TB definizione

Infezione batterica cronica causata dal Mycobacterium tuberculosis (bacillo di Koch) Caratterizzata sotto il profilo anatomopatologico dalla formazione di granulomi con necrosi caseosa Il sito pi frequente di infezione il polmone, ma altri siti possono essere coinvolti

Microbiologia

Mycobacterium tuberculosis
Gli agenti eziologici della tubercolosi sono raggrupati nel mycobacterium tubercolulosis complex, allinterno del quale il pi importante M. tuberculosis hominis (MTB) Patogeno intracellulare, a trasmissione interumana La ricchezza in lipidi della loro parete cellulare conferisce ai micobatteri alcune particolari caratteristiche: lento tempo di moltiplicazione acido-alcool resistenza reazione del sistema immunitario come da corpo estraneo

inefficacia della maggior parte dei comuni antibiotici

Le ragioni di unattenzione globale

TBC - Epidemiologia

Prevalenza dellinfezione: Nuovi casi per anno: Morti per anno: Morti evitabili:

2 miliardi 8 milioni 2,6 milioni ~ 30%

A distanza di oltre 120 anni dalla scoperta del bacillo tubercolare e nonostante lefficacia dei farmaci, la TBC:
E la prima causa di morte da singolo agente infettivo E la prima causa di morte al mondo nei soggetti con infezione da HIV E la causa del 26% dei decessi evitabili al mondo fra gli adulti

Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003.

Le ragioni di unattenzione globale

TBC Incidenza annuale mondiale

Zumla A et Al. N Engl J Med 2013; 368: 745-55

Le ragioni di unattenzione globale

TBC Distribuzione geografica

Zumla A et Al. N Engl J Med 2013; 368: 745-55

Le ragioni di unattenzione globale

Distribuzione geografica dei casi di TBC-MDR

Zumla A et Al. N Engl J Med 2013; 368: 745-55

Casi denunciati nellanno 2005

La TBC in Italia

dati Ministero della Salute

Numero di casi per nazionalit (anni 1999-2005)

La TBC in Italia

dati Ministero della Salute

% di casi in cittadini non italiani (anni 1999-2005)

La TBC in Italia

dati Ministero della Salute

TBC ed immigrazione in Italia

Nella prima fase del fenomeno migratorio nel nostro paese limportazione della TB era limitata dal cosiddetto effetto migrante sano.

Tale effetto protettivo si ridotto successivamente sia per

i ricongiungimenti familiari sia con lingresso nel nostro paese di cittadini comunitari provenienti da paesi ad alta endemia.

Prevale la riattivazione endogena.

Fra gli immigrati recenti il rischio simile a quello del paese dorigine per 2 anni, poi si dimezza nei successivi 2 anni, per allinearsi con quello del paese ospitante in seguito
dati Ministero della Salute

TBC ed immigrazione in Italia

Strategie di controllo dellinfezione

Migliorare linformazione sanitaria Facilitare laccesso alle strutture sanitarie

Screening e ricerca attiva dei casi

Utilizzo di tutte le occasioni di contatto per proporre screening tubercolinici Attenzione alle pratiche discriminatorie

dati Ministero della Salute

Paesi ad alta endemia tubercolare

Angola Benin Botswana Burkina Faso Burundi Camerun Ciad Congo C.dAvorio Etiopia Gabon Gambia Ghana Guinea G. Bissau Kenya Liberia Madagascar Malawi Mali

(>100/100.000)

Africa
Marocco Mauritania Mozambico Namibia Niger Nigeria Centro Africa Ruanda Senegal Sierra Leone Somalia Sud Africa Sudan Tanzania Togo Uganda Zaire Zambia

Asia
Afghanistan Bangladesh Bhutan Cambogia Cina Corea Filippine India Indonesia Iraq Laos Mongolia Myammar Nepal Pakistan Tailandia Vietnam

America
Bolivia Ecuador ElSalvador Haiti Honduras Nicaragua Paraguay Per R Dominicana

Europa
Macedonia Georgia Romania

Oceania
Melanesia Micronesia Polinesia Francese

OMS

Tubercolosi polmonare
Infezione vs malattia

Infezione e malattia
La TB una malattia infettiva causata da M. tuberculosis (MTB) ed, occasionalmente, da altri micobatteri del M. tuberculosis complex (M. bovis e M. africanum) L'infezione si manifesta nel 40-90% dei soggetti esposti: questi sviluppano una reazione tubercolinica positiva (PPD+), che quindi usata per diagnosticare linfezione

Robert Koch 1882

I bacilli sono solitamente inspirati con laria

Trasmissione dellinfezione tubercolare

Le particelle infettanti
Goccioline di Pflgge

Sospensione nellaria

Evaporazione e riduzione a dimensioni di 1-5 mm con bacilli vivi e vitali

Possibilit di inalazione fino al distretto livello alveolare

 pericoloso il contagio ?
La TB una malattia contagiosa, ma difficilmente contagiabile

Occorrono lunghi periodi di esposizione e/o grosse

cariche infettanti perch il contagio avvenga Viene definita una malattia domestica Ogni paziente contagioso infetta circa il 30% dei contatti stretti (media 5/anno in assenza di terapia) Nei contagiati circa il 5 % si ammala di TB. Nei malati la probabilit di morte inferiore all1 %
C.D.C. USA 2000

 pericoloso il contagio ?
I malati di TB polmonare si distinguono in:
Contagiosi
esame microscopico e/o coltura positiva nellespettorato

con escavazioni sulla radiografia del torace

Non-contagiosi
esame microscopico e/o coltura negativa dell

espettorato senza escavazioni sulla radiografia del torace

C.D.C. USA 2000

Fattori di rischio per il contagio

Carica batterica

Contagiosit del paziente:

Positivit dellesame diretto dellespettorato Presenza di caverne

Frequenza/durata di esposizione
Luogo del contatto:
Spazi piccoli e mal ventilati

Condizioni di recettivit (suscettibilit ospite)

Ritardo di diagnosi e di inizio della terapia

Patogenesi della TB
Infezione latente vs. malattia attiva
Infezione tubercolare latente Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni clinici, batteriologici o radiologici di malattia manifesta.

Tipicamente si tratta di individui con intradermoreazione tubercolinica positiva ed un Rx torace normale, che possono essere contatti di un precedente caso di tubercolosi.
Tubercolosi Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico.
Polmonare
Malattia primaria Malattia postprimaria

Extrapolmonare World Health Organization

Fasi della infezione e della malattia tubercolare

(American Thoracic Society, 1993)

Contatto senza infezione Infezione

TB attiva TB inattiva

+ + +

PPD

(stabile)

+ +

Rx

+ +/ -

Sintomi

Batteriologia

+ -

Tubercolosi polmonare
Anatomia Patologica

Granuloma o tubercolo
Cellule epiteliodi Cellule di Langhans Vallo linfocitario

TB Patogenesi
La prima infezione Linfezione tubercolare il risultato dellinalazione di MTB se la carica batterica elevata o le difese immunitarie sono inadeguate

Ingresso di MTB negli alveoli

Fagocitosi macrofagica

Moltiplicazione di MTB nei macrofagi Infezione di altri macrofagi Risposta attivante i m Risposta danneggiante i tessuti (ipersensibilit ritardata)

Diffusione per via linfatica (ed eventualm. ematica) Risposta linfocitaria (IFN- e altre CK)

Patogenesi della TB
Dallinfezione al granuloma

Il ruolo dei linfociti T

Patogenesi

Essendo un microrganismo intracellulare, la risposta a MTB basata sullimmunit cellulo-mediata

I linfociti T CD4+ riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la risposta immune verso MTB soprattutto attraverso la produzione di IFN- reclutando altre cellule flogistiche
Diversi fattori possono ridurre lefficienza dei linfociti T CD4+: coinfezione di HIV et farmaci ad azione immunosoppressiva
Rook G.A.W. et al. Eur Respir J 2001

Patogenesi della TB
Dallinfezione al granuloma Lo sviluppo dellimmunit specifica e laccumulo di m attivati porta alla formazione di un granuloma (tubercolo) nel sito della lesione primaria. Si riscontrano quindi linfociti, m, cellule epiteloidi e cellule giganti. La necrosi caseosa centrale impedisce la moltiplicazione di MTB, che vi rimane confinato Il soggetto che supera la prima infezione ha:

il vantaggio di possedere immunit acquisita nei confronti di MTB lo svantaggio di conservare nellorganismo MTB dormienti

Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita MTB pu restare quiescente allinterno dei macrofagi o del materiale necrotico
Chan J. et al. Clin Immunol 2004

Granulomi

Transmission of Tuberculosis and Progression from Latent Infection to Reactivated Disease

Small P. N Engl J Med 2001; 345: 189-200

Tubercolosi polmonare
Malattia primaria
risultato delliniziale infezione di MTB si osserva spesso nei bambini prevalentemente nei campi medi ed inferiori, accompagnata da linfoadenopatia ilare nella maggioranza dei casi guarisce spontaneamente negli immunocompromessi si pu sviluppare una miliare

Manifestazioni cliniche

Malattia postprimaria
deriva dalla riattivazione endogena di uninfezione latente prevalentemente ai segmenti apicali e posteriori dei lobi superiori lestensione variabile (da piccoli infiltrati ad estese malattie cavitarie) con la formazione di caverne, il contenuto necrotico viene eliminato nelle vie aeree e d luogo a lesioni satelliti linteressamento massivo di segmenti o di lobi polmonari produce la polmonite tubercolare
Frieden T.R. et al. Lancet 2003

Anatomia Patologica Lesioni periodo primario

Focolaio di essudazione (aspecifico) Complesso primario:
focolaio parenchimale specifico linfoadenite ilare omolaterale linfangite di collegamento

Esiti
Guarigione calcificazione Evoluzione (rara)
diffusione broncogena broncopolmonite caverna diffusione ematogena (HIV) miliare

Complicanze del periodo primario

1. Sindrome del lobo medio
Atelectasia da compressione esercitata dalla linfoadenite ilare sul bronco lobare medio

2. Fenomeni di tipo iperergico

Epitubercolosi
flogosi essudativa endoalveolare
pu coinvolgere unintero lobo; tipica dellinfanzia;

Pleurite essudativa
sterile

Eritema nodoso Cheratocongiuntivite flittenulare Poliartrite (spina ventosa)

Epitubercolosi

Bambino di 8 anni contatto di un parente con espettorato positivo per MTB

Eritema nodoso
Cause 1. Tubercolosi 2. Sarcoidosi 3. Infezioni streptococciche 4. Mononucleosi infettiva 5. Connettiviti (AR; Behcet) 6. M. Di Crohn

7. Rettocolite ulcerosa
8. Leucemie/linfomi 9. Reazioni a farmaci

Transmission of Tuberculosis and Progression from Latent Infection to Reactivated Disease

Small P. N Engl J Med 2001; 345: 189-200

Tubercolosi polmonare
Malattia primaria
risultato delliniziale infezione di MTB si osserva spesso nei bambini prevalentemente nei campi medi ed inferiori, accompagnata da linfoadenopatia ilare nella maggioranza dei casi guarisce spontaneamente negli immunocompromessi si pu sviluppare una miliare

Manifestazioni cliniche

Malattia postprimaria
deriva dalla riattivazione endogena di uninfezione latente prevalentemente ai segmenti apicali e posteriori dei lobi superiori lestensione variabile (da piccoli infiltrati ad estese malattie cavitarie) con la formazione di caverne, il contenuto necrotico viene eliminato nelle vie aeree e d luogo a lesioni satelliti linteressamento massivo di segmenti o di lobi polmonari produce la polmonite tubercolare
Frieden T.R. et al. Lancet 2003

Fattori di rischio per riattivazione

Diabete mellito Silicosi Corticosteroidi sistemici per lungo tempo Farmaci immunosoppressori Neoplasie Immunodeficienze Insufficienza renale terminale

RISK FACTORS FOR INCREASED LIKELIHOOD OF PROGRESSION FROM LATENT TUBERCULOSIS INFECTION TO ACTIVE DISEASE
12 10 RR (95% CI) 8 6 4 2 0

Based on N Engl J Med 2011; 364: 1441-8

Tubercolosi Post-primaria
Reinfezione endogena /riattivazione Superinfezione esogena (rara)

Forme miliariche produttive Forme essudative

Anatomia Patologica Lesioni periodo post-primario

Lesioni miliariche produttive:

Diffusione ematogena 1-3 mm, come grani di miglio, 3-4 tubercoli Circoscritte Evoluzione in fibrosi
Diffusione broncogena 1-10 mm Estensione e confluenza Necrosi caseosa e colliquazione

Lesioni nodulari essudative:

Caverne

Forme produttive - Miliare Esordio spesso aspecifico e insidioso

febbre anche elevata, malessere, anoressia, calo ponderale

TB Post-primaria

Forme acute
abbondanza di segni e sintomi generali scarsit di quelli respiratori Ipertensione endocranica (cefalea, vomito, deviazione oculare, scosse tonico-cloniche) epato-splenomegalia turbe gastrointestinali

Forme subacute o croniche

colpiscono soprattutto anziani Segni e sintomi di ordine generale presenti ma sfumati rara una focalit evidente

Diagnosi spesso inattesa o occasionale

TB extra-polmonare
Ossa e articolazioni (11%)
Colonna vertebrale (=morbo di Pott)

Pericardio Meningi (6%) Peritoneo (5%) Tratto genito-urinario (4%) Tubercolosi disseminata
% dei casi osservati

TB Post-primaria
Forme essudative
Infiltrato precoce di Assmann-Redeker
flogosi con tendenza allescavazione In genere al lobo superiore emottisi

Lobite
Estesa ad un intero lobo (sup dx) Sintomi + spiccati rispetto allinfiltrato precoce: dolore toracico pleurico

Polmonite
Molto grave; escavazioni; tisi galoppante

Pleurite post-primaria

Tubercolosi polmonare
Quadro clinico

TB- Presentazione clinica

Segni e sintomi dorgano
emottisi tosse produttiva (> di 3 settimane) dolore toracico

Segni e sintomi sistemici

febbre brividi sudorazioni notturne anoressia

calo ponderale
astenia

TB- Dati anamnestici di sospetto

Gruppi a rischio medio
contatti stretti persone provenienti da Paesi ad alta prevalenza personale a contatto con persone appartenenti a gruppi a rischio indigenti e senzatetto bambini e adolescenti conviventi con persone a rischio tossicodipendenti

Gruppi a rischio alto

HIV+ persone infettate recentemente (< 2 anni) pazienti con patologie favorenti (diabete, insufficienza renale, steroidi, ecc.)

presenza di vaste lesioni non trattate o trattate in modo inadeguato

Definizione di caso di TB attiva

American Thoracic Society, 1993

Criteri di laboratorio
1. 2. Isolamento di MTB Dimostrazione di MTB (o di DNA micobatterico) in un campione biologico per mezzo della microscopia o di sonde DNA

Criteri clinici
1. 2. 3. Test tubercolinico positivo Alterazioni dellRX torace e segni clinici di malattia attiva Risposta al trattamento con due o pi farmaci antitubercolari

Fasi della infezione e della malattia tubercolare

(American Thoracic Society, 1993)

Contatto senza infezione Infezione

TB attiva TB inattiva

+ + +

PPD

(stabile)

+ +

Rx

+ +/ -

Sintomi

Batteriologia

+ -

TB - Diagnostica
Diagnosi di infezione latente:
Intradermoreazione di Mantoux Tine test (screening su larga scala) Test di laboratorio

Diagnosi di Malattia:
Isolamento microbiologico del MTB Identificazione di DNA micobatterico

Diagnosi Radiologica:
Lesioni attive Esiti

TB - Diagnosi di infezione latente

Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

Diagnosi di infezione latente

Intradermoreazione di Mantoux PPD = derivato proteico purificato; 5 UI

A 48-72 ore. Area di induramento; non di eritema!

Diagnosi di infezione latente

Tine-test PPD = derivato proteico purificato; 5 UI

A 48-72 ore. Area di induramento; non di eritema!

Test cutanei di diagnosi di infezione latente

falsi positivi
legati a cross-reazione con altri micobatteri legati a vaccinazione con BCG effetto booster legati alla somministrazione legati alla lettura

falsi negativi
legati al soggetto testato
infezioni disturbi metabolici fattori nutrizionali farmaci (corticosteroidi, agenti immunosoppressivi)
malattie degli organi linfoidi (HD, linfomi) et (neonati, anziani) infezione di MTB recente stress (chirurgia, GVHD)

legati alla tubercolina

improprio stoccaggio, diluizione

legati alla somministrazione

ritardo dopo la preparazione della siringa

quantit insufficiente di antigene somministrato

legati alla lettura

Heubner R.E. et al. Clin Infect Dis 1993

TB - Diagnosi di infezione latente

Test di laboratorio

Test basati su IFN-

test in vitro che misurano lIFN- rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari per la stimolazione vengono utilizzati gli antigeni ESAT-6 e CFP-10, specifici per MTB ed assenti nel BCG
QuantiFERON-TB Gold: misura la quantit di IFN- prodotto, attraverso tecnica Elisa T-SPOT.TB: misura il numero di linfociti T che producono IFN-, attraverso tecnica Elispot Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

The Interferon-Gamma Release Assays

Detect and quantify the amount of IFN- released by T lymphocytes (mainly CD4+) after in vitro stimulation with M. tuberculosis-specific antigens.

QuantiFERON-TB Gold In Tube (3G) (Cellestis - QIAGEN, Germany) CE marketed, FDA approved
2 (or 3) tubes 3 antigens MTB-specific (ESAT-6, CFP10 and TB 7.7) in one tube single cut-off at 0.35 IU IFN- (antigens tube)

Possible results: positive: 0.35 IU/ml negative: <0.35 IU/ml indeterminate: low PHA response

The Interferon-Gamma Release Assays

Detect and quantify the amount of IFN- released by T lymphocytes (mainly CD4+) after in vitro stimulation with M. tuberculosis-specific antigens.

T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, UK) CE marketed, FDA approved

96 wells plate 2 antigens MTB-specific (ESAT-6 and CFP10) in 2 separate wells single cut-off at 6 SFC (any antigen)

Possible results: positive: 6 SFUs negative: <6 SFUs indeterminate: low PHA response

TB - Diagnosi di malattia
Isolamento del MTB su:
Espettorato Broncospirato Lavaggio bronco-alveolare Liquido pleurico

Metodiche
Esame diretto Esame colturale (pu richiedere molte settimane) Ricerca DNA micobatterico (PCR)

Campione di espettorato positivo

Colorazione di Ziehl-Nielsen

Campione di espettorato positivo

Colorazione di Ziehl-Nielsen

Small. N Engl J Med 2001;345:189-200

Esame colturale positivo per Mycobacterium Tuberculosis

Terreno di Lowenstein-Jensen

La polymerase chain reaction (PCR)

1965

T.D. Brock isola la TAQ polymerase dal batterio Thermophilus Aquaticus

1983 1989

K. Mullis sviluppa la PCR

La rivista Science nomina la TAQ polymerase molecola dellanno

1993

K. Mullis riceve il Premio Nobel per la chimica

Ricerca del DNA micobatterico con la polymerase chain reaction (PCR)

1. 2.

Campione positivo Campione negativo

3.
4. 5. 6.

Campione negativo
Campione positivo Controllo positivo Controllo negativo

7.

Ladder di riferimento

micobatteri non tubercolari

Forma Clinica
polmonare

NTM causa
M. M. M. M. M. avium complex kansasii abscessus xenopi malmoense

Distribuzione geografica
Ubiquitaria USA, Europa Ubiquitaria, pi frequente negli USA Europa, Canada Nord Europa, Gran Bretagna Ubiquitaria Ubiquitaria Scandinavia, Gran Bretagna

Linfoadenopatia

M. avium complex M. scrofulaceum M. malmoense

cutanea

M. M. M. M. M.
M. M. M. M.

marinum fortuitum chelonae abscessus Ulcerans

avium complex kansasii chlonae hemophylum

Ubiquitaria Ubiquitaria, pi frequente negli USA Ubiquitaria Ubiquitaria Ubiquitaria

Ubiquitaria USA USA USA, Australia

disseminata

TB: opacit escavata

TB: Lobite superiore dx

Tubercolosi cavitaria al polmone dx

TB: caverna apice dx

Esiti
Noduli fibrocalcifici Tubercoloma
Tubercoloma stratificato Diagnosi differenziale con Carcinoma a palla

Pseudotubercoloma
Da caverna bloccata

Tisi cronica cavitaria

Spesso da inadeguata terapia

Fibrotorace

TB cronica

Tubercoloma sinistro

Fibrotorace tubercolare sinistro

TB: esiti di toracoplastica

Raccomandazioni di terapia della TBC

Zumla A et Al. N Engl J Med 2013; 368: 745-55

TB: terapia
Polichemioterapia generalmente a 3 farmaci
Perch MTB mutanti e resistenti

Lunga durata della terapia:

9 mesi in totale 2 mesi di isoniazide + etambutolo + rifampicina A seguire 7 mesi a due farmaci (isoniazide +1) Se lesioni cavitarie: streptomicina nei primi 2 mesi al posto della rifampicina

Principali farmaci antitubercolari

Dose raccomandata (mg/Kg)

Farmaci
Isoniazide

Modalit dazione
Battericida

Giornaliera
5 (4-6)

Intermittente
3x/wk 10 (8-12) 2x/wk 15 (13-17)

Rifampicina
Pirazinamide

Battericida
Battericida

10 (8-12)
25 (20-30)

10 (8-12)
35 (30-40)

10 (8-12)
50 (40-60)

Streptomicina
Etambutolo

Battericida
Batteriostatico

15 (12-18)
15 (15-20)

15 (12-18)
30 (25-35)

15 (12-18)
45 (40-50)

Effetti collaterali dei farmaci antitubercolari di prima linea

Isoniazide (H)

Neuropatie periferiche e centrali, epatite tossica, orticaria e febbre Rifampicina Epatite tossica, anemia emolitica, (R) piastrinopenia, insufficienza renale fulminante, altera il metabolismo di farmaci, sindrome pseudoinfluenzale Pirazinamide Epatite tossica, iperuricemia, disturbi (Z) gastrointestinali Etambutolo Neurite ottica (dose dipendente, (E) parzialmente reversibile) Streptomicina Tossicit otovestibolare, renale, eruzione (S) cutanea

Misure per il controllo della TB

Tempestivit della diagnosi Trattamento farmacologico e gestione dei pazienti con TB
Directly-observed therapy (DOT)

Identificazione, sorveglianza e trattamento dei gruppi ad alto rischio

contatti di casi di TB persone con infezione da HIV altri gruppi a rischio

Vaccinazione con BCG

Altet G.M.N. et al. Arch. Broncopneumol 2003

Tubercolosi multiresistente
Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che non sono sensibili (almeno) allisoniazide ed alla rifampicina La multiresistenza influenza in maniera significativa la gestione e la prognosi Il riscontro di una multiresistenza primaria nel soggetto immunocompetente evento del tutto infrequente (1%) La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono osservati in soggetti gi sottoposti a uno o pi trattamenti: MDR secondaria
incongruit terapeutica mancata compliance del paziente

American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2003

Global Tuberculosis Control 2009

EPIDEMIOLOGY STRATEGY FINANCING

Farmaci di II linea per il trattamento della MDR TB

Aminoglicosidi Polipeptidi Fluorchinoloni Amikacina, Kanamicina Capreomicina

Farmaci di I linea

Ciprofloxacina, Ofloxacin Etionamide, Protionamide Cicloserina

+
Tioamidi

Analoghi della serina

PAS

WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2006.

Siti web
Centers for Disease Control and Prevention Division of TB elimination www.cdc.gov/nchstp/tb/default.htm EuroTB www.eurotb.org

International Union Against TB and Lung Disease www.tbrieder.org Stoptb www.who.int/tb/en