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'ENOMICALOSTUDIODELGENOMA CIODELLASEQUENZACOMPLETADEL$.!DIUNACELLULA
COMPRENDENTELINTERAINFORMAZIONEGENETICADIUNORGANISMO4RASCRITTOMICALOSTUDIO
DELTRASCRITTOMA COSTITUITODALLINSIEMEDEITRASCRITTIDEIGENI SOPRATTUTTODELLEMOLECOLE
DI 2.! MESSAGGERO M2.!  0ROTEOMICA LO STUDIO DEL PROTEOMA RAPPRESENTATO
DALLINSIEMEDELLEPROTEINESPECIlCATEDAIGENI
&INOAPOCHIANNIFA ERAPOSSIBILESTUDIARECONTEMPORANEAMENTESOLOPOCHEVARIABILI
CORRELATEALCANCRO SENONUNASOLTANTO CERCANDODIRICOSTRUIREILQUADROGENERALEDAUN
INSIEMEDIOSSERVAZIONILIMITATEOTTENUTEDARICERCATORIVARI SPESSOINCONDIZIONISPERI
MENTALIDIVERSE#ICHEMANCAVAERALAPOSSIBILITDIAVERELAVISIONEGLOBALEhTHEBIG
PICTUREv DEIPROCESSIINATTONELLACELLULA CIODIESAMINAREILFUNZIONAMENTOTOTALEDEL
GENOMA ATTRAVERSOLESPRESSIONEGLOBALEDEIGENIEDELLEPROTEINENELLECELLULENORMALI
EDINQUELLENEOPLASTICHE CORRELANDOSPECIlCIQUADRIESPRESSIVIALCOMPORTAMENTOBIO
LOGICODEITUMORI'LIAVANZAMENTITECNOLOGICIDEGLIULTIMIANNI HANNORESODISPONIBILI
METODIANALITICIAUTOMATIZZATIEADALTARESACONSENTENDOLOSTUDIODICOMPLESSEMODALIT
DIESPRESSIONEDEIGENIEDELLEPROTEINE DESTINATEACAMBIARESIGNIlCATIVAMENTELINTER
PRETAZIONE LACLASSIlCAZIONEELATERAPIADEITUMORI
,AGENOMICA LATRASCRITTOMICAELAPROTEOMICASONOALCUNEhOMICHEvCHEINONCOLOGIA
POTRANNOOFFRIRE SIAALRICERCATOREDIBASECHEAQUELLOCLINICO OPPORTUNITINIMMAGINABILI
lNOAPOCOTEMPOFA PARAGONABILIAQUELLEFORNITEINALTROCAMPO DAISATELLITIEDALTRIVEI
COLISPAZIALI,ARICOSTRUZIONEDELLECARATTERISTICHEDELNOSTROPIANETASTATAINIZIALMENTE
OTTENUTAMETTENDOINSIEMEUNAMIRIADEDISINGOLEOSSERVAZIONIFATTEDAESPLORATORISULLA
SUPERlCIETERRESTRE.EGLIULTIMIANNICONLUSODITECNOLOGIEMOLTOAVANZATE POSSIBILE
OSSERVARELA4ERRADAUNPUNTODIVISTAMOLTOPIFAVOREVOLECHECONSENTEDISTUDIARE
VARIFENOMENI QUALIILCLIMA SUSCALAGLOBALE3IMILMENTE LEMOLTEPLICIATTIVITDELLA
CELLULANEOPLASTICAPOTRANNOESSEREOSSERVATENELLALOROGLOBALITGRAZIEAGLIAVANZAMENTI
INCAMPOBIOTECNOLOGICO
'ENOMICAETRASCRITTOMICA
) )LGENOMAUMANO
! /RGANIZZAZIONEEDIMENSIONIDELGENOMA)LGENOMAUMANOAPLOIDEN
SUDDIVISOINCROMOSOMIDIVERSI CHECOMPRENDONOAUTOSOMINUMERATI
DAA EICROMOSOMISESSUALI8E9,ECELLULEADULTESONODIPLOIDI
CIOCONTENGONOCOPPIEOMOLOGHEDIAUTOSOMIOGNICOPPIACONTIENELA
STESSAINFORMAZIONEGENETICA EDUNACOPPIADICROMOSOMISESSUALIFEM
MINE88MASCHI89 ,INFORMAZIONEGENETICACONTENUTANEL$.!VIENE
TRASMESSAALLECELLULElGLIEINDUEDIVERSECIRCOSTANZEUNAALLORCHUNA
CELLULASOMATICACIO NONGERMINALE SIDIVIDEMITOSI ETRASMETTECOPIE
IDENTICHEDELLOSTESSOGENEADOGNUNADELLEDUECELLULElGLIE#ONQUESTO


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MECCANISMOVIENEMANTENUTALUNIFORMITGENETICAINTUTTELECELLULEDIUN
SINGOLOINDIVIDUO,ALTRACIRCOSTANZASIVERIlCAALLORCHLINFORMAZIONE
GENETICADEVEESSERETRASMESSADAUNINDIVIDUOAISUOIDISCENDENTI)NTAL
CASOILPROCESSOCHIAMATOMEIOSIEPRODUCECELLULEGERMINALICIO OVULI
ESPERMATOZOI CHECONTENGONOSOLOUNACOPIADIOGNICROMOSOMAPARENTALE
CIO CROMOSOMICOMPLESSIVI CONTENUTOAPLOIDE INMODOCHEILNUMERO
NORMALEPOSSARICOSTITUIRSIALLORCH INOCCASIONEDELLAFECONDAZIONE UOVO
ESPERMATOZOOSIFONDONO
)LNUMERODEIGENIDELGENOMAUMANODICIRCA DISTRIBUITINEI
CROMOSOMI.ELPASSATOSIRITENEVACHEFOSSEROOLTRE CONSIDERATO
ILNUMERODELLEPROTEINEEDILFATTOCHESIRITENEVACHEOGNIGENECODIlCASSE
UNASINGOLAPROTEINA/GGILESTIMEVANNODAUNMINIMODIADUNA
MASSIMODI
5NGENEUNSEGMENTODI$.!CHECONTIENELINFORMAZIONEPERLASINTESI
DIMOLECOLEPROTEICHE4UTTAVIA NONUNUNITINSENSOSTRETTOPOICH
COSTITUITODAUNINSIEMEDIELEMENTICONFUNZIONIDIVERSE
)LGENOMAUMANOAPLOIDECONTIENECIRCAMILIARDIDICOPPIEDIBASIBASE
PAIRS BP UNNUMEROEQUIVALENTEAQUELLODELLEPERSONEPRESENTIIN
ELENCHITELEFONICIDICITTGRANDIQUANTO.EW9ORK,ALUNGHEZZADEL$.!
MISURATAINUNITDIBPKILOBASI KB ODIBPMEGABASI
-" 0ERTANTOILGENOMACOSTITUITODAMILIONIDIKBE-B
)NOGNICROMOSOMACONTENUTAUNASINGOLAMOLECOLALINEAREDI$.!ADOPPIA
ELICA DIDIMENSIONEDIVERSANEIVARICROMOSOMI)LCROMOSOMACONTIENE
LAPILUNGAMOLECOLADI$.!BP MENTRELAPIPICCOLASITROVA
NELCROMOSOMABP 
)CROMOSOMISONOVISIBILIDURANTELAMETAFASEDELCICLOCELLULARE&IG 
.ELLECELLULEQUIESCENTIINTERFASE ILCROMOSOMASITROVADISTRIBUITOSOTTO
FORMADICROMATINAINTUTTOILNUCLEO,ACROMATINACOSTITUITADA$.!
 2.! EPROTEINE $IFATTO IL$.!CELLULARENONPRESENTE
INFORMALIBERA MACOMPLESSATOCONSPECIlCHEPROTEINEBASICHEISTONI CHE
FORMANOAGGREGATIDITIPOELLISSOIDALENUCLEOISTONICO INTORNOAIQUALIIL
$.!SISUPERAVVOLGEPERFORMAREINUCLEOSOMI3EVENISSEDISTESO IL$.!
DIUNASINGOLACELLULASAREBBELUNGOCIRCAMETRI)NUCLEOSOMI&IG
SIRISCONTRANOCIRCAOGNIBP DELLEQUALICIRCASONOAVVOLTEATTORNO
ADMOLECOLEDISPECIlCITIPIDIISTONIDUEMOLECOLEPEROGNITIPODIISTO
NE(! (" (E( )LSEGMENTODI$.!CHETIENETRADILOROLEGATII
NUCLEOSOMIASSOCIATOADUNAMOLECOLADIISTONE(&IG ,AlBRADI
NUCLEOSOMICHESIFORMACONFERISCEALLACROMATINAUNASPETTOSIMILEAPERLE
LEGATESUUNlLOhBEADS ON A STRINGv )NUCLEOSOMIFORMANOlLAMENTIDI
NM DETTISOLENOIDI CONTENENTINUCLEOSOMIPERGIRO)SOLENOIDI ALORO
VOLTA FORMANOANSERADIALICONTENENTICIRCABPDI$.!5NULTERIORE
CONDENSAZIONEDEL$.!SIOTTIENEMEDIANTELACONVERGENZADIPIANSEATTORNO
ADUNCENTRO
" 3TRUTTURADEL$.!4UTTELEINFORMAZIONIEREDITARIESONOTRASMESSEDALLA
CELLULAMADREALLECELLULElGLIEATTRAVERSOIL$.!ACIDODEOSSIRIBONUCLEICO 
)L$.!UNPOLIMEROLINEARECOSTITUITODADIFFERENTIUNITMONOMERICHE
DETTEDEOSSIRIBONUCLEOTIDIOSEMPLICEMENTENUCLEOTIDI,ASTRUTTURAMOLE
COLAREADOPPIAELICA&IG )SINGOLIlLAMENTIDELLELICASONOORIENTATI
INDIREZIONIOPPOSTE CIOSONOANTIPARALLELI,OSCHELETRO&IG DIUN

&IG3TRUTTURADEL$.!ADOPPIAELICA

&IG3TRUTTURADIUNlLAMENTODI$.!

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lLAMENTOCOSTITUITODAUNASEQUENZAZUCCHERO FOSTATO ZUCCHERO FOSFATO


DOVELOZUCCHERORAPPRESENTATODALDEOSSIRIBOSIOLEGATOAIFOSFATICONLEGAMI
FOSFODIESTERICIINCORRISPONDENZADEIGRUPPIOSSIDRILICIE,ASTRUTTURA
ZUCCHERO FOSFATOIDROlLA SITROVAALLESTERNODELLELICA)NPOSIZIONEDELLO
ZUCCHEROLEGATAUNABASE$UEDIQUESTE ADENINA! EGUANINA' SONO
PURINE MENTRELEALTREDUE CITOSINA# ETIMINA4 SONOPIRIMIDINE,A
SEQUENZALINEAREDELLEBASILUNGOLIMPALCATURAZUCCHERO FOSFATORAPPRESENTA
LASTRUTTURAPRIMARIADEL$.!,EBASI IDROFOBICHE SITROVANOALLINTERNO
DELLELICAINPOSIZIONEPIATTA RACCOLTECOMEUNAPILADIMONETE,ADOPPIA
ELICAMANTENUTADALEGAMIIDROGENO&IG CHESIFORMANOTRA!E4
ETRA'E# OGNUNADELLEQUALIDETTAhCOPPIADIBASIvBP 0ERTANTO I
DUElLAMENTIDI$.!SONOhCOMPLEMENTARIvPERES  !4'##!' E
 4!#''4#  )DUElLAMENTISONOSEPARATIDADISTANZEVARIABILIDETER
MINANDO COS UNSOLCOMAGGIOREEDUNSOLCOMINORENELLACONFORMAZIONE
SPAZIALEDEL$.!&IG )LSOLCOMINORESITROVATRALECOPPIEDIBASI
COMPLEMENTARI MENTREILSOLCOMAGGIOREGIACETRALECOPPIEDIBASINON
COMPLEMENTARI)DUESOLCHISONOIMPORTANTIPERQUANTORIGUARDAILLEGAME
DIMOLECOLEAL$.!0ERESEMPIO LESEQUENZERICCHEDI!4FAVORISCONOIL
LEGAMEALSOLCOMINOREDEIFATTORIDITRASCRIZIONENELLAREGIONEDEIGENI
EDALCUNIFARMACIANTITUMORALIALCHILANTIDELSOLCOMINORE TRABECTEDINA SI
LEGANOSPECIlCAMENTEPROPRIOALSOLCOMINORE
/LTREALLASTRUTTURAPRIMARIA NEL$.!SIPURICONOSCEREUNASTRUTTURA
SECONDARIA RAPPRESENTATADALDOPPIOlLAMENTOAVVOLTOUNASTRUTTURATER
ZIARIA COSTITUITADALLACONFORMAZIONESPAZIALEASSUNTADALLADOPPIAELICAIN

&IG#OMPLEMENTARIETDELLEBASISECONDOILMODELLODI7ATSON #RICK

ASSENZADILEGAMEALLEPROTEINEE
DAUNASTRUTTURAQUATERNARIACHE
RAPPRESENTA LA CONFORMAZIONE
DELLA DOPPIA ELICA ATTORNO ALLE
PROTEINEISTONICHEPERFORMAREI
NUCLEOSOMI&IG 
-EDIANTECRISTALLOGRAlAARAGGI8
SONOSTATEIDENTIlCATETREFORMEDI
$.!&IG A " $.! LA
FORMAPIIMPORTANTENELLECELLU
LEEDCOSTITUITADAUNADOPPIA
ELICA DESTRORSA 7ATSON #RICK
CONTENENTEBPPEROGNIGIRO
DELLELICAB ! $.! LAFORMA
DISIDRATATADELLADOPPIAELICADE
STRORSA SIPRODUCEINLABORATORIO
INCONDIZIONIDIBASSAUMIDITE
RISPETTOALLAPRECEDENTE HACIRCA
 BP PER GIRO : $.! UNA
DOPPIAELICASINISTRORSA CHEPU
RISCONTRARSIINSEGMENTIDI$.!
CHECONTENGONOPURINEALTERNATE
APIRIMIDINE'#'#x EDEVE
IL SUO NOME AL FATTO CHE IL SUO
SCHELETRO ZUCCHERO FOSFATO HA
UNASTRUTTURAAZIG ZAG#ONTIENE
BPPERGIRO
,ASTRUTTURADEL$.!CONFERISCE
VARIEPREROGATIVEALLAMOLECOLAA
FORNISCEUNMEZZOPERDEPOSITARE
ECODIlCAREUNENORMEQUANTITDI

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&IG  3TRUTTURA DEL $.! ! 0RIMARIA "


3ECONDARIA#4ERZIARIA$1UATERNARIA

INFORMAZIONIBASATESULLASEQUENZADEL
LABASIPRESENTINELlLAMENTODEL$.!
3EUNAMOLECOLAHA.BASI LEPOSSIBILI
SEQUENZESONO.B OGNIlLAMENTOCON
TIENETUTTELEINFORMAZIONIDELLAMOLECOLA
DI$.!EPUSERVIRECOMESTAMPOPER
LASINTESIDIUNNUOVOlLAMENTOCOMPLE
MENTARE DI $.! 1UESTA MODALIT DI
REPLICAZIONEDETTAhSEMICONSERVATIVAv
POICHOGNIMOLECOLANUOVADI$.!CON
TIENEUNlLAMENTOhVECCHIOvEDUNODI

&IG3TRUTTURACRISTALLOGRAlCADELLETREFORME
DI $.! ! DISIDRATATA " DESTRORSA : SINI
STRORSA

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NUOVASINTESIC LACOMPLEMENTARIETDELLASTRUTTURACONSENTEAIlLAMENTIDI
RITROVARSITRADILOROINUNMISCUGLIOCOMPLESSODIMOLECOLERIALLINEAMENTO
OIBRIDIZZAZIONE 
# 4RASCRIZIONEDEL$.!!FlNCHLINFORMAZIONEGENETICACONTENUTANEL$.!
SIATRASFERITAINUNAPROTEINA NECESSARIOTRASPORTARLADALNUCLEOALCITOPLA
SMA!TALlNEVIENEUTILIZZATOL2.!ACIDORIBONUCLEICO CHEDIFFERISCE
DAL$.!SOTTOTREASPETTIA UNAMOLECOLAACATENASINGOLAB CONTIENEIL
RIBOSIOALPOSTODELDEOSSIRIBOSIOC LATIMINASOSTITUITADALLURACILE5 
,ACATENASINGOLADI2.!CHEVIENEGENERATA HAUNASEQUENZAIDENTICAA
QUELLADIUNADELLECATENEDEL$.!)LlLAMENTODI$.!CHEHALASTESSA
SEQUENZACON4ALPOSTODI5 DELL2.!MESSAGGEROM2.! GENERATO
RAPPRESENTAILlLAMENTOCODIlCANTEOPOSITIVOILlLAMENTOANTIPARALLELO
INVECE ILlLAMENTOANTICODIlCANTEONEGATIVO%SISTONOVARITIPIDI2.!
CONDIFFERENTIFUNZIONIA R2.!2.!RIBOSOMIALE FAPARTEDEIPOLIRIBOSOMI
QUINDI CONTRIBUISCEADECODIlCARELINFORMAZIONECONTENUTANELLM2.!
EDSINTETIZZATONELNUCLEOLOB T2.!2.!TRANSFER IMPORTANTEPERIL
TRASFERIMENTODELLINFORMAZIONEGENETICANELLEPROTEINE POICHLEGGELETRI
PLETTESULLM2.!ASSICURANDOLACORRISPONDENZACONLAMINOACIDOCORRETTO
)LT2.!CONTIENEBASISPECIlCHENONRINVENIBILINEGLIALTRI2.!INOSINA
PSEUDOURIDINAEDIIDROURIDINAC M2.! RAPPRESENTALACONNESSIONEESSEN
ZIALETRALINFORMAZIONECONTENUTANELGENEEILPRODOTTOlNALE QUALEUNA
SPECIlCASEQUENZADIAMINOACIDIDIUNAPROTEINA
,ADIREZIONEATTRAVERSOCUImUISCELINFORMAZIONEGENETICACONTENUTANEL
$.! STATADElNITADOGMACENTRALE


4RASCRIZIONE
4RADUZIONE
2EPLICAZIONE$.!

2.!

0ROTEINE
)L$.!FUNGEDASTAMPOPERLAPROPRIASINTESIREPLICAZIONE TUTTELEMOLECOLE
DI2.!DELLACELLULASONOPRODOTTEhTRASCRITTEv SUSTAMPIDI$.!TUTTE
LEPROTEINESONODETERMINATEhTRADOTTEvOhTRASLATEv DASTAMPIDIM2.!
3EBBENECISIVERIlCHINELLAMAGGIORPARTEDEGLIORGANISMI ESISTONOALCUNI
VIRUS QUALIIRETROVIRUSEILVIRUSDELL!)$3 INCUILINFORMAZIONEVIENE
TRASMESSADALL2.!AL$.!ATTRAVERSOLAZIONEDIUNENZIMADENOMINATO
TRASCRITTASIINVERSA
.ELNUCLEO LASINTESIDELLM2.!DAUNlLAMENTOSINGOLODI$.!CHE
FUNGEDASTAMPOTRASCRIZIONEDEL$.! AVVIENEINDIREZIONEoCIO
NUOVIRIBONUCLEOTIDIVENGONOAGGIUNTIADOPERADELLA2.!POLIMERASI))
ALLESTREMODELlLAMENTOINFORMAZIONEINACCORDOCONLEISTRUZIONIDEL
$.!,EPOLIMERASISONOENZIMICHESINTETIZZANOACIDINUCLEICI,A2.!
POLIMERASISINTETIZZA2.! MENTRELA$.!POLIMERASISINTETIZZA$.!4UTTE
LEPOLIMERASIHANNOBISOGNODIUNOSTAMPOCOSTITUITODAUNlLAMENTODIACIDO
NUCLEICOCHECOMPLEMENTAREALlLAMENTOCHEDEVEESSERESINTETIZZATO%SSE
NECESSITANO ALTRES DIUNINNESCOPRIMER CHEUNABREVESEQUENZAOLIGO
NUCLEOTIDE COMPLEMENTAREALLESTREMITDELLOSTAMPO LAQUALEFORNISCE
UNESTREMITLIBERA/(INCORRISPONDENZADELLAQUALELAPOLIMERASIINIZIA
ASINTETIZZARELANUOVACATENA.ELLECELLULEEUCARIOTICHESITROVANOTRETIPI
DIGENIDIFFERENZIATITRADILORODALTIPODI2.!POLIMERASICHETRASCRIVEIL
GENE2.!POLIMERASI) )) E)))



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!FlNCHILPROCESSODITRASCRIZIONEAVVENGACORRETTAMENTE NECESSARIOCHE


NEL$.!SIANOPRESENTIALCUNISEGNALIINDICANTIDOVEDEVEINIZIAREEDOVEDEVE
lNIRELATRASCRIZIONE/GNIGENE&IG CONTIENEVARIECOMPONENTIFUNZIO
NALICOINVOLTEINFASIDIVERSEDELLESPRESSIONEDELGENE3CHEMATICAMENTECI
SONODUEIMPORTANTIUNITFUNZIONALILAREGIONEREGOLATORIAPROMOTER ELA
REGIONECODIlCANTE
)LPROMOTERUNAREGIONEDEL$.!CUISILEGALA2.!POLIMERASIINSIEMEAD
ALTRIFATTORI PERINIZIARELATRASCRIZIONE,ESEQUENZENUCLEOTIDICHESPECIlCHE
SITUATENELPROMOTERSONODETTECIS ACTINGSITESPERCHSITROVANOSULLASTESSA
MOLECOLADEL$.!DOVESITROVAILGENE)PROMOTERDELLA2.!POLIMERASI)
E))SONOLOCALIZZATIAMONTE RISPETTOALSITODIINIZIODELLATRASCRIZIONE
MENTREQUELLIDELLA2.!POLIMERASI)))SITROVANOAVALLE,AREGOLAZIONE
DELLESPRESSIONEDELGENEAVVIENEESSENZIALMENTEMEDIANTEIFATTORIDI
TRASCRIZIONECHESONOTRANS ACTINGFACTORSPERCHSITROVANONELNUCLEO
DELLACELLULASEPARATIDAL$.!SULQUALESITROVAILGENE CHERICONOSCONO

&IG 4RASFERIMENTO DELLINFORMAZIONE GENETICA6ARI FATTORI EXTRACELLULARI ATTIVANO NUMEROSE VIE DI
TRASDUZIONEDEISEGNALICHEREGOLANOLESPRESSIONEDEIGENIATTRAVERSOLINTERAZIONEDIFATTORIDITRASCRIZIONE
CONLEREGIONIREGOLATORIEDEIGENI)L$.!TRASCRITTOIN2.!CHEhPROCESSATOvINM2.!MEDIANTE
ELIMINAZIONEDEGLIINTRONISPLICING ,M2.!TRADOTTOINUNACATENAPOLIPEPTIDICAPERFORMAREUNA
PROTEINA MATURA IN SEGUITO A MODIlCAZIONI POST TRASLAZIONALI )N GENERE IL PRODOTTO DI UN GENE UNA
PROTEINA 4ALORA PER PU ESSERE UN 2.! CHE NON VIENE TRADOTTO ) NUMERI    INDICANO GLI ESONI
SEPARATIDATRATTIBIANCHIRAPPRESENTANTIGLIINTRONI(!4 ISTONE ACETILTRANSFERASI#"0 #2%" BINDING
PROTEIN#2%" CYCLIC!-0RESPONSEELEMENTBINDINGPROTEIN#2% CYCLIC!-0RESPONSEELEMENT#O!
COATTIVATORE4!& 4"0 ASSOCIATEDFACTOR'&4 GENERALTRANSCRIPTIONFACTORS4"0 4!4! BINDINGPROTEIN
4!4! 4!4!BOX2% RESPONSEELEMENT

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



SPECIlCICIS ACTINGSITESNELPROMOTER,ESPRESSIONEDELGENE TUTTAVIA


ANCHEINmUENZATADAEVENTIEPIGENETICI QUALILIMPRINTINGELINATTIVAZIONE
DELCROMOSOMA8 PROCESSIINCUILAMETILAZIONEDEL$.!COMPORTALASOP
PRESSIONESILENCING DELLESPRESSIONEDELGENE
)PROMOTERSONOCARATTERIZZATIDABREVISEQUENZEDENOMINATEBOX)L4!4!
BOXINGENERELOCALIZZATOCIRCABPAMONTEDELSITODIINIZIODELLATRASCRI
ZIONEEDCOSTITUITODAUNASEQUENZADICOPPIEDIBASI!4ES 4!4!!!!
IMPORTANTEPERILCORRETTOPOSIZIONAMENTODELLA2.!POLIMERASI))INSIEME
ADALTRIFATTORI NELPUNTODIINIZIODELLATRASCRIZIONE)L#!!4BOXPRONUNCIA
hCATBOXv CONTIENELASEQUENZA''##!!4#4EDSITUATOCIRCABPA
MONTEDELPUNTODIINIZIODELLATRASCRIZIONEEDIMPORTANTEPERMODULARELA
FREQUENZAOLAVELOCITDELLETRASCRIZIONI)L'#BOXCOSTITUITODALLASEQUENZA
'''#''ESITROVAINCOPIEMULTIPLEINOGNUNADELLEDUEDIREZIONI
,ESEQUENZENOTECOMEENHANCERFACILITANOLINIZIODELLATRASCRIZIONEMA
POSSONOESSERESITUATEANOTEVOLEDISTANZADALPUNTODIINIZIOSIAAMONTECHE
AVALLE4ALORASITROVANONEGLIINTRONI!LCUNIFATTORIDITRASCRIZIONEPOSSONO
LEGARSISIAAIPROMOTERCHEAGLIENHANCER)COSIDDETTIRESPONSEELEMENTSSONO
SEQUENZECHECONSENTONOAFATTORIDITRASCRIZIONESPECIlCIDICOORDINARELA
TRASCRIZIONEDIUNINSIEMEDIGENICHEHANNOLESTESSESEQUENZE0ERESEMPIO
ILTUMORPROMOTINGELEMENT42% UNELEMENTODIRISPOSTAAL40! AGENTE
CHEPROMUOVELACARCINOGENESI)NRISPOSTAAL40! IFATTORIDITRASCRIZIONE
!0  UNAFAMIGLIACOMPRENDENTE*UNE&OS SILEGANOA42%
,AMAGGIORPARTEDEIGENICONTIENEALMENO ELEMENTIREGOLATORI NELLAM
BITODIBPDALSITODIINIZIODELLATRASCRIZIONE CHERAPPRESENTANOLESEDI
DILEGAMEPERMOLTEPLICIFATTORIDITRASCRIZIONE1UESTIFATTORIDITRASCRIZIONE
INGENERENONAGISCONODASOLIPOICHALTREPROTEINE DENOMINATECOATTIVATORI
ECOREPRESSORI INTERAGISCONOCONESSIPERFORMAREGRANDICOMPLESSIREGOLA
TORI1UESTICOMPLESSISONOCONTROLLATIDANUMEROSEVIEDITRASDUZIONEDEI
SEGNALICHEUTILIZZANOPROCESSIDIFOSFORILAZIONEEDIACETILAZIONE)NlNE I
FATTORIDITRASCRIZIONEINTERAGISCONOCOLCOMPLESSODITRASCRIZIONECHESIFORMA
INCORRISPONDENZADEL4!4!BOXEDELLAREGIONEDIINIZIO COSTITUITODAPI
DIPROTEINEDIVERSE,ATRASCRIZIONEDELGENESIVERIlCAALLORCHLA2.!
POLIMERASICOMINCIAASINTETIZZARE2.!DAUNOSTAMPODI$.!)SEGNALI
CHEINDICANOILTERMINEDELLATRASCRIZIONESITROVANOAVALLE DELGENE
,ATTIVAZIONEDELLATRASCRIZIONEPUAVVENIRESECONDOTREMODALITPRINCIPALI
A MODIlCAZIONEDELLASTRUTTURADELLACROMATINAFACILITANTELACCESSODEIFATTORI
DICRESCITAAL$.!PERES LACETILAZIONEDEGLIISTONIAPRELACROMATINAE
FACILITALATTIVAZIONEDELLATRASCRIZIONE B MODIlCAZIONEPOST TRASLAZIONALE
DEIFATTORIDITRASCRIZIONEPERES FOSFORILAZIONE CONFORMAZIONEDICOMPLESSI
TRASCRIZIONALIC ATTIVATORIDELLATRASCRIZIONECHESISOSTITUISCONOAPROTEINE
CONFUNZIONEDIREPRESSORI
,AREPRESSIONEDELLATRASCRIZIONENONSTATASTUDIATACOMELATTIVAZIONE
MAALCUNIMECCANISMISONOISEGUENTIA DEACETILAZIONEDEGLIISTONIB
DEFOSFORILAZIONEDELLEPROTEINEC ALTERATAESPRESSIONEDIREPRESSORIPERES
TRASLOCAZIONET NELLALEUCEMIAPROMIELOCITICA D METILAZIONEDEL
GENE
,EREGIONICODIlCANTIESONI SONOSEPARATEDAREGIONINONCODIlCANTIIN
TRONIOINTERVENINGSEQUENCES ,EREGIONICODIlCANTICONTENGONOLEBASI
CHESPECIlCANOLASEQUENZADEGLIAMINOACIDIDIUNACATENAPOLIPEPTIDICA



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'LIINTRONISONOCOSTITUITIDABASICHEFUNGONODASPAZIATORITRALEREGIONI
CODIlCANTIESSINONSONOTRASLATINELLEPROTEINE)LPRIMOTRASCRITTOM2.!
PRECURSORE CONTIENELINTERASEQUENZADELGENEESONIEINTRONI 0RIMADI
LASCIAREILNUCLEO ESSOVIENEMODIlCATOUNENDOINSIEMEGLIESONIE QUINDI
ELIMINANDOGLIINTRONISPLICING )NOLTRE ALLESTREMITVIENEAGGIUNTAUNA
CODAPOLIADENILATASEQUENZADI MOLECOLEDIADENOSINA CHESERVE
PERCONSENTIREILTRASPORTODELLM2.!FUORIDALNUCLEOEADISTINGUERLO
DALL2.!RIBOSOMIALER2.! !LLESTREMIT INVECE AGGIUNTAUNA
GUANOSINAMETILATACAP CHESERVEPERDETERMINARECORRETTAMENTELINIZIO
DELLASINTESIPROTEICAED QUINDI ESSENZIALEPERLATRADUZIONE/LTREALTIPO
DISPLICINGDESCRITTORIMOZIONEDEGLIINTRONIDALL2.!PRECURSOREPERFOR
MARE2.!MATURO ESISTEANCHEUNOSPLICINGALTERNATIVORAPPRESENTATODALLA
POSSIBILITDIVARIAREILMODOINCUIGLIESONIVENGONORIUNITIPERPRODURRE
UNASEQUENZALINEARECONTINUACHEPOSSASERVIREDASTAMPOPERFORMAREUNA
CATENAPOLIPEPTIDICA#OS UNGENEDIGRANDIDIMENSIONICONMOLTIESONIED
INTRONIPURICORREREALLOSPLICINGALTERNATIVOPERCODIlCAREPROTEINEDIVERSE
PRODOTTEDAVARIECOMBINAZIONIDIESONI0ERESEMPIO NELCASODISINTESI
DIPROTEINESTRUTTURALI QUALICOLLAGENOElBRONECTINE UNSINGOLOGENEPU
PRODURREVARIEISOFORMEUSANDOSEQUENZEDIVERSECOMPRESETRAGLIESTREMI
STARTESTOP
$ 4RADUZIONEDELLM2.!5NAVOLTAGIUNTONELCITOPLASMA LM2.!SIAS
SOCIAAIRIBOSOMICOMPLESSICOSTITUITIDADUESUBUNITDI2.!RIBOSOMIALE
EALTREPROTEINE LACUIFUNZIONEQUELLADISERVIRECOMESEDIDIANCORAGGIO
PERMOLECOLEADATTATRICI QUALIILT2.! DOVESERVECOMESTAMPOPERLASIN
TESIDELLEPROTEINETRADUZIONEDELL2.! ,M2.!VIENEhLETTOvINCODONI
COSTITUITIDAUNASEQUENZADITREBASITRIPLETTE CHECORRISPONDONOAICODONI
DEL$.!/GNICODONECODIlCAUNSINGOLOAMINOACIDO0OICHILNUMERO
DITRIPLETTECHEPUESSEREFORMATODABASI MENTREILNUMERODI
AMINOACIDI ILCODICEGENETICOCIO LINSIEMEDELLETRIPLETTEDI$.!E
2.!EGLIAMINOACIDIDAESSESPECIlCATI hDEGENERATOvNELSENSOCHEALCUNI
AMINOACIDISONOCODIlCATIDAPITRIPLETTE4ABELLA 4RECODONI5!!
5!' 5'! NONCODIlCANOAMINOACIDI MASERVONOPERPORRETERMINEAL
PROCESSODITRADUZIONESTOPCODONSONONSENSECODONSOTERMINATIONCODONS 
0OICHILCODONECOSTITUITODATREBASI OGNISTRISCIADIM2.!CONTIENETRE
SEQUENZEPOTENZIALIDALEGGERECIO TRECORNICIDILETTURAOREADINGFRAMES 
.ELLECELLULEUMANE SOLOUNADIQUESTECORNICIHASENSOGLISTOPCODONS
RENDONONONTRASCRIVIBILILEALTRESEQUENZE CIOLEOUT OF FRAMESEQUENCES
&IG 
5NAOPENREADINGFRAME/2& CORNICEDILETTURAAPERTA DIUNGENECOSTITUITA
DAUNASEQUENZADICODONICONALLESTREMITUNCODONEDIINIZIOEDALLESTRE
MITUNCODONEDIlNE&IG 3CHEMATICAMENTE INUNGENECHESTA
PERESSERETRASCRITTODAUNCOMPLESSODITRASCRIZIONEMULTIPROTEICOSIPOSSONO
DISTINGUEREA ILSITODIINIZIODELLATRASCRIZIONEDELGENETRANSCRIPTIONSTART
SITE B ILSITODIINIZIODELLATRASLAZIONEDELLM2.!TRANSLATIONSTARTSITE
CHECONTRASSEGNATODA!4'SULlLAMENTOSENSODI$.! ECORRISPONDEA
UNCODONE!5'DELLM2.!CHEINDICALAMETIONINA,ATRIPLETTA!4'CON
TRASSEGNALINIZIODELLAREGIONECHECODIlCAGLIAMINOACIDI CIODELLA/2&
DELGENEC ILSEGNALEDITERMINAZIONEDELLATRASCRIZIONECOSTITUITODAUNA
SEQUENZARICCADI!4D LESEQUENZENONTRASLATEUNTRANSLATEDSEQUENCES

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



4ABELLA)LCODICEGENETICO

&IG2EADINGFRAMESDIUNASEQUENZANUCLEOTIDICA$ELLETREREADINGFRAMES DUENONSONOTRASCRIVIBILI
PERLAPRESENZADISTOPCODONS

&IG-APPASCHEMATICADIUNGENECHESTAPERESSERETRASCRITTO542 REGIONENONTRASLATA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

542 CIOREGIONIDI$.!DILUNGHEZZAVARIABILE SUENTRAMBIILATIDELLA


/2& CHESONOTRASCRITTEMANONTRADOTTE
,ASEQUENZADILETTURAPUESSERECAMBIATASPOSTANDOILPUNTODIINIZIODI
 BASIADESTRAOASINISTRA,EMUTAZIONICHECOMPORTANOLADELEZIONEO
LINSERZIONEDIUNABASEINUNESONE SONODENOMINATEFRAMESHIFTMUTATIONS
POICHSPOSTANOLASEQUENZADILETTURADEINUCLEOTIDI1UESTEMUTAZIONI
POSSONOCOMPORTAREGRAVICONSEGUENZEDAUNPUNTODIVISTATRASCRIZIONALE
POICHDANNOORIGINEASTOPCODONSNONPREVISTI
,ATRADUZIONECOMINCIACOLRICONOSCIMENTODELCODONEDIINIZIO!5'START
CODON ALSITODIINIZIO!4'$IFATTO LAMINOACIDOMETIONINA!5' INIZIA
TUTTELECATENEPOLIPEPTIDICHE/GNUNODEIAMINOACIDILEGATONELCITOPLA
SMAADUNAMOLECOLADIT2.!/GNIMOLECOLADIT2.!CONTIENEUNATRIPLETTA
ANTICODONE CHECOMPLEMENTAREADUNCODONESPECIlCODELLM2.!,E
MOLECOLEDIT2.!CONILOROAMINOACIDIVENGONOALLINEATENELLORDINEPRECISO
DETTATODALLASEQUENZANELLM2.!3OTTOLAZIONEDIENZIMICITOPLASMATICI
INITIATIONFACTORS ELONGATIONFACTORS TERMINATIONFACTORS SIFORMANOLEGAMI
PEPTIDICITRAGLIAMINOACIDIADIACENTIGLIAMINOACIDIVENGONOPOIRILASCIATI
DALT2.!3IVIENECOSAFORMAREUNACATENAPOLIPEPTIDICACHECORRISPONDE
ADUNASPECIlCASEQUENZANUCLEOTIDICACONTENUTANEL$.!!LLM2.!SI
POSSONOLEGAREMOLTIRIBOSOMIEDAUNAMOLECOLADIM2.!POSSONOPRENDERE
LAVVIOMOLTECATENEPEPTIDICHE,ATRADUZIONEPROCEDElNOACHENONSIIN
CONTRAUNODEITREhSTOPCODONSvATALPUNTOILCOMPLESSORIBOSOMAM2.!
SIDISASSEMBLA5LTERIORIMODIlCAZIONIDELLECATENEPOLIPEPTIDICHERIPIEGA
MENTO FORMAZIONEDILEGAMIDISOLFURO GLICOSILAZIONE NELCITOPLASMAONEL
RETICOLOENDOPLASMATICODETERMINERANNOLASTRUTTURAlNALEDELLAPROTEINAE
QUINDILASUAFUNZIONE&IG 
% -UTAZIONI)LMATERIALEGENETICONORMALEDENOMINATONATIVOSELVATICO
WILD TIPE WT EPUANDAREINCONTROAVARIAZIONIDELLASEQUENZA DETTEMUTA
ZIONI.ELLAFORMAPISEMPLICE PUESSERECAMBIATAUNASOLAhLETTERAvDEL
CODICEGENETICO DANDOORIGINEAVARIANTINOTECOMEMUTAZIONIPUNTIFORMI
1UESTEPOSSONOAVVENIRETRADUEPURINE!l' ODUEPIRIMIDINE#l
4 EDALLORASONODETTETRANSIZIONI-ENOFREQUENTI MAFUNZIONALMENTEPI
GRAVI SONOLETRASVERSIONICHEIMPLICANOILCAMBIAMENTOPURINA PIRIMIDINA

&IG4RASFERIMENTODELLINFORMAZIONECONTENUTANEL$.!INUNAMOLECOLAPROTEICA

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



0ERDITEDIMATERIALEGENETICODIDIMENSIONIPIOMENOGRANDICORRISPONDONO
ADELEZIONI MENTRELAGGIUNTADINUOVOINAPPROPRIATO MATERIALEGENETICOD
ORIGINEADINSERZIONI5NAMUTAZIONENONSENSEDETERMINALARRESTOPREMATURO
DELLATRASCRIZIONEDANDOORIGINEADUNAPROTEINATRONCATA5NAMUTAZIONE
MISSENSE INVECE CODIlCAUNAMINOACIDOABNORMECONEVENTUALICONSEGUENZE
FENOTIPICHE5NAMUTAZIONECONPERDITADIFUNZIONELOSS OF FUNCTIONMUTA
TION RIDUCELEFFETTONORMALEDELGENEE SECIAVVIENEINFORMAGRAVE
DENOMINATANULLMUTATION3E INVECE UNAMUTAZIONEATTIVACOSTITUTIVAMENTE
UNGENEOCOMUNQUENEAUMENTALAFUNZIONENORMALE DETTAMUTAZIONECON
GUADAGNODIFUNZIONEGAIN OF FUNCTIONMUTATION ,EMUTAZIONIDELLALINEA
GERMINALEGERMILINEMUTATIONS RESPONSABILIDEITUMORIEREDITARI VANNO
DISTINTEDALLEMUTAZIONISOMATICHESOMATICMUTATIONS CHESTANNOALLABASE
DEITUMORIACQUISITIDURANTELAVITA CIOSPORADICI
!LCUNEVARIAZIONIDELLASEQUENZADEL$.! DENOMINATEPOLIMORlSMIGENETI
CI SONOINGENERECOSTITUITIDACAMBIAMENTIDISINGOLEBASICHESIDIFFERENZIANO
DALLEMUTAZIONIPERCH APPARENTEMENTE SONOPRIVEDIEFFETTO
)) 0ROGETTO'ENOMA5MANO,APRIMAIDEADISEQUENZIARELINTEROGENOMAUMANO
FULANCIATADA2ENATO$ULBECCONELEDACCOLTACONGRANDESCETTICISMO#I
NONOSTANTE NELLOSTESSO$ULBECCOPUBBLICUNARTICOLOSU3CIENCECHE
RICHIAMLATTENZIONEDEL$IPARTIMENTODELL%NERGIADEGLI3TATI5NITI DAANNI
INTERESSATOASTUDIAREIDANNICAUSATIALLORGANISMODALLERADIAZIONINUCLEARI)L
PRIMOPROGETTODESTINATOALGENOMAUMANOINIZIAL$IPARTIMENTODELL%NERGIA
NELCONLOBIETTIVOINIZIALEDIMIGLIORARELATECNOLOGIAPERLARICERCADEI
GENIFORMANDOMAPPEDELGENOMAATTRAVERSOLINDIVIDUAZIONEDIPUNTIDElNITI
DENOMINATIMARCATORI-ARCATORIIMPORTANTISONORAPPRESENTATIDAIMICROSATELLITI
CIODABREVISEQUENZERIPETUTE INGENEREDISOLEDUEBASIPERES #!#!#! DI
LUNGHEZZAMOLTOVARIABILEININDIVIDUIDIVERSI MACOSTANTINELSINGOLOINDIVIDUO
,ALOROSEDEPUESSEREINDIVIDUATANEL$.!RICERCANDOLESEQUENZECIRCOSTANTI
AMONTEEAVALLE CHESONOCOSTANTI
! &RAMMENTAZIONEDEL$.!0ERESAMINAREIL$.! ESSENDOLAMOLECOLA
MOLTOLUNGA BISOGNAFRAMMENTARLA!TALlNE GENERALMENTESIFATTORI
CORSOADENZIMIDENOMINATINUCLEASI CHETAGLIANOILEGAMIFOSFODIESTERICI
DELLECATENEPOLINUCLEOTIDICHE,EENDONUCLEASISONOENZIMICHEROMPONO
PREFERENZIALMENTEILEGAMIINTERNI MENTREQUELLICHERIMUOVONONUCLEOTIDI
TERMINALISONODETTIESONUCLEASI.ELLECELLULEPROCARIOTICHE MANONIN
QUELLEEUCARIOTICHE SONOPRESENTIENDONUCLEASICHETAGLIANOSOLAMENTE
SEQUENZENUCLEOTIDICHESPECIlCHEDENOMINATEPALINDROMI5NPALINDROMO
UNAPAROLA UNAFRASEOUNNUMEROCHEPOSSONOESSERELETTICONLOSTESSO
SIGNIlCATOSIADASINISTRACHEDADESTRAPERES OTTO RADAR  .EL$.!
SIRISCONTRAUNPALINDROMOALLORCHLASEQUENZASUUNlLAMENTODAA
IDENTICAAQUELLADELSUOlLAMENTOCOMPLEMENTAREDAA PERESEMPIO
''## ##''1UESTENUCLEASISPECIlCHESONOCHIAMATEENZIMI
DIRESTRIZIONEPERLALOROCAPACITDIROMPEREhRESTRINGEREv IL$.!ESTRANEO
SENZATOCCAREQUELLONATIVO#IPERCH VEROSIMILMENTE HANNOLAFUNZIONE
DIDISTRUGGERESEGMENTIDI$.!ESTRANEOPRIMACHEQUESTIPOSSANORICOM
BINARSICOL$.!DELLACELLULAOSPITE1UESTULTIMOPROTETTODALLAZIONE
DEGLIENZIMIDIRESTRIZIONEADOPERADIALTRIENZIMI DENOMINATIMETILASI CHE
AGGIUNGONOGRUPPIMETILICI DONATIDALLA3 ADENOSIL METIONINA ASPECIlCI
RESIDUIDIADENINAOCITOSINAALLINTERNODEILOROSITIDIRICONOSCIMENTO0ER



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LAPROTEZIONEDALTAGLIO SUFlCIENTEMETILARESOLOUNOEMIMETILAZIONE DEI


DUElLAMENTICOMPLEMENTARIDEL$.!
" #LONAGGIODEL$.!0ERPOTERSTUDIAREIL$.!ANCHENECESSARIOILCLONAG
GIODUPLICAZIONE DELLAMOLECOLAALlNEDIPOTERDISPORREDIGRANDIQUANTIT
DIMOLECOLEIDENTICHECLONI COSAOTTENIBILEINTRODUCENDOIFRAMMENTIDI
RESTRIZIONEINCELLULE GENERALMENTEBATTERI INGRADODIMOLTIPLICARSIINDElNI
TAMENTE0ERINTRODURREIFRAMMENTIDEL$.!NELLECELLULEDEVONOESSEREUSATI
DEIVETTORICHESONOMOLECOLEDI$.!PERES PLASMIDIOVIRUS INGRADODI
REPLICARSIINDIPENDENTEMENTEDAL$.!CROMOSOMICODELLOSPITEEPOSSONO
VEICOLARESEGMENTIDI$.!NELLECELLULEOSPITE3PESSOSONOUSATIIPLASMI
DI)PLASMIDISONOPICCOLEMOLECOLEDI$.!CIRCOLAREEXTRACROMOSOMICO
POSSEDUTEDAALCUNIBATTERI INGRADODIAUTOREPLICARSI%SSINONCODIlCANO
FUNZIONIESSENZIALI COMEILCROMOSOMACIRCOLAREPRINCIPALE PERCUIIBATTERI
CHENESONOPROVVISTISIMOLTIPLICANONORMALMENTE$IFATTO COSTITUISCONO
FONTIACCESSORIEDI$.!CHEFORNISCONOAIBATTERIFUNZIONISPECIlCHE3EDUE
$.!DIVERSIPERES QUELLOUMANOEQUELLODIUNPLASMIDEBATTERICO SONO
TRATTATICONLOSTESSOENZIMADIRESTRIZIONEINGRADODIPRODURRETAGLICHEDANNO
ORIGINEADESTREMITCOMPLEMENTARI COESIVE LEESTREMITDEL$.!UMANO
POSSONOCOMBINARSICONLEESTREMITCOMPLEMENTARIDEL$.!PLASMIDICO
6ENGONO COS FORMATEMOLECOLEDI$.!RICOMBINANTE)NQUESTOMODO
PUESSERECOSTITUITAUNALIBRERIADI$.! FORMATADAFRAMMENTIDISCRETI
DI$.!GENERATIDAENZIMIDIRESTRIZIONE INSERITIINMIGLIAIADIVETTORIPLA
SMIDICI0ERESEMPIO TUTTIIFRAMMENTIDIRESTRIZIONEDERIVATIDALGENOMA
DELLIEVITO COSTITUITODACIRCAMILIONIDICOPPIEDIBASI POSSONOESSERE
INSERITIINDIFFERENTIPLASMIDIDI%COLI,ASUCCESSIVAMOLTIPLICAZIONE
DIQUESTISINGOLIVETTORICOSTITUIRUNALIBRERIAGENICAOGENOTECAINGRADODI
FORNIRETUTTII$.!PURIlCATINECESSARIPERUNACARATTERIZZAZIONEMOLECOLARE
,IDENTIlCAZIONEDIUNDETERMINATOGENECONTENUTOINUNALIBRERIADI$.!
PUAVVENIRERICORRENDOALLAIBRIDAZIONECONSPECIlCHEMOLECOLEDIM2.!
DICUISICONOSCEILPRODOTTOPROTEICO0ERES UNASONDARADIOATTIVAPRODOTTA
CONLM2.!DIUNISTONEVIENEMESSAACONTATTOCONLECOLONIEBATTERICHE
CONTENENTISEGMENTIDIVERSIDI$.!,ASONDAIBRIDIZZERCONLACOLONIACHE
PORTAIL$.!DELLISTONE LAQUALESARINDIVIDUATAMEDIANTEAUTORADIOGRAlA
VEDICAP 
/LTREADUNAGENOTECADI$.! PUESSERECOSTITUITAANCHEUNALIBRERIADI
C$.! CIODIlLAMENTIDI$.!COMPLEMENTARE)NQUESTOCASO VENGONO
ESTRATTELEMOLECOLEDIM2.!PRESENTINELLECELLULEDIUNDETERMINATOTESSUTO
0ERESEMPIO QUELLEPRESENTINELTESSUTOCEREBRALERAPPRESENTANOLESPRESSIONE
DELLATTIVITDIUNGRANDENUMERODIGENIATTIVIINUNDETERMINATOMOMENTO
INQUELTESSUTO)LTESSUTODIORIGINEDEGLIM2.!UTILEPERPOTERRISALIRE
ADETERMINATIGENI#OS SEINTERESSAILGENEDELLINSULINA SIRICORRERAGLI
M2.!ESTRATTIDALPANCREAS
,INFORMAZIONECONTENUTANELLM2.!VIENECOPIATA USANDOLATRASCRITTASIIN
VERSA PERLASINTESIDIUNACATENADI$.!ASINGOLOlLAMENTOCOMPLEMENTARE
C$.! COMPLETATAINC$.!ADOPPIOlLAMENTODALLA$.!POLIMERASI))L
C$.!ADOPPIOlLAMENTOVIENEINSERITOINUNPLASMIDE)PLASMIDICONTENENTI
IC$.!SIINTRODUCONOIN%COLIE CONLAMOLTIPLICAZIONEDELBATTERIO SONO
AMPLIlCATI6IENE COS COSTITUITAUNALIBRERIAGENICA NELCASOUNALIBRERIADI
C$.!OGENOTECADIC$.!,ACARATTERISTICADIQUESTELIBRERIECHECONSENTO

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



NODIRISALIREAISEGMENTIGENICICODIlCANTIESONI POICHGLIINTRONISEGMENTI
NONCODIlCANTIDELGENE SONOSTATIELIMINATINELPROCESSODISPLICING%SSE
INOLTRE CONTENGONOINMAGGIORNUMEROIGENICHERAPPRESENTANOLECLASSI
PIABBONDANTIDIM2.!PRESENTINELLECELLULEDIDERIVAZIONE)SEGMENTIDI
$.!CHESICOMBINANOCONIVETTORISONODENOMINATIINSERTI
!LLINIZIODEL0ROGETTO'ENOMA SIDISPONEVADIVETTORICAPACIDITRASPORTARE
SOLOPICCOLIFRAMMENTIDI$.! INGENERElNOAPOCHEDECINEDIMIGLIAIADI
BASI)NQUALCHEANNOFURONO POI SVILUPPATIVETTORICHEPOTEVANOTRASPOR
TARESEGMENTICONTENENTIlNOAUNMILIONEDIBASIECOMINCIARONOADESSERE
STUDIATIGENOMIDIVARIESPECIE)NOLTRE IDUELABORATORISTATALIAMERICANIPI
IMPORTANTI QUELLODEL$IPARTIMENTODELL%NERGIAEQUELLODEGLI.)(.ATIONAL
)NSTITUTESOF(EALTH UNIRONOILOROSFORZI
5NASPINTADECISIVAAL0ROGETTO'ENOMADERIV PER DALLATTIVAZIONEDI
UNPROGETTOPRIVATODAPARTEDELLA#ELERA'ENOMICSCHERIUSCADISPORREDI
INGENTICAPITALICOSTRUENDOENORMILABORATORICONATTREZZATUREAUTOMATIZZATE
MOLTOPOTENTIESOlSTICATE6ARILABORATORI PERTANTO FORMARONOUNCONSORZIO
INTERNAZIONALE)NTERNATIONAL(UMAN'ENOME3EQUENCING#ONSORTIUM PER
POTERCOMPETERECONLA#ELERA,OBIETTIVOERAQUELLODIOTTENERELASEQUENZA
COMPLETADIVARIGENOMI SOPRATTUTTODIQUELLOUMANO5FlCIALMENTEQUESTO
PROGETTODENOMINATO0ROGETTO'ENOMA5MANO INIZINEL
# 3EQUENZIAMENTODEL$.!VEDICAP )LSEQUENZIAMENTOILPROCESSO
ATTRAVERSOCUISIDETERMINALORDINEESATTODELLEQUATTROBASILUNGOUNDATO
FRAMMENTODI$.!%SSO PERTANTO CONSENTEDILEGGEREILMESSAGGIOCONTE
NUTONEL$.!)LMETODODISEQUENZIAMENTODI-AXAME'ILBERTMETODO
DELLADEGRADAZIONECHIMICA PREVEDELAMARCATURADEIlLAMENTIDI$.!CON
MATERIALERADIOATTIVOADUNAESTREMITDISOLITO ELASEPARAZIONEDEIDUE
lLAMENTIPOICHSOLOUNOSARSEQUENZIATO)LMETODODI3ANGERMETODO
DEIDIDEOSSI PIUSATO UNMETODOENZIMATICOCHEUTILIZZA$.!ASINGOLO
lLAMENTOCOMESTAMPOPERLASINTESIDI$.!COMPLETAMENTEADOPERADELLA
$.!POLIMERASI)
,ACCELERAZIONENOTEVOLEDEITEMPIDIATTUAZIONEDEL0ROGETTO'ENOMA
5MANOSIOTTENNEALLORCHLA#ELERA'ENOMICSCOMINCIADUTILIZZAREUN
NUOVOMETODODIFRAMMENTAZIONEDEL$.! DENOMINATOSHOTGUNSEQUENCING
SEQUENZIAMENTOACOLPIDIFUCILE 
$ 3EQUENZERIPETITIVEDI$.!,ESAMEDELLORGANIZZAZIONEDELLESEQUENZEDEL
GENOMAUMANOHAEVIDENZIATOCHESOLOCIRCAILDIESSERAPPRESENTAGENI
CHECODIlCANOPROTEINE4UTTOILRESTODEL$.!VAINCONTROAREPLICAZIONEMA
NONVIENETRASCRITTO$.!NONCODIlCANTE )NSENSOSTRETTO GLIINTRONIELE
SEQUENZEREGOLATORIEDELGENEFANNOPARTEDEL$.!NONCODIlCANTE4UTTAVIA
LAMAGGIORPARTEDIQUESTOTIPODI$.!RAPPRESENTATODASEQUENZERIPETUTE
PIDIVOLTENELGENOMA DENOMINATEh$.!SPAZZATURAvJUNK$.! PERCH
INIZIALMENTERITENUTENONAVEREALCUNRUOLO MENTREOGGISIRICONOSCECHEAD
ESSESONOCORRELATEALCUNEFUNZIONICOMELAPOSSIBILITDIDUPLICAREIL$.!
ALIVELLODEITELOMERI,ESEQUENZERIPETITIVEPOSSONOESSERESUDDIVISEINDUE
GRUPPI
 2IPETIZIONITANDEMOSATELLITI3ITRATTADIBREVISEQUENZERIPETUTEUNA
DIETROLALTRAUNNUMEROELEVATODIVOLTE&ANNOPARTEDIQUESTOGRUPPOA
LESEQUENZE!#!!!#4 NCHECOSTITUISCONOIL DELGENOMAUMANO
B IMICROSATELLITI BP COSTITUITIDARIPETIZIONISPESSODIDUESOLEBASI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PERES #! #' '4 !4 RISCONTRABILIINNUMERODIVERSOININDIVIDUI


DIVERSI MACOSTANTINELSINGOLOINDIVIDUO PERCUISONOUSATICOMEMAR
CATORIGENETICIC IMINISATELLITI BP O6.42VARIABLENUMBER
OFTANDEMREPEATS 4RAIVARIINDIVIDUIESISTEUNASOSTANZIALEVARIAZIONE
RISPETTOALNUMERODIVOLTEINCUIUNASEQUENZA6.42RIPETUTA#I
FORMALABASEDELTESTDEL$.!$.!lNGERPRINTTEST 
 2IPETIZIONISPARSEINTERSPERSEDREPEATS TRANSPOSABLEELEMENTS 3ONO
RIPETIZIONISPARSENELGENOMA MODERATAMENTERIPETITIVE COSTITUENTICIRCA
ILDELGENOMAUMANO$IESSEFANNOPARTEA 3).%SHORTINTERSPER
SEDELEMENTS COSTITUITEDA BP COMELESEQUENZE!LUB ,).%
LONGINTERSPERSEDELEMENTS FORMATEDA KB QUALIGLIELEMENTI,E
LESEQUENZE+PN
))) /LTREILGENOMA)LTRASCRITTOMA#OMEHAAFFERMATO*#RAIG6ENTER DIRETTORE
DELPROGETTODELLA#ELERA'ENOMICS hLASEQUENZANONCHELINIZIOv)NREALT
LACONOSCENZADELLASEQUENZADELGENOMANONCHEILPRIMOPASSOCOMESE
NOI AVESSIMO STAMPATO LINFORMAZIONE CONTENUTA NEI GENI CHE ORA DOBBIAMO
LEGGEREEDINTERPRETARE
0OICHUNGENEPUDETERMINARELAFORMAZIONEDIPIDIUNAPROTEINAEDIGENI
SONOCIRCA POSSONOOTTENERSIPIDIPROTEINEDIFFERENTI COSACHE
PUSPIEGARELENORMENUMERODIATTIVITDIVERSECHELORGANISMOPUESPLETARE
,INSIEMEDEITRASCRITTIDEIGENITRASCRITTOMA PERTANTO RAPPRESENTAUNNUMERO
ELEVATO)NIZIALMENTE SIPENSAVACHEOGNIGENELAVORASSEINMANIERAINDIPENDENTE
CIASCUNOSVOLGENDOLASUAFUNZIONEINACCORDOCONUNPIANOCHELICOMPRENDEVA
TUTTI)L0ROGETTO'ENOMA INREALT HAEVIDENZIATOCHEIGENIFUNZIONANOINGRUP
PI SPESSOMOLTONUMEROSI0ERTANTO SONOCENTINAIAOMIGLIAIADIGENIADESSERE
TRASCRITTIINSIEMEINUNACELLULAEIMESSAGGICHENEDERIVANOFORMANOANCHESSI
UNINSIEMEAGENDOSIMULTANEAMENTE
,OSTUDIODELTRASCRITTOMAMIRAADEVIDENZIARELEMODALITELElNALITDELLACOO
PERAZIONETRATRASCRITTI INMODODAAVEREUNAVISIONEGLOBALEENONINDIVIDUALE
DELLATTIVIT DEI GENI 5NA VISIONE GLOBALE DELLATTIVIT DEI GENI ATTUALMENTE
OTTENIBILEMEDIANTEIMICROARRAYSCHEUTILIZZANOGLIM2.!ESTRATTIDALTESSUTO
INESAME
! $.!MICROARRAYSVEDICAP )MICROARRAYSSONOCENTINAIA MIGLIAIAO
DECINEDIMIGLIAIADISAGGIMINIATURIZZATIPERESAMINAREBIOMOLECOLEQUALI
$.! 2.!EPROTEINE%SISTONODUEVARIETDI$.!MICROARRAYSSPOTTED
ORC$.!MICROARRAYSEOLIGINUCLEOTIDEMICROARRAYS
.ELPRIMOIC$.!DIINTERESSEINGENEREUNPOPILUNGHIDIBP SONO
PRESIDAUNALIBRERIADIC$.! PURIlCATIEAMPLIlCATICON0#23IUSA QUINDI
UNAPROCEDURADERIVATADAIMETODIUTILIZZATIPERLACOSTRUZIONEDEICOMPUTER
3UUNVETRINO CM DETTOCHIPDIVETROOBIOCHIP VENGONOPOSTIIC$.!
LUNGOLINEEECOLONNEREGOLARIINMODOCHEOGNIC$.!VIENEESATTAMENTE
INDIVIDUATONELLASUAPOSIZIONE$ACIILNOMEDIARRAYS CIOLINEEORDINATE
)NIZIALMENTE VENIVANODEPOSITATEGOCCECONTENENTIIC$.!DIDIMENSIONI
PIUTTOSTOGRANDI PERCUISUUNCHIPSIPOTEVANOPOSARESOLOPOCHEGOCCE
0OI CONLUSODIROBOTAUTOMATIZZATI STATOPOSSIBILEDEPOSITARESUUNCHIP
ANCHEVARIEMIGLIAIADIGOCCECORRISPONDENTIADALTRETTANTIC$.!DIVERSI'LI
ARRAYSSONO COS DIVENTATIMICROARRAYS
!LPOSTODEIC$.!SIPOSSONOMETTEREOLIGONUCLEOTIDIDI BPMEDIANTE
SISTEMIMINIATURIZZATISIMILIALLESTAMPANTIAGETTODIINCHIOSTROOMEDIANTE

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



FOTOLITOGRAlA CHEILSISTEMAUSATOPERFAREICHIPDEICOMPUTER)NQUESTO
CASOSIPOSSONOMETTEREANCHESEQUENZEPERCHIP OGNUNACOSTITUITA
DA BP
6IENEESTRATTOLM2.!DALTESSUTOINESAMEPERES TUMORE EDAQUELLODI
RIFERIMENTOPERES TESSUTOSANO PERESSERECONVERTITOINC$.!MEDIANTE
TRASCRITTASIINVERSA#IUTILEPERCHILC$.!MENOSUSCETTIBILE DIVERSA
MENTEDALL2.! ALLADEGRADAZIONEE INOLTRE PUESSEREAMPLIlCATOMEDIANTE
0#2NELCASODICAMPIONIMOLTOPICCOLI.ELLOSTESSOTEMPOSIPROCEDEALLA
MARCATURACONUNASOSTANZAmUORESCENTE INGENEREImUOROFORI#YE#Y
,EDUESOSTANZEMARCATEVENGONOMISCELATEINSIEMEEDEPOSITATESULVETRINOIN
MODODAPOTERIBRIDIZZARECONICLONIDEPOSITATIPRECEDENTEMENTE3IPROCEDE
QUINDI ADECCITARELESOSTANZEmUORESCENTICONLUCELASERAPPROPRIATAINMODO
DAPOTERESSEREVISUALIZZATECOMECOLORROSSO#Y OVERDE#Y 
,INTENSITDELSEGNALERISULTANTEPROPORZIONALEALLAQUANTITDIM2.!
ORIGINARIOCHEHAIBRIDIZZATOINDICANDOCHE NELMOMENTOINCUISTATO
ESTRATTO ILCORRISPONDENTEGENEERAATTIVO)NQUESTOMODOSIPUCONOSCERE
SEEQUANTIGENISPECIlCIERANOTRASCRITTIINUNDETERMINATOTESSUTO)LLIVELLO
DIESPRESSIONEDIUNGRANNUMERODIGENIOPERATIVAMENTEDENOMINATOhEX
PRESSIONSIGNATUREv1UESTAPUESSEREDElNITAINBASEALTIPOCELLULAREIN
CUIIGENICHELACOMPONGONOSONOESPRESSIPERES 4 CELLSIGNATURE OIN
BASEALPROCESSOBIOLOGICOINCUIIGENIESPRESSISVOLGONOLALOROFUNZIONE
PERES PROLIFERATIONSIGNATURE 
" $.!MICROARRAYSINONCOLOGIA)MICROARRAYSHANNOEVIDENZIATOCHE
MOLTIGENISONOATTIVICONTEMPORANEAMENTEECORRELATITRADILORO.ESSUN
GENEAGISCEINDIVIDUALMENTE#ONILMETODODEICLUSTERS CIODEIGRUPPI
PROGRAMMIINFORMATICISPECIALIZZATICONSENTONODIIDENTIlCAREGRUPPIDIGENI
CHELAVORANOINSIEMEPERPRODURREUNARISPOSTACOMUNE,OBIETTIVOFUTURO
QUELLODIPREPARARECHIPCONTUTTIIGENIDELGENOMAUMANO
3ESIANALIZZAILPROlLODELLESPRESSIONEGENICADEISINGOLITUMORIUMANI SI
PUFARELADIAGNOSISPECIlCADINEOPLASIA0ERESEMPIO SONOSTATIESAMINATI
IPROlLIDELLESPRESSIONEGENICADELLEPITELIONORMALEDELCOLON DEGLIADE
NOMIDELCOLONEDELCARCINOMADELCOLON1UESTIPROlLIHANNOCONSENTITODI
CLASSIlCAREICAMPIONICOMENORMALI ADENOMATOSIENEOPLASTICIINACCORDO
CONLADIAGNOSIISTOLOGICA
)MICROARRAYSCICONSENTONOANCHEDIIDENTIlCARESOTTOGRUPPICONCARATTE
RISTICHECLINICHEDIVERSENELLAMBITODIPAZIENTICONTUMORIINDISTINGUIBILI
ISTOLOGICAMENTEIDENTIlCAZIONEDIBIOMARCATORIPREDITTIVIOPROGNOSTICI 
,EDIVERSITPOSSONOESSERERELATIVEALLAPROGNOSI ALLADIFFERENTERISPOSTA
ALLACHEMIOTERAPIA ALPRESUMIBILEINTERESSAMENTOLINFONODALE0ERES NEI
TUMORIDELLAMAMMELLA INBASEALPROlLODELLESPRESSIONEGENICA SIPOSSONO
SEPARARE%2 DA%2 VARITIPICELLULARIEDECORSICLINICIDIVERSI
5NULTERIOREUSODEIMICROARRAYSNELLATERAPIADEITUMORI)GENIESPRESSI
INUNDETERMINATOTUMOREPOSSONOCOSTITUIREUNBERSAGLIOTERAPEUTICO COME
ANCHEILOROPRODOTTI0ERES LARISPOSTAAGLIORMONICORRELATAALLAESPRES
SIONEDEIRECETTORIORMONALI,OSTATORECETTORIALEDOVUTOALLATTIVAZIONEO
INATTIVAZIONEDIVARIGENI,USODELC$.!CONSENTELIDENTIlCAZIONEDIGENI
SPECIlCICHESONOTRASCRITTIINMANIERADIVERSAASECONDADELLOSTATORECET
TORIALEEILOROPRODOTTIPROTEICIPOSSONORAPPRESENTAREBERSAGLITERAPEUTICI
AGGIUNTIVIOALTERNATIVI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)NlNE PUESSERESTUDIATALASEQUENZADEL$.!GENOMICORICORRENDOALLUSO


DIOLIGONUCLEOTIDI6ARIAZIONINELLASEQUENZADEINUCLEOTIDIPOSSONOMODIl
CARELAFUNZIONEDIUNAPROTEINA4ALORAQUESTEVARIAZIONIINTERESSANOSINGOLI
NUCLEOTIDIESONODETTESINGLENUCLEOTIDEPOLYMORPHISMS3.0S PRONUNCIATO
hSNIPSv !LCUNI3.0SCOMPORTANOUNAMODIlCAZIONEDELLEPROTEINEALTRI
INVECE NONALTERANODIRETTAMENTELAPROTEINA MASONOCORRELATIADUNALTRA
VARIAZIONEDISEQUENZACHERILEVANTEDAUNPUNTODIVISTAFUNZIONALE)NTAL
CASOGLI3.0SSERVONOCOMEMARCATORIDIQUESTASEQUENZAALTERATA
)MICROARRAYSCONOLIGONUCLEOTIDIDISEGNATIPERRICONOSCERE3.0SDIVARI
GENISONODETTIhSNIPCHIPSv1UELLI INVECE DISEGNATIPEREVIDENZIARELA
MAGGIORPARTEOTUTTELEPOSSIBILIVARIAZIONIDISEQUENZADIUNGENESONO
DENOMINATISEQUENCINGORRESEQUENCINGMICROARRAYS0IAPPROPRIATOIL
SECONDOTERMINEPOICHIMICROARRAYSPOSSONOESSEREDISEGNATISOLODOPO
CHELASEQUENZADELGENESTATAGIDETERMINATACOIMETODICONVENZIONALI
%SEMPIPOSSONOESSEREIDENTIlCAZIONEDIMUTAZIONIACARICODELLESONE
DELGENE+)4PERPREDIRELARISPOSTAALLIMATINIBNEI')34IDENTIlCAZIONE
DIMUTAZIONIACARICODELGENE!4-CHEAUMENTANOILRISCHIODISVILUPPARE
UNTUMORE SPECIALMENTEDELLAMAMMELLAIDENTIlCAZIONEDIEVENTIGENETICI
DETERMINANTINELLEFASIPRECOCIDELLACANCEROGENESIINIZIAZIONE PROMOZIONE
PROGRESSIONE CONSVILUPPODIAGENTICHEMIOPREVENTIVIUNIVERSALIOSPECIlCI
PERSINGOLENEOPLASIE
)6/LTREILGENOMA)LPROTEOMA)L$.!CONTIENESOLOINFORMAZIONE1UESTAVIENE
TRASFERITAALLM2.! MALOSTUDIODEITRASCRITTINONCONSENTEDIPREVEDERECONESAT
TEZZAQUALIPROTEINE EINCHEQUANTITEFORMA SONOESPRESSE1UESTOPERCHESISTONO
MECCANISMIDISPLICINGALTERNATIVIODIFFERENZIALI EMODIlCAZIONIPOST TRASLAZIONALI
DELLEPROTEINENESONONOTEPIDI COMEFOSFORILAZIONEOGLICOSILAZIONE IM
PORTANTIPERDETERMINARELAFUNZIONEDELLEPROTEINE0OICHOGNIMALATTIANONALTRO
CHELESPRESSIONEDELFUNZIONAMENTOANOMALODIPROTEINE LAPROTEOMICASTUDIO
DELLE PROTEINE ESPRESSE DI IMPORTANZA FONDAMENTALE NELLA RICERCA BIOMEDICA
VEDICAP ,USODIAPPROPRIATATECNOLOGIACONSENTEDIIDENTIlCAREILPROlLO
DELLESPRESSIONEPROTEICAEXPRESSIONPROTEOMICS CIOLANALISIQUANTITATIVADEI
LIVELLIDIPROTEINENELLECELLULEENEITESSUTI LAVALUTAZIONEDELLEMODIlCAZIONIPOST
TRASLAZIONALIDELLEPROTEINEELADETERMINAZIONEDELLADISTRIBUZIONEDELLEPROTEINEA
LIVELLOSUBCELLULAREPERES INSINGOLICOMPARTIMENTISUBCELLULARI QUALILASUPERlCIE
DELLACELLULA 3EBBENEILPROlLODELLESPRESSIONEPROTEICAABBIARILEVANZAFUNZIONALE
PERCHEVIDENZIAALTERAZIONIDELLACONCENTRAZIONEODELLEMODIlCAZIONIPOST TRA
SLAZIONALI ALTRATECNOLOGIANECESSARIAPERLANALISIFUNZIONALEDIRETTAFUNCTIONAL
PROTEOMICS COMPRENDENTELOSTUDIODELLEINTERAZIONIPROTEINA PROTEINAPERES
LANALISIDICOMPLESSIPROTEICIELALOROALTERAZIONENELLEMALATTIE LAVALUTAZIONE
DELLATTIVITDELLEPROTEINECHEPUESSEREALTERATAINUNADETERMINATANEOPLASIAELE
MODIlCAZIONIDELLACONCENTRAZIONEEDELLATTIVITDISINGOLEPROTEINEPERDETERMINARE
LAFUNZIONEE QUINDI ILRUOLOINPROCESSIBIOLOGICIDIVERSIEINVARIEMALATTIE
! 3INTESIDELLEPROTEINE,APPARATODEPUTATOALLASINTESIDELLEPROTEINERAP
PRESENTATODAIRIBOSOMI ORGANULICELLULARICOSTITUITIDAUNASUBUNITPICCOLA
3 EDUNAGRANDE3 CONTENENTI RISPETTIVAMENTE R2.!LEGGERI
3 EPESANTI3 OLTREADALMENOPROTEINEDIVERSE
0RIMADELLASINTESIPROTEICA GLIAMINOACIDISONOATTIVATIATTRAVERSOLA
FORMAZIONEDIUNLEGAMECOVALENTERICCODIENERGIACONLACORRISPONDENTE
MOLECOLADIT2.!1UESTAMOLECOLA&IG HAUNASTRUTTURAATRIFOGLIO

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



&IG3TRUTTURADIUNAMOLECOLADIT2.!
RAPPRESENTATALAMOLECOLADIT2.!PERLA
METIONINAT2.!-ET RESPONSABILEDELLINIZIO
DELLAFORMAZIONEDELLACATENAPOLIPEPTIDICA

ECONTIENETREANSE$ LOOPPERDIIDROURIDINA ANTICODONLOOP4 LOOPPER


RIBOTIMIDINA 6ISONOANCHESTRUTTUREAFORMADISTELO CHESONOPORZIONI
DELLAMOLECOLALEGATEMEDIANTEIDROGENO
'LIENZIMICHECATALIZZANOLATTIVAZIONEDEGLIAMINOACIDISONOLEAMINO ACIL
T2.!SINTETASI%SISTEUNENZIMAPEROGNUNODEIAMINOACIDI CHEPROVVEDE
ALEGARELAMINOACIDOAQUELPARTICOLARET2.!CHEPOSSIEDELANTICODONECORRI
SPONDENTEALCODONEDELLM2.!CHEIDENTIlCAQUELLOSPECIlCOAMINOACIDO
$URANTELASINTESIPROTEICA IRIBOSOMISIALLINEANOLUNGOUNTRASCRITTODI
M2.!PERFORMAREUNPOLIRIBOSOMAOPOLISOMA&IG ,ATRADUZIONE

&IG4RADUZIONEDELLM2.!)LT2.!-ETDLAVVIOALLATRADUZIONEDELLM2.!5NASERIEDIRIBOSOMI
SIALLINEALUNGOUNSINGOLOlLAMENTODIM2.!NELLORDINEDETTATODALLASEQUENZADEICODONI)NTALMODO
SINGOLIAMINOACIDIVENGONOAGGIUNTIINMANIERAORDINATAALLACATENAPOLIPEPTIDICAINFORMAZIONE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DELLM2.!RICHIEDELINTERVENTODIUNABATTERIADIMOLECOLEPERINIZIARE
SINTETIZZAREETERMINARELACATENAPOLIPEPTIDICAVIAVIACHESCORRELUNGOIL
POLIRIBOSOMA,APROTEINASISTACCADALRIBOSOMASOLOQUANDOAGGIUNTA
UNESTREMITCARBOSSI TERMINALE)FATTORIIMPLICATINELLASINTESIPROTEICASONO
TREA INITIATIONFACTORSE)& RAPPRESENTATIDAUNAFAMIGLIADIFATTORICHE
DANNOLAVVIOALLASINTESIPROTEICAB ELONGATIONFACTORS%& COSTITUITIDAUNA
FAMIGLIADIMOLECOLECHERALLENTANOATEMPOLASINTESIINMODODAFAVORIRE
CONDELLEPAUSE ILRICONOSCIMENTODEICODONIDAPARTEDEGLIANTICODONIC
TERMINATIONFACTORSLAlNEDELLATRADUZIONESEGNALATADAUNMOTIVOPOLI !
SUL$.! TRASCRITTOINPOLI 5 CHEDORIGINEALLAFORMAZIONEDIM2.!A
FORCINAM2.!HAIRPIN CHEUNSEGNALEMECCANICODISTOPMEDIATODALLE
INTERAZIONI2.! PROTEINE1UESTEINTERAZIONISONOSPESSOMEDIATEDA2.!
ELICASIDETTE$%!$ BOXPROTEINSCARATTERIZZATEDALMOTIVO$%!$!SP 'LU
!LA !SP 
" 3TRUTTURADELLEPROTEINE,EPROTEINESONOCOSTITUITEDAPOLIMERIDIAMINO
ACIDI INIZIALMENTEASTRUTTURALINEARE SINTETIZZATIDAIRIBOSOMI)NUNACATENA
POLIPEPTIDICAINCRESCITA POSSONOESSEREINCORPORATIlNOAAMINOACIDIAL
SECONDO PERCUIUNAPROTEINADIMEDIEDIMENSIONICIRCAAMINOACIDI
SINTETIZZATAINMENODIUNMINUTO)NGENERE LEPROTEINECONMENODI
AMINOACIDISONODETTEPEPTIDI LEALTREPOLIPEPTIDI5NAPROTEINACONTIENE
VARITIPIDIAMINOACIDI LECUICATENELATERALIPOSSONOESSEREIDROFOBICHE
PERES VALINA LEUCINA TRIPTOFANO OIDROlLEPERES LISINA ARGININA ACIDO
GLUTAMICO )RESIDUIIDROFOBICISIPOSIZIONANOALLINTERNODELLAMOLECOLA
PROTEICANELLACONFORMAZIONETRIDIMENSIONALE)RESIDUIIDROlLISITROVANO
INVECE ALLESTERNODOVEFORNISCONOSITIDIINTERAZIONECONALTREMOLECOLE
,ASEQUENZALINEAREDEGLIAMINOACIDIRAPPRESENTALASTRUTTURAPRIMARIADELLA
PROTEINA,ASTRUTTURASECONDARIARIPIEGAMENTODIBREVITRATTIPOLIPEPTIDICI
INUNITGEOMETRICAMENTEORDINATE DETERMINATADALLASEQUENZAPOICH
LE ESTREMIT POLARI  #// E
n .( DEGLI AMINO ACIDI
ALLORCHSIRIPIEGANONELCORE
CENTRALEIDROFOBICODELLAPROTEI
NA DEVONOESSERENEUTRALIZZATE
CONLEGAMIIDROGENO CHEPROV
VEDONOADAPPAIARLEINSTRUTTURE
RIPETITIVE)DUETIPIPICOMUNI
DISTRUTTURASECONDARIASONOD
ELICAEE SHEET&IG ,A
PRIMAPRESENTEPIFREQUENTE
MENTEALLESTERNODELLEPROTEINE
)NQUESTEELICHE IRESIDUIIDRO
FOBICITENDONOAPOSIZIONARSINEL

&IG  3TRUTTURE SECONDARIE DELLE


PROTEINE

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



&IG0ROGRESSIVORIPIEGAMENTODIUNPOLIPEPTIDE
DALLASTRUTTURALINEAREINIZIALEALLASTRUTTURATERZIARIA
DELLAPROTEINAMATURA

COREPROTEICO DANDOORIGINEADUNACONFOR
MAZIONEINTERDIGITATA,ASECONDAPERCI
DETTAhBETAv COSTITUITADAlLAMENTIELEGATI
ORIZZONTALMENTECONASPETTOPIEGHETTATO
,ASTRUTTURATERZIARIADELLEPROTEINECO
STITUITADALLASSEMBLAGGIOTRIDIMENSIONALE
DIUNITDISTRUTTURASECONDARIAPERFORMARE
UNIT FUNZIONALI DI DIMENSIONI MAGGIORI
CIOILPOLIPEPTIDEMATUROCONISUOIDOMINI
&IG )NlNE LASTRUTTURAQUATERNARIA
RAPPRESENTATADALNUMEROEDAITIPIDIUNIT
POLIPEPTIDICHEDIPROTEINEOLIGOMERICHEEDAL
LOROARRANGIAMENTOSPAZIALE
,ANATURANONAMBIDESTRA0ERTANTO COME
AVVIENEPERLADOPPIAELICADELLAFORMA"DEL
$.! LED ELICHESONOSEMPREDESTRORSE IN
CIRImETTENDOLASTRUTTURASINISTRORSADEGLIAMINOACIDICHELECOSTITUISCONO
# &UNZIONEDELLEPROTEINE,ASOMIGLIANZASTRUTTURALETRAMOLECOLEDENOMI
NATAOMOLOGIA5NGRADOELEVATODIOMOLOGIAINDICAUNORIGINECOMUNENEL
CORSODELLEVOLUZIONE,OMOLOGIAQUANTIlCATACONFRONTANDOLESEQUENZEE
VARIADAUNMINIMODELUNVALOREARBITRARIOPERDISTINGUERELOMOLOGIA
DALLASOMIGLIANZACASUALE ALCIO IDENTIT !LLORCHLOMOLOGIAPER
ES NELLASEQUENZADIREGIONIDIGENI SUPERAINGENEREIL SIDICECHE
LEMOLECOLEAPPARTENGONOALLASTESSAFAMIGLIA0OSSONOANCHERISCONTRARSI
GRUPPIDIGENICHEPRESENTANOLIVELLIMENOELEVATIDIOMOLOGIAESONOALLORA
ACCOMUNATIINUNASUPERFAMIGLIA UNUNIONEMENOSTRETTA$AUNPUNTO
DIVISTAEVOLUZIONISTICO IMECCANISMIINCAUSASONOLADUPLICAZIONEDEI
GENIELEVARIAZIONIDISINGOLINUCLEOTIDIMUTAZIONIEPOLIMORlSMI ,A
DUPLICAZIONEDEIGENICONSISTENELFATTOCHEUNGENERIPORTATOPIVOLTE IN
PARTEOPERINTERO NELGENOMA3IRITIENECHE NORMALMENTE LADUPLICAZIONE
DIUNDETERMINATOGENEAVVENGAUNAVOLTAOGNIMILIONIDIANNIED
BILANCIATADALLAREPRESSIONEDEIGENIRIDONDANTI,ESUPERFAMIGLIEDIGENI
EPROTEINESIFORMANOVIAVIACHEILPROCESSODIDUPLICAZIONECONTINUANEL
TEMPO&IG 
,AFUNZIONEDELLEPROTEINEPUESSEREMODIlCATADAVARIEVENTI)NALCUNI
CASI LEMOLECOLEPOSSONOALTERNARSITRADUECONFORMAZIONISTABILI DENO
MINATEALLOSTERICHE CIOORGANIZZAZIONISPAZIALIQUATERNARIE STERICHE
ALTERNATIVE ALLO )NALTRICASI PRECURSORIPROTEICISONOATTIVATIDAENZIMI
PROTEOLITICI DENOMINATIPROTEASIOPROTEINASI MEDIANTECLIVAGGIODIUNAPARTE
DELLAMOLECOLA,EMODIlCAZIONIPROTEICHEPOST TRASLAZIONALI TUTTAVIA SONO

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$


-ATERIALE
GENETICO
0ROTEINA

$UPLICAZIONE
DELGENE

"

3UPERFAMIGLIA
DELLAPROTEINA8

&IG3VILUPPOGENETICODISUPERFAMIGLIEMOLECOLARI)LGENE8 INIZIALMENTEPRESENTEINUNICACOPIA
! VAINCONTROADUPLICAZIONEINPIPARTIDELGENOMALEGANDOSIADALTRIGENI9 : D PERFORMAREUNA
FAMIGLIADIGENICONTENENTI8

NUMEROSEPOICHNESONOSTATEDESCRITTEPIDI4RALEPIIMPORTANTI
SONOA FOSFORILAZIONEAGGIUNTADIUNGRUPPOFOSFATOADUNAMINOACIDO
IDROSSILATO B GLICOSILAZIONEAGGIUNTADIUNOZUCCHEROADUNAPROTEINAPER
FORMAREGLICOPROTEINE C PRENILAZIONEAGGIUNTADIRESIDUIGRASSIADUNA
REGIONEPROTEICA D UBIQUITINAZIONEAGGIUNTADIUBIQUITINACHEPROMUOVE
LADEGRADAZIONEDELLAPROTEINA 

"IBLIOGRAlA
)NTERNATIONAL (UMAN 'ENOME 3EQUENCING #ONSORTIUM )NITIAL SEQUENCING AND ANALYSIS OF THE HUMAN
GENOME.ATURE  
-ACOSKA*!4HEPROGRESSINGCLINICALUTILITYOF$.!MICROARRAYS#!#ANCER*#LIN  
-OHR3 ,EIKAUF'$ +EITH' ETAL-ICROARRAYSASCANCERKEYS!NARRAYOFPOSSIBILITIES*#LIN/NCOL
  
-URRAY2+ 'RANNER$+ -AYES0! 2ODWELL67(ARPERS)LLUSTRATED"IOCHEMISTRY.EW9ORK -C
'RAW (ILL 
0USZTAI, (ESS+2$ESIGNANDINTEGRATIONOFTRANSCRIPTIONALPROlLINGSTUDIESINTOCLINICALTRIALS!3#/
%DUCATIONAL"OOK  
3IMON2 2ADMACHER-$ $OBBIN+ ETAL0ITFALLSINTHEUSEOF$.!MICROARRAYSDATAFORDIAGNOSTIC
ANDPROGNOSTICCLASSIlCATION*.ATL#ANCER)NST  
7ATSON*$ (OPKINS.( 2OBERTS*7 !RGETSINGER3TEITZ* 7EINER!-"IOLOGIAMOLECOLARE "OLOGNA
:ANICHELLI 

&,72*(1(7,&$



}iiV>

`>><>i>i

,ACITOGENETICAUMANASOLITAMENTECONSIDERATANASCERENEL ANNOINCUIFUDE
lNITOLESATTONUMERODEICROMOSOMIUMANI)NREALTQUESTASCOPERTAFUPRECEDUTADA
QUASIUNSECOLODIRICERCHEEDISALTUARIEACQUISIZIONICHESOLOPROGRESSIVISVILUPPIDI
TECNICHEDILABORATORIO DIMICROSCOPIAEDIBIOLOGIARICONDUSSEROGRADUALMENTEADUNA
VISIONEDASSIEME
)MECCANISMIDIBASEDELLAMITOSIFURONOSTUDIATIDAUNBIOLOGOVEGETALE3TRASBURGER
 MALADENOMINAZIONEhMITOSIvPOSTERIORE&LEMMING  .ELLOSTESSOANNO
NACQUEROITERMINIhCROMATINAvEhCROMOSOMAv7ALDEYER -AGINEL!RNOLD
AVEVAPUBBLICATOLAPRIMAIMMAGINEDIMITOSIUMANE EDINTERESSANTENOTARECHEISUOI
STUDIERANOCONDOTTISUCELLULETUMORALI
!CAUSADELLEDIFlCOLTDIOSSERVAZIONEDIMITOSIINCELLULEUMANENORMALIEDELCONSE
GUENTEUTILIZZOPREFERENZIALEDICELLULETUMORALIOSPERMATICHE EDINOLTREDELLADIFlCOLTA
CONTAREICROMOSOMINEIPREPARATICITOLOGICI ALLEPOCAOTTENUTISOLOPERSCHIACCIAMENTODA
TESSUTISOLIDI ILNUMERODEICROMOSOMIFULUNGAMENTEDIBATTUTO APARTIREDAUNLAVORODI
&LEMMING CHENECONTDAAINCELLULEDICORNEA,ADISPUTATROVLESTREMO
INFERIORENELNUMERODI"ARDELEBEN   EDILSUPERIOREIN%VANS 
0AINTER $ARLINGTON  
.ELFRATTEMPOERANOSTATEPROPOSTELATEORIACROMOSOMICADELLEREDIT3UTTONE"OVERI
 REINTERPRETANDOINCHIAVEMITOTICALERICERCHEDI-ENDEL ELATEORIACROMOSOMICA
DELLADETERMINAZIONESESSUALE3TEVENSE7ILSON  ANCHESELAIDENTIlCAZIONEDEI
CROMOSOMISESSUALIUMANIRIMASEALUNGOCONTROVERSA APARTIREDALPRIMOLAVORODI
'UYER 
%RANOANCHESTATIINTRODOTTIITERMINIFONDAMENTALIDELLAGENETICA DAhGENETICAv"ATESON
 AhGENOTIPOvEhFENOTIPOv*OHANSEN  
2ITORNANDO ALLA STORIA DELLA CITOGENETICA UMANA ED IN PARTICOLARE DELLA CITOGENETICA
ONCOLOGICA POSSIBILERINTRACCIAREANCHEINLAVORIMOLTOANTICHIILCONVINCIMENTODEGLI
!UTORICHEILNUMERODEICROMOSOMIFOSSESOSTANZIALMENTEALTERATONELLECELLULETUMORALI
RISPETTOAQUELLENORMALIVON(ANSEMANN  ,ATEORIACHEANOMALIECROMOSOMI
CHEFOSSEROCOINVOLTENELCANCRO CHEQUINDIMUTAZIONISOMATICHEGIOCASSEROUNRUOLO
ESSENZIALENELLONCOGENESI FUFORMULATAPERPRIMODA"OVERI CHEBASLASUA
IPOTESISUOSSERVAZIONIFATTESUIRICCIDIMARE INCUIANOMALIEMITOTICHE CHEPORTAVANO
ADUNAINEGUALEDISTRIBUZIONEDEICROMOSOMINELLECELLULElGLIE RISULTAVANOINGROSSOLANE
ANOMALIEDISVILUPPO
!PARTIREDAL!NDRESEIVAGO CITOLOGIRUSSI PUBBLICARONOINTERESSANTISTUDISUI
CROMOSOMI IN TUMORI PRIMARI E METASTATICI  IN CELLULE LEUCEMICHE  IN
CARCINOMIGASTRICI 
1UESTASCUOLAERADAVVEROPROMETTENTE AVENDOPUBBLICATOANCHEILPRIMOORIGINALEME
TODODICOLTURADEILEUCOCITIUMANI#HRUSTSCHOFF  LAPRIMAORIGINALEOSSERVAZIONE




21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUGLIEFFETTIDISOLUZIONIIPOTONICHESUCELLULEMITOTICHEIVAGO  EDILPRIMOSTUDIO


MORFOLOGICODICROMOSOMIUMANI!NDRES  MAOGNIPRODUZIONESCIENTIlCADI
QUESTASCUOLACESSNEL PERIBENNOTIMOTIVISTORICO POLITICI
!NCHEFRALEPOCHEPUBBLICAZIONIEDITEDURANTELASECONDAGUERRAMONDIALESENETROVANO
ALCUNECHEHANNOADOGGETTOLACITOGENETICAONCOLOGICAUMANAPERES ,UDFORD 
MENTREDELLAlNEDEGLIANNISONONUOVEIMPORTANTIACQUISIZIONI COMELUSODELLAl
TOEMOAGGLUTININA,I  ELAIDENTIlCAZIONEDELLACROMATINASESSUALE"ARR  
,OSVILUPPODIMETODIDICOLTURADEILINFOCITI LUTILIZZODICOLCHICINAEDIALTRIINIBITORI
MITOTICIPERAUMENTAREILNUMERODICELLULEINMETAFASE%IGSTI  ESOPRATTUTTOLAP
PLICAZIONEDELTRATTAMENTOIPOTONICOAIPREPARATICITOGENETICI(SU  PERFACILITARE
LA SEPARAZIONE DEI CROMOSOMI CONDUSSERO RAPIDAMENTE ALLA CORRETTA DElNIZIONE DEL
NUMERODIPLOIDEDEICROMOSOMIUMANIIN4IJOE,EVAN  1UESTAPUBBLICAZIO
NECOSTITUISCEUNAPIETRAMILIARENELLOSVILUPPONONSOLODELLACITOGENETICAUMANA MA
DELLAGENETICAMEDICASTESSA INQUANTOSEGUIRONORAPIDAMENTESTUDICHEDElNIRONOLE
BASICROMOSOMICHEDIALCUNEPATOLOGIEUMANECONGENITE PRIMAFRATUTTELASINDROMEDI
$OWN,EJEUNE  LACUIORIGINECROMOSOMICAERASTATACOMUNQUEIPOTIZZATAlN
DALDA7AARDENBERG
,APRIMAOSSERVAZIONEDIUNAABERRAZIONECROMOSOMICASIGNIlCATIVAMENTEASSOCIATAAD
UNASPECIlCANEOPLASIA ILCROMOSOMA0HILADELPHIAPRESENTENELLALEUCEMIAMIELOIDE
CRONICA.OWELL  COSTITULINIZIODIUNlLONEDIRICERCACHEAVREBBECONDOTTO
ALLADElNIZIONEDELSIGNIlCATODIAGNOSTICOEPROGNOSTICODINUMEROSEABERRAZIONICRO
MOSOMICHENONCASUALIINSPECIlCHENEOPLASIE
$OPOALCUNIANNIDIRELATIVASTASI UNNUOVOAVANZAMENTODELLETECNICHEDICITOGENETICA
COSTITUITODALLAVVENTODELLETECNICHEDIBANDEGGIO#ASPERSSON  PERMISEDIIDEN
TIlCARENUOVEPATOLOGIEUMANEEDIDElNIREMEGLIOALCUNEGINOTE
)NCAMPOONCOLOGICO ILCROMOSOMA0HILADELPHIA INIZIALMENTECONSIDERATOUNADELEZIONE
DIUNCROMOSOMADELGRUPPO' VENNEPRIMAIDENTIlCATOQUALECROMOSOMA EPOI
RIVELESSEREILDERIVATODIUNATRASLOCAZIONETRAUNCROMOSOMAEDUNCROMOSOMA
2OWLEY  #OSILCROMOSOMA MARCATOREDELLINFOMADI"URKITTINQUANTOPI
GROSSODELSUOOMOLOGO SIRIVELQUALEDERIVATODATRASLOCAZIONE
$EGLIANNI@POILAVVENTODITECNICHEBIOCHIMICHEAPPLICATEALLOSTUDIODEGLIACIDI
NUCLEICI DENOMINATE INIZIALMENTE DI hINGEGNERIA GENETICA hE POI DI hBIOLOGIA MOLE
COLAREv #I RESE POSSIBILE DARE UN SIGNIlCATO FUNZIONALE IN SENSO PATOGENETICO ALLE
EVIDENZE CITOGENETICHE IDENTIlCANDO IL RUOLO DI ONCOGENI E DI GENI ONCOSOPPRESSORI
NELLAPATOGENESIDELCANCRO
#OS LA TRASLOCAZIONE CHE D ORIGINE AL CROMOSOMA 0HILADELPHIA FU RIVISTA IN CHIAVE
MOLECOLARE DIATTIVAZIONEDIUNONCOGENE DE+LEIN  EPOI FRALEPRIME FURONO
REINTERPRETATELETRASLOCAZIONICROMOSOMICHEASSOCIATEALLINFOMADI"URKITT%RIKSON
 
.ELCAMPODEITUMORISOLIDI IPRIMIADESSERESTUDIATIFURONOALCUNITUMORIEREDITARI
ILTUMOREDI7ILMS NEFROBLASTOMAASSOCIATOADANIRIDIAEADANOMALIECROMOSOMICHE
COINVOLGENTIILCROMOSOMA EDILRETINOBLASTOMA INCUIANOMALIEDELCROMOSOMA
3TRONG  ESTUDIDILINKAGEAGENIGINOTI3PARKES  CONDUSSEROALLIDENTI
lCAZIONEDIUNGENEONCOSOPPRESSORE-URPHREE  OGGINOTOCOMECOINVOLTOIN
MOLTICANCRIUMANI
!CHIDOVESSEOGGIRITENERELINTERESSEPERLACITOGENETICAONCOLOGICACONlNATOAILABORA
TORIOMAGARISUPERATODALLAFACILITDIAPPLICAZIONEDELLEMETODICHEMOLECOLARI OCCORRE
RICORDARECHELACITOGENETICAHACONSENTITONELLELEUCEMIEENEILINFOMInECONTINUERA
CONSENTIREINQUESTIESOPRATTUTTONEITUMORISOLIDI NONANCORASUFlCIENTEMENTESTUDIATI

&,72*(1(7,&$



n DI FOCALIZZARE LATTENZIONE SUI GENI PRESENTI SU DETERMINATI SEGMENTI CROMOSOMICI
PIUTTOSTOCHESULLINTEROGENOMA FACILITANDOLACOMPRENSIONEDEIMECCANISMIBIOLOGICIE
PATOGENETICIDELCANCRO lNOAGLIINTERESSANTIRISVOLTITERAPEUTICI QUALILUSODELLIMATINIB
NELLALEUCEMIAMIELOIDECRONICAEDELTRASTUZUMABNELCARCINOMADELLAMAMMELLA ELE
POSSIBILITDITERAPIAGENICA ADESEMPIONEITUMORICEREBRALI
!NALISICITOGENETICA
,INDAGINECITOGENETICAlNALIZZATAALLOSTUDIODELLASSETTOCROMOSOMICOCARIOTIPO DI
UNESSEREVIVENTE CHECARATTERISTICODELLASPECIECUILINDIVIDUOAPPARTIENE PERNUMERO
MORFOLOGIAESTRUTTURADEICROMOSOMI)LCARIOTIPOCOSTITUZIONALEPUSUBIREMODIl
CAZIONINELNUMEROEONELLASTRUTTURADEICROMOSOMIADOPERADIAGENTICHIMICIOlSICI
MUTAGENIAMBIENTALI DANDOLUOGOADANOMALIECROMOSOMICHEACQUISITECHE SELEGATE
ALLACANCEROGENESI COSTITUISCONOOGGETTODISTUDIODELLACITOGENETICAONCOLOGICA
,ANALISICITOGENETICACONSISTENELLAVALUTAZIONEDELNUMERODICROMOSOMIPERMETA
FASEENELLANALISIMORFOLOGICADEISINGOLICROMOSOMIALMICROSCOPIOOSUIMMAGINI
ACQUISITECONSISTEMAFOTOGRAlCOOCOMPUTERIZZATO PERRAFFRONTOFRAGLIOMOLOGHIECON
UNOSTANDARDINTERNAZIONALEUNADIAGNOSTICACHERICHIEDEESPERIENZAECOMPETENZA
SPECIlCHE NON RAPIDAMENTE OTTENIBILI E CONTINUO AGGIORNAMENTO ANCOR OGGI SOLO
PARZIALMENTEAUTOMATIZZABILE
) 4ECNICHEDICOLTURA0ERLANALISICITOGENETICANECESSARIODISPORREDICELLULE
VIVENTIEBLOCCARNELADIVISIONENELLAFASEINCUIICROMOSOMISONOINDIVIDUABILIAL
MICROSCOPIO#AMPIONICONGELATIOlSSATINONSONOPERTANTOUTILIZZABILI3ANGUE
PERIFERICOEMIDOLLAREVANNOANTICOAGULATI ESCLUSIVAMENTECONEPARINAINQUANTIT
MINIMASUFlCIENTE3TERILITEASSENZADIEMOLISISONOINDISPENSABILIPERLARIUSCITA
DELLACOLTURACELLULARE-IDOLLOOSSEOECELLULETUMORALISONOSPONTANEAMENTEIN
ATTIVAPROLIFERAZIONE QUINDIPOSSIBILEANALIZZAREQUESTITESSUTIDIRETTAMENTEO
DOPOUNBREVEPERIODODICOLTURA)LCARIOTIPOCOSTITUZIONALEINVECEINGENERE
STUDIATOSULINFOCITIDASANGUEPERIFERICO CHE ESSENDOCELLULEQUIESCENTI VANNO
STIMOLATIALLADIVISIONECELLULAREMEDIANTELUSODISOSTANZEBLASTIZZANTIMITO
GENI QUALELAlTOEMOAGGLUTININA0(! !LTRIMITOGENITROVANOAPPLICAZIONE
NELLABLASTIZZAZIONEDEILINFOCITIPERLOSTUDIODELLENEOPLASIEEMATOLOGICHE QUALI
ILLIPOPOLISACCARIDE,03 LACONCANAVALINA!#ON! EILPOKEWEED07- 
,ECOLTUREVANNOALLESTITEINCAMERASTERILESOTTOUNACAPPAAmUSSOLAMINARE
PERGARANTIRELASTERILITEPOSTEINTERMOSTATOA#INTERRENIDICOLTURACON
TENENTI ELEMENTI NUTRITIVI FATTORI DI CRESCITA E SISTEMI TAMPONE 3I UTILIZZANO
CONTENITORISTERILICHEGARANTISCANOUNAMPIASUPERlCIEDISCAMBIOGASSOSO,A
CRESCITADELLECELLULEINCOLTURAPUAVVENIREINSOSPENSIONENELLIQUIDODICOLTURA
LINFOCITIECELLULEMIDOLLARI OINMONOSTRATOCELLULEDERIVATEDATESSUTISOLIDI 
)TESSUTISOLIDINECESSITANODITRATTAMENTIPRELIMINARI MECCANICIOENZIMATICI
ATTIALIBERARELECELLULEDALLOSTROMA EDIINCUBATORIINATMOSFERAALDI#/
.ELCORSODELLACOLTURAITERRENIVANNOSOSTITUITIOGNI GIORNIEVENTUALMENTE
VENGONOALLESTITESUBCULTURESTACCANDOLECELLULEDALLASUPERlCIEDELCONTENITORE
CUISONOADESE MEDIANTEUSODELLENZIMAPROTEOLITICOTRIPSINATRIPSINIZZAZIONE
ESUDDIVIDENDOLEINNUOVICONTENITORI
1UALUNQUESIAILTESSUTODESTINATOALLANALISI ALTERMINEDELLACOLTURASIPROCEDE
ALLARACCOLTADELLECELLULEPERLANALISICITOGENETICA UTILIZZANDOUNASOLUZIONEDI
COLCHICINA CHEINIBISCELAFORMAZIONEDELLElBREDELFUSOMITOTICOEPERTANTO
CONSENTEDIBLOCCARELECELLULEINDIVISIONEALLOSTADIODIMETAFASE INCUIICRO
MOSOMIPRESENTANOILGRADODICONDENSAZIONEOTTIMALEPERLOSTUDIO,USODI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SOLUZIONEIPOTONICA+#L- CONSENTEILRIGONlAMENTODELLECELLULEELA
CONSEGUENTEDISPERSIONECONTROLLATADEICROMOSOMICIMETAFASICI CHENEMIGLIO
RALAVISIBILIT)LSUCCESSIVOTRATTAMENTOCONlSSATIVOMETANOLOACIDOACETICO
GLACIALE BLOCCAIPROCESSIDEGENERATIVIERIMUOVEDETRITIDALPREPARATOEDALCUNE
PROTEINEDAICROMOSOMI MIGLIORANDONELEPOSSIBILITDIBANDEGGIO
#ONLASOSPENSIONECELLULARECOSOTTENUTASIPREPARANOVETRINI CHEPOSSONOESSERE
ESAMINATIALMICROSCOPIOINCONTRASTODIFASEPERVALUTARELAQUALITDELPREPARA
TO EPOISOTTOPOSTIAMETODIDIBANDEGGIOEIDONEECOLORAZIONICHERENDERANNO
POSSIBILELOSTUDIODELCARIOTIPO
)) -ETODIDIIDENTIlCAZIONEDEICROMOSOMI
! 4ECNICHEDIBANDEGGIO6ARIETECNICHEDIBANDEGGIOSONOSTATEINTRODOTTEA
PARTIREDAL CONSENTENDOILRICONOSCIMENTONONSOLODEISINGOLICROMO
SOMIALTRIMENTIPOSSIBILECONCERTEZZASOLOPERICROMOSOMI  E MA
ANCHEDILOROANOMALIESTRUTTURALI NEILIMITIDIRISOLUZIONEDELMICROSCOPIO
OTTICO3ITRATTADITECNICHECHEUSANDOAGENTIlSICIEOCHIMICIPRODUCONO
LUNGOCIASCUNCROMOSOMAUNASERIEDIBANDETRASVERSALIDISTINGUIBILIPER
COLORAZIONEEDIMENSIONISECONDOUNMODELLORIPRODUCIBILEECOSTANTE IN
ANALOGIAALCODICEABARREADUSODEILETTORIOTTICI DICUIABBIAMOESPERIENZA
NELLAVITADITUTTIIGIORNI)LPATTERNDIBANDERISPECCHIALORGANIZZAZIONEDEL
$.! INCUISISUSSEGUONOZONERICCHEINCOPPIE#'CITOSINA GUANINA EZONE
INCUILECOPPIE!4ADENINA TIMINA SONOPIFREQUENTIBANDESTRUTTURALI
SEGMENTIAREPLICAZIONEPRECOCEESEGMENTIAREPLICAZIONETARDIVABANDEDI
REPLICAZIONE 
"ANDE1OTTENUTEMEDIANTECOLORAZIONECON1UINACRINAmUORESCENTE E
BANDE'OTTENIBILIMEDIANTETRATTAMENTODEICROMOSOMICONUNENZIMA
PROTEOLITICO LATRIPSINA CHEDIGERISCELEPROTEINEISTONICHE ESUCCESSIVA
COLORAZIONECON'IEMSA PRESENTANOUNPATTERNSOVRAPPONIBILE&IGA 
!LTRIMETODIDIBANDEGGIOPRODUCONOUNPATTERNDIBANDECHELOPPOSTO
2EVERSE EVENGONOPERTANTODENOMINATEBANDE2,EBANDE1E'CORRI
SPONDONOAZONEETEROCROMATICHEERICCHEINSEQUENZE!4 MENTRELEBANDE
2CORRISPONDONOAZONEATTIVEDALPUNTODIVISTATRASCRIZIONALEEAREPLICA
ZIONEPRECOCE,EBANDE2HANNOILVANTAGGIO NELLEINDAGINIDIROUTINE DI
EVIDENZIARELEESTREMITDEICROMOSOMIPOSSONOESSEREOTTENUTEMEDIANTE
DENATURAZIONEALCALOREBANDEGGIO2(' OPPUREMEDIANTEINCORPORAZIONE
DI"RD5 BROMO  DEOSSIURIDINA NEL$.!BANDEGGIO2"! ,A"RD5
INFATTIUNANALOGODELLATIMINA PERTANTOCOMPETECONQUESTABASEAZOTATA
DURANTELAREPLICAZIONEDEL$.!
1UESTIBANDEGGIPRENDONOILNOMEDIBANDEGGIhADALTARISOLUZIONEvSE
APPLICATIACROMOSOMIPIDESPIRALIZZATI PROMETAFASICI NEIQUALIPOSSIBILE
INDIVIDUAREUNMAGGIORNUMERODIBANDE#ROMOSOMIPROMETAFASICISONO
PRESENTIINNORMALICOLTUREINNUMEROTROPPOSCARSOPERCONSENTIRNELOSTU
DIO PERTANTOSONOSTATEMESSEAPUNTOTECNICHEDICOLTURACELLULAREVOLTEAD
OTTENEREBANDEGGIADALTARISOLUZIONEMEDIANTESINCRONIZZAZIONEDELCICLO
CELLULARE
/LTREAQUESTIBANDEGGI CHECONSENTONOLIDENTIlCAZIONECONTEMPORANEADI
OGNICROMOSOMAOPARTIDIESSI ESISTONOTECNICHEPARTICOLARI VOLTEADEVIDEN
ZIAREPARTICOLARITRATTICOMUNIADALCUNICROMOSOMI MACHENONCONSENTONO
LACOMPOSIZIONEDELLINTEROCARIOTIPO QUALIA ILBANDEGGIO# USATOPERLE
ZONEETEROCROMATICHE COSTITUITEDASEQUENZERIPETUTEDI$.! INPARTICOLARE

&,72*(1(7,&$



"

&IG4RASLOCAZIONE IN,-#!METAFASEINBANDEGGIO'4'"STESSAMETAFASEIN3+9#
CARIOTIPOIN3+9!3)n)SRAELE $DIAGRAMMADELLATRASLOCAZIONE

LETEROCROMATINAPERICENTROMERICADEICROMOSOMI E NONCHLAZONA


ETEROCROMATICASULBRACCIOLUNGODELCROMOSOMA9QUESTEAREEPOSSONO
PRESENTARELUNGHEZZAVARIABILENELCARIOTIPONORMALEEPRENDONOPERTANTO
ILNOMEDIhVARIANTINORMALIvOhVARIANTIETEROCROMATICHE B ILBANDEGGIO
./2 VOLTOADEVIDENZIAREPARTICOLARISTRUTTURE ISATELLITI COMUNIAICRO
MOSOMIDEIGRUPPI$E'C ILBANDEGGIO4 USATOPEREVIDENZIARELEZONE
TERMINALIDEICROMOSOMITELOMERI D ILBANDEGGIO$! $!0) VOLTOAD
EVIDENZIAREINPARTICOLAREILCROMOSOMA
)NOLTREVAMENZIONATOILBANDEGGIO3#%3ISTER#HROMATIDE%XCHANGES
VOLTOADEVIDENZIARELAFREQUENZADISCAMBICROMATIDICISIOTTIENEMEDIANTE
INCORPORAZIONECONTROLLATADI"RD5 CHECAUSAUNADIFFERENTECOLORAZIONEDEI
DUECROMATIDIFRATELLI ECONSENTEQUINDIDIRICONOSCEREECONTAREGLIEVENTUALI
SCAMBI
" 4ECNICHEDICITOGENETICAMOLECOLARE)LIMITIDIRISOLUZIONEDELMICROSCOPIO
OTTICOPOSSONOOGGIESSERESUPERATIUTILIZZANDOTECNICHEDIGENETICAMOLE
COLARE GRAZIEALLACAPACITDISEQUENZENUCLEOTIDICHEDILEGARSIASEQUENZE
COMPLEMENTARIIBRIDAZIONE )NDIAGNOSTICAONCOLOGICALETECNICHEDI
CITOGENETICAMOLECOLAREHANNOAPPLICAZIONINELLANALISIDITUMORISOLIDIE
DINEOPLASIEEMATOLOGICHE PERLADElNIZIONEDIRIARRANGIAMENTICOMPLESSI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

OCRIPTICI PERLADETERMINAZIONEDELLORIGINEDICROMOSOMIMARKERENEL
FOLLOW UPDELTRAPIANTODIMIDOLLO CONSENTENDOALTRESCARATTERIZZAZIONIDI
AMPLIlCAZIONIGENICHE DIPERDITEGENICHEEDINUOVIGENIDIFUSIONE)N
GENEREVAPRIMAVALUTATOILCARIOTIPOSTANDARDDELCAMPIONEEPOISCELTALA
METODICADAAPPLICAREPERLASOLUZIONEDELLOSPECIlCOPROBLEMA
 &)3(&LUORESCENTIN3ITU(YBRIDIZATION )NPREPARATIlSSATISUVETRINO
IBRIDAZIONEINSITU SIASUCROMOSOMIMETAFASICICHESULLACROMATINA
DISPERSAININTERFASE POSSIBILELOCALIZZARESPECIlCHESEQUENZEDI$.!
OVERIlCARNELASSENZA CONSENTENDOALTRESDIDISTINGUERE INBASEALCON
TENUTONUCLEOTIDICOSPECIlCO QUEISEGMENTICROMOSOMICICHEPRESENTINO
UNPATTERNDIBANDEGGIOMOLTOSIMILE,APOSSIBILITDIUTILIZZARELATECNICA
SUNUCLEIININTERFASENEAMPLIAILCAMPODIAPPLICAZIONE RENDENDOPOS
SIBILIANALISIMIRATEANCHEINCASIINCUINONSIANODISPONIBILIMETAFASIDI
IDONEAQUALITEQUANTIT EPERlNOSUSEZIONIDITESSUTIGIlSSATI1UINDI
LA&)3(UTILEPERINTEGRARELEMETODICHESTANDARDOPERUNAVALUTAZIONE
RAPIDANEINUCLEIININTERFASE#ONSENTEDIDISCERNERETRAARTEFATTICOLTURALI
EDABERRAZIONIREALMENTEPRESENTIMOLTOUTILEPERLAVALUTAZIONEDELLA
MALATTIAMINIMARESIDUA
!FlNCHSIPOSSAEVIDENZIARELAVVENUTAIBRIDAZIONE LASEQUENZANU
CLEOTIDICAUSATACOMESONDAPROBE MARCATACONmUOROCROMI QUALELA
mUORESCEINA OCONAPTENI COMELABIOTINAELADIGOSSIGENINA EVIDENZIABILI
MEDIANTESUCCESSIVOLEGAMECONMOLECOLEmUORESCENTI
)L$.!BERSAGLIOELASONDA OPPORTUNAMENTESELEZIONATA SONODENATURATI
ADALTATEMPERATURA INMODODASEPARAREIDUElLAMENTIDELLADOPPIAELICA
DEL$.!ECONSENTIREILRICONOSCIMENTODELLESEQUENZECOMPLEMENTARITRA
SONDAESEQUENZABERSAGLIO)LPRETRATTAMENTODELVETRINO CON2.!ASIE
PEPSINAOPROTEINASI+ PERMETTEDIELIMINARE2.!EPROTEINE3IAPPLICA
LASONDASULVETRINO SIALLONTANALECCESSODISONDANONLEGATAESISTABI
LIZZANOGLIIBRIDINEOFORMATI0EREVIDENZIARESEQUENZEBREVIILSEGNALE
ALSITODIIBRIDAZIONEPUESSEREAMPLIlCATO
-OLTESONDESONOATTUALMENTEDISPONIBILIINCOMMERCIOPERESEGUIRELA
&)3(SUCELLULETUMORALISONDEPERLEREGIONICENTROMERICHESONDEALFOI
DI PERLEREGIONITELOMERICHE PERUNINTEROCROMOSOMASONDEMOLECOLARI
PAINTING PERILSOLOBRACCIOCORTOOLUNGO SONDELOCUS SPECIlCHEESONDE
PERSINGOLIGENINOTI,ESONDEPOSSONOESSERECLONATEINVETTORICOMEI
COSMIDI CROMOSOMIARTIlCIALIDERIVATIDA00!# BATTERICI"!# ODI
LIEVITO9!# DIVERSIASECONDADELLEDIMENSIONIDELLASEQUENZADI$.!
DACLONARE
-ULTICOLOR&)3(ACOLORIE3+93PECTRAL+ARYOTYPING 4ECNICHE
DICARIOTIPIZZAZIONEBASATESULLACONTEMPORANEACOLORAZIONEDIFFERENZIALE
DICIASCUNACOPPIADICROMOSOMIOMOLOGHIEDEICROMOSOMISESSUALI CON
PSEUDO COLORIGENERATIDALCOMPUTER&IGB C #ONSENTONOCONUN
UNICOTESTDIRISOLVERELAMAGGIORPARTEDEIPROBLEMIDICITOGENETICA COME
LIDENTIlCAZIONEDIRIARRANGIAMENTICOMPLESSIOCRIPTICIEDICROMOSOMI
MARCATORI"ASANDOSISUTECNICHEDIPAINTING NONCONSENTONOPERDIEVI
DENZIARETALUNEANOMALIESTRUTTURALIDELEZIONI DUPLICAZIONI INVERSIONI )L
LOROIMPIEGORITENUTOILPIADATTOPERLACITOGENETICADEITUMORISOLIDI
 -ICRO &)3(,AMICRO &)3( O&)3(DOPOMICRODISSEZIONEDEICRO
MOSOMI UNTIPODI&)3(ADIBRIDAZIONEINVERSA INCUICIOIL$.!DA

&,72*(1(7,&$



STUDIAREUSATOCOMESONDA,AMICRODISSEZIONEDIUNCROMOSOMAODI
UNSEGMENTOCROMOSOMICODALPREPARATOCITOGENETICOINESAME MEDIANTE
MICROMANIPOLATORE CONSENTEDIAMPLIlCAREEMARCAREIL$.!PRELEVATO
EDUSARLOCOMESONDASUUNPREPARATONORMALE3EIL$.!DERIVADAUNA
REGIONESCONOSCIUTA(32 DOUBLEMINUTES MARKER LEGANDOSICOMESONDA
ALLAREGIONECOMPLEMENTAREDELPREPARATONORMALE RIVELERLAPROPRIA
IDENTIT
 02).30RIMEDINSITULABELLING 4ECNICAINCUILESEQUENZECROMOSOMI
CHEINSTUDIOSONOAMPLIlCATEMEDIANTE0#2SUUNVETRINO OTTENENDONE
POILAVISUALIZZAZIONEALMICROSCOPIOCONLINCORPORAZIONEDINUCLEOTIDI
MARCATICONmUOROCROMI#ONLA02).3POSSIBILEADESEMPIODISTINGUERE
LESEQUENZED SATELLITIDEICROMOSOMIEPERLASPECIlCITDELPRIMER
USATONELLAREAZIONEDI0#2 MENTREUNA&)3(STANDARDNONDISTINGUE
QUESTEDUEREGIONI
 &)#4)/.&LUORESCENCE)MMUNOPHENOTYPINGANDINTERPHASE#YTOGE
NETICSASA4OOLFOR)NVESTIGATION/F.EOPLASMS 4ECNICACHEAPPLICA
IMMUNOFENOTIPIZZAZIONEIDENTIlCAZIONEDICELLULECONLIMPIEGODIAN
TICORPIDIRETTICONTROMARCATORIDISUPERlCIE E&)3(SUUNASTESSACELLULA
SUSEZIONIDITESSUTOINCLUSEINPARAFlNAOCONGELATEPARTICOLARMENTE
UTILEINPATOLOGIE QUALEILLINFOMADI(ODGKIN INCUILECELLULENEOPLA
STICHECELLULEDI2EED3TERNBERG SONORARE)NQUESTOMODOPOSSIBILE
ASSEGNAREUNAANOMALIACROMOSOMICAADUNASPECIlCALINEACELLULARE
 2X&)3(#ROSS 3PECIES#OLOR"ANDING UNAPPLICAZIONEDELLA&)3(
PERLACARATTERIZZAZIONEDIRIARRANGIAMENTICOMPLESSICONUNUNICOTEST
DIIBRIDAZIONE0ERMETTEDIOTTENEREUNPATTERNDIBANDEGGIOCOLORATO
DEICROMOSOMIUMANIINMETAFASE MEDIANTELUSODISONDEOTTENUTEDAI
CROMOSOMIDIGIBBONE)NFATTIILGENOMADELGIBBONEMOLTOSIMILEA
QUELLODELLUOMO MADISTRIBUITODIVERSAMENTENEICROMOSOMIPERCH
NELLEVOLUZIONETRALEDUESPECIESONOAVVENUTINUMEROSIRIARRANGIAMENTI
ADESEMPIOILCROMOSOMADELGIBBONEIBRIDIZZAREGIONIDICINQUEDIVERSI
CROMOSOMIUMANI0ERTANTO USANDOCOMESONDAICROMOSOMIDELGIBBONE
COLORATICIASCUNOINMODODIVERSO SIOTTIENECONUNASINGOLAIBRIDAZIONE
ILBANDEGGIOMULTICOLOREDITUTTIICROMOSOMIUMANI SECONDOUNPATTERN
CARATTERISTICO
 #'(#OMPARATIVE'ENOMIC(YBRIDIZATION !NCHEQUESTATECNICA
USALIBRIDAZIONEINVERSAESIUSAPREVALENTEMENTEPERLANALISIDITESSUTI
TUMORALI)L$.!DELTESSUTOINSTUDIOVIENEMARCATOCONUNmUOROCROMO
EDUNAUGUALEQUANTITDI$.!NORMALE DELLOSTESSOSESSO VIENEMARCATO
CONUNmUOROCROMODIDIVERSOCOLORE,EDUESONDEVENGONOIBRIDIZZATE
CONTEMPORANEAMENTESUUNPREPARATONORMALE DELLOSTESSOSESSO
3EIL$.!TUMORALEHAUNCARIOTIPONORMALE LAmUORESCENZAEMESSA
DALLEDUESONDEDELLASTESSAINTENSITEDIDUECOLORISICOMBINERANNOA
FORMAREUNCOLOREINTERMEDIO OILCOMPUTERCHERILEVAILRAPPORTORECI
PROCOLIANNULLER3EINVECEILTESSUTONEOPLASTICOCONTIENEUNECCESSOO
UNDIFETTODIMATERIALECROMOSOMICO PREVARRUNODEIDUECOLORINELLO
SPECIlCOSEGMENTOCROMOSOMICO
)LRAPPORTODELLINTENSITDICIASCUNmUOROCROMOVIENEPERTANTOMISURATO
LUNGOCIASCUNCROMOSOMACONOPPORTUNISISTEMIDIANALISIDIIMMAGINE
&IG 

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21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

%SSENDOUNMETODOQUANTITATIVO NONEVIDENZIATRASLOCAZIONIBILANCIATE


EDINVERSIONI
# 3TRATEGIEDIANALISIINCITOGENETICAONCOLOGICA,ANALISICITOGENETICAIN
ONCOLOGIAVAIMPOSTATAECONDOTTAINFUNZIONEDEITESSUTIDISPONIBILIETENENDO
INATTENTACONSIDERAZIONELADIAGNOSIPRESUNTAOACCERTATA,ANALISIVASVOLTA
SEPOSSIBILE SUALMENOMITOSI DIDIVERSAQUALIT INQUANTOMITOSIDICLONI
NEOPLASTICI CHEPRESENTANOABERRAZIONICROMOSOMICHE MOSTRANOTALVOLTAUNA
QUALITMORFOLOGICASCADENTE ADIFFERENZADIQUELLEACARIOTIPONORMALE3I
DElNISCELESISTENZADIUNCLONESESONOPRESENTIALMENODUECELLULECONLA
STESSAABERRAZIONESTRUTTURALEOLASTESSAANEUPLOIDIA SEINECCESSOTRISOMIE
POLISOMIE OCCORREINVECEREPERTAREALMENOTRECELLULEPERPOTERDElNIREUN
CLONEANEUPLOIDEINDIFETTOMONOSOMIE 
OPPORTUNOSEGNALAREANCHEANOMALIENONDElNIBILICOMECLONALIPERCH
NONRISPONDENTIAIREQUISITIENUNCIATI SEDIPROBABILESIGNIlCATODIAGNOSTICO
OPROGNOSTICO OCOMUNQUETENERNECONTOINSUCCESSIVEANALISI)NFATTISPESSO
ILDECORSODIUNANEOPLASIASIACCOMPAGNAAMODIlCHEDELCARIOTIPO PRE
SENTANDOLEVOLUZIONEDICLONIDERIVATIINSUCCESSIONEOPPUREINDIPENDENTI
CARATTERIZZATIDAANOMALIECROMOSOMICHEDIVERSE
 .EOPLASIEEMATOLOGICHE0REPARATIDIRETTIDAMIDOLLOOSSEOECOLTUREA
EOREVANNOALLESTITIINTUTTELENEOPLASIEEMATOLOGICHEADESSISI
AGGIUNGONOPERTALUNEPATOLOGIECOLTUREDISANGUEPERIFERICO DASTIMOLARE

&,72*(1(7,&$



CONSPECIlCIMITOGENISOLOINCASIPARTICOLARI,ADDOVESIRISCONTRINOANO
MALIEPOSSIBILMENTECOSTITUZIONALI VASTUDIATOILCARIOTIPOCOSTITUZIONALE
SULINFOCITIDASANGUEPERIFERICOSTIMOLATICONMITOGENO
 4UMORISOLIDI,ANALISIVACONDOTTASULMAGGIORNUMEROPOSSIBILEDI
METAFASI PROVENIENTIDALTESSUTOCANCEROSOENONDALTESSUTOSANOCIR
COSTANTEDAQUESTULTIMOPOSSONOESSEREALLESTITECOLTUREDICONTROLLO
INDISPENSABILEPOTERDISPORREDELLANALISIISTOLOGICA EUTILEDISPORREDI
CARATTERIZZAZIONIIMMUNOISTOCHIMICHEDELTESSUTOCRESCIUTOINCOLTURA
,EABERRAZIONIRISCONTRATEVANNOCONSIDERATECLONALISEPRESENTIINDUE
DIVERSECOLTUREPRIMARIE SESITRATTADICOLTUREINSOSPENSIONE OINDUE
DIVERSECOLONIE SESITRATTADICOLTUREhINSITUv
6ASEMPRESTUDIATOINPARALLELOILCARIOTIPOCOSTITUZIONALESULINFOCITIDA
SANGUEPERIFERICO
)LCARIOTIPOUMANO
) 3TRUTTURAEFUNZIONEDEICROMOSOMI
! ,AMITOSI)LCICLOVITALEDIUNACELLULACONSTADELLALTERNANZATRAINTERFASE
EDIVISIONECELLULAREMITOSI UNPROCESSOLACUIDURATADIPENDEDALTIPO
CELLULAREEDALLEESIGENZEDELLORGANISMOCUILACELLULASTESSAAPPARTIENE
,INTERFASEHALOSCOPODIPREPARARELACELLULAALLAMITOSINECESSARIAQUIN
DILADUPLICAZIONEDITUTTIICOMPONENTICELLULARIELASINTESIDELLESTRUTTURE
NECESSARIEALLAREALIZZAZIONEDELLAMITOSI,INTERFASEINIZIACONLAFASE'
INCUISIREALIZZANOUNATTIVASINTESIPROTEICAELAFORMAZIONEDEGLIORGANULI
CITOPLASMATICI3EGUELAFASE3 INCUIAVVIENELASINTESIPERDUPLICAZIONEDEL
$.! PERTANTOILCORREDOCROMOSOMICOSIRADDOPPIAECIASCUNCROMOSOMA
RISULTACOSTITUITODADUECROMATIDIIDENTICI3EGUELAFASE'INCUIVENGONO
SINTETIZZATETUTTELESTRUTTURENECESSARIEALLAMITOSI)NTERFASEEMITOSISONO
SEPARATEDAUNPERIODODIQUIESCENZADELLACELLULA LAFASE'
,AMITOSIUNPROCESSOCONTINUOINCUICONVENZIONALMENTESIIDENTIlCANO
DELLEFASISUCCESSIVE,APRIMAFASE PROFASE SIRIVELACOLPRIMOAPPARIREDEI
CROMOSOMICOMElLAMENTIDISTINGUIBILI ASEGUITODIUNAINIZIALECONDENSA
ZIONEDELLACROMATINA CHEPROSEGUEDURANTETUTTALAPROFASE#ONTEMPORA
NEAMENTEIMICROTUBULIDELCITOSCHELETROSIDISAGGREGANOPERRIAGGREGARSIA
FORMAREILFUSOMITOTICO UNASTRUTTURAlBRILLARECHESTABILISCEUNAPOLARIT
NELLACELLULAEPERMETTERSUCCESSIVAMENTEAICROMATIDIFRATELLILAMIGRAZIO
NEVERSODUEPOLIOPPOSTIDELLACELLULA INDIVIDUATIDAICENTRIOLI)LNUCLEOLO
SCOMPAREECONLADISSOLUZIONEDELLAMEMBRANANUCLEARESIRITIENECONCLUSA
LAPROFASE!TTRAVERSOLAPROMETAFASE SIGIUNGENELLAMETAFASEALLASPIRA
LIZZAZIONEMASSIMADEICROMOSOMIEALLALOROMIGLIOREEVIDENZIAZIONEQUALI
ELEMENTISEPARATILUNODALLALTRO ANCORACOSTITUITIDADUECROMATIDIhFRATELLIv
CONGIUNTIINUNPUNTO ILCENTROMEROMENTRELAMEMBRANANUCLEARESIDISSOL
VE ICROMOSOMISIDISPONGONOAMETSTRADATRAIDUEPOLIDELLACELLULAESI
CONNETTONOCONLElBREDELFUSO1UESTOFENOMENOIDENTIlCALAMETAFASE
,ANAFASEINIZIACONLADIVISIONEDEICENTROMERIELAMIGRAZIONEDEICROMATIDI
DICIASCUNCROMOSOMAVERSOIDUEPOLIOPPOSTIDELLACELLULA1UANDOHANNO
RAGGIUNTOIPOLI ICROMATIDISONOORMAIICROMOSOMIDELLEFUTURECELLULEl
GLIE,ElBREDELFUSOSVANISCONOESIPASSAQUINDIALLATELOFASE)CROMOSOMI
COMINCIANOADESPIRALIZZARSIINTORNOACIASCUNODEIGRUPPIDICROMOSOMI
SIRIFORMALAMEMBRANANUCLEAREEDIVENTANONUOVAMENTEVISIBILIINUCLEOLI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



-ENTREANCORAINCORSOLATELOFASE COMINCIALADIVISIONEDELCITOPLASMA
CITODIERESI PERINVAGINAZIONEDELLAMEMBRANAPLASMATICAlNOALLACOMPLETA
SEPARAZIONEDELLEDUECELLULElGLIE
" )CROMOSOMIMITOTICI)CROMOSOMISONOCOSTITUITIDACROMATINA$.!
EPROTEINE ESONORESPONSABILIDELLATRASMISSIONEDELLAMAGGIORPARTEDEI
CARATTERIEREDITARI,ACROMATINASIPRESENTAINDUEFORME MORFOLOGICAMENTE
EFUNZIONALMENTEDISTINTELEUCROMATINA PIDISPERSAECOSTITUITADAGENI
CHE ASECONDADELTIPOCELLULAREEDELMOMENTO POSSONOESSEREESPRESSIO
MENOLETEROCROMATINA PICOMPATTA EDINATTIVADALPUNTODIVISTATRASCRI
ZIONALE
1UANDOICROMOSOMIRISULTANOVISIBILIALMICROSCOPIOOTTICO ILGENOMA
INUNAFASEPRESSOCHINATTIVAEICROMOSOMISONOCONDENSATI PRONTIPERIL
COMPLETAMENTODELLADIVISIONECELLULARE.ELLINTERFASEINVECEILCROMOSOMA
ATTIVOEDHAUNASTRUTTURALASSA DAICONTORNINONBENDElNITI
,ASTRUTTURADINAMICADEICROMOSOMIFUNZIONALEALLOROCOMPITOCHE
DUPLICE)NNANZITUTTO PORTANDOLINFORMAZIONEGENETICA CHEDIRIGETUTTE
LEFUNZIONIDELLACELLULAEQUINDIDELLINTEROORGANISMO DEVONORENDERE
DISPONIBILEQUESTOMESSAGGIOALLATRASCRIZIONEIN2.!EALLATRADUZIONEIN
PROTEINE)NOLTREICROMOSOMISONORESPONSABILIDELLATRASMISSIONEFEDELE
DELLINFORMAZIONEGENETICAALLECELLULElGLIEEDALLAPROGENIEDELLINDIVIDUO
TEORIACROMOSOMICADELLEREDITARIET 
)CROMOSOMISONOQUINDIDEPOSITARIEVETTORIDELMATERIALEGENETICOSONO
ALTRESILLUOGODELLASUAESPRESSIONEPRIMARIA3EBBENEPOSSANOPRESENTARE
FORMEMOLTODIVERSENELLAMBITODELLASTESSASPECIEEFRASPECIEDIVERSE I
CROMOSOMIMANTENGONOUNUNITDIORGANIZZAZIONEEFUNZIONECOMUNEA
TUTTIGLIORGANISMIPLURICELLULARI SIAANIMALICHEVEGETALIEUCARIOTI 
# 3TRUTTURADELCROMOSOMA,ADOPPIAELICADI$.!HAUNOSPESSOREDI
NMEDSOGGETTAADIVERSILIVELLIDIAVVOLGIMENTO&IG )LPRIMOLIVELLO
ILNUCLEOSOMA COSTITUITODAUNCOMPLESSOPROTEICOCENTRALEDIOTTOISTONI
PICCOLEPROTEINEBASICHEDI AA ATTORNOAIQUALISIAVVOLGONO
NUCLEOTIDIDI$.!COMPIENDOGIRI/GNINUCLEOSOMACOSTITUITODA
DUEMOLECOLEDICIASCUNODEGLIISTONI(! (" (E()NUCLEOSOMI
ADIACENTISONOCONNESSIDAUNPICCOLOTRATTODI$.!SPAZIATORE CHEALMI
CROSCOPIOELETTRONICOCONFERISCEALLASTRUTTURAUNASPETTOAhlLODIPERLEv
CONUNDIAMETRODINM1UESTOhlLODIPERLEvSIAVVOLGEAFORMAREUN
lBRACROMATINICACHEHAUNDIAMETRODINM)LCROMOSOMAINTERFASICO
COSTITUITODAQUESTElBRECROMATINICHEORGANIZZATEINANSE
NM
NM

NM
NM
NM

$OPPIAELICA

.UCLEOSOMI

&IBRADI
CROMATINA

&IG6ARILIVELLISTRUTTURALIDELCROMOSOMAEUCARIOTICO

!NSEDICROMATINAE
IMPALCATURE

#ROMOSOMA
MITOTICO

&,72*(1(7,&$



,EANSEDELLAlBRACROMATINICA COSTITUITEDA KBDI$.!PERANSA SONO


ATTACCATEAUNIMPALCATURACENTRALEDIPROTEINEACIDE FRACUILATOPOISOMERASI
)) ENZIMACHEPERMETTELOSROTOLAMENTODEIDUElLAMENTIDICIASCUNADOPPIA
ELICADI$.!,ACONlGURAZIONERICORDAUNAPANNOCCHIADIMAIS INCUII
GRANISONOCOSTITUITIDALLEANSE,ATOPOISOMERASI))ELEALTREPROTEINEDELLA
CROMATINASILEGANOATRATTIDEL$.!PARTICOLARMENTERICCHIIN!4 
PERTANTOATTRAVERSOQUESTEREGIONIDIATTACCOALLIMPALCATURA3!2 SCAFFOLD
ATTACHMENTREGIONS LEANSEVENGONOMANTENUTEINSIEME,IMPALCATURAE
LEANSEVENGONOULTERIORMENTECOMPATTATEADETERMINARELASTRUTTURADELCRO
MOSOMAMETAFASICO)LPIGRANDECROMOSOMAUMANOHACIRCAQUATTROMILA
ANSESUCIASCUNCROMATIDIO
1UESTOTIPODISTRUTTURACONSENTECHELORDINELINEAREDEICOSTITUENTIDICIA
SCUNCROMOSOMASIABENCONSERVATOSIANELLOSTATODISPERSOCHEINQUELLO
CONDENSATO INCUILAGIGANTESCAMOLECOLADI$.!RIDOTTANELVOLUMEDI
CROMOSOMIDILUNGHEZZAMIGLIAIADIVOLTEINFERIORE
/LTREIL$.! COSTITUENTEPRIMARIOEFONDAMENTALE ELEPROTEINEISTONICHE IL
CUIRUOLOARCHITETTONICOEPLASTICO ALTREMOLECOLECONTRIBUISCONOASTRUTTU
RAREICROMOSOMIINMODOTRANSITORIOEREVERSIBILE QUALIITRASCRITTIDI2.!
DURANTELALOROGENESIELEVARIEPROTEINEAVENTIRUOLONELLAREPLICAZIONE NELLA
TRASCRIZIONE EANCORANEIPROCESSIDICONDENSAZIONEEDECONDENSAZIONEDELLA
CROMATINA)CROMOSOMIRISULTANOPERTANTOESSEREELEMENTICELLULARIACARATTERE
DINAMICO
)CROMOSOMIEUCARIOTICIPRESENTANOTREELEMENTIESSENZIALIDALPUNTODIVISTA
FUNZIONALELEORIGINIDIREPLICAZIONE ITELOMERIEICENTROMERI
.ELLAMAGGIORPARTEDELLECELLULEDIPLOIDIIL$.!SIREPLICAUNASOLAVOLTA
PEROGNICICLOCELLULARE,INIZIODELLAREPLICAZIONECONTROLLATODASEQUENZE
ORIGINIDIREPLICAZIONE LOCALIZZATENELLEIMMEDIATEVICINANZEDEIPUNTIDA
CUIPRENDEILVIALASINTESIDEL$.!3ITRATTAPROBABILMENTEDISITIACUISI
LEGANOPROTEINE,AREPLICAZIONEINIZIAINPISITICONTEMPORANEAMENTE
)TELOMERISONOSTRUTTURESPECIALIZZATEPOSTEALLESTREMITDEICROMOSOMI
CONTENENTISEQUENZEDI$.!RIPETITIVO44!''',AFUNZIONEPRINCIPALE
ILMANTENIMENTODELLINTEGRITDEICROMOSOMI INFATTI SEVIENEPERSOUNTELO
MERO LESTREMITDELCROMOSOMARISULTAINSTABILEEPROPENSAARIARRANGIARSI
)TELOMERI INOLTRE HANNOLIMPORTANTEFUNZIONEDIASSICURARELAREPLICAZIONE
COMPLETADELLEESTREMITDEICROMOSOMI
)LCENTROMEROAPPAREALMICROSCOPIOOTTICOCOMEUNACOSTRIZIONEDELCROMO
SOMACHETIENEINSIEMEIDUECROMATIDIFRATELLIUNASTRUTTURAFONDAMENTALE
PERLASEGREGAZIONEDEICROMOSOMIINFATTIIFRAMMENTICROMOSOMICIPRIVIDI
CENTROMEROACENTRICI VENGONOPERSIDURANTELADIVISIONECELLULAREPERCH
NONPOSSONOAGGANCIARSIALLElBREDELFUSO
!LLAPROFASEMITOTICAALIVELLODELCENTROMEROSIFORMANODUECINETOCORI
CENTRIDIORGANIZZAZIONEDEIMICROTUBULI UNOPERCIASCUNCROMATIDIO CHE
COLLEGANOOGNICROMOSOMAAIDUEPOLIDELFUSOMITOTICO.EIMAMMIFERII
CENTROMERISONOCOSTITUITIDAALCUNECENTINAIADIKBDI$.!RIPETITIVOCON
SOLOALCUNEZONECROMOSOMA SPECIlCHE
)LCENTROMERODIVIDEILCROMOSOMAINBRACCIPICORTIDENOMINATIhPvDAL
FRANCESEPETIT DISPOSTICONVENZIONALMENTEVERSOLALTO EBRACCILUNGHI
hQv ,APOSIZIONEDELCENTROMEROIDENTIlCATRETIPIDICROMOSOMIUMANI
METACENTRICI INCUIILCENTROMEROSITROVAQUASIAMETDELLALUNGHEZZA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DELCROMOSOMASUB METACENTRICIQUANDOSONOCHIARAMENTEDISTINGUIBILI
BRACCICORTIELUNGHIACROCENTRICIQUANDOILCENTROMEROSPOSTATOVERSO
UNAESTREMITEIBRACCICORTISONOESTREMAMENTERIDOTTI&IG 
)) )LCARIOTIPOUMANONORMALE)CROMOSOMIUMANISONOPRESENTIINNUMERODI
NUMERODIPLOIDE NELLECELLULESOMATICHENUCLEATEEDINUMEROAPLOIDE
NELLECELLULEGERMINALIMATURE)LCORREDODIPLOIDECOSTITUITODACOPPIE
AUTOSOMI CHEVENGONODESIGNATECONLANUMERAZIONEPROGRESSIVADAALA
ACOPPIACOSTITUITADAICROMOSOMISESSUALI INDICATICONLELETTERE8E988
NELLAFEMMINA 89NELMASCHIO &IG ,ECOPPIEDIAUTOSOMIVENGONO
RAGGRUPPATEINGRUPPI DESIGNATICONLELETTEREDELLALFABETODA!A'
.ELCARIOTIPOICROMOSOMIVENGONOORDINATIINBASEAIDUESEGUENTICRITERIA
LUNGHEZZADELCROMOSOMA CHEDECRESCEGRADUALMENTEDALLACOPPIAALLACOP
PIA,ECOPPIEDELGRUPPO'SEGUONOINVECEUNORDINECRESCENTE INQUANTOI
CROMOSOMISONOPIPICCOLIDEI PERUNINIZIALEERRORE CHESIPREFERITO
NONCORREGGEREB POSIZIONEDELCENTROMERO INQUANTONELLAMBITODICIASCUN
GRUPPOICROMOSOMIMETACENTRICIHANNOLAPRECEDENZA SEGUITIDAISUBMETACEN

&IG4IPOLOGIADEICROMOSOMIUMANI/GNICROMOSOMA INBANDEGGIO2"!SULLASINISTRA AFlANCATO


ALRISPETTIVOIDEOGRAMMAADESTRA

&IG#ARIOTIPOMASCHILENORMALE"ANDEGGIO2"!

&,72*(1(7,&$



TRICI ALOROVOLTASEGUITIDAGLIACROCENTRICI,INDICECENTROMERICORAPPORTO
TRA LUNGHEZZA DEL BRACCIO CORTO E LUNGHEZZA TOTALE DEL CROMOSOMA QUINDI
DECRESCENTEALLINTERNODICIASCUNGRUPPO
)LGRUPPO!PERTANTOCOMPRENDEICROMOSOMIILPIGRANDEMETACENTRICO
ILPIGRANDESUBMETACENTRICO EMETACENTRICO ILGRUPPO"COMPRENDE
ICROMOSOMIESUBMETACENTRICI ILGRUPPO#COMPRENDEICROMOSOMIDA
ASUBMETACENTRICI ILGRUPPO$COMPRENDEGLIACROCENTRICIDAAIL
GRUPPO%COMPRENDEICROMOSOMIDAAILGRUPPO&COMPRENDEICROMO
SOMIEILGRUPPO'COMPRENDEGLIACROCENTRICIE
$EICROMOSOMISESSUALI ILCROMOSOMA8SIMILEAUNCROMOSOMAILCRO
MOSOMA9SIMILEAQUELLIDELGRUPPO' CONTIENEPOCHIGENIATTIVIEPRESENTA
GRANDEVARIABILITINTERINDIVIDUALENELLALUNGHEZZADEIBRACCILUNGHIPOLIMORl
SMO )LTRATTODISTALEDELBRACCIOLUNGOCOSTITUITODAETEROCROMATINACOSTITUTIVA
GENETICAMENTEINATTIVA RICONOSCIBILENEINUCLEIININTERFASEh9 BODYv ,APARTE
DISTALEDEIBRACCICORTIP TER OSPITASEQUENZEGENICHEOMOLOGHEASEQUENZEDEL
CROMOSOMA8
,ETECNICHEDIBANDEGGIOCONSENTONODIIDENTIlCARECIASCUNCROMOSOMAINMODO
UNIVOCOINBASEADUNASUCCESSIONEDIBANDETRASVERSALICHIARAMENTEDISTINGUI
BILILUNADALLALTRAPERLADIVERSACOLORAZIONEEPERLEDIMENSIONI SECONDOUNO
STANDARDINTERNAZIONALE
)CROMOSOMIUMANIPOSSONOPRESENTAREVARIAZIONINELLAMORFOLOGIAVARIANTIETE
ROMORlCHE DOVUTEAVARIAZIONIQUANTITATIVEDELLETEROCROMATINACENTROMERICA
PERICENTROMERICAEDEIBRACCICORTIDEICROMOSOMIACROCENTRICI CHEPRESENTANO
STRUTTUREDISTALInISATELLITInVARIABILIPERGRANDEZZAENUMERO#ONBANDEGGIIN
mUORESCENZA INOLTRE ICROMOSOMIPOSSONOPRESENTAREVARIANTIDOVUTEADIVERSA
INTENSITDImUORESCENZADITALUNEBANDE
) SITI FRAGILI CHE SI EREDITANO COME CARATTERI MENDELIANI SEMPLICI SONO ZONE
DEL CROMOSOMA CHE PRESENTANO ROTTURE NELLE COLTURE STANDARD O IN PARTICOLARI
CONDIZIONICOLTURALI
))) !BERRAZIONICROMOSOMICHE)LCARIOTIPOUMANOPUPRESENTAREANOMALIEDIVARIO
TIPO,EANOMALIEPRESENTINELCARIOTIPOCOSTITUZIONALEANOMALIECOSTITUZIONALI
POSSONOESSEREASSOCIATEAPATOLOGIE MAINALCUNICASISONOCOMPATIBILICONUN
FENOTIPONORMALE0OSSONOESSEREPRESENTISOLOINALCUNITESSUTIMOSAICISMO 
INTALCASOLANOMALIAORIGINATANELLOZIGOTE
,EANOMALIEACQUISITEASEGUITODIEVENTIMUTAGENICHECOLPISCONOCELLULESO
MATICHE SONOINGENERECONlNATEADUNTESSUTO#OSTITUISCONOOGGETTODISTUDI
DIMUTAGENESIE SELEGATEALLACANCEROGENESI OGGETTODISTUDIODELLACITOGENETICA
ONCOLOGICA
,EANOMALIECROMOSOMICHE SIACOSTITUZIONALICHEACQUISITE POSSONORIGUARDARE
ILNUMERODEICROMOSOMIABERRAZIONINUMERICHE OLASTRUTTURADIUNOOPI
CROMOSOMIABERRAZIONISTRUTTURALI 
! !BERRAZIONINUMERICHE!NEUPLOIDIEVARIAZIONINELNUMERODEICROMO
SOMI SIAPERDIFETTOCHEPERECCESSO HANNOEFFETTIPATOLOGICISULFENOTIPO
,ASSENZADIUNODEGLIOMOLOGHIDIUNACOPPIASIDElNISCEMONOSOMIA
LASSENZADIENTRAMBIGLIOMOLOGHI NULLISOMIA,APRESENZADIUNO DUEOPI
CROMOSOMISOVRANNUMERARIDElNITARISPETTIVAMENTETRISOMIA TETRASOMIA
POLISOMIA,APRESENZADIUNINTEROCORREDOAPLOIDECROMOSOMI INPI
ODISUOIMULTIPLI DElNITARISPETTIVAMENTETRIPLOIDIACROMOSOMI E
POLIPLOIDIA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,EANOMALIENUMERICHECOSTITUZIONALINONSONOVITALI CONPOCHEECCEZIONI


MONOSOMIADELCROMOSOMA8SINDROMEDI4URNER POLISOMIEDEICROMO
SOMISESSUALI TRISOMIADELCROMOSOMASINDROMEDI$OWN TRISOMIADEL
CROMOSOMA
" !BERRAZIONISTRUTTURALI,EABERRAZIONICROMOSOMICHESTRUTTURALIDERIVANO
DAROTTUREDEICROMOSOMI CHEPOSSONOESSERECAUSATEDAAGENTICHIMICIO
lSICI SEGUITEDARIARRANGIAMENTIERRATIOPERATIDAISISTEMICELLULARIDIRIPARO
&IG 
5NASINGOLAROTTURANELBRACCIOCORTOOLUNGODIUNCROMOSOMAPUDAR
LUOGOADELEZIONETERMINALEPERDITADELSEGMENTOPRIVODELCENTROMERO 
,AROTTURADIUNCROMOSOMAINDUEPUNTIPUDARLUOGOADUNAINVERSIONE
SEILFRAMMENTOSIRICONGIUNGENEIPUNTIDIROTTURADOPOUNAROTAZIONEDI
RISPETTOALLASSEDELCROMOSOMA,INVERSIONESIDElNISCEPERICENTRI
CA SEILFRAMMENTORUOTATOINCLUDEILCENTROMERO ALTRIMENTIPARACENTRICA
3IDElNISCETRASLOCAZIONERECIPROCALOSCAMBIODISEGMENTIFRADUEOPI
CROMOSOMILATRASLOCAZIONEBILANCIATASENELLOSCAMBIONONSIAVUTA
PERDITADIMATERIALE,INSERZIONEPRESUPPONE COMELATRASLOCAZIONE ROTTURA
DIDUECROMOSOMI MAINQUESTOCASOILFRAMMENTOGENERATODALLAROTTURADIUN
CROMOSOMASIINTERPORRFRALALTROCROMOSOMAEILFRAMMENTODIQUESTULTIMO
)LCROMOSOMAADANELLORING DERIVADACONGIUNZIONEDELLEDUEESTREMIT
DIUNCROMOSOMA CONPERDITAVARIABILEDIMATERIALEUNASTRUTTURASPESSO
INSTABILE!LTRAORIGINEHANNOLADELEZIONEINTERSTIZIALEELADUPLICAZIONEDI
UNAOPIBANDECROMOSOMICHE DOVUTEADERRORINELLAPPAIAMENTODEGLIOMO
LOGHIDURANTELAMEIOSIENELLASUCCESSIVARICOMBINAZIONE,ISOCROMOSOMA
INlNE DERIVADAERRATADIVISIONEDELCENTROMEROSEQUESTA INFATTI AVVIENEIN
SENSOTRASVERSALEINVECECHELONGITUDINALE COMEDINORMA NEDERIVERANNO
ISOCROMOSOMIRISPETTIVAMENTEDEIBRACCICORTIODEIBRACCILUNGHI
,EABERRAZIONISTRUTTURALICOSTITUZIONALISIACCOMPAGNANOAVARIAPATOLOGIA
SOLOLEINVERSIONIELETRASLOCAZIONIBILANCIATENONHANNOINGENEREEFFETTI

&IG!BERRAZIONISTRUTTURALIDEICROMOSOMI

&,72*(1(7,&$



PATOLOGICISULFENOTIPODELPORTATORE MAPOSSONOAVERNESUISUOICONCEPI
MENTI
# )NSTABILITCROMOSOMICA)NCOLTURESTANDARDOINPARTICOLARICONDIZIONICOL
TURALIPUESSEREEVIDENZIATOUNOSTATODIINSTABILITCROMOSOMICACONSISTENTE
INABNORMEFREQUENZADIROTTURECROMOSOMICHEASPECIlCHEEDIRIARRANGIA
MENTIVARIABILI NONUTILIADIDENTIlCARESPECIlCICLONICELLULARI EOINUNALTA
FREQUENZADISCAMBIFRACROMATIDIFRATELLIDISEGMENTIIDENTIlCABILIALLIVELLO
DIRISOLUZIONEDELMICROSCOPIOOTTICO5NREPERTODIINSTABILITCROMOSOMICA
PURISCONTRARSIININDIVIDUIPORTATORIDITALUNESINDROMIGENETICHEVEDI
OLTRE INSOGGETTIESPOSTIAFORTIAGENTIMUTAGENIlSICIOCHIMICIRADIAZIONI
CANCEROGENICHIMICI CHEMIOTERAPICI INTESSUTINEOPLASTICI
)6 3ISTEMADINOMENCLATURAINTERNAZIONALE0OCODOPOLADElNIZIONEDELLESATTO
NUMERODEICROMOSOMIUMANI SIAVVERTLANECESSITDIUNSISTEMADINOMEN
CLATURAUNIVERSALEEDUNICO CHEEVITASSECONFUSIONIEDOTTIMIZZASSEGLISCAMBI
DICONOSCENZEEDIACQUISIZIONIINCITOGENETICAUMANA
#OSNELSIRIUNIRONOA$ENVER#OLORADO IRAPPRESENTANTIDEILABORATORI
CHElNOAQUELMOMENTOAVEVANOPUBBLICATOCARIOTIPIUMANI ECONCORDARONO
UNSISTEMADINOMENCLATURA)3#. )NTERNATIONAL3YSTEMFOR#YTOGENETIC.O
MENCLATURE POIRIVISTOEAGGIORNATORIPETUTAMENTEINSUCCESSIVIMEETING lNCH
ASEGUITODELLAPUBBLICAZIONEDELLETECNICHEDIBANDEGGIOEDELLACONSEGUENTE
POSSIBILITDIIDENTIlCARELEDIVERSEREGIONIDICIASCUNCROMOSOMA FUPROPOSTA
LACOSTITUZIONEDIUNGRUPPODILAVOROPERMANENTECHEDElNISSEUNSISTEMADI
DESCRIZIONEDEICROMOSOMIEDELLELOROANOMALIE AGGIORNANDOLOPERIODICAMENTE
INRELAZIONEALLEVOLUZIONEDELLETECNICHECITOGENETICHE)NPARTICOLARENELA
"ERLINO INOCCASIONEDEL#ONGRESSODI'ENETICA5MANA SIRAVVISLANECESSIT
DIADEGUARELATERMINOLOGIADESCRITTIVAALLEPECULIARITPRESENTATEDALLACITOGENE
TICAONCOLOGICA ACAUSADELLACOMPLESSITEVARIETDEIDATIGIDISPONIBILI PER
IQUALILANOMENCLATURAINUSOSIRIVELAVAINSUFlCIENTE
! #ROMOSOMI REGIONI BANDE.ELSISTEMADINOMENCLATURAINTERNAZIONALEGLI
AUTOSOMISONOIDENTIlCATICONUNNUMERODAA)CROMOSOMISESSUALI
SONOIDENTIlCATIDALLELETTERE8O9
/GNICROMOSOMASUDDIVISOINREGIONI DELIMITATEDASTRUTTUREIMPORTANTI
DELCROMOSOMALANDMARKS QUALIILCENTROMEROEITELOMERI
,EBANDESONOPARTIDELCROMOSOMACHIARAMENTEDISTINGUIBILIDALLEADIACENTI
INBASEALLACOLORAZIONE2EGIONIEBANDESONONUMERATECONSECUTIVAMENTE
APARTIREDALCENTROMEROCEN INSENSOCENTRIFUGOSUCIASCUNBRACCIOCORTO
P OLUNGOQ PERCONVENZIONEALCENTRODICIASCUNABANDAOREGIONE ENON
SUIMARGINI#IASCUNABANDAPERTANTODElNITADALNUMERODELCROMOSOMA
SEGUITO SENZAPUNTEGGIATURA DALLALETTERAPOQE NELLORDINE DALNUMERO
DELLAREGIONEDIAPPARTENENZAEDALNUMERODELLABANDASTESSA0ERESEMPIO
QINDICALABANDADISTALE DELLAREGIONEDELBRACCIOLUNGOQ DEL
CROMOSOMA
,EBANDEPOSSONOESSERESUDDIVISEINSOTTOBANDEBANDEGGIOADALTARISOLU
ZIONE )NTALCASO ILNUMEROASSEGNATOALLASOTTOBANDASEGUEILNUMERODELLA
BANDA DACUIDIVISADAUNPUNTO5LTERIORISUDDIVISIONIDELLASOTTOBANDA
SEGUONOSENZAPUNTEGGIATURAPERES Q 
0ERDESCRIVERELETECNICHEDIBANDEGGIOSIUSANOLETTEREMAIUSCOLELAPRIMA
DELLEQUALIINDICAILTIPODIBANDEGGIO LASECONDALATECNICAUTILIZZATAELA
TERZAILCOLORANTEUSATO0ERESEMPIO '4'BANDEGGIO'OTTENUTOMEDIANTE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4RIPSINAECOLORAZIONECON'IEMSABANDESTRUTTURALI 2('BANDEGGIO2
OTTENUTOMEDIANTEDENATURAZIONEALCALORE(EAT ECOLORAZIONECON'IEMSA
BANDESTRUTTURALI 2"!BANDEGGIO2OTTENUTOMEDIANTEINCORPORAZIONE
DI"RD5ECOLORAZIONECONARANCIODI!CRIDINABANDEDIREPLICAZIONE 
" !BERRAZIONICROMOSOMICHE
 !BERRAZIONICROMOSOMICHENUMERICHE)SEGNInE PRIMADELNUMERO
DIUNCROMOSOMA INDICANORISPETTIVAMENTELAPERDITADELCROMOSOMA
OLAPRESENZADIUNCROMOSOMASOVRANNUMERARIOPERES  88 
TRISOMIADELCROMOSOMA &ANNOECCEZIONELEABERRAZIONINUMERICHE
COSTITUZIONALIDEICROMOSOMISESSUALI PERIQUALILALETTERACHELISIMBO
LEGGIARIPETUTATANTEVOLTEQUANTESONOLECOPIEDELCROMOSOMAPRESENTI
NELCARIOTIPOPERES  8MONOSOMIADELCROMOSOMA8 888
TRISOMIADELCROMOSOMA8 ,EANOMALIENUMERICHEDEICROMOSOMI
SESSUALI SEACQUISITEnNELCARIOTIPOTUMORALE QUINDInSEGUONOINVECE
LAREGOLAGENERALEPERES  8 8MONOSOMIADELCROMOSOMA8
 8 9ASSENZADELCROMOSOMA9 
 !BERRAZIONICROMOSOMICHESTRUTTURALI,EABERRAZIONICROMOSOMICHE
STRUTTURALIVENGONODESCRITTEUTILIZZANDOSIMBOLIEDABBREVIAZIONI4ABELLA
 )CROMOSOMIIMPLICATIINABERRAZIONISTRUTTURALIVENGONORACCHIUSI
INPARENTESITONDASEPIDIUNCROMOSOMACOINVOLTONELLASTESSAABER
RAZIONESTRUTTURALE ESSIVENGONOELENCATIINORDINENUMERICOCRESCENTEE
SEPARATIDAUNPUNTOEVIRGOLAINTUTTIICASISEGUIRUNAPARENTESITONDA
INCUISONODESCRITTIIPUNTIDIROTTURA CONGLISTESSICRITERI0ERESEMPIO
T QQ TRASLOCAZIONEAPPARENTEMENTEBILANCIATAINCUIICRO
MOSOMIESISONOSCAMBIATIISEGMENTICOSTITUITIRISPETTIVAMENTEDALLE
BANDEDAQALTERMINEDELBRACCIOLUNGODIUNCROMOSOMAEDAQ
ALTERMINEDELBRACCIOLUNGODIUNCROMOSOMA
5NECCEZIONERAPPRESENTATADALLINSERZIONE INCUIILCROMOSOMARI
CEVENTEINDICATOPERPRIMO0ERESEMPIOINS INSERZIONEDIUN
SEGMENTODELCROMOSOMANELCROMOSOMA
# #ARIOTIPO,ADESCRIZIONEDELCARIOTIPOINCLUDENELLORDINEILNUMEROTOTALE
DEICROMOSOMI COMPRESIICROMOSOMISESSUALI SEGUITODAUNAVIRGOLA POIIL
COMPLEMENTOSESSUALEPERES  88CARIOTIPOFEMMINILENORMALE 89
CARIOTIPOMASCHILENORMALE SEGUITOEVENTUALMENTEDAUNAVIRGOLAEDALLA
DESCRIZIONEDELLEANOMALIECROMOSOMICHE3EPRESENTI VENGONODESCRITTE
PRIMALEANOMALIEDEICROMOSOMISESSUALI POIQUELLEDEGLIAUTOSOMI IN
ORDINENUMERICOCRESCENTE3ESONOCOINVOLTIENTRAMBIGLIOMOLOGHIDIUNA
COPPIA VENGONODISTINTISOTTOLINEANDONEUNO&IG 
3EUNOSTESSOCROMOSOMAPRESENTAPIANOMALIE VENGONOELENCATEPRIMALE
NUMERICHE POILESTRUTTURALIINORDINEALFABETICO0ERESEMPIOINV T
UNCROMOSOMAPRESENTAUNINVERSIONE MENTRELALTROIMPLICATOINUNA
TRASLOCAZIONE
,EFORMULERELATIVEADIVERSICLONICELLULARIVENGONOSEPARATEDALSIMBOLO
CIASCUNAFORMULASEGUITADAUNAPARENTESIQUADRAINCUISPECIlCATALA
SUAENTITNUMERICA ESPRESSACOMENUMEROASSOLUTODICELLULEENONCOME
PERCENTUALE%SSIVENGONOELENCATIINORDINEDECRESCENTEDIDIMENSIONE.EL
CASODICLONINEOPLASTICICORRELATI LADDOVESIAPOSSIBILEIPOTIZZAREUNAPRO
GRESSIONETUMORALE ESSIVERRANNOELENCATIPERPRIMI INORDINECRESCENTEDI

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&,72*(1(7,&$



4ABELLA!BBREVIAZIONIESIMBOLIPIFREQUENTIPERLADESCRIZIONEDELLEABERRAZIONICROMOSOMICHE
STRUTTURALI)3#.
ADD
C
CEN
CP
DEL
DENOVO
DER
DIC
DMIN
DUP
H
HSR
I
INC
INS
INV
MAR
MAT
MOS
OR
P
PAT
0H
Q
R
S
T
TER

MATERIALEAGGIUNTIVO DIPROVENIENZANONCHIARITA ALLESTREMITDIUNCROMOSOMA


COSTITUZIONALERIFERITOADANOMALIAOACARIOTIPO
CENTROMERO
CARIOTIPOCOMPOSITO
DELEZIONE
ANOMALIANUMERICAOSTRUTTURALENONRISCONTRATANEIGENITORI
DERIVATIVECROMOSOMASTRUTTURALMENTERIARRANGIATO
CROMOSOMADICENTRICO
DOUBLEMINUTES FRAMMENTIACENTRICI CHENONRIENTRANONELNUMERODEICROMOSOMI
DUPLICAZIONE
ETEROCROMATINACOSTITUTIVA REGIONEETEROMORlCA
HOMOGENEOUSLYSTAININGREGION REGIONEDIUNCROMOSOMAOMOGENEAMENTECOLORATA
ISOCROMOSOMA
CARIOTIPOINCOMPLETOCONTENENTEANOMALIENONIDENTIlCATE
INSERZIONE
INVERSIONE
MARCATORI CROMOSOMAANOMALO NONIDENTIlCABILE
ORIGINEMATERNA
MOSAICO
SEPARAINTERPRETAZIONIALTERNATIVEDIUNOSTESSOCARIOTIPO
BRACCIOCORTO
ORIGINEPATERNA
0HILADELPHIACROMOSOMADERIVANTEDAT QQ
BRACCIOLUNGO
CROMOSOMAADANELLO
SATELLITE
TRASLOCAZIONE
TERMINALE

#ARIOTIPO 89 T PQ "ANDEGGIO2('



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

COMPLESSIT INDIPENDENTEMENTEDALLENTITNUMERICADEICLONI)LCARIOTIPO
NORMALE SEPRESENTE CHIUDELELENCAZIONE
1UANDOLETEROGENEITDELCARIOTIPOELEVATAALPUNTODANONPOTERIDENTIl
CAREDEICLONI MATALUNEANOMALIESONOCONDIVISEDAPICELLULE PUESSERE
DElNITOUNCARIOTIPOCOMPOSITO FORMULAZIONEARTIlCIOSACHERIPORTAILRANGE
DINUMERODICROMOSOMINELLECELLULEPRESEINCONSIDERAZIONEELEANOMALIELA
CUIFREQUENZARISPETTILADElNIZIONEDICLONALITCITOGENETICA,ANOMENCLATURA
CITOGENETICAVERAMENTECOMPLESSA TENENDOCONTODITUTTELEPOSSIBILISITUA
ZIONICHESIPOSSONORISCONTRARE CHENONSAREBBEUTILEDETTAGLIAREINQUESTO
CONTESTO0ERTANTOBUONANORMACHEILCITOGENETISTANELREFERTOESPRIMAIL
CARIOTIPOSECONDOL)3#. MAINCLUDAUNESPLICAZIONESINTETICACHETRADUCA
LEFORMULEINLINGUAGGIOCORRENTE
$ )BRIDAZIONEINSITU'LIAVANZAMENTINELLARISOLUZIONECITOGENETICA DO
VUTIALLETECNICHEDIIBRIDAZIONEINSITU CHEHANNORIDOTTOLADISTANZAFRA
MICROSCOPIOEGENE HANNORICHIESTOUNASPECIlCANOMENCLATURAINUSO
NONSENZADIFlCOLTAPPLICATIVEECONSEGUENTICRITICHE DAL4ABELLA
 
)RISULTATIDELLIBRIDAZIONESUNUCLEIININTERFASESIESPRIMERANNOCONNUCISH
SEGUITODALLADElNIZIONEDELLABANDACROMOSOMICAINCUIILSEGNALEALLO
CATO EPOInINPARENTESInLADESIGNAZIONEDELLOCUSEDILNUMERODISEGNALI
OSSERVATIPRECEDUTODALSEGNOX
)RISULTATIDELLIBRIDAZIONESUCROMOSOMIMETAFASICIOPROMETAFASICISEGUO
NONELLAFORMULAIRISULTATICITOGENETICI DACUISONOSEPARATIDAUNPUNTO
3EGUELABBREVIAZIONEISH POICOMESOPRA0ERESEMPIOUNCARIOTIPO
MASCHILECONTRASLOCAZIONE INCUIMEDIANTEIBRIDAZIONEINSITUSUI
CROMOSOMIMETAFASICISICONSTATATALASSENZADI!",SULCROMOSOMA
TRASLOCATOELASUAPRESENZASULCROMOSOMADERIVATO DISTALMENTEALLOCUS
"#2 SIESPRIMERCOMESEGUE 89 T QQ ISHT !",
"#2 !", 

4ABELLA)BRIDAZIONEINSITU3IMBOLIEDABBREVIAZIONI)3#.



X


AMP
DIM
ENH
lBISH
lSH
ISH
NUCISH
PCP
REVISH
SEP
SP
WCP

ASSENZADISEGNALESUUNOSPECIlCOCROMOSOMA
PRESENZADISEGNALESUUNOSPECIlCOCROMOSOMA
DUPLICAZIONEDISEGNALESUUNOSPECIlCOCROMOSOMA
PRECEDEILNUMERODISEGNALIOSSERVATI
SEPARALEOSSERVAZIONICITOGENETICHEDAIRISULTATIDELLIBRIDAZIONEINSITU
SEPARALESONDESUDIFFERENTICROMOSOMI
AMPLIlCAZIONEDELSEGNALE
DIMINUZIONEDIINTENSITDELSEGNALE
AUMENTODIINTENSITDELSEGNALE
IBRIDAZIONEINSITUSUCROMATINALASSA$.!lBERS DANUCLEIININTERFASE
IBRIDAZIONEINSITUmUORESCENTE
IBRIDAZIONEINSITUSUCROMOSOMIMETAFASICIOPROMETAFASICI
IBRIDAZIONEINSITUSUNUCLEIININTERFASE
COLORAZIONEPARZIALEDELCROMOSOMA
REVERSEINSITUHYBRIDIZATION
SEGNALISEPARATI
SPLITSIGNAL UNPROBEMAPPASUPILOCI
WHOLECHROMOSOMEPAINT COLORAZIONEDIUNINTEROCROMOSOMA

&,72*(1(7,&$



!LTERAZIONICROMOSOMICHENEITUMORI
!BERRAZIONICROMOSOMICHESONOSTATERISCONTRATEINTUTTIITIPIDICANCRO RISULTANDOTALORA
RICORRENTIPERUNDETERMINATOTIPODINEOPLASIA EASSUMENDOUNVALOREPREDITTIVOSECORRE
LABILIASPECIlCHEOSSERVAZIONICLINICHE)NMOLTICASISIPOTUTOINTERPRETAREILLORORUOLO
NELLACANCEROGENESI COSTITUENDOESSEGLIAGENTICAUSALIDELLATTIVAZIONEDIPROTOONCOGENI
O DELLINATTIVAZIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI )NOLTRE PROVA INDIRETTA DELLESSENZIALIT
DELLORORUOLODERIVADALLACONOSCENZACHEMOLTEPATOLOGIEGENETICHECHEPRESENTANO
SIGNIlCATIVAPREDISPOSIZIONEALCANCROSONOCARATTERIZZATEDAINSTABILITCROMOSOMICA
1UESTULTIMAALTRESCONSIDERATAUNFATTOREPROGNOSTICODIPREDISPOSIZIONEALCANCRO
NEGLIINDIVIDUIESPOSTIADAGENTIMUTAGENICHIMICIOlSICIESPOSIZIONEPROFESSIONALEA
CANCEROGENICHIMICI ESPOSIZIONEACCIDENTALEARADIAZIONI 
,EABERRAZIONICROMOSOMICHECONSENTONODIMONITORARELEVOLUZIONECLONALEDELLENEO
PLASIE MARCANDONETALORAILPASSAGGIODAPROLIFERAZIONEATRASFORMAZIONENEOPLASTICA AD
INVASIVITMETASTATICACONSENTONOALTRESLAVALUTAZIONEDELLAMALATTIAMINIMARESIDUA
)NlNE NONSOLOITUMORIMALIGNI MAANCHETALUNIBENIGNISONOCARATTERIZZATIDASPECIlCHE
ANOMALIECITOGENETICHE EQUESTEPOSSONOASSUMEREVALOREDIAGNOSTICODIFFERENZIALE
,OSTUDIODELLEABERRAZIONICROMOSOMICHERICORRENTIHACONSENTITOINMOLTICASILIDEN
TIlCAZIONEDIGENICOINVOLTINELLACANCEROGENESI SEBBENELEALTERAZIONICITOGENETICHE
NON SIANO SEMPRE UNO SPECCHIO UNIVOCO DELLE ALTERAZIONI A LIVELLO MOLECOLARE COME
PROVALESISTENZADINEOPLASIEINCUIILCARIOTIPOAPPARENORMALE)NGENERE ALTERAZIONI
QUANTITATIVEDELCARIOTIPOINECCESSOOINDIFETTOABERRAZIONINUMERICHEEABERRAZIONI
STRUTTURALIDELTIPODUPLICAZIONEDELEZIONE PORTANORISPETTIVAMENTEADAMPLIlCAZIONEDEL
MESSAGGIOGENETICOOAPERDITADIETEROZIGOSI!BERRAZIONISTRUTTURALI DICUIILTIPODIPI
FREQUENTERISCONTROLATRASLOCAZIONE GIUSTAPPONENDOSEQUENZEGENICHECHENORMAL
MENTENONSONOGIUSTAPPOSTE&IGD HANNOCOMECONSEGUENZALATRASCRIZIONEDIUN
PRODOTTOGENICODIFUSIONEOPROTEINACHIMERICA OPPUREALTERAZIONINELLAREGOLAZIONE
TRASCRIZIONALE.ELPRIMOCASOLESPRESSIONEGENICARISULTERALTERATAINSENSOQUALITATIVO
PERES LAPROTEINACHIMERICARISULTANTEDALLATRASLOCAZIONENELLA,-# NELSECONDO
CASOINSENSOQUANTITATIVOTRASLOCAZIONICONBREAKPOINTINQ LOCUSDELGENEPERLE
CATENEPESANTIDELLEIMMUNOGLOBULINE NELLEMALATTIE"LINFOPROLIFERATIVE 
,EMAGGIORIACQUISIZIONIINQUESTOCAMPOSISONOREALIZZATENELLOSTUDIODELLELEUCEMIE
DEILINFOMIEDEISARCOMI4ABELLA #IINMASSIMAPARTEDOVUTOALLAMAGGIOREFACI
LITDIOTTENIMENTODICAMPIONISANGUEMIDOLLARENELCASODELLENEOPLASIEEMATOLOGICHE
EDIMITOSISTUDIABILISUPREPARATIDIRETTIODACOLTURECELLULARIABREVETERMINE
.ELCASODEITUMORISOLIDI LARICERCAELECONSEGUENTIACQUISIZIONIHANNOSUBITOIRITARDI
DOVUTIALLAPOSSIBILITDILAVORARESOLOSUCAMPIONIBIOPTICIOPIUTTOSTOSUPEZZICHIRUR
GICI OTTENENDOMITOSISOLOINUNAPERCENTUALEDICASICI SOMMANDOSIALLACONSUETA
INDAGINOSITDELLANALISICITOGENETICA HASCORAGGIATOLINTERESSEDELLAMAGGIORPARTEDEI
GENETISTI3ISPIEGACOSPERCHSIAPOSSIBILEINCONTRAREEMATOLOGI CITOGENETISTI MENTRELO
STUDIOCITOGENETICODEITUMORISOLIDICONlNATONEILABORATORIDIPOCHIGENETISTI%PPURE
ITUMORISOLIDIPRESENTANONONPOCHIMOTIVIDIINTERESSEEPECULIARIT QUALIADESEMPIO
LAPRESENZADIDOUBLEMINUTESEDIHOMOGENEOUSLYSTAININGREGIONS(32S ALTRIMENTIDI
4ABELLA.UMERODITRASLOCAZIONIBILANCIATERICORRENTICATALOGATENEL#ANCER#HROMOSOME!BERRATION
0ROJECT.#)n53!
.EOPLASIEEMATOLOGICHE
4UMORIMESENCHIMALI
4UMORIEPITELIALI







21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

RARISSIMORISCONTRO MANIFESTAZIONICITOGENETICHEDELLAMPLIlCAZIONEDIGENICHECONFE
RISCONOCHEMIORESISTENZAODIONCOGENICHEDANNOUNVANTAGGIOSELETTIVODICRESCITA
.EISUCCESSIVIPARAGRAlNONSIPROCEDERALLELENCAZIONEDITUTTELEABERRAZIONIRISCON
TRATElNOADOGGINEITUMORIPERQUESTOESISTONOSPECIlCICATALOGHIEDATABASE NDI
TUTTEQUELLEACARATTEREDIAGNOSTICOOPROGNOSTICOUNASIMILEELENCAZIONERISULTEREBBE
COMUNQUENONESAUSTIVAINBREVETEMPO 3IPRIVILEGERPERTANTOLADESCRIZIONEDELLE
ABERRAZIONIPIFREQUENTI CORRELABILIACARATTERISTICHECLINICHE OCHESERVANOACHIARIRE
CONCETTI E PRINCIPI GENERALI RINVIANDO AI RISPETTIVI CAPITOLI PER ULTERIORI NOTIZIE SULLA
CITOGENETICADICIASCUNAPATOLOGIANEOPLASTICA
) .EOPLASIEEMATOLOGICHE
! 0ATOLOGIEMIELOPROLIFERATIVECRONICHE$ALPUNTODIVISTACITOGENETICO LA
LEUCEMIAMIELOIDECRONICACARATTERIZZATADALLAPRESENZADELCROMOSOMA0H
DERIVATODAT QQ DALPUNTODIVISTAMOLECOLARE DALLAFUSIONEDEL
PROTO ONCOGENE!",LOCUSINQ COLGENE"#2BREAKPOINTCLUSTERREGION
LOCUSINQ EDALLAPRODUZIONEDIPROTEINECHIMERICHEDIVERSE CORRELABILI
AFORMECLINICHEDIFFERENTI)LCROMOSOMA0HPURISULTAREMASCHERATODA
TRASLOCAZIONIVARIANTI CHECOINVOLGONOUNOOPICROMOSOMIOLTREILEIL
INTALCASOLAPRESENZADELGENEDIFUSIONEBCRABLODELSUOPRODOTTOPU
ESSEREEVIDENZIATAMEDIANTEMETODICHEMOLECOLARI
!BERRAZIONICROMOSOMICHEULTERIORIPERES  IQ   8 9
0H ACCOMPAGNANOLACRISIBLASTICAEDHANNOVALOREPROGNOSTICONEGATIVO
POTENDOPRECEDEREANCHEDIMESILAPROGRESSIONENEOPLASTICADIESSE IL0HSO
PRANNUMERARIOCARATTERISTICODELLACRISIBLASTICALINFOIDE,ACCORCIAMENTODEI
TELOMERI EVIDENZIABILEMEDIANTE&)3( ASSOCIATOAPROGRESSIONENEOPLASTICA
COMEANCHEDELEZIONINEIBREAKPOINTSDELLAT CHE SEAMPIE SIASSOCIANO
ALUNGHEZZAMINOREDELLAFASECRONICAEDELLASOPRAVVIVENZACOMPLESSIVA
.ELLAPOLICITEMIAVERALEABERRAZIONICROMOSOMICHEQ Q ANOMALIE
STRUTTURALIDELCROMOSOMA PRECEDONOSPESSOLEVOLUZIONEINMIELOlBROSI
OINLEUCEMIAACUTA4RISOMIEDEICROMOSOMIEPOSSONOCOESISTERECON
UNOSTATOSTAZIONARIODELLAMALATTIAANCHElNOAANNI-ONOSOMIEDEL
CROMOSOMAEDELQ INSIEMEADALTREANOMALIE SONOINVECEFATTORIPRO
GNOSTICINEGATIVI
,AMIELOlBROSICONMETAPLASIAMIELOIDECARATTERIZZATANELDEIPAZIENTI
DAMONOSOMIADELCROMOSOMA TRISOMIADELCROMOSOMA ABERRAZIONI
STRUTTURALIDELCROMOSOMAEDALTRE QUALIQ Q Q 
,EABERRAZIONICROMOSOMICHENELMIDOLLOOSSEOCOSTITUISCONOALTRESUNIM
PORTANTEFATTOREDIVALUTAZIONEDELLAPROGNOSINELLESINDROMIMIELODISPLA
STICHE-$3 PERLALOROEVOLUZIONEINLEUCEMIAACUTA,!- &REQUENTI
SONOABERRAZIONIQUALIn Q  Q LADEL Q  EDINGENERE
LINSORGENZADIABERRAZIONIINUNPAZIENTEACARIOTIPONORMALEINPRECEDENZA
OLINSTAURARSIDIUNNUOVOCLONE HANNOSIGNIlCATOPROGNOSTICONEGATIVOLE
DELEZIONIINTERSTIZIALIQDASOLECORRELANOINGENERECONLUNGASOPRAVVIVENZA
-$3E,!- SEIATROGENE CIOINDOTTEDARADIOTERAPIAEOCHEMIOTERAPIA
SONOCARATTERIZZATENELLDEICASIDAABERRAZIONICROMOSOMICHEDIVERSEDA
QUELLETIPICHE OLEPOSSEGGONOINPERCENTUALISIGNIlCATIVAMENTEDIVERSE,E
ALTERAZIONIDELCARIOTIPOSONOINGENERECORRELATEAPIBREVESOPRAVVIVENZA
" 0ATOLOGIEMIELOPROLIFERATIVEACUTE,OSTUDIODELCARIOTIPONELLALEUCE
MIAACUTAMIELOIDEDINOTEVOLEINTERESSE,APRESENZADIUNANOMALIA
CROMOSOMICACONSENTESPESSOUNPIPRECISOINQUADRAMENTODIAGNOSTICO

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&,72*(1(7,&$



)NFATTI VARIEFORMESONOCARATTERIZZATEDASPECIFICHEABERRAZIONI QUALI


T QQ CHECARATTERIZZALA-&IG T QQ NELLA
- INV PQ OT PQ NELLA-ADEOSINOlLI1UESTE
ABERRAZIONIHANNOSIGNIlCATOPROGNOSTICOFAVOREVOLE MENTREINGENERALELE
ANOMALIEDELCARIOTIPOSONOUNFATTOREPROGNOSTICONEGATIVO ELANEGATIVIT
DELLAPROGNOSICORRELACONLALOROCOMPLESSIT
# 0ATOLOGIELINFOPROLIFERATIVE.ELLALEUCEMIALINFATICACRONICANONANCORA
STATODESCRITTOALCUNDIFETTOMOLECOLARECINONOSTANTESIAPOSSIBILEDElNIRE
VARIECATEGORIEPROGNOSTICHESULLABASEDELLACITOGENETICAMIDOLLAREP SI
ASSOCIAADUNAMEDIANADISOPRAVVIVENZADIMESI Q AMESI UN
CARIOTIPONORMALEAMESI LATRISOMIAQAMESI Q AMESI
,ATRISOMIADACONSIDERAREUNEVENTOTARDIVO RISULTANDOCONlNATAA
PARTEDELLECELLULEPRODUTTRICIDICATENELEGGEREDELLEIMMUNOGLOBULINE
.ELLALEUCEMIALINFATICAACUTACOSTITUISCONOINGENEREFATTOREPROGNOSTICO
NEGATIVOLEANOMALIEDELCARIOTIPO QUALILAT QQ PRESENTEIN,
O, LAT QQ IN, LAT QP NELLE,!,PRE " IL
CROMOSOMA0H&ANNOECCEZIONELAIPERDIPLOIDIAPRESENZADI CRO
MOSOMI SIANELLADULTOCHENELBAMBINO ELAT PQ NELLE,!,
PRE "DELLINFANZIA1UESTULTIMATRASLOCAZIONENONVISIBILECONLENORMALI
TECNICHEDIBANDEGGIO PERLECARATTERISTICHEMORFOLOGICHEDELLEBANDECOIN
VOLTEPERTANTOEVIDENZIABILESOLOCONLA&)3(
)LLINFOMADI"URKITTCARATTERIZZATODATRASLOCAZIONICOINVOLGENTILA
BANDAQ LOCUSDELLONCOGENEMYC EGENIDELLEIMMUNOGLOBULINE
T QQ NELLDEICASI T QQ NEL T PQ
NELCIRCA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4ECNICHESOlSTICATEHANNODIMOSTRATOCHENELLINFOMADI(ODGKINLECELLULE
DI(ODGKIN 2EED 3TERNBERG SEBBENERARE COSTITUISCONOILCLONEMALIGNO
CARATTERIZZATODACARIOTIPOIPERPLOIDE
.EILINFOMINON (ODGKINSIPOSSONOTROVAREANOMALIESTRUTTURALIDIDIVERSO
TIPOILLOROREPERTODIFREQUENTECORRELACOLFENOTIPOISTOLOGICOEDIMMUNO
LOGICO!BERRAZIONISTRUTTURALIDEICROMOSOMI E ELAT QQ
COMPORTANOPROGNOSINEGATIVA)NALTRILINFOMIACELLULE"UNATRASLOCAZIONE
PUPORTAREUNONCOGENEACONTATTOCOLPROMOTOREDELGENEPERLECATENE
PESANTIDELLEIMMUNOGLOBULINE CHEQUINDILOATTIVERSITRATTADIBCLNEI
LINFOMIFOLLICOLARI CARATTERIZZATIDAT QQ DIBCLNEILINFOMI
MANTELLARI CARATTERIZZATIDAT QQ DI"#,NEILINFOMIDIFFUSI
AGRANDICELLULE CARATTERIZZATIDAT QQ 
)NlNE ILMIELOMAMULTIPLOMOSTRAUNANOTEVOLEETEROGENEITDELCARIOTIPO
!DOGGIPOSSIBILEATTRIBUIRESIGNIlCATOPROGNOSTICONEGATIVOALLEDELEZIONI
QEQEAIRIARRANGIAMENTICOINVOLGENTIQEP
)) 4UMORISOLIDI
! 3ARCOMI.ELLAMBITODEITUMORISOLIDIISARCOMICOSTITUISCONOUNOASI
PRIVILEGIATADALPUNTODIVISTACITOGENETICO PERLARESARELATIVAMENTEBUONA
DELLECOLTURECELLULARIEPERLAPRESENZANELLOROCARIOTIPODIPOCHEANOMALIE
INGENEREUNATRASLOCAZIONECUIATTRIBUIREUNRUOLOCAUSALEDELLANEOPLASIA
3EPRESENTAULTERIORIABERRAZIONI ILTUMOREDISOLITOPIAGGRESSIVO3ONO
STATIINDIVIDUATIMOLTIGENICOINVOLTINEIBREAKPOINT RENDENDOCOSPOSSIBILE
LINDAGINEMOLECOLAREQUANDONONPOSSIBILELACOLTURATISSUTALE,OSTUDIODEI
PRODOTTIDIFUSIONENEHARIVELATOLAVARIABILIT DOVUTAALLADIVERSAPOSIZIONE
DELBREAKPOINTNELLAMBITODELGENE
.ELCASODELSARCOMADI%WING ILCROMOSOMACOINVOLTOINVARIE
TRASLOCAZIONI)NPARTICOLARE LATRASLOCAZIONEPRODUCEVARIEPROTEINE
CHIMERICHE%73 &,) INFUNZIONEDEIDIVERSIPUNTIDIROTTURARISCONTRATIIN
ENTRAMBIIGENICOINVOLTI%73SULCROMOSOMA0,)SULCROMOSOMA 
,ADIVERSITDEIPRODOTTIDIFUSIONECORRELACONLETEROGENEITCLINICADELLA
MALATTIA ASSUMENDOSIGNIlCATOPROGNOSTICO
!LCUNISARCOMIHANNOPOIRIVELATOUNACOMUNEORIGINEGENETICACONTUMORI
ALOCALIZZAZIONEANATOMICADIVERSA MOSTRANDOUNACOMUNEABERRAZIONE
CROMOSOMICA)NFATTILATRASLOCAZIONE PQ ACCOMUNAILlBRO
SARCOMAINFANTILEEILNEFROMAMESOBLASTICOCONGENITO,ATRASLOCAZIONE
8 PQ PRODUCEUNIDENTICOGENEDIFUSIONENELSARCOMAALVEOLARE
DEITESSUTIMOLLIEDINALCUNICARCINOMIRENALIPAPILLARI
)NTERESSANTEILCASOINCUILANALISICITOGENETICAIN3+9HACONSENTITODI
DIAGNOSTICARECOMESARCOMASINOVIALE GRAZIEALLAPRESENZADELLATRASLOCA
ZIONE8 PQ UNCASOPRECEDENTEMENTECLASSIlCATOQUALEVARIANTE
NEUROECTODERMICADELSARCOMADI%WINGSULLABASEDEGLISTUDIISTOPATOLOGICI
EDIMMUNOISTOCHIMICI
'LIOSTEOSARCOMIPRESENTANOINGENERECARIOTIPICOMPLESSI VARIAMENTE
ANEUPLOIDI CROMOSOMIRING DOUBLEMINUTESE(32S
" 4UMORIDELLAMAMMELLA,EALTERAZIONICROMOSOMICHENONCASUALINEL
CANCRODELLAMAMMELLASONOMOLTEPLICIEASIGNIlCATOANCORAINCERTO#I
NONDIMENOCITOGENETICAEGENETICAHANNOGIFORNITONUOVEARMITERAPEU
TICHEINFATTIDALRISCONTRODIANOMALIEINQSIPERVENUTIALLUSODELLER
CEPTINA

&,72*(1(7,&$



!DENOCARCINOMIETUMORIBENIGNIDELLAMAMMELLAHANNOINCOMUNEABER
RAZIONIDIQ P Q TRISOMIEE$IESSE RIARRANGIAMENTICOINVOLGENTI
PSONOFREQUENTINEITESSUTIDAMASTECTOMIEPROlLATTICHEPERFAMILIARITA
QUESTAPATOLOGIAERIGUARDANO&()4 GENEONCOSOPPRESSORECOINVOLTOINVARI
TIPIDITUMORISOLIDI
$ELEZIONIQEPEDINVERSIONIQPROBABILMENTESONOEVENTIPRECOCINELLA
TRASFORMAZIONENEOPLASTICA2IARRANGIAMENTIEDANEUPLOIDIEINECCESSODI
Q RESPONSABILIDIAMPLIlCAZIONIDELGENEMYC SONORICORRENTIINTUMORISIA
BENIGNICHEMALIGNI2IARRANGIAMENTIPSONOFREQUENTIINCANCRIFAMILIARI
CONMUTAZIONIDELGENE"2#!
.ELCOMPLESSO ILNUMERODIABERRAZIONICORRELACONILGRADODIINVASIVIT
RISULTANDOSIGNIlCATIVAMENTEMAGGIOREINPAZIENTICONLINFONODINEGATIVI
ERECIDIVA RISPETTOAPAZIENTICONCINQUEANNIDISOPRAVVIVENZALIBERADA
RICADUTE
!MPLIlCAZIONIDELLAREGIONEQ DIQEDIQ EPERDITEDELLAREGIONE
Q IDENTIlCABILIMEDIANTE#'( CORRELANOCONMAGGIOREAGGRESSIVITDEL
TUMOREEMINORESOPRAVVIVENZA
0ERDITEINQCORRELANOCONMETASTATIZZAZIONELINFONODALE0ERDITEINQ
CORRELANOINVECECONMINOREINVASIVITECOSTITUISCONOQUINDIUNMARCATORE
PROGNOSTICOPOSITIVO
)LPROlLOIN#'(DELCROMOSOMA INlNE RIVELASPESSOPERDITEQUELLEIN
Q LOCUSDELGENE!4- SIASSOCIANOADUNAUMENTODICINQUEVOLTEDEL
RISCHIODICANCROALSENO
# 4UMORIDELLOVAIO)LDEICANCRIOVARICIINVASIVIMOSTRAABERRAZIONI
CROMOSOMICHECLONALI CONTROILDEICANCRIABASSOGRADODIMALIGNIT
$ELEZIONIINQSONOCOMUNIADENTRAMBIITIPIEPERTANTOSONOCONSIDERATE
EVENTIPRECOCINELLAPROGRESSIONEDIQUESTOTIPODITUMOREILGENE2.!3%0,
IVILOCALIZZATO CONSIDERATOUNGENEONCOSOPPRESSOREEDINDUTTOREDISENE
SCENZACELLULARE%VENTIPRECOCISONOCONSIDERATIANCHEIBREAKPOINTINP
EP CHECOMUNQUESONOMARCATORIDIPROGNOSINEGATIVA
$ELLEMOLTEPLICIABERRAZIONICROMOSOMICHENONCASUALIRIFERITE ALCUNEASSU
MONOUNRUOLOMAGGIORMENTESIGNIlCATIVO!NALISIDIREGRESSIONEHANNOIN
PARTICOLARECORRELATOBREAKPOINTINPEPAPROGNOSINEGATIVAEMETASTA
TIZZAZIONEFATTORIPROGNOSTICINEGATIVISONOALTRESDACONSIDERAREBREAKPOINT
INALTREREGIONICROMOSOMICHEP Q P P Q Q P
SEASSOCIATIADUNBREAKPOINTINUNADIALTREBANDEIDENTIlCATECOMENON
RANDOM
!NCHELIPERESPRESSIONEDI(%2 LOCALIZZATOINQ ODI+,+ LOCALIZ
ZATOINQ COSTITUISCEFATTOREPROGNOSTICONEGATIVO
$ELEZIONIINQEPERDITEDELCROMOSOMACARATTERIZZANOTUMORIAD
ALTAMALIGNIT MENTREAMPLIlCAZIONIDIQ QTER Q QTER Q QTERSI
ASSOCIANOABASSOGRADODIMALIGNIT
)CANCRIOVARICISONOEREDITARINEL DEICASI0AZIENTICHEPRESENTANO
MUTAZIONIDI"2#!MOSTRANOPREFERENZIALMENTEABERRAZIONIDEICROMOSOMI
E-OLTITUMORIOVARICIFAMILIARIINOLTREPRESENTANOABERRAZIONIPECULIARI
FRACUILEDELEZIONIQINDICANOILPOSSIBILECOINVOLGIMENTODI2!$ODI
ALTRIGENIONCOSOPPRESSORI
,E(32S MANIFESTAZIONICITOGENETICHEDIAMPLIlCAZIONEGENICA SIRILEVANO
NELCIRCADEICANCRIOVARICIESONOCORRELABILIACHEMIORESISTENZA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

$ 4UMORIDELPOLMONE4UTTIITIPIISTOLOGICIMOSTRANONUMEROSEABERRAZIONI
CROMOSOMICHENUMERICHEESTRUTTURALI INDICATIVEDELLACCUMULARSIDIMOL
TEPLICIEVENTIGENETICIEDEPIGENETICIFAVORENTILINSTAURARSIDELLANEOPLASIA
$OUBLEMINUTESE(32SMOSTRANOSPESSOAMPLIlCAZIONIDIONCOGENIDELLA
FAMIGLIAMYCESONOMARCATORIDIPROGNOSINEGATIVA
!NALISIIN#'(HANNORIVELATOCHE TRALEMOLTEABERRAZIONIDIPIFREQUENTE
RISCONTRO AMPLIlCAZIONIDIQEPERDITEDIQSIASSOCIANOAGLIADENOCAR
CINOMI MENTREPERDITEDIQEAMPLIlCAZIONIDIQSONOCARATTERISTICHEDELLA
DIFFERENZIAZIONESQUAMOSA!MPLIlCAZIONIDIQEQSONOALTRESMARCATORI
DISTADIPIAVANZATIEQUINDIDIMAGGIOREMALIGNIT,AFREQUENZADIPERDITE
CITOGENETICHEEMOLECOLARIINPFAIPOTIZZAREFORTEMENTELESISTENZADIGENI
ONCOSOPPRESSORISPECIlCIDELCANCROALPOLMONE
% 4UMORIDELLAPPARATOURO GENITALE)DIVERSITIPIISTOLOGICIDITUMOREDEL
RENEMOSTRANOANOMALIECITOGENETICHEEMOLECOLARIDIFFERENTI SEBBENENON
CARATTERIZZANTIINMODOUNIVOCO0IUTTOSTOCOMUNISONOTRASLOCAZIONICOINVOL
GENTIILCROMOSOMA8 LAPIFREQUENTEDELLEQUALILAT8 PQ
PRESENTEINPARTICOLARENEITIPIPAPILLAREETUBULOPAPILLARE MARIFERITAANCHE
INALCUNICASIDITUMORENONPAPILLARE,ATRASLOCAZIONEDLUOGOALLAFORMA
ZIONEDIUNGENECHIMERICO COMUNEANCHEASARCOMIELEUCEMIE,OSTESSO
BREAKPOINTSULCROMOSOMA8COINVOLTONELLAT8 PQ COMUNE
ATUMORIRENALIETUMORIALVEOLARIDEITESSUTIMOLLI
)TUMORIRENALINONPAPILLARISIDIFFERENZIANODAIPAPILLARIINQUANTOPRESENTANO
SPESSOPERDITENELLAREGIONEP PTER SUGGERENDOLESISTENZADIUNOOPI
GENIONCOSOPPRESSORI EDINOLTREDELEZIONEPEDELEZIONEP QUALEEVENTO
TARDOEDINDIPENDENTE)PAPILLARI COMEGLIADENOMI PRESENTANOSPESSO
TRISOMIADEICROMOSOMIE EDASSENZADELCROMOSOMA9NEIMASCHI
)LTUMOREDI7ILMSCARATTERIZZATODADELEZIONEDELLAREGIONEP LOCUSDEL
GENE74ALTRIDUEGENI74E74 SONOSTATIMAPPATIRISPETTIVAMENTEIN
PEQ)LTUMORERABDOIDE ALTROTUMORERENALEDELLINFANZIA PRESENTA
DELEZIONIQCOMELANALOGOTUMORECEREBRALE QUALECARATTEREDISTINTIVO
/NCOCITOMIPRESENTANORIARRANGIAMENTIDELLAREGIONEQOPERDITEDEL
CROMOSOMAEDIUNCROMOSOMASESSUALE
)NlNE ILTESSUTORENALENORMALEINPAZIENTIAFFETTIDATUMORERENALEPU
PRESENTARETRISOMIADEICROMOSOMI  EEASSENZADELCROMOSOMA
9)LSIGNIlCATODITALIANEUPLOIDIENELTESSUTOSANOCONTROVERSO POTENDO
RAPPRESENTAREUNOSTATODIPRECANCEROSI
3ULLABASEDELLEOSSERVAZIONICITOGENETICHEEMOLECOLARI SONOSTATIPROPOSTI
DIVERSISCHEMIDIPROGRESSIONEDELCANCRODELLAVESCICA NESSUNODEIQUALI
CONFERMATOADOGGI)NGENERE NELCANCRODELLAVESCICASONORIPORTATEPERDITE
DIP QEPEDANEUPLOIDIEINECCESSODELCROMOSOMAINOLTRE QUALI
EVENTICONSECUTIVIAQUESTULTIMOEAVALOREPROGNOSTICONEGATIVO ANEUPLOI
DIEINECCESSODIPEQ EINDIFETTODIP)TUMORI4SONOPRECOCEMENTE
CARATTERIZZATIDADELEZIONIDIP QEP MENTREDUPLICAZIONIDIP P 8Q
EDELEZIONIDIQ Q QSONOPIFREQUENTINEITUMORI4 -EDIANTE&)3(
POSSIBILEEVIDENZIAREANOMALIECROMOSOMICHEANCHESUCELLULEOTTENUTEDA
URINEODALAVAGGIVESCICALI PERLADETERMINAZIONEPRECOCEDITUMORIODI
RICADUTE
.ELCANCRODELLAPROSTATASONORIPORTATEABERRAZIONIDINUMEROSICROMOSO
MI CHENELLASSIEMESEMBRANODEPORREPERUNPATHWAYONCOGENETICOCOM

&,72*(1(7,&$



PLESSO COINVOLGENTEPREFERENZIALMENTEGENIONCOSOPPRESSORI&RALETANTE
SONOASSOCIATEALLAPROGRESSIONENEOPLASTICADUPLICAZIONIDEICROMOSOMI
EDELEZIONIEDAMPLIlCAZIONIQDELEZIONIP PEAMPLIlCAZIONI
Q$ELEZIONIPEDAMPLIlCAZIONI8QSONOINVECEASSOCIATEALLA
METASTATIZZAZIONE
& 4UMORIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE,ADISPONIBILITDITESSUTONEOPLASTICO
ILMAGGIORFATTORELIMITANTEINQUESTOTIPODITUMORE
.EGLIASTROCITOMISONOFREQUENTILEABERRAZIONICROMOSOMICHENUMERICHE
INPARTICOLAREANEUPLOIDIEINECCESSODELCROMOSOMA SUCUIILLOCUSDEL
FATTOREDICRESCITA0$'&!CHEINFATTIRISULTAAMPLIlCATOINQUESTITUMORI&IG
 EINDIFETTODEICROMOSOMISESSUALISONORIPORTATEINOLTREAMPLIlCAZIO
NIDIQEPERDITEDIQ!BERRAZIONISTRUTTURALISONORAREPOSSONOESSERE
CONSIDERATENON RANDOMQUELLECOINVOLGENTIPEP
0ERDITEALLELICHEINP COINVOLGENTIILGENE40 SONODACONSIDERAREEVENTI
PRECOCINELLATRASFORMAZIONENEOPLASTICA INTERESSANDOILALMENODEGLI
ASTROCITOMI
'LIASTROCITOMIANAPLASTICIMOSTRANO QUALIANOMALIEULTERIORI ANEUPLOIDIE
INECCESSODEICROMOSOMIE EDINDIFETTODEICROMOSOMIELE
ABERRAZIONISTRUTTURALISONOPIFREQUENTI CONBREAKPOINTSINP P Q Q P
3ONOSTATETENTATECORRELAZIONICONLETELASOPRAVVIVENZADEIPAZIENTI
0ERDITEALLELICHEINP P QEQSONOCONSIDERATEMARCATORIDITRAN
SIZIONEADASTROCITOMAANAPLASTICODANOTARECHEINTERESSANOLOCIDIGENI
COINVOLTINELCONTROLLODELCICLOCELLULARE

&IG4ETRASOMIADELCROMOSOMAINASTROCITOMA
#ARIOTIPO 88 X "ANDEGGIO2"!



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)LPIMALIGNODEITUMORIASTROCITARI ILGLIOBLASTOMAMULTIFORME MOSTRALE


STESSEANEUPLOIDIEDEGLIASTROCITOMIANAPLASTICIEDINOLTREPERDITEDEICROMO
SOMIQ P E OLTREANUMEROSEABERRAZIONINON RANDOMESOTTOPOPO
LAZIONICLONALI LACUICOMPLESSITCORRELACONLAPROGRESSIONETUMORALE
.EL DEGLIOLIGODENDROGLIOMIRILEVABILELACONTEMPORANEAPERDITA
ALLELICADIPEQPRESENTESOLONELLDEGLIASTROCITOMI CHECORRELA
CONUNAMIGLIORERISPOSTAALLACHEMIOTERAPIA$ELEZIONIPSEMBRANOCORRE
LARE INQUESTOTIPODITUMORI AMAGGIORESOPRAVVIVENZASENZARICADUTEDOPO
CHEMIO ORADIOTERAPIA#ORRELANOINVECEAPIBREVESOPRAVVIVENZAEPEGGIORE
RISPOSTAALLACHEMIOTERAPIAPERDITEDIQEDAMPLIlCAZIONIDI%'&2
)MENINGIOMISONOCARATTERIZZATIDAMONOSOMIADELCROMOSOMAODELE
ZIONEQ CUISIAGGIUNGONOALTREABERRAZIONINUMERICHEESTRUTTURALINELLE
FORMETRANSIZIONALI&IGG  
' 4UMORIGASTRO INTESTINALI3EBBENEISTOLOGICAMENTEETEROGENEI ITUMORI
GASTRO INTESTINALI SIABENIGNICHEMALIGNI HANNOINCOMUNEMONOSOMIEO
DELEZIONIQDEICROMOSOMIE CONSIDERATEPERTANTOEVENTIPRECOCINEL
PATHWAYDITRASFORMAZIONENEOPLASTICA CUIPOSSONOASSOCIARSI NEGLISTADI
SUCCESSIVIDELLAPROGRESSIONENEOPLASTICA ALTREABERRAZIONI QUALIDELEZIONI
DEICROMOSOMIE MONOSOMIADELCROMOSOMAEDUPLICAZIONIOTRA
SLOCAZIONIDELCROMOSOMA&)3(E#'(HANNOCONFERMATOLEEVIDENZE
CITOGENETICHE DIMOSTRANDOILCOINVOLGIMENTODELCROMOSOMA EPI
PRECISAMENTEDELLAREGIONEQ  NELCIRCADEITUMORIESAMINATI
CONSENTENDOCOSDIIPOTIZZARELESISTENZADIGENIONCOSOPPRESSORIINTALE
REGIONEENELLAREGIONEQ  ALTRESCONSIDERATACRITICAPERLOSVILUPPO
DITUMORIGASTRO INTESTINALI!BERRAZIONIDEICROMOSOMIESONOESCLUSIVE
DEITUMORIMALIGNI COMEANCHETRISOMIADELCROMOSOMAEMONOSOMIADEL

&IG!BERRAZIONINUMERICHEINUNCASODIMENINGIOMATRANSIZIONALEATIPICO
#ARIOTIPO 89  "ANDEGGIO2('

&,72*(1(7,&$



&IG4RASLOCAZIONIAPPARENTEMENTEBILANCIATEINMENINGIOMAATIPICO
#ARIOTIPO 88 T QQ T QQ "ANDEGGIO2('

EDEL$UPLICAZIONIEAMPLIlCAZIONIQ QEQ EDELEZIONIPEQ


SONOASSOCIATEAMETASTATIZZAZIONE
))) 3INDROMIDAINSTABILITCROMOSOMICA,ESINDROMIDAINSTABILITCROMOSOMICA
SONOMALATTIEGENETICHERARE AEREDITARIETAUTOSOMICARECESSIVA CARATTERIZZATE
DAUNAUMENTO SPONTANEOOINDOTTODASPECIlCIAGENTICHIMICIOlSICI DIROTTURE
ERIARRANGIAMENTICROMOSOMICI EDINOLTREDAUNASIGNIlCATIVAPREDISPOSIZIONE
ALCANCRO
0ERLALORORARITELEPECULIARITDEITESTCITOGENETICIINDISPENSABILIALLADIAGNOSI
ESSESONOTALVOLTAMISDIAGNOSTICATE ENONSONORARIICASIDIPAZIENTICORRETTAMENTE
DIAGNOSTICATISOLODOPOLINSORGENZADIUNOOPITUMORI0ERISUDDETTIMOTIVI
ALTRESCONSIGLIABILECHEITESTDIAGNOSTICIVENGANOCONCENTRATIINLABORATORIDI
COMPROVATAESPERIENZASPECIlCA
)NTUTTIICASIITESTSONOCONDOTTISUSANGUEPERIFERICOPUESSERENECESSARIO
RICORREREALLOSTUDIODEIlBROBLASTICUTANEIODILINEELINFOBLASTOIDIOTTENUTEPER
IMMORTALIZZAZIONEDEILINFOCITIPERIFERICI ONDEOVVIAREALLAFREQUENTESCARSEZZA
DIMATERIALE,INSTABILITCROMOSOMICAVACOMUNQUESTUDIATASUPREPARATIBAN
DEGGIATI INMODODAVALUTAREANCHERIARRANGIAMENTISTRUTTURALI CHEALTRIMENTI
POTREBBERONONVENIREINDIVIDUATI
,ESINDROMIDAINSTABILITCROMOSOMICACOSTITUISCONOUNUTILEMODELLODISTUDIO
EDUNINSOSTITUIBILESTRUMENTODIRICERCANELCAMPODEIMECCANISMIDIGENESIE
PROGRESSIONENEOPLASTICAEDELLEINTERAZIONIGENOTIPO AMBIENTE
! 3INDROMEDI"LOOM3ULPIANOCLINICOCARATTERIZZATADARITARDODIACCRESCI
MENTOPREEPOST NATALE ERITEMATELEANGECTASICODELVOLTOhERITEMAAFARFALLAv
SUGUANCEEPONTENASALE CHEINGENEREINSORGEDOPOLEPRIMEESPOSIZIONI
ALLALUCESOLARE,INCIDENZADICANCROALTISSIMA COMEATTESTATODAIDATIDEL
2EGISTRO)NTERNAZIONALE,APATOLOGIADOVUTAAMUTAZIONIDELGENE",-
CHECODIlCALELICASI2EC1,EDLOCALIZZATOSULCROMOSOMA
,ADIAGNOSICITOGENETICACONSTADIDUEFASIA STUDIODELLAINSTABILITCROMOSO
MICASPONTANEA CARATTERIZZATADALLAPRESENZADIRIARRANGIAMENTICROMOSOMICI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



"

&IG3INDROMEDI"LOOM!-ETAFASEINBANDEGGIO2"!"-ETAFASEINBANDEGGIO3#%
,EFRECCEINDICANOQUADRIRADISIMMETRICI

CARATTERISTICI lGUREQUADRIRADIALISIMMETRICHE CIOGENERATEDACROMOSOMI


OMOLOGHI lGURETRIRADIALI EDINOLTRECROMOSOMIDICENTRICIEFRAMMENTI
ACENTRICI&IGA B STUDIODEGLI3#%SCAMBIINTERCROMATIDICI CHE
MOSTRANOUNAFREQUENZASIGNIlCATIVAMENTEELEVATANELLECELLULEDEIPAZIENTI
AFFETTIDAQUESTAPATOLOGIA&IGB 
" !NEMIADI&ANCONI$ANONCONFONDERECONLASINDROMEDI&ANCONIPA
TOLOGIARENOTUBULARE CARATTERIZZATADAPANCITOPENIAPROGRESSIVA PU
ASSOCIARSIARITARDODIACCRESCIMENTO MALFORMAZIONISCHELETRICHEERENALI
DISCROMIECUTANEE EPRESENTARENELTEMPOLEUCEMIAMIELOIDEETUMORISOLIDI
,INSTABILITCROMOSOMICACARATTERIZZATADALLAPRESENZADIQUADRIRADI
ASIMMETRICIlGUREDIRIARRANGIAMENTOCOSTITUITEDACROMOSOMINONOMO
LOGHI DITRIRADI DIFRAMMENTIACENTRICI CROMOSOMIDICENTRICIERING&IG
 3ENONPRESENTESPONTANEAMENTE VIENEEVIDENZIATADALLUSODIAGENTI
CLASTOGENI ILPISPECIlCODEIQUALIIL$%"DIEPOSSIBUTANO CHEPERTANTO
USATONELTESTDIRIFERIMENTOINTERNAZIONALEPERLADIAGNOSTICA.ELLANALISI
DEIRISULTATISICONFRONTANOLINSTABILITSPONTANEAEQUELLAINDOTTAINTERMINI
DIPERCENTUALEDICELLULECONROTTURE ROTTUREPERCELLULA ROTTUREPERCELLULA
CONALTERAZIONI PERCENTUALEDICELLULECONRIARRANGIAMENTICROMOSOMICI,E
DIFlCOLTTECNICHEEDINTERPRETATIVEDELTESTAL$%" INSIEMEALLAVARIABILIT
DIPRESENTAZIONEEDIEVOLUZIONECLINICADELLAMALATTIA RENDONOLADIAGNOSI
DIFlCILE
,ETEROGENEITGENETICAELEVATA ESSENDOADOGGINOTIALMENOOTTOGENIDIVERSI
CHECOOPERANOLUNGOUNPATHWAYMETABOLICOPRIMAIGNOTO.ELPATHWAYLE
hPROTEINE&ANCONIvSONOFUNZIONALMENTECORRELATEALLEPROTEINE!4-ED
INOLTREAIGENIDELCANCRODELLAMAMMELLAEDELLOVAIO"2#!E"2#!
&IG 
,ATTUALECONOSCENZADIALCUNEDELLEhPROTEINE&ANCONIvHAPERMESSOLO
SVILUPPODIUNTESTMOLECOLAREBASATOSULLANALISIDELLAPROTEINA&ANCONI$
CHE SEPRESENTENELLASUAFORMAMONOUBIQUITINATA ASSICURALAPRESENZAEDIL
CORRETTOFUNZIONAMENTODIALTRESEIhPROTEINE&ANCONIvCHEAGISCONOAMONTE
&!.#! &!.## &!.#% &!.#& &!.#' &!.#, 

&,72*(1(7,&$



&IG  )NSTABILIT


CROMOSOMICANELLANE
MIADI&ANCONI

&IG0ATHWAYDELLEPROTEINEh&ANCONIv
0 FOSFORILAZIONE5B UBIQUITINIZZAZIONE2AD PROTEINAIMPLICATANELREPAIRDEL$.!

# !TASSIA TELEANGIECTASIA0RESENTAATASSIACEREBELLAREPROGRESSIVA TELEAN


GIECTASIECUTANEEEDOCULARI APRASSIAOCULOMOTORIA GRAVEDElCITIMMUNITARIO
)LCANCRONEOPLASIELINFORETICOLARIETUMORISOLIDI LASECONDACAUSADIMORTE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

EPRESENTAINCIDENZASIGNIlCATIVAMENTEAUMENTATAANCHEFRAGLIETEROZIGOTI
PARENTIDIPRIMOGRADO PORTATORISANIDELGENE!4-MUTATO 
,ECELLULEDEIPAZIENTIMOSTRANONOTEVOLESENSIBILITARADIAZIONIIONIZZANTI
ERADIOMIMETICICHIMICI CHEINDUCONOINCOLTURAROTTURECROMOSOMICHEE
PRODUZIONEDICLONICARATTERIZZATIDATRASLOCAZIONICOINVOLGENTIILCROMOSOMA
3UCISIBASAILTESTCITOGENETICODIAGNOSTICOTESTALLABLEOMICINA ED
INOLTRESULLARESISTENZAALLINIBIZIONEDELLASINTESIDI$.!DOPOESPOSIZIONE
ARADIAZIONIIONIZZANTI
$ 3INDROMEDI.IJMEGEN0RESENTAFENOTIPOCELLULARESOVRAPPONIBILEAQUELLO
DELLAATASSIA TELEANGIECTASIA MAFENOTIPOCLINICOASSOLUTAMENTEDIFFERENTE
)NFATTIMANCANOLEMANIFESTAZIONINEUROLOGICHE CUTANEEEDOCULARITIPICHE
DELLATASSIA TELEANGIECTASIAIPAZIENTISONOCARATTERIZZATIDAMICROCEFALIA
FACIESTRIANGOLAREEPECULIARE RITARDOMENTALEEDIACCRESCIMENTO DElCIT
IMMUNITARIO,INDAGINECITOGENETICARESADIFlCILEDALLASCARSARISPOSTADEI
LINFOCITIAIMITOGENIQUANDOSTUDIABILI ICROMOSOMIPRESENTANOUNQUADRO
SOVRAPPONIBILEAQUELLODELLATASSIA TELEANGIECTASIA
,INCIDENZADINEOPLASIE INPARTICOLARELINFOMI NOTEVOLEELETDIIN
SORGENZASIGNIlCATIVAMENTEANTICIPATA)LGENE ."3 LOCALIZZATOSUL
CROMOSOMA
% 8ERODERMAPIGMENTOSUM)NQUESTASINDROME GENETICAMENTEETEROGENEA
DElCITNEIMECCANISMIDIRIPARAZIONEDELDANNOAL$.!INDOTTODAIRAGGI
56 PRECISAMENTENEIMECCANISMIDIESCISSIONEDEINUCLEOTIDIDANNEGGIATI
CAUSANOALTAINCIDENZADIMELANOMIECARCINOMICUTANEI OLTREASINTOMATO
LOGIANEUROLOGICA,ECELLULEDEIPAZIENTIOMOZIGOTIRECESSIVI E INMINOR
MISURA DEGLIETEROZIGOTIMOSTRANOINSTABILITCROMOSOMICADOPOESPOSIZIONE
ARAGGI56
& 3INDROMEDI7ERNER2ARAPROGERIADELLADULTO CARATTERIZZATADAINSTABILIT
CROMOSOMICAEVIDENZIABILECOMEANOMALIENUMERICHEESTRUTTURALIMULTIPLEE
NONSPECIlCHE TALVOLTACLONALIhMOSAICISMOVARIEGATOv INCOLTUREDILINFOCITI
ODIlBROBLASTI&IG DOVUTAAMUTAZIONIDELGENE72. CHECODIlCA
LELICASI2EC1,EDLOCALIZZATOSULCROMOSOMA
#ITOGENETICAMOLECOLARE
,ACITOGENETICABENLUNGIDALLAVERESAURITOILSUOCOMPITOINONCOLOGIA,ACITOGENE
TICAMOLECOLARE SUPERANDOILIMITIDIRISOLUZIONEDELLACITOGENETICACLASSICA HAAPERTO
NUOVIORIZZONTI PRESSOCHINlNITIGRAZIEALPROLIFERAREDINUOVETECNICHE CHECONSENTONO
DI ADDENTRARSI SEMPRE PI INTIMAMENTE NELLA CONOSCENZA ANATOMICA E FUNZIONALE DEL
GENOMAUMANO
0ROMETTENTELATECNOLOGIADEIMICROARRAYSINTUTTELESUEVARIANTI CHEALLALTOPOTERE
RISOLUTIVOASSOCIAILVANTAGGIODELLAUTOMAZIONENELLANALISIDISBILANCIAMENTIDIGENIO
DILOROPRODOTTI1UESTETECNICHENONUTILIZZANOCROMOSOMI MAFRAMMENTITESSUTALIO
DI$.!CLONATIINVETTORIVARIEPOSIZIONATISUUNSUPPORTOlSSOINUNASEQUENZANOTA
ERIPRODUCIBILEARRAY CHECONSENTONO MEDIANTESIMULTANEAIBRIDIZZAZIONE LANALISI
CONTEMPORANEA DEL PROlLO DI ESPRESSIONE DI MIGLIAIA DI GENI E QUINDI DI EVIDENZIARE
MICRODELEZIONIEDAMPLIlCAZIONIALTRIMENTINONIDENTIlCABILI,ATECNOLOGIAPOTRRIVE
LARSIUTILENELCOLMAREILGAPDICONOSCENZEFRANEOPLASIEEMATOLOGICHEETUMORISOLIDI
ELIMINANDOLEDIFlCOLTINERENTILECOLTUREDIQUESTIULTIMI CHECOSTITUISCONOUNDETERRENTE
ALLAVANZAMENTODELSAPEREINQUESTOCAMPO

&,72*(1(7,&$



&IG)NSTABILITCROMOSOMICANELLASINDROMEDI7ERNER
4RASLOCAZIONEPQ CLONALEEFRATTURAINQ"ANDEGGIO2"!

.UOVIGENIVERRANNOINDIVIDUATIEILLOROSTUDIOMIGLIORERLECONOSCENZENONSOLODELLA
BIOLOGIA DEL CANCRO E DELLE SINGOLE PATOLOGIE NEOPLASTICHE MA ANCHE DELLE PATOLOGIE
GENETICHEEDELLAlSIOLOGIAGENOMICAUMANA CHEPRESENTAANCORATANTODASCOPRIRE IN
PARTICOLARENEIMECCANISMIDIREGOLAZIONEGENICA NELLEINTERRELAZIONITRAGENIETRAILORO
PRODOTTI CHECOSTITUISCONONELLOROASSIEMEUNCOMPLESSONETWORK
,EBANCHEDATIINRETETELEMATICAGICONTRIBUISCONONOTEVOLMENTEAQUESTOSCOPO CONSEN
TENDOSCAMBIDICONOSCENZADIMOLEERAPIDITINIMMAGINABILIlNOAPOCHIANNIORSONO
#OMPRENDERE LE MODIlCHE FUNZIONALI INDOTTE DA MUTAZIONI GENETICHE POTR CONDURRE
NONSOLOAPOSSIBILITDIAGNOSTICHEPIPRECISEEPRECOCI MAALLELABORAZIONEDINUOVI
FARMACIMIRATIASPECIlCHETIPOLOGIENEOPLASTICHE EDISTRATEGIETERAPEUTICHEINDIVIDUA
LIZZATE RIDUCENDOLATOSSICITEDAUMENTANDOLEFlCACIAATTRAVERSOLAPERSONALIZZAZIONE
EPERlNOAMISUREDICHEMIOPREVENZIONEINPOPOLAZIONIARISCHIOINDIVIDUATEDASPECIlCI
DIFETTIMOLECOLARI

"IBLIOGRAlA
,IMA DE &ARIA!/NEHUNDREDYEARSOFCHROMOSOMERESEARCHANDWHATREMAINSTOBELEARNED $ORDRECHT
+LUWER 
,IONIELLO! #ALZONE2 :ATTERALE! ETAL!NALISICITOGENETICADEITUMORIDEL3.#IGLIOMI2IV.EU
ROBIOLOGIA  
-ASERATI% :ATTERALE! 0ASQUALI& ETAL4RISOMYOFMYELODYSPLASIAANDACUTELEUKAEMIAISCONSTITU
TIONALIN OFTHECASES'ENES#HROM#ANCER   
-ITELMAN&'UIDELINESFORCANCERCYTOGENETICSn)3#. "ASEL +ARGER 
2OWLEY*$#YTOGENETICANALYSISINLEUKEMIAANDLYMPHOMAANINTRODUCTION3EMIN(EMATOL
 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

3OBTI2# /BE'3OMEASPECTSOFCHROMOSOMESTRUCTUREANDFUNCTION $ORDRECHT +LUWER 


:ATTERALE! +ELLY&* +ORKINA,' ETAL/XIDATIVESTRESSINCANCERPRONEGENETICDISEASESAREVIEW!NN
)ST3UPER3ANIT   

3ITIWEB
!TLASOF'ENETICSAND#YTOGENETICSIN/NCOLOGYAND(AEMATOLOGY
HTTPWWWINFOBIOGENFRSERVICESCHROMCANCER
(UMAN#YTOGENETICS&ORUM
HTTP(#&ORUMIMAGFR
)NTERNATIONAL3YSTEMFOR(UMAN#YTOGENETICS.OMENCLATURE
HTTPWWWISCNORG
.OMENCLATURE'UIDELINES
HTTPWWWGENEUCLACUK
4HE#ANCER'ENOME!NATOMY0ROJECT#'!0 
HTTPCGAPNCINIHGOV
5+#ANCER#YTOGENETICS'ROUP
WWWUKCCGORGUK

21&2*(1,



"V}i

>i

,ASCOPERTADEGLIONCOGENI
3EBBENE IL CONCETTO CHE IL CANCRO FOSSE UNA MALATTIA GENETICA CAUSATA DA ALTERAZIONI
INGENIDEPUTATIALCONTROLLODELLACRESCITAEDELLAPROLIFERAZIONECELLULAREFOSSEQUELLO
PREDOMINANTENELLARICERCAONCOLOGICA NEGLIANNINONERANODISPONIBILIMEZZIAP
PROPRIATIPERANDAREARICERCARESINGOLIGENIALTERATINELLECELLULENEOPLASTICHE0ERTANTO
LADIMOSTRAZIONEDELLESISTENZADIQUESTIGENIPOTEVAESSEREOTTENUTASOLOINVIAINDIRETTA
3TUDIINIZIALISULVIRUSDELSARCOMADI2OUS236 UNRETROVIRUS AVEVANOEVIDENZIATOCHE
LINFORMAZIONERELATIVAALLEPROPRIETONCOGENEDELVIRUSNEIPOLLIERANOCONTENUTEINUN
SINGOLOGENE DENOMINATOSRC2OUSSARCOMAVIRUSPRONUNCIASARK DELGENOMAVIRALE
.EGLIANNI 6ARMUSE"ISHOPINIZIARONOUNPROGRAMMADIRICERCAPERINDIVIDUARELE
ORIGINIDELGENESRC'ENERALMENTESIRITENEVACHEIVIRUS EQUINDIILOROGENI FOSSERO
ORIGINATICENTINAIADIMILIONIDIANNIFA DAMATERIALEGENETICOPROVENIENTEDALLECELLULE
DICUIDIVENNEROPOIPARASSITI.ELCASODELGENESRCSEMBRAVACHELECOSENONSTESSERO
COSECHE INVECE LACQUISIZIONEDIQUESTOGENEDAPARTEDELVIRUSFOSSEUNEVENTOPI
RECENTE)NFATTI MOLTIRETROVIRUSSIMILIA236ERANOINGRADODIMOLTIPLICARSINEIPOLLI
MANONDITRASFORMARNELECELLULENORMALIINTUMORALI
)LGRUPPODI6ARMUSE"ISHOPRIUSCADEVIDENZIARENELGENOMADELLECELLULENORMALI
DEIPOLLI EQUINDIDEIVERTEBRATIINGENERE UNGENESTRETTAMENTECORRELATOASRCCHEDE
NOMINC SRCSRCCELLULARE PERDISTINGUERLODAQUELLOVIRALE DETTOV SRCSRCVIRALE 3I
PENS PERTANTO CHEILPROGENITOREDI236NONCONTENESSEV SRCEDERAINGRADO COME
GLIALTRIVIRUSSIMILI SOLODIPROLIFERARENELLECELLULEDEIPOLLISENZATRASFORMARLE.EL
CORSODIUNADELLESUEINCURSIONIINQUESTECELLULE ESSOHAPERCATTURATOUNACOPIADEL
GENEC SRCINCORPORANDOLALEGGERMENTEMODIlCATANELPROPRIOGENOMA1UESTONUOVO
GENEVIRALE DIVENUTOV SRC HACONSENTITOA236DITRASFORMARELECELLULEPARASSITATEIN
SUCCESSIVEINCURSIONI
,IMPORTANZADIQUESTOSEMPLICEMODELLOTEORICOENORMEEDINTUITIVALACELLULANORMALE
CONTIENEUNGENEC SRC CHEHALACAPACITLATENTEDIINDURREILCANCRO)LGENENORMALE
C SRCFUDENOMINATOPROTO ONCOGENEPERINDICAREILFATTOCHEAVEVALACAPACITPOTENZIALE
DIESSEREATTIVATOINONCOGNEINGRADODITRASFORMAREUNACELLULANORMALEINUNACELLULA
NEOPLASTICATUTTIGLIONCOGENISONOIDENTIlCATICONTRELETTEREPRECEDUTE EVENTUALMENTE
DAIPRElSSIC EV PERINDICARNELORIGINE RISPETTIVAMENTE CELLULAREEVIRALE 
.ELCORSODEGLIANNISUCCESSIVI ONCOGENISONOSTATIDIMOSTRATIINVARIALTRIRETROVIRUS
EVIDENZIANDOCHE CONSEGUENTEMENTE NELGENOMANORMALEDEIVERTEBRATISONOPRESENTI
NUMEROSI PROTO ONCOGENI .EI TUMORI UMANI TUTTAVIA I RETROVIRUS SONO RISULTATI VIR
TUALMENTESEMPREASSENTI PERCUIERANECESSARIOVERIlCARESEUNGENENORMALECAPACE
DIDIVENTAREONCOGENOALLORCHRIMOSSODALGENOMADIAPPARTENENZAPERANDAREAFAR
PARTEDELGENOMADIUNVIRUS POTEVAACQUISIRELAPROPRIETDIINDURREUNTUMORESENZA
LINTERVENTODIUNRETROVIRUS RESTANDONELLAPROPRIASEDE




21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

/VVIAMENTE POTENDOUNAMUTAZIONEALTERARELAFUNZIONEDIUNGENESENZAVARIARNELA
POSIZIONENELCROMOSOMA SIPENSCHEERANOPROPRIOEVENTIMUTAZIONALI QUALIQUELLI
INDOTTIDACARCINOGENICHIMICIOlSICI AMODIlCARELAFUNZIONEDEIPROTO ONCOGENI2E
STAVA COMUNQUE ANCHEDADIMOSTRARESEQUESTEMUTAZIONISIVERIlCAVANOACARICODEGLI
STESSIPROTO ONCOGENICHEERANOSTATINELPASSATOCATTURATIDAIRETROVIRUS
0ERCHIARIREQUESTIPUNTI NELENELSIFECERICORSOALTRASFERIMENTODIGENI
PROCEDIMENTONOTOCOMETRANSFEZIONE DACELLULETUMORALIACELLULENORMALIPERVEDERE
SEILMATERIALEGENETICOTUMORALETRASFERITOERAINGRADODIDETERMINARELATRASFORMAZIONE
NEOPLASTICADELLACELLULANORMALETRANSFETTATA)NCASODISUCCESSO CIAVREBBEDIMO
STRATOCHEILGENEOIGENITRASFERITIERANOQUELLICHEORIGINARIAMENTEAVEVANOINDOTTO
LATRASFORMAZIONEDELLACELLULATUMORALEDACUIPROVENIVANO$IFATTO IL$.!ESTRATTO
DAlBROBLASTIMURINITRASFORMATIDACANCEROGENICHIMICIRISULTINGRADODITRASFORMARE
lBROBLASTI MURINI NORMALI CHIARAMENTE IN ASSENZA DI RETROVIRUS ) GENI TRASFERITI CHE
AGIVANO COME ONCOGENI SI DIMOSTRARONO APPARTENERE ALLA FAMIGLIA RAS CIO AD UN
GRUPPODIONCOGENIINIZIALMENTERISULTATIASSOCIATIAIVIRUSDELSARCOMADEIRODITORIRAT
SARCOMAS 1UESTIRETROVIRUS PERTANTO AVEVANORUBATOIPROTO ONCOGENIRASALLECELLULE
NORMALIDIRODITORICOSCOME236SIERAIMPOSSESSATODELPROTO ONCOGENESRCPRESENTE
NELLECELLULENORMALIDEIPOLLI"ENPRESTOFUDIMOSTRATOCHELONCOGENERASERAMOLTO
SIMILEEVIRTUALMENTEINDISTINGUIBILEDAUNPROTO ONCOGENERASNORMALEPRESENTEINTUTTI
IVERTEBRATI#INONOSTANTE AVENDOPOTEREONCOGENO ESSOTRASPORTAVAUNINFORMAZIONE
DIVERSADALCORRISPONDENTEPROTO ONCOGENECHE INVECE NONAVEVATALEPOTERE
4UTTODIVENNECHIARONEL ALLORCHFUEVIDENZIATOCHEUNONCOGENE( RAS CLONATODA
UNCARCINOMAVESCICALEUMANO PRESENTAVAUNAMUTAZIONEPUNTIFORMECHELODISTINGUEVA
DALCORRISPONDENTEPROTO ONCOGENEELOATTIVAVACONFERENDOGLIPROPRIETTRASFORMANTI
.ELLARCODIPOCOTEMPO FURONODIMOSTRATIVARIALTRIONCOGENIATTIVATIINTUMORIUMANI
USANDOSONDEDI$.!PREPARATEDAVARIONCOGENIASSOCIATIARETROVIRUS.ELCASODELLON
COGENEMYC ASSOCIATOALVIRUSDELLAMIELOCITOMATOSIAVIARIA FUPOSSIBILEDIMOSTRARECHE
TALORAERAPRESENTEINUNMAGGIORNUMERODICOPIECIOAMPLIlCATO TALORAERAATTIVATO
ATTRAVERSOUNATRASLOCAZIONECROMOSOMICACHELOPONEVASOTTOILCONTROLLODIELEMENTI
DIVERSIDAQUELLISUOIPROPRI
/NCOGENINELLENEOPLASIEUMANE
6IRTUALMENTE TUTTIGLIONCOGNIRETROVIRALIHANNOICORRISPETTIVIUMANINORMALI IPROTO
ONCOGENI IQUALIlSIOLOGICAMENTESONOIMPORTANTIREGOLATORIDIVARIASPETTIDELLACRESCITA
CELLULARE-OLTIPROTO ONCOGENI INFATTI CODIlCANOPROTEINECHEFANNOPARTEDELLEVIEDI
TRASDUZIONEDEISEGNALICHEREGOLANOLARISPOSTACELLULAREASTIMOLIMITOGENI3ITRATTADI
FATTORIDICRESCITAES 4'&D DIRECETTORIDEIFATTORIDICRESCITAES %'&2 DIMOLECOLE
IMPLICATENELLATRASDUZIONEDEISEGNALIASSOCIATEAIRECETTORIES PROTEINECHELEGANO
'40 QUALILEPROTEINE2AS CHINASINONRECETTORIALIES !BL 2AF 3RC SUBUNITCHE
REGOLANOLECHINASIDELCICLOCELLULAREES ##.$ FOSFATASI MOLECOLEANTIAPOPTOTICHE
ES BCL  FATTORIDITRASCRIZIONEMYC FOS JUN )NORMALIPROTO ONCOGENIPOSSONOESSERE
ATTIVATI DIVENTANDOOPERATIVAMENTEONCOGNI DARETROVIRUSINGENERENEGLIANIMALI O
DA MUTAZIONI SOMATICHE ,E MUTAZIONI SONO MODIlCAZIONI DELLA SEQUENZA DELLE BASI
DEL$.!DERIVANTIDAERRORICASUALIDURANTELAREPLICAZIONEDEL$.! DAESPOSIZIONEA
SOSTANZECANCEROGENEES AGENTIALCHILANTI CANCEROGENIlSICI ODAPROCESSIDIFETTOSI
DIRIPARAZIONEDEL$.!0UANCHEESSEREPRESENTEUNAMPLIlCAZIONEDELNUMERODELLE
COPIEDELGENEOUNATRASLOCAZIONECROMOSOMICACONRIARRANGIAMENTICROMOSOMICIDI
VARIOTIPO
!LCUNIONCOGENIRISCONTRABILIINNEOPLASIEUMANESONORIPORTATINELLA4ABELLA

21&2*(1,



4ABELLA/NCOGNINELLENEOPLASIEUMANE
/NCOGNE

&UNZIONE

!TTIVAZIONE

.EOPLASIEUMANE

&ATTORIDICRESCITA
).4 
).4 

0ROTEINEDELLAMATRICE
&IBROBLASTGROWTHFACTOR RELATEDPROTEIN

3)3

0LATELETDERIVEDGROWTHFACTOR

#ARCINOMASQUAMOSO MAMMARIO
VESCICALE

#ARCINOMASQUAMOSO GLIOBLASTOMA

2ECETTORIDIFATTORIDICRESCITA
TIROSIN CHINASI
%'&2
+)4
-%4
(%2 

%PIDERMALGROWTHFACTORRECEPTOR
3TEMCELLGROWTHFACTORRECEPTOR
(EPATICGROWTHFACTORRECEPTOR
(EREGULINRECEPTOR

2%4
4!+!

'LIALCELL DERIVEDNEUROTROPHICFACTOR
RECEPTOR
.ERVEGROWTHFACTORRECEPTOR

0ROTEINE'
( 2AS

0ROTEINA'

+ 2AS
. 2AS

0ROTEINA'
0ROTEINA'

0
0

,EUCEMIA CARCINOMA ORALE E TI


ROIDEO
#ARCINOMADELPANCREASEDELCOLON
.EUROBLASTOMA LEUCEMIAACUTA

,EUCEMIAMIELOIDECRONICA

,INFOMAACELLULE"

,EUCEMIAMIELOIDEACUTA LINFOMA

#ARCINOMA DEL COLON LEUCEMIA


MIELOIDEACUTA
#ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE
CELLULE
#ARCINOMA DEL COLON MAMMELLA
STOMACO LEUCEMIA
.EUROBLASTOMA CARCINOMAPOLMONA
REAPICCOLECELLULE RETINOBLASTOMA
,EUCEMIA
3ARCOMI

0ROTEINECITOPLASMATICHE
"#2 !",
4IROSIN CHINASI
9%3
4IROSIN CHINASI
2!&
3ERIN TREONINCHINASI
-/&
3ERIN TREONINCHINASI
"#, 
!NTIAPOPTOSI

!
!
0 4
4

#ARCINOMADELLAMAMMELLA PROSTATA
VESCICA STOMACO
#ARCINOMA TIROIDEO MIDOLLARE E
PAPILLARE -%.
#ARCINOMATIROIDEOPAPILLARE

0ROTEINENUCLEARI
%2" !
%43
&/3
-9"

4HYROIDHORMONERECEPTOR
&ATTOREDITRASCRIZIONE
&ATTOREDITRASCRIZIONE
&ATTOREDITRASCRIZIONE

*5.
, -9#

&ATTOREDITRASCRIZIONE
&ATTOREDITRASCRIZIONE

# -9#

&ATTOREDITRASCRIZIONE

. -9#

&ATTOREDITRASCRIZIONE

,9,
-$- 

&ATTOREDITRASCRIZIONE

4
!

)'ENI2AS/GNICELLULADIMAMMIFEROCONTIENEALMENOTREDISTINTIPROTO ONCOGENIRAS
( RAS + RAS . RAS CHECODIlCANOPROTEINEMONOMERICHEDIK$ DENOMINATE
PE2AS( RAS . RASE+ RAS SUDDIVISAIN+!E+" STRETTAMENTECORRELATE
MADISTINTE LOCALIZZATESULLASUPERlCIEINTERNADELLAMEMBRANACELLULARE
,EVIDENZA INIZIALE DEL COINVOLGIMENTO DI RAS NEI TUMORI UMANI DERIV DALLA
SCOPERTADIDUERETROVIRUSTRASFORMANTI IVIRUSDEISARCOMIMURINIDI(ARVEYEDI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

+IRSTEN CHECONTENEVANO RISPETTIVAMENTE GLIONCOGENI( RASE+ RASCATTURATI


DALLACELLULAOSPITE3UCCESSIVAMENTE ALLORCHIL$.!DITUMORIUMANIFUUSATO
PERTRASFORMARECELLULEMURINECIO PERCONFERIREADESSEALCUNEPROPRIETDELLE
CELLULENEOPLASTICHE FORMEMUTATEDEIGENIRASFURONORIPETUTAMENTEISOLATEDA
VARITUMORIUMANI
,APROTEINA2ASUNAPROTEINA'CIO UNAPROTEINACAPACEDILEGAREIGUANIN
NUCLEOTIDI '$0E'40 CHEAGISCECOMEhINTERRUTTOREMOLECOLAREvMOLECULAR
SWITCH TRASFERENDOISEGNALIPROVENIENTIDALLATTIVAZIONEDITIROSINCHINASIRECET
TORIALIENONRECETTORIALIALNUCLEO1UESTISEGNALICHIMICISTIMOLANOLASINTESIDI
PROTEINEEREGOLANOLAPROLIFERAZIONE LADIFFERENZIAZIONEELACRESCITACELLULARE
! 0RENILAZIONE5NIMPORTANTEMODIlCAZIONEPOST TRASLAZIONALEDELLEPROTEINE
COSTITUITADALLAGGIUNTADIUNGRUPPOFARNESILICOATOMIDI# ODIUN
GRUPPOGERANILGERANILICOATOMIDI# ACERTEPROTEINE,AGGIUNTADIUNO
DIQUESTICOMPOSTIISOPRENOIDIDETTAPRENILAZIONE&IG EDRICHIESTAPER
CONSENTIRELINTERAZIONECONLAMEMBRANADIVARIEPICCOLEMOLECOLEPROTEICHE
IDROlLE TRACUILAPROTEINA2AS COINVOLTENELLATRADUZIONEDEISEGNALI
)GRUPPIISOPRENOIDISONOLEGATIARESIDUICISTEINICIMEDIANTEUNLEGAMECO
VALENTETIOTERE# 3 # INREAZIONICATALIZZATEDADUEENZIMIDIVERSIFARNESIL
PROTEINTRANSFERASI&4 EGERANILGERANIL PROTEINTRANSFERASI''4 )LRESIDUO
CISTEINICOINTERESSATOPOSTOESATTAMENTEINQUARTAPOSIZIONEDALLESTREMIT
CARBOSSI TERMINALE,ASEQUENZATERMINALEDIUNAPROTEINACHEOPUESSERE
PRENILATANOTACOME#!!8#!!8BOX #SIRIFERISCEACISTEINA !ADUN
AMINOACIDOALIFATICOLEUCINA ISOLEUCINAOVALINA E8AQUALSIASIRESIDUO
TERMINALE,ASPECIlCITDEIDUEENZIMIDIPENDEDALRESIDUO8NEL#!!8BOX

&IG0RENILAZIONEDELLEPROTEINE,AMODIlCAZIONEPOST TRASLAZIONALEDEL#!!8BOXALLESTREMIT
CARBOSSI TERMINALE DEI POLIPETIDI COMPRENDE  FARNESILAZIONE  PROTEOLISI  METILAZIONE ,A
MODIlCAZIONEDELLEPROTEINEDAPARTEDELGERANILGERANILPIROFOSFATOSEGUELESTESSETAPPE

21&2*(1,



,EPROTEINECHETERMINANOCONLEUCINASONOBUONISUBSTRATIPER''4 MENTRE
QUELLECHETERMINANOCONMETIONINAOSERINASONOBUONISUBSTRATIPER&4
$OPOLAPRENILAZIONE ITREAMINOACIDIDISTALI!!8 SONOELIMINATIAD
OPERADIUNENDOPROTEASISPECIlCA1UINDI ILGRUPPOCARBOSSILICODELLA
CISTEINAMETILATOPERFORMAREUNESTERE)LDONATOREDELGRUPPOMETILICO
LA3 ADENOSILMETIONINA!LCUNIRESIDUICISTEINICIVICINIPOSSONOFORMAREUN
LEGAMECOVALENTECOLPALMITATO FORNITODALPALMITIL #O!,APALMITILAZIONE
DEIRESIDUICISTEINICI# TERMINALIAVVIENEPRIMADELLALOCALIZZAZIONEDELLA
PROTEINASULLAMEMBRANA)PROCESSIDIPRENILAZIONE METILAZIONEEPALMITI
LAZIONERENDONOLAPROTEINAPIIDROFOBICAFAVORENDONELINTERAZIONECONLA
MEMBRANACELLULARE,APRENILAZIONEDELLEPROTEINEIMPORTANTEPERCHUN
PREREQUISITOPERLASSOCIAZIONEALLAMEMBRANAINDISPENSABILEPERCHPOSSA
ESSEREESPLETATALASPECIlCAFUNZIONE3OTTOQUESTOASPETTO LAPROTEINA2AS
DEVEANDAREINCONTROADUNPROCESSODIFARNESILAZIONE&IG 
" !TTIVAZIONEDELLAPROTEINA2AS3IMILMENTEADALTREPROTEINE' LAPROTEINA
2ASESISTEINUNAFORMAINATTIVAINCUILEGATAA'$02AS '$0 )NSEGUITO
ALLINTERAZIONEDIUNFATTOREDICRESCITACONILPROPRIORECETTORE&IG IL
RECETTOREVAINCONTROADIMERIZZAZIONECONATTIVAZIONEDELLAPROTEINCHINASI
RECETTORIALEINTRINSECA!CIFASEGUITOLAUTOFOSFORILAZIONEDIRESIDUITIROSINICI
SPECIlCISULLAPORZIONEINTRACELLULAREDELRECETTORE1UESTIRESIDUITIROSINICI
SPECIlCIFOSFORILATISILEGANO QUINDI AMOTIVISPECIlCIDIUNAPROTEINAADATTA
TRICE QUALE'RBGROWTHFACTORRECEPTOR BINDINGPROTEIN LAQUALECONTIENE
ANCHEDOMINISPECIlCICHELEGANOMOTIVIRICCHIDIPROLINADIALTREPROTEINE
QUALI3/3SONOFSEVENLESS CHEUNOSTIMOLATOREDELLADISSOCIAZIONEDELLA
GUANINA'$3 GUANINEDISSOCIATIONSTIMULATOR )LLEGAMEDI3/3A2ASDE
TERMINAUNMUTAMENTOCONFORMAZIONALEDI2ASCONCONSEGUENTEDISSOCIAZIONE

&IG&ARNESILAZIONEDELLAPROTEINA2AS



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG!TTIVAZIONEDELLAPROTEINA2AS6EDITESTO

DI'$0ESUCCESSIVOLEGAMEDI'40CHEATTIVALAPROTEINA,EMOLECOLETIPO
3/3#'E#$# SONOANCHEDENOMINATE'.%&GUANINENUCLEOTIDE
EXCHANGEFACTORS O'$3GUANINENUCLEOTIDEDISSOCIATIONSTIMULATORS 
,APROTEINA2ASATTIVATA ATTIVAASUAVOLTAVARIEFFETTORI QUALILASERIN TREONIN
CHINASI2AF  LAFOSFOINOSITIDE  CHINASI0) + ELA2AL'$3 IQUALI
ATTIVANOVARIEVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALICOLRISULTATOlNALEDIATTIVARE
DETERMINATIGENIPERES QUELLICHECODIlCANOFATTORIDICRESCITA TRANSFORMING
GROWTHFACTOR D VASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTORO6%'& OLAPROTEINA
2HOMODIlCAZIONEDELCITOSCHELETRO 
$ELLEVARIEVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALI QUELLAMEGLIOSTUDIATALACASCATA
DELLE-!0 CHINASI-!0+PATHWAY CHECOMPORTALATTIVAZIONESEQUENZIA
LEDITRESERIN TREONINCHINASI DICUILAPRIMALAPROTEINA2AF&IG 
5NAVOLTAATTIVATA 2AFPUFOSFORILARE-%+MITOGENEXTRACELLULAR SIGNAL
REGULATEDKINASEKINASE NOTAANCHECOME-!0++E-++-!0KINASE
KINASE LAQUALEASUAVOLTAATTIVALA-!0 CHINASI-!0+ DETTAANCHE
%2+EXTRACELLULARSIGNALREGULATEDKINASE 1UESTULTIMOENZIMAINGRADO
DIFOSFORILAREEDATTIVAREVARIFATTORIDITRASCRIZIONEC FOS C JUN C MYC CHE
INDUCONOLATRASCRIZIONEDELGENEE INDElNITIVA LARISPOSTACELLULAREPER
ES DIVISIONEDELLACELLULA 
.ORMALMENTE LAPROTEINA2ASPERMANENELLAFORMAATTIVA&IG SOLOTEM
PORANEAMENTEPOICHVIENETRASFORMATARAPIDAMENTENELLAFORMAINATTIVAIN
SEGUITOADIDROLISIDELLEGAMECON'40ADOPERADIENZIMICITOPLASMATICIDENO
MINATI'!0'40ASE ACTIVATINGPROTEINS !LLORCHLAPROTEINA2ASMUTATA
VIENEABOLITACOMPLETAMENTELATTIVAZIONEDELLA'40 ASIINDOTTADAGLIENZIMI
'!00ERTANTO ADIFFERENZADELLAPROTEINA2ASNORMALE QUELLAMUTATAPERMANE
COSTITUTIVAMENTENELLAFORMAATTIVA2AS '40 EDATTIVAPERMANENTEMENTEGLI
EFFETTORIAVALLE MANTENENDOCOSTANTELAPROLIFERAZIONEDELLACELLULA
# -UTAZIONIDIRASNEITUMORIUMANI-UTAZIONIDEIGENIRASSONOSTATE
RISCONTRATEINVARITUMORIUMANI)NGENERESITRATTADIMUTAZIONIPUNTIFORMI
LIMITATEADUNPICCOLONUMERODISITIAMINOACIDI  E ETUTTE
CARATTERIZZATEDALLABOLIZIONEDELLIDROLISIDI'40'!0 INDOTTADELLEPROTEINE
2AS1UESTEMUTAZIONIFREQUENTEMENTEINTERESSANOSOLOUNODEIGENIRASE

21&2*(1,



&IG-!0+PATHWAY)FATTORIDICRESCITASILEGANOAIPROPRIRECETTORIDIMEMBRANACONCONSEGUENTE
FOSFORILAZIONEDEIRESIDUITIROSINICIDEIRECETTORI,APROTEINA'RBSILEGA QUINDI ALRECETTOREEFORMA
POI UNCOMPLESSOCONLAPROTEINAADATTATRICE3/3INCORRISPONDENZADELLAMEMBRANACELLULARE.ELLASUA
FORMAATTIVATA 3/3ATTIVA2AS UNAPROTEINA'MONOMERICA2ASESPLICAISUOIEFFETTIMEDIANTENUMEROSE
VIEEFFETTRICI,AVIAMEGLIOSTUDIATACOMPORTALATTIVAZIONESEQUENZIALEDITRESERIN TREONINCHINASI DI
CUILAPRIMALAPROTEINA2AF5NAVOLTAATTIVATA 2AFPUFOSFORILARE-%+MITOGENEXTRACELLULAR SIGNAL
REGULATEDKINASEKINASE NOTAANCHECOME-!0KINASEKINASE-!0++O-++ LAQUALEASUAVOLTA
ATTIVALA-!0 CHINASI-!0+ OEXTRACELLULARSIGNALREGULATEDKINASE%2+ 1UESTULTIMOENZIMAIN
GRADODIFOSFORILAREEDATTIVAREVARIFATTORIDITRASCRIZIONE4& CHEINDUCONOLATRASCRIZIONEDELGENE

LAFREQUENZADIPENDEDALTIPODITUMORE4ABELLA #OMPLESSIVAMENTE
MUTAZIONISONOPRESENTIINCIRCAILDEITUMORIUMANI0IFREQUENTEMENTE
INTERESSATOILGENE+ RAS SOPRATTUTTONELLADENOCARCINOMADELPANCREAS
 DELCOLON RETTO ENEITUMORIDELLATIROIDE .ELLAMAGGIOR
PARTEDEICASIPERES CARCINOMADELPANCREAS LEMUTAZIONIMODIlCANO
ILCODONESOSTITUENDOLAGLICINACONASPARTATOOVALINA.EITUMORIDEL
COLON RETTO INVECE STATORIPORTATOUNPILARGOSPETTRODIMUTAZIONI
)) 'ENE-9#)LGENEMYCSTATOINIZIALMENTEIDENTIlCATONELGENOMADIUNRE
TROVIRUSAVIARIOCAPACEDIINDURREUNALEUCEMIAPROMIELOCITICAPROMYELOCYTIC
LEUKEMIA %SSORISULTAIPERESPRESSONELLINFOMADI"URKITTENELPLASMOCITOMA
INSEGUITOADUNATRASLOCAZIONECROMOSOMICA T INCUISEQUENZEDELGENE
PER LE CATENE PESANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE SUL CROMOSOMA  SONO UNITE A
SEQUENZEDIMYCSULCROMOSOMA-YCCODIlCAUNFATTOREDITRASCRIZIONECHE
RAPIDAMENTEATTIVATOINSEGUITOASTIMOLIMITOGENIEDRICHIESTOPERINDURRELA
CELLULAADENTRARENELCICLO-YC INOLTRE PUTRANSATTIVAREVARIALTRIGENICELLULARI
DETERMINANDOUNVASTOSPETTRODIEFFETTIMOLECOLARI MOTIVOPERCUIRISULTAATTIVATO
INNUMEROSITIPIDITUMORE
))) 'ENE(%2.ELCASODELLONCOGENE(%2NOTOANCHECOMEGENE(ER NEUO
C ERB"  LATTIVAZIONESPESSOINRAPPORTOADAMPLIlCAZIONEDELGENENORMALE
ESIRISCONTRAINCIRCAILDEITUMORIDELLAMAMMELLA

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$


7DEHOOD0XWD]LRQLGHLJHQLUDVQHLWXPRULXPDQL
4UMORE

&REQUENZADELLA
MUTAZIONE

)SOFORMARAS

0REDOMINANTE





+
+
+












( + .
( + .

#ARCINOMAPOLMONARENONAPICCOLECELLULEADC
#OLON RETTO
0ANCREAS
4IROIDE
&OLLICOLARE
0APILLAREINDIFFERENZIATO
0APILLARE
3EMINOMA
-ELANOMA
6ESCICA
&EGATO
2ENE
3INDROMEMIELODISPLASTICA
,EUCEMIAMIELOIDEACUTA

+ .
.
(
.
(
. +
.

. .LUVWHQ+ +DUYH\1 1HXUREODVWRPD

,APROTEINACODIlCATAUNATIROSINCHINASIRECETTORIALECUISILEGAILFATTOREDICRESCITA
,ASUAIPERESPRESSIONEDETERMINAUNATTIVAZIONECOSTITUTIVADELLATTIVITTIROSINCHI
NASICACHESITRADUCEINUNAUMENTODELLAPROLIFERAZIONEDELLECELLULEMAMMARIE
)6 'ENE"#, )LGENEBCL ATTIVATOIN"CELLLYMPHOMAS VAINCONTROADAT
TIVAZIONEINSEGUITOADUNATRASLOCAZIONEINCUISEQUENZEDELGENESONOPOSTE
VICINOAPOTENTIELEMENTIREGOLATORIPRESENTINELLOCUSDELLECATENEPESANTIDELLE
IMMUNOGLOBULINE,APROTEINACODIlCATACONSENTEUNPROLUNGAMENTODELLAVITA
DELLACELLULAPREVENENDOLINIZIODELLAMORTECELLULAREPROGRAMMATAFUNZIONEANTI
APOPTOTICA %SSA INFATTI REGOLALAPERMEABILITDELLAMEMBRANADEIMITOCONDRI
)LDANNOMITOCONDRIALEELAFUORIUSCITANELCITOPLASMADEICOMPONENTIDEIMITO
CONDRICOSTITUISCONOUNIMPORTANTESEGNALECHEINDUCELACELLULAVERSOLAPOPTOSI
-ANTENENDOCHIUSIIPORIDIMEMBRANA LAPROTEINABCL PREVIENELADISPERSIONE
DELCONTENUTOMITOCONDRIALEECONSENTEDISOPRAVVIVEREADUNACELLULAALTRIMENTI
DESTINATAADESSEREELIMINATAATTRAVERSOLATTIVAZIONEDIUNPROCESSOlSIOLOGICO

"IBLIOGRAlA
!DJEI!!"LOCKINGONCOGENIC2!3SIGNALINGFORCANCERTHERAPY*.ATL#ANCER)NST  
!OKI- 6OGT0+2ETROVIRALONCOGENESAND4/2#URR4OP-ICROBIOL)MMUNOL  
"ISHOP*-(OWTOWINTHE.OBEL0RIZEANUNEXPECTEDLIFEINSCIENCE(ARVARD5NIVERSITY0RESS ,ONDON

0ARK-/NCOGENES)N6OGELSTEIN" +INZLER+7EDS 4HE'ENETIC"ASISOF(UMAN#ANCERED
.EW9ORK -C'RAW (ILL  PP 
2OSKOSKI2*R"IOCHEMISTRY0HILADELPHIA 7"3AUNDERS 
2OWINSKY%+ 7INDLE** 6ON(OFF$$2ASPROTEINFARNESYLTRANSFERASE!STRATEGICTARGETFORANTICANCER
THERAPEUTICDEVELOPMENT*#LIN/NCOL  
6ARMUS(%6IRUSES 'ENESAND#ANCER)4HEDISCOVERYOFCELLULARONCOGENESANDTHEIRROLEINNEOPLASIA
#ANCER  

*(1,21&262335(6625,



iVi

>i

,ASCOPERTADEIGENIONCOSOPPRESSORI
)NSEGUITOALLASCOPERTADEGLIONCOGENIEDINCONSIDERAZIONEDELFATTOCHELACANCEROGENESI
UNPROCESSOATAPPEMULTIPLE SIIPOTIZZCHEOGNICELLULATUMORALECONTENESSEDUEO
PIONCOGENIATTIVATIDAMUTAZIONISOMATICHEVERIlCATESINELCORSODELLOSVILUPPODEL
TUMORE4UTTAVIA NELGENOMADICELLULETUMORALIUMANEDIFlCILMENTESIRISCONTRAVANODUE
ONCOGENIMUTATI#IPOTEVASIGNIlCARECHE INREALT ERANOMUTATIALTRITIPIDIGENI
%RANONOTIALCUNIGENICHESVOLGEVANOUNAFUNZIONEDELTUTTOOPPOSTAAQUELLADEGLIONCO
GENI INQUANTOSEMBRAVANOPREVENIREPIUTTOSTOCHEFAVORIRELINSORGENZADELCANCRO,A
PRIMAINDICAZIONEDELLESISTENZADIQUESTIGENIRISALEAL ALLORCH(ENRY(ARRIS IN
ESPERIMENTIDIIBRIDIZZAZIONECELLULAREFUSIONElSICADIDUEDISTINTITIPICELLULARI PROVA
FONDEREUNACELLULATUMORALECONUNANORMALEPERVEDEREQUALEDEIDUEGENOMIPRENDESSE
ILSOPRAVVENTO#ONTROOGNIASPETTATIVA LECELLULEIBRIDENONASSUMEVANOUNFENOTIPONEO
PLASTICO INDICANDOCHEADOMINAREERASTATOILGENOMADELLACELLULANORMALECIO GLIALLELI
NORMALIERANODOMINANTIEQUELLIDELLACELLULATUMORALERECESSIVI #IPOTEVASIGNIlCARE
CHELECELLULENORMALICONTENEVANOGENIDEPUTATIALCONTROLLODELLACRESCITALACUIFUNZIONE
ERAANDATAPERDUTANELLACELLULANEOPLASTICA PROBABILMENTEINSEGUITOADUNAMUTAZIONE
!LLORCHQUESTIGENINORMALIVENIVANOINTRODOTTI MEDIANTEFUSIONECELLULARE NELLACELLULA
CANCEROSA ESPLICAVANOLALOROFUNZIONERIPRISTINANDOILCOMPORTAMENTONORMALEDELLACELLULA
E DIFATTO SOPPRIMEVANOILFENOTIPOTUMORALE&URONO PERTANTO CHIAMATIGENIONCOSOPPRES
SORITUMORSUPPRESSORGENES !LLELIINATTIVIONULLIDIGENIONCOSOPPRESSORIFURONO POI
RISCONTRATINEIGENOMIDIVARIECELLULENEOPLASTICHE ALCONTRARIODIQUANTOSIERAVERIlCATO
PERIPROTO ONCOGENIDEIQUALIERANORINVENIBILIALLELIIPERATTIVICIO ONCOGNI 
,IPOTESIDI(ARRISSULLESISTENZADIGENISOPPRESSORIDELLACRESCITATUMORALEFUCONFERMATA
DAGLISTUDIDI!LFRED+NUDSONCHE ALLINIZIODEGLIANNI ERAINTERESSATOALLOSTUDIO
DELLEGENETICADELRETINOBLASTOMAECONFRONTILCOMPORTAMENTODELLEDUEFORMEDIQUE
STORAROTUMORE UNASPORADICACHESEMBRAVAESSEREDOVUTAADUEMUTAZIONISOMATICHE
ACARICODELLECELLULERETINICHEEDUNAFAMILIARECORRELATAALLATRASMISSIONEDIUNGENE
MUTATONELLALINEAGERMINALEEDALLACOMPARSASUCCESSIVADIUNASECONDAMUTAZIONE
QUESTAVOLTADINATURASOMATICA
)LPUNTOFONDAMENTALEDELLIPOTESIDI+NUDSONERACOSTITUITODALFATTOCHENELLACELLULA
RETINICADOVEVANOESSEREPRESENTIDUEGENIMUTATITWOHITHYPOTHESIS PERCHPOTESSE
AVVENIRELATRASFORMAZIONENEOPLASTICA.ONSISAPEVA PER QUALIQUESTIGENIFOSSERO
EDINCONTROAQUALETIPODIALTERAZIONEANDASSEROINCONTRO.EL FUEVIDENZIATANEL
CARIOTIPODIUNRETINOBLASTOMAUNADELEZIONEINQCHESIRIVEL POI COMPORTARELA
PERDITADIUNGENE DENOMINATO2"0ERTANTO UNODEIDUEEVENTIRICHIESTIPERLINSORGEN
ZADIUNRETINOBLASTOMAERACOSTITUITODALLINATTIVAZIONEDIUNACOPIADELGENE2".EL
 FUEVIDENZIATOCHEILSECONDOEVENTOCOMPORTAVALAPERDITADELLASECONDACOPIA
DELGENE2" EREDITATAINTATTA




21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,ARICOSTRUZIONECONCETTUALEDEGLIEVENTIFUCHELAPRIMAMUTAZIONEAVEVALASCIATOUNA
COPIAINTATTADELGENEINGRADODIMANTENEREILCONTROLLODELLACRESCITACELLULARE3OLO
INSEGUITOALLAPERDITADELSECONDOGENE POTEVAINIZIAREUNAPROLIFERAZIONECELLULAREIN
CONTROLLATA0ERTANTO LEMUTAZIONICHEINATTIVANOILGENE2"DANNOORIGINEADALLELICHE
AGISCONOINMANIERARECESSIVAEDNECESSARIOCHEVADAPERDUTALAFUNZIONEDIENTRAMBI
GLIALLELIDOMINANTISELVATICIPERCHSIINSTAURIUNAPROLIFERAZIONECELLULAREABNORME
,ARICERCADIGENIONCOSOPPRESSORINONSTATAFACILEPOICHESSIMANIFESTANOLALOROESISTENZA
ALLORCHSONOASSENTI4UTTAVIA ESSASTATAFAVORITADALMECCANISMOGENETICOIMPLICATONELLA
PERDITADELLASECONDACOPIADELGENE!LLORCHEREDITATAUNACOPIAMUTATADELGENE LA
PROBABILITCHEINSORGAUNTUMOREINSEGUITOADUNAMUTAZIONESOMATICAMOLTOMAGGIORE
RISPETTOACICHESIVERIlCAALLORCHSONONECESSARIEDUEMUTAZIONISOMATICHESUCCESSIVE
0ERESEMPIO NELCASODITRASMISSIONEDIUNGENE2"MUTATO VIUNAPROBABILITSUPERIORE
ALCHECOMPAIAUNRETINOBLASTOMAPRECOCEMENTENELCORSODELLAVITA,EMUTAZIONI
SOMATICHESIVERIlCANOCONUNAPROBABILITBASSA STIMATAINTORNOA PEROGNIDIVISIONE
CELLULARE,APROBABILITDIDUEMUTAZIONI PERTANTO DICIRCA PEROGNIDIVISIONECELLU
LAREECIPRECLUDE DIFATTO LAPOSSIBILITCHELEVENTODOPPIOPOSSAVERIlCARSINELCORSODEL
PROCESSODISVILUPPODELLAMAGGIORPARTEDEITUMORI4UTTAVIA LECELLULEINEVOLUZIONEVERSO
LATRASFORMAZIONENEOPLASTICAPOSSONOMETTEREINOPERAUNALTROMECCANISMOGENETICOPER
ELIMINARELASECONDACOPIANORMALEDELGENEONCOSOPPRESSORE!TTRAVERSOUNOSCAMBIODI
MATERIALEGENETICOTRACROMOSOMIOMOLOGHI ELIMINANOLAREGIONECROMOSOMICACONTENENTE
LALLELENORMALESOSTITUENDOLACONUNACOPIADELLAREGIONECROMOSOMICACONTENENTELALLELE
MUTATO CIOLACOPIAINATTIVADELGENEONCOSOPPRESSORE0ERTANTO ILGENEONCOSOPPRESSORE
PASSADAUNOSTATODIETEROZIGOSIUNALLELEMUTATOEDUNONATIVODELGENE ADUNOSTATODI
OMOZIGOSIDUECOPIEDELGENEMUTATO 1UESTOPROCESSOCHIAMATOPERDITADIETEROZIGOSI
LOSSOFHETEROZYGOSITY ,/( EDHAINDOTTOMOLTIRICERCATORIADANALIZZAREILGENOMADELLE
CELLULETUMORALIPERCERCAREDIEVIDENZIARLA%SSA INFATTI INDICALAPRESENZADIUNGENE
ONCOSOPPRESSORELACUISECONDACOPIAINVIADIELIMINAZIONEATTRAVERSO,/(5NAVOLTA
INDIVIDUATALAREGIONECROMOSOMICACHELACONTIENE CONAPPROPRIATETECNICHEDIGENETICA
MOLECOLAREPOSSIBILEINDIVIDUAREEDISOLAREILGENE
!GIUDICAREDALLAFREQUENZACONCUIUNA,/(STATARISCONTRATANELLECELLULETUMORALI
ESISTONOVARIEDECINEDIGENIONCOSOPPRESSORICHEASPETTANODIESSEREIDENTIlCATI MAGI
UNCERTONUMEROSTATOISOLATO
'ENIONCOSOPPRESSORINELLENEOPLASIEUMANE
)LMODELLODI+NUDSONHACONDOTTOADUNACONCLUSIONEPARADOSSALEMENTREILRETINOBLASTOMA
EREDITATOCOMETRATTODOMINANTE ILMECCANISMOGENETICOALIVELLOCELLULARERECESSIVO
POICHILTUMORESISVILUPPASOLOQUANDOENTRAMBELECOPIEDELGENE2"SONOINATTIVATE
0ERTALEMOTIVO IGENIONCOSOPPRESSORISONOSTATIANCHEDENOMINATIONCOGNIRECESSIVI
,INATTIVAZIONEDEIGENIONCOSOPPRESSORIPUAVVENIREINVARIOMODOA PERDITADEGLI
ALLELI SPESSOATTRAVERSOLAPERDITADIINTERISEGMENTIDICROMOSOMICOMPRENDENTIDECINE
DIALTRIGENIB PICCOLEDELEZIONIOINSERZIONICHEALTERANOLALETTURADELGENEC ASSENZA
DI TRASCRIZIONE TRANSCRIPTIONAL SILENCING PER ALTERAZIONE DEL PROMOTER D MUTAZIONI
PUNTIFORMIINTERESSANTIBASIINDISPENSABILIPERLATTIVITDELLAPROTEINACODIlCATA
) GENI ONCOSOPPRESSORI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN DUE GRUPPI PRINCIPALI )L PRIMO
COSTITUITODAIGENIhGATEKEEPERSv COSDENOMINATIPERCHILOROPRODOTTICONTROLLANOLE
PORTEDINGRESSOGATES DELLEVIECHECONDUCONOALLAPROLIFERAZIONECELLULARE1UESTIGENI
SONO TIPICAMENTE REGOLATORINEGATIVIDELCICLOCELLULAREPOICHAGISCONOCOMEhFRENIv
NELCONTROLLODELLADIVISIONECELLULARE)GENIDELSECONDOGRUPPOSONODETTIhCARETAKERSv
POICHLALOROFUNZIONEPRINCIPALENONQUELLADICONTROLLARELAVELOCITOITEMPIDEL

*(1,21&262335(6625,



CICLOCELLULAREMAPIUTTOSTOLASUAACCURATEZZA)NGENERE QUESTIGENISONODEPUTATIALLA
RIPARAZIONEDELDANNOAL$.!EDALCONTROLLODELLASTABILITDELGENOMA,ALOROINATTIVA
ZIONENONHARIPERCUSSIONIDIRETTESULLAPROLIFERAZIONECELLULARE MACONSENTEALLACELLULADI
ACQUISIRERAPIDAMENTEULTERIORIMUTAZIONI!LCUNITRAIPIIMPORTANTIGENIONCOSOPPRESSORI
COINVOLTINELLAGENESIDINEOPLASIEUMANESONORIPORTATINELLA4ABELLA
4ABELLA'ENIONCOSOPPRESSORI
'ENE

&UNZIONEDELLAPROTEINA

3INDROMENEOPLASTICA
EREDITARIA

4UMORICONMUTAZIONI
SOMATICHE

2"

2EGOLAZIONEDELCICLOCEL 2ETINOBLASTOMAFAMILIARE
LULAREEDELLATRASCRIZIONE

!0#

2EGOLAZIONE DEI LIVELLI 0OLIPOSIADENOMATOSAFA #OLON RETTO TUMORI DE


DIE CATENINALEGAMEAI MILIAREDELCOLON&!0 S SMOIDI
MICROTUBULI
DI'ARDNER SDI4URCOT

P

&ATTORE DI TRASCRIZIONE 3DI,I &RAUMENI


REGOLAILCICLOCELLULAREE
LAPOPTOSI

-%.

&ATTOREDITRASCRIZIONE

P

)NIBITORE DELLE CHINASI -ELANOMAFAMILIARE CARCI -AMMELLA POLMONE PAN


CICLINA DIPENDENTI#$+ NOMAPANCREATICOFAMILIARE CREAS VESCICA ALTRI
E#$+

"2#!

2IPARAZIONE DEL DANNO #ARCINOMAEREDITARIODELLA /VAIO MAMMELLA


AL$.!
MAMMELLAEDELLOVAIO

"2#!

2IPARAZIONE DEL DANNO #ARCINOMAEREDITARIODELLA -AMMELLAEPANCREAS


AL$.!
MAMMELLA FEMMINILE E
MASCHILE EDELPANCREAS

-3( -,(
0-3 0-3

$.!MISMATCHREPAIR

#ARCINOMACOLORETTALEERE #OLON RETTO STOMACO ENDO


DITARIO NON POLIPOSICO METRIO OVAIO TUMORIUROGE
(.0##
NITALIEEPATOBILIARI

74

&ATTOREDITRASCRIZIONE

4UMORE DI 7ILMS S DI 4UMOREDI7ILMS


$ENYS $RASH

.&

!TTIVAZIONE2!3'04ASI

.EUROlBROMATOSIDITIPO)

.&

/RGANIZZAZIONEDELLACTINA .EUROlBROMATOSIDITIPO)) 3CHWANNOMA MENINGIOMA


EDELCITOSCHELETRO
EPENDIMOMA

6(,

2EGOLAZIONETRASCRIZIONE 3DIVON(IPPEL ,INDAU


ADOPERADELLA2.!PO
LIMERASI))

% #!$

-OLECOLADIADESIONE

#ARCINOMAGASTRICOFAMI 3TOMACOTIPODIFFUSO MAM


LIAREDITIPODIFFUSO
MELLALOBULARE

,+"34+

3ERIN TREONINPROTEIN
CHINASI

3DI0EUTZ *EGHERS

$0#

&ATTOREDITRASCRIZIONE

0OLIPOSI FAMILIARE GIO 0ANCREAS COLON RETTO


VANILE

2ETINOBLASTOMA OSTEOSAR
COMA MAMMELLA PROSTATA
VESCICA PANCREAS ESOFAGO
3#,# ALTRI

3ARCOMI MAMMELLA CERVEL


LO LEUCEMIA ALTRI

.EOPLASIAENDOCRINAMUL !DENOMADELLEPARATIROIDIE
TIPLATIPO)
DELLIPOlSI TUMORIENDOCRI
NIDELPANCREAS

-ELANOMA NEUROBLASTOMA

2ENECELLULECHIARE EMAN
GIOBLASTOMA

#OLON RETTO

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



&ARMACITOSSICI
#ITOCHINE

2AGGI56
2AGGI8
2AGGIJ
)POSSIA

$EPLEZIONEDIRIBONUCLEOTIDI
$EPLEZIONEDIMICROTUBULI
$EPLEZIONEDI
FATTORIDICRESCITA

6ARIAZIONIREDOX

3ENESCENZA

4EMPERATURA
!TTIVAZIONEOACCUMULODELLAPROTEINAP
,EGAMEALLEPROTEINEINTERAGENTICONP

P

)NDUZIONEDIGENIBERSAGLIODIP

P

&IG6ARITIPIDISTRESSBIOLOGICIINGRADODIINDURREUNARISPOSTAMEDIATADAP

-OLTESINDROMITUMORALIFAMILIARISONOEREDITATEINMANIERARECESSIVAESONODOVUTEAL
LINATTIVAZIONECOSTITUTIVADIUNGENEONCOSOPPRESSORE0ERCITARESOLOALCUNIESEMPI NELLA
POLIPOSIADENOMATOSADELCOLONALTERATOILGENE!0#NELCARCINOMADELLAMAMMELLA
EREDITARIOSONOCOINVOLTIIGENI"#2!E"#2!NELCASODELTUMOREDI7ILMSEREDITARIO
ILGENE74INTERESSATOCODIlCAUNAPROTEINAESSENZIALEPERLACORRETTADIFFERENZIAZIONE
DELNEFRONEE PERTANTO NONSIRISCONTRANOCONTEMPORANEITUMORIINALTRESEDI
6ARIGENIONCOSOPPRESSORIASSOCIATIASINDROMITUMORALIFAMILIARISONO PER MUTATIIN
PERCENTUALIVARIABILIANCHEINVARIEFORMEDITUMORISPORADICI'LIESEMPIPISIGNIlCATIVI
SONOILGENEP ILGUARDIANODELGENOMA EDILGENE).+!
) 'ENEP)LGENEPCODIlCAUNAFOSFOPROTEINADIK$CHESIACCUMULANEL
NUCLEOINRISPOSTAAVARITIPIDISTRESS SOPRATTUTTOSEVIENEARRECATOUNDANNOAL
$.!&IG ,AZIONEDIPCONSISTEINUNAREGOLAZIONEDELLATRASCRIZIONE
AUMENTANDOODIMINUENDOLESPRESSIONEDINUMEROSIGENICOINVOLTINELCONTROLLO
DELCICLOCELLULARE NELLINDUZIONEDELLAPOPTOSI NELLARIPARAZIONEDELDANNOAL
$.!ENELPROCESSODIDIFFERENZIAZIONECELLULARE#OMPLESSIVAMENTE QUESTIGENI
ESERCITANOEFFETTIANTI PROLIFERATIVI&IG )NPARTICOLARE ALLORCHILDANNOAL
$.!TALEDAPOTERESSERERIPARATO LATTIVAZIONEDIPDETERMINAUNARRESTODEL
CICLOCELLULARE TOGLIENDOTEMPORANEAMENTELACELLULADALPOOLDICELLULEPROLIFE
RANTI1UANDO INVECE ILDANNOGRAVE PINDURRLACELLULAVERSOLAPOPTOSI
ELIMINANDO COS LE CELLULE CHE POTREBBERO AVVIARSI VERSO UNA TRASFORMAZIONE
NEOPLASTICA3ELAFUNZIONEDIPPERDUTAINSEGUITOAMUTAZIONE COMESI
VERIlCA DURANTE IL PROCESSO DI CANCEROGENESI LE CELLULE CON DANNO AL $.!
CONTINUERANNOAPROLIFERARETRASMETTENDOALLECELLULElGLIEILDANNOGENOMICO
DESTINATOADAUMENTAREPROGRESSIVAMENTE
,INATTIVAZIONEDIPCOMUNEMENTEDOVUTAAMUTAZIONIPUNTIFORMIINCORRI
SPONDENZAALLAPORZIONEDELGENECHECODIlCAILDOMINIODELLAPROTEINACHESI
LEGAAL$.!&IG LEQUALIIMPEDISCONOUNRIPIEGAMENTOCORRETTODIQUESTO
DOMINIOALTERANDOLINTERAZIONECONISITISPECIlCIDILEGAMEAL$.!)NALCUNE
CIRCOSTANZE IL MECCANISMO INATTIVANTE DI P DIVERSO .EL CARCINOMA DELLA

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*(1,21&262335(6625,



&IG6ARIETDIRISPOSTEINDOTTEDALLACCUMULODIPNELNUCLEO

CERVICEUTERINA LEMUTAZIONIDIPSONOINFREQUENTIELAPROTEINAINATTIVATA
DALLEGAMECONLAPROTEINA%PRODOTTADALPAPILLOMAVIRUSUMANOCHEPORTAALLA
RAPIDADEGRADAZIONEDIP.ELLECELLULENORMALI INVECE LADEGRADAZIONEDI
PREGOLATADALLAPROTEINA-DMMURINEDOUBLEMINUTEGENE IDENTIlCATA
ORIGINARIAMENTE NEL TOPOQUALEPRODOTTODIUNGENEAMPLIlCATOINFRAMMENTI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

lCAZIONEDELGENE-DMSIOSSERVANEGLIOSTEOSARCOMIETALORAINCARCINOMIE
TUMORICEREBRALI
)) 'ENE).+!)LGENE).+!INHIBITOROFKINASE! DETTOANCHE#$+.!
CYCLINDEPENDENTKINASEINHIBITOR O-43MULTIPLETUMORSUPPRESSOR
EDLOCALIZZATOALLESTREMITDELBRACCIOCORTODELCROMOSOMALALETTERAh!v
SERVEPERDISTINGUERLODALGENE#$+."CHELOCALIZZATOSOLOKBOLTRE 
3ITRATTADIUNGENECHEHALACARATTERISTICADIPOTERESSERELETTOINDUEMODIDI
VERSICONDUEPROMOTERDISTINTI COSICCHLOSTESSO$.!USATOPERSINTETIZZARE
DUEPROTEINECOMPLETAMENTEDIVERSETRADILORO5NTIPODILETTURACODIlCALA
PROTEINAP UNINIBITOREDI#$+E#$+)LSECONDOTIPODENOMINATOP!2&
ALTERNATIVEREADINGFRAME OP!2& COMELOMOLOGOMURINO DORIGINEADUNA
PROTEINADIVERSACHECONTROLLA-DM CHEASUAVOLTAREGOLALASTABILITDELLA
PROTEINAP0ERTANTO LATTIVAZIONEDIP!2&BLOCCA-DMEQUINDIDETERMINA
LACCUMULOELATTIVAZIONEDIP)LLOCUS).+!SPESSOALTERATOPERPERDITADI
ALLELICHERIMUOVONOSIAPCHEP!2& PERMUTAZIONIEPERIPERMETILAZIONE
,APERDITADIESPRESSIONEDOVUTAAIPERMETILAZIONEPUESSEREILMECCANISMOPI
FREQUENTEMENTEINCAUSAPERALTERAREILLOCUS).+!SOPRATTUTTONEICARCINOMI

"IBLIOGRAlA
&EARON%24UMORSUPPRESSORGENES)N6OGELSTEIN" +INTZLER+EDS 4HEGENETICBASISOFHUMAN
CANCER "ALTIMORE -C'RAW (ILL  PP 
'ALLAGHER7- "ROWN2P /RIENTEDCANCERTHERAPIES#URRENTPROGRESS!NN/NCOL 

-URPHY- ,EVINE!*4UMORSUPPRESSORGENES)N-ENDELSHON* (OWLEY0- )SRAEL-! ,IOTTA,!EDS 
4HEMOLECULARBASESOFCANCERED 0HILADELPHIA 7"3AUNDERS#OMPANY  PP 
0ARK"( 6OGELSTEIN"4UMOR 3UPPRESSOR'ENES)N+UFE$7 0OLLOCK2% 7EICHSELBAUM22 "AST
2#*R 'ANSLER43 (OLLAND*& &REI)))%EDS #ANCER-EDICINEED (AMILTON "#$ECKER 
PP 

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



>`ViV>i>`i`i
i}>

>i

)FATTORIDICRESCITASONOPOLIPEPTIDICHEREGOLANOLACRESCITAELADIFFERENZIAZIONEDELLE
CELLULEINTERAGENDOCONRECETTORISPECIlCISITUATISULLAMEMBRANACELLULARE!LTERAZIONI
DELLA PRODUZIONE DEI FATTORI DICRESCITA DELLESPRESSIONEDEILORORECETTORIODELLEVIE
DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI INTRACELLULARI DA LORO ATTIVATE SONO RITENUTE DI IMPORTANZA
FONDAMENTALENELPROCESSODICANCEROGENESI6ARIONCOGENICODIlCANOFORMEMUTATEDI
FATTORIDICRESCITA RECETTORIOMOLECOLEPROTEICHECOINVOLTENELLEVIEDITRASMISSIONEDEI
SEGNALIATTIVATEDAIFATTORIDICRESCITA
,ATRASDUZIONEDEISEGNALIRAPPRESENTATADAUNASERIEDIEVENTIBIOCHIMICIATTRAVERSO
IQUALIUNACELLULACOMUNICACOLSUOAMBIENTEEXTRACELLULARE,ECELLULERICEVONOSEGNALI
DALMICROAMBIENTECHELECIRCONDAMEDIANTEPROTEINEEXTRACELLULARICHESILEGANOARECET
TORISPECIlCIDIMEMBRANA!LTERNATIVAMENTE UNACELLULAPUCOMUNICARECONUNALTRA
MEDIANTECONTATTODIRETTOATTRAVERSOLINTERAZIONETRADUEPROTEINECOMPLEMENTARISITUATE
SULLEMEMBRANEPLASMATICHEDIENTRAMBELECELLULE1UALUNQUESIAILMODOATTRAVERSO
CUILACELLULARICEVEILSEGNALEMEDIANTEUNAPROTEINASOLUBILEOPERINTERAZIONEDIRETTA
TRACELLULAECELLULA ILRISULTATOLATTIVAZIONEDELPROCESSODITRASDUZIONEDEISEGNALI
SIGNALTRANSDUCTIONPATHWAY #ICOMPORTALATTIVAZIONEDIVARIEPROTEINEE INlNE DI
FATTORIDITRASCRIZIONEIMPLICATINELLATRANSATTIVAZIONEDEGLIELEMENTIREGOLATORIDIGENI
BERSAGLIO LACUITRASCRIZIONEPUCOSESSEREMODULATA,ACONSEGUENZAUNAUMENTOO
UNADIMINUZIONEDELLASINTESIDIPROTEINESPECIlCHECONMODIlCAZIONEDELCOMPORTAMENTO
CELLULAREPERES PROLIFERAZIONE 
,EVIEDITRASMISSIONEDEISEGNALIATTIVATENELLECELLULEUMANEDALLINTERAZIONEDIUNA
MOLECOLAEXTRACELLULARECOLSUORECETTORE SONOFONDAMENTALMENTEQUATTRO&IG A
ATTIVAZIONEDELLADENILATOCICLASI UNENZIMALEGATOALLAMEMBRANACELLULARECHEDETERMINA
LAFORMAZIONEDIADENOSIN MONOFOSFATOCICLICOB ATTIVAZIONEDELLAGUANILATOCICLASICHE
CATALIZZALAFORMAZIONEDIGUANOSIN MONOFOSFATOCICLICOC ATTIVAZIONEDIFOSFOLIPASICHE
GENERANOINOSITOLO   TRIFOSFATOCHEDETERMINAUNAUMENTOINTRACELLULAREDI#A D
ATTIVAZIONEDIPROTEINCHINASI
,EPROTEINCHINASISONOENZIMICHECATALIZZANOLAFOSFORILAZIONEDIALTREPROTEINE SECONDO
LASEGUENTEREAZIONEGENERALE
!40 PROTEINAlFOSFOPROTEINA !$0
3IRITIENECHEL DELGENOMAUMANOSIACOSTITUITODAGENICHECODIlCANOLEPRO
TEINCHINASI ,A FOSFORILAZIONE RAPPRESENTA UN MECCANISMO MOLECOLARE FONDAMENTALE
ATTRAVERSO IL QUALE VIENE MODIlCATA LATTIVIT DELLA PROTEINA SUBSTRATO ACQUISIZIONE O
PERDITADIATTIVITENZIMATICA SUSCETTIBILITALLADEGRADAZIONE CAPACITDILEGARSIADALTRE
MACROMOLECOLE CONSENTENDOTRALALTROLATRASMISSIONEELAMODULAZIONEDEISEGNALI
,ASEDEDELLAPROTEINACHEVIENEFOSFORILATA INGENERE COSTITUITADAUNAMINOACIDO




21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG6IEDITRASDUZIONEDEISEGNALI

0IFREQUENTEMENTESITRATTADELLASERINAODELLATREONINACIO SERIN TREONINCHINASI ,A


TIROSINAMENOFREQUENTEMENTEFOSFORILATA MALASUAIMPORTANZANOTEVOLEPOICHIRE
CETTORIDEIFATTORIDICRESCITAEDELLECITOCHINEHANNOUSUALMENTEUNATTIVITTIROSINCHINASICA
INTRINSECARECEPTORTYROSINEKINASES 24+ CONLECCEZIONEDEL4'& ETRANSFORMING
GROWTHFACTORE CHEUNASERIN TREONINCHINASI
,ATTIVITDELLAPROTEINAFOSFORILATAPUESSEREINTERROTTAMEDIANTELAZIONEDIFOSFATASI
SPECIlCHECAPACIDIRIMUOVEREGRUPPIFOSFATO1UESTEFOSFATASISONOSPESSOSITUATEIN
TUTTAPROSSIMITDELLEPROTEINCHINASIDICUIMODULANOLAZIONE
) 3TRUTTURAEFUNZIONEDEIFATTORIDICRESCITAEDEIRECETTORI
!2ECETTORIDEIFATTORIDICRESCITA,AMAGGIORPARTEDEIFATTORIDICRESCITA
AGISCELEGANDOSIARECETTORIDOTATIDIATTIVITTIROSINCHINASICAINTRINSECATI
ROSINCHINASIRECETTORIALI 1UESTIRECETTORISONOCOSTITUITIDAGLICOPROTEINE
TRANS MEMBRANARIEAVENTITREDOMINIUNOEXTRACELLULARECHELEGAILLIGANDO
UNOTRANS MEMBRANARIOEDUNOINTRACELLULARECONTENENTELATTIVITTIROSINCHI
NASICADENOMINATOANCHEDOMINIO3(;3RC HOMOLOGY = INCORRISPONDENZA
DELLESTREMIT# TERMINALE.ELLA&IGSONOSCHEMATICAMENTERIPORTATE
CLASSIDIRECETTORIDEIFATTORIDICRESCITA,APORZIONEEXTRACELLULAREPUESSERE
COSTITUITADADOMINIIMMUNOGLOBULINO)G SIMILI NEIQUALIUNASERIEDIANSE
FORMATAMEDIANTEPONTIDISOLFUROTRACISTEINE ODADOMINIRICCHIDICISTEINA IN
CUIUNASTRUTTURATERZIARIACOMPLESSAFORMATADAPONTIDISOLFURORAVVICINATI)N
OGNICASO VENGONOCREATEDELLETASCHENELLEQUALIIFATTORIDICRESCITAPOSSONO
LEGARSICONELEVATAAFlNIT)LRECETTOREPERL)'&INSULIN LIKEGROWTHFACTOR
STRUTTURALMENTEUNOMODIMERO'LIALTRIRECETTORIVANNOINCONTROADIMERIZ
ZAZIONEINSEGUITOALLINTERAZIONECOLFATTOREDICRESCITA,ADIMERIZZAZIONE IN
PRESENZADELFATTOREDICRESCITA DETERMINALATTIVAZIONEDELRECETTOREOTTENUTA
MEDIANTEAUTOFOSFORILAZIONEDIRESIDUITIROSINICISPECIlCISITUATISULLAPORZIONE
CITOPLASMATICA)SITITIROSINICIFOSFORILATIHANNOCOMEFUNZIONEPIIMPORTANTE
QUELLADIREGOLARELACCESSOALDOMINIOCATALITICO MASERVONOANCHECOMESITI
DIANCORAGGIODIMOLECOLECOINVOLTENELLATRASDUZIONEDEISEGNALI
"3UBSTRATIDELLETIROSINCHINASIRECETTORIALI)SUBSTRATI&IG SILEGANOAIRE
CETTORIATTIVATIMEDIANTEILORODOMINI3(CHERICONOSCONOISITIDIANCORAGGIO

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADELLEVARIECLASSIDITIROSINCHINASIRECETTORIALI/GNIFAMIGLIADI
RECETTORIDENOMINATAINBASEALPROTOTIPODELLIGANDO,EANSERAPPRESENTANOIDOMINI)G SIMILI IRETTANGOLI
TRATTEGGIATIIDOMINIRICCHIDICISTEINA QUELLICHIARIIDOMINITIROSINCHINASICICITOPLASMATICI

COSTITUITIDAUNRESIDUOTIROSINICOFOSFORILATOPIPARTICOLARISEQUENZEDIAMINO
ACIDIPOSTENELLEIMMEDIATEVICINANZEDELRESIDUOSULRECETTORE!CISEGUELA
FOSFORILAZIONEDIRESIDUITIROSINICIDELSUBSTRATOOUNASERIEDIINTERAZIONITRA
PROTEINEVARIEATTRAVERSOIDOMINI3(E3(DELSUBSTRATO#ICOMPORTALA
TRASMISSIONEDELSEGNALEDALRECETTOREALLEMOLECOLECITOPLASMATICHE
)DOMINI3(SONOCOSTITUITIDACIRCAAMINOACIDICONTENENTITASCHE
PERILLEGAMEDISEGMENTIDIAMINOACIDIAVENTIUNATIROSINAFOSFORILATA,E
PROTEINEDOTATEDIDOMINI3(COMPRENDONO0) + 0,#J SRC SHC 'RB
'RB 2AS

&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADIUNAPROTEINASUBSTRATOCOINVOLTANELLATRASDUZIONEDEISEGNALI
)LDOMINIO3(RICONOSCERESIDUITIROSINICI ILDOMINIO3(RESIDUIRICCHIDIPROLINA MENTREILDOMINIO
0(INTERAGISCECOILIPIDIDELLAMEMBRANA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)DOMINI3(COMPRENDONO AMINOACIDICOINVOLTINELLEINTERAZIONI


PROTEINA PROTEINA)SITIDILEGAMEPERTALIDOMINISONOCOSTITUITIDASEGMENTI
RICCHIDIPROLINADICIRCAAMINOACIDI)DOMINI3(PRESENTISUPROTEINE
ADATTATRICICONTENENTIANCHEIDOMINI3( CONSENTONODILEGAREIRECETTORI
ATTIVATIADEFFETTORIAVALLECOINVOLTINELLEVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALI
)DOMINI0(PLECKSTRINHOMOLOGY DELLEPROTEINEPOSSONOATTIVAREALTRE
PROTEINESULLAMEMBRANACELLULAREFACILITANDOLEINTERAZIONIPROTEINA LIPIDI
# #OMPLESSIFATTOREDICRESCITA RECETTORE)NSEGUITOALLINTERAZIONEDEL
FATTOREDICRESCITACOLPROPRIORECETTORE LATTIVAZIONEDIMOLECOLECOINVOLTE
NELLATRASDUZIONEDEISEGNALIAVVIENEINPOCHISECONDI)LCOMPLESSOFATTORE
DICRESCITA RECETTORE INGENERE VIENEINTERNALIZZATOINMENODIHINENDO
SOMIDOVEVIENELIBERATOILLIGANDO)LRECETTORELIBEROPUESSERETRASPORTATO
SULLASUPERlCIECELLULAREEDESSERERIUTILIZZATO!LTERNATIVAMENTE RECETTORE
ELIGANDOPOSSONOESSERETRASPORTATINEILISOSOMIPERESSERECATABOLIZZATI)N
GENERE LADEGRADAZIONEDELRECETTOREAVVIENEINMENODIH0ERTANTO PER
MANTENEREATTIVAPERPIDIQUALCHEORAUNAVIADITRASDUZIONEDEISEGNALI
NECESSARIOSINTETIZZARENUOVIRECETTORI TRASPORTARLISULLAMEMBRANACELLULARE
EDAVERENUOVEMOLECOLEDIFATTORIDICRESCITAPERATTIVARLI
$ &ATTORIDICRESCITA
 0RODUZIONE)FATTORIDICRESCITASONOPRODOTTIDACELLULEDITUTTIITESSUTI
DELLORGANISMO3PESSO SONOSINTETIZZATICOMEPRECURSORI CIOSOTTO
FORMADIMOLECOLEPIGRANDICHEHANNOSEQUENZEIDROFOBICHEINGRADODI
LEGARLIALLAMEMBRANAPLASMATICA1UESTEMOLECOLE DOPOLASINTESI SONO
TRASPORTATENELRETICOLOENDOPLASMATICOENELLAPPARATODI'OLGIE QUINDI
ESPRESSESULLASUPERlCIECELLULAREDOVEILFATTOREDICRESCITASOLUBILE ME
DIANTECLIVAGGIOPROTEOLITICO RILASCIATONELLAMBIENTEEXTRACELLULARE
!LLORCHILFATTOREDICRESCITAPRODOTTODAUNACELLULASITUATANELLE
IMMEDIATEVICINANZEDELLACELLULASUCUIAGISCE LINTERAZIONEDETTA
PARACRINA&IG 3EADAGIRE INVECEDELLAFORMASOLUBILE LAFORMA

&IG4IPIDIINTERAZIONETRACELLULECHEPRODUCONOFATTORIDICRESCITAERECETTORI
DICRESCITASOLUBILE
PRECURSOREDELFATTOREDICRESCITA

RECETTORE FATTORE

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



NONCLIVATALEGATAALLAMEMBRANA COMEAVVIENENELCASODI4'&DTRAN
SFORMINGGROWTHFACTOR D LINTERAZIONEDENOMINATAIUXTACRINA.EL
CASODIUNAPRODUZIONEDELFATTOREDICRESCITADAPARTEDELLASTESSACELLULA
SUCUIAGISCEAUTOREGOLAZIONE LINTERAZIONEDETTAAUTOCRINA0OICH
LASTESSACELLULAPUPRODURREILFATTOREDICRESCITAEILRELATIVORECETTORE
NONDAESCLUDERSICHELINTERAZIONETRAIDUEAVVENGAALLINTERNODELLA
CELLULA PRIMADELLESPRESSIONEDELLEMOLECOLESULLASUPERlCIECELLULARE
INTERAZIONEINTRACRINA ANCHESECINONRAPPRESENTAILMECCANISMOPI
IMPORTANTEUTILIZZATODALLACELLULA
 &ATTORIDICRESCITAECICLOCELLULARE)FATTORIDICRESCITARAPPRESENTANOUNO
STIMOLOMITOGENOCHEINDUCELECELLULEQUIESCENTIADENTRARENELCICLOCELLU
LAREPERDIVIDERSI,ECELLULEENTRANOPRIMAINFASE'ADOPERADICOSIDDETTI
FATTORIDICOMPETENZA%'& &'& 0$'& E DOPOAVERNEATTRAVERSATOUNA
PORZIONE SONOCOMMISSIONATEASINTETIZZARE$.!PERMEZZODEIFATTORIDI
PROGRESSIONEINSULINA )'& )LPASSAGGIOATTRAVERSOLINTERAFASE'RICHIEDE
UNOSTIMOLOPROTRATTOPERVARIEORE3EILSEGNALEINTERROTTODOPOUNBREVE
PERIODO LACELLULARITORNAIN'3E INVECE RAGGIUNTONELCICLOCELLULARE
UNPUNTOCRITICO DENOMINATORESTRICTIONPOINT LACELLULACOMMISSIONATA
ADENTRAREINFASE31UESTOPUNTODIRESTRIZIONECOINCIDECOL'CHECKPOINT
CHECONTROLLATODALLIVELLODIFOSFORILAZIONEDELLAPROTEINA2"
 &ATTORIDICRESCITAESOPRAVVIVENZACELLULARE!LCUNIFATTORIDICRESCITA
)'&  %'& 0$'& ),  PROMUOVONOLASOPRAVVIVENZADELLACELLULA
ATTRAVERSOLATTIVAZIONEDI0) + DICUIBERSAGLIOLAPROTEINA!KTCHE
AGISCESU"ADE QUINDI CORRELAGLIEFFETTIDEIFATTORIDICRESCITASULLA
SOPRAVVIVENZACELLULAREALLAFAMIGLIABCL 
)) &ATTORIDICRESCITAERECETTORIIMPORTANTINELLENEOPLASIE
! &AMIGLIADELL%PIDERMAL'ROWTH&ACTOR
 )LRECETTORE%'&%'&2 ,%'&2UMANOILCAPOSTIPITEDIUNAFAMIGLIA
DIRECETTORISTRUTTURALMENTECORRELATI NOTICOMEFAMIGLIAERB "1UESTO
NOMEDERIVADALLAPRESENZADIOMOLOGIATRALASEQUENZADELGENECHECO
DIlCAL%'&2EQUELLADELLONCOGENEV ERB "DELVIRUSDELLERITROBLASTOSI
AVIARIA)RECETTORIDIQUESTAFAMIGLIASONOSPESSOANCHEINDICATICOME
(%2PERLALOROOMOLOGIACONLHUMAN%'&RECEPTORECOMPRENDONO
%'&2(%2C ERB " (%2C ERB " (%2C ERB " E(%2
C ERB " ,AFAMIGLIAERB "SPESSOANCHEINDICATACOMEFAMIGLIADEI
RECETTORIDEIFATTORIDICRESCITATIPO)OCLASSE)&IG 
1UESTIRECETTORI ESPRESSICOMEMONOMERI ESPLICANOLALOROFUNZIONECOME
OMODIMERIO PREFERENZIALMENTE COMEETERODIMERIQUANDOSULLACELLULA
SONOPRESENTIPIMEMBRIDELLASTESSAFAMIGLIA,AETERODIMERIZZAZIONE
FREQUENTEMENTECOINVOLGEILRECETTORE(%2 DICUIlNORANONSICONO
SCONOLIGANDISPECIlCI#OS ILRECETTORE(%2SPESSOTRANSATTIVATO
CONFORMAZIONEDIETERODIMERI(%2(%2 DAILIGANDIDI%'&2 CHE
COSTITUISCONOLAFAMIGLIADELLEPIDERMALGROWTHFACTOR RAPPRESENTATISO
PRATTUTTODA%'& 4'&D !2AMPHIREGULIN "4#BETACELLULIN %02
EPIREGULIN (" %'&HEPARINBINDING%'& 66'&VACCINIAVIRUS
GROWTHFACTOR !NCHENELCASODELLIGANDOPER(%2E(%2 DENOMINATO
NEUDIFFERENTIATIONFACTOR.$& OHEREGULIN(2' ONEUREGULIN.2'
ILLEGAMEAVVIENECONMAGGIOREAFlNITCONLETERODIMERO(%2(%2
CHECONLOMODIMERO(%2(%2

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



)RECETTORI%'&SONOESPRESSISULLAMAGGIORPARTEDELLECELLULEEPITELIALI
EMESENCHIMALI MANONSULLECELLULEEMOPOIETICHEMATURE)LIGANDIPER
L%'&2PICOMUNISONO%'&E4'&D
)RECETTORIDELL%'&HANNOLACAPACITDIDIVERSIlCAREENORMEMENTELA
TRASMISSIONEDEISEGNALIATTRAVERSOINTERAZIONICHESIVERIlCANOALMENOA
LIVELLIDIVERSISELEZIONEDELLIGANDOOMO EETERO DIMERIZZAZIONEDEL
RECETTORESEQUENZEDIFFERENTIDEGLIAMINOACIDI# TERMINALICONCONSE
GUENTISITIDILEGAMEDIVERSIPERIDOMINI3(SPECIlCITDELSITOCATALITICO
DELLECHINASIPERILSUBSTRATO
,EVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALIPIFREQUENTEMENTEATTIVATEDALLAFAMI
GLIAERB "SONO2AS-!0CHINASIE0) +!KT ENTRAMBECOINVOLTENELLA
PROLIFERAZIONEESOPRAVVIVENZADELLECELLULE
5NELEVATAESPRESSIONEDI%'&2SIRISCONTRAINVARITUMORIEPITELIALI4ABEL
LA 3PESSOSIOSSERVAUNAUMENTATAPRODUZIONEDI4'&DDAPARTEDELLE
STESSECELLULETUMORALI SUGGERENDOCHELATTIVAZIONEDELRECETTOREAVVIENE
CONMECCANISMODITIPOAUTOCRINO)NGENERE UNELEVATAESPRESSIONEDI
%'&2COSTITUISCEUNFATTOREPROGNOSTICONEGATIVOPOICHSIASSOCIAAD
UNAMALATTIAINFASEAVANZATACONTENDENZAALLINVASIONEEALLEMETASTASI
DIMINUZIONEDELLASOPRAVVIVENZAERESISTENZAALLACHEMIOTERAPIAEDALLA
TERAPIAORMONALE
 )LRECETTORE(%2UNAGLICOPROTEINATRANS MEMBRANARIADIK$
P(%2 CODIlCATADALPROTO ONCOGENE(%2C ERB "
A )LGENE(%2)LGENE(%2 DETTOANCHE(%2NEUILGENENEU
LEQUIVALENTEDELGENE(%2NEIRODITORI STATOINIZIALMENTEIDENTIl
CATOCONSONDEPERLONCOGENEV ERB "EDLOCALIZZATOSULCROMOSOMA
Q
,ECELLULEEPITELIALINORMALICONTENGONOCOPIEDELGENE(%2 ILQUALE
ESPRESSOINUNGRANNUMERODITESSUTINORMALI5NIPERESPRESSIONE
DI(%2STATAEVIDENZIATAINVARIENEOPLASIEUMANE5SUALMENTE
LIPERESPRESSIONEDELRECETTORE(%2LEGATAADUNINIZIALEAMPLIl
CAZIONEGENICA0ERMOTIVINONANCORACOMPLETAMENTENOTI SIHAUNA
REPLICAZIONEABERRANTEDEL$.!CHEGENERAUNNUMEROMAGGIOREDELLE
NORMALIDUECOPIEDELGENE$AUNPUNTODIVISTAPRATICO LAMPLIlCA
ZIONEGENICAVIENEDElNITACOMEUNNUMEROtCOPIEDELGENE MA
USUALMENTE SONOPRESENTICOPIEDELGENE,AMPLIlCAZIONEGENICA
COMPORTAUNAUMENTODELLATRASCRIZIONEDELGENECONAUMENTATILIVELLI
DIM2.! (%2EDINCREMENTODELLASINTESIDELLAPROTEINA(%21UE
4ABELLA4UMORICONELEVATAESPRESSIONEDI%'&2
.3#,#
0ROSTATA
4ESTA COLLO
3TOMACO
-AMMELLA
#OLON RETTO
0ANCREAS
/VAIO
6ESCICA
'LIOBLASTOMA
.3#,#TUMOREPOLMONARENONAPICCOLECELLULE

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



STA PERTANTO IPERESPRESSASULLASUPERlCIEDELLACELLULANEOPLASTICA


,IPERESPRESSIONEPROBABILMENTECOMPORTAUNATTIVAZIONECOSTITUTIVA
DEIRECETTORI(%2SENZALANECESSITDELLEGAMECOLLIGANDOSPECIlCO
,ACONSEGUENZAUNASTIMOLAZIONECONTINUACONDISREGOLAZIONEDELLA
CRESCITACELLULARECHEPUCONDURREALLOSVILUPPOCANCEROGENESI O
ALLAPROGRESSIONEDIUNTUMORE,APROTEINA(%2IPERESPRESSAHAUNA
STRUTTURANORMALE UGUALEAQUELLAEVIDENZIABILENELLECELLULENORMALI
POICHRAPPRESENTAILPRODOTTONORMALEDIUNGENEAMPLIlCATO
)NUNAPICCOLAPERCENTUALEDITUMORI TUTTAVIA CHEIPERESPRIMONO
LM2.! (%2OLAPROTEINA(%2 ILGENE(%2NONAMPLIlCATO
)NQUESTICASI SIRITIENECHELAIPERESPRESSIONEDELLAPROTEINA(%2
SIAILRISULTATODIDISREGOLAZIONEALIVELLOTRASCRIZIONALEOPOST TRASCRI
ZIONALE
B 6ALUTAZIONEDELLOSTATO(%2)METODIUSATIPERVALUTARELOSTATO
(%2SONONUMEROSIEMISURANOLAMPLIlCAZIONEDELGENE(%2
&)3( 3OUTHERNBLOT SLOTBLOT 0#2 LM2.!.ORTHERNBLOT DOT
BLOT 24 0#2 LAPROTEINAESPRESSASULLASUPERlCIECELLULARE)(#
7ESTERNBLOT ELAPROTEINARECETTORIALECIRCOLANTE%,)3! %)! $I
VERSOANCHEILMATERIALECHEPUESSEREUSATOPERLADETERMINAZIONE
TESSUTOTUMORALEFRESCOCONGELATO)(# 0#2 %,)3! %)! 3OUTHERN
.ORTHERNE7ESTERNBLOT TESSUTOTUMORALEPARAFlNATO)(# &)3(
0#2 SIERO%,)3! %)! 'ENERALMENTEIMETODIPIUSATISONO)(#
E&)3(
 )(#.ELLAMAMMELLA ILRECETTOREPRESENTEINTUTTELECELLULE
EPITELIALINORMALIEMOLTITUMORIDELLAMAMMELLAESPRIMONOLA
PROTEINAALIVELLINORMALI.EICARCINOMIMAMMARIINCUIILGENE
(%2AMPLIlCATO LESPRESSIONEDELLAPROTEINA(%2NOTE
VOLMENTEAUMENTATA
)LMETODOIMMUNOISTOCHIMICO)(# RIVELALAPROTEINA(%2
USANDOANTICORPIMONOCLONALIOPOLICLONALIANTI (%23USEZIONI
PARAFlNATE LACOLORAZIONEDELLAMEMBRANACELLULAREMOLTOPI
INTENSASENELLECELLULENEOPLASTICHEPRESENTEUNAMPLIlCAZIONE
GENICARISPETTOALLACONDIZIONEINCUIESISTEUNNUMERONORMALE
DICOPIEDELGENE1UESTOMETODO PERTANTO INGRADODIDIFFE
RENZIARELIVELLIELEVATIDIESPRESSIONEDELLAPROTEINACORRELATIAD
AMPLIlCAZIONEGENICADALIVELLINORMALIDELLAPROTEINA(%2
)NOLTRE ESSENDOCONSERVATALARCHITETTURADELTESSUTO POSSIBILE
LOCALIZZARELIPERESPRESSIONEDELRECETTORE(%2 DISTINGUENDOIL
TESSUTONORMALEDAQUELLONEOPLASTICO
3EBBENEPOSSAESSERCIUNACERTAVARIABILITDEIRISULTATIINRAPPORTO
ALTIPODIPREPARATOANTICORPALEEALSISTEMADIVALUTAZIONEDEL
GRADODIPOSITIVITUSATI ILMETODO)(#QUELLODIUSOPIDIFFU
SONELLAPRATICACLINICA3PESSOSIFARIFERIMENTOALL(ERCEP4EST
USANDOILQUALESIASSEGNAUNOSCORECHERImETTELINTENSITDELLA
COLORAZIONEPRESENTEINDELLECELLULETUMORALINORMA
LE NEGATIVO  NORMALE NEGATIVO  ANORMALE DEBOLMENTE
POSITIVO  ANORMALE FORTEMENTEPOSITIVO 
 &)3()LMETODO&)3(mUORESCENCEINSITUHYBRIDIZATION UNA
TECNICAALTAMENTESENSIBILEERIPRODUCIBILECHEMISURALAMPLI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

lCAZIONEDELGENE(%2)RISULTATISONORIPORTATICOMENUMERO
ASSOLUTOONUMEROMEDIODICOPIEDIGENIOCOMERAPPORTOTRA
NUMERODICOPIEDIGENE(%2ENUMERODICOPIEDICROMOSOMA
1UESTULTIMAMETODICA6YSIS0ATH6YSION SEMBRAESSEREDI
USOCRESCENTEPERLASUAAFlDABILITERIPRODUCIBILITECONSIDERA
COMECUT OFFDIPOSITIVITUNRAPPORTOt#IPERCHILGENE
CONSIDERATOAMPLIlCATOSENEESISTONOtCOPIEPERCELLULA MENTRE
UNAUMENTODELNUMERODICOPIEDELGENE(%2DOVUTOADANEU
PLOIDIANONPUAVERELOSTESSOSIGNIlCATODELLAMPLIlCAZIONE
GENICA)LMETODO&)3(COMPORTAUNAPERDITADELLARCHITETTURADEL
TESSUTO CONIMPOSSIBILITDICORRELARELALTERAZIONEALLECELLULE
TUMORALI ERICHIEDEUNMAGGIOREIMPIEGODITEMPOEDAPPAREC
CHIATURESPECIALIZZATEPERVISUALIZZAREILSEGNALEmUORESCENTE)L
SUOUSO TUTTAVIA INPROGRESSIVOAUMENTOSIAPERDETERMINARE
LOSTATO(%2CHEPERVALIDAREALTRITEST
 %,)3!ENZYME LINKEDIMMUNOSORBENTASSAY #ONQUESTOMETODO
SIPOSSONOMISURAREILIVELLISIERICIDELDOMINIOEXTRACELLULARE
DELRECETTORE(%2EXTRACELLULARDOMAINOF(%2RECEPTOR
%#$(%2 UNAPROTEINADI K$RILASCIATANELPLASMADA
ALCUNITUMORICHEIPERESPRIMONO(%2)LCLIVAGGIODI%#$(%2
UNPROCESSOREGOLATODASPECIlCHEMETALLOPROTEINASIE PERTANTO
PUNONESSERCICORRELAZIONETRAILIVELLIPLASMATICIDI%#$(%2E
IPERESPRESSIONEDI(%2NELTUMORE)NOLTRE ILIVELLIDI%#$(%2
RISULTANOESSERECORRELATIALLAMASSATUMORALEPIUTTOSTOCHEAL
GRADODIIPERESPRESSIONEDI(%2
 0#2POLYMERASECHAINREACTION UNAMETODICAOGGETTODI
ATTIVARICERCAPERPOTERESSEREUSATACONVENIENTEMENTEPERLADE
TERMINAZIONEDELLOSTATO(%2EPERSELEZIONARELAPROCEDURAPI
APPROPRIATATRAQUELLEDISPONIBILI0#2DIFFERENZIALE COMPETITIVA
REAL TIME 
 6ALUTAZIONEDELLOSTATO(%2NELLAPRATICACLINICA,AVARIET
DEIMETODIUSATIPERLADETERMINAZIONEDELLOSTATO(%2PUSPIE
GAREALCUNEDISCREPANZERIPORTATEINLETTERATURARELATIVEALRUOLODI
(%2COMEFATTOREPREDITTIVOOPROGNOSTICO%SISTE PERTANTO LA
NECESSITDIUNASTANDARDIZZAZIONEDEIMETODI,&$!HAAPPRO
VATOILMETODO&)3(PERMISURARELAMPLIlCAZIONEGENICAAIlNI
PROGNOSTICIINPAZIENTICONCANCRODELLAMAMMELLACONLINFONODI
ASCELLARINEGATIVIEILMETODO)(#PERLADETERMINAZIONEROUTINARIA
AIlNIDELLASCELTADELTRATTAMENTONELLEPAZIENTI(%2POSITIVE
.UMEROSISTUDIHANNOEVIDENZIATOCHELACONCORDANZATRAVARITEST
)(#E&)3(VADALLA MAGGIOREQUANTOPIELEVATOIL
LIVELLODIIPERESPRESSIONEDELLAPROTEINA(%2#IINACCORDO
COLFATTOCHEITUMORICONIPERESPRESSIONEDI(%2HANNOGENE
RALMENTEANCHEUNAMPLIlCAZIONEGENICA$AUNPUNTODIVISTA
CLINICO IMPORTANTEDISCRIMINARETRAUNAPOSITIVIT)(# E
 ESSENDOLARISPOSTATERAPEUTICAALTRASTUZUMABDIRETTAMENTE
CORRELATAALLIVELLODIESPRESSIONEDI(%20ERTANTO MENTRELA
TERAPIACONQUESTOANTICORPOMONOCLONALETROVAINDICAZIONENELLE
PAZIENTICONTUMORI&)3( O)(# OPPORTUNORI TESTAREICASI

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



)(# COLMETODO&)3( RISERVANDOLATERAPIAAQUELLIRISULTATI


POSITIVICONQUESTULTIMAMETODICA CHESEMBRAESSEREPIAPPRO
PRIATANELPREDIRELARISPOSTAALTRASTUZUMAB
$IRECENTE L&$!HAANCHEAPPROVATOUNTEST%,)3!PER%#$(%2
(%2NEU%,)3! PERILFOLLOW UPEILMONITORAGGIODIPAZIENTI
CONCARCINOMAMAMMARIOMETASTATICO TUTTAVIA ESCLUSOLUSODI
QUESTOTESTCOMEINDICATOREPROGNOSTICODIRICADUTADELLAMALATTIA
EPERSELEZIONARELEPAZIENTIDASOTTOPORREATERAPIABIOLOGICA
COMPRESOILTRATTAMENTOCONTRASTUZUMAB
C (%2COMEFATTOREPROGNOSTICO6ARISTUDIHANNORIPORTATOCHEUNA
POSITIVITPER(%2INDICATIVADIPROGNOSICATTIVAINNUMEROSITUMORI
QUALIQUELLIDIMAMMELLA OVAIO ENDOMETRIO POLMONENONAPICCOLE
CELLULE PANCREAS STOMACO COLON RETTO VESCICA GHIANDOLESALIVARI)L
TUMOREMEGLIOSTUDIATO TUTTAVIA ILCARCINOMADELLAMAMMELLA NEL
QUALELAMPLIlCAZIONEIPERESPRESSIONEDI(%2RAPPRESENTAUNEVENTO
MOLECOLAREPRECOCENELLOSVILUPPODELLANEOPLASIA5NAPOSITIVITPER
(%2SIRISCONTRAlNOALDEICASIDICARCINOMADUTTALEINSITU
$#)3 ENEL DEICARCINOMIINVASIVI5SUALMENTE LOSTATO
(%2DEICARCINOMIMAMMARIPRIMITIVINONDIVERSODAQUELLODELLE
METASTASIERESTAINVARIATONELCORSODELTEMPO
.ELLEPAZIENTICONCARCINOMAMAMMARIO. GENERALMENTEACCET
TATALESISTENZADIUNADIRETTACORRELAZIONETRAUNOSTATO(%2 EUNA
PROGNOSICATTIVA.ELLEPAZIENTI. IRISULTATISONOCONTRASTANTI MA
UNAVALUTAZIONECOMPLESSIVADEGLISTUDIINDUCEARITENERECHEESISTE
UNASSOCIAZIONETRAAMPLIlCAZIONEIPERESPRESSIONEDI(%2EDUN
AUMENTATORISCHIODIRICADUTADELLAMALATTIA
5SANDOILMETODO)(# UNOSTATO(%2 RISULTATOSIGNIlCATIVAMENTE
CORRELATOCONVARIEALTRECARATTERISTICHEISTOPATOLOGICHESFAVOREVOLIDEL
$#)3 QUALIALTOGRADO TIPOCOMEDONICO STATORECETTORIALENEGATIVO
ELEVATOINDICEPROLIFERATIVO ANEUPLODIA IPERESPRESSIONEDIPEPRE
SENZADICOMPONENTEMICRO INVASIVA,ADETERMINAZIONEDEI(%2
PUESSEREUTILE PERTANTO PERVALUTAREILRISCHIODIRECIDIVALOCALEE
DIPROGRESSIONEVERSOUNAFORMAINVASIVA CONSENTENDODISCEGLIERE
MEGLIOILTRATTAMENTOPIAPPROPRIATOMASTECTOMIAVSCHIRURGIACON
SERVATIVA 
D (%2COMEFATTOREPREDITTIVODIRISPOSTAALLATERAPIA.UMEROSI
STUDIHANNOVALUTATOLACORRELAZIONETRASTATO(%2ERISPOSTAALLA
TERAPIA SOPRATTUTTONELCARCINOMADELLAMAMMELLA
 (%2ETERAPIAORMONALE3EBBENEVARISTUDIABBIANOEVIDEN
ZIATOCHEITUMORIMAMMARIMETASTATICICHEIPERESPRIMONO(%2
SONORESISTENTIALLATERAPIAORMONALE INPARTICOLAREALTAMOXIFENE
NONTUTTIGLISTUDISONOPERVENUTIAGLISTESSIRISULTATI)DATIINFAVORE
DIUNAREALECORRELAZIONETRASTATO(%2 EDORMONO RESISTENZA
SONO TUTTAVIA INAUMENTO COMEEVIDENZIATODAUNARECENTE
META ANALISIRELATIVAASTUDIDIORMONOTERAPIAINPAZIENTICON
CARCINOMAMAMMARIOMETASTATICOEDALLAOSSERVAZIONECHEINTUTTI
GLISTUDIDITERAPIAORMONALEDIPRIMALINEA NELLEPAZIENTI(%2
STATORIPORTATOUNTEMPOALLAPROGRESSIONEMESI.ELLEPA
ZIENTI(%2 %2 RAPPRESENTANTICIRCAILDITUTTELEPAZIENTI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

(%2 LARESISTENZAALTAMOXIFENEDIFACILESPIEGAZIONE0I
DIFlCILE INVECE INTERPRETARELARESISTENZAALTAMOXIFENENELLE
PAZIENTI(%2 %2 LEQUALIPOSSONORISPONDEREADALTREFORME
DIMANIPOLAZIONEORMONALE)NUNOSTUDIORECENTE SONOSTATIMESSI
ACONFRONTOILTAMOXIFENEEILLETROZOLOCOMEORMONOTERAPIAPRI
MARIAINPAZIENTIINPOST MENOPAUSACONTUMORI%2 EO0G2 
)NTERMINIDIRISPOSTEOGGETTIVE ILLETROZOLORISULTATOSUPERIORE
ALTAMOXIFENESOPRATTUTTONELLEPAZIENTI(%2 EO(%2
MENTRENESSUNADIFFERENZASTATAEVIDENZIATANELCASODITUMORI
(%2 EO(%2 #IPOTREBBEESSERESPIEGATODALFATTOCHE
ITUMORI(%2 %2 SONOESTROGENO DIPENDENTIECHE(%2
E(%2POSSONOATTIVARE%2ESTIMOLARELEPROPRIETAGONISTE
DELTAMOXIFENE)LLETROZOLOPUSUPERARELARESISTENZAALTAMO
XIFENEELIMINANDOGLIESTROGENIE PERTANTO FAVORENDOLAFORMA
MONOMERICADI%2CHEINCAPACEDILEGARSIAL$.!E QUINDI
NONCOSTITUISCEUNUTILEBERSAGLIOPERLATTIVITPROTEINCHINASICA
DI(%2E(%23EQUESTAIPOTESICORRETTA LASSOCIAZIONE
DILETROZOLOETRASTUZUMAB ENTRAMBISINGOLARMENTEATTIVINELLE
PAZIENTI(%2 %2 DOVREBBERISULTAREPIEFlCACEDIOGNUNO
DEIDUEAGENTIUSATIDASOLIINQUESTOSOTTOTIPODICARCINOMADELLA
MAMMELLA
DACONSIDERARE TUTTAVIA CHEALLOSTATOATTUALENONESISTEANCORA
EVIDENZASUFlCIENTEANONINTRAPRENDEREUNATERAPIACONTAMOXI
FENENELLEPAZIENTI(%2 
 (%2ECHEMIOTERAPIACONANTRACICLINE6ARIPICCOLISTUDI
HANNOEVIDENZIATOCHE(%2NONHAALCUNVALORECOMEFATTORE
PREDITTIVODIRISPOSTAALLEANTRACICLINE!LTRISTUDI INVECE HANNO
MESSOINEVIDENZACHEUNOSTATO(%2 SIACCOMPAGNAADUNA
MAGGIORECHEMIOSENSIBILITALLEANTRACICLINEINADIUVANTE 3ONO
STUDICHEHANNOMAGGIORNUMERODIPAZIENTI  MANON
FORNISCONORISULTATIDElNITIVIPERCHDISEGNATICONALTRIOBIETTIVI
CHEHANNOIMPLICATOILRICORSOATECNICHESTATISTICHECOMPLICATE
)NUNRECENTESTUDIODICHEMIOTERAPIAPRIMARIA DOXORUBICINA
CICLOFOSFAMIDEVSDOXORUBICINA PACLITAXEL LOSTATO(%2 SI
ACCOMPAGNATOADUNASIGNIlCATIVAMAGGIOREPERCENTUALEDI
RISPOSTE0ERCHUNIPERESPRESSIONEDI(%2DEBBACOMPORTARE
UNAMAGGIORESENSIBILITALLEANTRACICLINENONCHIARO5NIPOTESI
INTERESSANTECHEILGENE(%2SIAALTERATOINMODOCOORDINATO
CONINCREMENTODELNUMERODELLECOPIEDELGENEPERLA4/0/))
CHELAPROTEINABERSAGLIODELLEANTRACICLINE ILQUALESITROVA
NELLOSTESSOSITOCROMOSOMICODELGENE(%2
 (%2ECHEMIOTERAPIANONCONTENENTEANTRACICLINE!LCUNI
STUDIHANNOEVIDENZIATOCHELIPERESPRESSIONEDI(%2COR
RELATAAUNRIDOTTOBENElCIODELLATERAPIAADIUVANTECON#-&
%VIDENZEPRECLINICHEEQUALCHESTUDIOCLINICOSUGGERISCONOCHE
UNOSTATO(%2 CONFERISCEUNAMAGGIOREPERCENTUALEDIRISPOSTE
INPAZIENTITRATTATECONPACLITAXELOCONPACLITAXELEDOXORUBICINA
#OMPLESSIVAMENTE QUESTIRISULTATINONPOSSONOESSERECONSIDERATI
DElNITIVI

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



 )RECETTORI(%2E(%2
A (%23INGOLARMENTE HASCARSAATTIVITTIROSINCHINASICA NONOSTANTE
LANALOGIACONGLIALTRIRECETTORIDELLAFAMIGLIA ACAUSADELLAPRESENZA
DIRESIDUIDI(IS E!SN CHESOSTITUISCONOGLUTAMATOEASPARTATO
DIALTRECHINASI4UTTAVIA INGRADODIFORMAREETERODIMERIMOLTOATTIVI
CON(%2E(%2EPROBABILMENTECON(%2(%2RISULTAIPERE
SPRESSOINTUMORIDELLAMAMMELLA DELLACERVICEUTERINA DELLOVAIO
DELPANCREAS DELLOSTOMACO DELCOLON DELLAPROSTATAEDELDISTRETTO
CERVICO FACCIALE
B (%2UNAPROTEINATRANSMEMBRANARIADIK$ ATTIVATADA.$&
"4#E(" %'&)LSUORUOLONEITUMORIUMANINONNOTO
 %PIDERMAL'ROWTH&ACTOR,%'&OUROGASTRONEUNPEPTIDEDIAMINO
ACIDI SINTETIZZATOSOPRATTUTTONELLEGHIANDOLESALIVARISOTTOMASCELLARI NELLE
GHIANDOLEDI"RUNNERDELLINTESTINOTENUEENELRENE,AMOLECOLAINIZIALE
CONTIENEAMINOACIDIEUNDOMINIOTRANS MEMBRANARIOIDROFOBICO
%'&RILASCIATOMEDIANTECLIVAGGIOENDOPROTEOLITICO
 4RANSFORMING'ROWTH&ACTORD4'&D UNPOLIPEPTIDECONTENENTE
AMINOACIDISINTETIZZATODAVARITIPIDICELLULECOMEMOLECOLADI
AMINOACIDILEGATAALLAMEMBRANAPRO 4'&D CHERILASCIALAFRAZIONE
SOLUBILEDELFATTOREDICRESCITAATTRAVERSODUECLIVAGGISEQUENZIALIENDO
PROTEOLITICI)L4'&DSTATOINIZIALMENTEISOLATODALMEZZODICOLTURADI
LINEECELLULARITRASFORMATEEDSTATODIRETTAMENTEIMPLICATONELLAGENESI
DITUMORIMURINIMAMMARI
" &AMIGLIADEL0LATELET $ERIVED'ROWTH&ACTOR0$'& &ANNOPARTEDIQUESTA
FAMIGLIAPLATELET DERIVEDGROWTHFACTOR0$'& COLONY STIMULATINGFACTOR
#3&  OMACROPHAGECOLONY STIMULATINGFACTOR- #3& STEMCELLFACTOR
3#& OKITLIGAND &,4LIGAND,EMOLECOLEDI0$'&SONODIMERIDI
K$COSTITUITIDADUEPOLIPEPTIDILEGATIDAPONTIDISOLFURO DENOMINATI!E"
,ETREISOFORMEESISTENTI!! !" "" SONOTUTTEATTIVEEAGISCONOCOME
MITOGENIDELLECELLULEDIDERIVAZIONEMESENCHIMALE
3ONONOTIDUEDISTINTIRECETTORIDI0$'&DEE%SSISONOESPRESSISUCELLULE
DITESSUTOCONNETTIVO MUSCOLATURALISCIAEDENDOTELIOVASALE MANONSUCELLULE
EPITELIALINORMALI'LIEFFETTIBIOLOGICIDI0$'&SONONUMEROSIECOMPRENDONO
VARIEATTIVITCELLULARI QUALIMIGRAZIONE CONTRAZIONE PROLIFERAZIONE SINTESI
DELLAMATRICE PRODUZIONEDICITOCHINE
0$'&UNFATTOREDICOMPETENZAPERCUILECELLULEDAESSOSTIMOLATEHANNO
BISOGNODELLAZIONEDIULTERIORIFATTORIDIPROGRESSIONEPERATTRAVERSAREILCICLO
CELLULARE
0$'&E0$'&2SONOESPRESSIINVARITUMORIUMANIEPOSSONOSTIMOLARE
LAPROLIFERAZIONEDICELLULEENDOTELIALINELTESSUTODELLOSPITEFACILITANDOLA
VASCOLARIZZAZIONEDELTUMORE
# &AMIGLIADELL)NSULIN LIKE'ROWTH&ACTOR)'& 1UESTAFAMIGLIACOMPRENDE
UNORMONE LINSULINA EDUEFATTORIDICRESCITA )'& )E)'& ))1UESTIULTIMI
HANNOUNRUOLOIMPORTANTENELLAREGOLAZIONEDELLACRESCITAEDELLADIFFEREN
ZIAZIONECELLULAREINQUASITUTTIITESSUTICORPOREIESONOCOSTITUITIDASINGOLE
CATENEPOLIPEPTIDICHEDIPICCOLEDIMENSIONI SINTETIZZATECOMEPRO MOLECOLE
INMODOSIMILEALLINSULINA
)LRECETTOREDELLINSULINAEQUELLODELL)'& ))'& )2 SONOSTRUTTURALMENTE
OMOLOGHIEPOSSIEDONOATTIVITTIROSINCHINASICA)LPRIMO TUTTAVIA ESPRESSO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUCELLULEDIFFERENZIATENONPROLIFERANTIPERES EPATOCITIEADIPOCITI MENTRE


ILSECONDOSOPRATTUTTOATTIVOINCELLULEPROLIFERANTI,)'& ))2STRUTTURAL
MENTEDIVERSODAGLIALTRIRECETTORIDELLAFAMIGLIA
,INSULINASILEGAALPROPRIORECETTOREE CONMINOREAFlNIT ANCHEALL)'&
)2)'& )E)'& ))SILEGANOAIPROPRIRECETTORIE DEBOLMENTE ALRECETTORE
DELLINSULINA#ICOMPORTALATTIVAZIONEDI!KT 0) + -!0+ E CATENINA
EDALTREMOLECOLECHESTIMOLANOLAPROLIFERAZIONE LASOPRAVVIVENZAELA
MIGRAZIONEDELLECELLULE'LI)'&SONOFATTORIDIPROGRESSIONEE QUINDI
RICHIEDONOLAPREVENTIVAAZIONEDIUNOOPIFATTORIDICOMPETENZA QUALI0$'&
O&'& PERCONSENTIREALLACELLULADIENTRAREIN'%SSICIRCOLANOINGRANPARTE
LEGATIADUNAFAMIGLIADIALMENOMEMBRIDIPROTEINE DENOMINATE)'&"0
)'&BINDINGPROTEINS LEQUALILIBERANOLENTAMENTEILFATTOREDICRESCITAPER
CONSENTIRNEILLEGAMECOLRECETTORESPECIlCO,AIPERESPRESSIONEDI)'& )O
)'& ))DETERMINALAFORMAZIONEDITUMORISPONTANEINEITOPITRANSGENICI#EL
LULETUMORALICONRIDOTTAESPRESSIONEDI)'& )2 OTTENUTACONOLIGONUCLEOTIDI
ANTISENSO VANNOINCONTROADAPOPTOSIALLORCHTRAPIANTATEINRATTI
,AMAGGIORPARTEDEITUMORIUMANIESPRIME)'& )2ELALOROCRESCITADIPENDE
DA)'& )O)'& ))AUTOCRINIOPARACRINI
)NSULINA )'& )E)'& ))POSSONOPREVENIRELAPOPTOSIINDOTTADAVARIAGENTI
CHEMIOTERAPICIPERES mUOROURACILE METHOTREXATE ETOPOSIDE CAMPTOTECINE
TAMOXIFENE ,AUMENTATASOPRAVVIVENZADELLECELLULENONINRAPPORTOAD
UNAUMENTATAATTIVITPROLIFERATIVA MAADUNAINIBIZIONEDELLAPOPTOSI)N
EFFETTI )'& )2POSSIEDEDOMINIPERLATTIVITANTI APOPTOTICADISTINTIDAQUELLI
PERLEFUNZIONIPROLIFERATIVAETRASFORMANTE0ERTALIMOTIVI )'& )2PUESSERE
UNIMPORTANTEBERSAGLIOASCOPOTERAPEUTICO5NAPPROCCIOSTATOCOSTITUITO
DALLUSODI)'&"0 RICOMBINANTEPERRIDURRELATTIVAZIONEDI)'& )2STATO
ANCHERIPORTATOCHESIPUINDURRELAPOPTOSIDELLACELLULAMEDIANTE)'&"0 
RICOMBINANTE
$&AMIGLIADEL&IBROBLAST'ROWTH&ACTOR,EPROTEINEAPPARTENENTIALLAFAMIGLIA
DELlBROBLASTGROWTHFACTOR&'& POSSONOLEGARSIALLEPARINAESONO PERTANTO
ANCHEDENOMINATEHEPARINBINDINGGROWTHFACTORS("'& !PPARTENGONO
AQUESTAFAMIGLIA&'&ACIDOA&'& &'&  &'&BASICOB&'& &'& 
INT &'&  HST+3&'&  &'&  &'&  KERATINOCYTEGROWTHFACTOR
&'&  ANDROGEN INDUCEDGROWTHFACTOR!)'& &'&  GLIAACTIVATING
FACTOR'!& &'&  .EGLIULTIMITEMPISONOSTATEISOLATEALTREMOLECOLEPER
CUILAFAMIGLIADELL&'&COMPRENDEALMENOFATTORIDICRESCITA
B&'&EA&'&SONOCOSTITUITIDAUNASINGOLACATENAPOLIPEPTIDICADIK$
CONUNOMOLOGIADELNELLASEQUENZAAMINOACIDICA
)LRECETTOREPER&'&&'&2 SOMIGLIAAL0$'&2&IG MACONTIENE
UNDOMINIOEXTRACELLULARECOSTITUITODA MOTIVI)G SIMILIINVECEDIE
INOLTRE LINSERTOCHINASICONELDOMINIOINTRACELLULAREPIBREVEAMINO
ACIDI RISPETTOAQUELLODEIMEMBRIDELLAFAMIGLIA0$'&2
,EMOLECOLEDI&'&ESERCITANOUNATTIVITMITOGENASUUNAGRANDEVARIET
DICELLULEMESENCHIMALI EPITELIALIENERVOSE)LPRIMOFATTOREADESSERERICO
NOSCIUTOSTATOB&'& ISOLATOINPREPARAZIONIDIORMONIPERLASUAATTIVIT
MITOGENASUlBROBLASTIECONDROCITI3UCCESSIVAMENTE STATOISOLATOA&'&
DAESTRATTIACIDIDICERVELLOBOVINO%NTRAMBIIFATTORIHANNOINVIVOUNATTIVIT
ANGIOGENETICAESIRITIENEAGISCANODURANTELEMBRIOGENESI
% &AMIGLIADEL6ASCULAR%NDOTHELIAL'ROWTH&ACTOR6%'& 6EDICAP

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



))) 6IEDITRASDUZIONEDEISEGNALIMEDIATEDATIROSINCHINASIRECETTORIALI,ACONO


SCENZADEGLIEVENTIBIOCHIMICICHEFANNOSEGUITOALLATTIVAZIONEDELLETIROSINCHINASI
RECETTORIALI24+ NOTEVOLMENTEAUMENTATANEGLIULTIMIANNIEDHASTIMOLATO
NUMEROSELINEEDIRICERCAMIRANTIADINTERAGIREAVARILIVELLILUNGOILPERCORSODELLE
VIEDITRASDUZIONEDEISEGNALIPERARRESTARELACRESCITANEOPLASTICA
,ATTIVAZIONEDELLE24+ PRENDENDOCOMEMODELLO%'&2CHEQUELLOPISTUDIA
TO lSIOLOGICAMENTEAVVIENEATTRAVERSOILLEGAMEDELLIGANDOODEILIGANDINATURALI
CHEINDUCONOLADIMERIZZAZIONEDELRECETTORE.ELLECELLULETUMORALI TUTTAVIA VI
POSSONOESSEREVARIALTRIMECCANISMI QUALILIPERESPRESSIONEOLAMUTAZIONEDEL
RECETTORE CHECOMPORTANOLATTIVAZIONECOSTITUTIVADELRECETTOREINDIPENDENTEDAL
LIGANDO ELAPRODUZIONEAUTOCRINADELLIGANDO)NSEGUITOALLADIMERIZZAZIONE
DELRECETTORE SIOSSERVALATTIVAZIONEDELLATTIVITTIROSINCHINASICAINTRINSECADELLA
PROTEINARECETTORIALECONAUTOFOSFORILAZIONEDELLATIROSINA#ISITRADUCEINUNA
SERIEDIEVENTIBIOCHIMICISUCCESSIVICHECOMPORTANOLATTIVAZIONEDINUMEROSI
SUBSTRATIINTRACELLULARI OLTREALLEGAMEDIMOLECOLEADATTATRICIEDIANCORAGGIOA
SPECIlCISITIFOSFOTIROSINICIRECETTORIALI0ERTANTO ILRUOLODELLAREGIONECONATTIVIT
CHINASICAQUELLODIMEDIARELINTERAZIONEDELRECETTORECONSECONDIMESSAGGERI
UNSECONDOMESSAGGEROUNAMOLECOLACITOPLASMATICACHETRASFERISCEILSEGNALE
GENERATODALLATTIVAZIONEDELRECETTORE ,EMOLECOLEADATTATRICIHANNOUNRUOLO
IMPORTANTENELLATRASMISSIONEDEISEGNALISIAPERCHRACCOLGONOVARIEPROTEINEIN
SEDICELLULARISPECIlCHEESIAPERCHASSEMBLANOINCIRCUITIPARTICOLARILEPROTEINE
COINVOLTEINUNACASCATADIEVENTI
,EPROTEINEADATTATRICIADAPTORPROTEINS ATTRAVERSOINTERAZIONIPROTEINA PRO
TEINA STABILISCONOUNLEGAMETRALEMOLECOLECHEFANNOPARTEDIUNACASCATAELE
24+0ERESEMPIO LAPROTEINA'RBIMPORTANTENELLATTIVAZIONEDI2ASVEDI
CAP 1UESTEPROTEINEINGENEREPOSSIEDONOVARIDOMINICHECONSENTONOLE
INTERAZIONIPROTEINA PROTEINA#OS NELCASODI'RB CHECONTIENESIALESEQUEN
ZE3(CHEQUELLE3( LAPROTEINAADATTATRICEPUINTERAGIRECONUNAPROTEINA
CITOPLASMATICAATTRAVERSOILDOMINIO3(PERPORTARLAADUNA24+ATTIVATACON
LAQUALEINTERAGISCECOLDOMINIO3(CHERICONOSCEIRESIDUITIROSINICIFOSFORI
LATI
5NALTRAPROTEINAADATTATRICEDOCKINGPROTEIN MUNITADISITIDILEGAMEMULTIPLI
AIQUALIPOSSONOAGGANCIARSIVARIEMOLECOLEEFFETTRICI AMPLIANDOCOSLARISPOSTA
INIZIATADALLATTIVAZIONEDIUNA24+0ERESEMPIO LAPROTEINA)23  CHEUN
SUBSTRATODELRECETTOREPERLINSULINA)2 HASITITIROSINICICHEPOSSONOESSERE
FOSFORILATI OLTREADUNDOMINIO0(COLQUALESILEGAALLAMEMBRANA EUNDOMINIO
04"PHOSPHOTYROSINE BINDING COLQUALESILEGAADUNAFOSFOTIROSINADI)2
!LTREPROTEINEIMPORTANTINELLATRASMISSIONEDEISEGNALISONOLECOSIDDETTESCAFFOL
DINGPROTEINSCHECONSENTONOLAFORMAZIONEDICOMPLESSIMULTIENZIMATICICOINVOLTI
IN UN DETERMINATO PATHWAY ,IMPORTANZA RISIEDE NEL FATTO CHE TRATTANDOSI DI
REAZIONIMOLTORAPIDE NECESSARIOCHETUTTIGLIELEMENTICOINVOLTINELLAREAZIONE
SIANOTRADILOROVICINI)NOLTRE VARIENZIMIDIUNACASCATADISEGNALIPOSSONO
ESSERECONDIVISI ANCHESEISUBSTRATISONODIVERSI0ERTANTO LESCAFFOLDINGPROTEINS
ASSICURANOILCORRETTOPERCORSODELSEGNALE EVITANDOUNCROSS TALKINAPPROPRIATO
TRAIVARIPATHWAYS
! 3EGNALIATTRAVERSOLIPIDI3EBBENEILIPIDISIANOINGENERECONSIDERATI
COMPOSTIINERTI SONODIFATTOPOTENTIMEDIATORIDISEGNALIALLINTERNODELLA
CELLULA'LIENZIMIPIIMPORTANTICOINVOLTINELLATRASDUZIONEDEISEGNALISONO
LAFOSFOLIPASI#JELAFOSFATIDILINOSITOLO  CHINASI&IG 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG6IEDITRASDUZIONEDEISEGNALIATTIVATEDA%'&2

 &OSFOLIPASI#J,AFOSFOLIPASI#J0,#J UNENZIMAINGRADODICLIVARE


ILIPIDI INSEGUITOALLATTIVAZIONEDAPARTEDIUNFATTOREDICRESCITA D
ORIGINEADUESECONDIMESSAGGERI INOSITOLTRIFOSFATO)0 EDIACILGLICEROLO
$!' IQUALIDETERMINANOLAMOBILIZZAZIONEDEIDEPOSITIDICALCIONEL
RETICOLOENDOPLASMATICOELATTIVAZIONEDELLAPROTEINCHINASI#0+#
RISPETTIVAMENTE1UESTULTIMA UNAVOLTAATTIVATASILOCALIZZAALIVELLO
DELLAMEMBRANA,ECONSEGUENZEDELLATTIVAZIONEDI0+# CHEUNASE
RIN TREONINCHINASI SONONUMEROSEEDUNADELLEPIIMPORTANTICONSISTE
NELLATTIVAZIONEDIUNCOMPLESSOCHINASICOIMPLICATONELLAREGOLAZIONE
DEIFATTORIDITRASCRIZIONEDELLAFAMIGLIA.&K"1UESTEPROTEINESONO
COSTITUITEDAUNCOMPLESSOINIZIALEFORMATODAUNCOMPONENTEDIK$
.&K" EDUNCOMPONENTEDIK$2EL! )MAMMIFERICONTENGONO
ANCHEALTRICOMPONENTI2EL" C RELE.&K")MEMBRIDELLAFAMIGLIA
.&K"REGOLANOLESPRESSIONEDIVARIGENIGENIDICITOCHINE GENICOINVOLTI
NELCONTROLLODELLAPROGRESSIONEDELCICLOCELLULARE GENICHEPROTEGGONO
LACELLULADALLAPOPTOSIPERES INATTIVAZIONEDELLAPROTEINAPROAPOPTOTICA
"!$ EGENICOINVOLTINEIPROCESSIDIADESIONEEMIGRAZIONECELLULARE%SSI
INOLTRE SONOFREQUENTEMENTEAMPLIlCATINEITUMORIELECELLULETRASFORMATE
SPESSOCONTENGONOCOMPLESSITRASCRIZIONALI.&K"ATTIVATI
 &OSFATIDILINOSITOLO  CHINASI0)+ 1UESTACHINASILIPIDICACOSTI
TUITADAUNDOMINIODIK$P CONTENENTEDUEGRUPPI3( EDAUN
DOMINIODIK$P CONFUNZIONECATALITICA,ATTIVAZIONEDI0)+
AVVIENEDOPOLEGAMECONIRESIDUITIROSINICIFOSFORILATIDI24+ QUALI
%'&2 0$'&2EB&'&2$OPOESSERSILEGATOALLAMEMBRANA DOVESI
TROVANOVARILIPIDIPERES 0)0 FOSFATIDILINOSITOLO FOSFATIDILCOLINA DAI
QUALISIPOSSONOFORMARESECONDIMESSAGGERI LENZIMACATALIZZALAPRO

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



DUZIONEDIFOSFATIDILINOSITOLOTRIFOSFATO0)0 DALPRECURSOREDIFOSFATO
0)0 MEDIANTETRASFERIMENTODELGRUPPOFOSFATOJDELL!400)0ATTIVALA
PROTEINCHINASI"0+"O!KT UNENZIMACHEFAVORISCELASOPRAVVIVENZA
DELLACELLULAFOSFORILANDO"!$ UNMEMBRODELLAFAMIGLIAPROAPOPTOTICA
"CL !LLORCH"!$NONFOSFORILATO FORMAUNETERODIMEROCON"CL 8,
UNMEMBRODELLAFAMIGLIAANTI APOPTOTICA"CL)NSEGUITOAFOSFORILAZIONE
"!$AUMENTALASUAAFlNITCONLAPROTEINACITOSOLICA   LIBERANDO
"CL 8,CHE PERTANTO PUPROTEGGERELACELLULADALLAPOPTOSI!KTFOSFO
RILAANCHE&+(2&ORK HEAD RELATEDTRANSCRIPTIONFACTOR INDUCENDOUN
SITODILEGAMEPER  CHETRATTIENE&+(2NELCITOPLASMAEDINIBISCE
ISUOIGENIBERSAGLIOEQUINDILAFORMAZIONEDIPROTEINEPROAPOPTOTICHE
QUALI")-E&ASLIGAND6IANCHEEVIDENZACHE!KTESERCITAUNEFFETTO
POSITIVOSULLAPROLIFERAZIONECELLULAREINIBENDOLAFOSFORILAZIONEDELLAPRO
TEINA'3+ CHE DINORMA INDUCELADEGRADAZIONEDELLACICLINA$,O
STESSOEFFETTOSIOTTIENE INOLTRE MEDIANTEATTIVAZIONEDIM4/20ERTANTO
LEFUNZIONIDELLACHINASI0)SONOMOLTEPLICIESITRADUCONOINUNEFFETTO
ANTI APOPTOTICOCHEFAVORISCELASOPRAVVIVENZADELLACELLULAINDUCENDOLA
ANCHEAPROLIFERARE
)LPATHWAY0)+!KTIMPLICATONELLOSVILUPPODITUMORI)LGENEONCO
SOPPRESSORE04%.INATTIVATODAMUTAZIONIINVARIENEOPLASIE,APROTEINA
04%. UNAFOSFATASIDIAMINOACIDI INGRADODIDEFOSFORILARE0)0E
QUINDI CONTRASTALATTIVITDI0)+LACUIAZIONEPROPRIOQUELLADIGENERARE
0)0,EMUTAZIONIDI04%.RISCONTRATENEITUMORIUMANIABOLISCONOLA
SUAATTIVITDIFOSFATASILIPIDICADETERMINANOQUINDILATTIVAZIONECOSTITUTIVA
DI0)+!KTEASSUMONOPOTEREONCOGENOSTIMOLANDOLASOPRAVVIVENZA
DELLACELLULAELASUAPROGRESSIONENELCICLOCELLULARE
,APROTEINA2ACCONTROLLALASINTESIDI0)00ERTANTO ESSAATTIVATADA0)+
CONSIDERATOCHEQUESTOENZIMARIDUCEILIVELLIDI0)0TRASFORMANDOLOIN0)0
,ATTIVAZIONEDI2ACSTATACHIAMATAINCAUSANELLADIFFUSIONEDEITUMORI
POICHCOMPORTAUNALTERAZIONEDELLASTRUTTURADELLACTINA UNINCREMENTO
DELLAMOBILITCELLULAREEDELLINVASIONEDEITESSUTI2ACPUESSEREANCHE
ATTIVATADA2AS CONSIDERATOCHEQUESTAPROTEINAPULEGARSIA0)+
" 4RASMISSIONEDEISEGNALIATTRAVERSO2!3.UMEROSEPROTEINESONOIN
GRADODILEGARSIA2AS QUALI2AF -%++ 0)+ ECC,AVIADITRASDUZIONE
DEISEGNALIPISTUDIATAQUELLARELATIVAALLATTIVAZIONEDI2AF&IG UNA
SERIN TREONINCHINASI DICUIESISTONOTREISOFORME! " #O2AF  CHELA
PIRAPPRESENTATANEITESSUTI5NAVOLTAATTIVATA 2AFPUFOSFORILARE-%+
NOTAANCHECOME-++-!0+INASE+INASE DICUIESISTONOVARIEISOFORME
-%+ ASUAVOLTA ATTIVALA-!0CHINASI DETTAANCHE%2+ DICUIESISTONO
DUEISOFORME %2+E%2+,E--+POSSONOESSEREATTIVATEANCHEDA
UNASERIEDIPROTEINCHINASIDENOMINATE-%++#OMPLESSIVAMENTE DOPOIL
SEGNALEINIZIALE SIOSSERVALATTIVAZIONEDIUNACHINASICHEHALACAPACITDI
ATTIVAREALTRECHINASIDELLASTESSAFAMIGLIA LE-!0+CHINASIO--+CHE A
LOROVOLTA ATTIVANOLECHINASI%2+ *.+EP1UESTEULTIME PERVENUTENEL
NUCLEO FOSFORILANOFATTORIDITRASCRIZIONEREGOLANDO PERTANTO LESPRESSIONE
DEIGENI
4UTTELECHINASICOINVOLTENELLEVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALIDESCRITTE SONO
RAGGRUPPATECOLTERMINEMITOGEN ACTIVATEDPROTEINKINASES-!0+ ELAVIA
DITRASMISSIONEDEISEGNALIDETTA-!0+PATHWAYVEDICAP 

5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(



,i}>i`iVVVi>i

6>i>>V]`>

5NODEIMECCANISMIATTRAVERSOCUIPIDIFREQUENTEGLIONCOGENIEIGENIONCO SOPPRESSORI
CONTRIBUISCONOALLOSVILUPPODELCANCROLADEREGOLAZIONEDELNORMALECICLOCELLULARE)L
CICLOCELLULAREDEGLIEUCARIOTIDIVISOINQUATTROFASIDISTINTE&IG $OPOLADIVISIONE
CELLULARE LECELLULElGLIEVANNOINCONTROALLAFASE'DURANTELAQUALELELORODIMENSIONI
AUMENTANO,ASINTESIDEL$.!EDEGLIISTONISIVERIlCADURANTELAFASE3)NCORSODI'
LACELLULASIPREPARANUOVAMENTEALLAMITOSIFASE- AUMENTANDOULTERIORMENTEILSUO
VOLUME.ONTUTTELECELLULEDELLORGANISMOSONOPERINDIVISIONEATTIVAINALCUNICASI
SONOTEMPORANEAMENTEARRESTATEINUNOSTATODIQUIESCENZACHIAMATO'3OTTOLAZIONE
DISPECIlCIMITOGENIQUESTECELLULEPOSSONORIENTRARENELCICLOIN'
2EGOLAZIONEDELCICLOCELLULARE
) 2EGOLATORIPOSITIVI$UESONOLEFAMIGLIEDIPROTEINECHESIUNISCONOINUNUNICO
COMPLESSOREGOLANDOINSENSOPOSITIVOILCICLOCELLULARELECICLINEELECHINASI
CICLINA DIPENDENTICDK 4ABELLA ,ECICLINESILEGANOSPECIlCAMENTEALLA
LOROCDKENEPROMUOVONOLATTIVITCHINASICA)NREALT QUESTOTIPODIINTERAZIONE
PUESSERECONSIDERATAhPROMISCUAvPOICHOGNICDKPUINTERAGIRECONDIVERSE
CICLINE E VICEVERSA ) COMPLESSI CICLINACDK ATTIVATI PROMUOVONO IL PASSAGGIO

&IG  2APPRESENTAZIONE DELLE VARIE


FASIDELCICLOCELLULAREEINTERAZIONEDELLE
CICLINECONIMEMBRIDELLAFAMIGLIADELRE
TINOBLASTOMAP2B P2BP P



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



4ABELLA2EGOLATORIPOSITIVIDELCICLOCELLULARELECICLINEELECHINASICICLINA DIPENDENTICDK
#ICLINA
$

CDK
ASSOCIATA

&ASEDEL
CICLO

CDK 

'



,INFOMA MAMMELLA ESOFAGO POLMONI PARATIROIDI RENE LARINGE


OVAIO
4ESTICOLO LEUCEMIALINFATICACRONICA COLON
2ETINOBLASTOMA LEUCEMIALINFATICAACUTA LINFOMA



%

CDK

CDC CDK

"

0OTENZIALINEOPLASIE

CDC

' INIZIO3 -AMMELLA OVAIO STOMACO LEUCEMIAPROLINFOCITICA RENE COLON


PROSTATA
3 '
' -

&EGATO LINFOMANON (ODGKIN RENE PANCREAS PROSTATA COLON


SARCOMA
#ARCINOMASQUAMOSODELCAVOORALE

CDC CELLDIVISIONCYCLE

DELLA CELLULA ATTRAVERSO LE DIVERSE FASI DEL CICLO CELLULARE LE FASI PREPARATORIE
'E' LASINTESIDEL$.!3 ELAMITOSI- ,ECDKSONOCOSTITUTIVAMENTE
ESPRESSEDURANTELEVARIEFASIDELCICLOCELLULAREADIFFERENZADELLECICLINELACUI
ESPRESSIONEOSCILLA1UESTAVARIABILITNEILIVELLIDELLECICLINEPRINCIPALMENTE
REGOLATAALIVELLOTRASCRIZIONALE MACOINVOLGEANCHEALTRIMECCANISMICOMEQUELLO
DIDEGRADAZIONEPROTEOSOMICA
&INOADOGGISONOSTATEIDENTIlCATEALLINCIRCAUNADOZZINADICICLINENELLECELLULE
DIMAMMIFERO,EPRIMEDESCRITTEFURONOLECICLINE"E" ISOLATEDAINVERTEBRATI
MARINI INIZIALMENTE E DA UOVA DI 8ENOPUS LAEVIS SUCCESSIVAMENTE ,E CICLINE
"REGOLANOILPASSAGGIODELLACELLULAINFASE- LACICLINA! ILPASSAGGIODALLA
FASE3ALLA',ECICLINECHEREGOLANOILPASSAGGIODALLAFASE'ALLA3SONOLA
CICLINA$ $E$ELECICLINE% & ',ECICLINE$HANNOLAPARTICOLARITDI
ESSEREMODULATEDAFATTORIDICRESCITAESOGENI ADESEMPIOLALOROESPRESSIONE
INDOTTADALCOLONY STIMULATINGFACTOR#3&  EDIMINUITADALTRANSFORMINGGROWTH
FACTOR4'& ,ATTIVITDELLACICLINA%SISOVRAPPONEAQUELLADELLACICLINA$
ESTENDENDOSIPERlNOALLAFASE3 SUGGERENDOCOSCHELASUAFUNZIONENONSIA
ESCLUSIVAMENTEQUELLADISPINGERELACELLULAALLADIVISIONE MAANCHEQUELLADI
GUIDARLADURANTETALEPROCESSO
,ECDKlNORAIDENTIlCATESONODIECILECDK SONOINGRADODIINTERAGIRECONLE
CICLINESOPRAELENCATE CDK0)4!,2%SILEGAALLACICLINA4MENTREILREGOLATORE
POSITIVODICDK0)33!,2%NONSTATOANCORAIDENTIlCATO,ECHINASICDK
ECDKNONSEMBRANOATTUALMENTEIMPLICATENELLACANCEROGENESI MASOLONEL
PROCESSODIDIFFERENZIAZIONECELLULARE
)) 2EGOLATORINEGATIVI0ERMANTENERELAPROPRIAOMEOSTASI LECELLULEDEVONOPOS
SEDEREMECCANISMIDIREGOLAZIONENEGATIVAINMODODACONTROLLARELACRESCITA
ELAPROLIFERAZIONECELLULARE.EGLIULTIMIANNISONOSTATEIDENTIlCATEUNASERIE
DIPROTEINE CODIlCATEDAGENIONCO SOPPRESSORI INGRADODIINIBIRELECHINASI
CICLINA DIPENDENTI O I COMPLESSI CICLINA CDK 4ABELLA   'LI INIBITORI SONO
FONDAMENTALMENTEDIVISIINDUECATEGORIEPRINCIPALI
).+!
).+"
).+#
).+$
P
P
EP
CHESI
! &AMIGLIA).+#OMPRENDEP
LEGANOEINIBISCONOLECDKE IMPEDENDOINTALMODOLINTERAZIONECON
).+!
UNINIBITOREDELLATTIVITDELCOMPLESSO CICLINA
LACICLINA$P

5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(



$ CDK)LGENECHELOCODIlCA CHIAMATO-43MULTIPLETUMORSUPPRES
SOR MUTATOINDIVERSITUMORIPRIMARIELINEECELLULARIP PEP
SONOTREPROTEINECHEHANNOSTRETTAOMOLOGIACONPELASTESSACAPACITDI
BLOCCAREICOMPLESSICICLINA$ CDKOCDK MASOLOLESPRESSIONEDIP
FREQUENTEMENTEPERSANEITUMORIUMANI)LGENE-43ADIACENTEA-43
ECODIlCAP).+",ESPRESSIONEDIP COMEQUELLADIP MODULATADA
4'&CHEINDUCEINMODODIRETTOLESPRESSIONEDIPSPIAZZANDOPDAL
COMPLESSOCICLINA$ CDK RENDENDOLAINTALMODOLIBERAPERILLEGAMECOL
COMPLESSOCICLINA% CDK4UTTIQUESTIINIBITORIHANNOPERTANTOLACAPACITDI
BLOCCARELAPROGRESSIONEDELCICLOCELLULAREATTRAVERSOLAFASE'IMPEDENDOLA
FOSFORILAZIONEDELLAPROTEINADEL2ETINOBLASTOMAP2B EQUINDIILRILASCIODEI
FATTORIDITRASCRIZIONEASSOCIATIAP2BNECESSARIPERINIZIARELAREPLICAZIONEDEL
$.!P).+"INDOTTANELLECELLULEEPITELIALIUMANEDA4'&EDESPRESSA
UBIQUITARIAMENTEP).+#EP).+$SONOANCHESSIESPRESSIINDIVERSELINEE
CELLULARIEINTESSUTIMURININORMALIENECESSITANODELLAPRESENZADIP2B
FUNZIONALMENTEATTIVAPERPOTERARRESTAREILCICLOCELLULARE.ONOSTANTEPOSSIE
DANOPROPRIETBIOCHIMICHESIMILI IMEMBRIDELLAFAMIGLIA).+RISPONDONO
CIASCUNOINMANIERADIFFERENTEAISEGNALIANTIPROLIFERATIVI DIMOSTRANDOUNA
ESPRESSIONESPECIlCAINBASEALTIPOCELLULAREEALLOSTADIODIDIFFERENZIAZIONE
)GENI).+!E).+"SITROVANOSULLAREGIONECROMOSOMICAP UNAREA
FREQUENTEMENTEAFFETTADAMUTAZIONI$ELEZIONIEMUTAZIONIDI).+!SI
VERIlCANOINDIVERSITUMORIUMANI$ELEZIONIEIPERMETILAZIONEDI).+!E
).+"SONOALLABASEDELLOSVILUPPODIALCUNITUMORI
)LOCIDI).+#E).+$MAPPANOSULCROMOSOMAPEILPENON
CISONOTUTTORAEVIDENZECERTECHEILPRODOTTODIQUESTIGENIAGISCACOME
SOPPRESSORETUMORALE
" &AMIGLIA#IP+IP)NCLUDEPWAm PKIPEPKIP4UTTEETREQUESTEPROTEINE
SONOINGRADODIINIBIREUNVASTONUMERODICDKLEGANDOSIAICOMPLESSICICLINA
CDKESESOVRAESPRESSEINCELLULETRANSFETTATESONOINGRADODIDETERMINARE
LARRESTODELLACELLULAINFASE')NPARTICOLARE PWAmSILEGAADIVERSECDK
BLOCCANDOLATTIVAZIONEDEICOMPLESSICICLINA CDK IMPEDENDOPERTANTOLA
FOSFORILAZIONEDEILOROSUBSTRATI TRAIQUALIIMEMBRIDELLAFAMIGLIADELRETINO
BLASTOMA2B ,APERDITADELLESPRESSIONEDIPINDIVERSISISTEMICELLULARI
PERES lBROBLASTI ACCOMPAGNATADALLAPERDITADIP ADIMOSTRAZIONE
DELFATTOCHEQUESTOINIBITOREREGOLATODAPPPUESSEREPERTANTO
CONSIDERATOILMEDIATORECENTRALEDELLARRESTODELCICLOCELLULAREINDOTTODA
PINFASE'EDELLEGAMETRALATTIVITSOPPRESSORIADIPEQUELLADIP2B
)NREALTPPUANCHEESSEREINDOTTOINMANIERAP INDIPENDENTEINUNA
GRANDEVARIETDICONDIZIONI COMEINCELLULEPOST MITOTICHE DIFFERENZIATE
INMODOTERMINALEOSENESCENTI
 PWAF,IPERESPRESSIONEDIPCONDUCEALLARRESTODELLACRESCITANELLA
FASE'E'DELCICLOCELLULAREEDACCOMPAGNATADALLESPRESSIONEDI
MARCATORIDELLASENESCENZAINMOLTECELLULE)NMODOSIMILE GLIAUMENTI
DELLESPRESSIONEDIPSONOASSOCIATICONCONDIZIONIDIARRESTODELLA
PROLIFERAZIONE COMELINIBIZIONEDELLACRESCITACELLULAREINDOTTADAL4'&E
4UTTAVIA STUDIRECENTIHANNOSTABILITOCHEILRAPPORTOSTECHIOMETRICOTRA
PELECHINASIADElNIREILRUOLODIP1UANDOQUESTORAPPORTOBASSO
PFACILITALASSEMBLAGGIODEICOMPLESSICHINASICI DETERMINANDOLALORO
ATTIVAZIONE1UANDOINVECEILRAPPORTOALTO PAGISCEDAINIBITOREDELLE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CHINASIEBLOCCALAPROGRESSIONEDELCICLOCELLULARE0ERCONTRO LASSO
CIAZIONEDIPCONLECHINASIDETERMINASEMPREUNARIDUZIONEDELLALORO
ATTIVITEQUINDIDELLAPROLIFERAZIONECELLULAREAPRESCINDEREDALRAPPORTO
STECHIOMETRICO.ONOSTANTEPNONSIAUNFATTOREDITRASCRIZIONEVERO
EPROPRIO ALCUNESUEFUNZIONIPOSSONOESSEREDOVUTEADEFFETTIINDIRETTI
SULLESPRESSIONEGENICA!DESEMPIO LINIBIZIONEDELLECDKDAPARTEDI
PDETERMINALADEFOSFORILAZIONEDIP2BELINIBIZIONEDEGLI%&FATTORI
DITRASCRIZIONE CHEREGOLANOMOLTIGENICOINVOLTINELLAREPLICAZIONEDEL
$.!ENELLAPROGRESSIONEDELCICLOCELLULAREPINTERAGISCEANCHECON
UNASERIEDIALTREPROTEINECHEHANNOUNPOTENZIALEEFFETTOSULLESPRESSIO
NEGENICACOMEC JUN !3+ APOPTOSIS SIGNAL REGULATINGKINASE E
'!$$,ARRESTODELCICLOCELLULARECAUSATODALLESPRESSIONEDIP
NONINDUCEAPOPTOSIEDALTRONDELAPOPTOSIP DIPENDENTENONRICHIEDE
LARRESTODELLACELLULAIN'INDOTTADAP
 PKIP.ONOSTANTELATTIVAZIONEDIPPOSSAESSERECONSIDERATARISPOSTA
DELLACELLULAMEDIATADAPALDANNOAL$.!EALLOSTRESSOSSIDATIVO
ALTRIINIBITORIDELCICLO COMEPKIP SONOINDOTTIDAFATTORIDIVERSICOME
IL4'&EPSEMBRAINOLTRERIVESTIREUNRUOLOIMPORTANTENELLACRESCITA
CELLULAREENELLADIFFERENZIAZIONEPERCHLASUAIPERESPRESSIONEINDUCEIL
DIFFERENZIAMENTOINDIVERSELINEECELLULARIPKIPFUINIZIALMENTEIDENTIl
CATOCOMEUNINIBITOREDELCOMPLESSOCICLINA% #$+,IPERESPRESSIONE
DIPINCELLULEINCULTURAARRESTAILCICLOCELLULARE)NGENERALELESPRES
SIONEDIPMAGGIOREINCELLULEQUIESCENTIEDIMINUISCEMANMANO
CHELECELLULERIENTRANONELCICLOCELLULARE-OLTISEGNALIANTIPROLIFERATIVI
COMELINIBIZIONEDACONTATTOELAZIONEDIAGENTICOMEL!-0CICLICO
ELARAPAMICINA DETERMINANOUNINCREMENTODEILIVELLIDIP)LRUOLO
CHIAVEDIPNELLAREGOLAZIONEDELCICLOCELLULAREDIMOSTRATODALSUO
TOPOKNOCKOUTP  CHEAFFETTODAGIGANTISMO STERILITEAUMENTATA
TUMORIGENESI$IVERSIMECCANISMIPOST TRASCRIZIONALIREGOLANOILIVELLI
DIPCHEPUESSEREDEGRADATADALSISTEMAUBIQUITINAPROTEASOMAO
ATTRAVERSOUNCONTROLLOTRASLAZIONALE!UMENTATILIVELLIDIPSIRITROVANO
INCELLULEQUIESCENTI' ECIPUESSEREILRISULTATODIUNAUMENTATA
ASSOCIAZIONETRALM2.!DIPEDIPOLIRIBOSOMI,AFOSFORILAZIONEDI
PDAPARTEDELCOMPLESSOCICLINA% CDKPORTAALLASUADEGRADAZIONE
)LRELATIVOCONTRIBUTODICIASCUNODIQUESTIFENOMENINELREGOLAREP
lSIOLOGICAMENTERIMANESCONOSCIUTO,AFUNZIONEELESPRESSIONEDIP
POSSONOANCHEESSEREINmUENZATEDAVARIONCOGENI,AIPERESPRESSIONEDI
C MYCINGRADODICONTRASTARELARRESTODELCICLOCELLULAREINDOTTODAP
!NCHE2AS DASOLOOINSIEMEAC MYC INGRADODIDIMINUIREILIVELLIDI
P!NCHELAPROTEINADELLADENOVIRUS%!PUINATTIVAREP4UTTAVIA
ILMECCANISMOPIDIRECENTEPROPOSTOSULLAREGOLAZIONEDIPRIGUARDA
LASUACOMPARTIMENTALIZZAZIONESUBCELLULAREPINTERAGISCECONISUOI
BERSAGLIALLINTERNODELNUCLEOELASUADISLOCAZIONENELCITOPLASMAPO
TREBBEINATTIVARLOALLONTANANDOLODABERSAGLICELLULARIDIMAGGIORRILIEVO
!CONFERMADICILADISLOCAZIONECITOPLASMATICADIPSTATARIPORTATA
INTUMORIELINEECELLULARIUMANE
 PKIP,APROTEINA PKIP PUINIBIRELATTIVITCHINASICADEICOMPLESSI
CICLINA$ CDK $ CDK % CDK % CDKE! CDKINVITROEQUANDO
TRANSFETTATANELLALINEADIOSTEOSARCOMA3A/3DIFETTIVAPERPEP2B

5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(



PROVOCALARRESTONELLAFASE'DELCICLO2ISPETTOALLESPRESSIONEDEGLI
ALTRIMEMBRIDELLAFAMIGLIA QUELLADIPTESSUTOSPECIlCAINFATTI
ALTAMENTEESPRESSADURANTELOSVILUPPOEMBRIONALEMURINOSPECIALMENTE
INTESSUTICHENONPROLIFERANOATTIVAMENTEPLOCALIZZATAINUNARE
GIONECROMOSOMICA P CHESOGGETTAFREQUENTEMENTEADELEZIONI
ORIARRANGIAMENTIINMOLTITIPIDITUMORECOMEILTUMOREDI7ILMS0ER
TALEMOTIVOPVIENECONSIDERATOUNPOTENZIALEGENEONCOSOPPRESSORE
,ESPRESSIONEDELLECICLINEEDEGLIINIBITORIDELLECHINASICICLINA DIPENDENTI
#+) REGOLATAAVARILIVELLI,ADEGRADAZIONEDIALCUNECICLINEE#+)
COMEPKIP PWAF PKIPEP).+$AVVIENEPERMEZZODELSISTEMA
UBIQUITINA PROTEASOMA CHERAPPRESENTAPERTANTOUNNUOVOMECCANISMO
ATTRAVERSOILQUALELACELLULAREGOLAISEGNALIMITOGENIEANTIMITOGENI
))) ,AFAMIGLIADELRETINOBLASTOMA)TREMEMBRIDELLAFAMIGLIADELRETINOBLASTOMA
P2B P2BPEP RAPPRESENTANOUNODEIPICOMUNIBERSAGLIDELLAZIONE
DEICOMPLESSICICLINACDK4UTTIETREIMEMBRISONOFOSFOPROTEINENUCLEARICHE
REGOLANOLAPROGRESSIONEDURANTELAFASE'DELCICLOCELLULAREESONOIMPLICATEIN
VARIPROCESSIDIDIFFERENZIAZIONEOLTREACOSTITUIREUNBERSAGLIOCRITICOPERLATTIVIT
TRASFORMANTEDEIVIRUSA$.!,ATTIVITDICIASCUNADIQUESTETREPROTEINE CHE
REGOLATA DALLA FOSFORILAZIONE CONSISTE ESSENZIALMENTE NELLARRESTARE SPECIl
CAMENTELACRESCITADIALCUNELINEECELLULARIATTRAVERSOLINIBIZIONEDELLATTIVIT
DI DIFFERENTI FATTORI DI TRASCRIZIONE%& LA CUIESPRESSIONENECESSARIAPERLA
PROGRESSIONEDELCICLOINFASE3
! P2B.ELLASUAFORMAIPOFOSFORILATAILPRINCIPALERESPONSABILEDELCONTROLLO
DELPASSAGGIORESTRICTIONPOINT DALLAFASE'ALLAFASE3DELCICLOCELLULARE
EDILPROTOTIPODELSOPPRESSORETUMORALE,ASUAPROTEINAATTIVANELLAFASE
'DELCICLOCELLULARE QUANDOIPOFOSFORILATA EDIVIENEPROGRESSIVAMENTE
FOSFORILATADURANTELAPROGRESSIONEINFASE'DELCICLO,IPERFOSFORILAZIONE
DETERMINALINATTIVAZIONEDIP2BIMPEDENDOILSUOLEGAMECONIFATTORIDI
TRASCRIZIONE%&'LI%&LIBERIPOSSONOCOSATTIVARELATRASCRIZIONEDIGENI
RICHIESTIPERLAPROGRESSIONEATTRAVERSOLAFASE3DELCICLO)COMPLESSICICLI
NA$CDKFOSFORILANO2BESONOALOROVOLTAINIBITIDALLE#+)$IVERSI
STUDIHANNODIMOSTRATONEITUMORIUMANILAMPLIlCAZIONEDELLACICLINA$
OMUTAZIONEDELLE#+)5NALTRADELLEFUNZIONIDIP2BQUELLADIINIBIRELA
SINTESIDEL$.!PUNFATTOREDITRASCRIZIONECHE INRISPOSTAALDANNO
DEL$.! ATTIVAPWAFCIPPNECESSARIOPERLAFORMAZIONEDICOMPLESSI
ATTIVICICLINA$CDK)NSUPPORTODELLATEORIADELLESISTENZADIUNINTERAZIONE
ACATENAP P P2B %&CISONODIVERSISTUDICHEDIMOSTRANOCHEUNEC
CESSODIP2BPUARRESTARELAPOPTOSIMEDIATADAPECHEALLARRESTODELLA
CRESCITAMEDIATODAPPUSEGUIRELAPOPTOSIOVERESPRIMENDO%& 
3TUDIRECENTIHANNORIVELATOALTERAZIONIGENETICHENEITUMORIUMANIACARICO
DELLEDIVERSECOMPONENTIDELLACATENA2BCICLINA$CDKP CARATTERIZ
ZATEDALLOSTESSORISULTATOlNALEINTERMINIDICONTROLLODELLAPROLIFERAZIONE
!DESEMPIO ALLIRREGOLAREATTIVAZIONEDEIFATTORIDICRESCITA%&SIPOSSONO
SOSTITUIREALTRIEVENTI COMELIPERESPRESSIONEDELLACICLINA$ODICDKO
LINATTIVAZIONEFUNZIONALEDIP2BOP/GNUNADIQUESTEALTERAZIONIPU
ESSEREDOVUTAADIFFERENTIMECCANISMI CHEINTERESSANOA DIRETTAMENTEIL
GENE COMELADELEZIONEELAMUTAZIONEDIPOP2B OILRIARRANGIAMENTO
CROMOSOMICODELLACICLINA$EDICDKB LESPRESSIONEDELGENE COME
NELCASODELLAIPERESPRESSIONEDELLACICLINA$DOVUTAALLASUAATTIVAZIONEDA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PARTEDISPECIlCIFATTORIDICRESCITA$IRECENTE P2BSTATOANCHEIMPLICATO
NELLINDUZIONEDELLASENESCENZAATTRAVERSOLACCUMULOPOST TRASCRIZIONALEDI
PELACONSEGUENTEINIBIZIONEDELCOMPLESSOCICLINA%CDK1UESTACAPACIT
DIP2BDIINDURRESENESCENZAEARRESTODELLACRESCITACOMPLETAMENTEABOLITA
DALLASSENZADIP SUGGERENDOCHELATTIVITINIBITORIADIPCRITICAPER
QUESTESUESPECIlCHEFUNZIONI
" P2BPEP)NIBISCONOLATTIVITDELCOMPLESSOCICLINA%CDKSENZA
CAUSARELACCUMULODIPSONOINOLTREINGRADODILEGARESTABILMENTEIL
COMPLESSOCICLINA!CDK2BPSIASSOCIAAGLI%&DURANTELAFASE
DIQUIESCENZADELCICLO' ECONTRIBUISCEAMANTENERELOSTATODISILENZIO
TRASCRIZIONALE)LIVELLIDIP2BPSONOREGOLATIESSENZIALMENTEALIVELLODI
DEGRADAZIONEPROTEASOMICA$IRECENTEABBIAMODIMOSTRATOCHELINDUZIONE
DELLESPRESSIONEDIP2BPINGRADODIINIBIRESPECIlCAMENTELATTIVIT
CHINASICAASSOCIATAALLACICLINE!ED%INDUCENDOINTALMODOILIVELLIDIP
LACUIDEGRADAZIONEASUAVOLTAREGOLATADALLAFOSFORILAZIONEDAPARTEDEI
COMPLESSICICLINA%CDK#ISUGGERISCECHEP2BPEPPOSSANO
COOPERARENELREGOLARELAPROLIFERAZIONECELLULAREEDINACCORDOCONUNALTRO
STUDIOINCUILARRESTODELLACRESCITADELLECELLULE#!/6INDOTTADALLACIDO
RETINICOSIRImETTEINUNAUMENTODIENTRAMBIICOMPLESSIPCICLINA%E
P2BP%&
-ECCANISMIDITUMORIGENESI
,APRIMADIRETTAEVIDENZADELLEGAMETRACICLOCELLULAREETRASFORMAZIONENEOPLASTICA
VENNEDALLOSSERVAZIONECHELEPROTEINEADENOVIRALI%! PRODOTTEDALLACELLULAOSPITE
DOPOLINFEZIONEDAADENOVIRUS SILEGAVANOALCOMPLESSOCICLINA!CDK,EONCOPROTEINE
%!HANNOLACAPACITDIIMMORTALIZZARECELLULEPRIMARIEE INCOOPERAZIONECONALTRI
ONCOGENIPERES RASO%" DITRASFORMARELECELLULEDICUISONOOSPITI!LTREMOLECOLE
COINVOLTENELLAREGOLAZIONEDELCICLOCELLULARE COMEP2B P2BP PEPSONO
BERSAGLICELLULARIDELLE%!)MAGGIORIEVENTICHEREGOLANOLAPROLIFERAZIONECELLULAREE
LADIFFERENZIAZIONESIVERIlCANODURANTELAFASE'DELCICLOCELLULARE,EPIIMPORTANTI
ALTERAZIONIDURANTELATUMORIGENESISIVERIlCANOACARICODELLEMOLECOLECHEREGOLANO
POSITIVAMENTEENEGATIVAMENTEQUESTAFASEDELCICLO
) !LTERATAREGOLAZIONEDELLECICLINEDIFASE',ALTERATAESPRESSIONEDELLECICLINE
DURANTELEFASIDELCICLOCELLULAREHAUNRUOLODETERMINANTENELLAPATOGENESIDI
VARIENEOPLASIEDIORIGINEEPITELIALEEDEMATICA4ABELLA ,ACICLINA$FU
INIZIALMENTE IDENTIlCATA COME ONCOGENE 02!$ CHE RIARRANGIATO E IPERE
SPRESSONEGLIADENOMIDELLAPARATIROIDE3UCCESSIVAMENTELATRASLOCAZIONEOIL
RIARRANGIAMENTODELGENEDELLACICLINA$CONCONSEGUENTEIPERESPRESSIONEDELLA
PROTEINASONOSTATIRISCONTRATINEILINFOMICENTROCITICI MENTRELASUAAMPLIlCAZIONE
STATAIDENTIlCATANEL DEICARCINOMIDELLAMAMMELLAEDELLALARINGEE
INCIRCAUNTERZODEICARCINOMIDELLESOFAGO COSCOMENELCARCINOMARENALEE
INQUELLOPOLMONARENONAPICCOLECELLULE.EITUMORIDELLAMAMMELLA ESOFAGO
ELARINGELAMPLIlCAZIONEELIPERESPRESSIONEDELLACICLINA$CORRELACONUNA
PROGNOSISFAVOREVOLE)LGENEDELLACICLINA$SITUATOINUNAREGIONEALTERATA
NEITUMORIACELLULEGERMINALIEDAMPLIlCATONELLELEUCEMIELINFATICHECRONICHE
!LTERAZIONIDELLACICLINA$SONOPRESENTINELDEICASIDIRETINOBLASTOMA
LINFOMAELEUCEMIALINFATICAACUTA,ALTERATAESPRESSIONEDELLACICLINA%STATA
RISCONTRATANELLAMAGGIORANZADEICARCINOMIDELLAMAMMELLAELASUAAMPLIlCA
ZIONEINTUTTELELINEEDICARCINOMAMAMMARIOUMANOTESTATE SUGGERENDOCHELA

5(*2/$=,21('(/&,&/2&(//8/$5(



SUADEREGOLAZIONEPOSSAINDURRETRASFORMAZIONETUMORALE,ALTERATAESPRESSIONE
DELLACICLINA%CORRELADIRETTAMENTECONLAGGRESSIVITTUMORALENEICARCINOMI
MAMMARIEAPPARECONlNATAALTESSUTOTUMORALENONCOINVOLGENDOILCORRISPON
DENTETESSUTONORMALEADIACENTE0ERTANTO LACICLINA%PUESSERECONSIDERATAA
TUTTIGLIEFFETTIUNFATTOREPROGNOSTICONEITUMORIMAMMARI,ASUAESPRESSIONE
POTREBBERAPPRESENTAREUNMARKERPERLIDENTIlCAZIONEDIALTERAZIONIPRECANCEROSE
FAVORENDOLASELEZIONEDIUNAPOPOLAZIONEADALTORISCHIODISVILUPPAREUNCARCI
NOMADASOTTOPORREEVENTUALMENTEACHEMIOPREVENZIONE!MPLIlCAZIONIDELLA
CICLINA%SONOSTATEANCHERISCONTRATEINALCUNEFORMEAGGRESSIVEDILEUCEMIA
PROLINFOCITICA COSCOMENELCARCINOMADELPOLMONE STOMACO RENE PROSTATAE
COLON,AIPERESPRESSIONEDELLECDKSEMBRALEGATAACERTITIPITUMORALI)NFATTI
LAUMENTATAESPRESSIONEDICDKECDKFREQUENTEMENTEPRESENTENEISARCOMI
DEITESSUTIMOLLIENEIGLIOMI,AMPLIlCAZIONEDICDKSTATAINVECERIPORTATA
NELLENEOPLASIEDELCOLON
,IDENTIlCAZIONE DI ALTERAZIONI A CARICO DELLE CICLINE O DELLE LORO CHINASI PU
FORNIREUTILIINFORMAZIONIAIlNIDELLADIAGNOSIEDELLAPROGNOSIDELLENEOPLASIE
OLTREARAPPRESENTAREUNBERSAGLIOMOLECOLAREPERLAPREVENZIONEFARMACICHE
MIOPREVENTIVI ELATERAPIATERAPIAGENICA 
)) !LTERAZIONEDEIMECCANISMIDIREGOLAZIONENEGATIVA0OICHGLIINIBITORIDELLE
CDKFUNZIONANOFONDALMENTECOMEGENIONCO SOPPRESSORI LALOROPERDITAGIOCA
UNRUOLOIMPORTANTENELLINSORGENZADEITUMORIUMANI4ABELLA ,APERDITA
DIP PEPDOVUTAAMUTAZIONE DELEZIONEOMETILAZIONEDELGENESTATA
OSSERVATAINUNAGRANDEVARIETDITUMORIPMAPPASULCROMOSOMAP UNA
REGIONE CHE VA FREQUENTEMENTE INCONTRO A DELEZIONE GENICA POICH -43
ADIACENTEA-43 LAMAGGIORANZADELLEDELEZIONIOMOZIGOTICHERIMUOVONOP
lNISCONOANCHEPERRIMUOVEREPNELLECELLULETUMORALI,ADELEZIONEDIP
STATARIPORTATANELMELANOMAFAMILIARE NELCANCRODELPOLMONE DELLESOFAGO
DEL PANCREAS DEL RENE DELLA PROSTATA E DELLOVAIO ,E DELEZIONI OMOZIGOTI DI
PRAPPRESENTANOUNFATTOREDIRISCHIOPERLARECIDIVAELASOPRAVVIVENZANELLA
LEUCEMIA LINFATICA ACUTA!NCHE LA FREQUENZA DI MUTAZIONI DI P SECONDA
PERINCIDENZASOLOAQUELLADIP,APERDITADIFUNZIONEDIPINCREMENTALA
FOSFORILAZIONEDIP2B DETERMINANDOLOSTESSOEFFETTOCAUSATODALLAIPERESPRES
SIONEDELLACICLINA$ODELLACDK4ALEEVENTOSIVERIlCAANCHEDIFREQUENTEIN
ALCUNITUMORIDOVESIRITROVANOALTERNATIVAMENTELAPERDITADIPODIP2B,A
IPERESPRESSIONEDIP).+!PREVIENELAPROLIFERAZIONENELLECELLULEP2BPOSITIVE
MAINEFlCACENELLECELLULEP2BNEGATIVE INCLUSELECELLULEEMBRIOlBROBLASTI
4ABELLA)NIBITORIDELLECHINASICICLINA DIPENDENTICDK
)NIBITORE
).+!

P

).+"

P

WAFCIP

P

KIP

P

'ENE

-ECCANISMO

0OTENZIALINEOPLASIE

P-43

)NIBISCEILCOMPLESSOCICLINACDK

-ELANOMA GLIOMA LEUCEMIA PAN


CREAS ESOFAGO PROSTATA OVAIO

P-43

,EGAESEQUESTRACDKECDK

-ELANOMA LEUCEMIA TESTAECOLLO


POLMONE

P

)NIBISCEICOMPLESSICICLINACDK 6ASTONUMERO
DELLAFASE'ED3

P

)NIBISCE IL COMPLESSO CICLINA 0ROSTATA MAMMELLA OVAIO ASTROCI


%CDK
TOMI POLMONE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CHEDITOPO-%& NULLIZIGOTIPER2B,AIPERESPRESSIONEDIP).+!ANCHEIN
GRADODIINDURRELARRESTOIN'INVARIELINEETUMORALI4UTTAVIA LASUAATTIVIT
STRETTAMENTEDIPENDENTEDALLAPRESENZADIUNP2BFUNZIONALEP).+!NON
SOLOUNINIBITOREDELCOMPLESSOCICLINA$CDK MAPUANCHEINTERFERIRECONIL
SUOASSEMBLAGGIOSOSTITUENDOSIALLACICLINA$ALLINTERNODELCOMPLESSOQUANDO
IPERESPRESSO
,APTRASCRIZIONALMENTEINDOTTADAP LACUIFUNZIONEASSENTEINUNAVASTA
SERIEDINEOPLASIE.EITUMORICHEHANNOPERSOPSPESSOANCHEPASSENTE
O RIDOTTA 3TUDI DI IMMUNOISTOCHIMICA HANNO DIMOSTRATO CHE LESPRESSIONE DI
PDIMINUISCENELTESSUTOTUMORALERISPETTOALCORRISPONDENTETESSUTONORMALE
,ESPRESSIONEDIPCORRELACONLINTERVALLOLIBERODAMALATTIAELASOPRAVVIVENZA
NELCARCINOMADELLAMAMMELLAEDELRENE0IDIRECENTESTATODIMOSTRATOCHELA
PERDITADIESPRESSIONEDIPASSOCIATAADUNARIDOTTASOPRAVVIVENZAINPAZIENTI
AFFETTIDACARCINOMADELLAMAMMELLA DELLOVAIO DELLAPROSTATA DELCOLONEDEL
POLMONE,APERDITADIPDOVUTAADUNAUMENTODELLASUADEGRADAZIONEPRO
TEASOMICASIANEITUMORIDELCOLONCHEDELPOLMONE)NALCUNELINEECELLULARIDI
CANCROILLIVELLODIESPRESSIONEDIPAUMENTATOERISULTACORRELATOCONILIVELLI
DICICLINA$ECICLINA%1UESTOINCREMENTOSEMBRASIADOVUTOALLESISTENZADI
UNMECCANISMODIOMEOSTASIATTRAVERSOILQUALELACELLULACERCADIOVVIAREAGLI
EFFETTIDIPROLIFERAZIONEINCONTROLLATACAUSATIDALLAIPERESPRESSIONEDELLECICLINE
)GENICHEINIBISCONOLAPROLIFERAZIONECELLULARESONOECCELLENTICANDIDATICOME
GENIONCOSOPPRESSORI)NOLTRESTATODIMOSTRATOCHEPAPLO INSUFlCIENTEPER
LA SOPPRESSIONE TUMORALE E MENTRE LA SUA INATTIVAZIONE OMOZIGOTE ESTREMA
MENTERARA LASINGOLAPERDITAALLELICASTATAFREQUENTEMENTEOSSERVATAINTUMORI
PRIMITIVIUMANI,ACOMPLESSAREGOLAZIONEPOST TRASCRIZIONALEDIPSUGGERISCE
CHENELLASUAREGOLAZIONESIANOIMPLICATIMECCANISMIDIVERSIDALLAMUTAZIONE
%VIDENZEDELCOINVOLGIMENTODIPNELLAPROGRESSIONEDEITUMORIUMANIVENGONO
DAUNASERIEDISTUDIINCUISTATODIRETTAMENTEMISURATALESPRESSIONEDIPIN
CAMPIONIDITUMORETRAMITEIMMUNOISTOCHIMICA)LNUMERODITUMORIANALIZZATI
INQUESTIULTIMIANNIESTREMAMENTEAUMENTATOEHARINFORZATOILRUOLODIP
COMEMARCATOREPROGNOSTICONEITUMORIUMANI
P2BSTATOILPRIMOGENEONCOSOPPRESSOREADESSERECLONATO2BMAPPASULCRO
MOSOMAQ,INATTIVAZIONEOMOZIGOTEDIP2BSTATARISCONTRATAINDIVERSI
TUMORIELASUAFUNZIONERISULTAALTERATAINUNALTAPERCENTUALEDITUMORIUMANI
.EGLIULTIMIANNIUNVASTONUMERODISTUDIHAESAMINATOILSIGNIlCATOPROGNO
STICOEDIAGNOSTICODIP2BNEITUMORIUMANI,ESPRESSIONEDIP2BUNFATTORE
PROGNOSTICOINDIPENDENTEINDIVERSENEOPLASIECOMPRESALALEUCEMIAMIELOIDE
ACUTA ILCARCINOMAPOLMONARENONAPICCOLECELLULE ILCARCINOMAPAPILLAREDELLA
TIROIDE DELRENE DELLAPROSTATAENELCARCINOMAOVARICO
P2BPMAPPASULCROMOSOMAQ UNAREAINCUIDELEZIONISONOSTATE
RISCONTRATEINDIVERSITUMORIINCLUSOILCARCINOMADELLAMAMMELLA DELLOVAIO DEL
FEGATOEDELLAPROSTATA,ARIDOTTAESPRESSIONEDIP2BPASSOCIATAADUNA
RIDOTTASOPRAVVIVENZANELMELANOMADELLACOROIDE NELCARCINOMADELLENDOME
TRIO DELPOLMONEEDELLAPROSTATA-UTAZIONIDELSUOGENESONOSTATERISCONTRATE
INDIVERSELINEECELLULARIETUMORIPRIMITIVITRACUICARCINOMIDELPOLMONE DEL
LENDOMETRIO DELNASOFARINGEENELLINFOMADI"URKITT!LLOSCOPODIINDAGARE
LATTIVITDISOPPRESSIONEDIP2BP ABBIAMOCREATOUNSISTEMADIESPRESSIONE
GENICA REGOLATO DALLA TETRACICLINA CON IL QUALE POTER CONTROLLARE LESPRESSIONE
DI P2BP IN CELLULE DI TUMORE CEREBRALE DI HAMSTER INDOTTO DA *# VIRUS

$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(



iiiVi>Vi>i

>i

!POPTOSI
5NODEIMECCANISMIATTRAVERSOCUIVIENEMANTENUTALOMEOSTASICELLULARECOSTITUITO
DALLAMORTEPROGRAMMATADELLACELLULAOAPOPTOSI5NPROGRAMMAAPOPTOTICOPRESENTE
INFORMALATENTEINOGNICELLULADELLORGANISMO5NAVOLTAATTIVATO COMPORTALAMORTE
DELLACELLULAATTRAVERSOVARIETAPPECHEDURANO MINUTIELACOMPLETADEGRADAZIONE
ERIMOZIONEDEICORPIAPOPTOTICI&IG ENTROORESENZAINDUZIONEDIUNAREAZIONE
INlAMMATORIA ADIFFERENZADIQUANTOSIVERIlCANELLAMORTECELLULAREMEDIANTENECROSI
VEDICAP 
) !PPARATOAPOPTOTICOCOSTITUITODADUECOMPONENTICHERAPPRESENTANOSENSORI
EDEFFETTORI)SENSORI DEPUTATIACONTROLLARELAMBIENTEINTERNOEDESTERNODELLA
CELLULAPERVALUTARESELECONDIZIONIESISTENTISONOTALIDAMANTENERLAINVITAO
INDURLAAMORTE SONORECETTORIDISUPERlCIECHELEGANOFATTORIDISOPRAVVIVENZA
CIO FATTORICHETRASPORTANOSEGNALIDISOPRAVVIVENZA QUALI)'& )E)'& ))CHE
SILEGANOA)'& )2E), CHESILEGAA), 2 OFATTORIDIMORTECIOFATTORI
CHETRASPORTANOSEGNALICHEINDUCONOLAPOPTOSICELLULARE QUALI&ASLIGANDCHE
SILEGAALRECETTORE&ASE4.&DCHESILEGAALRECETTORE4.& 2 OPPURELEGANO
MOLECOLEINTRACELLULARICHEATTIVANOILPROGRAMMAAPOPTOTICOINRISPOSTAASTRESS
OALLAPRESENZADIALTERAZIONIQUALI PERESEMPIO DANNOIRREPARABILEAL$.!
'LI EFFETTORI TERMINALI DELLAPOPTOSI SONO UNA SERIE DI PROTEINE INTRACELLULARI
DENOMINATECASPASICYSTEINEASPARTATEPROTEASES CASPASES 
)GENIINTERESSATINELLAMORTECELLULAREPROGRAMMATASONOSTATIINDIVIDUATINEL
NEMATODE#AENORHARBTIDISELEGANSESONODETTIGENICED#ELEGANSDEATH $UE
GENICED ECED  INDUCONOLAPOPTOSIINTUTTELECELLULESOMATICHE MENTREIL
GENECED LAINIBISCE)LGENECED CODIlCAUNACISTEINAPROTEASIINGRADODI
CLIVAREISUBSTRATIDOPOLACIDOASPARTICOCISTEINAPROTEASICONSPECIlCITPER
LASPARTATO CIOCASPASI .EIMAMMIFERIESISTONOALMENOGENIANALOGHIA

&IG  2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI ASPETTI MORFOLOGICI DELLAPOPTOSI! #ELLULA NORMALE "
#ONDENSAZIONEDELLACROMATINAEFRAMMENTAZIONEDELNUCLEO#0LICATUREDELLAMEMBRANACELLULARE$
#ORPIAPOPTOTICI





21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CED CHECODIlCANOLECASPASI 1UESTEPROTEASIESISTONOINFORMAINATTIVA


PRO CASPASI INTUTTELECELLULE MAPOSSONOESSEREATTIVATEMEDIANTECLIVAGGIO
PROTEOLITICOALIVELLODEIRESIDUIDIASPARAGINA,EPRIMECASPASIADESSEREATTIVATE
SONOLECASPASIECHEINIZIANOUNACASCATADIEVENTIBIOCHIMICIALLAlNEDEI
QUALICLATTIVAZIONEDELLACASPASICHEAGISCESUVARIEPROTEINESUBSTRATOLA
CUIALTERAZIONEDETERMINALEMODIlCAZIONIMORFOLOGICHERISCONTRABILINELLAPOP
TOSI
)SEGNALICHEATTIVANOLECASPASISEGUONODUEVIEPRINCIPALIA VIAESTRINSECA
MEDIATADARECETTORIDISUPERlCIEB VIAINTRINSECA ATTRAVERSOIMITOCONDRI3EB
BENEQUESTIDUEPATHWAYSSIANOSPESSOCONSIDERATISEPARATAMENTE ESISTETRADI
LOROUNAMPIOCROSS TALK
! 6IAESTRINSECA1UESTAVIAUTILIZZAIRECETTORIDISUPERlCIEDEATHRECEPTORS
APPARTENENTIALLAFAMIGLIA4.&2 IPINOTIDEIQUALISONO4.&2E&AS&IG
 1UESTIRECETTORISONOTRIMERIATTIVATIDALLINTERAZIONE RISPETTIVAMENTE
DI4.&E&ASLIGAND&AS, ECONTENGONOUNDOMINIOINTRACELLULAREDEATH
DOMAIN CHE INSEGUITOALLATTIVAZIONEDELRECETTORE LEGAILCOMPLESSO$)3#
$EATH )NDUCING3IGNALING#OMPLEX CONCONSEGUENTEATTIVAZIONEDIUNA
CASCATADICASPASI)LDEATHDOMAINDI&ASLEGALAPROTEINAADATTATRICE&!$$
&AS ASSOCIATEDDEATHDOMAIN CHERICHIAMALACASPASIDETERMINANDONEIL
CLIVAGGIOELATTIVAZIONE
.ELCASODI4.&2 INVECE VIENELEGATALAPROTEINAADATTATRICE42!$$4.&
RECEPTOR ASSOCIATEDDEATHDOMAIN CHE ASUAVOLTA INTERAGISCECON&!$$
CONATTIVAZIONEDELLACASPASIEDAPOPTOSI COMEAVVIENECON&!342!$$

&IG6IAESTRINSECADELLAPOPTOSIMEDIATADA4.&2,ECONSEGUENZEDELLINTERAZIONETRA4.&2EDIL
SUOLIGANDODIPENDONODALLASITUAZIONESPECIlCAINCUISITROVALACELLULA)LDEATHDOMAINDELRECETTORELEGA
LAPROTEINAADATTATRICE42!$$CHEPUINTERAGIRECON&!$$ATTIVANDOLACASPASICHEINIZIALACASCATA
APOPTOTICA1UESTOPROCESSOINIBITODA)!0!LTERNATIVAMENTE 42!$$PURECLUTARE2)0E)++)K"
KINASE CONRILASCIODELFATTOREDITRASCRIZIONE.&K"DALSUOINIBITORE)K".&K"TRASLOCATONELNUCLEO
EDATTIVALATRASCRIZIONEDEIGENICHECODIlCANOPROTEINEDISOPRAVVIVENZAPERES )!0 ANTAGONIZZANDO
INTALMODOLAZIONEDEIFATTORIPROAPOPTOTICI

$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(



DALTRAPARTE PUANCHELEGARE42!& 4.& 2ECEPTOR!SSOCIATED&ACTOR 


CHEPURICHIAMARELEPROTEINE)!0INHIBITOROFAPOPTOSISPROTEINS LEQUALI
SILEGANOA$)3#EDINIBISCONOLATTIVAZIONEDELLACASPASI
42!& PUANCHEINTERAGIRECONCOMPONENTIDELLACASCATADELLE-!0CHINASI
DETERMINANDOLATTIVAZIONEDI*.+*UN . TERMINALKINASE EDIC JUN)NlNE
42!$$PULEGARSIA2)0RECEPTOR INTERACTINGPROTEIN CONATTIVAZIONE
DELFATTOREDITRASCRIZIONE.&K"CHEANTAGONIZZAILPROGRAMMAAPOPTOTICO
ATTIVANDOLESPRESSIONEDIMOLECOLECHEFAVORISCONOLASOPRAVVIVENZA QUALI
)!0EC &,)0 CHEUNINIBITOREDIRETTODELLATTIVAZIONEDELLACASPASI
)MPLICATINELPROCESSOAPOPTOTICOSONOANCHE42!),4.& RELATEDAPOPTOSIS
INDUCINGLIGAND EISUOIRECETTORI42!), 2E42!), 2,ACASCATADEI
SEGNALIINTRACELLULARIINDOTTADA42!),SIMILEAQUELLADI4.&2
" 6IAINTRINSECA)NSEGUITOASTRESSCELLULARE LEPROTEINEPROAPOPTOTICHE"AX
EO"AKINDUCONOILRILASCIONELCITOPLASMADELCONTENUTODELLAMEMBRANA
MITOCONDRIALE INCLUSOILCITOCROMO#&IG )LCITOCROMO#FORMAUN

&IG6IAINTRINSECADELLAPOPTOSI)NCONDIZIONIDISTRESSCELLULARE LEMOLECOLEPROAPOPTOTICHE"AXEO
"AKINDUCONOILRILASCIODELCONTENUTOINTERMEMBRANARIOMITOCONDRIALEPERES CITOCROMO# $)!",/
!)& (TRA )LCITOCROMO#SILEGAAD!0!& EDINSIEMEAD!40FORMALAPOPTOSOMA1UESTOATTIVALA
CASPASICHE ASUAVOLTA DLAVVIOALLACASCATAAPOPTOTICACHECULMINACONLAMORTECELLULARE,APROTEINA
$)!",/PARTECIPAALPROCESSOINIBENDOLEPROTEINEINIBITRICIDELLAPOPTOSI E QUINDI RIMUOVENDOLINI
BIZIONEDIQUESTESULLACASPASI)LPROCESSOAPOPTOTICOPUESSEREATTIVATOANCHEDALDANNOAL$.!CHE
INDUCELATTIVAZIONEDIPCHE TRALALTRO PROMUOVELATRASCRIZIONEDELLEMOLECOLEPROAPOPTOTICHE.OXA
E05-!)LPROGRAMMAAPOPTOTICOANTAGONIZZANODA"CL CHEPUBLOCCAREILRILASCIODICITOCROMO#
)FATTORIDICRESCITAPOSSONOANTAGONIZZARELAPOPTOSIINPARTEATTRAVERSOLATTIVAZIONEDIFATTORIDISOPRAV
VIVENZA QUALI!KTCHEPUFOSFORILAREEDINATTIVAREMOLECOLEPROAPOPTOTICHE QUALI"AD

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



COMPLESSOCONLAPROTEINAADATTATRICE!PAF APOPTOTICPROTEASEACTIVATING
FACTOR  ED!401UESTOCOMPLESSO NOTOCOMEAPOPTOSOMA SILEGAALLA
PRO CASPASIATTIVANDOLA)NIZIA COS LACASCATAAPOPTOTICACHECONDUCE
ALLATTIVAZIONEDELLACASPASIEMORTEDELLACELLULA1UESTOPROCESSOPU
ESSERESTIMOLATODAUNDANNOAL$.!CONATTIVAZIONEDIP
0ARTECIPANOALPROCESSOAPOPTOTICOVARIALTRIFATTORIRILASCIATIDAIMITOCONDRI
TRACUILAPROTEINA$)!",/ LAQUALEINIBISCEGLIINIBITORIDELLAPOPTOSIPER
ES )!0 CONSENTENDOCHEQUESTAPOSSAPROCEDERE
)) ,A&AMIGLIA"CL )NCONDIZIONIlSIOLOGICHEESISTEUNEQUILIBRIOTRAFATTORIPROA
POPTOTICIEFATTORIANTIAPOPTOTICI4ABELLA !LLAFAMIGLIA"CL APPARTENGONO
MEMBRICONENTRAMBELEFUNZIONI"CL  ILPRIMOMEMBRODELLAFAMIGLIAADESSERE
IDENTIlCATO "CL 8,E-CL HANNOFUNZIONIANTIAPOPTOTICHE MENTRE"AXE"AK
ANTAGONIZZANOTALEFUNZIONE4UTTIQUESTIMEMBRIDELLAFAMIGLIAHANNODOMINI
MULTIPLIDENOMINATI"("CL (OMOLOGYDOMAINS !DUNTERZOGRUPPO INVECE
APPARTENGONOMOLECOLEQUALI"ADE"IM CHEHANNOUNSINGOLODOMINIO"( PER
CUISONODENOMINATE"( ONLYMOLECULES ESVOLGONOFUNZIONIIMPORTANTINEL
PROMUOVERELAPOPTOSI
"CL E"CL 8,SIRITIENEAGISCANOLOCALIZZANDOSISUIMITOCONDRIEMANTENENDONE
LINTEGRITPERCUINONVIENERILASCIATOCITOCROMOEALTRICOMPONENTIINTRAMEM
BRANARI!LTERNATIVAMENTE POTREBBERO AGIRE INIBENDO LA FUNZIONE DEI MEMBRI
PROAPOPTOTICIDELLAFAMIGLIA
"AXE"AKSONOCOINVOLTINELLAPOPTOSIINIZIATADAIMITOCONDRI,EMOLECOLE"(
ONLY INVECE HANNOUNRUOLONELLATRASMISSIONEDEISEGNALI&IG 6ARISTIMOLI
4ABELLA-OLECOLEANTIAPOPTOTICHEEPROAPOPTOTICHE
!NTIAPOPTOTICHE

0ROAPOPTOTICHE

&AMIGLIA"CL 

"CL  "CL 8, -CL 

"AX "AK "CL 83 "IM


"ID "AD
"CL FOSFORILATO
"CL CLIVATODACASPASI

#ASPASI

#ASPASI3 B
#ASPASINITROSILATA
#ASPASIFOSFORILATA

#ASPASI,   
#ASPASI  

(EAT SHOCKPROTEINS

(SP (SP

(SP (SP

#)07!&

P

+IP

P

#ICLOCELLULARE

P

#HINASI

0)+
!KT0+"
0+#
-!0+

*.+C *UN. TERMINALKINASE

,IPIDI

#ERAMIDE

$IACILGLICEROLO

!LTRI

)!0
&,)0
.&K"

$EATHRECEPTORS&AS 42!),

0)+ FOSFATIDIL INOSITOLOCHINASI0+# PROTEINCHINASI#)!0 INHIBITOROFAPOPTOSISPROTEINS&,)0


&,)#%INHIBITORYPROTEIN.&K" NUCLEARFACTORKAPPA"*.+ C *UN. TERMINALKINASE42!), 4.&
RELATEDAPOPTOSISINDUCINGLIGAND

$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(



&IG)NTERAZIONITRAPROTEINEDELLAFAMIGLIA"CL 

APOPTOTICIPOSSONOINDURRELATTIVAZIONEDIQUESTEMOLECOLECHESITRASFERISCONONEI
MITOCONDRIEDINIZIANOLAPOPTOSIDIPENDENTEDA"AX"AK,EMOLECOLE"( ONLY
POTREBBEROAGIREATTIVANDO"AXE"AKOINIBENDO"CL E"CL 8,
5NESEMPIODICOMELEMOLECOLECOINVOLTENELLAVIAINTRINSECAEDINQUELLAESTRIN
SECADELLAPOPTOSIPOSSANOCOLLOQUIARETRADILORORAPPRESENTATODA"ID&IG 
1UESTOUNBERSAGLIODELLACASPASI ATTIVATONELLAVIAESTRINSECA CHEPROVVEDEAL
SUOCLIVAGGIO,ARISULTANTEFORMATRONCATAT"ID PUTRASLOCARENEIMITOCONDRI
DOVESTIMOLALAOLIGOMERIZZAZIONEDI"AXE"AKCONRILASCIODELCITOCROMO#
!LTREPROTEINE PERES"AD POSSONOCONTRIBUIREALPROCESSOAPOPTOTICOINIBENDO
"LC 
))) 4RASDUZIONEDEISEGNALIEDALTERAZIONEDELLAREGOLARIZZAZIONEDELLAPOPTOSI
NEI TUMORI /LTRE AD ALTERAZIONI A CARICO DI GENI CHE CODIlCANO COMPONENTI
ESSENZIALIDELPROCESSOAPOPTOTICO NEITUMORISONOSTATEIDENTIlCATEALTERAZIONI
ANCHEDIGENICHEHANNOIMPORTANZANELLAREGOLAZIONEDELLESPRESSIONEDIGENI
IMPLICATINELLAPOPTOSIODELLEPROTEINEDAESSICODIlCATE3ITRATTADINUMEROSI
FATTORIDITRASCRIZIONEEDIRECETTORIDIFATTORIDICRESCITA$UEPATHWAYSIMPORTANTI
ATTRAVERSOIQUALIVIENESOPPRESSALAPOPTOSISONOQUELLIRELATIVIA.&K"E!KT
! .&K")FATTORIDITRASCRIZIONEDELLAFAMIGLIA.&K"INDUCONOLESPRESSIONE
DIMOLTIGENIANTIAPOPTOTICI&IG CHECOMPRENDONOMEMBRIDELLAFA
MIGLIA"CL "CL 8, "m  MEMBRIDELLAFAMIGLIA)!0C)!0 E&,)0
UNANTAGONISTADELLACASPASI.&K"PUANCHEINIBIRELESPRESSIONEDEL
GENE"AX!LLORCH)K"FOSFORILATADALLA)K"CHINASI)++ VAINCONTROAD
UBIQUITINAZIONECONCONSEGUENTEDEGRADAZIONEDAPARTEDELPROTEASOMA#I
RIMUOVELINIBIZIONEOPERATADA)K"SU.&K"CHEVIENEATTIVATO'LIINIBITORI
DELPROTEOSOMAPOSSONO PERTANTO INTERFERIRECONLATTIVAZIONEDI.&K"NELLE
CELLULETUMORALIECOSANCHEFARMACICHEINIBISCONOLE)++
" !KT,APROTEINCHINASI!KTATTIVATAADOPERADISECONDIMESSAGGERIPRO
DOTTIDA0)+ UNACHINASILIPIDICAATTIVATADAVARIRECETTORIDIFATTORIDI
CRESCITAOONCOPROTEINE!KTPUINTERFERIRECONLAPOPTOSIINVARIOMODO
FOSFORILANDOPROTEINEDIVERSE&IG ,AFOSFORILAZIONEDI"ADIMPEDISCE
LADIMERIZZAZIONECON"CL 8, MENTREQUELLADELLAPRO CASPASISOPPRIME
LATTIVAZIONEDIQUESTAERIDUCELATTIVITDELLACASPASIATTIVAPROCESSATA 
!KTPUDETERMINAREANCHELAFOSFORILAZOINEDI&+($ UNAFAMIGLIADIFATTORI
DITRASCRIZIONE CHECOSRESTANOSEQUESTRATINELCITOSOLIMPEDENDOLINDUZIONE
DELLATRASCRIZIONEDIGENIPROAPTOTICICOME&AS ,
!KTPUANCHEFAVORIRELATTIVITDI.&K"INIBIRELATTIVAZIONEDI!SK UNA
PROTEINCHINASIIMPLICATANELLAPOPTOSISOPPRIMERE.UR42 UNFATTORE
DITRASCRIZIONEIMPLICATONELLINDUZIONEDELLAPOPTOSIFOSFORILARE-DM



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG3OPPRESSIONEDELLAPOPTOSIDAPARTEDI.&K"PERLASPIEGAZIONEVEDITESTO

&IG3OPPRESSIONEDELLAPOPTOSIDAPARTEDI!KT

$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(



CHE ENTRATONELNUCLEO SILEGAAPINDUCENDONELUBIQUITINAZIONEELA


DEGRADAZIONEDAPARTEDELPROTEASOMA
5NIPERATTIVITDI!KTOSSERVABILEINVARITUMORI5NMECCANISMOATTRAVERSO
CUICISIVERIlCACOSTITUITODADELEZIONIOMUTAZIONIPUNTIFORMICHEINAT
TIVANO04%.1UESTAUNAFOSFATASILIPIDICACHENORMALMENTEDISTRUGGEI
FOSFOLIPIDISECONDIMESSAGGERICHESONOPRODOTTIDA0)+EDATTIVANO!KT5N
ALTROMECCANISMOCOSTITUITODALLAMPLIlCAZIONEDELGENE!+4 OSSERVATA
NEITUMORIDELLAMAMMELLAEDELLOVAIO
!KT PERTANTO UNBERSAGLIOIMPORTANTEPERLOSVILUPPODIFARMACICHEPOS
SANOOCCUPAREILSITODILEGAMEDELL!40DELLACHINASIINIBENDONELATTIVIT
CATALITICA
3ENESCENZACELLULARE
$URANTELAREPLICAZIONEDEL$.! OGNIlLAMENTODUPLICATOSEPARATAMENTEINDIREZIONE
o&IG 4ALEDIREZIONEOBBLIGATAPERCHLA$.!POLIMERASICATALIZZAUNA
REAZIONECHECONSENTEADUNNUCLEOTIDEDIREAGIRESOLTANTOCONLESTREMIT /(0OICH
IlLAMENTIDELLADOPPIAELICASONOORIENTATIINDIREZIONIOPPOSTE LAREPLICAZIONEDEL$.!
UNPROCESSOBIDIREZIONALECHEINIZIASUPIPUNTIINENTRAMBIIlLAMENTIUNlLAMENTO
VIENECOPIATOINMANIERACONTINUAlLAMENTOGUIDAOLEADINGSTRAND INDIREZIONEo
ELALTROINMANIERADISCONTINUAlLAMENTOCOPIAOLAGGINGSTRAND 0OICHLADIREZIONE
lNALEDICRESCITADIQUESTUL
TIMOo LALLUNGAMENTO
DIFATTOAVVIENEPERUNIONEDI
lLAMENTIPICORTI DENOMINA
TI FRAMMENTI DI /KAZAKI DAL
NOME DEL LORO SCOPRITORE
OGNUNODEIQUALICRESCENELLA
DIREZIONEABITUALEo,A
SINTESI DI QUESTO lLAMENTO
INOLTRE PROCEDECONUNCERTO
RITARDO RISPETTO A QUELLA DEL
FILAMENTO GUIDA DA CI IL
NOMEDIhLAGGINGv 

&IG-ECCANICADELLAREPLICA
ZIONEBIDIREZIONALEDEL$.!!,A
ELICASIENZIMACONATTIVIT!40A
SICA CHE APRE LELICA IN CORRISPON
DENZADELLAFORCADIREPLICAZIONE SI
AGGANCIAAVALLEDELLORIGINEDELLA
REPLICAZIONE " ,A BOLLA DI REPLI
CAZIONE FORMATA DAL MOVIMENTO
IN AVANTI DELLA $.! POLIMERASI
#,AREPLICAZIONEDISCONTINUADEL
lLAMENTO COPIA EFFETTUATA DALLA
$.!POLIMERASIDESISTONOALME
NOSOTTOTIPIDI$.!POLIMERASI
D E J G H ] K L N



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,AREPLICAZIONEDIOGNIlLAMENTOINIZIATADAUNACOMPLESSODIPROTEINEDETTOREPLISOMA
CHEDORIGINEADUNABOLLADIREPLICAZIONECHESPINGEINAVANTILUNGOLELICAUNAFORCA
DIREPLICAZIONESIMILEADUNAZIP
0ERINIZIARELASUAFUNZIONEREPLICATIVA LA$.!POLIMERASI DNECESSITADI2.!INNESCO
2.! PRIMER COSTITUITO DA BREVI   BP SEQUENZE DI 2.! CODIlCATO DA UNA 2.!
POLIMERASISPECIALIZZATADETTAPRIMASI
,ADEGRADAZIONEDELL2.!PRIMERDOPOLAREPLICAZIONE LASCIAUNhGAPvCHECOMPORTAIL
PROBLEMADICOMPLETAREILTRATTOESTREMODEL$.! ALTRIMENTILESTREMITDELlLAMENTO
COPIASAREBBEPIBREVEDELLESTREMITDELlLAMENTOGUIDA)NOLTRE CONLAUMENTARE
DELNUMERODELLEREPLICAZIONIDEL$.! UNAQUANTITCRESCENTEDI$.!ANDREBBEPERDUTA
CONCONSEGUENTEPOSSIBILEMORTEDELLACELLULA
0ERRISOLVERETALEPROBLEMA NEGLIORGANISMIEUCARIOTICISISONOSVILUPPATIITELOMERICHE
SONOCOMPLESSIDI$.! PROTEINECHEAVVOLGONOLEPARTITERMINALIDEICROMOSOMIPER
PROTEGGERELEESTREMITDEL$.!)TELOMERISONOCOSTITUITIDARIPETIZIONIDIUNABREVE
SEQUENZACHE NELLUOMO  44!''' !LLEESTREMITDIOGNICROMOSOMAUMANO
CISONOCIRCA DITALIUNITRIPETITIVE0ROTEINESPECIlCHESILEGANOAQUESTE
SEQUENZETELOMERICHEDEL$.!PERMANTENERELASTABILITDELTELOMEROEREGOLARNELA
LUNGHEZZA.ELLUOMO LASEQUENZARIPETITIVA44!'''SPECIlCATAMENTERICONOSCIUTA
DADUEPROTEINE42&E42& DICUILAPRIMAREGOLALALUNGHEZZADELTELOMERO MENTRE
LASECONDASTABILIZZALEESTREMITDEICROMOSOMIIMPEDENDONELAFUSIONETRADILORO
)L$.!DEITELOMERISINTETIZZATODAUNATRASCRITTASIINVERSA DENOMINATA TELOMERASI
TELOMERETERMINALTRANSFERASE 1UESTOENZIMACOMPOSTODAUNASUBUNITDI2.!
CHESERVEDASTAMPO EDAUNASUBUNITPROTEICACHECATALIZZALAREAZIONEDISINTESIDEL
TELOMERO&IG .ELLUOMOQUESTESUBUNITSONO RISPETTIVAMENTE NOTECOMEH42
HUMAN 4ELOMERASE 2.! E H4%24 HUMAN 4ELOMERASE 2EVERSE 4RANSCRIPTASE  ,A

&IG4ELOMERIETELOMERASI,ATELOMERASISILEGAASEQUENZECOMPLEMENTARIALLESTREMITDEICROMOSOMI
SINTETIZZANDOlLAMENTISINGOLIDIUNITRIPETITIVE44!'''

$323726,(6(1(6&(1=$&(//8/$5(



TELOMERASIUMANACATALIZZALASINTESIDIlLAMENTISINGOLIDIUNITRIPETITIVEALLESTREMIT
DELCROMOSOMA UTILIZZANDOLASUBUNITH42CHECONTIENE UNITRIPETITIVEDELLO
STAMPOCOMPLEMENTAREDELLASEQUENZATELOMERICA !!5###
)TELOMERIELATELOMERASISONOSTATICORRELATIALLADURATADELLAVITADELLECELLULE,ECELLULE
SOMATICHEUMANENORMALIINCOLTURAHANNOINGENEREUNADURATADIVITALIMITATADOPOUN
CERTONUMERODIDIVISIONI LACRESCITASIARRESTA FATTONOTOCOMESENESCENZACELLULARE3I
CERCATO PERTANTO DIVEDERESENELLACELLULAESISTEVAUNhOROLOGIOMITOTICOvCHECONTASSE
IL NUMERO DELLE DIVISIONI CELLULARI ,ATTENZIONE STATA RIVOLTA ALLACCORCIAMENTO DEI
TELOMERIPERVARIMOTIVILECELLULESOMATICHEDIUNINDIVIDUOHANNOTELOMERIPICORTI
DELLECELLULEGERMINALIDELLOSTESSOINDIVIDUOLALUNGHEZZADEITELOMERIMINORENELLE
CELLULESOMATICHEDISOGGETTIANZIANIRISPETTOAQUELLIDELLESTESSECELLULEINSOGGETTIPI
GIOVANIITELOMERISIACCORCIANONELPASSAGGIODELLECELLULEINCOLTURA
STATA COS FORMULATALIPOTESI&IG SECONDOCUILECELLULESOMATICHEMANTENGONO
LATELOMERASIINATTIVAEVANNOINCONTROADACCORCIAMENTODEITELOMERICESSANDOLAREPLI
CAZIONEALLORCHRAGGIUNTOUNPUNTODICONTROLLODETTO-STADIO- MORTALITYSTAGE
 CHERAPPRESENTALASENESCENZA,ECELLULEANDATEINCONTROATRASFORMAZIONEEPRIVEDI

&IG4ELOMERIEMORTALITDELLACELLULA!,UNGHEZZARELATIVADEITELOMERINELCORSODELLAVITA"
3ENESCENZACELLULARE SUPERAMENTODELLACRISIESVILUPPODIUNANEOPLASIA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

ATTIVITTELOMERASICAPOSONOSUPERARELASENESCENZAERAGGIUNGEREUNSECONDOPUNTODI
CONTROLLODELLACRESCITA - DOPOCIRCAULTERIORIDIVISIONI2AGGIUNTOQUESTOSECONDO
CHECKPOINT VIENEATTIVATALACOSIDDETTACRISIMOLTICLONICELLULARIANDRANNOINCONTROA
MORTE MAALCUNICLONIGENETICAMENTEINSTABILIATTIVANOLATELOMERASI SUPERANOLACRISI
ALLUNGANOITELOMERIECONTINUANOAPROLIFERARETRASFORMANDOSIINCELLULENEOPLASTICHE
IMMORTALI
)LMECCANISMODELLATTIVAZIONEDELLATELOMERASISTATOCHIARITODALLACLONAZIONEDELLE
DUESUBUNITDELLENZIMA-ENTRELASUBUNITCONTENENTE2.!H42 ESPRESSASIANEI
TESSUTITELOMERASI POSITIVICHETELOMERASI NEGATIVI LESPRESSIONEDELGENEH4%24SUBU
NITCATALITICA LIMITATAALLECELLULEIMMORTALITELOMERASI POSITIVE MANONPRESENTEIN
QUELLEMORTALITELOMERASI NEGATIVE)NOLTRE LIMMORTALIZZAZIONEDIUNACELLULAAVVIENE
PREVIAINDUZIONEDELLESPRESSIONEDIH4%244UTTAVIA LATTIVITDELLATELOMERASINON
SEMPRENECESSARIAPERLIMMORTALIZZAZIONEDELLACELLULA3IANEITUMORIUMANICHEIN
LINEECELLULARINONNEOPLASTICHEIMMORTALIZZATESONOSTATEOSSERVATEDUESOTTOPOPOLAZIONI
CELLULARIUNACONPRESENZADIATTIVITTELOMERASICAEDUNATELOMERASInNEGATIVA NELLA
QUALEITELOMERISONOMANTENUTIDAUNMECCANISMOINDIPENDENTEDALLETELOMERASI NOTO
COMEhALLUNGAMENTOALTERNATIVODEITELOMERIvALTERNATIVELENGTHENINGOFTELOMERS 
)NGENERALE UNATTIVITTELOMERASICAPRESENTECONELEVATAFREQUENZANEITUMORIUMANI
MAANCHERISCONTRABILEINNUMEROSITESSUTINORMALIINRIGENERAZIONE OLTRECHENELLE
CELLULEGERMINALI#IRAPPRESENTAUNLIMITEALLUSODELLARICERCADELLATTIVITTELOMERASICA
NELLADIAGNOSIDELLENEOPLASIE ANCHESEQUESTAUNAREADIATTIVARICERCA,ATELOMERASI
STATAANCHECONSIDERATACOMEBERSAGLIOTERAPEUTICONEITUMORIUMANI!LLORCHINIBITA
LASUBUNIT2.!MEDIANTEOLIGONUCLEOTIDIANTISENSO SIOSSERVAUNARRESTODELLAPROLI
FERAZIONECONMORTEDELLACELLULA MALATTIVITTELOMERASICANONDELTUTTOSOPPRESSA
3E INVECE SIINATTIVALASUBUNITCATALITICAMEDIANTEESPRESSIONEDIMUTANTIDOMINANTI
NEGATIVI PER H4%24 LATTIVIT TELOMERASICA COMPLETAMENTE INIBITA CON PROGRESSIVO
ACCORCIAMENTODEITELOMERIEMORTEDELLACELLULA1UESTOTIPODIAPPROCCIOTERAPEUTICO
HADUEIMPORTANTILIMITAZIONI,APRIMACOSTITUITADALFATTOCHEITELOMERIDELLECELLULE
NEOPLASTICHEDEVONOACCORCIARSINOTEVOLMENTEPRIMADICONDURREAMORTELACELLULA#I
PURICHIEDERENUMEROSEDIVISIONICELLULARI FORSEPINUMEROSEDIQUELLENECESSARIEPERCH
ILTUMORECONDUCAAMORTELOSPITE,ASECONDALIMITAZIONECHELINIBIZIONEDELLATTIVIT
TELOMERASICATOSSICAPERLECELLULENORMALIINPROLIFERAZIONE4UTTAVIAANCHEINQUESTO
SETTORELARICERCAMOLTOATTIVAEDORIENTATAVERSOLOSVILUPPODIINIBITORIDELLATELOMERASI
CONCARATTERISTICHEDIVERSEDAQUELLEDEGLIINIBITORIATTUALMENTEDISPONIBILI

"IBLIOGRAlA
(AHN7# 2OLE OF TELOMERES AND TELOMERASE IN THE PATHOGENESIS OF HUMAN CANCER * #LIN /NCOL 
  
-EYERSON-2OLEOFTELOMERASEINNORMALANDCANCERCELLS*#LIN/NCOL  
/KADA( -AK470ATHWAYSOFAPOPTOTICANDNON APOPTOTICDEATHINTUMORCELLS.AT2EV#ANCER
  
2EED*#$YSREGULATIONOFAPOPTOSISINCANCER*#LIN/NCOL  
3HARPLESS.% $E0INHO2!4ELOMERES STEMCELLS SENESCENCE ANDCANCER*#LIN)NVEST 

3UN39 (AIL.*R ,OTAN2!POPTOSISASANOVELTARGETFORCANCERCHEMOPREVENTION*.ATL#ANCER)NST
  

,19$6,21((0(7$67$6,



>iii>>

,>vv>i>>>

)LPROCESSOMETASTATICO
,ADIAGNOSIDIUNTUMOREAVVIENESPESSOTROPPOTARDIPERPERMETTEREUNATERAPIAEFlCACE
EMOLTIPAZIENTISIPRESENTANOCONMETASTASIGIALMOMENTODELLADIAGNOSIDICANCRO
#IRCADEIPAZIENTISONODIAGNOSTICATICONMETASTASI MENTREUNALTRO SONO
APPARENTEMENTELIBERIDAMALATTIA MANASCONDONOMETASTASICHESIMANIFESTERANNOIN
SEGUITO ANCHEADISTANZADIMOLTIANNI
,EMETASTASIPOSSONOESSERECLASSIlCATEINRAPPORTOALTEMPODICOMPARSAINSINCRONE
QUANDOSONODIAGNOSTICATECONTESTUALMENTEALTUMOREPRIMITIVOEMETACRONE QUANDO
VENGONODIAGNOSTICATEADISTANZADITEMPODOPOLASPORTAZIONEDELTUMOREPRIMARIO0UR
TROPPO PERUNPAZIENTECONILCANCROLAPRESENZADIMETASTASINERIDUCESIGNIlCATIVAMENTE
LAPOSSIBILITDICURACONLESTRATEGIETERAPEUTICHEATTUALMENTEANOSTRADISPOSIZIONE,A
DISSEMINAZIONEMETASTATICAILCULMINEDIUNPROCESSOCHEEVOLVEPERUNPERIODOLUNGO
3APPIAMOCHEPERMOLTITIPIDITUMORISOLIDI LESIONITUMORALIMICROSCOPICHEPROGREDISCONO
ATTRAVERSOUNASERIEDISTATIIPERPROLIFERATIVIEPREMALIGNI VERSOUNCARCINOMAINSITU DACUI
EMERGONOICARCINOMIMICROINVASIVI5NODEIPRINCIPALIOBIETTIVIDELLACHEMIOPREVENZIONE
ONCOLOGICAPREVENIRELATRANSIZIONEDALLALESIONEPRE MALIGNAALCARCINOMAINVASIVO
EMETASTATICO.ELCORSODELLAPROGRESSIONEDELLAMALATTIALAMAGGIORPARTEDEIPAZIENTI
SVILUPPAMETASTASIINDIVERSESEDI NONSEMPRESINCRONE)NOLTRELEMETASTASIHANNOLA
POTENZIALITDIMETASTATIZZAREULTERIORMENTEMETASTASIDIMETASTASI SPESSOLAPRESENZA
DIUNAMETASTASIGRANDEACCOMPAGNATADAUNELEVATONUMERODIPICCOLEMETASTASI
,EMETASTASISISVILUPPANOPREFERIBILMENTEINCERTIORGANIPERESEMPIOITUMORIDELLA
MAMMELLAEDELLAPROSTATASPESSOMETASTATIZZANOALLEOSSA EQUESTOANCHEALCUNIDECENNI
DOPOUNTRATTAMENTOPRIMARIODISUCCESSO
)TUMORIPOSSONODISSEMINAREPERVIAEMATICATIPICODELSARCOMA OPERVIALINFATICATIPICO
DELCARCINOMA OPERCONTIGUITTIPICODELTUMOREESOFAGEO ODISSEMINARENELLECAVIT
ESEMPIOILCARCINOMAOVARICO )LSISTEMAVENOSOELINFATICOSONOSPESSOINTERCONNESSI
PERMETTENDOALTUMOREMETASTATICODIPASSAREDAUNSISTEMAALLALTRO,ANATOMIAPERNON
SEMPRESPIEGALADISTRIBUZIONEDELLEMETASTASIINCERTIORGANI SPESSOLACRESCITASEMBRA
ESSEREREGOLATADALLACOMPLESSAINTERAZIONETRALEPROPRIETDICRESCITAINTRINSECHEDELLE
CELLULETUMORALIELECARATTERISTICHEDELLORGANOBERSAGLIO
3IDEVEIMPARAREANCORAMOLTOSULLABIOLOGIADELLEMETASTASI'RAZIEALLENUOVETECNOLOGIE
DANALISIGENICASONOSTATIIDENTIlCATIMOLTIFATTORIMOLECOLARICHECONTRIBUISCONOALLA
FORMAZIONEDELLEMETASTASI EMOLTINUOVIFATTORISARANNORAPIDAMENTEIDENTIlCATI
,AMETASTATIZZAZIONEDIUNTUMOREUNPROCESSOCOMPLESSO CHECOINVOLGELADEREGO
LAZIONEDIGENIEPROTEINECHEINTERAGENDOTRADILOROSONORESPONSABILIDELLINVASIONE
ANGIOGENESI CIRCOLAZIONEDELLECELLULE COLONIZZAZIONEDEGLIORGANISECONDARI ENONDA
ULTIMOEVASIONEDALLEDIFESEDELLOSPITE&IG 6ISTALACOMPLESSITDELLAPROGRESSIONE
TUMORALE APPAREEVIDENTECHEMOLTEPLICICAMBIAMENTICONTRIBUISCONOALLASUAMALIGNIT


,19$6,21((0(7$67$6,



CELLULA INVIANO SEGNALI ALLA SUPERlCIE E AL COMPARTIMENTO CELLULARE ED EXTRACELLULARE
DELLOSPITE5NACASCATADICITOCHINE FATTORIDIMOTILIT RECETTORI ENZIMIEINIBITORIDI
ENZIMI MOLECOLEDIADESIONE SIMULTANEAMENTEREGOLANOILCROSS TALKTRAIMECCANISMI
DISEGNALEALFRONTEINVASIVO)LRIMODELLAMENTODELLAMATRICECELLULARECOMMENSURATO
CONLINVASIONE,ASCOPERTADIMOLECOLECOINVOLTENELCROSS TALKEXTRACELLULARESULFRONTE
INVASIVO PURAPPRESENTAREUNASTRATEGIAPERUNNUOVOCONCETTODITERAPIAILCUIBERSAGLIO
LINTERFACCIATRAILTUMOREELOSPITE CIOLOSTROMA
) !DESIONE,INIZIODELPROCESSOMETASTATICOILDISTACCODELLECELLULEDALTUMORE
PRIMARIONEITUMORIMALIGNI LAPERDITADICOESIVITRENDELECELLULEFACILMENTE
STACCABILI DAL TUMORE PRIMARIO 0ER ESEMPIO LA CADERINA % UNA MOLECOLA
CHE NORMALMENTE MEDIA LADESIONE CELLULA CELLULA NEI TUMORI EPITELIALI 3TUDI
DIIMMUNOISTOCHIMICAMOSTRANOCHELAPERDITAEORIDUZIONEDELLACADERINA %
ASSOCIATAAUNOSTADIOAVANZATODIMALIGNITINMOLTITIPIDITUMORE,APARTE
EXTRACELLULAREDIQUESTAMOLECOLARESPONSABILEDELLINTERAZIONEOMOTIPICACON
LECELLULEVICINE MENTRELAPARTECITOPLASMATICASICONNETTECONLAMBIENTEINTRA
CELLULAREATTRAVERSOALTREMOLECOLE LECATENINE CHEINTERAGISCONOCONIFATTORIDI
TRASCRIZIONEEMEDIANOILSEGNALEALNUCLEO,ADESIONEPERCINONVUOLEDIRESOLO
ANCORAGGIOALLAMATRICEEXTRACELLULARE MAUNSISTEMADINAMICODITRADUZIONE
DELSEGNALE
,ATTACCAMENTOAGLICOPROTEINESPECIlCHEDELLAMATRICEEXTRACELLULARE%#-
MEDIATODARECETTORI4RAQUESTILEINTEGRINESONOUNAGRANDEFAMIGLIADIRECETTORI
ETERODIMERISENECONOSCONOALMENO FORMATIDASUBUNITDEECONAMPIO
SPETTRODISPECIlCITEUNAGRANDERILEVANZANELLEINTERAZIONICELLULAnSUBSTRATO
,ASPECIlCITDELLEGAMEDETERMINATADALLACOMPOSIZIONEDELLEUNITDE ANCHE
SEUNACARATTERISTICADIQUESTEMOLECOLECHELOSTESSOLIGANDOPULEGAREPI
DIUNINTEGRINAELOSTESSORECETTOREPULEGAREPIDIUNLIGANDO3PESSOALCUNE
INTEGRINESONOMENOESPRESSENELLOSTADIOAVANZATODEITUMORIPERESEMPIOLA
DIMINUITAESPRESSIONEDELLEINTEGRINEDDEECOINVOLTANELLAPERDITADI
ADESIONEALLAMATRICE FAVORENDOCOSLAMETASTATIZZAZIONEDELMELANOMA DEL
CARCINOMADELLAMAMMELLA DELCOLONEDELPOLMONE$ICONTROLESPRESSIONEDI
ALCUNEINTEGRINEASSOCIATAALFENOTIPOMETASTATICO0ERESEMPIO LESPRESSIONE
DELLINTEGRINADEUNINDICEPROGNOSTICONEGATIVONELMELANOMACUTANEO E
LINTEGRINADVEESPRESSANELFRONTEINVASIVODELMELANOMA MANONNELLELESIONI
PRENEOPLASTICHE,EINTEGRINEGIOCANOUNRUOLOFONDAMENTALENELLAPROGRESSIONE
PERLALOROABILITDIMEDIARELINTERAZIONElSICACONL%#-EREGOLARELEVIE
DISEGNALECHECONTROLLANOLADINAMICADELLACTINAEILMOVIMENTOCELLULARE!
LIVELLOMOLECOLARELADESIONEDE ADESIONEEILRIMODELLAMENTODELCITOSCHELETRO
ATTRAVERSOLEINTEGRINE SONOLEGATIALLAPROLIFERAZIONEESOPRAVVIVENZACELLULARE
0ERESEMPIO&!+FOCALADHESIONKINASE LACUIFOSFORILAZIONENECESSARIAPERI
SEGNALIDIMIGRAZIONEESOPRAVVIVENZA COLLEGAILSEGNALEMEDIATODALLEINTEGRINE
CON2AS 2AFE-!0+ %2+3IPARLADICROSS TALKBIDIREZIONALEERIDONDANZATRA
LEVIEDISEGNALEMEDIATEDAQUESTEMOLECOLEDIADESIONE CHEPORTANOAPROLIFE
RAZIONE SOPRAVVIVENZAEMOTILITOUTSIDE INSIGNALING EFFETTICHEINRITORNOSI
RIPERCUOTONOSULLESPRESSIONEEFUNZIONEDELLEMOLECOLEDISUPERlCIEINSIDE OUT
SIGNALING 
-OLTEALTREINTERAZIONIETEROTIPICHECELLULAnCELLULASONOIMPLICATENELLADISSEMI
NAZIONEMETASTATICA1UESTECOMPRENDONOMOLECOLEDIADESIONE#!- QUALI
)#!-INTRACELLULARADHESIONMOLECULES SEGNALATOCOMEUNMARCATOREDIPRO
GRESSIONENELMELANOMA ILCUILIGANDOPERECCELLENZALINTEGRINAEESPRESSA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUILEUCOCITICIRCOLANTI6#!-VASCULARCELLADHESIONMOLECULES ILLIGANDOPER
CELLULECHEESPRIMONODE ANCHERESPONSABILIDELLINTERAZIONEDELMELANOMA
CONLENDOTELIOVASCOLAREE.#!-NEURALCELLADHESIONMOLECULES ,ESELETTINE
, % 0INVECELEGANOUNCARBOIDRATOESIALYL ,EWISXESIALYL ,EWISAPRESENTISULLE
CELLULEDELCARCINOMACONTRIBUISCONOALLARRESTODELLECELLULETUMORALIINORGANI
SECONDARIEQUINDIALLAFORMAZIONEDIMETASTASI
)) )NVASIONE ,A MODIlCAZIONE PROTEOLITICA DELLA MATRICE EXTRACELLULARE UNA
COMPONENTEESSENZIALEDELLINVASIONENEOPLASTICA)PRINCIPALIENZIMICHEDE
GRADANOL%#-NEITUMORISONOA LEMETALLOPROTEINASIDELLAMATRICE--0 
B LE!$!- LISINEC LESERIN PROTEINASIQUALILATTIVATOREDELPLASMINOGENOE
LAPLASMINAD LECISTEIN PROTEINASICONLECATEPSINEE LEPARANASE)PRINCIPALI
SUBSTRATIDELLA%#-SONOICOLLAGENI TRACUIILCOLLAGENE)E)))PREFERENZIALMENTE
LOCALIZZATINELLOSTROMAEICOLLAGENI)6E6PRESENTIPRINCIPALMENTENELLAMEM
BRANABASALEALTRISUBSTRATISONOIPROTEOGLICANI LALAMININA LAlBRONETTINAELA
VITRONETTINA
%SISTE UNAMPIA LETTERATURA CHE CORRELA LATTIVIT ENZIMATICA DEGRADATIVA DELLA
%#- CON LINVASIONE E LA METASTATIZZAZIONE DEI TUMORI ,ESPRESSIONE DEGLI
ENZIMISOPRACITATISTATACORRELATAALLEPROPRIETINVASIVEEALLACATTIVAPROGNOSI
INDIVERSITIPIDITUMORI
,EMETALLOPROTEINASIDELLAMATRICESONOUNAFAMIGLIADIPROTEASISECRETEEOANCO
RATEALLAMEMBRANACELLULARE-4 --0 !SECONDADEISUBSTRATICHEDEGRADANO
SIDIVIDONOINTRECLASSIPRINCIPALIQUALICOLLAGENASIINTERSTIZIALE STROMELISINE
E GELATINASI ,E --0 SONO SECRETE COME ZIMOGENO NON ATTIVO PRO--0 E
RICHIEDONOATTIVAZIONEEXTRACELLULARE)LGRUPPOPISTUDIATOINASSOCIAZIONEAL
FENOTIPOMETASTATICOQUELLODELLEGELATINASI CONLA--0 ELA--0  LACUI
ESPRESSIONESTATASPESSOASSOCIATAALFENOTIPOMALIGNO,AMAGGIORPARTEDELLE
--0SONOFORNITEDALLECELLULEDELLOSTROMAENONDALLECELLULETUMORALIINVASIVE
,ALOROESPRESSIONEREGOLATADALLECELLULETUMORALIATTRAVERSOCITOCHINE FATTORI
DICRESCITAEDALLAMATRICESTESSA'LIINIBITORITISSUTALIDELLEMETALLOPROTEINASI
4)-0 SENECONOSCONOQUATTRO FORMANOUNCOMPLESSOCONLE--0INIBI
BENDONELATTIVIT)NMODELLISPERIMENTALI LINIBIZIONEDI--0 CON4)-0 
DETERMINAUNARIDUZIONEDELLINVASIONEEMETASTATIZZAZIONE)NREALTESISTEUN
EQUILIBRIODELICATOTRA4)-0E--0 CHEPUREGOLAREINMODOPOSITIVOONE
GATIVOLAMORFOLOGIAVASCOLAREELINVASIONE5NODEIPARADOSSIPROPRIOCHE
4)-0 FUNZIONACOMEUNADATTATORERICHIESTOPERLATTIVAZIONEDELLAPRO--0
ALIVELLODELLASUPERlCIECELLULARE DOVESIFORMAUNCOMPLESSOCON-4 --0
UNAMETALLOPROTEINASIANCORATAALLAMEMBRANA1UESTOMECCANISMOSPIEGALA
RILEVANZADELCOMPLESSO-4 --04)-0 --0 COMEPOTENZIALEBERSAGLIO
DAANTAGONIZZAREPERINIBIRELAPROGRESSIONETUMORALE
0ER IL LETTORE UTILE TENERE PRESENTE CHE LE --0 OLTRE A ESERCITARE IL LORO
EFFETTO SULLA %#- AGISCONO SU ALTRI hSUBSTRATIv PER ES FATTORI DI CRESCITA
RECETTORI MOLECOLEADESIVE CHEINmUENZANOLACRESCITAESOPRAVVIVENZA OLTRE
CHELINVASIONEELANGIOGENESI MAANCHELINlAMMAZIONEELASORVEGLIANZA
IMMUNITARIA
,E!$!-SONOMETALLOPROTEINASIDIMEMBRANACHECONTENGONODOMINIDELLE
DISINTEGRINEEMETALLOPROTEINASI APROVADELLALOROATTIVITDIADESIONEEPROTEA
SICA3ONOSPESSORESPONSABILIDELTAGLIOENZIMATICOERILASCIOSHED DIPROTEINE
DIMEMBRANA)NPARTICOLARE!$!-O4!#% STATAAMPIAMENTESTUDIATA
PER LE PROPRIET DI CAUSARE IL RILASCIO DI4.&D DALLA MEMBRANA ,E!$!-4

,19$6,21((0(7$67$6,



APPARTENGONOALLASTESSAFAMIGLIA MASONOCARATTERIZZATEDAUNASTRUTTURACHE
CONTIENEDOMINIDELLATROMBOSPONDINA ESONOSECRETE1UESTECARATTERISTICHE
SONOALLABASEDELLEPROPRIETANTI ANGIOGENETICHEDELLEDUE!$!-4PINOTE
-ETHE-ETH
,UROCHINASIU0! LEGANDOSIALSUORECETTOREU0!2 ATTIVAILSISTEMACAPACE
DICATALIZZARELACONVERSIONEDELPLASMINOGENOINPLASMINALAPLASMINAPUSIA
DEGRADAREDIRETTAMENTELEPROTEINEDELLAMATRICEOATTIVARELEPRO--0)LSISTEMA
U0!U0!2 PLASMINARESPONSABILEDIDIVERSEFUNZIONILEGATEALLADEGRADAZIONE
DELLEPROTEINEDELLAMATRICE,ATTIVITDIU0!INIBITADAGLIINIBITORIDELLATTIVATORE
DELPLASMINOGENO0!) E0!)  ,AUMENTODIESPRESSIONEDEICOMPONENTIDEL
SISTEMADIU0!U0!2STATORISCONTRATOINDIVERSITIPIDITUMOREEPROPOSTOCOME
INDICATOREPROGNOSTICODIINVASIVITEMETASTASI.ELCARCINOMADELLAMAMMELLA
U0!ESPRESSONEIMIOlBROBLASTIINCORRISPONDENZADELFRONTEINVASIVO)NlNE
ILIVELLIDELRECETTOREU0!2 SOLUBILINELSANGUEDEIPAZIENTICONTUMORESONO
STATIPROPOSTICOMEINDICEPROGNOSTICONEGATIVO
3UBSTRATIPERLEPARANASESONOIPROTEOGLICANIEPARANSULFATICHESONOTRAIPRINCI
PALICOMPONENTIDELLAMATRICEEXTRACELLULARE,AUMENTODELLATTIVITEPARANASICA
STATAASSOCIATAALLAGGRESSIVITDEITUMORI)NMODELLISPERIMENTALI LAUMENTATA
ESPRESSIONEDIC$.!PERLEPARANASECONFERISCEUNFENOTIPOMETASTATICOATUMORI
POCOMETASTATICIEILTRATTAMENTOCONINIBITORIES0) INIBISCELAFORMAZIONE
DIMETASTASI
))) -OTILIT,ECELLULETUMORALISONOCAPACIDIMOVIMENTIATTIVIATTRAVERSOITESSUTI
DOVESITROVANOCOMECELLULESINGOLEOINPICCOLIAGGREGATI)SEGNALICHEREGOLANO
LAMOTILITDELLACELLULATUMORALESONOMEDIATIDACOMPONENTIDELLAMATRICEEXTRA
CELLULARE TIPICAMENTERICONOSCIUTIDALLEINTEGRINE ODAFATTORISECRETIDALLOSPITE
ODALTUMORESTESSOERICONOSCIUTIDAIRECETTORISPECIlCIESPRESSISULLACELLULA
TUMORALE4RAQUESTILHEPATOCYTEGROWTHFACTORSCATTERFACTORCHESILEGAALRE
CETTORE-ET-ET 3&('& ,ESUEFUNZIONISONOMOLTEPLICINONSOLOSTIMOLA
DIRETTAMENTELAMOTILITCELLULARE MAANCHEALTERALAFOSFORILAZIONEDELLATIROSINA
DELLACATENINA EASSOCIATAALLACADERINAEQUINDINEALTERALEFUNZIONIADESIVE
INOLTRE('&3&MEDIALAPROTEOLISIAUMENTANDOLESPRESSIONEDIU0!U0!2E
DELLE--0
,EPROTEINEDELLA%#-SONOILPRIMOESEMPIODIFATTORIDIMOTILITNELLAMBIENTE
DELTUMORE3ONOTAGLIATEERESEDISPONIBILIDAGLIENZIMIPROTEOLITICIPRODOTTIDAL
TUMORE1UINDILADEGRADAZIONEDELLAMATRICEINCONCERTOCONLAMOTILITINDOTTA
DALLEPROTEINEDELLAMATRICEUNACOMPONENTEIMPORTANTEDELPROCESSOMETASTA
TICO,EPROTEINEDELLAMATRICENOTEPERINDURREMOTILITSONOLAVITRONETTINA LA
lBRONETTINA LALAMININA ICOLLAGENIDITIPO)E)61UESTESTIMOLANOLACHEMIOTASSI
MOTILITVERSOUNGRADIENTESOLUBILE OLAPOTASSIMOTILITVERSOUNATTRAENTE
IMMOBILIZZATOAUNSUBSTRATO -OLTIFATTORIDICRESCITASECRETIDALLOSPITEPERES
)'& SICOMPORTANOCOMEINDUTTORIDIMOTILIT5NESEMPIODIFATTOREDIMOTILIT
PRODOTTODALTUMORELAUTOTASSINA!48 CHEUNFATTOREISOLATODALMELANOMA
CHESTIMOLALAMOTILITDIDIVERSITIPIDITUMORE
2ECENTEMENTE STATO PROPOSTO CHE RECETTORI PER CHEMIOCHINE ESPRESSI SULLE
CELLULETUMORALICONTRIBUISCONOALLALOROMIGRAZIONE0ERESEMPIO INMODELLI
SPERIMENTALI ILRECETTORE#82MOLTOESPRESSOSULLECELLULEDELCARCINOMADELLA
MAMMELLAPAREESSERERESPONSABILEDELLAMETASTATIZZAZIONEINCERTIORGANIPERES
POLMONEELINFONODI CHEESPRIMONOLIVELLIELEVATIDELLIGANDOPERQUELRECETTORE
VEDIPOIhHOMINGvDELLEMETASTASI 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

!NGIOGENESIELINFOANGIOGENESI
3IRITIENECHELACRESCITADIUNTUMOREOLTRELAMISURADIPOCHIMILLIMETRINECESSITIDELLA
FORMAZIONEDINUOVIVASISANGUIGNI DERIVATIDACAPILLARIEVENEPRE ESISTENTIPROCESSO
DANGIOGENESIONEOVASCOLARIZZAZIONE NECESSARIPERLAPPORTODINUTRIENTIEOSSIGENO
AL TUMORE 5NA SERIE DI EVIDENZE SPERIMENTALI COLLEGANO LA MALIGNIT DEI TUMORI CON
LANGIOGENESIA LAPROPENSITDELLECELLULETUMORALIADENTRAREINCIRCOLOCORRELACONLA
VASCOLARIZZAZIONEDELTUMOREB LECELLULETUMORALIENTRANOINCIRCOLOATTRAVERSOPUNTI
DIINTERRUZIONEDEIVASIPROLIFERANTICHECONTENGONOFRAMMENTIDIMEMBRANABASALEC
LOSVILUPPODIMETASTASIAPPARECONTROLLATODALBILANCIAMENTODIFATTORICHESTIMOLANOE
INIBISCONOLANGIOGENESI)NlNE STUDIBASATISULLACONTADEIVASISUSEZIONIISTOLOGICHE
DIDIVERSITUMORI MASOPRATTUTTODELLAMAMMELLA HANNOPROVATOCHEILNUMERODEIVASI
UNINDICATOREPREDITTIVODIPROBABILITDIMETASTASIECATTIVAPROGNOSINEIPAZIENTI
,ADISSEMINAZIONEDIMETASTASIAILINFONODIREGIONALIUNPROCESSOCRITICONELLAPROGRES
SIONETUMORALE%VIDENZECLINICO PATOLOGICHEINDICANOCHEILSISTEMALINFATICOLAVIADA
CUIINIZIALADISSEMINAZIONEDEITUMORISOLIDIILCOINVOLGIMENTODEILINFONODIREGIONALI
ADIACENTIALTUMORECONSIDERATOUNINDICEPRECOCEDITUMOREMETASTATICO)NFATTIPER
MOLTITUMORIPERES MAMMELLAEMELANOMA LABIOPSIADILINFONODIhSENTINELLAv
USATACOMESTRUMENTODISTADIAZIONEEPROGNOSINELLAPRATICACLINICAECOMEGUIDAALLA
SCELTADELLATERAPIA
)LMECCANISMOCHEGUIDALADISSEMINAZIONEDELLECELLULETUMORALINEIVASILINFATICI
ANCORAINPARTEOSCURO0ERLUNGOTEMPOSIPENSATOCHEILINFATICIFOSSEROCOLLASSATIO
NONPOTESSEROPENETRARENELTESSUTOTUMORALEACAUSADELLALTAPRESSIONEINTERSTIZIALE
2ECENTEMENTESTATOSCOPERTOCHELAPROLIFERAZIONEDEIVASILINFATICICONTROLLATA AL
MENOINPARTE DADUEMEMBRIDELLAFAMIGLIADEL6%'&6ASCULAR%NDOTHELIAL'ROWTH
&ACTOR QUALIIL6%'&#E6%'&$1UESTIFATTORIUNAVOLTASECRETISONOATTIVATIDAUN
MECCANISMODIPROTEOLISIEFORMANOUNLEGAMEADALTAAFlNITCONILRECETTOREDITIPO
6%'&2  ESPRESSOSULLENDOTELIOLINFATICO3TUDISPERIMENTALIHANNOCONFERMATO
CHE6%'&#E6%'&$PROMUOVONOLALINFOANGIOGENESINEITUMORIEDIRIGONOLECELLULE
TUMORALIAIVASILINFATICIEQUINDIAILINFONODI
) h(OMINGvDELLEMETASTASI,EMETASTASIPOSSONODIFFONDERSIACERTESEDIDI
RETTAMENTEATTRAVERSOIVASISANGUIGNICHEESCONODAUNDETERMINATOTERRITORIOE
VANNOADUNALTROPERES DALLINTESTINOALFEGATOEPOIDALFEGATOAIPOLMONI E
INDIRETTAMENTEATTRAVERSOIVASILINFATICIAILINFONODIEDAQUESTIADORGANIDISTANTI
PERES DALLAMAMMELLAAILINFONODIDRENANTIEPOIALLEOSSA FEGATO POLMONE 
.EL SANGUE O NELLA LINFA LE CELLULE MALIGNE POSSONO DISTRIBUIRSI DAPPERTUTTO
SEBBENELUNGOILPERCORSOINCONTRINODEGLIORGANIhOBBLIGATIvCHESONOPUNTODI
ARRESTOPIPROBABILEDIALTRIFEGATO POLMONE OSSA4ABELLA QUESTISONO
ANCHEORGANIMOLTOVASCOLARIZZATICHEFUNZIONANODAlLTRO4IPICOESEMPIOSONO
LECELLULECHEPROVENGONODALCANCROALCOLON RETTOCHEATTRAVERSOILSISTEMAPOR
TALESONOCONVOGLIATEINNANZITUTTOALFEGATOPERNOTOCHECERTITIPIDITUMORE
METASTATIZZANOPREFERENZIALMENTEINDETERMINATIORGANIINDIPENDENTEMENTEDALLA
DISTRIBUZIONEMECCANICAANATOMICA
.EL 3TEPHEN0AGETPUBBLICUNARTICOLOSU,ANCETCHEDESCRIVEVALAPROPEN
SITPERCERTITIPIDICANCROAFORMAREMETASTASIINORGANISPECIlCIEPROPOSECHE
QUESTODIPENDEVADALLECARATTERISTICHEDELhSEEDvILSEMELACELLULATUMORALE
EDELhSOILvILTERRENOLORGANODARRESTO 1UESTAIDEAFUPOICONTRADDETTANEL
DA*AMES%WING CHESUGGERIVACHEILTIPODICIRCOLAZIONETRAILTUMOREPRI
MARIOELEMETASTASIERASUFlCIENTEADETERMINARNELASPECIlCITDIORGANO1UESTE
DUETEORIENONSIESCLUDONOEAIGIORNINOSTRIRIPORTATAUNASERIEDEVIDENZE

,19$6,21((0(7$67$6,



4ABELLA0RINCIPALITUMORIESEDIDIMETASTASI
4UMOREPRIMARIO

&REQUENZADIMETASTASI
AILINFONODI

3EDIPRINCIPALIDIMETASTASI
ADISTANZA

-AMMELLA

 

/SSO POLMONE FEGATO

0OLMONE

 

%NCEFALO OSSO FEGATO SURRENE

)NTESTINO
CARCINOMACOLORETTALE

 

&EGATO POLMONE OSSO

0ROSTATA

 

/SSO POLMONE FEGATO

-ELANOMA

 

#UTE POLMONE FEGATO ENCEFALO OSSO

3TOMACO

 

&EGATO CAVITADDOMINALE

%NDOMETRIO

 

0OLMONE FEGATO

/VAIO

 

#AVITADDOMINALE

0ANCREAS

 

&EGATO CAVITADDOMINALE POLMONE

CLINICHEESPERIMENTALIASOSTEGNODIENTRAMBE3IRITIENECHESOLOINUN 
DEICASILAMETASTATIZZAZIONESPIEGATADALTIPODICIRCOLAZIONE ILRESTANTEDA
INTERAZIONICONLAMBIENTEDELLORGANOCOLONIZZATO
6IUNASERIEDIEVIDENZESPERIMENTALICHEINDICANOCHEFATTORIMOLECOLARIPRE
SENTIINCERTIORGANIOPRODOTTIDALLACELLULATUMORALESTESSAINmUENZANOOMENO
LACRESCITADELLECELLULETUMORALIINQUELLASEDE0ERESEMPIOIL4'&EPRESENTE
ALIVELLODELLOSSOEDELFEGATOINDICATOCOMEUNODEIFATTORIRESPONSABILIDELLA
CRESCITAINQUESTIORGANI$IGRANDEINTERESSESONOGLISTUDISULCONTRIBUTODEI
RECETTORIDELLECHEMIOCHINEALLACRESCITADELLEMETASTASIINORGANISPECIlCI0ER
ESEMPIOSTATODESCRITTOCHELECELLULEDELCARCINOMAALLAMAMMELLACHEME
TASTATIZZANOALPOLMONEESPRIMONOLIVELLIELEVATIDELRECETTORE#8#2 MENTRE
CELLULEDIMELANOMACHEESPRIMONO##2METASTATIZZANOALLACUTE1UINDILE
CELLULEDELTUMOREDELLAMAMMELLAPORTATEINCIRCOLOSIFERMERANNOALPOLMONE
CHEPRODUCELIVELLIELEVATIDI#8#, ILLIGANDOSOLUBILEPER#8#2 MENTRELE
CELLULEDIMELANOMACHEDISSEMINANOALLACUTEINCONTRERANNO##,ILLIGANDO
SOLUBILEDI##2 ESPRESSOALIVELLODELTESSUTOCUTANEO3IPENSACHELINTE
RAZIONETRACITOCHINAERECETTOREGIOCHIUNRUOLOIMPORTANTENONSOLOPERLA
MIGRAZIONEARRESTOINCERTIORGANI MAANCHENELLINIZIAREQUEISEGNALICHEPORTANO
ADUNASERIEDIFUNZIONIASSOCIATEALFENOTIPOMETASTATICO TRACUIATTIVAZIONEDI
2!3-!0+MITOGEN ACTIVATED PROTEIN KINASE POLIMERIZZAZIONE DELLACTINA
INTRACELLULAREECAMBIAMENTIDELCITOSCHELETRO FORMAZIONEDIPSEUDOPODI MI
GRAZIONEEINVASIONE
,OSSOUNODEISITIPICOMUNEDELLEMETASTASI,ECELLULETUMORALICHEMETA
STATIZZANOALLOSSO HANNOEFFETTOSUGLIOSTEOBLASTICHESONOSTIMOLATIAFORMARE
NUOVOTESSUTOOSSEOOSUGLIOSTEOCLASTICHECAUSANORIASSORBIMENTODELLOSSO.EL
TUMOREDELLAMAMMELLA LEMETASTASIALLOSSOSONOPRINCIPALMENTEDELSECONDO
TIPO OSTEOLITICHE E IL PRINCIPALE MEDIATORE IL PEPTIDE ASSOCIATO ALLORMONE
PARATIROIDEO04(R0 .ELTUMOREDELLAPROSTATALEMETASTASIOSSEESONOFREQUEN
TEMENTEDELPRIMOTIPOOSTEOBLASTICHE ICUIMEDIATORICOMPRENDONO4'&E )'&
&'& 0$'&



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)) h$ORMANCYvDELLEMETASTASI,EMETASTASISPESSOSIMANIFESTANOMOLTIANNI


DOPOLADIAGNOSIELATERAPIADELTUMOREPRIMARIO3IPENSACHELAhDORMIENZAv
DELLEMETASTASISIADOVUTAACELLULETUMORALICHEPERSISTONOPERUNLUNGOTEMPO
IN UNO STATO DI QUIESCENZA PROBABILMENTE IN ASSENZA DI UN ADEGUATO STIMOLO
DICRESCITAOINIBITEDAFATTORIPRESENTINELNUOVOAMBIENTEOCONTROLLATEDALLA
RISPOSTADELLOSPITE!QUESTOPROPOSITO*UDAH&OLKMAN INTORNOAGLIANNI
PROPOSELESISTENZADIMETASTASIPRE ANGIOGENICHE CHESAREBBEROLACAUSADELLA
DORMIENZADELTUMORE)NQUESTELESIONILECELLULESIDIVIDONO MACONUNRAP
PORTOCHEBILANCIATODALLALOROAPOPTOSI IMPEDENDOALLEMETASTASIDIDIVENIRE
VASCOLARIZZATE E QUINDI ESPANDERSI STATO DORMIENTE  ACQUISTANDO LA CAPACIT
DIDIVENTAREVASCOLARIZZATE INIZIANOACRESCERE0RESCINDENDODALLECAUSEDELLA
DORMIENZAILRISULTATOUNAMANCATAPROLIFERAZIONEDELTUMORE CHEDETERMINA
RESISTENZAALLAMAGGIORPARTEDELLETERAPIEALMOMENTODISPONIBILICHEAGISCONO
PREFERENZIALMENTESUCELLULECHESIDIVIDONORAPIDAMENTE
0ROGRESSIONEMETASTATICA
,ORIGINEDELLAPROGRESSIONEMETASTATICADIUNTUMORESOLIDOATUTTOGGIOGGETTODIDI
SCUSSIONI)NGENERALE SIRITIENECHELEMETASTASISIANOILRISULTATODICAMBIAMENTIGENETICI
SUCCESSIVINECESSARIPERINIZIARELINVASIONE PROSEGUIRECONLADISSEMINAZIONEETERMINARE
CONLACRESCITANELLORGANOSECONDARIOPROGRESSIONECLONALE )SAIAH*&IDLERECOLLABORATORI
NEGLIANNIDISEGNARONOIPRIMIESPERIMENTICHEHANNOCONTRIBUITOALLINTERPRETAZIONE
CORRENTEDELPROCESSOMETASTATICO%SSIMOSTRARONOCHESOLOLODELLECELLULETUMORALI
CIRCOLANTIINGRADODIFORMAREMETASTASI3UCCESSIVAMENTEDIMOSTRARONOCHEQUESTECELLULE
METASTATICHESONOPRESENTINELLAPOPOLAZIONETUMORALEPRIMARIAFAMOSOLOSTUDIOCHE
HAPORTATOALLASELEZIONEDIVARIANTIMETASTATICHEPRE ESISTENTIDALMELANOMA"ATTRAVER
SOPASSAGGISUCCESSIVINELPOLMONEDELTOPOSINGENICO $IVERSIANNIDOPO "ERT
6OGELSTEINECOLLABORATORIMOSTRARONOCHEDURANTELOSVILUPPODELCANCRODELCOLON RETTO
LACCUMULOELASELEZIONEDICAMBIAMENTIGENETICISONORESPONSABILIDELLATRANSIZIONEDA
ADENOMAACARCINOMAMALIGNO)MODELLIDI&IDLERE6OGELSTEINSUGGERISCONO QUINDI CHE
VARIANTICELLULARIACQUISISCONOULTERIORICAMBIAMENTIGENETICIEOEPIGENETICICHEPERMET
TONOLORODIDISSEMINAREEMETASTATIZZARE,EMETASTASI PERTANTO ORIGINANODACELLULERARE
CHEACQUISISCONOLACAPACITDIMETASTATIZZAREESONOREGOLATEDAEVENTISTOCASTICI4ALE
TEORIASTATAMESSAINDISCUSSIONEDASTUDIRECENTI SECONDOCUILEMETASTASIPRE ESISTONO
NELTUMOREPRIMARIOCLONIDOMINANTI CONUNFENOTIPOMETASTATICO#ONSEGUENTEMENTE
ANCHE TUMORI PIUTTOSTO PICCOLI POTREBBERO ESSERE IN GRADO DI METASTATIZZARE 5SANDO
TECNICHEDIhMICROARRAYANALYSISvCHEPERMETTONOLANALISIGENICASULARGASCALA STATO
DIMOSTRATOCHEILPROlLOGENICODELLEMETASTASIDIUNINDIVIDUOSIMILEALCORRISPONDENTE
TUMOREPRIMARIO)NOLTRESTATOPOSSIBILEDElNIREILPROlLODIESPRESSIONEGENICAGENE
EXPRESSIONSIGNATURE DELTUMOREALLADIAGNOSIPERES INUNSOTTOGRUPPODITUMORIALLA
MAMMELLA CHECORRELACONLAPROGNOSIELAFORMAZIONEDIMETASTASI,AMAGGIORPARTE
DEIRICERCATORIDACCORDONELLAFFERMARECHEA LAPROGRESSIONEDELCANCROCOMPORTALA
SELEZIONEDICELLULECONMUTAZIONICHECONFERISCONOLOROVANTAGGINEICONFRONTIDIALTRE
CELLULEVICINEB ILRAPPORTODIMUTAZIONENELTUMOREMAGGIORECHENELLESUACONTROPARTE
NORMALEINSTABILITGENETICA 1UESTOSIRImETTENELLINTERPRETAZIONECHEITUMORISOLIDI
SONO GENETICAMENTE E FENOTIPICAMENTE ETEROGENEI NOTO CHE LINSTABILIT GENETICA E
LETEROGENEITRAPPRESENTANOGLIOSTACOLIPRINCIPALIPERUNRISULTATOTERAPEUTICOEFlCACE
,EALTERAZIONIGENETICHESONOATTRIBUITEADUECLASSIDIGENIGLIONCOGENILACUIAZIONE
DOMINANTEPOICH SEATTIVATI AGISCONONONOSTANTELAPRESENZADELLALLELENORMALEEI
GENISOPPRESSORICHENECESSITANOCHEENTRAMBIGLIALLELISIANOINATTIVATI

,19$6,21((0(7$67$6,



,ATRANSFEZIONEDIONCOGENIPERES RAS SRC CAPACIDIINDURREMETASTASIINMODELLI


CELLULARITUMORALI INDICACHELEMETASTASIHANNOUNABASEGENETICAQUESTISTUDIPER
HANNOFALLITONELDIMOSTRAREUNGENESPECIlCOPERLEMETASTASI SUGGERENDOANCORAUNA
VOLTACHEUNAMOLTITUDINEDISEGNALIMOLECOLARICONTRIBUISCEALFENOTIPOMETASTATICODELLE
CELLULETUMORALI.ELLULTIMOVENTENNIO HAPRESOPIEDELIPOTESICHELEMETASTASISIANO
LACONSEGUENZADELLAPERDITADIFUNZIONIGENICHE)LPRIMOGENESOPPRESSORECOINVOLTO
NELFENOTIPOMETASTATICO .- STATOIDENTIlCATONELCONFRONTANDOLIBRERIEDI
C$.!ORIGINATEDADUECLONI UNOMETASTATICOEUNONO ISOLATIDAUNMELANOMADITOPO
.-ERAALTAMENTEESPRESSONELCLONENONMETASTATICO3UCCESSIVAMENTE LARILEVANZA
CLINICADIQUESTASCOPERTASTATACONFERMATAINUNACASISTICADICARCINOMADELLAMAMMELLA
INCUILABASSAESPRESSIONEDELLAPROTEINA.-CORRELAVACONLARIDOTTASOPRAVVIVENZA
DELLEPAZIENTI
$AALLORA CONTECNICHESIMILI GENISOPPRESSORIDELLEMETASTASISONOSTATIIDENTIlCATIIN
DIVERSIMODELLIMURINI)PRINCIPALISONODESCRITTINELLA4ABELLA)NGENERE LARI ESPRES
SIONEDELGENESOPPRESSORENELLECELLULETUMORALINEINIBISCELEPROPRIETMETASTATICHEIN
MODELLISPERIMENTALI INVIVO SENZAINTERFERIRESULLATUMORIGENICIT)GENISOPPRESSORI
DELLEMETASTASIAGISCONOALIVELLODELLEVIEDITRASDUZIONEDELSEGNALEINTRACELLULARECHE
INmUENZANOLINVASIONE ISEGNALIMEDIATIDAIRECETTORIDEIFATTORIDICRESCITA LEVIEDI
ATTIVAZIONIDELLECHINASIASSOCIATEALLARISPOSTAMITOGENA LECOMUNICAZIONICELLULA CELLULA
IFATTORITRASCRIZIONALI1UESTOCOMPORTACHELAPERDITADELLASOPPRESSIONENELLELESIONI
METASTATICHE INDICE DI COMPROMISSIONE DI MECCANISMI DI SEGNALE IN CONFRONTO ALLE
CELLULENONMETASTATICHE)PRODOTTIDEIMECCANISMIDISEGNALECHECONFERISCONOCAPACIT
METASTATICASONOASPETTIDELLAPROGRESSIONETUMORALENONANCORASTUDIATIADEGUATAMENTELE
DIFFERENZEDISEGNALENELLECELLULETUMORALICHECOLONIZZANOLESEDIMETASTATICHEPOSSONO
DIVENTAREUNASPETTOIMPORTANTEPERVALUTARELEFlCACIADIUNATERAPIA
4ABELLA'ENISOPPRESSORIDELLEMETASTASI
'ENE

4IPODICANCROCON
ATTIVITSOPPRESSIVA

&UNZIONE

.-

-ELANOMA
-AMMELLA
#OLON
#AVOORALE

)STIDINA CHINASIFOSFORICA+32

-++

0ROSTATA
/VARICO

-!0++FOSFORILAATTIVAPE*.+

+!)

0ROSTATA
-AMMELLA

)NTERAZIONECONINTEGRINEDESENSIBILIZZA%'&2

"2-3

-AMMELLA
-ELANOMA

#OMUNICAZIONEVIAGIUNZIONI'!0

+I33

-ELANOMA
-AMMELLA

,IGANDODELRECETTOREACCOPPIATOALLAPROTEINA '

2(/'$)

6ESCICA

2EGOLALEFUNZIONIDI2(/E2!#

#230

-ELANOMA

#OATTIVATOREDIFATTORITRASCRIZIONALI

6$50

-ELANOMA

)NIBITOREDELLATIOREDOSSINA

-ODIlCATADA3TEEG03 .AT2EV#ANCER 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,INSTAURARSIDELGENESOPPRESSORENELLECELLULEMETASTATICHEPOTREBBEINTERROM
PEREUNOOPIANELLIDELLACATENANECESSARIAACOMPLETAREILPROCESSOMETASTATICO
5NALTROASPETTODACONSIDERARECHE COMESIVISTOPERESEMPIOPERIGENI
.-E+!) QUESTISONOSPENTIENONMUTATI#ICOMPORTACHEPROBABILMENTE
SOLOLARI ESPRESSIONENORMALEDELGENE ENONALTRICAMBIAMENTINELLASTRUTTURA
DEL$.!SONORICHIESTIPERINIBIREILPROCESSO,IDENTIlCAZIONEDISTRUMENTIIN
GRADODIAUMENTARELESPRESSIONEDELGENESOPPRESSOREINMODOSELETTIVOCERTO
UNODEGLIOSTACOLIMAGGIORI MARAPPRESENTAPROSPETTIVEINTERESSANTIPROIETTATE
ALLAPPLICAZIONECLINICADIQUESTARICERCA
)MPLICAZIONITERAPEUTICHE
&RPHXWLOL]]DUHOHFRQRVFHQ]HPROHFRODULFKHUHJRODQRODSURJUHVVLRQHPHWDVWDWLFDSHUXQD
VWUDWHJLDWHUDSHXWLFDDGHJXDWD"4XDOHIDVHGHOSURFHVVRPHWDVWDWLFRqXQEXRQEHUVDJOLR
SHUXQDWHUDSLDDQWLPHWDVWDWLFD",QWHRULDTXDOXQTXHIDVHGHOSURFHVVRGDOULODVFLRGHOOH
FHOOXOHWXPRUDOLGDOODVHGHSULPDULDQRDOODFUHVFLWDQHOORUJDQRVHFRQGDULRRIIUHXQ
EHUVDJOLRWHUDSHXWLFR,QSUDWLFDLOVXFFHVVRGLTXHVWLDSSURFFLqOLPLWDWRGDOODFFHVVLEL
OLWjHGDOODERQWjGHOEHUVDJOLRELRORJLFR,QFOLQLFDTXDQGRLOWXPRUHqGLDJQRVWLFDWR
VSHVVR KD JLj PHWDVWDWL]]DWR TXLQGL DWWDFFDUH OH SULPH IDVL GHO SURFHVVR PHWDVWDWLFR
SRWUHEEHHVVHUHLQXWLOH7HUDSLHFKHSUHYHQJRQRODSURJUHVVLRQHGHOOHPHWDVWDVLYHUVR
WXPRULFOLQLFDPHQWHSHULFRORVLVRQRWXWWHSRWHQ]LDOPHQWHXWLOLSHUODFXUDGHOSD]LHQWH
/HWHUDSLHDQWLDQJLRJHQHWLFKHDQWLYDVFRODULSHUHVHPSLRVRQRDFFHVVLELOLFOLQLFDPHQWHH
ELRORJLFDPHQWHULOHYDQWL4XHVWHGRYUHEEHURHVVHUHLQJUDGRGLSUHYHQLUHODSURJUHVVLRQH
GHOOHPLFURPHWDVWDVLSUHDQJLRJHQLFKHDGXQRVWDWRYDVFRODUL]]DWRHFRVuLQLELUHOD
FUHVFLWDGHOOHPHWDVWDVL4XHVWRVWDWRGLFUHVFLWDqDQFKHLOEHUVDJOLRSHUWHUDSLHDQWLSUR
OLIHUDWLYHFRQFKHPLRWHUDSLFLFLWRWRVVLFLHSHUWHUDSLHVHOHWWLYHULYROWHDEHUVDJOLVSHFLFL
FKHUHJRODQRODFUHVFLWDGHOOHPHWDVWDVL3RFRVLFRQRVFHVXFRPHSUHYHQLUHODFUHVFLWD
GHOOHFHOOXOHVROLWDULHROHVSDQVLRQHGHOOHPLFURPHWDVWDVLLQIDVHGRUPLHQWHOHTXDOLVRQR
FHUWDPHQWHXQEHUVDJOLRLPSRUWDQWHHTXHVWRULFKLHGHUjXOWHULRULVWXGL,QQHODULFHUFDGL
WHUDSLHDQWLPHWDVWDWLFKHGRYUHEEHFRQVLGHUDUHFRPHSRVVLELOHEHUVDJOLRDQFKHORUJDQR
GRYHODFHOOXODWXPRUDOHSUHIHUHQ]LDOPHQWHPHWDVWDWL]]D/DFRPSDWLELOLWjGHOODFHOOXOD
WXPRUDOHFRQORUJDQRFRORQL]]DWRFKHSURPXRYHODFUHVFLWDPHWDVWDWLFDGLFHUWLWLSLGL
FDQFURqGLSHUVpXQEHUVDJOLRWHUDSHXWLFRPDGREELDPRDQFRUDLGHQWLFDUHLOPRGRLQ
FXLODPELHQWHGLTXHOODVHGHGHWHUPLQDOLQWHUD]LRQHFRQODFHOOXODWXPRUDOH

"IBLIOGRAlA
"ANI-2 'IAVAZZI2)NVASIONAND-ETASTASIS)N"RONCHUD-( &OOTE-! 'IACCONE' /LOPADE/
7ORKMAN0EDS 0RINCIPLESOF-OLECULAR/NCOLOGYED (UMANA0RESS)NC 4OTOWA .* 
PP 
#HAMBERS!& 'ROOM!# -AC$ONALD)#$ISSEMINATIONANDGROWTHOFCANCERCELLSINMETASTATICSITES
.AT2EV#ANCER  
%GEBLAD- 7ERB:.EWFUNCTIONSFORTHEMATRIXMETALLOPROTEINASESINCANCERPROGRESSION.AT2EV
#ANCER  
&IDLER)*4HEPATHOGENESISOFCANCERMETASTASISTHEhSEEDANDSOILvHYPOTHESISREVISITED.AT2EV#ANCER
  
(ARSTRICK! +LAASSEN5 %BERHARDT7ETAL2OLEOFCHEMOTHERAPYAGAINSTMICROMETASTATICCANCER#ANCER
-ETASTASIS2EV  

$1*,2*(1(6,



}}ii

*i*>
>`]`>

,A CANCEROGENESI UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE NELLE QUALI LA CELLULA NEOPLASTICA
ACQUISISCEUNASEMPRECRESCENTEMALIGNITATTRAVERSOMUTAZIONISOMATICHECHEDANNO
UN VANTAGGIO SELETTIVO DI CRESCITA SPESSO IN RELAZIONE AD UNALTERATA INTERAZIONE CON
LAMBIENTETISSUTALEINCUIILTUMORESISVILUPPA,AFORMAZIONEDINUOVIVASIALLINTERNO
DELTUMOREANGIOGENESI GARANTISCELAPPORTODIOSSIGENOEDINUTRIENTISENZAIQUALILA
CRESCITATUMORALESAREBBEBILANCIATADALLANECROSIALLINTERNODELTUMORE)VASITUMORALI
FORMATICOSTITUISCONO INOLTRE LAVIAPRINCIPALEPERLADISSEMINAZIONEDICELLULEMETASTA
TICHE,ACAPACITDISTIMOLARELACRESCITADINUOVIVASIALSUOINTERNO VIENEACQUISITADAL
TUMOREINUNOSTADIOPRECOCEDELLASUAEVOLUZIONE COSTITUENDOUNEVENTOCHIAVENELLO
SVILUPPODELFENOTIPOMALIGNO,ANGIOGENESICHELAFORMAZIONEDINUOVIVASICAPILLARI
DAUNLETTOVASCOLAREPREESISTENTE COLRISULTATODIUNINCREMENTODELLADENSITCAPILLARE
NONDEVEESSERECONFUSACONLAVASCULOGENESI,AVASCULOGENESILADIFFERENZIAZIONE
DI CELLULE MESODERMICHE IN ANGIOBLASTI CON LORGANIZZAZIONE DI UN SISTEMA VASCOLARE
PRIMAINESISTENTE,AVASCULOGENESISIVERIlCADURANTELOSVILUPPOEMBRIONALEINSITI
BENDElNITI MENTRELANGIOGENESI LAFORMAZIONEDICAPILLARIPERhGEMMAZIONEvDAVASI
SANGUIGNIPREESISTENTI AVVIENEINNUMEROSESITUAZIONISIADURANTELOSVILUPPOEMBRIONALE
SIANELLINDIVIDUOINCONDIZIONIlSIOLOGICHEEPATOLOGICHE
!NGIOGENESINORMALEENEOPLASTICA
/DQJLRJHQHVLqXQPHFFDQLVPRFUXFLDOHFRLQYROWRQHOODUHJROD]LRQHGLXQDVHULHGLHYHQWL
VLRORJLFLHSDWRORJLFL,QFRQGL]LRQLVLRORJLFKHODQJLRJHQHVLqXQIHQRPHQRQHPHQWH
UHJRODWRFKHDYYLHQHGXUDQWHORVYLOXSSRHPEULRQDOHODFLFDWUL]]D]LRQHGLIHULWHHGLOFLFOR
PHVWUXDOH4XHVWRSURFHVVRqIUXWWRGLXQELODQFLRIUDXQDVHULHGLIDWWRULSURPXRYHQWL
IDWWRULSURDQJLRJHQHWLFL HGLIDWWRULLQLEHQWLODQJLRJHQHVL IDWWRULDQWLDQJLRJHQHWLFL 
,QFRQGL]LRQLVLRORJLFKHOHFHOOXOHVLVLWXDQRIUDLHPGLGLVWDQ]DGDLYDVL
VDQJXLJQLFKHFRVWLWXLVFRQRODORURVRUJHQWHGLRVVLJHQR'XUDQWHODQRUPDOHFUHVFLWD
GLXQRUJDQLVPRPXOWLFHOOXODUHOHFHOOXOHVWHVVHVWLPRODQRLSURFHVVLDQJLRJHQHWLFLH
YDVFXORJHQHWLFLFKHVHUYLUDQQRDGDXPHQWDUHODTXDQWLWjGLXVVRVDQJXLJQR$OORVWHV
VRPRGRGXUDQWHFRQGL]LRQLSDWRORJLFKHTXDOLLOFDQFURODQJLRJHQHVLUDSSUHVHQWDXQ
SURFHVVRELRORJLFRIRQGDPHQWDOHSHUODVRSUDYYLYHQ]DHODSUROLIHUD]LRQHGHOOHFHOOXOH
WXPRUDOL,OPLFURDPELHQWHGHLWXPRULVROLGLXPDQLqFDUDWWHUL]]DWRGDXQHWHURJHQHLWj
QHOODGLVWULEX]LRQHGHOORVVLJHQD]LRQH/DSUROLIHUD]LRQHGLXQDUHWHGLYDVLVDQJXLJQLFKH
SHQHWUDQHOWXPRUHIRUQLVFHGDXQODWRORVVLJHQRHGLQXWULHQWLQHFHVVDULDOODVXDFUHVFLWD
HGDOODOWURULPXRYHOHVFRULHPHWDEROLFKHGDOVLWRWXPRUDOH/DIRUPD]LRQHGLWXPRUL
VROLGLULFKLHGHXQQHFRRUGLQDPHQWRGHOODQJLRJHQHVLFRQODFRQWLQXDSUROLIHUD]LRQHGHOOH
FHOOXOHWXPRUDOL,QRJQLPRGRQRQRVWDQWHLIHQRPHQLDQJLRJHQHWLFLQHLWXPRULVROLGLDO
PRPHQWRGHOODORURGLDJQRVLYHQJRQRULVFRQWUDWLIUHTXHQWHPHQWHIHQRPHQLLSRVVLFLSRLFKp
OHFHOOXOHWXPRUDOLVSHVVRSUROLIHUDQRWDQWRUDSLGDPHQWHGDVXSHUDUHODFDSDFLWjGHOOD




21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

YDVFRODWXUDGHOORVSLWHDSRUWDUHLQXWULPHQWL&HOOXOHWXPRUDOLVLWXDWHDSLGLP
GDLYDVLVDQJXLJQLVXELVFRQRXQDVHULHGLVWUHVVGLWLSRLSRVVLFR0ROWHGLTXHVWHFHOOXOH
VDUDQQRGHVWLQDWHDGHVVHUHHOLPLQDWHDWWUDYHUVRODWWLYD]LRQHGLSDWKZD\VDSRSWRWLFLPD
DOFXQLFORQLFHOOXODULULHVFRQRDVRSUDYYLYHUHDOOLSRVVLDJHQHUDWDJUD]LHDOODWWLYD]LRQH
GLSDWKZD\VDQJLRJHQHWLFL/DQHRYDVFRODUL]]D]LRQHWXWWDYLDDSSDUHQHFHVVDULDPDQRQ
VXIFLHQWHSHUOHVSDQVLRQHGHOWXPRUHHODVXDDVVHQ]DLQEDVHDJOLVWXGLGL)RONPDQ
FRPSRUWDODSHUPDQHQ]DGHOWXPRUHHQWURGLPHQVLRQLWDOL PP GDFRQVHQWLUHOD
VRSUDYYLYHQ]DGHOOHFHOOXOHVHQ]DYDVLHPDWLFLFRPHDYYLHQHSHUHVHPSLRQHLFDUFLQRPL
LQVLWX4XHVWLFORQLSRVVRQRULPDQHUHGRUPLHQWLSHUPHVLRDQQLSULPDGLVXELUHXQ
FDPELDPHQWR YHUVR LO IHQRWLSR DQJLRJHQHWLFR ,O UHFOXWDPHQWR GL QXRYL YDVL DYYLHQH
DOODSHULIHULDGHOWXPRUHFKHHVSDQGHQGRVLJUDGXDOPHQWHFDXVDXQDSURJUHVVLYDLSRVVLD
FHQWUDOH/LSRVVLDJHQHUDWDLQGXFHOHVSUHVVLRQHGLIDWWRULSURDQJLRJHQHWLFLDWWUDYHUVR
OK\SR[LDLQGXFLEOHIDFWRUD +,)D HDOORUFKpTXHVWLVRQRLQHFFHVVRULVSHWWRDTXHOOL
DQWLDQJLRJHQHWLFL SXz GHWHUPLQDUVL LO FDPELDPHQWR YHUVR LO IHQRWLSR DQJLRJHQHWLFR
/DSUHVHQ]DQHOWXPRUHGLFHOOXOHLSRVVLFKHDQFRUDYLWDOLqLOVHJQDOHGHOOHYHQWXDOHVYL
OXSSRGLXQDWROOHUDQ]DDOOLSRVVLDFKHULVXOWDQHOODPRGXOD]LRQHGHLIHQRPHQLGLPRUWH
FHOOXODUHQHOPLFURDPELHQWHFKHVLqFUHDWR4XHVWRIHQRWLSRDFTXLVLWRqVWDWRVSLHJDWR
VXOODEDVHGHLIHQRPHQLGLVHOH]LRQHFORQDOHFKHDYYHQJRQRGXUDQWHODFUHVFLWDGLXQ
WXPRUH,OPLFURDPELHQWHLSRVVLFRVHOH]LRQDFHOOXOHFDSDFLGLVRSUDYYLYHUHLQDVVHQ]D
GLXQDQRUPDOHGLVSRQLELOLWjGLRVVLJHQRPDqVWDWRDQFKHVXJJHULWRFKHPLFURUHJLRQL
VWDELOLGLLSRVVLDSRVVDQRJLRFDUHXQUXRORSRVLWLYRGXUDQWHODFUHVFLWDWXPRUDOH6HE
EHQHOLSRVVLDLQLELVFDODFUHVFLWDWXPRUDOHHGHYHQWXDOPHQWHODPRUWHFHOOXODUHHVVD
IRUQLVFHDQFKHVHJQDOLDQJLRJHQHWLFLHSURPHWDVWDWLFLSHUPHWWHQGRXQDVRSUDYYLYHQ]D
FHOOXODUHSUROXQJDWDLQPDQFDQ]DGLRVVLJHQRHODFRQVHJXHQWHJHQHUD]LRQHGLVHJQDOL
DQJLRJHQHWLFLSLSHUVLVWHQWL
)LPRIMOINTERESSEVERSOIFENOMENIANGIOGENETICICORRELATIALCANCRORISALEAL QUANDO
SIEVIDENZICHEITUMORISECERNONOUNASOSTANZADIFFUSIBILECHESTIMOLALANGIOGENESI$A
ALLORA SONOSTATISTUDIATIDIVERSIFATTORIPROANGIOGENETICICHELECELLULETUMORALIDIFFONDONO
QUANDOLAMASSAHARAGGIUNTOLEDIMENSIONILIMITATEDIUNTUMOREINFASEINIZIALE3TUDI
PIONIERISTICIEFFETTUATIDA*UDHA&OLKMANNELHANNOPROSPETTATOTERAPIEANTITUMORALI
INNOVATIVEBASATESULCONCETTODIhAFFAMAREITUMORIv,INTUIZIONEDI&OLKMANCHELA
CRESCITADEITUMORIEDELLEMETASTASIDIPENDESTRETTAMENTEDALLANGIOGENESI HACONDOTTO
ALLIDEACHELAPRIVAZIONEDELNUTRIMENTOSANGUIGNOPOTREBBEESSEREUNADELLESTRADEDA
PERCORREREPERARRESTARELEVOLUZIONEDELTUMORE
$IVERSIPROCESSISEQUENZIALIPOSSONOESSEREEVIDENZIATIDURANTELANGIOGENESITUMORALE
&IG )NCAPILLARIMATURILAPARETEDELVASOCOMPOSTADAUNRIVESTIMENTOENDO
TELIALE UNAMEMBRANABASALEEDUNOSTRATODICELLULECHIAMATOPERICITICHESIALLINEANO
PARZIALMENTEINTORNOALLENDOTELIO)PERICITISONOCONTENUTIENTROLASTESSAMEMBRANA
BASALEDELLECELLULEENDOTELIALIESONOOCCASIONALMENTEINCONTATTOCONQUESTE)FATTORI
ANGIOGENETICIPRODOTTIDALLECELLULETUMORALISILEGANOAIRECETTORIPRESENTISULLECELLULE
ENDOTELIALIEDINIZIANOLACASCATADIEVENTILEGATIAIPROCESSIANGIOGENETICI1UANDOLE
CELLULEENDOTELIALISONOSTIMOLATEACRESCERE SECERNONOPROTEASI EPARINASIEALTRIENZIMI
CHEDIGERISCONOLAMEMBRANABASALEINTORNOAIVASI
,ADEGRADAZIONEDELLAMEMBRANABASALEEDELLAMATRICEEXTRACELLULARECHESITROVAINTORNO
AICAPILLARIPREESISTENTI AVVIENEADOPERADELLEMETALLOPROTEINASI--0 UNAFAMIGLIADI
METALLO ENDOPEPTIDASISECRETASIADALLECELLULETUMORALICHEDALLECELLULEDISUPPORTO,A
DISSOLUZIONEDELLAMATRICEEXTRACELLULAREPERMETTEANCHEILRILASCIODIFATTORIPROANGIOGE
NETICIDALLAMATRICE)NSEGUITOALLALTERAZIONEDELLACONNESSIONETRALECELLULEENDOTELIALI

$1*,2*(1(6,



&IG!NGIOGENESITUMORALE! ,ECELLULETUMORALISECERNONOCITOCHINEEMOLECOLEANGIOGENETICHE
CHEPOSSONOALTERARELESPRESSIONESIADELLEMOLECOLEDIADESIONESIADIDIFFERENTIMARCATORIDISUPERlCIE
DELLENDOTELIO TUMORALE IN CRESCITA " ,E CELLULE ENDOTELIALI SECERNONO ANCHE FATTORI DI CRESCITA CHE
MANTENGONO IL LORO STATO ATTIVATO E FACILITANO LA LORO CAPACIT DI MIGRAZIONE ED INVASIONE NONCH LA
PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI STESSE # ,A PARETE DI UN CAPILLARE MATURO COMPOSTA DI UN
RIVESTIMENTOENDOTELIALE UNAMEMBRANABASALEEDUNOSTRATODICELLULECHIAMATOPERICITICHESIALLINEANO
PARZIALMENTE INTORNO ALLENDOTELIO 1UANDO LE CELLULE ENDOTELIALI SONO STIMOLATE A CRESCERE SECERNONO
PROTEASI EPARINASIEALTRIENZIMICHEDIGERISCONOLAMEMBRANABASALEINTORNOAIVASI0ROIEZIONIDICELLULE
ENDOTELIALIPASSANOFRAGLISPAZICREATIENUOVIGETTONIVASCOLARICRESCONOVERSOLASORGENTEDELLOSTIMOLO$
,ECELLULEENDOTELIALIINVADONOQUINDILAMATRICEEDINIZIANOAMIGRAREEPROLIFERARENELLAMASSATUMORALE
)NQUESTASEDELENUOVECELLULEENDOTELIALISIORGANIZZERANNOINTUBICREANDONUOVEMEMBRANEBASALIUTILI
ALLASTABILITDELVASONEOFORMATO

PROIEZIONIENDOTELIALIPASSANOFRAGLISPAZICREATIENUOVIGETTONIVASCOLARICRESCONOVERSO
LASORGENTEDELLOSTIMOLO,ECELLULEENDOTELIALIINVADONOQUINDILAMATRICEEDINIZIANOA
MIGRAREEPROLIFERARENELLAMASSATUMORALE)NQUESTASEDE LENUOVECELLULEENDOTELIALI
SIORGANIZZANOINTUBIECREANONUOVEMEMBRANEBASALIUTILIALLASTABILITDELVASONEOFOR
MATO,AFORMAZIONEDELLUMEDURANTEILPROCESSODICANALIZZAZIONEDEIVASINEOFORMATI
GUIDATADAIMPORTANTIINTERAZIONIFRALEPROTEINEASSOCIATEALLASUPERlCIEENDOTELIALE
EDALLAMATRICEEXTRACELLULARE!LCUNEDELLEPROTEINEDISUPERlCIEIDENTIlCATEINQUESTA
INTERAZIONESONOGLIOLIGOSACCARIDIIBRIDI LAGALECTINA  IL0%#!- ELA6% CADERINA
$IFFERENTISITUAZIONIPOSSONOPROVOCAREUNOSBILANCIAMENTOAFAVOREDEIFATTORIPROAN
GIOGENETICI COMEPERESEMPIOGLISTRESSMECCANICIEMETABOLICI LIPOSSIAELEMUTAZIONI
GENETICHE OPPUREUNALTERATAESPRESSIONEDEGLIONCOGENIODEIGENISOPPRESSORIDELLA
CRESCITACHEPOSSONORISPETTIVAMENTESTIMOLAREOINIBIRELACRESCITADEIVASISANGUIGNI
ANCHESEILCOMPLESSOMECCANISMOANGIOGENETICONONANCORANOTO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

3TRUTTURADELLAVASCOLATURATUMORALE
.EITUMORILANORMALECONlGURAZIONEDEIVASISANGUIGNIGENERALMENTESCONVOLTA)
VASISANGUIGNIPRESENTIINUNTUMORETENDONOAROMPERETUTTELEREGOLEDELLAMICROVA
SCOLATURACONVENZIONALE DIFFONDENDOATTRAVERSOPERCORSITORTUOSIECAMBIANDODIAMETRO
SENZANESSUNAORGANIZZAZIONE)VASITUMORALIDIGROSSOCALIBROPOSSONOAVEREPARETI
SOTTILITIPICHEDEICAPILLARIOANCHEUNAMEMBRANABASALEINCOMPLETAEUNRIVESTIMENTO
DIPERICITIINCOMPLETO,ACAUSAPRINCIPALEDELLASTRUTTURACAOTICADELLETTOVASALETUMO
RALERISIEDENELLOSBILANCIAMENTODEIFATTORIANGIOGENETICI QUALIILVASCULARENDOTHELIAL
GROWTHFACTOR6%'& ELANGIOPOIETINA)VASIDACUINUOVICAPILLARIORIGINANOSONO
CARATTERIZZATIISTOLOGICAMENTEDADEGRADAZIONEDELLAMEMBRANABASALE DIMINUITONUMERO
DIPERICITIEDAUNOSTRATOASSOTTIGLIATODICELLULEENDOTELIALI)VASITUMORALIMOSTRANO
UNACERTAIPERPERMEABILITDOVUTAALLAPERDITADELLEADERENZEFRALEGIUNZIONIENDOTELIALI
EDALLAPRESENZADIUNAMEMBRANABASALEDISCONTINUA,INDUZIONEDELLAPERMEABILIT
VASALEMEDIATADAGLIORGANELLIVESCICULO VACUOLARIEDALLARIDISTRIBUZIONEDIMOLECOLE
DI ADESIONE QUALI 0%#!-  E6% CADERINA!LCUNI HANNO RECENTEMENTE DESCRITTO IL
COINVOLGIMENTODELLACHINASI3RCINQUESTOPROCESSO,APERMEABILITVASALEPERMETTEIL
PASSAGGIODELLEPROTEINEPLASMATICHECHECOSTITUISCONOUNIMPALCATURATEMPORANEAPER
LECELLULEENDOTELIALIINMIGRAZIONE5NALTRACARATTERISTICACOMUNEAIVASISANGUIGNI
TUMORALILAPRESENZADIEMORRAGIEFOCALICHEAVVENGONOSPONTANEAMENTE SOPRATTUTTO
SELECELLULETUMORALIESPRIMONO6%'&OPPURE6%'&,EALTERAZIONISTRUTTURALI
DESCRITTElNOADORANEIVASITUMORALITROVANOUNCORRISPETTIVONEIDISORDINIFUNZIONALIE
MOLECOLARI QUALILIPERESPRESSIONEDIFATTORIDICRESCITAEDIINTEGRINE
&ATTORIPROANGIOGENETICIEDANTIANGIOGENETICI
,ACONOSCENZADEIMEDIATORIMOLECOLARIDELLANGIOGENESIFONDAMENTALEPERCAPIREI
MECCANISMICHELACONTROLLANOECHEPOTREBBEROESSEREUTILIPERLOSVILUPPODITERAPIE
EFlCACINELCASODIMALATTIEDIPENDENTIDALLANGIOGENESI)MODULATORIDELLANGIOGENESI
SONOSECRETIDALLECELLULEENDOTELIALI DAQUELLETUMORALIEDALLOSTROMAINTORNOAQUESTE
5NELENCODELLEMOLECOLECOINVOLTENELLANGIOGENESIRIPORTATONELLA4ABELLA
%FFETTIOPPOSTISULLEMOLECOLEDIADESIONESONOPRODOTTIDA6%'&E4.&DCHEAUMENTANO
LALOROESPRESSIONE MENTREILFATTOREDICRESCITADEIlBROBLASTIB&'& EDILTRANSFORMING
GROWTH FACTOR E 4'& E LA DIMINUISCONO 1UESTI FATTORI AGISCONO SIA DA FATTORI DI
CRESCITAAUTOCRINICHEPARACRININELLINDURRELANGIOGENESI
) &ATTORIPROANGIOGENETICINOTOCHEDIVERSEPROTEINEATTIVANOLACRESCITADELLE
CELLULEENDOTELIALIEDILLOROMOVIMENTOQUALIANGIOGENINA FATTOREDICRESCITA
EPIDERMICO ESTROGENI INTERLEUCHINA PROSTAGLANDINE%ED% 4.&D 6%'&
E' #3&)NOLTRE ANCHEMOLTIALTRIPRODOTTIGENICI FRACUIALCUNIFATTORIDITRASCRI
ZIONEEDIMEMBRIDELLAFAMIGLIADI.OTCH SONOESSENZIALIDURANTELAFORMAZIONE
DINUOVIVASI
! 6%'&5NADELLEMOLECOLECHEGIOCANOUNRUOLOESSENZIALENELLAFORMA
ZIONEDEIVASIIL6%'& TRALEPIPOTENTICITOCHINEANGIOGENETICHE%SSO
STATOCARATTERIZZATOPERCHINGRADODIINDURRELAPERMEABILITVASALEEDI
PROMUOVERELAPROLIFERAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALI$IVERSISTUDINEITOPI
HANNOEVIDENZIATOLAGRANDEIMPORTANZABIOLOGICADI6%'&,INATTIVAZIONE
DIUNODEISUOIALLELINELTOPOPROVOCAANOMALIEVASCOLARIMORTALI MENTRE
LADISTRUZIONEDIENTRAMBIGLIALLELIRISULTANELLAQUASICOMPLETAASSENZADI
VASCOLATURAEQUINDIINMORTEEMBRIONALEPRECOCE
3IRITIENECHELIPOSSIASTIMOLILESPRESSIONEDI6%'&SIANELLECELLULENORMALI
CHEINQUELLENEOPLASTICHEATTRAVERSOUNAUMENTODELLASUATRASCRIZIONEE

$1*,2*(1(6,



4ABELLA&ATTORIANGIOGENETICICONOSCIUTI
!DENOSINA

)NTERLEUCHINA), 

!NGIOGENINA

,AMININA

!NGIOPOIETINA !NG

,EPTINA

 "UTYRYLGLYCEROL

-IDKINA

#OLLAGENE

.ICOTINAMIDE

$EL 

0ERLECAN

%NTACTINA

0LACENTALGROWTHFACTOR

%PIDERMALGROWTHFACTOR%'&

0LATELET DERIVEDENDOTHELIALGROWTHFACTOR0$'&

%FRINE

0LEIOTROPINA

&IBROBLAST GROWTH FACTOR ACID A&'& E


0ROLIFERINA
BASICB&'&
&IBRONECTINA

0ROSTAGLANDINE%ED%

&OLLISTATINA

3CATTERFACTOR3&

&OSFOLIPIDI300 ,0!

4RANSFORMING GROWTH FACTOR ALPHA 4'&D E BETA


4'&E

'RANULOCYTECOLONY STIMULATINGFACTOR' #3& 4UMORNECROSISFACTOR ALPHA4.&E


(EPARINHEPARANSULFATE

6ASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR6%'&

(EPATOCYTEGROWTHFACTOR('&

DELLASTABILITDELSUOM2.!)NOLTRE LESPRESSIONEDI6%'&VIENEINDOTTA
DAFATTORIDICRESCITAECITOCHINEQUALI0$'& %'& 4.& D 4'& EE), 
,AFUNZIONEDI6%'&FONDAMENTALENELLINIZIODELLAFORMAZIONEDINUOVI
VASIATTRAVERSOLAGEMMAZIONEVASCULOGENICA ILPROCESSOSECONDOILQUALE
VASIVENGONOFORMATIDENOVOATTRAVERSOLASSEMBLAGGIODIANGIOBLASTIDI
ORIGINEMESODERMICA3EIMEMBRIDELLAFAMIGLIADI6%'&SONONOTIlNOAD
OGGI6%'& FATTOREDICRESCITAPLACENTARE 6%'& " 6%'& # 6%'& $E
6%'& %4UTTIIMEMBRIDELLAFAMIGLIADI6%'&HANNOCAPACITINPARTE
SOVRAPPOSTEDIINTERAGIRECONDIFFERENTIRECETTORIESPRESSIPRINCIPALMENTESUL
LENDOTELIOVASCOLARE1UESTIFATTORIDICRESCITAVENGONOSECRETIINIZIALMENTE
COMEGLICOPROTEINEDIMERIZZATECONTENENTIUNMOTIVOCOSTITUITODAUNNODO
CISTEINICOCOMPOSTODAOTTORESIDUICISTEINICIREGOLARMENTESPAZIATIFRALORO
)RECETTORIPERIL6%'&MEGLIOSTUDIATISONO6%'&2 &LT  6%'&2 
+$2&LK  E6%'&2 &LT  )LNEUROPILIN LIKE6%'&2 NEUROPILIN 
STATODESCRITTOCOMEUNRECETTOREACCESSORIOCHESEMBRAESSERECOINVOLTONEL
MODULAREILLEGAMEALRECETTOREPRINCIPALE)SEGNALIINDOTTIDA6%'&&IG
 CHERISULTANONELLATTIVAZIONEDI%2+ -!0+ P P&!+ENELLIN
DUZIONEDELLAPROGRESSIONECELLULARESONOPERLOPIMEDIATIDA6%'&2 
6%'&EB&'&AGISCONOANCHECOMEFATTORIANTIAPOPTOTICIPERINUOVIVASI
FORMATI POICHINDUCONOLESPRESSIONEDIMOLECOLEANTI APOPTOTICHEQUALI
BCL  CHEPROMUOVONOLASOPRAVVIVENZADELLECELLULEENDOTELIALI
" !NGIOPOIETINAEDEFRINE,ANGIOPOIETINA !NG  ELANGIOPOIETINA 
!NG  SONOSTATESCOPERTENEL,!NG PROMUOVELASOPRAVVIVENZA
ATTRAVERSOLAFOSFORILAZIONEDELRECETTOREDI4IE EDILPATHWAYDITRASDU



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG4RASDUZIONEDELSEGNALEATTRAVERSOIRECETTORIDI6%'&3EBBENESTUDIPIONERISTICIEFFETTUATI
SUCELLULEENDOTELIALIESPRIMENTIINMANIERACOSTITUTIVACIASCUNODEIDUERECETTORIDI6%'&ABBIANOPORTATO
ALLACONCLUSIONECHESOLOILRECETTORE6%'&2 MEDIASSELAPROLIFERAZIONECELLULARE LAMIGRAZIONEELA
RIORGANIZZAZIONEDELLACTINA STATOINVECEENFATIZZATOULTIMAMENTECHELESPRESSIONEDEL6%'&2MEDIA
LA MIGRAZIONE CELLULARE %NTRAMBI I RECETTORI DI6%'& SONO FOSFORILATI IN TIROSINA IN VITRO MA SEMBRA
CHELAFOSFORILAZIONEDELRECETTORE6%'&2 NONSIANECESSARIAPERLASUAFUNZIONEINVIVO)NOLTRE LA
DELEZIONEDELDOMINIOTIROSIN CHINASICODI6%'&2 NONIMPEDISCELAFORMAZIONEDEIVASISANGUIGNI
INTOPIOMOZIGOTI%NTRAMBIIRECETTORIHANNOLACAPACITDITRASMETTEREILSEGNALEATTRAVERSOLAPROTEINA
0,#JMEDIANTEIRESIDUIDIFOSFOTIROSINASITUATINELLACODACARBOSSILICADELLAPROTEINA#ONLUSODISISTEMI
IBRIDICELLULARISTATODIMOSTRATOCHEIL6%'&2 SILEGAALLACHINASI0) ANCHESEQUESTAASSOCIAZIONE
NONSTATARISCONTRATAINCELLULEENDOTELIALI-OLTEPLICIADATTATORIDELLAFAMIGLIA3RCQUALI&YNE9ESSONO
FOSFORILATIINRISPOSTAALLINTERAZIONEFRA6%'&E6%'&2 MANONAQUELLAFRA6%'&E6%'&2 ,A
FOSFORILAZIONEDEL6%'&2 DIPERSLEGATAA3HC 'RBE.CK MAANCHEALLAFOSFATASI3(0 E3(0 
CHERISULTANONELLATTIVAZIONEDELLAFOSFORILAZIONEDELLACASCATADELLE-!0 CHINASI-!0+ ATTRAVERSOLA
STIMOLAZIONEDI2AF6%'&INDUCEANCHEILRECLUTAMENTODELLECHINASIDIADESIONEFOCALEEDELLAPAXILLINA
3EBBENEILMECCANISMODELLATRASDUZIONEDELSEGNALEDIALTRILIGANDIDELRECETTOREDI6%'&NONSIAANCORA
DELTUTTONOTA SEMBRACHELAPROTEINAVIRALETAT DI()6 SIAINGRADODIMIMARELAZIONEDI6%'&
NELLINDURRELAFOSFORILAZIONEDELRECETTORE6%'&2  DELLE-!0+ DELLAPAXILLINAINCELLULEDERIVATEDA
UNSARCOMADI+APOSI

ZIONEDELSEGNALEMEDIATODALLA CHINASIDELFOSFATIDILINOSITOLOE!KT,O
SVILUPPOCHESEGUEDOPOLAFORMAZIONEDEIVASIIMMATURIDOVUTOPERLO
PIAD!NG EDALLAEFRINA",APROTEINA!NG DESTINATASOPRATTUTTOAL
MANTENIMENTODEIVASIMATURIEDALTERAZIONIDELLASUAATTIVITSONOCOINVOLTE
SIANELLANEOVASCOLARIZZAZIONElSIOLOGICACHEPATOLOGICA,EEFRINE"E"
GIOCANOUNRUOLOIMPORTANTEDURANTELINIZIALEINDIRIZZAMENTODIUNVASO
VERSOLACOMPONENTEARTERIOSAOQUELLAVENOSA,EFRINA"DISTRIBUITA
NELLENDOTELIODEIVASIARTERIOSIPRIMORDIALI MENTRELEFRINA"SITROVAIN
QUELLIPRIMORDIALIDITIPOVENOSO)NTERESSANTISTUDICONDOTTIINTOPIKNOCKOUT

$1*,2*(1(6,



SULLEEFRINE"E"HANNOEVIDENZIATODIFETTIPRECOCIDELRIMODELLAMENTO
ANGIOGENETICOSIMILIAQUELLIEVIDENZIATIINTOPIKNOCKOUTPER!NG O4IE 
,ESPRESSIONEDELLEFRINA"CONTINUAADESSERERITROVATANELLEARTERIEANCHE
INFASIPITARDIVEDELLOSVILUPPOEMBRIONALEENELLADULTO INDICANDOCHEESSA
POTREBBEESSERECOINVOLTANELREGOLARELEINTERAZIONIFRALENDOTELIOELECELLULE
MUSCOLARILISCEIMPLICATENELLAFORMAZIONEDELLAPARETEVASALEARTERIOSA
# "ASIC&'&,AFAMIGLIA&'&CONSISTEINNOVEDISTINTIMEMBRI MENTRELA
FAMIGLIADEIRECETTORIDELL&'&COSTITUITADAQUATTRORECETTORITIRONCHINA
SICITRANSMEMBRANARI&'& ACIDO E&'& BASICO SONOSTATIDESCRITTI
COMEINDUTTORIDELLANGIOGENESI!LMOMENTONONMOLTOCHIAROCOMELA
CASCATADEISEGNALIGENERATIDALLINTERAZIONEDI&'&COLRECETTOREPORTIAL
DIFFERENZIAMENTODELLECELLULEENDOTELIALI-OLTIMEMBRIDELLAFAMIGLIA&'&
CONTENGONOSEGNALIPEPTIDICICHEREGOLANOLALOROSECREZIONENELLAMBIENTE
EXTRACELLULARE DOVEESSIPOSSONOLEGARSIAGLIHEPARIN LIKEGLYCOSAMINOGLYCANS
(,'!' PRESENTINELLAMATRICEEXTRACELLULARE$AQUESTOSERBATOIO GLI&'&
POSSONOAGIREDIRETTAMENTESULLECELLULEBERSAGLIOOPPUREPOSSONOESSERE
RILASCIATIATTRAVERSOLADIGESTIONEDELLAMATRICEEXTRACELLULAREOANCHEATTRA
VERSOLATTIVITDIUNAPROTEINACARRIER LEGATAASUAVOLTAALL&'&!LCUNI
&'&AGISCONODAPOTENTIFATTORIANGIOGENETICIEMOLTIDIQUESTIGIOCANORUOLI
IMPORTANTINELLOSVILUPPOEMBRIONALEENELLACICATRIZZAZIONEDELLEFERITE)
SEGNALIDELL&'&POSSONOESSERECOINVOLTIANCHENELLACRESCITATUMORALEE
NELLANGIOGENESI COSICOMESEGNALIAUTOCRINIDELL&'&POTREBBERORICOPRIRE
UNRUOLOPARTICOLARMENTEIMPORTANTENELLAPROGRESSIONEDEITUMORIDAUNO
STATODIORMONODIPENDENZAADUNODIORMONOINDIPENDENZA
$ !LTREMOLECOLEPROANGIOGENETICHE!LTREMOLECOLEFONDAMENTALI CONSIDERA
TEREGOLATORIPOSITIVIDELLANGIOGENESISONOANGIOSTATINA ENDOSTATINA 0$'&
4'&D 4'&E4ABELLA 
$IVERSISTUDIHANNORIPORTATOUNRUOLOCONTROVERSORIGUARDOUNALTRAIMPOR
TANTEMOLECOLACOINVOLTANELLANGIOGENESI 430 TROMBOSPONDINA  UNA
GLICOPROTEINATRIMERICADIK$CHEPUINTERAGIRECONDIVERSECOMPONENTI
DELLAMATRICE CONRECETTORICELLULARI ENZIMIPROTEOLITICIEFATTORIDICRESCITA
SOLUBILI)LSUOCOINVOLGIMENTOSTATOOSSERVATONELLEMBRIOGENESICOS
COMENELLANGIOGENESIETUMORIGENESI2IGUARDOLASUAATTIVIT SONOSTATE
RIPORTATESIACAPACITINIBITORIECHEPROMUOVENTILANGIOGENESI INMANIERA
DIPENDENTEDALLOSTATOFUNZIONALEDEIDOMINIEFRAMMENTIDI430 $IVERSI
ENZIMIPROTEOLITICI QUALIELASTASINEUTROlLA TROMBINA TRIPSINAECATEPSINA
' GENERANODUEFRAMMENTIDALLADIGESTIONEENZIMATICADI430  UNODI
K$ELALTRODIK$,AMAGGIORPARTEDELLATTIVITANTIANGIOGENETICADI
430 STATAIDENTIlCATANELFRAMMENTO# TERMINALEDIK$5NEFFETTO
POSITIVOSULLANGIOGENESISTATORILEVATOANCHEDAPARTEDIUNALTROFRAMMENTO
DI430 DIK$RESPONSABILEDELLEGAMECONLEPARINA
,ECELLULETUMORALISECERNONOCITOCHINEEMOLECOLEANGIOGENETICHECHEPOSSO
NOALTERARELESPRESSIONESIADELLEMOLECOLEDIADESIONESIADIDIFFERENTIMAR
CATORIDISUPERlCIEDELLENDOTELIOTUMORALEINCRESCITA$URANTELANGIOGENESI
TUMORALESTATADIMOSTRATALESPRESSIONESELETTIVADELRECETTOREDIADESIONE
DELLINTEGRINADVE,ASOPRAVVIVENZADELLENDOTELIONEOFORMATOAUMENTA
DOPOILRICONOSCIMENTODIUNOSPECIlCOSEGNALECHESEGUEILRICONOSCIMENTO
DELLINTEGRINADVEDAPARTEDELSUORECETTORE,ECELLULEENDOTELIALIATTIVATE
SECERNONOANCHEFATTORIDICRESCITACHEMANTENGONOILLOROSTATOATTIVATOE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

FACILITANOLALOROCAPACITDIMIGRAZIONEEDINVASIONENONCHLAPROLIFERAZIONE
DELLECELLULETUMORALISTESSE
.UOVEEVIDENZEHANNOMOSTRATOCHELOhSWITCHvANGIOGENETICOPUESSERE
GOVERNATO ALMENOINPARTEDAGLIONCOGENIEDAIGENISOPPRESSORIDELLA
CRESCITANOTODAANNICHEQUANDOUNONCOGENEESPRESSOINMANIERA
ANORMALEDALLECELLULETUMORALIQUESTESOPRAVVIVONOPIALUNGODIVENTANDO
REFRATTARIEALLAPOPTOSI SOPRATTUTTOQUELLAMEDIATADACHEMIOTERAPIACITOTOS
SICA,ONCOGENEBCL  PERESEMPIO DIMINUISCELAPOPTOSIINVITROEDALLO
STESSOMOMENTOSTIMOLAUNPOTENTEFATTOREPROANGIOGENETICO IL6%'&!L
CONTRARIO DUEGENISOPPRESSORIDELLACRESCITA ILGUARDIANODELGENOMAP
E2"P UNMEMBRODELLAFAMIGLIADELRETINOBLASTOMA DIMINUISCONOLE
CAPACITANGIOGENETICHETUMORALIINVITROEDINVIVOINIBENDODIRETTAMENTE
LESPRESSIONEDI6%'&
!LCUNIONCOGENIAGISCONODIRETTAMENTECOMESTIMOLIANGIOGENETICI0ERESEM
PIO( 2ASEV SRCSTIMOLANOLESPRESSIONEDI6%'&NEIlBROBLASTIENELLE
CELLULEEPITELIALI)NMANIERASIMILARE ANCHELESPRESSIONEDELLINSULIN LIKE
GROWTHFACTOREDELPLATELET DERIVEDGROWTHFACTOR"INDOTTADAUNAMPIA
VARIETDIONCOGENI)NOLTRE ALCUNIONCOGENIHANNOANCHEUNEFFETTOINIBITORIO
SUIFATTORIANTIANGIOGENETICI
)) &ATTORIANTIANGIOGENETICI#OMEDETTOINPRECEDENZA LESPRESSIONEDIFATTORI
ANGIOGENETICINONSUFlCIENTEADINIZIARELACRESCITADINUOVIVASI,INmUENZA
DEIFATTORIPROANGIOGENETICICONTROBILANCIATADAVARIAGENTIINIBITORI)LRISUL
TATONETTODIQUESTIFATTORIINOPPOSIZIONESULLECELLULEENDOTELIALIDETERMINAIL
RISULTATO DELLOMEOSTASI ANGIOGENETICA 5N ELENCO DEI DIVERSI FATTORI INIBITORI
DELLANGIOGENESICONOSCIUTIRIPORTATONELLA4ABELLA
4UMORIINUNOSTATODICRESCITAINIBITA EQUINDIDORMIENTE SECERNONOFATTORIINI
BITORIQUALIENDOSTATINA ANGIOSTATINA TROMBOSPONDINA430 EDINIBITORITISSUTALI
DELLEMETALLOPROTEINASICHEIMPEDISCONOAITUMORISTESSIDIAUMENTARELELORO
DIMENSIONI-OLTIRICERCATORIHANNOENFATIZZATOILFATTOCHEDIFFERENTIINIBITORI
DELLANGIOGENESI COME430  ANGIOSTATINAEENDOSTATINA INDUCONOAPOPTOSI
INCELLULEENDOTELIALIINCOLTURA)NOLTRE STATODIMOSTRATOCHE430 MEDIA
LAPOPTOSIDELLECELLULEENDOTELIALIINIBENDOLANGIOGENESICONUNMECCANISMO
DIPENDENTEDALLAUMENTATAESPRESSIONEDELFATTOREPROAPOPTOTICOBAX INSIEME
ADUNADIMINUITAESPRESSIONEDIBCL EDALLATTIVAZIONEDELLACASPASI 430
RIDUCEECONTRASTAANCHELESPRESSIONEDIBCL MEDIATADA6%'&INVITROE
LANGIOGENESIINVIVO
! 430 430  STATOCONSIDERATODAMOLTIUNFATTOREANTIANGIOGENETICO
)LSUOFRAMMENTODIK$HAEFFETTIANTIANGIOGENETICIMEDIATIDALLASUA
INTERAZIONECON#$ UNRECETTOREESPRESSOSULLASUPERlCIEDELLECELLULE
ENDOTELIALI,INTERAZIONEDI430 CONILSUORECETTOREATTIVAUNACASCATADI
EVENTICHEDETERMINALAMORTEDELLECELLULEENDOTELIALIPERAPOPTOSI INIBENDO
QUINDILANGIOGENESI&RAITANTIMECCANISMIFUNZIONALIDI430  MOLTIDEI
QUALIANCORANONDELTUTTOIDENTIlCATI VILINDUZIONEDELLAPROTEINCHINASI
PCHEMEDIAILSUOEFFETTOBIOLOGICOANTIANGIOGENETICO
" %NDOSTATINA,ENDOSTATINAVIENEGENERATADALCLIVAGGIODIUNFRAMMEN
TODIK$INCORRISPONDENZADEL# TERMINALEDELCOLLAGENO86))) UN
PROTEOGLICANOCOLLAGENERISCONTRABILENELLEPARETIDEIVASIENELLAMEMBRANA
BASALE,ENDOSTATINACONTIENEUNAREGIONEPARTICOLARMENTERICCAINRESIDUI
DIARGININACHEAGISCONODAEPITOPILEGANTILEPARINA%SSAUNAPOTENTEMO

$1*,2*(1(6,



4ABELLA&ATTORIANTIANGIOGENETICICONOSCIUTI
!$!-43 

-ASPINA

!NGIOPOIETINA 

-%4( 

!NGIOSTATINA

 -ETOSSI ESTRADIOLO

!NTITROMBINA)))ANTIANGIOGENETICA

0%$&

#ALRETICULINA

0EX

#ANSTATINA

0IGMENT EPITHELIUM DERIVEDFACTOR

#ARTILAGE DERIVEDINHIBITOR#$)

0LACENTALRIBONUCLEASEINHIBITOR

$ECORINA

0LASMINOGENFRAGMENT+RINGLE

  $IIDROSSIVITAMINA$

0LATELETFACTOR0&

%NDOSTATINA

0ROLACTINK$FRAGMENT

%PARINASI

0ROLIFERIN RELATEDPROTEIN020

&IBRONECTINFRAGMENT

2ETINOIDI

&RAMMENTO#$DELCOMPLEMENTO

2ECETTORESOLUBILEDI6%'&

'RO E

4ETRAIDROCORTISOLO 3

'ONADOTROPINACORIONICAUMANA(#'

4ROMBOSPONDINA 430  E 430 

(EPARINHEXASACCHARIDEFRAGMENT

4ISSUEINHIBITOROFMETALLOPROTEINASES 4)-0 

)NIBITORIDELLEMETALLOPROTEINASI4)-0

4ISSUEINHIBITOROFMETALLOPROTEINASES 4)-0 

)NTERFERONID E J

4ISSUEINHIBITOROFMETALLOPROTEINASES 4)-0 

)NTERFERON INDUCIBLEPROTEIN)0 

6ASCURALENDOTHELIALGROWTHINHIBITORS6%')

)NTERLEUCHINA ),  ),  ), 

6ASCULOSTATINA

,IGANDIDI00!2J

6ASOSTATINA

LECOLAANTIANGIOGENETICACHEINIBISCELAMIGRAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALI
INDUCELALOROAPOPTOSIELARRESTODELCICLOCELLULAREINVITRO,ENDOSTATINA
DIMINUISCELAQUANTITDELLAFORMAIPERFOSFORILATAEDINATTIVADELPRODOTTO
DELGENEDELRETINOBLASTOMA2"P EDOWNREGOLALACICLINA$ALIVELLO
TRASCRIZIONALEETRADUZIONALE$IINTERESSE INFATTI ILDATOSPERIMENTALECHE
DIMOSTRACOMELENDOSTATINASIAINCAPACEDIARRESTARELECELLULEENDOTELIALI
CHEIPERESPRIMONOLACICLINA$ SUGGERENDOCHEQUESTAUNBERSAGLIOCRITICO
PERLAZIONEDELLENDOSTATINASTESSA
STATOANCHERIPORTATOCHELENDOSTATINALEGADIRETTAMENTEILRECETTORE+2$
&LK INTERFERENDOCONISEGNALIDI6%'&4UTTAVIA ILMECCANISMOCONCUI
LENDOSTATINAINIBISCELAPROLIFERAZIONEELAMIGRAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALI
NONNOTO,ASUACAPACITINIBITORIASUITUMORIMEDIATADALLINTERAZIONE
CONLATROPOMIOSINACHEDETERMINALADISORGANIZZAZIONEDEIMICROlLAMENTI
#IPORTAALLINIBIZIONEDELLAMOTILITCELLULARE ALLINDUZIONEDELLAPOPTOSI
EINlNEALLINIBIZIONEDELLACRESCITATUMORALE,ENDOSTATINARIDUCEINMA
NIERASIGNIlCATIVALINVASIONEDELLECELLULETUMORALIEDIQUELLEENDOTELIALI
NELLEMEMBRANEBASALIRICOSTITUITEINVITRO)NFATTI STATODIMOSTRATOCHE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LENDOSTATINAINIBISCELATTIVAZIONEDELLAPROMATRIX METALLOPROTEINASE 
PRO--0  1UESTODATOSPERIMENTALEPOTREBBEPARZIALMENTESPIEGAREIL
POTENTEMECCANISMOANTIANGIOGENETICOEDANTITUMORALEDELLENDOSTATINA
# !NGIOSTATINA,ANGIOSTATINA NOTAPERLESUECAPACITDIINIBIRELANGIOGE
NESI STATASCOPERTAINSEGUITOALLOSSERVAZIONECLINICAESPERIMENTALECHE
ITUMORIPRIMARIINIBISCONOLACRESCITADELLEPROPRIEMETASTASI)NFATTIDOPO
RIMOZIONEDELTUMOREPRIMARIO LEMETASTASISUBISCONOUNPROCESSODINEO
VASCOLARIZZAZIONEEVENGONOSTIMOLATEACRESCERE,APRESENZADELTUMORE
PRIMARIO DIFATTO INIBISCELACRESCITADELLEMETASTASIPEREFFETTODIUNINIBI
TOREDELLANGIOGENESISECRETOECIRCOLANTENELLETTOSANGUIGNO CHEAPPUNTO
LANGIOSTATINA1UESTASTATAPURIlCATADALLEURINEDITOPINEIQUALIERANO
STATIIMPIANTATIECRESCIUTITUMORIEDUNPOLIPEPTIDEDIK$DERIVATODAL
PLASMINOGENO5NFRAMMENTODELPLASMINOGENOSTATOIDENTIlCATOANCHE
NELLUOMOEDHAATTIVITANTIANGIOGENETICHESIMILARI,ASOMMINISTRAZIONE
SISTEMICADELLANGIOSTATINA MANONDELLINTEROPLASMINOGENO HAMOSTRATO
DIBLOCCAREPOTENTEMENTELANEOVASCOLARIZZAZIONEELACRESCITAMETASTATICAIN
VIVO,ANGIOSTATINAHALAFUNZIONEDIINIBIRELATTIVAZIONEDELPLASMINOGENO
CATALIZZATADAT 0!ESOSTENUTADALLAMATRICEEXTRACELLULARE)LT 0!SEMBRA
AVEREUNSITODILEGAMESIAPERLANGIOSTATINACHEPERILSUOSUBSTRATO IL
PLASMINOGENO CHEQUANDOVIENEOCCUPATO PREVIENELAFORMAZIONEDELCOM
PLESSOTERNARIOFRAT 0! PLASMINOGENOEPROTEINEDELLAMATRICE,INIBIZIONE
DELLATTIVAZIONEDELPLASMINOGENOPOTENZIATADALLAMATRICECONDUCEADUNA
RIDOTTAINVASIVIT SUGGERENDOUNCOINVOLGIMENTOCRUCIALEDELLANGIOSTATINA
NELLAMIGRAZIONECELLULAREENELLINVASIONE!NGIOSTATINAEDENDOSTATINA
HANNOUNRUOLOANTITUMORALESINERGICO COMESTATODIMOSTRATOATTRAVERSO
LASOMMINISTRAZIONECONTEMPORANEADIQUESTIDUEINIBITORIDELLANGIOGENESI
MEDIANTETRASFERIMENTOGENETICORETROVIRALE
$ #ALRETICULINA,ACALRETICULINAUNAMOLECOLACHAPERONICALEGANTEILCALCIO
ESPRESSAPERLOPINELLUMEDELRETICOLOENDOPLASMATICO0ULOCALIZZARSI
ANCHENELCITOPLASMAADIACENTEALLAMEMBRANACELLULARE DOVESILEGAALLE
INTEGRINE OPPURENELNUCLEO,ACALRETICULINAESSENZIALEPERLOSVILUPPO
CARDIACOENERVOSONEITOPI MAILSUOMECCANISMOFUNZIONALENELDIFFEREN
ZIAMENTOCELLULARENONSTATOANCORABENDETERMINATO,APORZIONE.(
TERMINALEDELLACALRETICULINACOSTITUITADAAMINOACIDILAVASOSTATINA
CHEINIBISCELAPROLIFERAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALIEQUINDILANGIOGENESI
ELACRESCITATUMORALE,AVASOSTATINALEGALALAMININAINIBENDOLECAPACITDI
ADESIONEDELLECELLULEENDOTELIALIELALOROCRESCITASTIMOLATADAB&'&,ESUE
CAPACITANTIANGIOGENETICHE CHEDERIVANODALLAINTERFERENZADELLACAPACITDI
ADESIONEDELLECELLULEENDOTELIALIAICOMPONENTIDELLAMATRICEEXTRACELLULARE
FADIQUESTAMOLECOLARECENTEMENTESCOPERTAUNNUOVOSTRUMENTONELLATERAPIA
DELCANCRO
% )NTERLEUCHINAEDINTERFERONE0ERPOTERMEGLIOCOMPRENDEREIMECCANISMI
DELLANEOVASCOLARIZZAZIONECHEACCOMPAGNANOALCUNEMALATTIEIMMUNITARIEED
INlAMMATORIECRONICHE RECENTEMENTESONOSTATISTUDIATIGLIEFFETTIDELLINTER
FERONE)&. SULLACRESCITADELLECELLULEENDOTELIALIINVITROESULLANGIOGENESI
INVIVO,EMOLECOLEDIINTERFERONEPOSSIEDONOAZIONIANTITUMORALIBENNOTEE
ANCHEANTIANGIOGENETICHE MAIMECCANISMIRESPONSABILISONOSPECIE SPECIlCI
ENONDELTUTTOCHIARI,INTERFERONEALFA)&. D HALACAPACITDIDIMINUIRE
LESPRESSIONEDELTRASCRITTODI6%'&INVITROATTRAVERSOLINIBIZIONEDIRETTA

$1*,2*(1(6,



DELPROMOTOREDELSUO MEDIATADAISITI3P E3P 3TUDIINVIVOHANNODI


MOSTRATOCHELEFFETTOANTITUMORALEDELLINTERFERONE BETA)&. E PUESSERE
MEDIATO PERLOMENOINPARTE ATTRAVERSOLINIBIZIONEDELLANGIOGENESIPI
CHEDELLAPROLIFERAZIONECELLULAREECHE)&. DEACIDORETINOICOESERCITANO
EFFETTIANTIANGIOGENETICISINERGICICAPACIDIINIBIRESIALACRESCITACHELANEO
VASCOLARIZZAZIONEDICARCINOMISQUAMOCELLULARIDELLAREGIONETESTA COLLO
INIETTATINELPAVIMENTODELLABOCCADITOPINUDI!LTRISTUDIINVIVOCONDOTTI
INMODELLIANIMALIDITOPOHANNOEVIDENZIATOCHEUNANTICORPOPRODOTTONEL
RATTOCONTROLINTERFERONEGAMMA)&. J MURINO CAPACEDINEUTRALIZZARE
LEFFETTOANTIANGIOGENETICODELL), 1UESTOFENOMENOINDICACHE)&. J
UNMEDIATOREDEGLIEFFETTIANTIANGIOGENETICIDELL), ECHEILMECCANISMO
ANTITUMORALEDELL), POTREBBEDIPENDERENONSOLODALLATTIVITIMMUNO
STIMOLATORIADIQUESTACITOCHINA MAANCHEDAISUOIEFFETTISULLANGIOGENESI
INDOTTADALLECELLULETUMORALI
3IGNIlCATOPROGNOSTICODELLANGIOGENESINEOPLASTICA
,ANGIOGENESIGIOCAUNRUOLOCHIAVENELPROCESSODELLAPROGRESSIONETUMORALEEDELLEMETA
STASI,ADETERMINAZIONEDELLATTIVITANGIOGENETICADIUNTUMORESTADIVENTANDOUNIMPOR
TANTEMARCATOREPROGNOSTICOINMOLTITIPIDICANCRO,ATTIVITANGIOGENETICADEITUMORISOLIDI
STATAlNORADETERMINATAATTRAVERSOMETODIIMMUNOISTOCHIMICIUSANDOSPECIlCIANTICORPI
CONTROPROTEINEPRESENTIESCLUSIVAMENTEINCELLULEENDOTELIALI3EBBENECONQUESTAMETODICA
SIANOSTATIOTTENUTIMOLTIRISULTATIBIOLOGICIECLINICI UNMETODOOTTIMALEPERVALUTARELATTIVIT
ANGIOGENETICANELLEPATOLOGIEUMANEDITIPONEOPLASTICO NONSTATOANCORADETERMINATO
$IVERSISTUDIHANNODIMOSTRATOILSIGNIlCATIVOIMPATTOPROGNOSTICODELLAMISURAZIONEDELLA
DENSITMICROVASCOLARETUMORALEEDELLESPRESSIONETUMORALEDEIFATTORIANGIOGENETICI IN
PARTICOLAREDI6%'&INVARITIPIDICANCRO!LCUNISTUDIHANNOANCHESUGGERITOCHEILIVELLI
DI6%'&CIRCOLANTEPOTREBBEROSERVIREDAMARCATOREPROGNOSTICO
#OMEPRECEDENTEMENTEDETTO LOSVILUPPODINUOVIVASIINUNTUMOREUNPROCESSOMUL
TIFASICO)NIZIALMENTE LECELLULETUMORALIRILASCIANOFATTORIANGIOGENETICIIQUALILEGANO
RECETTORISPECIlCIPRESENTISULLECELLULEENDOTELIALIDIVASISANGUIGNIPREESISTENTIEDATTIVANO
LECELLULEENDOTELIALICHEALOROVOLTASECERNONOENZIMICAPACIDIDEGRADARELAMEMBRANA
BASALESOTTOSTANTE!LTREPROTEINASI QUALILEMETALLOPROTEINASIEGLIATTIVATORIDELPLASMI
NOGENO SONOSECRETEDALLECELLULETUMORALIPERDISSOLVERELAMATRICEEXTRACELLULARECHE
SITROVAINTORNOALVASOINCRESCITA,ECELLULEENDOTELIALIATTIVATEPROLIFERANO MIGRANOE
SIASSEMBLANOINNUOVICAPILLARI5NANUOVAMEMBRANABASALEVIENEPOISINTETIZZATAED
IVASINEOFORMATIDANNOORIGINEAVASIMATURICONLAFORMAZIONEDIUNLUMEVASCOLARE
$URANTEQUESTOPROCESSO LEMOLECOLEDIADESIONEPRESENTISULLECELLULEENDOTELIALI QUALI
INTEGRINADVEE% CADERINA SONONECESSARIEPERLACONNESSIONEDEINUOVIVASIAQUELLI
PREESISTENTIALlNEDICOSTITUIREUNARETEVASCOLAREINTRATUMORALE.ELSTATORIPORTATO
PERLAPRIMAVOLTAILSIGNIlCATOPROGNOSTICODELLANGIOGENESITUMORALEINPAZIENTIAFFETTI
DACARCINOMIDELLAMAMMELLAQUANTIlCANDOLANEOVASCOLARIZZAZIONETUMORALEPERVIA
IMMUNOISTOCHIMICA USANDOMARCATORIENDOTELIALIPERLACOLORAZIONEDEIMICROVASICHE
NONPOSSONOESSEREVISTIALMICROSCOPIODURANTEUNCONVENZIONALEESAMEISTOLOGICO)N
GENERALE LAMAGGIORPARTEDEGLISTUDICONDOTTIlNOADOGGIHAMOSTRATOCHEILGRADODI
NEOVASCOLARIZZAZIONEINVARITIPIDITUMOREUNINDICATOREPROGNOSTICO,APROBLEMATICA
PIIMPORTANTEDELSAGGIODELLAMICRODENSITVASALE LAMANCANZADIUNAMETODICA
STANDARDIZZATANELLAQUANTIlCAZIONEDELLETTOVASCOLARETUMORALE,ACONTADEIMICROVASI
INPUNTISELEZIONATIDELTUMOREDURANTELESAMEALMICROSCOPIOPOTREBBEESSEREASSOCIATA
ADUNBIASSOGGETTIVOEDAVARIAZIONIFRAGLIOSSERVATORIEDULTERIORMENTEINlCIATADALLA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MANCANZADISTANDARDIZZAZIONENELLASCELTADELCAMPIONAMENTOTUMORALEINSTUDIRETRO
SPETTIVI,USODIMARCATORIENDOTELIALIDIVERSINEIVARISTUDIHAANCHECONTRIBUITOALLA
POTENZIALEVARIABILITDEIRISULTATI$IVERSEMODIlCHEDELMETODOORIGINALEDI7EIDNER
SONOSTATEPROPOSTEPERMIGLIORARELATECNICA5NVALOREPIALTODIMICRODENSITVASALE
USUALMENTEOSSERVATOALLAPERIFERIADELTUMORE LAPORZIONEINATTIVACRESCITA PERCUISTATO
SUGGERITOCHEILCAMPIONAMENTOPERLAVALUTAZIONEDELLAMICRODENSITVASALETUMORALE
DEBBAESSEREEFFETTUATOINQUESTAZONA,AVVENTODIANALISIAUTOMATIZZATEASSISTITEDA
COMPUTERPERLAQUANTIlCAZIONEDELLAMICRODENSITVASALEPOTREBBERIDURRELENTITDEL
BIASSOGGETTIVOINTRODOTTODURANTELAPROCEDURADELLACONTAVASALEALMICROSCOPIO
,AVALUTAZIONEDELLESPRESSIONEDEIFATTORIANGIOGENETICINEICAMPIONITUMORALICOSTI
TUISCEUNALTERNATIVAALSAGGIODELLAMICRODENSITVASALENELDETERMINARELOSTATOANGIOGE
NETICODEITUMORI1UESTAMETODICAPOTREBBEPOTENZIALMENTEELIMINAREILBIASASSOCIATO
ALLASELEZIONEDIALCUNEZONEENONDIALTREDURANTELAVALUTAZIONEDELLAMICRODENSIT
VASALEEPOTREBBEFORNIREINFORMAZIONIFUNZIONALIINPISULLATTIVITANGIOGENETICADIUN
DATOTUMORERISPETTOALCAMPIONAMENTODELLAMICRODENSITVASALE
!CAUSADELLAPOTENZAESPECIlCITDELLEFFETTOANGIOGENETICOESERCITATO 6%'&ILFATTORE
ANGIOGENETICOPISTUDIATODAUNPUNTODIVISTAPROGNOSTICO!LCUNIAUTORIHANNORIPOR
TATOUNACORRELAZIONEPOSITIVAFRAESPRESSIONEDI6%'&EINVASIONEVASCOLARE METASTASI
LINFONODALIESTADIOTUMORALE!LTRIHANNODIMOSTRATOUNMIGLIORVALOREPROGNOSTICODI
6%'&SECOMBINATOADALTRIMARCATORIMOLECOLARI QUALILESPRESSIONEDIPELAQUAN
TIlCAZIONEDELLAFRAZIONEDELLECELLULEINFASE3
/LTREA6%'& ! STUDIRECENTIHANNOVALUTATOILSIGNIlCATOPROGNOSTICODIALTRIMEMBRI
DELLAFAMIGLIADI6%'&QUALI6%'& #E6%'& $ ENTRAMBICOINVOLTINELLALINFANGIOGE
NESIOLTRECHENELLANGIOGENESI)NPARTICOLARE INUNOSTUDIOEFFETTUATOINCANCRIESOFAGEI
LESPRESSIONEDI6%'& #CORRELAVACONLAPROFONDITDELLINVASIONETUMORALE INVASIONE
VENOSA METASTASI LINFONODALI E MICRODENSIT VASALE )N TUMORI GASTRICI PER ESEMPIO
LESPRESSIONEDI6%'& #RISULTATACORRELATAALLINVASIONELINFATICAEVENOSACONIMPATTO
SIGNIlCATIVOSULLAPROGNOSIDEIPAZIENTIILCUIILTUMOREERARISULTATO INVECE NEGATIVOALLA
COLORAZIONEIMMUNOISTOCHIMICA
,IPERESPRESSIONEDIB&'&NELTUMOREPRIMARIOSTATACORRELATAAPROGNOSIAVVERSANEI
CARCINOMICOLORETTALIEPANCREATICI!LTREEVIDENZEHANNOMOSTRATOUNCOINVOLGIMENTODEL
B&'&INSIEMEALLAMICRODENSITVASALEEDALLINVASIVITTUMORALENELLEPATOCARCINOMA
2ECENTISTUDIHANNOMOSTRATOCHELESPRESSIONEDI#OX  UNALTROFATTOREPROANGIOGENE
TICO ASSOCIATASIGNIlCATIVAMENTEALLANGIOGENESINELCARCINOMACOLORETTALE GASTRICO
EDEPATICO,ASOPRAVVIVENZADEIPAZIENTICONTALINEOPLASIEAPPARERIDOTTAQUANDOLA
PROTEINA#OX ESPRESSARISPETTOAICASINEGATIVI%STATAANCHEEVIDENZIATAUNACORRE
LAZIONESIGNIlCATIVAFRALESPRESSIONEDI#OX ELAMICRODENSITVASALEPERLESISTENZA
DIUNAUMENTATONUMERODIMICROVASICONCENTRATIINTORNOALLAREADOVE#OX ESPRES
SA SUGGERENDOCHEILDATOPROGNOSTICONEGATIVODI#OX POSSAESSERECORRELATOALSUO
EFFETTOANGIOGENETICO
#OMERICORDATO LANGIOGENESITUMORALENONSOLOREGOLATADAFATTORIPROANGIOGENETICI
MAANCHEDAQUELLIANTIANGIOGENETICI,ESPRESSIONEDELLATROMBOSPONDINA 430 
STATACORRELATAINVERSAMENTECONLAVASCOLARIZZAZIONETUMORALEELEMETASTASIINVARITIPI
DICANCRO FRACUIANCHEQUELLIDELCOLON RETTO
0URTROPPONELLAMAGGIORANZADEGLISTUDIEFFETTUATILESPRESSIONEDEIFATTORIANGIOGENETICI
STATASTUDIATASOLOCONMETODICHEIMMUNOISTOCHIMICHE5NAVALIDAZIONEDELLASIGNIl
CATIVITCLINICADEIFATTORIANGIOGENETICIRICHIEDEREBBELOSTUDIOPROSPETTICODICAMPIONI
FRESCHIMEDIANTELAMISURAZIONEDELLESPRESSIONEDEIFATTORIANGIOGENETICIUSANDOTECNICHE

$1*,2*(1(6,



MOLECOLARIDIVERSE QUALI.ORTHERNBLOT 24 #2QUANTITATIVAE%,)3!)NOLTRE POICH


LANGIOGENESIILRISULTATONETTODELLAZIONEDIDIVERSIFATTORIANGIOGENETICIEDANTIANGIOGE
NETICI UNOSTUDIOCOMPARATODIQUESTIPOTREBBEAVEREUNSIGNIlCATOPROGNOSTICONOTEVOLE
!TTUALMENTE LADISPONIBILITDINUOVETECNICHEPERES MICROARRAY CHECONSENTONOLO
STUDIODELLESPRESSIONEDIMOLTEPLICIGENIINCONTEMPORANEARENDERPOSSIBILEOTTENERE
INFORMAZIONIPROGNOSTICHEMIGLIORIRISPETTOAQUELLEFORNITEDALLAVALUTAZIONEDEISINGOLI
FATTORIANGIOGENETICIEDANTIANGIOGENETICI
)MPLICAZIONINELLATERAPIADELCANCRO
,ACAPACITDISVILUPPAREUNARISPOSTAANGIOGENETICADIFATTOUNAPROPRIETCOMUNEA
TUTTIITESSUTI.ELLAVALUTAZIONEDELLANGIOGENESITUMORALEICAMPIONIBIOPTICIPOTREBBERO
ESSEREUNOSTRUMENTOUTILEPERLASELEZIONEDIPAZIENTIDAARRUOLAREINSTUDICLINICIDI
TERAPIEADIUVANTIONEOADIUVANTI QUALIQUELLEANTIANGIOGENETICHE
$UERECENTISTUDIHANNOSUGGERITOCHEILCOLORDOPPLERPUFORNIREUNAFlDABILEQUANTI
lCAZIONEDELLANGIOGENESITUMORALE EQUINDIDELLAPROGNOSI INSVARIATITIPIDICANCRO
5NNUOVOMETODONONINVASIVOINVIADISVILUPPO INGRADODIVALUTARELANGIOGENESI
TUMORALE PREVEDELUSODITECNICHEDIRISONANZAMAGNETICADOPOINIEZIONEDIANTICORPI
BIOTINILATICONTROLINTEGRINADVEOPPURELATOMOGRAlAADEMISSIONEDIPOSITRONICON
GLICOPEPTIDISPECIlCIMARCATIPERDETERMINARELOSTATODELLEINTEGRINEDVENEITUMORI
ESAMINATI1UESTEMETODICHENONINVASIVEPERLADETERMINAZIONEDELLOSTATOANGIOGENETICO
DEITUMORIPOTREBBERONONSOLOFORNIREINFORMAZIONIPROGNOSTICHE MAANCHERAPPRESENTARE
STRUMENTIUTILIPERMONITORARECAMBIAMENTINELLAMICROVASCOLATURATUMORALEINRISPOSTA
ALLETERAPIEEFFETTUATE
5NODEIPROBLEMIMAGGIORINELCONFRONTAREIDIVERSISTUDICLINICICHEHANNOUSATOTERAPIE
ANTIANGIOGENETICHE LAMANCANZADIMARCATORIAFlDABILIPERLAVALUTAZIONEDELLATTIVIT
ANTIANGIOGENETICADEIFARMACIUTILIZZATI,ARISPOSTATUMORALEAQUESTIFARMACISOTTOFOR
MADIRIDUZIONEDELLAMASSATUMORALEDASOLAPOTREBBENONESSEREUNINDICEAPPROPRIATO
DELLEFlCACIADELTRATTAMENTOPERLANATURACITOSTATICADELTRATTAMENTOSTESSO,ACAPACIT
DIUNFARMACOANTIANGIOGENETICODIINDURREUNAPROLUNGATASTABILIZZAZIONEDELLAMALATTIA
ED UN INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI PI SIGNIlCATIVI
NELLAVALUTAZIONEDELLARISPOSTAATERAPIEANTIANGIOGENETICHE1UESTESTANNOSUSCITANDO
PARTICOLAREINTERESSEPOICHPOTREBBEROESSEREUTILIPERINIBIRELACRESCITADEGLIEVENTUALI
RESIDUI TUMORALI MICROSCOPICI DOPO RESEZIONE CHIRURGICA 4UTTAVIA ESSENDO LE ATTUALI
TERAPIEANTIANGIOGENETICHEPERLOPIDITIPOCITOSTATICO POTREBBERORISULTAREPIUTILIIN
COMBINAZIONECONALTRIFARMACIANTITUMORALI,ADETERMINAZIONEDELLEDOSIEDEITEMPI
OTTIMALIDISOMMINISTRAZIONEDEIFARMACIANTIANGIOGENETICI LOSVILUPPODISAGGIBIOLO
GICIRIPRODUCIBILIEDIMETODICHEDIRAPPRESENTAZIONEATTRAVERSOIMMAGINIDELLATTIVIT
ANGIOGENETICA TUMORALE LIDENTIlCAZIONE DI COMBINAZIONI SINERGICHE E LA DElNIZIONE
DELLORORUOLONELLAGESTIONEDEIPAZIENTINEOPLASTICI COSTITUISCONOLASlDADAAFFRONTARE
NELLAMBITODELLERICERCHECLINICHENELCAMPODELLATERAPIAANTIANGIOGENETICA
!DOGNIMODO PERLAPRESENZADIUNINTRICATAMOLTITUDINEDISEGNALIANGIOGENETICICHE
ORIGINANODALLECELLULETUMORALI MOLTIDEIQUALIANCORASCONOSCIUTI SEMBRAALLOSTATO
ATTUALEANCORAPREMATUROPROPORRELINIBIZIONEDIRETTADELLANGIOGENESIQUALEAPPROCCIO
ESCLUSIVOALLATERAPIAANTINEOPLASTICA3EBBENEMOLTISTUDIINMODELLIANIMALI COSCOME
ALCUNISTUDICLINICI ABBIANODIMOSTRATOCHELINIBIZIONEDIUNSINGOLOFATTORENELLACASCATA
ANGIOGENETICAPUESSERECAPACEDISOPPRIMEREPARZIALMENTELANGIOGENESI SIAMOANCORA
LONTANIDALLACOMPRENSIONEDEIMECCANISMICHEPOTREBBEROPORTAREALLAREALIZZAZIONEDI
UNINIBIZIONEDELLANGIOGENESIDIPARTICOLAREUTILITINCLINICA

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,




iV>ii}ii`i
>i

)LCANCROUNAMALATTIACLONALE5NASINGOLACELLULA ASEGUITODIUNAOPIMUTAZIONIE
DELFALLIMENTODEIMECCANISMIDIREGOLAZIONEATTIAMANTENERELOMEOSTASIDELNUMERO
DELLE CELLULE DELLORGANISMO VA INCONTRO A PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA ILLIMITATA CHE
CONDUCEALLAFORMAZIONEDIUNTUMOREEDALLADISSEMINAZIONEDICELLULENEOPLASTICHE
CHE SENONCOMPLETAMENTEELIMINATE PORTANOAMORTELOSPITE,ACELLULANEOPLASTICA
TUTTAVIA MOLTOSIMILEDAUNPUNTODIVISTAMETABOLICOAQUELLANORMALEPERCUI NEL
TEMPO SIDOVUTOFARRICORSOADIFFERENZEMINIMECHECONSENTISSEROAIFARMACIUNAZIONE
SELETTIVA,APIIMPORTANTEDIQUESTEDIFFERENZERIGUARDALACINETICADELLAPROLIFERAZIONE
CELLULARECITOCINETICA ,EVARIAZIONINUMERICHENELTEMPODELLECELLULEDIUNTUMORE
SONODESCRITTEDAFUNZIONIMATEMATICHEDETTECURVEDICRESCITAINTUITIVOCHELOBIETTIVO
PRINCIPALEDELTRATTAMENTOMEDICODIUNTUMOREMODIlCARNELACURVADICRESCITAINMODO
DAOTTENERNELAREGRESSIONE,ACONOSCENZADELLEMODALITDICRESCITAEDIREGRESSIONEDI
UNTUMOREDIIMPORTANZAFONDAMENTALEPERINDIVIDUARETRATTAMENTIPIEFlCACI%SSA
DERIVADALLOSTUDIODELLAPROLIFERAZIONECELLULAREINSENSONUMERICOQUANTECELLULESI
DIVIDONOECONQUALEVELOCIT EDALLANALISIDELLECURVEDICRESCITAEFFETTUATAATTRAVERSO
VARIMODELLICONCETTUALI
0ROLIFERAZIONECELLULARE
) 0ROLIFERAZIONECELLULARENORMALE,ORGANISMOUMANOADULTOCOSTITUITODA
CIRCA CELLULE-OLTEDIQUESTECELLULENONSONOPROLIFERANTIPERCHIRREVER
SIBILMENTEDIFFERENZIATEPERES NEURONIElBROCELLULEMUSCOLARI ALTREPOSSONO
RIACQUISTARECAPACITPROLIFERATIVEINSITUAZIONIPARTICOLARIPERES EPATOCITIDOPO
EPATECTOMIAPARZIALE ALTRE INlNE SIRINNOVANOCONTINUAMENTEPERES CELLULE
EMOPOIETICHE CELLULEEPITELIALIINTESTINALI CELLULEGERMINALI CELLULEDELLACUTEE
DEGLIANNESSI 0ERQUESTOMOTIVO SIRITIENECHENELCORSODELLAVITASIANOPRODOTTE
CIRCA  CELLULE 5N ESEMPIO DI PROLIFERAZIONE CELLULARE CONTINUA NORMALE
RAPPRESENTATODALLAMIELOPOIESI&IG .EL 4ILLE-C#ULLOCHEVI
DENZIARONOCHESINGOLECELLULEEMOPOIETICHEERANOINGRADODIFORMARENODULI
MACROSCOPICIEMOPOIETICINELLEMILZEDITOPIIRRADIATI&UINTRODOTTO ALLORA IL
CONCETTODICOLONY FORMINGUNITS#&5 CHEPORTSUCCESSIVAMENTEALLADIMO
STRAZIONE DELLESISTENZA DI CELLULE STAMINALI #&5 3 PLURIPOTENTI ,A CELLULA
STAMINALEPLURIPOTENTEPUESSEREOPERATIVAMENTEDElNITACOMELACELLULACAPACE
DIRIPOPOLARETUTTELELINEECELLULARIEMOPOIETICHEALLORCHINFUSAINUNSOGGETTO
PRIVATODELMIDOLLOOSSEO%SSASITROVANELMIDOLLOOSSEO MACIRCOLAANCHENEL
SANGUEPERIFERICO)LCOMPARTIMENTODELLECELLULESTAMINALI&IG COSTITUITO
DA CELLULECHERAPPRESENTANODELLINTERAPOPOLAZIONECELLULARE
MIDOLLARE.ORMALMENTE LAMAGGIORPARTEDIQUESTECELLULENONPROLIFERANTE
' PERCUISITRATTADIUNCOMPARTIMENTOALENTAPROLIFERAZIONE1UESTOCOM




21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG3UDDIVISIONEINCOMPARTIMENTIDELLECELLULEINTERESSATENELLAMIELOPOIESI

PARTIMENTONONVIENERIFORNITODICELLULEDAALTRIDISTRETTIDELLORGANISMO PERCUI
UNASUADISTRUZIONECOMPLETA OPERATAPERESEMPIODAUNATERAPIACITOTOSSICA
CONDUCE NECESSARIAMENTE ALLA MORTE ,A CELLULA STAMINALE A SECONDA DELLE
ESIGENZE PUMOLTIPLICARSIPERDAREORIGINEADUECELLULESTAMINALI EVITANDOIL
DEPAUPERAMENTODELCOMPARTIMENTO OPERDIFFERENZIARSINELLEVARIELINEECELLULARI
MIDOLLARILADECISIONEVERSOLAAUTOMOLTIPLICAZIONEOVERSOLADIFFERENZIAZIONE
PROBABILMENTEDINATURASTOCASTICA 1UESTULTIMOPROCESSOIRREVERSIBILEELA
CELLULADESTINATAhCOMMITTEDv AMOLTIPLICARSIEDIFFERENZIARSIPASSANDOINUN
COMPARTIMENTOPROLIFERATIVOPROLIFERAZIONERAPIDAEMATURAZIONE EQUINDIIN
UNCOMPARTIMENTOMATURATIVOCHECONDUCEALLAFORMAZIONEDICELLULEMATURE
lNALICOMPARTIMENTOFUNZIONALE ,APROLIFERAZIONECELLULARENORMALEEANOR
MALE SOTTOILCONTROLLODIFATTORIDICRESCITACHEAGISCONOCOMEMESSAGGERI
INTERCELLULARI1UESTIFATTORIDICRESCITA DOPOAVERINTERAGITOCONRECETTORISPECIlCI
POSSONOAGIRESECONDOTREMECCANISMIA ALCUNIFATTORIDICRESCITASONORILASCIATI
NELCIRCOLOEAGISCONOADISTANZA NELLASTESSAGUISADEGLIORMONI3IPARLADI
AZIONEDITIPOENDOCRINOEDUNESEMPIORAPPRESENTATODALLERITROPOIETINAB IL
SECONDOMECCANISMODETTOPARACRINOEDILPICOMUNE)LFATTOREDICRESCITA
RILASCIATO NEL PROPRIO MICROAMBIENTE ED AGISCE SULLE CELLULE ADIACENTI C IL
TERZOMECCANISMODENOMINATOAUTOCRINOUNACELLULARISPONDEADUNFATTORE
CHE ESSA STESSA PRODUCE ,A MOLTIPLICAZIONE LA MATURAZIONE E LATTIVIT DELLE
CELLULEEMOPOIETICHECONTROLLATADAUNASERIEDIPROTEINEDENOMINATEFATTORIDI
CRESCITAEMOPOIETICI6ARIFATTORISONOINGRADODIAGIRESULLACELLULASTAMINALE
),  ),  ),  INDUCENDOLAAPROLIFERAREEPILOTANDONELADIFFERENZIAZIONE
), E'- #3&STIMOLANOLACELLULASTAMINALEAFORMAREUNASERIEDICELLULECHE
PRODUCONOLECOSIDDETTEhBURST FORMINGUNITSv"&5 E#&5PEROGNUNADELLE
LINEECELLULARIPIIMPORTANTI#&5 '%--GRANULOCYTE ERYTHROCYTE MONOCYTE
MEGAKARYOCYTE"&5 %ERYTHROID#&5 '-GRANULOCYTE MACROPHAGE $OPO
VARIEMOLTIPLICAZIONI LULTERIOREDIFFERENZIAZIONEINDOTTADALLEINTERAZIONISI

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



NERGICHECONFATTORIDICRESCITASPECIlCIDELLELINEECELLULARIPIIMPORTANTI)N
CONDIZIONINORMALI OGNIGIORNOVENGONOPRODOTTEPIDIMILIARDI
DICELLULEEMOPOIETICHEETALENUMEROPUAUMENTARENOTEVOLMENTEINCASODI
NECESSIT"&5E#&5 ANCHESENONSONOMORFOLOGICAMENTERICONOSCIBILICOME
PRECURSORIDIUNALINEACELLULARESPECIlCA POSSONOPROLIFERAREEDIFFERENZIARSI
AUMENTANDOILLORONUMERODICIRCAVOLTE,ECELLULESUCCESSIVE ORMAIBEN
DISTINTEMORFOLOGICAMENTE POSSONOULTERIORMENTEESPANDERSIDICIRCAVOLTE
!LLAlNEDELPROCESSO PIDICELLULEMATURESONOPRODOTTEDAOGNICELLULA
COMMISSIONATAhCOMMITTEDv 
4UTTELECELLULEPROLIFERANTISONOMOLTOSUSCETTIBILIALLAZIONEDEIFARMACIANTITU
MORALI5NINTENSOEBREVECICLODICHEMIOTERAPIAUCCIDERUNGRANNUMERODI
CELLULEDELCOMPARTIMENTOMOLTIPLICATIVOCONCONSEGUENTERAPIDADEPLEZIONEDELLE
CELLULEFUNZIONALITERMINALI0ERRIPRISTINAREQUESTE NECESSARIOCHESIMOLTI
PLICHINOATTIVAMENTELECELLULESTAMINALI CHEDIVERRANNOPERCIPISUSCETTIBILI
ALLAZIONETOSSICADEIFARMACIIMPORTANTE PERTANTO CONSIDERAREATTENTAMENTE
ITEMPIDISOMMINISTRAZIONEDEIFARMACIPEREVITAREDIUCCIDEREUNGRANNUMERO
DICELLULESTAMINALI)LTENTATIVODIUCCIDEREILMAGGIORNUMERODICELLULENEO
PLASTICHEEILMINORNUMEROPOSSIBILEDICELLULENORMALIDETTOOTTIMIZZAZIONE
DELLASOMMINISTRAZIONEDEIFARMACI
)) 3TUDIODELLADINAMICADELCICLOCELLULARE)LPROCESSOBIOLOGICODIBASEATTRAVERSO
CUISIDETERMINAUNAUMENTONUMERICODELLECELLULESOMATICHECOSTITUITODALCICLO
CELLULARE/GNICELLULAPROLIFERANTEVAINCONTROADUNCICLODIEVENTIBIOCHIMICI
CHECULMINANONELLAMITOSIVEDICAP ,ACELLULAENTRANELCICLODAUNAFASEDI
QUIESCENZA' EATTRAVERSAUNhGAPv' PRIMADIINIZIARELASINTESIDEL$.!
NELLAFASE31UESTASEGUITADAUNALTROhGAPv' CHECONDUCEALLAMITOSIOFASE
-)LCICLOPURICOMINCIARENELLECELLULElGLIEOLACELLULAPURIENTRARENELLAFASE
' DURANTELAQUALEPUSVOLGERESPECIlCHEFUNZIONIDIFFERENZIAZIONE !LCUNE
CELLULENORMALIPERES LEUCOCITI SIDIFFERENZIANOIRREVERSIBILMENTEENONSONO
PICAPACIDIMOLTIPLICARSI!NCHELECELLULENEOPLASTICHEPOSSONOENTRAREINFASE
' DALLAQUALEPERPOSSONOUSCIREPERRICOMINCIAREAMOLTIPLICARSI
! )NDICEDIMARCATURACONTIMIDINATHYMIDINELABELINGINDEX 4,) ,E
CELLULESONOESPOSTEINVITROPERBREVETEMPOATIMIDINAMARCATAINGENERE
CONTRITIO ( CHEVIENE SUCCESSIVAMENTE INCORPORATANEL$.!,APERCEN
TUALEDICELLULENEOPLASTICHECHE ALLAUTORADIOGRAlA CONTIENEUNAMARCATURA
NUCLEARERAPPRESENTAUNASTIMADELLAFRAZIONEDICELLULEINFASE3DURANTEIL
PERIODODIESPOSIZIONEALLATIMIDINA
" 0ERCENTUALEDIMITOSIMARCATEPERCENTAGEOFLABELEDMITOSES 0,- 
UNESTENSIONEDEL4,)CHECONSIDERAILNUMERODIMITOSIMARCATEINFUNZIONE
DELTEMPODOPOLESPOSIZIONE PERTANTO UNAMISURADELLECELLULECHESI
TROVANOINFASE-ECHEERANOINFASE3DURANTEILPERIODODIESPOSIZIONE)L
METODO0,-CONSENTEDIVALUTAREDIRETTAMENTELADURATADELLEFASIDELCICLO
CELLULARE
# #ITOMETRIAAmUSSOILMETODOPIDIFFUSAMENTEUSATOPERVALUTAZIONI
CITOCINETICHE#ONSISTENELPREPARAREUNASOSPENSIONEDICELLULESINGOLE
PROVENIENTIDAUNCAMPIONEFRESCOOINCLUSOINPARAFlNA CHESONOESPOSTE
ADUNCOLORANTEmUORESCENTEILCUILEGAMECONLACELLULAPROPORZIONALEAL
CONTENUTODI$.!,ECELLULE QUINDI VENGONOSINGOLARMENTEFATTEPASSARE
ATTRAVERSOUNRAGGIOLASERCHEECCITAILCOLORANTELAmUORESCENZARACCOLTA
EDUNAMISURADELLADISTRIBUZIONEDELCONTENUTODI$.!ISTOGRAMMA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DELCAMPIONEESAMINATO,ISTOGRAMMAUNARAPPRESENTAZIONEGRAlCADELLE
PERCENTUALIRELATIVEDICELLULECONCONTENUTODI$.!.CELLULEDIPLOIDIIN
' ' .CELLULETETRAPLOIDIIN' - ETRA.E.FRAZIONEDICELLULE
INFASE3 ,ACITOMETRIAAmUSSOCONSENTEANCHEDIEVIDENZIARECELLULECON
QUANTITANORMALEDI$.!INCORRISPONDENZADELPICCO' ' DENOMINATE
ANEUPLOIDIQUASIDIPLOIDI .IPODIPLOIDI .IPERDIPLOIDI TRA
.E.TETRAPLOIDI .QUASITETRAPLOIDI .IPERTETRAPLOIDI .
MULTIPLOIDI COMBINAZIONIDEIPRECEDENTI )NGENERE LECELLULENORMALISONO
DIPLOIDI MENTRECIRCAILDEITUMORIANEUPLOIDE4,) ANEUPLOIDIAE
FRAZIONEDICELLULEINFASE3SONOSTATIVALUTATICOMEFATTORIPROGNOSTICI
)NGENERE LAPRESENZADIANEUPLOIDIAEDIUNELEVATAFRAZIONEDICELLULEIN
FASE3SONOESPRESSIONEDIUNACRESCITANEOPLASTICAPIRAPIDAEDIUNCOM
PORTAMENTOBIOLOGICOPIAGGRESSIVO4UTTAVIA LACARATTERISTICADELLECELLULE
TUMORALINONQUELLADIAVERESEMPREUNRITMOPROLIFERATIVOELEVATO MADI
TROVARSISEMPREINFASEPROLIFERATIVAALMENOUNAFRAZIONEDIESSE .ELLA
4ABELLARIPORTATOIL4,)DIVARIENEOPLASIEUMANE0ERALCUNITUMORI
ESSOINFERIOREAQUELLODEITESSUTIARAPIDAPROLIFERAZIONEMIDOLLOOSSEO
MUCOSAGASTROINTESTINALE OVAIO TESTICOLO FOLLICOLIPILIFERI NEIQUALI
NELTOPO ESIMILEAQUELLODITESSUTIALENTAPROLIFERAZIONEPOLMONE
FEGATO RENE GHIANDOLEENDOCRINE ENDOTELIOVASCOLARE NEIQUALI^NEL
TOPO 
))) 0ROLIFERAZIONECELLULARENEOPLASTICA,ACINETICAPROLIFERATIVADIUNAPOPOLAZIONE
CELLULARENEOPLASTICANONDISSIMILE SOTTOVARIASPETTI DAQUELLADIUNAPOPOLA
ZIONECELLULARENORMALE)NGENERALE DOPOLAMITOSIUNACELLULAHADIFRONTEAS
TREPOSSIBILIT&IG A PUENTRAREINFASE'PERDIVIDERSIULTERIORMENTE
CELLULEPROLIFERANTI B PUENTRAREINFASE'CELLULEQUIESCENTI C PUANDARE
INCONTROAMORTEPERDITACELLULARE ,ACRESCITADIUNTUMOREINRAPPORTOAVARI
FATTORIINGRANPARTECORRELATIALDESTINODELLECELLULElGLIE
! $URATADELCICLOCELLULARE5NPRIMOPARAMETRODACONSIDERARENELLAPRO
LIFERAZIONECELLULARELADURATADELCICLOCELLULARE4C %SSARAPPRESENTA
ILTEMPOMEDIORICHIESTOADUNACELLULAPERPASSAREDALLADIVISIONEDELLA
CELLULAPROGENITRICEALLAlNEDELLAPROPRIADIVISIONE0IBREVELADURATA
DI4C PIRAPIDALAPROLIFERAZIONE0OICHINNATURAGLIEVENTIBIOCHIMICI
SONOSTATISTICAMENTEDISTRIBUITINELTEMPO 4CVARIADATUMOREATUMORE MA
PUVARIARECONSIDEREVOLMENTEANCHENELLAMBITODICELLULEDIFFERENTIDIUNO
STESSOTUMORE DANDOCOSORIGINEADUNAETEROGENEITCINETICA
4ABELLA)NDICEDIMARCATURA4,) DIVARIENEOPLASIEUMANE
4IPODITUMORE
,INFOMADI"URKITT

4,)


#ARCINOMAPOLMONAREAPICCOLECELLULE

 

#ARCINOMASQUAMOSODELDISTRETTOCERVICO FACCIALE

 

#ARCINOMASQUAMOSODELPOLMONE

!DENOCARCINOMADELPOLMONE

!DENOCARCINOMADELCOLON

!DENOCARCINOMADELLAMAMMELLA

-IELOMA

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



&IG0OSSIBILEDESTINODIUNACELLULAlGLIA

" &RAZIONEDICRESCITA5NTUMORECOSTITUITODAUNAPOPOLAZIONEETEROGENEADI


CELLULE RAPPRESENTATEDALLOSTROMAEDALPARENCHIMA3ULLECELLULEDELLOSTRO
MASISAPOCOPOSSONOPROLIFERARESOTTOLADIREZIONEDELLECELLULENEOPLASTICHE
E DALTROCANTO POSSONOINmUENZARELACRESCITADELTUMOREVEDICAP 
,ECELLULETUMORALI COMEQUELLE
NORMALI POSSONOESSERESUDDIVISE
INVARICOMPARTIMENTI&ONDAMEN
TALMENTE ESISTEUNCOMPARTIMENTO
DICELLULEPROLIFERANTI0 EDUNODI
CELLULENONPROLIFERANTIOQUIESCENTI
1 5NSECONDOPARAMETROIMPOR
TANTENELLAPROLIFERAZIONECELLULARE
DIUNTUMORELAFRAZIONEDICRESCI
TA'& CIOLAFRAZIONEDICELLULE
PROLIFERANTI0 CHEDIRETTAMENTE
DETERMINA LAUMENTO DI VOLUME
DELTUMORE
 #ELLULEPROLIFERANTI)LDE
STINODELLECELLULEPROLIFERANTI&IG
 VARIOA POSSONODAREORI
GINEACELLULEDIFFERENZIATE)NVARI
TUMORISONOIDENTIlCABILICELLULE
MORFOLOGICAMENTE DIFFERENZIATE
CHE NON INCORPORANO LA TIMIDINA
TRITIATA,ECELLULEGANGLIARIMATU
RENELGANGLIONEUROBLASTOMAELE
&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADEICOMPARTIMENTI
CELLULEDICARCINOMASQUAMOSOCHE
CELLULARIDIUNANEOPLASIA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PRODUCONOCHERATINAPOSSONOESSEREUGUALIALLECORRISPETTIVENORMALIED
HANNOPERSOLACAPACITDIPROLIFERAREB POSSONOENTRAREINFASE'C
POSSONODAREORIGINEAMETASTASI LEQUALIPOSSONORIPOPOLAREILTUMORE
PRIMITIVOD POSSONOANDAREINCONTROADESFOLIAZIONE1UANDOCISI
VERIlCAACARICODELLACUTE DELLINTESTINOODELTRATTOGENITOURINARIO LE
CELLULESONOPERSEDElNITIVAMENTE3ELESFOLIAZIONEAVVIENE INVECE IN
CAVITSIEROSE SIPUAVERELIMPIANTODELLECELLULENEOPLASTICHECHEPOI
POSSONOANCHERIPOPOLAREILTUMOREPRIMITIVO
 #ELLULENONPROLIFERANTI,AFRAZIONENONPROLIFERANTE&IG CO
STITUITA OLTRECHEDALLECELLULEDIFFERENZIATEOIN' DACELLULECHEHANNO
UNAPPORTONUTRITIVOLIMITATOOINSTATODIIPOSSIA,ACRESCITADIUNTU
MORESOLIDODIPENDENTEDALLACAPACITDIGENERAREUNADEGUATOAPPORTO
EMATICO3ELAPPORTODISOSTANZENUTRITIVEODIOSSIGENOLIMITATO LA
PROLIFERAZIONESIARRESTAE SELAPRIVAZIONECONTINUANELTEMPO LACELLULA
PUANDAREINCONTROAMORTE
# 0ERDITACELLULARE$AQUANTODETTO SICOMPRENDECOMEUNTUMOREPERDA
CONTINUAMENTEUNACERTAQUANTITDICELLULELISI ESFOLIAZIONE METASTASI 
1UESTAPERDITADEVEESSEREPRESAINCONSIDERAZIONEINOGNIVALUTAZIONE
DELLACRESCITADIUNTUMORE POTENDOESSEREDIENTITRILEVANTEOPI 
0URTROPPO NONSONODISPONIBILITECNICHEPERQUANTIlCAREIMOVIMENTIDELLE
CELLULENEIDIVERSICOMPARTIMENTI NPERDElNIRELACONDIZIONEDIUNACEL
LULAQUIESCENTE'DElNITIVO 'PROTRATTO DESTINATAAMORIRE ECC )LTERZO
PARAMETROIMPORTANTENELLAPROLIFERAZIONEDIUNTUMORE LAPERDITACELLULARE
CELLLOSS PERTANTO DElNITOOPERATIVAMENTECOMEILRAPPORTOTRAILTEMPO
DIRADDOPPIAMENTOREALEDELTUMOREACTUALDOUBLINGTIME 4DTEMPODI
FATTOIMPIEGATODAUNTUMOREPERRADDOPPIAREILSUONUMERODICELLULE EIL
TEMPODIRADDOPPIAMENTOPOTENZIALEVEDIDOPO )NDElNITIVA IFATTORICHE
INmUENZANOLACRESCITADIUNTUMORESONOTRELADURATADELCICLOCELLULARE LA
FRAZIONEDICRESCITAELAPERDITACELLULARE,ARISULTANTEDIQUESTITREFATTORI
ILTEMPODIRADDOPPIAMENTO4D DELTUMORE
-ODALITDICRESCITADIUNTUMORE
,AMODALITDICRESCITADIUNTUMOREPUESSEREFONDAMENTALMENTEDIDUETIPIESPONEN
ZIALECRESCITALOGARITMICA OGOMPERTZIANA
) #RESCITAESPONENZIALE,ACRESCITADITIPOESPONENZIALESIVERIlCAALLORCH'&
COSTANTE 4CCOSTANTEENONVIPERDITACELLULARE#ISIGNIlCACHE SEUNA
SINGOLACELLULASIDIVIDEINGIORNO4C DARORIGINEACELLULE0INGIOR
NO ACELLULE0INGIORNI ACELLULE0INGIORNI ECOSVIA)NQUESTOCASO
'&,ECOSENONCAMBIANOSE'& PURCHRIMANGACOSTANTEENON
VISIAPERDITACELLULARE,ASPETTODIUNACURVADICRESCITADITIPOESPONENZIALE
SUSCALASEMILOGARITMICALOGARITMODELNUMERODELLECELLULEESCALAARITMETICA
DELTEMPO RIPORTATONELLA&IG.ELCASODIUNACRESCITAESPONENZIALE
PERTANTO LA POPOLAZIONE CELLULARE SI RADDOPPIA AD OGNI INTERVALLO COSTANTE DI
TEMPO DENOMINATOTEMPODIRADDOPPIAMENTOPOTENZIALE4POT 1UESTOTIPO
DICRESCITASIOSSERVAINVARITUMORISPERIMENTALILEUCEMIEMURINE )NCAMPO
UMANO PUESSEREOSSERVATOINALCUNELEUCEMIEEINUNAPARTEDELLACRESCITADI
ALCUNINODULIPOLMONARIODIALTRITUMORISOLIDI
)) #RESCITA GOMPERTZIANA .EI TUMORI SOLIDI I TRE PARAMETRI 4C '& E PERDITA
CELLULARE CHE DETERMINANO 4D CAMBIANO COL VARIARE DEL NUMERO TOTALE DELLE

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



CELLULE IN UNA NEOPLASIA IN CRESCITA


O IN REGRESSIONE 4D PU AUMENTARE
PERUNINCREMENTODI4C UNAUMENTO
DELLAPERDITACELLULAREOUNADIMINU
ZIONE DI '& )N GENERE 4C TENDE AD
AUMENTAREVIAVIACHEAUMENTANOLE
DIMENSIONI DEL TUMORE ,A CRESCITA
DEL TUMORE PERTANTO DIMINUISCE
PROGRESSIVAMENTEEVIENEDETTADITIPO
GOMPERTZIANO DALMATEMATICOINGLESE
"ENJAMIN'OMPERTZCHEPERPRIMOLA
DESCRISSENEL4ALECURVACOMU
NEAVARIFENOMENIBIOLOGICINORMALI
.ELFETO MOLTECELLULESONOINATTIVA
PROLIFERAZIONE E SI OSSERVA SU SCALA
LOGARITMICA UNA CRESCITA RAPIDA CHE
INIZIALMENTECHIARAMENTEESPONEN
&IG#URVADICRESCITAESPONENZIALE
ZIALE CON UNELEVATA FRAZIONE DI CRE
SCITAEUNBREVETEMPODIRADDOPPIAMENTO#OLPASSARDELTEMPO 4DAUMENTAE
'&DIMINUISCE SICCHNELPERIODOPOST NATALELACRESCITAAVVIENEPILENTAMENTE
lNCH NON SI RAGGIUNGE NELLADULTO UN PLATEAU A SEGUITO DELLINIBIZIONE DELLA
PROLIFERAZIONECELLULAREADOPERADEIMECCANISMIDICONTROLLO#ONSEGUENTEMEN
TE LACURVADICRESCITADIVIENEMENORIPIDAESIAPPIATTISCEPROGRESSIVAMENTE3U
SCALAARITMETICA&IG! UNACURVADITIPOGOMPERTZIANOHAUNANDAMENTO
SIGMOIDECONUNAPARTEINIZIALECHESOMIGLIAADUNACURVAESPONENZIALE UNA

"
&IG#RESCITADITIPOGOMPERTZIANO!SU
SCALAARITMETICA"SUSCALASIMILOGARITMICA

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



PARTEINTERMEDIALINEAREEDUNAPARTElNALECHESIAVVICINAADUNPLATEAUCIO
ASSENZA DI CRESCITA  ,A CURVA DI TIPO GOMPERTZIANO SU SCALA SEMILOGARITMICA
&IG" HAUNAPRIMAPORZIONEDITIPOESPONENZIALEEVASUCCESSIVAMENTE
APPIATTENDOSINELTEMPO,ERAGIONIDELRALLENTAMENTODELLACRESCITADELTUMORE
NONSONODELTUTTONOTE MAUNFATTOREIMPORTANTEDICERTOLAPPORTOEMATICO
$ALTRAPARTE UNARIDUZIONEDIVOLUMEDELTUMOREADOPERADICHEMIOTERAPIAO
RADIOTERAPIA RIDUCELEAREEANOSSICHEEINDUCEMOLTECELLULEADENTRAREINCICLO
AUMENTANDO'&CONRITORNOADUNACRESCITAPIRAPIDAPROPRIADEGLISTADIINIZIALI
INCUILACRESCITASOMIGLIAAQUELLADITIPOESPONENZIALE
))) )MPLICAZIONICLINICHE
! 3TORIANATURALEDELLANEOPLASIA6ALUTANDOLECURVEDICRESCITADIUNTUMORE
SIPURISALIREALMOMENTODELLATRASFORMAZIONENEOPLASTICAEDAVEREUNIDEA
DELLADURATADELLACRESCITATUMORALEEDELLUNGOPERIODOSILENTEINTERCORRENTE
TRALACANCEROGENESIELAPRIMAEVIDENZADIUNAMASSANEOPLASTICADIAGNOSTI
CABILE4ABELLA )NOLTRE SEILTEMPODIRADDOPPIAMENTODELTUMOREDI
GIORNOLINFOMADI"URKITT DALLADIAGNOSICM ALLAMORTEDELPAZIENTE
INTERCORRONOSOLOGIORNI3EILTEMPODIRADDOPPIAMENTODIGIORNI
CANCRODELLAMAMMELLA ILPERIODOINTERCORRENTEDIGIORNI CIOCIRCA
ANNI4ALEPERIODOMOLTOPIBREVEDIQUELLOINTERCORRENTETRALAPRIMA
DIVISIONECELLULAREELAFORMAZIONEDIUNNODULODICM ASIGNIlCARECHEAL
MOMENTODELLADIAGNOSIUNTUMOREHAGIPERCORSOGRANPARTEDELLASUASTORIA
NATURALE)NTERMINIDINUMEROSITCELLULARE&IG SESIASSUMECHEUNA
CELLULAHAUNDIAMETROMEDIODI SONONECESSARIECELLULEPERFORMARE
UNNODULOCHECORRISPONDAALPESODIG3ENONVIPERDITACELLULARE SONO
NECESSARIEDIVISIONIPERRAGGIUNGERETALENUMERO3ONONECESSARIESOLO
ALTREDIVISIONICELLULARIPERGIUNGEREACELLULEKG UNNUMEROIN
GRADODIPORTAREAMORTEILPAZIENTE
" /BIETTIVODELLACHEMIOTERAPIA,OSCOPODELLACHEMIOTERAPIAQUELLODI
PERTURBARELAPROLIFERAZIONENEOPLASTICAAUSPICABILMENTEUCCIDENDOTUTTELE
CELLULENEOPLASTICHE REQUISITOINDISPENSABILEPEROTTENERELAGUARIGIONE.EL
LAMBITODIQUESTE SONODETTECELLULECLONOGENICHEOSTAMINALIQUELLECHE
HANNOUNACAPACITPROLIFERATIVAILLIMITATAUNASOLADIQUESTECELLULEINGRADO
DIRICOSTITUIREILTUMORE.ONTUTTELECELLULECLONOGENICHESONOPROLIFERANTI
ALCUNESONOTEMPORANEAMENTEQUIESCENTI' EPOSSONORIENTRAREINCICLOIN
UNQUALCHETEMPOSUCCESSIVO$ALTRAPARTE NONTUTTELECELLULEPROLIFERANTI
4ABELLA$URATADELLACRESCITATUMORALE
4UMORE

4DGIORNI

4EMPOPERRAGGIUNGERE
UNAMASSADICM

,INFOMADI"URKITT

 

#ARCINOMADELTESTICOLO



 GIORNI
ANNI

,INFOMADIFFUSO

 

 ANNI

#ARCINOMADELPOLMONE



ANNI

#ARCINOMADELCOLON



ANNI

#ARCINOMADELLAMAMMELLA

 

  ANNI

-ODIlCATADA3TEEL'''ROWTHKINETICSOFTUMORS#ELLPOPULATIONKINETICSINRELATIONTOTHEGROWTH
ANDTREATMENTOFCANCER 

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADELCICLOVITALEDIUNANEOPLASIAUMANA

SONOCLONOGENICHEALCUNEPOSSONOESSERECAPACISOLODIPOCHEDIVISIONI
COMESIVERIlCAPERALCUNECELLULENORMALI,OBIETTIVODELLACHEMIOTERAPIA
PERTANTO QUELLODIUCCIDERETUTTELECELLULENEOPLASTICHESTAMINALI PROLIFE
RANTIENONPROLIFERANTI0URTROPPO ADIFFERENZADIQUANTOVERIlCATOSICONGLI
ANTIBIOTICI NONSTATOPOSSIBILESCOPRIREFARMACIVERAMENTESPECIlCIPERLE
CELLULETUMORALI4ABELLA ,AZIONESELETTIVADEIFARMACIANTITUMORALI
SIBASAPISUDIFFERENZEQUANTITATIVECHEQUALITATIVETRACELLULENEOPLASTICHEE
CELLULENORMALI)NALCUNICASILECELLULETUMORALIPROLIFERANOPIRAPIDAMENTE
DIQUELLENORMALIEQUESTADIFFERENZA ANCORCHPICCOLA PUESSERESFRUTTATA
TERAPEUTICAMENTEPERCHIFARMACIANTITUMORALIAGISCONODIPISULLECELLULE
INATTIVAPROLIFERAZIONE
)NALTRICASI IFARMACIANTITUMORALIAGISCONOSUENZIMISPECIlCIDIDETERMINATE
VIEMETABOLICHE#OSI NELCOSIDDETTOBLOCCOBIOCHIMICOSEQUENZIALE VIENE
INIBITALAZIONEDIDUEENZIMIINSEQUENZAPEROTTENEREUNEFFETTOADDITIVOO
SINERGICO3E PERESEMPIO SICONSIDERALABIOSINTESIDELLEPURINE SIPUIPO
TIZZAREDISOMMINISTRAREIDROSSIUREAECITARABINAOGEMCITABINAPERIMPEDIRE
LINCORPORAZIONEDID#40NEL$.!1UESTOTIPODIAPPROCCIO TUTTAVIA NON
PUCONSIDERARSISPECIlCOPERLACELLULATUMORALE PERCHINIBITAUNAVIA
BIOSINTETICACOMUNEATUTTELECELLULECHE INOLTRE PUNONESSEREIMPORTANTE
PERLASOPRAVVIVENZADELLACELLULANEOPLASTICA,OSTESSOPUDIRSIPERALTRITIPI
DIAPPROCCIOSCHEDULEPARTICOLARI USODIPROFARMACI USATIPERCERCAREDISVI
LUPPAREALMASSIMOLAPOTENZIALEAZIONESELETTIVADEIFARMACIANTITUMORALI
!LCUNIFARMACIHANNOUNATOSSICITSELETTIVAPERLECELLULECHESITROVANOIN
UNAFASESPECIlCA INGENERELAFASE3DELCICLOCELLULAREESONODETTIFARMACI
4ABELLA!ZIONESELETTIVADEIFARMACIANTITUMORALI
$IFFERENZENELLAVELOCITDIPROLIFERAZIONETRACELLULETUMORALIECELLULENORMALI
!ZIONESUVIEMETABOLICHESELEZIONATE
4OSSICITSELETTIVAINRAPPORTOALLEVARIEFASIDELCICLOCELLULARE
3CHEDULEDICOMBINAZIONEDEIFARMACIINGRADODIPOTENZIAREALMASSIMOLINTENSITDELTRATTAMENTO
5SODIPROFARMACINONCITOTOSSICIlNOACHENONSIANOSTATIATTIVATIDAUNENZIMAALLINTERNODELLACELLULA
TUMORALE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

FASE SPECIlCIPERES METHOTREXATE CITARABINA %SSISONOCARATTERIZZATIDA


CURVEDOSE SOPRAVVIVENZAATIPOPLATEAU&IG $OPOUNASINGOLA
ESPOSIZIONEADUNFARMACOFASE 3 SPECIlCOSARANNOUCCISESOLOLECELLULEIN
FASE30ERRENDEREOTTIMALELEFFETTOTERAPEUTICONONTANTONECESSARIOUN
INCREMENTODELLADOSEOLTREUNCERTOLIVELLO QUANTOUNAUMENTODELTEMPO
DIESPOSIZIONEINMODODACONSENTIREALLECELLULEPROLIFERANTIDIENTRARENELLA
FASEDELCICLOCELLULARESENSIBILEALFARMACO#IPUESSEREOTTENUTOOFRA
ZIONANDOLADOSEOSOMMINISTRANDOILFARMACOPERINFUSIONECONTINUA!LTRI
FARMACI INVECE SONOCARATTERIZZATIDACURVEDOSE SOPRAVVIVENZADITIPO
ESPONENZIALE&IG %SSIAGISCONOSULLECELLULEPROLIFERANTIINTUTTELE
FASIDELCICLOCELLULARE MENTRESONORELATIVAMENTEINEFlCACISULLECELLULEAL
DIFUORIDELCICLO1UESTIAGENTISONODETTIFARMACICICLO SPECIlCIPERES
AGENTIALCHILANTI POICHNEGLISTUDIINIZIALIFUNOTATAUNACITOTOSSICITDIFFERENTE
TRACELLULELEUCEMICHEPROLIFERANTIECELLULESTAMINALIEMOPOIETICHENORMALI
1UESTE&IG TROVANDOSIPERLAMAGGIORPARTEINFASE' SONOMOLTOMENO
SENSIBILIAQUESTACLASSEDIAGENTIRISPETTOALLECELLULEATTIVAMENTEPROLIFERANTI
MA NONAPPENAENTRANONELCICLOCELLULARE ACQUISTANOLASTESSASENSIBILITAI
FARMACIDELLECELLULEPROLIFERANTI0ERTANTO ILMIGLIORUSODEIFARMACICICLO
SPECIlCIDOVREBBECONSISTERENELSOMMINISTRAREDOSISINGOLEELEVATE INMODO
DASFRUTTAREALMASSIMOLEFFETTODOSE RISPOSTA RIPETENDOLEADINTERVALLICHE
CONSENTANOILRECUPERODELLECELLULENORMALIDAGLIEFFETTITOSSICI

)MODELLICONCETTUALI
)MODELLIANIMALIFURONOIPRIMIAFORNIRELEBASICONCETTUALIDELLAMODERNACHEMIOTERAPIA
DELCANCRO!DESSISEGUIRONOVARIMODELLIMATEMATICIINTESIASPIEGAREPERCHALCUNI
TUMORIREGREDISCONOINRISPOSTAAIFARMACIEDALTRINOEADINDIVIDUAREAPPROCCITERAPEUTICI
INGRADO CONCETTUALMENTE DIUCCIDERELULTIMACELLULANEOPLASTICA

&IG#URVADOSE RISPOSTAPERFARMACIFASE SPECIlCI3OPRAVVIVENZADICELLULEPROLIFERANTI! DOPO


UNASINGOLAESPOSIZIONEALFARMACOE " DOPORIPETUTEESPOSIZIONIPERUNPERIODODITEMPOMAGGIOREDELLA
DURATAMEDIADELCICLOCELLULARE)CERCHIPIENIINDICANOLECELLULEUCCISEDALFARMACO

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



&IG#URVADOSE RISPOSTAPERFARMACICICLO SPECIlCIEVIDENZIATALASENSIBILITDIFFERENTEDELLECELLULE


PROLIFERANTIRISPETTOAQUELLENONPROLIFERANTI)CERCHIPIENIINDICANOLECELLULEUCCISEDALFARMACO

) )L MODELLO DI 3KIPPER 3CHABEL )L PRIMO MODELLO CONCETTUALE RIGUARDANTE LA
CRESCITAELAREGRESSIONETERAPEUTICADIUNTUMORERISALEAGLIANNISESSANTAEFU
SVILUPPATO DA 3KIPPER E 3CHABEL SULLA LEUCEMIA MURINA , ,E CELLULE DI
QUESTALEUCEMIAHANNOUNACRESCITADITIPOESPONENZIALEDALLINOCULOlNOA
CELLULE ALLAMORTEDELTOPOACIRCA CELLULE TUTTELECELLULESITROVANO
INCICLO'& NONVIPERDITACELLULAREEIL4CABBASTANZACOSTANTEDA
DETERMINAREUNTEMPODIRADDOPPIAMENTOCOSTANTE4DH INDIPENDENTEMENTE
DALLEDIMENSIONIINIZIALIDELLANEOPLASIA#IOSEPERPASSAREDACELLULEA
CELLULESONONECESSARIEH PERPASSAREDACELLULEACELLULESONONECESSARIE
HCRESCITAFRAZIONATACOSTANTE 3EUNTUMORECHEHAQUESTACURVADICRESCITA
TRATTATOCONFARMACIANTIPROLIFERATIVI LAFRAZIONEDICELLULECHEVIENEUCCISA
SEMPRELASTESSADISTRUZIONEFRAZIONATACOSTANTE INDIPENDENTEMENTEDALLE
DIMENSIONIINIZIALIDELLANEOPLASIA#IOSEUNADATADOSEDIUNCERTOFARMACO
RIDUCELECELLULEDAA LOSTESSOTRATTAMENTOAPPLICATOACELLULERIDURR
QUESTEA,ADISTRUZIONEDELLECELLULETUMORALI PERTANTO AVVIENESECONDO
UNACINETICADIORDINEUNADETERMINATADOSEDIUNFARMACOUCCIDERLASTESSA
PERCENTUALE ENONLOSTESSONUMERO DICELLULESENSIBILIINDIPENDENTEMENTEDALLE
DIMENSIONIDELLAMASSATUMORBURDEN TOTALEDICELLULENEOPLASTICHE1UESTO
CONCETTODERIVATODALLOSSERVAZIONECHE DOPOTRATTAMENTOCONUNADOSEEDUNA
SCHEDULAlSSEDICHEMIOTERAPIA SIOTTENEVANELTOPOUNCERTOPROLUNGAMENTOlSSO
DELLASOPRAVVIVENZAINDIPENDENTEMENTEDALNUMERODICELLULEESISTENTIALLINIZIO
DELTRATTAMENTO#IPOTEVASPIEGARSISOLOAMMETTENDOCHELATERAPIAUCCIDEVA
UNAPERCENTUALElSSAENONUNNUMEROlSSODICELLULE.ELTOPOUNINCREMENTO
DIGIORNIDELLASOPRAVVIVENZA PERES EQUIVALEALLADISTRUZIONEDELDELLE
CELLULENEOPLASTICHEOADUNARIDUZIONEDELNUMERODELLECELLULEDA A
CIODIUNLOGARITMOLOGKILL DONDEhLOGKILLMODELvCONCUIILMODELLOANCHE
NOTO 0ERMOLTIFARMACIVIUNASTRETTACORRELAZIONETRALADOSESOMMINISTRATAE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LAPERCENTUALEDICELLULELEUCEMICHEUCCISEEFFETTODOSE RISPOSTA E INOLTRE SE


USATAUNASSOCIAZIONEDIPIFARMACI LEFFETTOMOLTIPLICATIVO0ERES SEUNA
CERTADOSEDELFARMACO!UCCIDEILDELLECELLULE LOGKILL EDUNACERTADOSE
DELFARMACO"UCCIDEANCHEILDIESSE ! "UCCIDERANNOILDELO
IL LOGKILL DELLECELLULEPERES RIDURRANNOCELLULEA 0ERTANTO UN
TRATTAMENTOINGRADODIUCCIDEREIL LOGKILL DELLECELLULENEOPLASTICHE
RIDURRUNAPOPOLAZIONECELLULAREDIACELLULE CIOUNACELLULAPERANIMALE
CONILDIESSIAVENTICELLULELEGGEDIDISTRIBUZIONEDI0OISSON MARIDURR
UNAPOPOLAZIONEDICELLULEADUNAMEDIADICELLULEPERANIMALESENZAGUA
RIRNEALCUNO0OICHPERGUARIREUNANEOPLASIABISOGNAUCCIDERETUTTELECELLULE
NEOPLASTICHE NECESSARIOOAUMENTARELADOSEDELFARMACOODEIFARMACIlNOAL
MASSIMOLIMITEDITOLLERABILITDELLOSPITESOPRATTUTTOQUANDOLAMASSATUMORALE
AUMENTA OINIZIAREILTRATTAMENTOPRECOCEMENTEQUANDOILTUMOREHAUNVOLUME
PICCOLO INMODOCHEILNUMEROLIMITATODICELLULEPRESENTIPOSSAESSEREDISTRUTTO
DADOSIDIFARMACITOLLERATEDALLORGANISMO%SISTEUNACOSTANTERELAZIONEINVERSA
hINVERSERULEv TRANUMERODICELLULENEOPLASTICHEEGUARIBILITDELLANEOPLASIA
)NOLTRE ITUMORIDIPICCOLEDIMENSIONIHANNOUNAPIELEVATAPERCENTUALEDICELLULE
INATTIVAPROLIFERAZIONE RISPETTOAQUELLIDIMAGGIORIDIMENSIONI EDOVREBBERO
ESSEREPIFACILMENTEGUARIBILIANCHEPERCHPISENSIBILIAIFARMACI0URTROPPO
LESPERIENZANONHACONFERMATODELTUTTOQUESTEOTTIMISTICHEPREVISIONI,ACHE
MIOTERAPIAADIUVANTE PERES SIDIMOSTRATASOLOSCARSAMENTEEFlCACENONOSTANTE
VENGAEFFETTUATAALLORCHLAMASSANEOPLASTICAMOLTOPICCOLA.ELMODELLODI
3KIPPER 3CHABEL CISPIEGATOIPOTIZZANDOCHEESISTANOCELLULECONRESISTENZA
ASSOLUTAACQUISITAAIFARMACIINGRADODIPRENDEREILSOPRAVVENTOSULLECELLULE
CHEMIOSENSIBILI,AGUARIGIONE PERTANTO PUOTTENERSISOLOINASSENZADICELLULE
RESISTENTI COSAPOSSIBILESOLTANTOSESIINIZIALATERAPIAALLORCHILTUMORECOS
PICCOLO CHE TUTTE LE CELLULE SONO CHEMIOSENSIBILI FORSE ALLORCH ESSO COSTI
TUITODAPOCHISSIMECELLULESUBITODOPOLINIZIALETRASFORMAZIONENEOPLASTICA 
)NDElNITIVA SECONDOILMODELLODI3KIPPER 3CHABELLAMANCATAGUARIGIONEDI
UNANEOPLASIALACONSEGUENZAODELLAPRESENZADICELLULEDOTATEDIRESISTENZA
BIOCHIMICAASSOLUTAODELLUSODIUNINSUFlCIENTEDOSEDIFARMACI
)) )LMODELLODI$ELBRUCK ,URIA)LFENOMENODELLAFARMACORESISTENZAFUINIZIAL
MENTERICONOSCIUTOINBATTERIOLOGIA.EL $ELBRUCKE,URIAEVIDENZIARONO
CHECOLTUREBATTERICHE NELCORSODELLALOROCRESCITA SVILUPPAVANORESISTENZAA
CASOTEMPIDIFFERENTI NEICONFRONTIDELBATTERIOFAGO SOVENTEMOLTOTEMPOPRIMA
DIESSEREESPOSTIALVIRUS#IFUATTRIBUITOAMUTAZIONISOMATICHESPONTANEEIN
GRADODIDETERMINAREUNNUMEROTANTOPIELEVATODIBATTERIRESISTENTIQUANTOPI
PRECOCEERASTATALALOROINSORGENZA#IRCAANNIDOPO LASTESSAINTERPRETAZIONE
FUDATAALLEMERGENZADIRESISTENZAALMETHOTREXATENELLECELLULEDELLALEUCEMIA
,
))) )LMODELLODI'OLDIE #OLDMAN)LMODELLODI$ELBRUCK ,URIAFUAPPLICATOALLE
NEOPLASIEUMANEDA'OLDIEE#OLDMANNEL%SSOPREVEDECHELINSORGENZADI
FARMACORESISTENZAASSOLUTASIAINRAPPORTOADUNAMUTAZIONESPONTANEA DOVUTA
ADINSTABILITGENETICADELLANEOPLASIA CHESIVERIlCACONUNAPROBABILITMEDIA
DI CIO ADOGNIDIVISIONELACELLULAHAUNAPROBABILITDIDI
ANDAREINCONTROADUNAMUTAZIONECASUALEDIVENENDORESISTENTEADUNPARTICOLARE
FARMACO ,APROBABILITCHEUNTUMORECONTENGACELLULERESISTENTI PERTANTO
FUNZIONEDELLAFREQUENZADELLEMUTAZIONIEDELLEDIMENSIONIDELTUMORE ESSENDO
LEMUTAZIONICORRELATEALNUMERODELLEDIVISIONICELLULARI)NGENERE LAPROBABILIT

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



DINONAVERECELLULERESISTENTIINUNTUMORECOSTITUITODACELLULERELATIVAMENTE
ALTA MENTREINUNTUMOREDICELLULEMOLTOBASSA#ISIGNIlCACHE
NELPRIMOCASO ESISTEUNAPROBABILITDELDIGUARIRELANEOPLASIA MENTRE
NELSECONDOCASO NESSUNAGENTESINGOLOPOTRGUARIREILTUMORE%PPUREQUE
STOANCORACOSTITUITODAUNNUMERODICELLULE INFERIOREAQUELLOCHED
ORIGINEADUNAMASSACLINICAMENTEEVIDENTECELLULECM 5NTUMOREDI
QUESTULTIMEDIMENSIONICM PERTANTO CONTIENEDICERTOCELLULERESISTENTI MA
ILLORONUMEROASSOLUTORELATIVAMENTEPICCOLOPERCUIESSODOVREBBEINIZIAL
MENTERISPONDEREALLACHEMIOTERAPIA MAANDAREINCONTROARICADUTANONAPPENA
LECELLULERESISTENTISISIANOSUFlCIENTEMENTEESPANSEDARICOSTITUIREUNAMASSA
CLINICAMENTEEVIDENZIABILE1UESTOCOMPORTAMENTODIFREQUENTEOSSERVAZIONE
INCLINICA,IPOTESIDI'OLDIE #OLDMANPREVEDECHELAMIGLIORESTRATEGIATERA
PEUTICASIATRATTAREUNTUMOREDIDIMENSIONIQUANTOPIPOSSIBILEPICCOLEIL
PIPRESTOPOSSIBILECIO PERIOPERATORIAMENTEOPREOPERATORIAMENTE INMODO
DARIDURREALMINIMOLAPROBABILITDICOMPARSADIRESISTENZAPRIMADELLINIZIO
DEL TRATTAMENTO )NOLTRE BISOGNEREBBE USARE IL MAGGIOR NUMERO DI FARMACI
POSSIBILEILPIPRECOCEMENTEPOSSIBILEPEREVITARECHELECELLULERESISTENTIADUN
FARMACOLODIVENTINOANCHEADALTRIFARMACIDURANTEILTRATTAMENTO3EPIFARMACI
NONPOSSONOESSEREUSATICONTEMPORANEAMENTEADOSIAPPROPRIATEPERES PER
TOSSICITSOVRAPPONIBILE INTERFERENZA ECC DOVREBBEROESSERESOMMINISTRATICON
SEQUENZAALTERNANTE SCEGLIENDOREGIMINONCROSS RESISTENTI INVECECHESECONDO
LABITUALESTRATEGIASEQUENZIALE LAQUALEPREVEDELUSOINIZIALEDELREGIMEPO
TENZIALMENTEPIEFlCACEPERTUTTOILTEMPOINCUICONESSOSIRIESCEACONTROLLARE
ILTUMORE RICORRENDOADALTRIREGIMIQUANDOLANEOPLASIASFUGGITAALCONTROLLO
0URTROPPO LESPERIENZACLINICANONHACONFERMATOLATEORIADI'OLDIE #OLDMAN
0ERESEMPIO DISCUTIBILECHEA ILFALLIMENTODELLACHEMIOTERAPIADOVUTOALLA
PRESENZA DI FARMACORESISTENZA ASSOLUTA LINFOMI E CARCINOMI DELLA MAMMELLA
SPESSO RISPONDONO ALLA STESSA CHEMIOTERAPIA AL MOMENTO DELLA RICADUTA DOPO
OTTENIMENTODIRISPOSTACOMPLETAB TUMORIDIDIMENSIONICMNONPOSSONO
ESSEREGUARITIDAGLIAGENTISINGOLIILCORIONCARCINOMAEDILLINFOMADI"URKITT
SONOGUARITIDALLAMONOCHEMIOTERAPIAANCHEINFASEAVANZATAC LACHEMIOTERA
PIADEVEESSEREINIZIATAILPIPRESTOPOSSIBILEDOPOLADIAGNOSINELCANCRODELLA
MAMMELLA LACHEMIOTERAPIAADIUVANTEHALASTESSAEFlCACIASEINIZIATAHO
SETTIMANEDOPOLACHIRURGIAD ITRATTAMENTIALTERNANTISONOPIEFlCACINESSUNO
STUDIOSTATOINGRADODIDIMOSTRARLOINEQUIVOCABILMENTE
)6 )LMODELLODI.ORTON 3IMON)LMODELLODI'OLDIE #OLDMANSTATOSVILUPPATO
SULLABASEDIQUELLODI3KIPPER 3CHABEL#IOESAMINAREILPROBLEMADELLAFAR
MACORESISTENZAASSOLUTACOMEIMPEDIMENTOALLAGUARIGIONEDEITUMORI FACENDO
RIFERIMENTOADUNACRESCITAEADUNAREGRESSIONEDEITUMORIDITIPOESPONENZIALE
4UTTAVIA LAMAGGIORPARTEDEITUMORIUMANI SENONTUTTI NONCRESCEINMANIERA
ESPONENZIALECONTEMPIDIRADDOPPIAMENTOCOSTANTI,ALOROCRESCITADITIPO
GOMPERTZIANOE PERTANTO ITEMPIDIRADDOPPIAMENTOAUMENTANOPROGRESSIVAMENTE
VIAVIACHEILTUMOREAUMENTALESUEDIMENSIONI.ELLACRESCITAESPONENZIALE LA
VELOCITDICRESCITASEMPREPROPORZIONALEALLEDIMENSIONIDELTUMORESEUN
TUMOREDICMCRESCEALLAVELOCITX UNTUMOREDICMCRESCERALLAVELOCIT
X ECOSLAVELOCITDIREGRESSIONESEUNTUMOREDICMDIMEZZALEDUEDI
MENSIONIINUNASETTIMANA UNTUMOREDICMTRATTATOCONLASTESSACHEMIOTERAPIA
DIMEZZERANCHESSOLESUEDIMENSIONIINUNASETTIMANA SEBBENELADIMINUZIONE
ASSOLUTADIVOLUMESIADIVERSACMNELPRIMOCASO CMNELSECONDO .ELLA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CRESCITAGOMPERTZIANA INVECE LAVELOCITDICRESCITACAMBIAINCONTINUAZIONE


POICHCAMBIAINFUNZIONEDELLEDIMENSIONIDELTUMORE0ERES INUNCARCINO
MAMAMMARIOITEMPIMEDINECESSARIPERPASSAREDAA DAA DA
AEDAACELLULESONO RISPETTIVAMENTEDI  EMESI
!NALOGAMENTE LAVELOCITDIREGRESSIONEDIUNTUMOREALENTACRESCITAMINORE
RISPETTOAQUELLADIUNTUMOREARAPIDACRESCITA APARITDIFARMACORESISTENZAE
DICONCENTRAZIONEDIFARMACO UNICAMENTEPERMOTIVIDICINETICACELLULARE.EL
 .ORTONE3IMONIPOTIZZARONOCHELAREGRESSIONEDIUNTUMOREACRESCITA
GOMPERTZIANA FOSSE DIRETTAMENE CORRELATA ALLA VELOCIT DI CRESCITA DEL TUMORE
ALMOMENTODELTRATTAMENTOEDALLADOSEDIFARMACOSOMMINISTRATA0ERTANTO
INRISPOSTAALLASTESSACHEMIOTERAPIA UNTUMOREDELLAMAMMELLADICELLULE
REGREDIRPILENTAMENTEDIUNTUMOREDICELLULE)NTERMINIDIDISTRUZIONECEL
LULAREFRAZIONATA SECICLIDITERAPIAAPPLICATIACELLULEMALATTIAMETASTATICA
DETERMINANO LOGKILLCELLULE LASTESSATERAPIAAPPLICATAACELLULEFASE
ADIUVANTE DETERMINERUNAREGRESSIONEDIQUASI LOGCELLULE 4UTTAVIA IL
TEMPONECESSARIOPERCHINENTRAMBELESITUAZIONI CONLACRESCITADELTUMORE SI
GIUNGAALNUMEROLETALEDICELLULE UGUALE)NFASEADIUVANTE LADISTRUZIONE
FRAZIONATAMAGGIOREPERCHILTUMOREPIPICCOLO MACONTROBILANCIATADAUNA
CRESCITAFRAZIONATAPIRAPIDAPERCHSIPARTEDAUNMINORNUMERODICELLULE
,ACONSEGUENZAULTIMADIQUESTOFENOMENOCHEILVOLUMEDELTUMORE PASSATO
LEFFETTODELLACHEMIOTERAPIA PUESSERELOSTESSOPRESCINDENDODALFATTOCHEIL
TRATTAMENTOSIASTATOAPPLICATOADUNTUMOREDIDIMENSIONIMODERATE PICCOLEO
MOLTOPICCOLE0ERTANTO UNATERAPIAINGRADODIPRODURREUNELEVATAPERCENTUALE
DIRISPOSTENELLAMALATTIAAVANZATA NONNECESSARIAMENTESARINGRADODIGUARIRE
UNAMALATTIAMICROSCOPICA4UTTAVIA LAREGRESSIONEDELTUMOREANCHEINRAPPORTO
ALLADOSEDEIFARMACIPERCUISIPUIPOTIZZAREDIMIGLIORAREIRISULTATIUSANDO
REGIMIPIINTENSIVINEITUMORIPIPICCOLI#IPUESSEREOTTENUTOINDUEMODI
)L PRIMO CONSISTE NELLUSARE UN CERTO REGIME COME INDUZIONE AUMENTANDONE
SUCCESSIVAMENTE LA DOSE #I DETTO INTENSIlCAZIONE )L SECONDO PREVEDE DI
ABBANDONAREILREGIMEINIZIALE UNAVOLTAOTTENUTALARISPOSTA PERPASSAREADUNA
NUOVAASSOCIAZIONEAGGRESSIVA#IDETTOINTENSIlCAZIONECROSS OVER1UESTO
APPROCCIOSEQUENZIALECONCETTUALMENTEVALIDOSIAINASSENZACHEINPRESENZADI
CELLULERESISTENTI0IUTTOSTOCHEASSOLUTA COMEIPOTIZZATODAIMODELLIDI3KIPPER
3CHABELE'OLDIE #OLDMAN LARESISTENZAFARMACOLOGICAPIFREQUENTEMENTE
RELATIVA#IDIMOSTRATODAVARIDATICLINICIEDILABORATORIO MARISULTACON
CETTUALMENTELOGICOSESIPENSACHE ANCHEDOPOUNARISPOSTACOMPLETA SOVENTE
LANEOPLASIARICADE!LMOMENTODELLARICADUTA ALCUNITUMORIRISPONDONOALLA
STESSACHEMIOTERAPIA ALTRINO3EILTUMORERISPONDE EVIDENTEMENTEERANORESI
DUATECELLULESENSIBILIESECELLULESENSIBILISONOSFUGGITEALLAZIONEDEIFARMACI
DOVEVANOESSEREPARZIALMENTERESISTENTIALTRATTAMENTO3ELACELLULADOTATADI
RESISTENZAASSOLUTAADUNAFARMACONONPOTRESSEREUCCISADAQUALSIASILIVELLO
DIDOSEVENGAUSATO3ELACELLULADOTATADIRESISTENZARELATIVA UNINCREMENTO
DIDOSEPURISULTAREEFlCACE
$IFATTO IMODELLIESAMINATIPREVEDONOUNINCREMENTODELLOGKILLINRAPPORTO
ALLINCREMENTODIDOSE,APPROCCIOSEQUENZIALEANCHEVALIDOALLORCHLAPOPO
LAZIONENEOPLASTICAETEROGENEANELLASENSIBILITAIFARMACI &IG PERCH
COSTITUITADACLONICELLULARIARAPIDACRESCITAEALENTACRESCITA QUESTULTIMIPI
RESISTENTIPERMOTIVIDINATURACINETICAE OVVIAMENTE MINORITARI)LMIGLIORMODO
DITRATTAREUNASIFFATTAPOPOLAZIONECONSISTENELTRATTAREINIZIALMENTE NELLAMANIERA

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



&IG)LTUMORECOSTITUITODADUESOTTOPOPOLAZIONICELLULARIETEROGENEENELLASENSIBILITAIFARMACI
,A TERAPIA ALTERNANTE ANCHE SE SOMMINISTRATA CON BREVE INTERVALLO TRA I CICLI DI FATTO SOMMINISTRA DOSI
CONVENZIONALIDIFARMACOADOGNISOTTOPOPOLAZIONECELLULARE NONERADICANDONEALCUNA,ATERAPIASEQUENZIALE
INVECE EROGALAMASSIMAINTENSITDIDOSEADOGNUNADELLEDUESOTTOPOPOLAZIONI ERADICANDOLEENTRAMBE

PIEFlCACEPOSSIBILE ILCLONEDOMINANTEARAPIDACRESCITAE QUINDI INMANIERA


ALTRETTANTOEFlCACE ILCLONENUMERICAMENTEMINOREALENTACRESCITA#IPUESSERE
OTTENUTOSOMMINISTRANDOLAMASSIMAINTENSITDIDOSE COSAFATTIBILEMEGLIOCON
LASTRATEGIASEQUENZIALECHECONQUELLAALTERNANTE)NCLINICA UNESEMPIOPOTREBBE
ESSERECOSTITUITODALLOSTUDIODI-ILANODICHEMIOTERAPIAADIUVANTEDELCANCRO
DELLA MAMMELLA DOXORUBICINA ! ALTERNATA A #-& " CONTRO DOXORUBICINA
SEGUITADA#-&)LREGIMEALTERNANTE""!""!""!""! RISULTATOINFERIOREA
QUELLOSEQUENZIALE!!!!"""""""" VEROSIMILMENTEPERCHINQUESTULTIMO
LINTENSITDIDOSEDELLADOXORUBICINASTATASIGNIlCATIVAMENTEMIGLIORATA
64HEWORSTDRUGRULE,ARACCOMANDAZIONEDI'OLDIE #OLDMANDIUSAREREGIMI
TERAPEUTICIALTERNANTISIBASASUALCUNEOSSERVAZIONIDERIVANTIDALCONCETTOMATE
MATICODISIMMETRIAECHE NELCASOPARTICOLARE SIRIFERISCONOALLASENSIBILITEALLA
RESISTENZAAIFARMACI ALLAFREQUENZADELLEMUTAZIONIEDALLEMODALITDICRESCITA
DELLECELLULENEOPLASTICHE#IONELCASODIDUEPOPOLAZIONICELLULARI LECELLULE
SENSIBILIALLATERAPIA!ERESISTENTIALLATERAPIA" SONOCOSSENSIBILIAD!QUANTO
LECELLULESENSIBILIA"ERESISTENTIAD! SONOSENSIBILIALLATERAPIA"LAFREQUENZA
DELLEMUTAZIONIVERSOLARESISTENZACOSTANTEINENTRAMBELELINEECELLULARILE
MODALITDICRESCITADELLEDUEPOPOLAZIONICELLULARISONOEQUIVALENTI.EL
2OGER$AYRIESAMINLIPOTESIDI'OLDIE #OLDMANELIMINANDOILREQUISITODELLA
SIMMETRIA,OBIETTIVOERAQUELLODITROVARE USANDOSIMULAZIONIMATEMATICHE
QUALIFOSSEROILIMITIDELLECONCLUSIONIDI'OLDIE #OLDMANEDIINDIVIDUAREIL
MIGLIOR MODO DI SOMMINISTRARE DUE REGIMI TERAPEUTICI O DUE AGENTI SINGOLI
ATTIVI MAINMISURADISUGUALE CIOOGNUNODOTATODIUNLOGKILLDIVERSO.ELLA
PRATICACLINICA INFATTI PICOMUNETROVARECONDIZIONIDIASIMMETRIA PERCH
NONFREQUENTEPOTERDISPORREDITRATTAMENTIPERFETTAMENTENONCROSS RESISTENTI
EDOTATIDELLASTESSACAPACITDISTRUTTIVASULLECELLULETUMORALILASIMMETRIAPRE
VISTADA'OLDIE #OLDMAN $AYIPOTIZZLASUPERIORITDELLAhWORSTDRUGRULEv



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

INBASEALLAQUALE DISPONENDODIDUETRATTAMENTI LATERAPIACONMINORELOGKILL


PERCICLOILFARMACOPEGGIORE vTHEWORSTDRUGv DEVEESSEREUSATAPERPRIMA O
SEUSATAPERSECONDA DEVEESSERESOMMINISTRATAPERUNPERIODODITEMPOPI
LUNGO3EBBENECINONSIADELTUTTOINTUITIVO SEMBRANDOPIRAZIONALEUSAREPER
PRIMALATERAPIAPIEFlCACE LINTRINSECAVALIDITCONCETTUALEDELLAhWORSTDRUG
RULEvNONRAPPRESENTAUNMISTERO3IIPOTIZZACHEILFALLIMENTODELTRATTAMENTO
SIADOVUTOALLEMERGENZADICELLULERESISTENTIIPOTESIDI'OLDIE #OLDMAN 3EIL
FARMACO"PIEFlCACEDELFARMACO! LOBIETTIVOPRIMARIODEVEESSEREQUELLO
DIELIMINARELECELLULERESISTENTIA"1UESTEPOSSONOESSEREELIMINATESOLODAL
FARMACO!CHE NONESSENDOUNFARMACOPARTICOLARMENTEEFlCACE DEVEESSERE
USATOALMEGLIO#IOCOMEFARMACOINIZIALEPEREVITARECHECOLTEMPOLECELLULE
RESISTENTIA"SIESPANDONOALPUNTODANONESSEREPIELIMINABILICOMEFARMACO
SUCCESSIVOPERUNTEMPOPILUNGOPERSFRUTTARELEFFETTODELLINCREMENTODELLA
DOSECUMULATIVA)NCLINICA UNESEMPIOPOTREBBEESSERECOSTITUITODALLOSTUDIO
DI-ILANODICHEMIOTERAPIAADIUVANTEDELCANCRODELLAMAMMELLA,ASUPERIORIT
DELREGIMESEQUENZIALERISPETTOAQUELLOALTERNANTEINACCORDOCONLIPOTESIDI
$AYSESIAMMETTECHELADOXORUBICINAMENOEFlCACEDEL#-&INTERMINIDILOG
KILLPERSINGOLOCICLO1UESTASPIEGAZIONECONSIDERALAFARMACORESISTENZA MENTRE
QUELLADI.ORTONn3IMONFARIFERIMENTOALLACINETICADELLARISPOSTADELTUMORE
6) ,IPOTESIDELLAMITOTOSSICIT3IALAREGRESSIONEESPONENZIALECHEQUELLAGOM
PERTZIANAPREVEDONOCHELARISPOSTASIAINRAPPORTOALLAVELOCITDICRESCITADEL
TUMORE 3EMBRA LOGICO IMMAGINARE DI OSSERVARE UNA REGRESSIONE PI RAPIDA
ALLORCHMOLTECELLULESONOINMITOSIPERCHPISENSIBILIALLAZIONECITOTOSSICA
DEIFARMACIMITOTOSSICIT 4UTTAVIA ALCUNECONSIDERAZIONISUGGERISCONOCHELA
MITOTOSSICITNONPUESSERELUNICASPIEGAZIONE3EINUNTUMOREDELLAMAMMELLA
MEDIAMENTESOLOILCIRCADELLECELLULESITROVAINFASE3 UNCICLODITERAPIA
RIDURR LA MASSA NEOPLASTICA DEL   0ER AVERE  LOG KILL REGRESSIONE DEL
 BISOGNEREBBESOMMINISTRAREDAACICLIDITERAPIA,EOSSERVAZIONI
CLINICHESUGGERISCONOCHECINONREALISTICO POICHPOSSONOOSSERVARSIREGRES
SIONIMAGGIORIDILOGANCHEDOPOUNASINGOLASOMMINISTRAZIONEDIFARMACI
4RALEIPOTESIALTERNATIVEFORMULATE OLTREALLAPOSSIBILITDIUNDANNOALLECELLULE
IN'EDALLALTERAZIONEDIFATTORIDICRESCITAEODEILORORECETTORI LATTENZIONE
STATARIVOLTASOPRATTUTTOALLINDUZIONEDELLAPOPTOSI-OLTIFARMACIANTITUMORALI
DETERMINANOUNDANNOAL$.!!QUESTOFASEGUITOUNAUMENTODELLAPROTEINA
PCHE NELLASUAFUNZIONEDIhGUARDIANODELCICLOCELLULAREv PUINDIRIZZARE
LACELLULAVERSODUEDIREZIONI,APRIMACONSISTENELLARRESTODELCICLOCELLULARE
INCORRISPONDENZADEICHECKPOINTSPASSAGGIO'3E'- PERCONSENTIREALLA
CELLULADIRIPARAREILDANNOAL$.!EDEVITARE QUINDI CHEQUESTOVENGAREPLICATO
FASE3 ETRASMESSOALLECELLULElGLIEFASE- ,ASECONDACARATTERIZZATADAL
LINDUZIONEDICOMPLESSIPROCESSICELLULARICHEPORTANOALLAMORTEPROGRAMMATA
DELLACELLULA NELCASOINCUIILDANNOAL$.!NONSIARIPARABILE/GGI SIRITIENE
CHEMOLTIFARMACIANTITUMORALIDETERMININOLADISTRUZIONECELLULAREINDUCENDO
LAPOPTOSIEDATTIVANDOLECASPASINELLECELLULETUMORALI
)LCIRCUITOINTEGRATODELLACELLULA
3EBBENEIMODELLIMATEMATICIABBIANOFORNITOUNIMPORTANTESUPPORTOPERCONCETTUALIZZARE
LEMODALITDICRESCITAEDIREGRESSIONEDEITUMORIEDINDIVIDUAREAPPROCCITERAPEUTICI
TEORICAMENTEINGRADODIDISTRUGGERETUTTELECELLULENEOPLASTICHE LESPERIENZACLINICANON
HADIFATTODIMOSTRATOCHETALIMODELLIPOSSONOESSEREAPPLICATIALLAGENERALITDEITUMORI

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



!NCHEQUANDOLESPERIMENTAZIONICLINICHESONOSTATECONDOTTECERCANDODIRISPETTAREAL
MASSIMOLECONDIZIONIPREVISTEDAISINGOLIMODELLI IRISULTATITERAPEUTICISPESSONONSONO
STATIQUELLIATTESI0ERCITAREALCUNIESEMPIA LACHEMIOTERAPIAADIUVANTERISULTATAUTILE
SOLOINPOCHITUMORIB LINIZIOPRECOCEDELTRATTAMENTO COMENELCASODELLACHEMIOTERAPIA
PRIMARIA NONHAMIGLIORATOLASOPRAVVIVENZAC LACHEMIOTERAPIASPESSOFALLISCEANCHE
QUANDOSONOTRATTATEMASSENEOPLASTICHEDIPICCOLEDIMENSIONID LEALTEDOSIDIFARMACI
SONORISULTATEINEFlCACIINMOLTITUMORIE LUSODIASSOCIAZIONIDIFARMACIANCHEMOLTO
COMPLESSESPESSOHAAUMENTATOSOLOLATOSSICITSENZAMIGLIORAREIRISULTATIRISPETTOA
REGIMICHEMIOTERAPICIPISEMPLICIECONMINORNUMERODIFARMACIF LACHEMIOTERAPIA
SEQUENZIALENONRISULTATASUPERIOREALTRATTAMENTOCONCICLIRIPETUTIDIUNOSTESSOREGIME
CHEMIOTERAPICO PERES NELCASODELCARCINOMADELLAMAMMELLAMETASTATICO
$ALTRAPARTE ANCHEDACONSIDERARECHEVARITUMORIINFASEAVANZATASONOSTATIGUARITIIN
ALCUNICASIANCHECONLUSODIAGENTISINGOLISENZARICORREREADALCUNMODELLOCONCETTUALE
OPRIMACHEQUALSIASIMODELLOFOSSEDISPONIBILE%SEMPISONOCOSTITUITIDALCORIONCARCI
NOMAMETHOTREXATE DALLINFOMADI"URKITTCICLOFOSFAMIDE DALLINFOMADI(ODGKIN
-/00 !"6$ DAITUMORIDELTESTICOLO0%" DALLALEUCEMIAACUTA!NCHESEQUESTI
SUCCESSIRAPPRESENTANOUNCONTRIBUTONOTEVOLEDELLACHEMIOTERAPIAALTRATTAMENTODELLE
NEOPLASIE SOLOUNAPERCENTUALEDIPAZIENTIPORTATORIDIUNPICCOLONUMERODITUMORIPU
OGGI ESSERE GUARITO DA QUESTA MODALIT TERAPEUTICA #OMUNI A QUESTI TUMORI SONO IN
GENERE ALCUNECARATTERISTICHECRESCITASIMIL ESPONENZIALE RELATIVASEMPLICITGENETICA
BASSAPERCENTUALEDIMUTAZIONI ELEVATASENSIBILITAIFARMACI SCARSATENDENZAASVILUPPARE
FARMACORESISTENZA CHEUSUALMENTENONSIRISCONTRANONELLAMAGGIORPARTEDEITUMORI
SOLIDIDELLADULTOEDELBAMBINO
)NREALT LAPPROCCIOTRADIZIONALEMIRANTEESSENZIALMENTEADOTTENERELAMASSIMACITORI
DUZIONECERCANDODIRIDURREALMINIMOLOSVILUPPODELLAFARMACORESISTENZA HALIMITAZIONI
INTRINSECHECONSISTENTINELFATTOCHENONESENTEDAUNCERTOGRADODIEMPIRISMO NONO
STANTEGLISFORZIALIVELLOCONCETTUALEPERTROVARELEBASIRAZIONALIDELLACHEMIOTERAPIA)
FARMACIANTITUMORALISONOSTATIINGENERESELEZIONATIATTRAVERSOPROGRAMMIDISCREENING
EMPIRICI BASATI SULLEFFETTO ANTIPROLIFERATIVO IN VITRO SU LINEE CELLULARI DI UNA SERIE DI
NEOPLASIEESULLATTIVITINVIVOINMODELLIANIMALI.ELLAMAGGIORPARTEDEICASI QUELLI
ATTIVIAVEVANOCOMEBERSAGLIOGRANDIMOLECOLEPERES $.! MICROTUBULI CHESONO
ESPRESSIONE DEI PROCESSI VITALI DELLA CELLULA E QUINDI SONO COMUNI A TUTTE LE CELLULE
1UESTIFARMACI PERTANTO NONOSTANTESISIACERCATOINVARIOMODODIRENDERNESELETTIVA
LAZIONE AGISCONOINMANIERAASPECIlCACOLPENDOINDISCRIMINATAMENTETUTTELECELLULE
INPROLIFERAZIONE FATTOCHESPIEGADAUNAPARTEILLOROLARGOSPETTRODAZIONEE DALLALTRA
LALORORILEVANTETOSSICIT
DACONSIDERARE TUTTAVIA CHEDIFlCILMENTESAREBBESTATOPOSSIBILESVILUPPAREFARMACI
ATTIVIINMANIERASPECIlCAESCLUSIVAMENTESULLECELLULETUMORALIPOICHLARICERCADIBASE
NONERARIUSCITAADINDIVIDUARECARATTERISTICHEPECULIARIDELLACELLULANEOPLASTICACHELA
DIFFERENZIASSERODALLACELLULANORMALE
,OSCENARIOSIACCINGEATTUALMENTEACAMBIAREGRAZIEALLENORMEMOLEDIINFORMAZIONI
ACQUISITESULLABIOLOGIADELLACELLULANEOPLASTICAESULLELESIONIGENETICHECHE ALTERANDOLA
FUNZIONEDIONCOGENIEGENIONCOSOPPRESSORI INDUCONOLATRASFORMAZIONEDELLACELLULA
,ORGANISMOUMANODOTATODIMECCANISMIAPPROPRIATIDEPUTATIAMANTENERNELINTEGRIT
IMPEDENDOCHEINESSOALBERGHITUTTOCICHEPUESSERECONSIDERATONON SELF3OTTOQUESTO
ASPETTO ESISTONONUMEROSEBARRIEREDIFENSIVEMIRANTIADIMPEDIRECHESINGOLECELLULE
POSSANOSFUGGIREAICONTROLLIGENERALIPREPOSTIASALVAGUARDARELOMEOSTASIDELLORGA
NISMO#ISPIEGAPERCHILCANCROSIA COMPLESSIVAMENTE UNAMALATTIARELATIVAMENTE
RARANELCORSODELLAVITAUMANA0ERCHPOSSADIVENTARENEOPLASTICA UNACELLULANORMALE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DEVEACQUISIRENUOVECAPACITRICONDUCIBILIASEIALTERAZIONIESSENZIALIDELLAlSIOLOGIA
CELLULAREA AUTO SUFlCIENZADEISEGNALIDICRESCITAB INSENSIBILITAISEGNALIINIBITORI
DELLACRESCITAC ELUSIONEDELLAMORTECELLULAREPROGRAMMATAAPOPTOSI D POTENZIALE
REPLICATIVOILLIMITATOE NEOANGIOGENESIF INVASIONEEMETASTASI
,ATTUAZIONEDITUTTEQUESTECAPACITACQUISITEDELLACELLULATUMORALEAVVIENEATTRAVERSO
MESSAGGIRICEVUTIETRASMESSIDAVARIEMOLECOLELUNGOUNACOMPLESSARETEDITRASMISSIONE
CHECOSTITUISCEUNCIRCUITOSIMILEAICIRCUITIELETTRONICIINTEGRATI INCUIITRANSISTORSONO
SOSTITUITIDAPROTEINEPERES CHINASIEFOSFATASI EGLIELETTRONIDAFOSFATI LIPIDIOALTRO
(ANAHANE7EINBERG NELDESCRIVEREQUESTOCIRCUITOINTEGRATODELLACELLULAVEDICAP
 INCUIVIAGGIANOSEGNALIDICRESCITA DISOPRAVVIVENZAEDIMORTE IPOTIZZANOQUALE
POTRESSERELOSCENARIOFUTURODELLONCOLOGIA
3EBBENETUTTIITUMORIVEROSIMILMENTEACQUISISCANOLESTESSESEICAPACITCONSIDERATE
DISTINTIVEDELLACELLULANEOPLASTICA ITEMPIELASEQUENZADIACQUISIZIONEPOSSONOVARIARE
NOTEVOLMENTETRATUMORIDITIPODIVERSOEDANCHETRATUMORIDELLOSTESSOTIPO)NOLTRE IN
ALCUNITUMORILASTESSAALTERAZIONEGENETICAPUCONTRIBUIREALLAACQUISIZIONEDIPICA
RATTERISTICHEPECULIARIMENTRE INALTRI SONONECESSARIEDUEOPIALTERAZIONIPERACQUISIRE
UNASINGOLACAPACIT AUMENTANDOILNUMEROCOMPLESSIVODIEVENTINECESSARIOPERPOTER
PORTAREATERMINEILPROCESSODICANCEROGENESI
!TTUALMENTE NONANCORAPOSSIBILEDISPORREDELLADESCRIZIONEDIOGNILESIONEGENETICA
PRESENTEINUNTUMOREDIAGNOSTICATODIRECENTE MANELFUTUROCIDIVENTER GRAZIEAI
PROGRESSITECNOLOGICI UNATTOROUTINARIO COSCOMEOGNUNODINOIPOTRCONOSCEREIL
PROPRIO PROlLO GENETICO CON LA STESSA FACILIT CON CUI OGGI PU VENIRE A CONOSCENZA
DELLAPROPRIAGLICEMIA.ELLOSTESSOTEMPOSARANNOSTATEACQUISITETUTTELEINFORMAZIONI
NECESSARIEPERCOMPLETAREILDIAGRAMMADELLAlTTARETEDISEGNALIUTILIZZATIDALLACELLULA
2ICORRENDOAMODELLIMATEMATICI SARANCHEPOSSIBILECHIARIREINQUALEMODOALTERAZIONI
GENETICHESPECIlCHERIPROGRAMMANOILCIRCUITOINTEGRATODELLACELLULAPERGENERAREUN
TUMOREEDINTERVENIREAPPROPRIATAMENTEPERINTERROMPERETEMPESTIVAMENTEILPROCESSO
DICANCEROGENESI0OTRANNOESSERESVILUPPATIFARMACICAPACIDIINTERFERIRECONQUALSIASI
MECCANISMO MOLECOLARE DETERMINANTE E SCEGLIERE SE USARE UN AGENTE SINGOLO O UNA
COMBINAZIONEDIPIFARMACI
1UESTE CONOSCENZE SONO DESTINATE A CAMBIARE RADICALMENTE A LIVELLO CONCETTUALE IL
MODODICONSIDERARELABIOLOGIADELCANCROERIDElNIRELAPROGNOSIELATERAPIADEITUMORI
,ONCOLOGIA ADIFFERENZADICICHEATTUALMENTE UNMISTODIBIOLOGIA GENETICA ISTO
PATOLOGIA BIOCHIMICA IMMUNOLOGIAEFARMACOLOGIA DESTINATAADIVENIREUNASCIENZA
RAZIONALECONUNASTRUTTURACONCETTUALEELOGICACHEPOTRRIVALEGGIARECONQUELLADELLA
CHIMICAEDELLAlSICA

"IBLIOGRAlA
(ANAHAN$ 7EINBERG2!4HEHALLMARKSOFCANCER#ELL  
.ORTON,-ATHEMATICALINTERPRETATIONOFTUMORGROWTHKINETICS)N'REENSPAN%-#LINICALINTERPRETATION
ANDPRACTICEOFCANCERCHEMOTHERAPY.EW 9ORK 2AVEN  PP 
3LINGERLAND*- 4ANNOCK)&#ELL0ROLIFERATIONANDCELLDEATH)N4ANNOCK)& (ILL20EDS 4HEBASIC
SCIENCEOFONCOLOGYRDED .EW9ORK -C'RAW (ILL  PP 
3TEWART"7 +LEIHUES07ORD#ANCER2EPORT ,ION )!2#0RESS 
0ERRY-# !NDERSON#- $ONEHOWER2##HEMOTHERAPY)N!BELOFF-$ !RMITAGE*/ .IEDERHUBER*% +A
STAN-" -C+ENNA7'EDS #LINICAL/NCOLOGYRDED 0HILADELPHIA %LSEVIER  PP 

(7,2/2*,$'(/&$1&52



}>`iV>V
>i

!GENTIINFETTIVI
#HEILCANCROPOSSAESSERECAUSATODAAGENTIINFETTIVICOSAORMAINOTADAMOLTOTEMPO
POICHRISALEAIPRIMIANNIDELSECOLOSCORSOLADIMOSTRAZIONEDAPARTEDI0EYTON2OUS
CHEUNAGENTEINFETTIVO SUCCESSIVAMENTEIDENTIlCATOQUALEVIRUS POTESSEDETERMINARE
SARCOMINEIPOLLI/GGI LEEVIDENZESPERIMENTALIEDEPIDEMIOLOGICHEINDICANOCHEAI
FATTORIINFETTIVIPUESSEREATTRIBUITOCIRCAILDITUTTIITUMORICHEANNUALMENTESONO
DIAGNOSTICATINELMONDO
 , &DQFHURJHQHVLYLUDOH/HSLLPSRUWDQWLDFTXLVL]LRQLVXOODJHQHVLGHLWXPRUL
GHULYDQRSUREDELOPHQWHGDOORVWXGLRGHOORQFRJHQHVLYLUDOH3RVVRQRHVVHUHDV
VRFLDWLDGDOFXQLWXPRULDQLPDOLHGXPDQLVLDLYLUXVD'1$FKHTXHOOLD51$
,YLUXVVRQRSDUDVVLWLLQWUDFHOOXODULREEOLJDWLSRLFKpHVVHQGRFRVWLWXLWLGDDFLGR
QXFOHLFRFLUFRQGDWRGDXQDRSLSURWHLQHHQRQGLVSRQHQGRGLULERVRPLRHQ]LPL
SHUJHQHUDUHHQHUJLDHGHVSOHWDUHLOPHWDEROLVPRLQWHUPHGLRKDQQRODQHFHVVLWj
GLLQWHJUDUHLOORURJHQRPDQHO'1$GHOODFHOOXODRVSLWHSHUSRWHUVLUHSOLFDUH
.EIVIRUSA2.!LINFORMAZIONEGENETICACONTENUTANELL2.!INVECECHENEL
$.!E ADOPERADIUNA$.!POLIMERASI2.! DIPENDENTETRASCRITTASIINVERSA
VIENEUTILIZZATAPERLASINTESIDELGENOMAVIRALE INFORMADI$.! DOPOCHEIL
VIRUSHAINFETTATOLACELLULAOSPITE1UESTIVIRUSSONODENOMINATIRETROVIRUSPOICH
LINFORMAZIONEVIENETRASCRITTADALL2.!AL$.!SEGUENDOLAVIAINVERSARISPETTO
AQUELLAPOSTULATADALDOGMACENTRALEDELLABIOLOGIAMOLECOLARE SECONDOCUI
LINFORMAZIONEPASSAINMANIERAUNIDIREZIONALEDAL$.!ALL2.!ALLEPROTEINE
'LISTUDIDIONCOGENESIVIRALEHANNOCHIARAMENTEMESSOINEVIDENZACHEIVIRUS
POSSONOTRASFORMARELECELLULEINDUCENDOILFENOTIPOMALIGNO
) RETROVIRUS TRASFORMANTI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN TRE GRUPPI FONDAMENTALI
4ABELLA )LPRIMOGRUPPORAPPRESENTATODAIRETROVIRUSATRASFORMAZIONE
4ABELLA#ATEGORIEDIRETROVIRUSTRASFORMANTI
6IRUS

4UMORE

6IRUSCHETRASDUCONOUNPROTO ONCOGENECELLULAREPER 4UMORIMALIGNIADINSORGENZARAPIDA


ES VIRUSDELSARCOMADI2OUSDEIPOLLI

6IRUSCHEATTIVANOLESPRESSIONEDIUNPROTO ONCOGENE 4UMORIALENTAINSORGENZACONUNLUNGO


MEDIANTEMUTAGENESIINSERZIONALEVIRUSDELCARCINOMA PERIODODILATENZA
MAMMARIODELTOPO

6IRUSCHEDETERMINANOIMMUNOSOPPRESSIONEETRANSATTIVA 4UMORICONPERIODODILATENZARELATI
NOGENICELLULARIMEDIANTELESPRESSIONEDIUNASPECIlCA VAMENTELUNGO MACONPROGRESSIONE
PROTEINAVIRALEPERES VIRUSLINFOTROPIUMANI (4,6E RAPIDADOPOLINSORGENZA
VIRUSDELL!)$3 ()6E()6





21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

RAPIDAOACUTAACUTELYTRANSFORMINGRETROVIRUSES ILCUIPROTOTIPOCOSTITUITO
DALVIRUSDELSARCOMADI2OUSDEIPOLLI%SSICONTENGONOUNGENECHESTATO
ACCIDENTALMENTE CATTURATO AD OPERA DEL VIRUS DALLA CELLULA OSPITE MA CHE
MUTATORISPETTOALLAFORMAORIGINARIA)NEFFETTI QUESTECOPIEALTERATEDEIGENI
ORIGINARIRISCONTRABILINELLOSPITENONCONTENGONOINTRONIEDHANNOMUTAZIONI
VERIlCATESIPOICHIPROCESSIREPLICATIVIDELGENOMAVIRALEAVVENGONOCONUNA
ACCURATEZZARELATIVAMENTEBASSA CHECONFERISCONOUNATTIVITMAGGIOREACQUISTO
DIFUNZIONE RISPETTOALLACONTROPARTENORMALEDELLOSPITE LACUIAZIONEQUELLA
DIPROMUOVERELAPROLIFERAZIONECELLULARE
!LLORCHIRETROVIRUSONCGENIINFETTANOLECELLULE ESPRIMONOINGRADOELEVATOIL
GENEMUTATOCONCONSEGUENTESTIMOLAZIONEDELLAPROLIFERAZIONECELLULARE1UESTI
GENIVIRALISONOCHIAMATIONCOGNIEDAGISCONOINMANIERAPOSITIVAPROMUOVENDO
LATUMORIGENESI)LOROCORRISPONDENTINORMALISONODElNITIPROTO ONCOGNI)
TUMORIUMANI INGENERE NONSONOCAUSATIDAVIRUSONCGENI MADAUNAMU
TAZIONEDEINORMALIPROTO ONCOGNICHEDORIGINEAVARIANTIONCGENE1UESTI
ALLELIONCGENIHANNO PERTANTO UNAMUTAZIONECONACQUISTODIFUNZIONE
)LSECONDOGRUPPOPICOMUNEDIRETROVIRUSTRASFORMANTICOSTITUITODAIRETRO
VIRUSATRASFORMAZIONELENTAOCRONICACHRONICTUMORVIRUSES ILCUIPROTOTIPO
ILVIRUSDELCARCINOMAMAMMARIODELTOPO)LLOROEFFETTOTRASFORMANTEPI
DEBOLERISPETTOAIPRECEDENTIPOICH ADIFFERENZADIQUESTI NONCONTENGONONEL
LOROGENOMAUNONCOGENE MAAGISCONOMEDIANTEMUTAGENESIINSERZIONALE CIO
INSERENDO IL LORO PROVIRUS CIO IL GENOMA RETROVIRALE IN FORMA DI $.! NEL
GENOMADELLOSPITECONCONSEGUENTEIPER REGOLAZIONEDIPROTO ONCOGNIVICINI
)NlNE ALTRIRETROVIRUSHANNOUNMECCANISMOTRASFORMANTEPARTICOLARE ANCHESE
NONDELTUTTONOTO)VIRUSLINFOTROPIUMANI(4,6E(4,6 SIRITIENEPOSSANO
TRASFORMAREILINFOCITI4MEDIANTEUNGENEVIRALETAXCHECODIlCAUNAPROTEINADI
K$CHENONSILEGAAL$.! MAINDUCELAFORMAZIONEDIFATTORIDITRASCRIZIONE
PER ES .& K" E #2%" CHE ATTIVANO NELLOSPITE LESPRESSIONE DI VARI GENI
DIFATTORIDICRESCITAECITOCHINEPERES 0$'& '- #3& C FOS ),  R),  
,INFEZIONEDA(4,6SIVERIlCAESSENZIALMENTEIN'IAPPONE !FRICA #ARAIBI
#OLOMBIAE-ELANESIAEDCONSIDERATAILFATTOREETIOLOGICOPIIMPORTANTEDELLA
LEUCEMIALINFOMAACELLULE4DELLADULTO MALATTIARISCONTRABILEQUASIESCLUSIVA
MENTENELLEAREEGEOGRAlCHEDOVELINFEZIONEDA(4,6ENDEMICA)VIRUS
DELL!)$3()6E()6 SEMBRANOESPLICARELALOROAZIONEONCOGENASARCOMA
DI+APOSI LINFOMINON (ODGKINDITIPO" ATTRAVERSOUNAGRAVESOPPRESSIONE
DELLIMMUNITCELLULO MEDIATA CONRIDOTTASORVEGLIANZASULLOSVILUPPODICELLULE
NEOPLASTICHE ELEFFETTODIALCUNIGENIVIRALI QUALIILGENETAT ILCUIPRODOTTO
UNPOTENTETRANSATTIVATOREDELPROMOTOREDI()6E()6EPUANCHEATTIVARE
LESPRESSIONEDIGENICELLULARICODIlCANTICITOCHINEEFATTORIDICRESCITA4UTTII
RETROVIRUSUMANIlNORAIDENTIlCATISONOESOGENICIO ACQUISITIINSEGUITOAD
INFEZIONECONUNVIRIONEINGRADODIREPLICARSI ENONHANNOCAPACITTRASFORMANTI
RAPIDECIO NONPOSSIEDONOONCOGNITRASFORMANTI ,INFEZIONEDA()6AUMENTA
ILRISCHIODISARCOMADI+APOSI LINFOMADI(ODGKIN LINFOMINON (ODGKINEDI
CARCINOMIDELLANO DELLACERVICEUTERINAEDELLACONGIUNTIVA
6IRTUALMENTE OGNIGRUPPODIVIRUSA$.!STATOASSOCIATOATUMORIANIMALI
,EFFETTOONCOGENOINGENERESIVERIlCA DOPOINTEGRAZIONEDELVIRUSNELGENOMA
DELLOSPITE ATTRAVERSOLAPRODUZIONEDIPROTEINEVIRALICHEINATTIVANOPROTEINE
CELLULARICHENORMALMENTEAGISCONOREGOLANDONEGATIVAMENTEILCICLOCELLULARE
)LVIRUS36SIMIANVIRUS APPARTENENTEAIPAPOVAVIRUS QUELLOCHEHA

(7,2/2*,$'(/&$1&52



FORNITO LE MAGGIORI INFORMAZIONI SULLONCOGENESI VIRALE 1UESTO VIRUS STATO


RISCONTRATOINALCUNITUMORIUMANI QUALIIMESOTELIOMIEGLIOSTEOSARCOMI!L
LORCHINIETTATONEIRODITORI ESSOCAUSAVARIENEOPLASIETRACUITUMORICEREBRALIE
TUMORIENDOCRINIPANCREATICI,ATRASFORMAZIONEDELLACELLULAAVVIENEMEDIANTE
LAPRODUZIONEDIUNAPROTEINACHESILEGA INATTIVANDOLE ADUEPROTEINEIMPORTANTI
NELLAREGOLAZIONEDELCICLOCELLULARE 2"EP
)PAPILLOMAVIRUS(06 EGLIADENOVIRUSUMANISONOANCHEONCGENIEDAGISCONO
INMANIERASIMILEALVIRUS36.ELCASODEGLIADENOVIRUS ALCUNICEPPIDEIQUALI
SONOONCGENINEIRODITORI LECELLULETRASFORMATECONTENGONOILVIRUSINTEGRATO
ED ESPRIMONO LE PROTEINE %! ED %" CHE RISPETTIVAMENTE INATTIVANO 2" E
P!LCUNICEPPIDI(06SONOONCGENINELLUOMOICEPPI   ESI
RISCONTRANOINCIRCAILDEITUMORIDELLACERVICEUTERINA4UTTAVIA SOLOUNA
PICCOLAPERCENTUALEDELLEDONNECONINFEZIONEDA(06SVILUPPAUNCARCINOMA
DELLA CERVICE ,AZIONE TRASFORMANTE DEL VIRUS CORRELATA ALLINTEGRAZIONE ED
ESPRESSIONEDELLEPROTEINE%E%CHEINATTIVANOPE2" RISPETTIVAMENTE)
VIRUS(06SONOANCHERITENUTICAUSADICIRCALDEICARCINOMIDELLANOEDIL
DEICARCINOMIDELLAVULVA DELLAVAGINA DELPENEEDELLOROFARINGE
)LVIRUSDI%PSTEIN "ARR%"6 SOPRATTUTTOASSOCIATOALCARCINOMANASOFARINGEO
EDALLINFOMADI"URKITT MAANCHEADALTRITUMORI QUALIILLINFOMADI(ODGKIN IL
LINFOMASENONASALEANGIOCENTRICOACELLULE4EILINFOMINON(ODGKININPAZIENTI
CONIMMUNODElCIENZACONGENITAOACQUISITA%SSOINDUCELATRASFORMAZIONEAT
TRAVERSOLESPRESSIONEDELLAPROTEINA,-0INGRADODIINDURRELAPROLIFERAZIONE
CELLULAREINTERAGENDOCONTIROSINCHINASICITOPLASMATICHE
0ER QUANTO RIGUARDA ALTRI VIRUS SI STIMA CHE AL VIRUS DELLEPATITE " ("6 E
DELLEPATITE # (#6 POSSANO ESSERE ATTRIBUITI RISPETTIVAMENTE CIRCA IL 
ED IL  DEI TUMORI PRIMITIVI EPATICI ANNUALMENTE DIAGNOSTICATI NEL MONDO
,INFEZIONEDAVIRUSERPETICOUMANO((6  COMUNEIN!FRICAEDINALCUNI
PAESIMEDITERRANEI)L$.!DIQUESTOVIRUSSIRISCONTRAINPIDELDEIPAZIENTI
CONSARCOMADI+APOSI,EVIDENZADIUNASSOCIAZIONETRA((6 ELAMALATTIA
DI#ASTLEMAN INVECE MOLTOLIMITATA
)) !LTRIAGENTIINFETTIVI,INFEZIONEDA(ELICOBACTERPILORIMOLTODIFFUSAINTUTTO
ILMONDOEDLACAUSAPIIMPORTANTEDIGASTRITIEULCERAPEPTICA)NASSENZADI
TRATTAMENTOANTIBIOTICO LINFEZIONEPERMANEPERTUTTALAVITA,AGASTRITEELATROlA
DELLAMUCOSA UNITAMENTEALLELEVATOP(GASTRICO MODIlCANOLAmORABATTERICA
NELLOSTOMACOCHEVIENECOLONIZZATODABATTERIANAEROBIIQUALIPRODUCONOELEVATE
QUANTITDIRIDUTTASICHETRASFORMANOINITRATIPRESENTINELCIBOINNITRITI1UESTI
POSSONOREAGIRECONAMINE AMIDIEDUREAPERGENERARE. NITROSOCOMPOSTICAN
CEROGENI,INFEZIONECRONICADA(PILORISTATAASSOCIATAALCANCROEDALLINFOMA
GASTRICO
$UEPARASSITI /PISTHORCHISVIVERRINIE#LONORCHISSINENSISSONOSTATIASSOCIATI
ALCOLANGIOCARCINOMAINALCUNEPARTIDELL!SIA'LISCHISTOSOMISONOVERMITRE
MATODI3CHISTOSOMAHAEMATOBIUMPUESSERECAUSADICANCRODELLAVESCICAIN
!FRICAE-EDIO/RIENTE MENTRE3CHISTOSOMAJAPONICUMSTATOASSOCIATO CON
SCARSAEVIDENZA ATUMORIDELFEGATO DELLOSTOMACOEDELCOLON RETTOIN'IAPPONE
E#INA
1UESTIPARASSITIINGENEREAGISCONODETERMINANDOPROCESSIINlAMMATORICRONICI
CHEALTERANOPROGRESSIVAMENTELECELLULElNO TALORA ALLATRASFORMAZIONENEOPLA
STICA!LTERNATIVAMENTE POSSONOCAUSAREIMMUNODEPRESSIONECONATTIVAZIONEDI
VIRUSLATENTICONCAPACITONCOGENE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

#ANCEROGENESICHIMICAElSICA
) !TTIVAZIONEDEICARCINOGENI,ESOSTANZECANCEROGENEDINATURACHIMICASONO
MOLTONUMEROSEEPOSSONOESSERESUDDIVISEINDUECLASSIGENOTOSSICHEENON
GENOTOSSICHE)CARCINOGENIGENOTOSSICIALTERANOLASTRUTTURADEL$.!LEGANDOSI
COVALENTEMENTEASITINUCLEOlLI1UESTELESIONICIO LENTITCHIMICACOSTITUITA
DALLASOSTANZACANCEROGENALEGATAAL$.! SONODETTEADDOTTIDEL$.!!LLORCH
IL$.!CONTENENTEADDOTTIVAINCONTROAREPLICAZIONE POSSONOVERIlCARSIVARIA
ZIONIDISEQUENZAMUTAZIONI NEINUOVIlLAMENTIORIARRANGIAMENTIEVIDENZIATI
DAABERRAZIONICROMOSOMICHECONALTERAZIONIOPERDITEDELLINFORMAZIONEGENICA
#IPURAPPRESENTARELINIZIODELLAALTERAZIONEDELCONTROLLODELLAPROLIFERAZIONE
CELLULAREEDDENOMINATOINIZIAZIONEDELPROCESSOCANCEROGENETICO
3EBBENETALORASIANOINGRADODIAGIREDIRETTAMENTE GLIAGENTICHIMICIINGENERE
SICOMPORTANOCOMEPROCARCINOGENIERICHIEDONOUNATTIVAZIONEMETABOLICAPER
POTERDIVENTARECARCINOGENIINSENSOSTRETTO#ISIVERIlCANELCORSODELMETABO
LISMO&IG CHECONDUCEALLELIMINAZIONEDELLASOSTANZA DURANTEILQUALESI
FORMANOPRODOTTIINTERMEDIREATTIVICHEALTERANOLEMACROMOLECOLECELLULARIACIDI

&IG0ROCESSODIINIZIAZIONEADOPERADIAGENTIGENOTOSSICI

(7,2/2*,$'(/&$1&52



NUCLEICIEPROTEINE 4UTTAVIA NONTUTTIGLIAGENTICHIMICINOTICOMECANCEROGENI


SILEGANOAL$.!E PERTANTO NONPOSSONOESSERECLASSIlCATICOMEGENOTOSSICI
'LIENZIMIDEPUTATIALLABIOTRASFORMAZIONEDELLESOSTANZECHIMICHESONO FONDA
MENTALMENTE COSTITUITIDALCITOCROMO0 UNAFAMIGLIADIMONO OSSIGENASI E
DAUNASERIEDIALTRIENZIMICOMPRENDENTIEPOSSIDO IDROLASI GLUTATION 3 TRANSFE
RASI . ACETILTRANSFERASIESOLFOTRANSFERASI)PRODOTTIDIOSSIDAZIONEDEGLIENZIMI
DELCITOCROMO0ENZIMIDIFASE) COSTITUISCONOILSUBSTRATODIALTRIENZIMI
TRANSFERASI ENZIMIDIFASE)) CHELEGANOILCARCINOGENOAGLUTATIONE ACETILE
GLICURONIDEOSOLFATO FORMANDOCONIUGATIIDROlLIFACILMENTEELIMINABILI)GENI
CHECODIlCANOQUESTIENZIMIPOSSONOESSEREPOLIMORlPOLIMORlSMOGENETICO E
POSSONOCONTRIBUIREADAUMENTAREILRISCHIODICANCEROGENICITDIUNASOSTANZA0ER
ESEMPIO UNODEIGENI0 DENOMINATO#90! ILCUIPRODOTTOMETABOLIZZAGLI
IDROCARBURIAROMATICIPOLICICLICI POLIMORFOINCIRCAILDELLAPOPOLAZIONEE
PUCODIlCAREENZIMIPIFACILMENTEINDUCIBILIOCONAUMENTATAATTIVITCATALITICA
#ISIASSOCIAADUNINCREMENTODELRISCHIODICANCRODELPOLMONENEIFUMATORI
/LTREAFATTORIINTRINSECI VARIFATTORIESTRINSECIPOSSONOINmUENZARELEVIEMETA
BOLICHEDIBIOTRASFORMAZIONEDELLESOSTANZECHIMICHE DANDOCOSRAGIONEDELLA
DIFFERENTESUSCETTIBILITAICARCINOGENIRISCONTRABILEDAINDIVIDUOADINDIVIDUOE
DAORGANOADORGANO
)) 2IPARAZIONE DEL $.! )L $.! DI OGNI SINGOLA CELLULA COSTITUITO DA 
NUCLEOTIDICHESONOCOSTANTEMENTEESPOSTIALLAZIONEPOTENZIALMENTEDANNOSA
DINUMEROSIAGENTIESOGENIPERES FUMODISIGARETTA RAGGI56 EDENDOGENI
PER ES RADICALI LIBERI OLTRE AL FATTO CHE ERRORI POSSONO VERIlCARSI NEL CORSO
DELLA REPLICAZIONE NORMALE DEL $.! 1UESTO SCENARIO RICHIEDE UNA COSTANTE
SORVEGLIANZAINMODODARIPARAREILDANNOEVENTUALMENTEPRESENTESUL$.!!
TALlNE LACELLULADISPONEDIVARIMECCANISMI
! %SCISSIONEDIBASIENUCLEOTIDIEXCISIONREPAIR ,ESCISSIONEDIBASI
GENERALMENTERIMUOVEALTERAZIONIPROCURATEDAFATTORIENDOGENI MENTRE
LESCISSIONEDINUCLEOTIDIELIMINALESIONICAUSATEDAFATTORIAMBIENTALI)L
PICOMUNEDIQUESTIULTIMIPROBABILMENTELARADIAZIONE56 MAESISTONO
VARIALTRIAGENTICONPROPRIETMUTAGENECHESPESSOAGISCONOSULGENEP
4ABELLA .EIPAZIENTIAFFETTIDAXERODERMAPIGMENTOSUM80 MANCA
4ABELLA-UTAZIONIDIPCAUSATEDAFATTORIAMBIENTALIEDENDOGENI
!GENTE

(OTSPOTS

"ENZO;A=PIRENE
FUMODITABACCO

#ODONI  4RASVERSIONI' 4


 

4IPODIMUTAZIONE

4UMORI
0OLMONE LARINGE

 !MINOFENILE
COLORANTIAROMATICI
FUMODITABACCO

#ODONI 

4RASVERSIONI' #
4RANSIZIONI' !

6ESCICA

!mATOSSINA"

#ODONE

!'# !'4
ARGININA SERINA

%PATOCARCINOMA

2AGGI56

#ODONI 


4RANSIZIONI# 4
4RANSIZIONI## 44

4UMORICUTANEI
NONMELANOMA

#LORURODIVINILE

6ARICODONI

4RASVERSIONI! 4

!NGIOSARCOMAEPATICO

&ATTORIENDOGENI
#ODONI  4RANSIZIONI# 4NEIDINU #OLON STOMACO CERVELLO
FAVORITIDAOSSIDODIAZOTO  
CLEOTIDI#P'



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

UNENZIMADEPUTATOALLAESCISSIONEDEINUCLEOTIDICONCONSEGUENTEINCREMENTO
DELLACANCEROGENESIINDOTTADAIRAGGI56)GENICOINVOLTISONOSTATIISOLATI
CARATTERIZZATIEDENOMINATI80! 80" ECC
" 2IPARAZIONEDIRETTA.ELPROCESSODIRIPARAZIONEDIRETTA LADDOTTORIMOSSO
ENZIMATICAMENTEDALNUCLEOTIDERIPORTANDOALLANORMALITILlLAMENTODI$.!
6ARIAGENTIMETILANTI QUALIIDERIVATIDIDACARBAZINAETEMOZOLOMIDE POSSONO
ALCHILAREIL$.!INTERAGENDOSOPRATTUTTOCONLEPOSIZIONI/E.DELLAGUANI
NA)LDERIVATOGUANINICO/ METILATOPUERRONEAMENTEFORMARECOPPIACON
LATIMINAINVECECHECONLACITOSINA DANDOORIGINEADUNALETTURAERRONEADEL
CODICEGENETICOMISCODING ,A/ METILGUANINAVIENEDIRETTAMENTERIPARATA
DALLA/ ALCHIL GUANIN ALCHILTRANSFERASI!'!4 UNENZIMACHE SEDElCITARIO
PUANCHEESSERERESPONSABILEDELLARESISTENZAALFARMACO
!'!4CATALIZZAILTRASFERIMENTODIUNGRUPPOMETILICODALLAGUANINAAD
UNRESIDUOCISTEINICOLOCALIZZATONELSITOATTIVODELLENZIMA&IG ,A
REAZIONECOMPORTALINATTIVAZIONEDELLENZIMA0ERTANTO ILPROCESSODIRIPA
RAZIONEPUESSERESATURATOALLORCHLECELLULESONOESPOSTEADALTEDOSIDI
AGENTIALCHILANTIPOICHNECESSARIALASINTESIDINUOVEMOLECOLEENZIMATICHE
PRIMACHELARIPARAZIONEDEL$.!POSSACONTINUARE
#-ISMATCHREPAIR)SISTEMIDIRIPARAZIONEDENOMINATIMISMATCHREPAIR RIPARANO
MISAPPAIAMENTIDISINGOLEBASIOPICCOLEINSERZIONI DELEZIONIORIGINATIDAERRORI
NELLAREPLICAZIONEDEL$.!.ELLUOMO TALISISTEMICOINVOLGONOOMOLOGHIDEI
GENIBATTERICI-543E-54, QUALIH-3( H-,( H0-3EH0-3&IG
 "ASIMISAPPAIATE QUALI' 4INVECEDI' # SONORICONOSCIUTEDAH-UT3D
UNETERODIMERODIH-3(EH-3( 0ICCOLEINSERZIONIODELEZIONINEIMI
CROSATELLITIPOSSONOESSERERICONOSCIUTEDAH-UT3DOH-UT3EUNETERODIMERO
DIH-3(EH-3( )LSUCCESSIVOINTERVENTODIH-UT,DUNETERODIMERODI
H-,(EH0-3 PROVVEDEALLARIPARAZIONECHERICHIEDEESCISSIONE RISINTESI
ELEGAME1UESTIPROCESSIDIRIPARAZIONESONOINGRADODIDISTINGUERELABASE
CORRETTADAQUELLANONCORRETTANELMISAPPAIAMENTO0OICHENTRAMBELEBASI
SONOCOSTITUENTINORMALIDEL$.! CINONPUESSEREOTTENUTODAUNENZIMA
CHECONTROLLAIL$.!PERRICONOSCEREALTERAZIONICHENONRAPPRESENTANOCOSTI
TUENTINORMALIDEL$.!$ALTRAPARTE ISISTEMIDIMISMATCHREPAIRNONSONO
EFlCACINELRIPARAREILDANNODA
CARCINOGENIPOICHRIMUOVONO
LABASEMISAPPAIATAENONLA
BASECUILEGATOLADDOTTO
!LTERAZIONIINALMENOGENI
DELMISMATCHREPAIRH-3(
H-,( H0-3 H0-3
SONO ALLA BASE DELL(.0##
HEREDITARYNONPOLYPOSISCO
LORECTALCANCER ,EPROTEINE
ALTERATEPRODOTTEDETERMINANO
UNAINSTABILITINSEQUENZERI
PETITIVEDIMONO DI ETRINU
CLEOTIDICHESONOCOMUNINEL
GENOMA UMANO 1UESTA IN
&IG  2IPARAZIONE DELLA /  METILGUANINA AD OPERA DELLA STABILITGENOMICAUNACA
/nALCHIL GUANIN ALCHILTRANSFERASI!'!4
RATTERISTICAFONDAMENTALEDELLA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

))) #ANCEROGENESIATAPPEMULTIPLE3TORICAMENTE LASCOPERTANEITUMORIUMANI


DIONCOGENIMUTATIINDUSSEAFORMULAREUNMODELLOSEMPLICEDICANCEROGENESI
LESOSTANZECANCEROGENE ENTRATENELLACELLULA DETERMINAVANOLAMUTAZIONEDIUN
PROTO ONCOGENETRASFORMANDOLOINUNONCOGENECHEINDIRIZZAVALACELLULAVERSO
LACRESCITANEOPLASTICA1UESTACONCEZIONE TUTTAVIA ERAINDISACCORDOCONQUANTO
IPATOLOGIAVEVANODIMOSTRATONELCORSODEGLIANNIECIOCHELATRASFORMAZIONE
NEOPLASTICAERAUNPROCESSOATAPPEMULTIPLE CONSIDERATOCHEMORFOLOGICAMENTE
DALLACELLULANORMALESIPASSAVAAQUELLATUMORALEATTRAVERSOUNASERIEDISTADI
INTERMEDI CON ACQUISIZIONE DI ULTERIORI ALTERAZIONI AD OGNI STADIO SUCCESSIVO
6EROSIMILMENTE OGNI SUCCESSIVO CAMBIAMENTO FENOTIPICO DELLA CELLULA ERA
LESPRESSIONEDIUNCAMBIAMENTOVERIlCATOSIALIVELLOGENETICO
5NAPOSSIBILESOLUZIONEDELPROBLEMADERIVDAALCUNIESPERIMENTI ESEGUITINEL
 IQUALIDIMOSTRARONOCHEMENTRELINTRODUZIONEDIUNSINGOLOONCOGENEPER
ES RAS INCELLULEMURINENORMALINONERASUFlCIENTEATRASFORMARLEINCELLULE
NEOPLASTICHE CIPOTEVAESSEREOTTENUTOINTRODUCENDODUEOPIONCOGENIPER
ES RASEMYC SUGGERENDOCHEPIONCOGENIPOTEVANOCOLLABORARETRADILOROPER
GENERARECELLULENEOPLASTICHEINVARIEESPRESSIONIFENOTIPICHE3IPENS PERTANTO
CHELACANCEROGENESIATAPPEMULTIPLEERAUNPROCESSOINCUIOGNISUCCESSIVAAL
TERAZIONEISTOLOGICA DAUNOSTATODIPREMALIGNITADUNACONDIZIONEFRANCAMENTE
MALIGNA ERASOSTENUTADAUNANUOVAMUTAZIONEINTERVENUTANELGENOMADELLA
CELLULA)NALTRITERMINI LOSVILUPPODIUNTUMOREPROCEDEVAFORMALMENTEINMODO
SIMILEALLEVOLUZIONEDARWINIANAATTRAVERSOUNASERIESUCCESSIVADIMUTAZIONI
OGNUNADELLEQUALIERAINGRADODICONFERIREUNVANTAGGIOINTERMINIDIPROLIFE
RAZIONElNOATRASFORMARELACELLULANORMALEINCELLULANEOPLASTICA!LLIMITE IL
PROCESSODICANCERIZZAZIONEPOTEVAESSEREVISTOCOMEUNATRASFORMAZIONECELLULARE
lNALISTICAMENTERIVOLTAVERSOLASOPRAVVIVENZAILLIMITATAOIMMORTALIT
1UESTOMODELLOFUINIZIALMENTECONVALIDATOCREANDOTOPITRANSGENICI CIOTOPI
INCUICOPIECLONATEDIONCOGENIMUTATIVENIVANOINTRODOTTIINCELLULEDELLALINEA
GERMINALE1UESTITRANSGENIERANOSTRUTTURATIINMODOTALEDARISULTAREESPRESSI
INUNTESSUTOSPECIlCOOINUNADETERMINATAFASEDELLOSVILUPPO#OS INTOPIIN
CUIRASOMYCERANOSTATIPROGRAMMATIPERESPRIMERSINELTESSUTOMAMMARIO SI
OSSERVUNELEVATAPERCENTUALEDICANCRIDELLAMAMMELLA1UESTITUMORI TUTTAVIA
NONCOMPARVEROSUBITO MADOPOVARIMESIDALTRASFERIMENTODELLONCOGENENELLA
CELLULA SUGGERENDOCHEINTALEPERIODOSIERANODOVUTEVERIlCAREALTREMUTAZIONI
PERGENERAREILFENOTIPOMALIGNO4ABELLA 
4ABELLA%VIDENZECHELACANCEROGENESIUNPROCESSOATAPPEMULTIPLE
)STOLOGICAMENTE POSSONO ESSERE EVIDENZIATE ALTERAZIONI IN VARI ORGANI CHE RAPPRESENTANO TAPPE
MORFOLOGICHEINTERMEDIENELPROCESSOCHEPROGRESSIVAMENTECONDUCEALLATRASFORMAZIONEDIUNACELLULA
NORMALEINNEOPLASTICA
0ERMOLTITIPIDICANCRO LINCIDENZAAUMENTACONLAUMENTAREDELLET#ISIGNIlCACHESONONECESSARI
PIEVENTIDINATURASTOCASTICAPERGENERAREUNANEOPLASIA
.ELGENOMADELLECELLULETUMORALISONORINVENIBILI INGENERE ALTERAZIONIMULTIPLECHEVANNODAMUTAZIONI
PUNTIFORMEAGROSSOLANEPERDITECROMOSOMICHE
,ATRASFORMAZIONEDICELLULEDIRODITORIINCOLTURARICHIEDEALMENOLINTRODUZIONEDIDUEMODIlCAZIONI
GENETICHEPERACQUISTAREPOTENZIALEMALIGNO
)NMODELLITRANSGENICIMURINI ILPROCESSODICANCEROGENESIAPPARECOSTITUITODAEVENTIGENETICI
MULTIPLI

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(7,2/2*,$'(/&$1&52



,ESOSTANZECHIMICHECHENEGLIANIMALICAUSANOUNCANCRODIRETTAMENTESENZA
LANECESSITDELLINTERVENTODIALTRIFATTORISONOTALORADENOMINATEhCARCINOGENI
COMPLETIv ANCHESEILTERMINEhCARCINOGENOvAPPAREESSEREAPPROPRIATO%SSI
CAUSANOUNDANNOGENETICOESONO PERTANTO AGENTIGENOTOSSICI.ONTUTTIGLI
AGENTIGENOTOSSICISONO TUTTAVIA CARCINOGENICOMPLETIPOICHALCUNIPOSSONO
AGIRECOMEhAGENTIINIZIANTIvNELSENSOCHE DOPOUNSINGOLOTRATTAMENTOCONUNO
DIQUESTIAGENTI LACRESCITANEOPLASTICAPUESSEREFACILITATADASOSTANZECHIMICHE
O TRATTAMENTI CHE STIMOLANO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE TALORA SEMPLICEMENTE
INDUCENDOUNLIEVEDANNOTOSSICOAITESSUTI1UESTIAGENTISONODETTIPROMOTORI
!LTRIPROMOTORINONSONO INVECE GENOTOSSICIEPOSSONOAGIREINVARIOMODO
ALTERAZIONEDEIRECETTORIDISUPERlCIE STIMOLAZIONEDELLAPROLIFERAZIONE INIBIZIONE
DELLAPOPTOSI ATTIVAZIONEOINIBIZIONEDIFATTORIDITRASCRIZIONE
&REQUENTEMENTE&IG ILPROCESSODICANCEROGENESIINIZIATODAUNAMUTA
ZIONEINUNASINGOLACELLULAINIZIAZIONE CONMODIlCAZIONEDELSUOPOTENZIALE
PROLIFERATIVO1UESTODANNOGENETICO INGENERE CAUSATODASOSTANZECHIMICHE
RADIAZIONIOVIRUS4UTTAVIA POSSONOAGIREANCHEPROCESSINATURALIENDOGENI QUALI
LAPRODUZIONEDISPECIEREATTIVEDELLOSSIGENOELADEAMINAZIONESPONTANEADELLA
 METILCITOSINAPRESENTElSIOLOGICAMENTENEL$.!)NOLTRE ALTERAZIONIEREDITA
BILIPOSSONOESSEREILRISULTATODIPROCESSINONGENETICI QUALILAMODULAZIONE
DELLESPRESSIONEDEIGENIDOVUTAAIPERMETILAZIONEPROCESSIEPIGENETICI 
,ECELLULEINIZIATEVANNOINCONTROADESPANSIONECLONALEFORMANDOLESIONIPRE
CANCEROSE O ANCHE TUMORI BENIGNI ES ADENOMA O ANCORA FOCOLAI CELLULARI
IPERPLASTICIODISPLASTICI6ARIAGENTIPOSSONOFAVORIREQUESTATAPPACHEDENO
MINATAPROMOZIONE4ALORA INFATTI LAPROMOZIONEINRAPPORTOAFATTORIESOGENI
ES FUMODISIGARETTA INFEZIONIVIRALI TALALTRA INVECE CONSEGUENZADIFATTORI
ENDOGENIES ORMONI SALIBILIARI 
,ELESIONIPRECANCEROSE INSEGUITOALULTERIORIALTERAZIONIGENETICHEEMOLTEPLICI
DIVISIONICELLULARI SONOCONVERTITEINCELLULEFRANCAMENTEMALIGNECONVERSIONE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DOPOUNPERIODODILATENZACHE INGENERE OSCILLATRAIEIANNI,ANEOPLASIA


COSFORMATASIMANIFESTACLINICAMENTEESIDIFFONDEGENERANDOCOLONIZZAZIONI
NEOPLASTICHEMULTIPLE DENOMINATEMETASTASI
.EL CORSO DI QUESTE TAPPE MOLTEPLICI CHE CONDUCONO ALLA FORMAZIONE DEL FE
NOTIPO MALIGNO LA CELLULA ACQUISISCE NUOVE CAPACIT CORRELATE A  ALTERAZIONI
FONDAMENTALIDELLAlSIOLOGIACELLULAREA AUTO SUFlCIENZADEISEGNALIDICRESCITA
B INSENSIBILITAISEGNALIINIBITORIDELLACRESCITAC ELUSIONEDELLAPOPTOSID
POTENZIALEREPLICATIVOILLIMITATOE NEOANGIOGENESIF INVASIONEEMETASTASI
!LIVELLOMOLECOLARE IMECCANISMICOINVOLTISONOSOPRATTUTTOA ATTIVAZIONEDI
PROTO ONCOGENIB INATTIVAZIONEDIGENIONCOSOPPRESSORIC INATTIVAZIONEDEI
GENICHEMANTENGONOLASTABILITGENOMICA
)6 3OSTANZECHIMICHESELEZIONATE,ESPOSIZIONEAGLIIDROCARBURIAROMATICIPO
LICICLICIPUDERIVAREDAOCCUPAZIONE FUMO DIETAEARIA,ACARNEEILPESCE
ARROSTITISULCARBONEOAFFUMICATICONTENGONOCONCENTRAZIONIRELATIVAMENTEALTE
DIBENZENE
)TUMORIPIFREQUENTEMENTECORRELATIALLESPOSIZIONELAVORATIVAADIDROCARBURI
POLICICLICIAROMATICISONOILCARCINOMADELLACUTEEQUELLODELPOLMONE,ESPO
SIZIONECUTANEASIVERIlCA INGENERE PERMEZZODIOLILUBRIlCANTINONRAFlNATI
NEILAVORATORIDELLINDUSTRIATESSILEOCHEESEGUONOLAVORAZIONIAMACCHINA.EL
CASODELCANCRODELPOLMONE LESPOSIZIONEAVVIENEPERVIAINALATORIANELCORSODI
VARIEATTIVITLAVORATIVEPAVIMENTAZIONI FORNIACARBONE PRODUZIONEDIALLUMINIO
MANIFATTURADIACCIAIOEFERRO4UTTAVIA ESISTEEVIDENZADIUNRISCHIOAUMENTATO
INSEGUITOADINALAZIONE ANCHEPERALTRITUMORI QUALIICARCINOMIDELLAVESCICA
DELPANCREASEDELTRATTOGASTROINTESTINALE
,EAMINEAROMATICHESONOSOPRATTUTTOCHIAMATEINCAUSANELLAGENESIDELCARCINO
MADELLAVESCICAINLAVORATORIDELLINDUSTRIADICOLORANTINAFTILAMINA BENZIDINA
AURAMINA MAGENTA 
,ESPOSIZIONEALBENZENEPRODOTTIPETROLIFERI LAVORAZIONEDELLAGOMMACONUSO
DISOLVENTICONTENENTIBENZENE ORMAIDATEMPO RICONOSCIUTAAUMENTAREIL
RISCHIODILEUCEMIAMIELOIDEACUTA
,E AFLATOSSINE SONO PRODOTTE DA ALCUNI MICETI QUALI !SPERGILLUS FLAVUS E
!PARACITICUS CHEPOSSONOCONTAMINAREALCUNIALIMENTIGRANO RISO ECC %SSE
DETERMINANO UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA EPATICO SOPRATTUTTO NEI
SOGGETTI("6 POSITIVI
,ESOSTANZECHIMICHECONTENUTENELTABACCOCAUSANOPIDECESSIPERCANCRODI
QUALSIASIATTIVITUMANA)LFUMODISIGARETTA INFATTI ASSOCIATOATUMORIINVARIE
SEDI POLMONE CAVIT ORALE FARINGE LARINGE ESOFAGO VESCICA PELVI RENALE E
PANCREAS$URANTELACOMBUSTIONEDELTABACCOSIPRODUCONOPIDISOSTANZE
CHIMICHE DICUIALMENOSONORITENUTECANCEROGENE'LIAGENTICANCEROGENI
PIIMPORTANTISONOCOSTITUITIDANITROSAMINE IDROCARBURIAROMATICIPOLICICLICI
RADICALILIBERI ALDEIDIEDALCUNIMETALLICROMO CADMIO NICHEL !LTRIAGENTI
QUALIIFENOLI AGISCONOINQUALITDIPROMOTORI
,EPROPRIETCANCEROGENEDEGLIAGENTICHEMIOTERAPICIUSATINELLATERAPIADELCANCRO
SONOSTATIEVIDENZIATIGINEGLIANNIQUARANTA5NSICUROEFFETTOONCOGENOSTATO
ATTRIBUITOADALCHILANTI NITROSOUREE PROCARBAZINA DACARBAZINAE RECENTEMENTE
ANTRACICLINEEDEPIPODOlLLOTOSSINE,ANEOPLASIAPIFREQUENTEMENTERISCONTRATA
LALEUCEMIAMIELOIDEACUTA
6 -ETALLI6ARIMETALLISONOCORRELATIALLINSORGENZADITUMORI,ESPOSIZIONEAL
LARSENICOINORGANICOCOMPORTAUNINCREMENTODELRISCHIODICANCRODELPOLMONE

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EDELLACUTE%SSASIVERIlCANEILAVORATORIINALCUNEMINIEREDIOROOADDETTIALLA
FUSIONEDELRAME0UANCHEAVVENIRENELCORSODELLAMANIFATTURAODELLUSODI
PESTICIDIABASEDIARSENICO5NAUMENTODELRISCHIODITUMOREDEISENIPARANA
SALIEDELPOLMONERIPORTATONEILAVORATORIDELLERAFlNERIEDINICHEL MENTRE
LESPOSIZIONEALCADMIOFUSIONE PRODUZIONEDIBATTERIE FUMODISIGARETTA
STATACORRELATAADUNINCREMENTODITUMORIDELPOLMONEEDELLAPROSTATA!NCHE
LESPOSIZIONEACOMPOSTIABASEDICROMOPRODUZIONEDICROMATI MANIFATTURA
DIPIGMENTICONTENENTICROMATI PLACCATURADELCROMO COMPORTAUNAUMENTATO
RISCHIODICANCRODELPOLMONE
6) &IBREEPOLVERI$IPARTICOLAREIMPORTANZALESPOSIZIONEALLASBESTO INGRADO
DIAUMENTAREILRISCHIODITUMORIDELPOLMONE DELLAPLEURA DELPERITONEO DELLA
LARINGEEDELTRATTOGASTROINTESTINALE,ESPOSIZIONEAPOLVERIDISILICIOFONDERIE
LAVORATORIDELLACERAMICA MINIERE CAVE INCREMENTAILRISCHIODICANCRODELPOL
MONE MENTREQUELLAAPOLVERIDELLEGNOMOBILIlCI CARPENTIERI LAVORATORIDEL
LEGNO BOSCAIOLI LAVORATORIINSEGHERIE LAVORATORIDELLACARTA AUMENTAILRISCHIO
DITUMORIDELLECAVITNASALIEDEISENIPARANASALI
6)) $IETA3EBBENEICARCINOGENIOCCUPAZIONALIEIATROGENISIANONUMEROSI COMPLES
SIVAMENTEESSIRAPPRESENTANOSOLOUNAPICCOLAPERCENTUALEDEIFATTORIDIRISCHIO
PERALTROINCOORTIDISOGGETTIBENDElNITE,AMAGGIORPARTEDEITUMORI INVECE
VEROSIMILMENTEILRISULTATODIINTERAZIONITRAVARIESOSTANZECANCEROGENE NESSUNA
DELLEQUALISINGOLARMENTEFACILMENTEIDENTIlCABILE)LPROCESSOCANCEROGENE
TICO INOLTRE INmUENZATODAVARIALTRIFATTORIINGRADODIMODIlCAREILRISCHIOIN
MANIERARILEVANTE1UESTIFATTORIPOSSONOESSERECOSTITUZIONALIET SESSO STATO
IMMUNITARIO PREDISPOSIZIONEGENETICA OEXTRACOSTITUZIONALIDIETA STILIDIVITA
QUALIABITUDINEALFUMOOALLALCOL 
)LRUOLODELLADIETANELLETIOLOGIADEITUMORI PERQUANTOIMPORTANTE DIDIFlCILE
VALUTAZIONE6ARICOMPONENTIDELLADIETAPOSSONOCONTRIBUIREALLACANCEROGENESI
5NADIETARICCADIGRASSISTATAASSOCIATAATUMORIORMONO DIPENDENTIMAMMELLA
OVAIO ENDOMETRIO PROSTATA EDELTRATTOGASTROINTESTINALECOLECISTI COLON RETTO 
.ONNOTO TUTTAVIA SEQUESTACORRELAZIONECAUSALEESEINRAPPORTOALTIPODI
GRASSISATURI INSATURI POLINSATURI OALCONTENUTOCALORICOGLOBALEDELLADIETA5NA
DIETAADALTOCONTENUTOCALORICO INFATTI FAVORISCEILPROCESSODICANCEROGENESI
0ERCONTRO UNADIETACONCONTENUTORIDOTTODIGRASSIOBASSOCONTENUTODICALORIE
PUESERCITAREUNEFFETTOPROTETTIVO
!LTRI COMPONENTI DELLA DIETA POSSONO AGIRE COME CARCINOGENI VARIE SOSTANZE
NATURALIMUTAGENE OANTI CARCINOGENIVITAMINE MINERALI ANTI OSSIDANTI 
#OMPLESSIVAMENTE VARI STUDI EPIDEMIOLOGICI INDICANO CHE UN AUMENTO DEL
CONSUMODICEREALIRICCHIDIlBRE DIFRUTTAEDIVEGETALIEDUNARIDUZIONEDEL
CONSUMODICIBIRICCHIDIGRASSIEDELLUSOECCESSIVODIALCOLUTILENELRIDURRE
ILRISCHIOGENERALEDICANCRO$ICERTO UNAMIGLIORECONOSCENZADELRUOLODEI
FATTORIDIETETICINELLAGENESIDEITUMORIPOTRESSEREDINOTEVOLEIMPORTANZANEL
RIDURRELINCIDENZADELLEMALATTIENEOPLASTICHE
6))) 2ADIAZIONI 3ORGENTI NATURALI ED ARTIlCIALI POSSONO GENERARE ENERGIA RADIANTE
SOTTOFORMADIONDEELETTROMAGNETICHE
! 3PETTROELETTROMAGNETICO,OSPETTROELETTROMAGNETICO&IG COMPREN
DERAGGI8 RAGGIULTRAVIOLETTI56 LUCEVISIBILE RAGGIINFRAROSSI MICROONDE
RADIOFREQUENZEECAMPIMAGNETICIDASISTEMIELETTRICI,EVARIEPARTIDELLO
SPETTROELETTROMAGNETICOSONOCARATTERIZZATEDALLALOROFREQUENZAELUNGHEZZA
DONDA1UESTESONOTRADILOROCORRELATEEVIAVIACHELAFREQUENZAAUMENTA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG,OSPETTROELETTROMAGNETICO

DIMINUISCELALUNGHEZZADONDA,AFREQUENZARAPPRESENTALAVELOCITALLA
QUALEILCAMPOELETTROMAGNETICOCOMPIEUNOSCILLAZIONECOMPLETACICLO E
VIENEMISURATAIN(ERTZ(Z DOVE(ZRAPPRESENTACICLOPERSECONDO
)NGENERALE LESORGENTIELETTROMAGNETICHEPRODUCONOSIAENERGIARADIANTE
RADIAZIONI CHECAMPINONRADIANTI,ARADIAZIONEEMESSADALLASORGENTE
VIAGGIANELLOSPAZIOECONTINUAADESISTEREANCHEQUANDOLASORGENTESPENTA
)NVECE ALCUNICAMPIELETTRICIEMAGNETICIESISTONOSOLOINPROSSIMITDELLA
SORGENTEELETTROMAGNETICA NONSONOPROIETTATINELLOSPAZIOECESSANODI
ESISTEREALLORCHLASORGENTEDIENERGIASPENTA
,INTERAZIONEDELLAMATERIACONUNASORGENTEELETTROMAGNETICADIPENDEDALLA
FREQUENZADELLASORGENTE'ENERALMENTE SIFARIFERIMENTOADONDEDIENERGIA
MALENERGIAELETTROMAGNETICAPUAGIREANCHESOTTOFORMADIPARTICELLE
DENOMINATEFOTONICIO PARTICELLESENZAMASSAESENZACARICAELETTRICA
RAPPRESENTANTIUNQUANTODIENERGIAELETTROMAGNETICA !FREQUENZEMOLTO
ELEVATE CARATTERISTICHEDIUNAPARTEDELLARADIAZIONE56EDEIRAGGI8
NM IFOTONIHANNOUNENERGIASUFlCIENTEADETERMINARELAROTTURADILEGAMI
CHIMICI1UESTAROTTURADEILEGAMIDETTAIONIZZAZIONE PERCUILAPARTEDELLO
SPETTROELETTROMAGNETICOCHELAPRODUCEDENOMINATAIONIZZANTE,EFFETTO
BIOLOGICODEIRAGGI8LEGATOALLAIONIZZAZIONEDELLEMOLECOLE
!FREQUENZEPIBASSELUCEVISIBILE MICROONDEERADIOFREQUENZE LENER
GIADEIFOTONIMOLTOALDISOTTODIQUELLANECESSARIAPERROMPEREILEGAMI
CHIMICI0ERTANTO QUESTAPARTEDELLOSPETTROELETTROMAGNETICODETTANON
IONIZZANTEEPUDETERMINAREEFFETTIBIOLOGICIATTRAVERSOMECCANISMIDIVERSI
6ARIEFFETTIBIOLOGICIDELLARADIAZIONE56 VISIBILEEINFRAROSSASONODOVUTIAD
ECCITAZIONEDIELETTRONIPIUTTOSTOCHEAIONIZZAZIONEENONSIVERIlCANOCON

(7,2/2*,$'(/&$1&52



FREQUENZEALDISOTTODIQUELLEINFRAROSSE,ERADIOFREQUENZEELEMICROONDE
POSSONOCAUSAREILOROEFFETTIINDUCENDONEITESSUTICORRENTIELETTRICHECHE
SVILUPPANOCALORE!FREQUENZEINFERIORIAQUELLEDELLERADIOONDE!- LE
SORGENTIELETTROMAGNETICHEHANNOUNOSCARSOIMPATTOCOLCORPODISOGGETTI
UMANIEDIANIMALIE PERTANTO NONHANNOPRATICAMENTELACAPACITDIINDURRE
CORRENTIELETTRICHEEDICAUSARECALORE
#ONRIFERIMENTOAIPOTENZIALIEFFETTIBIOLOGICI LOSPETTROELETTROMAGNETICO
PUESSERESUDDIVISOINQUATTROPARTI&IG 
 2ADIAZIONIIONIZZANTIRAGGI8 RAGGI56hVACUUMv 3ONOINGRADODI
DETERMINAREUNDANNOCHIMICODIRETTO
 2ADIAZIONINONIONIZZANTI3UDDIVISIBILIINA RADIAZIONIOTTICHERAGGI
56 LUCEVISIBILE RAGGIINFRAROSSI INGRADODIDETERMINAREUNECCITAZIONE
DIELETTRONIB RADIAZIONICONLUNGHEZZADONDAPIPICCOLADELCORPO
MICROONDEERADIOONDEADALTAFREQUENZA CAPACIDIINDURRECORRENTI
ELETTRICHEEDIGENERARECALOREC RADIAZIONICONLUNGHEZZADONDAMOLTO
MAGGIOREDELCORPORADIOONDEABASSAFREQUENZA CAMPIELETTROMAGNE
TICIAFREQUENZAESTREMAMENTEBASSAn%,& CAMPISTATICI CAPACISOLO
RARAMENTEDIINDURRECORRENTIELETTRICHEGENERANDOCALORE
,ACONOSCENZADELLASUDDIVISIONEDELLOSPETTROELETTROMAGNETICOIMPOR
TANTEALlNEDICOMPRENDEREMEGLIOLACORRELAZIONETRAESSOELAPOSSIBILE
INSORGENZADITUMORI
" %FFETTIBIOLOGICIDELLOSPETTROELETTROMAGNETICO)CAMPIELETTROMAGNETICI
%,&HANNOUNAFREQUENZACOMPRESATRA(Z%UROPA E(Z53! )CAM
PIELETTRICIASSOCIATIATALISORGENTIESISTONOALLORCHPRESENTEUNVOLTAGGIO
INDIPENDENTEMENTEDALPASSAGGIODICORRENTE1UESTICAMPIELETTRICIHANNO
UNACAPACITMOLTOBASSADIPENETRARENELLEABITAZIONIONELCORPOUMANO
)NVECE ICAMPIMAGNETICICORRELATIALLESORGENTI%,&ESISTONOSOLOQUANDO
CPASSAGGIODICORRENTEEPOSSONOFACILMENTEPENETRARENELLEABITAZIONIE
NELCORPOUMANOOPINIONECOMUNE PERTANTO CHEOGNIEFFETTOCORRELATO
ALLESPOSIZIONEASORGENTI%,&DERIVIDALLACOMPONENTEMAGNETICADELCAMPO
ODAICAMPIELETTRICIEDALLECORRENTICHEQUESTICAMPIMAGNETICIINDUCONO
NELCORPO
)LPRINCIPALEMECCANISMOATTRAVERSOCUILERADIOFREQUENZEELEMICROONDE
DETERMINANOEFFETTIBIOLOGICI ATTRAVERSOILCALOREEFFETTOTERMICO )LCALORE
PUDETERMINAREMORTEDELLECELLULECAUSANDOUSTIONI,ECELLULENONUCCISE
DALCALOREGRADUALMENTERITORNANOALLANORMALIT.ONSONONOTIDANNICELLU
LARINONLETALIPERMANENTIDACALORE.EGLIULTIMIANNI CSTATOUNNOTEVOLE
INCREMENTODELNUMEROEDEITIPIDICAMPIELETTROMAGNETICI SOPRATTUTTODI
QUELLI%,&EARADIOFREQUENZA1UESTESORGENTISONOCOSTITUITEDAAPPAREC
CHIATURECHEUSANOLELETTRICIT TELEVISIONE RADIO COMPUTER TELEFONIMOBILI
FORNIAMICROONDE RADAR APPARECCHIDICONTROLLONEIGRANDIMAGAZZINIED
APPARECCHIATUREUSATENELLINDUSTRIA INMEDICINAENELCOMMERCIO
)CAMPISTATICIEQUELLI%,&ORIGINANODASORGENTINATURALI DALLAPRODUZIONEE
CONDUZIONEDELLELETTRICITEDAUNGRANNUMERODIAPPARECCHIATUREINDUSTRIALI
EARTICOLIDOMESTICI,ESPOSIZIONEAICAMPI%,&DERIVASOPRATTUTTODALLA
PRODUZIONEEUSODELLELETTRICIT,ESPOSIZIONEOCCUPAZIONALESIVERIlCA
NELLINDUSTRIADIMATERIALIELETTRICIEDELETTRONICI NELLAVORODISALDATURAE
NELLUSOENELLARIPARAZIONEDIMOTORIELETTRICI,ESPOSIZIONEAMBIENTALE
OCCORRENELLESEDIRESIDENZIALIVICINEALINEEDITRASMISSIONEELETTRICAEDAL



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LUSODIAPPARECCHIATUREELETTRICHEILIVELLIDIESPOSIZIONESONOTIPICAMENTE
BASSI
,ESPOSIZIONEARADIOFREQUENZEPUVERIlCARSIINVARIOMODOESPOSIZIONE
SOLARE RADIO TELEVISIONE TELECOMUNICAZIONI FORNIAMICROONDE ALLARMI
TELEFONIMOBILI QUESTIULTIMIESSENDOLAMAGGIORSORGENTEDIESPOSIZIONE
,ESPOSIZIONEPROFESSIONALEOCCORREINPERSONECHELAVORANOVICINOASISTE
MICHEEMETTONORADIOFREQUENZERADIO TELEVISIONE INDUSTRIEDITRASPORTOE
COMUNICAZIONE RIPARAZIONEDIANTENNE PERSONALEADDETTOAIRADAR PROCESSI
INDUSTRIALIVARIRISCALDATORIDIELETTRICI FORNIAMICROONDE APPARECCHIATURE
DIATERMICHEMEDICHE STRUMENTIELETTROCHIRURGICI 
5NAREVISIONEDEIDATISCIENTIlCIDISPONIBILISULLECORRELAZIONITRAESPOSIZIO
NEACAMPI%,&EINSORGENZADITUMORI HAEVIDENZIATOCHEPUESSERCIUN
RAPPORTOCONLALEUCEMIAACUTADEIBAMBINI.ELLADULTO LEVIDENZAMOLTO
MENOCHIARAENONCISONODATISPERIMENTALICONVINCENTICHEQUESTICAMPI
POSSONOCAUSAREMUTAZIONINELLECELLULE
,EVIDENZADELLACANCEROGENICITDELLERADIOFREQUENZEANCORAMINORE!L
CUNISTUDIEPIDEMIOLOGICIHANNORIPORTATOUNPOSSIBILEAUMENTODELRISCHIO
DILEUCEMIAEDITUMORICEREBRALIINSEGUITOADESPOSIZIONEPROFESSIONALE
MAALTRISTUDIHANNOINDICATOCHEILRISCHIOPUESSEREINVECERIDOTTO!NCHE
LEVIDENZASPERIMENTALELIMITATA MAINDICACHELERADIOFREQUENZENON
POSSONOCAUSAREMUTAZIONIDEL$.!
,ESPOSIZIONEALLARADIAZIONESOLARECONSIDERATAILFATTORECANCEROGENO
PIIMPORTANTEDELLAMBIENTEINCUIVIVIAMOELACAUSAPRINCIPALEDITUMORI
CUTANEINELLUOMO,EFFETTOCANCEROGENOLEGATOALLARADIAZIONEULTRAVIO
LETTA56 SOPRATTUTTONELLABANDADAANM56" ,INCIDENZADEI
TUMORICUTANEIDIVERSIDALMELANOMA CARCINOMASQUAMOSOEBASOCELLULARE
AUMENTADEL ALLANNONEISOGGETTICONCUTECHIARA ILCARCINOMABASO
CELULLAREESSENDOQUELLOPIFREQUENTERAPPORTO 1UESTOINCREMENTO
STATOSOPRATTUTTOATTRIBUITOAICAMBIAMENTIDISTILEDIVITAEDIABITUDINI
RICREATIVENEGLIULTIMIQUATTRODECENNI CHEHANNOCOMPORTATOUNAMAGGIORE
ESPOSIZIONEALLARADIAZIONESOLARE,ACORRELAZIONETRAIRAGGI56EITUMORI
CUTANEINON MELANOMASTATADIMOSTRATADADATIDIINCIDENZAPOICHQUESTA
AUMENTACOLDIMINUIREDELLALATITUDINEINSOGGETTICONFOTOTIPOSIMILE1UESTI
TUMORI INOLTRE SONOCORRELATIALLESPOSIZIONE56CUMULATIVANELCORSODELLA
VITAEDHANNOUNADISTRIBUZIONEANATOMICAVISO ORECCHIE COLLO MANI CHE
BENSIACCORDACONUNAMAGGIOREAZIONEDELLARADIAZIONESOLARE)LMECCA
NISMODAZIONEALIVELLOMOLECOLARERIPORTATONELLA&IGEDEVIDENZIA
ANCHELACONVERSIONEDELLACIDOTRANS UROCANICOINACIDOCIS UROCANICOCHE
DETERMINAUNDANNOCELLULAREFAVORENTELATRASFORMAZIONENEOPLASTICA
,OZONOATMOSFERICOINGRADODIASSORBIREEFlCIENTEMENTELARADIAZIONE
56"CONLUNGHEZZADONDANME PERTANTO LASUADIMINUZIONECAUSATA
DALLAIMMISSIONENELLAMBIENTEDICLOROmUOROCARBURI STATACHIAMATAIN
CAUSACOMEPOSSIBILEFATTORECAPACEDIAUMENTAREILRISCHIODISVILUPPARELA
NEOPLASIA
!NCHELINCIDENZADELMELANOMACUTANEOINRAPIDOAUMENTOINOGNIPARTE
DELMONDOEDUNASERIEDIOSSERVAZIONISUGGERISCECHELESPOSIZIONEAIRAGGI
56UNFATTOREIMPORTANTEPERILSUOSVILUPPOVEDICAP 
,ESPOSIZIONEALLERADIAZIONIIONIZZANTIINEVITABILEEDOGNIPERSONAESPO
STASIAAIRAGGI8CHEAIRAGGIJPROVENIENTIDASORGENTINATURALIRADIAZIONE

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&IG  )NDUZIONE DI TUMORI CUTANEI NON MELANOMA DA PARTE DELLA RADIAZIONE ULTRAVIOLETTA 5#! 
ACIDOUROCANICO

COSMICA RADIOATTIVITPRESENTENELLEROCCEENELSUOLO E MENO DASORGENTI


ARTIlCIALI&IG ,AMAGGIOREESPOSIZIONEPROVIENEDALLUSODIRADIAZIONI
IONIZZANTIINMEDICINA SOPRATTUTTOAlNIDIAGNOSTICIETERAPEUTICI,ESPOSI
ZIONEPERMOTIVIPROFESSIONALISIVERIlCASOPRATTUTTONELLINDUSTRIANUCLEARE

&IG  $OSE ANNUALE STIMATA DI RADIAZIONI IONIZZANTI RICEVUTA DA UN INDIVIDUO DELLA POPOLAZIONE
GENERALE

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



EINMEDICINA0ILOTIEPERSONALEDIVOLONEGLIAEREISONOESPOSTIALLARADIA
ZIONECOSMICA,ERACCOMANDAZIONIATTUALIDELLA)NTERNATIONAL#OMMISSION
FOR2ADIOLOGICAL0ROTECTIONINDICANODILIMITARELESPOSIZIONEDELPUBBLICO
GENERALEADM3VPERANNOEDINONSUPERAREM3VINANNINELCASODI
ESPOSIZIONEPERMOTIVIPROFESSIONALI3IEVERTJOULEKG 
,ERADIAZIONIIONIZZANTIAUMENTANOILRISCHIODISVILUPPAREVARITIPIDITUMORI
E INGENERE TALERISCHIOINRAPPORTOALTIPODIRADIAZIONIEDIESPOSIZIONE
4ABELLA %SSEDETERMINANOILLOROEFFETTOBIOLOGICOMEDIANTELEIEZIONE
DIELETTRONIDURANTELINTERAZIONECONLAMATERIA COLRISULTATODIPRODURREUNA
IONIZZAZIONEOUNECCITAZIONEDEGLIATOMIEDELLEMOLECOLE
,AMOLECOLADIMAGGIORINTERESSEIL$.!CHEPURICEVEREUNDANNOSIA
DIRETTAMENTECHEINDIRETTAMENTEATTRAVERSOIRADICALILIBERIPRODOTTINELLACQUA
INPROSSIMITDIESSO
)RADICALILIBERISONOMOLECOLECONELETTRONISPAIATIINUNADELLEORBITEPE
RIFERICHE CHEPOSSONOACQUISTARESTABILITOCONUNLEGAMECOVALENTECON
UNALTRAMOLECOLACONCUICONDIVIDONOLELETTRONEOSOTTRAENDOUNELETTRONE
ADUNALTRAMOLECOLACHEDIVENTA ASUAVOLTA UNRADICALELIBEROREAZIONEA
4ABELLA%SEMPIDITUMORIRADIO INDOTTI
3ORGENTIDIRADIAZIONI

4IPODIESPOSIZIONE

4UMORIINDOTTI

!RMINUCLEARI
%SPOSIZIONE

3OPRAVVISSUTI AL BOMBARDA %NTROPOCHIANNILEUCEMIA


MENTOATOMICODI(IROSHIMAE $OPO ANNIMAMMELLA TIROIDE
.AGASAKI
POLMONE STOMACO COLON ESOFAGO
OVAIO MIELOMAMULTIPLO

&ALLOUT

0OPOLAZIONIESPOSTEINSEGUITOAD 4IROIDE
ESPERIMENTINELLATMOSFERA

0ROCEDUREDIAGNOSTICHE
2AGGI8

&ETIESPOSTINELLUTERO

,EUCEMIA

4HOROTRAST

!NGIOGRAlE ESAMEVIEBILIARI

&EGATO

&LUOROSCOPIA

%SAMEDEIPOLMONIINPAZIENTI -AMMELLA
CONTUBERCOLOSI

0ROCEDURETERAPEUTICHE
2AGGI8

-ASTITEPOST PARTUM
3PONDILITEANCHILOSANTE
4ERAPIADILESIONIBENIGNE
DELDISTRETTOCERVICO CEFALICO

-AMMELLA
,EUCEMIA POLMONE STOMACO ESOFAGO
4IROIDE CUTE 3.#

#OBALTO 

4ERAPIADELCARCINOMA
DELLACERVICEUTERINA

,EUCEMIA STOMACO RETTO VESCICA VAGI


NA GENITALIFEMMINILI POLMONE CAVIT
ORALE RINOFARINGE ESOFAGO

2ADIO 

3PONDILITEANCHILOSANTE TUBER 3ARCOMIDELLOSSO


COLOSIOSSEA

%SPOSIZIONEPROFESSIONALE
2AGGI8

2ADIOLOGI

#UTE LEUCEMIA

2ADON

5RANIO MINATORI

0OLMONE

2AGGI8 RAGGIJ NEUTRONI

)NDUSTRIANUCLEARE

-IELOMAMULTIPLO

(7,2/2*,$'(/&$1&52



CATENA 2ADICALILIBERICOMUNISONOLANIONESUPEROSSIDO/ q ILRADICALE


IDROSSILE/(q ELOSSIGENOSINGOLETTO/ 
.ELCASODEL$.! SIFORMAILRADICALE$.!$.!q CHEPUAVEREUN
DUPLICEDESTINO)NPRESENZADITIOLIMOLECOLECONTENENTIGRUPPIn3( CHE
AGISCONOCOMEMOLECOLESPAZZINEFREERADICALSCAVENGERS ILRADICALELI
BEROVIENENEUTRALIZZATOESIRIPRISTINAIL$.!INTATTO!LTERNATIVAMENTE IL
RADICALE$.!PUREAGIRECONLOSSIGENO CHECONTIENEELETTRONISPAIATI PER
FORMAREILRADICALEPEROSSI $.!CHEPUESSERERIPARATODAENZIMISPECIlCI
OPROCURAREDANNIALLAMOLECOLA
)LRADON UNGASCHESIRISCONTRASOPRATTUTTONELLEMINIEREDIFERRO STAGNO
mUORITEEURANIO PRODUCEPARTICELLED1UESTOGAS TUTTAVIA INALCUNEREGIONI
DEGLI3TATI5NITIEDELL%UROPA VIENEANCHERILASCIATODAMATERIALEGRANITICO
OSCISTOSOODAARENARIEDELSOTTOSUOLOEPUACCUMULARSINELLEABITAZIONI
SOPRATTUTTONEIPIANIINFERIORISTATA PERTANTO CONSIDERATALAPOSSIBILIT
DIINSORGENZADITUMORIDELPOLMONEINRAPPORTOATALETIPODIESPOSIZIONE
'LISTUDIALRIGUARDOHANNOEVIDENZIATOUNSINERGISMODAZIONETRAFUMODI
SIGARETTAEDESPOSIZIONEALRADON)LCONTRIBUTODIQUESTOTIPODIRADIAZIONE
NELLOSVILUPPODELCANCRODELPOLMONENEINONFUMATORIRESTAANCORADA
DIMOSTRARE
)LCANCROCOMEMALATTIAGENETICA
3EBBENEOGGISIAATUTTIFAMILIAREILCONCETTOCHEILCANCROUNAMALATTIACAUSATADA
ALTERAZIONIDIGENI SONOSTATINECESSARIDECENNIDIINTENSARICERCAPERGIUNGEREAQUESTA
CONCLUSIONE
#IRCAANNIFA ESISTEVANOALMENOTREMODELLIINTERPRETATIVIDELLEORIGINIDELCANCRO
3ECONDOILMODELLOEPIGENETICO ILCANCROERAUNAMALATTIADAALTERATADIFFERENZIAZIONE
CELLULAREDURANTEILPROCESSODIDIFFERENZIAZIONE LACELLULAFACEVASCELTEINAPPROPRIATE
CHELATRASFORMAVANOINUNACELLULATUMORALE1UESTOMODODIPENSARESUGGERIVACHE
ILCOMPORTAMENTODELLACELLULAVENIVAMODIlCATODAFATTORICHENONCOMPORTAVANOUN
CONTEMPORANEOMUTAMENTOALIVELLOGENETICO)LMODELLOVIRALEPOSTULAVALESISTENZADI
VIRUSONCOGENIUMANIASOMIGLIANZADIQUELLIESISTENTINELLANIMALEES VIRUSDELSARCOMA
DI2OUS VIRUSDELPAPILLOMADI3HOPE 36 VIRUSDELPOLIOMA QUESTIVIRUSSAREBBERO
STATIINGRADODIPENETRARENELLACELLULANORMALETRASFORMANDOLAINTUMORALE
,ATERZAINTERPRETAZIONEDELLEORIGINIDELCANCRO FACEVARIFERIMENTOADUNMODELLOGE
NETICODERIVATODAOSSERVAZIONISPERIMENTALISULLECORRELAZIONITRAATTIVITMUTAGENAED
ATTIVITCANCEROGENADIVARIESOSTANZECHIMICHE6ERSOLAMETDEGLIANNI "RUCE!MES
AVEVAEVIDENZIATOCOMELACAPACITDIINDURRELAFORMAZIONEDITUMORIDIVARIESOSTANZE
CHIMICHENELLANIMALEDAESPERIMENTO ERACORRELATAALLEPROPRIETMUTAGENEDIQUESTE
SOSTANZE LASCIANDOIPOTIZZARECHEALLABASEDELPROCESSOCANCEROGENETICOCIFOSSEUN
DANNOAIGENIECHE DIFATTO LECELLULENEOPLASTICHEALTRONONFOSSEROCHECELLULEMUTATE
CONTENENTIGENIMUTATICHECONFERIVANOADESSEUNACAPACITPROLIFERATIVAABNORME
.ELCORSODEGLIANNI MENTREILMODELLOGENETICOSIANDATOSEMPREPIAFFERMANDO GLI
ALTRIDUEHANNORICHIAMATOUNAPROGRESSIVAMINOREATTENZIONEDAPARTEDEIRICERCATORI
3OLOPOCHIVIRUS INFATTI SONOSTATIASSOCIATIAITUMORIUMANIES %"6NELLINFOMADI
"URKITTENELCARCINOMANASOFARINGEO(06NELCARCINOMADELLACERVICEUTERINAVIRUS
DELLEPATITE " NEL CARCINOMA EPATOCELLULARE E RITENUTI COINVOLTI COMPLESSIVAMENTE IN
NONPIDELDEITUMORIINTUTTOILMONDO1UESTIVIRUSHANNOUNRUOLOSOPRATTUTTOIN
!FRICAEDIN/RIENTE MAPERLAGRANPARTEDEITUMORINELMONDOOCCIDENTALENONSTATO
POSSIBILEEVIDENZIAREUNASSOCIAZIONECONAGENTIVIRALI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG-ODELLOORIGINALEDI6OGELSTEINRELATIVOALLEVOLUZIONEGENETICAEDISTOLOGICADELCARCINOMA
DELCOLON

)LMODELLOEPIGENETICOHAPERSOCREDIBILITINSEGUITOALLASCOPERTADINUMEROSEMUTA
ZIONINELGENOMADELLACELLULANEOPLASTICA INGRADODIALTERARELAFUNZIONEDICONTROLLO
SULLAPROLIFERAZIONECELLULARESIADIONCOGENICHEDIGENIONCOSOPPRESSORI)NGENERE IN
ACCORDOCOLMODELLODICANCEROGENESIATAPPEMULTIPLECHEPRESUPPONELESISTENZADIPI
GENIMUTATI SONONECESSARIEALTERAZIONIDIENTRAMBELECATEGORIEDIGENISOPRARIPORTATE
ENONSOLTANTODEGLIONCOGENI COMEINIZIALMENTESIERARITENUTO!NZI NEIMODELLIDI
CANCEROGENESIlNORASTUDIATI TIPICAMENTEQUELLODI6OGELSTEINRELATIVOALCARCINOMADEL
COLON&IG LAMUTAZIONEDIUNONCOGENEACCOMPAGNATADALLAMUTAZIONEDIPI
GENIONCOSOPPRESSORI ASIGNIlCARECHEQUESTIULTIMISONOPROBABILMENTEPIIMPORTANTI
DELPRIMO
)LPROCESSOALIVELLOGENETICO TUTTAVIA PICOMPLESSOPERCHALTRIGENISONOCOINVOLTI
NELLOSVILUPPOENELLAPROGRESSIONEDIUNANEOPLASIAQUELLICHECONTROLLANOLANGIOGE
NESI LINVASIONE LIMMORTALITDELLACELLULATUMORALEELASUACAPACITDICOLONIZZAREA
DISTANZA!PPARE PERTANTO EVIDENTECHEDIFlCILMENTEPOTREBBEINSORGEREUNCANCROSE
NONSICREASSEROANCHELECONDIZIONICHEFACILITANOLINSORGENZADIMUTAZIONI
)NFATTI LEMUTAZIONISOMATICHEDEIGENISONOEVENTIPIUTTOSTORARINELCORSODELLAVITADI
UNACELLULAPOICHSIVERIlCANOCONUNAPROBABILITDI PEROGNIDIVISIONECELLULARE.EL
CASOINCUIUNGENEMUTATOCHECONTROLLALACRESCITACELLULAREVIENEEREDITATO LAPROBABI
LITDIINSORGENZADIUNTUMOREAUMENTAPOICHNECESSARIASOLOUNALTRAMUTAZIONEPER
TRASFORMAREINNEOPLASTICAUNACELLULAPRENEOPLASTICA-AUNALTROMECCANISMOATTRAVERSO
CUIVIENEACCELERATOILPROCESSODICANCEROGENESILAUMENTODELNUMERODIMUTAZIONI
PERDIVISIONECELLULARE,ESEMPIOPIRAPPRESENTATIVOALRIGUARDO RAPPRESENTATODA
UNASINDROMEEREDITARIA XERODERMAPIGMENTOSUM80 CARATTERIZZATADAUNAUMENTATA
SENSIBILIT ALLE RADIAZIONI ULTRAVIOLETTE CHE COMPORTA UNA ELEVATA INCIDENZA DI TUMORI
CUTANEICARCINOMIEMELANOMI .ORMALMENTE LEMUTAZIONIINDOTTEDAIRAGGI56NELLE
CELLULECUTANEESONORAPIDAMENTERIPARATEMEDIANTEESCISSIONEDEIDIMERIPIRIMIDINICI
PRODOTTI.EIPAZIENTICON80SONOASSENTIODIFETTOSIIMECCANISMIDIRIPARAZIONEDEL
$.!PERCUIAUMENTANOTEVOLMENTEILNUMERODELLEMUTAZIONINONRIPARATE
%SISTONOVARIEALTRESINDROMIINCUISONODIFETTOSIIMECCANISMIDEPUTATIAMANTENERE
LINTEGRITDELGENOMAUMANO MECCANISMICHEDINORMASONOINOPERACONTINUAMENTE
CONSIDERATOCHEALCUNEMUTAZIONISIVERIlCANOPERERRORINELPROCESSODIREPLICAZIONE
DEL $.! CIO DURANTE LO SVOLGIMENTO DI NORMALI PROCESSI CELLULARI ENDOGENI E NON
GI PER STIMOLO ESTERNO COME NEL CASO DELLO 80 ,A SINDROME ATASSIA TELEANGECTASIA

(7,2/2*,$'(/&$1&52



ANCHESSADOVUTAADALTERAZIONEDEIMECCANISMIDIRIPARAZIONEDEL$.!,(.0##
HEREDITARYNONPOLYOPOSISCOLONCANCER CARATTERIZZATODAUNALTERAZIONEDELLAPPARATO
CHERICONOSCEGLIERRORIDIREPLICAZIONEDEL$.!MISMATCHREPAIR CONCONSEGUENTE
DIFFUSAINSTABILITGENOMICA#OS TUTTIIGENIRISULTANOPIFREQUENTEMENTEDANNEGGIATI
E TRADIESSI ANCHEIPROTO ONCOGENIEIGENIONCOSOPPRESSORICOINVOLTINELPROCESSODI
CANCEROGENESIATAPPEMULTIPLERELATIVOAITUMORIDELCOLON0ERCHCISIVERIlCHIPERI
TUMORIDELCOLONENONPERALTRITUMORI NONANCORANOTO
)NDElNITIVA ILCANCROUNAMALATTIAMONOCLONALE NELSENSOCHEOGNITUMOREDERIVA
DA UNA SINGOLA CELLULA CHE VA INCONTRO A SUCCESSIVE MODIlCAZIONI EVOLUTIVE VERSO IL
FENOTIPONEOPLASTICOCORRELATEALLINSORGENZADIUNASERIEDIMUTAZIONIACARICODIVARI
GENI1UESTOMODELLOINTERPRETATIVOHACONSENTITODICONOSCEREINGRANDEDETTAGLIOLE
ATTIVITDELLACELLULATUMORALE)GENICODIlCANOPROTEINEELOSTUDIODIQUESTEPROTEINE
HAEVIDENZIATOLAPRESENZANELLACELLULADICOMPLESSICIRCUITIDITRASMISSIONEDISEGNALI
CHENECONTROLLANOLAPROLIFERAZIONE LADIFFERENZIAZIONEELAMORTESTATOPOSSIBILE PER
ALCUNITUMORI TRACCIAREINDETTAGLIOILPERCORSOCOMPRESOTRALINIZIAZIONEDELLACELLULAE
LACOMPARSADIUNACELLULAFRANCAMENTEMALIGNA,EMOLTEPLICIINFORMAZIONIPROVENIENTI
DALLARICERCADIBASECOMINCIANOADESSERETRASFERITENELLAPRATICACLINICAPREVEDIBILECHE
CONLULTERIOREAUMENTODELLECONOSCENZESUIMECCANISMIGENETICICHESTANNOALLABASE
DELLAPATOGENESIDELCANCRO ENORMICAMBIAMENTISIVERIlCHERANNONELLAPREVENZIONE
DIAGNOSIETERAPIADIQUESTAMALATTIA

"IBLIOGRAlA
"ERNHARDT*( -ATTHES22EPACHOLI-3TATICANDEXTREMELYLOWFREQUENCYELECTRICANDMAGNETIClELDS
)NTERNATIONAL #OMMISSION ON .ON LONIZING 2ADIATION 0ROTECTION 7(/  'ENEVA 7ORLD (EALTH
/RGANIZATION 
%VAN') 6OUSDEN+(0ROLIFERATION CELLCYCLEANDAPOPTOSISINCANCER.ATURE  
)!2#&RUITAND6EGETABLES)!2#(ANDBOOKSOF#ANCER0REVENTION VOL ,YON )!2#0RESS 
)!2#3OMETRADITIONALHERBALMEDICINES SOMEMYCOTOXINS NAPHTHALENEANDSTYRENE)!2#-ONOGRAPHS
ONTHE%VALUATIONOF#ARCINOGENIC2ISKTO(UMAN VOL ,YON )!2#0RESS 
,OEB,!!MUTATORPHENOTYPEINCANCER#ANCER2ES  
0EDRONI- 3ALA% 3CARSELLI! ETAL-ICROSATELLITEINSTABILITYANDMISMATCH REPAIRPROTEINEXPRESSIONIN
HEREDITARYANDSPORADICCOLORECTALCARCINOGENESIS#ANCER2ES  
0IOT0 "ARTOS- 'HYS0$ ETAL4HEGLOBALIMPACTOF()6!)$3.ATURE  
2OYAL3OCIETYOF#ANADA!REWIEWOFTHEPOTENTIALHEALTHRISKSOFRADIOFREQUENCYlELDSFROMWIRELESS
TELECOMMUNICATIONDEVICES23#%02  /TTAWA 2OYAL3OCIETYOF#ANADA 
3HAHIN- 3MITH", 0RAKASH!3"RACKENCARCINOGENSINTHEHUMANDIET-UTAT2ES  
53.ATIONAL)NSTITUTEFOR%NVIRONMENTAL(EALTH3CIENCES2EPORTOFTHE%-& 2APID0ROGRAMME .)%(3

:UR(AUSEN(6IRUSESINHUMANCANCERS%UR*#ANCER  

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



`i}>`iV>V
->>ViV]
>>6iVV>

)NTRODUZIONEEDElNIZIONI
,EPIDEMIOLOGIALADISCIPLINACHESTUDIALADISTRIBUZIONEEIDETERMINANTIDELLEMALATTIENELLA
POPOLAZIONEECOMPRENDELAPPLICAZIONEDIQUESTECONOSCENZEALLAPREVENZIONEDELLEMALATTIEE
DELLELOROCAUSE)NQUANTOBRANCADELLEPIDEMIOLOGIA LEPIDEMIOLOGIADEITUMORISICONCENTRA
SULLEPATOLOGIENEOPLASTICHE MAINCLUDE AQUESTOlNE ANCHELOSTUDIODELLADISTRIBUZIONE
DELLECONDIZIONIPRE NEOPLASTICHEEDELLEPOSSIBILICAUSESPESSOCHIAMATEFATTORIDIRISCHIO
DEITUMORI)NQUESTOSENSO INGERGOGIORNALISTICO SIPUDIRECHELEPIDEMIOLOGIADEITUMORI
RISPONDENONSOLOALLEDOMANDE#HI$OVEE1UANDO MAANCHEALQUESITO0ERCH
,EPIDEMIOLOGIADEITUMORIUNASCIENZACHEMATURATAINTEMPIRELATIVAMENTERECENTI
ESSENZIALMENTENELLASECONDAMETDEL@ CONALCUNISTUDICLASSICICHEHANNOPORTATO
ALLIDENTIlCAZIONEDIALCUNEDELLEPIIMPORTANTICAUSEDITUMORENELLUOMOPERES
FUMODITABACCO ALCOL ASBESTO AGENTIINFETTIVIQUALIIVIRUSDELLEPATITE"E#EDILPA
PILLOMAVIRUS )NQUEIDECENNISISONOANCHESTABILITELEMETODOLOGIEPRINCIPALIDIQUESTA
DISCIPLINACHESIBASAILPIDELLEVOLTESULLACOMPARAZIONEDIPOPOLAZIONIDIVERSE'LISTUDI
EPIDEMIOLOGICIPOSSONOESSEREDITIPOSPERIMENTALEEFANNO INQUESTOCASO USODIMETODI
MOLTOANALOGHIAQUELLIUSATINELLESPERIMENTAZIONICLINICHECONTROLLATE PURMIRANDO
DISOLITO AVALUTARELEFlCACIANONDITERAPIEMADIINTERVENTIDIPREVENZIONEPRIMARIAO
SECONDARIA,AMAGGIORPARTEDEGLISTUDIEPIDEMIOLOGICISONO TUTTAVIA DITIPOOSSERVA
ZIONALE3ITRATTACIODITENTATIVIDISFRUTTAREGLIhESPERIMENTINATURALIvRAPPRESENTATIDALLA
GRANDEVARIETNELLOSTILEDIVITAEDELLEESPOSIZIONIAMBIENTALINELLEDIVERSEPOPOLAZIONI
ELACORRISPONDENTEENORMEVARIAZIONENELLAFREQUENZADELLEMALATTIENEOPLASTICHE
,AFREQUENZADEITUMORIOGGETTODIVALUTAZIONEDAPARTEDELLEPIDEMIOLOGIADESCRITTIVA
1UESTAUTILIZZAALCUNIINDICATORIPRINCIPALICHE ALOROVOLTA PRESUPPONGONOUNARIGOROSADElNI
ZIONEDELNUMERATORECIO NUMERODICASIDELLAPATOLOGIAINESAME EDELDENOMINATORECIO
POPOLAZIONEARISCHIOPERQUELLAPATOLOGIA )LTERZOINGREDIENTEESSENZIALELAVARIABILEhTEMPOv
INQUANTOLASTRAGRANDEMAGGIORANZADEGLIEVENTISANITARINONSONOCOSTANTINELTEMPO
'LIINDICATORIPIUTILIZZATINELLEPIDEMIOLOGIADEITUMORISONO

.DICASIDIUNACERTAPATOLOGIAPRESENTIINUNAPOPOLAZIONEINCERTOMOMENTO
0REVALENZA
.DIINDIVIDUIPRESENTINELLASTESSAPOPOLAZIONENELLOSTESSOMOMENTO


.DINUOVICASIDIUNACERTAPATOLOGIAINUNCERTOPERIODOPERES UNANNO
)NCIDENZA
.DIPERSONE ANNOARISCHIOPERQUELLAPATOLOGIANELLOSTESSOPERIODO


.DIDECESSIPERUNACERTAPATOLOGIAINUNCERTOPERIODOPERES UNANNO
-ORTALIT
.DIPERSONE ANNOARISCHIOPERQUELLAPATOLOGIANELLOSTESSOPERIODO


.DICASIDECEDUTIPERUNACERTAMALATTIADOPOUNCERTONUMERODIANNIDISOLITO
3OPRAVVIVENZA
.DICASIDIUNACERTAMALATTIA





21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

3INOTICHE MENTRELAPREVALENZAUNAPROPORZIONE LINCIDENZAELAMORTALITSONODEI


TASSI INQUANTORICHIEDONOLASPECIlCADELLUNITDITEMPOSOLITAMENTEUNANNO 
,APREVALENZADIPENDEDALLINCIDENZAEDALLADURATADIUNAMALATTIASECONDOUNAFOR
MULACHE QUANDOSIALINCIDENZACHELAPREVALENZASONOSTABILIELAPREVALENZABASSA
CORRISPONDEA
0REVALENZATASSODIINCIDENZAPERDURATAMEDIADELLAMALATTIA

,APREVALENZASPECIALMENTEIMPORTANTEPERLAVALUTAZIONEDELCARICODELLAPATOLOGIA
TUMORALE IN UNA CERTA POPOLAZIONE ED QUINDI IMPORTANTE PER LA PROGRAMMAZIONE E
GESTIONEDISERVIZISANITARIADEGUATI
)TASSIDIINCIDENZAEDIMORTALITSONOINVECETIPICAMENTEUTILIPERIDENTIlCAREVARIAZIONI
GEOGRAlCHEOTEMPORALINELLAFREQUENZADITUTTIODIPARTICOLARITUMORI4RALEDUEMISURE
LINCIDENZAFORNISCEINFORMAZIONIPIRAPIDESUEVENTUALICAMBIAMENTINELLAFREQUENZA
DIUNTUMORE MADISPONIBILESOLOINPOPOLAZIONIDOVESIANOATTIVIACCURATI2EGISTRI
DEI4UMORI)NOLTRE LINCIDENZAMOLTOINmUENZATANONSOLODAREALIVARIAZIONINELLA
FREQUENZADIUNAMALATTIAMAANCHEDAMIGLIORAMENTIPIOMENORAPIDINELLAQUALIT
DELLADIAGNOSI,AMORTALIT PERCONTRO DISOLITODISPONIBILEPERLINTERAPOPOLAZIONE
ALMENONEI0AESIAVANZATIEDMENOSUSCETTIBILEACAMBIAMENTINEGLISTANDARDDIAGNOSTICI
)NOLTRE LAMORTALITRImETTELAQUOTADITUMORIPIGRAVIVERSOCUIESSENZIALERIVOLGEREI
MAGGIORISFORZIDIPREVENZIONEECURA0ERQUALUNQUECONFRONTO NELTEMPOOGEOGRAlCO
SONO PERINDISPENSABILINONTASSIGREZZIMATASSIDINCIDENZAODIMORTALITSTANDARDIZZATI
PERET#IESSENZIALEPERTENERECONTODELFATTOCHEA LAPROBABILITDISVILUPPARE
UNTUMOREAUMENTAENORMEMENTECONLETB POPOLAZIONIEPERIODIDITEMPODIVERSO
MOSTRANOSPESSODISTRIBUZIONIPERETESTREMAMENTEDIFFERENTI
5NALTROIMPORTANTEDETERMINANTEDELRISCHIODIMALATTIAILSESSONONOSTANTEILRAPPORTO
TRAMASCHIEFEMMINESIARELATIVAMENTECOSTANTENELLEVARIEPOPOLAZIONI SIUSADISOLITONON
MESCOLAREUOMINIEDONNEDELCALCOLODEITASSIDIINCIDENZAOMORTALITPERTUMORI1UALORA
SIANECESSARIOFARLO SIPREFERISCEAGGIUSTAREANCHEPERSESSO OLTRECHEPERET-ENTRELA
DESCRIZIONEDEIMETODIPEREFFETTUARELASTANDARDIZZAZIONEDIRETTAOINDIRETTAPERETESULA
DAGLISCOPIDIQUESTOCAPITOLO NONSIINSISTERMAIABBASTANZASUCOMENESSUNCONFRONTO
DELLAFREQUENZADEITUMORISIACREDIBILESENONADEGUATAMENTESTANDARDIZZATOPERET
,USODISTATISTICHEDISOPRAVVIVENZAINGRANDEESPANSIONEINONCOLOGIAEDFAVORITODALLA
CRESCENTEDISPONIBILITDIBASICOMPUTERIZZATEPERQUANTORIGUARDAIRICOVERIOSPEDALIERIELE
CERTIlCAZIONIDIMORTEANCHESPINTODALLESIGENZADIMONITORARELIMPATTODEICRESCENTI
INVESTIMENTINELLADIAGNOSIENELLACURADEITUMORI6ALELAPENAALMENODIRICORDARECHE
COMELINCIDENZA LASOPRAVVIVENZAPUESSERESOVRASTIMATAINPRESENZADISOSTANZIALI
MIGLIORAMENTIOANTICIPAZIONIDIAGNOSTICHE3IINCONTRANOINOLTRE INDIVERSEPUBBLICAZIONI
DIVERSITIPIDICALCOLODELLASOPRAVVIVENZADATUMORELASOPRAVVIVENZACAUSASPECIlCA AL
CUINUMERATORESICERCADIINCLUDERESOLOIDECESSISICURAMENTEATTRIBUIBILIALLANEOPLASIA
INESAME LASOPRAVVIVENZATOTALEINDIPENDENTEDALLACAUSADIMORTE ELASOPRAVVIVENZA
RELATIVA)NQUESTULTIMA PEROVVIAREALLADIFlCOLTDIACCERTAREACCURATAMENTELACAUSA
DIMORTE SISOTTRAEALLASOPRAVVIVENZAOSSERVATATRAISOGGETTICONTUMOREQUELLAATTESA
NELLAPOPOLAZIONEGENERALEDELLASTESSAETESESSO,ADIFFERENZARAPPRESENTAUNABUONA
APPROSSIMAZIONEDELLAQUOTADIDECESSIATTRIBUIBILEALTUMOREINSTUDIO
!LDIFUORIDEGLISTUDIDIEPIDEMIOLOGIADESCRITTIVACUISIACCENNATO ITIPIDIINDAGINI
PIFREQUENTINELLEPIDEMIOLOGIADEITUMORISONOGLISTUDICASO CONTROLLOEGLISTUDI
PROSPETTICI)PRIMISIBASANOSULCONFRONTODELLECARATTERISTICHEEDESPOSIZIONIFATTORI
DIRISCHIO INSOGGETTICONTUMOREEQUELLEINSOGGETTISANIDIVERSAMENTEIDENTIlCATIPER
LOPICONTROLLIOSPEDALIERIODIPOPOLAZIONE 

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



%NTRAMBIQUESTITIPIDISTUDISONOSTATICONCEPITIESSENZIALMENTEPERLAVALUTAZIONEDELLETIO
LOGIADEITUMORI MASIPRESTANOANCHEAVALUTARELIMPATTODIVARIINTERVENTIDIAGNOSTICI
OTERAPEUTICIALIVELLODIPOPOLAZIONE%SSIPOSSONOAVVALERSISIADIINFORMAZIONIRACCOLTE
MEDIANTEQUESTIONARIADHOCCHEDIINFORMAZIONIOTTENUTEDABASIDIDATICOMPUTERIZZATE
PERES PRESCRIZIONIFARMACEUTICHE 3EMPREDIPI PER QUESTISTUDIEPIDEMIOLOGICISI
AVVALGONOANCHEDELLARACCOLTADIMATERIALEBIOLOGICOPERES CAMPIONIDISANGUEODI
URINE BIOPSIETUMORALI ECC CHEPERMETTONODICARATTERIZZAREMEGLIOLANEOPLASIAPERES
LAORMONO DIPENDENZADIUNTUMOREMAMMARIO ODIAPPURARELAPRESENZADICARATTERISTICHE
PERES CORREDOGENETICO MARCATORIDIINFEZIONICRONICHEASINTOMATICHE CHESAREBBESTATO
IMPOSSIBILEVALUTAREMEDIANTEQUESTIONARI'LISTUDICASO CONTROLLOSIDElNISCONOANCHESTUDI
RETROSPETTIVIPERINDICARECHEPARTONODALLIDENTIlCAZIONEDELLAPRESENZAOASSENZADELTUMORE
EDESPLORANOIFATTORIDIRISCHIOINMANIERARETROSPETTIVAOANAMNESTICA 1UESTOLIDIFFERENZIA
DAGLISTUDIDICOORTE ANCHEDETTIPROSPETTICI CHEPARTONO INVECE CONLIDENTIlCAZIONEDI
SOGGETTISANICHESONOSEGUITINELTEMPOPERQUANTORIGUARDAILRISCHIOINCIDENZA DITUMORI
INRELAZIONEALLELOROCARATTERISTICHEEDESPOSIZIONIALLINGRESSOEDURANTEILFOLLOWUP
3IAGLISTUDICASO CONTROLLOCHEGLISTUDIDICOORTEESPRIMONOLAFORZADELLASSOCIAZIONE
TRALAMALATTIAINESAMEEDIFATTORIDIRISCHIOVALUTATIINTERMINIDIRISCHIORELATIVO1UESTO
SUPERIOREAINPRESENZADICARATTERISTICHEOESPOSIZIONICHEAUMENTANOILRISCHIODI
MALATTIAOINFERIOREINPRESENZADIFATTORIPROTETTIVI'LISTUDIDICOORTECONSENTONOANCHE
LASTIMADELRISCHIOASSOLUTOINCIDENZA DIUNAPATOLOGIA
,AGRANDEVARIETDEGLISTUDIEPIDEMIOLOGICIINCORAGGIAOVVIAMENTEILCONFRONTODEIPROE
DEICONTRODELLEDIVERSEMETODOLOGIEIMPIEGATE!DESEMPIO GLISTUDIPROSPETTICIEVITANO
ALCUNIDEIPROBLEMIBIAS PROPRIDEGLISTUDICASO CONTROLLO SOPRATTUTTOLAPOSSIBILITCHE
LAPRESENZADIUNTUMOREABBIAINmUENZATOLACCURATEZZACONCUIILCASORIFERISCELASUA
ANAMNESIOABBIAALTERATOIMARCATORIBIOLOGICI'LISTUDIDICOORTERICHIEDONO PER MOLTO
PITEMPOEDENARODEGLISTUDICASO CONTROLLOESONODIFlCILMENTEAPPLICABILIALLOSTUDIO
DITUMORIRARIERELATIVAMENTERARI)NGENERALE IMPORTANTERICORDARECHELECONOSCENZE
PI FONDAMENTALI PER LA PREVENZIONE DEI TUMORI SONO SCATURITE DALLA COMBINAZIONE E
DALLACOERENZADEIRISULTATIDIDIVERSITIPIDISTUDIEPIDEMIOLOGICI.ELCASODELFUMODI
TABACCO ADESEMPIO STATOLINSIEMEDISTUDIDESCRITTIVI CHEHANNOSEGNALATOLEPIDEMIA
DICANCRODELPOLMONENEGLIANNI EDISTUDICASO CONTROLLOEPROSPETTICICHEHANNO
PERMESSODIDElNIREILRISCHIORELATIVODITUMORENEIFUMATORIEDIACCERTAREILTABACCO
COMELAPIIMPORTANTECAUSAPREVENIBILEDITUMOREALIVELLOMONDIALE,ATTIVAZIONE
DIMISUREINDIVIDUALIEPOLITICHEDIGRANDE ANCHESELENTA EFlCACIANONSAREBBESTATA
POSSIBILESENZAUNAACCURATAQUANTIlCAZIONEDELPROBLEMA
!NDAMENTODEITUMORI
.EGLIULTIMIDECENNISISONORISCONTRATIALCUNISOSTANZIALICAMBIAMENTINELLANDAMENTODEI
PRINCIPALITUMORI CHEHANNOPRODOTTOUNATENDENZAGLOBALEALLADIMINUZIONEDELLAMOR
TALITNEOPLASTICANELL5NIONE%UROPEA5% )TALIACOMPRESA1UESTICAMBIAMENTIHANNO
INCLUSOUNCALODELLAMORTALITPERTUMOREDELPOLMONE UNLIVELLAMENTODEGLIAUMENTICHE
ERANOSTATIRISCONTRATIINPASSATOPERITUMORIDELCOLON RETTO DELPANCREAS DELLAPROSTATAE
DELLAVESCICA&IG ,ADIMINUZIONEDELLAMORTALITPERCARCINOMADELLOSTOMACO
CONTINUATA NONOSTANTEQUESTOTUMORERAPPRESENTIANCORA PERNUMERODIDECESSI ILQUARTO
PIIMPORTANTEALIVELLODELL5%)TUMORIDELLATESTAECOLLOEQUELLODELLESOFAGOSONO
AUMENTATIlNOALLAlNEDEGLIANNI/TTANTA PERPOISTABILIZZARSINEGLIULTIMIANNI
.ELLEDONNE&IG LAUMENTODELLAMORTALITPERCARCINOMADELPOLMONECONTINUA
TA lNOARAGGIUNGERE ALLAlNEDEGLIANNI.OVANTA PER)TASSIPERQUESTO
TUMORENELLA5%RESTANO PER RELATIVAMENTEBASSIRISPETTOAQUELLIRAGGIUNTIDALLEDONNE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG!NDAMENTINEITASSIDIMORTALITSTANDARDIZZATIPERETPERISETTEPRINCIPALITUMORINEIMASCHI
NELL5NIONE%UROPEA  

NEGLI3TATI5NITI4ENDENZEFAVOREVOLISISONOREGISTRATE PERLEDONNE NELLAMORTALITPER


CARCINOMADELLAMAMMELLAEPERCARCINOMADELCOLON RETTO,AMORTALITSTATA INVECE
SOSTANZIALMENTESTABILEPERICARCINOMIDELLOVAIO MENTREILDECLINODELCARCINOMADEL
COLLODELLUTEROCONTINUADADECENNI,AMORTALITPERLEUCEMIAINDIMINUZIONEINEN
TRAMBIISESSIDAIPRIMIANNI3ETTANTA ARIPROVADEIMIGLIORAMENTIDIAGNOSTICIETERAPEUTICI
CHEHANNOAVUTOLUOGONELLOSTESSOPERIODO
6ALELAPENADICONSIDERAREIMAGGIORIDETERMINANTIDEICAMBIAMENTISUCCITATI SOPRATTUTTO
ALLALUCEDELLEPROSPETTIVEDIRICERCAEDIPREVENZIONECHEESSIPOSSONOAPRIRE
4ABACCO ALCOLELOROINTERAZIONE
) 4ABACCO.EI0AESI3VILUPPATI TRAEDEITUMORIPOLMONARINEGLIUOMINI
ETRAILELNELLEDONNEATTRIBUIBILEALFUMO!NCHEIL DEITUMORI

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



&IG!NDAMENTINEITASSIDIMORTALITSTANDARDIZZATIPERETPERISETTEPRINCIPALITUMORINELLEDONNE
NELL5NIONE%UROPEA  

DICAVOORALE FARINGE LARINGEEDESOFAGORICONDUCIBILEALFUMODITABACCO DA


SOLOOINCOMBINAZIONECONCONSUMIELEVATIDIBEVANDEALCOLICHE!LTRITUMORI
ORMAIRICONOSCIUTICOMEASSOCIATICONILFUMOINCLUDONOQUELLIDELLAVESCICA DEL
PANCREAS DELLOSTOMACO DELLINTESTINO DELFEGATO DELRENE DELCOLLODELLUTERO
ELALEUCEMIAMIELOIDE0ERCONTRO UNASSOCIAZIONETRAFUMOECARCINOMIDELLA
PROSTATAEDELCOLON RETTOANCORANONDELTUTTOACCERTATA
'LOBALMENTE TRAILEDILDEIDECESSIDANEOPLASIAIN%UROPADOVUTOAL
FUMODISIGARETTE!CAUSADELLUNGOPERIODODILATENZADEGLIEFFETTICANCEROGENI
DELFUMO PER ITUMORILEGATIALTABACCOCHESIOSSERVANOOGGIIN%UROPASONO
PRINCIPALMENTE SPIEGATI DALLE ABITUDINI DI DIVERSE DECINE DI ANNI OR SONO PI
CHEDAQUELLEATTUALI!IDANNIDELFUMOATTIVO DEVONOINOLTREESSEREAGGIUNTI
QUELLIDELFUMOPASSIVO,%NVIRONMENTAL0ROTECTION!GENCY%0! DEGLI3TATI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

5NITIEL)NTERNATIONAL!GENCYFOR2ESEARCHON#ANCER)!2# DI,IONEHANNO
CLASSIlCATOILFUMOPASSIVOCOMECOMPROVATOCANCEROGENO
#ISONOSTATIANCHENOTEVOLICAMBIAMENTINELLINCIDENZADEIDIVERSITIPIISTOLO
GICIDICARCINOMADELPOLMONE PRINCIPALMENTEILCARCINOMASQUAMO CELLULARE
EQUELLODITIPOADENOCARCINOMA5NOSTUDIOESEGUITOIN3VIZZERA ADESEMPIO
HAMOSTRATOCHELADENOCARCINOMADELPOLMONEERAAUMENTATODAL AL
 NEIMASCHIDAAPER EDERAANCORAINCRESCITANELLE
FEMMINEDANEL APERNEL  1UESTIANDAMENTI
SONO PRINCIPALMENTE ATTRIBUIBILI ALLE MODIlCHE QUALITATIVE NELLABITUDINE AL
FUMO SOPRATTUTTOALLADIFFUSIONEDELLESIGARETTECONlLTROEABASSOCONTENUTO
DIPARTICOLATOCATRAME ENICOTINA,ANDAMENTODEISPECIlCITIPIISTOLOGICIDEL
CARCINOMADELPOLMONECONFERMACHE APARITDIABITUDINI LECONSEGUENZEDEL
FUMOSUITUMORIPOLMONARISONOSIMILINEIDUESESSI
!LTRIASPETTIIMPORTANTIDELLACANGEROGENESIDAFUMOIN%UROPASONORAPPRESEN
TATIDALRITARDODELLEPIDEMIADELCARCINOMADELPOLMONENELLEDONNEEUROPEE
RISPETTOAQUELLEDEGLI3TATI5NITICONLEECCEZIONIDELLA$ANIMARCAEDELLA'RAN
"RETAGNA ELAMAGGIOREIMPORTANZADELLINTERAZIONETRATABACCOECONSUMODI
ALCOLCHERESPONSABILEDEITASSIDIMORTALITPERITUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVE
SUPERIORIPARTICOLARMENTEELEVATINEL.ORD %STD)TALIA IN&RANCIAEINMOLTI0AESI
DELL%UROPAORIENTALE
.EGLIULTIMIANNI LAMORTALITPERCARCINOMADELPOLMONENEIMASCHIIN5NGHERIA
EDIN0OLONIAHARAGGIUNTOILIVELLIPIELEVATIMAIREGISTRATIIN%UROPAENELMONDO
INTERO!NCHENEIMASCHIILTUMOREDELPOLMONE PERALTRO ANCORA INSALITAIN
TUTTII0AESIDELL%UROPAORIENTALE NONCHIN&RANCIA 3PAGNAE'RECIA SEBBENE
NONPIIN)TALIA
)N%UROPAATTUALMENTECIRCAUNUOMOSUTREEUNADONNASUQUATTROSONOFUMATORI
,APREVALENZADELFUMOIN%UROPAMERIDIONALEEORIENTALEANCORAELEVATAANCHE
NEIGIOVANIADULTI ANNI ESEMBRAIMPROBABILECHEANDAMENTIFAVOREVOLI
POSSANOVERIlCARSIRAPIDAMENTEINASSENZADIUNAPOLITICAEUROPEAINTEGRATADI
LOTTACONTROILTABAGISMO1UESTADOVREBBECONCENTRARSICONTEMPORANEAMENTESUL
TENTATIVODIRIDURRELADOZIONEDELLABITUDINENEIGIOVANIESULLINCORAGGIAMENTO
DELLACESSAZIONEDELFUMOATUTTELEET,APOTENZIALITDIINTERVENTIADEGUATI
CONTROILFUMOBENESEMPLIlCATADAIBASSITASSIDIMORTALITPERCARCINOMADEL
POLMONENEI0AESI3CANDINAVIDOVE DALLINIZIODEGLIANNI3ETTANTA SONOSTATE
ADOTTATEMISUREINTEGRATE CENTRALIELOCALI DIREGOLAMENTAZIONEDELFUMOEDI
AUMENTONELLETASSESULTABACCO)N'RAN"RETAGNA ILCONSUMODITABACCODI
MINUITODIPIDELDAL)N&RANCIA TRAILEDIL LARIDUZIONE
STATASOLODEL
)) !LCOL,ALCOLNON DASOLO CANCEROGENONEGLIANIMALI MAAUMENTAILRISCHIODEI
TUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVESUPERIORIEDELFEGATONELLUOMO4UTTELEBEVANDE
ALCOLICHESONOCANCEROGENEELAUMENTODELRISCHIOPROPORZIONALEALLINTROITO
GLOBALE DI ETANOLO .ONOSTANTE SIA STATO SUGGERITO CHE LE BEVANDE A MAGGIOR
CONCENTRAZIONEDIETANOLOSUPERALCOLICI SIANOPINOCIVEDELVINOODELLABIRRA
GLISTUDIEPIDEMIOLOGICIMOSTRANOCHEINCIASCUN0AESEILTIPODIALCOLICOPI
CONSUMATOED INGENERE ILTIPOPIABUONMERCATO SIAILPRINCIPALERESPONSABILE
DELRISCHIONEPLASTICONELLAPOPOLAZIONECORRISPONDENTE.ONANCORACHIAROSE
ESISTAUNASOGLIADICONSUMODIALCOLPERILRISCHIONEOPLASTICO
,EFFETTOCANCEROGENODELLALCOLALIVELLODEITUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVESUPE
RIORI PURRISCONTRATOANCHENEINONFUMATORI POTENZIATODALCONSUMOCONGIUNTO

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



DISIGARETTE CONUNEFFETTOMOLTIPLICATIVO)LRISCHIORELATIVODEITUMORIDELLEVIE
AEREE E DIGESTIVE SUPERIORE RAGGIUNGE   NEI SOGGETTI CHE RIPORTANO FORTI
CONSUMISIADIBEVANDEALCOLICHECHEDITABACCO3ENZAQUESTEDUEESPOSIZIONI
ITUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVESUPERIORISAREBBERORARISSIMIIN%UROPA
)LCONSUMODIBEVANDEALCOLICHESTATOANCHEMESSOINRELAZIONECONILRISCHIODI
TUMORIDELCOLON RETTOINAMBEDUEISESSIE SOPRATTUTTO DICARCINOMAMAMMARIO
NELLE DONNE .ONOSTANTE LASSOCIAZIONE CON QUESTULTIMO SIA MODESTA ESSA
EMERSAINSTUDIESEGUITIINPOPOLAZIONIMOLTODIVERSEESEMBRAPRESENTEANCHEA
LIVELLIDICONSUMOMOLTOMODESTI!CAUSADELLELEVATAFREQUENZADELCARCINOMA
MAMMARIO LASSOCIAZIONEDELCARCINOMADELLAMAMMELLACONLALCOLHA PERCI
ENORMIIMPLICAZIONIALIVELLODELLASALUTEPUBBLICAECOMPORTAUNASOSTANZIALE
DIFFERENZANELRAPPORTORISCHIOBENElCIODELCONSUMODIALCOLNEIDUESESSI)NFATTI
NELLEDONNEILRISCHIODIPATOLOGIECARDIO VASCOLARI SUCUIMODERATICONSUMIDI
ALCOLMOSTRANOUNINmUSSOFAVOREVOLE MOLTOINFERIORECHENEGLIUOMINI
#OMEPERILTABACCO ILPROBLEMADEGLIELEVATICONSUMIDIBEVANDEALCOLICHE
PARTICOLARMENTEGRAVENEI0AESIDELL%UROPAORIENTALE INPARTICOLAREIN5NGHERIA
NELLA2EPUBBLICA#ECAEDIN0OLONIA
/BESITEABITUDINIALIMENTARI
4RAIVARIASPETTIDELLALIMENTAZIONE LAPRESENZADIUNECCESSODIPESOQUELLOILCUI
NESSOCONILRISCHIOTUMORALEMEGLIOACCERTATO5NECCESSODIPESOASSOCIATOCON
LETIOLOGIADIDIVERSITUMORIIMPORTANTIICARCINOMIDELCOLON DELLENDOMETRIOEDELLA
COLECISTI LADENOCARCINOMA DELLESOFAGO CARCINOMA RENALE TUMORE DELLA MAMMELLA
NELLEDONNEINPOST MENOPAUSA)RISCHIRELATIVIPIMARCATIDIO PERISOGGETTIPI
GRAVEMENTEOBESI SIRISCONTRANOPERLACOLECISTIELENDOMETRIO MAGLIAUMENTIDEL
OSSERVATIPERITUMORIDICOLON RETTOINENTRAMBIEDELLAMAMMELLANELLEDONNEIN
MENOPAUSASONOPARTICOLARMENTEIMPORTANTIPERCHSIAPPLICANOATUMORIMOLTOCOMUNI
IN%UROPA,ASSOCIAZIONETRAECCESSODIPESOERISCHIODITUMORERESAPIALLARMANTE
DALFATTOCHE DAPPRIMANEGLI3TATI5NITIE ORMAI ANCHEIN%UROPAENEI0AESIINVIADI
SVILUPPO LAPERCENTUALEDISOGGETTISOVRAPPESOEFRANCAMENTEOBESITENDEADAUMENTARE
INRELAZIONESOPRATTUTTOALLASEDENTARIETNELLAVITAMODERNA
-EDIATODAFATTORIORMONALIPERES AUMENTODEGLIESTROGENICIRCOLANTINELLADONNAIN
POST MENOPAUSA ODAALTRIFATTORIMETABOLICIPERES AUMENTODIINSULIN LIKEGROWTH
FACTORS )'& LOBESITRAPPRESENTAPERCIORMAIUNADELLEGRANDICAUSEDITUMOREPO
TENZIALMENTEPREVENIBILI ADDIRITTURALAPRINCIPALETRAINNONFUMATORIDINUMEROSI0AESI
3ICALCOLACHENEGLI3TATI5NITI ADESEMPIO CIRCAILDITUTTIITUMORIEDILDI
QUELLINEISOGGETTINONFUMATORISIANOATTRIBUIBILIALLECCESSODIPESO)N%UROPATALEQUOTA
INFERIORE MACONCHIARISEGNALIDIINCREMENTONELLULTIMODECENNIO#ISOTTOLINEA
LIMPORTANZACHEGLIONCOLOGIEDIMEDICIINGENERALEINCORAGGINOILMANTENIMENTODEL
PESOFORMAEDIUNCERTOLIVELLODIATTIVITlSICAATUTTELEET
!LDILDELLAUMENTODELRISCHIODERIVANTEDAUNECCESSIVOINTROITOCALORICO EDALCOR
RISPONDENTEAUMENTOPONDERALE LAQUOTADITUMORIATTRIBUIBILIALLALIMENTAZIONE EDI
SPECIlCIASPETTIDIESSAMAGGIORMENTECOINVOLTI RESTANOOGGETTODIDISCUSSIONE
,EVIDENZA PI COERENTE CHE EMERGE DA NUMEROSISSIMI STUDI EPIDEMIOLOGICI RIGUARDA
IL RUOLO BENElCO DI ELEVATI CONSUMI DI FRUTTA E VERDURA 1UESTI SEMBRANO ESERCITARE
UN EFFETTO PROTETTIVO SOPRATTUTTO A LIVELLO DEI TUMORI DELLE VIE DIGERENTI E RESPIRATORIE
CONRISCHIRELATIVITRAEALIVELLODEITERZILIDICONSUMOPIELEVATO MAUNCERTO
BENElCIOSEMBRARISCONTRARSIALIVELLODELLATOTALITDEITUMORIQUANTOMENODIORIGINE
EPITELIALE&IGGE .ONOSTANTEIFORTICONSUMATORIDIFRUTTAEVERDURAMOSTRINO

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



INMOLTEPOPOLAZIONIEUROPEEALTRECARATTERISTICHEFAVOREVOLICHEPOTREBBEROCONTRIBUIRE
ADIMINUIREILLOROTASSODINEOPLASIAPERES MINORICONSUMIDITABACCOEDIALCOL PER
CENTUALEINFERIOREDISOGGETTIOBESI ECC IMPROBABILECHEGLIEFFETTIFAVOREVOLIDIFRUTTA
EVERDURASIANOINTERAMENTEDOVUTIALLEFFETTODICONFONDIMENTODIALTRECARATTERISTICHE
3TUDIRECENTI ANCHEIN)TALIA HANNOINFATTITENUTOACCURATAMENTECONTODIQUESTIPOSSIBILI
FATTORINELLANALISISTATISTICA
,ECORRELAZIONITRALEDIVERSEABITUDINIALIMENTARISONOANCHEDACONSIDERAREATTENTAMENTE
NELLINTERPRETAZIONEDEGLISTUDIDIEPIDEMIOLOGIANUTRIZIONALE3OPRATTUTTOIN)TALIAENELLE
ALTREPOPOLAZIONIDEL3UDD%UROPA ELEVATICONSUMIDIVERDURAVANNODIPARIPASSOCON
CONSUMISOSTENUTIDIOLIVEGETALI SOPRATTUTTOOLIODIOLIVA)NDAGINICASO CONTROLLOSO
PRATTUTTOIN)TALIA 3PAGNAE'RECIAHANNODIMOSTRATOCHEISOGGETTICHECONSUMANOPI
GRASSIDIORIGINEVEGETALECHEANIMALEPERES BURRO MOSTRANORISCHIRIDOTTIPERNUMEROSI
TUMORIEPITELIALI$UNQUE NONOSTANTEILCOMPLESSODEGLISTUDISULLARELAZIONETRAGRASSI
ERISCHIODITUMORESIAESSENZIALMENTENEGATIVO EMERGECHIARAMENTEUNVANTAGGIONELLA
SOSTITUZIONEDIGRASSIANIMALICONGRASSIVEGETALI
5NALTROASPETTO EMERSORECENTEMENTESOPRATTUTTODASTUDIEPIDEMIOLOGICIITALIANI CONSISTE
NELFATTOCHEELEVATICONSUMIDIPANEEPASTAABBIANOUNOSPECIlCOEFFETTOSFAVOREVOLE
SULRISCHIONEOPLASTICO)CARBOIDRATIRAFlNATISONOINFATTIUNAIMPORTANTEFONTEDICALORIE
MACONTENGONOPOCHElBREEMODESTEQUANTITDIVITAMINE!NALOGAMENTEALLOZUCCHERO
POI ILPANEBIANCOCAUSARAPIDIINCREMENTINELLAGLICEMIAEPUAVERECOMECONSEGUENZA
UNAUMENTODELLARESISTENZAALLINSULINAEDEILIVELLIELEVATIDIFATTORIDICRESCITAQUALI
)'& CAPACIALLALUNGADISTIMOLARELACRESCITANEOPLASTICA0ERCONTRO CARBOIDRATIINTE
GRALIALENTOASSORBIMENTOCONTRASTANOQUESTIEFFETTIERISULTANOINVERSAMENTEASSOCIATIAL
RISCHIODIALCUNENEOPLASIE SOPRATTUTTODELCOLON RETTOEDELLAMAMMELLA ESONOANCHE
ACCOMPAGNATIDARISCHIRIDOTTIDIDIABETEEPATOLOGIECARDIO VASCOLARI
.ONANCORACHIAROQUALIDELLENUMEROSESOSTANZECONTENUTENELLAFRUTTAENELLAVERDURA
POSSANOSPIEGARELEFFETTOFAVOREVOLESULRISCHIOTUMORALE!LCUNEVITAMINEEMICRO NU
TRIENTI SUCUISIERANORIPOSTELESPERANZEDEINUTRIZIONISTIPERES VITAMINE# % BETA
CAROTENE SELENIO ECC HANNOPERORADATORISULTATIDELUDENTIQUANDOVALUTATINELLAMBITO
DISTUDIRANDOMIZZATIDICHEMIO PREVENZIONE ALMENOINPOPOLAZIONIBENNUTRITECOME
QUELLE EUROPEE 3EMBRA PERCI PRUDENTE IN TERMINI DI RACCOMANDAZIONI NUTRIZIONALI
LIMITARSI AD INCORAGGIARE ELEVATI CONSUMI DI FRUTTA E VERDURA PER ES ALMENO CINQUE
PORZIONIALGIORNO COMERACCOMANDATODALL!MERICAN#ANCER3OCIETY 
!GENTIINFETTIVI
5NA DELLE MAGGIORI SCOPERTE DELLEPIDEMIOLOGIA DEGLI ULTIMI DUE O TRE DECENNI CHE
ALCUNIAGENTIINFETTIVIHANNOUNRUOLOIMPORTANTEDEGLINELLACANCEROGENESIUMANA4ALE
AVANZAMENTOSTATORESOPOSSIBILEDALMIGLIORAMENTODELLAPOSSIBILITDIDIAGNOSTICARE
LOSTATODIPORTATORECRONICODIDIVERSEINFEZIONI
#IRCAUNTUMORESUDIECI NEI0AESIRICCHI EUNOSUQUATTROINQUELLIINVIADISVILUPPO
OGGIATTRIBUITOADAGENTIINFETTIVINOTI4RAITUMORIADETIOLOGIAINFETTIVASICONTANO
QUELLIDELCOLLODELLUTERO DELFEGATO DELLOSTOMACOEDALCUNENEOPLASIEDELLAPPARATO
EMO LINFOPOIETICO
/GNIANNOCIRCADONNENELL5%EIN)TALIA SVILUPPANOUNCARCINOMADEL
COLLODELLUTERO5NAQUINDICINADITIPIDIPAPILLOMAVIRUSUMANO(06 DETTIADALTO
RISCHIO SONOSTATIIDENTIlCATINELDELLEBIOPSIEDICARCINOMADELCOLLODELLUTERO
PROVENIENTIDATUTTOILMONDO,APREVALENZADELLINFEZIONEDA(06NELLEDONNESANE
CIRCAVOLTEMENOFREQUENTECHEINQUELLECONNEOPLASIAUTERINA.ONESISTONOA
TUTTOGGITERAPIEEFlCACICONTROL(06 MALIDENTIlCAZIONEDELL(06COMECAUSAPRA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

TICAMENTENECESSARIADELCARCINOMADELLACERVICEAPREPROSPETTIVENUOVEDIPREVENZIONE
PRIMARIAESECONDARIA
6ACCINIINGRADODIPREVENIRELINFEZIONEDA(06SONODISPONIBILIESONOATTUALMENTE
OGGETTODISTUDIRANDOMIZZATISUDECINEDIMIGLIAIADIGIOVANIDONNE0OICHSEMBRACHELA
RISPOSTAIMMUNITARIACONTROL(06SIATIPO SPECIlCA PERPREVENIREILDEITUMORIDEL
COLLODELLUTEROALIVELLOMONDIALE UNVACCINOPREVENTIVODOVREBBEINCLUDEREALMENOIO
TIPIPICOMUNI(06    E $ALTRAPARTE MENTRESTRATEGIEVACCINALI
OFFRONOSPECIALIOPPORTUNITPERLAPREVENZIONEDIQUESTOTUMORENEIPAESIPIPOVERI
PROGRAMMIDISCREENINGHANNOGIDIMOLTODIMINUITOLAFREQUENZADIQUESTOTUMOREIN
%UROPA,AGGIUNTADITESTPERL(06AL0APTESTOLASUASOSTITUZIONE POTREBBEANCHE
MIGLIORARELASENSIBILITELEFlCIENZADEGLIATTUALIPROGRAMMIDISCREENING SOPRATTUTTO
PERQUANTORIGUARDAILCARCINOMADELLACERVICEDITIPOADENOCARCINOMA CHEINAUMENTO
ESPESSOSFUGGEALLADIAGNOSICITOLOGICA
5NALTROIMPORTANTETUMOREACAUSATODAVIRUSRAPPRESENTATODALCARCINOMAPRIMITIVODEL
FEGATO.ELL5%SICONTANOOGNIANNOCIRCANUOVICASIDIQUESTOTUMORE IN)TALIA
!UMENTIPREOCCUPANTINEGLIULTIMIVENTANNISISONOREGISTRATIIN)TALIA &RANCIA E
'ERMANIA OLTRECHENEGLI3TATI5NITI,INFEZIONECRONICADAVIRUSDELLEPATITE"("6
E#(#6 ALLABASEDELLAGRANDEMAGGIORANZADEITUMORIEPATICI)NUNAGRANDESERIE
DITUMORIEPATICIINSEICENTRIEUROPEIPIDELDEICAMPIONIISTOLOGICICONTENEVA
MARCATORICHEINDICANOLAPRESENZADIQUESTIDUEVIRUSEPATICI
,(ELICOBACTERPYLORI(P ASSOCIATOCONUNRISCHIORELATIVODICARCINOMADELLOSTOMACO
DICIRCA$EICIRCACASIDIQUESTOTUMORECHESIVERIlCANOOGNIANNONELL5%
CIRCAIN)TALIA UNAQUOTAINTORNOALPROBABILMENTEDOVUTAALL(PASSU
MENDOUNAPREVALENZADELNELLAPOPOLAZIONE 0ERCONTRO ILCARCINOMAGASTRICOCHE
ORIGINADALCARDIASNONSEMBRAASSOCIATOCONLINFEZIONEDA(P
5NULTERIOREGRUPPODINEOPLASIEALMENOPARZIALMENTEADORIGINEINFETTIVACOSTITUITODAI
TUMORIEMO LINFOPOIETICICHESONOCOMPLESSIVAMENTECIRCANUOVICASIALLANNO
NELL5%!LCUNIVIRUSPERES ILVIRUSDI%PSTEIN"ARR ("6 ILVIRUSDELLIMMUNODEl
CIENZA ()6 ILVIRUSDELLE,EUCEMIE,INFOMIACELLULE4 (4,6 ILVIRUSHERPESSIMPLEX
(36 EL(#6 NONCH TRAIBATTERI L(PSONOALLABASEDIUNAQUOTA SEPPURNONBEN
DElNITA DILINFOMINON (ODGKINEDI(ODGKIN!NCHELELEUCEMIEINFANTILIMOSTRANO
CARATTERISTICHEEPIDEMIOLOGICHECHEFANNOPROPENDEREPERILCOINVOLGIMENTODIUNAGENTE
INFETTIVONONANCORA TUTTAVIA IDENTIlCATO
)NCONCLUSIONE ORMAICHIAROCHETRATTAMENTIANTI BATTERICIEANTI VIRALIE NELCASODI
("6E(06 STRATEGIEVACCINALIHANNOUNRUOLOIMPORTANTENELLAPREVENZIONEENELCON
TROLLODINUMEROSENEOPLASIE!CAUSADEICOSTIENORMIDELLOSVILUPPODINUOVIVACCINI
PERES CONTRO(#6 (PE()6 STRETTECOLLABORAZIONITRAILSETTOREPUBBLICOEPRIVATO
SONOESSENZIALIPERPREVENIREUNAQUOTANOTEVOLEDITUMORI SOPRATTUTTONEI0AESIENELLE
CLASSISOCIALIPIPOVERE
/RMONI
#ENTINAIADIMILIONIDIDONNEASSUMONOESTROGENIEOPROGESTINICISOPRATTUTTOSOTTOFORMA
DICONTRACCETTIVIORALI#/ ETERAPIASOSTITUTIVAINMENOPAUSA5NESTESALETTERATURAEPI
DEMIOLOGICA COMPRENDENTECENTINAIADISTUDICASO CONTROLLO DECINEDISTUDIPROSPETTICI
EALCUNISTUDICLINICIRANDOMIZZATIHANNOFORNITOSTIMEABBASTANZAPRECISEDELLIMPATTO
DELLASSUNZIONEDIORMONIESOGENISULRISCHIODITUMORE
0ERQUANTOCONCERNEI#/ LEUTILIZZATRICICORRENTIMOSTRANOUNMODESTOAUMENTODI
TUMORIDELLAMAMMELLARISCHIORELATIVOCIRCA EDELCOLLODELLUTEROCIRCA CHE
TUTTAVIA SCOMPAREDOPOANNIDALLASOSPENSIONEDELLASSUNZIONE,EFFETTOPROTETTIVO

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



DEI #/ RISPETTO AI CARCINOMI DELLOVAIO E DELLENDOMETRIO SEMBRA PERSISTERE INVECE
PERALMENO ANNIDALLASOSPENSIONE5NCERTOECCESSODIRISCHIONELLEASSUNTRICIDI
#/STATORISCONTRATOANCHEPERILCARCINOMAPRIMITIVODELFEGATO MENTREUNAMODESTA
PROTEZIONESEMBRAESSEREPRESENTEPERILCARCINOMADELCOLON RETTO
2ISPETTOALLATERAPIASOSTITUTIVAINMENOPAUSA ILRISCHIODICARCINOMADELLENDOMETRIO
FORTEMENTEAUMENTATONELLEUTILIZZATRICIDISOLIESTROGENI MANONNELLEUTILIZZATRICIDI
ESTROGENIEPROGESTINICI)LCARCINOMAMAMMARIOAUMENTADICIRCAILPEROGNIANNO
DIUTILIZZO MA COMEPERI#/ LEFFETTOSPARISCEALCUNIANNIDOPOLACESSAZIONEDELLUSO
,ASSOCIAZIONECONILCARCINOMADELLAMAMMELLAPIMARCATAQUANDOPROGESTINICISONO
AGGIUNTI IN MODO CICLICO AGLI ESTROGENI $ATI PI RECENTI SUGGERISCONO ANCHE CHE LE
TERAPIASOSTITUTIVAINMENOPAUSAPRODUCAUNAUMENTODELRISCHIODICARCINOMAOVARICO
MAUNADIMINUZIONEDIQUELLODICARCINOMACOLON RETTALE
)NCONCLUSIONE MENTREILBILANCIOCOMPLESSIVODELLIMPATTODEI#/SULRISCHIOTUMORALE
SOSTANZIALMENTETRANQUILLIZZANTESOPRATTUTTONELLEPOPOLAZIONIDOVEESISTONOPROGRAMMI
DISCREENINGPERITUMORIDIMAMMELLAECOLLODELLUTERO LECCESSO PURMODESTO DICAR
CINOMADELLAMAMMELLAASSOCIATOCONLETERAPIESOSTITUTIVEMOLTOPREOCCUPANTE POICH
QUESTOTUMOREMOLTOPIFREQUENTEALLETDELLAMENOPAUSA)LRAPPORTORISCHIBENElCI
DIUNATERAPIASOSTITUTIVAPROLUNGATA DELRESTO DARICONSIDERAREASEGUITODELLASMENTITA
DAPARTEDISTUDICLINICICONTROLLATI DEISUPPOSTIBENElCIDITALETERAPIANELLAPROTEZIONE
VERSOEVENTICARDIOVASCOLARI
2ADIAZIONI
,ERADIAZIONIIONIZZANTIADALTEDOSISONOUNACAUSARICONOSCIUTADIDIVERSITUMORINEL
LUOMO SOPRATTUTTOLEUCEMIE CARCINOMIDELLATIROIDEEDELLAMAMMELLA.ORMALMENTE
LAPRINCIPALESORGENTEDIRADIAZIONICOSTITUITADALLERADIAZIONICOSMICHE.ONOSTANTEI
GINOTEVOLIMIGLIORAMENTITECNOLOGICI OGNISFORZODEVEESSEREFATTOPERCONTENERELUSO
DIRADIAZIONIASCOPODIAGNOSTICOETERAPEUTICOINMEDICINAAIMINIMILIVELLIEFlCACI)L
RADON UNGASNATURALEINERTECHEDERIVADALDECADIMENTODELLURANIODELLACROSTA
TERRESTREETENDEADACCUMULARSIINAMBIENTIPOCOAREATI SOPRATTUTTONEIPIANIPIBASSI
DELLEABITAZIONI,INALAZIONEDELRADONCOMPORTALESPOSIZIONEDELLECELLULEBRONCHIALI
ALIVELLIANCHEELEVATIDIRADIAZIONIIONIZZANTI SOPRATTUTTOPARTICELLEALFA%STRAPOLAZIONI
DASTUDISUMINATORIEINDAGINIDIPOPOLAZIONESUGGERISCONOCHEILRADONSIALASECONDA
CAUSAPIIMPORTANTEDITUMOREDELPOLMONEDOPOILFUMODITABACCO3EMPLICIMISURE
DI VENTILAZIONE O ISOLAMENTO DEL SUOLO PERMETTONO DI RIDURRE LA PRESENZA DI RADON IN
AMBIENTICHIUSIALIVELLIACCETTABILI
4RALERADIAZIONINON IONIZZANTI LEPIIMPORTANTISONORAPPRESENTATEDALLIRRADIAZIONE
SOLAREEDAALTRESORGENTIDIRAGGIULTRA VIOLETTIPERES LETTINIABBRONZANTI 1UESTESONO
RESPONSABILI DI CIRCA L DEI DECESSI PER TUMORE IN %UROPA PRINCIPALMENTE TUMORI
DELLA PELLE EPITELIALI E MELANOMI CIRCA  MORTI ALLANNO IN )TALIA  ,E RADIAZIONI
NONIONIZZANTIDERIVANTIDALLELINEEEDALLEAPPARECCHIATUREELETTRICHEHANNOSUSCITATO
DIRECENTENOTEVOLIPREOCCUPAZIONIPERPOSSIBILIDANNICANCEROGENI.UMEROSISTUDIE
META ANALISINONMOSTRANOECCESSINELRISCHIODITUMOREPERESPOSIZIONIACAMPIELETTRO
MAGNETICIAFREQUENZAESTREMAMENTEBASSAINFERIORIA MICRO4ESLA!LDISOPRADI
QUESTILIVELLISI TUTTAVIA EVIDENZIATOUNRISCHIORELATIVODICIRCAPERQUANTORIGUARDA
LELEUCEMIEINFANTILI0ERSISTONODUBBICHEQUESTAMODESTAASSOCIAZIONESIAATTRIBUIBILE
ABIASDISELEZIONEEFATTORIDICONFONDIMENTO ANCHEPERCHNONESISTONOSPIEGAZIONI
BIOLOGICHENMODELLIANIMALICHECONFERMINOLAPERICOLOSITDEICAMPIELETTRO MAGNETICI
#ONSIDERANDOCHELAMAGGIORANZADELLAPOPOLAZIONEESPOSTAALIVELLIMOLTOINFERIORI
TIPICAMENTE MICRO4ESLA AQUELLIIPOTIZZATIESSEREASSOCIATICONLELEUCEMIE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

INFANTILI ITIMORISUSCITATIDAQUESTIDATISEMBRANOESAGERATIEDILRISCHIOASSOCIATOALLE
RAREESPOSIZIONIMOLTOELEVATERAPPRESENTAANCORAUNSOGGETTOPERULTERIORISTUDIPICHE
PERINTERVENTIDIREGOLAMENTAZIONE
0ERQUANTOCONCERNE INlNE LERADIO FREQUENZE COMPRESEQUELLEPRODOTTEDAITELEFONI
MOBILI IDATIDISPONIBILINONDIMOSTRANOALCUNECCESSODIRISCHIOTUMORALEINPARTICOLARE
DELCERVELLO
'ENETICA
4UTTIITUMORIHANNOUNAORIGINEGENETICA POICHDERIVANODAUNACCUMULODIMUTAZIONI
GENETICHEINUNCLONEDICELLULE.EITUMORICOSIDDETTIhSPORADICIv CHESONOLAGRANDE
MAGGIORANZA LEMUTAZIONISONOSOMATICHE SITROVANOSOLAMENTENELLECELLULEDELTUMORE
ENONSONOTRASMISSIBILIALLEGENERAZIONIFUTURE3EINVECEUNAMUTAZIONEAVVIENEALIVELLO
DICELLULEGERMINALI CIOLECELLULERIPRODUTTIVE ALLORAESSAEREDITABILE EVIENEQUINDI
TRASMESSADIGENERAZIONEINGENERAZIONE)NOLTRE UNATALEMUTAZIONEPRESENTEINTUTTE
LECELLULEDELCORPO ENONSOLOINUNCLONE
%NOTODATEMPOCHECHIHAUNPARENTEAFFETTODAUNTUMOREHAUNRISCHIOPIELEVATO
DISVILUPPAREUNTUMOREDELLOSTESSOORGANO RISPETTOACHINONHAPARENTIAFFETTI1UESTO
FENOMENONONNECESSARIAMENTEDOVUTOAUNASUSCETTIBILITGENETICACOMUNE MAPU
DIPENDEREANCHEDALLASOMIGLIANZANELLOSTILEDIVITAALLINTERNODELLEFAMIGLIE4UTTAVIA
VISONOINDICAZIONI SOPRATTUTTODASTUDISUIGEMELLIIDENTICI CHEVISIAUNAVARIABILIT
INDIVIDUALEEREDITARIANELLASUSCETTIBILITAITUMORI-OLTOGROSSOLANAMENTESIPUDISTIN
GUEREUNAPREDISPOSIZIONEEREDITARIAhFORTEvEUNAPREDISPOSIZIONEhDEBOLEv
6I SONO FAMIGLIE I CUI MEMBRI HANNO UNA FORTE PREDISPOSIZIONE A SVILUPPARE TUMORI
DELLOSTESSOORGANO ODIUNLIMITATONUMERODIORGANI,OSTUDIODELCORREDOGENETICODI
QUESTEFAMIGLIEMEDIANTESTUDIDILINKAGEHAPORTATOALLIDENTIlCAZIONEDIALCUNIGENI
LECUIMUTAZIONICONFERISCONOUNAALTAPROBABILITDISVILUPPAREUNCERTOTIPODITUMORE
ACHINEPORTATORE
)GENI"2#!E"2#!SONORESPONSABILIDELLAMAGGIORPARTEDELLEFORTIAGGREGAZIONI
FAMILIARIDITUMORIDELLAMAMMELLA,EDONNECHEHANNOMUTAZIONIA"2#!O"2#!
HANNOUNAPROBABILITANCHEDEL DISVILUPPAREUNTUMOREDELLAMAMMELLANEL
CORSODELLAVITAE NELCASODEL"2#! ANCHETUMOREDELLOVAIO!NCHEGLIUOMINICON
MUTAZIONIDI"2#!HANNOUNALTAPROBABILITDISVILUPPARETUMORIDELLAMAMMELLA
)NOLTRE IPORTATORIDIMUTAZIONIA"2#!E"2#!HANNOUNRISCHIOPIELEVATORISPET
TOALLAPOPOLAZIONEGENERALEDISVILUPPAREANCHEALTRITIPIDITUMORE QUALITUMORIDEL
COLONODELLAPROSTATA&ATTAECCEZIONEPERALCUNEPOPOLAZIONIPARTICOLARIQUALIGLIEBREI
!SHKENAZI DOVEINDIVIDUOSUPORTATOREDELLAMUTAZIONE LAFREQUENZADIPORTATORI
DIMUTAZIONIEREDITARIEALGENE"2#!NELLAPOPOLAZIONEGENERALECIRCASU ELE
MUTAZIONIDI"2#!SONOANCORAPIRARE"2#!E"2#!SONORESPONSABILIDELLA
GRANDEMAGGIORANZADIFAMIGLIECONNUMEROSIMEMBRIAFFETTIDACANCRODELLAMAMMELLA
EOVAIO MASOLODICIRCAILDITUTTIITUMORIDELLAMAMMELLANELLAPOPOLAZIONE EPOCO
DIPIPERLOVAIO,AGRANDEMAGGIORANZADITALITUMORIINSORGE QUINDI INDONNECHE
NONHANNOMUTAZIONIEREDITARIEDI"2#!E"2#!
,APOLIPOSIADENOMATOSAFAMILIARE&!0&AMILIAL!DENOMATOUS0OLYPOSIS UNASIN
DROMEEREDITARIAINCUIISOGGETTIAFFETTISVILUPPANOCENTINAIADIPOLIPIADENOMATOSINEL
GROSSOINTESTINOlNDALLADOLESCENZA EPRATICAMENTETUTTIPRESENTANOUNOOPITUMORIDEL
COLON RETTOPRIMADEIANNIDIET5NGENE DENOMINATO!0# RESPONSABILEDIQUESTA
SINDROMEFAMIGLIARE.ONOSTANTELEMUTAZIONIEREDITARIEDELGENE!0#SIANOMOLTORARE
DELLORDINEDISU  SISCOPERTOCHEESSOMUTATOSOMATICAMENTENEL
DEITUMORISPORADICIDELCOLON RETTO1UESTOUNESEMPIODICOMELOSTUDIODIUNARARA

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



SINDROMEEREDITARIAABBIAFORNITOIMPORTANTIINFORMAZIONISULLAGENETICADIUNTUMORE
MOLTOFREQUENTE
0IFREQUENTELAFORMAFAMILIAREDITUMOREDELCOLON RETTOINASSENZADIPOLIPOSIINTESTI
NALEDIFFUSA4ALESINDROMEVIENEDElNITA(.0##HEREDITARYNONPOLYPOSISCOLORECTAL
CANCER  -OLTE FAMIGLIE AFFETTE DA QUESTA FORMA FAMILIARE DI TUMORI DEL COLON RETTO
PRESENTANOANCHEUNAPROPENSIONEASVILUPPAREANCHEALTRITIPIDITUMORI SOPRATTUTTO
DELLENDOMETRIOCOLLODELLUTERO 3ONOSTATIIDENTIlCATIALMENOGENIDIVERSILECUI
MUTAZIONI PORTANO A (.0## 4ALI GENI SONO TUTTI GENI ASSOCIATI ALLA RIPARAZIONE DEL
$.! OVVEROSONOGENICHECONTROLLANOCHENONINCORRANOERRORIDIhCOPIATURAvDEL$.!
DELLACELLULA QUANDOQUESTASIRIPRODUCE3EQUESTIGENIVENGONOINATTIVATILEMUTAZIONI
SPONTANEECHEINSORGONODURANTEILDELICATOMECCANISMODIRIPRODUZIONECELLULARENON
VENGONOCORRETTEESIPERPETRANONELLAPROGENIEDELLACELLULAMUTATA"ASTAUNASOLACOPIA
FUNZIONANTEDIQUESTIGENIPERCHILMECCANISMODIRIPAROFUNZIONI#HIPEREREDITADA
UNGENITOREUNACOPIAINATTIVATADIUNODIQUESTIGENIHASOLOLALTRAFUNZIONANTE3EIN
UNACELLULA ACAUSADIUNAMUTAZIONECASUALE ANCHELALTRACOPIAVIENEINATTIVATA LA
PROGENIEDIQUESTACELLULAACCUMULAVIAVIANUOVEMUTAZIONI CHEPOSSONOPORTAREALLO
SVILUPPODIUNTUMORE0ERCHILGROSSOINTESTINOSIALASEDEPRINCIPALEDIINSORGENZADI
QUESTITUMORI QUANDOUNODIQUESTIGENIMUTATO NONANCORADELTUTTOCHIARO.ELLA
POPOLAZIONEGENERALE LAFREQUENZADIINDIVIDUICONMUTAZIONIEREDITARIEDIQUESTIGENI
DICIRCASU#OMPLESSIVAMENTE CIRCAL DEITUMORIINSORGEININDIVIDUICHE
HANNOUNAFORTEPREDISPOSIZIONEEREDITARIA
)NAGGIUNTAALLESINDROMIEREDITARIEDICUISOPRA ESISTONOPROBABILMENTEGENIDISUSCETTI
BILITAITUMORI CHECONFERISCONOUNRISCHIOASSOLUTOMINORE MACHE SEMOLTOFREQUENTI
NELLAPOPOLAZIONE POSSONOESSERERESPONSABILIDIUNELEVATONUMERODITUMORI!LCUNI
GENISONOUGUALIPERTUTTIGLIINDIVIDUI TRANNECHEPERRAREFORMEMUTATE!LTRIINVECE
PRESENTANOVARIANTIDIVERSE3EESISTONOALMENODUEFORMEDIFFERENTIDELLOSTESSOGENECHE
SONOFREQUENTINELLAPOPOLAZIONEPIDELL SIPARLADIPOLIMORlSMOGENETICO-OLTI
GENISONOPOLIMORlCI ERENDONODIVERSOUNINDIVIDUODALLALTRO4RAQUESTINEPOSSONO
ESISTEREALCUNIINCUIUNAVARIANTECONFERISCEUNAPREDISPOSIZIONEASVILUPPAREUNCERTOTIPO
DITUMOREMOLTOPIELEVATADIUNALTRA ANCHESEILRISCHIOASSOLUTORESTALIMITATOANCHE
NEIPORTATORIDELLAVARIANTEPISFAVOREVOLE!CAUSADIQUESTORISCHIOASSOLUTOLIMITATO
TALI GENI NON DANNO IN GENERALE LUOGO A AGGREGAZIONI FAMILIARI IMPRESSIONANTI COME
NELLESINDROMIDICUISIPARLATOPRIMA,OSTUDIODELLEFAMIGLIECONFORTIAGGREGAZIONI
DITUMORINONPUESSEREDIAIUTOPERLIDENTIlCAZIONEDITALIGENI)NOLTRE MOLTIPORTATORI
DELLAVARIANTEhCATTIVAvNONSVILUPPANOILTUMORE EQUINDIMOLTODIFlCILEIDENTIlCARE
ISUSCETTIBILI3EQUESTIPOTESSEROPERESSEREIDENTIlCATIDAQUALCHETRATTOPARTICOLAREO
DAQUALCHEMARCATOREMOLECOLARE LAIDENTIlCAZIONEDELGENEINQUESTIONESAREBBEPI
FACILE)NFATTICIDOVREBBEESSEREUNAASSOCIAZIONETRALAPROPENSITASVILUPPAREUNTUMORE
EUNTRATTOESTERIOREOUNMARKERMOLECOLARE ESIPOTREBBEPOIRISALIREDALMARCATOREAL
GENERESPONSABILE
0REVENZIONE
'RAZIEALLAPREVENZIONE ILTASSODIMORTALITPERTUMOREIN%UROPADIMINUITOINMEDIA
DELNEGLIULTIMIANNI3OLONELLANNOSONOSTATEEVITATEMORTIPER
TUMORE1UESTATENDENZACONTINUER PERMETTENDOUNADIMINUZIONEDICIRCAILOGNI
ANNODELNUMERODIDECESSIPERCANCRODALAL3EQUINDIDAUNLATOILRISCHIO
INDIVIDUALEDIUNCITTADINOEUROPEODIMORIREDICANCRODIMINUITORISPETTOAGLIANNI
@ECONTINUERADIMINUIRE DALLALTROILNUMEROASSOLUTODIDECESSIAUMENTERPERCH
UNSEMPREMAGGIORNUMERODIPERSONEARRIVERALLATERZAET CHELETPIARISCHIODI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4ABELLA)L#ODICE%UROPEOCONTROIL#ANCRO
 .ONFUMARESEFUMI SMETTI3ENONRIESCIASMETTERE NONFUMAREINPRESENZADINON FUMATORI
 %VITALOBESIT
 &AIOGNIGIORNOATTIVITlSICA
 -ANGIAOGNIGIORNOFRUTTAEVERDURAALMENOCINQUEPORZIONI,IMITAILCONSUMODIALIMENTI
CONTENENTIGRASSIDIORIGINEANIMALE
 3EBEVIALCOLICI CHESIANOBIRRA VINOOLIQUORI MODERAILLOROCONSUMOADUEBICCHIERIALGIORNO
SESEIUOMO ADUNOSESEIDONNA
 0RESTAATTENZIONEALLECCESSIVAESPOSIZIONEALSOLEDIIMPORTANZAFONDAMENTALEPROTEGGEREBAMBINI
EDADOLESCENTI'LIINDIVIDUICHEHANNOLATENDENZAASCOTTARSIALSOLEDEVONOPROTEGGERSIPERTUTTA
LAVITADALLECCESSIVAESPOSIZIONE
 /SSERVASCRUPOLOSAMENTELERACCOMANDAZIONIPERPREVENIRELESPOSIZIONEOCCUPAZIONALEO
AMBIENTALEADAGENTICANCEROGENINOTI INCLUSELERADIAZIONIIONIZZANTI
 ,EDONNEDAIANNIINSUDOVREBBEROESSERECOINVOLTEINSCREENINGPERILCARCINOMADELLACERVICE
UTERINACONLAPOSSIBILITDISOTTOPORSIPERIODICAMENTEASTRISCICERVICALI1UESTODEVEESSEREFATTO
ALLINTERNODIPROGRAMMIORGANIZZATI SOTTOPOSTIACONTROLLODIQUALIT
 ,EDONNESOPRAIANNIDOVREBBEROESSERECOINVOLTEINSCREENINGPERILCARCINOMAMAMMARIO
CONLAPOSSIBILITDISOTTOPORSIAMAMMOGRAlA1UESTODEVEESSEREFATTOALLINTERNODIPROGRAMMI
ORGANIZZATI SOTTOPOSTIACONTROLLODIQUALIT
 )NDIVIDUICONPIDIANNIDOVREBBEROESSERECOINVOLTIINSCREENINGPERILCANCROCOLORETTALE
1UESTODEVEESSEREFATTOALLINTERNODIPROGRAMMIORGANIZZATI SOTTOPOSTIACONTROLLODIQUALIT
 0ARTECIPAAIPROGRAMMIDIVACCINAZIONECONTROLEPATITE"

MALATTIANOTO TUTTAVIA CHEILCANCROUNAMALATTIACHECOLPISCESOPRATTUTTOGLIANZIANI


ECHE NEL ADESEMPIO LAPOPOLAZIONEDEGLIULTRAOTTANTENNISARAUMENTATADEL
RISPETTOADOGGI3EDUNQUEAPPLICHIAMOITASSIDIMORTALITATTUALI NELAVREMOIN
%UROPAMORTIPERTUMORE CIOINPIRISPETTOAL)LNUOVO#ODICE
%UROPEOSPIEGACOMEEVITAREQUESTONUOVOAUMENTODELLAMORTALIT
/GGILENOSTRECONOSCENZESUQUASITUTTIITUMORISONOMIGLIORATEE ALLERACCOMANDAZIONI
DASEMPREPIIMPORTANTISOPRATTUTTONONFUMARE SENEPOSSONOAGGIUNGEREDINUOVE
EVITARELOBESITELAVITASEDENTARIA ADERIREADUNNUMEROCRESCENTEDIPROGRAMMIDI
SCREENINGORGANIZZATO PREVENIRECONVACCINAZIONIALCUNITUMORI COMEQUELLODELFEGATO
CAUSATIDAINFEZIONI ,APREVENZIONEELACURADELCANCRONONSONO PER SOLOINMANO
ALLARICERCA MAANCHEALLAPOLITICADISANITPUBBLICAESOPRATTUTTOAICITTADINI
#ONLOBIETTIVODIRIDURREDELLAMORTALITPERCANCROIN%UROPAENTROIL VALEA
DIRESALVAREVITEOGNIANNO LA#OMMISSIONE%UROPEAHALANCIATONELGIUGNO
ILNUOVO#ODICE%UROPEOCONTROIL#ANCRO6ISONOINCLUSE4ABELLA LERACCOMANDA
ZIONIALLAPOPOLAZIONEPERPREVENIREITUMORIPIDIFFUSIELABORATEDAESPERTIEUROPEI
SULLABASEDELLEPISOLIDEEDAGGIORNATECONOSCENZESCIENTIlCHEINAMBITOONCOLOGICO
)L#ODICELANCIAMESSAGGIMOLTOCHIARIPERLAPOPOLAZIONEANCHESE DIETROLEPOCHEPA
ROLE LEPROVESCIENTIlCHESONOAMPIEECOMPLESSEA CERTITUMORIPOSSONOESSEREEVITATI
ADOTTANDODETERMINATEABITUDINIDIVITAB ITUMORIPOSSONOESSERECURATI OLEPROSPETTIVE
DICURAPOSSONOESSEREMOLTOMIGLIORI SELADIAGNOSIPOSTAPERTEMPO)NTERMINIPRA
TICIBANDOTOTALEALFUMO OBESITDAEVITARE ATTIVITlSICAREGOLARE DIETAVARIATARICCA
DIFRUTTAEVERDURAEPOVERADIGRASSIDIORIGINEANIMALE MODERAZIONEDELCONSUMODI

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



BEVANDEALCOLICHEDIOGNITIPO ATTENZIONEALLECCESSODISOLESOPRATTUTTONELLINFANZIAE
ADOLESCENZAEATTENZIONEALLESPOSIZIONEASOSTANZERICONOSCIUTECOMECANCEROGENE
,A SECONDA GRANDE RACCOMANDAZIONE LA DIAGNOSI PRECOCE "ISOGNA PARTECIPARE AI
PROGRAMMIDISCREENINGPERITUMORIDELSENO DELCOLLODELLUTEROEDELCOLONEBISOGNA
ASCOLTAREISEGNALIDALLARMECHEILNOSTROORGANISMOCIPOTREBBEINVIAREUNNEOCHE
CAMBIAFORMAOCOLORE UNCAMBIAMENTONELLEABITUDINIDIINTESTINOOVESCICA UNSINTOMO
PERSISTENTECOMELATOSSE ECC)NQUESTICASIBISOGNACONSULTAREILPROPRIOMEDICOED
EVENTUALMENTECONLUICONCORDAREUNITERDIAGNOSTICOAPPROPRIATO

"IBLIOGRAlA
"AGNARDI6 "LANGIARDO- ,A6ECCHIA# ETAL!META ANALYSISOFALCOHOLDRINKINGANDCANCERRISK"R
*#ANCER  
"ERRINO& #APOCACCIA2 %STVE* ETALEDS 3URVIVALOFCANCERPATIENTSIN%UROPETHE%52/#!2% 
3TUDY)!2#3CIENTIlC0UBLICATIONS.O )!2#0RESS,YON 
"OYLE0 !UTIER0 "ARTELINK( ETAL%UROPEAN#ODE!GAINST#ANCERANDSCIENTIlCJUSTIlCATION4HIRD
VERSION !NN/NCOL  
$OLL2 0ETO24HECAUSESOFCANCERQUANTITATIVEESTIMATESOFAVOIDABLERISKSOFCANCERINTHE5NITED
3TATESTODAY*.#)  
$OS3ANTOS3ILVA)#ANCER%PIDEMIOLOGY0RINCIPLESAND-ETHODS)!2#0RESS,YON 
&RANCESCHI33TRATEGIESTOREDUCETHERISKOFVIRUS RELATEDCANCERS!NN/NCOL  
&RANCESCHI 3 $AL -ASO , !UGUSTIN , ET AL $IETARY GLYCEMIC LOAD AND COLORECTAL CANCER RISK!NN
/NCOL  
'ALLOWAY$!0APILLOMAVIRUSVACCINESINCLINICALTRIALS,ANCET)NFECT$IS  
)!2#(ORMONAL#ONTRACEPTIONAND0OST MENOPAUSAL(ORMONAL4HERAPY-ONOGRAPHSONTHE%VALUATION
OF#ARCINOGENIC2ISKTO(UMANS6OLUME )!2#0RESS,YON 
)!2#)ONIZING2ADIATION 0ART3OME)NTERNALLY$EPOSITED2ADIONUCLIDES-ONOGRAPHSONTHE%VALUATION
OF#ARCINOGENIC2ISKTO(UMANS6OLUME )!2#0RESS,YON 
)!2#.ON )ONIZINGRADIATION 0ART3TATICAND%XTREMELY,OW &REQUENCY%,& %LECTRICAND-AGNETIC
&IELDS -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMANS6OLUME   )!2#0RESS
,YON 
)!2#4OBACCO3MOKEAND)NVOLUNTARY3MOKING-ONOGRAPHSONTHE%VALUATIONOF#ARCINOGENIC2ISK
TO(UMANS6OLUME )!2#0RESS,YON INPRESS
)!2#7EIGHT#ONTROLAND0HYSICAL!CTIVITY)!2#(ANDBOOKSOF#ANCER0REVENTION6OLUME )!2
#0RESS,YON 
)!2# &RUIT AND6EGETABLES )!2# (ANDBOOKS OF #ANCER 0REVENTION6OLUME   )!2#0RESS ,YON

,A6ECCHIA# !LTIERI! 4AVANI!6EGETABLES FRUIT ANTIOXIDANTSANDCANCERAREVIEWOF)TALIANSTUDIES
%UR*.UTR  
,A6ECCHIA# &RANCESCHI3 ,EVI&%PIDEMIOLOGICALRESEARCHONCANCERWITHAFOCUSON%UROPE%UR*
#ANCER0REV  
,EVI& &RANCESCHI3 ,A6ECCHIA# ETAL,UNGCARCINOMATRENDSBYHISTOLOGICTYPEIN6AUDAND.EUCHTEL
3WITZERLAND#ANCER  

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



*iiiiVii}`iV>V
>i

,APREVENZIONEDEITUMORIRAPPRESENTALARMAPIEFlCACEPERCOMBATTERELINSORGENZA
DELCANCROERIDURRELAMORTALITADESSODOVUTA)NTUTTIIPAESI PER LERISORSEUTILIZZATE
NELLE ATTIVIT DI PREVENZIONE RAPPRESENTANO PURTROPPO UNA QUOTA LIMITATA RISPETTO ALLA
SPESASANITARIADESTINATAALLACURADELLEMALATTIENEOPLASTICHE ANCHESENEGLIULTIMIANNI
LATTENZIONE NEI CONFRONTI DELLE ATTIVIT PREVENTIVE CRESCIUTA E SI DECIDE SEMPRE PI
FREQUENTEMENTEDIDESTINAREMAGGIOREIMPEGNOERISORSEECONOMICHEALLAPREVENZIONE
DELCANCRO ESSENDOORMAIACCERTATIIVANTAGGICHESIOTTENGONODALLAREALIZZAZIONEDI
PROGRAMMIDISCREENINGANTITUMORALISIASULLIVELLODELLAPOPOLAZIONEINGENERALECHESU
PARTICOLARIGRUPPIDIPERSONE
) 4IPIDIPREVENZIONE,ATIPOLOGIADELLEMISUREDIPREVENZIONECHEPOSSONOES
SEREMESSEINOPERASTRETTAMENTECORRELATAALLASTORIANATURALEDELCANCRO CHE
SCHEMATIZZATANELLA&IG)LPUNTO!INDICALINIZIOBIOLOGICODELLANEOPLASIA
ELINIZIODELLAFASEPRE CLINICA QUALERISULTATODIEVENTIGENETICIMULTIPLIIRREVER
SIBILI#OLTEMPO LAMALATTIAPROGREDISCElNOALLINSORGENZADISEGNIEOSINTOMI
CHERICHIAMANOLATTENZIONEDELPAZIENTECONCONSEGUENTEDIAGNOSIALPUNTO#
1UESTORAPPRESENTALAlNEDELLAFASEPRE CLINICA CHEILPERIODOCOMPRESOTRA
!E# ELINIZIODELLAFASECLINICA,ANEOPLASIAPUQUINDI ANDAREINCONTROA
GUARIGIONE$ ORAPPRESENTAREUNAMALATTIAPERSISTENTE$ OCONDURREAMORTE
ILPAZIENTE$ ,OBIETTIVODELLAPREVENZIONEINTERROMPEREQUESTAPROGRESSIONE
COSACHEPUESSEREFATTAATRELIVELLI4ABELLA 
! 0REVENZIONEPRIMARIARIVOLTAASOGGETTIASINTOMATICIECONSISTENELLELIMI
NAZIONEORIDUZIONEDELLESPOSIZIONEASOSTANZECANCEROGENENOTE,OBIETTIVO
PERTANTO QUELLODIRIDURRELINCIDENZADELCANCRO CIODIEVITARECHESIVERI

&IG3TORIANATURALEDELCANCROELIVELLIDIPREVENZIONE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$


4ABELLA,IVELLIDIPREVENZIONEDELCANCRO
4IPODI
PREVENZIONE

$ElNIZIONE

%SEMPIO

0RIMARIA

%LIMINAZIONE O RIDUZIONE DELLA #ESSAZIONEDELLABITUDINEALFUMO


ESPOSIZIONEAFATTORIDIRISCHIO
-ODIlCAZIONEDELLADIETA
#HEMIOPREVENZIONEDELCANCRODELLAMAMMELLA

3ECONDARIA

$IAGNOSI PRECOCE DI LESIONI 3CREENING


PRENEOPLASTICHEODITUMORIINFASE 2EGRESSIONE DI LESIONI PRENEOPLASTICHE ES
PRECLINICA
LEUCOPLACHIA MEDIANTECHEMIOPREVENZIONE

4ERZIARIA

2IDUZIONEDELLAMORBILITDIUNA #HEMIOTERAPIE MENO TOSSICHE PER NEOPLASIE


NEOPLASIAGIPRESENTE
GUARIBILI
#HEMIOPREVENZIONEDIUNSECONDOTUMOR

lCHILEVENTO!NELLA&IG5NESEMPIOCLASSICODIPREVENZIONEPRIMARIA
LINTERRUZIONEDELLABITUDINEALFUMO)CARCINOGENIPRESENTINELLAMBIENTE
TUTTAVIA SONONUMEROSIEDILPRIMOPROBLEMACONSISTENELLIDENTIlCARLI#I
PUAVVENIREFONDAMENTALMENTEINDUEMODI)NALCUNICASIPERES AMINE
AROMATICHE BENZENE LESOSTANZECANCEROGENESONOSTATESCOPERTEINSEGUITO
ALSOSPETTOCHEPOTEVANOESSERECOINVOLTENELLAGENESIDIALCUNENEOPLASIE
UMANE'ENERALMENTE TUTTAVIA ICOMPOSTICANCEROGENISONOIDENTIlCATIIN
STUDIDITOSSICOLOGIAALUNGOTERMINENEGLIANIMALI3EBBENEVALIDO QUESTO
APPROCCIOTROVAUNALIMITAZIONENELFATTODIESSEREMOLTOCOSTOSOEDIRICHIE
DEREMOLTOTEMPOINMEDIAANNI 3ONO PERTANTO USATITESTDIGENOTOSSICIT
MUTAZIONI ALTERAZIONICROMOSOMICHE RIPARAZIONEDEL$.! PERVALUTAREIL
POTENZIALECANCEROGENODISOSTANZECHIMICHE)NTESTABREVETERMINE SONO
ANCHESTUDIATIFATTORIMODIlCATORI QUALIPROMOTORI CO CANCEROGENIEANTI
CARCINOGENI5NPROBLEMACONNESSOALLAVALUTAZIONEDELLACANCEROGENICIT
DIUNCOMPOSTONELLANIMALEDAESPERIMENTO LAVALUTAZIONEDELRISCHIO
NEISOGGETTIUMANI3EBBENEIDATIPROVENIENTIDAMODELLISPERIMENTALINON
SEMPRESIANOTRASFERIBILIALLUOMO SIASSUMECHETUTTELESOSTANZEDIMOSTRATESI
CANCEROGENENELLANIMALESIANOPOTENZIALICARCINOGENINELLUOMO
,APREVENZIONEPRIMARIADEITUMORIDIDIFlCILEATTUAZIONE MADIENORME
IMPORTANZAPOICHSTATOSTIMATOCHELELIMINAZIONEDEIFATTORICANCEROGENI
NOTICONSENTIREBBEDIPREVENIREIL DITUTTIITUMORIUMANI
" 0REVENZIONESECONDARIA,OBIETTIVOQUELLODIEFFETTUAREUNADIAGNOSI
PRECOCEINMODODAPOTERINTERVENIREPRIMACHELANEOPLASIASIMANIFESTI
CLINICAMENTE3PESSOLESTRATEGIEPREVENTIVESECONDARIEHANNOCOMEOBIETTIVO
LINDIVIDUAZIONEPRECOCEDILESIONIGIINVASIVEE PERTANTO NONSONOINGRADO
DIRIDURRELINCIDENZADELLANEOPLASIAN SEMPRE SITRADUCONOINUNADIMI
NUZIONEDELLAMORTALIT ANCHESEGENERALMENTEILSUCCESSODELTRATTAMENTO
LARGAMENTEDETERMINATODALLESTENSIONEDELLAMALATTIAALMOMENTODELLA
DIAGNOSI CONLECCEZIONEDELLELEUCEMIEEDEILINFOMI0IAPPROPRIATAMENTE
ILTERMINEDIPREVENZIONESECONDARIADOVREBBEESSERERIFERITOALLADIAGNOSI
PRECOCEDILESIONIPRENEOPLASTICHEOPREINVASIVE QUALILEUCOPLACHIA CHERA
TOSIATTINICA POLIPIADENOMATOSI DISPLASIAECARCINOMAINSITUDELLACERVICE
UTERINA1UESTOTIPODIAPPROCCIOPOTENZIALMENTEINGRADODIABROGAREIL
PROCESSONEOPLASTICOPRECOCEMENTE RIDUCENDOLINCIDENZADEITUMORI

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



# 0REVENZIONETERZIARIA#ONQUESTOTERMINESIFARIFERIMENTOALLEMISURE
ATTEARIDURRELAMORBILITDIUNANEOPLASIAINATTO EVITANDOLOSVILUPPODI
COMPLICAZIONIESECONDITUMORIODIRICADUTEDOPOILTRATTAMENTOINIZIALEDELLA
MALATTIA1UESTOTIPODIINTERVENTODESTINATOADASSUMEREUNAMAGGIORE
IMPORTANZAVIAVIACHEAUMENTAILNUMERODITUMORIPOTENZIALMENTEGUARIBILI
5NESEMPIORAPPRESENTATODALLOSVILUPPODINUOVITRATTAMENTINELLAMALATTIA
DI(ODGKINATTIARIDURRELECOMPLICAZIONITARDIVEELINCIDENZADISECONDI
TUMORIRISCONTRABILICONLETERAPIEATTUALI5NALTROESEMPIOCOSTITUITODALLA
CHEMIOPREVENZIONEDELCANCRODELLAMAMMELLAINPAZIENTICHEHANNOGI
AVUTOQUESTANEOPLASIA
$ #HEMIOPREVENZIONE%STATODETTOCHELAVERAMALATTIADACURARENONIL
CANCRO MALACANCEROGENESI)NREALT ALLORCHVIENEFATTADIAGNOSICLINICA
DINEOPLASIA QUESTAHAGIPERCORSOCIRCAILDELLASUASTORIANATURALEE
LEMIGLIORIOPPORTUNITDIINTERVENIREEFlCACEMENTESULPROCESSONEOPLASTICO
SONOSTATEPROBABILMENTEORMAIPERDUTE)LNOTEVOLEPROGRESSOSULLECONOSCEN
ZEDELLEVOLUZIONEDELLACANCEROGENESIALIVELLOMOLECOLARE HACONSENTITODI
INDIVIDUARENUOVESTRATEGIEPREVENTIVEMIRANTIABLOCCAREOAFARREGREDIRE
LEALTERAZIONIINIZIALICHEPOSSONOEVENTUALMENTECONDURREADUNCARCINOMA
INVASIVOEMETASTATICO
,ACHEMIOPREVENZIONECONSISTENELLINTERRUZIONEDELPROCESSODICANCERO
GENESIMEDIANTECOMPOSTICHIMICISINTETICIOSOSTANZEPRESENTINELLADIETA
1UESTAMODALITHALAPOSSIBILITDIDIVENIREUNADELLENUOVEFORMEPIEFlCACI
DICONTROLLODELCANCRO ESSENDOPOSSIBILEINDIVIDUARECOMPOSTIINGRADODI
AGIREADOGNITAPPADELPROCESSOCANCEROGENETICO
)) 0REVENZIONE PRIMARIA ,OBIETTIVO DELLA PREVENZIONE PRIMARIA QUELLO DI
RIDURRELINCIDENZADELCANCROCONTROLLANDOLESPOSIZIONEAFATTORIDIRISCHIOO
AUMENTANDOLARESISTENZADEGLIINDIVIDUIALLALOROAZIONEPERES VACCINAZIONE
OCHEMIOPREVENZIONE 
$ISEGUITOSONORIPORTATELEAREEDIMAGGIORINTERVENTOATTUALE
!#ONTROLLODELLUSODELTABACCO,EULTIMESTIMEDELLA7(/INDICANOCHEIL
NUMEROANNUALEDIMORTICORRELATEALLABITUDINEALFUMOATTUALMENTESUPERIORE
AMILIONI)NASSENZADIMODIlCAZIONIDELLEABITUDINIATTUALI QUESTONUMERO
NELSARMAGGIOREDIMILIONI0ERQUESTIMOTIVISIRITIENECHEILFUMO
SIA TRALECAUSEDIMORTE QUELLAPIPREVENIBILE,EMALATTIEASSOCIATEALLUSO
DITABACCOSONORIPORTATENELLA4ABELLA)BENElCIPERLASALUTEDELLACES
SAZIONEDELLABITUDINEALFUMOSONOINDISCUTIBILIANCHEINTERMINIDIRIDUZIONE
DELRISCHIODIMALATTIENEOPLASTICHE,ESEMPIOPIDIMOSTRATIVOQUELLODELLA
CAMPAGNAANTI FUMOEFFETTUATAIN#ALIFORNIACHEHAPRODOTTOUNADIMINUZIONE
DELLEPERCENTUALIDIFUMATORIDUEVOLTEPIRAPIDACHENELRESTODEGLI3TATI
UNITI#IHACOMPORTATO NELPERIODO  PERCENTUALIDIINCIDENZADEL
CANCRODELPOLMONEIN#ALIFORNIASIGNIlCATIVAMENTEINFERIORIINCONFRONTOA
QUELLESTAZIONARIEOSSERVATEINALTREPARTIDEGLI53!&IG 3IGNIlCATIVO
ILFATTOCHELA#ALIFORNIAUNADELLEPOCHEREGIONIDELMONDOSVILUPPATOIN
CUIINDECLINOLAMORTALITPERCANCRODELPOLMONENELSESSOFEMMINILE
" 2IDUZIONEDELLESPOSIZIONEOCCUPAZIONALEEDAMBIENTALE1UESTOTIPO
DIPREVENZIONEPUESSEREEFFETTUATOESSENZIALMENTEATTRAVERSOAPPROPRIATE
MISURELEGISLATIVE QUALISOSTITUZIONEDEICARCINOGENICONSOSTANZECHIMICHE
ALTERNATIVE MIGLIORAMENTODELLAVENTILAZIONE MODIlCAZIONEDEIPROCESSIDI
MANIFATTURA USODIVESTIEDEQUIPAGGIAMENTIPROTETTIVI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$


4ABELLA-ALATTIEASSOCIATEALLUSODITABACCO
-ALATTIENEOPLASTICHE

#ANCRODELPOLMONE
#ANCRODELLACAVITORALE
#ANCRODELLARINGE
#ANCRODELFARINGE
#ANCRODELLESOFAGO
#ANCRODELLOSTOMACO
#ANCRODELPANCREAS
#ANCRODELLAVESCICA
#ANCRODELRENE
!LCUNELEUCEMIE
#ANCRODELFEGATO

-ALATTIEVASCOLARI

)SCHEMIACARDIACA
#UOREPOLMONARE
$EGENERAZIONEMIOCARDICA
!NEURISMAAORTICO
-ALATTIEVASCOLARIPERIFERICHE
-ALATTIEVASCOLARICEREBRALI

-ALATTIERESPIRATORIE

"RONCOPNEUMOPATIAOSTRUTTIVA
4UBERCOLOSIPOLMONARE
0OLMONITE
!SMA
!LTREMALATTIERESPIRATORIE

!LTRE

5LCERAPEPTICA



 







#ALIFORNIA
53!ESCLUSA#ALIFORNIA




-ASCHI

&EMMINE 4OTALE

&IG6ARIAZIONIPERCENTUALIANNUALIDELLINCIDENZADICANCRODELPOLMONEEVIDENZIANTIUNADIMINUZIONE
IN#ALIFORNIARISPETTOADALTREPARTIDEGLI53!#ENTERFOR$ISEASE#ONTROLAND0REVENTION -ORTALITYAND
-ORBIDITY7EEKLY2EPORT   

# 2IDUZIONEDELLESPOSIZIONEALLARADIAZIONEULTRAVIOLETTA,AMODIlCAZIONE
DELCOMPORTAMENTOINDIVIDUALEINTESOAMETTEREINATTOMISUREPROTETTIVE
NEICONFRONTIDELLIRRADIAZIONESOLARE ILMODOPIEFlCACEPERRIDURRE

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



LINCIDENZA DEI TUMORI CUTANEI SOPRATTUTTONELLA POPOLAZIONE BIANCA


ALTAMENTESUSCETTIBILEENEIBAMBINI4ALIMISURECONSISTONONELLOSTARE
ALLOMBRA USAREABBIGLIAMENTOPROTETTIVOECREMESOLARI)NDICATIVIALRI
GUARDO SONOIRISULTATIOTTENUTIIN!USTRALIA DOVELINCIDENZADICARCINOMA
BASOCELLULAREEMELANOMANEISOGGETTIPIGIOVANI SOPRATTUTTODISESSO
FEMMINILE NONPIINAUMENTOEINALCUNIGRUPPIDIETHACOMINCIATO
ADIMINUIRE
$ 6ACCINAZIONECONTROLEPATITE")SOGGETTICONINFEZIONECRONICADAEPATITE
"SONOERISCHIOELEVATODISVILUPPAREUNEPATOPATIACRONICACIRROSI EDUN
CARCINOMAEPATOCELLULARE,APROBABILITDIINFEZIONEMAGGIORENELLIN
FANZIAEDIMINUISCECONLET,AVACCINAZIONEPRECOCECONTROLEPATITE"
HADIMOSTRATODIESSEREEFlCACENELPREVENIRELAMORBILITNELLADULTOELA
CONDIZIONEDIPORTATORECRONICOINDEIBAMBINIVACCINATI$IFATTO IL
VACCINOCONTROLEPATITE"ATTUALMENTEILPRIMOEUNICOVACCINOCONATTIVIT
PREVENTIVANEICONFRONTIDELCANCROEDHAGIDIMOSTRATODIESSEREINGRADO
DIRIDURREILRISCHIODICARCINOMAEPATOCELLULAREINALCUNEAREEADELEVATA
INCIDENZA
% 6ACCINAZIONECONTROILPAPILLOMAVIRUSUMANO,INFEZIONEDAPAPILLO
MAVIRUSFREQUENTE CAUSAALCUNELESIONIBENIGNEE ANCHE ILCANCRODELLA
CERVICEUTERINAEDIALTRESEDI)VACCINICONTROQUESTOVIRUSPOSSONOESSERE
PREVENTIVIEOTERAPEUTICIERAPPRESENTANOUNMEZZOPOTENZIALMENTESICURO
EDEFlCACEPERLAPREVENZIONEEDILCONTROLLODIQUESTEMALATTIE%SISTONO
ANCORA DIFlCOLTTECNICHEPERLAPREPARAZIONEDIQUESTIVACCINI MAVARISTUDI
DIFASE) ))E)))SONOATTUALMENTEINCORSO
& $IETA#OMUNEMENTESIRITIENECHELALIMENTAZIONEPOSSAESSEREIMPLICATAIN
CIRCAUNTERZODITUTTELEMORTIPERCANCRONEIPAESISVILUPPATI CONOSCILLAZIONI
TRAILEDILINRAPPORTOADIFFERENZEGEOGRAlCHE#HELADIETAABBIA
UNSICURORUOLONELLAGENESIDEITUMORIPU DALTRAPARTE ESSEREDEDOTTODA
UNASEMPLICEOSSERVAZIONE
.ELCORSODELLEVOLUZIONEUMANA LADIETAANDATAINCONTROANOTEVOLI
MODIlCAZIONI,HOMOSAPIENS MILIONIDIANNIFA PERNUTRIRSIDOVEVAAC
CONTENTARSIDICICHEAVEVAAPORTATADIMANOUTILIZZAVAICIBICHELATERRA
SPONTANEAMENTEPRODUCEVAEDERADEDITOALLACACCIA,ADIETAERAMOLTO
NATURALEELEMALATTIENUTRIZIONALIRARE3UCCESSIVAMENTE COLTIVANDOLEPIANTE
EALLEVANDOGLIANIMALI LUOMOINIZIAPRODURREILCIBOE CONLINTRODUZIONE
DELLAGRICOLTURA LADIETAUMANADIVENNEMENORICCADIPROTEINEEGRASSIEPI
RICCADIZUCCHERI)NOLTRE PROBABILMENTEDIMINUANCHEILCONTENUTODIETETICO
DICALCIOEVITAMINEDELGRUPPO"#IRCADUESECOLIFA CONLINIZIODELLERA
INDUSTRIALE SIRESADISPONIBILEUNAGRANDEVARIETDICIBIDESIDERABILIDA
UNPUNTODIVISTANUTRIZIONALEO SENONTALI DICERTOGRADITIALPALATO#IHA
CONTRIBUITOADAUMENTARELADURATADELLAVITAMEDIA MANELLOSTESSOTEMPOSI
OSSERVATOUNINCREMENTODELLEMALATTIECRONICHE TRACUIILCANCRO)NREALT
PURESISTENDOANCORACARENZENUTRIZIONALIANCHEINALCUNIGRUPPIDINAZIONI
INDUSTRIALIZZATEPOVERI ANZIANI ALCOLIZZATI ECC LINCREMENTODELLEMALAT
TIECRONICHEPUESSERECORRELATOACERTITIPIDIDIETAOALLUSODISPECIlCHE
SOSTANZENUTRITIVE
,OSTUDIODELRUOLODELLALIMENTAZIONENELLETIOLOGIADELCANCRORESOCOM
PLESSODAUNASERIEDIFATTORICHEINTERAGISCONOVARIAMENTESULRISCHIODIOGNI
TIPODIVERSODITUMORE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,ADIETA INFATTI NONSOLTANTOFONTEDISOSTANZENUTRITIVE MASERVEANCHE


COMEVEICOLODIVARIEALTRESOSTANZECHEPOSSONOAVEREUNAZIONEFAVOREVOLE
OINIBENTESULPROCESSODICANCEROGENESI!LCUNEDIQUESTESONOADDITIVI
COLORANTI DOLCIlCANTI CONSERVANTI EDHANNOUNIMPORTANZAPROBABILMENTE
MINORERISPETTOAQUANTOSIPORTATIADIMMAGINAREINCONSIDERAZIONEDELLECO
CHEHANNOAVUTOSULLASTAMPA!LTRESONOCONTAMINANTIARTIlCIALIPESTICIDI
ERBICIDI SCARICHIINDUSTRIALI POTENZIALMENTECANCEROGENI%SISTONO POI
SOSTANZECANCEROGENENATURALIPRODOTTEDAPIANTEOFUNGHIPERESEMPIO
AmATOSSINE OGENERATEDURANTEILPROCESSODICOTTURADEICIBI0ERCONTRO NEI
CIBISONOSTATEIDENTIlCATEANCHESOSTANZEANTI CANCEROGENENATURALICHENON
HANNOVALORENUTRITIVO MAPOSSONOESSERECANDIDATEPERLUSONEIPROGRAMMI
DICHEMIOPREVENZIONE
)NUTRIENTISONOCLASSIlCATIINSEIGRUPPIPROTEINE ZUCCHERIOCARBOIDRATI
GRASSI VITAMINE MINERALIEACQUA3OLOIPRIMITREFORNISCONOENERGIA MENTRE
LEVITAMINEEIMINERALIPOSSONOESSERECOMPONENTISTRUTTURALIDELLAMATERIA
VIVENTEOPARTECIPAREAVARIPROCESSIMETABOLICIVITALI
.EIRAPPORTITRADIETAECANCRO UNPRIMOASPETTODACONSIDERAREILBILANCIO
ENERGETICORAPPORTOTRAENTRATEEDUSCITEINTERMINIDICALORIE ,AUMENTO
DELPESOCORPOREOELOBESITBILANCIOCALORICOINFAVOREDELLEENTRATE SONO
STATIASSOCIATIADALMENOTRETUMORIUMANIILCARCINOMADELLENDOMETRIO IL
CANCRODELLEVIEBILIARIEQUELLODELLAMAMMELLAINPOST MENOPAUSA
!PARTELAQUANTIT ALTRIASPETTIDACONSIDERARESONOLACOMPOSIZIONEEILTIPO
DIALIMENTICONSUMATI
3UIRAPPORTITRACONSUMODICARBOIDRATIECANCRONONESISTONODATISUFlCIENTI
ALCONTRARIODIQUANTOSIVERIlCAPERLUSODEIGRASSI5NAFORTECORRELAZIONE
RIPORTATATRACONSUMODIGRASSIEINCIDENZAEMORTALITPERNEOPLASIEIN
VARIESEDICOLON RETTO MAMMELLA ENDOMETRIO OVAIOEPROSTATA3IDISCUTE
SECISIADOVUTOALLAQUANTITTOTALEDIGRASSI ALTIPOPARTICOLAREDIGRASSI
SATURI INSATURIOPOLINSATURI ALLECALORIEAPPORTATEDAIGRASSIOAQUALCHE
ALTROFATTOREASSOCIATOALLUSODICIBIRICCHIDIGRASSI6EROSIMILMENTE UNA
QUALCHEIMPORTANZAHAILTIPODIGRASSOCONSUMATO)N)TALIA INFATTI NELLE
REGIONIDELNORD DOVEITUMORIDELLAMAMMELLAEDELCOLON RETTOSONOMOLTO
PIFREQUENTI SIUSANOSOPRATTUTTOBURROEGRASSISATURIANIMALI MENTRENELLE
REGIONIMERIDIONALIDIUSOCOMUNELOLIODOLIVAGRASSIINSATURI )NUNA
SERIEDISTUDIEPIDEMIOLOGICIITALIANISUITUMORIDELLAMAMMELLA ENDOMETRIO
EOVAIO ILRISCHIORELATIVORISPETTOALLEDONNECHERIFERIVANOMINORICONSUMI
DIGRASSIRISULTATOSUPERIOREDELPERCONSUMIINTERMEDIEDIOLTREIL
PERCONSUMIELEVATI
0OICHUNGRAMMODIGRASSOFORNISCEPIDELDOPPIODELLECALORIECONTENUTE
INUNGRAMMODIPROTEINEOCARBOIDRATICONTROKCALGRAMMO DIFlCILE
DISTINGUEREGLIEFFETTIDELGRASSOINSDAGLIEFFETTIDELLECALORIEDAESSOFORNITE
)NOLTRE ILCONSUMODIGRASSIANCHECORRELATOALCONSUMODICARNE
,ADIETAOCCIDENTALEHATIPICAMENTEUNECCESSODIPROTEINE SOPRATTUTTODIORIGINE
ANIMALE3EBBENELACARNECONTENGAPROTEINEDIALTAQUALIT OLTRECHEVITAMINE
EMINERALI ILCONSUMODICARNESOPRATTUTTOCARNIROSSE QUALIMANZO MAIALEE
AGNELLO STATOMESSOINRAPPORTOCONUNAUMENTODELLINCIDENZADELCARCINOMA
DELCOLONEDELLAPROSTATA)CIBIDIORIGINEANIMALE TUTTAVIA SONOLAPARTEPI
IMPORTANTEDIGRASSISATURIDELLADIETAPERCUIDIFlCILEDIFFERENZIAREILCONTRI
BUTODIQUESTIDAQUELLODIALTRIFATTORIPRESENTINELCIBO0ERESEMPIO ALLORCH

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



LEPROTEINESONOCUCINATEATEMPERATURAELEVATA SIFORMANOAMINEETEROCICLICHE
CHESONOSOSTANZEMUTAGENEINGRADODICONTRIBUIREALLAGENESIDEITUMORI
.EL FURESAMOLTOPOPOLARELIPOTESICHEUNASCARSAINTRODUZIONEDIlBRE
CONLADIETARAPPRESENTAVAUNFATTOREIMPORTANTENELFAVORIRELINSORGENZADEL
CANCRODELCOLON0ERlBREINGENERESIINTENDONOICOMPONENTIINDIGERIBILI
DIPRODOTTIDIORIGINEVEGETALE MAILTERMINEPOTREBBEESSEREESTESOANCHEA
VARIESOSTANZE UGUALMENTEINDIGERIBILI DIORIGINEANIMALE#HIMICAMENTE
QUESTESOSTANZESONOMOLTOCOMPLESSEEDESERCITANOAZIONIlSICHEECHIMICHE
MOLTODISPARATE CHERENDONODIFlCILELINDIVIDUAZIONEDIUNPRECISORUOLO
NELLAGENESIDEITUMORI-OLTISTUDICONDOTTISUPOPOLAZIONICHECONSUMAVANO
DIETESIMILIRELATIVAMENTEALCONTENUTODIGRASSI MACONCONTENUTODIlBRE
DIVERSO HANNODATORISULTATICONTRASTANTI4UTTAVIA LOPINIONEPREVALENTE
CHEICIBIRICCHIDIlBREPOSSONOAVEREUNRUOLOPROTETTIVO ANCHESEOGNITIPO
DIlBRAPUMODULAREILPROCESSODICANCEROGENESICONMECCANISMIDIVERSI
0ERESEMPIO UNRECENTESTUDIOHAEVIDENZIATOCHEUNSUPPLEMENTODIETETICO
QUOTIDIANODIGDICRUSCASTATOINGRADODIRIDURRESIGNIlCATIVAMENTE
ILNUMERODIPOLIPIADENOMATOSILESIONICHEPOSSONOTRASFORMARSIINCANCRO
COLO RETTALIINSOGGETTICONPOLIPOSIFAMILIARE
5NAVASTALETTERATURASCIENTIlCAESISTESULLERELAZIONITRACONSUMODIFRUTTA
EVERDURAERISCHIODIVARIENEOPLASIE)RISULTATICONCORDANONELLATTRIBUIRE
UNRUOLOPROTETTIVO NEICONFRONTIDELRISCHIODICANCRO ADELEVATICONSUMI
DIFRUTTAEVERDURA)LCONSUMODICAROTEEVEGETALIVERDI PARTICOLARMENTE
PROTETTIVOPERITUMORIDELPOLMONE,ECRUCIFEREPERESEMPIO CAVOLI ELE
CAROTEHANNO ALTRES UNEFFETTOFAVOREVOLENELRIDURREILRISCHIODITUMORI
DELLAPPARATOGASTRO INTESTINALE)LCONSUMODIFRUTTASEMBRAOSTACOLAREPAR
TICOLARMENTELINSORGENZADITUMORIDELCAVOORALE DELLALARINGE DELLESOFAGO
EDELLOSTOMACO#OMPLESSIVAMENTE SIPUDIRECHEIMAGGIORICONSUMATORI
DIFRUTTAEVERDURASEMBRANOAVEREUNRISCHIODITUMOREMINOREDICIRCAIL
RISPETTOAISOGGETTICHENECONSUMANOQUANTITINFERIORI
1UESTAAZIONEBENElCAGENERALEDIFRUTTAEVERDURAAPPAREDELTUTTOCOM
PRENSIBILESESIPENSA COMERICORDATOALLINIZIO CHEINOSTRIPROGENITORI NEL
CORSODIMIGLIAIAEMIGLIAIADIANNI SISONOADATTATIADUNAALIMENTAZIONE
MOLTOVARIACOSTITUITAPREVALENTEMENTEDAPRODOTTIDIORIGINEVEGETALE
!TTUALMENTE NONNOTOQUALISIANOICOMPONENTIDIVEGETALIEFRUTTADOTATI
DELMAGGIOREFFETTOPROTETTIVONEICONFRONTIDEITUMORI)NQUESTICIBINA
TURALISONOCONTENUTEPIDISOSTANZEPOTENZIALMENTEBENElCHE QUALI
VITAMINE MINERALI lBRE CAROTENOIDI mAVONOIDI TERPENI STEROLI INDOLIE
FENOLI4UTTAVIA ITENTATIVIDIISOLARENUTRIENTISPECIlCIEDISOMMINISTRARLIA
DOSIFARMACOLOGICHEPERPREVENIREILCANCROINSOGGETTIARISCHIONONHANNO
lNORA AVUTOSUCCESSO5NESEMPIOTIPICORIGUARDAGLISTUDIRANDOMIZZATI
EFFETTUATICONBETA CAROTENEPERPREVENIREILCANCRODELPOLMONE$UEDIESSI
HANNOEVIDENZIATOUNMAGGIORRISCHIODISVILUPPAREUNCANCRODELPOLMONE
NEIFUMATORICHEASSUMONOALTEDOSIDIBETA CAROTENERISPETTOAQUELLICHE
ASSUMONOUNPLACEBO#IPUSIGNIlCARECHEUNSINGOLONUTRIENTESVOLGELA
SUAAZIONEINARMONIACONGLIALTRIPRESENTINEICIBIECHELASSUNZIONEDIUNO
DIESSIINDOSIELEVATEPU DICONSEGUENZA ESSEREPERICOLOSA0ERTANTO lNO
ACHENONSIAVRANNOINFORMAZIONIPIDETTAGLIATESUISINGOLICOMPONENTIDEL
CIBO OPPORTUNOCONSUMAREVARITIPIDIVEGETALIEFRUTTAINFORMEDIVERSE
FRESCHI CONGELATI CONSERVATIINSCATOLA SECCHIECOMESUCCHI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,AFRUTTAELAVERDURACOSTITUISCONOUNIMPORTANTEVEICOLODIVITAMINE'E
NERALMENTE UNSUPPLEMENTODIVITAMINEVIENEPERCEPITOCOMEUNFATTORE
IMPORTANTENELLAPREVENZIONEENELLATERAPIADIVARIEMALATTIE COMPRESOIL
CANCRO,ASSUNZIONEQUOTIDIANADIVITAMINEAPPAREPOCOCOSTOSA SEMPLICE
RELATIVAMENTEPRIVADIEFFETTICOLLATERALIENONNECESSITADIPRESCRIZIONEMEDICA
)NOLTRE DIFFUSALOPINIONECHEQUESTESOSTANZEPOSSONOCONTRASTAREGLIEFFETTI
AVVERSIDELLADIETAODELLEABITUDINIDIVITACHEPIDIFlCILEMODIlCARE,E
VITAMINESONOCERTAMENTEINDISPENSABILINELLADIETA MABISOGNARICORDARE
CHELEMAGGIORIORGANIZZAZIONISCIENTIlCHESOTTOLINEANOLIMPORTANZADI
PROVVEDEREADUNAPPROPRIATOAPPORTOVITAMINICOATTRAVERSOILCONSUMODI
CIBIRICCHIDIVITAMINE PIUTTOSTOCHECONLUSODIPRODOTTIDELCOMMERCIO
0ERTANTO LASSUNZIONESUPPLEMENTAREDIVITAMINENONNECESSARIASELALI
MENTAZIONECORRETTA
)LRUOLODELLAVITAMINA!NELLACRESCITAENELLOSVILUPPONORMALEDITESSUTI
EPITELIALINOTODAMOLTIDECENNI$IRECENTE MOLTISTUDIHANNOSUGGERITO
CHEILCONSUMODICIBIRICCHIDIVITAMINA!LATTE VEGETALIVERDI HAUNEFFETTO
PROTETTIVOSULLINSORGENZADEITUMORI4UTTAVIA NONANCORACHIAROSEUN
SUPPLEMENTODITALEVITAMINANELLADIETACONFERISCAUNULTERIOREPROTEZIONE
,OSTESSOSIPUDIREPERLEVITAMINE$ %EPERLACIDOFOLICO.ELLULTIMO
DECENNIO MOLTEPUBBLICAZIONIHANNORIGUARDATOILRUOLODELLAVITAMINA#
NELLETIOLOGIADELCANCRO!LCUNEHANNOSOTTOLINEATOLACAPACITDELLAVITAMINA
DIINIBIRELAFORMAZIONEDINITROSAMINE IMPLICATENELLAGENESIDELCANCRODELLO
STOMACO)NVERIT NONESISTONOPROVECERTECHEUNCONSUMODIVITAMINA
#SUPERIOREAQUELLOCHEPUESSEREOTTENUTOCONUNADIETABENBILANCIATA
CONTENENTEFRUTTAFRESCAEVEGETALISIAUTILENELLAPREVENZIONEENELLATERAPIA
DELCANCRO
!NCHEIMINERALISONOELEMENTIESSENZIALIDELLADIETA1UELLINECESSARIIN
GRANDIQUANTITCALCIO FOSFORO MAGNESIO SONOCHIAMATIMACROELEMENTI
!LTRISONONECESSARIINTRACCEZINCO SELENIO mUORO FERRO RAME IODIO MAN
GANESE MOLIBDENO ESONODETTIMICROELEMENTI)LLORORUOLONELPROCESSODI
CANCEROGENESINONNOTO PERCUISPECIlCHERACCOMANDAZIONIPERUNASSUN
ZIONESUPPLEMENTAREDOVREBBEROESSEREEVITATE2ECENTISTUDISUGGERISCONO
CHEILCALCIOPUAVEREUNRUOLOPROTETTIVONELLATRASFORMAZIONENEOPLASTICA
DELLEPITELIODELCOLON!LTRISTUDIHANNORIPORTATOCONCENTRAZIONIEMATICHE
DISELENIOPIBASSENEIPAZIENTICONCANCRO MAGLOBALMENTELEEVIDENZE
SEMBRANOINCONSISTENTI
#OMPLESSIVAMENTE LADIETADIFlCILMENTESTANDARDIZZABILE3IPOSSONOAVERE
VARIAZIONITRALEDIVERSECLASSISOCIALIEPOSSONOCONESSAINTERFERIRETABACCO
EALCOL5NELEVATOCONSUMODIALCOLPIFREQUENTENELLECLASSISOCIALIINFE
RIORIECONTRIBUISCEALLAPPORTOCALORICOGLOBALEPERCHESSOSTESSOFORNISCE
CALORIE
3EBBENELALCOLDIPERSNONSIACANCEROGENONELLANIMALEDAESPERIMENTO
ESISTONOVARISTUDIEPIDEMIOLOGICIEVIDENZIANTICHEILCONSUMODIBEVANDE
ALCOLICHEAUMENTAILRISCHIODITUMORIDELLACAVITORALE DELLAFARINGE DELLA
LARINGEEDELLESOFAGO5NACONSIDERAZIONEIMPORTANTECHEILRISCHIODITUMO
RIDELLEPRIMEVIEAEREO DIGESTIVEAUMENTANOTEVOLMENTEALLORCHALLALCOLSI
ASSOCIAILFUMO)NREALT LALCOLNONPOTENZIASOLTANTOLEFFETTOCANCEROGENO
DELFUMO MAANCHEQUELLODIALTRIAGENTICANCEROGENICHEAGISCONOSULLE
PRIMEVIEAEREO DIGESTIVEECHESONOCONTENUTINELLADIETA)LRISCHIOSOPRAT

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



TUTTODOVUTOALCONTENUTODIETANOLOEDAUMENTACONLAUMENTAREDIQUESTO
0ERTANTO SEBBENELEBEVANDEALCOLICHEhFORTIvSIANOQUELLEMAGGIORMENTE
INCRIMINATE LEDIFFERENZETRAIVARITIPIDIBEVANDETENDONOASCOMPARIRE
ALLORCHSICONSIDERANOQUANTITSIMILIDIALCOL
!PPAREEVIDENTE PERTANTO CHETREDEIPRINCIPALIDETERMINANTIDELRISCHIO
DICANCROFUMODISIGARETTA ALCOOL LIVELLOSOCIO ECONOMICO RISULTANO
STRETTAMENTECORRELATIALLEABITUDINIDIETETICHEEPOSSONO QUINDI MODIlCARE
LASSOCIAZIONETRADIETAECANCRO!PPARE ANCHE EVIDENTECOMELACOMPLES
SITDELLEINTER RELAZIONITRAIVARIFATTORIESAMINATIRENDADIFlCILE SENON
ADDIRITTURAIMPOSSIBILE LIDENTIlCAZIONEDIUNASPECIlCADIETAANTI CANCRO
4UTTAVIA SULLABASEDIQUANTOSOPRARIPORTATO ALCUNELINEE GUIDAPOSSONO
ESSERETRACCIATE5NADIETAARISCHIOPERTUMORIQUELLACHEOGGIVIENETEN
DENZIALMENTESEGUITANEIPAESINORDEUROPEIENORDAMERICANI$ICONSUMO
ECCESSIVODICARNE DIGRASSIANIMALIDIRETTAMENTEINTRODOTTICONGLIALIMENTI
OUTILIZZATIPERLACOTTURA EDIDOLCI UNITAMENTEADUNELEVATOUSODIALCOLICI
ESUPERALCOLOCI PREVALENTEMENTECOSTITUITALALIMENTAZIONEDEIPAESICHEI
MEDIACIPROPONGONOCOMEIPIAVANZATI1UESTOMODELLOALIMENTARE ANCHE
SEERRATO CIVIENEOGGIPROPOSTO SIAPUREINDIRETTAMENTE INMANIERACOSFORTE
EPERSUASIVACHERISCHIAMODIMODIlCARELANOSTRAALIMENTAZIONETRADIZIONALE
ATTUALMENTERICONOSCIUTACOMEQUELLAPIEFlCACEPERCONTRASTAREITUMORI
LALIMENTAZIONEMEDITERRANEA
)LCONCETTODIDIETAMEDITERRANEANONNUOVO'INEL86))SECOLO 'IACOMO
#ASTELVETROPUBBLICUNLIBROCHEDESCRIVEVAITRATTISALIENTIDELLALIMENTAZIONE
ITALIANA RICCADIFRUTTAEVERDURA ALIMENTICHEVENIVANOCONSUMATIPOCHISSIMO
IN)NGHILTERRA PAESEDOVESIERARIFUGIATOPERCHPERSEGUITATODALLA3ANTA
)NQUISIZIONE$OPOAVERVISSUTOPERALCUNIANNIIN)NGHILTERRA #ASTELVETRO
CERCDICONVINCEREGLIINGLESIAMODIlCARELEPROPRIEABITUDINIALIMENTARI
PERCHPOCOSALUTARIEPOCOGRADEVOLIDALPUNTODIVISTAORGANOLETTICO EDI
ADOTTAREILREGIMEALIMENTARETIPICOITALIANO RICCODIALIMENTIVEGETALIEDI
PRELIBATEZZECULINARIE
-OLTOPIRECENTEMENTELADIETAMEDITERRANEASTATAUTILIZZATACOMEMODELLO
PERSTABILIREUNREGIMEALIMENTARECHEPOTESSEPREVENIRELEPIIMPORTANTI
MALATTIECRONICO DEGENERATIVE DALLEMALATTIECARDIOVASCOLARIAITUMORI.EL
 LA#ONFERENZA)NTERNAZIONALEDI"OSTONSULLE$IETEDEL-EDITERRANEO
AVEVAEVIDENZIATOALCUNECARATTERISTICHECOMUNIDEGLIABITANTIDELBACINODEL
MEDITERRANEOLASPETTATIVADIVITA CHEERAUNADELLEPIALTEALMONDOELA
BASSAINCIDENZADIALCUNEPATOLOGIECRONICHE COMEMALATTIECARDIOVASCOLARI
EDALCUNITUMORI
,ADIETAMEDITERRANEA COSCOMEERASTATARILEVATA ERACARATTERIZZATADAA
CONSUMOABBONDANTEDIALIMENTIDIORIGINEVEGETALEFRUTTA VERDURA LEGUMI
CEREALIEDERIVATI PATATE NOCIESEMI B UTILIZZODIOLIODIOLIVACOMECONDI
MENTOEDIALIMENTIDERIVATIDALLATTEYOGURT FORMAGGIFRESCHI C CONSUMO
MODERATODIPESCE POLLAMEEUOVAD CONSUMOSALTUARIODICARNEROSSAE
CONSUMOMODERATODIVINODURANTEIPASTI
!TTUALMENTE IRISULTATIDEIPIIMPORTANTISTUDIDIEPIDEMIOLOGIANUTRI
ZIONALE NONSOLOIN)TALIA HANNOEVIDENZIATOCOMEQUESTOSTILEDIVITA
ALIMENTARERISPECCHILAMAGGIORPARTEDELLEINDICAZIONINUTRIZIONALINEL
CAMPODELLAPREVENZIONEDELLEMALATTIECRONICO DEGENERATIVE SOPRATTUTTO
DEITUMORI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,ACARATTERISTICATIPICADIQUESTADIETAILBASSOCONTENUTOCALORICODETERMINATO
DALLASSUNZIONEPREVALENTEDIALIMENTIPOVERIDICALORIEFRUTTAEVERDURA AL
POSTODIALIMENTIRICCHIDICALORIE
3ECONDOILMODELLOALIMENTAREMEDITERRANEO ALLABASEDELLALIMENTAZIONEDI
UNINDIVIDUOSANODOVREBBEROESSEREGLIALIMENTIAPPARTENENTIALLACATEGORIADEI
CEREALIELORODERIVATIPANEEPASTA DAIQUALIDEVEPROVENIRELAQUOTAMAGGIORE
DELLAPPORTOCALORICOGIORNALIERO)CEREALICONTENGONOVITAMINE SOPRATTUTTODEL
GRUPPO" lBREESALIMINERALI!CCANTOAICEREALIPOSSIAMOCOLLOCAREGLIALTRI
ALIMENTIDIORIGINEVEGETALE QUALIFRUTTAEVERDURA)LLOROAPPORTOCALORICOE
PROTEICO CONLECCEZIONEDEILEGUMI PERSCARSOENONCONSENTEDIDElNIRE
COMPLETAUNALIMENTAZIONEABASEDISOLICEREALI SOPRATTUTTONELPERIODODELLA
CRESCITANECESSARIO QUINDI LAPPORTODIPROTEINEFORNITEDAIPRODOTTIDIORIGINE
ANIMALE,ASOSTITUZIONETOTALEDELLACARNENONUNBUONCONSIGLIONUTRIZIONALE
SPECIENELCASODIPERIODIPARTICOLARICOMELACCRESCIMENTO,ACARNEROSSA
PER DOVREBBEINGRANPARTEESSERESOSTITUITACONCARNIBIANCHEECONALTRITIPI
DIALIMENTIPROTEICI SPECIEILPESCEMAANCHELEUOVAEILATTICINI
,ACORRETTAALIMENTAZIONEMEDITERRANEACOMPRENDE PERCI UNAVARIETDI
ALIMENTIMOLTOAMPIA%LIMINARETOTALMENTEUNAOLALTRADELLECATEGORIEALI
MENTARI ADECCEZIONEDELLEBEVANDEALCOLICHE NONUNAINDICAZIONECORRETTA
ANZIPUESSEREDISEDUCATIVANEICONFRONTIDELLEGENERAZIONIPIGIOVANI
,EINDICAZIONIGENERALICHESIPOSSONORICAVARESONOPERCIMOLTOSEMPLICI
EFACILMENTERIASSUMIBILI.ELLADIETADITUTTIIGIORNIPREFERIBILECOMPAIANO
PREVALENTEMENTECEREALI FRUTTAEVERDURAFRESCHI ASSOCIATIADUNCONSUMO
MODERATODIALIMENTIDIORIGINEANIMALE5NAPARTICOLAREATTENZIONEVAPOSTA
NELLASCELTADEIGRASSIUTILIZZATICOMECONDIMENTO.ELLAMAGGIORPARTEDEGLI
STUDI INFATTI SEGNODISTINTIVODIUNACORRETTAALIMENTAZIONELUSODELLOLIO
DIOLIVAALPOSTODEIGRASSIDIORIGINEANIMALE'LISTUDICOMPIUTIIN'RECIA
IN3PAGNAEIN)TALIAHANNOCONFERMATOILRUOLOFAVOREVOLESVOLTODAIGRASSI
DIORIGINEVEGETALENELLAPREVENZIONEDELTUMOREDELLAMAMMELLA
,OLIODOLIVA OLTREAFORNIREQUANTITELEVATEDIVITAMINE!ED% FONTEDI
SOSTANZEANTIOSSIDANTIE QUINDI DETOSSIlCANTI)NOLTRE NELLALIMENTAZIONE
DITIPOMEDITERRANEO ILCONSUMODIOLIODOLIVASIASSOCIAALCONSUMODI
VERDURECOTTEECRUDECHERAPPRESENTANO ALOROVOLTA UNFATTOREDIPROTEZIONE
PERVIARIENEOPLASIE QUALIITUMORIDELCOLON RETTO DELLAMAMMELLAEDELLE
PRIMEVIEAEREO DIGESTIVE
$ATIEPIDEMIOLOGICIITALIANISUGGERISCONOCOMPLESSIVAMENTECHELASSOCIAZIO
NEPROTETTIVADIFRUTTAEVERDURAPERITUMORIDELLAMAMMELLAEDELLAPPARATO
DIGERENTEPOTREBBEESSEREULTERIORMENTEAUMENTATASERENDESSIMOCONQUALCHE
VEGETALEINPILANOSTRADIETAMENOIPERCALORICA COSACHEATTUALMENTEAVVIENE
PERLAQUANTITECCESSIVADIPANEEPASTADANOICONSUMATA,ADIMINUZIONE
DELLAPPORTOCALORICOPUESSEREOTTENUTASOSTITUENDOUNAOPIPORZIONIDI
PASTASETTIMANALICONALTRETTANTEPORZIONIDIVERDURA RAGGIUNGENDOCOSIL
DUPLICESCOPODIABBASSARELINTROITOCALORICOEDAUMENTARELASSUNZIONEDI
VITAMINE lBREESOSTANZEANTIOSSIDANTI
))) #HEMIOPREVENZIONE)POTENZIALIAGENTICONATTIVITCHEMIOPREVENTIVASONOMOLTO
NUMEROSIEGIOGGETTODISTUDIOSONOSTATISOPRATTUTTORETINOIDIACIDO CIS
RETINOICO FENRETINIDE ANTIOSSIDANTIVITAMINA% ACIDOASCORBICO E CAROTENE
. ACETIL CISTEINA SOSTANZEORMONALITAMOXIFENE RALOXIFENE lNASTERIDE INIBITORI
DELLAROMATASI ANTI INlAMMATORINONSTEROIDEI&!.3 TRADIZIONALIASPIRINA

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



SULINDAC EINIBITORIDELLACICLOOSSIGENASI#/8 3ARANNOQUICONSIDERATISOLO


GLIULTIMIDUEGRUPPI ESSENDOGLIALTRIRIPORTATIALTROVENELLIBRO
.UMEROSISTUDIEPIDEMIOLOGICIHANNOEVIDENZIATOCHELUSODIASPIRINAOALTRI
&!.3 TRADIZIONALI DETERMINA UNA RIDUZIONE DEL   DEL RISCHIO DI POLIPI
ADENOMATOSIECARCINOMIDELCOLON RETTORISPETTOAISOGGETTICHENONFANNOUSODI
QUESTIFARMACI ILCUIMECCANISMODAZIONEQUELLODIINIBIRELE#/8 ENZIMICHE
CATALIZZANOLASINTESIDELLEPROSTAGLANDINE0' DALLACIDOARACHIDONICO,ACIDO
ARACHIDONICOUNACIDOGRASSOPOLINSATUROAATOMIDICARBONIORINVENIBILE
PRESSOCHESCLUSIVAMENTECOMEESTEREDEIFOSFOLIPIDIDELLAMEMBRANA0ERTANTO
LAPRIMATAPPADELLASINTESIDELLE0'LIDROLISIDEIFOSFOLIPIDIPERPRODURREACIDO
ARACHIDONICOLIBEROINUNAREAZIONECATALIZZATADALLAFOSFOLIPASI!&IG ,A
TAPPASUCCESSIVACATABOLIZZATADA#/8CHEINSERISCONOOSSIGENOOSSIDAZIONE
MOLECOLARENELLACIDOARACHIDONICO PRODUCENDOUNCOMPOSTOINSTABILE 0''
CONVERTITOIN0'(DALLATTIVITPEROSSIDASICAPEROSSIDAZIONE DELLE#/8 ES
SENDOQUESTIENZIMIBIFUNZIONALI0'(ILPRECURSORECOMUNEDITUTTIGLIALTRI
DERIVATIDELLACIDOARACHIDONICO COMPLESSIVAMENTEDENOMINATIPROSTANOIDI QUALI
0' TROMBOXANIEPROSTACICLINE,ASINTESIDEISINGOLIPROSTANOIDICATALIZZATA
DASINTETASISPECIlCHE LACUIESPRESSIONEVARIANEIDIVERSITIPIDICELLULE
,E CELLULE CONTENGONO GENI DISTINTI CHE CODIlCANO LE DUE ISOFORME DI #/8
#/8 E#/8 4ABELLA SITUATIRISPETTIVAMENTESUICROMOSOMIE
,M2.!DI#/8 INSTABILE COMETIPICODEIGENICOINVOLTINELLERISPOSTE
PRECOCI#/8 CONTIENEUN4!4!BOX ASSENTENELGENE#/8  FATTOTIPICODEI

&IG3INTESIDELLEPROSTAGLANDINE#/8 CICLOOSSIGENASI0' PROSTAGLANDINE48! TROMBOXANE!

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$


4ABELLA#ONFRONTOTRALECARATTERISTICHEDI#/8 E#/8 
#ARATTERISTICA

#/8 

#/8 

2EGOLAZIONE

#OSTITUTIVA

)NDUCIBILE

2ANGEDIESPRESSIONE

0UAUMENTAREDI VOLTE

0UAUMENTAREDI VOLTE

$IMENSIONIDELLAPROTEINA

3INGOLA K$

$OPPIA K$EK$

$IMENSIONIDELGENE

KB

KB

#ROMOSOMA

$IMENSIONIDELLM2.!

KB

KB

3EDE

2ETICOLOENDOPLASMATICO MEM 2ETICOLOENDOPLASMATICO MEMBRANA


BRANANUCLEARE
NUCLEARE

3TIMOLI

&ISIOLOGICI

%SPRESSIONE

0IASTRINE STOMACO RENE COLON -ACROFAGIATTIVATI LEUCOCITI CELLULE


VARIALTRITESSUTI
SINOVIALI DURANTE LINFIAMMAZIONE
CERVELLO RENE CELLULENEOPLASTICHE

#ITOCHINE FATTORIDICRESCITA ONCOGENI


PROMOTORI

GENIHOUSEKEEPING)NOLTRE ILGENE#/8 CONTIENENUMEROSICIS ACTINGELEMENTS


QUALI.&K" .& ),E#2% IMPORTANTIPERLESPRESSIONEDELGENE
#/8 ESPRESSOCOSTITUTIVAMENTENELLAMAGGIORPARTEDEITESSUTIEDRESPON
SABILEDELLAPRODUZIONEDI0'CHEMEDIANOFUNZIONIlSIOLOGICHE QUALIILMANTE
NIMENTODELLINTEGRITDELLAMUCOSAGASTRICAELAREGOLAZIONEDELmUSSOEMATICO
RENALE#/8  INVECE NONEVIDENZIABILENELLAMAGGIORPARTEDEITESSUTINORMALI
EDINDOTTODACITOCHINE FATTORIDICRESCITA ONCOGENIEPROMOTORI%SSA PERTANTO
ESPRESSAPERSINTETIZZARE0'NEITESSUTISEDEDIUNPROCESSOINlAMMATORIOO
NEOPLASTICO
5NAIPERESPRESSIONEDI#/8 STATAEVIDENZIATAINVARIELESIONIPRENEOPLASTI
CHEENEOPLASTICHEEDESISTONONUMEROSIDATIEVIDENZIANTICHEIMPLICATANEL
PROCESSODICANCEROGENESIATTRAVERSOLINIBIZIONEDELLAPOPTOSI LAPROMOZIONE
DELLANGIOGENESI E LIMMUNOSOPPRESSIONE 0OICH I &!.3 TRADIZIONALI SONO
INIBITORISIADI#/8 CHEDI#/8  SICOMPRENDECOMEGLIEFFETTICOLLATERALI
PERES ULCEREGASTRICHE CORRELATIALLOROUSOSIANOFONDAMENTALMENTEDOVUTI
ALLINIBIZIONE DELLATTIVIT DI #/8  DEPUTATA AL MANTENIMENTO DELLINTEGRIT
DELLAMUCOSAGASTRICA#IHAINDOTTOARICERCAREINIBITORISELETTIVIDI#/8 PER
AVERECOMPOSTICONUNPROlLOTOSSICOLOGICOPIFAVOREVOLEDAPOTERUSARECON
SICUREZZAPERLUNGHIPERIODIDITEMPOANCHEINCAMPOONCOLOGICO
'LIINIBITORISELETTIVIDI#/8 PERES CELECOXIB SISONODIMOSTRATIINGRADO
DIRIDURRELAFORMAZIONEDITUMORINELLANIMALEDAESPERIMENTOEDIPOSSEDERE
ANCHEUNEFFETTOSULLAPROLIFERAZIONEDICELLULEFRANCAMENTENEOPLASTICHE)NQUESTO
CASO TUTTAVIA PICHERIDURRELEDIMENSIONIDELTUMORE NERALLENTANOLAVELOCIT
DICRESCITA3E PERTANTO SONOIMPIEGATIASCOPOTERAPEUTICO ILLOROUSOMIGLIORE
DOVREBBEESSEREINCOMBINAZIONEALLATERAPIASTANDARD
!TTUALMENTE ILCELECOXIBSTATOAPPROVATODALL&$!PERRIDURREILNUMERODI
POLIPIADENOMATOSICOLORETTALIINPAZIENTICON&!0 MAGLIINIBITORISELETTIVIDI
#/8 SONOOGGETTODISTUDIO SIAASCOPOPREVENTIVOCHETERAPEUTICO INVARI
TUMORI QUALICARCINOMADELCOLON RETTO DELLAMAMMELLA DELPOLMONE DELDI
STRETTOCERVICO CEFALICOEMELANOMA

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



4ABELLA2ACCOMANDAZIONIDELL!MERICAN#ANCER3OCIETYPERLADIAGNOSIPRECOCEDICANCROINSOGGETTI
ASINTOMATICIARISCHIOMEDIO
3EDEDEL
TUMORE

0OPOLAZIONE 4ESTOPROCEDURA

-AMMELLA $ONNE
ET

!UTOESAMEDELSENO
%SAMECLINICODELLAMAM
MELLA
-AMMOGRAlA

#ERVICE
UTERINA

0AP TEST

#OLON
RETTO

0ROSTATA

#HECKUP
PERTUMORI

$ONNE

&REQUENZA
-ENSILMENTE INIZIANDOALLETDIANNI
/GNIANNI ET ANNUALMENTE INI
ZIANDOALLETDIANNI
!NNUALMENTE INIZIANDOALLETDIANNI

,OSCREENINGDOVREBBEINIZIARECIRCAANNI
DOPOLINIZIODELLEMESTRUAZIONI MANON
DOPOIANNIDIET)L0AP TESTVAESEGUITO
ANNUALMENTE
$AIANNIINPOI DOPOESAMIANNUALI
CONSECUTIVINORMALI IL0AP TESTPUESSERE
ESEGUITOOGNI ANNI$AIANNIINPOI
LEDONNECONOPI0AP TESTNORMALIE
NESSUN0AP TESTANORMALENEGLIULTIMI
ANNIELEDONNESOTTOPOSTEADISTERECTOMIA
TOTALE POSSONOSCEGLIEREDINONCONTINUARE
PI LO SCREENING PER IL CARCINOMA DELLA
CERVICEUTERINA
5OMINIE
2ICERCADELSANGUEOCCULTO !NNUALMENTE INIZIANDOALLETDIANNI
DONNE ET
NELLEFECI

OPPURE
2ETTOSIGMOIDOSCOPIA
/GNIANNI INIZIANDOALLETDIANNI
OPPURE
2ICERCADELSANGUEOCCULTO ,ARICERCAANNUALEDELSANGUEOCCULTONEL
NELLEFECI
LEFECIINSIEMEALLARETTOSIGMOIDOSCOPIA
ERETTOSIGMOIDOSCOPIA
OGNIANNI INIZIANDOALLETDIANNI
PREFERIBILEADOGNUNADELLEDUEPROCEDURE
USATADASOLA
OPPURE
#LISMA OPACO CON DOPPIO /GNIANNI INIZIANDOALLETDIANNI
MEZZODICONTRASTO
OPPURE
#OLONSCOPIA
/GNIANNI INIZIANDOALLETDIANNI
5OMINI ET %SPLORAZIONERETTALEE03! !NNUALMENTE INIZIANDOALLETDIANNI

NEI CASI IN CUI LASPETTATIVA DI VITA DI
ALMENOANNI
5OMINIE
DONNE
ET

)NOCCASIONEDIPERIODICICONTROLLIMEDICI
IL CHECKUP DOVREBBE COMPRENDERE UNA
VISITAMEDICAORIENTATAVERSOLARICERCADI
TUMORIDELLACAVITORALE DELLATIROIDE DEI
LINFONODI DELLEOVAIE DEITESTICOLIEDELLA
CUTE NONCHRACCOMANDAZIONISUTABACCO
ESPOSIZIONESOLARE DIETA FATTORIDIRISCHIO
PRATICHESESSUALIEDESPOSIZIONEAFATTORI
AMBIENTALIEDOCCUPAZIONALI

)6 3CREENING'LIINTERVENTIDISCREENINGRIGUARDANOSOGGETTIASINTOMATICIE COM


PLESSIVAMENTE DOVREBBEROPOSSEDEREISEGUENTIREQUISITIPERPOTERAFFERMARECHE
SONODIREALEUTILITA DEVEESSEREDISPONIBILEUNTESTINGRADODIFARDIAGNOSTICARE
UNTUMOREPIPRECOCEMENTERISPETTOAGLIESAMIDIROUTINEB DEVONOESISTERE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUFlCIENTIDATICHEDIMOSTRINOCHEILTRATTAMENTODELLANEOPLASIAADUNOSTADIO
PIPRECOCESITRADUCEINUNMIGLIORAMENTODELLEVOLUZIONEC DEVEESSERCILEVI
DENZADIUNBENElCIOGLOBALEPERLASALUTE.ONSEMPREQUESTIREQUISITISONO
ADEGUATAMENTESODDISFATTI0ERALCUNITEST ESISTONOORMAISUFlCIENTIEVIDENZEPER
CONSIGLIARNELUSOROUTINARIOPERES MAMMOGRAlA 0ERALTRI INVECE ESISTONO
EVIDENZEPERSCONSIGLIARNELUSOPERES 2XTORACEPERLADIAGNOSIPRECOCEDI
CANCRODELPOLMONE 
'LIINTERVENTIDISCREENINGSONOATTUALMENTELIMITATIAPOCHENEOPLASIEMAMMELLA
CERVICEUTERINA COLON RETTO PROSTATA CUTE CHE PER NELLOROINSIEMERAPPRESEN
TANOUNELEVATAPERCENTUALEDEITUMORIRISCONTRABILINELLAPOPOLAZIONESIINVITAIL
LETTOREACONSULTAREICAPITOLIDELLIBRODEDICATIALLESINGOLENEOPLASIEELENCATE 
,!MERICAN#ANCER3OCIETYPUBBLICA ALLINIZIODIOGNIANNO LERACCOMANDAZIONI
AGGIORNATERELATIVEALLEMISUREPREVENTIVEUTILIPEREVIDENZIAREPRECOCEMENTELA
PRESENZADELLENEOPLASIEOGGETTODISCREENING4ABELLA 
-OLTEASPETTATIVESONORIPOSTENELLADIAGNOSIMOLECOLAREDICANCROINPROCEDUREDI
SCREENING MAATTUALMENTENONESISTONOANCORADATIASUFlCIENZAPERCONSIGLIARNE
LUSONELLAPRATICAQUOTIDIANA

"IBLIOGRAlA
'REENWALD0#ANCERPREVENTIONCLINICALTRIAS*#LIN/NCOL  
-C#ASKILL 3TEVENS7 (AWK%4 &LYNN0* ETAL.ATIONAL#ANCER)NSTITUTE SUPPORTERCANCERCHEMOPRE
VENTIONRESEARCHCOMINGOFAGE*#LIN/NCOL  
$ANNENBERG!* !LTORKI.+ "OYLE*/ ETAL#YCLO OXIGENASEAPHARMACOLOGICALTARGETFORTHEPRE
VENTIONOFCANCER,ANCET/NCOL  
$AVIES' -ARTIN,! 3ACKS. ETAL#YCLOOXYGENASE #/8  AROMATASEANDBREASTCANCERAPOSSIBLE
ROLEFOR#/8 INHIBITORSINBREASTCANCERCHEMOPREVENTION!NN/NCOL  

,EVIN" "ROOKS$ 3MITH2! ETAL%MERGINGTECHNOLOGIESINSCREENINGFORCOLORECTALCANCER#!#ANCER


*#LIN  
3MITH2! #OKKINIDES6 %YRE(*!MERICANCANCERSOCIETYGUIDELINESFOREARLYDETECTIONOFCANCER#!
#ANCER*#LIN  
3OME4RADITIONAL(ERBAL-EDICINES 3OME-YCOTOXINS .APHTHALENEAND3TYRENE)!2#-ONOGRAPHSON
THE%VALUATIONOF#ARCINOGENIC2ISKSTO(UMAN VOLUME ,YON )!2#0RESS 
6AINIO( "IANCHINI&EDS &RUITAND6EGETABLES)!2#(ANDBOOKSOF#ANCER0REVENTION VOLUME
,YON )!2#0RESS 

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



{
>>i>iv}V>i
iV>i`iV>V
ii i>V>]> i>VV>]>>
]
>>>>]
 >VV>>

.EGLIULTIMIANNI LECONOSCENZEOTTENUTEDAGLISTUDIDIBIOLOGIAMOLECOLAREHANNOCO
MINCIATOADESSEREUTILIZZATENELLAATTIVITQUOTIDIANA DANDOLUOGOALLANASCITA ORMAI
ACCETTATADATUTTI DELLAMEDICINAMOLECOLARE
0ERQUANTORIGUARDALONCOLOGIA LABIOLOGIAMOLECOLARENEPERVADETUTTIISETTORI ANZIHA
CONTRIBUITOINMODOSOSTANZIALEALLOROSVILUPPOLAA IDENTIlCAZIONEDISOGGETTIARISCHIO
DIMALATTIAPRINCIPALMENTEILRISCHIOEREDITARIO B DIAGNOSIPRECOCEDINEOPLASIAC
CARATTERIZZAZIONEMOLECOLAREDEITUMORID RICERCADICELLULENEOPLASTICHENEILINFONODI
NELMIDOLLOOSSEOENELSANGUEE SCELTADIFARMACIPERhBERSAGLIMOLECOLARIvF PREDI
ZIONEDELLARISPOSTAALLATERAPIANELSINGOLOPAZIENTE
)MPORTANTISONOIMUTAMENTIAIQUALIANDATAESTAANDANDO INCONTROANCHELANATOMIA
PATOLOGICA/RMAIPATOLOGIAMOLECOLAREEDIAGNOSTICAMOLECOLARESONOTERMINICONSO
LIDATI$ELTUTTOSTERILISONOLEDISCUSSIONICHECONTRAPPONGONOMORFOLOGIAEBIOLOGIA
MOLECOLARE 1UALUNQUE APPROCCIO GIUSTIlCATO QUANDO D UN APPORTO RILEVANTE ALLA
RISOLUZIONEDIUNPROBLEMAE COMUNQUE ILSEMPLICESTUDIODELLASTRUTTURADICELLULEE
TESSUTIANCORARAPPRESENTAUNUTILISSIMOESEMPLICEMEZZODIDIAGNOSI$ALTRAPARTE LA
BIOLOGIAMOLECOLAREAPREALLANATOMOPATOLOGOCAMPICHElNOAPOCOTEMPOFAGLIERANO
PRECLUSI COMEILPOTERFORNIREINFORMAZIONIPROGNOSTICHEETERAPEUTICHEDIUTILITNON
GENERICA MAPERILSINGOLOPAZIENTE
,APPROCCIOBIO MORFOLOGICOINIZICIRCAANNIFACONLINTRODUZIONEDELLAIMMUNOISTO
CHIMICA CAPACEDIFORNIREDATISULLAESPRESSIONEDISPECIlCHEPROTEINE,AMODERNABIO
LOGIAMOLECOLARESPOSTALACCENTOSEMPREPISULhBIOv1UESTOCAPITOLOSILIMITAAFORNIRE
INFORMAZIONIMETODOLOGICHEETECNICHESULLATTUALEAPPROCCIODELLANATOMIAPATOLOGICA
ALLOSTUDIODELLENEOPLASIE SUENTRAMBIIVERSANTI SIAMORFOLOGICOCHEBIOLOGICO
-ORFOLOGIA
) )LMATERIALEANATOMO PATOLOGICO4ESSUTIECELLULERAPPRESENTANOLOGGETTODELLO
STUDIO.ONOSTANTESIANOENTRAMBIUTILISTRUMENTIPERGIUNGEREADUNGIUDIZIODIA
GNOSTICOINSENSOLATO COMUNEDISTINGUERELANATOMIAPATOLOGICAINDUESETTORI
SULLABASEDIALCUNECARATTERISTICHEMETODOLOGICHEECONCETTUALILISTOPATOLOGIA
ELACITOPATOLOGIA
! )STOPATOLOGIA)CAMPIONIPRELEVATIASCOPODIAGNOSTICOPOSSONOCONSISTERE
INBIOPSIEEDINPEZZICHIRURGICIDIVARIADIMENSIONE,ABIOPSIAPERMETTEDI
PORRELADIAGNOSIISTOPATOLOGICACHIARENDOUNAPATOLOGIADIINTERPRETAZIONE
NONUNIVOCA3ONOSOLITAMENTEPICCOLIFRAMMENTI DIFORMACILINDRICANELCASO
DIAGO BIOPSIE ERAPPRESENTANOSOLOUNAPARTEDELLALESIONEODELLORGANO
-OLTOCOMUNISONOLEBIOPSIEDELFEGATO DELRENE DELLAPROSTATA DELLUTERO
DELLOSTOMACO DELLINTESTINO ANCHESELATECNOLOGIAADISPOSIZIONECONSENTE
DIPRELEVAREORMAIFRAMMENTIDAQUALSIASISEDE)PEZZICHIRURGICISONODI




21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DIMENSIONIMAGGIORI SINOACOMPRENDEREORGANIINTERICONTENENTILINTERA
LESIONE)NQUESTOCASOPOSSIBILEUNOSTUDIOANATOMOPATOLOGICOCOMPLETO
CHECONSENTEDICONFERMARELAPRECEDENTEDIAGNOSIBIOPTICA DISTABILIRELA
STADIAZIONE4.- DIDElNIRELAPROGNOSIEDIPIANIlCARELASUCCESSIVA
STRATEGIATERAPEUTICA
" #ITOPATOLOGIALABRANCADELLANATOMIAPATOLOGICACHESTUDIALEALTERAZIONI
MORFOLOGICHEDICELLULEISOLATE CHEESFOLIANODAITESSUTISPONTANEAMENTEO
MEDIANTEMANOVREMEDICHEOCHEVENGONORACCOLTEMEDIANTEUNAPUNTURA
CONAGOSOTTILE RENDENDOPOSSIBILEANCHEILPRELIEVODAORGANIPROFONDI!
SECONDA QUINDI DELLAMODALITDIPRELIEVO SIPARLADICITOLOGIAESFOLIATIVAE
DICITOLOGIAPERASPIRAZIONECONAGOSOTTILE
 #ITOLOGIAESFOLIATIVA6ALUTALECARATTERISTICHEMORFOLOGICHEDELLECELLULE
CHESVOLGONOUNAFUNZIONEDIRIVESTIMENTOECHEPOSSONOESSEREOTTE
NUTEMEDIANTESCARIlCAZIONECERVICEUTERINA SPAZZOLAMENTOMUCOSA
BRONCHIALE ISOLANDOLEDAImUIDICHELECONTENGONOESPETTORATO URINA
RACCOGLIENDOLECONLIQUIDIUSATIPERILLAVAGGIODICAVITLUMEBRONCHIALE
CAVITSIEROSE 
 #ITOLOGIAPERASPIRAZIONECONAGOSOTTILE&.!lNENEEDLEASPIRATION 
3TUDIALECELLULEPRELEVATETRAMITEUNAGOCONDIAMETRODI MM
CONNESSOADUNSISTEMADIVUOTOCHEPERMETTELASPIRAZIONELAMETODICA
APPLICABILEAQUALSIASILESIONESUPERlCIALEEPROFONDAGLIORGANIPI
STUDIATICONQUESTATECNICASONOLAMAMMELLA LATIROIDE ILFEGATO IL
POLMONE LAPROSTATA ITESSUTIMOLLI
)) !LLESTIMENTODEIPREPARATIISTOLOGICI)LhPREPARATOvISTOLOGICO CIOILMATERIALE
ULTIMOSUCUISIFORMULALADIAGNOSI ILCOSIDDETTOhVETRINOv)LSUOALLESTIMENTO
IMPLICAUNACOMPLESSASERIEDIOPERAZIONIA ESAMEMACROSCOPICODELTESSUTO
CONILPRELIEVODIFRAMMENTIRAPPRESENTATIVIB lSSAZIONEC INCLUSIONEINUNA
SOSTANZACHENECONSENTAILTAGLIOINSEZIONISOTTILISSIMED LACOLORAZIONEDELLE
SEZIONI PERMETTEREINRISALTOISINGOLICOMPONENTISTRUTTURALI
! %SAMEMACROSCOPICO,OSTUDIOMACROSCOPICODEICAMPIONIBIOPSIEE
PEZZIOPERATORI CHIAMATOANCHECAMPIONAMENTO COSTITUISCEUNMOMENTO
FONDAMENTALEDELLATTIVITDIAGNOSTICAINQUANTOPERMETTEDIDESCRIVEREILTIPO
DIMATERIALEINVIATO LESUEDIMENSIONI LELESIONIPRESENTIEDISELEZIONARE
ACCURATAMENTELEAREEDAANALIZZAREALMICROSCOPIO,EPROCEDUREDICAMPIO
NAMENTOSONOORMAISTANDARDIZZATEPEROGNITIPODIORGANOEDINEOPLASIA
" &ISSAZIONE)LIQUIDIlSSATIVIhUCCIDONOvLECELLULEINMODOMOLTORAPIDO
IMPEDENDOLINSORGENZADIPROCESSIDEGRADATIVIINQUESTOMODOLOSTATO
DELLACELLULAALMOMENTODELLAlSSAZIONERIMANEINALTERATO SIACOMEARCHI
TETTURACHECOMECOMPOSIZIONEMOLECOLARE)lSSATIVIAPPARTENGONOADUE
GRANDIGRUPPIlSSATIVIlSICIElSSATIVICHIMICI.ELPRIMOGRUPPORIENTRA
LAlSSAZIONEPERCONGELAMENTO CHETROVAIMPORTANTEAPPLICAZIONEPERLA
DIAGNOSTICAINTRAOPERATORIAEPERGLISTUDIDIBIOLOGIAMOLECOLARE)lSSATIVI
CHIMICIRENDONOLEPROTEINETISSUTALIINSOLUBILIEREFRATTARIEAIPROCESSIDI
AUTOLISI,ASOSTANZAPIUTILIZZATALAFORMALINADILUITAALETAMPONATA
ADUNP(PEREVITARELAFORMAZIONEDIPIGMENTIINDESIDERATI!LTRIlSSATIVI
MENOUTILIZZATI SONOLESOLUZIONIDIACIDOACETICO DIMERCURIO DIALCOOLE
DIOSMIO
# )NCLUSIONE,INCLUSIONECONSISTENELLASCIARPERMEAREILTESSUTOlSSATODA
UNASOSTANZACHESOLIDIlCAATEMPERATURAAMBIENTE%SSAGENERALMENTE

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



RAPPRESENTATADALLAPARAFlNA4RATTANDOSIDISOSTANZAIDROFOBICA LASUA
PENETRAZIONERICHIEDECHEILTESSUTOVENGADISIDRATATOMEDIANTEUNASERIEDI
SOLUZIONIDIALCOLETILICOAGRADAZIONECRESCENTE lNOALLALCOLASSOLUTO)L
TESSUTOVIENESUCCESSIVAMENTEIMMERSOINXILOLO CHEFAVORISCELAPENETRA
ZIONEDELLAPARAFlNA EPOIINPARAFlNALIQUIDA ILCUIPUNTODIFUSIONEVARIA
TRA#E#)LFRAMMENTO UNAVOLTABENIMBEVUTODIPARAFlNA VIENE
IMMERSOINUNAVASCHETTADIACCIAIOPIENADIPARAFlNALIQUIDAEDILTUTTOVIENE
RAFFREDDATORAPIDAMENTE)LRISULTATOUNBLOCCHETTOSOLIDODIPARAFlNA AL
CUIINTERNOCONTENUTOILFRAMMENTODAESAMINARE
$ 3EZIONAMENTO$ALTESSUTOINCLUSO MEDIANTEUNMICROTOMOALAMADACCIAIO
SIPOSSONOOTTENERESEZIONIMOLTOSOTTILI DI MICRON0ERILTESSUTOCON
GELATOSIUSAUNMICROTOMOCOLLOCATOINUNACAMERARAFFREDDATACRIOSTATO 
,EFETTECOSOTTENUTEVENGONODISPOSTESUVETRINIPERESSERECOLORATE0OICH
LAMAGGIORPARTEDEICOLORANTIUTILIZZATINONSOLUBILEINPARAFlNA ITESSUTI
PRIMADIESSERECOLORATI DEVONOESSERESPARAFlNATIINXILOLOEPOIREIDRATA
TI
% #OLORAZIONE)COLORANTIDELLISTOLOGIACLASSICASONODISTINTIINNATURALIDI
ORIGINEANIMALEOVEGETALE ESINTETICI!SECONDA POI DELLEINTERAZIONIELET
TROSTATICHECONICOSTITUENTITISSUTALI SIDISTINGUONOTREGRUPPIDICOLORANTI
BASICI ACIDIENEUTRI)COLORANTIBASICIPOSSIEDONOGRUPPICATIONICICHECON
FERISCONOALCOLORANTEUNACARICABASICA4ALISOSTANZESONOINDICATEPERCO
LORARESTRUTTUREACIDE PRINCIPALMENTEGLIACIDINUCLEICI)LPRINCIPALEESEMPIO
DIQUESTOTIPODICOLORANTELEMATOSSILINA)COLORANTIACIDI ALCONTRARIODEI
PRECEDENTI POSSIEDONOGRUPPIANIONICICHECOLORANOLESTRUTTUREBASICHE IN
GENERELOCALIZZATENELCITOPLASMA)COLORANTIPIIMPORTANTIDIQUESTOGRUPPO
SONOLEOSINA LORANGE'ELAFUCSINA)COLORANTINEUTRISONODINATURASALINAE
LESEMPIOPICOMUNEDATODAQUELLIUSATIPERLACOLORAZIONEDI'IEMSA
,ECOLORAZIONIPIDIFREQUENTEIMPIEGATEINISTOPATOLOGIACOMPRENDONOLE
SEGUENTI
 %MATOSSILINA EOSINA2APPRESENTALACOLORAZIONEDIROUTINEDELLISTOLO
GIA,EOSINA CHEUNDERIVATODELLANILINA COLORAINROSALESTRUTTURE
CITOPLASMATICHEE INGENERALE TUTTELESOSTANZEBASICHE QUINDIACIDOlLE
,EMATOSSILINAUNASOSTANZAVEGETALECHEVIENEESTRATTADALLEGNODI
CAMPEGGIO(AEMATOXYLONCAMPECHIANUM 4RATTANDOSIDIUNCOLORANTE
BASICO HAAFlNITPERLESOSTANZEACIDE CIOBASOlLE ECOLORAINBLUI
NUCLEI LAMUCINAELESOSTANZEFONDAMENTALIDEICONNETTIVI
 #OLORAZIONEDIVAN'IESONPERILCOLLAGENE)LCOLORANTECOMPOSTODI
FUCSINAACIDA ACIDOPICRICOEDEMATOSSILINA,AFUCSINACONFERISCEALLE
SOLElBRECOLLAGENEUNATONALITROSSA MENTREATUTTELEALTRESTRUTTURE
LACIDOPICRICOAPPORTAUNATONALITGIALLA,EMATOSSILINACOLORAINBLUI
NUCLEICELLULARI
 4RICROMICADI-ASSON1UESTOMETODOCOMPRENDETREDIVERSICOLORANTI
LEMATOSSILINA CHECONFERISCEAINUCLEIUNATONALITQUASINERASTRALA
FUCSINA CHECOLORAILCITOPLASMAINROSSOPIOMENOVIVOILBLUDIANILINA
CHEDONAALLElBRECOLLAGENEEDALMUCOUNACOLORAZIONEAZZURRA
 -ETODODI7EIGERTPERLElBRERETICOLARI,ACOLORAZIONECOMPRENDELA
RESORCINA FUCSINABASICADI7EIGERT CHECONFERISCEALLElBREELASTICHEUN
COLORITOBLUSCURO QUASINEROLERESTANTISTRUTTURESIRIVELANOGRIGIO CHIARE
QUASIINCOLORI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

))) !LLESTIMENTODEIPREPARATICITOLOGICI)LMATERIALEPUESSEREAPPLICATOSULLA


SUPERlCIEDEIVETRINICONVARIEMODALITSTRISCIO APPOSIZIONE CITOCENTRIFUGA
STRATOSOTTILE
! 3TRISCIO5NAMODALITQUELLAUSATAPERLESAMECITOLOGICODELCOLLODEL
LUTERO0!0TEST INCUIILMATERIALEVIENEPRELEVATOMEDIANTEUNASPATOLA
ESTRISCIATOSUUNVETRINOPORTA OGGETTO5NAMODALITDIVERSAQUELLAUSATA
PERGLIAGOASPIRATIEPERILSANGUEILMATERIALEVIENESPRUZZATOSULVETRINO
PRESSOUNODEILATICORTI QUINDICONILBORDODIUNSECONDOVETRINOVIENE
STRISCIATOlNOALLAESTREMITOPPOSTACONPRESSIONEUNIFORME LIEVE COMUNQUE
PROPORZIONALEALLAQUANTITDIMATERIALEPRESENTE
" !PPOSIZIONE5SATASOPRATTUTTOPERESAMEINTRAOPERATORIO)LTESSUTOFRESCO
VIENEDELICATAMENTEAPPOGGIATOSULLASUPERlCIEDELVETRINO INMODOCHEUNA
SUFlCIENTEQUANTITDICELLULEVIRESTIADESA
# #ENTRIFUGAZIONEECITOCENTRIFUGAZIONE)CAMPIONIPROVENIENTIDALIQUIDI
DIVERSAMENTO LIQUIDIDILAVAGGIO LIQUIDIDIDERIVAZIONEBRONCO ALVEOLARE
URINE RARAMENTEPRESENTANOUNSEDIMENTOCELLULARESPONTANEOCOSABBON
DANTEDAPERMETTERELALLESTIMENTODIRETTODISTRISCIRAPPRESENTATIVINECES
SARIO INQUESTICASI SOTTOPORREILCAMPIONEADARRICCHIMENTOCELLULARE CIO
CONCENTRARE CONVARIMETODI LADENSITDELLECELLULE,ACENTRIFUGAZIONE
VIENEUTILIZZATASULIQUIDICONCELLULARITSUFlCIENTEACREAREUNSEDIMENTO
VISIBILENELLAPROVETTA)LMATERIALEOTTENUTOVIENEPOSTOSUVETRINOESTRISCIA
TO,IMMEDIATEZZADELLAlSSAZIONEFONDAMENTALEPERLABUONARIUSCITADI
SUCCESSIVEEVENTUALIINDAGINIIMMUNOCITOCHIMICHE,ACITOCENTRIFUGAZIONE
UTILIZZATAQUANDOILCAMPIONELIMPIDO CIOCONSCARSAQUANTITDICELLULE
CONSENTEDIAPPORREDIRETTAMENTESULVETRINOMONOSTRATIDICELLULE INGENERE
SOTTOFORMADIUNAREACIRCOLAREDELDIAMETRODIMILLIMETRI
)LVETRINO COMUNQUEOTTENUTO VIENElSSATOINALCOLAPERALCUNIMINUTI
ESUCCESSIVAMENTECOLORATOCONLAMETODICADI0APANICOLAOUODI'IEMSA,A
COLORAZIONECONEMATOSSILINA EOSINASPESSOUSATANEGLIESAMIINTRAOPERATORI
PERAPPOSIZIONE
)6 #OLORAZIONI
! -ETODICADI0APANICOLAOULACOLORAZIONEELETTIVAPERLACITOLOGIAVAGI
NALE3IBASASULLUSODITRECOLORANTIA UNCOLORANTENUCLEAREEMATOSSILINA
DI(ARRISB DUECOLORANTICITOPLASMATICI/'ORANGE' %!QUESTO
ULTIMOUNCOLORANTEMULTIPLOCOMPOSTODAEOSINA VERDELUCEEBRUNODI
"ISMARCK
0OICHILCITOPLASMADELLECELLULEDELLEPITELIOVAGINALEEDELLAPORTIOHAUNA
DIVERSATINGIBILITINFUNZIONENONSOLODELCICLOMESTRUALE MAANCHEDELLO
STRATODACUIPROVENGONO SIHALAPOSSIBILITDIDIFFERENZIARELECELLULEDELLO
STRATOSUPERlCIALEACIDOlLE EOSINOlLESICOLORANOINROSA MENOATTIVE
ECONMETABOLISMOSILENTE ELECELLULEDELLOSTRATOPROFONDOBASOlLESI
COLORANOINVERDE AZZURRO CHESONOCELLULECONMETABOLISMOAUMENTATO
INATTIVASINTESI
" -ETODICADI'IEMSAO-AY'RUNWALD'IEMSAUNACOLORAZIONESPECIlCA
PERINUCLEI LACROMATINAEDISUOIDERIVATI)COLORANTIBASESONOAZZURRO
EOSINA BLUDIMETILENE
# #OLORAZIONIISTOCHIMICHE,ECOLORAZIONIISTOCHIMICHEPERMETTONODIEVI
DENZIARECOMPONENTICHIMICIALLINTERNODITESSUTINORMALIEPATOLOGICI QUALI
ILIPIDI IGLICIDI ILRAME ILFERRO)COLORANTIPERLADIMOSTRAZIONEDEILIPIDI

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



COMPRENDONOIL3UDAN))) CHECONFERISCEAIGRASSINEUTRIUNATINTAARANCIONE
EIL3UDANNERO" CHECOLORAINBLUSCUROOINNEROPRATICAMENTETUTTIILIPIDI
ANCHEQUELLICOMPLESSI,ACOLORAZIONEDIELEZIONEPERLAEVIDENZIAZIONEDEI
GLICIDIQUELLADI0!3O!CIDO0ERIODICO3CHIFF CHECONFERISCEALGLICOGENO
EAIPOLISACCARIDIUNAINTENSACOLORAZIONEROSSA,AREAZIONEDEL0!3VIENE
PARTICOLARMENTEAPPLICATAPERRIVELARELAPRESENZADIGLICOGENOALLINTERNO
DELLECELLULEODICOMPONENTIPOLISACCARIDICIDELLASOSTANZAFONDAMENTALEDEI
CONNETTIVI COMPRESELEMEMBRANEBASALI)LMETODOPINOTOPEREVIDENZIARE
ELEMENTIFERROSINEITESSUTI QUALILEMOSIDERINA QUELLODELBLUDI0RUSSIA
SECONDO0ERLS CHECONSISTENELFARREAGIRE INAMBIENTEACIDO LOIONEFERRICO
CONDELFERROCIANURODIPOTASSIO3IFORMACOSDELFERROCIANUROFERRICODALLA
INTENSATINTAAZZURRA,ADIMOSTRAZIONEDELRAMESIAVVALEDIVARIMETODIFRA
IQUALIVAMENZIONATOQUELLODI/KAMOTOE5TAMURA ALLACIDORUBEANICO
%SSOCONSISTENELFARREAGIRELESEZIONIDITESSUTOCONTENENTIRAMECONACIDO
RUBEANICOINPRESENZADIAMMONIACA3IFORMACOSUNPRECIPITATOVERDE NERO
DIRUBEANATODIRAME
$ )MMUNO ISTOCHIMICA,IMMUNOISTOCHIMICAUNAMETODICADIINDAGINE
DIFFUSAMENTEUTILIZZATANELLABORATORIODIANATOMIAPATOLOGICA CHEPERMETTE
LINDIVIDUAZIONE NELCONTESTODELLECELLULEEDEITESSUTI DIMOLECOLEANTI
GENICHEMEDIANTELIMPIEGODIANTICORPISPECIlCI'LIANTICORPIUTILIZZATI
POSSONOESSEREMONOCLONALIOPOLICLONALIEGLIANTIGENIDAESSIRICONOSCIUTI
SONOSINGOLIEPITOPILOCALIZZATISULLASUPERlCIE NELCITOPLASMAONELNUCLEO
DELLECELLULE,INDAGINEIMMUNOISTOCHIMICAPUESSEREAPPLICATASUSEZIONI
DITESSUTIlSSATIINFORMALINAEDINCLUSIINPARAFlNA SUSEZIONICONGELATEESU
PREPARATICITOLOGICI,AVVENUTAREAZIONEFRALANTIGENERICERCATOELANTICORPO
SPECIlCOVIENEEVIDENZIATAMEDIANTEVARISISTEMIDIRIVELAZIONE>PEROSSIDASI
ANTI PEROSSIDASI0!0 FOSFATASIALCALINA ANTI FOSFATASIALCALINA!0!!0
COMPLESSOAVIDINA BIOTINA PEROSSIDASI!"# @EOPPORTUNICROMOGENICOME
LADIAMINOBENZIDINA,AMETODICAALTAMENTESPECIlCAINQUANTOSIBASASU
UNADELLEPIPOTENTIEAFlDABILIREAZIONICHEAVVENGONOINNATURA QUELLA
FRAANTIGENEEANTICORPO#OMUNQUE COMETUTTELEMETODICHE PRESENTADEI
FALSINEGATIVIEFALSIPOSITIVI)FALSINEGATIVISONODOVUTIALLAPERDITADEL
LANTIGENEPERPROCESSIDIAUTOLISIOINCONSEGUENZADELLAlSSAZIONEADUNA
CONCENTRAZIONEDELLANTIGENETROPPOBASSAADUNANTICORPODENATURATOO
USATOACONCENTRAZIONINONADEGUATE)FALSIPOSITIVIPOSSONOESSEREDOVUTI
ALLAPRESENZANELTESSUTODIANTIGENICHECROSS REAGISCONOCONLANTICORPO
ALLAPRESENZADIPEROSSIDASIENDOGENEINALCUNECELLULEALLINTRAPPOLAMENTO
DICELLULENORMALINELTESSUTOTUMORALE0ERQUESTIMOTIVI INOGNIINDAGINE
IMMUNOISTOCHIMICADEVONOESSEREUTILIZZATIOPPORTUNICONTROLLIPOSITIVIE
NEGATIVI,INDAGINEIMMUNOISTOCHIMICATROVAUTILEAPPLICAZIONENELLADIA
GNOSTICADIFFERENZIALEDEITUMORI INPARTICOLARENELLEFORMEANAPLASTICHE
0ERMETTEQUINDIDIDIFFERENZIARETUMORIDELLALINEAEPITELIALE MELANOCITARIA
LINFOIDE SARCOMATOIDEONEUROENDOCRINAUTILIZZANDOAPPROPRIATIANTICORPI
QUALIQUELLICONTROCITOCHERATINE 3 ANTIGENELEUCOCITARIOCOMUNE VI
MENTINAECROMOGRANINA-EDIANTELIMPIEGODELLIMMUNOISTOCHIMICA
POSSIBILEANCHESTABILIRELORIGINEDIUNAMETASTASIEPITELIALE UTILIZZANDO
MARCATORIQUALI03!PROSTATA 44&POLMONEETIROIDE TIREOGLOBULINA
TIROIDE OCOCKTAILDICITOCHERATINEPERESEMPIO CITOCHERATINAPOSITIVAE
CITOCHERATINANEGATIVAPERILCARCINOMAINTESTINALE .ELLAMBITODEITUMORI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LINFOIDI LIMMUNOISTOCHIMICAPERMETTEDISTABILIRESELANEOPLASIAAPPARTIENE
ALLALINEALINFOCITARIA"O4UTILIZZANDOOPPORTUNIANTICORPIDIRETTICONTRO
ANTIGENIDISUPERlCIEOCITOPLASMATICIDElNITI#$CLUSTERDIFFERENTIATION ,A
METODICAOFFREIMPORTANTIINFORMAZIONIPROGNOSTICHELATTIVITPROLIFERATIVI
DELLAPOPOLAZIONENEOPLASTICA STUDIATAMEDIANTELANTICORPO-)"LAPRESEN
ZADIMUTAZIONIDELGENEP MEDIANTEANTICORPICONTROLARELATIVAPROTEINA
LAPRESENZAELAENTITDIUNANEOANGIOGENESI MEDIANTEANTICORPICONTROGLI
ENDOTELI.ELCARCINOMAMAMMARIOLAVALUTAZIONEIMMUNOISTOCHIMICADEI
RECETTORIORMONALIEDELLAPROTEINA(%2OFFREIMPORTANTIINFORMAZIONINELLA
PIANIlCAZIONEDISTRATEGIETERAPEUTICHE
6 ,ETTURADELVETRINO)LVETRINO CONLESEZIONIOLECELLULECOLORATE VIENEOS
SERVATOALMICROSCOPIOALUCE.ELCASODELLENEOPLASIE ILPATOLOGOOFFRIRAL
CLINICONUMEROSEINFORMAZIONIIMPORTANTI QUALILISTOTIPO ILGRADODIMALIGNIT
LECARATTERISTICHEDICRESCITAINRELAZIONEALLESTRUTTURECONTIGUE$ALLESAMEDEL
VETRINO POI ILPATOLOGOPOTRVALUTARESUQUALISEZIONIEFFETTUAREEVENTUALISTUDI
DI IMMUNOISTOCHIMICA O DI BIOLOGIA MOLECOLARE ,A CORRETTA DElNIZIONE DELL
ISTOTIPOFORNISCEIMPORTANTIINFORMAZIONIPERLADElNIZIONEDELLAPROGNOSIEPER
LEDECISIONITERAPEUTICHEPERUNPAZIENTEAFFETTODAUNCARCINOMAAPICCOLECEL
LULEDELPOLMONE ADESEMPIO NONINDICATAINGENERELATERAPIACHIRURGICA CHE
INVECE PRATICATACOMUNEMENTENEICARCINOMINONAPICCOLECELLULE)LGRADO
ISTOLOGICOCONSENTEDIDElNIRECONMAGGIOREACCURATEZZAILPOTENZIALEDIMALIGNIT
DELTUMORE VALUTANDOQUANTOSIADIFFERENZIATALAPOPOLAZIONENEOPLASTICACIO
QUANTORIPRODUCELECARATTERISTICHEARCHITETTURALIPROPRIEDELTESSUTONORMALEIN
CUIINSORTALANEOPLASIA LENTITDELLATTIVITMITOTICA LEATIPIENUCLEARICIO
LEVARIAZIONIDIDIMENSIONI DIFORMAEDICOLORABILITDEINUCLEI LAPRESENZAE
LESTENSIONEDELLANECROSI)SISTEMIATREGRADISONOQUELLIPIFREQUENTEMENTE
UTILIZZATIEDUNESEMPIOQUELLOUTILIZZATONEICARCINOMIINVASIVIDELLAMAMMELLA
)PARAMETRIUTILIZZATIINQUESTOCASOSONOA LENTITDELDIFFERENZIAMENTOINSENSO
TUBULAREQUANTITDISTRUTTURETUBULARIPRESENTI B ILGRADODIATIPIANUCLEAREC IL
NUMERODELLEMITOSI!DOGNUNODIQUESTIVIENEASSEGNATOUNPUNTEGGIOA TUBULI
 OPUNTI SECONDOCHELALOROQUANTITRAPPRESENTIILOPIDELLAMASSA
TUMORALE FRAILEIL MENODELB NUCLEI OPUNTI SECONDO
CHEILGRADODIVARIABILITDIFORMAEDIDIMENSIONESIALIEVENUCLEIPICCOLIED
UNIFORMI MODERATOOMARCATOC MITOSI OPUNTISECONDOCHEILNUMERO
DELLEMITOSISIPONGATRAE FRAE OLTRELEMITOSIVENGONOCONTATEIN
(0&(IGH0OWER&IELDS CAMPIADALTOINGRANDIMENTO AINGRANDIMENTI
TOTALI
)LTUMORESARDElNITODIGRADO) ))O))) SECONDOCHELASOMMADEIPUNTIASSE
GNATIACIASCUNODEITREPARAMETRISIAFRAE FRAE OLTRE0EREFFETTUARE
UNAGRADAZIONECORRETTAIPREPARATIISTOLOGICIDEVONOESSEREDIOTTIMAQUALIT)L
GRADOISTOLOGICODIDIFlCILEVALUTAZIONENELLEPICCOLEBIOPSIE INQUANTONON
POSSONOESSERECONSIDERATERAPPRESENTATIVEDELLINTERALESIONE
6) %SAMEISTOPATOLOGICOINTRAOPERATORIO,ESAMEISTOPATOLOGICOINTRAOPERATORIO
COMUNEMENTECHIAMATOhESTEMPORANEAv UNESAMEISTOLOGICOCHEVIENEEFFET
TUATOINTEMPIBREVI DURANTEUNINTERVENTOCHIRURGICO,ESITODELLESAMEDARAL
CHIRURGOIMPORTANTIINFORMAZIONIQUALILACONFERMADIUNALESIONECLINICAMENTE
DIAGNOSTICATA LA NATURA DELLA LESIONE BENIGNA O MALIGNA L ADEGUATEZZA DEL
MATERIALEPRELEVATO LANATURADEIMARGINIDIEXERESICHIRURGICACERTAMENTE
UNESAMEMOLTOUTILE MAPRESENTAANCHEDEILIMITICHEDEVONOESSEREBENNOTI

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



ALCHIRURGO)NPARTICOLARE LAFlDABILITDELLESAME PURESSENDOMOLTOELEVATA


COMUNQUECONDIZIONATADAALCUNIFATTORILORGANODACUISTATOPRELEVATOIL
TESSUTODAESAMINARE LEDIMENSIONIDELLALESIONE LADIFlCOLTDICAMPIONAMENTO
LACOMPLESSITDIAGNOSTICADELLELESIONIOSSERVATE LESPERIENZADELPATOLOGO)
FALSINEGATIVISECONDOLEVARIECASISTICHE VARIANODALLO AL MENTRENON
DOVREBBEROESSERERIPORTATICASIFALSIPOSITIVIPERLAPRUDENZACHEILPATOLOGO
TENUTO A MANTENERE NEI CASI CON DUBBIO DIAGNOSTICO ,ESAME INTRAOPERATORIO
UNESAMEDAEFFETTUAREINTEMPIMOLTOBREVIECOMPRENDEVARIEFASIQUALIIL
PRELIEVOMIRATOSULPEZZOOPERATORIOINVIATOAFRESCO ILCONGELAMENTODELTESSU
TO ILTAGLIOEMONTAGGIODELLESEZIONI LACOLORAZIONEELALETTURADELVETRINO)N
TUTTEQUESTEFASILACOOPERAZIONEFRAPATOLOGOETECNICODILABORATORIOSVOLGEUN
RUOLOFONDAMENTALEPEREVITAREQUEGLIERRORITECNICICHE INUNESAMECOSRAPIDO
POTREBBEROALTERARELESITODELLARISPOSTA
6)) 3TADIAZIONE)LSISTEMA4.-ILPRINCIPALEMETODOPERDElNIRELOSTADIODELLA
MALATTIAINUNPAZIENTENEOPLASTICO)PARAMETRICHEVENGONOPRESIINCONSIDERAZIO
NESONOESSENZIALMENTEA LEDIMENSIONIDELTUMOREELASUACAPACITINlLTRATIVA
B LENTITDELLADIFFUSIONENEOPLASTICAAILINFONODIREGIONALIC LAPRESENZAO
ASSENZADIMETASTASIPERVIAEMATICA)LSISTEMA4.- OLTREAFORNIREINDICAZIONI
PROGNOSTICHEETERAPEUTICHE RENDEPIhQUANTIlCABILIvLEINFORMAZIONICLINICHE
FACILITANDOLOSCAMBIODIINFORMAZIONISIAPERlNALITCLINICHECHESCIENTIlCHE
SOPRATTUTTOSEVIENEINTEGRATOCONINFORMAZIONIRIGUARDANTIILTIPOISTOLOGICODELLA
NEOPLASIAISTOTIPO EDILSUOGRADOISTOLOGICODIMALIGNIT
%SISTONO INREALT DUECLASSIlCAZIONI4.- UNAPATOLOGICAP4.- BASATASUL
RISCONTROANATOMO PATOLOGICODELLELESIONI EDUNACLINICAC4.- BASATASUI
DATIOTTENUTIDALLESAMECLINICOEDALLEINDAGINIRADIOLOGICHE ENDOSCOPICHEE
BIOPTICHE ,ECATEGORIE4.- INlNE POSSONOESSERERAGGRUPPATEINOPPORTUNE
COMBINAZIONI CONSENTENDODIDElNIREAPPROPRIATISTADICLINICIEPATOLOGICIPER
ESEMPIOICARCINOMIINSITURIENTRANONELLOSTADIO MENTREITUMORICONMETASTASI
ADISTANZANELLOSTADIO)6
)LSISTEMA4.-SIDIMOSTRATOUTILEPERLASTADIAZIONEDIGRANPARTEDEITUMORI
MALIGNIUMANIEDRITENUTOPARTICOLARMENTEVALIDOPERITUMORIDELLAMAMMELLA
DELTRATTOGASTROENTERICO DELPOLMONE DELDISTRETTOCERVICO FACCIALE0ERNEOPLASIE
QUALILINFOMIELEUCEMIENONVIENEUTILIZZATOINQUANTODIDIFlCILEAPPLICAZIONE
0ER ALTRI TUMORI QUALI QUELLI DELLOVAIO ED IL NEUROBLASTOMA SPESSO VENGONO
UTILIZZATEALTRECLASSIlCAZIONI CONSIDERATEDALCLINICODIPARTICOLAREUTILITVEDI
ANCHECAP 
"IOLOGIAMOLECOLARE
) -ETODIPERLANALISIDELLEDIMENSIONIDEGLIACIDINUCLEICIEDELLEPROTEINE#IA
SCUNGENEOFRAMMENTODI$.!GENERALMENTERAPPRESENTASOLOUNAPICCOLISSIMA
FRAZIONEDEL$.!TOTALEDIUNACELLULAADESEMPIO ILGENEDELLABETA GLOBINA
CORRISPONDEACIRCA DELLEMEGABASIDEL$.!GENOMICOUMANO 
0ERPOTERSTUDIAREUNASPECIlCASEQUENZADI$.!ALLINTERNODIUNAPOPOLAZIONE
COMPLESSADIMOLECOLEDI$.!VENGONOAPPLICATISOSTANZIALMENTEDUEMETODI
DIFFERENTI A IL FRAMMENTO DELLACIDO NUCLEICO DESIDERATO VIENE AMPLIlCATO
SELETTIVAMENTEINMODOTALEDAPOTERNESTUDIARELASTRUTTURA LESPRESSIONEELA
FUNZIONEB ILFRAMMENTODINTERESSENONVIENEAMPLIlCATOMAINDIVIDUATOIN
MODOSPECIlCOALLINTERNODIUNACOMPLESSAMISCELADIMOLTESEQUENZEDIFFERENTI
IBRIDAZIONEMOLECOLARE INQUESTOMODOSIPOSSONOVALUTARE ADESEMPIO LA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LOCALIZZAZIONECROMOSOMICAEGROSSIRIARRANGIAMENTIE SEESPRESSA LASEQUENZA


DINTERESSEPUESSEREINDIVIDUATAALLINTERNODIUNAPOPOLAZIONECOMPOSTADI
2.!OC$.!PERMETTENDOUNANALISIDIESPRESSIONE
0ERAMPLIlCAZIONESELETTIVASINTENDELAPRODUZIONEDIUNELEVATONUMERODI
COPIEDIUNFRAMMENTODI$.!ODI2.!INUNSISTEMACELLULAREVEDIPARAGRAFO
SULLA4ECNOLOGIADEL$.!RICOMBINANTE OINVITROVEDIPARAGRAFOSULLAREAZIONE
DIPOLIMERIZZAZIONEACATENA 0#2 
)NDIVIDUARE IN MODO SPECIlCO SEQUENZE DI ACIDI NUCLEICI RICHIEDE LIMPIEGO
DELLA TECNICA DI IBRIDAZIONE STRUMENTO FONDAMENTALE IN GENETICA MOLECOLARE
ESSASFRUTTALACAPACITDELLEMOLECOLEDIACIDONUCLEICOASINGOLOlLAMENTODI
FORMARE MOLECOLE A DOPPIO lLAMENTO 0ERCH QUESTO AVVENGA LE MOLECOLE A
SINGOLOlLAMENTODEVONOAVEREUNGRADOSUFlCIENTEDICOMPLEMENTARIETDELLE
BASI
,INDIVIDUAZIONEDISEQUENZEBERSAGLIOSPECIlCHERICHIEDELACREAZIONEDISONDE
,ASONDANONALTROCHEUNFRAMMENTODI$.!ODI2.!SINTETIZZATOINVITRO
CONSTRUTTURACOMPLEMENTAREADUNAPARTEDELLASEQUENZABERSAGLIOEhMARCATAv
ADESEMPIOCONISOTOPIRADIOATTIVI
,ATECNICADELLAIBRIDAZIONETROVALESUEAPPLICAZIONIINVARIEMETODOLOGIEDIN
DAGINE3OUTHERN .ORTHERN 7ESTERN &ISH -ICROARRAY ECC 
! 0RINCIPIDELLELETTROFORESI!LLABASEDELLOSTUDIOSIADEGLIACIDINUCLEICICHE
DELLEPROTEINEVILASEPARAZIONEDELLEMOLECOLE$.! 2.! PROTEINE CHE
SIOTTIENEMEDIANTEELETTROFORESISUMATRICICONDUTTIVE QUALIGELDAGAROSIOE
GELDIACRILAMIDE,ATECNICASEMPLICE RAPIDAECAPACEDIRISOLVEREFRAM
MENTICHENONPOSSONOESSERESEPARATIADEGUATAMENTEDAALTREPROCEDURE)L
CONCETTOSUCUISIBASALELETTROFORESILAMIGRAZIONEINUNCAMPOELETTRICO
DELLEMOLECOLE CHE PERLAPRESENZADIGRUPPICARICHIADESEMPIO IGRUPPI
FOSFATONELLEBASIDEL$.!EDELL2.! TENDONOAMUOVERSISEGUENDOLA
DIREZIONEDELLACARICAELETTRICA
,EMATRICIDISEPARAZIONEGEL POSSONOESSEREDIFORMAECARATTERISTICHE
ESTREMAMENTEDIFFERENTIASECONDADELLATIPOLOGIADINDAGINE3IPARLADI
ELETTROFORESIORIZZONTALE VERTICALE CAPILLAREASECONDADELLAPPARATODIMI
GRAZIONEUTILIZZATO&IG LELETTROFORESIDElNITAMONODIMENSIONALE
QUANDOLEMOLECOLESONOSEPARATEINBASEALLELORODIMENSIONIECONFORMA
ZIONE EBIDIMENSIONALEPROTEINE QUANDOLEMOLECOLESONOSEPARATEINBASE
ADUEGRADIENTI CARICAEMASSA,EMATRICIDISEPARAZIONEPICOMUNISONO
PREPARATEPOLIMERIZZATE INCONTENITORIOPPORTUNIVASCHETTEDIELETTROFO
RESICONPOZZETTIDISEPARAZIONE ECOLLOCATENELLAPPARATOELETTROFORETICO
CONTENENTEILTAMPONEDICORSA ACUIVIENEAPPLICATOUNVOLTAGGIO)LGEL
VIENEPREPARATOUTILIZZANDOLOSTESSOTAMPONECONLAGGIUNTADIUNAGENTE
INTERCALANTESENSIBILEAIRAGGI56ADESEMPIOBROMURIODIETIDIO NECESSARIO
PERLAVISUALIZZAZIONEDELLEBANDEDIACIDONUCLEICO&IG 
)GELDIPOLICRILAMIDESONOCAPACIDISEPARAREPICCOLIFRAMMENTIDI$.!
O2.!TRAEPAIADIBASI BPBASEPAIR EPROTEINE)LLOROPOTERE
RISOLUTIVOESTREMAMENTEALTOEFRAMMENTIDI$.!CHEDIFFERISCONOANCHE
DIUNASOLABASEPOSSONOESSERESEPARATIDAGLIALTRI)LGELDIPOLIACRILAMIDE
CONSISTEDICATENEDIACRILAMIDE#(#( #/ .( LEGATEDAUNITDI. .
METILENEBISACRILAMIDE PICOMUNEMENTECHIAMATOhBISv,ALARGHEZZADEI
PORIDETERMINATASIADALLACONCENTRAZIONEDEIMONOMERIACRILAMIDEEBIS
SIADALLORORAPPORTO0ICCOLIFRAMMENTIDI$.! BP SONORISOLTI

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MEGLIOINUNGELDAGAROSIOORIZZONTALECONUNCAMPOELETTRICOCOSTANTE IN
QUESTECONDIZIONILAVELOCITDIMIGRAZIONEDEIFRAMMENTIDI$.!DIMINUISCE
CONLAUMENTAREDELLALOROLUNGHEZZA0IGRANDELALARGHEZZADEIPORI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MAGGIORELAGRANDEZZADI$.!CHEPUESSERERISOLTO#OS GELCONUNA
BASSACONCENTRAZIONEDIAGAROSIO PV SONOCAPACIDIRISOLVERE
MOLECOLEDI$.!ESTREMAMENTELARGHE
,AGAROSIOUNPOLIMEROLINEARECOMPOSTOALTERNATIVAMENTEDARESIDUIDI$ E
, GALATTOSIOUNITIDALEGAMIGLICOSIDICIILRESIDUODI, GALATTOSIOHAUNRESIDUO
ANIDROTRALEPOSIZIONIE)LmUSSODIMIGRAZIONEDEL$.!ATTRAVERSOILGEL
DAGAROSIODIPENDEDAVARIFATTORIA DALLADIMENSIONEDELLEMOLECOLEDI$.!
MOLECOLEADOPPIAELICADI$.!MIGRANOATTRAVERSOLAMATRICEDELGELAUN
mUSSOCHEINVERSAMENTEPROPORZIONALEALLOGDELNUMERODIBPB DALLA
CONFORMAZIONEDEL$.!LASUPERELICACIRCOLARE LAFORMACIRCOLARETAGLIATA
ELAFORMALINEAREMIGRANOATTRAVERSOILGELDAGAROSIOINMANIERADIFFERENTE
C DALLACONCENTRAZIONEUNFRAMMENTODI$.!LINEAREDIUNDATOPESOMIGRA
ADIFFERENTIVELOCITATTRAVERSOGELCONTENENTIDIFFERENTICONCENTRAZIONIDI
AGAROSIOD DALVOLTAGGIOAPPLICATOABASSIVOLTAGGI ILmUSSODIMIGRAZIONE
DEIFRAMMENTIDI$.!LINEAREPROPORZIONALEAIVOLTAGGIAPPLICATIE DALTIPO
DIAGAROSIOLEDUEMAGGIORICLASSIDIAGAROSIOSONOQUELLOSTANDARDEQUELLO
ABASSATEMPERATUREDIFUSIONEMELTING F DALTAMPONEDIELETTROFORESILA
MOBILITELETTROFORETICADEL$.!INmUENZATADALLACOMPOSIZIONEEDALLA
FORZAIONICADELTAMPONEDICORSA)NASSENZADIIONI LACONDUTTIVITELETTRICA
MINIMAEIL$.!MIGRALENTAMENTE)NUNTAMPONEADALTAFORZAIONICA LA
CONDUTTANZAELETTRICAMOLTOEFlCIENTEEDUNAQUANTITSIGNIlCATIVADICALORE
VIENEGENERATO
" )BRIDAZIONEMOLECOLARE
 0RINCIPIGENERALI,IBRIDAZIONEMOLECOLARECONSISTENELMETTEREACON
TATTOACIDINUCLEICIASINGOLOlLAMENTOPROVENIENTIDADUEFONTIDIFFERENTI
UNFRAMMENTOMARCATOSONDA EUNFRAMMENTOBERSAGLIONONMARCATO
TARGET 
0ERUNASONDADI$.!ADOPPIOlLAMENTOSIDEVONOSEPARARELEDUECATENE
DENATURAZIONEOFUSIONEDEL$.! COSICOMEDEVEESSEREDENATURATOIL
$.!BERSAGLIOADOPPIOlLAMENTODISOLITOCONUNTRATTAMENTOTERMICOO
ALCALINOINGRADODIROMPEREILEGAMIIDROGENOCHENETENGONOUNITIIDUE
lLAMENTICOMPLEMENTARI ,ENERGIARICHIESTAPERSEPARAREDUElLAMENTI
DI$.!PERFETTAMENTECOMPLEMENTARIDIPENDEDANUMEROSIFATTORILA
LUNGHEZZADELlLAMENTO LACOMPOSIZIONEINBASILECOPPIEDIBASI'#
HANNOUNLEGAMEIDROGENOINPIRISPETTOALLECOPPIEDIBASI!4 LAM
BIENTECHIMICOLAPRESENZADICATIONIMONOVALENTI COME.A STABILIZZA
LADOPPIAELICA MENTREIDENATURANTICHIMICI COMEFORMAMIDEEUREA LA
DESTABILIZZANODISTRUGGENDOCHIMICAMENTEILEGAMIIDROGENO 
$OPOAVERMESCOLATOIlLAMENTISINGOLIDELLASONDADI$.!CONIlLAMENTI
SINGOLIDEL$.!BERSAGLIO SILASCIACHEIlLAMENTIDI$.!CONSEQUENZE
DIBASICOMPLEMENTARISIRIASSOCINORINATURAZIONEOANNEALINGDEL$.! 
)lLAMENTICOMPLEMENTARIDEL$.!DELLASONDAPOSSONORIAPPAIARSITRA
LOROFORMANDODEGLIOMODUPLEX ESATTAMENTECOMEPOSSONOFAREANCHE
IlLAMENTIDEL$.!BERSAGLIOPERLAPPAIAMENTODIUNlLAMENTODI
$.!DELLASONDACONUNlLAMENTOCOMPLEMENTAREDEL$.!BERSAGLIO
CONFORMAZIONEDIUNETERODUPLEXMARCATO CHEDETERMINALUTILITDIUN
SAGGIODIIBRIDAZIONEMOLECOLARE&IG 
,ASTABILITDIUNADOPPIAELICADIACIDONUCLEICOVIENEDElNITACOMELA
TEMPERATURADIFUSIONE4M MELTINGTEMPERATURE OSSIALATEMPERATURA

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



3ONDAMARCATA
$.!BERSAGLIO

DENATURAZIONE
RIAPPAIAMENTO

OMODUPLEX

ETERODUPLEX

OMODUPLEX

&IG3AGGIODIIBRIDAZIONEDEL$.!

CORRISPONDENTEALPUNTODIMEZZONELLATRANSIZIONECHESIOSSERVADALLA
FORMAADOPPIOlLAMENTOAQUELLAASINGOLOlLAMENTO&IG )L$.!
DIMAMMIFEROCOMPOSIZIONEINBASI'#PARIAL SIDENATURAAUNA4M
INTORNOAGLI#INCONDIZIONIlSIOLOGICHE,A4MDIIBRIDIPERFETTAMENTE
APPAIATIFORMATIDASONDEDI$.! 2.!OOLIGONUCLEOTIDIPUESSERE
DETERMINATASECONDOLEFORMULERIPORTATENELLA4ABELLA

&IG  $ETERMINAZIONE DELLA TEMPERATURA DI


MELTING
4ABELLA$ETERMINAZIONEDELLATEMPERATURADIFUSIONEDIIBRIDIDI$.! 2.!EOLIGONUCLEOTIDI
)BRIDI

4M#

$.! $.!

 LOG;.A = '# n,

$.! 2.!O2.! 2.!

 LOG;.A = '# '# n,

/LIGO $.!O/LIGO 2.!

0ERNUCLEOTIDI;NDI' # NDI! 4 =
0ER NUCLEOTIDI ;NDI' # NDI! 4 =

,LUNGHEZZADELLADOPPIAELICAINCOPPIEDIBASI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



1UANDOSIDENATURAUN$.!ADOPPIOlLAMENTOADESCONILCALORE EPOISI


LASCIACHEISINGOLIlLAMENTICOMPLEMENTARISIRIASSOCINOERIFORMINOIL$.!
ADOPPIOlLAMENTO LAVELOCITCONCUIIlLAMENTICOMPLEMENTARISIRIAPPAIANO
DIPENDERDALLACONCENTRAZIONEDIPARTENZADEL$.!3ELESEQUENZEDI$.!
COMPLEMENTARISONOPRESENTIINCONCENTRAZIONEELEVATA ILTEMPONECESSARIO
AFlNCHCIASCUNAMOLECOLADI$.!ASINGOLOlLAMENTOTROVIUNlLAMENTO
COMPLEMENTAREEFORMIUNASTRUTTURAADOPPIOlLAMENTOSARMINORE
!SECONDADELLAMETODOLOGIAUTILIZZATA LIBRIDAZIONEMOLECOLAREPUAVVE
NIREINFASELIQUIDAOSUUNSUPPORTOSOLIDOADESEMPIO UNAMEMBRANADI
NITROCELLULOSAODINYLONOMATRICESECONDOILPARAGRAFOSUIMICROARRAY 
 3ONDEMOLECLARI'LIACIDINUCLEICIDAUTILIZZARECOMESONDEMOLECOLARI
PROBES POSSONOESSEREDI$.!ODI2.!ENORMALMENTESIOTTENGONO
MEDIANTECLONAGGIO PERAMPLIlCAZIONEINVITRO0#2 OPERSINTESICHI
MICA4ABELLA 
,ESONDEA$.!POSSONOESSEREOTTENUTEMEDIANTELATECNOLOGIADEL$.!
RICOMBINANTEOMEDIANTELAREAZIONEDIAMPLIlCAZIONEINVITRO0#2 CHE
VERRTRATTATANEIPARAGRAlSUCCESSIVI,ESONDESINTETIZZATECHIMICAMENTE
SONODElNITEOLIGONUCLEOTIDICHEESONOCORTISEGMENTIDI$.! 
BP ASINGOLOlLAMENTO
.ELCASODISONDEAD2.! QUESTEPOSSONOESSEREFACILMENTEOTTENUTEPER
TRASCRIZIONEDA$.!CLONATOINUNOPPORTUNOVETTOREPLASMIDICOCONLASE
QUENZADIUNPROMOTOREFAGICOIMMEDIATAMENTEADIACENTEADUNSITOMULTIPLO
DICLONAGGIO&IG 5SANDOUNA2.!POLIMERASIFAGICAADEGUATA4
3P 4 POSSIBILEOTTENERESPECIlCITRASCRITTIDI2.!,E2.!POLIMERASI
SONOENZIMICHECATALIZZANOLASINTESIDI2.!APARTIREDAUN$.!ADOPPIA
ELICA CHECONTENGAILPROMOTORESPECIlCOADESSICORRISPONDENTE&IG 
.EESISTONODIDIVERSITIPI MAQUELLEUTILIZZATEINBIOLOGIAMOLECOLARESONO
ESSENZIALMENTETREA 2.!POLIMERASI3PESTRATTADA3ALMONELLATYPHIMU
RIUM,4B 2.!POLIMERASI4ESTRATTADA%COLIINFETTATODALFAGO4C
2.!POLIMERASI4ESTRATTADA%COLIINFETTATODALFAGO43ONOUTILIZZATE
PERSINTETIZZARESONDEA2.!FORTEMENTEMARCATEEPERESPRIMEREGENI
CLONATINEIBATTERIONEILIEVITI'RAZIEAQUESTIENZIMIPOSSIBILEOTTENERE
APARTIREDAUNGENECLONATO QUANTITDI2.!SUFlCIENTIPERLOSTUDIODELLA
SUASTRUTTURA DELLESUEREGOLAZIONIEDELLESUEINTERAZIONI
,ESONDEMOLECOLARIPOSSONOESSEREOPPORTUNAMENTEMARCATEINVITRO
FACENDOLOROINCORPORARENUCLEOTIDI.40 OCOMPONENTINUCLEOTIDICICON
UNATOMOODUNGRUPPOCHIMICOMARCATOPERMEZZODIENZIMIADATTI
3ONDA .40MARCATOSONDA MARCATA
ENZIMA
4ABELLA3ONDEUTILIZZATENELLAIBRIDAZIONEMOLECOLARE
3ONDEPERIBRIDAZIONE
$.!

2.!

/LIGONUCLEOTIDICHE

#LONAGGIO
0#2

4RASCRIZIONEDA$.!CLONATOINVETTORIADATTI

3INTESICHIMICA

$OPPIOlLAMENTO

SINGOLOlLAMENTO

SINGOLOlLAMENTO

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



4ABELLA2ADIOISOTOPIPICOMUNIUTILIZZATINELLAMARCATURARADIOATTIVA
2ADIOISOTOPO

EMIVITA

EMISSIONE

ANNI

BETA



GIORNI

BETA



GIORNI

BETA

3

GIORNI

BETA

VIENEPOSTOACONTATTOCONUNAEMULSIONEFOTOGRAlCAELEMISSIONE
DIPARTICELLEENERGETICHESOLITAMENTEPARTICELLEBETA PROVOCANEL
LEMULSIONE QUANDOILlLMVIENESVILUPPATO LARIDUZIONEDEIGRANULI
DIARGENTOADARGENTOMETALLICO CHEPRECIPITANO)NUCLEOTIDIMARCATI
CON0E0USATINELLASINTESIDEIlLAMENTIDI$.!HANNOILRADIOISO
TOPONELFOSFATOINPOSIZIONEALFAPERCHIGRUPPIFOSFATOINBETAEDIN
GAMMADEGLI.40PRECURSORINONVENGONOINCORPORATINELLACATENADEL
$.!INCRESCITAALCONTRARIO NELLAMARCATURATERMINALESIUTILIZZAIL
GAMMA0!40.ELCASODEINUCLEOTIDIMARCATICON3 CHEVENGONO
INCORPORATIDURANTELASINTESIDEIlLAMENTIDI$.!ODI2.! I.40
OID.40CONTENGONOUNISOTOPOCON 3ALPOSTODELLOSSIGENODEL
GRUPPOFOSFATOINPOSIZIONEALFA&IG 
B .UCLEOTIDIMARCATIINMODONONRADIOATTIVO)NUCLEOTIDIMARCATI
INMODONONRADIOATTIVOPOSSONOESSEREASSOCIAZIONITRAUNNUCLEOTIDE
PRECURSOREEDUNAMOLECOLAINDICATRICEMODIlCATA1UANDOVENGONO
INCORPORATINEL$.! IGRUPPIINDICATORIPOSSONOASSOCIARSIINMODO
SPECIlCOCONUNAPROTEINAALTAMENTEAFlNE CHEASUAVOLTAPULEGARSI
ADUNSISTEMADIRIVELAZIONEDELSEGNALE
$.! .40 MOLECOLAINDICATRICE PROTEINA RIVELATORE
o$.!.40
MOLECOLAINDICATRICEPROTEINARIVELATORE

C %NZIMIUTILIZZATIPERLAMARCATURADELLESONDE0ERMARCARELESONDE
MOLECOLARIVENGONOUTILIZZATESVARIATETECNICHE CIASCUNADELLEQUALI
RICHIEDELIMPIEGODISPECIlCIENZIMICOMERIPORTATOIN4ABELLA

&IG3TRUTTURADIUNNUCLEOTIDETRIFOSFATOCONLEPOSIZIONIDEIGRUPPIFOSFATOD E J

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



4ABELLA$IFFERENTITIPIDISONDEEDENZIMIUTILIZZATINELLAMARCATURA
-ARCATURASONDEPERIBRIDAZIONE
4IPOLOGIASONDE

$.!

OLIGONUCLEOTIDI

2.!

%NZIMA

$.!POLIMERASI

4POLINUCLEOTIDECHINASI

2.!POLIMERASI

4ECNICASPERIMENTALE

.ICKTRANSLATION
2ANDOMPRIMING

-ARCATURATERMINALE

2IBOPROBE

$.!POLIMERASI$.!POLIMERASI)OLOENZIMA &RAMMENTODI+LENOWDELLA$.!POLIMERASI) $.!


POLIMERASI4 $.!POLIMERASI4LAMAGGIORPARTEDIQUESTIENZIMIRICHIEDEUNOSTAMPODACOPIAREE
SINTETIZZAUNPRODOTTOLACUISEQUENZACOMPLEMENTAREAQUELLADELLOSTAMPO

 -ARCATURADEL$.!MEDIANTELATECNICAhNICKTRANSLATIONv3I
BASASULLINTRODUZIONEDIROTTURENICKS INUNSINGOLOlLAMENTODI
$.!ADOPERADIUNA$.!SIDESOSSIRIBONUCLEASI) CHELASCIA
ESPOSTELEESTREMITOSSIDRILICHE/(INEIGRUPPIFOSFATOIN
,AROTTURAFORMATASERVECOMEPUNTODINIZIOPERINTRODURRE
NUOVINUCLEOTIDIhMARCATIvINMEDIANTELATTIVITDELLA$.!
POLIMERASIELARIMOZIONEDEINUCLEOTIDIINSEMPREADOPERA
DELLAPOLIMERASIMEDIANTELASUAATTIVITESONUCLEASICA #OME
RISULTATOSIAVRUNANUOVACATENAINDIREZIONEoCONTENENTE
INUCLEOTIDIMARCATI
 -ARCATURADEL$.!MEDIANTELATECNICAh2ANDOM0RIMINGv
)LFRAMMENTODI$.!CHESIDESIDERAANALIZZAREVIENEDENATURATO
ALLINIZIODELLAREAZIONE6IENEPOIAGGIUNTAUNAMISCELADIESA
NUCLEOTIDICONSEQUENZADIBASICASUALERANDOM INMODOTALE
CHEPOSSANOLEGARSIALLESEQUENZECOMPLEMENTARIDEL$.!EDARE
INIZIOALLASINTESIINVITRODIUNANUOVACATENA)NlNE LAGGIUNTA
DELLENZIMA$.!POLIMERASIFRAMMENTOKLENOW INPRESENZA
DID.40NONMARCATIEUND.40RADIATTIVO CATALIZZALASINTESI
DEL$.!MARCATO
 -ARCATURATERMINALEDEL$.!0REVEDELINTERVENTODELLENZIMA
POLINUCLEOTIDECHINASI CHEHALACAPACITDISOSTITUIREILGRUPPO
FOSFATOTERMINALEINDIUN$.!CONUNGRUPPOFOSFATOGAMMA
TERMINALEDELL!40MARCATOGENERALMENTESIUTILIZZAGAMMA
0 1UESTOTIPODIREAZIONESIUSAPREVALENTEMENTEPERMARCARE
LESONDEOLIGONUCLEOTIDICHE
 -ARCATURADELL2.!,APREPARAZIONEDISONDEMOLECOLARIDI
2.!MARCATORIBOSONDE SIOTTIENEMEDIANTELATRASCRIZIONEIN
VITRODIUNVETTOREPLASMIDICO)LVETTORESTRUTTURATOINMODOTALE
CHE ADIACENTEALSITODOVESTATOCLONATOILFRAMMENTODI$.!
NONMARCATO CISIAUNSITODIRICONOSCIMENTOPERUNPROMOTORE
FAGICO4ALESITOVIENERICONOSCIUTODAUNA2.!POLIMERASIFAGICA
CHEINPRESENZADIUNAMISCELADI.40 DICUIUNOALMENOMAR
CATO PUTRASCRIVEREILFRAMMENTODI$.!CLONATOEDAREORIGINE
ALLASONDAAD2.!MARCATA3IPUCREAREUNASONDAMARCATAIN
DIREZIONESENSOOINDIREZIONEANTISENSOECIRISULTAMOLTOUTILE
PERSTUDIACARATTEREFUNZIONALE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

 %NDONUCLEASIDIRESTRIZIONE,AMETODICADIBASEPERSTUDIARECOMEIGENI
SIORGANIZZANODENTROILGENOMAQUELLADI3OUTHERN NELLAQUALEIL$.!
BERSAGLIOVIENEDIGERITOCONUNAOPINUCLEASIDIRESTRIZIONE SUDDIVISO
INBASEALLEDIMENSIONICONUNELETTROFORESISUGELDIAGAROSIO DENATURATO
EPOITRASFERITOSUUNAMEMBRANADINITROCELLULOSAODINYLONPERESSERE
SOTTOPOSTOADIBRIDAZIONE)LPUNTOCARDINEDELLATECNICALADIGESTIONE
CONENZIMIENDONUCLEASI DIRESTRIZIONE CHEHABISOGNODIUNAQUANTIT
SUFlCIENTEDI$.!GENOMICOEDEVEAVVENIREINMANIERACOMPLETA
,EENDONUCLEASIDIRESTRIZIONESONOENZIMIMOLTOUTILIZZATIINBIOLOGIA
MOLECOLAREEPERMETTONODIMANIPOLAREINVITROGLIACIDINUCLEICIPER
POTERNESTUDIAREINMODOAPPROFONDITOLASTRUTTURA3ONODIORIGINEBAT
TERICA CAPACIDILEGAREIL$.!ADOPPIAELICAEDITAGLIARLOALLINTERNOO
INPROSSIMITDISEQUENZESPECIlCHE DETTESITIDIRICONOSCIMENTO0ERI
BATTERICOSTITUISCONOUNMECCANISMODIDIFESADALLATTACCODEIFAGI POICH
DISTRUGGONOCOMPLETAMENTEIL$.!FAGICOALMOMENTODELLASUAENTRATA
TAGLIANDOLOINCORRISPONDENZADEISITIDIRICONOSCIMENTO)L$.!BATTERI
CO INVECE PROTETTODAQUESTADISTRUZIONEDALLATTIVITMETILASICADEGLI
STESSIENZIMIDIRESTRIZIONE CONCUIMODIlCANOLESEQUENZEBATTERICHEPER
RENDERLEIRRICONOSCIBILIERESISTENTIALTAGLIO!DOGGINESONOSTATIISOLATI
PIDIEILLORONOMEDERIVADALLASPECIEBATTERICADACUISONOSTATI
ESTRATTI'LIENZIMIDIRESTRIZIONEAPPARTENGONOATRECLASSIFONDAMENTALI
TIPO) CHERICONOSCONOLASEQUENZADILEGAME SISPOSTANOSUL$.! SI
ARRESTANOINMANIERACASUALE BPPIAVANTIELIBERANOQUALCHE
DECINADINUCLEOTIDITIPO)) CHERICONOSCONOLASEQUENZAETAGLIANOIL
$.!ALIVELLODELLASTESSASONOISOLIUTILIZZATIINLABORATORIO TIPO)))
CHERICONOSCONOLASEQUENZAETAGLIANOUNAVENTINADINUCLEOTIDIPI
LONTANO
,ESEQUENZERICONOSCIUTEDAGLIENZIMIDIRESTRIZIONEVARIANOINLUNGHEZZA
TRALEELEPAIADIBASI TRANNERAREECCEZIONIDISEQUENZEPILUNGHEO
DEGENERATE ESONOSEMPREPALINDROMICHE CIOIDENTICHESUENTRAMBELE
CATENESIALETTEINSENSOoCHEINSENSOo)LTAGLIOEFFETTUATO
SUENTRAMBELECATENEDI$.!EPRODUCEESTREMITNETTEBLUNTENDS SE
LENZIMATAGLIAESATTAMENTELUNGOLASSEDISIMMETRIASUTUTTEEDUELE
CATENE MENTREDORIGINEADESTREMITCOESIVEhSTICKYENDSvSETAGLIANELLO
STESSOPUNTO MADALLAPARTEOPPOSTAPEROGNICATENARISPETTOALLASSEDI
SIMMETRIA&IG 
.ELCASODELTAGLIOSFALSATO FRAMMENTIDI$.!DIVERSI TAGLIATICONLO
STESSOENZIMADIRESTRIZIONE VENGONOADAVEREESTREMITCOESIVEIDENTICHE
EPOSSONOESSERELEGATITRALOROSEMESCOLATIINCONDIZIONITALIDAPERMETTERE
ALLEESTENSIONICOMPLEMENTARIDIAPPAIARSI)LEGAMIADIDROGENODELLE
COPPIEDIBASINONSONOABBASTANZAFORTIDAMANTENEREUNITELEMOLECOLE
DI$.!ALUNGO MAQUESTORESOPOSSIBILEDALRIPRISTINODEILEGAMI
FOSFODIESTERICITRAIGRUPPI FOSFATOE OSSIDRILECHEVENGONO INTAL
MODO ATROVARSIVICINI1UESTOFENOMENOSIRIVELATOMOLTOUTILEPERLA
COSTRUZIONEDIMOLECOLERICOMBINANTIDAUTILIZZAREPERLACLONAZIONE&IG
 
!NCHELEESTREMITDITIPONETTOPOSSONOESSERESALDATETRALORO MAIN
QUESTOCASOLEFlCIENZADELLAREAZIONEMOLTOPIBASSA)LVANTAGGIO
DELLEESTREMITNETTE PER QUELLODIESSEREUNIVERSALI CIODIPERMETTERE

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21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PRIATOTAMPONEEALLAGIUSTATEMPERATURADIREAZIONE NORMALMENTE#
/GNIENZIMA PERLAVORAREALMEGLIO RICHIEDEUNAPRECISACONCENTRAZIONE
DI.A#L,EENDONUCLEASIDIRESTRIZIONESONOUTILIZZATE OLTRECHEPERLA
CREAZIONEDIMOLECOLERICOMBINANTI PERCOSTRUIRELECOSIDDETTEMAPPEDI
RESTRIZIONE1UESTESERVONOADINDICARELEPOSIZIONIRELATIVEDEISITIDIRESTRI
ZIONEALLINTERNODIUNADATASEQUENZADI$.!5NATALEINFORMAZIONEPU
ESSEREUTILE ADESEMPIO PERCONFRONTAREGENIOMOLOGHIDISPECIEDIVERSE
PERANALIZZARELORGANIZZAZIONEDEGLIINTRONIOPERPIANIlCAREESPERIMENTI
DICLONAZIONEDIPARTIDIUNGENEINUNVETTORE,EMAPPEDIRESTRIZIONE
SICOSTRUISCONOTAGLIANDOLESEQUENZEDINTERESSECONDUEOPIENZIMIDI
RESTRIZIONE SEPARANDOIFRAMMENTIDI$.!OTTENUTIMEDIANTEELETTROFORESI
SUGELEINlNERIORDINANDOQUESTISTESSIFRAMMENTI GLIUNIRISPETTOAGLI
ALTRI INBASEALLALUNGHEZZA,EMAPPEDIRESTRIZIONEHANNOCOSTITUITOIL
PRIMOSTRUMENTOPERCONOSCERELASTRUTTURADIUNFRAMMENTODI$.!PRIMA
DELLINTRODUZIONEDELLEMETODICHEDISEQUENZIAMENTO&IG 
 4ECNICHEDIIBRIDAZIONE
A 3OUTHERN.ELLATECNICADEL3OUTHERNDALNOMEDELLAUTORE CIASCUN
CAMPIONEDI$.! DIGERITOPRIMACONSPECIlCIENZIMIDIRESTRIZIONE
VIENESOTTOPOSTOADELETTROFORESI)FRAMMENTIDI$.!PIPICCOLISI
MUOVONOPIINFRETTA MENTREPERFRAMMENTIDAAKBLAVELOCIT
DIMIGRAZIONEDIPENDEDALLALUNGHEZZADELFRAMMENTOEQUASIPERNIENTE

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DALLACOMPOSIZIONEINBASI,ELETTROFORESIVIENEFATTAAVVENIREMOLTO
LENTAMENTEM6CM PERGARANTIREUNABUONADISTRIBUZIONEDEIFRAM
MENTILUNGOLAMATRICEGEL %FFETTUATALELETTROFORESI PREVIAVERIlCA
DELLADIGESTIONE ILGEL $.!VIENEDENATURATODISOLITOMETTENDOLOINUNA
SOLUZIONEALCALINA )FRAMMENTIDI$.!SONOPOITRASFERITISUSUPPORTO
SOLIDOPRINCIPALMENTEPERCAPILLARITNITROCELLULOSAONYLON &IG 
)LmUSSODITRASFERIMENTODEL$.!DIPENDEDALLAGRANDEZZADEIFRAMMENTI
EDALLACONCENTRAZIONEDELGEL)SINGOLIFRAMMENTIDI$.!VENGONO
IMMOBILIZZATISULLAMEMBRANAINPOSIZIONICHESONOUNAREGISTRAZIONE
FEDELEDELLASEPARAZIONEPERDIMENSIONIOTTENUTACONLELETTROFORESISU
GEL$OPOILTRASFERIMENTODEIFRAMMENTIDI$.!DALGELALLAMEM
BRANA GLIACIDINUCLEICIVENGONOSTABILIZZATIADESEMPIOCONILCALORE
OPPURECONRADIAZIONI56 )LlLTROCONIL$.!BERSAGLIOVIENEMESSO
ACONTATTOCONLASONDAMARCATAEINCUBATOADUNATEMPERATURASPECI
lCA,ARIVELAZIONEDELSEGNALEDIIBRIDAZIONEAVVIENEASECONDADELLA
MARCATURAUTILIZZATAPERLASONDA.ELLEMIGLIORICONDIZIONI ILMETODO
HAUNASENSIBILITINGRADODIRIVELAREPGDI$.!COMPLEMENTARE
ALPROBEMARCATOCON0ADALTAATTIVITSPECIlCACPMG 
,IBRIDAZIONEPER3OUTHERNBLOTSTATAAMPIAMENTEUSATANEGLISTUDIDI
GENETICAMOLECOLARECOMESTRUMENTOPERILMAPPAGGIODIRESTRIZIONE
GENOMICO#ERTEPATOLOGIESONOASSOCIATEADUNAELEVATAFREQUENZADI
DELEZIONI CHEPOSSONORIGUARDAREUNINTEROGENEOUNASUAPARTE3E
PERILGENEINOGGETTOSTATASTABILITAUNAPARZIALEMAPPADIRESTRIZIONE
LEDELEZIONISONOIDENTIlCABILICONUN3OUTHERNBLOTDOVESIUTILIZZI
UNAAPPROPRIATASONDADI$.!INTRAGENICA3ESITRATTADIUNAPICCOLA
DELEZIONE ADESEMPIOPOCHECENTINAIADIBASI SPESSOESSAVISIBILE
COMEUNARELATIVARIDUZIONENELLEDIMENSIONIDEINORMALIFRAMMENTI
DIRESTRIZIONEDELGENE5NINDIVIDUO CHESIAOMOZIGOTEPERQUESTA
MUTAZIONEOCHESIAETEROZIGOTECONUNALLELENORMALEELALTROCON
UNAPICCOLADELEZIONE PUFACILMENTEESSEREIDENTIlCATOSCOPRENDO
FRAMMENTIDIRESTRIZIONEDIMISURAANOMALA&IG ,EGROSSE
DELEZIONIPORTERANNOALLASSENZADISPECIlCIFRAMMENTIDIRESTRIZIONE
,ADELEZIONEINOMOZIGOSIDIGROSSISEGMENTIDI$.!PUESSEREIN
DIVIDUATAFACILMENTECOMELACOMPLETAASSENZADEIRELATIVIFRAMMENTI
DIRESTRIZIONE

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



&IG%SEMPIODIUNESPERIMENTODISOUTHERNBLOTCAMPIONENONDIGERITO CAMPIONINORMALI
 CAMPIONIALTERATI

B$OT BLOTE3LOT BLOT)NQUESTETECNICHE ALCUNEGOCCEDI$.!BERSAGLIO


INSOLUZIONEACQUOSA ADES$.!GENOMICOTOTALE VENGONOSEMPLICE
MENTEPOGGIATESUUNAMEMBRANADINITROCELLULOSAODINYLONELASCIATE
ASCIUGAREDOT BLOT OPPUREVENGONOAPPLICATEATTRAVERSOUNAPICCOLA
FESSURADIUNSUPPORTODIPLASTICASLOT BLOT ,ESEQUENZEDI$.!
BERSAGLIOVENGONOPOIDENATURATEEPOSTEACONTATTOCONUNASOLUZIONE
CONTENETESEQUENZEASINGOLOlLAMENTODELLASONDAMARCATA4RASCORSO
UNTEMPOSUFlCIENTEPERLAFORMAZIONEDEGLIETERODUPLEXSONDA BERSA
GLIO ILSEGNALEDIREAZIONEVIENERIVELATOMEDIANTEAUTORADIOGRAlA
5NUTILEAPPLICAZIONEDELLATECNICADELDOT BLOTL!3/OLIGONU
CLEOTIDEALLELE SPECIFICO CHEPERMETTEDIDISCRIMINARETRAALLELI
CHEDIFFERISCONOANCHEPERUNUNICONUCLEOTIDE0ERFARQUESTO SI
PREPARANOSONDEOLIGONUCLEOTIDICHEALLELE SPECIlCHEDASEQUENZE
CHECOMPRENDONOILSITOCONILNUCLEOTIDEVARIANTE,ESONDE!3/
SOLITAMENTESONOLUNGHE NUCLEOTIDIENORMALMENTEVENGONO
IMPIEGATEINCONDIZIONIDIIBRIDAZIONEINCUILADOPPIAELICADI$.!
TRASONDAEBERSAGLIOETERODUPLEX STABILESOLOSEESISTETRALOROUNA
PERFETTACOMPLEMENTARITDIBASIUNUNICOACCOPPIAMENTOERRATOTRALA
SONDAELASEQUENZABERSAGLIOSUFlCIENTEARENDEREINSTABILEILCORTO
ETERODUPLEX3OLITAMENTECIIMPLICACHEGLIOLIGONUCLEOTIDIDEBBANO
ESSERECOSTRUITIINMODOCHELUNICONUCLEOTIDEDIVERSONEIDUEALLELI
SITROVINELLAPOSIZIONECENTRALEDELLASEQUENZAOLIGONUCLEOTIDICA IL
CHERENDEMASSIMALINSTABILITTERMODINAMICADIUNADOPPIAELICACON
APPAIAMENTOERRATO1UESTOTIPODIDISCRIMINAZIONEPUESSEREUTILE
PERDIVERSISCOPIDIRICERCAEDIDIAGNOSI5NESEMPIODIUTILIZZODELLA
METODICA!3/LOSCREENINGMUTAZIONALEDIUNASERIEDICAMPIONIPER
UNADETERMINATAMUTAZIONEGENICA3IPOSSONOVERIlCARETRESITUAZIONI
DIVERSEA ILPROBENORMALESILEGAALCAMPIONEAMPLIlCATOMENTRENON
VISILEGAILPROBEMUTATOB ALCAMPIONEAMPLIlCATOSILEGASIAILPROBE
NORMALECHEILPROBEMUTATOC ILPROBEMUTATOSILEGAALCAMPIONE
MANONALPROBENORMALE#IASCUNADIQUESTESITUAZIONIINDICACHE
NELPRIMOCASOILCAMPIONETESTATOOMOZIGOTEPERLALLELENORMALE

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



NELSECONDOCASOETEROZIGOTEMENTRENELTERZOCASOOMOZIGOTEPER
LALLELEMUTATO
C -ICROCHIPS,ATECNOLOGIADELhCHIPvGENOMICOODELhGENECHIPv
STATASVILUPPATASOLTANTOAPARTIREDAL MAHAGIPERMESSODIRAG
GIUNGEREOBIETTIVIRITENUTIIMPENSABILIlNOAPOCHIANNIFA)NPRATICA
CONQUESTOTERMINESIINTENDEUNSUPPORTOSOLIDOINGENERESILICIO
PLASTICAOVETRO SULQUALEVENGONOIMMOBILIZZATEDIVERSECENTINAIAO
MIGLIAIADIMOLECOLEORGANICHEDIVARIANATURASPESSOOLIGONUCLEOTIDI
DI$.!O2.!COMPLEMENTARE CHIAMATESONDE1UESTEVENGONOA
LOROVOLTARICONOSCIUTEMEDIANTEIBRIDAZIONESELETTIVACOMPLEMEN
TARITTRASEQUENZEDI$.!$.! $.!2.! 2.!2.! INMA
NIERATECNOLOGICAMENTEAVANZATAATTRAVERSOLAMINIATURIZZAZIONEELA
CIBERNETICAPOSSIBILElSSARESUUNSUPPORTODIAPPENACMPERLATO
MOLECOLEDIVERSECORRISPONDENTIASEQUENZEVIRALI BATTERICHE
OUMANECONTENENTIMUTAZIONIOPOLIMORlSMI0OICHLACOMPOSIZIONE
DELLEMOLECOLElSSATEALSUPPORTONOTA NEDERIVACHEILRILEVAMENTO
MEDIANTEmUORESCENZADELSEGNALEINDICHERUNACARATTERISTICAPECULIARE
DELCAMPIONEINESAME,ANALISISIMULTANEADIMIGLIAIADISEGNALIDI
IBRIDAZIONEPERMETTELACOSTRUZIONEDELPROlLOGENETICODELLINDIVIDUO
)NTALMODOPOSSIBILEIDENTIlCARE ADESEMPIO PAZIENTIPORTATORIDI
MUTAZIONIACARICODIUNOOPIGENICONTEMPORANEAMENTE OPPURE
OSSERVAREQUALIEQUANTIGENIAPOTENZIALEATTIVITONCOGENASONOALTERATI
NELLECELLULETUMORALIDIUNPAZIENTERISPETTOADUNALTRO ORISPETTOAL
TESSUTONORMALEDIRIFERIMENTO
)) -ETODIPERSELEZIONAREEPRODURRESPECIlCHEMOLECOLEDI$.!
! $.!RICOMBINANTE,ATECNOLOGIADELLINGEGNERIAGENETICAPERMETTEDI
SELEZIONARE$.!CORRISPONDENTEAQUALUNQUEGENESPECIlCOESIBASASULLA
CAPACITDIAMPLIlCARESINGOLESEQUENZEDI$.!CLONAGGIOO0#2 ,ATEC
NICADELCLONAGGIOIMPLICALACOSTRUZIONEDINUOVEMOLECOLEDI$.! ANCHEA
PARTIREDA2.! CONGIUNGENDOSEQUENZECHEDERIVANODAFONTIDIVERSE$.!
GENOMICOEVETTOREDICLONAGGIOPLASMIDICOOFAGICOINGRADODIREPLICARSI
ENTROUNOSPITEBATTERICO )LPRODOTTOVIENEINDICATOCOME$.!RICOMBINANTE
PRODOTTOCHIMERICO 0ERCLONAREUNDETERMINATOGENENECESSARIOIDENTI
lCAREOCARATTERIZZAREPARTICOLARIREGIONISEQUENZE DELGENOMA)NPRATICA
OCCORREAVEREUNASONDAPROBE CAPACEDIREAGIRECONIL$.!BERSAGLIO
3EILGENECODIlCAUNPRODOTTONOTO POSSIBILEESTRARREL2.!MESSAGGERO
EUTILIZZARLOCOMESONDADACLONAREPEROTTENEREUNAQUANTITDIMATERIALE
SUFlCIENTEACONDURRETESTDICARATTERIZZAZIONE,ESEQUENZERAPPRESENTATEDA
2.!POSSONOESSERECLONATEUTILIZZANDOLATRASCRITTASIINVERSA CHEPRODUCE
UNACOPIAINC$.! CONVERTITAPOIINUN$.!DUPLEX,ATRASCRITTASIINVERSA
UNAPOLIMERASICODIlCATADALGENEPOLDEIRETROVIRUS CHEPERMETTELORODI
REPLICAREILPROPRIO2.!GENOMICO.EESISTONODUEFORME UNAOTTENUTADA
CELLULEINFETTATECON!-6!VIAN-YELOBLASTOSIS6IRUS LALTRADACELLULEIN
FETTATECONILVIRUSDELLALEUCEMIAMURINADI-OLONEY --,6/LTREALLATTIVIT
POLIMERASICA ENTRAMBELEFORMEPOSSIEDONOUNATTIVITESONUCLEASICAo
EDI2.!SI(,AFORMADA--,6COME2.!SI(PIDEBOLEEQUESTOLA
RENDEVANTAGGIOSAPERLASINTESIDIFRAMMENTIDIC$.!MOLTOLUNGHI MENTRE
QUELLADA!-6RISULTAMIGLIOREPERCOPIAREGLI2.!PARTICOLARMENTERICCHI
DISTRUTTURESECONDARIE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

3EILPRODOTTOGENICONONNOTO COMEACCADEADESEMPIOPERMOLTEMALATTIE


EREDITARIE SIPROCEDEMEDIANTELANALISIGENETICAPERIDENTIlCAREILCROMO
SOMACHEPORTAILCARATTEREINQUESTIONEILGENEASSOCIATOALLAMALATTIA POI
ATTRAVERSOLACARATTERIZZAZIONEDIINDIVIDUIAFFETTIDALLAMALATTIA SIPROCEDE
ALOCALIZZAREILGENEINUNAPARTICOLAREREGIONEPIRISTRETTADELGENOMA lNO
ADIDENTIlCAREUNLOCUSSPECIlCOINCUIPRESENTEILGENECOLLEGABILEALLA
MALATTIACHROMOSOMEWALKING 
)NPRATICA COMEACCENNATOINPRECEDENZA IL$.!GENOMICOSONDA VIENE
PREPARATOPERILSUOINSERIMENTONELVETTORETAGLIANDOLOCONSPECIlCIENZIMI
DIRESTRIZIONE CHEGENERANOESTREMITCOESIVEAGGIUNGENDOCODEDIPOLI!
OPOLI4 MEDIANTESALDATURADIESTREMITNETTE OCONLUSODILINKEROTTENUTI
PERSINTESICHIMICA QUESTEMOLECOLEDI$.!RICOMBINANTESONOTRASFERITE
INCELLULEOSPITIINCUIPOSSANOREPLICARSIINDIPENDENTEMENTEDAICROMOSOMI
DELLACELLULASTESSATRASFORMAZIONE TALICELLULEVENGONOFATTECRESCEREIN
TERRENOSELETTIVOPROPAGAZIONESELETTIVA PERPOIISOLAREICLONICONTENENTI
IL$.!RICOMBINANTEDAL$.!CHIMERICOCOSOTTENUTOINELEVATAQUANTIT
SEPARATODAQUELLODELLECELLULEOSPITI VIENEESTRATTALASONDA
" 6ETTORIDICLONAGGIO%SISTONONUMEROSISISTEMIUTILIZZABILICOMEVETTORIDI
CLONAGGIO CHEVENGONOSELEZIONATIINBASEALLEPROPRIETDELLASONDAODELLE
CELLULEOSPITIPLASMIDI FAGI COSMIDI LEVITO 4RALECARATTERISTICHEESSENZIALI
CHEOGNIVETTOREDICLONAGGIODEVEPOSSEDEREVILAPRESENZADIUNOOPI
SITISITODICLONAGGIO INCUISIAPOSSIBILEINSERIREIL$.!ESTRANEOSENZACHE
CIALTERIALCUNAFUNZIONEESSENZIALEDELVETTORE,APPROCCIOPISEMPLICE
CONSISTENELLUTILIZZAREUNENZIMADIRESTRIZIONECHEABBIAUNSOLOBERSAGLIO
INUNAREGIONENONESSENZIALEDELVETTORE
)LGENOMADEIPLASMIDICIRCOLARE PERCIUNSINGOLOTAGLIOCONVERTEIL$.!
INMOLECOLALINEARE&IG ,EDUEESTREMITPOSSONOESSERECONGIUNTE
AQUELLEDIUN$.!SONDA RICOSTRUENDOUNPLASMIDECIRCOLARECHIMERICO
-OLTIPLASMIDIPORTANOGENIPERLARESISTENZAAQUALCHEANTIBIOTICOGENE
RALMENTEDUE UTILIPERSELEZIONAREIBATTERICHECONTENGONOIPLASMIDIEPER
IDENTIlCAREQUELLIPARENTALIDAICHIMERICI5NODEIVETTORIDICLONAGGIOPI
USATIP"2 DERIVATODAIPRIMIVETTORIMEDIANTEUNASERIEDIALTERAZIONI
SUCCESSIVE3ITRATTADIUNPLASMIDEACOPIAMULTIPLACHEPORTAIGENIPERLA
RESISTENZAALLATETRACICLINAEALLAMPICILLINASULVETTORESONOPRESENTISITIDI
TAGLIOPERVARIENZIMIDIRESTRIZIONE
5NALTROTIPODISISTEMAVETTORIALEBASATOSUIFAGIINGENEREILGENOMA
CONSISTEINUNAMOLECOLADI$.!LINEARE QUINDIUNTAGLIOUNICOPRODUCE
DUEFRAMMENTI CHEVENGONOLEGATIAL$.!SONDAINMODODAGENERARE
UNFAGOCHIMERICO)GENOMIFAGICIIBRIDIPOSSONOESSEREFACILMENTEISO
LATIQUANDOSICONSENTEALFAGODIINTRAPRENDEREILCICLOLITICOEQUIDIDI
PRODURREUNAPROGENIEDIPARTICELLE)LPICOMUNEILFAGOLAMBDAFAGO
MODIlCATO 
)LTENTATIVODICOMBINAREALCUNEPROPRIETVANTAGGIOSEDEIPLASMIDIEDEIFAGI
HAPORTATOALLACOSTRUZIONEDEICOSMIDI OVVEROPLASMIDIINCUISONOSTATE
INSERITEPARTICOLARISEQUENZEDI$.!ISITICOS NECESSARIEPERLIMPACCHET
TAMENTODEL$.!DILAMBDANELLAPARTICELLAFAGICA1UESTIVETTORISONOIN
GRADODICONTENERESONDElNOA+BESIPROPAGANOENTROIBATTERIINFORMA
DIPLASMIDI MAVENGONOPURIlCATIGRAZIEALLIMPACCHETTAMENTOINVITROIN
PARTICELLEFAGICHE

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%SISTONOINOLTREVETTORIDICLONAGGIOAMPLIlCABILINONINCELLULEBATTERICHE
MAINCELLULEEUCARIOTICHE ADESEMPIOILPLASMIDEUDELLIEVITOEDILVETTORE
"06
)NlNE QUANDOSIOPERASUGENOMIDIEUCARIOTISUPERIORI SPESSONECESSARIO
LAVORARECONFRAMMENTIDI$.!MOLTOGRANDIDELTIPO9!#YEASTARTIl
CIALCHROMOSOME CHECONSENTONOLAPROPAGAZIONEINCELLULEDILIEVITODI
FRAMMENTIDI$.!LUNGHICIRCA+B'LI9!#SONOVETTORIDICLONAGGIO
MOLTOUTILIPERLACOSTRUZIONEDIMAPPElSICHEADALTARISOLUZIONE'LI9!#
PERMETTONOINFATTIDICLONARELARGHEREGIONIDI$.!DA+BAPIDI
+B RISULTANDOUNOSTRUMENTOUTILISSIMOPEROTTENERECONTIGUIDI
UNADATAREGIONECROMOSOMICA0ICHEVETTORIVERIEPROPRI GLI9!#SONO
DEICROMOSOMIARTIlCIALIINSERITIINUNACELLULAOSPITEDILIEVITO0ERPOTERSI
REPLICARE UNCROMOSOMAHABISOGNODISTRUTTUREFONDAMENTALIUNAOPI
ORIGINIDIREPLICAZIONEPERPERMETTERELADUPLICAZIONEDEL$.!CHECONTIENE
STRUTTURETERMINALI DETTETELOMERI CHEASSICURANOLACOMPLETAREPLICAZIONE
DEL$.!lNOALLESTREMITDIUNCROMOSOMALINEARE#ROMOSOMIPRIVIDI
TELOMERISIACCORCIANOLEGGERMENTE MACOSTANTEMENTE ADOGNICICLODIRE
PLICAZIONECELLULAREETENDONOAROMPERSIALLEESTREMITPERSALDARSIADALTRI
CROMOSOMI!NALIZZANDOQUESTIREQUISITI SIPENSATODIPOTERCOSTRUIREUN
CROMOSOMACONDENSATO OSSIAUNAMOLECOLALINEARECONTENENTEUNORIGINE
DIREPLICAZIONE UNCENTROMERONECESSARIOPERLACORRETTASEGREGAZIONEDEI
CROMOSOMI EDUETELOMERIAGLIESTREMI4ALEMINICROMOSOMAPUREPLICARSIE
RESTARECOMEMOLECOLALINEAREALLINTERNODELNUCLEODIUNACELLULAEUCARIOTA
'LI9!#SONOINSERITIINCELLULEDILIEVITOPOICHCONTENGONOLESEQUENZE
!23DILIEVITO CAPACIDIREPLICARSIAUTONOMAMENTE4ALICROMOSOMIPOSSONO
OSPITAREALLOROINTERNOFRAMMENTIDI$.!GRANDIlNOA-B0ERLEGRANDI
DIMENSIONIDEGLIINSERTICLONATI UNNUMERORIDOTTODICLONISARNECESSARIO
PERCOPRIRELINTEROGENOMA
# #OSTRUZIONEDEL$.!CHIMERICO0ERUNIREUNFRAMMENTODI$.!ESTRANEO
SONDA ADUNVETTOREDICLONAGGIONECESSARIOCHELEESTREMITDELFRAM

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21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MENTOREAGISCANOCONQUELLEDELVETTORE)LMETODOPICOMUNECONSISTE
NELLUTILIZZAREENZIMIDIRESTRIZIONECHEINTRODUCONONEL$.!TAGLISFALSATI
INMODODAGENERAREBREVIESTREMITCOESIVE ASINGOLOlLAMENTOETRALORO
COMPLEMENTARI%SSENDOCOMPLEMENTARI LEESTREMITCOESIVEDEI$.!SONDA
EVETTORE POSSONORIASSOCIARSIPERAPPAIAMENTODELLEBASIILEGAMICOVALENTI
VENGONORISTABILITIDALLAZIONEENZIMATICADELLA$.!LIGASI&IG ,E
LIGASISONOENZIMICAPACIDISALDARETRALORODUENUCLEOTIDIINCORPORATIINDUE
ACIDINUCLEICI CREANDOUNLEGAMEFOSFODIESTERICOTRAUNESTREMIT/(ED
UNAFOSFATO&IG 1UELLAPICOMUNEMENTEUTILIZZATALA$.!LIGASI
4 ESTRATTADABATTERIINFETTATICONILFAGO4%SSAUTILIZZACOMECOFATTORE
!40IDROLIZZATOAD!-0EPIROFOSFATOEDINGRADODIUNIREFRAMMENTISIA
CONESTREMITCOESIVECHENETTE
$ 2EAZIONEDIPOLIMERIZZAZIONEACATENAINVITRO0#2 5NATECNICAMOLTO
POTENTEPERLAMPLIlCAZIONEDIRETTADISEGMENTIDELGENOMACONSISTENELLA
REAZIONEDIPOLIMERIZZAZIONEACATENAINVITRO0#2 ,AREAZIONERICHIEDE
CHESIANONOTELASEQUENZESUENTRAMBIILATIDELLAREGIONEBERSAGLIOEQUINDI
PERMETTEDIAMPLIlCARELAREGIONECOMPRESATRADUESITIDElNITIUNATECNICA
CONUNENORMEVERSATILITPERLAMANIPOLAZIONEEANALISIDI$.!EPUES
SEREUSATAPERUNAVASTAGAMMADIAPPLICAZIONIANALIZZARELASUASEQUENZA
EFFETTUARECLONAZIONIOPROCEDIMENTIDIMUTAGENESI STABILIRETESTDIAGNOSTICI
CHERIVELANOLAPRESENZADIFORMEMUTATEDELGENE 
 $INAMICADELLAREAZIONE)NUNACELLULAVIVENTELAREPLICAZIONEDEL$.!
UNPROCESSOMOLTOSOlSTICATOECOMPLESSO CHECOINVOLGEMOLTISSIME

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&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



lLAMENTOCOMPLEMENTARE1UESTOPROCESSODIPOLIMERIZZAZIONESIBASA
SULLACAPACITDEINUCLEOTIDIDIAPPAIARSISECONDOLEREGOLEDI7ATSONE
#RICK!SIAPPAIASEMPRECON4E'SIAPPAIASEMPRECON#&IG 
)L$.!STAMPOhTEMPLATOv REGOLA QUINDI INMANIERASPECIlCALASE
QUENZADELNUOVOlLAMENTODI$.!,AREAZIONEDELLA0#2RIPRODUCEIN
VITROILPROCESSODIREPLICAZIONEUSANDOSOLOICOMPONENTIBASILARIECOPIA
FRAMMENTIRELATIVAMENTECORTIDI$.!,A&IGRIASSUMEQUESTA
PROCEDURAIL$.!GENOMICOADOPPIAELICA CHECONTIENELASEQUENZA
STAMPOADOPPIOlLAMENTOCHEDEVEESSEREAMPLIlCATA VIENEDENATURATO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG2EAZIONEDIPOLIMERIZZAZIONEACATENAINVITRO0#2

RISCALDANDOLOATEMPERATUREVICINEAQUELLADIEBOLLIZIONE  q#DENA


TURAZIONE LASEQUENZASTAMPOASINGOLOlLAMENTOENTRAMBIIlLAMENTI
DI$.!POSSONOSERVIREDASTAMPO VIENEINDIVIDUATADACORTISEGMENTI
DI$.!DICIRCA PAIADIBASIPRIMERS SINTETIZZATICHIMICAMENTEE
COMPLEMENTARIASEQUENZELOCALIZZATESUIlLAMENTIOPPOSTIESUENTRAMBI
ILATIDELLAREGIONEBERSAGLIOSENSOEDANTISENSO CIVIENERESOPOSSIBILE
DIMINUENDOLATEMPERATUADIREAZIONEACIRCA q# ANNEALING LA
SINTESIDEL$.!STAMPOVIENERESAPOSSIBILEGRAZIEALLUTILIZZODELLA$.!
POLIMERASIAPARTIREDALLESTREMIT/(DICIASCUNPRIMERDINNESCO
LATEMPERATURAVIENERESAOTTIMALEPERLATTIVITDELLA$.!POLIMERASI
ESTENSIONE ,A0#2SIBASA QUINDI SULLUSODIDIVERSETEMPERATUREPER
ITREPASSAGGIDELLAREAZIONEDENATURAZIONE ANNEALING ESTENSIONE&IG
 0ERAMPLIlCAREIL$.!BERSAGLIONECESSARIORIPETEREQUESTO
CICLODITEMPERATUREDIVERSEDALLEALLEVOLTEQUESTOVIENEATTUATO
GRAZIEALLUSODIUNOSTRUMENTOPROGRAMMABILETERMOCICLATORE CAPACE
DICAMBIARELATEMPERATURAMOLTOVELOCEMENTEEMANTENERLACOSTANTEPER
UNDETERMINATOPERIODODITEMPO
.ELPRIMOCICLO OGNI$.!STAMPOPRODUCEUNNUOVAMOLECOLADI$.!
DUPLEX RADDOPPIANDOILNUMERODICOPIEDELLAREGIONEBERSAGLIO#ONSE
GUENTEMENTE ADOGNICICLOCUNRADDOPPIAMENTOTEORICODELNUMERODI
COPIEDI$.!BERSAGLIOSELA0#2RAGGIUNGEUNAEFlCIENZADEL
ALVENTESIMOCICLOSIDOVREBBEPRODURREUNMILIONEDICOPIEDEL$.!

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BERSAGLIO!NCHESELA0#2NONAGISCECONUNAEFlCIENZADEL LA
ZONADI$.!INTERESSATA$.!STAMPO VIENEINMEDIAAMPLIlCATAALMENO
VOLTETALIMOLECOLESONOLECOPIEDELLASEQUENZADI$.!COMPRESA
FRAIDUEPRIMERS,AREAZIONEDI0#2RAGGIUNGEUNPLATEAU POICHSI
ACCUMULANOPIMOLECOLEDIPRIMER STAMPODIQUANTELENZIMANEPOSSA
ESTENDEREDURANTEILCICLOEQUINDILINCREMENTODELLAQUANTITDI$.!
BERSAGLIODIVENTALINEARE
#OMEFALA$.!POLIMERASIASAPEREDOVESMETTEREDICOPIAREIL$.!STAM
POUNAVOLTAINIZIATALAREAZIONEDIPOLIMERIZZAZIONEGRAZIEALPRIMERDI
INNESCO)NREALTNELCASODILUNGHITEMPLATI COMEIL$.!GENOMICO NON
SIFERMA MACONTINUAASINTETIZZARENUOVO$.!$OPOILPRIMOCICLOSONO
PRESENTIIlLAMENTIDI$.!STAMPOORIGINARIEDUENUOVIlLAMENTIMOLTO
PICORTIDEIlLAMENTIORIGINARIDI$.!GENOMICO MACOMUNQUESEMPRE
DIUNALUNGHEZZAMAGGIOREDELLAREGIONEDAAMPLIlCARE/VVIAMENTELE
PARTITERMINALIDIOGNINUOVOlLAMENTOCORRISPONDONOALLASEQUENZADEI
PRIMERUTILIZZATIPERINDIVIDUARELASEQUENZABERSAGLIO.ELSECONDOCICLOI
PRIMERDINUOVOSIRIAPPAIONOAL$.!STAMPOORIGINARIOMAANCHEAINUOVI
lLAMENTISINTETIZZATIDURANTEILPRIMOCICLO,APOLIMERASISINTETIZZER
APARTIREDAIPRIMEREIL$.!STAMPOORIGINARIOPRODURRANCORANUOVI
lLAMENTIDILUNGHEZZAINDElNITA4UTTAVIASUIlLAMENTISINTETIZZATINEL
PRIMOCICLOLENZIMANONTROVERPI$.!STAMPOUNAVOLTARAGGIUNTALA
lNEDEIPRIMER1UINDI ALLAlNEDELSECONDOCICLOSISARANNOPRODOTTIDUE
lLAMENTICHECORRISPONDERANNOALLAREGIONESPECIlCADAAMPLIlCARE
 2EAGENTI)PROGRESSITECNICIPICRUCIALICHEHANNOPERMESSOALLA0#2DI
DIVENTAREUNAMETODICACOSUNIVERSALEEDIROUTINESONODUEA DISPONI
BILITDIUNA$.!POLIMERASITERMOSTABILEB AUTOMAZIONEDELPROCESSO
CICLICODIAUMENTOEABBASSAMENTODELLATEMPERATURA)REAGENTIUTILIZZATI
INUNA0#2SONOPRINCIPALMENTESEIA TAMPONEDIREAZIONEBUFFER B
MAGNESIOC NUCLEOTIDID.40 D OLIGOPRIMERE $.!POLIMERASIF
$.!STAMPO
A "UFFERCOSTITUITODA4RIS (#LEMANTIENEILP(TRAEALVA
RIAREDELLATEMPERATURADURANTELAREAZIONE)NALTRICASIANCHEIL+#L
PUAIUTARELAREAZIONEDIANNEALINGFRAPRIMERE$.!STAMPO MAAD
ALTECONCENTRAZIONIPUFAVORIRELAPRODUZIONEDIFRAMMENTIANOMALI
DOVUTIALLAPPAIAMENTODEIPRIMERSASITIASPECIlCI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

B -AGNESIO)LMAGNESIOUNODEICOMPONENTIPICRITICINELLAREAZIONE
DI0#2,ASUACONCENTRAZIONEINmUENZALASPECIlCITELEFlCIENZA
,A$.!POLIMERASI4AQ DIPENDENTEDALLAPRESENZADIMAGNESIOE
MOSTRALASUAPIALTAATTIVITINTORNOADUNACONCENTRAZIONEDIMAGNESIO
LIBERODI M-,ACONCENTRAZIONEDIMAGNESIOLIBEROTUTTAVIA
INmUENZATADALLACONCENTRAZIONEDINUCLEOTIDIESISTE INFATTI UNLEGA
MEEQUIMOLARETRAMAGNESIOED.40,ACONCENTRAZIONEDIMAGNESIO
PUANCHEINmUENZARELAFEDELTTASSODIERRORE DELLAPOLIMERASI!D
ALTECONCENTRAZIONEDIMAGNESIOLAPOLIMERASITENDEADINCORPORARE
NUCLEOTIDISBAGLIATI
C .UCLEOTIDID.40 ,ESOLUZIONIDID.40CONTENGONOLEQUATTROBASI
CHECOSTITUISCONOIL$.!LEDUEBASIPURINICHE ADENINAEGUANINA
ELEDUEBASIPIRIMIDINICHE TIMINAECITOSINAMOLTOIMPORTANTE
PERUNABUONAEFlCIENZADELLA0#2CHEINUCLEOTIDISIANOPRESENTI
INCONCENTRAZIONIEQUIMOLARI ALTRIMENTISIPUDISTURBARELAFEDELT
DELLAPOLIMERASI,ACONCENTRAZIONEOTTIMALEINTORNOAI P-)
NUCLEOTIDI INBASEALLENECESSITDELLOSPERIMENTATORE POSSONOESSERE
MODIlCATIADESEMPIOILDEAZA D'40VIENEUSATOPERRISOLVERELE
STRUTTURESECONDARIECHESICREANONELLEREGIONIRICCHEDI'ILD440
VIENESOSTITUITODAD540PERFORNIREUNSUBSTRATOALLURACIL . GLICOSI
LASI CHEDISTRUGGEQUALSIASIPRODOTTODI0#2CHESIASTATOAMPLIlCATO
INPRECEDENZAPEROTTENEREPRODOTTIDI0#2MARCATISIPOSSONOUSARE
NUCLEOTIDIRADIOATTIVI;A0=D.40 ;A0=D.40E;A3=D.40COME
ANCHENUCLEOTIDIMARCATICONmUORESCENZAQUALI;4!-2!=D.40
;2=D.40 E ;2'=D.40 &IG   IL SEQUENZIAMENTO DEL
$.!RICHIEDEDD.40COMETERMINATORIDIREAZIONEPERREAZIONIDI
MUTAGENESIVIENEUSATOILD040E OXO D'40
D 0RIMERS6ENGONOUSATIDUEPRIMERSDISEQUENZADIVERSACHESIAPPAIA
NOCONIlLAMENTICOMPLEMENTARIDEL$.!STAMPO3ELASEQUENZADEL
$.!STAMPOCONOSCIUTA RISULTAPIUTTOSTOFACILEDISEGNAREDEIPRIMERS

&IGD.40RESImUORESCENTIMEDIANTELATTACCODImUOROFORI

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



ADATTIPERLAMPLIlCAZIONEDELLAREGIONEDIINTERESSEIMPORTANTECHE
GLIOLIGODIINNESCODELLAREAZIONEABBIANOUNASTRUTTURAOTTIMALEIN
MODOTALEDAGARANTIREUNABUONASPECIlCITPERLASEQUENZATARGET
,ALUNGHEZZADEIPRIMERSENSOEDANTISENSODEVEESSERESIMILEEDI
CIRCA NUCLEOTIDI)LPRIMERNONDEVECONTENERESEQUENZERIPETUTE
OlLEDIUNOSTESSONUCLEOTIDE NRIPETIZIONIDI'E#ALLESTREMIT
 NSEQUENZEPALINDROMICHEALLINTERNODELPRIMER NSEQUENZE
COMPLEMENTARIALLALTROINlNE IPRIMERDEVONOAVEREDUETEMPERATURE
DIMELTINGMOLTOVICINE,ATEMPERATURADIMELTINGDIUNPRIMER4M
DESCRIVELATEMPERATURAALLAQUALEMETDEIPRIMERSONOAPPAIATIALLA
SEQUENZATARGET#ISONODIVERSIMETODIPERCALCOLARELA4MDIUN
PRIMEREILPISEMPLICE4M;NUMERODI' # Xq# NUMERODI
! 4 Xq#=1UESTAFORMULARImETTEILFATTOCHELACOPPIA'#PI
STABILEDELLACOPPIA!4PERILMAGGIORNUMERODILEGAMIADIDROGENO
'ENERALMENTEIDUEPRIMERDEVONOESSEREUSATIINQUANTITEQUIMOLARI
,ACONCENTRAZIONEDEIPRIMERINECCESSORISPETTOAL$.!STAMPOE
RIMANECOSPERTUTTALAREAZIONEDI0#2 PERCHILDEIPRIMERS
NONVIENEUSATADOPOCICLIDIREAZIONE4UTTAVIAUSARECONCENTRAZIONI
TROPPOELEVATEPUPORTAREADARTEFATTICONUNAUMENTODELLEPROBABILIT
DIFORMAZIONEDIDIMERIODIAPPAIAMENTOSCORRETTO
E $.!POLIMERASI$UETIPIDIPOLIMERASIVENGONOCOMUNEMENTEUSATI
ASECONDADEL$.!STAMPOUTILIZZATOA $.!POLIMERASI$.!DIPEN
DENTEB $.!POLIMERASI2.!DIPENDENTE CHIAMATAANCHETRASCRITTASI
INVERSA,ENZIMAPICOMUNEMENTEUTILIZZATOLA4AQPOLIMERASI
UNA$.!POLIMERASITERMOSTABILEPURIlCATAORIGINARIAMENTEDALBATTERIO
4HERMUSAQUATICUS CHEVIVEINCONDIZIONIESTREMEDIALTATEMPERATURA
/GGIVIENEPRODOTTAINFORMARICOMBINANTENELLECELLULEDI%COLIE
LAVORACONLAMASSIMAEFlCIENZAAP(TRAI#EI#/LTREALLA
4AQPOLIMERASI UNALTRA$.!POLIMERASITERMOSTABILELA0WO$.!
POLIMERASI ORIGINARIAMENTEISOLATADALLARCHEOBATTERIO0YROCOCCUS
WOESEI1UESTENZIMA OLTREALLATTIVITPOLIMERASICAINDIREZIONEo
 POSSIEDEATTIVITESONUCLEASICAINDIREZIONEo NOTAANCHECOME
ATTIVITPROOF READING CHELARENDEDIECIVOLTEPIFEDELENELLASINTESI
DEL$.!RISPETTOALLA4AQPOLIMERASI0ERQUESTOMOTIVOPIINDICATA
PERLAMPLIlCAZIONEDIPRODOTTIDESTINATIALCLONAGGIO PERLACARATTE
RIZZAZIONEDIMUTAZIONIRARENEITESSUTI PERLOSTUDIODIPOLIMORlSMI
ALLELICINEISINGOLITRASCRITTIDI2.!EPERLACARATTERIZZAZIONEDIUNA
POPOLAZIONEDICELLULEINCOLTURA0WOPOLIMERASIHAANCHEUNAMAG
GIORESTABILITTERMICARISPETTOALLA4AQPOLIMERASI AVENDOUNEMIVITA
A#DIPIDIORE ANZICHDISOLIMINUTI%SISTONOANCHE$.!
POLIMERASICONATTIVITDITRANSCRITTASIINVERSACOMELA4THPOLIMERASI
ESTRATTADA4HERMUSTHERMOPHILUS1UESTOENZIMANONPOSSIEDEATTI
VITPROOF READINGQUINDIHAUNAFEDELTSIMILEALLA4AQ MAPOSSIEDE
UNABUONAATTIVITDITRANSCRITTASIINVERSA24 CHELARENDEMOLTO
UTILENELLA24 0#2.ELLAREAZIONEDI24 0#2ITRASCRITTIDIM2.!
VENGONOTRASFORMATIINC$.!EPOIAMPLIlCATIPERAPPLICAZIONIQUALI
LANALISIDIESPRESSIONEGENICA LACOSTRUZIONEDILIBRERIEDIC$.!DA
PICCOLEQUANTITDITESSUTOOPPURELARIVELAZIONEDIQUANTITMINIMEDI
UNTRANSCRITTOINUNOSPECIlCOCAMPIONE

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F $.!STAMPO5NAVASTAGAMMADICAMPIONIDI$.!O2.!PU
ESSEREUSATAPERLA0#2 QUALI$.!GENOMICO M2.! C$.! LIBRE
RIE PLASMIDI FAGI COSMIDI CLONI"ACE9AC CAMPIONIPATOLOGICIE
FORENSI CAMPIONIARCHEOLOGICI,AQUANTITDI$.!STAMPORICHIESTA
VARIAASECONDADELLEESIGENZEESITUAZIONI MAGENERALMENTESIVADA
UNNANOGRAMMODI$.!ESTRATTODACLONIlNOADUNMICROGRAMMO
DI$.!GENOMICO)NGENERELA0#2FUNZIONAINMANIERAOTTIMALE
QUANDOIL$.!ESTREMAMENTEPULITOEPURO
)LPRODOTTOlNALEDIUNAREAZIONEDI0#2PUESSEREVISUALIZZATO
MEDIANTEELETTROFORESISUMATRICEDIAGAROSIO&IG OMEDIANTE
ELETTROFORESICAPILLAREDOVEILPRODOTTODI0#2STATOAMPLIlCATOUSAN
DOPRIMERSmUORESCENTI&IG $URANTELELETTROFORESIUNMONITOR
INDIVIDUAEREGISTRAILSEGNALEmUORESCENTEUNAVOLTACHEILFRAMMENTO
DI$.!PASSAATTRAVERSOUNDETERMINATOPUNTODELCAPILLARE
))) -APPAGGIODELGENOMA,AGENOMICA CIOLOSTUDIODITUTTIIGENIPRESENTIIN
UNORGANISMO RAPPRESENTALOSTRUMENTOFONDAMENTALEPERIDENTIlCARELASTRUTTURA
GENETICADELLUOMO ALlNEDICOMPRENDERELEFUNZIONIDISINGOLIGENIOGRUPPIDI
GENI SCOPRIREDElCITGENETICIEREDITARIOACQUISITIEREALIZZAREPRODOTTIPERNUOVE
TERAPIE
)L 0ROGETTO 'ENOMA FU AVVIATO INFATTI CON OBIETTIVI PRECISI LO STUDIO DELLE
MALATTIEEREDITARIEENEOPLASTICHE.EGLIULTIMIANNISONOSTATIINDIVIDUATIIGENI
RESPONSABILIDIMALATTIEEREDITARIEMOLTOIMPORTANTI COMELAlBROSICISTICA LA
SINDROME DELL8 FRAGILE LA COREA DI (UNTINGTON CAUSATE DALLANOMALIA DI UN
SINGOLOGENEMALATTIEMONOGENICHE EDIALCUNERAREFORMEEREDITARIEDIMA
LATTIENEURODEGENERATIVE COMEILMORBODI!LZHEIMEREILMORBODI0ARKINSON
MALATTIEMULTIFATTORIALIDOVUTEAFATTORIGENICIEAMBIENTALI0ERQUANTORIGUARDA

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



&IG2ISULTATODIUNA0#2OTTENUTAMEDIANTEELETTROFORESICAPILLARE

LEMALATTIENEOPLASTICHE SONOSTATISCOPERTI ADESEMPIO IGENIRESPONSABILIDI


FORMEEREDITARIEDICARCINOMADELLAMAMMELLAEDELLOVAIO DELRETINOBLASTINOMA
DELTUMOREDI7ILMS DELLANEUROlBROMATOSIEDELCARCINOMADELCOLON
,ASPETTOTECNICODEL0ROGETTO'ENOMARIGUARDAQUINDILIDENTIlCAZIONEDEIGENI
TIPODIGENE ILMAPPAGGIOPOSIZIONEDELGENESUICROMOSOMI EILSEQUENZIA
MENTOBASICHECOMPONGONOILGENE CONLOBIETTIVOlNALEDIIDENTIlCAREIGENI
RESPONSABILI CONILLOROMALFUNZIONAMENTO DIEVENTUALIMALATTIE
%SAMINANDOLORGANIZZAZIONEDELLESEQUENZEDI$.!NELGENOMAUMANO SI
STIMATOCHECIRCAL DELLEPAIADIBASIBP CHECOSTITUISCONOILPATRI
MONIOGENETICOAPLOIDECODIlCAPROTEINE5NAMETAPRIMARIAPERINCOMINCIARE
ACOMPRENDERELORGANIZZAZIONEDELGENOMACONSISTENELLOTTENEREUNASERIEDI
DIAGRAMMIDIMAPPADESCRITTIVIDICIASCUNCROMOSOMAUMANOAUNARISOLUZIONE
SEMPREPIlNE&IG 
-APPARESIGNIlCADETERMINARESUQUALECROMOSOMASONOSITUATIIGENIECAPIRNE
LARECIPROCAPOSIZIONESULCROMOSOMASTESSO)LMAPPAGGIODEIGENIPUAVVE
NIRECONUNATECNICADIRETTA COMELIBRIDAZIONEINSITUINCUILAPOSIZIONEDEL
GENEVISUALIZZATAALMICROSCOPIO OCONTECNICHEINDIRETTECHEUTILIZZANOIBRIDI
CELLULARICELLULECONMATERIALEGENETICODIDUESPECIEDIVERSE CONTENENETIUNO
O PI CROMOSOMI UMANI )L GENE DA MAPPARE PRESENTE SOLO NEGLI IBRIDI CHE
CONTENGONOQUELCROMOSOMA5NAMAPPADIQUESTOGENERECHIAMATAMAPPA
CITOGENETICA
0ERUNMAPPAGGIOPIPRECISOCISIDEVEBASARESULLARICOSTRUZIONEINPROVETTADI
UNAREGIONECROMOSOMICASISUDDIVIDEILGENOMAINFRAMMENTICHEPOIVENGONO
RICOMPOSTIUNOVICINOALLALTROPERFORMAREUNhCONTIGUOvCLONIPARZIALMENTE
SOVRAPPOSTI CHECOMPRENDETUTTALAREGIONEDASTUDIARE ILGENEDAANALIZZARE
SARCOSCONTENUTOINUNOOPIFRAMMENTI,AMAPPAOTTENUTACONSISTEINUNA
SERIEORDINATADIFRAMMENTIDI$.!SUCUIAPPARELALOCALIZZAZIONEDITUTTIIGENI
ELERECIPROCHEDISTANZE1UESTOTIPODIMAPPADETTAMAPPAlSICA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG-APPACITOGENETICA GENETICAElSICA

#UNALTROTIPODIMAPPAGENETICADENOMINATADILINKAGE1UESTAMAPPAPRE
SUPPONELESISTENZADIPOLIMORlSMI CIODIPICCOLEDIVERSITNELLAPOPOLAZIONE
GENERALE#IPERMETTEDIDISTINGUEREILCROMOSOMADIORIGINEPATERNADAQUELLO
DIORIGINEMATERNA
,APRIMALIMITATAMAPPADELLINTEROGENOMAMAPPADILINKAGE FUPRESENTATA
NELECOMPRENDEVAPOLIMORlSMI5NALTRAFUFORMULATANELlNO
ADARRIVAREALQUANDOIPOLIMORlSMIERANODIVENTATI,AMAPPADI
LINKAGE IMPORTANTE PER LOCALIZZARE LE MALATTIE EREDITARIE DEVE INTEGRARSI CON
LE MAPPE lSICHE CHE SONO COLLEZIONI ORDINATE DI CLONI CHE COPRONO UNINTERA
REGIONE ,UNIONE DELLE DUE MAPPE CONSENTE DI AVERE A DISPOSIZIONE PEZZI DI
$.!DASEQUENZIAREINQUESTOMODOIGENIPOSSONOVENIRDElNITIELEMUTAZIONI
RESPONSABILIDIMALATTIEIDENTIlCATE)NSEGUITOSTATAPUBBLICATAUNAMAPPADEL
GENOMAIN9!#CLONAZIONEDI$.!INVETTORI 
0ERCOSTRUIREUNAMAPPAGENOMICANECESSARIOAVEREADISPOSIZIONEFRAMMENTI
DI$.! PRECEDENTEMENTEISOLATIEINSERITIINVETTORIDICLONAGGIO)CLONIRICOM
BINANTI SONO SUCCESSIVAMENTE ORDINATI NELLE LORO RISPETTIVE LOCALIZZAZIONI SUL
CROMOSOMA$OPOILCOMPLETAMENTODELLAMAPPATURA ILPASSAGGIOSUCCESSIVO
QUELLODIDETERMINARELASEQUENZADIBASIDICIASCUNFRAMMENTOORDINATO5NA
MAPPAGENOMICADESCRIVELORDINEDILOCUSGENETICIODIMARCATORIELADISTANZA
COMPRESATRALOROSUCIASCUNCROMOSOMA
! -APPADILINKAGE,EMAPPEGENETICHEPERLINKAGESONOMAPPECOSTRUITE
MEDIANTEASSOCIAZIONEGENETICA DETERMINANDOLAFREQUENZACONCUIDUE
MARCATORISINTENICIOSSIAASSOCIATIEQUINDILOCALIZZATISULLOSTESSOCRO

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



MOSOMA SONOEREDITATIINSIEME.ELLEMAPPEGENETICHENONNECESSARIO
CONOSCERELALOCALIZZAZIONESULCROMOSOMADEIMARCATORISTUDIATI INQUANTO
NELLACOSTRUZIONEDIQUESTEMAPPESICERCADISVELARELASSOCIAZIONETRADUEO
PILOCUS,OCICHESONOMOLTOVICINISULCROMOSOMAHANNOUNAPROBABILIT
MAGGIOREDIESSEREEREDITATIINSIEMERISPETTOALOCIDISTANTI3TUDIGENETICISU
FAMIGLIE PERDETERMINAREQUANTOFREQUENTEMENTEDUEOPICOPPIEDIALLELI
SONOEREDITATEINSIEME PERMETTONOLACOSTRUZIONEDIMAPPEGENETICHEINCUI
LADISTANZATRADUEGENIMISURATAINCENTIMORGANC- INONOREALGENETISTA
AMERICANO4HOMAS(UNT-ORGAN 5NC- OUNITDIMAPPAGENETICA
DElNITOCOMELADISTANZATRADUEGENIPERIQUALIUNPRODOTTODELLAMEIOSI
SUCENTORICOMBINANTE0ONENDOINUNGRAlCOLADISTANZATRADUELOCIIN
FUNZIONEDELLAFREQUENZADIRICOMBINAZIONE SIOSSERVAUNADEVIAZIONEDALLA
PROPORZIONALITDIRETTA PERDISTANZETRADUELOCIMAGGIORIDI C-$UE
FATTORIPOSSONOESSERECAUSADELLARELAZIONENONLINEARETRAFREQUENZADI
RICOMBINAZIONEEDISTANZADIMAPPAGENETICAICROSSING OVERMULTIPLICHE
POSSONOAVVENIRETRADUELOCIELINTERFERENZA,INTERFERENZAPOSITIVAINDICA
LEFFETTOPERCUIUNCROSSING OVERPURIDURRELAPROBABILITDIUNSECONDO
CROSSING OVERNELLESUEVICINANZE1UESTAINTERFERENZASEMBRAESSERELIMITATA
ACROSSING OVERCHEAVVENGONOSULLOSTESSOBRACCIODIUNCROMOSOMA
!FlNCHUNMARCATOREPOSSAESSEREUSATOPERCOSTRUIREMAPPEGENETICHE ESSO
DEVEESSEREPOLIMORlCO1UALSIASICARATTERISTICAlSICAOMOLECOLAREEREDITATA
NELLAPROGENIEECHEDIFFERISCETRAGLIINDIVIDUIDIUNAPOPOLAZIONEECHEABBIA
UNAFREQUENZASUPERIOREALL UNPOTENZIALEMARCATOREGENETICO)MARCATORI
POSSONOESSEREOREGIONIDI$.!ESPRIMIBILIOSEGMENTIDI$.!ANONIMIDEI
QUALISICONOSCESOLTANTOCHESONOPOLIMORlCI3ONOESEMPIDIPOLIMORlSMO
PERSEQUENZEDI$.!CODIlCANTE ILCUIPATTERNEREDITARIOPUESSEREFACILMENTE
SEGUITO INUMEROSIALLELIPERMOLECOLE-(#DICLASSE)E)) GLIANTIGENIDEL
GRUPPOSANGUIGNO!"/UNINDIVIDUOPUESSEREDIGRUPPOSANGUIGNO! "
!"  LAPRESENZADIVARIANTIENZIMATICHEPERES FORMA!E"DI' 0I $(
DISTINGUIBILISUGELDIPOLIACRILAMIDEPERDIVERSOPESOMOLECOLAREEMOBILIT
ELETTROFORETICA !LTRIMARCATORIINVECESONOINGRADODIDElNIREUNPOLIMORlSMO
NEUTRALE OSSIAVARIAZIONIALLINTERNODI$.!NONASSOCIATEAEFFETTIFENOTIPICI
TRAGLIINDIVIDUIDIUNAPOPOLAZIONE POICHSPESSOLEMUTAZIONICADONOALLIN
TERNODIINTRONIOSONOMUTAZIONISILENTI%SEMPIDIQUESTULTIMACATEGORIADI
MARCATORISONOI6.426ARIABLE.UMBEROF4ANDEM2EPEATS BASATISUGLI
2&,02ESTRICTION&RAGMENT,ENGHT0OLYMORPHISMS )6.42SONOSEQUENZE
NUCLEOTIDICHENOTERIPETUTEINTANDEMUNNUMEROVARIABILEDIVOLTE PRECEDUTE
ESEGUITEDASEQUENZEDI$.!ASINGOLACOPIA$IGERENDOIL$.!GENOMICODI
DIVERSIINDIVIDUICONENZIMIDIRESTRIZIONECHETAGLIANOALLINTERNODELLESEQUENZE
UNICHECHElANCHEGGIANOUNLOCUS6.42 DOPOCORSAELETTROFORETICADELPRODOTTO
DIDIGESTIONESIEVIDENZIERANNOFRAMMENTIDILUNGHEZZADIVERSIASECONDADEL
NUMERODIRIPETIZIONI0OLIMORlSMIDILUNGHEZZADEGLIENZIMIDIRESTRIZIONE CHE
SONOALLABASEDEGLI2&,0 POSSONOESSEREDOVUTIANCHEALLAPRESENZAASSENZA
NELGENOMADIUNINDIVIDUODISITIDITAGLIOPERENZIMIDIRESTRIZIONE-UTAZIONI
PUNTIFORMIALLINTERNODELLASEQUENZARICONOSCIUTADAUNENZIMADIRESTRIZIONE
HANNOSPESSOCOMEUNICOEFFETTOLAMANCATADIGESTIONEDEL$.!DAPARTEDI
QUELLENZIMAEVIDENZIABILEDALLADIVERSADIMENSIONEDEIFRAMMENTIDOPOCORSA
ELETTROFORETICA )NOGNICASO QUESTEVARIAZIONITRAGLIINDIVIDUIPOSSONOESSERE
USATECOMEMARCATORIPERCOSTRUIREMAPPEGENETICHEDILINKAGE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

5SANDOCOMEMARCATORIDEIMICROSATELLITI OSSIASEQUENZEDAAPAIADI


BASIRIPETUTEINTANDEMUNNUMEROVARIABILEDIVOLTEEINTERSPERSENELGE
NOMA STATACOSTRUITAUNANUOVAMAPPAGENETICA3ONOSTATIMAPPATI
DINUCLEOTIDI!# N OTTENENDOINTERVALLIPERUNADISTANZADIC-
,ADISTANZAMEDIATRAIMARCATORIDIC- MAILADUNADISTANZA
DIC-1UESTEMAPPEPOSSONOESSEREUSATEPERLOCALIZZAREPARTICOLAREGENI
RESPONSABILIDIMALATTIEMONOGENICHE2ECENTIMAPPECONSENSUSDIALCUNI
CROMOSOMIHANNOUNADISTANZATRAIMARCATORIDICIRCA C-
)NIZIALMENTEIMARCATORISONOSTATIISOLATIINMANIERACASUALEDALIBRERIE
GENOMICHEESUCCESSIVAMENTEMAPPATISUUNDATOCROMOSOMA/GGINUOVE
TECNICHEPERMETTONODIISOLAREMARCATORI$.!CROMOSOMA SPECIlCIPARTENDO
DALIBRERIECROMOSOMA SPECIlCHE1UESTEPOSSONOESSEREREALIZZATEMEDIANTE
LUSODIUNOSTRUMENTO CHIAMATO&!#3&LUORESCENCE!CTIVED#ELL3ORTER
CHEPERMETTEDISEPARAREIVARICROMOSOMIDIUNASOSPENSIONE COLORATACON
mUOROCROMI INBASEALLAINTENSITDImUORESCENZACHEASUAVOLTADIRETTA
MENTEPROPORZIONALEALLAGRANDEZZADELCROMOSOMA)LCROMOSOMAISOLATO
DIGERITOCONENZIMIDIRESTRIZIONEEIFRAMMENTISONOCLONATIINSPECIlCI
VETTORI3EMPREPEROTTENEREMARCATORIPERUNAREGIONESUBCROMOSOMICA
SPECIlCAADES UNABANDACROMOSOMICA SIPUUSARELATECNICADELLA
MICRODISSEZIONE5NMICROMANIPOLATOREDOTATODIAGHIMOLTOSOTTILIUSATO
PERTAGLIAREUNAPARTICOLAREBANDADAUNPREPARATOMETAFASICOCOLORATOCON
TECNICHEDICOLORAZIONEDIFFERENZIALEEOSSERVATOALMICROSCOPIO,AREGIONE
DIINTERESSECOSISOLATAECLONATAMEDIANTE0#2)L$.!OTTENUTOPU
ESSEREUSATOCOMESONDAPERLIBRIDAZIONEEPERIDENTIlCAREGRANDIINSERTIDI
$.!PRESENTINELLELIBRERIEGENOMICHE
" -APPAlSICA$IFFERENTITIPIDIMAPPAlSICA CHEDESCRIVONOLORDINEELA
DISTANZATRADUEMARCATORIMISURATAINNUMERODINUCLEOTIDIBP VARIANO
NELLOROGRADODIRISOLUZIONE OSSIANELLAPRECISIONEDELLALOCALIZZAZIONEDI
UNASONDA)METODIUSATINELLAMAPPATURAlSICASIPOSSONODIVIDEREINDUE
CATEGORIEA ABASSARISOLUZIONEB ADALTARISOLUZIONE
 -APPAlSICAABASSARISOLUZIONE)SISTEMIPIUSATIUTILIZZANOGLIIBRIDI
CELLULARIOLATECNICADELLAIBRIDAZIONEINSITU
A -APPATURAMEDIANTEIBRIDICELLULARI#ELLULESOMATICHEIBRIDE
INTERSPECIlCHEDERIVANODALLAFUSIONEDICELLULEPROVENIENTIDASPECIE
DIFFERENTI'LIIBRIDIPIUSATIPERLAMAPPATURADERIVANODALLAFUSIONE
DICELLULEUMANEEDIRODITORE COMUNEMENTETOPOOHAMSTER INDOTTA
DASOSTANZECHIMICHE,ECELLULEIBRIDEINIZIALMENTETENDONOAPER
DEREINMANIERACASUALEEPROGRESSIVACROMOSOMIUMANI INSEGUITO
SISTABILIZZANOlNOACONTENEREILSETCROMOSOMICODELRODITOREEIL
CROMOSOMAUMANOCHEASSICURAUNVANTAGGIOSELETTIVOALLIBRIDO
INSIEMEACROMOSOMIRITENUTICASUALMENTE$OPOAVERSELEZIONATOLE
CELLULEIBRIDEEAVERLECARATTERIZZATEDALPUNTODIVISTACARIOTIPICO SI
ALLESTISCEUNPANNELLODIIBRIDI DATODALLINSIEMEDELLECELLULEIBRIDE
ILCUICONTENUTOCROMOSOMICOUMANONELCOMPLESSOCORRISPONDEAL
LINTEROSETCROMOSOMICODELLUOMO4ALEPANNELLOUSATOPERSTUDI
DIMAPPATURA'LIIBRIDICELLULARISONOSTATIUTILIZZATIINIZIALMENTEPER
MAPPAREGENIDICUISICONOSCEVAILPRODOTTOPROTEINEENZIMATICHE
OSTRUTTURALI 3UGLIESTRATTIPROTEICIDELLECELLULEIBRIDESIESEGUEUNA
CORSAELETTROFORETICASUGEL)LGELSIUSAINSEGUITOOPERFARAVVENIRE

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



UNAREAZIONEENZIMATICACATALIZZATADALLENZIMAILCUIGENESIVUOLE
MAPPARE INPRESENZADIUNCROMOGENO OPERFARAVVENIREINCASO
DIPROTEINENONENZIMATICHE UNAREAZIONEDIPRECIPITAZIONEUSANDO
ANTICORPICONTROLAPROTEINASTESSA3ELACELLULAIBRIDANONHARITENUTO
ILCROMOSOMASUCUIMAPPAILGENECODIlCANTENONSIAVRALCUNA
REAZIONECOLORIMETRICAODIPRECIPITAZIONE5NLIMITEDIQUESTAAP
PLICAZIONEDATODALFATTOCHE ESSENDOILTOPOOLHAMSTERELUOMO
DUESPECIEAFlNI POTREBBEROESSERCIPROBLEMINELDISCRIMINARETRALA
REAZIONECOLORIMETRICAODIPRECIPITAZIONE DOVUTAAPROTEINEUMANE
EQUELLARELATIVAAPROTEINEMURINE'RAZIEALLAVVENTODELLETECNICHE
DI$.!RICOMBINANTE POSSIBILEMAPPAREQUALSIASISEGMENTOCLONATO
INDIPENDENTEMENTEDALLASUAESPRESSIONE$IGERENDOIL$.!ESTRATTO
DAICLONIIBRIDICONENZIMIDIRESTRIZIONE ESEGUENDOUNBLOTTINGE
IBRIDANDOCONLASONDAADISPOSIZIONE POSSIBILELOCALIZZARLASUUN
DATOCROMOSOMACALCOLANDOLINDICEDICONCORDANZA OSSIAILRAPPORTO
PERCENTUALETRAGLIIBRIDIPOSITIVIPERLASONDAINESAMEEGLIIBRIDITOTALI
5SANDOUNENZIMAINGRADODIDISCRIMINARETRALABANDADIIBRIDAZIONE
UMANAEMURINA SIPURICONOSCERELEVENTUALESEGNALEDIIBRIDAZIO
NEPROVENIENTEDALLECELLULEDIRODITORE5NLIMITEDELLAMAPPATURA
MEDIANTEIBRIDICHECONTENGONOSOLOCROMOSOMIUMANIINTERICHE
NONSIPUDElNIRELAPOSIZIONESUBCROMOSOMICA1UESTOLIMITEPU
ESSERESUPERATOUTILIZZANDOIBRIDICHECONTENGONOFRAMMENTIDIUNDATO
CROMOSOMA OTTENUTIDALLAFUSIONEDICELLULEDIRODITOREECELLULEIBRIDE
CONTENENTIUNSOLOCROMOSOMAUMANOEIRRADIATE OIBRIDIOTTENUTIDA
CELLULEPARENTALIUMANEPROVENIENTIDAPAZIENTICONRIARRANGIAMENTI
CROMOSOMICI
B )BRIDAZIONEINSITUmUORESCENTE&)3( ,A&)3(&LUORESCENCE
)N3ITU(YBRIDIZATION UNATECNICACHECOMBINALAMICROSCOPIAA
mUORESCENZATRADIZIONALECONMETODICHEMOLECOLARIDIIBRIDAZIONE
INSITU,IBRIDAZIONEINSITUNONRADIOATTIVAPERMETTEDILOCALIZZARE
DIRETTAMENTEUNASONDA MARCATAINMODONONRADIOATTIVO SULLACOR
RISPONDENTEREGIONECROMOSOMICA&INORA ANCHELAMIGLIOREMAPPA
CROMOSOMICAPUESSEREUSATASOLOPERLOCALIZZAREFRAMMENTIDI$.!
INUNAREGIONEDICIRCA-B LAMISURADIUNATIPICABANDAVISTASUUN
CROMOSOMA4ECNICHEADALTARISOLUZIONE LEQUALIPERMETTONODIOTTE
NERECROMOSOMIINPROMETAFASE POSSONOINCREMENTARELARISOLUZIONE
DIMAPPADICIRCA-B,ESONDE CLONATEINPLASMIDI FAGI COSMIDI
O9!#POSSONOESSEREFACILMENTEASSOCIATECONPARTICOLARIBANDEIDEN
TIlCABILIATTRAVERSOCOLORAZIONICITOGENETICHE OTTENENDOUNAMAPPA
DETTACITOGENETICAOCROMOSOMICA)LNUMERODIPAIADIBASICONTENUTE
INUNABANDAPUESSERESOLOSTIMATO,ASONDACARATTERIZZATADA
UNFRAMMENTODI$.!CONOSCIUTO MARCATOINSERENDODIRETTAMENTE
NELLACATENAUNGRUPPOmUORESCENTE&)4# lCOERITRINA ECC OPPURE
UNGRUPPOCHIMICOCHEPOTRESSERESUCCESSIVAMENTERICONOSCIUTODA
UNSISTEMADIRIVELAZIONEDELTIPOANTIGENEnANTICORPOmUORESCENTE
BIOTINA DIGOSSIGENINA ECC ,ALUNGHEZZAELACOMPOSIZIONEDELLE
SONDESONOVARIABILIASECONDADELBERSAGLIO,ESONDEALFOIDISONO
COSTITUITEDASEQUENZEALTAMENTERIPETUTEPRESENTINEICENTROMERIDEI
CROMOSOMIENELLETEROCROMATINACOSTITUTIVA HANNOUNORDINEDI

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21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

GRANDEZZAINTORNOALLE+BEVENGONONORMALMENTEUTILIZZATEPER
RICONOSCEREEOENUMERAREUNOSPECIlCOCROMOSOMA0OICHLALTA
RIPETITIVITCONSENTELEGAMIANCHENONALTAMENTESPECIlCI QUESTESONDE
HANNOUNALTAEFlCIENZADIIBRIDAZIONE6ENGONOSPESSOUSATEINDIA
GNOSTICAPRENATALEPERLENUMERAZIONEDEICROMOSOMI   8 9
SUAMNIOCITINONCOLTIVATIDIAGNOSIPRECOCE OINEMATOLOGIAPERLA
DIAGNOSIDELLAMALATTIAMINIMARESIDUA3IRICORDACHEALCUNICROMO
SOMIACROCENTRICIHANNOSEQUENZEOMOLOGHEEPERTANTOALCUNESONDE
SONODACONSIDERARSIDEGENERATE#HE#HE ,ESONDE
PAINTINGSONOSEQUENZEDIUNINTEROCROMOSOMAODIGROSSEPORZIONI
DIUNCROMOSOMAPERESEMPIOBRACCIOCORTOOBRACCIOLUNGO ESONO
UTILIPERLOSTUDIOELIDENTIlCAZIONEDIRIMANEGGIAMENTICROMOSOMICI
COMPLESSI,ESONDEASEQUENZAUNICASONOLEPIINTERESSANTIIN
QUANTOCONSENTONODISTUDIARELEMODIlCAZIONIDIUNLOCUSSPECIlCO
DELEZIONI AMPLIlCAZIONI TRASLOCAZIONI EPOSSONOESSEREDIRETTAMENTE
UTILIZZATECOMEMARCATORIDIMALATTIA,ALOROGRANDEZZADABP
ACENTINAIADI+BUNASONDAMEDIACOMMERCIALEDELLORDINEDELLE
+B 0OICHHANNOUNASEQUENZAALTAMENTESPECIlCAPERILSITO
DIIBRIDAZIONELALOROEFlCIENZADIREAZIONEVAESALTATADACONDIZIONI
DIREAZIONEFAVOREVOLI,ESONDETELOMERICHESONOSPECIlCHEPERLE
SEQUENZECROMOSOMICHETERMINALIELALOROLUNGHEZZAINFERIOREAL
CENTINAIODI+B)LLOROINTERESSEAUMENTATOINCITOGENETICACOSTITUTIVA
PERLASSOCIAZIONEDIMOLTIRITARDIMENTALINONMEGLIOIDENTIlCATICONLA
PERDITADIQUESTEPORZIONIDI$.!,OSCOPOPRIMARIODELLA&)3(LA
VISUALIZZAZIONEINDIRETTAMEDIANTEmUOROCROMI DISEQUENZESPECIlCHE
BERSAGLI DI$.!EDILPRINCIPIOBASESULQUALETALETECNICASIFONDA

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



CONmUOROCROMI PUESSEREAPPLICATASUUNAMPIAVARIETDIBERSAGLI
QUALIlLAMENTIDI$.!&IBER&ISH PERILMAPPAGGIODISEQUENZE
GENOMICHE CROMOSOMIINTERIOTTENUTIDAMETAFASIPERLIDENTIlCAZIONE
DICROMOSOMIDERIVATI MICRODELEZIONI TRASLOCAZIONIETC ESUNUCLEI
ININTERFASESIASUPREPARATICITOLOGICICHEISTOLOGICI
$ELEZIONI TRASLOCAZIONIEDAMPLIlCAZIONICOSTITUISCONOLEPRINCIPALI
ALTERAZIONIMOLECOLARICHEPOSSONOESSEREVISUALIZZATECONLATECNICA
&)3(
 -APPAlSICAADALTARISOLUZIONE#ONDETERMINATETECNICHEPOSSIBILE
MAPPARESEQUENZEDI$.!CONUNARISOLUZIONEDABPAMOLTE-B
,EMAPPElSICHEADALTARISOLUZIONESONOBASATEESSENZIALMENTESU
DUEAPPROCCIA COLLEZIONEDIFRAMMENTICLONATIDI$.! PROVENIENTI
DAUNINTEROCROMOSOMAOPARTIDIESSOGENOTECHETOTALIOPARZIALI 
,EMAPPEPOSSONOESSEREPRODOTTEIDENTIlCANDOCLONICHEHANNO
INSERTIDI$.!CHESISOVRAPPONGONO3ICERCA COS DIOTTENEREUN
CONTIGUO OSSIAUNASERIEDICLONISOVRAPPOSTICHECOPRANOUNAINTERA
REGIONECROMOSOMICA1UESTICLONIRAPPRESENTANOLABASEDIPARTENZA
PERANALISIPIDETTAGLIATE lNOALIVELLODISEQUENZAB ANALISIPER
ELETTROFORESIDIFRAMMENTIDI$.!OTTENUTIMEDIANTEDIGESTIONECON
ENZIMIDIRESTRIZIONE CHEPRODUCONOMACROFRAMMENTI0ERFRAZIONARE
GROSSIFRAMMENTIDIRESTRIZIONENECESSARIOUTILIZZAREUNAPARTICOLARE
TECNICADIELETTROFORESIINCAMPIPULSATIEDIVERSAMENTEORIENTATI0&'%
0ULSED&IELD'EL%LECTROPHORESIS )LRISULTATODIQUESTATECNICADATO
DALLORDINEDEISITITAGLIATIDASUDDETTIENZIMIEDALLALORODISTANZA
1UESTOAPPROCCIOPRODUCEMAPPECONMAGGIORECONTINUITEPOCHI
INTERVALLITRAIFRAMMENTIRISPETTOALLEMAPPECOSTRUITEUSANDOCONTIGUI
LARISOLUZIONE PER PIBASSA
0ERLAMAPPATURAlSICASULARGASCALANECESSARIOORGANIZZARECONTIGUI
CHECOPRANOESTESEREGIONICROMOSOMICHE4ALEOBIETTIVORISULTATANTOPI
FACILMENTEREALIZZABILEQUANTOPIGRANDISONOIFRAMMENTICLONATI
,OSVILUPPODEICROMOSOMIARTIlCIALIDILIEVITO9!# COMEVETTORI
DICLONAGGIO MEDIANTEIQUALIPOSSIBILEISOLAREFRAMMENTIDI$.!
DELLORDINEDIGRANDEZZADI-B HADATOUNNOTEVOLECONTRIBUTO
ALLASOLUZIONEDIQUESTOPROBLEMA0ERIDENTIlCARE9!#DIUNADATA
REGIONECROMOSOMICA INMODODACOSTRUIREUNCONTIGUO SIPOSSONO
USARESEQUENZENUCLEOTIDICHENOTE DETTE3433EQUENCE4AGGED3ITE
LUNGHEDAAPB DISTRIBUITESUTUTTAUNAREGIONEGENOMICAO
SUTUTTOILGENOMASTATACOSTRUITAUNAMAPPAMOSTRANDOLORDINEE
LADISTANZADEGLI343 CHEPUESSERERAPPRESENTATAELETTRONICAMENTEE
CONSERVATAINUNABANCADATIFACILMENTEACCESSIBILE5N343IDENTIlCA
INMANIERAUNIVOCAUNQUALSIASITRATTODI$.!EPERTANTOUNLABORATORIO
CHEVOGLIACLONAREUNOSPECIlCOFRAMMENTOGENOMICODOVRSEMPLICE
MENTECONSULTAREUNCOMPUTERPERCONOSCERELEDUESEQUENZE343CHE
DELIMITANOQUESTOFRAMMENTO0OICHOGNIELEMENTOMAPPATOCLONI
CONTIGUO SEQUENZA DElNITODAUNUNICO343 LAMAPPECONGLI343
SONOMOLTOUTILIPERIDENTIlCAREECOMBINAREDATIDIMAPPATURAOTTENUTI
DADIFFERENTISTRATEGIE
0ERIDENTIlCARE TRALESEQUENZEDI$.!UMANO QUELLECORRISPONDENTI
AGENI VENGONOUSATIPARTICOLARI343 CHIAMATI%34%XPRESSED3E



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

QUENCE4AGS OTTENUTIESAMINANDOLIBRERIEDIC$.! CHERICONOSCONO


SEQUENZETRASCRITTE5NAAPPLICAZIONEDEGLI%34INCLUDELALOCALIZZAZIO
NEDIGENILUNGOICROMOSOMIELIDENTIlCAZIONEDIREGIONICODIlCANTI
NELGENOMAUMANO
# 2ELAZIONETRAMAPPAGENETICAEMAPPAlSICA,ADISTANZADELLAMAPPA
GENETICAPERLE-BDELGENOMAUMANODICIRCAC-EPERTANTO
C-CORRISPONDEAPPROSSIMATIVAMENTEAUNADISTANZADIMAPPAlSICADI
-B)NREALT IRAPPORTIDELLEDISTANZEDIMAPPAGENETICAElSICASUISEGMENTI
CROMOSOMICISPESSODEVIANODAQUESTOVALOREMEDIOACAUSADELLALOCALIZZA
ZIONENONCASUALEDEICHIASMI)SEGMENTICROMOSOMICICONTENENTIGLIhHOT
SPOTSvDIRICOMBINAZIONEMOSTRANOUNAPIALTAFREQUENZADIRICOMBINAZIONEE
PERTANTOMARCATORILOCALIZZATIINQUESTAZONASEMBRANOPIDISTANTIDELREALE
)NGENERALECUNAFREQUENZADICROSSING OVERPIALTAINCORRISPONDENZA
DELLEREGIONISUBTELOMERICHERISPETTOAQUELLECENTROMERICHE
)6 -ETODIPERLANALISIDELLESEQUENZEDEGLIACIDINUCLEICIEDELLEPROTEINE
! 3EQUENZIAMENTODIRETTO3EQUENZIAREUNGENESIGNIlCADETERMINARELASUC
CESSIONEDELLEBASICHELOCOMPONGONO,ASEQUENZADELLAREGIONECODIlCANTE
DIUNGENEDISOLITOBREVENUCLEOTIDI MENTRELAPRESENZADEGLI
INTRONIRENDEPICOMPLESSALADETERMINAZIONEDELLINTERAREGIONEGENOMICA
UMANA)LSEQUENZIAMENTODEL$.!DISOLITOCOMPORTALASINTESIENZIMATICA
DEL$.!INPRESENZADISPECIlCIDIDEOSSINUCLEOTIDITERMINATORIDICATENA
 -ETODODI-AXAME'ILBERT)NPASSATOVENIVANOIMPIEGATIMETODI
CHIMICIDISEQUENZIAMENTOMETODODI-AXAME'ILBERT CHEUTILIZZAVANO
UNAMODIlCAZIONECHIMICABASE SPECIlCAEILSUCCESSIVOTAGLIODEL$.!
)NPARTICOLARE UNFRAMMENTODI$.!ADOPPIAELICAVENIVAMARCATOCON
RADIOATTIVOADUNADELLEDUEESTREMIT ENTRAMBIIlLAMENTIVENIVANO
MARCATI POIILTAGLIOCONUNENZIMADIRESTRIZIONEDAVALUOGOADUEOPI
FRAMMENTI CHEVENIVANOISOLATIEPURIlCATIINMODODAOTTENEREALLAlNE
UNSOLOlLAMENTO&IG 5NAVOLTACHEILlLAMENTODI$.!MAR
CATOERAISOLATO VENIVASUDDIVISOINPROVETTEDIVERSE INCIASCUNADELLE
QUALISUBIVAUNAMODIlCAZIONECHIMICADIVERSA SPECIlCAPEROGNIBASE
! # 4 ' ,AREAZIONEERAhLIMITANTEv OSSIASICREAVAUNAMODIlCAZIONE
DIUNABASESOLAPERMOLECOLALAFASESUCCESSIVAERAUNAREAZIONEDITAGLIO
CLEAVAGEREACTION INOGNUNADELLEPROVETTECONTENENTILAMISCELADI

&IG-ARCATURA DIGESTIONEESEPARAZIONEDIFRAMMENTIDI$.!

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



FRAMMENTIDI$.!MODIlCATAVENIVAAGGIUNTAPIPERIDINAINPRESENZADI
CALORE)LFRAMMENTODI$.!SUBIVAUNTAGLIOOVUNQUECIFOSSEUNABASE
MODIlCATA5NAVOLTATRATTATICONPIPERIDINA SOTTOPOSTIADELETTROFORESI
SUGELDIACRILAMIDE OGNIMOLECOLAFORMAVAUNABANDARADIOATTIVALACUI
LUNGHEZZADIPENDEVADALLADISTANZAESISTENTEFRALESTREMITMARCATAEIL
SITODITAGLIODELLABASEMODIlCATA
 -ETODODI3ANGER!TTUALMENTEILSEQUENZIAMENTODEL$.!SIEFFETTUAPER
LOPICONUNMETODOENZIMATICO DENOMINATOMETODODI3ANGER)L$.!
DASEQUENZIAREVIENEFORNITOSOTTOFORMADISTAMPOASINGOLOlLAMENTO DA
UTILIZZAREPERLASINTESIDINUOVIlLAMENTIMEDIATADAUNA$.!POLIMERASI
/LTREAINORMALINUCLEOTIDIPRECURSORI LASINTESISIEFFETTUAINPRESENZADI
DIDEOSSINUCLEOTIDIDD.40 CONBASISPECIlCHE&IG 5NDD.40
VIENEINCORPORATOINUNACATENADI$.!NASCENTEMEDIANTEFORMAZIONEDI
UNLEGAMEFOSFODIESTERICOTRAILSUOATOMODICARBONIOINEDILCARBONIOIN
DELNUCLEOTIDEPRECEDENTEMENTEINCORPORATO4UTTAVIA POICHIDD.40
SONOPRIVIDELGRUPPOOSSIDRILICOIN QUALSIASIDD.40INCORPORATONELLA
CATENADI$.!DINUOVASINTESINONPUFORMAREILLEGAMEFOSFODIESTERICO
CONILSUOATOMODICARBONIO BLOCCANDOLASINTESIDELLACATENADEL$.!
1UATTROREAZIONIBASE SPECIlCHESONOCONDOTTEUSANDOUNAMISCELADI
TUTTIEQUATTROID.40EUNAPICCOLAPORZIONEDIUNODEIQUATTRODD.40
LINTERRUZIONEDELLASINTESIAVVIENEACASOINUNADELLETANTEPOSIZIONICHE
ACCETTALABASEINQUESTIONE&IG )LFATTOCHESICREIFRAIDD.40
EGLIANALOGHID.40UNACOMPETIZIONEPERLINCORPORAZIONENELNUOVO
lLAMENTOINVIADISINTESI COMPORTALAGENERAZIONEDIUNASERIEDIFRAM
MENTIDILUNGHEZZEDIVERSE1UESTIFRAMMENTIAVRANNOLAPORZIONEIN
COMUNE DElNITADALPRIMERUSATOPERILSEQUENZIAMENTO ELAPORZIONE
DILUNGHEZZAVARIABILE INFUNZIONEDELLAPOSIZIONEDOVEILDD.40
STATOINSERITO&RAMMENTICHEDIFFERISCONOANCHESOLODIUNABASEPOSSONO
ESSERESEPARATISUUNGELDENATURANTEDIPOLIACRILAMIDE)FRAMMENTIDI

&IG-ANCANZADELGRUPPO/(INPOSIZIONEDIUNDD.40

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LUNGHEZZEDIVERSEPOSSONOESSERERILEVATIUSANDOOPRIMERMARCATIALLORO
OTRAMITELINCORPORAZIONEDINUCLEOTIDIMARCATI,AMISCELADIMOLECOLE
DIDIVERSALUNGHEZZA SPECIlCHEPER!&IG VIENECARICATAINUNA
CORSIADELGEL MENTRELEALTRETREMISCELE SPECIlCHEPERLA' #E4 VEN
GONOCARICATENELLETRECORSIEADIACENTI$OPOLELETTROFORESILASEQUENZA
PUESSERELETTAPARTENDODALBASSODELGELVERSOLALTO INUNADIREZIONE
CHECIDLASEQUENZAoDELlLAMENTOCOMPLEMENTAREALlLAMENTO
STAMPO&IG ,ABANDACHEMIGRATAPILONTANARAPPRESENTAIL
PEZZOPIPICCOLO CHESIFORMATOQUANDOILDD.40 INSERENDOSINELLA
PRIMAPOSIZIONEDELLOSTAMPO HACAUSATOLINTERRUZIONEDELLACATENAIN
VIADISINTESI
)METODITRADIZIONALIDISEQUENZIAMENTOCONIDD.40IMPIEGAVANOLA
MARCATURACONRADIOISOTOPI0 3E0 ,AMISCELADID.40NORMALI
CONTENEVAUNAPROPORZIONEDINUCLEOTIDIMARCATI CHEVENIVANOINCORPORATI
DENTROLECATENEDI$.!INCRESCITA$OPOLELETTROFORESISUGELDENATU
RANTEDIPOLIACRILAMIDE ILSEGNALEDICORSAVENIVAEVIDENZIATOMEDIANTE
AUTORADIOGRAlA&IG 
.EGLIULTIMIANNISICERCATODIMIGLIORARELEFlCIENZADELLEMETODICHE
DISEQUENZIAMENTO GRAZIEALLINTRODUZIONEDIPROCESSIAUTOMATIZZATICHE
SFRUTTANOLAmUORESCENZA1UESTEPROCEDUREUSANOPRIMERSODD.40AI
QUALISONOATTACCATIDEImUOROFORI&IG )LmUOROFOROUNGRUPPO
CHIMICOCHEEMETTEmUORESCENZAQUANDOSOTTOPOSTOADUNASPECIlCA

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LUNGHEZZADONDA$URANTELELETTROFORESIUNMONITORINDIVIDUAEREGISTRA
ILSEGNALEmUORESCENTEUNAVOLTACHEILFRAMMENTODI$.!PASSAATTRAVERSO
UNDETERMINATOPUNTODELGEL&IG 6ENGONOUSATIDIVERSImUORO
FORIPEROGNUNADELLEQUATTROBASIPERMETTENDOCOSILCARICAMENTODELLA
REAZIONEINUNUNICAPROVETTAEINUNUNICOPOZZETTOSULGEL)LRISULTATO
UNASERIEDISEGNALIPEROGNUNODEIDIVERSImUOROFORICOLORATI&IG
ELINFORMAZIONEVIENEIMMAGAZZINATAELETTRONICAMENTE)PROGRESSIDELLA
TECNOLOGIAHANNORESOQUESTIMETODIAUTOMATIZZATIDISEQUENZIAMENTO
MOLTOACCURATI
,ASCOPERTADIUNA$.!POLIMERSITERMOSTABILE CHEHAPORTATOALLO
SVILLUPPODELLA0#2 HAANCHEPORTATOACREARENUOVEMETODICHEPERIL
SEQUENZIAMENTOCONDD.40,APARTICOLAREINNOVAZIONESICHIAMAhCYCLE
SEQUENCINGvOSEQUENZIAMENTOACICLI1UESTAMETODICAHADUEVANTAGGI
UTILIZZA$.!ADOPPIOlLAMENTOESONONECESSARIEPICCOLEQUANTITDI
$.!DASEQUENZIARE,APROCEDURADELCYCLESEQUENCINGCONSISTEINUNA
AMPLIlCAZIONELINEARE MOLTOSIMILEADUNANORMALE0#2&IG 
,UNICADIFFERENZARISPETTOALLA0#2TRADIZIONALECHEINQUESTOCASO
VIENEUSATOUNSOLOPRIMERDETERMINANDOUNAAUMENTOLINEAREDELPRO
DOTTOANZICHESPONENZIALE.ELLAREAZIONEINCLUSOANCHEUNDD.40
.ELCASOVENGANOUTILIZZATIDD.40MARCATICONmUORESCENZEDIVERSE
TUTTIIDD.40VENGONOAGGIUNTIALLASTESSA0#2
 -ETODOLOGIEALTERNATIVEDISEQUENZIAMENTODIRETTO.ONOSTANTELO
SVILUPPODITECNICHEAUTOMATIZZATE LEMETODICHECONVENZIONALIDISE
QUENZIAMENTONONPERMETTONODISEQUENZIAREFRAMMENTIDILUNGHEZZA
SUPERIOREAQUALCHECENTINAIODIPAIADIBASINELLOSTESSOESPERIMENTO#I
SONOSTATIDIVERSITENTATIVIDIRENDEREILSEQUENZIAMENTOPIRAPIDO COME
ADESEMPIO ILPYROSEQUENCINGEIMICROARRAY
A0YROSEQUENCINGUNAMETODICACHENONRICHIEDEELETTROFORESIE
NEMMENOALCUNTIPODISEPARAZIONEDEIFRAMMENTI)NQUESTOTIPODI

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SEQUENZIAMENTOILNUOVOlLAMENTOVIENELETTODIRETTAMENTEMENTRE
VIENEPRODOTTO,INCORPORAZIONEDIOGNINUOVONUCLEOTIDEVIENERILEVATA
DALRILASCIODIUNAMOLECOLADIPIROFOSFATOCHEVIENECONVERTITADALLEN
ZIMASOLFORILASIINUNRAGGIOCHEMIOLUMINESCENTE3ETUTTIEQUATTROI
NUCLEOTIDIFOSSEROAGGIUNTIINSIEME ILRAGGIOSIVEDREBBEINCONTINUA
ZIONESENZADARENESSUNAINFORMAZIONE/GNINUCLEOTIDE PERCI VIENE
AGGIUNTOSEPARATAMENTEINSIEMEADUNANUCLEOTIDASICHEDISTRUGGEIL
NUCLEOTIDENELCASOINCUINONSIAINCORPORATO&IG 
B -ICROARRAY,ATECNOLOGIADEIMICROARRAYSIBASASULSEQUENZIAMENO
DEL$.!MEDIANTELIBRIDAZIONEDEL$.!TARGETADUNASERIEDIOLIGO
NUCLEOTIDIDISEQUENZANOTA LUNGHICIRCA NUCLEOTIDIDISPOSTISUDI
UNASUPERlCEDIVETROCHIP )LCHIPCONTIENEUNAlLADIOGNIPOSSIBILE
OLIGONUCLEOTIDEDIOTTOBASI)L$.!CHEDEVEESSERESEQUENZIATO
MARCATOCONmUORESCENZAEIBRIDIZZATOSULCHIP/GNIPRIMERCONTIENE
RAPPRESENTATAUNASEQUENZADIBASI PRESENTENEL$.!DATESTARE3E
LECONDIZIONIDIIBRIDAZIONESONOSTRINGENTIESPECIlCHEPOSSIBILE
ALLORACONTROLLAREQUALIOLIGOSONOPOSITIVIPERLIBRIDAZIONEEUSARE
DEIPROGRAMMICOMPUTERIZZATICHEANALIZZANOLESOVRAPPOSIZIONIDI
SEQUENZAEINDIVIDUANOQUELLAGIUSTA&IG )LLATONEGATIVODI
QUESTATECNOLOGIACHELALUNGHEZZAMASSIMADELLAMOLECOLACHEPU
ESSERESEQUENZIATADIPENDEDALNUMERODIOLIGONUCLEOTIDICHESIPOSSO
NOATTACCARESULCHIP INFATTICOMBINAZIONIDIOLIGODIBASI
SAREBBEROSUFlCIENTIPERLEGGERESOLO+BDI$.!0ERSEQUENZIAREUN
FRAMMENTODI-BILCHIPDOVREBBEPORTARECOMBINAZIONIDI
OLIGODIBASICIASCUNO)PROGRESSINELLAMINIATURIZZAZIONEINSIEME
CONLAPOSSIBILITDIRILEVAZIONEELETTRICAINVECECHEVISIVA POSSONO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

" -ETODOLOGIEINDIRETTEDIANALISIDELLESEQUENZE%SISTONONUMEROSIME


TODIPERVALUTARELAPRESENZADIALTERAZIONIALLINTERNODIREGIONIGENOMICHE
DISTINTE CHERISULTANOMOLTOUTILINELLAVORODIDIAGNOSTICA'LIAPPROCCIPER
LOSCREENINGGENERALEDELLEMUTAZIONI DIVERSIDALSEMPLICESEQUENZIAMENTO
DISOLITOVALUTANOLEDIFFERENZETRALASEQUENZAINESAMEEALCUNESEQUENZE
STANDARD-OLTEDELLEMUTAZIONIDEL$.! CHESONOLACAUSADIMALATTIEO
CHEDETERMINANOLAPREDISPOSIZIONEADESSERECOLPITIDAUNINFARTOODAUN
DATOTUMORE SONORAPPRESENTATEDALLAMODIlCADIUNSOLONUCLEOTIDE3INGLE
.UCLEOTIDE0OLYMORPHISM 3.0 2IPORTIAMOALCUNIESEMPIDIMETODICHE
EFlCIENTINELLARICERCADIALTERAZIONIINSEQUENZENOTE
 33#0,ANALISIDEIPOLIMORlSMICONFORMAZIONALIDEISINGOLIlLAMENTI
33#0 PREVEDELELETTROFORESISUGELDIPOLIACRILAMIDENONDENATURANTE
DIUNAMOLECOLADI$.!DENATURATA PERCUILASUAMIGRAZIONEDIPENDE
DALLADIMENSIONEEDALLASTRUTTURATERZIARIA,ASTRUTTURATERZIARIADIUNA
MOLECOLADI$.!ASINGOLOlLAMENTODIPENDEDALLASEQUENZADELLINTERO
FRAMMENTO3EESISTEUNAMUTAZIONE LANORMALECONlGURAZIONETERZIA
RIARISULTAESSEREALTERATAEQUINDIANCHELASUAMIGRAZIONESUGEL&IG
 ,ECONDIZIONIDELGELPERMETTONOANCHELARINATURAZIONECOMPLETA
DELLAMOLECOLA INFATTISULGELPOSSIBILEINDIVIDUAREANCHELABANDACHE
CORRISPONDEALlLAMENTODOPPIORINATURATOETERODUPLEX 1UESTACON
FORMAZIONEAIUTANELLINTERPRETAZIONEDEIDATIPOICHSELAMUTAZIONE
PRESENTEEPOSSIBILEVEDERELAFORMAZIONEDIUNETERODUPLEXCONUNLIVELLO
DIMIGRAZIONELEGGERMENTERITARDATO&IG 
 $''%,ELETTROFORESISUGELCONGRADIENTEDIDENATURAZIONE$''% UN
ULTERIORETECNICADIRICERCADIMUTAZIONIPERCUILEDOPPIEELICHEDI$.!
VENGONOFORZATEAMIGRAREINUNGELELETTROFORETICOINCUISTATOCREATOUN
GRADIENTECRESCENTEDENATURANTE,AMIGRAZIONECONTINUAlNCHIlLAMENTI
DEL$.!SISEPARANOEIL$.!DENATURATOFERMALASUAMIGRAZIONEBASTA
UNABASENUCLEOTIDICADIFFERENTEPERALTERAREILPERCORSODIMIGRAZIONE
 $(0,#UNARECENTEMETODOLOGIACHEPUESSEREIMPIEGATACOME
TECNICAPERLARILEVAZIONEDINUOVEMUTAZIONI3.0S INSERZIONI DELEZIONI
ETANDEMREPEAT OPERLOSCREENINGSUPOPOLAZIONIPERLARICERCADIUNA

&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADELLAMETODICA33#0

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SPECIlCAMUTAZIONE1UESTATECNICACROMATOGRAlCACOMPLETAMENTEAU
TOMATIZZABILEEDHAUNASENSIBILITSUPERIOREAL AFFERMANDOSIANCHE
COMESTRUMENTOUTILENONSOLOALIVELLODIAGNOSTICOCIOPERLARICERCA
DIUNAOPIMUTAZIONINOTEINUNASEQUENZA MAANCHEESOPRATTUTTO
PERLARICERCADINUOVEMUTAZIONI,A$(0,#SIBASASULLADIFFERENTE
VELOCITDIMIGRAZIONE INUNMEZZOSIMILEADUNGELQUALELACOLONNA
(0,# PERGLIETERODUPLEXEOMODUPLEX)DUPLEXSIFORMANOQUANDOUN
FRAMMENTOAMPLIlCATODI$.!MUTATOEDUNONONMUTATOVENGONODE
NATURATITERMICAMENTEELASCIATIRICOMBINARE5NAQUALSIASIVARIAZIONETRA
LAMOLECOLAORIGINALEWILDTYPE EQUELLAMUTATAPORTAALLAFORMAZIONEDI
UNETERODUPLEXCOMBINAZIONEDIDUECATENEDI$.!ASINGOLACATENANON
PERFETTAMENTECORRISPONDENTI CARATTERIZZATADALLAPRESENZADIUNAhBOLLAv
DOVECLAMUTAZIONE ,ETERODUPLEXSICOMPORTACROMATOGRAlCAMENTE
INMODODIFFERENTEDALLOMODUPLEXNONMUTATO)TEMPIDIRITENZIONESONO
DIFFERENTI INPARTICOLARELETERODUPLEXSOLITAMENTEPIVELOCEMENO
TRATTENUTO DELLOMODUPLEXEDACISIPUCARATTERIZZARELAPRESENZADI
UNAMUTAZIONEINUNCAMPIONE,A$(0,#RILEVALADIFFERENZATRALAMO
LECOLADELLOMODUPLEX CHEADUNADETERMINATATEMPERATURAANCORASOTTO
FORMADIDOPPIAELICAEQUELLADELLETERODUPLEXCHEALLASTESSATEMPERATURA
MOSTRAUNAPARZIALEDENATURAZIONEINCORRISPONDENZADELSITODOVESI
VERIlCATOUNAPPAIAMENTOERRATO4ALETEMPERATURADETTATEMPERATURADI
hQUASI DENATURAZIONEv,APRESENZADIUNAMUTAZIONESIEVIDENZIASOTTO
FORMADIPICCHIULTERIORIRISPETTOALhWILDTYPEv/LTRECHEPERLARICERCA
DIMUTAZIONIPUNTIFORMI INSERZIONI DELEZIONIETANDEMREPEATDEL$.!
LA$(0,#PUESSEREIMPIEGATAPERLASEPARAZIONEDIFRAMMENTIDI$.!
SULLABASEDELLEDIMENSIONI0ERESEMPIOSIPUVALUTARELAQUALITELA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PUREZZADELPRODOTTOAMPLIlCATOCON0#2PRIMADIIMPIEGARLOLAPUREZZA
DELLAMPLIlCATODIFONDAMENTALEIMPORTANZAPEREVITAREPROBLEMISUC
CESSIVAMENTE.ELSETTOREBIOLOGICOVAPOIRICORDATOLUSODELLA$(0,#
PERLAPURIlCAZIONEDIPROTEINEEPEPTIDI
 0440ROTEIN4RUNCATION4EST UNTESTSPECIFICOPERLARICERCADI
ALTERAZIONIDISEQUENZADOVUTEASLITTAMENTODELMODULODILETTURA ALLE
NONSENSOCHEDETERMINANOLAFORMAZIONEDIUNSEGNALEDISTOPANOMALO
%SSOCONSISTEINUNSISTEMADITRASLAZIONEETRADUZIONEINVITRODIFRAM
MENTIPREVENTIVAMENTEAMPLIlCATI,ANALISIPER044VIENECONDOTTA
AMPLIlCANDOLASEQUENZACHESIVUOLESTUDIARE$.!OC$.! CON
PRIMERSCHIMERICI CHE OLTREALLASEQUENZASPECIlCATARGET CONTENGO
NOREGIONIDIRICONOSCIMENTOPERUNA2.!POLIMERASIVIRALE4 EDI
SEGNALIDITRANSLAZIONEPERUNSISTEMAINVITRODIRETICOLOCITIDICONIGLIO
)LPRODOTTODELLA0#24 0#2 VIENEAGGIUNTOADUNSISTEMAINVITRO
CAPACEDISINTETIZZARELAPROTEINA4N440ROMEGA INPRESENZADIUN
AMINOACIDOMARCATORADIOATTIVAMENTEMETIONINA 3 #ONUNASEMPLICE
CORSA3$3 0!'%SODIODODECILSOLFATO POLIACRILAMIDEGELELETTROFORESI
SIPUEVIDENZIARELAPROTEINADIDIMENSIONINORMALIEDEVENTUALMENTELA
PRESENZADIUNAPROTEINAPICORTA SUGGERENDOLAPRESENZADIMUTAZIONI
GENOMICHEvTRONCANTIv&IG 
6 -ETODIDIANALISIDELLESPRESSIONEGENICA
! !NALISIDELLESPRESSIONEDEITRASCRITTIGENICI0ERSTUDIARELEMODALITDI
ESPRESSIONEDIUNGENESPESSOVENGONOCREATESONDESPECIlCHEOSONDEOLI
GONUCLEOTIDICHE)METODIPICOMUNEMENTEUTILIZZATISONOLIBRIDAZIONE
.ORTHERNBLOT L2.ASE0ROTECTION!SSAY20! LIBRIDAZIONEINSITUSU
TESSUTI LATRASCRIZIONEINVERSA24 ELA2EAL4IME0#2
 .ORTHERNBLOTUNMETODOPERTRASFERIREADUNSUPPORTOSOLIDOMEDIANTE
DIFFUSIONEPASSIVA 2.!SEPARATIELETTROFORETICAMENTEINBASEALLEDIMEN
SIONIDAUNAMATRICEDIGELDENATURANTE)PRINCIPI
SUCUISIBASATALETECNICASONOSOSTANZIALMENTE
IDENTICIAQUELLIDEL3OUTHERNBLOT)LRISULTATO
APPARECOMEUNAREPLICADELGELLEMOLECOLE
DI2.!VENGONOFATTEPOIIBRIDARECONSONDE
SPECIlCHE)LMECCANISMODELLEGAMEDELLACIDO
NUCLEICOALLAMEMBRANANONNOTO MASISUPPONE
NONSIACOVALENTE)SUPPORTIPIUTILIZZATISONO
NITROCELLULOSAENYLONILSEGNALEDIIBRIDAZIONE
VIENERIVELATOMEDIANTEAUTORADIOGRAlA

&IG  0ROTEIN 4RUNCATION 4EST PER LA SPIEGAZIONE


VEDITESTO

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



 2.ASE0ROTECTION!SSAY20! ,20!UNMETODOANALOGOALLATECNICA


DEL.ORTHERNBLOT MASIDIFFERENZIADAESSOPERMOLTIASPETTI.ELLAPRIMA
FASEDELLAVOROSISINTETIZZAUNASONDA2.!MARCATACON0 COMPLEMEN
TAREALL2.!DIINTERESSE,APROCEDURAPERSINTETIZZARELASONDADI2.!
NONRICHIEDELUSODIOLIGONUCLEODITIDINNESCOLAVVIODELLAREAZIONE
VIENEDATOAUTOMATICAMENTEDALLAGGIUNTADELLA2.!POLIMERASIFAGICA
SPECIlCAELAREAZIONEDITRASCRIZIONEPRODUCEINCICLISUCCESSIVIQUANTIT
ILLIMITATEDISONDA,AFASESUCCESSIVACONSISTENELLAIBRIDAZIONE CHE A
DIFFERENZADEL.ORTHERNBLOT AVVIENEINFASELIQUIDAEPRESENTADIVERSI
VANTAGGISULPIANODELLAPRATICIT SENSIBILITESPECIlCIT,ASONDANON
IBRIDATAELEREGIONIDI2.!ASINGOLOlLAMENTOVENGONOELIMINATEDALLA
DIGESTIONECON2.ASI%VENTUALISTRUTTURESECONDARIEPRESENTINELL2.!
DAANALIZZARENONSARANNOPISTABILINELLIBRIDOFORMATOTRAIDUE2.!
QUELLOCELLULAREELASONDA ,EFlCIENZADELL2.ASITALECHESIPOSSONO
TROVAREDELLECONDIZIONIINCUILAPRESENZADIUNSOLONUCLEOTIDEDIVERSO
TRALASEQUENZADELLASONDAEDELL2.!CELLULAREPUESSEREMESSAIN
EVIDENZAMEDIANTEUNTAGLIONUCLEOTIDICO1UESTASPECIlCITPUESSERE
DIGRANDEAIUTONELLOSTUDIODEITRASCRITTIDIUNGENEAPPARTENENTEADUNA
FAMIGLIAGENICA3IPUINFATTIDISCRIMINARESENZAAMBIGUITLESPRESSIONE
DIUNGENEDAQUELLADIUNSUOOMOLOGO ANCHEINPRESENZADITRASCRITTI
RARI.ELLAFASElNALELASONDAhPROTETTAvVIENEANALIZZATAEQUANTIlCATASU
UNGELDENATURANTEDIPOLIACRILAMIDEEILSEGNALEVIENERIVELATOMEDIANTE
AUTORADIOGRAlA
 )BRIDAZIONEINSITU3OTTILISEZIONIDITESSUTOSONOTAGLIATEElSSATESU
UNVETRINO POIESPOSTEAUNASOLUZIONECONTENENTEUNASONDAGENICA
MARCATA$OPOLAVAGGI ILVETRINOVIENESOTTOPOSTOADAUTORADIOGRAlAOA
mUOROGRAlA3OLITAMENTELASONDAMARCATAUNARIBOSONDAANTI SENSOO
UNASONDANUCLEOTIDICA,IBRIDAZIONEINSITUILPRINCIPIOSUCUISIBASA
LAMETODICA&)3(
 2ETRO TRASCRIZIONEOTRASCRIZIONEINVERSA24 ,A24LAREAZIONE
CHEPERMETTEDISINTETIZZARE$.!ASINGOLOlLAMENTOCOMPLEMENTARE
ALLASEQUENZADELL2.!C$.! ,AREAZIONERICHIEDEUNASEQUENZADI
2.!SPECIlCA UNPRIMERCOMPLEMENTAREPERINIZIARELASINTESI LENZI
MATRASCRITTASIINVERSAEDEOSSIRIBONUCLEOTIDITRIFOSFATO)NGENERALE LA
RESADELLATRASCRIZIONEINVERSADIPENDEDADIVERSIFATTORIQUALILAQUALIT
DELLENZIMA LALUNGHEZZADELL2.!MESSAGGERODACOPIAREE NELCASO
SIUTILIZZINOOLIGOD4 DIPENDEANCHEDAQUANTOLESTRUTTURESECONDARIE
DELL2.!MESSAGGEROINTERFERISCONOCONILPRIMEROLIGOD4 
 2EAL TIME0#2,AQUANTIlCAZIONEDELLESPRESSIONEGENICAINCELLULENEO
PLASTICHEDIFONDAMENTALEIMPORTANZAPERSTUDIAREIGENICOINVOLTINELLO
SVILUPPO PROGRESSIONEERISPOSTAORESISTENZAALTRATTAMENTODELCANCRO
,ETECNICHEBASATESULLA0#2HANNOPERMESSODIOTTENEREINFORMAZIONI
SUIGENIATTRAVERSOLAMPLIlCAZIONESPECIlCADISEQUENZENUCLEOTIDICHE
APARTIREDAUNBASSONUMERODICOPIEDELLASEQUENZABERSAGLIO-OLTE
APPLICAZIONIINMEDICINAEINRICERCARICHIEDONOLAQUANTIlCAZIONEDEL
NUMERODIBERSAGLISPECIlCINEICAMPIONI SIAPERSTUDIARELAREAZIONE
DELLASINGOLACELLULAODIPOPOLAZIONIDICELLULEADUNOSTIMOLO SIAPER
PARAGONAREILPROlLOGENICODIDIFFERENTICAMPIONI,IMPORTANZAFONDA
MENTALEDEIMETODIDIQUANTIlCAZIONEDELLESPRESSIONEGENICANELLARICERCA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DIBASE FARMACOGENOMICAEDIAGNOSTICAMOLECOLARETENDEAMIGLIORARELE
ATTUALIMETODOLOGIEESVILUPPARENUOVETECNOLOGIE
,ATECNICADELLA0#2QUANTITATIVAAPPLICATAALLOSTUDIODIESPRESSIONE
GENICACONSISTEDIDUEFASILASINTESIDIC$.!$.!COMPLEMENTARE A
PARTIREDA2.!RETROTRASCRIZIONE24 ELAMPLIlCAZIONEDIUNFRAMMENTO
SPECIlCOMEDIANTE0#224 0#2 )LMETODORICHIEDEPOCO2.!ENON
NECESSARIAMENTEINTEGROBASTACHESIAINTATTALAREGIONEDIINTERESSE &RA
LEPIPROMETTENTIINNOVAZIONIAPPLICATEALLA24 0#2CONVENZIONALE
LA0#2QUANTITATIVAINTEMPOREALE1UANTITATIVE2EAL4IME 0#2124
0#2 1UESTATECNOLOGIAHADUEGROSSIVANTAGGILUSODICURVESTANDARD
CHEPERMETTONOILCONFRONTOFRAESPERIMENTIDIVERSIELUSODISTANDARD
INTERNI RIVOLTIALPROBLEMADELLEVARIAZIONIDELLEQUANTITDIPARTENZANEL
CAMPIONEOAERRORIDOVUTIALLAMANIPOLAZIONEDELLOPERATORE)LCONCETTO
DELLA2EAL4IME 0#2CONSISTENELLINDAGINEDEIPRODOTTIDI0#2DURANTE
LALOROSINTESI)SISTEMIDI2EAL4IME 0#2SONOBASATISUUNSETDIPRIMERS
COMPLEMENTARIALLASEQUENZADIINTERESSECOMENELLACLASSICA0#2ESUUNA
SONDACHESITROVAALLINTERNODELLAREGIONEDIAMPLIlCAZIONE,ASONDA
UNOLIGONUCLEOTIDEGENERALMENTEMARCATOCONmUOROCROMIALLESTREMIT
EEILSEGNALEmUORESCENTEAUMENTAINCIASCUNCICLODIAMPLIlCAZIONE,A
mUORESCENZAALDETTAhREPORTERv2 EQUELLAALDETTAhQUENCHERv1 
$URANTELAFASEDIPOLIMERIZZAZIONEDELLAMPLIlCATO ILQUENCHERSILENZIA
LAmUORESCENZADELREPORTERPOICHIDUEmUOROCROMISONOVICINI1UANDO
SUCCESSIVAMENTELA4AQPOLIMERASIRAGGIUNGELASONDA QUESTAVIENEDEGRA
DATADALLATTIVITESONUCLEASICAEILREPORTERPUEMETTERELAmUORESCENZAA
CAUSADELLALLONTANAMENTODELQUENCHER,AmUORESCENZAEMESSARILEVATA
DAUNLASERINTEGRATONELSISTEMA)LNUMERODICICLIACUILAmUORESCENZA
RAGGIUNGEUNVALORESOGLIADIVOLTELADEVIAZIONESTANDARDDELLEMISSIONE
mUORESCENTEDIBASEUSATOPERLAMISURAQUANTITATIVA1UESTONUMERODI
CICLIDETTOCICLOSOGLIA#T EDINVERSAMENTEPROPORZIONALEALLAQUANTIT
DIPARTENZADELMATERIALEGENETICOBERSAGLIO&IG 
3EBBENELANALISIDI0#2QUANTITATIVASIATALVOLTARIPORTATACOMEQUANTIl
CAZIONEASSOLUTA QUESTOTERMINENONCORRETTO)NFATTI NONCPOSSIBILIT
DISAPEREESATTAMENTEQUANTECOPIEDIUNOSTAMPOESISTONONELLAPROVETTA
DIUNCAMPIONE5NTERMINEPIAPPROPRIATOPERQUESTOMETODOSAREBBE
hQUANTIlCAZIONEBASATASUCURVASTANDARDvDOVEPERCURVASTANDARDSI
INTENDEUNAQUANTITCALCOLATAPERUNDATOGENEUSATOPERQUANTIlCARNELA
QUANTITINUNCAMPIONEDIINTERESSE0OICHSIALAQUANTITDIMATERIALE
GENETICOAGGIUNTOACIASCUNAREAZIONEDIRETROTRASCRIZIONECHELASUAQUALIT
NONSONOPARAMETRIATTENDIBILIPERMISURAREILMATERIALEDIPARTENZA ANCHE
ILNUMERODICOPIEDIUNGENEENDOGENODICONTROLLODETTOGENEHOU
SEKEEPING DEVEESSEREQUANTIlCATO0ERCIASCUNCAMPIONESPERIMENTALE
ILVALOREDELGENEBERSAGLIOEDELGENEDICONTROLLOSONOESTRAPOLATIDALLE
RISPETTIVECURVESTANDARD)LVALOREDELBERSAGLIOPOIDIVISOPERILVALORE
DELRIFERIMENTOENDOGENOPEROTTENEREUNVALOREDELBERSAGLIONORMALIZ
ZATOINDIPENDENTEDALLAQUANTITDIMATERIALEDIPARTENZA3IASSUMECHE
ILGENEDIRIFERIMENTONONVARIINNUMERODICOPIEOLIVELLODIESPRESSIONE
INDIFFERENTICONDIZIONISPERIMENTALISEQUESTOVERO ALLORACAMPIONI
MULTIPLISARANNOCOMPARABILI1UESTAFASEDICONFRONTOCONUNGENEDI
RIFERIMENTOSICHIAMAhNORMALIZZAZIONEDEIRISULTATIv



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)GENIHOUSEKEEPINGPIFREQUENTEMENTEUTILIZZATISONOIL'!0$(GLICERAL
DEIDE  FOSFATODEIDROGENASI LAE ACTINAEL2.!RIBOSOMIALE,UTILIZZO
DIQUESTIGENIDICONTROLLOHACOMUNQUEDELLERISERVE INQUANTOILIVELLI
DI'!0$(NONSONOSEMPRECOSTANTIANCHESOTTOLESTESSECONDIZIONI
PATOLOGICHELAE ACTINAHAILPROBLEMADELLESISTENZADIPSEUDOGENI
LR2.!TRASCRITTODADIFFERENTI2.!POLIMERASIECISONOPOSSIBILI
SQUILIBRINELLEFRAZIONIDIR2.!EM2.!FRADIFFERENTICAMPIONI0ER
MINIMIZZARELEPOTENZIALIVARIABILITDOVUTEALLECARATTERISTICHEDICIASCUN
GENEHOUSEKEEPING ALCUNIRICERCATORIHANNORECENTEMENTEPROPOSTOLA
NORMALIZZAZIONEDEIDATIDI124 0#2MEDIANTEMEDIAGEOMETRICADIUN
SETDIGENIDIRIFERIMENTO
4RALEAPPLICAZIONIDELLA2EAL4IME0#2COMEMETODODIANALISIPER
LESPRESSIONEGENICA VILAVALIDAZIONEDEIRISULTATIOTTENUTIMEDIANTE
ESPERIMENTIDIMICROARRAY CONCENTRANDOLATTENZIONESUIGENIINDIVIDUATI
)NONCOLOGIA UNADELLEPRINCIPALIAPPLICAZIONILOSTUDIODELLAMALATTIA
MINIMARESIDUANELLENEOPLASIEEMATOLOGICHE USANDOTECNICHEMOLECOLARI
PISENSIBILICHEVANNOALDISOTTODELLASOGLIADIRISOLUZIONEDELLAPATOLOGIA
CONVENZIONALE,APPLICAZIONENEITUMORISOLIDIPILIMITATA)NFATTI SOLO
POCHITUMORISONOCARATTERIZZATIDASPECIlCHETRASLOCAZIONI
5NALTRAAPPLICAZIONEQUELLARIVOLTAALLARICERCAEALLAQUANTIlCAZIONE
DICELLULETUMORALICIRCOLANTIENEILINFONODISENTINELLA0ERQUESTEULTIME
APPLICAZIONISTUDIPROSPETTICIPIAMPISONONECESSARIPERDIMOSTRARE
DElNITIVAMENTELACORRELAZIONETRAPRESENZADICELLULENEOPLASTICHEIN
CIRCOLOONEILINFONODIEDECORSOCLINICODELPAZIENTE
 !LTREMETODICHE4RALEALTRETECNICHEUTILIZZATEPERIDENTIlCAREGENI
DIFFERENTEMENTEESPRESSIINPOPOLAZIONICELLULARIOTESSUTIVISONOIL$IF
FERENTIAL$ISPLAYEL)BRIDAZIONE3OTTRATTIVA SIASEMPLICICHEASSOCIATEALLA
0#2PERRENDERELAMETODICAPISENSIBILE0ERSTUDIPIAPPROFONDITIA
LIVELLODIGENOMICAFUNZIONALESONOSTATEUTILIZZATEMETODICHESERIALIQUALI
LA3!'%3ERIAL!NALYSISOF'ENE%XPRESSION 1UESTULTIMACONSENTE
UNANALISICONTEMPORANEADICENTINAIAOMIGLIAIADIM2.!#ONQUESTO
TIPODIAPPROCCIO ACCANTOALLESPRESSIONEDIGENIGINOTI SIIDENTIlCANO
EDANALIZZANOALTRIGENICHECONTRIBUISCONOALPATTERNDIESPRESSIONEDELLA
CELLULAINESAME
" 4ECNOLOGIADEI$.!MICROARRAY)LPROGETTOGENOMAHAPERMESSOCONTEM
PORANEAMENTELOSCREENINGELANALISIDEIGENIINLARGASCALA,OSTUDIODEI
PROlLIDESPRESSIONEGENICADIVENTATOUNMEZZOMOLTOPOTENTEPERINVESTI
GARELOSTATOTRASCRIZIONALEDITESSUTI CELLULEESOTTO FRAZIONICELLULARI1UESTA
TECNICA ANCHESERELATIVAMENTENUOVA HAGIAVUTOUNENORMEIMPATTONEL
CAMPODELLONCOLOGIA DELLABIOLOGIADELLOSVILUPPO DELLABIOLOGIACELLULARE
EDELLAFARMACOLOGIA,USODELLATECNOLOGIADEIMICROARRAYHAPERMESSODI
INTRAPRENDERESTUDIDESPRESSIONEGENICASULARGASCALAINDIVERSEPATOLOGIE
CONMAGGIORICHIARIMENTISUCOMPLESSIPROCESSIBIOCHIMICI
5NMICROARRAYUNSUPPORTOSOLIDOSUCUISONOlSSATEADALTADENSITSERIE
ORDINATEDIMOLECOLEDI$.!DISEQUENZANOTA)NIZIALMENTEGLIESPERIMENTI
DIIBRIDAZIONESONOSTATICONDOTTISUARRAYCONUNALTADENSITDICLONIDI
$.!GENI SUMEMBRANEDINYLON4UTTAVIAQUESTATECNOLOGIAERALIMITATA
DALLANATURADELLAMATRICESULLAQUALEERANOlSSATIICLONI0ERPERMETTERE
UNANALISIGENOMICAGLOBALE CHECOMPORTASSEUNOSCREENINGSIMULTANEO

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



DIMIGLIAIADIGENI LATECNOLOGIADOVUTARICORREREANUOVESOLUZIONI$UE
INNOVAZIONIRECENTIHANNORESOPOSSIBILELOSVILUPPODELLATECNOLOGIADEI
MICROARRAY5NAPRIMAINNOVAZIONESTATALUSODISUPPORTINONPOROSI
COMEILVETRO CHESIADATTAMOLTOMEGLIOALLAMINIATURIZZAZIONEEALLUSO
DELLAmUORESCENZA)PROTOCOLLISVILUPPATIDALPROFESSORE0AT"ROWNEDAI
SUOICOLLEGHIALLA3TANFORD5NIVERSITYHANNOPERMESSODIlSSAREMIGLIAIA
DICLONIDI$.!SUVETRINIDAMICROSCOPIOELALOROIBRIDAZIONECONSONDE
MARCATECONDUEmUOROFORIDIVERSI,APRODUZIONEDIUNMICROARRAYCONSI
STEDIDUEFASILAPRIMAPREVEDELAPREPARAZIONEDIMINIPIASTRECONTENENTI
CLONIDIC$.!DENATURATIOLUNGHIOLIGONUCLEOTIDISINTETICI MER CHE
IDENTIlCANOLEREGIONIGENICHEDIINTERESSELASECONDAFASECONSISTENEL
TRASFERIMENTODEIFRAMMENTIGENICIMEDIANTEROBOTSUVETRINI MEMBRANE
DINYLONOMENOCOMUNEMENTEMEMBRANEDIPLASTICA,ASECONDAINNOVA
ZIONESTATALASINTESIDIMIGLIAIADIOLIGONUCLEOTIDISUhWAFERSvDIVETRO
MEDIANTELATECNOLOGIADELLAFOTOLITOGRAlAUSATANELLINDUSTRIADEICOMPUTER
CHIPS)NQUESTOCASOOGNIGENERAPPRESENTATODAPIFRAMMENTI OSPOT PER
COMPENSARELALUNGHEZZALIMITATADEGLIOLIGONUCLEOTIDIMER .EL
L!FFYMETRIXDIVENTATALACOMPAGNIALEADERNELLAPRODUZIONEDITALIARRAY
CONTENENTIPIDIOLIGONUCLEOTIDIINUNOSPAZIODICM
ETALVOLTAINVERSIONESPERIMENTALECONTENENTIlNOAUNMILIONEDISONDEPER
ARRAY,USODIOLIGONUCLEOTIDISEMBRAPIFAVOREVOLEPERCHPIVERSATILE
NELLESUEAPPLICAZIONIEPERCHHAILVANTAGGIODIPOTERSINTETIZZAREGLIOLIGO
APIACIMENTOEDIRETTAMENTESEGUENDOLEINFORMAZIONIDELLESEQUENZEGENICHE
OTTENIBILIDAINTERNET
 !MPLIlCAZIONEDELL2.!'LIESPERIMENTICONMICROARRAYRICHIEDONO
UNAGROSSAQUANTITDI2.!TOTALE COSDAAVEREABBASTANZAM2.!PER
LIBRIDAZIONE5NACELLULAANIMALECONTIENE PGDI2.!TOTALE,A
MAGGIORPARTESONOMOLECOLEDIT2.!ER2.!,M2.!RAPPRESENTASOLO
 DELL2.!TOTALE#IRCAMOLECOLEDIM2.!SONOPRESENTIIN
UNASINGOLACELLULA FORMATEDATRASCRITTIDIVERSICONUNALUNGHEZZA
TIPICADI+B!LCUNEMOLECOLEDIM2.!RAPPRESENTANOSOLOLO
DELLM2.!TOTALE)LBISOGNO QUINDI DIGROSSEQUANTITDIM2.!UN
FATTORELIMITANTE SPECIALMENTEPERQUEICAMPIONIDINOTEVOLEIMPORTANZA
CLINICAPERES AGOASPIRATIETESSUTIMICRODESSICATI )NFATTI LAQUANTITDI
MATERIALENORMALMENTEDISPONIBILEDOPOMICRODISSEZIONELASER,#-
LIMITATAAPICOGRAMMIONANOGRAMMIDI2.!TOTALE,AREAZIONEDI0#2
USANDOPRIMERSPECIlCIUNMODOECCELLENTEPERLAMPLIlCAZIONEDEL
TRASCRITTO4UTTAVIA NONPUESSEREAPPLICATAAMIGLIAIADIGENISENZAIM
BATTERSINELPROBLEMADIALTERARELEQUANTITRELATIVEDELLIVELLODEITRASCRITTI
PEROGNIGENE)PROTOCOLLISTANDARDPERQUESTISTUDIRICHIEDONO G
DIM2.!MARCATOPERMICROARRAYEQUESTORISULTAESSEREMOLTODIFlCILE
DAOTTENEREINALCUNIESPERIMENTIEAVOLTEIMPOSSIBILEINALTRI0ERCI
MOLTISTUDISISONOINTERESSATINEGLIULTIMIDIECIANNIASVILUPPAREMETODI
DAMPLIlCAZIONELINEAREDELL2.!,APROCEDURADIAMPLIlCAZIONEBASATA
SUUNA4 2.!POLIMERASIAPARTIREDAQUANTITINIZIALIDI2.!TOTALEDI
 GSTATAPERLAPRIMAVOLTADESCRITTADA6AN'ELDERETALNEL
,OSTESSOGRUPPONELSTATOCAPACE CONDUECICLIDIAMPLIlCAZIONE
DIVALUTAREILPROlLOCOMPLESSIVODIESPRESSIONEGENICAINSINGOLINEURONI
1UESTAMETODICA CHIAMATAhMETODO%BERWINEv DIVENTATAQUINDIUNA

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21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PROCEDURASTANDARD EDALMOMENTOLAPIUSATA PERCHLATTIVITDELLA


2.!POLIMERASINONINmUENZATANDALLECONCENTRAZIONIDEITRASCRITTI
ETEROGENEINDALLALOROSEQUENZA)NBREVE ILhMETODO%BERWINEvSIAVVALE
DELLAPPAIAMENTOTRALACODADIPOLY!DELLM2.!EUNOLIGOSINTETICO
MODIlCATOCONTENENTEILPROMOTER4DELLA2.!POLIMERASID4 4
$OPOLASINTESIDIC$.!ADOPPIOlLAMENTO L2.!VIENESINTETIZZATO
GRAZIEALLAGGIUNTADIUNA2.!POLIMERASI4DIPENDENTE)RISULTATIOTTE
NUTIDOPOALCUNICICLIDIAMPLIlCAZIONESONONOTEVOLMENTERIPRODUCIBILI
MALATECNICACOMUNQUEMOLTOIMPEGNATIVAESIAPPLICADIFlCILMENTEA
NUMERIELEVATIDICAMPIONI,AMETODICADI%BERWINERESTACOMUNQUELA
PIUSATANEGLIESPERIMENTICONMICROARRAY,ECARATTERISTICHEIDEALIDI
UNMETODODIAMPLIlCAZIONESONOLESEGUENTILACAPACITDIAMPLIlCARE
APARTIREDAQUANTITPICCOLISSIMEDIMATERIALE UNALTARIPRODUCIBILIT LA
CAPACITDIARCHIVIAREILMATERIALEPERLUNGHIPERIODI TEMPIRIDOTTIELA
CAPACITDIPRODURREENTRAMBIIlLAMENTIDI2.! SIASENSOCHEANTISENSO
INMODOTALEDARENDEREPIVERSATILELUTILIZZODIOLIGOARRAYEC$.!
ARRAY.ELLAMETODICADI%BERWINESIPRODUCESEMPREUNlLAMENTODI
M2.!ANTISENSO&IG $URANTEQUESTOPROCEDIMENTOSIPRODUCONO
COPIEMULTIPLEDIOGNITRASCRITTORISPETTANDOLEQUANTITORIGINARIEPRESENTI
NELCAMPIONE,EMOLECOLEDIM2.!AMPLIlCATOOTTENUTESONO QUINDI
MOLECOLEANTISENSOCHESIPOSSONOIBRIDARECONIlLAMENTISENSOlSSATI
SUGLIARRAY.ELCASODEIC$.!ARRAYDOVESITRATTADIMOLECOLEDI$.!
ADOPPIOlLAMENTO ILCAMPIONEIBRIDASOLOCONUNODEIDUElLAMENTI

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



 -ARCATURADELCAMPIONE