Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
Capezzolo
Dotti segmentari
Dotti subsegmentari
TDLU
1. Muscoli intercostali;
2. Muscolo grande
pettorale e fascia;
3. Ghiandola
mammaria;
Lunit funzionale della mammella composta dalla parte terminale del dotto e dal
lobulo, definita nel complesso come unit terminale duttulo-lobulare (TDLU).
Questo tratto terminale il pi importante del parenchima mammario perch la gran
parte della patologia proliferativa neoplastica prende origine da esso.
Lunit terminale consta di duttuli e acini racchiusi entro una guaina di connettivo
lasso specializzato e ormono-sensibile. Gli acini sono circa 30 per ciascun lobulo. Essi
sfociano in un dotto (porzione intra-lobulare del dotto terminale) che decorre
attraverso il connettivo lobulare, per dare origine alla porzione extra-lobulare del dotto
terminale. Il latte viene prodotto dagli acini dei lobuli, e in seguito viene convogliato
nei dotti secretori sempre pi grossi, fino ad arrivare ai dotti di maggiori dimensioni,
ovvero i dotti galattofori che poi sfociano nella cute.
Allinterno del parenchima mammario sono distinti due tipi di stroma: lo stroma inter-
lobulare, costituito da tessuto connettivo fibroso denso e da tessuto adiposo, e lo
stroma intra-lobulare, che avvolge gli acini dei lobuli ed costituito da cellule
fibroblastiche specifiche responsive agli ormoni. Le patologie che prendono origine
dallo stroma sono differenti a seconda che sia lo stroma interno al lobulo, oppure
quello che sta tra un lobulo e laltro. Questi due tipi di stroma hanno caratteristiche
morfologiche e di patogenesi diverse e danno origine a malattie diverse.
Ogni duttulo e acino costituito da due tipi di cellule che poggiano su una membrana
basale:
Quelle fronto-luminali sono le cellule epiteliali adibite a produrre il latte;
Pi esternamente a queste si trovano le cellule mioepiteliali, che contengono
actina e hanno la funzione di facilitare la progressione del latte nel sistema
duttale, sotto stimolo dellossitocina, il cui rilascio indotto dalla suzione del
capezzolo. Le cellule mioepiteliali sono molto importanti da ricercare quando ci si
trova di fronte a lesioni da definire se siano in situ oppure infiltranti.
La mammella si modifica nel corso della vita della donna, ma anche in concomitanza
alle modificazioni dellendometrio. Il tessuto mammario un tessuto regolato
dallinflusso ormonale, pertanto come per lendometrio, anche per la mammella ci
sono delle modificazioni cicliche.
Le modificazioni (in particolare delle TDLU) in base allet:
In fase pre-puberale: ci sono strutture duttulari, compresi i duttuli terminali, mentre
sono assenti le strutture lobulari.
In fase puberale (6-11 duttuli): compaiono le porzioni lobulari, pertanto da questa
fase, con lintervento degli estrogeni, si differenzia la struttura della mammella
maschile e femminile. Nella femmina compaiono i lobuli che aumentano con
leffetto degli estrogeni. Nel maschio la ghiandola mammaria atrofica e presenta
solo dotti lattiferi non ramificati con strutture alveolari prive di lume.
Fase adulta nullipara (50 duttuli);
In gravidanza (70-80 duttuli): la mammella subisce notevoli modificazioni. L'areola,
infatti, assume una colorazione pi scura e aumenta di diametro, ci legato
essenzialmente all'azione degli ormoni gonadotropi e, successivamente, della
prolattina. La consistenza della ghiandola aumenta in seguito al parto e durante il
periodo dell'allattamento, e istologicamente questo fenomeno corrisponde a
uniperplasia delle strutture lobulari.
In fase post-menopausale (6-11 duttuli): c un progressivo calo di volume della
mammella per atrofia della componente ghiandolare che viene rimpiazzata da
stroma fibro-adiposo in proporzioni variabili.
Le modificazioni durante il ciclo:
In fase proliferativa-secretiva: aumenta il numero dei lobuli e dei duttuli-acini
(proliferazione dellepitelio), c sviluppo di edema dello stroma.
In fase desquamativa: con la mestruazione tutto regredisce, c diminuzione
delledema, regressione dei lobuli, calo del numero dei duttuli-acini (apoptosi
dellepitelio), per poi ricominciare con il ciclo successivo.
Quello della mammella un epitelio labile pertanto, come tutti i tessuti ciclanti, ha un
elevato rischio di sviluppare tumori. Questo il motivo per cui il tumore della
mammella il secondo pi frequente nella donna.
Come in tutti i tessuti, anche a livello della mammella le patologie possono essere
infiammatorie, proliferative benigne (non implicano una trasformazione neoplastica),
neoplastiche.
Patologia infiammatoria
La patologia infiammatoria colpisce in particolar modo le donne che stanno allattando.
Mastite acuta
Steatonecrosi
Mastite acuta
La mastite acuta la patologia pi frequente nelle donne che allattano ma pu
venire, anche se con una frequenza inferiore, anche a donne che non stanno
allattando. Questo target di pazienti a rischio di infezione acuta da Stafilococchi o da
Streptococchi perch durante lallattamento si formano delle ragadi a livello della cute
e del capezzolo, quindi pi facile laccesso da parte dei batteri. Questi poi possono
diffondere nei tessuti sottostanti dando un quadro di mastite acuta.
La mastite acuta si presenta con arrossamento, dolore e rigonfiamento della
mammella. importante la sua diagnosi differenziale con la mastite carcinomatosa,
che un processo neoplastico. Possono sembrare simili dal punto di vista
macroscopico, ma la storia di allattamento contemporaneo favorisce lipotesi che si
tratti di un processo infiammatorio. Se, dopo la terapia antibiotica, una lesione che
sembrava una mastite acuta non regredisce, anche se la paziente sta allattando
bisogna comunque preoccuparsi poich un carcinoma pu avvenire anche durante
lallattamento. Lo stimolo ormonale che c con la gravidanza, infatti, pu far s che un
carcinoma cresca con un ritmo maggiore.
Il quadro clinico della mastite acuta quello di una flogosi suppurativa, che pu
giungere alla formazione di ascessi. Il processo inizialmente focale, ma in assenza di
opportuna terapia pu diffondersi a tutta la mammella. Generalmente guarisce senza
lasciare esiti; meno frequentemente guarisce con fibrosi.
Lesioni epiteliali
Le lesioni epiteliali si dividono in due gruppi:
Lesioni epiteliali non proliferative: sono benigne, non hanno un aumentato
rischio di diventare un carcinoma;
Lesioni epiteliali proliferative. Esse a loro volta si dividono in:
a. Lesioni proliferative senza atipia;
b. Lesioni proliferative con atipia.
Nelle lesioni proliferative c un aumentato rischio di diventare carcinoma
mammario, maggiore nel caso in cui sia presente latipia nellepitelio duttale
oltre alla proliferazione.
Non proliferative
(malattia
Lesioni epiteliali fibrocistica) Con
benigne Proliferative atipie
intraduttali Senza
atipie
Lesioni epiteliali benigne non proliferative
Mastopatia fibrocistica
La patologia benigna epiteliale non proliferativa la patologia pi frequente della
mammella e corrisponde alla mastopatia fibrosocistica con tutte le sue forme: adenosi,
cisti, metaplasia apocrina e adenosi sclerosante.
Il quadro morfologico della mastopatia fibrocistica prevede la presenza di fibrosi e di
cisti: si tratta di unalterazione a carico del parenchima mammario caratterizzata da
una dilatazione cistica delle strutture duttali e lobulari della mammella, associata a
una reazione di tessuto fibroso che aumenta. Let di insorgenza va dai 20 ai 50 anni,
con un picco tra i 30 e i 45 anni. Riducendosi il livello degli ormoni con la menopausa
si riduce anche questa patologia: essa pu essere ricondotta a un effetto ormonale e a
una risposta non corretta delle strutture del parenchima mammario agli ormoni. La
stimolazione e involuzione ciclicamente indotta dagli ormoni, infatti, pu dare risposte
tissutali errate, aberranti, da cui origina questa malattia.
Clinicamente una paziente con mastopatia fibrocistica si presenta con dolore
mammario, in particolar modo nelle fasi terminali del ciclo in cui c edema dovuto al
progesterone, e durante la mestruazione. Il dolore cessa nelle fasi successive del ciclo.
Alla palpazione la mammella risulta multinodulare, quindi la paziente stessa
palpandosi percepisce la presenza di molti noduli. Di solito questi noduli sono ben
distinguibili luno dallaltro.
Adenosi sclerosante
un quadro che spesso arriva al patologo come sospetta lesione maligna (R4) perch
dal punto di vista radiologico una lesione cicatriziale stellariforme, in cui il tessuto
fibroso che circonda queste lesioni iperplastiche le costringe. una lesione intermedia
tra le proliferative e quelle non proliferative, perch presente sia un aumento degli
acini dei lobuli, sia un aumento dellepitelio allinterno dei singoli lobuli. Questa lesione
benigna, tuttavia unentit non ben inquadrabile: considerata una lesione non
proliferativa in quanto adenosi, ma nelladenosi sclerosante c anche una
componente proliferativa che interessa il dotto. il risultato della contemporanea
proliferazione sia dellepitelio sia dello stroma. Il risultato unarea con lobuli molto
ingranditi ma compressi e distorti dal tessuto fibroso soprattutto nella parte centrale
della lesione. Anche la componente mioepiteliale dei lobuli partecipa alla
proliferazione. Talora la compressione esercitata dal tessuto fibroso tale da
schiacciare i duttuli trasformandoli in cordoni solidi che possono esser interpretati
come un aspetto di infiltrazione neoplastica.
Spesso in queste lesioni sono presenti anche delle calcificazioni: il radiologo sospetta
una lesione maligna vedendo calcificazioni e sclerosi. Al microscopio pu entrare in
diagnosi differenziale con il carcinoma tubulare. Anche clinicamente pu ricordare una
neoplasia maligna infiltrante, in quanto si presenta spesso come un nodulo duro, a
margini irregolari sia alla palpazione che alla mammografia.
Papilloma
una lesione benigna che compare tra i 30 e i 50 anni. Fa parte delle lesioni
proliferative senza atipie citologiche perch aumenta il numero delle cellule allinterno
della struttura in cui cresce, e anchessa non compresa nella classificazione delle
lesioni che evolvono da iperplasia a carcinoma. Viene distinta in:
Papillomatosi: periferica, cresce allinterno di un duttulo, in genere multipla,
reperto occasionale;
Papilloma: centrale, cresce allinterno di un grosso dotto (ad esempio un dotto
galattoforo), nodulo unico con secrezione ematica mono-orifiziale e monolaterale.
Il papilloma una lesione che ha un peduncolo fatto da un asse fibrovascolare
ramificato, rivestito dallepitelio della sede in cui si trova il papilloma. Esiste il
papilloma dei grossi dotti, che una particolare variante di questa lesione che si pu
trovare a livello dei dotti galattofori, tuttavia si possono trovare papillomi anche
allinterno dei piccoli dotti. Laspetto di un dotto dilatato dalla presenza di una
struttura papillare che lo dilata. importante verificare la presenza dellasse
fibrovascolare e delle cellule mioepiteliali che lo delimitano. Se il papilloma si trova nei
dotti periferici non sintomatico, ma soltanto visibile radiologicamente. Questa
lesione diventa sintomatica quando si trova nei dotti galattofori: poich aggetta verso
lesterno pu succedere che il peduncolo si rompa, dando sanguinamento dal
capezzolo. Spesso il sanguinamento dal capezzolo dovuto a un papilloma dei grossi
dotti. Un altro reperto che pu essere associato a papilloma pu essere perdita di
secreto dalla mammella, asimmetrico e non associato ad allattamento. Ci si verifica
perch il papilloma fa da tappo, e quando il tappo si toglie c la produzione di secreto.
una lesione proliferativa senza atipie che va controllata.
Lesioni epiteliali benigne proliferative senza atipie
Dal punto di vista microscopico una lesione di piccole dimensioni con aspetti sia
della UDH che del DCIS:
Proliferazione monomorfa di cellule, disposte regolarmente, talvolta con spazi
cribriformi.
Si distingue dal DCIS perch ha unestensione limitata e riempie solo parzialmente
i dotti.
Liperplasia usuale diventa atipica quando in alcune aree compaiono alcuni aspetti
tipici del carcinoma intraduttale. La differenza tra uniperplasia ed un carcinoma
intraduttale consiste nel fatto che nel primo caso le cellule tendono a sovrapporsi tra
di loro, facendo delle sorte di ponti, bridge, tra un epitelio che prolifera e laltro. Nel
carcinoma invece le cellule tendono a stare molto distanziate tra di loro e non hanno
assolutamente sovrapposizione. Il risultato che al microscopio appare come una
zona quasi pi chiara rispetto a quella con cellule pi sovrapposte.
Ha caratteri misti tra uniperplasia duttale non atipica e un carcinoma duttale in situ.
Per esempio, la met di una ghiandola pu avere aspetti di carcinoma in situ con
cellule ben separate le une dalle altre che riempiono il lume, talvolta anche con
pattern cribriformi; questo non si verifica completamente allinterno del lume, perch
nellaltra met della ghiandola pu esserci un aspetto di iperplasia usuale. Convivono
allinterno della stessa lesione entrambi gli aspetti: liperplasia duttale atipica
uniperplasia duttale che si sta trasformando in un carcinoma in situ, non ancora
completo. Pu essere vista come una lesione incompleta allinterno di un lobulo,
ovvero non lo colpisce completamente, oppure una lesione che allinterno di tutta la
struttura colpisce non tutte le strutture duttali.
Nelliperplasia duttale atipica, si rilevano le mutazioni genetiche proprie del carcinoma
in situ, con un rischio di sviluppare il cancro che di circa 4-5 volte. Una storia di
carcinoma mammario in un parente di 1 grado un fattore di rischio fortemente
peggiorativo nelle pazienti con iperplasia atipica.
Iperplasia lobulare atipica
Oltre alle lesioni classiche duttali esistono anche le corrispettive alterazioni dei lobuli.
Liperplasia lobulare atipica colpisce donne con et media di 45-50 anni. Questa
lesione si verifica quando compaiono atipie citologiche che colpiscono il lobulo
soltanto parzialmente, e non del tutto. Possono coesistere lobuli normali con cellule
mioepiteliali e luminali normali, e lobuli iperplastici che corrispondono a palline di
cellule neoplastiche, e che colpiscono solo parzialmente un lobulo. In alcuni punti la
lesione pu sembrare un carcinoma in situ, in altri punti pu sembrare iperplastica.
Cellula luminale neoplastica
Si parla di lesioni lobulari atipiche quando gli acini di un lobulo sono parzialmente
distesi da una proliferazione di cellule piccole e monomorfe, con nucleo
rotondeggiante e piccolo nucleolo. Le cellule per devono riempire o distendere meno
del 50% degli acini allinterno di un lobulo, e colpire meno della met dei lobuli di
ununit terminale duttulo-lobulare. Spesso anche in questo caso sono presenti
calcificazioni.
Liperplasia lobulare atipica viene inserita nel quadro della neoplasia lobulare in situ
(vedi oltre).
Carcinoma mammario
Il carcinoma della mammella la seconda neoplasia per frequenza dopo il carcinoma
del polmone. una neoplasia tipica e frequente, ma non esclusiva del sesso femminile
nei Paesi Occidentali: consiste circa nel 30% dei casi di tumori nelle femmine e l1%
dei casi di tumore nei maschi.
Lincidenza in USA di 217mila nuovi casi ogni anno di malattia invasiva, di cui 59mila
nuovi casi di malattia in situ; la mortalit di oltre 40mila morti.
In Italia si verificano ogni anno 40000 nuovi casi, con massima incidenza in et post-
menopausale: 1 donna su 10-12 svilupper un carcinoma della mammella nel corso
della vita. Il cancro della mammella, con 17000 morti (20% di tutti i decessi per
tumore nel sesso femminile), la prima causa di morte in Italia nelle donne di et <
50 anni e seconda, dopo le malattie cardio-vascolari, in quelle di et > 50 anni. La
mortalit assoluta in diminuzione dagli anni 90 per: 1) diffusione screening e
diagnosi precoce, 2) innovazioni terapia chirurgica e radiante, 3) uso di efficaci
trattamenti sistemici adiuvanti.
Nei paesi dove un tempo cera una bassa incidenza (ad esempio Giappone), in seguito
alle modifiche dello stile di vita aumentato il numero di cancri della mammella. C
unincidenza maggiore nelle aree urbane rispetto a quelle rurali.
8% quadrante supero-esterno
15% quadrante supero-interno
11% quadrante infero-esterno
6% quadrante infero-interno
17% regione centrale (entro 1 cm dallareola mammaria)
3% neoplasia diffusa
Grado
Duttale intermedio
Carcinoma in situ
A:ducts
B:lobules
D:nipple
E: fat
In una sezione istologica il carcinoma intraduttale si presenta sotto forma di strutture
circolari di varia dimensione disposte in sfere, oppure ha un aspetto simile a dotti
mammari in sezione trasversale. Si tratta di dotti terminali e lobuli, il cui lume pieno
di cellule neoplastiche epiteliali: il graduale accumulo di queste cellule ha causato la
dilatazione delle TDLU. Si tratta in realt di un gruppo eterogeneo di lesioni
classificabili in base a:
Architettura;
Necrosi;
Atipia cellulare.
Una volta le lesioni erano classificate in base alla morfologia con cui crescevano
allinterno del lume:
1. Carcinoma duttale di tipo solido, in cui il lume riempito interamente;
2. Carcinoma duttale di tipo cribriforme, se crescendo forma dei buchetti;
3. Carcinoma duttale micropapillare, riempie il lume con delle papille.
4. Comedocarcinoma, ha atipie citologiche molto importanti, cellule molto
polimorfe, parte centrale necrotica. Il nome comedocarcinoma - da comedone -
indica i densi aggregati vermiformi, tipici dellacne, che fuoriescono dai dotti
escretori delle ghiandole sebacee alla spremitura della cute. Il termine deriva dal
latino e significa ghiottone, perch si riteneva che gli aggregati prima ricordati
fossero vermi che si nutrissero del materiale accumulato. Spremendo una porzione
di mammella sezionata in corrispondenza di unarea contenente la lesione, si ha
fuoriuscita di materiale necrotico, accumulato nei dotti sotto forma di comedoni.
importante da ricordare perch il comedocarcinoma si differenzia dagli altri
istotipi per lalto grado di atipia nucleare.
SOLIDA PAPILLARE (MICROPAPILLARE)
Le cellule neoplastiche Dalla
riempiono
parete
il lume
del dotto
anche originano
completamente.
strutture papillari con asse connettivo-vascolare, rivestite
A: cancer cells A: cancer cells
B: basement membraneB: basement membrane
C: lumen (centre of duct)
CRIBRIFORME COMEDOCARCINOMA
Le cellule neoplastiche proliferano, lasciando degli spaziLa parte centrale della neoplasia va incontro a necrosi.
luminali.
A: cancer cells A: living cancer cells
B: basement membrane B: dying cancer cells
C: lumen (centre of duct) C: cell debris (necrosis)
D: basement membrane
E-Cad CK903
Per esempio ci si pu trovare di fronte una lesione allinterno di un dotto, con una
popolazione monomorfa che lo riempie. Per capire la natura della lesione si fa una
colorazione immunoistochimica per E-caderina e per CK-903, che rivela la presenza di
una diffusione lobulare allinterno del dotto. Le cellule lobulari stanno dissociando il
dotto, quindi le cellule dellepitelio duttale rimangono in superficie, mentre quelle del
carcinoma lobulare in situ si interpongono tra le cellule di rivestimento duttali ed il
mioepitelio, scollandole. Si tratta di una diffusione neoplastica intraduttale.
Carcinoma invasivo
La diagnosi di un carcinoma infiltrante pu essere clinica, di solito come nodulo
palpabile: purtroppo ancora oggi arrivano diagnosi cliniche a causa della comparsa di
nodulo palpabile, come avveniva molto pi spesso prima della comparsa dello
screening. Un carcinoma invasivo, anche se molto meno frequentemente, pu arrivare
alla diagnosi anche per altri aspetti clinici, per esempio: erosione, secrezione e
retrazione del capezzolo, dolore, edema, retrazione ed eritema cutaneo, indurimento
generalizzato, linfopatia ascellare o sopraclaveare. Queste, che ormai si riscontrano
raramente, un tempo erano le manifestazioni classiche del cancro della mammella.
Gli istotipi del carcinoma invasivo della mammella sono:
Duttale (NAS): 70-80%;
Lobulare: 5-10%;
Forme speciali: sia dal punto di vista morfologico, sia dal punto di vista clinico si
comportano in maniera differente. Queste sono:
Tubulare (1-8%): un tumore molto ben differenziato. Ha un andamento clinico
ottimo, quindi lapproccio alla paziente diverso.
Cribriforme (3%);
Midollare (4%): un tumore che dal punto di vista morfologico presenta atipie
citologiche notevoli. associato a una reazione infiammatoria importante,
quindi associato alla presenza di una popolazione linfatica. Nonostante sia un
tumore con un brutto aspetto istologico, in realt va meglio di tumori con lo
stesso tipo di morfologia ma non associati allo stroma linfoide.
Mucinoso (1%): raro ed caratterizzato, come tutti i carcinomi mucinosi, dal
fatto che la popolazione neoplastica produce unenorme quantit di muco. Gi a
livello macroscopico presenta laspetto di una lesione gelatinosa, mentre dal
punto di vista microscopico si fa fatica a individuare le cellule neoplastiche
perch sono immerse nel muco, che quantitativamente prevale su di esse.
Neuroendocrino (0-0,5%);
Metaplastico (< 1%);
Infiammatorio: chiamato cos perch diffonde in tutta la mammella. Il suo
nome tuttavia non ha niente in comune con il midollare.
Dal punto di vista istologico il carcinoma duttale fatto da dotti, quindi se ben
differenziato riproduce la normale struttura da cui ha preso origine. In questo caso non
c pi lo strato di cellule mioepiteliali, perch sono state infiltrate dalla compagine
tumorale. Anche lo stroma infiltrato, e reagisce allinfiltrazione producendo tessuto
fibroso; le cellule neoplastiche, allinterno dello stroma fibroso, possono disporsi in
vario modo:
Aggregazione in piccoli gruppi o in spesse trabecole;
Aree solide;
Aree tubulari.
T: tubuli
Mucinoso: un tumore che appare come un nodulo ben delimitato, quindi con una
crescita di tipo espansivo. La consistenza determinata dalla quantit di mucina e
dalleventuale stroma presente, per cui pu variare da molla a dura.
Dal punto di vista istopatologico, il tumore formato da vasti laghi di materiale
mucinoso, in cui galleggiano le cellule neoplastiche, che sono distribuite secondo
piccoli gruppi e quindi non fanno strutture duttali. Si assiste alla perdita della
polarit cellulare con conseguente produzione di mucina verso lesterno da tutta la
superficie cellulare. Ci comporta sovvertimento dellarchitettura cellulare per
laccumulo di secreto e, conseguente, atrofia delle stesse cellule che producono
mucina. possibile la presenza di componente intraduttale (solida, cribriforme,
ecc.).
Laspetto macroscopico di questa lesione molto caratteristico perch una
lesione molto gelatinosa.
M: muco
F: delimitazione fibrosa
Grading
Una volta definito listotipo di carcinoma infiltrante, come per tutti i tumori, bisogna
valutarne il grado. Il grado un fattore molto importante nella mammella. A
seconda di quanti pi parametri lo compongono, il grado ha unimportanza maggiore
per la prognosi.
Il grading della mammella secondo Eston & Ellis nato prima di quello dellovaio di
Silvelberg, che in qualche modo lo ha copiato; esso valuta:
Grading secondo Eston & Ellis Punteg
gio
Pleomorfismo dei nuclei
Cellule piccole, regolari, uniformi 1
Dimensioni e polimorfismo dei nuclei 2
moderato
Nuclei grandi e polimorfi con cromatina 3
addensata
Formazione di tubuli
Fa dotti nella maggior parte del tumore 1
(> 75%)
Dotti in quantit moderata (10-75%) 2
Scarsa presenza di dotti (< 10%), o 3
assenti
Conta mitotica
0-9 mitosi/10 HFP 1
10-19 mitosi/10 HFP 2
20 o > mitosi/10 HFP 3
Per fare il grado del cancro della mammella si valutano:
Architettura del carcinoma;
Atipia citologica;
Mitosi su 10 campi ad alto ingrandimento (HPF).
Grading secondo
Eston & Ellis
Grado istologico Punte
combinato ggio
I. Basso grado 3-5
II. Grado intermedio 6-7
III. Alto grado 8-9
Il calcolo del grado viene fatto in questo modo anche per il carcinoma lobulare: non
facendo tubuli per definizione, questo carcinoma parte da un punteggio di 3, pertanto
il pi delle volte un tumore di grado 2.
Immunofenotipo
Come per altri tumori, anche per la mammella sono state fatte delle analisi di
espressione genica. Nel 2000 Peru et al. sono riusciti ad identificare 5 differenti
pattern di espressione: in alcuni tumori erano espressi geni diversi rispetto ad altri.
Confrontando i risultati con i pattern di espressione delle cellule epiteliali basali sane,
sono stati definiti i 5 diversi profili molecolari:
Luminale A;
Luminale B;
Normale;
Simil basale;
HER2 positivo.
HER2 un recettore per un fattore di crescita epiteliale che in alcuni tumori della
mammella over-espresso. Quando questa proteina over-espressa sulla superficie
cellulare, significa che ci sono pi recettori rispetto a quelli presenti in una cellula
normale; mentre in altri casi ci pu essere dovuto a un aumento del gene, in tal caso
ci dovuto a unamplificazione del gene. Ovviamente unindagine molecolare
molto costosa e non pu essere proposta a tutte le pazienti che hanno un cancro, per
questo motivo si cercato di correlare le caratteristiche molecolari a parametri pi
facili da quantificare per un patologo, come limmunoistochimica. Per esempio, nel
caso del recettore di HER2, eseguendo una colorazione immunoistochimica per il
recettore, si in grado di determinare se la cellula lo over-esprime o no. La
valutazione istochimica di HER2 complicata perch si valuta grazie a un punteggio
complesso, quindi non si tratta soltanto di definire la positivit o negativit.
Lespressione di membrana del recettore, infatti deve: colorare circonferenzialmente le
cellule, deve esserci in almeno il 10% delle cellule, e deve anche essere forte. Le
neoplasie che hanno questo tipo di espressione hanno unamplificazione genica,
pertanto solo su queste si pu agire con un farmaco che, bloccando il recettore, ne
riduce la proliferazione. Se lespressione valutata con limmunoistochimica dubbia,
debolmente positiva, necessario eseguire lindagine molecolare con FISH per
confermare la presenza dellover-espressione. I tumori HER2 negativi sono quelli in cui
la ricerca immunoistochimica per HER2 ha dato esito negativo: la positivit soltanto
focale e non su tutta la circonferenza cellulare, in meno del 10% delle cellule, e non
intensa.
Anche lindice proliferativo, come gli altri parametri molecolari, valutato gi sulla
biopsia nel momento in cui si fa la caratterizzazione immunofenotipica. Esso definito
anche dal punto di vista immunoistochimico valutando lespressione di Ki67, e non
soltanto al momento della valutazione del grado contando le mitosi.
Grazie allimmunoistochimica, quindi, si trovato un corrispettivo istologico a quello
molecolare dei vari tipi di tumore. Si riconoscono carcinomi con fenotipo:
1. Luminal A: corrispondono al 30-70% dei carcinomi della mammella, sono i pi
frequenti. Esprimono il recettore per lestrogeno ER, possono esprimere o meno il
recettore per il progesterone PGR; lespressione di HER2 negativa e hanno un
basso indice proliferativo (basso Ki67).
Sono tumori che generalmente colpiscono le donne in post-menopausa. Dal punto
di vista istologico sono ben differenziati (G1, al massimo G2), a lenta crescita. Essi
rispondono bene al trattamento ormonale, invece rispondono meno alla CT.
2. Luminal B: corrispondono al 10-20% dei carcinomi della mammella. Essi sono
positivi per ER, possono essere positivi oppure no per PGR e per HER2, ma ci che
li caratterizza lalto indice proliferativo (alto Ki67). Quando HER2 positivo
questo tumore anche detto triplo positivo. Sono tumori con un alto grado
istologico; in particolare, quando esprimono HER2, generalmente la morfologia
delle cellule di grado pi alto, hanno alto indice proliferativo, e spesso alla
diagnosi hanno gi metastasi linfonodali. Questi tumori rispondono bene alla CT.
3. Normale: sono carcinomi ben differenziati; hanno un pattern despressione genica
simile alla mammella normale, quindi sono ER positivi, HER2 negativi.
4. Triple negative o basal-like: corrispondono al 15-20% dei carcinomi mammari.
Sono tumori che non esprimono niente, cio sono negativi a estrogeni,
progesterone, HER2. Questi di solito hanno alto indice proliferativo. Dal punto di
vista della caratterizzazione sono simili alle cellule basali. Questi tumori spesso
sono quelli che hanno BRCA mutato, quindi si possono trovare in pazienti con
cancro ereditario. Sono spesso metastatici alla diagnosi, anche in sedi atipiche per
il cancro della mammella, per esempio ai visceri e al cervello. Rispondono alla CT
ma non hanno una prognosi buona.
5. HER2 positivo: corrispondono al 5-15% dei carcinomi mammari. Sono tumori
negativi ai recettori ormonali ER e PGR, ma hanno unover-espressione di HER2.
Essi sono poco differenziati, proliferano molto e danno metastasi cerebrali; la
positivit a HER2, nonostante ci, aiuta il clinico dal punto di vista terapeutico,
perch queste pazienti possono essere trattate con un anticorpo anti-HER2. Lover-
espressione del recettore quindi risulta un fattore predittivo positivo.
Stadiazione
Disseminazione: il cancro della mammella diffonde localmente. La disseminazione
avviene mediante:
Infiltrazione diretta: attraverso ramificazioni (aspetto stellato alla mammografia),
interessamento cutaneo, oppure interessamento muscolare;
Diffusione lungo i dotti mammari.
Diffusione linfatica (metastasi linfonodali): uno dei fattori pi importanti.
Essa dipende da:
Dimensioni del tumore: si verifica nel <5% dei casi se microinvasivo, nel 10-15% se
<0,5 cm, nel 70% se < 5 cm;
Sede del tumore: si verifica nel 53% se il tumore nei QQ Laterali, nel 39% se QQ
Mediali.
Linfonodi interessati:
Linfonodi ascellari (> 50% dei casi);
Linfonodi mammari interni (20% dei casi circa);
Linfonodi sopraclaveari (20% dei casi circa).
Per le metastasi linfonodali un tempo si eseguiva lasportazione di tutti i linfonodi
presenti nel cavo ascellare, sebbene questa pratica provocasse grossi problemi al
drenaggio linfatico del braccio, con linfedema e patologie spesso complicate.
Lintroduzione della tecnica del linfonodo sentinella, che si basa sullassunto che
esso il primo linfonodo che drena la linfa proveniente dal tumore, ha permesso di
capire qual il primo linfonodo che riceve la metastasi. Questo assunto permette di
affermare che, qualora il linfonodo sentinella risultasse indenne dalla diffusione
neoplastica, tutti i linfonodi a lui successivi sono anchessi liberi da neoplasia.
Analizzando questo linfonodo si decide poi se fare lo svuotamento del cavo ascellare o
no.
Inizialmente la linfadenectomia del cavo ascellare era considerata terapeutica per il
cancro della mammella, mentre oggi ha un significato soltanto prognostico: se il
tumore presente allinterno dei linfonodi va trattato in maniera pi aggressiva. Se il
significato soltanto prognostico per non ha senso asportare tutti i linfonodi fin da
subito come si faceva un tempo, essendo poi gravato da gravi complicanze. Proprio
per questo motivo si arrivati a sviluppare la tecnica del linfonodo sentinella.
importante da ricordare che il linfonodo sentinella va analizzato nella sua interezza,
perch bisogna essere sicuri che allinterno di quel linfonodo non ci sia niente,
pertanto in estemporanea si fanno sezioni multiple a distanza di 150 micron luna
dallaltra. In seguito si analizzano queste sezioni per vedere se sono presenti cellule
tumorali allinterno del linfonodo: allinizio tali cellule venivano cercate addirittura con
limmuno-istochimica. La presenza di soltanto poche cellule isolate allinterno dei seni
di un linfonodo equivale a considerarlo negativo; in questo c una grossa differenza
rispetto al melanoma, per il quale la presenza di sole 4 cellule metastatiche in un
linfonodo implica lasportazione di tutti i linfonodi.
Mentre un tempo venivano asportate sia le micro-metastasi sia le macro-metastasi, in
seguito si visto che i linfonodi ascellari erano negativi quando nel linfonodo
sentinella cerano soltanto delle micro-metastasi. Adesso quindi il paziente va incontro
alla linfadenectomia soltanto se il linfonodo contiene macrometastasi.
Per eseguire tutto questo procedimento si inietta un tracciante radioattivo allinterno
del tumore: dopo alcune ore il chirurgo pu captare con una sonda il segnale
proveniente dal linfonodo che ha drenato la sostanza iniettata. Il patologo in seguito
analizza in estemporanea tutto il linfonodo per identificare la presenza di micro-
metastasi o di macro-metastasi.
Adesso tutto questo viene fatto con tecniche molecolari. Il procedimento si basa sul
fatto che normalmente in un linfonodo non dovrebbero esserci cellule epiteliali, quindi
se in un linfonodo si trova mRNA per la citocheratina, che una proteina tipica
della cellula epiteliale, significa che allinterno di quel linfonodo ci sono cellule
tumorali. Con unindagine quantitativa, dopo aver estratto lmRNA del linfonodo, si
cerca la presenza dellmRNA per la citocheratina. Se c, viene quantificato, e in base
a quanto ce n si capisce se si in presenza di cellule isolate nei seni, se c una
micro-metastasi oppure una macro-metastasi. Tuttavia c il problema che in tutti i
tessuti c lRNAasi, e nel momento in cui si asporta un tessuto questo enzima inizia a
digerire lRNA; esiste dunque un tempo ristretto tra lasportazione del linfonodo e
lestrazione dellRNA in laboratorio. Se passa pi di mezzora non pi possibile
trovare un quantitativo sufficiente di RNA per procedere con lanalisi, quindi un caso
che era positivo risulter negativo. La metodica OSNA con cui si cercano le cellule
neoplastiche allinterno del linfonodo pu essere fatta soltanto se il chirurgo si trova
vicino al patologo: allospedale di Tolmezzo, per esempio, questa tecnica non
possibile. Ovviamente mediante la tecnica molecolare non c pi testimonianza
istologica di quello che cera, quindi bisogna fidarsi della biologia molecolare.
Il chirurgo in base ai risultati che riceve poi se eseguire o no lasportazione dei
linfonodi del cavo ascellare. Lindagine del linfonodo sentinella pu essere fatta quindi
con tre sistemi:
Tecnica molecolare,
In estemporanea,
In definitiva: in questo caso il linfonodo viene asportato in ambulatorio, prima
dellintervento. Esso viene fissato, sezionato ed esaminato dal patologo che poi
invia la risposta al chirurgo. Quando infine il chirurgo operer la mammella, sa gi
se dovr eseguire lo svuotamento del cavo ascellare.
Metastasi a distanza: ossa, polmoni, fegato, ghiandole surrenali, encefalo.