHIMICA: una pianta ricca di sostanze iridoidi, che sono dei monoterpeni esistenti generalmente sotto forma di glucosidi. Il costituente maggioritario l'arpagoside, accompagnato dal procumbide e dal procumboside. Questi iridoidi sono dei glucosidi, che vengono idrolizzati nel tratto gastrointestinale per idrolisi acida e/o enzimatica. E' una droga ricca di zuccheri, sia semplici sia complessi e contiene anche triterpeni, esteri eterosidici fenilpropanici, acidi fenolici, fitosteroli liberi ed esterificati, flavonoidi, grassi e cere. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione antiflogistica: le ricerche cliniche e sperimentali evidenziano che questa droga possiede una notevole azione anti-infiammatoria, paragonabile a quella del fenilbutazone , alla quale si associano anche attivit analgesiche e antispasmodiche. Infatti esso in grado di opporsi alla flogosi indotta dall'iniezione di metanale nell'articolazione dell'anca del ratto, ma ha scarsa attivit sull'edema indotto nella stessa articolazione da agenti flogogeni quali ovalbumina e carragenani. Inoltre riduce il dolore provocato dall'applicazione di olio di croton sull'orecchio del coniglio. Uno studio fatto in Canada sul ratto evidenzia peraltro che questa droga sarebbe inefficace, anche a dosi molto pi alte di quelle utilizzate comunemente in terapia, nel ridurre l'edema indotto nella zampa del ratto da lambda carragenano e da Mycobacterium butyricum. Alle stesse dosi la droga stata riscontrata inefficace, in vitro, nell'inibizione della sintesi delle prostaglandine. A tale riguardo stato fatto uno studio in doppio cieco versus placebo su un gruppo di volontari sani, che assumevano estratto secco di arpagofito titolato in glucoiridoidi totali 3% alla dose di 2g. al giorno per 21 giorni. Sono stati valutati i livelli plasmatici di prostaglandina E2 (PGE2), trombossano B2 (TXB2), 6-keto-PGF1-alfa e leucotriene B4 (LTB4). Alla fine della sperimentazione non stato evidenziato alcun cambiamento significativo nei parametri presi in esame. Sono stati fatti alcuni altri studi sull'uomo, che dimostrano come l'estratto secco di questa pianta possa ridurre i dolori nel paziente artrosico, con un tasso di efficacia che varia dal 42 all'85% a seconda del tipo di artrosi e della gravit dei sintomi. Il periodo di latenza per il manifestarsi dell'effetto di circa 7-8 giorni, e raggiunge il massimo dopo circa 30 giorni, mantenendosi poi immodificato. Il dosaggio medio somministrato in questi studi oscillava da 600 a 1200 mg. di estratto secco titolato al giorno per via orale, per periodi compresi fra i 60 e i 90 giorni. I fallimenti della suddetta terapia oscillano tra il 10 e il 15% dei pazienti trattati a seconda dei casi. Gli effetti collaterali registrati nel gruppo verum interessavano circa il 10% dei pazienti e consistevano in gran parte in disturbi gastrointestinali come lievi epigastralgie e dolori addominali, accompagnati in alcuni casi da diarrea. Ovviamente tutti questi studi confermano che l'efficacia clinica di questa droga tanto maggiore quanto pi precoce la terapia, in particolare se il processo patologico di entit moderata o media. Non stato finora possibile evidenziare un'azione del fitocomplesso dell'arpagofito sulla ciclo e/o sulla lipoossigenasi, ma l'analogia strutturale degli iridoidi di questa pianta con le prostaglandine potrebbe forse spiegare la sua attivit biologica. Infatti questa droga interferirebbe con la sintesi e la liberazione di numerosi metaboliti dell'infiammazione quali prostaglandine, leucotrieni e istamina, intervenendo quindi su una componente non solo flogistica ma anche allergica. Tale interferenza potrebbe essere dovuta alla competizione tra gli iridoidi e le suddette sostanze flogogene per i loro recettori specifici, cosicch esse non potrebbero esercitare appieno la loro attivit proinfiammatoria. Inoltre una certa importanza potrebbe avere anche il beta-sitosterolo, poich nota la sua capacit di inibire la formazione dell'enzima prostaglandino sintetasi, che catalizza la produzione di prostaglandine ad azione flogogena.

Tossicologia: nel ratto la somministrazione in bolo unico di 5g/kg/die per via orale di estratto di arpagofito non ha provocato effetti collaterali evidenti. La somministrazione per via intraperitoneale di 10 g/kg/die in bolo unico ha provocato la morte del 50 % degli animali. La DL 50 dell'arpagoside isolato nel ratto quando somministrato per via intraperitoneale di circa 1g/kg, mentre quella dell'arpagide di circa 3g/kg. Azione principale: antiflogistica e antidolorifica. Indicazioni principali: malattie artroreumatiche, piccola traumatologia sportiva, cefalea muscolotensiva. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: ha un sapore molto amaro, per cui la somministrazione delle forme liquide non molto ben accetta dal paziente. Pu provocare talvolta epigastralgie con nausea, particolarmente in soggetti affetti da gastrite acuta e/o ulcera peptica. Pertanto si consiglia di assumere questa droga a stomaco pieno. In alcuni rari casi pu provocare dolori addominali con diarrea. Non consigliabile nel bambino al di sotto dei 12 anni, in gravidanza e durante l'allattamento. Questa droga praticamente atossica, essendo la DL 50 nel topo pari a 1g/kg per l'arpagoside e a 3,2g/kg per l'arpagide, e non essendo stati notati effetti collaterali per la somministrazione di 600 mg/kg pro die per un periodo di 30 giorni nel ratto. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3)Wagner H. Search for new plant constituents with potential antiphlogistic and antiallergic activity. Planta Med. 55, 235, 1989. 4)Lanhers M.C. et al. Antiinflammatory and analgesic effect of an acqueous extract of Harpagophytum procumbens. Planta Med. 58, 117, 1992. 5)Caprasse M. Description, identification et usages therapeutiques de la griffe du diable Harpagophytum procumbens. J. Pharm. Belg. 35, 143-149, 1980. 6)Elchami A.A. Gas liquid chromatographic determination of the iridoid content in Harpagophytum procumbens. J. Chromatogr. 209, 476-478, 1981. 7)Belaiche P. et al. Etude clinique de 630 cas d'arthrose traites par le nebulisat aqueux d'Harpagophytum procumbens. Phytotherapy 1, 22-28, 1982. 8)Handa S.S. et al. Plants with antiinflammatory activity. Fitoterapia, LXIII, 3, 1992. 9)Wolf E. et al. Harpagophytum extracts is an effective antiinflammatory agent. Pharm. Ztg. 142, 36, 1997. 10)Whitehouse L.W. et al. Devil's claw (Harpagophytum procumbens): no evidence for anti-inflammatory activity in the treatment of arthritic disease. Can. Med. Assoc. J. 129, 249-251, 1983. 11)Moussard C. et al. A drug used in traditional medicine, harpagophytum procumbens: no evidence for NSAID-like effect on whole blood eicosanoid production in human. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 46, 283-286, 1992. 12)Chrubasik S. et al. Effectiveness of Harpagophytum extract WS 1531 in the treatment of exacerbation of low back pain: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Eur. J. Anaesthesiol. 16, 118-129, 1999. 13)Wegener T. Therapy of degenerative diseases of the musculoskeletal system with South African devil's claw (Harpagophytum procumbens DC).Wien Med. Wochenschr. 149, 254-257, 1999.

14)Chantre P. et al. Efficacy and tolerance of Harpagophytum procumbens versus diacerhein in treatment of osteoarthritis. Phytomedicine 7, 177-183, 2001. 15)Loew D. et al. Investigations on the pharmacokinetic properties of Harpagophytum extracts and their effects on eicosanoid biosynthesis in vitro and ex vivo. Clinical Pharmacology And Therapeutics Vol: 69, 356-364, 2001. 16)Laudahn D. et al. Efficacy and tolerance of Harpagophytum extract LI 174 in patients with chronic non-radicular back pain. Phytother. Res. 15, 621-624, 2001. 17) Chrubasik S. et al. Comparison of outcome measures during treatment with the proprietary Harpagophytum extract doloteffin in patients with pain in the lower back, knee or hip. Phytomedicine 9, 181-194, 2002.

INULINA. COMPOSIZIONE CHIMICA: L'inulina uno zucchero caratterizzato dalla presenza di unit fruttosiliche legate al fruttosio in posizione beta 2,1, e contiene anche piccole quantit di altre molecole saccaridiche. Nella dieta dei paesi industrializzati l'ingestione giornaliera media di inulina va da 1 a 10 g., a seconda delle abitudini alimentari del soggetto. Essa e gli oligofruttosaccaridi non vengono misurati col metodo classico dell'analisi delle fibre alimentari, per cui non vengono inclusi nelle tavole nutrizionali. La dose gionaliera ottimale di inulina di 4080 mg/kg,suddivisi in due somministrazioni mattino e sera. Azione sull'intestino: Uno studio in vitro ha valutato l'effetto degli oligosaccaridi prebiotici sui processi di fermentazione intestinale, valutando la produzione di gas e di acidi grassi a catena corta. Si visto che tutti i prebiotici aumentavano il numero dei Bifidobatteri e riducevano quello dei Clostridi. Uno studio nel ratto ha valutato l'effetto dell'inulina sulla flora batterica intestinale nel ratto. Gli animali assumevano per os una dieta ricca di grassi e senza fibre oppure la stessa dieta ma arricchita in inulina per il 10% del totale del cibo ingerito. Il contenuto del cieco veniva analizzato al tempo 0 e dopo 3 e 9 settimane. Si notato che gli animali trattati con l'inulina mostravano un netto aumento dei bifidobatteri e una forte soppressione dei clostridi. Vi era anche un'alterazione nel metabolismo della flora batterica del cieco, come indicato dai pi elevati livelli di acidi grassi a catena corta, in particolare di acido lattico. Questi dati indicano che l'inulina ha u notevole effetto sulla flora batterica intestinale, che non si limita ai batteri delle specie Bifidus e Lactobacillus e che andrebbe studiato a fondo. Uno studio ha valutato l'effetto di tre fibre vegetali (fibra di zucchero, gomma guar e inulina) incorporate nella dieta di un gruppo di cani a costituire il 7% in peso della stessa. I parametri esaminati erano: numero delle evacuazioni, consumo di acqua, digestione dei nutrienti, metaboliti plasmatici a digiuno e nel periodo postprandiale. Tutte le fibre sono state capaci di aumentare la frequenza delle evacuazioni e la loro idratazione, mentre l'inulina e la fibra di zucchero causavano un aumento dell'ingestione quotidiana di acqua. La gomma guar e la fibra di zucchero diminuivano la digestione dei nutrienti, mentre tutte e tre riducevano la digestibilit delle proteine. La gomma guar riduceva l'insulinemia e l'azotemia postprandiali e la colesterolemia a digiuno. Uno studio clinico ha arruolato 8 soggetti apparentemente sani, per valutare l'effetto dell'inulina sui batteri del tipo Bifidobacterium. Essi assumevano per 15 giorni 15 g/die di sucrosio, che sostituiva completamente i 15 g./die di inulina. Al termine 4 di loro assumevano, per 15 giorni, 15 g/die di inulina, mentre gli altri 4 continuavano col regime dietetico suddetto. Si visto che i pazienti passati all'inulina mostravano un significativo incremento della popolazione di Bifidobacterium e un evidente calo delle popolazioni di Bacteroides, Clostridia, Fusobacteria e Cocchi gram +, mentre la conta batterica totale era immodificata. Vi era anche un moderato aumento dell'idratazione, del contenuto di azoto e del residuo secco nelle feci dei soggetti trattati con inulina, mentre non vi erano evidenti modificazioni nel contenuto fecale di acidi grassi liberi. Questi dati indicano che l'aggiunta di inulina alla dieta aumenta significativamente la popolazione di Bifidobacterium nell'intestino umano. Uno studio clinico ha voluto valutare l'effetto dell'inulina e del lattosio sull'intestino di pazienti anziani affetti da stipsi cronica. 15 pazienti ricevevano il lattosio e 10 l'inulina alla dose di 20 g./die per 7 giorni, passando poi a 30 g./die per altri 7 giorni e poi a 40 g/die per ulteriori 7 giorni. La valutazione era fatta misurando la concentrazione di Bifidobatteri, di acido lattico e di acidi grassi a catena corta nelle feci pre e post terapia. Si notato che l'innulina aumentava in modo significativo i Bifidobatteri e diminuiva in maniera altrettanto significativo le popolazioni di Enterococcus e di Enterobacteriaceae in genere. Nei soggetti trattati col lattosio vi era un netto aumento degli Enterococchi e una netta riduzione dei clostridi e dei Lattobacilli. In entrambi i gruppi di pazienti la conta batterica totale non era variata in modo

significativo, cos come i livelli di acido lattico e di acidi grassi liberi nelle feci, anche se vi era un moderato ma non significativo incremento dei livelli di acido butirrico. Il pH fecale e l'attivit delle beta glicosidasi e delle beta glicuronidasi non era modificata. L'inulina aveva un effetto lassativo migliore di quello del lattosio con una minor comparsa di meteorismo rispetto ad esso. Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto dell'inulina sull'assorbimento del ferro e del calcio. Sono stati reclutati 12 volontari sani non anemici di sesso maschile, di et compresa tra i 20 e i 30 anni, che ricevevano una dieta controllata supplementata o no con 15 g/die di inulina per 3 settimane. I valori della sideremia e della calcemia erano misurati pre terapia e al termine della stessa. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nei valori suddetti tra il gruppo verum e quello placebo, dimostrando in tal modo che l'inulina non altera l'assorbimento del calcio e del ferro. Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto dell'inulina sul metabolismo del calcio. Sono stati arruolati 15 volontari sani di giovane et, che ricevevano a colazione un pasto addizionato con 210 mg di calcio e 15 g di inulina o un placebo per 4 settimane. Prima della colazione e poi 2, 4, 6 e 8 ore dopo di essa si effettuava un prelievo di sangue per valutare i livelli plasmatici di paratormone, calcio totale e calcio ionizzato, con prelievo anche dell'urina negli stessi orari per valutare la calciuria. Al termine della sperimentazione non sono state notate differenze tra i valori del gruppo verum e quelli del gruppo placebo, dimostrando cos che l'inulina non interferisce col metabolismo del calcio. In sintesi i dati esposti in letteratura indicano che i prebiotici non sono sottoposti a digestione enzimatica nella arte superiore del tratto gastroenterico e arrivano al cieco con la loro struttura immodificata. Peraltro non si ritrovano tal quali nelle feci, il che indica che sono degradati dalla flora batterica intestinale ad una miscela di acidi grassi a catena corta (acetico, propionico e butirrico), L-lattato, diossido di carbonio e idrogeno. Essi stimolano notevolmente la proliferazione dei Bifidobatteri e inibiscono quella degli anaerobi, in particolare del Clostridium perfringens, e di altri batteri patogeni come Escherichia coli, Salmonella species, Listeria e Shigella. Tendono a migliorare il metabolismo lipidico e quello glucidico. Riducono il rischio del cancro del colon-retto e l'assorbimento dell'azoto, riducendo cos il carico di scorie azotate a livello renale. Hanno anche uno scarso effetto cariogeno a livello dentario. Recenti ricerche indicano che l'inulina incrementa i livelli di acido butirrico nel grosso intestino, ed noto che questa sostanza ha azione protettiva contro le malattie infiammatorie e neoplastiche del colon. Azione ipolipemizzante: uno studio sul criceto ha valutato l'effetto dell'inulina sul metabolismo lipidico e su quello degli acidi biliari. Gli animali erano trattati con una dieta iperlipidica addizionata con percentuali di inulina progressivamente crescenti (8%, 12% e 16%) per un periodo di 5 settimane, con valutazione di colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL e trigliceridi pre e post terapia. Si visto che il calo del colesterolo totale era del 15% (8% inulina), del 18% (12% inulina) e del 29% (16% inulina), senza modificazioni evidenti del colesterolo LDL e HDL. I trigliceridi erano ridotti del 40% (inulina 12%) e del 60% (inulina 16%). Il colesterolo intraepatico, in particolare quello esterificato, si riduceva dell'8% negli animali che ricevevano l'inulina. Nella bile raccolta nella cistifellea l'inulina causava un netto calo dell'acido taurochenodeossicolico e un discreto aumento degli acidi glicocolico e glicodeossicolico, con un moderato aumento della coleresi. Questi dati indicano che l'inulina riduce il colesterolo sia agendo a livello del parenchima epatico sia riducendo il riassorbimento degli acidi biliari. Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto dell'inulina su quadro lipidico. A tale scopo sono state arruolate 60 donne giovani normolipemiche e apparentemente sane, che assumevano per os 14 g./die di inulina o un placebo per 4 settimane. La valutazione era fatta misurando i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL e trigliceridi pre e post terapia. Al termine della sperimentazione non vi erano differenze significative tra il gruppo verum e quello placebo in nessuno dei parametri esaminati. Nei soggetti del gruppo verum vi era un netto miglioramento di alcuni sintomi gastrointestinali quali meteorismo, flatulenza e dolori addominali migranti tipici della siindrome del colon irritabile. Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto dell'inulina sull'assorbimento intestinale e sull'escrezione del colesterolo,degli acidi biliari, dell'azoto e dei sali inerali. Erano arruolati pazienti colostomizzati per una colite ulcerativa, che ricevevano per os una dieta controllata addizionata di 7 g./die di inulina, 17 g./die di oligofruttosi e 7 g:/die di sucrosio per 3 settimane, con analisi degli effluenti provenienti dalla stomia. Le sostanze somministrate erano rinvenute a dosi di circa il 90% della dose somministrata nel materiale fecale, con incremento della massa secca fecale di circa il 15%. Non sono state riscontrate differenze nei livelli fecali di colesterolo, acidi biliari, azoto, grassi, calcio, magnesio, zinco e ferro. Questi dati indicano che l'inulina e le altre sostanze somministrate non erano digerite a livello intestinale e che esse non interferivano con l'assorbimento e/o l'escrezione delle sostanze esaminate nello studio. E' quindi probabile che il loro effetto a livello intestinale sia mediato da meccanismi diversi da quelli che comportano un'escrezione da parte dell'intestino.

Uno studio clinico in doppio cieco ha valutato l'effetto dell'inulina sull'assetto lipidico. Sono stati arruolati 21 soggetti, sia maschi sia femmine, con livelli di colesterolo LDL sopra la norma, che assumevano una dieta ipolipidica addizionata o no col 18% di inulina per due cicli di 6 settimane ciascuno, intervallati da 6 settimane di sospensione. Al termine dello studio si notato un calo significativo (p<0,05) del colesterolo LDL e di quello totale nei pazienti del gruppo inulina, alcuni dei quali lamentavano dolori addominali migranti spesso associati a meteorismo, con un'incidenza nettamente superiore a quella osservata nei soggetti del gruppo placebo. I risultati degli studi nell'animale e nell'uomo indicano che l'inulina riduce il colesterolo e i trigliceridi. In particolare nei soggetti ipercolesterolemici predomina l'azione ipocolesterolemizzante, mentre nei soggetti normocolesterolemici predomina quella ipotrigliceridemizzante. Si cercato anche di studiare quali meccanismi stanno alla base di questo effetto. L'inulina causa un aumento degli acidi grassi liberi a livello intestinale, che possono ridurre la lipemia inibendo la sintesi epatica del colesterolo e favorendo la redistribuzione del colesterolo dal plasma verso il fegato. Inoltre alcuni batteri favoriti dall'inulina possono interferire con l'assorbimento intestinale del colesterolo, deconiugando i sali biliari e quindi modificando il ciclo metabolico del colesterolo. Altri batteri potrebbero direttamente attaccare e distruggere il colesterolo nell'intestino oppure utilizzarlo come fonte energetica. Azione antineoplastica: uno studio ha valutato l'effetto dell'inulina sulle lesioni neoplastiche del colon indotte dall'azossimetano nel ratto. Gli animali ricevevano una dieta addizionata al 10% in inulina per 5 settimane, alla seconda e alla terza delle quali essi ricevevano l'azossimetano alla dose di 15 mg/kg/die una sola volta alla settimana. Sette settimane dopo l'ultima somministrazione di azossimetano gli animali erano sacrificati e il loro colon esaminato per valutare la presenza di lesioni eteroplasiche. Si visto che la supplementazione con inulina riduceva la formazione di foci neoplastici nel colon in modo significativo. Altri studi nel ratto hanno dimostrato la capacit dell'inulina di ridurre l'incidenza di lesioni cancerose nel ratto indotte dalla somministrazione di azossimetano. Tale effetto potrebbe dipendere dalla capacit dell'inulina di stimolare la crescita delle popolazioni di Bifidobatteri, che a loro volta si sono dimostrate capaci di ridurre l'attivit dell'ornitina decarbossilasi, l'espressione dell'oncoproteina p21 e lo sviluppo dei foci neoplastici in ratti trattati con azossimetano. E' quindi ragionavole pensare che l'effetto antineoplastico dell'inulina a livello intestinale possa dipendere in modo importante dalla sua capacit di stimolare le popolazioni di Bifidobatteri. Uno studio nel ratto ha valutato l'effetto protettivo dell'inulina sulla carcinogenesi mammaria indotta dalla Nmetilnitrosourea. Gli animali tenevano una dieta addizionata o no col 15% di inulina per 30 giorni, durante i quali erano esposti all'azione del carcinogeno suddetto. Al termine della sperimentazione si notato che il numero di ratti colpiti da tumore mammario era significativamente minore nei ratti del gruppo inulina, e che il numero di foci neoplastici mammari in questi ultimi era nettamente minore anche quando la neoplasia si sviluppava. Inoltre si visto che l'inulina era capace di ostacolare la crescita di tumori traspiantabili tipo TLT e EMT6 negli stessi animali. Azione principale: lassativa e riequilibrante della flora batterica intestinale. Indicazioni principali: stipsi di qualsiasi origine, dismicrobismi intestinali. TOSSICOLOGIA: un gruppo di 9 donne in gravidanza apparentemente sane riceveva per os una dose di 5 mg/kg/die di inulina tra la sesta e la dodicesima settimana di gestazione, con prelievo del liquido amniotico, del plasma e delle urine pervalutare i livelli in essi di inulina. Si notato che l'inulina si ritrovava in concentrazioni significative non solo nel plasma e nelle urine, ma anche nel liquido amniotico, pur se le concentrazioni in quest'ultimo erano inferiori rispetto agli altri due. Questi dati confermano che l'inulina in grado di attraversare la barriera feto-placentare in quantit apprezzabili. A dosi elevate pu causare meteorismo e, a causa del suo effetto osmotico, dolori addominali migranti di discreta entit. Gli studi effettuati finora dimostrano che l'inulina completamente priva di effetti mutageni e/o teratogeni. Pu essere usata in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA.

1)Gibson G.R. et al. Selective stimulation of bifidobacteria in the human colon by oligofructose and inulin. Gastroenterology 108, 975-982, 1995. 2)Pedersen A. et al. The effect of ingestion of inulin on blood lipids and gastrointestinal symptoms in healthy females. Br. J. Nutr. 78, 215-222, 1997. 3)Reddy B.S. et al. Effect of dietary oligofructose and inulin on colonic preneoplastic aberrant crypt foci inhibition. Carcinogenesis 18, 1371-1374, 1997. 4)Kleessen B. et al. Effects of inulin and lactose on fecal microflora, microbial activity, and bowel habit in elderly constipated persons. Am. J. Clin. Nutr. 65, 1397-1402, 1997. 5)Ellegard L. et al. Inulin and oligofructose do not influence the absorption of cholesterol, or the excretion of cholesterol, Ca, Mg, Zn, Fe, or bile acids but increases energy excretion in ileostomy subjects. Eur. J. Clin. Nutr. 51, 1-5, 1997. 6)Heyer A.G. et al. Structure of the enzymatically synthesized fructan inulin. Carbohydr. Res. 313, 165-174, 1998. 7)Reddy B.S. et al. Prevention of colon cancer by pre- and probiotics: evidence from laboratory studies. Br. J. Nutr. 80, S219-223, 1998. 8)Trautwein E.A. et al. Dietary inulin lowers plasma cholesterol and triacylglycerol and alters biliary bile acid profile in hamsters. J. Nutr. 199128, 1937-1943, 1998. 9)Diez M. et al. The influence of sugar-beet fibre, guar gum and inulin on nutrient digestibility, water consumption and plasma metabolites in healthy Beagle dogs. Res. Vet. Sci. 64, 91-96, 1998. 10)Van den Heuvel E.G. et al. Nondigestible oligosaccharides do not interfere with calcium and nonheme-iron absorption in young, healthy men. Am. J. Clin. Nutr. 67, 445-451, 1998. 11)Brighenti F. et al. Effect of consumption of a ready-to-eat breakfast cereal containing inulin on the intestinal milieu and blood lipids in healthy male volunteers. Eur. J. Clin. Nutr. 53, 726-733, 1999. 12)Grizard D. et al. Non-digestible oligosaccharides used as prebiotic agents: mode of production and beneficial effects on animal and human health. Reprod. Nutr. Dev. 39, 563-588, 1999. 13)Williams C.M. Effects of inulin on lipid parameters in humans. J. Nutr. 129(7 Suppl), 1471S-1473S, 1999. 14)Gibson G.R. Dietary modulation of the human gut microflora using the prebiotics oligofructose and inulin. J. Nutr. 129(7 Suppl), 1438S-1441S, 1999. 15)Taper H.S. et al. Influence of inulin and oligofructose on breast cancer and tumor growth. J. Nutr. 129(7 Suppl, 1488S-1491S, 1999. 16)Carabin I.G. et al. Evaluation of safety of inulin and oligofructose as dietary fiber. Regul. Toxicol. Pharmacol. 30, 268-282, 1999. 17)Flamm G. et al. Inulin and oligofructose as dietary fiber: a review of the evidence. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 41, 353-362, 2001. 19)Pereira D.L. et al. Effects of consumption of probiotics and prebiotics on serum lipid levels in humans. Crit Rev Biochem Mol Biol 37(4):259-81, 2002. 20)Verghese M. et al. Dietary inulin suppresses azoxymethane-induced aberrant crypt foci and colon tumors at the promotion stage in young fisher 344 rats. J Nutr 132(9):2809-13, 2002. MALPIGHIA PUNICIFOLIA (Acerola).

FAMIGLIA: Malpighiaceae. HABITAT: tipica della zona caraibica e del Brasile, coltivata in altri paesi a clima temperato caldo. PARTE USATA: i frutti. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE: estratto secco nebulizzato e titolato in vitamina C (fino al 25%). Il suo dosaggio giornaliero va da 5 a 8 mg./kg, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: una pianta molto ricca di acido ascorbico (vitamina C), che pu arrivare a rappresentare fino al 25% del peso della droga secca. Essa accompagnata da altri acidi organici. Importante il contenuto di flavonoidi e soprattutto di antocianidine, in particolare cianidin-3-glucoside. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: la vitamina C idrosolubile e termolabile . E' essenziale in molti processi ossidativi, ad esempio sintesi di collagene e di carnitina, Inoltre favorisce la conversione del ferro a livello intestinale da ione ferrico a ione ferroso. Ha anche una buona azione antiossidante, in associazione con vit.A, vit.E e selenio. Tale azione antiossidante presente nella forma naturale estrattiva ma assai poco in quella sintetica. Ci perche la forma naturale formata da 2 subunit, dette C1 e C2, mentre quella di sintesi manca del fattore C2, che un pentaidrossiflavanolo molto instabile. E' importante per le funzioni del sistema immunitario. Infatti i linfociti T contengono molta vit.C, ma tale contenuto scende progressivamente con l'et e durante le infezioni sia batteriche sia virali. Sembra quindi chiaro che un'abbondante dose di vit.C sia richiesta per mantenere sani i linfociti T e di conseguenza per migliorare la resistenza alle infezioni. Il fumo riduce i livelli ematici di questa vitamina e abbassa quindi l'attivit dei linfociti T e questa azione posseduta anche dall'alcool. Le riserve di vit.C si esauriscono rapidamente sotto sforzo. Pu accrescere la produzione di adrenalina durante l'esercizio fisico e aiuta l'organismo ad utilizzare i grassi come fonte energetica, risparmiando il glicogeno, e ci pu migliorare la prestazione di resistenza. Studi effettuati nel ratto paiono dimostrare che gli antocianosidi non abbiano azione analgesica di per se, ma sembrano essere in grado di potenziare l'azione analgesica della morfina quando somministrata in dosi molto piccole per via sottocutanea. Inoltre gli antocianosidi dell'Acerola hanno anche un'interessante azione antiflogistica in vitro alla dose di 60 mM/l., dovuta a inibizione delle endoperossido sintetasi tipo1 e tipo 2 della prostaglandina H, con conseguente forte calo della produzione di questa sostanza. Le antocianidine isolate da questa droga, alla dose di 2 mM/l., hanno una spiccata azione antiossidante, paragonabile a quella della vitamina E, essendo in grado di inibire i fenomeni di lipoperossidazione in vitro di circa il 70% alla dose suddetta. Azione principale: antiossidante e immunostimolante in quanto fonte di vitamina C naturale. Indicazioni principali: malattie infettive delle prime vie aeree, sia come curativo sia come preventivo, anemie ferrocarenziali, ipovitaminosi C di qualsiasi origine. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: Pu facilitare la formazione di calcoli renali a causa dell'eccessiva escrezione di ossalato. Pu altres far aumentare l'assorbimento del ferro e potenziare, seppure in modo modesto, la terapia antiaggregante e anticoagulante. BIBLIOGRAFIA.

1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Colgan M. Il tuo fabbisogno vitaminico. Ferro Editori, Milano, 1986, p.180. 3)Cook J.D., Monsen E.R. Vitamin C, the common cold and iron absorption. Am. J. Clin. Nutr. 30, 235-241, 1977. 4)Rosenthal G. Interaction of ascorbic acid and warfarin. J.A.M.A. 215, 1671, 1971. 5)Krupp & Chatton's. Current medical diagnosis and treatment 1989. Ed. Appleton & Lange,1989. 6)Drenska D. Anthocyanins and analgesics or the possibility of a new analgetic combination. Eksp. Med. Morfol. 30, 30-35, 1991. 7)Wang H. et al. Antioxidant and anti-inflammatory activities of anthocyanins and their aglycon, cyanidin, from tart cherries. J. Nat. Prod. 62, 294-296, 1999. 8)Narayan M.S. et al. Antioxidant effect of anthocyanin on enzymatic and non-enzymatic lipid peroxidation. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 60, 1-4, 1999. 9)Tsuda T. et al. Protective effects of dietary cyanidin 3-O-beta-D-glucoside on liver ischemia-reperfusion injury in rats. Arch. Biochem. Biophys. 368, 361-366, 1999.

MALVA SYLVESTRE (Malva) FAMIGLIA: Malvaceae. HABITAT: spontanea in tutta Europa, nei terreni incolti e soleggiati. PARTE USATA: le radici. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: l'estratto secco nebulizzato e titolato in mucillagini totali min. 10% (Farmacopea Francese X), La posologia giornaliera di 10-16 mg./kg/die, suddivisa in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: una pianta molto ricca di mucillagini. Si tratta di una struttura fortemente ramificata composta da D-galattosio, da L-ramnosio e da acidi D-glicuronico e D-galatturonico, con presenza di ramnogalatturonano e di arabinogalattano. Ritroviamo inoltre dei flavonoidi e piccole quantit di antocianosidi, acidi fenolici, scopoletolo e polisaccaridi. PROPRIETA TERAPEUTICHE: tradizionalmente usata nelle malattie infiammatorie delle prime vie aeree e del cavo orale per la sua azione antiflogistica e bechica, nelle gastriti come citoprotettivo e antiacido, nel trattamento locale delle affezioni dermatologiche ad impronta flogistica e pruriginosa, nella terapia coadiuvante delle ferite e delle escoriazioni come trofico protettivo, nelle malattie infiammatorie dell'occhio come antiflogistico e antalgico. In effetti le mucillagini si stratificano sulle mucose, in particolare su quelle delle prime vie aeree e dello stomaco e le proteggono, impedendo il loro contatto con sostanze flogogene e/o tossiche in senso lato. Dati recenti indicano che le mucillagini della Malva abbiano un'azione inibitoria sul complemento e siano anche in grado di stimolare l'attivit fagocitaria del sistema reticolo-endoteliale. Ci stato dimostrato col carbon clearance test su animali da esperimento, dove si notato un netto aumento dell'indice di fagocitosi, passato dal valore di 0,1 dei controlli a quello di 0,4 degli animali trattati, e ci indicherebbe un'attivazione del sistema reticolo-endoteliale da parte di queste sostanze. Inoltre i polisaccaridi tipici di questa droga sembrano avere azione ipoglicemizzante, con netto calo dell'iperglicemia post carico glucidico rispetto al gruppo di controllo nel ratto.

L'abbondanza di mucillagini facilita l'evacuazione a livello intestinale e pu anche svolgere azione antiflogistica e protettiva sulla mucosa intestinale, particolarmente in caso di affezioni batteriche e/o virali. Azione principale: protettiva mucosale. Indicazioni principali: gastrite e gastroduodenite, glossiti e gengiviti, dermatiti. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: nessuna degna di nota. Pu essere usata in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3. Tomoda M. et al. An anticomplementary mucilage from the leaves of Malva Sylvestris var. Mauritiana. Chem. Pharm. Bull. 37, 3029-3032, 1989. 4. Gonda R.et al.Characterization of an acidic polysaccharide from the seeds of Malva verticillata stimulating the phagocytic activity of cells of the RES. Planta Med. 56, 73-77,1990 5. Gonda R. et al. Structure and anticomplementary activity of an acidic polysaccharide from the leaves of Malva sylvestre var. mauritiana. Carbohydrate Res. 198, 323-329, 1990. 6. Shimizu N. et al. Constituents of seed of Malva verticillata. Structural features and reticuloendothelial system potentiating activity of MVS 1, the major neutral polysaccharide. Chem. Pharm. Bull. 39, 2630-2632, 1991. 7. Schmidgall J. et al. Evidence for bioadhesive effects of polysaccharides and polysaccharide-containing herbs in an ex vivo bioadhesion assay on buccal membranes. Planta Med 66, 48-53, 2000.

MELALEUCA ALTERNIFOLIA (Melaleuca) FAMIGLIA: Myrtaceae. HABITAT: La Melaleuca alternifolia, detta volgarmente albero del th, cresce nel continente australiano in zone piuttosto aride. PARTE USATA: le foglie. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: olio essenziale, da usare solo per via esterna a causa della sua azione irritante a livello dell'apparato digerente. COMPOSIZIONE CHIMICA: l'olio essenziale deve contenere eucaliptolo min. 40%, ma sono presenti quantit significative di cineolo, di pineni di vario tipo, di limonene e di alfa-terpineolo. L'olio essenziale viene estratto o per distillazione in corrente di vapore o per pressione, meglio se effettuata a freddo per non alterare i principi attivi presenti nella pianta, o per estrazione con gas supercritici. Quest'ultima tecnica la pi moderna ed efficiente, ma ancora assai costosa. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione antisettica: le sue foglie sono da tempo immemorabile usate dagli indigeni di quei luoghi per le loro propriet antisettiche generali e a livello cutaneo. L'uso di questa pianta nei paesi occidentali piuttosto recente, essendo iniziato nei primi anni 80. L'azione medicamentosa dell'olio essenziale di Melaleuca soprattutto di tipo anti-infettivo,sia contro i batteri, sia contro alcuni virus sia contro molti funghi. L'azione contro i batteri nella maggior parte dei casi di tipo battericida, ossia in grado di distruggere i germi, cos come fanno gli antibiotici. I germi pi sensibili sono quelli aerobi, sia gram+ sia gram -, ma anche una discreta parte di anaerobi sono distrutti da questo olio essenziale. Si consideri che il prodotto ha un potere antisettico che circa 5 volte superiore a quello del fenolo. Uno studio in vitro ha valutato l'effetto dell'olio essenziale di melaleuca su ceppi di Staphylococcus aureus ATCC 9144. Si notato che dosi pari alla MIC o doppie rispetto alla MIC causavano una perdita della mobilit del germe e

della tolleranza al cloruro di sodio. L'osservazione al microscopio elettronico mostrava la formazione di mesosomi e una forte riduzione del contenuto del citoplasma, con predisposizione alla lisi batterica. Queste osservazioni suggeriscono che l'olio essenziale di melaleuca pu compromettere l'integrit della membrana citoplasmatica. Esso attivo anche contro alcuni virus, in particolare Adenovirus ed Herpes simplex tipo 1, con un'azione di tipo prevalentemente virucida, anche se a concentrazioni piuttosto elevate. A concentrazioni pi basse, che sono poi quelle che si verificano in genere in terapia umana, l'attivit prevalentemente di tipo virustatico, cio in grado di danneggiare il virus pur senza distruggerlo. Molto interessante anche l'azione dell'olio essenziale di Melaleuca contro i funghi. Essa interessa numerosi ceppi di questi parassiti, ad esempio Trichophytum, Microsporum e Candida, e si manifesta sia per un uso sistemico sia in seguito ad applicazione topica. L'azione , a concentrazioni medie o medio-alte, prevalentemente distruttiva sui funghi interessati. Si tenga presenta che i funghi del genere Candida sono molto comuni in pazienti con indebolimento delle difese immunitarie, come ad esempio quelli colpiti da neoplasie, da gravi infezioni, da diabete mellito e da numerose altri tipi di malattia. Data la sua notevole liposolubilit questa sostanza viene ben assorbita anche se data per via topica, pur senza raggiungere i livelli che si riscontrano dopo somministrazione per via orale. Uno studio in vitro ha valutato l'effetto dell'olio di melaleuca contro 26 ceppi di dermatofiti, 54 ceppi di lieviti, 32 ceppi di Candida albicans e 22 ceppi di Malassezia furfur. Si visto che esso era attivo contro tutti i ceppi testati. Le MIC per i dermatofiti oscillavano da 1,112 a 4,45 microg/ml, quelle per i ceppi di Candida andavano da 2,22 a 4,45 microg/ml, quelle per i lieviti erano comprese tra 556,2 e 4,45 microg/ml e quelle per i ceppi di Malassezia oscillavano tra 1,26 e 4,45 microg/ml. Calcolando le suddette concentrazioni come percentuale di olio di melaleuca nell'agar, esse corrispondono a un contenuto di olio nell'agar di circa lo 0,5%. Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco ha valutato l'effetto dell'olio di melaleuca sulla Tinea pedis. Un gruppo di pazienti affetti da questa malattia doveva applicare due volte al giorno una crema al 10% in olio di melaleuca oppure una crema all'1% in tolnaftato oppure ancora una crema placebo per 30 giorni. Al termine della sperimentazione si visto che l'85% dei soggetti trattati con la crema al tolnaftato erano divenuti negativi alla coltura per il micete, con un evidente miglioramento clinico. Negli altri due gruppi vi era un certo miglioramento clinico, pi evidente nel gruppo melaleuca, ma in nessuno dei due vi era negativit all'esame colturale. Uno studio clinico randomizzato multicentrico in doppio cieco ha valutato l'effetto dell'oilo di melaleuca in pazienti affetti da onicomicosi. Sono stati arruolati 117 pazienti affetti da onicomicosi subungueale confermata da esame colturale. Essi dovevano applicare due volte al giorrno una soluzione di clotrimazolo all'1% o l'olio essenziale puro di melaleuca per 6 mesi, con effettuazione dell'esame colturale pre terapia, al termine della stessa, con un follow up effettuato 3 mesi dopo. Al termine della sperimentazione si notato che in entrambi i gruppi vi era una negativit colturale nel 60% dei casi, con un evidente miglioramento clinico. Nel follow up fatto 3 mesi dopo la met dei soggetti partecipanti allo studio era ancora negativa all'esame colturale. Non sono stati registrati evidenti effetti collaterali in nessuno dei due gruppi esaminati. Azione principale: anti-infettiva cutanea. Indicazioni principali: micosi cutanee, piccole infezioni cutanee. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: pu provocare reazioni allergiche cutanee di tipo orticarioide e disturbi digestivi con nausea e vomito se dato per via orale. E' controindicato in gravidanza, durante l'allattamento e in pazienti con insufficienza epatica e renale di una certa entit. Tale controindicazione non vale per l'uso topico di prodotti contenenti olio essenziale di Melaleuca, a patto che tale olio sia presente a concentrazioni non superiori al 3%.

BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Bassett I.B. et al. A comparative study of tea-tree oil versus benzoylperoxide in the treatment of acne. Med. J. Aust. 15, 455- 457, 1990. 3. Tong M.M. et al. Tea tree oil in the treatment of tinea pedis. Australas. J. Dermatol.33, 145-149, 1992.

4. Knight T.E. et al. Melaleuca oil (tea tree oil) dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 30, 423-427, 1994. 5. Carson C.F. et al. Antimicrobial activity of the major components of the essential oil of Melaleuca alternifolia. J. Appl.Bacteriol. 78, 264-269, 1995. 6. Concha J.M. et al. Antifungal activity of Melaleuca alternifolia (tea-tree) oil against various pathogenic organisms. J. Am. Podiatr. Med. Assoc. 88, 489-492, 1998. 7. Fritz T.M.et al. Allergic contact dermatitis to cosmetics containing Melaleuca alternifolia (tea tree oil). Ann. Dermatol. Venereol. 128, 123-126, 2001 8. D'Auria f.d. et al. In vitro activity of tea tree oil against Candida albicans mycelial conversion and other pathogenic fungi. J. Chemother. 13, 377-384, 2001. 9) Carson C.F. et al. Safety, efficacy and provenance of tea tree (Melaleuca alternifolia) oil. Contact Dermatitis 45, 65-67, 2001. 10) Weseler A. et al. Antifungal effect of Australian tea tree oil on Malassezia pachydermatis isolated from canines suffering from cutaneous skin disease. Schweiz Arch. Tierheilkd. 144, 215-221, 2002. 11) Carson C.F. et al. Mechanism of Action of Melaleuca alternifolia (Tea Tree) Oil on Staphylococcus aureus Determined by Time-Kill, Lysis, Leakage, and Salt Tolerance Assays and Electron Microscopy. Antimicrob. Agents Chemother. 46, 1914-1920, 2002.

MELILOTUS OFFICINALIS (Meliloto). FAMIGLIA: Leguminosae. HABITAT: diffuso in tutta l'Europa a clima temperato, nei luoghi incolti e semiassolati. PARTE USATA: le foglie e le sommit fiorite. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in cumarine totali min. 20% (Farmacopea Francese X). La sua posologia giornaliera va da 5 a 7 mg./kg, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: questa droga contiene soprattutto cumarine, flavonoidi e tannini. Tra le cumarine quella maggiormente rappresentata il melilotoside il quale, idrolizzandosi facilmente, conduce per lattonizzazione alla cumarina. Essa suscettibile di essere metabolizzato a dicumarolo, che un noto composto ad azione anticoagulante. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione fleboprotettiva: l'effetto principale della cumarina quello sul drenaggio linfatico, che dipende in buona parte dalla sua capacit di aumentare l'attivit proteolitica dei macrofagi, dimostrata sia in vitro sia in vivo. Infatti queste cellule contribuiscono in modo importante a ridurre il linfedema, poich diminuiscono la quantit delle macroproteine implicate in questo processo patologico. Nel linfedema si verifica un cospicuo aumento di queste macroproteine soprattutto a livello dei vasi linfatici, particolarmente se presente un processo di tipo flogistico. In quantit superiori a 1g./dl. esse aumentano la pressione osmotica all'interno dei vasi, con conseguente richiamo di liquidi. Inoltre la cumarina riduce significativamente il catabolismo delle catecolamine, in particolare dell'adrenalina, a livello vasale, con conseguente miglioramento della capacit contrattile dei vasi e con riduzione dell'edema e del dolore.

Non stato osservato alcun aumento del flusso della linfa e del numero dei linfociti e delle proteine a livello del dotto toracico. La riduzione degli edemi pu essere ottenuta somministrando questa droga sia per os sia per via topica. Sono stati fatti 3 studi clinici controllati, due su donne con linfedema conseguente a svuotamento del cavo ascellare per mastectomia e uno su donne con linfedema agli arti inferiori. In totale 124 pazienti. Essi assumevano 400 mg/die di estratto secco di meliloto titolato in cumarina al 20%. Al termine della sperimentazione si notato che nel 79% dei soggetti trattati vi era una riduzione del diametro del braccio statisticamente significativa (p<0,043), mentre nel 21% dei soggetti i risultati erano insoddisfacenti. Solo 2 pazienti si sono lamentate per l'insorgenza di disturbi gastrici, prontamente regrediti con la sospensione della terapia. Azione principale: stimolante il circolo linfatico. Indicazioni principali: insufficienza veno-linfatica, linfedema. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: in alcuni casi pu provocare nausea, talvolta accompagnata da diarrea, che peraltro compaiono in genere solo all'inizio del trattamento per poi scomparire successivamente. Sono stati descritti casi di intossicazione epatica. In uno studio su 2173 pazienti vi sono stati 17 casi di epatotossicit, mentre in un altro su 1106 soggetti trattati solo 2 hanno avuto un effetto negativo di questo tipo. Peraltro l'epatotossicit indotta dalla cumarina in genere reversibile con la sospensione della terapia, e non mai stata osservata in caso di somministrazione per via topica. Pu potenziare l'azione farmacologica dei farmaci anticoagulanti, in particolare di quelli a componente dicumarolica. Non va usata in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie phytochimie des plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Casley-Smith J.R. et al. High protein oedemas and the benzopyrones. Lippincott Ed., Sidney, p.536, 1986. 3)Cox D. et al. The rarity of liver toxicity in patients treated with coumarins. Human Tox. 8, 501-506, 1989. 4)Beinssen A.P.A. Possible coumarin hepatotoxicity. Med. J. Austr. 161, 725, 1994. 5)Casley-Smith J.R. et al. Frequency of cumarin hepatotoxicity. Med. J. Austr. 162, 391, 1995. 6)Casley-Smith J.R. et al. There are many benzo-pyrones for lymphoedema. Lymphology 30, 38-39, 1997. 7)Casley-Smith J.R. et al. Treatment of limphoedema by complex physical therapy with and without oral and topycal benzopyrones. Lymphology 29, 76-82, 1996. 8)Casley-Smith J.R. et al. Treatment of lymphoedema of the arms and legs with 5,6 benzo-alpha-pyrone. New Engl. J. Med. 329, 1158-1163, 1993. 9)Casley-Smith J.R.et al. Treatment of fibrosial lymphoedema and elephantiasis with 5,6 benzo-alpha-pyrone. Br. Med. J. 307, 1037-1041, 1993. 10)Vettorello G. et al. Contribution of a combination of alpha and beta benzopyrones, flavonoids and natural terpenes in the treatment of lymphedema of lower limbs at the 2d stage of the surgical classification. Minerva Cardioangiol. 44, 447-455, 1996. 11)Pastura G. et al. Lymphedema of the upper extremity in patients operated for carcinoma of the breast: clinical experience with coumarinic extract from Melilotus officinalis. Clin. Ter. 150, 403-408, 1999.

MELISSA OFFICINALIS (Melissa) FAMIGLIA: Labiatae. HABITAT: originaria della Turchia, cresce in tutti i paesi del bacino del Mediterraneo e in Europa centrale ed orientale, nei luoghi freschi e semiombrosi. PARTE USATA: le foglie. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: l'estratto secco nebulizzato e titolato in acido rosmarinico min.2% (Farmacopea Francese X). La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 5-7 mg./kg/die, suddivisa in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. Siccome tali studi sono stati condotti con estratti diversi con titoli diversi, il valore posologico suddetto rappresenta un valore medio indicativo. COMPOSIZIONE CHIMICA: contiene circa lo 0,05% di olio essenziale, caratterizzato per la presenza di aldeidi monoterpeniche, in particolare di citrale che maggioritario e di un'altra dozzina di composti soprattutto terpenici presenti in piccole quantit. Contiene inoltre triterpeni, acidi fenolici in particolare acido rosmarinico, flavonoidi, eterosidi di monoterpeni e di alcooli aromatici e acidi esanoico e octanoico. Contiene anche tannini in quantit oscillante dal 10 al 14%. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione sedativa: nota per avere azioni sul sistema nervoso centrale di tipo sedativo, ansiolitico e moderatamente ipnoinducente; pu avere anche azione antidolorifica. Sperimentazioni animali hanno dimostrato che la Melissa ha azione sedativa di tipo centrale, poich riduce l'attivit motoria, con un effetto dose dipendente che cresce fino al dosaggio di 25 mg/kg, mentre dosaggi superiori non migliorano l'efficacia. Inoltre la droga potenzia il sonno indotto dai barbiturici. Relativamente all'attivit sedativa della Melissa, che tradizionalmente considerata tipica di questa droga, si recentemente potuto dimostrare che alcuni flavonoidi potrebbero esplicare attivit benzodiazepinica con effetti anticonvulsivanti, ansiolitici e moderatamente ipnogeni, perch sarebbero in grado di legarsi ai recettori delle benzodiazepine. E' stato fatto uno studio clinico controllato sugli effetti dell'estratto secco di Melissa sulle funzioni cognitive e del comportamento. A tale scopo un gruppo di 20 volontari sani ricevevano per os l'estratto secco di Melissa a dosi progressivamente crescenti di 300, 600 e 900 mg/die o un placebo per 7 giorni. La performance cognitiva era indagata tramite il Cognitive Drug Research (CDR) eseguito pre test e al termine dello stesso. I risultati mostravano che vi era un netto miglioramento nell'Accuracy of attention e una riduzione della Secondary memory and Working memory factors. La sensazione di tranquillit, valutata con la scala di Bond-Lader, era significativamente aumentata, mentre il senso di tensione era nettamente ridotto Azione spasmolitica: possiede una valida azione spasmolitica sulla muscolatura liscia del tubo digerente, che simile a quella della papaverina, e che pare dovuta all'olio essenziale e in parte anche ai flavonoidi, specialmente a quelli contenenti apigenina. Quest'azione spasmolitica non di tipo colinergico, ma sembra soprattutto dovuta ad un'azione di tipo calcioantagonista. Azione principale: antispasmodica a livello viscerale. Indicazioni principali: sindrome del colon irritabile, gastrite e gastroduodenite. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: usare con cautela nei soggetti affetti da ipotiroidismo, perch pu svolgere azione antitiroidea e deprimere la funzionalit della tiroide. Pu potenziare l'effetto di farmaci ad azione antitiroidea. Pu dare lieve sonnolenza. In casi molto rari pu provocare reazioni allergiche cutanee. Non usare in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3. Fintelmann V. Modern phytotherapy and its uses in gastrointestinal conditions. Planta Med. 57, S 48-S 52, 1991.

4. Soulimani R. et al. Neurotropic action of the hydroalcoholic extract of Melissa officinalis in the mouse. Planta Med. 57, 105-109, 1991. 5. Soulimani R. et al. Biological activity study of Melissa officinalis L. on central nervous system by in vivo mouse and duodenum of in vitro rat. Plant. Med. Phytother. 26, 77-85, 1993 6. Maisenbacher J. et al. Valerian and Melissa. Mild psychotropic agents. Therapiewoche 42, 2140-2144, 1992. 7. Kennedy D.D. et al. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacol. Biochem. Behav. 72, 953-964, 2002.

OENOTHERA BIENNIS (Enotera). FAMIGLIA: Onagraceae. HABITAT: originaria dell'America del Nord, cresce ormai spontanea anche nelle regioni temperate dell'Europa, in particolare su terreni sciolti e in posizioni soleggiate. PARTE USATA: i semi. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: olio titolato in acido gamma linolenico min. 8% (Commissione E tedesca), la cui posologia giornaliera va da 10 a 15 mg/kg, suddiviso in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: assai ricca di un olio contenente abbondanti acidi grassi insaturi e cio acido gamma linolenico (8-14%), acido linoleico (65-80%), acido oleico (6-11%). Gli acidi gamma linolenico e linoleico appartengono ai cosiddetti Omega 3. Quest'olio viene ricavato per pressione a freddo e, come tutti gli oli ricchi di acidi grassi insaturi, si conserva male. Tutti questi acidi grassi sono insolubili in acqua ma solubili nei solventi organici. Sono presenti anche degli ellagitannini macrociclici detti enoteina A ed enoteina B. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: gli acidi grassi essenziali, cio quelli che non possono essere sintetizzati dall'organismo, sono costituenti importanti dei fosfolipidi delle membrane cellulari, dove concorrono ad assicurarne la fluidit e l'integrit. Inoltre sono i precursori degli eicosanoidi come prostaglandine, leucotrieni e trombossani. Il fabbisogno di acido linoleico in un soggetto adulto normale va dal 6 all' 8% del fabbisogno calorico giornaliero, che viene normalmente soddisfatto da un adeguato consumo di oli vegetali. Azione sulla cute: l'olio di enotera sembra essere attivo contro la dermatite atopica e contro gli eczemi. In effetti i pazienti affetti da dermatite atopica hanno una ridotta attivit dell'enzima delta-6-desaturasi, che converte l'acido linoleico in acido gamma-linolenico, con presenza nel plasma di livelli di acido cis linoleico abnormemente alti e dei suoi metaboliti nettamente pi bassi. Inoltre questi pazienti sono molto pi sensibili agli effetti negativi degli anti-infiammatori non steroidei a livello gastrico rispetti ai soggetti non affetti da questa malattia. La spiegazione risiederebbe nella ridotta produzione di prostaglandine, notoriamente protettive sulla mucosa gastrica, a partire dagli acidi grassi poli-insaturi, con conseguente maggior inibizione delle ciclo-ossigenasi a livello gastrico da parte dei farmaci suddetti. Un gruppo di ratti era nutrito con una dieta ricca di olio di enotera, dopodich gli animali venivano esposti a radiazioni per valutare l'eventuale effetto protettivo dell'enotera sui danni cutanei causati dalle radiazioni stesse. Venivano misurati anche i livelli plasmatici di acidi grassi liberi negli eritrociti e nel plasma. Si visto che l'olio di enotera riduceva la sensibilit della pelle agli effetti flogogeni e l'aumento del flusso sanguigno indotti dalle radiazioni. Negli animali trattati con olio di enotera i livelli plasmatici di acido linoleico, gamma linolenico, diomogammalinolenico e arachidonico aumentavano in modo significativo, mentre nei loro eritrociti vi era un sensibile aumento di acidi gamma linolenico e linoleico. E' stato anche fatto un lavoro di metanalisi su nove studi clinici in doppio cieco per valutare i dati sull'efficacia dell'olio di enotera nell'eczema atopico. Di questi studi 3 erano fatti su bambini affetti da eczema atopico. Ne emerso che questo prodotto ha consentito di ottenere miglioramenti della sintomatologia soggettiva e clinica statisticamente significativi (p<0,001), con ripristino di livelli plasmatici di acido cis linoleico e dei suoi metaboliti pressoch normali. In particolare si osservava un aumento netto dell'acido diomogamma-linolenico, che un importante precursore dei prostanoidi ad azione antiflogistica. Non sono

state osservate alterazioni nella microviscosit della membrana cellulare degli eritrociti, nonostante l'aumento in essa degli acidi grassi poli-insaturi a catena lunga. Azione sui disturbi mestruali e sulla mammella: sembra che gli acidi grassi essenziali di cui l'enotera ricca costituiscano i precursori della prostaglandina E1, che alcuni studi ritengono capaci di ridurre i livelli plasmatici di prolattina. Siccome l'iperprolattinemia sembra essere implicata nella genesi dei disturbi tipici della fase premestruale, questa droga potrebbe essere utile nel trattamento di questi disturbi, in particolare di quelli quali irritabilit, disturbi di tipo depressivo, tensione mammaria e ritenzione di liquidi. In particolare la mastalgia pare rispondere molto bene al trattamento con enotera, come dimostrato in uno studio clinico fatto su un gruppo di donne in et fertile, che ricevevano una parte il danazolo, una parte la bromocriptina e una parte l'olio di enotera per via orale. Al termine del trattamento un significativo miglioramento della sintomatologia mastalgica era presente nel 70% delle pazienti trattate col danazolo, nel 47% di quelle che ricevevano la bromocriptina e nel 45% di quelle curate con l'olio di enotera. Altre osservazioni cliniche riferiscono che il trattamento con questa droga in grado di ridurre le dimensioni dei noduli mammari di natura fibrosclerotica, di ostacolarne la formazione e di ridurre le recidive di queste lesioni dopo loro asportazione chirurgica. Uno studio clinico in doppio cieco ha coinvolto 200 donne portatrici di cisti mammarie, cui veniva somministrato per os olio di enotera alla dose di 6 perle al giorno o un placebo per 1 anno. Le cisti erano monitorate tramite ecografia, che si eseguiva ogni 3 mesi. Al termine della sperimentazione si osservato che le pazienti del gruppo verum avevano una minor tendenza a formare nuove cisti rispetto a quelle del gruppo placebo, ma tale dato era al limite della significativit statistica. La tollerabilit dell'olio di enotera in questo studio stata ottima. E' stato fatto uno studio clinico su 170 donne affette da mastalgia, trattate con olio di enotera per un periodo di tre anni per via orale. Il 59% di queste pazienti aveva dolori bilaterali e il 38% solo unilaterali. Al termine del trattamento il 26% delle donne trattate con l'olio di enotera riferiva una netta diminuzione dei dolori mammari, mentre il 74% mostrava solo lievi miglioramenti della loro sintomatologia. Farmacocinetica: stata studiata in un gruppo di volontari sani, cui veniva somministrato l'olio di enotera lontano dai pasti al mattino al risveglio e nel tardo pomeriggio. Si notato che la biodisponibilit di questo olio piuttosto elevata, con raggiungimento del picco plasmatico massimo dopo circa 4 ore dalla somministrazione e con presenza di livelli plasmatici significativi per circa 8 ore. Azione principale: dermoprotettiva. Indicazioni principali: dermatite atopica, eczemi, eritema solare, mastopatia fibrocistica, sindrome menopausale. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: l'olio di enotera non deve essere usato assieme ai farmaci anticonvulsivanti perch pu abbassare la soglia alla quale avvengono gli attacchi convulsivi. Pu essere usata in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Maaku M.S. et al. Essential fatty acids in the plasma phospholipids of patients with atopic eczema. Br. J. Dermatol. 110, 643-648, 1984. 2)Wright S. Atopic dermatitis and essential fatty acids: a biochemical basis for atopy? Acta Dermat. Venereol. 114, 143-145, 1985. 3)Schalin-Karrila M. et al. Evening primrose oil in the treatment of atopic eczema: effect on clinical status, plasma phospholipids fatty acids and circulating blood prostaglandins. Br. J. Dermatol. 117, 11-19, 1987. 4)Bordoni A. et al. Evening primrose oil in the treatment of children with atopic eczema. Drugs Exp. Clin. Res. 14, 291-297, 1988.

5)Hederus C.A. et al. Epogam evening primrose oil treatment in atopic dermatitis and asthma. Arch. Of Disease in Childhood 75, 494-497, 1996. 6)Morse P.F. et al. Meta-analysis of placebo controlled studies of the efficacy of Epugam in the treatment of atopic eczema. Relationship between plasma essential fatty acid changes and clinical response. Br. J. Dermatol. 121, 75-90, 1992. 7)Martens-Lobenhaffer J. et al. Pharmacokinetic data of gamma linolenic acid in healthy volunteers after the administration of evening primrose oil. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 36, 363-366, 1998. 8)Hoare C. et al. Systematic review of treatments for atopic eczema. Health Technol. Assess. 4, 1-191, 2000. 9)Rahbeeni F. et al. The effect of evening primrose oil on the radiation response and blood flow of mouse normal and tumour tissue. Int. J. Radiat. Biol. 76, 871-877, 2000. 10)Pye J.K. et al. Clinical experience of drug treatments for mastalgia. Lancet 2, 373-377, 1985. 11)Goodwin P.J. et al. Cyclical mastopathy: a critical review of therapy. Br. J. Surgery 75, 837-844, 1988. 12)Gateley C.A. et al. Drug treatment for mastalgia: 17 years experience in the Cardiff mastalgia clinic. J. Royal Soc. Med. 85, 12-15, 1992. 13)Madduz P.R. et al. Management of breast pain and nodularity. World J. Surg. 13, 699-705, 1989. 14)Gateley C.A. et al. Mastalgia refractory to drug treatment. Br. J. Surg. 77, 1110-1112, 1990. 15Mansel R.E. et al.A randomized trial of dietary intervention with essential fatty acids in patients with categorized cysts. Ann. N.Y. Acad. Sci. 586, 288-294,1990. 16)Gateley C.A. etal. Management of cyclical breast pain [see comments] Br.J. Hosp. Med. 43, 330-332, 1990. 17)McFayden I.J. et al. Cyclical breast pain--some observations and the difficulties in treatment. Br. J. Clin. Pract. 46, 161-164, 1992. 18)Gateley C.A. et al. Management of the painful and nodular breast. Br. Med. Bull. 47, 284-294, 1994. 19)Birch A.E. et al. Antioxidant properties of evening primrose seed extracts. J. Agric. Food Chem. 49, 4502-4507, 2001. 20) Yoon S. et al. The therapeutic effect of evening primrose oil in atopic dermatitis patients with dry scaly skin lesions is associated with the normalization of serum gamma-interferon levels. Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 15, 20-25, 2002.

ORTOSIPHON STAMINEUS O ARISTATUS (Ortosifon). FAMIGLIA: Lamiaceae. HABITAT: originario di un'ampia zona che va dall'India, al Pakistan fino al Sud-Est asiatico, in particolare in Indonesia. PARTE USATA: le foglie e le sommit. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in composti fenolici totali min. 5% (Farmacopea Francese X), la cui posologia giornaliera va da 12 a 15 mg/kg, suddivisi in due o tre somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti.

COMPOSIZIONE CHIMICA: una pianta ricca di composti fenolici, rappresentati da nove agliconi flavonici, due glicosidi flavonolici, una cumarina, l'acido caffeico e sette depsidi dell'acido caffeico. I depsidi dell'acido caffeico sono rappresentati soprattutto da acido rosmarinico, acido caffeoil-tartarico e acido dicaffeoil-tartarico. Queste ultime sostanze sono predominanti, dal punto di vista quantitativo, rispetto ai flavoni a ai flavonoli, e costituiscono circa il 90% dei composti chimici presenti in questa droga. Contiene inoltre una piccola quantit di olio essenziale (0,1-0,2%). PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione diuretica: noto per la sua azione diuretica e depurativa, e viene molto usato in tutti quei casi in cui si desideri un'attivit di questo tipo, accompagnata anche da un'azione uricosurica abbastanza spiccata. Esso non un acquaretico, e il volume dell'urina emessa aumentato in modo lieve, come d'altro canto accade anche per uno dei pi noti diuretici di sintesi, la furosemide. Quest'ultima aumenta l'escrezione di sodio di circa 6 volte, mentra l'ortosiphon in grado di raddoppiarla, incrementando di circa due volte anche l'eliminazione del potassio, mentre la furosemide la aumenta di circa 5 volte. Questa droga stimola anche in modo notevole l'escrezione del cloro, con un'efficacia all'incirca pari a quella della furosemide. L'azione diuretica della pianta sarebbe dovuta anche ad una diminuzione della ritenzione di liquidi da parte dei colloidi tessutali ed ematici, con riduzione della tenacit del legame che esiste fra acqua e colloidi, con diminuzione quindi della pressione oncotica, che appunto uno dei fattori che condizionano la secrezione urinaria. Sembra che quest'azione sia legata ai depsidi dell'acido caffeico, anche perch esse sono le sostanze predominanti in questa droga, anche se non trascurabile potrebbe essere il contenuto dei flavonoidi. L'azione diuretica compare sia con estratti alcoolici sia con estratti acquosi, nel ratto come nell'uomo. Si notato che questa droga favorisce l'escrezione di acido urico attraverso le urine e riduce l'incidenza di calcoli renali da acido urico. Peraltro incrementa l'eliminazione urinaria di ossalati e il loro livello nelle urine, potendo in tal modo favorire la nefrolitiasi da ossalati. Inoltre tende ad alcalinizzare il pH dell'urina. Azione principale: diuretica. Indicazioni principali: ritenzione idrica di qualsiasi origine, cellulite. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: nessuno degno di nota. Non somministrare nelle ore serali per non indurre nicturia. E' sconsigliabile la somministrazione di preparati contenenti Salvia officinale durante la terapia con Ortosiphon, per la possibile insorgenza di un'azione antagonista. Lo stesso effetto si avrebbe con la somministrazione di adrenalina, di estratto ipofisario, di estratto epatico e di sali biliari. Potenzia l'azione dei diuretici, sia di sintesi sia naturali. Non ci sono dati sul suo uso in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3)Englert J. et al. Diuretic action of acqueous Ortosiphon extract in rats. Planta Med. 58, 237-238, 1992. 4)Proksch P. Ortosiphon aristatus (Blume) miquel- der katzenbart. Pflanzeninhaltsstoffe und ihre potentielle diuretische. Wirkung Z. Phytother. 13, 63, 1992.

5)Doan D.D. et al. Studies on the individual and combined diuretic effects of four vietnamese traditional herbal remedies (Zea mays, Imperata cylindrica, Plantago major and Ortosiphon stamineus). J. Ethnopharmacol. 36, 225231, 1992. 6)Nirdnoy M et al. Effects of Folia orthosiphonis on urinary stone promoters and inhibitors. J. Med. Assoc. Thai. 74, 318-321, 1991.

PANAX GINSENG (Ginseng). FAMIGLIA: Araliaceae. HABITAT: originario dell'Estremo Oriente, in particolare della Corea e della Cina, ma viene coltivato estesamente negli Stati Uniti, nel Sud-Est asiatico e in Giappone. PARTE USATA: la radice. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in ginsenosidi totali calcolati come ginsenoside Rg1 min.1,5% (Farmacopea Italiana X), la cui posologia giornaliera va da 4 a 5 mg/kg, da non somministrare in genere per pi di 30-45 giorni consecutivi. Non somministrare dopo le ore 1617. Va suddiviso in due somministrazioni, una fra le ore 7 e le ore 8 e l'altra fra le ore 15 e le ore 16. COMPOSIZIONE CHIMICA: considerata una droga ricca di saponosidi, e infatti ne contiene circa 20. Le differenze tra i vari saponosidi detti ginsenosidi ( Ra 1-2, Rb 1-3, Rc-f, Rg-1-2, Rh-1) risiedono nella natura mono, bi o trisaccaridica delle due catene osidiche. Esiste anche il ginsenoside Ro, che possiede come aglicone l'acido oleanolico. Il tenore in saponosidi della radice di Ginseng coreano va dall'1 al 3 %, e i pi abbondanti sono i ginsenosidi Rb 1, Rb 2 e Rg 1. Sono anche stati descritti dei glicani, detti panaxani e una sostanza chiamata panaxinolo. Altri costituenti sono rappresentati da olio essenziale, un sesquiterpene detto beta-elemene, poliacetileni, acido salicilico, acido vanillinico, polisaccaridi e aminoacidi ubiquitari, acidi grassi, steroli e glucosio. Nelle foglie del Ginseng presente un polisaccaride ad azione antiulcerosa. Il Ginseng contiene, nelle radici, sostanze simili al vasoactive intestinal polypeptide (VIP) e inoltre polipeptidi quali peptide H1, galanina, neuropeptide Y e peptide glucagonosimile. Di tutti questi peptidi quello galaninosimile il pi abbondante. PROPRIETA' TERAPEUTICHE:Azione adattogena: una droga cosiddetta adattogena, cio in grado di portare l'organismo in uno stato di migliore resistenza aspecifica, tale da contrastare meglio i fattori di stress e quindi di potersi meglio adattare a condizioni di carico straordinario. Il ginseng capace di aumentare la sintesi proteica e la produzione di RNA nelle cellule, come pure di incrementare i processi mitotici nelle cellule del midollo osseo. Ci sembrerebbe dovuto ad un'incrementata sintesi di GMP ciclico indotta dai ginsenosidi, ed noto che questa sostanza aumenta coll'aumentare dell'attivit mitotica e biosintetica cellulare. Quest'azione confermata dall'osservazione che il Ginseng stimola la sintesi del collageno e previene il calo della sintesi proteica tipico del soggetto anziano. Azione sul sistema nervoso centrale: l'azione meglio conosciuta di questa pianta sicuramente quella sul sistema nervoso centrale, dove si notato un netto incremento dell'attivit elettrica delle cellule della corteccia cerebrale. Interessante l'effetto di potenziamento dei ginsenosidi, in particolare dell'Rb 1, sull'azione dell'NGF (Nerve growth factor), il che porterebbe ad un aumento della vita media dei neuroni corticali. Soggetti trattati con Ginseng hanno dimostrato miglioramenti della memoria, della capacit di apprendimento, dell'attenzione e anche del tono dell'umore che erano statisticamente significativi rispetto ad un gruppo di controllo trattato con placebo. Probabilmente tale azione dovuta ad un'azione di stimolo sul sistema colinergico. Sembrerebbe che questa droga possa avere azione antidepressiva su ratti che subivano stress tali da indurre reazioni di tipo depressogeno, che venivano fortemente inibite dal pretrattamento con estratto secco di Ginseng. Il ginseng parrebbe anche capace di inibire la farmacodipendenza indotta dalla morfina, senza antagonizzarne l'effetto analgesico. Sembra che questa droga sia anche in grado di ridurre i livelli di GABA, forse per interferenza diretta coi neuroni gabaergici e di ridurre sia la sintesi sia il metabolismo delle catecolamine e della serotonina , se il

periodo di somministrazione della droga eccede le due settimane. Per periodi pi brevi invece causa aumento di questi neurotrasmettitori, e questo effetto sarebbe dovuto soprattutto al protopanaxatriolo, mentre quello precedentemente descritto sarebbe legato al protopanaxadiolo. L'estratto secco di ginseng per os riduce in modo significativo il calo dei livelli di dopamina, acido 3,4diidrossifenilacetico e acido omovanillico indotti dalla metamfetamina sui nuclei cerebrali. Ci suggerirebbe che questa droga possa, almeno in parte, prevenire la deplezione dopaminergica sul nucleo striato indotta dalla metamfetamina. Inoltre si dimostrato capace di ridurre l'uptake nei sinaptosomi di ratto di GABA, acido glutammico, dopamina, noradrenalina e serotonina, mentre non modifica in modo apprezzabile l'uptake del glucosio e della leucina da parte di queste strutture. Parrebbe che l'azione sul GABA sia la pi importante fra tutte quelle esercitate da questa droga sul sistema nervoso centrale. I ginsenosidi possono modulare l'attivit dopaminergica a livello dei recettori per la dopamina sia presinaptici sia postsinaptici, e questo potrebbe essere in parte dovuto all'inibizione da essi esercitata sull'enzima tirosina-idrossilasi, che catalizza la conversione della L-tirosina a dopamina. Studi fatti su animali da esperimento suggeriscono che il Ginseng stimoli il sistema colinergico intracerebrale soprattutto nei nuclei della base e nell'ippocampo, senza apparenti modifiche ai neuropeptidi. Uno studio fatto su un gruppo di volontari sani con et media di 40 anni ha valutato la capacit del Ginseng di influenzare le capacit cognitive e i tempi di reazione agli stimoli. Si visto che i tempi di reazione erano significativamente abbreviati rispetto a quelli dei soggetti trattati col placebo, ma la memoria, la concentrazione e l'esperienza soggettiva non differivano tra i due gruppi. Uno studio clinico in doppio cieco ha valutato l'effetto della combinazione ginseng-ginkgo biloba sulla performance mentale. Sono stati arruolati 256 soggetti apparentemente sani, che ricevevano per os una o due capsule contenenti ciascuna 100 mg. di estratto secco di ginseng titolato in ginsenosidi all'8% e 60 mg. di EGB 761 per un periodo di 14 settimane. La valutazione era fatta ricorrendo all'Index of Memory quality. Al termine della sperimentazione vi era un miglioramento dell'indice suddetto del 7,5%, che persisteva per 2 settimane dopo il termine del trattamento. Uno studio clinico controllato ha arruolato 20 volontari sani, che ricevevano per os 200 o 400 o 600 mg. di estratto secco titolato di ginseng tipo G115 o un placebo, con 7 giorni di wash out tra un dosaggio e l'altro, per valutare l'effetto di questa droga sulle performance cognitive. La valutazione era fatta ricorrendo ai comuni test per indagare la Quality of memory e la Secondary memory, effettuati pre terapia e poi ogni giorno della stessa per 7 giorni. Si notato, al termine del trattamento, un significativo incremento della Quality of memory e della Secondary memory a partire dalla dose di 400 mg/die. Le dosi di 200 e 600 mg. erano associate ad un netto calo della Speed of attention e della capacit di allertamento. Nel ratto si visto che l'ischemia cerebrale transitoria induce calo della memoria e delle facolt cognitive, che viene antagonizzato dal Ginseng estratto secco alla dose di 10 mg./kg./die. Questa droga non ha effetto sull'utilizzazione cerebrale del glucosio nel ratto sano, ma in caso di grave ischemia cerebrale da clamp dell'arteria cerebrale mediana esso determina, alla dose di 200 mg./kg./die per os, netto incremento dell'utilizzazione dello zucchero da parte delle cellule cerebrali. Il Ginseng non influenza l'induzione del sonno da parte del pentobarbitone e l'attivit motoria spontanea nel ratto, ma esacerba l'aumento della motilit indotto dall'amfetamina, pur riducendo gli altri effetti di questa sostanza quali stereotipicit ed aggressivit. Azione afrodisiaca: pare che questa droga stimoli l'afflusso di sangue nel corpo cavernoso del coniglio, e in effetti il Ginseng aumenta la concentrazione di ossido nitrico nel corpo cavernoso di questo animale. Il fatto che questo meccanismo sia molto evidente a livello del corpo cavernoso, con netto coinvolgimento dei locali nervi nitrico-ossidergici, potrebbe parzialmente spiegare l'effetto afrodisiaco del Ginseng. Infatti si notato che l'estratto secco di ginseng ha un effetto rilassante sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni del corpo cavernoso del ratto, legato non solo ad aumentato rilascio di ossido nitrico, ma anche ad un aumento della sequestrazione del calcio intracellulare e ad un'attivit di tipo iperpolarizzante. Un gruppo di ratti stato intossicato con tetraclorodibenzodiossina, che come noto provoca gravi danni all'epitelio germinale dei testicoli con arresto pressoch completo della maturazione delle cellule germinali. Il pretrattamento

degli animali per via intraperitoneale con estratto acquoso di ginseng alla dose di 100 o 200 mg/kg/die annullava quasi completamente il calo di peso dei testicoli indotto dal tossico e limitava in modo notevole i danni causati da esso sull'epitelio testicolare. E' stato dimostrato che il ginseng incrementa il rilassamento di strisce di tessuto di corpo cavernoso di ratto indotto dall'acetilcolina e la pressione nel corpo cavernoso del ratto o del coniglio causata dalla elettrostimolazione dei nervi pelvici quando somministrato per via orale alla dose di 50 mg/kg/die. Azione endocrina: il ginseng ha evidenti azioni a carico del sistema endocrino. Si notato aumento dell'ACTH seguito da quello dei glicocorticoidi surrenalici, ma questa azione non si verificata in animali ipofisectomizzati o pretrattati con desametazone, il che suggerisce che i ginsenosidi agiscano sul sistema ipotalamo-ipofisario e non direttamente sul surrene. Il picco massimo di ACTH si raggiunge dopo 60 minuti, e il ginsenoside pi attivo sembra essere l'Rg1. In particolare valutazioni di tipo istologico sembrano suggerire che le strutture ipotalamiche maggiormente coinvolte in questa risposta siano i nuclei sopraottico e paraventricolare, dove si nota uno spiccato aumento del contenuto intracellulare di c-AMP, che precede il rilascio dell'ACTH da parte dell'ipofisi. Quest'azione potrebbe spiegare in parte l'azione adattogena della droga, dal momento che gli ormoni corticosurrenalici sono molto importanti nei meccanismi di difesa dallo stress e dalla fatica. Altri studi sembrano evidenziare che questa droga sia in grado di ridurre i livelli plasmatici di prolattina, senza evidenti modificazioni a quelli di ormone della crescita, con azione diretta a livello ipofisario e/o interagendo coi neurotrasmettitori cerebrali. Azione antifatica: studi condotti su sportivi hanno dimostrato un netto miglioramento dell'efficienza del lavoro aerobio, comportante la diminuzione della produzione di acido lattico e di acido piruvico, la riduzione dei livelli plasmatici di acidi grassi liberi, l'aumento del consumo di ossigeno e della funzionalit respiratoria e la diminuzione del tempo necessario a recuperare dopo prove atletiche submassimali. I minori livelli di acidi lattico e piruvico potrebbero essere spiegati con una diminuita produzione di lattati da parte del muscolo scheletrico, un'aumentata capacit di ossidazione dell'acido piruvico dovuta a riduzione della glicolisi anaerobia e un'accelerata rimozione di queste due sostanze da parte di tessuti neoglicogenetici quali il fegato e il rene. Inoltre si notato che l'atleta in terapia con ginseng in grado di mantenere pi alti livelli ematici di glucosio e maggior quantit di glicogeno nei muscoli striati e nel fegato, e ci sarebbe dovuto ad una maggiore capacit della muscolatura di ossidare gli acidi grassi liberi al posto del glucosio. Studi fatti nel ratto sembrano dimostrare che l'estratto di ginseng alla dose di 50 mg./kg. aumenta la densit dei capillari e l'intensit dei processi ossidativi nella muscolatura scheletrica, con un conseguente incremento del potenziale aerobico del muscolo sotto sforzo. Numerosi studi sono stati fatti anche per valutare l'azione anabolizzante del Ginseng, ma nonostante ci la sua causa reale resta ancora da chiarire completamente. E' possibile che sia importante l'aumento della sintesi surrenalica degli steroidi, ivi compresi probabilmente gli steroidi surrenalici a debole azione androgenica, e un aumento della secrezione di ormone della crescita legata all'aumento del tono dopaminergico indotto dalla droga. Inoltre potrebbero essere importanti gli effetti favorenti dei ginsenosidi sulla sintesi proteica e di GMP ciclico. Lo sforzo atletico massimale pu causare danni alle fibre muscolari, con alterazioni del citoscheletro miofibrillare nel ratto e con incremento dei radicali liberi e conseguente aumento dei fenomeni di lipoperossidazione. Il pretrattamento con estratto secco di Ginseng titolato in ginsenosidi totali all'8% (G 115) riduceva i livelli di CPK del 25% e i fenomeni lipoperossidativi del 15% misurati sulla base dei livelli di malondialdeide. Inoltre vi era una significativa riduzione dei livelli tessutali di glicuronidasi e di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, che sono considerati dei marker di flogosi del tessuto muscolare. I valori della beta glicuronidasi erano invece aumentati del 40% nei muscoli vasto e retto. Questi

dati sembrano confermare che l'estratto in questione pu proteggere le fibre muscolari striate del ratto dai danni conseguenti a sforzo muscolare massimale. Tests eseguiti al cicloergometro hanno dimostrato che questa droga aumenta di circa il 20% l'entit del lavoro svolto; tale progresso viene gradualmente perso in circa 3 settimane smettendo di assumere il Ginseng, ma si ripristina entro due settimane se il prodotto viene riassunto. Sono stati fatti 6 studi clinici controllati per valutare l'effetto ergogenico del Ginseng. In totale sono stati arruolati 364 pazienti, in genere sportivi di medio livello. L'estratto secco usato in 4 di questi studi stato il G 115, titolato in ginsenosidi totali all'8%. In un altro veniva usato un estratto secco titolato in ginsenosidi al 12% e in un altro ancora un estratto secco titolato in ginsenosidi al 6%. In 4 di questi studi il lavoro totale e il consumo di ossigeno erano nettamente superiori nei pazienti che prendevano il preparato. Inoltre i livelli plasmatici di lattato, la produzione di diossido di carbonio e la frequenza cardiaca erano significativamente minori nei pazienti trattati col preparato. Gli effetti del Ginseng erano maggiori nei soggetti con massimo consumo di ossigeno superiore a 60 ml./kg./min. rispetto a quelli sotto a tale limite. Se ne potrebbe dedurre che questa droga aumenti la capacit lavorativa migliorando l'utilizzazione muscolare dell'ossigeno. In altri due studi l'effetto del ginseng non risultava significativamente superiore a quello del placebo su nessuno dei parametri studiati. Azione principale: tonica psico-fisica. Indicazioni principali: deperimento psico-organico, magrezze, riduzione della memoria, iporessia. Utile per migliorare la performance sportiva. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: pu causare nervosismo, irritabilit, insonnia e fini tremori agli arti. Tali disturbi non sono frequenti e si verificano solo se vengono somministrati dosaggi elevati, magari per periodi di tempo prolungati. Per questi motivi opportuno non somministrare la droga dopo le ore 16 e per periodi di tempo non superiori a 30-45 giorni consecutivi. Da usare con molta cautela nel bambino al di sotto dei 12 anni di et, nel paziente con grave ipertensione arteriosa, nell'allattamento e in gravidanza, soprattutto perch pu indurre androgenizzazione nel feto, specie se di sesso femminile. Il Ginseng pu potenziare l'azione dei farmaci antidepressivi triciclici, pu aumentare i livelli di digossina nel sangue e pu interferire, potenziandola, con l'azione farmacologica del warfarin. Sembra anche che il ginseng possa aumentare l'effetto farmacologico dei corticosteroidi e degli estrogeni e anche, seppure in modo moderato, dei calcioantagonisti. E' stato segnalato un possibile effetto di resistenza ai diuretici indotto dal Ginseng. E' stato anche riportato che questa droga pu causare cefalea, tremori ed episodi maniacali in pazienti trattati con fenalazina solfato.

BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3)Yamaguchi H. et al. Analysis of saponins of wild Panax ginseng. Chem Pharm. Bull. 36, 4177-4181, 1988. 4)Seang-Kim H. et al. Antinarcotic effects of the standardized ginseng extract G 115 on morphine. Planta Med. 56, 158-163, 1990. 5)Itoh T. et al. Effects of Panax ginseng on the vertical and horizontal motor activities and on brain monoaminerelated substances in mice. Planta Med. 55, 429-433, 1989. 6)Tsang D. et al. Ginsenoside modulates K+-stimulated noradrenaline release from rat cerebral cortex slices. Planta Med. 266-268, 1986.

7)Tsang D. et al. Ginseng saponins: influence on neurotransmitter uptake in rat brain synaptosomes. Planta Med. 221-224, 1985. 8)Qiu Y. et al. Protective effects of ginsenosides on the learning and memory impairment induced by transient cerebral ischemia-reperfusion in mice. Chin. Pharmacol. Bull. 11, 299-302, 1995. 9)Cheng Xiu Juan et al. Effects of ginseng root saponins on central transmitters and plasma corticosterone in cold stress mice and rats. Acta Pharmacol. Sin. 8, 486-489, 1987. 10)McRae S. Elevated serum digoxin levels in a patient taking digoxin and siberian ginseng. Can. Med. Assoc. J. 155, 293-295, 1996. 11)Janetzky K. et al. Probable interaction between warfarin and ginseng. Am. J. Health Syst. Pharm. 54, 692-693, 1997. 12)Awang D.V.C. Maternal use of ginseng and neonatal androgenization. J. Am. Med. Ass. 266, 363, 1991. 13)Oh K.W. et al. Ginseng total saponin inhibits the dopaminergic depletions induced by methamphetamine. Planta Med. 63, 80-81, 1997. 14)Salvati G. et al. Effects of Panax Ginseng C.A. Meyer saponins on male fertility. Panminerva Med. 38, 249-254, 1996. 15)Han S.W. et al. Ginsenosides stimulate endogenous production of nitric oxide in rat kidney. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 28, 573-580, 1996. 16)Choi Y.D. et al. Effect of Korean red ginseng on the rabbit corpus cavernosal smooth muscle. Int. J. Impot. Res. 10, 37-43, 1998. 17)Kim H.J. et al. The relaxation effects of ginseng saponin in rabbit corporal smooth muscle: is it a nitric oxide donor? Br. J. Urol. 82, 744-748, 1998. 18)Gillis C.N. Panax ginseng pharmacology: a nitric oxide link? Biochem. Pharmacol. 54, 1-8, 1997. 19)Kim W. et al. Panax ginseng protects the testis against 2,3,7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin induced testicular damage in guinea pigs. BJU Int. 83, 842-849, 1999. 20)Choi Y.D. et al. In vitro and in vivo experimental effect of Korean red ginseng on erection. J. Urol. 162, 1508-1511, 1999. 21)Nocerino E. et al. The aphrodisiac and adaptogenic properties of ginseng. Fitoterapia 71 Suppl 1, S1-S5, 2000. 22)Sannia A. Effetti di un'integrazione fitoterapica, vitaminica e minerale sulla performance sportiva di durata. Acta Phytotherapeutica 2, 15-19, 1996. 23)Avakian E.V. et al. Effect of Panax ginseng extract on energy metabolism during exercise in rats. Planta Med. 151154, 1984. 24)Petkov V.D. et al. Effects of standardized extracts GK 501 from Ginkgo biloba, G 115 from Panax ginseng C.A. Meyer and their combination Gincosanregistered trade mark (PHL-00701) on the brain levels of biogenic monoamines and on the serum content of prolactin, growth hormone and ACTH. Phytother. Res. 7, 139-145, 1993. 25)Collomp K. et al. Ginseng and supramaximal exercise. Sci. Sports 11, 250-251, 1996. 26)Graubaum H.J. et al. Physical performance support with combined phytotherapy. Ginseng, whitethorn and mixed pollen combination against stress. Therapiewoche 46, 1421-1445, 1996.

27)Le Gal M. et al. Pharmaton capsules in the treatment of functional fatigue: a double blind study versus placebo evaluated by a new methodology. Phytother. Res. 10, 49-53, 1996. 28)Blasius H. Phytotherapy: adaptogenic effect of ginseng. Dtsch. Apoth. Ztg. 135, 50-52, 1995. 29)Becker B.N. et al. Ginseng induced diuretic resistance. J. Am. Med. Ass. 276, 606-607, 1996. 30)Van Schepdael P. Effect of Ginseng G 115 on the physical condition of triathletes. Acta Ther. 19, 337-347, 1993. 31)Sannia A. Effetto sulla performance sportiva di durata di un'integrazione vitaminica e minerale paragonato a quello del Ginseng e dell'Eleuterococco presi isolatamente. Acta Phytotherapeutica 1, 6-12, 1998. 32)Engels H.J. et al. No ergogenic effects of ginseng (Panax ginseng C.A. Meyer) during graded maximal aerobic exercise. J. Am. Diet Assoc. 97, 1110-1115, 1997. 33)Morris A.C. et al. No ergogenic effect of ginseng ingestion. Int. J. Sport Nutr. 6, 263-271, 1996. 34)Han K.H. et al. Effect of red ginseng on blood pressure in patients with essential hypertension and white coat hypertension. Am. J. Chin. Med. 26, 199-209, 1998. 35)Ferrando A. et al. Effects of a standardized Panax ginseng extract on the skeletal muscle of the rat: a comparative study in animals at rest and under exercise. Planta Med. 65, 239-244, 1999. 36)Vogler B.K. et al. The efficacy of ginseng. A systematic review of randomised clinical trials. Eur. J. Clin. Pharmacol. 55, 567-575, 1999. 37)Bucci L.R. Selected herbals and human exercise performance. Am. J. Clin. Nutr. 72, 624S-636S, 2000. 38) Vaes L.P. Interactions of warfarin with garlic, ginger, ginkgo, or ginseng: nature of the evidence. Ann. Pharmacother. 34, 1478-1482, 2000. 39)Liebermann H.R. The effects of ginseng, ephedrine, and caffeine on cognitive performance, mood and energy. Nutr. Rev. 59, 91-102, 2001. 40)Engels H.J. et al. Effects of ginseng supplementation on supramaximal exercise performance and short-term recovery. J. Strength Cond. Res. 15, 290-295, 2001. 41) Cardinal B.J. et al. Ginseng does not enhance psychological well-being in healthy, young adults: results of a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Journal Of The American Dietetic Association 101, pp. 655-660, 2001. 42) Cabral de Oliveira A.C. et al. Protective effects of Panax ginseng on muscle injury and inflammation after eccentric exercise. Comp. Biochem. Physiol. C. Toxicol. Pharmacol. 130, 369-377, 2001. 43) Kennedy D.O. et al. Dose dependent changes in cognitive performance and mood following acute administration of Ginseng to healthy young volunteers. Nutr. Neurosci. 4, 295-310, 2001. 44) Murphy L.L. et al. Ginseng, sex behavior, and nitric oxide. Ann. N. Y. Acad. Sci. 962, 372-377, 2002. 45) Kennedy D.O. et al. Modulation of cognition and mood following administration of single doses of Ginkgo biloba, ginseng, and a ginkgo/ginseng combination to healthy young adults. Physiol. Behav. 75, 739-751, 2002. 46) Coon J.T. et al. Panax ginseng: A Systematic Review of Adverse Effects and Drug Interactions. Drug Saf. 25, 323-344, 2002. 47) Caron M.F. et al. Electrocardiographic and hemodynamic effects of panax ginseng. Ann. Pharmacother. 36, 758763, 2002.

PASSIFLORA INCARNATA (Passiflora) FAMIGLIA: Passifloraceae. HABITAT: America centrale e meridionale, Stati Uniti meridionali. Attualmente coltivata in molti paesi a clima temperato-caldo. PARTE USATA: le parti aeree della pianta. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: estratto secco nebulizzato e titolato in iperoside min. 0,3% (Farmacopea Italiana X), La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 6-7 mg./kg/die, suddivisa in due o tre somministrazioni, di cui una nella tarda serata poco prima di coricarsi. Siccome tali studi sono stati condotti con estratti diversi con titoli diversi, il valore posologico suddetto rappresenta un valore medio indicativo. COMPOSIZIONE CHIMICA: accanto ad acidi fenolici, cumarine, fitosteroli ed eterosidi cianogeni, la droga presenta lo 0,05% di maltolo, circa lo 0,03% di alcaloidi indolici (soprattutto armano, armolo, armina e i loro derivati deidrogenati). Contiene numerosi flavonoidi. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione sul sistema nervoso centrale: possiede azione sedativa sul sistema nervoso centrale, soprattutto a livello della zona motoria del midollo spinale e dei centri del sonno. Utile soprattutto nell'insonnia di tipo cerebrale, dove provoca un sonno simile a quello fisiologico e un risveglio senza obnubilamento del sensorio. Non sembra causare farmacodipendenza. La droga dotata di azione antinocicettiva, dimostrata per solo per alcune procedure analgesimetriche, che potrebbe essere dovuta, almeno in parte, a una diminuzione dell'attivit dei motoneuroni. Infatti l'attivit locomotoria significativamente rallentata dalla droga, cos come prolungato il sonno indotto dal pentobarbitale. L'effetto sedativo della droga stato dimostrato nel ratto anche con tracciati elettroencefalografici, che sono molto simili a quelli degli animali trattati con le benzodiazepine. Uno studio clinico effettuato su pazienti affetti da disturbi ansiosi col metodo del doppio cieco, ha dimostrato che la somministrazione per un mese di estratto secco di Passiflora migliora significativamente il punteggio ottenuto nel test di Hamilton nel 43% dei soggetti trattati, mentre ci si verifica solo nel 25% dei pazienti che ricevevano il placebo. Uno studio clinico effettuato su pazienti affetti da disturbi ansiosi col metodo del doppio cieco, ha dimostrato che la somministrazione per un mese di estratto secco di Passiflora migliora significativamente il punteggio ottenuto nel test di Hamilton nel 43% dei soggetti trattati, mentre ci si verifica solo nel 25% dei pazienti che ricevevano il placebo. Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto della passiflora in pazienti affetti da disordini ansiosi. Si trattava di 36 pazienti con diagnosi certa di sindrome ansiosa, che ricevevano per os 45 gocce/die di estratto fluido di passiflora oppure 30 mg/die di oxazepam per un periodo di 4 settimane. La valutazione era fatta ricorrendo all'Anxiety Scale pre e post terapia. Si visto che entrambi i trattamenti erano efficaci al termine della sperimentazione, anche se l'oxazepam mostrava i suoi benefici in modo pi rapido. Esso causava per problemi di sonnolenza e di scarsa concentrazione sul lavoro in parecchi pazienti, problemi che erano assai meno evidenti nei soggetti trattati con la Passiflora. In nessuno dei due gruppi sono stati osservate reazioni avverse rilevanti. Azione principale: ansiolitica e sedativa. Indicazioni principali: sindrome ansiosa lieve o moderata, disturbi del sonno. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: sono stati descritti pazienti colpiti da fatti vasculitici agli arti inferiori dopo assunzione di estratti di Passiflora. Il fenomeno comunque reversibile con la sospensione della droga.

Sulla base dei dati oggi disponibili non consigliabile il suo uso in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Speroni E. et al. Neuropharmacological activity of extracts from Passiflora incarnata. Planta Med. 54, 488491, 1988. 3. Sopranzi N. et al. Biological and electroencephalographic parameters in rats in relation to Passiflora incarnata. Clinica Terapeutica 132, 329-333, 1990. 4. Bourin A.V. et al. A combination of plant extracts in the treatment of outpatients with adjustement disorders with anxious mood. Controlled study versus placebo. Fundam. Clin. Pharmacol. 11, 127-132, 1997. 5. Speroni E. et al. Role of chrisin in the sedative effects of Passiflora incarnata L. Phytother. Res. 10, suppl. 1, S 98- S 100, 1996. 6. Speroni E. et al. Sedative effects of crude extracts of Passiflora incarnata after oral administration. Phytother. Res. 10, suppl. 1, S 92-S 94, 1996. 7. Smith G.W. et al. Vasculitis associated with herbal preparation containing Passiflora extract. Br. J. Rheumatol. 32, 87-88, 1993. 8. Dhawan K. et al. Anxiolytic activity of aerial and underground parts of Passiflora incarnata. Fitoterapia 72, 922-926, 2001. 9. 9) Dhawan K. et al. Anti-anxiety studies on extracts of Passiflora incarnata 10. Linneaus. J. Ethnopharmacol. 78, 165-170, 2001. 10. Akhondzadek S. et al. Passionflower in the treatment of generalized anxiety: a pilot double-blind randomized controlled trial with oxazepam. J. Clin. Pharm. Ther. 26, 363-377, 2001.

PAULLINIA CUPANA (Guaran). FAMIGLIA: Sterculiaceae. HABITAT: America centro-meridionale e Africa. PARTE USATA: le foglie. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco titolato in caffeina min. 3% (Farmacopea Francese X), la cui posologia giornaliera va da 4 a 5 mg/kg, suddivisa in due somministrazioni, una alle ore 8 e l'altra alle ore 16. Si consiglia di non somministrarlo per pi di 30 giorni consecutivi. COMPOSIZIONE CHIMICA: una pianta ricca di basi puriniche, in particolare di caffeina, che rappresenta non meno del 2,5% della droga secca. Abbiamo anche presenza di piccole quantit di teofillina (circa lo 0,28%) e di tracce di teobromina, adenina, guanina, xantina e ipoxantina. Si ritrovano anche dei polifenoli e dei proantocianidoli dimeri del gruppo B. La pianta contiene anche una buona quantit di tannini, in particolare di tipo catechico. Il guaran contiene anche una piccola quantit di olio essenziale. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione sul sistema nervoso centrale: la caffeina agisce prevalentemente sul sistema nervoso centrale e sull'apparato cardiovascolare. A livello cerebrale induce stimolazione dei neuroni corticali col risultato di stimolare l'attenzione e l'deazione e di diminuire la sensazione di fatica. Stimola il centro bulbare del respiro e ne accresce la sensibilit al diossido di carbonio. La somministrazione di questa droga ad un gruppo di 20 volontari sani per os a dosi progressivamente crescenti (32, 64, 128 e 256 mg/die in un'unica dose) ha dimostrato di aumentare il livello di vigilanza e il tempo di reazione visivo gi alla dose pi bassa, senza causare l'insorgenza di effetti collaterali fino alla dose di 128 mg. Alla dose pi elevata pu indurre nervosismo, insonnia e tremori in circa il 5% dei soggetti.

Un altro studio effettuato nel ratto evidenzia che l'estratto di cola ha azione simile a quella della caffeina pura, ma pi graduale nel tempo, e inoltre sembra possedere la capacit di potenziare le contrazioni della muscolatura striata. Un gruppo di 8 volontari sani riceveva per os una dose di caffeina pari a 5 mg/kg e dopo 60 minuti doveva sottoporsi a sforzo massimale al cicloergometro, valutando il consumo di ossigeno, la ventilazione, la frequenza cardiaca, il lavoro svolto e la lattacidemia. Si notato che tutti questi parametri non erano influenzati dalla caffeina in modo significativo. Un gruppo di 23 soggetti, in parte scarsi consumatori di caff e in parte forti consumatori di questa bevanda, dopo astinenza dalla caffeina a partire dalla sera precedente il test, si sottoponevano, dopo aver preso per os un placebo oppure caffeina alle dosi di 12,5 o 25 o 50 o 100 mg., ad alcuni tests ( long duration simple reaction time task, rapid visual information processing task e mood questionnaire) per valutare l'effetto della caffeina sulla performance mentale, sul comportamento e sulla sete. I risultati hanno confermato un evidente effetto psicostimolante della caffeina gi alla dose di 12,5 mg., pi marcato in soggetti abituati a consumarne in dosi elevate, mentre l'aumento della sete stato notato solo nelle persone scarse consumatrici di caffeina. E' stato fatto uno studio in doppio cieco su 12 fumatori, a una parte dei quali veniva somministrata caffeina alla dose di 300 mg., mentre gli altri dovevano fumare 5 sigarette in un periodo di 2 ore, per valutare l'effetto di queste due sostanze sull'elettroencefalogramma, sui livelli di vigilanza e sulla cortisolemia. Al termine della sperimentazione si osservato che la nicotina aumentava la magnitudo dei picchi elettroencefalografici e che la caffeina invece la riduceva. Inoltre la nicotina, ma non la caffeina, aumentava la cortisolemia, mentre l'aumento dei livelli di vigilanza era indotto da entrambe queste sostanze, ma era maggiore nei pazienti trattati con la nicotina. Azione cardiovascolare: a livello cardiovascolare possiede azione inotropa e cronotropa positive, aumenta il consumo miocardico di ossigeno, ha una moderata azione vasodilatatrice periferica e diuretica. Un gruppo di 9 volontari sani riceveva una dose singola di caffeina di 250 mg. per os, senza aver bevuto liquidi contenenti basi puriniche per almeno 3 settimane prima dell'effettuazione dello studio. La caffeina ha causato un incremento dell'attivit reninica plasmatica del 57%, della noradrenalina del 75% e dell'adrenalina dell'80%, mentre i livelli urinari di normetadrenalina e di metadrenalina erano aumentati rispettivamente del 52 e del 100%. La pressione arteriosa aumentata in media di 14 mm/hg dopo 60 minuti, con un incremento della frequenza cardiaca e di quella del respiro di circa il 20% allo stesso tempo. I livelli plasmatici di caffeina hanno raggiunto il picco massimo dopo circa 60 minuti. Azione metabolica: l'aumento dei livelli di AMP ciclico conseguente all'inibizione della fosfodiesterasi induce una maggiore attivit dell'enzima trigliceride lipasi, che stimolato dall'AMP ciclico. Ci porta ad un aumento della lipolisi, con effetti positivi sulla riduzione dei depositi di adipe a livello sottocutaneo. A livello cerebrale e cardiovascolare le sue azioni sono simili a quelle della caffeina, anche se un p meno marcate. Si notato che ratti trattati con estratto di cola non aumentavano di peso pur introducendo una quantit di calorie del 50% superiore a quella abituale, e che la loro resistenza al freddo era nettamente aumentata. Questi fenomeni erano accompagnati da un significativo aumento (92%) del grasso bruno interscapolare, della sua cellularit (59%), del contenuto in trigliceridi del tessuto adiposo bianco parametriale (52%) e dell'attivit della citocromo ossidasi (167%). Anche la caffeina pura incrementava il tessuto adiposo bruno e la sua cellularit in modo simile, ma invece riduceva le dimensioni degli adipociti e il peso del tessuto adiposo bianco parametriale, determinando un calo del peso corporeo nelle stesse condizioni sperimentali. Un gruppo di 1035 donne di et compresa tra i 65 e i 90 anni doveva bere 4 caff al giorno per due anni, per valutare l'impatto di questo trattamento sul quadro lipidico. Venivano valutati i seguenti parametri: Colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteine A1 e B 100. Al termine dello studio non sono state osservate variazioni significative di nessuno dei suddetti parametri rispetto ai valori pre terapia. Farmacocinetica: un gruppo di 7 volontari sani ha assunto per via orale 72 mg di caffeina, allo scopo di valutare l'assorbimento della sostanza. Esso si rivelato rapido, con un picco max. di 1,93 microgrammi/ml. dopo circa 30 minuti. Gli stessi soggetti hanno poi assunto sempre per os 370 mg. di teobromina, il cui assorbimento inferiore a quello della caffeina, con picco di 6,72 microgrammi/ml. dopo circa 3 ore. Azione principale: tonica mentale. Indicazioni principali: deficit di memoria, deperimento psichico, astenia in genere, obesit e sovrappeso.

EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: pu provocare eccitazione, tremori, insonnia, irritabilit, tachicardia e, in alcuni casi, nausea ed episodi di vomito. Tali effetti collaterali insorgono in genere quando la droga viene somministrata a dosaggi elevati e per periodi di tempo relativamente prolungati. E' controindicata in pazienti affetti da insonnia, gravi sindromi ansiose e aritmie sopraventricolari a impronta tachicardica. La caffeina pu aumentare il pH gastrico e disturbare in tal modo l''assorbimento del cibo. Le basi puriniche di cui la droga ricca aumentano il metabolismo e la clearance epatica della fenitoina. Questa droga non va presa insieme a farmaci anti MAO perch in tal caso pu insorgere cefalea, e in caso di trattamento prolungato con un miorilassante, l'idrocilamide, poich quest'ultima inibisce il metabolismo epatico della caffeina. I farmaci psicoanalettici e le bevande nervine ne potenziano l'azione. I tannini di cui la droga piuttosto ricca possono disturbare l'assorbimento delle proteine e potrebbero incrementare la frequenza del carcinoma dell'esofago. La presenza nelle urine di quantit di caffeina pari o superiori a 15 microgrammi /ml. indica che sono state assunte forti quantit di questa sostanza, il che porta alla squalifica nel caso di atleti agonisti. E' stato fatto uno studio di coorte su 1529 donne incinte per valutare l'effetto della caffeina contenuta nelle bevande sul feto. Lo studio ha concluso che non sembrano esistere effetti negativi sul feto anche nel caso di un consumo piuttosto elevato di caffeina, quale quello conseguente all'ingestione di 4 caff al giorno. Non consigliabile in gravidanza e durante l'allattamento. E' stato anche condotto uno studio su 818 pazienti per valutare l'effetto della caffeina sull'incidenza del carcinoma mammario per un periodo di tre anni. Al termine della sperimentazione non sono state osservate differenze tra le donne che non assumevano caffeina e quelle che invece ne prendevano in dose di 4 caff al giorno. Recentemente stato dimostrato che pazienti che assumevano estratto secco di guaran a dosi elevate per lunghi periodi di tempo mostravano mioglobinuria di discreta entit. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Liebermann H.R. et al. The effects of low doses of caffeine on human performances and mood. Psychopharmacology (Berl.) 92, 308-312, 1987. 3)Robertson D. et al. Effects of caffein on plasma renin activity, catecholamines and blood pressure. N. Engl. J. Med. 298, 181-186, 1978. 4)Van der Merwe P.J. et al. Caffeine in sport. Urinary excretion of caffeine in healthy volunteers after intake of common caffeine-containing beverages. S. Afr. Med. J. 74, 163-164, 1988. 5)Barr H.M. et al. Caffeine use during pregnancy and child outcome: a 7 year prospective study. Neurotoxicol. Teratol. 13, 441-448, 1991. 6)Hinds T.S. et al. The effect of caffeine on pregnancy outcome variables. Nutr. Rev. 54, 203-207, 1996. 7)Santa Maria A. et al. Evaluation of the toxicity of guaran with in vitro bioassay. Ecotoxicol. Environ. Saf. 39, 164167, 1998. 8)Galduroz J.C. et al. The effects of long-term administration of guaran on the cognition of normal, elderly volunteers. Rev. Paul. Med. 114, 1073-1078, 1996.

9)Gilbert D.G. et al. Effects of nicotine and caffeine, separately and in combination, on EEG topography, mood, heart rate, cortisol, and vigilance. Psychophysiology 37, 583-595, 2001. 10)Kerr D. et al. Effect of caffeine on the recognition of and responses to hypoglycemia in humans. Ann. Intern. Med. 119, 799-804, 1993. 11)D'Avanzo B. et al. Coffee consumption and bladder cancer risk. Eur. J. Cancer 28A, 1480-1484, 1992. 12)Van der Merwe P.J. et al. Caffeine in sport. Urinary excretion of caffeine in healthy volunteers after intake of common caffeine-containing beverages. S. Afr. Med. J. 74, 163-164, 1988. 13)Lubin F. et al. Coffee and methylxanthines and breast cancer: a case control study. J. Natl. Cancer Inst. 74, 569573, 1985. 14)Bukowiecki L.J. et al. Effects of sucrose, caffeine and cola beverages on obesity, cold resistance and adipose tissue cellularity. Am. J. Physiol. 244, R 500-507, 1983. 15)Slattery M.L. et al. Intake of fluids and methylxanthine-containing beverages: association with colon cancer. Int. J. Cancer 81, 199-204, 1999. 16) Pizziol A. et al. Effects of caffeine on glucose tolerance: a placebo-controlled study. Eur. J. Clin. Nutr. 52, 846849, 1998. 17) Donadio V. et al. Myoglobinuria after ingestion of extracts of guarana, Ginkgo biloba and kava. Neurolog. Sci. 21, 124, 2000. 18)Appel C.C. Caffeine-induced hypokalemic paralysis in pregnancy. Obstet. Gynecol. 97, 805-807, 2001.

PIMPINELLA ANISUM (Anice verde). FAMIGLIA: Apiaceae. HABITAT: originario del bacino del Mediterraneo, largamente coltivato in molti paesi a clima temperato. PARTE USATA: i frutti maturi. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE: Pimpinella anisum (Anice verde), olio essenziale microincapsulato titolato in essenza min. 8% (Farmacopea francese X, Commissione E tedesca) alla dose di 7-9 mg/kg/die. Olio essenziale titolato in anetolo min. 80% (Farm. Italiana X) a dosi non superiori a 2,5 mg/kg./die, ma esso va usato solo sotto controllo medico. La forma farmaceutica preferibile l'olio essenziale microincapsulato, in quanto ragionevolmente efficace e pressoch privo delle controindicazioni dell'olio essenziale puro allo stato liquido. COMPOSIZIONE CHIMICA: contiene dal 2 al 4% di olio essenziale, costituito per circa l'80-85% da E-anetolo, per il 5-10% da metil-cavicolo detto anche estragolo, da circa il 2% di (+)-fencone e da piccole quantit di altre sostanze. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione carminativa: a questa pianta vengono tradizionalmente attribuite propriet carminative e spasmolitiche, oltrech inibenti i processi di fermentazione intestinale, anche se alcune ricerche parrebbero indicare che questa droga pu anche favorire le contrazioni della muscolatura liscia intestinale. Questa droga viene correntemente utilizzata nel trattamento sintomatico delle turbe digestive quali sensazione di gonfiore a livello addominale, insufficienza digestiva, eruttazioni, flatulenza e come coadiuvante nella terapia del colon irritabile.

Azione anti-infettiva: studi recenti paiono indicare che questa droga possegga attivit antibatterica e antimicotica. In effetti stato dimostrato che attiva contro parecchi germi, in particolare Staphylococcus aureus, Clostridium sporogenes, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Alcaligenaes faecalis e Flavobacterium suaveolens. Le sostanze responsabili di questa azione sarebbero il E-anetolo e il limonene, ma pare che un ruolo importante in tal senso sia giocato dall'aldeide anisica, che si forma per ossidazione della droga in seguito alla sua conservazione. Una parte dell'azione antibatterica della Pimpinella anisum spiegabile con la sua capacit di ridurre consistentemente i fenomeni mitotici delle cellule batteriche. L'azione antimicotica stata dimostrata nei confronti di Aspergillus niger, sul quale le droghe in oggetto sono attive anche a concentrazioni molto basse, e anche di miceti patogeni dei vegetali quali Monilia laxa, Botrytis cinerea, Penicillum digitatum ed expansum e Rhizopus stolonifer. E' stata riportata anche una moderata azione di tipo antiossidante. Azione sulla muscolatura: nel ratto l'olio essenziale di Pimpinella anisum induce, in vitro, rilassamento sulla muscolatura liscia ileale e in misura minore anche su quella tracheale. E' anche in grado di potenziare le contrazioni fasiche della muscolatura ileale ma non quelle toniche. Azione principale: antimeteorica e antispasmodica viscerale. Indicazioni principali: sindrome del colon irritabile, coliche gassose del lattante, insufficienza digestiva. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: la tossicit acuta dell'E-anetolo non molto elevata. La DL 50 nel ratto pari a 3,2mg./kg, mentre la dose giornaliera accettabile nell'uomo e pari a 2,5 mg./kg. Va usato con cautela in pazienti con controindicazioni all'uso di sostanze estrogeniche. In alcuni pazienti pu insorgere allergia, in genere con sintomi buccali quali glossite e gengivite con prurito e bruciori. In tali soggetti si ritrovano anticorpi specifici della classe IgE, e sembra che l'allergia alle Apiaceae sia crociata con quella alle mele. Non consigliabile in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Fintelmann V. Modern phytotherapy and its uses in gastrointestinal conditions. Planta Med. 57, S 48-S 52, 1991. 3. Westpahl J. et al. Phytotherapy in functional upper abdominal complaints: results of a clinical study with a preparation of several plants. Phytomedicine 2, 285-291, 1996. 4. Deans S.G et al. The antibacterial properties of plant essential oils. Int. J. Food Microbiol. 5, 265-280, 1987. 5. Schilcher H. Fitoterapia in pediatria. Ed. OEMF, 1996. 6. Reiter M. et al. Relaxant effects on tracheal and ileal smooth muscles of the guinea pig. Arzneimittelforschung 35:1A, 408-414, 1985.

PLANTAGO PSYLLIUM (Psillio). FAMIGLIA: Plantaginaceae. HABITAT: originaria del bacino del Mediterraneo e del Medio Oriente, specie in terreni semisabbiosi. PARTE USATA: i semi essiccati. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: polvere micronizzata, il cui dosaggio giornaliero va da 40 a 80 mg/kg/die, suddivisi in una o due somministrazioni, da ingerire con abbondanti liquidi. Il suo indice di rigonfiamento non deve essere inferiore a 10 (Farmacopea Italiana X).

COMPOSIZIONE CHIMICA: nel seme troviamo sostanze lipidiche a acidi grassi insaturi, proteine, degli steroli, tracce di alcaloidi ciclopentapiridinici, una sostanza iridoide che l'aucuboside e numerosi zuccheri. La quantit di mucillagine presente nella droga di circa il 30%. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione lassativa: ha un effetto lassativo di tipo meccanico e osmotico, legato al fatto che le mucillagini altamente idrofile di questa droga aumentano molto di volume in presenza di liquidi (fino a circa 30-40 volte il loro volume a secco), formando un gel voluminoso che aumenta il volume del bolo fecale, stimolando cos la peristalsi e facilitando l'evacuazione. Il gonfiamento della polvere micronizzata di Plantago psyllium ottimale a pH alcalino, quindi nel lume intestinale. Questa droga data alla dose di 150 mg/kg aumenta nettamente il volume e il peso delle feci, ma il loro contenuto di liquidi invariato. Il contenuto fecale di proteine, di grassi e di composti biliari aumentato. Si notato che lo Psillio rallenta moderatamente l'attivit enzimatica della mucosa intestinale a livello del digiuno, mentre la incrementa a livello dell'ileo. Gli effetti di questa droga a livello intestinale sono risultati simili ma leggermente superiori a quelli della crusca Lo Psillio preso con abbondanti liquidi 60 minuti prima dei pasti principali aumenta, seppure in modo moderato, il senso di saziet, che permane per circa due ore dopo la fine del pasto. L'azione sul senso di saziet solo parziale, in quanto questa droga rigonfia in modo ottimale a pH alcalino. Con questo trattamento il paziente tende ad ingerire minori quantit di cibi ricchi di grassi. E' stato fatto uno studio clinico controllato su 39 pazienti con incontinenza fecale e con emissione di feci liquide o semiliquide. Le loro feci venivano raccolte per 8 giorni prima che essi ricevessero per os polvere di psillio o gomma guar o un placebo per 30 giorni. La valutazione era fatta valutando il numero di scariche diarroiche e la consistenza delle feci. Al termine della sperimentazione i soggetti trattati con entrambe le fibre mostravano una riduzione del 50% nel numero delle scariche diarroiche, che erano anche significativamente meno liquide. Le fibre ingerite venivano escrete ormai completamente fermentate, come indicato dalle differenze non significative rispetto alle misurazioni effettuate pre terapia per quel che riguarda le fibre totali, gli acidi grassi a catena corta e il pH delle feci. Lo studio conclude che la supplementazione di fibre vegetali nei pazienti incontinenti con diarrea utile per ridurre sia la frequenza delle scariche sia i liquidi presenti nelle feci. Recentemente stata fatta una metanalisi dei lavori clinici che hanno valutato l'azione lassativa dello psillio in pazienti con problemi neurologici. Si tratta di 7 lavori, tutti di piccole dimensioni e spesso condotti con una metodologia criticabile. Da essi emerge che non oggi possibile raccomandare lo psillio sulla base di dati scientificamente accertati, anche se sembra che la somministrazione di questa droga favorisca un'evacuazione pi regolare e l'emissione di feci pi morbide. In nessuno studio sono stati evidenziati rilevanti effetti collaterali. Azione ipocolesterolemizzante: queste mucillagini contribuiscono a ridurre l'assorbimento intestinale dei lipidi, con diminuzione del colesterolo totale ma senza modificazioni apprezzabili del colesterolo HDL e dei trigliceridi. Un gruppo di ratti era nutrito con una dieta ipercolesterolemica contenente un placebo oppure il 3% di psillio. Gli animali che ricevevano il placebo mostravano un progressivo aumento del colesterolo soprattutto a carico della frazione VLDL, che era notevolmente antagonizzato (p<0,01) dallo psillio. I livelli dei trigliceridi non differivano in modo apprezzabile nel gruppo verum rispetto a quello placebo. Anche i livelli intraepatici di colesterolo erano nettamente pi bassi (p<0,001) nei ratti del gruppo psillio rispetto a quelli del gruppo placebo. Gli animali trattati con psillio avevano un aumento del 26% nell'escrezione degli acidi biliari, soprattutto per incrementata eliminazione di acido beta muricolico e dei suoi derivati acido omega muricolico e acido hiodeossicolico. Ratti alimentati con una dieta ricca di psillio mostrano una riduzione del colesterolo intraepatico totale, un aumento dell'attivit della 7 alfa idrossilasi epatica, un incremento della idrossi metil glutaril CoA reduttasi epatica e un incremento dell'attivit del trasportatore ileale apicale sodio dipendente degli acidi biliari, con un'aumento dell'escrezione fecale degli acidi biliari e degli steroidi totali. Questi risultati indicano che lo psillio riduca il colesterolo intraepatico soprattutto intervenendo sulla produzione e sulla composizione degli acidi biliari, grazie ai suoi effetti sugli enzimi citati pi sopra.

Un altro studio effettuato su 5000 pazienti con cardiopatia ischemica ateromasica che si estrinsecava con angina pectoris, ha evidenziato significativi cali di colesterolo totale e glicemia postprandiale, con aumento moderato del colesterolo HDL e calo modico dei trigliceridi. Soggettivamente stato registrato calo della frequenza degli attacchi anginosi, mentre tutti i pazienti erano sopravvissuti dopo 5 anni di sperimentazione. Uno studio clinico controllato ha arruolato 150 pazienti moderatamente ipercolesterolemici di entrambi i sessi, con et compresa tra i 25 e i 70 anni, che dovevano consumare giornalmente 4 pasti a base di cibi ricchi di fibre e dovevano parlare settimanalmente con uno sperimentatore per valutare l'aderenza alla dieta prescritta. Si valutavano i livelli lipidici pre e post terapia. Al termine della sperimentazione il colesterolo totale era calato in media del 5,6%, il colesterolo LDL del 7,1%, la ratio LDL/HDL del 5,6% e i trigliceridi del 14,2%. I partecipanti allo studio hanno anche segnalato una loro maggiore abilit nel cucinare cibi ricchi di fibre e poveri di colesterolo, un minor senso di fame e una significativa perdita di peso corporeo, con un evidente aumento della quantit di esercizio fisico svolto. Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto della polvere di psillio alla dose di 8 g/die sui livelli lipidici e quindi sul rischio cardiovascolare. Sono stati arruolati 68 pazienti adulti iperlipidemici, che assumevano per os 8 g/die di polvere di psillio o un placebo e una dieta ipolipidica per un periodo di 30 giorni. La valutazione era fatta misurando i parametri lipidici pre terapia, a met e al termine della stessa. Si visto che i pazienti del gruppo psillio avevano un calo statisticamente significativo del colesterolo totale e del colesterolo LDL (p<0,001), della ratio LDL/HDL (p<0,015) e dell'apolipoproteina B (p<0,076). Appplicando a questi dati l'equazione di rischio cardiovascolare dello studio Framingham vi era una significativa (p<0,003) diminuzione nel rischio cardiovascolare, accompagnata da un moderato calo della pressione arteriosa ai limiti della significativit statistica. Lo studio dimostra che l'ingestione di 8 g. di fibra di psillio al giorno capace di ridurre in modo significativo il rischi cardiovascolare in pazienti ipercolesterolemici. Azione ipoglicemizzante: pu anche ridurre l'assorbimento intestinale dei glucidi, con diminuzione del picco iperglicemico postprandiale e con potenziamento dell'efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti. E' importante ricordare che questa droga va assunta con forti quantit di liquidi. 4 studi clinici controllati hanno valutato l'effetto della polvere di psillio sui livelli plasmatici postprandiali di glucosio e di insulina. Sono state arruolate 210 volontari sani, che ricevevano per os polvere di psillio o un placebo ed erano poi sottoposti a carico glucidico per os, misurando ogni 30 minuti per 4 ore la glicemia e l'insulinemia. Si notata una riduzione del picco glicemico dell'11% per lo psillio, con una diminuzione del picco insulinemico del 36% per lo psillio. Tale effetto era particolarmente evidente dopo 60 e dopo 90 minuti dal carico glucidico. Lo studio suggerisce che lo psillio potrebbe essere utile per ridurre i picchi glicemico e insulinemico postprandiale in pazienti iperglicemici e/o diabetici. Azione principale: lassativa di tipo meccanico-osmotico. Indicazioni principali: stipsi, dislipidemie, iperglicemia. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: sono state segnalate, seppure raramente, reazioni allergiche sia per ingestione sia per inalazione della polvere. E' controindicato in pazienti affetti da stenosi pilorica e da occlusione o subocclusione intestinale, e va somministrato con cautela nel paziente portatore di megacolon o di megadolicocolon. Pu essere usato in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Fintelmann V. Modern phytotherapy and its uses in gastrointestinal conditions. Planta Med. 57, S 48-S 52, 1991. 3. Voderholzer W. A. et al. Clinical response to dietary fiber treatment of chronic constipation. Am. J. Gastroenterol. 92, 95-98, 1997. 4. Turnbull W.H. et al. The effect of a Plantago ovata seed containing prepartion on appetite variables, nutrient and energy intake. Int. J. Obes. Related Metab. Dis. 19, 338-342, 1995. 5. Edwards C.A. et al. The effects of ispaghula on rat caecal fermentation and stool output. Br. J. Nutr. 68, 473482, 1992.

6. Thomas-Ridocci M. et al. The efficacy of Plantago ovata as a regulator of intestinal transit. A double blind study compared to placebo. Revista Espanola de Enfermedades digestivas 82, 17-22, 1992. 7. James J.L. et al. Anaphylactic reactions to a psyllium-containing cereal. J. Allergy Clin. Immunol. 88, 402-408, 1991. 8. Morgan M.S. et al. English plantain and psyllium lack of cross-allergenicity by crossed immunoelectrophoresys. Ann. All. Asthma Immunol. 75, 351-359, 1995. 9. Lerman-Garber I. et al. The effect of Plantago psyllium in slightly to moderately hypercolesterolemic patients. Arch. de Instituto de Cardiologia de Mexico 60, 535-539, 1990. 10. Agarwal O.P. Prevention of atheromatous hearth disease. Angiology 36, 485-492, 1985. 11. Frati-Munari C. et al. Decrease in serum lipids, glycaemia and body weight by Plantago psyllium in obese and diabetic patients. Arch. de Invest. Med. 14, 259-268, 1983. 12. Suhonen R. et al. Anaphylactic shock due to ingestion of Psyllium laxative. Allergy 38, 363-365, 1983. 13. Arjmandi B.H. et al. Native and partially hydrolyzed psyllium have comparable effects on cholesterol metabolism in rats. J. Nutr., 127, 463-469, 1997. 14. Terpstra A.H. et al. Hypocholesterolemic Effect of Dietary Psyllium in Female Rats. Ann. Nutr. Metab. 44, 223-228, 2000. 15. Oliver S.D. et al. The long-term safety and tolerability of ispaghula husk. J. R. Soc. Health 120, 107-111, 2000. 16. Blackwood A.D. et al. Dietary fibre, physicochemical properties and their relationship to health. J. R. Soc. Health 120, 242-247, 2000. 17. Tomoda M. et al. Hypoglycaemic activity of twenty plant mucilages and three modified products. Planta Med. 8-10, 1987. 18. Frati-Munari C. et al. Effects of Plantago psyllium mucilage on the glucose tolerance test.. Arch. de Invest. Med. 16, 191-197, 1985. 19. Frati-Munari A.C. et al. The effect of different doses of Plantago psyllium mucilage on the glucose tolerance test. Arch. Invest. Med. 20, 147-152, 1989. 20. Frati-Munari A.C. et al. Lowering glycemic index of food by acarbose and Plantago psyllium mucilage. Arch. Med. Res., 29, 137-141, 1998. 21. Sierra Vega M. et al. Effect of Ispaghula husks on postprandial glycemia in healthy female volunteers. Nutr. Hosp. 14, 197-202, 1999. 22) Wiesel P.H. et al. Management of faecal incontinence and constipation in adults with central neurological diseases (Cochrane Review). Cochrane Database Syst. Rev. 4:CD002115, 2001. 23. Bliss D.Z. et al. Supplementation with dietary fiber improves fecal incontinence. Nurs. Res. 50, 203-213, 2001. 24) Sierra M. et al. Effects of ispaghula husk and guar gum on postprandial glucose and insulin concentrations in healthy subjects. Eur. J. Clin. Nutr. 55, 235-243, 2001. 25) Jenkins D.J. et al. Soluble fiber intake at a dose approved by the US Food and Drug Administration for a claim of health benefits: serum lipid risk factors for cardiovascular disease assessed in a randomized controlled crossover trial. Am. J. Clin. Nutr. 75, 834-839, 2002.

PROPOLI E' un prodotto apistico, che assicura la disinfestazione dell'alveare e quindi protegge la salute delle colonie delle api.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE: soluzione idroalcoolica titolata a min.30 mg/ml in galangina, Il dosaggio giornaliero della soluzione idroalcoolica di 1-1,2 gocce/kg/die, suddivise in due-tre somministrazioni al d lontano dai pasti, Estratto secco nebulizzato e titolato in galangina (min.8%). La posologia giornaliera dell'estratto secco utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 8-10 mg./kg/die, suddivisa in due-tre somministrazioni lontano dai pasti. In et pediatrica, per ragioni di compliance, preferibile suddividere la dose giornaliera in due somministrazioni. Siccome tali studi sono stati condotti con estratti diversi con titoli diversi, il valore posologico suddetto rappresenta un valore medio indicativo. La dose giornaliera ottimale di flavonoidi totali espressi come galangina di 0,8-0,9 mg/kg. COMPOSIZIONE CHIMICA: resine e balsami, che rappresentano il 50-55% del peso della droga. Questa frazione caratterizzata dalla presenza di olio essenziale ricco di terpeni, acidi aromatici (benzoico, cinnamico e alcuni altri) acidi organici (caffeico, ferulico, cumarico e loro esteri). Cera, che rappresenta il 25-35% del peso della droga. Questa frazione caratterizzata da acidi grassi, aminoacidi (in particolare arginina e prolina), vitamine gruppo B, vitamina C e vitamina E. Flavonoidi di vario tipo, che rappresentano il 10% del peso della droga. Il flavonoide caratterizzante della propoli la Galangina. Polline, che rappresenta circa il 5% del peso della droga. Minerali, che rappresentano il 5% del peso della droga. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: un prodotto usato da millenni, dotato di numerose proriet medicamentose, alcune delle quali riconosciute solo di recente. 1) Azione antibatterica: uno dei migliori antibatterici naturali, la cui attivit di tipo sia batteriostatico sia battericida. L'azione battericida si osserva a concentrazioni elevate del fitocomplesso, mentre a quelle pi basse prevale quella batteriostatica. I germi pi sensibili sono: stafilococchi, streptococchi, salmonelle, proteus vulgaris, bacillus subtilis, bacillus alvei, escherichia coli, shigella disenteriae, corynebacterium difteriae, klebsiella ozenae, Moraxella catharralis e in parte i micobatteri. Tale azione dose dipendente e sembra dovuta all'olio essenziale, agli acidi organici e alle sostanze polifenoliche, ed importante notare che ciascuno di questi componenti presi isolatamente ha un'azione antibatterica inferiore a quella dell'estratto in toto che li contiene tutti. La propoli scompagina il citoplasma, la membrana citoplasmatica e inibisce la sintesi proteica, con forte diminuzione della sintesi del DNA. Inoltre inibisce la RNA polimerasi di alcuni batteri, a causa della perdita della sua capacit di legarsi al DNA. E' stato anche dimostrato che la propoli inibisce l'attivit dell'enzima diidrofolato-reduttasi, essenziale per il metabolismo batterico. E' stato anche dimostrato su cellule di mucosa buccale umana coltivate in vitro che un estratto secco di propoli titolato al 12% in galangina riduceva del 43% la capacit degli Staphylococcus aureus di aderire alla membrana cellulare e quindi di infettare le cellule suddette, gi a dosi basse e pari al 50% della MIC per questi germi. Su alcuni germi gram + disturba fortemente lo stato bioenergetico della membrana cellulare e inibisce nettamente la motilit dei germi suddetti, facilitando l'azione battericida di molti antibiotici. Questa sostanza sembra anche in grado di proteggere contro alcuni germi gram - quali Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa, ma non li distrugge. Prelievi di saliva effettuati su volontari sani senza patologie dentarie rilevanti hanno dimostrato un calo significativo della popolazione di Streptococcus mutans dopo 60

minuti di incubazione del materiale salivare con una soluzione idroalcoolica di propoli. L'attivit su questo germe tanto maggiore quanto maggiore il contenuto di galangina e di pinocembrina nella propoli utilizzata. Le pi attive in questo senso sono le soluzioni idroalcooliche e propilenglicoliche, mentre quelle gliceriche sono meno efficaci. Non sembra possedere alcuna azione antibatterica a livello delle vie urogenitali. 2) Azione antivirale: alcuni studi indicano che il propoli ha una valida azione su molti ceppi di virus, tra cui molti ceppi di influenzali e parainfluenzali, di rhinovirus e dell'herpes, che non sarebbe dovuta ad un aumento della sintesi di interferone bens alla limitazione dell'aggancio e della penetrazione del virus nelle cellule per interferenza della droga con le neuraminidasi virali. Quest'ultima azione sembrerebbe dovuta soprattutto ai flavonoidi. ma anche l'acido caffeico e i suoi esteri, in particolare il CAPE, sembrano essere attivi, come pure l'olio essenziale. E' stato fatto uno studio clinico in doppio cieco su 90 pazienti affetti da herpes simplex genitalis, paragonando un unguento alla propoli al placebo e all'aciclovir. I pazienti ricevevano uno dei tre rimedi per 10 giorni da applicare 4 volte al giorno, valutando il numero delle lesioni, la loro estensione e la sintomatologia da esse causata. Nelle donne con herpes vaginale o della cervice il rimedio era applicato tramite tampone vaginale sempre per 10 giorni. Al termine della sperimentazione 24 pazienti del gruppo propoli erano guariti, mentre nel gruppo aciclovir e in quello placebo i pazienti guariti erano rispettivamente 14 e 12. Al terzo giorno 15 pazienti del gruppo propoli avevano gi le lesioni in fase crostosa, mentre nei gruppi aciclovir e placebo ci si verificava rispettivamente in 8 e in 1 paziente. Il 66% delle donne trattate aveva anche una superinfezione vaginale di tipo batterico concomitante alla virosi, che non stata influenzata dal placebo e dall'aciclovir, mentre la propoli ha provocato la sua scomparsa nel 55% delle donne trattate con essa. Questo studio conferma che un unguento alla propoli pi efficace sia del placebo sia dell'aciclovir contro le infezioni da Herpes genitalis e le infezioni batteriche concomitanti. 3) Azione antimicotica: il propoli attivo su molti funghi che interessano lo strato superficiale della cute, in particolare dei generi Candida, Torulopsis, Trichosporum, Epidermophyton e Tricophyton, mentre poco efficace su quelli che si localizzano in profondit. Tale azione di tipo essenzialmente micostatico, e sembra dovuta sia ai polifenoli sia ai derivati dell'acido cinnamico sia all'olio essenziale. Pare dovuta sia al potenziamento delle difese immunitarie indotto dalla propoli sia ad un'azione sulle cellule micetiche simile a quella esercitata sulle cellule batteriche e descritta in precedenza. Uno studio in vitro ha valutato la suscettibilit ad un estratto etanolico di propoli di ceppi di Candida albicans ottenuti da soggetti HIV positivi. Veniva anche fatto il confronto tra la propoli e la nistatina, il clotrimazolo, l'econazolo e il fluconazolo. Si visto che gli aloni di inibizione in vitro erano analoghi nel caso propoli versus nistatina, mentre gli altri antimicotici avevano una potenza moderatamente maggiore. Questi dati indicano che la propoli pu essere utile in pazienti con infezioni da Candida. 4) Azione anestetica locale: di buona entit, paragonabile a quella indotta dalla novocaina, e sembra dovuta a principi attivi contenuti nella parte balsamica. Questa droga inibisce l'edema indotto dalla formalina o dalla capsaicina nella zampa del ratto se somministrata per via orale alla dose di 25 mg/kg 1 ora prima dell'iniezione della sostanza flogogena. In

queste condizioni sperimentali inibisce anche l'iperalgesia indotta dalla somministrazione intraplantare di bradichinina. Pare che la soluzione idroalcoolica di propoli sia attiva contro il dolore di origine chimica ma non contro quello di origine termica e che tale azione antidolorifica non sia collegata all'attivazione del sistema oppioide e/o alla liberazione di sostanze opiodi. L'effetto analgesico della soluzione idroalcoolica di propoli alla dose di 50 mg/kg/die nel tail flick test simile a quello del prednisolone alla dose di 2,5 mg/kg/die o dell'acido acetilsalicilico alla dose di 100 mg/kg/die. 5) Azione immunostimolante: pare che il propoli sia in grado di aumentare la resistenza dell'organismo contro virus e batteri, forse stimolando la sintesi anticorpale e l'attivit dei globuli bianchi. Infatti stato notato un aumento del numero dei granulociti neutrofili, dei macrofagi e della loro attivit, sia in vitro sia in vivo. Sicuramente rilevanti a tal fine sono i bioflavonoidi e la vitamina C presenti in questa sostanza, oltre all'acido caffeico e ai suoi esteri, in particolare il CAPE. E' stato fatto uno studio su 440 bambini di et compresa tra gli 8 e i 10 anni abitanti in regioni con forte inquinamento industriale, che avevano un'elevatissima incidenza di malattie infettive delle prime vie aeree con notevole aumento della ferritina e della transferrina. Il trattamento con soluzione idroalcoolica di propoli ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di queste proteine e ha diminuto notevolmente sia l'incidenza sia la gravit delle malattie infettive delle prime vie aeree. E' stato fatto uno studio clinico in aperto su 10 volontari sani per valutare l'effetto immunostimolante della propoli. Essi ricevevano per os 500 mg/die di estratto secco di propoli per 13 giorni, con misurazione dei livelli di TNF alfa, interleukina 6 e interleukina 8 e con valutazione in vitro della liberazione di TNF, interleukina 6 e interleukina 8 indotta da lipopolisaccaride su leucociti prelevati dai soggetti in esame. Al termine della sperimentazione si notato che la propoli aumentava in modo statisticamente significativo i livelli dei suddetti parametri, sia di quelli plasmatici sia di quelli in vitro su leucociti. E' stato anche osservato che i massimi livelli di interleukina 6 si avevano dopo circa 13 giorni, mentre quelli di interleukina 8 e di TNF si raggiungevano dopo 4 giorni. Non sono stati osservati effetti collaterali significativi. 6) Azione antiflogistica. Ha attivit anticomplementaria, inibendo l'attivit funzionale della subunit C3 del complemento, con inibizione dell'emolisi indotta dal complemento. Inoltre la propoli inibisce la 5 alfa lipo-ossigenasi in modo non competitivo, dose dipendente e reversibile, in particolare in caso di fatti flogistici, con netto calo del rilascio di prostaglandine e leucotrieni da parte dei macrofagi. Sembra anche in grado di ridurre la liberazione di istamina in risposta a stimoli flogogeni. Essa inibisce l'edema indotto nella zampa di ratto dalla carragenina, la permeabilit vascolare causata dall'acido acetico e la formazione del granuloma e dell'essudato nel ratto alla dose di 5 o 10 ml/kg/die per os di soluzione idroalcoolica. Le sostanze maggiormente responsabili paiono essere gli acidi fenolici e i loro esteri, in particolare il CAPE, e i flavonoidi. Si visto che nel ratto l'artrite da adiuvanti con la conseguente infiammazione cronica viene notevolmente antagonizzata dalla soluzione idroalcoolica di propoli somministrata per os alla dose di 50 mg/kg/die. Una bambina di 13 mesi con un'ulcera eosinofila bilaterale della bocca ribelle ad ogni terapia stata trattata con un'unguento alla lanolina nel quale era stata aggiunta propoli idroalcoolica. Nel giro di 3 settimane la lesione si chiusa completamente e non si pi ripetuta. 7) Azione protettiva contro i danni provocati dai radicali liberi, legata

soprattutto ai polifenoli e alle vitamine C ed E. I flavonoidi, e con loro molti fenoli (soprattutto i tocoferoli), reagiscono coi radicali liberi, impedendo cos le degradazioni legate alla loro intensa reattivit a livello dei fosfolipidi della membrana cellulare. E' importante sottolineare che l'anione radicale superossido sembra essere implicato nella proteolisi non enzimatica del collagene, per cui una sua inibizione protegge efficacemente questa importante sostanza. Si visto che la produzione di superossidi generati dalla reazione xantina-xantina ossidasi inibita del 50% dall'aggiunta di 6,5 microgrammi di soluzione idroalcoolica di propoli, mentre l'effetto di scavenging sulla generazione dei radicali alcossilici si dimostrato simile a quello dell'alfa tocoferolo. Un gruppo di ratti stato esposto a radiazioni gamma dell'intensit di 6 Gy e riceveva la soluzione idroalcoolica di propoli per via intraperitoneale sia prima sia subito dopo l'irradiazione, mentre un secondo gruppo di animali serviva come controllo. Tutti i ratti di controllo morivano entro 12 settimane, mentre quelli trattati con la propoli sopravvivevano tutti e mostravano che il livello dei leucociti circolanti, dopo un forte calo iniziale, ritornava quasi normale dopo 12 settimane. Gli autori hanno ritenuto che questo effetto fosse dovuto alla spiccata azione antiossidante e radical scavenger della propoli. Un gruppo di ratti era trattato con una dieta povera di vitamina E e riceveva per os un estratto di propoli mescolato al cibo o un placebo per 2 mesi. La valutazione era fatta misurando i livelli tissutali di vitamina C, vitamina E e lipoperossidi pre e post terapia. Tra i due gruppi non vi erano differenze nei livelli tessutali di vitamina E, mentre i livelli di vitamina C negli animali del gruppo propoli erano significativamente pi alti nei reni, nello stomaco e nell'intestino. I ratti del gruppo propoli avevano, rispetto a quelli del gruppo placebo, livelli di lipoperossidi nettamente minori a livello renale e intestinale. I risultati dello studio indicano che la propoli esercita la sua azione antiossidante soprattutto nei reni e nell'intestino, dove viene rispettivamente escreta ed assorbita. Azione principale: anti-infettiva. Indicazioni principali: malattie da raffreddamento delle prime vie aeree, soprattutto come curativo ma in parte anche come preventivo, infezioni del cavo orale, acne giovanile, piccole infezioni cutanee. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: le prove tossicologiche eseguite in animali da esperimento sembrano indicare che il propoli sia un prodotto praticamente atossico, anche a dosi piuttosto elevate e prolungate nel tempo. Dosi di 15g/kg nel cane e nel ratto non hanno dato luogo a reazioni collaterali apprezzabili, neppure se questa dose era somministrata per un periodo di 30 giorni consecutivi. Tuttavia alcuni pazienti riferiscono occasionalmente secchezza delle fauci e disturbi epigastrici di discreta entit, talora associati a diarrea, che peraltro scompaiono prontamente con la sospensione del trattamento. Pu anche provocare reazioni allergiche cutanee in soggetti particolarmente predisposti, che regrediscono con la sospensione del trattamento. Non consigliabile in gravidanza e durante l'allattamento.

BIBLIOGRAFIA. 1. Gonzalez R. et al. Hepatoprotective effects of propolis extract on paracetamol-induced liver damage in mice. Phytotherapy Res. 8, 229-232, 1994. 2. Takaisikikuni N. et al. Electron microscopic and microcalorimetric investigations of the possible mechanism of the antibacterial action of a defined propolis provenance. Planta Med. 60, 222-227, 1994. 3. Amoros M. et al. Comparison of the anti herpes simplex virus activities of propolis and 3-methyl-but-2-enylcaffeate. J. Nat. Prod. 57, 644-647, 1994. 4. Strehl E. et al. Biochemical activities of propolis extracts. Inhibition of dihydrofolate reductase. Zeitschrift Naturforsch. 49, 39-43, 1994. 5. Serra J. et al. A study of the bacteriostatic activity of propolis. Deutsche Lebensmittel Rundschau 91, 242246, 1995. 6. Ivanovska N.D. et al. Immunomodulatory action of propolis. Anticomplementary activity of a water-soluble derivative. J. Ethnopharmacol. 47, 135-143, 1995. 7. Park E.H. et al. Antiinflammatory activity of propolis. Arch. Pharm. Res. 19, 337-341, 1996. 8. Mirzoeva O.K. et al. The effect of propolis and its components on eicosanoid production during the inflammatory response. Prostaglandins Leukotrienes Ess. Fatty acids 55, 441-449, 1996. 9. Ivanovska N.D. et al. Immunomodulatory action of propolis. Influence of a water soluble derivative on complement activity in vivo. J. Ethnopharmacol 47, 145-147, 1995. 10. Serkedjieva J. et al. Anti-influenza virus effect of some propolis constituents and their analogues (esters of substituded cinnamic acids). J. Nat. Prod. 55, 294-302, 1992. 11. Scheller S. et al. Free radical scavenging by ethanol extracts of propolis. Int. J. Rad. Biol. 57, 461-465, 1990. 12. Hegy E. et al. Propolis allergy. Hautarzt 41, 675-679, 1990. 13. Grange J.M. et al. Antibacterial properties of propolis (bee glue). J. Royal Soc. Med. 83, 159-160, 1990. 14. Palos E. et al. Apiotherapeutic products for otorhinolaringologic disease. Revista de Oto-Rino-Laringologia 29, 53-54, 1984. 15. Ibricevic H. et al. The examination of propolis as a potential local anesthetic. Stomatological Rev. 10, 125128, 1981. 16. Sojka L. et al. Acute-phase proteins in children from industrially polluted regions: influence of treatment. Pediatr. Pol. 71, 111-116, 1996. 17. Focht J. et al. Bactericidal effect of propolis in vitro against agents causing upper respiratory tract infections. Arzneimittelforschung 43, 921-923, 1993. 18. Scheller S. et al. The ability of ethanolic extract of propolis (EEP) to protect mice against gamma irradiation. Z. Naturforsch. 44, 1049-1052, 1989. 19. De Campos R.O. et al. Anti-hyperalgesic effect of an ethanolic extract of propolis in mice and rats. J. Pharm. Pharmacol. 50, 1187-1193, 1998. 20. Sosa S. et al. Anti-inflammatory and antimicrobial activity of propolis. 45 Annual Congress of the Society for Medicinal Plants Research, 1997, abstr. H 16. 21. Bratter C. et al. Prophylactic effectiveness of propolis for immunostimulation: a clinical pilot study. Forsch. Komplementarmed 6, 256-260, 1999. 22. Eley B.M. Antibacterial agents in the control of supragingival plaque--a review. Br. Dent. J. 186, 286-296, 1999. 23. Cafarchia C. et al. Antifungal activity of Apulia region propolis. Parassitologia 41, 587-590, 1999. 24. Park E.H. et al. Suppressive effects of propolis in rat adjuvant arthritis. Arch. Pharm. Res. 22, 554-558, 1999. 25. Vynograd N. et al. A comparative multi-centre study of the efficacy of propolis, acyclovir and placebo in the treatment of genital herpes. Phytomedicine 7, 1-6, 2000. 26. Drago L. et al. In vitro antimicrobial activity of propolis dry extract. J. Chemother. 12, 390-395, 2000. 27. Tichy J.et al. Detection of antimicrobials in bee products with activity against viridans streptococci. J. Altern. Complement. Med. 6, 383-389, 2000. 28) Kiderman A. et al. Bi-lateral eosinophilic ulcers in an infant treated with propolis. Journal of Dermatological Treatment 12, pp. 29-31, 2001. 29) Santos F.A. et al. Antibacterial activity of Brazilian propolis and fractions against oral anaerobic bacteria. J. Ethnopharmacol. 80, 1-7, 2002. 30) Martins R.S. et al. Effect of commercial ethanol propolis extract on the in vitro growth of Candida albicans collected from HIV-seropositive and HIV-

seronegative Brazilian patients with oral candidiasis. J. Oral Sci. 44, 41-48, 2002. 31) Koo H. et al. Effects of compounds found in propolis on Streptococcus mutans growth and on glucosyltransferase activity. Antimicrob. Agents Chemother. 46, 1302-1309, 2002.

RHODIOLA ROSEA (Rodiola). FAMIGLIA: Crassulaceae. HABITAT: originaria delle regioni nordeuropee, in particolare Scandinavia, e della zona nord-ovest della Russia, dove forma notevoli estansioni a tappezzare il terreno. PARTE USATA: la radice. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE: estratto secco idroalcoolico, la cui dose giornaliera va da 7 a 10 mg/kg, suddivisa in due somministrazioni, una al mattino al risveglio e l'altra a met pomeriggio. Il titolo di questo estratto dovrebbe essere fornito in rosavin min. 3% e non in salidroside, in quanto quest'ultima sostanza non specifica della Rodiola rosea ma si trova anche in altre piante, ad esempio nel Salice. COMPOSIZIONE CHIMICA: il rizoma contiene acidi organici, in particolare acido ossalico, citrico, malico, succinico e gallico, olio essenziale ricco cinnamaldeide, citrale e alcool feniletilico, monoterpeni, beta sitosterolo e tannini di tipo prevalentemente pirogallico. Vi sono anche dei flavonoidi, soprattutto dei derivati del kempferolo, della gossipetina e dell'erbacetina. I composti principali di questa droga sono dei glicosidi cinnamici e del tirosolo, il primo dei quali ad essere stato identificato stato il salidroside. Gli altri sono il rosavin, il rosarin, il rodosin, il rosin, l'astragalin, il rhodionin, il rhodalin, il tricin 5-O-glucoside, il kempferolo 7-ramnoside e il rhodiolin. Questa droga anche ricca di microelementi, tra cui spicca il manganese (circa 0,8% delle ceneri totali). La parte aerea di questa pianta ancora poco studiata. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: azione adattogena: l'azione adattogena di questa droga nota da gran tempo tra i popoli nordici. Studi pi recenti hanno dimostrato che la rodiola accorcia il tempo di recupero muscolare dopo un esercizio fisico submassimale o massimale, in parte perch aumenta la sintesi di RNA messaggero e quindi di proteine e in parte perch sembra capace di favorire la penetrazione intracellulare del glucosio e di numerosi micronutrienti, favorendo anche l'utilizzo nei processi metabolici cellulari preposti alla produzione di energia. Infatti sembra in grado di aumentare i livelli di adenosintrifosfato (ATP) e di creatin fosfato (CP) nel tessuto muscolare striato e di proteggere l'organizzazione ultrastrutturale dei mitocondri in caso di ipossia artificialmente indotta in vitro. E' stato dimostrato che le propriet adattogene dell'estratto di Rodiola sono nettamente maggiori di quelle del salidroside da solo, mentre il rosavin e il rosarin sono pi energicamente adattogeni rispetto al salidroside ma sempre inferiori all'estratto in toto della droga. Sembra anche che la rodiola inibisca l'enzima catecol-O-metil-transferasi (COMT) che catabolizza la serotonina e la dopamina a sostanze inattive, aumentando in tal modo i livelli intracerebrali di questi neurotrasmettitori ad azione antidepressiva e psicostimolante. Si anche notato che la somministrazione per os in bolo unico di 500 mg. di estratto secco idroalcoolico di rodiola circa 30 minuti a 52 atleti prima di una performance sportiva migliorava il rendimento sportivo del 12% e soprattutto ritardava l'insorgenza dei sintomi tipici dell'esaurimento muscolare. Inoltre diminuiva la frequenza cardiaca di questi soggetti dopo 30 minuti dalla cessazione dello sforzo, poich essa era del 129% rispetto al basale nel gruppo placebo e del 105% sempre rispetto al basale nel gruppo verum. Altri studi indicherebbero che la rodiola sia in grado di aumentare il numero di globuli rossi circolanti e il loro contenuto di emoglobina.

Sembra anche che questa droga incrementi la sintesi e la deposizione del glicogeno nei muscoli e nel fegato, prolungando cos la resistenza allo sforzo, e i livelli di creatina fosfato nelle creste mitocondriali delle cellule muscolari periferiche e cardiache. Uno studio in vitro pare indicare che l'estratto di rodiola sia in grado di stimolare la lipasi in tessuto adiposo umano, favorendo cos la mobilizzazione dei lipidi depositati nel tessuto adiposo. Questi risultati aiutano a spiegare l'azione di questa droga sull'eccesso di peso. Un altro studio clinico in doppio cieco stato fatto su un gruppo di studenti nel periodo pre esami. Essi ricevevano per os 1000 mg/die di estratto di rodiola o un placebo per un periodo di 20 giorni, con valutazione della performance mentale ricorrendo ad una scala apposita. Al termine del trattamento la performance mentale dei soggetti del gruppo verum era significativamente (P<0,05) migliore di quella dei soggetti del gruppo placebo. Non sono stati notati effetti collaterali degni di nota. Uno studio clinico su 56 medici giovani e apparentemente sani ha valutato l'effetto sugli stessi di un estratto secco di rodiola quando erano esposti allo stress di turni di guardia notturni. Essi ricevevano il prodotto o un placebo per 14 giorni, seguiti da 14 giorni di intervallo e da un nuovo ciclo terapeutico di 14 giorni. La valutazione era fatta misurando la performance mentale totale tramite il Fatigue index, fatto prima e dopo ciascun ciclo terapeutico. Si visto che i soggetti del gruppo verum evidenziavano un significativo miglioramento nel punteggio del test suddetto al termine del trattamento rispetto a quelli del gruppo placebo, senza la comparsa di evidenti effetti collaterali. Azione a livello centrale: un gruppo di ratti riceveva estratto idroalcoolico di rodiola alla dose di 0,10 ml per os allo scopo di valutare il suo effetto sui processi di apprendimento e sulla memoria. Si notato che l'estratto in oggetto migliorava l'apprendimento e la memoria gi dopo 24 ore di trattamento e ancor pi dopo 10 giorni di terapia. In un altro studio un gruppo di ratti stato sottoposto ad elettroschock, allo scopo di provocare una perdita di memoria. Il pretrattamento degli animali con meclofenoxato per via intraperitoneale nei 5 giorni precedenti lo schock elettrico annullava quasi completamente la perdita di memoria conseguente allo stesso, mentre la somministrazione di estratto idroalcoolico di Rhodiola alla dose di 0,10 ml per os nei 10 giorni precedenti lo schock non preveniva la perdita di memoria elettroschock indotta. Sembra che la rodiola abbia anche azione antidepressiva di discreta entit, dovuta al fatto che aumenta i livelli intracerebrali di serotonina e quelli di catecolamine, attraverso interferenza con le COMT (catechol-Omethyltransferase) Azione cardiocircolatoria: il polimero proantocianidolico chiamato epialochina esercita, nel cuore isolato di ratto, un marcato effetto anti-ipossico, con un moderato calo della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e delle varie fasi delle contrazioni del miocardio. Un altro studio sul ratto ha dimostrato che la somministrazione per os di un estratto idroalcoolico di rodiola alla dose di 3,5 mg/kg/die per 8 giorni riduce notevolmente l'aritmia cardiaca indotta dalle catecolamine. La somministrazione endovenosa di naloxone non modificava questo effetto alla dose di 0,2 mg/kg, mentre alla dose di 1 mg/kg lo riduceva significativamente. Questo potrebbe significare che l'effetto antiaritmico di questa droga dipenda sia dall'attivazione del sistema opioide endogeno sia dalla stimolazione dei recettori kappa-OR. Azione principale: adattogena, psico e fisio-stimolante. Indicazioni principali: deperimento psico-organico, magrezze, coadiuvante nel miglioramento della performance sportiva. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: a dosi elevate pu provocare irritabilit, eccitabilit, fini tremori alle mani e tic nervosi. Pu peggiorare un'insonnia preesistente, per cui non va somministrata alla sera. Potenzia l'azione del Panax ginseng, dell'Eleutherococcus senticosus e delle droghe ricche di caffeina. Non consigliabile in gravidanza e durante l'allattamento.

BIBLIOGRAFIA. 1)Petkov V.D. et al. Effects of alcohol aqueous extract from Rhodiola rosea L. roots on learning and memory. Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. 12, 3-16, 1986. 2)Lishmanov I.B. et al. Contribution of the opioid system to realization of inotropic effects of Rhodiola rosea extracts in ischemic and reperfusion heart damage in vitro. Eksp. Klin. Farmakol. 60, 34-36, 1997. 3)Maslov L.N. et al. Mechanism of the anti-arrhythmic effect of Rhodiola rosea extract. Biull. Eksp. Biol. Med. 125, 424-426, 1998. 4)Maslova, L.V. et al. The cardioprotective and antiadrenergic activity of an extract of Rhodiola rosea in stress. Experimentsaya I Klinicheskaia, 57, 61-63, 1994. 5)Kurkin V.A. et al. Chemical composition and pharmacological properties of Rhodiola rosea. J. Med. Plants (Moscow) 20, 1231-1244, 1986. 6)Lishmanov I.U.B. et al. The anti-arrhytmic effect of Rhodiola rosea and its possible mechanisms. Biull. Exp. Biol. Mol. 116, 175-176, 1993. 7)Wikam G.K. et al. A double-blind, placebo-controlled pilot study of the stimulating and adaptogenic effect of Rhodiola rosea SHR-5 extract on the fatigue of students caused by stress during an examination period with a repeated low-dose regimen. Phytomedicine 7, 85-89, 2000. 8)Spasov A.A. et al. The effect of the preparation rodakson on the psychophysiological and physical adaptation of students to an academic load. Eksp. Klin. Farmakol. 63, 76-78, 2000. 9)Darbinyan V. et al. Rhodiola rosea in stress induced fatigue--a double blind cross-over study of a standardized extract SHR-5 with a repeated low-dose regimen on the mental performance of healthy physicians during night duty. Phytomedicine 7, 365-371, 2000. 10)Kelly G.S. Rhodiola rosea: a possible plant adaptogen. Altern. Med. Rev. 6, 293-302, 2001.

SERENOA REPENS o SABAL SERRULATA (Serenoa). FAMIGLIA: Palmeae. HABITAT: originaria degli Stati Uniti meridionali, al limitare delle foreste di pini e sulle dune semisabbiose dalla Carolina alla Florida, in posizioni soleggiate. PARTE USATA: il frutto. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto lipidico contenente dall'85 al 95% di acidi grassi Commissione E tedesca). Esso insolubile in acqua e solubile nei solventi organici. La sua posologia giornaliera va da 2,5 a 4,5 mg/kg,., in una o due somministrazioni, preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga ricchissima di acidi grassi a catena media, sia saturi sia insaturi, per 2/3 in forma libera e per 1/3 in forma di esteri etilici. Essi sono l'acido oleico, l'acido laurico, l'acido miristico, l'acido palmitico, l'acido n-caprilico e l'acido caprico. Essi sembrano essere i principali responsabili dell'azione inibitoria sulla 5-alfa-reduttasi. Vi sono poi dei fitosteroli di tipo delta 5 e delta 7. Ritroviamo anche dei carboidrati, del mannitolo e dei polisaccaridi complessi prevalentemente acidi ricchi di acido glicuronico. Vi sono anche dei carotenoidi, una piccola quantit di olio essenziale, dei flavonoidi, dei tannini, delle resine e degli enzimi. Piuttosto abbondanti sono anche gli alcooli a catena lunga sia saturi. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione sulla prostata: l'estratto di questa droga ha dimostrato di avere azione antiandrogenica, principalmente grazie alla sua componente fitosterolica e di acidi grassi. L'effetto antiandrogenico si esplica soprattutto per inibizione dell'enzima 5-alfa-reduttasi, che catalizza la trasformazione del testosterone a diidrotestosterone.

Inoltre sembra che i costituenti della droga si leghino ai recettori per gli androgeni posti nel tessuto prostatico e nel prepuzio, riducendo cos il legame del testosterone. Questo effetto antiandrogenico avviene selettivamente nel tessuto prostatico, senza influenzare le concentrazioni di testosterone, LH ed FSH nel plasma e senza disturbare il sistema degli ormoni sessuali. Uno studio in vitro ha valutato l'effetto dell'estratto lipidosterolico di serenoa alla dose di 10 microgrammi/ml su cellule adenomatose umane. Esso riduce in modo efficacia l'attivit dei 2 isoenzimi I e II della 5-alfa-reduttasi senza influenzare la secrezione di PSA da parte delle cellule epiteliali, anche dopo la stimolazione con testosterone. Le cellule a contatto con l'estratto della droga dimostrano un estensivo accumulo di lipidi nel citoplasma e un danno pi o meno grave a molti organuli citoplasmatici inclusi i mitocondri. L'estratto lipido-sterolico di Serenoa riduce di circa il 40% il legame del testosterone e del diidrotestosterone ai propri recettori, il che indica che questa droga potrebbe essere utile anche in quei soggetti nei quali sia opportuna un'attivit antiandrogenica, ad esempio nell'irsutismo. In un lavoro in vitro stata esaminata la produzione ormonale di cellule epiteliali e di fibroblasti prelevati da tessuti umani prostatici in ipertrofia benigna o in degenerazione carcinomatosa. Si visto che in entrambe le linee cellulari vi era una massiccia produzione di androstenedione (80% del totale) ma una bassa sintesi di diidrotestosterone (dal 5 al 10% del totale). La finasteride era in grado di inibire, nelle cellule suddette, la produzione di diidrotestosterone ma influenzava poco quella di androstenedione, mentre l'estratto di Serenoa agiva inibendo la produzione di entrambi questi ormoni. Si anche visto che l'estratto di serenoa in grado di inibire, in vitro, gli effetti della prolattina sulla conduttanza del potassio, sulla protein chinasi C e sulle concentrazioni intracellulari di Ca+ in cellule ovariche di hamster. Ci potrebbe significare che questa droga sarebbe capace di inibire la proliferazione del tessuto prostatico indotta dalla prolattina. Un gruppo di ratti veniva reso iperprolattinemico tramite la somministrazione di sulpiride per 30 giorni, e questo aumentava il volume e il peso della ghiandola prostatica, con ipertrofia soprattutto nel lobo laterale. La somministrazione di finasteride era incapace di opporsi agli effetti della prolattina sulla prostata, mentre l'estratto lipido sterolico di serenoa limitava significativamente l'effetto trofico dell'ormone suddetto sul tessuto prostatico. Inoltre l'estratto di serenoa riduce in modo statisticamente significativo i livelli dell'Epidermal growth factor (EGF) nel tessuto prostatico di pazienti portatori di iperplasia prostatica benigna. Ci indica che l'estratto di serenoa pu inibire la crescita delle cellule prostatiche epiteliali indotta da fattori di crescita. Uno studio clinico in doppio cieco versus placebo ha coinvolto 35 pazienti affetti da ipertrofia prostatica benigna, che ricevevano 160 mg/die per os dell'estratto lipidico della droga o un placebo per 3 mesi. Sono stati determinati i recettori citosolici e nucleari per gli androgeni, per gli estrogeni e per le prostaglandine pre terapia e al termine della stessa. I pazienti del gruppo verum evidenziavano, al termine della sperimentazione, una netta riduzione (p< 0,01) dei recettori nucleari per gli estrogeni e per le prostaglandine e una riduzione ancora maggiore dei recettori nucleari per gli androgeni rispetto a quella del gruppo placebo, senza modifiche apprezzabili nei livelli plasmatici di testosterone, estrogeni e gonadotropine. Questi risultati sembrano indicare che l'estratto della droga ha, a livello prostatico, effetti sia antiandrogenici sia antiestrogenici. In totale sono stati pubblicati 16 studi clinici randomizzati in doppio cieco sull'estratto di Serenoa, che hanno coinvolto 2939 pazienti affetti da ipertrofia prostatica benigna, che hanno dimostrato come questa droga sia significativamente superiore al placebo e simile alla finasteride come efficacia clinica. La dose media di estratto assunta in questi studi stata di 320 mg/die. La durata media di questi studi era di 6 mesi. E' emerso che questo estratto significativamente pi efficace del placebo nel ripristinare il flusso urinario (p<0,001) e nel ridurre la nicturia (p<0,001) e il residuo vescicale postminzionale (p<0,05). Molto buoni anche i risultati sugli effetti collaterali, la cui incidenza risultata essere inferiore all'1% dei casi trattati. Si trattava in genere di moderati disturbi epigastrici e di rari casi di diarrea. E' stato fatto uno studio clinico controllato per valutare l'effetto alfa bloccante dell'estratto lipido-sterolico di serenoa. Sono stati arruolati 811 uomini con ipertrofia benigna della prostata sintomatica, che ricevevano per os il tamsulosin alla dose di 0,4 mg/die o il Permixon alla dose di 320 mg/die per 1 anno. La valutazione era fatta misurando il flusso urinario massimo, il volume della prostata e il PSA pre terapia e al termine della stessa. Si notato che il volume della prostata calava e il flusso urinario aumentava in entrambi i gruppi in modo simile, mentre non vi erano modifiche apprezzabili nei livelli di PSA. La tollerabilit stata buona in entrambi i gruppi, ma i pazienti del gruppo tamsulosin hanno accusato un maggior numero di casi di eiaculazione. Lo studio conclude affermando che il tamsulosin e il Permixon sono entrambi efficaci nel ridurre i sintomi dei pazienti affetti da ipertrofia benigna della prostata.

Azione antiflogistica: stato dimostrato che l'estratto della droga possiede un'azione antiflogistica sull'edema indotto nella zampa di ratto dal destrano o sulle cuta di cavia dai raggi ultravioletti, quando somministrato prima dell'agente flogogeno. Sembra che tale effetto sia soprattutto dovuto ai polisaccaridi presenti nel fitocomplesso della droga , che si sono dimostrati capaci di ridurre del 50% l'edema cardiaco nel ratto conseguente alla somministrazione sistemica di sostanze ad azione flogogena. Un certo ruolo in tale azione potrebbe essere svolto anche dai fitosteroli , che hanno uno scheletro steranico simile a quello dei corticosteroidi, e che sarebbero capaci di inibire la fosfolipasi A2 e di conseguenza la trasformazione dell'acido arachidonico in prostaglandine ad azione flogogena e in leucotrieni. Recenti ricerche indicano che l'estratto lipidico della droga inibisca anche la 5-lipo-ossigenasi e in parte anche le ciclo-ossigenasi, con significativa riduzione della liberazione di prostaglandine PGI2 e PGE2. Azione miorilassante: noto che nella vescica, nella prostata e nella capsula prostatica vi sono numerosi recettori alfa-adrenergici, che controllano il tono della muscolatura liscia del tratto urogenitale. La loro stimolazione provoca un aumento di questo tono e causa pertanto un aumento della resistenza dell'uretra, mentre il loro blocco induce il fenomeno inverso. L'estratto lipidico della serenoa in grado, nel ratto, di ridurre la stimolazione dei recettori alfa adrenergici posti nella capsula prostatica e nella prostata e quindi di opporsi alle contrazioni della suddetta muscolatura indotte dalla noradrenalina o dall'elettrostimolazione. Tale effetto miorilassante si verifica anche sulle contrazioni della muscolatura liscia dell'ileo e della vescica della cavia indotte dal cloruro di potassio. Insieme all'azione antiflogistica esso pu spiegare l'effetto piuttosto rapido sulla sintomatologia del paziente prostatico che l'estratto della droga ha dimostrato, mentre l'azione antiandrogenica richiede tempi decisamente pi lunghi per manifestarsi. E' stato fatto uno studio clinico in doppio cieco per valutare l'effetto dell'estratto di serenoa sugli alfa 1 recettori adrenergici prostatici. Esso ha coinvolto 12 soggetti apparentemente sani, che ricevevano per os 320 mg. di estratto lipido sterolico di serenoa per 8 giorni, con misurazione della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca, dei livelli plasmatici di catecolamine e dell'occupazione degli alfa 1 recettori con metodo radioimmunologico. Non sono state osservate significative variazioni della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e dei livelli di catecolamine, e non vi neppure stata un'apprezzabile occupazione dei recettori esaminati. Questo dato contrasta con i risultati di precedenti ricerche in vitro, che sembravano dimostrare un effetto dell'estratto in questione sugli alfa recettori adrenergici prostatici. Azione sull'alopecia: noto che nell'alopecia androgenica fondamentale la conversione del testosterone a diidrotestosterone grazie all'azione dell'enzima 5 alfa reduttasi. Per questo motivo stato fatto uno studio pilota, dove un gruppo di maschi adulti apparentemente sani, di et compresa tra i 23 e i 64 anni, riceveva per os l'estratto lipido-sterolico di Serenoa alla dose di 320 mg/die o un placebo per 3 mesi. Al termine della sperimentazione si visto che il 60% dei soggetti del gruppo verum aveva un miglioramento statisticamente significativo, mentre i partecipanti del gruppo placebo non avevano nessun risultato. Non sono stati notati effetti collaterali degni di nota. Tossicologia: la DL 50 nel ratto e nella cavia superiore a 10 g./kg di peso corporeo. Dosi di 5 g./kg. di peso nel cane non hanno dato luogo a nessun effetto tossico. Dosi 16 e 40 volte superiori a quelle terapeutiche somministrate per 6 settimane non hanno dato luogo a effetti tossici n nel cane n nel ratto. Dosi 40 e 80 volte maggiori di quelle terapeutiche date per 6 mesi a cani e a ratti non hanno provocato evidenti effetti collaterali n hanno causato alterazioni significative nei parametri ematochimici. Tali dosaggi non hanno influito sulla fertilit nel ratto. Questa droga priva di potenziale mutageno e non sembra influenzare la libido. Azione principale: antiproliferativa sul tessuto prostatico. Indicazioni principali: ipertrofia prostatica benigna. Farmacocinetica: l'estratto lipido-sterolico della Serenoa si ritrova nel plasma gi dopo 30 minuti dalla somministrazione per via orale, con picco plasmatico dopo circa 60 minuti e discesa lenta e progressiva, con persistenza di valori ancora terapeuticamente significativi fino alla sesta ora.

EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: in alcuni casi pu provocare epigastralgie, talvolta con senso di nausea. Rarissime sono le reazioni allergiche, essenzialmente di tipo cutaneo. Non sono disponibili dati di genotossicit e di carcinogenicit . BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Breu W. et al. Antiphlogistic activity of an extract from Sabal serrulata fruits prepared by supercritical carbon dioxide. In vitro inhibition of the cyclooxygenase and 5-lipoxygenase metabolism. Arzneim. Forsch./Drug Res. 42, 547-551, 1992. 3)Briley M. et al. Permixon, a new treatment for benign prostatic hyperplasia, acts directly at the cytosolic androgen receptor in rat prostate. Br. J. Pharmacol. 79, 327, 1983. 4)Casarosa C. et al. Lack of effect of a liposterolic extract of Serenoa repens on plasma levels of testosterone, follicle stimulating hormone and luteinizing hormone. Clinical Therapeutics 10, 585-588, 1988. 5)Champault G. et al. A doubleblind trial of an extract of the plant Serenoa repens in benign prostatic hyperplasia. Br. J. Clin. Pharmacol. 18, 461-462, 1984. 6)Di Silverio F. et al. Evidence that Serenoa repens extract displays an antiestrogenic activity in prostatic tissue of benign prostatic hypertrophy patients. Eur. Urol. 21, 309-314, 1992. 7)Gutierrez M. et al. Mechanisms involved in the spasmolytic effect of extracts from Sabal serrulata fruit on smooth mscle. Gen. Pharmacol. 27/1, 171-176, 1996. 8)Hiermann A. et al. Uber inhalttstoffe von sabalfruchten und deren prufung auf entzundungshemmende wirkung. Arch. Pharm. 322, 111-114, 1989. 9)Mattei F.M. et al. Medikamentose therapie der benignen prostatahyperplasia mit einen extrakt der sagepalme. TW. Urol. Nephrol. 2/5, 346-350, 1990. 10)Sultan C. et al. Inhibition of androgen metabolism and binding by a liposterolic extract of Serenoa repens B. in human foreskin fibroblasts. J. Steroid Biochem. 20, 515-519, 1984. 11)Vahlensieck W. et al. Benigne prostatahyperplasie. Behandlung mit sabalfrucht extrakt. Fortschr. Med. 111, 323326, 1993. 12)Di Silverio F. et al. Effects of long term treatment with Serenoa repens (Permixon) on the concentrations and regional distribution of androgens and epidermal growth factor in benign prostatic hyperplasia. Prostate 37, 77-83, 1998. 13)Bayne C.W. et al. Serenoa repens (Permixon): a 5alpha-reductase types I and II inhibitor-new evidence in a coculture model of BPH. Prostate 40, 232-241, 1999. 14)Vacher P. et al. The lipidosterolic extract from Serenoa repens interferes with prolactin receptor signal transduction. J. Biomed. Sci. 2, 357-365, 1995. 15)Paubert-Braquet M. et al. Permixon (lipido-sterolic extract of Serenoa repens) inhibits b-FGF and EGF-induced proliferation of human prostate organotypic cell lines. Pharmacol. Res. 31 (suppl. 1), 69, 1995. 16)Wilt T.J. et al. Saw palmetto extracts for treatment of benign prostatic hyperplasia. A systematic review. J. Am. Med. Assoc. 280, 1604-1609, 1998.

17)Altwein J.E. et al. Sabal serrulata extracts in the treatment of BPH. A systematic structural review. Urologe B., 39, 131-132, 1999. 18)Bauer H.W. et al. Saw palmetto fruit extract for treatment of benign prostatic hyperplasia. Results of a placebocontrolled double-blind study. MMW. Fortschr. Med. 141, 62, 1999. 19)Wilt T. et al. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst. Rev.(2):CD001423, 2000. 20)Boyle P. et al. Meta-analysis of clinical trials of permixon in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. Urology 55, 533-539, 2000. 21)Marks L.S. et al. Effects of a saw palmetto herbal blend in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. J Urol 163, 1451-1456, 2000. 22)Gerber G.S. Saw palmetto for the treatment of men with lower urinary tract symptoms. J. Urol. 163, 1408-1412, 2000. 23)Vacherot F. et al. Induction of apoptosis and inhibition of cell proliferation by the lipido-sterolic extract of serenoa repens (LSESr, Permixon(R)) in benign prostatic hyperplasia. Prostate 45, 259-266, 2000. 24)Lowe F.C. Phytotherapy in the management of benign prostatic hyperplasia. Urology 58(6 Suppl 1):71-6; discussion 76-77, 2001. 25)Gerber G.S. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of saw palmetto in men with lower urinary tract symptoms. Urology 58(6):960-964; discussion 964-965, 2001. 26)Debruyne F. et al. Comparison of a Phytotherapeutic Agent (Permixon) with an alpha-Blocker (Tamsulosin) in the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia: A 1-Year Randomized International Study. Eur. Urol. 41, 497-507, 2002. 27)Prager N. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to determine the effectiveness of botanically derived inhibitors of 5-alpha-reductase in the treatment of androgenetic alopecia. J. Altern. Complement. Med. 8, 143152, 2002. 28)Feifer M. et al. Analytical accuracy and reliability of commonly used nutritional supplements in prostate disease. J. Urol. 168, 150-154, 2002. discussion 154.

SYLIBUM MARIANUM (Cardo mariano). FAMIGLIA: Asteraceae. HABITAT: originario e frequente nei paesi del bacino del Mediterraneo e del Medio Oriente, particolarmente nei luoghi incolti ed assolati. PARTE USATA: le sommit fiorite e i semi. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in silimarina min.1,0% (Farmacopea Italiana X), la cui posologia giornaliera va da 10 a 15 mg./kg, suddivisi in due somministrazioni meglio se lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: i componenti principali sono dei flavonolignani, isolati sotto forma di una miscela di prodotti di condensazione che viene chiamata silimarina e rappresenta dall'1,5 al 3% della droga. Il suo costituente maggioritario la silibina, mentre gli altri costituenti della silimarina sono la silidianina e la silicristina. Inoltre contiene forti quantit di lipidi prevalentemente poli-insaturi (dal 20 al 30%) e anche discrete quantit di beta-sitosterolo. Contiene inoltre proteine, zuccheri semplici e complessi e flavonoidi. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione epatoprotettiva: noto per avere una valida azione epatoprotettiva, legata alla silimarina. Infatti in grado di proteggere gli epatociti dai danni indotti dal tetracloruro di carbonio, dalla

galattosamina, dalla tioacetamide e dalla falloidina somministrata per via parenterale. In quest'ultimo caso l'effetto solo parziale se questa droga viene somministrata dopo la falloidina. L'effetto protettivo della silimarina contro la falloidina dovuto al blocco competitivo del legame della falloidina ai recettori situati sulla superficie della membrana epatocitaria, impedendo cos la penetrazione della sostanza all'interno della cellula. Ci ulteriormente dimostrato da un'inibizione della perdita di potassio da parte del fegato indotta dalla falloidina. Inoltre il Cardo mariano in grado di stimolare la produzione di nuove cellule epatiche con velocit maggiore di quella alla quale le cellule esistenti possono venire distrutte dalla falloidina, probabilmente perch in grado di stimolare la sintesi proteica negli epatociti. E' stato dimostrato che la silimarina ha un effetto di stabilizzazione sulla membrana epatocitaria e sulle membrane interne degli organuli citoplasmatici, cui non sarebbe estranea la sua azione inibitoria sulla perossidazione lipidica. Essa infatti inibisce il ricambio dei costituenti fosfolipidici delle membrane degli epatociti e riduce in modo notevole la velocit del processo di scambio delle basi a livello membranario. Ci molto importante, perch pare che l'inibizione di questo sistema produca una stabilizzazione metabolica della membrana. Inoltre essa in grado di inibire la riduzione della sintesi di fosfatidilcolina e di fosfatidiletanolamina nella membrana cellulare degli epatociti indotta dall'alcool. Questo effetto di stabilizzazione di membrana evidente anche sui lisosomi, dove la silimarina inibisce la fuga di enzimi lisosomiali, notoriamente tossici sulla cellula, stabilizzando la membrana di questi organuli. Il tetracloruro di carbonio determina in breve tempo un forte aumento della perossidazione dei lipidi insaturi delle membrane. Ci per richiede che il CCl4 subisca, nel reticolo endoplasmatico liscio dell'epatocita, la rottura del legame covalente che unisce l'atomo di carbonio con quattro atomi di cloro. Ci causa la formazione del radicale libero CCl3 che, essendo fortemente instabile, ha la tendenza a ricostituire il doppietto elettronico. Ci avviene in questo caso tramite un nuovo legame covalente con una proteina, un lipide o un nucleotide, con formazione di un composto stabile con propriet chimiche proprie. Queste considerazioni suggeriscono che la silimarina, essendo in grado di catturare i radicali liberi, inibisca la formazione dei lipoperossidi. Inoltre si visto che la silimarina inibisce la lipo-ossigenasi e le prostaglandino-sintetasi, enzimi che sono coinvolti nella perossidazione dei lipidi. La silimarina provoca netta riduzione delle transaminasi, della gamma GT, della lattico deidrogenasi (LDH) e della bilirubina in pazienti con danno epatico causato da epatite virale tipo A, tipo B e tipo C e da epatopatia etilica. Un confronto della silimarina con l'amino-imidazol-carbossiamide (Carbaica) e l'alfa-mercaptopropionilglicina (Thiola) in 45 pazienti affetti da epatopatia etilica ha dimostrato la sua superiorit nei confronti degli altri due farmaci. Essa si anche dimostrata capace di proteggere il fegato dai danni causati da farmaci e da sostanze tossiche quali insetticidi e antiparassitari. Essa in grado di aumentare i livelli epatici di glutatione, che un valido antiossidante, ma il meccanismo con cui ci avviene ancora ignoto. Un aumento significativo di questa sostanza stato osservato anche nell'intestino, ma non nel rene, nei polmoni e nella milza. Uno studio clinico in doppio cieco versus placebo stato condotto su 170 pazienti affetti da cirrosi postetilica e/o idiopatica., somministrando loro 420 mg/die di silimarina per 2 anni consecutivi. Nel gruppo col placebo si sono registrati 37 decessi al termine della sperimentazione, mentre in quello con la droga i decessi sono stati 24. L'incidenza statistica dei decessi era del 58% nei pazienti che ricevevano il placebo e del 39% in quelli trattati con la silimarina. E' noto che l'acido ursodesossicolico efficace e ben tollerato in molti pazienti affetti da cirrosi biliare primaria, anche se una parte di questi mostra un'insoddisfacente risultato clinico in seguito a questa terapia. Un gruppo di 27 pazienti con cirrosi biliare primitiva, che ricevevano per os l'acido ursodesossicolico alla dose di 13-15 mg/kg/die per un periodo compreso tra 7 e 221 mesi e che avevano risposto in modo non del tutto soddisfacente alla cura, ricevevano per os 420 mg/die di silimarina per 1 anno continuando la terapia pregressa. La valutazione era fatta misurando i livelli plasmatici di bilirubina, fosfatasi alcalina, got, gpt e albumina pre e post terapia. Si visto che i livelli dei markers suddetti non differivano in modo significativo da quelli di partenza, indicando che la silimarina non migliora i risultati clinici parzialmente soddisfacenti di una parte dei pazienti con cirrosi biliare primitiva trattati con acido ursodesossicolico.

L'analisi della letteratura pubblicata sul Sylibum marianum indica che l'estratto di questa droga modula la permeabilit della membrana epatocitaria, inibisce la 5 alfa lipossigenasi, esercita azione antiossidante particolarmente evidente a livello epatico e inibisce il fattore nucleare NF kappaB. In totale sono stati studiati 452 pazienti intossicati da Amanita phalloides, sui quali la silimarina ha determinato un evidente calo della mortalit, che passa dal 18,3% col trattamento standard al 9,8% usando l'estratto di cardo mariano. Inoltre questa droga riduce l'epatotossicit della tacrina. I dati su pazienti con epatite virale sono contradditori e non conclusivi, mentre quelli su pazienti etilisti indicano che il cardo mariano migliora il quadro istologico e il tempo di protrombina e riduce i valori delle transaminasi. I pazienti con diagnosi di cirrosi epatica trattati sono stati 602, nei quali vi stata una non significativa riduzione della mortalit e un minor numero di soggetti con encefalopatia porto-sistemica. Tutti i lavori pubblicati indicano che la silimarina ha un'ottima tollerabilit, con rari casi di disturbi gastrointestinali e di rash cutanei. Farmacocinetica: La sua eliminazione avviene per via biliare all'80-85%, coniugata con l'acido glucuronico, con esistenza di un circolo enteroepatico, e le concentrazioni pi elevate si riscontrano nel fegato e nel sangue. Dopo somministrazione per os di silibina pura, essa raggiunge il picco plasmatico e quello biliare massimi dopo circa 2 ore, mentre se viene somministrata la silimarina in toto le concentrazioni plasmatica e biliare di silibina sono circa 7 volte pi basse. In seguito a somministrazioni ripetute l'escrezione biliare raggiunge uno steady state al termine del secondo giorno, con esclusione quindi di fenomeni di accumulo. E' una droga praticamente priva di tossicit anche per dosaggi molto elevati. Dosi di 1g/kg nel cane non hanno evidenziato segni di intolleranza, sia per trattamenti brevi (7 giorni), sia di media durata (30 giorni) sia di lunga durata (90 giorni). Anche gli esami ematochimici eseguiti non mostravano alterazioni significative e cos pure gli organi prelevati dagli animali alla fine dell'esperimento. Anche gli esperimenti sulla tossicit fetale eseguiti su conigli non hanno evidenziato effetti negativi di rilievo. Azione principale: epatoprotettiva. Indicazioni principali: epatopatie di qualsiasi origine. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: va usato con una certa cautela nel paziente iperteso, a causa del suo non trascurabile contenuto di tiramina. Per questo motivo potrebbe anche interferire con i farmaci anti MAO. E' stato fatto uno studio clinico su 10 volontari sani, per valutare l'effetto della silimarina sui livelli plasmatici di indinavir. I soggetti ricevevano 800 mg/die di indinavir e 510 mg/die di silimarina per 3 giorni. Si visto che la silimarina non modificava in alcun modo la concentrazione massima (Cmax), il tempo per raggiungerla e l'area sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica del farmaco. I livelli plasmatici del farmaco erano solo leggermente ridotti (9%) dopo 3 settimane di assunzione contemporanea di indinavir e di silimarina alle dosi suddette. Non ci sono dati sul suo uso in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3)Hikino H et al. Natural products for liver diseases. In "Economic and medicinal plant research", vol.2, Wagner H., Hikino H. et Farnsworth N.R. eds., 39-72, Academic Prass, London, 1988. 4)Hikino H. et al. Antihepatotoxic actions of flavonolignans from Silybum marianum fruits. Planta Med. 248-250, 1984. 5)Kimura Y. et al. Studies on the activity of tannins and related compounds. Inhibitory effects on lipid peroxidation in mitochondria and microsomes of liver. Planta Med. 473-477, 1985. 6)Handa S.S. et al. Natural products and plants as liver protecting drugs. Fitoterapia LVII, 5, 307-345, 1986.

7)Campos R. et al. Sylibin dihemisuccinate protects against glutathione depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver. Planta Med. 55, 417-419, 1989. 8)Valenzuela A. et al. Sylimarin protection against lipid peroxidation induced by acute ethanol intoxication in the rat. Biochem. Pharmacol. 34, 2209-2212, 1985. 9)Leng-Peschlow E. Properties and medical use of flavonolignans (Sylimarin) from Sylibum marianum. Phytother. Res. 10, suppl. 1, S 25-S 26, 1996. 10)Wang M. et al. Hepatoprotective properties of Sylibum marianum herbal preparation on ethanol induced liver damage. Fitoterapia 67, 166- 171, 1996. 11)Held C. Therapy of toxic hepathopaties: Mary's thistle extract lowers the fibrosis activity. Therapiewoche 43, 20022009, 1993. 12)Ferenci P. et al. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J. Hepatol. 9, 105-113, 1989. 13)Flora K. et al. Milk thistle (Sylibum marianum) for the therapy of liver disease. Am. J. Gastroenterol. 93, 139-143, 1998. 14)Luper S. A review of plants used in the treatment of liver disease: part 1. Altern. Med. Rev. 3, 410-421, 1998. 15) Pepping J. Milk thistle: Silybum marianum. Am. J. Health Syst. Pharm. 56, 1195-1197, 1999. 16)Saller R. et al. The use of silymarin in the treatment of liver diseases. Drugs 61, 2035-2063, 2001. 17) Piscitelli S.C. et al. Effect of milk thistle on the pharmacokinetics of indinavir in healthy volunteers. Pharmacotherapy 22, 51-56, 2002. 18) Hagymasi K. et al. Extrahepatic biliary obstruction: can silymarin protect liver function? Phytother.Res.16 Suppl 1:S78-80, 2002. 19) Kosina P. et al. Antioxidant properties of silybin glycosides. Phytother.Res 6Suppl 1:S33-39, 2002. TANACETUM PARTHENIUM (Tanaceto o Partenio) FAMIGLIA: Asteraceae. HABITAT: originario dell'Asia minore, comune nei luoghi incolti e soleggiati di tutta l'Europa temperata e degli Stati Uniti. PARTE USATA: i fiori e le parti aeree della pianta. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: estratto secco nebulizzato e titolato in partenolide min. 0,5% (British Herbal Pharmacopoeia 1990),. La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 6-7 mg./kg/die, suddivisa in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. Siccome tali studi sono stati condotti con estratti diversi con titoli diversi, il valore posologico suddetto rappresenta un valore medio indicativo. COMPOSIZIONE CHIMICA: i principi attivi pi importanti sono dei lattoni sesquiterpenici chiamati partenolidi. L'odore forte della droga dovuto ad un olio essenziale. Contiene anche una certa quantit di flavonoidi. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione anticefalalgica: un estratto di tanaceto ha dimostrato, su leucociti umani coltivati in vitro, di inibire in modo dose dipendente la produzione di leucotriene B4 e di trombossano

B2. L'inibizione di questi eicosanoidi sembra essere irreversibile ma non tempo-dipendente, e tale attivit pare essere molto importante per spiegare l'azione farmacologica della droga. Inoltre questa droga si dimostrata in grado di ridurre significativamente la liberazione di serotonina da parte delle piastrine, sia quella spontanea sia quella indotta dall' ADP e dall'adrenalina. Tali azioni sono dovute soprattutto ai partenolidi, ma anche i flavonoidi e in particolare la tanetina sembrano avere un ruolo non trascurabile. E' stato fatto uno studio clinico in doppio cieco versus placebo su 72 pazienti affetti da crisi di cefalea ricorrente. Essi erano divisi in due gruppi, uno dei quali riceveva una capsula al d contenente 82 mg di estratto secco di tanaceto e l'altro un placebo per 4 mesi. Al termine di questo periodo i pazienti del gruppo 1 ricevevano il trattamento di quelli del gruppo2 e viceversa per ulteriori 4 mesi. I pazienti stessi tenevano un diario riguardante la frequenza, la durata e la severit degli attacchi. I risultati evidenziavano che vi era stata riduzione del 24% nel numero e nella severit delle crisi di cefalea nei pazienti del gruppo verum rispetto ai controlli, ma la durata degli attacchi non stata significativamente modificata. E' stata anche riportata riduzione delle crisi di vomito spesso associate agli attacchi cefalalgici. I giorni lavorativi persi a causa delle crisi di cefalea nel gruppo verum erano 68 contro i 76 del gruppo placebo. Non sono stati osservati rilevanti effetti collaterali. Un recente lavoro di metanalisi ha ritenuto che sono solo 4 i lavori sull'effetto antiemicranico del tanaceto fatti con rigorosi criteri scientifici, e che i loro risultati, pur indicando un generico effetto antiemicranico, non sono conclusivi per poter affermare che l'estratto di questa droga realmente efficace nel combattere la cefalea. Va detto che l'azione del tanaceto di tipo essenzialmente preventivo, in particolare nelle cefalee di tipo vasomotorio, mentre appare piuttosto modesta quando la crisi cefalalgica gi in atto. Indicazioni principali: cefalea, specialmente a scopo preventivo. Azione prevalente: anticefalalgica. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: Pu provocare reazioni allergiche cutanee anche generalizzate, ma esse regrediscono rapidamente con la sospensione del trattamento. Sono state descritte lesioni di tipo ulcerativo alla mucosa del cavo orale, anch'esse rapidamente reversibili con l'interruzione della terapia. A causa della mancanza di studi sulla teratogenicit e sulla mutagenicit relativi agli estratti di questa droga, il loro uso sconsigliabile in gravidanza, durante l'allattamento e nel bambino al di sotto dei 10 anni di et. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Murphy J.J. et al. Randomized double blind placebo controlled trial of feverfew in migraine prevention. Lancet 2, 189-192, 1988. 3. Sumner H. et al. Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclo-oxygenase in leukocytes by feverfew. Involvement of sesquiterpene lactones and other components Biochem. Pharmacol. 43, 2313-2320, 1992. 4. Hayes N.A. et al. The activity of compounds extracted from feverfew on histamine release from rat mast cells. J. Pharm. Pharmacol. 39, 466-470, 1987. 5. Brown A.M. et al. Pharmacological activity of feverfew (Tanacetum parthenium (L.) Schultz-Bip.): assessment by inhibition of human polymorphonuclear leukocyte chemiluminescence in-vitro. J. Pharm. Pharmacol., 49, 558-561, 1997. 6. Hay A.J. et al. Toxic inhibition of smooth muscle contractility by plant-derived sesquiterpenes caused by their chemically reactive alpha-methylenebutyrolactone functions. Br. J. Pharmacol. 112, 9-12, 1994. 7. Williams C.A. et al. The flavonoids of Tanacetum parthenium and T. vulgare and their anti-inflammatory properties. Phytochemistry 51, 417-423, 1999. 8. Prusinski A. et al. Feverfew as a prophylactic treatment of migraine. Neurol. Neurochir. Pol. 33 Suppl 5,89-95, 1999. 9. Sharma V.K. et al. Prurigo-nodularis-like lesion in parthenium dermatitis. Contact Dermatitis 42, 235, 2000. 10. Pittler M.H. et al. Feverfew for preventing migraine. Cochrane Database Syst. Rev. 2000;(3):CD002286. 11. Marcus D.A. et al. Nonpharmacologic treatment of migraine. Economics of Neuroscience 3, pp. 50-55, 2001.

12)

Kwok B.H. et al. The anti-inflammatory natural product parthenolide from the medicinal herb Feverfew directly binds to and inhibits IkappaB kinase. Chem. Biol. 8, 759-766, 2001.

UNCARIA TOMENTOSA (Uncaria). FAMIGLIA Rubiaceae. HABITAT: il continente sudamericano, in particolare nelle foreste di Per, Colombia e Brasile. PARTE USATA: la corteccia e la radice. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE: estratto secco nebulizzato e titolato in alcaloidi ossindolici totali min.3% e in glicosidi dell'acido quinovico min. 5%. Il suo dosaggio giornaliero va da 2 a 4 mg/kg/die., suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga ricca di alcaloidi del gruppo dell'oxindolo tetra e pentaciclici, in particolare rincofillina, isorincofillina e i loro N-ossidi quali mitrafillina, diidrocorinanteina, irsutina, irsuteina e isomitrafillina. Nelle radici ritroviamo anche pteropodina e isopteropodina. Recentemente sono stati identificati dei glicosidi dell'acido quinovico, finora in numero di sette, che sono dei derivati triterpenici dell'acido quinovico. Ritroviamo anche epicatechina e quattro procianidine dimere, beta-sitosterolo, campesterolo, stigmasterolo, acido oleanolico, acido ursolico e 5-alfa-carbossistrictosidina. Vi sono poi quattro triterpeni poliossigenati, anch'essi dotati di discreta azione antiflogistica sia in vitro sia in vivo. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: a questa droga sono riconosciute propriet immunostimolanti, immunomodulanti, antivirali, antimutagene, antiflogistiche, antidolorifiche, cicatrizzanti e antiallergiche. Azione antivirale: Sono stati condotti studi clinici su pazienti affetti da infezione da Herpes virus, per via sistemica e topica, con risoluzione della sintomatologia nell85% dei soggetti entro la decima giornata; nel caso della Varicella zoster la risoluzione si avuta nel 50% dei casi entro la settima giornata di terapia. Assai interessanti sono gli studi su pazienti affetti da AIDS; si trattava di 41 pazienti, che presentavano un valore di T4 compreso tra 200 e 500, bassi valori di linfociti T totali e rapporto T4 -T8 non stabile. Dopo tre mesi di terapia si notava stabilizzazione del rapporto T4 -T8, aumento dei T4 sopra il valore di 500 e dei linfociti T totali. Tale quadro si manteneva per tutta la durata della sperimentazione, che stata di tre anni. Azione antiflogistica: Gli studi su pazienti affetti da malattie artro-reumatiche ed allergiche sono troppo esigui dal punto di vista numerico e sono tutti stati condotti in aperto, per cui le loro conclusioni, ancorch positive, sono lungi dall'essere scientificamente inoppugnabili. Nella zampa del ratto si osservata una diminuzione della flogosi indotta da carragenina di circa il 22% per dosi di 3 mg/kg e di circa il 29% per dosi di 10 mg/kg per os, con un consensuale aumento dell'indice di chemiotassi leucocitario, dell'indice fagocitario e dell'attivit killer intracellulare. Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto antidolorifico e antiflogistico di un estratto idroalcoolico di uncaria in pazienti affetti da artrite reumatoide. Sono stati arruolati 40 pazienti trattati con la sulfasalazina o con l'idrossiclorochina, con 2 fasi di sperimentazione, della durata globale di 12 mesi. Nella prima fase di 6 mesi i pazienti ricevevano l'estratto di uncaria o il placebo, mentre nella seconda fase tutti ricevevano solo l'estratto di uncaria. Al termine della pima fase vi era una significativa riduzione (p<0,044) del dolore nei pazienti del gruppo verum rispetto a quelli del gruppo placebo. Alla fine della seconda fase la riduzione del dolore era nettamente migliore (p<0,003), e cos pure il punteggio del test di Ritchie (p<0,004) se comparati con i punteggi ottenuti al termine della prima fase. Gli effetti collaterali sono stati molto ridotti e limitati a moderati dolori gastrointestinali, in due casi accompagnati da diarrea. Lo studio ha dimostrato l'utilit dell'estratto idroalcoolico di uncaria in pazienti con artrite reumatoide in terapia farmacologica.

Azione immunostimolante: Dopo un giorno di incubazione con la droga le cellule NK non mostravano una significativa azione tumoricida nei confronti delle cellule eritroleucemiche K562, ma gi dopo 2 giorni vi era un aumento dell'attivit citotossica di circa il 15% rispetto al controllo non trattato, che aumentava ancora di circa il 40% rispetto al controllo non trattato il terzo giorno. L'Uncaria non sembra in grado di stimolare la proliferazione dei linfociti T e non incrementa la proliferazione di queste cellule indotta dalla concanavalina. La droga sarebbe invece capace di potenziare l'attivit delle cellule NK e dei linfociti T citotossici, anche se tale effetto richiede, per manifestarsi appieno, tempi da 2 a 3 giorni per le cellule NK e di circa 3 settimane per i linfociti T citotossici. Pertanto l'Uncaria tomentosa sembra avere come bersaglio elettivo le cellule ad azione citotossica sia specifiche sia aspecifiche, con un effetto simile a quello di alcuni interferoni umani, capaci di trasformare le cellule NK nelle pi efficienti cellule LAK e di potenziare l'attivit dei linfociti T citotossici. Studi in vitro hanno recentemente dimostrato che l'estratto di questa droga aumenta la produzione di interleukina 1 e di interleukina 6 da parte di macrofagi alveolari di ratto in modo dose dipendente. Siccome le cellule NK e i linfociti T citotossici sono responsabili in buona parte del riconoscimento e della distruzione delle cellule infettate da virus o degenerate per processi tumorali, lo stimolo di tali cellule indotto dall'Uncaria tomentosa potrebbe avere importanti applicazioni nelle terapie antivirali e antitumorali. Gli aumenti di tutti questi parametri sono statisticamente significativi rispetto al placebo. Risultati simili sono stati ottenuti in un gruppo di 20 volontari sani, che ricevevano una dose di estratto secco titolato di uncaria di 45 mg. per 8 settimane. Nei pazienti trattati con la droga rispetto a quelli che ricevevano il placebo vi era un aumento della chemiotassi leucocitaria, dell'indice di fagocitosi, dell'attivit killer intracellulare e dell'attivit natural killer (NK) statisticamente significativo. Gli alcaloidi pentaciclici sembrano essere i componenti pi importanti del fitocomplesso per il verificarsi dell'azione immunostimolante. Per quel che riguarda la tossicit sono stati eseguiti tests in vitro su Photobacterium phosphoreum, che hanno confermato l'assoluta mancanza di effetti negativi su questi germi. L'assenza di tossicit anche confermata da sperimentazioni in vivo volte ad indagare la tossicit della droga. A questo scopo animali da laboratorio ricevevano dosi molto elevate di estratto di Uncaria tomentosa, fino a 6,5g/kg per via orale e fino a 2 mg/kg per via intraperitoneale. Gli animali venivano sacrificati in parte dopo tre giorni e in parte dopo quattordici giorni di trattamento, e nessuno di essi mostrava segni anatomopatologici di tossicit in nessuno dei tessuti esaminati. Anche clinicamente gli animali trattati non mostravano nulla di anormale. Solo dosi elevatissime, pari a 16g/kg per os provocavano negli animali che le ricevevano letargia, piloerezione e cianosi. La mancanza pressoch totale di effetti collaterali rende questa pianta molto utile in pazienti in cui sia necessario un trattamento prolungato nel tempo volto ad ottenere uno stimolo del sistema immunitario. Azione principale: immunostimolante. Indicazioni principali: malattie da raffreddamento delle prime vie aeree come preventivo immunostimolante, malattie artroreumatiche. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: sconsigliabile in gravidanza e durante l'allattamento per probabile azione sulla muscolatura uterina e perch attualmente non esistono dati sull'azione sul feto. E' controindicata la somministrazione in pazienti in cui viene provocata un'immunodepressione iatrogena a scopi terapeutici. Una dose eccessiva pu dare diarrea, che regredisce con la sospensione della terapia. Nessun estratto della droga manifesta attivit mutagena, mentre l'attivit antimutagena evidente sia in vitro sia in vivo. BIBLIOGRAFIA. 1)Hudson J.B. Antiviral compounds from plants. CRC Press, Boca Raton, 1990.

2)Tirillini B. Uncaria tomentosa (Willd) DC. Farmacia naturale, 78-81, Marzo 1995. 3)Iaccarino F.P. et al. Studi tossicologici sugli estratti di corteccia di Uncaria tomentosa DC. Acta Phytotherapeutica 2, 37-43, 1995. 4)Aquino R. et al. Plant metabolites, structure and in vitro antiviral activity of quinovic acid glycosides from Uncaria tomentosa and Guettarda platypoda. J. Natural Products 52, 679, 1989. 5)Laus G. et al. Separation of stereoisomeric oxyndole alkaloids from Uncaria tomentosa by high performance liquid chromatography. J. Chromatogr. 662, 243-249, 1994. 6)Aquino R. et al. Plant metabolites. New compounds and antiinflammatory activity of Uncaria tomentosa. J. Nat. Prod. 54, 453-459, 1991. 7)Wagner H. et al. The alkaloids of Uncaria tomentosa and their phagocytosis-stimulating action. Planta Med. 5, 419423, 1985. 8)Firenzuoli F. et al. Farmacotossicologia e farmacodinamica di Immunox, un estratto titolato di Uncaria tomentosa (Willd.) DC. J. Phytother. 1, 1-15, 1997. 9)Santa Maria A. et al. Evaluation of the toxicity of Uncaria tomentosa by bioassays in vitro. J. Ethnopharmacol. 57, 183-187, 1997. 10)Lemaire I. et al. Stimulation of interleukin-1 and -6 production in alveolar macrophages by the neotropical liana, Uncaria tomentosa (ua de gato). J. Ethnopharmacol. 64, 109-115, 1999. 11)Keplinger K. et al. Uncaria tomentosa (Willd.) DC.--ethnomedicinal use and new pharmacological, toxicological and botanical results. J. Ethnopharmacol. 64, 23-34, 1999. 12)Wurm M. et al. Pentacyclic oxindole alkaloids from Uncaria tomentosa induce human endothelial cells to release a lymphocyte-proliferation-regulating factor. Planta Med. 64, 701-704, 1998. 13)Sandoval-Chacon M. et al. Antiinflammatory actions of cat's claw: the role of NF-kappaB. Aliment. Pharmacol. Ther. 12, 1279-1289, 1998. 14) Sandoval M. et al. Cat's claw inhibits TNFalpha production and scavenges free radicals: role in cytoprotection. Free Radic .Biol. Med. 29, 71-78, 2000. 15)Aguilar J.L. et al. Anti-inflammatory activity of two different extracts of Uncaria tomentosa (Rubiaceae). J. Ethnopharmacol. 81, 271-276, 2002. 16)Mur E. et al. Randomized double blind trial of an extract from the pentacyclic alkaloid-chemotype of uncaria tomentosa for the treatment of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 29, 678-681, 2002. VACCINIUM MYRTILLUS (Mirtillo nero). FAMIGLIA: Ericaceae. HABITAT: abbondante nel sottobosco con terreno siliceo e quindi acido in mezza montagna, in tutto l'emisfero settentrionale. PARTE USATA: le foglie e le bacche raccolte in estate. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA:. l'estratto secco nebulizzato e titolato in antocianosidi totali espressi come antocianidine min. 23,8% e max. 26,2% (Farmacopea Italiana X).

La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 2-3 mg./kg/die, suddivisa in due o tre somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. Siccome tali studi sono stati condotti con estratti diversi con titoli diversi, il valore posologico suddetto rappresenta un valore medio indicativo. COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga ricca di antocianine, delle quali almeno sette sono state identificate e sono: cianidina, delfinidina, pelargonidina, malvidina, peonidina, irsutidina e petunidina. Ritroviamo poi dei flavonoidi, degli zuccheri semplici e complessi, degli acidi organici, degli acidi fenolici. Abbondanti sono anche i tannini. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione antiradicalica: gli oligomeri inibiscono validamente i radicali idrofilici e lipofilici, essendo in grado di intrappolare tutte le specie radicaliche conosciute in modelli di perossidazione lipidica membranaria. Inoltre essi proteggono le membrane lisosomiali dalla perossidazione lipidica indotta dall'autoossidazione del ferro, sia intrappolando i radicali formatisi sia costituendo dei chelati che rendono il ferro indisponibile alle reazioni di ossidazione. Le procianidine inibiscono in modo non competitivo la xantina-ossidasi, che il responsabile della formazione dell'anione superossido, con una potenza simile a quella dell'allopurinolo. Studi in vitro effettuati recentemente hanno dimostrato che l'estratto secco di mirtillo alla dose di 15 microgrammi/ml in grado di ridurre notevolmente, in vitro, l'ossidazione delle LDL indotta dal rame, come risulta dalla spiccata riduzione della formazione di lipoperossidi, di acido tiobarbiturico e di ossisteroli. Tale azione diviene massimale dopo circa 60 minuti e permane su livelli significativi per circa 6 ore, e pare molto importante poich ormai ben dimostrata l'importanza dell'ossidazione delle LDL nella genesi dell'aterosclerosi vascolare. Azione anti-infettiva urinaria: Recentemente si scoperto che gli estratti di mirtillo inibiscono l'adesione dei colibacilli alla parete dell'intestino e della vescica, fornendo cos una spiegazione al loro uso come antidiarroici e disinfettanti urinari. Uno studio nel ratto ha dimostrato che l'estratto di mirtillo inibisce dell'80% l'adesivit dell'Escherichia coli all'epitelio vescicale mediata dalle lectine, in tal caso chiamate adesine. Sembra che anche le proantocianidine siano capaci, in vitro, di inibire l'adesivit di ceppi di Escherichia coli P fimbriati a cellule epiteliali vescicali umane. Le proantocianidine pi attive in questo senso sembrano essere quelle di tipo A2, che infatti sono maggioritarie nel fitocomplesso mirtillo e circa 4 volte pi abbondanti dei monomeri di epicatechina, nettamente meno attivi. Le adesine sono localizzate nelle fimbrie presenti sulla superficie batterica, e sono capaci di aderire a specifici recettori monosaccaridici e/o polisaccaridici situati sulla superficie delle cellule dell'epitelio vescicale. Un altro studio ha dimostrato che il mirtillo non solo in grado di ridurre l'adesione dei batteri alle cellule vescicali ma anche capace di provocare il distacco di circa il 70% dei batteri gi precedentemente adesi. L'effetto inibente l'adesione batterica espletato da questa droga raggiunge il massimo dopo circa 2 ore dalla sua ingestione per via orale e permane per circa 2 ore. Sono stati fatti 11 studi clinici controllati per valutare l'efficacia e la tollerabilit del Mirtillo sulle infezioni vescicali. Gli studi clinici presenti in letteratura sono stati fatti parte con l'estratto secco di Vaccinium myrtillus titolato in antocianosidi e parte col succo di mirtillo. Questi ultimi sono la maggioranza. La dose media di estratto secco usata in questi studi era di 140 mg/die. 7 studi indicano una superiorit del fitocomplesso del mirtillo rispetto al placebo nel trattamento e/o nella prevenzione delle infezioni vescicali. 3 studi dicono che il succo di mirtillo non stato significativamente superiore al placebo nel trattamento e/o nella prevenzione delle infezioni vescicali. Tutti gli studi concordano nel dire che il fitocomplesso del Vaccinium myrtillus non ha azione antibatterica sua propria, ma solamente in grado di ostacolare l'adesione dei germi fimbriati all'epitelio vescicale.

Alcuni studi indicano un potenziale ruolo preventivo del fitocomplesso del Vaccinium myrtillus nei confronti delle infezioni vescicali, da indagare con ulteriori studi di adeguata numerosit. Uno studio clinico controllato ha valutato la capacit preventiva del succo di mirtillo nei confronti delle infezioni delle vie urinarie. Sono state arruolate 150 donne con infezioni delle vie urinarie da Escherichia coli, divise a random in tre gruppi. Il primo gruppo riceveva 50 ml/die di succo di mirtillo per 6 mesi, il secondo gruppo 100 ml di una bevanda contenente Lactobacillus GG per 5 giorni alla settimana per un anno e il terzo gruppo un placebo. La valutazione era fatta sul numero di infezioni sintomatiche e sulla presenza nelle urine di carica batterica. Dopo 6 mesi di sperimentazione il 16% delle donne del gruppo 1, il 39% di quelle del gruppo 2 e il 36% di quelle del gruppo 3 avevano avuto almeno un episodio infettivo. Questi dati indicano che le pazienti del gruppo 1 (mirtillo),ma non quelle degli altri due gruppi, avevano una riduzione del 20% nel rischio assoluto di contrarre infezioni delle vie urinarie. Gli studi clinici sono stati fatti con il Vaccinium macrocarpon (Mirtillo americano) e non col Vaccinium myrtillus (Mirtillo nero europeo). Peraltro le proantocianidine A2, principali responsabili di questa azione, sono presenti in entrambe le droghe. Azione cardioprotettiva e capillaroprotettiva: ' stata anche dimostrata la capacit degli antocianosidi di ostacolare l'azione dell'angiotensina II sulla parete vascolare, e inoltre essi sembrano in grado di indurre vasodilatazione in svariati distretti arteriosi, in particolare su quelli splenico e coronarico. Questa azione non dovuta ad un meccanismo di tipo beta adrenergico, bens ad un aumento della liberazione delle prostaglandine ad azione vasodilatatoria, in particolare prostaciclina (PGI2), prodotte dall'endotelio vasale. Inoltre gli antocianosidi potenziano la vasodilatazione coronarica indotta dall'adrenalina, verosimilmente inibendo l'attivit dell'enzima catecol-O-metil-transferasi, responsabile della metilazione delle catecolamine e quindi del loro catabolismo, analogamente a quanto sono in grado di fare rutina e quercetina. Il Mirtillo aumenta inoltre la motilit del microcircolo arterioso a livello cutaneo e della muscolatura striata, e questo effetto importante per la redistribuzione del flusso sanguigno microvascolare e per la formazione del liquido interstiziale. Il fitocomplesso del mirtillo pare in grado di proteggere il microcircolo artero-venoso, come dimostrato da studi fatti inducendo ischemia e poi riperfusione in tessuti di cavia in vivo. In queste condizioni si osserva un netto aumento del numero di leucociti aderenti alle pareti dei vasi e un netto incremento della permeabilit degli stessi, eventi che sono notevolmente antagonizzati dall'estratto secco di mirtillo. In tali condizioni esso si dimostra anche capace di svolgere azione tonico-trofica sulle cellule endoteliali e di incrementare il flusso sanguigno nei capillari interessati. L'ossidazione delle LDL favorisce l'accumulo del colesterolo nelle foam cells tipiche degli ateromi e genera gli ossisteroli, che sono molto citotossici, e questi fenomeni vengono ostacolati dal fitocomplesso del Mirtillo. Studi in vitro hanno evidenziato che il fitocomplesso del mirtillo in grado di ridurre l'ossidazione delle LDL indotta dal solfato di rame, come dimostrato dalla diminuzione della produzione di acido tiobarbiturico e della migrazione elettroforetica delle LDL. Pertanto si potrebbe concludere che, siccome il danno ateromasico dell'intima arteriosa richiede la presenza di LDL ossidate, i polifenoli presenti nella dieta e in molte droghe vegetali siano capaci di ridurre tale perossidazione esercitando in tal modo azione protettiva contro le lesioni di tipo aterosclerotico dei vasi sanguigni. Anche nella rielaborazione dei dati del Seven Countries Study, l'assunzione dei polifenoli risultata essere inversamente correlata con la mortalit per malattie cardiovascolari, contribuendo a spiegare circa il 25% della varianza nelle 16 coorti osservate. Risultati simili sono stati ottenuti dallo studio effettuato a Zutphen (Olanda), dove i soggetti di questa localit sono stati seguiti per 5 anni allo scopo di valutare la loro mortalit cardiovascolare in seguito all'ingestione di una dieta particolarmente ricca di verdura e frutta crudi e quindi contenente buone quantit di polifenoli. Uno studio in vitro ha indagato l'effetto delle antocianidine del mirtillo e dell'acido idrossicinnamico sul danno indotto dal TNF alfa a livello dell'endotelio dei microvasi. Si notato che le sostanze in esame erano capaci di localizzarsi nelle cellule endoteliali, riducendo cos la vulnerabilit al danno radicalico a livello sia membranario sia citosolico. Inoltre essi riducevano la upregulation di svariati mediatori infiammatori (interleuchina 8, MCP-1 e ICAM-1) indotta dal TNF alfa e coinvolta nell'afflusso dei leucociti verso le zone di danno o di infiammazione a livello dell'endotelio.

Azione fleboprotettiva: questa azione si spiegherebbe col fatto che le antocianine si sono dimostrate capaci di inibire l'attivit di alcuni enzimi proteolitici deputati alla distruzione del collageno, quali le elastasi e le collagenasi, rendendo in tal modo il connettivo pi stabile ed elastico. Inoltre gli antocianosidi agiscono sulla membrana basale della parete dei vasi sanguigni, diminuendo il livello delle glicoproteine ivi accumulate, e favorendo cos la normalizzazione della resistenza e dell'elasticit della parete vasale. Azione antidiarroica: gli estratti di mirtillo inibiscono l'adesione dei colibacilli alla parete dell'intestino, fornendo cos una spiegazione al loro uso come antidiarroici. Uno studio nel ratto ha dimostrato che l'estratto di mirtillo inibisce dell'80% l'adesivit dell'Escherichia coli all'epitelio intestinale mediata dalle lectine, in tal caso chiamate adesine. Le proantocianidine pi attive in questo senso sembrano essere quelle di tipo A2, che infatti sono maggioritarie nel fitocomplesso mirtillo e circa 4 volte pi abbondanti dei monomeri di epicatechina, nettamente meno attivi. Le adesine sono localizzate nelle fimbrie presenti sulla superficie batterica, e sono capaci di aderire a specifici recettori monosaccaridici e/o polisaccaridici situati sulla superficie delle cellule dell'epitelio intestinale. Un altro studio ha dimostrato che il mirtillo non solo in grado di ridurre l'adesione dei batteri alle cellule intestinali ma anche capace di provocare il distacco di circa il 70% dei batteri gi precedentemente adesi. L'effetto inibente l'adesione batterica espletato da questa droga raggiunge il massimo dopo circa 2 ore dalla sua ingestione per via orale e permane per circa 2 ore. Inoltre questa droga ricca di tannini, che hanno un valido effetto astringente a livello della mucosa del grosso intestino. Farmacocinetica: la biodisponibilit assoluta piuttosto scarsa essendo in media l'1,2% del totale somministrato, ma i livelli plasmatici raggiunti (2-3microg/ml) paiono sufficienti per avere un'attivit terapeutica. Dopo somministrazione orale l'assorbimento rapido, raggiungendo il picco ematico in 15 min., anche se l'assorbimento modesto (in media 4-5%). Gli antocianosidi vengono eliminati sia per via epatica sia per via renale. Il tempo di eliminazione dal plasma degli antocianosidi di circa 2 ore. Peraltro la persistenza degli antocianosidi nella cute e nella retina decisamente prolungata, il che giustifica la loro azione capillaroprotettiva a livello cutaneo e retinico. Azione principale: capillaroprotettiva, anti-infettiva urinaria. Indicazioni principali: fragilit capillare, in particolare a livello del microcircolo retinico, insufficienza venolinfatica, infezioni delle vie urinarie inferiori in particolare vescicali, diarrea. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: nessuna degna di nota. Pu essere somministrato anche per lunghi periodi di tempo. Non consigliabile in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. 3. Bettini V. et al. Vasodilator and inhibitory effects of Vaccynium myrtillus anthocianosides on the contractile responses of coronary artery segments to acetylcholine: role of the prostacyclins and of the endotheliumderived relaxing factor. Fitoterapia, LXII, 1, 15, 1991. 4. Morazzoni P. et al. Vaccynium myrtillus anthocianosides. Pharmacokinetcs in rats. Arzneim. Forsch. 41, 128131, 1991. 5. Morazzoni P. et al. Activity of Myrtocian, an anthocyanoside complex from Vaccynium myrtillus, on platelet aggregation and adhesiveness. Fitoterapia 61, 13-21, 1990. 6. Mazzanti G. et al. Farmaci di origine vegetale ad azione vasoprotettrice. Acta phytoterapeutica, 2, numero speciale, 65-76, 1997. 7. Morazzoni P. et al. Effects of Vaccinium myrtillus anthocianosides on prostacyclin-like activity in rat arterial tissue. Fitoterapia LVII, 1, 11-14, 1986. 8. Colantuoni A. et al. Effects of vaccinium myrtillus anthocyanosides on arterial vasomotion. Arzneim. Forsch. Drug. Res. 41, 905-909, 1991.

9. Hertog M.L. et al. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary hearth disease: the Zutphen Elderly study. Lancet 342, 1007-1011, 1993. 10. Wilson T. et al. Cranberry extract inhibits low density lipoprotein oxidation. Life Sci. 62, PL381-6, 1998. 11. Pedersen C.B. et al. Effects of blueberry and cranberry juice consumption on the plasma antioxidant capacity of healthy female volunteers. Eur. J. Clin. Nutr. 54, 405-408, 2000. 12. Magistretti M.J. et al. Antiulcer activity of an anthocyanidin from Vaccinium myrtillus. Arzneim. Forsch. 41, 128-131, 1988. 13. Ofek I. et al. Anti Escherichia coli adhesin activity of cranberry and blueberry juices. New Engl. J. Med. 324, 1599, 1991. 14. Bettini V. et al. Contractile responses of isolated rat stomach to stimulation of post-ganglionic cholinergic fibers in the presence of Vaccinium Myrtillus anthocianosides. Fitoterapia LVII, 4, 211-216, 1986. 15. Costantino L. et al. Activity of poliphenolic crude extracts as scavengers of superoxide radicals and inhibitors of xantine oxidase. Planta Med. 58, 342-344, 1992. 16. Laplaud P.M. et al. Antioxidant action of Vaccinium myrtillus extract on human low density lipoproteins in vitro: initial observations. Fundam. Clin. Pharmacol. 11, 35.40, 1997. 17. Schmidt D.R. et al. An examination of the antiadherence activity of cranberry juice on urinary and nonurinary bacterial isolates. Microbios 55, 173-181, 1988. 18. Zafriri D. et al. Inhibitory activity of cranberry juice on adherence of type 1 and P fimbriated Escherichia coli to eukaryotic cells. Antimicrob. Agents Chemother. 83, 92-98, 1989. 19. Avorn J. et al. Reduction of bacteriuria and pyuria after ingestion of cranberry juice. J.A.M.A. 271, 751-754, 1994. 20. Howel A.B. et al. Inhibition of the adherence of P fimbriated Escherichia coli to uroepithelial cell surfaces by proanthocyanidin extracts from cranberries. New Engl. J. Med. 339, 1085, 1998. 21. Foo L.Y. et al. The structure of cranberry proanthocyanidins which inhibit adherence of uropathogenic Pfimbriated Escherichia coli in vitro. .Phytochemistry 54, 173-181, 2000. 22. Henig Y.S. et al. Cranberry juice and urinary-tract health: science supports folklore. Nutrition 16, 684-687, 2000. 23. Reid G. et al. Cranberry juice consumption may reduce biofilms on uroepithelial cells: pilot study in spinal cord injured patients. Spinal Cord 39, 26-30, 2001. 24) Kontiokari T. et al. Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ 322(7302):1571, 2001 25) Howell A.B. et al. Cranberry juice and adhesion of antibiotic-resistant uropathogens. JAMA 287,3082-3083, 2002. 26) Goodine W. et al. Regular drinking of cranberry-lingonberry juice concentrate reduced recurrent urinary tract infections in women. Evid.Based Nurs. 5, 43, 2002.

VALERIANA OFFICINALIS (Valeriana) FAMIGLIA: Valerianaceae. HABITAT: comune nel sottobosco umido, al margine dei fossi e dei corsi d'acqua in tutta l'Europa. PARTE USATA: il rizoma con le radichette. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA: estratto secco nebulizzato e titolato in acidi sesquiterpenici totali calcolati come acido valerenico min. 0,42% (Farmacopea Italiana X),.

La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 4-6 mg./kg/die, suddivisi in due somministrazioni, l'ultima delle quali va presa circa 30 minuti prima di coricarsi. Gli studi suddetti sono stati fatti utilizzando per la gran parte l'estratto secco col titolo indicato in precedenza. COMPOSIZIONE CHIMICA: una droga ricca di sostanze di natura terpenica, in particolare sesquiterpeni e iridoidi. I sesquiterpeni sono dei composti ossigenati acidi (acido valerenico, acido idrossivalerenico, acido acetossivalerenico), cetonici (valeranone), alcoolici (maaliolo, valerianolo, alcool kessilico) e aldeidici (valerenale). Gli acidi valerenici sono presenti solo nella Valeriana officinalis, ma non in altre specie del genere Valeriana. Gli iridoidi sono caratteristici e tipici della specie, e sono degli esteri lipofili di trioli derivati dall'iridano. Il tenore in valepotriati va dallo 0,5 all'1,2%, ma questi composti sono fortemente instabili e si decompongono rapidamente, trasformandosi in aldeidi insature quali il baldrinale e l'isopropilbaldrinale. Contiene anche moderate quantit di olio essenziale, circa lo 0,5% del peso della droga secca, composto sia da monoterpeni sia da sesquiterpeni. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione sul sistema nervoso centrale: una droga attiva sul sistema nervoso centrale, sul quale esercita azione sedativa e ipnoinducente. Animali trattati con valeriana mostrano in effetti una diminuzione dell'attivit locomotoria, dell'aggressivit e un'attivit genericamente tranquillante. Tali propriet sono state attribuite ai valepotriati, ma essi sono composti assai labili e sono presenti negli estratti di valeriana in quantit piccolissime. Inoltre sono distrutti dal succo gastrico, anche se i prodotti di degradazione che si formano, come ad esempio il baldrinale, sembrano dotati di attivit farmacologica sul sistema nervoso centrale. Anche i sesquiterpeni paiono dotati di azione sedativa di tipo centrale, forse dovuta in parte a inibizione della GABA transaminasi, il che conduce ad un aumento di questo aminoacido dotato di potente attivit sedativa e in parte al fatto che queste sostanze sembrano capaci di legarsi ai recettori cerebrali per le benzodiazepine. Sono anche stati fatti studi sulla capacit dell'estratto acquoso di Valeriana di influenzare la cattura e/o il rilascio del GABA nei sinaptosomi isolati dalla corteccia cerebrale del ratto. Si notato che la droga inibisce la cattura e stimola il rilascio del GABA. Molto interessante l'osservazione che l'estratto totale di valeriana in grado di competere con il fluorodiazepam nel legame ai recettori per le benzodiazepine del cervello del criceto. L'intensit di questa competizione circa sette volte maggiore per i valepotriati e i sesquiterpeni presi isolatamente rispetto a quella dell'estratto totale della valeriana. Dati ancora pi recenti indicherebbero che a basse dosi la valeriana favorisce il legame del flunitrazepam ai propri recettori, mentre a dosi pi elevate svolge azione antagonista sul legame suddetto. Altri dati sembrano indicare che la valeriana stimoli la produzione di GABA da parte delle cellule ippocampali e inibisca la ricattura del GABA da parte dei sinaptosomi. Esperimenti eseguiti nel ratto hanno dimostrato che i sesquiterpeni, e in particolare l'acido valerenico, riducono notevolmente la motilit dell'animale, grazie ad un'azione depressoria a livello del sistema nervoso centrale. Ci sembra ulteriormente confermato dal fatto che queste sostanze potenziano l'azione depressoria centrale dei barbiturici e prolungano il sonno indotto da queste sostanze. Interessante anche l'osservazione che il fitocomplesso della Valeriana possa aumentare l'azione ipnotica della melatonina sul sistema nervoso centrale. Gli effetti sul sistema nervoso centrale del fitocomplesso della Valeriana sono anche stati paragonati a quelli del diazepam e della cloropromazina, e si notato che sono simili a quelli di questi farmaci, ma la loro intensit notevolmente minore. Sono stati fatti 9 lavori clinici controllati per valutare l'efficacia e la tollerabilit della Valeriana sui disturbi del sonno. In totale sono stati arruolati 358 pazienti. La dose media di estratto secco di Valeriana somministrata in questi studi era di 400 mg/die. I soggetti trattati con la droga mostrano un aumento nel sonno slow wave (SWS), una riduzione nello stadio 1 del sonno e un incremento della densit dei complessi K. Non si sono osservati effetti sull'inizio del sonno, sul risveglio mattutino e sul sonno REM. La valeriana causava una significativa riduzione del tempo di addormentamento e un netto miglioramento della qualit del sonno. Quest'ultimo effetto era pi evidente in persone che si consideravano affetti da problemi di insonnia e nei

fumatori. I risvegli notturni, i sogni e l'eventuale sonnolenza al mattino al risveglio non sembravano modificati dalla droga. E' interessante notare che queste sperimentazioni dimostrano che la droga ha azione simile a quella delle benzodiazepine e dei barbiturici nell'induzione del sonno, senza provocare sonnolenza al risveglio come invece fanno alcune molecole di sintesi ad azione pi prolungata. Passando dalla dose di 450 mg. a quella di 900 mg. non si sono notati miglioramenti statisticamente significativi nell'efficacia clinica. Uno studio clinico in doppio cieco ha arruolato 75 pazienti affetti da insonnia moderata non organica e non psicotica, che ricevevano per os 600mg/die di estratto secco di Valeriana titolato allo 042% o oxazepam alla dose di 10 mg/die poco prima di coricarsi alla sera per un periodo di 28 giorni. La valutazione era fatta ricorrendo ad un questionario di autovalutazione del sonno e alla scala di Hamilton. Al termine della sperimentazione si visto che in entrambi i gruppi i parametri esaminati miglioravano in modo significativo (p<0,001), con differenze pressoch inesistenti fra i due gruppi esaminati. 2 pazienti nel gruppo valeriana e 3 in quello oxazepam hanno abbandonato lo studio per insorgenza di effetti collaterali consistenti in reazioni allergiche e/o in intolleranza a livello epigastrico, ma non sono stati osservati altri effetti collaterali rilevanti. Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto dell'estratto titolato di valeriana in pazienti con problemi del sonno nonostante l'uso cronico di benzodiazepine. Sono stati arruolati 19 pazienti, che assumevano benzodiazepine in media da 7,1 anni, affetti da insonnia primaria e 18 soggetti di controllo apparentemente sani. I farmaci suddetti venivano interrotti e i pazienti assumevano l'estratto di valeriana o un placebo per 15 giorni. Al termine della sperimentazione si notato che i soggetti del gruppo valeriana dormivano meglio di quelli del gruppo placebo. Tramite elettroencefalogramma si notavano differenze nella struttura del sonno tra i pazienti del gruppo verum e quelli del gruppo placebo, verosimilmente dovute all'interruzione della terapia benzodiazepinica. Si trattava in particolare di una diminuzione dello stadio 2 del sonno e delle onde sigma, con un aumento nel sonno ad onde lente. Vi era anche una significativa riduzione dei risvegli precoci nei pazienti del gruppo valeriana rispetto a quelli del gruppo placebo. Nonostante un miglioramento soggettivo abbastanza evidente, la valeriana non si dimostrata capace di abbreviare il tempo necessario per addormentarsi e ha provocato un certo aumento di onde alfa, ma la si pu considerare utile in soggetti che vogliono sganciarsi da una terapia dell'insonnia basata sulle benzodiazepine. Azione spasmolitica: inoltre sia i valepotriati sia i sesquiterpeni paiono dotati di azione spasmolitica sulla muscolatura liscia del tubo gastroenterico. E' stato dimostrato che i valepotriati e il valeranone presente nell'olio essenziale causano una riduzione delle contrazioni ritmiche dell'ileo di cavia in vivo e riducono le contrazioni indotte dal potassio e dal BaCl2 in vitro. La valeriana anche in grado di ridurre consistentemente le contrazioni delle fibrocellule muscolari liscie indotte dal potassio in vitro, anche quando i recettori autonomi sono bloccati dai recettori specifici, con un'efficacia simile a quella della papaverina nell'inibire le contrazioni da BaCl2. Pertanto questa droga rilassa la muscolatura liscia agendo probabilmente come un agente muscolotropo e non interagendo coi recettori del sistema nervoso autonomo. Azione principale: sedativo-ansiolitica e ipnoinducente. Indicazioni principali: sindrome ansiosa, disturbi del sonno. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: i valepotriati sono citotossici e mutageni in vitro, e questa loro tossicit e mutagenicit assai maggiore di quella dell'estratto totale di valeriana. Essa dovuta in gran parte alla presenza nella loro molecola di un gruppo epossidico. D'altra parte la quantit di questi composti presente nelle forme farmaceutiche in commercio talmente piccola da non sembrare in grado di provocare effetti collaterali rilevanti, e inoltre la loro biodisponibilit molto scarsa. A dosi elevate potrebbe provocare moderati danni epatici, con modico rialzo delle transaminasi e della gamma GT. A dosi elevate (12 mg/kg) la valeriana pu causare un ritardo dell'ossificazione nel feto, senza alterare la durata e il decorso della gravidanza. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nell'aspetto istologico dei vari organi dell'animale e nei valori degli esami ematochimici eseguiti. La valeriana non dovrebbe essere usata in concomitanza coi barbiturici perch potrebbe verificarsi un'eccessiva sedazione.

Recentemente sono stati segnalati alcuni casi di delirio e di complicazioni cardiache a tipo tachicardia sopraventricolare con aritmie di tipo fibrillatorio in pazienti che assumevano alte dosi di estratto secco titolato di valeriana per periodi di tempo prolungati. La tossicit acuta di un estratto etanolico di valeriana somministrato al ratto per via intraperitoneale molto bassa e pari a 3,3 g/kg. Dosi di 600 mg/kg sempre per via intraperitoneale somministrate per 45 giorni consecutivi non hanno provocato alterazioni nel peso degli animali e nei loro parametri biochimici ematici ed urinari. La somministrazione di 400 mg/kg di acido valerenico puro per via intraperitoneale al ratto ha provocato la morte di 6 animali su 7 per l'insorgenza di convulsioni. E' sconsigliata in gravidanza e durante l'allattamento. Pu essere usata nel bambino a partire dai 6 anni di et BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994. Farmacopea Ufficiale Italiana. IX Edizione. Libreria dello Stato, 1985. Holzl J. et al. Receptor binding studies with Valeriana officinalis on the benzodiazepine receptor. Planta Med. 55, 642, 1989. Hendriks H. et al. Central nervous depressant activity of valerenic acid in the mouse. Planta Med. 51, 28-31, 1985. Leathwood P.D. et al. Aqueous extract of valerian reduces latency to fall asleep in man. Planta Med. 52, 144147, 1985. Cavadas C. et al. In vitro study on the interaction of Valeriana officinalis L. extracts and their amino acids on GABAA receptor in rat brain. Arzneim. Forsch. 45, 753-755, 1995. Willey L.B. et al. Valerian overdose: a case report. Vet. Hum. Toxicol. 37, 364-365, 1995. Santos M.S. et al. Synaptosomal GABA release as influenced by valerian root extract. Involvement of the GABA carrier. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 327, 220-231, 1994. Volz H.P. et al. Efficacy of valerian extract on human sleep. Review of published studies on probands and patients. Psychopharmakoterapie 4, 18-22, 1997. Bourin A.U. et al. A combination of plant extracts in the treatment of outpatients with adjustment disorders with anxious mood: controlled study versus placebo. Fundam. Clin. Pharmacol. 11, 127-132, 1997. Kubitschek J. Valerian influences the effect of melatonin. Pharm. Ztg. 142, 49, 1997. Gensthaler B.M. Phytotherapy for sleep disorders. Pharm. Ztg. 141, 66, 1996. Vorbach E.U. et al. Therapy of insomnia. The efficacy and tolerability of valerian. Psychopharmakoterapie 3, 109-115, 1996. Freund T. High doses valerian extract in sleep disorders. Z. Allg. Med. 72, 715-716, 1996. Rabezzana G. Treatment of mild and moderate anxiety disorders with natural products: valuation, efficacy and tolerability of Sedatol. Riv. Ital. Biol. Med. 15, 126-133, 1995. Herber K.W. Side effects of plant sedatives. Results and findings after administration of a valerian-hop-balm combination. Z. Allg. Med. 72, 234-240, 1996. Quandt J. Successful therapy of anxiety and depression with combination of some plant based drugs. Therapiewoche 44, 292-299, 1994. De Romanis F. et al. Superficial and deep EEG recording under the action of valerian related drugs. Clin. Ter. 126, 101-108, 1988. Hazelhoff B. et al. Antispasmodic effects of valeriana compounds: an in vivo and in vitro study on the guinea pig ileum. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 257, 274-287, 1982. Tufik S. et al. Effects of a prolonged administration of valepotriates in rats on the mothers and their offspring. J. Ethnopharmacol. 41, 39-44, 1994. Fehri B. et al. Valeriana officinalis and Crataegus oxyacantha: toxicity from repeated administration and pharmacologic investigations. J. Pharm. Belg. 46, 165-176, 1991. Schulz H. et al. The effect of valerian extract on sleep polygraphy in poor sleepers: a pilot study. Pharmacopsychiatry 27, 147-151, 1994. Cott J. NCEU update. Natural product formulations available in Europe for psychotropic indications. Psychopharmacol. Bull. 31, 745-751, 1995. Gerhard U. et al. Acute sedative effect of a herbal relaxation tablet as compared to that of bromazepam. Schweiz Rundsch. Med. Prax. 80, 1481-1486, 1991. Gerhard U. et al. Vigilance-decreasing effects of 2 plant derived sedatives. Schweiz Rundsch. Med. Prax. 85, 473-481, 1996. Banz. Nr. 50 del 13-3-1990: Valerianae radix (Baldrianwurzel) (Monografia Commissione E).

28. 28)Balderer G. et al. Effect of valerian in human sleep. Psychopharmacol. 87, 406-409, 1985. 29. Miller L.G. Herbal medicinals: selected clinical considerations focusing on known or potential drug-herb interactions. Arch. Intern. Med. 158, 2200-2211, 1998. 30. Garges H.P. et al. Cardiac complication and delirium associated with valerian root withdrawal. J. Am. Med. Ass. 280, 1566-1567, 1998. 31. Ortiz J.G. et al. Effects of Valeriana officinalis extracts on [3H]flunitrazepam binding, synaptosomal [3H]GABA uptake, and hippocampal [3H]GABA release. Neurochem. Res. 24, 1373-1378, 1999. 32. Houghton P.J. The scientific basis for the reputed activity of Valerian. J. Pharm. Pharmacol. 51, 505-512, 1999. 33. Critical evaluation of the effect of valerian extract on sleep structure and sleep quality. Pharmacopsychiatry 33, 47-53, 2000. 34. Herrera-Arellano A. et al. Polysomnographic evaluation of the hypnotic effect of Valeriana edulis standardized extract in patients suffering from insomnia. Planta Med. 67, 695-699, 2001. 35) Poyares D.R. et al. Can valerian improve the sleep of insomniacs after benzodiazepine withdrawal? Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry 26, 539-545, 2002.

VITIS VINIFERA (Vite da vino). FAMIGLIA: Vitaceae. HABITAT: originaria del bacino del Mediterraneo e del Medio Oriente, attualmente coltivata in molti paesi del mondo a clima temperato. PARTE USATA: le foglie e semi. PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco nebulizzato e titolato in polifenoli min. 4% e in antocianosidi min. 0,2% (Farmacopea Francese X). Oggi esiste anche un estratto secco titolato in oligomeri proantocianidolici (OPC) min. 80%, che sembra essere preferibile al precedente. La forma pi consigliabile l'estratto secco titolato, la cui posologia va da 6 a 8 mg./kg/die, da suddividere in due somministrazioni al d preferibilmente lontano dai pasti. COMPOSIZIONE CHIMICA: una pianta ricca di antocianidine, che possono rappresentare fino allo 0,3% del peso della droga secca. I composti principali sono i glicosidi in 3 del cianidolo, del peonidolo, del delfinidolo, del petunidolo e del malvidolo, acetilati o no Troviamo poi numerosi flavonoidi soprattutto glucosidi in 3 di flavonoli. Composti tipici di questa droga sono i proantocianidoli, che sono dei flavan-3-oli (catechine) e loro oligomeri (OPC), e sono contenuti in tutte le parti della pianta, ma in misura massimale nei semi degli acini. Vi sono anche tannini idrolizzabili e piccole quantit di resveratrolo, chimicamente 3,4',5-triidrossistilbene. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione antiaggregante piastrinica: le procianidine di Vitis vinifera sembrano dotate di azione antiaggregante piastrinica, legata sia a inattivazione della ciclo-ossigenasi sia a parziale inibizione della trasformazione dell'acido arachidonico a trombossano e ad altri eicosanoidi aggreganti. Alla dose di 50 micromoli/l. le procianidine antagonizzano quasi completamente l'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico e dall'ADP, mentre concentrazioni pi basse (10 micromoli/l.) riducono tale aggregazione di circa il 50%. Inoltre le proantocianidine riducono significativamente la liberazione della serotonina da parte delle piastrine lavate.

Azione cardioprotettiva e capillaroprotettiva: un dato molto interessante che le proantocianidine diminuiscono la tendenza all'occlusione coronarica indotta da riduzione ciclica del flusso. Infatti, pur in assenza di modifiche della pressione arteriosa, esse si sono dimostrate capaci di antagonizzare la riduzione ciclica di flusso indotta da stenosi parziale dell'arteria circonflessa sinistra. Le procianidine, inibendo il processo di conversione dell'angiotensina in vitro (IC50=0,08 mg/dl), hanno una potente azione antagonista nei confronti dell'attivit vasopressoria delle angiotensine 1 e 2 e, date cronicamente, riducono l'incidenza di ictus nel ratto. Questa attivit, unitamente all'azione antiaritmica ventricolare osservata nel cuore ischemico del coniglio, in gioco nel migliorare il recupero meccanico dopo ischemia. Tali attivit antiischemica e antiaritmica sono verosimilmente legate alla potente azione antiradicalica nei confronti degli anioni superossido. Ne consegue che si ha una maggior formazione di sostanze vasoattive quali la prostaciclina, della quale si ritrova un forte aumento del prodotto metabolico chiamato 6-keto-PGF1alfa. Questo evento, evidente a concentrazioni di 200 microgrammi/ml. di procianidine, pu ridurre l'accumulo intracellulare di calcio responsabile del minor contenuto energetico delle cellule cardiache esposte all'ischemia e/o inibire la liberazione degli enzimi lisosomiali. Uno studio in vitro e in vivo ha dimostrato che un estratto di semi d'uva al 90% in oligomeri proantocianidolici forniva una valida protezione contro i danni tessutali da radicali liberi, con un'attivit superiore a quella delle vitamine C ed E e del beta carotene. Anche nella rielaborazione dei dati del Seven Countries Study, l'assunzione dei polifenoli risultata essere inversamente correlata con la mortalit per malattie cardiovascolari, contribuendo a spiegare circa il 25% della varianza nelle 16 coorti osservate. Risultati simili sono stati ottenuti dallo studio effettuato a Zutphen (Olanda), dove i soggetti di questa localit sono stati seguiti per 5 anni allo scopo di valutare la loro mortalit cardiovascolare in seguito all'ingestione di una dieta particolarmente ricca di verdura e frutta crudi e quindi contenente buone quantit di polifenoli. Il discreto consumo di vino rosso ma anche di frutta e verdura in certe regioni della Francia potrebbe contribuire in modo significativo alla spiegazione del cosiddetto paradosso francese, fenomeno per il quale in queste regioni il rischio di morte per accidenti cardiovascolari nettamente inferiore che in altre, nonostante in esse il consumo alimentare di grassi sia piuttosto elevato e cos pure i livelli colesterolemici medi nella popolazione. Alcuni autori hanno osservato che l'aggiunta di 3,8 mmol/l di polifenoli nel vino rosso inibiscono l'ossidazione in vitro delle LDL umane del 60% in pi rispetto all'alfa tocoferolo. Inoltre somministrando ad un gruppo di volontari sani 400 ml di vino rosso al giorno per 2 settimane si potuta dimostrare un'aumentata resistenza delle LDL all'ossidazione, parallela ad un aumento dei polifenoli nelle LDL umane, con un incremento dei livelli di colesterolo HDL e di apolipoproteine A1 e A2. Inoltre le sostanze presenti nel vino rosso sembrano in grado di prevenire l'ossidazione dell'alfa tocoferolo e di ridurre la concentrazione plasmatica di fibrinogeno. Altri studi hanno evidenziato che il consumo di 1g. di etanolo al giorno pro kg di peso corporeo per 2 settimane non modifica la resistenza delle LDL umane alla perossidazione, mentre la stessa quantit di alcool sotto forma di vino rosso mostra un notevole effetto positivo. Uno studio clinico in doppio cieco ha arruolato 20 volontari sani, che ricevevano 600 mg./die di un estratto di vitis vinifera chiamato Leucoselect o un placebo per un periodo di 5 giorni. Pre terapia e al termine della stessa si valutavano i seguenti parametri: attivit antiossidante plasmatica totale, livelli plasmatici di vitamina C e di vitamina E. Dopo un periodo di wash-out di almeno 2 settimane lo studio stato ripetuto con le stesse modalit. Al termine della sperimentazione si notato un significativo incremento dell'attivit antiossidante plasmatica totale, senza variazioni apprezzabili dei livelli circolanti di vitamine E e C. Un gruppo di 20 volontari sani di sesso maschile non fumatori e moderati bevitori di vino rosso sono stati tenuti ad una dieta deprivata di vitamine C ed E per un periodo di 10 giorni, durante i quali non dovevano bere vino, succhi di frutta, caff, te' e bevande contenenti cola. Al termine di questo periodo ricevevano per os 330 mg. di polifenoli di vitis vinifera per 14 giorni, con prelievi di sangue all'inizio e al termine del trattamento. Si notato che la supplementazione coi polifenoli produceva i seguenti risultati: un significativo (p< 0<01) aumento della vitamina E nelle LDL, un netto incremento della capacit antiossidante del plasma e una minor suscettibilit delle LDL ai processi ossidativi.

Uno studio clinico in doppio cieco ha arruolato 21 soggetti apparentemente sani dividendoli in due gruppi, di cui uno riceveva per os un estratto analcoolico di vino rosso alla dose di 1g/die e l'altro quercetina pura alla dose di 30 mg/die per 2 settimane, seguite da 5 settimane di wash out. Lo scopo dello studio era quello di valutare l'effetto delle suddette sostanze sull'ossidazione delle LDL e sui micronutrienti ad azione antiossidante presenti nel sangue. Si notato che sia l'estratto analcoolico di vino sia la quercetina inibivano significativamente l'ossidazione delle LDL prelevate dai soggeti in esame, senza modificare il loro assetto lipidico e i loro valori plasmatici di retinolo, carotenoidi, vitamina C e vitamina E Numerose altre conferme al dato che il consumo moderato di alcool sia in grado di ridurre la mortalit cardiovascolare sono venute anche da tutti i pi importanti studi di popolazione effettuati nel mondo. D'altronde lo studio MONICA dell'OMS ha evidenziato che i popoli mediterranei sono pi protetti, nei confronti della mortalit coronarica, di quelli che bevono analoghe quantit di alcool ma in altre forme diverse dal vino. E tale protezione non poteva essere attribuita solo alle HDL, poich i loro valori erano sovrapponibili nelle diverse popolazioni esaminate. Pertanto si potrebbe concludere che, siccome il danno ateromasico dell'intima arteriosa richiede la presenza di LDL ossidate, i polifenoli presenti nella dieta e in molte droghe vegetali siano capaci di ridurre tale perossidazione esercitando in tal modo azione protettiva contro le lesioni di tipo aterosclerotico dei vasi sanguigni. In un recente studio 3 gruppi di ratti ricevevano per os il primo una dieta arricchita di proantocianidine e di lecitina di soia, il secondo la stessa dieta ma arricchita solo con la lecitina di soia e il terzo solo la dieta suddetta per 3 settimane. Prima del trattamento e al termine dello stesso venivano misurati nel plasma le difese antiossidanti plasmatiche totali, la vitamina E, la vitamina C, la prostaciclina e l'acido urico. Subito dopo veniva indotta ischemia per un periodo di 15 minuti seguita da riperfusione per un periodo di 30 minuti, con successiva misurazione dei parametri suddetti. I ratti trattati con le proantocianidine evidenziavano un ritorno dei parametri meccanici cardiaci molto prossimo a quelli pre ischemia/riperfusione, mentre negli animali degli altri gruppi tali parametri rimanevano piuttosto alterati. Inoltre i ratti trattati con proantocianidine avevano, rispetto agli altri, un aumento di circa il 40% nelle difese antiossidanti plasmatiche totali, nei livelli di vitamina C e in quelli di prostaciclina, mentre gli altri due parametri erano pressoch sovrapponibili in tutti e tre i gruppi studiati. Le sostanze polifenoliche presenti in questa droga provocano una evidente vasodilatazione in arterie coronarie umane coltivate in vitro e aumentano il contenuto vascolare di c-GMP, e tali effetti sono aboliti dall'eliminazione dell'endotelio e/o dall'inibizione dell'enzima ossido nitrico sintetasi. Inoltre uno studio in vitro ha dimostrato che il resveratrolo in grado di ridurre l'adesione dei granulociti e dei monociti umani all'endotelio di frammenti di vasi sanguigni umani, il che potrebbe essere di aiuto nella prevenzione delle malattie cardiovascolari. E' ormai dimostrato che un consumo moderato di vino rosso ha azione protettiva contro le malattie cardiovascolari. Questo effetto dovuto sia ai polifenoli, sia al resveratrolo sia all'alcool presenti nel vino. Si visto che l'alcool a dosi moderate induce un aumento significativo dello stress ossidativo nel cuore, che si riflette poi nell'induzione dell'espressione di alcune proteine cardioprotettive indotte dallo stress ossidativo come ad esempio la heat shock protein 70 (HSP70). Nel ratto sia l'alcool sia i polifenoli del vino esercitano azione cardioprotettiva contro i fenomeni ischemici. Inoltre essi scatenano una cascata di segnali trasduttivi riducendo i geni e i fattori di trascrizione proapoptotici come il JNK-1 e il c-Jun, determinando quindi un segnale antiapoptotico. Questo fatto determina una riduzione dell'area ischemizzata e dell'apoptosi dei cardiomiociti. Questi dati indicano dunque che sia l'alcool sia i polifenoli del vino hanno azione protettiva nei confronti del fenomeno di ischemia-riperfusione, anche se con meccanismi diversi. Azione fleboprotettiva: questa pianta conosciuta da tempo per avere una valida azione fleboprotettiva, venotonica e capillarotropa. I processi infiammatori sono caratterizzati da un massiccio afflusso di polimorfonucleati nel luogo della flogosi, dove queste cellule secernono numerose proteasi, incluse quelle che degradano l'elastina. In queste condizioni la concentrazione delle elastasi aumenta considerevolmente, eccedendo di svariate volte quella degli enzimi che le inibiscono, in particolare la alfa 1 antitripsina e la alfa 2 macroglobulina. Tutto ci conduce ad una lisi delle fibre elastiche e collageniche, che sono essenziali per assicurare robustezza ed elasticit ai vasi sanguigni, e in particolare a quelli venosi. La stabilit del collageno dipende soprattutto dai legami che si stabiliscono tra le catene peptidiche della molecola, formando in tal modo un'armatura che rinforza tutto l'insieme. Questi enzimi elastasici, cos come il calore, rompono questi legami e causano la denaturazione delle molecole. Queste sostanze si fissano elettivamente sulla membrana cellulare delle cellule dell'endotelio vasale, contribuendo cos a stabilizzarla e a proteggerla contro le aggressioni enzimatiche.

Inoltre essi stimolano la formazione di microfibrille di collageno a livello membranario, le quali incrementano la solidit e la coesione della membrana basale , e inoltre favoriscono la creazione dei legami tra le molecole peptidiche delle strutture collageniche, permettendo cos la formazione di fibrille pi stabili. Inoltre gli oligomeri proantocianidolici ostacolano l'azione della ialuronidasi sui polisaccaridi, favoriscono l'attivit biologica della vitamina C e stimolano l'attivit dei sistemi enzimatici che intervengono nella sintesi del collageno. Sono stati effettuati 6 studi clinici controllati, per valutare se i dati ottenuti in vitro fossero trasferibili anche in vivo nell'uomo. Si trattava di pazienti con resistenze capillari basse, pari a 16 mm/Hg come valore medio, con presenza di insufficienza venosa di media entit. E con sintomi soggettivi quali pesantezza delle gambe, crampi, parestesie, prurito e dolori. La dose media giornaliera di oligomeri proantocianidolici era di 150 mg. Dopo 15 giorni di terapia la resistenza capillare si elevava a 20,75 mm/Hg, e raggiungeva i 22,7 mm/Hg dopo 30 giorni. Mediante pletismografia si osservata una diminuzione del 20% del tempo di riempimento dei vasi capillari e un miglioramento della velocit di scorrimento del sangue nel letto capillare del 30%. Anche i sintomi soggettivi suddetti si riducevano in modo significativo rispetto al placebo. Al termine della sperimentazione la pletismografia indicava che il volume medio della parte inferiore delle gambe era significativamente diminuito nel gruppo verum e leggermente aumentato in quello placebo. Anche la circonferenza del polpaccio era nettamente diminuita nel gruppo verum rispetto a quello placebo. La tollerabilit stata ottima, poich solo l'1% dei pazienti si sono lamentati di moderati e incostanti dolori a livello epigastrico. Un altro studio in doppio cieco ha paragonato le proantocianidine alla dose di 150 mg/die versus diosmina alla dose di 450 mg/die, valutando l'azione di queste due sostanze su sintomi soggettivi quali parestesie, dolore e senso di gonfiore e oggettivi quali la varicosit. Si concluso che i risultati terapeutici di queste due sostanze sono sostanzialmente sovrapponibili, sia come efficacia sia come tollerabilit. Farmacocinetica: l'assorbimento intestinale di queste sostanze molto rapido a livello della mucosa intestinale, e il livello plasmatico raggiunge il picco dopo 45 minuti dalla somministrazione per via orale, dopodich cala progressivamente fino a dimezzarsi dopo circa 5 ore. Peraltro la biodisponibilit delle proantocianidine erratica e comunque piuttosto bassa. I livelli di procianidine nella parete vasale sono di circa 7 volte pi alti di quelli plasmatici. Dopo 24 ore vi ancora abbondante presenza degli oligomeri a livello della cute, della mucosa buccale, delle pareti dei vasi sanguigni, del tessuto cartilagineo e delle pareti dello stomaco e dell'intestino. Tossicit: la LD 50 nel ratto superiore a 4 g./kg/die, mentre dosi di 60 mg/kg/die per os nel ratto per un periodo di 6 mesi non hanno causato alcun effetto collaterale evidente n alterazioni istologiche negli organi interni degli animali n attivit teratogena. In questi studi non mai stata messa in luce alcuna attivit mutagena. La tollerabilit stata ottima, poich solo 2 pazienti si sono lamentati di moderati e incostanti dolori a livello epigastrico. Azione principale: fleboprotettiva. Indicazioni principali: prevenzione della malattia aterosclerotica, insufficienza veno-linfatica, fragilit capillare, in particolare a livello del microcircolo retinico. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: in rari casi pu causare epigastralgie di moderata entit, spesso accompagnate da disturbi digestivi. Pu anche avere un modesto effetto astringente intestinale. Tutti questi disturbi scompaiono sospendendo il trattamento. Sono stati anche segnalati sporadici casi di reazioni allergiche cutanee di tipo orticarioide. Pu potenziare l'effetto dei farmaci antiaggreganti piastrinici ed anticoagulanti. Un gruppo di 12 volontari sani riceveva per os una dose di ciclosporina di 8 mg/kg/die da sola o accompagnata da 300 cc. di vino rosso, per valutare l'effetto di quest'ultimo sull'assorbimento intestinale del farmaco. Si visto che i pazienti trattati col vino rosso avevano livelli plasmatici di ciclosporina del 50%

inferiori a quelli del gruppo di controllo, ma l'emivita del farmaco rimaneva invariata. Questi dati suggeriscono che le sostanze presenti nel vino rosso riducano principalmente l'assorbimento intestinale della ciclosporina e non la sua metabolizzazione via l'isoenzima CYP3A4 del complesso enzimatico citocromo P450. Queste sostanze non vanno assunte assieme al latte vaccino, poich ne riduce notevolmente l'assorbimento intestinale. Non ci sono dati sul suo uso in gravidanza e durante l'allattamento. BIBLIOGRAFIA. 1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2)Mazzanti G. et al. Farmaci di origine vegetale ad azione vasoprotettrice. Acta phytoterapeutica, 2, numero speciale, 65-76, 1997. 3)Tixier J.M. et al. Evidence by in vivo and in vitro studies that binding of pycnogenols to elastin affects its rate of degradation by elastases. Biochem. Pharmacol. 33, 3933-3939, 1984. 4)Wegrowski J. et al. The effect of procyanidolic oligomers on the composition of normal and hypercholesterolemic rat aortas. Biochem. Pharmacol. 33, 3491-3497, 1984. 5)Frankel E.N. et al. Inhibition of oxidation of human low density lipoproteins by phenolic substances in red wine. Lancet 341, 454-457, 1993. 6)Frankel E.N. et al. Inhibition of human LDL oxidation by resveratrol. Lancet 341, 1103-1104, 1993. 7)Landolfi R. et al. Modification of platelet function and arachidonic acid metabolism by bioflavonoids. Biochem. Pharmacol. 33, 1525-1530, 1984. 8)Demrow H.S. et al. Administration of wine and grape juice inhibits in vivo platelet activity and thrombosis in stenosed canine coronary arteries. Circulation 91, 1182-1188, 1995. 9)Maffei-Facino R. et al. Procyanidines from vitis vinifera seeds protect rabbit heart from ischemia/reperfusion injury: antioxidant intervention and/or iron and copper sequestering ability. Planta Medica 62, 495-502, 1996. 10)Fuhrman B. et al. Consumption of red wine with meals reduces the susceptibility of human plasma and low density lipoprotein to lipid peroxidation. Am. J. Clin. Nutr. 61, 549-554, 1995. 11)Renaud S. et al. Wine, alcohol, platelets and the French paradox of coronary hearth disease. Lancet 339, 12531256, 1992. 12)Hertog M.G. et al. Flavonoid intake and long term risk of coronary hearth disease and cancer in the Seven Countries Study. Arch. Intern. Med. 155, 381-386, 1995. 13)Lavy A. et al. Effect of dietary supplementation of red or white wine on human blood chemistry, haematology and coagulation: favourable effect of red wine on plasma high density lipoproteins. Ann. Nutr. Metab. 38, 287-294, 1994. 14)Gillman M.W. et al. Protective effects of fruits and vegetables on development of stroke in men. J.A.M.A. 273, 1113-1117, 1995. 15)Hertog M.L. et al. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary hearth disease: the Zutphen Elderly study. Lancet 342, 1007-1011, 1993. 16)Keli S.O. et al. Dietary flavonoids, antioxidant vitamins and incidence of stroke: the Zutphen study. Arch. Intern. Med. 156, 637-642, 1996.

17)Knekt P. et al. Flavonoid intake and coronary mortality in Finland: a cohort study. Br. Med. J. 312, 478-481, 1996. 18)Gaziano J.M. et al. Moderate alcohol intake, increased levels of high density lipoprotein and its subfractions, and decreased risk of myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 329, 1829-1834, 1993. 19)Viana M. et al. In vitro effects of a flavonoid rich extract on LDL oxidation. Atherosclerosis 123, 83-91, 1996. 20)Halpern M.J. et al. Red-wine polyphenols and inhibition of platelet aggregation: possible mechanisms, and potential use in health promotion and disease prevention. J. Int. Med. Res. 26, 171-80, 1998. 21)Flesch M. et al. Effects of red and white wine on endothelium-dependent vasorelaxation of rat aorta and human coronary arteries. Am. J. Physiol. 275 Pt 2, H1183-1190, 1998. 22)Nuttall S.L. et al. An evaluation of the antioxidant activity of a standardized grape seed extract, Leucoselect [see comments] J. Clin. Pharm. Ther. 23, 385-389, 1998. 23)Xia J. et al. Dietary supplementation of grape polyphenols and chronic ethanol administration on LDL oxidation and platelet function in rats. Life Sci. 63, 383-90, 1998. 24)Sato M. et al. Cardioprotective effects of grape seed proanthocyanidin against ischemic reperfusion injury. J. Mol. Cell. Cardiol. 31, 1289-1297, 1999. 25)Stein J.H. et al. Purple grape juice improves endothelial function and reduces the susceptibility of LDL cholesterol to oxidation in patients with coronary artery disease. Circulation 100, 1050-1055, 1999. 26)Fremont L. et al. Biological effects of resveratrol. Life Sci. 66, 663-673, 2000. 27)Chopra M. et al. Nonalcoholic red wine extract and quercetin inhibit LDL oxidation without affecting plasma antioxidant vitamin and carotenoid concentrations. Clin. Chem. 46, 1162-1170, 2000. 28)Pfister A. et al. Sites de fixation des oligomeres proanthocyanidoliques dans la paroi des capillaires sanguins du poumon de cobaye. Acta therapeutica 8, 223-237, 1982. 29)Masquelier J. et al. Stabilisation du collagene par les oligomeres procyanidoliques. Acta therapeutica 7, 101-105, 1981. 30)Thebaut J.F. et al. Etude de l'Endotelon dans les manifestations fonctionnelles de l'insuffisance veineuse periferique. Gazette Med. 92, 96-100, 1985. 31)Elbaz C. Etude multicentrique, controlee, de l'Endotelon dans les manifestations fonctionnelles de l'insuffisance veineuse chronique des membres inferieurs. Le Praticien 400, 63-68, 1981. 32)Costantini A. et al. Clinical and capillaroscopic evaluation of chronic uncomplicated venous insufficiency with procyanidins extracted from vitis vinifera]. Minerva Cardioangiol. 47, 39-46, 1999. 33)Kiesewetter H. et al. Efficacy of orally administered extract of red vine leaf AS 195 (folia vitis viniferae) in chronic venous insufficiency (stages I-II). A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arzneimittelforschung 50, 109117, 2000. 34)Tsunoda S.M. et al. Red wine decreases cyclosporine bioavailability. Clin. Pharmacol. Ther. 70, 462-467, 2001. 35) Seo K. et al. Effects of leucocyanidines on activities of metabolizing enzymes and antioxidant enzymes. Biol. Pharm. Bull. 24, 592-593, 2001. 36) Juan M.E. et al. The daily oral administration of high doses of trans-resveratrol to rats for 28 days is not harmful. J. Nutr. 132, 257-260, 2002.

37) Bagchi D. et al. Cellular Protection with Proanthocyanidins Derived from Grape Seeds. Ann.N.Y.Acad.Sci. 957:260-270, 2002. 38) Yamakoshi J. et al. Safety evaluation of proanthocyanidin-rich extract from grape seeds. Food Chem. Toxicol. 40, 599-607, 2002. 39) Sato M. t al. Cardioprotection with Alcohol: Role of Both Alcohol and Polyphenolic Antioxidants. Ann. N. Y. Acad. Sci. 957:122-135, 2002. 40) Araim O. et al. Inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation with red wine and red wine polyphenols. J. Vasc. Surg. 35, 1226-1232, 2002.

ZINGIBER OFFICINALIS (Zenzero). FAMIGLIA: Zingiberaceae. HABITAT: originario dell'India, attualmente coltivato nel sud-est asiatico, nel sud della Cina, nelle Indie Occidentali e in Africa. PARTE USATA: il rizoma. PREPARAZIONE FARMACEUTICA CONSIGLIATA:. l'estratto secco titolato in olio essenziale min. 0,8% (B.H.P. 1990) o in gingeroli min. 4% (Commissione E tedesca), La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura di 12-13 mg./kg/die, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente a stomaco vuoto. Siccome tali studi sono stati condotti con estratti diversi con titoli diversi, il valore posologico suddetto rappresenta un valore medio indicativo. COMPOSIZIONE CHIMICA: il rizoma dello zenzero assai ricco di amidi (circa 60%) e contiene una discreta quantit di olio essenziale, compresa tra lo 0,8 e il 2%. I costituenti responsabili del sapore tipico della droga sono chiamati gingeroli. PROPRIETA' TERAPEUTICHE: Azione antiemetica: questa droga ha dimostrato in studi condotti sia nell'animale sia nell'uomo di avere una interessante azione antiemetica. Sembra da escludere un effetto diretto della droga sul sistema nervoso centrale, come avviene per i classici farmaci antiemetici, per cui l'azione antinausea dello zenzero parrebbe dovuta alla sua attivit a livello gastrico. Peraltro uno studio effettuato nel ratto parrebbe dimostrare che l'azione antinausea dello zenzero possa essere dovuta, almeno in parte, ad un'attivit di tipo antiserotoninergico. Sono stati fatti 7 studi clinici controllati per valutare l'efficacia e la tollerabilit dello zenzero in pazienti con nausea di varia origine. Tutti gli studi concordano nel dire che l'estratto di Zenzero pi efficace del placebo nel ridurre la nausea e il vomito, sia nella donna in gravidanza sia nella donna dopo interventi chirurgici ginecologici sia in caso di cinetosi. Due studi hanno paragonato l'estratto di zenzero al dimenidrinato e alla metoclopramide nel trattamento della nausea e del vomito, riscontrando che esso simile a questi farmaci per efficacia ma meglio tollerato. Uno studio di metanalisi ha confermato l'efficacia dello zenzero nel trattamento sintomatico della nausea e del vomito, mostrando che la sua validit clinica simile a quella del dimenidrinato e della metoclopramide. Due studi abbastanza recenti hanno valutato l'effetto dell'estratto di zenzero nella nausea gravidica. Lo studio 6 ha concluso che esso sembra essere efficace, ma i dati pubblicati sono ancora pochi. Lo studio 7 ha affermato che l'estratto di zenzero efficace nel ridurre l'iperemesi gravidica.

In nessuno degli studi presentati sono stati riscontrati effetti collaterali degni di nota n segni di tossicit a carico del feto prima e del neonato poi. Questi dati sembrano indicare che l'estratto di zenzero possa essere dato alla donna in gravidanza, anche se sono necessari ulteriori studi per poterne raccomandare l'uso su larga scala. In uno studio clinico in doppio cieco versus placebo condotto su 16 volontari sani stata indagata la capacit dello zenzero di influire sullo svuotamento dello stomaco. E' stato dimostrato che la droga non modifica lo svuotamento gastrico, per cui il suo effetto antiemetico non sembra dovuto ad un'azione di questo tipo. Non sono stati osservati effetti collaterali. Azione gastroprotettiva: un gruppo di ratti stato trattato con una soluzione di etanolo, di acido cloridrico e di cloruro di sodio oppure con farmaci gastrolesivi come acido acetilsalicilico, indometacina e reserpina per indurre lesioni gastriche e valutare l'effetto su di esse dell'estratto di zenzero. Alla dose di 500 mg/kg/die per os esso ha determinato un'efficace gastroprotezione in circa l'85% delle lesioni gastriche indotte dalle sostanze summenzionate, verosimilmente con un'azione periferica a livello della mucosa gastrica. Azione principale: antinausea e antiemetica. Indicazioni principali: nausea e vomito di qualsiasi origine, cinetosi, gastrite e gastroduodenite. EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: Un gruppo di ratti riceveva per via orale un estratto secco di zenzero alle dosi di 100, 333 e 1000 mg/kg/die tra il sesto e il quindicesimo giorno di gestazione, dopodich al ventunesimo giorno di gestazione gli animali venivano sacrificati e i feti accuratamente esaminati. Non sono state notate alterazioni di alcun tipo in nessun organo esaminato, n nel feto n nella madre. Un altro lavoro sul ratto ha confermato questi dati, ma ha evidenziato nei nati da ratte trattate durante la gravidanza con estratto di zenzero un aumento significativo del peso corporeo, pi evidente negli animali di sesso femminile, e anche un pi precoce sviluppo dell'ossificazione scheletrica, in particolare a livello dello sterno e del metacarpo. Dosaggi elevati possono causare eruzioni cutanee di tipo esantematico. Pu potenziare l'effetto dei farmaci antiaggreganti piastrinici, in particolare dei salicilati, e degli anticoagulanti orali, in particolare del warfarin. Un altro studio nel ratto ha verificato gli effetti della somministrazione di un estratto di zenzero sulla glicemia, sui parametri coagulativi, sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca. Si visto che nessuno di questi parametri veniva modificato dalla droga in questione, come pure l'azione del warfarin sui parametri coagulativi. Secondo i dati presenti in letteratura l'estratto secco di Zenzero pu essere usato in gravidanza. BIBLIOGRAFIA 1. Bruneton J. Pharmacognosie phytochimie des plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993. 2. Fischer-Rasmussen W. et al. Ginger treatment of hyperemesis gravidarum. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 38, 19-24, 1991. 3. Bone M.E. et al. Ginger root, a new antiemetic. The effect of ginger root on postoperative nausea and vomiting after major gynaecological surgery. Anaesthesia 45, 669-671, 1990. 4. Stewart J.J. et al. Effects of ginger on motion sickness susceptibility and gastric function. Pharmacology 42, 111-120, 1991. 5. Holtmann S. et al. The anti-motion sickness mechanism of ginger. A comparative study with placebo and dimenhydrinate. Acta Otolaryngol. (Stockh.) 108, 168-174, 1989. 6. Al Yahya M.A. et al. Gastroprotective activity of zingiber officinalis Roscoe in albino rats. Am. J. Chin. Med. 17, 51-56, 1989. 7. Phillips S. et al. Zingiber officinale (ginger) an antiemetic for day case surgery. Anaesthesia 48, 715-717, 1993. 8. Ernst E. et al. Efficacy of ginger for nausea and vomiting: a systematic review of randomized clinical trials. Br. J. Anaesth. 84, 367-371, 2000. 9. Jewell D. et al. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2000;(2):CD000145. 10. Wilkinson J.M. et al. What do we know about herbal morning sickness treatments? A literature survey. Midwifery 16, 224-228, 2000. 11. Weidner M.S. et al. The safety of a ginger extract in the rat. J. Ethnopharmacol. 73, 513-520, 2000.

12. Weidner M.S. et al. Investigation of the teratogenic potential of a Zingiber officinale extract in the rat. Reprod. Toxicol. 15, 75-80, 2001. 13. Vutyavanich T. et al. Ginger for nausea and vomiting in pregnancy: randomized, double-masked, placebocontrolled trial. Obstet. Gynecol. 97, 577-582, 2001. 14) Weidner M.S. et al. Investigation of the teratogenic potential of a Zingiber officinale extract in the rat. Reprod. Toxicol. 15, 75-80, 2001. 15) Power M.L. et al. A survey on the management of nausea and vomiting in pregnancy by obstetrician/gynecologists. Primary Care Update for Ob/Gyns 8, pp. 69-72, 2001. 16) Hollyer T. et al. The use of CAM by women suffering from nausea and vomiting during pregnancy. BMC Complement. Altern. Med. 2, 5, 2002. 17) Niebyl J.R. et al. Overview of nausea and vomiting of pregnancy with an emphasis on vitamins and ginger. Am. J. Obstet. Gynecol. 185(5 Suppl Understanding):S253-255, 2002.