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MALATTIE AUTOIMMUNI: CARATTERISTICHE risposta immunitaria, umorale o cellulare, vs Ag del self perdita della tolleranza immunologica risposta autoimmune

une come causa delle manifestazioni patologiche autoriconoscimento

Risposta autoimmune

Evento fisiologico
(autoAb naturali)

Epifenomeno
(transitorio, non patogenetico)

Evento patologico (mal. autoimmuni)

CRITERI PER DEFINIRE MAL. AUTOIMMUNE

1. Dimostrazione risposta autoimmune, umorale o cellulare


2. Riconoscimento Ag specifico verso il quale rivolta la risposta

3. Induzione risposta autoimmune contro lo stesso Ag in animale con riproduzione di lesioni corrispondenti
4. Trasporto passivo di malattia mediante siero con autoAb o cellule autoreattive

CLASSIFICAZIONE MALATTIE AUTOIMMUNI


Organo-specifiche Tiroidite di Hashimoto anemia perniciosa diabete primitivo miastenia grave infertilit maschile s.di Goodpasture sclerosi multipla AEA ppenia e lucopenia aut. cirrosi biliare primitiva s. di Sjogren A.R. SSP Wegener PM/DM LES tireoglobulina fatt.intrinseco cellule b recettori acetilcolina spermatozoi membrane basali gl. e pol. prot. Basica mielina Ag membrana GR Ag membrana pp e leucociti mitocondri SS-A, SS-B IgG, nucleo nucleo, IgG, centromero, Scl-70 ANCA nucleo, IgG, Jo-1 DNA, RNP, citoplasma, Ag membrane

Organo non specifiche

MECCANISMI DI TOLLERANZA

1. Mancanza di contatto tra linfociti e Ag


a) Ag anatomicamente isolati (cristallino, spermatozoi, pb mielina) b) Ag cellulari espressi in associazione a MHC-I ma non a MHC-II

2. Teoria della delezione clonale


3. Teoria della anergia clonale

4. Soppressione delle cellule attivate

TK AMRADT AND N. A MITCHISON. TOLERANCE AND AUTOIMMUNITY. N Engl J Med, 344, 655, 2001

MECCANISMI DI ROTTURA TOLLERANZA 1. Liberazione Ag sequestrati

traumi oculari Ab anti-cristallino vasectomia Ab anti-spermatozoi IMA Ab anti-cuore/pericardio cellule tiroidee, cerebrali, duttuli biliari, b del pancreas

2. Anomala espressione MHC-II (da IFN-g?) 3. Modificazione dellautoAg


farmaci

4. Mimetismo molecolare

sreptococco b-emolitico RAA coxackie miositi autoimmuni yersinia artriti reattivie retrovirus Sjogren adenovirus p b mielina EBV, LPS, micobatteri

5. Attivazione policlonale linfociti B 6. Difetto funzionale linfociti T-suppressor

EZIOLOGIA MULTIFATTORIALE NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI

1. FATTORI GENETICI
- aggregazione familiare - significativa concordanza in gemelli monocoriali - associazione con HLA - modelli animali

2. FATTORI ORMONALI
- maggiore incidenza sesso femminile - maggiore incidenza in et fertile - ruolo di androgeni ed estrogeni nella attivazione risposta immune

3. FATTORI AMBIENTALI
- non completa concordanza in gemelli monocoriali - dieta - agenti chimici e fisici - farmaci - microorganismi: streptococco b-emolitico RAA coxackie v. miositi autoimmuni yersinia artriti reattive retrovirus s. di Sjogren

MECCANISMI PATOGENETICI NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI (Classificazione di Gell e Coombs)


A. Reazione di II tipo: da anticorpi 1. Danno diretto da autoAb in presenza di complemento 2. Citotossicit Ab-dipendente

MECCANISMI PATOGENETICI NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI (Classificazione di Gell e Coombs)


B. Reazione di III tipo: deposizione immunocomplessi

MECCANISMI PATOGENETICI NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI (Classificazione di Gell e Coombs)

C. Reazione di IV tipo:

Citotossicit da CD8+ citotossici

CLASSIFICAZIONE CONNETTIVITI _______________________________________________________


Malattia LES AutoAb specifico Principali localizzazioni

----------------------------------------------------------------------------------anti-dsDNA cute, rene, artricolaz., SNC, anti-Sm vasi, sierose ---------------------------------------------------------------------------------------------------A.R. F.R. Articolazioni, polmone, cute ---------------------------------------------------------------------------------------------------S. di SJOGREN anti-SS-A/RO Gh. Esocrine, gh. Salivari e anti-SS-B/LA lacrimali ---------------------------------------------------------------------------------------------------SCLERODERMIA anti-Scl-70 cute, polmone, GI anti-centromero ---------------------------------------------------------------------------------------------------POLIMIOSITE / anti-Jo-1 muscoli, cute DERMATOMIOSITE ---------------------------------------------------------------------------------------------------MCTD anti-nRNP quadro misto LES, SSP, PM/DM, AR __________________________________________________________________

Determinazione della presenza di auto-anticorpi


Immunofluorescenza indiretta RIA (tecnica di Farr) ELISA immunodiffusione radiale doppia (Ouchterlony) counterimmunoelettroforesi immunoblotting.

SENSIBILITA DI ANA+ IN PATOLOGIE AUTOIMMUNI LES: 95-100% SSP: 60-80% MCTD: 93-100% PM/DM: 61% AR: 41-52% SS: 40-70% LES da farmaci: 100% LED: 15% ARG: 71% Hashimoto: 46% M. di Graves: 50% Epatite autoimmune: 100% Colangite autoimmune: 100% Ipertensione polm.primitiva: 40%

M. infiammatorie croniche Endocardite batterica subacuta TBC Linfomi Farmaci Soggetti sani

ANTICORPI ANTI-NUCLEO Anticorpi anti ss- o ds-DNA

Anticorpi anti-proteine istoniche (strutturali)


Anticorpi anti-proteine non-istoniche:
(funzionali: trascrizione e replicazione DNA)

Scl-70 (topoisomerasiI) ACA U1-RNP Sm SSA/Ro e SSB/La U3-RNP (fibrillarina) RNA polimerasi I e III

TIPI DI FLUORESCENZA IN HEP-2 E CORRELAZIONI OMOGENEO:


dsDNA LES ssDNA LES istone LES da farmaci Scl-70* SSP Sm LES nRNP MCTD Scl-70* SSP ACA* CREST- CBP (SS-A/Ro) SS - LCS - LES neonat. SS-B/La SS - LES RNA-polimerasi SSP (nucleolare-speckled) fibrillarina SSP Pm/Scl PM-SSP overlap (omo-nucleolare) mitocondri CBP - s. aPl

SPECKLED:

NUCLEOLARE:

CITOPLASMA:

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO


Definizione mal. infiammatoria multisistemica ad eziologia ignota con diverse manifestazioni cliniche e di laboratorio e variabile decorso e prognosi associata a specifici auto-Ab (soprattutto anti-dsDNA e anti-Sm) Caratteristiche cliniche manifestazioni cliniche costituzionali o da patologia infiammatoria dorgano (cute, mucose, articolazioni, rene, SNC, sierose, polmone, cuore, intestino) organi interessati in modo isolato o in combinazione mortalit e morbidit condizionate da interessamento di organi vitali (rene e SNC) mortalit e morbidit derivanti da danno dorgano immunomediato o da terapia

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO


Epidemiologia prevalenza: 15-50 casi per 100.000 incidenza: 6.5-7.5 casi per 100.000 per anno M/F: 1/9 per et adulto-giovanile maggiore incidenza tra 14-30 aa Eziologia fattori genetici: - discreta concordanza (60%) nei gemelli monoc.
- aggregazione familiare (5-12% dei parenti) - associazione con DR2 e DR3 - topi NZB/NZW - controllo poligenico della predisposizione a malattia

fattori ambientali: - LES da farmaci (idralaziona, procainamide, isoniazide...)


- LES indotto o attivato da UV - LES e alimentazione - virus (retrovirus endogeni)

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO


Predisposizione genetica Squilibrio ormonale Noxa ambientale (virus?)

APC attivazione T attivazione B linfociti Produzione auto-Ab

Formazione IC

Lesioni tessutali

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO


Patogenesi danno diretto da auto-Ab contro membrane cellulari: ( cellule SRE) (es.: anemia, leucopenia, ppenia) IC: deposizione nei piccoli vasi attiviazione C cellule infiammatorie + aggregazione pp (es.: GNF, vasculite) reazioni autoimmuni cellulo-mediate (T citotossici, NK)
(es.: epatite lupica)

Anatomia patologica cellule LE endocardite verrucosa di Libman-Sachs vasculiti con fibrosi periarteriosa a buccia di cipolla (milza) infiltrati di linfociti e cell. infiammatorie nel connettivo con vasculite e necrosi fibrinoide

Endocardite di ibman-Sacks

Lesione a buccia di cipolla: fibrosi concentrica periarteriosa (milza)

Vasculite necrotizzante

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO


Manifestazioni cliniche all'esordio Artrite e/o artralgie 50-60% Rash cutaneo 20-25% Febbre 5-15% Pleurite/pericardite 5-10% Nefrite 3-6% Raynaud < 5% Convulsioni < 5% Psicosi < 5% Alopecia < 5% Ittero < 5% Anemia < 5% Porpora trombocitopenica < 5% VDRL falsamente pos. < 5%

LUPUS ERITEMATOSO: principali varianti cliniche


1. LUPUS DISCOIDE (LED)
- esclusivamente cutaneo - chiazze eritematose con ipercheratosi - forme localizzate (volto, nuca) o disseminate - lupus band test positivo su cute lesa nel 100% dei casi - ANA+ nel 35% dei casi, anti-dsDNA assenti

2. LUPUS CUTANEO SUBACUTO


- prevalente localizzazione cutanea simil-LES - frequenti manifestazioni sistemiche (artromialgie, febbre, astenia) - evoluzione verso LES nel 50% dei casi - ANA+ a basso titolo

3. LES DA FARMACI - HLA-DR4


- non differenze M/F - localizzazione renale rara - autoAb anti-istone, anti-dsDNA assenti

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: criteri diagnostici ACR


(4 o pi criteri anche non contemporaneamente)

1. Rash malare 2. Rash discoide 3. Fotosensibilit 4. Ulcere orali 5. Artrite

eritema fisso agli zigomi, parte sup. delle guance e dorso del naso con risparmio pieghe naso-labiali

chiazze eritematose sopraelevate con ipercheratosi

rash cutaneo dopo esposizione al sole

ulcere orali o naso-faringee, solitamente non dolorose, obiettivate dal medico

artrite non erosiva a due o pi articolazioni

6. Sierosite

a) pleurite documentata con esame clinico o Rx b) pericardite

Systemic lupus erythematosus. Typical malar rash.

LES: rash malare con risparmio delle pieghe naso-labiali.

Irregular butterfly rash with erythema and edema on the cheeks and nose.

Chronic cutaneous lupus erythematosus with hyperkeratosis on the nose.

Lupus Cutaneo Subacuto

Subacute lupus erythematosus. Psoriasiform pattern on the anterior surface of the neck and upper chest.

Lupus discoide del collo e torace.

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: criteri diagnostici ACR


(4 o pi criteri anche non contemporaneamente)

1. Rash malare 2. Rash discoide 3. Fotosensibilit 4. Ulcere orali 5. Artrite

eritema fisso agli zigomi, parte sup. delle guance e dorso del naso con risparmio pieghe naso-labiali

chiazze eritematose sopraelevate con ipercheratosi

rash cutaneo dopo esposizione al sole

ulcere orali o naso-faringee, solitamente non dolorose, obiettivate dal medico

artrite non erosiva a due o pi articolazioni

ARTRITE DI JACCOUD

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: criteri diagnostici ACR


(4 o pi criteri anche non contemporaneamente)

1. Rash malare 2. Rash discoide 3. Fotosensibilit 4. Ulcere orali 5. Artrite

eritema fisso agli zigomi, parte sup. delle guance e dorso del naso con risparmio pieghe naso-labiali

chiazze eritematose sopraelevate con ipercheratosi

rash cutaneo dopo esposizione al sole

ulcere orali o naso-faringee, solitamente non dolorose, obiettivate dal medico

artrite non erosiva a due o pi articolazioni

6. Sierosite

a) pleurite documentata con esame clinico o Rx b) pericardite

7. Danno renale
8. Danno SNC 9. Disordini ematologici

a) proteinuria persistente > 0.5 g/24h b) cilindri cellulari nel sedimento

a) convulsioni in assenza di altre cause farmacologiche o metaboliche b) psicosi

a) anemia emolitica con reticolocitosi b) leucopenia, <4000 GB/mm3 in 2 o pi occasioni c) linfopenia, < 1500/mm3 in 2 o pi occasioni d) ppenia, < 100.000/mm3 in assenza di cause farmacologiche

10. Disordini immunologici

a) fenomeno LE positivo b) Ab anti-dsDNA a titolo abnorme c) Ab anti-Sm d) falsa positivit per tests della lue per almeno 6 mesi

11. Ab anti-nucleo

presenza a titolo abnorme in I.F. o test equivalente (non farmacologica)

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO classificazione glomerulonefriti (OMS)

Classe I Classe II Classe III Classe IV Classe V Classe VI

Aspetto morfologico normale Ipercellularit mesangiale Proliferazione focale Proliferazione diffusa Lesioni membranose Sclerosi

(3%) (43%) (16%) (26%) (9%) (3%)

7. Danno renale
8. Danno SNC 9. Disordini ematologici

a) proteinuria persistente > 0.5 g/24h b) cilindri cellulari nel sedimento

a) convulsioni in assenza di altre cause farmacologiche o metaboliche b) psicosi

a) anemia emolitica con reticolocitosi b) leucopenia, <4000 GB/mm3 in 2 o pi occasioni c) linfopenia, < 1500/mm3 in 2 o pi occasioni d) ppenia, < 100.000/mm3 in assenza di cause farmacologiche

10. Disordini immunologici

a) fenomeno LE positivo b) Ab anti-dsDNA a titolo abnorme c) Ab anti-Sm d) falsa positivit per tests della lue per almeno 6 mesi

11. Ab anti-nucleo

presenza a titolo abnorme in I.F. o test equivalente (non farmacologica)

Vasculitis lesions on the palmar surface of the fingers in a patient with systemic lupus erythematosus.

Lesioni vasculitiche iniziali il LES attivo

Gangrena i vasculite da LES

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO laboratorio


- citopenie autoimmuni - VES e PCR - PTT (da Ab anti-cardiolipina) - falsa positivit di VDRL - CH50, C3, C4 - autoAb ______________________________________________________
autoAb frequenza% specificit subset clinico ----------------------------------------------------------------------------------------------------dsDNA 60-90 ++ nefrite ssDNA 90 istone 50-70 + LES da farmaci SSA/Ro 20-60 + LES cutaneo SSB/La 15-40 + Sm 10-30 ++ nefrite, SNC nRNP 10-30 + MCTD cardiolipina 10-30 s. da aPl _______________________________________________________________________

TIPI DI FLUORESCENZA IN HEP-2 E CORRELAZIONI OMOGENEO:


dsDNA LES ssDNA LES istone LES da farmaci Scl-70* SSP Sm LES nRNP MCTD Scl-70* SSP ACA* CREST- CBP (SS-A/Ro) SS - LCS - LES neonat. SS-B/La SS - LES RNA-polimerasi SSP (nucleolare-speckled) fibrillarina SSP Pm/Scl PM-SSP overlap (omo-nucleolare) mitocondri CBP - s. aPl

SPECKLED:

NUCLEOLARE:

CITOPLASMA:

DNA, DNP, istoni

SINDROME DA ANTI-FOSFOLIPIDI
Sindrome caratterizzata da trombosi arterose/venose ricorrenti e complicanze gravidiche associata alla presenza di anticorpi anti-fosfolipidi anionici Esistono forme PRIMITIVE e forme SECONDARIE associate ad altre malattie autoimmuni, LES in particolare Pi frequente nel sesso femminile (?) Complicanze trombotiche e gravidiche prevenibili con adeguata terapia anticoagulante

SINDROME DA ANTI-FOSFOLIPIDI
Inizialmente descritta nei pazienti con LES ma attualmente vi ampia evidenza di forme primitive Considerata la pi comune causa di trombofilia acquisita Responsabile del 15-20% di tutti gli episodi di TVP; 30% degli episodi ischemici cerebrali in soggetti di et < 50aa; 10-15% dei casi di poliabortivit Maggior frequenza nel sesso femminile(?)

SINDROME DA ANTI-FOSFOLIPIDI
Clinica
Trombosi venose: vene superficiali e profonde arti inferiori
vene polmonari (pelviche, renali, mesenteriche, porta ecc) Trombosi arteriose: ictus cerebri e TIA art. retiniche, coronariche, brachiali, mesenteriche, renali Complicanze gravidiche: aborti recidivanti, parto prematuro, danno fetale

Neuropatie ischemiche Cardiopatie: valvulopatie (insufficienza mitralica e aortica) Alterazioni cutanee: ulcere arti inferiori, livedo reticularis, porpora necrotizzante,
gangrena delle dita

Alterazioni ematologiche: trombocitopenia


anemia emolitica autoimmune Nefropatie: microangiopatia trombotica CAPS (Catastrophic AntiPhospholipid Syndrome): trombosi disseminate (rene, intestino, polmone, cuore, cervello)

SINDROME DA ANTI-FOSFOLIPIDI
Laboratorio
LUPUS ANTICOAGULANT TEST (LAC) valuta la capacit di Ab APL di prolungare le reazioni di coagulazione fosfolipidi-dipendenti. Considerato il test meno sensibile ma il pi specifico per la ricerca di Ab APL Documentata stretta relazione tra positivit LAC e clinica (diatesi trombotica, poliabortivit) RICERCA Ab ANTI-CARDIOLIPINA con test ELISA standardizzato Documentata correlazione tra aCl isotipo IgG e manifestazioni cliniche Documentata correlazione tra titolo elevato di aCl (>40GPL) e trombosi RICERCA DI Ab ANTI-BETA2 GLICOPROTEINA-I (b2GPI) con test ELISA standardizzato Documentata stretta correlazione tra positivit anti-b2GPI e trombosi

Manifestazioni cliniche associate ad APS


SINTOMI CRITERIO 1. Trombosi vascolari: uno o pi episodi di trombosi arteriose, venose o dei piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermate da tecniche di imaging, Doppler o dallistopatologia. In questultimo caso le trombosi devono essere presenti senza concomitanti segni di infiammazione della parete vasale. 2. Patologia ostetrica: a) Una o pi morti fetali non diagnosticabili oltre la 10^ settimana; il feto deve presentare un normale sviluppo morfologico documentabile da indagine con ultrasuoni o diretta osservazione oppure b) Uno o pi parti prematuri (prima della 34^) settimana di neonati con normale sviluppo morfologico, in seguito ad (a) eclampsia o preeclampsia severa (b) insufficienza placentare; oppure c) Tre o pi aborti spontanei consecutivi prima della 10^ settimana e senza causa nota. Vanno esclusi quelli dovuti a cause quali: anomalie anatomiche, ormonali o cromosomiche materne oppure ad alterazioni cromosomiche di origine paterna

Manifestazioni cliniche associate ad APS


SINTOMI NON-CRITERIO 1. Malattia valvolare cardiaca in assenza di altre cause; ischemia coronaria; disfunzioni ventricolari. 2. Livedo reticularis 3. Trombocitopenia usualmente non severa. 4. Nefropatia principalmente microangiopatica o ischemica. 5. Manifestazioni neurologiche quali deficit cognitivi, emicrania, sclerosi multipla, mielite traversa, epilessia.

ESAMI DI LABORATORIO
CRITERI LABORATORISTICI Lupus Anticoagulant positivo rilevato secondo le linee guida
raccomandate dal Sottocomitato del Lupus Anticoagulant/ /Phospholipid Dependent Antibodies della Societ Internazionale di trombosi ed Emostasi.
Positivit a titolo medio-alto in ELISA standardizzato per anticorpi anticardiolipina (aCL) di isotipo IgG o IgM. Riscontro di anticorpi anti-2GPI di isotipo IgG e/o IgM nel siero oppure plasma, ottenuta con metodica ELISA standardizzata.

NB: Un soggetto presenta il criterio di laboratorio per la diagnosi di APL quando risulti positivo per uno dei 3 testcriterio in 2 successive determinazioni ripetute a distanza di almeno 12 settimane.

TEST NON-CRITERO Anticorpi IgA anticardiolipina Anticorpi IgA anti-2GPI Anticorpi antifosfatidilserina

Anticorpi antifosfatidiletanolamina
Anticorpi anti protrombina isolata (aPT-A)

La s. da APL definita quando sono soddisfatti almeno un criterio clinico e un criterio di laboratorio.

Significato dei tests per ricerca di Ab APL


Per la classificazione della s. APL i 3 tests di laboratorio sono equivalenti Tuttavia dimostrato che la positivit contemporanea a pi di un test caratterizza pazienti a maggior rischio di eventi tromboembolici Quindi, almeno in casi selezionati, giustificato richiedere tutti i tests per la ricerca di Ab APL

SINDROME DA ANTI-FOSFOLIPIDI etiopatogenesi


Ab APL
(Anti-b2GPI)

Fattore esterno
Infezioni Farmaci tumori

Inibizione anti-coagulanti fisiologici

Inibizione fibrinolisi

Interazioni con Endotelio Piastrine Monociti

Diatesi trombotica

SINDROME DA ANTI-FOSFOLIPIDI etiopatogenesi


Ab APL
(Anti-b2GPI)

Fattore esterno
Infezioni Farmaci tumori

Diatesi trombotica +

Attivazione C5a + neutrofili

Riconoscimento Ag placentari

Inibizione Annessina A5

Danno trofoblasto

Patologia gravidica

SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA (SSP) SCLERODERMIA

Definizione malattia generalizzata del connettivo con interessamento della cute e di organi interni caratterizzata da aterosclerosi fibrotica dei vasi periferici e viscerali e da accumulo variabile di collageno nella cute e nei visceri associata a specifici autoAb (anticentromero e anti-Scl70)
Caratteristiche cliniche fenomeno di Raynaud ispessimento e indurimento della cute (scleroderma) mortalit e morbidit condizionate da interessamento organi interni: gastroenterico, polmone, cuore e rene interessamento organi interni correlato a estensione e progressione dellinteressamento cutaneo

SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA (SSP) Epidemiologia et: 30-50aa M/F = 1/4 prevalenza: 10-45/100.000 (circa 25.000 pazienti in Italia) 1-2 nuovi casi/100.000/anno scarsa associazione con HLA Eziologia fattori genetici: sesso F fattori ambientali: sostanze chimiche cloruro di vinile benzene toluene tricloroetilene olio tossico

farmaci bleomicina pentazocina L-triptofano

SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA (SSP)


Fattore scatenante

Attivazione risposta immunitaria

Danno e attivazione endotelio

Linfociti B, autoAb

Linfociti T

Cellule LAK

macrofagi

IL-2 Attivazione pp rilascio PDGF e TGF-b Fibroblasti produzione matrice proliferazione

IL-1 PDGF TGF-b fibronectina

TGF-b

TGF-b

SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA (SSP) quadro clinico 1. Alterazioni vascolari


a) fenomeno di Raynaud (80-95%) b) telangectasie diffuse c) alterazioni delle arteriole (proliferazione endoteliale, deposizione collageno, necrosi fibrinoide)

2. Alterazioni cutanee (100%): - scleroderma


- acrosclerosi - sclerosi prossimale - sclerosi diffusa

3. Artralgie (90%)

4. Interessamento viscerale
a) esofago (difetti motilit, disfagia, odinofagia, esofagite erosiva) intestino (malassorbimento, stipsi, subocclusioni) b) polmone (fibrosi interstiziale diffusa, pneumopatia restrittiva, ipertensione p.) c) cuore (aritmie, blocchi) d) rene (ipertensione arteriosa, proteinuria, insuff. renale)

Fenomeno di Raynaud: cianosi delle dita con congestione C venosa

Fenomeno di Raynaud: ulcere profonde ai polpastrelli

Infarto al polpastrello in paziente con CREST

Ulcerazioni e discromie delle dita in paziente con SSP

Necrosi e perdita delle dita in paziente con SSP

FENOMENO DI RAYNAUD PRIMITIVO O SECONDARIO?


CRITERI Distribuzione et media insorgenza gravit disturbi trofici valutazione clinica e anamnestica capillaroscopia indici flogosi autoAb PRIMITIVO simmetrica 14 moderata assenti negativa normale normali assenti SECONDARIO simmetrica o asimmetrica 30 severa presenti spesso positiva patologica alterati presenti

*12% dei pz. con diagnosi di Raynaud primitivo evolvono vs forma secondaria (mal. autoimmune) *se ANA e FR negativi scarsa probabilit di evoluzione vs mal autoimmune (2%)

FENOMENO DI RAYNAUD SECONDARIO?

Malattie autoimmuni

SSP (90%) MCTD (85%) SJOGREN (33%) LES (10-44%) PM-DM (29%) AR (10-15%) crioglobulinemia (10%) UCTD

FENOMENO DI RAYNAUD SECONDARIO?


Mal. occupazionali freddo
vibrazioni PVC

Farmaci anti-emicranici
b-bloccanti citotossici Cy-A bromocriptina IFN-a, IFN-b sulfasalazina minociclina

Mal. vascolari ostruttive


aterrosclerosi microemboli tromboangioite oblit. (50%) S. sbocco toracico stampelle microangiopatia diabetica

Varie

Mal. metaboliche ipotiroidismo


s. carcinoide feocromocitoma uremia

fistole a-v s.tunnel carpale (60%) POEMS Neoplasie Policitemia Fibromialgia s.da affaticamento cronico paraproteinemie s. olio tossico

Infezioni HBV, HCV


CMV parvovirusB19 H.p.

FENOMENO DI RAYNAUD SECONDARIO?


Emocromo routine ematochimica + es. urine ANA FR ENA + anti-DNA C3 - C4 crioglobuline elettroforesi sp fT3 - fT4 - TSH

Simmetrico
mal. autoimmuni e non

Asimmetrico
mal. vascolari

pletismografia doppler arterioso angiografia Rx torace EMG

SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA (SSP) quadro clinico 1. Alterazioni vascolari


a) fenomeno di Raynaud (80-95%) b) telangectasie diffuse c) alterazioni delle arteriole (proliferazione endoteliale, deposizione collageno, necrosi fibrinoide)

2. Alterazioni cutanee (100%):

- scleroderma - acrosclerosi - sclerosi prossimale - sclerosi diffusa

3. Artralgie (90%)

4. Interessamento viscerale
a) esofago (difetti motilit, disfagia, odinofagia, esofagite erosiva) intestino (malassorbimento, stipsi, subocclusioni) b) polmone (fibrosi interstiziale diffusa, pneumopatia restrittiva, ipertensione p.) c) cuore (aritmie, blocchi) d) rene (ipertensione arteriosa, proteinuria, insuff. renale)

Scleroderma localizzato. Morfea con alone infiammatorio attivo

Scleroderma localizzato: placca sclerotica stabilizzata senza anello infiammatorio

Scleroderma del volto

Sclerodermia Diffusa

Systemic sclerosis. Flexion contracture of the fingers and atrophy of the distal phalanges.

Systemic sclerosis. Flexion contractures of the fingers.

Systemic sclerosis. Ulceration (arrow) and dyschromic changes of the fingers.

Systemic sclerosis. Acro-osteolysis.

Depositi calcifici sottocutanei in paziente con s. CREST

Calcinosis in a patient with mixed connective tissue disease (MCTD). Xerography detected several calcific deposits in the soft tissue of the elbow.

Telangectasie in paziente con CREST

SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA (SSP) quadro clinico 1. Alterazioni vascolari


a) fenomeno di Raynaud (80-95%) b) telangectasie diffuse c) alterazioni delle arteriole (proliferazione endoteliale, deposizione collageno, necrosi fibrinoide)

2. Alterazioni cutanee (100%): - scleroderma


- acrosclerosi - sclerosi prossimale - sclerosi diffusa

3. Artralgie (90%)

4. Interessamento viscerale
a) esofago (difetti motilit, disfagia, odinofagia, esofagite erosiva) intestino (malassorbimento, stipsi, subocclusioni) b) polmone (fibrosi interstiziale diffusa, pneumopatia restrittiva, ipertensione p.) c) cuore (aritmie, blocchi) d) rene (ipertensione arteriosa, proteinuria, insuff. renale)

SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA (SSP) quadro clinico 1. Alterazioni vascolari


a) fenomeno di Raynaud (80-95%) b) telangectasie diffuse c) alterazioni delle arteriole (proliferazione endoteliale, deposizione collageno, necrosi fibrinoide)

2. Alterazioni cutanee (100%): - scleroderma


- acrosclerosi - sclerosi prossimale - sclerosi diffusa

3. Artralgie (90%)

4. Interessamento viscerale
a) esofago (difetti motilit, disfagia, odinofagia, esofagite erosiva) intestino (malassorbimento, stipsi, subocclusioni) b) polmone (fibrosi interstiziale diffusa, pneumopatia restrittiva, ipertensione p.) c) cuore (aritmie, blocchi) d) rene (ipertensione arteriosa, proteinuria, insuff. renale)

4. Interessamento viscerale a) esofago: difetti motilit, disfagia, odinofagia, esofagite erosiva); intestino: malassorbimento, stipsi, subocclusioni b) polmone: fibrosi interstiziale diffusa, pneumopatia restrittiva, ipertensione polmonare c) cuore: aritmie, blocchi d) rene: ipertensione arteriosa, proteinuria, insuff. renale

SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA (SSP) classificazione clinica

1. Scleroderma diffuso: ispessimento cute al tronco in aggiunta


estremit prossimali e distali

al volto ed

2. Scleroderma limitato: ispessimento cute ristretto a zone distali a gomiti e


ginocchia con interessamento di volto e collo sinonimo CREST (C: calcinosi sottocutanea; R: fenomeno di Raynaud; E: dismotilit esofagea; S: sclerodattilia; T: telangectasie)

3. Senza scleroderma: assenza di interessamento cutaneo ma con interessamento


caratteristico di organi interni e con tipiche anormalit sieriche

4. Overlap: caratteristiche cliniche e sierologiche di SSP in concomitanza con criteri


per la diagnosi di LES, AR o polimiosite. Sinonimo MCTD (malattia mista del connettivo)

5. Mal. del connettivo indifferenziata: f. di Raynaud con criteri clinici e


sierologici per SSP (ulcere ischemiche digitali, alterazioni tipiche alla capillaroscopia, Ab anti-centromero) in assenza di ispessimento cutaneo e di interessamento organi interni.

confronto tra scleroderma diffuso e limitato (CREST) diffuso limitato -----------------------------------------------------------------------f. di Raynaud 90% 99% edema delle dita 95% 90% artralgie 98% 90% calcinosi 20% 40% telangectasie 60% 90% esofago 80% 90% m. polmonare interstiziale 70% 35% ipertensione polmonare 5% 25% crisi renale 20% 1% sindrome sicca 15% 35% Ab anti-centromero 5% 50-90% Ab anti-Scl70 20-30% 10-15% sopravvivenza 5 aa 70% 90% 10 aa 50% 70%

SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA (SSP) esami di laboratorio Marcatori sierologici: - anti-Scl70 (Topoisomerasi I, enzima
che provoca la perdita della struttura a superelica del DNA ed quindi essenziale per la corretta trascrizione dei geni)

- anti-centromero (CREST) - indici di flogosi - ipergammaglobulinemia policlonale - alterazioni parametri renali

Biopsia cutanea Capillaroscopia PFR con DLCO Manometria esofagea e/o Rx digerente ECG - ecocardio

ACA: s. CREST - CBP

Capillari giganti (megacapillari)

POLIMIOSITE - DERMATOMIOSITE
Definizione Malattai caratterizzata da infiammazione cronica del muscolo striato (polimiosite) e in alcuni casi della cute (dermatomiosite) Spesso associata ad altre connettivopatie o a neoplasie Caratterizzata, in alcuni casi, da peculiari autoAb (Jo-1)

Caratteristiche cliniche debolezza muscolatura prossimale senza dolore ( rash cutaneo) aumento enzimi muscolari (soprattutto CPK) possibile interessamento di altri organi: articolazioni, polmoni (fibrosi), cuore, app. gastroenterico

POLIMIOSITE - DERMATOMIOSITE

Epidemiologia - incidenza: 2-10 casi/106/anno - rapporto M/F: variabile a seconda del tipo
1. PM idiopatica delladulto. 2. DM idiopatica delladulto 3. DM o PM associata a neoplasia 4. DM o PM dellinfanzia. 5. PM o DM associate ad altre connettivopatie 1/2.5 1/2.5 1/1 1/1 1/10

POLIMIOSITE - DERMATOMIOSITE eziologia

POLIMIOSITE - DERMATOMIOSITE eziologia

POLIMIOSITE - DERMATOMIOSITE eziologia

Patogenesi:
- danno precoce piccoli vasi + infiltrato linfociti B - C5-C9 in regione perivascolare e intracapillare - T linfociti CD8+ in regione endomisiale - autoAb anti-Jo-1 (anti-istidil-tRNA sintetasi) di incerto significato

Patogenesi

Myositis is focal microscopically. Muscle biopsy showing focal inflammation

PM-DM e TUMORI
Associazione documentata tra PM-DM e neoplasie Rischio di neoplasie maggiore nei primi 3 aa dalla diagnosi Rischio maggiore nei soggetti anziani Tipo di neoplasia in rapporto ad et e sesso (ovaio, polomone, pancreas, Fattori predittivi di neoplasia: necrosi epidermica Cause possibili per la correlazione:
vasculite leucocitoclastica dermatomiosite amiopatica
stomaco, colon, linfomi)

fattore scatenante comune per neoplasia e PM-DM terapia immunosoppressiva come fattore favorente PM-DM come sindrome paraneoplastica

POLIMIOSITE-DERMATOMIOSITE: manifestazioni cliniche


Sintomi e segni incidenza -------------------------------------------------------Ipostenia muscolatura prossimale 90-95% Ipostenia muscolare distale 30-50% Eritema lillaceo/ Rash eliotropo 90-95% Mialgie 70-80% Artralgie 10-25% Raynaud 10-25% Disfagia 10-25% Contratture muscolari 10-15% ---------------------------------------------------------

Rash eliotropo

Placche di Gottron alle nocche

Placche di Gottron alle nocche

Segno di Gottron: eritema maculare alla faccia estensoria del gomito

Mani da meccanico

POLIMIOSITE-DERMATOMIOSITE: manifestazioni cliniche


interessamento dorgano:
- articolazioni (anchilosi senza erosioni in pz.Jo-1+)

POLIMIOSITE-DERMATOMIOSITE: manifestazioni cliniche


interessamento dorgano:
- polmone (fibrosi interstiziale, alveolite, ipertensione polmonare)

Malattia interstiziale polmonare in polimiosite: fibrosi alle basi e infiltrati interstiziali bilaterali

POLIMIOSITE-DERMATOMIOSITE: manifestazioni cliniche


interessamento dorgano:
- Cuore (difetti di conduzione, aritmie, cardiomegalia)

- Tratto gastroenterico (disturbi della deglutizione, reflusso,


pseudo-ostruzioni, malassorbimento, emorragie da vasculiti)

- Vasculite sistemica - Interessamento renale raro

POLIMIOSITE - DERMATOMIOSITE

Diagnosi esami di laboratorio:

- indici di flogosi = - enzimi muscolari (CPK, aldolasi, GOT, GPT, LDH) - Ab-anti-Jo-1

elettromiografia (EMG): - segni di irritabilit e fibrillazione spontanea


- potenziali brevi, polifasici durante contrazione

biopsia muscolare: - infiltrato infiammatorio perivascolare e interstiziale attorno a


miofibrille - degenerazione e necrosi delle miofibrille - rigenerazione miofibrille

Anticorpi anti-JO-1 etc.


Anticorpi diretti contro sintetasi del t-RNA (enzimi citoplasmatici responsabili dellunione di ogni aminoacido al suo tRNA) probabilmente in grado di inibire lattivit dellenzima corrispondente. Riscontrati quasi esclusivamente in pazienti con PM (pi raramente DM). Rari nalla PM infantile e in altre connettiviti. Anti-Jo-1 (diretti contro listidil-tRNA sintetasi): presenti nel 20-40% dei pazienti con PM. Correlazione con fibrosi polmonare (di cui possono essere un segno predittivo), con Raynaud, artralgie, scarsa risposta alla terapia. Correlazione tra titolo anticorpale e attivit di malattia. Associazione don HLA DR3/DRw52. Anti-PL-7 (treonil-tRNA sint.), anti-PL-12 (alanil-tRNA sint.), anti-OJ (isoleucil-tRNA sint.), anti-EJ (glycyl-tRNA sint.): molto pi rari.

POLIMIOSITE - DERMATOMIOSITE

Diagnosi esami di laboratorio:

- indici di flogosi = - enzimi muscolari (CPK, aldolasi, GOT, GPT, LDH) - Ab-anti-Jo-1

elettromiografia (EMG): - segni di irritabilit e fibrillazione spontanea


- potenziali brevi, polifasici durante contrazione

biopsia muscolare: - infiltrato infiammatorio perivascolare e interstiziale attorno a


miofibrille - degenerazione e necrosi delle miofibrille - rigenerazione miofibrille

Biopsia muscolare di paziente con polimiosite

D.D. ASTENIA MUSCOLARE Cause non neuro-muscolari:- ipotensione - ipoglicemia - ansia - ipossia - disturbi elettrolitici Miopatie non infiammatorie: - polimialgia reumatica - SLA - miastenia gravis - distrofie muscolari congenite - glicogenosi - farmaci Miopatie infiammatorie: - miosite a corpi inclusi - miositi infettive - miosite con ipereosinofilia (Trichinosi)

SINDROME DI SJGREN
mal. di Mickulicz, sindrome sicca, esocrinopatia autoimmune

Definizione Mal. autoimmune infiammatoria lentamente progressiva con interessamento prevalente delle ghiandole esocrine Infiltrati di linfociti sostituiscono lepitelio ghiandolare con conseguente diminuzione della secrezione esocrina AutoAb caratteristici: anti-SSA/Ro e anti-SSB/La Carateristiche cliniche Secchezza mucose: cheratocongiuntivite secca (xeroftalmia), xerostomia, Tumefazione ghiandole salivari maggiori e gastrite atrofica Interessamento extraghiandolare: poliartrite non erosiva, f. di Raynaud Associazione con altre mal. autoimmini Aumentato rischio di linfomi
(senza ulcere), interessamento possibile di polmone, rene e vasi (vasculite)
secchezza trachea e alte vie resp., secchezza vaginale

SINDROME DI SJGREN epidemiologia


Incidenza annuale: 4 per 100.000 (70% SS primitivi) Prevalenza: 30-38% per sicca nellanziano 3-3.8% con riduzione obiettiva di secrezioni 0.04-2.7% con criteri per SS Prevalenza in popolazione generale: 0.2-1.4% per forme primitive nel sesso femminile; 5% nella popolazione generale per forme primitive e secondarie diffusa in tutto il mondo rapporto M/F = 1/9

SINDROME DI SJGREN: eziologia


Virus (EBV, CMV, retrov., HCV)

Predisposizione genetica
(HLA-B8, -DR3, -DQ-2)

Attivazione sist. Immune vs neoantigene espresso su cell.epiteliali ghiandolari

Infiltrazione gh. con CD4+ linfo

Fattori ormonali
(M/F=1/9)

Fattori psicologici
Attivazione B policlonale

autoAb Attivazione B poli-, oligo-, monoclonale Attivazione B monoclonale linfomi

SINDROME DI SJGREN
forme cliniche

1. Forme primitive 2. Forme secondarie associate a:


AR LES SSP MCTD cirrosi biliare primitiva PM/DM Vasculiti Tiroiditi ECA Crioglobulinemia mista

SINDROME DI SJGREN
clinica

1. Manifestazioni da infiltrazione ghiandole esocrine


xeroftalmia (47%): da difetto di produzione componente acquosa delle lacrime - test di Schirmer (patologico se imbibizione <5mm in 5 min) - colorazione con Rosa Bengala (10 ml al 1%, colora aree devitalizzate
di congiuntiva e cornea)

- breakup time dopo instillazione di fluorescina (valutazione


stabilit film lacrimale; patologico se < 10 sec)

test di Schirmer

1. Manifestazioni da infiltrazione ghiandole esocrine


xerostomia (42%) con tumefazione parotidea (24%): - scialometria (patologica se flusso < 1.5 ml/3 min) - Saxon test (saliva raccolta in spugna masticata per 2 min; patologico se
< 2.7 g saliva/2 min)

- biopsia gh. Salivare minore (labiale):


valutazione di foci linfatici (50 o pi linfo) in 4 mm2; patologica se > 1 focolaio in 4 mm2

indicazioni alla biopsia:


conferma di sospetto diagnostico in presenza di impegno sistemico esclusione di altre cause di xerostomia e tumefazione parotidea definizione popolazione a fini di ricerca

CAUSE DI XEROSTOMIA Farmaci: antidepressivi antiistaminici anticolinergici diuretici neurolettici ansia s. di Sjogren amiloidosi sarcoidosi HIV diabete mellito scompensato

Psicogene: Mal. Sistemiche:

Disidratazione

1. Manifestazioni da infiltrazione ghiandole esocrine (segue)


tumefazione parotidea e/o gh. sottomandibolari (30-50%):
diffusa, non dolente, episodica CAUSE TUMEFAZIONI GH. SALIVARI

solitamente monolaterali:

infezioni batteriche scialoadenite cronica scialolitiasi tumori (adenoca, linfomi, ecc.)


infezioni virali (EBV, CMV, parotite, coxakieA) s. di Sjogren amiloidosi HIV dislipidemia cirrosi acromegalia anoressia

solitamente bilaterali:

Tumefazione parotidea bilaterale in paziente con s. di Sjogren

1. Manifestazioni da infiltrazione ghiandole esocrine


- BPCO, bronchiectasie (2-20%) - disfagia, gastrite atrofica - pancreatite (subclinica) - vaginite secca, dispareunia (5%)

2. Manifestazioni da infiltrazione extra-ghiandolare


- polmonite interstiziale linfocitaria - acidosi tubulare renale - miositi, tiroiditi

INTERESSAMENTO POLMONARE complessivamente pi frquente nelle forme secondarie (pleuriti, vasculiti plmonari, malattia interstiziale) malattia interstiziale pi frequente nelle forme primitive ma pi severa nelle forme secondarie; spesso asintomatica dispnea, tosse secca, rantoli bibasilari alle PFR/DLCO pattern restrittivo con compromesso scambio alveolo-capillare nessun marcatore sierologico indicativo di evoluzione TAC ad alta risoluzione spesso diagnostica di forme iniziali BAL: alveolite linfocitaria pura o con neutrofilia predominante linfocitosi prevalente (>15%) correlata a maggior gravit di malattia polmoare ed extrapolmonare quadro istologico pi frequente di polmonite interstiziale linfocitaria diffusa terapia empirica con steroide, azatioprina, ciclofosfamide, CyA

INTERESSAMENTO RENALE
2-67% in rapporto a definizione di interessamento renale solitamente risparmiato il glomerulo (rare GNF membranoproliferat. o membranose da IC) modesto aumento creatinina, modeste alterazioni al sedimento nefrite interstiziale da infiltrato cellulare con danno tubulare sino a fibrosi interstiziale alterazione delle funzioni tubulari: acidosi tubulare renale distale, s. di Fanconi, diabete insipido nefrogenico, ipokaliemia

3. Manifestazioni da I.C.
ARTRALGIE/ARTRITI 50% per le artralgie simmetriche, intermittenti, manie ginocchia, non erosive, non deformanti VASCULITI porpora palpabile o non palpabile agli arti inferiori pi frequente in pz. Con Ab anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, FR, crio istologicamente vasculiti leucocitoclastiche dei piccoli vasi possibile lorticaria vasculitica GI e FEGATO gastrite atrofica (da infiltrazione CD4)---> nausea, dispepsia cirrosi biliare primitiva, fibrosi portale

INTERESSAMENTO SNP polineuropatia sensitivo-motaoria con prevalente componente sensitiva soprattutto delle estremit (10%); lentamente progressiva; sensibile a steroide
neuropatia del trigemino (V) neuropatia del VII (paralisi di Bell), VIII (sordit e disfunzioni vestibolari), III, IV, VI (diplopia) neuropatia autonomica (anomalie pupillari, palpebrali, ipotensione posturale) istologicamente infiltrato infiammatorio vasculitico INTERESSAMENTO SNC dubbia lincidenza, ma potenzialmente grave e sensibile a terapia episodi ricorrenti di lesioni multifocali separati da intervalli liberi con evoluzione insidiosa verso encefalopatia e demenza

SINDROME DI SJGREN
clinica

4. Manifestazioni linfoproliferative benigne o maligne


- linfoadenomegalie - splenomegalia - linfomi non-HG (5-8%) - macroglobulinemia di Waldenstrom - mielomi

5. Altre manifestazioni associate


- f. di Raynaud (21-40%) - cirrosi biliare - colangite sclerosante - vitiligine

PSEUDLINFOMA E LINFOMA fattori di rischio vs malatta linfoproliferativa in SS: neutropenia crioglobuline riduzione C4 linfoadenopatia laterocervicale splenomegalia

pseudolinfoma: diffusione e proliferazione B extraghiandolare senza caratteristiche cellulari di sicura malignit

CAUSE DI MORTE
Linfoma Embolia polmonare Scompenso cardiaco Vasculite Ictus cerebri

SINDROME DI SJGREN criteri diagnostici


1. Sintomi oculari (> 3 mesi) 2. Sintomi orali (> 3 mesi)
a) presenza di sintomatologia clinica b) ridotto flusso salivare spontaneo o dopo stimolo acido

3. Segni oculari
a) positivit del test di Schirmer (<5 mm in 5) b) positivit del test al rosa Bengala o alla fluoresceina

4. Dimostrazione di infiltrato focale linfoplasmacellulare in ghiandola salivare minore (labiale) 5 Segni di interessamento ghiandole salivari
scintigrafia salivare scialografia parotidea flusso salivare non stimolato (< 1.5 ml in 15 min

6. Presenza di auto-Ab
SSA/Ro o SSB/La presenti

SINDROME DI SJGREN criteri diagnostici

Criteri di esclusione: linfoma preesistente, GVH, AIDS, sarcoidosi, altre malattie autoimmuni S. di Sjogren primitiva: presenti almeno 4 dei 6
criteri in assenza di patologie escludenti

S. diSjogren secondaria: malattia immunoreumatologica associata a criteri 1 e 2 oppure almeno 2 dei criteri 3, 4, 5

SIGNIFICATO CLINICO DI ANTI-Ro/SSA

AutoAb vs ribonucleoproteina di 52 e 60 kD presenti nel 75% dei pz. con Sjogren primitivo dove, ad alto titolo,
definiscono sottogruppo con con maggior incidenza di malattia extra-ghiandolare

presenti nel 10-15% dei pz. con Sjogren secondario associato ad AR presenti nel 50% dei paz con LES associati a fotosensibilit, SCL, vasculite
cutanea, malattia polmonare interstiziale, LES neonatale, blocchi cardiaci

presenti nella quasi totalit dei neonati con LES neonatale e blocchi cardiaci con maggior frequenza rivolti vs proteina da 52kD i blocchi cardiaci congeniti si correlano positivamente al titolo di anti-Ro e anti-La presente nella madre presenti occasionalmente in RA, SSP, DM/PM, MCTD, UCTD, JRA, ECA, deficit congenito C2 o C4

SIGNIFICATO CLINICO DI ANTI-La/SSB

Riconoscono Ag ribonucleoproteico di 48 kD complessato con Ro raro trovare paz con LES o Sjogren anti-La/SSB+ senza anti-Ro/SSA anti-La/SSB isolati riscontrabili in CBP e epatite autoimmune presenti nel 40-50% paz con Sjogren e 15% paz con LES
Quando ricercare anti-Ro/SSA e anti-La/SSB? In donne con LES durante gravidanza in donne con storia di neonati con blocchi cardiaci o miocarditi pazienti con anomala eruzione cutanea da fotosensibilit pazienti con sospetta connettivite ma costantemente ANA negativi pazienti con xerostomia, xeroftalmia e tumefazioni ghiandole salivari e/o lacrimali pazienti con vasculite dei piccoli vasi non definita

VASCULITI
Definizione Patologie caratterizzate da infiammazione delle pareti dei vasi con conseguente compromissione del flusso sanguigno e della integrit del vaso Possono essere coinvolti organi singoli o multipli Caratteristiche cliniche I sintomi sono legati allischemia dei tessuti irrorati dal vaso danneggiato oltre che allo stato infiammatorio sistemico (febbre, dimagramento, anoressia)

CLASSIFICAZIONE VASCULITI SISTEMICHE VASCULITI VASI GROSSO CALIBRO - arterite a cellule giganti - arterite di Takayasu VASCULITI VASI MEDIO CALIBRO - poliarterite nodosa - malattia di Kawasaki VASCULITI VASI DI PICCOLO CALIBRO - granulomatosi di Wegener* - s. di Churg-Strauss* - poliangite microscopica* - crioglobulinemia mista essenziale - porpora di Schonlein-Henoch - angioite leucocitoclastica cutanea

MECCANISMI IMMUNOPATOGENETICI DELLE VASCULITI


Tipo di vasculite tipo secondo Gell e Coombs I - II caratteristiche sangue perifer. Immunoistochimica In situ

IgE e eosin pauci-immune, eosin. p-ANCA (MPO) ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Wegener II c-ANCA (PR3) pauci-immune ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Poliangite microscopica II p-ANCA (MPO) pauci-immune ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Poliarterite nodosa III HBV, C depositi IC ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Shonlein-Henoch III IgA depositi di IgA ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Crioglobulinemia III HCV, C, depositi IC ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Horton IV CD3/CD8 CD3/CD8 CD68+ attivati CD68+ attivati Churg-Strauss

Quando sospettare una vasculite?


Febbre associata a dimagramento e astenia importante aumento indici di flogosi, pi... ischemia cerebrale in soggetti giovani senza altri fattori di rischio,e/o ischemia cardiaca o arteriopatia obliterante nella stessa categoria di soggetti, e/o nefropatia, ipertensione arteriosa, e/o mononeurite multipla, e/o infiltrati polmonari con ipereosinofilia, e/o lesioni cutanee suggestive di vasculite (livedo reticularis, porpora, noduli sottocutanei, ulcere trofiche)

INCIDENZA ANNUALE (x 100.000) DELLE PRINCIPALI FORME DI VASCULITE (Hochberg MC et al, 2011) arterite temporale (di Horton) granulomatosi di Wegener poliangite microscopica poliarterite nodosa vasculiti da ipersensibilit
malattia di Churg-Strauss arterite di Takayasu malattia di Kawasaki vasculite primitiva del SNC

2.4 32.8 (> 50aa) 2.4 16 0.1 1.16 0 1.6 15 20.4 (bambini) 0.34 1.43 (adulti) 0 0.27 0.08 0.26 14 140 (Giappone) rara

Poliarterite nodosa
Definizione processo infiammatorio delle arterie di piccolo-medio calibro con interessamento di cute, reni, nervi periferici, muscoli, intestino raro linteressamento di altri organi mal. rara (4-9 casi/106/anno), M/F=2/1, 40-60aa

Caratterisitche cliniche ( = criteri classificativi) sintomi costituzionali con calo ponderale 4Kg dallinizio malattia non legato ad altre cause interessamento renale (70%): incremento azotemia o creatinina GNF focale necrotizzante (GR o cilindri nel sedimento, proteinuria, IR) neuropatia periferica (50-70%): mononeurite multipla o polineuropatia interessamento cute (50%): livedo reticularis, porpora palpabile, infarti

Livedo reticularis

Porpora palpabile

Caratterisitche cliniche (segue) interessamento cardiaco (50-65%): arterite coronarica, ischemia, IMA artralgie (50%) o artrite (20%) asimmetrico delle grosse articolazioni arti inferiori, non erosive interessamento muscolare (50%): mialgie, astenia arti inf. interessamento intestinale (30%): angina abdominis, alterazioni epatiche interessamento testicolare (raro) positivit per HbsAg (30%) anormalit arteriografiche: - occlusioni o aneurismi arterie viscerali - distribuzione segmentaria - localizzazione alle biforcazioni delle arterie biopsia: infiltrati di neutrofili e mononucleati nella parete di arterie di medio-piccolo calibro con occlusione

ARTERITE A CELLULE GIGANTI (E POLIMIALGIA REUMATICA)

Definizione vasculite arterie grosso e medio calibro freqente negli anziani istologia caratterizzata da granulomi a cellule giganti nella parete del vaso (media e avventizia)
Caratteristiche cliniche sintomi correlati a interessamento prevalente dellarteria temporale e arterie originanti da arco aortico frequente (60-70% casi) associazione con polimialgia reumatica raro interessamento di cute, rene e polmone caratteristica la notevole elevazione della VES

Giant cell arteritis involving temporal artery.

ARTERITE A CELLULE GIGANTI (E POLIMIALGIA REUMATICA)

Epidemiologia et media di insorgenza: 60-75 aa rapporto M/F=1/3 associazione significativa con HLA-DR4
Elementi clinici caratterisitci interessamento arteria temporale (arterite temporale) claudicatio mandibolare (interessamento muscoli masticatori) diplopia transitoria (ischemia muscolatura oculare estrinseca) deficit del visus (interessamento vasi retinici) cecit unilaterale (trombosi arteria centrale della retina) sintomi costituzionali

ARTERITE A CELLULE GIGANTI (E POLIMIALGIA REUMATICA)

CRITERI CLASSIFICATIVI ACR 1990


Et desordio > 50 aa Cefalea di recente insorgenza Dolore o iposfigmia dellarteria temporale VES > 50 mm/h Istologia delle arterie con lesioni granulomatose con cellule giganti multinucleate o infiltrazione diffusa di mononucleati

POLIMIALGIA REUMATICA Definizione sindrome con insorgenza in et avanzata caratterizzata da dolore e rigidit dei muscoli delle spalle e cingolo pelvico Caratteristiche cliniche interessamento muscolare bilaterale e simmetrico con rigidit forza muscolare conservata associata ad arterite temporale frequenti febbricola, astenia, calo ponderale e aumento VES notevole risposta clinica a steroidi sempre normali enzimi muscolari, EMG e biopsia muscolare

POLIMIALGIA REUMATICA CRITERI DIAGNOSTICI (1984)


Et di insorgenza > 50aa VES > 40 mm/ora Dolore di durata > 1 mese con interessamento di 2 delle seguenti aree: collo, spalle, cingolo pelvico Assenza di altre malattie con sintomi muscolari Rigidit mattutina > 1 ora Rapida rispostra a prednisone ( 20 mg/die)

VASCULITI DA IPERSENSIBILITA (vasculiti cutanee, vasculiti leucocitoclastiche)

Definizione vasculiti con interessamento dei vasi di piccolo calibro (arteriole, venule, capillari) soprattutto nel distretto cutaneo caratteristico linfiltrato di neutrofili spesso identificabile un agente scatenante (microorganismi, proteine eterologhe, farmaci) patogenesi da immunocomplessi

VASCULITI DA IPERSENSIBILITA

Caratterisitche cliniche interessamento cutaneo prevalente (porpora palpabile 99%) interessamento sistemico: - artrite grosse articolazioni (40%) - glomerulonefrite (37%) - emorragie gastroenteriche (15-20%) spesso autolimitantesi forme cliniche: Porpora di Schonlein-Henoch Malattia da siero Vasculiti associate a mal. Infettive Vasculiti associate a neoplasie Vasculiti associate a connettiviti Crioglobulinemia mista

PORPORA DI SCHONLEIN-HENOCH

la pi frequente vasculite dellinfanzia Clinicamente: rash purpurico alle natiche e arti inferiori, artrite delle grosse articolazioni, dolori addominali con sangue nelle feci, ematuria micro- o macroscopica Pu avere espressioni variabili da modeso quadro purpurico a notevole compromissione di organi Segue spesso processo infettivo delle alte vie respiratorie ed ha una evoluzione benigna in alcuni casi con risoluzione spontanea

Classificazione delle crioglobulionemie


Tipo I: crio monoclonale (25%) - mal. Linfoproliferative - mielomi Tipo II: crio mista con componente monoclonale (25%) - forme essenziali - mal. Linfoproliferative - mal. Autoimmuni - mal. Infettive (HCV) Tipo III: crio mista policlonale (50%) - mal. Infettive - mal. autoimmuni

Cryoglobulinemia, hepatitis C virus related. Chronic purpura involving the legs.

GRANUOMATOSI DI WEGENER Definizione mal. multisistemica caratterizzata da: vasculite necrotizzante e formazione di granulomi in arterie e vene di piccolo calibro interessamento pi frequente a carico di vie respiratorie superiori e inferiori con glomerulonefrite nel 75% dei casi Caratteristiche cliniche lesioni infiammatorie distruttive a livello di occhi, orecchie, naso, gola, polmoni e reni nel 25% dei casi interessamento SN caratteristici e discretamente specifici auto-Ab anti-proteinasi 3 (C-ANCA) Epidemiologia M/F=1/1; et insorgenza: 40-50aa; non markers genetici possibile ruolo eziologico di inalanti organici o inorganici

C-ANCA: etanolo

SIGNIFICATO DEI C-ANCA (ANTI-PR3)

Granulomatosi di Wegener Poliangite microscopica Vasculite da ipersensibilit Porpora di Schonlein-Henoch Nefropatia da IgA GNF postinfettiva LES Malattia di Kawasaki Controlli

90% 50% rari rari rari rari rari casi isolati occasionali

P-ANCA: etanolo

SIGNIFICATO P-ANCA (ANTI-MPO) Poliangite microscopica GNF necrotizzante idiopatica S. di Churg-Strauss S. di Goodpasture (anti-GBM) PAN LES GNF da idralazina M. di Kawasaki 50-70% 50-85% 70-85% 10-30% rari rari rari rari

P-ANCA: etanolo

P-ANCA: formalina

BPI azurocidina

Figure 4-7. Pathogenetic mechanisms of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) according to ANCAcytokine sequence theory. A, Resting neutrophil proteinase 3 (RP3) is mostly sequestered in azurophil granules. B, Priming of polymorphonuclear leukocytes (PMN) by cytokines. Intracytoplasmic PR3 is translocated to the cell surface and becomes accessible to ANCA. C, Membrane expression of adhesion molecules. D, Adhesion of PMN to endothelial cells and binding of ANCA to PR3 via F(ab9)2 fragments. E, Interaction between ANCA and PR3 via FcRII receptor leads to activation of neutrophils with degranulation, generation of oxygen radicals, and endothelial cell injury. F, The final results are intravascular lysis of PMN, necrotizing vasculitis, and granuloma formation. It should be mentioned that the presence of activated PR3 in endothelial cells has not been formally demonstrated and is controversial. HLEhuman leukocyte elastase; ICimmune complexes; ICAM-1intercellular adhesion molecule 1; ILinterleukin; LFA-1leukocyte function associated antigen 1; sICAM-1soluble intercellular adhesion molecule 1; TNF-tumor necrosis factor-. (Adapted from Gross et al.[14].)

SIGNIFICATO P-ANCA (anti-lattoferrina, catepsinaG, elastasi, lisozima)

Arterite a cellule giganti AR LES Sjogren IBD colite ulcerosa Crohn Colangite sclerosante primitiva Parenti di pz. con IBD EC attiva CBP

rari rari 25% rari rari 10-27% rari 25-30% rari rari

GRANUOMATOSI DI WEGENER

Principali localizzazioni e sintomi


localizzazione frequenza sintomi --------------------------------------------------------------------------------nasofaringe 75 granuloma necrotizzante con ulcere della mucosa
e deformit sella nasale

seni paranasali

90

pansinusite, granuloma necrotizzante, infezioni secondarie cheratocongiuntivite, uveite infiltrati polmonari multipli escavati glomerulonefrite necrotizzante (principale causa di morte) mononeuriti, neuriti nervi cranici vasculite, ulcere

occhi polmone rene


SN cute artricolazioni

60 95 85
25 50 50

artralgie

------------------------------------------------------------------------------------------------------------

GRANULOMATOSI ALLERGICA MALATTIA DI CHURG-STRAUSS Definizione vasculite granulomatosa sistemica (con infiltrato eosinofilo) delle arterie di medio-piccolo calibro, vene e venule post-capillari frequente interessamento di cute, polmone e nervi periferici associata ad eosinofilia periferica + p-ANCA

Caratteristiche cliniche storia di atopia (asma, eosinofilia, IgE) infiltrati polmonari fugaci neuropatia periferica (mononeurite multipla) lesioni cutanee (noduli, porpora)

GRANULOMATOSI ALLERGICA MALATTIA DI CHURG-STRAUSS Principali localizzazioni localizzazioni frequenza % sintomi --------------------------------------------------------------------------------apparato respiratorio 70-80 rinite allergica (65%), asma (80%),
infiltrati polmonari(30%), pleurite (30%)

SN periferico cute articolazioni app. gastroenterico rene SN centrale cuore

IMA, scompenso -------------------------------------------------------------------------------------------------------------

60-70 25-60 20-50 20-40 < 30 rara rara

mononeurite multipla noduli, porpora, lesioni ischemiche artralgie, raramente artriti angina abdominis, melena glomerulonefrite convulsioni, lesioni ischemiche

Importante laumento assoluto degli eosinofili circolanti (500020.000/mm3) e delle IgE totali.

ARTERITE DI TAKAYASU Definizione mal. infiammatoria cronica granulomatosa ad eziologia sconosciuta con interessamento preminente dellarco aortico, sue ramificazioni e arterie polmonari tipica delle donne sotto i 40aa (M/F= 1/9; et media 15-25aa) Caratteristiche cliniche fase acuta infiammatoria: febbre, anoressia, artralgie, flogosi fase vasculitica: segni e sintomi del processo arteritico (alterata irrorazione distrettuale) fase cronica occlusiva (malattia senza polsi): segni e sintomi della occlusione arteriosa claudicatio arti superiori
cefalea, vertigini, sincopi disturbi visus iposfigmia polsi arteriosi differenzaPA tra i due arti > 10 mmHg soffi vascolari (succlavia, carotide, addome) ipertensione arteriosa (nefrovascolare) ipertensione polmonare

ARTERITE DI TAKAYASU Caratteristiche cliniche (segue) possibili localizzazioni del processo arteritico - tipo I: arco aortico e diramazioni (10%) - tipo II: aorta toracica discendente e aorta addominale (10%) - tipo III: localizzazioni tipo I e II (65%) - tipo IV: localizzazioni tipiche + polmone (45%) arteriografia (aorta in toto): lesioni stenotiche e/o aneurismatiche con localizzazioni caratteristiche (succlavia, carotide, a. renali)

SINDROME DI BEHET Definizione vasculite sistemica ad eziologia sconosciuta, caratterizzata dalla formazione di trombi venosi frequente interessamento mucocutaneo, oculare e muscoloscheletrico

Epidemiologia et media insorgenza: 20-35 aa M/F = 1/1 (malattia pi severa nei maschi giovani) significativa distribuzione geografica (Turchia, Iran, Giappone) significativa associazione con HLA-B51

SINDROME DI BEHET Caratteristiche cliniche

lesioni ulcerose orali (97-99%) e/o genitali (80%) recidivanti uveite cronica recidivante (70%) con cecit nel 10% dei casi lesioni cutanee varie (simil-eritema nodoso, acneiformi, papulari) e fenomeno della patergia (50-80%) artriti non erosive, non deformanti, delle grosse articolazioni (40-50%) tromboflebiti superficiali migrtanti (25%) trombosi venose profonde (5%) interessamento SNC (5%)

SINDROME DI BEHET

Criteri diagnostici (International Study Group for Behcet disease) In assenza di altre spigazioni cliniche: 1. Ulcere orali ricorrenti (aftose o erpetiformi) con almeno 3 episodi documentati in un anno + almeno 2 dei seguenti sintomi 2. Ulcere genitali ricorrenti 3. Lesioni oculari: uveite anteriore o posteriore, vasculite retinica, cellule infiammatorie nel vitreo 4. Lesioni cutanee: eritema nodoso, pseudofollicolite, papule/ pustole, lesioni acneiformi (in pz. Adulti non in cortisone) 5. Patergia (lesione papulo-pustolosa cutanea obiettivata dal medico entro 24-48 ore dalla puntura con ago sterile su cute sana)