SIFILIDE

La sifilide è un’infezione cronica che ha come agente eziologico il batterio

Treponema pallidum: appartenente alla famiglia delle spirochete, gram negativo,
oggi classificato come microaerofilo (non più anaerobio) perché è in grado di
ossidare i carboidrati. Una caratteristica peculiare di questo batterio è quella di
presentare mimetismo antigenico: il batterio si riveste della fibronectina della
cellula ospite rendendosi meno visibile al sistema immunitario.
La prima modalità di trasmissione è quella sessuale (genitale-genitale o oro-genitale) o da madre a feto.
Dopo l’avvento delle penicilline negli anni 40 ha subito un decremento ma sono frequenti comunque picchi
di infezione, uno dei quali si è avuto intorno al 1960 durante la “rivoluzione sessuale” contemporaneamente
all’AIDS. In letteratura si calcola che dal 20 al 40% dei pazienti affetti da sifilide sono anche HIV positivi.
Per questo in tutti i pazienti positivi per sifilidi si deve effettuare anche il test per HIV.
Nei pazienti con sifilide l’infezione subisce un’evoluzione che viene classificata principalmente in tre stadi. I
pazienti sono altamente infettivi durante i primi due stadi ma le donne incinte possono trasmettere l’infezione
al feto anche durante la fase di latenza. La trasmissione madre-feto, invece, durante i primi due stadi di
infezione spesso comporta aborto spontaneo, bambino nato morto o con
malformazioni congenite. Più è distante l’arco di tempo tra l’infezione
primaria e lo sviluppo del feto, minori sono le possibilità di infezione
fetale. Infezioni del feto possono comparire in qualsiasi momento durante
la gravidanza ma i sintomi iniziano a svilupparsi solo dopo il quarto mese
di gravidanza. I cambiamenti clinici secondari all’infezione fetale sono
conosciuti come sifilide congenita.
Le lesioni orali da sifilide possono comparire a qualsiasi stadio della
malattia.

Sifilide primaria
È caratterizzata da sifiloma (ulcera) che si sviluppa nel sito di inoculazione
del batterio ed inizia ad essere evidente da 3 a 90 giorni dopo l’esposizione.
Molti sifilomi sono isolati e cominciano con una morfologia papulare (o
nodulare) che sviluppa poi una ulcerazione centrale. Circa l’80%
compaiono in sede genitale, il 10% a livello anale, 4% a livello orale e il
restante 1% in zone extragenitali. Le lesioni orali compaiono a livello
delle labbra ma anche in altri siti come la mucosa geniena, la lingua, il
palato, la gengiva e le tonsille. Il labbro superiore è affetto più
frequentemente nei maschi mentre quello inferiore nelle donne. Alcuni
pensano che questa distinzione sia dovuta alle rispettive superfici
maggiormente coinvolte durante il sesso orale (distintamente in base
all’orientamento sessuale).
Le lesioni orali sono solitamente asintomatiche, con una base ulcerata e
raramente è presente una proliferazione vascolare che somiglia al
granuloma piogenico. Si ha linfoadenopatia regionale, che può essere bilaterale.
Se non trattate, le lesioni iniziali guariscono nell’arco di 3-8 settimane.

Sifilide secondaria
Si ha 4-10 settimane dopo l’infezione iniziale. Le lesioni possono comparire anche prima che l’infezione
primaria si sia completamente risolta. Spesso, durante la sifilide secondaria, possono comparire sintomi
sistemici come linfonodi dolenti, mal di gola, sintomi influenzali, dolori muscolari, mal di testa, perdita di
peso e febbre.
Il segno principale è la comparsa di rash diffuso e dolente, con lesioni maculopapulari cutanee a livello delle
palme delle mani e delle piante dei piedi. Il rash può coinvolgere anche la cavità orale con aree eritematose e
maculopapulari. Solitamente le lesioni cutanee guariscono senza lasciare segni cicatriziali.
Circa il 30% dei pazienti presentano aree focali di esocitosi e spongiosi a livello della mucosa orale,
altamente sensibili e chiamate “mucous patches”. Occasionalmente, patch distinti possono fondersi a formare
un pattern a serpentina (o a serpente).
Successivamente, può comparire necrosi dell’epitelio superficiale con esposizione di tessuto connettivale.
Possono comparire in qualsiasi area del cavo orale e quando sono localizzate a livello della piega
commissurale vengono definite “split papules”. Occasionalmente le lesioni papillari possono somigliare ad
infezioni da HPV e vengono definite “condylomata lata”, più frequenti in sede genitale.
A differenza della sifilide primaria, dove sono frequenti le lesioni isolate, nella sifilide secondaria più spesso
si trovano lesioni multiple. Generalmente guariscono nell’arco di 3-12 settimane con recidive nell’anno
successivo.

Sifilide terziaria
Dopo la sifilide secondaria i pazienti entrano in un periodo chiamato sifilide latente. Questo periodo può
durare da 1 a 30 anni dopo il quale si sviluppa la sifilide terziaria in circa il 30% dei pazienti affetti. Questo
stadio include molte complicazioni: il sistema vascolare viene significativamente coinvolto con i primi segni
di arterite. In questo caso possono presentarsi: aneurisma dell’aorta ascendente, ipertrofia del ventricolo
sinistro, scompenso cardiaco congestizio. Il coinvolgimento del SNC risulta nella tabe dorsale
(meningoradicolite) che interessa i cordoni posteriori del midollo spinale, paralisi, psicosi, demenza, paresi e
morte. Possono comparire lesioni oculari come l’iridite, coroidoretiniti ed il segno di Argylll Robertson
(abolizione del riflesso miotico alla stimolazione luminosa ma con conservazione della miosi
all’accomodazione e convergenza). È caratteristica la presenza di foci diffusi di infiammazione
granulomatosa a livello cutaneo, mucoso, tessuti molli, ossa e organi interni. Questa granulomatosi diffusa,
chiamata gomma, appare come lesioni indurite, nodulari, ulcerate che producono distruzione tissutale
massiva ed a livello orale coinvolgono la lingua ed il palato. Quando è coinvolto il palato l’ulcerazione può
perforare e giungere alle cavità nasali, mentre nel caso della lingua appare larga, lobulata e di forma
irregolare. Questo pattern lobulato viene chiamato glossite interstiziale e si pensa sia dovuto alla prolungata
contrattura della muscolatura linguale che poi si trasforma in gomma. La glossite luetica è una condizione
caratterizzata da diffusa atrofia e perdita delle papille dorsali della lingua.

Sifilide congenita
È caratterizzata dalla triade di Hutchinson:
- Dente di Hutchinson
- Cheratosi interstiziale oculare
- Sordità per coinvolgimento dell’ottavo nervo cranico
Spesso non compaiono tutti i segni contemporaneamente ma si possono comunque
associare a tutti gli altri segni di sifilide. I bambini che non vengono trattati e
sopravvivono, sviluppano sifilide terziaria con danni alle ossa, denti, occhi,
orecchie e cervello. L’infezione altera la formazione sia dei denti anteriori che
posteriori, sono tipici gli incisivi (chiamati di Hutchinson) che hanno un diametro
mesio-distale più ampio a livello del terzo medio mentre la parte incisale è a
cacciavite con ipoplasia mentre i molari hanno una superficie occlusale ristretta e
con numerose proiezioni occlusali.

Istologicamente la sifilide non presenta un pattern peculiare; durante i primi due stadi la superficie epiteliale
è ulcerata nelle lesioni primarie ed ulcerata ed iperplastica in quelle secondarie. Tipicamente si ha una estesa
esocitosi mentre a livello della lamina propria è presente un infiltrato infiammatorio cronico composto
prevalentemente da linfociti e plasmacellule, primariamente a livello dello stroma superficiale e intorno ai
vasi profondi. La presenza di plasmacellule è comune nel caso di ulcerazioni e di mucosite, la combinazione
di esocitosi ed infiltrato linfoplasmacellulare è specifica. L’organismo può essere identificato con tecniche
specifiche di impregnazione, reazioni di immunoperossidasi dirette contro l’organismo o con fluorescenza
diretta contro gli anticorpi.
Le lesioni terziarie tipicamente presentano ulcerazione con iperplasia pseudoepiteliale periferica. L’infiltrato
infiammatorio presenta foci di infiammazione granulomatosa con istiociti circoscritti e cellule giganti
multinucleate.

Diagnosi
La diagnosi di sifilide può essere confermata attraverso biopsia che dimostra la presenza dell’organismo o
con esame microscopico di uno striscio della lesione in fase attiva (comporta falsi positivi per la presenza di
altre forme di treponema presenti nel cavo orale).
I test sierologici prevedono VDRL e TPHA. Dopo le prime 3 settimane di infezione i test di screening sono
fortemente positivi nei primi due stadi. Durante il periodo di latenza decresce col tempo la positività.
Durante la gravidanza tutte le donne dovrebbero ricevere test di screening per valutare la positività.
- TPHA: Treponema pallidum Haemoagglutination Assay; è un test di tipo treponemico e si basa
sul principio dell’emoagglutinazione passiva, rivela la presenza di anticorpi diretti contro gli
antigeni specifici del microrganismo. I kit utilizzati per il TPHA prevedono l’utilizzo di eritrociti
aviari rivestiti dall’antigene del T. pallidum che andranno a legarsi ad un anticorpo specifico
presente nel siero del paziente in esame.
- VDRL: Veneral Disease Research Laboratory; è un test non treponemico che rivela la presenza
di anticorpi diretti contro determinate sostanze lipidiche prodotte dal batterio: tale sostanza è la
cardiopilina, ossia il difosfatidil–glicerolo. I kit per il VDRL prevedono invece l’utilizzo di
antigeni non treponemici, in grado di rilevare anticorpi non treponema-specifici associati.

Trattamento e prognosi
Il trattamento della sifilide necessita di valutazione individuale ed il trattamento di scelta è con penicilline il
cui dosaggio varia in base allo stadio e al coinvolgimento di altri organi. Per il primo, secondo stadio e
sifilide latente è prevista una singola dose di benzilpenicillina (formulazione ritardata della penicillina G), il
dosaggio è 2milioni e 400mila unità in singola somministrazione (divisa in due parti e intramuscolare sui due
glutei). Per le fasi latenti avanzate e la sifilide terziaria viene somministrata penicillina intramuscolare ogni
settimana per tre settimane. In caso di pazienti allergici o in mancanza di penicillina si prescrive doxiciclina
100 mg/2 volte al giorno per 21-28 giorni (oppure tetraciclina, eritromicina, ceftriaxone).
Nel caso di coinvolgimento del SNC, la terapia antibiotica non cura ma può arrestare la presentazione clinica
dell’infezione.
Nei pazienti immunodepressi, o che non rispondono a terapia, si può avere comunque progressione in
neurosifilide.

Clinicamente l’ispessimento dei tessuti è misto, non è una placca cheratosica. L’aspetto più classico sul cavo
orale è di una placca orale biancastra con aree francamente rossastre, rilevata rispetto alla mucosa
circostante, accumulo di cellule dell’infiammazione e l’aspetto non è di cheratinizzazione franco.
Le lesioni nel cavo orale sono diffuse, rotondeggianti, papulari del dorso della lingua e del palato con cheilite
angolare bilaterale.
Il soprannome della sifilide è “la grande imitatrice” perché può simulare una forma cheratosica, lichenoide,
bollosa, granulomatosa. L’aspetto a placca è classico della sifilide secondaria.
Possono esserci casi in cui il segno di nikolsky è positivo (ogni
volta che si ha un distacco sovraepiteliale), e presenza di IgG
reattive ma la diagnosi di sifilide si effettua quando si sviluppano le
tipiche lesioni palmo plantari.

Il paziente è altamente infettivo durante tutta la comparsa delle lesioni orali e

può essere infettivo anche in fase di latenza.
In foto si osserva un paziente di 22 anni, le placche possono sembrare più
organizzate ma mantengono l’aspetto tondeggiante, multiple. Non sono presenti
sintomi sistemici.

In foto ragazzo con uniche lesioni labiali, altamente indurite ed ulcerative.

All’istologia non c’erano molte plasmacellule ma prevalenza di B linfociti per
cui, il primo sospetto, era di un B linfoma. I test sierologici hanno però
confermato l’infezione da treponema pallidum e il paziente, sottoposto a
terapia, è guarito.
Le lesioni hanno evoluzione ingravescente nell’arco di settimane.

Lesione a livello dell’ugula è simile alle lesioni nella zona delle piccole labbra.

La sifilide può simulare una candidosi sia a livello angolare che palatino.

Tra gli altri batteri la Clamidia da lesioni eritematose aspecifiche mentre gonororrea neisseria da lesioni
simili ulcerative. Si trasmette attraverso secrezione uretrale da genitale maschile in sede palatina mediana
delle donne (spesso anche suppurative) e nell’uomo zona apicale linguale o labbro inferiore. Tutte le malattie
danno manifestazioni orali. Si tratta di lesioni singole e localizzate, non diffuse, nella zona di contatto col
secreto uretrale.
CANDIDOSI
Candida albicans è un fungo dimorfico, cioè modifica reversibilmente la sua espressione morfologica
passando dalla forma filamentosa (muffa) che invade i tessuti, a quella unicellulare (lievito) che è innocua.
La candidosi è l’infezione orale fungina più frequente con una varietà di manifestazione cliniche che sono
generalmente associate a casi in cui si hanno modifiche immunitarie o a livello della mucosa orale.

Pseudomembranosa
È caratterizzata dalla presenza di placche bianche aderenti sulla mucosa
orale composte da un groviglio di ife, lieviti, cellule epiteliali desquamate
e detriti. Queste placche, sfregando con una lama, si rimuovono. Sotto la
placca la mucosa appare normale o eritematosa e, se dovesse sanguinare,
potrebbe trattarsi di candidosi sovrapposta a lichen erosivo o carcinoma.
La candidosi pseudomembranosa può esordire quando il paziente è
sottoposto a terapia antibiotica ad ampio spettro, ed in questo caso
l’esordio è acuto, o è immunodepresso (leucemia, HIV), ed in questo caso
si ha candidosi cronica. Anche i bambini possono essere affetti a causa del
loro sistema immunitario in via di sviluppo.
I sintomi sono caratterizzati da sensazione di bruciore della mucosa orale o da sapore sgradevole (salato o
amaro). Alcuni pazienti lamentano la comparsa di bolle ma in realtà si tratta di placche rilevate localizzate a
livello della mucosa vestibolare, palatale e dorso della lingua.

Eritematosa
A differenza della forma pseudomembranosa, i pazienti con candidosi
eritematosa non presentano placche bianche, o comunque non
prevalentemente. È più comune della forma pseudomembranosa e
clinicamente si manifesta come candidosi acuta atrofica spesso a seguito di
una terapia antibiotica ad ampio spettro. I pazienti lamentano sensazione di
ustione e bruciore spesso accompagnata da perdita delle papille filiformi
sul dorso della lingua che la rendono liscia.
I pazienti che soffrono di xerostomia hanno una maggiore possibilità di avere
candidosi eritematosa.
Ci sono anche altre forme di candidosi eritematosa asintomatica e cronica
come l’atrofia centro-papillare della lingua e glossite romboide/losangica
mediana. Quest’ultima entità (in foto) può manifestarsi per ipotonia in sede
mediana della lingua (zona fragile), che è zona di fusione del tubercolo
linguale con altre zone di formazione della lingua, ed è habitat della candida
dove si manifesta candidosi eritematosa.
Quando, oltre alla lingua, sono coinvolti anche il palato molle e le commissure si ha evoluzione in candidosi
cronica multifocale. A livello palatale le lesioni sono eritematose e, quando la lingua è a riposo, entra in
contatto col palato provocando questa “kissing lesion” o “mirroring palatale”.
Quando è presenta anche cheilite angolare si ha eritema, spaccature ed incrostazioni ed è tipica delle persone
più anziane con una dimensione verticale ridotta e la saliva tende a ristagnare in questa zona favorendo
l’infezione fungina.

Cronica iperplastica
In alcuni pazienti con candidosi orale possono essere presenti placche bianche che
non vengono rimosse con scraping ed in questo caso si tratta di candidosi cronica
iperplastica. Alcuni autori suppongono si tratti di candidosi insorta su una lesione
leucoplasica ma la candida può essere comunque capace di indurre lesioni
ipercheratosiche con aree bianche e rosse con frequenti aree con displasia.
I quadri più marcati presentano manifestazioni esofitiche con lesioni eritematose
pericommissurali (cutanee); possono comparire lesioni verrucose che regrediscono
dopo terapia antimicotica.
La candida è considerata come uno dei fattori di rischio per l’insorgenza di carcinoma orale poiché, nelle
leucoplachie colonizzate da candida, la trasformazione maligna è molto più elevata rispetto alle leucoplachie
non colonizzate da candida perché le sue tossine hanno potere oncogeno. Quindi, durante il follow-up delle
leucoplasie, bisogna valutare la presenza di infezione.

Candidosi mucocutanea
In questo caso il paziente ha numerose disfunzioni immunologiche e la severità della candidosi correla con la
severità del problema immunologico. Molti casi sono sporadici ma è stata identificata una trasmissione
autosomica recessiva che coinvolge il gene che produce la citochina IL-17.
Le manifestazioni cliniche diventano evidenti nei primi anni di vita ed il paziente presenta infezioni orali,
unghie, pelle e altre superfici mucose. Le lesioni orali sono placche spesse e bianche che non si rimuovono.

Istopatologia
Gli organismi che provocano candida possono essere osservati
microscopicamente sia nel preparato citologico dopo esfoliazione o in tessuto
bioptizzato con PAS reazione poiché le pareti cellulari fungine sono ricche di
carboidrati.
Istologicamente si osserva aumentato spessore di paracheratina sulla superficie
delle lesioni in congiunzione con l’allungamento della rete di cellule epiteliale.
A livello connettivale è presente un infiltrato di cellule infiammatorie e
microascessi con neutrofili. Le ife sono integrate nella paracheratina e raramente
penetrano nello strato vitale dell’epitelio.

Diagnosi
La diagnosi si effettua sulla base delle manifestazioni cliniche e dell’esame
citologico. Nel caso invece di candidosi cronica iperplastica è consigliabile
eseguire biopsia per escludere la presenza di displasia.
L’identificazione definitiva viene effettuata con tampone ed esame colturale.
La sola positività del tampone non orienta verso la diagnosi di candidosi perché è già presente in situazioni
normali nel cavo orale.
La quantizzazione della candida nella saliva riconosce, come cut off tra paziente sano/malato, è di 270
cfu/ml (colonie formanti unità).

Trattamento
Il trattamento prevede antimicotici polienici (amfotericina B , nistatina), imidazoli (clotrimazolo,
ketoconazolo) e triazoli (fluconazolo, echinocandina).
Dato che le ife sporgono all’interno dell’epitelio, la terapia topica non è efficace e c’è necessità di terapia
sistemica.