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INTRODUZIONE

La ghiandola mammaria è formata dai Dotti Galattofori che fuoriescono dal capezzolo attraverso 15-20
orifizi, mentre internamente essi si dirameranno in maniera progressiva formando Dotti
IntermediPiccoli dottiUnità terminale duttulo-lobulare che è formata appunto dal duttulo e dal
lobulo a sua volta costituito da Acini che secernono il latte.
Tutto questo sarà supportato da uno stroma fibroadiposo di sostegno, e nella fattispecie nella
mammella avremo 2 tipologie di stroma: uno è lo Stroma specializzato che si trova attorno agli acini e
che assieme ad essi va a formare il lobulo, questo stroma avrà cellule contenenti Recettori per gli
Estrogeni, progesterone e prolattina, mentre l’altro è uno Stroma di sostegno fibroadiposo.

Sia nell’Acino che nel Lobulo avremo 2 strati di cellule che sono:
- CELLULE EPITELIALI LUMINALI SECRETORIE compongono lo strato interno, sono cellule
cuboidali e negli acini andranno a produrre le componenti del latte, mentre nei dotti saranno in
grado di modificare il contenuto che vi passa all’interno.

- CELLULE MIOEPITELIALI formano lo strato esterno e sono comprese tra le cellule epiteliali
luminali e la MB, svolgono una funzione di sostegno per dotti ed acini. Inoltre queste cellule
contengono sia filamenti di cheratina che filamenti di actina nel loro citoplasma e questo permette
loro di poter fare dei piccoli movimenti andando a favorire lo spostamento del latte.

Il ritrovamento di queste 2 popolazioni cellulari in una lesione, è indice di Benignità, perché sta a
significare che la proliferazione non è monoclonale.
Ricordiamo che il rapporto tra queste 2 popolazioni cellulari è modificato a seconda dell’età e dello
stato della donna, infatti sono cellule che rispondono agli ormoni, quindi in caso di gravidanza avremo
una componente epiteliale enorme a discapito della componente stromale, mentre in Menopausa
avremo che la componente epiteliale si atrofizza e si farà via via meno importante andando quasi a
sparire del tutto, venendo sostituita con del tessuto di sostegno che dapprima sarà prevalentemente
Fibroso e poi diverrà quasi solo Adiposo.

1) STUDIO DELLA MAMMELLA

Ci sono 2 esami principi che sono l’ECOGRAFIA e la MAMMOGRAFIA.


Il primo esame è importante per la valutazione di un Seno Denso, ovvero un seno ricco della
componente epiteliale e/o fibrosa; in questo caso all’RX avremo un colore radiopaco, e in questo
contesto risulterebbe molto difficile vedere un tumore che infiltra, mentre all’Eco le lesioni molto
cellulate si vedono benissimo in quanto appaiono come lesioni Ipoecogene.
Il secondo esame viene invece utilizzato per un Seno Meno Denso, quindi più ricco di tessuto adiposo.
Il concetto da capire è che i 2 esami si utilizzano in maniera complementare.

Una volta che l’esame strumentale ha rilevato qualcosa di sospetto, si passa all’utilizzo di tecniche
invasive che sono essenzialmente 4:
- FINE NEEDLE BIOPSY ago da 21 gauge, procedura di tipo citologico

- CORE BIOPSYprocedura di tipo istologico, preleva dei frustolini di tessuto di circa 1*1

- EX-VACUM BIOPSY o MAMMOTOMEqua i frustolini sono circa 1,5*2

- NODULECTOMIA DIAGNOSTICA

2) ESAME CITOLOGICO
Non mi permetterà di studiare né l’architettura né la struttura delle lesioni, per cui la utilizzo nel caso in
cui ho una lesione che all’esame strumentale sembra benigna, ma di cui voglio avere più informazioni.
Le sigle sono:

- C1Non Idoneo, significa che non ho aspirato cellule o che si sono rotte tutte.

- C2 Lesione BENIGNA, le cellule sono tipiche.

- C3 ho una probabilità elevata che sia Benigna, ma non si può escludere la malignità.

- C4 il contrario del C3

- C5 Sicuramente MALIGNA, quello che però non potrò dire è se siamo in presenza di un maligno
infiltrante o di un cancro intraduttale.

3) ESAME ISTOLOGICO
Grazie a questo esame andremo a valutare anche la struttura del tessuto e non solo la singola cellula,
quindi avremo molte più informazioni. Posso fare una diagnosi precisa e correlarla ad una classificazione
di giudizio che è la B:

- B1 Parenchima normale con normale rapporto tessuto fibroso/tessuto adiposo per l’età, non si
rilevano lesioni; può anche capitare che non sia stata centrata la lesione, ma sono casi rari.

- B2Lesione Benigna

- B3qua avremo un’incertezza biologica tra una lesione benigna e una maligna.
- B4Qui c’è un’incertezza diagnostica (che è differente da quella biologica), ovvero ho un frustolo
normale ma a lato vedo delle cellule atipiche, che sono però staccate dal frustolo principale. Ha un
peso quasi irrilevante in quanto come frequenza è al di sotto dello 0,5%

- B5Lesione MALIGNA con diagnosi ben precisa.

FORME IN SITU E LESIONI PROLIFERATIVE

Le distinguiamo in 2 grandi Categorie:

1) LESIONI CHE NASCONO DAL DOTTOLesioni in cui l’epitelio luminale prolifera formano 2-
3-4 strati.

1.1) LESIONI INTRADUTTALI

- 1.1.1) Iperplasia Duttale Tipica o Atipica

- 1.1.2) Carcinoma Intraduttale (la lesione è maligna)

1.2) LESIONI PAPILLARI Lesione arborescente rivestita da cell.epiteliali con asse


fibrovascolare che occupa il dotto.

- 1.2.1) Carcinoma Intraduttale Papillare (maligno)costituito solo dal cellule epiteliali

- 1.2.2) Papilloma Intraduttaleformato anche da cellule mioepiteliali

2) LESIONI CHE NASCONO DAL LOBULO

2.1) LESIONI INTRALOBULARI Proliferazione dell’epitelio luminale degli acini che


compongono il lobulo e che vengono occlusi da questa. Le cellule sono monomorfe.

- 2.1.1) Iperplasia Lobulare Atipica

- 2.1.2) Carcinoma Lobulare in Situ diviso in forma Classica o Pleiomorfa


2.2) LESIONI A CELLULE COLONNARIQua avremo una proliferazione degli acini stessi e non
delle cellule che li compongono. Vengono definite lesioni a cell.colonnari perché le cellule che
compongono gli acini divengono Colonnari.

- 2.2.1) Modificazioni a Cell. Colonnari divisa in Forma Tipica e Atipica

- 2.2.2) Iperplasia a Cell. Colonnari divisa in forma Tipica e Atipica

2.3) LESIONI SCLEROSANTIAnche qua abbiamo proliferazione degli acini, ma anche aumento
della fibrosi che li va a schiacciare riducendone il lume. Vedremo quindi un nodulo in cui avremo una
zona centrale interessata dalla fibrosi e acini in periferia che vengono schiacciati. La lesione è benigna.

- 2.3.1) Adenosi Sclerosante

- 2.3.2) Nodulo ScleroElastotico.

2.3.1) ADENOSI SCLEROSANTE

Abbiamo proliferazione degli acini del Lobulo, che diventano compatti, ma sempre separati da dei
cordoni connettivali che sono meno definiti rispetto alla controparte normale.
La proliferazione riguarda l'Acino in toto, quindi sia nella sua componente Epiteliale Luminale, sia nella
sua componente più esterne MioEpiteliale.
La proliferazione può essere così massiva che i dotti di questi acini possono risultare schiacciati dalla
Fibrosi, quindi potremo avere una virtualizzazione del lume degli acini in conseguenza della Sclerosi, ma
questo reperto non è sempre riscontrabile.

Una cosa molto importante è l'Immunoistochimica, per vedere se abbiamo una popolazione cellulare
monoclonale o meno, per farlo si utilizza la PROTEINA p63 nucleare, che è presente solo a livello delle
cellule mioepiteliali e permette il loro riconoscimento.

ESAME STRUMENTALE
Non si vede in genere, solo a volte si presenta come una Distorsione Parenchimale, ovvero una zona
maggiormente fibrotica rispetto al tessuto limitrofo.
A volte possono essere presenti delle Microcalcificazioni, a causa dell'azione di un secreto che agisce
come chelante dei sali di calcio. L'aspetto di queste calcificazioni però non è molto preoccupante.
CLINICA

Non visibile e Non palpabile.


E' una Lesione Benigna classificata come B2 e quindi non aumenta il rischio di cancro.
Si esegue un follow up.
Il VPP è zero, non si ha perciò cancro nella zona peri lesionale.

2.3.2) NODULO FIBROELASTOTICO

Abbiamo un CORE SCLEROELASTOTICO (Sclero = Deposizione di collagene denso ipocellulato, Elastosi =


degenerazione delle fibre elastiche componenti lo stroma) con ACINI DOTATI DI DOPPIO STRATO
(molto importante questa cosa!!!).

ANATOMIA PATOLOGICA
- Se macroscopicamente evidenti vedremo delle lesioni stellate identiche al carcinoma, con cisti alla
periferia

- Vedremo un Core di Fibro o Scleroelastosi che in ematossilina-eosina si vede come una zona centrale
rosa ipocellulata (sclerosi) e delle bande grigiastre date dall'elastosi, con acini angolati con duplice
strato ben visibili con l'immunoistochimica e Grossi dotti a raggiera in periferia.
La presenza del DOPPIO STRATO è fondamentale perchè è assente nel Carcinoma Infiltrante.
Naturalmente il doppio strato si deve alla presenza delle cellule mioepiteliali.

- Va in DD con Carcinoma Tubulare Infiltrante (che è un B 5)

Questa lesione viene determinata da Acini che proliferano, esattamente come l'Adenosi Sclerosante, ma
qua la lesione è molto più grande, anche fino ad 1 cm, consistenza dura per la presenza di core
scleroelastotico (anche il carcinoma infiltrante è molto duro, per la reazione Desmoplastica che fa
sviluppare con produzione di collagene e indurimento tissutale) e all’RX avremo una Morfologia Stellata
tipica (Radial Scar) che lo manda ulteriormente in diagnosi differenziale col carcinoma infiltrante.

Il RISCHIO di sviluppare cancro è aumentato di 2 volte nei 10-15 anni successivi alla diagnosi. E' un
rischio generico, è interessata la mammella in toto, in quanto la presenza del nodulo scleroelastotico è
associata ad un asseto ormonale peculiare del soggetto che lo rende predisposto maggiormente allo
sviluppo di lesioni proliferative. Il rischio inoltre aumenta all'aumentare sia del numero di noduli
riscontrati, sia della grandezza del nodulo stesso.
Il VPP è importante, infatti il 10% dei pz hanno una lesione maligna vicina al nodulo (carcinoma
intraduttale o carcinoma infiltrante), e anche qua il rischio aumenta con l'aumentare del numero di
noduli e della grandezza del nodulo.

Una volta eseguita la Biopsia, bisogna rimuovere l'intero nodulo e visualizzare se abbiamo altro.
Naturalmente il VPP è presente solo in caso di Biopsia, perchè se facessimo fin da subito una
nodulectomia esplorativa, avremo già tutta la zona interessata e quindi vedremo fin da subito se oltre al
nodulo c'è dell'altro. Chiaramente anche in caso di nodulectomia, il rischio invece rimane invariato.

2.2.2) LESIONI A CELLULE COLONNARI

Abbiamo un Lobulo Deformato, con Dotti Polimorfi.

Quello che vediamo è che la lesione è presente nell'Unità Duttulo-Lobulare terminale, e avremo degli
Acini che sono Ingranditi e differenti rispetto a quelli fisiologici, perchè le loro cellule epiteliali luminali,
normalmente cubiche, sono diventate cilindriche, colonnari e hanno nel versante luminale un
caratteristico "Cap" di secrezione, ovvero una goccia di secreto prodotto da queste cellule colonnari che
chela i sali di calcio e può dar vita a microcalcificazioni. Questa è una sorta di Metaplasia.
Le cellule Mioepiteliali permangono.
Poi facciamo una piccola distinzione, se abbiamo un solo strato di queste cellule parleremo di
MODIFICAZIONI A CELLULE COLONNARI, mentre se abbiamo 2-3 strati parleremo di IPERPLASIA A
CELLULE COLONNARI.
Può anche capitare che queste cellule colonnari abbiamo un aspetto differente, Atipico, allora non
faremo più la distinzione in modificazioni e iperplasia, ma parleremo genericamente di FEA (flat
epithelial atipical) o ATIPIA CELLULARE PIATTA, perchè le cellule divengono piatte e non abbiamo più la
stratificazione.

ESAME DIAGNOSTICO
RXpossiamo avere delle lesioni che rimandano a lesioni maligne, per cui si può ricorrere alla Biopsia.

CLINICA
Non visibili e non apprezzabili alla palpazione.

Il Rischio è nullo per quanto riguarda le Lesioni Tipiche, si esegue solamente un follow up, è un B2.

Per le FEA invece abbiamo un Rischio aumentato di 6 volte e un VPP del 40-45% (si associano lesioni
maligne di basso grado), è un B3. Per cui dopo il riscontro di FEA bisogna rimuovere chirurgicamente la
lesione, e a volte si può pendere per la Mastectomia profilattica con ricostruzione (sarà il clinico a
decidere).
2.1) LESIONI INTRALOBULARI

Qua abbiamo una proliferazione di cellule monomorfe, già fenotipicamente neoplastiche, che avviene
all'interno dell'acino.

Nell'attuale classificazione si prevedono 3 classi:

- ALH o Iperplasia Lobulare Atipica

- LCIS o Carcinoma in situ variante Classica

- Carcinoma in situ variante Pleiomorfica

All'esame obiettivo e strumentale con RX non si palesano salvo alcuni casi del carcinoma variante
Pleiomorfica, per cui spesso parliamo di Incidentalomi.

MORFOLOGIA

2.1.1) Acini Non dilatati, per la precisione abbiamo una proliferazione intralobulare di cellule
monomorfe che riempiono o distendono meno del 50% degli acini.

2.1.2) E' il passo successivo dell'ALH, in questo caso gli acini risultano completamente occupati da
cellule monomorfe e in molti casi sono dilatati e espansi.

2.1.3) Abbiamo secreti intracitoplasmatici che riempiono gli acini, ma a differenza delle varianti di
prima, qua la popolazione cellulare è Pleiomorfa, le cellule sono inoltre più grandi e con atipie
Grossolane.
Inoltre questo carcinoma tende ad invadere i dotti ed esita spesso in una necrosi centrale (elevata
proliferazione cellulare e non adeguato nutrimento delle cellule situate in zona centrale).
Questa tipologia di lesione può dare microcalcificazioni, quindi spesso è visto radiologicamente e non
sarà un incidentaloma.
Le prime 2 quindi sono cellule monomorfe e con un atipia di basso grado, mentre nell'ultima abbiamo
cellule pleiomorfe ed un atipia di alto grado.
Queste 3 tipologie di lesioni sono raggruppate assieme in quanto presentano una morfologia particolare
data da un'alterazione genetica patognomonica che è l ALTERAZIONE DEL GENE DELLA e-CADERINA che
è una proteina di membrana citoplasmatica che tiene coese le cellule tra loro. Qua abbiamo una
mutazione del gene che codifica per la e-caderina per cui viene meno la sua funzione e le cellule
mostrano una scarsa adesività tra di loro.
Ora facendo una colorazione istochimica per la e-caderina avremo negatività di queste cellule a questa
colorazione; tuttavia questo è vero nell'85% dei casi, mentre nel restante 15% non avremo negatività a
questa colorazione, perchè la mutazione non riguarda il gene della e-caderina, bensì riguarda il gene per
la Beta- Catenina, che svolge la stessa funzione di coesione cellulare.
Nel carcinoma lobulare in situ variante pleiomorfa si aggiungono anche altre mutazioni che sono le
mutazioni del MYC (che è un protooncogene) e del gene HER-2 (protooncogene, è il recettore 2 per il
fattore di crescita epidermico).

CLINICA

ALH viene considerato un B3 e abbiamo un rischio aumentato di 4-5 volte con VPP attorno al 20%.

LCIS è un B3 e abbiamo un Rischio aumentato di 8-10 volte di sviluppare cancro nei 10-15 anni
successivi alla diagnosi e un VPP del 58%.

Inoltre ambedue le lesioni sono nel 60-70% multifocali e nel 50% sono Bilaterali.

La variante Pleiomorfa viene considerato come B5, quindi al pari di un carcinoma intraduttale

DOPO BIOPSIA

Sono lesioni B3 per cui si procede con ESCISSIONE CHIRURGICA CONSERVATIVA, e se nel campione
chirurgico non trovo alto ho 2 modi di procedere:

- FOLLOW UP STRINGENTE --> ovvero RMN ogni anno.

- BIMASTECTOMIA SOTTOCUTANEA PROFILATTICA

A seconda delle situazioni e delle localizzazioni geografiche si propende più verso l'una o l'altra opzione.

1.1) LESIONI INTRADUTTALI

- IPERPLASIA DUTTALE TIPICA o DH

Lesione macroscopicamente non evidente, nella quale abbiamo uno o più dotti con una proliferazione
dell'epitelio luminale, che può essere importante ed arrivare fino a 5-6 strati. Il pattern può essere
SOLIDO e andare ad occupare tutto il lume con occlusione totale del dotto, oppure può essere
CRIBRIFORME e quindi lasciare delle fenestrature. Le cellule in ogni caso non sono atipiche.
Quando la proliferazione dell'epitelio luminale tende ad essere massiva e ad occupare il lume del dotto
parliamo di IPERPLASIA DUTTALE FLORIDA.

ESAMI STRUMENTALI

La lesione non si vede strumentalmente, a parte qualche eccezione in cui le cellule che proliferano
emettono un secreto che chela sali di calcio e forma delle microcalcificazioni, che a volte possono dare
delle incertezze diagnostiche tali da giustificare una Biopsia.

CLINICA

Lesione classificata come B2 e il rischio di sviluppare cancro sembra essere aumentato di 1.5 volte solo
nella variante Florida.
Il VPP è 0

DOPO BIOPSIA

Follow Up radiografico senza escissione chirurgica.

- IPERPLASIA DUTTALE ATIPICA o ADH

Il pattern può essere sia solido sia cribrato, ma più spesso le cellule tendono a creare degli spazi.
I nuclei sono ATIPICI
Le cellule perdono il loro normale orientamento all'interno del dotto.

Queste 3 caratteristiche sono quelle che devono essere prese in considerazione per considerare una
cellula Atipica (qua l'atipia è di basso grado).

Le cellule mioepiteliali possono essere mantenute.

E' quasi impossibile a livello morfologico distinguere una ADH da un Carcinoma intraduttale di basso
grado e la differenza sta nella quantità di dotti interessati.
Questa lesione è raramente maggiore di 3 mm e quello che è importante è che queste cellule
proliferanti sono per lo più cellule monomorfe, con un unico fenotipo, con espressione di un solo tipo di
citocheratine e di proteine dell'epitelio.
ESAME STRUMENTALE

Non dà segno di sè radiologicamente, tranne le microcalcificazioni che possono venire a formarsi.

CLINICA

è un B3, quindi si tratta con Escissione chirurgica conservativa.


Il Rischio di sviluppare un tumore aumenta di 4-5 volte e il VPP è attorno al 50%.

DOPO LA BIOPSIA

Quello che è fondamentale è capire che non si riesce a distinguere questa lesione da un carcinoma
intraduttale e quindi spesso si parla di PROLIFERAZIONE INTRADUTTALE EPITELIALE ATIPICA.

1.2) LESIONI PAPILLARI

Possono essere di 2 tipologie:

- SOLITARIO

- MULTIPLO (papillomatosi)

Abbiamo una lesione arborescente presente nei grandi dotti come i dotti Galattofori con un asse
fibrovascolare centrale che tende ad avanzare nel dotto. Le papille sono rivestite da 2 strati di cellule
che sono quelle epiteliali e mioepiteliali, tuttavia l’epitelio può avere un’Iperplasia e quindi dare vita a
più strati, e lo stroma può anche sclerotizzare e dare vita alla variante Sclerosante.
La papillomatosi riguarda soprattutto i dotti di medio calibro.

La lesione può essere anche piuttosto grande (1-3 cm), interessa donne in pre menopausa (35 aa) ma
anche donne più giovani.

CLINICA

Si possono avere delle secrezioni del capezzolo di tipo sieroso, siero-ematico o ematico (questa lesione
è molle, quindi può erodersi e dar vita a sangue che fuoriesce dal capezzolo) e questa secrezione è ben
apprezzabile dopo stimolazione meccanica.
Il VPP è attorno all' 11% e il Rischio è aumentato di 2 volte (pareri contrastanti).
Si procede con escissione chirurgica conservativa essendo un B3.
Un esame molto importante per questa lesione è la GALATTOGRAFIA.