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La classe dei mammiferi si distingue dalle altre poiche ha sviluppato appendici cutanee particolarmente evolute, le

ghiandole mammarie o mammelle, che forniscono alla prole una fonte completa di nutrimento e un importante livello di
protezione immunologica. Negli esseri umani, le due ghiandole sono collocate a livello dei quadranti superiori della
parete toracica, sul muscolo grande pettorale. La mammella e composta da epitelio specializzato e stroma, da cui
originano lesioni sia benigne che maligne.
Il cancro della mammella e il tumore non cutaneo piu frequente nelle donne. E importante in ambito clinico
differenziare le lesioni benigne da quelle maligne. Per comprendere tutto cio cominciamo con il richiamare aspetti
essenziali dellanatomia e dellistologia della ghiandola mammaria.
Istolofia morfo-funzionale della ghiandola mammaria: La ghiandola mammaria e
filogeneticamente considerata una ghiandola sudoripara apocrina modificata; e una ghiandola tubulo-
alveolare, costituita da:

- 10-30 lobi ghiandolari o mammari disposti radialmente - Ciascun alveolo mette capo ad un
attorno al capezzolo, immersi in tessuto adiposo e sepimentati da condottino alveolare, rivestito di uno strato
lamine connettivali organizzate in una rete tridimensionale. di cellule epiteliali cilindriche o cubiche.
- Ogni lobo e a sua volta composto da numerosi lobuli contenenti - I condotti alveolari di uno stesso lobulo
- le unita secernenti ghiandolari, gli alveoli , massimamente sviluppati convergono tra loro a formare un condotto
durante la lattazione. lobulare , che e rivestito da
- Ciascun alveolo quando la ghiandola mammaria e a riposo consta di due strati di cellule epiteliali.
uno strato di cellule epiteliali cilindriche che appoggiano su uno - Infine i condotto lobulari di uno stesso lobo
strato di cellule mio-epiteliali dette cellule a canestro; esternamente si riuniscono fra loro e costituiscono il
a queste vi e una membrana basale e poi una lamina propria di tessuto condotto lobare o galattoforo. I dotti
connettivo. galattofori sono circa 10-30 e sono del
Durante l'allattamento le cellule epiteliali aumentano di volume e diametro di qualche decimo di mm;
altezza perche nel loro segmento distale si raccolgono granuli e - in superficie i dotti galattofori convergono
gocciole di grasso; tale loro segmento distale si disgrega poi nel lume verso il capezzolo dopo essersi dilatati in
dell'alveolo, costituendo i corpuscoli del latte, mentre il segmento ampolle (o seni galattofori), di diametro di 2-
basale della cellule, conservatosi il nucleo ricostruisce l'intera cellula, 3 mm, che rappresentano serbatoi di riserva
pronta a riprendere un nuovo ciclo funzionale (= secrezione apocrina). per il latte.

I dotti galattofori e i rispettivi lobi ghiandolari non si intersecano con gli altri dotti e lobi ghiandolari, ma sono tutti
indipendenti tra loro.

Patologia mammaria benigna: Cio e molto importante poiche la patologia mammaria, soprattutto quella neoplastica,
si sviluppa nel lobo mammario: quando le tecniche ci permetteranno di isolare il singolo lobo malato potremo eseguire
un trattamento chirurgico molto piu conservativo di quelli attuali. Oggigiorno, infatti, la mammella viene suddivisa (a
livello chirurgico) per quadranti (supero-esterno, supero- interno, infero-esterno, infero-interno, regione areolare) e la
chirurgia interviene in base a questa suddivisione. La connessione tra lobi e patologia mammaria e dimostrata anche dal
fatto che la maggior parte delle lesioni si sviluppa nel quadrante supero-esterno, che corrisponde allarea della
mammella con la maggiore densita di lobi.
Lunita funzionale della ghiandola mammaria e lunita terminale duttulo-lobulare (TDLU), costituita da
un:

i) dotto terminale extra-lobulare

ii) dal rispettivo lobulo, costituito a sua volta da: iia) diversi acini o alveoli - epitelio secernente,
formati da: - cellule
mioepiteliali
- membrana basale

iib) da un dotto terminale intra-lobulare (cui


mettono capo i duttuli alveolari) e
iiic) dallo stroma intra-lobulare.

L80-90% delle lesioni mammarie sia benigne che maligne hanno origine nell unita duttulo-lobulare (papillomi,
adenomi, carcinomi, sarcomi e cosi via). In generale la barriera rappresentata dalle cellule mioepiteliali
ancorate attraverso emidesmosomi alla membrana basale e una difesa relativamente robusta
alla possibile diffusione di una neoplasia che insorga nelle cellule luminali.
Come vedremo, il carcinoma mammario nasce dalla sommazione di due effetti:
i) le mutazioni genetiche ed epigenetiche a livello delle cellule epiteliali e
ii) le modificazioni delmicroambiente, rappresentato dalle cellule mioepiteliali e dallo stroma
circostante gli alveoli. La parete degli alveoli o acini, delimitata da una membrana basale, e formata
da due tipi di cellule: cellule mioepiteliali e cellule secernenti.
- Le cellule mioepiteliali contrattili: di forma irregolare e con prolungamenti ramificati, sono a contatto
con la lamina basale e formano una sorta di canestro contrattile (filamenti di actomiosina) alla periferia degli elementi
secernenti che determina il passaggio del latte dagli alveoli allinterno dei dotti. Le cellule mioepiteliali hanno diverse
funzioni (2,2):
i) sotto lo stimolo dellossitocina, secreta dopo il parto, si contraggono, favorendo lespulsione del latte dallacino;
ii) sono critiche per la corretta polarita delle cellule luminali, attraverso la produzione di laminina11, e quindi per la
corretta direzione dellimmissione del loro secreto;
iii) contribuiscono alla sintesi della membrana basale e al turnover della matrice extracellulare circostanti;
iv) rappresenta una barriera naturale allinfiltrazione di eventuali neoplasie verso lo stroma.

- Le cellule secernenti luminali: hanno forma cubica o cilindrica secondo lattivita della ghiandola e
presentano un nucleo centrale e un citoplasma basofilo in sede profonda. La parete dei dotti galattofori e
costituita:
in prossimita dello sbocco in superficie, da epitelio pavimentoso stratificato non corneificato;
in direzione degli alveoli, invece, le pareti delle successive ramificazioni dei dotti galattofori presentano un
epitelio dapprima bistratificato e, infine, un epitelio cubico o cilindrico semplice.
Queste caratteristiche della ghiandola mammaria subiscono notevoli modificazioni in seguito alla gravidanza e
allallattamento.
- La ghiandola mammaria della donna adulta in eta fertile mostra, accanto a questa impalcatura di dotti variamente
ramificati, uno stroma assai ricco. Parte di questo stroma e strettamente addossato ai duttuli (connettivo
periduttale) ed e presente in sede intra-lobulare. Assai piu abbondante e il connettivo che non ha diretto rapporto con
l'epitelio (connettivo inter-lobulare).
Il connettivo peri-duttale e da intendere come tonaca propria del dotto ghiandolare e si distingue dall'adiacente
connettivo inter-lobulare perche e costituito da fibre collagene addensate con unabbondante componente di
connettivo elastico. Il connettivo intra-lobulare e, invece, assai esile, con fibrille di collagene reticolari, e contiene
abbondante sostanza fondamentale ricca in mucopolisaccaridi acidi con grado di imbibizione acquosa variabile,
maggiore durante il periodo premestruale e a questo fenomeno si attribuisce la tensione mammaria premestruale. Nella
donna adulta mestruata il volume totale della ghiandola mammaria varia in relazione alla quantita di connettivo e
soprattutto di tessuto adiposo e tessuto epiteliale.

- La membrana basale si evidenzia bene alla colorazione istologica con PAS, dato lelevato contenuto di
mucopolisaccaridi; si ricordi che la membrana basale e composta anche da collagene IV , laminina e proteoglicani.
Nellunita duttulo-lobulare e presente un progenitore staminale comune che puo differenziarsi verso le due
diverse linee, quella luminare secernente (epitelio luminare) o quella mioepiteliale (mioepitelio).
Con la differenziazione, le cellule acquisiscono la sintesi di molecole specializzate, che vengono anche sfruttate
come marcatori specifici in anatomia-patologica per evidenziare i diversi tipi di differenziazione.

Diagnosi
Le cellule epiteliali luminali sono visibili attraverso una classica colorazione EE.
le cellule epiteliali e il secreto in esse contenuto sono evidenziate bene anche in microscopia elettronica a
trasmissione
Le cellule mioepiteliali sono messe in evidenza nelle sezioni istologiche attraverso immunocolorazione con
anticorpi anti-actina, poiche presentano filamenti di acto-miosina, responsabili della loro attivita contrattile.
La microscopia elettronica a scansione permette di osservare la struttura acinare che caratterizza il lobulo e la
disposizione a rete delle cellule mioepiteliali.
Modificazioni normali della ghiandola mammaria - La vita fertile di una donna e di circa 35-40 anni:
in questo lungo periodo la donna e sottoposta a un bombardamento mensile continuo estro-progestinico. La ghiandola
mammaria nel corso della vita subisce delle notevoli modificazioni in relazione alleta e alla stimolazione
ormonale:
1. Epoca prepuberale: Nellepoca premenarca, la ghiandola e molto fibrotica; solo dopo il menarca si ha lo
sviluppo della struttura ghiandolare sotto il controllo degli estrogeni e del progesterone.
2. Epoca fertile: Nel pieno della vita fertile della donna si hanno modificazioni temporali mensili con
proliferazione degli acini ghiandolari. Dopo la gravidanza, nel puerperio, la ghiandola mammaria ha ormai uno
sviluppo completo (differenziazione completa dei dotti e proliferazione degli acini ghiandolari) e comincia la
secrezione lattea, il fine ultimo dellessere in se della ghiandola.
3. Epoca postmenopausale: In postmenopausa, dopo la caduta della stimolazione ormonale, la ghiandola
diventa fibro-adiposa e quindi poco funzionale, a causa dellatrofia delle unita duttulo-lobulari e la sostituzione con
tessuto fibro-adiposo.
La conoscenza di queste modificazioni da parte del radiologo e fondamentale per poter distinguere lesioni sospette da

1 La laminin-1 e altre isoforme sono proteine strutturali che ancorano le cellule alla matrice extracellulare (ECM).
normali modifiche della struttura della ghiandola a livello del quadro mammografico.
Metodi diagnostici - Supponiamo di avere difronte una paziente tipo di 25 anni che riferisce un nodulo alla
mammella.
1) Esame clinico: E la prima e fondamentale fase dellapproccio a qualsiasi malattia. Nel caso di un nodulo
sospetto, si basa sullispezione e sulla palpazione della mammella e del nodulo e dei linfonodi loco-regionali.
2) Esami radiologici: gli esami strumentali comprendono lecografia, la mammografia, la tomosintesi2 e la
RMN.
3) Diagnostica anatomo-patologica: Se lesame clinico e la diagnostica strumentale hanno rivelato lesioni
sospette, e lanatomia- patologica ad intervenire nelliter diagnostico (esami citologici e istologici).

Diagnostica anatomo-patologica preoperatoria


i) Esame citologico del secreto mammario - La secrezione del capezzolo puo essere fisiologica o
patologica.
E fisiologica dopo il parto a causa dello stimolo della prolattina (in alcune donne puo persistere per un po di tempo
dopo questultimo) mentre e sospetta quando e :
- monolaterale (normalmente e bilaterale),
- mono-orifiziale (normalmente e pluri-orifiziale, ovvero da molteplici seni galattofori del capezzolo)
- ematica (e sempre sospetta, poiche e il segno di una proliferazione nel dotto galattoforo!).
Il secreto mammario puo essere o raccolto su un vetrino mediante un delicato scraping3 del capezzolo: e una tecnica
semplice, non invasiva, non costosa e puo essere effettuata al momento della presentazione.
ii) Esame citologico su agoaspirato di noduli - Lagoaspirato consiste nellaspirazione con un ago di
singole cellule;
puo essere eseguito o a mani libere per noduli palpabili sottocutanei o sotto guida ecografica per noduli non
palpabili profondi. E anchessa una tecnica molto semplice (applicabile anche in pazienti coagulati, essendo lago
molto sottile) e consente di ottenere cellule che vengono poste su un vetrino. Lanatomopatologo referta cosi il
preparato.
Generalmente una paziente con C3 subisce una nodulectomia con successivo follow-up, mentre una paziente con C4 e
C5 subisce generalmente una quadrantectomia.
iii) Agobiopsia un ago con calibro maggiore rispetto a quello impiegato per l'agoaspirato
viene introdotto nella massa sotto indagine per raccogliere un frustolo di tessuto (mentre
l'agoaspirato preleva solo cellule) su cui eseguire un esame istologico. Permette di evitare una
biopsia a cielo aperto. Lagobiopsia puo essere eseguita, come lagoaspirato, o a mani libere per noduli
palpabili o sotto guida ecografica per noduli non palpabili o ancora su stereotassi vacuum-assisted4. Consente di
ottenere non singole cellule bensi frustoli di tessuto (carote di tessuto), sui quali e possibile studiare oltre alle
cellule larchitettura tissutale. Lagobiopsia e piu invasiva e necessita di una anestesia locale; puo essere comunque
eseguito in ambulatorio. Lagobiopsia e una tecnica che permette di ottenere molte informazioni tra cui la possibilita di
tipizzare il tessuto con appositi marcatori, molto utili in campo oncologico per stabilire la benignita/malignita e la
risposta/non risposta alla terapia. Lagoaspirato, al contrario, prevede il prelievo di poco materiale, sul quale questi
studi sono poco efficaci.
Refertazione Citologica Refertazione istologica su ago-Biopsia
C1: Materiale non sufficiente per diagnosi. B1: Tessuto normale, la lesione non e stata
Va ripetuto il prelievo. centrata.
C2: Lesione benigna. Va ripetuto il prelievo.
C3: Lesione dubbia, piu probabilmente benigna. B2: Lesione benigna.
Meglio asportazione chirurgica ( nodulectomia). B3: Lesione benigna ma da asportare
C4: Lesione dubbia, piu probabilmente maligna. chirurgicamente.
Va asportata chirurgicamente ( quadrantectomia). B4: Lesione probabilmente maligna, da
asportare chirurgicamente.
C5: Lesione maligna. B5: Neoplasia maligna.

2 La mammografia con tomosintesi e una tecnologia digitale allavanguardia tramite la quale le


immagini vengono acquisite da diverse angolature, con apparecchiatura dedicata, per poi essere
ricostruite tramite un software di elaborazione e poi visualizzate in 3D. Questa tecnica garantisce
sensibilita e specificita diagnostica elevate. Entrambe le tecniche, mammografia con tomosintesi e la mammografia digitale
tradizionale, sono digitali. La mammografia con tomosintesi, pur erogando circa la stessa dose di radiazioni assorbite, offre un
miglior risultato diagnostico. Con questa tecnica e infatti possibile studiare la mammella anche nella terza
dimensione (la profondit) evitando la sovrapposizione delle strutture ghiandolari della mammella.
3 Lett. raschiatura.
4 Il Mammotome e un sistema per biopsia VABB (Vacuum Assisted Breast Biopsy) che utilizza una sonda assistita da un
computer per effettuare biopsie di lesioni non palpabili della mammella. Esso permette di prelevare frustoli di tessuto da
analizzare istologicamente: infatti la principale differenza tra lagoaspirato e il Mammotome e che il primo, lagoaspirato, riesce
a prelevare solo alcune cellule e lesame e quindi citologico mentre la microbiopsia con il Mammotome preleva piccoli
frammenti di tessuto, quindi lesame e istologico.
iv) Esame agobioptico vacuum-assited - Il Mammotome e un sistema per biopsia VABB (Vacuum
Assisted Breast Biopsy) che utilizza una sonda assistita da un computer per effettuare biopsie di lesioni non
palpabili della mammella reperite precedentemente attraverso esami radiologici o ecografici. Esso permette di
prelevare frustoli di tessuto da analizzare istologicamente5. Il prelievo VABB e una tecnica di chirurgia mininvasiva e
puo essere effettuata ambulatorialmente. Il prelievo viene effettuato mediante guida ecografica, radiografica, o con
lutilizzo di RM.
Lagoaspirato e lagobiopsia sono tecniche diverse che danno materiale diverso; in linea teorica
la prima andrebbe eseguita quando la lesione e molto sospetta, magari in una paziente
anziana, e si intende eseguire gi a priori un intervento piu radicale; al contrario, la seconda
andrebbe eseguita quando la paziente e piu giovane e si vogliono avere piu informazioni per
arrivare ad una chirurgia quanto piu conservativa.
Diagnostica anatomo-patologica postoperatoria
i) Esame istologico del pezzo operatorio - Dopo lintervento, lanatomo-patologo dispone di tutto il
materiale derivante dallasportazione chirurgica (nodulo o quadrante o intera mammella e linfonodi) e su questo pezzo
operatorio viene eseguito un esame istologico consentendo: diagnosi della lesione e istotipo; inoltre nelle neoplasie
maligne questo esame consente: (a) la stadiazione secondo TNM; (b) caratterizzazione dei biomarcatori predittivi di
risposta alla terapia.
ii) E possibile, in realta, anche lesecuzione di una estemporanea , ovvero un esame istologico del pezzo operatorio
durante lintervento, per arrivare ad una diagnosi rapida e decidere in seduta stante sul grado di radicalita dellintervento
in corso.
PATOLOGIA INFIAMMATORIA
Steatonecrosi - E una necrosi del grasso mammario, molto diffuso nellambito del tessuto mammario,
soprattutto con lavanzare delleta.
Eziologia: Puo essere conseguente a un trauma o ad un intervento chirurgico mammario*.
Diagnosi differenziale: Spesso si presenta con quadri che simulano un carcinoma ed e pertanto una diagnosi
differenziale con esso. Dopo un intervento chirurgico* alla mammella, quindi, e importante escludere una ripresa di
malattia (se la causa dellintervento era un carcinoma).
Morfologia: osserveremo i) adipociti necrotici, ii) un infiltrato infiammatorio (macrofagi, linfociti).
Clinica: si presenta come una tumefazione dolente.
Mastite - La mastite e una patologia infiammatoria causata da agenti patogeni, rappresentati soprattutto da
Staphilococcus aureus e Streptococcus spp; possibili agenti sono anche gli anaerobi (Bacteroides).
Eziologia: Si verifica per lostruzione di un dotto, generalmente un dotto centrale/galattoforo.
E frequente in corso di allattamento ed e importante la diagnosi differenziale con il carcinoma perche:
i) puo simularlo clinicamente, ii) entrambe (carcinoma e mastite) possono verificarsi in corso di allattamento .
Morfologia: i) il dotto si riempie di un secreto denso e ii) attorno a questo si osserva un infiltrato
infiammatorio (macrofagi, linfociti).
Clinica: La presentazione clinica presenta i classici segni di flogosi. Il seno risulta edematoso, dolente,
arrossato, e sono presenti leucocitosi e febbre. Ha generalmente un decorso acuto e una prognosi benigna
(antinfiammatori e antibiotici), ma raramente puo cronicizzare e portare alla formazione di ascessi mammari che
possono richiedere un intervento chirurgico (drenaggio del pus).
LESIONI BENIGNE MAMMARIE - Sono molto comuni e rappresentano una risposta a stimoli
ormonali continui.
Sia le cellule stromali che le cellule epiteliali della mammella risentono della stimolazione ormonale estro- progestinica,
ma le stromali meno rispetto alle seconde. Le modificazioni sono quindi soprattutto a carico delle unita terminale
duttulo-lobulari (TDLU). E importante la diagnosi differenziale con il carcinoma. Lo spettro e molto ampio,
pertanto considereremo solo le piu frequenti. Il Robbins classifica le lesioni mammarie benigne in questo modo:

1) Lesioni non proliferative i) Cisti (spesso con epitelio apocrino);


della mammella; ii) Fibrosi;
iii) Adenosi (fisiologica)*

2) Malattia proliferativa della i) Iperplasia epiteliale (epiteliosi);

5 Il mammotome e composto da un modulo di controllo per mantenere l'aspirazione a valori costanti e di un driver su cui viene
montata la sonda o ago (da 11 o 14 G). Il sistema e collegato a un computer, che attraverso i calcoli effettuati su due riprese
radiologiche, secondo principi di stereotassi, trasmette al display dell'autoguida, su cui e montato il driver, dei valori numerici che
regolano il posizionamento e la profondita dell'ago nella lesione in esame.
Grazie alla rotazione della sonda a 360 il tessuto viene, per effetto aspirativo, prima attratto verso una finestra contenuta
nell'estremita distale dell'ago, tagliato da una lama rotante ad elevata velocita in esso contenuta e successivamente trascinato nella
camera di prelievo posta all'estremita esterna dell'ago.
mammella senza atipia; ii) Papillomi
iii) Adenosi sclerosante*
iv) Lesione focale sclero-elastotica (cicatrice radiale)

3) Iperplasia duttale atipica i) Iperplasia duttale atipica;


ii) Iperplasia lobulare
E piu opportuno, comunque, conoscere le singole malattie piu che il loro inquadramento in una di queste categorie.

Malattia Cistica
La malattia che corrisponde a questo quadro ha avuto nel tempo molti nomi, quali modificazioni fibrocistiche,
malattia cistica, mastopatia fibrocistica, mastite cronica cistica. Il termine piu utilizzato e quello di
malattia cistica; al di la del nome, cio che e importante ricordare e che queste lesioni non hanno relazione con
il carcinoma.
In realta, neanche il termine malattia sarebbe corretto, poiche con questo quadro si indicano modificazioni presenti
nell80% delle donne (almeno per le cisti). Individuiamo tre possibili quadri: 1) Cisti, 2) Fibrosi, 3) Adenosi.

1) Cisti apocrine: Sono numerose e spesso bilaterali, dovute allectasia delle TDLU e sono cisti a
grappolo in genere di pochi millimetri di asse maggiore, ma possono raggiungere maggiori dimensioni; in tal
caso sono asportabili con un ago aspirato. Sono dette cisti blu per il colore visibile macroscopicamente.
Il dato piu rilevante e che non vi e relazione con il carcinoma. Negli anni 70 si pensava che le cisti fossero
legate al carcinoma data la frequenza con cui si rilevavano nelle mammelle asportate; successivamente si capi che
queste erano lesioni rilevabili nell80% delle donne.
i) Ad un maggior ingrandimento e possibile osservare che le cisti sono rivestite da epitelioapocrino (la
secrezione* avviene per sfaldamento della parte apicale).
ii) Esse sono positive per Gross Cystic Disease Fluid Protein (GCDFP-15), una proteina indotta dalla
prolattina
(e un prodotto genico noto anche come Prolactin Inducible Protein, PIP). La proteina indotta dalla
prolattina (GCDFP-15) nel liquido della cisti del seno o nel tessuto del seno serve come
indicatore della metaplasia apocrina benigna e maligna poich la proteina non e
normalmente espressa nei tessuti del seno.
iii) Le cisti possono contenere microcalcificazioni laminari \ psammomatose, dovute alladdensamento di sali
di calcio nel secreto*. Le microcalcificazioni vanno studiate poiche possono essere spia di un carcinoma;

2) Fibrosi: Le cisti possono rompersi con conseguente infiammazione stromale; questultima


esita in microcalcificazioni stromali laminari/psammomatose e fibrosi.

3) Adenosi: Sono lesioni caratterizzate da un aumento numerico di acini per lobulo (TDLU). Sono
frequenti in donne in et fertile, soprattutto verso i 35-40 anni, rappresentando uno dei primi segni di
involuzione della mammella.
Il riscontro e occasionale in corso di mammografia. Quando ladenosi diviene palpabile si parla di forma
tumorale di adenosi, cosi come tradotto dallinglese, ma sarebbe meglio parlare di adenosi nodulare,
poiche soprattutto verso il paziente un termine del genere puo indurre preoccupazione.
Le due forme piu frequenti sono ladenosi del dotto terminale e ladenosi da lattazione;
- Adenosi da lattazione: Sono costituiti da tessuto mammario normale con adenosi fisiologica,
costituiscono un'esagerata risposta focale agli stimoli ormonali in fase di gravidanza o di allattamento.
- Adenosi sclerosante - E molto frequente il suo rilievo in corso di mammografia di screening
e nella maggior parte dei casi occorre fare subito diagnosi differenziale. Ladenosi e caratterizzata da un
considerevole aumento del numero di acini per dotto terminale; gli acini sono compressi e deformati
al centro della lesione dalla fibrosi densa ma sono dilatati alla periferia. Talora, la fibrosi stromale puo
comprimere completamente i lumi tanto da creare la comparsa di cordoni solidi o doppie file di cellule disposte
dentro uno stroma denso, inoltre dentro alcuni lumi possono essere presenti microcalcificazioni di tipo
laminare (o psammomatoso).
Ladenosi sclerosante puo manifestarsi clinicamente come massa palpabile, densita radiologica o calcificazioni.
Questo e un quadro istologico che mima fortemente laspetto di un carcinoma invasivo.
Vanno sempre riconosciute da radiologi e patologi, poiche si riscontrano frequentemente sia in corso di screening
mammografico sia a seguito di agobiopsie o di biopsie Vacuum Assisted, dove si vedono le ghiandole molto
addensate e costituite da cellule senza atipie.

Lesione focale sclero-elastotica o cicatrice radiale: questa lesione viene anche detta cicatrice
radiale perche ha un aspetto stellato, il quale simula appunto quello del carcinoma infiltrante. Normalmente il dotto ha
una parte periferica rivestita da fibre elastiche e una sua parete con cellule specializzate epiteliali e mioepiteliali. Il
quadro patologico e invece caratterizzato da un core centrale con dotto obliterato e una parte periferica con dei residui
di epitelio che sembrano scappare al processo: lepitelio residuo prolifera formando piccoli dotti che presentano un
andamento centrifugo.
Questa situazione puo presentarsi nella donna che sta andando verso la menopausa, ma che non ha ancora superato
questa fase ormonale. Normalmente, infatti, i dotti dovrebbero andare incontro a una mastopatia obliterativa, cioe
atrofizzarsi e chiudersi. Questo processo pero puo non progredire in modo perfetto, costante e simmetrico lungo lalbero
duttale, a causa degli ormoni ancora presenti. Questi sono un forte stimolo per la proliferazione cellulare per cui si
possono formare dei punti in cui il dotto e obliterato, nonostante rimangano dei residui di epitelio che vanno incontro al
loro ciclo normale. Il tutto, tradotto in termini mammografici, corrisponde ad una lesione stellariforme molto simile ad
alcune forme di carcinoma. Quindi e una patologia assolutamente benigna che pero dal punto di vista radiografico puo
simulare la malignita. Il motivo per cui i chirurghi non si fidano piu e non operano piu una paziente senza avere prima
una diagnosi citologica (agoaspirato o agobiopsia) o istologica e proprio questo: ci sono tante patologie benigne che
simulano clinicamente la malignita.

Papilloma intraduttale - E una lesione benigna, caratterizzata da strutture papillari con asse fibro-
vascolare centrale con ramificazioni multiple, ognuna avente un asse di tessuto connettivo
rivestito da cellule luminali e mioepiteliali:
1) forma centrale; 2) forma periferica;
Papilloma intraduttale centrale Papilloma intraduttale
(coinvolge i dotti principali di calibro maggiore): periferico (coinvolge i dotti
Il papilloma cresce allinterno di un dotto lobare (galattoforo) e per piu piccoli):
tale motivo la presentazione clinica e caratterizzata da secrezione Il papilloma in questo caso cresce
ematica monolaterale e mono-orifiziale dal capezzolo. allinterno di dotti segmentali o
Diagnosi: La diagnosi si basa su: i) esame citologico del secreto; subsegmentali.
ii) ecografia o mammografia; Si presenta con piccole lesioni
Morfologia: microscopiche in genere multiple.
i) si evidenzia la papilla, un asse fibrovascolare rivestito da cellule epiteliali Generalmente sono un riscontro
e mioepiteliali prive di atipie; ii) Puo essere presente metaplasia apocrina; occasionale in corso di
iii) Lostruzione del dotto galattoforo determina frequentemente la mammografia o di
formazione di cisti, che si accompagnano quindi al papilloma. asportazione di noduli di altro
Diagnosi differenziale: E importante la diagnosi differenziale con carcinoma genere.
(papillare) intracistico in quanto ha la stessa presentazione clinica; a
differenza dei papillomi benigni, queste forme maligne infiltrano la parete
(linvasivita e solo locale, ma e comunque necessaria la loro asportazione).
Terapia: Il riconoscimento di un papilloma prevede sempre la sua
asportazione.

Entrambe le lesioni (centrale e periferica) non hanno alcuna potenzialita maligna.

LESIONI PROLIFERATIVE INTRADUTTALI - Rappresentano un gruppo eterogeneo di lesioni, sia sul piano
morfologico che per quanto riguarda il rischio di trasformazione maligna.

1) Iperplasia duttale di tipo usuale* (epiteliosi**); l'unica lesione benigna,

2) Atipia epiteliale piatta; Queste tre forme rappresentano una levoluzione dellaltra
3) Iperplasia duttale atipica; e si possono definire maligne. NB: Queste ultime sono
4) Carcinoma duttale in situ trattate nel contesto del carcinoma duttale della mammella.

1) Iperplasia duttale di tipo usuale o epiteliosi - Il primo termine e americano*, mentre il secondo e
europeo**.
Si definisce come una proliferazione intraduttale di cellule epiteliali e mioepiteliali. I dotti mammari
normali sono rivestiti da un doppio strato cellulare costituito da cellule mioepiteliali e epiteliali luminali. Liperplasia
epiteliale e definita dalla presenza di piu di due strati cellulari, comprendenti cellule sia di tipo luminale che
mioepiteliale che riempiono e distendono i dotti e i lobuli. Alla periferia di questi aggregati di cellule proliferanti spesso
si osservano lumi irregolari. I dotti si riempiono di questa proliferazione e allinterno sembrano strutture simil papillari,
con un aspetto di crescita simil-polipoide.
Diagnosi differenziale: La presenza di cellule mio-epiteliali ci permette di differenziarla da lesioni maligne,
caratterizzate solo da proliferazione di cellule epiteliali. Il riconoscimento puo essere piu semplice dopo riscontro delle
citocheratine ad alto peso molecolare, proteine dei filamenti intermedi delle cellule epiteliali. In particolare in questo
caso si cerca la citocheratina 14, che normalmente si trova solo nelle cellule mioepiteliali nella parte periferica.
In presenza di epiteliosi, invece, si trova anche nelle strutture polipoidi allinterno del lume (nel carcinoma in situ
invece non si trova).
Clinica: Non ha una clinica specifica ed in genere e presente in associazione con altre lesioni.
Evoluzione: E un reperto istologico spesso occasionale ed e benigna. Il rischio di evoluzione verso
il carcinoma e definito in genere basso, ma in realta non e ben chiaro. Ad ogni modo, una paziente con un reperto
di epiteliosi non verra studiata per ulteriori approfondimenti ma rientrera nel normale programma di screening, come se
non avesse questa lesione.
TUMORI FIBROEPITELIALI - Rappresentano un ampio spettro di lesioni, le piu frequenti sono:
1) Fibroadenoma; 2) Tumore fillode;
Fibroadenoma - E un tumore benigno che deriva dalla proliferazione della componente epiteliale e
dello stroma fibroso intralobulare e non e associato a trasformazione maligna;
Epidemiologia: e estremamente frequente, ha un picco di incidenza nella 3 decade di vita (20-30 anni).
Caratteristiche generali ed eziologia: In genere (80% dei casi) e singolo, solo nel 20% dei casi e multiplo.
Le dimensioni sono variabili, in media 2-3 cm di asse maggiore; puo crescere notevolmente in poco tempo,
raddoppiando le sue dimensioni. Sono rare le cosiddette forme giganti in adolescenti.
presentazione clinica: Il nodulo appare alla palpazione di consistenza dura (essendo fibroso), a margini netti
(circoscritto), la superficie e bozzoluta e mobile rispetto ai piani circostanti.
Diagnosi differenziale: La diagnosi differenziale con un nodulo maligno si basa innanzitutto sullesame obiettivo.
i) Dopodiche si procede con lesecuzione di una ecografia
ii) e di un agoaspirato: questultimo e importante perche, anche se il quadro ecografico e molto caratteristico, esiste la
possibilita che il nodulo si riveli un carcinoma, soprattutto in pazienti con familiarita di carcinoma mammario
ereditario. Lagospirato permette di eseguire un esame citologico che mostra un quadro caratteristico del fibroadenoma.
La refertazione citologica di un fibroadenoma e C2 (talvolta viene refertata come C3).

Morfologia: Il nodulo, ben delimitato da una capsula fibrosa che ne dimostra la crescita di tipo espansivo, e
caratterizzato da una abbondante quantita di stroma fibroso, simile al connettivo intralobulare.
In questo contesto sono presenti strutture ghiandolari, che possono dar luogo a due diversi tipi di architettura:
a) intra-canalicolare: in uno stroma lasso sono presenti lumi ghiandolari schiacciati a formare sottili fessure a
decorso irregolare; b) peri-canalicolare: lo stroma non schiaccia le strutture ghiandolari, per cui le ghiandole
appaiono come tubuli con lume ben evidente.

Evoluzione: Il fibroadenoma risente della stimolazione ormonale. E florido (cresce rapidamente ed e molto
cellulato si consiglia lasportazione mediante nodulectomia) nelle donne giovani e subisce modificazioni anche
eclatanti in corso di gravidanza e allattamento. Mancando la stimolazione ormonale, il fibroadenoma va incontro ad
involuzione sclero-calcifica in epoca post-menopausale.

Tumore filloide - in genere e benigno e puo colpire le pazienti di tutte le eta, il picco e nella 5 decade: il
rilievo di un nodulo a crescita rapida in una donna di 40-50 anni e piu spesso coincidente con un tumore filloide piu che
con un fibroadenoma, anche perche questultimo generalmente va incontro ad involuzione in questa epoca della vita
della donna.
Presentazione clinica: i) Si presenta come una massa nodulare, spesso non dolente alla palpazione, a
contorni netti e superficie liscia, spesso indistinguibile da un fibroadenoma;
Diagnosi differenziale: si avvale, oltre allEO, dellecografia, della mammografia e dellesame citologico
su agoaspirato; sarebbe pero piu indicato un esame istologico su ago-biopsia. (1,2,2)

Tumore filloide benigno Tumore filloide maligno


Il tumore filloide e come detto un tumore a incerto potenziale Il 15% circa dei fillodi va incontro a
maligno costituito da una proliferazione della trasformazione maligna, piu precisamente e la
componente epiteliale e della componente componente stromale a divenire maligna.
stromale intralobulare. Morfologia: presenta
Morfologia: i) margini infiltrativi.
- Ha dimensioni variabili, in genere 3-4 cm di asse maggiore, ii) elevata cellularita, cioe sovracrescita
e cresce molto rapidamente (piu del fibroadenoma). I della componente stromale), iii) atipie delle
margini col tessuto adiacente sono netti e ben cellule stromali, iv) mitosi atipiche.
marcati. Evoluzione: Il rischio del filloide maligno e
- Il tumore fillode e cosi chiamato per la sua struttura a che il tumore metastatizzi a distanza e si
foglia macroscopica; microscopicamente si evidenzia uno comporta come un sarcoma. Per cui
stroma neoplastico denso che comprime i dotti metastatizza non solo a livello dei linfonodi
ipotrofici. dei cavi ascellari, ma anche per via
- La differenza con un fibroadenoma e che il fillode ha uno ematica (ai polmoni) come il sarcoma.
stroma piu denso (piu ricco di fibroblasti) e cominciano Per questo motivo, a differenza del fibroadenoma che
ad osservarsi mitosi. puo essere anche lasciato in sede, di fronte ad un
evoluzione: Il fillode e di norma benigno, possiamo pero avere tumore filloide, anche se definito come benigno, e
forme ad aggressivita locale: Sono frequenti le preferibile la sua asportazione.
recidive locali, e piu spesso le recidive hanno un
grado maggiore.

MAMMELLA MASCHILE:
Ginecomastia - La mammella maschile ha solo dotti e non vi sono i lobuli. La ginecomastia si definisce come
un aumento di dimensioni della mammella maschile per ipertrofia e iperplasia sia della
componente epiteliale che della componente stromale. Eziologia: E in genere legata a modificazioni
ormonali legate a:
i) Alterazioni in epoca pre-puberale (discrepanza tra estrogeni e androgeni);
ii) Neoplasie funzionanti del testicolo (tumori a cellule di Leydig o a cellule di Sertoli);
iii) Cirrosi, poich il fegato e responsabile del metabolismo degli estrogeni;
Clinica: pu essere mono- o bi-laterale e si presenta come un ingrandimento sottoareolare
simile a un bottone.
La lesione deve essere differenziata solo dai rari casi di carcinoma della mammella maschile.
Co-morbilita: La ginecomastia compare nel 40% circa dei casi di carcinoma mammario maschile. La relazione con il
carcinoma e ancora non chiara.
Carcinoma della mammella maschile: E raro, <1% dei casi femminili. I fattori di rischio sono
rappresentati da:
i) familiarit (BRCA2), ii) ridotta funzione testicolare (Klinefelter),
iii) esposizione a estrogeni, iv) infertilit, iv) obesit.
Clinica: si evidenzia come: i) un nodulo palpabile retroareolare e non e da sottovalutare.
ii) Talvolta si presenta secrezione del capezzolo; iii) poich e situato vicino alla cute sovrastante
alla parete toracica anche piccoli carcinomi possono dare una rapida invasione della cute e della
parete toracica; la disseminazione segue le stesse modalit delle donne e l'interessamento dei
linfonodi ascellari e presente nella met dei casi al momento della diagnosi.
Morfologia: Listologia e simile alla forma femminile; piu spesso e un carcinoma papillare (invasivo e in
situ),
i lobulari sono meno comuni. L'espressione dei marcatori dimostra positivit per gli ER
(recettori per gli estrogeni).
Neoplasie maligne della mammella femminile.
E' la malattia piu frequente del sesso femminile, viene diagnosticata soprattutto nei paesi piu industrializzati dove pero
la sopravvivenza e in aumento, perche spesso riusciamo a fare una diagnosi precoce.
La maggior parte delle donne sviluppano il carcinoma della mammella in periodo post-menopausale a un'eta media di
64 anni.
i) non dimenticare la mammella maschile,
ii) non dimenticare i casi giovanili; non sottovalutate mai il nodulo della mammella nei soggetti con eta < 25 anni
(il caso piu comune e il fibroadenoma, puo essere anche una grossa cisti ma anche un carcinoma della mammella in
quanto in caso di familiarita l'insorgenza puo essere tra i 20 e i 30 anni);
iii) mai sottovalutare i noduli in gravidanza perche crescono rapidamente e altrettanto rapidamente metastatizzano.
fattori di rischio: 221,2,1,3

i) sesso, (il 99% si verifica nel sesso femminile);


ii) parenti di 1 grado con carcinoma alla mammella (il rischio aumenta col numero di parenti di 1 grado affetti);
iii) eta anagrafica (l'eta media di insorgenza e 61 nelle donne bianche, 56 per le ispaniche, 46 per le afroamericane);
iv) eta del menarca e della menopausa (le donne che presentano il menarca prima degli 11 anni hanno un aumento
del rischio, anche la menopausa tardiva aumenta il rischio);
v) eta del primo parto a termine (le donne che hanno il primo parto a meno di 20 anni hanno un rischio dimezzato
rispetto alle nullipare o alle donne con una gravidanza a piu di 35 anni);

ix) fattori ambientali: 2,2,3


tossine ambientali (specialmente i pesticidi); radiazioni dovute a radioterapia o incidenti nucleari;
esposizione a estrogeni (la TOS aumenta il rischio di 1,2-1,7 volte e l'aggiunta di progesterone lo aumenta
ulteriormente); allattamento al seno (riduce il rischio)6,

6 L'allattamento, inoltre, blocca del tutto o in parte la produzione degli ormoni ovarici: le ovaie a riposo portano a livelli di
estrogeni piu bassi, garanzia di protezione contro il carcinoma mammario.
dieta (alcol effetto favorente), obesita (effetto favorente da sintesi di estrogeni nei depositi di tessuto adiposo)
attivita fisica (effetto protettivo),
x) fattori etnici: le donne bianche non ispaniche hanno la piu alta incidenza
xi) Fattori genetici: BRCA1 e BRCA2 sono quelli piu noti, localizzati rispettivamente sul cromosoma 17q21 e sul
cromosoma 13q12-113. ce ne sono altri pero: probabilmente ci sono delle famiglie in comune col carcinoma della
mammella ma non col BRCA1 e BRCA2. Nella prima parte sono andata molto veloce perche e fatta molto bene
sul testo.

Diagnosi:
i) screening mammografico, lesioni asintomatiche, non palbabili; una volta che il carcinoma della mammella e
palpabile, siamo un po' tardi, non dovrebbe arrivare col nodulo palpabile, questo succede spesso alle donne che non
vengono sottoposte a screening, oppure puo succedere nelle donne con i cosiddetti cancri intervallo, molto aggressivi
che crescono rapidamente e si sviluppano tra una mammografia e unaltra.
iii) Laltra presentazione e la secrezione del capezzolo, se il carcinoma della mammella si trova nellarea centrale
soprattutto dei quadranti retroalveolari con una secrezione monolaterale, monorifiziale ed ematica.
- Ultimamente nelle aree sottoposte a screening la maggior parte dei casi viene identificata attraverso screening
mammografico e questo e bene perche lo screening puo trovare forme asintomatiche, non palpabili, quindi vi e una
prevalenza di carcinomi in situ o di carcinomi infiltranti molto piccoli, < 1cm. Ed e una grande conquista che ha
abbattuto la mortalita. La terapia riesce sicuramente a controllare la progressione, ci sono pazienti in metastasi che
possono avere una buona qualita di vita ancora per anni dopo la comparsa delle metastasi.
Oltre il 95% dei tumori maligni della mammella e rappresentato da adenocarcinomi che si suddividono in carcinomi in
situ e in carcinomi invasivi. Il carcinoma in situ consiste in una proliferazione di cellule neoplastiche limitata ai dotti e
ai lobuli, cioe confinato nella zona di origine (in realta e improprio dire che il carcinoma resta limitato dalla
membrana basale perche produce esso stesso la membrana basale). Il carcinoma invasivo penetra nella membrana
basale invadendo lo stroma. Di qui le cellule possono anche invadere i vasi e quindi raggiungere i linfonodi regionali e
sedi a distanza.
Nonostante esista l'evidenza che tutti i carcinomi della mammella originano dall'unita terminale duttulo-lobulare
(TDLU), persiste l'uso dei termini lobulare e duttale per descrivere carcinomi (sia in situ che invasivi): sono
termini obsoleti, chiamati cosi perche si riteneva i carcinomi originassero, in base alla somiglianza, o a livello dei dotti
o dei lobuli. E' ormai dimostrato pero che la variazione della tipologia di crescita non dipende dalla sede di origine (dato
che e sempre TDLU) ma riflette le differenze nella biologia delle cellule tumorali, come l'espressione o meno di
determinati geni (es. E-caderina).
Carcinoma in situ - In situ, ovvero in sede, che non esce dalla mammella, contenuta nei dotti. Con lavvento dello
screening mammografico, il numero di casi di CDIS e rapidamente aumentato da meno del 5% al 15% di tutti i
carcinomi. Questo e un indice di efficacia dello screening ed e molto importante perche cambia radicalmente la
prognosi della paziente.
Il carcinoma in situ rimane ancora confinato nella sede in cui origina. Nel duttale in situ possiamo distinguere 2 tipi:
quello di grado 1 (DIN1) ben differenziato e quello di grado 2 e 3 (DIN2, DIN37), rispettivamente moderatamente e
scarsamente differenziato. Ci sono quindi 2 famiglie che sono tenute separate in quanto hanno modificazioni genetiche
diverse sottostanti cui corrisponde un differente tipo di crescita e di prognosi.
Grades: Livello genetico: hanno una vie di
trasformazione diverse:
UDH: usual ductal hyperplasia (iperplasia duttale usuale) Latipia piatta (DIN1a) e liperplasia
epiteliale atipica (DIN1b) hanno le stesse
DIN 1A: flat epithelial atypia Il grado 1 (DIN1) ha una prognosi piu
modificazioni genetiche del CDIS g1
DIN 1B: atypical ductal hyperplasia buona, nel senso che evolve raramente, nel
(DIN1C) essendone precursori individuati
DIN 1C: DCIS grade 1 (basso grado) 70% dei casi non da carcinoma infiltrante
molto precocemente:una delle prime
e quando si associa a quest'ultimo e una
molecole che si alterano e la caderina E,
forma a basso grado di malignita.
DIN2: DCIS grade 2 (grado intermedio) I gradi 2 e 3 (DIN2-3) sono piu aggressivi, Nelle forme di grado 2 e grado 3 una delle
DIN3: DCIS grade 3 (alto grado) evolvono frequentemente verso il prime molecole che si alterano e p53.
carcinoma infiltrante che e un carcinoma
invasivo\aggressivo.

DIN1a): viene chiamata atipia epiteliale piatta (sigla DIN1a).


Morfologia: Comincia con delle modificazioni molto modeste: i) se normalmente abbiamo i 2 strati (cellule epiteliali e
mioepiteliali) qui vediamo che gli strati sono >2; ii) le cellule cominciano a diventare colonnari, con nuclei un po piu
irregolari;
prognosi: l'atipia epiteliale piatta ha la potenzialita di sviluppare un carcinoma bassissimo, di pochissimo piu alto

7 In Europa preferiscono il termine neoplasia duttale in situ (DIN)


rispetto alla popolazione generale, ce un processo che si e innestato ma e lento, di basso grado.
DIN1b): possiamo avere quadri definiti iperplasia duttale atipica (o DIN1b).
Morfologia: i) le cellule sono un po piu fitte, continuano a proliferare per cui i dotti iniziano a riempirsi e formano
delle strutture simil-ghiandolari, piccole, non superano i 2 mm.
prognosi: Se si ha solo questo la pz puo stare tranquilla, il rischio di sviluppare un carcinoma infiltrante e veramente
molto basso, praticamente di pochissimo superiore alla popolazione generale.
DIN1c): Se andiamo avanti col grading invece abbiamo il carcinoma duttale in situ grado 1 ben sviluppato (CDIS):
Morfologia:
i) i dotti si riempiono di queste cellule che sono amorfe con atipie modeste e che possono essere disposte in vari tipi
architetturali8. Al di la della classificazione basata sulla morfologia quello che pero da il grado di malignita e quindi
anche la prognosi sono le modificazioni genetiche delle cellule (vedi tabella sopra).
comedonico i) proliferazione di cellule pleomorfe,
ii) necrosi centrale che in seguito calcifica dando quadri radiologici con microcalcificazioni a
grappoli o lineare e ramificate;

non - cribriforme, allinterno del dotto vi e proliferazione di cellule che formano strutture ghiandolari;
comedonico - papillare, con assi fibro-vascolari senza cellule mioepiteliali;
- micropapillare (clinging) con protusioni senza asse fibrovascolare che formano complesse
strutture intraduttali;

ii) Il CDIS g1 (ben differenziato) produce dei secreti esattamente come le ghiandolari normali, e su questo secreto si
depositano sali di calcio e si formano delle microcalcificazioni che i radiologi possono vedere note come lamellari o
psammomatose9 (sono sinonimi), molto sottili, simile a quelle presenti nelle lesioni benigne, per cui entrano in diagnosi
differenziale (poi si decide se fare o meno una biopsia per vedere se e un CDIS g1 o una lesione benigna);
iii) Il CDIS ben differenziato cresce allinterno del lobo mammario ma cresce in maniera discontinua (a salti, con aree
in cui e presente e altre in cui non ce); e frequentemente e multifocale (ci sono cioe foci multipli di neoplasie
indipendenti tra loro ovvero il paziente sviluppa dei tumori diversi che possono essere sincroni), e puo essere bilaterale.
Prognosi: in caso del CDISg1/DIN1c la prognosi non e eccellente come in DIN1a o DIN1b ma resta pur sempre ottima.
Terapia: di fronte ad un carcinoma in situ, quindi una lesione iniziale che non ha ancora acquisito la capacita
metastatizzante, si vuole garantire una guarigione. Quello che si deve fare e cercare di asportare in modo completo il
carcinoma in situ. Per sapere che tipo di intervento si deve fare (quadrantectomia, resezione parziale, mastectomia)
bisogna sapere quanto e esteso. Se vengono lasciati residui di tumore ovviamente quello che rimane ha il tempo di
progredire e di diventare infiltrante. Oltre allestensione sicuramente, come abbiamo gia accennato, e importante anche
il grado di classificazione, ma anche il tipo di paziente di fronte. Ad esempio, siamo di fronte ad un carcinoma duttale
di grado 1 trovato in corso di screening (mammografia + VABB) in una donna di 45 anni, ancora giovane, in una fase
della vita molto attiva. Da un lato non ha piacere ad operarsi: per quanto i chirurghi siano bravi e facciano ricostruzioni
perfette, si va a toccare una questione delicata ed impegnativa psicologicamente. Daltro canto si tratta di una donna con
40 anni di vita davanti, con figli giovani magari, a cui non vogliamo far correre rischi. Ci sono diverse opzioni:

i) monitorare la donna La paziente ha un rischio abbastanza basso di sviluppare un carcinoma infiltrante, solo nel
con studio mammografico. 30% dei casi succede, quindi si puo anche pensare ad un follow-up. Uno studio olandese
in corso sta proprio cercando di dimostrare che il controllo mammografico stretto sia
sufficiente per queste patologie a basso grado di malignita.

ii) la terapia ormonale Ci sono protocolli (non ancora universalmente accettati) che suggeriscono di utilizzarla,
perche trattandosi di cellule ben differenziate esprimono spesso i recettori per estrogeni e
progesterone;

iii) intervento chirurgico. Sono tutte ipotesi plausibili che pero vanno valutate una ad una. Di solito quello che si fa
attualmente e lintervento chirurgico, che tenta di asportare il cluster di
microcalcificazioni visibili alla mammografia. Si asporta quindi la maggior parte del sito
tumorale. Qual e il problema? Il carcinoma in situ ben differenziato e frequentemente
discontinuo, multifocale e bilaterale. Nel 25-30% dei casi ce possibilita che ci siano altri
focolai di microcalcificazione che non si vedono in altri quadranti della mammella o nella
mammella controlaterale (punto iii morfologia).

Ogni procedura ha quindi i suoi vantaggi e svantaggi. I risultati pero non ci sono ancora e rimangono pertanto diverse
opinioni a riguardo. Sicuramente togliere la lesione come si fa da noi e poi fare il follow-up anche da un punto di vista

8 Il libro dato che separa le forme non comedoniche da quelle comedoniche ma non ha senso in quanto la prognosi non e data da
questo tipo di variazioni morfologiche ma dalle alterazioni genetiche.
9 Sono differenti dalle calcificazioni piu grossolane delle forme a piu alto grado, dove la necrosi e causata dalla deposizione dei
sali di calcio su residui necrotici.
psicologico puo dare maggiore tranquillita. La donna capisce che ha un carcinoma a basso grado di malignita ma e un
inquilino scomodo. Daltro canto e vero che fare un intervento aggressivo a fronte di un rischio basso e comunque
sbagliato perche la mastectomia, nonostante la ricostruzione, e una procedura importante. Non ce una risposta giusta
ad oggi, ci sono solo diversi modi di valutare il problema.

Passiamo ai CDIS grado 2 e grado 3: CDIS g1 e CDIS g2-g3 hanno la stessa architettura, entrambi formano
ghiandole, architetture cribriformi (si formano queste ghiandole allinterno del dotto). La prima differenza tra il CDIS
g2/g3 e il CDIS g1 e relativa alle differenze cellulari, la seconda e il tipo di calcificazione, la terza e il tipo di crescita.
Morfologia: Nelle forme di alto grado (G2-G3) laspetto delle cellule e completamente diverso, abbiamo maggiori
atipie cellulari: i) nucleoli molto evidenti, ii) mitosi atipiche, iii) anche qui possono avere vari tipi architetturali.
Quando compare necrosi, si parla di carcinoma comedonico (che ha necrosi centrale) che il Robbins separa dai
carcinomi non comedonici. NB: Tale distinzione in realta non ha molto senso perche nelle forme di g2 e g3 non e la
cellula che muore che mi preoccupa, ma quella che vive perche e quella che infiltra e metastatizza, pertanto cio che ha
importanza sono le caratteristiche genetiche della cellula cancerosa. Questo serve per cercare di capire di cosa la
paziente abbia bisogno per trattarla in modo corretto. Anche per tale motivo lultimo testo del WHO non insiste su
questa classificazione; iv) Anche i tumori di grado 2 e grado 3 presentano microcalcificazioni. Essendo cellule poco
differenziate non secernono quasi mucine, le microcalcificazioni si depositano in questo caso sui detriti di cellule
necrotiche (dove si forma la necrosi ci sono depositi di sali di calcio). Ce un quadro morfologico caratteristico: nelle
mammografie trovano calcificazioni granulari, grosse e gli operatori sanno che molto probabilmente si tratta un
carcinoma di alto grado (in situ o infiltrante). Spesso anche le lesioni di grado 2 o 3 vengono viste attraverso lo
screening quando sono ancora asintomatiche. Il radiologo vede le calcificazioni, si effettua la biopsia e si fa la diagnosi
e a questo punto si interviene chirurgicamente; v) distribuzione: il CDIS g2 e g3 raramente e multifocale, nel 90% dei
casi e unifocale ovvero presenta una crescita continua lungo il sistema duttale di un un lobo mammario, potendo
arrivare fino ai dotti galattofori, talora fino allepidermide, senza superare la membrana basale, determinando il quadro
anatomo clinico della malattia di Paget (le cellule di Paget sono evidenziabili mediante biopsia del capezzolo o esame
citologico del secreto). Tante vero che in questi casi quando il chirurgo opera in resezioni mammarie col risparmio del
complesso areola capezzolo per motivi estetici si fanno esami pre-operatori ai dotti galattofori per essere sicuri che
siano liberi di CDIS.
Terapia: Il trattamento chirurgico e comunque mirato e si svolge con laiuto del radiologo per valutare quale sia
lestensione del tumore (delle micro calcificazioni o dellarea radiologicamente mirata) ed il volume della mammella.
Questo e importante perche se ci sono aree interessate non molto estese, con la rimozione di un solo quadrante puo
risolvere la situazione. Il carcinoma duttale in situ quando multi lobare e piu aggressivo, ma difficilmente lo e e
normalmente ha le basi anatomiche per un trattamento conservativo.
carcinoma duttale invasivo: Comprende la maggior parte dei carcinomi (70-80%).
Sede: Lo troviamo piu frequentemente nel quadrante supero- esterno per il motivo che a questo livello vi e un alto
numero di linfoghiandole.
Diagnosi: e clinica, (si apprezza un nodulo palpabile duro di dimensioni variabili) radiologica (screening
mammografico) e citologica con agoaspirato o con agobiopsia, che puo essere sia VABB che eco-guidata; il quadro
citologico e caratteristico. La diagnosi bioptica con mammotome e piu frequente e piu sicura; con questa tecnica ci sono
sicuramente piu parametri per la diagnosi e ce la possibilita di valutare al meglio i biomarcatori.
- Se una donna a 25 anni si presenta con un nodulo alla mammella per prima cosa facciamo la mammografia dopodiche
un agoaspirato o un ago-biopsia. Nelle ipotetiche diagnosi cosa mettete in cima? Il fibroadenoma, potrebbero esserci
delle cisti che si ingrandiscono, oppure il carcinoma mammario giovanile.
- Se avessimo una donna di 45 anni con un nodulo della mammella, gli esami sarebbero gli stessi, ma l'ipotesi di
diagnostica del carcinoma comincia ad essere piu probabile, anche se puo avere con pari probabilita il fibroadenoma,
mentre le cisti ci possono ancora esserci a 45 anni ma sono meno frequenti.
- A 65 anni l'ipotesi piu probabile e il carcinoma. Puo avere il fibroadenoma o lesioni benigne ma sono meno probabili.
Morfologia: (aspetto macro, grading, dimensione)
i) Aspetto macroscopico: Si presenta come nodulo bianco grigiastro con strie gialle, perche vi e una reazione
desmoplastica.
- La maggior parte presenta una consistenza dura e ha margini irregolari. Il carcinoma essendo infiltrante oltre che a
livello dei dotti si trova anche a livello dello stroma circostante. Hanno dimensioni molto variabili, da 1-10 cm, talora
invadono la cute, la parete toracica.
- A volte pero i margini non sono frastagliati ma regolari (ricordano una falange macedone), con una paradossa
prognosi peggiore in questultimo caso; qualora sia presente unarea centrale necrotica la lesione puo simulare una
lesione cistica ed apparire radiologicamente come una falsa lesione benigna*.
ii) Grading: Il carcinoma duttale invasivo istologicamente si distingue in: ben differenziato (G1), moderatamente e
scarsamente differenziato (G2-G3). Ci sono, infatti, delle strutture simil-ghiandolari, con un lume circondato da cellule
atipiche. Una forma ben differenziata (G1) avra le ghiandole che si vedono meglio, le cellule meno atipiche, mentre
quella scarsamente differenziata (G3) avra ghiandole che si vedono meno bene.
iii) Mulifocalit: Uno dei problemi del carcinoma infiltrante della mammella e che puo essere multifocale (25-30% dei
casi, piu frequente nei casi familiari).
Si e detto che il CDIS ben differenziato (g1) e spesso multifocale e bilaterale, mentre quando e meno differenziato
(g2,g3) e piu spesso unifocale ed interessa un solo lobo. Di conseguenza, nei carcinomi infiltranti ci si aspetta che siano
multifocali quelli che derivano da un CDIS g1. Sono casi che sono ben differenziati e a basso grado di malignita, ma si
tratta di pazienti che devono essere tenuti sotto stretta osservazione, poiche possono avere forme multifocali.
Si puo avere un carcinoma infiltrante multifocale anche nelle forme CDIS di alto grado (g2,g3).
Si tratta di un tumore micro-invasivo, che ha tanti foci, anche 10-15, molto piccoli, che le linee guida associano ad un
rischio di metastasi molto basso, ma in realta questo e relativamente vero, perche non sono forme scevre da rischi e
sono comunque piu complesse da trattare rispetto a quelle in cui il tumore e singolo.
Se guardiamo il sistema di stadiazione ufficiale TNM, questo dice che bisogna misurare il focolaio piu grande e
definire lordine T da quello. Se quindi ce un focolaio di 5mm siamo di fronte a un pT1a, ma anche se ci sono 5 focolai
da 10mm, rimane comunque stadiato come pT1a: la prognosi non e pero la stessa. Bisogna quindi dare giusto rilievo al
problema della multifocalita che riguarda il 30% dei casi.
iv) Margini di resezione: Sono importanti soprattutto nelle quadrantectomie e nelle resezioni mammarie per CDIS.
Se non si ha tumore sul margine (ha margini liberi) si puo dire ragionevolmente che il tumore e stato asportato in
maniera radicale e il rischio di ripresa di malattia in questo caso e molto piu basso.
Se pero ce infiltrazione di vasi o nervi il tumore puo andare a localizzarsi ai linfonodi del cavo ascellare e durante il
cammino puo aver coinvolto altre aree della mammella. Quindi linvasione vascolare e perineurale nella mammella,
cosi come in altri organi, e considerato un indice prognostico negativo.
carcinoma lobulare: il carcinoma lobulare e meno frequente del duttale ed e responsabile di un 10-15% di casi.
Per quanto riguarda il nome in realta ha la stessa origine del carcinoma duttale (cioe la TDLU), la terminologia viene
mantenuta per motivi storici ma continuiamo a tenere separato il duttale dal lobulare perche quest'ultimo ha una clinica
e soprattutto un tipo di crescita diverso dal carcinoma di tipo duttale.
La differenza fondamentale e che nel carcinoma di tipo lobulare abbiamo la perdita della E-caderina, una proteina di
superficie che mantiene ladesione cellulare nellepitelio. Il carcinoma lobulare perdendo questa proteina di adesione ha
un tipo di crescita e di diffusione diverse rispetto al carcinoma di tipo duttale: il lobulare crescera quindi in cellule
singole, che crescono in fila, infiltrando il tessuto senza formare una vera e propria massa; questa particolare modalita
di crescita fa si che si possa avere una clinica negativa e inoltre spesso anche la mammografia e negativa. Il sospetto del
tumore puo derivare, ad esempio, dal riscontro di linfonodi ascellari ingrossati.
Abbiamo sempre la controparte LIN (In situ Lobular Neoplasia): analogamente all'acronimo DIN del carcinoma duttale
anche qui abbiamo 2 terminologie:
- iperplasia lobulare atipica, corrispondente a una LIN1,
- carcinoma lobulare in situ classico LIN2,
- carcinoma lobulare in situ di tipo pleomorfo, corrispondente a una LIN3.
L'iperplasia lobulare atipica (LIN1) e una lesione limitata a un lobulo, si tratta una proliferazione di cellule
identiche a quelle del carcinoma lobulare in situ (LIN2): in tutte le LIN (1-3) le cellule che hanno perso la proteina di
adesione E-caderina e percio hanno un aspetto rotondeggiante, sono poco coese le une alle altre. Nella LIN1 le cellule
riempiono o distendono meno del 50% degli acini all'interno di un lobulo. La LIN1 puo coinvolgere i dotti attigui
tramite propagazione pagetoide, in cui le cellule lobulari atipiche sono disposte tra la membrana basale del dotto e le
cellule epiteliali sovrastanti. Una LIN1 e una lesione piccolissima, un reperto occasionale e non influisce su quella che e
la vita della paziente, se c'e pero si deve refertare.
Il carcinoma lobulare in situ classico (LIN2), ha lo stesso aspetto del LIN1 ma la differenza e che pu presentare*
focolai multipli, molto spesso sono estesi a tutta la mammella e addirittura bilaterali10. Il rischio di evolvere verso il
carcinoma invasivo e piuttosto basso, (20-25% su 20 anni, 1% per anno), simile al rischio con cui LIN1 evolve in
carcinoma invasivo. *In caso di multifocalita e piu aggressivo e va fatto un trattamento chirurgico perche il rischio di
diventare lobulare infiltrante pleomorfo e piuttosto alto. Il carcinoma lobulare in situ puo avere necrosi e
microcalcificazioni, sebbene piu raramente del LIN1;
Terapia: Sia LIN1 che LIN2 sono pero precursori non obbligati e spesso non sono trattati ma solo seguiti.
Oltre alla mastectomia profilattica bilaterale (che si tende a non fare dato il rischio contenuto) le scelte terapeutiche
consistono nel tamoxifene e nello screening mammografico.

Carcinoma lobulare pleomorfo (LIN3): esistono diverse varianti citologiche di carcinoma lobulare invasivo
(i_a piccole cellule, ii_istiocitoide, iii_a cellule castonate, iv_mista, v_pleomorfa) pero una variante, ovvero il
carcinoma lobulare pleomorfo, e subdola e aggressiva.
Morfologia: sempre lobulare, non esprime la E-caderina, ma presenta i) un grado istologico maggiore (G3 cioe
scarsamente differenziato), ii) un comportamento piu aggressivo per cui prolifera di piu, crescendo in pochissimo
tempo; iii) in un 60-70% dei casi si associa ad un carcinoma infiltrante* per cui in questi casi bisogna intervenire
chirurgicamente.
Espressione genica: la positivita per HER2 rimane comunque bassa, ha unespressione per recettori ER e PR piu bassa,

10 La prof fa vedere una mastectomia sottocutanea di una persona che stava bene, si e fatta fare una mastoplastica riduttiva e sia a
destra che a sinistra abbiamo trovato un carcinoma lobulare in situ. completando la mastectomia sottocutanea, questo e un caso molto
vecchio, a dx e a sx abbiamo trovato tutta la mammella piena di questi focolai di carcinoma lobulare in situ che vedete da questo lato
a questestremo della mammella. (Anche il carcinoma lobulare infiltrante ha nel 13% dei casi questo comportamento).
puo essere positivo per il recettore androgeno AR.
Prognosi: Se il carcinoma invasivo classico ha una prognosi simile al carcinoma duttale e ha una buona risposta al
trattamento ormonale, il pleomorfo ha prognosi piu severa.
carcinoma lobulare invasivo*: presenta delle differenze. La caratteristica tipica e la presenza di
i) singole cellule tumorali infiltranti, spesso disposte in fila indiana o a ragnatela; Non si verifica formazione di
tubuli. Laspetto citologico e identico alle cellule delliperplasia lobulare atipica e del CLIS.
ii) sono comuni le cellule ad anello con castone che contengono goccioline nel citoplasma di mucina11,
iii) la desmoplasia puo essere minima o assente12.
diagnosi: Questo tipo di infiltrazione neoplastica da poche modificazioni a livello del tessuto e pu non essere notato,
anche a livello mammografico. Listologia del carcinoma lobulare invasivo mostra perche e cosi difficile da
diagnosticare: le cellule perdendo la loro capacita di adesione sono cosi disperse che infiltrano, dissecano il connettivo,
ma non danno quasi mai una massa vera e propria, quindi e difficile diagnosticare sia clinicamente che da un punto di
vista radiologico. Per questi motivi, anche se a parita di stadio e grado la prognosi tra carcinoma duttale infiltrante e
lobulare infiltrante, il lobulare per le sue caratteristiche spesso non consente di fare diagnosi precoce. Lesperienza e
lattenzione di un radiologo sono molto importanti perche se si lascia che il tumore cresca la paziente rimarra comunque
asintomatica per molto tempo e impieghera anni a manifestarsi il tumore. Infatti, la crescita della massa e molto lenta,
ma nel momento in cui diventa sintomatica purtroppo e gia metastatica. A quel punto la terapia ormonale* rallenta la
progressione della malattia e la paziente puo sopravvivere anni, pero comunque e una situazione molto seria e associata
a prognosi non buona.
Sedi: Puo essere multicentrico e bilaterale (13% dei casi), metastatizza in sedi diversi dal duttale, soprattutto al
peritoneo, retroperitoneo e allencefalo!
Recettori e terapia: Daltro canto e un tumore che presenta un alta espressione di recettore ER e PR*, bassa espressione
di HER2, basso indice proliferativo (ci mette molto tempo a crescere), pertanto e una delle forme che risente meglio
della terapia ormonale.

Forme duttali Forme lobulari


- DIN1a atipia epiteliale piatta (strati cell, forma, nuclei), - LIN1, unifocale, G1
- DIN1b iperplasia duttale atipica (=, >> proliferazione, cribi < 2mm) - LIN2, multifocale, G2
comedonico/non comedonico, microcalcificazioni, diagnosi, prognosi, - LIN3 (carcinoma lobulare pleomorfo): G3
terapia. - carcinoma lobulare invasivo: unifocale, multifocale
- DIN1c (CDIS G1, piu spesso multifocale
- DIN2-3 ( CDIS G2-G3) piu spesso unifocale.
Comedonico, non comedonico.
- carcinoma duttale invasivo morfologia, grading, invasione-
multifocalita, margini resezione.
Forme speciali: i) tubulare, ii) cribiforme (papillare, micropapillare), iii) mucinoso, iv) midollare, v) carcinoma di Paget.

Forme speciali (4+1)


i) Carcinoma tubulare: fino al 10% dei carcinomi <1cm, a volte multifocali, per definizione tutti ben differenziati,
formati da tubuli ben-formati ma e assente lo strato delle cellule mio-epiteliali e le cellule neoplastiche sono a diretto
contatto con lo stroma. ER/Her2-negativi, metastasi ascellari nel 10% dei casi.
ii) Carcinoma cribriforme infiltrante: rari, meno dell'1% dei tumori invasivi. Presentano architettura papillare o
micropapillare: i papillari invasivi in genere sono ER+ e hanno buona prognosi, i micropapillari invasivi piu spesso
sono ER /Her2+ e danno metastasi ascellari e hanno prognosi infausta.
iii) Carcinoma mucinoso: si presentano in donne anziane e crescono lentamente, istologicamente sono bene o
moderatamente differenziati, soffici e di aspetto gelatinoso. Le cellule si presentano come gruppi all'interno di grandi
laghi di mucina. Prognosi leggermente migliore rispetto al carcinoma duttale invasivo.
iv) Carcinoma midollare: il tumore si presenta come una massa ben circoscritta, di consistenza molle e carnosa (da
cui deriva il nome), secondaria alla mancanza o scarsita dello stroma.
Il margine e netto, rivelando una crescita di tipo espansivo.
Morfologia: i) formato da cellule grandi con atipie: citoplasma abbondante, nucleo voluminoso e vescicoloso,
nucleoli ben evidenti. ii) Tali cellule si dispongono in aree solide, dove mantengono stretti rapporti intercellulari, tali da
dare limpressione di formare un sincizio. iii) Lo stroma e assente o molto scarso, iv) mentre e spesso presente un
infiltrato infiammatorio di linfociti e plasmacellule, sia nel contesto della popolazione neoplastica, che alla periferia
11 una cellula ad anello e una cellula con un vacuolo grande, il tipo maligno e visto prevalentemente nei carcinomi (piu
frequentemente associate ad adenocarcinoma dello stomaco).
12 in medicina, la desmoplasia e la crescita del tessuto fibroso o connettivo. anche chiamato reazione desmoplastica per
sottolineare che e secondaria a un insulto. Desmoplasia puo verificarsi intorno a un neoplasma, causando una densa fibrosi
intorno al tumore.
della lesione.
Immunoistochimica e prognosi: ER/Her2 negativo, alto indice proliferativo (Ki67), ma hanno prognosi lievemente
migliore rispetto al carcinoma duttale invasivo in quanto le metastasi linfonodali sono poco frequenti.
v) Carcinoma di Paget: rara forma di presentazione clinica di un carcinoma della mammella. Abbiamo visto prima che
il CDIS differenziato arriva ai dotti galattofori, quindi trovano uno sboccano e possono tranquillamente arrampicarsi
allepidermide, infatti in oltre il 90% dei casi il carcinoma di Paget e associato a un sottostante CDIS o addirittura a un
carcinoma invasivo. La cute del capezzolo o dellareola di una sola mammella presenta una lesione di tipo eczematoso,
con rossore e squame fino a erosione, croste e anche scolo siero-ematico dai dotti galattofori.
Diagnosi differenziale: Quindi se arriva una signora di 40 anni con unerosione del capezzolo, quali sono le vostre
ipotesi diagnostiche? La prima cosa e un eczema, una dermatite da contatto. Oppure potrebbe essere proprio un
carcinoma di Paget, soprattutto se e unerosione che non guarisce. Se nellarco di 5 giorni il presunto eczema non
guarisce basta semplicemente grattare delicatamente lepidermide e prelevare una parte del tessuto e preparare un
vetrino. Questo quadro di tipo infiammatorio si associa nel 50-60% dei casi a una lesione palpabile della stessa
mammella (che quasi sempre si rivela per un carcinoma infiltrante), mentre nella restante, ma sempre cospicua,
percentuale di casi (40%) non e presente alcuna alterazione clinicamente evidente della ghiandola mammaria.
Questultimo gruppo di pazienti sviluppa successivamente un carcinoma infiltrante, sempre nella stessa mammella.

Parametri prognostici del carcinoma della mammella


Il carcinoma della mammella costituisce un modello di trattamento piuttosto avanzato che si sta cercando di riprodurre
anche in altri organi. La prognosi nelle donne con carcinoma della mammella varia ampiamente, molte donne hanno
unaspettativa di vita normale, mentre altre hanno soltanto il 10% di possibilita di sopravvivere entro 5 anni.
Tranne poche donne con metastasi a distanza allesordio o con carcinoma infiammatorio (in cui la prognosi e infausta a
prescindere dagli altri reperti), la prognosi viene determinata dallesame istopatologico del carcinoma primitivo e dei
linfonodi ascellari. I parametri prognostici sono: (2,3/1)

i) Tipo istologico, Ci sono istotipi speciali ad alto e basso grado di malignita. Ad es. l'indice di sopravvivenza a
30anni nelle donne con carcinomi invasivi a tipo speciale (tubulare, mucinoso, midollare, lobulare
e papillare) e maggiore 60% in confronto a meno del 20% nelle donne con carcinomi invasivi a
tipo non speciale(= duttali o lobulari);

ii) Grado Il grado istologico viene stabilito attraverso parametri di Elston ed Ellis (descritti nel 1991) e che
istologico ancora oggi validi. Viene messa in correlazione la differenza di sopravvivenza con il grado della
malattia (che venne stabilito ancora prima di mettere in atto trattamenti chemioterapici e terapie
ormonali). I criteri utilizzati sono:

i) Formazione di ghiandole; Quindi sommando questi 3 parametri noi otteniamo


ii) Atipie citologiche; uno score che:
iii) Numero di mitosi atipiche su 10 campi * <=5 g1 (70% di sopravvivenza a 24 anni),
microscopici a forte ingrandimento. * 6-7 g2,
* 8-9 g3 (45% sopravvivenza a lungo termine).

fondamentale. Un esempio e il carcinoma duttale in situ (CDIS), dove si possono distinguere tre
diversi gradi. Dal carcinoma in situ di grado 1 derivera una forma ben differenziata, mentre dal
grado 2-3 deriveranno carcinomi meno differenziati.

iii) Dimensioni Il T si misura con macrosezioni, rimane uno dei criteri piu utili. Un carcinoma piccolo (1 cm) avra
della neoplasia (T) una prognosi migliore rispetto un carcinoma di 10 cm. Solitamente quelli piu piccoli sono trovati
con lo screening, mentre i grandi possono andare ad ulcerare la cute ed invadere la parete toracica,
dando segno di se. Il rischio di metastasi ai linfonodi ascellari aumenta con le dimensioni del
carcinoma primario, ma entrambi sono fattori prognostici indipendenti. Sfortunatamente, lauto-
esame della mammella non riduce la mortalita, suggerendo che quando le neoplasie diventano
palpabili hanno anche gia acquisito capacita metastatica.
I carcinomi individuati con mammografia sono piu piccoli e per questo hanno una minore
probabilita di metastasi.

iv) Linfonodi Le metastasi linfonodali ora si valutano con il linfonodo sentinella, il primo linfonodo che puo
metastatici (N)13 essere interessato da metastasi. Si inietta un tracciante, radioattivo o colorante, vicino al tumore, e
si vede il primo linfonodo che capta il tracciante; se il primo linfonodo non presenta cellule
neoplastiche, e molto probabile che tutto il cavo ascellare sia libero, e che quindi non sia
necessario effettuare lo svuotamento del cavo ascellare, che pone successivamente molti problemi

13 Carcinoma localmente avanzato (invasione cute e muscolatura scheletrica, corrisponde a T4) e carcinoma infiammatorio
(mammella edematosa e cute ispessita a causa del coinvolgimento linfatico cutaneo, corrisponde a T3) hanno una prognosi infausta.
di drenaggio linfatico al braccio omolaterale. Lo stato dei linfonodi ascellari e il piu importante
fattore prognostico per il carcinoma invasivo della mammella in assenza di metastasi a distanza.
Lo stato del linfonodo sentinella si definisce:
i) negativo, quando non troviamo nulla di patologico;
ii) o si possono trovare delle cellule tumorali isolate (ITC, isolated tumor cells);
iii) ancora delle micrometastasi che sono superiori ai 200 micron;
iv) infine delle macrometastasi quando il deposito e superiore ai 2 mm.
Sono solo le macrometastasi ci dicono che nellascella ci possono essere altri linfonodi
metastatici. Se una paziente ha le ITC o micrometastasi la probabilita che abbia dei linfonodi
interessati e bassissima e non vale la pena di fare lo svuotamento del cavo ascellare.
Facendo cosi si riduce al minimo linvasivita della chirurgia al cancro mammario, conservando
cosi laspetto estetico ma anche funzionale.
La valutazione clinica del coinvolgimento linfonodale e inaccurata, sia per i falsi positivi che per i
falsi negativi. Percio, la biopsia e necessaria per una valutazione accurata.
- Senza coinvolgimento linfonodale la sopravvivenza libera da malattia a 10 anni e 70-80%;
- con 1-3 linfonodi positivi lindice scende al 35-40% e al
- piu di 10 linfonodi positivi la sopravvivenza media a 10 anni scende al 10-15%.

v) Invasione a Una volta che le metastasi a distanza sono presenti, la guarigione e improbabile, sebbene
distanza (M) remissioni a lungo termine e la palliazione possano essere ottenute, specialmente per le donne con
tumori responsivi ai trattamenti ormonali. Come ricordato in precedenza, il tipo di tumore
influenza la tempistica e la sede di metastasi.

vi) Invasione Sono parametri prognostici recenti e molto importanti. Gli oncologi li valutano anche per stabilire
vascolare e la necessita di svolgere un trattamento chemioterapico. Importante soprattutto linvasione
perineurale. vascolare perche aumenta il rischio di sviluppare metastasi.

Parametri predittivi e prognostici minori:


i) Espressione di recettori per estrogeni e per progesterone: La positivita a questi marcatori viene valutata mediante
metodica immuno-istochimica con anticorpi specifici e il risultato viene espresso come percentuale delle cellule
tumorali con positivita nucleare. Lespressione di recettori per estrogeni e progesterone sara piu alta in funzione del
grado di differenziamento. La presenza di recettori ormonali correla con una prognosi migliore ed e un importante
fattore predittivo della risposta alla terapia ormonale. Lepitelio della mammella risente della stimolazione ormonale,
perche molte cellule epiteliali della mammella hanno recettori per estrogeno e progesterone. Spesso il carcinoma della
mammella si sviluppa per uneccessiva stimolazione estrogenica. E quindi se un tumore ha unelevata espressione di
questi recettori per estrogeni e progesterone dice alloncologo che puo rispondere ai trattamenti ormonali, cioe andando
a togliere completamente, anche se una donna non e in menopausa, lo stimolo ormonale al tumore viene tolto lo stimolo
a crescere.
NB: Alcuni sottotipi del carcinoma lobulare esprimono il recettore androgeno. Stanno partendo dei trattamenti (a base
di anti-androgeni) per quelle pazienti che hanno tumori con risposte estrogeni e progesterone negative ma androgeno
positive per vedere se ci sono delle risposte.
ii) Valutazione dellindice proliferativo mediante Ki67 (i carcinomi con alti tassi di proliferazione hanno prognosi
peggiore). Sul vostro testo mette vari indici proliferativi ma in pratica si usa solo il Ki67 che e una proteina nucleare
strettamente associato con la proliferazione cellulare. Essa puo essere riscontrata esclusivamente all'interno del nucleo
durante l' interfase14 e, dal momento che e presente durante tutte le fasi del ciclo cellulare (G1, S, G2, mitosi) ma e
assente nella fase G0, il Ki-67 rappresenta un utile marker della cosiddetta frazione di crescita di una data popolazione
di cellule. In ambito clinico, l'indice del Ki67 (la frazione di cellule tumorali positive all'antigene espressa in
percentuale), e spesso correlato con il decorso clinico della malattia neoplastica. Esso viene determinato mediante
l'utilizzo di anticorpi monoclonali.
iii) valutazione di uniper-espressione o amplificazione del gene HER-2/neu; l'iperespressione di Her2/neu e associata
a bassa sopravvivenza ma e importante in quanto fattore predittivo di risposta agli agenti che hanno come bersaglio
questa proteina transmembrana (transtuzumab). LHER2 o srb2 e un fattore di crescita epiteliale che e normalmente
espresso dalla cellula, pero una cellula normale ha circa 20,000 copie di HER2, alcune forme di cellule tumorali che
hanno un'amplificazione del gene, ne esprimono molte di piu (milioni di copie). Quindi e ormai entrata in uso lanalisi

14 Linterfase comprende tre sotto-fasi, chiamate G1, S e G2. Durante la sottofase S (S sta per sintesi) la cellula duplica il proprio
DNA. Il periodo che va dalla fine di una mitosi fino allinizio della fase S si chiama sottofase G1 (da gap, intervallo in
inglese). Un secondo intervallo, la sottofase G2, separa la fine della sottofase S dallinizio della fase M del ciclo cellulare, che
comprende la mitosi e la citodieresi. L'interfase e il periodo di tempo del ciclo di divisione cellulare delle cellule eucariotiche che
intercorre tra una mitosi e quella successiva. In tale periodo avviene il processo di duplicazione del materiale genetico (DNA) e
di alcuni organelli cellulari, quali i centrioli ed i mitocondri, ed in generale l'aumento di massa e di dimensioni della cellula, in
modo tale da permettere la formazione di due cellule figlie a partire dalla cellula madre.
dello stato di amplificazione del relativo gene, che viene considerato di maggior significato predittivo rispetto alla
valutazione della proteina. La metodica utilizzata e la FISH, fluorescent in situ hybridization, che viene eseguita con
sonde specifiche di DNA marcate con fluorocromi ed e in grado di visualizzare le eventuali copie in soprannumero del
gene. La FISH puo essere applicata a nuclei in interfase, cioe senza la necessita di colture cellulari, per cui le fette di
tessuto normalmente usate in istologia rappresentano un ottimo substrato.
- Il risultato viene espresso come rapporto fra le copie del gene HER2/neu e il numero dei segnali centromerici (uno
per cromosoma) del cromosoma 1715, su cui il gene e localizzato e che vengono individuate con sonde specifiche.
In condizioni normali abbiamo 2 centromeri (segnali rossi nelle slides) e 2 segnali specifici per Her2/neu (segnali
verdi); in caso di positivita oltre ai 2 segnali centromerici, le sonde specifiche per Her2/neu danno tantissimi puntini
perche abbiamo tantissime copie di questo gene, tantissime copie del gene quindi grandissima espressione sulla
membrana citoplasmatica. Lutilizzo della sonda centromerica e consigliata per correggere il numero
di segnali genici per il numero di cromosomi onde evitare una sovrastima di amplificazione di
HER2 in casi con alto tasso di proliferazione e/o in casi polisomici16 per il cromosoma 17.
- Ce in commercio un anticorpo monoclonale (transtuzumab) che va a colpire specificatamente le cellule con
sovraespressione di Her2, inibendone la crescita e riesce a rallentare e a controllare la crescita neolpastica.
Dopo un trattamento prolungato con questo anticorpo le cellule tendono ad internalizzare HER-2 e non rispondono piu
al Trastuzumab. Un altro trattamento recente prevede di legare allanticorpo monoclonale (Trastuzumab) un
chemioterapico in modo che vada a distruggere in modo ancora piu mirato queste cellule (visto che esprimono HER-2
in maniera molto maggiore rispetto alle cellule normali). Sono trattamenti abbastanza efficaci, ma hanno una certa
tossicita (soprattutto cardiaca) per cui vanno somministrati solo a chi ne ha bisogno ovvero solo a pazienti che iper-
esprimono lher2, darlo a un paziente che non ha questa iper-espressione e inutile. Il profilo ormonale di questi
biomarcatori puo essere utile nel pianificare il trattamento. (Domanda d'esame: quali sono i fattori predittivi e
prognostici della mammella?).

NB: Dopo il prelievo del tessuto da parte del chirurgo il frammento non va distrutto. Bisogna cercare infatti di
preservare il tessuto una volta asportato, sensibilizzando anche il personale infermieristico, poiche una volta prelevato
deve essere fissato e processato adeguatamente. A volte arrivano casi con ritardata fissazione su cui non si riesce a fare
grading o stima dei biomarcatori e questo e grave. Non si deve mai arrivare nella situazione in cui si deve dire al
paziente che si deve aspettare la recidiva per fare la tipizzazione del tumore. Purtroppo una volta danneggiato il tessuto
prelevato non si recupera e questo non deve succedere.
Classificazioni molecolari: da quanto detto si deduce facilmente che il moderno orientamento della oncologia clinica e
di affiancare alla chemioterapia farmaci in grado di trasformare il cancro in una malattia cronica: mentre da un lato si
cerca di uccidere le cellule neoplastiche, dallaltro si blocca la crescita di quelle che residuano. Questo approccio e ben
giustificato dal convincimento che al momento e difficile riuscire a eliminare tutte le cellule tumorali presenti.
Un approccio molto usato in questo tipo di ricerca consiste nellanalisi dellespressione genica, al fine di capire quali
geni siano iper-espressi o ipo-espressi o non modificati nella loro espressione nel passaggio fra normale e tumore, fra
tumore in situ e tumore invasivo o fra gruppi di istotipi diversi. La tecnologia utilizzata e quella dei micro-array o
microchip o chip di espressione, attraverso la quale e possibile analizzare su un piccolo supporto migliaia di geni.
Sulla base del profilo molecolare si possono classificare i carcinomi della mammella in rapporto alla cellula di origine e
ad alcune caratteristiche biologiche.
1) luminale a derivano dalle cellule luminali che rivestono i dotti, sono in genere le forme meglio differenziate
con alta espressione per recettori ER e PR, negative per HER2 ed un indice proliferativo basso (Ki67). Sono dei tumori
che rispondono molto bene al trattamento ormonale come i tumori di tipo lobulare;
2) luminale b sono forme piu aggressive, mantengono una positivita per recettore ER e/o PR, hanno il ki67 alto
quindi sono piu cattive, vi e un gruppo luminal b HER2 negativo le cui pazienti associano il trattamento ormonale a
quello chemioterapico, mentre nel gruppo HER2 positivo si associa al trattamento ormonale quello con lanticorpo
specifico per her2.
3) Her2 amplificato: sono carcinomi in genere poco differenziati in cui i recettori per ER-PR sono assenti e
lHER2 e amplificato o sovra-espresso: questi pazienti possono beneficiare del trattamento con anticorpo specifico.
4) triplo negativo duttale: carcinomi di tipo duttale poco differenziati che hanno espressione per i recettori
ER-PR negativo, HER2 negativo ma in genere un ki67 altissimo e sono forme molto aggressive. Si fanno trattamenti
chemioterapici e hanno una pessima prognosi. Questa classificazione pero vale solo per gli istotipi piu comuni perche ci
sono anche istotipi speciali a buona prognosi che non richiedono alcun trattamento specifico. Appartengono a questo
gruppo il carcinoma tubulare, il carcinoma mucinoso, il carcinoma cribriforme infiltrante con una prognosi ottima
prima del trattamento ormonale o chirurgico (una paziente potrebbe anche fare solo il follow up).

15 Il centromero e la regione del cromosoma in cui i cromatidi sono a stretto contatto. costituito da DNA altamente ripetuto.
Il centromero e essenziale per la corretta segregazione dei cromatidi durante l'anafase mitotica e meiotica. Durante la divisione
cellulare le sequenze centromeriche si associano a proteine specifiche che formano un complesso multiproteico chiamato
cinetocore capace di legare i microtubuli del fuso responsabili della segregazione.

16 La polisomia e definita citogeneticamente come la presenza in un nucleo di copie sovrannumerarie di


uno o piu cromosomi.
ER PR HER2 Ki67 trattamento
Luminale a + + basso Trattamento ormonale
Luminale b Trattamento ormonale + chemio
+ + alto
+ Trattamento ormonale + transtuzumab
Her2 amplificato + sovra-espresso ? transtuzumab
Triplo negativo altissimo Chemio con pessima prognosi

Patologia del distretto testa-collo: Le neoplasie ghiandolari salivari.


Le ghiandole salivari si dividono in maggiori (parotide, sotto-mandibolare e sottolinguale) e minori, localizzate in
(2+2): i) cavo orale, ii) orofaringe, iii) seni paranasali, iv) e nei bronchi. Le neoplasie benigne e maligne sono piu
frequentemente a carico delle ghiandole salivari maggiori ma possono insorgere anche nelle ghiandole salivari minori e
quindi essere localizzate nellorofaringe, nei bronchi, nei seni paranasali ecc.

Le neoplasie ricalcano gli aspetti della ghiandola normale:


i) un acino che e lunita secernente che presenta cellule
epiteliali, sono quelle che producono il secreto, e cellule
mioepiteliali, che come quelle della mammella, hanno
caratteristiche intermedie tra lepitelio e muscolo liscio e
hanno dei filamenti contrattili che aiutano la fuoriuscita
del secreto della cellula epiteliale;
ii) dotto intercalato costituito da cellule epiteliali che
non hanno la stessa capacita secernente di quelle
dellacino, da cellule non luminali (mioepiteliali) e cellule
basali che hanno capacita rigenerativa e si differenziano
nei vari tipi cellulari del dotto;
iii) il dotto striato che ha cellule luminali (allistologia
rosa perche ricche di mitocondri ma non sono ossifile:
cellula con un numero abnorme di mitocondri alterati,
alterazioni delle creste alterata funzionalita) e cellule
basali;
iv) il dotto escretore con epitelio pavimentoso
pluristatificato e con cellule basali.
Quindi le neoplasie, soprattutto per le maligne, ricalcano
un segmento della ghiandola salivare normale.

Le ghiandole salivari maggiori si distinguono dalle minori per il tipo di secrezione infatti:
- la parotide ha una secrezione sierosa pura, le cellule luminali dellacino hanno citoplasma che si colora in blu
granulare perche presentano i granuli secretori che acquisiscono il colorante blu in modo molto intenso, i dotti striati
sono rosa, i dotti intercalati sono molto piccoli, si fa fatica a notarli allistologia normale perche sono molto brevi.
- La sotto-mandibolare ha secrezione prevalentemente sierosa ma compaiono cellule a contenuto mucoso, ma le
mucine sono facili allosservazione perche sono portate vie (dagli alcoli per includere) con la colorazione.
- Le ghiandole salivari minori hanno secrezione mucosa e le mucine sono facilmente osservabili.
benigne Tumore di Warthin
Adenoma pleomorfo
maligne Carcinoma mucoepidermoide
carcinoma adenoidocistico (o basaloide)
carcinoma a cellule acinari

Neoplasie benigne : I tumori benigni sono tanti:


Tumore di Warthin (adenolinfoma), Adenoma pleomorfo, Mioepitelioma benigno, Adenoma a cellule basali,
Oncocitoma, Adenoma canalicolare, Adenoma sebaceo, Linfadenoma, Papilloma intraduttale, Cistadenoma
Tumore di Warthin (o adenolinfoma). Tumore composto da strutture ghiandolari, cistiche o papillari, rivestite da
epitelio bistratificato, composto da cellule colonnari eosinofile e piccole cellule basali.
Lo stroma contiene una quantita variabile di tessuto linfoide con centri germinativi. Non e un linfoma vero e proprio ma
e un linfonodo con delle strutture ghiandolari che iniziano a proliferare.
Fattori di rischio:
i) M o F tra i 50 e 70 anni,
ii) con incidenza 8:1 per i fumatori,
iii) esposizione a radiazioni (> incidenza sopravvissuti a bombe nucleari)
iv) le malattie autoimmuni.
Colpisce la parotide per lo piu. Si presenta con un nodulo mobile non dolente, puo crescere rapidamente, la componente
cistica aumenta anche in 7-10 giorni da diventare palpabile, puo comprimere il nervo facciale, ma non infiltrare.
Questa compressione puo essere data dalla rottura della cisti e quindi creare infiammazione e in quel caso avere una
clinica preoccupante. Puo essere multiplo e bilaterale, ma non si tratta di recidiva.
quadro citologico: e abbastanza caratteristico quindi basta fare un ago aspirato e si nota un fondo proteinaceo che e
secreto della cisti, moltissimi linfociti, alcuni macrofagi, cellule epiteliali regolari eosinofile.
livello istologico:
Livello macro: i) e una massa capsulata (si tratta di un linfonodo intra-parotideo con una capsula vera)17 che insorge
nella parotide; ii) al taglio rivela una superficie grigia punteggiata si spazi cistici o fissurati riempiti di una secrezione
mucinosa o sierosa.
All'esame microscopico: i) questi spazi cistici sono ricoperti di un doppio strato di cellule neoplastiche epiteliali* che
poggiano su un denso stroma linfoide che presenta talora centri germinativi; ii) Il doppio strato di cellule di
rivestimento e costituito di una palizzata superficiale di cellule colonnari con abbondante citoplasma eosinofilo
granulare (oncociti: cellule epiteliali riempite di mitocondri che impartiscono l'aspetto granulare) che poggia su uno
strato di cellule cuboidali o poligonali; iii) Nello strato colonnare sono disperse cellule secretrici, che spiegano la
presenza di secrezioni all'interno del lume dilatato cisticamente.
prognosi: e ottima, dato che e benigno, a volte non viene operato dipende dalle comorbidita; un paziente giovane e
operato soprattutto per evitare la crescita ma un paziente anziano con magari rischi anestesiologici alti non e operato.
Puo trasformarsi e diventare maligno ma e eventualita rara, la trasformazione maligna puo essere a carico della
componente epiteliale (carcinomi) o a carico del tessuto linfoide (linfomi) ma puo anche essere sede di metastasi
(carcinomi cutanei) visto che e un linfonodo e si comporta come tale.
La diagnosi va confermata con esame citologico, soprattutto se il paziente non e operabile.
Adenoma pleomorfo: (definiti anche tumori misti per la grandissima varieta di quadri)
epidemiologia: E il tumore piu frequente delle ghiandole salivari, ( 2 o 3 nuovi casi su 100.000) in genere singolo ma
raramente puo avere forme multiple e bilaterali ed associati ad altre patologie (ma non base genetica). Si ha un picco tra
i 20-40 anni, a volte anche in eta pediatrica, riguarda di piu le donne.
Sede e aspetto: elettiva di comparsa del tumore e la parotide ma si puo presentare un po ovunque: es. i) nelle ghiandole
lacrimali, ii) nelle ghiandole salivari intra-orali o del labbro, iii) bronchiali e iv) nella mammella. Aspetto: Neoplasia
rivestita da pseudocapsula talora non completa, caratterizzata da pleomorfismo architetturale (si organizzano nel modo
piu svariato possibile). E costituito da cellule epiteliali e mioepiteliali modificate, immerse in stroma mixoide o
condroide.
Base genetica: il riarrangiamento dei cromosomi 8 e12 determina alterazioni dei geni PLAG1 (zinc finger gene)
HMGA2 (mobility group protein gene).
Presentazione clinica: la parotide ha due lobi, uno superficiale palpabile allangolo mandibolare e uno profondo e tra i
due lobi passa il nervo facciale:
i) si presenta come un nodulo e se e presente a livello del lobo superficiale e facilmente palpabile (i maschi se ne
accorgono facendo la barba)
ii) se interessa il lobo profondo va a comprimere lo spazio parafaringeo che e uno spazio ampio per cui pur potendo
dare dei problemi respiratori prima che questi si sviluppino passa molto tempo e il tumore e gia aumentato
notevolmente di dimensione.
iii) Il nervo facciale raramente puo andare incontro a paralisi ma per compressione estrinseca, piu frequentemente il
paziente ha una sintomatologia irritativa del nervo .
Istologia:
Macroscopicamente si presenta come un nodulo biancastro di consistenza dura al taglio, ha una superficie bozzoluta
con i margini regolari (i chirurghi per non toccare il facciale fanno enucleazione). E rivestito da una pseudocapsula
non completa, quindi non e propria dellorgano ma e una reazione fibrosa che i tessuti fanno allavanzare delle
cellule neoplastiche (lo spessore va 200 micron in alcuni punti, in altri 10 micron, in altri e proprio assente). Se e
lasciato in sede per anni crescera di dimensioni e poiche la capsula e incompleta rimarranno residui microscopici ed e
possibile quindi che si sviluppino recidive come noduli multipli, quindi e necessario toglierlo quando ha dimensioni
piccole, al momento della presentazione (tempo fa si faceva parotidectomia) tanto lestetica e conservata (piccolo taglio
dietro lorecchio) e i rischi dellintervento sono ancora piu bassi (piccole dimensioni del tumore, paziente piu giovane).
microscopicamente si chiama pleomorfo proprio per i diversi aspetti istologici che puo avere: commistione di
cellule mioepiteliali ed epiteliali in forma e rapporti variabili e quindi in base questi rapporti abbiamo forme istologiche
diverse (queste sono solo alcune):
i) Adenoma pleomorfo cellulato: prevale componente epiteliale, molte cellule formano strutture ghiandolari ma sono
regolari, senza mitosi atipiche;
ii) Adenoma pleomorfo mixoide: prevale la componente stromale mixoide che produce mucine stromali
(glicoproteine presenti nella cartilagine non matura chiamati mixoide proprio per la somiglianza con la cartilagine)
tendono a recidivare di piu perche e una specie di gelatina che tende a passare la pseudocapsula ma e comunque una

17 Ricorda un linfonodo che ha una sua capsula con sotto il seno marginale, al contrario la pseudo-capsula e una reazione fibrosa
che il tessuto circostante crea e si forma nelle formazioni benigne perche crescono piu lentamente;
forma benigna;
iii) metaplasia ossea;
iv) metaplasia cartilaginea.
Trattamento e prognosi: La prognosi e buona dopo asportazione chirurgica, ci possono essere recidive che compaiono
dopo molti anni soprattutto se la lesione e stata lasciata in sede per molto tempo. Va operato quando si presenta perche e
piccolo e si puo trasformare in maligno, nella forma maligna esistono due tipi:
i) adenoma pleomorfo benigno metastatizzante: ha tutte le caratteristiche istologiche di un tumore benigno ma ad un
certo punto metastatizza e da queste caratteristiche e impossibile prevedere che metastatizzi, per questo motivo e
necessaria lasportazione, anche i controlli periodici sono inutili perche la trasformazione avviene molto rapidamente
nellarco di un mese o due. E' raro (Descritti meno di 50 casi), spesso e riscontrabile un lungo intervallo tra neoplasia
primitiva e metastasi (fino a 52 anni). Sede metastasi (7:2212): Linfonodi, retroperitoneo, reni, fegato, osso, SNC, cute.
ii) carcinoma ex adenoma pleomorfo: ladenoma pleomorfo si trasforma diventando proprio carcinoma, il picco e a
60 anni circa 30 anni dopo la comparsa. La prognosi dipende dallarea carcinomatosa, si puo avere una trasformazione
parziale, limitata a una porzione maligna nelladenoma pleomorfo e la prognosi e simile alladenoma pleomorfo,
tuttavia quando invade i tessuti circostanti la prognosi non e piu buona.

Neoplasie maligne:
Sede: Colpiscono sia le ghiandole salivari maggiori e minori, e maggiore pero la probabilita che sia maligna una
neoplasia delle ghiandole salivari minori, soprattutto intra-orali.
Comportamento biologico: Queste neoplasie inizialmente sembrano benigne ma non lo sono, soprattutto le forme piu
frequenti perche sono a lenta crescita, quindi lintervento precoce salva la vita al paziente.

Carcinoma mucoepidermoide: insieme alladenocistico e la piu frequente neoplasia maligna delle ghiandole salivari.
Colpisce sia le ghiandole maggiori che le minori intraorali: ci sono due forme possibili a basso ed alto grado.
A basso grado : Colpisce pazienti giovani (da 8 a 40 anni, quindi anche in eta pediatrica). Allinizio simula una
neoplasia benigna e se diagnosticato in tempo e curato il paziente puo guarire (sopravvive a 5y > 90%).
Alto grado: Colpisce pazienti anziani, si presenta come massa solida, da paralisi del nervo faciale. E una forma
molto aggressiva (crescita e metastatizzazione rapide) per cui e fondamentale la diagnosi precoce (non difficile perche
la neoplasia non simula una forma benigna) e lintervento e chirurgico. Essendo invasive sono difficili da asportare e
per il 30% dei casi recidivano, in un altro 30% danno metastasi a distanza. Prognosi infausta (sopravvive a 5y il 50%).
morfologia: possono crescere fino a 8 cm, benche circoscritti mancano di capsula ben definita e spesso presentano
margini infiltranti. Pallidi e biancastri al taglio presentano cisti contenenti materiale mucinoso. L'aspetto istologico e di
cordoni, lamine o spazi cistici di cellule epidermoidi mucipare (assomigliano alle squamose ma non fanno le perle
cornee), o con caratteristiche intermedie. Le cellule tumorali possono essere regolari e di aspetto benigno (basso grado)
oppure anaplastiche e altamente maligne (alto grado).
Staging: e piu potente rispetto al grading in merito alla prognosi, perche se si e davanti ad una forma a basso grado e
questo viene diagnosticato tardivamente avra infiltrato i tessuti adiacenti sara di difficile asportazione quindi si avranno
recidive quindi metastasi, mentre se la forma e di basso grado e la diagnosi avviene precocemente la prognosi e
migliore.
Grading: se si ha un basso grado diagnosticato in fase precoce e praticamente guarito, un grading alto diagnosticato in
fase precoce ha una buona aspettativa di sopravvivenza. Il sistema piu usato e quello di Auclair-Goode e si basa su :

i) componente cistica, maggiore e tanto migliore e la prognosi iii) atipie cellulari, minore e il numero di atipie
ii) necrosi, se assente buona prognosi. migliore sara la prognosi
iv) mitosi atipiche, se poche buona prognosi,

Genetica: Questa neoplasia presenta un cariotipo complesso, cioe associato a diverse anomalie cromosomiche, piu
spesso alla traslocazione t(11;19) che da luogo ad un ocogene di fusione MECT1- MAML2 che codifica per una
proteina tipica della forma a basso grado mentre non e presente nella forma ad alto grado quindi anche dal punto di vista
genetico le due forme sono due neoplasie diverse che per ora sono ancora indicate con lo stesso nome.
Adenoidocistico o tumore basaloide Tumore che ricalca le caratteristiche delle cellule del dotto intercalato*. Ha
una crescita lenta ma progressiva, che puo essere fatale.
Epidemiologia: Relativamente raro e una neoplasia frequente tra quelle riguardanti le ghiandole salivari, insieme al
mucoepidermoide. Colpisce indifferentemente maschi o femmine dai 30 anni in su.
Sede: puo colpire
i) le ghiandole salivari minori (50%),
ii) le ghiandole salivari maggiori (parotide e sottomandibolare),
iii) anche nelle ghiandole non salivari come la mammella (dove pero non e aggressivo, forse perche la ghiandola
mammaria e piu grande e lintervento risulta piu radicale)
iv) o a livello del naso, seni paranasali e vie aeree superiori.
Clinica:
- puo essere un nodulo di dimensione variabile, scarsamente capsulato, infiltrante anche se inizialmente non ulcera
(e una forma a lenta crescita, simula le forme benigne ma e comunque maligno e se lasciato in sede andra allora ad
ulcerare la mucosa o infiltrare, quindi non va sottovalutato e la diagnostica va fatta fino in fondo).
- Una caratteristica e quella di infiltrare attraverso i nervi fino a invadere le regioni piu varie; visto che il tumore cresce
lentamente se e localizzato nel polo profondo della parotide il nodulo non sara visibile quindi infiltrera il faciale prima
che il nodulo sia visibile e il paziente si presentera con una sintomatologia da danno del nervo faciale (nel dubbio con
una paralisi a frigore del nervo faciale per non confonderle basta fare ecografia al collo).
Istologia: e caratterizzato da cellule epiteliali, mioepiteliali e basali come il dotto intercalato*, a seconda di come si
organizzano corrisponde ad un grado: Tubulare g1; cribriforme (con tutte le ghiandole) g2; solido g3.
forma cribriforme: strutture con ghiandole nei cui lumi e contenuta mucina, le cellule epiteliali producono mucine,
mentre le cellule mioepiteliali e basali che secernono membrana basale. Altro elemento importante per e la positivita
per c-kit (CD117).
Evoluzione e prognosi: e una neoplasia che cresce lentamente e quindi compaiono metastasi tardive.
- La sopravvivenza a 5 anni e 76%, a 12 anni del 33%. Quindi e una neoplasia maligna a lenta crescita con una
prognosi infausta a lungo termine, anche in questo caso e quindi importante la diagnosi precoce (va operato quando e
piccolo prima che infiltri i nervi: intervento chirurgico radicale).
- Recentemente e stata descritta una variante con trasformazione ad alto grado con prognosi infausta a breve termine
una delle linee tre cellulari (epiteliali mioepiteliali e basali) diventa ad alto grado quindi molto aggressiva, la diagnosi e
semplice poiche molto evidente a rapida crescita, i pazienti decedono tutti per le metastasi nel giro di 3-4 anni.(elevato
numero di mitosi atipiche).

Carcinoma acinico - Neoplasia maligna epiteliale, in cui almeno alcune cellule neoplastiche dimostrano aspetti di
differenziazione sierosa acinare, caratterizzata da granuli citoplasmatici di zimogeno.
Possono essere presenti cellule dei dotti salivari.
Sede: e quasi esclusivo della parotide, raramente al di fuori di questa (es. mammella);
Epidemiologia: F:M = 2:1, picco intorno alla 7 decade di vita ma il range di eta e comunque ampio.
Morfologia: nodulo, piu spesso parotideo, che incrementa lentamente le proprie dimensioni (neoplasia a lenta crescita),
mobile sui piani circostanti a margini netti. L'esame prevede un ago-aspirato che dimostra al patologo la presenza di
cellule che ricalcano le caratteristiche delle cellule luminali degli acini delle ghiandole a secrezione sierosa quindi la
presenza di granuli di zimogeno, proteine di secrezione sierosa come lisozima.
Puo avere una pseudocapsula (diagnosi differenziale con neoplasie benigne soprattutto con adenoma pleomorfo che
pero e piu caratteristiche di fasce d'eta meno anziane), tuttavia se lasciato in sede la puo superare. Le forme sclerosanti
hanno una reazione fibrosa attorno molto importanti e puo associarsi ad un infiltrato infiammatorio.
Evoluzione e prognosi: E un carcinoma che anche se con un po di tempo diventa invasivo interessando il nervo faciale
e il condotto uditivo esterno. E' neoplasia a basso grado, quindi operabile, curabile ma e necessaria la diagnosi precoce e
un intervento radicale che se fatto allesordio non e particolarmente demolitivo.
- La prognosi e buona, la sopravvivenza a 5 anni e dell'82%, a 10 anni 67%. E una neoplasia a lenta crescita quindi puo
dare metastasi tardive anche dopo 20- 30 anni.
TUMORI SNC - Le neoplasie del SNC sono relativamente rare in quanto rappresentano il 2% di tutte le neoplasie
maligne, ma nei bambini rappresentano ben il 20% delle neoplasie, classificandosi al secondo posto come frequenza
dopo le leucemie. Quando parliamo di tumori cerebrali intendiamo i tumori primitivi che derivano dalle diverse
componenti cellulari che costituiscono il sistema nervoso. Occorre tuttavia ricordare che il cervello e una sede frequente
di tumori secondari (metastasi).
I tumori cerebrali hanno caratteristiche peculiari che li differenziano da quelli in altre parti del corpo umano. Tali
differenze sono:
i) la distinzione tra benigno e maligno e piu sfumata nel SNC che in altri organi. Neoplasie gliali con caratteristiche
istologiche di benignita, quali assenza di attivita mitotica, crescita lenta, bassa cellularita, possono infiltrare il tessuto
cerebrale adiacente e condurre a severi deficit clinici e prognosi sfavorevole. A causa del carattere infiltrante spesso non
e possibile resecare le neoplasie gliali in maniera completa senza una compromissione delle funzioni neurologiche.
Una neoplasia puo avere conseguenze letali indipendentemente dallistologia se e localizzata in una regione critica,
come il meningioma benigno che comprime il bulbo e determina un arresto cardio-respiratorio;
ii) la disseminazione delle neoplasie primitive, anche nelle forme piu maligne, rimane circoscritta al SNC in quanto
solo molto raramente queste metastatizzano al di fuori di esso (ad es. il glioblastoma e il meningioma di alto grado).
Il liquor che circola nei ventricoli e nello spazio sub-aracnoideo, rappresenta la via elettiva di disseminazione a distanza
nel cervello e nel midollo spinale;

Neoplasie secondarie: I tumori cerebrali nella maggior parte dei casi sono metastasi in quanto il cervello e sede
sono metastasi di elettiva di metastasi in particolare per alcune forme di neoplasia, come:
neoplasie provenienti i) il carcinoma lobulare della mammella, che da meningiti carcinomatose (oltre a metastasi
da vari organi. peritoneali e ovariche bilaterali, che si possono confondere con carcinoma ovarico).
ii) Anche il melanoma talvolta metastatizza all'encefalo anche prima di rendersi visibile sulla
cute, e da metastasi emorragiche che esordiscono con emorragie cerebrali.
iii-iv) carcinoma polmonare e renale;

Neoplasie primitive intracerebrali (interassiali) - tumori gliali o gliomi: astrocitomi,


del SNC NB: cellule del snc: i) neuroni , ii) astrociti, oligodendrogliomi, ependimomi
iii) oligodendrociti (rivestono gli assoni) e
iv) cellule ependimali (rivestono i ventricoli): - tumori neuroectodermici:
ognuno di questi puo dare sua linea neoplastica. medulloblastoma

extracerebrali (meningee); - meningiomi

N.B. dove finisce il SNC e comincia il SNP? Si tratta di osservare un dettaglio istologico, e cioe presenza o meno di
Cellule di Schwann: parliamo di SNC quando gli assoni sono rivestiti di oligodendrociti, parliamo di SNP quando gli
assoni sono rivestiti da cellule di Schwann.
Astrocitomi: forma piu frequente di neoplasia SNC, colpiscono tutte le eta, da bambini in eta pediatrica al novantenne,
in qualsiasi zona del SNC.
Gli astrocitomi sono un gruppo di neoplasie con spettro morfologico eterogeneo e vastissimo e prognosi molto diverse,
la diagnosi istologica non e mai banale, difficile anche la diagnosi differenziale con metastasi. Lelemento
differenziante e la colorazione con proteina acida glio-fibrillare (GFAP): la positivita per questa proteina ci aiuta a fare
diagnosi di tumore cerebrale in quanto e espressa prevalentemente nelle neoplasie cerebrali (anche se questa
colorazione e presente anche in altre forme di gliomi ed ependimomi).
Il Grading WHO (misura dellaggressivita della neoplasia) e basato su: 3+2
i) cellularita, ii) proliferazione vascolare, iii) comparsa di necrosi, iv) atipie nucleari, v) mitosi atipiche;
La classificazione basandosi sul grading individua 4 tipi principali di astrocitoma:

- Pilocitico (grado 1, e pur sempre un - Diffuso (grado 2);


astrocitoma ma presenta - Anaplastico (grado 3);
caratteristiche diverse dalle altre - Glioblastoma (grado 4)
forme di astrocitoma); - Altre forme di astrocitoma: pleomorfo, desmoplastico, etc (non ci
addentreremo, molto rari)

Astrocitoma pilocitico (G1) - Entita completamente diversa dagli altri astrocitomi. Tipico delleta pediatrica, fino ai
25-30 anni; al di sopra e estremamente raro.
vagamente imparentato con altri astrocitomi (ha la stessa origine), ma ha una genetica diversa e una prognosi diversa.
Morfologia -
Sedi: cervelletto, pavimento e pareti del III ventricolo e nervo ottico. una lesione a margini netti che ha un aspetto
radiologico molto tipico, tanto che la diagnosi e gia abbastanza sicura nel pre-operatorio.
Aspetto macroscopico: ha solitamente un aspetto cistico con nodulo murale (specialmente nel cervelletto).
Istologia: la cellularita e abbastanza bassa (Il Ki67 e bassissimo, solitamente meno dell1% delle cellule), le mitosi
atipiche non sono frequenti, non ce proliferazione vascolare e necrosi, ci sono poche atipie cellulari.
Si riconoscono i) cellule gliali allungate con prolungamenti citoplasmatici molto sottili simili a peli (pilocitico),
ii) strutture eosinofile dette fibre di Rosenthal (di forma bastoncellare), o corpi granulari (se di forma rotondeggiante).
Genetica molecolare - Presenta alterazioni molecolari peculiari rispetto agli altri astrocitomi; si osservano alterazioni
specifiche a carico di BRAF, individuabili tramite immunoistochimica e possono essere utili per fare diagnosi, in quanto
non si rinviene in altri astrocitomi (sebbene sia presente in altri tumori). Sono molto importanti soprattutto nella
diagnosi differenziale con altri astrocitomi di basso grado, che possono avere una morfologia simile ma una genetica e
una prognosi completamente diverse: mentre un G2 pur essendo a basso grado progredisce, il pilocitico non progredisce
se non in casi rarissimi.
Clinica e prognosi - una neoplasia a basso grado di malignita, che cresce lentamente e ha una prognosi
(relativamente) buona, soprattutto le forme dellemisfero cerebellare, perche queste possono essere resecate.
- se pero e a livello ipotalamico, visto lalto rischio e le gravissime conseguenze legate al danneggiamento di questa
fondamentale struttura, ed essendo una neoplasia che cresce molto lentamente, non si opera, quindi crescendo puo dare
diabete insipido (lesione neuroipofisi) e ipertensione endocranica (a 10-15 anni): ha quindi sopravvivenza lunga ma
non esente da malattia.
- Neanche nel nervo ottico si puo resecare, e la crescita puo portare a cecita.
Quindi gli studi ci dicono che questi pazienti dopo 20 anni sono ancora vivi, ma si consideri che insorgono in pazienti
molto giovani, e comunque non e una vita libera da malattia. Comunque lastrocitoma pilocitico nella stragrande
maggioranza dei casi non evolve a glioblastoma.

Astrocitoma diffuso (o fibrillare): (grado II)


Sedi: colpisce prevalentemente gli emisferi cerebrali, ma puo insorgere nel tronco cerebrale o nel midollo spinale.
Si tratta di un tumore di varia grandezza, da pochi centimetri e lesioni enormi che occupano un intero emisfero.
Morfologia:
Aspetto macroscopico: (infiltrazione) provoca espansione e distorsione dell'area cerebrale invasa. Il tumore puo
risultare ben delimitato rispetto al circostante tessuto cerebrale, sebbene l'infiltrazione oltre i margini sia sempre
presente. Le cellule neoplastiche infiltrano anche a distanza il tessuto nervoso circostante, sicche il passaggio da
tessuto neoplastico a tessuto normale non e facilmente distinguibile e possono osservarsi cellule neoplastiche che
infiltrano il parenchima a una certa distanza dalla lesione principale.
Istologia: Lastrocitoma fibrillare e una lesione a basso grado di malignita che ha: i) ha cellularita bassa, ( indice
proliferativo, Ki67, molto basso, <5%, quindi bassa neoangiogenesi/necrosi), ii) mitosi molto rare, iii) moderato
pleomorfismo nucleare, iv) e processi cellulari positivi alle GFAP che conferisce un aspetto fibrillare.
Diagnosi differenziale: la d.d. tra astrocitoma diffuso (grado 2) e astrocitosi reattiva (incremento del numero degli
astrociti conseguente alla distruzione dei neuroni vicini a causa di varie cause quali traumi, ictus, malattie
neurodegenerative o autoimmuni) e molto difficile.
Prognosi: sono lesioni che possono rimanere stabili o progredire nel corso degli anni, la sopravvivenza media e >5 anni.
Alla fine il peggioramento clinico e dovuto alla comparsa dei un tumore a crescita rapida (generalmente entro 7-10
anni), di maggiore grado istologico.
Astrocitoma anaplastico: In genere abbiamo astrocitoma anaplastico dopo 7-8-10 anni dalla comparsa dell'astrocitoma
di grado 2. La progressione da G2 a G3 viene facilmente identificato dai neuroradiologi non solo perche la massa
aumenta di dimensioni, ma soprattutto perche inizia ad assumere il mezzo di contrasto, essendo molto vascolarizzata.
Morfologia: In questo tumore i) vi e pleomorfismo nucleare marcato, ii) anche le mitosi sono atipiche
iii) la cellularita e molto elevata, iv) si osservano grandi focolai di mitosi (Ki67 30-40% ), anche a piccolo
ingrandimento. v) Non sono presenti proliferazione vascolare e necrosi. La lesione e di alto grado (III).
Prognosi: Il grado 3 in poco tempo (circa 2 anni) arriva al grado 4. Sono neoplasie aggressive con sopravvivenze da 2 a
3 anni dalla diagnosi.

Altre forme di astrocitoma anaplastico (grado 3)


- Astrocitoma gemistocitico: forma particolare di astrocitoma con grading G3, ma e piu grave rispetto allastrocitoma
anaplastico. (anche se il WHO lo aveva inserito nella categoria dell'astrocitoma diffuso*).
Morfologia: i gemistociti18 sono astrociti con: i) nucleo grande, dislocato in periferia, ii) citoplasma particolarmente
abbondante ed eosinofilo , a causa dell'accumulo di materiale proteico. iii) rigonfio di filamenti intermedi (intensamente
positivo per GFAP, in cio e simile ad a. diffuso*).
- Gliomatosis cerebri: Glioma diffuso, in genere della linea astrocitaria19, che spesso e simile istologicamente
all'astrocitoma diffuso (G2) ma interessa almeno 3 lobi cerebrali (i lobi sono temporale, frontale, parietale, occipitale e
sono entrambi presenti nell'emisfero destro e sinistro), colpendo frequentemente entrambi gli emisferi (in questo caso si
verifica il passaggio attraverso il corpo calloso).
Indipendentemente dallaspetto morfologico e un grado 3, questo perche, coinvolgendo almeno 3 lobi, non si puo
asportare, e inoltre una forma cosi estesa ha una probabilita di trasformarsi rapidamente in G4 molto maggiore (spesso
si possono gia osservare piccoli foci di trasformazione in alto grado).
Glioblastoma multiforme: Grado 4;

diagnosi differenziale: quadro neuroradiologico molto caratteristico, area cistica


(necrotica) con anello continuo attorno con presa di mdc.
La diagnosi differenziale si pone con:
i) lascesso: mentre nel glioblastoma la presa del mdc e continua, negli ascessi e piu
discontinua;
ii) le metastasi (es. ca polmonare a piccole cellule puo dare con metastasi cerebrali come
prima presentazione);

morfologia:
i) aspetto macroscopico: ha un aspetto variegato (da cui il nome multiforme) con unarea periferica grigiastra e
aree giallastre di necrosi centrale, a volte associate a zone rossastre di emorragia;
ii) margini: la lesione si presenta a margini irregolari (la lesione e relativamente circoscritta ma presenta diffusa
infiltrazione del tessuto circostante, invariabilmente presente allesame microscopico) e cresce rapidamente;
iii) focalita: e quasi sempre unifocale, solo nel 3% dei casi e multifocale; glioblastomi molto grandi diffondono
attraverso corpo calloso in entrambi gli emisferi (glioblastoma a farfalla).

18 Il termine deriva dalla parola tedesca "gemstete", che significa letteralmente "ingrassato"
19 I gliomi piu comuni sono gli astrocitomi (che originano dalle cellule astrocitiche della glia), gli oligodendrogliomi (dalle cellule
oligodendrogliali) e gli ependimomi (dalle cellule ependimali).
Istologia: laspetto istologico e molto simile a quello dellastrocitoma anaplastico, (mitosi atipiche presenti, elevata
cellularita, nucleo pleomorfo) ma in piu il glioblastoma presenta proliferazione vascolare e necrosi (che nell'astrocitoma
anaplastico non erano presenti).
- La proliferazione dei neovasi e determinata dalla produzione da parte degli astrociti neoplastici del VEGF in risposta
allipossia. La presenza di questi vasi neoformati privi di barriera emato-encefalica e alla base della visualizzazione
radiologica della neoplasia dopo iniezione di mdc.
- La necrosi e disposta vicino ad aree di iper-cellularita: le cellule neoplastiche si raccolgono lungo i margini delle
regioni necrotiche producendo un aspetto definito a palizzata.
classificazione: si riconoscono due tipi di glioblastoma, primario e secondario, indistinguibili da un punto di vista
istologico, ma ben distinti a livello clinico e molecolare.

glioblastoma piu frequente attorno ai 60 anni, si - hanno piu comunemente amplificazione di MDM2, un gene che
primitivo: sviluppa in pochissimo tempo, codifica per un inibitore di p53.
meno di tre mesi, in assenza di - oppure una mutazione di PTEN20
lesioni precedenti. - Spesso anche geni per il recettore EGF mutati o amplificati;

glioblastoma piu raro, e levoluzione di - Le mutazioni dei geni IDH1-IDH221; IDH-1 mutato e in
secondario: precedenti lesioni di grado 2 e 3, particolare caratteristico di astrocitoma grado 2 e 3, aiuta anche
comincia in gioventu 40/45 anni, in diagnosi differenziale tra astrocitoma basso grado e astrocitosi
normalmente evolve lentamente reattiva.
entro 4/5 anni (prognosi migliore - Presentano anche mutazione di p53 e
rispetto al primitivo ma comunque - un incremento di signaling attraverso il recettore PGDF.
infausta).

NB: ipermetilazione del promotore del gene MGMT: Scoperta fatta da Hegi nel 2005. Il trattamento chemioterapico
per il glioblastoma prevede l'utilizzo della temazonomide, farmaco alchilante che danneggia la guanina aggiungendo un
gruppo metile alla posizione O6: in questo modo il farmaco e in grado di provocare un danno al DNA che porta a morte
cellulare. Il gene MGMT serve per riparare il DNA danneggiato, sposta il gruppo metile dal O6 al residuo di cisteina.
I glioblastomi che hanno il gene MGMT funzionante, quindi, non rispondono o rispondono molto poco al trattamento
chemioterapico con questi farmaci alchilanti. Alcuni glioblastomi invece presentano una ipermetilazione del promotore
di MGMT, e cio lo blocca: se questo promotore e ipermetilato non vengono riparati i danni provocati dal
chemioterapico, e per questo si ha una migliore risposta alla terapia. Questo e quindi un parametro predittivo: predice la
possibilita di risposta al trattamento chemioterapico.
oligodendroglioma classico (grade 2)*
epidemiologia: pazienti adulti, 4-5 decade di vita , rare ma possibili anche forme infantili ( 8-10 anni).
Sede: Insorgono prevalentemente negli emisferi cerebrali con una predilezione per la sostanza bianca.
Radiologia: i) margini piu circoscritti rispetto ad astrocitoma, ii) puo avere calcificazioni;
Istologia: tre elementi sono fondamentali per la diagnosi:
i) microcalcificazioni (in taluni casi depositi massivi); ii) cellule rotonde con nucleo con intorno alone chiaro di
citoplasma, percio dette a uovo fritto (e una artefatto ma e molto utile a livello diagnostico); iii) il tumore contiene
una delicata trama vascolare, vasellini arcuati che si diramano a forma di corna di cervo.
Grading secondo WHO: grado 2 forma classica (ha basso indice proliferativo*); grado 3 forma anaplastica a rapida
evoluzione (simile ad astrocitomi alto grado**).
Criteri diagnostici: i) quadro neuroradiologico + ii) istologico (uovo fritto, calcificazioni, trama vascolare).
Immunoistochimica e genetica:
i) ce positivita a OLIG-2 e NOGO-A, marcatori gliali; ce molta meno positivita a tali marcatori negli astrocitomi, ma
e comunque possibile una sovrapposizione.
ii) Circa l80% degli oligodendrogliomi sono portatori di una specifica alterazione molecolare: il cromosoma 1 perde il
braccio corto e il cromosoma 19 perde il lungo (= duplice delezione cromosomica che porta alla perdita di eterozigosita
per le aree cromosomiche 1p e 19q).
Prognosi: La presenza di questi marker molecolari e di basso indice proliferativo si associa a una prognosi piu
favorevole e a una maggiore sensibilita alla chemioterapia.
Oligodendroglioma anaplastico (grado 3**): i) attivita mitotica elevata, maggiore cellularita, ii) proliferazione
vascolare, iii) necrosi, iv) anaplasia nucleare. Richiede trattamento radioterapico e chemioterapico specifico, ma
progressione verso exitus e inevitabile, anche se rallentata rispetto al glioblastoma (l'oligodendroglioma ci mette 5 anni
circa, contro i 2-3 del glioblastoma).
20 PTEN catalizza la defosforilazione del fosfato 3 'dell'anello inositolo in PIP3, determinando il prodotto bifosfato PIP2. Questa
defosforilazione e importante perche provoca l'inibizione del percorso di segnalazione AKT.
Questa attivita e anche cruciale per il suo ruolo di soppressione neoplastica. L'attivita della proteina fosfatasi di PTEN puo essere
coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare, impedendo alle cellule di crescere e dividere troppo rapidamente.
21 Isocitrate DeHydrogenase 1 (NADP+), soluble is an enzyme that in humans is encoded by the IDH1 gene on chromosome2.
IDH catalyze the oxidative decarboxylation of isocitrate to 2-oxoglutarate.
forme miste: oligo-astrocitoma e oligo-astrocitoma anaplastico, aspetti commisti fra astrocitoma diffuso e
oligodendroglioma classico; laspetto misto e dovuto al fatto che derivano entrambi le cellule trasformate
(oligodendrociti e astrociti) da cellule con origine embrionale comune, quando si trasformano, acquisiscono
caratteristiche comuni.
Ependimoma: insorge a tutte le eta, rappresenta il 6% dei gliomi, derivano dal rivestimento ependimario (cellule
ependimali). Sede: i) insorgono in prossimita in prossimita del sistema ventricolare rivestito di ependima (specialmente
il IV ventricolo), ii) compreso il canale midollare spinale. iii) Una forma particolare di ependimoma si forma a livello
della cauda equina: ependimoma mixo-papillare.
Istologia: Gli ependimomi sono composti da cellule con nuclei rotondeggianti o ovalari con abbondante cromatina
granulosa, immerse in un denso stroma fibrillare*. Le cellule tumorali possono formare strutture simil-ghiandolari
(rosette, canali) che ricordano:
- il canale ependimale, e anche in questo caso le cellule sono a palizzata , rivolgono i loro prolungamenti lunghi* e
delicati, verso il centro del lume22.
- oppure, frequentemente, le cellule con i loro prolungamenti ependimari* si dispongono intorno ai vasi formano
rosette perivascolari.
Grading: La maggioranza degli ependimomi sono ben differenziati e hanno un grado 2; meno frequentemente si
osservano segni istologici di anaplasia (atipia nucleare, numerose mitosi, elevata cellularita, necrosi, proliferazione
vascolare) e con comportamento clinico piu aggressivo (grado 3 WHO).
Genetica: Lalterazione genetica piu frequente si osserva al gene NF2. La mutazione di tale gene, localizzato sul
cromosoma 22, e la causa della malattia ereditaria conosciuta come neurofibromatosi di tipo 2, i cui pazienti
frequentemente sviluppano ependimomi spinali23.
prognosi: grado 2 lenta evoluzione, grado 3 verso exitus. Oligodendrogliomi e ependimomi sono molto aggressivi ma ci
vuole piu tempo, rispetto agli astrocitomi, per giungere allexitus.
Tumori primitivi neuroectodermici: colpiscono moltissime sedi, intracerebrali ed extracerebrali. Sono tumori
costituiti da piccole cellule embrionali: Medulloblastoma, Neuroblastoma, Pinealoblastoma, Ependimoblastoma.
Medulloblastoma: si sviluppa in pazienti molto piccoli (meno di 2 anni), in particolare sulla linea mediana del
cervelletto. La rapida crescita puo occludere il flusso del liquor causando idrocefalo. Puo estendersi fino alle
circonvoluzioni cerebrali interessando le leptomeningi.
Morfologia: i) Le figure mitotiche sono abbondanti e i marcatori di proliferazione (ki67) sono positivi in un'alta
percentuale di cellule. ii) un tumore estremamente cellulato, con tappeto di piccole cellule indifferenziate, con scarso
citoplasma, nucleo ipercromico allungato. iii) Le cellule talvolta circondano aree fibrillari acellulari per formare le
cosiddette rosette neuroblastiche di Homer Wright.
Diagnosi differenziale: entra in dd con astrocitoma pilocitico, ma la differenza e evidente gia a livello radiologico.
Differenziazione neuronale: puo esprimere marcatori neuronali (granuli di neurosecrezione o rosette di Homer Wright)
o gliali (GFAP+) ma generalmente e un tumore largamente indifferenziato.
Clinica e prognosi: Il medulloblastoma, lasciato a se, e una neoplasia altamente maligna e la prognosi nei pazienti non
trattati e infausta. Tuttavia e estremamente radiosensibile. Con l'escissione seguita da radioterapia la sopravvivenza a 5
anni puo arrivare al 75%.
Medulloblastoma desmoblastico: e una variante in cui bande fibrose circoscrivono noduli di cellule neoplastiche; le
meningi reagiscono intrappolando le cellule neoplastiche. Ha prognosi migliore rispetto al medulloblastoma classico.
Meningioma: tumore intracranico extracerebrale: molto frequente rappresenta il 20% delle neoplasia primitive
intracraniche e deriva dalle cellule meningoteliali dellaracnoide, e pertanto nella maggioranza dei casi sono tumori
che crescono esternamente al tessuto cerebrale.
Epidemiologia: Colpisce di solito soggetti di eta >20 anni, e le donne un po' piu degli uomini.
Sedi: Si sviluppa ovunque nelle meningi: i) la sede piu frequente e la falce, ii) sulla sella turcica (con conseguente
compressione dell'ipofisi); iii) ma anche la doccia olfattoria iv) puo essere intra-orbitario (attorno al nervo ottico),
v) puo svilupparsi anche lungo il midollo
Aspetto macroscopico: Il meningioma si presenta come nodulo bozzoluto, duro, biancastro, a margini netti, a lenta
crescita, in grado di comprimere il tessuto cerebrale adiacente; ma il cervello ha capacita di compenso incredibili e
sorprendenti perche spesso i noduli risultano paucisintomatici pur essendo la lesione molto estesa. Ad esempio
meningiomi frontali di 7 cm cambierebbero il carattere, ma poiche le lesioni si sviluppano lentamente, il cervello spesso
ha modo di compensare ( dipende sempre dalla sede della lesione). Spesso una lastra rivela danni incredibili eppure il
paziente non presenta alcun deficit. La maggior parte dei meningiomi, essendo benigni, sono facilmente separabili dal
parenchima cerebrale (non infiltra), alcuni tumori tuttavia infiltrano il cervello. Alcune forme frontali si sviluppano

22 La morfologia delle cellule ependimali e cubica\colonnare. Sulla superficie apicale presentano delle ciglia che hanno il compito
di muovere il LCR nel SNC. La stessa superficie apicale puo anche essere caratterizzata, in alternativa alle ciglia, da microvilli,
che facilitano l'assorbimento del LCR permettendone il ricambio.
23 Le proprieta anti-tumorali della proteina codificata dal gene NF2 (una proteina citoscheletrica) sono associate al fenomeno noto
come inibizione della crescita mediata dal contatto.
entro osso frontale (tanto che potrebbe sembrare osteoma).
Istologia: A livello istologico il meningioma presenta una varieta di quadri:
i) il m. meningoteliale, la piu comune, e costituita da cellule fusate disposte a formare vortici.
ii) il m. fibroblastico, anch'esso comune, presenta cellule allungate e tra esse abbondante deposizione di collagene.
iii) iI m. transizionale presenta una mescolanza dei due aspetti.
iv) iI m. psammomatoso cosi detti per la presenza di corpi psammomatosi, ovvero calcificazioni costituite da figure
lamellari concentriche sono piu frequenti a livello spinale.

La maggioranza dei meningiomi sono benigni (grado I WHO), hanno un indice proliferativo molto basso,< 4%.

Alcuni meningiomi definiti come meningiomi atipici Molto raramente i meningiomi possono essere
(grado II WHO) sono forme che hanno unelevata francamente maligni (grado III WHO), con l'aspetto di un
probabilita di recidivare a distanza di tempo dopo sarcoma di grado elevato, con tutti i parametri sono
lasportazione chirurgica e possono richiedere un positivi:
trattamento radioterapico in aggiunta.
I meningiomi atipici (grado II) si distinguono dai
meningiomi di grado I in base alla presenza di:
- almeno 4 mitosi per 10 campi ad alto ingrandimento; - > 20 mitosi per 10 campi ad alto ingrandimento.
- o almeno 3 caratteristiche atipiche: - i) cellularita elevata,
i) alto rapporto nucleo/citoplasma (= nucleo ingrandito ii) mitosi atipiche,
rispetto al citoplasma), nucleoli prominenti, iii) necrosi
ii) cellularita aumentata, Recidiva e puo dare metastasi per via extracerebrale.
iii) necrosi, La presenza di invasione cerebrale e associata a un
vi) disordinata crescita strutturale. maggiore rischio di recidiva ma non modifica il grado
istologico.

Patologia vascolare del SNC:


Richiami di anatomia: il poligono di Willis si costituisce dalla confluenza di un circolo anteriore e di un circolo
posteriore.
Il circolo posteriore e costituito dalle arterie vertebrali, le quali si uniscono nella a. basilare, dalla quale nascono
prima le a. cerebellari posteriori, poi le a. cerebrali posteriori. Queste sono unite dalle arterie comunicanti posteriori al
circolo anteriore.
Il circolo anteriore e rappresentato: i) dallarteria cerebrale media che nasce della carotide interna, riconoscibile
grazie alla triforcazione (sede frequente di aneurisma), ii) dalle cerebrali anteriori destra e sinistra e dalla comunicante
anteriore che unisce queste due arterie. Di questa arteria comunicante sono importanti le dimensioni in quanto anche
questo punto e sede frequente di aneurisma.
Il poligono di Willis puo essere ricondotto schematicamente ad un eptagono avente come lati: anteriormente le 2
arterie cerebrali anteriori (destra e sinistra) si uniscono attraverso l'arteria comunicante anteriore; posteriormente le 2
arterie cerebrali posteriori (destra e sinistra); tra arteria cerebrale anteriore e posteriore di ogni lato c'e l'arteria
comunicante posteriore. Quindi andando in senso orario troviamo:

_2_ 1) arteria cerebrale anteriore di sinistra.


1/\3 2) arteria comunicante anteriore.
/\ 3) arteria cerebrale anteriore di destra.
|| 4) arteria comunicante posteriore di destra.
7||4 5) arteria cerebrale posteriore di destra.
|| 6) arteria cerebrale posteriore di sinistra.
\/ 7) arteria comunicante posteriore di sinistra.
6\/5
\/

Si rammenti che nel caso di danno vascolare le prime strutture nervose danneggiate sono i neuroni, in quanto gli
astrociti e le altre cellule vengono meno danneggiati.

Edema cerebrale: ledema cerebrale e di due tipi principali: vasogenica e citotossica.


i) La forma vasogenica si ha quando si altera lintegrita della barriera emato-encefalica, per cui i liquidi dalla
circolazione ematica entrano nel parenchima cerebrale che avendo una circolazione linfatica veramente minima non
permette il riassorbimento di questo liquido in eccesso. Ledema vasogenico lo possiamo trovare in due varianti:
Una localizzata, come quello osservabile in prossimita dellinfiammazione dei tumori (importante in quanto cio
amplifica leffetto massa del tumore),
laltra generalizzata causata da un episodio di bassa portata (un momento di ipotensione marcata). Con questo tipo
di edema si nota subito un aumento di peso dellencefalo (dai 1,2 kg normali a 1,6 kg), le circonvoluzioni sono
schiacciate e i solchi sono assenti. Il rigonfiamento cerebrale puo essere molto rapido.
ii) Ledema citotossico si presenta quando vi e un danno alla membrana cellulare neuronale, gliale o endoteliale del
SNC come si puo osservare in pazienti con insulti ipossici/ischemici o con intossicazioni metaboliche.
Secondariamente a tale danno la membrana non riesce piu a svolgere la sua funzione di barriera selettiva al passaggio
di liquidi per cui del liquido passa dal compartimento extracellulare a quello intracellulare e si ha un aumento di volume
cellulare.

Idrocefalo - Altro motivo di espansione cerebrale e la presenza di acqua nel cervello (idrocefalo). Nei ventricoli
cerebrali vi sono i plessi coroidei che producono il liquor che per diversi motivi (sovra-produzione, blocco della
circolazione liquorale, mancato riassorbimento) puo accumularsi allinterno dei ventricoli cerebrali dilatandoli.
L'idrocefalo puo avere moltissime cause.
idrocefalo congenito: e legato a malformazioni a carico di tutto il SNC, e in questo caso si ha il cosi detto
idrocefalo comunicante, dove tutto il sistema ventricolare e interessato dalla dilatazione.
si ha un idrocefalo non i) Sebbene le patologie a carico del setto pellucido siano per la maggior parte di
comunicante nel caso in cui si natura benigna, possono portare appunto ad uno stadio di idrocefalo con
osserva dilatazione solo di una conseguenze gravissime;
porzione del sistema ventricolare, ii) lesioni non neoplastiche aderendo al tetto del III ventricolo possono ostruire
specialmente dei ventricoli uno o entrambi i forami di Monro (i fori che connettono i ventricoli laterali con il
laterali, come nel caso di III ventricolo), determinando idrocefalo non comunicante, ad esempio:
neoplasie del setto pellucido24 e del - la cisti colloide
III ventricolo25. - Un'altra neoplasia simile che interessa questa regione e il subependimoma26.
Un altro tipo di idrocefalo e quello detto ex vaquo. Con tale termine si indica la dilatazione ventricolare non
causata da un aumento della pressione del liquor ma a causa di perdita di parenchima cerebrale. Questo idrocefalo si
osserva per esempio nei soggetti molto anziani come conseguenza della demenza senile.

Ernie cerebrali Sia l'edema cerebrale che l'idrocefalo (e un effetto massa?), provocando un amento del volume del
cervello contenuto nella struttura rigida del cranio (nellinfante puo avvenire una deformazione data dal mancato
consolidamento della struttura cranica), provocano uno schiacciamento del cervello, quindi uno stress su punti di
minore resistenza e un conseguente rischio di erniazione del tessuto cerebrale, con conseguenze molto gravi in quanto
si ha un danno ischemico a carico del parenchima cerebrale erniato. I punti di minore resistenza sono:

1) falce cerebrale: la comparsa di ernie sub-falcine si verifica quanto


l'espansione unilaterale o asimmetrica di un emisfero cerebrale sposta il
giro del cingolo al di sotto della falce cerebrale (vedi immagine).
Cio puo determinare una compressione dei rami dell'arteria cerebrale
anteriore.
2) tentorio del cervelletto: si verifica quanto la parte mediale del lobo
temporale viene compressa contro il margine libero del tentorio (ernia
temporo-mesiale). Con il progredire della dislocazione del lobo
temporale viene danneggiato il terzo nervo cranico, provocando
dilatazione pupillare (midriasi) e paralisi dei movimenti oculari
omolaterali. Vi e anche il pericolo di compressione del ponte e quindi di
lesione nei riguardi di questo, provocando micro-emorragie (emorragia di
Duret).
3) forame magno: comparsa di ernie tonsillari. Le tonsille del
cervelletto possono erniare in basso attorno al forame magno. Puo essere
mortale in quanto provoca la compressione del tronco encefalico e
compromette i centri vitali cardiaci e respiratori del midollo allungato.

24 Sottile membrana verticale di forma triangolare che separa i corni anteriori dei ventricoli laterali destro e sinistro.
25 Il terzo ventricolo, impari e mediano, e contenuto nel diencefalo, comunica superiormente con i due ventricoli laterali tramite i
fori interventricolari (di Monro) ed inferiormente con lo stretto acquedotto di Silvio che lo mette in comunicazione con il quarto
ventricolo.
26 Il subependimoma e una forma rara, a progressione lenta, di ependimoma che interessa spesso gli adulti di mezza eta. Di solito, si
localizza nel quarto ventricolo e nei ventricoli laterali e si manifesta con sintomi variabili come la cefalea, la nausea e la perdita
dell'equilibrio. In alcuni casi, puo essere asintomatico. A differenza delle altre forme di ependimoma, di solito, comporta una
prognosi migliore.
Traumi Cerebrali - I traumi cranici possono essere divisi in 3 categorie che possono presentarsi anche tutte
contemporaneamente:
- Lesioni ossee: non verranno trattate
- Lesioni parenchimali: un colpo alla superficie dell'encefalo, trasmesso attraverso la teca cranica, porta a
un'improvvisa dislocazione dei tessuti, rottura dei vasi ematici con conseguente emorragia, danno tissutale ed edema.
Nell'encefalo a seconda della violenza e al tipo di colpo che puo subire la testa (si distingue il colpo diretto e il
contraccolpo) si considerano 2 tipi di possibili lesioni parenchimali:
i) Lesione parenchimale diretta: Si distingue una lesione da colpo e una da contraccolpo. Se ad esempio la testa sbatte
contro un muro vi sara la possibilita di una lesione frontale ma anche, per contraccolpo, a livello occipitale.
Le lesioni sia da colpo che da contraccolpo sono simili e alla fine il danno che si vede e di tipo ischemico. A seguito del
trauma si formano delle piccole aree emorragiche cuneiformi attorno al punto del colpo: il vertice del cono e il punto
del trauma e attorno il cono vi e la soffusione emorragica che si e creata e la cui estensione e proporzionale alla
violenza dellimpatto. Il meccanismo di danno e lo stesso che contraddistingue l'emorragia e l'infarto cerebrale*.
Il danno si sviluppa nellarco di 24 ore e ha unevoluzione molto simile a quella dellischemia: se colpisce aree cerebrali
silenti residuano comunque delle placche gialle dopo la guarigione (aree con gliosi reattiva) che possono costituire dei
focolai epilettogeni.
ii) Danno assonale diffuso: puo essere causato dalla sola accelerazione angolare in assenza di impatto puo causare
danno assonale diffuso ed emorragia. Le forze meccaniche associate al trauma danneggiano l'integrita dell'assone a
livello del nodo di Ranvier27, con alterazione del flusso assoplasmatico che provoca un rigonfiamento degli assoni
dovuto allaccumulo di proteine trasportate dai neuroni. In seguito si osserva anche un aumento della microglia28 e
conseguentemente la degenerazione dei tratti di fibre interessate.
Il coinvolgimento e a carico delle aree profonde: i) sostanza bianca, ii) capsula interna, iii) peduncoli cerebrali e
iv) formazione reticolare del tronco encefalico.
- Lesioni vascolari: si suddividono in base alla sede dellematoma. Piu frequentemente, le lesioni epidurali e subdurali
sono traumatiche, mentre quelle sub-aracoidee e parenchimali sono di natura non traumatica.
i) Ematoma Epidurale: di norma la dura e fusa al periostio sulla superficie interna del cranio. Le arterie meningee
(cioe le arterie che perfondono la dura) sono vulnerabili al danno, specialmente a causa di fratture coinvolgenti l'osso
temporale in cui le linee di frattura incrociano il decorso del vaso. L'emorragia al di sopra della dura madre dovuta alla
rottura delle arterie meningee (soprattutto meningea media) provocano un accumulo di sangue e il distacco della dura
dalla teca cranica. Essendo laderenza della meninge molto tenace il processo di distacco e lento e preceduto da un
periodo senza sintomi detto intervallo libero29.
Conseguenze:
danno emorragico,
la compressione conseguente all'effetto massa ( sofferenza ischemica),
la comparsa di edema e una possibile successiva erniazione. (Il problema clinico maggiore quindi non e nemmeno
l'ematoma epidurale che puo comunque essere riassorbito ma dell'edema cerebrale che si sviluppa che puo provocare
erniazioni).

ii) Ematoma Subdurale: Il drenaggio venoso degli emisferi cerebrali avviene attraverso le vene cerebrali. Le vene
cerebrali superficiali originano da venule della corteccia e della sottostante sostanza bianca degli emisferi. Decorrono
sulla convessita delle circonvoluzioni cerebrali, nello strato piale della leptomeninge, e confluiscono in tronchi che,
attraversato lo spazio subaracnoideo (tra pia, adesa al parenchima cerebrale e l'aracnoide), si aprono nei seni della dura
27 La guaina mielinica presenta delle interruzioni (piu precisamente delle zone di spessore minimo), dette nodi di Ranvier, in
corrispondenza delle quali si ha l'effettivo passaggio di ioni attraverso il plasmalemma, grazie alla presenza di numerosi canali
del Na+ e del K+ che partecipano al potenziale d'azione: il fatto che tale fenomeno si verifichi solo nei nodi di Ranvier consente
un notevole "risparmio" in termini di tempo. La propagazione degli impulsi nervosi lungo le fibre mieliniche (cioe i
prolungamenti ricoperti dalla guaina mielinica) prende il nome di conduzione saltatoria, appunto perche l'impulso "salta" da un
nodo di Ranvier all'altro.
28 Le cellule della microglia si differenziano dalle cellule staminali ematopoietiche che si trovano nel midollo osseo, in particolare
dalle cellule progenitrici mieloidi. Durante lo sviluppo embrionale, un gruppo di queste cellule migra dal midollo osseo appena
formato fino al cervello, dove le cellule si stanziano e si differenziano.Le microglia si muovono costantemente e analizzano il
SNC in cerca di neuroni danneggiati, placche e agenti infettivi. Il cervello e il midollo spinale sono considerati organi immuno-
privilegiati in quanto sono separati dal resto del corpo da una serie di cellule endoteliali conosciute come la Barriera emato-
encefalica. Questa barriera impedisce alla maggior parte delle infezioni di raggiungere il vulnerabile tessuto nervoso. Quando gli
agenti infettivi sono introdotti direttamente nel cervello o riescono ad attraversare la barriera emato-encefalica, spetta alle cellule
della microglia reagire rapidamente per incrementare l'infiammazione e distruggere gli agenti infettivi prima che danneggino il
tessuto. A causa della mancanza di anticorpi (sono troppo larghi per passare attraverso la barriera), le microglia devono essere in
grado di riconoscere corpi estranei, fagocitarli, e fungere da cellule APC, cioe da cellule che presentano gli antigeni ai linfociti T,
attivandoli. Dato che questo processo deve necessariamente svolgersi rapidamente, per prevenire un danno potenzialmente fatale,
le microglia sono estremamente sensibili anche ai piu piccoli cambiamenti patologici che hanno luogo nel SNC. Esse ottengono
questa sensibilita in parte possedendo dei canali del potassio unici che rispondono anche alla piu piccola variazione nella
concentrazione extracellulare del potassio.
29 Ad esempio e noto il caso di Giuliano Gemma, il quale dopo l'incidente si e ripreso, ha telefonato alla moglie e dopo e andato in
coma, per il fatto che l'evoluzione dell'emorragia subdurale distacca la meninge dalla teca cranica.
madre della volta e della base del cranio. Le vene poste tra la pia e il seno sagittale prendono il nome di vene a ponte e
sono particolarmente suscettibili alla rottura.

Il cervello galleggia nella scatola cranica, sostenuto dal liquor, mentre i seni venosi durali sono fissi alla teca. Quando
per un evento traumatico il cranio urta contro un oggetto fisso, la teca e lencefalo si muovono in maniera asincrona;
tale asincronia causa tensione e conseguente lacerazione delle vene a ponte.
La rottura delle vene a ponte localizzate tra spazio sub-aracoideo e sub-durale determina accumulo di sangue venoso
e, come per lematoma epidurale, si avra la stessa problematica della lesione emorragica che occupa spazio dando
problemi di compressione ed edema, con conseguente accumulo di sangue tra la dura e laracnoide.
Nel caso di traumi non particolarmente violenti e possibile che laccumulo di sangue essendo esiguo passi inosservato
(mal di testa temporaneo) e che lematoma si organizzi con la formazione di tessuto di granulazione (detto ematoma
subdurale cronico). Pero qual e il problema? Noi abbiamo una parte centrale con sangue coagulato, fluido poltaceo
ricco di proteine ed elettroliti, mentre il sangue e meno concentrato. Abbiamo come 2 compartimenti con una ricca
concentrazione di proteine e sali e uno con una concentrazione inferiore, e questi due compartimenti sono separati da
una membrana semipermeabile, per cui per osmosi passera del liquido dalla circolazione sanguigna (ad osmolarita piu
bassa) all'ematoma subdurale (dove l'osmolarita e piu alta). Cio causera l'accumulo di liquido dentro l'ematoma
subdurale cronico, crescendo di volume e provocando i fenomeni compressivi gia descritti. Tale processo prende il nome
di ematoma sub-durale cronico ed e da monitorare in particolar modo negli anziani i quali presentano una fragilita
vascolare maggiore.

iii-iv) Emorragie Subaracnoidea e Intraparenchimale: prevalentemente di natura spontanea. Trattate piu avanti.

Encefalopatia ipossico-ischemica. Causata da fenomeni di bassa portata. Il nostro cervello dispone di diversi
meccanismi di compenso per fronteggiare una episodica bassa portata. Il danno parenchimale si ha quando la pressione
sistolica scende al di sotto di 50mm/Hg, evento che porta ad una ischemia.
L'ischemica cerebrale puo essere di due tipi: globale e focale.
- Ischemia cerebrale globale: conosciuta Morfologia:
come encefalopatia ipossico-ischemica, e - In base all'entita di parenchima interessato il danno e inizialmente
causata da una riduzione generalizzata della neuronale. Infatti le cellule che soffrono di piu per la carenza di ossigeno
perfusione cerebrale per cui possiamo avere sono i neuroni, ma anche le cellule gliali sono molto vulnerabili.
danni e conseguenze variabili. (l'esempio Nellencefalo ci sono zone piu sensibili al ridotto apporto ematico, le
classico e la bassa portata, ad esempio per zone spartiacque, ovvero zone poste al confine tra i territori di
motivi cardiologici. Alcuni pazienti irrorazione delle varie arterie, che sono quelle meno irrorate gia in
sopravvivono al trauma, il cuore puo condizioni fisiologiche (negli emisferi cerebrali la zona piu a rischio e
riprendersi, magari hanno un respiro larea di confine tra la distribuzione dellarteria cerebrale anteriore e
autonomo, perche la porzione del tronco media); altre zone molto sensibili allischemia sono lippocampo e il
encefalico e rimasta vitale, ma l'encefalo se cervelletto.
l'ischemia e troppo prolungata non si - Il danno neuronale nella sezione di corteccia si vede a livello lineare
riprende piu, tutta la corteccia e necrotica e laddove ci sono i neuroni. Poiche non vi e un blocco acuto e completo
quindi si ha una morte cerebrale). della perfusione sanguigna ma solo una riduzione, le cellule che vengono
colpite e che vanno in necrosi sono selettivamente quelle sensibili al calo
- Ischemia cerebrale focale: e causata da di portata ovvero i neuroni. Lo strato neuronale e quello piu sensibile: la
una riduzione focale dellirrorazione necrosi prende il nome di necrosi pseudo-laminare perche colpisce
cerebrale dovuta allostruzione o al danno selettivamente lo strato neuronale. Se c'e un danno ischemico-neuronale i
di un singolo vaso (es. un vaso si chiude e neuroni sono cellule che non rigenerano per cui il danno e irreversibile.
si ha l'infarto). Le modificazioni proseguono per alcune settimane finche le cellule
vanno incontro a una necrosi franca, avremo poi al comparsa di
macrofagi per riassorbire quelle aree e dopo mesi vedremo aree di gliosi
reattiva cioe residui cicatriziali. L'esito clinico del danno ipossico
ischemico dipendono moltissimo dall'estensione di questo danno: si va
da casi lievi con stati confusionali transitori fino a danni tissutali
irreversibili e morte cerebrale.
a livello istologico-cellulare: la prima cosa che succede e un edema
cerebrale acuto dovuto all'oncosi cellulare causata dalla cessazione della
fosforilazione ossidativa e all'arresto della pompa Na+/K+. I neuroni
presentano delle modificazioni ischemiche tipiche del cosi detto neurone
rosso: i) il citoplasma diventa vacuolizzato, ii) piu addensato, iii)
marcatamente eosinofilo (diventa rosso intenso), iv) vi e anche picnosi e
carioressi nucleare30. Le modificazioni precoci cominciano a essere
visibili ma non e che gia non ci siano degenerazioni fin dall'inizio -
solo dopo 12-24 ore.

Infarto cerebrale: E' caratterizzato da un vaso che viene occluso per cui consegue che una area del parenchima
cerebrale non viene perfusa. E' una forma molto comune poiche oltre l'80% delle patologie cerebro-vascolari e
secondaria all'infarto cerebrale. Colpisce molto di piu i maschi rispetto alle femmine, piu spesso anziani perche questi
pazienti sono piu gravati dall'aterosclerosi.
fattori predisponenti:
i) sono quelli caratteristici dell'aterosclerosi. La stragrande maggioranza dei casi e pero costituita dall'aterosclerosi
con placca occludente (dalla quale magari parte un embolo con conseguente ischemia acuta)
ii) Un'atra causa importante puo essere l'embolizzazione, specie a partenza cardiaca, ad esempio in caso di fibrillazione
atriale. Il sangue coagula subito in cui in una condizione di FA il sangue ristagna nell'atrio dando origine a emboli.
iii) possono essere secondaria a vasculiti (in particolare l'arterite granulomatosa, forma di vasculite specifica delle
meningi) o trauma ecc..
eziopatogenesi: L'infarto cerebrale puo svilupparsi sostanzialmente in 2 modi: il cosi detto infarto ischemico oppure
l'infarto emorragico.
- L'infarto ischemico e legato all'occlusione di un vaso: c'e un trombo o un embolo che occlude un vaso e quindi l'area
che e irrorata da quel vaso va incontro ad ischemia.
- Oppure vi e un infarto emorragico piu frequentemente legato a emboli. Qui succede che l'arrivo di un embolo
occlude il vaso ma poi intervengono dei meccanismi di compenso che riescono a dare una lisi dell'embolo.
Ma si ricordi che qui siamo nel tessuto cerebrale, molto vascolarizzato e fragile, per cui questi vasi danneggiati
dall'ischemia possono dare uno stravaso ematico nell'area infartuata. O abbiamo una occlusione di un vaso (e si ha un
infarto bianco) o un infarto emorragico (infarto rosso). Questa distinzione e importante per i neuroradiologi perche
cambia il quadro neuroradiologico ma le conseguenze dal punto di vista del paziente sono simili31.
In tutti i due casi vi e una forma dell'infarto a cuneo perche la circolazione e di tipo terminale.

- Nelle prime 6 ore non vediamo modificazioni;


- poi, dopo 8-12 ore si iniziano a vedere alterazioni - neuroni rossi;

30 La picnosi e un processo degenerativo del nucleo di una cellula, che avviene in condizioni di morte cellulare per apoptosi o per
necrosi. Il nucleo si riduce progressivamente in volume e diviene sempre piu intensamente colorabile aumentando la sua
basofilia: la riduzione del volume indica perdita di materiali nucleari e condensazione della cromatina residua.
La picnosi e solitamente seguita da carioressi (frammentazione del nucleo) e cariolisi (digestione del DNA da parte di specifiche
endonucleasi).
31 La prima indicazione prevede lesecuzione di un esame TC del cranio senza mdc (ricordiamo che in fase iperacuta lesame RM
non vede il sangue, non vede lossiemoglobina).
Fondamentalmente scopo di questo primo esame e verificare la natura emorragica o meno allorigine della sintomatologia ictale, non
tralasciando levenienza di altre cause (per lo piu di tipo espansivo inteso in senso ampio) allorigine della clinica.
La TC del cranio documenta un focolaio emorragico. La strategia successiva deve considerare sostanzialmente tra 2 eventualita:
- Un focolaio emorragico in sede tipica, solitamente capsulo-lenticolare;
- Un focolaio emorragico in sede atipica, oppure unemorragia subaracnoidea.
Lesame TC del cranio esclude focolai emorragici intraparenchimali. Sulla base anche della clinica lorientamento puo essere verso
unischemia cerebrale, soprattutto a TC totalmente negativa per alterazioni densitometriche focali.
Ricordiamo che una TC cranio in corso di ischemia cerebrale si positivizza circa 12 ore dopo linsorgenza della sintomatologia, ed in
tale fase temporale iniziale ci si puo avvalere peraltro solo di segni radiologici precoci, quali iperdensit dellarteria trombizzata
(per limpilamento dei globuli rossi) e/o la perdita del naturale contrasto sostanza bianca/sostanza grigia (omogeneizzazione
densitometrica) nel territorio ischemico; per la comparsa di segni TC diagnosticamente certi sono necessarie 24-48 ore.
ischemiche a carico dei neuroni simili a quelle - vacuolizzazione del citoplasma neuronale,
dell'encefalopatia ipossico-ischemica - picnosi,
- Dopo 48 ore quando si esegue l'esame dell'encefalo i) aree a forma di cuneo o vagamente triangolari;
(nei reperti autoptici si fissa l'encefalo per evitare che ii) se l'infarto non e emorragico si fa fatica a vedere, ma
perda la forma) si possono vedere delle alterazioni: toccando si notano delle aree di rammollimento;
- Man mano che il tempo passa, 2-10 giorni, il tessuto Il rammollimento accade a causa del richiamo dei macrofagi
diventa gelatinoso-friabile. da parte del tessuto necrotico:
- tutta l'area infartuata e sostituita da un tappeto di macrofagi
che nei primi 2-10 giorni circoscrivono l'area infartuata,
- la parte interna va incontro a colliquazione, hanno luogo
continui processi di riassorbimento e si forma un'area cistica
(eccetto le meningi nel cervello non si forma il tessuto di
granulazione) ovvero una perdita di sostanza, un buco, in
periferia vi e una gliosi reattiva.
L'evoluzione dell'infarto si declina in una sequenza base:
i) ischemia neuronale
ii) vacuolizzazione con formazione di neurone rosso
iii) arrivo dei macrofagi iv) colliquazione
v) riassorbimento vi) formazione di cisti.

La sequenza di base e questa ma vale allo stesso modo per ogni tipo di danno vascolare del SNC, che sia traumatico,
ischemico diffuso oppure infartuale: l'evoluzione e sempre la stessa.
Clinica: La prognosi dipende sostanzialmente dall'estensione dell'area infartuata e dalla zona colpita.
Vi sono soggetti che hanno encefali incredibili. Se si va a vedere dal punto di vista neuroradiologico sono come
formaggi svizzeri. Possiamo avere danni importanti in aree silenti che non hanno apparentemente nessun tipo di
conseguenza dal punto di vista clinico oppure dei danni minimi che se coinvolgono aree motorie o la corteccia visiva
hanno conseguenze molto severe.

Encefalopatia ipertensiva - Gli effetti piu importanti dell'ipertensione arteriosa sull'encefalo comprendono infarti
lacunari, emorragie a fessura, encefalopatia ipertensiva, cosi come l'emorragia intracerebrale ipertensiva:
1) Infarti lacunari: si verificano quando, specialmente negli anziani che non si curano dei fattori di rischio, abbiamo
placche ateromasiche non solo nei vasi del poligono di Willis, ma in tutti i vasi di piccolo e medio calibro
(arteriole, arterie perforanti).
Sedi: Cio puo dare origine a delle piccole aree infartuate larghe meno di 15mm che si formano: (2+3)
i) nella sostanza bianca profonda, ii) nella capsula interna, iii) nel talamo, iv) nei gangli della base, v) nel ponte.
Possono risultare clinicamente silenti, oppure possono provocare gravi danni neurologici.
Morfologia: Le lesioni con perdita tissutale si associano a presenza di isolati macrofagi carichi di lipidi e gliosi
circostante.
2) Emorragia a fessura: sono piccole emorragie conseguenti a rottura delle arteriole o delle arterie perforanti.
Nel tempo queste emorragie si riassorbono e residua nell'area del parenchima una cavita a fessura;
3) Encefalopatia ipertensiva. L'encefalopatia ipertensiva puo essere acuta o cronica.
La forma acuta si ha quando c'e un aumento improvviso aumento della pressione endocranica.
eziologia: i) in caso di un idrocefalo acuto, ii) di un'emorragia (ematoma), iii) o un infarto emorragico, ovvero in tutte
quelle situazioni in cui cioe c'e qualcosa che determina improvvisamente un aumento di dimensione dell'encefalo.
La forma cronica: o i pazienti che nel corso di mesi e anni soffrono di infarti multipli e bilaterali della sostanza
grigia e della sostanza bianca possono sviluppare una sindrome detta demenza vascolare (multi-infartuale).
Eziologia: E' causata da una patologia vascolare multifocale che consiste in: i) aterosclerosi cerebrale, ii) trombosi
vasale o embolizzazione, iii) sclerosi arteriolare da ipertensione cronica.
Queste persone sviluppano tanti piccoli infarti con progressiva perdita di sostanza. In questo caso le placche
ateromasiche sono distribuite su tutta la vascolarizzazione cerebrale, arterie di medio e piccolo calibro, con lo
sviluppo di varie aree ischemiche, magari piccole, le quali portano a una progressiva perdita neuronale. Questi
pazienti oltre a perdere tutti i neuroni che vengono persi comunemente ogni giorno ne perdono molti di piu per lo
sviluppo di questi micro-infarti. Clinica: Questi pazienti possono essere asintomatici o paucisintomatici ma col tempo
piu spesso vanno incontro ad alterazioni del movimento, perdita della memoria, disorientamento spazio-temporale
ecc.. (la sintomatologia e variabile).

4a) Emorragie Intracraniche:


Emorragie Spontanee - Intraparenchimali
intracraniche (non traumatiche) - subaracnoidee
Traumatiche - Epidurali
- subdurali.
Le emorragie intraparenchimali spontanee si manifestano generalmente nelle persone adulte con un picco di incidenza
intorno ai 60 anni. La maggior parte di esse e causata dalla rottura di piccoli vasi intraparenchimali e le aree cerebrali
piu colpite sono (2+1) il talamo, i gangli della base e anche i lobi cerebrali.
Eziologia: 2+1+1+1 (5)
i) l'ipertensione, che e la - l'aterosclerosi accelerata nelle arteriole di grande calibro
causa piu comune, essendo - l'arteriolosclerosi ialina nei capillari piu piccoli, le pareti arteriolari ialinizzate
responsabile di oltre il 50% sono piu deboli dei vasi normali e quindi piu vulnerabili alla rottura,
dei casi. - microaneurismi, in alcuni casi l'ipertensione cronica si associa allo sviluppo di
L'ipertensione causa diverse micro-aneurismi, che si formano in vasi di calibro < 300 um, detti di Charcot-
alterazioni a livello della Bouchard, che protrebbero rappresentare i siti di rottura.
parete dei vasi sanguigni, tra
cui:
ii) Angiopatia amiloidea cerebrale o congofila (perche caratterizzata da deposizione, a livello della parete
vascolare, di sostanza amiloide che si colora selettivamente con il rosso Congo). Nella maggioranza dei casi
lamiloide e costituta da a-amiloide, un piccolo peptide derivato per clivaggio dalla proteina APP (Amyloid
Precursor Protein) che e codificata da un gene sul cromosoma 21. La ACA ha una forte associazione con la
malattia di Alzheimer.
La deposizione dell'amiloide rende le parete vasali rigide e fragili. Le arterie si devono dilatare durante la sistole,
ma in questo caso abbiamo una parete rigida che non si dilata, per cui questi pazienti corrono il rischio di avere piu
emorragie cerebrali.
iii) CADASIL, (Arteropatia Mutazioni del gene Notch3. In questa patologia i vasellini e le arteriole cerebrali
Cerebrale Autosomica presentano una parete molto ispessita (media e avventizia) secondaria alla
Dominante con Infarti deposizione che cio che appare al microscopio elettronico come materiale basofilo
Sottocorticali e granulare compatto. Anche in questo caso questo evento si associa a una parete
Leucoencefalopatia). rigida per cui i vasi sono soggetti a piu emorragie spontanee.
La patologia e caratterizzata clinicamente da ictus ricorrenti (di solito infarti, meno
spesso emorragie) e demenza.
iv) altre cause sono le neoplasie: metastasi, glioblastomi e oligodendrogliomi anaplastici.
Clinica: L'emorragia intracerebrale indipendentemente dalla causa puo essere clinicamente devastante quando colpisce
vaste aree cerebrali e quando si estende nel sistema ventricolare; puo colpire anche aree piccole ed essere clinicamente
silente. Dopo settimane o mesi si risolve l'ematoma e migliora il quadro clinico.
La sede del sanguinamento determinera lo spettro delle manifestazioni cliniche.

4b) Emorragie sub-aracnoidee: Un'altra causa di emorragia sono gli aneurismi. L'aneurisma e una dilatazione
anomala e permanente di arterie e vene (queste ultime si dilatano normalmente in genere durante il picco pressorio
sistolico ma ritornano al volume originario durante la diastole).
Eziologia: Gli aneurismi possono essere sia su base congenita che su base acquisita.
- Quelli acquisiti sono piu spesso correlati alla patologia aterosclerotica (sede piu frequente aorta) e risentono come
fattori di rischio dell'ipertensione e del fumo.
- Gli aneurismi congeniti sono localizzati in genere a carico del circolo di Willis e sono presenti nel 2% della
popolazione e sebbene definiti come congeniti, essi non si osservano mai alla nascita, o in neonati o in bambini.
Essi si formano nel corso degli anni per un difetto, questo probabilmente congenito, della tonaca media che
rappresenta un locus di minore resistenza alla pressione endoarteriosa. Vi e una aumentata incidenza in alcune
malattie ereditarie (2+1+1: i_rene policistico, ii_sindrome di Marfan, iii_sindrome di Elhers-Danlos,
iv_neurofibromatosi1) o
in caso di i) displasia fibromuscolare delle arterie extracraniche e coartazione dellaorta.

Sede: Le sedi piu frequenti sono le seguenti:


- ramo comunicante anteriore (40%, e un vaso a volte virtuale ma in alcuni casi puo presentare aneurismi giganteschi);
- arteria cerebrale media (20%),
- parte intracranica della carotide interna (20%),
- nel circolo posteriore, anche se piu rari (4%, arteria basilare, arteria cerebellare postero inferiore o PICA).
Istologia: Nella maggior parte dei casi la dilatazione aneurismatica ha aspetto sacculare (a bacca) ed e usualmente
connessa allarteria tramite un colletto. La sua parete e formata da un sottile strato di tessuto fibroso riferibile
allavventizia, con interruzione della tonaca media e della lamina elastica32. Il sacco puo anche contenere materiale
trombotico.
32
Meccanismo patologico: - Ci si puo aspettare che la parete risenta maggiormente della pressione sanguigna e che si
rompa in caso di attacco di ipertensione. I momenti critici in cui quindi questi aneurismi congeniti possano sanguinare
sono tutte le condizioni in cui si ha un rialzo di pressione arteriosa:
i) per es. al passaggio tra fanciullezza e adolescenza o quando ha inizio l'ipertensione sistemica, tra i 40-50 anni d'eta.
ii) Oppure ancora in momenti di particolari stress psico-fisici.
- Quando questi aneurismi superano i 4-7mm di diametro sono molto suscettibili alla rottura. Possono anche formarsi
degli aneurismi giganti (tipicamente a carico del ramo comunicante anteriore o posteriore, anche fino a 4 cm).
Clinica: il decorso clinico dellaneurisma a bacca e in relazione alla sua eventuale rottura che causa una emorragia
subaracnoidea.
i) Sotto la spinta della pressione arteriosa il sangue viene forzato nello spazio sub-aracnoideo e i pazienti sono colpiti
da un'improvvisa cefalea lancinante, il peggior mal di testa che abbia mai avuto cui segue perdita di coscienza.
Tra il 25-50% dei pazienti muore a seguito della prima rottura, ma la maggior parte sopravvive. Le recidive sono
comuni e imprevedibili e a ogni sanguinamento la prognosi si aggrava.
ii) Nei primi giorni dopo l'emorragia subaracnoidea il sangue nel LCR puo determinare un notevole vasospasmo delle
arterie subaracnoidee, che puo causare a sua volta gravi danni ischemico-infartuali.
iii) Nei pazienti che sopravvivono a una emorragia subaracnoidea puo instaurarsi un idrocefalo quale causa di una
fibrosi meningea con ostruzione della via liquorale.

Infezioni del SNC


Le vie di accesso attraverso le quali gli agenti patogeni raggiungono il SNC sono:
i) via ematogena (e la piu comune);
ii) estensione locale (ad es. sinusiti);
iii) per impianto diretto (ad es. trauma, iatrogeno, malformazioni come mielomeningocele);
iv) attraverso il sistema nervoso periferico (soprattutto ad opera dei virus, ad es. rabbia, herpes virus).
Meningiti: definizione e classificazione eziologica: processo infiammatorio delle leptomeningi e del LCR all'interno
dello spazio sub-aracnoideo.

1) Piogeniche croniche: tubercolari o da spirochete;


acute: abitualmente batteriche;
2) Asettiche: virali 3) Chimiche: irritanti di natura non batterica introdotti nello spazio sub-aracnoideo;
acute;

Meningite batterica - Le meningi interessate sono non tanto la dura quanto le leptomeningi (pia, aracnoide) e il liquor
cefalorachidiano. Essendo una infezione delle leptomeningi avremo immediatamente un quadro di risposta
infiammatoria che si riversa a carico del liquor, pertanto l'analisi del liquor e un punto diagnostico estremamente
importante che permette una diagnosi tempestiva.
Eziopatogenesi. Le infezioni purulente delle leptomeningi sono le infezioni batteriche piu comuni del SNC e lo spettro
dei microrganismi che le causano varia con leta del paziente.

E.Coli e Streptococco gruppo B sono le prime cause di infezione nei neonati

LHaemophilus influenzae ha il suo picco di azione tra i 3 mesi e i 13 anni

Il Meningococco (Neisseria meningitidis) Colpisce adolescenti e adulti. Poiche risiede nel nasofaringe e la
trasmissione avviene per via aerea in luoghi affollati (come scuole o
caserme), esso provoca la meningite epidemica.

Lo Pneumococco (Streptococcus pneumoniae) predominano come cause di meningite in pazienti anziani.


e la Lysteria monocitogenes

Clinica: Una meningite acuta sia piogenica che virale si presenta con:
i) sintomi aspecifici come malessere generale, febbre alta (fino a 40 C)
ii) accompagnata da fotofobia e rigidita nucale (si puo verificare in modo semplice, molto importante per la diagnosi).
iii) nausea e vomito a getto (importanti perche segnali di ipertensione endocranica)
iv) talvolta rush cutaneo, utile per indirizzare la diagnosi verso la sindrome di Waterhouse-Friderichsen, della quale,
dei quattro punti che la caratterizzano ( setticemia, meningite, infarto emorragico delle ghiandole surrenali,
rush maculo-papuloso cutaneo), quello piu grave e l'infarto surrenalico, che puo portare ad ipotensione, responsabile
della morte del bambino: la sindrome e piu frequente nei bambini sotto i 5 anni di eta. Se durante una guardia medica vi
si presenta un bambino con questi sintomi dovete ricordarsi della sindrome di Waterhouse-Friderichsen e magari
indirizzare il paziente al pronto soccorso per ulteriori controlli.

Morfologia:
i) lencefalo mostra un essudato a livello delle leptomeningi (aracnoide), che risultano ispessite.
ii) congestione vascolare: i vasi meningei appaiono congesti e prominenti.
iii) alterazioni LCR: allesame microscopico il liquor presente a livello dello spazio sub-aracnoideo (tra pia e
aracnoide) contiene abbondanti granulociti neutrofili e diventa torbido per la presenza sia di batteri che di un gran
numero di cellule infiammatorie. Le analisi del liquor permettono di rilevare i caratteri di torbidita e alta cellularita,
una elevata concentrazione di proteine, un ridotto contenuto di glucosio e talvolta la presenza batteri gia all'esame
microscopico.
Complicanze:
i) infarto: Lestendersi del processo infiammatorio alle pareti dei vasi leptomeningei (flebite) puo causare occlusione
venosa e infarto emorragico nel tessuto cerebrale sottostante33.
ii) interessamento parenchimale*: Linfezione purulenta puo estendersi nel parenchima cerebrale (encefalite focale)
attraverso gli spazi di Virchow-Robin che sono in continuita con lo spazio subaracnoideo 34.
iii) idrocefalo: L'esito di una meningite batterica, essendoci stato un infiltrato violento, sara una riparazione con
cicatrizzazione aracnoidite cronica adesiva 35. Si formano aderenze fibrose tra le meningi, aree di cicatrizzazione, che
vanno ad alterare la circolazione liquorale (sono un ostacolo), quindi il paziente puo avere degli episodi di forte cefalea
perche ci sono dei momenti di ipertensione endocranica.
Gli esiti possono essere di entita molto variabile, a seconda della tempestivita di diagnosi e trattamento.
iv )*Ascesso Cerebrale

I batteri possono raggiungere il parenchima cerebrale fattori favorenti:(2+1+1)


attraverso varie modalita: i) endocardite batterica;
- per impianto diretto (traumi, interventi chirurgici), ii) cardiopatie congenite con shunt destro-sinistro e
- per estensione da processi infettivi adiacenti (sinusiti, perdita della filtrazione polmonare;
mastoidite), iii) infezioni polmonari croniche (ad es. in caso di
- oppure si puo avere per diffusione ematogena (sono bronchiectasie);
secondari a emboli settici da endocarditi batteriche o iv) immunodepressione (HIV+, persone in trattamento
infezioni suppurative croniche polmonari, infezioni alle cronico con corticosteroidi e/o immunosoppressori,
ossa, o dopo una estrazione dentaria). anziani).

Morfologia: Sono lesioni ben definite caratterizzate da:


i) necrosi colliquativa centrale; ii) tessuto di granulazione con neovascolarizzazione intorno all'area di necrosi
responsabile del marcato edema vasogenico; iii) una capsula fibrosa viene prodotta attorno all'area di necrosi dai
fibroblasti provenienti dalle pareti dei vasi sanguigni; iv) esternamente alla capsula c'e una zona di gliosi reattiva.
Prognosi: La gravita e data:
i) dalla sede (i pazienti mostrano quasi sempre deficit focali) e
ii) dall'estensione come fattore di sviluppo di ipertensione endocranica, in quanto il parenchima circostante un ascesso
mostra un intenso edema vasogenico. L'ipertensione endocranica puo determinare spostamento della linea mediana e lo
sviluppo di ernie, eventi che possono essere fatali.
Il trattamento chirurgico in associazione ad una terapia antibiotica limita la mortalita a meno del 10%.
Meningite Asettica Virale - "Asettica" e un termine chiaramente datato e scorretto, derivante dal fatto che una volta non
si riuscivano a riscontrare i virus nel liquor per limiti laboratoristici e quindi si pensava che la meningite fosse asettica.
Questa forma di meningite ha un decorso generalmente piu lento (meno fulminante) rispetto alla forma batterica.

33 Infarti emorragici sono infarti frequentemente causati da occlusione delle vene, con i globuli rossi che entrano
nell'area dell'infarto, o un'occlusione arteriosa di un organo con collaterali o doppia circolazione. Questo e
comunemente visto nel cervello, nei polmoni, nel fegato e nel tratto GI, aree a doppia circolazione che consentono
alle cellule del sangue rilasciate da vasi danneggiati di diffondere attraverso il tessuto necrotico. Gli infarti bianchi
(tipici di tessuti a circolazione terminale) possono diventare emorragici con reperfusione.
34 Uno spazio perivascolare, noto anche come spazio di Virchow-Robin, e uno
spazio immunologico tra un'arteria e una vena (non i capillari) e il pia mater che
puo essere ampliato con leucociti. Gli spazi si formano quando i grandi vasi
trascinano la pia madre con loro quando si immergono profondamente nel
cervello. La pia si riflette dalla superficie del cervello sulla superficie dei vasi
sanguigni nello spazio sub-arachnoideo. Gli spazi perivascolari sono regioni di
aggregazione delle leucociti, di solito nei pazienti con encefalite virale.

35 Questo e il termine medico corretto che mi dovete dire all'esame: la meningite acuta batterica guarisce ma puo
lasciare esiti di aracnoidite cronica adesiva)
Clinica e diagnosi: Siccome la sintomatologia e piu sfumata e attenuata rispetto alle meningiti batteriche, nella diagnosi
di questo tipo di meningiti sara utile l'analisi del liquor che presentera alterazioni meno eclatanti della forma batterica:
- vi e aumento della cellularita, in cui prevalgono i linfociti e non i neutrofili (pleiocitosi);
- moderato aumento delle proteine e livello di glucosio normale;
Il trattamento e sintomatico in quanto queste forme sono generalmente autolimitanti.

Meningoencefalite Batterica Cronica


Anche la tubercolosi puo dare una meningite o una meningo-encefalite a seconda dell'interessamento. Le condizioni in
cui si puo avere un interessamento cerebrale in corso di tubercolosi sono:
i) in corso di una TBC generalizzata, ovvero forme miliari, specialmente in persone che non si curano adeguatamente o
sono immunodepresse nelle quali ci puo essere l'interessamento di vari organi.
ii) Piu raramente possiamo avere una forma cerebrale isolata, piu frequentemente tuttavia non e isolata e parte da un
focolaio polmonare che non viene riconosciuto tempestivamente.
Morfologia: Cosa differenzia quindi la meningite tubercolotica dalle altre meningiti batteriche?
- aspetto macroscopico: clinica:
Lo spazio sub-aracnoideo e caratterizzato da un essudato i) nei casi di lunga durata si puo sviluppare
gelatinoso-fibrinoso a livello della base encefalica che un'aracnoidite adesiva densa e fibrosa, piu evidente alla
oblitera le cisterne e circonda i nervi cranici. base encefalica, che puo determinare idrocefalo. (anche
nelle sequele della meningite batterica acuta)
ii) Nella base encefalica, dove questi processi infettivi si
localizzano, si trovano le emergenze dei nervi cranici
(nelle encefaliti batteriche acute che si localizzano a
livello della volta); la sintomatologia quindi e legata al
danno/irritazione di uno o piu nervi cranici.
- livello istologico: iii) A livello della base cranica e inoltre presente il
i) Le arterie che decorrono nello spazio sub-aracnoideo poligono di Willis, quindi unendoarterite obliterante a
mostrano un'infiammazione della parete arteriosa con questo livello puo portare a infarto cerebrale*.
ispessimento dell'intima (= endoarterite obliterante)*. iv) un'altra manifestazione che puo essere associato alla
ii) avremo un infiltrato ricco di linfociti, plasmacellule e meningite e lo sviluppo di un tubercoloma, cioe una
macrofagi, diverso da quello delle meningiti batteriche e massa intraparenchimale ben circoscritta. Puo essere di
anche da quelle virali; i granulomi con necrosi caseosa e diversi cm di diametro e causare effetto massa, e costituito
cellule giganti si trovano soltanto nei casi piu floridi e centralmente da un nucleo di necrosi caseosa, circondato
conclamati. da una reazione tubercolare granulomatosa tipica. (simile
ad ascesso)
diagnosi i) Innanzitutto in molti casi si hanno pazienti con tbc conclamata, per cui qualora i pazienti cominciassero a
manifestare sintomi di meningite, la diagnosi sarebbe facile da porre. ii) Anche la presenza di tubercolomi puo
indirizzare la diagnosi. Infine probante di infezione tubercolotica cerebrale e il riscontro di micobatteri, tramite
colorazione di Ziehl-Neelsen.
Il trattamento e molto difficile, perche gli antibiotici passano difficilmente la barriera emato-encefalica.

Meningo-encefaliti virali - Si chiamano meningo-encefaliti quando l'infezione interessa meningi ed encefali,


meningo-encefalomieliti quando e interessato anche il midollo spinale.
Le meningoencefaliti virali sono veramente tante e il programma e abbastanza vago su questo punto. Io mi soffermo
sull'encefalite erpetica da HSV1 perche e la meno rara.
Encefalite erpetica HSV1
epidemiologia e clinica: Interessa bambini e giovani adulti e si manifesta con sintomatologia aspecifica (alterazioni
umore, turbe del comportamento, deficit memoria).
Diagnosi: La diagnosi si pone dimostrando la presenza del virus nel liquor mediante PCR.*
Morfologia: presenta localizzazione specifica nei lobi temporali o nel lobo frontale (circonvoluzioni orbitarie).
L'infezione provoca edema, necrosi ed emorragie piu severamente colpite. Questa distribuzione puo aiutare soprattutto
da un punto di vista neuroradiologico: una distribuzione specifica associata un quadro di febbre, con una sintomatologia
aspecifica compatibile, puo aiutare nella diagnosi.
Istologia: si osserva i) un infiltrato infiammatorio perivascolare con danno vascolare e stravaso emorragico;
ii) inclusioni intranucleari (corpi di Cowdry di tipo A) che possono osservarsi sia nei neuroni che nelle cellule gliali.
La dimostrazione delle proteine virali mediante immunoistochimica permette una diagnosi di certezza.*
Prognosi e trattamento: Da ricordare sempre l'importanza di una diagnosi tempestiva nonostante l'aspecificita di alcuni
dei sintomi. La diagnosi corretta ed il trattamento con farmaci antivirali puo portare a guarigione con possibili sequele
correlate alla durata dell'infezione.

Rabbia: La rabbia e una grave encefalite trasmessa all'uomo dal morso di un animale affetto da rabbia, di solito un
cane o altri animali selvatici che costituiscono i serbatoi naturali (puzzole, volpi, e altri canidi selvatici, i pipistrelli sono
considerati, oggigiorno, gli animali piu pericolosi nella trasmissione della malattia).
Dalla sede del morso, il virus raggiunge il SNC ascendendo lungo i nervi periferici e il periodo di incubazione dipende
dalla distanza tra la ferita e il cervello (comunemente varia tra 1 e 3 mesi).
Morfologia: il cervello mostra macroscopicamente
macroscopicamente si osserva: : i) intenso edema e congestione vasale, ii) una diffusa degenerazione neuronale e
iii) una reazione infiammatoria piu severa a livello del tronco encefalico (anche i gangli della base, il midollo spinale e
i gangli delle radici dorsali possono essere coinvolti);
Il reperto microscopico patognomonico e costituito da inclusioni eosinofile intracitoplasmatiche di forma rotonda od
ovalare noti come corpi del Negri, riscontrabili nelle cellule piramidali dell'ippocampo e nelle cellule del Purkinje del
cervelletto, sedi risparmiate dall'infiammazione.
Clinica: Il quadro clinico e caratterizzato da
i) importante stato di eccitabilita (la sensazione tattile puo essere dolorosa), con violente risposte fino alle convulsioni.
ii) La contrattura della muscolatura faringea durante la deglutizione puo determinare avversione a deglutire persino
l'acqua (idrofobia). iii) Col progredire si ha stati maniacali, stupor, coma e morte per insufficienza respiratoria

Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili - Le encefalopatie spongiformi o malattie da prioni sono state identificate e
conosciute soltanto nell'ultimo ventennio. Queste patologie si hanno nell'animale e nell'uomo, in cui si hanno 4 forme:
i) Malattia di Creutfeld Jacob (CJD)
ii) Sindrome di Gertsmann - Straussler - Scheinker (GSS)
iii) Insonnia fatale familiare
iv) Kuru
La forma piu comune di encefalopatia spongiforme e la CJD, che interessa un individuo ogni milione di abitanti
all'anno. Questa malattia costituisce il 90% dei casi di malattie da prioni.
Tutte queste encefalopatie spongiformi trasmissibili hanno in comune due caratteristiche:
i) La presenza di proteina prionica (PrP), infettiva, trasmissibile e talmente resistente (sopravvive nei preparati
istologici per decenni) da richiedere trattamenti speciali e specifici, tanto che il laboratorio che se ne occupa a Bologna
e isolato come anche il materiale che produce.
ii) Alterazioni spongiformi a livello istologico.

Meccanismo patogenetico:
La proteina PrP cellulare (PrPc) normalmente e una glicoproteina espressa costitutivamente sulla superficie cellulare dei
neuroni la cui precisa funzione non e certa. La PrPc normale e la proteina prionica infettiva (PrPsc da scrapie) non
differiscono nella sequenza aminoacidica, bensi nella conformazione tridimensionale: la PrPc ha una prevalente
configurazione ad -elica, mentre nella PrPsc prevale la configurazione -laminare (similmente alla forma di beta
amiloide).
- Questo cambiamento conformazionale pare sia alla base della resistenza della PrPsc alla degradazione proteolitica e
permette alla stessa di accumularsi come amiloide nel sistema nervoso centrale.
- Inoltre, questo cambiamento conformazionale rappresenta il meccanismo di propagazione del prione, per cui la
normale PrPc e convertita in PrPsc. Il risultato e un incremento autocatalitico ed esponenziale despansione e
daccumulo del prione che compromette la funzione neuronale.
Eziologia:
i) Nei casi sporadici tale cambio conformazionale puo avvenire spontaneamente, in maniera molto lenta e progressiva;
ii) Nelle forme familiari (MCJ familiare, GSS e IFF) vi e una mutazione del gene PRNP che codifica per la PrPc, dove
una omozigosi nel codone 129 per Met o Val implica un maggiore rischio di ammalarsi.
iii) Tra le cause e opportuno porre l'attenzione sulle forme iatrogene per trapianto di cornea e terapie con GH: queste
forme ora sono evitate perche si conosce la patologia, ma negli anni '70 e '80 le terapie a base di GH estratto da ipofisi
animali nel trattamento del nanismo ipofisario erano diventate problematiche.
Diagnosi: Pur essendoci tutto un corredo sintomatologico che i neurologi valutano prima, la diagnosi accurata puo
essere fatta solo post-mortem, facendo:
- un western-blot dei preparati di encefalo estratti dopo parziale digestione con proteasi K;
- in tutte le forme di malattia prionica la colorazione immuno-istochimica dimostra nei tessuti la presenza di PrPc
resistente alla proteinasi K (la proteasi piu potente del corpo umano).
Clinica:
- La CJD e la forma piu frequente di malattia da prioni e comporta una demenza rapidamente progressiva.
Normalmente insorge nei pazienti anziani con una aspettativa di vita di circa 7 mesi, caratterizzandosi quindi per essere
una delle malattie neurodegenerative piu veloci.
- Nel 1995 venne identificata nel Regno Unito una serie di pazienti con malattia simile alla CJD (vCJD). Questi nuovi
casi erano diversi dai tipici esempi di CJD: la malattia colpiva giovani adulti e i disturbi neurologici progredivano piu
lentamente rispetto alle altre forme di CJD. Diverse evidenze hanno correlato la vCJD con l'encefalopatia spongiforme
bovina, sollevando gravi problemi di salute pubblica.
morfologia:
i) Nei soggetti colpiti da CJD la morfologia dell'encefalo presenta una atrofia variabile: in alcuni casi il decorso e
talmente rapido da non consentire lo sviluppo di atrofia, in altri vi e il tempo per la sua manifestazione; ovviamente non
si parla di una atrofia eclatante come quella dell'Alzheimer.
ii) La modificazione principale che si vede istologicamente e la trasformazione spongiforme della corteccia cerebrale
e spesso nelle strutture profonde della sostanza grigia (talamo, caudato e putamen). La spongiosita deriva da un
processo multifocale che porta alla formazione irregolare di piccoli vacuoli microscopici, apparentemente vuoti e di
diversa grandezza all'interno del neuropilo (la parte fibrillare acellulare della sostanza grigia, presente a livello dello
spazio intercellulare tra neuroni e glia) e a volte del pericario dei neuroni (cioe il corpo cellulare).
iii) nei casi piu avanzati vi e grave perdita neuronale, gliosi reattiva e talvolta confluenza delle aree vacuolate in spazi
simil-cistici. Non e presente alcun infiltrato infiammatorio.
iv) Le placche del kuru sono depositi fibrillari di amiloide, positive al rosso congo, PAS positive, che corrispondono
ad aggregati di proteina prionica anomala. Sono particolarmente abbondanti nel kuru, dove sono state dimostrate
originariamente, nella GSS (in queste sopraccitate a livello cerebellare) e nella variante di CJD (vCJD), ( in
quest'ultima particolarmente abbondanti nella corteccia cerebrale).

Insonnia Fatale Familiare - Inizia con insonnia evolvendosi poi in una demenza. Fu descritta a Bologna a meta degli
anni '80 e caratterizzata successivamente, specialmente nella sua correlazione con la CJD, dal professor Lugaresi.
Queste famiglie hanno una mutazione soprattutto sul codone 178 del gene PRNP che conduce alla sostituzione di un
aspartato con una asparagina, quando questa mutazione si verifica in un allele di PNRP che codifica per una metionina a
livello del codone 129, mentre causa la CJD se e presente valina (si tratta di una variante di CJD).
Le alterazioni sono simili alla CJD, ma non completamente sovrapposte. Innanzitutto le sedi piu colpite sono il talamo e
il nucleo olivare inferiore dove si notano soprattutto una perdita di neuroni e una gliosi reattiva.
L'aspetto istologico puo essere aspecifico, e pertanto va inquadrato assieme al quadro clinico e anamnestico, nonche
assieme alle indagini biochimico-immunologiche. Queste servono ad individuare la PrP mutata, resistente alla
proteinasi K, che si puo vedere sia con immunoistochimica che con western-blot.

Gene PRNP Malattia prionica


Codone 129 Codone 178

Omozigosi metionina o valina CJD


(entrambi gli
alleli)
Nello stessi allele metionina Aspartato (al posto dell'asparagina) SFF
Nello stesso allele valina Aspartato (al posto dell'asparagina) vCJD

Malattie Demielinizzanti
Sclerosi Multipla Il quadro clinico e caratterizzato da deficit neurologici multifocali riferibili a lesioni della sostanza
bianca dell'encefalo che comporta la perdita della mielina (i neuroni vengono coinvolti solo successivamente perche
privati della protezione della guaina mielinica).
Il decorso e oscillante con ricadute e remissioni (solo il 10% dei casi evolve fin dall'inizio in modo progressivo): gli
episodi possono essere anche molto distanti nel tempo e variabili come intensita e frequenza.
Epidemiologia. e la piu comune tra le malattie demielinizzanti, ed e la malattia neurologica cronica piu frequente nei
giovani adulti (20-40 anni), con incidenza di 1 caso/1000 abitanti, prevalenza per il sesso femminile, che e colpito quasi
due volte piu spesso di quello maschile (2:1).
Eziopatogenesi: non e nota in tutti i suoi dettagli; sicuramente e legata ad un intersecarsi di fattori genetici e
ambientali: probabilmente individui geneticamente predisposti, in una fase della vita di particolare suscettibilita
(= prima dei 15 y) vengono a contatto con un agente virale (es. EBV?) che produce una alterazione del sistema
immunitario.
Essa rimane latente per molti anni finche non avviene l'incontro con un altro fattore sconosciuto che scatena la reazione
immune contro i vari antigeni del SNC.

Ambiente - Distribuzione geografica: la presenza di aree geografiche a maggiore incidenza suggerisce la


(2) presenza di un fattore infettivo (virale?) nell'eziologia della malattia.
- Popolazioni migranti: da paesi ad alto rischio a paesi a basso rischio la frequenza rimane come nel
paese d'origine se la migrazione e avvenuta dopo l'eta di 15 anni, mentre diventa come nel paese
d'arrivo se avviene prima dei 15 anni. Cio dimostra che l'agente infettivo (natura virale?) che incide su
rischio penetra nell'organismo prima dei 15 anni e che innesca il processo patologico alterando il
sistema immunitario.
Sistema - Il coinvolgimento del sistema immunitario suggerito sperimentalmente nell'animale dall'inoculazione
immunitario di un vaccino costituito da estratto di tessuto nervoso centrale: l'animale sviluppa anticorpi contro i
(3) costituenti del SNC. Inoltre la malattia sperimentale puo essere passata ad altri animali con linfociti
Th1 e Th17 che riconoscono gli antigeni mielinici (sensibilizzati).
- La malattia viene promossa da popolazioni di linfociti CD4+ Th1 e Th17 che reagiscono contro gli
antigeni self della mielina producendo citochine. I Th1 producono INF-gamma che attiva i macrofagi,
i Th17 promuovono il reclutamento dei linfociti. La demielinizzazione e causata da questi linfociti
attivati e dai loro prodotti lesivi.
- In molti malati con SM sono riscontrate alterazioni dell'immunita umorale (Ig sieriche anti-mielina).
Puo aiutare la diagnosi il riscontro di bande oligo-clonali di IgG nel liquor (poiche queste ultime non si
osservano nel siero cio suggerisce produzione di Ig all'interno del SNC).
Fattore - I fattori genetici sono dimostrati dall'aumentata incidenza nella stessa famiglia e studi fatti sui
genetico gemelli omozigoti dimostrano una concordanza nello sviluppo della malattia pari a 20-40%.
(2) - La predisposizione e, inoltre, collegata ad alcuni aplotipi di complesso maggiore di istocompatibilita
(es. HLA- DR2), che sono geneticamente determinati.
morfologia: Il quadro neuropatologico e caratterizzato dalla presenza di aree di demielinizzazione chiamate placche.
-Macroscopicamente le placche si presentano come multiple aree grigiastre, ben circoscritte, di dimensioni variabili e
consistenza solida rospetto alla sostanza bianca circostante (sclerosi). Esse possono osservarsi ovunque nel SNC,
tuttavia sono piu frequenti: i) nella sostanza bianca attorno ai ventricoli laterali, ii) nel chiasma e nei nervi ottici,
iii) nel tronco cerebrale e iv) nel midollo spinale.
-A livello istologico la placca attiva si caratterizza per:
i) la progressiva distruzione della mielina (nel preparato si vede un'area chiara dove la mielina e sparita) e
ii) per la presenza di abbondanti macrofagi responsabili della distruzione della mielina stessa, ricchi di residui
necrotici lipidici36, PAS+. Questi si possono riconoscere perche con la colorazione luxol fast blue, il citoplasma dei
macrofagi si colora di blu;
iii) Al microscopio si vedono inoltre i vasi circondati da cellule infiammatorie (infiltrato perivascolare), in particolare
i linfociti T (soprattutto CD4+). Le lesioni attive hanno spesso al centro piccole vene.
iv) All'interno della placca attiva vi e una certa conservazione degli assoni e una riduzione degli oligodendrociti.
v) Con il tempo il processo diventa quiescente con diminuzione dellinfiltrato infiammatorio e dei macrofagi.
Si forma, cosi, una placca inattiva, caratterizzata da una riduzione del numero degli oligodendrociti e una scarsa
presenza di mielina, mentre e evidente una proliferazione gliotica astrocitaria riparativa associata a una riduzione
della componente assonale. In queste aree vi e cioe un danno assonale dovuto all'assenza di protezione da parte della
mielina.
vi) Tra le varie placche vi sono anche le placche ombra. Sono aree di ridotta perdita mielinica nelle quali le guaine
mieliniche periassonali appaiono assottigliate. Con la colorazione al luxol fast blue si osservano aree in cui il confine
tra normale e patologico non e ben definito: si nota un calo della mielina (la colorazione blu non e cosi intensa) e
andando ad analizzare l'ultrastruttura si vede che le guaine mieliniche ci sono ma non formate come di norma.
Si chiamano placche ombra perche si pensa che ci sia una rimielinizzazione da parte degli oligodentrociti residui
(siamo nel SNC), che si riorganizzano per riparare il danno producendo guaine mieliniche piu sottili ed imperfette.

Clinica: Lesordio della malattia puo essere insidioso. In accordo con la distribuzione molto varia delle placche, le
manifestazioni cliniche sono molto varie.

sede sintomi
coinvolgimento deficit visivo monolaterale (riduzionedell'acuitavisiva,annebbiamentodellavistaoridottapercezione
nervo ottico deicolori);

Interessamento segni a carico dei nervi cranici - Atassia,


tronco encefalico - nistagmo
- oftalmoplegia internucleare37
(da interruzione del fascicolo longitudinale mediale): puo
portare a diplopia.

lesioni del deficit motori e sensitivi del tronco e degli arti:


midollo spinale - Piudel30%deipazienticonSMpresentaunaspasticitamoderataograve,specialmentealle
gambe.
Ladebolezzadegliarti:simanifestacomeperditadiforzaodidestrezza,affaticamentooun
disturbodellamarcia

36 Il fascicolo longitudinale mediale (FLM) e responsabile del movimento orizzontale coordinato degli occhi collegando il nucleo
abducente di uno con il nucleo oculomotore dell'altro.
37 incapacita nell'adduzione di un occhio associata a nistagmo dell'occhio abdotto
parestesie(sensazionidipuntura,formicoliiobrucioridolorosi)oipoestesie(riduzionedella
sensazioned'intorpidimentoodi"addormentamento"diunsegmentocorporeo).

spasticita nel controllo volontario della funzione vescicale (si manifesta con fenomeni di
incontinenza vescicale)

diagnosi:
- Lesame del liquor puo essere utile nell'indirizzamento della diagnosi: dimostra livelli di proteine leggermente
aumentati con una piccola quantita di linfociti (pleiocitosi38). Inoltre la percentuale di gammaglobuline (anticorpi) e
aumentata e lelettroforesi del liquor rivela bande oligo-clonali di immunoglobuline nella maggioranza dei casi.
Questi reperti di per se non sono diagnostici perche comuni ad altre patologie (per cui la diagnosi si avvale di altri esami
e della clinica).
- La TC mostra ipodensita della sostanza bianca (specialmente lungo la periferia dei ventricoli).
- La RM costituisce l'esame di elezione, rivela lesioni tipiche (aree multiple di ipersegnale in T2 nella sostanza bianca).
Le lesioni mostrate non sono specifiche pertanto la diagnosi necessita di valutazione clinica.

Malattie Degenerative della Sostanza Grigia


Queste patologie hanno la loro sotto-classificazione a seconda della sede e del tipo di neuroni che vanno a colpire;
- corteccia cerebrale: malattia di Alzheimer;
- gangli della base e tronco encefalico: malattia di Parkinson; malattia di Huntington
- degenerazioni spino-cerebellare (non in programma);
- del motoneurone (non sono in programma): sono piu rare, SLA ad esempio

Malattia di Alzheimer
Epidemiologia: E' la piu frequente causa di demenza nell'anziano, Raramente i pazienti sono sintomatici prima dei 50
anni, l'incidenza aumenta con l'eta e la prevalenza raddoppia ogni 5 anni partendo dall'1% nella popolazione tra 60-64
anni, fino a raggiungere il 40% nella popolazione di 85-89 anni. La maggior parte dei casi e sporadica sebbene il 5-10%
dei casi e a carattere familiare.
Morfologia:
Macroscopicamente, lencefalo si presenta atrofico con circonvoluzioni assottigliate e solchi ingranditi.
Latrofia e piu evidente nei lobi frontali, temporali e parietali mentre i lobi occipitali sono relativamente risparmiati.
Al taglio si osserva dilatazione ventricolare secondaria allatrofia (idrocefalo ex vacuo).
Da un punto di vista istologico gli aspetti caratteristici sono: placche senili (o neuritiche); ammassi neurofibrillari;
gliosi reattiva;
i) Le placche senili (o neuritiche) sono un ammasso sferico di processi neuritici dilatati e tortuosi (distrofici) che
circondano un core centrale di amiloide. I neuriti distrofici contengono proteina tau. Alla periferia della placca si
osservano cellule microgliali attivate e astrociti reattivi.
Lamiloide del core centrale presenta la caratteristica positivita per il Rosso Congo ed e costituita prevalentemente da -
amiloide (A). Questa e un peptide derivato attraverso specifici eventi di processazione, da una proteina neuronale
normale e piu grande, denominata PPA (proteina precursore dellamiloide), che e codificata da un gene localizzato sul
cromosoma 21. Le due principali varianti di A sono A40 e A42.
Le placche senili le troviamo principalmente nell'ippocampo, nell'amigdala e nella neocorteccia.
Con la colorazione di ematossilina-eosina, sono placche rosa a livello della sostanza grigia con un centro di un rosa piu
intenso, che corrisponde al nucleo di amiloide. All'impregnazione argentica si nota, attorno a questo nucleo centrale di
amiloide, anche una corona di neuroni distrofici.
ii) In alcuni casi vi e una deposizione di peptidi A di tipo amiloideo in assenza di reazione neuritica circostante.
Queste lesioni, dette placche diffuse, si trovano nelle porzioni piu superficiali della corteccia, nei gangli della base e
nella corteccia cerebellare. Sembra che rappresentino uno stadio precoce dello sviluppo delle placche neuritiche.

Placche diffuse Corteccia, ippocampo, amigdala


Placche senili Corteccia piu superficiale, gangli della base, corteccia cerebellare

iii) Altra caratteristica dell'Alzheimer sono gli ammassi neurofibrillari. Contrariamente a quello che potrebbe far
pensare il nome queste strutture sono piccole e contenute all'interno del citoplasma dei neuroni: esse sono depositi di
filamenti che possono dislocare il nucleo e avere aspetto a fiamma oppure globoso. Questi ammassi sono costituiti da
forme iper-fosforilate di proteina Tau (proteina associata ai microtubuli assonali), o MAP2 (sempre associata ai
neurotubuli) o ubiquitina. Essi sono visibili in EE come strutture fibrillari basofile; ma sono meglio evidenziate con
tecniche di impregnazione argentica o mediante immunoistochimca (ad es. utilizzando anticorpi anti-proteina tau).
Gli ammassi neurofibrillari causano col tempo la morte del neurone che li contiene. Tuttavia, essendo insolubili e
resistenti allattivita proteolitica, rimangono visibili nelle sezioni di tessuto cerebrale come pietre tombali dei neuroni

38 Aumento del numero di cellule nel LCR.


che le contenevano.
iv) Un'altra lesione pressoche costante nella MA e l'angiopatia amiloide cerebrale (AAC): si tratta di depositi
perivascolari di amiloide (evidenziabili ad es. con colorazione rosso Congo). Questi depositi rendono la pareti vascolare
piu fragili e quindi favoriscono l'emorragia cerebrale. Sono reperti che si possono riscontrare anche nel cervello di
soggetti senza MA.
v) La degenerazione granulo-vacuolare e i corpi di Hirano sono alterazioni istologiche frequenti, ma non specifiche
della MA. La prima e caratterizzata dalla presenza nel citoplasma dei neuroni di piccoli vacuoli contenenti granuli
argentofili; i secondi sono inclusioni intracitoplasmatiche allungate, fortemente eosinofile, costituite da ammassi di
actina. Ambedue le alterazioni si osservano principalmente nei neuroni piramidali dellippocampo.
Clinica: la progressione e lenta ma inarrestabile, con un decorso sintomatico che supera i 10 anni.
- i sintomi iniziali sono il disorientamento progressivo, disturbi della memoria a breve termine e di altre funzioni
mnesiche.
- Con il progredire della malattia emergono altri sintomi, fra cui disturbi del linguaggio e afasia, perdita abilita
matematiche e motorie.
- Negli stadi finali i pz presentano incontinenza, mutismo, incapacita di deambulare.
Alzheimer e invecchiamento: Il confine tra malattia di Alzheimer e invecchiamento e piuttosto labile perche si trovano
delle alterazioni identiche anche nelle persone anziane. Quando facciamo un esame istologico all'encefalo di un uomo
di 80 anni, morto senza particolari quadri degenerativi dell'encefalo, troviamo sempre queste placche e altri aspetti in
maniera meno eclatante di quelli della MA. Troviamo gli stessi aspetti anche negli encefali di soggetti con malattia di
Down. Voi sapete che la malattia di Down che peraltro porta ad un invecchiamento molto piu rapido. Pertanto quello
della malattia di Alzheimer e un quadro che richiede una certa correlazione anatomo-clinica e ha una sua correlazione
con l'invecchiamento.

Malattie Degenerative dei Gangli e del Tronco


Morbo di Parkinson: parlando di parkinsonismo ci riferiamo ad una sindrome clinica che ha aspetti peculiari:
i) facies caratteristica inespressiva, ii) posizione fissa del corpo, iii) movimenti volontari lenti (bradicinesia),
iv) andatura festinante39, v) tremori a riposo delle mani, uno degli aspetti piu eclatanti;
Questo disturbo motorio si riscontra in una serie di condizioni che presentano come comune denominatore alterazioni
del sistema dopaminergico nigrostriatale e comprende diverse patologie, tra cui la malattia di Parkinson.
La diagnosi e posta in pazienti con segni progressivi di parkinsonismo e responsivi alla terapia con l-DOPA.
Morfologia:
sede: Le alterazioni sono sostanzialmente a carico della substantia nigra e del locus coeruleus.
i) Il quadro e molto eclatante perche, gia all'esame dell'encefalo macroscopico, la sostanza nigra perde
completamente il suo colore e diventa bianca. Lo stesso si vede a livello istologico perche i neuroni pigmentati,
solitamente appariscenti per la loro colorazione scura, calano di numero e sono sostituiti da gliosi reattiva.
ii) Un'altra caratteristica particolare sono i corpi di Lewy, inclusioni citoplasmatiche eosinofile dei neuroni residui.
Da un punto di vista ultrastrutturale ed istochimico questi non sono altro che depositi di alfa-sinucleina, proteina
solitamente presente nei neuroni che in questo caso si deposita.
Generica molecolare: (1+2+2) mediante studi di linkage e stata identificata piu di una dozzina di loci genetici legati
alla malattia di Parkinson. Di fatto le proteine codificate da questi geni sembrano essere coinvolti in due vie
metaboliche: la via metabolica dei proteosomi legati alla ubiquitina e il funzionamento dei mitocondri.

i) Mutazione gene alfa-sinucleina: Forma familiare autosomica dominante, a esordio tardivo; e una proteina espressa
prevalentemente nel tessuto nervoso e benche sia considerata una proteina solubile puo formare aggregati insolubili in
diversi tipi di patologie neurologiche (oltre al Parkinson demenza a corpi di Lewy, atrofia multi-sistemica, le cosidette
sinucleino-patie). Sebbene la funzione dell'alfa-sinucleina non sia ben capita, gli studi suggeriscono che svolge un
ruolo nel
- mantenere una fornitura di vescicole sinaptiche nei terminali presinaptici raggruppando le vescicole sinaptiche.
- regolare il rilascio della dopamina, un tipo di neurotrasmettitore fondamentale per controllare l'inizio e la cessazione
dei movimenti volontari e involontari
ii) Mutazioni del gene LRRK2 (leucine-rich- repeat kinase 2): forma familiare autosomica dominante e rare forme
sporadiche, a esordio tardivo. La mutazione incrementa l'attivita chinasica (guadagno di funzione) 40.
iii) Mutazione gene parkina: rare forme autosomiche recessive a esordio giovanile di PD (e priva di corpi di Lewy).
La parkina e una ubiquitin-ligasi con una vasta gamma di substrati; parkin riconosce le proteine sulla membrana
esterna dei mitocondri e media la clearance dei mitocondri danneggiati tramite autofagia e meccanismi proteasomali;

39 Il paziente avanza a piccoli passi rapidi, inclinato in avanti; sembra che il suo baricentro gli sfugga ed egli cerchi di ritrovarlo per
non cadere in avanti. Si osserva nelle sindromi extrapiramidali e in particolare nella sindrome parkinsoniana. Sin.: andatura a
piccoli passi.
40 LRRK2 ha come bersaglio alcune proteine appartenenti alla famiglia di Rab GTPasi, che sono coinvolte nel trasporto di molecole
e di altri "carichi" attorno alle cellule. Diverse di queste GTPasi Rab sono meno attive nei topi mutanti.
iv) Mutazione del gene DJ-1: rare forme autosomiche recessive. In una condizione di stress ossidativo, DJ-1 inibisce
l'aggregazione di -sinucleina attraverso la sua attivita di chaperonina, quindi funge da chaperone sensibile al livello
ossidoriduttivo.
v) Mutazione gene chinasi PINK-1: mutato in rare forme autosomiche recessive. Si pensa che PINK1 protegga le
cellule dalla disfunzione mitocondriale indotta da stress. L'attivita di PINK1 induce la proteina Parkin a legarsi ai
mitocondri depolarizzati per indurre l'autofagia di quei mitocondri
prognosi: il trattamento e sicuramente utile, ma non ferma la malattia, che diventa gravemente invalidante.

Malattia di Huntington:
Eziologia: e una patologia ereditaria autosomica dominante causata da una mutazione del gene che codifica per la
proteina huntingtina, localizzato sul braccio corto del cromosoma 4 (p4).
La regione che contiene il gene normalmente presenta da 11 a 34 ripetizioni della tripletta CAG che sono trasmesse in
modo stabile secondo una modalita mendeliana. Nella MH il numero di ripetizioni CAG e piu elevato, raggiungendo in
media 45 unita (da 37 a 86). La ripetizione determina la produzione di una proteina alterata che contiene un tratto di
poliglutamina in prossimita dellestremo N-terminale.
Nella MH esiste una forte correlazione inversa tra le dimensioni dellamplificazione e leta della presentazione clinica:
le ripetizioni piu numerose caratterizzano i casi con presentazione giovanile. La dimensione del tratto ripetuto e stabile
quando e trasmessa dalla madre, mentre tende ad aumentare quando e trasmessa dal padre in quanto l'espansione delle
triplette si verifica durante la spermatogenesi, per cui la trasmissione paterna e associata a una insorgenza piu precoce,
il cosi detto fenomeno dell'anticipazione.
clinica: La MH e caratterizzata clinicamente da sintomi motori e intellettivi. Tale sintomatologia inizia a comparire
solitamente tra il 4-5 decennio di vita, ma il 5% dei casi sviluppa le alterazioni neurologiche prima dei 20 anni, e un
altro 5% li manifesta dopo i 60 anni.
- In piu della meta dei pazienti i disturbi psichici precedono quelli motori caratterizzati da movimenti bizzarri
involontari sia a riposo che in movimento (corea).
- Con lavanzare della malattia, il coinvolgimento della corteccia porta a un progressivo quadro di demenza, spesso
accompagnato da paranoia e manie.
- Lintervallo tra linizio dei sintomi e il decesso e di circa 15 anni.
Morfologia:

i) Si pensa che la huntingtina mutata, interagendo con proteine specifiche nei neuroni vulnerabili, possa determinare il
danno selettivo caratteristico a livello striatale. Si riscontra pertanto una atrofia selettiva piu evidente e precoce nel
nucleo caudato, piu tardivamente nel putamen (insieme costituiscono il neostriato) e nel nucleo pallido (paleostriato).
C'e un grave danno a carico dei neuroni che utilizzano GABA, meccanismo responsabile della sintomatologia.
presente una gliosi fibrillare molto piu estesa rispetto alla comune reazione conseguente alla perdita neuronale (gli
astrociti proliferano a sostituire i neuroni GABAergici perduti).
ii) Il terzo ventricolo e i ventricoli laterali possono risultare dilatati (idrocefalo ex-vacuo).
iii) Frequentemente vi e inoltre atrofia del lobo frontale e piu raramente del parietale e ancora piu raramente puo
essere diffusa a tutta la corteccia.

iv) All'osservazione dell'encefalo si nota una grave perdita di neuroni sia grandi che piccoli, di cui i primi ad essere
danneggiati sono quelli che utilizzano il GABA come mediatore.
v) Alla progressiva perdita di neuroni corrisponde ad un aumento della gliosi.
vi) Aggregati proteici contenenti huntingtina possono essere ritrovati nei neuroni dello striato e della corteccia
cerebrale.

Sclerosi laterale amiotrofica


Scoperta da Charcot nel 1874, la SLA fa parte delle malattie del motoneurone, patologie neurodegenerative in cui e
prevalente la distruzione dei neuroni motori nel midollo spinale, nel tronco encefalico o in entrambe le sedi.
In queste patologie il danno primario si verifica nel corpo del neurone (soma), a differenza delle neuropatie periferiche,
che coinvolgono direttamente gli assoni, in due modi: degenerazione dellassone o degenerazione delle guaine che lo
circondano (patologie assonali vs demielinizzanti)
Classificazione delle malattie primitive ed ereditarie del motoneurone:

Malattie sporadiche del motoneurone: Malattie ereditarie del motoneurone


a) Sclerosi laterale amiotrofica sporadica (SLA) a) Sclerosi laterale Amiotrofica familiare;
b) Atrofia muscolare progressiva; AMP b) atrofia muscolare spinale ereditaria (tipi 1-2-3-4); AMSE
c) Sclerosi laterale primaria; SLP c) paraplegia spastica familiare (m. di Strumpell-Lorraine); PSF
d) Paralisi bulbare progressiva; PBP d) paralisi bulbare progressiva (Fazio-Londe); PBP
e) Sclerosi laterale amiotrofica (SLA-PO) e) neuropatia spino-bulbare X-linked (sdr. di Kennedy).
del Pacifico Occidentale.
Epidemiologia: insorge nella 6-7 decade di vita, con un'incidenza di 1.5-2/100.000 abitanti, quindi e una patologia
abbastanza rara. Ha una frequenza maggiore nel sesso maschile (1.6:1) e per il 90% si tratta di casi sporadici. Nei casi a
trasmissione familiare per la maggior parte la trasmissione e autosomica dominante.
Nella SLA, a causa della degenerazione, si perdono i neuroni delle corna anteriori del midollo spinale, del midollo
allungato e della corteccia motoria, da cui origina il fascio corticospinale. Solo i nuclei dei nervi oculomotori (non si sa
perche) rimangono intatti. Tutti i muscoli del corpo vanno incontro a paralisi: arti, diaframma, muscoli della
deglutizione fino alla paralisi completa. Si tratta di una paralisi flaccida con mantenimento della capacita cognitiva,
anche se nelle fasi avanzate si presenta una demenza fronto-temporale con decadimento delle funzioni cognitive.

Genetica molecolare - Nelle forme familiari sono state identificate un'ampia gamma di mutazioni geniche. Quasi tutte
sono mutazioni missense che destabilizzano la conformazione della proteina portando al misfolding.
- Il primo gene identificato e quello per la SOD1 (superossidodismutasi), metallo-enzima che catalizza la rimozione del
radicale superossido. Nelle forme sporadiche e mutato nel 2% dei casi. La trasmissione della mutazione e di tipo
autosomico dominante o recessiva, con penetranza incompleta ed eta-dipendente. In un piccolo numero di pazienti
apparentemente sporadici sono state viste mutazioni eterozigoti. Si e visto anche che in famiglie con SLA familiare e
possibile riscontrare la presenza di individui con mutazione e attivita enzimatica ridotta che non presentano la malattia.
Infatti l'80% delle forme familiari sono non-SOD1. Clinicamente non sono distinguibili pazienti con SOD mutato da
quelli senza il SOD mutato, pero la SOD e piu frequentemente associata ad un esordio dagli arti inferiori.
- Oltre alla SOD sono presenti altre mutazioni di tante proteine, tra le piu importanti citiamo FUS e TDP4341, entrambe
RNA binding proteins (RBPs), ovvero le proteine che legano direttamente la molecola di mRNA presente allinterno del
granulo di RNA (= complessi RiboNucleoProteici, contenenti oltre all'mRNA anche tutte le proteine necessarie per la
traduzione a distanza, nella periferia del neurone, dell'RNA stesso), e che ne evitano cosi la degradazione da parte degli
enzimi catalitici. Recenti studi hanno dimostrato come, in caso di mutazione di TDP-43, vi sia unalterazione dei livelli
di mRNA codificanti per le catene leggere dei neurofilamenti (NF-L) e che tale alterazione sia alla base della
formazioni di aggregati nel neurone. La formazione di questi aggregati comporta sia una disfunzione del trasporto
assonale e dellomeostasi della neurotrasmissione a livello delle regioni piu distali della cellula nervosa, sia un aumento
dello stress cellulare dovuto proprio allaccumulo e al mancato smaltimento di queste molecole.
Diagnosi e Morfologia - La diagnosi di SLA e generalmente effettuata dal neurologo basandosi su dati clinici e
elettromiografici; nei casi dubbi in cui la clinica non e ben definita si puo ricorrere a biopsia del tessuto muscolare,
coinvolto in quanto la degenerazione neuronale provoca atrofia muscolare: atrofia neurogena: fibre atrofiche,
eliminazione della componente sarcoplasmatica, rimangono alla fine visibili solo i nuclei della cellula muscolare.
Il fatto che sia una patologia neurogena (e non una patologia primitiva muscolare) lo si deduce da un'atrofia che
coinvolge tante fibre vicine (tutte le fibre innervate dallassone degenerato): si tratta di unatrofia a gruppi.
Quando i gruppi sono tanti e ho altre alterazioni si tratta di malattia del motoneurone.

La neuropatologia nella SLA e invece solo autoptica.


Sedi: Si ha la perdita dei neuroni delle: i) corna anteriori del midollo spinale, ii) del midollo allungato, iii) della
corteccia, con associata gliosi reattiva e perdita delle fibre mieliniche delle radici anteriori dei nervi spinali42.
Solo i nuclei dei nervi oculomotori rimangono intatti (non si sa il motivo).
I neuroni rimanenti spesso contengono inclusioni citoplasmatiche PAS+ chiamate corpi di Bunina. Inoltre come in altre
malattie degenerative (es. Parkinson) sono presenti degli aggregati di neurofilamenti che formano inclusioni dette
Skein like. Questi aggregati di neurofilamenti sono costituiti da proteine ad alto peso molecolare del citoscheletro,
che impediscono la normale funzionalita e il trasporto di peptidi dal soma alla periferia.
Patogenesi - Nella forma sporadica la genesi e multifattoriale. Le concause portano ad una sintesi alterata di proteine
cellulari, che non riescono a formare lo stato quaternario, sono misfolded, di conseguenza si accumulano e i
meccanismi di autofagia cellulare non riescono a smaltirle. Ci sono varie ipotesi patogenetiche da considerare
(interagiscono tra di loro):
i) Eccitotossica: glutammato, aspartato e altri neurotrasmettitori possono provocare la morte cellulare.
Il glutammato e aumentato nel plasma e nel liquor dei pz con SLA; leccesso causerebbe eccessiva eccitabilita e i
neuroni diventerebbero ipersensibili, sviluppando alterazioni tossiche. In fasi precoci aumenta leccitabilita della
corteccia motoria. stata scoperta una mutazione nel DNA mitocondriale per una proteina che trasporta il glutamato;
ii) Infiammatoria autoimmune: provata nel 10% dei casi, ce unassociazione con linfoma (di Hodgkin e non
Hodgkin), paraprotieinemia (presenza nel sangue di frazione di normali IgG o IgM di origine monoclonale e prodotta in
eccesso in particolari condizioni come MM, amiloidosi, MW) e Ab anti-GM1 (ganglioside della membrana neuronale).

41 Questultima si ritrova mutata in una malattia muscolare infiammatoria, la malattia a corpi inclusi (IBM): si associa percio alle
malattie neurodegenerative piu che alle malattie infiammatorie muscolari, con un risvolto clinico-terapeutico: non usiamo il
cortisone, non risponde, e una malattia diversa.
42 Le radici dei nervi spinali, in numero di 33 paia per lato, sono costituite, per ciascun antimero (= ogni lato, destro e sinistro,
derivante dalla divisione del corpo mediante un asse sagittale mediano) del midollo spinale, da una radice
anteriore (o motrice) e da una radice posteriore (o sensitiva); ne consegue che i nervi spinali sono nervi misti.
Ci sarebbe il coinvolgimento delle cellule gliali, in particolare astrociti che rilasciano glutamato captato poi dai
neuroni, ma anche la microglia (sistema di cellule della glia assimilabili ai macrofagi periferici) e importante
nelleliminazione degli elementi degenerati e nellautoimmunita, che produce molecole proinfiammatorie e potrebbe
inoltre rilasciare glutamato.
Nella SLA sporadica lautoimmunita potrebbe essere contro i canali del Ca2+;
iii) citoscheletrica: i neurofilamenti, responsabili del trasporto assonale, si accumulano fino a portare alla
degenerazione neuronale. I fasci corticospinali sono i piu coinvolti perche piu ricchi di tali neurofilamenti;
iv) Infettiva: probabile infezione da enterovirus, non confermata;
v) Tossicita: esogena (legata a metalli pesanti come Pb o piante come la cicerchia) o endogena (es. glutamato).
La morte neuronale conseguente porta a proliferazione e attivazione degli astrociti e gliosi reattiva;
vi) Mitocondriale: Ci sono nei mitocondri alterazioni del DNA mitocondriale con conseguenze nella cascata della
eccitotossicita. Anche nel muscolo abbiamo alterazioni mitocondriali visibili con la biopsia. Sembra che i mitocondri
producano energia che non e seguita da unadeguata produzione di ATP. L'energia si dissipa, manca lATP necessario
alla trasmissione dellimpulso dal nervo al muscolo, il muscolo va in atrofia, ma si potrebbe generare anche un
meccanismo di degenerazione retrograda dal muscolo al neurone (morte neuronale retrograda, a partenza dalla
periferia). Se riuscissimo a stimolare la rigenerazione muscolare potremmo forse mitigare i danni.
Quindi diversi meccanismi possono coesistere e diverse forme di SLA, simili solo clinicamente ma con possibile
diverso meccanismo alla base. Laccumulo di proteine malripiegate comporta lalterazione del trasporto assonale, della
funzione mitocondriale e la disfunzione del proteasoma: questi verosimilmente sono i meccanismi di morte neuronale.
Terapia - Manca una terapia: ce un solo farmaco, il Riluzolo, che viene somministrato appena fatta diagnosi: inibisce la
trasmissione glutamatergica nel SNC, blocca direttamente in maniera non competitiva i recettori degli aminoacidi
eccitatori, inibisce il rilascio di glutamato e stimola le vie di trasmissione. Non da gran miglioramenti sullandamento
della malattia, prolunga solo la sopravvivenza di qualche mese. Vengono usati altri farmaci per una terapia sintomatica:
- inibitori colinesterasici (usati anche per la sindrome miastenica),
- anticolinergici per la scialorrea,
- baclofen per la spasticita,
- morfina (anche se la SLA non si associa a grande dolore),
- antidepressivi.
- fisioterapia (sembra rallentare la degenerazione muscolare), PEG (nutrizione enterale percutaneous endoscopic
gastrostomy) per lincapacita a deglutire, aiuti meccanici ed elettronici, sostegno psicologico e assistenza ventilatoria.