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Ipertrofia

Indica un aumento del volume cellulare e quindi delle dimensioni dellorgano. Lorgano
ipertrofico non ha cellule nuove ma solo cellule pi grandi per un aumento dei componenti
strutturali, spesso pu accompagnarsi alliperplasia contribuendo allaumento di volume
tranne che in quelle cellule che non possono dividersi (miociti). Pu essere patologica o
fisiologica ed causata da unaumentata richiesta funzionale o da stimolazione ormonale e di
fattori di crescita. Esempio lipertrofia cardiaca indotta da un maggior carico di lavoro, in cui
aumentano i miofilamenti permettendo al miocita di generare una forza e resistenza maggiore
oppure laumento del tessuto muscolare liscio dellutero sotto la spinta degli estrogeni.
Laumento delle proteine nellipertrofia dato dallazione sinergica di sensori meccanici,
fattori di crescita e agenti vasoattivi; le due vie implicate sembra siano la fosfoinositolo-3-
chinasi/Akt e quella associata alle proteine G. Ladattamento allo stress pu progredire verso
danno cellulare se lo stimolo non viene alleviato. Infatti nellipertrofia cardiaca esiste un limite
allingrossamento tale da non poter pi bilanciare laumento di carico e si assiste quindi a
cambiamenti regressivi e lisi cellulare (necrosi e apoptosi) con conseguente insufficienza
cardiaca. In alcuni casi si assiste ad un processo ipertrofico a carico di un solo organello
citoplasmatico, come nel caso del REL degli epatociti in soggetti trattati con i barbiturici.

Iperplasia
Aumento del numero di cellule allinterno di un organo o tessuto, generalmente risultante in
un aumento del volume dellorgano o tessuto in questione. Spesso accompagnata da
ipertrofia. Pu essere: fisiologica che si distingue in ipertrofia ormonale quando si ha un
aumento della capacit funzionale di un tessuto in risposta ad una necessit (ex. epitelio gh
mammaria in pubert e gravidanza) oppure un iperplasia compensatoria, con aumento in
seguito a danno o asportazione parziale del tessuto (ex. fegato); patologica causata da
eccesso di ormoni o fattori di crescita agenti su cellule bersaglio (ex. iperplasia endometriale
o prostatica benigna) in questo caso tuttavia liperplasia cessa e regredisce al termine dello
stimolo scatenante, a meno che non siano alterati i sistemi di controllo cellulare,
determinando una proliferazione incontrollata. Pertanto liperplasia patologica fornisce un
terreno fertile per la possibile proliferazione di cellule tumorali. Inoltre liperplasia una
risposta caratteristica di alcune infezioni virali come HPV, responsabili di verruche e lesioni
della mucosa costituite da masse di epitelio iperplasico. Le cellule staminali adulte e mature
indotte dai grow factor sono responsabili di iperplasia.

Atrofia
la riduzione del volume di un organo o di un tessuto per diminuzione del volume e del
numero delle cellule, si osserva unatrofia fisiologica durante il normale sviluppo e alcune
strutture embrionali quali notocorda e dotto tireoglosso, invece latrofia patologica pu avere
diverse cause, con coinvolgimento locale e generalizzato:
1. atrofia da disuso da riduzione del carico di lavoro come un muscolo che non viene utilizzato
per immobilizzazione forzata (arto ingessato)
2. perdita dellinnervazione mancanza di segnale tonico per il muscolo che porta ad atrofia di
quelle fibre
3. riduzione dellapporto ematico per ridotta perfusione ed ischemia, come lateriosclerosi in
et senile che colpisce il cervello
4. nutrizione inadeguata con distruzione delle proteine muscolari per sopperire al mancato
apporto di nutrienti
5. perdita della stimolazione endocrina tipo latrofia dellendometrio in menopausa per
mancato apporto estrogenico
6. pressione di un tessuto per un certo lasso di tempo pu portare a danno da ischemia
Nelle fasi iniziali dellatrofia le cellule riducono le dimensioni e anche il numero e le dimensioni
degli organuli, portandosi ad un livello di attivit ridotta. Se la carenza di nutrienti si protrae si
giunge a danno irreversibile che porta a morte cellulare (spesso per apoptosi). Laumentata
degradazione proteica permessa dalla via dellubiquitina/proteasoma, che sopperisce con
proteine endogene alle carenze. Inoltre si osserva autofagia, cio la cellula digerisce se
stessa o meglio alcune componenti, si formano vacuoli autofagici entro i quali si depositano
corpi residui resistenti alla digestione come i granuli di lipofuscina.

Metaplasia
una modificazione reversibile in cui un tipo cellulare viene sostituito con un altro
(epiteliale/mesenchimale). Pu rappresentare un adattamento di cellule sensibili ad un tipo di
stress con un tipo cellulare pi resistente (ex metaplasia epitelio cilindrico squamoso che si
verifica a livello di trachea e bronchi dei fumatori abituali). Il passaggio per predispone ad
una suscettibilit maggiore di quella dellepitelio originario ad altri fattori che sono
normalmente arginati. Inoltre se lo stress persiste la metaplasia pu evolvere in neoplasia
dellepitelio. Altre forme sono: la metaplasia da tipo squamoso a cilindrico (esofago di Barrett)
e metaplasia del connettivo. Il meccanismo coinvolto probabilmente una riprogrammazione
delle cellule staminali del tessuto o delle cellule mesenchimali indifferenziate sotto la spinta di
grow factor, citochine e componenti dellECM.

Displasia
Significa crescita disordinata e colpisce prevalentemente gli epiteli, comporta una perdita di
uniformit e dellorientamento architettonico cellulare. Le cellule displasiche presentano
ampio pleomorfismo, spesso grandi nuclei ipercromatici e rapporto nucleo/citoplasma elevato.
Le figure mitotiche sono pi frequenti del solito anche di aspetto normale, tuttavia le
localizzazioni mitotiche sono anomali nellepitelio. La displasia grave spesso precede la
comparsa del cancro per non necessariamente progredisce a cancro. Variazioni lievi o
moderate che non coinvolgono lintero spessore dellepitelio possono essere reversibili se
viene rimossa la causa scatenante. Infine quanto pi le cellule trasformate sono ben
differenziate, tanto pi conservano funzionalit delle controparte normale. Le cellule
indifferenziate invece sono altamente anaplasiche e perderanno la somiglianza con le cellule
del tessuto di origine, in alcuni casi possono comparire funzioni nuove e imprevedibili.

Cancerogenesi
Il processo di cancerogenesi il risultato dellaccumulo di numerose mutazioni perpetrato nel
corso del tempo a carico del DNA. I geni pi suscettibili in tale processo sono quelli che
regolano e controllano la proliferazione cellulare, che sono gli oncogeni e gli oncosoppressori.
La mutazione di un solo gene tuttavia non in grado di ingenerare un tumore, proprio per la
presenza di sistemi di controllo, che possono portare la cellula alla senescenza o allapoptosi.
pertanto linsorgenza di cancri e soggetta alla perdita mutazionale di numerosi geni che
controllano questi fenomeni. Modello che ben si presta alla comprensione della
cancerogenesi multi fasica quella del carcinoma del colon che si evolve attraverso una serie
di fasi identificabili morfologicamente con iperplasia epiteliale del colon seguita da adenomi,
che evolvono fino alla formazione neoplastica maligna. Condizione che si presenta prima con
inattivazione delloncosoppressore APC e poi con la perdita di p53 svincolando le cellule dal
controllo sulla proliferazione. quindi importante tener presente che nella cancerogenesi
devo intervenire fattori iniziatori (che causano il danno nel dna) e successivamente promotori
(che non sono cancerogeni di per s ma intensificano la proliferazione cellulare stabilizzando
il danno in quei cloni mutati facendoli espandere). Gli agenti cancerogeni possono essere di
tipo chimico diretto (ex chemioterapici) o indiretto che diventano cancerogeni dopo
metabolizzazione (ex idrocarburi policiclici, amine aromatiche ecc). Anche radiazioni e
microorganismi (ex HPV) hanno un ruolo nella genesi delle neoplasie. Inoltre bisogna tener
presente la suscettibilit genetica individuale. Per concludere il processo di promozione
tumorale comprende varie tappe successive: proliferazione di cellule pre-neoplastiche,
trasformazione maligna ed infine trasformazione tumorale dipendente da alterazioni nello
stroma e nelle cellule del tumore.

Metastasi (Formazione delle Metastasi)


Sono impianti a distanza del tumore primitivo ed indicano in maniera inequivocabile la
malignit di un tumore (le neoplasie benigne non metastatizzano). Grazie allinvasivit del
cancro questo pu penetrare in cavit del corpo, vasi linfatici ed ematici e diffondere in altre
sedi. Tutte le neoplasie maligne possono metastatizzare tranne i gliomi e poche altre. In
generale tanto pi un tumore primitivo aggressivo, rapido a crescere ed esteso tanto pi
metastatizzer, con le dovute eccezioni. Nel processo di formazione delle metastasi
importante la selezione di un clone atto a resistere allambiente extratumorare e con un
bagaglio recettoriare tale da poter riconoscere e colonizzare una nuova sede. Il processo di
metastatizzazione richiede che le cellule tumorali raggiungano ed oltrepassino i connettivi
degradando l'ecm fino a raggiungere i vasi ematici e linfatici. Spesso formano emboli con le
piastrine per sfuggire allattivit di killing del sistema immunitario. Le vie di metastatizzazione
sono: disseminazione attraverso le cavit e superfici corporee (cavit pleurica, peritoneale,
pericardica, aracnoidea e articolari); diffusione linfatica, perch spesso viene seguita la
naturale via di drenaggio linfatico tenendo presente la possibilit di metastasi a salto che
coinvolgono non il primo linfonodo che drena la regione tumorale; diffusione ematica (tipica
dei sarcomi ma frequente anche nei carcinomi) fegato e polmoni sono quelli pi coinvolti da
questo tipo di diffusione poich il sangue refluo venoso afferisce principalmente a
questi organi. Infine penetrazione dei piccoli vasi presso la lesione primaria da valutarsi
come reperto infausto.
Talvolta linteressamento linfonodale vuol significare iperplasia attiva, cio risposta
immunitaria al tumore.
Classificazione dei tumori
La classificazione dei tumori e il loro comportamento biologico sono principalmente basati
sulla componente parenchimale. I tumori benigni hanno caratteristiche micro e
macroscopiche considerate relativamente innocue, sono confinati nel luogo di origine, non
diffondono in altre sedi e si prestano allasportazione chirurgica con sopravvivenza
del paziente. Per la nomenclatura in genere si aggiunge il suffisso -oma al tipo di cellula
coinvolta per quanto riguarda le cellule mesenchimali. Quelli di origine epiteliale sono
suddivisi in base alla cellula di origine e allarchitettura ed abbiamo: adenomi (se derivano
da epiteli ghiandolari anche se ne perdono la tipica struttura) papillomi (visibili micro e
macroscopicamente con digitazioni o verruche proiettatesi sulla superficie epiteliale) cisto
adenomi (che formano masse cistiche) cisto adenomi papillari (intermedi tra cisto adenomi
e papillomi) polipi (al limite tra benigno e maligno, si presentano come proiezione a livello di
una superficie mucosa ed aggettano nel lume gastrico o colico).
I tumori maligni, con capacit di invadere, metastatizzare e portare alla morte sono divisi
in: sarcomi se riguardano i tessuti mesenchimali (ex fibrosarcoma, leiomiosarcoma,
condrosarcoma); carcinomi se hanno origine epiteliale che a loro volta sono divisi
in carcinoma a cellule squamose (se imitano lepitelio stratificato squamoso)
oppure adenocarcinomi (se crescono in strutture ghiandolari). Talvolta il cancro origina da
cellule indifferenziate di origine ignota, altre volte le cellule di origine vanno incontro a
differenziazione divergente e cio "tumori misti (ex T.M. delle ghiandole salivari). Infine
abbiamo i teratomi, che possono avere cellule mature o immature, con la caratteristica di
appartenere a pi di un foglietto embrionale. In genere i teratomi maturi sono benigni e quelli
immaturi sono potenzialmente o realmente maligni (ex comune il teratoma cistico dellovaio
che si differenzia principalmente lungo linee ectodermiche dando luogo a tumore cistico
rivestito da cute con peli, ghiandole sebacee e strutture dentarie).

Grado e stadio dei tumori


Sono stati svilluppati sistemi che consentono di esprimere almeno in termini semiquantitativi il
livello di differenziazione, grading e l'estensione della diffusione neoplastica nel paziente,
stadio clinico, come parametri della gravit clinica della malattia.
Il grado di un tumore indica il livello di differenziazione delle cellule tumorali ed in alcune
neoplasie il numero di mitosi o le caratteristiche dell'architettura del tumore stesso. Il grado
viene indicato con la lettera G e con pedice da 1 a 4 (con 1 che indica ben differenziato e 4
indica anaplasico). Lo stadio clinico esprime l' estensione della neoplasia ed il grado di
invasivit, si usa il sistema TNM, la T esprime l' estensione tumorale che si divide in : 0(in
situ), 1(minima invasione dell' organo di origine), 2 (ampia invasione all' interno dell' organo di
origine),3 (invasione estesa oltre i limiti dell' organo di origine) e 4 (coinvolgimento di organi e
tessuti adiacenti all' organo di origine). La N indica l' interessamento linfonoidale che si divide
in: 0 (nessun coinvolgimento dei linfonodi), 1 (coinvolgimento linfonodi regionali), 2 (esteso
coinvolgimento linfonodi regionali), 3 (coinvolgimento di stazioni linfonoidali a distanza). La M
indica la presenza di metastasi che si divide in: 0 (assenza di metastasi), 1 (presenza di
metastasi) e 2 (presenza estesa di metastasi)

Necrosi coagulativa
una forma di necrosi in cui l'architettura del tessuto morto viene preservata per alcuni giorni.
Il danno denatura oltre che le proteine strutturali anche gli enzimi proteolitici, limitando o
bloccando la rapida proteolisi delle cellule morte. possibile osservare, per giorni, cellule
anucleate, eosinofile. Alla fine sono rimosse dai leucociti dell'infiltrato infiammatorio, per
fagocitosi. Un'area di necrosi coagulativa localizzata della infarto. L'ostruzione di un vaso
pu portare tale necrosi nel tessuto perfuso, ci vale per qualsiasi organo tranne che per il
cervello.

Necrosi colliquativa
Caratterizzata dalla digestione delle cellule morte e conseguente trasformazione del tessuto
in una massa liquida e viscosa. Si osserva in caso di infezioni focali batteriche o fungine, che
stimolano la liberazione di enzimi proteolitici da parte dei leucociti. Il materiale necrotico
mostra spesso un colore giallo crema con leucociti morti e prende il nome di "pus". Per motivi
ancora non chiari anche l'ischemia e la morte ipossica delle cellule del SNC si manifesta con
necrosi colliquativa.

Apoptosi
Via di morte cellulare indotta da un programma suicida strettamente regolato. Vengono
attivati enzimi che degradano DNA e proteine citoplasmatiche. La membrana viene alterata
per essere riconosciuta e fagocitata dai leucociti, la struttura per resta intatta per non
disperdere il contenuto cellulare. Si formano piccole vescicole con membrana cellulare e
citoplasma i corpi apoptotici che favoriscono la degradazione e la fagocitosi, il tutto senza
scatenare reazioni infiammatorie.
Fisiologicamente necessaria per mantenere l'equilibrio tra le diverse popolazioni cellulari
(ex. embriogenesi, involuzione tessuti ormono-dipendenti, eliminazione di linfociti autoreattivi,
ecc). Patologicamente si ha l'eliminazione di cellule che hanno subito un danno superiore alle
capacit riparative (danno al DNA, accumulo di proteine anomale, processi infettivi, uccisione
mediata da linfociti T-citotossici tramite granzima e perforina).
Microscopicamente nelle cellule apoptotiche si osserva: riduzione del volume
cellulare (addensamento del citoplasma e organelli), condensazione della
cromatina, formazione di estroflessioni citoplasmatiche e corpi apoptotici. Il citoplasma, alla
colorazione ematossilina-eosina, appare intensamente eosinofilo con frammenti di cromatina
nucleare densa.
L'apoptosi mediata da una famiglia di proteine (cisteina-proteasi) dette caspasi, divise
in iniziatrici (8 e 9) ed effettrici (6 e 3). La fase di inizio dell'apoptosi pu attivarsi tramite due
vie: via intrinseca (o mitocondriale) in cui si ha il rilascio , per aumentata permeabilit
mitocondriale, di citocromo c che nel citosol, legando apaf-1, formando l'apoptosoma che
cliva caspasi 9 e d inizio all'autoamplificazione attivando altre caspasi. Il controllo di tale via
dato da proteine antiapoptotiche (BCL-2, BCL-X, MCL-1) che regolano permeabilit
mitocondriale, sensori di danno come BIM, BID, BAD, invece, attivano BAX e BAK
(proapoptotiche) che aumentano permeabilit mitocondriale e disattivano la BCL-2 e BCL-X,
causando fuoriuscita di citocromo c. Altre proteine come Smac/DIABLO (mitocondriali) nel
citosol legano IAP (inibitori dell'apoptosi) favorendo il processo di morte.
La via estrinseca usa recettori quali TNF-R1 o FAS (della famiglia TNF), che tramite il loro
dominio intracitoplasmatico richiamano FADD (dominio di morte associato a FAS), quando
legano i loro ligandi. FADD attiva la caspasi 8 che d inizio all'apoptosi, questa via pu essere
bloccata da FLIP che lega procaspasi 8 inattivandola. Nella fase finale entrambe le vie
attivano caspasi 3 e 6 che a loro volta clivano un inibitore della DNAasi citoplasmatica,
liberando quest'ultima che frammenta il DNA, poi le caspasi degradano la matrice nucleare,
favorendo la frammentazione del nucleo. Sulla membrana citoplasmatica viene esposta
la fosfatidilserina che viene riconosciuta dai macrofagi per la fagocitosi, inoltre le cellule
rilasciano trombospondina che richiama i fagociti. Infine i corpi apoptotici vengono rivestiti da
anticorpi naturali e frammenti del complemento (C1q) e cos sono rimosse in pochi minuti,
senza lasciare traccia o scatenare infiammazione.

Danno da radicali liberi


Sono specie chimiche dotate di un elettrone spaiato sull'orbitale esterno. L'energia, data da
questa configurazione instabile, viene liberata in reazioni con molecole adiacenti quali
proteine, lipidi, acidi nucleici che convertite a loro volta in radicali propagano il danno con
reazioni autocatalitiche. I ROS sono derivati radicalici dell'ossigeno, sono naturalmente
prodotti dalla respirazione mitocondriale, ma vengono resi innocui da sistemi di pulitura
(scavenging), se non funzionano abbiamo un accumulo che causa stress ossidativo. I ROS
sono prodotti anche dai leucociti con funzione microbicida. Altri meccanismi di generazione
sono per assorbimento di energia radiante, metabolismo di sostanze chimiche esogene o
farmaci ed anche metalli di transizione (ferro, rame) possono catalizzare la formazione di
ROS. Anche il NO pu formare radicali, in questo caso il perossinitrito. I ROS principali
sono anione superossido, perossido di idrogeno e radicale ossidrile.
L'effetto dannoso dei radicali liberi si esplica in:
Perossidazione lipidica della membrana (i grassi saturi dei lipidi di membrana vengono
perossidati dai radicali liberi, con danni ingenti alla membrana)
Alterazione ossidativa delle proteine (con ossidazione delle catene laterali aminoacidiche,
della catena proteica e formazione di legami crociati proteina-proteina, tutto questo
porta ad aumentata degradazione proteica)
Danno al DNA (rottura del filamento e cross-linking)
Il danno da radicali liberi spesso preludio di necrosi, talvolta di apoptosi.

Danno ischemico-ipossico
il pi comune tipo di danno cellulare, l'ipossia data da un ridotto apporto di ossigeno
rilevabile in diverse condizioni, nell'ischemia l'apporto di sangue ridotto per l'ostruzione di un
vaso, con mancanza sia di ossigeno che di nutrienti. Nell'ischemia, diversamente dall'ipossia,
anche il metabolismo glicolitico anaerobico ridotto o arrestato (oltre che quello aerobico).
Pertanto in ischemia il danno tissutale pi rapido e grave rispetto all'ipossia in assenza di
ischemia. Nelle prime fasi di danno ischemico-ipossico si ha una caduta dell'ATP con
conseguente sbilanciamento ionico (ATP si abbassa per arresto della fosforilazione
ossidativa). La deplezione di K e l'aumento cellulare di Na, acqua e Ca causa diversi effetti
deleteri, tra cui dispersione del citoscheletro, scomparsa delle caratteristiche ultrastrutturali
(microvilli) e formazione di estroflessioni (bleb) sulla superficie cellulare. Si osserva comparsa
di figure mieliniche intra ed extracellulari, aumento di volume dei mitocondri, RE e la cellula
stessa si gonfia per aumento idrico. Se la disponibilit di ossigeno si ripristina tutto ci
reversibile, ma se l'ischemia persiste si arriva a danno irreversibile e necrosi. Il danno di
membrana diventa esteso con figure mieliniche, rigonfiamento grave dei mitocondri e dei
lisosomi. La morte cellulare pu giungere per necrosi, talvolta per apoptosi dato che i
mitocondri nel danno rilasciano fattori inducenti l'apoptosi. Le cellule morte sono sostituite da
masse di fosfolipidi (figure mieliniche) rimosse dai leucociti.

Steatosi
un accumulo alterato di lipidi (trigliceridi) allinterno delle cellule parenchimali, molto
frequente nel fegato perch coinvolto nel metabolismo lipidico, per anche cuore, reni e
muscoli possono presentare steatosi. Le cause principali possono essere: tossine,
malnutrizione proteica, anossia, obesit, diabete mellito. Un accumulo di trigliceridi nel fegato
pu essere causato da un difettivo metabolismo e secrezione di lipidi.
Morfologicamente le cellule del parenchima (epatico o cardiaco) si presentano con VACUOLI
CHIARI, (le colorazioni devono essere effettuate con Sudan IV o olio rosso-O, su tessuto
congelato fresco o fissato in soluzione con formalina, che conferiscono ai lipidi un colore
rosso-arancio). La steatosi epatica se di un certo livello macroscopicamente porta lorgano a
pesare anche fino a 2-4 volte il normale, appare giallastro, molle ed untuoso.
Microscopicamente si formano vacuoli intra citoplasmatici perinucleare (liposomi) che si
uniscono, spostando il nucleo verso la periferia cellulare, talvolta cellule adiacenti si rompono
e si fondono i globuli lipidici, creando CISTI LIPIDICHE.
La steatosi cardiaca si accompagna a due quadri distinti:
1. ipossia prolungata e modesta (anemia): con depositi intracellulari di grasso,
macroscopicamente bande giallastre e bande rosso scuro (miocardio tigrato) si
alternano costituendo il CUORE TIGRATO
2. ipossia grave o miocardite: i miociti appaiono colpiti in maniera uniforme

Calcificazioni Patologiche
La calcificazione consiste in un deposito tissutale di sali di calcio, oltre che ferro e magnesio,
e pu essere distrofica se avviene in tessuti morti e non si ha modificazione del metabolismo
del calcio oppure metastatica se si verifica in tessuti altrimenti sani ed in genere si
accompagna ad ipercalcemia.

Calcificazione Distrofica
Si verifica nelle aree di necrosi (di qualunque tipo) e a livello di valvole cardiache
danneggiate. Macroscopicamente i depositi appaiono biancastri in granuli o grappoli.
Miscroscopicamente i sali di calcio hanno localizzazione intra- o extra- cellulare ed appaiono
come materiale basofilo granulare amorfo o talvolta forma aggregati. Col passare del tempo
di pu formare un tessuto osseo eterotopico. In alcuni casi si ha la giustapposizione di
singole cellule calcificate che vanno a costituire delle lamelle dette corpi psammomatosi.
La patogenesi coinvolge vie di degradazione enzimatica di complessi formati dal calcio e
fosfolipidi, con produzione ultima di sali di fosfato di calcio, simil idrossiapatite.

Calcificazione Metastatica
Si pu verificare ogni qual volta si ha ipercalcemia, ovvero in caso di iperparatiroidismo,
distruzione del tessuto osseo ad opera di processi tumorali, malattie correlate alla vitamina
D e lInsufficienza Renale. Interessa tutti i tessuti, ma principalmente reni, mucose, polmoni,
grandi vasi. La morfologia sovrapponibile a quella della calcificazione distrofica.

Pigmentazioni patologiche
I pigmenti, sostanze colorate, possono accumularsi allinterno delle cellule in particolari
condizioni, i pigmenti possono essere esogeni od endogeni.
Tra i pigmenti esogeni abbiamo:
Il pi comune pigmento esogeno il carbone che captato a livello alveolare dai macrofagi
residenti per via linfatica pu rggiungere i linfonodi tracheobronchiali. Il suo accumulo
rende scuro il parenchima polmonare e i linfonodi (ANTRACOSI). Forti aggregati
possono causare reazione fibroblastica e anche enfisema (PNEUMOCONIOSI DEL
MINATORE). Anche il tatuaggio una forma di pigmentazione esogena della cute.
Calcio che si ritrova generalmente nelle aree di necrosi
Metalli con accumulo di mercurio, piombo o rame per forme ereditarie o ambientali
Polveri minerali come silice o asbesto, che portano a patologie polmonari
Tra i pigmenti endogeni abbiamo:
Lipofuscina (Composta da polimeri di lipidi, fosfolipidi e proteine) suggerisce
perossidazione lipidica delle membrane sub cellulari, non dannoso di per s ma un
segno rilevatore di danno da radicali liberi. Si presenta giallo-bluastra, finemente
granulare e perinucleare, si vede in fegato e cuore di pazienti anziani, cachettici per
neoplasia o malnutrizione grave.
Acido omogentisinico pigmento nero osservato in pazienti con alcaptonuria, che si deposita
in connettivi, cartilagini, cute (OCRONOSI)
Emosiderina derivato dallemoglobina. Granulare o cristallino, colore dal giallo-oro al
marrone. Quando si verifica un eccesso localizzato o sistemico di ferro, la ferritina
forma granuli di emosiderina, eccessiva concentrazione locale secondaria ad
emorragia tissutare (emosiderosi localizzata) costituita dal livido, durante il processo di
recupero del ferro, leme dellemoglobina viene convertito prima in biliverdina e poi
bilirubina (da qui le diverse colorazioni del livido). In caso di sovraccarico sistemico di
ferro, abbiamo accumulo di ferro in vari organi (emosiderosi). Microscopicamente si
presentano come granuli irregolari di colore dorato, intracitoplasmatici (colorazione Blu
di Prussia o di Perl). Se lemosiderosi localizzata la pigmentazione comparir nei
fagociti locali, se sistemica avremo pigmentazione in fagociti mononucleati di fegato,
midollo osseo, milza, linfonodi, cute, pancreas e reni. Laccumulo moderato non
danneggia o compromette la funzionalit delle cellule, ma se diventa grave si associa
a danno (come emocromatosi ereditaria) di cuore, fegato e pancreas.
Bilirubina, derivata dallemoglobina, la sua produzione ed escrezione fondamentale per il
benessere dellorganismo. Se si accumula per porta al disturbo clinico noto come
ittero con pigmentazione giallastra di cute, mucose e congiuntiva.

Infiammazione acuta
L'infiammazione acuta una risposta rapidamente allestita dall'ospite al fine di richiamare nel
sito di infezione o lesione leucociti e proteine plasmatiche. Le tre componenti principali
sono: alterazioni del calibro vascolare incrementando il flusso ematico, modificazioni
strutturali nella microvascolarizzazione per permettere a leucociti e proteine di lasciare il
torrente circolatorio, fuoriuscita dei leucociti dal microcircolo , accumulo ed attivazione nella
sede di danno.
Stimoli scatenanti l'infiammazione acuta sono: infezioni, necrosi tissutale (conseguente a
ischemia, danno fisico e chimico, trauma), reazioni immunitarie (malattie autoimmuni), corpi
estranei.
Le alterazioni del flusso e del calibro vascolare, iniziano precocemente dopo la lesione,
comprendono: vasodilatazione, con aumento del flusso ematico, seguita da aumento della
permeabilit vascolare nel microcircolo e formazione di
essudato, congestione e stasi vascolare con accumulo di leucociti nel sito di
interesse, contrazione delle cellule endoteliali che causa ampiamento degli spazi
intercellulari ed aumenta la transcitosi attraverso gli organelli vescicolo-vacuolari (si verifica
nelle venule). Anche i vasi linfatici rispondono a stimoli infiammatori, aumentando il flusso di
drenaggio linfatico dai siti di infiammazione, poich la maggior permeabilit vascolare causa
ingente accumulo di liquido edematoso.
Il ruolo svolto dai leucociti, specialmente neutrofili e macrofagi, di primaria importanza nel
l'infiammazione acuta. Questi vengono reclutati nel sito di lesione o infiammazione e migrano,
sfruttando un processo divisibile in tre tappe: 1. Marginazione, rotolamento ed
adesione (l'endotelio attivato esprime recettori quali selectine e recettori per le integrine tali da
permettere adesione ferma dei leucociti, favorendo la tappa successiva). 2. Migrazione dei
leucociti attraverso l'endotelio (diapedesi). 3. Chemiotassi dei leucociti (prodotti batterici,
frammenti del complemento, citochine e metaboliti dell'acido arachidonico guidano i leucociti
verso il sito infiammatorio).
Una volta raggiunto il sito infiammatorio i leucociti riconoscono con recettori appropriati (TLR,
accoppiati a proteine G, per osponine e per citochine) gli agenti lesivi, vengono attivati e li
rimuovono tramite fagocitosi (ingestione, uccisione e degradazione) o rilasciando prodotti dei
granuli. Il processo infiammatorio acuto regredisce con l'eliminazione dello stimolo che l'ha
innescato, con il concomitante arresto della produzione di molecole proinfiammatorie, la
morte dei neutrofili alcune ore dopo che hanno lasciato il torrente ematico e la produzione di
citochine antinfiammatorie. Gli esiti dell'infiammazione acuta sono: completa
risoluzione, guarigione mediante sostituzione con tessuto connettivo oppure evolvere
in infiammazione cronica.

Diapedesi e migrazione
Successivamente all'adesione dei leucociti sull'endotelio tramite i meccanismi di
marginazione, rotolamento ed adesione ferma, assistiamo al fenomeno di diapedesi e
migrazione (prevalentemente a livello delle venule post-capillari) che consentir alle cellule
immunitarie di raggiungere le sedi di infiammazione. Le chemochine stimolano i leucociti,
adesi alla parete vasale, a migrare attraverso gli spazi intercellulari dell'endotelio in direzione
del gradiente di concentrazione chimica, ossia verso la sede di infezione o lesione. Molecole
presenti nelle giunzioni intercellulari come PECAM-1 o CD31 e varie altre molecole di
adesione, sono coinvolte nella migrazione leucocitaria. Dopo aver attraversato l'endotelio i
leucociti perforano la membrana basale, secernendo collagenasi e penetrano nel tessuto
connettivo. Qui interagiscono con le proteine dell'ECM tramite integrine e CD44, in tal modo
sono trattenuti laddove sono necessari. La chemiotassi verso le sedi infiammatorie mediata,
appunto, da fattori chemiotattici (prodotti batterici, citochine, componenti del complemento,
metaboliti dell'acido arachidonico) che interagendo come recettori leucocitari accoppiati a
proteine G, scatenano secondi messaggeri inducenti polimerizzazione dell'actina. L'actina si
dispone sul fronte di avanzamento della cellula e la miosina posteriormente e si ha
l'estensione di filopodi che trascinano la parte posteriore della cellula in direzione
dell'estensione. Il risultato la migrazione del leucocita verso lo stimolo infiammatorio.

Tessuto di granulazione (nei processi patologici ed alterazioni morfologiche)


Il tessuto di granulazione, nelle prime 24-72 ore di un processo ripartivo, costituito da
fibroblasti e cellule endoteliali proliferanti, si formano quindi neovasi e pertanto il tessuto
spesso edematoso, data lalta permeabilit di questi vasi. In 5-7 giorni colma larea da
riparare e la neovascolarizzazione massima.
Linadeguata formazione del tessuto di granulazione e la cicatrizzazione insufficiente possono
causare 2 tipi di complicanze: deiscenza della ferita (tipica in ferite chirurgiche addominali,
causata dallaumento della pressione addominale) ed ulcera (per perfusione insufficiente, ad
esempio sugli arti inferiori in pazienti con arteropatia periferica arteriosclerotica).
Invece lipertrofia del tessuto di granulazione causa un suo eccesso che deborda sul piano
cutaneo circostante impedendo la riepitelizzazione (fenomeno della carne esuberante).
Questo va rimosso con cauterizzazione od escissione chirurgica per consentire la
riepitelizzazione. Di rado ferite traumatiche o di taglio possono causare iperplasia fibroblastica
(che recidiva dopo escissione) e si formano neoformazioni (demoidi o fibromatosi aggressive)
al limite tra neoplasia benigna e cancro.

Iperemia e Congestione
Sono dovute entrambe ad un incremento locale del volume ematico. Liperemia un
processo attivo nel quale la dilatazione arteriolare provoca un incremento del flusso ematico,
il tessuto appare arrossato (eritema) per accumulo di sangue ossigenato.
Invece la congestione un processo passivo, derivato da ridotto deflusso di sangue da un
tessuto, pu essere locale nellostruzione venosa isolata o sistemica da insufficienza
cardiaca. Il tessuto congestionato bluastro da accumulo di sangue deossigenato (cianosi).
Laumento di volume e pressione porta generalmente alledema. Nella congestione di lunga
durata (congestione passiva cronica) si ha ipossia cronica, per stasi di sangue scarsamente
ossigenato, con danno ischemico tissulare e formazione di cicatrici; la rottura di capillari nella
sede di congestione pu portare emorragia locale; il successivo catabolismo dei globuli rossi
usciti dai vasi pu determinare la comparsa di macrofagi carichi di emosiderina. Inoltre si ha
aumento di peso e consistenza degli organi per fenomeni di fibrosi. A livello polmonare si
realizza un quadro noto come indurimento bruno in cui coesistono fibrosi, congestione
capillare ed emorragie alveolari. Nel fegato si ha inizialmente una dilatazione della vena
centrolobulare e con il protrarsi della congestione si ha morte degli epatociti peri-
centrolobulari e stravaso di macrofagi. Nelle fasi avanzate la comparsa di esili tralci fibrotici
determina una nodularit del parenchima definita fegato noce moscato.

Embolia e Trombosi
Le alterazioni che predispongono alla formazione di un trombo (trade di Virkow) sono:
1. Lesione endoteliale (particolarmente importante se avviene nel cuore o circolo arterioso
dove lalta velocit del flusso potrebbe impedire una regolare riparazione , danni
possono essere indotti da ipertensione, turbolenze del flusso, tossine, radiazioni,
omocisteinemia, ipercolesterolemia e fumo)
2. Alterazioni del flusso ematico: la turbolenza contribuisce a trombosi arteriosa e cardiaca, la
stasi nello sviluppo di trombosi venosa (viene promossa lattivazione dellendotelio,
piastrine a contatto con lendotelio, impedita la rimozione e diluizione dei fattori della
coagulazione attivati)
3. Ipercoagulabilit: (per cause primarie/genetiche) mutazioni di Laiden (Fattore V) e della
protrombina, alterati livelli di omocisteina o deficit di anticoagulanti. Per cause
secondarie (acquisite) come sindrome da anticorpi anti fosfolipidi.
I trombi tendono ad ed accrescersi (che siano venosi o arteriosi) sempre in direzione del
cuore. Sia micro che macroscopicamente presentano spesso le Strie di Zahn, data
lalternanza di strati chiari di fibrina e piastrine e strati scuri di globuli rossi (trombi ante
mortem li hanno, quelli post mortem no). Trombi nelle cavit cardiache o nel lume artico sono
detti trombi murali.
I trombi arteriosi sono spesso occlusivi, spesso in sede di rottura di una placca
arteriosclerotica, costituita da una fragile rete di piastrine, fibrina, globuli rossi e leucociti.
Nella trombosi venosa, quasi sempre occlusiva, il trombo assume lo stampo del lume e sono
definiti anche trombi rossi o da stasi, per il numero relativamente alto di globuli rossi (la
flebotrombosi riguarda quasi sempre gli arti inferiori).
Il trombo pu andare incontro a quattro possibili destini: propagazione, dissolvimento,
organizzazione e ricanalizzazione ed infine embolizzazione o infezione.
Nell'Embolia una parte o lintero trombo si stacca e si sposta verso altri distretti del circolo.
Lembolo raggiunge vasi troppo piccoli per permettere lulteriore passaggio causando
occlusione totale o parziale del vaso. Questo porta ad infarto del tessuto a valle. Pu
localizzarsi in un punto qualsiasi dellalbero vascolare, a seconda della sede di origine; lesito
clinico dipender dalla localizzazione dellembolo (circolo polmonare o circolazione sistemica)

Infarto ed Ischemia
Si definisce infarto un area di necrosi ischemica, causata dal blocco dellapporto ematico o
arterioso o del drenaggio venoso. Principalmente causati da trombosi od occlusioni
emboliche arteriose, cause meno frequenti sono: vasospasmo locale, emorragia di una
placca ateromasica, compressione estrinseca, torsione del vaso, rottura o compressione da
edema, intrappolamento da sacco erniario. Linfarto da trombosi venosa pi frequente in
organi con un singolo vaso venoso efferente.
I fattori che determinano la comparsa di infarto sono: la natura dellapparato vascolare, la
velocit di sviluppo dellocclusione, la vulnerabilit del tessuto colpito e il contenuto di
ossigeno nel sangue.
La morfologia si basa su due distinzioni principali:
Infarti Rossi: in presenza di occlusioni venose, nei tessuti lassi, nei tessuti con doppia
circolazione, nei tessuti congesti da rallentato deflusso venoso, quando si ha
ripercussione in un area occlusa al flusso arterioso con necrosi
Infarti Bianchi: occlusione di organi solidi, a circolazione arteriosa terminale (milza, cuore,
rene) dove la quantit di sangue che pu infiltrare limitata per la compattezza
dellorgano.
Gli infarti tendono ad avere una forma a cuneo (apice il vaso occluso, la base la periferia
dellorgano). Infarti acuti sono mal definiti e poco emorragici, col tempo si delimitano meglio
con bordo iperemico da infiammazione. Gli infarti da occlusione arteriosa in organi senza
doppia circolazione diventano sempre pi pallidi e nettamente definiti. Nel polmone invece
tendono ad essere emorragici (emorragie estese diventano consistenti e scure)
Carattere istologico dominante la necrosi ischemica coagulativa (4-12 ore dopo levento),
risposta infiammatoria lungo i margini dellinfarto (entro poche ore, definita entro 1-2 giorni).
Risposta ripartiva ai margini. Linfarto tende poi alla colliquazione per migrazione in sede dei
granulociti. In questa fase si ha una diminuzione della consistenza. Per la maggior parte dei
casi linfarto sostituito da tessuto cicatriziale (nel SNC c necrosi colliquativa).
Infarto settico dato da embolizzazione di vegetazioni valvola infette, in questo caso linfarto si
trasforma in ascesso.

Shock
Condizione terminale comune a molti eventi clinici, caratterizzata da ipotensione sistemica da
riduzione della gittata cardiaca o delleffettivo volume ematico circolante, causando
ipoperfusione tissulare e ipossia cellulare. Le cause di shock sono raggruppate in tre
categorie:
Shock cardiogeno da insufficienza cardiaca per infarto, aritmie ventricolari, tamponamento
cardiaco, ostacolo al deflusso
Shock ipovolemico da ridotta gittata per perdita di volume di sangue, plasma (emorragia)
o liquidi (grandi ustioni) [1,5L di sangue; paziente freddo]
Shock settico per vasodilatazione e stasi ematica periferica nel corso di risposta
immunitaria sistemica
Discorso a parte vale per:
Shock neurogeno ad esempio per incidente anestesiologico [paziente caldo]
Shock anafilattico per una vasodilatazione sistemica e ipoperfusione ed ipossia dei tessuti
in seguito ad una risposta IgE mediata (Ipersensibilit di tipo 1)
Concentrandosi sullo Shock Settico, questo scatenato da batteri, prevalentemente Gram+
poi Gram-, e micotiche. Costituenti della parete microbica possono attivare i recettori dei
leucociti ed endotelio, provocandone lattivazione, questa ha come conseguenze: trombosi,
maggiore permeabilit vascolare e vasodilatazione.
Inoltre possono insorgere anomalie metaboliche (insilino-resistenza, iperglicemia),
immunosoppressione (lo stato iper infiammatorio attivato dalla sepsi causa attivazione di
meccanismi controregolatori del sistema innato ed adattativi) e disfunzione dorgano
principalmente in reni, fegato, cuore, polmoni (per ipotensione sistemica, edema, trombosi)

Stadi dello shock sono:


1. Fase non progressiva (attivazione dei meccanismi riflessi compensatori)
2. Fase progressiva (ipoperfusione tissutale, lievi scompensi circolatori e metabolici)
3. Fase irreversibile (danni cellulari e tissulari talmente gravi che la sopravvivenza non
possibile anche correggendo i deficit emodinamici)
Morfologicamente le alterazioni indotte dallo shock sono da collegarsi al danno ipossico
particolarmente evidenti in cervello, cuore, surreni, polmoni, reni e tratto GI. Ad esempio nel
surrene la deplezione dei lipidi delle cellule corticali porta alla conversione di cellule vacuolate
relativamente inattive a cellule attive che utilizzano i lipidi immagazzinati per produrre steroidi.
Il rene va verso la necrosi tubolare con pallore marcato della corticale, congestione della
midollare. Lepitelio dei tubuli contorti distali mostra necrosi coagulativa e si formano cilindri
ialini.
Il polmone poco coinvolto nello shock ipovolemico puro, ma pu essere sede di danno
alveolare diffuso in quello settico.
Il cuore presenta focolai di necrosi ischemica miocellulare in sede subendocardica (infarti
subendocardici estesi).
Nel tratto gastro intestinale evidenziamo: emorragie mucosali e necrosi delle tonache mucosa
e sottomucosa. A livello della mucosa gastrica piccole ulcere.
Il fegato pu presentare emorragie centrolobulari, il pancreas necrosi delle cellule acinari e
rilascio di enzimi litici (pancreatite acuta)

Aterosclerosi
una malattia cronica, diffusa ad andamento progressivo che interessa principalmente le
arterie elastiche e muscolari, la forma conclamata rappresentata dalla placca
fibroateromasica intimale. La progressiva crescita della placca porta a restringimento del
lume arterioso. Cellule muscolari lisce ed endoteliali rivestono un ruolo fondamentale nella
patogenesi. Infatti le cellule endoteliali se aumentano la loro permeabilit favoriscono il
passaggio di lipoproteine nel subendotelio, che uno dei meccanismi iniziali del processo
aterosclerotico. Inoltre modulano adesione e migrazione leucocitica nello spazio extravasale.
I fattori di rischio sono: modificabili (fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete
mellito, alti livelli di omocisteina), non modificabili (et, sesso, predisposizione genetica).
La morfologia: la lesione iniziale la stria lipidica, una rilevatezza intimale di 3-5 mm
rotondeggiante o ovale, un accumulo subendoteliale di macrofagi pieni di lipidi (foam cell),
senza componente fibrosa. Non tutte le strie lipidiche si trasformano in placca ateromasica.
La placca fibroateromasica, localizzata di solito a livello di coronarie, carotidi, aorta ed arterie
degli arti inferiori, si presenta rilevata di forma irregolare, diametro 8-12 mm, colorito
biancastro. Al taglio possibile osservare del materiale biancastro cio l'ateroma. La placca
separata dal lume vasale da un cappuccio fibroso, l'ateroma costituito da detriti cellulari,
cristalli di colesterolo, cellule schiumose. Talvolta al livello del cappuccio fibroso evidente
dell'infiltrato infiammatorio cronico.
L'evoluzione della placca: l'accrescimento inizialmente bilanciato dalla dilatazione della
parete arteriosa, ma occupato il 50% del lume vasale la dilatazione compensatoria non pi
efficace. La prognosi pi legata alla composizione della placca che al grado di stenosi. Le
placche possono essere:
Placche stabili che si presentano multiple in corrispondenza dei punti di diramazione delle
arterie, mostrano spesso cappuccio fibroso, frequenti depositi di sali di calcio, lateroma e la
componente infiammatoria sono scarsi.
Placche vulnerabili sono costituite da un voluminoso ateroma con abbondanti cellule
schiumose, il cappuccio generalmente sottile, possono ulcerarsi dando complicanze acute.
Le lesioni complicate sono:
Erosione del cappuccio fibroso da danno cronico endoteliale, si deposita un piccolo trombo
piastrinico.
Fissurazione in seguito a vasospasmo e crisi ipertensiva, al livello della periferia del
cappuccio fibroso con formazione di trombo non occlusivo.
Ulcerazione causato da infiltrato infiammatorio allinterno della placca, causa trombosi
massiva. Lulcerazione del cappuccio pu esporre lateroma al torrente ematico, con
formazione di piccole embolie distali.
Calcificazione della placca al livello di ateroma e cappuccio, pu predisporre ad ischemia
cardiaca.
Aneurismi aterosclerotici si formano al livello di arterie elastiche (aorta), per
frammentazione delle fibre elastiche, fibrosi e atrofia della tonaca media dovuta alla
compressione della placca e alle MMP dei macrofagi. La pericolosit degli aneurismi
la possibile rottura che pu dare shock emorragico ed anche infezioni.
Nella patogenesi dellaterosclerosi abbiamo disfunzioni della permeabilit endoteliale e
passaggio di LDL nella tonaca intima. Queste vanno incontro ad ossidazione, stimolando
adesione e migrazione dei macrofagi, che captandole si trasformano in cellule schiumose
(foam cell). Si attiva quindi un processo infiammatorio che causa la formazione di strie
lipidiche. Se la condizione di disfunzione endoteliale persiste la stria lipidica evolve in placca
fibroateromasica. Si ha proliferazione delle cellule muscolari lisce della tonaca media e
migrazione nella tonaca intima, con produzione di fibre collagene e glicoproteine. Il collagene
costituir il cappuccio fibroso, al cui interno sar presente quantit variabile di detriti cellulari,
lipidi e cellule schiumose. Il progressivo accrescimento dato da sintesi di ECM ,
neovascolarizzazione ed incorporazione di microtrombi allinterno del cappuccio. Inoltre il
processo infiammatorio cronico, oltre a contribuire alla formazione della placca,
responsabile dellinstaurarsi delle complicanze acute.



Emorragie
Per emorragia si intende la fuoriuscita di sangue dai vasi nel vivente. Le emorragie possono
essere classificate in base a diversi parametri:
7. In base al meccanismo, le emorragie possono essere legate a:
Diabrosi sono emorragie dovute alla lenta usura della parete vasale; ad un certo
punto le tonache vascolari cedono, provocando la rottura del vaso. Le
emorragie che avvengono per diabrosi sono per la maggior parte emorragie
interne, dovute a processi ulcerativi, degenerativi (per es. aneurismi) o processi
infiammatori (per es. TBC).
Ressi il meccanismo pi frequente, dovuto alla rottura del vaso.
Diapedesi passaggio di elementi figurati attraverso lendotelio dei capillari in
seguito alla rottura delle giunzioni intercellulari (per es. una
micro/macroematuria pu aversi in conseguenza del passaggio, per diapedesi,
di eritrociti attraverso la membrana di filtrazione glomerulare).
8. In base alla provenienza le emorragie vengono distinte in: arteriose, venose, capillari,
cardiache.
9. In base alla sede si differenziano in:
E. esterne il sangue fuoriesce allesterno dellorganismo (per es. E. cutanee,
gastroenteriche, genitourinarie, polmonari).
E. interne il sangue extravasato rimane allinterno dellorganismo.

EMORRAGIE ESTERNE
Le emorragie esterne possono essere diverse:
Epistassi (o rinorragia) fuoriuscita di sangue dal naso. dovuta perlopi a traumi o
ipertensione arteriosa.
Otorragia fuoriuscita di sangue dallorecchio. dovuta a fratture della base cranica
Emottisi/emoftoe fuoriuscita di sangue dal cavo orale. Nel primo caso lemissione avviene
durante un colpo di tosse.
Ematemesi emissione di sangue con il vomito; il sangue pu provenire da: esofago (per
rottura di varici esofagee), stomaco o duodeno (cause pi frequenti: ulcera gastrica o
duodenale).
Enterorragia emissione, con le feci, di sangue di colore rosso vivo. Se il sangue proviene
da colon, sigma o retto, le feci appaiono verniciate; se invece lorigine pi alta, il
sangue amalgamato alle feci.
Melena Emissione, con le feci, di sangue di colore scuro. Il sangue assume questa
colorazione perch lemoglobina viene trasformata in ematina dagli enzimi digestivi
gastrici o intestinali; la melena, pertanto, segno di una emorragia digestiva alta, ossia
una emorragia che origina al di sopra del legamento del Treitz.
Ematuria Emissione di sangue con le urine. Il sangue pu essere macroscopicamente
evidente (macroematuria) oppure pu essere evidenziato solo mediante indagini di
laboratorio. Cause: glomerulonefriti, nefro-urolitiasi, tubercolosi renale,
Mestruazione lunica emorragia fisiologica
Menorragia eccessivo sanguinamento in fase mestruale (una causa pu essere un deficit
di fattori della coagulazione).
Metrorragia emorragia che si manifesta al di fuori del periodo mestruale.
Menometrorragia emorragia continua, che si manifesta sia nel periodo mestruale che in
quello intermestruale, con perdite ematiche particolarmente abbondanti.

EMORRAGIE INTERNE
Nelle emorragie interne, il sangue extravasato non raggiunge lesterno ma rimane allinterno
del corpo, raccogliendosi in cavit naturali (emorragie endocavitarie) o nello spessore dei
tessuti (emorragie interstiziali).
3. EMORRAGIE ENDOCAVITARIE :
Emartro il sangue si raccoglie nella cavit articolare.
Ematometra raccolta patologica di sangue mestruale nella cavit uterina. Pu
essere dovuta ad obliterazione del collo dellutero a causa di processi patologici
di varia natura (ad es. neoplasie uterine)
Ematocolpo raccolta di sangue mestruale in vagina per limpossibilit del deflusso
allesterno. Pu essere dovuto a cause congenite (ad es. imene perforato).
Emorragie del SNC che possono essere subdurali, epidurali, subaracnoidee,
interventricolari.
Emorragie nelle cavit sierose come emotorace (pi spesso dovuto a neoplasie);
emopericardio (dovuto a rottura della parete cardiaca o di un aneurisma della
radice dellaorta); emoperitoneo (spesso dovuto a rottura di milza o di un
aneurisma dellaorta addominale).
Ematocele versamento ematico nella tunica vaginale dello scroto.
4. EMORRAGIE INTERSTIZIALI (possono interessare cute e mucose):
Petecchie macchie puntiformi di colore rosso, alla rottura di piccoli vasi.
Porpora petecchie a diffusione sistemica che interessano cute e mucose.
5.
La comparsa di petecchie pu aversi nei disturbi della coagulazione.
6. EMORRAGIE INTERNE ESTERIORIZZATE il sangue si raccoglie inizialmente in una
cavit interna comunicante con lesterno e successivamente fuoriesce da questa
attraverso un orifizio naturale (naso, bocca, orecchio, ano, vagina, orifizio uretrale).

EMORRAGIE ARTERIOSE VS EMORRAGIE VENOSE


EMORRAGIE ARTERIOSE il sangue, di colore rosso vivo, fuoriesce a fiotti. Il ritmo di
fuoriuscita sincrono con quello del battito cardiaco.
EMORRAGIE VENOSE il sangue, di colore rosso scuro, fuoriesce in maniera continua; il
suo flusso lento e si espande a macchia dolio.

Ascesso, Empiema, Flemmone


Lascesso un raccolta di pus in una cavit neoformata; lempiema una raccolta di pus in
una cavit naturale preesistente (es. empiema pleurico, empiema colecistico); il flemmone
uninfiammazione purulenta non localizzata, ma diffusa e infiltrante i tessuti circostanti.
ASCESSO si riscontra una regione centrale necrotica, costituita da leucociti e cellule del
tessuto. Attorno alla zona di necrosi vi normalmente una zona di neutrofili vitali, al cui
esterno si riscontrano cellula parenchimali e fibroblasti in proliferazione. Con il tempo,
lascesso viene isolato dai tessuti circostanti da una parete di tessuto connettivo che
ha la funzione di limitare la diffusione dellinfezione.
EMPIEMA uno degli empiemi di pi frequente riscontro lempiema pleurico. In base agli
aspetti anatomo-patologici, possibile distinguere 4 stadi nellevoluzione dellempiema
pleurico.
STADIO I: in cavit pleurica vi la presenza di una modesta quantit di essudato
fibrinoso; i foglietti pleurici rimangono sottili e soffici.
STADIO II: lessudato pleurico diviene pi abbondante e si raccoglie principalmente
negli spazi declivi postero-inferiori. I due foglietti pleurici si ispessiscono, per
apposizione di pseudostrati fibrinosi, che in questo stadio sono scarsamente
aderenti.
STADIO III: le pleure si ispessiscono e si formano aderenze pleuriche. Le aderenze
pleuriche sono ancora discretamente lasse, poich costituite da pseudostrati di
fibrina ancora suscettibili al riassorbimento spontaneo.
STADIO IV: rappresenta la fase finale, detta anche fase di organizzazione. I foglietti
pleurici subiscono un marcato ispessimento fibrosclerotico, divenendo rigidi e
anelastici, con interessamento di ampie zone di parenchima polmonare;
lespansione del polmone, di conseguenza, si riduce notevolmente.

Lascesso e lempiema sono delimitati da una membrana, detta piogena, che separa
il processo patologico dal tessuto sano circostante.
FLEMMONE la demarcazione, rappresentata dalla membrana piogena negli ascessi e
nellempiema, nel flemmone non presente: i limiti del tessuto infiammatorio sfumano
in quelli del tessuto sano. Il flemmone risulta pertanto pi grave, essendo espressione
di una marcata difesa dellorganismo. Mostra poi una certa tendenza alla diffusione.

Linfoadeniti
In seguito allazione di diversi agenti i linfonodi possono andare incontro a modificazioni del
loro parenchima (Linfadenite o Iperplasia Linfoide Reativa)

Linfoadeniti aspecifiche
Le modificazioni possono essere: espansione delle aree B (Iperplasia Follicolare e
Plasmocitosi), espansione delle aree T (Iperplasia Paracorticale) ed espansione della
componente istiocitaria (Istiocitosi dei Seni)
4. Iperplasia Follicolare: Aumento volumetrico del linfonodo soprattutto in et pediatrica. Nella
maggior parte dei casi dovuta a un processo flogistico locale, altre volte la causa di
natura immunitaria (ex lartrite reumatoide) o le cause possono essere pi complesse
(ex HIV, Toxoplasmosi). Morfologicamente si ha un aumento del numero e del
volume dei follicoli. Nel centro germinativo sono presenti molti centroblasti ad elevata
attivit proliferativa. I macrofagi sono molto numerosi e fagocitano cellule linfoidi
andate incontro ad apoptosi. Le cellule follicolari dendritiche sono evidenziabili solo
con metodiche di immunoistochimica
5. Iperplasia Paracorticale: espansione delle aree T del linfonodo per stimoli di vario tipo
(spesso infezioni virali o reazioni a farmaci) associata a riduzione dei follicoli. Presenza
di:
elementi linfoidi T, talora in attivit proliferativa
elementi granulocitari
in alcune zone, nonostante la diminuzione complessiva delle aree B, accumuli di
plasmacellule. In ogni caso gli elementi linfoidi riscontrabili sono
prevalentemente di tipo T
6. Istiocitosi dei seni: uno dei quadri pi frequenti, soprattutto nei linfonodi profondi del tratto
GI. I seni sono normalmente distesi da abbondante linfa e occupati da elementi
istiocitari i quali sono caratterizzati da un citoplasma eosinofilo, omogeneo o
vacuolizzato. Spesso si ha un aumento dellattivit macrofagica, segnalata dalla
presenza di materiale fagocitato nel citoplasma.
Linfoadeniti specifiche
Comprendono una serie di linfoadenopatie caratterizzate da un quadro morfologico distintivo
e talvolta patognomonico. Possono essere granulomatose o non-granulomatose.

Le linfoadeniti specifiche granulomatose sono caratterizzate dalla presenza di granulomi


epitelioidi, aggregati di cellule istiocitarie talmente giustapposte tra loro da assumere una
struttura simil-epiteliale. I granulomi possono essere privi di necrosi (come nella Sarcoidosi) o
comprendere aree di necrosi (a carattere caseoso, la Tubercolosi; a carattere ascessuale, la
L. da graffio di gatto e Linfogranuloma venereo). La reazione granulomatosa pu essere
indotta da M. Tuberculosis, Yersinia, funghi, protozoi e materiale estraneo.

Il Granuloma Sarcoideo un aggregato di macrofagi a fisionomia epitelioide, di grandi


dimensioni, con nucleo eccentrico e reniforme, citoplasma ampio ed eosinofilo, membrana
cellulare ben evidente. In alcuni granulomi sono presenti cellule giganti (Cellule di Langhans)
provviste di diversi nuclei alla periferia della cellula e di corpi asteroidi, ossia di aggregati di
microtubuli e filamenti intermedi.
Il granuloma sarcoideo non va incontro a necrosi: talvolta nella zona centrale possibile
individuare cellule che vanno incontro ad apoptosi.
Genesi del granuloma sarcoideo: macrofagi simili ai monoliti circolanti si raggruppano e in
questa regione si forma il granuloma che va progressivamente espandendosi. Questo
granuloma ad elevato turnover, per il continuo richiamo di macrofagi dal midollo osseo (per
lo stimolo persistente).
Si riducono fenomeni apoptotici. Nei linfonodi i granulomi si localizzano generalmente nelle
zone T (aree paracorticali o interfollicolari) in cui si trovano le Venule ad Endotelio Alto.
I linfociti T sono le cellule maggiormente responsabili della risposta di ipersensibilit che si
osserva nella sarcoidosi, la quale principalmente di tipo Th1. Queste cellule producono IL-2,
INF-gamma ed altre citochine.
I macrofagi del granuloma producono principalmente TNF (che stimola i macrofagi e
lapoptosi) e IL-1 (che stimola ladesione cellulare).

Linfoadenite in corso di sarcoidosi


Eziologia ancora ignota. Frequente in caucasici e in USA negli afroamericani. Presenza di
granulomi non confluenti e non caseosi (utile per la diagnosi differenziale con la
tubercolosi). I granulomi sono costituiti da macrofagi i quali, quando si fondono, formano un
contorno unico e non policiclico.
Morfologia:
Corpi asteroidi
Corpi di Schauman
Cristalli di ossalato di calcio

Linfoadenite in corso di malattia di Kikuchi-Fujimoto


Linfoadenite istiocitaria necrotizzante senza infiltrazione granulocitaria.
Epidemiologia
Giappone
Europa
Nord America
Morfologia necrosi nella zona paracorticale e proliferazione immunoblastica.
Importante la diagnosi differenziale con i linfomi.

Linfoadenite in corso di malattia di Kawasaki


Si associa a patologie mucocutanee dellinfanzia e a vasculiti. Si apprezzano focolai di
trombosi endovasale. Focolai di necrosi nei linfonodi ingrossati (possibile conseguenza della
trombosi).

Linfoadenite da Yersinia
Si manifesta di solito a carico di linfonodi mesenterici.
Eziologia Cocchi Gram (Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocholitica). Ospite
intermedio: ratti, piccioni.
Sintomatologia quadro appendicitico (lappendicite non sempre coinvolta, ma ad ogni
modo lintestino nella sua parte destra quasi sempre interessato).
Morfologia:
Iperplasia follicolare (quindi il linfonodo aumenta di volume), incremento di plasmacellule
e immunoblasti in sede cortico/paracorticale, elementi linfoidi voluminosi nei seni.
Microgranulomi (nei linfonodi)
Microascessi

Linfoadenite in corso di malattia da graffio di gatto


Linfoadenite preceduta da lesione cutanea da graffio di gatto ( quindi importante conoscere
lanamnesi e sapere se il soggetto affetto abbia avuto contatto con dei gatti).
Eziologia Bartonella henselae . Cocco bacillo evidenziabile con metodi di Warthin-Starry
Morfologia:
Ascessi caratteristici in fase avanzata (a Y)
Palizzata di macrofagi attorno a neutrofili e materiale necrotico
Aspetti simili nel granuloma venereo da Chlamidia trachomatis; solitamente il granuloma
venereo inguinale, mentre solitamente la linfoadenite da graffio di gatto interessa larto
superiore).

Linfoadenite in corso di Toxoplasmosi


Il gatto rappresenta in alcuni paesi del Nord Europa il resevoir del protozoo Toxoplasma
gondii.
Clinica:
Linfoadenopatia non dolente in sede laterocervicale posteriore e nucale
Non crea preoccupazione se non insorge in gravidanza (malformazioni cerebrali del
feto)
In pazienti affetti da AIDS pu provocare encefaliti, corioretiniti, polmoniti.
Morfologia aspetto microgranulomatoso.

Linfoadenopatia HIV-correlata
Eziologia HIV di tipo 1 e 2.
Morfologia:
Iperplasia dei follicoli
Linfociti monocitoidi dei seni
Migrazione dei linfociti mantellari nella zona centrofollicolare
Aspetto tarlato dei centri germinativi
Alterazioni a carico delle cellule dendritiche dei follicoli
Gli aspetti morfologici sono correlati alla presenza di infezioni opportunistiche coesistenti.

Splenomegalie congestizie
La splenomegalia congestizia la diretta conseguenza di unIpertensione Portale, che pu
essere dovuta a diverse cause (ex cirrosi, trombosi delle vene spleniche o epatiche, anomalie
della vena porta). Una trombosi della vena porta pu derivare da un processo infiammatorio,
un trauma o compressione ab estrinseco.
Inoltre sono possibili delle alterazioni della v. porta se alla nascita vi stato un
anomalo processo di obliterazione della v. ombelicale e del dotto venoso di Aranzio, i quali si
immettono nel ramo destro della v. porta.
Esistono poi delle condizioni in cui non sono evidenti alterazioni epatiche o portali, ma
presente una splenomegalia congestizia, derivante da Ipertensione Portale Idiopatica. Nella
Sindrome di Santi, la splenomegalia si accompagna a segni dellipersplenismo (anemia,
leucopenia e/o piastrinopenia). La milza ingrandita, aumenta di consistenza e di colore
rosso scuro. La capsula spesso ispessita. La polpa rossa la componente splenica
espansa, con aumento dei GR contenuti nelle vene e nei seni. Seguono col tempo fenomeni
di fibrosi e accumulo di macrofagi infarciti di pigmento emosiderinico derivante dagli eritrociti.
La polpa bianca invece meno evidente e presenta atrofia dei follicoli. Spesso si formano dei
focolai emorragici che determinano la deposizione di ferro nel connettivo e la formazione di
noduli siderosclerotici (corpi di Gamna-Gandy)

Carcinoma cervicale e Pap-Test


Il carcinoma della cervice uterina essenzialmente una malattia sessualmente trasmessa. Il
rischio di sviluppare tale neoplasia aumenta allaumentare dei partner sessuali avuti nel corso
della vita e diminuisce quanto maggiore let del primo rapporto sessuale. Inoltre
aumentano il rischio: uso di contraccettivi orali, parti multipli, infezioni genitali. Il carcinoma
fortemente associato allinfezione da HPV:
SIEROTIPI AD ALTO RISCHIO: 16 e 18 (sicuramente cancerogenici); 31, 33, 35, 39
(probabilmente cancerogeni)
SIEROTIPI A BASSO RISCHIO: 6 e 11
Non necessariamente linfezione da HPV evolve in neoplasia. oggi possibile una diagnosi
veloce tramite un test di screening poco costoso, molto sensibile e specifico: il TEST DI
PAPANICOLAU (PAP TEST) consiste nel prelevare con una spatola le cellule della mucosa
del collo dellutero, assieme alle secrezioni cervicali e vaginali. Il materiale raccolto viene
fissato su un vetrino e inviato in laboratorio, dove le cellule vengono colorate con il metodo di
Papanicolau ed esaminate al microscopio. Si pu evidenziare cos leventuale presenza di
DISPLASIA o CARCINOMA. In passato il pap test veniva valutato attraverso la

Classificazione CIN:
CIN 1 (DISPLASIA LIEVE) si evidenza ATIPIA COILOCITICA (alterazioni cellulari da
effetto citopatico dellHPV). Le lesioni sono morfologicamente indistinguibili dal
CONDILOMA. Spesso (non sempre) queste modificazioni sono correlate a ceppi virali
a basso rischio.
CIN 2 (DISPLASIA MODERATA) cellule atipiche negli strati pi bassi dellepitelio, mentre
pi superficialmente c una normale maturazione e cheratinizzazione. Le atipie
comprendono: modificazioni del rapporto nucleo/citoplasma, pleiomorfismo, perdita
della polarit cellulare, nuclei ipercromatici, aumento dellindice mitotico con mitosi
anomale.
CIN 3 (DISPLASIA GRAVE) lintero spessore dellepitelio colpito da queste alterazioni.
Si ha, cos, un carcinoma in situ.

La CIN 1 (compreso il condiloma) molto verosimilmente non progredisce, mentre CIN 2 e


CIN3 hanno un maggiore rischio di progressione. La lesione non inizia necessariamente
come CIN1, ma a volte pu gi esordire come CIN2 o CIN3. Ci dipende dal ceppo virale e
da fattori propri dellospite. La classificazione CIN oggi in disuso. Oggi si usa la nuova
classificazione

BETHESDA:
TEST NEGATIVO nessuna evidenza di lesione intraepiteliale o neoplastica.
LSIL lesione intraepiteliale squamosa di basso grado (corrisponde a CIN1).
HSIL lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (corrisponde a CIN2 e CIN3).
AIS adenocarcinoma cervicale in situ.
CARCINOMA presenza di cellule di carcinoma squamoso.
ASC-US cellule squamose atipiche di significato indeterminato.
ASC-H cellule squamose atipiche, non si esclude una HSIL.
AGC cellule ghiandolari atipiche, specificando se:endocervicali, endometriali o NOS (not
otherwise specified non altrimenti specificate).
ADENOCARCINOMA endocervicale, endometriale o non altrimenti specificabile.
CTM cellule tumorali maligne non altrimenti specificabili.

Citologia Mammaria
Tipo Nome Descrizione
C1 Inadeguato/Non Il campione formato da poche cellule o non
Rappresentativo organo specifiche (non rappresentativo) oppure
lallestimento non ottimale, per errori di
fissazione o processamento (inadeguato)
C2 Reperto Benigno Designa un agoasprirato adeguato in cui non si
riscontrano cellule con atipie o malignit
C3 Reperto Dubbio Agoaspirato adeguato con caratteristiche
benigne ma sono presenti: atipia cellulare e
tendenza alla perdita di coesione tissutale
C4 Sospetto per Malignit Caratteristiche citologiche ed architetturali
suggestive, ma non diagnostiche di malignit.
Ad ex. possiamo avere alcune celluline
maligne in un contesto benigno o dovute ad
artefatti di fissazione
C5 Reperto Positivo Agoaspirato contenete cellule sicuramente
maligne proveniente da CA o altre neoplasie
maligne

Citologia Tiroidea
Tipo Nome Descrizione
TIR1 Inadeguato Il campione formato da poche cellule, meno
di 6 gruppi cellulari contenenti almeno 10 unit,
o non organo specifiche (non rappresentativo)
oppure lallestimento non ottimale, per errori
di fissazione o processamento (inadeguato)
TIR2 Negativo per cellule maligne Designa un agoasprirato adeguato in cui non si
riscontrano cellule con atipie o malignit.
Rientrano in questa categoria la Tiroidite di
Hashimoto e la Tiroidite Granulomatosa di
De Quervain
TIR3 Indeterminato Comprende lesioni follicolari. Nel 20% dei casi
si ottiene un TIR3 ma di questi il 20%
maligno, quindi indicato il re-test
TIR4 Sospetto per Malignit Comprende lesioni molto eterogenee: o poche
cellule maligne o atipie che non danno
certezza di malignit
TIR5 Reperto Positivo Comprende una citologia diagnostica di
neoplasia metastatica

Citologia delle vie urinarie


Nella raccolta:
4. Urina emessa spontaneamente
5. Urina emessa da neovescica
6. Urina prelevata con cateterismo
7. Lavaggio vescicale prelievo
Analisi effettuata in:
Soggetti con ematuria
Screening di soggetti a rischio (ad esempio lavoratori presso industrie chimiche: sembrano
avere molto pi facilmente tumore vescicale, anche molti anni dopo lesposizione).
Monitoraggio di pazienti con carcinoma vescicale (possibilit di una recidiva anche dopo
lasporto del tumore).
Nelle urine vanno ricercate cellule neoplastiche.

Modalit di raccolta e trattamento


La raccolta delle urine per motivi oncologici diversa da quella effettuata per motivi
nefrologici. Le prime urine del mattino conterrebbero cellule che permangono in vescica per
tutta la notte, quindi non avranno il loro vero aspetto. Per avere risultati attendibili: si
prelevano le seconde urine del mattino; il soggetto devessere molto ben idratato; la raccolta
si effettua in tre giorni consecutivi.

Una volta raccolto un certo volume di urine, lo si miscela ad uno stesso volume di alcool
(diluizione al 50% permette una fissazione adeguata).

FASI:
Raccolta in un contenitore sterile
Processamento nel giro di poche ore o dopo pi tempo conservando il campione a 4 C.
Centrifugazione
Filtrazione su membrana (aspirazione di un liquido con un fissativo, facendolo passare
attraverso una membrana che poi viene appoggiata su un vetrino; si ottiene cos un
sottile strato di cellule).

Possono pervenire cellule superficiali o cellule profonde. In realt non si tratta di una vera e
propria pluristratificazione, la quale solo apparente a vescica vuota: infatti la caratteristica
dellepitelio di transizione rappresentata dalla disposizione delle sue cellule su un unico
strato quando lorgano disteso dal contenuto di urina.

Pu essere riscontrata la presenza di vari elementi:


Cellule uroteliali normali (eventualmente con modificazioni degenerative)
Cellule vulvari/vaginali
Liquido seminale
Leucociti
Cilindri
Cristalli (ad esempio urati)
Cellule neoplastiche maligne (da carcinoma uroteliale, carcinoma squamoso vescicale o
secondario, adenocarcinoma, carcinoma renale, carcinoma prostatico) o altri tipi di
cellule abnormi (ad esempio in caso di neovescica)
Infezioni (CMV, Poliomavirus, Schistosoma)

La presenza di aggregati di cellule ad alta densit, con nuclei di grandi dimensioni e che
occupano quasi totalmente la cellula, fa sospettare un carcinoma.

Citologia dei Versamenti


I versamenti (PLEURICI; PERITONEALI; PERICARDICI) consistono in un liquido che, a
seconda delle sue caratteristiche, si distingue in:
TRASUDATO a bassa densit, scarsa presenza cellulare e proteica
ESSUDATO a pi alta densit, con maggior contenuto cellulare e proteico

Questo liquido viene raccolto in un contenitore sterile, in un volume compreso tra 10 e 100
ml, ed analizzato nel giro di poche ore o conservato a 4 C. Un liquido contenente troppi
elementi cellulari pu determinare difficolt di lettura dello striscio, per cui talvolta pu essere
utile effettuare pi strisci.

Possono essere riscontrati vari tipi cellulari:


Cellule squamose, cellule basofile (CARCINOMA SQUAMOSO)
Cellule con nuclei pleiomorfi (CARCINOMA A PICCOLE CELLULE)
Aggregati papillari (MESOTELIOMA)
Cellule neoplastiche maligne
Leucociti
Macrofagi
Cellule mesoteliali
Un preparato normale contiene linfociti, fagociti ed eventuali cellule epiteliali. La presenza di
globuli rossi fa sospettare unemorragia, non necessariamente di grossa entit. Il riscontro di
grandi cellule binucleate e fibrina pu far sospettare una neoplasia.

Citologia dellApparato respiratorio


Le indagini effettuate comprendono lanalisi dellespettorato, il lavaggio bronchiale e
bronchiolo-alveolare (BAL) e il Brushing.

ESPETTORATO
Proviene da trachea e bronchi, a differenza della saliva che proviene dal cavo orale. Pu
essere analizzato per la valutazione di varie patologie benigne e maligne, ha il vantaggio di
essere ripetibile e non rischioso. I migliori risultati si ottengono con 3 campioni di espettorato
(in giorni successivi). Attraverso questa semplice analisi, vengono diagnosticati la maggior
parte dei carcinomi polmonari. Gli espettorati migliori si ottengono al mattino e dopo
fisioterapia respiratoria. I campioni vanno processati entro 4 ore o conservati a 4 C.
BAL (LAVAGGIO BRONCHIALE E BRONCHIOLOALVEOLARE)
Le secrezioni bronchiali vengono ottenute mediante aspirazione. I lavaggi bronchiali si
ottengono dopo instillazione di piccole quantit di soluzione fisiologica (utile per lo studio di
patolgie interstiziali del polmone). I lavaggi bronchioloalveolari sono ottenuti dopo instillazione
di maggiori quantit di soluzione fisiologica. indispensabile larricchimento dei campioni.

BRUSH BRONCHIALE
Spazzolamento delle lesioni bronchiali e si esegue in sedi di broncoscopia con uno
spazzolino. Il materiale strisciato direttamente su un vetrino e verr visualizzato con raggi
UV. Gli strisci richiedono fissazione con alcool al 95%. Lo spazzolino va lavato in una piccola
quantit di soluzione fisiologica per recuperare ulteriori elementi cellulari. Quindi si procede
allarricchimento del campione.

Negli strisci polmonari possono essere riscontrati diversi elementi, tra cui macrofagi, corpi
dellasbesto, cellule epiteliali bronchiali; nei pazienti immunodepressi frequente il riscontro
di microrganismi, come Pneumocistis carinii, Herpes simplex, Candida albicans; cellule
tumorali (cellule voluminose con ampio citoplasma vacuolizzato, nucleo pleiomorfo con
evidenti vacuoli adenocarcinoma; gruppi cellulari ben definiti simili a quelli bronchiali, ma
con nuclei pi voluminosi ed ipercromatici carcinoma bronchioloalveolare; cellule con
spiccato pleiomorfismo nucleare, contorno nucleare modellato carcinoma anaplastico;
cellule tumorali facenti parte di metastasi).

Carcinoma Microinvasivo
Il carcinoma microinvasivo (o EARLY CANCER) una neoplasia maligna minimamente
invasiva. Il carcinoma microinvasivo di un epitelio, ad esempio, presenta dei microfocolai di
infiltrazione (che si estendono per qualche mm), che superano la membrana basale. Non
raggiunge le strutture muscolari e cartilaginee. Linteressamento di tali strutture si ha invece
nel carcinoma infiltrante classico. Quindi in termini istopatologici una lesione superficiale.
Il carcinoma microinvasivo della mammella un carcinoma la cui componente dominante
intraduttale, ma che presenta uno o pi focolai di microinfiltrazione, nessuno dei quali misura
pi di 1 mm. Ai fini del trattamento, nel carcinoma microinvasivo a focolai multipli
necessario segnalare nel referto istologico il numero di focolai microinvasivi presenti. Le
forme microinvasive si associano, di solito, ad una buona prognosi.

Mieloma Multiplo
Proliferazione neoplastica intramidollare delle plasmacellule del midollo emopoietico, con
distruzione ossea, accompagnata dalla produzione di una Ig monoclonale (proteina M o
paraproteina) osservabile nel siero e/o nelle urine. Et media: 69 anni. Prevalenza: maschile.

Localizzazione scheletrica e poi in altre sedi (per questo si chiama mieloma multiplo). A livello
scheletrico sono interessate perlopi le OSSA SPUGNOSE (in cui presente midollo rosso, a
funzione emopoietica), specialmente di TESTA e TRONCO. Presenza di LESIONI
OSTEOLITICHE individuabili radiologicamente.

Macroscopicamente il tessuto mielomatoso si presenta in forma di noduli rotondeggianti,


molli, friabili e rossastri per emorragie, che costituiscono il tessuto osseo. Losteolisi dovuta
allattivazione degli osteoclasti da parte di citochine rilasciate dal tumore. Osteoporosi diffusa
possibili fratture spontanee. Interessamento extraosseo soprattutto milza, fegato e
linfonodi.

Microscopicamente visibile uninfiltrazione diffusa, nodulare (raramente interstiziale) da


parte di plasmacellule con vari gradi di atipia. Si possono distinguere forme BEN
DIFFERENZIATE, MODERATAMENTE DIFFERENZIATE, SCARSAMENTE
DIFFERENZIATE.
Nelle forme inziali si hanno problemi di diagnosi differenziale con le plasmocitosi reattive
indispensabile unindagine immunoistochimica che dimostri la monoclonalit.

MIELOMA INIZIALE (ASINTOMATICO):


PROTEINA M > 30 g/l
PLASMACELLULE DEL MIDOLLO OSSEO > 10%
NO CRAB.

MIELOMA SINTOMATICO:
PROTEINA M > 30 g/l
PLASMACELLULE DEL MIDOLLO OSSEO > 10%
CRAB:
C (Ipercalcemia, causata dallosteolisi)
R (Insufficienza renale: la paraproteina monoclonale, quindi possiede una sola
catena leggera, k o lambda, quindi ha basso peso molecolare e viene filtrata dal
glomerulo renale. Vi comparsa nelle urine PROTEINURIA DI BENCE
JONES. Nei tubuli renali si possono accumulare le paraproteine e dar luogo a
tubulopatia ostruttiva e insufficienza renale).
A (Anemia normocitica normocromica. A causa dellimpilamento dei globuli rossi,
che danno luogo a formazioni costituite da complessi eritrocitari visibili allo
striscio di sangue periferico).
B (Lesioni osteolitiche, che in seguito provocano dolori ossei).

Sul tracciato elettroforetico, la paraproteina determina la comparsa di un picco (SPIKE)


elevato, aguzzo e a base stretta. Di solito questa paraproteina una IgG (50% dei casi), IgA
(20%), pi raramente IgD, IgE, IgM.
Oltre allanemia presente una lieve leuco-piastrinopenia. Sia a causa della leucopenia e sia
a causa del fatto che, nel mieloma, le Ig sono incapaci di espletare la loro funzione
immunitaria, ne consegue una aumentata suscettibilit alle infezioni.
Le Ig patologiche possono precipitare a basse temperature (CRIOGLOBULINE).

VARIANTI DELLA FORMA CLASSICA


1. MIELOMA NON SECERNENTE le plasmacellule producono la paraproteina, ma non sno
in grado di secernerla; ne consegue mancanza di spike e diagnosi difficoltosa.
2. LEUCEMIA PLASMACELLULARE primaria o secondaria a un mieloma classico.
3. MIELOMA LATENTE (SMOLDERING) con aumento delle plasmacellule e comparsa
della proteina M nel siero/urine (difficile diagnosi differenziale con la forma classica).
4. MIELOMA A DECORSO PROTRATTO (INDOLENT) con aumento delle plasmacellule e
comparsa della proteina M nel siero/urine (difficile diagnosi differenziale con la forma
classica).
Il mieloma ha spesso prognosi infausta, ma bisogna identificare il grado di rischio per mettere
a punto la terapia pi adeguata ed efficace. La BIOPSIA OSSEA permette una diagnosi pi
accurata rispetto all? AGO ASPIRATO: evidenzia lentit dellinvasione, il grado di atipia
plasmacellulare e il tipo di infiltrazione.

MGUS
Presenza di una Ig monoclonale (proteina M o paraproteina) che determina un picco
monoclonale, in assenza di segni e sintomi. La proteina M non aumenta significativamente
nel tempo. Mancano segni e sintomi delle neoplasie delle cellule B o delle plasmacellule.
Differenze con il mieloma multiplo:
Proteina M < 30 g/l
Plasmacellule < 10%
No proteinuria di Bence-Jones
No CRAB
Nella maggior parte dei casi, la proteina M una IgG.
Epidemiologia dai 50 anni in su. Talvolta, dopo diversi anni, una MGUS pu evolvere in
mieloma, macroglobulinemia o altre sindromi linfoproliferative. Levoluzione segnalata da un
aumento della proteina M nel sangue e nel midollo osseo. Le plasmacellule aumentano di
attivit proliferativa e presentano delle atipie.

Macroglobulinemia di Wandenstrom
Le plasmacellule producono ampie quantit di una Ig monoclonale (paraproteina), di solito di
tipo IgM. Consiste in un aumento cospicuo monoclonale delle IgM plasmatiche legato a un
linfoma linfoplasmocitoide primitivo del midollo osseo, senza lesioni osteolitiche, con possibile
interessamento di linfonodi, milza e fegato. Laumento delle IgM plasmatiche, che hanno un
peso molecolare elevato, provoca un aumento della viscosit del sangue, quindi un aumento
della VES e un rallentamento del circolo (sindrome da iperviscosit). Sono presenti, come
in altre gammopatie monoclonali, anemia e una diatesi emorragica dovuta ad alterazioni
della coagulazione. Talvolta si osservano un danno leucemico, un danno renale o la
proteinuria di Bence - Jones. Da un punto di vista istopatologico, sono riscontrabili a livello
midollare piccoli linfociti B CD20 positivi, con caratteristiche intermedie tra linfociti B e
plasmacellule. Spesso sono presenti formazioni intracitoplasmatiche (corpi di Russel) e
formazioni intranucleari (corpi di Dutcher). In diversi casi inoltre si riscontra epato-
splenomegalia a causa di uninfiltrazione da parte degli elementi neoplastici. La malattia
prevale nettamente nei soggetti anziani.

Timoma
I timomi sono tumori che derivano dalle cellule epiteliali del timo. Sono rari, ma clinicamente
eterogenei (forme diverse, invasivit e aggressivit diverse). I timomi sono localizzati nel
mediastino anteriore e raramente possono avere uno sviluppo ectopico nel collo, superficie
pleurica, pericardica, diaframmatica, ilo polmonare. Solitamente sono di forma ovoidale o
nodulare. Sono rivestiti da una capsula fibrosa (che rappresenta una barriera per
lespansione del tumore) e sono sepimentati da robusti setti in cui si possono osservare
deposizioni calcifiche. La prognosi legata alla presenza o assenza di infiltrazioni della
capsula.

CRITERIO DI STADIAZIONE PiU USATO


1. STADIO I Tumore incapsulato senza invasione della capsula.
2. STADIO II Invasione microscopica del tessuto adiposo circostante; oppure invasione
microscopica della capsula.
3. STADIO III Invasione microscopica degli organi adiacenti.
4. STADIO IV Impianti pleurici o pericardici; oppure metastasi per via linfatica o ematica
(raro).

I timomi possono essere distinti in due forme:


TIMOMI BENIGNI interamente capsulati, citologia priva di caratteri atipici.
TIMOMI MALIGNI INVASIVI come i primi ma con caratteri di invasivit.

I tumori timici a scarso grado di malignit sono detti TIMOMI; quelli ad alto grado di malignit
prendono pi propriamente il nome di CARCINOMI TIMICI.

CLASSIFICAZIONE ATTUALMENTE IN USO


Le differenti forme di timoma sono denominate per mezzo di lettere, a seconda dellistogenesi
delle cellule epiteliali neoplastiche.
Forme B sono tipiche le complicazioni di tipo autoimmune. Forme pi aggressive: B2 e
B3.
Forme C (carcinoma timico) notevole aggressivit, atipia citologica. In base alla
morfologia delle cellule neoplastiche, si possono distinguere: 1) CARCINOMA
SQUAMOCELLULARE CHERATINIZZANTE; 2) CARCINOMA SQUAMOCELLULARE
NON CHERATINIZZANTE; 3) CARCINOMA SIMIL-LINFOEPITELIOMA; 4)
CARCINOMA SARCOMATOIDE; 5) CARCINOMA A CELLULE CHIARE; 6)
CARCINOMA MUCO-EPIDERMOIDE; 7) CARCINOMA BASALOIDE. La distinzione
pu essere difficile se ci si basa solo su differenze morfologiche, per cui si ricercano
marker specifici.

Lo studio genetico dei timomi complesso. Si hanno ad oggi poche conoscenze certe, ad
esempio si sa che le forme B3 sono associate ad anomalie a carico del gene APC. Notevole
interesse della COMPONENTE LINFOIDE i linfociti associati alle forme B1, B2 e B3 hanno
un fenotipo immaturo e sono definiti timociti corticali. Sono una popolazione linfocitaria T che
riesce a proliferare e maturare in un timo abnorme e neoplastico. PROFILO
IMMUNOFENOTIPICO tutti i timomi esprimono marcatori epiteliali (in particolare
citocheratine ad alto peso molecolare). Questi marcatori, evidenziabili tramite metodi
immunoistochimici, possono essere utili in caso di difficile diagnosi differenziale.

TIMOMA VS IPERPLASIA TIMICA


LIPERPLASIA LINFOCITARIA FOLLICOLARE (o TIMITE FOLLICOLARE) spesso
associata alla MIASTENIA GRAVE (malattia autoimmune caratterizzata da anticorpi
antirecettori acetilcolinici, con progressiva distruzione della placca neuromuscolare);
pi raramente osservabile in pazienti con LES, ipertiroidismo, malattia di Addison. La
timite follicolare coinvolge le aree midollari del timo, interessate da un processo
infiammatorio. La componente linfocitaria maggiormente coinvolta il tipo B, ma anche
le cellule T sono interessate. In questo microambiente alterato, vengono prodotte
molte plasmacellule che producono anticorpi maggiormente efficienti nellaggressione
contro gli antigeni self (nei casi di Miastenia Grave). Non chiaro quale sia il motivo
della correlazione tra liperplasia e la MG.
LIPERPLASIA TIMICA VERA una rara condizione, di scarsa rilevanza clinico-patologica,
associata ad un aumento del volume del timo (dovuto a iperproliferazione delle cellule
timiche), ma senza alcuna anomalia da un punto di vista istologico. questa la
differenza fondamentale tra iperplasia timica e timoma, essendo questultimo
caratterizzato da trasformazione neoplastica. Liperplasia timica pu presentarsi in
seguito a terapia che inducono una deplezione della componente linfocitaria.

Tubercolosi e Granuloma Tubercolare


La tubercolosi una patologia infettiva il cui agente eziologico Mycobacterium tuberculosis.
Colorazione del microrganismo metodo di Ziehl-Neelsen (carbofucsina con blu di metile o
verde di Melachite), che colora in rosso il micobatterio; causa della grande quantit di lipidi
complessi nella sua capsula, una volta colorato il batterio resistente alla decolorazione.
Cresce lentamente sui terreni di coltura (terreno di coltura pi usato: terreno di Lowenstein-
Jensen). In seguito allintroduzione del bacillo di Koch nei tessuti, si ha una reazione
infiammatoria nel corso della quale i batteri vengono fagocitati dai macrofagi locali, processati
in sede intracellulare e poi alcuni loro costituenti vengono presentati in superficie in
associazione alle molecole MHC II. I linfociti T helper riconoscono i complessi Ag-MHC II, si
attivano e producono citochine:
CHEMOCHINE (che attirano altri mociti)
MIF (fattore di inibizione della migrazione, che immobilizza i macrofagi)
IFN-gamma (che induce la trasformazione dei macrofagi in cellule epitelioidi, private della
capacit di fagocitare).
Le cellule epitelioidi si fondono per dar luogo a cellule giganti (cellule giganti di Langhans),
multinucleate, con i nuclei disposti classicamente a ferro di cavallo. Questa massa di cellule
avvolta da un mantello di linfociti; nei GRANULOMI TUBERCOLARI al centro della lesione
si riscontrano soprattutto CD4+, mentre in periferia soprattutto CD8+.

Entro 10-14 giorni, al centro delle lesioni inizia a comparire NECROSI CASEOSA. Allesame
istologico, nelle aree di necrosi sono irriconoscibili i contorni cellulari, poich tutti gli elementi
sono immersi in una matrice amorfa.

La sede pi frequente di INFEZIONE PRIMARIA il POLMONE. Nel polmone si sviluppa una


piccola lesione parenchimale subpleurica (FOCOLAIO DI GHON). I macrofagi, che hanno
fagocitato i microrganismi, migrano verso i linfonodi di drenaggio, che cos aumentano di
volume e vanno incontro a necrosi caseosa. Nellinfezione primaria dellinfanzia abbastanza
comune che la lesione parenchimale, di modesta entit, venga messa in ombra dalla
linfoadenite. La combinazione della lesione parenchimale (focolaio di Ghon) con la
linfoadenopatia si definisce COMPLESSO DI GHON. Nella maggior parte dei casi sia la
lesione parenchimale che quella linfonodale vanno incontro a guarigione. La guarigione pu
avvenire per: sostituzione completa delle aree di necrosi con tessuto fibroso; pi spesso,
attraverso la demarcazione locale dellarea di necrosi (da parte di tessuto cicatriziale) seguita
dalla deposizione di sali di calcio nel materiale caseoso (CALCIFICAZIONE DISTROFICA).
Talvolta i batteri sopravvivono in questi focolai di calcificazione e, anche a distanza di anni,
possono dar luogo a una INFEZIONE SECONDARIA (che si localizza principalmente agli
APICI POLMONARI, dove la tensione di ossigeno maggiore). Se la lesione tubercolare non
guarisce, pu dar luogo a diversi quadri clinico-patologici:
1. TUBERCOLOSI FIBROCASEOSA CAVITARIA il materiale pu andare incontro a
rammollimento e, se questo si associa allerosione di un bronco, si sviluppa una
CAVERNA (segno estremamente sfavorevole). Infatti la comunicazione diretta della
lesione con le vie respiratorie determina un aumento della tensione di ossigeno e
quindi favorisce la proliferazione del batterio (che un aerobo obbligato). I vasi
sanguigni vanno incontro a flogosi, con possibili complicanze emorragiche o
trombotiche. Talvolta si verifica versamento pleurico. Si pu avere, nel cavo pleurico,
laccumulo di materiale caseoso, in parte liquefatto (EMPIEMA TUBERCOLARE).
2. TUBERCOLOSI MILIARE fa seguito alla disseminazione linfoematogena di batteril. Si
formano lesioni a carico dei vari organi (principalmente reni, milza, surreni, fegato).
3. BRONCOPOLMONITE TUBERCOLARE se un bronco viene eroso, il materiale infetto si
diffonde per via inalatoria, per cui il processo infiammatorio si diffonde a tutto il
polmone.

Amiloidosi
Lamiloidosi una patologia caratterizzata dalla deposizione prevalentemente extracellulare
(anche se in realt il processo inizia gi dentro la cellula fagocitosi) di proteine con
configurazione fibrillare di tipo beta (foglietto beta pieghettato) resistenti alla proteolisi. Le
proteine normali dei vertebrati hanno una struttura ad alfa elica. Il nome AMILOIDOSI deriva
dallerrata convinzione del passato secondo cui lAMILOIDE fosse simile allamido. In realt
non si tratta assolutamente di glicidi ma, appunto, di proteine.

Aspetto macroscopico
Gli organi appaiono voluminosi e pallidi, di consistenza superiore alla norma; presentano
positivit al liquido di Lugol e viraggio al bruno dopo trattamento con acido solforico diluito.

Caratteristiche istologiche
Eosinofilia
Alla colorazione con il Rosso Congo presente dicroismo (presenza di una diversa
colorazione a seconda della luce, se fotonica o polarizzata)
Metacromasia (a contatto con determinate sostanze, il colore diverso dal normale)
Ultrastruttura: si possono distinguere due tipi di componenti (fibrillare e pentagonale)

La composizione aminoacidica delle fibrille proteiche variabile e costituisce cos uno dei
criteri classificativi di maggiore importanza.

Classificazione
1. AMILOIDOSI PRIMARIA, TIPO AL la componente proteica riferibile al residuo N-
terminale delle catene leggere (k o )delle Ig; pi raramente presente lintera catena.
Si ha tendenza a depositi nodulari in cuore, articolazioni, vie aeree, sistema digerente.
2. AMILOIDOSI ASSOCIATA A MIELOMA MULTIPLO, TIPO AL composizione simile
allamiloidosi primaria; il mieloma multiplo, ma anche altri disordini linfoproliferativi, ne
sono la maggiore causa. La distribuzione dellamiloide pu essere localizzata alla sede
interessata dalla malattia linfoproliferativa o pu essere sistemica.
3. AMILOIDOSI SECONDARIA (REATTIVA), TIPO AA le fibrille proteiche sono costituite
dalla proteina dellamiloide A (AA) e si accumulano prevalentemente a carico degli
organi parenchimatosi (soprattutto milza e fegato). Si riscontra in caso di malattie
infiammatorie croniche o infezioni croniche.
4. AMILOIDOSI EREDO-FAMILIARE, TIPO AF (A-TTR), TIPO AA si tratta di un gruppo di
patologie (la maggior parte trasmissibili come carattere autosomico dominante),
associate allaccumulo di transtiretina (TTR) mutata riscontrabile a livello sistemico.
5. AMILOIDOSI SENILE, TIPO A-TTR lamiloide costituita da monomeri di TTR non
mutata. Infatti, nonostante lassenza della mutazione, con lavanzare dellet del
soggetto la transtiretina in parte si dissocia e porta alla formazione di questi depositi di
amiloide. Gli organi maggiormente interessati sono cuore, aorta, polmone, pancreas,
prostata.
6. AMILOIDOSI SECONDARIA AD EMODIALISI, TIPO A2-M la composizione dellamiloide
rappresentata dalla 2-microglobulina, che nei pazienti in corso di emodialisi non
viene filtrata a livello glomerulare. Ne consegue un accumulo nelle articolazioni e nei
tessuti periarticolari, nellosso e nella cute.
7. AMILOIDOSI ENDOCRINA, TIPO APUD lamiloide costituita da precipitati di ormoni di
natura peptidica, che interessano le sedi in cui viene escreto lormone. tipica del
carcinoma midollare della tiroide, ma pu avvenire anche in corso di diabete o
neoplasie pancreatiche (a livello delle isole di Langherans) o negli adenomi ipofisari.
8. AMILOIDOSI CARDIACA ISOLATA, TIPO ANP lamiloide costituita dallANP (Fattore
Natriuretico Atriale), che in varie patologie (soprattutto cardiopatie croniche valvolari)
viene prodotto in quantit eccessive e precipita in forma di amiloide.
9. AMILOIDOSI CEREBRALE, TIPO A, TIPO A lamiloide costituita dalla proteina , che
deriva dal Precursore della Proteina dellAmiloide (APP) e che si accumula nel morbo
di Alzheimer (in cui il gene che codifica per lAPP mutato). Il quadro caratterizzato
da una angiopatia amiloidotica, le placche senili (costituite da un core amiloideo,
assoni degenerati, microglia e astrociti) e le NFT (strutture intracellulari osservabili nei
neuroni piramidali corticali e nei neuroni dei gangli della base).
10. PLACCHE AMILOIDEE NELLE ENCEFALOPATIE SPONGIFORMI, TIPO A-PrP
lamiloide costituita dalla proteina prionica (PrP), localizzata in sede perivascolare,
sottopiale e subependimale.

Quadri dorgano e manifestazioni cliniche


RENE interessato nelle amiloidosi-AA e in diversi casi di amiloidosi-AL. Il rene ingrandito
e pallido. Si ha un interessamento glomerulare e spesso anche tubulare e arteriolare.
FEGATO interessato nelle amiloidosi-AA e AL; organo ingrandito, pallido, di consistenza
gommosa. Laccumulo porta alla progressiva atrofia degli epatociti.
MILZA possono essere interessate la polpa bianca o la polpa rossa (questultimo quadro
pi frequentemente associato a splenomegalie).
CUORE interessato nelle amiloidosi-AL, -AA, -TTR e ANP. Il quadro caratterizzato da
scompenso congestizio e aritmie.
CUTE interessata soprattutto nellamiloidosi AL, ma anche nella AA. Il quadro
comprende delle papule prevalentemente distribuite nella regione inguinale, anale,
ascellare, nel viso e nel collo.
SISTEMA GASTROENTERICO interessato nellamiloidosi AL. Possono essere presenti
quadri di malassorbimento, ostruzioni intestinali, diarrea.
SNC interessato nel morbo di Alzheimer (amiloidosi-A). Linteressamento del SNC si
manifesta sottoforma di depressione, alterazioni sensitive e motorie degli arti inferiori,
disturbi della funzione sessuale.
SNP coinvolto nella FAP (Polineuropatia amiloidosica Familiare) e in alcuni casi di
amiloidosi-AL. Il quadro caratterizzato da degenerazione assonale e riduzione del
numero di fibre.
ARTICOLAZIONI in caso di amiloidosi-AL, che determina unartrite. Lesioni osteoarticolari
si hanno anche in caso di amiloidosi-2-m.
SISTEMA RESPIRATORIO in caso di amiloidosi-AL, si possono formare delle ostruzioni
a livello delle vie aeree superiori e dei depositi a livello polmonare.
GHIANDOLE ENDOCRINE In caso di amiloide APUD.

Linfoma di Hodgkin
Il linfoma di Hodgkin una malattia il cui carattere fondamentale la presenza di Cellule di
Hodgkin e Cellule di Reed-Sternberg. Su base epidemiologica si distinguono le forme infantili,
del giovane adulto e dell'adulto. stato correlato con l'infezione da EBV: la sua incidenza
aumentata nei pazienti con pregressa storia di Mononucleosi Infettiva e nei soggetti con
linfoma spesso si ritrovano anticorpi anti-EBV o parti del suo genoma nelle cellule tumorali.

La malattia si manifesta con una tumefazione linfonodale che nella maggior parte dei casi
riguarda i linfonodi laterocervicali. Anche il mediastino pu essere interessato, soprattutto
nella variante scleronodulare

L'aspetto macroscopico caratterizzato da linfonodi con dimensioni fino ai 2-3 cm e una


consistenza soffice o sostenuta in relazione al grado di fibrosi. A livello della milza si hanno
inizialmente dei noduli biancastri di piccole dimensioni, successivamente questi aumentando
di dimensione tendono a confluire in noduli del diametro di qualche centimetro o mantengono
la loro individualit.

L'aspetto microscopico caratterizzato da un sovvertimento della struttura linfonodale, ma


non necessariamente a livello dell'intero linfonodo. Elemento tipico sono le Cellule di Reed-
Sternberg, elemento necessario ma non sufficiente per porre diagnosi. Queste cellule sono
caratterizzate da grandi dimensioni, con citoplasma abbondante e nucleo plurilobato o
doppio. Esistono tuttavia un'ampia gamma di variazioni morfologiche di queste cellule. Una di
queste la Cellula di Hodgkin, con caratteristiche molto simili ma mononucleate. Spesso le
cellule RS presentano eosinofilia del citoplasma e picnosi del nucleo, un aspetto definito
"mummificato". Nella stragrande maggioranza dei casi i geni codificanti per le
immunoglobuline mostrano un riarrangiamento clonale e ipermutazioni somatiche, ma non
sono funzionalmente attive. Dato che i linfociti che non presentano un recettore funzionale
generalmente vanno in apoptosi per mancanza del segnale "tonico", si ritiene che queste
cellule siano immortalizzate grazie a mutazioni di FAS o del ligando intracellulare FLIP.
Le Cellule di Accompagnamento sono costituite da linfociti, granulociti, istiociti, plasmacellule
e fibroblasti e costituiscono la gran parte della massa tumorale. Si ritiene che queste cellule
rappresentino una "reazione" alle cellule neoplastiche.
Le localizzazioni extralinfonodali sono caratterizzato da un infiltrato reattivo, con rare cellule
H-RS.

Le cellule di H-RS sono positive al CD15, CD20 e CD30.

Gli elementi che condizionano l'andamento clinico della malattia sono lo stadio clinico e i
sintomi. In particolare un'aumento del numero di cellule di RS correlato ad una prognosi
severa.

Variet :
10. Scleronodulare: il sottotipo pi frequente e si caratterizza sul piano morfologico per la
presenza di abbondanti fibre collagene che circoscrivono aree nodulari di varie
dimensioni, generalmente inizia dalla capsula ed interessa poi il parenchima. Il tipo
cellulare diagnostico di solito non la cellula di H-RS (molto rara) ma la Cellula
Lacunare. Questa risulta essere un artefatto di fissazione in formalina ed causata
dalla retrazione del citoplasma, che lascia appunto degli "spazi vuoti" sul vetrino. La
prognosi la migliore
11. Cellularit mista: il secondo istiotipo per incidenza e risulta frequente nei pazienti
HIV-pos, principalmente nei maschi, giovani adulti o adulti e si presenta con sintomi
del gruppo B. La morfologia presenta un pabulum infiammatorio molto accentuato ed
un numero elevato di cellule di H-RS che risultano facilmente riconoscibili.
12. Ricco in Linfociti: la sua morfologia ricorda molto la variante a prevalenza linfocitaria,
per la presenza della ricca componente linfocitaria che si organizza in strutture
nodulari o sovverte la struttura linfonodale. Elemento distintivo per la presenza
delle, seppur rare, Cellule di H-RS
13. Deplezione linfocitaria: rappresenta il tipo meno rappresentato e spesso casi
diagnosticati in passato sono inseriti tra i Linfomi non-Hodgkin (in particolare gli
Anaplastici). Morfologicamente si caratterizzano per la presenza di una trama
fibroblastica reticolare che ingloba una componente cellulare scarsa con sparsi
elementi giganti.

Linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria


una neoplasia monoclonale a cellule B rappresentata da voluminosi elementi, sottotipo
delle cellule H-RS, definiti cellule L/H collocati nel contesto di aggregati cellulari di linfociti non
neoplastici.
Sul piano clinico si tratta di una malattia localizzata, generalmente al primo o secondo stadio.
La struttura linfonodale completamente sovvertita, anche se a livello periferico si pu
identificare una rima di parenchima sano. Sono presenti abbondanti cellule L/H, che
presentano spesso un nucleo polilobato danto da essere definite "cellule pop-
corn", contornate da numerosi linfociti sani.

L'immunofenotipo caratterizzato da positivit ai marcatori B (CD20, CD79a, CD75), al


marcatore panleucocitario CD45 ed inoltre si differenziano dalle cellule di H-RS per la
presenza di positivit al Oct2.

Questo tipo di linfoma presenta un decorso indolente che risponde bene alla terapia,
soprattutto negli stadi uno e due (di maggior riscontro).
Linfoma di Burkitt
un Linfoma Non-Hodgkin a fenotipo B maturo con caratteristiche di aggressivit e
convolgimento extralinfonodale. distinto in una forma endemica (che coinvolge le aree di
endemia della malaria), una forma sporadica (associata a precarie condizioni socio
economiche e infezione mononucleosica) ed una forma AIDS-associata. La prima interessa in
genere mascella, mandibola ed ossa craniche. La seconda il tratto GI, l'ovaio, il rene, il
surrene e le ghiandole mammarie (quest'ultime durante gravidanza o allattamento). L'ultima
presenta uno spiccato coinvolgimento linfonodale.

Risulta essere un linfoma molto aggressivo che risponde bene a protocolli chemioterapici
specifici. Particolare interesse suscita la Sindrome da Citolisi: la distruzione iatrogena di una
cospicua massa tumorale libera in circolo grandi quantitativi di purine, xantine, ipoxantine,
urati e potassio che possono portare ad arresto cardiaco o danno renale da ostruzione
tubulare.

Sul piano morfologico abbiamo un'infiltrato di elementi di medie dimensioni, con citoplasma
abbondante basofilo e nucleo rotondeggiante a cromatina scura-addensata. I macrofagi,
cromaticamente pi chiari e dispersi tra le altre cellule, forniscono il quadro di "cielo stellato".
L'immunoistochimica positiva per il CD10, CD20, CD19 e BCL-6. Geneticamente
riscontriamo la traslocazione di c-MYC sul cromosoma 8.

Le forme endemiche e sporadica possono essere guarite dalla chemioterapia, quella


associata ad HIV ha una prognosi pi severa, anche in relazione al contesto clinico di esordio
della malattia.

Linfoma Follicolare
un Linfoma Non-Hodgkin B a fenotipo maturo, la cui cellula d'origine e il cui microambiente
hanno caratteristiche molecolari tipiche del follicolo linfoide maturo. Colpisce principalmente
individui nella 4-5 decade di vita, senza distinzione di sesso.
Coinvolge principalmente i linfonodi, con coinvolgimento del midollo emopoietico e raramente
del rangue periferico.

La morfologia prevede la presenza di follicoli stipati, di dimensioni variabili, in cui si perde la


polarizzazione cellulare tra centrociti (piccoli e con nucleo clivato) e centroblasti. Tuttavia le
cellule tumorali ricordano molto queste due specie cellulari.
Il coinvolgimento osseo comune: le cellule del linfoma si localizzano in sede
paratrabecolare, dove si organizzano in aggregati irregolari.

L'immunoistochimica prevede positivit al CD10, BCL2, BCL6 e Ki-67. Inoltre documentata


nell'80% dei casi una traslocazione t(14;18) che giustappone il locus del gene IgH al locus
BCL2.

La prognosi buona ma alto il numero di recidive.


Linfoma Linfoblastico
Linfoma/Leucemia linfoblastica acuta B
una leucemia/linfoma a cellule B immaturi, con blasti gi oriantati verso la linea
differenziativa B. Il comportamento prevalentemente leucemico, con interessamento del
midollo e del sangue periferico. Interessa generalmente i bambini sotto i sei anni di et. La
clinica caratterizzata da insufficienza midollare (anemia, trombocitopenia e leucopenia) con
dolori ossei ed organomegalia (epato e splenomegalia).
Dal punto di vista morfologico i linfoblasti hanno un citoplasma povero e non granulato ed un
nucleo di dimensioni medie e con cromatina esile o finemente azzollata. Le mitosi e le cellule
apoptotiche sono numerose. Si osserva anche qui il tipico aspetto "a cielo stellato" per la
presenza di macrofagi rari e dal citoplasma chiaro.
Le cellule presentano negativit alle sIg ed esprimono CD10 e CD19.
Ha una prognosi positiva nella maggior parte dei casi.

Linfoma/Leucemia linfoblastica acuta T


Leucemia/Linfoma che origina da blasti gi indirizzati verso un differenziamento T. Molto
comune nei giovani adolescenti. Esordisce coinvolgendo il midollo, il sangue periferisco e il
mediastino. Possono essere interessati anche i linfonodi, il fegato e la milza.
Il quadro morfologico sovrapponibile alla forma B, mentre per l'immunoistochimica si ha
positivit per CD1, CD2, CD5, CD7 e la positivit nucleare alla TdT. Utilizzando protocolli
chemioterapici intensivi la prognosi uguale alla controparte B.

Leucemie acute linfoblastiche


Si classificano in:
L1: con linfoblasti piccoli ed omogenei (sia B che T)
L2: con blasti grandi ed anisomorfici (sia B che T)
L3: con blasti grandi isomorfici e con citoplasma fortemente basofilo e vacuolato (solo B)
Tutte presentano come possibili danni citogenetici t(4;11) t(1;19) e t(9;22). La L3 ha di
caratteristico la t(8;14)

Linfoma a grandi cellule B


una proliferazione neoplastica a grandi cellule B (con nucleo doppio rispetto alla norma).
Pu colpire qualsiasi et e non infrequente nei bambini. Pu essere evoluzione di una
forma meno aggressiva o come tale. Ogni organo pu essere sede di LDGC, inclusi il SNC, i
genitali, i reni, i polmoni e i tessuti molli.

Lesordio clinico rappresentato da una rapida progressione della massa neoplastica e


spesso gi allesordio la malattia risulta disseminata.

I linfonodi e le sedi extralinfonodali sono generalmente sostituite in modo diffuso, ma sono


possibili anche aspetti focali, parziali, interfollicolari e interstiziali. Le cellule neoplastiche sono
facilmente riconoscibili per via delle grandi dimensioni.
Varianti citologiche sono il linfoma centroblastico, il linfoma immunoblastico e il linfoma
anaplastico.

Limmunofenotipo prevede positivit per il CD19, il CD20, il CD79a, il Ki-67 e nella variante
anaplastica anche il CD30.

La prognosi favorevole con guarigione nel 50% dei casi.

La forma Linfoma a grandi cellule B primitivo del mediastino un linfoma che riguarda un
centro germinativo della zona midollare del timo delladulto. Allesordio interessa solo il
mediastino ma pu arrivare a coinvolgere anche le regioni sopraclaveari.

Sul piano morfologico abbiamo cellule con dimensioni variabili, con citoplasma chiaro che
infiltrano la struttura e fibrosi cospicua. Oltre ai marker sopra indicati, abbiamo anche
mutazioni a carico di p16INK4a e p53 in un numero considerevole di casi.

Nel 60% dei casi abbiamo completa guarigione

Micosi Fungoide e Sindrome di Sezary


un linfoma T della cute, caratterizzato dalle Cellule di Sezary (linfociti T con nucleo
cerebriforme).
Nella forma avanzata viene definita "Micosi Fungoide" per la presenza di lesioni persistenti, a
livello cutaneo, in sedi non esposte alla luce che possono tendere all'ulcerazione. Raramente
interessano il volto. Si caratterizzano anche per ipercheratosi e desquamazione.
Particolarmente importante il ritrovamento degli "Ascessi di Pautier" costituiti da cellule T
maligne e da cellule dendritiche (cellule di Langherans).
La "Sindrome di Sezary" una forma con comportamento aggressivo caratterizzata da
eritroderma (>80% del corpo) con linfoadenopatia e presenza in circolo delle Cellule di
Sezary

Le alterazioni generiche ritrovate sono a carico di p53, p15, p16, JUNB e PTEN, oltre che
anomalie che interferiscono con l'espressione di NAV3.

L'eziopatogenesi riconosce come possibili cause:


S. Aureus e Clamydia
HLA-2
CMV, HTLV-1 o EBV
Anomalie immunitarie
Aumento tropismo cutaneo dei linfociti

Mielofibrosi idiopatica
una sindrome mieloproliferativa cronica caratterizzata da proliferazione delle cellule della
serie megacariocitaria e mieloide associata a fibrosi midollare e emopoiesi extramidollare.
Nella fase cellulare il midollo risulta ipercitosico e il segno distintivo sono le atipie citologiche
dei megacariociti, con un aumento del rapporto nucleo/citoplasma, anomala lobulazione
nucleare e presenza di cromatina addensata. Nella fase fibrotica il midollo occupato da fibre
reticolari entro cui risultano intrappolati nuclei di cellule emopoietiche.
Generalmente interessa la 7 decade di vita, senza differenze di sesso.

Quando presenti i sintomi sono stanchezza, sudorazione notturna, dispnea, perdita di peso,
febbricola.

Leucemie acute - quadro morfologico

LECEMIE ACUTE MIELOBLASTICHE


Nome Morfologia Citogenet Immunofenotipo
ica
Leucemia con Blasti CD13, CD33, MPO,
minima evidenza di agranulari, CD117
M0
differenziazione senza Corpi di CD34, HLA-DR
mieloide Auer
Leucosi Blasti CD13, CD33, MPO,
mieloblastica soprattutto CD117
M1 senza maturazione agranulari, CD34, HLA-DR
o scarsamente talvolta con
differenziata Corpi di Auer CD14-, CD15-
Leucemia Come M1, ma t(8;21) - CD13, CD15, CD3,
mieloblastica con maturazione ETO/AML CD117 e MPO
M2 maturazione fino a 1
Promielocito
(>10%)
Leucemia Promielociti t(15;17) CD13, CD33, CD15,
M3 promielocitica abnormi PML/RAR CD11b, MPO

Leucemia Promielociti come M3 ed in pi:
M3
promielocitica con nucleo a CD2, CD34, CD9
m
microgranulare manubrio
Leucemia acuta Cellule ad variante CD13, CD33, MPO
mielomonicitica orientamento M4baso CD14, CD11c,
M4
mieloide e t(6;9) lisozima, CD68
monocitario DEC/CAN
Leucemia Come M4, ma inv16
mielomonocitica ed con presenza t(6;6)
M4e
eosinofila di eosinofili CBF/MY
os
maturi ed H11
immaturi
Leucemia Presenza di t(9;11)
mieloblastica/mono monociti sia t(11;17)
M5 citica acuta immaturi(M5a) t(11;19)
che con
maturit pi
accentuata
(M5b)
Leucemia acuta Presenza di CD71, CD117,
eritroide cellule eritoidi Glicoforina b
con
M6
diseritropoiesi,
piastrinopenia
progressiva
Leucemia acuta Morfologia t(1;22) CD41, CD61, CD42,
megacarioblastica varia dei blasti, anti-fattore VIII, 2-
da agranulati a tromboglobulina
M7 presenza di
protrusioni
citoplasmatich
e

LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE


Presenza di linfoblasti piccoli e t(4;11) sia B che T
L1
dimensionalmente omogenei AF4/MLL
Presenza di blasti grandi ed t(1;19) sia B che T
L2 PBX1/E2A
anisomorfici
Presenza di blasti grandi isomorfici t(9;22) solo B
con citoplasma fortemente basofilo BCR/ABL
L3
e vacuolato t(8;14)
cMyc/IgH

I corpi di Auer sono dei raggruppamenti citoplasmatici di materiale granulare ed azzurrofilo


che tende a formare "aghi allungati. Sono tipici delle forme M2 ed M3.

Le alterazioni morfologiche delle leucemie acute sono di tipo primitivo, connesse alla
proliferazione leucemica, secondarie, dovuti solo in parte all'infiltrazione leucemica e legate
alla patomorfosi, dovute all'azione dei farmaci.

Alterazioni primitive
A livello midollare l'organo risulta abbondante e di colorito bianco-grigiastro per la presenza
delle cellule leucemiche. Caratteristica comune a tutti i tipi di leucemia l'ipercellularit,
l'immaturit cellulare e il monomorfismo cellulare (che contrasta con il polimorfismo cellulare
tipico del midollo osseo normale).
I linfonodi sono aumentati di volume in ogni tipo, anche se maggiormente nelle forme
linfatiche. Generalmente non sono aderenti ai piani superficiali e profondo e non si fondono in
pacchetti. La struttura istologica interna risulta invariata in alcune forme, mentre pu
addirittura presentare aree di necrosi.
La milza aumenta di volume pi o meno in tutte le forme. Dal punto di vista macroscopico
mantiene la sua forma ma la capsula appare pi liscia. A livello microscopico la struttura
pressoch cancellata per via dell'abbondante infiltrato leucemico. L'esame dei vasi linfatici
splenici risulta fondamentale nella DD tra leucemia mieloide e linfatica. Nel primo caso
saranno vuoti e collassati e la raccolta linfonodale si localizzer nella polpa rossa, nel
secondo caso saranno ricche di linfociti.
Anche il fegato sar aumentato di volume, con margini arrotondati e colore giallastro.
Presenta a livello microscopico un infiltrato lobulare in caso di forme mieloidi e portale ne
caso di forme linfatiche.
Il cuore interessato da infiltrati leucemici soprattutto nelle forme acute, dovuti principalmente
a fenomeni di leucostasi.
I vasi possono essere sede di infiltrati leucemici, ma aspetto particolare la trombosi dei
corpi cavernosi del pene (priapismo).
I polmoni sono sia sede di infiltrati leucemici a livello peribronchiale, perivascolare e
subpleurico; che di fenomeni di leucostasi.
L'apparato digerente risulta interessato da malattia leucemica sia a livello tonsillare, che
presentano un notevole infiltrato, che a livello della mucosa del cavo orale che presenta una
stomatite necrotico-ulcerativa.
Il rene interessato da infiltrazione leucemica a livello corticale, tra i tubuli e i glomeruli le cui
anse vascolari possono essere ripiene di cellule.
L'apparato genitale interessato a livello ovarico e molto pi raramente a livello testicolare.
A livello del sistema nervoso centrale l'infiltrazione riguarda principalmente le meningi o il
parenchima per contiguit. Per la diagnosi necessario un esame citologico del liquor
cefalorachidiano.
Il timo normale in genere, se non nella Leucemia Acuta Linfoblastica T del bambino in cui
risulta vistosamente megalico per una cospicua infiltrazione.

Alterazioni secondarie
Si caratterizzano per:
7. Anemia
8. Diatesi emorragica
9. Trombosi venosa
10. Fenomeni di necrosi settica
11. Fenomeni di riassorbimento osseo
12. Fenomeni regressivi a carico dei parenchimi
13. Emosiderosi e siderocromatosi viscerale
Patomorfosi iatrogenica delle leucemie
In generale tutti i farmaci citostatici interferiscono con le duplicazioni delle cellule dei tessuti
ad altro tasso rigenerativo, come le mucose e gli epiteli. Il fegato risulta inoltre interessato da
una fibrosi diffusa, cos come il polmone, a causa del trattamento citostatico.
Attualmente la causa principale di morte nelle leucemie acute costituita da fenomeni infettivi
ed emorragici.

Glicogenosi
Tipo Enzima Eponimo Aspetti Clinico-Patologici
1 Glucosio 6 Fosfato DH Malattia di von Gierke Accumulo di glicogeno in: fegato,
reni, intestino. Organi grandi e
pallidi. Al MO abbiamo epatociti
rigonfi e svuotati (per la
fissazione), PAS+
2 Maltasi Acida Malattia di Pompe Forma infantile: insufficienza
cardiaca e respiratoria con
cardiomegalia ed epatomegalia
Forma infantile ed adulta:
miopatia senza coinvolgimento
cardiaco, i pz. vivono fino a 30
anni.
Si ha accumulo nei lisosomi
3 Enzima Deramificante Malattia di Cori-Forbes Malattia benigna dellinfanzia con
epatomegalia, ipoevolutismo e
ipoglicemia. Miopatia grave
rara
4 Enzima Ramificante Malattia di Andersen Epatopatia che pu esitare in
Cirrosi. La morte avviene in 4
anni per insufficienza epatica o
sanguinamento da ipertensione
portale. Al ME abbiamo un
accumulo di polisaccaride con la
struttura filamentosa e/o
granulare
5 Forforilasi Muscolare Malattia di McArdle Pi tardivo lesordio ma fin
dallinfanzia si ha affaticabilit
dei muscoli e crampi.
Continuando il movimento si ha
necrosi e mioglobinemia. Al MO
abbiamo vacuoli di glicogeno
subsarcolemmale o tra le fibrille
6 Fosfofruttochinasi Malattia di Tarui Clinicamente simile al 5
Muscolare
9 Fosfo b glicerato
Chinasi
10 Fosfoglicerato mutasi
11 LDH