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UVEITI
IN ETÀ PEDIATRICA
Uveiti ed altre flogosi oculari

Nell’infanzia si possono osservare manifestazioni patologiche uveali non infiammatorie


legate a patologie sistemiche. Questo è il caso di infiltrati leucemici iridei che si presen-
tano come eterocromie iridee, ipoemi spontanei, glaucomi o ipopion. Nei paesi tropicali
si possono trovare interessamenti coroideali in bambini affetti da limfoma di Burkitt,
patologia strettamente legata al Virus Epstein-Barr, e che spesso accompagna la sin-
drome da immunodeficienza acquisita. Ipoemi spontanei legati a patologie del tratto
uveale possono riscontrarsi in patologie quali lo xantogranuloma giovanile (vedi figura),
il medulloepitelioma ed il retinoblastoma; spesso si può associare un glaucoma.

Caso di un bambino di 2 anni affetto da xantogranuloma giovanile

Le uveiti vere sono responsabili di circa il 20% dei casi di cecità nel Nord America ed
in Europa e del 25% nei paesi in via di sviluppo. Nel bambino le uveiti sono circa dieci
volte meno frequenti che nell’adulto, tuttavia i bambini tendono ad aver forme più gravi
e croniche, risentendo di una percentuale più alta di complicazioni e di casi di cecità.
Anche nel bambino le uveiti seguono criteri classificativi analoghi a quelli dell’adulto:
granulomatose e non granulomatose; anteriori, intermedie e posteriori; infettive e non
infettive; acute e croniche; primitive e secondarie.
Tra le forme acute sono frequenti quelle traumatiche: di solito l’anamnesi è positiva per
un trauma contusivo. I sintomi sono dolore, fotofobia e arrossamento oculare. L’oftal-
mologo deve assicurarsi che la patologia sia limitata al segmento anteriore.
Uveiti anteriori acute possono accompagnare nel bambino infezioni virali generali quali
mononucleosi, morbillo, varicella; a volte può essere presente una cheratite con lesioni
corneali fluorescino positive. Altre cause più rare di uveite anteriore acuta nei bambini
sono: la sindrome di Behçet, la sindrome di Reiter, rarissima la spondilite anchilosante
(fattore reumatoide negativo, ANA negativo, positivo l’HLA B27).
Sebbene nei bambini affetti da uveite, così come per gli adulti, vada sempre esclusa
la possibilità di essere di fronte ad un’eziologia infettiva o a sindromi mascherate (ma-
squerade syndromes), più frequentemente un’uveite secondaria nel bambino è legata
ad una malattia reumatica ed in particolare all’artrite giovanile idiopatica (JIA) che col-
pisce 80-90 bambini su 100.000.

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Uveiti in età pediatrica

Nell’inquadramento della JIA bisogna seguire i criteri dell’ “International League of As-
sciations for Rheumatology”. Da un punto di vista clinico l’artrite idiopatica giovanile
può essere suddivisa in due sottogruppi principali, oligoarticolare e poliarticolare, ba-
sandosi sul numero delle articolazioni coinvolte nei primi 6 mesi e sulla presenza o
assenza di febbre (JIA sistemica). A loro volta, nelle forme poliarticolari si distinguono
quelle con assenza, da quelle con presenza del fattore reumatoide; nelle oligoarticolari
si distinguono alcuni sottotipi a seconda che dopo i primi 6 mesi vengano coinvolte più
di 4 articolazioni, sempre con fattore reumatoide negativo. In un gruppo a parte sono
considerati i pazienti con psoriasi, in un altro ancora quelli con artrite associata ad HLA
B27 ("enthesitis-related arthritis"). L’uveite rappresenta il coinvolgimento extraarticola-
re più frequentemente riscontrato nei bambini affetti da JIA, e può presentarsi in forma
acuta anteriore, ricorrente anteriore, cronica anteriore o sotto forma di uveite anteriore
con vitreite; la forma più frequente è l’uveite cronica. Si tratta più spesso di un’uveite
cronica bilaterale e rappresenta più del 30% delle uveiti infantili, colpisce maggiormen-
te il sesso femminile, l’80% dei casi al di sotto dei 15 anni con un picco fra i 5 e i 10 anni
di età. Tradizionalmente queste uveiti anteriori sono considerate non granulomatose,
ma sempre più spesso sono riportati casi di uveiti anteriori granulomatose associate
a JIA.
La complicazione più importante delle uveiti associate a JIA è la perdita o un deficit
significativo della vista (dal 3% al 66% dei pazienti affetti) e sono tanto più frequenti e
gravi quanto più breve è il tempo intercorso fra la diagnsi di JIA e la comparsa di uvei-
te. In una ampia casistica riportata da Sabri e coll. (2008), due terzi degli occhi affetti
da uveite presentano complicazioni: cataratta (23,2%), sinechie posteriori (21,8%),
glaucoma (16,9%), cheratopatia a bandeletta (14,1%), con o senza edema maculare
(5,6%).

L’immagine a sinistra e quella centrale si riferiscono a due casi di uveite anteriore cronica recidivante relativi
a ragazze affette da diversi anni da ARJ; si osservano sinechie fra iride e cristallino, refrattarie all’instillazione
di midriatici; è presente una cataratta complicata dovuta sia ai fatti flogistici recidivanti che a cause iatrogene.
Nell’immagine a destra cheratopatia a bandeletta, afachia chirurgica, glaucoma secondario.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Nonostante questi dati, il 90% dei pazienti conserva una buona acuità visiva, pro-
babilmente per un aggressivo utilizzo di corticosteroidi locali, un uso prudente della
chirurgia, un approccio multidisciplinare nel trattamento, che implica anche l’utilizzo
degli antagonisti del fattore di crescita tumorale (TNF) fra cui gli anticorpi monoclonali
infliximab e adalimumab, la proteina di fusione anticorpo-recettore etanercept. Il trat-
tamento delle uveiti è un tema molto dibattuto, in particolare nell’infanzia, ed è oggetto
di numerose ricerche e di studi clinici. I cortisonici e gli immunosoppressori tradizionali
(metotrexate, azatioprina, micofenolato mofetil) continuano a rappresentare i farmaci
di prima linea nella terapia immunosoppressiva del bambino, ma gli inibitori del TNF-
α vanno assumendo un ruolo sempre più importante soprattutto nel trattamento delle
forme croniche di uveite refrattarie alla terapia tradizionale.
Le uveiti anteriori croniche sono molto insidiose nel bambino perchè possono proce-
dere per anni senza una sintomatologia eclatante, ritardando la diagnosi, ed i bambini
più piccoli spesso non sono in grado di riferire i propri sintomi. Talvolta il primo segno
apprezzato dai genitori è uno strabismo per un deficit visivo di lunga durata. È pertan-
to consigliabile, nei bambini a rischio, soprattutto bambine affette da artrite idiopatica
giovanile, eseguire dei controlli oculistici periodici, ogni tre-sei mesi.
La forma di artrite acuta febbrile e la forma poliarticolare raramente si associano ad
iridociclite.
Meno frequenti sono anche le uveiti anteriori croniche da sarcoidosi, ed iridociclite ete-
rocromica di Fuchs, così come le forme infettive da tubercolosi e sifilide.
Nel bambino non è infrequente il riscontro di una parsplanite bilaterale anche se asim-
metrica nell’esordio; il più delle volte anche l’occhio più colpito non mostra segni flogi-
stici esterni, talvolta dolore.
Le uveiti posteriori nel bambino sono dovute più frequentemente al Toxoplasma Gondii
per lo più nella forma congenita, più rara nei paesi occidentali, dove la prevenzione è
più attenta, ma ancora presente significativamente nei paesi sottisviluppati. Nei bam-
bini e nei ragazzi non sono rari i casi di toxoplasmosi acquisita.
Altre cause di uveite posteriore infettiva, per infezione congenita o acquisita, sono rap-
presentate da virus neurotropi, batteri, miceti. L’uveite da Toxocara canis è più diffusa
nei paesi in via di sviluppo.
Nelle pagine seguenti mostriamo tre casi di uveite, accomunati dall’aver interessato tre
bambini di sesso maschile compresi in una stretta fascia di età (4-6 anni) per altro in
buone condizioni di salute, tutti HLA B5 –. L’uveite, in tutti i casi monolaterale, presen-
tava analoghe caratteristiche cliniche: comparsa di una leucocoria monolaterale per
una imponente e densa vitreite, grave deficit visivo (< 3/50), ottima risposta alla terapia
cortisonica ed immunossoppressiva. In tutti e tre i casi dopo un settimana di terapia
era possibile osservare una lenta e parziale regressione della torbidità vitreale che
rendeva possibile l’oftalmoscopia del fundus. L’esame fluorangiografico evidenziava
una vasculite retinica, il leakage dai capillari interessava tutti i quadranti, dalla media
e all’estrema periferia; iperfluorescenza della papilla; integri i grossi vasi e i capillari
retinici delle arcate, assenza di edema maculare. La flogosi si è risolta completamente,
con un completo recupero visivo (10/10) dopo tre mesi di terapia farmacologica ed un
trattamento antiambliopico. Trattasi di 3 casi inusuali di uveite intermedia caratterizzati
dalla intensa torbidità vitreale e dalla capillarite.

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Uveiti in età pediatrica

1° caso di un bimbo di 6 anni e mezzo d’età giunto alla nostra osservazione con una torbidità vitreale in-
fiammatoria che rendeva impossibile l’esplorazione del fundus in OD. L’esame ecografico evidenziava echi
vitreali, retina aderente, visus 1/50; OS di norma, visus 10/10.
L’immagine a colori in alto si riferisce al quadro in via di miglioramento dopo una settimana di terapia anti-
flogistica: si intravede il fundus di OD, l’esame FAG evidenzia un’iperflurescenza della papilla ed un aspetto
diffuso di vasculite, in particolare capillarite. Immagini in basso: al terzo mese di terapia la flogosi appare
risolta ed il visus di OD è di 10/10.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

2° caso, analogo al precedente, di un bambino di 6 anni giunto alla nostra osservazione con un quadro di tor-
bidità vitreale monolaterale che impediva l’osservazione oftalmoscopica del fundus in OS (in alto l’immagine
a colori e l’ecografia). Dopo terapia antiflogistica, la FAG mostra il quadro in fase di regressione, le immagini
a colori in basso la remissione.

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Uveiti in età pediatrica

3° caso, analogo ai due precedenti, relativo ad un bimbo di 4 anni d’età presentatosi con torbidità vitreale
infiammatoria monolaterale che non lascia apprezzare nessun particolare del fundus (immagine a colori in
alto affiancata dall’immagine ecografica). Le immagini al centro e quella in basso a destra mostrano la pro-
gressiva regressione della flogosi con la terapia antiflogistica. L’OS è di norma: figura in basso a sinistra.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Le immagini FAG qui sopra si riferiscono all’OD del caso precedente in fase di regressione.
La FAG qui sotto mostra l’OS sano dello stesso paziente.

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Uveiti in età pediatrica

Caso di un bambino di 6 anni affetto da toxoplasmosi acquisita con uveite posteriore in OD; l’immagine in alto
mostra un focolaio di corioretinite all’interno dell’arcata temporale superiore, l’edema si estende ad interessa-
re il quadrante superotemporale della macula; è presente una discreta reazione vitreale.
OS: di norma.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

La particolarità dell’uveite nel bambino è dovuta alle specifiche caratteristiche biologi-


che e patogenetiche proprie dell’età, oltre alla difficoltà dell’approccio diagnostico che
può richiedere l’osservazione in narcosi. Un altro aspetto peculiare è che si tratta di
pazienti colpiti dalla patologia uveitica quando il loro organismo è ancora nella fase di
sviluppo. Non bisogna sottovalutare le ripercussioni sull’accrescimento in altezza per
terapie corticosteroidee prolungate. Nelle uveiti dell’infanzia, in particolare nel periodo
plastico, i fatti flogistici possono rappresentare un fattore ambliopigeno mediante un
meccanismo di deprivazione monolaterale o bilaterale. Ugualmente ambliopigeno può
risultare un bendaggio terapeutico, come può accadere in caso di ulcere corneali. Se
il fattore deprivativo dura a lungo, oltre al deficit dell’acuità visiva si possono instaurare
turbe della visione binoculare e strabismo.
Nelle forme di uveite monolaterale il trattamento richiede un attento controllo ed una
eventuale terapia occlusiva o penalizzante dell’occhio controlaterale sano.
Si deve sottolineare che il deficit visivo nel bambino affetto da uveite non è solo dovu-
to agli esiti stabilizzati ed irreversibili della patologia, come ad esempio una cicatrice
corio retinica maculare da toxoplasmosi, ma anche ad una componente ambliopica da
deprivazione occorsa durante la fase acuta della flogosi e di difficile valutazione.

Caso di un bambino affetto da pseudocoloboma in OS per toxoplasmosi congenita (4° mese di età gesta-
zionale); il bimbo è stato seguito sin dalla nascita ed è stato trattato con terapia antiambliopica (occlusione
dosata di OD). All’età di 5 anni: OD sano (visus 10/10), OS affetto (4/10).

È per questo motivo che nelle patologie organiche che insorgono durante i primi anni
di vita, periodo critico dello sviluppo dell’apparato visivo, una volta risolto il fatto acuto,
è indispensabile un trattamento antiambliopico ben dosato. A volte si ottengono risul-
tati insperati anche in presenza di esiti organici significativi.

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ALTRE PATOLOGIE
– MISCELLANEA –
Uveiti ed altre flogosi oculari

A sinistra: caso di un bimbo di 6 anni con esiti di ulcera corneale stafilococcica indotta da una blefarite; a
destra: leucoma corneale, esito di una ferita perforante in un bimbo di 4 anni.

Caso di linfangioma paralimbare in un ragazzo di 16 anni, da non confondere con una episclerite.

Immagini di cheratopatia da adenovirus: tipici gli infiltrati nummulari. A destra: gli infiltrati sono accompagnati
da neovasi al limbus superiore.

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Altre patologie – Miscellanea –

2 casi di cheratopatia per distrofia congenita, non flogistica.

2 casi di glaucoma congenito. A sinistra: tipiche strie di Habb in un bambino di 10 mesi con glaucoma con-
genito. A destra: buftalmo con grave edema corneale in un bambino di 40 giorni prima di essere sottoposto
ad intervento di trabeculotomia.

Caso relativo ad un bimbo di 3 anni con quadro di flogosi del segmento anteriore di OD per Xantogranuloma
giovanile (pseudouveite anteriore).

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di un ragazzo con visus di norma in entrambi gli occhi. Le immagini evidenziano in midriasi la persisten-
za di residui della membrana di Wakendorf, residui di pigmento sulla cristalloide anteriore di un cristallino, per
altro perfettamente trasparente ed in situ

Caso di sindrome di Marfan: si osserva in entrambi gli occhi la mancanza del cristallino, lussato sponta-
neamente in camera vitrea; il forame pupillare è occupato da vitreo con pigmento irideo che simula residui
embrionari della membrana di Wakendorf.

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Altre patologie – Miscellanea –

Caso raro di una trombosi bilaterale della vena centrale della retina per flogosi infettiva, endogena, da agente
patogeno giunto da un focolaio di prostatite e cistite batterica. L’immagine a colori si riferisce all’OS. La FAG
in particolare evidenzia la natura flogistica della vasculopatia.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di un uomo di 62 anni con embolo che occlude la branca superotemporale dell’arteria centrale della
retina in OD, prima e dopo embolisi mediante yag-laser: si osserva una pronta ricanalizzazione del lume
vasale, seguita dal recupero del visus e del campo visivo.

Caso di degenerazione maculare senile in entrambi gli occhi.

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Altre patologie – Miscellanea –

Edema papillare non infiammatorio: stasi in un giovane paziente con ipertensione endocranica per neofor-
mazione cerebrale.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

OD: papillite ischemica in un uomo do 45 anni, dia-


betico; all’esame FAG si osserva il deficit di perfu-
sione della coroide peripapillare. OD visus < 1/10.

Grave deficit visivo e perimetrico di OD in una donna di 68 anni affetta da fenomeno di Raynaud, livedo re-
ticularis, positività degli anticorpi anti fosfolipidi, VES 98, sclerosi multipla. Paziente con sospetta sindrome
di Horton.

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Altre patologie – Miscellanea –

Irregolarità della morfologia papillare per presenza di drusen in un bambino di 7 anni. Si tratta di forme con-
genite che non hanno effetto sul visus. Le drusen mostrano una caratteristica autofluorescenza.

Drusen profonde della papilla: in entrambi gli occhi il visus è di 10/10. Anche in questo caso l’autofluorescen-
za aiuta a formulare la diagnosi.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di un ragazzo di 18 anni a cui, all’età di tre anni, era stata diagnosticata sindrome di Coats, trattata con
crioterapia. L’essudato maculare riassorbito ha lasciato come esito una piccola chiazza di distrofia corioreti-
nica pigmentata. L’immagine in basso mostra l’ampia cicatrice corioretinica con reazione pigmentaria, esito
del pregresso criotrattamento transclerale.

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Altre patologie – Miscellanea –

Caso di un uomo di 28 anni: le immagini a colori del fundus, l’esame FAG e l’OCT dell’OS mostrano un colo-
boma della papilla ottica (“Disc Optic Pit”) ed edema maculare.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di Optic Disc Pit in un bambino di 8 anni.

Caso di un bimbo di 1 settimana di età; l’immagine mostra una displasia della papilla tipo “morning glory
syndrome”.

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Altre patologie – Miscellanea –

Caso di malattia di Best in un bambino di 12 anni.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Le immagini FAG, l’autofluorescenza e l’OCT si riferiscono al caso di malattia di Best illustrato prima.

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Altre patologie – Miscellanea –

Immagini del fundus e OCT di un uomo di 45 anni con una distrofia pseudovitelliforme bilaterale.

Caso di un uomo di 35 anni con distrofia maculare congenita: sindrome di Stargart.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di un uomo di 37 anni in buona salute con calo del visus in OS (3/10); l’esame fluorangiografico e le
immagini a colori mostrano la presenza di edema maculare cistoide e depositi lipidici disciformi per telean-
gectasie parafoveali. Alla media periferia si osservano aree localizzate di essudati che circondano modifica-
zioni teleangectasiche e microaneurismatiche. La patologia è maggiormente espressa nel settore temporale,
dove in periferia si apprezzano anomalie microvascolari diffuse con microaneurismi, teleangectasie, forma-
zioni di rami collaterali ed ampia zona di non perfusione capillare. Trattasi di una forma lieve di malattia di
Coats nell’adulto, descritta da Leber come una malattia da aneurismi miliari multipli.

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Altre patologie – Miscellanea –

Caso di un giovane uomo di 22 anni in buona salute, giunto alla nostra oservazione con calo visivo e miode-
sopsie in OS, in assenza di segni di uveite.
OS: nei settori temporali, in periferia, sono evidenti tortuosità dei vasi retinici con aspetto a cavaturacciolo
o scala a pioli, occlusioni dei rami arteriosi e venosi con aree di ischemia retinica. L’inguainamento dei vasi
venosi è dovuto a reazione gliale. Nei settori inferiori si apprezza un floating di materiale fibrino-ematico in
assenza di neovasi.
OD: marcata tortuosità dei vasi retinici.
Il quadro depone per una vasculopatia occlusiva periferica idiopatica tipo Eales.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Raro quadro di drusen familiari in un bambino di 3 anni; in entrambi gli occhi il visus è di 10/10. L’ereditarietà
autosomica dominante è supportata dal fatto che in ogni generazione era presente almeno un individuo af-
fetto e la patologia maculoare era presente un ugual numero di maschi e femmine. Le immagini qui sotto si
riferiscono ad altri individui adulti della stessa famiglia.

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Altre patologie – Miscellanea –

A sinistra: caso di uveite post traumatica con midriasi per lesione dello sfintere pupillare:
A destra: un altro caso di uveite post traumatica con ipoema.

Caso di un giovane di 27 anni con foro maculare per alterazione dell’interfaccia vitreoretinica dopo un trauma
in OS durante una rissa.

2 casi di emorragie spontanee in pazienti con emopatia.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di un bimbo di 3 anni, nato prematuro, con esotropia di OS per una piega retinica falciforme che deter-
mina il dragaggio della macula ed il suo sovvertimento strutturale

Caso di una bimba di 5 anni con trauma perforante che ha indotto la formazione di una banda vitreale fra
papilla e punto di ingresso sclerocoroideale post equatoriale dell’agente perforante.

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Altre patologie – Miscellanea –

Caso di una ragazza di 16 anni affetta da neurofibromatosi di von Recklinghausen, che nel 1882 pubblicò
una monografia sull’argomento. Numerosi organi interni, la cute ed il sistema nervoso possono essere in-
teressati. A livello oculare, come in questo caso, si riscontrano i tipici noduli di Lisch costituiti da melanociti
e cellule gliali, situati nello strato più anteriore dell’iride. In OD si osserva un tipico astrocitoma (amartoma
astrocitico) che ha le stesse caratteristiche di quelli riscontrati nella sclerosi tuberosa di Bourneville. L’astro-
citoma deriva dalla proliferazione di cellule astrocitiche derivanti dallo strato delle fibre nervose della retina.
Piccole lesioni sono anche presenti in OS.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Le immagini mostrano alcune forme di ipertrofia congenita dell’epitelio retinico pigmentato e di iperpigmen-
tazioni del fundus di tipo benigno; in basso a sinistra un nevo. La figura in basso a destra evidenzia un
caratteristico quadro di “bear tracks”, pigmentazione ad impronte di zampa di orso, dette anche “grouped
pigmentations”.

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Altre patologie – Miscellanea –

OD

OS

Caso di un uomo di 65 anni con quadro terminale di coroidermia: in entrambi gli occhi il fundus mostra la
distrofia e l’atrofia quasi completa dell’epitelio pigmentato retinico e della coriocapillare, le papille ottiche
mostrano un aspetto subatrofico.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Quadro di retinite pigmentosa avanzata in un adulto, marcata compromissione vascolare sia retinica che
coroideale che assume l’aspetto di una vasculite.

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Altre patologie – Miscellanea –

Retinite pigmentosa in un adulto.

Retinite pigmentosa in una bimba di 18 mesi.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Le immagini illustrano tre casi di essudati retinici al polo posteriore per la presenza di macroaneurismi di vasi
retinici.

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Altre patologie – Miscellanea –

Caso di un bambino con angioma nel settore supero temporale di OD.

Caso di un uomo di 27 anni con ambliopia in OS; in OD: angioma nel temporale superiore circondato da
edema ed essudati che giungono a lambire la regione maculare (OD visus: 5-6/10).

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di un uomo di 60 anni con sollevamento in sede maculare per un angioma coroideale.

Caso di un uomo di 54 anni con melanoma della coroide.

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PANUVEITI
Uveiti ed altre flogosi oculari

Le panuveiti sono forme flogistiche di particolare gravità che coinvolgono il segmento


anteriore, intermedio e posteriore del bulbo oculare, anche se con gradi diversi di in-
tensità. Hanno un’incidenza che va dal 7% al 18%. Frequentemente si tratta di forne
idiopatiche (22-45%). La sarcoidosi incide per il 14-28%. Altre volte sono forme infettive
endogene soprattutto negli immunodepressi; negli immunocompetenti di solito l’agente
causale è esogeno e si impianta nell’occhio tramite una lesione postraumatica perfo-
rante, post chirurgica, o per estensione ed approfondimento di un’ulcera corneale.

Giovane di 24 anni, tossicodipendente: panuveite e perforazione corneale, esame colturale positivo per
stafilococcus aureus.

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Panuveiti

Caso di un paziente di 59 anni, immunocompetente, in ottimo stato di salute generale, anamnesi negativa
per traumi, lesioni corneali o sclerali, negativa la ricerca di corpi estranei endobulbari, assenza di patologie
orbitarie; HLA B5, HLA B27 negativo.
L’immagine a colori mostra un quadro di panuveite definita anche endoftalmite endogena in OS (visus: incer-
ta percezione luce). PCR sul materiale vitreale negativa per Herpes simplex, Zoster, CMV e per Toxoplasma.
Regressione del quadro dopo terapia antiflogistica e antibiotica.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Panuveite in una donna di 85 anni affetta da leucemia linfatica cronica.

Esiti di panuveite post traumatica: precipitati di calcio nella cornea.

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UVEITI POSTERIORI
INFETTIVE
Uveiti ed altre flogosi oculari

Uveiti da Funghi

Gli agenti eziologici più frequenti sono la Candida Albicans, l’Aspergjllus flavus, l’Asper-
gillus fumigatus, il Cryptococcus neoformans, lo Sporothrix schenckii, il Blastomyces
dermatitidis; l’Hystoplasma capsulatum ed il Coccidioides immitis sono presenti essen-
zialmente in alcuni stati dell’America del Nord. Nelle forme esogene l’agente patogeno
può accedere attraverso un trauma oculare, per lo più per contaminazione con residui
vegetali e terriccio, come può accadere negli icidenti sul lavoro che colpiscono conta-
dini, allevatori, muratori, oppure per contaminazione di ferite chirurgiche. Nelle forme
endogene i miceti possono raggiungere l’occhio per via ematogena, più spesso in pa-
zienti defedati, tossicodipendenti, immunodepressi, ma anche in pazienti apparente-
mente sani, dopo interventi chirurgici sull’addome e terapie antibiotiche massive con
cateterismo venoso.

Retinocoroidite da Candida
In particolari situazioni, nei soggetti immunocompetenti si può riscontrare nel sangue
una disseminazione di Candida e la comparsa di focolai di retinocoroidite, sottoforma
di ascessi bianchi. Una situazione tipica è quella di pazienti ricoverati, soprattutto quelli
con complicanze infettive post-operatorie da chirurgia addominale e che ricevono un
intenso trattamento antibiotico tramite un catetere endovenoso. Sono soggetti a questa
patologia anche pazienti particolarmente debilitati, diabetici, ustionati, alcolisti, individui
che abusano di droghe per via endovenosa; tuttavia non sono esclusi individui appa-
rentemente normali.
I focolai micotici sono caratteristici: chiazzette bianche dovute a piccoli ascessi che
contengono funghi, circondate da un cercine emorragico; a volte si tratta di focolai
sterili contenenti fibrina e piastrine. Dal punto di vista istopatologico si tratta di un’in-
fiammazione essenzialmente granulomatosa della coroide, della retina e dell’interfaccia
vitreoretinica; il vitreo sovrastante è ricco di istiociti. In corrispondenza dei focolai si è
osservata la distruzione dell’epitelio pigmentato retinico. Quando il focolaio interessa la
fovea e la macula il visus si riduce drasticamente.
Talvolta la flogosi micotica è più estesa fino a dare endoftalmiti ancora più severe, con
opacità vitreali e formazioni filamentose o a forma di piccole palline cotonose bianche.

Sindrome da Istoplasmosi Oculare Presunta (SIOP)


Questo tipo di uveite può determinare una grave perdita di acuità visiva e interessa sog-
getti giovani in buona salute nella seconda e terza decade di vita. Conosciuta anche col
nome di Pseudoistoplasmosi, è caratterizzata dalla triade: distacco disciforme della ma-
cula, cicatrici corioretiniche periferiche, atrofia peripapillare. Di solito manca una flogosi
vitreale o del segmento anteriore (Woods e Whalen 1959 - Schlaegel e Kenney 1966).
La reazione cutanea positiva all’antigene istoplasmina in molti pazienti con questa pato-
logia ha indotto ad attribuire l’eziologia ad un fungo, l’Hystoplasma capsulatum. In effetti
questo quadro patologico oculare si riscontra maggiormente nelle zone degli Stati Uniti
(Indiana, Tennessee, Kentucky, Mississipi) dove questo fungo è presente in forma en-
demica, ma casi analoghi sono stati descritti in altri paesi compresa l’Europa. In questi

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Uveiti posteriori infettive

casi il test cutaneo all’istoplasmina risultava negativo. Si è allora anche ipotizzato possa
trattarsi di un altro microrganismo che determina un quadro oculare analogo.
La causa principale del grave deficit visivo nella SIOP è una neovascolarizzazione co-
roideale maculare che esita in una cicatrice. Nei soggetti immunocompromessi si pos-
sono osservare quadri diversi: un’endoftalmite istoplasmica, un granuloma corioretinico
solitario. Si parla di pseudoistoplasmosi o sindrome da istoplasmosi presunta perchè
non è mai stato riscontrato il microorganismo H. capsulatum in colture di materiale bio-
logico di pazienti affetti dalla malattia oculare, nè mai è stato isolato da lesioni oculari
classiche di pseudoistoplasmosi; reperti positivi si sono riscontrati solo in pazienti affetti
da istoplasmosi disseminata.
L’infezione da Histoplasma si acquisisce precocemente nella vita, durante l’adolescen-
za, mediante l’inalazione di spore miceliali. Nel polmone si verifica la trasformazione
nella fase di lievito che invade il circolo ematico e si focalizza in vari organi dove pos-
sono scaturire altri episodi di fungemia che portano alla colonizzazione della coroide:
si determina così una coroidite granulomatosa multifocale. La risposta immunitaria del-
l’ospite porta alla guarigione lasciando delle piccole chiazze cictriziali atrofiche coriore-
tiniche caratteristiche (“histo spots”) distribuite nella media periferia e al polo posteriore
di entrambi gli occhi, sebbene in modo nettamente asimmetrico. Si osservano anche
zone di distrofia peripapillare. L’occhio colpito per primo presenta spesso un coinvolgi-
mento maculare che può portare ad una cicatrice disciforme; nel 5% dei casi a livello
equatoriale si osserva una sequenza lineare di cicatrici atrofiche disposte in una fila
caratteristica. La compromissione maculare nell’occhio controlaterale può interessare
circa il 20-24% dei pazienti, a distanza anche di qualche anno dopo l’interessamento
maculare del primo occhio. Nei pazienti con lesioni maculari disciformi sono stati ri-
scontrati più frequentemente l’HLA B7, l’HLA-DRw2 o entrambi.

127
Uveiti ed altre flogosi oculari

Le immagini mostrano focolai caratteristici di corioretinite micotica bilaterale in un uomo di 67 anni sotto-
posto ad intervento chirurgico sull’apparato gastroenterico, cateterismo endovenoso e terapia antibiotica
prolungata ed emocoltura positiva per Candida albicans. Le lesioni sono localizzate al polo posteriore; in OD
interessano la zona centromaculare, alcune sono circondate da un cercine emorragico. In OD si osserva una
marcata flogosi vitreale. OD visus 1/50, OS visus 8-9/10.

128
Uveiti posteriori infettive

Le immagini a colori allo stesso caso mostrano il quadro del fundus esteso alla periferia: i focolai micotici più
evidenti sono al polo posteriore, ma alcuni spots si osservano anche alla periferia. Caratteristica la presenza
di piccole chiazza emorragiche con un centro di color bianco.

129
Uveiti ed altre flogosi oculari

FAG di OD dello stesso caso precedente: nelle fasi iniziali aree di ipofluorescenza; nelle fasi tardive iper-
fluorescenza per accumulo del colorante in corrispondenza dei focolai micotici. L’OCT evidenzia la torbidità
vitreale, i focolai di flogosi a livello maculare e temporalmente ad essa.

130
Uveiti posteriori infettive

FAG di OS dello stesso caso precedente: nelle fasi iniziali aree di ipofluorescenza; nelle fasi tardive iper-
fluorescenza per accumulo del colorante in corrispondenza dei focolai micotici. L’OCT evidenzia il focolaio
sottoretinico situato infero-temporalmente alla macula.

131
Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di Pseudo Hystoplasmosi oculare in una ragaz-


za di 15 anni.

132
Uveiti posteriori infettive

Caso di un contadino di 57 anni dopo trauma corneale. Immagine in alto: ascesso corneale, coltura positiva
per l’Aspergillus fumigatus, intensa reazione uveitica in OD. Immagine di mezzo: netto miglioramento dopo
venti giorni di terapia specifica. Dopo due mesi di terapia mirata, la figura in basso mostra la guarigione:
regolarizzazione dello spessore corneale, tenue leucoma residuo.

133
Uveiti ed altre flogosi oculari

Toxocariasi
L’infestazione oculare da Toxocara canis è una delle più comuni cause di perdita vi-
siva da infezione parassitaria nell’infanzia. Il Toxocara è un nematode della famiglia
degli Ascaridi che normalmente parassita l’intestino di cani e gatti. La maturazione
sessuale di Toxocara canis al terzo stadio di larva con produzione di uova si verifica
solo nei cuccioli; questi liberano le uova nel suolo mediante le feci. Ogni verme adulto
può depositare oltre 200000 uova al giorno. Le uova embrionate sono ubiquitarie nel
suolo e possono rimanere vitali per mesi o anni dalla deposizione. I bambini sono più
suscettibili all’infezione perché frequentano parchi gioco con terreni contaminati e più
frequentemente vengono a contatto con cuccioli. L’infestazione umana avviene per
geofagia, trasmissione orofecale o ingestione di rigaglie crude. Nell’intestino tenue
dell’uomo gli organismi maturano fino al secondo stadio di larva; questa penetra la
parete intestinale e attraverso il sistema circolatorio arriva a fegato, polmoni e cuore;
da qui viene poi disseminata all’occhio, al cervello e ai muscoli. Nei tessuti la larva
interrompe il suo ciclo di maturazione e rimane incapsulata da una reazione infiamma-
toria, sottoforma di granuloma eosinofilo e produzione di collageno. La larva rimane
metabolicamente attiva e secerne una serie di enzimi, prodotti e componenti cuticolari
che causano danno tissutale con necrosi ed importante reazione infiammatoria a prin-
cipale componente eosinofila. Ci sono evidenze di un possibile ruolo tossico diretto
delle proteine prodotte dagli eosinofili stessi nella compartecipazione alla patologia e
alla sintomatologia della toxocariasi.
Le manifestazioni cliniche dell’infestazione da Toxocara canis dipendono dalla carica
parassitaria, dal sito di infezione e dalla risposta infiammatoria dell’ospite. La toxoca-
riasi può essere classificata come segue:
– forma classica o incompleta di larva migrans viscerale (LMV)
– toxocariasi oculare
– forma asintomatica.
Nella maggior parte dei casi l’infestazione da Toxocara canis rimane asintomatica.
La forma classica di LMV comprende febbre, sintomi polmonari, epatomegalia, mial-
gia, anoressia, eosinofilia persistente (>30%), leucocitosi e ipergammaglobulinemia.
Sono stati descritti anche letargia, alterazioni del comportamento, rashes cutanei e
dolore addominale.
Le larve penetrano nell’occhio attraverso le arterie retiniche, ciliari o coroideali. L’inte-
ressamento oculare molto raramente fa seguito alla LVM e gli aspetti epidemiologici
differiscono tra le due condizioni dal momento che l’età media di esordio della LMV è
tra i due e i quattro anni, mentre è tra i quattro e gli otto anni nella forma oculare. La
compromissione oculare è di solito monolaterale e si presenta frequentemente con
una riduzione dell’acuità visiva, strabismo e leucocoria. Il segmento posteriore è il più
frequentemente interessato, sebbene siano stati descritti casi di presunto coinvolgi-
mento anteriore. All’esame oftalmoscopico si possono osservare: granuloma perife-
rico, granuloma al polo posteriore, in sede maculare o iuxtapapillare, endoftalmite;
reperti atipici.
La più comune manifestazione della toxocariasi oculare è il granuloma periferico: una

134
Uveiti posteriori infettive

massa infiammatoria periferica in un occhio quieto. La lesione infiammatoria appare


come una densa macchia bianca nella regione del corpo ciliare, associata a membra-
ne fibrose epiretiniche e pieghe retiniche radiali. Tipicamente si evidenzia la presenza
di un tralcio fibroso che collega il granuloma periferico al disco ottico con formazione di
pieghe retiniche che possono causare distorsione maculare e distacco di retina.
Sono stati descritti numerosi casi di granuloma al polo posteriore, bianco, sotto o intra-
tretinico, con vasi sovrastanti generalmente di dimensioni tra 0,5 e 2 diametri papillari,
associato frequentemente a vitreite sovrastante e successiva formazione di bande
fibrotiche vitreali.
La terza forma, l’endoftalmite cronica, che si manifesta in bambini più piccoli con leu-
cocoria, spesso pone problemi di diagnosi differenziale con il retinoblastoma. L’occhio
sembra quieto dall’esterno, nonostante sia presente una vitreite diffusa che oscura la
visibilità del fundus; occasionalmente si può osservare un ascesso retinico o vitreale
mal definito.
Le forme di Toxocara oculare atipica si possono presentare come: granuloma del disco
ottico, papillite, larve mobili intraretiniche.
A causa dell’inappropriata applicazione delle norme igieniche la prevalenza delle infe-
stazioni da elminti in alcuni paesi sottosviluppati rimane ancora alta e nello stesso pa-
ziente può riscontrarsi la presenza di più parassiti. Per la globalizzazione e la maggio-
re mobilità di uomini, animali e cose fra le varie nazioni, è ancora possibile osservare
anche nei paesi più sviluppati casi rari ma eclatanti di parassitosi oculare. Descriviamo
qui di seguito un caso giunto alla nostra osservazione ed inusuale sia perchè bilatera-
le, sia per la localizzazione su entrambe le papille ottiche.
Bambino di 6 anni: all’anamnesi veniva riferito che mentre viveva in Nigeria, all’età di
3 anni manifestava larva migrans, malessere generale, crisi tonico-cloniche seguite
da calo del visus bilaterale. Giunto alla nostra osservazione presentava: eosinofilia,
aumento delle IgE sieriche, W.b. Toxocara + per banda LMW (24-35) specifica per
Toxocara + per bande HMW (70-90) non specifica per Toxocara ma possibile reazione
crociata con altri elminti; l’esame delle feci risultava positivo per la Giardia intestinalis
e per l’Ascaris lumbricoide. L’esame oftalmologico evidenziava un grave deficit visivo
(conta dita) e torbidità vitreale più marcata in OS.
Dopo trattamento con antielmintici e antiflogistici si sono ottenuti la negativizzazione
dell’esame coprologico e il raffreddamento del quadro uveitico. L’esame oculistico evi-
denziava in OO: SA di norma, assenti segni infiammatori e mezzi diottrici trasparenti;
OOT: 14 mmHg ODV: 1-2/10; OSV: 1/20; l’esame del fundus evidenziava esiti a carico
di entrambi i nervi ottici, come si osserva nelle immagini di seguito riportate.
Sebbene la penetrazione della larva nell’occhio segua abitualmente la via vascolare,
attraverso i vasi ciliari alla coroide o attraverso l’arteria centrale retinica alla retina e al
vitreo, il caso da noi riportato concorda con gli studi sperimentali su animali nei quali si
è dimostrata la presenza di larve di Toxocara canis a livello del nervo ottico e del chia-
sma dopo 6 giorni dall’inoculazione intracranica. Questi riscontri indicano che la larva
di T. canis può migrare dal cervello attraverso il chiasma ottico fino al nervo ottico. Nel
caso da noi descritto la localizzazione bilaterale al nervo ottico, preceduta dalla crisi
epilettica potrebbe confermare questa ipotesi.

135
Uveiti ed altre flogosi oculari

OD

OS

Esiti del processo flogistico da toxocara canis con formazione di granuloma sulla papilla di entrambi gli occhi.

136
Uveiti posteriori infettive

OD OS

Le varie fasi della FAG di OD e di OS mostrano la scarsa o nulla attività flogistica; si può osservare l’ipo-
fluorescenza della papilla per l’effetto schermo del granuloma. In queste, come nelle precedenti immagini a
colori, si può notare il sovvertimento strutturale e morfologico della testa del nervo ottico, esito della flogosi
acuta che ha accompagnato la formazione del granuloma da Toxocara.

137
Uveiti ed altre flogosi oculari

Toxoplasmosi
La toxoplasmosi oculare è la malattia infettiva che più frequentemente colpisce la re-
tina. Si ritiene che più del 30% delle uveiti granulomatose degli adulti sia dovuta alla
toxoplasmosi. Il Toxoplasma Gondii è un protozoo intracellulare obbligato neurotrofico
che attacca la retina e altri tessuti del sistema nervoso centrale. Il T. Gondii ha un in-
teressante ciclo vitale. I felini, soprattutto il gatto domestico, sono gli ospiti definitivi.
Il parassita si riproduce sessualmente nel loro intestino rilasciando milioni di oocisti
con le feci. Nel terreno le oocisti, nei 3-4 giorni successivi, sporulano dando luogo alla
forma infettiva (sporozoite), che sopravvive per almeno un anno. Le oocisti contenenti
gli sporozoiti vengono ingerite dagli ospiti intermedi come l’uomo e altri animali quali
maiali, pecore e bovini, e qui iniziano il ciclo asessuale. Le pareti delle oocisti vengono
dissolte dagli enzimi della digestione e gli sporozoiti liberati si trasformano in trofozoiti
nell’intestino. Questi diffondono attraverso il sistema linfatico e il dotto toracico fino al
torrente circolatorio e da qui agli organi interni. I tachizoiti penetrano all’interno delle
cellule nucleate dove, rimanendo vacuolati, iniziano a riprodursi in modo endogeno.
Essendo intracellulari i trofozoiti sono protetti dagli anticorpi dei loro ospiti. Per distrug-
gere i trofozoiti gli agenti dell’immunità cellulare devono attaccare la cellula che ospita
i parassiti. Il sistema immunitario è efficace solo quando i trofozoiti sono extracellulari
oppure quando da una cellula distrutta passano a una cellula sana. Nei tessuti il trofo-
zoite si incista producendo una parete formata sia da prodotti del parassita che da quelli
della cellula ospite. In considerazione del fatto che la cisti incorpora nella sua parete
elementi derivanti dall’ospite, viene riconosciuta come self e tollerata dal sistema im-
munitario e rimane per anni in alcuni tessuti come l’occhio e i muscoli senza provocare
alcuna reazione infiammatoria, dando luogo ad un’infezione cronica latente. I bradizoiti
contenuti nelle cisti si moltiplicano ad un ritmo molto lento e, una volta che non è più
in grado di contenerli, la cisti si rompe, causando il loro rilascio: si trasformano in ta-
chizoiti ed invadono le cellule contigue. Questo processo è alla base delle riattivazioni
di focolai di corioretinite in corrispondenza di cicatrici apparentemente sterili. L’uomo
contrae l’infezione dalla forma tachizoite o bradizoite, attraverso l’ingestione di carne
cruda o non ben cotta di bue, maiale, agnello contenenti cisti; l’ingestione di oocisti dal
suolo, latte, acqua e verdure contaminate; l’inalazione di oocisti; le trasfusioni di sangue
contenente leucociti infetti; il trapianto di organi infetti; la trasmissione transplacentare
in gravidanza.
La prevalenza della toxoplasmosi è variabile a seconda dei diversi paesi. In zone tropi-
cali secche la sieroprevalenza è in genere inferiore al 10%, mentre nelle regioni umide è
pari al 60-80%. Nei paesi europei, dove la maggior parte delle contaminazioni è dovuta
all’ingestione di carne infetta, la prevalenza è bassa nei paesi che consumano la carne
ben cotta (Gran Bretagna e Paesi Scandinavi), e alta in quelli che usano consumare la
carne cruda (Germania, Francia). Le cisti presenti nei muscoli possono essere distrutte
dal congelamento (–30°C per 24 ore) e dalla cottura (67°C).
L’infezione da toxoplasmosi è tipicamente classificata in quattro forme diverse: toxo-
plasmosi congenita, toxoplasmosi acquisita, toxoplasmosi in immunocompromessi e
toxoplasmosi oculare.

138
Uveiti posteriori infettive

Negli Stati Uniti circa 2000-6000 donne all’anno contraggono l’infezione durante la gra-
vidanza. Il rischio di trasmettere la malattia al feto è pari a circa il 40%. Il tasso di infe-
zione fetale è correlato alla fase gestazionale in cui la madre contrae l’infezione ed il
rischio per il feto di sviluppare severamente la patologia è inversamente correlato all’età
gestazionale. Se la madre acquisisce l’infezione nel primo trimestre di gravidanza solo
il 17% dei neonati svilupperà l’infezione, ma la severità della malattia sarà maggiore. Se
l’infezione viene contratta durante il terzo trimestre di gravidanza il 60% circa dei neo-
nati svilupperà l’infezione, tuttavia molte saranno forme asintomatiche. Sul piano clinico
si possono osservare tre situazioni:
– le grandi sindromi malformative con interessamento neurologico, idrocefalo, microf-
talmia, che sono ormai di raro riscontro grazie alla diagnosi fetale e alla terapia pre-
natale;
– la toxoplasmosi congenita con espressione clinica caratterizzata dalla classica triade
di corioretinite, calcificazioni cerebrali e convulsioni;
– la toxoplasmosi silente che si manifesta solo sul piano sierologico senza segni clinici.
Questa situazione può perdurare per tutta la vita o evolvere con la comparsa di lesio-
ni oculari.
La corioretinite rappresenta il riscontro più comune nell’infezione congenita, e tende a
prediligere come sede il polo posteriore. È riscontrabile nel 70-80% dei casi e per lo
più è bilaterale. Spesso le lesioni della retina sono completamente guarite al momento
della nascita ed è possibile che vengano riscontrate occasionalmente durante gli esami
oftalmologici prescolastici, sotto forma di cicatrice. La riattivazione dell’infezione può
avvenire poi nel corso degli anni, di solito sui bordi della vecchia cicatrice.
La toxoplasmosi acquisita dopo la nascita e nell’età adulta è di solito subclinica e asin-
tomatica. Solo nel 10-20% dei casi si manifesta con sintomi similinfluenzali, febbre,
mialgia, linfoadenopatia ed eruzioni cutanee maculopapulose. Un tempo si pensava
che solo l’1% delle retinocoroiditi da toxoplasma fosse dovuto ad un’infezione acquisita
e che la maggior parte fosse una riattivazione di un’ infezione congenita; studi recenti
dimostrano che la patologia acquisita rappresenta una modalità frequente di trasmis-
sione della malattia.
La toxoplasmosi oculare è probabilmente la più importante causa di uveite nell’uomo.
Dato il trofismo del parassita per il tessuto nervoso, la lesione inizia nella retina sotto
forma di retinite focale necrotizzante e solo con l’evoluzione si estende alla coroide.
Il focolaio di corioretinite può avere dimensioni variabili e nella fase acuta si presenta
come una lesione bianco-giallastra, soffice, a margini indistinti, localizzata per lo più al
polo posteriore o in sede juxtapapillare; le lesioni più vecchie sono grigio-biancastre,
con contorni netti e caratterizzate dall’accumulo di pigmento. In prossimità del focolaio
possono essere osservati un’emorragia e un inguainamento dei vasi retinici. Di solito vi
è una vitreite focale al davanti del focolaio retinico; raramente, in soggetti immunocom-
promessi o in caso di ceppi del parassita particolarmente virulenti, la vitreite diventa
così intensa da oscurare i dettagli del fundus: in tal caso il focolaio appare come una
“luce del faro nella nebbia”. Frequentemente il focolaio è situato come lesione “satellite”
in prossimità di una vecchia cicatrice, rappresentando una riattivazione di infezione pre-
cedente. Il segmento anteriore può essere coinvolto sotto forma di iridociclite, di solito

139
Uveiti ed altre flogosi oculari

moderata ma talvolta severa e granulomatosa. I sintomi consistono in riduzione del vi-


sus e comparsa di miodesopsie; se è coinvolto il segmento anteriore compare dolore e
fotofobia. Nell’infezione acquisita posso manifestarsi delle presentazioni oculari atipiche
quali: neuroretinite, retinopatia puntata esterna, neovasi retinici o subretinici, vasculiti
occlusive, distacco retinico regmatogeno o sieroso e necrosi retinica acuta.
Al contrario dell’andamento benigno ed autolimitante dell’infezione nell’ospite immuno-
competente, la toxoplasmosi sistemica ed oculare negli immunocompromessi è molto
grave; possono presentare: polmonite, miocardite ed encefalite e una grave retinocoroi-
dite necrotizzante acuta con scarsa reazione dell’epitelio pigmentato retinico.

Toxoplasmosi Congenita, Pseudocolobomi e Colobomi Congeniti

Toxoplasmosi congenita monolaterale: immagini a colori di quadri oftalmoscopici rilevati in età neonatale,
durante osservazioni in narcosi.

140
Uveiti posteriori infettive

OD OS

Casi di toxoplasmosi congenita monolaterale interessanti in varia misura la regione maculare: immagini a
colori di quadri oftalmoscopici rilevati in età neonatale e infantile.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

OD OS

Caso di toxoplasmosi congenita bilaterale in una bimba di 2 anni di età, dalla nascita in terapia con farmaci
antitoxoplasma; negli ultimi mesi i focolai di corioretinite appaiono spenti e gli elevati titoli di IgM presenti
alla nascita sono in via di normalizzazione. Pertanto viene programmata la graduale sospensione della
terapia. Le immagini mostrano in OD: grande lesione corioretinica nella periferia temporale superiore,
piccoli spots temporalmente alla macula che appare integra; in OS: chiazza di atrofia in sede maculare e
altri piccoli spots satelliti in sede temporale, piccola chiazza pigmentata nasalmente alla papilla.

Stesso caso all’età di 4 anni: la FAG evidenzia in OS la comparsa di un nuovo focolaio nasalmente alla
papilla e distinto dal vecchio piccolo focolaio parapapillare; non si riscontra una cellularità vitreale si-
gnificativa. Possitivizzazione delIe IgM antitoxoplassma nel siero. Questo caso indica la necessità, nei
bambini con toxoplasmosi congenita, di controlli pariodici, almeno ogni sei mesi, sia perchè in caso di
riacutizzazione la sintomatologia può non essere eclatante, sia perchè nei primi anni di vita, il bambino
non è in grado di riferire la comparsa di alterazioni funzionali.

142
Uveiti posteriori infettive

Pseudocolobomi da Toxoplasmosi e Colobomi


I colobomi oculari possono coinvolgere il nervo ottico, la corioretina ed estendersi in
periferia fino ad interessare il corpo ciliare e l’iride. A volte si possono osservare colo-
bomi multipli lungo il percorso della fessura embrionaria inferiore. Nella maggior parte
dei casi non si rileva la causa precisa che ha impedito o reso incompleta la saldatura
della fessura embrionaria inferiore, che normalmente si realizza nella 5a-6a settimana
di vita embrionaria. L’eziologia a volte risiede in anomalie cromosomiche, genetiche o
in malattie infettive, in particolare agenti del gruppo TORCH, oltre al Treponema e al
Micobacterium: si parla allora di pseudocolobomi. È singolare come dal punto di vista
morfologico colobomi sicuramente di origine toxoplasmica situati in sede maculare, o
in altre sedi e a volte distanti dalla fessura embrionaria inferiore, abbiano caratteristi-
che morfologiche ed istologiche analoghe ai colobomi “veri” della fessura inferiore.

È altrettanto possibile, come mostrato in queste figure, osservare colobomi nella sede
tipica ma accompagnati da altri segni, come per esempio accumuli di pigmento sui bor-
di del coloboma e chiazze di depigmentazione, per verosimile sofferenza dell’epitelio
pigmentato, sparse in altri settori retinici, che depongono fortemente per una eziologia
infettiva. Probabilmente la sede e il diverso aspetto morfologico potrebbero indicare
non solo la diversa epoca gestazionale e il differente agente eziologico, ma anche il
diverso punto di impianto dell’eventuale agente infettivo.

143
Uveiti ed altre flogosi oculari

OD OS

OS

OD OS

È difficile a volte distinguere un coloboma da uno pseudocoloboma, soprattutto se la


lesione è in una sede insolita. Non è chiaro il ruolo eziopatogenetico del Toxoplasma
gondii o di altri agenti infettivi, in particolare quelli del complesso TORCH, nella genesi
dei colobomi.

144
Uveiti posteriori infettive

Toxoplasmosi nell’adulto: riattivazione di un’infezione congenita

Riattivazione di corioretinite toxoplasmica juxtapapillare e comparsa di un nuovo focolaio satellite a due dia-
metri papillari inferotemporalmente.

Questo caso si riferisce ad una ragazza di 17 anni. Dopo intervento per cataratta totale in OS si è assistito
ad una riacutizzazione di una corioretinite toxoplasmica misconosciuta. L’immagine presenta il quadro in via
di remissione dopo venti giorni di terapia.
Mentre la rilevazione dei segni di un’uveite anteriore è più agevole, la presenza di una cataratta completa, so-
prattutto in giovani pazienti, può nascondere la coesistenza di una uveite intermedia o posteriore più o meno
attiva. La consapevolezza dell’esistenza di un processo uveitico permette di impostare una terapia medica e
di scegliere i materiali e le procedure che rendano meno rischioso l’atto operatorio.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di una donna di 36 anni con esteso focolaio di necrosi corioretinica in sede di pregressa cicatrice
toxoplasmica. Le immagini evidenziano una estesa componente di vasculite retinica, anche a distanza dal
focolaio di corioretinite

146
Uveiti posteriori infettive

Le recidive di toxoplsmosi oculare congenita o acquisita si manifestano sotto forma di focolai in corrisponden-
za dei bordi di una cicatrice coriortinica pigmentata e accompagnati o meno da focolai satelliti contigui come
chiazze bianco-giallastre; nel vitreo sono presenti cellule e membrane infiammatorie e, spesso, segni di uveite
anteriore. A volte, come in questo caso, si può osservare una inusuale e marcata vasculite occlusiva.

147
Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso precedente: dopo due mesi di terapia l’attività uveitica si estingue. Permangono le sequele della
vasculite occlusiva: occlusione di una branca arteriosa.

Altro caso di toxoplasmosi in OD con riattivazione sui margini di vecchie cicatrici pigmentate nel quadrante
nasale superiore, nuovo focolaio a distanza nel nasale inferiore; è presente una discreta vitreite.

148
Uveiti posteriori infettive

Donna di origine sudamericana con due focolai di corioretinite necrotizzante nel settore infero nasale; si
evidenzia una marcata vitreite nei settori inferiori.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Toxoplasmosi Oculare Acquisita e Presentazioni Atipiche

Nell’infezione congenita l’occhio viene coinvolto nel 70-90% dei casi. In passato si
pensava che l’infezione acquisita potesse dare raramente manifestazioni oculari, a
meno che non interessasse soggetti immunodepressi, e che nei soggetti immunocom-
petenti la maggior parte dei casi di Toxoplasmosi oculare attiva fosse dovuta alla riatti-
vazione di cicatrici corioretiniche, esiti di focolai congeniti. Recentemente si ritiene che
le forme di toxoplasmosi oculare acquisite non siano così infrequenti (3%). Si è potuto
osservare innanzitutto che il toxoplsma è in grado di disseminarsi da siti remoti di in-
fezione congenita distanti dall’occhio e causare, più tardi durante la vita, toxoplasmosi
acuta oculare. Ma può anche trattarsi di toxoplasmosi oculare acquisita per infezione
occorsa successivamente alla nascita; si è rilevato che in questi casi il coinvolgimento
oculare può manifestarsi sino a 4 anni dopo l’infezione. Le immagini FAG e quelle a
colori precedentemente riportate mostrano la morfologia tipica di cicatrici corioretini-
che e di focolai di riattivazione di corioretinite toxoplasmica congenita; in questi casi la
diagnosi è relativamente agevole.
Molto più difficile è fare diagnosi di Toxoplasmosi oculare nei casi atipici che possono
mostrare quadri oftalmoscopici e fluorangiografici insoliti.
La forma acquisita è generalmente caratterizzata da un’area di necrosi corioretinica in
assenza di cicatrici ed è documentata da un precedente Toxotest IgG ed IgM negativo
nella madre del paziente e/o nel paziente stesso e da una successiva positivizzazione
nel paziente.
Più raramente la Toxoplasmosi oculare acquisita può presentarsi in forme atipiche che
pongono all’oculista un problema impegnativo di diagnosi differenziale.
In letteratura sono state descritte: Neuroretinite, Retinite puntata esterna da toxopla-
smosi, Neovascolarizzazione retinica e sottoretinica, Distacco di retina essudativo o
regmatogeno, Retinopatia pigmentata, Vasculite retinica occlusiva, Necrosi retinica
acuta.

Diagnosi differenziale
tra quadri atipici di toxoplasmosi acquisita ed altre patologie
Ematologiche Infettive Non Infettive
Ipertensione arteriosa HSV Sindrome di Behçet
Trombofilia CMV Sarcoidosi
Eclampsia VZV Sclerosi Multipla
PAN Bartonella Vasculiti
nelle Collagenopatie
Policitemia vera Sifilide
Malattia di Moschowitz Brucella
Leucemia acuta HIV
Sindrome di Goodpasture TBC

150
Uveiti posteriori infettive

Toxoplasmosi Acquisita

Caso di toxoplasmosi acquisita: focolaio attivo nel quadrante temporale superiore, papilla iperemica, segni di
vitreite prepapillare e in corrispondenza del focolaio.

Altro caso di toxoplasmosi acquisita: focolaio di corioretinite attiva; come nel caso precedente si nota l’inte-
ressamento dei vasi retinici venosi ed arteriosi in corrispondenza della lesione attiva.

151
Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di toxoplasmosi juxtapapillare: l’OCT evidenzia la membrana epiretinica flogistica che dalla papilla si
estende oltre i confini del focolaio di corioretinite fino alla macula. Sotto: lo stesso caso tre mesi dopo.

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Uveiti posteriori infettive

OD

OS

OS

Caso di toxoplasmosi oculare acquisita monolaterale in una bimba di 7 anni. OD: di norma.
OS: focolaio di necrosi corioretinica attivo circondato da punti satelliti; è evidente il coinvolgimento flogistico
dei vasi retinici arteriosi in corrispondenza del focolaio, che appaiono anche stenotici. I rami venosi limitrofi
mostrano segni di periflebite.

153
Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso precedente: in alto le immagini FAG con i tempi precoci e tardivi; in basso l’immagine a colori
del focolaio che, dopo una settimana di terapia specifica, mostra segni di regressione.

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Uveiti posteriori infettive

Caso di una donna di 26 anni in gravidanza con calo visivo e scotoma paracentrale (elevata positività IgG
ed IgM antitoxoplasma). L’immagine in alto evidenzia un focolaio di corioretinite con vasculite dovuto ad una
toxoplasmosi acquisita. La paziente è stata trattata con terapia specifica; la figura in basso mostra gli esiti
cicatriziali, pigmentati, a livello del pregresso focolaio, inferotemporalmente alla papilla.
Il neonato non ha riportato alcun segno di lesioni da toxoplsmosi.

155
Uveiti ed altre flogosi oculari

Toxoplasmosi Oculare Acquisita: presentazioni atipiche

Caso di un uomo di 29 anni giunto alla nostra osservazione con OD di norma e deficit visivo in OS (1/10) ini-
ziato circa venti giorni prima. Negativa l’anamnesi per sintomi riferibili a toxoplasmosi sistemica quali febbre,
linfoadenopatia, segni di interessamento del SNC. Assenza di diabete o ipertensione arteriosa. Toxoplasmo-
si oculare acquisita in OS (PCR su umore acqueo positiva per Toxoplasma gondii, sierologia per IgG ed IgM
anti toxoplasma positiva sul paziente e negativa sulla madre), buona risposta alla terapia mirata.
L’esame del fundus e la FAG dimostrano un quadro simile ad un’occlusione della vena centrale della retina,
con una marcata componente emorragica, un modesto flare vitreale; in sede juxta papillare si può rilevare
una chiazzetta ipofluorescente che ha indirizzato verso la diagnosi.

Immagine FAG, dello stesso caso, dopo 20 gg di terapia mirata: si può rilevare qualche segno di modesto
coinvolgimento corioretinico in prossimità e infero-temporalmente alla papilla, e lungo le arcate vascolari
supero temporali, subito inferiormente alla emorragia più grande.

156
Uveiti posteriori infettive

Stesso caso precedente a distanza di alcuni anni: le immagini evidenziano la regressione completa dei feno-
meni flogistici corioretinici e vascolari; in sede juxtapapillare il pregresso focolaio di flogosi non ha lasciato
segni significativi.

157
Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di una donna di 22 anni immunocompetente. OS: normale; OD: calo visivo improvviso (1/10). Siero-
logia e PCR su umore acqueo positivi per toxoplsmosi, negativi per virus erpetici. Qui sopra le immagini
FAG evidenziano un quadro di occlusione della vena centrale della retina, marcata vasculite, una discreta
componente emorragica ed edema maculare. Qui sotto stesso caso dopo un mese di terapia mirata, si può
osservare una significativa regressione della flogosi.

158
Uveiti posteriori infettive

Quadro FAG di toxoplasmosi acquisita in una paziente di 24 anni proveniente da una regione del Brasile dove
la toxoplasmosi è endemica per le particolari abitudini alimentari che prevedono un largo consumo di carne
di maiale.

Caso di toxoplasmosi acquisita in un bimbo di 12 anni.

159
Uveiti ed altre flogosi oculari

Quadri di Toxoplasmosi di insolita gravità in pazienti immunocompetenti

A volte, come nei tre casi che seguono, il processo flogistico mostra una particolare
intensità, espressa da una marcata torbidità vitreale, un coinvolgimento della papilla ot-
tica e/o edema maculare, fenomeni vasculitici anche a componente arteriosa occlusiva
e riduzione del visus al di sotto di 1/10. Nei primi due casi, trattandosi di pazienti immu-
nocompetenti ed in buona salute, la gravità è da attribuire ad una particolare risposta
geneticamente predefinita dell’ospite o più verosimilmente a ceppi di Toxoplasma Gon-
dii eccezionalmente più virulenti. In questi casi si tratta di toxoplasmosi acquisita.

Caso di riattivazione di corioretinite da toxoplasmosi acquisita in una donna di 36 anni con documentati test
per IgG ed IgM negativi precedentemente al primo episodio occorso qualche anno prima. Qui sopra le imma-
gini a colori: a sinistra si intravede con difficoltà la papilla, a destra si può osservare il tipico aspetto a “faro
nella nebbia” dovuto alla riflessione della luce da parte dell’essudato nel focolaio corioretinico; si intravede
una certa pigmentazione che indica trattarsi di una recidiva.
In basso le immagini FAG evidenziano l’interessamento flogistico della papilla, i segni di vasculite con oc-
clusione dei rami a ridosso del focolaio di coriretinite necrotizzante che interessa il quadrante infero nasale
di OD.

160
Uveiti posteriori infettive

Glaucoma neovascolare in un caso di retinite necrotizzante


ed ischemia retinica estesa dalla estrema alla media periferia

OD

OD OD

Caso relativo ad un uomo di colore di 33 anni giunto alla nostra osservazione lamentando dolore in OD e
riferendo perdita del visus da alcuni mesi. All’esame oftalmologico mostrava un OS di norma con un visus
di 10/10. L’OD aveva un’incerta percezione della luce, il tono oculare di 40 mmHg (G), segni di un’uveite
anteriore non granulomatosa, iperemia ed iniezione pericheratica, cornea alitata. Dopo somministrazione di
mannitolo ev si poteva osservare in camera anteriore tyndall++ e corpuscolatura ematica, pupilla in midria-
si fissa, rubeosi iridea e neovasi all’angolo camerulare. Nonostante la discreta trasparenza del cristallino,
l’addensamento vitreale non permetteva di osservare i dettagli del fundus e determinava un caratteristico
aspetto di “faro nella nebbia”. Si è proceduto ad una vitrectomia diagnostico-terapeutica e ad un esame bat-
teriologico e per miceti, PCR per virus erpetici e per Toxoplasma.

161
Uveiti ed altre flogosi oculari

OD OD

OD OD

Dopo vitrectomia le immagini a colori e la FAG del fundus di OD permettono di apprezzare: focolai di coriore-
tinite nei settori superiori, papilla escavata e pallida, retina periferica ischemica; relativamente conservata la
regione maculare, la papilla appare escavata. Inizialmente l’ipotesi diagnositica è stata di Retinite Necrotiz-
zante Acuta e in attesa del risultato della PCR è stata iniziata terapia antivirale ed ipotensiva. La diagnosi di
toxoplasmosi è stata possibile con la risposta della PCR: positiva alla toxoplasmosi e negativa verso i virus
neurotropi; HLA B5 negativo.La terapia antivirale è stata sospesa e si è instaurata una terapia mirata anti
toxoplasma. Si è iniziato un trattamento fotocoagulativo delle aree retiniche ischemiche. Successivamente,
con il raffreddamento dei fatti flogistici si è proceduto ad impianto valvolare drenante, con buon compenso
tonometrico.

OS OS

Stesso paziente: occhio sinistro nella norma.

162
Uveiti posteriori infettive

OD OS

OD OS

OS OS

Caso di un giovane uomo immunodepresso con grave uveite in OS; le immagini a colori e la FAG mostrano
la vitreite e la intensa torbidità che non permette l’esplorazione del fundus. La RMN dell’encefalo mostra la
presenza di focolai nel parenchima cerebrale. L’esame PCR eseguito sull’umor vitreo è risultato negativo
per virus neurotropi, positivo per Toxoplasma Gondii. Colture per miceti e batteri negative. Esami sierologici:
HIV+, Markers per epatite –, IgM per Toxoplasmosi +.
In questo caso la gravità è da attribuire al deficit immunitario.

163
Uveiti ed altre flogosi oculari

Uveiti virali
Sebbene un coinvolgimento dell’uvea anteriore si possa riscontrare in alcune forme di
infezione virale generale (parotite, mononucleosi, morbillo, adenovirus) sottoforma di
iridociclite acuta con decorso generalmente favorevole, l’infezione virale più temuta è
quella legata ai virus erpetici, Simplex e Varicella-Zoster.
I virus erpetici interessano i due sessi in ugual misura, più frequentemente il segmento
anteriore, più raramente il segmento posteriore. La flogosi del segmento anteriore si
esprime in proporzione variabile a livello corneale o uveale.
In tutti i casi la cornea, pur non facendo parte della struttura uveale, ha con essa, in
particolare attraverso la camera anteriore, un rapporto anatomico e metabolico stret-
to che la rende partecipe nei processi uveitici. Nelle uveiti virali si può osservare una
cheratopatia a livello epiteliale, stromale, descemet-endoteliale e la formazione di pre-
cipitati cheratici endoteliali. Le lesioni epiteliali il più delle volte hanno un caratteristico
aspetto dendritico, meglio evidenziabile con la fluoresceina; l’interessamento stromale
più tipico è quello “disciforme”, dovuto ad una reazione immune o all’attività del virus.
Caratteristica è l’ipoestesia corneale.
La prima infezione da Herpes Simplex tipo 1 e tipo 2 ed Herpes Zoster generalmente
non manifesta sintomi di uveite; più spesso il risentimento uveale si ha in seguito alla
riattivazione del virus latente nel ganglio di Gasser, che raggiunge per via retrograda i
rami della 1a branca del trigemino che innervano il bulbo oculare ed i suoi annessi. La
cheratouveite erpetica ha spesso un esordio acuto ricorrente, monolaterale e general-
mente ha aspetto granulomatoso con segni caratteristici quali ipertensione oculare, si-
nechie posteriori e atrofia iridea a settore. Talvolta si può riscontrare ipopion o ipoema.
L’interessamento posteriore da parte dei virus erpetici può, nei soggetti immunocom-
petenti, colpire il nervo ottico, la retina e i vasi retinici, coinvolgendo la coroide e l’epi-
telio pigmentato. Una forma caratteristica e drammatica è rappresentata dalla necrosi
retinica acuta (ARN). Ha un esordio monolaterale, a partenza dalla periferia retinica in
forma di corioretinite multifocale necrotizzante e di vasculite. Frequentemente, nel giro
di settimane o mesi, può coinvolgere l’occhio controlaterale, rappresentando un’ impor-
tante causa di cecità.
L’Herpes Simplex e Zoster possono determinare una forma grave definita “necrosi re-
tinica rapidamente progressiva” (PORN) che colpisce gli immunocompromessi ed è
caratterizzata da una retinite fulminante e da minori segni flogistici uveali. In questi pa-
zienti tuttavia è più frequente una retinite paucifocale che si instaura al polo posteriore
e con andamento centrifugo si estende alla periferia ed è dovuta al Citomegalovirus.

164
Uveiti posteriori infettive

A sinistra: eruzione vescicolare da infezione cutanea primaria da Herpes Simplex in un ragazzo di 8 anni. In
mezzo: vescicole e croste per un Herpes Zoster della branca oftalmica del trigemino e che coinvolge anche
il suo ramo nasolacrimale, iridociclite virale. A destra: varicella in una bimba di 5 anni.

Tipiche lesioni dendritiche corneali da Herpes Simplex; nella foto a destra un altro caso dopo colorazione
con fluoresceina.

Cheratite stromale erpetica in un bambino di 5 anni. A sinistra si osserva la lesione florida con ulcera, denso
infiltrato stromale e neovasi; la figura a destra rappresenta lo stesso occhio dopo terapia specifica: si osserva
il raffreddamento della flogosi, la regressione dei neovasi e un discreto recupero della trasparenza corneale.

165
Uveiti ed altre flogosi oculari

Ulcera erpetica dendritica in un paziente con Herpes Zoster: immagine


con e senza fluoresceina.

166
Uveiti posteriori infettive

Caso di una bimba di 5 anni con IgM positve per Herpes Zoster e cheratopatia disciforme in OD (visus 1/10)
L’edema corneale stromale a tutto spessore in zona pupillare si estende per 5 mm ed è circondato perife-
ricamente da un fronte ad anello di infiltrato (anello immunitario di Wessely) dovuto a depositi di complessi
immunoglobuline-antigene.

La cheratopatia disciforme dopo 15 giorni di terapia è in fase di risoluzione: l’edema stromale è completa-
mente regredito, persiste un tenue velo di inflitrato flogistico sottoepiteliale, esteso per circa 2 mm in zona
pupillare; dal vivo la densità del velo è molto meno marcata di quanto appare in queste due ultime immagini
(OD visus: 7-8/10).

167
Uveiti ed altre flogosi oculari

L’mmagine in alto si riferisce ad un caso di cheratouveite erpetica: caratteristico l’edema corneale con pie-
ghe della descemet, sofferenza endoteliale, flare in camera anteriore, irregolare atrofia settoriale dell’iride e
pupilla in miosi reattiva.
Le immagini in basso mostrano un altro caso con gli esiti di pregressi episodi di cheratouveite erpetica in OS:
sinechia ad ore XI, chiazze di distrofia iridea.

168
Uveiti posteriori infettive

Caso di un uomo di 57 anni con pregressi ripetuti episodi di cheratouveite erpetica in OS; in alto l’immagine
dell’iride mostra chiazze di distrofia, ma molto più suggestiva è l’immagine in basso: in retroilluminazione si
osserva l’atrofia quasi completa del pigmento irideo e l’iride appare diafana.

169
Uveiti ed altre flogosi oculari

Le figure mostrano un caso di cheratite neurotrofica metaerpetica a carta geografica in un uomo di 50 anni,
trattato per alcuni mesi con cicli di cortisonici topici. Risentimento uveale anteriore: caratteristica l’anestesia
corneale e la presenza di ulcera torpida a carta geografica fluorescino positiva. La figura in basso mostra
lo stesso quadro in fase di remissione dopo terapia antivirale, antiflogistica e ripetuti impianti di membrana
amniotica.

170
Uveiti posteriori infettive

Caso di retinite necrotica emorragica acuta da Herpes Zoster esordita in OD di un uomo di 53 anni immuno-
competente; dopo 3 settimane si osserva i’nteressamento dell’occhio contrololaterale.

171
Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di un ragazzo di 16 anni giunto alla nostra osservazione per un improvviso calo visivo (OSV:1/10). Le
immagini a colori evidenziano la flogosi papillare circondata da una zona di corioretinite che si estende a
coinvolgere l’intera macula. L’albero vascolare retinico appare congesto e di calibro irregolare, si osserva
qualche spot emorragico. PCR positiva per Virus Varicella Zoster nell’acqueo. Dopo 1 mese di terapia anti-
virale il visus è risalito a 9/10.

172
Uveiti posteriori infettive

Caso di una donna di 37 anni con scotoma paracentrale e calo visivo 5-6/10 in occasione di episodio febbrile
e linfoadenopatia. Rilevata un’elevata positività IgG ed IgM al Citomegalovirus. Le immagini mostrano una
vasculite a carico di un ramo venoso paramaculare, accompagnata da edema retinico.
Qui sotto l’immagine evidenzia la regressione della flogosi (visus 10/10).

173
Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di una ragazza di 26 anni che in corso di Varicella Zoster con IgM elevate ha manifestato una retinite
necrotizzante acuta monolaterale in fase iniziale.
OD: area di retinite necrotizzante periferica nel settore temporale inferiore; vasculite con occlusione dei vasi
retinici arteriosi e segni di periflebite, spots emorragici.
In OS segni iniziali di vasculite acarico dei rami peri maculari.
Il quadro è regredito con terapia antivirale parenterale.

174
Uveiti posteriori infettive

Caso di un ragazzo di 18 anni giunto alla nostra osservazione lamentando la comparsa di uno scotoma cen-
trale dopo alcune settimane da una varicella. L’interessamento oculare è rappresentato da una papillite con
screzio emorragico e vasculite arteriosa e venosa dei grossi rami retinici all’emergenza dalla papilla, edema
maculare.

175
Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di un bambino di 8 anni con marcato calo visivo in OD dopo 15 giorni dall’infezione di varicella. Le im-
magini FAG e quelle a colori del fundus evidenziano una significativa componente vsculitica ischemica nei
settori inferiori ed edema maculare. La guarigione ha fatto seguito ad una terapia mirata antivirale.

176
Uveiti posteriori infettive

Caso di una donna di 72 anni immunodepressa per chemioterapia in leucemia linfatica cronica. Presenta una
retinite virale acuta bilaterale con evoluzione fulminante e PCR su vitreo positiva per virus Varricella-Zoster.
Nelle immagini a colori e fluorangiografiche riferite ad OD si evidenzia una necrosi retinica multifocale che
dalla periferia si estende verso il polo posteriore con associata scarsa componente emorragica. Il visus in
OD è pari a 2/10.

177
Uveiti ed altre flogosi oculari

Lo stesso caso presenta nell’occhio sinistro un distacco essudativo che coinvolge l’intera retina con marcate
alterazioni distrofico-atrofiche dell’epitelio pigmentato retinico. Sono evidenti segni di vitreite. Visus: assenza
di percezione della luce.

178
5
UVEITI POSTERIORI
NON INFETTIVE
Uveiti ed altre flogosi oculari

Le uveiti posteriori rappresentano il 19-51% di tutti i casi di uveite e comprendono le


infiammazioni localizzate posteriormente al corpo ciliare e alla base vitreale.
I processi infiammatori a carico della retina e della coroide diffondono dalla struttura
primariamente coinvolta alle strutture circostanti, determinando un’uveo-retinite con
vasculite più o meno marcata; spesso si associa una flogosi della papilla. Vengono
chiamate “retino-coroiditi” le flogosi che interessano primitivamente e principalmente
la retina e che secondariamente si estendono alla coroide sottostante; “corio retiniti”
quelle in cui una primitiva flogosi della coroide interessa secondariamente la retina. Un
gruppo di uveiti posteriori possono essere denominate “Vasculiti” per la forte compo-
nente flogistica a carico dei vasi retinici e coroideali.
I sintomi sono caratterizzati da miodesopsie, fotopsie, scotomi e alterazioni più o meno
marcate della funzione visiva, a seconda della localizzazione del processo infiammato-
rio rispetto all’area papillo-maculare e all’entità dell’opacità vitreale. La gravità di queste
forme è legata al coinvolgimento di strutture nobili, quali la macula e il nervo ottico.
Talvolta l’addensamento vitreale è tale da impedire l’osservazione del fundus e, se
perdura, richiede una vitrectomia diagnostica con esecuzione di esami colturali, immu-
nocitologici e PCR (Polymerase Chain Reaction), per accertare la presenza di agenti
infettivi neurotropi. Oltre alle forme idiopatiche si riconoscono numerose forme infettive
e non infettive, il cui fattore eziologico può essere localizzato esclusivamente nell’oc-
chio o rappresentare l’estensione di una patologia sistemica (Tabelle 9, 10, 11).
In tutti i casi è presente una compromissione più o meno marcata dei vasi retinici e
coroideali. Grazie anche all’utilizzo dell’indocianografia, oggi è possibile valutare le va-
sculiti che interessano i vasi coroideali nella loro componente arteriolare e capillare.
La compromissione dei vasi retinici può essere tanto marcata da indurre l’oftalmologo
ad utilizzare il nome generico di “Vasculite Retinica”, oltre che per indicare la “vasculite
retinica idiopatica” anche numerosi altri quadri clinici di flogosi intraoculari che interes-
sano il segmento posteriore. I vasi possono essere la sede primitiva della flogosi mentre
altre volte rappresentano il coinvolgimento secondario di un processo flogistico limitrofo.
Il termine “vasculite retinica” è sempre più utilizzato per comprendere un gran numero di
malattie differenti che vanno da forme infettive a forme neoplastiche e spesso si riferisce
a quadri clinici ad eziologia autoimmune. Considerato tuttavia l’elevato rischio di una
diagnosi errata che indurrebbe ad un trattamento inappropriato ed al peggioramento
del quadro clinico, è necessario essere sempre in guardia e tenere un elevato indice di
sospetto per la possibilità di trovarsi di fronte ad una forma infettiva o maligna.

Vasculiti retiniche su base autoimmune e in associazione a collagenopatie


Comprendono un gruppo di forme infiammatorie oculari ad eziologia non infettiva, ma i
cui meccanismi eziopatogenetici non sono ancora del tutto chiari. Si va da forme lievi a
forme più gravi, che possono mettere a repentaglio la vista in maniera spesso irreversi-
bile. Possono essere circoscritte e localizzate all’occhio o far parte di una compromis-
sione vascolare sistemica.
Le caratteristiche di queste flogosi sono una più o meno spiccata cellularità vitreale
e un coinvolgimento dei vasi retinici, sia venosi che arteriosi, sotto forma di inguaina-
mento flogistico. Il venir meno dell’integrità delle tight-junctions fra le cellule endoteliali
dei capillari è alla base di un reperto di frequente riscontro in queste flogosi: l’edema
maculare. Nelle fasi più avanzate si osservano occlusioni, sia delle venule che delle

68
Uveiti posteriori non infettive

arteriole retiniche, con evidenti fenomeni ischemici, che possono a loro volta indurre la
formazione di neovasi. La perdita del visus è dovuta all’edema nella fase acuta e nelle
recidive, ma il danno funzionale diventa più marcato ed irreversibile con l’insaturarsi di
fenomeni di fibrosi maculare e premaculare, e a volte di membrane settoretiniche.
Tutte le forme di vasculiti idiopatiche oculari, sia isolate che accompagnate a coinvol-
gimento sistemico, sono espressione di fenomeni di autoimmunità antiretinica. Nella
malattia di Behçet sono stati riscontrati, a livello intramurale e perivascolare, infiltrati di
linfociti T CD4+ e una relativa mancanza di linfociti T suppressor CD8; l’endotelio va-
scolare mostra un’ampia espressione di molecole di adesione e di antigeni del sistema
maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II.
Nonostante un gran numero di studi sulle vasculiti retiniche indichi la predominanza dei
linfociti T quale principale cellula infiammatoria, più recentemente sono stati identificati
nella retina di soggetti affetti, aggregati focali di linfociti B e soprattutto di plasmacellule,
indicando che un ruolo importante è svolto anche dagli immunocomplessi antigene-an-
ticorpo circolanti, con capacità di fissare il complemento. È verosimile che i meccanismi
immunitari varino nella diverse fasi dell’evoluzione della patologia.
L’esame fluorangiografico (FAG) e l’OCT sono di grande utilità nella diagnosi e nel fol-
low up di queste flogosi. Gli esami di laboratorio sono di aiuto, ma quelli specifici sono
pochi: tipizzazione HLA, dosaggio serico del lisozima e dell’enzima convertitore dell’an-
giotensina (ACE), ricerca degli autoanticorpi.
Comprendono la malattia di Behçet, la Sclerosi multipla, il Lupus eritematoso sitemico,
le Vasculiti retiniche idiopatiche con aneurismi e neuroretinite (VIRAN), la Sarcoidosi,
ed altre forme come l’Oftalmia simpatica.

Vasculite Vogt-Koyanagi
Uveiti non infettive Behçet Sarcoidosi SM Eales
idiopatica Oftalmia simpatica
Segni oftalmoscopici
Edema della papilla + + + ++ – +
Edema maculare ++ ++ – ++ – –
Periarterite – – – – – –
Periflebite ++ +++ ++ + + +
Occlusioni venose + +/– – – ret. perif. –
Inguainamento
venoso periferico ++ ++ – –
Neovasi ++ + +/– ++ ++ –
Alterazioni dell’epitelio
pigmentato – + – – – +++
Segni fluorangiografici
Occlusione capillare ++ + + – +++ –
Leakege capillare ++ – ++ ++ – +
Leakege focale – ++ + – – –
Neovasi ++ ++ + + ++ –
Altri infiltrati gocce Dalen-Fuchs
retinici di cera distacco di retina

Tabella 8
69
Uveiti ed altre flogosi oculari

Cause infettive oculari Cause infettive sistemiche

Toxoplasma Gondii Tubercolosi, sifilide, brucella


HSV, VZV, CMV, EBV Lyme borreliosi, whipple
Toxocara canis HIV, HTLV-1
Bartonella, funghi, parassiti Varicella, rosolia, morbillo, parotite
Tabella 9

Cause non infettive oculari Cause non infettive sistemiche

AMPPE (epiteliopatia placoide multifocale Behçet


posteriore acuta)
Serpiginosa, Birdshot Sarcoidosi
Coroidite multifocale Vogt-Koyanagi-Harada
MEWDS (sd. delle chiazze bianche Vasculiti da collagenopatia
multiple evanescenti)
PIC (coroidopatia puntata interna) Sclerosi multipla
Azoor (retinopatia esterna acuta IBD (Inflammatory Bowel Disease)
zonale occulta)
Tabella 10

Sindromi simulanti uveite

Linfoma oculo-cerebrale primitivo non Hodgkin

Linfoma sistemico non Hodgkin metastatico

Iperplasia linfoide

Melanoma uveale

Tumori metatstatici

Sindrome paraneoplastica

Tabella 11

70
Uveiti posteriori non infettive

Sindrome di Behçet
La Sindrome di Hulusi Behçet, dal nome del dermatologo turco che nel 1940 descrisse
tre casi, era già nota ad Ippocrate, che per primo descrisse la correlazione fra infiam-
mazione oculare e lesioni della mucosa orale e genitale. È un complesso polisinto-
matico ad eziologia sconosciuta, caratterizzato da uveite, ulcere della mucosa orale
e genitale, ulcere intestinali, lesioni vascolari quali tromboflebiti, occlusioni arteriose
ed aneurismi, lesioni cutanee quali eritema nodoso, lesioni acneiformi, ipersensibilità
cutanea, artrite, compromissione del sistema nervoso centrale con interessamento dei
fasci piramidale ed extrapiramidale, del cervelletto e dei nervi cranici.
La malattia è particolarmente diffusa in Estremo Oriente, nel bacino del Mediterraneo,
lungo l’antica via della seta che collegava l’est all’ovest tra 30° ed 45° di latitudine nord.
Colpisce più frequentemente il sesso maschile; l’età media di insorgenza è la terza
decade di vita e nei pazienti tra i 15 ed 25 anni si osservano le forme più aggressive. Il
processo patogenetico si esprime essenzialmente con una vasculite su base autoim-
mune e formazione di immunocomplessi circolanti.
È stata dimostrata l’associazione tra la sindrome di Behçet e l’antigene di istocompa-
tibilità HLA B5 ed in particolare della sua porzione antigenica HLA B51; la presenza di
questo marker comporta un rischio relativo di 7,9. Gli occhi sono interessati in circa il
70% dei pazienti affetti da sindrome di Behçet. I sintomi oculari a volte possono essere
la prima ed unica manifestazione e le lesioni sitemiche comparire anche a distanza
di anni. Per la diagnosi, il riconoscimento dei tipici segni oculari è più importante del-
la presenza o assenza delle altre manifestazioni sistemiche. Come esistono pazienti
senza manifestazioni sistemiche, così alcuni soggetti con malattia di Behçet sistemica
possono manifestare a livello oculare altre forme di uveite quali Fuchs, Toxoplasmosi
ed altre. La malattia oculare, che si può manifestare con dolore periorbitario, iperemia,
fotofobia e annebbiamento visivo, ha un andamento cronico recidivante e può avere
una prognosi visiva molto grave.

Sindrome di Behçet. Iridociclite con livello di ipopion, pupilla in midriasi farmacologica. Questo quadro si può
osservare in circa 1/3 dei casi; nella nostra esperienza è riscontrabile nel 10%. L’ipopion ha la caratteristica di
comparire e scomparire rapidamente senza lasciare sequele. Nelle recidive possono formarsi sinechie irido-
lenticolari. L’uveite anteriore è sempre di tipo non granulomatosa ed è rara la produzione di fibrina. L’immagine
a destra evidenzia un altro segno tipico:le afte della mucosa buccale.

71
Uveiti ed altre flogosi oculari

Il coinvolgimento del segmento posteriore si manifesta con tre forme caratteristiche:


– vitreite diffusa (89%): può essere il primo ed unico segno, simulando un’uveite in-
termedia e può diventare così severa da impedire l’osservazione dei dettagli del
fundus;
– vasculite retinica (89%): formazione di manicotti perivenosi o arteriosi, segmentali o
diffusi, emorragie perivascolari, occlusioni vascolari, edema retinico con emorragie
diffuse;
– lesioni retiniche (52%): infiltrati retinici profondi, con o senza emmorragie, aree di
necrosi retinica, lesioni bianche superficiali rassomiglianti ad essudati a fiocco di
cotone.
La macula, in più del 50% dei casi, mostra un edema; possono osservarsi anche dege-
nerazione maculare, formazione di membrane epiretiniche e foro maculare.
Il nervo ottico può andare incontro ad atrofia in un quarto dei casi.

Caso di una donna di 40 anni con sindrome di Behçet in fase acuta. In OD: papilla pallida, intensa cellularità
vitreale, caratteristica vasculite retinica con stenosi ed occlusione dei vasi retinici, ridotti a cordoni obliterati,
vasi fantasma (vedi anche immagine in alto a destra). Sotto: le immagini FAG della stessa paziente eviden-
ziano l’obliterazione del ramo inferotemporale dell’arteria centrale della retina ed il ritardato ed incompleto
riempimento dei rami venosi corrispondenti

72
Uveiti posteriori non infettive

Immagini a colori del fundus di una donna di 31 anni HLA B5 positiva, con malattia di Behçet in fase di esor-
dio acuto. In entrambi gli occhi si può osservare iperemia papillare, irregolarità dell’albero vascolare retinico,
congestione venosa, dilatazione dei capillari ed edema retinico soprattutto al polo posteriore.

73
Uveiti ed altre flogosi oculari

Le immagini FAG del caso precedente sottolineano in entrambi gli occhi la marcata componente vasculitica,
la flogosi della papilla e l’edema maculare.

74
Uveiti posteriori non infettive

Caso di una donna di 55 anni con sindrome di Behçet. In OS: si osserva una vasculite occlusiva che interessa
sia i vasi arteriosi che venosi, una marcata componente emmorragica nel settore nasale. In OD: si rileva una
modesta congestione venosa ed irregolarità del calibro delle arterie; ad un esame oftalmoscopico affrettato
potrebbe sembrare un fundus pressochè normale. Sebbene in modo asimmetrico, la malattia di Behçet inte-
ressa quasi sempre entrambi gli occhi.

75
Uveiti ed altre flogosi oculari

Immagini FAG riferite al caso precedente.In OS: edema maculare cistoide, vasculite venosa e arteriosa, zone
di ipofluerescenza, sia per mascheramento emorragico che per l’ischemia dovuta ad occlusione dei capillari;
marcato il coinvolgimento flogistico papillare, con la presenza di neovasi. In tutto l’ambito retinico diffuso
leakage dai capillarI.

in OD: la FAG, meglio dell’immagine a colori della pagina precedente, mostra i segni della vasculite soprat-
tutto a carico della componente venosa e l’edema maculare cistoide.

76
Uveiti posteriori non infettive

Queste immagini FAG si riferiscono ad un uomo di 45 anni con deficit visivo in OS (5/10): modesta cellularità
vitreale davanti alla papilla che appare leggermente iperfluorescente. Il caso si è risolto prontamente con
terapia cortisonica. Osservando attentamente, si possono rilevare modesti segni di vasculite periferica nei
settori inferiori, segni prodromici di una franca Sindrome di Behçet manifestatasi 18 mesi dopo in entrambi
gli occhi (vedi immagini seguenti). La FAG è molto utile nella diagnosi precoce in quanto può mettere in
evidenza segni di vasculite retinica e sofferenza papillare ancor prima che l’interessamento retinico sia evi-
denziabile oftalmoscopicamente.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso illustrato prima: dopo 18 mesi calo visivo bilaterale. In entrambi gli occhi si osservano segni
di vasculite e leakage di capillari, venule e vene; nei settori inferiori di OS ampie aree ipofluorescenti per
ischemia retinica da occlusione di vasi arteriosi, effetto maschera per emorragie, effetto flou per cellularità
infiammatoria vitreale.

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Uveiti posteriori non infettive

Caso di Sd. di Behçet in una donna di 60 anni. In entrambi gli occhi, all’esame FAG si può osservare marcata
componente emorragica associata a segni di vasculite retinica con diffusione del colorante, vaste aree di
ischemia per obliterazione di rami arteriosi e venosi.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso precedente: la FAG mostra estese aree di ischemia per obliterazione di vasi retinici arteriosi e
venosi, presenza di vasi fantasma.

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Uveiti posteriori non infettive

Sindrome di Behçet in un ragazzo di 16 anni. Presentazione monolaterale atipica in OD (visus 1/10): conge-
stione dell’albero vascolare venoso, torbidità vitreale a componente ematica e cellulare, segni di vasculite
nel settore nasale superiore, dove si nota la presenza di una chiazza ipoflurescente, sia nei tempi iniziali che
tardivi e che appare più estesa all’esame ICG. PCR sull’umore acqueo negativa per toxoplasmosi e virus
erpetici; HLA B51 +.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di una ragazza di 21 anni HLA B51+ affetta da afte orali, ulcere intestinali con esame bioptico positivo
per vasculite, mialgie diffuse, episodi di cefalea e sintomatologia neurologica per Angio-Behçet. OS: edema
della papilla con focolaio juxtapapillare inferotemporale. Alla periferia nasale inferiore evidenti focolai attivi di
corioretinite in prossimità di cicatrici pigmentate. OD: alla periferia temporale chiazza di atrofia corioretinica
in assenza di attività. Può trattarsi di un caso di toxoplasmosi in una sindrome di Behçet.

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Uveiti posteriori non infettive

Vasculite retinica idiopatica, Aneurismi e Neuroretinite (VIRAN)


Kincaid e Schatz nel 1983 descrissero in due pazienti un quadro di infiammazione
bilaterale della retina, la cui caratteristica principale era la presenza di aneurismi multi-
pli, e che denominarono: “arterite bilaterale della retina con dilatazioni aneurismatiche
multiple”. Nel 1995 Chang e coll. hanno segnalato altri dieci casi ed hanno proposto
l’acronimo VIRAN (IRVAN per gli anglosassoni).
La malattia si manifesta nella terza o quarta decade di vita, ma è stata anche osservata
in un bambino di 7 anni ed in una bambina di 9. Non si associa a manifestazioni pato-
logiche sistemiche. Il fondo mostra numerose dilatazioni aneurismatiche a carico delle
arterie retiniche principali e secondarie, tipicamente in corrispondenza delle biforcazio-
ni. L’esame FAG evidenzia, oltre all’iregolarità di calibro, un marcato staining infiamma-
torio a carico delle vene e delle arterie retiniche. Con la progressione della malattia la
retina periferica va incontro ad un’ischemia massiva per riduzione del letto capillare ed
attenuazione delle arteriole. Nella maggior parte dei casi il quadro evolve verso la neo-
vascolarizzazione della retina e del disco ottico; in conseguenza dell’ischemia retinica
possono associarsi emorragie vitreali e glaucoma neovascolare. La prognosi per la
vista è sfavorevole, anche se sono stati descritti casi che hanno avuto un decorso lento
con terapia corticosteroidea.
Non è chiaro il ruolo patognomonico degli aneurismi arteriosi; si ritiene che essi siano
il risultato dell’arterite che induce un assottigliamento ed una fragilità della parete arte-
riosa che diviene ectasica. Altre volte la flogosi non determina la formazione di aneu-
rismi perchè si instaurano fenomeni cicatriziali; in questi casi si può apprezzare solo
una irregolarità del calibro. Alcuni Autori, avendo notato la loro reversibilità (vanishing
retinal arterial aneurysms), per quanto siano elementi morfologicamente spettacolari,
non ritengono che gli aneurismi abbiano un significato eziopatogenetico o un valore
diagnostico.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Le immagini FAG di OS evidenziano le alterazioni retiniche in un caso di vasculite idiopatica bilaterale: si noti
l’irregolarità di calibro dei vasi arteriosi con deformazioni similaneurismatiche a corona di rosario che inte-
ressano diffusamente l’albero artero-venoso retinico, la marcata alterazione della permeabilità e la diffusione
del mezzo di contrasto soprattutto a carico dei rami venosi, l’estesa ischemia retinica periferica, in particolare
dal lato temporale, le anastomosi lungo tutto il bordo retinico, posteriormente alle aree ischemiche. Questo
quadro può, a nostro avviso, rientrare nelle forme descritte con l’acronimo VIRAN.

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Uveiti posteriori non infettive

Le immagini di OD dello stesso caso precedente con alterazioni simili a quelle descritte in OS. L’immagine in
basso a destra mostra il marcato leakage del colorante dai vasi retinici nel vitreo.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di una donna di 23 anni con uveite bilaterale (HLA-B5 –, ANA ++) e progressivo calo visivo in entram-
bi gli occhi, iniziato circa un anno prima. La FAG di OD evidenzia una vasculite che assume connotazione
segmentaria. In OS ai segni della vasculite si associa una forte componente ischemica che dalla periferia
circonda il polo posteriore, avanzando in senso centripeto. La paziente presenta anche una falsa positività
alla VDRL. Il quadro propenderebbe per un LES.

86
Uveiti posteriori non infettive

Caso di una donna di 36 anni, giunta alla nostra osservazione per deficit visivo, affetta da Porpora Trom-
botica Trombocitopenica Idiopatica, con iperazotemia e ipertensione arteriosa, in un quadro di Sindrome
Uremica Emolitica (HUS). In entrambi gli occhi l’esame FAG evidenzia, nei tempi precoci, piccole zone di
ipofluorescenza per deficit di irrorazione coroideale; nelle fasi successive si osservano piccole chiazze di
iperfluorescenza per distacchi sierosi della retina, con edema della papilla. Questi riscontri suggeriscono che
in seguito a deficit di perfusione coriocapillare venga compromessa la funzione di barriera tra circolo coroi-
deale e retina da parte dell’epitelio retinico pigmentato. Un ruolo può essere svolto anche dall’iperviscosità
del siero, per un aumento delle concentrazioni di fibrinogeno; infatti questi pazienti possono trarre beneficio
non solo dalla terapia cortisonica ma anche dalla plasmafersi.
Gli eventi microtrombotici a livello encefalico sono alla base della sintomatologia neurologica che spesso si
accompagna.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Sarcoidosi
La sarcoidosi è una malattia sistemica infiammatoria ad espressione clinica e decorso
molto variabili da un individuo all’altro, fra vari gruppi etnici, nelle diverse aree geografi-
che. È il risultato di una risposta immunitaria esagerata verso uno o più antigeni, condi-
zionata da fattori genetici ed ambientali. La malattia determina la formazione di focolai
ganulomatosi in vari tessuti ed organi. L’occhio può essere interessato fino all’80% dei
casi di sarcoidosi. La manifestazione iniziale è un’uveite anteriore mono e poi bilate-
rale, a volte non granulomatosa, ma più frequentemente di tipo granulomatoso, con la
formazione di precipitati cheratici a grasso di montone. Nell’iride possono riscontrarsi
noduli di Koeppe e/o di Busacca di dimensioni variabili; a volte i noduli sono nell’angolo
e possono indurre glaucoma. Di frequente riscontro le sinechie iridee; se la patologia
dura da molto tempo si possono osservare cataratta e glaucoma.
L’interessamento uveitico posteriore si presenta tipicamente con una marcata vitreite
caratterizzata dalla presenza di una corpuscolatura proteica ben evidente in retroillumi-
nazione. La periflebite a carico di vene periferiche e medioperiferiche a coinvolgimento
segmentario è un reperto frequente; a volte sono presenti segni di retinite o precipitati
vitreali con aspetto a “fiocchi di neve”. Nonostante la vitreite, in assenza di edema
maculare il visus rimane buono. La retinite, quando è presente, si accompagna ad un
interessamento del sistema nervoso centrale. A volte può comparire un’infiltrazione del-
la ghiandola lacrimale che simula una dacrioadenite. L’interessamento delle ghiandole
salivari può provocare una paresi del nervo faciale.

88
Uveiti posteriori non infettive

Caso di una donna di 45 anni con calo visivo, affetta da sarcoidosi (ACE sierico elevato, linfoadenopatia ila-
re, infiltrato delle ghiandole salivari, paresi del VII n.c.). Il segmento anteriore evidenzia in entrambi gli occhi
una uveite non granulomatosa con una fine spolveratura endoteliale, aspetto insolito nella sarcoidosi. In OS:
sinechia iridea posteriore ad ore VII. Il coinvolgimento anteriore interessa il 50-60% dei pazienti affetti da
sarcoidosi, per lo più in forma granulomatosa con precipitati a grasso di montone.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso precedente: in entrambi gli occhi è possibile evidenziare con la retroilluminazione la vitreite,
caratterizzata dalla presenza di ammassi cellulari e frammenti proteici con aspetto a “fiocchi di neve”.
Nei pazienti affetti da sarcoidosi il coinvolgimento vitreale e retino-coroideale si riscontra, a seconda delle
casistiche riportate, dal 6 al 33% dei casi.

90
Uveiti posteriori non infettive

Stesso caso precedente: le immagini a colori qui sopra e le successive nella pagina seguente, relative al-
l’esame FAG, evidenziano, nonostante la vitreite, in alcuni tratti il classico “gocciolio a cera di candela” lungo
le vene retiniche, l’inguainamento perivenoso e alcuni tratti di occlusione venosa.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

92
Uveiti posteriori non infettive

Corioretinopatie Infiammatorie Multifocali Idiopatiche


L’Epiteliopatia Acuta Posteriore Multifocale a Placche, Acute Posterior Multifocal Pla-
coid Pigment epitheliopathy (APMPPE), la Coroidite serpiginosa e la Corioretinopatia
Placoide Recidivante, rientrano in un gruppo numeroso di patologie ad eziologia sco-
nosciuta, a decorso variabile e di tipo infiammatorio, a carico dell’epitelio pigmentato
retinico (EPR), della coriocapillare e della retina esterna. Colpiscono pazienti dalla
seconda alla sesta decade di vita.
Appartengono a questo gruppo anche la retinocoroidopatia tipo “Birdshot”, la coroi-
dite multifocale con panuveite, la sindrome delle macchie multiple evanescenti, la
coroidopatia punteggiata interna, la maculopatia acuta idiopatica unilaterale, l’uveite
associata a fibrosi sottoretinica, la retinopatia esterna acuta zonale occulta, la neuro-
retinopatia maculare acuta, l’epitelite retinica acuta.
Durante la fase attiva nel fundus compaiono, in uno o in entrambi gli occhi, chiazze
di colorito biancastro o bianco-giallastro che raramente si accompagnano a segni di
uveite anteriore. Alcune di queste patologie sono autolimitanti ed hanno scarso effetto
sull’acuità visiva; spesso in questi casi la retina è relativamente risparmiata e persisto-
no solo alterazioni a carico dell’epitelio pigmentato, sotto forma di chiazze di atrofia e
di irregolarità del pigmento. In altri casi, a seconda della forma flogistica, si assiste ad
un danno marcato, non solo dell’epitelio pigmentato e della coriocapillare, ma anche
della retina; se le lesioni interessano la macula e soprattutto la fovea, si osservano
deficit dell’acuità visiva e del campo visivo. Negli ultimi anni l’OCT, la microperimetria
e gli ERG multifocali si sono aggiunti agli altri mezzi diagnostici, utili non solo per la
diagnosi ma anche per un più attento follow up di queste patologie.
La APMPPE colpisce soprattutto giovani nella seconda e terza decade di vita e le
lesioni di solito interessano entrambi gli occhi nel settore posteriore, con un decorso
autolimitante ad andamento monofasico che si esaurisce nel giro di uno, massimo
due mesi, con buon recupero dell’acquità visiva; raramente può residuare un modesto
deficit visivo.
La Coroidite Serpiginosa, che interessa più frequentemente adulti tra la 4a e 6a decade
di vita, è caratterizzata da un decorso più lungo anche di parecchi anni; le numerose
recidive, sotto forma di lesioni multifocali o confluenti, interessano entrambi gli occhi
in zona peripapillare e maculare, ma di solito l’attività è presente di volta in volta in un
solo occhio. Nella Coroidite Serpiginosa le lesioni guariscono più lentamente e mostra-
no un’atrofia corioretinica più marcata. Quando è interessata la fovea il deficit visivo è
molto più grave rispetto a quanto accade mediamente nell’ AMPPE.
Sono stati descritti alcuni rari casi con caratteristiche che non permettono un inquadra-
mento nè fra le APMPPE nè fra le Coroiditi Serpiginose e che alcuni Autori propongono
di inserire in un nuovo gruppo con il nome di “Relentless Placoid Chorioretinitis”. Altri
casi atipici di Coroidite Serpiginosa “multifocale” erano stati denominati da Nussem-
blatt e al. come “ampiginous choroiditis”. In queste forme può rientrare il caso raro di
una paziente di 14 anni giunta alla nostra osservazione; qui di seguito riportiamo le
immagini più significative che ne descrivono il decorso.

93
Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di una ragazza di 14 anni con quadro di “Relentless Placoid Chorioretinitis” in OD. Immagini a colori
del fundus che documentano l’esordio acuto della flogosi; si osservano lesioni attive di aspetto placoide color
crema che coinvolgono essenzialmente il polo posteriore. La fovea appare ancora integra e non si apprez-
zano focolai alla periferia.

La FAG: nei tempi iniziali le lesioni colpiscono soprattutto l’epitelio pigmentato e appaiono ipofluorescenti per
effetto maschera, nei tempi tardivi sono iperfluorescenti per leakage del colorante. La periferia è integra.

94
Uveiti posteriori non infettive

Lo stesso caso all’esame con ICG: si evidenziano le chiazze di ipofluorescenza in corrispondenza dei focolai
di uveite.

Stesso caso dopo una settimana: i focolai all’interno delle arcate vascolari mostrano segni di raffreddamento,
quelli nella retina nasale mostrano ancora una certa attività. Il quadro appare in via di remissione come ac-
cade usualmente in una AMPPE, tuttavia in questa fase si può già sospettare la singolarità del caso per un
aspetto più esteso e più confluente rispetto a quanto si osserva usualmente in una AMPPE.

95
Uveiti ed altre flogosi oculari

Dopo un mese le aree patologiche appaiono in via di cicatrizzazione. A conferma della singolarità di
questo caso si osserva tuttavia la comparsa di nuove chiazze attive, numerose nella retina nasale; una
nel settore temporale superiore della macula minaccia la fovea.

Dopo tre mesi, in OD si osserva la cicatrizzazione delle chiazze più vecchie e la inusuale comparsa di
nuove chiazze attive color crema, anche in periferia.

Dopo quattro mesi, si osserva al polo posteriore in OD la cicatrizzazione delle chiazze più vecchie. Il
visus è buono: 9/10; l’OS continua a non mostrare segni patologici.

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Uveiti posteriori non infettive

Stesso caso: la microperimetria di OD quantifica il danno funzionale perimetrico.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso: dopo alcuni mesi dall’inizio della malattia il susseguirsi di nuovi focolai sempre in OD determina
una progressione del danno funzionale perimetrico anche in sede maculare, ma con risparmio della fovea e
mantenimento di un visus di 9/10.

98
Uveiti posteriori non infettive

Stesso caso dopo 5 mesi: l’acuità visiva si mantiene intorno ai 9-10/10, ma la microperimetria evidenzia
l’estensione delle aree di scotoma intorno alla fovea

99
Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso precedente. Le immagini di OD in autofluorescenza e quelle a colori mostrano la progressione


dei processo flogistico verso la periferia, con nuovi focolai. L’OCT spectral domain evidenzia una marcata
irregolarità dell’epitelio pigmentato in corrispondenza delle aree cicatrizzate al polo posteriore, a livello del-
l’epitelio; la fovea conseva un normale profilo e struttura.
Sotto: la microperimetria evidenzia un recupero funzionale della regione maculare.

100
Uveiti posteriori non infettive

Caso di una ragazza di 16 anni con APMPPE bilaterale, osservata al suo esordio, OD e OS visus: 6-7/10.
Il fundus evidenzia le caratteristiche lesioni placoidi bianco-giallastre situate a livello dell’epitelio pigmentato
e della coroide, di aspetto lobulare e tendenti alla confluenza.

Stesso caso di AMPPE nella fase acuta. Esame FAG: la caratteristica ipofluorescenza delle lesioni nella
fase iniziale può essere dovuta al blocco della fluorescenza da parte dell’epitelio pigmentato retinico rigonfio,
al blocco da parte di cellule infiammatorie o alla mancata perfusione della coriocapillare. Le stesse lesioni
nella fase tardiva si presentano iperfluorescenti e a margini meno netti per la diffusione del colorante dalla
coroide all’EPR.

101
Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso di AMPPE nella fase acuta. Esame ICG: le lesioni si presentano ipofluorescenti sia nelle fasi
prececoci che tardive.

OD OS

Stesso caso di AMPPE. Esame OCT: in alto si osserva, in entrambi gli occhi, un distacco sieroso del neuroe-
pitelio maculare; all’interno del liquido è presente una corpuscolatura di verosimile natura infiammatoria.
In basso: dopo solo 24 ore l’OCT ad alta risoluzione evidenzia la regressione del distacco con ispessimento
ed irregolarità dell’EPR in corrispondenza delle lesioni placoidi.

OD

OS

102
Uveiti posteriori non infettive

Stesso caso: evoluzione favorevole del quadro clinico nell’arco di tre settimane con completo recupero del-
l’acuità visiva. Le immagini a colori in alto evidenziano la scomparsa delle lesioni placoidi con residue aree
di rimaneggiamento dell’EPR. Alla FAG le lesioni mostrano la risoluzione della flogosi attiva e la persistenza
di una tenue ed irregolare iperfluorescenza per effetto finestra.
In basso: interessante la regressione delle chiazze ipofluorescenti all’ICG.

103
Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di coroidite multifocale bilaterale in una ragazza di 16 anni. Le immagini a colori del fundus in alto,
quelle fluorangiografiche precoci e tardive in mezzo, e quelle con l’indocianografia in basso si riferiscono alla
prima osservazione e all’esordio della flogosi. Di solito la coroidite multifocale esaurisce la sua attività nel
giro di 4-8 settimane. Nelle due pagine seguenti si osservano le immagini relative all’evoluzione favorevole
del caso, tipica di questa patologia.

104
Uveiti posteriori non infettive

1a settimana

2a settimana

3a settimana

4a settimana
105
Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso precedente a 6 settimane dall’esordio: la coroidite multifocale ha esaurito la sua attività
flogistica con scarsi danni funzionali e si è stabilizzata. Il quadro morfologico a colori e la FAG nelle
immagini qui sopra non è molto diverso dalle immagini riportate qui sotto e riprese 8 mesi dopo.

106
Uveiti posteriori non infettive

Caso di AMPPE bilaterale ancora in fase acuta, in una donna di 23 anni; maggiormente interessato è l’OS
con coinvolgimento del polo posteriore, si osservano diversi focolai anche alla periferia.
L’OD è interessato solo in periferia.

107
Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso precedente: l’esame ICG mette in evidenza un maggior numero di focolai. Il polo posteriore di
OD, immagine in basso, appare ancora integro.

108
Uveiti posteriori non infettive

Sopra le immagini di OS dello stesso caso precedente: dopo un periodo di sei settimane, caratterizzato dalla
cicatrizzazione dei primi e comparsa di nuovi focolai, il quadro appare in fase di risoluzione.
Sotto, dopo una remissione durata circa due mesi, si assiste in OD alla comparsa di focolai a placche al polo
posteriore, precedentemente integro.
L’evoluzione in entrambi gli occhi è stata favorevole ed attualmente, a distanza di 2 anni dall’inizio della ma-
lattia, i focolai sono spenti ed il visus in entrambi gli occhi è di 10/10.

109
Uveiti ed altre flogosi oculari

Coroidopatia Punteggiata Interna


È una flogosi oculare bilaterale che colpisce donne giovani, spesso miopi. Soggettiva-
mente la paziente accusa calo visivo, scotomi paracentrali e fosfeni. A volte si riscon-
trano segni di flogosi del segmento anteriore e del vitreo.
L’esame del fundus evidenzia spots color crema, per lo più al polo posteriore, e loca-
lizzati a livello della coroide e dell’epitelio pigmentato. In corrispondenza dei focolai
può essere presente un piccolo distacco sieroso della retina; con la loro regressione
permangono piccole aree atrofiche cicatriziali più o meno pigmentate, talvolta possono
svilupparsi membrane neovascolari coroideali. La malattia ha una prognosi visiva varia-
bile, a seconda che le lesioni interessino o meno la fovea e la macula.

Caso di un donna di 23 anni: in entrambi gli occhi: modesti segni di uveite anteriore, tyndall+ e quadro di
coroidopatia punteggiata interna.

110
Uveiti posteriori non infettive

Coroidite Serpiginosa tipica (cortesia del prof. F. Bandello).

Caso di Serpiginosa in fase iniziale.

111
Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di MEWDS (Multiple Evanescent White Dot Syndrome), Sindrome delle chiazze bianche multiple eva-
nescenti. Donna di 26 anni che a distanza di una settimana da un episodio similinfluenzale ha lamentato l’in-
sorgenza acuta in OD di scotomi paracentrali associati a fosfeni e lieve calo visivo (7/10). In alto: l’immagine a
colori del fundus evidenzia alcune macchie bianche di 100-200 micron a livello della retina profonda; sempre
in OD, in corrispondenza della fovea, sono osservabili la caratteristica granularità dell’epitelio pigmentato
retinico e aree localizzate di inguainamento perivascolare.

112
Uveiti posteriori non infettive

Stesso caso di MEWDS: esame angiografico con verde di indocianina. A differenza delle sfumate manife-
stazioni osservabili nelle immagini a colori del fundus e nelle immagini fluorangiografiche, l’esame ICG nella
fase acuta è caratteristico: numerose chiazze ipofluorescenti al polo posteriore e sulla retina periferica;
queste chiazze compaiono a circa metà dell’esame (8-15 minuti dall’iniezione del colorante) e perdurano,
rendendosi maggiormente evidenti nei tempi tardivi. All’ICG queste chiazze appaiono più grandi e più nume-
rose di quanto apprezzato oftalmoscopicamente; esse indicherebbero un’infiammazione della coroide con
modificazioni del flusso ematico a livello della coriocapillare. Il tempo tardivo dell’ICG evidenzia un anello
ipofluorescente intorno alla papilla ottica. L’evoluzione naturale della malattia è in genere favorevole con
scomparsa delle chiazze e recupero dell’acquità visiva nell’arco di 3-10 settimane. L’eziologia è sconosciuta,
anche se è stata ipotizzata un’eziologia virale.

113
Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso di MEWDS a distanza di alcuni anni: non si osservano segni morfologici di patologia, gli esami
funzionali (PEV, ERG, CV) sono nella norma, in entrambi gli occhi il visus è di 10/10.

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Uveiti posteriori non infettive

Caso di Coroidite Sierosa Cronica in uomo di 50 anni. In OS si osserva un episodio imponente di riacutiz-
zazione di un’epiteliopatia cronica che può simulare una sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada. In OD, in sede
maculare, è presente un isolato distacco dell’epitelio pigmentato retinico.

115
Uveiti ed altre flogosi oculari

Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada
La sindrome o malattia di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) oggi comprende, in un’unica
entità, due forme che in passato venivano considerate distinte:
– la sindrome di Vogt-Koyanagi, che si manifestava essenzialmente con uveite ante-
riore di tipo granulomatoso associata o meno a vitreite, ipocusia, alopecia, poliosi e
vitiligo;
– la malattia di Harada, caratterizzata dall’interessamento preponderante del segmen-
to posteriore sotto forma di un distacco di retina bilaterale per un’uveite essudativa
esuberante, associata a pleiocitosi del liquido cerebro-spinale.
La sindrome di VKH è un’uveite bilaterale i cui meccanismi eziopatogenetici non sono
del tutto chiari. Non è ancora dimostrata un’eziologia virale, si ipotizza una reazione di
tipo autoimmune alla melanina. La flogosi si localizza pertanto nei tessuti dove sono
presenti melanosomi: nell’occhio l’uvea con uveite; nell’orecchio medio la corda del
timpano con disacusia, acufeni, vertigini e sordità per le alte frequenze; nell’encefalo i
plessi coroideali con meningite e pleiocitosi; nella cute la base del follicolo pilifero con
poliosi, vitiligine e alopecia. Può associarsi vasculite del sistema nervoso centrale che
contribuisce all’instaurarsi di una sintomatologia neurologica con disturbi dell’EEG, psi-
cosi, disorientamento, paresi, fino al coma. Nel liquido encefalo-rachidiano si riscontra
un aumento delle proteine ed una pleiocitosi, soprattutto linfociti. Per il coinvolgimento
del SNC la sindrome di VKH, al pari della sindrome di Behçet, veniva in passato anche
definita “uveomeningite”.
La sindrome di VKH colpisce più frequentemente il sesso femminile e le razze più
pigmentate, in particolare gli orientali, gli ispanici. È rara nella razza caucasica che è
interessata solo per circa il 3% sul totale dei casi descritti. L’età media riportata è la 4^-
5a decade di vita. In questo atlante riportiamo le immagini relative a due casi inusuali:
una donna di 20 anni ed un bambino di 9.
L’associazione sia con l’HLA-DR4 sia con l’HLA-DW53 spesso riscontrata nella sindro-
me di VKH indicherebbe una predisposizione genetica.
Nella fase prodromica i pazienti riferiscono una sintomatologia simil-influenzale con
ipertermia, nausea, cefalea. Nei primi giorni può osservarsi iperemia congiuntivale,
lieve calo visivo, fotofobia, bulbodinia, metamorfopsie. La cute ed i capelli possono
presentare un’ipersensibilità al contatto.
Nella fase uveitica acuta, caratterizzata da un distacco retinico essudativo bilaterale, si
associano una cellularità in camera anteriore che spesso presenta una riduzione della
profondità ad andamento variabile durante la stessa giornata e nei vari giorni; altret-
tanto variabili sono i dati della curva tonometrica con picchi anche molto elevati.
La papilla si presenta iperemica ed edematosa.
Dopo terapia corticosteroidea ed immunosoppressiva, i fatti flogistici acuti regredisco-
no, la camera nteriore recupera stabilmente la sua normale profondità. Il fundus evi-
denzia tipiche alterazioni della pigmentazione.

116
Uveiti posteriori non infettive

Sindrome di Vogt-Koyanagy-Harada bilaterale in una giovane donna di 20 anni, caucasica. Le immagini a co-
lori del fundus non presentano segni importanti. Le immagini FAG meglio colgono i primi segni della flogosi:
l’aspetto “mottling” soprattutto in OD è simile a quello riscontrato nelle fasi inziali di una sindrome di oftalmia
simpatica; in entrambe le sindromi l’epitelio pigmentato ed i melanosomi coroideali rappresentano il bersaglio
principale del processo autoimmune. Si ritiene infatti che si tratti di una risposta autoimmune.

117
Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso: Sd. di Vogt Koyanagy Harada bilaterale. Dopo 3-4 giorni dall’osservazione dei prodromi, esplo-
de la forma acuta con un drammatico deficit visivo (1-2/10). Il fundus a colori e l’esame OCT evidenziano in
entrambi gli occhi distacchi multipli del neuroepitelio, diffusi a tutto l’ambito retinico per l’accumulo di abbon-
dante liquido essudativo a causa dell’imponente flogosi uveitica coroideale e del danneggiamento dell’epite-
lio pigmentato. In alto a destra, le immagini aneritre evidenziano le caratteristiche strie retiniche.
Nella pagina seguente: la FAG (quattro immagini in alto) mostra in entrambi gli occhi iperfluorescenze pun-
tiformi da leakage multifocale, aspetto a cielo stellato e mascheramento della fluorescenza coroideale per
accumulo di colorante nello spazio corioretinico.
L’ICG (quattro immagini in basso) evidenzia nella fase precoce chiazze multifocali di ipofluorescenza dovute
a disturbi del circolo coroideale e mascheramento da flogosi; nelle fasi tardive iperflurescenza per aumentata
permeabilità coroideale.

118
Uveiti posteriori non infettive

119
Uveiti ed altre flogosi oculari

In questa pagina le immagini FAG e ICG della stessa paziente con VKH dopo 18 mesi dal fatto acuto: si
osservano in OS la presenza di due zone attive di neovascolarizzazione coroideale, di cui una a livello ma-
culare. Sono evidenti modificazioni pigmentarie e degenerative dell’EPR, diffuse a tutto l’ambito retinico.

120
Uveiti posteriori non infettive

Caso di Sd. di Vogt-Koyanagy-Harada bilaterale, insolito per la sua comparsa in un bimbo di 9 anni giunto alla
nostra osservazione anni fa. La flogosi era iniziata in età ancora più precoce, se si considera che le immagini
qui riportate rappresentano una forma cronica recidivante. Caratteristica la poliosi. In midriasi si osservano
sinechie iridee, depositi di fibrina e pigmento sulla cristalloide anteriore. L’uveite anteriore e la neovascolariz-
zazione sottoretinica si riscontrano più spesso nella fase cronica.

121
Uveiti ed altre flogosi oculari

Le immagini a colori del fundus mostrano le chiazze di depigmentazione, esiti di noduli di Dalen-Fuchs, in un
ambito di impoverimento diffuso di melanociti e di melanosomi della coroide che dà l’aspetto di “bagliore di
luce al tramonto” o “sunset glow fundus”.

L’esame FAG di OD evidenzia al polo posteriore piccole chiazze di


iperfluorescenza per effetto finestra; alcune indicano una modesta


attività flogistica.

Foto a colori ed aneritra dell’occhio sinistro che evidenzia una fran-


ca neovascolarizzazione sottoretinica attiva con leakage osser-
vabile all’esame fluorangiografico; vedi le immagini nella pagina
seguente.

122
Uveiti posteriori non infettive

123
4
UVEITI INTERMEDIE
Uveiti ed altre flogosi oculari

La definizione anatomica di uveite intermedia include la parsplanitis e quelle patologie


precedentemente chiamate cicliti, uveiti periferiche, cicliti croniche. Si tratta di infiam-
mazioni coinvolgenti il vitreo anteriore, la pars plana del corpo ciliare e la retina peri-
ferica, e rappresentano circa il 5-15% di tutte le uveiti. Le forme intermedie sono più
frequenti nei soggetti sotto i 40 anni, con due picchi di maggiore incidenza tra i 5-15
anni e tra i 25-35 anni.
La sintomatologia, spesso bilaterale, è caratterizzata da miodesopsie e visione offu-
scata, anche in assenza di dolore, fotofobia e congestione. L’acuità visiva si riduce di
solito sotto i 5/10, per la presenza di vitreite ed edema maculare. In alcuni casi ad evo-
luzione sfavorevole possono instaurarsi una grave diminuzione del visus ed un deficit
del campo visivo, secondari ad edema maculare cistoide cronico, glaucoma, cataratta
sottocoppa posteriore, sofferenza del nervo ottico e distacco di retina.
I segni anteriori, se presenti, sono lievi e rappresentano lo spill over di cellule infiam-
matorie provenienti dal vitreo. L’eccezione è costituita dall’uveite intermedia in presen-
za di sclerosi multipla accompagnata ad uveite anteriore granulomatosa con precipitati
endoteliali a “grasso di montone”.
Il segno distintivo dell’uveite intermedia è la vitreite, cioè la presenza di cellule in-
fiammatorie nel vitreo anteriore, che determinano un intorbidamento vitreale diffuso,
soprattutto retrolenticolare e periferico-basale. Quando le cellule infiammatorie si ag-
gregano in condensati vitreali, che per gravità migrano inferiormente nella periferia del
vitreo, si formano gli essudati a “palla di neve” ("snowballs"), opacità rotondeggianti
biancastre a livello della ialoide posteriore, mobili con i movimenti del bulbo e composti
da macrofagi, cellule epitelioidi e cellule giganti. Con il tempo, questi essudati possono
organizzarsi a formare una densa membrana biancastra lungo la pars plana e l’ora
serrata, costituendo i “banchi di neve” (snowbanks) tipici della parsplanite, composti
da materiale fibrogliale (collagene, fibroblasti) e cellule infiammatorie (linfociti T CD4+
e CD8+, B linfociti e macrofagi). Un altro segno caratteristico dell’uveite intermedia è la
vasculite retinica periferica. Quando la torbidità vitreale lo consente è possibile osser-
vare perivasculite o più raramente obliterazione delle piccole venule periferiche. Meno
frequente è la periartrite delle piccole arterie. In alcuni casi, la neovascolarizzazione
retinica periferica secondaria può dar luogo ad emovitrei recidivanti e a trazioni retini-
che che, lentamente, col tempo possono indurre un distacco di retina di tipo trazionale
o regmatogeno.
La fluorangiografia retinica è utile per identificare le aree periferiche di vasculite, oltre
che per lo studio dell’edema maculare, complicanza frequente e temibile delle uveiti
intermedie. Nella maggior parte dei casi l’eziologia dell’uveite intermedia, soprattutto
nei casi di pars planite, è sconosciuta e può rappresentare una risposta autoimmune
verso il vitreo o le strutture bulbari intermedie. Oltre alle forme idiopatiche, si osserva-
no uveiti intermedie per le quali è possibile individuare un fattore eziologico. Per faci-
litare l’approccio diagnostico questo gruppo può essere suddiviso in tre sottogruppi,
a seconda che l’infiammazione coinvolga principalmente la pars plana, il vitreo o la
retina periferica (Tabelle 5, 6, 7).

60
Uveiti intermedie

Infiammazione predominante della pars plana

Parsplanite idiopatica

Sclerosi multipla

Tubercolosi

Tabella 5

Predominante vitreite

Vitreite fungina (endoftalmite endogena da candida)

Malattia di Whipple

Toxocara canis

Linfoma primario
Tabella 6

Predominante vasculite retinica

Sarcoidosi

Tubercolosi

Sifilide

Malattie del connettivo

Sclerosi multipla

Malattia di Behçet

Tabella 7

61
Uveiti ed altre flogosi oculari

Le immagini a colori evidenziano un quadro di uveite intermedia in OS di una giovane donna: neovasi sulla
papilla, cellularità infiammatoria vitreale che, in alcuni casi, rende difficile l’osservazione del fundus. Tipi-
camente i depositi infiammatori a contorni mal definiti, sono preretinici, periferici ed interessano il settore
inferiore. Questo aspetto è caratteristico di un’essudazione infiammatoria acuta, a differenza dell’aspetto più
definito delle snow-balls e snow bank. Lo stesso caso in fase di remissione: la FAG evidenzia in OS segni di
vasculite, aree di ischemia retinica e riduzione del mascheramento dovuto agli addensamenti flogistici prere-
tinici; in OD si evidenzia qualche raro segno di vasculite nei settori inferiori.

62
Uveiti intermedie

Stesso caso precedente: la FAG in OS mostra una fase di relativa quiescenza.

Caso di un ragazzo di 12 anni con parsplanite. Immagini a colori del fundus di OD: caratteristici flocculi bian-
chi in sospensione nel vitreo e segni di vasculite.

63
Uveiti ed altre flogosi oculari

Caso di una ragazza di 17 anni affetta da parsplanite bilaterale dall’età di 13 anni, giunta alla nostra osser-
vazione con un grave deficit visivo (ODV: 4/50; OSV: 1/50) in un quadro di parsplanite bilaterale, cataratta
sottocoppa posteriore bilaterale più accentuata in OS, con vasculite, papillite ed edema maculare marcato.
La patologia era più grave in OS, dove si accompagnava un iniziale sollevamento trazionale della retina dei
settori inferiori, che raggiungeva l’arcata vascolare temporale inferiore. Curata con terapia steroidea ed im-
munosoppressiva, vitrectomia e asportazione della cataratta in OS, con impianto di IOL.
In alto si osserva in OD la cataratta sottocoppa posteriore, che tuttavia non impedisce una buona osserva-
zione del fundus. Il visus è di 4-5/10.

64
Uveiti intermedie

Stesso caso precedente; OS già sottoposto a vitrectomia e asportazione di cataratta complicata con impian-
to di IOL. In alto si osserva un segmento anteriore tranquillo e l’impianto di IOL nel sacco; in basso l’immagine
a colori evidenza un fundus relativamente calmo, assenza di segni di vasculite; nel settore inferiore la retina
mostra una zona triangolare a base periferica di aspetto distrofico in corrispondenza delle aree maggiormen-
te interessate dalla pregressa vasculite e dal pregresso distacco trazionale. La macula appare oftalmosco-
picamente calma, tuttavia l’esame OCT evidenzia una membrana preretinica che giunge a lambire la fovea
(il visus è di circa 4/10).

65
3
UVEITI ANTERIORI
Uveiti ed altre flogosi oculari

Le uveiti anteriori comprendono le infiammazioni localizzate all’iride, allo spazio retroi-


rideo, alla pars plicata del corpo ciliare e coinvolgono secondariamente la camera an-
teriore ed il vitreo anteriore, talvolta la cornea (cheratouveiti). Rappresentano la forma
più comune di uveite (28-66% di tutti i casi). Oltre alle iridociliti traumatiche, le cause
più comuni di uveite anteriore sono idiopatiche (38-56%), spondiloartriti sieronegative
per il fattore reumatoide (21-23%), artriti reumatoidi giovanili (9-11%), cheratouveiti
erpetiche (6-10%).
Sebbene si tratti delle forme meglio controllabili, possono esitare in gravi deficit visivi
per l’instaurarsi di alcune complicazioni, quali il glaucoma, la cataratta, le alterazioni
della trasparenza corneale, l’edema maculare. Alcune forme di panuveite, quali la sar-
coidosi e la malattia di Behçet, esordiscono spesso come uveite anteriore.
I sintomi e i segni che caratterizzano l’uveite anteriore sono l’iniezione pericheratica, i
precipitati corneali, il tyndall e la corpuscolatura cellulare in camera anteriore, la miosi,
le irregolarità pupillari secondarie a sinechie iridolenticolari, l’iper o ipotonia oculare,
associati a dolore, fotofobia, lacrimazione ed annebbiamento visivo.

In ambiente buio un fascio di luce proveniente dalla sinistra dell’osservatore determina: a sinistra un riflesso
corneale, a destra il riflesso della faccia anteriore del cristallino, in mezzo il fascio luminoso dovuto alla ri-
flessione della luce da parte delle cellule infiammatorie sospese nell’umore acqueo ricco di proteine (effetto
Tyndall +++). Questo fenomeno fu descritto per la prima volta nel 1869 da Sir John Tyndall.

I precipitati corneali (KP) rappresentano il segno più comune delle flogosi del seg-
mento anteriore, e sono costituiti da piccoli aggregati di cellule infiammatorie che si
accumulano sulla superficie endoteliale della cornea. Oltre ad indicare il grado dell’in-
fiammazione, la morfologia dei KP consente di distinguere le forme granulomatose da
quelle non granulomatose. In generale, gli aggregati granulomatosi, grandi fino ad as-
sumere l’aspetto di “grasso di montone”, sono composti da linfociti, macrofagi e cellule
giganti e sono presenti nelle infiammazioni croniche, mentre quelli non granulomatosi,
più piccoli e fini come polvere, sono più frequenti nelle infiammazioni acute e sono
composti principalmente da neutrofili e linfociti.

44
Uveiti anteriori

Uveite non granulomatosa: i precipitati cheratici sono molto fini, sembrano quasi grani di polvere adagiati
sull’enditelio, soprattutto nella parte inferiore, dove si apprezza anche un livello di ipopion.

Uveite granulomatosa: i precipitati cheratici sono più grandi ed evidenti. A volte sono così estesi e spessi da
essere definiti a “grasso di montone”.

45
Uveiti ed altre flogosi oculari

Nella gran parte delle reazioni flogistiche i neutrofili sono le prime cellule presenti; poi,
con la cronicizzazione dell’infiammazione, si accumulano macrofagi trasformati (cellu-
le epitelioidi) e linfociti. Pertanto un’uveite granulomatosa può presentarsi inizialmente
come non garnulomatosa, ma raramente succede il contrario.
Sebbene entrambi i tipi di KP possano coesistere nello stesso paziente, oppure si
possano verificare variazioni da un tipo all’altro nel decorso della malattia o in risposta
alla terapia, il loro aspetto consente di suddividere le uveiti in due gruppi, facilitando la
diagnosi differenziale ed il successivo work-up (Tabelle 3 e 4).

Uveiti non granulomatose

Uveite idiopatica
Uveiti da agenti infettivi (virale, streptococcica, leptospirosi, rikettsiosi)
Uveiti non infettive
anteriore acuta HLA B27+ (Isolata, Spondilite anchilosante, Sindrome di Reiter,
malattie infiammatorie intestinali e morbo di Crohn)
Behçet
Artrite psoriasica
Associata a sclerite
Associata ad artrite reumatoide
Uveite traumatica
Artrite reumatoide giovanile
Sindrome di uveite e nefrite tubulointerstiziale
Tabella 3

Uveiti granulomatose

Infettive Erpetica (HSV 1 e 2, VZV, EBV)


ARN (necrosi retinica acuta)
Tubercolosi, sifilide, lebbra
Retinocoroidite da toxoplasma gondii
Non Infettive Sarcoidosi
Vogt-Koyanagi-Harada
Oftalmia simpatica
Altre Fuchs ("microgranulomatosi")
Posner-Schlossman
Uveite faco-anafilattica
Tabella 4

46
Uveiti anteriori

Fase acuta di un’uveite anteriore recidivante non granulomatosa in una bambina di 7 anni affetta da artrite
reumatoide giovanile (JRA) con ANA positivo, HLADRW 52 +. Le immagini evidenziano una spolveratura di
precipitati endoteliali, pupilla miotica, fibrina in campo pupillare. L’immagine in basso a destra, dopo un’ora
dall’instillazione di midriatici ed antiflogistici, indica una buona decongestione del circolo congiuntivale e
pericheratico, ma una discreta difficoltà alla risoluzione delle sinechie fra iride e cristallino; nel settore
temporale tuttavia si osserva la separazione del tappo di fibrina dal bordo pupillare. Per quanto il processo
flogistico interessi il segmento anteriore, è sempre opportuno controllare il fundus per escludere l’eventuale
coesistenza di edema maculare cistoide, papillite e vitreite.

47
Uveiti ed altre flogosi oculari

Stesso caso dopo quattro giorni di terapia: risolte le sinechie, presenza di spolveratura endoteliale, lieve
tyndall, anello di fibrina sulla superficie anteriore del cristallino.

Stesso caso dopo due settimane di terapia: assenza di precipitati endoteliali e di Tyndall, risolte le sinechie
posteriori e la fibrina.

48
Uveiti anteriori

Uveite anteriore acuta non granulomatosa in OD di un uomo di 27 anni HLA-B27+: intensa iperemia ed
iniezione pericheratica, abbondante fibrina in campo pupillare e sinechie per 360° fra iride e cristallino; qui
la seclusio pupillare mostra deboli segni di cedimento subito dopo l’instillazione di midriatici. Nell’acqueo
di pazienti affetti da uveite anteriore acuta sono stati riscontrati elevati livelli di citochine proinfiammatorie
TNF-γ, IFN-γ, IL-2, IL-12 e bassi livelli di citochina antiinfiammatiria IL-10.

Un’uveite anteriore può manifestarsi in concomitanza di un’uveite posteriore. Qui sopra: le immagini di un
caso di uveite granulomatosa in una donna di 47 anni con lupus sistemico.
Sotto: l’immagine di OD in via di remissione.

49
Uveiti ed altre flogosi oculari

Uveite anteriore non granulomatosa: precipitati endoteliali fini, intensa iniezione pericheratica, livello di ipo-
pion in camera anteriore, tyndall++, pupilla in midriasi farmacologica.

50
Uveiti anteriori

Caso di una ragazza di 17 anni con JRA ed iride chiara. L’immagine in alto, oltre ai segni più consueti di
uveite anteriore non granulomatosa (precipitati fini endoteliali, Tyndall, sinechie fra iride e superficie anteriore
del cristallino), mostra un segno di insolita osservazione: un’iperemia dei vasi iridei che simula una neova-
scolarizzazione. In basso: dopo quattro giorni di terapia, si nota la regressione della flogosi e la scomparsa
dell’iperemia iridea.

51
Uveiti ed altre flogosi oculari

Le due immagini sopra mostrano due casi di uveite anteriore monolaterale HLA-B27+: fibrina in campo pu-
pillare, sinechie fra iride e superficie anteriore del cristallino (cristallode anteriore). Le due immagini in basso
mostrano OD e OS di uno stesso paziente con uveite anteriore cronica: opacità superficiali della cornea per
degenerazione a bandeletta dovuta a depositi calcarei sottoepiteliali, rimossi nella zona centrale dopo dise-
pitelizzazione meccanica e toccature con soluzione di EDTA (etilendiamintetracetato).

52
Uveiti anteriori

Iridociclite Eterocromica di Fuchs (IEF)


Nel 1906 Ernest Fuchs per la prima volta descrisse una forma particolare di uveite an-
teriore idiopatica, caratterizzata da scarsi segni di infiammazione, cellularità in camera
anteriore (CA), precipitati endoteliali stellati diffusi, vitreite, atrofia ed eterocromia iridea.
L’eziologia dell’ IEF è a tuttoggi sconosciuta. Lo studio istologico degli infiltrati cellulari e
delle proteine precipitate ha evidenziato la predominanza di linfociti CD8+, suggerendo
una probabile origine virale. Infatti recenti studi hanno dimostrato la presenza di anticor-
pi anti virus della Rosolia in sede intraoculare.
L’IEF rappresenta il 5-9% delle uveiti e colpisce entrambi i sessi in ugual misura. Il reale
tasso di incidenza non è noto poichè spesso la diagnosi è tardiva o misconosciuta. Non
vi è evidenza di predisposizione genetica o ereditaria alla malattia. La III e IV decade di
vita appaiono più colpite, ma la malattia può presentarsi a qualunque età.
Solitamente è monolaterale e solo nel 10-15% colpisce bilateralmente. L’esame obietti-
vo rivela minima iperemia, precipitati cheratici che coprono l’intera superficie posteriore
corneale, alcune cellule in CA e modesta vitreite. I precipitati sono tondeggianti e fini,
alla retroilluminazione appaiono stellati. L’iride dell’occhio colpito molto spesso appare
più scura o più chiara rispetto all’altro occhio. L’eterocromia non è patognomonica e
può essere presente o assente. Nel 20-30% dei pazienti, all’angolo irido-corneale si
osservano fini vasi prominenti. Col tempo, la pupilla dell’occhio affetto può rimanere
leggermente dilatata. Si rileva frequentemente un ipertono oculare. Nell’80% dei casi si
sviluppa una cataratta sottocoppa posteriore. Il vitreo può presentare fiocchi di cellule
lungo le fibrille, che causano riduzione del visus.
La diagnosi della IEF è basata sull’anamnesi e sul quadro clinico. Anche se non sempre
presente, può essere utile l’osservazione del segno di Amsler (comparsa di una piccola
emorragia filiforme in CA in seguito a un trauma minimo, ad esempio una gonioscopia).
La IEF risponde scarsamente alla terapia corticosteroidea e non esistono prove che la
terapia con farmaci antinfiammatori condizioni il decorso o la prognosi della patologia.

Sindrome di Fuchs monolaterale in uomo di 62 anni, già diagnosticata venti anni prima, operato per cataratta
complicata: scarsi segni di uveite, caratteristici depositi endoteliali. Il paziente presenta episodi di riacutizza-
zione con calo visivo, vitreite, ipertono oculare, discreta ma incostante risposta alla terapia cortisonica locale
e generale e a farmaci antiflogistici non steroidei (FANS) per uso locale.

53
Uveiti ed altre flogosi oculari

Malattie autoimmuni sclero-corneali


Artrite Reumatoide sieropositiva e Cheratomalacia Perforans
Il fattore reumatoide è un autoanticorpo IgM, un’immunoglobulina M diretta contro l’estre-
mità effettrice dell’immunoglobulina G dello stesso paziente. L’unione di queste IgG e
IgM forma degli immunocomplessi che, per motivi ancora non chiari, si depositano nelle
articolazioni e nei tessuti dove avviene la fissazione del complemento con richiamo di
leucociti e piastrine: si innesca così il fenomeno flogistico. Il coinvolgimento oculare
avviene perché, come è stato visto sperimentalmente, gli stessi complessi immuni si
localizzano abbondantemente nei capillari sclero-perilimbari; questo spiega la patoge-
nesi dei fenomeni limbari e sclerali associati all’artrite reumatoide. La cornea è coinvolta
perchè il complemento contenuto nel suo stroma viene attivato dai complessi immuni.
Nelle lesioni cheratomalaciche dei pazienti affetti da artite reumatoide, sieropositivi per
il fattore reumatoide, si rileva, in prossimità dell’ulcera, la presenza di infiltrati ricchi di
linfociti e plasmacellule. La patogenesi della cheratomalacia può consistere in depositi
di immunocomplessi nella cornea periferica, attivazione del complemento, induzione di
una risposta immunitaria mediata dai linfociti T.
Processi immunologici analoghi potrebbero essere alla base anche del Pemfigoide.

Una sclerite nodulare a volte rappresenta una flogosi locale che può essere causa di irite secondaria, come
nella figura in alto; più spesso la sclerite è il segno di una patologia sistemica, quale artrite reumatoide, sar-
coidosi, malattie del collagene, policondrite, crioglobulinemie ed altre, con localizzazioni di fatti patologici in
altri organi distanti dall’occhio. Questo è il caso della paziente della figura in basso, affetta da malattia infiam-
matoria intestinale di Crohn.

54
Uveiti anteriori

Caso di una paziente di 55 anni affetta da atrite reumatoide (fattore reumatoide positivo): in alto OD con ul-
cera corneale alla media periferia giunta agli strati profondi, al limite della perforazione. La paziente è stata
trattata con successo (vedi figura in basso) con steroidi per via sistemica, colliri a base di cyclosporina A,
colliri trofici e 2 impianti di membrana amniotica.

55
Uveiti ed altre flogosi oculari

Malattie autoimmuni sclero-corneali


Ulcera di Mooren
È un processo che determina la fusione o la coagulazione (cosiddetto “melting") del tes-
suto corneale periferico e che si accompagna ad una flogosi congiuntivale paralimbare,
caratterizzata dalla presenza di plasmacellule ed altri leucociti.
L’esame della cornea limbare ha evidenziato tre zone distinte: lo stroma profondo appare
integro, ma è infiltrato da numerosi macrofagi; nello stroma medio le lamelle di collagene
sono disorganizzate e contengono fibroblasti iperattivi; lo strato più superficiale appare
densamente infiltrato da linfociti, plasmacellule, neovasi e mostra segni di distruzione
della matrice collagena. Si pensa che i linfociti, sensibilizzati a qualche componente
tessutale dello stroma corneale, si trasformino in plasmacellule, che a loro volta secer-
nono grandi quantità di immunoglobuline a livello limbare. Seguirebbe la formazione di
complessi immuni antigene-immunoglobulina che attivano il complemento presente nel-
lo stroma corneale, determinando fenomeni di chemiotassi e di distruzione.
È pertanto generalmente accettato che l’ulcera di Mooren sia una malattia autoimmune
diretta contro lo stroma corneale. Tuttavia, la presenza di un’immunità cellulare verso
antigeni corneali è riscontrabile nella maggior parte di pazienti con ciclite eterocromica
di Fuchs, che non presentano fenomeni di melting. Inoltre, se si pensa che la antigenici-
tà nello stroma corneale è molto bassa, ciò induce a ritenere che nell’ulcera di Mooren
venga svolto un ruolo decisivo da un fattore estraneo, quale può essere un agente infet-
tivo che invada lo stroma corneale. In questo senso l’ulcera di Mooren mostra qualche
affinità patogenetica con le gravi forme di cheratiti da Acanthamoeba.

Ulcera di Mooren.

Cheratite da Acanthamoeba.

56
Uveiti anteriori

Sindrome di Reiter

La sindrome di Reiter è una malattia sistemica caratterizzata dalla triade: artrite, con-
giuntivite/uveite, uretrite.
È la più comune causa di oligoartropatia infiammatoria nei maschi giovani, ma può
colpire anche le donne. Compare in soggetti geneticamente predisposti, positivi all’an-
tigene HLA B 27, in seguito ad un processo infettivo. Secondo la Società Italiana di
Reumatologia, l’artrite reattiva può seguire ad un’infezione orofaringea (reumatismo ar-
ticolare acuto, artrite reattiva poststreptococcica), un’infezione urogenitale (da clamidia,
gonococco, ureaplasma, micoplasma), un’infezione enterica (da salmonella, yersinia), o
altre infezioni (HBV, HCV, HIV, brucella ecc.).
Le manifestazioni artropatiche sono di solito a carico delle grosse articolazioni dell’arto
inferiore, delle articolazioni sacro-iliache e delle entesi. Meno frequentemente possono
manifestarsi lesioni aftose della mucosa orale e genitale e cheratoderma blenorragico.
In circa un terzo dei casi il primo segno oculare può essere una congiuntivite, seguita
da un’iridociclite ricorrente. Possono inoltre verificarsi cheratite con infiltrati stromali
puntiformi multifocali, subepiteliali o più profondi.

Ragazzo di 29 anni con sd di Reiter, e tampone uretrale positivo all’Ureaplasma, HLA B27 +.
Presentava uveite anteriore recidivante ed in particolare cheratopatia: endotelite e depositi endoteliali, nume-
rosi infiltrati stromali estesi a tutto l’ambito corneale. Alcuni infiltrati sono evoluti in leucomi.

57
2
CENNI
di
IMMUNOLOGIA
Uveiti ed altre flogosi oculari

Il termine immunità deriva dalla parola latina “immunitas”, con la quale si indicava il
privilegio riservato ai senatori romani di non essere perseguiti legalmente durante il loro
incarico.
In medicina il termine immunità indica la capacità di un individuo di difendersi da alcune
malattie, in particolare quelle infettive e neoplastiche.
Il complesso degli elementi cellulari ed umorali ed i loro meccanismi di interazione
costituiscono il sistema immunitario. Quando agenti patogeni o comunque elementi
estranei attaccano l’organismo, il sistema immunitario reagisce con la risposta immuni-
taria. Questa tuttavia, pur rivestendo il ruolo principale di protezione dalle infezioni e di
eliminazione di cellule patologiche e macromolecole estranee può, in alcuni casi, indur-
re danni tissutali. Se la risposta immunitaria è diretta contro i propri costituenti (antigeni
self) si manifestano le malattie autoimmuni.
Cenni storici riguardanti l’immunità si possono trovare già nell’antica Cina, dove si face-
va inalare ai bambini polvere ottenuta dalle lesioni cutanee di pazienti guariti dal vaiolo,
per renderli resistenti a tale patologia. Nel mondo ellenico del V secolo a.C. Tucidide
parla di immunità verso un’infezione denominata “peste”. Ma il primo esempio di immu-
nologia sperimentale è il successo ottenuto da E. Jenner nel 1798 con la vaccinazione
antivaiolosa, inoculando in un ragazzo il materiale ottenuto da una pustola di vaiolo
bovino (vaccinus) e rendendolo immune.
L’immunologia come scienza che studia la risposta immunitaria in tutte le sue espres-
sioni nasce un secolo fa (1908), quando Paul Ehrlich ed Eli Metchnikoff vincono il pre-
mio Nobel per le loro ricerche teoriche sull’immunità. Le due teorie, quella dell’immunità
cellulare (Metchnikoff) e quella chimico-umorale (Ehrlich), che fino ad allora erano state
messe in contrapposizione, vengono finalmente riconosciute entrambe come fonda-
mentali nella risposta immunitaria.
Una svolta decisiva nelle conoscenze sull’immunità è avvenuta nel secolo scorso, a
partire dagli anni ’60, con la messa a punto di tecniche per le colture cellulari, la produ-
zione di anticorpi monoclonali, la tecnologia del DNA ricombinante, l’immunochimica, la
cristallografia a raggi X, la sperimentazione su animali geneticamente modificati.

Immunità innata
Esistono due forme di immunità, quella innata e quella specifica, detta anche adattativa,
risultante da un processo di adattamento filogenetico ed ontogenetico.
Quella innata, filogeneticamente più antica e presente in tutti gli organismi pluricellulari,
piante ed insetti compresi, è rivolta solo verso i microbi e non verso altre sostanze non
infettive, è presente già prima che l’organismo sia venuto a contatto con il microbo,
si comporta in modo identico per infezioni ripetute e per microbi diversi. Si realizza
mediante la presenza delle barriere epiteliali, sia cutanee che mucose, delle cellule cir-
colanti o presenti nei tessuti (neutrofili, monociti-macrofagi, cellule natural killer, cellule
dendritiche), delle proteine plasmatiche (sistema del complemento, citochine dell’immu-
nità innata).
Le cellule dell’immunità innata attaccano i microorganismi che hanno superato la bar-
riera epiteliale e sono giunti nei tessuti o nel torrente ematico. Nel sangue si attivano

20
Cenni di immunologia

varie proteine plasmatiche: le principali appartengono al sistema del complemento. Nei


tessuti i macrofagi e le cellule natural killer (NK) liberano citochine che attivano i fagociti
e stimolano la reazione cellulare dell’immunità innata, detta infiammazione (flogosi).
L’infiammazione, con l’eliminazione dell’agente infettante, può anche danneggiare i tes-
suti normali.
Le cellule fagocitiche mononucleate derivano dal midollo osseo, passano nel circo-
lo come cellule non completamente differenziate, i monociti, e quando queste cellule
migrano nei tessuti diventano fagociti maturi. Sotto l’azione di stimoli esterni, quali i
microoganismi, i macrofagi possono assumere forme morfologicamente diverse. Al-
cuni sviluppano abbondante citoplasma e assomigliano alle cellule epiteliali della cute,
vengono pertanto chiamate cellule epitelioidi; altri possono fondersi formando cellule
polinucleate. Nel sistema nervoso centrale i macrofagi sono chiamati cellule della mi-
croglia, nel fegato cellule di Kupffer, nei polmoni macrofagi alveolari, nell’osso osteo-
clasti. I macrofagi, pur intervenendo con la stessa rapidità dei neutrofili nella risposta
immune verso un microrganismo, persistono per un tempo molto più lungo nella sede
della flogosi.
I macrofagi sono i mediatori filogeneticamente più antichi e le cellule più importanti per
la difesa dell’ospite contro l’infezione nelle prime fasi della risposta immunitaria innata.
Il loro compito è quello di ingerire, internare nei fagosomi ed uccidere i microrganismi,
attraverso la produzione di intermediari reattivi dell’ossigeno e dell’ossido di azoto e
riversando nei fagosomi grandi quantità di enzimi lisosomiali. Queste sostanze tossiche
possono fuoriuscire dal fagocita e uccidere microbi situati nello spazio extracellulare,
ma contemporaneamente possono ledere i tessuti circostanti. I macrofagi attivati inne-
scano un processo infiammatorio acuto mediante la produzione di citochine, soprattutto
TNF-α, IL-1, chemochine e mediatori lipidici, quali il fattore di attivazione piastrinica,
le prostaglandine e i leucotrieni. Questi fattori inducono un’infiammazione locale, con
un’imponente partecipazione di neutrofili ed un ulteriore richiamo di monociti, che si
differenziano in altrettanti macrofagi.
Alcuni microrganismi tuttavia, hanno sviluppato meccanismi che permettono loro di
sopravvivere e di replicarsi nel fagocita. Per questo motivo l’immunità innata da sola
spesso non è in grado di debellare l’infezione ed è necessario l’intervento dell’immuni-
tà specifica cellulare, in particolare mediante l’attività dei linfociti T CD4+. Questi, con
la produzione di citochine, stimolano la funzione ed amplificano l’attività delle cellule
effettrici aspecifiche dell’immunità innata (fagociti); pertanto, se la specificità è propria
dei linfociti T, l’azione effettrice, l’uccisione dei microrganismi, compete sempre ai ma-
crofagi. Essi hanno anche il compito di rimuovere i detriti dei tessuti danneggiati dall’in-
fiammazione per permettere la riparazione dei tessuti lesi, man mano che l’infezione si
attenua. Questa funzione viene svolta con la secrezione di fattori di crescita stimolanti
la moltiplicazione di fibroblasti (Platelet-Derived Growth Factor), la sintesi di collagene
(Trasforming Growth Factor-β, TGF-β) e la formazione di capillari o angiogenesi (Fibro-
blast Growth Factor).
Le cellule NK costituiscono il 5-20% delle cellule mononucleate del sangue e della mil-
za e sono rare in altri organi quali i linfonodi. Esse sono una sottopopolazione di cellule
correlate ai linfociti, ma differenti sia dai linfociti B che dai T. A differenza dei linfociti T

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Uveiti ed altre flogosi oculari

CD8+, che devono essere attivati prima di differenziarsi in linfociti T citotossici, le NK


in vitro sono in grado di uccidere le cellule bersaglio senza dover essere attivate. Esse
riconoscono e uccidono cellule infettate o displasiche, ma in genere non danneggiano
le cellule normali. La capacità di distinguere i bersagli potenzialmente pericolosi dal
self dipende dall’espressione di recettori, sia inibitori, sia attivatori. I recettori inibitori
presenti sulle cellule NK riconoscono le molecole MHC (complesso maggiore di isto-
compatibilità) di classe I, costituzionalmente espresse dalla maggior parte delle cellule
normali dell’organismo, ma spesso non espresse dalle cellule infettate da microrgani-
smi intracellulari (batteri, virus) o dalle cellule neoplastiche. I recettori attivatori delle
cellule NK possono riconoscere strutture presenti sia su bersagli cellulari vulnerabili alle
cellule NK, sia su cellule normali; ma quando vengono riconosciute le molecole MHC
di classe I, l’influenza dei segnali inibitori è dominante. In alcuni casi in cui l’espressione
dei ligandi dei recettori attivatori sia stata indotta di recente o risulti aumentata in cellule
infettate o neoplastiche, questi predominano sull’azione dei recettori inibitori e permet-
tono alle cellule NK di uccidere anche cellule che esprimono molecole MHC di classe
I. Alcuni recettori attivatori riconoscono molecole simili all’MHC di classe I espresse
esclusivamente su cellule danneggiate o trasformate. Esistono diverse famiglie di recet-
tori delle cellule NK e molte di queste si sono sviluppate tardivamente nell’evoluzione,
come indicato dalla loro assenza nei roditori e dalla loro differenza strutturale tra scim-
panzè e uomo.
Le NK uccidono le cellule infettate da virus prima che i linfociti T citotossici, Cytotoxic T
Lymphocytes (CTL), dell’mmunità adattativa e antigene-specifici, abbiano avuto il tem-
po di essere attivati. Nella fase precoce di un’infezione virale, le cellule NK che vengo-
no attivate e sollecitate ad espandersi da citochine dell’immunità innata, quali l’IL-12 e
l’IL-15, si dirigono verso le cellule infettate distruggendole, soprattutto quelle con ridotti
livelli di molecole MHC di classe I.
Come l’interferone gamma (IFN-γ) prodotto dai linfociti T, l’IFN-γ prodotto dalle cellule
NK attiva i macrofagi, aumentandone la capacità di uccidere i batteri fagocitati. Questa
reazione macrofagica è in grado di controllare un’infezione da microrganismo intracel-
lulare, come la Lysteria monocytogenes, anche per molti giorni o settimane, lasciando
alla risposta CTL il tempo di svilupparsi e debellare definitivamente l’infezione. Spe-
rimentalmente si è visto che l’animale, dopo un periodo iniziale di resistenza, poteva
soccombere all’infezione se lo si privava dei linfociti T. Le cellule NK, tuttavia, svolgono
un ruolo anche dopo l’attivazione dei linfociti T, distruggendo le cellule infette sfuggite
all’azione delle CTL.
La capacità delle cellule NK di uccidere in vitro alcune cellule neoplastiche lascia pen-
sare che anche in vivo esse possano sopprimere cloni maligni.

Sistema del complemento


Analogamente alla componente umorale della risposta immune adattativa, specifica,
rappresentata dalle immunoglobuline anticorpali, anche nell’immunità innata si rileva un
insieme di proteine solubili, presenti nel plasma e nel liquido extracellulare, in grado di
funzionare come effettrici. Appartengono a questo gruppo quelle del sistema del com-
plemento, le pentrassine, le collettine e le citochine dell’immunità innata. Il sistema del

22
Cenni di immunologia

complemento è costituito da varie proteine plasmatiche attivate dai microrganismi ed è


in grado di indurne l’uccisione facilitando la loro fagocitosi; mediante frammenti proteici
ad azione chemiotattica ha inoltre la capacità di richiamare i neutrofili e di indurre una
risposta infiammatoria
L’immunità innata non svolge unicamente funzioni difensive nella prima fase dell’infezio-
ne, ma stimola le risposte dell’immunità adattativa-specifica, influenzandone la natura e
rendendo la risposta specifica particolarmente efficace contro diversi tipi di microorga-
nismi (batteri, virus, protozoi, parassiti).

Immunità specifica, adattativa


L’immunità adattativa, detta anche specifica, mediata dal linfociti T e B, è presente nei
vertebrati e si integra con quella innata per migliorare i meccanismi di difesa; potenzia
le funzioni antimicrobiche dell’immunità innata, garantendo sia le funzioni di “memoria”
nei confronti dell’antigene incontrato, sia la specializzazione dei meccanismi effettori.
L’immunità specifica si basa soprattutto sui linfociti B e T e sui loro prodotti di secre-
zione, ma l’eliminazione dell’antigene richiede il coinvolgimento di altri fattori cellulari
ed umorali, alcuni già coinvolti nell’immunità innata; ricordiamo i fagociti, i mastociti, gli
eosinofili, il sistema del complemento, le citochine ed altri fattori solubili. La risposta
immunitaria specifica o adattativa si basa su diversi tipi di cellule e di fattori solubili se-
creti da alcune di esse e può essere pertanto di tipo umorale, oppure cellulo-mediata,.
È stata appurata un’interazione fra la risposta umorale e quella cellulo-mediata e fra la
risposta innata e quella specifica.
Un esempio della coperazione fra sistema innato e adattativo, sia nella sua compo-
nente cellulo-mediata che umorale, è evidente quando i linfociti T, attivati dall’antigene,
stimolano i macrofagi, rendendoli più efficaci nell’uccisione dei microbi fagocitati; a loro
volta gli anticorpi (prodotti dalle plasmacellule derivate dai linfociti B) ricoprono i microbi
opsonizzandoli e ne promuovono la fagocitosi attraverso i recettori per le immunoglo-
buline anticorpali presenti sulla superficie dei macrofagi.

Sistema maggiore di istocompatibilità


Un ruolo fondamentale nella risposta immune, sia umorale che cellulo mediata, è svolto
dalle molecole del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC). Il riconoscimento del-
l’antigene avviene per la cooperazione di tre gruppi di molecole: gli anticorpi o immuno-
globuline, le molecole del MHC ed i recettori per l’antigene dei linfociti T.
L’MHC è un complesso genico individuato per la prima volta quando si osservò speri-
mentalmente nel topo che l’istocompatibilità, vale a dire la capacità di accettare trapianti
di tessuti provenienti da altri ceppi, dipende dal fatto che il donatore ed il ricevente con-
dividono lo stesso aplotipo MHC. Questo complesso genico è voluminoso e contiene
oltre 100 loci genici distinti, anche se le molecole responsabili del rigetto del trapianto
sono un gruppo limitato. Queste sono molecole presentanti l’antigene e sono distinte
essenzialmente in molecole MHC di classe I e di classe II: sono strutture di superficie
altamente polimorfe. Sono state identificate nel topo utilizzando anticorpi diretti specifi-
camente verso proteine codificate da subregioni dell’MHC ed il complesso genico è sta-

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Uveiti ed altre flogosi oculari

to definito H2. Nell’uomo l’MHC è stato studiato con tecniche analoghe ed è conosciuto
come “human leucocyte antigen” o sistema HLA. Questo nome deriva dal modo con cui
queste molecole sono state identificate e classificate: “antigeni” riconosciuti da anticorpi
o da linfociti appartenenti ad individui diversi. Il numero dei loci genici delle molecole
di classe I e II varia fra le diverse specie e fra i differenti aplotipi all’interno di ciascuna
specie; a carico di ciascun locus sono state descritte numerose varianti polimorfe. Nel-
l’uomo la regione della classe I contiene tre loci principali di geni molto polimorfi, detti
HLA-A, HLA-B e HLA-C. Più recentemente sono stati individuati altri geni di classe I,
HLA-E, -F, -G ed -H meno polimorfi.
I geni di classe II nell’uomo sono localizzati nella regione HLA-D; nell’ambito di questa
si riconoscono tre loci, DR, DQ, e DP, che contengono i geni per la maggior parte delle
proteine di clase II.
Tutte le cellule nucleate del corpo esprimono molecole MHC di classe I, la cui funzione
è quella di presentare gli antigeni, per esempio peptidi virali, inglobati all’interno della
cellula dell’ospite. Quando una cellula è infettata da un virus o da un altro patogeno
intracellulare, la stessa cellula esprime sulla superficie le proprie molecole MHC e il
peptide antigenico, presentandoli ai linfociti T citotossici. Le molecole di MHC di classe
II sono presenti solo nelle cellule immunocompetenti e vengono utilizzate dalle APC
(Antigen Presenting Cells) per presentare gli antigeni ai linfociti T helper; pertanto la di-
stribuzione delle molecole di classe II è molto più limitata rispetto a quelle di classe I.
Il polimorfismo delle molecole MHC è molto elevato e permette all’individuo di affrontare
la miriade dei differenti patogeni; presentando una variegata gamma di antigeni egli può
dispiegare una risposta immunitaria efficace. Considerato che in diverse aree geografi-
che sono presenti patogeni particolari, con il tempo l’MHC subisce una pressione evolu-
tiva che tende a selezionare geni che esprimono molecole meglio rispondenti alle noxae
infettive in quella particolare zona geografica. In effetti, gruppi etnici appartenenti ad aree
geografiche differenti hanno un profilo degli aplotipi MHC che varia da area ad area.
Le variazioni genetiche nelle molecole MHC influenzano la portata della risposta immu-
nitaria, comprese la produzione anticorpale, la resistenza o la vulnerabilità alle malattie
infettive, la resistenza o la suscettibilità alle malattie autoimmuni e alle allergie.
Nell’uomo la tipizzazione HLA riveste un ruolo importante nell’identificare soggetti pre-
disposti geneticamente a varie patologie sistmiche ed uveiti su base immune. Alcu-
ni esempi sono: Uveite anteriore acuta (HLA-B27, B8); Spondilite anchilosante (HLA-
B27, B7); Malattia di Behçet (HLA-B5; HLA-Bw 51); Pars Planite e Sclerosi Multipla
(HLA-Dr2); Vogt-Koyanagi-Harada (HLA-DR4, HLA-Drw53, HLA-DQw3); Retinopatia
di Birdshot (HLA-A29); Penfigoide oculare (HLA-B12); Istoplasmosi oculare (HLA-B7);
Sindrome di Reiter (HLA-B 27); Artrite Reumatoide (HLA-DR 4); Oftalmite Simpatica
(HLA-A 11); Lupus (HLA-DR2, HLA-DR3); Coroidite serpiginosa (HLA-A2, HLA-B27).

Sistema minore (H) di istocompatibilità e gruppo sanguigno (ABO)


Negli ultimi anni numerosi studi hanno sottolineato l’importanza del ruolo svolto dal si-
stema minore di istocompatibilità (HLA-A1/H-Y) e dagli antigeni del gruppo sanguigno,
nell’istocompatibilità dei trapianti di cornea. In particolare, l’antigene HLA-A1/H-Y è rap-
presentato nell’uomo sul cromosoma Y: pertanto i soggetti di sesso maschile positivi
per questo antigene non dovrebbero donare a soggetti di sesso femminile.

24
Cenni di immunologia

Citochine
Le citochine sono polipeptidi prodotti dalle cellule sia dell’immunità innata che speci-
fica, in risposta all’ingresso nell’organismo di microbi o altri antigeni; esse regolano,
attivandola o attenuandola, la risposta immunitaria ed infiammatoria, tanto nella fase di
induzione che in quella effettrice. In passato, questi polipeptidi derivavano il loro nome
da quello delle cellule che le producevano; ad esempio “monochine” se prodotte da fa-
gociti mononucleati, “linfochine” se prodotte dai linfociti. Più recentemente si è visto che
una stessa citochina può essere prodotta sia da linfociti che da monociti, oltre che da
diverse altre cellule endoteliali ed epiteliali; pertanto si utilizza per tutti questi mediatori
il termine “citochine”. Con il termine “interleuchine” (IL) in passato si indicavano solo i
mediatori sintetizzati dai leucociti e con azione esclusiva sugli stessi; la denominazio-
ne risulta tuttavia imprecisa e viene utilizzata attualmente solo per comodità, perché
permette di semplificare la nomenclatura delle citochine, assegnando loro un numero
progressivo man mano che vengono identificate: IL-1, IL-2,IL-3, IL-4 ecc.
Sia a livello sperimentale che nella pratica clinica le citochine sono studiate ed impiega-
te per stimolare o inibire l’infiammazione, l’immunità e l’ematopoiesi: sono pertanto de-
finite “modulatori della risposta biologica”. La sintesi e la secezione delle citochine sono
eventi autolimitanti e di breve durata. Le citochine svolgono la loro funzione legandosi
a specifici recettori espressi sulla superficie delle cellule bersaglio; l’affinità di legame è
talmente elevata che anche a basse concentrazioni di citochine e anche in presenza di
un limitato numero di recettori, il loro effetto biologico è significativo. Il livello di espres-
sione di questi recettori da parte delle cellule può essere influenzato da fattori esterni,
quali antigeni o altre citochine. Una stessa citochina può svolgere la sua attività su di-
versi tipi di cellule: “pleiotropismo”; così può determinare diversi effetti biologici. Questa
caratteristica rende difficile il loro utilizzo in terapia, per il rischio di effetti collaterali. Allo
stesso tempo tipi diversi di citochine possono indurre effetti biologici analoghi; questa
caratteristica è definita “ridondanza”. Fra le varie citochine è presente una complessa
interazione: una citochina può stimolare la produzione di altre, instaurando così una
cascata di eventi dove una seconda e una terza citochina possono mediare l’azione
biologica della prima. Altre citochine possono antagonizzarsi reciprocamente, oppure
avere un effetto biologico con azione sinergica. Tutto questo ci dà la misura di quanto
complessi siano l’equilibrio e la modulazione della risposta immunitaria.
Più frequentemente le citochine agiscono in prossimità del sito dove è avvenuto il loro
rilascio, spesso sulle stesse cellule che le hanno secrete (attività autocrina), ma anche
su cellule adiacenti (attività paracrina). Alcune citochine, se prodotte in grande quantità,
possono entrare in circolo ed agire a distanza (attività endocrina); un esempio è il TNF,
in grado di esercitare sia effetti biologici locali che sistemici. Una volta stimolate dalle ci-
tochine, le cellule rispondono con modificazioni dell’espressione genica e l’acquisizione
di nuove funzioni; spesso consegue una proliferazione delle cellule bersaglio o la loro
differenziazione. A volte l’effetto biologico delle citochine si realizza senza modificare
il profilo genetico, come accade con le chemochine quando, nelle cellule bersaglio,
determinano soltanto una modificazione del citoscheletro, modulando la migrazione
cellulare. Questo è anche il caso del TNF quando si limita ad attivare enzimi cellulari,
inducendo l’apoptosi senza indurre trascrizione di nuovi geni o sintesi proteica.

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Uveiti ed altre flogosi oculari

La modulazione della risposta immunitaria e dei processi flogistici è possibile anche


perché le citochine sono in grado di autoregolarsi mediante meccanismi di feedback
negativo, inducendo la trascrizione di geni che codificano per inibitori specifici dei loro
recettori o dei secondi messaggeri attivati.
Le citochine possono essere suddivise nei seguenti tre gruppi.

Citochine che regolano l’immunità innata


Sono prodotte dai macrofagi in risposta ad agenti infettivi, batteri o derivati batterici (li-
popolisaccaridi), virus o altri antigeni. Le stesse citochine tuttavia, possono essere pro-
dotte anche dai linfociti T, stimolati da antigeni durante la risposta immunitaria specifica.
La maggior parte delle citochine di questo gruppo agisce sulle cellule endoteliali e sui
leucociti per attuare la fase precoce della risposta infiammatoria ed immunitaria verso i
microrganismi. Durante questa fase anche le cellule NK producono citochine.

Fattore della Necrosi Tumorale (TNF-α)


È denominato TNF-α per differenziarlo dal TNF-β o linfotossina, è il più importante
mediatore della risposta infiammatoria acuta e può indurre complicanze sistemiche.
Recluta neutrofili e monociti nel focolaio infiammatorio, stimola l’espressione di mole-
cole di adesione (selectine, integrine) sulla superficie delle cellule endoteliali, provoca
l’adesione precoce dei neutrofili e successivamente dei monociti e dei linfociti, attiva le
funzioni microbicide di queste cellule, stimola i fagociti mononucleati a secernere IL-1,
le cui funzioni biologiche sono molto simili a quelle del TNF. Se il TNF viene prodotto in
quantità insufficienti, la resistenza alle infezioni diminuisce, come osservato sperimen-
talmente in animali trattati con anticorpi anti-TNF o in topi “knockout” per il gene che
codifica il TNF. Al contrario, il TNF è coinvolto nella patogenesi di processi infiammatori
locali esuberanti, che diventano dannosi per l’ospite, come nelle malattie autoimmuni. In
tali casi l’utilizzo di anticorpi anti-TNF e recettori solubili di TNF sono mezzi terapeutici
promettenti e già utilizzati in clinica nel controllo dell’artrite reumatoide, nelle malattie
infiammatorie croniche intestinali ed in altre patologie flogistiche non infettive su base
autoimmunitaria. In caso di infezioni particolarmente aggressive, il TNF viene prodotto
in quantità così elevate da entrare in circolo con vari effetti. Può provocare una trom-
bosi intravascolare inducendo, nelle cellule endoteliali, la sintesi del “fattore tissutale”,
un potente coagulante, e inibendo la trombomodulina, a sua volta inibitore della coa-
gulazione. Se contemporaneamente sono aumentati anche i neutrofili, il processo si
aggrava ulteriormente perché si ha l’ostruzione dei capillari. Con questo meccanismo,
danneggiando il microcircolo tumorale, il TNF induce necrosi tumorale (da qui il suo
nome). Quando raggiunge l’ipotalamo il TNF provoca ipertermia (febbre), per questo
viene anche denominato “pirogeno endogeno”, per distinguerlo dai lipopolisaccaridi
(LPS) di derivazione batterica detti “pirogeni esogeni”. A livello epatico stimola la sintesi
di alcune proteine del siero, dette proteine della “fase acuta” della risposta immunitaria
innata, quali amiloide A e fibrinogeno, IL-1 e IL-6. La produzione di TNF protratta nel
tempo induce cachessia, inibisce l’appetito, inbisce la sintesi della lipoprotein-lipasi, en-
zima necessario alla liberazione degli acidi grassi ed al loro utilizzo da parte dei tessuti.
Ad alte concentrazioni (superiori a 10 –7) il TNF inibisce la contrattilità del miocardio e

26
Cenni di immunologia

della muscolatura vasale, con conseguente caduta pressoria e shock. Lo shock settico
può accompagnare una sepsi grave indotta da batteri gram negativi, si manifesta con
collasso cardiocircolatorio, coagulazione intravasale disseminata, gravi alterazioni me-
taboliche e ipoglicemia; i LPS batterici possono indurre lo shock stimolando la produ-
zione, non solo di elevate quantità di TNF, ma anche di altre citochine quali IL-1, IL-12.
La spiegazione dell’impossibilità di contrastare una sepsi mediante la somministrazione
di anticorpi anti-TNF o di recettori solubili del TNF, per quanto sconosciuta, verosimil-
mente risiede nella ridondanza delle citochine: se viene neutralizzato il TNF, la sua
azione biologica è svolta dale altre citochine (IL-1,IL-12, IFN-γ ed altre).

Interleuchina-1 (IL-1)
IL-1 nelle sue due forme, IL-1α e IL-1β, è prodotta principalmente dai macrofagi, ma an-
che da altre cellule: neutrofili, cellule endoteliali, cellule epiteliali, ed i suoi effetti biologici
dipendono dalla quantità di citochina prodotta. A basse concentrazioni ha un’azione lo-
cale, mediando l’adesione dei leucociti sull’endotelio. A concentrazioni più elevate, come
il TNF, IL-1 entra in circolo e stimola la produzione delle proteine di “fase acuta” da parte
del fegato: induce febbre e stimola la produzione di IL-6, di neutrofili e piastrine.

Chemochine
Il termine deriva dalla fusione delle radici di “chemotassi” e “citochine”. Prodotte da
diversi tipi di cellule, rappresentano una grande famiglia di citochine, delle quali sono
state identificate circa 50, strutturalmente analoghe, la cui funzione principale è quella
di stimolare il movimento dei leucociti, condizionando la loro migrazione dal circolo
ai tessuti, ove risiede il focolaio infiammatorio. Sono prodotte dai leucociti e da altre
cellule presenti nel sito dell’infiammazione. Oltre all’azione chemiotattica sui leucociti,
svolgono molte altre funzioni: reclutano cellule deputate alla difesa dell’ospite nel foco-
laio dell’infiammazione; regolano la migrazione di linfociti e leucociti attraverso i tessuti
linfoidi periferici; promuovono l’angiogenesi e la riparazione delle ferite; durante la vita
intrauterina svolgono un ruolo significativo nella morfogenesi e nell’organogenesi: ad
esempio i topi knockout per i geni che regolano la loro sintesi presentano gravi deficit di
sviluppo a carico del cuore e del cervelletto, incompatibili con la sopravvivenza.

Interleuchina-12 (IL-12)
Prodotta dai fagociti mononucleati e dalle cellule dendritiche attivate, svolge un ruolo
importante nell’attivare una sequenza di eventi che coinvolgono macrofagi, cellule NK e
linfociti T, diretti ad eliminare i microrganismi intracellulari. IL-12 induce la produzione di
IFN-γ da parte di cellule NK e di linfociti. Insieme a IFN-γ induce la differenziazione dei
linfociti Th CD4+ in cellule Th1 che producono IFN-γ e attivano i fagociti in corso di ri-
sposte immunitarie cellulomediate. IL-12 potenzia l’attività citotossica delle cellule NK e
dei linfociti CD8+ (citotossici, CTL). Un deficit di IL-12 rende l’organismo più vulnerabile
ai microbi intracellulari, quali Salmonella e Micobatteri atipici.

Interferoni di tipo I (IFN-α, IFN-β ed altri)


Comprendono un gruppo di citochine strutturalmente correlate che entrano in azione

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Uveiti ed altre flogosi oculari

nelle fasi precoci della risposta immunitaria innata, per “interferire” con le infezioni virali.
Gli interferoni di tipo I stimolano le cellule infettate a sintetizzare parecchi enzimi (se-
rina-treonina chinasi) che attraverso un meccanismo paracrino inibiscono nelle cellule
limitrofe, non ancora infettate, la trascrizione dell’RNA e del DNA virale, impedendo
la replicazione virale stessa. L’azione di inibizione della replicazione virale può essere
esercitata con un meccanismo autocrino, anche nella stessa cellula infettata in cui gli
enzimi sono sintetizzati. Gli interferoni tipo I rafforzano l’espressione di molecole MHC
di classe I, che sono quelle riconosciute dai linfociti CD8+ (CTL) e sono particolarmente
attive nella difesa contro i virus; rafforzano anche l’attività citotossica delle cellule NK;
stimolano la produzione di IL-12 che, come detto prima, induce la differenziazione dei
linfociti in linfociti Th-1. Non è chiaro il meccanismo ed il ruolo che gli interferoni di tipo
I svolgono nella inibizione della proliferazione di molti tipi cellulari, compresi i linfociti.
L’IFN-α è utilizzato in clinica come agente antivirale, in certe forme di epatite ed in alcu-
ni tumori ematici; l’IFN-β è utilizzato per il trattamento della sclerosi multipla.

Interleuchina-10 (IL-10)
La peculiarità di questa citochina è che, a differenza di quelle descritte precedentemen-
te, agisce da inibitore, svolgendo un ruolo di controllo della risposta innata e dell’immu-
nità cellulomediata espresse dall’ospite, in particolare di quella mediata dai macrofagi.
L’IL-10 svolge un’azione di inibizione, sui macrofagi e sulle cellule dendritiche, della
produzione di IL-12, dell’espressione di molecole costimolatorie e delle molecole MHC
di classe II. Un deficit o la mancanza di IL-10, come accade in topi knockout per il gene
che codifica questa citochina, determina lo sviluppo di flogosi intestinali a causa del
mancato controllo dell’attività dei macrofagi contro microrganismi enterici.

Citochine che regolano l’immunità specifica


Dopo aver riconosciuto l’antigene, i linfociti T rispondono con la produzione di citochine.
Queste citochine agiscono nella fase di attivazione della risposta immunitaria specifica,
stimolando la proliferazione e la differenziazione dei linfociti e nella fase effettrice e in-
tervenendo nei meccanismi di attivazione delle cellule effettrici specializzate.

Interleuchina-2 (IL-2)
Viene prodotta dai linfociti T CD4+ attivati dagli antigeni e dalle molecole costimolatorie,
inducendo crescita, sopravvivenza e differenziazione delle stese cellule che l’hanno
prodotta e di quelle limitrofe. IL-2 svolge una funzione di regolazione della risposta im-
munitaria T- dipendente, attraverso la sua azione sui linfociti T regolatori, sopprimendo
le risposte immunitarie verso gli antigeni self. IL-2 induce la proliferazione e la differen-
ziazione di cellule NK, generando le cosiddette “cellule killer attivate da linfochine” e
potenziando la loro funzione citotossica.

Interleuchina-4 (IL-4)
È la citochina che stimola la produzione di IgE, importante mediatore per la realizzazio-
ne della risposta di ipersensibilità immediata (allergia) e in cui IL-4 svolge un ruolo nello
sviluppo di queste forme patologiche; stimola la produzione di mastociti ed eosinofili;

28
Cenni di immunologia

sollecita lo sviluppo di cellule Th2 da linfociti T helper CD4+ naïve. Gli anticorpi della
classe IgE sono i principali effettori della risposta mediata da eosinofili contro le infe-
zione da elminti o da artropodi; è in questa risposta che i linfociti Th2 svolgono il loro
ruolo principale.

Interleuchina-5 (IL-5)
La principale azione biologica di questa ciotochina è la stimolazione della proliferazione
e della differenziazione degli eosinofili, oltre alla proliferazione di linfociti B e alla produ-
zione di IgA.

Interleuchina-13 (IL-13)
È una citochina strutturalmente correlata all’IL-4 e svolge un ruolo nella difesa immuni-
taria contro gli elminti e nella genesi di malattie allergiche. Promuove la fibrosi durante
la fase di riparazione del tessuto nei processi infiammatori ad andamento cronico, sti-
molando fibroblasti e macrofagi a produrre collagene, promuove l’infiammazione indu-
cendo l’espressione di molecole di adesione endoteliale e di chemochine che mediano
il reclutamento di granulociti e monociti indirizzandoli nei tessuti infiammati, stimola la
produzione di muco da parte delle cellule caliciformi mucipare dell’epitelio bronchiale:
in questo modo IL-13 contribuisce alla patogenesi dell’asma cronico e della fibrosi pol-
monare interstiziale. Con questi stessi meccanismi IL-13 esplica un’azione positiva in
risposta ad infezioni parassitarie. Queste attività biologiche non sono condivise con
IL-4, con cui invece IL-13 condivide la funzione di indurre lo scambio di classe verso IgE
dei linfociti B.

Interferone di tipo II (IFN-γ)


IFN-γ possiede una modesta azione antivirale e non può essere considerato una cito-
china antivirale; la sua funzione principale è quella di stimolare le cellule effettrici della
risposta immune. Esso rappresenta la principale citochina per l’attivazione dei macrofa-
gi e svolge importanti funzioni, sia nell’immunità innata, sia nelle risposte cellulo-media-
te dell’immunità specifica contro microrganismi intracellulari. IFN-γ è prodotto da cellule
NK, linfociti T CD8+ e linfociti CD4+ Th1. Nella risposta innata, le NK secernono IFN-γ
in risposta a molecole attivatrici presenti sulla superficie di cellule infettate, oppure in ri-
sposta a IL-12. Nell’immunità specifica, IFN-γ è prodotto dai linfociti T in risposta al rico-
noscimento dell’antigene: questa azione è potenziata dalla stimolazione di IL-12 e IL-18.
La risposta cellulo-mediata contro microrganismi intracellulari si fonda sulla sequenza
di interazioni che coinvolgono IL-12 e IFN-γ. In sintesi, si può affermare che IFN-γ attiva
i macrofagi e la loro capacità di uccidere i microrganismi fagocitati. Promuove la diffe-
renziazione dei linfociti T CD4+ Th1 e inibisce quella verso Th2. Promuove lo scambio
isotipico dei linfociti B verso alcune sottoclassi di IgG (ad esempio IgG2 nel topo) che
contribuiscono all’attivazione del complemento e favoriscono la fagocitosi dei microrga-
nismi opsonizzati; inbisce nel contempo lo scambio verso isotipi IL-4-dipendenti (IgE e
IgG1 nel topo). IFN-γ stimola l’espressione sulle APC delle molecole di classe I e classe
II e di molecole costimolatorie; favorisce le reazioni infiammatorie nelle quali predomina
l’attività macrofagica e contemporaneamente inibisce quelle in cui prevale l’attività degli

29
Uveiti ed altre flogosi oculari

eosinofili. Topi knockout per i geni che codificano per IFN-γ o per il suo recettore mo-
strano grave deficit dell’attivazione macrofagica e sono estremamente vulnerabili alle
infezioni da microrganismi intracellulari quali i micobatteri.

Fattore di crescita trasformante-β (TGF-β)


Fu originariamente identificato come una proteina prodotta dai tumori, in grado di fa-
vorirne la sopravvivenza in terreni di coltura semisolidi. In vivo è secreto da vari tipi di
cellule, in particolare dai linfociti T stimolati dall’antigene e dai fagociti mononucleati
attivati da LPS (lipopolisaccaridi batterici). Alcuni tipi di linfociti T regolatori possono
produrre contemporaneamente TGF-β e IL-10, entrambi dotati di attività immunosop-
pressiva. L’azione immunitaria principale di TGF-β è quella di inibire la proliferazione e
l’attivazione di linfociti e leucociti, inibire l’attivazione dei macrofaci, agire anche sulle
cellule endoteliali antagonizzando l’effetto proinfiammatorio di altre citochine. TGF-β
svolge pertanto un ruolo fondamentale di attenuazione e spegnimento della risposta
immunitaria e infiammatoria. Topi knockout per il gene che codifica TGF-β manifestano
lesioni infiammatorie generalizzate e patologie linfoproliferative. Regolando la differen-
ziazione di varie sottopopolazioni di linfociti T, TGF-β esercita una complessa funzione
regolatoria sulle risposte immunitarie dei linfociti T. Ad esempio può bloccare lo sviluppo
delle sottopopolazioni linfocitarie Th1 e Th2, ma nel contempo può, in combinazione
con altre citochine della risposta innata (IL-6), promuovere la differenziazione di una
sottopopolazione di linfociti CD4+ che secernono IL-17 ad azione proinfiammatoria.
Agendo sui linfociti B promuove lo scambio isotipico verso gli anticorpi IgA, immunoglo-
buline coinvolte nella risposta immunitaria a livello delle mucose. TGF-β può regolare
i processi di riparazione dei tessuti dopo l’attenuazione dei processi infiammatori ed
immunitari. Inoltre è un efficace stimolatore del processo angiogenetico. I linfociti T
ed altre cellule possono secernere le linfotossine, citochine che svolgono molte azioni
analoghe al TGF-β.

Citochine che stimolano l’ematopoiesi


Numerose citichine prodotte nel corso delle risposte immunitarie innata e specifica han-
no la capacità di stimolare a livello midollare i processi ematopoietici, quasi a voler com-
pensare il dispendio di leucociti che si consuma in periferia. Si tratta del “fattore delle
cellule staminali”, IL-7, IL-3, IL-9, IL-11 ed altri. L’eritropoietina, che è una citochina pro-
dotta dal rene in condizioni di carenza di ossigeno, promuove la produzione di globuli
rossi, ma è coinvolta anche nei processi di angiogenesi, sia fisiologici che patologici.

30
Cenni di immunologia

Linfociti
Hanno origine nel midollo osseo da un ceppo cellulare pluripotenziale, anche se il pro-
cesso di maturazione verso la linea B e T è alquanto diverso (Schema 1).
I linfociti B rappresentano il 5-15% del pool totale dei linfociti circolanti e sono caratteriz-
zati dall’esprimere sulla propria superficie le immunoglobuline prodotte costitutivamen-
te, che agiscono come recettori specifici per l’antigene. La maggior parte dei linfociti B
esprime gli antigeni MHC di classe II, importanti per il riconoscimento del complesso
cellula T-antigene e complemento-antigene. Possono riconoscere antigeni di varia na-
tura: proteine, peptidi, polisaccaridi, acidi nucleici, lipidi e molecole chimiche di piccole
dimensioni. In seguito all’attivazione delle cellule B, numerosi linfoblasti B maturano,
diventando cellule che sintetizzano gli anticorpi (antibody forming cell, AFC) e differen-
ziandosi in plasmacellule, ricche di reticolo endoplasmatico rugoso con abbondante
RNA, necessario per la sintesi degli anticorpi. Le plasmacellule sono confinate negli
organi linfatici e soprattutto nel midollo osseo, mentre sono rare nel sangue (0,1% dei
linfociti circolanti).
Gli anticorpi sono una famiglia di glicoproteine strutturalmente correlate, prodotte dai
vertebrati in seguito all’esposizione ad agenti estranei, chiamati antigeni. Gli anticorpi
sono secreti e liberati nel circolo, o localizzati nei tessuti e nelle mucose, dove agiscono
legando gli antigeni, neutralizzando le tossine e prevenendo l’ingresso e la dissemina-
zione dei microrganismi patogeni.
Gli anticorpi prodotti dai linfociti B appartengono ad un gruppo di proteine denominate
Immunoglobuline (Ig), comprendenti 5 differenti tipi: IgG, IgM, IgA, IgE e IgD.
Le IgG sono la classe più numerosa (3/4 del totale) e sono prodotte principalmente nella
milza e nei linfonodi.
Le IgM sono un pentamero formato da 5 strutture anticorpali legate da un ponte disolfu-
ro; si trovano nella circolazione sistemica, non passano la barriera ematoencefalica, nè
la placenta. Rappresentano la risposta immunitaria precoce e quindi, se sono presenti,
l’infezione è recente.
Le IgA sono un dimero legato da una catena J, sono extravascolari e sono prodotte
nello spazio subepiteliale intestinale, respiratorio, tonsillare e delle ghiandole salivari e
lacrimali. Sono particolarmente coinvolte nelle reazioni di difesa della superficie dell’oc-
chio, mentre sono esigue all’interno dell’occhio. Agiscono impedendo l’ingresso nell’or-
ganismo di agenti patogeni, legandosi ad essi.
Le IgE sono altamente coinvolte nella reazione allergica o anafilattica, hanno un’emivita
più breve rispetto alle altre Ig e sono il principale meccanismo di difesa contro i paras-
siti, mediante l’attivazione di basofili e mastociti.
Le IgD sono quelle più scarse nel siero (0.5% di tutte le immunoglobuline).
Il linfocita B comprende due differenti sottogruppi:
I linfociti B di memoria vivono a lungo e, attivati tempestivamente, svolgono un ruolo di
“riconoscimento” di un antigene già incontrato in precedenza e a cui il sistema immuni-
tario è già stato sensibilizzato: la risposta immunitaria è molto rapida e specifica.
La caratteristica dei linfociti B è quella di rispondere velocemente alla richiesta di Immu-
noglobuline, passando da un tipo all’altro a seconda della domanda e potendo produrre
fino a 109 anticorpi specifici, spesso con la partecipazione anche dei linfociti T.

31
Uveiti ed altre flogosi oculari

Cellula progenitrice linfoide

Cellula dendritica linfoide

Pre
Pre
T
B

NK

Tαβ Tγδ
B1 B2

- Linfociti B di memoria
- Linfociti che esprimono immuno-
globuline di superficie Th Tc
- Plasmacellule: CD4 CD8
formazione di anticorpi

- Neutralizzazione del microbo,


opsonizzazione
- Attivazione dei fagociti
- Attivazione del complemento Uccisione
della cellula infettata

CD4 CD4
Th 1 Th 2

- Attivazione dei macrofagi ed uccisio- - Stimola con IL-4 il linfocita B alla produzione di
ne dei microbi fagocitati anticorpi, soprattutto IgE che si legano ai masto-
- Infiammazione citi determinando la loro degranulazione
- Attivazione (proliferazione e differen- - Tramite IL-5 stimola gli eosinofili, importante pre-
ziazione dei linfociti T e B) sidio contro gli elminti
- Inibisce i macrofagi e la risposta mediata
dai Th1- APC

Inibizione della risposta


Linfocita T
immune
suppressor

Schema 1

32
Cenni di immunologia

Il linfocita T è così denominato perchè risiede inizialmente nel timo, il primo organo lin-
fatico che si sviluppa. Nel timo troviamo cellule epiteliali, timociti, macrofagi occasionali
e linfociti più maturi; non appena i timociti maturano diventano cellule T e migrano nel
midollo, per passare successivamente nella circolazione sistemica. Durante la matura-
zione i timociti subiscono importanti modificazioni: sviluppano recettori specifici atti a
riconoscere antigeni particolari, acquisiscono una piccola porzione di MHC (complesso
maggiore di istocompatibilità) necessaria per le interazioni immunologiche, assumono
le funzioni specifiche del linfocita T, che può cooperare con (cellula helper) o eliminare
(cellula citotossica) altre cellule.
Mentre il linfocita B e gli anticorpi possono legarsi sia ad antigeni solubili presenti nei
fluidi, sia ad antigeni espressi sulla superficie cellulare, i linfociti T possono ricono-
scere solo peptidi e solo quando sono presentati da una Cellula Presentante l’Anti-
gene (APC). Questa differenza è dovuta al fatto che i linfociti T possono riconoscere
solo peptidi legati a molecole MHC autologhe, che sono proteine integrali di membrana
espresse dalle APC. Queste trasformano gli antigeni proteici in peptidi per presentarli,
sotto forma di complessi peptide-MHC, ai linfociti T; si realizza così la processazione e
la presentazione dell’antigene da parte delle APC.
Diversi tipi di cellule (cellule dendritiche, fagociti, linfociti B, cellule endoteliali, cellule
epiteliali e mesenchimali) possono funzionare da APC per l’attivazione dei linfociti T, sia
nativi che differenziati.
Durante la maturazione del timo, i linfociti T sono sottoposti ad una selezione che per-
mette di acquisire una restrizione per il MHC. I linfociti T che sopravvivono sono quelli
che riconoscono molecole MHC self, e la loro azione immune sarà rivolta solo verso
antigeni estranei, presentati dalle molecole MHC self. I linfociti T helper CD4+ rico-
noscono peptidi legati a molecole MHC di classe II, mentre i CTL CD8+ riconoscono
peptidi legati a molecole MHC di classe I.
Gli antigeni proteici internalizzati e presenti nel compartimento acido vescicolare (endo-
somi) delle APC generano peptidi che vanno ad associarsi a molecole MHC di classe
II, sintetizzate nel reticolo endoplasmatico (ER) delle stesse APC; il complesso pepti-
de-dimero MHC viene trasferito ed espresso sulla superficie della membrana cellulare
delle APC e presentato ai linfociti CD4+.
Gli antigeni proteici presenti invece nel citosol, generano peptidi che si associano a
molecole MHC di classe I presenti nel reticolo endoplasmatico (ER) e vengono espressi
sulla superficie cellulare per essere riconosciuti dai linfociti CD8+, detti anche linfociti
citotossici (CTL). Questa via è molto importante nell’immunità contro i virus ed i micror-
ganismi endocellulari. Il diverso percorso seguito dagli antigeni vescicolari e citosolici è
dovuto alla segregazione delle vie di biosintesi e di assemblaggio delle molecole MHC
di classe I e di classe II.
Le cellule T possono essere distinte sulla base dei loro differenti recettori per l’antigene;
il più importante è il recettore specifico per l’antigene (T-cell receptor, TCR). Si conosco-
no due TCR, uno costituito da due catene polipeptidiche αβ, l’altro da γδ. Sia l’uno che
l’altro TCR sono associati ad una serie di 5 catene polipeptidiche, il complesso CD3,
ed insieme formano il complesso del recettore dei linfociti T (complesso TCR-CD3). Il
90-95% dei linfociti T sono cellule Tαβ, mentre solo il 5-10% sono Tγδ.

33
Uveiti ed altre flogosi oculari

Le cellule Tαβ possono essere suddivise in due sottopopolazioni distinte e non sovrap-
ponibili: l’una, che esprime il marcatore CD4 e che ha il compito di “facilitare” e di “indur-
re” la risposta immunitaria Th (helper); l’altra, Tc, che esprime il marcatore CD8 e svolge
una funzione citotossica (CTL). Una piccola percentuale di linfociti Tαβ non esprimono
nè il CD4 nè il CD8 e potrebbero svolgere un ruolo di regolatori dell’immunità. La mag-
gior parte dei linfociti Tγδ esprimono il marcatore CD8. Le cellule Tαβ possono anche
essere distinte a seconda delle citochine prodotte. I linfociti CD4+ comprendono la sot-
topopolazione Th1, che produce interleuchina 2 (IL-2) e interferone gamma (IFN-γ), e la
sottopopolazione Th2, che produce IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13.
Le cellule Th1 svolgono un ruolo nei fenomeni di citotossicità e nelle reazioni flogistiche
localizzate; nella risposta immune contro microorganismi (batteri, virus, parassiti) loca-
lizzati all’interno dei fagosomi esse riconoscono l’antigene e attivano i fagociti che uc-
cidono il microorganismo. Il fagocita, cellula tipica dell’immunità innata, diventa così lo
strumento con cui i linfociti Th1, cellule dell’immunità specifica, adattativa ed acquisita,
realizzano indirettamente la loro azione citotossica. Le risposte immunitarie cellulo-me-
diate dalle cellule Th1 sono sempre accompagnate da un’infiammazione e da un certo
grado di danno tissutale, perchè le sostanze tossiche e litiche liberate dai macrofagi
attivati e dai neutrofili non fanno distinzione fra microorganismi e tessuti dell’ospite. A
volte questo danno è limitato, altre volte può risultare significativo, ad esempio in caso
di reazione di ipersensibilità di tipo ritardato (Delayed-Type Hypersensitivity, DTH). La
DTH provoca un danno collaterale nell’ambito di una risposta immunitaria Th1 volta a
proteggere l’individuo da infezioni; a volte invece ha una connotazione del tutto patolo-
gica, come accade per alcune malattie autoimmuni e più in generale per le cosiddette
“malattie infiammatorie immuno-mediate”. Un esempio è la reazione alla tubercolina,
che si esegue con un derivato proteico purificato (PPD) iniettato in individui già esposti
al Mycobacterium Tuberculosis e che, a distanza di 24-48 ore (da cui il termine “iper-
sensibilità ritardata") evidenzia una tumefazione ed un indurimento del tessuto in corri-
spondenza dell’inoculazione. Un deficit di linfociti T può indurre uno stato patologico di
anergia verso antigeni di patogeni presenti ubiquitariamente, come quelli della Candida,
ma è da differenziare dall’anergia clonale, che si riferisce alla “tolleranza” verso antigeni
specifici.
Una reazione DTH cronica si può verificare quando la risposta Th1 verso un’infezione
attiva i macrofagi, ma questi non riescono ad eliminare il microrganismo fagocitato; in
tal caso i macrofagi continuano a secernere citochine e fattori di crescita che inducono,
nella sede della flogosi e del danno tissutale, la formazione di tessuto connettivo (fibro-
si). La fibrosi è un aspetto caratteristico delle reazioni DTH croniche: gli stessi macro-
fagi diventano ipertrofici e polinucleati, e nel sito della flogosi si formano dei granulomi
che possono ledere irreversibilmente la struttura tissutale; a seconda dell’organo colpito
i danni funzionali si rivelano anche molto gravi.
Le cellule Th2 hanno come funzione principale quella di promuovere la produzione
di IgE e dare origine alle reazioni immunitarie mediate dagli eosinofili e dai mastociti,
difendendo l’organismo dalle infezioni parassitarie. Gli elminti sono troppo grandi per
poter essere fagocitati e molto più resistenti all’azione microbicida dei fattori litici dei
macrofagi, rispetto ai virus ed ai batteri. Le interleuchine secrete dai Th2 stimolano la
produzione di IgE specifiche, che opsonizzano il parassita. Gli eosinofili rilasciano le

34
Cenni di immunologia

molecole contenute nei loro granuli, la proteina basica maggiore e la proteina cationica
maggiore, che sono in grado di scalfire i robusti tegumenti degli elminti. I mastociti libe-
rano dai loro granuli molecole proinfiammatorie, mediatori lipidici, citochine come il TNF,
amine vasoattive, che favoriscono la circoscrizione e l’eliminazione del parassita. I Th2
in questo caso, per mezzo di IL-4 e IL-13, promuovono la “attivazione alternativa dei ma-
crofagi”, quella che li induce a produrre collagene e a favorire una fibrosi, per distinguerla
dalla “attivazione classica dei macrofagi” di tipo battericida e indotta dall’INF-γ, prodotto
invece dai Th1. I Th2 sono efficaci nello stimolare i linfociti B a proliferare e a produrre
anticorpi; pertanto la loro funzione principale è anche quella di proteggere l’organismo
contro microrganismi e antigeni liberi, extracellulari (immunità di tipo umorale).
Una quota di linfociti CD4+ svolge una funzione di memoria.

I linfociti T CD8+ citotossici (CTL)


I CTL CD8+ sono cellule T effettori che eliminano i microrganismi intracellulari, prin-
cipalmente uccidendo le cellule infettate mediante proteine citotossiche contenute nei
loro granuli citoplasmatici, detti anche “lisosomi secretori”. Questa funzione è antigene-
specifica e contatto-dipendente. La funzione citotossica dei CD8+ è estremamente spe-
cifica, perchè attacca e distrugge solo le cellule infettate e non lede le cellule normali.
Questa selettività è possibile perchè fra CTL e cellula bersaglio si forma la cosiddetta
“sinapsi immunologica”, per cui le molecole citotossiche sono secrete ed agiscono solo
all’interno di questa struttura. Una volta inferto il “colpo letale”, la CTL si distacca dalla
cellula bersaglio colpita, che muore per apoptosi.

Cellule T soppressorie (suppressor T cell, Ts)


È stata accertata l’esistenza di cellule T soppressorie antigene specifiche, ma non è
ancora chiaro se esse rappresentino una sottopopolazione funzionalmente autonoma e
distinta di linfociti T. È stato appurato che cellule appartenenti sia alla sottopopolazione
CD4+ che a quella CD8+ possono svolgere un’attività di soppressione sulla risposta
immunitaria in vari modi: attraverso la citotossicità diretta delle APC, attraverso le cito-
chine soppressive (per esempio TGF-β) ed altri meccanismi.
Una caratteristica del linfocita T è la capacità anamnestica di riconoscere un antigene
da cui è già stato sensibilizzato in passato e mantenere questa “memoria” immunologi-
ca per tutta la sua vita: più gli incontri sono ripetuti, più la risposta immunitaria è rapida
e potente. Il linfocita T modula la risposta immunitaria, aiutando il linfocita B a produrre
anticorpi e stimolando le reazioni cellulomediate con il contributo di altre cellule immu-
nologicamente attive. Esso può anche diminuire o sopprimere le reazioni immunitarie e
rivelarsi citotossico, come accade nelle crisi di rigetto da trapianto.

Tolleranza immunologica
All’inizio del secolo scorso, Ehlrich ipotizzò l’esistenza di un “meccanismo di regolazio-
ne” che impediva ad un organismo la produzione di anticorpi rivolti verso i propri co-
stituenti, cioè gli autoanticorpi, e coniò la definizione di “horror autotoxicus”. In seguito,
numerose osservazioni sperimentali e cliniche hanno evidenziato l’esistenza di una tol-
leranza timica centrale verso gli antigeni self (autoantigeni). Durante lo sviluppo embrio-

35
Uveiti ed altre flogosi oculari

fetale si verifica l’eliminazione delle cellule T in via di differenziazione, che esprimono


recettori antigene-specifici con elevata affinità di legame per gli autoantigeni intratimici,
mentre le cellule T, dotate di recettori specifici per gli antigeni non presenti nel timo, e le
cellule T self-reattive a bassa affinità, maturano e vanno a costituire il pool dei linfociti
T periferici. È stata individuata anche una tolleranza periferica (post- timica) per gli an-
tigeni self (autoantigeni), che si può realizzare in diversi modi: le cellule T autoreattive
circolanti possono ignorare gli autoantigeni, come accade se questi ultimi sono segre-
gati in alcuni organi o tessuti e tenuti lontani dal circolo ematico o linfatico. La risposta
dei linfociti T autoreattivi può essere soppressa se l’antigene è localizzato in un sito
privilegiato, quale può essere l’occhio ed in particolare la camera anteriore; le stesse
cellule autoreattive, in certe condizioni, possono essere eliminate o rese anergiche e
pertanto incapaci di rispondere. La tolleranza verso gli autoantigeni può essere ottenu-
ta attraverso una regolazione immune; la tolleranza può essere indotta artificialmente,
con varie tecniche che potrebbero essere impiegate clinicamente al fine di prevenire il
rigetto di trapianti eterologhi e per il trattamento di malattie autoimmuni.
Nel midollo osseo e negli organi linfoidi periferici, i linfociti B in via di differenziazione,
che esprimono immunoglobuline di superficie (recettori) con elevata affinità di legame
per gli autoantigeni, vengono prontamente eliminati, anche se una piccola percentuale,
a bassa avidità e a vita breve, viene reclutata e sfruttata nella lotta alle infezioni.

Malattie da ipersensibilità e autoimmunità


Più frequentemente, la risposta immunitaria elimina gli agenti patogeni che hanno in-
fettato l’individuo senza danneggiare significativamente i tessuti dell’ospite. Più rara-
mente, la risposta immunitaria può risultare eccessiva o impropriamente rivolta verso i
tessuti dell’ospite, facendo sì che i danni siano nettamente superiori ai benefici. Si parla
di malattie da ipersensibilità: un individuo precedentemente esposto ad un antigene
(per esempio un agente infettivo) evidenzia una reazione identica, cioè è “sensibile”,
allorchè incontra successivamente lo stesso antigene. Si parla di autoimmunità quan-
do i danni tessutali sono provocati da una risposta immune impropria e rivolta contro
i tessuti dell’ospite, allorché viene meno la normale tolleranza verso il self. Le malattie
da ipersensibilità sono anche definite malattie infiammatorie immuno-mediate. I mec-
canismi responsabili del danno tissutale nell’ospite, indipendentemente dalle cause che
li hanno innescati, sono gli stessi utilizzati nella risposta immunitaria normale volta al-
l’eliminazione dei patogeni: produzione di immunoglobuline ed anticorpi per attivazione
di linfociti B, di linfociti T e di altre cellule effettrici. La differenza è che nella malattia da
ipersensibilità la risposta immunitaria è scatenata e perdura in maniera inappropriata,
sia perchè in queste situazioni i processi di amplificazione della risposta sono altrettan-
to esagerati e difficili da controllare, sia perchè spesso è impossibile eliminare le cause
scatenanti. Le reazioni di ipersensibilità possono essere di tipo immediato (ipersensi-
bilità di tipo I), possono essere mediate da anticorpi (tipo II), da anticorpi presenti in
forma di immunocomplessi (tipo III); se il danno tissutale si basa sull’azione dei linfociti
T, che mediante i meccanismi effettori della DTH distruggono direttamente le cellule ed
il tessuto dell’ospite, si parla di tipo IV. Questa classificazione era già stata delineata nel
secolo scorso da due immunologi inglesi, Philip Gell e Robin Coombs (Tabelle 1 e 2).

36
Cenni di immunologia

Tipo di ipersensibilità Fattori immuno-patogenetici Meccanismi effettori


del danno tissutale nelle malattie
da ipersensibilità

Tipo I Linfociti CD4+ (Th2) - Degranulazione mastociti ed


immediata (IL-4, IL-5, IL-13 eosinofili (istamina, eparina,
Linfocita B, IgE chinasi, prostaglandine, citochine)

Tipo II Anticorpi IgM e IgG - Opsonizzazione e fagocitosi delle


mediata da anticorpi contro antigeni di superficie cellule
e della matrice extracellulare - Reclutamento e attivazione dei
leucociti ad opera del complemento
e del recettore dell’Fc (neutrofili e
macrofagi)

Tipo III Immunocomplessi formati - Reclutamento ed attivazione


mediata da da antigeni circolanti e da dei leucociti ad opera del
immunocomplessi anticorpi IgM o IgG complemento e del recettore dell’Fc

Tipo IV - Linfociti T CD4+ (Th1) - Attivazione dei macrofagi,


mediata dai linfociti T IL-2, IFN-γ (infiammazione mediata dalle
(DTH: Delayed-Type - CTL CD8+ (citotossici) citochine)
Hypersensitivity) - Uccisione diretta delle cellule
Ipersensibilità di tipo ritardato bersaglio (infiammazione
mediata dalle citochine)

Tabella 1

Tipo di ipersensibilità Flogosi oculari

Tipo I Febbre da fieno


Ipersensibilità immediata Cheratocongiuntiviti allergiche

Tipo II Pemfigoide oculare


mediata da anticorpi

Tipo III Lupus, Behçet


mediata da immunocomplessi Ulcera corneale marginale

Tipo IV Pemfigoide, AMPPPE, Vogt-Koyanagi,


mediata dai linfociti T Sarcoidosi, Parsplaniti

Tabella 2

37
Uveiti ed altre flogosi oculari

Occhio e sistema immunitario


L’occhio, ed in particolare la cornea, la camera anteriore, la cavità vitrea e lo spa-
zio sottoretinico, sono considerati, dal punto di vista immunitario, un sito “privilegiato”.
Tale prerogativa è dovuta alla fisiologica mancanza di un sistema linfatico intraoculare,
come accade anche per altri organi, quali il cervello, la placenta, il testicolo, ma anche
ad una barriera emato-oculare impermeabile, o addirittura all’assenza di vasi, come si
osserva nella cornea, e all’attività di una serie di fattori, cellulari e molecolari, con fun-
zione immunomodulante. Nell’occhio normalmente è presente una regolazione immu-
nitaria molto efficace, che rappresenta un adattamento evolutivo, finalizzato a limitare
l’estensione e l’intensità della risposta immune innata e che altrimenti scatenerebbe
un’infiammazione intraoculare disastrosa. Questo “privilegio immunitario”, limitando l’in-
fiammazione della cornea e del tratto uveale, tende a preservare i tessuti e le strutture
oculari e con essi la funzione visiva. Questa modulazione immunitaria svolge anche un
ruolo importante nella salvaguardia a lungo termine di un trapianto di cornea. L’elevata
percentuale di successi nei trapianti di cornea infatti, è dovuta non solo alla natura pri-
vilegiata dello stesso tessuto corneale, privo di vasi sanguigni, ma anche al privilegio
immunitario della camera anteriore dell’occhio.
Sperimentalmente, in topi e in ratti, sono stati iniettati antigeni di tessuto allogenico in
camera anteriore e si è visto che la loro persistenza era prolungata o perdurava inde-
finitamente. Gli stessi antigeni, se introdotti in altre parti del corpo, come nella cavità
peritoneale o nella cute, stimolavano una reazione immunitaria acuta di rigetto. La per-
sistenza degli antigeni allogenici introdotti in camera anteriore era dovuta al fatto che
evocava risposte immunitarie solo di tipo umorale, mentre la risposta cellulo-mediata
veniva fortemente depressa. Tale comportamento è stato definito “Deviazione Immuni-
taria Associata alla Camera Anteriore” o ACAID.

ACAID (Anterior Chamber Associated Immune Deviation)


Questo fenomeno è innescato, oltre che dagli antigeni tissutali allogenici, anche da an-
tigeni solubili, come quelli di istocompatibilità e tumorali.
L’ACAID per la sua induzione ha bisogno di almeno quattro organi o tessuti: l’occhio
sano, la milza, il timo, il sistema nervoso simpatico. Il suo corretto funzionamento ne-
cessita di un asse spleno-oculare integro: è noto nella clinica che una pregressa sple-
nectomia, impedendo l’induzione dell’ACAID, aumenta il rischio di rigetto di un trapianto
corneale. L’attivazione del sistema ACAID inizia con l’ingresso dell’antigene in camera
anteriore; qui l’antigene viene processato dai macrofagi F4/80 provenienti dall’uvea (in
particolare iride e corpo ciliare) che si trasformano così in “cellule presentanti l’antigene”
(APC). Le APC, eludendo il sistema linfatico fisiologicamente assente nell’occhio, attra-
verso l’acqueo ed il torrente ematico raggiungono la milza ed il timo (Schema 2).
Nella milza esse stimolano la produzione di almeno due tipi di linfociti T con funzione
immunoregolante. Innescando una serie di interazioni in cui sono coinvolte cellule di
tipo B, cellule T natural killer (NKT) ed altre, frammenti dell’antigene rilasciati dai ma-
crofagi F4/80 e catturati dalle cellule spleniche, inducono la produzione di cellule CD4+
Tregs e CD8+ Tregs (linfociti T regulators, immuno-regolatori).

38
Cenni di immunologia

È stato evidenziato il ruolo del “transforming growth factor-β” (TGF-β), una citochina
immunosoppressiva presente nell’acqueo, quale fattore favorente la trasformazione di
varie cellule nell’ACAID. Questa tolleranza verso antigeni esogeni, giunti naturalmente o
sperimentalmente in camera anteriore, è sostenuta da un’inibizione antigene-specifica
dell’ipersensibilità immunitaria ritardata (delayed-type hypersensitivity, DTH) e da una
riduzione delle IgG anticorpali che legano il complemento. Questi due aspetti sono a
loro volta da collegare ad un’inibizione della risposta citotossica linfocitaria; infatti, sot-
to l’effetto del TGF-β, le cellule T CD4+ passano da un’espressione fenotipica Th1 (T
helper 1), capace di elaborare una varietà di citochine proinfiammatorie (IFN-γ, TNF-α),
all’espressione fenotipica Th2 (T helper 2), con funzioni regolatorie e di soppressione
dell’induzione della risposta DTH. L’ACAID si accompagna anche ad uno stimolo mol-
tiplicativo per i T-linfociti CD8+ regolatori, che mediante una soppressione efferente
inibiscono l’espressione della risposta DTH.
È sata rilevata una correlazione negativa tra la risposta DTH e l’espressione di TGF e
IL-10, ed una una correlazione positiva tra la risposta DTH e l’espressione di IFN-γ.
La neutralizzazione di questa citochina (TGF-β) mediante anticorpi specifi impedisce
l’induzione dell’ACAID e la produzione di CD8+ immunoregolatori.
Durante la risposta immunitaria sia verso antigeni allogenici che oculo-derivati, nella
fase di induzione e di espressione l’occhio è “relativamente” protetto dagli effetti nocivi
del processo infiammatorio intraoculare. Il termine “relativamente” non è casuale, ma
vuole sottolineare che, nonostante il “privilegio immunitario”, l’occhio non è esente da
flogosi acute o croniche e che le uveiti sono le patologie che più spesso possono com-
promettere la vista, fino alla cecità.
Negli ultimi decenni sono stati condotti molti studi sperimentali, provocando sia uveiti
indotte da endotossine (EIU) che uveoretiniti autoimmuni (EAU). Esaminando gli occhi
infiammati si è constatato l’indebolimento o la rottura della barriera emato-oculare; in
questi occhi l’umore acqueo presenta una scarsa o nulla attività immunosoppressiva,
con l’incapacità di inibire l’attivazione e la proliferazione dei T-linfociti. Dopo l’induzione
di una EIU o di EAU, il leakage delle proteine nell’acqueo si verifica prima della com-
parsa dei segni clinici dell’infiammazione. In questi casi la capacità immunosoppressiva
dell’acqueo si ridurrebbe o verrebbe perduta, essenzialmente per quattro motivi:
a) le proteine plasmatiche mostrerebbero un’attività proteasica che altera i neuropeptidi
ad azione immunosoppressiva dell’acqueo, quali ad esempio l’ormone alfa stimola-
tore dei melanociti (α-MSH), il peptide intestinale vasoattivo (VIP), il peptide gene-
correlato alla calcitonina (CGRP);
b) subito dopo il leakege delle proteine, nell’acqueo arriverebbero i leucociti, probabil-
mente neutrofili e macrofagi attivati che distruggerrebbero i fattori immunosoppressi-
vi presenti normalmente nell’acqueo;
c) ci sarebbe una ridotta produzione del fattore immunosoppressivo TGF-β2; d’altro
canto, nell’occhio infiammato si produce una maggiore quantità di acqueo, ma molto
povero di fattori immunosoppressivi;
d) l’acqueo di occhi con EIU e EAU presenta una maggiore attività di stimolo e prolife-
razione di T-linfociti cititossici. Un occhio infiammato si trasforma allora in un luogo di
stimolo e non di inibizione dei linfociti T e della risposta immune.

39
Uveiti ed altre flogosi oculari

VCAID (Vitreous Cavity Associated Immune Deviation)


Nel 2005 uno studio multicentrico ha investigato il meccanismo con cui viene attenuata
una flogosi oculare nella cavità vitreale (CV), dopo introduzione di ovalbumina o sple-
nociti allogenici nella CV di topi. Si è valutato l’effetto sulla risposta di ipersensibilità di
tipo ritardato (DTH) che mostrava, dopo inoculazione dell’antigene, una netta riduzione
di risposta. Questo comportamento, analogo all’ACAID della camera anteriore, è stato
definito VCAID (Schema 2). La stessa risposta si ha se in CV si inoculano macrofagi an-
tigene-pulsati. La VCAID non si sviluppa nei topi con occhi infiammati, sia per un’uveite
sperimentale autoimmune, sia per la contemporanea somministrazione di interleuchina
IL-6 in CV; oppure in caso di topi con deficit di cellule natural killer (NK). Negli stessi
esperimenti si è rilevato che i cosiddetti “ialociti” sono le uniche cellule presenti nella
CV dei topi normali e sono uniformemente distribuite sulla superficie retinica; esse de-
riverebbero dal midollo osseo (bone-marrow derived). È interessante notare che esse
esprimono F4/80, suggerendo che gli ialociti sono potenziali cellule presentanti l’anti-
gene (APC) con funzione di mediatori per la VCAID. Come la camera anteriore, anche
la cavità vitrea può beneficiare di una tolleranza immunitaria sistemica, purchè l’occhio
non sia infiammato e non vi sia una deplezione di cellule NK.
Peculiarità di Coroide e Retina
La coroide ha un flusso sanguigno molto elevato, paragonabile a quello renale, e può
essere facilmente raggiunta da numerosi fattori flogogeni, infettivi e non. Essa presenta
un’alta concentrazione di mastociti e di cellule immunoreattive che si possono spostare
nelle diverse strutture oculari limitrofe; pertanto l’occhio può essere coinvolto in nume-
rose patologie sistemiche, manifestando diverse forme di coroiditi o corioretiniti.
La retina possiede antigeni uveitogenici, ed essendo un tessuto di derivazione neu-
roectodermica, rappresenta un bersaglio di agenti infettivi neurotropi, quali il Toxopla-
sma gondii, l’Herpes Simplex e lo Zoster, il Citomegalovirus ed altri virus neurotropi. La
microcircolazione retinica è caratterizzata dalla presenza di tight-junctions endoteliali
che forniscono una barriera ad agenti flogistici circolanti, ma qualunque infiammazione
può minare questa impermeabilità. Inoculando antigeni nello spazio sottoretinico è sta-
ta dimostrata una tolleranza sistemica; il privilegio immunitario pertanto è appannaggio
sia del segmento anteriore che di quello posteriore dell’occhio. Gli studi sperimentali
sui fenomeni ACAID e VCAID servono a chiarire i meccanismi patogenetici delle pa-
tologie immunitarie e i possibili risvolti sulla terapia delle uveiti, ma anche nello studio
sperimentale del trapianto di retina, per valutare la risposta immunitaria agli antigeni
espressi dalla retina del donatore. La speranza è di arrivare un giorno al trapianto di
tessuto retinico nell’uomo.
Cellule Oculari Residenti e Sistema Immunitario
Nell’occhio le cellule residenti che inducono risposte immunitarie sono presenti a tutti
i livelli: le cellule di Langerhans della cornea, le cellule del corpo ciliare, le cellule di
Muller, le cellule dell’epitelio pigmentato, le cellule dendritiche dell’uvea e della retina,le
cellule dell’endotelio vascolare. Queste cellule, ma in particolare le cellule di Muller, le
cellule endoteliali della cornea, quelle dell’epitelio pigmentato retinico, le cellule dendri-
tiche dell’uvea e della retina, hanno la capacità di ingerire l’antigene e di trasformarsi in
“Cellule Presentanti l’Antigene” (APC).

40
Cenni di immunologia

ACAID VCAID
Antigene
Fattori necessari per L’ACAID:
- il TGF-β rende le
APC tollerogeniche (*APC*)
- IL4
- IL10
- VIP Macrofagi
- α-MSH del corpo
- CGRP ciliare, iride
Ialociti –––› *APC*
F4/80

*APC*
F4/80

Le *APC* e alcuni
fattori solubili svolgono:
- un’azione immunosoppressiva
locale, I linfociti T suppressor e
- con l’acqueo attraverso il ca- immunoregolatori provenienti dalla
nale di Schlemm. passano nel milza e immessi in circolo ritornano
circolo ematico e raggiungo- nella camera anteriore e nella cavità
no la milza dove stimolano la vitrea, dove inibiscono la risposta
produzione di cellule e fattori dell’immunotà ritardata DHT
solubili immunosoppressori ad (Delated Hipersensibility Type)
azione anche sistemica Azione sistemica e locale

Circolo venoso –––› Pompa cardiaca –––› Circolo arterioso

CD8* regolatori
CD4+ Th2 suppressor *APC*

linfociti Th1 cellule NK


APC spleniche

MILZA

Schema 2

41
1
GENERALITÀ
e
CLASSIFICAZIONE
Uveiti ed altre flogosi oculari

Generalità

L’uveite è una malattia poco comune, ma rappresenta una delle patologie più comples-
se in oftalmologia.
Le uveiti comprendono un gruppo numeroso ed eterogeneo di malattie di tipo infiam-
matorio a partenza dall’uvea, ma che spesso si estendono a coinvolgere le strutture
limitrofe. L’interessamento di quelle più esterne, come la sclera, l’episclera e la con-
giuntiva, assume essenzialmente un valore semeiologico-diagnostico.
Il coinvolgimento diretto o indiretto delle strutture più interne, epitelio pigmentato, reti-
na, vasi retinici e nervo ottico, a volte complicato da alterazioni della trasparenza cor-
neale, da cataratta e da glaucoma secondario, può comportare una compromissione
anatomica con danni funzionali di gravità variabile fino alla cecità. Le uveiti hanno
un’incidenza che, a seconda degli Autori, va da 17,5 a 52,4 nuovi casi ogni 100.000
abitanti per anno, maggiormente frequenti nell’infanzia e nei giovani adulti. La mag-
gior parte dei casi ha inizio durante l’età lavorativa (dai 25 ai 64 anni). Le ripercussioni
socioeconomiche sono evidenti, se si pensa che le uveiti sono responsabili di circa il
15-20% dei casi di cecità nei paesi industrializzati e del 25% nei paesi in via di svilup-
po; i costi sociali per le uveiti sono paragonabili a quelli per la retinopatia diabetica.
La diagnosi di uveite è soprattutto basata sul quadro clinico oftalmologico, ma la stes-
sa diagnosi ed il trattamento richiedono un approccio multidisciplinare con la collabo-
razione, a seconda dei casi, di uno o più specialisti, quali: immunologo, reumatologo,
infettivologo, pediatra, neurologo, dermatologo, urologo, ginecologo, gastroenterolo-
go, e con l’ausilio di esami strumentali e di laboratorio mirati.
L’uveite può rappresentare la prima manifestazione di una malattia sistemica, quale
l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sarcoidosi, la sclerosi multipla, ed
altre la cui diagnosi precoce può influire in modo determinante sulla prognosi a lungo
termine.
L’uvea (dal latino uva) è una tunica vascolare dell’occhio densamente pigmentata, ric-
ca di elementi immunocompetenti, situata tra la sclera e la retina, comprendente l’iride,
il corpo ciliare e la coroide. La funzione principale del tratto uveale è quella di fornire
nutrimento ai tessuti dell’occhio, in particolare alla retina attraverso la coriocapillare
e al cristallino attraverso l’umore acqueo, che svolge anche un ruolo determinante
nel mantenimento del tono oculare. I muscoli dell’iride e del corpo ciliare, attraverso
il controllo del diametro pupillare e dell’accomodazione, supportano l’attività refrattiva
dell’occhio.
L’uvea ha un’origine embriologica complessa. L’iride, porzione più anteriore del tratto
uveale, ha una duplice origine embriologica: i tre quarti anteriori come lo stroma sono
di origine mesodermica, il quarto posteriore come i muscoli e l’epitelio pigmentato sono
di origine ectodermica. I muscoli sfintere e dilatatore della pupilla derivano dalla lamina
esterna del disco ottico primitivo, mentre l’epitelio pigmentato deriva dalla lamina in-
terna. L’orletto pupillare rappresenta il margine anteriore della coppa primitiva. Il corpo
ciliare è situato tra l’iride e l’ora serrata retinae e comprende due sezioni, anteriore,
pars placata e posteriore, pars plana; l’epitelio del corpo ciliare deriva dalla porzione

12
Generalità e classificazione

intermedia della coppa ottica primitiva, mentre lo stroma e i muscoli derivano dal me-
soderma. La coroide è una sottile lamina vascolare (con uno spessore che va da 0,2
mm ad 1 mm in corrispondenza della macula), spongiosa e pigmentata, localizzata tra
la sclera e la retina, che si estende tra l’ora serrata e la papilla ottica; essa deriva dal
mesoderma che circonda la porzione posteriore della coppa ottica primitiva.
La coroide può essere suddivisa in quattro strati: quello più esterno, costituito dai vasi
di diametro maggiore (strato di Haller), poi lo strato di Sattler, con vasi di medio calibro,
infine la coriocapillare e la membrana di Bruch. Fra la sclera e la coroide si trova la la-
mina sopracoroideale, una guaina pigmentata che racchiude lo spazio pericoroideale
e nella quale passano i nervi, le 2 arterie ciliari lunghe (una mediale e una laterale) e
da 10 a 20 arterie ciliari corte; questi vasi derivano dalle arterie ciliari posteriori, rami
dell’arteria oftalmica.
La “barriera emato-oculare” è un filtro fisico-biologico che impedisce il passaggio delle
cellule e di grosse molecole tra il sangue e alcuni comparti dell’occhio. Si conoscono
due barriere. Anteriormente, a livello dei vasi iridei, quella fra sangue e umore acqueo,
realizzata dalle tight junctions o giunzioni serrate fra le cellule endoteliali e fra le cellule
dell’epitelio non pigmentato del corpo ciliare. Posteriormente, la barriera emato-retini-
ca, realizzata dalle tight junctions fra le cellule endoteliali dei vasi retinici e da quelle
che serrano fra loro le cellule dell’epitelio pigmentato. Un’infiammazione o un altro fat-
tore anche non infiammatorio possono rompere queste barriere, facendo sì che cellule
e proteine passino liberamente nell’umore acqueo, nel vitreo, negli spazi e nei tessuti
corioretinici.
La conoscenza sulla patogenesi delle malattie infiammatorie oculari ha compiuto rapi-
di progressi permettendo di fare una diagnosi accurata più frequentemente rispetto al
passato, fino al 70% dei casi, e riducendo notevolmente la percentuale di casi classi-
ficati come idiopatici. Attualmente si è in grado di riconoscere nuove forme di uveite di
cui si ignorava l’esistenza anni addietro.
Sebbene la maggior parte dei casi di uveite, fino a qualche decennio fa, fosse attribui-
ta essenzialmente alla tubercolosi e alla sifilide, oggi si sa che può essere sostenuta
da svariate e innumerevoli condizioni. L’uvea, per le sue caratteristiche anatomiche di
elevata vascolarizzazione e ricchezza di elementi immunocompetenti, è un crocevia
fisiopatologico che la rende vulnerabile a una pluralità di noxae endogene ed esogene
di tipo infettivo, immunitario, traumatico, postoperatorio e linfoneoplastico. Può essere
un’espressione esclusivamente locale oppure preceduta, accompagnata o seguita da
un coinvolgimento sistemico.
Numerosi sono gli agenti infettivi (parassiti, virus, miceti, batteri) implicati nella pato-
genesi delle uveiti, ma sicuramente un ruolo predominante è svolto dai meccanismi
immunologici, soprattutto di tipo autoimmune. Anche nelle uveiti chiaramente infettive i
meccanismi immunologici possono assumere un ruolo determinante; infatti gli antigeni
microbici agiscono spesso soltanto come iniziatori della flogosi, la cui gravità e per-
petuazione dipendono da una disfunzione immunitaria secondaria. Studi sperimentali
ed evidenze cliniche hanno documentato il ruolo dei linfociti T CD4+ ed altre cellule, di
alcune citochine, in particolare il TNF (fattore di necrosi tumorale), quali mediatori dei
processi flogistici endoculari e potenziali bersagli della terapia.
Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze che la degenerazione maculare legata

13
Uveiti ed altre flogosi oculari

all’età (DMLE) e la retinopatia diabetica (RD) possono avere uno o più meccanismi
eziopatogenetici di tipo infiammatorio.
La presenza di macrofagi nelle lesioni maculari, insieme a proteine dalla cascata del
complemento, suggerisce la possibilità che un processo infiammatorio cronico di bas-
so grado possa svolgere un ruolo nella patogenesi della DMLE. L’attivazione della via
del complemento da parte di drusen o di frammenti di lipofuscina può rappresentare il
primo stimolo che induce le cellule dell’epitelio pigmentato retinico a rilasciare citochi-
ne; la loro attività chemotattica e angiogenica provoca un afflusso di macrofagi proin-
fiammatori ed infine una neovascolarizzazione coroideale. Il danno ossidativo delle
proteine della retina determina la formazione di “neo-antigeni” che scatenerebbero
una risposta autoimmune. Non è ancora ben chiaro se il processo flogistico autoimmu-
ne sia il primum movens oppure consegua ad un danno retinico instauratosi sulla base
di altri meccanismi, quali i fenomeni ossidativi.
Anche la RD mostra molte caratteristiche di malattia infiammatoria. Un accumulo leu-
cocitario di tipo flogistico a livello retinico può causare un danno delle cellule endoteliali,
con fenomeni di leakage, di non perfusione capillare e anche di neovascolarizzazione.
Per l’azione di molecole di adesione intercellulare (ICAM-1 e CD18), nei diabetici i leu-
cociti aderiscono ai vasi: l’edema maculare rappresenta la principale causa di cecità
nei pazienti affetti da retinopatia diabetica ed è il risultato di vari fattori, quali alterazioni
metaboliche, ischemia, forze idrostatiche e meccaniche; anche l’infiammazione sicu-
ramente gioca un ruolo importante. La rottura della barriera emato-retinica consegue
ad una disfunzione delle giunzioni intercellulari (tight junctions), ad un aumento del tra-
sporto trans cellulare e ad un incremento della distruzione delle cellule endoteliali. La
neovascolarizzazione è il risultato dell’azione dei VEGF (fattori di crescita dell’endote-
lio vascolare), che giocano un ruolo nel mediare, sia la neovascolarizzazione correlata
all’ischemia, sia la leucostasi retinica. D’altra parte, anche nello sviluppo fisiologico, i
leucociti svolgono un’azione di modulazione e di rimodellamento dell’albero vascolare
retinico in via di formazione.
Il primo approccio diagnostico all’uveite è l’esame clinico oftalmologico, che si avvale
di strumentazioni convenzionali, necessarie per ogni consultazione oculistica comple-
ta, quali la biomicroscopia alla lampada a fessura, l’oftalmoscopia indiretta, l’esame
biomicroscopico del fundus. Gli altri esami strumentali quali l’esame angiografico con
fluorescina e indocianina, lo studio dell’autofluorescenza, l’OCT (Tomografia a Coe-
renza Ottica), gli esami elettrofunzionali quali i Potenziali Visivi Evocati (PEV) e l’Elet-
troretinografia (ERG), la perimetria manuale e computerizzata, la microperimetria,
l’ecografia orbito-bulbare (USG) e altri devono essere richiesti di volta in volta quando
si ritenga possano fornire elementi utili all’inquadramento diagnostico e al follow-up. In
casi selezionati viene eseguito l’esame PCR (Polymerase Chain Reaction) sulle lacri-
me o sui liquidi endooculari (umore acqueo e vitreo).
La diagnosi esatta di uveite è importante, perché il trattamento dei diversi tipi di uveite
può variare notevolmente. L’appropriatezza della diagnosi e l’adeguatezza della tera-
pia farmacologica, oltre ad evitare la necessità di interventi chirurgici riduce e previene
gli esiti in cecità.
La terapia si avvale di presidi farmacologici, parachirurgici, chirurgici. sia a scopo dia-
gnostico che terapeutico.

14
Generalità e classificazione

Terapia Farmacologica
La terapia farmacologica deve sempre essere commisurata alla gravità della flogosi e
si devono sempre tener presenti gli effetti collaterali e indesiderati locali e sistemici le-
gati all’uso di ciascun farmaco, tenendo conto anche della durata del trattamento, delle
condizioni generali e dell’età del paziente, nonchè della possibilità di allergie.
La somministrazione del farmaco può avvenire:
– Per via topica con l’uso di colliri, gel o pomate oftalmiche, contenenti antibiotici,
chemioterapici, antivirali, antiflogistici corticosteroidei e FANS; un ruolo significativo
è svolto da farmaci a duplice azione, midriatica e cicloplegica, quali la tropicamide,
la fenilefrina, il ciclopentolato. Da alcuni clinici è sconsigliato l’uso prolungato del
ciclopentolato per la possibilità di incrementare il passaggio di cellule in camera an-
teriore. La midriasi è diretta a risolvere le sinechie fra iride e cristallino, a prevenire
la formazione di nuove, a ridurre l’iperemia. L’azione cicloplegica aiuta a risolvere lo
spasmo ciliare che quasi sempre si accompagna ad un’uveite anteriore, alleviando
il dolore e la fotofobia. Spesso sono necessari farmaci midriatici-cicloplegici a lunga
durata d’azione quali l’atropina, l’omotropina, la scopolamina.
– Per iniezione sottocongiuntivale, iniezione peribulbare-retrotenoniana, impianti en-
doculari a rilascio prolungato, iniezioni intravitreale. A seconda della patologia e
della tecnica di somministrazione, possono essere utilizzati farmaci antiflogistici,
antibatterici e antimicotici, antiflogistici corticosteroidei. I farmaci anti-VEG, quali il
pegaptanib (Macugen), il bevacizumab (Avastin) ed il ranibizumab (Lucentis), sono
utilizzati per la DMS e per la RD sotto forma di iniezione intravitreale. Nella RD sono
particolarmente indicati per il trattamento dell’edema maculare. Sono sempre più
numerosi gli studi e l’utilizzo del triamcinolone per iniezione intravitreale (off-label) o
per iniezione peribulbare o retrotenoniana. È stata dimostrata la capacità di questo
corticosteroide di stabilizzre le tight junctions endoteliali. Tuttavia non va ignorata la
possibilità di seri effetti collaterali quali cataratta, glaucoma e flogosi, quest’ultima
attribuibile al benzylethanolo, l’additivo stabilizzante presente nelle forme farmaceu-
tiche attualmente in commercio e che andrebbe opportunamente filtrato; sono in ar-
rivo sul mercato preparati che dovrebbero superare alcuni di questi inconvenienti.
– Per via sistemica per os e/o per via parenterale.
I farmaci corticosteroidei rappresentano il farmaco di prima scelta nelle forme non
infettive; affiancano le terapie antibatteriche, antivirali, antimicotiche ed antiparassi-
tarie nei casi di uveite ad eziologia infettiva.
Dal 1949, anno dell’assegnazione del premio Nobel a Hench PS, Kendall EC et al.
per la pubblicazione “The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-
dehydrocorticosterone; compound e) and pituitary adrenocorticotropic hormone on
rheumatoid arthritis”, i corticosteroidi sono diventati il farmaco principe dell’immuno-
terapia. Essi hanno rivoluzionato il trattamento delle malattie infiammatorie, autoim-
muni, linfoproliferative e negli ultimi 60 anni milioni di pazienti hanno tratto beneficio
dal loro uso. Tuttavia, considerato che circa un quarto dei potenziali pazienti risulta-
no refrattari al trattamento, e dato l’ampio spettro di effetti collaterali, la ricerca si è
mossa verso farmaci immunosoppressori alternativi.
I cortisonici determinano una soppressione del sistema immunitario ed un’azione
antinfiammatoria attraverso vari meccanismi: riduzione dell’attività macrofagica, dei

15
Uveiti ed altre flogosi oculari

monociti circolanti, della migrazione dei linfociti, delle amine vasoattive e di inter-
leuchine, dei livelli del complemento, inibizione della via della ciclossigenasi e della
lipossigenasi e riduzione della sintesi delle prostaglandine, inibizione della liberazio-
ne da parte dei leucociti di mediatori proinfiammatori quali il TNF-α e VEGF. Sono
tuttavia numerosi gli effetti collaterali locali e sistemici. Oltre ai corticosteroidi sono
disponibili altre categorie di farmaci antinfiammatori, utilizzati sia per affiancare i
corticosteroidi sia per sostituirli.
Agli antimetaboliti appartengono l’azatioprina, che agisce mediante l’inibizione del-
l’anello purinico e il methotrexate, analogo dei folati. Alla categoria degli agenti alchi-
lanti oltre al clorambucile ed alla ciclofosfamide, appartengono la ciclosporina, che
agisce mediante la riduzione del reclutamento e dell’attivazione dei linfociti T.
I farmaci antinfiammatori a disposizione per la terapia dell’uveite sono aumentati ne-
gli ultimi anni con l’introduzione di farmaci biologici come gli inibitori del TNF (Tumor
Necrosis Factor). Si tratta di anticorpi monoclonali, quali l’infliximab, o del recettore
TNF solubile etanercept che sono in grado di inibire l’attività pleotropica del TNF.
Sono farmaci già ampiamente utilizzati nel trattamento dell’artrite reumatoide, nel-
l’artrite idiopatica giovanile, nelle spondiloartropatie, nella malattia di Crohn e nella
psoriasi, permettendo di interrompere o ridurre il dosaggio di corticosteroidi e/o di
immunosoppressori. Più recentemente è emerso un loro ruolo, soprattutto per l’in-
fliximab, nel trattamento di pazienti con uveiti non infettive: flogosi oculari associate
alla malattia di Behçet, all’artrite idiopatica giovanile, all’artrite reumatoide, alla spon-
diloartrite, al Crohn, alla sarcoidosi, all’oftalmopatia di Grave’s. L’infliximab è risultato
efficace in alcuni casi di uveite idiopatica e di sclerite, retinocoroidite di Birdshot, in
casi di edema maculare per uveite o retinopatia diabetica, e persino nella degenera-
zione maculare retinica legata all’età.

Terapia Parachirurgica
Si basa essenzialmente sull’utilizzo del laser, sia ad Argon che Yag.

Terapia Chirurgica
Può essere effettuata a scopo diagnostico: prelievi di fluidi endooculari (lacrime, umore
acqueo e vitreo) o avere finalità terapeutica: vitrectomia ed interventi per distacco di
retina, con o senza endofotocoagulazione laser; interventi per glaucoma, sia di tipo
fistolizzanti che impianti di sistemi drenanti, cataratta, trapianto di cornea.
Il trattamento delle uveiti è in evoluzione e questo enfatizza l’importanza di un continuo
aggiornamento in questo campo.

Classificazione
La diagnosi corretta di uveite si rivela spesso impegnativa, sia per l’oftalmologo
generale, sia per lo specialista in uveiti. I pazienti possono presentare numerosi segni
oculari associati a sintomi e segni sistemici. Il primo passo per porre una diagnosi diffe-
renziale delle flogosi uveali è quello di classificare dettagliatamente questa patologia.

16
Generalità e classificazione

28-66% 5-15% 19-51%


Anteriori Intermedie Posteriori

Numerose classificazioni sono state proposte per definire i vari tipi di uveite, basandosi
su diversi fattori quali:
– età (congenite, infantili, giovanili e dell’adulto)
– caratteristiche demografiche
– coinvolgimento di uno o entrambi gli occhi
– decorso (acute, croniche o ricorrenti)
– patologia ed aspetto dei precipitati (granulomatosa e non granulomatosa)
– associazione o meno a patologie sistemiche
– eziologia
– risposta alla terapia.
Un gruppo a parte per caratteristiche cliniche, frequenza e gravità, è rappresentato
dalle uveiti associate a sindromi da immunodeficienza acquisita e da altre forme di
immunosoppressione legate a patologie oncologiche, iatrogene per trattamenti immu-
nosoppressivi.
La classificazione raccomandata dall’International Uveitis Study Group si basa sulla
localizzazione anatomica del processo flogistico:
– uveiti anteriori
– uveiti intermedie
– uveiti posteriori
– panuveiti.

17