UNIVERSITA DI PADOVA LAUREA SPECIALISTICA IN MEDICINA E CHIRURGIA A.A.

2006/2007

ZORZI ALESSANDRO

APPUNTI DI ANATOMIA PATOLOGICA II

Anatomia patologica sistematica

appunti personali del corso tenuto dai prof. Altavilla, Calabrese e Thiene nel corso del primo semestre dellA.A. 2006/2007
Ai miei compagni: Al fine di evitare spiacevoli inconvenienti si specifica che questa dispensa contiene esclusivamente i MIEI APPUNTI, i quali non sono mai stati sottoposti allattenzione dei docenti n da loro convalidati. Per questo motivo essi non possono per nulla ritenersi privi da errori, sia di forma che di concetto. Tuttavia ho deciso comunque di rendere a tutti disponibile un lavoro che pu essere utile per affiancare i propri appunti e, soprattutto, i libri e le dispense consegnati o consigliati dai professori. Resto comunque disponibile a correggere eventuali errori la cui segnalazione anzi gradita. La dispensa rimarr a disposizione di tutti ma sarebbe per me motivo di grande dispiacere (e non solo) sapere che qualcuno cerca di ricavarne dei soldi. Alessandro Zorzi alessandro.zorzi@libero.it www.scholamedica.it

APPUNTI DI ANATOMIA PATOLOGICA II

CONCETTI GENERALI
Ascesso Per ascesso si intende unalterazione infiammatoria caratterizzata da: centro: materiale necrotico; parete: o interna: tessuto di granulazione; o esterna: fibroblasti e linfociti. Un ascesso pu essere definito caldo (piogeno) o freddo (tubercolare) a seconda delle componenti: ascesso caldo: o centro: cellule necrotiche liquefatte ad opera degli enzimi dei granulociti neutrofili; o parete interna: membrana piogenica costituita da neutrofili in vari stadi di degenerazione grassa (piociti) che poi riverseranno il loro contenuto allesterno; o parete esterna: tessuto di granulazione ipervascolarizzato con funzione riparativa con fibroblasti che circoscrivono il processo. Lascesso pu autolimitarsi oppure diventare sempre pi grande fino ad aprirsi in superficie oppure crearsi un tragitto fistoloso (tragitto serpiginoso creato dalla necrosi). In sostanza un ascesso caldo uninfiammazione acuta dal punto di vista della componente cellulare (angioflogosi) ma che pu cronicizzare; ascesso freddo: o centro: la necrosi di tipo caseoso, solo secondariamente pu essere fluidificata ad opera di enzimi secreti dai macrofagi; o parete interna: costituita da cellule epitelioidi; o parete esterna: costituita da linfociti. Laccesso freddo crea dei tragitti non per lestendersi del processo ma per la confluenza di pi granulomi epiteliodi: se fistolizza allesterno esce un liquido ricco di micobatteri. Displasia e iperplasia displasia: letteralmente errato sviluppo. Nelloncologia, specie a livello della cervice ma anche nel sistema gastrointestinale, si parla di displasia per intendere errata differenziazione specie nei compartimenti rigidi caratterizzati da uno sviluppo verticale. Poich lalterazione della differenziazione sottoindende una alterazione della proliferazione la displasia una lesione preneoplastica anche se ancora non del tutto autonoma e priva della capacit invasiva; iperplasia: risposta pi o meno anomala ad uno stimolo proliferativo che pu regredire nel momento in cui lo stimolo venisse meno dal momento che non c unalterazione della proliferazione e che i meccanismi di regolazione sono integri. Tuttavia in un contesto di iperplasia una cellula pu acquisire una alterazione della differenziazione e/o autonomia proliferativa e perci anche liperplasia considerata una lesione preneoplastica. Nel caso della mammella liperplasia unalterazione a rischio evolutivo neoplastico che pu essere duttale o lobulare, tipica o atipica (dal punto di vista concettuale tra dire iperplasia atipica e displasia non c grossa differenza, ma ogni organo ha la sua propria classificazione delle lesioni ndr).

APPARATO CARDIOVASCOLARE
Laterosclerosi Laterosclerosi un processo produttivo che colpisce lintima delle arterie. La lesione elementare caratterizzata microspicamente da: componente superficiale: cappuccio fibroso; core lipidico centrale costituito da detriti cellulari ricchi di lipidi. I problemi dellaterosclerosi sono essenzialmente tre: 1. riduzione del lume: interessa soprattutto le arterie di piccolo e medio calibro come coronarie, carotidi, renali etc Queste arterie, a differenza dellaorta, sono costituite da fibre muscolari e non elastiche e vanno perci meno comunemente incontro ad aneurismi; 2. sfiancamento della parete sottostante con possibilit di formazione di aneurismi con pericolo di rottura. Riguarda laorta ed in particolare il tratto sottorenale; 3. rischio di trombosi che peggiora in maniera acuta lischemia o, se riguarda laorta il cui lume sufficientemente grande da far fronte ad un trombo, aumenta il rischio di embolia.

Eziopatogenesi Le teorie che spiegano laterosclerosi sono diverse: 1. teoria infiltrativa dei lipidi: prevede che laterosclerosi sia una malattia specifica delle arterie di tipo lipidometabolica influenzata particolarmente da dieta ed obesit. E la teoria classica che trova conferma nel fatto che laterosclerosi particolarmente frequente negli ipercolesterolemici. Ma se si trattatesse solo di un problema metabolico non si capirebbe perch solo il 50% dei soggetti con IMA ipercolesterolemico; 2. teoria infiltrativa delle cellule muscolari liscie (teoria proliferativa produttiva): non c dubbio che la placca sia fatta principalmente da un tessuto neoformato. A differenza della teoria precedente che prevede che alla base dellinfiltrazione dellintima da parte delle cellule muscolari liscie ci siano le citochine prodotte dai macrofagi che hanno fagocitato le LDL ossidate (cellule schiumose) la teoria infiltrativa prevede che il primum movens sia un danno endoteliale cui segue la proliferazione delle cellule muscolari liscie in seguito al rilascio di fattori di crescita rilasciati per esempio dalle piastrine aderite nella zona del danno (PGF = platlets growth factor). Il processo d luogo alla formazione dei cosiddetti cuscinetti mio-intimali. Dallosservazione dei vasi sanguigni di soggetti tra 1 e 5 anni si osserva in effetti un ispessimento intimale preaterosclerotico con insediamento nellintima di cellule muscolari lisce. Nella vita fetale la pressione arteriosa sistemica bassa a causa della presenza del circolo placentare a bassa resistenza. Quando alla nascita la placenta si stacca la pressione aumenta esponendo i vasi ad un certo danno emodinamico. Il danno interessa particolarmente le coronarie risparmiando invece le arterie cerebrali probabilmente perch a livello del cuore si verifica un ulteriore stress pressorio causato dalla sistole. In alcuni giovani questo processo esasperato e si riscontrano delle placche occludenti costituite esclusivamente da componente muscolare; 3. teoria delle incrostazioni trombotiche: la teoria prevede che la placca sia costituita dallorganizzazione della fibrina depositatasi nella parete del vaso. Oggi si crede che sia possibile che queste incrostazioni pi che essere il primum movens rappresentino un fenomeno successivo che accresce la placca; 4. teoria infiammatoria: gi Wirchow aveva osservato come nella placca aterosclerotica vi fosse unimportante componente infiammatoria. Oggi si sa che la placca costituita sia da componenti del sangue (colesterolo e altri lipidi, piastrine, fibrina, globuli rossi), sia da componenti della parete (cellule muscolari liscie, miofibroblasti, collagene e componenti della matrice extracellulare), sia infine da cellule infiammatorie. Recentemente per sorto il dubbio che le cellule muscolari liscie che si trasformano in miofibroblasti potrebbero non venire dalla parete ma derivare da cellule staminali circolanti che si fermerebbero a livello della parete vasale differenziandosi in miofibroblasti. Per quanto riguarda la componente infiammatoria essa importante: allesordio della placca: i monociti infiltrano lintima a livello di un sito di proliferazione muscolare (cuscinetto mio-intimale) e fagocitano le LDL ossidate trasformandosi in cellule schiumose. Quale sia lo stimolo che fa compiere ai macrofagi questo processo non del tutto noto, forse le responsabili sono le stesse LDL ossidate. Laccumulo di cellule schiumose forma unescrescenza detta stria lipidica la quale ancora una lesione preaterosclerotica poich solo quando sopra di essa si creer il cappuccio fibroso si potr parlare di placca matura. Le strie lipidiche possono essere reversibili: nei bambini molto piccoli si osservano pi strie lipidiche che in un adolescente; nella progressione della placca: la teoria classica prevede che quando le cellule schiumose si rompono fuoriescano i lipidi che eserciterebbero unazione infiammatoria cui seguirebbe una proliferazione riparativa a formare sopra di esse un cappuccio fibroso. Oggi unaltra teoria prevede che la proliferazione sia precedente alla morte delle cellule schiumose che avviene prevalentemente per apoptosi. In effetti se fosse vero che prima avviene laccumulo di lipidi e poi la proliferazione non si spiegherebbe come la componente lipidica sia molto pi rappresentata nellanziano che nel giovane. La placca successivamente calcifica poich la presenza di fosfolipidi nei detriti delle membrane cellulari fornisce gruppi fosfato cui si lega il calcio formando fosfato di calcio che poi precipita; nella destabilizzazione della placca: il 70% dei soggetti con IMA non ha placche stenotiche ma ha placche silenti che si complicano con una trombosi occlusiva. Linstabilit di placca dovuta al fatto che il cappuccio fibroso si assottiglia a causa della degradazione del collagene ad opera delle metalloproteinasi prodotte dai macrofagi e dalle cellule muscolari liscie. Lassottigliamento del cappuccio fa s che la placca diventi da stabile a vulnerabile: la legge di Laplace prevede difatti che a parit di pressione la diminuzione dello spessore di parete esponga il vaso ad una tensione e quindi ad un rischio di rottura maggiori. Lulcerazione della placca espone il core fibroso che un materiale su cui si forma facilmente un trombo. Un altro possibile meccanismo trombogeno lerosione endoteliale dovuta ad uninfiammazione linfocitaria (endoteliolite). Questa flogosi potrebbe avere uneziologia virale. Altri fattori favorenti la trombosi sono rilasciati dalle cellule infiammatorie.

Nella futura diagnostica sar importante capire non tanto quale sia il grado di stenosi ma quale sia la situazione del cappuccio fibroso.

Infarto miocardico Definizione Per infarto miocardico si intende la presenza di un focolaio di necrosi ischemica del miocardio (altres detta necrosi coagulativa). Classicamente linfarto del miocardio bianco ma oggi grazie alle procedure di disostruzione delle coronarie chiuse (angioplastica, trombolitici) si verifica unemorragia nel focolaio necrotico con conseguente infarcimento emorragico e quindi trasformazione in infarto rosso. Eziopatogenesi La trombosi su placca aterosclerotica la responsabile del 90% degli infarti e perci linfarto rappresenta spesso una complicanza della malattia aterosclerotica. Lembolia cause del 3% degli IMA, larterite del 3%, anomalie congenite dell1%, altro meno dell1%. Risulta complicato distinguere unembolia da una trombosi: nellembolia lendotelio sottostante integro e non visibile la placca aterosclerotica e i margini dellembolo sono ben differenziati dai margini della parete. Al contrario nella trombosi evidente la patologia vasale ed i margini sono adesi alla parete. Ovviamente la presenza di un focolaio dal quale pu essere originato un embolo avvalora lipotesi. Larterite pu essere necrotizzante e colpisce la tonaca media mentre la malattia aterosclerotica colpisce la tonaca intima e questa caratteristica pu essere utilizzata per operare una diagnosi differenziale. Nella dissezione coronarica, unaltra patologia che pu causare infarto, si trova una emorragia tra le lamine della tonaca media con spostamento parietale e schiacciamento del lume. In sostanza listologia risulta fondamentale per operare una diagnosi differenziale. Altra situazione a rischio lanomalia congenita della coronarie, per esempio lorigine anomala delle stesse (es. dallarteria polmonare invece che dallaorta). Le cause di apposizione trombotica a livello di una placca aterosclerotica possono essere sostanzialmente tre: alterazioni del flusso sanguineo, specie se la stenosi serrata e quindi vi una significativa turbolenza; ipercoagulabilit del sangue ; lesione della placca con esposizione delle fibre sotto-intimali a causa della rottura del cappuccio fibroso oppure semplicemente erosione dellendotelio. La rottura inoltre pu comportare la fuoriuscita di materiale adiposo che pu embolizzare ed essere esso stesso causa di ostruzione. Un passo in avanti per curare la patologia stato compiuto quando si stabilito che linfarto la conseguenza della trombosi e non viceversa e che la morte improvvisa di solito non dovuta alla morte del miocita (insufficienza di pompa) ma allo scatenamento di aritmie. Per anni infatti si fatto confusione tra causa ed effetto. Studiando gli infarti si capito che il periodo critico la prima ora: grazie a questa scoperta stata sottolineata la necessit di trattare la trombosi il prima possibile per evitare la perdita massiva di tessuto contrattile. Aspetto anatomico dellinfarto Se si occlude una coronaria per i primi venti minuti vi sono delle alterazioni reversibili; tra i 20 ed i 45 minuti si ha perdita della impermeabilit di membrana e morte del miocita; tra i 45 ed i 60 minuti si ha inoltre morte delle cellule endoteliali. La carenza di ossigeno comporta linnesco del metabolismo anaerobico con consumo delle riserve intracellulari di ATP e glicogeno ed aumento dello stress ossidativo. Una volta terminate le riserve energetiche viene persa la riserva intracellulare di calcio con conseguente aumento della concentrazione intracitoplasmatica di calcio ed avvio del processo contrattile. Questa contrazione abnorme provoca danni meccanici alla membrana. La sensibilit allischemia varia molto tra lo strato subendocardico e subepicardico: questultimo pi resistente ai danni irreversibili grazie anche alla presenza di circoli collaterali quindi la necrosi inizia nello strato subendocardico e procede verso la superficie. Dalla chiusura della coronaria la necrosi diventa transmurale dopo 4 ore. A 3 ore la necrosi si estende a livello dei 2/3 della parete e dopo 1 ora linfarto solo subendocardico. Le prime alterazioni istologiche compaiono dopo 3-4 ore nonostante il miocita sia gi morto da parecchio. Laspetto delle fibre a dente di sega. Le cellule miocardiche morte inizialmente si gonfiano e vengono stirate, successivamente si ha la necrosi coagulativa con perdita dei sarcomeri (8^ - 12^ ora), a questo punto la necrosi coagulativa innesca linfiammazione con edema dellinterstizio (10^ - 15^ ora). Lo scopo dellinfiammazione quello di eliminare i miociti morti con impiego di enzimi litici e delle cellule fagocitiche. Dopo la 15^ ora si trova linfiltrato infiammatorio insieme ad eritrociti stravasati nellinterstizio in seguito alla morte delle cellule endoteliali (lo stravaso sar ovviamente molto pi massivo in caso il paziente sia stato sottoposto a procedure di rivascolarizzazione). Contemporaneamente comincia il processo riparativo con formazione di tessuto di granulazione: il tessuto nobile contrattile sostituito da tessuto fibroso che oltre a non avere propriet contrattili pu essere fonte di aritmie.

Fino al 7 giorno dallinfarto la parete particolarmente debole con unintensa attivit granulocitica. Tra il 7 e il 10 giorno comincia linfiltrazione macrofagica e la deposizione di tessuto fibroso. Il completamento del processo riparativo avviene entro la 4^ settimana. Di conseguenza durante la prima settimana molto alto il rischio di rottura di cuore. Siccome allinizio la necrosi solamente subendocardica, se si riesce a risolvere precocemente la stenosi linfarto sar solamente subendocardico (non-Q, per lassenza della tipica onda elettrocardiografica, dal momento che la zona necrotica ricoperta da miocardio vitale che generer attivit elettrica tuttal pi di intensit ridotta). Quando linfarto diviene a tutto spessore non si generer nessun potenziale elettrico e comparir unonda Q. Linfarto subendocardico si pu verificare anche in assenza di unocclusione completa delle coronarie qualora vi sia una stenosi serrata che penalizza gli strati pi interni sottoposti a pressioni maggiori e quindi peggio perfusi. Tuttavia lo strato subendocardico fornisce i 2/3 della forza contrattile quindi pi che il fatto che linfarto sia transmurale o meno importante lestensione superficiale della necrosi ai fini dellefficienza di pompa. Si parla di infarto acuto dal punto di vista anatomo patologico quando ci si trova nella prima settimana dallevento, subacuto tra la seconda e la quarta (periodo di riparazione), cronico quando terminato il periodo di riparazione. Topografia dellinfarto Anatomia coronarica Innanzitutto opportuno ricordare come il ventricolo sinistro possa essere diviso in tre zone: il setto interventricolare, la faccia postero-inferiore o diaframmatica che si continua mediante il margine ottuso (a contatto col polmone sinistro) in una parete libera antero-superiore. 1. La coronaria sinistra inizia con un tronco comune (TC) di lunghezza variabile, a volte talmente breve da non essere visibile. I due rami di divisione del tronco comune sono l'arteria interventricolare anteriore e l'arteria circonflessa sinistra: L'arteria interventricolare anteriore (IVA), definita anche "discendente anteriore" (DA), decorre nel solco interventricolare anteriore, dando origine a: o rami diagonali che si distribuiscono alla parete libera del ventricolo sinistro; o rami che perforano il setto interventricolare in senso anteroposteriore e lo nutrono per i 2/3 anteriori. L'arteria circonflessa decorre nel solco atrioventricolare sinistro dando origine a: o un ramo atriale, che decorre verso l'alto; o rami per il margine ottuso; o rami posterolaterali che irrorano la faccia diaframmatica e il cui sviluppo variabile; 2. La coronaria destra origina con un ramo principale che decorre nel solco atrioventricolare destro in senso anteroposteriore in maniera speculare alla circonflessa sinistra fino al punto in cui si incrociano il solco interatriale, quello interventricolare e i solchi atrioventricolari (croce posteriore del cuore). Dal ramo principale origina l'arteria interventricolare posteriore che decorre nell'omonimo solco irrorando sia la faccia postero-inferiore del cuore sia il 1/3 posteriore del setto. La coronaria destra d anche origine a rami per l'atrio destro (e tra questi importante un ramo che nutre il nodo del seno), rami per il ventricolo destro e un ramo per il nodo atrioventricolare ed il fascio di His (che origina alla crux cordis e decorre nel solco atrioventricolare). Dal maggiore o minore sviluppo dei rami posterolaterali rispettivamente della coronaria destra e della coronaria sinistra dipende il concetto di dominanza dell'una o dell'altra coronaria nel nutrire il cuore. Ci sono tre modalit di sviluppo dei rami della coronaria destra e sinistra: Circolazione coronarica bilanciata: i rami posterolaterali originano in egual misura dalla coronaria destra e sinistra; Predominanza sinistra: la circonflessa sinistra d enormi rami posterolaterali e anche un'arteria interventricolare posteriore che di solito origina dalla coronaria destra che si ferma prima di raggiungere la crux cordis; Predominanza destra: la circonflessa sinistra si ferma molto prima di raggiungere la crux cordis mentre la coronaria destra molto sviluppata e d l'arteria interventricolare posteriore e tutti i rami posterolaterali. A seconda del tratto di coronaria interessata linfarto viene definito: antero-settale: dovuto allocclusione della discendente anteriore. Viene colpita la parete libera del cuore e i 2/3 anteriori del setto. Le derivazioni elettrocardiografiche che esplorano questo distretto sono V1 V4 (normalmente V1 coincide con la parte alta del ventricolo mentre V4 si trova a livello dellapice); laterale: dovuto allocclusione della circonflessa con interessamento del margine ottuso. Le derivazioni elettrocardiografiche che esplorano questo distretto sono V5-V6 DI ed aVL; postero-settale: dovuto allocclusione della discendente posteriore. Viene colpita la faccia diaframmatica del cuore per cui si parla anche di infarto inferiore. Le derivazioni elettrocardiografiche che esplorano questo distretto sono DII aVF e DIII. Pi raro linfarto del ventricolo destro. Ovviamente lestensione della necrosi dipender non solo dalla coronaria colpita ma anche dalla sede della stenosi: cos linteressamento della discendente anteriore del 1 tratto causer un infarto peggiore rispetto alla stenosi dellultimo tratto apicale.

Inoltre bisogna considerare che quanto esposto in precedenza vale per i circoli a dominanza destra. In caso di dominanza sinistra un interessamento della circonflessa causer un infarto anche a carico della parete postero-inferiore mentre lostruzione della destra causer danni pi modesti. Criteri diagnostici di infarto Oggi dal punto di vista clinico la diagnosi di infarto si fa quando si riscontra un movimento degli indici di necrosi associato ad uno dei seguenti criteri: sintomi ischemici; rilievo dellonda Q; sopra o sottoslivellamento del tratto ST; precendenti procedure interventistiche sulle coronarie: esse si accompagnano sempre a movimento degli enzimi. In definitiva sono gli enzimi che definiscono la patologia. Essi per non forniscono alcuna indicazione sullestensione e clinicamente si parla di infarto anche quando vi siano delle piccole necrosi che non hanno alcun riscontro dal punto di vista anatomopatologico. Inoltre con la ridefinizione dei criteri altre patologie che danno movimenti enzimatici sono oggi definite come infarto: esempi sono le miocardiopatie, il rigetto dorgano o altre patologie che causano necrosi miocardica anche se alla base non vi una malattia coronarica. Invece dal punto di vista anatomopatologico si parla di infarto quando si riscontra unarea di necrosi con superficie maggiore di 3 cm2. Esistono quattro tipologie di infarto: microinfarto: necrosi minima identificabile solo dal punto di vista microscopico; piccolo infarto: necrosi che comporta una perdita minore del 10% del miocardio del ventricolo sinistro; medio infarto: perdita di miocardio compresa tra il 10 e il 30%; grande infarto: perdita di miocardio superiore al 30%. Complicanze Complicanze precoci: morte improvvisa aritmica la causa del 70% delle morti post-infartuali. Si verifica nei primi 20-30 minuti. La morte improvvisa aritmica nell85% dei casi dovuta a fibrillazione ventricolare, nel 10% dei casi ad asistolia e nel 5% dei casi a dissociazione elettromeccanica. Il blocco atrio ventricolare legato allischemia del nodo atrioventricolare o del fascio di His ed dovuto ad occlusione della coronaria destra dalla quale parte larteria del nodo. Tale situazione quindi particolarmente presente nellinfarto postero-settale. Al contrario la fibrillazione ventricolare frequente nellinfarto antero-settale; shock cardiogeno: 20-30%. Si verifica specie in seguito alla perdita di almeno il 40% del tessuto contrattile. La terapia con angioplastica ha ridotto di molto lincidenza dello shock cardiogeno; rottura di cuore: 8-10%. E pi frequente quando viene colpita la parete libera del ventricolo sinistro (80% dei casi). Il risultato la formazione di una comunicazione tra ventricolo e pericardio con emopericardio e tamponamento cardiaco. La cavit pericardica si riempie di sangue con ostacolo al riempimento diastolico del ventricolo. Se la rottura coinvolge il setto si forma uno shunt. In certi infarti si pu creare sia una comunicazione tra i due ventricoli che tra ventricolo ed esterno: inutile sottolineare la drammaticit di tale situazione. Infine pu essere colpito il muscolo papillare. Il muscolo papillare ha una struttura subendocardica e quindi perch sia interessato da necrosi non necessario che linfarto sia transmurale. La rottura di tale muscolo pu avvenire in due modi diversi: distacco del muscolo in toto se la necrosi interessa la base oppure distacco di una corda tendinea per necrosi della zona di inserzione (non rottura della corda tendinea, che fibrosa e quindi non interessata dalla necrosi). La conseguenza linsufficienza mitralica acuta con possibile morte improvvisa se il distacco completo, la rottura dellapice del papillare invece porta a morte dopo alcune ore. La rottura di cuore pu essere conseguente alla formazione di un aneurisma dovuto allassottigliamento della parete. Dal punto di vista ecocardiografico la formazione di un aneurisma si evidenzia per il movimento paradosso della parete che in sistole si muove verso lesterno anzich allinterno: si parla di discinesia. Si sta studiando se laneurisma sia dovuto ad un allungamento delle cellule o ad uno slittamento dei vari piani cellulari; embolia 1%: tale complicanza pu essere fatale quando insorge un trombo allinterno delle cavit cardiache che staccandosi determina embolia cerebrale; pericardite: pu essere localizzata o diffusa, questultima soprattutto su base autoimmune. Lincidenza in epoca post-trombolitica quasi azzerata perch lo sviluppo di una pericardite presuppone unestensione transmurale; disturbi di conduzione. La mortalit da infarto si verifica nel 50% dei casi nelle prime due ore al di fuori dellospedale. Dalla 3^ alla 24esima ora si verificano il 30% delle morti dovute soprattutto a shock cardiogeno mentre la rottura di cuore molto successiva. Linfarto in epoca pretrombolitica era tipicamente bianco, transmurale e linsorgenza delle complicanze letali era molto maggiore. Spiccavano gli aneurismi, lo shock cardiogeno, la rottura, lembolia e la pericardite. Con lintroduzione dellangioplastica linfarto diventato rosso, non pi transmurale, la rottura rara come la pericardite. Tuttavia sono insorte nuove complicanze come i danni da riperfusione: la riperfusione tardiva (dopo le 3 ore) pu essere un intervento che porta alla morte perch pu portare alla rottura di cuore se linfarto transmurale. Complicanze tardive:

morte improvvisa: un paziente con un piccolo infarto sviluppa una cicatrice insufficiente per causare problemi meccanici ma substrato ideale per dare aritmie a causa di fenomeni di rientro. In certi casi pu essere indicato limpianto di un defibrillatore automatico; re-infarto: la malattia coronarica spesso tale da portare ad una recidiva in tempi brevi. Per ovviare a ci importante combattere i fattori di rischio dellaterosclerosi: fondamentale stata lintroduzione della terapia antiaggregante e delle statine; aneurismi; embolia; scompenso cardiaco; insufficienza mitralica con o senza rottura del muscolo papillare. Il muscolo papillare pu essere coinvolto nei processi riparativi e la retrazione cicatriziale pu far s che la valvola diventi insufficiente; dilatazione ventricolare sinistra: la perdita di efficacia della pompa cardiaca pu esitare nella dilatazione del cuore. Un cuore dilatato a maggior rischio di aritmie e di trombosi.

Endocarditi Definizione: infiammazione dellendocardio. Possono essere: infettive (batteriche). Non esistono forme virali perch le valvole sono poco cellulate. Per i miceti, per quanto in percentuale modesta, possono causare endocarditi. Non comunque detto che i virus non possano infettare lendotelio favorendo lendocardite perch producono un danno endoteliale a livello del quale si forma un piccolo trombo piastrinico sul quale possono aderire i batteri in caso di batteriemia; non infettive (abatteriche): infiammazione dellendotelio con vegetazioni trombotiche sterili. Non necessariamente quindi la presenza di vegetazioni depone per leziologia batterica della endocardite. E necessario infatti dimostrare i batteri allemocultura. Ci sono dei casi in cui non si riesce a coltivare il germe allemocultura pure in presenza di unendocardite batterica o perch il paziente stato trattato con antibiotici o perch si trattava di germi rari che necessitavano di culture speciali. I batteri implicati provengono soprattutto dalla cute. I due pi frequentemente responsabili di endocardite sono lo streptococco viridans e lo staffilococco aureo. Essi penetrano nellorganismo in seguito a traumi cutanei o mucosi. Gli adenocarcinomi si accompagnano a sindromi paraneoplastiche che possono comportare la comparsa di endocarditi abatteriche perch c gravissima trombofilia e ci pu accadere anche a livello di valvole normali o tuttal pi con un semplice danno endoteliale microscopico anchesso paraneoplastico. Lemocultura in questo caso negativa. Si parla di endocardite marantica. Non si confonda lendocardite marantica con un trombo neoplastico, per esempio da carcinoma renale. Nelle vegetazioni della endocardite marantica non ci sono cellule neoplastiche. Classificazione Classificazione morfologica verrucosa: le vegetazioni sono piccole (2-3 mm), simili alle verrucche cutanee. Sono di solito abatteriche. Ne riconosciamo di due tipi: o tipica: verrucca a livello del margine di chiusura della valvola (non sul margine libero come quelle batteriche). Quasi sempre secondaria al reumatismo articolare acuto; o atipica: si dispone ovunque. E tipica del lupus. Ovviamente in entrambi i casi le vegetazioni sono sterili; vegetante: le vegetazioni sono pi voluminose, addirittura a volte polipose. Non necessariamente sono batteriche: possono per esempio essere marantiche; ulcerosa: al di l dei fenomeni produttivi le endocarditi batteriche possono accompagnarsi anche a perforazioni. Non vi pu essere una endocardite ulcerosa che non sia batterica perch i buchi sono dovuti agli enzimi proteolitici dei neutrofili. A livello della parete dei vasi si pu formare addirittura un ascesso; ulcero-vegetante: la pi frequente. Si combinano fenomeni destruenti con le vegetazioni. Una endocardite della valvola aortica pu estendersi alla mitrale per il contatto anatomico tra le due. Quando viene colpita la mitrale lulcerazione pu causare la rottura di corda tendinea. Classificazione topografica Lendocardite pu essere: valvolare; murale; dellendocardio intimale dei grandi vasi allinterno del sacco pericardico. Temporale acuta: prevalgono i fenomeni distruttivi perch c una grossa componente di neutrofili;

subacuta: subentrano dei fenomeni come se si trattasse di una flogosi granulomatosa con comparsa di istiociti e cellule giganti. Non pi ascessuale; cronica. Si ricordi che nelluomo i lembi valvolari non sono vascolarizzati. Se si riscontrano vasi ci testimonianza di una pregressa flogosi. Patogenesi dellendocardite infettiva Le tappe della patogenesi dellendocardite infettiva sono sostanzialmente queste: 1. danno endocardico; 2. trombo piastrinico sterile ( sufficiente un piccolo nido); 3. batteriemia; 4. adesione di microrganismi; 5. infezione dellendocardio. Nelle condizioni in cui si prevede ci possa essere un danno endocardico, nelle situazioni di batteriemia transitoria, necessario fare una profilassi. Complicanze Riguardano prevalentemente le forme infettive. Si dividono in: locali: distruzione di tessuto valvolare o perivalvolare: o valvola aortica: perforazione o aneurismi delle cuspidi; aneurismi dei seni di Valsalva, ascessi anulari, fistole; coinvolgimento della mitrale; insufficienza valvolare; o mitrale: perforazione o aneurismi delle cuspidi; rottura delle corde tendinee; non coinvolta laorta perch le vegetazioni sono rivolte verso il basso; insufficienza valvolare. distali: distacco di vegetazioni settiche ed emboli. Le vegetazioni settiche sono particolarmente friabili. Anche le marantiche lo sono. Molto rare sono le embolizzazioni in soggetti con endocardite reumatica o da LES. o cuore destro: embolie, infarti polmonari, polmonite; o cuore sinistro: sono la maggior parte perch sono le valvole pi traumatizzate a causa delle maggiori pressioni esistenti a sinistra. Si possono verificare embolie e infarti sistemici (es. broncopolmonite infartoide), ictus, meningite, miocardite, morte improvvisa, glomerulonefrite con caratteri emorragici per embolie settiche (GN segmentaria embolica), ascessi splenici. Si pu avere anche unemorragia cerebrale secondaria alla metastatizzazione infettiva in unarteria cerebrale con conseguente aneurisma ascessuale e rottura dello stesso. La milza spesso soggetta ad occlusione embolica oppure pu andare incontro a iperplasia follicolare per continua stimolazione della polpa bianca a causa della batteriemia. Gli infarti possono essere settici e ci espone la milza a rischio di rottura. Fattori predisponenti valvulopatia reumatica cronica; valvulopatia degenerativa; protesi valvolari; uso di droghe per via endovenosa; cardiopatie congenite; cardiomiopatia ipertrofica, perch la mitrale sbatte contro il setto ipertrofico e si crea una zona di fibrosi che espone allendocardite; cateteri endocavitari. La valvola aortica bicuspide al giorno doggi forse la causa maggiore ed anche la pi occulta perch asintomatica. Inoltre se una volta prevaleva il reumatismo articolare oggi la patologia degenerativa e le cardiopatie congenite sono importanti. Quindi parlando pi specificatamente dei fattori di rischio pi attuali annoveriamo: primo: valvola aortica bicuspide; droghe per via endovenosa; immunodepressione; cardiochirurgia; cateteri endocavitari;

valvulopatie degenerative.

Valvulopatie Agli inizi del secolo erano principalmente legate al reumatismo articolare acuto. Con il tempo, grazie allintroduzione degli antibiotici e con laumento della vita media, limportanza del reumatismo diminuita (pur giocando ancora un ruolo primario) a favore della patologia degenerativa. Inoltre nata una nuova patologia: quella legata alle valvole meccaniche. La mitrale la valvola sottoposta a maggior stimolo per la maggior pressione di chiusura. Le valvole AV inoltre sono strutture molto complesse essendo composte da una componente muscolare (papillari) e da una componente fibrosa. La componente muscolare un fattore in pi di debolezza perch pu essere colpita da infarto. Le valvole semilunari sono costituite: da una faccia che guarda verso il ventricolo che fatta da fibre elastiche; da una faccia che guarda verso i grandi vasi fatta di fibre dense; da uno strato intermedio di connettivo lasso ricco di proteoglicani. Le valvole AV hanno unistologia simile. Le corde tendinee sono fatte da fibre collagene. Patologia dellaorta Stenosi Le cause sono essenzialmente tre: congenita, per difetti di sviluppo; post-infiammatoria, reumatica (non infettiva). Caratterizzata dalla fusione delle commissure e dal deposito di calcio. Dal punto di vista istologico si notano vasi neoformati a seguito della flogosi che non esistono normalmente (marker molto importante). Se una valvulopatia dellaorta reumatica si associa praticamente sempre ad una patologia della mitrale perch nella patogenesi della valvulopatia reumatica gioca un ruolo importante la pressione arteriosa di chiusura (mitrale > aorta > tricuspide > polmonare); distrofia calcifica. Si caratterizza per lirrigidimento dei lembi valvolari ma non c la fusione delle commissure. Istologicamente non si notano esiti infiammatori ma grossolane calcificazioni. Una importante variante la distrofia calcifica che colpisce la valvola aortica bicuspide che compare di media pi di 10 anni prima della malattia su valvola aorta normale perch le bicuspidi sono sottoposte ad uno stress maggiore. Per causare sintomi seri (stenosi critica) lorifizio valvolare deve restringersi al di sotto del cm2. Insufficienza Le cause sono quattro: reumatica: legata al fatto che la cicatrice post-infiammatoria del lembo pu dar luogo ad una retrazione magari senza fusione delle commissure. Non si notano per perforazioni o sfrangiamenti come invece accade nellendocardite batterica; infettiva: i lembi valvolari si caratterizzano per la presenza di buchi o sfrangiamenti del margine libero; ectasia dellanulus o infiammatoria (sifilide): mesoaortite luetica. Si inserisce nellambito della sifilide terziaria ed oggi estremamente rara; o degenerativa: sfiancamento dei seni del Valsalva, si allontanano i lembi luno dallaltro e nonostante essi siano normali non riescono a coprire tutta la superficie. Tra le forme degenerative sono comprese: forme idiopatiche; Marfan; ectasie su valvola aortica bicuspide (quindi la bicuspide non rappresenta un problema solo a livello della valvola stessa ma anche della parete). Istologicamente al massimo si pu notare un ispessimento del margine libero della valvola causato dal trauma meccanico che si prodotto durante lallargamento quando i margini liberi sfregavano tra di loro. Normalmente infatti il margine di chiusura 1-2 mm allinterno del margine libero. Lectasia dovuta a fenomeni degenerativi della parete con scomparsa delle fibre elastiche nella tonaca media e perdita della rigidezza (medionecrosi cistica). Nellaorta addominale gli aneurismi su base aterosclerotica sono dovuti alla liberazione di metalloproteinasi da parte dei macrofagi che agiscono sia sulla tonaca media lisando le fibre elastiche e determinando la dilatazione del vaso sia sullintima causando la rottura del cappuccio e quindi esponendo a complicanze trombotiche. Nellaorta ascendente invece il problema non laterosclerosi ma la medionecrosi cistica. Il Marfan inoltre, al pari delle altre dissezioni aortiche, pu associarsi a rottura dellintima con formazione di uno pseudoaneurisma che propagandosi verso il basso fa mancare il sostegno alla cuspide. La insufficienza si instaura acutamente. Gi nel 1990 il 60% delle insufficienze aortiche riconoscevano una base anuloectasica. dissezione aortica.

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Patologia della mitrale Stenosi La stenosi mitralica riconosce una solo eziologia: il reumatismo articolare che causa fusione delle commissure e precipitazione calcifica. Non esiste il corrispondente della distrofia calcifica che si verifica a livello aortico. Istologicamente i caratteri sono simili a quelli gi precedentemente descritti. Il fenomeno della fusione delle commissure favorito dalla deposizione di trombi nelle commissure: la progressione della stenosi non solo dovuta a episodi ricorrenti di reumatismo ma alla deposizione di trombi che favoriscono la fusione. La fusione delle commissure pu inoltre associarsi a fusione delle corde tendinee (stenosi sottovalvolare). La commissurotomia con palloncino possibile quando la malattia solo valvolare. Quando anche sottovalvolare bisogna senzaltro ricorrere allintervento chirurgico. La stenosi mitralica si associa a trombosi dellatrio sinistro. E possibile il riscontro di trombi a palla: liberamente fluttuanti nella cavit atriale ma di dimensioni tali da non riuscire a passare. La formazione di trombi secondaria alla stasi prodotta dalla fibrillazione atriale che spesso accompagna la stenosi mitralica ed espone ovviamente al rischio di embolia. Esiste anche la stenosi mitralica funzionale dovuta alla formazione di mixomi nellatrio sinistro che si infilano nellorifizio valvolare. Complicanze della stenosi mitralica: dilatazione dellatrio sinistro; fibrillazione atriale; trombosi ed embolie; ipertensione polmonare cronica con indurimento bruno del polmone (emosiderosi): accumulo di siderociti cio macrofagi carichi di ferro che conferiscono un aspetto color ruggine al polmone. Inoltre il polmone diventa fibrotico; ipertrofia dx secondaria allipertensione polmonare. Insufficienza Cause: prolasso della mitrale (circa 60% dei casi): per prolasso della mitrale si intende la presenza di una valvola deformata e ridondante. Lentit del prolasso classificata in stadi: il 3, definito floppy, non garantisce pi la continenza. Microscopicamente i lembi non sono distinti nei classici tre strati e c infiltrazione mixoide della componente fibrosa. Ci espone la valvola al rischio di deformazione. La degenerazione pu colpire anche le corde tendinee che diventano meno resistenti e possono rompersi (4 stadio, flail); reumatismo: si ha insufficienza quando allaspetto di fusione delle commissure prevale quello di retrazione dei lembi; ischemia con interessamento dei papillari: le cause possono essere due: o il papillare viene stirato dalla dilatazione aneurismatica post-infartuale; o rottura dellapice del papillare con distacco di parte delle corde o addirittura della base del muscolo con interessamento di ben met apparato valvolare. Ci unindicazione allintervento chirurgico di emergenza; endocardite infettiva: a causa dei buchi e delleventuale rottura di corde; distrofia calcifica: la distrofia calcifica della mitrale non colpisce i lembi ma, per ragioni sconosciute, lanulus. Viene meno lazione sfinterica dellanulus che contribuisce alla chiusura della valvola. Ecc perch le calcificazioni invece che dare stenosi causano insufficienza. Forme rare: LES; Sindrome da AA antifosfolipidi. Infine anche in questo caso esiste la forma funzionale in cui la valvola mitrale pu essere normale in tutte le componenti ma si dilata lanulus (cardiomiopatie dilatative, miocarditi croniche). Patologia della tricuspide Eziologia: reumatica; infettiva; difficilmente in seguito a prolasso perch la pressione bassa ed difficile che la valvola si deformi; carcinoide: processo tossico per liberazione di serotonina ed altre amine. A livello del fegato di solito la serotonina proveniente dal tratto gastrointestinale (l80% dei carcinoidi sono dellappendice) viene neutralizzata a meno che non ci siano metastasi al fegato stesso. Le amine causano ispessimento della valvola conseguente alla proliferazione di miofibroblasti nella porzione fibrosa, cio quella che guarda verso il ventricolo. Esistono valvulopatie carcinoid-like da farmaci (ergotamina e altri).

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Tumori del cuore I tumori primitivi del cuore sono molto rari; molto pi frequenti (10 volte tanto) sono quelli secondari. Prima degli anni 80 la diagnosi era incidentale allautopsia o in corso di intervento per stenosi mitralica causata dal tumore; oggi, grazie allavvento delle nuove tecniche di imaging, non pi cos. Una massa intracardiaca pu essere: una metastasi: riscontrate in circa il 6% dei pazienti morti con neoplasie maligne. I tumori che pi facilmente danno metastasi al cuore sono: o polmone (19,5 %); o laringe (9%); o rene (9%); o linfoma (7,5%); o mammella (7,5%); o fegato (7,5%). Metastasi da altri tumori sono un riscontro pi raro. Un caso particolare la risalita di un tumore a cellule chiare del rene attraverso la cava fino allatrio destro: una localizzazione apparentemente primitiva in realt secondaria; una neoplasia primitiva: o benigna: sono il 90% dei tumori primitivi cardiaci. Dei benigni la grande maggioranza (circa i ) sono mixomi; o maligna: mixosarcoma, leiomiosarcoma, angiosarcoma In sostanza trattasi di sarcomi che possono avere diversa derivazione istogenetica. Dal punto di vista fisiopatologico conviene distinguere i tumori in: intracavitari: benigni (mixomi, fibroelastomi papillari, pi raramente sarcomi) ma la cui malignit legata a fenomeni emodinamici; murali: pi spesso maligni. Mixoma Quasi tutti i mixomi si presentano come polipi attaccati al setto interatriale. Sono composti prevalentemente di tessuto mixoide con aree emorragiche al suo interno. Pi precisamente i mixomi presentano nel 97% dei casi una localizzazione atriale di cui l80% nellatrio sinistro primo perch vi sono residui di tessuto embrionale, poi per le migliori condizioni emodinamiche. Il mixoma non infiltrante ma cresce completamente nel lume. La neoplasia costituita da cellule endoteliali che per hanno la propriet di secernere sostanza fondamentale amorfa. Raramente si trova anche un aspetto simil cartilagineo. Infine aspetti istologici anormali come la presenza di sincizi con cellule plurinucleate possono simulare un aspetto maligno quando in realt non lo sono. Il mixoma sembra derivi da residui di tessuto multipotente per rara linsorgenza di mixomi sotto i 30- 40 anni (picco desordio 50-60 anni, rapporto M:F = 2:1). Manifestazioni cliniche: sintomi costituzionali (80% dei casi); stenosi valvolare (40%); embolia da distacco di frammenti friabili (23%): soprattutto al polmone, viene spesso scambiata per broncopolmonite; nessuna (mixomi silenziosi) 26%. Ci succede se i mixomi non sono cos grandi e non sono friabili. Col passare dellet la massa neoplastica va incontro a distrofia calcifica (litomixoma). A quel punto non ci sono pi aspetti istologici che possano permettere la diagnosi differenziale con un semplice trombo organizzato. I mixomi lisci o quelli polilobati danno prevalentemente manifestazioni ostruttive. I mixomi villosi con pseudopapille (pseudo perch senza aree fibrovascolari) friabili causano pi spesso embolizzazioni. Un problema interessante che il mixoma pu essere embolizzante anche se piccolissimo. Il mixoma pu rappresentare un fattore di rischio per limpianto di endocarditi. Papilloma Formazione con numerose papille con asse fibroso che difficilmente si staccano e danno embolie. Tuttavia si possono registrare fenomeni embolici per il distazzo di materiale trombotico che vi si era depositato. Un papilloma a sinistra va sicuramente asportato, a destra il pericolo di embolie importanti basso per cui lindicazione allintervento non assoluta. Il controllo istologico di queste masse sempre obbligatorio per escluderne la natura maligna. Neoplasie murali Possono essere benigne ma il pi delle volte sono maligne: fibroma, che sempre murale; rabdomioma: caratterizzato dal punto di vista istologico dalle spider cells, miociti carichi di glicogeno; lipoma; tawarioma (tumore del nodo AV): caratterizzato da formazioni cistiche, residui di mesotelio;

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 angiosarcoma, rabdomiosarcoma (caratteristiche cellule a racchetta), fibrosarcoma. I tumori maligni molto spesso si presentano con pericarditi e disturbi di conduzione. Diagnosi differenziale: trombi; endocardite di Loeffler; lesioni infettive (es. cisti da ecchinococco).

APPARATO RESPIRATORIO
Disturbi di circolo Cenni di anatomia normale La vascolarizzazione del polmone ha due sistemi arteriosi: sistema dellarteria polmonare, che veicola sangue venoso che deve essere ossigenato; sistema delle arterie bronchiali che veicola sangue arterioso deputato al nutrimento dellorgano. I sistemi non sono cos distinti perch si incrociano con multiple anastomosi nel parenchima tanto che il rinvenimento di un certo grado di fistole AV normale. Larteria polmonare entra a livello dellilo e si ramifica seguendo lalbero bronchiale/bronchiolare fino ai capillari. Stesso comportamento seguono le vene polmonari. Le vene bronchiali accompagnano le arterie bronchiali e sfociano nella piccola vena azigos a destra e nel tronco brachiocefalico a sinistra. Il polmone non possiede un vero e proprio stroma con un interstizio sviluppato ma solo un esile supporto connettivale di cui i capillari rappresentano unimportante componente. I vasi linfatici non sono presenti nei setti interalveolari ma decorrono lungo la pleura viscerale, nei setti interlobulari e nel connettivo peribronchiale e perivasale. I linfonodi che drenano la linfa si trovano lungo lalbero tracheobronchiale e nel mediastino: in particolare i lobi superiori drenano verso i linfonodi infratracheali ed i lobi medi ed inferiori verso i linfonodi tracheobronchiali. I linfonodi nellilo sono, anche nel soggetto normale, piuttosto iperplastici (specie nei fumatori). Istologia dei vasi: le arterie polmonari di grosso calibro sono di tipo elastico ma dal 6 mese dopo la nascita la disposizione delle fibre elastiche disordinata (nellaorta invece ordinata); le arterie polmonari di pi piccolo calibro sono di tipo muscolare: esiste una tonaca media muscolare compresa tra la lamina elastica esterna e quella interna; le vene polmonari presentano una tunica media con fibre muscolari ma una singola lamina elastica esterna; le venule polmonari hanno una struttura simile alle arteriole ma con una sola lamina elastica esterna. Iperemia e congestione Distinguiamo tra: attiva: o processi flogistici, polmoniti; o vizi cardiaci congeniti con iperafflusso; passiva (polmone da stasi): ostacolato deflusso del sangue venoso o ridotte forze propulsive che sollecitano il flusso nel tragitto polmonare. Ci sono poi dei parametri, come lemosiderina (colorazione: blu di Prussia), che permettono di capire se ci si trova di fronte ad una forma acuta, subacuta o cronica. Per ipostasi polmonare si intende una forma particolare di iperemia passiva a carico delle regioni basali e posteriori dei polmoni nei soggetti con insufficienza cardiaca allettati in decupito supino. Nelle sedi colpite facilmente si impianta una infezione.

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Forma acuta Aspetto macroscopico: il polmone si presenta rosso cupo cianotico, aumentato di peso (peso normale circa 1 Kg) e consistenza, al taglio fuoriesce sangue scuro. Aspetto microscopico: venule e capillari dilatati; gli alveoli possono contenere liquido trasudato o globuli rossi; rari macrofagi. Forma cronica Aspetto macroscopico: polmone notevolmente aumentato di consistenza, rigido, di colorito rugginoso (da cui il termine di indurimento bruno del polmone). Al taglio non trasuda liquido, si notano alterazioni a carico delle strutture vascolari (alterazioni medio-intimali delle arterie polmonari), spesso aspetto di bronchite. Sono frequenti gli infarti emorragici conseguenti a trombosi autoctone. Aspetto microscopico: numerosi macrofagi intra-alveolari emosiderofagi (detti cellule cardiache o cellule da vizio cardiaco o di Bizzozzero) ricchi in emosiderina e che rappresentano un marker molto importante di questa patologia. Laumentata consistenza del parenchima legata al fatto che gli elementi macrofagici rilasciano chemochine fibrogenetiche: si verifica cos fibrosi dellinterstizio, intralobulare e perivasale. A questa si associano modificazioni vascolari come lipertrofia della muscolare delle arterie e larterizzazione delle vene. Emorragia polmonare Si definisce emorragia polmonare una condizione di infarcimento emorragico con rottura dei vasi del parenchima polmonare. Comuni cause sono i traumi toracici, lasfissia, la sepsi e la diatesi emorragica. Una forma particolare di emorragia polmonare lemorragia alveolare diffusa che si caratterizza per la presenza di emorragie intraparenchimali, di solito acute, su base immunologica con emotissi ed anemia progressiva. Per fare diagnosi oltre ai dati di laboratorio utile la biopsia polmonare chirurgica che pu essere: trans bronchiale; agobiopsia TAC guidata; biopsia a cielo aperto: indicazioni solo per alcune patologie come la stessa emorragia alveolare diffusa. Cause di emorragia alveolare diffusa: forme autoimmuni o immunologiche: es. sindrome di Goodpasteur; emosiderosi polmonare idiopatica: verosimilmente anchessa su base immune; reazioni a farmaci o droghe: possibile tossicit diretta. Aspetto macroscopico: polmone rosso scuro, consistenza aumentata, fuoriuscita di abbondante sangue al taglio. Aspetto microscopico: nellinterstizio si notano emazie, fibrosi e macrofagi emosiderofagi. Stigmate di insulto immune sono la capillarite in corso di vasculiti e malattie del collagene. In fase cronica, grazie alla terapia, si nota diminuzione della componente emorragica ed incremento della fibrosi interstiziale e dei macrofagi emosiderofagi. Quando la malattia grave lemosiderina non si trova solo nei macrofagi ma anche nellinterstizio e nella parete dei vasi. Infine si nota ipertrofia medio-intimale dei vasi. Edema polmonare Per edema polmonare si intende la presenza di trasudato (privo di cellule) negli alveoli. E espressione di solito di insufficienza cardiaca. Se molto esteso comporta una grave disfunzione respiratoria. Macroscopicamente i polmoni appaiono aumentati di volume, pallidi, il dito lascia limpronta sul viscere. La superficie lucente e alla spremitura fuoriesce abbondante liquido. Nei bronchi e nella trachea si rileva schiuma. Microscopicamente il liquido negli alveoli risulta essere una sostanza acidofila contenenti macrofagi, granulociti ed emazie. Forme eziopatogenetiche: edema polmonare acuto: il quadro classico con edema importante. Il polmone appare caratteristicamente pallido perch manca linfarcimento emorragico; edema da stasi o edema cardiaco: specie nelle forme da stasi cronica laspetto frammisto tra il quadro da stasi e il classico quadro di edema polmonare. Nella semplice congestione per il polmone si presenta pi scuro; edema tossico con permeabilizzazione dei capillari; edema discrasico; edema neurogeno: dovuto ad amine che aumentano la permeabilit vasale; edema infiammatorio; edema uremico; edema da altitudine; edema iatrogeno: una causa possono essere gli antibiotici. Embolia e trombosi polmonare Lembolia polmonare una patologia in aumento in seguito allallungamento della vita, al maggior numero di interventi chirurgici, allaumentato uso di antibiotici e cortisone

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E causa dell8-11 % dei decessi post-operatori e del 3-5 % dei decessi in ambiente ospedaliero. Nelle autopsie si riscontra dal 40 all80 % dei casi ma sono di solito forme meno severe, preagoniche. Lembolia polmonare senzaltro pi frequente della trombosi dellarteria polmonare. Gli emboli originano di solito dal sistema venoso generale e in special modo dagli arti inferiori ma anche dalle vene prostatiche o dalle vene del plesso uterino. Rara ma sempre da ricercare lorigine dallatrio destro. Talvolta, specie nelle trombosi massive, lorigine pu non essere pi trovabile perch il trombo si staccato in toto. Fattori scatenanti sono limmobilit superiore ai 2 giorni, traumi a gambe e pelvi, neoplasie per rilascio di sostanze protrombotiche, uso di estrogeni (oggi meno grazie ai loro dosaggi ridotti). Fattori favorenti il distacco sono bruschi aumenti della pressione e della velocit di circolo (es. ammalato che scende per la 1^ volta dal letto). Le conseguenze dipendono dalla dimensione dellembolo: embolo a cavaliere della biforcazione dellarteria polmonare: morte improvvisa; embolo di media entit con occlusione di uno dei due rami principali: lesito dipende dalle condizioni di circolo; embolo di piccola entit con occlusione di rami medi o piccoli: pu essere asintomatico. Embolie non trombotiche: adiposa: di solito da frattura delle ossa lunghe. Non necessariamente queste embolie sono sintomatiche. Diventano mortali quando sono ostruiti pi del 50 65 % dei capillari polmonari; gassosa: quantit mortale 70- 130 cc; embolie cellulari e parenchimatose: elementi neoplastici, embolia da liquido amniotico, embolie parassitarie; emboli settici. La trombosi dellarteria polmonare rara. Si verifica di solito nellipertensione polmonare in presenza di condizioni favorenti (emopatie trombotiche). Le conseguenze dipendono dal vaso interessato ma di solito lesordio lento ed i trombi sono semi ostruenti. Diagnosi differenziale con lembolia: i trombi sono pi ricchi di piastrine e leucociti, gli emboli si dispongono pi frequentemente alle diramazioni. Inoltre si tratta di un embolo se non sono presenti alterazioni della parete. Infarto polmonare Si realizza quando vi unocclusione di un ramo di medio o piccolo calibro in un polmone dove c gi unalterazione del sistema dellarteria bronchiale o in un polmone gi colpito da iperemia passiva cronica. Linfarto polmonare rosso. Aspetto microscopico: area priva di aria, di colore rosso scuro, di forma conica con base alla periferia e apice verso lilo. Di solito si accompagna a pleurite fibrinosa. Aspetto microscopico: nelle fasi iniziali vi un massivo infarcimento emorragico con focolai di necrosi delle pareti alveolari. Nella fase successiva lemoglobina si trasforma in emosiderina e alla periferia si accumulano leucociti e macrofagi deputati a rimuovere i tessuti necrotici. Dalla seconda settimana compare il tessuto di granulazione. Infine residua una cicatrice fibrosa ricca di fibre elastiche. Se linfarto voluminoso o il sistema di riparazione inadeguato invece di una cicatrice dopo la rimozione dei detriti pu residuare una cisti con rischio di infezione e di ascessi. Vasculiti Una certa flogosi dei vasi si accompagna a molte patologie del circolo polmonare. Tuttavia per vasculite si intende un processo infiammatorio che interessa elettivamente i vasi: per esempio uninfiammazione vasale nellambito di una polmonite non una vasculite ma un fenomeno di accompagnamento. Le vasculiti che pi frequentemente colpiscono i polmoni sono vasculiti dei piccoli vasi ANCA associate: poliangioite microscopica; granulomatosi di Wegener; sindrome di Churg Strauss. Si noti che di ANCA ce ne sono due tipi: i P-ANCA (nucleari) rivolti contro la mieloperossidasi ed i C-ANCA (citoplasmatici) rivolti contro la proteasi 3. Meno frequenti sono le vasculiti dei vasi di medio o di grande calibro (es. Kawasaki o Takayasu). Poliangioite microscopica P-ANCA > 80% dei casi; coinvolgimento del polmone 50%; glomerulonefrite nel 97% dei casi con proteinuria; colpisce di prevalenza adulti e anziani; Aspetto patologico: emorragie alveolari; capillarite con neutrofili; a volte sono colpite le venule, raramente le arteriole; a volte si verifica un danno alveolare diffuso perch i capillari sono importanti costituenti del sistema di sostegno degli alveoli. Granulomatosi di Wegener

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rara: la prevalenza di 3/100.000/anno. La fascia di et maggiormente colpita quella tra i 40 e i 50 anni; clinica: o sintomi respiratori: rinite, sinusite, dolore, tosse con o senza emottisi; o sintomi sistemici tipici di malattia immunologica: febbre, perdita di peso, atralgie; colpito il tratto aereo superiore pi frequentemente del parenchima polmonare: se interessato questultimo sicuramente sono interessate anche le vie aree superiori con sinusiti, perforazione del setto nasale, naso deformato a sella; Rx: nodularit diffuse bilateriali interstiziali che tendono a cavitare; C-ANCA > 80-90 % dei casi; istologicamente anche le arteriole sono interessate in maniera importante. Linfiammazione una flogosi granulomatosa necrotizzante (assomiglia alla TBC). La flogosi si espande formando micro ascessi che si estendono a macchia dolio a partire dai vasi verso il parenchima (si parla di necrosi geografica). Inoltre a volta si trovano granulomi senza coinvolgimento dei vasi: talora difficile la diagnosi differenziale con le micobatteriosi. Alcuni granulomi sono escavati.

Vasculite di Churg-Strauss una malattia molto rara: la prevalenza di 0,3/100.000/anno; allinizio era chiamata granulomatosi allergica perch si nota uninfiltrazione di eosinofili ed anche i granulomi intorno ai piccoli vasi sono ricchi di eosinofili. Rispetto alla Wegener vi un minor coinvolgimento parenchimale; altri organi colpiti sono: seni paranasali, cute, sistema nervoso periferico, cuore, reni, intestino; P-ANCA positivi nel 50% dei casi. La sindrome prevede tre fasi: 1. prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che pu durare mesi o anni; 2. eosinofilica: eosinofilia ematica e tessutale; 3. vasculitica: fase conclamata della malattia. Non necessariamente poi nella realt le cose sono cos nette. Criteri diagnostici: asma; eosinofilia (> 10% nella formula) nella fase eosinofilica; mono o polineuropatia a calzino. Nelle altre due vasculiti vi eventualmente un interessamento del sistema nervoso centrale piuttosto che del periferico; infiltrati polmonari migranti; sinusite. Quadro riassuntivo Asma Eosinofilia Coinv. dei seni nasali Polmoni Neuropatia Malattia renale Malattia cardiaca Wagener No Rara Si Si Rara Severa Rara Churg-Strauss Si Frequente Si, meno severo Si Si Moderata Si Poliangioite No Rara No Si Rara Severa Rara

Polmoniti batteriche e atipiche (dagli appunti di SMC III) Cenni di anatomia I polmoni (peso 850-1100 g) sono suddivisi in lobi (3 dx, 2 sx) da scissure. I bronchi principali, una volta entrati nel polmone, si suddividono in bronchi lobari, poi in bronchi segmentari ed infine in bronchioli membranosi. Termini anatomici: segmento broncopolmonare lunit del polmone originata da un bronco segmentario; acino lunit del polmone che d origine al bronchiolo terminale; lobulo una struttura poligonale circondata da setti connettivali e che comprende 3-5 acini. Lepitelio di un bronco formato da cellule ciliate, cellule mucipare, cellule indifferenziate e cellule neuroendocrine. Se le cellule mucipare aumentano si parla di metaplasia mucipara. La parete di un bronchiolo formata da cellule basali indifferenziate, cellule ciliate e clara cells (cellule a secrezione sierosa). Non si trovano cellule mucipare: riscontrarle anomalo e tanto pi grave la metaplasia mucipara tanto pi grave la patologia.

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La parete dellalveolo formata da pneumociti di I ordine (90%), di II ordine (10%) che producono sulfactante e sono deputati al rinnovamento cellulare e cellule macrofagiche. Il capillare il componente pi importante dellinterstizio. Ogni tanto si trova qualche fibroblasto e qualche fibra collagene. Polmoniti Per polmonite si intende una infiammazione acuta del parenchima polmonare causata da microrganismi viventi. E necessario operare una diagnosi differenziale coi processi infiammatori intra-alveolari di eziologia immunomediata o indotti da agenti fisici come le radiazioni. Classificazione anatomica: Polmonite lobare: processo infiammatorio che coinvolge interamente uno o pi lobi; Broncopolmonite; Polmonite atipica (interstiziale, salvo rare eccezioni). Polmonite lobare E causata da batteri tipici, primo fra tutti lo S.Pneumoniae di cui ne sono stati identificati 84 sierotipi. Sintomi: forte dolore toracico (per frequente associazione con la pleurite fibrinosa). A volte il processo infiammatorio esita in aderenze scissurali per cui pu non essere facile distinguere successivamente i lobi; respirazione rapida e poco profonda; tosse con espettorato rugginoso. Decorso classico (oggi raro a causa delle terapie antibiotiche): 1. Congestione: dura meno di 24 ore. o aspetto macroscopico: polmone spiccatamente rosso; superficie di taglio umida con trasudazione di liquido schiumoso rosso; o aspetto microscopico: dilatazione dei capillari; fluido edematoso eosinofilo negli alveoli; presenza di emazie, neutrofili e batteri negli alveoli; 2. Epatizzazione rossa: o aspetto macroscopico: polmoni rossi con aspetto carnoso; prova dacimosica positiva: il pezzo di parenchima polmonare non galleggia in acqua perch privo di aria; superficie pleurica con esseduto fibrinoso ( la fase in cui compare il dolore toracico e gli sfregamenti allauscultazione); o aspetto microscopico: filamenti di fibrina in via di organizzazione allinterno degli alveoli e che si estendono da un alveolo allaltro attraverso i pori di Kohn; flogosi con numerosi neutrofili e batteri. 3. Epatizzazione grigia: o aspetto macroscopico: polmoni compatti grigi; o aspetto microscopico: riduzione della congestione; infiltrato infiammatorio prevalentemente macrofagico; fibrina intra-alveolare. 4. Risoluzione: se il soggetto immunocompetente si verifica dopo otto giorni. Si verifica lisi della fibrina in seguito al rilascio dellattivatore del plasminogeno da parte dei macrofagi. La fibrina lisata rimossa attraverso il drenaggio linfatico e con lespettorato. Complicanze: Locali: o cavitazione del parenchima con formazione di un ascesso; o se il fenomeno esteso linteressamento della pleura pu non limitarsi alla pleurite essudativa ma vi pu essere colonizzazione dello spazio pleurico con sviluppo di un empiema pleurico; o cicatrizzazione se grossa necrosi del parenchima (alternativa alla cavitazione). Generalizzate: la batteriemia durante la fase acuta espone al rischio di colonizzazione metastatica (endocarditi, meningiti, peritoniti etc). Broncopolmonite Frequente in epoca infantile, tra gli anziani debilitati o nelle persone con fattori di rischio quali bronchiti croniche, turbe circolatorie, fibrosi cistica etc

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aspetto macroscopico: in sezione focolai centrolobulari giallastri; confluenza con formazione di ascessi; o aspetto microscopico: bronchioli e alveoli contengono elementi infiammatori e batteri; spesso erosione della mucosa dei bronchi. In pratica il processo infiammatorio ha avuto come primo bersaglio la parete bronchiale. o Polmonite atipica da Legionella Un esempio di polmonite atipica quella da Legionella, un batterio G- di cui ne esistono 11 sierotipi e che si trova nelle acque, specie quelle dei serbatoi. La malattia spesso dovuta ad inalazione di batteri da areosol di condizionatori daria contaminati, docce etc E una polmonite lobare. Clinicamente vi febbre elevata, brividi, tosse produttiva, dispnea, talora diarrea e proteinuria. Nei casi con esito favorevole dopo 4-5 giorni si assiste a guarigione per lisi. Pu per esitare in fibrosi con conseguente riduzione della compliance. Nei soggetti defedati lesito pu essere letale. o aspetto macroscopico: consolidamento del polmone; pleurite fibrinosa; o aspetto microscopico: essudato intra-alveolare; necrosi dellepitelio alveolare; il batterio si evidenzia con colorazioni argentee come la Worthin-Starry. Pneumopatie restrittive Le pneumopatie restrittive sono malattie caratterizzate da una ridotta capacit di espansione del parenchima polmonare con conseguente ridotta capacit polmonare totale. Nella patologia polmonare restrittiva la componente pi sovente compromessa linterstizio. Eseguendo le prove di funzionalit respiratoria vi una diminuzione della FEV 1 proporzionale alla diminuzione della FVC. Il rapporto tra le due, a differenza delle forme ostruttive, rimane immutato. Il gruppo delle pneumopatie restrittive comprende due sottogruppi: alterazioni della parete toracica in presenza di polmoni normali. Non si tratta strettamente di una pneumopatia la quale pu casomai insorgere come forma secondaria; malattie interstiziali ed infiltrative acute e croniche. Clinica e classificazione Tosse secca cronica, respiro corto che pu progredire verso linsufficienza respiratoria; Diminuzione di FEV1 e FVC; Volume polmonare ridotto e ridotta capacit di diffusione dellossigeno.

Fibrosi polmonare idiopatica Tra le forme interstiziali idiopatiche la pi frequente la fibrosi interstiziale idiopatica o altres detta polmonite interstiziale usuale. E una forma che merita di essere ricordata sia perch ha un modo di presentazione caratteristico sia perch la sopravvivenza a 5 anni solo del 30%. Esistono due ipotesi patogenetiche:

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 classica: una stimolazione cronica determina la comparsa di alveolite cronica che innesca una riparazione fibrotica. Secondo questa teoria, nonostante non si conosca la causa di questa stimolazione, si potrebbe comunque agire sullinfiammazione con i corticosteroidi. In realt la malattia non risponde al cortisone; nuova: lalveolo colpito da noxe non conosciute risponde in maniera abberrante rilasciando citochine profibrogenetiche. Laspetto infiammatorio solo di accompagnamento. I nuovi protocolli terapeutici tentano di contrastare lazione pro-fibrogenetica di molte citochine. Per quanto riguarda liter strumentale dopo che i dati clinici e le prove di funzionalit respiratoria hanno dimostrato lesistenza di una polmonite interstiziale in primis si cerca di risalire ad eventuali cause. In caso non ve ne siano si procede con una TAC ad alta risoluzione che in alcuni casi sufficiente a fare diagnosi. Se ci sono dei dubbi si parte con indagini limitatamente invasive: biopsia trans-bronchiale e broncolavaggio. Se non sono diagnostici (e nelle forme interstiziali ci probabile), si passa ad una biopsia chirurgica. Alcune malattie a causa nota come le polmoniti interstiziali da CMV, la pneumopatia da Amiodarone, alcune neoplasie possono mimare una fibrosi interstiziale idiopatica Clinica Et media: 55 anni. Rarissimi i casi con meno di 50 anni; Esordio insidioso; Prognosi: infausta; Sintomi sistemici infrequenti; Rx: opacit interstiziali. Esso da solo non diagnostico: lesame elettivo la TAC ad alta risoluzione; Risposta agli steroidi < 10%. Anatomia patologica Aspetto macroscopico: polmoni aumentati di consistenza e aspetto nodulare simil-cirrotico. Aspetto microscopico: o aspetto eterogeneo: aree completamente sclerotiche si alternano ad aree attive e ad aree sane; o fibrosi interstiziale; o foci fibroblastici; o poca flogosi interstiziale; o aspetti a favo dalveare: il tessuto fibroso deforma il parenchima con formazione di cisti che assomigliano al favo dalveare. Polmonite interstiziale desquamativa (DIP) Esiste anche la variante RBILD (bronchiolite associata a malattia polmonare interstiziale) con coinvolgimento bronchiolare. Clinica et media: 42 anni; spesso fumatori; RX: aspetto a vetro smerigliato; prognosi: buona (sopravvivenza del 75% a 10 anni), specie se si smette di fumare; ottima risposta al trattamento steroideo. Anche se tipicamente associata al fumo questa forma classificata tra le idiopatiche perch ci sono alcuni casi di non fumatori che sono colpiti da questa malattia. Anatomia patologica Aspetto macroscopico: polmoni aumentati di consistenza specie ai lobi inferiori; Aspetto microscopico: aspetto uniforme; presenza di macrofagi che dallinterstizio sconfinano negli alveoli: sono essi che danno laspetto a vetro smerigliato; interstizio leggermente ispessito sia a causa dei macrofagi sia per una leggera fibrosi; assenti i foci fibroblastici; flogosi e fibrosi peribronchiale limitatamente alle RBILD. Laggettivo desquamativa dovuto al fatto che si pensava che le cellule presenti nellalveolo fossero pneumociti di II ordine desquamati perch essi assomigliano ai macrofagi. Polmonite interstiziale aspecifica (NSIP) E un termine infelice che voleva distinguere questa forma dalle polmoniti specifiche del bacillo tubercolare. Clinica

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esordio sub-acuto o cronico; spesso associata a disordini immunologici; buona prognosi; buona risposta al trattamento steroideo specie se associata a disordini immunologici.

Anatomia patologica Aspetto macroscopico: aumento di consistenza specie ai lobi inferiori; Aspetto microscopico: o aspetto uniforme; o infiammazione interstiziale prominente: proprio una flogosi a carattere linfo-monocitario (essendo una forma cronica); o rari i foci fibroblastici. Istiocitosi X (granuloma eosinofilo) La istiocitosi X una forma localizzata. Esistono anche forme sistemiche. Lelemento caratteristico la proliferazione delle cellule di Langherans Clinica riguarda giovani adulti che sono forti fumatori. Il rapporto M/F 4:1; caratterizzata da tosse, dispnea e soprattutto pneumotorace; RX: aspetto reticolo -nodulare non in periferia ma nelle aree mediane; nelle forme terminali vi una disfunzione respiratoria importante con aree cistiche diffuse; spesso si assiste a guarigione spontanea, talora dopo sospensione del fumo; diagnostico il broncolavaggio per la grande quantit di cellule di Langherans. Anatomia patologica Aspetto macroscopico: noduli, cisti in fase terminale; Aspetto microscopico: o Infiltrato interstiziale di eosinofili e cellule di Langherans; o Macrofagi pigmentati perch hanno fagocitato particelle antracotiche; o Spesso le lesioni interessano i bronchioli con conseguente indebolimento della parete: i noduli infiammatori col tempo riparano con creazione di aree cicatriziali che per trazione ampiano il bronchiolo con conseguente formazione di cisti. Se esse si trovano appena sotto la pleura e si rompono causano un PNX. Sarcoidosi E una malattia multisistemica ad eziologia sconosciuta. Il polmone lorgano maggiormente coinvolto: il 90% dei pazienti presentano infatti interessamento polmonare. Risponde bene al trattamento steroideo, ciononostante nel 20-25 % la funzione polmonare viene danneggiata in maniera irreversibile mentre nel 5-10 % dei casi la malattia fatale. Studi autoptici hanno evidenziato come le forme asintomatiche siano molto frequenti. Oltre al polmone altri organi spesso coinvolti sono i linfonodi, il fegato, la milza, la cute e gli occhi. Sono descritti casi familiari ma non chiaro se la causa sia genetica o di esposizione alla stessa noxa. Molti autori la considerano una forma atipica di TBC (positivit per bacilli nelle lesioni ampiamente variabile). La malattia caratterizzata da unanomala reazione immunologica: aumenta il rapporto CD8/CD4 perch i CD4 sono reclutati negli organi affetti. I macrofagi intralveolari sono aumentati ed attivati e per questo motivo nel monitoraggio della malattia sono utilizzate citochine come lIL-1 o la calcemia perch l1-idrossilasi macrofagica ne induce indirettamente laumento. La diagnosi definitiva anatomo-patologica anche se dati clinici, bioumorali e istologici la possono indirizzare. Essa posta se si evidenziano istologicamente granulomi non caseosi e vengono esclusi agenti noti responsabili di malattia granulomatosa. Anatomia patologica Aspetto macroscopico: o Numerosi piccoli noduli anche in superficie; o I lobi superiori sono pi colpiti di quelli inferiori; o Spesso sono interessati anche i linfonodi mediastinici; Aspetto microscopico: o Granulomi senza necrosi caseosa lungo i vasi sanguinei e linfatici; o Cellule giganti plurinucleate che possono contenere corpi asteroidi (fatti da microtuboli) o corpi di Shaumann (residui microsomiali) anche se non sono patognomonici; o Nelle forme avanzate: aree di sclerosi con calcificazioni.

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Linfoangioleiomiomatosi Si tratta di una proliferazione abnorme di cellule muscolari lisce nei polmoni, nei linfatici e nei linfonodi del torace e del retroperitoneo. E una patologia quasi esclusiva delle donne in et fertile. La malattia esita in una progressiva disfunzione respiratoria che per si stabilizza con la menopausa. Clinicamente si caratterizza per dispnea ingravescente, pneumotoraci, chilotorace ed emorragie polmonari. La malattia pu essere esclusiva del polmone o far parte di un quadro sistemico (sclerosi tuberosa) e soltanto in queste circostanze la malattia non esclusiva del sesso femminile. La causa non nota. Ci che si sa che stato riconosciuto un deficit enzimatico nella sintesi delle catecolamine. Gli estrogeni di sicuro hanno un ruolo per lo meno nella progressione delle lesioni per cui una strategia terapeutica luso del tamoxifene. Anatomia patologica Aspetto macroscopico: presenza di cisti con parete sottile diffuse che determinano la comparsa di PNX. La proliferazione di cellule muscolari infatti deforma lalveolo-bronchiolo fino a formare una cisti; Aspetto microscopico: o Proliferazione disordinata di cellule muscolari lisce immature in rapporto con la parete di linfatici, vasi ematici, bronchi e setti alveolari; o I noduli di cellule muscolari lisce possono ostruire i bronchioli ma il pi delle volte li deformano formando cisti; o I noduli possono ostruire le venule determinando emorragie intralveolari diffuse o i vasi linfatici causando chilotorace; o Si trovano delle cellule particolari: morfologicamente assomigliano alle cellule muscolari lisce ma sono positive per lanticorpo anti-mieloma MMB45. Pneumopatie ostruttive Lanatomia della parete bronchiale diversa da quella della parete bronchiolare. Cellule presenti nellepitelio del bronco: cellule colonnari indifferenziate; cellule colonnari ciliate; cellule caliciformi mucipare; cellule sierose con secreto eosinofilo; cellule di Kulchitsky (endocrine); cellule basali staminali. Cellule presenti nellepitelio del bronchiolo respiratorio: cellule ciliate; cellule basali staminali; cellule di Clara che producono sulfactante. Ci si interroga se esse possano causare neoplasie; cellule indifferenziate. Le pneumopatie ostruttive sono malattie caratterizzate da unaumentata resistenza al flusso con conseguente difficolt specie espiratoria. I fattori che regolano lespirazione sono: elasticit del polmone: proporzionale alla presenza delle fibre elastiche e ci giustifica linquadramento dellenfisema tra le malattie ostruttive; resistenza al flusso: proporzionale al calibro dei condotti. La FEV1 diminuisce sensibilmente, pi della FVC, per cui lindice di Tiffenau inferiore al 75% del normale. Bronchite cronica Definizione clinica: malattia caratterizzata dalla presenza di tosse cronica produttiva di muco o espettorato mucopurulento per almeno 3 mesi in un periodo di almeno 2 anni consecutivi. Eziologia: si distinguono le bronchiti croniche: esogene: inalazione di materiale irritante, inquinamento, fumo endogene: asma, fibrosi cistica, meccanismi di difesa alterati. Definizione anatomo-patologica: malattia caratterizzata da modificazione dellapparato muco-secernente. In particolare si verifica: un aumento del volume delle ghiandole mucipare nella sottomucosa della trachea e dei bronchi; un aumento del numero delle cellule caliciformi nellepitelio tant che nelle forme particolarmente protratte nel tempo si parla di metaplasia mucipara. Un fattore estremamente importante l indice di Reid: il rapporto tra lo spazio occupato dalle ghiandole e la distanza tra la cartilagine e lepitelio sovrastante. Se esso minore di 0,36 solo il 6% dei pazienti sono bronchitici, se superiore a 0,55 almeno il 70% degli individui bronchitico.

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Aspetto microscopico: accumulo intraluminale di muco; edema della parete bronchiale; flogosi; fibrosi peribronchiolare se il processo datato nel tempo. Le ghiandole, oltre ad aumentare, modificano la loro secrezione: nel normale la secrezione sia sieromucosa sia mucosa neutro-acida (con la colorazione Azan-Pass le ghiandole si colorano di blu e rosso). Nella bronchite cronica la secrezione esclusivamente mucosa ed il muco acido (ghiandole rosse alla Azan-Pass). La produzione di muco con composizione alterata diventa paradossalmente un pabulum per la crescita di microorganismi anzich favorirne leliminazione. Enfisema La definizione della malattia prevalentemente anatomo-patologica: per enfisema si intende una condizione patologica caratterizzata dalla distruzione dei setti interalveolari con formazione di grosse bolle daria senza o con minima fibrosi. Si tenga presente che lallargamento degli alveoli (per esempio per trazione cicatriziale) anche con la formazione di bolle non un enfisema perch i setti non sono distrutti. A seconda della porzione di acino interessato si riconoscono diversi tipi di enfisema: enfisema centroacinare: sono colpiti i bronchioli di 2 e 3 ordine ma gli alveoli sono risparmiati; enfisema panacinare: sono colpiti sia i bronchioli di 2 e 3 ordine che i dotti alveolari; enfisema parasettale (acinare distale): sono colpiti solo gli alveoli distali; enfisema irregolare: il quadro tipico realizzato dalla trazione cicatriziale ed perci uno pseudo-enfisema. La classificazione identifica patologie caratterizzate da eziologia e prognosi diversa. Enfisema centrolobulare forma pi comune, associata al fumo; caratterizzata dalla distruzione dei setti alveolari e dalla conseguente dilatazione a livello dei bronchioli respiratori di 2 e 3 ordine; si riscontra flogosi in questo settore; interessa principalmente i lobi superiori. Le pneumoconiosi, malattie professionali secondarie allesposizione a sostanze irritanti, si presentano istologicamente con un aspetto simile. In realt si tratta di un enfisema irregolare dovuto a retrazione cicatriziale dellalveolo. Enfisema panacinare la forma meno frequente, coinvolge lintero acino; pi frequentemente associato a deficit di 1-antitripsina; i lobi inferiori sono elettivamente colpiti; si nota una completa disorganizzazione dellacino: non si riconoscono i bronchioli e gli alveoli sono sostituiti da ampi spazi aerei. Enfisema parasettale forma poco comune, si manifesta spesso in combinazione con altre forme di enfisema; colpisce pi frequentemente le regioni sub-pleuriche ed spesso associato ad aree di fibrosi cicatriziale; la manifestazione clinica pi frequente il pneumotorace spontaneo; interessa specialmente giovani maschi alti e magri forse per un aumento delle pressioni negative intra-pleuriche e per i grandi volumi polmonari. Enfisema irregolare E la forma pi comune perch quasi tutte le persone ad un certo punto della loro vita hanno avuto un processo che esitato in cicatrice a livello del polmone. Si tratta di solito di reperti occasionali, senza disturbi clinici. Altre forme di enfisema-like (dilatazione senza rottura): enfisema senile a seguito di una riduzione della componente elastica della parete alveolare; enfisema congenito lobare per ostruzione del bronco lobare; enfisema compensatorio in risposta ad una riduzione chirurgica del volume polmonare; enfisema focale (pneumoconiosi) Eziopatogenesi Sostanzialmente la distruzione dei setti causata da uno squilibro tra le elastasi e le antiproteasi a favore delle prime. Il fumo causa una infiammazione cronica cui consegue un aumento dello stress ossidativo il quale determina uninattivazione delle antiproteasi ed un aumento della componente elastasica. Inoltre il rilascio di enzimi litici da parte delle cellule infiammatorie richiamate contribuisce a spostare la bilancia verso il catabolismo. Nei soggetti con deficit di 1-antitripsina il processo precoce ed inoltre essi sono pi esposti al danno da fumo.

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Asma bronchiale Lasma bronchiale deve essere distinto dallasma cardiaco che subentra in caso di insufficienza ventricolare acuta. E una patologia in aumento, specie nella seconda decade di vita. In alcune comunit i casi sono particolarmente frequenti per cui si sono ipotizzati fattori genetici. Definizione: sindrome caratterizzata da episodi di restringimenti diffusi reversibili delle vie aeree associati a dispnea. Ne esistono di due tipi: asma estrinseco: legato a fattori esogeni noti (es. acari): o la forma pi comune; o presente in et pediatrica; o caratterizzato da attacchi parossistici che si risolvono in poche ore o giorni; o solo il 30% dei bambini colpiti continuer ad avere sintomi anche in et adulta; o spesso lanamnesi familiare positiva; o si evidenzia eosinofilia ed aumento delle IgE; asma intrinseco: legato a fattori sconosciuti: o esordio in et adulta; o si caratterizza per un decorso cronico con remissioni ed esacerbazioni; o peggiora con let; o la sintomatologia pi severa in inverno. Aspetto macroscopico nei casi di attacchi di asma letali: i polmoni appaiono iper-distesi (non collassano quando il torace viene aperto); si riscontrano tappi di muco denso nelle vie aeree; Aspetto microscopico: essudato cellulare (cellule epiteliali ed elementi infiammatori) e muco; erosione della mucosa che pu o meno associarsi a metaplasia colonnare (cellule indifferenziate): non si tratta della metaplasia mucipara del bronchitico cronico; in fase acuta ispessimento della membrana basale con importante edema e angectasie; infiltrato infiammatorio prevalentemente costituito da eosinofili e linfociti; nelle forme di vecchia data importante ipertrofia della mucosa; Citologia dellescreato: cristalli di Charcot-Leyden: si tratta di frammenti di epitelio; spirali di Curschmann: muco denso che a stampo riproduce il bronchiolo dove era alloggiato. Bronchiectasie Definizione: dilatazione permanente dei bronchi e dei bronchioli dovuta a distruzione del tessuto muscolare ed elastico. La distruzione conseguenza di un fatto infettivo necrotizzante di natura primitiva o secondaria. Clinica: tosse con espettorato mucopurulento (simile alla bronchite). LRX torace mostra una dilatazione dei bronchi. Cause: ostruzione bronchiale (tumori, corpi estranei): lostruzione di per s d origine ad una dilatazione reversibile del bronco. Solo successivamente la stasi di secreti crea i presupposti per linstaurarsi di uninfezione necrotizzante che rappresenta la vera causa della necrosi del tessuto muscolare ed elastico; alterazioni congenite o ereditarie che possono favorire lo sviluppo di infezioni per accumulo di muco. Per esempio la fibrosi cistica, una malattia ereditaria con difetto del canale del cloro, caratterizzata dalla produzione di muco particolarmente denso che espone il paziente ad infezioni ricorrenti; polmoniti necrotizzanti o suppurative (S. Aureus, Pseudomonas) non idoneamente curate. Aspetto macroscopico: sono pi colpiti i lobi basali a meno che non si tratti di un tumore o di un corpo estraneo in cui solitamente interessato un unico segmento polmonare; le dilatazioni possono arrivare ad un diametro fino a 4 volte quello normale; spesso allinterno del bronco si riscontra del materiale muco-purulento particolarmente maleodorante; Aspetto microscopico: intenso essudato infiammatorio acuto e cronico; desquamazione dellepitelio che riveste le aree bronchiectasiche; raramente metaplasia; nelle forme in cui lerosione tale da formare ulcere si creano dei veri e propri ascessi. La stasi di materiale mucoso pu favorire linsorgenza di ulteriori infezioni, anche ad eziologia micotica. Decorso clinico: sintomi episodici precipitati da infezioni delle vie aeree; nelle forme gravi severa insufficienza respiratoria;

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rischio di ascessi metastatici e di amiloidosi reattiva localizzata ma anche diffusa.

Tumori polmonari I tumori del polmone possono essere: primitivi: o benigni: epiteliali e non epiteliali; o maligni: epiteliali e non epiteliali; Il 95% dei tumori del polmone sono broncogeni, vale a dire originano dallepitelio bronchiale; secondari (metastasi). Tumori benigni Purtroppo sono relativamente rari. Papilloma squamoso Rappresenta solo lo 0,38% dei tumori polmonari. Spesso la patologia si presenta in forma diffusa anche a trachea e laringe (si parla di papillomatosi). Leziologia virale (HPV11). E dubbio se esista la possibilit di una degenerazione maligna. In ogni caso si tratta di forme minimamente invasive. Tumori delle ghiandole bronchiali Sono rari (0,1-0,2 %) e a basso grado di malignit. Gli istotipi sono gli stessi dei tumori della ghiandola salivare: carcinoma muco-epidermoide, carcinoma adenoido-cistico, adenoma pleomorfo, adenoma delle ghiandole mucose. Amartoma condroide E una neoplasia di piccole o moderate dimensioni (1-3 cm) costituita da una componente connettivale (differenziata per lo pi in senso condroide ma possibile anche il riscontro di tessuto osseo o adiposo) frammista ad una componente epiteliale forse rimasta intrappolata nella crescita. Tumori maligni Il fattore di rischio principale per la comparsa delle neoplasie maligne polmonari il fumo di sigaretta ed il rischio aumentato proporzionalmente alla durata e alla quantit di sigarette. Il rischio inoltre aumentato, sebbene in misura minore, anche per le persone esposte al fumo passivo. Il fumo di sigaretta peggiore del fumo di pipa, al contrario di quello che avviene per il distretto ORL. Le donne presentano una suscettibilit ai cancerogeni doppia rispetto agli uomini. Lincidenza massima tra i 55 ed i 65 anni ed la causa pi frequente di morte per cancro negli USA per entrambi i sessi. Purtroppo solo nel 20% dei casi il tumore viene diagnosticato in forma localizzata. La sopravvivenza a 5 anni solo del 30% per i maschi e del 50% per le femmine. Modificazioni molecolari frequenti: carcinoma a piccole cellule: oncogene c-myc; carcinoma a grandi cellule: oncogene RAS; forme familiari: associazione con mutazione del gene RB e di P53 (sindrome di Li Fraumeni). La classificazione WHO complessa ma quello che interessa grossolanamente distinguere tra tre grandi istotipi: carcinoma squamoso; adenocarcinoma; carcinoma a piccole cellule. Gli altri sono meno frequenti. Non esistono marcatori specifici per differenziare i vari istotipi di carcinomi maligni non a piccole cellule quindi in caso di aspetto indifferenziato sono necessari ampi campionamenti. Carcinoma squamoso Aspetto macroscopico: origina di solito nei bronchi principali e lobari. Rare le forme periferiche; appare come una massa bianco-grigiastra, friabile; la crescita di solito esofitica (pu causare ostruzione e bronchiectasie), pi raramente infiltrante. Aspetto microscopico: isole e cordoni di grandi cellule che hanno laspetto dellepitelio e sono unite tra loro da desmosomi; nelle forme ben differenziate vi un evidente cheratinizzazione; lo stroma prevalentemente fibroso. Nello stroma pu essere presente un infiltrato infiammatorio in relazione al rilascio di chemochine da parte del tumore. Linfiltrato infiammatorio costituisce una sorta di barriera: si discute quanto la distruzione di questo compartimento (es. in seguito a CT o RT) possa influenzare la distruzione del tumore.

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La neoplasia origina da una metaplasia squamosa del bronco secondaria ad un insulto irritativo (fumo). Se linsulto continua dalla metaplasia si passa alla displasia e successivamente al carcinoma prima in situ e poi infiltrante. Come in tutti i tumori epiteliali la principale lesione pre-neoplastica la displasia, che a livello del polmone graduata in: grado lieve: disordine strutturale; grado moderato: alterazione del rapporto N/C, atipie; grado severo (tumore in situ): ordine sovvertito, mitosi frequenti, membrana basale integra. Nellambito polmonare lo screening per displasia difficile: non tutti i tumori possono per esempio essere evidenziati dalla citologia dellescreato. Spesso il tumore si riscontra gi in stadio avanzato e ci giustifica la elevata mortalit del tumore del polmone. Carcinoma a piccole cellule Il tumore meno correlato a fattori di rischio come il fumo. Le caratteristiche principali del tumore sono: decorso pi aggressivo per precoce disseminazione (endoteliotropismo); pi frequentemente associato a sindromi paraneoplastiche; risponde alla RT e CT. Non indicata la terapia chirurgica. Aspetto microscopico: cellule di piccole dimensioni (3-5 volte la grandezza di un linfocita) tant che una volta veniva chiamato linfocitosimile. Pu essere problematico distinguerlo da un linfoma. Tuttavia il linfoma una patologia caratteristica del giovane-adulto spesso con problemi di immunodepressione, il carcinoma a piccole-cellule colpisce pi frequentemente let media-avanzata; le cellule sono raggruppate in nidi o cordoni; evidenza di differenziazione neuroendocrina: ci consente lutilizzo di anticorpi monoclonali diretti contro marker come la NSE. Esistono forme combinate a piccole e a non piccole cellule per cui pu essere difficile capire quale sia il trattamento migliore. Adenocarcinomi Le caratteristiche principali del tumore sono: colpisce pi frequentemente le donne; colpisce i non fumatori anche se pure per questo istotipo il fumo rappresenta un fattore di rischio; pi frequentemente periferico. Aspetto macroscopico: di solito periferico; spesso cresce su una cicatrice (scar cancer). Si discute se la cicatrice ci fosse gi o se sia un tessuto fibroso perineoplastico. Aspetto microscopico: aggregati di epiteli con formazione di tubuli o papille. Queste cellule possono avere un franco aspetto muciparo che si evidenzia col PAS o con colorazione specifica per mucina. Data la sede periferica necessario distinguerlo da metastasi: per esempio nel caso di forme ben differenziate pu essere difficile capire se si tratti di un adenocarcinoma polmonare o di una metastasi di adenocarcinoma del colon. Carcinoma a grandi cellule Si tratta di un tumore non a piccole cellule in cui non si riconosce n una differenziazione squamosa n adenocarcinomatosa. La classificazione WHO del 99 distingue differenti varianti: la pi frequente quella neuroendocrina. Aspetto microscopico: aggregati di cellule con brutta dismorfia (grandi cellule con citoplasma abbondante e nuclei irregolari, talora multinucleate). Mitosi frequenti. In generale meno un tumore differenziato, pi alto il numero di mitosi e maggiore il rischio di metastasi presenti alla diagnosi. Carcinoma bronchioloalveolare E un tumore non correlato al sesso, alla professione o al fumo. Istologicamente un adenocarcinoma ben differenziato che origina nella parte periferica (parenchima alveolare) del polmone senza che vi sia un bronco macroscopicamente riconoscibile. Si pensa che la cellula che da origine al clone neoplastico sia una cellula di Clara. Il tumore cresce lungo i setti alveolari diffondendosi nel polmone attraverso le vie aeree. Pu interessare un intero lobo causandone la consolidazione: diagnosi differenziale con la polmonite. Citologia: cellule senza spiccata dismorfia. Si trova spesso nel nucleo unarea chiara che corrisponde ad uninvaginazione nucleare (pseudoincluso nucleare). Prognosticamente non molto aggressivo (se localizzato non costituisce controindicazione al trapianto). E rara la localizzazione al di fuori dellorgano perch si dissemina per via aerogena. Carcinoidi

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I carcinoidi sono tumori che originano dalle cellule neuroendocrine. Sono l1-2% di tutte le neoplasie polmonari primitive. Colpiscono indifferentemente maschi e femmine e di solito insorgono pi precocemente rispetto ai carcinomi broncogeni (4^ decade). Fumo ed inquinamento non rappresentano fattori di rischio. Aspetto macroscopico: possono essere sia centrali (broncogeni) che periferici. Se sono centrali si caratterizzano per la proliferazione a clessidra: una parte protrude, laltra infiltra. Laspetto giallastro o marrone in relazione alla produzione ormonale e alla ricchezza di vasi. Aspesso microscopico: cellule uniformi disposte in travate o cordoni separate da setti contenenti vasi sanguigni. Possono essere argentaffini (precipitazione di sali di argento in assenza di agente riducente) o argirofili (precipitazione di sali di argento in presenza di agente riducente). Sono tumori tutto sommato a prognosi buona. Una piccola percentuale di carcinoidi sono atipici: essi sono pi aggressivi (70% metastatizza, in prima istanza ai linfonodi, pi raramente a distanza per via ematogena) e microscopicamente sono caratterizzati da polimorfismo nucleare, elevato numero di mitosi ed aree di necrosi. Patologia della pleura In condizioni normali il cavo pleurico non contiene pi di 15 ml di liquido sieroso, limpido, scarsamente popolato da cellule mesoteliali. Non ci sono elementi infiammatori. Causa di versamenti pleurici: aumento della pressione idrostatica: scompenso destro; aumento della permeabilit vascolare: processi flogistici (es. pleurite contestuale a polmonite); riduzione della pressione oncotica: sindrome nefrosica; aumento della pressione negativa intrapleurica: atelettasia; riduzione del drenaggio linfatico: carcinosi mediastinica. Pneumotorace: la presenza di aria in cavit pleurica. Esso pu essere: traumatico, conseguente a rottura della pleura parietale oppure a ferita toracica che metta in comunicazione il cavo pleurico con lesterno; spontaneo (favorito da enfisema, asma, TBC): o spesso insorge in giovani maschi; o legato a rottura di bolle subpleuriche; o guarigione spontanea; o recidive frequenti. Pleurite Ne esistono di varie forme: sierosa; sierofibrinosa; fibrinosa: la comparsa di un essudato fibroso rappresenta uno stadio tardivo delle prime due; suppurativa (empiema); emorragica. Cause: patologie flogistiche intrapolmonari: es. TBC, polmoniti, infarti, bronchiectasie; collagenopatie: artrite reumatoide, LES, dermatomiosite. La presenza di una interstiziopatia non ben definita associata a pleurite deve far sorgere il dubbio che ci si trovi di fronte ad una collagenopatia; infezioni sistemiche diffuse; metastasi pleuriche; terapie radianti. Pleurite suppurativa E conseguente a processi infettivi polmonari che diffondono per contiguit oppure a disseminazione linfatica o ematogena di germi oppure ad ascessi sottodiaframmatici o epatici. Aspetto macroscopico: pus di colore giallo-verdastro anche fino ad un litro. Aspetto microscopico: materiale necrotico con accumulo di neutrofili mescolati con altri leucociti. Esito: la risoluzione levenienza pi frequente. Se il processo importante esita in aderenze fibrose che possono talvolta obliterare completamente il cavo pleurico con conseguente compromissione dellespansione. Pleurite emorragica E conseguente a: malattie caratterizzate da diatesi emorragica; infezione da Rickettzie; tumori: in caso di drenaggio di liquido pleurico di colore rosato bisogna sempre ricercare cellule neoplastiche.

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Processi proliferativi Lesioni benigne Placche pleuriche: aree ispessite, biancastre, legate ad esposizione a sostanze irritanti come per esempio lasbesto. Microscopicamente si tratta di fibre collagene con microfocolai calcifici ed uno scarso infiltrato. Ispessimento diffuso: anche in questo caso spesso sono secondarie ad esposizione a tossici e lispessimento talvolta pu essere talmente importante da causare una sindrome restrittiva sul parenchima. In caso di coinvolgimento unilaterale si impone la diagnosi differenziale col mesotelioma. Mesotelioma Il mesotelioma una neoplasia che origina dalle cellule mesoteliali e perci si pu trovare in tutte le sedi dove vi un rivestimento mesoteliale. A livello pleurico il mesotelioma tipicamente associato allesposizione a fattori di rischio lavorativo: asbesto e silicati fra tutti. In particolare pericolosa lesposizione a fibre di diametro inferiore a 0,5 m e di lunghezza inferiore a 8 m. Tra lesposizione ai tossici e linsorgenza del tumore vi un lungo periodo di latenza (20-40 anni) per cui si tratta di una neoplasia della terza et. Essa colpisce pi i maschi che le femmine semplicemente perch i primi sono stati pi esposti a queste sostanze. Aspetto macroscopico: colorito bianco-giallastro. Di solito unilaterale. Pu infiltrarsi nelle scissure interlobari. Aspetto microscopico: le cellule possono avere diversi pattern di crescita: Tubulo papillare (il pi frequente): deve essere distinto dalladenocarcinoma che ha colonizzato la pleura: esistono marker istochimici che permettono di operare la differenziazione; Sarcomatoide con cellule fusate producenti collagene; Forme miste; Forme indifferenziate (le pi aggressive). Quando il mesotelioma ancora in situ si parla di iperplasia mesoteliale atipica.

MAMMELLA E SISTEMA GENITALE FEMMINILE

Patologia della mammella Anatomia La mammella un annesso cutaneo modificato. Organo pari, fa parte dei caratteri sessuali secondari perch fino alla pupert lo sviluppo uguale nelluomo e nella donna. In questultima la mammella va incontro a modificazioni cicliche correlate ai cicli mestruali ma solo in gravidanza essa raggiunge il completo sviluppo come organo secretivo. Nellepoca post-menopausa infine la mammella va incontro ad un processo di involuzione. Gli stimoli ormonali agiscono non solo sul parenchima ma su tutte le altre strutture che formano la mammella. Areola cute iperpigmentata con al centro il capezzolo dove sboccano in punti diversi da 6 a 12 dotti galattofori. Lo sbocco di un dotto detto seno lattifero ed rivestito da un epitelio pavimentoso composto che produce squame che tappano parzialmente il dotto mantenendo un equilibrio tra esterno e sistema dei dotti. Il tappo mantenuto da un equilibrio tra estrogeni e androgeni (questi ultimi fattori di crescita per le cellule cutanee). Unalterazione di questo equilibrio pu comportare unostruzione completa del seno con conseguente mastite; il derma contiene fasci muscolari lisci la cui contrazione comporta lerezione del capezzolo; in gravidanza diventa pi grande e pigmentata perch rappresenta anchessa un bersaglio ormonale; sono presenti ghiandole sebacee modificate che producono un liquido che mantiene morbida la cute ed impedisce la formazione di ragadi conseguenti alla suzione le quali, provocando dolore, possono inibire la lattazione. Parenchima La mammella una ghiangola tubulo-acinosa composta. La ramificazione dei dotti galattofori d origine ai dotti segmentari i quali a loro volta si ramificano fino alle unit lobulari-dotto terminali (TDLU) che rappresentano il 10% del parenchima. Fuori dalla gravidanza i dotti terminali sono ciechi ma in caso di gravidanza da essi si sviluppa la componente acinare. Dai dotti terminali viene prodotto un po di liquido che viene di solito riassorbito. Vi una grossa differenza biologica tra le TDLU e il resto del parenchima sia perch nelle prime vi sono cellule capaci di differenziarsi in acini secretori mentre nei dotti collettori ce ne sono molte meno sia perch diverso il risultato della stimolazione ormonale nelle due strutture. Lapparato escretore (dotti segmentari o extralobulari) fatto da un rivestimento epiteliale che poggia su una membrana basale a sua volta poggiata su fibre elastiche che garantiscono una certa funzione di serbatoio del latte ma che poi, una volta svuotata la mammella, tornano alla posizione iniziale. I dotti sono avvolti da connettivo lobulare mixoide ricco di mucopolisaccaridi e acqua. Nello stroma vi sono linfociti e cellule connettivali ed esso molto ormono-responsivo.

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I lobuli sono privi di fibre elastiche e questa caratteristica permette di capire istologicamente se ci si trovi di fronte a parenchima intra o extralobulare. I dotti terminali sono caratterizzati da: cellule luminali di rivestimento; cellule basali: o cellule staminali indifferenziate; o cellule mioepiteliali: sono cellule epiteliali (non mesenchimali!, non confondere coi miofibroblasti) con ampie ramificazioni dendritiche che si connettono tra loro e ricche di filamenti di actina. Le cellule mioepiteliali possono inoltre migrare nello stroma e diventare cellule stromali. I marcatori immunoistochimici delle cellule mioepiteliali sono: HHF35: anticorpo che evidenzia l-actina presente abbondantemente nelle cellule mioepiteliali; P63: marcatore nucleare delle cellule mioepiteliali; Anticorpo anti-cheratina delle cellule basali. Differenziare i due tipi di cellula importante perch il 90% dei tumori maligni origina dalle cellule luminali ma la strategia terapeutica diversa perch la cellula mioepiteliale ha minore ormono-dipendenza. Anche le cellule dei dotti terminali poggiano su una membrana basale che fondamentale perch mette in relazione miofibroblasti, connettivo e cellule acinari. Queste tre componenti sono quelle che garantiscono la produzione, lesistenza e lequilibrio della membrana basale stessa che importante per il trofismo, la regolazione e larrivo di stimoli. E inoltre una struttura critica in ambito neoplastico perch rappresenta un marcatore del grado di differenziazione e di invasione. Il tutto avvolto dal sistema linfatico perilobulare. Modificazioni cicliche della mammella (non sono cos eclatanti come quelle endometriali): Fase proliferativa (estrogenica): aumento delle dimensioni sia per la ritenzione idrica del connettivo mixoide sia perch aumentano le strutture termino-duttali. La fase proliferativa si protrae per cinque giorni dopo lovulazione; Fase progestinica: aumento di numero e dimensioni dei lobuli. Successivamente inizia la regressione con aumento dellinfiltrazione linfocitaria dei lobuli e dellapoptosi epiteliale indotta dai linfociti. Nel periodo post-menopausa una simile attivit proliferativa si pu riscontrare in lobuli iperproliferanti: essendo lattivit anomala si tratta di lobuli a rischio. Disordini di sviluppo mammelle o rudimentali capezzoli sovrannumerari lungo la linea mammaria; introflessione congenita del capezzolo, asimmetrico e affondato. Pu essere scambiata per un segno di infiltrazione tumorale; dislocazione a livello ascellare di tessuto mammario che pu essere alla base di unerrata diagnosi di tumefazione tumorale. Inoltre qualora questo tessuto dovesse andare incontro a neoplasia la vicinanza coi linfonodi ne determinerebbe una diffusione precoce; asimmetria, iposviluppo o amastia mono o bilaterale.

Patologia aquisita non proliferativa Mastite, ascesso mammario Il punto critico temporale il cambiamento di assetto ormonale e il punto critico anatomico il capezzolo: se il tappo corneo occlude completamente lo sbocco del seno lattifero si assiste ad una proliferazione da parte di S.Aureus con la formazione di un ascesso para-areolare o areolare. Di per s non grave se non per il fatto che pu causare fistolizzazione e leventuale perdita della montata lattea. Se il processo infiammatorio si prolunga lungo lapparato di sostegno della mammella si pu assistere a fistolizzazioni recidivanti: una patologia benigna pu allora richiede lintervento demolitivo del chirurgo. Necrosi grassa Trovare un focolaio di steato-necrosi frequente specie nelle mammelle ad alto contenuto lipidico. La manifestazione clinica caratterizzata da dolore e da una tumefazione (nodulo) e perci deve essere operata una diagnosi differenziale col carcinoma e alla mammografia possono sorgere dei dubbi perch possono rivelarsi delle calcificazioni. Leziogenesi della necrosi grassa non chiara: importante sembra essere il traumatismo ma non basta. Istologicamente si presenta con adipociti con membrane rotte e rilascio nellinterstizio di lipidi che inducono una particolare reazione da corpo estraneo di tipo macrofagico: essi, inglobando i grassi, diventano cellule schiumose oppure cellule plurinucleate (cellule di Toutan).

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Mastite granulomatosa Esiste una forma primitiva a eziologia sconosciuta ma granulomi nella mammella si possono trovare anche in seguito a patologie come la sarcoidosi. In generale si tratta di forme rare. Ectasia duttale, mastite periduttale Patologia infiammatoria incentrata sui dotti segmentari extralobulari. E una lesione molto frequente, riscontrabile nel 20% delle donne, che pu essere perci definita parafisiologica. La patologia caratterizzata dallo sviluppo di flogosi periduttale ma non si sa quale sia il primum movens. In conseguenza della flogosi si riduce e scompare il plesso linfatico intorno ai dotti segmentari che raccoglie leccesso di secreto: ne consegue il riempimento dei dotti da parte di un eccesso di liquido e la dilatazione. Lepitelio va quindi in corso ad atrofia da compressione, il liquido viene a contatto con i tessuti periduttali e linfiammazione si automantiene. Il risultato il riscontro di dotti dilatati privi di epitelio con fibrosi. Secondo alcuni il processo indotto da variazioni ormonali, secondo altri sono pi importanti fattori immunitari. Anche questa patologia si manifesta con un nodulo e con segni a carico del capezzolo che pu sanguinare ed inoltre la fibrosi periduttale esito della flogosi pu portare a retrazione del capezzolo. Mastopatia diabetica In giovani donne diabetiche, specie se anche colpite da tiroidite, si riscontrano spesso nodosit mammarie dure e non dolenti. Sono fatte da uno stroma di collagene, da lobulite linfocitaria (pochi lobuli nel nodulo abnormemente infiltrati da linfociti), da una ricca componente di fibroblasti e di cellule stromali plurinucleate. La causa della formazione di questi noduli identificata in un eccesso di zuccheri che causano la glicosilazione delle proteine. Malattia fibroso cistica Col termine di mastopatia fibroso-cistica si intende un insieme di lesioni diverse che possono presentare la componente fibrosa e/o quella cistica. Attualmente le lesioni che sono comprese nella malattia fibroso-cistica, e che non sono a significativo rischio di evoluzione neoplastica, sono: cisti, metaplasia apocrina; adenosi (aumento del numero dei dotti terminali nel TDLU) semplice, florida; adenosi fibroadenomatoide; adenosi sclerosante; lesione scleroelastica. La mastopatia fibroso-cistica molto frequente nella popolazione anche se lesordio in media di 10 anni precedente quello del carcinoma. Tutte impongono una diagnosi differenziale con la malattia neoplastica perch si presentano sotto forma di nodulo. Precedentemente invece che di malattia fibroso cistica si parlava di displasia mammaria benigna ma poi il termine stato abbandonato perch le proliferazioni della malattia fibroso-cistica non presentano atipie e non possono perci essere classificate come displastiche. Le lesioni sopraelencate sono essenzialmente di due tipi: non proliferativa: caratterizzata da aspetti regressivi, difficilmente ad evoluzione neoplastica; proliferativa: si tratta di uniperplasia senza atipie. Sebbene il rischio sia ridotto il tessuto iperplastico ha una probabilit maggiore di evoluzione neoplastica rispetto a quello sano. Inoltre bisogna notare che alcune alterazioni della mastopatia fibroso cistica si trovano nella storia naturale dei carcinomi sperimentali. Le iperplasie sono caratterizzate da un aumento di tutti gli elementi che fanno parte del parenchima mammario i quali mantengono proporzioni nellambito fisiologico (aspetto organoide) anche se vi sempre un elemento che prolifera pi degli altri. La proliferazione dovuta ad uno stimolo esterno ed reversibile. Questo criterio permette di differenziare le lesioni a basso rischio da quelle ad alto rischio. Un possibile riscontro istologico nei casi di iperplasia tipica la pseudoinvasione perineurale: morfologicamente sembrerebbe uninvasione neoplastica in realt ci sono lesioni proliferative cos esorbitanti che invadono gli spazi perineurali (spazi virtuali che separano il connettivo dai tronchi venosi). Non sono tuttavia aspetti maligni poich in realt si tratta non di un processo di invasione ma di rimodellamento degli spazi perineurali operato dalla componente stromale della proliferazione: scompare la componente stromale normale ed sostituita dalla struttura organoide proliferativa. Adenosi sclerosante Iperplasia con prevalente proliferazione di elementi mioepiteliali. aspetto macroscopico: nodulo di 1-1,5 cm; aspetto microscopico: strutture duttali con aspetto fascicolare ( un gomitolo tagliato) sebbene irregolare. Il caratteristico aspetto fascicolare dovuto alla proliferazione di elementi fusati interposti (cellule mioepiteliali che vanno incontro a proliferazione mioide assumendo un aspetto simile a quello dei miofibroblasi). Quindi in realt non si tratta di una sclerosi.

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Adenosi fibroadenomatoide Iperplasia con prevalente proliferazione di elementi fibroblastici. Adenosi semplice o iperplasia duttale non atipica (epiteliosi, papillomatosi) Le cellule epiteliali luminali incominciano a proliferare dilatatando il lume e poi aggettandosi nel lume stesso. In questo caso non c pi il concetto organoide perch prolifera un solo elemento. Si definisce iperplasia laumento del numero degli strati di cellule epiteliali oltre i 4. Radial scar Macroscopicamente sembra un cancro. Istologicamente il centro fatto da un tessuto fibroelastico che intrappola strutture duttali normali. Iperplasia epiteliale atipica Caratteristiche della lesione: alterazione proliferativa delle cellule di rivestimento dei dotti e dei TDLU; alterazioni architetturali con aumento delle dimensioni e con distorsione della normale morfologia; alterazioni citologiche e di differenziazione; alterazione dei rapporti quantitativi e funzionali tra le varie componenti cellulari. Di conseguenza viene meno sia la normalit delle cellule che laspetto organoide. Nonostante queste condizioni rispettino tutti i criteri della displasia vengono chiamate iperplasie atipiche per non fare confusione con il gi utilizzato termine di displasia benigna. Anche nellendometrio non si parla di displasia ma di iperplasia semplice o complessa e caso vuole che siano entrambi organi ormono-responsivi. Esistono due principali lesioni proliferative con atipie: ADH: iperplasia duttale atipica; ALH: iperplasia lobulare atipica. Queste lesioni si trovano frequentemente in mammelle colpite da carcinoma. Entrambe le lesioni sono caratterizzate dalla proliferazione delle cellule epiteliali luminali che assumono aspetti diversi dal normale. Esse somigliano al carcinoma in situ senza per averne tutte le caratteristiche. In realt, come vedremo pi avanti, il confine tra le due condizioni non cos netto. Nella ALH le cellule epiteliali sono piccole e tendono a riempire le strutture del dotto terminale. Nella ADH al contrario la proliferazione delle cellule epiteliali forma una struttra ramificata. Inoltre le cellule assumono varie conformazioni. Le ADH precedono il carcinoma duttale infiltrante classico, le ALH forse precedono il carcinoma lobulare. Nonostante la proliferazione della cellula epiteliale sia prevalente si trovano nel contesto anche cellule mioepiteliali quindi si mantiene un certo concetto organoide. Ad un certo punto per il grado di atipie tale da portare alla definizione di neoplasia in situ. Differenziare tra iperplasia atipica e carcinoma in situ molto difficile: si parla di T is quando pi del 50% delle strutture sono interessate. Stabilire ci non facile per cui stato proposto di sostituire la classica scala: iperplasia tipica; iperplasia atipica lieve; iperplasia atipica moderata; iperplasia atipica grave; carcinoma in situ. con la scala (che usava Rugge lanno scorso ndr) che considera tutte le lesioni con atipie delle neoplasie: DIN (ductal intraepitelial neoplasia) 1A: atipia epiteliale con epitelio piatto; DIN1B: iperplasia duttale atipica; DIN1C: carcinoma in situ low grade; DIN2: carcinoma in situ intermedio; DIN3: carcinoma in situ high grade. Questa classificazione, che da un certo punto di vista pi corretta, stata scarsamente recepita dai non esperti del settore. Rischio relativo di evoluzione neoplastica invasiva: lesione non proliferativa: 1: lesioni proliferative senza atipie: 1,5-2; lesioni proliferative con atipie: 4-5; carcinoma in situ: 8-10. Per quanto riguarda liperplasia duttale atipica documentata una evoluzione neoplastica prima in situ e poi infiltrante oppure si visto che nelle vicinanze spesso vi una lesione pi maligna (contiguit spaziale e temporale). Lo stesso discorso forse non vale per le lesioni lobulari con atipia perch un eventuale cancro pu essere di tipo duttale o anche non in continuit spaziale. Quindi espone ad un aumentato rischio di carcinoma ma in maniera generica e di conseguenza se volessimo ottenere la radicalit chirurgica di fronte ad una iperplasia atipica lobulare dovremmo in teoria ricorrere alla mastectomia bilaterale.

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Possiamo concludere che la teoria delloncogenesi a stadi multipli si adatta bene al carcinoma duttale ma non a quello lobulare. Fortunatamente il 70% dei carcinomi della mammella sono di tipo duttale. Tumori benigni Molti tumori benigni non sono in realt tumori anche se sono chiamati cos: per esempio hanno una storia tutta particolare (ormono-responsivit, atrofia post-menopausa) che mal si concilia con le caratteristica di autonomia di crescita che dovrebbe caratterizzare un tumore. Dal punto di vista morfologico mantengono il concetto di crescita organoide: un tumore dovrebbe essere fatto di un solo tipo di cellule, non di molte. Infine i confini tra i vari tumori sono molto labili. Adenoma o papilloma o adenoma papillare Le varie denominazioni sono equivalenti, ci che cambia semplicemente laspetto morfologico. Dal punto di vista della sede di insorgenza distinguiamo ladenoma del capezzolo, la papillosi solitaria del tratto intermedio e i papillomi nelle strutture profonde. Si possono inoltre riscontrare aspetti cistici (papilloma cistico) o ghiandolari (adenopapillomi). aspetto macroscopico: nodulo con aree emorragiche nel suo contesto; aspetto microscopico: dilatazione del dotto, crescita epiteliale e stromale. E una lesione non evolutiva caratterizzata da un rischio relativo molto basso e che si manifesta con sanguinamento dal capezzolo e sua eventuale erosione in caso di localizzazione al capezzzolo stesso. Il fatto che coesistano cellule epiteliali e mioepiteliali un segno di benignit. Se la cellula mioepiteliale prolifera in modo esagerato si parla di mioepitelioma. Meno dell1% dei papillomi presenta focolai di trasformazione neoplastica; la frequenza leggermente maggiore nelle forme periferiche (papillomatosi dei TDLU). Fibroadenoma Presenta margini netti, ben definiti, di contenuto omogeneo. Il problema che spesso i fibroadenomi sono multipli e tendono a confluire. Si presentano in genere intorno ai ventanni, quindi mediamente 10 anni prima rispetto alla mastopatia fibroso-cistica. Il fibroadenoma caratterizzato dalla crescita esuberante della componente stromale, pur essendo conservato laspetto organoide (proliferano tutte e tre le componenti). Ne esistono di due tipi: intracanalicolare: la proliferazione si aggetta nel lume, lo dilata e condiziona lepitelio e le cellule mioepiteliali a proliferare per seguirne levoluzione (nel caso delle cellule connettivali la proliferazione neoplastica, nel caso di quelle epiteliali e mioepiteliali la proliferazione reattiva); pericanalicolare: la struttura organoide mantenuta. Molti sostengono che il fibroadenoma non sia in realt un tumore ma piuttosto una crescita squilibrata delle tre componenti cellulari a causa di fattori ormonali o di un eccesso locale di fattori di crescita. Esistono dei fibroadenomi che escono un po da questo inquadramento e sono i fibroadenomi giovanili: colpiscono donne di razza nera, spesso sono bilaterali, di grandi dimensioni e a volte compaiono addirittura prima del menarca. Laggettivo giovanile pu trarre in inganno perch tutti i fibroadenomi si manifestano in giovane et ma i veri adenomi giovanili sono sganciati dai fattori ormonali e sono delle vere neoplasie perch sono state identificate alterazioni genetiche nella cellula. In sostanza ci che cambia tra adenoma, mioepitelioma e fibroadenoma la componente cellulare che prolifera in misura maggiore pur essendo in tutte e tre le forme conservata la struttura organoide. Tumore fillode Si tratta di un tumore bifasico con componente stromale ed epiteliale. E un vero tumore perch la componente stromale ha tutte le caratteristiche genetiche e fenotipiche (proliferazione autonoma) di un tumore. Una caratteristica importante di questa lesione che finch benigno si associa ad una componente epiteliale (che prolifera per reattivit, non perch abbia alterazioni genetiche che invece riguardano le cellule stromali), man mano che evolve verso il sarcoma perde laggancio alla struttura epiteliale. Possono comparire differenziazioni eterologhe: un elemento fibroblastico si pu differenziare in senso muscolare, cartilagineo, osseo. ed esso pu essere maturo o immaturo, benigno o maligno (es. lipoma vs liposarcoma). Sono pi frequenti dopo i 40 anni. La diagnosi differenziale tra tumore fillode benigno e fibroadenoma giovanile non facile. Tumori maligni Il carcinoma della mammella il pi frequente tumore maligno delle donne con unincidenza nel mondo superiore al milione di casi lanno. Nei paesi occidentali a pi alto tenore economico lincidenza superiore a 80/100.000/anno. E inoltre una neoplasia gravata da unalta mortalit. I sintomi pi frequenti sono la sensazione di nodulo, il dolore, la retrazione anomala del capezzolo e la secrezione di sangue dal capezzolo. Lautopalpazione risulta perci una efficace strategia di prevenzione.

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I nuovi programmi di screening basati su mammografia ed ecografia ed eventualmente agoaspirato permettono la diagnosi precoce e di conseguenza approcci terapeutici meno distruttivi; allo stesso tempo per essi richiedono la collaborazione di vari professionisti (chirurgo, radiologo, ecografista, patologo etc). Il patologo in particolare non pi chiamato a fare una semplice diagnosi ma deve anche indicare fattori prognostici e predittivi che indirizzano la terapia (per esempio ricorso alla target terapy in caso di esistenza di molecole chiave che mantengono lo stato neoplastico e che possono rappresentare un bersaglio farmacologico). Segni pi frequenti: Limitatamente alle neoplasie (ovvio che una massa palpabile pu essere un nodulo del tutto benigno) i tre segni principali del tumore si associano ad una probabilit statistica che esso sia ancora in situ, gi invasivo o metastatizzato: massa palpabile: il diametro medio di 2,4 cm. Nel 94% dei casi si tratta di un carcinoma invasivo, nel 58% dei casi gi metastatizzato. Nel rimamente 6% dei casi il tumore ancora in situ; densit mammografiche: il diametro medio di 1,1 cm. Nel 94% dei casi si tratta di un carcinoma invasivo ma solo nell14% dei casi gi metastatizzato. Nel rimamente 6% dei casi il tumore ancora in situ; calcificazioni mammografiche: il diametro medio di 0,6 cm. Nel 26% invasivo mentre nel 74% dei casi ancora in situ. Eccezionali le metastasi. Fattori di rischio ereditari Una quota stimata intorno al 10-15% dei tumori della mammella riconoscono fattori eziologici familiari. I due geni pi frequentemente implicati sono BRCA1 e BRCA2 che si presentano mutati nel 25% dei carcinomi familiari e nel 3% dei carcinomi mammari totali. Pi rari sono i casi dovuti ad una mutazione di p53 ereditata. In meno del 5% dei carcinomi mammari sporadici si evidenziata una mutazione dei geni BRCA. I due geni BRCA sono oncosopressori e si trovano il primo sul cromosoma 17, il secondo sul 13. Sono state identificate parecchie centinaia di possibili mutazioni. Le portatrici di queste mutazioni hanno un rischio valutabile intorno al 6080% di ammalarsi di cancro della mammella ma sono esposte anche ad altre neoplasie. I tumori dei portatori di mutazione del BRCA2 sono simili agli sporadici. Nei soggetti con mutazione BRCA1 invece: vi maggiore incidenza di carcinoma midollare: un istotipo particolare caratterizzato da uno stroma riccamente accompagnato da cellule linfatiche e in cui si riscontrano gravi atipie; si riscontra una maggiore incidenza di carcinomi poco differenziati; i tumori non presentano recettori per estrogeni e progestinici; i tumori non esprimono la proteina Her2/Neu; la p53 risulta mutata. Le alterazioni genetiche in una cellula tumorale possono comportare: overespressione di una proteina: pu essere dovuta ad una amplificazione del gene, ad una traslocazione o ad una mutazione del promotore; mutazione di una proteina: es. di p53; inattivazione/riduzione/assenza: delezione genetica, mutazione nonsense, inattivazione del promotore per mutazione o metilazione dello stesso, produzione di una proteina instabile. Nei tumori si riscontrano molte alterazioni di questo tipo e trovare quella che scatena tutto il processo difficile ma se la si trovasse essa costituirebbe un bersaglio per la target therapy. Lunica mutazione di questo tipo che si pu riscontrare nel tumore della mammella lHer2/Neu. Fattori di rischio ambientali Quasi tutti convergono sullassetto ormonale: inizio del menarca, ciclo attivo, menopausa, esposizione iatrogena ad estrogeni Pi i cicli sono irregolari pi alto il rischio, meno frequenti e pi tardive sono le gravidanze pi alto il rischio, se le gravidanze non sono accompagnate da lattazione il rischio pi alto etc Oltre a questi ci sono i classici fattori di rischio ambientale come fumo, alcool, etc I fattori di rischio sono importanti perch indirizzano i programmi di screening. Storia naturale Oncogenesi a stadi multipli:

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La perdita di inibizione da contatto fondamentale nel carcinoma lobulare invasivo perch nel 70-100% dei casi esso composto da cellule piccole e discoese che infiltrano diffusamente il parenchima in fila indiana. Addirittura alcune infiltrano le strutture normali insinuandosi tra epitelio e membrana basale (crescita pagetoide). La perdita dellinibizione da contatto dovuta alla mutazione della e-caderina, una proteina di membrana coinvolta nelladesione. Linibizione da contatto avviene perch il fattore di trascrizione -catenina esiste sia in forma solubile (pool citoplasmatico) sia in gran parte legata alla e-caderina. Per se la mutazione della e-caderina comporta una downespressione della proteina cresce la quota libera di -catenina che si comporta come fattore di trascrizione promuovendo la proliferazione cellulare. Nella iperplasia atipica la condizione ancora reversibile, nel carcinoma diventa irreversibile. Classificazione carcinoma duttale: 59%; carcinoma midollare: 8%; carcinoma mucinoso: 7%; carcinoma lobulare 4%. Il carcinoma duttale infiltrante, a seconda della presenza o assenza di strutture duttali, si divide in bene o poco differenziato. In realt il grading molto pi complicato. Si parla di carcinoma tubulare quando pi del 70% della neoplasia fatta di tubuli. Non vi aspetto organoide. Si parla di carcinoma in situ quando la neoplasia non supera la membrana basale. Malattia di Paget La malattia di Paget pu essere del capezzolo oppure extramammaria, localizzandosi a livello delle zone apocrine. Non va confusa con il morbo di Paget osseo (addensamento corticale con struttura lamellare). La malattia di Paget un carcinoma nel contesto dellepitelio. Si dice epidermotropismo la diffusione di cellule epiteliali atipiche nellepidermide. Si presenta con un capezzolo eroso, sanguinante e dal punto di vista microscopico si caratterizza per la presenza nellambito dellepidermide di cellule maligne e atipiche (cellule di Paget) singole o in gruppi. Nel 15-20 % dei casi non si riesce a capire da quale tumore originino le cellule che hanno invaso lepidermide. Cerviciti Vengono a volte considerate cerviciti condizioni che non sono infiammatorie come: erosione cervicale. Normale nella donna giovane; cisti di Naboth: dilatazioni cistiche delle ghiandole dellendocervice che possono formarsi in seguito a metaplasia pavimentosa che ostruisce lorifizio delle ghiandole endocervicali; modesti infiltrati infiammatori per modificazione del pH vaginale o della flora microbica presente in vagina. Le cerviciti vere e proprie sono condizioni abbastanza frequenti. Per lo pi si tratta di forme infettive anche perch, considerata lesistenza di una ricca flora vaginale, difficile identificare una eventuale natura non infettiva. Microrganismi responsabili sono cocchi, e.coli, clamidia, HSV2, HPV, candidaMolti di questi sono trasmessi sessualmente. In particolare lHSV2 rappresenta un rischio per le donne in gravidanza di trasmissione al bambino durante il passaggio attraverso il canale del parto con conseguente infezione che pu essere anche mortale. Clinica: leucorrea, cervice edematosa e congesta. Classificazione cerviciti acute: es. gonococcica. Sono forme rare. Istologicamente sono caratterizzate da ulcere anche profonde con necrosi ed infiltrato granulocitario; cerviciti croniche: pi frequenti, sono di solito forme aspecifiche. Pochi sono i casi in cui ci sono aspetti caratteristici (es. Clamidia). Negli altri casi non si riesce con la biopsia a capire quale sia la causa. Si caratterizza per due aspetti: o infiltrato linfo-plasmocitario; o metaplasia squamosa: se il fenomeno molto accentuato si formano voluminose cisti di Naboth. Carcinoma della cervice Lincidenza in costante riduzione grazie allo screening citologico che riconosce precocemente le lesioni precancerose: negli USA ogni anno si riscontrano 50.000 nuovi casi di lesioni precancerose e solo 12.900 nuovi carcinomi. Questi tumori sono per ancora molto frequenti nei paesi in via di sviluppo, secondi solo al cancro della mammella. Clinica: perdite ematiche intermestruali. Purtroppo colposcopicamente non agevole lidentificazione delle aree a rischio. Un tempo le lesioni preneoplastiche erano nominate displasie e divise in lievi, moderate e gravi a seconda dellestensione dellepitelio che presentava aspetti displastici. Oggi si preferisce parlare di neoplasia intraepiteliale

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cervicale oppure di lesioni squamose intraepiteliali (SIL) per fare capire che si tratta comunque di lesioni in un certo senso ancora reversibili. Quasi tutte le SIL sono correlate allHPV che risulta essere perci praticamente lunico fattore eziologico della lesione displastica della cervice. Qualcosa pu fare anche la clamidia ma sicuramente le lesioni che determina non sono altrettanto gravi. Il picco di incidenza per linfezione da HPV intorno ai 30 anni mentre quello per linsorgenza del cancro della cervice 45 anni. Da ci si deduce come levolutivit delle lesioni sia lenta. Ecco perch lo screening estremamente importante. I principali fattori di rischio sono correlati allesposizione allHPV: precocit del primo rapporto sessuale; diversi partner sessuali; partner maschio con precedente contatto con molte altre donne Il riscontro di una SIL si accompagna sempre alla tipizzazione del tipo di HPV responsabile perch ci sono forme a rischio basso e altre che con pi frequenza evolveranno a carcinoma. Laspetto citologico tipico il riscontro dei coilociti: si tratta per di un aspetto non specifico e perci per la diagnosi si ricorre sempre alla biologia molecolare. I coilociti sono cellule con nucleo voluminoso (si parla anche di virociti perch il virus integrato nel nucleo) ed ipercromico e con aspetto svuotato del citoplasma. Caratteristica anche la binucleazione. Dal punto di vista istologico la displasia caratterizzata da aspetti come laumento del rapporto N/C, laumento dellindice mitotico. Man mano che la lesione evolve diventa un vero e proprio carcinoma in situ. Esso pu anche interessare i colletti ghiandolari senza che per questo si parli di infiltrazione. Il carcinoma definito infiltrante quando superata la membrana basale o dellepitelio o delle singole ghiandole. aspetto macroscopico: aspetto vegetante che sporge dalla superficie esocervicale. Pi insidiosa e pi rara la forma ulcerativa o infiltrante; aspetto microscopico: nidi di cellule pavimentose con marcate atipie con infiltrazione dello stroma. Questultimo aspetto fondamentale per distinguere un carcinoma ben differenziato da una semplice SIL. La frequenza della diffusione ai linfonodi dipende dalla profondit dellinvasione (< 1% per tumori con profondit inferiore ai 3 mm). Altre neoplasie cervicali carcinoma verrucoso: carcinoma squamoso ben differenziato caratterizzato da una crescita verrucoide e da margini circoscritti. Non d metastasi ma cresce verso lesterno: la prognosi buona; adenocarcinoma: rappresenta solo il 10-20% dei tumori cervicali. Anche in questo caso sembra implicato lHPV. Si presenta con cellule aggregate in strutture ghiandolari di tipo endocervicale, endometriale o misto: ci non ha nessun risvolto clinico. Endometriti endometriti acute: flogosi ascendenti secondarie a parto o aborto. Sono rare ma severe tanto che la cavit endometriale pu riempirsi di pus; endometriti croniche: secondarie a forme acute o ad altre lesioni dellutero in particolare nel periodo premenopausale in cui cambia lassetto ormonale. Una forma particolare quella granulomatosa tubercolare secondaria a diffusione di una salpingite da TBC. Iperplasia endometriale E una lesione precancerosa ed causa importante di emorragia uterina. Si manifesta secondariamente a situazioni di eccesso di estrogeni: ciclo anovulatorio, somministrazione esogena di estrogeni ad alto dosaggio Dal punto di vista istopatologico esiste uno spettro di lesioni che va dalliperplasia semplice, a quella complessa senza atipie (caratterizzata da un aumento del numero delle ghiandole che si sovrappongono) a quella atipica che si trasforma nel 20-25% dei casi in carcinoma. Tumori endometriali Se ne distinguno due tipi: epiteliali: polipi (benigni), adenocarcinomi. I polipi sono frequenti e possono essere sessili o peduncolati. Probabilmente sono secondari a stimoli estrogenici prolungati (es. menopausa). Laspetto microscopico ricorda quello delliperplasia ma in questo caso c un peduncolo stromale. Rara la trasformazione in carcinoma; connettivali: leiomiomi, leiomiosarcomi Adenocarcinoma dellutero E il tumore pi frequente del tratto genitale femminile. Et: 55 65 anni. Fattori di rischio:

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 obesit; diabete; ipertensione; sterilit (donne nubili o cicli anovulatori). Clinica: perdite ematiche dopo la menopausa. aspetto macroscopico: ispessimento dellendometrio o formazione polipoide. Non ha aspetti caratteristici di una lesione maligna; aspetto microscopico: ghiandole simili a quelle endometriali con atipie citologiche e necrosi. Su questi due elementi si basa la diagnosi differenziale con la semplice iperplasia che a volte pu essere non facile. Il tumore si diffonde per via linfatica ai linfonodi pelvici e paraortici, pi rara la diffusione per via ematica. Tumori connettivali Leiomioma E un tumore benigno, frequente (si riscontra nel 25% delle donne di et superiore ai 30 anni) specie nella condizione di leiomiomatosi secondaria spesso al rimodellamento della cavit uterina dopo il taglio cesareo. Si pensa che anche linfluenza ormonale giochi un ruolo importante: questi tumori difatti accrescono in gravidanza. Clinica: asintomatici oppure menoraggie, algie pelviche, sterilit, aborti. aspetto macroscopico: masse rotondeggianti bianco-grigiastre; aspetto microscopico: fasci intrecciati di cellule muscolari lisce. Rare mitosi. Leiomiosarcomi Sono i sarcomi pi frequenti. A differenza dei precedenti microscopicamente si notano mitosi e aree di necrosi. Tumori dellovaio Sono piuttosto frequenti (5 posto nella donna). Le forme benigne sono la maggior parte ma le forme maligne sono gravate da unalta mortalit perch difficile la diagnosi precoce. Fattori di rischio: nulliparit, familiarit. Classificazione: tumori a cellule epiteliali. Sono i pi frequenti e colpiscono di solito le donne sopra i 20 anni. Le due forme principali sono i tumori sierosi e quelli mucinosi; tumori a cellule germinali: rappresentano il 15-20 % del totale e colpiscono le ragazze fino a 25 anni: o teratoma; o tumori del sacco vitellino; o coriocarcinoma; o disgerminoma (controparte del seminoma); tumori dei cordoni sessuali: rappresentano il 5-10 % del totale e possono colpire ad ogni et: o fibroma; o tumore a cellule della granulosa e della teca; o tumore a cellule di Sertoli-Leydig; metastasi: 5%. Tumori epiteliali Tumori sierosi Colpiscono con pi frequenza le donne tra i 30 ed i 40 anni. Sono benigni nel 60% dei casi, borderline nel 15% e maligni nel 25%. Si presentano per lo pi in forma cistica per cui lecografia un utile strumento diagnostico. Le forme maligne diffondono attraverso il peritoneo e per via linfatica e la sopravvivenza a 10 anni solo del 20%. aspetto macroscopico: sono cisti con dimensioni che possono variare da pochi a 30-40 cm. Le cisti hanno una superficie liscia se benigne, irregolare se maligna. Al taglio si nota una singola cavit nelle forme benigne; al contrario quelle maligne sono plurisepimentate e con allinterno formazioni nodulari; aspetto microscopico: epitelio colonnare di rivestimento nelle forme benigne, marcata anaplasia e pluristratificazione nelle forme maligne con eventuale invasione stromale. Tumori mucinosi Rappresentano il 25% dei tumori ovarici. Nell80% dei casi si tratta di forme benigne, gli altri sono maligni o borderline. Quelli maligni tendono a diffondere al peritoneo e spesso si diagnosticano gi in uno stadio avanzato. Nel 2-5 % dei casi sono associati ad un mucocele dellappendice e la rottura del mucocele o del tumore ovarico pu causare uno pseudomixoma peritoneale. aspetto macroscopico: forma cistica multiloculata con contenuto mucoide-gelatinoso;

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aspetto microscopico: epitelio mucosecernente. Nelle forme maligne atipie e aspetto infiltrativo sono elementi caratteristici.

Tumore endometrioide Rappresenta il 20% dei tumori ovarici e la variante maligna pi frequente. Ben nel 40% dei casi bilaterale ed in 1/3 dei casi associato a carcinoma dellendometrio (tumori sincroni). aspetto macroscopico: cistici o solidi, talora masse aggettanti in una cisti ciccolata. Le cisti endometriosiche non danno origine ai tumori endometrioidi ma laspetto di queste neoplasie simile alle cisti endometriosiche (cisti cioccolata) con masse aggettanti; aspetto microscopico: aggregati ghiandolari simili allendometrio. Tumore di Brenner E raro e per lo pi benigno. Lepitelio che lo costituisce simile allurotelio. Forse deriva da residui dellepitelio urogenitale intrappolato nel contesto della cresta genitale. Tumori a cellule germinali Rappresentano il 15 20 % di tutti i tumori ovarici. Colpiscono elettivamente bambine e giovani donne. Il 95% di questi tumori sono teratomi cistici benigni (cisti dermoidi). I teratomi spesso si associano ad infertilit e raramente uno degli elementi che li costituiscono pu trasformarsi (di solito si tratta di componenti meso o endodermiche). Tumori stromali e dei cordoni sessuali Rappresentano nel complesso l8% dei tumori ovarici. Alcuni originano dai cordoni sessuali femminili (tumori a cellule della granulosa e della teca) che producono estrogeni, altri sono di derivazione maschile e secernono androgeni. Il 95% di questi tumori originano in et fertile ed in menopausa e la stimolazione ormonale anomala causa iperplasia endometriale ed altri problemi correlati alleccesso di estrogeni. Se insorgono nelle bambine causano pubert precoce.

SISTEMA GENITALE MASCHILE

Tumori testicolari Sono rari, rappresentano infatti solo il 2% di tutti i tumori del maschio con una frequenza inferiore a 2/100.000. Fattori eziogenetici: criptorchidismo (RR 4); dibattuta linfluenza genetica. Si sospetta che i geni responsabili di uneventuale predisposizione si trovino sul braccio corto del cromosoma 12; pi frequenti nella razza bianca. La classificazione si basa sullistogenesi: tumori germinali: rappresentano la maggior parte dei tumori testicolari. o tumori con un unico tipo istologico: seminoma; carcinoma embrionario; tumore del sacco vitellino; coriocarcinoma; teratoma (maturo, immaturo, con trasformazione maligna degli elementi somatici); o tumori con pi di un tipo istologico; o varianti rare; tumori dello stroma gonadico; tumori derivanti dalle strutture di supporto; tumori metastatici. Due importanti considerazioni su queste neoplasie: la prognosi molto condizionata dallet e, soprattutto, dallistotipo; gran parte dei tumori germinali originano da una cellula pluripotente che poi si differenzia in uno o pi tipi di cellula. In un primo momento la neoplasia non invasiva e ci particolarmente vero per il seminoma. Seminoma Rappresenta il 30-40% di tutti i tumori testicolari. Picco di et: 35-45 anni. Pi frequente nel testicolo destro. Bilaterale nel 2% dei casi. Clinica: aumento di dimensioni, raramente dolore. Pu associarsi ad altri istotipi di tumori a cellule germinali.

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E pi radio e chemiosensibile di altri tumori a cellule germinali. Aspetto macroscopico: noduli rotondeggianti bianco-rosati, raramente aspetto emorragico (aree di necrosi ed emorragia si trovano solo nei tumori pi grandi ma ci un reperto tipico di praticamente tutte le neoplasie di grandi dimensioni). Aspetto microscopico: cellule poliedriche con citoplasma chiaro che ricordano i gonociti; tanto pi il nucleo irregolare e sono presenti mitosi tanto pi il tumore definito anaplastico; frequentemente associato a flogosi linfocitaria che costituisce intorno al tumore un vallo. Di solito i tumori con queste caratteristiche non sono radio-chemiotrattati per evitare che venga meno la barriera linfocitaria; talvolta (circa 15% dei casi) presenza di cellule giganti sinciziotrofoblastiche che sintetizzano HCG. Variante: seminoma spermatocitico Colpisce unet pi avanzata. Cresce lentamente, per lo pi asintomatico e raramente metastatizza. Aspetti microscopico: spiccato polimorfismo con tre tipi cellulari (cellule piccole, medie e grandi). Molte di queste cellule hanno il nucleo simile agli spermatociti di primo ordine. Carcinoma embrionario Rappresenta il 3% dei tumori germinali ma si presenta molto pi frequentemente associato ad altri istotipi nelle forme miste. Lincidenza massima intorno alla 3^ decade. Rispetto al seminoma pi invasivo: infatti spesso riconosciuto a causa di una metastasi. Aspetto macroscopico: si tratta di tumori piccoli, biancastri a superficie irregolare per la presenza di aree di necrosi/emorragia; Aspetto microscopico: elementi di grossa taglia, indifferenziati con citoplasma basofilo, nuclei grandi nucleolati; le cellule si dispongono in cordoni, strutture ghiandolari e papillari; quasi sempre accostato ad aree riconducibili ad altri tumori. Tumori del sacco vitellino (del seno endodermico) Frequente in et infantile (< 3 anni). Nelladulto si trova pi spesso nel contesto di tumori misti (in particolare associato al carcinoma embrionario). Aspetto macroscopico: tumore a superficie liscia con tipiche aree cistiche che contengono muco. Aspetto microscopico: strutture tubulari allinterno delle quali aggettano papille con aspetto glomerulare (corpi di Shiller Duval). Le microcisti possono contenere granuli di FP. Teratoma Deriva da una cellula multipotente capace di differenziarsi in vari tessuti. Le forme pure rappresentano il 30% dei tumori testicolari dellinfanzia ma solo il 5% di quelli degli adulti. Pi frequentemente si associano ad altri istotipi (fino al 30% dei casi). Il tumore benigno nei bambini, pi frequentemente maligno negli adulti perch prevale la variante di teratoma in cui una delle componenti si trasforma assumendo un comportamento maligno. Aspetto macroscopico: cisti di dimensioni varie contenenti cheratine, materiale mucoso o liquido. Aspetto microscopico: le cellule possono differenziarsi in qualsiasi tipo di tessuto. Coriocarcinoma Rarissimo nella forma pura, si trova quasi sempre in associazione ad altri istotipi. Riguarda specialmente la 2^ - 3^ decade di vita. Produce HCG. Il tumore dotato di marcata angio-invasivit (pi del carcinoma embrionario) per cui spesso i primi sitnomi sono causati da metastasi a fegato, polmone o cervello. Un altro sintomo comune la ginecomastia. Aspetto macroscopico: noduli anche piccoli presentano emorragie nel loro contesto. Aspetto microscopico: proliferazione di cellule del citotrofoblasto e sinciziotrofoblasto. Tumori misti Nel bambino i tumori testicolari sono pi frequentemente puri, nelladulto la combinazione pi frequente rappresentata dalla varia associazione di carcinoma embrionario, tumore del sacco vitellino e teratoma. Tumori dello stroma gonadico Rappresentano il 4% dei tumori testicolari (12 27% in et pediatrica). Di solito sono secernenti per cui si accompagnano a sindromi paraneoplastiche endocrine. tumori a cellule di Leydig: o bambini: responsabili di pubert precoce; o adulti: ginecomastia, impotenza; tumori a cellule di Sertoli: nel 10% dei casi sono aggressivi;

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tumori a cellule della granulosa; tumori misti: combinazione di tumori a cellule germinali e a cellule derivate dai cordoni sessuali (gonadoblastomi). Pi della met hanno fenotipo femminile e sono di solito bilaterali.

Patologia prostatica La prostata una ghiandola tubulo-acinosa, rivestita da due strati di epitelio: uno strato basale cubico ed uno secretorio cilindrico. Lo strato secretorio, sia degli acini che dei dotti, produce PSA. Sono presenti nel contesto della ghiandola cellule argentaffini per cui sono descritti tumori prostatici neuroendocrini. Lo stroma costituito da cellule muscolari liscie, fibroblasti e matrice. Nel giovane pesa 20 grammi ma con let subisce quasi sempre unipertrofia. Presenta una pseudocapsula. In corrispondenza della parete posteriore delluretra prostatica c il verum montanum dove sboccano i dotti eiaculatori, i dotti escretori della zona centrale della prostata e le ghiandole uretrali. In rapporto alluretra la prostata viene normalmente divisa in tre zone: zona transizionale: 5% del volume prostatico. E costituita da due piccoli lobi posti lateralmente alluretra. Da questa zona si sviluppa liperplasia prostatica ma solo il 15-20% dei cancri prostatici; zona centrale: 25% del volume. Struttura a forma di cono rovesciato che si estende dalla base della prostata al verum montanum. Da essa originano solo il 10% dei tumori prostatici ma pu essere coinvolta da neoplasie che originano dalla zona transizionale; zona periferica: 70% del volume. E tutto il tessuto ghiandolare attorno alluretra distale. Da questa zona originano il 75% dei carcinomi prostatici. Rara liperplasia, questa zona pu essere invece colpita da prostatiti acute e croniche. Prostatiti acute Sono ad eziologia batterica (stessi microrganismi responsabili delle infezioni urinarie), talora conseguono ad interventi chirurgici. Aspetto microscopico: infiltrato infiammatorio acuto di tipo neutrofilo allinterno delle ghiandole e nello stroma (di solito nelle infiammazioni acute degli altri organi linfiltrato interstiziale predominante). Talora presenti veri e propri ascessi. Prostatiti croniche Possono essere batteriche o non batteriche, sono retaggio degli uomini adulti e sono di solito causate da germi trasmessi sessualmente. Aspetto microscopico: anche in una prostata normale, specie se di una persona anziana, pu essere presente un infiltrato linfocitario. Ci che caratterizza le prostatiti croniche la presenza di un infiltrato polimorfo, fatto cio sia da granulociti che linfociti. Non raro il riscontro di prostatiti granulomatose a seguito di reazioni aspecifiche a secrezioni pi dense del normale (es. dopo intervento riduttivo transuretrale). Ipertrofia nodulare benigna Colpisce elettivamente la zona transizionale e si riscontra in oltre il 90% dei maschi di 80 anni. Leziologia riconosce come elemento fondamentale la stimolazione ormonale tanto vero che uno dei cardini della terapia lutilizzo di inibitori della -reduttasi. Aspetto macroscopico: peso superiore a 60 grammi; la proliferazione inizia a livello del verum montanuum inglobando le pareti laterali delluretra e comprimendone il lume; al taglio sono visibili noduli di dimensioni e consistenza variabile. Un vallo fibroso separa la zona iperplastica da quella normale. Aspetto microscopico: si parla di iperplasia adeno-fibro-leiomiomatosa perch aumentano tutti e tre gli elementi di cui costituita la prostata (ghiandole, tessuto muscolare e connettivo); le ghiandole continuano ad essere rivestite da due strati di epitelio; presenti corpora amilacea (cos chiamati perch si colorano come lamiloide); focolai di metasplasia squamosa (reattiva a reazioni infiammatorie) e piccole aree infartuali. Carcinoma E il pi frequente tumore nel sesso maschile, specie nella popolazione anziana. Fattori eziogenetici: influenza ormonale molto importante; fattori esterni non ben indentificati: si ipotizza che un fattore di rischio sia rappresentato dalla dieta molto ricca di grassi;

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 genetica: oncosopressore PTEN (cromosomi 1 e 10). Aspetto macroscopico: possono essere molto piccoli e rappresentare un reperto isolato; se pi voluminoso assume aspetto nodulare, consistenza solida e si presenta pi compatto del parenchima limitrofo. Aspetto microscopico: un adenocarcinoma. Il grado di differenziazione ghiandolare (grado di aplasia) pi utilizzato il grading di Gleason che attribuisce un punteggio da 0 a 12 (12 = anaplastico); un aspetto molto importante dei carcinomi, che permette la diagnosi differenziale con la semplice displasia, lassenza dello strato epiteliale basale. Diffusione: per contiguit; per via linfatica; per via ematica: tipiche sono le metastasi osee osteocondensanti, specie a pelvi e colonna. Prognosi: sopravvivenza superiore al 90% se la lesione localizzata alla prostata.

SISTEMA EMOLINFOPOIETICO
Introduzione Gran parte dei concetti introduttivi sono stati omessi perch presenti nel riassunto di immunologia generale disponibile online. Ho aggiunto solo qualche concetto che nel riassunto non c. Le cellule del sistema emolinfopoietico possono essere divise in leucociti ed altre. I leucociti possono a loro volta essere divisi in tre grandi gruppi: linfociti; fagociti; cellule ausiliarie: basofili, mastociti. La maggiore o minore differenziazione di un linfocita, specie se neoplastico, non si valuta solo dalla morfologia ma soprattutto dallaspetto antigenico e funzionale. Linfociti I linfociti T sono eterogenei per morfologia (6-12 m), funzione e dislocazione. Rappresentano l80-90% dei linfociti circolanti. Essi si dividono in due grandi categorie morfologiche: cellule grandi granulari: 5% TH CD4+, 30-50 TCT CD8+, alcuni sono T (cellule natural killer). Alla microscopia elettronica i granuli risultano essere pieni di una esterasi aspecifica; cellule piccole non granulate: 95% TH, 5% TCT. La maggior parte dei linfociti circolanti sono perci T helper. I linfociti B hanno un diametro compreso tra 6 e 8 m. Con limmunofluorescenza si pu dimostrare in queste cellule la presenza di anticorpi citoplasmatici. La differenza tra un linfocita B e una plasmacellula la presenza in questultima di un RER molto sviluppato. Organi linfatici Timo: comparsa nel timo di follicoli di tipo B: iperplasia timica. E una condizione frequentemente associata alla miastenia gravis, Follicolo secondario: la popolazione cellulare del follicolo secondario comprende cellule B in vari stadi di maturazione, cellule follicolari dendritiche che operano la selezione, linfociti T helper che regolano la risposta e qualche T suppressor. Le cellule sono diversamente rappresentate a seconda della zone in cui si divide il follicolo: o centro germinativo: zona pi scura: popolata dai centroblasti che sono le cellule in intensa attivit proliferativa. I centroblasti sono cellule grandi con un citoplasma chiaro e un nucleo non clivato con pi di 3 nucleoli; zona pi chiara: popolata dai centrociti che sono sottoposti alla selezione da parte delle cellule follicolari dendritiche. I centrociti sono cellule col nucleo clivato e con un solo nucleolo; Due sono gli importanti marcatori immunoistochimici di queste cellule: BCL6 espresso sia in centroblasti che centrociti ma assente nelle cellule memoria e nelle plasmacellule e BCL2 che viene espresso dai centrociti che hanno superato la selezione delle cellule follicolari dendritiche e che permane espresso anche nelle cellule memoria e nelle plasmacellule; o zona mantellare: sono presenti linfociti B attivati che saranno i precursori dei blasti del centro germinativo e cellule BCL2+ in uscita; o zona marginale. Laggregazione linfocitaria avviene intorno ad unarteriola. Il follicolo secondario dura fino a quando permane lantigene a cui si deve rispondere.

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Tutti gli organi linfatici rispecchiano pi o meno larchitettura del linfonodo con qualche adattamento. Per esempio: nella tonsilla palatina alcuni linfociti penetrano la membrana basale dellepitelio realizzando la commistione linfoepiteliale; a livello delle placche di Payer nel tenue lorganizzazione complessa: le cellule epiteliali sono in grado di interfacciarsi con i linfociti e viceversa. Ci fa s che le IgA prodotte dai linfociti siano trasportate dalle cellule epiteliali nel lume dellintestino e che le stesse cellule epiteliali raccolgano lo stimolo antigenico e lo trasmettano a quelle linfatiche. Dal punto di vista morfologico le placche si caratterizzano per una grande zona marginale e per una polarit perch le plasmacellule si dispongono soprattutto in prossimit dellepitelio tanto che trovare plasmacellule nella mucosa non considerato patologico. Linfoadeniti Per linfoadenopatie si intende una modificazione morfologica e strutturale dei linfonodi, spesso associata a una sintomatologia sistemica o a lesioni localizzate regionali. In alcune malattie la linfoadenopatia un sintomo di accompagnamento, in altri casi la malattia primitivamente linfonodale. Identifichiamo due grandi gruppi in cui si possono dividere i processi patologici a carico dei linfonodi: non neoplastici (linfoadeniti): o infiammatori; o immunitari: processo disimmunitario senza uno specifico antigene che lo inneschi e senza possibilit di risolvere la situazione rimuovendo lantigene; neoplastici: o primitivi: linfomi-leucemie; o secondari: metastasi. La diagnosi anatomopatologica delle malattie dei linfonodi non semplice, per cui bene allegare alla richiesta di esame istologico i seguenti dati: comparsa; numero e sede; rapporto; variazioni; segni associati; formula leucocitaria; presenza di paraproteinemia. Le tecniche diagnostiche a disposizione del patologo sono: FNAB (fine needle agobiopsy): pu essere sufficiente, per esempio in caso di riscontro di cellule metastatiche, oppure pu essere necessaria lasportazione completa del linfonodo; Istologia; Immunoistochimica; Studi di biologia molecolare, per esempio nel sospetto di TBC. Le linfoadeniti possono essere classificate in: acute: o specifiche: le modificazioni morfologiche sono univoche e direttamente correlabili allagente eziologico; o non specifiche; croniche: o specifiche; o non specifiche. Linfoadeniti acute non specifiche Sono le forme pi comuni e sono genericamente causate da uninfezione batterica anche se pure alcuni virus ne possono essere responsabili. Caratteristiche: linfonodo aumentato di volume di consistenza soffice; presenza di perilinfoadenite, cio di una flogosi che interessa la capsula ed eventualmente gli strati circostanti per cui il linfonodo pu presentarsi adeso ai tessuti che lo circondano; infiltrazione granulocitaria con micro ascessi. Il fatto di trovare in un bambino frequentemente linfonodi ingrossati con microascessi in misura non commisurata allentit della infezione deve far valutare bene le sue capacit di risposta immunitaria linfocitaria; numerosi macrofagi. Linfoadeniti croniche non specifiche Vengono classificate in base al compartimento linfonodale che va incontro alla maggiore espansione: iperplasia follicolare. Si caratterizza per:

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o aumento del numero dei follicoli; o aumento delle dimensioni dei follicoli; o variazione morfologica; o rapporto conservato tra le varie zone; iperplasia paracorticale; iperplasia plasmacellulare midollare; iperplasia combinata B e T; istiocitosi sinusale reattiva: si caratterizza per un gran numero di macrofagi nei seni linfatici. Ci sono condizioni in cui liperplasia particolarmente evidente. Un esempio la linfoadenopatia nel corso di artrite reumatoide. I linfonodi interessati presentano in tal caso: iperplasia corticolare e midollare; iperplasia follicolare con fusione; peri linfoadenite; piccoli aggregati di neutrofili con microascessi; iperplasia endoteliale; dilatazione dei seni. Il quadro istologico non di per s specifico, ci che conferisce la specificit il contesto clinico. Linfoadenite in corso di HIV In corso di infezione da HIV una delle prime manifestazioni la comparsa di linfoadenopatia che si pu presentare o come semplice ingrandimento o come linfoadenopatia persistente generalizzata. Quando compare questa manifestazione clinicamente il paziente si trova ancora in uno stadio pre-AIDS. Obiettivamente si nota un aumento di volume superiore al centimetro persistente di pi di tre linfonodi non inguinali. Dal punto di vista istologico si nota: in fase precoce notevole espansione dei seni; successivamente vi unespansione della corticale. Il centro germinativo non chiaramente suddiviso in zone presentandosi del tutto disorganizzato; si trovano invece molti linfociti CD8+ (si parla di follicolite). Allinizio si pensava che il quadro fosse dovuto ad uninvasione di CD8+ allinterno del follicolo con distruzione dello stesso. In realt quello che succede non unaggressione da parte dei CD8+ ma unespansione dei linfociti B in maniera abnorme e casuale perch mancano i segnali che indirizzano il processo proliferativo forniti dai linfociti CD4+. La proliferazione ingloba anche pezzi di zona marginale e mantellare adiacente dove sono presenti CD8+ in numero aumentato (pi che altro per carenza dei CD4+) che sembrano aver penetrato il centro germinativo mentre in realt si verifica lopposto. Si verifica inoltre una disarticolazione dellimpalcatura delle cellule follicolari dendritiche. Infine lespansione pu essere tale da determinare microemorragie; in fase tardiva il linfonodo va incontro ad atrofia (deplezione). Gli eventi morfologici non sono obbligatoriamente correlati allandamento clinico della malattia. La terapia ha reso pi persistenti queste adeniti perch ha rallentato il passaggio dalla fase di espansione anomala alla fase di deplezione. Linfoadeniti in corso di mononucleosi La mononucleosi si caratterizza per la presenza di grossi elementi linfocitari atipici circolanti nel sangue: si tratta di linfociti T che rispondono ai linfociti B infettati. A volte la linfoadenopatia che accompagna la malattia pu persistere e pu sorgere il dubbio che si tratti di un linfoma. Istologicamente si nota: scomparsa dellarchitettura; iperplasia in particolare follicolare e paracorticale; numerosi macrofagi ed immunoblasti; presenza di cellule tipo Stenberg (cellule grandi plurinucleate); infiltrazione capsulare. Linfoadenite vaccinica La vaccinazione pu causare un lieve malessere oppure nessuna sintomatologia. Istologicamente i linfonodi che reagiscono agli antigeni del vaccino si presentano con un classico quadro reattivo caratterizzato da un interessamento diffuso perch gli antigeni presenti nel vaccino stimolano sia la risposta T che B. Linfoadenite herpetica La linfoadenite si manifesta quando allinfezione da herpes, specie HZV, si accompagnano problemi immunitari. Istologicamente si tratta di uniperplasia della zona midollare con immunoblasti e plasmacellule. Spesso si notano inclusioni nucleari. Lherpes induce la formazione di sincizi e le cellule macrofagiche tendono cos a fondersi. Linfoadenite da toxoplasmosi La toxoplasmosi causa una linfoadenopatia cervico-nucale persistente. Istologicamente si nota:

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iperplasia follicolare; istiocitosi dei seni; caratteristici aggregati epitelioidei (microgranulomi) tant vero che si parla di linfoadenite microgranulomatosa epitelioide. Allinterno dei granulomi a volte riscontrabile qualche cellula contenente il parassita.

Linfoadenite da TBC La TBC comprende due grandi capitoli: primaria: malattia benigna che colpisce quasi esclusivamente il polmone. Linfezione da micobatterio in una persona immunocompetente causa la comparsa del processo primario caratterizzato da tre lesioni: o focolaio polmonare; o linfangite satellite; o linfoadenite satellite. Di solito il complesso primario guarisce senza reliquati. A volte pu persistere la linfoadenite caseosa satellite soprattutto a livello tracheobronchiale. Ci non ha coonseguenze negli adulti ma nei bambini pu causare una ostruzione ab estrinseco delle vie aeree. Un altro problema la fistolizzazione del linfonodo colpito; post-primaria: malattia che compare a distanza di anni dopo che il complesso primario guarito. Le manifestazioni possono anche essere linfonodali. La lesione elementare dei linfonodi colpiti il granuloma con necrosi caseosa che tende ad espandersi ed a confluire con altri granulomi coinvolgendo dapprima la capsula del linfonodo (periadenite tubercolare) e successivamente i tessuti vicini fino a fistolizzare: la fistolizzazione in trachea pu causare la diffusione della malattia; il coinvolgimento di un vaso sanguineo pu causare una grave emorragia. La linfoadenite da TBC primaria pi aggressiva perch la necrosi caseosa caratterizza il quadro istologico; la postprimaria meno aggressiva perch caratterizzata pi che dalla necrosi caseosa dalla presenza delle cellule epitelioidi ed il processo flogistico pu portare al pi allerosione della cute causando il cosiddetto scrofuloderma tubercolare. Linfoadenite sarcoidea Anche i linfonodi colpiti da sarcoidosi si caratterizzano per la presenza di granulomi ma essi sono rigorosamente epitelioidi senza necrosi caseosa. La malattia pu essere localizzata o multisistemica: in questultimo caso sono di solito interessati i linfonodi mediastinici bilateralmente (aspetto RX a farfalla). Istologicamente si nota uno scompaginamento della normale architettura del linfonodo che risulta completamente invaso da granulomi epitelioidi con poche cellule giganti separati tra loro da un vallo fibroblastico. In alcune cellule si notano le tipiche inclusioni a forma di stella (corpi asteroidi). A livello periferico sono ridotti i TH per cui si ipotizza che la malattia possa essere causata da unesagerata risposta dei TH ad unantigene sconosciuto. Linfoadenite reattiva a tumori I linfonodi regionali che drenano una neoplasia anche se non interessati dalla malattia possono presentare una reazione di tipo granulomatoso sarcoideo ad antigeni tumorali. Non chiaro se questa reazione si associ o meno ad una prognosi migliore. Linfoadenite luetica Il quadro caratterizzato dalla presenza di granulomi epitelioidei che vanno incontro a necrosi liquefattiva. La fistolizzazione a livello cutaneo causa il cosiddetto sifiloderma. Linfoadenite da graffio di gatto La malattia da graffio di gatto si caratterizza per la presenza di una linfoadenite granulomatosa necrotizzante abbastanza specifica. Essa compare nei distretti che drenano la linfa proveniente dalla cute graffiata. La lesione fondamentale rappresentanta da granulomi necrotizzanti con un centro ricco di neutrofili e di cellule giganti plurinucleate. Si associa una perilinfoadenite. Linfoadenite dermatopatica Alcune malattie della pelle possono causare la comparsa di una linfoadenite di accompagnamento. E il caso per esempio dellesagerata esposizione al sole che pu causare una linfoadenopatia persistente specie allinguine. Istologicamente larchitettura conservata, si nota unespansione della zona follicolare con aumento di macrofagi contenenti pigmenti di melanina nelle zone interfollicolari oltre a plasmacellule ed eosinofili. Lesioni simili si riscontrano anche in corso di altre malattie della pelle tra cui quelle neoplastiche come la micosi fungoide: la linfoadenite dovuta agli antigeni che provengono dalla cute ma non si tratta di una infiltrazione neoplastica.

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Linfoadenopatie border-line Esistono linfoadenopatie in cui i processi proliferativi non sono reattivi ma nemmeno neoplastici maligni: si tratta di un quadro intermedio. A volte queste patologie si accompagnano ad altre malattie, a volte no. Si tratta comprensibilmente di situazioni di difficile interpretazione. Malattia di Castelman (iperplasia angiofollicolare, amartoma dei linfonodi, iperplasia gigante) La malattia pu essere una manifestazione di altre malattie o pu insorgere spontaneamente. Colpisce nel 79% dei casi i linfonodi mediastinici e nel 30% la milza. Si accompagna ad anemia da deplezione ed ipergammaglobulinemia. Esistono due varianti: localizzata: ialino vascolare oppure plasmacellulare; sistemica: diffusione sistemica allesordio, prognosi peggiore. Aspetto macroscopico: linfonodo ingrossato di aspetto carnoso. Aspetto microscopico: larchitettura linfonodale scompaginata. Il linfonodo non ha pi centri germinativi ma struttura ialino-vascolare. Il follicolo sembra quasi imploso (in inglese burn-out). In pratica come se si fosse verificata unimplosione della zona centrfollicolare dove residua solo un vaso sanguigno e del connettivo ed una espansione della zona mantellare. Tra i follicoli si nota una plasmocitosi policlonale. Patologia neoplastica del sistema linfatico (dagli appunti di specialit MC IV) Introduzione Organi del sistema emolinfopoietico: linfonodi; midollo; milza; timo; MALT; (pelle: alcuni la includono, altri no, perch del tutto peculiare). Nel linfonodo ci sono tre zone (follicolare, corticale e midollare). Unassioma recita che non si pu fare diagnosi anatomopatologica di processo patologico se non si ha a disposizione lintero linfonodo da osservare. In altri organi invece, come nel fegato, si pu fare unagobiopsia perch la struttura ripetitiva. Definizione di linfomi: neoplasie derivate dalle cellule immunocompetenti, eterogenee per morfologia, frequenza, presentazione clinica, prognosi e risposta alla terapia. Essi sono presenti in tutte le fasce di et anche se alcune forme sono peculiari dellet pediatrica mentre altre sono pi tipiche dellet media/avanzata. Negli ultimi 20/30 anni lincidenza sta aumentando e pare in maniera sganciata rispetto alle problematiche ambientali. Eziologia: fattori genetici: ci sono delle alterazioni genetiche sporadiche o familiari che si associano frequentemente ai linfomi; fattori ambientali come sostanze cancerogene; microambiente; agenti virali. Esempi: o HLTV-1: un retrovirus la cui diffusione endemica in alcune zone del mondo; o EBV: nelle aree endemiche responsabile del linfoma di Burkit, nelle altre zone pu determinare lo sviluppo di un linfoma negli individui portatori qualora vadano incontro ad immunodepressione. LEBV innesta un processo linfoproliferativo (una sorta di iperplasia) e favorisce la possibilit che insorga unulteriore mutazione. Altri virus causano processi linfoproliferativi: ne sono esempi i virus dellepatite B e C i quali come secondo bersaglio dopo il fegato hanno le cellule del sistema immunitario; agenti batterici come lHP che si associa al linfoma gastrico; condizioni disimmunitarie (es. autoimmunit, malattia celiaca) in cui c una continua attivazione del sistema immunitario. In pratica possiamo considerare la proliferazione da stimolo continuo una condizione preneoplastica; immunodepressione per deficit del sistema di sorveglianza. Per ogni tipo di linfoma esiste un meccanismo patogenetico diverso ma ci un vantaggio perch rende possibile lo sviluppo di armi selettive. Uno dei meccanismi pi studiati quello della traslocazione di un segmento regolatore vicino ad un proto-oncogene che diviene super espresso e quindi un vero oncogene. La classificazione dei linfomi risente di: tipo e linea cellulare coinvolta nel processo di proliferazione; livello nella filiera differenziativa in cui si prodotta lalterazione. La classificazione R.E.A.L. la pi attuale anche se stata un po modificata nel 2001 dalla WHO. Esistono tre grandi capitoli nelle malattie linfoproliferative: 1. neoplasie a cellule B

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2. 3.

a. precursori: leucemie/linfomi che originano da precursori gi committed in senso B ma che non sono mai venuti in contatto con lantigene (non presentano ipermutazione). Sono prevalentemente di tipo leucemico anche se possono infiltrare organi linfoidi e formare masse. Sono malattie pediatriche, aggressive ma che rispondono molto bene alla radioterapia; b. mature: neoplasie di cellule B che sono venute in contatto con lantigene (centroblasti, centrociti, Bmemoria); c. (post-trapianti: sono lesioni proliferative che sono inizialmente policlonali, poi oligoclonali, poi monoclonali ma fino a questultimo stadio sono in grado di regredire se si toglie lo stimolo antigenico); neoplasie a cellule T e NK: precursori, mature, papulosi linfomatoide; linfoma di Hodgkin.

Processi linfoproliferativi B Leucemia linfoblastica acuta/linfoma B linfoblastico (dei precursori)

N.D.R. Sia la leucemia linfoblastica acuta sia il linfoma da precursori linfocitari (B o T) sono caratterizzati da cellule che derivano istologicamente da elementi che non hanno ancora incontrato lantigene. Essi possono perci essere pro-B, pre-B, B maturi o T precoci, timociti e T maturi.

E un linfoma ad altissima aggressivit. I linfoblasti non sono dei veri e propri blasti ma delle cellule non ancora del tutto differenziate. Profilo immunofenotipico: Tdt: + CD10: +/- a seconda del grado di differenziazione (common B e preB sono CD10+, proB e B mature sono CD10-); Riarrangiamento dei geni della catena pesante ; CD19, CD79a: sono i marcatori costantemente associati alla filiera B linfoide. Linfoma centrofollicolare
N.D.R. Il linfoma centrofollicolare esiste in due varianti: o a grandi cellule: moderatamente aggressivo; o a piccole cellule: poco aggressivo.

Il linfoma centrofollicolare caratterizzato morfologicamente da un miscuglio di elementi del centro germinativo (centroblasti e centrociti). Entrambi possono essere piccoli e grandi, a nucleo clivato o non clivato. Il tipo di cellule influenza il grading. Gli elementi neoplastici formano grandi noduli (follicoli) e il linfonodo ne pieno non essendo rispettata larchitettura tessutale (es. anche la zone midollare presente follicoli). Per la diagnosi di questo linfoma perci necessario disporre dellintero linfonodo. Inoltre il processo proliferativo infiltra la capsula ed il tessuto adiposo perilinfonodale. Immunoistochimica: Ig superficie: +; CD5: -; CD10: +/-; CD19, CD20, CD22, CD79a: +; BCL2: + Varianti: linfoma follicolare della cute: BCL- (quindi probabilmente altra patogenesi). Il decorso indolente e la prognosi buona. Per un motivo non noto non si vede mai agli arti; linfoma centrofollicolare diffuso: non fa noduli. Secondo alcuni follicolare dal punto di vista immunologico ma forse unaltra entit. Si parla di linfoma diffuso quando meno del 25% della massa neoplastica si dispone in noduli, tra il 25 e il 75% si parla di linfoma follicolare e diffuso e sopra il 75% di linfoma follicolare classico. Linfomi B a piccole cellule
N.D.R. Secondo la classificazione REAL esistono tre tipi di linfomi a piccole cellule: leucemia linfoide cronica/linfoma a piccoli linfociti: la malattia si manifesta in forma di leucemia in caratterizzata da cellule simili a quelle del linfoma mantellare. La forma atipica (Zap 70+) immunoglobuline non ipermutate ed moderatamente aggressiva; la forma tipica (Zap 70 -) immunoglobuline ipermutate ed poco aggressiva; linfoma mantellare (linfoma a piccole cellule clivate), moderatamente aggressivo; linfoma della zona marginale (linfoma a piccole cellule), poco aggressivo. Si caratterizza per il fatto assomigliano ai linfociti della zona marginale dei centri germinativi splenici. pi del 90% dei casi ed costituita da elementi con costituita da elementi con

che gli elementi proliferativi

Morfologia: piccoli infociti; Immunoistochimica: IgM di superficie: +; CD5: o leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti: positivo

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o linfoma marginale: negativo o linfoma mantellare: positivo CD 10: CD19, CD20, CD79a: + CD22: +/ CD23: o leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti: positivo o linfoma marginale: negativo o linfoma mantellare: negativo CD 5 e CD23 sono i due marcatori pi importanti perch permettono di differenziare le tre forme. Tuttavia essi non necessariamente si trovano espressi in tutte le neoplasie che in teoria dovrebbero esprimerli. Il linfoma mantellare una malattia tipicamente linfonodale e istologicamente si presenta dapprima in maniera nodulare e i linfociti neoplastici si assemblano intorno ai centri germinativi determinando un ispessimento del mantello. In una fase successiva, che quella che di solito il patologo osserva, si assiste ad una completa sostituzione dei linfonodi da parte delle cellule neoplastiche senza conservazione architetturale. Il linfoma marginale pu essere: linfonodale: non molto frequente. Ha una prevalente componente di linfociti monocitoidi (nucleo con alone chiaro che simula i monociti); extralinfonodali: sono le forme pi frequenti e si presentano solitamente nel MALT o nelle aree di infiammazione cronica (stomaco, intestino, polmone); extralinfonodali cutanei; splenico con o senza linfociti villosi. Nei linfomi del MALT, per esempio nello stomaco, laspetto istologico caratterizzato da unampia variabilit. Nello stesso preparato si possono infatti trovare: aree con pochi linfociti; tessuto linfatico reattivo strutturale (policlonale); tessuto neoplastico con meno del 5% di elementi blastici, cio di grandi cellule. Nel caso in cui si riscontrino pi del 5% di blasti in una zona si parla di linfoma marginale con area di linfoma a grandi cellule B (non reversibile). plasmacellule policlonali. Laspetto eterogeneo ed il fatto che queste lesioni siano reversibili se viene eliminata la causa (es. H.Pilori) ha fatto s che questa malattia venisse per molto tempo chiamata pseudolinfoma. Il linfoma splenico si differenzia per il fatto che compare splenomegalia ed elementi neoplastici circolanti. Vi inoltre una precoce localizzazione a livello midollare con interessamento delle zone adiacenti ai sinusoidi midollari (vasotropismo) e alterazioni della crasi ematica. Le localizzazioni linfonodali a piccoli linfociti nel corso di leucemia cronica, infine, sono caratterizzati da una infiltrazione diffusa. Una delle serie complicanze di questi processi linfoproliferativi a basso grado di malignit la comparsa di un clone ad alt malignit. Di solito si tratta di un linfoma secondario a grande cellule. Linfoma linfoplasmocitoide (immunocitoma) E un linfoma poco aggressivo ma la sua terapia difficile. E formato da cellule ancora pi differenzate e spesso associate ad un aumento delle IgM sieriche. Morfologicamente gli elementi neoplastici sono linfociti plasmocitoidi o plasmacellule. Immunoistochimica: IgM di superficie: +; Ig citoplasmatiche: +; CD5/CD10: CD19, CD20, CD22, CD79a: + Plasmacitoma/mieloma plasmacellulare
N.D.R. Il mieloma plasmacellulare, altres detto mieloma multiplo, inserito sotto il capitolo delle gammapatie monoclonali perch si caratterizza per la produzione da parte delle cellule neoplastiche di immunoglobuline.

Per mieloma plasmacellulare si intende una proliferazione a plasmacellule primitive per molto tempo localizzate esclusivamente a livello del midollo con caratteristiche cliniche specifiche. Ce ne sono varie forme . Per plasmocitoma si intende un processo neoplastico composto esclusivamente di plasmacellule pi o meno mature. E isolato, non sistemico (es. plasmocitoma dellosso). Sono malattie degli adulti/anziani. Morfologicamente sono cellule con nucleo eccentrico, citoplasma basofilo ed in attiva proliferazione. Per si possono trovare sia cellule ben differenziate che plasmacellule immature con aspetto atipico/bizzarro. Nel grading si considera non solo la percentuale di midollo occupato ma anche la componente cellulare atipica. Si associa spesso a paraproteinemia e/o escrezione urinaria di catene leggere (proteinuria di Bence Jonson). Complicanze possono essere linsorgenza di amiloidosi o depressione immunitaria.

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SISTEMA GASTROINTESTINALE
Esofago Si ricordi che nel rivestimento mucoso sono presenti melanociti per cui non rarissima la presenza di melanomi dellesofago. Acalasia Patogenesi: mancanza/perdita di cellule gangliari nel plesso mioenterico dellesofago che determina aperistalsi e mancato rilasciamento dello sfintere esofageo inferiore. La perdita della peristalsi esofagea non tanto importante per la progressione del cibo perch esso scende pi che altro per gravit. Il problema dellacalasia piuttosto il mancato rilassamento dello sfintere con aumento della pressione intraesofagea, ristagno di cibo e comparsa di esofagite. Con esofagite si intende una lesione anatomica con pi o meno evidente sintomatologia clinica. Lacalasia quindi caratterizzata da: sintomatologia: disfagia; complicanze: esofagite, polmonite da aspirazione, insorgenza di carcinoma squamoso secondariamente alla comparsa di displasia. Spasmo esofageo diffuso (discalasia) La malattia caratterizzata dalla comparsa di onde peristaltiche simultanee non propulsive. La diagnosi pi che anatomica funzionale. Leziologia sconosciuta, il 5% evolve in displasia e la sintomatologia si caratterizza dal binomio disfagia e dolore toracico. Lesioni morfologiche: ipertrofia della muscolatura liscia; lesioni neurogene focali. Altre anomalie della peristalsi Anomalie peristaltiche in corso di sclerodermia: perdita della peristalsi associata a incompetenza dello sfintere esofageo inferiore. Si determina esofagite da reflusso. Amiloidosi: una malattia sistemica primitiva e/o secondaria caratterizzata da deposito di amiloide a livello interstiziale. La deposizione causa atrofia delle cellule muscolari per alterazione dellapporto nutritivo alle cellule. Esofagiti Le esofagiti possono avere diversa origine: da reflusso; infettive; da caustici; da radiazioni; da farmaci; in corso di malattia di Crohn. La forma da reflusso quella pi comune. Il cardias non un vero e proprio sfintere: ci sono varie condizioni anatomiche e fisiologiche che impediscono il reflusso. Innanzitutto la sottomucosa e lavventizia dellesofago sono in diretta connessione mediante tralci fibrosi con il diaframma. In pi i pilastri diaframmatici avvolgono lesofago. Ci fa s che langolo tra esofago e fondo dello stomaco sia sempre acuto. Se langolo viene modificato, per esempio per eccessivo riempimento dello stomaco, le strutture di contenimento vengono stirate e, non essendo elastiche, non tornano pi come prima. In sostanza non solo il cardias ma anche altri elementi sono importanti per la continenza. Lesofagite da reflusso comporta una modificazione strutturale dellesofago sottodiaframmatico e del cardias. Aspetti macroscopici mucosa iperemica: linsulto ha determinato iperemia. Si tratta dellaspetto macroscopico della flogosi; erosioni ed ulcerazioni: per erosione si intende la perdita del solo epitelio (la membrana basale integra e la guarigione completa), per ulcerazione si intende una lesione pi profonda con distruzione della membrana basale e riparazione per fibrosi; stenosi: conseguenza della riparazione; esofago di Barret: comparsa di metaplasia di qualsiasi lunghezza con cellule mucosecernenti di tipo intestinale. La presenza di queste cellule indica che c qualcosa che non funziona a livello di differenziazione e proliferazione. La teoria corrente prevede che cellule staminali giungano dal midollo per riparare il danno esofageo ma trovando un ambiente anomalo si differenzino non come epitelio pluristratificato ma come epitelio monostratificato di tipo intestinale. Unaltra ipotesi prevede la migrazione di epitelio colonnare dalla mucosa del cardias.

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Aspetti microscopici iperplasia basale: il compartimento proliferativo aumentato; allungamento delle papille: lepitelio si approfondisce per un processo di rimaneggiamento dovendo sopportare insulti (si parla di papillomatosi, un aspetto pseudo-tumorale); venule interpapillari dilatate: iperemia; neutrofili ed eosinofili nella lamina propria ed intraepiteliali (penetrazione di cellule flogistiche tra le cellule epiteliali). Abbiamo concordato col docente di non trattare a lezione la parte relativa a stomaco ed intestino in quanto gi trattata lo scorso anno nellambito del corso di specialit medico-chirurgiche II. Ripropogno in blu le parti di anatomia patologica contenute negli appunti di specialit II. Discinesie esofagee Spesso le discinesie delle alte vie digestive sono idiopatiche (nel caso di acalasia di solito lunica cosa che si nota un deficit di cellule gangliari a livello del plesso mioenterico dellesofago). Tuttavia in alcuni casi possono essere secondarie per esempio ad uninfezione da virus erpetico, a malattie neurologiche (es. neuropatia, ictus) oppure a malattie sistemiche come la sclerodermia o allamiloidosi. Inoltre il ristagno di cibo a livello dellesofago secondario, per esempio, ad acalasia pu comportare linsorgenza di una esofagite. Lesame istologico dellesofago pu aiutare ad investigare entrambe le situazioni tenendo per presente che per indagare le cellule gangliari necessaria una biopsia a tutto spessore. In alcune forme di acalasia lesame istologico a tutto spessore evidenzia: marcata riduzione del numero delle cellule gangliari intramurali con degenerazione delle fibre nervose evidenziata da specifiche colorazioni; sostituzione da parte di tessuto collagene (fibrosi); eventuale infiltrato infiammatorio soprattutto nelle forme iniziali o in quelle secondarie; il tessuto muscolare appare atrofico, ipertrofico o normale a seconda della severit della malattia. Malattie sistemiche che causano secondariamente discinesia: sclerodermia: una malattia autoimmune che colpisce le cellule muscolari, la cute e gli annessi. Coinvolge lesofago nel 50-80 % dei casi. Causa acinesia con atrofia muscolare e ridotta peristalsi del corpo esofageo, ipotonia dello SEI e reflusso gastroesofageo. Istologicamente si nota una fibrosi che discosta e sostituisce le fibre muscolari ed un notevole ispessimento dei vasi (lispessimento mio-intimale un marker specifico di questa malattia). Talvolta la sclerodermia pu arrivare a coinvolgere le pareti dello stomaco. amiloidosi: la discinesia causata dalla deposizione di tessuto amiloide tra i fasci muscolari. La patologia per coinvolge le vie digestive solo tardivamente. Gastrite Lo stomaco costituito da due strutture diverse che quindi sono colpite da patologie diverse: una craniale (fondo e met craniale del corpo) e una caudale (met caudale del corpo e antro). La base di tale diversit insita nella profonda diversit delle due mucose (sede della quasi totalit delle patologie). Entrambe le componenti possono essere affette da patologia. Le ghiandole gastriche della met superiore sono lunghi tubi con cellule di tipo ossintico che producono pepsina e cellule parietali che producono acido cloridrico. Quelle caudali, invece, sono solo mucipare. Il turn-over di queste ghiandole importante dal momento che possono rigenerare dalle 24 alle 48 ore dopo la perdita. La proliferazione origina dal colletto delle ghiandole dove vi un epitelio proliferativo con cellule staminali totipotenti che possono dividersi e migrare. Lestendersi delle cellule staminali oltre il colletto indice di neoplasia gastrica. La gastrite una condizione caratterizzata dalla presenza, allesame bioptico effettuato nel corso di endoscopia (si eseguono 5 biopsie seriate in porzioni ben determinate del viscere: due del corpo, due dellantro ed una a livello della zona di transizione), di un infiltrato infiammatorio. Si distinguono due quadri di gastrite: gastrite non-atrofica: non vi sono modificazioni delle ghiandole. La gastrite non atrofica pu essere totalmente asintomatica, pu solamente causare dolore o pu evolvere nel tempo in gastrite atrofica e ulcera; gastrite atrofica: le ghiandole sono sostituite con tessuto cicatriziale oppure da ghiandole non proprie della zona dello stomaco in cui si effettuata la biopsia a causa di sregolazione dei geni che regolano la differenziazione delle cellule staminali (metaplasia). La metaplasia una lesione sicuramente pre-cancerosa... La metaplasia intestinale pu riguardare entrambi i tipi di ghiandole mentre quella antrale, ovviamente, riguarda le ghiandole del fondo e della met superiore del corpo. Un altro problema della gastrite levoluzione in ulcera (soluzione di continuo che interessa mucosa e muscolaris mucosae). Le gastriti possono essere distinte in: gastriti infettive (da H.Pilori): la causa pi frequente;

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 alcoliche; da farmaci. La gastrite pu anche essere identificata, dal punto di vista clinico, in acuta e cronica: acuta: autolimitante, quando la noxa viene rimossa guarisce con restituito ad integrum; cronica: non autolimitante, una delle cause maggiori linfezione da H.Pilori. Il problema dellH. Pilori rappresentato dal fatto che lo stesso sierotipo pu essere causa sia di gastrite atrofica che di gastrite non atrofica. Celiachia La mucosa normale del piccolo intestino caratterizzata dalla presenza di villi con aspetto digitiforme alternati a cripte con un rapporto tra altezza dei villi e delle cripte di 3 a 1. Gli enterociti di superficie presentano un orletto a spazzola che si colora al PAS. Sono inoltre presenti 10-35 linfociti ogni 100 cellule epiteliali. Le cripte hanno una funzione rigenerativa: normale trovare una mitosi ogni 1-2 cripte. Caratteri morfologici caratteristici delle celiachia: atrofia parziale o totale dei villi; iperplasia delle cripte reattiva alla distruzione del compartimento maturativo; enterociti danneggiati con altezza ridotta e bordo a spazzola irregolare; iperplasia delle cellule endocrine; linfocitosi intraepiteliale. Come esistono quadri clinici di diversa gravit nella celiachia cos esistono due quadri istologici diversi: lesione infiltrativa: prevale laumento del numero dei linfociti mentre lalterazione del rapporto villo-cripta non eclatante. Si associa di solito a celiachia subclinica; lesione infiltrativa iperplastica: incrementa il numero dei linfociti e vi una grave alterazione dellarchitettura con diminuzione sostanziale del rapporto villo:cripta. Complicanze: T-cell linfoma in pazienti con lunga storia di celiachia; duodenodigiunoileite ulcerativa cronica: estesa ulcerazione intestinale. E una forma rara, da alcuni considerata un pre-linfoma; carcinomi. Il quadro clinico di celiachia descritto prima caratteristico ma non specifico. E difatti necessario operare una diagnosi differenziale nei confronti di: ipersensibilit nei confronti delle proteine del latte; ipersensibilit nei confronti delle proteine della soia; gastroenterite infettiva; sprue tropicale; malnutrizione. Una variante morfologica e clinica della celiachia la sprue collagenosica (da non confondersi con la sprue tropicale che dovuta ad uninfezione batterica): oltre al quadro morfologico tipico della celiachia si nota una deposizione di una banda di collagene a livello subepiteliale. Clinicamente questa variante non responsiva ad una dieta priva di glutine (mentre le altre lesioni, almeno in parte, regrediscono). Quadri anatomopatologici in alcuni tipi di diarrea da eziologia infettiva Quando nel corso di una diarrea venga effettuata una endoscopia si eseguono sempre delle biopsie che vengono sottoposte allattenzione del patologo il quale pu riscontrare: Cytomegalovirus: colpisce tipicamente gli immunodepressi. Le cellule citomegaliche non si riscontrano tra le cellule epiteliali (cosa che si vede invece nella polmonite) ma tra le cellule endoteliali e stromali a testimonianza della diffusione per via ematica del virus. Si notano anche inclusi nucleari basofili. Accanto alle cellule citomegaliche vi un lieve infiltrato infiammatorio linfoide e granulocitico, lieve proprio perch colpisce gli individui imunodepressi. Talora, soprattutto nelle forme pi gravi, sono presenti erosioni e ulcere; Coliti in HIV-positivi: la diarrea frequente in questi pazienti: colpisce il 30-60% dei sieropositivi, talora acuta e debilitante e pu persino portare a morte. A volte lagente eziologico non identificabile tanto che si ipotizzato che in alcuni casi possano essere sostenute dallHIV stesso; Forme da parassiti: in alcuni casi queste forme acute cronicizzano. Sono caratterizzate da minime alterazioni della mucosa ed perci necessario osservare attentamente i preparati istologici ad alto ingrandimento e con colorazioni speciali. Solo le infezioni da Ameba si caratterizzano per un ricco infiltrato linfocitario e da non rare ulcere; Forme batteriche: comportano un sovvertimento della mucosa con frequentemente erosioni o ulcerazioni. Laumentato turnover delle cellule delle cripte comporta un aspetto immaturo delle cellule stesse. Si nota inoltre edema e iperemia a livello della lamina propria ed infiltrazione glanulocitaria nella sottomucosa. o nelle infezioni da Yersinia e nella Salmonellosi cronica si nota iperplasia della placche di Peyer con aspetti addirittura di centri germinativi e frequenti ulcerazioni della mucosa;

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o colite pseudomembranosa: provocata dalle tossine A e B del C. Difficile, un normale saprofita dellintestino ma che pu divenire patogeno in soggetti sottoposti a terapia antibiotica a largo spettro (cui il C.Difficile molto resistente). Microscopicamente si notano: membrane infiammatorie aderenti (pseudomembrane) costituite da elementi infiammatori, detriti necrotici, fibrina, materiale mucoso; denudazione dellepitelio contiguo; infiltrato granulocitico neutrofilo nella lamina propria; non rari trombi di fibrina nei capillari; cripte ripiene di essudato. Colite da radiazioni (ovviamente non parliamo pi di eziologia infettiva): o forme acute: diffuso edema, ulcerazioni, perdita del normale pattern vascolare; o forme croniche: modificazioni cito-nucleari (atipie anche importanti) degli epiteli, fibrosi sostitutiva di una zona necrotica ed ispessimento della parete dei vasi.

Pseudo-ostruzione intestinale La pseudo-ostruzione intestinale una sindrome clinica caratterizzata da sintomi occlusivi e da alvo alternato (prevalentemente in senso dispeptico) in assenza di occlusione meccanica. Le cause possono essere: patologia non neoplastica mucosa e/o sottomucosa: o sindrome del prolasso mucoso: prolasso rettale e ulcera solitaria del retto; o emorroidi; o diverticoli; patologia del muscolo liscio: o primitive: neuropatie viscerali ereditarie; o secondarie: malattie del collagene, amiloidosi; altre patologie: o ereditarie: es. neurofibromatosi, ganglioneuromatosi in MEN2, displasia neuronale; o non ereditarie: es. Hirschprung; o secondarie a malattie infettive, metaboliche, iatrogene tra cui i lassativi stessi. Come si pu evincere dallelenco la stipsi non sempre causata da malattie primitivamente intestinali: per esempio nel corso di malattie del collagene la parete muscolare dellintestino viene sostituita da tessuto fibroso causando dismobilit. Malattie sistemiche infettive come Herpes, EBV, CMV possono causare dismobilit per interessamento dei plessi nervosi. Morbo di Hirschprung E una rara neuropatia congenita dovuta ad agenesia delle cellule dei plessi mioenterici. La prevalenza di 1/500030000 nati vivi, con preferenza per il setto maschile. Causa stipsi, distensione/occlusione intestinale, colite per accumulo di materiale fecale. La patogenesi non ancora chiara: o si tratta di un deficit di differenziazione o di un arresto della migrazione dei neuroblasti dalla cresta neurale. Ne esistono quattro forme: la principale quella corta che coinvolge il retto e che non va oltre il sigma. La forma lunga invece si estende fino al cieco e lagangliosi totale coinvolge tutto lintestino. Infine la forma ultracorta rimane localizzata allo sfintere anale. Macrospicamente si nota stenosi del tratto colico agangliosico e una dilatazione del tratto colico immediatamente prossimale. Microscopicamente si evidenzia assenza di cellule gangliari ed iperplasia/ipertrofia dei nervi. Malattia di Chagas Questa malattia una neuropatia secondaria ad una parassitosi (da Tripanosoma Cruzi) diffusa nel centro e nel sud America. Il parassita trasmesso attraverso un insetto vettore e, dopo essere passato in circolo, invade la muscolatura liscia. Si riconosce una: fase acuta: il parassita causa la formazione di pseudocisti nella muscolatura dellintestino. Quando si rompono esso torna in circolo e ripete il ciclo; fase cronica: rilascio di neurotossine flogogene che causano lesioni gangliari e del plesso mioenterico. Lesame istologico in fase acuta evidenzia il Tripanosoma a livello intestinale mentre nella fase cronica evidenzia distruzione dei nervi e dei gangli con sostituzione fibrosa. Sindrome del prolasso mucoso La sindrome del prolasso mucoso comprende il prolasso rettale e lulcera solitaria del retto: due condizioni che spesso coesistono. Prolasso rettale: colpisce let pediatrica e le donne con pi di 40 anni:

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 consiste nella protrusione attraverso lorifizio anale di parte o dellintera mucosa del retto; aspetto istologico: infiammazione aspecifica, erosioni, ulcerazioni. Ulcera solitaria del retto: causata da uninappropriata contrazione dello sfintere anale durante la defecazione; porta col tempo a multiple lesioni ulcerative (il termine di ulcera solitaria perci improprio). Melanosis Coli E una malattia da lassativi. La mucosa colica appare biancastra per accumulo non di melanina ma di lipofuscina nei macrofagi della lamina propria che deriva dallapoptosi delle cellule epiteliali del colon danneggiate dai lassativi. La melanosi interessa principalmente il colon destro. Con la sospensione dei lassativi la malattia regredisce. Sindrome del colon irritabile Lesame endoscopico con biopsia non sarebbe giustificabile a meno che non ci fosse un forte sospetto di una patologia organica. Tuttavia spesso lansia del paziente o del medico porta comunque a prescrivere lesame. Il patologo, cos come il radiologo, si trova perci di fronte a dei campioni di mucosa sulla base dei quali deve escludere una patologia organica. La mucosa colica normale caratterizzata da: cripte uniformi, verticali e paralleli, rivestite da: o cellule basofile staminali; o cellule mucipare; o cellule endocrine; o cellule di Paneth, soprattutto a destra (se presenti a sinistra possono essere secondarie ad un insulto cronico). rivestimento superficiale: o cellule epiteliali; o cellule mucipare; nellinterstizio tra le cripte si nota: o miofibroblasti che si ancorano alla muscolaris mucosae. Questa componente cellulare pu ipertrofizzare per esempio in seguito ad aumento della tensione sulla parete o al contrario ipotrofizzarsi per esempio nelle fasi iniziali di una colite ischemica; o infiltrato infiammatorio, fisiologico, senza soluzione di continuit presente nel 1/3 superiore della lamina propria e costituito da plasmacellule, macrofagi, eosinofili, rari linfociti (1 ogni 20 enterociti), mai granulociti polimorfonucleati (che se presenti indicano una colite acuta), Si noti che laspetto normale non esclude una patologia: per esempio in alcune infezioni la mucosa pu sembrare perfettamente normale. E perci importante che il patologo esegua delle colorazioni speciali al fine di evidenziare eventuali infezioni. Nella mucosa colica possono infine essere presenti noduli linfoidi rivestiti da cellule membranose deputate alla presentazione dellantigene ai leucociti sottostanti. Lunico quadro istopatologico riconducibile alla sindrome del colon irritabile quello della colite acuta self-limiting (cio che guarisce spontaneamente) poich essa, pur guarendo istologicamente, pu causare la sindrome. Il quadro istologico si caratterizza per: normale architettura: le cripte e la struttura ghiandolare sono normali; aumento dellinfiltrato infiammatorio per lo pi di natura granulocitaria; aspetti di deplezione della mucina soprattutto a livello delle cripte (le cellule sono pi impegnate a riprodursi che a secernere); linfiammazione presenta soluzioni di continuit; Lagente eziologico si riconosce solo nel 40% dei casi. Malattie infiammatorie croniche intestinali Dal punto di vista morfologico la prima e pi grande differenza tra Crohn e Colite ulcerosa che nel primo caso le lesioni sono transmurali mentre nella colite ulcerosa coinvolgono solo la mucosa non estendendosi oltre la muscolaris mucosae. Colite ulcerosa Un esame istologico effettuato su una lesione della colite ulcerosa evidenzia: rilievi pseudopolipoidi della mucosa; erosioni/ulcerazioni; alterazione delle ghiandole: o diminuita muciparit (diminuisce il numero delle cellule caliciformi mucipare);

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o estensione del compartimento proliferativo: in caso di colite la zona proliferativa delle ghiandole si espande per riparare il danno. Se la proliferazione eccessiva la ghiandola pu gemmare (laspetto di due ghiandole appaiate); o metaplasia a cellule di Paneth; infiltrato infiammatorio. Si parla di: o pericriptite: i leucociti si mantengono al di fuori delle ghiandole; o criptite: riscontro di polimorfonucleati inframezzati tra le cellule epiteliali ghiandolari; o endocriptite: si forma una raccolta ascessuale allinterno del lume ghiandolare. Questo aspetto istologico correla clinicamente con la fase di attivit della malattia.

Malattia di Crohn La struttura mucosa presenta la stessa distorsione dellarchitettura ghiandolare gi descritta per la colite ulcerosa. Le ulcere si estendono in profondit addirittura fino alla perforazione o alla creazione di fistole. Linfiltrato infiammatorio transparietale e noduli germinativi linfatici si trovano a tutti i livelli della parete. Nella sottomucosa si notano linfoangiectasie, perivasculiti, granulomi (segno patognomonico); nel grasso mesenterico si possono trovare linfonodi ingrossati. Tipico del Crohn il cospicuo ispessimento della parete sia per linfiammazione, sia per ledema, sia per la fibrosi riparativa sia infine per lipertrofia della tonaca muscolare. Colite indeterminata E una malatta infiammatoria cronica in cui non possibile stabilire se si tratti di Crohn o di Colite Ulcerosa. Questo aspetto si trova spesso in pezzi operatori di interventi per colite fulminante. Al di l dellaspetto istologico intermedio e dellassenza di segni patognomonici (localizzazione non colica e granulomi sono tipici del Crohn) il problema pu essere anche linesperienza del patologo nel riconoscere varianti delle malattie o nella mancanza di adeguate notizie cliniche. Coliti microscopiche In alcuni casi di diarrea cronica laspetto endoscopico perfettamente normale. Tuttavia allistologia si notano degli aspetti che sono intermedi tra quelli dellintestino irritabile (lesioni minime o assenti) e quelli delle malattie infiammatorie croniche tradizionali. Lo stesso si verifica dal punto di vista del comportamento clinico. Ne esistono due varianti: la colite linfocitaria e quella collagenasica. Entrambe si caratterizzano per un infiltrato infiammatorio che si accompagna a diarrea acquosa non ematica ed ad endoscopia normale. Colite linfocitaria: caratterizzata da un rapporto tra linfociti intraepiteliali e colociti maggiore di 20:100; Colite collagenasica: caratterizzata da infiltrati infiammatori linfomonocitari con ispessimento della banda collagena sottoepiteliale oltre i 10 m. Le lesioni sono di solito pi marcate nel colon prossimale: si attenuano poi proseguendo verso il retto che pu essere a volte del tutto risparmiato. Esiste anche la colite microscopica non altrimenti specificata (infiammazione senza rapporto > 2/10 n banda collagena ispessita). E rara levoluzione di queste patologie nelle classiche malattie infiammatorie croniche. La patogenesi sconosciuta ma queste coliti si associano spesso ad altre malattie autoimmuni quali diabete e tiroiditi. Inoltre sembra che la loro comparsa sia favorita dallassunzione di farmaci quale i FANS, gli inibitori di pompa e gli antidepressivi. Complicanze neoplastiche delle malattie infiammatorie croniche Un buon campionamento bioptico dellintestino deve comprendere almeno due biopsie di ogni tratto colico e almeno una biopsia dellultima ansa ileale per un totale di 33 biopsie. Ci permette di individuare una eventuale neoplasia in fase precoce. Non sempre le situazioni permettono allendoscopista di operare un cos gran numero di biopsie ma minore il numero di biopsie maggiore la possibilit che un cancro passi inosservato. A partire da 8-10 anni dopo linizio della malattia indicata una colonscopia ogni 1-2 anni. Il cancro sporadico del colon nel 95% dei casi passa attraverso la presenza di un polipo; nel caso di malattia infiammatoria cronica non necessariamente vero: anche una piccola rilevatezza pu essere una lesione a rischio. Lesperienza dellendoscopista determina la scelta delle zone da biopsiare: se ne capisce limportanza soprattutto nel contesto di lesioni diffuse come nel caso di queste malattie infiammatorie. Classificazione delle lesioni non invasive: negative per displasia; indefinite: la mucosa particolarmente infiammata e la notevole mucodepressione determina un aspetto displastico. Si dividono in: o probabilmente negative: follow-up a 6-12 mesi; o probabilmente positive: follow-up a 3-6 mesi; displasia low-grade:

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o piane: follow-up a 3-6 mesi oppure colectomia profilattica. Il razionale della colectomia profilattica lipotesi che in altre zone della mucosa vi possano essere neoplasie anche invasive; o rilevate: ALM: una lesione polipoide sessile o eventualmente penduncolata che pu anche sorgere su unarea infiammata ma sicuramente non displastica. Se non sorge su unarea infiammata si parla semplicemente di polipo sporadico. E indicata la polipectomia; DALM: displasia associata a lesione o massa. E una rilevatezza displastica non nettamente divisibile dallarea non rilevata (la displasia non sicuramente compresa nei limiti dellarea di exeresi). E indicata la colectomia; displasia high-grade: colectomia.

Lesioni precancerose gastro-intestinali Caratteristiche generali delle lesioni precancerose Parlare di lesioni precancerose ha un senso considerando la teoria della cancerogenesi a stadi multipli: questa teoria prevede che una neoplasia maligna sia il punto di arrivo di una serie di modificazioni del tessuto normale che, attraverso stadi successivi, si trasformato in un cancro. La via di formazione di un tumore segue delle regole generali ma si differenzia a seconda dellorgano. Innanzitutto esiste una distinzione classica tra condizioni e lesioni precancerose: per condizione precancerosa si intende una malattia che si associa ad un aumento del rischio di sviluppo di un cancro come, per esempio, le malattie infiammatorie croniche del colon; per lesione precancerosa si intende invece una lesione istologica a rischio di evoluzione maligna: es. metaplasia, neoplasia in situ La terapia medica o chirurgica pu operare una prevenzione secondaria impedendo levoluzione da situazione precancerosa a neoplasia maligna vera e propria. Nella maggior parte dei casi la situazione che d lavvio alla catena di eventi che evolver in cancro linfiammazione. Le vie attraverso le quali essa pu produrre unalterazione dellarchitettura tessutale sono due: linfiammazione produce alterazioni nelle cellule proprie del tessuto che perdono progressivamente la capacit di controllare il ciclo cellulare (iperplasia) e, con successive alterazioni, diventano prima una neoplasia non invasiva e poi un tumore maligno. Una variante pu essere la trasformazione dellepitelio proprio del viscere con quello di un altro organo (metaplasia, le cellule sono ancora differenziate) e la successiva comparsa di una neoplasia di un istotipo non appropriato allorgano colpito; una nuova ipotesi prevede che la perdita, secondaria allinfiammazione o ad altri insulti, di cellule staminali proprie del tessuto di origine avvii il richiamo di cellule staminali totipotenti di origine midollare. Queste cellule, allocate in una sede anormale, possono riprodursi eccessivamente realizzando lesioni neoplastiche (quindi non per linsulto genetico alle cellule proprie del tessuto ma a causa di unanomala attivit proliferativa di cellule staminali non residenti). In entrambi i casi le lesioni preneoplastiche possono regredire se lo stimolo che ha innescato linsulto dannoso viene eliminato (es. eradicazione dell H. Pilori). La lesione precancerosa che precede direttamente il cancro la neoplasia non invasiva (una volta detta displasia): essa cio un tumore che non ha ancora invaso la prima membrana anatomica che separa la struttura di origine dallesterno. Le neoplasie non invasive possono essere a loro volta distinte in basso ed alto grado. Una precisazione: non la stessa cosa parlare di neoplasia non invasiva (Tis) e di neoplasia intramucosa, difatti: a livello dellesofago lo strato mucoso costituito da un epitelio pluristratificato pavimentoso: la membrana basale separa la mucosa dagli strati sottomucosi per cui nel momento in cui una neoplasia supera la prima barriera anatomica (appunto la membrana basale) non pu pi essere considerata n intramucosa n non invasiva. In questo caso quindi, la dicitura non invasiva e intramucosa sono equivalenti; a livello dello stomaco la mucosa costituita da ghiandole tubulari formate da un monostrato epiteliale che la membrana basale separa dallo stroma (detto lamina propria) che avvolge le ghiandole. Una neoplasia dellepitelio ghiandolare non invasiva non supera la membrana basale (Tis) tuttavia una neoplasia invasiva pu superare la membrana basale ed invadere lo stroma senza per superare lo strato mucoso (T1). In questo caso, quindi, neoplasia non invasiva e intramucosa possono indicare due stadi diversi. Si tenga in considerazioni che non sempre le neoplasie presentano un fenotipo proprio dellorgano da cui derivano: nellesofago di Barret pu insorgere un adenocarcinoma di tipo gastrico anzich un tipico carcinoma a cellule squamose; nello stomaco, in seguito a metaplasia di tipo intestinale, pu insorgere una neoplasia tipica dellintestino. Ladenocarcinoma dellesofago Negli ultimi anni si assistito ad un netto calo delle tradizionali neoplasie dellesofago (carcinoma a cellule squamose) legato a fattori di rischio come fumo e alcool ma ad un aumento delladenocarcinoma distale che insorge in un quadro di metaplasia di Barret anche se ci probabilmente dovuto pi che ad un aumento reale ad un miglioramento delle procedure diagnostiche. I fattori di rischio per linsorgenza di un adenocarcinoma esofageo sono:

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 reflusso; esofago di Barret e sua estensione; ernia jatale e sua dimensione; razza; sesso; et; stile di vita, obesit, tabacco, alcool. Il programma di follow-up del paziente con Barret non tiene per conto solo dei fattori elencati sopra ma anche dellincidenza della neoplasia esofagea nella popolazione cui il soggetto fa parte. Se si identifica il paziente con pre-cancro e lo si inserisce in un protocollo di monitoraggio la prospettiva di sopravvivenza a 5 anni, in caso di riscontro di una neoplasia, di pi dell80% (solo 20% se il riscontro casuale). Lesioni precancerose dello stomaco I tipici stadi della cancerogenesi gastrica a stadi multipli sono: 1. stomaco normale; 2. gastrite non atrofica; 3. gastrite atrofica; 4. neoplasia non invasiva di tipo gastrico di basso grado; 5. neoplasia non invasiva di tipo gastrico di alto grado; 6. neoplasia invasiva. oppure: 1. stomaco normale; 2. gastrite non atrofica; 3. gastrite atrofica; 4. gastrite atrofica con metaplasia di tipo intestinale; 5. neoplasia non invasiva di tipo intestinale di basso grado; 6. neoplasia non invasiva di tipo intestinale di alto grado; 7. neoplasia invasiva. Il processo dura in media parecchie decine di anni. Si noti che, al di l del rischio di formazione di una metaplasia, la gastrite atrofica pu di per s favorire linsorgenza di una neoplasia perch lacloridria una situazione precancerosa. Il rischio di evoluzione di una neoplasia non invasiva in cancro correlato al grado. Inoltre leradicazione dellagente eziologico di gastrite pi importante, lH.Pilori, ha effetto protettivo quando levoluzione del tumore non sia andata oltre lo stadio di neoplasia non invasiva di basso grado. Anche per quanto riguarda lo stomaco lobiettivo che ci si pone la diagnosi precoce. Le strategie sono tre: sorveglianza dei pazienti con lesioni precancerose quali latrofia, la metaplasia e le neoplasie non invasive; identificazione delle famiglie a rischio; eliminazione dei fattori ambientali favorenti. Il riscontro di una gastrite atrofica non di per s sufficiente per inserire il paziente in un programma di follow-up (che implica un certo stress per la persona e un costo per il SSN) perch il rischio di evoluzione in cancro comunque basso. Eccezioni: paziente giovane (soprattutto se la gastrite atrofica diffusa); paziente con familiarit neoplastica; studi clinici che inseriscano il paziente in un gruppo a rischio. In caso di riscontro di infezione da H.Pilori essa deve essere eradicata. Il riscontro di una metaplasia intestinale multifocale comporta un rischio di evoluzione in cancro maggiore della semplice gastrite atrofica ma comunque il follow-up non ancora giustificato a meno che: vi sia una diffusa multifocalit, in particolare nei pazienti in giovane et; familiarit. Anche in questo caso leventuale infezione da H.Pilori devessere eradicata. Infine, se si riscontra una neoplasia non invasiva, i motivi di attenzione sono maggiori: si tenga in considerazione che il rischio di evoluzione maligna del 10% per le lesioni low-grade e sale a ben il 70% per quelle high-grade. In questo caso indicato un follow-up con gastroscopie a distanza di 6 mesi nel primo caso e di 3 mesi nel secondo caso. A questo proposito si tenga presente che mentre nel colon facile rilevare i polipi le neoplasie dello stomaco sono piane e anche eseguendo multiple biopsie non pi del 3-5 % della superficie dello stomaco pu essere esplorata. La scelta di questa piccola percentuale dipende dallesperienza dellendoscopista: si tratta, in sostanza, di una procedura molto operatore-dipendente. La gastroscopia non in Italia un esame di screening rivolto a tutta la popolazione (come lo la colonscopia). Essa ha portato buoni frutti solo in quelle aree, come il Giappone, in cui lincidenza delle neoplasie gastriche molto alta. Lesioni precancerose del crasso

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Quando origina una lesione neoplastica della mucosa intestinale nel corso della prima fase del suo sviluppo, nella stragrande maggioranza dei casi, essa cresce a scapito del lume intestinale formando un polipo. I polipi adenomatosi rappresentano, perci, la tipica lesione precancerosa del grosso intestino. Solo lesame istologico pu chiarire se il polipo abbia aspetto invasivo o meno ma da un punto di vista epidemiologico si notato che vi una diretta corrispondenza tra dimensioni del polipo ed invasivit. Difatti: solo il 10% dei polipi di dimensioni inferiori al centimetro sono maligni; ben il 60/70 % dei polipi di dimensioni superiori ai tre centimetri sono gi invasivi. Poco rilevanti al fine della determinazione della malignit sono gli aspetti endoscopici. Da quanto detto si comprende come la diagnosi precoce operata mediante appositi programmi di screening endoscopici sia importante al fine della riduzione della mortalit. Effettuata unendoscopia si notato che, nei dieci anni successivi, il rischio di sviluppare neoplasia lo stesso tra due uomini sottoposti ad endoscopia il primo assolutamente negativo, il secondo in cui sia stato asportato qualche piccolo polipo benigno. Passato questo periodo il secondo soggetto necessita di maggiori controlli. Infine giusto ricordare che una piccola percentuale di neoplasie, soprattutto quelle ad eziologia genetica e quelle che insorgono in un contesto di malattia infiammatoria cronica, sono piccole e piatte e sono difficilmente visibili allendoscopia. Tumori gastrointestinali Concetti generali: la tumorigenesi interessa sia i distretti epiteliali che i non-epiteliali. Essi possono essere a loro volta divisi in benigni o maligni anche se in mezzo ci sono i tumori a comportamento biologico intermedio. I tumori maligni possono essere primitivi e secondari; il cancro un processo a stadi multipli. Questo implica che vi possibilit di prevenzione secondaria. I tumori maligni primitivi si accrescono nella sede di insorgenza e solo sucessivamente metastatizzano. In particolare essi sono in principio caratterizzati da una fase in situ, contraddistinta cio dalla non invasione della membrana basale; la diffusione topografica della neoplasia espressa dal suo stadio di diffusione (stadiazione). La stadiazione pu essere clinico-strumentale o post-chirurgica (patologica) ed ha valore prognostico. Tumori dellesofago Classificazione: Benigni: o epiteliali: papilloma; o non epiteliali: leiomioma, lipoma; Maligni: o epiteliali: c. squamoso (quello che deriva dallepitelio pi rappresentato nellesofago), c. squamoso verrucoso, c. basalioide, adenocarcinoma (su Barret o no); o non epiteliali: sarcoma di Kaposi, Melanoma, Leiorabdomiosarcoma. La classificazione non un puro esercizio mentale: per esempio il carcinoma squamoso risponde positivamente alla radioterapia; lirradiazione del carcinoma squamoso verrucoso determina al contrario un aumento della capacit metastatizzante. Tumori dello stomaco Considerando che la gran parte della mucosa dello stomaco costituita da ghiandole il tumore maligno epiteliale pi rappresentato ladenocarcinoma. La sua incidenza in diminuzione ma rappresenta un tipico cancro dei paesi sottosviluppati. Anche il carcinoma gastrico, come quello dellesofago, lo stadio finale di una serie di modificazioni. Il carcinoma dello stomaco uno dei pi maligni ma guaribile se diagnosticato precocemente quando ancora nello stadio di early gastric cancer. Una particolare importanza nello stomaco assunta da un tipo di tumore non epiteliale: il linfoma, che nasce da cellule linfocitarie richiamate nella mucosa gastrica da uninfiammazione cronica H. Pilori-correlata. Elementi prognostici: dimensioni della neoplasia; grado di differenziazione citoistologica; pattern di infiltrazione: il modo con cui il tumore infiltra fornisce unidea sulla malignit; oncogenesi: pi vasi, pi rischio di metastasi; presenza di metastasi linfonodali (numero e grandezza) o a distanza. Ci discriminante. Tumori colorettali

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Sono quelli pi frequenti nel tratto gastrointestinale. Anche in questo distretto ladenocarcinoma il pi frequente ma tra quelli benigni ladenoma la lesione neoplastica (dalla quale originano l80-90 % degli adenocarcinomi) pi frequente in natura. Ladenoma si presenta nella gran parte dei casi come un polipo, che per un elemento anatomico e non biologico e non necessariamente neoplastico. Essi possono essere peduncolati (pi facilmente asportabili) o sessili. Nellintestino una parte dei carcinomi (circa il 10%) riconoscono una grossa componente familiare. Nella maggior parte dei casi, per, sono sporadici. Epatite acuta Anatomopatologicamente lepatite una malattia caratterizzata da un insieme di lesioni elementari necrotiche e infiammatorie che realizzano quadri istologici con diversa specificit eziologica e diagnostica. Lacino epatico (unit funzionale del fegato) diviso in tre zone: 1. spazio portale; 2. zona di interfaccia; 3. spazio pericentrolobulare. In corso di epatite acuta (o di riaccensione di una epatite cronica) nello spazio periportale si realizza flogosi, talora organizzata in strutture fibrotiche, fibrosi ed apoptosi. La flogosi portale interessa anche gli epiteli biliari e gli endoteli dei vasi portali che si attivano, si rigonfiano ed aggettano a livello del lume vascolare. A livello della zona di interfaccia si nota: necrosi epatocitaria; presenza di linfociti; discontinuit della lamina limitante lo spazio portale (tipico aspetto dellepatite di interfaccia porto-acinare); fibrosi porto-portale. Quindi allepatite periportale si associa unepatite di interfaccia che la lesione tipica delle condizioni che possono evolvere in cirrosi. Lesioni caratteristiche specifiche possono affiancarsi alle lesioni elementari: per esempio nellepatite da HBV si notano i tipici epatociti ground glass. Nelle epatiti la perdita degli epatociti si pu realizzare per: necrosi litica: si associa a flogosi. Pu essere confluente (interessare cio ampie aree) o focale; apoptosi: si realizza con comparsa di corpi acidofili. La flogosi scarsa ed sempre focale. La necrosi confluente in genere caratterizzata dal fatto che ha una certa zonarit: interessa di solito le aree pericentrolobulari. In alcune aree la necrosi pu arrivare a lambire le zone portali mettendo in connessione lo spazio portale con le vene epatiche centrolobulari. E quando alle zone di necrosi si sostituisce una cicatrice si pu realizzare una comunicazione tra i vasi portali e la vena centrolobulare. Malatttie autoimmuni di fegato e vie biliari Epatite autoimmune Rappresenta il 4% di tutte le epatiti croniche. Dal punto di vista istopatologico le alterazioni sono simili a quelle dellepatite da virus epatotropici se non per la maggior rappresentazione dellinfiltrato plasmacellulare. Lepatite autoimmune caratterizzata da attivit severa e frequente evoluzione in cirrosi. Cirrosi biliare primitiva 1 stadio: ricco infiltrato plasmacellulare (la presenza di plasmacellule laspetto anatomopatologico pi specifico) con centri germinativi che talora si estende allepitelio dei duttuli. Talora formazione di granulomi. Le lesioni sono quasi esclusivamente portali ed rara lestensione dei granulomi al parenchima epatico (con necessit di diagnosi differenziale con tutte le altre cause di flogosi granulomatosa). Gli aspetti degenerativi si trovano soprattutto a carico dei dotti biliari; 2 stadio: proliferazione duttulare ed epatite portale. La flogosi sconfina oltre la lamina limitante (fila di epatociti che costituiscono il confine tra spazio portale e parenchima epatico) e possono comparire elementi infiammatori di tipo granulomatoso. Si nota inoltre proliferazione dei dotti biliari; 3 stadio: riduzione della componente flogistica ma importante fibrosi che comincia dagli spazi portali; 4 stadio: quadro di cirrosi conclamata. Colangite sclerosante primitiva E caratterizzata da flogosi e fibrosi della parete delle vie biliari. Gli aspetti sono del tutto sovrapponibili a quelli di una colangite sclerosante secondaria per esempio ad ostruzione meccanica. Microscopicamente si nota: fibrosi periduttale a bulbo di cipolla specie nei dotti di grande e medio calibro; degenerazione/atrofia delle cellule epiteliali; i dotti pi piccoli scompaiono e sono sostituiti da cicatrici fibrose; flogosi linfoplasmocitaria, rari neutrofili.

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Cirrosi epatica Patogenesi della cirrosi: danni diffusi a livello epatocellulare con necrosi; risposta flogistica che coinvolge varie strutture tra cui le cellule stellate; induzione della fibrosi. Essa origina soprattutto dagli spazi portali dove c gi del connettivo; processo rigenerativo degli epatociti nellambito del nodulo fibroso. Ovviamente la struttura vascolare non quella fisiologica. Il nodulo cresce volumetricamente e causa un danno meccanico al parenchima contiguo (che potrebbe essere sano). La cirrosi pu essere definita da un punto di vista morfologico un anomala ricostruzione nodulare dellarchitettura epatica con disturbi della circolazione. La cirrosi si presenta in maniera estremamente polimorfa tale a volte da rendere difficoltosa la diagnosi alla semplice ispezione. I noduli, per esempio, possono essere di varie dimensioni: se una volta si parlava di cirrosi macro o micronodulare, oggi si preferisce utilizzare il termine di mono o polilobulare a seconda che la cirrosi sia caratterizzata da noduli regolari di piccole dimensioni o da nodi pi ampi di varia morfologia allinterno dei quali possono essere ancora presenti porzioni di parenchima normale (cosa che invece non avviene nella cirrosi monolobulare). La cirrosi una malattia dinamica: possibile il passaggio da un quadro allaltro. I noduli fibrosi, espandendosi, comprimono le strutture vascolari. Mentre la triade portale in un certo modo protetta dal connettivo le strutture pi sensibili sono le vene centrolobulari: lipertensione portale che ne deriva sar perci postsinusoidale. Unaltra caratteristica che distingue una cirrosi dallaltra il danno che presentano gli epatociti (che varia in virt della causa del danno) e il tipo di risposta infiammatoria (attivit). Cirrosi La cirrosi rappresenta la fase finale di numerose epatopatie croniche ed caratterizzata dalla distorsione dellarchitettura epatica per la presenza di setti fibrosi che delimitano noduli rigenerativi. Diagnosi differenziale con: iperplasia nodulare rigenerativa senza fibrosi; fibrosi epatica (congenita) senza rigenerazione. La classificazione della cirrosi su base morfologica e si basa sulla dimensione del noduli: si parla di cirrosi micronodulare, macronodulare o mista. Spesso alla caratterizzazione morfologica si associa una pi frequente causa. In particolare dal punto di vista eziologico le cirrosi sono divise in: alcolica: 10%; post-epatitica: 70-80%; biliare: 2-5 %; emocromatosi: 5%; idiopatiche: 10%. Rare le altre. Altri elementi, oltre allaspetto micro o macronodulare, indirizzano verso la diagnosi eziologica. La biopsia epatica molto utile nelle forme micronodulari perch facilmente si riconoscono i noduli. Nelle macronodulari invece pu mancare il quadro dinsieme. Oltre che per capire leziologia la biopsia serve per valutare il grado di attivit della malattia. Altri segni di cirrosi: frammentazione del campione, numero anomalo di vene efferenti non in simmetria con gli spazi portali etc Cirrosi micronodulare Caratteristiche: noduli < 3 mm; setti sottili ed uniformi in assenza di spazi portali e venule terminali. Eziologia: cirrosi alcolica (pu diventare mista se il soggetto si astiene dallalcool), malattia di Wilson, emocromatosi, colestasi ostruttiva, stasi passiva cronica. Cirrosi alcolica quadro macroscopico: o micronoduli; o fegato aumentato di volume e giallastro (steatosi). Con levolvere della malattia il fegato diminuisce di volume, la fibrosi aumenta e la nodularit diviene pi spiccata; quadro microscopico: fibrosi periepatocitaria. In fase precoce si possono evidenziare alcune caratteristiche della steatoepatite. Emocromatosi

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quadro macroscopico: fegato bruno (colorito rugginoso). Cirrosi micronodulare. Nelle forme ereditarie lemocromatosi del fegato si accompagna al deposito di ferro anche in altri organi; quadro microscopico: accumulo di ferro (emosiderina) negli epatociti. Il colorito del ferro (pigmento brunastro) somiglia a quello che si riscontra nella colestasi. Tuttavia colorazioni speciali, come il Blu di Prussia, permettono la distinzione.

Morbo di Wilson Accumulo di rame in molti tessuti ed organi, in particolare nel fegato, nellencefalo (nuclei della base) e nella cornea. I caratteri morfologici del danno epatocellulare non sono specifici. Ci si aiuta con colorazioni speciali. Deficti di 1 antitripsina Gli individui omozigoti per la variante allelica PIZZ accumulano la proteina mutata negli epatociti, specie nel Golgi. Circa il 10% di questi individui sviluppa una cirrosi. Per mettere a fuoco il materiale proteico si utilizza la colorazione PAS. Cirrosi post-epatitica macronodulare quadro macroscopico: cirrosi macronodulare perch non si tratta di un danno alla singola cellula come nellepatite alcolica ma il danno, essendo infiammatorio, pi esteso; quadro microscopico: nella epatite da HBV rimembranze dellinsulto virale (epatociti ground glass, corpi di Mallory), nella epatite da HCV microsteatosi (la macrosteatosi tipica del danno alcolico). Cirrosi biliare primitiva La malattia colpisce le femmine 6 volte pi dei maschi ed il picco di incidenza si registra tra i 40 ed i 50 anni. Si tratta di forme autoimmuni, associate nel 90% dei casi al riscontro di anticorpi anti mitocondrio. La malattia si caratterizza per una flogosi granulomatosa non suppurativa con distruzione delle vie biliari intraepatiche. La biopsia epatica fondamentale per la stadiazione della malattia: nellultimo stadio essa indistinguibile da altre patologie ma negli altri ci sono elementi caratteristici. Stadiazione: 1. ricco infiltrato linfoplasmocitario con centri germinativi talora che si estende allepitelio dei duttuli. A volta formazione di granulomi. La lesione caratteristicamente portale anche se occasionalmente (circa 25% dei casi) si associa a granulomi intraparenchimali. Diagnosi differenziale: sarcoidosi, parassitosi, micobatteriosi atipiche perch i segni non sono di per s specifici di C.B.P. Tuttavia guardando con attenzione i duttuli biliari si vede che sono presenti importanti alterazioni citopatiche; 2. proliferazione duttulare ed epatite portale di tipo polimorfo bench prevalentemente granulomatosa. La flogosi sconfina la lamina limitante. I duttuli biliari sono distrutti e proliferanti. Nel 15% dei casi si osserva piecemeal necrosis (aspetto in realt pi tipico delle epatiti virali in fase attiva); 3. riduzione dei dotti interlobulari, fibrosi periportale con necrosi a ponte. Minore margine di azione dal punto di vista terapeutico perch siamo gi in uno stadio avanzato; 4. cirrosi conclamata. Lesioni precancerose del fegato e delle vie biliari I tumori del fegato si classificano in benigni e maligni, questi ultimi divisi in primitivi e secondari. I primitivi possono derivare dagli epiteli epatici, dagli epiteli biliari e, piu raramente, da cellule non epiteliali (il piu frequente langiosarcoma del fegato la cui eziologia e legata nell 80% dei casi ad esposizione ad agenti genotossici). In questa occasione ci interessiamo esclusivamente dei tumori epiteliali. Tra le neoplasie epiteliali del fegato importante distinguere quelle che originano in un contesto di fegato malato (tipicamente cirrotico) da quelle invece che originano in un fegato sano. La frequenza degli epatocarcinomi nelle persone colpite da cirrosi epatica maggiore rispetto a quella delle persone normali: per questo motivo la cirrosi definita come una condizione prenoplastica (bada bene che non si parla di lesione preneoplastica). I noduli primitivi del fegato possono essere: se presente cirrosi: o nodulo rigenerativo; o nodulo displastico; o carcinoma; se non presente cirrosi: o iperplasia nodulare; o adenoma; o carcinoma.

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Se presente cirrosi un nodulo grande e ben differenziato non sicuramente un adenoma. Se non presente cirrosi non ci si pu sicuramente trovare davanti ad un nodulo displastico. Come per tutte le neoplasie epiteliali maligne lapprodo al carcinoma lo stadio finale di una serie di modificazioni fenotipiche e genotipiche che dal parenchima normale portano al cancro per un processo di progressiva sdifferenziazione. Sono lesioni precancerose tutte quelle lesioni (non malattie, come detto a proposito della cirrosi) nelle quali il rischio di evoluzione in neoplasia maggiore rispetto al parenchima normale. Alcuni noduli rigenerativi cirrotici mostrano alcune deviazioni morfologiche, modificazioni citologiche e strutturali che li avvicinano ad una neoplasia. Si parla in tal caso di nodulo displastico. Allinterno del nodulo displastico pu originare un clone di cellule neoplastiche (si parla di epatocarcinoma in nodulo displastico). Esso poi si ingrandisce fino ad occupare tutto il nodulo displastico e allinterno del carcinoma pu originare un clone di cellule fortemente indifferenziate. Questo il processo di cancerogenesi a stadi multipli nel fegato cirrotico. Le modificazioni fenotipiche rispecchiano alterazioni genotipiche che coinvolgono geni che appartengono a tre categorie: geni che regolano il ciclo cellulare; geni che regolano linterazione cellula-cellula; geni implicati nella riparazione del DNA. Istologicamente nel nodulo rigenerativo proprio della cirrosi si notano abbozzi abortiti di spazi portali, nei noduli neoplastici invece lirrorazione garantita solo da vasi arteriosi neoformati (cio sfruttato sia per la diagnosi che per la terapia). Classificazione delle lesioni preneoplastiche: nodulo cirrotico; focus di displasia nel contesto di un nodulo cirrotico; nodulo displastico (3A: basso grado; 3B: alto grado); cancro. Per la diagnosi una metodica importante la biopsia che deve comprendere un campionamento extralesionale ed intralesionale. In generale quanto pi tessuto possibile prelevare meglio . E in un fegato normale? La grandissima parte degli epatocarcinomi insorgono nellambito di una cirrosi. Solo eccezionalmente un nodulo che insorge in assenza di cirrosi un cancro. Tumori primitivi del fegato e delle vie biliari Tra i tumori primitivi del fegato lepatocarcinoma (HCC) gioca la parte del leone. Le neoplasie pi frequenti del fegato sono per secondarie. Oggi lepatocarcinoma molto pi frequente che in passato. Una delle complicanze dellHCC la trombosi neoplastica della porta o delle sovraepatiche che pu causare infarcimento emorragico. LHCC pu nascere in un fegato non cirrotico oppure in un fegato cirrotico. Laspetto pu essere diverso: esiste una forma locale che causa compressione del parenchima vicino oppure una forma diffusa con metastasi satelliti e che col tempo porta alla completa sostituzione del fegato. La diversa strutturazione istologica indice della differenziazione e quindi dellaggressivit della neoplasia. Discorso a parte va fatto per i tumori epatici dellinfanzia: si tratta di solito di forme maligne di derivazione epiteliale o mesenchimale. Tre le forme epiteliali riconosciamo due categorie: epatocarcinoma (molto spesso legato a disordini metabolici); epatoblastoma: anaplastico, embrionale (ricorda il fegato fetale con focolai di emopoiesi) o fetale. Tre le forme non epiteliali ricordiamo lemangioendotelioma (che si pu presentare con prevalente struttura vascolare oppure con pi marcata strutturazione connettivale) e langiosarcoma. Per quando riguarda il colangiocarcinoma esso pu avere diverse strutture istologiche (adenoideo, adenoidocistico) e spesso il quadro simile ad una metastasi da adenocarcinoma per cui di una diagnosi di colangiocarcinoma bisogna sempre diffidare. Tumori epatici primitivi: possono essere benigni o maligni, epiteliali (dei dotti biliari e degli epatociti) o non epiteliali (angiomi, angiosarcomi); metastatici: pi frequentemente da tumori del colon, polmone e mammella. Esistono infine lesioni pseudotumorali come liperplasia nodulare focale. Adenoma epatocellulare Si tratta di un tumore benigno che colpisce le donne in et fertile che hanno usato contraccettivi orali (tende a regredire con la sospensione delluso dellormone).

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aspetto macroscopico: nodulo ben demarcato (talora molto grande, fino a 30 cm.), giallo bruno, spesso sottocapsulare; aspetto microscopico: cordoni di epatociti pressoch normali. Pu essere difficile fare diagnosi perch sembra parenchima normale. Un criterio distintivo che i cordoni epatocellulari possono essere fatti da file di due epatociti (e non 1 come nel parenchima normale) (ndr: in realt il Wolf dice che a differenza del parenchima normale non ci sono spazi portali, dotti biliari o struttura acinare). Rilevanza clinica: possono essere erroneamente diagnosticati come carcinomi; in gravidanza, a seguito di stimolo ormonale, possono rompersi se sono di grandi dimensioni e sottocapsulari; rara levoluzione maligna. Carcinoma epatocellulare Da noi poco comune: rappresenta solo lo 0,5-2 % delle neoplasie maligne. E invece estremamente frequente in estremo oriente e nellAfrica subsahariana. Si presenta pi spesso nel sesso maschile (M:F = 3:1). Nelle aree a bassa incidenza un tumore dellet avanzata. Patogenesi: infezione da HBV, anche in assenza di cirrosi perch un virus mutageno (sebbene il suo ruolo non sia ancora ben definito); epatopatia cronica specie da alcool ed HCV; esposizione ad epatocarcinogeni (es. aflatossina); nel colangiocarcinoma: o colangite sclerosante primitiva; o infestazione parassitaria cronica del tratto biliare. Morfologia: aspetto macroscopico: ne esistono tre forme (unifocale, multifocale e diffusamente infiltrante). Si presenta come una massa bianco-giallastra, talora con pigmento biliare o aree di emorragia/necrosi. Si differenzia dalle metastasi perch queste ultime presentano tipicamente necrosi centrale. Notevole angioinvasivit; aspetto microscopico: nidi/cordoni di epatociti separati da lamelle parallele di fasci di collagene denso. Segni clinici di evoluzione maligna di una cirrosi: rapido aumento di volume del fegato, peggioramento dellascite, ascite emorragica, febbre, dolore; nel 90% dei pazienti sono elevati i livelli di AFP; sopravvivenza media: 7 mesi. Pancreas esocrino Il pancreas una ghiandola del peso di 60-140 grammi costituita da tre parti: testa (avvolta dalla C duodenale); corpo (orizzontalmente nello spazio retroperitoneale superiore); coda (estesa fino allilo della milza). Gran parte della ghiandola fatta da acini che sboccano attraverso il Wirsung. Negli acini ci sono due tipi di cellule: cellule grandi a citoplasma granulare (ricco di RER); cellule piccole al centro dellacino con citoplasma pallido. Patologia del pancreas esocrino: malformazioni congenite; pancreatite; neoplasie. Malformazioni congenite Sono nel complesso rare. agenesia: incompatibile con la vita; ipoplasia: pu essere compatibile con la vita. Lipoplasia pu riguardare sia il compartimento esocrino che quello endocrino; pancreas anulare: malformazione abbastanza frequente che espone a pancreatite acuta. Il pancreas anulare circonda parzialmente o completamente il duodeno ed pi piccolo del normale; pancreas divisum: difetto di fusione tra pancreas dorsale (parte superiore) e ventrale (parte inferiore). La malformazione espone ad un maggior rischio di pancreatite cronica; tessuto pancreatico ectopico: piccole masserelle di 3-4 centimetri di diametro inglobate nelle pareti dello stomaco o dellintestino. Possono essere scambiate per metastasi; cisti congenite: originano per difetto di fusione dei dotti escretori con gli acini che pertanto secernono in una cavit chiusa che si dilata. Talora si associano a malattia cistica renale ed epatica. Contengono un liquido ricco di enzimi;

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fibrosi cistica: nel pancreas produzione di secreto viscoso denso con ostruzione dei dotti escretori e conseguente formazione di aree atrofiche con flogosi e spazi cistici. In generale una cisti pancreatica pu essere: congenita: 1,5% dei casi. La causa pi frequente la fibrosi cistica; acquisita: o neoplasie cistiche: 10,2%; o pseudocisti: 82%, senza rivestimento epiteliale (post-infiammatorie o post-traumatiche); o cisti da ritenzione (6,3%). Pancreatiti Non e mai indicata la biopsia del pancreas. La diagnosi anatomopatologica viene posta sul pezzo operatorio (diagnosi differenziale tra pancreatite cronica e neoplasia) o in sede di autopsia. Quadro normale: il pancreas esocrino rappresenta l80-85 % dellintero organo; costituito da acini e duttuli; produce 1,5-3 litri al giorno di liquido alcalino ricco di enzimi e proenzimi; differenti fattori regolano la secrezione (secretina, colecistochinina). Caratteristiche delle cellule acinose: epiteliali colonnari; citoplasma voluminoso ad indicare limpegno nella secrezione; ultrastruttura: si nota RER, complesso del Golgi e granuli di Zimogeno. Prevenzione dellautodigestione: enzimi sintetizzati come precursori inattivi (eccetto amilasi e lipasi); enzimi sono contenuti allinterno dei granuli di zimogeno; lattivazione dei proenzimi richiede la conversione del tripsinogeno in tripsina attiva da parte di una enteropeptidasi duodenale; inibitori del tripsinogeno nelle cellule aciniche le quali comunque sono assai resistenti agli enzimi. Lattivazione del tripsinogeno a livello del tessuto pancreatico implica: attivazione delle proteasi: emoraggia e necrosi; attivazione delle lipasi: necrosi del tessuto adiposo; attivazione dei fattori della coagulazione: microtrombi. In caso avvenga questa attivazione si manifesta un danno cellulare che configura il quadro della pancreatite acuta. Quello che determina la gravit delle lesioni il bilanciamento tra attivazione delle proteasi e inibitori pancreatiche. Alterazioni morfologiche in corso di pancreatite acuta: distruzione del tessuto pancreatico; necrosi di tessuto adiposo; necrosi di vasi sanguigni con emoraggie; trombosi microvascolari; infiltrazione infiammatoria acuta. Macroscopicamente: aree emoraggiche blu-nerastre; aree necrotiche grigio-nerastre; focolai giallastri di steatonecrosi (saponificazione). La steatonecrosi pu estendersi al tessuto fibroadiposo mesenterico costituendo la cosiddetta colata. Per quanto riguarda la pancreatite cronica riconosciamo due quadri: pancreatite cronico calcifica: caratterizzata da precipitati proteici contenenti calcio intracanicolari o interstiziali. I precipitati determinano il carattere multifocale delle lesioni; pancreatite cronica ostruttiva. Macroscopicamente si nota: aumento di volume (si parla di pancreatite cronica ipertrofica) o al contrario riduzione (in tal caso si parla di pancreatite cronica atrofica); aumentata consistenza per la spiccata componente fibrotica (cirrosi pancreatica); forme circoscritte alla testa del pancreas possono causare ostruzione del coledoco. Si impone la diagnosi differenziale con i carcinomi della testa del pancreas. Alterazioni microscopiche: estrema atrofia del tessuto ghiandolare esocrino; fibrosi; infiltrato infiammatorio cronico; talora metaplasia squamosa dei dotti escretori.

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Neoplasie Classi WHO delle neoplasie pancreatiche: Cellula di origine Tumori benigni Cellula duttale Adenoma a cellule duttali Cistoadenoma mucinoso Cellula dellacino Adenoma a cellule acinose Incerta

Tumori maligni Adenocarinoma duttale Adenocarcinoma acinare Carcinoma indifferenziato

Cistoadenoma La forma cistica pi frequente maligna ma il cistoadenoma il tumore benigno pi frequente. Origina dai dotti escretori e si localizza al corpo e alla coda potendo accrescersi molto senza dare sintomi. Colpisce pi frequentemente le donne, specie intorno ai 50 anni. Aspetto macroscopico: massa rotondeggiante, superficie liscia, grande fino a 12 centimetri e formato da numerose cisti a pareti liscie. Aspetto microscopico: si definisce sieroso o mucinoso a seconda dellepitelio che riveste le cisti. Adenocarcinoma Si tratta di un tumore la cui incidenza in aumento, forse grazie ad un affinamento delle tecniche diagnostiche. Nell85% dei casi origina dallepitelio duttale. Le due principali condizioni preneoplastiche associate al tumore del pancreas sono: pancreatite cronica, specie nelle forme ereditarie (in cui si sospetta vi sia una suscettibilit genetica); sindrome di Peutz-Jeghers (forma di poliposi intestinale). Fattori di rischio: alcool, fumo, diete ricche di proteine e grasso si tratta in sostanza degli stessi fattori di rischio della pancreatite cronica. Laccrescimento iniziale asintomatico, specie se il tumore origina dal corpo o dalla coda: quando viene diagnosticato spesso ci si trova gi in stadio 4. Se invece riguarda la testa segni classici sono: segno di Courvasier: dilatazione indolente della cistifellea e ittero colestatico; dolore addominale o altri segni di compressione duodenale. Altri segni aspecifici: anoressia, perdita di peso, tromboflebite migrante (s.paraneoplastica). Prognosi: solo 1 persona su 10 sopravvive ad un anno. Aspetto macroscopico: sede: 60% testa, 15% corpo, 5% coda, 20% diffuso o multicentrico. Si ricordi che le neoplasie endocrine si trovano per lo pi nella coda; colore grigiastro solido multinodulare, limiti irregolari (a differenza della pancreatite cronica) ed infiltranti. Aspetto microscopico: la forma pi frequente ladenocarcinoma duttale costituito da cellule secernenti muco. Ce ne sono di ben differenziati che si distinguono con difficolt dalle pancreatiti croniche con atipie anche perch il carcinoma si associa ad aree di necrosi che vengono riparate con tessuto fibroso. Ladenocarcinoma duttale costituito da cellule secernenti muco. Le forme cistiche (cistoadenocarcinomi mucosi), che di solito sono del corpo o della coda, possono rompersi innondando il peritoneo causando il cosiddetto pseudomixoma peritoneale (altre due cause sono il carcinoma dellovaio e lappendicite). Esistono, al contrario, forme scarsamente differenziate. Infine il 10-15% dei carcinomi del pancreas sono acinari. Tumori dellampolla di Vater Si rendono clinicamente evidenti presto. Spesso sono forme benigne: polipi adenomatosi e villosi (simili ai polipi del crasso). Esistono forme maligne che possono derivare da un polipo e che si accrescono nel lume ostruendo il deflusso biliare e pancreatico. La prognosi migliore perch la diagnosi precoce. Pancreas endocrino E costituito dalle isole di Langherans e da alcune cellule disperse nel parenchima esocrino. Nel pancreas endocrino si distinguono vari tipi di cellule: = 60-80%; = 15-20%; = 5-15%. Secernono somatostatina; PP = secernono peptide pancreatico; D1 = secernono VIP. Diabete mellito Definizione: malattia metabolica cronica dovuta a deficienza assoluta o relativa dellattivit insulinica con conseguente iperglicemia.

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Rappresenta un insieme eterogeneo di condizioni patologiche. Tipo1 E caratterizzato da: Progressiva distruzione di cellule con meccanismo autoimmune; Suscettibilit genetica ma minore concordanza tra gemelli omozigoti rispetto al tipo 2; Presenza di anticopi anti insulae che compaiono mesi o anni prima dellevidenza clinica (perch si manifesti il diabete necessaria la distruzione di pi del 90% delle cellule). Oggi si ritiene che tali anticorpi non abbiano un ruolo attivo nella distruzione delle cellule . Infatti linfiltrato costituito prevalentemente da T CD8+. Fattori ambientali scatenanti: si sospetta un ruolo importante dei coxsackie virus. Lesioni istologiche: Riduzione gravissima del numero e del volume delle cellule . Le isole sono costituite solo dagli altri istotipi di cellule endocrine che vanno incontro ad una certa iperplasia compensatoria; Nella fase acuta iperplasia rigenerativa di alcune cellule ; Nelle forme di lunga durata si osserva uninsulite florida con infiltrato linfocitario T CD8+ (meno presenti CD4 e macrofagi) e pi tardi fibrosi limitata alle isole. Tipo II E caratterizzato da: Maggiore suscettibilit genetica; Almeno negli stadi iniziali i livelli di insulina possono essere aumentati o normali (il problema la resistenza periferica allormone), negli stadi tardivi vi sempre un deficit di secrezione insulinica; Negli stadi tardivi tipica la sostituzione delle insulae da parte di sostanza amiloide che deriva dallamilina, un polipeptide secreto con linsulina, combinata con la proteina C sierica. Lamiloide si interpone tra cellule e capillari amplificando il danno. Lesioni istologiche: Fasi iniziali: isole normali o iperplastiche; Fasi avanzate: atrofia. Lalterazione tipica lamiloidosi delle insulae che peggiora con la durata della malattia. Non si tratta tuttavia di un aspetto patognomonico perch pu ritrovarsi anche negli anziani senza che vi sia una sottostante patologia; Nelle forme croniche fibrosi anche della parte esocrina. Riassunto delle alterazioni istopatologiche caratteristiche: TIPO 1 TIPO 2 Insulite precoce Assenza di insulite Marcata atrofia e fibrosi Amiloidosi con atrofia focale Deplezione grave delle Deplezione solitamente cellule lieve delle cellule Tumori I tumori del pancreas endocrino sono meno frequenti di quelli dellesocrino e rispetto a questi ultimi hanno una prognosi migliore. La maggior parte sono secernenti e per questo spesso danno manifestazioni cliniche. Se non sono secernenti difficile la diagnosi differenziale con i tumori del pancreas esocrino. La secrezione ormonale pu essere entopica o ectopica. Sindromi da secrezione entopica: Iperinsulinemia; Iperglucagonemia con aumentati effetti catabolici; Ipersomatostatinemia: colelitiasi, ipocloridria, diarrea da malassorbimento (la somatostatina esercita effetti inibitori). Sindromi da secrezione ectopica: Ipergastrinemia (Zollinger-Elison); Sindrome di Verner-Morrison da secrezione di VIP (cosiddetto colera pancreatico); Altri: ACTH, GH etc Iperplasia delle insulae Sono tipiche dellet neonatale. Ne esistono due forme: Iperplasia del pancreas endocrino: risposta compensatoria dei nati da madri diabetiche. Regredisce spontaneamente; Iperinsulinismo idiopatico persistente: non regredisce, pu causare cerebropatia nel neonato da carenza di glucosio durante lo sviluppo encefalico.

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Neoplasie maligne Aspetto macroscopico: unici, rotondeggianti, limiti netti, consistenza variabile a seconda del contenuto fibroso. Aspetto microscopico: ben differenziati con struttura trabecolare o a nidi solidi (ovviamente non si riscontra la conformazione acinare o duttale). Le cellule sono monomorfe, regolari, con citoplasma ben differenziato. Limmunoistochimica dimostra il contenuto ormonale. La diffusione di solito per infiltrazione di organi adiacenti come fegato e linfonodi. Prognosi: Ottima per i tumori di dimensioni inferiori ai 2 cm.; Possibili metastasi a distanza le quali consentano comunque la sopravvivenza per anni perch la velocit di crescita davvero lenta; Gli insulinomi sono i pi benigni. Colecisti e vie biliari La colestasi In termini morfologici per colestasi si intende la presenza di bile nel tessuto epatico. Normalmente allosservazione macro e microscopica non si osserva deposito di bile tra gli epatociti: ci si osserva solo quando si realizza unalterazione delle vie biliari. Tuttavia si tenga presente che non esiste una stretta correlazione tra entit della colestasi e entit dellittero. La colestasi pu essere: ostruttiva o meccanica: o da lesioni intra-epatiche extra-acinari; o da lesioni extra-epatiche; in assenza di ostruzioni meccaniche: da lesioni intraepatiche. Cause principali: colestasi extraepatica: o carcinoma dei dotti biliari; o carcinoma del pancreas; o stenosi; o litiasi; colestasi intra-epatica extra-acinare: o colangite sclerosante primitiva; o cirrosi biliare primitiva o secondaria; o paucit dei dotti; o farmaci; colestasi intra-acinare: o sepsi; o disturbi dei trasportatori primitivi o secondari a farmaci. In condizioni di normalit il perimetro dello spazio portale regolare e la zona di confine, la lamina limitante, intatta. Le zone del parenchima sono eterogenee: la zona 1 pi vicina allo spazio portale, la zona 3 pi vicina alla vena epatica, la zona 2 intermedia. Lattivit metabolica delle cellule diversa nelle tre zone in virt della differente tensione di O 2. Ci si traduce in una diversa ultrastruttura cellulare, cio in un diverso corredo di organelli e enzimi. Dal punto di vista morfologico distinguiamo tre varianti di colestasi: epatocellulare: la bile si deposita allinterno degli stessi epatociti; canalicolare: la bile si accumula allinterno del canalicolo biliare. Spesso gli epatociti si dispongono non pi a filiere ma a formare strutture circolari (rosette). Questo reperto morfologico rappresenta un segno indiretto di colestasi anche qualora la bile non fosse visibile; colangiolare: la bile si accumula nei dotti biliari, dentro o alla periferia degli spazi portali. Indipendentemente dalla causa che ha determinato la colestasi esiste il cosiddetto gradiente della colestasi: laccumulo di bile comincia sempre nellarea perivenulare (zona 3) cio in quella pi lontana dallo spazio portale. Ci in parte ricollegabile alla pi bassa PO2 ed in parte al fatto che i meccanismi di regolazione del flusso biliare sono in questa zona meno efficienti. A livello ultrastrutturale si osserva un danno del canalicolo biliare che appare dilatatato, perde i microvilli e si osserva precipitato intracanicolare. Nonostante laccumulo di bile cominci sempre a livello della zona 3 una delle lesioni che caratterizza molte forme di colestasi si osserva a livello degli spazi portali: si parla di attivit di interfaccia biliare. Si compone di due tipi di lesioni: colato-stasi: alterazioni epatocitarie conseguenti allazione tossica degli acidi biliari. Le cellule si rigonfiano, il citoplasma si disperde o si condensa a formare i corpi di Halley. Lesacerbazione di questa lesione chiamata degenerazione piumosa.

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La degenerazione pu evocare una risposta infiammatoria, le cellule possono lisare e si creando dei laghi biliari detti infarti biliari; reazione duttulare: moltiplicazione dei dotti pre-esistenti, neogenerazione duttulare, metaplasia degli epatociti. Si tratta evidentemente di un tentativo di compenso. La reazione duttulare non necessariamente si associa alla presenza di calcoli biliari, pu infatti essere indotta da un processo patologico che interessa primariamente le vie biliari.

Colestasi extraepatica Cause: litiasi: certamente la causa pi frequente; neoplasia primitiva delle vie biliari o esterna ad esse ma in grado di comprimerle; atresia o ciste coledociche; cause pi rare: polipi infiammatori, intususcezione del cistico, diaframmi congeniti, parassitosi delle vie biliari. Aspetti microscopici: lesioni iniziali: prime 1-2 settimane: o microtrombi perivenulari (zona 3): non sono specifici della colestasi extra-epatica. Essi si possono difatti trovare anche in malattie non ostruttive come la colestasi ricorrente benigna, la colestasi da farmaci e la colestasi nel corso di epatiti infettive; o formazione di rosette (zona 3); o modesto edema e flogosi a livello degli spazi portali. lesioni avanzate: il danno si estende verso la zona portale. Si nota attivit di interfaccia biliare. Gli infarti biliari sono rari ma quasi patognomonici. La flogosi di tipo misto; quando lostacolo non viene rimosso nemmeno tardivamente si attivano i meccanismi che portano alla fibrosi (cirrosi biliare secondaria). Tuttavia la rimozione dellostacolo anche quando si siano gi formati dei setti fibrosi causa regressione della lesione. Colangite sclerosante La colangite sclerosante una delle principali cause di colestasi intra-epatica extra-acinare. Se ne distinguono due forme: primitiva: idiopatica ma associata nel 70-80% ad una malattia infiammatoria cronica dellintestino, specialmente alla colite ulcerosa; secondaria a causa: o infettiva: es. CMV negli immunodepressi; o ischemica: es. nei trapiantati; o tossica: es. nel trattamento della cisti idatidea da ecchinococco; o neoplastica; o meccanica che interessa specificatamente le strutture intra-epatiche. I quadri clinici, radiologici e talvolta istologici sono molto simili. La colangite sclerosante primitiva coinvolge i dotti biliari extraepatici, i grandi dotti biliari intraepatici e, pi raramente, i piccoli dotti biliari intraepatici. La malattia: presenta un rapporto dincidenza M/F di 3:1; si presenta di solito prima dei 50 anni ma rara nellinfanzia; decorre in maniera asintomatica nel 5-25% dei casi; presenta un rischio di insorgenza di un colangiocarcinoma maggiore del 10%; progredisce in cirrosi nel giro di 5-17 anni; aspetti clinici: astenia, dolori addominali vaghi, ittero intermittente o progressivo (solo tardivamente), colangiti infettive recidivanti. Non esiste alcuna terapia se non il trapianto. Dal punto di vista istologico si distinguono anche in questo caso diversi stadi di malattia anche se essi si possono trovare contemporaneamente in differenti porzioni del fegato: lesioni portali: flogosi mista, alterazioni biliocitiche; attivit di interfaccia biliare; fibrosi con setti porto-portali, duttopenia (secondaria allinfiammazione) con cicatrice fibrosa nello spazio portale al posto del dotto cistico; cirrosi. Colelitiasi Si tratta di una patologia molto frequente che riguarda il 10-20 % della popolazione adulta nei paesi occidentali. Il sesso femminile pi colpito (M:F = 1:2) probabilmente per una influenza ormonale. Tipi di calcoli:

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di colesterolo, puri o misti: in pi del 75% dei casi; calcoli di pigmento: 10%. Sono neri e si formano in seguito alla degradazione della bilirubina ossidata negli stati emolitici cronici. La bile sterile; calcoli marroni: bilirubinato di Ca, soffici, si associano ad infezioni delle vie biliari.

Colecistite Colecistite acuta E dovuta allincuneamento di un calcolo cui consegue una flogosi da danno chimico. Si caratterizza per un forte dolore addominale, nausea, vomito, febbre e neutrofilia. Non sono primitivamente infettive ma successivamente possono infettarsi. Solo raramente si verificano colecistiti acute in assenza di calcoli (condizioni di alterato svuotamento della colecisti). Sono in genere forme pi gravi rispetto a quelle da colelitiasi specialmente per quanto riguarda il rischio di infettarsi e di sviluppo di un empiema. aspetto macroscopico: aumento di volume (edema + infiltrato flogistico), parete arrossata; aspetto microscopico: flogosi acuta con infiltrato neutrofilico, necrosi ed emorragia. Complicanze: empiema; se il calcolo passa nel coledoco: pancreatite acuta; perforazione con passaggio del calcolo nellintestino con rischio di ostruzione. Colecistite cronica E pi frequente della forma acuta. Pu seguire ad episodi ricorrenti di colecistiti acute. Clinica: dolore vago, dispepsia, flatulenza, intolleranza ai cibi grassi. aspetto macroscopico: parete sclerotica, aumentata di volume; aspetto microscopico: fibrosi ed ipertrofia muscolare con costituzione di pseudo invaginazione della mucosa (seni di Rokintonsky-Ascoff). Flogosi per lo pi linfocitaria con pattern talvolta follicolare tant che in tal caso si parla di colecistite follicolare. Diagnosi differenziale con le neoplasie. Tumori e lesioni similtumorali benigni: adenomi (come nellintestino) tubulari, tubulo-villosi o villosi; maligni: carcinomi; lesioni similtumorali: polipi di colesterolo (formazioni aggettanti costituite da aggregati di macrofagi carichi di lipidi). Carcinoma della colecisti E un tumore raro che si presenta pi spesso nelle donne e che ha un picco di incidenza tra i 60 ed i 70 anni. Il 75% dei carcinomi insorge in pazienti con calcolosi. Altri fattori di rischio sono la colangite sclerosante (colpisce specialmente in associazione con altre malattie infiammatorie croniche intestinali), la colecisti a porcellana e la rettocolite ulcerosa. aspetto macroscopico: esistono due variet: o pattern diffuso (70%): aspetto sclerotico della colecisti con ispessimento diffuso; o pattern polipoide; aspetto microscopico: adenocarcinoma con stroma fibroso abbondante. Tutte le neoplasie delle vie biliari si associano ad abbondante stroma fibroso, al contrario dellepatocarcinoma. Solo il 10% dei carcinomi sono confinati alla colecisti al momento della diagnosi. Stadiazione: 1. intramucoso; 2. mucosa e tonaca muscolare; 3. interessa i tre strati della parete della colecisti; 4. coinvolgimento linfonodale; 5. metastasi. I primi due stadi sono trattati con la sola colecistectomia. Il III e il IV sono a prognosi infausta: solo l11% dei pazienti ancora vivo a 5 anni dalla diagnosi. Il V stadio addirittura si accompagna di solito ad una sopravvivenza di pochi mesi.

SISTEMA URINARIO
Esami microscopici su biopsia renale

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La lista di attesa 2006 pediatrica per il trapianto di rene conta 86 individui: non si tratta di un numero enorme. La lista di attesa degli adulti invece comprende ben 6600 persone in dialisi che aspettano il trapianto (la lista per gli altri trapianti molto pi corta: 1685 per il fegato, 730 per il cuore, 300 per il polmone). Il trapianto di rene non necessariamente salvavita ma migliora estremamente la qualit di vita. Nella stragrande maggioranza dei casi non si conosce la causa che ha scatenato lIRC. In altri casi essa il risultato di malattie note come il rene policistico delladulto che esordisce intorno ai 30-40 anni, il diabete, vecchie glomerulonefriti etc. Spesso per la biopsia o non si fa o la si fa cos tardi che non dice pi niente sulla malattia di base evidenziando solamente un quadro di sclero-atrofia. La biopsia renale si pratica in pochi ospedali: di difficile esecuzione anche sotto guida ecografica, c un discreto rischio di incidenti e sarebbero necessari tre campioni (istologia, immunofluorescenza e microscopia elettronica) per essere sicuri di poter giungere ad una diagnosi (anche se poi a volte ci si accontenta di due sacrificando su basi statistiche uno dei tre esami). Una biopsia renale viene sottoposta a diverse colorazioni istologiche: Ematossilina/Eosina, PAS, silver PAS, metionina, tricromica, rosso congo. Con limmunofluorescenza si vanno a cercare le varie Ig (A, G, M), alcuni fattori del complemento (C1q, C3d, C4) ed in alcuni casi le catene leggere Limmunofluorescenza fondamentale nella diagnosi di: glomerulonefrite (GN) a depositi mesangiali di IgA, GN membranosa, GN lupica (nel lupus la biopsia non si fa per la diagnosi di malattia ma per stadiare la compromissione renale), GN rapidamente progressiva. La microscopia elettronica invece aiuta nella diagnosi di: GN a lesioni minime, GN membrano-proliferativa, sindrome di Alport, malattia delle membrane basali sottili. In caso non sia possibile ottenere materiale sufficiente per tutti e tre gli esami i dati clinici permettono di orientarsi verso quali fare. Infatti: GN a depositi mesangiali di IgA: si presenta con microematuria, proteinuria, occasionalmente macroematuria; GN membranosa: sindrome nefrosica delladulto o del bambino nei paesi in via di sviluppo (si tratta infatti spesso di una forma post-infettiva); GN lupica: diagnosi di Lupus; GN rapidamente progressiva: insufficienza renale con oliguria. Ne esistono di tre tipi e limmunofluorescenza permette di capire di fronte a quale tipo si sia; GN a lesioni minime: responsabile della quasi totalit delle sindromi nefrosiche nel bambino nei paesi sviluppati; GN membrano-proliferativa: microematuria con proteinuria persistente; sindrome di Alport: microematuria in pazienti pediatrici. Esiste un capitolo ancora pi sconosciuto che riguarda le patologie tubulo-interstiziali che non si presentano con microematuria e proteinuria ma che forse sono la causa di molte IRC. La biopsia renale si considera adeguata quando comprende almeno 20 glomeruli; nei trapianti ci si accontenta di 10. Glomerulonefriti Aspetto microscopico normale del rene Normalmente il capillare glomerulare di grandezza tale che ci st solo una cellula. Allesame microscopico si pu notare al massimo 1 nucleo di cellula endoteliale e solo qualche prolungamento citoplasmatico. La barriera che separa il capillare dal lume della capsula di Bowman costituita dalla membrana basale e dai pedicelli dei podociti. Tra queste due strutture si insinuano i prolungamenti citoplasmatici delle cellule mesangiali che in una sezione normale (4-5 m) sono al massimo 3 per asse mesangiale (il glomerulo una matassa di vasi che si dipartono da unasse dove i capillari non sono in contatto coi podociti. L vi sono i nuclei delle cellule mesangiali e perci si parla di asse mesangiale). Glomerulonefriti GN post-streptococcica (GN acuta proliferativa endocapillare) Presentazione clinica: sindrome nefritica. Aspetto istologico: aumento delle cellule mesangiali, iperplasia dellendotelio e leucociti allinterno dei capillari; podociti normali e non fusione dei pedicelli: per questo si parla di proliferazione endocapillare anche se ovviamente i leucociti proliferano nel midollo e non allinterno dei capillari renali; allimmunofluorescenza per Ig si notano depositi di Ig e complemento prevalentemente nella parete dei capillari in sede sottoepiteliale. Patogenesi: ad un certo punto si trovano in circolo una quantit di antigeni e anticorpi tali da superare il limite di saturazione con conseguente precipitazione di immunocomplessi nel circolo renale. A quel livello lattivazione della cascata complementare innesca il processo infiammatorio. Se con il termine di glomerulonefrite si intende una infiammazione del glomerulo questa senzaltro la forma che pi rispecchia la definizione.

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GN membranosa Presentazione clinica: sindrome nefrosica. Anche questa una malattia da immunocomplessi. Aspetto istologico: non aumento della cellularit ma notevole ispessimento della membrana basale; la colorazione silver PAS evidenza i cosiddetti spikes (segmenti di membrana basale interposta tra deposito e deposito di Ic); limmunofluorescenza mostra molti depositi ma pi piccoli rispetto alla GN post-streptococcica; nelle zone in cui ci sono i depositi i pedicelli dei podociti si fondono. La malattia evolve microscopicamente in 4 fasi: 1. pochi depositi nel versante epiteliale della membrana basale; 2. la membrana basale forma dei nuovi segmenti (senza proliferazione di cellule) con successiva formazione di estroflessioni che si insinuano tra deposito e deposito; 3. le protrusioni circondano completamente il deposito: si determina un ispessimento della membrana; 4. i depositi vengono riassorbiti e residua lispessimento. Col tempo la membrana basale pu tornare alle dimensioni normali. Come detto i depositi della GN membranosa sono pi piccoli ma pi numerosi rispetto alla forma post-streptococcica. Ci pu essere la conseguenza di tre possibili processi: gli Ic si formano in circolo ma precipitano lentamente nel rene; prima precipita lantigene, in un secondo momento precipitano gli anticorpi ed il complemento; lantigene presente a livello renale. Cause di GN membranosa: idiopatica; antigeni neoplastici; da pennicilamina (farmaco che ora non si usa), da sali doro o mercurio; virus dellepatite B: in un soggetto con HBV si ha spesso GN membranosa da Ic (in alcuni casi, ma pi spesso nella infezione da HCV, si pu verificare una GN da crioglobuline); lupus; altre infezioni: EBV, protozoi GN rapidamente progressiva (porta rapidamente a IR) Sinonimi: glomerulonefrite proliferativa extracapillare; glomerulonefrite a semilune. Presentazione clinica: oliguria, anuria, IR talora preceduta da ematuria macroscopica; di solito non ipertensione (che c nella sindrome nefritica) a meno che non si sia verificata una grave ritenzione di liquidi. Aspetto microscopico: rottura della membrana basale con fuoriuscita di fibrinogeno il quale funge da fattore di crescita per lepitelio del Bowman. Il glomerulo schiacciato al polo vascolare perch il polo opposto occupato dalla crescita della semiluna formata da cellule epiteliali e monociti. Questa GN si divide in 3 sottogruppi: 1. 40%: depositi granulari di Ig e complemento parietali e mesangiali. Si tratta in sostanza di una GN post-infettiva particolarmente grave; 2. 30%: depositi di Ig e complemento lineari: la membrana basale stessa che lantigene. Si tratta della sindrome di Good Pasteur: una malattia da ipersensibilit di II tipo (anticorpi anti rene); 3. 40%: nessun deposito immune. Si parla di forma pauci-immune ed associata ad alcune vasculiti tipo la granulomatosi di Wegener che sono ANCA +. La granulomatosi di Wegener pu dare questo quadro o, meno frequentemente, una nefrite interstiziale granulomatosa. Sulla patogenesi di queste forme si sa poco, come d'altronde si sa poco sulla patogenesi di molte vasculiti. GN a lesioni minime Non si fa mai la biopsia ad un bambino per una sindrome nefrosica a meno che col trattamento steroideo la proteinuria non regredisca o recidivi. In questo caso si pone il problema della diagnosi differenziale con la ben pi grave glomerulosclerosi focale diffusa. Microscopicamente si nota solamente la fusione dei pedicelli dei podociti. GN membrano-proliferativa (mesangiocapillare) Questo tipo di glomerulonefrite caratterizzata da un aspetto misto di proliferazione e di ispessimento della membrana basale. Ne esistono varie forme: idiopatica;

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 infettiva: es. per deposito di crioglobuline in seguito ad infezione da HCV nelladulto; altre. Il tipo istologico pi frequente il tipo 1, caratterizzato da un aspetto a binario della membrana associato a bassi livelli di C3 nel sangue. Istologicamente la colorazione silver PAS evidenzia il binario: si tratta di una cellula mesangiale che prolifera tra due strati di membrana basale. GN proliferativa mesangiale Ne esistono di due tipi: con depositi immuni mesangiali: o depositi di IgA (+C3): senza sintomi sistemici: la forma pi frequente tanto che si riscontra in ben il 70% delle biopsie; associata ad artrite, porpora e dolore addominale: sindrome di Schnlein Henoch; o depositi di IgM (+C3): glomerulonefrite post-infettiva in via di risoluzione; nefropatia a IgM (non tutti sono convinti che esista); glomerulosclerosi focale segmentaria in fase precoce; o depositi di IgG (+C3): anticorpi anti DNA+: nefrite lupica in stadio III; febbre e emocultura positiva: endocardite infettiva lenta; senza depositi mesangiali: sindrome di Alport, ematuria ricorrente benigna In alcuni casi si presenta in maniera benigna con semplice microematuria ma in altri evolve verso lIRC. Dal punto di vista istologico si definisce proliferazione mesangiale il riscontro di pi di 3 cellule mesangiali per sezione di 4-5 m. Liperplasia segmentaria, cio non riguarda lintero glomerulo (da non confondere con il termine focale, che significa che la determinata condizione riguarda solo alcuni glomeruli). Glomerulosclerosi focale segmentaria E caratterizzata dalla presenza di sclerosi in alcuni segmenti di alcuni glomeruli. Ne esistono due forme: idiopatica e secondaria (es ad AIDS). Ci sono alcune forme idiopatiche che insorgono in bambini e giovani portando rapidamente a insufficienza renale. Non necessariamente si trovano depositi di IgM. Recidiva frequentemente nel rene trapiantato (40% dei casi con unadeguata terapia). Interessamento renale in corso di malattie sistemiche LES La nefrite lupica si stadia come segue: 1. nessun danno; 2. evidenza di deposito di Ic; 3. proliferazione mesangiale; 4. proliferazione globale. Amiloidosi Si sospetta unamiloidosi renale quando il rene appare ingrandito allimaging. Macroscopicamente si parla di grosso rene bianco perch lamiloide si deposita preferenzialmente a livello dei vasi, specie lafferente, e quindi causa danni ischemici (da cui il colore bianco). Il grasso periombelicale un buon marker di amiloidosi ma non ha un assoluto VPN per cui in caso di sospetto di amiloidosi renale bene eseguire una biopsia. Diabete Il diabete pu causare parecchi tipi di nefropatia e due tipi di glomerulopatia: GN con ispessimento diffuso della membrana basale (membranosa o membrano-proliferativa); GN con noduli mesangiali di Kimmelstiel Wilson. Per quanto riguarda le nefropatie in generale i diabetici sono a rischio di: Pielonefrite: i diabetici sono esposti ad infezioni; Necrosi papillare acuta su base ischemica: si presenta con dolore lancinante ed ematuria; Nefroangiosclerosi su base vasculopatica. Rene grinzo (atrofico) Varianti: Aterosclerotico; Post-glomerulonefrite;

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Post-pielonefrite: la differenza tra la pielonefrite e la nefrite interstiziale che generalmente la pielonefrite batterica, coinvolge anche la pelvi e spesso ha origine ascendente. La nefrite intersitiziale al contrario ha altra eziologia.

Nefriti tubulo-interstiziali Le nefriti interstiziali possono essere acute o croniche, infettive oppure immunomediate, da farmaci o da tossine. In particolare i farmaci maggiormente coinvolti sono: Antibiotici; FANS, Diuretici, Altri: allopurinolo, mezzi di contrasto Quelle da farmaci si caratterizzano per un infiltrato eosinofilo oppure sono forme granulomatose. Le forme croniche sono subdole e probabilmente rendono conto di molte IR. Quando poi si fa la biopsia si nota solo fibrosi intersitiziale e atrofia tubulare senza che si possa risalire alla causa. Concetto importante: la vascolarizzazione del rene ha prima una rete mirabile arteriosa e poi la normale rete capillare. Tutte le arteriole del rene passano per i glomeruli. Le cellule con maggior bisogno di ossigeno sono le cellule epiteliali del tubulo ed esse sono nutrite dai capillari che si dipartono dalla arteriola efferente. Se vi una sclerosi glomerulare o un danno allarteriola afferente meno ossigeno arriva ai tubuli che vanno incontro a necrosi: per questo motivo in fase tardiva difficile capire se il danno ai tubuli sia primitivo o secondario. In caso di shock ipovolemico esistono dei cortocircuiti per cui il sangue by-passa la corticale. Se si riscontra allautopsia un rene in cui la corticale pallida e la midollare congesta si parla di rene da shock (pi precisamente: anemia corticale del rene tipo shock). Non passando il sangue per i glomeruli i tubuli non si nutrono e vanno in necrosi acuta (situazione reversibile). Nel trapianto da cadavere a ricevente il rene quasi sempre ha subito uno shock e va perci incontro a necrosi tubulare acuta (in realt non una vera e propria necrosi, di solito si ha pi che altro perdita dellorletto a spazzola). La necrosi papillare acuta si verifica nel diabete ma le forme pi drammatiche conseguono allabuso del FANS fenacetina o di altri farmaci che si usano nelle malattie infiammatorie croniche dellintestino.

PATOLOGIA DEI MELANOCITI

I melanociti I melanociti sono cellule deputate alla sintesi di melanina a partire dalla tirosina che si trovano sia nello strato basale dellepidermide che in altri distretti. I melanociti originano dalla cresta neurale ma vanno incontro a modificazioni nel corso del loro sviluppo e migrazione. I melanoblasti sono cellule prive di attivit. Essi migrano lungo le terminazioni dei nervi diventando precursori dei melanociti: questultime sono cellule ovoidali, con nucleo grande, in grado di sintetizzare melanina. Una volta localizzatesi nei tessuti di destinazione si modificano e si adattano al distretto in cui si trovano: la maggior parte di loro finisce nello strato basale dellepidermide ma ci sono melanociti anche nel derma, nelle meningi, nelle giunzioni muco-cutanee, nelle cavit orbitali, nellesofago ed in altri organi viscerali. Il melanocita maturo un po diverso a seconda della sede in cui si trova: quello dellepidermide una cellula dendritica con citoplasma chiaro attorno ad un nucleo rotondeggiante con un nucleolo. Al suo interno si trova poco pigmento: esso difatti non deputato allaccumulo della melanina ma alla sua produzione e al trasferimento della stessa ai corneociti. Il melanocita del derma piccolo e senza prolungamenti. Tutti i melanociti presentano al loro interno i melanosomi: essi sono il substrato morfologico dellattivit di sintesi e conservazione della melanina. Lattivit dei melanociti si adatta a stimoli sia interni che esterni: fattori genetici influenzano la colorazione della pelle, in gravidanza gli ormoni determinano unipercolorazione di certi distretti, la cute sopra una ferita pi pigmentata, i raggi UV sono un potente stimolo alla sintesi di melanina Qualora microspicamente si osservino delle cellule con del pigmento al loro interno innanzitutto necessario operare una diagnosi differenziale tra tutti i pigmenti che possono simulare la melanina: emosiderina: reazione istochimica di Pers per dimostrare il ferro; lipofuscine: risultato del catabolismo di strutture endogene; bilirubina; neuromelanina: un pigmento che deriva sempre dalla tirosina ma che segue una diversa via metabolica propria dei neuroni. E responsabile della colorazione della sostanza nigra ma ancora non si chiarito se laccumulo sia fisiologico o sia il risultato di un processo di invecchiamento. Tuttavia qualora la sostanza nigra non si riscontri pi significa che il soggetto colpito da Parkinson in stadio avanzato. Anche i nuclei della base possono accumulare neuromelanina;

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pseudomelanina: responsabile della cosiddetta melanosis coli, una colorazione della mucosa del colon che si riscontra nelle persone che fanno uso di lassativi per laccumulo nei macrofagi di carboni vegetali contenuti nei lassativi stessi. Di melanine ce ne sono di due tipi: eumelanina: segue la normale via metabolica di sintesi; feomelanine: seguono una via alternativa. Sono leggermente diverse dalla eumelanina e sono tipiche delle persone con pelle rossa o dei biondi. Il bilancio tra le due vie geneticamente determinato: non la quantit di melanina che differenzia le varie razze ma il tipo di melanina sintetizzata. A livello della membrana basale si trova un melanocita ogni 4-10 cellule. Il melanocita normale non deve avere dimensioni superiori a quelle del cheratinocita. Un aumento del numero dei melanociti non mai normale. La melanina prodotta immagazzinata nei melanosomi, degli organelli che vengono trasferiti ai cheratinociti. L si trovano dei complessi costituiti da 3-4 melanosomi raggruppati ricoperti da una membrana: questi complessi non sono quindi caratteristici dei melanociti. Anticorpi monoclonali utilizzati nelle colorazione immunoistochimiche specifiche per i melanociti: S100: non specifico del melanocita ma molto sensibile; Gp100: glicoproteina della membrana esterna dei melanosomi; Melan-A; Microftalmia transcription factor (MMF): fattore di trascrizione nucleare per la differenziazione; Tirosinasi. Di fronte ad un insulto i melanociti rispondono per quanto possono incrementando la sintesi di melanina. Superata una certa soglia per proliferano: la proliferazione un importante campanello di allarme. Riassumendo le tappe di risposta ad uno stimolo dei melanociti sono: 1. aumento della sintesi di melanina; 2. cambiamenti morfologici: le cellule non sono pi dendritiche ma aumenta il volume ed il citoplasma (si parla di cellule neviche); 3. iperplasia melanocitaria: essa si pu realizzare in tre modi: a. a singole cellule che si dispongono diffusamente lungo tutta la giunzione dermo-epidermica (iperplasia lentigginosa); b. iperplasia in nidi; c. iperplasia intradermica soprabasale, di tipo pagetoide. Si noti bene che il processo di adattamento, specie se con iperplasia, una importante condizione preneoplastica. Lesioni cutanee ipercromiche Quando liperplasia arriva a formare delle strutture macroscopicamente evidenti, tipicamente in nidi, si parla di neo. Ne esistono tre tipi: nidi localizzati lungo la giunzione dermo-epidermica: nevo giunzionale; nidi nel derma: nevo dermico; nidi nel derma e nella giunzione: nevo composto. Tipi morfologici di cellule neviche: cellule di tipo A (epitelioidi): contorno poligonale. Si trovano nel derma e nella giunzione; cellule di tipo B (linfocitosimili): si trovano nel derma; cellule di tipo C (simil fibroblasti perineurali): si trovano nel derma e nella giunzione. Macroscopicamente le lesioni pigmentate dovute ad un aumento della melanina possono presentarsi in quattro modi: macchie pigmentate: macchie a caff latte, efelidi.; nevi: sono lesioni rilevate o addirittura polipoidi o verrucose. Essi possono essere congeniti (ad alto rischio neoplastico) o acquisiti. Un tipo particolare il nevo displastico; nevo di spitz e lesioni spitzoidi: sono nevi sui generis, borderline tra benignit e malignit; melanoma. Ciascun gruppo pu microscopicamente corrispondere a diverse lesioni. Macchie lesioni pigmentate circoscritte di melanociti basali: macroscopicamente sono delle macchie dovute ad un aumento della melanina ma non ad aumento del numero dei melanociti (es. macchie caff-latte o efelidi); melanosi di Becker: macchia iperpigmentata, spesso ipertricotica. Microscopicamente si nota epidermide con creste allungate, aumento del pigmento ed aumento delle cellule muscolari lisce nel derma. E considerato un amartoma; lentigo solare: una risposta ad un eccesso di esposizione ad UV specie nella razza bianca sopra i 60 anni. Sono macchie iperpigmentate. Microscopicamente si nota una riduzione dello spessore dellepidermide (subatrofia), allungamento delle creste interpapillari, aumento del pigmento. I melanociti sono in numero normale oppure lievemente aumentati. Possono essere presenti atipie citonucleari.

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La lesione non banale: si tratta di lesioni preneoplastiche; nevo lentiginoso solare: grado di danno da esposizione al sole maggiore rispetto al precedente. Si tratta di una proliferazione dei melanociti a livello giunzionale. Rispetto al nevo classico il nevo lentiginoso solare insorge in aree asposte al sole e si associa ad alterazioni microscopiche quali variabilit dello spessore dellepidermide (in un senso o nellaltro), alterazioni della maturazione dellepidermide, fibrosi e diselastosi a livello del derma. Per diselastosi si intende liperespressione di fibre elastiche associata a infiltrato linfocitario cronico con macrofagi pigmentati (melanofagi) che hanno inglobato cheratinociti (compresi i loro melanosomi) necrotici. Questo aspetto conseguente ad un danno che ha comportato la necrosi di alcune componenti dellepidermide con consegunte flogosi cronica con particolari aspetti degenerativi. Questo genere di lesioni sono quindi definite solari sia perch si riscontrano in zone esposte al sole sia perch si associano a modificazioni istologiche tipiche del danno solare; proliferazione intraepidermica solare di melanociti basali con atipie (SIMP ex lentigo-maligna): rappresenta la tappa evolutiva successiva alla lesione precedente. I melanociti basali sono aumentati di numero e presentano franche atipie citonucleari. Nel derma presente elastosi e flogosi. E una lesione a rischio evolutivo tanto da essere considerata una lesione borderline tra lentigo solare e melanoma in situ. Le lesioni che si succedono nelle zone eccessivamente esposte al sole sono perci, in sequenza: o iperplasia dellepidermide (le zone esposte al sole sono tradizionalmente secche); o lentigo solare; o nevo lentiginoso solare; o SIMP; o melanoma. Altre lesioni che si associano alleccessiva esposizione al sole sono i carcinomi basocellulari, la cheratosi seborroica, la cheratosi attinica etc melanosi vulvari: macchia pigmentata della giunzione muco-cutanea. Pu evidenziare una specifica sindrome (s. di Peutz-Jeghers).

Nevi nevocellulari Vi sono due teorie istogenetiche: classica: le cellule neviche sono originate da melanociti basali che con processo di maturazione/migrazione si spostano verso il derma. Man mano che la cellula va verso il basso passa da una morfologia di tipo A, al tipo B e infine al tipo C; il nevo origina da precursori della cresta neurale pluripotente aggregati ai nervi cutanei o di stanza nel derma. Da l le cellule proliferano e si superficializzano. Dal momento che i nevi sono proliferazioni clonali ora come ora essi vengono considerati neoplasie in stadio precoce. La progressione non n obbligata n univoca ed possibile la regressione per la risposta dellospite (nevo di Sutton). Fattori genetici ma soprattutto ambientali influenzano la crescita. Nellambito della cancerogenesi a stadi multipli possibile individuare un percorso sia citologico che istologico: citologico: melanocita -) cellula nevica giunzionale -) cellula nevica atipica -) cellula di melanoma; istologico: lentigene -) nevo -) melanoma. Si ricordi che macroscopicamente il nevo e la lentigine non si distinguono. Lentigo simplex (da non confondersi con lefelide) Macchia regolare, ben circoscritta, di dimensioni di 1-5 mm. Se grande si parla di lentigo profusa. Istologicamente si nota aumento dei melanociti basali, tipici, aumento delle creste interpapillari che sono iperpigmentate. Nevus incipiens (nevo giunzionale lentiginoso): una lentiggine con alcuni nidi di melanociti. Si tratta di una tappa intermedia tra lentiggine e nevo. Nevo nevocellulare Si tratta del classico nevo. I nevi sono suddivisi in base ad una classificazione morfologica che descrive dove si trovano i melanociti e come sono fatti: nevo giunzionale: i melanociti si trovano nella giunzione dermo-epidermica. Possono disporsi in nidi, in uno strato continuo etc; nevo intradermico; nevo composto: sia giunzionale che intradermico. Macroscopicamente si presenta verrucoso. Nella loro storia naturale i nevi giunzionali tendono a scendere nel derma e man mano che i melanociti si approfondano passano dal fenotipo A a quello B e C (si parla di processo di maturazione anche se non necessariamente davvero una maturazione). Quando diventano tutti fusati (tipo C) si parla di processo di neurotizzazione: la lesione diventa una sorta di Schwannoma. Laspetto di zonazione del tutto normale e stigmatizza una crescita benigna. Riassumendo normalmente il nevo non cresce in superficie ma cresce in profondit: se ci non avviene siamo di fronte ad un processo non normale. Si noti che

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siccome le cellule si dispongono a strati nel giudicare un nevo bisogna confrontare i melanociti con quelli dello strato adiacente per verificare che siano omogenei. Un nevo pu essere giudicato benigno se: margini laterali netti; crescita istologica simmetrica; stratificazione e crescita avvengono verso il basso. In alcuni casi si pu riscontrare la tendenza dei melanociti ad andare verso lalto: non si tratta di un aspetto normale ma si pu riscontrare in alcuni nevi benigni specie se linvasione avviene al centro del nevo (aspetto pagetoide); le cellule nello stesso strato sono omogenee; si riscontrano poche mitosi, solo a livello giunzionale e nelle persone giovani; in profondit i melanociti si confondono con le fibre connettivali: un nevo benigno ha contorni sfumati; un altro criterio da valutare la eventuale presenza di atipie: per es. un melanocita basale deve avere un nucleo simile o un po pi piccolo di quello di un cheratinocita Nella pratica in realt non esiste un nevo che rispecchi esattamente questo schema perch si tratta pur sempre di una neoplasia e di conseguenza si giudica nel complesso con una valutazione percentuale. Questo implica per che per quanto attenti si possa essere nel giudicare un nevo comunque c un margine di errore. Un altro elemento importante del quadro istologico del nevo la cosiddetta reazione stromale: poich la proliferazione avviene nello stesso contesto che ha subito i danni che hanno innescato la proliferazione stessa e poich vi una reazione alla crescita dei melanociti possibile riscontrare aspetti peculiari quali la fibroplasia (aumento fibre collagene nel derma) o una certa reazione infiammatoria linfomonocitaria che normalmente non compenetra le cellule melanocitarie (non si tratta quindi di una reazione contro il nevo). Se invece si nota una reazione linfocitaria nel contesto del nevo si di fronte al fenomeno di regressione (reazione immunologica contro il nevo) che induce lapoptosi dei melanociti portando al quadro del nevo di Sutton. Particolari tipi di nevi: nevo giunzionale acrale: si trova a livello delle estremit degli arti. Pi frequente in cinesi e negri, mostra una tipica diffusione pagetoide. Spesso queste lesioni sono di difficile interpretazione tanto pi perch si tratta di zone esposte a traumatismi dove non inusuale il riscontro di unintensa infiammazione; nevo desmoplastico: nevo con esagerato eccesso di collagene nel derma che tende ad oscurare la popolazione melanocitaria. La desmoplasia semplicemente un carattere fenotipico, che si pu associare sia a lesioni benigne che maligne; nevo blu: un tipico esempio di neoplasia congenita. Si parla di nevo blu quando: o vi assenza di melanociti giunzionali; o le cellule sono di tipo dendritico, cio allungate con terminazioni ramificate. Macroscopicamente assomiglia ad un tatuaggio e tende a scomparire con let; nevo con cellule balloniformi: processo degenerativo a livello dei cheratinociti. Non un carattere che indichi benignit o malignit; halo nevus: si caratterizza per un alone prima rosso (flogosi) e poi chiaro (depigmentazione). Riguarda giovani con meno di 20-30 anni e si caratterizza microscopicamente per un denso infiltrato infiammatorio con pochi melanociti. Nevo nevocellulare displastico (atipico) Si definiscono nevi displastici le lesioni diverse da quelle tipiche e che si trovano o vicino ad un melanoma o comunque in soggetti ad alto rischio di melanoma. Si tratta in sostanza di una lesione preneoplastica che, anche se asportata, un marcatore di maggior rischio futuro di melanoma (anche in una zona diversa). Definizione: nevo con morfologia inusuale, con disordine architetturale nella distribuzione dei melanociti e con atipie citonucleari nelle cellule. Anche macroscopicamente si tratta di lesioni che crescono in maniera disordinata con discromie, dimensioni aumentate etc Il 75% dei nevi displastici sono nevi composti, i rimanenti sono nevi giunzionali. I nevi diplastici insorgono spesso in zone non esposte o poco esposte al sole denotando come il fattore UV abbia meno importanza. Microscopicamente in un nevo displastico sono riscontrabili tre ordini di lesioni: disordini architetturali; alterazioni citologiche (atipie citonucleari); reazione stromale esagerata. In base ad una serie di parametri si parla di displasia ad alto e basso grado. Ci che cambia tra i due il rischio di progressione non tanto della lesione eliminata ma di quelle eventualmente ancora presenti tanto vero che in caso di riscontro di atipia di alto grado indicato allargare i margini di escissione. Nevo di spitz e lesioni spitzoidi Queste lesioni formano un capitolo a parte. In passato il nevo di spitz veniva descritto come melanoma benigno perch la veloce cinetica di crescita faceva sospettare un melanoma. Oggi si sa che si tratta di una famiglia di alterazioni con una base genetica diversa rispetto alle lesioni gi viste.

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Insorgono in due picchi di et: giovani con meno di 20 anni e adulti. Microscopicamente queste lesioni sono costituite da grandi cellule epitelioidi e fusate in proporzioni variabili. Alcuni sono benigni, altri tendono a metastatizzare ai linfonodi. Esiste anche il melanoma spitzoide. Clinica: insorgono dappertutto, specie in zone non fotoesposte; sono lesioni acquisite, solitarie, asintomatiche, di colore rosso ma che poi possono diventare sempre pi scure. Esistono forme multiple raggruppate (nevi agminati) o disseminate; di solito rapida crescita. Nevo di spitz Microscopicamente le cellule sono monomorfe (seppur morfologicamente atipiche) e i margini sono netti e nel complesso il nevo si presenta simmetrico e caratterizzato da profonda zonazione. E possibile la diffusione pagetoide centrale alla lesione. Nonostante questo la diagnosi differenziale col melanoma pu non essere semplice. Nevo di spitz atipico Non sono simmetriche, la componente giunzionale differente, disomogenea, con atipie grossolane e con grande numero di mitosi ed altri caratteri atipici. Maggiori sono le atipie pi alto il rischo evolutivo. Per le lesioni ad alto rischio indicata la ricerca del linfonodo sentinella come se fosse un potenziale melanoma. Melanoma maligno Il melanoma, da un punto di vista macroscopico, si presenta caratteristicamente come una lesione asimmetrica, irregolarmente rilevata, disomogenea per colore, in alcuni punti pu essere ulcerata. Tradizionalmente si distinguevano queste neoplasie in melanomi a crescita radiale e in crescita orizzontale perch trattasi di due fasi successive della storia naturale della neoplasia. Infatti i melanociti atipici di cui costituito il melanoma tendono a stare per molto tempo nellepidermide o al pi nel derma papillare superficiale ed a crescere radialmente. Loccupazione di un po di derma papillare comporta solo un lieve avanzamento della malattia. Quando per su una cellula si sovrappongono mutazioni origina un clone che cresce verticalmente (melanoma nodulare). Pi del 60% dei melanomi presenta le stigmate di una diffusione superficiale e di questi solo il 5-10% ha capacit metastatizzante. Daltro canto la percentuale di melanomi nodulari che metastatizza ancora abbastanza modesta aggirandosi sul 10-20 %. In sostanza laspetto morfologico non sempre predittivo delle caratteristiche biologiche della cellula neoplastica. Inoltre i melanomi sono differenti a seconda della sede anatomica di origine. Riassumendo un melanoma ha tre caratteristiche principali: biologia della cellula, sede di origine (ed eventuale esposizione ad UV), aspetto morfologico. Per questo la classificazione delle lesioni tiene conto di valutazioni prognostiche. I melanomi si classificano in: convenzionali. Si dividono a loro volta a seconda dellaspetto istologico: o con componente intraepiteliale pagetoide o lentigginosa (melanoma in situ); o con componente intraepiteliale e invasione del derma (segue stadiazione); convenzionali con caratteri specifici. Esempi: o melanoma solare (lentigo maligna); o acrale; varianti rare. Sul concetto di profondit della lesione si basa la stadiazione (punto T del TNM). Sono stati proposti due modelli: livelli secondo Clark: 1. intraepidermico; 2. occupazione del derma papillare; 3. derma reticolare; 4. invasione dellipoderma; Breslow: considera lo spessore in mm. TNM: T (considera lo spessore della neoplasia): o T1 : < 1 mm o T2 : 1-2 mm o T3 : 2 -4 mm o T4 : > 4 mm Ogni stadio si divide in A = senza ulcerazioni o B = con ulcerazioni (prognosi peggiore) N o N1 : 1 linfonodo coinvolto o N2: 2 4 linfonodi o N3: > 5 linfonodi.

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Ogni stadio N si divide in A = micrometastasi o B = macrometastasi

SISTEMA NERVOSO
Tumori del SNC Concetti introduttivi Differenziazione genetica delle cellule del SNC:

Un altro tipo di cellule presenti nel SNC sono quelle della cosiddetta microglia con attivit macrofagica. Nel SNC non c connettivo. I vasi decorrono liberamente ed una volta che escono dalle meningi penetrano direttamente nel parenchima. In ogni mm3 di parenchima cerebrale ci sono circa 100.000 neuroni. I neuroni sono divisi in base alle loro dimensioni: neuroni grandi: tipici dellarea motoria; neuroni piccoli: tipici dello strato granulare. La differenza tra questi due tipi di neurone st nel corpo cellulare perch entrambi possiedono un neurite e tanti dendriti. Mentre nel dendrite sono contenuti gli organuli cellulari, il neurite una struttura cos specializzata che vi ci sono contenuti solo microfilamenti e microtubuli coinvolti nel trasporto dei neurotrasmettitori da/per la terminazione sinaptica. Il neurone considerato una cellula perenne perch, terminato lo sviluppo del SNC, non va pi incontro a mitosi. Di astrociti ne esistono di due tipi: protoplasmatico: possiede dendriti, avvolge quasi tutto il corpo del neurone per favorire la trasmissione del segnale, per isolarlo elettricamente, per fornirgli le sostanze nutritive (solo molecole semplici), per formare la barriera EE ed infine per formare limpalcatura di supporto del parenchima non essendoci connettivo nel SNC; fibrillare: gli astrociti assumono la classica forma a stella aumentando il contenuto di filamenti intermedi quando spariscono i neuroni ed essi sono deputati a riempire lo spazio vuoto. In sostanza gli astrociti sono anche cellule riparative-cicatriziali. Oligodendrociti: cellule pi piccole e semplici, formano la guaina mielinica dei fasci di fibre nervose (in sostanza costituiscono la sostanza bianca) analogamente a quanto fanno le cellule di Schwann in periferia. Un altro tipo di cellule presenti nel SNC sono le cellule ependimali: trattasi di cellule che tappezzano i ventricoli, che hanno la funzione di passaggio di sostanze trofiche dal liquor ai primi strati nervosi adiacenti alla cavit ed infine che formano la barriera emato-liquorale a livello dei plessi corioidei. I plessi corioidei sono strutture specializzate con un asse di connettivo e vasi rivestito da cellule ependimali che fungono da filtro. Tutte queste cellule si sviluppano funzionalmente a pieno solo dopo il 1 anno di vita per cui anche la pi banale condizione patologica (es. febbre) pu essere grave nel lattante. Istologicamente la corteccia cerebrale formata da vasi e strati paralleli di cellule. La peculiarit della struttura istologica del SNC e delle sue funzioni si riflette nella peculiarit delle neoplasie di questo distretto ed in particolare nel concetto di maligno e benigno: infatti una neoplasia biologicamente benigna, cio che cresce solo localmente, pu essere clinicamente maligna perch la espansione locale pu portare alla compressione di strutture vitali. Inoltre anche tumori che vengono asportati chirurgicamente in toto possono lasciare reliquati permanenti. Per questo la neurochirurgia ha come obiettivo fondamentale quello di essere la meno invasiva possibile. Le neoplasie Il SNC pu essere sede sia di tumori primitivi che metastatici. I primitivi raramente metastatizzano ad altri organi. I tumori primitivi del SNC rappresentano il 9% di tutti i tumori e sono colpite tutte le et (anche se alcuni istotipi sono peculiari di particolari fasce di et). Criteri di malignit: rapida crescita: alcune forme si presentano clinicamente con perdita di funzioni subentranti nel giro di settimane (es. comparsa improvvisa di episodi epilettici, cambio della personalit, perdita di forza);

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 invasione/compressione delle strutture adiacenti; diffusione ad altre parti del SNC attraverso vie anatomiche come il sistema ventricolare o lo spazio subaracnoideo. Quindi la malignit, come detto, non solo un concetto biologico ma anche topografico. Dal punto di vista della sede negli adulti il 70% dei tumori sono sopratentoriali (sopra il tentorio del cervelletto, cio in fossa cranica anteriore o media) ed il rimanente 30% sono sottotentoriali. Nei bambini le percentuali sono invertite. Classificazione: neuroectodermici: o cellule primitive; o cellule gliali (gliomi); o neuroni; neuromesenchima: per mesenchima non si intendono cellule provenienti dal mesoderma. Infatti dalla doccia neurale origina il tubo neurale, le creste neurali ed anche le strutture osse di 2/3 del cranio e le meningi: o meningi; o vasi sanguigni. Istotipi: tumori astrocitici: si differenziano in base alla malignit (alcuni sono maligni, altri meno). In ordine decrescente di malignit: glioblastoma (grado 4) che un tumore indifferenziato e non si sa se derivi da un astrocita o da un oligodendrocita, astrocitoma anaplastico e astrocitoma. Varianti: o astrocitoma pilocitico: fatto da cellule allungate, sottotentoriale, grado 1-2, tipo dei bambini; o xantoastrocitoma pleomorfo: nonostante la morfologia brutta di grado 2. E tipico dei giovani adulti; o astrocitoma subependimale a cellule giganti: tipico tumore associato a sclerosi tuberosa. Grado 2-3; tumori oligodendrocitici: o oligodendroglioma: grado 2; o anaplastico oligodendrocitico: grado 3; tumori ependimali: o ependimoma; o ependimoma anaplastico: o ependimoma mixopapillare: tipico della cauda; gliomi misti; tumori dei plessi corioidei; tumori neuroepiteliali di origine incerta; tumori neuronali e misti neuronali-gliali: ci sono tumori sia con cellule neuronali atipiche che gliali. Non c da meravigliarsi perch la cellula gliale guida la proliferazione del neurone quindi le due cellule si trovano sempre in associazione. Pi che un tumore si tratta di una lesione malformativa-proliferativa: o gangliocitoma: aspetto neuronale preponderante; o ganglioglioma: aspetto gliale preponderante; o ganglioglioma anaplastico; tumori della ghiandola pineale: pineocitoma, pineoblastoma; tumori embrionali: sono fatti da elementi che ricordano cellule embrionali (non staminali!) che si devono ancora differenziare. Sono quasi tutti esclusivi dei bambini. Gli elementi neuronali primitivi sono cellule piccole con alto rapporto N/C. Il pi frequente il medulloblastoma, quasi esclusivamente cerebellare.

MISCELLANEA
Patologia delle articolazioni (dagli appunti di specialit MC IV) Richiami di anatomia e fisiologia normale Definizione di articolazione: complesso di strutture anatomiche che provvedono allunione delle ossa tra loro. Classificazione: sinartrosi: suture, sinostosi, sincondrosi; amfiartrosi: sindesmosi, sinfisi; diartrosi: articolazioni per contiguit. Tra loro pu essere interposto un disco articolare. Le cartilagini in esse contenute hanno una struttura peculiare, non sono semplice cartilagine. Anche losso subcondrale peculiare: il suo metabolismo funzionale alla capsula articolare. La capsula articolare costituita da tre strati: strato fibroso esterno; strato intermedio; strato interno o membrana sinoviale. La vascolarizzazione della capsula articolare e dellosso subcondrale formano anastomosi: si parla di circolo di Hunter.

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Le membrane sinoviali si differenziano in lasse, fibrose e adipose. A volte in una stessa articolazione le componenti sono variamente mescolate. La m. sinoviale costituita da due strati: intima: costituita da due o tre strati di sinoviociti che assumono una morfologia psuedoepiteliale (sono poligonali nonostante siano cellule mesenchimali). I sinoviociti sono di due tipi: tipo A (cellule macrofagiche) con azione catabolica e tipo B (prevalente attivit fibroblastica) di tipo anabolico. Queste ultime infatti secernono le sostanze che si trovano nella sinovia con un turnover medio di una settimana; subintimale: connettivo lasso con linfociti, monociti, plasmacellule, basofili, fibroblasti, cellule mesenchimali indifferenziate e adipociti. Le cellule infiammatorie sono costantemente presenti perch oltre allazione meccanica e secretoria le articolazioni, essendo distretti molto irrorati, hanno una funzione filtratoria (altre superfici filtranti sono rene, mesotelio etc). I distretti filtro sono sedi dove frequentemente si depositano gli Ic. Il liquido sinoviale un filtrato dialitico con p.s. compreso tra 1008 e 1015 g/l, arricchito di mucine (ac. jaluronico) e povero di cellule (v.n. 60-70/mm3). La viscosit alta grazie alla polimerizzazione dellacido jaluronico che avviene in ambiente acquoso: ci d vita ad un cuscinetto lubrificante che inoltre distribuisce uniformemente le pressioni. Tutto ci che modifica la concentrazione di sostanze nel liquido sinoviale modifica la polimerizzazione della. jaluronico: per questo sono importanti lirrorazione adeguata ed il ricambio continuo. Infine le articolazioni sono ricchissime di terminazioni nervose che contribuiscono a fornire al cervello la rappresentazione in tempo reale del nostro corpo. Dal punto di vista istologico la sinovia caratterizzata da una superficie irregolare con evidenti mammelloni, detti impropriamente villi. In realt sono pseudo-estroflessioni perch trattasi di introflessioni che permettono al liquido di arrivare fino al connettivo subintimale (dove vi sono cellule infiammatorie e vasi): ci permette un contatto del liquido sinoviale diretto con vasi e linfociti. Tutti gli stati flogistici esasperano questo aspetto. La cartilagine articolare presenta una struttura che varia a seconda del tipo di articolazione. Si tratta di una cartillagine jalina, dello spessore di 1-3 mm (pi spessa al centro), costituita da vari strati che sono, dalla superficie alla profondit: lamina splendens; strato intermedio; cartilagine calcificata; linea ondulante. Ai margini la cartilagine connessa ad un anello fibroso pericondrale da dove originano i condrociti. La cartilagine poggia su uno strato di osso compatto privo di osteoni. La matrice costituita da fibre collagene di tipo II e sostanza fondamentale (proteoglicani). Patologia delle articolazioni Segni e sintomi: dolore: riflette la stimolazione delle terminazioni nervose capsulari; rossore: riflette langioflogosi; deformazione: riflette lerosione articolare e la perdita dellallineamento. La causa unalterazione dei meccanismi di ricambio; limitazione del movimento: un meccanismo di difesa per non peggiorare il danno in un momento in cui i meccanismi omeostatici sono compromessi; lesioni extra-articolari. La capacit di riassorbimento del materiale flogistico dipende dalla integrit dei meccanismi a ci preposti. Patologie: lesioni traumatiche: sono le pi frequenti: o contusioni; o distorsioni: esitano in lassit ligamentose; o lussazioni; o fratture articolari, emartro: comporta lorganizzazione con tessuto di granulazione (panno) che esita in fibrosi; o rottura di legamenti, menischi etc : corpi liberi nellarticolazione che possono causare danni. processi infiammatori (artriti): a volte evolvono in processi degenerativi. Le artriti si dividono in infettive e reumatiche (amicrobiche) su base immunopatogenetica. Alcuni esempi: o artrite acuta sierofibrinosa: caratterizzata da angioflogosi con edema articolare e produzione di liquido abbondante, fluido e torbido. Si trovano nel liquido linfociti, neutrofili, sinoviociti e proteine (analogamente ad un essudato). A livello della membrana sinoviale vi unipercellularit per aumento soprattutto della componente flogistica. Successivamente lorganizzazione della fibrina determina la formazione del panno (tessuto di granulazione); o artrite purulenta; o forme croniche specifiche: la pi frequente lartrite/sinovite da TBC. Si distinguono 4 fasi: sierofibrinosa: si tratta di un evento di accompagnamento determinato dagli Ic (paraTBC);

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produttiva fungosa: laspetto a fungo dovuto alla formazione di tubercoli con cellule epitelioidi; caseosa (ora poco frequente), miliare; processi degenerativi (artrosi): a volte si complicano con infiammazioni; artropatie dismetabolitiche (es. gotta); lesioni congenite.

Artrite reumatoide Definizione: malattia cronica infiammatoria che coinvolge pi tessuti, principalmente le articolazioni (tuttavia non una malattia esclusiva delle articolazioni anche se quella articolare la sintomatologia prevalente). Lesioni extra-articolari: noduli reumatoidi pluridistrettuali, cuore, arterie, polmoni, milza, linfonodi, occhio, amiloidosi. Le lesioni articolari evolvono, da un punto didattico, in tre fasi: 1. fase sinoviale: danno limitato alla membrana sinoviale; 2. fase sinoviale-cartilaginea: coinvolgimento della cartilagine; 3. fase anchilosante: riassorbimento del tessuto cartilagineo e blocco della articolazioni. Le tre fasi si continuano sia da un punto di vista spaziale che temporale. APPUNTI PRESI DURANTE UNAUTOPSIA Endocardite Lendocardite difficilmente si impianta su una valvola normale. E necessaria unarea di disepitelizzazione con impianto di trombi piastrinici che fanno da nido alla crescita dei batteri. Sono sufficienti poche piastrine, non sono necessari grossi trombi. Un importante fattore di rischio di endocardite laorta bicuspide: funziona perfettamente ma i lembi sbattono male per cui si creano aree di disepitelizzazione. Perch si impiantino i batteri sufficiente una batteriemia causata da danni relativamente modesti che in altre situazioni sarebbero del tutto trascurati. Dove si annidano i batteri sono richiamati neutrofili che liberano enzimi litici creando un danno. Inoltre aumenta la deposizione piastrinica e si formano vegetazioni trombotiche settiche. Il concetto di vegetazione fondamentale perch possono essere viste con lecocardio. Riassumendo lendocardite caratterizzata dalla presenza di vegetazioni e dalla perdita di sostanze valvolare. Fattori di rischio: valvola bicuspide; prolasso della mitrale; insufficienza aortica degenerativa; una volta il principale fattore di rischio era il reumatismo valvolare. Esso si caratterizza per: o lembi ispessiti; o fusione delle corde tendinee le quali sono anche ispessite; o lembo posteriore della mitrale retratto; protesi. Limpianto dei germi pi che sui lembi avviene a livello dellanello di sutura; chirurgia delle cardiopatie congenite che molto spesso configurano limpianto di patches; uso di droghe: caratteristicamente causa endocardite a livello della tricuspide, una malattia altrimenti molto rara. I germi principalmente implicati sono stafilococchi e streptococchi saprofiti di cute e mucose. Oltre ai danni a carico della valvola un serio rischio dellendocardite rappresentato dalle embolizzazioni di vegetazioni che possono causare infarti multipli (particolarmente frequenti quelli splenici). Leffetto delle embolie sistemiche duplice: da un lato causano infarti, dallaltro disseminazione settica (es. broncopolmonite infartoide). A livello della valvola aortica linfezione pu propagarsi e fistolizzare con conseguente formazione di shunt tra cavit cardiache. Se si impianta su una protesi lendocardite pu causare distacco a livello dellanello di sutura. In realt a volte nelle protesi biologiche vi pu essere un certo danno anche a livello dei lembi valvolari, seppur fissati in formaldeide. Cisti urinose Nellanziano possono essere su base arterosclerotica. La arterosclerosi causa un danno ischemico con conseguente stenosi di un dotto collettore. Il tratto a monte si riempie di urina e si forma una cisti. Le cisti urinose nellanziano devono perci essere messe in relazione alla nefroangiosclerosi. Infarto splenico Linfarto splenico un infarto bianco di aspetto triangolare al taglio perch la milza caratterizzata da un circolo terminale.

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Linfarto splenico settico pu causare ascesso e rottura di milza: i pazienti con endocardite vanno monitorati per capire se sia consigliabile una splenectomia. Protesi biologica La vera complicanza della protesi biologica la distrofia calcifica, lendocardite rara. Il trattamento in gluteraldeide fa s che il lembo valvolare: si sterilizzi; muoiano tutte le cellule: la valvola perde propriet antigenica; il collagene si stabilizzi formando legami crociati. La membrana di una cellula necrotica per non impermeabile al calcio interstiziale, 10.000 volte pi concentrato: una quantit enorme di calcio entra nella cellula dove trova fosfolipidi. La reazione tra calcio e fosforo crea fosfato di calcio. Il processo di calcificazione molto pi accellerato nel giovane che nellanziano il quale va incontro invece a distrofia calcifica della valvola dovuta probabilmente al trasferimento di calcio dalle ossa osteoporotiche. Non si sa bene per perch negli anziani le bioprotesi vadano incontro a degenerazione pi lentamente. Nuove ricerche sono atte alla rimozione con solventi dei fosfolipidi dalle bioprotesi. Dolore addominale nel cardiopatico Cause: distensione della capsula epatica da stasi; gastrite emorragica da stasi nella mucosa gastrica; eventuali infarti dei visceri addominali. I diverticoli intestinali sono sede di infiammazione: se c un focolaio batterico esso pu instaurare la batteriemia alla base di unendocardite. CASO CLINICO: una autopsia Descrizione del caso Autopsia di un soggetto ricoverato il 18/8 e deceduto il 4/9. Il soggetto aveva 24 anni ed era affetto da sindrome di Down (la pi frequente sindrome malformativa associata a difetti cromosomici). Entra in ospedale per artrite settica, sospetta sepsi, al ricovero si presentava in stato soporoso e febbrile. La febbre si mantenuta per tutto il ricovero. Dal punto di vista anamnestico si segnala: Cardiopatia congenita per la quale stato operato allet di un anno: si tratta della tetralogia di Fallot, particolarmente frequente tra i soggetti con sindrome di Down. Essa una cardiopatia cianogena (cio con ipoafflusso polmonare sostenuto da shunt dx - sx) caratterizzata da ipertrofia del ventricolo destro e dalle seguenti tre anomalie: o difetto del setto interventricolare. La parte superiore del setto muscolare quello dove si former il fascio di His. Se non si forma bene vi sar anche un difetto di conduzione. In realt la pars membranacea del setto, non quella muscolare, che pi spesso presenta dei difetti di chiusura; o aorta a cavaliere. Nel caso in esame il difetto era di grado lieve; o stenosi del tratto di efflusso del ventricolo destro; o (difetto del setto interatriale: pentalogia di Fallot). Nel soggetto in esame alla tetralogia si associava un difetto delle valvole AV. 2000: intervento per grave difetto dellarticolazione del ginocchio. Durante la degenza si segnala: Ecocardio: piccolo difetto del SIV residuo in sede subaortica con lieve shunt sx dx. Prolasso mitralico. Lieve insufficienza mitralica e tricuspidale. Lieve insufficienza aortica. Funzionalit conservata. Non segni certi di endocardite infettiva (leggi vegetazioni n.d.r.); Emoculture: tutte risultate negative; RX: addensamenti disomogenei; Esami del sangue: grave anemia, pancitopenia, ipofibrinogenemia; Iperpiressia (41 C); In 10^ giornata emotorace a sinistra. Quesito allanatomo-patologo: la diagnosi clinica di shock settico e MOF corretta? Qual il focolaio di partenza? C endocardite batterica? Riscontri pi frequenti nelle trisomie 21 ritardo mentale: Q.I. mai superiore a 50. Esso varia in funzione del fatto che ci si trovi di fronte ad una s. di Down classica, ad una traslocazione di parte del cromosoma 21 (8-9 %) per cui la trisomia riguarda solo una parte dei geni del cromosoma (la parte del cromosoma maggiormente responsabile delle caratteristiche della malattia la

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porzione distale del braccio lungo) oppure ad un mosaicismo. In particolare la persona affetta da mosaicismo presenta i caratteri fenotipici meno accentuati; difetti cardiaci congeniti specie per difetto di formazione o regressione dei cuscinetti endocardici; ipotonia muscolare; ernia ombelicale; stenosi intestinale; facies caratteristica; predisposizione allinsorgenza di leucemia sia linfo che mieloblastica; se superano i 40 anni di et (cosa non frequente) sviluppo precoce di Alzheimer a causa di perdita di neuroni specie a livello frontale; frequenti e ripetute infezioni, specie a livello polmonare, per deficit immunitario. Si tratta di infezioni ben pi serie delle classiche infezioni delle vie aeree superiori che colpiscono tutti i bambini. Sono causate da un deficit della risposta T, verosimilmente per difetto di cooperazione tra T, macrofagi e B. Inoltre predisposizione a malattie autoimmuni. L80% di queste persone muore entro i 30 anni. Autopsia Cuore: marcata ipertrofia del ventricolo destro. Si notano aderenze fibrose pericardiche secondarie allintervento chirurgico. Ipoplasia polmonare con stenosi valvolare. Sepimentazione irregolare della mitrale che risulta avere tre lembi i quali si presentano prolassati ed ispessiti con alterazioni retraenti di tipo distrofico. Non segni di endocardite. Articolazioni del ginocchio: flogosi aspecifica. Piccole emorragie e trombi. Niente di tipo settico. Midollo emopoietico: viene esaminato a causa del dato clinico di grave pancitopenia. La cellularit midollare appariva normale. Tuttavia i precursori eritrocitari erano molto ridotti cos come quelli della serie mieloide. Normali megacarioblasti. Presenza di grandi cellule macrofagiche con aspetti di eritrofagocitosi e citofagocitosi: ci giustifica la citopenia periferica. I linfonodi del mediastino e delladdome risultano ingranditi. Istologicamente si presenta una marcata istiocitosi sinusale: gli istiociti sono le stesse cellule eritrofagiche e citofagiche. Limmunoistochimica conferma la positivit al CD68+, marker dei monociti. Non riscontrabili cellule leucemiche che possano fare pensare ad una leucemia mieloide acuta di tipo mielo-monocitico. Inoltre non vi dimostrazione di clonalit. Polmone sinistro: emotorace. Polmone atelettasico secondario allemoraggia. Istologicamente presenza di trombi nei piccoli vasi: il soggetto ha avuto una CID. Segni di ipertensione polmonare (secondaria al difetto cardiaco). Anche negli alveoli si trovano le cellule macrofagiche anomale. Si riscontra inoltre la presenza di microtrombi di fibrina nel microcircolo del cervello, dei polmoni, dei reni, della milza e del fegato con associati microinfarti. Malattie associate alla CID Si tratta di un lungo elenco. Pi frequentemente la CID scatenata da infezione da G -, da neoplasie con secrezione di mucosostanze che vengono immesse in circolo e innescano il meccanismo intrinseco della coagulazione; da grandi traumatismi o da ustioni e complicanze ostetriche. La liberazione di citochine in corso di CID richiama ed attiva i macrofagi. Disordini delle cellule istiocitarie Le malattie degli istiociti possono essere di due tipi: neoplastiche: linfomi a cellule dendritiche, linfomi a cellule di Langherans, leucemia mielo-monocitica non neoplastiche: istiocitosi a cellule di Langherans, sindrome emofagocitica, linfoadenopatia di Rosai-Dorfman, tesaurismosi Leritrofagocitosi non un carattere specifico potendosi riscontrare sia nei disordini neoplastici che non neoplastici. Per definire delle cellule come neoplastiche due sono gli elementi indispensabili: dimostrazione di clonalit e presenza di chiare atipie morfologiche. Le forme non neoplastiche si dividono in due gruppi : da accumulo (tesaurismosi): sono conseguenti ad un difetto enzimatico di metabolizzazione di lipidi complessi. Si trova un accumulo in tutti gli organi e specie in quelli emopoietici di macrofagi pieni di sostanze che non riescono ad essere digerite. Un esempio la sindrome di Gaucher ma ne esistono varie forme che si differenziano tra loro per il tipo di sostanza accumulata. Poich le cellule macrofagiche elaborano citochine laspetto istologico di queste malattie caratterizzato da macrofagi ripieni di una sostanza insieme ad altre cellule di accompagnamento (addirittura a volte si formano granulomi); altre: proliferazioni policlonali il cui meccanismo di induzione di vario tipo. Tra esse ricordiamo: o istiocitosi a cellule di Langherans (istiocitosi X): la forma pi eclatante; o malattia di Chester-Erdhen: colpisce ossa, SNC, polmone; o sindrome emofagocitica: una malattia sistemica;

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linfoadenopatia di Rosai Dorfman.

Sindrome emofagocitica Il soggetto era colpito da questa sindrome. Definizione: gruppo di malattie con una base unificante costituita da una proliferazione di istiociti emofagocitici che possono essere presenti in tutti gli organi ematopoietici. Le manifestazioni sono sistemiche, il decorso clinico fulminante e la mortalit alta. Possono innescare la proliferazione infezioni, specie virali, in soggetti con immunodeficienza. In corso di infezione da EBV la comparsa di immunoblasti circolanti complica la diagnosi. Anche alcuni linfomi si complicano con istiocitosi non neoplastiche. Caratteri clinici: febbre, epatosplenomegalia, rash, linfoadenopatia, pancitopenia e CID. Esistono anche forme familiari dovute ad un difetto dei T citotossici: il sistema immunitario diventa iperattivo per la incapacit di attivare una risposta efficace contro agenti infettivi. A livello del midollo emopoietico la malattia caratterizzata da: iperplasia istiocitaria con numerosi istiociti/fagociti con evidenza di emo e citofagocitosi; granulomi con cellule giganti plurinucleate; plasmacitosi, aumento degli immunoblasti; riduzione della serie eritroide e mieloide, iperplasia della serie megacariocitaria. Malattia di Rosai Dorfman Istiocitosi sinusale con massiva linfoadenopatia, specie a carico dei linfonodi cervicali. Anche altri organi possono essere colpiti. Si osservano sempre manifestazioni sistemiche di accompagnamento perch queste cellule rilasciano citochine: febbre, leucocitosi, VES elevata, iperglobulinemia. Il quadro istologico assomiglia alla sindrome emofagocitica per le cellule sono S100+ e non S100-. Istiocitosi X Malattia da proliferazione delle cellule di Langherans. Ne esistono tre forme principali: granuloma eosinofilo: caratterizzato da lesioni ossee ma ne esiste anche una forma a localizzazione polmonare primitiva (istiocitosi polmonare primitiva) con infiltrazioni nodulari interstiziali diffuse; malattia di Hand-Schuller-Christian: multifocale, con tipiche lesioni osteolitiche, caratteristica dellinfanzia; malattia di Letter-Siwe: diffuso infiltrato tessutale.

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