Amfenicoli

Non sono antibiotici molto usati al giorno doggi poich potenzialmente in grado di dare reazioni tossiche estremamente gravi. Il primo isolato stato il cloramfenicolo (CAF), nel 1947, nel brodo di coltura dello Streptomyces venezuelae. Gi dagli anni 50, comunque, il riscontro di un rischio di anemia aplastica fren notevolmente limpiego di questi antibiotici. Come alternativa fu introdotto pochi anni dopo il triamfenicolo, un analogo che al posto del nitrogruppo presenta un metilsolfonile. Esso ugualmente efficace e molto meno tossico sul piano ematologico. Ancora oggi, comunque, il CAF molto utilizzato nei Paesi in via di sviluppo in ragione del suo basso costo e della sua notevole efficacia sui batteri endemici in quelle aree. Meccanismo dazione: Gli amfenicoli sono generalmente batteriostatici, ma sono battericidi su Haemophilus influenzae, sul meningococco e sullo pneumococco. Lattivit dipende dalla formazione di un legame reversibile ed altamente specifico con la subunit ribosomiale 50S del complesso batterico 70S. Tale legame comporta linibizione dellattivit transpeptidasica, con impossibilit di trasferire il legame peptidico dal t-RNA al peptide in formazione. La sintesi proteica risulta quindi inibita. Da notare che, in teoria (e anche in pratica talvolta), lamfenicolo potrebbe legarsi anche alla subunit 50S omologa a quella batterica presente nei mitocondri eucariotici. Spettro e Resistenza: Il CAF un antibiotico ad ampio spettro. infatti attivo su una variet di gram positivi e gram negativi, ma anche su patogeni intracellulari come rickettsie e clamidie. Esempi di patogeni sensibili: streptococchi, stafilococchi, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, S. typhi, Haemophilus, B. pertussis, V. cholerae, Brucella melitensis, C. diphthaeriae. Molto interessante la sua azione sugli anaerobi obbligati come Bacteroides fragilis, Fusibacterium e Clostridium. Nonostante questo spettro piuttosto largo, attualmente il CAF indicato solo per gravi infezioni sostenute da patogeni particolarmente sensibili, perch la sua mielotossicit un rischio troppo grande. In particolare sono considerate indicazioni valide: a. Infezioni sistemiche da Salmonella typhi b. Meningiti da meningococco, pneumococco e da Haemophilus influenzae di tipo B. Questo, perch il cloramfenicolo ha uneccellente penetrazione nella barriera ematoencefalica. c. Infezioni localizzate da anaerobi, specialmente B. fragilis: parliamo di ascessi cerebrali, pelvici, peritoniti. B. fragilis il pi comune agente di peritoniti, setticemie ed ascessi in caso di perforazione GI. d. Rickettsiosi

Il fenomeno della resistenza oggi tutto sommato abbastanza raro a causa del ridimensionamento dellimpiego del cloramfenicolo in clinica umana e veterinaria. I meccanismi implicati nella resistenza sono i seguenti: - Produzione di acetil-transferasi che inattiva il cloramfenicolo esterificando il gruppo alcolico primario presente sul carbonio terminale della catena propandiolica. il meccanismo quantitativamente pi importante. Produzione di nitroreduttasi soprattutto ad opera di batteri anaerobi che trasforma il gruppo NO2 in NH2 con perdita dellattivit antibiotica. Ridotto trasporto attraverso la membrana Alterazione costitutiva mutazionale dei siti recettoriali della subunit 50S

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Farmacocinetica: Sia il CAF che il TAF hanno unottima biodisponibilit orale, poich sono composti scarsamente polari. Il legame farmaco proteico 50% per il CAF e 25- 50% per il TAF. Diffondono molto bene nei tessuti, potendo attraversare in modo soddisfacente la barriera ematoencefalica ed ematoculare. Sono anche in grado di attraversare la placenta. Le emivite sono di circa 3 ore. Il CAF viene in buona parte glucuronato: questa quota di farmaco viene escreta per secrezione tubulare, mentre la restante parte viene filtrata come farmaco immodificato ed eliminata con le urine. Il TAF non glucuronato e viene eliminato immodificato, quindi pu essere attivo nelle vie urinarie. Per via orale, il dosaggio di 25-50-75 mg/kg/die in 3 somministrazioni, a seconda della gravit dellinfezione. Per via parenterale il dosaggio 1,5-2 g/die divisi in due somministrazioni. La terapia non dovrebbe durare pi di due settimane. Reazioni avverse: Le reazioni avverse pi importanti e temibili sono quelle della sfera ematopoietica. Si distinguono due sindromi differenti per gravit, decorso e meccanismo patogenetico. La meno grave lanemia ipocromica: si presenta dopo una decina di giorni di trattamento a dosaggio pieno, ed unanemia ipocromica con diminuzione dei reticolociti in circolo, calo dellemoglobina e aumento della sideremia. Il meccanismo patogenetico sembra essere riconducibile ad una inibizione, strettamente dose- dipendente, della sintesi proteica mitocondriale nelle cellule progenitrici del midollo osseo e ad una inibizione selettiva dellenzima ferro-chelatasi, responsabile dellultima tappa della sintesi delleme. Leffetto completamente reversibile con linterruzione della terapia. La sindrome pi grave quella pancitopenica. Essa contraddistinta da: - - - - - Imprevedibilit Indipendenza dalla dose Rarit (1/30000 1/200000) Si manifesta solo nei soggetti trattati per via orale Decorso mortale se non si ricorre al trapianto di midollo

Sembra essere specifica per CAF e non per TAF

Pare che questa forma di tossicit sia dovuta alla mielotossicit di alcuni derivati del CAF in cui il nitrogruppo ridotto a nitroso o idrossilamico. Forse implicato anche il deidro-CAF, un prodotto della flora batterica intestinale con il gruppo alcolico ossidato. Unaltra reazione molto grave la gray syndrome del neonato, caratterizzata da un importante farmaco-accumulo nel sangue e quindi nei tessuti, con accumulo mitocondriale e conseguente inibizione di numerosissime attivit enzimatiche cellulari necessarie al mantenimento dellomeostasi ossidoriduttiva. spesso fatale. Altri effetti: nausea, vomito, neurite del nervo ottico, deficit di protrombina per inibizione della sintesi della vitamina K da parte della flora associata. Infrequenti le reazioni di ipersensibilit. Interazioni: CAF un potente inibitore degli isoenzimi CYP450. Pertanto opportuno tenerne conto quando si stanno assumendo anticoagulanti dicumarolici, sulfaniluree, anticonvulsivanti a struttura difenilidantoinica. Attenzione anche ai farmaci che inducono le glucuronil-transferasi: possono ridurre le concentrazioni di CAF.