Anatomia Patologica Lezione del 7/10/16

Prof. Tripodo

Neoplasie gastriche
Stretto è il rapporto tra neoplasie gastriche e gastriti croniche da un punto di vista
eziopatogenetico questo perché i continui insulti, nel tempo, e le continue riparazioni
conseguenti alla flogosi cronica, aumentano la probabilità di errori, di mutazioni e quindi
eventuale evoluzione verso un fenotipo maligno.
Le gastriti croniche di per sé non sono predisponenti per le neoplasie, però, se su queste si
realizzano alcuni eventi allora ci può essere evoluzione maligna.
Tutte le gastriti croniche? SI, ovviamente quelle caratterizzate da un danno più esteso hanno una
maggiore probabilità di evoluzione verso un fenotipo maligno.

CARATTERI IDENTIFICATIVI GASTRITE CRONICA

- Estensione
- Localizzazione
- Qualità infiltrato [infiltrato linfoplasmacellulare (linfociti-th, nk, plasmacellule) e istiocitario
con macrofagi]
La presenza di leucociti polimorfo nucleati neutrofili (pnm) è sinonimo di gastrite cronica
ATTIVA, questo è fondamentale da un punto di vista terapeutico, perché possiamo intervenire ad
esempio con antinfiammatori (con le dovute precauzioni) spegnendo l’infiammazione cosi da
trarre un beneficio per il paziente.
Per la gastrite cronica SPENTA il discorso è diverso perché non possiamo somministrare qualcosa
per spegnere sul momento l’infiammazione e quindi importante l’allontanamento della noxa
patogena, anche se gli antinfiammatori hanno comunque un loro ruolo. A differenza della
gastrite cronica attiva caratterizzata dalla presenza di pnm ed eosinofili, essendo un processo
non attivo, lo stroma e conseguentemente l’endotelio, saranno meno attivi, con endotelio più
basso, meno permeabile, poco edema e assente infiltrato pnm e eosinofili.
Ricordiamo che: pnm  danno aspecifico con necrosi colliquativa
Linfoplasmacellule  danno più selettivo
Nel processo cronico il danno non è limitato al solo epitelio, ma è esteso anche allo stroma ed al
mesenchima, con conseguenti processi sclero-fibrotici estesi anche a queste ultime porzioni.
Le gastriti helicobacter-correlate antrali, sono quelle più frequentemente associate a metaplasia
intestinali. Si tratta di gastriti di tipo follicolare, in cui l’infiltrato si organizza a formare un
tessuto linfoide terziario con follicoli con centri germinativi, mantello e zona marginale. Questo
dimostra la correlazione dell’infezione non solo con linfoma a cellule B della zona marginale
gastrica ma anche con linfomi follicolari gastrici e linfomi diffusi a grandi cellule ( questi ultimi
primi per incidenza).In questo caso eradicando l’helicobacter, eradicando la continua
stimolazione che esso causa, può regredire la neoplasia senza la chemioterapia.
La gastrite cronica è più associata a linfoma che all’adenocarcinoma, perché l’adenocarcinoma
per formarsi ha bisogno di un ambiente differente in cui la mucosa gastrica ha perso le sue
ghiandole e conseguentemente la sua funzione, delineando il quadro di gastrite atrofica. Questo
significa che il danno mediato dall’infiltraato linfoplasmacellulare ed eventualmente dai pnm è
stato cosi esteso da aver esaurito il potenziale rigenerativo di queste cripte.
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Avremo quindi:
-Cripte ghiandolari diradate o assenti
-Lamina propria edematosa e sclerotica
-Epitelio foveolare, che è ciò che rimane dell’epitelio della mucosa.
La mucosa atrofica è una mucosa non funzionale che ha perso la sua funzione di equilibrio, nel
momento in cui viene meno questo equilibrio l’ambiente, non è più adatto allo sviluppo di
precursori epiteliali gastrici ma le staminali rimaste evolvono verso un epitelio di tipo
intestinale METAPLASIA
-Solo una minima parte delle gastriti atrofiche evolve verso una metaplasia
-una metaplasia intestinale non per forza deriva da una gastrite atrofica, ma possiamo trovarla
anche in una gastrite cronica attiva che ancora non abbia determinato la perdita delle
ghiandole(quindi nessuna atrofia).
- Gastrite atrofica e metaplasia sono dunque correlate ma non necessariamente conpresenti.
- La metaplasia non è mai una condizione precancerosa ma in un contesto cronico di danno e
riparazione è una condizione che ha alla base una serie di alterazioni genetiche che possano
predisporre allo sviluppo della displasia che è la vera precancerosi.
- La metaplasia intestinale a livello gastrico può già associarsi alla presenza della displasia
pre-cancerosa.
- La metaplasia intestinale non associata a displasia NON è condizione pre-cancerosa.
Sia nella metaplasia senza displasia che in quella con displasia lieve, vanno tenute sotto
controllo e quindi follow-up.
- La metaplasia con displasia di alto grado invece può suggerire un intervento concreto,
con gastrectomia.

Dobbiamo sempre stadiare la displasia nel contesto della metaplasia e quando è presente
infiltrato infiammatorio dobbiamo sottostimare il grado di displasia. Fondamentale nel pezzo
bioptico è la stadiazione dell’infiltrao infiammatorio perché esso determina una distorsione
dell’epitelio ghiandolare (immerso nel quadro infiammatorio) sia strutturale che
morfofunzionale. E’ un epitelio molto stimolato perché immerso negli elementi della flogosi
cronica. (30 min)
La morfologia dei vasi: gli endoteli sono piuttosto alti, gli elementi endoteliali configurano un
quadro di attivazione. Le gastriti croniche non sono tutte HB correlate, ci sono gastriti croniche
che si presentano come “pangastriti”, che hanno un danno immunomediato alla base, quindi che
puo essere considerato facente parte dei disordini autoimmunitari. Poi in realtà in questi casi il
trigger può essere anche un infezione, quindi anche un infezione da HB, nelle gastriti
autoimmuni frequentemente si ha un evoluzione verso la gastrite atrofica. Altra caratteristica
importante oltre all organizzazione dell’infiltrato cronico da un punto di vista morfologico, che
non necessariamente si ha un organizzazione in follicoli, si puo avere anche solo un
interessamento superficiale dell epitelio senza formazione di follicoli linfoidi
linfoplasmacellulari. La differenza quale’è? Che quello in alto a destra lo chiamamo infiltrato
infiammatorio cronico, questo invece lo chiamiamo tessuto linfoide associato alla mucosa, è
diverso. È diverso perche a questo diamo una caratteristica di potenziale evolutività molto
maggiore.
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Domanda: ci possono essere entrambi?
Risposta: assolutamente si, quindi l endoscopista deve essere bravo a campionare il corpo, il
fondo, l’antro, l’epitelio transizionale e anche le zone che endoscopicamente non sembrano
alterate.

L’atrofia: generalmente la mucosa è appiattita, poco cellulata, lo stroma ha una cellularità

quasi interamente infiammatoria, le ghiandole sono diradate, mentre l’epitelio foveolare può
persino apparire iperplastico. Infatti l’epitelio foveolare può organizzarsi in introflessioni e vere
proiezioni papillari o arborizzazioni. Questo perché l’epitelio foveolare e l’epitelio delle cripte
hanno precursori diversi e una diversa resistenza al danno infiammatorio. Vi capiterà anche di
refertare dei quadri di erosione gastrca, in cui invece ci sarà lo sfaldamento dell’epitelio
foveolare, che non è solo un quadro acuto, come viene considerato, ma puo anche avvenire
cronicamente. Quindi la gastrite cronica atrofica può anche presentare erosione, può essere
associata a fibrosi, e a formazione di MALT. Infine non dimenticate che a volte, nel contesto
dello stomaco possono essere presenti elementi ghiandolari con segni di metaplasia di tipo
intestinale.
Come si presentano queste ghiandole metaplastiche? Quando è che definiamo la metaplasia
intestinale in un contesto di gastrite cronica? Quando nel contesto di ghiandole che possono
anche avere la morfologia di ghiandole antrali, troviamo degli elementi mucosecernenti,
indistinguibili,anche per il tipo di mucine prodotte, dalle famose “Goblet Cells” dell’intestino.
La stessa identica cosa che abbiamo nel Barrett. Quindi non esiste metaplasia intestinale senza
Goblet cells. Come vedete in queste ghiandole sebbene ci siano i vacuoli di muco delle goblet
cells, l epitelio è regolare, i nuclei sono polarizzati, non ci sono atipie nucleari, l attività
mucipara è presente, cioè queste ghiandole sono metaplastiche e non displastiche e questa
metaplasia non ha significato precanceroso, la segnaliamo perché ha avuto bisogno di un tempo
lungo per instaurarsi e dico al clinico di tenerla sotto controllo perché è probabile che si sviluppi
una displasia in questa regione già metaplasica. Quindi quello che farà sarà un campionamento
bioptico per seguire l’evoluzione del paziente. Quindi la flow chart della cancerogenesi gastrica
parte da una mucosa gastrica normale, evolve verso una gastrite cronica che porta verso
l’atrofia (non è uno step obbligato), possiamo avere la metaplasia senza l’atrofia,e la displasia
senza l atrofia. Pure la displasia senza la metaplasia. La displasia è rara, ma altamente
evolutiva, quindi richiede uno strettissimo monitoraggio. Quindi a seconda di quale sia l’iter, se
siamo passati o meno dalla metaplasia e se siamo passati o meno dalla displasia, avremo diversi
tipi di carcinoma; la neoplasia epiteliale maligna piu rappresentata è l’adenocarcinoma insorto
su metaplasia di tipo intestinale. È un adenocarcinoma che usualmente insorge come ben
differenziato per poi evolvere in scarsamente differenziato.
E se invece io tolgo questi due step? Puo evolvere una neoplasia da una mucosa gastrica sana?
Sana ovviamente no, ma da una mucosa che presenta peculiari lesioni genetiche a livello di
alcuni pool di cellule epiteliali si, anche in assenza di significativa flogosi, metaplasia, displasia.
In questi casi si parla di Adenocarcinoma gastrico diffuso. Ricordiamo che gli elementi epiteliali
hanno tra i vari meccanismi di feedback per la proliferazione proprio la tight junction, le
adesioni controllano il ciclo cellulare, e se qualcosa altera il nostro profilo di adesione, come
una flogosi mi sento più libero di invadere e proliferare. Le mutazioni in questione sono a carico
del sistema delle Caderine e Beta-catenine. I carcinomi gastrici di tipo diffuso infatti hanno
mutazioni a carico della E-Caderina, e questi carcinomi gastrici diffusi avranno una “faccia”
molto diversa dagli adenocarcinomi su metaplasia intestinale. Comunque non esistono solo
adeocarcinomi gastrici di tipo diffuso e adenocarcinomi di tipo intestinale, esitono anche gli
“Adenocarcinomi Gastrici” che insorgono dalle ghiandole gastriche. L’unico tra questi in cui non
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riesco a trovare un precursore displastico è l’adenocarcinoma gastrico diffuso, la diagnosi infatti
avviene sempre i fase avanzata, non per niente l’endoscopia spesso è negativa, e vengono
definiti “incidentalomi”, prognosi pessima.
Poi esistono gli adenomi gastrici benigni che insorgono su lesioni displastiche, e che solitamente
assumono un fenotipo peduncolato, gli adenomi gastrici sono veramente rari, a meno che non
insorgono in un contesto di sidromi adenomatose poliposiche (mutazioni APC, formazione di
centinaia o migliaia di adenomi nel tratto gastroenterico).
Esistono poi altri carcinomi epiteliali maligni, estremamente rari, i Carcinomi Squamocellulari
che evolvono da una diversa metaplasia.
Parliamo delle gastriti specifiche, delle ulcere e delle erosioni dei carcinomi, prima però volevo
dirvi che quando abbiamo reperti di polipi gastrici, non pensate che siano l’adenoma gastrico,
poiché è abbastanza raro. I polipi gastrici sono a carattere iperplastico, a volte detti
infiammatori e altre iperplastici. La differenza è dato da un affollamento dell’epitelio nelle
cripte ghiandolari, tant’è che le ghiandole mostrano un andamento irregolare dell’epitelio, a
volte arborescente, quando il corion di questi epiteli è soltanto edematoso e fibrovascolare si
chiamano polipi iperplastici, quando invece è popolato da un ricco infiltrato infiammatorio li
chiamiamo polipi infiammatori, sono sinonimi comunque, si possono trovare scritti in uno o
nell’altro modo.
Adenoma gastrico usualmente singolo, grande, spesso peduncolato, è una neoplasia benigna ma
con displasia per definizione un adenoma è questo. Un adenoma è una neoplasia benigna delle
ghiandole con associata una displasia. NON ESISTE ADENOMA SENZA DISPLASIA. Usualmente un
polipo iperplastico nasce e muore come tale ma può sviluppare displasia anche se raro ma può
accadere. Quando nel contesto di un polipo iperplastico troviamo anche una displasia a volte lo
chiamiamo adenoma serrato. L’adenoma serrato è una lesione polipoide con morfologia
intermedia tra polipo iperplastico e un adenoma. La displasia può evolvere verso
adenocarcinoma come anche la metaplasia ma possono anche rimanere tali. Quando è presente
l’atipia questa ha in se il germe della possibile trasformazione maligna. Una displasia lieve
evolve ad un carcinoma nel 5% dei casi. La formazione di adenocarcinomi in assenza di lesioni
precancerose esistono proprio perché l’epitelio è molto più regolato ed esistono con molta più
probabilità in altri epiteli come ad esempio nei sarcomi e nelle leucemie in cui basta una sola
alterazione, mentre nell’epitelio ho bisogno di sommare molte più hit per raggiungere il fenotipo
maligno. Tutti gli elementi provenienti dal mesoderma sono più prone a trasformazione maligna
poiché epitelio è molto più plastico. La cellula emopoietica è molta più plastica della cellula
epiteliale che è difficile da riprogrammare, ha un pool staminale che è molto più plastico.
Nel contesto di una gastrite cronica quando la rigenerazione epiteliale è presente, cospicua e
può essere esaurita a seconda della fase, possiamo avere una serie di alterazioni
dell’architettura ghiandolare. Normalmente l’epitelio è batiprismatico semplice, cilindrico
mucosecernente monostratificato. Quando abbiamo una pseudo stratificazione nucleare cioè i
nuclei sono accostati e sembrano messi uno sopra l’altro ( è come se stessi stringendo più cellule
in uno strato ridotto). La vera stratificazione cellulare è molto più probabile che configuri una
displasia ghiandolare. (59:00)

Carcinoma gastrico diffuso

Il carcinoma gastrico diffuso che non ha la faccia da adenocarcinoma è comunque un
adenocarcinoma perché siamo in quegli ambiti in cui la definizione di adenocarcinoma vacilla.
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L’adenocarcinoma abbiamo detto è qualunque neoplasie epiteliale maligna che nella sua
differenziazione formi ghiandole o tenti di formarle.
In realtà è qualunque neoplasia epiteliale maligna di cui abbiamo evidenza di un fenotipo
ghiandolare, è diverso, e l’adenocarcioma gastrico di tipo diffuso sebbene non lo vedrete
formare ghiandole sa fare delle mucine che solo elementi ghiandolari fanno. Quindi è per
questo che comunque lo dobbiamo considerare un adenocarcinoma.

Presentazione Macroscopica del carcinoma gastrico diffuso

In quasi tutti i testi troverete più frequentemente sulla piccola curvatura, sulla porzione antrale
ecc… Siete in un corso di studi di medicina e quindi dovete essere pronti al fatto che i casi che
poi vedrete nella pratica clinica non saranno mai come li avete studiati nei testi. Troverete le
localizzazioni più atipiche, le più anomale presentazioni. Pertanto è più giusto parlare di
probabilità, è, infatti, più probabile che si localizzi nella piccola curvatura e più probabile che
sia in regione antrale, ma non dovrete mai escludere una diagnosi solo in funzione della sede,
dell’incidenza di età e d’altro.

Come ad esempio escludere il linfoma di Hodgkin in relazione alla particolarità che esso si
manifesti prevalentemente secondo un picco bimodale, ormai non è più così e anche se lo fosse
non è mai capitato di potere stratificare su due picchi i linfomi di Hodgkins quindi la pratiche e
poi un’altra cosa, perché probabilmente stanno cambiando molte cose, cose che un giorno
chiamavamo in un modo e adesso chiamiamo in un altro.

Da un punto di vista macroscopico un adenocarcinoma raramente si presenta come una lesione

che sia essa esofitica o ulcerata su una mucosa normale.
Un adenocarcinoma molto spesso insorge su una mucosa che ha segni di patologia, infatti, la
mucosa circostante che generalmente è:

 Iperemica,
 Infiammata
 Edematosa
 Può anche mostrare i segni dell’atrofia;
 Essere veramente traslucida, tanto da vedere la rete vascolare della lamina propria
attraverso l’epitelio.

Abbiamo poi in questo caso una lesione ulcerata, sanguinante.

Diagnosi differenziale tra ulcera peptica e carcinoma gastrico

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Il problema di diagnosi differenziale con
l’ulcera peptica esiste veramente?
No, la trovate magari su diversi testi, ma
non è una problematica di diagnostica
differenziale. Se parlate con i colleghi che
fanno diagnostica endoscopica, vi diranno
che non si pongono praticamente mai
problemi di diagnostica differenziale con
l’ulcera peptica e l’adenocarcinoma si vede
come tale.
L’ulcera è tersa, netta, ha certamente dei
cercini ben definiti sclerotici molto spesso
anche iperemici, può anche essere sanguinante, ma non ha mai quell’aspetto necrotico,
polverulento, friabile e mal definito di un carcinoma.

Reazione desmoplastica
Questo per dirvi che quindi il fatto che la mucosa circostante sia retratta come da una reazione
sclerotica è dovuta dalla desmoplasia che si associa all’infiltrazione, che ci troviamo nello
stomaco o ci troviamo nel piccolo intestino o nel colon, qualsiasi adenocarcinoma infiltrante
determina un certo gradi di reazione desmoplastica. Questo è vero anche in altre sedi oltre
l’apparato gastroenterico, come nei carcinomi della mammella per esempio.
L’entità della reazione desmoplastica associata alla infiltrazione da parte di una neoplasia
maligna è uno dei misteri su cui ancora si sta lavorando tanto perché non è chiaro in base a che
cosa un clone neoplastico determini più o meno desmoplasia.
Quello che oggi è chiaro che il diverso grado di desmoplasia impatta molto sulla risposta alla
terapia e sulla sopravvivenza globale e sembra che questo avvenga non solo per un effetto
diretto sul clone neoplastico.
Una diversa stiffness (consistenza, resistenza alla trazione) dello stroma influenza il
comportamento biologico del clone, ma non solo, influenza anche la tipologia dell’infiltrato
immunitario associato. Cioè uno stroma diverso causa un diverso fenotipo più soppressorio o
meno soppressorio dell’infiltrato infiammatorio associato.
Quindi da questa cosa che nessuno teneva in considerazione si è arrivati ad un’osservazione
importante in cui ad un certo stroma si associa diverse reazioni immunologiche, diversa risposta
a trattamento ed altro.
Questo giusto per dirvi che il margine così irregolare, quasi confluente della mucosa nella
lesione è dovuta a una ricca sclerosi in questo caso di adenocarcinoma infiltrante.
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Quando ancora non si

conoscevano i risvolti funzionali,
immunologici e quant’altro della
reazione stromale, si era però
notata che alcuni carcinomi si
presentavano con una reazione
desmoplastica molto marcata e
altri molto meno, tant’è che
alcuni casi possono presentarsi
con una tale reazione fibrotica
associata da configurare i
cosiddetti quadri di linite plastica
(linea tratteggiata in figura), cioè
un vero infarcimento cicatriziale
della parete gastrica.
Lo stomaco può apparire borraccia o troverete qualsiasi tipo di definizione e di paragone con
utensili vari.
Molto spesso questi carcinomi che elicitano una marcata reazione desmoplastica sono
adenocarcinomi gastrici di tipo diffuso, sono associati a delle reazioni mesenchimali, quando
presenti, veramente molto marcate.

Epidemiologia
Le nozioni epidemiologiche le trovate in ogni testo.
L’unica nota interessante sono gli adenocarcinomi che
insorgono alla giunzione gastro-esofagea perché lì il confine
tra l’adenocarcinoma gastrico e l’adenocarcinoma su
Barrett, spesso è labile. Infatti, quando diagnostichiamo la
neoplasia avanzata infiltrante è difficile capire quale sia la
sua natura, poco importa, li è solo un problema del chirurgo e dell’oncologo non del patologo
dovere dire se fosse venuto prima l’uovo o la gallina.

Classificazione
La maggior parte degli adenocarcinomi gastrici vengono diagnosticati in uno stadio di
adenocarcinoma infiltrante, pertanto, su questo, possiamo dire che oltre il 99% è infiltrante. In
altre parole il concetto di adenocarcinoma gastrico di tipo intestinale o di tipo gastrico in situ
è virtualmente inesistente. Non esiste praticamente, in realtà esiste ma non lo vediamo.
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Proprio per questo motivo abbiamo
dovuto ovviare nella stadiazione: si
presentano tutti come infiltranti.
Allora come li chiamiamo?
Infiltranti precoci e infiltranti
avanzati, early e advanced gastric
cancer perché quando infiltrano, ma
non raggiungono ancora la muscolare
propria, hanno un certo
comportamento prognostico, un certo
trend di sopravvivenza.
Quando hanno infiltrato la muscolare
propria, hanno un altro trend. Quindi
si è potuto fare una grossa
discriminazione tra quelli che consideriamo early gastric cancer confinati entro la sottomucosa e
non infiltravano la muscularis mucosae, e quelli invece advanced che la infiltravano.
Per una neoplasia infiltrante, avere un range di sopravvivenza a 5 anni così alto come per gli
early gastric cancer è francamente un ottimo traguardo e per questo ha senso fare questo
spartiacque, la sopravvivenza crolla al 40 % circa negli advanced.
Questo dato che abbiamo correlato alla sopravvivenza si associa anche, naturalmente ad una
bassa percentuale di metastasi perché in carcinomi gastrici precoci soprattutto se sono ancora
intramucosi, quindi non hanno infiltrato e superato la muscularis mucosae sono con una bassa
probabilità di aver dato metastasi a distanza.
Una nota importante, questa classificazione in early ed advanced gastric cancer non si applica
al carcinoma gastrico diffuso, non ha significato.
Un carcinoma gastrico diffuso anche infiltrante soltanto la lamina propria che neanche ha
raggiunto la muscularis mucosae ha comunque una prognosi pessima, anche perché
precocemente metastatizza.

Aspetto ulcerato e polipoide dell’adenocarcinoma gastrico

Al di là dell’aspetto ulcerato che vi ho mostrato prima, più frequentmente gli adenocarcinomi
specie se quelli di tipo intestinale si presentano come lesioni che protrudono nel lume come
lesioni polipoidi.
Una cosa che spesso all’esame emerge è il fatto di ragionare troppo per comparti, tendiamo a
pensare possa essere o polipoide o ulcerato.
Ma possono coesistere le due cose? Certamente! Una lesione può aggettare nel lume ed essere
ulcerata. Quindi ulcerato, escavato o polipoide sono delle cose che si possono in qualche
modo combinare.

 Escavato significa che è depresso rispetto alla normale superficie della mucosa e quindi
al bordo margine del lume.
 Polipoide indica che protrude nel lume.
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 Ulcerato è soltanto un carattere di
discontinuità vera dell’epitelio di
rivestimento e generalmente
l’attribuiamo a tutto ciò che presenta una
erosione che sanguini, molto spesso si
vede questo materiale necrotico e
sanguinolento nel contesto di
un’ulcerazione che può essere anche una
lesione polipoide.
Questa è una lesione polipoide ulcerata. Un
aspetto del genere ovviamente già
endoscopicamente è diagnostico. Vegetano nel
contesto del lume molte masse e risultano
comunque bitorzolute, friabili e sanguinanti al
campionamento e ulcerate già.

Altre volte appaiono come degli appiattimenti

della mucosa con associate anche delle aree
escavate.

Aspetto istologico
Poniamo innanzitutto che le ghiandole che trasformano siano ghiandole di tipo intestinale, voi
avete una mucosa metaplastica, che può ancora mantenere in alcuni punti un aspetto di mucosa
metaplastica, displastica o addirittura normale e poi abbiamo una transizione verso
un’organizzazione sempre meno lineare di elementi ghiandolari.
Questi elementi ghiandolari neoplastici come appaiono? Distorti, affollati, con marcate atipie. Lo
vedremo quando parleremo dell’adenocarcinoma di tipo intestinale, quello che ci fa definire
l’infiltrazione è trovare elementi
ghiandolari atipici nel contesto della
lamina propria.
Come vedete questo è un adenocarcinoma,
vedete come sono distorte e atipiche le
ghiandole, immerse in un ricco infiltrato
infiammatorio (cerchio rosso).
(Cerchio blu) Qui la mucosa è certamente
erosa o ulcerata e qua abbiamo segni di
infiltrazione.
Quello che volevo farvi notare è che
normalmente la sottomucosa (freccia blu)
ha uno stroma lasso, ialino, ed edematoso,
molto chiara, mentre qui (freccia rossa)
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dove c’è infiltrazione abbiamo un rinforzo della trama collagenica per cui si vede
immediatamente la zona in cui c‘è l’infiltrazione della mucosa e qua si vede anche la
discontinuità della muscularis mucosae (appena in alto alla freccia). Questo è un
adenocarcinoma gastrico che sta infiltrando la sottomucosa.

Classificazione istologica del carcinoma gastrico

Come lo classifichiamo l’adenocarcinoma? In base a cosa? I criteri rilevanti nella definizione
diagnostica di un adenocarcinoma ovunque esso sia localizzato sono sostanzialmente due:
1. Quanto è abile il clone a formare strutture complesse, cioè ghiandole, tubuli o papille
2. Quanto è ancora abile alla sua funzione muco-secernente.

Questi sono i due parametri che pesiamo sempre. Più gli elementi sanno sintetizzare muco e più
formano strutture complesse come ghiandole vere e proprie, tubuli o dotti a seconda
dell’istotipo o papille e probabilmente meglio definiremo differenziato quel carcinoma.
State attenti perché la capacità mucosecernente però può essere mantenuta anche da cloni
scarsamente differenziati. Questa è un’eccezione particolarmente importante nel carcinoma
gastrico perché si applica proprio a quei carcinomi gastrici di tipo diffuso che per definizione
sono scarsamente differenziati ma che spesso mostrano ancora segni di produzione di
mucine tant’è che prendono il nome di carcinomi con elementi ad anello con castone.

Esistono ovviamente degli altri istotipi che sono molto rari come l’adenosquamoso, lo squamoso,
mentre non considerate i carcinomi scarsamente differenziati o indifferenziati come istotipo a
parte.

Cosa impatta maggiormente la prognosi?

L’istotipo della neoplasia, ma soprattutto la tipologia della neoplasia che abbiamo davanti
nella sua patogenesi cioè i tipi intestinali che abbiamo già definito hanno una progressione
attraverso la metaplasia, la displasia e poi la cancerogenesi. Quello che, invece, insorge ex
abrupto in assenza di una lesione precursore come il carcinoma gastrico di tipo diffuso, ha
un’altra prognosi completamente.
Quindi questo è il primo fattore prognostico nel carcinoma gastrico, cioè stabilire il tipo
secondo la classificazione di Lauren.
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A sinistra vedete un
adenocarcinoma che forma
delle ghiandole (ovviamente
delle ghiandole
assolutamente dismorfiche,
atipiche) e una
proliferazione quasi un
continuum di formazione di
abbozzi ghiandolari a
contatto uno con l’altro
senza stroma interposto e
con elementi assolutamente
atipici con un altro rapporto
nucleo citoplasmatico,
diverse mitosi e un po’ di
mucine abbozzate
all’interno dei lumi.
Mentre a destra vediamo delle ghiandole che altro non sono residuo di una mucosa gastrica
atrofica e poi sembra ci sia soltanto del tessuto connettivale più o meno infiltrato da elementi
infiammatori.
Questo in realtà è stroma, ma ricordate come è lo stroma della sottomucosa in condizioni
normali? Molto lasso chiaro, questo invece è rosa, tutto collagene perché il collagene è reattivo
all’eosina. Tra questi elementi dispersi qui ci saranno anche elementi neoplastici, ma sono
difficili da vedere perché la crescita di questi
elementi è veramente incospicua, vedete non
formano ghiandole.
Il carcinoma di tipo intestinale forma ghiandole
come elementi atipici alterati.
Il carcinoma di tipo diffuso, invece, no, forma a
volte (come nell’immagine a destra) dei gruppi di
cellule che infiltrano diffusamente o a fila indiana
o in modo disperso possono abbozzare ogni tanto
dei cluster, dei piccoli cordoni o dei nidi, ma
molto più spesso sono infiltranti liberamente in
modo disperso lo stroma. Quindi questo carcinoma Altro esempio di carcinoma gastrico di tipo diffuso
gastrico diffuso è inabile a formare quelle
strutture complessi di cui vi parlavo prima, papille tubuli, ghiandole, infiltra in modo disperso.
Inoltre vi avevo detto prima la capacità di fare muco, qui c’è un paradosso perché questo a
sinistra che definiamo certamente meglio differenziato perché è un carcinoma di tipo
intestinale, non sembra avere mantenuto la capacità di sintetizzare mucina, le cellule non
hanno vacuoli di muco all’interno, mentre il secondo possiede degli elementi che hanno
all’interno dei globuli chiari che altro non sono che mucine, questi elementi detti per l’appunto
ad anello con castone sono degli elementi che potenzialmente hanno ancora i programmi
sintetici delle mucine attive, ma sono comunque nel contesto di una proliferazione molto atipica
e scarsamente differenziata.
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In base al contenuto di mucine e alla
formazione dei tubuli possiamo fare
degli score, non preoccupatevi di
ricordarli ma è solo per dire che
questi sono i due pilastri, ma in tutti
gli adenocarcinomi.
Sa formare ghiandole? Sa fare mucine?
Sono le prime domande da porre, poi
si aggiungono altri elementi in altri
contesti. Nella mammella ad esempio
se prolifera tanto o se ha una
morfologia molto o poco atipica
l’elemento cellulare e tutto questo
insieme ci dà il grading della
neoplasia.

Questo è un adenocarcinoma infiltrante,

vediamo la mucosa normale e poi questa
mucosa con un infiltrazione da parte di
ghiandole atipiche, poco riconoscibili nel
contesto di laghi di muco.
Guardate questi abbozzi ghiandolari così
atipici con le mucine, questo è un
adenocarcinoma già a medio grado di
differenziazione dove abbiamo una ricca
secrezione di muco, detto per l’appunto
mucinoso o mucoide è una variante
istologica dell’adenocarcinoma di tipo
intestinale.

In quello diffuso a cellule disperse questo è l’aspetto, se vi arriva l’intera resezione gastrica da
anatomopatologi avrete una grande possibilità di identificare gli elementi neoplastici, ma se vi
arriva una piccola biopsia di un campionamento fatto ad un paziente che ha soltanto dispepsia e
non presenta endoscopicamente nessuna alterazione di rilievo questi li potreste anche scambiare
per istiociti, non vederli o vederne soltanto un paio e non dargli attenzione, mentre questo è un
carcinoma gastrico diffuso. Questi elementi hanno uno spiccato tropismo per i vasi e per i nervi,
vanno precocemente in diffusione perineurale e hanno una tendenza alla metastatizzazione
moto elevata.

Importanza del riconoscimento delle mucine

Il fatto che questo sia un adenocarcinoma lo sappiamo, oltre che dal modello molecolare o
genetico, da quanto siamo stati in grado di riconoscere le mucine, ma noi sappiamo anche che
questo non è una adenocarcinoma che evolve da metaplasia intestinale perché se analizzo le
mucine che sono all’interno delle cellule non trovo mucine di tipo intestinale, ma mucine di tipo
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gastrico e se ricordate la prima lezioni che abbiamo fatto, quando abbiamo parlato anche delle
tecniche di immuno istochimica, basta fare un Alcian-PAS per distinguere tra mucine gastriche e
mucine intestinali e capire che queste sono mucine di tipo gastrico.

(pausa)
Digressione sul concetto di desmoplasia accennato prima…
Per quanto riguarda quella nozione che vi ho detto prima sullo stroma che influenza il
comportamento delle cellule neoplastiche e delle risposte immunitarie associate, vi consiglio di
leggere qualche articolo che abbiano come tematica i CAF (cancer associated fibroblast).

Tra l’altro questa cosa che può sembrarvi triviale in realtà non è molto rilevante perché è stato
visto che lo stroma associato ad una neoplasia (i primi studi sono stati effettuati con
l’adenocarcinoma polmonare) i fibroblasti adiacenti al clone neoplastico hanno un fenotipo
differente da quelli dello stesso paziente, nello stesso organo, ma in una sezione distante dalla
neoplasia come se fossero riprogrammati da fattori clone relati. La cosa interessante è che
anche gli endoteli a quanto pare si comportano
in questo modo, cioè l’endotelio della
neoangiogenesi associata al cancro non è uguale
all’endotelio della neoangiogenesi di una ferita.

Cellule con castone

Le cellule ad anello con castone che vi ho
mostrato prima a volte hanno una morfologia
veramente indolente. Guardate queste cellule,
vedete che hanno comunque un elevato
rapporto nucleo/citoplasmatico.
I nuclei sono grandi e atipici, ipercromasici,
vedete anche dei nucleoli.
Nel caso che vi ho mostrato dopo, sempre lo
stesso tipo di neoplasia, ma gli elementi hanno
dei nuclei veramente incospicui e spostati alla
periferia della cellula e appiattiti alla periferia
della cellula. Questo aspetto frequentemente
viene facilmente scambiato per macrofagi
schiumosi che possono essere presenti in
diverse o patologie da accumulo o in diverse
condizioni emolisi, lisi cellulare dovuta a
traumi o altro.

Quindi attenzione, la morfologia degli elementi

ad anello con castone, non sempre è una
morfologia di elementi atipici che subito fanno
pensare al cancro che possono sembrare anche elementi istiocitari o macrofagi schiumosi o
anche plasmacellule se hanno un citoplasma più eosinofilo.
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Immunoistochimica
L’immunoistochimica naturalmente ci dice che si tratta di elementi non emopoietici quindi sono
elementi negativi per leukocyte common antigen (CD45), mentre sono positivi per le
citocheratine che sono come abbiamo detto nelle scorse lezioni filamenti intermedi espresso
dalla cellula epiteliale e la cosa interessante che volevo mostrarvi e che il tipo di mucina ci dà
idea del tipo di cellule che abbiamo davanti cosa che sapevamo già dall’era dell’istochimica, ma
che adesso con l’immunoistochimica è molto più evidente e di immediata applicazione.
Le muc5, per esempio, sono mucine di tipo gastrico;
mentre muc1 sono mucine di tipo intestinale; poi
abbiamo un’altra classe di mucine che sono mucine
neutre e che possono essere espresse anche da quei
carcinomi gastrici ad istotipo mucinoso, non
necessariamente di tipo intestinale.
Quindi a seconda della espressione di mucine
possiamo avere anche un ulteriore aiuto alla classificazione qualora ce ne sia bisogno.
Questo quando mi servirà? Non mi servirà mai quando riesco ad osservare bene la morfologia del
tessuto, mi può servire o in esami estemporanei, in cui devo fare l’immunoistochimica
(attenzione a pronunciare immunoistochimica ed estemporanea di fronte al professore Unrico,
perché l’estemporanea che si svolge qui è solo morfologica, ma l’estemporanea può avere
un’immunoistochimica associata con delle metodiche cha hanno della rapida elaborazione del
legame antigene anticorpo, vin allestita la sezione dal criostato e sulle sezioni del criostato
viene effettuata immediatamente l’immunoistochimica).

Quando una proliferazione di elementi che non hanno una morfologia chiaramente epiteliale,
non hanno atteggiamento a formare ghiandole e potrebbero essere anche degli elementi
istiocitari che hanno fagocitato qualcosa, posso anche fare delle immunoistochimiche per le
mucine per cercare di capire davanti a che cosa siamo e questo serve non tanto nella lesione
primaria, ma nella metastasi.

Nella metastasi posso avere bisogno di capire se il primitivo è gastrico o è intestinale (o è

gastrico di tipo intestinale, ma quello avrei dovuto vederlo in altro modo). Questo perché torno
sul concetto nel fatto che la pratica clinica quotidiana le neoplasie a primitivo sconosciuto non
sono trascurabili, sono un 5% dei casi di tutto l’anno, cioè neoplasie che nonostante la metodica
di staging approfondita fatta in imaging rimangono con un primitivo sconosciuto di cui abbiamo
soltanto una metastasi linfonodale, quindi in quei contesti può servire per avere un indizio
tramite l’immunoistochimica.

Alterazioni dei pathway genetici nel carcinoma gastrico

Nel carcinoma gastrico diffuso abbiamo delle alterazioni molecolari che determinano molto
spesso una loss of function delle caderine, usualmente la E-caderina o di altri pathway di Wnt e
di β catenina e queste nel complesso fanno più della metà dei casi.
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Poi c’è un 50% circa dei casi che invece queste alterazioni non le hanno, ma hanno alterazioni in
pathway correlati o a livello più basso del signaling di Wnt.
Quindi sono sulla β-catenina o sulle caderine e questi sono quelli che mostrano una certa
tendenza a mantenere l’aggregazione intercellulare, perché vi ho fatto vedere che alcuni casi un
certo clustering lo mantengono, alcuni infiltrano in modo diffuso, altri mantengono un certo
livello di clustering e addirittura degli abbozzi a tentare di formare delle ghiandole.
Questi carcinomi che si presentano con un’architettura diffusa, con questa diffusa infiltrazione
di elementi neoplastici nel contesto dello stroma non hanno le mutazioni di p53 come eventi
tardivi, ma le possono presentare ovviamente già alla comparsa del clone perché sono delle
mutazioni normalmente attribuite alla transizione, per esempio, da displasia severa ad
adenocarcinoma nella trasformazione di quelli di tipo intestinale. Quindi le mutazioni di p53 e
la perdita di funzione di p53 o di altri gatekeeper del ciclo cellulare o dell’apoptosi, nei
carcinomi gastrici diffusi lo troviamo piuttosto precocemente.

Questo giusto per farvi vedere come gli

elementi neoplastici possono essere
evidenziati tramite immunoistochimica
per le mucine o per le citocheratine a
seconda di quello che vogliamo mettere
in evidenza. Vedete come si insinuano tra
i fasci di collagene dello stroma e hanno
un elevato tropismo per i vasi.

La faccia identica di neoplasie che

insorgono in diverse sedi vi deve fare ragionare sui meccanismi patogentici.
Per esempio abbiamo un’altra neoplasia che ha esattamente questa faccia e che possiamo
trovare in forma di elementi anche con anello a castone, anche se dei castoni leggermente
diversi, non certamente con delle mucine, che sono dispersi nel contesto di uno stroma
collagenico in un altro adenocarcinoma, e anche loro hanno la stessa faccia perché hanno
mutazioni a carico della E-caderina o del pathway della β-catenina e sto parlando del carcinoma
lobulare della mammella. Il carcinoma lobulare della mammella ha questi elementi dispersi a
fila indiana che infiltrano lo stroma e in effetti l’analogia morfologica ha alla base un
programma mutazionale simile.

Caso clinico di metastasi midollare di carcinoma gastrico diffuso

Questo è un caso che ho fotografato di persona,
è una biopsia osteomidollare di un paziente
pesantemente anemico, soltanto una profonda
anemia refrattaria.
Queste erano tutte le informazioni cliniche
elargite dal clinico.
In questo caso vedete un midollo emopoietico, le
trabecole ossee (ad le strutture in rosa omogeneo
nell’angolo in alto a destra).
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Il midollo presentava stravasi ematici, un infiltrato linfoide, isolotti eritroidi sono presenti (la
regione più densamente popolata in alto a sinistra), però questa composizione cellulare è
deficitaria in questo punto (lo stroma più chiaro nella parte in basso), qui lo stroma sembra
essere poco cellulato, ed effettivamente non sembrano esserci elementi emopoietici che
popolano quelle aree o pochissimi elementi ematopoietici.

Se guardiamo le trabecole notiamo che, in un

soggetto adulto, oltre alla matrice ossea e agli
osteociti, sono presenti osteoblasti tutti
intorno e delle cellule anche binucleate con
una piccola lacuna che stanno rimodellando il
versante endostiale, gli osteoclasti.
Il rimodellamento osseo in un soggetto adulto
non è assolutamente fisiologico, vuol dire che
c’è qualcosa in questo midollo che sta
attivando il pathway di rank, che determinano
il rimodellamento dell’osso e proliferazione
stromale che coinvolge gli osteoblasti.

Quindi abbiamo un rimodellamento

mesenchimale qui e un midollo che non è in
omeostasi c’è qualcosa che lo sta turbando, mi è
venuto in mente di fare una citocheratina, perché
avevo visto degli elementi un po’ atipici, dispersi ho
trovato degli elementi citocheratina positivi che
normalmente non sono presenti nel midollo e questi
pochi elementi sono responsabili di tutta questa
alterazione a livello ematopoietico, alterazione
della nicchia emopoietica e del rimodellamento.
Questo è un caso di carcinoma gastrico diffuso che
ho diagnosticato sulla biopsia midollare. Il paziente
ha avuto purtroppo come responso: infiltrazione di
elementi epiteliali atipici a distribuzione
intrasinusoidale, interstiziale. Ho fatto le mucine ed
era positivo per muc5, compatibile con una primarietà gastrica. Visto che non aveva masse a
livello gastrico gli hanno delle biopsie gastriche e c’era sotto un carcinoma gastrico ad anello
con castone. Al di là della prognosi infausta del paziente, notiamo la precoce metastatizzazione
a distanza, prima dei segni locali.

D: ma l’anemia era l’unico sintomo? Si, però mai anemia refrattaria fu termine più sbagliato,
perché per anemia refrattaria si intende un’anemia non risponde a trattamento con terapia
integrativa dei depositi marziali, cioè stati soltanto verificando se si tratta di una sideropenica.

D: ma ha fatto anche colorazione di Pearls per capire se c’era carenza marziale? No, non ho
fatto nessuna colorazione istochimica speciale su midollo, perché io vi ho fatto vedere un
ingrandimento più piccolo, ma già alla morfologia vedevo uno stroma di quel tipo. O è un
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paziente Hiv positivo o ha qualcosa che sta alterando pesantemente lo stroma del midollo e in
quel caso sono linfomi di Hodgkin che con poche cellule infiltrano il midollo e lo destrutturano
completamente o carcinomi, infatti ho fatto una citocheratina e un CD30, poi gli elementi si
vedevano atipici, potevano essere anche delle Reed-Sternberg, perché ci possono essere anche
dei casi in cui delle Reed-Sternberg mostrino analogie con cellule epiteliali atipiche. In un
sospetto di anemia sideropenica il sospetto può servire? Può servire per avere una indicazione
dei depositi marziali al livello midollare, ma il Pearls non è indicativo quando l’anemia non è
dovuta ad un deficit di ferro o non è una anemia emolitica perché nelle anemie emolitiche è
molto incrementato il ferro e i macrofagi sono Pearls positivi nel midollo; nelle anemie
sideropeniche naturalmente questi non ci sono, ma se si tratta di una mieloproliferativa di una
policitemia o, nel caso, di un’anemia da microangiopatia non vediamo nessuna alterazione dei
depositi di Pearls nel midollo. La morale è che nelle anemie refrattarie che non bisogna mai
arrivare alla biopsia midollare perché non ha risposto al trattamento marziale, in questo caso
però n realtà la biopsia midollare è stata diagnostica, se avessero continuato a somministrare il
folato, la vit. B12 associata ecc… in realtà non avrebbero risolto il problema. L’anemia in questo
caso ha una duplice causa da un lato ovviamente c’è anche la componente di mieloassorbimento
e la mieloftisi, la sostituzione del parenchima emopoietico, sostituzione che in questo caso non
è ad opera degli elementi epiteliali che spiazzano gli elementi emopoietici, ma è la nicchia
emopoietica che per la presenza di quegli elementi epiteliali non è più fit per le cellule
emopoietiche e lo stroma viene rimodellato.
D: come mai quelle cellule hanno causato il rimodellamento? Io ho una risposta che
probabilmente non è esaustiva, è certo che questi elementi epiteliali sintetizzino una vasta
gamma di fattori attivi sullo stroma in generale, vi ricordate la reazione desmoplastica nello
stomaco che sono attivi anche sullo stroma midollare in questo caso PDGF, VEGF e quant’altro.
Queste modifiche un po’ come nella mielofibrosi primaria rendono la nicchia emopoietica meno
adatta ad ospitare l’emopoiesi, perché poi attivino anche dei pathway infiammatori come quelli
legati al rimodellamento osseo, è un po’ la stessa cosa come nella malattia ossea del mieloma
multiplo, sempre uno storm citochinico associato a qusta alterazione del microambiente e
difficile identificare i singoli fattori è un complesso di cause.

Vi prego di fissare questo caso perché è prototipico, perché bastano pochi elementi metastatici
nel midollo per dare un quadro clinico molto eclatante. Questo lo vediamo nella mammella,
pazienti che si accorgono di avere un carcinoma alla mammella per la metastasi precoce
midollare perché hanno una profonda anemia o in altre neoplasie, come nel carcinoma gastrico o
nel carcinoma del polmone o altro.
Ovviamente i vasi ematici non sono i vasi per cui
questa neoplasia ha il maggior tropismo, ma
sono quelli linfatici e che virtualmente in tutti i
casi vengono zaffati dagli elementi a castone.
Vedete questo vaso linfatico nel contesto del
corion della lamina propria della mucosa questi
elementi con anello a castone (cerchio blu),
questa è detta linfangiosi neoplastica. Questo
paziente avrà certamente anche i linfonodi
infiltrati.
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MALTomi
Questo perché non voglio richiamare la classificazione, ma voglio farvi vedere un paio di
immagini di una neoplasia non epiteliale dello stomaco di cui abbiamo parlato prima, cioè
quando abbiamo fatto i linfomi non Hodgkin, ho accennato al linfoma Malt.
Il linfoma Malt gastrico è stato il primo ad essere messo in correlazione con un agente
patogenetico batterico (Helicobacter Pylori).
Mentre tra i virali quali ricordiamo? I linfomi HIV associati ma lì il link non è diretto, ma è lo
stato di immunosoppressione che facilita i processi di trasformazione perché diminuisce i
processi di immunosorveglianza sui cloni aberranti; in realtà tra i gli agenti virali associati a
linfoma ricordiamo l’HTLV, il linfoma a cellule T dell’adulto HTLV relato.

Il primo correlato a batterio è il linfoma Malt gastrico è relato ad infezione batterica e vi ho già
detto che non è l’unico perché i linfomi della zona marginale hanno anche in altri casi una
correlazione eziopatogenetica con un patogeno batterico, esempio il linfoma marginale degli
annessi oculari con la chlamydophila psittaci, è stato scoperto al San Raffaele di Milano, questa
correlazione perché vedevano che tra questi pazienti che presentano il linfoma c’era una
ricorrenza di un fenomeno strano persone che lavoravano o possedevano un negozio di animali e
in particolare, pappagallini. Si cercò subito una clamidia, per il tracoma oculare per la relazione
tra tracoma oculare e clamidia e sebbene non si trovò la clamidia tracomatis, ma la
chlamydophila psittaci e quindi lì il nesso causale è chiaro, nel Malt gastrico è pure chiaro, in
alcuni Malt bronchiali ci sono alcuni patogeni sempre della famiglia delle clamidie, alcuni
marginali vescicali sono stati anche messi in correlazione con dei patogeni, le yersinie però è
molto variabile questa incidenza per il Malt gastrico la correlazione è veramente molto forte.

Quando possiamo parlare di correlazione reale?

Quando rimosso il patogeno riusciamo a mandare in remissione la linfoproliferazione, se non c’è
questa relazione, non possiamo veramente parlare di nesso causale.
Considerate che i linfomi MALT non sono confinati a quello gastrico, ma ad annessi oculari,
bronchi, intestino, della tiroide, delle ghiandole salivari sono strani come classe di linfomi, li
troviamo nelle interfacce, per esempio nelle mucose dove c’è un’interfaccia con l’ambiente
esterno o in alcune particolari nicchie immunologiche come in alcuni organi endocrini. Alle
interfacce è chiaro che il ruolo della zona marginale è quello di limitare le cariche infettanti lì
dove possono potenzialmente essere più alte. Il linfoma marginale splenico l’ho già descritto per
l’emolinfo.

Un’altra cosa che volevo dirvi è che non tutti i linfomi MALT gastrici regrediscono dopo
terapie eradicanti c’è una frazione, soprattutto dei diffusi a grandi cellule che non risponde al
trattamento, cioè che rimane tale poi persiste e progredisce e questo deriva dal fatto che
dovete sempre immaginare, ma l’ho già detto, un clone neoplastico come una continua
evoluzione di eventi genetici e nel caso dei linfomi a grandi cellule questo lo sapete perché ve
ne ho parlato nella lezione sui diffusi in cui possono sommarsi dei cosiddetti second e third Hit
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molecolare e avere ad esempio una lesione a carico di myc, bcl2 o bcl6 che configurano dei
linfomi particolarmente aggressivi con prognosi sfavorevole.
Quindi un modo contorto per dirvi che anche dei linfomi gastrici associati anche a formazione di
malt possiamo avere dei linfomi diffusi a grandi cellule con double o triple hit, quindi della
classe con doppio e triplo hit genetico.

Presentazione di un linfoma MALT

Come si presenta un linfoma MALT gastrico?
Una delle prime domande che bisogna farsi è:

 è facile distinguerlo dal tessuto MALT associato a infezione da Helicobacter?

Nelle fasi iniziali può essere complesso perché il MALT associato ad un infezione da Helicobacter
può avremo ben rappresentata una zona marginale e negli stadi iniziali della trasformazione
linfomatosa possiamo ancora avere un pattern follicolare mantenuto con una iperplasia della
zona marginale, quindi un pattern marginale.
Poniamo che questa sia la mucosa gastrica, abbiamo questi follicoli che possono avere ancora
una zona marginale piuttosto espansa, in una fase del genere è difficile differenziare il linfoma
MALT dal normale (inteso come non neoplastico) tessuto linfoide associato alla mucosa gastrica.
Tuttavia quasi mai i linfomi MALT vengono diagnosticati quando sono in questa fase, più
facilmente abbiamo dei residui di centro germinativo e una proliferazione diffusa di elementi
linfoidi che hanno delle caratteristiche:
Innanzitutto la proliferazione è monomorfa e questo già è in favore di un infiltrato linfomatoso e
non di un infiltrato reattivo linfoide.
Cosa abbiamo detto c’è nella gastrite cronica oltre a elementi linfoidi? Le plasmacellule, ci
possono essere plasmacellule nella zona marginale in un linfoma che sta infiltrando la mucosa
gastrica? Si perché i linfomi MALT hanno spesso differenziazione plasmocitoide quindi ci aiuta
poco la presenza delle plasmacellule nella differenziazione tra MALT e gastrite cronica, però
abbiamo monomorfismo cellulare.
Inoltre la morfologia degli elementi è quella di elementi della zona marginale, cioè linfociti
tondi, di media taglia con rima citoplasmatica chiara, a volte otticamente vuota, come sono nel
linfoma marginale nodale e anche nel linfoma marginale splenico.

Lesioni linfoepiteliali
Un’altra cosa importantissima, le lesioni
linfoepiteliali, cioè delle ghiandole che vengono
avviluppate nella proliferazione linfoide e in
seguito infiltrate totalmente e distrutte dalla
proliferazione linfatica.
Nelle gastriti l’attività epitelio lesiva è quasi
esclusivamente mediata da granulociti, nei MALT
trovare tutti questi elementi epiteliali inglobati
nella proliferazione linfoide è invece molto più
suggestiva di linfoma MALT.
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Infatti quelle lesioni prototipiche sono chiamate lesioni linfoepiteliali, perché sembra che ci sia
una compresenza di elementi linfoidi e di cellule epiteliali.
Naturalmente considerate sempre che il linfoma può nascere come marginale ed volvere come
un diffuso, quindi la morfologia degli elementi che normalmente è quella che vi ho mostrato
prima piccoli elementi con citoplasma chiaro, monomorfi, tondi con cromatina densa e
finemente dispersa, può diventare quella di grandi elementi con atipie che somigliano a
centroblasti per esempio. Quindi può evolvere verso un linfoma diffuso a grandi cellule.
Però in questo caso, quale che sia la morfologia della cellula, il monomorfismo, di quale che sia
la popolazione, domina. Vedete questi elementi di grossa taglia sono tutti abbastanza
monomorfi e soprattutto abbiamo molte mitosi nel contesto di questa proliferazione. Questo è
un linfoma MALT progredito e poi gli elementi epiteliali sono diradati e quando presenti sono
avviluppati nella proliferazione linfoide, sono infiltrati. A volte le ghiandole scompaiono proprio
essendo erose dalla proliferazione linfatica.

Un’altra nota importante, i linfomi diffusi a grandi cellule della mucosa gastrica possono
insorgere de novo come grandi cellule o essere progressione di follicolari o di marginali, lo
dico solo perché nel caso in cui trovaste di un patologo che vi dice linfoma della zona marginale
con aree di trasformazione diffusa a grandi cellule o linfoma diffuso a grandi cellule
verosimilmente progredito da linfoma marginale, la prognosi l’avrà diversa rispetto ad un diffuso
a grandi cellule de novo e sarà peggiore. La progressione indolente nel caso di un linfoma diffuso
a grandi cellule ha una valutazione prognostica peggiore.

GIST
Altre neoplasie gastriche non epiteliali. Neoplasie mesenchimali che prendono il nome di
gastrointestinal stromal tumors, sono una famiglia di neoplasie. Io ve ne parlo nell’ambito di
neoplasie gastriche ma quella gastrica non è l’unica sede, anzi le presentazioni sono molto
variabili. Generalmente pareti di visceri dell’apparato gastroenterico, giovani pazienti.
A tal proposito voglio dire che una delle presentazioni classiche di queste neoplasie è quella di
un giovane paziente o una giovane paziente con una massa addominale cresciuta rapidamente
che dà segno di sé per l’effetto massa. In questi casi dovete considerare che la prima parola c’è
l’ha il radiodiagnosta