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Patologia della mammella

Anatomia e fisiologia della ghiandola


mammaria
La mammella una ghiandola specializzata, pi precisamente una ghiandola
sudoripara modificata, deputata alla produzione di latte. posta in sede sottocutanea,
nella fascia superficiale della parete toracica anteriore, dunque si trova tra la fascia
muscolare toracica e la cute.
La ghiandola mammaria costituita da 15-25 lobi, ognuno dei quali contiene un dotto
galattoforo principale, che si apre nel capezzolo, e pi lobuli. Ogni dotto galattoforo
principale (da 6 a 10) si suddivide poi in dotti di calibro progressivamente inferiore.
Sistema duttale extralobulare

Capezzolo

Dotti galattofori (con il seno lattifero)

Dotti segmentari

Dotti subsegmentari

Dotti terminali extralobulari

Dotti terminali intralobulari

TDLU

1. Muscoli intercostali;

2. Muscolo grande
pettorale e fascia;

3. Ghiandola
mammaria;

Lunit funzionale della mammella composta dalla parte terminale del dotto e dal
lobulo, definita nel complesso come unit terminale duttulo-lobulare (TDLU).
Questo tratto terminale il pi importante del parenchima mammario perch la gran
parte della patologia proliferativa neoplastica prende origine da esso.
Lunit terminale consta di duttuli e acini racchiusi entro una guaina di connettivo
lasso specializzato e ormono-sensibile. Gli acini sono circa 30 per ciascun lobulo. Essi
sfociano in un dotto (porzione intra-lobulare del dotto terminale) che decorre
attraverso il connettivo lobulare, per dare origine alla porzione extra-lobulare del dotto
terminale. Il latte viene prodotto dagli acini dei lobuli, e in seguito viene convogliato
nei dotti secretori sempre pi grossi, fino ad arrivare ai dotti di maggiori dimensioni,
ovvero i dotti galattofori che poi sfociano nella cute.

Allinterno del parenchima mammario sono distinti due tipi di stroma: lo stroma inter-
lobulare, costituito da tessuto connettivo fibroso denso e da tessuto adiposo, e lo
stroma intra-lobulare, che avvolge gli acini dei lobuli ed costituito da cellule
fibroblastiche specifiche responsive agli ormoni. Le patologie che prendono origine
dallo stroma sono differenti a seconda che sia lo stroma interno al lobulo, oppure
quello che sta tra un lobulo e laltro. Questi due tipi di stroma hanno caratteristiche
morfologiche e di patogenesi diverse e danno origine a malattie diverse.
Ogni duttulo e acino costituito da due tipi di cellule che poggiano su una membrana
basale:
Quelle fronto-luminali sono le cellule epiteliali adibite a produrre il latte;
Pi esternamente a queste si trovano le cellule mioepiteliali, che contengono
actina e hanno la funzione di facilitare la progressione del latte nel sistema
duttale, sotto stimolo dellossitocina, il cui rilascio indotto dalla suzione del
capezzolo. Le cellule mioepiteliali sono molto importanti da ricercare quando ci si
trova di fronte a lesioni da definire se siano in situ oppure infiltranti.
La mammella si modifica nel corso della vita della donna, ma anche in concomitanza
alle modificazioni dellendometrio. Il tessuto mammario un tessuto regolato
dallinflusso ormonale, pertanto come per lendometrio, anche per la mammella ci
sono delle modificazioni cicliche.
Le modificazioni (in particolare delle TDLU) in base allet:
In fase pre-puberale: ci sono strutture duttulari, compresi i duttuli terminali, mentre
sono assenti le strutture lobulari.
In fase puberale (6-11 duttuli): compaiono le porzioni lobulari, pertanto da questa
fase, con lintervento degli estrogeni, si differenzia la struttura della mammella
maschile e femminile. Nella femmina compaiono i lobuli che aumentano con
leffetto degli estrogeni. Nel maschio la ghiandola mammaria atrofica e presenta
solo dotti lattiferi non ramificati con strutture alveolari prive di lume.
Fase adulta nullipara (50 duttuli);
In gravidanza (70-80 duttuli): la mammella subisce notevoli modificazioni. L'areola,
infatti, assume una colorazione pi scura e aumenta di diametro, ci legato
essenzialmente all'azione degli ormoni gonadotropi e, successivamente, della
prolattina. La consistenza della ghiandola aumenta in seguito al parto e durante il
periodo dell'allattamento, e istologicamente questo fenomeno corrisponde a
uniperplasia delle strutture lobulari.
In fase post-menopausale (6-11 duttuli): c un progressivo calo di volume della
mammella per atrofia della componente ghiandolare che viene rimpiazzata da
stroma fibro-adiposo in proporzioni variabili.
Le modificazioni durante il ciclo:
In fase proliferativa-secretiva: aumenta il numero dei lobuli e dei duttuli-acini
(proliferazione dellepitelio), c sviluppo di edema dello stroma.
In fase desquamativa: con la mestruazione tutto regredisce, c diminuzione
delledema, regressione dei lobuli, calo del numero dei duttuli-acini (apoptosi
dellepitelio), per poi ricominciare con il ciclo successivo.
Quello della mammella un epitelio labile pertanto, come tutti i tessuti ciclanti, ha un
elevato rischio di sviluppare tumori. Questo il motivo per cui il tumore della
mammella il secondo pi frequente nella donna.
Come in tutti i tessuti, anche a livello della mammella le patologie possono essere
infiammatorie, proliferative benigne (non implicano una trasformazione neoplastica),
neoplastiche.

Patologia infiammatoria
La patologia infiammatoria colpisce in particolar modo le donne che stanno allattando.
Mastite acuta

Ectasia dei dotti o


Processi infiammatori comedomastite

Steatonecrosi

Mastite acuta
La mastite acuta la patologia pi frequente nelle donne che allattano ma pu
venire, anche se con una frequenza inferiore, anche a donne che non stanno
allattando. Questo target di pazienti a rischio di infezione acuta da Stafilococchi o da
Streptococchi perch durante lallattamento si formano delle ragadi a livello della cute
e del capezzolo, quindi pi facile laccesso da parte dei batteri. Questi poi possono
diffondere nei tessuti sottostanti dando un quadro di mastite acuta.
La mastite acuta si presenta con arrossamento, dolore e rigonfiamento della
mammella. importante la sua diagnosi differenziale con la mastite carcinomatosa,
che un processo neoplastico. Possono sembrare simili dal punto di vista
macroscopico, ma la storia di allattamento contemporaneo favorisce lipotesi che si
tratti di un processo infiammatorio. Se, dopo la terapia antibiotica, una lesione che
sembrava una mastite acuta non regredisce, anche se la paziente sta allattando
bisogna comunque preoccuparsi poich un carcinoma pu avvenire anche durante
lallattamento. Lo stimolo ormonale che c con la gravidanza, infatti, pu far s che un
carcinoma cresca con un ritmo maggiore.
Il quadro clinico della mastite acuta quello di una flogosi suppurativa, che pu
giungere alla formazione di ascessi. Il processo inizialmente focale, ma in assenza di
opportuna terapia pu diffondersi a tutta la mammella. Generalmente guarisce senza
lasciare esiti; meno frequentemente guarisce con fibrosi.

Ectasia dei dotti o comedomastite


Lectasia dei dotti una patologia che colpisce donne multipare tra i 40 e i 60 anni, e
in particolar modo le donne anziane: nellarea centrale della mammella pu comparire
un nodulo duro, mal definito, talora retraente la cute. Al contempo, pu esservi una
densa e bianca secrezione del capezzolo. Questo nodulo provocato da una
dilatazione dei dotti di maggior calibro (ectasia dei dotti), quindi terminali e galattofori,
nei quali c ristagno di secreto denso (comedone). Sui ristagni proliferano i batteri
dando origine a una malattia infiammatoria detta comedomastite, perch la parte
centrale della lesione infiammatoria va incontro a una degenerazione infiammatoria
che somiglia a una necrosi. Tale materiale denso costituito essenzialmente da
macrofagi con ampio citoplasma colmo di materiale lipidico. Il tessuto periduttale pu
essere interessato da un denso infiltrato di linfociti e macrofagi, talora con presenza di
plasmacellule. Lessudato pu assumere anche aspetti di granuloma da corpo
estraneo intorno a depositi di colesterolo. Come tutte le flogosi croniche, anche questa
pu evolvere verso la fibrosi. Sul piano clinico, lectasia dei dotti pu mimare un
carcinoma infiltrante, sia clinicamente sia radiologicamente.
Steatonecrosi
Un altro processo infiammatorio, pi frequente, la steatonecrosi. La mammella, oltre
ad essere costituita da lobuli, da dotti e da tessuto fibroso, costituita per una buona
parte da tessuto adiposo, il quale pu andare incontro a fenomeni necrotici. La
steatonecrosi importante perch, in seguito a trauma, il tessuto adiposo pu andare
incontro a necrosi: il grasso che esce dalle cellule induce una reazione infiammatoria
dapprima acuta, che poi cronicizza assumendo aspetti granulomatosi (da corpo
estraneo), per dare infine luogo a una fibrosi riparativa. Il risultato un nodulo duro, a
margini irregolari, che entra in diagnosi differenziale con una neoplasia.
Sui depositi di lipidi digeriti si possono verificare precipitazioni di sali di calcio, che il
radiologo pu individuare come delle calcificazioni sospette. Al patologo possono
arrivare degli esami istologici su calcificazioni sospette che non sono altro che delle
steatonecrosi. Allanamnesi in seguito la paziente afferma di aver subito un trauma,
dato da tenere in considerazione nella diagnosi differenziale.
In un quadro di steatonecrosi si possono trovare fibrosi, necrosi, cellule giganti che
fagocitano i lipidi rilevati come corpo estraneo, e infine infiltrato linfocitario. Inoltre si
possono trovare calcificazioni, che fanno andare la steatonecrosi in diagnosi
differenziale radiologica con una lesione neoplastica.

Lesioni epiteliali
Le lesioni epiteliali si dividono in due gruppi:
Lesioni epiteliali non proliferative: sono benigne, non hanno un aumentato
rischio di diventare un carcinoma;
Lesioni epiteliali proliferative. Esse a loro volta si dividono in:
a. Lesioni proliferative senza atipia;
b. Lesioni proliferative con atipia.
Nelle lesioni proliferative c un aumentato rischio di diventare carcinoma
mammario, maggiore nel caso in cui sia presente latipia nellepitelio duttale
oltre alla proliferazione.
Non proliferative
(malattia
Lesioni epiteliali fibrocistica) Con
benigne Proliferative atipie
intraduttali Senza
atipie
Lesioni epiteliali benigne non proliferative

Mastopatia fibrocistica
La patologia benigna epiteliale non proliferativa la patologia pi frequente della
mammella e corrisponde alla mastopatia fibrosocistica con tutte le sue forme: adenosi,
cisti, metaplasia apocrina e adenosi sclerosante.
Il quadro morfologico della mastopatia fibrocistica prevede la presenza di fibrosi e di
cisti: si tratta di unalterazione a carico del parenchima mammario caratterizzata da
una dilatazione cistica delle strutture duttali e lobulari della mammella, associata a
una reazione di tessuto fibroso che aumenta. Let di insorgenza va dai 20 ai 50 anni,
con un picco tra i 30 e i 45 anni. Riducendosi il livello degli ormoni con la menopausa
si riduce anche questa patologia: essa pu essere ricondotta a un effetto ormonale e a
una risposta non corretta delle strutture del parenchima mammario agli ormoni. La
stimolazione e involuzione ciclicamente indotta dagli ormoni, infatti, pu dare risposte
tissutali errate, aberranti, da cui origina questa malattia.
Clinicamente una paziente con mastopatia fibrocistica si presenta con dolore
mammario, in particolar modo nelle fasi terminali del ciclo in cui c edema dovuto al
progesterone, e durante la mestruazione. Il dolore cessa nelle fasi successive del ciclo.
Alla palpazione la mammella risulta multinodulare, quindi la paziente stessa
palpandosi percepisce la presenza di molti noduli. Di solito questi noduli sono ben
distinguibili luno dallaltro.

Il quadro morfologico di questa patologia comprende una dilatazione cistica delle


strutture del sistema duttale-lobulare, associato a una reazione fibrosante che
circonda le cisti. Lepitelio non presenta proliferazione ma spesso ha una metaplasia di
tipo apocrino: queste cisti spesso sono rivestite da cellule con citoplasma eosinofilo.
Tra le alterazioni principali della mastopatia fibrocistica ci sono:
Cisti e metaplasia apocrina: una delle caratteristiche dellepitelio di queste
lesioni non proliferative che spesso va incontro a metaplasia apocrina. Le
cellule apocrine sono cellule cilindriche che quando producono il loro secreto
perdono la parte alta della cellula: hanno citoplasma ampio, eosinofilo (sono
molto rosse), hanno nuclei grandi e basali, spesso con un nucleolo ben evidente.
Esse possono sembrare sospette, in realt sono tipiche della metaplasia
apocrina. Tali cellule sono immunoreattive per GCDFP-15, negative per i
recettori per gli estrogeni e per il progesterone. Si possono osservare
occasionali cellule mioepiteliali (freccia nera).
Fibrosi: aumento del tessuto fibroso.
Adenosi: laumento del numero di acini in un lobulo, che talora sono
compressi e distorti da stroma fibroso (nel caso delladenosi sclerosante).
Ladenosi un fenomeno fisiologico durante la gravidanza: in questo periodo
normalmente aumenta il numero dei lobuli, pertanto in una mammella di una
donna gravida normale avere un elevato numero di lobuli associati a un dotto;
ci non normale in una donna che non in gravidanza. Il nome di adenosi non
deve trarre in inganno, poich non una proliferazione dellepitelio, ma
soltanto un aumento del numero dei singoli lobuli. Ladenosi un aumento del
numero dei lobuli senza che aumenti lepitelio che li riveste (non aumenta il
numero delle cellule allinterno di un lobulo). Il quadro di tanti piccoli lobuli,
tutti vicini luno allaltro. sempre presente lo strato delle cellule mioepiteliali,
mentre non presente nessuna atipia citologica.

Adenosi sclerosante si verifica se ladenosi induce una reazione fibrosa che


determina laumento del tessuto fibroso tra i lobuli. Ladenosi sclerosante
importante da riconoscere poich, sia radiologicamente, sia istologicamente a
piccolo ingrandimento, pu sembrare un carcinoma. Nel carcinoma duttale c
una proliferazione di dotti che induce una reazione fibroblastica nello stroma
che infiltrano; questo determina il quadro simile ad una cicatrice che si vede
anche radiologicamente. La cicatrice delladenosi sclerosante una cicatrice di
tipo benigno, dovuta a una proliferazione di lobuli normali circondati e
compressi dalla fibrosi. A piccolo ingrandimento pu essere sospetta per lesione
neoplastica, mentre aumentando lingrandimento si apprezza che le strutture
lobulari sono normali e non sono neoplastiche. Anche per il radiologo questo
quadro pu far sorgere dei sospetti.
Lelemento per affermare con certezza che si tratta di una lesione benigna lo
strato mioepiteliale, sempre presente, anche se un po schiacciato dalla dilatazione.
Qualora non si vedesse la cellula mioepiteliale, in casi sospetti, limmunoistochimica
pu essere daiuto evidenziando con lactina muscolo liscio la presenza dello strato
mioepiteliale che riveste queste cellule.
Essendo alterato il sistema ghiandolare, spesso capita che il secreto rimanga
incastrato allinterno dei lobuli. Un eventuale ristagno pu essere sede di calcificazioni,
quindi queste lesioni alla mammografia possono comparire come calcificazioni. Le
calcificazioni sono costituite da depositi di sali di calcio, fosfato ed ossalato. Allesame
istologico i depositi di fosfato di calcio si apprezzano come strutture laminari (corpi
psammomatosi), bluastre, nello stroma o entro i lumi ghiandolari, sia nelle patologie
benigne, sia nelle patologie maligne.
Mentre altri tipi di calcificazioni si possono vedere anche in ematossilina-eosina, i
depositi di ossalato di calcio si evidenziano soltanto al microscopio a luce polarizzata,
oppure con colorazioni specifiche (colorazioni allargento). I depositi di ossalato di
calcio sono esclusivi delle forme benigne.
Focus sulle calcificazioni
molto importante che il patologo veda le calcificazioni perch spesso le lesioni della
mammella giungono dalla radiologia non per la presenza di una lesione
radiologicamente evidente, ma perch ci sono delle calcificazioni. Il radiologo manda
una biopsia su calcificazioni su quadranti esterni: se il patologo vede unadenosi ma
non trova le calcificazioni, possibile che la biopsia non sia stata fatta sulle
calcificazioni che il radiologo vedeva. I patologi devono cercare le calcificazioni
quando il radiologo manda la biopsia su calcificazioni, e sul referto scrivono se questa
presente o meno. Bisogna sapere che le calcificazioni possono non essere visibili al
microscopio con colorazione panottica perch lossalato di calcio si vede soltanto con
luce polarizzata.
Quando c una lesione ben definita, i radiologi eseguono unagobiopsia con ago da
16 Gauge, e inviano al patologo il frustolo di mammella. Se il reperto soltanto la
presenza di calcificazioni, il prelievo viene fatto con il mammotome, che permette
loro di prendere pezzi molto pi grandi di tessuto mammario. Una volta fatto il
mammotome, per essere sicuri di aver prelevato le calcificazioni, eseguono una
radiografia di controllo sul pezzo bioptico, controllando che siano presenti le stesse
calcificazioni che si vedevano alla mammografia. In questo modo c un secondo
controllo, molto pi semplice della ricerca istologica, sotto luce polarizzata, delle
calcificazioni non visibili in EE.

Lesioni epiteliali benigne proliferative senza atipie


Sono differenziate dalle altre in quanto non c un aumento del numero delle strutture
duttali e lobulari, ma c un aumento delle cellule che si trovano allinterno dei dotti e
dei lobuli.
Le patologie che rientrano in questa famiglia sono diverse: ci sono alcune diatribe tra
americani ed europei sul come definire queste lesioni. A una prima classificazione
(traditional terminology) ne seguita unaltra, che stata adottata soltanto per
qualche anno dal WHO (DIN terminology), per poi tornare nuovamente a quella di
partenza. Cambiano i nomi ma ci che compare microscopicamente e
macroscopicamente sempre la stessa patologia.
Le lesioni proliferative intraduttali evolvono secondo una progressione da una
semplice iperplasia a uniperplasia con atipie, fino ad arrivare al carcinoma duttale in
situ. Man mano che si avanza con questa progressione il rischio di sviluppare un
carcinoma infiltrante aumenta. Il rischio che uniperplasia duttale usuale evolva in
realt basso, e corrisponde a circa 1,5-2 volte, cos come liperplasia duttale a cellule
colonnari. Nelliperplasia duttale con atipia il rischio di trasformazione neoplastica
diventa di 5 volte maggiore. Un carcinoma intraduttale invece ha un rischio di 8-10
volte di diventare infiltrante se lasciato in sede.

Dal punto di vista macroscopico, le iperplasie risultano lesioni addensate, pi fibrose


rispetto al resto del parenchima; di solito si tratta di fibrosi e di addensamento
architetturale. Sono lesioni pi subdole, non si vedono benissimo. Se si fa una
nodulectomia per asportare uniperplasia duttale tipica, spesso macroscopicamente
non c niente di evidente, pertanto il patologo include tutto il pezzetto, perch
potrebbe esserci anche qualcosaltro. Uniperplasia quando visibile
macroscopicamente, si percepisce soltanto come un addensamento fibroso.
Il cancro, diversamente, ha un aspetto tipico, addensato e stellato. Anche un
carcinoma duttale in situ, tuttavia, pu essere difficile da riconoscere a occhio nudo se
di 2-3 mm di grandezza, mentre non un problema quando di 0,5-1 cm.
Dal punto di vista macroscopico, il problema pi che altro di pertinenza radiologica:
radiologicamente queste lesioni sono visibili, per esempio per calcificazioni sospette;
classicamente il carcinoma in situ ha delle calcificazioni che poi il radiologo in grado
di distinguere.
Con le tecniche radiologiche possibile vedere lesioni piccole, che sono difficili da
distinguere a occhio nudo. Ci sono delle distorsioni del parenchima mammario:
compatibilmente con il sospetto radiologico le lesioni mammarie vengono biopsiate
generalmente tutte. Il sospetto tuttavia pu essere nullo, se il radiologo pensa che sia
una lesione benigna, oppure basso, o addirittura pu avere un sospetto molto elevato
per lesione neoplastica infiltrante. Il radiologo classifica le lesioni prima di tutto in base
allo strumento con cui esegue lindagine: si parla di U se il reperto ecografico, R se il
reperto radiologico. La scelta dello strumento dipende anche dallet della paziente,
perch in se la donna giovane non si esegue la mammografia, in quanto con la
mammografia si vede bene la mammella della donna anziana in cui il tessuto fibroso
sostituito dalladiposo. Il tessuto adiposo, permettendo di disporre di un buon
contrasto, permette di vedere bene le lesioni con la mammografia. Nelle donne
giovani, invece, la presenza di tanto tessuto fibroso rende quasi inutile lutilizzo della
mammografia, per cui la metodica viene integrata con lutilizzo dellecografia. A
seconda del mezzo di indagine usato dal radiologo, al patologo arriva una biopsia
classificata come U o R, seguita da un numero che indica se la lesione benigna (2),
se una lesione dubbia ma probabilmente benigna (3), se una lesione iperplastica,
dubbia e meritevole di sospetto, ma non ancora carcinoma (4), o se una lesione con
caratteristiche francamente maligne, quindi un carcinoma con un quadro morfologico
radiologico tipico (5).
Al sospetto del radiologo il patologo risponde con una classificazione B, che sta per
biopsia, seguita dal numero corrispondente al tipo di lesione.
o in cui presente un carcinoma in situ. La maggior parte delle caratteristiche cliniche del successiv

Il passaggio da una lesione proliferativa normale ad atipica, che poi evolve a


carcinoma in situ e poi ancora infiltrante, associato a delle alterazioni del DNA della
cellula, che comprendono la perdita di alcuni geni e lacquisizione di altri. Ci
comporta prima di tutto unalterata risposta allo stimolo ormonale che determina una
proliferazione incontrollata, poi una resistenza allapoptosi per cui la cellula non
risponde pi ai segnali apoptotici, fino alla perdita di p53 o di altri geni, oppure a
presenza di mutazioni di BRCA1 e BRCA2.

Iperplasia duttale usuale o tipica (UDH Usual ductal


hyperplasia)
caratterizzata da un semplice aumento delle cellule che si trovano allinterno del
dotto/lobulo. Se aumentano le cellule allinterno, il dotto va incontro ad una dilatazione
perch si riempie di cellule che proliferano. caratterizzata da una proliferazione delle
cellule epiteliali allinterno del lume, che si dilata. I lobuli quindi sono pi grandi,
riempiti di cellule, ma comunque sempre delimitati esternamente dallo strato di cellule
mioepiteliali. Non ci sono atipie citologiche.
Ad alto ingrandimento si vedono cellule che crescono e che possono anche riempire
completamente il lume. Le cellule sono fittamente stipate e quasi si sovrappongono
tra di loro nel contesto di pseudopapille, che protrudono come ramificazioni allinterno
del lume.

Le cellule duttali che


proliferano in
prossimit della
membrana basale
hanno un aspetto
citologico pi attivo
(cromatina pi aperta)
rispetto alle cellule
che si trovano pi
caratteristica di donne in peri-menopausa (et media 45-50 anni). Di solito un
reperto bioptico incidentale, oppure si trova grazie a delle microcalcificazioni alla
mammografia, infatti colpisce una fascia di et in cui si inizia lo screening. una
lesione per la quale la paziente deve essere soltanto monitorata. Eventualmente,
nonostante non sia indicato, si pu eseguire una nodulectomia se la paziente lo
desidera.
N.B. Bisogna considerare altre due entit allinterno delle lesioni epiteliali benigne
proliferative senza atipie, per problemi di diagnostica differenziale con le lesioni
iperplastiche/neoplastiche. Esse, tuttavia, NON fanno parte della classificazione delle
lesioni che determinano una progressione del rischio verso la neoplasia invasiva (UDH,
FEA, ADH, DCIS).

Adenosi sclerosante
un quadro che spesso arriva al patologo come sospetta lesione maligna (R4) perch
dal punto di vista radiologico una lesione cicatriziale stellariforme, in cui il tessuto
fibroso che circonda queste lesioni iperplastiche le costringe. una lesione intermedia
tra le proliferative e quelle non proliferative, perch presente sia un aumento degli
acini dei lobuli, sia un aumento dellepitelio allinterno dei singoli lobuli. Questa lesione
benigna, tuttavia unentit non ben inquadrabile: considerata una lesione non
proliferativa in quanto adenosi, ma nelladenosi sclerosante c anche una
componente proliferativa che interessa il dotto. il risultato della contemporanea
proliferazione sia dellepitelio sia dello stroma. Il risultato unarea con lobuli molto
ingranditi ma compressi e distorti dal tessuto fibroso soprattutto nella parte centrale
della lesione. Anche la componente mioepiteliale dei lobuli partecipa alla
proliferazione. Talora la compressione esercitata dal tessuto fibroso tale da
schiacciare i duttuli trasformandoli in cordoni solidi che possono esser interpretati
come un aspetto di infiltrazione neoplastica.
Spesso in queste lesioni sono presenti anche delle calcificazioni: il radiologo sospetta
una lesione maligna vedendo calcificazioni e sclerosi. Al microscopio pu entrare in
diagnosi differenziale con il carcinoma tubulare. Anche clinicamente pu ricordare una
neoplasia maligna infiltrante, in quanto si presenta spesso come un nodulo duro, a
margini irregolari sia alla palpazione che alla mammografia.

Papilloma
una lesione benigna che compare tra i 30 e i 50 anni. Fa parte delle lesioni
proliferative senza atipie citologiche perch aumenta il numero delle cellule allinterno
della struttura in cui cresce, e anchessa non compresa nella classificazione delle
lesioni che evolvono da iperplasia a carcinoma. Viene distinta in:
Papillomatosi: periferica, cresce allinterno di un duttulo, in genere multipla,
reperto occasionale;
Papilloma: centrale, cresce allinterno di un grosso dotto (ad esempio un dotto
galattoforo), nodulo unico con secrezione ematica mono-orifiziale e monolaterale.
Il papilloma una lesione che ha un peduncolo fatto da un asse fibrovascolare
ramificato, rivestito dallepitelio della sede in cui si trova il papilloma. Esiste il
papilloma dei grossi dotti, che una particolare variante di questa lesione che si pu
trovare a livello dei dotti galattofori, tuttavia si possono trovare papillomi anche
allinterno dei piccoli dotti. Laspetto di un dotto dilatato dalla presenza di una
struttura papillare che lo dilata. importante verificare la presenza dellasse
fibrovascolare e delle cellule mioepiteliali che lo delimitano. Se il papilloma si trova nei
dotti periferici non sintomatico, ma soltanto visibile radiologicamente. Questa
lesione diventa sintomatica quando si trova nei dotti galattofori: poich aggetta verso
lesterno pu succedere che il peduncolo si rompa, dando sanguinamento dal
capezzolo. Spesso il sanguinamento dal capezzolo dovuto a un papilloma dei grossi
dotti. Un altro reperto che pu essere associato a papilloma pu essere perdita di
secreto dalla mammella, asimmetrico e non associato ad allattamento. Ci si verifica
perch il papilloma fa da tappo, e quando il tappo si toglie c la produzione di secreto.
una lesione proliferativa senza atipie che va controllata.
Lesioni epiteliali benigne proliferative senza atipie

Iperplasia duttale a cellule colonnari (FEA Flat epithelial atypia)


un altro tipo di iperplasia caratterizzata da un aumento delle cellule, che per non
riempiono il dotto. Questa lesione rimane piatta (il termine inglese flat rispecchia bene
questa caratteristica), ma laumento delle cellule provoca comunque una dilatazione
della struttura duttale, senza riempirla. una lesione rara da vedere; di solito sono
presenti atipie citologiche, pertanto si pu osservare un certo grado di polimorfismo,
con nuclei grandi allinterno di cellule cuboidali o colonnari (se le cellule presentano un
aspetto di secrezione apocrina sulla superficie, viene definita atipia a cellule
colonnari). Quando le cellule aumentano in numero si pseudostratificano, mantenendo
per un pattern piatto senza formare micropapille, trabecole o spazi cribriformi, quindi
senza manifestazioni di atipia architetturale.
La differenza tra iperplasia a cellule colonnari e iperplasia duttale tipica che nel
primo caso i dotti e i lobuli sono dilatati ma rivestiti da uno o pi strati di cellule
monomorfe, mentre nel secondo caso la dilatazione dovuta a un aumento del
numero delle cellule che progressivamente riempiono il dotto. Le alterazioni genetiche
riscontrate sono quelle trovate anche nel carcinoma infiltrante, per cui alcuni autori
sostengono si tratti di una forma precoce di carcinoma invasivo; secondo altri, invece,
la FEA non incrementerebbe il rischio di sviluppare neoplasie infiltranti.

Iperplasia duttale atipica (ADH Atypical ductal hyperplasia)


una lesione che compare mediamente a 45-50 anni; viene identificata come reperto
bioptico incidentale, come microcalcificazioni mammografiche, o raramente massa
palpabile. la controparte delliperplasia duttale tipica nel momento in cui compaiono
le atipie. Il quadro morfologico sempre lo stesso delliperplasia usuale, e sembra
simile anche vedendolo ad alto ingrandimento. In realt in alcuni punti questa lesione
ricorda un carcinoma in situ, che per non interessa tutti i lobuli della mammella e non
li interessa completamente. Questo quadro quindi non ancora definitivo: in parte
uniperplasia, in parte ha la morfologia del carcinoma in situ, senza per interessare
tutto il lobulo.
ADH, pattern cribriforme. ADH, pattern micropapillare.

Dal punto di vista microscopico una lesione di piccole dimensioni con aspetti sia
della UDH che del DCIS:
Proliferazione monomorfa di cellule, disposte regolarmente, talvolta con spazi
cribriformi.
Si distingue dal DCIS perch ha unestensione limitata e riempie solo parzialmente
i dotti.
Liperplasia usuale diventa atipica quando in alcune aree compaiono alcuni aspetti
tipici del carcinoma intraduttale. La differenza tra uniperplasia ed un carcinoma
intraduttale consiste nel fatto che nel primo caso le cellule tendono a sovrapporsi tra
di loro, facendo delle sorte di ponti, bridge, tra un epitelio che prolifera e laltro. Nel
carcinoma invece le cellule tendono a stare molto distanziate tra di loro e non hanno
assolutamente sovrapposizione. Il risultato che al microscopio appare come una
zona quasi pi chiara rispetto a quella con cellule pi sovrapposte.
Ha caratteri misti tra uniperplasia duttale non atipica e un carcinoma duttale in situ.
Per esempio, la met di una ghiandola pu avere aspetti di carcinoma in situ con
cellule ben separate le une dalle altre che riempiono il lume, talvolta anche con
pattern cribriformi; questo non si verifica completamente allinterno del lume, perch
nellaltra met della ghiandola pu esserci un aspetto di iperplasia usuale. Convivono
allinterno della stessa lesione entrambi gli aspetti: liperplasia duttale atipica
uniperplasia duttale che si sta trasformando in un carcinoma in situ, non ancora
completo. Pu essere vista come una lesione incompleta allinterno di un lobulo,
ovvero non lo colpisce completamente, oppure una lesione che allinterno di tutta la
struttura colpisce non tutte le strutture duttali.
Nelliperplasia duttale atipica, si rilevano le mutazioni genetiche proprie del carcinoma
in situ, con un rischio di sviluppare il cancro che di circa 4-5 volte. Una storia di
carcinoma mammario in un parente di 1 grado un fattore di rischio fortemente
peggiorativo nelle pazienti con iperplasia atipica.
Iperplasia lobulare atipica
Oltre alle lesioni classiche duttali esistono anche le corrispettive alterazioni dei lobuli.
Liperplasia lobulare atipica colpisce donne con et media di 45-50 anni. Questa
lesione si verifica quando compaiono atipie citologiche che colpiscono il lobulo
soltanto parzialmente, e non del tutto. Possono coesistere lobuli normali con cellule
mioepiteliali e luminali normali, e lobuli iperplastici che corrispondono a palline di
cellule neoplastiche, e che colpiscono solo parzialmente un lobulo. In alcuni punti la
lesione pu sembrare un carcinoma in situ, in altri punti pu sembrare iperplastica.
Cellula luminale neoplastica

Cellula luminale normale.

TDLU normale. Iperplasia lobulare atipica.

Si parla di lesioni lobulari atipiche quando gli acini di un lobulo sono parzialmente
distesi da una proliferazione di cellule piccole e monomorfe, con nucleo
rotondeggiante e piccolo nucleolo. Le cellule per devono riempire o distendere meno
del 50% degli acini allinterno di un lobulo, e colpire meno della met dei lobuli di
ununit terminale duttulo-lobulare. Spesso anche in questo caso sono presenti
calcificazioni.
Liperplasia lobulare atipica viene inserita nel quadro della neoplasia lobulare in situ
(vedi oltre).

Carcinoma duttale in situ (DCIS Ductal carcinoma in situ)


Man mano che si accumulano mutazioni la cellula acquisisce dapprima atipie
citologiche, dopodich diventa un cancro e soltanto alla fine inizia ad infiltrare.
Quando una biopsia rivela la presenza di un carcinoma in situ, diversamente da quel
che succede nel caso delliperplasia, non possibile lasciare la lesione in sede e fare
un follow-up della paziente, perch una popolazione clonale di cellule se subisce altre
trasformazioni diventa un carcinoma infiltrante (vedi oltre).

Carcinoma mammario
Il carcinoma della mammella la seconda neoplasia per frequenza dopo il carcinoma
del polmone. una neoplasia tipica e frequente, ma non esclusiva del sesso femminile
nei Paesi Occidentali: consiste circa nel 30% dei casi di tumori nelle femmine e l1%
dei casi di tumore nei maschi.
Lincidenza in USA di 217mila nuovi casi ogni anno di malattia invasiva, di cui 59mila
nuovi casi di malattia in situ; la mortalit di oltre 40mila morti.
In Italia si verificano ogni anno 40000 nuovi casi, con massima incidenza in et post-
menopausale: 1 donna su 10-12 svilupper un carcinoma della mammella nel corso
della vita. Il cancro della mammella, con 17000 morti (20% di tutti i decessi per
tumore nel sesso femminile), la prima causa di morte in Italia nelle donne di et <
50 anni e seconda, dopo le malattie cardio-vascolari, in quelle di et > 50 anni. La
mortalit assoluta in diminuzione dagli anni 90 per: 1) diffusione screening e
diagnosi precoce, 2) innovazioni terapia chirurgica e radiante, 3) uso di efficaci
trattamenti sistemici adiuvanti.
Nei paesi dove un tempo cera una bassa incidenza (ad esempio Giappone), in seguito
alle modifiche dello stile di vita aumentato il numero di cancri della mammella. C
unincidenza maggiore nelle aree urbane rispetto a quelle rurali.
8% quadrante supero-esterno
15% quadrante supero-interno
11% quadrante infero-esterno
6% quadrante infero-interno
17% regione centrale (entro 1 cm dallareola mammaria)
3% neoplasia diffusa

Il cancro della mammella colpisce pi frequentemente il quadrante supero-interno,


perch quello che ha una maggiore componente ghiandolare, seguito quasi a pari
merito da tutti gli altri. La zona centrale, ovviamente, costituendo la confluenza di tutti
e 4 i quadranti, ha anchessa un rischio consistente.
Fattori di rischio per sviluppare un cancro della mammella sono tutti quelli associati
ad un eccesso di estrogeni, quindi sono molto simili a quello dellovaio:
Et: un importante fattore di rischio di cancro in generale. Questo dato pu essere
spiegato con due considerazioni. La prima che la malattia neoplastica in genere
molto lunga, infatti sono necessari molti anni per laccumulo delle alterazioni
genetiche necessarie per lo sviluppo e la progressione verso linvasione e le
metastasi. La seconda considerazione si basa sul fatto che linvecchiamento non
interessa solo struttura e funzione delle cellule ma anche i meccanismi di riparo del
DNA, facilitando laccumulo delle mutazioni necessarie per il processo neoplastico.
Durata del periodo riproduttivo: menarca precoce e menopausa tardiva
aumentano il rischio di carcinoma mammario. La spiegazione riconducibile alla
dinamicit della mammella che risponde, per tutto il periodo riproduttivo, agli
stimoli ormonali del ciclo mestruale: i lobuli compaiono e scompaiono con un
elevato ritmo proliferativo delle TDLU. ben noto che un qualsiasi agente
cancerogeno esercita con migliore efficacia la sua azione ai danni del DNA durante
le mitosi; infatti lincidenza di cancro diminuisce passando dai tessuti labili a quelli
stabili e a quelli permanenti, caratterizzati da una diversa capacit di replicazione.
Inoltre unintensa proliferazione indispensabile sia per la trasformazione
neoplastica sia per la progressione della malattia.
Et della prima gravidanza a termine: aumentando le gravidanze si riduce il
rischio perch durante la gravidanza lo stimolo ciclico continuo estrogeno-
progesterone cessa per 9 mesi. Una giovane et alla prima gravidanza a termine
riduce il rischio di carcinoma mammario; in particolare, un parto sotto i ventanni
dimezza il rischio se rapportato a quello di un parto dopo i 35 anni. La spiegazione
biologica non ben chiara, probabilmente la situazione ormonale determinata dalla
gravidanza ha un effetto differenziativo sulle cellule epiteliali della ghiandola
mammaria rendendole pi resistenti ai cancerogeni.
Estrogeni endogeni ed esogeni (obesit, sostanze ambientali): laumentata
esposizione ad estrogeni e a sostanze con azione simil-estrogenica pu aumentare il
rischio di carcinoma mammario. Lobesit un fattore di rischio nelle donne in post-
menopausa perch si verifica una produzione endogena di estrogeni nei depositi di
grasso. Il rischio conferito dalla terapia ormonale sostitutiva sembra essere
modesto: la terapia ormonale sostitutiva post-menopausa (HRT) in donne sane
aumenta il rischio relativo soprattutto se esse hanno storia familiare positiva per CR
mammario; mentre c una riduzione del rischio dopo la sospensione. Minimo
anche il rischio associato allutilizzo di contraccettivi orali: essi stimolano lepitelio
duttale per un periodo di tempo pi lungo di quello fisiologico, ma il rischio
associato di cancerogenesi basso. Tale rischio si riduce dopo la sospensione
(riduzione rischio cancro dellendometrio del 40-60%, riduzione rischio di cancro
dellovaio del 40%). Il rischio ambientale invece sotto attenta osservazione.
Presenza di familiarit o di mutazioni genetiche germinali. I fattori ereditari
sono importanti nella patogenesi: presenza di mutazioni di BRCA1 o BRCA2, di p53
(sindrome di Li-Fraumeni), oppure sindrome di Lynch II. La presenza sia di una
mutazione di BRCA, sia della sindrome di Lynch II, implica che ci siano importanti
alterazioni a carico dei geni deputati alla riparazione del DNA. Se le cellule non sono
in grado di riparare il DNA vanno incontro pi facilmente a mutazioni che possono
poi favorire la comparsa del carcinoma. Nelle pazienti con familiarit spesso si
incontrano questi tipi di mutazioni.
Esiste un carcinoma familiare, cio pi soggetti con neoplasia mammaria
nellambito della stessa famiglia; esso pu essere dovuto a: casualit, esposizione
agli stessi FR ambientali e dietetici, trasmissione di specifici geni mutati (cancro
ereditario).
Diagnosi di iperplasia atipica o di carcinoma in situ: aumenta il rischio di
sviluppare carcinoma infiltrante della mammella in quanto tali lesioni sono
considerate fasi iniziali del processo neoplastico. Aver avuto un carcinoma nella
mammella contro-laterale aumenta il rischio di sviluppare carcinoma infiltrante
dallaltro lato (0,5-0,8% lanno), in base al concetto della cancerogenesi a campo,
secondo cui lintera popolazione cellulare di un tessuto/organo ad essere esposta
allagente cancerogeno con la possibilit di insorgenza di neoplasia.
Stile di vita (dieta, alcool, fumo): il cambiamento dello stile di vita negli asiatici ha
cambiato lincidenza del cancro della mammella;
Esposizione a radiazioni ionizzanti: determina un rischio considerevole in donne
che, prima del terzo decennio di vita, sono state sottoposte a terapia radiante, per
esempio per la cura del linfoma di Hodgkin.
Influenza geografica (paesi industrializzati);
Allattamento al seno, protettivo se prolungato: riduce il rischio di sviluppare
carcinoma mammario del 4.3% per ogni anno di allattamento. Tale diminuzione del
rischio riconducibile al fatto che durante lallattamento la ghiandola mammaria
a riposo senza subire cicliche variazioni. lunico fattore accertato come protettivo.
Eziologia: nonostante gli innumerevoli sforzi compiuti negli ultimi decenni, le cause
del carcinoma della mammella rimangono sconosciute. Sicuramente un ruolo
importante svolto dagli estrogeni; inoltre, sempre pi certo il ruolo eziologico della
trasmissione ereditaria di mutazioni patogene in grado di conferire un alto rischio di
sviluppare la malattia. Infine, studi molto recenti riportano lattenzione sullipotesi,
vecchia di decenni, di unorigine virale.
Ruolo degli estrogeni: gli estrogeni svolgono un ruolo di primo piano nella
fisiologia della ghiandola mammaria, dove, legandosi ai recettori per gli estrogeni
(ER) presenti sia nel nucleo che sulle membrane cellulari, inducono la crescita
dellepitelio delle TDLU. Gli estrogeni possono intervenire in tutte le fasi del
processo di cancerogenesi mammaria, ovvero iniziazione/trasformazione,
promozione e progressione
a. Linduzione di una proliferazione cellulare abnorme attraverso lo stimolo dei
recettori per gli estrogeni (ER): ci pu essere causato da un aumento della
quantit di ormone presente (in una donna obesa, per esempio) o da
alterazioni della struttura dei recettori che diventano pi sensibili, come pu
accadere in menopausa.
b. Effetto genotossico diretto mediato dal citocromo P450: i complessi del
citocromo P450 sono implicati nel catabolismo degli estrogeni, con formazione
di radicali liberi e conseguenti stress ossidativo e danno genotossico.
c. Azione diretta sul genoma con induzione di uno stato di aneuploidia.
Di crescente interesse il possibile ruolo degli estrogeni ambientali (fitoestrogeni)
o delle sostanze con azione simil-estrogenica (pesticidi e isolanti) che, questi ultimi
sebbene non pi usati sono ancora presenti. Essendo sostanze lipofile, possono
accumularsi nel tessuto adiposo della mammella.
Trasmissione ereditaria riguarda il 5-10% dei carcinomi mammari:
a. Mutazioni dei geni BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12.3);
b. Mutazioni di p53 (Sindrome di Li-Fraumeni);
c. Mutazioni geni del riparo del DNA (Sindrome di Lynch II).
BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12.3) sono i due principali geni, noti, responsabili
delle forme ereditarie di carcinoma mammario. Entrambi i geni intervengono nei
meccanismi di riparo del DNA, svolgendo un ruolo essenziale nella conservazione
dellintegrit del genoma. Essendo geni oncosoppressori, rientrano nellipotesi di
Knudson secondo cui per ottenere il risultato neoplastico necessario che siano
mutati entrambi gli alleli del gene interessato. Sono state descritte pi di 600
mutazioni per BRCA1 e pi di 450 per BRCA2, per cui per identificare la mutazione
in una famiglia necessario il sequenziamento dei geni. Le principali
caratteristiche dei tumori ereditari sono linsorgenza in et precoce rispetto alle
forme sporadiche, e linteressamento di pi organi (sindromi neoplastiche). Le
principali sindromi del carcinoma mammario sono: carcinoma mammario familiare
ad insorgenza precoce, carcinoma ereditario dellovaio, carcinoma ereditario di
ovaio e mammella.
Il carcinoma mammario compare anche in sindromi determinate da altri geni,
come la rara sindrome di Li-Fraumeni, dovuta a mutazioni germinali di p53 e la
sindrome di Lynch II, secondaria a mutazioni germinali dei geni della riparazione
dellerrato appaiamento delle basi (MMR, mismatch repair genes).
Le forme a trasmissione ereditaria costituiscono circa il 5-10% di tutti i carcinomi
mammari, pari a migliaia di casi ogni anno in Italia.
Virus: sono state evidenziate nei tumori umani sequenze simili a quelle virali di
MMTV (Mouse Mammary Tumor Virus). MMTV infetta cellule epiteliali mammarie
umane.
La diagnosi strumentale.
Mammografia: il gold standard per le neoplasie mammella. indicata ogni
volta sia presente una massa palpabile, o quando sia presente un segno o sintomo
sospetto. Alla mammografia una lesione pu apparire stellata e rotondeggiante
senza calcificazioni (64%), stellata con calcificazioni (17%) oppure solo con
calcificazioni (19%).
La mammografia viene eseguita: in pazienti sintomatiche, per ottenere
informazioni sulla sede e sulle caratteristiche di un nodulo, oppure in ambito di
screening per la diagnosi precoce (screening per pazienti > 50 anni, oppure in
pazienti < 50 anni e familiarit). Nelle pazienti pi giovani, con meno di 50 anni, la
mammografia non ha molto senso perch la mammella ha pi componente fibrosa
che adiposa, quindi va abbinata allecografia o alla risonanza. Ci dipende anche
dalla storia della paziente e dal tipo di lesione che si sta cercando.
Ecografia: molto importante, soprattutto nella donna giovane, perch il tessuto
fibroso altera il parenchima mammario, pertanto di ausilio alla mammografia.
Lecografia molto accurata nella diagnosi di cisti, perch distingue bene le lesioni
solide da quelle cistiche.
Risonanza magnetica: di solito viene fatta prima di procedere con lintervento
nelle pazienti in cui stato riscontrato un carcinoma, generalmente per escludere
la presenza di altre lesioni. Ha alta sensibilit ma bassa specificit.
Per la diagnosi si ricorre inoltre alle procedure bioptiche: fino a circa 20 anni fa, in
seguito ai risultati della mammografia, veniva eseguito lagoaspirato, esso tuttavia
non informativo come la biopsia.
Biopsia, oltre ad essere pi diagnostica, consente di dare quasi tutte le
informazioni che servono poi alla terapia della paziente. La caratterizzazione
immunofenotipica del cancro della mammella viene fatta sullagobiopsia per due
motivi: prima di tutto perch cos facendo la paziente arriva allintervento con
molte informazioni sulla sua malattia; inoltre in questo modo il frustolo viene
fissato immediatamente in formalina dopo essere stato prelevato, cosa che non
succede con i pezzi operatori, che spesso per questioni relative allintervento
chirurgico non vengono fissati immediatamente dal chirurgo. Inoltre i pezzi
operatori, essendo di dimensioni maggiori, impiegano pi tempo per essere fissati:
la formalina fissa ad una velocit di circa 1 mm/h, mentre i recettori ormonali e le
altre proteine che vengono valutate nella mammella hanno un tempo di
decadimento di mezzora; quando la formalina arriva a livello del tumore
lespressione di alcune proteine non potrebbe pi essere valutabile correttamente.
Le risposte che si ottengono con la biopsia sono qualitativamente migliori rispetto
ai pezzi operatori, quindi tutta la caratterizzazione del carcinoma della mammella
si fa sullagobiopsia.
Agoaspirato viene ancora eseguito nel caso di lesioni cistiche, per le quali rimane
ancora lapproccio ideale perch con un ago da biopsia di 14-16 Gauge si
bucherebbe soltanto la cisti, senza nemmeno ottenere il liquido. Con lagoaspirato
si aspira il contenuto della cisti, quindi si fa un esame citologico che spesso
diagnostico. Leventuale prelievo tramite biopsia del tessuto della parete cistica
dopo aver aspirato il liquido si pu fare, ma in realt non serve a molto perch gi
le cellule della cisti desquamano nel liquido, quindi una volta analizzato questo
gi sufficiente per definire la natura di quella cisti.
Oltre il 95% dei tumori maligni della mammella sono rappresentati da adenocarcinomi,
quindi tumori ghiandolari, che si dividono in:
Carcinomi in situ, che non infiltrano la membrana basale; sono il 20% delle lesioni
individuate allo screening.
Carcinomi invasivi, che hanno superato la membrana basale e infiltrato il tessuto
circostante.
Essi sono a loro volta divisi in carcinomi duttali, pi frequenti, e carcinomi lobulari, che
sono pi rari. Essi poi sono sotto-classificati in base alle atipie citologiche che li
caratterizzano, quindi quelli duttali possono essere carcinomi a basso grado, a grado
intermedio, ad alto grado; i lobulari sono distinti in lesione classica e variante
pleomorfa.
Basso grado

Grado
Duttale intermedio

Carcinoma Alto grado


mammario
in situ / infiltrante
Classico
Lobulare
Pleomorfo

Nonostante esista levidenza che tutti i carcinomi mammari derivino dallunit


terminale duttulo-lobulare, persiste luso della terminologia lobulare e duttale, in base
alla somiglianza delle cellule neoplastiche alle cellule dei dotti o dei lobuli. Al giorno
doggi si sta verificando una fase di transizione: si visto che la cellula che va incontro
a neoplasia sempre una cellula appartenente allunit terminale duttulo-lobulare, e il
differente tipo di crescita dipende dalla differente biologia tumorale: la perdita di
espressione della proteina di adesione intercellulare E-caderina cambia laspetto
morfologico. E-caderina una proteina di adesione, e se viene persa le cellule si
staccano le une dalle altre, ottenendo un tipo di crescita tumorale a singola cellula. Un
altro tumore che pu perdere lE-caderina dando questo tipo di aspetto morfologico il
carcinoma gastrico diffuso. Ancora non si definitivamente passati a questa teoria
patogenetica: al momento ancora distinto il quadro morfologico tra i tumori duttali e
lobulari.

Carcinoma in situ

Carcinoma duttale in situ (DCIS)


Clinicamente il carcinoma duttale in situ non una lesione palpabile, ma spesso si
identifica per calcificazioni sospette allesame radiologico (72-98%). Tali
microcalcificazioni solitamente sono biopsiate con il Mammotome, che consente di
prelevare tutta larea attorno ad esse. Il patologo, dal punto di vista istologico, in un
carcinoma duttale in situ vede una struttura terminale duttulo-lobulare dilatata e
ampia, perch allinterno c stata una proliferazione di cellule. La differenza tra un
carcinoma in situ rispetto a uniperplasia duttale riguarda le cellule che lo
costituiscono: esse non solo sono pi grandi e con nuclei pi voluminosi, ma la
caratteristica che si vede gi a piccolo ingrandimento e che le contraddistingue
maggiormente che le cellule sono separate tra loro, e non c sovrapposizione come
nelliperplasia.
Breast profile:

A:ducts

B:lobules

C:dilated section of duct to


hold milk

D:nipple

E: fat
In una sezione istologica il carcinoma intraduttale si presenta sotto forma di strutture
circolari di varia dimensione disposte in sfere, oppure ha un aspetto simile a dotti
mammari in sezione trasversale. Si tratta di dotti terminali e lobuli, il cui lume pieno
di cellule neoplastiche epiteliali: il graduale accumulo di queste cellule ha causato la
dilatazione delle TDLU. Si tratta in realt di un gruppo eterogeneo di lesioni
classificabili in base a:
Architettura;
Necrosi;
Atipia cellulare.
Una volta le lesioni erano classificate in base alla morfologia con cui crescevano
allinterno del lume:
1. Carcinoma duttale di tipo solido, in cui il lume riempito interamente;
2. Carcinoma duttale di tipo cribriforme, se crescendo forma dei buchetti;
3. Carcinoma duttale micropapillare, riempie il lume con delle papille.
4. Comedocarcinoma, ha atipie citologiche molto importanti, cellule molto
polimorfe, parte centrale necrotica. Il nome comedocarcinoma - da comedone -
indica i densi aggregati vermiformi, tipici dellacne, che fuoriescono dai dotti
escretori delle ghiandole sebacee alla spremitura della cute. Il termine deriva dal
latino e significa ghiottone, perch si riteneva che gli aggregati prima ricordati
fossero vermi che si nutrissero del materiale accumulato. Spremendo una porzione
di mammella sezionata in corrispondenza di unarea contenente la lesione, si ha
fuoriuscita di materiale necrotico, accumulato nei dotti sotto forma di comedoni.
importante da ricordare perch il comedocarcinoma si differenzia dagli altri
istotipi per lalto grado di atipia nucleare.
SOLIDA PAPILLARE (MICROPAPILLARE)
Le cellule neoplastiche Dalla
riempiono
parete
il lume
del dotto
anche originano
completamente.
strutture papillari con asse connettivo-vascolare, rivestite
A: cancer cells A: cancer cells
B: basement membraneB: basement membrane
C: lumen (centre of duct)

CRIBRIFORME COMEDOCARCINOMA
Le cellule neoplastiche proliferano, lasciando degli spaziLa parte centrale della neoplasia va incontro a necrosi.
luminali.
A: cancer cells A: living cancer cells
B: basement membrane B: dying cancer cells
C: lumen (centre of duct) C: cell debris (necrosis)
D: basement membrane

La distinzione morfologica non ha alcuna correlazione con la possibilit evolutiva di


una lesione, per cui si passati a valutare le lesioni in base al loro grado di atipia
citologica: carcinomi intraduttali con atipie citologiche lievi (grado 1), moderate
(grado 2), severe (grado 3). I carcinomi a basso grado sono fatti da cellule piccole,
tutte uguali, con poche mitosi, mentre quelli a grado intermedio hanno unatipia
intermedia, ovvero compaiono le mitosi ma non sono molte.
Pertanto nel momento in cui si stila il referto possibile aggiungere anche le
caratteristiche architetturali, ma ci che serve per capire il comportamento delle
lesioni il grado di atipia citologica. Lunico quadro morfologico che ha una
correlazione con il comportamento della neoplasia il comedocarcinoma: un
carcinoma ad alto grado perch, oltre ad essere caratterizzato dalla necrosi centrale,
presenta anche unatipia di alto grado, con cellule, grandi, molto polimorfe e con tante
mitosi. Nel restante gruppo di architetture possibile trovare invece sia lesioni ad alto,
sia a basso grado, sia intermedio. Larchitettura non informa sul grado della neoplasia,
se non nel caso del comedocarcinoma che per definizione un carcinoma pleomorfo
ad alto grado.
In presenza di un carcinoma intraduttale che non supera la membrana basale il
patologo deve definire:
Grado, ed eventualmente anche larchitettura;
Margini: per il chirurgo fondamentale sapere se i margini sono infiltrati o meno;
se la lesione arriva ai margini lindicazione lallargamento dellescissione. Il
coinvolgimento dei margini pu esserci abbastanza frequentemente nel caso di
carcinomi in situ, perch non essendo ben evidenti come invece lo sono quelli
infiltranti, pu succedere che i margini siano infiltrati.
Dimensioni: misurando la lesione macroscopicamente o direttamente sul vetrino,
bisogna definire lestensione e la distribuzione;
Microcalcificazioni: indicare se presenti. Importante soprattutto quando non
visibile alcuna lesione, per dare la correlazione istologica con quella radiologica.
Marcatori biologici: bisogna caratterizzare la positivit o la negativit per ER e
PGR.

Carcinoma lobulare in situ (CLIS) Neoplasia lobulare (LN)


Secondo la definizione data da WHO 2012, la neoplasia lobulare intraepiteliale si
riferisce ad uno spettro di proliferazioni solide ed occlusive costituite da cellule piccole,
poco coesive che originano nellunit terminale duttulo-lobulare. Dal punto di vista
morfologico infatti, nella sua variante classica, caratterizzata dalla presenza di
cellule di piccole dimensioni, molto monomorfe e con poche mitosi, che riempiono dei
lobuli dilatati. Possono esserci pi lobuli coinvolti in pi sedi della stessa mammella. Le
cellule hanno perso lE-caderina, quindi sono poco coesive anche nella lesione e in
situ, e hanno la caratteristica di diffondere lungo il dotto. Si vedr pertanto una lesione
allinterno dei lobuli, dopodich sono presenti cellule neoplastiche che procedono
lungo il dotto dissociandolo, ovvero interponendosi tra le cellule mioepiteliali ed il
rivestimento duttale che viene mantenuto.
Normal breast with lobular carcinoma in situ (LCIS) in an enlarged crosssection of the lobule.
Breast profile:
A: ducts
B: lobules
C: dilated section of duct to hold milk
D: nipple
E: fat
F: pectoralis major muscle
G: chest wall/ rib cage
Enlargement:
A: normal lobular cells
B: lobular cancer cells
C: basement membrane

Si tratta sempre di un reperto occasionale: di solito non palpabile e non evidenziabile


alla mammografia. Nel 25-30% dei casi potrebbe esserci progressione verso un
carcinoma invasivo di qualsiasi istotipo (una o entrambe le mammelle potrebbero
essere interessate): da un LCIS infatti pu svilupparsi sia di un carcinoma lobulare
invasivo che un carcinoma duttale invasivo. Non esiste alcuna correlazione tra
lestensione della neoplasia in situ e il rischio della successiva insorgenza di un
carcinoma invasivo.
Limportanza del carcinoma lobulare che, a differenza del carcinoma intra-duttale,
pi che essere una patologia da asportare considerato un fattore di rischio.
Avere un carcinoma lobulare in situ per una paziente significa che pu avere il rischio
di sviluppare un cancro infiltrante in quella sede, oppure in unaltra sede nella stessa
mammella, o ancora nellaltra mammella. Essendo un fattore di rischio per avere un
cancro infiltrante lescissione chirurgica non ha molto senso, ma ha pi senso fare un
follow-up della paziente su entrambe le mammelle, e non soltanto in quella sede.
Lunico modo per eliminare il rischio di sviluppare un cancro infiltrante fare una
mastectomia bilaterale; lalternativa di fare un follow-up. Quando si trova in una
mammella un carcinoma lobulare in situ non detto che quella paziente debba essere
operata, a meno che non si tratti della variante pleomorfa, quindi di una lesione ad
alto grado.
Una piccola percentuale di neoplasie lobulari pu avere aspetti inusuali che vanno
specificati, perch hanno un aumentato rischio di trasformazione neoplastica in sede,
quindi sono lesioni che vanno asportate:
Pleomorfo;
Cellule ad anello con castone;
Plasmocitoide.
Il lobulare in situ classico consiste soltanto in un aumentato rischio di avere un
carcinoma infiltrante in una delle due mammelle: il fatto che non si sappia in quale
sede si svilupper il carcinoma infiltrante non induce a fare un intervento chirurgico in
presenza della lesione a basso grado.
Quando il carcinoma ad alto grado, invece, ha un alto rischio di evolvere e
progredire, quindi va rimosso.

Nella classificazione WHO 2012 quindi stato cambiato il termine da carcinoma


lobulare in situ a neoplasia lobulare in situ, in modo da non spaventare la paziente.
Nella famiglia della neoplasia lobulare viene inserita liperplasia lobulare atipica,
ovvero il quadro in cui la lesione in situ non ancora completa.
Immunofenotipo: la morfologia delle lesioni non sempre chiara. Quando una
lesione appare come una via di mezzo tra una lesione duttale e una lobulare al
patologo sorgono dei dubbi. molto importante distinguere i due tumori perch,
mentre di fronte ad un duttale lapproccio di tipo chirurgico, con il lobulare si tiene
sotto osservazione la paziente.
Fortunatamente il pi delle volte limmunofenotipo d un grande aiuto in questi casi.
La neoplasia lobulare:
negativo per E-caderina, una glicoproteina transmembrana con funzione di
molecola di adesione;
positivo per CK-903, una citocheratina ad alto peso molecolare.
Con limmunoistochimica si possono differenziare i due tipi di carcinoma.

E-Cad CK903

Per esempio ci si pu trovare di fronte una lesione allinterno di un dotto, con una
popolazione monomorfa che lo riempie. Per capire la natura della lesione si fa una
colorazione immunoistochimica per E-caderina e per CK-903, che rivela la presenza di
una diffusione lobulare allinterno del dotto. Le cellule lobulari stanno dissociando il
dotto, quindi le cellule dellepitelio duttale rimangono in superficie, mentre quelle del
carcinoma lobulare in situ si interpongono tra le cellule di rivestimento duttali ed il
mioepitelio, scollandole. Si tratta di una diffusione neoplastica intraduttale.

Carcinoma invasivo
La diagnosi di un carcinoma infiltrante pu essere clinica, di solito come nodulo
palpabile: purtroppo ancora oggi arrivano diagnosi cliniche a causa della comparsa di
nodulo palpabile, come avveniva molto pi spesso prima della comparsa dello
screening. Un carcinoma invasivo, anche se molto meno frequentemente, pu arrivare
alla diagnosi anche per altri aspetti clinici, per esempio: erosione, secrezione e
retrazione del capezzolo, dolore, edema, retrazione ed eritema cutaneo, indurimento
generalizzato, linfopatia ascellare o sopraclaveare. Queste, che ormai si riscontrano
raramente, un tempo erano le manifestazioni classiche del cancro della mammella.
Gli istotipi del carcinoma invasivo della mammella sono:
Duttale (NAS): 70-80%;
Lobulare: 5-10%;
Forme speciali: sia dal punto di vista morfologico, sia dal punto di vista clinico si
comportano in maniera differente. Queste sono:
Tubulare (1-8%): un tumore molto ben differenziato. Ha un andamento clinico
ottimo, quindi lapproccio alla paziente diverso.
Cribriforme (3%);
Midollare (4%): un tumore che dal punto di vista morfologico presenta atipie
citologiche notevoli. associato a una reazione infiammatoria importante,
quindi associato alla presenza di una popolazione linfatica. Nonostante sia un
tumore con un brutto aspetto istologico, in realt va meglio di tumori con lo
stesso tipo di morfologia ma non associati allo stroma linfoide.
Mucinoso (1%): raro ed caratterizzato, come tutti i carcinomi mucinosi, dal
fatto che la popolazione neoplastica produce unenorme quantit di muco. Gi a
livello macroscopico presenta laspetto di una lesione gelatinosa, mentre dal
punto di vista microscopico si fa fatica a individuare le cellule neoplastiche
perch sono immerse nel muco, che quantitativamente prevale su di esse.
Neuroendocrino (0-0,5%);
Metaplastico (< 1%);
Infiammatorio: chiamato cos perch diffonde in tutta la mammella. Il suo
nome tuttavia non ha niente in comune con il midollare.

Carcinoma duttale invasivo


Quando le cellule superano la membrana basale, infiltrano lo stroma. Laspetto di un
carcinoma invasivo caratterizzato dalla reazione fibroblastica, provocata dalla
reazione che avviene a livello dello stroma. Questo dal punto radiologico visibile
come unarea stellata, con (64%) o anche senza calcificazioni (17%). Il quadro
radiologico in qualche caso si pu presentare anche come solo calcificazioni (19%).
I carcinomi infiltranti possono anche non essere palpabili: il radiologo li vede meglio
del patologo, quindi lo aiuta nellindividuazione della sede di un nodulo posizionando
un repere metallico.
Quando visibile, dal punto di vista dellaspetto macroscopico, si presenta come una
lesione opaca, fibrosa, di colore bianco-giallo e di forma stellata. Laspetto
macroscopico pu andare da una lesione piccolissima di pochi millimetri, a una nodulo
ben evidente grande diversi centimetri che retrae il parenchima circostante.
Carcinoma nodulare, non palpabile.
Carcinoma scirroso, palpabile.

Dal punto di vista istologico il carcinoma duttale fatto da dotti, quindi se ben
differenziato riproduce la normale struttura da cui ha preso origine. In questo caso non
c pi lo strato di cellule mioepiteliali, perch sono state infiltrate dalla compagine
tumorale. Anche lo stroma infiltrato, e reagisce allinfiltrazione producendo tessuto
fibroso; le cellule neoplastiche, allinterno dello stroma fibroso, possono disporsi in
vario modo:
Aggregazione in piccoli gruppi o in spesse trabecole;
Aree solide;
Aree tubulari.

Spesso si pu vedere in un prelievo sia la componente infiltrante, sia quella in situ. Il


patologo non solo deve specificare se individua la componente in situ, ma deve anche
specificare quanta % di componente in situ presente nella lesione.

Carcinoma lobulare invasivo


Il carcinoma lobulare dal punto di vista macroscopico un po anomalo. Laspetto ad
occhio nudo pu sembrare quello di una mammella normale, o al massimo di una
mammella con una mastopatia fibrosa. Si pu individuare la presenza di tessuto
fibroso, di tessuto adiposo, e di tessuto adiposo in mezzo a quello fibroso. Non si pu
tuttavia vedere un nodulo, diversamente dallistotipo duttale. Ci accade proprio
perch la reazione fibrosa che il carcinoma lobulare infiltrante determina non ingente
come quella prodotta dalla controparte duttale. Spesso difficile da riconoscere
macroscopicamente questo tipo di cancro.
Dal punto di vista istologico questo tipo di cancro non fa dotti, perch le cellule non
hanno la possibilit di aderire le une con le altre. Esse pertanto sono piccole,
scarsamente coese, e si distribuiscono in filiere unicellulari allinterno dello stroma
fibroadiposo, infiltrandolo con un aspetto a fila indiana. Lo stroma reagisce e
sviluppa un po di fibrosi, ma non tanta come nel caso del duttale. Laltra caratteristica
del carcinoma lobulare infiltrante, oltre allassenza dei dotti, che le cellule non hanno
mai un elevato polimorfismo, a meno che non si tratti della una variante pleomorfa.
Spesso nelle componenti infiltranti dei carcinomi si trovano tumori che sono del tutto
duttali, altri che sono del tutto lobulari, ma anche alcuni tumori che hanno un aspetto
ibrido: in un punto sembrano avere aspetto duttale, in un altro punto sembrano avere
laspetto lobulare; esistono duttali che sembrano lobulari e viceversa. Nei casi dubbi si
verifica sempre con limmunoistochimica, mediante lespressione o meno dellE-
caderina, di quale dei due si tratta. Se per anche E-caderina non fornisce un esito
certo, ma colora soltanto alcune parti della neoplasia mentre altre no, il tumore viene
definito carcinoma duttulo-lobulare.
Quando invece il quadro univoco non necessario eseguire la colorazione
immunoistochimica.

Forme speciali di carcinoma


Tubulare: questo istotipo, alquanto raro in passato, viene sempre pi spesso
evidenziato dallo screening mammografico. un tumore ben differenziato.
Questo istotipo fatto da dotti molto ben differenziati: caratterizzato da stroma
infiltrato da strutture tubulari di varia forma e dimensione il cui epitelio, cilindrico o
cubico, presenta un basso grado di atipia. Tutta la neoplasia composta da dotti, e
spesso osservabile anche una componente intraduttale che di solito di tipo
cribriforme. Allinterno dei tubuli, nella componente intraduttale o nello stroma sono
frequenti le microcalcificazioni, che spesso consentono ai radiologi di individuarlo
con la mammografia.
Lelevato livello di differenziamento pu far insorgere dubbi sulla malignit della
lesione, ponendola in diagnosi differenziale con ladenosi sclerosante. La ricerca
immunoistochimica delle cellule mioepiteliali dirimente, utilizzando anticorpi
diretti verso proteine specifiche quali, per esempio, lactina muscolo liscio. Tali
proteine sono infatti assenti nel carcinoma e presenti nelladenosi sclerosante.

T: tubuli

Mucinoso: un tumore che appare come un nodulo ben delimitato, quindi con una
crescita di tipo espansivo. La consistenza determinata dalla quantit di mucina e
dalleventuale stroma presente, per cui pu variare da molla a dura.
Dal punto di vista istopatologico, il tumore formato da vasti laghi di materiale
mucinoso, in cui galleggiano le cellule neoplastiche, che sono distribuite secondo
piccoli gruppi e quindi non fanno strutture duttali. Si assiste alla perdita della
polarit cellulare con conseguente produzione di mucina verso lesterno da tutta la
superficie cellulare. Ci comporta sovvertimento dellarchitettura cellulare per
laccumulo di secreto e, conseguente, atrofia delle stesse cellule che producono
mucina. possibile la presenza di componente intraduttale (solida, cribriforme,
ecc.).
Laspetto macroscopico di questa lesione molto caratteristico perch una
lesione molto gelatinosa.

M: muco
F: delimitazione fibrosa

Midollare: alla sezione del tessuto asportato chirurgicamente, il tumore si presenta


come un nodulo ben circoscritto, con una consistenza mole, secondaria alla
mancanza o scarsit dello stroma. Non di rado sono presenti aree di necrosi e di
emorragia. Clinicamente i caratteri dei suoi margini e della sua consistenza
ricordano il fibroadenoma.
Il tumore formato da cellule estremamente pleomorfe, grandi, con un citoplasma
abbondante; il nucleo voluminoso, vescicoloso, con atipia di grado elevato, molte
mitosi e numerosi nucleoli ben evidenti. Tali cellule neoplastiche formano aree
solide mantenendo tra loro stretti rapporti intercellulari: le cellule ricordano sincizi
poich non sempre riconoscibile la distinzione tra una cellula, con il suo
citoplasma, e unaltra. Lo stroma assente o minimamente presente, e presenta
una caratteristica colorazione blu data dal moderato o intenso infiltrato
infiammatorio di linfociti e plasmacellule, sia nel contesto della popolazione
neoplastica sia alla periferia della lesione; per tale motivo questo tumore definito
a stroma linfoide: in generale questa tipologia di tumori ha un andamento buono. I
tumori a stroma linfoide, infatti, sono associati a crescita espansiva, quindi con
margini netti. Il dato pi importante che essi vanno meglio rispetto agli altri
tumori di grado G3 che non presentano stroma linfoide. Altra caratteristica di questi
tumori che spesso sono associati a una mutazione a carico di BRCA1.

Papillare: laspetto macroscopico del tumore condizionato innanzitutto


dallestensione delle componenti cistiche e solide, e in secondo luogo anche da
fenomeni emorragici, frequenti nelle forme pi voluminose. La consistenza varia
quindi da molle a dura, mentre il colore va da grigio a brunastro.
Dal punto di vista istologico si assiste ala proliferazione delle cellule neoplastiche
allinterno di cavit cistiche, con formazione di ramificazioni di assi di stroma
vascolarizzato, rivestiti da epitelio con atipie di grado elevato e numerose mitosi
(architettura papillare). Vi sono anche aree solide e spesso una componente
intraduttale (papillare, micropapillare, solido, cribroso). Nello stroma possono
esservi microcalcificazioni. Nel carcinoma papillare le cellule mioepiteliali sono
assenti o comunque presentano una crescita disordinata; ci consente la diagnosi
differenziale con il papilloma che costituisce la controparte benigna di questo
carcinoma.
Indicare che tipo di tumore presente molto importante dal punto di vista
prognostico: il midollare un alto grado che va bene, anche il tubulare va bene, quindi
vanno segnalati proprio per questo. Le pazienti con quel particolare tipo di tumore
hanno una prognosi pi o meno buona. Le forme speciali spesso hanno come fattori
prognostici favorevoli grado basso e recettori ormonali positivi. Esse inoltre hanno
bassa incidenza di metastasi linfonodali e sopravvivenza libera da malattia lunga a
parit di altre condizioni.

Grading
Una volta definito listotipo di carcinoma infiltrante, come per tutti i tumori, bisogna
valutarne il grado. Il grado un fattore molto importante nella mammella. A
seconda di quanti pi parametri lo compongono, il grado ha unimportanza maggiore
per la prognosi.
Il grading della mammella secondo Eston & Ellis nato prima di quello dellovaio di
Silvelberg, che in qualche modo lo ha copiato; esso valuta:
Grading secondo Eston & Ellis Punteg
gio
Pleomorfismo dei nuclei
Cellule piccole, regolari, uniformi 1
Dimensioni e polimorfismo dei nuclei 2
moderato
Nuclei grandi e polimorfi con cromatina 3
addensata
Formazione di tubuli
Fa dotti nella maggior parte del tumore 1
(> 75%)
Dotti in quantit moderata (10-75%) 2
Scarsa presenza di dotti (< 10%), o 3
assenti
Conta mitotica
0-9 mitosi/10 HFP 1
10-19 mitosi/10 HFP 2
20 o > mitosi/10 HFP 3
Per fare il grado del cancro della mammella si valutano:
Architettura del carcinoma;
Atipia citologica;
Mitosi su 10 campi ad alto ingrandimento (HPF).

Grading secondo
Eston & Ellis
Grado istologico Punte
combinato ggio
I. Basso grado 3-5
II. Grado intermedio 6-7
III. Alto grado 8-9
Il calcolo del grado viene fatto in questo modo anche per il carcinoma lobulare: non
facendo tubuli per definizione, questo carcinoma parte da un punteggio di 3, pertanto
il pi delle volte un tumore di grado 2.

Grado 1 Grado 2 Grado 3

Nellimmagine di carcinoma di grado 1 si pu vedere un tumore fatto da tubuli, con


cellule uguali tra loro, senza polimorfismo e infine con poche mitosi. Nel caso del
grado 2 si pu apprezzare una struttura solido dal punto di vista architetturale, nella
quale non si vedono pi tubuli, inoltre presente un lieve polimorfismo nucleare con
poche mitosi. Infine nel grado 3 il tumore ha un aspetto totalmente solido, si vedono
gi 3 mitosi in di campo ad alto ingrandimento, il polimorfismo elevatissimo.

Immunofenotipo
Come per altri tumori, anche per la mammella sono state fatte delle analisi di
espressione genica. Nel 2000 Peru et al. sono riusciti ad identificare 5 differenti
pattern di espressione: in alcuni tumori erano espressi geni diversi rispetto ad altri.
Confrontando i risultati con i pattern di espressione delle cellule epiteliali basali sane,
sono stati definiti i 5 diversi profili molecolari:
Luminale A;
Luminale B;
Normale;
Simil basale;
HER2 positivo.
HER2 un recettore per un fattore di crescita epiteliale che in alcuni tumori della
mammella over-espresso. Quando questa proteina over-espressa sulla superficie
cellulare, significa che ci sono pi recettori rispetto a quelli presenti in una cellula
normale; mentre in altri casi ci pu essere dovuto a un aumento del gene, in tal caso
ci dovuto a unamplificazione del gene. Ovviamente unindagine molecolare
molto costosa e non pu essere proposta a tutte le pazienti che hanno un cancro, per
questo motivo si cercato di correlare le caratteristiche molecolari a parametri pi
facili da quantificare per un patologo, come limmunoistochimica. Per esempio, nel
caso del recettore di HER2, eseguendo una colorazione immunoistochimica per il
recettore, si in grado di determinare se la cellula lo over-esprime o no. La
valutazione istochimica di HER2 complicata perch si valuta grazie a un punteggio
complesso, quindi non si tratta soltanto di definire la positivit o negativit.
Lespressione di membrana del recettore, infatti deve: colorare circonferenzialmente le
cellule, deve esserci in almeno il 10% delle cellule, e deve anche essere forte. Le
neoplasie che hanno questo tipo di espressione hanno unamplificazione genica,
pertanto solo su queste si pu agire con un farmaco che, bloccando il recettore, ne
riduce la proliferazione. Se lespressione valutata con limmunoistochimica dubbia,
debolmente positiva, necessario eseguire lindagine molecolare con FISH per
confermare la presenza dellover-espressione. I tumori HER2 negativi sono quelli in cui
la ricerca immunoistochimica per HER2 ha dato esito negativo: la positivit soltanto
focale e non su tutta la circonferenza cellulare, in meno del 10% delle cellule, e non
intensa.
Anche lindice proliferativo, come gli altri parametri molecolari, valutato gi sulla
biopsia nel momento in cui si fa la caratterizzazione immunofenotipica. Esso definito
anche dal punto di vista immunoistochimico valutando lespressione di Ki67, e non
soltanto al momento della valutazione del grado contando le mitosi.
Grazie allimmunoistochimica, quindi, si trovato un corrispettivo istologico a quello
molecolare dei vari tipi di tumore. Si riconoscono carcinomi con fenotipo:
1. Luminal A: corrispondono al 30-70% dei carcinomi della mammella, sono i pi
frequenti. Esprimono il recettore per lestrogeno ER, possono esprimere o meno il
recettore per il progesterone PGR; lespressione di HER2 negativa e hanno un
basso indice proliferativo (basso Ki67).
Sono tumori che generalmente colpiscono le donne in post-menopausa. Dal punto
di vista istologico sono ben differenziati (G1, al massimo G2), a lenta crescita. Essi
rispondono bene al trattamento ormonale, invece rispondono meno alla CT.
2. Luminal B: corrispondono al 10-20% dei carcinomi della mammella. Essi sono
positivi per ER, possono essere positivi oppure no per PGR e per HER2, ma ci che
li caratterizza lalto indice proliferativo (alto Ki67). Quando HER2 positivo
questo tumore anche detto triplo positivo. Sono tumori con un alto grado
istologico; in particolare, quando esprimono HER2, generalmente la morfologia
delle cellule di grado pi alto, hanno alto indice proliferativo, e spesso alla
diagnosi hanno gi metastasi linfonodali. Questi tumori rispondono bene alla CT.
3. Normale: sono carcinomi ben differenziati; hanno un pattern despressione genica
simile alla mammella normale, quindi sono ER positivi, HER2 negativi.
4. Triple negative o basal-like: corrispondono al 15-20% dei carcinomi mammari.
Sono tumori che non esprimono niente, cio sono negativi a estrogeni,
progesterone, HER2. Questi di solito hanno alto indice proliferativo. Dal punto di
vista della caratterizzazione sono simili alle cellule basali. Questi tumori spesso
sono quelli che hanno BRCA mutato, quindi si possono trovare in pazienti con
cancro ereditario. Sono spesso metastatici alla diagnosi, anche in sedi atipiche per
il cancro della mammella, per esempio ai visceri e al cervello. Rispondono alla CT
ma non hanno una prognosi buona.
5. HER2 positivo: corrispondono al 5-15% dei carcinomi mammari. Sono tumori
negativi ai recettori ormonali ER e PGR, ma hanno unover-espressione di HER2.
Essi sono poco differenziati, proliferano molto e danno metastasi cerebrali; la
positivit a HER2, nonostante ci, aiuta il clinico dal punto di vista terapeutico,
perch queste pazienti possono essere trattate con un anticorpo anti-HER2. Lover-
espressione del recettore quindi risulta un fattore predittivo positivo.

Stadiazione
Disseminazione: il cancro della mammella diffonde localmente. La disseminazione
avviene mediante:
Infiltrazione diretta: attraverso ramificazioni (aspetto stellato alla mammografia),
interessamento cutaneo, oppure interessamento muscolare;
Diffusione lungo i dotti mammari.
Diffusione linfatica (metastasi linfonodali): uno dei fattori pi importanti.
Essa dipende da:
Dimensioni del tumore: si verifica nel <5% dei casi se microinvasivo, nel 10-15% se
<0,5 cm, nel 70% se < 5 cm;
Sede del tumore: si verifica nel 53% se il tumore nei QQ Laterali, nel 39% se QQ
Mediali.
Linfonodi interessati:
Linfonodi ascellari (> 50% dei casi);
Linfonodi mammari interni (20% dei casi circa);
Linfonodi sopraclaveari (20% dei casi circa).
Per le metastasi linfonodali un tempo si eseguiva lasportazione di tutti i linfonodi
presenti nel cavo ascellare, sebbene questa pratica provocasse grossi problemi al
drenaggio linfatico del braccio, con linfedema e patologie spesso complicate.
Lintroduzione della tecnica del linfonodo sentinella, che si basa sullassunto che
esso il primo linfonodo che drena la linfa proveniente dal tumore, ha permesso di
capire qual il primo linfonodo che riceve la metastasi. Questo assunto permette di
affermare che, qualora il linfonodo sentinella risultasse indenne dalla diffusione
neoplastica, tutti i linfonodi a lui successivi sono anchessi liberi da neoplasia.
Analizzando questo linfonodo si decide poi se fare lo svuotamento del cavo ascellare o
no.
Inizialmente la linfadenectomia del cavo ascellare era considerata terapeutica per il
cancro della mammella, mentre oggi ha un significato soltanto prognostico: se il
tumore presente allinterno dei linfonodi va trattato in maniera pi aggressiva. Se il
significato soltanto prognostico per non ha senso asportare tutti i linfonodi fin da
subito come si faceva un tempo, essendo poi gravato da gravi complicanze. Proprio
per questo motivo si arrivati a sviluppare la tecnica del linfonodo sentinella.
importante da ricordare che il linfonodo sentinella va analizzato nella sua interezza,
perch bisogna essere sicuri che allinterno di quel linfonodo non ci sia niente,
pertanto in estemporanea si fanno sezioni multiple a distanza di 150 micron luna
dallaltra. In seguito si analizzano queste sezioni per vedere se sono presenti cellule
tumorali allinterno del linfonodo: allinizio tali cellule venivano cercate addirittura con
limmuno-istochimica. La presenza di soltanto poche cellule isolate allinterno dei seni
di un linfonodo equivale a considerarlo negativo; in questo c una grossa differenza
rispetto al melanoma, per il quale la presenza di sole 4 cellule metastatiche in un
linfonodo implica lasportazione di tutti i linfonodi.
Mentre un tempo venivano asportate sia le micro-metastasi sia le macro-metastasi, in
seguito si visto che i linfonodi ascellari erano negativi quando nel linfonodo
sentinella cerano soltanto delle micro-metastasi. Adesso quindi il paziente va incontro
alla linfadenectomia soltanto se il linfonodo contiene macrometastasi.
Per eseguire tutto questo procedimento si inietta un tracciante radioattivo allinterno
del tumore: dopo alcune ore il chirurgo pu captare con una sonda il segnale
proveniente dal linfonodo che ha drenato la sostanza iniettata. Il patologo in seguito
analizza in estemporanea tutto il linfonodo per identificare la presenza di micro-
metastasi o di macro-metastasi.
Adesso tutto questo viene fatto con tecniche molecolari. Il procedimento si basa sul
fatto che normalmente in un linfonodo non dovrebbero esserci cellule epiteliali, quindi
se in un linfonodo si trova mRNA per la citocheratina, che una proteina tipica
della cellula epiteliale, significa che allinterno di quel linfonodo ci sono cellule
tumorali. Con unindagine quantitativa, dopo aver estratto lmRNA del linfonodo, si
cerca la presenza dellmRNA per la citocheratina. Se c, viene quantificato, e in base
a quanto ce n si capisce se si in presenza di cellule isolate nei seni, se c una
micro-metastasi oppure una macro-metastasi. Tuttavia c il problema che in tutti i
tessuti c lRNAasi, e nel momento in cui si asporta un tessuto questo enzima inizia a
digerire lRNA; esiste dunque un tempo ristretto tra lasportazione del linfonodo e
lestrazione dellRNA in laboratorio. Se passa pi di mezzora non pi possibile
trovare un quantitativo sufficiente di RNA per procedere con lanalisi, quindi un caso
che era positivo risulter negativo. La metodica OSNA con cui si cercano le cellule
neoplastiche allinterno del linfonodo pu essere fatta soltanto se il chirurgo si trova
vicino al patologo: allospedale di Tolmezzo, per esempio, questa tecnica non
possibile. Ovviamente mediante la tecnica molecolare non c pi testimonianza
istologica di quello che cera, quindi bisogna fidarsi della biologia molecolare.
Il chirurgo in base ai risultati che riceve poi se eseguire o no lasportazione dei
linfonodi del cavo ascellare. Lindagine del linfonodo sentinella pu essere fatta quindi
con tre sistemi:
Tecnica molecolare,
In estemporanea,
In definitiva: in questo caso il linfonodo viene asportato in ambulatorio, prima
dellintervento. Esso viene fissato, sezionato ed esaminato dal patologo che poi
invia la risposta al chirurgo. Quando infine il chirurgo operer la mammella, sa gi
se dovr eseguire lo svuotamento del cavo ascellare.
Metastasi a distanza: ossa, polmoni, fegato, ghiandole surrenali, encefalo.

Malattia di Paget della mammella (dalle slide)


Clinica: una lesione di tipo eczematoso della cute o anche dellareola di una sola
mammella, con rossore e squame fino a erosione, croste e anche essudazione siero-
ematica dai dotti galattofori.
Nel 50-60% dei casi associata a una lesione palpabile della stessa mammella (quasi
sempre un carcinoma infiltrante). Nel restante 40-50% dei casi sono assenti alterazioni
clinicamente evidenti della ghiandola mammaria; in seguito per si sviluppa un
carcinoma infiltrante, sempre nella stessa mammella.

Patogenesi: diffusione intra-epiteliale superficiale. Si verifica una risalita delle cellule


neoplastiche presenti nel lume delle strutture duttali nel contesto del normale epitelio
di rivestimento dei dotti, fino ai dotti galattofori e ai loro orifizi sulla sommit del
capezzolo, proseguendo con lepidermide e raggiungendo lareola. Il movimento delle
cellule neoplastiche indotto da un fattore chemiotattico prodotto dai cheratinociti,
hergulin-a, in seguito al legame con il suo recettore HER/NEU. Tale recettore si trova
soprattutto in corrispondenza di pseudopodi e microvilli, dove si lega ai microtubuli
citoplasmatici mediante un complesso trans-membrana contenete actina.

Aspetti istopatologici: presenza di cellule neoplastiche (di Paget), disperse nello


spessore dellepidermide, voluminose, con ampio citoplasma chiaro e con un grosso
nucleo munito di evidente nucleolo. Nel derma sono assenti queste cellule
neoplastiche, ma presente un infiltrato linfocitario di entit medio-intensa. Il quadro
infiammatorio dovuto alla presenza di cellule neoplastiche nel contesto
dellepidermide, riconosciute come estranee dal microambiente cutaneo.

Carcinoma infiammatorio (dalle slide)


Il carcinoma infiammatorio conseguenza della diffusione molto precoce della
malattia; infatti il tumore pu essere ancora non evidente clinicamente. La prognosi
molto sfavorevole e la terapia limitata alla RT e CT.
Pelle a buccia darancia. La pelle ispessita, di consistenza dura e costellata di piccolis

Conseguenza della linfangiosi neoplastica:


Ingorgo limitato alla cute sovrastante la neoplasia. presente edema linfatico
dellarea interessata, con ispessimento cutaneo, retrazione delle ghiandole cutanee
e dei follicoli piliferi, e con conseguente dilatazione dei loro sbocchi e pori (cute a
buccia darancia).
Interessamento di unarea estesa della cute della mammella; essa diventa
dolente, aumentata di volume e con cute a buccia di arancia, violacea. Per questo
viene definita carcinoma infiammatorio.
Aspetti istopatologici
Presenza di capillari di varie dimensioni (linfatici), colmi di cellule neoplastiche;
Possibile essudato di linfociti e plasmacellule attorno ai vasi;
Forma evolutiva di qualsiasi carcinoma infiltrante, soprattutto il duttale NAS, ad
alto grado, senza ER e PR, con mutazioni gene p53 ed iperespressione di HER2/NEU.