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Farmaci antivirali

I virus sono parassiti intracellulari obbligati che contengono DNA o RNA a doppio filamento o singolo, racchiuso in un rivestimento proteico detto capside. Virus a DNA: pox virus (vaiolo), herpes virus ( varicella, zoster, herpes orale, e genitale), adeno virus ( congiuntivite e laringite), hepadnavirus (HBV), papilloma virus (verruche). Virus a RNA: rubella virus (rosolia), rabdo virus (rabbia), picorna virus( poliomelite, meningite, raffreddore, epatite A), arena virus (meningite), ortomixo virus (influenza) , flavi virus (febbre gialla, epatite C), coronavirus ( raffreddore, SARS).

Farmaci contro gli herpes virus


Gli herpesvirus sono associati a un'ampia gamma di malattie, per es., herpes facciale, encefalite virale e infezioni genitali(HSV2), queste ultime particolarmente pericolose per il neonato durante il parto. I farmaci efficaci contro questi virus realizzano le loro azioni nella fase acuta dell'infezione virale e sono privi di effetto nella fase latente. Con leccezione del foscarnet, sono tutti analoghi delle purine o delle pirimidine e inibiscono la sintesi del DNA. Farmaco: ACICLOVIR e VALACICLOVIR Meccanismo dazione: analogo della guanosina (guanina+ribosio=nucleoside) privo del 3-OH (valaciclovir profarmaco; dopo somministrazione orale viene trasformato in aciclovir da una idrolasi intestinale e epatica). Viene monofosforilato dalla timidina chinasi virale codificata dagli Herpesvirus (cos il farmaco si concentra nelle cellule infettate) e poi di e tri-fosforilato da chinasi cellulari; laciclovir trifosfato funge da substrato per la DNA polimerasi virale e viene incorporato nel DNA virale, provocando l'interruzione prematura della catena di DNA. Il legame irreversibile della catena nascente, che contiene l'aciclovir, con la DNA polimerasi virale inattiva l'enzima. resistenza: assenza totale o produzione parziale di TK virale, alterazione della specificit di substrato della TK, modificazione della DNA polimerasi virale. Farmacocinetica: e.v., orale (bassa biodisponibilit, per questo si da valaciclovir che ha biodisponibilit maggiore) o topica (dubbia efficacia); buona distribuzione tissutale passa anche la BEE, t1/2 di 3 ore, eliminato immodificato dal rene per filtrazione e secrezione tubulare. Usi in terapia: nelle persone immuno competenti, lefficacia clinica dellaciclovir e del valaciclovir maggiore nelle infezioni da HSV primarie rispetto ai casi di recidiva, che hanno in genere una gravit minore. Questi farmaci sono particolarmente utili nei pazienti immuno compromessi poich questi individui sono colpiti da infezioni pi frequenti e pi gravi di HSV e

VZV. Poich il VZV meno suscettibile allazione dellaciclovir rispetto allHSV, nella terapia della varicella o delle infezioni da zoster devono essere somministrate dosi pi alte. Il valacicolvir per via orale efficace quanto laciclovir per os nelle infezioni da HSV e pi attivo per il trattamento dellherpes zoster. efficacia eccellente nelle infezioni da HSV (genitali, gengivo stomatiti, pochi benefici nellherpes orolabiale), farmaco di prima scelta nelle encefaliti erpetiche. Efficace contro il VZV se il trattamento inizia prima di 24 ore dallesordio dei sintomi; inefficacie nel trattare EBV e CMV. Utilizzato anche come profilassi in pazienti immuno depressi per trapianto. l'aciclovir ha una notevole specificit verso gli herpes virus, molto maggiore della vidarabina. Il virus dell'herpes simplex 1 (HSV-1), HSV-2, il virus della varicella-zoster e alcune infezioni mediate dal virus di Epstein-Barr sono sensibili all'aciclovir, ma il CMV resistente. Trattamento di scelta nelle ENCEFALITI DA HERPES VIRUS, ed pi efficace della vidarabina nell'aumentare il tasso di sopravvivenza. L'uso pi comune dell'aciclovir nella terapia delle INFEZIONI GENITALI DA HERPES: Anche somministrato a scopo profilattico ai pazienti sieropositivi prima del trapianto di midollo e dopo il trapianto cardiaco per proteggere tali individui durante i trattamenti immunosoppressivi dopo un trapianto. Laciclovir terapeuticamente inattivo nelle infezioni conclamate da CMV, ma stato usato per la profilassi contro il CMV nei pazienti immuno compromessi. Effetti collaterali: : gli effetti collaterali dipendono dalla via di somministrazione. Per esempio, l'applicazione topica pu essere seguita da irritazione locale; dopo la somministrazione orale possono presentarsi cefalea, diarrea, nausea e vomito; nei pazienti che ricevono alte dosi del farmaco o in quelli disidratati, la somministrazione endovenosa pu essere seguita da una temporanea alterazione della funzione renale. Le principali manifestazioni tossiche dellaciclovir, che ne limitano la dose, sono insufficienza renale ed effetti indesiderati a carico del SNC.

Farmaco: FAMCICLOVIR e PENCICLOVIR Meccanismo dazione: il famciclovir il profarmaco del penciclovir, analogo aciclico della guanosina che viene fosforilato dalla timidina-chinasi e poi da quelle cellulari (come aciclovir), diventando un inibitore della DNA polimerasi virale. Il penciclovir un inibitore della sintesi del DNA virale. (Nelle cellule infettate da HSV e VZV il penciclovir viene inizialmente fosforilato da una TK virale. Il penciclovir trifosfato agisce come inibitore competitivo della DNA polimerasi virale) Farmacocinetica: penciclovir solo uso topico, famciclovir per OS, t1/2 di 2 ore, eliminazione immodificato dal rene per secrezione e filtrazione. Usi in terapia: spettro dazione simile allaciclovir, penciclovir usato nelle forme recidivanti di herpes labiale, famciclovir approvato solo nel trattamento dellherpes zoster. Il famciclovir anche in grado di ridurre i livelli di DNA di HBV e delle transaminasi epatiche. Effetti collaterali: femciclovir ben tollerato ma pu dare cefalea e nausea, penciclovir controindicato in gravidanza e allattamento.

Farmaci attivi su CMV Farmaco: GANCICLOVIR e VALGANCICLOVIR Meccanismo dazione: analogo della guanosina (valganciclovir profarmaco per uso OS), meccanismo simile ad aciclovir. Sono stati trovati ceppi di CMV resistenti da mutazioni nella DNA-polimerasi. Farmacocinetica: OS (vanganciclovir) o e.v. (ganciclovir), si distribuisce a tutto lorganismo liquor compreso, t1/2 di 3 ore, eliminazione renale per secrezione tabulare e filtrazione glomerulare. Usi in terapia: inibisce tutti gli herpesvirus ma in particolare attivo sul CMV. Usato solo nel trattamento della retinite da CMV nei pazienti HIV positivi o nei trapiantati (anche a scopo profilattico). Effetti collaterali: mielosoppressione (che ne limita limpiego), effetti teratogeni e embriotossici negli animali.

Farmaco: CIDOFOVIR Introduzione: E un analogo della deossicitidina monofosfato con attivit inibitoria su HSV, EBV, HHV6, HHV8 e altri virus a DNA come papillomavirus, poliomavirus, poxvirus e adenovirus. Non necessaria fosforilazione da parte di enzimi virali: attivo anche su ceppi con mutazioni della TK. Viene fosforilato dagli enzimi cellulari ma non da quelli virali. Inibisce la sintesi del DNA virale rallentandola fino a interrompere lallungamento della catena.la resistenza del CMV al cidofovir dovuta a mutazioni della DNA polimerasi virale. Farmacodinamica: Viene fosforilato da enzimi cellulari e agisce come inibitore competitivo della deossicitidina trifosfato. Farmacocinetica: La biodisponibilit orale bassa (<5%), lemivita di 2.6 ore, leliminazione e renale per il 90%, con meccanismi di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La concentrazione di picco 11.6 mg/ml a dosi di 5 mg/kg.

Il farmaco viene somministrato in associazione al probenecid (2g 3 ore prima ed 1g 2 ed 8 ore dopo ogni infusione), che ne blocca il trasporto tubulare, aumentandone lemivita di eliminazione e riducendone la tossicit renale. Indicazioni Retiniti da CMV nei pazienti con AIDS. Effetti collaterali Nefrotossicit dose-correlata, caratterizzata da disfunzione del tubulo prossimale con proteinuria, glicosuria, acidosi metabolica e raramente una sindrome di Fanconi. Si riscontra neutropenia in circa il 20% dei casi; se somministrato con il probenecid (che riduce il rischio di nefrotossicit) frequentemente si pu verificare nausea, vomito, diarrea, cefalea, rash, astenia. Lapplicazione topica pu provocare bruciore, dolore e prurito oculare, le applicazioni intravitree possono dare iriti, vitreiti, riduzione della pressione intraoculare e perdita del visus. Interazioni con altri farmaci Aumento della nefrotossicit con aminoglicosidi, foscarnet, pentamidina. Controindicazioni Ridotta funzionalit renale, proteinuria. considerato cancerogeno nelluomo ed controindicato durante la gravidanza.

Farmaco: FOSCARNET A differenza della maggior parte dei farmaci antivirali, il foscarnet non un analogo purinico o pirimidinico; il fosfonoformato, un derivato del pirofosfato. Nonostante la sua ampia attivit antivirale in vitro, approvato solo per il trattamento della retinite da citomegalovirus nei pazienti immunodepressi infetti da HIV, specialmente se linfezione resistente al ganciclovir. Meccanismo di azione: Il foscarnet agisce inibendo irreversibilmente le DNA e RNA polimerasi virali, ponendo cos termine allallungamento della catena. Una mutazione della struttura della polimerasi responsabile dei virus resistenti. molto piu attivo sulla DNA polimerasi dellherpes virus che su quella cellulare eucariota. Farmacocinetica: Il foscarnet si assorbe scarsamente per via orale e deve essere iniettato per via endovenosa; deve essere somministrato frequentemente per evitare recidive quando si abbassano le concentrazioni. Ha scarsa solubilit nelle soluzioni acquose e necessita di grandi volumi per la somministrazione. Si diffonde in tutto lorganismo. Una quota maggiore del 10% penetra nella matrice ossea che poi lascia lentamente. Il farmaco progenitore viene eliminato nelle urine per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Effetti avversi: comprendono: nefrotossicit, anemia, nausea e febbre. In seguito a chelazione con cationi bivalenti, si osservano anche ipocalcemia e ipomagnesiemia. Oltre a ci, sono state descritte ipokaliemia, ipofosfatemia, convulsioni e aritmie.

Farmaco: FOMIVIRSEN Meccanismo dazione: oligonucleotide antisenso complementare allmRNA dei geni precoci di CMV. Farmacocinetica: iniezione intravitreale, eliminato per digestione esonucleasica. Usi in terapia: usato nei casi di CMV resistenti a ganciclovir, cidofovir e foscarnet. Effetti collaterali: rischio di infiammazione ulteriore.

Farmaci anti-influenzali

Farmaco: AMANTADINA E unamina triciclica simmetrica con attivit sui virus influenzali A e B, parainfluenza, rosolia e dengue. Farmacodinamica A basse concentrazioni inibisce la funzione del canale ionico della proteina M2, importante nella replicazione virale. Ad alte concentrazioni si concentra nei lisosomi e impedisce la fusione delle membrane durante la fase di endocitosi. Farmacocinetica Ben assorbito a livello orale, raggiunge una concentrazione di picco di 0.5-0.8 mg/ml dopo una somministrazione di 100 mg. Il legame con le proteine plasmatiche di circa il 67%. Lemivita di 12-18 ore. Viene eliminata attraverso filtrazione glomerulare, pertanto sono necessari aggiustamenti posologici in caso di insufficienza renale. Indicazioni Terapia dellinfluenza di tipo A. una profilassi stagionale di amanti dina o rimanti dina fornisce una prevenzione del 70 o 90% contro linfluenza di tipo A. Effetti collaterali Disturbi gastrointestinali, irritabilit, difficolt di concentrazione, disturbi visivi, leucopenia, neutropenia, convulsioni.

Interazioni con altri farmaci Gli effetti tossici dellamantadina sul sistema nervoso centrale aumentano con la contemporanea somministrazione di antistaminici, farmaci anticolinergici, e cotrimossazolo. Controindicazioni Ipersensibilit individuale.

Farmaco: OSELTAMIVIR Meccanismo dazione: potente inibitore delle neuroaminidasi dei virus influenzali A e B, con mancato rilascio dei virioni maturi dalle cellule e diminuzione della diffusione del virus nel tratto respiratorio Farmacocinetica: OS, t1/2 di 2 ore, metabolismo epatico di primo passaggio (metabolici attivi), escrezione renale. Usi in terapia: trattamento e prevenzione dellinfezione da virus dellinfluenza A e B. Effetti collaterali: pu dare nausea e rari casi di vomito per irritazione locale.

Farmaco: ZANAMIVIR un inibitore selettivo della neuroaminidasi, proteina enzimatica di superficie presente nelle membrane virali del virus dell'influenza. L'inibizione della neuroaminidasi avviene IN VITRO a concentrazioni molto basse di zanamivir (sia contro il ceppo virale A e B). La neuraminidasi virale favorisce il rilascio di nuove particelle virali neosintetizzate delle cellule infettate e pu facilitare l'accesso del virus attraverso il muco verso la superficie delle cellule epiteliali, per permettere l'infezione virale di altre cellule. Allevia i sintomi dell'influenza e riduce la loro durata mediana di 1,5 giorni (range 1,0 -2,5). L'efficacia di ZANAMIVIR e' stata dimostrata nei soggetti altrimenti sani se il trattamento iniziato entro 48 ore dall'insorgenza dei sintomi. Non e' stato documentato un beneficio nei pazienti affetti da influenza senza febbre (minore 37,8 C).

Farmaci antiepatite
Farmaco: ADEFOVIR Meccanismo dazione: analogo delladenosina monofosfato (AMP), fosforilato da chinasi cellulari e incorporato nel DNA virale inibendo la duplicazione. Attivo su HBV. Farmacocinetica: dato per OS come profarmaco (adefovir dipivoxil), convertito in forma attiva dalle cellule enteriche, t1/2 di 6 ore, eliminato dal rene per filtrazione e secrezione tubulare. Usi in terapia: trattamento delle infezioni croniche da HBV. Effetti collaterali: nefrotossico e genotossico

Farmaco: RIBAVIRINA La ribavirina un analogo sintetico della guanosina. efficace nei confronti di un ampio spettro di virus a RNA e a DNA. Meccanismo dazione : La ribavirina viene prima trasformata nei derivati 5'-fosfato, il prodotto pi importante dei quali il composto ribavirina-trifosfato, che si supposto eserciti la sua azione antivirale inibendo la sintesi di mRNAvirale. I rhinovirus e gli enterovirus, che contengono mRNA gi sintetizzato e non hanno bisogno di sintetizzare mRNA nella cellula ospite per dare inizio allinfezione, sono relativamente resistenti all'azione della ribavirina. Indicazione : stato approvato in USA e in Europa luso combinato di ribavirina e interferone 2a/b per il trattamento dellepatite C. farmacocinetica: la ribavirina efficace per via orale per lindicazione summenzionata. Studi sulla distribuzione del farmaco nei primati hanno mostrato ritenzione in tutti i tessuti, salvo l'encefalo. Il farmaco e i suoi metaboliti sono eliminati nelle urine. Effetti avversi: -ANEMIA transitoria dose dipendente -EFFETTI TERATOGENI negli animali da esperimento (controindicata in gravidanza)

Farmaco: INTERFERONI Sono citochine sintetizzate da cellule eucariote con attivita immunomodulante, antiproliferativa e ad ampio spettro antivirale. In base alla origine cellulare se ne riconoscono tre classi, con diversi effetti biologici e uniche caratteristiche fisico-chimiche. IFN-alpha e beta sono prodotti dalla quasi totalit delle cellule in risposta a vari stimoli mentre lIFNgamma proviene da linfociti T e cellule NK. Gli interferoni alpha e beta sono omologhi nella misura del 30% in termini di sequenza aminoacidica. Vengono prodotti con tecniche di DNA ricombinante o estratti da cellule. Farmacodinamica Gli IFN inducono la sintesi di proteine effettrici nelle cellule esposte e i recettori per IFN alpha e beta sulla superficie cellulare sono diversi da quelli dellIFN gamma. In ogni caso si attiva la via di trasduzione JAK STAT. Linizio dellattivit antivirale rapido ed conseguente alla sintesi di pi di venti proteine. I livelli di 2-5 *2-5 (A)] oligoadenilato sintetasi ( blocca la sintesi proteica in presenza di RNA a doppio filamento) o delle proteine Mx sono stati studiati come misura indiretta della efficacia dellIFN. Parte dellattivit dellIFN in vivo potrebbe essere riconducibile alla riduzione dellespressione di geni cellulari, inclusi oncogeni e geni coinvolti nella sintesi del collagene. Farmacocinetica Lassorbimento e di circa l80% dopo somministrazione sottocutanea o intramuscolare; assente dopo somministrazione orale. I picchi sierici sono rilevabili dopo circa 4 ore, sono dose-correlati, e i livelli sierici tornano alla normalit in 18-36 ore. Dopo somministrazione endovenosa lIFN rapidamente metabolizzato, con unemivita plasmatica di circa 2-4 ore. Bassi livelli di IFN sono rilevabili nelle secrezioni respiratorie, liquido cerebrospinale, occhio e sistema nervoso centrale. Indicazioni Epatiti croniche da HBV e HCV (alpha-IFN), condilomi acuminati, sarcoma di Kaposi nei pazienti HIV positivi, sclerosi multipla, malattia cronica granulomatosa. Effetti collaterali indesiderati Quelli dose-correlati sono generalmente transitori, come una sindrome simil - influenzale febbrile, pi frequente nelle prime settimane di trattamento. Effetti collaterali ad insorgenza tardiva possono essere pi gravi: leucopenia, piastrinopenia, granulocitopenia, neurotossicit, astenia, tiroiditi, cardiotossicit (aritmie, cardiomiopatia), depressione o altre patologie psichiatriche, aumento degli enzimi epatici, tossicit renale, alopecia. Possibile insorgenza di malattie autoimmuni in soggetti predisposti. Raramente si possono generare anticorpi neutralizzanti lazione dellIFN, per lo pi contro lalpha-2a. Per quanto riguarda le formulazioni PEG gli effetti collaterali rientrano sostanzialmente nel novero di quelli gi descritti per le preparazioni standard. Interazioni con altri farmaci LIFN pu ridurre il metabolismo di diversi farmaci tramite uninterazione con il citocromo P450, aumentandone i parametri cinetici, come nel caso della teofillina. In co - somministrazione con farmaci mielotossici (es. AZT) pu determinare un aumento della soppressione mielopoietica.

Farmaci attivi nella terapia anti-retrovirale dellHIV


La terapia anti retro virale rappresenta lunico caso di terapia da proseguire per tutta la vita. Poich leradicazione della malattia non si pu ottenere, la terapia ha lobbiettivo di mantenere nel tempo uno stato immunitario tale da impedire lo sviluppo di patologie opportunistiche tipiche dellAIDS. Esistono diversi classi di farmaci, che vengono utilizzati in associazione nella terapia definita hightly active antiretroviral therapy (HAART). Lo standard di cura prevede limpiego di almeno 3 farmaci contemporaneamente per lintera durata del trattamento.

INIBITORI NUCLEOSIDICI E NUCLEOTIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA (NRTI) Gli inibitori nucleosidici sono stati i primi farmaci antiretrovirali introdotti in clinica; recentemente stato introdotto un nuovo composto, il tenofovir, primo ed unico rappresentante degli inibitori nucleotidici della TI (NtRTI). Zidovudina, Stavudina (analoghi della timidina), didanosina, tenofovir (analoghi delladenosina), zalcitabina, lamivudina, emtricitabina (analoghi della citosina), abacavir (analogo della guanina). Meccanismo dazione: la TI una DNA pol- RNA dipendente, cio trascrive lRNA virale in DNA (pro virus), il quale si integrer nel genoma cellulare. Gli NRTI e gli NtRTI sono pro farmaci che devono essere attivati a livello cellulare, grazie a tre tappe consecutive di fosforilazione, per i primi, due tappe, per i secondi, visto che hanno gi un fosfato. La fosforilazione mediata da chinasi cellulari. Gli analoghi nucleosidici pirimidinici o purinici vengono incorporati nel DNA provirale, con conseguente terminazione precoce della catena.( per funzionare devono penetrare nella cellula ed essere fosforilati, a questo punto gli analoghi fosforilati bloccano la replicazione del genoma virale sia inibendo in

maniera competitiva lincorporazione dei nucleotidi presenti nella cellula, sia interrompendo lallungamento della caena del DNA provirale in quanto mancano dei nucleotidi presenti nella cellula, sia interrompendo lallungamento della catena di DNA provirale in quanto mancano del gruppo ossidrilico in 3). Lassociazione di analoghi nucleosidici per lo stesso nucleoside naturale (ad es. zidovudina e stavudina) controindicata per antagonismo competitivo a livello della tappa limitante di fosforilazione, e forse, per la condivisione dello stesso bersaglio molecolare. Gli NRTI hanno una certa affinit anche per la DNA pol- mitocondriale umana, ci determina alcuni loro effetti tossici. La resistenza verso gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa si instaura lentamente rispetto a quanto osservato non gli inibitori non nucleosidici. Farmacocinetica: vengono somministrati per os, e sono ben assorbiti; la loro t1/2 plasmatica generalmente breve, ma lt1/2 intracellulare pi lunga. Vengono eliminati per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. No metabolizzati da cytP450, quindi non hanno interazioni con farmaci metaboliz dai cyt. Indicazioni: vengono utilizzati in tutte le associazioni terapeutiche anti retro virali. Effetti collaterali: la tossicit mitocondriale di questi farmaci si estrinseca clinicamente in neuropatie, miopatie, pancreatite, e steatoepatite.

Farmaco: Zidovudina Meccanismo dazione: per esercitare la sua attivit antivirale, l'AZT deve essere trasformata nel corrispondente nucleoside trifosfato dalla timidina kinasi dei mammiferi. L'AZT-trifosfato viene quindi incorporato dalla trascriptasi inversa nella catena nascente del DNA virale (ma non in quello nucleare dei mammiferi). Siccome l'AZT manca di un gruppo ossidrilico in posizione 3', non si pu formare il successivo legame fosfodiesterico 5'-3'. Perci, la sintesi della catena del DNA viene interrotta e la replicazione del virus non pu avvenire. Si ritiene che la relativa deficienza discriminativa della trascriptasi inversa virale favorisca la introduzione dell'AZT nei processi catalizzati dal virus; la DNA polimerasi cellulare pi selettiva. Inoltre, la fosforilazione dell'acido desossitimidinico (dTMP) al corrispondente difosfato viene inibita dall'azido-timidina monofosfato (AZT-MP). resistenza: l'efficacia diminuisce col tempo. Alcuni campioni isolati hanno la trascriptasi inversa mutata, con affinit minore per lAZT-trifosfato. Spettro antivirale: attualmente l'unico impiego clinico dell'AZT nella terapia dei pazienti con infezione da HIV. Usato anche per la prevenzione della trasmissione dellHIV da madre a figlio e nella profilassi post esposizione del personale sanitario esposto allHIV. La cura standard dei pazienti mai trattati in precedenza prevede una combinazione di questo farmaco con un potente inibitore delle proteasi e un altro analogo nucleotidico. farmacocinetica: ben assorbita dopo somministrazione orale. Se assunta con il cibo, i livelli massimi possono essere pi bassi, ma non viene influenzata la quantit totale di farmaco assorbito. Il passaggio della barriera ematoencefalica eccellente e il farmaco ha un tempo di dimezzamento di un'ora. La maggior parte dellAZT viene coniugata con acido glucuronico nel fegato ed escreta nelle urine. Effetti avversi : nonostante la sua apparente specificit, l'AZT tossica per il midollo osseo. Per esempio, nei pazienti che ne ricevono dosi elevate si presentano anemia e neutropenia. Sono frequenti anche le cefalee. Sono state osservate convulsioni nei pazienti nella fase avanzata della malattia. La tossicit dell'AZT viene potenziata se la glucuronazione ridotta dalla contemporanea somministrazione di farmaci come il probenecid, il paracetamolo, il lorazepam, l'indometacina e la cimetidina. Il secondo farmaco approvato per trattare linfezione da HIV-1 stata la didanosina (didesossiinosina,ddI), anchessa priva dellossidrile in posizione 3'. Non raccomandata per il trattamento iniziale della malattia da HIV, ma usata per le infezioni da HIV resistenti allAZT. Meccanismo dazione : dopo essere entrata nella cellula ospite, la didanosina viene biotrasformata a ddATP mediante una serie di reazioni che implicano la fosforilazione della ddI, laminazione ad dAMPe la ulteriore fosforilazione. La ddATP risultante viene incorporata nella catena del DNA come lAZT, causando linterruzione dellallungamento della catena. Resistenza: campioni virali isolati da pazienti che sono stati sottoposti a terapia prolungata con ddI contengono una trascriptasi inversa con sostituzioni di aminoacidi. stata descritta resistenza crociata con altri agenti nucleosidici. Spettro antivirale: la sua attivit circoscritta ai retrovirus, specificamente HIV-1. Farmacocinetica : a causa della sua labilit in ambiente acido, la didanosina viene somministrata in forma di compresse masticabili tamponate, o in una soluzione tampone. Lassorbimento buono se viene assunta a digiuno; il cibo causa diminuzione di assorbimento. Il farmaco penetra nel SNC ma in misura minore rispetto allAZT. Circa il 55% del farmaco progenitore compare nelle urine. Effetti avversi: un importante reazione avversa la pancreatite, che pu essere fatale e richiede il monitoraggio dellamilasi sierica. La tossicit che limita la dose di didanosina la neuropatia periferica e la pancreatite entrambe

conseguenza della tossicit mitocondriale. Neutralizzare lacidit del contenuto gastrico pu interferire con lassorbimento di altri farmaci, come il ketoconazolo, che richiedono per essere assorbiti un mezzo acido.

INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TI (NNRTI): NEVIRAPINA, EFAVIRENZ. Meccanismo dazione: inducono un cambiamento conformazionale della TI che causa una forte riduzione dellattivit; agiscono come inibitori non competitivi legandosi una tasca distinta dal sito catalitico. Il sito di legame per questi farmaci virus specifico, i farmaci approvati sono attivi solo nei confronti di HIV1. Quindi i NNRTI non sono antagonisti nei confronti dei NRTI, e non necessitano come questultimi di attivazione intracellulare. Si instaurano fenomeni di resistenza molto rapidamente; qualsiasi paziente il cui trattamento con un NNRTI fallisce a causa di una mutazione specifica che ha indotto resistenza deve essere considerato resistente a tutti i farmaci dellintera classe. Farmacocinetica: sono tutti e due assunti per OS (una singola dose giornaliera), t1/2 di 2-3 giorni, poca penetrazione della BEE, eliminazione biliare dopo metabolismo epatico mediato dai cytP450, di cui sono anche induttori. La nevirapina ha un ottima diffusione placentare, e non essendo teratogena, indicata nella profilassi della trasmissione materno-fetale. Usi in terapia: sono utilizzati in associazione a due NRTI, in qualit di alternativa agli PI (o perch paziente resistente a PI o perch intollerante). Lassociazione dei due NNRTI non mai indicata. Tra i farmaci anti- retorvirali sono quelli cui si sviluppa pi rapidamente resistenza nella terapia. Effetti collaterali: essendo induttori del cytP450 possono alterare il metabolismi di altri farmaci. La nevirapina pu dare rash cutanei, invece lefavirenz causa disturbi neurologici come confusione, allucinazioni, e insonnia, ed teratogeno. Entrambi possono essere epatotossici, un po di pi la nevirapina.

INIBITORI DELLE PROTEASI (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir). Meccanismo dazione: composti chimici simili a peptidi che inibiscono la proteasi di HIV e prevengono il taglio proteolitico delle poli proteine virali gag, pol ed env e cos bloccando la maturazione del virus. Sono molto selettive e non agiscono sulle proteasi umane, inoltre non necessitano di attivazione intracellulare. Lacquisizione di resistenza nei loro confronti possibile, ma un processo graduale, nel senso che necessita di diverse mutazioni. La resistenza crociata. Sono stati finora approvati cinque inibitori della proteasi, il saquinavir, il ritonavir, lindinavir, il nelfinavir e lamprenavir. di importanza critica che questi farmaci vengano somministrati a dosi sufficientemente elevate da sopprimere completamente la replicazione virale, altrimenti possono comparire virus resistenti. Essi sono frequentemente somministrati in associazione con zidovudina o lamivudina. Tra gli inibitori della proteasi si verifica un certo grado di resistenza crociata. La cessazione del trattamento provoca il riemergere del virus. Farmacocinetica: tutti per OS (1 o 2 volte al giorno), emivita variabile da 2 a 10 ore, eliminati tramite il metabolismo ossidativi epatico, principalmente dal CitP450-3A4. Questo citocromo pu essere indotto o inibito da tali farmaci. In tale contesto bisogna ricordare che ritonavir, non pi utilizzato per i suoi effetti tossici, un forte inibitore del cyt ed ora viene co-somministrato (a basso dosaggio) con altri PI, per aumentare la farmacocinetica di questultimi (effetto boosting). Ci permette di ridurre la frequenza di somministrazione e il dosaggio degli PI. Usi in terapia: sono ampliamente utilizzati nelle terapie combinate. La co formulazione opinavi e ritonavir, questultimo utilizzato come booster, il composto pi potente della classe. Effetti collaterali: principalmente dati dal fatto che questi farmaci sono inibitori del CitP450-3A4, in particolare il ritonavir; alcuni danno nausea, vomito, diarrea. Indinavir pu determinare cristalluria e nefrolitiasi con coliche renali. Farmaco: ENFUVIRTIDE Meccanismo dazione: grande peptide sintetico che blocca la gp41 ed inibisce lingresso nei linfociti T. Farmacocinetica: unico farmaco anti-retrovirale usato come iniezioni sottocutanee, t1/2 di 4 ore. Usi in terapia: usato solo dopo il fallimento della terapia classica con gli altri farmaci (elevati costi). Effetti collaterali: reazioni nel sito di iniezione (dolore, eritema e indurimento).