APPUNTI DI ISTOLOGIA DELLA CUTE

Paolo Romagnoli Dipartimento di Anatomia, Istologia e Medicina Legale dellUniversit di Firenze Aggiornato 31 ottobre 2006

CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE GENERALI DELLA CUTE Il tegumento del corpo costituito dalla pelle o cute e dal connettivo sottocutaneo o ipoderma. La cute una struttura anatomica appiattita e assai estesa in superficie che ricopre tutta la superficie esterna del corpo e si continua con le mucose in corrispondenza degli orifici delle cavit che si aprono all'esterno. La cute costituita in superficie da un tessuto epiteliale, detto epidermide, e in profondit da un connettivo, detto derma. A questo fa seguito il tessuto connettivo sottocutaneo, ricco di grasso, che giunge fino alle fasce che coprono i muscoli o le ossa, a seconda delle sedi corporee. La cute contiene una serie di annessi che ne completano la struttura e la funzione: peli, unghie e ghiandole di vario genere, che si sviluppano a partire dall'epidermide e con la partecipazione del derma. La cute, senza considerare il sottocutaneo, rappresenta una frazione cospicua del peso corporeo, intorno al 5-6%; la sua superficie in rapporto alla statura e - meno rigorosamente - al peso corporeo: in un adulto alto 1,70 cm e pesante 70 kg la superficie cutanea circa 1,8 m2. Apposite tabelle sono disponibili per la stima della superficie corporea, che in stretto rapporto con il metabolismo e di conseguenza alla base del dosaggio di molti farmaci, meglio del peso corporeo. La superficie cutanea distribuita tra i vari distretti corporei, del che si tiene conto nello stimare l'estensione relativa di lesioni quali in particolare le ustioni e le causticazioni; per la stima si seguono apposite tavole. Una buona approssimazione, facile da ricordare, fornita dalla suddivisione della superficie corporea in 11 distretti, ciascuno pari al 9% del totale: (1) testa e collo, (2) superficie anteriore del torace, (3) superficie posteriore del torace, (4) superficie anteriore dell'addome, (5) superficie posteriore dell'addome, (6 e 7) superficie anteriore di ciascun arto inferiore, (8 e 9) superficie posteriore di ciascun arto inferiore, (10 e 11) ciascun arto superiore; il restante 1% viene attribuito al perineo. Lo spessore della pelle variabile da un minimo intorno a 0,5 mm (esempio nelle palpebre) a un massimo intorno a 4 mm (nella nuca); l'epidermide rappresenta una piccola parte del totale e

anche il suo spessore variabile, compreso tra 50 e 150 m nella massima parte del corpo (cosiddetta cute sottile, termine di comune impiego anche se in senso stretto inappropriato perch non tiene conto dello spessore del derma) e che raggiunge 1,5 mm nel palmo della mano e nella pianta del piede (cosiddetta cute spessa - si vedano le considerazioni a proposito della cute sottile), e anche pi in caso di callosit. Lo spessore del sottocutaneo varia molto sia in base alla sede corporea (massimo all'addome e ai glutei, minore al tronco, decrescente verso la periferia degli arti, minimo alla testa e al collo), sia in base allo stato di nutrizione: il sottocute infatti la sede del pannicolo adiposo, che rappresenta la maggiore riserva di grasso dell'organismo. Sulla superficie della pelle, nelle zone a cute spessa, sono presenti creste cutanee (papille cutanee), rilievi allungati alternati a solchi cutanei e che formano disegni caratteristici, i dermatoglifi; nel resto della superficie cutanea, solchi cutanei delimitano superfici piatte a losanga. Pieghe cutanee temporanee o permanenti si formano in rapporto a muscoli (pieghe muscolari) e articolazioni (pieghe articolari). Rughe si formano sulla superficie cutanea in rapporto all'invecchiamento, sono pi marcate sulle superfici esposte all'irraggiamento solare. Sulla superficie cutanea si notano gli orifizi dei follicoli piliferi, delle ghiandole sudoripare, di alcune ghiandole sebacee e, ove presenti, di ghiandole apocrine e delle ghiandole mammarie, queste ultime sboccano sull'apice del capezzolo. La pelle distensibile ed elastica; la tensione della cute a riposo non uguale in tutte le direzioni, ma dipende dall'organizzazione delle fibre collagene ed elastiche nel derma ed maggiore in una direzione e minore in quella ad essa perpendicolare; del che va tenuto conto nel praticare incisioni chirurgiche, che vanno orientate per quanto possibile lungo l'asse di maggiore tensione per prevenire diastasi delle cicatrici.

FUNZIONI DELLA CUTE Numerose sono le funzioni svolte dall'apparato tegumentario. La pelle fornisce una protezione contro agenti esterni quali insulti meccanici, chimici e termici, infezioni, acqua e soluzioni acquose, radiazioni elettromagnetiche e correnti elettriche. Queste funzioni sono svolte principalmente dall'epidermide, che espone all'esterno una superficie alquanto dura e insieme flessibile e che presenta nel proprio spessore uno strato impermeabile ad acqua e ioni, inoltre contiene cellule che producono un pigmento, la melanina, che - insieme allo 2

spessore epidermico nel suo insieme - protegge contro le radiazioni visibili. Il derma fornisce un valido supporto meccanico, compatto ed elastico, per il ricco contenuto di fibre connettivali. Il sottocutaneo garantisce l'ammortizzazione di traumi e della pressione esercitata dal peso del corpo e da oggetti appoggiati al corpo o afferrati attivamente. La pelle fornisce una indispensabile protezione contro la incontrollata dispersione di acqua dalla superficie corporea, grazie alla impermeabilit dell'epidermide. Essa provvede invece alla regolata dispersione del calore prodotto all'interno del corpo, tramite la circolazione cutanea e la secrezione di sudore, che permette di disperdere calore anche quando la temperatura esterna superiore a quella interna del corpo. Il sottocutaneo garantisce l'isolamento termico tra l'interno del corpo e la pelle, in modo da impedire la dispersione di calore per irraggiamento e per conduzione. La pelle rappresenta un potente tramite di comunicazione tra l'individuo e l'esterno. Essa permette il riconoscimento personale, fini interazioni interpersonali e interazioni con animali domestici e selvatici grazie al suo colore, al profilo superficiale osservabile e palpabile, all'odore, alla presenza di segni identificativi personali e alla possibile presenza di segni di malattie sia del tegumento, sia degli organi interni. Inoltre, la pelle permette di ricevere numerosi e fondamentali stimoli dall'ambiente esterno, sia tattili, sia vibratori sia termici. Il sottocutaneo, oltre al ruolo coibente meccanico e termico, svolge quello di principale riserva nutritizia dell'organismo e, grazie all'attivit metabolica delle cellule adipose, una fonte di ormoni coinvolti nella regolazione dell'alimentazione e di svariati cicli metabolici.

EPIDERMIDE L'epidermide un epitelio di rivestimento pavimentoso composto cheratinizzato. Consiste di vari strati, ciascuno formato da uno o pi piani di cellule, che procedendo dal derma verso la superficie sono: lo strato basale, quello spinoso, quello granuloso e quello corneo. Nelle zone a cute spessa e intorno allo sbocco dei follicoli piliferi la parte pi profonda del corneo presenta caratteristiche particolari e forma uno strato individuabile, lo strato lucido. Ogni strato presenta delle peculiarit strutturali e funzionali. Il principale contingente cellulare dell'epidermide costituito dai cheratinociti, cio dalle cellule che, generate nello strato basale, possono differenziarsi e in larga parte effettivamente si differenziano in cellule dello strato corneo. Popolazioni minori, complessivamente intorno al 10-15% delle cellule epidermiche, sono 3

rappresentate da altri tipi cellulari, distinti per origine, funzione e destino: i melanociti, le cellule di Langerhans, le cellule di Merkel, i linfociti. Il termine cheratina stato usato inizialmente per indicare lo strato corneo; successivamente ha indicato il materiale all'interno delle cellule di questo strato, costituito in gran parte da molecole filamentose, dotate di una complessa e peculiare struttura molecolare. E' stato quindi riscontrato che complessi di queste stesse molecole si riscontrano anche negli strati pi profondi dell'epidermide, dove compaiono come sottili fibrille citoplasmatiche, dette tonofibrille, a loro volta costituite da tonofilamenti visibili al microscopio elettronico; i tonofilamenti rappresentano i filamenti intermedi dei cheratinociti; anche le tonofibrille sono talora designate come cheratina. Le proteine caratteristiche della cheratina e dei tonofilamenti sono dette citocheratine; ne esistono diversi tipi, che costituiscono una famiglia di molecole i cui membri formano i filamenti intermedi non solo dei cheratinociti, ma anche delle cellule epiteliali delle superfici mucose e delle ghiandole esocrine ed endocrine. In ciascun tonofilamento si trovano insieme due tipi di citocheratine, una di classe (o tipo) I e una di classe (o tipo) II, tra loro unite; fa eccezione la citocheratina 19, che forma filamenti da sola. Ulteriori dettagli su queste molecole sono riportati nella tabella seguente e in quella a pagina successiva.

Cheratine
Classe I Classe II proteine acide, cio con punto isoelettrico (pI) < 7; indicate con i numeri da 9 a 20 proteine basiche, cio con punto isoelettrico 7, o intermedie, con punto isoelettrico tra 6 e 7; indicate con i numeri da 1 a 8

Lo strato basale costituito da cellule cubiche o allungate perpendicolarmente alla superficie di impianto. La superficie cellulare verso il derma tanto pi dentellata quanto maggiore lo sviluppo delle papille dermiche. Questa superficie responsabile delladesione al derma tramite la membrana basale [vedi oltre], alla quale le cellule sono unite lungo tutta la loro superficie; l'adesione rinforzata da numerosi emidesmosomi [vedi oltre]. Lo strato basale detto anche strato germinativo, perch le cellule di questo strato si possono riprodurre e dare origine sia a nuove cellule basali, sia a cellule che abbandonano lo strato basale e passano agli strati successivi dell'epidermide, fino a quello superficiale. 4

La capacit riproduttiva non uguale per tutte le cellule dello strato basale: alcune di esse sono vere e proprie cellule staminali, cio si riproducono lentamente ma sono in grado di mantenere la capacit proliferativa per tutta la vita dell'organismo e, se stimolate, di rigenerare completamente il tessuto; altre sono cellule in espansione, che si generano da quelle staminali e si riproducono vivacemente ma per un numero limitato di cicli cellulari, in modo che da una di esse si generino molti elementi destinati a differenziarsi. Le cellule basali sintetizzano citocheratine di tipo 5 e di tipo 14, che si organizzano in tonofilamenti e questi a loro volta in tonofibrille, le quali si inseriscono sulla membrana plasmatica in corrispondenza di desmosomi [vedi oltre], che stabilizzano l'adesione intercellulare. Tra le cellule basali si riscontrano melanociti e i granuli di melanina, o melanosomi, sono ceduti da queste ultime cellule ai cheratinociti basali, dove tendono a disporsi tra il nucleo e il versante cellulare rivolto verso la superficie epidermica. I melanociti hanno forma dendritica, cio consistono di un corpo sferico od ovalare dal quale si dipartono prolungamenti di calibro decrescente e che si biforcano pi volte. Queste cellule derivano da melanoblasti, a loro volta originati da cellule dalla cresta neurale, migrate nelle varie sedi corporee e quindi penetrate nell'epidermide durante la vita prenatale; sono cellule capaci di dividersi, la cui densit media intorno a 1000 per mm2 di superficie epidermica. La densit numerica dei melanociti indipendente dal colore della pelle, che dipende - per quanto riguarda la melanina - dall'attivit dei melanociti stessi e dalla persistenza o meno della melanina nei cheratinociti. La melanina una molecola derivata dalla ossidazione, dalla ciclizzazione e dalla polimerizzazione di un aminoacido, la tirosina; le prime tappe sono catalizzate da un apposito enzima, la tirosinasi, le successive sembrano avvenire spontaneamente. La tirosinasi viene sintetizzata dai melanociti nel corpo cellulare ed immagazzinata in granuli citoplasmatici, detti melanosomi, che progressivamente si riempiono di melanina; i melanosomi maturi sono detti anche granuli di melanina, migrano nei dendriti (grazie all'intervento di microtubuli) e vengono ceduti ai cheratinociti, probabilmente attraverso il distacco di porzioni dei dendriti e la loro fagocitosi da parte dei cheratinociti. Nei soggetti di pelle bianca e in quelli di pelle gialla la melanina limitata allo strato basale, in quelli di pelle nera si riscontra fino allo strato superficiale. I granuli di melanina, una volta fagocitati, possono rimanere in lisosomi, dove vengono digeriti (in particolare nei soggetti a cute poco pigmentata), oppure possono liberarsi nel citoplasma e perdurare per vario tempo (a lungo nei soggetti di pelle nera). Esistono diversi tipi di melanina: quella tipica dei 6

soggetti ben pigmentati (castani, neri), detta eumelanina e nella quale si ha una estesa polimerizzazione dei monomeri di tirosina ossidata, e quelle dei soggetti biondi e rutili, dette feomelanine, nelle quali la polimerizzazione si arresta prematuramente e il composto cos ottenuto si lega a proteine. Il colore normale della pelle dipende, oltre che dalla melanina, dipende dall'emoglobina del sangue che scorre nei vasi dermici, dallo strato corneo, che giallognolo ed particolarmente spesso negli orientali, e dal potere riflettente dell'epidermide, quindi condizionato dalla luce ambiente. In condizioni patologiche possono entrare in gioco pigmenti di varia origine (biliare, ematica eccetera). Nello strato basale sono anche comprese cellule di Merkel; sono rotondeggianti, con propaggini brevi e rigide, sono uniti da desmosomi ai cheratinociti adiacenti e contengono piccoli granuli citoplasmatici, visibili al microscopio elettronico; circa met delle cellule di Merkel sono in contatto con espansioni di fibre nervose che hanno le caratteristiche di terminazioni recettrici. Si ritiene che le cellule di Merkel rispondano alla stimolazione tattile dell'epidermide secernendo il contenuto dei loro granuli, che in grado di stimolare le terminazioni nervose adiacenti, di promuovere la dilatazione dei vasi dermici per permettere il corretto funzionamento delle terminazioni stesse e di stimolare la crescita delle fibre nervose verso l'epidermide. Queste ultime due funzioni si possono svolgere anche quando le fibre nervose non giungono a ridosso delle cellule di Merkel, ma si fermano alla porzione pi superficiale del derma. Lo strato spinoso costituito da uno o, pi frequentemente, pi piani di cellule grandi, a forma di poliedro a molte facce, dalla cui superficie si irradiano corte e sottili protuberanze dalle quali prendono il nome. Nel citoplasma sono abbondanti le tonofibrille, costituite da citocheratine di tipo 1 e di tipo 10, che si aggiungono a quelle di tipo 5 e di tipo 14 gi prodotte nello strato basale. Le cellule sono unite tra loro sulle punte delle spine, ove si trovano giunzioni intercellulari dette desmosomi. Qui le membrane sono unite tramite molecole specifiche e sulla faccia citoplasmatica si trova una placca di materiale proteico, a cui si vanno ad inserire tonofibrille. Si crea cos una solidariet tra l'impalcatura di tonofibrille di una cellula e quella delle cellule contigue che permette al complesso dell'epidermide di sostenere senza lacerarsi le sollecitazioni meccaniche a cui sottoposta. Nelle cellule dello strato spinoso si formano anche piccoli granuli, contenenti sia lipidi disposti a strati alterni sia idrolasi e denominati in vario modo (granuli di Odland, 7

"membrane coating granules", cheratinosomi, granuli lamellati); il loro contenuto sar secreto nello spazio tra le cellule nello strato granuloso [vedi oltre]. Tra i lipidi dei granuli di Odland sono abbondanti gli acil-glucosil-ceramidi, nei quali un acido grasso (di-insaturo: acido linoleico) esterifica il gruppo idrossilico terminale di un omega-acido grasso a sua volta unito con legame amidico alla sfingosina; quest'ultima a sua volta unita da legame glicosidico ad un residuo di glucosio. Per la lunghezza dell'omega-acido grasso legato alla sfingosina e per la presenza di una zona idrofila in corrispondenza del legame di estere tra il gruppo alcolico terminale dell'omegaacido grasso e l'acido linoleico, questi lipidi proseguono da una lamella e l'altra, garantendone l'ordinata stratificazione (Madison, 2003). Lo strato granuloso costituito da cellule appiattite, con la superficie regolare (non ci sono pi spine); nel citoplasma si trovano granuli basofili di cosiddetta cheratoialina, costituiti da una miscela di proteine con una piccola quota di acido ribonucleico; si tratta di proteine, alcune intensamente fosforilate e altre ricche di zolfo, che concorreranno alla formazione dello strato corneo, contribuendo sia alla costituzione della matrice interfilamentosa sia a quella dellinvolucro corneo (vedi tabella a pagina seguente). Lo strato granuloso ha spessore tanto maggiore quanto pi spesso lo strato corneo; dove quest'ultimo sottile lo strato granuloso appare discontinuo. Sulla superficie delle cellule dello strato granuloso rivolta verso lo strato corneo vengono secreti i granuli di Odland: la componente lipidica sigilla gli spazi intercellulari, garantendo insieme l'impermeabilit dell'epidermide sia verso la perdita di acqua dall'interno dell'organismo sia verso acqua e sostanze idrosolubili provenienti dall'esterno; la componente enzimatica contribuisce a modificare le molecole lipidiche dei granuli di Odland, perch si dispongano correttamente in rapporto alle cellule, e a degradare molecole dei desmosomi, preparando le condizioni per il distacco delle cellule alla superficie dello strato corneo (Madison, 2003 [vedi anche oltre]). Di recente stato dimostrato che le cellule dello stato granuloso sono unite tra loro da fasce occludenti, che concorrono in maniera determinante a garantire l'impermeabilit del tessuto (Furuse et al., 2002). Anche se ancora non certo se le giunzioni occludenti tra le cellule dello strato granuloso sono vere e proprie fasce continue oppure si interrompono e si alternano a giunzioni aderenti a tipo desmosoma a superficie anfrattuosa (Schlter et al., 2004), comunque le giunzioni intercellulari dello strato granuloso concorrono con i lipidi intercellulari all'impermeabilizzazione

dellepidermide e n l'uno n l'altro di questi dispositivi da soli sembrano sufficienti a garantire il risultato (Madison, 2003).

Cheratoialina e altre proteine coinvolte nel processo di cheratinizzazione

Proteine per la matrice interfilamentosa
Filaggrina E sintetizzata nello strato granuloso e accumulata nei granuli di cheratoialina sotto forma di profilaggrina, un omopolimero ad alto peso molecolare, insolubile e altamente fosforilato, consistente di 10-12 unit di filaggrina unite da brevi peptidi; la liberazione dei monomeri dipende dallazione di proteasi e fosfatasi.

Proteine per linvolucro corneo

Loricrina Altre proteine ricche di cisteina Ricca di cisterna (il 6% dei residui aminoacidici) e anche di glicine (47% degli aminoacidi) e di serina (23% degli aminoacidi), sintetizzata nello strato granuloso e accumulata nei granuli di cheratoialina. Una proteina non meglio denominata isolata dai granuli di cheratoialina; CREP (cystine-rich envelope protein), sintetizzata nello strato spinoso; Elafina, sintetizzata come precursore e trasformata nella forma matura tramite proteolisi. E ricca di glutamina e di acido glutammico; sintetizzata nello strato spinoso in forma solubile e diviene insolubile in seguito allincorporazione nellinvolucro corneo. Sintetizzata nello strato spinoso come peptide solubile, subito forma polimeri che previa fosforilazione si trasferiscono nei granuli di cheratoialina dove si aggregano ulteriormente grazie alla transglutaminasi, per entrare a far parte dellinvolucro corneo. Piccole proteine, ricche di prolina (oltre il 7% degli aminoacidi, in quantit variabile a seconda della molecola). Ricca di residui ionizzabili, scarsa nellepidermide.

Involucrina Cheratolinina, Cistatina SPR (small prolinerich proteins) Tricoialina

Transglutaminasi (TGasi)
Transglutaminasi 1 Transglutaminasi 2 Transglutaminasi 3 Detta anche TGasi cheratinocitica, si localizza sulla faccia interna della membrana cellulare grazie ad unancora lipidica (miristato); ci sono anche forme citosoliche; si riscontra in tutti gli strati epidermici. Detta anche TGasi tessutale; lattivit inibita dal legame con GTP. Detta anche TGasi epidermica, si riscontra nello strato granuloso e corneo; sintetizzata come proenzima, attivata mediante proteolisi.

H O

O H N O H O O H O H

Schema di -idrossiceramide

Schema di acido grasso O H O H O

O H O H

O H Schema del glucosio O HO O O O H H O O N O H OH H Schema di acilglucosilceramide (in grigio le zone idrofiliche) O

Schema della disposizione di acilglucosilceramidi ad attraversare un doppio strato idrofobico, quale la membrana plasmatica (in alto) ed eventualmente a sporgersi oltre per far da legame tra strati idrofobici successivi (in basso) 10

Lo strato corneo composto da cellule appiattite con caratteristiche eccezionali, i corneociti. I corneociti sono privi di nucleo e di organuli, sono notevolmente disidratati e contengono solo filamenti intermedi (tonofilamenti) disposti in varie direzioni, parallelamente alla superficie cellulare, fittamente e regolarmente stipati e tenuti insieme da una matrice omogenea e densa. Anche la membrana cellulare particolare, in quanto appare pi spessa che di regola, in particolare a carico del foglietto interno della membrana stessa, e presenta sul versante esterno un involucro lipidico. Questo involucro lipidico formato da parte degli omega-idrossi-ceramidi (derivati dagli acil-glucosil-ceramidi) che si inseriscono nella membrana plasmatica, legandosi con l'estremit della sfingosina alla involucrina (vedi oltre) e attraversando l'intero spessore della membrana, e interagiscono con i lipidi intercellulari contribuendone a regolarne la stratificazione e la solidariet con la membrana plasmatica (Madison, 2003; vedi figura a pagina precedente). I tonofilamenti non si inseriscono pi alla membrana in placche dense, come negli strati sottostanti, e dove vi erano desmosomi rimane nello spazio tra le cellule del materiale opaco agli elettroni, omogeneo e separato da ciascuna delle membrane cellulari adiacenti da uno strato trasparente agli elettroni. Tra le cellule dei piani pi profondi dello strato corneo si trovano resti del materiale lipidico dei granuli di Odland. Dei lipidi dello strato corneo, circa la met (in peso) costituita da ceramidi (derivati dai glucosil-ceramidi), un quarto da colesterolo, il 10-15% da acidi grassi liberi, il resto da altri lipidi il pi importante dei quali colesterolo solfato. (Madison, 2003). A rendere spessa, e anche rigida la membrana cellulare concorrono proteine (loricrina, involucrina ed altre proteine) sintetizzate negli strati sottostanti e che si dispongono sul versante citoplasmatico della membrana stessa, concorrendo con i lipidi extracellulari a formare il cosiddetto involucro corneo (cornified envelope). A cementare insieme i tonofilamenti concorrono proteine anch'esse sintetizzate negli strati sottostanti e che avevano contribuito a formare i granuli di cheratoialina, le varie componenti proteiche vengono unite insieme dall'azione di transglutaminasi nella transizione tra strato granuloso e strato corneo. Questa transizione repentina, per cui eccezionale vedere cellule in corso di trasformazione. Le transglutaminasi catalizzano, in maniera calcio-dipendente, la formazione di legami tra il gruppo -casbossiamidico di un residuo di glutamina e il gruppo aminico di un residuo di lisina. Il sito attivo contiene un residuo di cisterna con il gruppo sulfidrilico libero.

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La desquamazione dei corneociti resa possibile dalla degradazione della componente intercellulare dei desmosomi ad opera di enzimi immagazzinati nei granuli di Odland e quindi secreti nello spazio intercellulare. Le principali (probabilmente non tutte) di queste proteasi appartengono alla famiglia delle callicreine e sono mantenute inattive grazie ad uno specifico inibitore denominato LEKT1 ("Lympho Epithelial Kazal Type inhibitor", codificato dal gene SPINK5 cos detto da "Serine Proteinase INhibitor Kazal type 5"). Questa molecola va incontro a idrolisi controllata una volta uscita dal reticolo endoplasmatico ruvido (dove sintetizzata) e i frammenti sono gli effettori dell'inibizione dell'attivit proteasica. Via via che i corneociti procedono verso la superficie vengono a trovarsi in un ambiente progressivamente pi acido e in queste condizioni viene promossa la dissociazione tra i frammenti di LEKT1 e i suoi bersagli; dapprima viene disinibita la callicreina 5 che inizia la degradazione dei corneodesmosomi e ancora pi superficialmente sono disinibite altre callicreine che, insieme probabilmente ad altre proteasi, completano tale degradazione (Deraison et al., 2007). Nelle sedi con cute spessa e vicino allo sbocco dei follicoli piliferi, la parte pi profonda del corneo presenta cellule gi con l'aspetto di corneociti, ma contenenti piccole gocce lipidiche; a questo materiale stato dato il nome di eleidina, termine descrittivo privo di qualsiasi significato chimico. Questa porzione dell'epidermide viene denominata strato lucido perch dove esso continuo, come nella pianta del piede e nel palmo della mano, se lo strato corneo viene rimosso gradualmente con un tagliente si giunge ad un piano che appare trasparente nei confronti di quelli pi profondi e che corrisponde appunto a quello contenente i granuli di eleidina.

DERMA Sotto l'epidermide si trova il derma, un connettivo fibroso denso. La porzione pi superficiale di questo tessuto denominata derma papillare, quella pi profonda e pi abbondante denominata derma reticolare. Nel derma papillare i fasci di fibre sono fini e a maglie strette, in quello reticolare i fasci sono grossolani e a maglie relativamente larghe. Per una migliore localizzazione di strutture e di eventuali alterazioni nel derma sono spesso impiegati i termini di derma superficiale, medio e profondo, il primo corrispondente circa a quello papillare, gli altri due a livelli successivi di quello reticolare.

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Il derma contiene abbondante matrice extracellulare, consistente sia di fibre sia di una componente amorfa (sostanza fondamentale anista). Le fibre sono di pi tipi. Quelle predominanti sono fibre collagene, a decorso leggermente sinuoso e disposte in varie direzioni. Le fibre collagene sono polimeri di una proteina, il tropocollagene o collagene (quando questo termine usato a livello molecolare viene impiegato come sostantivo, per definire le fibre corrispondenti usato invece come aggettivo). Esistono diversi tipi di collagene, quello che costituisce le fibre collagene del derma collagene di tipo I, al massimo possono essere presenti tracce di altri tipi. Le molecole di collagene, una volta secrete fuori delle cellule, si organizzano in fibrille visibili al microscopio elettronico, spesse alcune decine di nanometri e con una caratteristica striatura trasversale; diverse fibrille insieme formano una fibra visibile al microscopio ottico, rimanendo cementate insieme da matrice amorfa cosiddetta "intrafibra". Le fibrille collagene appena formate vengono stabilizzate nel giro di diverse settimane da legami covalenti tra le varie molecole costitutive, diventando definitivamente insolubili. Le fibre collagene sono inestensibili e molto resistenti alla tensione; la deformabilit del derma dipende dalla possibilit delle singole fibre di raddrizzarsi e da quella della trama di fibre di estendersi per un cambiamento dell'angolazione tra le singole fibre, finch alcune di esse non si rendono diritte e allineate con la forza esercitata, dopo di che il derma non pu pi estendersi. Le seconde per abbondanza sono le fibre elastiche. Sono queste costituite da una impalcatura di microfibrille tubulari, cos dette perch presentano una piccola cavit cilindrica al centro, e da una matrice amorfa che la parte predominante. Le microfibrille tubulari sono costituite da una glicoproteina, detta fibrillina, e sono inestensibili; la matrice amorfa costituita da un'altra proteina, detta elastina, ed responsabile del comportamento elastico che d il nome a queste fibre: esse si lasciano facilmente distendere per l'applicazione di una tensione anche lieve e al cessare della forza applicata recuperano la forma e le dimensioni originarie. Nel derma le fibre elastiche non sono perfettamente rilasciate, ma invece rimangono in una certa tensione di base; questa tensione non identica nelle varie direzioni e in ogni sede corporea esiste un asse lungo il quale la tensione maggiore ed una perpendicolare alla precedente in cui la tensione minore. Di conseguenza, una ferita rotondeggiante tende a deformarsi ad ovale, con asse maggiore disposto nella direzione in cui la tensione di base del tessuto maggiore. Di ci viene tenuto conto nell'effettuare tagli chirurgici sulla pelle, in modo da ridurre la tensione applicata sulla ferita al momento in cui viene suturata. La sostanza fondamentale amorfa costituita in larga prevalenza da 13

acqua, in cui sono sospese grosse molecole di glicoproteine e di proteoglicani. Le glicoproteine presentano un asse proteico al quale sono unite brevi catene glucidiche, talvolta ramificate; i proteoglicani presentano ugualmente un asse proteico, al quale sono uniti glicosaminoglicani, cio catene glicidiche lunghe, rettilinee, costituite dalla successione ripetuta molte volte di un dimero diverso a seconda del glicosaminoglicano, contenenti gruppi acidi sia carbossilici sia solfonici (derivati da solfato). I proteoglicani a loro volta si legano con una estremit della catena proteica ad un altro, lunghissimo glicosaminoglicano non solfato, l'acido ialuronico. Parte della sostanza fondamentale anista si trova, come gi detto, all'interno delle fibre collagene, a cementare insieme le fibrille collagene visibili al microscopio elettronico. Parte invece si trova tra le fibre (cosiddetta matrice amorfa "interfibra"), ove rappresenta un mezzo ideale per la vita di cellule, per la diffusione di acqua e di piccoli soluti che si muovono anche all'interno delle glicoproteine e dei proteoglicani tra una catena e l'altra di queste molecole, per la diffusione di macromolecole che si muovono negli interstizi tra glicoproteine e proteoglicani, per il mantenimento di una riserva idrica che viene coordinata dalle glicoproteine e dai proteoglicani grazie alla loro capacit di formare ponti di idrogeno. Perci la sostanza fondamentale anista anche responsabile del turgore del derma e della sua resistenza ed elasticit di fronte alla compressione. Il derma contiene numerose cellule, in particolare fibroblasti e macrofagi. I fibroblasti sono responsabili della sintesi della matrice extracellulare; le singole molecole costitutive sono sintetizzate e secrete dai fibroblasti e poi si organizzano in strutture microscopiche nello spazio intercellulare. La sintesi, la maturazione intracellulare e la secrezione di molecole di collagene e la stabilizzazione definitiva delle fibre collagene richiedono l'intervento di numerosi enzimi; difetti (per lo pi congeniti) di questi enzimi sono responsabili di difetti di costituzione del collagene, con conseguente abnorme lassit e talvolta fragilit del derma, oltre che di altre strutture ricche di fibre collagene, come le capsule e i legamenti articolari. Delle fibre elastiche si formano prima le microfibrille tubulari, poi vi si deposita intorno e in mezzo la componente elastica. I fibroblasti sono anche responsabili del rinnovamento della matrice extracellulare, che viene riassorbita grazie alla secrezione di enzimi idrolitici, attivi a pH fisiologico e capaci di degradare le varie molecole della matrice stessa, dopo di che nuove molecole vengono sintetizzate. Alcuni fibroblasti sono specializzati per aderire alle fibre collagene e contrarsi, esercitando trazione sulle fibre stesse e determinando una retrazione del derma; queste cellule sono dette miofibroblasti e sono all'opera nei 14

processi di cicatrizzazione e in alcune condizioni morbose. E' ancora aperta la questione se miofibroblasti siano presenti continuamente nei tessuti o si differenzino di volta in volta e in tal caso se lo facciano a partire da elementi staminali pluripotenti o da precursori gi determinati. I macrofagi concorrono a riassorbire materiale estraneo e porzioni di tessuto danneggiate da insulti di vario genere, compiti tipici di queste cellule in tutte le sedi corporee. A ridosso dell'epidermide e degli annessi cutanei si trova uno strato specializzato di matrice extracellulare, detto membrana basale. Al microscopio ottico la membrana basale ben dimostrata con impregnazioni argentiche. L'esame combinato al microscopio ottico e al microscopio elettronico dimostra che nella membrana basale si possono riconoscere tre strati; a partire dalla superficie della cellula epiteliale, un sottile strato trasparente agli elettroni detto lamina rara o lamina lucida (20-30 nm di spessore), un altro strato opaco agli elettroni detto lamina densa (20-50 nm di spessore) e infine uno strato sfumato verso la profondit del derma detto lamina reticolare, di pochi micron di spessore. La lamina rara e la lamina densa insieme costituiscono la lamina basale. La lamina rara il glicocalice della cellula epiteliale. La lamina densa un intreccio di molecole di collagene di tipo IV e di glicoproteine non collagene, tra le quali prevale la laminina; il collagene IV non forma fibrille, ma resta come molecole isolate. La lamina densa la porzione pi caratteristica della membrana basale e talora identificata con quest'ultima, per antonomasia. La lamina reticolare contiene una serie di strutture fibrose, ancorate da un lato alla lamina densa e che dall'altro lato si continuano nel derma. Si trovano qui fibre reticolari, fibrille ancoranti e fibre dette ossitalaniche. Le fibre reticolari sono simili a quelle collagene, dalle quali si distinguono per le sottili dimensioni, per l'argirofilia e per la tendenza a formare delicate reti; sono costituite da collagene, principalmente di tipo III. In altri tessuti fibre reticolari si possono trovare anche nella compagine di tessuti connettivi, non limitate a membrane basali. Le fibrille ancoranti sono esclusive della membrana basale; sono costituite da collagene di tipo VII. Le fibre ossitalaniche sono fascetti di microfibrille tubulari, senza componente elastinica: connettono la lamina densa a fibre elastiche situate pi profondamente nel derma, per trasmettere forze meccaniche che debbono essere assorbite elasticamente. La membrana basale una zona di collegamento tra i vari tessuti e le conoscenze sulla sua organizzazione molecolare sono ancora in via di approfondimento (Hartwig et al., 2007): ad essa aderiscono, con molecole specifiche, le cellule epiteliali. L'adesione rinforzata da speciali 15

giunzioni, dette emidesmosomi; l'aspetto al microscopio elettronico quello di un mezzo desmosoma, con tonofilamenti che si inseriscono in una placca densa sulla faccia interna della membrana plasmatica della cellula epiteliale e filamenti ancoranti sottesi attraverso la lamina rara; chimicamente le molecole sono diverse da quelle dei desmosomi, ma il significato funzionale analogo. Alla faccia profonda della lamina densa aderiscono le fibrille della lamina reticolare, che a loro volta si collegano alle fibre situate pi profondamente e garantiscono la solidariet tra la lamina basale e il resto del derma. La membrana basale, grazie alla struttura a feltro della lamina densa, rappresenta anche una barriera alla diffusione di complessi macromolecolari: per questo complessi antigene-anticorpo, che si formano nel derma in varie malattie, vanno a localizzarsi nella membrana basale. La membrana basale rappresenta inoltre una fonte di segnali per le cellule che vi sono a contatto, grazie anche a specifiche interazioni tra molecole di membrana di queste cellule e molecole dalla lamina densa. Tra le conseguenze di questi segnali vi l'abbandono del ciclo cellulare e invece l'inizio di un processo differenziativo irreversibile da parte delle cellule che abbandonano lo strato basale dell'epitelio.

SOTTOCUTANEO Nell'ipoderma, il tessuto adiposo disposto in lobuli separati da tralci ricchi di fibre detti retinacoli, che si connettono da un lato alla faccia profonda del derma e dall'altro alla fascia muscolare o al periostio, a seconda delle sedi. Nella massima parte del corpo il tessuto sottocutaneo si organizza in uno strato superficiale, areolare, e uno strato profondo, lamellare. Nel primo i lobuli sono pressoch rotondeggianti, nel secondo sono appiattiti parallelamente alla superficie corporea e meno ricchi di cellule, per cui prevalgono i retinacoli a decorso poco meno che parallelo alla superficie; lo strato profondo del sottocutaneo rappresenta una zona mobile, che permette lo scorrimento della cute e dello strato areolare rispetto ai piani profondi. Lo strato profondo manca nella palma delle mani e nella pianta dei piedi, il che rende ragione del saldo ancoraggio del derma alla fascia muscolare in queste sedi. Nella testa, nel collo e nella parte prossimale della coscia i due strati del sottocutaneo sono separati da una fascia superficiale; in questa fascia si sviluppano nella testa e nel collo i muscoli pellicciai. Nello spessore dello strato profondo si sviluppano borse sottocutanee, congenite o acquisite. 16

Laminina: un costituente essenziale della lamina basale

La laminina una molecola eterotrimerica, formata da tre catene denominate rispettivamente , e . Esistono diversi tipi di ciascuna delle tre catene e di conseguenza diversi tipi di laminina (almeno quindici, e una ulteriore diversificazione si origina grazie a splicing alternativo degli RNA messaggeri e a proteolisi parziale dei trascritti). La principale proteina adesiva delle lamine basali subepiteliali la laminina-5, costituita da una catena 3, una catena 3 e una catena 2; corrisponde alla molecola originariamente indicata come calinina, o epiligrina, o niceina. La laminina-5 localizzata nella lamina basale sottostante epiteli pavimentosi composti, epiteli di transizione ed epiteli semplici compresi quelli del polmone.

Le integrine sono molecole eterodimeriche, costituite da una catena a e da una catena e una catena . Esistono diversi tipi di ciascuna delle due catene e di conseguenza diverse integrine. I cheratinociti basali dellepidermide esprimono tre integrine, e una quarta espressa dai cheratinociti che migrano sul letto di una ferita per ricostituire lintegrit epiteliale. Queste integrine e i rispettivi ligandi sono indicati di seguito. Integrina 21 31 64 51 Ligando Collagene Fibronectina Laminina negli emidesmosomi Collagene, Fibronectina, Laminina - cheratinociti migranti

Integrine: molecole per ladesione dellepitelio alla lamina basale

Epidermolisi bollosa congenita

Come epidermolisi bollosa congenita si intende un insieme di malattie ereditarie caratterizzate dalla formazione di bolle. Sono malattie autosomiche, per lo pi recessive ma alcune, meno gravi, dominanti; ne esistono varie forme, a seconda di quale sia il difetto causale, con prognosi diversa: alcune forme sono relativamente benigne, altre sono letali. Alcune forme di epidermolisi bollosa congenita dipendono da fragilit dei cheratinociti per difetto della cheratina 5 o della cheratina 14; sono in generale a prognosi migliore di quelle nelle quali il difetto dipende da strutture proprie della membrana basale; alcune forme di epidermolisi bolosa dipendono da difetto della laminina-5; altre forme ancora dipendono da difetto del collagene VII.

VASCOLARIZZAZIONE E INNERVAZIONE DELLA CUTE Arterie giungono alla cute attraverso i retinacoli sottocutanei e formano un plesso profondo sulla faccia profonda del derma, dal quale rami salgono a formare un plesso subpapillare che d 17

origine ad altri vasi che si spingono a ridosso dell'epidermide. Le vene seguono un percorso inverso, formando quattro plessi nel derma, uno subpapillare, due successivi pi distanti dall'epidermide e uno sul confine profondo del derma. I vasi linfatici seguono il percorso delle vene ma formano solo due plessi, uno subpapillare e uno profondo. Il letto capillare papillare molto sviluppato, ma non pi di un quinto di questo letto serve alle necessit metaboliche della cute, il resto serve a far circolare sangue per il raffreddamento del corpo, in maniera strettamente regolata: quando non deve essere disperso calore gran parte del sangue cortocircuitata direttamente dalle arterie alle vene attraverso anastomosi arterovenose tortuose e con una spessa parete muscolare, dette glomi. La cute sede di una ricca rete nervosa. Parte delle fibre sono efferenti, destinate ai vasi e alle ghiandole. Una gran parte sono invece afferenti e fanno capo a terminazioni sensitive varie per sede e per organizzazione microscopica. Terminazioni recettrici si trovano nell'epidermide, molte come fibre libere e alcune come espansioni a forma di disco a ridosso di cellule di Merkel. Nel derma si trovano sia terminazioni nervose rappresentate da fibre libere tra i fasci di fibre, sia terminazioni incapsulate, costituite da vari tipi di corpuscoli che si caratterizzano per la forma, le dimensioni, la sede e l'organizzazione strutturale. Tra questi ultimi si possono ricordare i corpuscoli di Meissner, situati nelle papille dermiche delle quali ripetono la forma, con una capsula che li chiude solo dal lato verso la base delle papille; i corpuscoli di Pacini, situati nel derma e nel sottocutaneo, di forma ovalare, con una capsula che li circonda completamente; i corpuscoli di Ruffini, anch'essi situati nel derma e nel sottocutaneo, affusolati, con una capsula aperta ai due poli e attraversati da fibre collagene; le clave di Krause e i corpuscoli di Golgi-Mazzoni, relativamente pi piccoli e semplici dei precedenti, anch'essi adibiti alla recezione di stimoli tattili. Anche i peli sono importanti per la sensibilit cutanea: intorno ad essi si dispone una specie di palizzata di terminazioni nervose, che sono sollecitate tutte le volte che il pelo viene flesso. La sensibilit servita dall'innervazione cutanea quella tattile e termica, inoltre ogni terminazione, se stimolata troppo intensamente, pu generare sensazioni dolorose. I corpuscoli incapsulati sono selettivamente sensibili a diversi tipi di stimoli tattili, in ragione della loro struttura: si pu ricordare che i corpuscoli di Meissner recepiscono la pressione superficiale, i corpuscoli di Pacini recepiscono le vibrazioni (cosiddetta sensibilit pallestesica) e probabilmente la pressione profonda, i corpuscoli di Ruffini recepiscono la distensione del tessuto. 18

SISTEMA IMMUNITARIO CUTANEO La cute una vera e propria frontiera tra il nostro organismo e il mondo esterno ed munita di un sistema di difesa attiva sia contro agenti infettanti, sia contro tumori la cui formazione favorita dalla esposizione a carcinogeni ambientali, incluse radiazioni ultraviolette. Queste difese entrano in azione anche contro molecole solubili, indipendentemente da una loro pericolosit, il che pu generare reazioni infiammatorie di nessun vantaggio per l'organismo, anzi dannose per la cute stessa. A questa difesa partecipano l'intera epidermide, con la sua complessa struttura e la desquamazione dei corneociti, e gli annessi cutanei, in particolare le ghiandole che concorrono a determinare sulla superficie epidermica condizioni sfavorevoli per i microrganismi patogeni. Anche l'innervazione contribuisce ai meccanismi di difesa, sia percependo stimoli potenzialmente lesivi sia secernendo neurotrasmettitori capaci di influenzare il microcircolo come pure il differenziamento e forse la funzione delle cellule specifiche per la difesa. In maniera specifica, per, le difese immunitarie della cute sono compito di un ampio corredo di cellule specializzate a questo scopo che costituiscono il cosiddetta sistema immunitario cutaneo. Di questo sistema fanno parte cellule specializzate per la presentazione di antigeni, macrofagi, mastociti e linfociti. Cellule specializzate per la presentazione di antigeni si trovano sia nell'epidermide, sia nel derma; si tratta di cellule dendritiche, cos dette per la forma (hanno un corpo cellulare ovalare dal quale si dipartono prolungamenti ramificati, simili a rami di albero); le cellule dendritiche del sistema immunitario possiedono un corredo di molecole, di membrana ed intracitoplasmatiche, e possono svolgere complesse attivit metaboliche che permettono loro di assorbire molecole antigeniche, di estrarne frammenti mediante idrolisi controllata e di esporre sulla loro membrana questi frammenti, detti epitopi, insieme a molecole accessorie, al fine di stimolare linfociti T specifici per tali epitopi e dare innesco cos alle risposte immunitarie (cosiddetta presentazione antigenica). Le cellule dendritiche sono in grado di presentare antigeni sia a linfociti T helper, dando cos l'avvio ad una catena di eventi che conducono alla secrezione di anticorpi, sia a linfociti T citotossici, direttamente responsabili della difesa contro virus e cellule tumorali; le molecole di membrana responsabili della presentazione di antigeni ai linfociti T helper sono quelle di istocompatibilit di II classe, le molecole responsabili di tale presentazione ai linfociti T citotossici sono quelle di istocompatibilit di I classe. Durante la presentazione di epitopi ai linfociti, le cellule 19

dendritiche sono capaci di esporre sulla loro superficie molecole dette costimolatorie, indispensabili per avviare la risposta immunitaria di linfociti T "vergini" o "naive", cio che non hanno mai ancora incontrato gli epitopi per cui sono specifici e che sono gli unici linfociti in gioco nelle risposte immunitarie primarie. Le cellule dendritiche sembrano essere indispensabili per la stimolazione delle risposte immunitarie primarie; sono in grado anche di stimolare le risposte secondarie, che vedono in gioco linfociti T della memoria, ma durante le risposte secondarie anche altre cellule, come i macrofagi, possono presentare antigeni ai linfociti T. Per presentare antigeni durante le risposte primarie, le cellule dendritiche si spostano dalla sede ove hanno assorbito gli antigeni fino ai linfonodi o alla milza, le uniche sedi da dove transitano i linfociti vergini; nelle risposte secondarie la presentazione antigenica pu avvenire anche in sedi periferiche, quindi anche nella stessa cute, da dove transitano linfociti T della memoria. Le cellule dendritiche che presentano antigeni ai linfociti T derivano da precursori circolanti, della famiglia dei monociti, e procedono nel loro differenziamento nei tessuti, diventando cellule dendritiche cosiddette immature. Una volta assorbiti gli antigeni, mentre si spostano verso gli organi linfoidi, subiscono una ulteriore tappa differenziativa, diventando cellule dendritiche cosiddette mature, non pi capaci di assorbire antigeni ma capaci di presentare a linfociti gli antigeni precedentemente assorbiti. Le cellule dendritiche dell'epidermide sono le cellule di Langerhans. Sono situate a varia altezza nello strato basale e, pi spesso, in quello spinoso ed i loro dendriti si insinuano tra i cheratinociti, ai quali sono uniti grazie a una molecola di adesione, la E-caderina. Contengono nel citoplasma inclusi caratteristici, i granuli di Birbeck, coinvolti nei processi di assorbimento e di elaborazione degli antigeni. Inoltre esprimono antigeni di membrana caratteristici, come il CD1a, che sembrano partecipare alla presentazione di molecole batteriche a linfociti. Le cellule di Langerhans, in condizioni normali, si rinnovano molto lentamente, con un tempo rinnovamento superiore ai 18 mesi; questo tempo si pu ridurre notevolmente, anche a pochi giorni, in seguito a stimoli che determinino una drastica riduzione numerica delle cellule di Langerhans, come l'esposizione a radiazioni ultraviolette di tipo B e a farmaci antiblastici. Nel derma si trovano cellule dendritiche tipiche dei tessuti connettivi, che non esprimono n E-caderina, n CD1a, n altre molecole caratteristiche delle cellule di Langerhans e che hanno alcuni tratti a comune con i macrofagi, quali un ricco corredo lisosomiale; il loro tempo rinnovamento breve, nell'ordine di poche settimane. Sia le cellule di Langerhans sia le cellule 20

dendritiche dermiche sono efficaci stimolanti delle risposte immunitarie; le cellule di Langerhans sembrano particolarmente efficaci per stimolare risposte a basse concentrazioni di antigeni (come si potrebbero trovare nelle fasi precoci delle infezioni virali e della carcinogenesi). Purtroppo, le cellule dendritiche possono anche rappresentare una via di ingresso e di trasferimento ai linfonodi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che pu entrare in queste cellule usando come recettore sia il CD4, sia altre molecole di membrana espresse dalle cellule dendritiche. Le cellule dendritiche dermiche sembrano costituire una popolazione a sua volta eterogenea: alcune si caratterizzano per l'espressione di fattore XIII, altre per l'espressione dell'antigene CD34, tipico di elementi immaturi di questa e di altre linee cellulari. E ancora oscuro se esistano altre suddivisioni oltre a questa accennata, se vi siano e quali siano eventuali differenze funzionali tra le varie sottopopolazioni cellulari, e se leterogeneit delle cellule dendritiche dermiche abbia corrispondenza tra quelle in altre sedi corporee. Il derma ospita anche macrofagi deputati a fagocitare sostanze estranee di vario genere, quali agenti viventi, polveri inerti (come i pigmenti da tatuaggio) e cellule e matrice extracellulare danneggiate da traumi, ustioni e altri insulti. I macrofagi derivano dai monociti, come le cellule dendritiche, e possono partecipare alla presentazione di antigeni durante risposte immunitarie secondarie. I mastociti sono cellule fornite di caratteristici granuli secretori, che contengono istamina, eparina e TNF-alfa. Queste cellule rispondono a numerosi stimoli, sia direttamente irritanti (come traumi, ustioni, sostanze urticanti vegetali e animali), sia immunomediati; in particolare, i mastociti possiedono recettori per un particolare tipo di anticorpi, le immunoglobuline E, che per questo tramite si fissano sulla membrana cellulare. Allorch un antigene si leghi alle immunoglobuline E fissate alla membrana dei mastociti, questi ultimi secernono rapidamente i loro granuli. Si verificano cos reazioni locali a carico dei vasi e dell'innervazione, che concorrono alla reazione di allarme e di difesa dell'organismo. Oltre alle molecole immagazzinate nei granuli citoplasmatici, i mastociti una volta stimolati secernono rapidamente anche derivati attivi dell'acido arachidonico (prostaglandine e leucotrieni) e derivati di altri lipidi di membrana (PAF), inoltre in un arco di tempo che va da una ventina di minuti ad alcuni giorni sintetizzano e secernono numerose citochine, capaci di influenzare il reclutamento, il differenziamento e la funzione sia di diversi tipi di leucociti sia di fibroblasti, stimolando cos processi difensivi e riparativi di danni tissulari. Una 21

stimolazione eccessiva dei mastociti porta alla secrezione massiccia di istamina, che pu giungere a determinare essa stessa danni al tessuto o all'intero organismo, come avviene nelle reazioni allergiche. I linfociti della memoria ricircolano attraverso la cute e se ne trovano piccoli numeri nel derma e nell'epidermide; in quest'ultima sede si reperisce anche un tipo di linfociti T (cosiddetti gamma-delta) che sembrano in gioco nelle risposte contro alcuni tipi di antigeni batterici. Normalmente la cute non ospita linfociti B, che per possono accumularsi in questa sede in condizioni patologiche.

PELI I peli sono formazioni filiformi, per lo pi sottili e trasparenti (peli lanuginosi), in alcune sedi invece grossi e pigmentati (peli terminali), costituiti da una porzione sporgente sulla superficie cutanea (fusto) e da una immersa nella pelle (radice). La radice avvolta da un involucro di cellule epidermiche detto guaina della radice, che forma la parete del cosiddetto follicolo pilifero. Il fusto e gran parte della radice sono costituiti da cellule cornee rigide e cementate insieme, che formano la cosiddetta cheratina dura, in contrapposizione a quella molle che forma lo strato corneo dell'epidermide e che si lascia facilmente deformare per adattarsi alla superficie cutanea e alle sue modificazioni con i movimenti delle articolazioni e della faccia. Alla base della radice questa si salda all'epitelio della guaina in una struttura arrotondata, detta bulbo del pelo, dove cellule simili a quelle basali dell'epidermide si riproducono, si stratificano e si differenziano progressivamente nelle cellule cornee del pelo. Il bulbo del pelo incavato al suo polo profondo per accogliere una papilla dermica ricca di cellule, detta papilla del pelo. Nel bulbo del pelo si trovano anche melanociti, responsabili della pigmentazione. Nei peli terminali si riconosce una parte centrale, midollo, costituita da strati di materiale corneo alternati a piccole bolle di aria; una parte intermedia, corteccia, costituita solo da cellule cornee, pigmentate; ed una superficiale, cuticola, costituita anch'essa da cellule cornee molto sottili, non pigmentate. Nei peli lanuginosi manca la parte midollare e non vi pigmento. A ridosso della cuticola, nel tratto profondo del follicolo pilifero, il pelo circondato da una guaina interna della radice, che si differenzia dal bulbo del pelo, come il pelo stesso, e si sfalda in vicinanza dello sbocco del follicoli. Esternamente a questa guaina si trova la guaina esterna della radice, che si continua con l'epidermide della quale mantiene lo strato basale 22

e parte dello strato intermedio. Verso la superficie il follicolo ha forma ad imbuto slargato verso l'esterno: questa parte detta infundibolo ed concluso in profondit da un restringimento, colletto, dove termina la guaina interna della radice. Il pelo alterna periodi di crescita (anagen) a periodi di arresto della crescita (telogen); la transizione tra i due periodi caratterizzata da un arresto della proliferazione delle cellule del bulbo e da uno slargamento della parte terminale della radice del pelo, che si ancora alle pareti del follicolo; questa fase intermedia detta catagen. Dopo un periodo pi o meno lungo di riposo (da pochi giorni, nei capelli, a molti mesi, nel resto del corpo), il bulbo riprende l'attivit proliferativa e d origine ad un nuovo pelo, che comincia a crescere e sospinge il pelo precedente fino a farlo cadere e poi lo sostituisce. Nelle cellule del pelo rimangono incarcerate molecole presenti in circolo al momento della formazione di queste cellule: questo spiega perch analisi sul pelo possono fornire informazioni di grande rilevanza sull'esposizione a farmaci, come gli stupefacenti, e a sostanze tossiche, come metalli pesanti. Le cellule del pelo sintetizzano speciali molecole cheratiniche, dette cheratine del pelo o cheratine dure, distinte da quelle tipiche delle altre cellule epiteliali (dette citocheratine o cheratine molli). Come le citocheratine, anche le cheratine del pelo si possono inquadrare in due classi, cio cheratine di tipo I e cheratine di tipo II: le prime sono acide e con peso molecolare di 44-48 kDA, le seconde basiche e con peso molecolare di 55-60 kDa. L'espressione di queste cheratine comincia al di sopra dell'equatore del bulbo pilifero (cio della cosiddetta linea di Auer) ed diversa tra la corteccia e la cuticola del pelo, come pure tra i vari livelli della corteccia; la zona midollare, ove presente, si comporta come la corteccia. E' da rimarcare che nell'uomo un tipo di cheratina dura, denominata Hb4, non espressa nei peli, ma nelle cosiddette spine delle papille filiformi della lingua (Langhein et al., 2001). Il follicolo pilifero circondato da un spessa membrana basale, alla quale si ancora un piccolo muscolo liscio, il muscolo erettore del pelo, che all'altro capo si ancora al di sotto l'epidermide. I peli si inseriscono obliquamente nella pelle e il muscolo erettore del pelo si trova dal lato dell'angolo ottuso, cos che la sua contrazione determina un raddrizzamento del pelo stesso ed un infossamento dell'epidermide (cosiddetta pelle d'oca). In alcuni animali l'erezione dei peli usata per apparire pi grossi a eventuali aggressori; nell'uomo la principale funzione di questi muscoli nella termogenesi, cio nella produzione di calore. Del ruolo dei peli nella sensibilit cutanea stato detto a proposito dell'innervazione cutanea. 23

UNGHIE La superficie dorsale dell'ultima falange delle dita delle mani e dei piedi coperta da una lamina dura, l'unghia, costituita da cellule corneificate fittamente stipate e coese, che non desquamano; si parla per questo tipo di materiale di cheratina dura, come per il pelo. Alla sua estremit prossimale l'unghia si assottiglia gradualmente, questa zona si chiama radice dell'unghia. L'unghia appoggiata su uno strato di epidermide detto iponichio, privo di strato corneo e direttamente aderente all'unghia; in corrispondenza della radice dell'unghia questo forma la matrice dell'unghia, cio un epitelio pavimentoso composto che grazie alla cheratinizzazione dello strato superficiale forma l'unghia stessa. Manca qui uno strato granuloso e la transizione a strato corneo avviene progressivamente, a differenza di quanto si verifica nell'epidermide. La radice dell'unghia coperta da una piega di pelle, detta vallo ungueale, che si prolunga sui lati dell'unghia e ricopre la cosiddetta doccia ungueale; dal margine libero del vallo si prolunga lo strato corneo dell'epidermide, formando il cosiddetto epionichio. Il margine libero dell'unghia separato dal polpastrello dal solco sottoungueale. Le unghie contribuiscono a rendere saldo il polpastrello nella presa degli oggetti e costituiscono per l'uomo delle armi naturali.

GHIANDOLE SEBACEE Le ghiandole sebacee sono associate ai peli e mancano dalla palma delle mani e dalla pianta dei piedi. Sono ghiandole ramificate, che usano come dotto escretore l'infundibolo del follicolo pilifero. Gli adenomeri sono localizzati a livello del colletto del follicolo e hanno forma sferica; possono essere considerati acini (in quanto appaiono pieni) o alveoli (in quanto sono molto ampi). Le ghiandole sebacee sono a secrezione olocrina, cio tutta la cellula si infarcisce di secreto e viene infine espulsa, per andare a costituire il sebo, un materiale lipidico che concorre alla protezione della superficie cutanea, mantenendo lo strato corneo flessibile e riparato dall'aria. Gli adenomeri sebacei sono localizzati dal lato del pelo che forma un angolo ottuso con l'epidermide, cos che il muscolo erettore del pelo, contraendosi, concorre alla spremitura del secreto.

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GHIANDOLE SUDORIPARE Le ghiandole sudoripare sono ghiandole tubulari semplici, di tipo glomerulare: l'adenomero cio formato da un tubulo aggomitolato, ove viene prodotto un secreto idrosalino che una volta giunto sulla superficie epidermica evapora, permettendo la dissipazione di calore quando la temperatura esterna pi alta di quella corporea. Va tenuto presente che la temperatura di equilibrio, cio quella a cui l'aria in un ambiente non ventilato non percepita n fredda n calda, pi bassa di quella corporea ed circa 22 C: questo valore dipende non solo dallo scarto termico tra il derma e l'esterno, ma anche dal potere coibente dell'epidermide e dalla conducibilit termica dell'aria stessa. Le ghiandole sudoripare sono dette eccrine, per sottolineare il fatto che non si vedono segni morfologici della loro attivit secretoria; i tubuli ghiandolari sono circondati da cellule mioepiteliali, cio da cellule contrattili comprese tra le cellule secernenti e la membrana basale e che concorrono a spremere il secreto verso i dotti escretori. Le cellule mioepiteliali presentano sia proteine dei filamenti intermedi caratteristiche dei tessuti epiteliali (citocheratine), sia proteine contrattili tipiche dei tessuti muscolari (alfa-actina delle cellule muscolari lisce); sono a diretto contatto con le cellule epiteliali, alle quali sono unite da desmosomi; derivano dagli stessi precursori epiteliali delle cellule ghiandolari. Anche il dotto escretore delle ghiandole sudoripare tortuoso; costituito da due piani di cellule nella profondit del derma e da pi piani vicino all'epidermide; attraversa poi quest'ultimo tessuto e sbocca sulla sommit delle papille cutanee. Con il sudore possono essere escrete piccole quantit di sostanze tossiche presenti in circolo, come urea e metalli pesanti. Peraltro la secrezione di queste sostanze attraverso il sudore non raggiunge mai quantit tali da rendere questa via utile per la disintossicazione dell'organismo, pertanto la cute non riesce a svolgere funzioni emuntorie tali da assicurare la disintossicazione in mancanza della funzione renale. La eliminazione di sostanze tossiche con il sudore per responsabile di alcune caratteristiche di questa secrezione, come la composizione chimica e talvolta l'odore, in condizioni in cui tali sostanze sono particolarmente abbondanti in circolo in rapporto a condizioni morbose.

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GHIANDOLE APOCRINE La pelle contiene anche numerose ghiandole caratterizzate dal meccanismo di secrezione apocrina: il secreto si raccoglie nel citoplasma apicale e poi tutta una porzione della cellula si distacca e diventa secreto. Queste sono ghiandole tubulari semplici, glomerulari, come le ghiandole sudoripare. Ghiandole siffatte sono scarse sulla superficie cutanea in generale e invece numerose all'ascella e al perineo; sono situate pi in profondit delle ghiandole sudoripare eccrine e secernono un prodotto ricco di proteine e di lipidi, denso e biancastro, quindi ben diverso dal sudore, peraltro sono comunemente anche se impropriamente dette ghiandole sudoripare apocrine. Il secreto di queste ghiandole di per s inodore ma viene attaccato da enzimi di batteri saprofiti dando cos origine a sostanze odorose, caratteristiche della specie e dei singoli individui e coinvolte nel riconoscimento di specie, individuale e sessuale. Il significato conferito all'odore naturale delle persone pesantemente condizionato da fattori culturali. Particolari ghiandole apocrine sono quelle ceruminose, che si trovano nel condotto uditivo esterno e secernono il cerume, una sostanza ricca di lipidi cerosi ad attivit antibatterica. Altre particolari ghiandole apocrine si trovano nelle palpebre e sboccano sul bordo libero palpebrale: sono dette ghiandole ciliari (di Moll) e il loro secreto concorre alla protezione del bordo libero palpebrale, che sottoposto a traumi ad ogni ammiccamento, cio ad ogni movimento delle palpebre.

GHIANDOLE MAMMARIE Sono annessi cutanei anche le ghiandole mammarie. Nell'uomo e nella donna al di fuori della gravidanza e dell'allattamento il tessuto delle ghiandole mammarie costituito praticamente solo dai dotti principali, detti dotti galattofori, brevi nel maschio e nella femmina impubere e assai lunghi nella femmina dopo la pubert. I dotti galattofori sono dilatati in vicinanza dello sbocco, a formare i cosiddetti seni galattofori. Durante la gravidanza gli ormoni sessuali stimolano la crescita del tessuto epiteliale, la sua ramificazione e il differenziamento delle cellule al termine delle ramificazioni in cellule galattogene, cio capaci di secernere latte, e in cellule mioepiteliali. Gli estrogeni sono particolarmente importanti per stimolare la proliferazione delle cellule e il progesterone per stimolarne il differenziamento. Dopo il parto, la secrezione di prolattina stimola la 26

funzione delle cellule galattogene, che cominciano a produrre latte: la mammella assume cos l'aspetto di una ghiandola alveolare composta, a secrezione apocrina. In realt, la componente lipidica del latte viene secreta con meccanismo apocrino, mentre quella proteica segue la via della esocitosi e quelle glicidica, salina e acquosa attraversano direttamente la membrana cellulare. Durante la suzione, in via riflessa alla suzione stessa, viene stimolata la secrezione di ossitocina che a sua volta stimola la contrazione delle cellule mioepiteliali per sospingere il latte fino ai seni galattofori, da dove il lattante lo estrae aspirando.

pH CUTANEO La superficie dell'epidermide coperta da una sottile emulsione idrolipidica, la parte acquosa fornita dal sudore e quella lipidica dal sebo e dal secreto delle ghiandole apocrine, dove queste sono presenti. Questa emulsione contribuisce a mantenere la superficie epidermica morbida e flessibile, prevenendo la formazione di screpolature e la irritazione dei tessuti ad opera degli agenti esterni. I lipidi comprendono una quota di acidi grassi che, insieme agli acidi presenti originariamente nel materiale che desquama dallo strato corneo e all'acido carbonico, formatosi a partire dall'anidride carbonica - sia prodotta nei tessuti sia presente nell'atmosfera, fanno s che la superficie dell'epidermide sia acida, in media intorno a pH 5,5. Questa acidit rende la superficie epidermica inospitale per molti batteri e miceti che potrebbero essere fonte di malattia. Bench possa talora essere superata da agenti infettanti, pure questa protezione assai valida e concorre a rendere rare le infezioni. Lo strato idrolipidico superficiale non ha invece importanza ai fini della impermeabilizzazione dell'epidermide, che dipende invece dal materiale lipidico tra i cheratinociti, proveniente dai granuli di Odland, e dalle giunzioni occludenti tra i cheratinociti dello strato granuloso. L'assorbimento attraverso l'epidermide possibile con relativa facilit per molecole liposolubili, anche se queste trovano un certo ostacolo nella membrana basale - capace di rallentarne, ma non di impedirne il passaggio. E' possibile stimolare l'assorbimento percutaneo massaggiando la pelle e impiegando medicazioni occlusive: l'ambiente chiuso e umido che cos si forma capace di alterare le caratteristiche funzionali dell'epidermide e di permettere il passaggio di molecole di vario genere. La pelle pu cos essere sfruttata per la somministrazione di medicamenti, in particolare di sostanze che si sciolgano nei grassi e di sostanze idrosolubili ma che vadano assorbite lentamente e in maniera continua per un lungo arco di tempo. 27

SVILUPPO DELLA PELLE La cute si sviluppa sulla superficie corporea da due componenti, una epiteliale e una connettivale. L'ectoderma di superficie forma l'epidermide; all'inizio questa costituita da un solo strato di cellule basali ed coperta da un involucro di cellule appiattite, detto periderma, che garantisce l'impermeabilit grazie a giunzioni occludenti (Morita et al., 1998; van Echten-Deckert et al., 2007) e che si desquama a partire dal quarto mese. Nel frattempo si formano tutti gli strati dell'epidermide e questa assume la funzione impermeabilizzante allorch si desquama il periderma. Le citocheratine 5 e 14, caratteristiche dello strato basale dellepidermide, compaiono allottava settimana dal concepimento (decima settimana di amenorrea), mentre le citocheratine 1 e 10 compaiono pi tardi ma prima che compaiano i segni morfologici di cheratinizzazione. Il derma si forma in parte da mesenchima comune derivato dal mesoderma della piastra laterale (e nella regione cefalica anche dalla cresta neurale), in parte da cellule migrate dai dermatomi cio da parte di ciascuno dei somiti, che sono situati ai lati della corda dorsale e del tubo neurale. La migrazione ordinata delle cellule dei dermatomi fornisce indizi spaziali (probabilmente molecole immobilizzate nella matrice extracellulare) per l'accrescimento ordinato delle fibre nervose sensitive: l'innervazione cutanea perci segmentaria e ogni striscia di pelle, che all'inizio dello sviluppo parallela all'asse corporeo, deriva la sua innervazione dalle cellule dallo specifico ganglio di quel livello. Nel feto e nella vita postnatale la forma di questi territori di distribuzione nervosa, detti dermatomeri, diventa obliqua per l'accrescimento corporeo maggiore a distanza dal nevrasse che in sua prossimit; i dermatomeri si spingono negli arti e si possono riconoscere immaginando gli arti stessi in abduzione, a 90 rispetto all'asse del tronco, con le palme delle mani e le piante dei piedi rivolte in avanti.

RINNOVAMENTO E RIGENERAZIONE DEI TESSUTI CUTANEI La regolazione della proliferazione e del differenziamento dell'epidermide dipendono dal contatto dello strato germinativo con la membrana basale, dal contatto e dalle giunzioni intercellulari e da fattori solubili, tra i quali lo "epidermal growth factor", l'ormone tiroideo ed altri non ancora chiariti. Gli stessi cheratinociti sono in grado di secernere numerose citochine, almeno alcune delle quali possono influire sulla omeostasi delle cellule epidermiche e di quelle dermiche; 28

alcuni di tali fattori possono essere secreti anche dai melanociti (Pieri et al., 2001). Lo strato corneo contiene acido trans-urocanico; la radiazione ultravioletta ne determina la isomerizzazione ad acido cis-urocanico, che diffonde nella cute e stimola in vario modo cellule epidermiche e dermiche; possibile che lazione dellacido cis-urocanico sia mediata da radicali ossidanti (Heck et al., 2004). Anche ossido nitrico sintetizzato nella cute e, a concentrazione adeguata, promuove la sopravvivenza e la rigenerazione dei cheratinociti (Weller et al., 2003). La regolazione della proliferazione e del differenziamento delle strutture epiteliali dipende da fini interazioni con le cellule dermiche, ma i meccanismi molecolari di queste interazioni sono ancora da chiarire. Nelle modificazioni cicliche del follicolo pilifero svolgono un ruolo la proteina segnale Sonic Hedgehog - espressa in cellule epiteliali - e il suo trasduttore intracellulare, la proteina GLI1 - espressa in cellule epiteliali e dermiche (Oro e Higgins, 2003). Per quanto riguarda l'epidermide, in caso di lesioni di questo tessuto che non coinvolgano la lamina basale l'epitelio ricresce dai bordi della ferita, proliferando e scorrendo sulla superficie da ricoprire. Qualora la lesione coinvolga anche il derma, la rigenerazione dell'epidermide e del derma papillare avviene di pari passo (Yamamoto et al., 2004), ma i segnali che garantiscono questo coordinamento sono da definire. Tra le molecole strutturali della sostanza intercellulare una candidata per questo ruolo la "extracellular matrix protein 1", che pu esercitare un effetto sul differenziamento dei cheratinociti venendo incorporata nella membrana basale e aderendo specificamente ad un proteoglicano di membrana dei cheratinociti stessi, il perlecano (Chan, 2004). Per quanto riguarda il derma, non chiaro fino a che punto le singole popolazioni cellulari differenziate di questo tessuto possano riprodursi e fino a che punto dipendano dalla proliferazione di cellule staminali e dal successivo differenziamento di nuovi elementi maturi. Le stesse cellule staminali dermiche sono eterogenee; oltre a quelle residenti nel tessuto, nel sangue periferico sono state riscontrate cellule presumibilmente staminali, definite fibrociti circolanti, capaci di dare origine sia a fibroblasti e a miofibroblasti sia a cellule presentanti antigeni (Quan et al., 2004). E' possibile che in condizioni di crescita fisiologica o di equilibrio siano in gioco soprattutto elementi autoctoni ed in condizioni di rigenerazione dopo una lesione siano in gioco soprattutto elementi di origine ematogena. E inoltre da chiarire se le cellule dendritiche dermiche CD34 positive rappresentino elementi gi votati solo a funzioni immunitarie o comprendano anche cellule capaci di dare origine ad elementi con funzioni fibroblastiche. 29

L'omeostasi e la rigenerazione del derma sono controllate da una serie di citochine; la formazione e la funzione di cellule che sintetizzano e fanno contrarre la matrice favorita dal "transforming growth factor beta 1" (TGF1), mentre il "basic fibroblast growth factor" (bFGF) e il "tumour necrosis factor alpha" (TNF) promuovono l'apoptosi di tali cellule e ne moderano l'attivit fibrogenetica (Yamane et al., 2003; Akasaka et al., 2004). Altri fattori che stimolano la rigenerazione dei tessuti cutanei sono il "nerve growth factor" (NGF; Kawamoto et al., 2004) e la leptina, che si aggiunge ai fattori prodotti dai cheratinociti e da cellule dermiche oltre che dagli adipociti (Murad et al., 2003). Anche la rigenerazione dei vasi sanguigni e linfatici dermici sotto il controllo di citochine, tra le quali svolge un ruolo di primo piano il "vascular endothelial growth factor" (VEGF; Hong et al., 2004). I mastociti svolgono un ruolo di primo piano nella secrezione di fattori regolativi attivi su cellule epidermiche e dermiche, comprese quelle della parete vasale e quelle di origine ematogena. Anche macrofagi e cellule dendritiche sono capaci di secernere molecole capaci di influire sulla proliferazione, sul differenziamento e sulla funzione delle altre cellule dermiche ed epidermiche, sia autoctone sia derivanti da precursori ematogeni.

MODIFICAZIONI SENILI DELLA PELLE Nell'et avanzata si assiste ad una atrofia di tutti i tessuti della cute, con conseguente modificazione dell'aspetto e delle caratteristiche meccaniche. Nelle zone esposte alla luce solare (cosiddette aree fotoesposte) si ha invece una degenerazione dei tessuti cutanei, con atrofia o ipercheratosi dell'epidermide, comparsa di chiazze iperpigmentate e formazione di fibre elastiche alterate e funzionalmente inefficaci; la perdita di elasticit della cute la principale responsabile della formazione di rughe. La cute senile ha un elevato rischio di insorgenza di tumori epiteliali e melanotici, soprattutto nelle aree fotoesposte.

BIBLIOGRAFIA DI AGGIORNAMENTO Akasaka Y., Ono I., Yamashita T., Jimbow K., Ishii T. Basic fibroblast growth factor promotes apoptosis and suppresses granulation tissue formation in acute incisional wounds. J. Pathol. 203: 710-720; 2004

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Chan I. The role of extracellular matrix protein 1 in human skin. Clin. Exp. Dermatol. 29: 52-56; 2004 Deraison C., Bonnart C., Lopez F., Besson C., Robinson R., Jayakumar A., Wagberg F., Brattsand M., Hachem J.P., Leonardsson G., Hovnanian A. LEKT1 fragments specifically inhibit KLK5, KLK7, and KLK14 and control desquamation through a pH-dependent interaction. Mol. Biol. Cell 18: 3607-3619; 2007 Furuse M., Hata M., Furuse K., Yoshida Y., Haratake A., Sugitani Y., Noda T., Kubo A., Tsukita S. Claudin-based tight junctions are crucial for the mammalian epidermal barrier: a lesson from claudin-1-deficient mice. J. Cell Biol. 156: 1099-1111; 2002. Hartwig B., Borm B., Schneider H., Arin M.J., Kirfel G., Herzog V. Laminin-5-deficient human keratinocytes: defective adhesion results in a saltatore and inefficient mode of migration. Exp. Cell. Res. 313: 1575-1587, 2007 Heck D.E., Gerecke D.R., Vetrano A.M., Laskin J.D. Solar ultraviolet radiation as a trigger of cell signal transduction. Toxicol. Appl. Pharmacol. 195: 288-297; 2004 Hong Y.K., Lange-Asschenfeldt B., Velasco P., Hirakawa S., Kunstfeld R., Brown L.F., Bohlen P., Senger D.R., Detmar M. VEGF-A promotes tissue repair-associated lymphatic vessel formation via VEGFR-2 and the alpha1beta1 and alpha2beta1 integrins. FASEB J. in corso di stampa (pubblicato on-line prima della stampa); 2004 Kawamoto K., Matsuda H. Nerve growth factor and wound healing. Prog. Brain Res. 146: 369-384; 2004 Langhein L., Rogers M.A., Winter H., Praetzel S., Schweizr J. The catalog of human hair keratins. II Expression of the six type II members in the hair follicle and the combined catalog of human type I and II keratins. J. Biol. Chem. 276: 35123-35132; 2001. Madison K. C. Barrier function of the skin: "la raison d'tre" of the epidermis. J. Invest. Dermatol. 121: 231-241; 2003 Morita K., Furuse M., Yoshida Y., Ito M., Sasaki H., Tsukida S., Miyashi Y. Molecular architecture of tight junctions of periderm difers from that of the maculae occludentes of epidermis. J. Invest. Dermatol. 118: 1073-1079, 2002 Murad A., Nath A.K., Cha S.T., Demir E., Flores-Riveros J., Sierra-Honigmann M.R. Leptin is an autocrine/paracrine regulator of wound healing. FASEB J. 17: 1895-1897; 2003 Oro A.E., Higgins K. Hair cycle regulation of Hedgehog signal reception. Dev. Biol. 255: 238-248; 2003 Pieri L., Domenici L., Romagnoli P. Langerhans cells differentiation: a three-act play. It. J. Anat. Embryol. 106: 47-69; 2001 Quan T.E., Cowper S., Wu S.P., Bockenstedt L.K., Bucala R. Circulating fibrocytes: collagensecreting cells of the peripheral blood. Int. J. Biochem. Cell Biol. 36: 598-606; 2004 Schlter H., Wepf R., Moll I., Franke W.W. Sealing the live part of the skin: the integrated meshwork of desmosomes, tight junctions and curvilinear ridge structures in the cells of the uppermost granular layer of the human epidermis. Eur. J. Cell Biol. 83: 655-665, 2004 Van Echten-Deckert G., Saathoff M., Kirfel G., Herzog V. Specific distribution of barrier-relevant ceramides in the emergine epidermis and the periderm/subperiderm during chicken embryogenesis. Eur. J. Cell Biol. [Epub Mar 28], 2007 Weller R. Nitric oxide: a key mediator in cutaneous pathology. Clin. Exp. Dermatol. 28: 511-514; 2003 Yamamoto N., Kiyosawa T., Arai K., Nakayama Y. Dermal neoformation during skin wound healing as demonstrated using scanning electron microscopy. Ann. Plast. Surg. 52: 398-406; 2004 Yamane K., Ihn H., Asano Y., Jinnin M., Tamaki K. Antagonistic effetcs of TNF-alpha on TGFbeta signaling through down-regulation of TGF-beta receptor type II in human dermal fibroblasts. J. Immunol. 171: 3855-3862; 2003

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SITI UTILI NEL WORLD WIDE WEB http://orgs.dermis.net/content/e04scur/e05links/e01links/index_ger.html http://www.nordiqc.org/Epitopes/Cytokeratins/Cytokeratins.htm

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