Sistema Inmune Cutáneo

Material de apoyo para el CBCC6

Año 2012

Ana Laura Cabrera

Serrana García
Teresa Freire

Depto. Inmunobiología
Facultad de Medicina
UdelaR

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Generalidades de la piel: un órgano con múltiples funciones

La piel es el órgano más grande de nuestro organismo. Gracias a su capacidad de actuar como
barrera semi-permeable cumple con una variedad de funciones entre las que se encuentran la
regulación térmica, la protección contra la colonización por microorganismos patógenos, la
capacidad sensitiva, la excreción del sudor y sebácea, así como con una función nutricional al
permitir la conversión del 7-dihidrocolesterol en vitamina D por acción de las radiaciones
ultravioletas. Asimismo, provee protección contra los rayos ultravioletas y participa en la
reparación y regeneración de heridas. Además de jugar un papel imprescindible como barrera
mecánica en la proteccióon contra agresores externos, la piel posee un sistema inmune cutáneo,
que permite defendernos ante los distintos patógenos.

La importancia de la piel se pone de manifiesto en, por ejemplo, una persona con quemaduras
extensas de primer grado. Este tipo de individuos posee una protección inadecuada, quedando
expuesto, no sólo a las infecciones, sino también, a la hipotermia y a la deshidratación. Otro
ejemplo lo constituyen los individuos con pénfigo, una enfermedad caracterizada por lesiones
ampollares en la piel ocasionadas por la presencia de auto-anticuerpos que atacan los
desmosomas. Estos últimos, son estructuras celulares que mantienen adheridas a células del
epitelio, asociando los citoesqueletos de filamentos intermedios de las células vecinas. Al igual
que en un individuo quemado, las personas con pénfigo también presentan un riesgo aumentado
a las infecciones.

Arquitectura de la piel

La piel se encuentra formada por tres capas: epidermis, dermis e hipodermis (Figura 1). Las
mismas presentan una organización estructural y molecular determinada que las interconecta y
permite cumplir con sus diversas funciones.

La epidermis corresponde a la capa más superficial de la piel y está constituída por un epitelio
escamoso estratificado. Su principal componente celular son los queratinocitos, acompañados, en
menor proporción, por células dendríticas epiteliales, primero conocidas como células de
Langerhans, melanocitos y células de Merkel. Los queratinocitos se organizan formando cuatro
capas, también conocidos como estratos, dándole el aspecto microscópico caracterísitico a la
epidermis. Dichas capas se conocen comúnmente como estrato basal, granuloso, espinoso y
córneo (Figura 1).

La capa basal se apoya sobre la membrana basal que separa la dermis de la epidermis. Está
formada por queratinocitos dispuestos en una capa de células cuboideas unidas a la membrana
basal por hemidesmosomas. Entre los queratinocitos de esta capa se disponen los melanocitos,
responsables de la producción y secreción de melanina, pigmento fotoprotector frente a radiación
ultravioleta A. Normalmente, la melanina no es visualizada en el citoplasma del melanocito, ya que
es rápidamente secretada y transportada por pseudópodos del melanocito hacia los
queratinocitos. De esta forma, el queratinocito adquiere la melanina de los melanocitos, y se
protege. La melanina es la responsable del color oscuro de la piel. Los queratinocitos de
individuos de piel oscura poseen mayor melanina almacenada que aquellos presentes en
personas de piel clara. En la capa basal también se pueden encontrar células de Merkel, las
cuales se encuentran asociadas a las terminaciones nerviosas de la dermis y participan en la
sensación táctil.

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El estrato espinoso debe su nombre a la presencia de “espinas” en los espacios intercelulares,
las cuales se detectan a gran aumento. Estas “espinas” corresponden a los desmosomas,
estructuras encargadas de la adhesión entre las células, las cuales se caracterizan por presentar
forma polihédrica y disponerse en 3 a 8 capas de células. Presentan en su citoplasma haces de
filamentos los cuales convergen en los desmosomas. Los desmosomas poseen funciones varias,
como mencionado anteriormente, mantienen unidas a las células del epitelio, permitiendo que las
células mantengan su forma y que la lámina epitelial exista en forma estable. Además, son
importantes en el Sistema Inmune Innato, pues permite establecer uniones muy resistentes
evitando la separación de las células epiteliales por acción mecánica o por presión.

El estrato granuloso se caracteriza por presentar queratinocitos con alto contenido de gránulos
basófilos citoplasmáticos. Dichos gránulos son importantes en el desarrollo de la estructura
cornificada. A medida que los queratinocitos ascienden y aumenta su grado de diferenciación,
éstos se vuelven más aplanados.

La porción más superficial está constituída por el estrato córneo, formada por corneocitos. Los
mismos carecen de núcleo y se disponen formando una red compacta de proteínas y glicolípidos.
El espesor del estrato córneo puede variar en función de la zona anatómica, siendo máximo en
palmas y plantas.

El ciclo desde que el queratinocito sale de la capa basal hasta que se desprende de la piel por
descamación dura 28 días en promedio.

Por otro lado, la dermis es un tejido conectivo constituído por fibras, filamentos y células, los
cuales alojan vasos sanguíneos, linfáticos, terminaciones nerviosas, así como los anexos que
constituyen las glándulas sudoríparas y las unidades pilosebacéas. En cuanto a los componentes
celulares de la dermis, éstos se pueden clasificar en células residentes (como los fibroblastos y
mastocitos) o transitorias (como las células inmunes circulantes, entre ellas células dendríticas y
linfocitos T ).

Al igual que la epidermis, la dermis se puede dividir en zonas: la dermis papilar, que se encuentra
inmediatamente por debajo de la membrana basal; y la dermis reticular, ubicada más
profundamente (Figura 1). La dermis papilar está compuesta por fibras de colágeno irregular
eosinofílicas, y presenta ondulaciones hacia la epidermis denominadas papilas dérmicas que se
complementan con las crestas epidérmicas. Asimismo, contiene terminaciones nerviosas,
mecanorreceptores (como los corpúsculos de Meissner), y el plexo vascular superficial,
compuesto por plexos arteriales, venosos y linfáticos. La dermis reticular es una capa más
gruesa que la papilar, y posee el plexo vascular profundo, así como los corpúsculos de Paccini,
encargados de la sensibilidad vibratoria y en él se insertan elementos de los anexos cutáneos.

Por último, la hipodermis o panículo adiposo, consiste en tejido adiposo dividido por septos en
lóbulos, y contiene arterias y venas de pequeño calibre.

3
A)

B)

Figura 1. Ariquitectura y componentes celulares de la piel.

La piel normal humana está formada por una capa de epidermis escamosa estratificada: estrato córneo
(SC), estrato granuloso (SG), estrato espinoso (SS) y capa celular basal (SB). En la epidermis se
encuentran los queratinocitos, células de Langerhans (LC) y melanocitos. La capa adyacente, formada por
la dermis, está constituída por endotelio alineado con vénulas e incluye células mastocíticas angiocéntricas
y dendrocitos dermales. La dermis intersticial contiene colágeno con fibroblastos y linfocitos T. La dermis
puede dividirse en dos subcapas, la papilar y la reticular.
Extraído de Nickoloff, 2007. Skin: Immunological Defence Mechanisms.

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Componentes celulares de la piel

En la epidermis residen difirentes tipos celulares, dentro de los cuales se destacan los
melanocitos, los queratinocitos, las células de Lanherhans y los linfocitos T intraepidérmicos. Por
otro lado, en la dermis se localizan células dendríticas, linfocitos T CD4, linfocitos T , células
NKT, macófagos y mastocitos (Figura 2). Los diferentes tipos de células presentes en la piel se
pueden clasificar en residentes, reclutadas y recirculantes (Tabla I).

Las células residentes son aquellas que siempre se ubican en la piel. Ejemplos de células
residentes de la inmunidad innata lo constituyen los queratinocitos, los mastocitos, los macrófagos
(en la piel se denominan histiocitos) y células dendríticas. Dentro de las células residentes
pertenecientes a la inmunidad adaptativa encontramos a los linfocitos T CD8+, predominantes en
piel, o a los B, principalmente en mucosas.

Las células reclutadas son aquellas que ante una injuria o proceso inflamatorio son llamadas
para ayudar a combatir la infección. Entre ellas encontramos macrófagos, neutrófilos y mastocitos.
También pueden ser reclutados los linfocitos T, mientras que los B lo son en menor medida.

Las células recirculantes son aquellas que van y vienen de la piel a la sangre y viceversa, como
por ejemplo son las células Natural killer (NK), las células dendríticas, así como los linfocitos T.

A continuación detallaremos las características y funciones principales de las células que

componen la piel y que poseen funciones inmunológicas.

Tabla I. Componentes celulares del Sistema Inmune Cutáneo.

CÉLULAS CÉLULAS CÉLULAS

RESIDENTES RECLUTADAS RECIRCULANTES

Queratinocitos Granulocitos NK
INNATA Mastocitos Mastocitos
Macrófagos tisulares Monocitos/macrófagos
Células dendríticas Células dendríticas
Linfocitos T 
Células NKT

Linfocitos T CLA+ Linfocitos T Linfocitos T

Linfocitos B
ADAPTATIVA Macrófagos tisulares Granulocitos
Mastocitos Mastocitos
Células dendríticas Células dendríticas

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 Figura 2. Anatomía de la piel y efectores celulares.

La estructura de la piel refleja su gran complejidad y sus funciones como barrera protectora en mantener la
temperatura corporal, integrar información sensorial del ambiente y en poseer un papel activo y primordial
en el Sistema Inmune. La epidermis contiene el estrato basal, el estrato espinoso, el estrato granuloso y el
estrato córneo, la capa más superficial. Este último es el responsable de la función vital de la piel como
barrera. Las células especializadas de la epidermis comprenden melanocitos (que producen el pigmento
melanina) y las células de Langerhans. Además, se pueden encontrar en el estrato basal y en el espinoso,
escasas células T, principalmente células T CD8+ citotóxicas. La dermis está compuesta por colágeno,
tejido elástico y fibras reticulares. Contiene diferentes tipos de células especializadas, como distintos tipos
de células dendríticas (dermales o plasmacitoides), de células T (células T CD4+ cooperadoras Th1, Th2 o
Th17, así como células T y células NKT. Además, también se encuentran macrófagos, mastocitos y
fibroblastos. La dermis también se caracteriza por presentar vasos sanguíneos y linfáticos, así como nervios
(no mostrados en la figura).
Extraído de Nestle, et al, 2009. Skin sentinels in health and disease. Nature Rev Immunol 9, 679-691.

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Queratinocitos

Los queratinocitos poseen características que los hacen partícipes activos del Sistema Inmune
Cutáneo. Desde un punto de vista inmunológico, los queratinocitos poseen la capacidad de
reconocer tanto patógenos como daño celular, lo que dispara una serie de eventos que
promueven el desarrollo de la respuesta inflamatoria. Dichos procesos comprenden la secreción
de citoquinas y quimioquinas, metabolitos del ácido araquidónico, componentes del complemento
y péptidos antimicrobianos.

Los queratinocitos cumplen diversas funciones que pasaremos a comentar a continuación:

1- Presentan receptores de reconocimiento de la inmunidad innata.

Los queratinocitos presentan receptores de la inmunidad innata en su membrana denominados
Receptores de Reconocimiento de Patrones o RRP (en inglés, PRR). Dichos receptores son
capaces de reconocer determinados Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (en inglés,
PAMPs) o a daño celular (en inglés, DAMPs). Los PAMPs provienen de organismos patógenos,
mientras que los DAMPs pueden ser ocasionados por sustancias químicas (irritantes) o físicas
(radiaciones UV) (Figura 3). Dentro de los receptores presentes en los queratinocitos destacamos
a los de tipo Toll (TLR) y a los de tipo Nod (NLRs).

En la membrana plasmática de los queratinocitos se han identificado varios tipos de TLR, como
los TLR1, 2, 4, 5 y 6, mientras que en la membrana endosomal se encuentran los TL3 y 9.
Asimismo, una vez que el TLR3 desencadena su cascada de señales, induce la expresión del
TRL7. Estos TLRs conducen a la producción de citoquinas pro-inflamatorias, como la IL-1, IL6 e
IL-12, potenciando respuestas inmunes de tipo Th1. Asimismo, contribuyen a la producción de
IFNs de tipo I.

Los queratinocitos también expresan NLRs, los cuales participan, junto con proteínas
adaptadoras, en la formación del inflamosoma. La pro-caspasa 1, luego de ser activada, cliva los
precursores de las IL-1 e IL-18, conduciendo a su secreción.

2- Producen péptidos anti-microbianos.

Los queratinocitos son capaces de producir péptidos con acción anti-microbiana (Figura 3). Dentro
de los mismos destacamos las defensinas y las catelicidinas. A pesar de que su mecanismo de
acción no se conoce en detalle, se sabe que el mismo se encuentra relacionado con la formación
de poros en la membrana de bacterias u hongos.

En particular, la catelicidina LL-37, una de las más estudiadas, actúa como quimiotáctico
atrayendo neutrófilos, macrófagos, mastocitos y linfocitos T. Dicha catelicidina es secretada y se
encuentra en el sudor, donde es clivada por una serina-proteasas fromando los péptidos RK-31 y
KS-37. Dichos péptidos poseen mayor actividad anti-microbiana que la LL-37 no clivada. Además
de los efectos anti-microbianos y de reclutamiento leucocitario, se ha visto que la LL-37 tiene
efecto en la migración de los queratinocitos durante el proceso de cicatrización de heridas, a
través de la activación del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGF-R).

Las defensinas se pueden subdividir en defensinas tipo alfa y beta. Las de tipo alfa aumentan la
liberación de IL-1 y de TNF por parte del queratinocito. Las defensinas de tipo beta promueven la
liberación de histamina y PGF2 por parte de los mastocitos, atrae células dendríticas inmaduras y
linfocitos T de memoria.
7
La función de los péptidos anti-microbianos se pone en evidencia en diferentes patologías de la
piel. En la Dermatitis atópica, por ejemplo, la cual se encuentra caracterizada fundamentalmente
por un predominio de linfocitos cooperadores Th2, se puede detectar una menor expresión de
péptidos anti-microbianos, lo cual se encuentra asociado frecuentemente a la colonización y
mayor infección bacteriana, fundamentalmente por Staphilococcus aureus.

3- Sintetizan citoquinas, fundamentalmente IL-1, IL-6, IL-10, IL-18 y TNF.

A pesar de contener altos niveles de IL-1 en su citoplasma, en la piel sana los queratinocitos no
son capaces de producirla. Ello se debe a que la IL-1 es sintetizada en su forma inactiva, la pro-
IL-1 (Figura 3). La misma es únicamente secretada en su forma activa de IL-1, lo cual sucede
luego del clivado de la pro-IL-1 por el inflamasoma, desencadenado por una exposición a
estímulos físicos, químicos o biológicos. Este mecanismo de activación de IL-1 preformada le
permite al queratinocito responder rápidamente frente a una injuria, iniciando el proceso
inflamatorio y reparativo.
Los queratinocitos también producen otras citoquinas y quimioquinas (Tabla II), así como
receptores de quimioquinas. Las quimioquinas CCL20, CXCL9, CXCL10 y CXCL11 participan
fundamentalmente en el reclutamiento de linfocitos T, mientras que las CXCL1 y CXCL8 atraen
neutrófilos y la CCL20, células de Langerhans.

4- Pueden actuar como APC no profesionales

En determinadas enfermedades inflamatorias de la piel se ha encontrado queratinocitos que
expresan moléculas del MHC de clase II, lo que les podría permitir presentar antígenos a linfocitos
T memoria.

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 Figura 3. Los queratinocitos detectan la presencia de patógenos o daño celular.

Los queratinocitos son sensores primordiales de la detección de señales de peligro en la piel ya que pueden
reconocer patógenos (PAMPs) o daño celular (DAMPs), ocasionado por ejemplo por sustancias irritantes o
toxinas. Dicho reconocimiento se da gracias a la presencia de TLRs y de la maquinaria necesaria para
formar el inflamasoma. El reconocimiento de PAMPs a través de los TLRs conduce a la activación de
cascadas de señales que confluyen en la producción de péptidos anti-microbianos, citoquinas y
quimoquinas. Los NLRs pueden reconocer PAMPs presentes en el citoplasma celular (como LPS o
flagelina), así como DAMPs y la luz UV, conduciendo la activación del complejo del inflamasoma. Este
complejo multimérico está formado por un NLR, una proteína adaptadora llamada ASC (apoptosis-
associated speck-like protein, que contiene un dominio de reclutamiento de caspasa) y pro-caspasa 1. El
ensamblado del inflamasoma conduce a la activación de caspasa 1, quién procesa pro-IL-1 en su forma
activa IL-1.
Extraído de Nestle, et al, 2009. Skin sentinels in health and disease. Nature Rev Immunol 9, 679-691.

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 Tabla II. Citoquinas producidas por las células del Sistema Inmune Cutáneo.

CITOQUINAS PRO- FUNCIÓN Producidas por:

INFLAMATORIAS

Estimula activación de LT CD4+, promueve Queratinocitos

IL-1 maduración de LB y la actividad de NK, Macrófagos
incrementa moléculas de adhesión, Neutrófilos
quimioatrayente para neutrófilos y macrófagos Células endoteliales
Células epiteliales
Queratinocitos
TNF-α Efecto citotóxico sobre células tumorales, Macrófagos
aumenta moléculas de adhesión, quimioatrayente Linfoctos T
de neutrófilos. Células NK
Mastocitos
Incrementa la secreción de anticuerpos por parte Queratinocitos
IL-6 de células plasmáticas, conjuntamente con IL-1 Macrófagos
actúa en la activación de linfocitos T Linfocitos T
Células endoteliales
Incrementa la expresión de integrinas Céulas estromales
IL-7 involucradas en la adhesión de LT, sobrevida y de médula ósea
proliferación de las células T en la piel Quertinocitos
Otras células (no
linfocitos T)
Queratinocitos
IL-12 Diferenciación a linfocitos Th1 Macrófagos
Células dendríticas
Induce otras citoquinas: TNFa, INF-g, IL-17. Macrófagos
IL-15 Recluta y activa LT y otras células inflamatorias Queratinocitos
Otras células (no
linfocitos T)
Promueva la producción de IL-12, en ausencia de Queratinocitos
IL-18 IL-12 puede estimular la respuesta Th2, Macrófagos
promueve citotoxicidad por NK activados

CITOQUINAS FUNCIÓN Producidas por:

SUPRESORAS

Queratinocitos
IL-1RA (receptor Inhibe competitivamente la unión de IL-1 a su Monocitos
antagonista de IL-1) receptor Macrófagos
Neutrófilos
Células endoteliales
Linfocitos Treg
IL-10 Suprime la producción de citoquinas por parte de Linfocitos Th2
linfocitos Th1 Macrófagos M2
Queratinocitos
Inhibe TNF-a y la producción de IL-1B.
α-MSH Incrementa producción de IL-10, inhibe INF-g e Queratinocitos
IL-12. Inhibe CD-86 y CD-40.
Queratinocitos
Macrófagos
PGE2 Promueve crecimiento de queratinocitos e Linfocitos T
inmunosuprime la respuesta inmune. Células endoteliales
Fibroblastos
Plaquetas

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 Tabla III. Factores de crecimiento producidos por las células del Sistema Inmune Cutáneo.

FACTORES DE FUNCIÓN Producidas por:

CRECIMENTO

Queratinocitos
Estimula macrófagos para actividad Linfocitos T
GM-CSF antimicrobiana, promueve diferenciación de Macrófagos
células de Langerhans Fibroblastos
Células endoteliales

IL-7 Factor de crecimento para Linfocitos B y T Células estromales

Queratinocitos

IL-15 Estimula células T, células NK. Aumenta la Macrófagos

sobrevida de linfocitos T CD8 de memoria.

SCF Induce la proliferación de mastocitos y otras Queratinocitos

(stem cell factor) células hematopoyéticas Células estromales

VEGF Induce angiogénesis Queratinocitos,

células endoteliales

Tabla IV. Quimoquinas producidas por las células del Sistema Inmune Cutáneo.

QUIMIOQUINAS FUNCIÓN

Reclutamiento de linfocitos T cutáneos

CCL-27 Importante en trafico de células T a través de la
piel y en la inflamación

CCL-5 (RANTES) Quimio-atrayente de eosinofilos, linfocitos T y

monocitos, macrófagos, basófilos, eosinófilos,
células dendríticas inmaduras

CCL-17 Reclutamiento de linfocitos Th2, células

dendríticas inmaduras, linfocitos Treg

CXCL-9 (MIG) Quimioatrayente de células Th1, células NK,

linfocitos B, células dendríticas plasmocitoides

CXCL-10 (IP-10) Reclutamiento de linfocitos Th1, células NK,

células B

CCL-20 Atrae linfocitos T memoria, células de

Langerhans, linfocitos B activados, células NKT

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Mastocitos

Los mastocitos se encuentran principalmente en los tejidos conectivos de mucosas o piel, donde
se pueden encontrar hasta 10 mil mastocitos/mm3 rodeando diversas estructuras como los vasos
sanguíneos, folículos pilosos y glándulas sudoríparas o sebáceas. Poseen una vida de meses a
años y pueden proliferar ante determinados estímulos. Los mastocitos presentan gran variedad de
receptores de superficie, dentro de los cuales se destacan los receptores para la porción Fc de las
IgE (FcR), receptores de complemento, de citoquinas, así como diferentes TLRs (Figura 4).

Los mastocitos son comúnmente conocidos por su papel en las reacciones alérgicas mediada por
IgE, pero además tienen una importante función en la defensa contra patógenos: se encuentran
presentes en sitios que son constantemente expuestos al medio ambiente y potencialmente a
microorganismos, como son la mucosa de la vía aérea y el tubo digestivo y la piel. Actúan en la
inmunidad innata como centinelas de patógenos, pudiendo reconocerlos y responder a una
infección secretando mediadores inflamatorios como TNF-alfa y quimioquinas para amplificar la
respuesta (Figura 4). Ello sucede, como mencionamos anteriormente, gracias a la presencia de
una gran variedad de receptores de superficie. Los mastocitos son capaces de reconocer un
agente patógeno o sus productos a través de receptores de tipo Toll (TLRs). Además, pueden ser
activados por los mediadores que se liberan durante la infección, como por ejemplo, componentes
del complemento, endotelina-1, neuropéptidos, citoquinas, o por daño solar (rayos UV).

Ante esta gran variedad de estímulos, los mastocitos se activan, lo que resulta en una rápida
degranulación y posterior liberación de mediadores biológicamente activos con propiedades
vasoactivas, proteolíticas e inflamatorias. Dichos mediadores pueden ser preformados (son los
primeros en liberarse pues ya se encuentran presentes en los gránulos) o sintetizados de novo
(se induce su síntesis luego de la activación, y demoran más tiempo en liberarse).

La activación mastocitaria más estudiada es la mediada por la IgE. Esta inmunoglobulina se une a
los mastocitos a través del receptor para su porción Fc (FcRI) de alta afinidad (Figura 4). Los
mastocitos se activan por el entrecruzamiento del FcRI provocado por la unión de las IgE a
antígenos específicos multivalentes (conocidos como alérgenos). De esta forma, los mastocitos
pueden sensibilizarse frente a un antígeno específico para IgE, constituyendo una reacción de
hipersensiblidad inmediata o de tipo I, mecanismo fisiopatológico de la urticaria y angioedema.

Existen otros estímulos no inmunológicos (como los opiáceos), así como componentes del
Complemento (C3a y C5a), componentes bacterianos a través del TLR, adenosina, citoquinas,
quimoquinas, c-kit, neuropéptidos que pueden provocar la degranulación de los mastocitos por
unión a receptores específicos, independientes de la vía de activación mediada por IgE-FcR
(Figura 4).

Una vez activados, los mastocitos liberan diversos mediadores:

- Mediadores preformados: aminas biogénicas (histamina y serotonina), proteasas neutras
(tripsina), hidrolasas ácidas (sulfatasas, glucoronidasas, hexominidasa), proteoglicanos (heparin y
condroitin sulfato) y factores quimiotácticos (TNF-).
- Mediadores sintetizados de novo: eicosanoides, prostaglandinas (D2, E2, I2) y leucotrienos
(C4, D4, E4). También sintetizan citoquinas y factores de crecimiento (IL-1, IL-4 y TNF,
principalmente).

Dichos mediadores participan de la repuesta inmunológica de diferentes maneras:

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- Las proteasas contribuyen a la degradación de proteínas de patógenos
- La histamina aumenta la permeabilidad capilar y la vaso-dilatación, favoreciendo el reclutamiento
de leucocitos.
- Las prostanglandinas y leucotrienos promueven el reclutamiento de neutrófilos.
- Las quimoquinas y citoquinas contribuyen a la respuesta inmflamatoria e inducen respuestas
celulares adaptativas de tipo Th2.
- El TNF y los eicosanoides promueven el aumento de moléculas de adhesión en el endotelio y
la permeabilidad vascular.

Figura 4. Los mastocitos de la piel detectan y reaccionan a variedad de señales de peligro.

Los mastocitos reconocen PAMPs por distintos PPRs y anticuerpos Ig E mediante receptores Fc, lo que
desencadena la liberación de histamina, citoquinas, proteasas, etc. Ello genera vasodilatación,
reclutamiento de células pro-inflamatorias (eosinófilos, neutrófilos, macrófagos) y prurito.
ET: endotelina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; LN: ganglio linfático.
Extraído de: Metz et al, 2007. Mast cell functions in the innate skin immune system. Immunobiology.

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Células dendríticas

Las células dendríticas (DC) son derivadas de la médula ósea que muestrean el ambiente,
decodifican información, y la trasmiten a las células del Sistema Inmune Adaptativo (linfocitos B y
T). Las DC inician la respuesta inmune, a través de la presentación de antígenos capturados, a
linfocitos T vírgenes en los tejidos linfoides. Se pueden clasificar en células dendríticas clásicas
o convencionales, las se encuentran principalmente en órganos linfoides secundarios, en tejidos
periféricos y en sangre; y en células dendríticas plasmocitoides, las cuales poseen una
morfología similar al plasmocito y poseen la capacidad de producir altas cantidades de INF de tipo
I.

En la piel sana, se pueden distinguir diferentes subgrupos de DC, las cuales se caracterizan por
expresar grupos de marcadores característicos (Figura 5). En la epidermis encontramos
fundamentalmente DC epidérmicas, también conocidas como células de Langerhans (LC). En la
dermis, por otro lado, se distinguen dos tipos de DC dermales: las CD14+ y las CD14- (Figura 5).

Células de Langerhans

Las células dendríticas de la epidermis de origen mieloide, se caracterizan por tener como
marcadores CD1a, CD207 (Langerin), E-caderina y EpCAM (Figura 5). Poseen gránulos
característicos denominados gránulos de Birbeck, los cuales son organelos probablemente
vinculados al procesamiento de antígenos. En condiciones normales, las LC se encuentran
situadas en la capa basal y suprabasal de la epidermis (Figura 6), donde interactúan con los
queratinocitos a través de E-caderina. Dicha interacción mantendría las LC en un estado
inmaduro.

A pesar de la cantidad enorme de estudios relacionados con la dilucidación del papel funcional de
las LC, la función de las mismas in vivo todavía no se comprende totalmente. Como son una de
las primeras DC en ponerse en contacto con los patógenos invasores, se cree que las LC tendrían
capacidad de censar infección, capturar antígenos y poseer funciones inmunogénicas. Luego de
capturar antígenos, las LC pasarían por el proceso de maduración, que involucra un incremento
en la expresión de las moléculas de MHC de clase I y II, así como de moléculas de co-
estimulación como CD40, CD80 y CD86, receptores de quimoquinas como CCR7, así como un
descenso en la expresión de E-caderina, lo cual les permitiría migran hacia los ganglios linfáticos
drenantes, donde presentarían antígenos a las células T. Estudios ex vivo así como in vivo, han
revelado que las LC poseen una capacidad estimulatoria fuerte y que pueden además presentar
antígenos exógenos a células T CD8+ (presentación cruzada).

Además de inducir respuestas inmunes, las LC también podrían estar vinculadas en la generación
de tolerancia en algunas circunstancias, aunque dicho concepto es aún controvertido, ya que
depende del contexto antigénico y celular en donde se estudian.

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 Figura 5. Poblaciones de Células Dendríticas en la piel humana y murina.

a
Marcadores celulares comunes asociados a los diferentes subgrupos de DC encontradas en la piel
humana y murina.
Extraído de Chu et al, 2011. Harnessing dendritic cells in inflammatory skin diseases. Semin. Immunol.
23(1): 28–41.

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Células Dendríticas dermales

En la piel sana, la mayoría de DC dermales son de origen mieloide y expresan CD1c, un

marcador de superficie altamente usado en la identificación del subgrupo de DC mieloides
principal en sangre (Figura 5). Las DC dermales CD1c+ pueden clasificarse en al menos tres
subgrupos, según la expresión de CD1a y CD14. Además, los estudios funcionales de los últimos
años relacionan a cada uno de los subgrupos de CD dermales con funciones diferentes. Por
ejemplo, las DC dermales CD1a+ CD14- aisladas ex vivo poseen un fenotipo maduro y son
potentes inductoras de respuestas alogénicas T CD4+ y CD8+. Sin embargo, las DC dermales
CD14+ tienen un fenotipo asociado a una menor maduración y poseen una capacidad más
reducida en inducir la proliferación celular de linfocitos T vírgenes. Por otro lado, se ha
demostrado que éstas DC dermales son capaces de polarizar las respuestas T CD4+ en células T
cooperadoras foliculares (Thf), las cuales promueven la diferenciación de células B vírgenes
(Figura 6).

Otro de los subgrupos de DC dermales más estudiado, es el de las DC dermales murinas CD207+
CD103+ (Figura 5). Estas células tienen un origen y función diferentes al de las LC epidérmicas y
son capaces de cros-presentar antígenos virales derivados de la epidermis así como antígenos
propios, a los linfocitos T CD8+ en los ganglios linfoides drenantes (Figura 6). Sin embargo,
todavía se desconoce si este subgrupo de DC dermales murinas corresponde a las DC dermales
CD207+ CD103+ en la piel humana.

Células Dendríticas plasmocitoides

Las células dendríticas plasmocitoides (pDC), de origen linfoide, no suelen encontrarse en la

piel sana, pero en la piel inflamada se encuentran en altos niveles, como en la Psoriasis o en el
Lupus sistémico eritematoso (LES). Diferentes factores quimotácticos participarían en el
reclutamiento de las pDC en los tejidos periféricos. El receptor de quimoquinas CXCR3 expresado
en pDC puede mediar su migración en respuesta a las quimoquinas inflamatorias CXCL8,
CXCL10 y CXCCL11.

Las pDC juegan un papel primordial en la inmunidad anti-viral, debido a su capacidad

extraordinaria de producir altas cantidades de IFN de tipo I, en respuesta a las infecciones virales.
Dicha función está relacionada con la expresión endosomal selectiva de TLR7 y TLR9, los cuales
reconocen ARN y ADN de simple hebra derivados de patógenos.

16
 Figura 6. Los diferentes subgrupos de células dendríticas en la piel y su función en la
homeostasis tisular.

La piel sana comprende una compleja red de células dendríticas (DC) las cuales juegan un papel importante
+
durante la homeostasis. En condiciones basales, las DC dermales CD207 (encontradas en la dermis
murina) pueden capturar células muertas así como antígenos tisulares y promover la tolerancia celular T a
través de la presentación cruzada o la inducción de linfocitos Treg en los ganglios linfoides drenantes.
En el caso de daño tisular o infección, las células de Langerhans (LC) y las DC dermales pueden iniciar
respuestas de tipo T citotóxicas a través de la presentación cruzada. Por otra parte, las LC infectadas que
mueren por apoptosis o necrosis podrían transferir antígenos a otras células capaces de presentar
+
antígenos de forma cruzada. Las DC dermales CD14 inducirían la polarización a linfocitos T cooperadores
de tipo folicular (Thf), los cuales a su vez, promueven el desarrollo de células B. Por otro lado, otras DC
+
dermales (incluyendo las DC dermales CD1a ) pueden iniciar respuestas T cooperadoras que podrían estar
mantenidas por las pDC a través de su producción de IFN-α.
Las líneas punteadas se refieren a relaciones especulativas/putativas.
Extraído de Chu et al, 2011. Harnessing dendritic cells in inflammatory skin diseases. Semin. Immunol.
23(1): 28–41.

17
Linfocitos T

La piel contiene dos veces más de linfocitos T (LT) que la sangre. En las capa basal y suprabasal
de la epidermis predominan los LT CD8+, mientras que en la dermis hay igual cantidad de LT
CD4+ y LT CD8+ y se ubican alrededor de vénulas post-capilares. Residen y recirculan entre la
piel y los órganos linfoides, teniendo receptores específicos que le permiten un “skin homing”,
mediante la expresión del CLA (cutaneous lhymphocite antigen) cuyo ligando es la E-selectina en
el endotelio vascular. Los LT memoria específicos de la piel ganan sus propiedades de “sking
homing” por un proceso llamado “imprinting”, en el que debe existir contacto con célula dendríticas
derivadas de la piel y los LT.

En la piel se encuentran diferentes tipos de linfocitos T, como los LT CD4+, LT CD8+, así como
linfocitos T no convencionales como los T (gama delta) y los NKT. Allí, se desempeñan como
centinelas locales, proporcionando una rápida respuesta con el re-encuentro frente a un antígeno
específico e inmunovigilancia contra el desarrollo de neoplasias cutáneas. Estas funciones se
evidencian en los pacientes con trasplante renal que son sometidos a una inmunosupresión
farmacológica prolongada. Dichos pacientes presentan menor número de linfocitos T, tanto en
epidermis como en dermis, comparado con individuos sanos de la misma edad, lo cual se asocia a
un mayor riesgo de desarrollar tumores de piel, especialmente carcinoma espinocelular y adquirir
infecciones virales oportunistas, llevando por ejemplo, a la aparición de verrugas. De las células T
destacaremos a los linfocitos Th22 y los T.

Además de los linfocitos T cooperadores Th1, Th2 y Th17, existe otro tipo de linfocitos T
cooperadores capaces de ser reclutados por la piel: los Th22. Se trata de linfocitos T CD4+ que
producen altas cantidades de IL-22, así como TNF-alfa y factores de crecimiento. La IL-22 puede
actuar sobre los queratinocitos, así como las células de riñón, hígado, pulmón y páncreas,
mientras que no actúa sobre leucocitos, ya que no expresan el receptor para esta citoquina. Dicho
receptor de IL-22 se puede expresar en la membrana de las células ya mencionadas, pero
también se puede presentar de forma soluble (denominado IL-22-BP, proteína de unión a IL-22).
La IL-22 actúa de forma sinérgica con la IL-17, en la inducción de péptidos anti-microbianos. Se
ha encontrado que la IL-22 estaría involucrada en la defensa contra ciertas bacterias y virus. Por
ejemplo, la IL-22 se ha visto aumentada en pacientes resistentes al HIV. Además, se ha reportado
que la candidiasis cutáneo-mucosa crónica estaría asociada a un bajo nivel de IL-22.

Como dicho anteriormente, en la piel se encuentran además linfocitos T no convencionales, como

los linfocitos T y las células NKT. Ambos tipos de células son citolíticas a través de un
mecanismo que involucra perforinas y granzimas. Además, a través de la producción de TNF-alfa
e IFN-gama, pueden activar a células dendríticas dermales, así como promover la producción de
citoquinas que estimulan a LT cooperadores.

Los linfocitos T corresponden al 2-9 % de los LT de la dermis y del 1-10% en la epidermis.
Expresan NKGD2 que están vinculados a la regulación del cáncer de piel. Están involucradas en
la producción de péptidos anti-microbianos como la catelicidinas y factores de crecimiento que
ayudan a la cicatrización. Los linfocitos T se encuentran aumentados en pacientes afectados
con melanoma, lepra, psoriasis, LES.

18
Macrófagos

Los monocitos representan el 2% de los leucocitos presentes en sangre periférica. Ante diferentes
estímulos, acceden a los tejidos, donde se diferencian en macrófagos. Los macrófagos presentes
en la piel se denominan histiocitos.

Cumplen diversas funciones efectoras, entre ellas, median la destrucción de patógenos a través
del proceso de fagocitosis, el cual incluye degradación microbiana mediada por NADPH-oxidasa,
especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno, y acción lítica mediada por proteasas.

El reconocimiento de patógenos, así como de otras moléculas del sistema inmune, se encuentra
mediado por diferentes receptores presentes en su membrana. Dentro de éstos, se destacan
diversos TLRs, CLRs, receptores barrenderos (scavengers), receptores de moléculas del
complemento (como CR3) capaces de mediar la opsonización de patógenos. También presentan
receptores de adhesión, destacándose las integrinas, las cuales participan en el reconocimiento
de la matriz extracelular, su adhesión y migración a través de la misma. Los macrófagos también
son capaces de reconocer células apoptóticas (mediante receptores scavanger) y eliminarlas.

Por otro lado, los macrófagos también pueden, ante diversos estímulos, producir citoquinas,
componentes del complemento, factores de coagulación (como el factor tisular), así como
prostaglandinas y tromboxanos.

Los macrófagos son células con gran plasticidad, las cuales, según el tipo de estímulo del medio
en que se encuentren, pueden adquirir determinados fenotipos, que se encuentran asociados a
funciones diferentes. En este sentido, los macrófagos se pueden dividir en 2 sub-poblaciones
(Figura 7):
- M1 o macrófagos de activación clásica: son aquellos activados en condiciones pro-
inflamatorias y cuya activación resulta en la producción de TNF, IL-1, IL-6, entre otras. Tienen
propiedades microbicidas y anti-tumorales.
- M2 o macrófagos de activación alternativa: corresponden a los macrófagos activados en
presencia de IL-4 e IL-13. Se encuentran relacionados con los procesos de reparación y de
vascularización. Este tipo de macrófagos puede sub-dividirse a su vez en tres clases: M2a y b
(que promueven la diferenciación de células T a Th2) y M2c (involucradas con el remodelamiento
tisular).

Los macrófagos juegan un papel muy importante en la reparación de heridas y cicatrización. En la

primera etapa ante una injuria cumplen una función pro-inflamatoria: producen citoquinas,
moléculas del complemento, presentan antígenos y favorecen la fagocitosis. En esta etapa el sub-
tipo de macrófago que predomina es el M1. Durante la fase proliferativa, los M2 son protagonistas,
estimulan la proliferación de tejido conectivo, endotelial y epitelial; inducen a los queratinocitos y a
los fibroblastos a producir la formación de matriz extracelular, la re-epitalización y contribuyen a la
angiogénesis.

19
 Figura 7. Funciones de las diferentes poblaciones de macrófagos.

La exposición de macrófagos a IFNgama y LPS los polariza a M1, los cuales poseen propiedades
citotóxicas y anti-tumorales, mientras que los macrófagos de tipo M2 poseen actividades inmuno-
reguladoras. En particular, los M2a (inducidos por IL-4 e IL-13) y M2b (inducido por una combinación de
complejos inmunes y TLR o agonistas de IL-1R) ejercen funciones inmunoreguladoras, conduciendo a
respuestas de tipo Th2, mientras que los M2c (inducidos por IL-10) están relacionados con la supresión de
respuestas inmunes y remodelamiento tisular.
Abreviaciones: DTH, delayed-type hypersensitivity; IC, immuno-complejos; iNOS, Oxido nítrico sintasa
inducible; LPS, lipopolisacárido; MR, receptor de manosa; PTX3, pentraxina; RNI, intermediarios reactivos
del nitrógeno; ROI, intermediarios reactivos del oxígenos; SLAM, molécula de activación de señalización
linfocítica; SRs, receptores scavenger (barrenderos) receptors; TLR, receptor de tipo Toll.
Extraído de Mantovani et al. 2004. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and
polarization. Trends in Immunology Vol 25 (12): 677-686.

20
Fisiología inmunológica normal del la piel

La piel puede estar expuestas a agresores de diferente naturaleza, como químicos (sustancias
irritantes), físicos (luz ultravioleta) o biológicos (patógenos). A continuación explicaremos el
funcionamiento normal de la piel frente a algunas de estas agresiones.

Respuesta normal inmunológica frente a patógenos

Respuesta primaria

Si un patógeno logra atravesar las barreras físicas y químicas de la piel, el Sistema inmune
cutáneo inducirá una respuesta inmune primaria, la cual transcurre principalmente en tres etapas
(Figura 8, panel izquierdo).

1)- Las células dendríticas reconocen porciones de patógenos a través de sus receptores de
reconocimiento PRR, como los TLRs, CLRs, NLRs, entre otros, mientras que los queratinocitos lo
hacen fundamentalmente a través de los TLRs y NLRs. A continuación, tanto las células
dendríticas como los queratinocitos producen citoquinas (IL-1, TNF, IFN de tipo I), así como
quimoquinas y moléculas de adhesión endotelial (ICAM, E-selectina), las cuales contribuyen al
reclutamiento de leucocitos y a la generación de un ambiente pro-inflamatorio.

2)- Concomitantemente a la generación del ambiente pro-inflamatorio, las células dendríticas

participan en la captación y procesamiento de antígenos, lo cual conduce a la presentación
antigénica en el contexto del MHC de clase II. La migración hacia el ganglio linfático a través de
los vasos linfáticos aferentes, les permiten presentar dichos antígenos a los linfocitos T vírgenes,
luego de lo cual los linfocitos T se diferencian y polarizan en linfocitos T de memoria efectores y
linfocitos T de memoria central. Estos últimos se caracterizan por expresar CCR7, así como L-
selectinas y adresinas, quienes son responsables de que dichos linfocitos permanezcan en el
ganglio linfático. Sin embargo, los linfocitos T memoria efectores poseen otra serie de moléculas
en su membrana, como CCR4 y CLA, característicos de los linfocitos T residentes en la piel.

3)- Los linfocitos T memoria efectores abandonan el ganglio linfático y entran en la circulación,
donde migran a la piel y cumplirán sus funciones efectoras, las cuales dependerán de su previa
diferenciación a Th1, Th2 o Th17, ante un segundo encuentro con los antígenos. Si bien la
mayoría de estos linfocitos se dirige al sector de la piel que se encuentra afectado, también
pueden ir a otros ganglios linfáticos libres de antígenos y a otros tejidos como el pulmón.

Respuesta secundaria

Ante una segunda exposición al mismo patógeno, las células dendríticas captan y procesan
antígenos, presentándolo a los linfocitos T memoria efectores que ya reside en la piel (Figura 7,
panel derecho). La inflamación local también puede reclutar otros linfocitos T no específicos.
Finalmente, las células dendríticas migran hacia el ganglio linfático, donde puede presentar
antígenos a linfocitos T de memoria central, dando lugar a nuevas poblaciones de linfocitos T
efectores.

Es importante aclarar que alrededor de un 10 % de los linfocitos T residentes en la piel está

constituído por linfocitos T reguladores (Foxp3+). Los mismos, mantienen la homeostasis en la piel
normal y suprimen la actividad de otros linfocitos T.

21
 Figura 8. Respuesta inmune en la piel frente a patógenos.

Luego de una primera infección en la piel (izquierda) con un patógeno, las DC dermales (DDC) toman los
antígenos foráneos (Ags) y los presentan a los linfocitos T vírgenes en los ganglios linfoides drenantes de la
piel, inicipando el proceso de inmunidad adaptativa. De esta forma, se generan linfocitos T de memoria
central (Tcm) específicos de antígeno (que expresan CCR7 y CD62L y residen en los ganglios linfáticos) y
linfocitos T efectores de memoria (Tem) (que exrpesan CLA, CCR4 y CCR10). Las células Tem migran hacia
los sitios de infección en la piel y permanecen allí hasta que el patógeno se haya eliminado, donde se
transforman en linfocitos T memoria tejido-residente (Trm).
Ante un segundo encuentro con el mismo antígeno (derecha), las DDC presentan el antígeno in situ a las
Trm, permitiendo una ràpida respuesta local ante la re-infección. Además, las DDC presentan Ag a las
células Tcm en los ganglios linfoides drenantes de la piel, generando otra población de Tem que migran
hacia la piel y contribuyen a la eliminación del patógeno.
Extraído de Di Meglio, et al 2011; The multiasking organ: Recent insights into sikin Immune function;
Immunity 35: 857-869.

22
Respuesta normal inmunológica frente a daño (UV)

La radiación ultravioleta (UV) puede activar diversos componentes del sistema inmune cutáneo y
conducir al desarrollo de una respuesta inmune, la cual, según la intensidad y/o dosis de la
radiación, puede ser pro-inflamatoria o supresora. Es importante destacar el papel fundamental de
la melanina en la disipación de la radiación UV, constituyendo de esta forma, la primera línea de
defensa contra la misma. Sin embargo, aquella radiación UV que no es disipada puede generar
daño celular mediante la producción de especies reactivas del oxígeno o daño directo en el ADN
mediante la generación de dímeros de pirimidinas, promoviendo la aparición de mutaciones.

Los mecanismos que involucran la inducción de una respuesta pro-inflamatoria inducida por los
rayos UV comprenden:
 Activación de queratinocitos, mastocitos y células dendríticas que reconocen patrones asociados
a daño celular (DAMPs), a través, fundamentalmente, de los NLRs. Dicha interacción induce la
producción de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF), moléculas de adhesión endotelial y
quimoquinas, que favorecen el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos. En particular, la
producción de TNF-alfa se correlaciona con daño en el ADN.
 Liberación y re-distribución de auto-antígenos secuestrados en células dañadas por UV.
 Alteración de proteínas propias, convirtiéndolas en inmunogénicas.

Por otro lado, como mencionamos anteriormente, las radiaciones UV pueden inducir respuestas
inmunes supresoras mediante:
 La inducción de apoptosis de linfocitos T.
 La producción de IL-10 por parte de macrófagos o queratinocitos expuestos a UV, conduciendo
a una disminución de la expresión de las moléculas de MHC de clase II y de moléculas co-
estimuladoras.
 Inducción de linfocitos T reguladores.
 Disminución de la capacidad de presentación de las células de Langerhans.

Como mencionamos previamente, dependiendo de la intensidad y/o dosis de la radiación UV, la

respuesta inmune inducida puede ser pro-inflamatoria o supresora. En términos generales, ante
bajas dosis de radiación UV la respuesta inmune predominante es la inmunorreguladora. Sin
embargo, cuando estamos expuestos de forma intensa al sol generalmente la respuesta es
inflamatoria. Es conocido el efecto de las radiaciones UV en la mejoría de ciertas enfermedades
de la piel como la psoriasis y la dermatitis atópica, en base a esto se ha desarrollado la
fototerapia, la cual se basa en la irradiación de un paciente con luz UV con una longitud de onda
determinada, dentro del rango del UVA y UVB. La dosis, el rango y el tiempo de exposición
dependerán del fototipo del paciente y de la patología que posee. El fundamento para su uso es
por su efecto inmunosupresor. Por ejemplo, en la psoriasis este tipo de tratamiento produce
disminución de la respuesta inmunológica junto con apoptosis de los queratinocitos por daño en el
ADN, lo que lleva a la disminución de las heridas.

23
Base inmunológica de patologías asociadas a la piel

A continuación describiremos la inmunopatogenia de determinadas enfermedades de la piel, como

la Psoriasis, la Dermatitis atópica y la Lepra.

Dermatitis atópica

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, que cursa en
empujes y remisiones, caracterizada por inflamación, xerosis (piel seca, descamativa) y prurito
importante. Usualmente se inicia en la infancia, en el 75% de los casos aparece antes del año y el
95% antes de los 5 años de edad.

Las lesiones eccematosas varían de acuerdo a la etapa evolutiva y a la edad del paciente (Figura
9A). El diagnóstico de la DA es clínico y no existe ninguna prueba clínica o paraclínica común a
todos los pacientes afectados. A menudo se asocia con otras manifestaciones de la enfermedad
atópica, como asma, rinoconjuntivitis alérgica y alergia alimentaria aunque a veces la DA es la
única manifestación de atopia.

La fisiopatología de la DA es compleja: se trata de una patología multifactorial que involucra

alteración de la barrera cutánea y defectos en la respuesta inmune innata y adaptativa,
desencadenada por factores medio-ambientales y/o genéticos. Existe una hiper-rreactividad a
sustancias medioambientales comunes (inocuas para la mayoría) denominados alérgenos, con
una hiper-producción de IgE específica, este mecanismo se presenta en 80% de los pacientes,
denominada extrínseca. En el 20% restante la única manifestación es la dermatitis atópica, sin
elevación de los valores séricos de IgE y no es posible detectar anticuerpos IgE circulantes
específicos, se denomina intrínseca. Los mecanismos patogénicos son aparentemente diferentes.
Nos referiremos específicamente a la forma extrínseca.

La DA tiene un componente genético hereditario ampliamente reconocido, las mutaciones

genéticas se pueden dividir en: i) genes que codifican proteínas epidérmicas estructurales; y ii)
genes que codifican elementos del sistema inmune.

Las proteínas epidérmicas estructurales son elementos fundamentales para el correcto

ensamblaje y función de la piel como barrera. Algunas de éstas son: filagrina, claudina,
desmogelina, ceramidas. Se ha encontrado que el 50% de los pacientes con DA tiene mutaciones
en el gen de la filagrina. Ésta es una proteína agregadora de filamentos que se encuentra en los
cuerpos lamelares de los queratinocitos de la capa granulosa. Cuando es liberada participa en el
ensamblaje de la capa córnea y forma parte del Factor de Humedad Natural, importante para
prevenir la pérdida transdérmica de agua. Además, los productos de degradación de la filagrina,
como el ácido urocánico, contribuyen a la función de barrera brindando acidez. Todo ésto produce
una alteración de la barrera cutánea la cual permite el fácil acceso de alergenos y antígenos
microbianos, siendo éste el primer evento en el desarrollo de DA.

La inflamación en el inicio de la DA es un proceso independiente de IgE. Actualmente se plantea

que el desarrollo de lesiones se puede dar sin sensibilización alérgica y que posteriormente estos
niños se sensibilizaran; el alérgeno responsable dependerá de la edad, siendo más frecuente en
los menores de dos años los alérgenos alimentarios y en mayores los aeroalergénos. Estos
antígenos desencadenan una respuesta de hipersensibilidad tipo I o inmediata que comprende
dos etapas principales: la sensibilización y el desencadenamiento.

24
De esta forma, ante el primer contacto (sensibilización) con la molécula o antígeno:
1- Las células de Langerhans captan y las células dendríticas dérmicas, procesan y presentan el
antígeno a los linfocitos T CD4+ en el ganglio linfático regional.
2- Posteriormente, los linfocitos T CD4+ se diferencian fundamentalmente hacia Th2, promoviendo
la producción de IgE por parte de las células B. Estos linfocitos Th2 presentan en su superficie el
antígeno linfocitario cutáneo (CLA) importante para su migración a la piel.
3- Finalmente, las IgE se unen a través de su porción Fc a receptores FcER1, presentes en
mastocitos cutáneos, y en menor medida a basófilos.
En el caso de una re-exposición al antígeno (desencadenamiento), los antígenos (alérgenos) se
unen a las IgE fijadas en los mastocitos (por lo menos a dos receptores adyacentes) y a basófilos.
Ello induce la liberación inmediata de los distintos mediadores presentes en los gránulos
citoplasmáticos de estas células y citoquinas, ocasionando un influjo de células TH2 que liberan
IL-4 e IL-5 que recluta eosinófilos a la piel inflamada que a su vez producen IL-1, IL-6 y TGF-.

En particular, la fase aguda de la dermatitis atópica se caracteriza principalmente por la

presencia de un número elevado de linfocitos Th2 y alta producción de IL-4 e IL-13. Estas últimas,
no sólo son responsables del cambio de clase a IgE, sino que además tienen un efecto directo
sobre la epidermis, inhibiendo la diferenciación terminal y producción de péptidos anti-
microbianos, favoreciendo los trastornos de la barrera cutánea, lo que aumenta la susceptibilidad
a infecciones bacterianas. En esta etapa aparecen un nuevo tipo de células dendríticas
denominado IDECs o células dendríticas inflamatorias epidérmicas (del ingles; inflammatory
dendritic epidermal cells). Actualmente se piensa que las IDECs se diferencian de células
monocíticas de sangre periférica, mientras migran al sitio de lesión de DA por influencia de GM-
CSF, IL-4 e IL-13. Se localizan en la epidermis y expresan CD1a, CD11b, CD11c, MCHII. Sin
embargo, no presentan gránulos de Birbeck como las células de Langerhans y presentan más
moléculas co-estimuladoras que éstas. También existe otra subpoblación de células dendríticas
inflamatorias en la dermis, denominadas IDCs, las cuales poseen altos niveles de receptores para
la linfopoyetina estromal tímica o TSLP (del ingles thymic stromal linphopoiethin). Dicha
citoquina es producida por los queratinocitos en respuesta a diversos estímulos (alérgenos,
microbianos, IL-4 e IL-13), y estimula a las IDCs a promover una respuesta Th2, perpetuando este
tipo de respuesta en la DA (Figura 9B).

Por otro lado, en la fase crónica de la enfermedad, el contexto inmunológico cambia, siendo los
protagonistas, en este caso, los linfocitos T de tipo 22: tanto linfocitos CD4+ Th22 como CD8+
Tc22. Estos, producen altas cantidades de IL-22, e inducen, a través de la unión con el receptor de
IL-22 presente en los queratinocitos epidérmicos, defectos en la cornificación, en la diferenciación
terminal e hiperplasia epidérmica, agravando los trastornos de la barrera (Figura 9B).

También en esta fase participan los linfocitos Th1, en su diferenciación están involucradas las
IDECs mediante la secreción de IL-12 e IL-18.

25
A)
(a) (b) (c)

B)

Figura 9. Fases clínicas y algunos mecanismos inmunológicos involucrados en la DA.

A) La DA se puede dividir clínicamente en 3 fases. (a) Fase del lactante, presenta lesiones en zonas
convexas (mejillas, cuero cabelludo, cara extensora de miembros). (b) Fase del niño, afecta áreas
cóncavas, flexurales (hueco poplíteo y región antecubital). Puede afectar además cuello, muñecas, tobillo,
pliegue glúteo y retroauricular (c) Fase del adolescente-adulto, igual localización que en el niño con más
afección de manos y areola mamaria.
B) En los pacientes con DA, el daño de la piel que la impide actuar como barrera e impedir la entrada de
alérgenos y de componentes microbianos, los cuales entran en contácto con células dendríticas (DC). Las
DC estimuladoas por TSLP amplifican la polarización Th2, y diferentes subtipos de DC inflamatorias son
recluatadas en la epidermis y dermis.
Eo, Eosinófilo; INF-R, receptor de IFN-γ; IP-10, proteína 10 inducible de interferón; M, mastocito; p-STAT1,
Factor de transcripción de activación 1 y transductor de señales fosforilado; Treg, linfocito T regulador.
De Novak, 2012. An update on the role of human dendritic cells in patients with atopic dermatitis. J Allergy
Clinical Immunology 129: 879-886.

26
Psoriasis

La psorasis es una enfermedad crónica inflamatoria sistémica que cursa con empujes y
remisiones y, aunque involucra principalmente la piel, puede comprometer otras estructuras como
articulaciones, cuero cabelludo y uñas. Esta enfermedad resulta de una predisposición poligénica
combinada con factores gatilladores. Afecta entre un 2 a 4 % de la población y existen diferentes
formas de presentación, siendo la psoriasis vulgar en placas la forma más frecuente (Figura 10A).

La psoriasis se caracteriza por la proliferación exagerada de los queratinocitos como respuesta a

la activación del sistema inmune por medio de linfocitos T en regiones cutáneas focales. En las
etapas iniciales de la Psoriasis, existen gatilladores medioambientales que desencadenan la
respuesta inmunológica. Los queratinocitos liberan ADN, éste se une a la catelicidina (LL37),
formando un complejo LL37/ADN, el cual activa las células dendríticas plasmocitoides, pDC, que
producen altas cantidades de IFN-. Éste, junto con otras citoquinas producidas por los
queratinocitos como IL-1β e IL-6 inducen la diferenciación y maduración de las células dendríticas
denominadas TIP-DCs (del ingles: TNF and iNOS production dendritic cells). Las TIP-DC
activadas viajan al ganglio linfático regional donde presentan un antígeno aún desconocido a las
células T naive. Producen TNF-, iNOS, IL-20, IL-23 la cual induce una respuesta Th1 y Th17.
Ambos tipos celulares expresan la molécula CLA y migran hacia la dermis para formar la placa de
psoriasis.

En la etapa aguda el rol primordial lo tienen los LTh1 que producen INF- induciendo a los
queratinocitos a producir citoquinas proinflamatorias, incrementando el factor de crecimiento
vascular promoviendo la angiogénesis.

En la etapa más crónica, los LTh17 son los que tiene el rol más importante (aunque también
pueden participar los Th22), la IL-17 induce a los queratinocitos a producir quimioquinas, como
CCL20, para atraer LT, neutrófilos y DCs. Al mismo tiempo induce la producción de péptidos
antimicrobianos como las defensinas y las catelecidinas (LL37). El aumento de la LL37 resulta en
la auto-amplificación de un bucle inflamatorio al formar los complejos LL37/ADN, que siguen la vía
ya descrita, cronificando la respuesta inmune.

27
A)

B)

Figura 10. Mecanismos inmunológicos en la Psoriasis.

A) Placa clásica de psoriasis vulgar. Se observa una placa eritematosa, con escama blanca adherente que
no sobrepasa los bordes del eritema.
B) Determinados factores ambientales gatillan el desarrollo de psoriasis en individuos geneticamente
predispuestos. En la fase inicial, los queratinocitos liberan su propio ADN en respuesta al estrés. Dicho ADN
forma complejos con la catelicidina anti-microbionana LL37, quien a su vez activa a las células dendríticas

28
plasmacitoides (pDC) que producen IFNalfa. Las citoquinas IL-1beta, IL-6, TNF, producidas por
queratinocitos, así como el IFNalfa producido por las pDC, activan a las DC dermales. Éstas migran a los
ganglios linfoides drenantes y presentan antígenos (aún no determinados) a las células T vírgenes y
promueven su diferenciación en Th1 y/o Th17. Los linfocitos Th1 (que expresan CLA, CXCR3, CCR4) y los
Th17 (expresando CLA, CCR4 y CCR6) migran vía los vasos linfáticos y sanguíneos hacia la dermis
psoriática, atraídos por las quimoquinas producidas por los queratinocitos (CCL20, CXCL9, CXCL10,
CXCL11), lo cual conduce a la formación de placas de psoriasis. Los linfocitos Th17 secretan IL-17A, IL-17F
e IL-22, las cuales estimulan la proliferación de los queratinocitos y la liberación de beta-defensinas (de tipo
1 y 2 y S100A7 y S100A9) y de quimoquinas reclutadoras de neutrófilos (CXCL1, CXCL3, CXCL5 y CXCL8).
Además, las DC inflamatorias producen IL-23, óxido nítrico (NO), radicales libres y TNF.
En la interfase dermo-epidermal, las células CD8+ de memoria (que expresan VLA 1) interaccionan con
colágeno IV, permitiendo su entrada a la epidermis y contribuyendo a la patogénesis. Los queratinocitos, a
través de la producción de TNF, IL-1β y TGFβ, induce a los fibroblastos a producir KGF (factor de
crecimiento de queratinocitos), EGF (factor de crecimiento epidermal) y TGFbeta, lo que contribuye a la
reorganización tisular y el depósito de matriz extracelular (como colágeno y proteoglicanos).
Extraído de: Nestle, et al, 2009. Skin immune sentinels in health and disease. Nature Rev Immunol 9, 679-
691.

29
Lepra

La lepra o enfermedad de Hansen es una enfermedad granulomatosa sistémica, causada por

Mycobacterium leprae (bacilo de Hansen). Se transmite de persona a persona y tiene un largo
periodo de incubación (2 a 6 años). Afecta primariamente la piel y el sistema nervioso,
ocasionando lesiones cutáneas y déficit sensitivos o motores. También puede existir afección,
ocular, renal del tubo digestivo, muscular, entre otros.

Existen dos formas clínicas polares: lepra lepromatosa (multibacilar) y lepra tuberculoide
(paucibacilar), con otras formas intermedias de características híbridas. Las lesiones
características de la lepra tuberculoide son menos severas que las ocasionadas por la lepra
lepromatosa. Ello se encuentra asociado al desarrollo de respuestas inmunes diferentes en ambos
tipos de lepra: en la lepromatosa predominan citoquinas de tipo Th2 (como la IL-4 y la IL-10)
asociado al desarrollo de una respuesta humoral; mientras que en la forma tuberculosa las
citoquinas más representadas son las de tipo Th1 (como IFN-gama) asociadas a una
predominancia de los linfocitos T CD8+ (Figura 11).

La manifestación tuberculoide menos severa de la lepra está asociada a una respuesta inmune
celular, desencadenada por la presencia de IL-12 e IFN-gama, producto del reconocimento de
antígenos específicos de M. leprae. Dichos antígenos activan macrófagos, los cuales a su vez,
tienen la capacidad de destruir la bacteria. Bajo la presión de esta respuesta inmune de tipo Th1,
con alta producción de IL-1β, TNF-α, GM-CSF, TGF-β1, and IL-6 (Figura 10), la bacteria se replica
muy lentamente, y la enfermedad progresa muy lentamente. En estas condiciones, se evidencia
daño a nivel de la piel y de los nervios periféricos debido a la respuesta inflamatoria inducida por
la activación macrofágica.

Asimismo, la muerte celular programada podría estar contribuyendo a la eliminación de la

bacteria. Se ha visto que los altos niveles de TNF-alfa presentes en las lesiones tuberculoides
están asociados a la expresión de miembros de la familia pro-apoptótica Bcl-2 (como Bad, Bax y
Bak). Dichas proteínas promoverían la muerte por apoptosis en células infectadas por M. leprae,
lo cual puede conducir a una disminución de la carga bacteriana y así limitar la replicación de la
bacteria.

La lepra lepromatosa, por otro lado, es consecuencia de la inhabilidad de producir una respuesta
immune celular efectiva. En los pacientes con dichas manifestaciones clínicas, se detecta una
predominancia de la respuesta humoral, asociada a la secreción de IL-4, IL-5 e IL-10 (Figura 10)
(respuesta de tipo Th2). Las células B activadas en estas condiciones, producen alta cantidad de
anticuerpos neutralizantes, fundamentalmente IgM, IgA e IgG (Figura 11). Dichos anticuerpos no
son capaces de eliminar la bacteria intracelular, por lo que M. leprae puede crecer y replicarse sin
problemas dentro de los macrófagos y causar abundante daño tisular. En estas condiciones, la
infección se disemina por todo el cuerpo, conduciendo a daño extenso de los huesos, cartílagos y
nervios.

Resulta interesante destacar que también se han detectado factores genéticos que pueden
contribuir al desarrollo de las formas clínicas de la lepra. Por ejemplo, algunos alelos específicos
de HLA-DR podrían influir en la presentación de antígenos de M. leprae y así, determinar tipos de
respuestas inmunes diferentes.

30
 Figura 11. Formas clínicas tuberculoide y lepromatosa de la lepra.

Ambas manifestaciones clínicas de la lepra difieren en el patrón de citoquinas asociado a la respuesta

inmune, en el número de bacterias, infectividad, daño y efectividad de la respuesta inmune.
Extraído de Janeway et al. 2005, Immunobiology.

31
La dilucidación reciente de la gran variedad de mecanismos moleculares que ocurren durante el
desarrollo de los procesos relativos a la inmunidad innata, nos ha permitido comprender más en
detalle la base molecular de las manifestaciones clínicas de la lepra. Por ejemplo, diversos
análisis inmunohistoquímicos demuestran que las lesiones de la lepra tuberculoide expresan
niveles mayores de los receptores de tipo Toll 1/2 (TLR1/2). Además de promover la producción de
IL-12 y TNF-alfa una vez que desencadenan la cascada de señalización intracelular al unir
ligandos de M. leprae, los TLR1/2 pueden inducir la expresión de 25-hidroxivitamina-D3-
hidroxilasa que participa en la activación de la vitamina D, aumenta los receptores para ésta e
induce la producción de catelicidinas. Estas últimas, gracias a su capacidad anti-microbiana,
promueven la destrucción bacteriana en el autofagosoma.

Además de participar en la inducción de una respuesta de tipo Th1 y en la promoción de la

expresión de catelicidinas, el TLR1/2 pueden inhibir a una molécula denominada TACO, que
inhibe la fusión del fagosoma con el lisosoma. Dicha molécula está altamente expersada en la
lepra lepromatosa. Sin embargo, la alta expresión del TLR1/2 en la forma tuberculoide estaría
favoreciendo la eliminación de la bacteria a través de este mecanismo.

De manera similar, se ha visto que los NLR también participarían en el desencadenamiento de la

respuesta inflamatoria y de la eventual polarización de las respuestas adaptativas a Th1, ya que la
deficiencia de NOD2 aumenta la susceptibilidad a la forma tuberculoide de la lepra.

Por último, parecería que las células dendríticas también podrían contribuir al desarrollo de estas
formas clínicas de la lepra. En particular, las CD que expresan la molécula de presentación
antigénica no clásica CD1 pueden controlar más efectivamente la infección. En esta línea, los
pacientes con lepra lepromatosa tienen niveles menores de estas células dendríticas.

32
Fármacos biológicos basados en la inmunopatogenia de enfermedades dermatológicas
autoinflamatorias y tumorales

En diversas patologías de la piel en donde la respuesta inmune se encuentra exacerbada, los

fármacos a puntan a disminuir la intensidad de dicha respuesta. Este es el caso del tratamiento
para la psoriasis y la dermatitis atópica.

Etanercept: Es una proteína de fusión que contiene dos receptores del TNF-alfa fusionados con
una región Fc de un anticuerpo humano IgG. Etanercept se une al TNF y lo inactiva
biológicamente bloqueando el mecanismo inflamatorio inducido por TNF. Su uso está aprobado
para el tratamiento de la psoriasis, la artritis reumatoide y la espondilodisitis anquilosante, entre
otros. Sin embargo, su uso tiene efectos adversos, ya que principalmente su uso se encuentra
asociado a un incremento de infecciones o al desarrollo de enfermedades malignas.

Infliximab: Es un anticuerpo monoclonal específico de TNF-alfa, bloqueando su función biológica.

Como efecto adverso presenta el aumento de reactivaciones por bacilo de Koch. Adalimumab es
otro anticuerpo monoclonal que inhibe al TNF alfa.

Por otro lado existen fármacos biológicos que permiten aumentar la respuesta inmune, importante
para el tratamiento de aquella patologías asociados a una inmunosupresión, como lo es el caso
del cáncer de piel.

Imiquimod: Es un agonista del TLR7, ubicado en la membrana endosomal de muchas células del
sistema inmune. Su utilización se encuentra autorizada para el tratamiento de determinadas
infecciones virales cutáneas (HPV) y para el carcinoma de piel basal superficial. Su aplicación
tópica promueve la producción de INF-alfa, IL-12, TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 que se
encuentran asociadas al desarrollo de respuestas de tipo Th1. Asimismo, se ha visto que el uso de
imiquimod contribuye al reclutamiento de células dendríticas mieloides y plasmocitoides, así como
de linfocitos T CD8+ e incrementa la capacidad de presentación antigénica. Sin embargo, también
tiene efectos secundarios, como el eritema, erosión, edema e hipopigmentación.

Ipilimumab: Es un anticuerpo monoclonal que bloquea las señales inhibitorias de CTLA-4 (Figura
12). Su uso se encuentra aprobado para el melanoma. Los efectos adversos se deben
principalmente a una activación inespecífica de los linfocitos T, pudiendo ocasionar hepatitis,
enterocolitis o pancreatitis, por ejemplo.

33
 Figura 12. Mecanismo de acción del Ipilimumab.

Ipilimumab se une a CTLA-4, permitiendo que B7 se una a CD28 y active de este modo al linfocito T.
Extraído de Patel et al. Profile of ipilimumab and its role in the treatment of metastatic melanoma. Drug Des
Devel Ther., 2011.

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