La sifilide

Dott. Katia Giuliodori

Clinica Dermatologica
Universit Politecnica delle Marche

.primieramente era mirabil cosa
che l'introdotta infezione sovente
segni non desse manifesti appieno
se quattro corsi non compia la luna"

..tosto, pel corpo tutto, ulceri informi
usciano e orribilmente il viso......."


Vi si narra la storia di Sifilo, giovane pastore, che, avendo offeso
Apollo, viene da questi punito con una terribile malattia che ne
deturpa irrimediabilmente la bellezza.


Gerolamo Fracastoro 1530
Definizione
Malattia infettiva altamente contagiosa,
ad andamento cronico-evolutivo,
provocata dal treponema pallidum
Agente eziologico
Batterio elicoidale
(spirocheta)
6-15m di lunghezza
0,2 m di larghezza
Avvolto a spirale
Non coltivabile
Rilevabile con:
Impregnazione argentica
Osservazione in microscopio
a campo oscuro
SIFILIDE: EPIDEMIOLOGIA
> 12 MILIONI di soggetti infetti nel mondo
Maggiore prevalenza nei Paesi in via di sviluppo e nellEuropa dellEst
Pi frequente nelle fasce det sessualmente attive: dai 15 ai 30 anni
Dalla met degli anni 60 alla met degli anni 80 maggiore prevalenza
dellinfezione nei maschi omosessuali. Con lepidemia dellinfezione
da HIV e la maggiore attenzione nei confronti dellimpiego del
preservativo, la frequenza di infezione in questa categoria si ridotta
Concomitante incremento della frequenza tra gli eterosessuali, in
conseguenza del drammatico incremento dei casi fra le donne e i
bambini (sifilide congenita), tra il 1986 ed il 1994
0
5
10
15
20
25
30
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
SIFILIDE: EPIDEMIOLOGIA
Modalit di contagio
Diretta: contatto sessuale, passaggio
trans-placentare, trasfusioni di sangue
infetto, per contatto diretto con lesioni in
fase attiva (es: bacio se presenti delle
lesioni a livello di labbra, cavit orale,
lesioni cutanee)
Indiretta: rara, essendo il T.P. sensibile
alle variazioni di T, allessiccamento ed ai
comuni detergenti
SIFILIDE: PATOGENESI
Ingresso dei Treponemi attraverso la mucosa, anche
intatta, o soluzioni di continuo della cute
Raggiungimento del sistema linfatico e quindi del
torrente ematico


Disseminazione sistemica con potenziale invasione
di qualsiasi organo/tessuto
Incubazione
Dal momento del contagio alla comparsa del
sifiloma
10 gg-3 mesi: in media 3 settimane

Storia naturale della sifilide
Incubazione
3 sett
Periodo primario (1-3 sett)
1-3 mesi
Periodo secondario (2-3aa)
Sifilide latente (anni)
Periodo terziario (anni)
Sifiloma
Roseola
Sifilodermi papulosi/pustolosi
Alopecia
Erosioni
Placche lisce/opaline
Sintomi generali
Tubercoli
Gomme
Periodo primario: sifiloma
Esulcerazione arrotondata od ovalare
3-5 mm di diametro
Colore rosso vivo, superficie essudante,
margini netti e regolari, bordi declinanti
Dura alla palpazione
Non dolente
Generalmente unica

Uomo
Solco balano-prepuziale
Frenulo (sifiloma a
racchetta)
Meato uretrale (sifiloma
nano)
Glande (sifiloma papulo-
erosivo)
Scroto (sifiloma gigante,
ulcerativo)
Donna
Collo uterino
Vulva
Vagina (eccezionale)


Sifiloma: localizzazione
Sifiloma: localizzazione
Uomo/donna:
Anale: erosione ragadiforme
Rettale
Labbro
Tonsille
Lingua
Gengive
Capezzolo
Guance
Periungueale (patereccio; unica localizzazione
dolente!)

Adenopatia satellite mono-
bilaterale
Linfonodi duri, mobili, indolenti
Ricoperti da cute indenne
Linfangite
Linfatico dorsale del pene (a penna doca)
Evoluzione del sifiloma
Guarigione spontanea in 1-3 settimane
Infiltrazione palpabile residua
Diagnosi sifiloma
Clinica
Dimostrazione del treponema pallidum
Diagnosi sierologica
Sifiloma assente!
Contagio da trasfusione sanguigna:
donatore in fase presierologica del
periodo di incubazione
Diagnosi differenziale
Ulcera molle
Herpes simplex
Afta
Patereccio microbico
Periodo secondario (2-3 anni)
Dopo 20-60 gg dalla scomparsa del sifiloma
Determinato dalla diffusione sistemica del
treponema
Lesioni cutanee (roseola, sifilodermi
papulo-pustolosi, alopecia)
Lesioni mucose (erosioni, placche lisce,
opaline)
Manifestazioni generali

Roseola
Eruzione localizzata al tronco (regione laterale)
Macule lenticolari tenui, non desquamanti color
fior di pesco, rotondeggianti, appena congeste
Possibile sintomatologia prodromica: cefalea,
dolori muscolari ed ossei, angine, laringite con
disfonia
Evoluzione roseola
Risoluzione completa senza esiti in una
settimana
Roseola - diagnosi differenziale
Pitiriasi rosea di Gibert
Tossidermia medicamentosa
Sifilodermi papulosi

Papula lenticolare, rilevata, dura al tatto, non
pruriginosa, colore rameico, a volte con
collaretto desquamativo (collaretto di Biett)
Sifilodermi psoriasiformi, ulcerativi, ulcero-
crostosi, lichenoidi, a chiodo (palmo-
plantari), condilomi piani in sede ano-genitale
(papule di grandi dimensioni, mollicce, di
colorito bianco-grigiastro)

Sifilodermi pustolosi
Necrosi dei tessuti che conferisce alle
papule un aspetto simil-pustoloso
Sifilodermi acneiformi, varicelliformi
diffusi, impetiginoidi, ectimatoidi
Sfilodermi: evoluzione
Eruzioni profuse di elementi disseminati
Gittate eruttive
Localizzazione diffusa senza tendenza al raggruppamento
Nessuna sintomatologia cutanea associata
Polimorfismo eruttivo ed evolutivo
Regressione spontanea con restitutio ad integrum
In fase avanzata del periodo secondario: lesioni meno
numerose, di maggiori dimensioni, con tendenza al
raggruppamento
Lichen ruber planus
Lichen palmo-plantare
Psoriasi palmo-plantare e diffusa
Ectima
Condilomi acuminati
Varicella
Acne
Impetigine


Sifilodermi papulo-pustolosi:
diagnosi differenziale
Erosioni
Lesioni geniene, palatine, linguali, gengivali,
genitali
Erosioni, eritematose, essudanti, non
dolenti, ricoperte da induito poltaceo
Lesioni muscose: diagnosi
differenziale
Erosioni post-traumatiche
Herpes
Afte
Lichen ruber planus
Eritema polimorfo
Placche lisce
Dorso della lingua
Chiazze di mucosa rese lisce dalla
scomparsa dei rilievi papillari (aspetto
falciato)
Placche opaline
Dorso della lingua, guance, faccia mucosa
delle labbra e genitali: placche
rotondeggianti di colorito bianco-latteo
( a pastiglia)
Alopecia
Alopecia temporale, caduta in piccole
ciocche (a pelliccia smangiata)
Alopecia diffusa
Alopecia del terzo distale del sopracciglio
Sintomi generali
Febbricola, astenia
Cefalea (interessamento meningeo)
Epatite itterica
Glomerulonefrite da ICC
Artralgie
Uveite

Sifilide latente
Assenza di lesioni cutanee
Assenza di sintomatologia generale
Positivit sierologica
Periodo terziario

Tubercoli
Gomme
Tubercoli
Noduli dermo-epidermici duri, colore rosso-
rameico, desquamanti, ulcero-crostosi
Raggruppamento in lesioni policicliche,
circinnate, serpiginose
Evoluzione verso la formazione di una cicatrice
atrofica e depressa
Gomme
Lesioni dermo-ipodermiche, a localizzazione
cutanea, mucosa, viscerale ( app. digerente,
cardiovascolare e S.N.), ossea
Lesioni dure in fase iniziale
Evoluzione verso rammollimento ed ulcerazione:
gemizio di sierosit filante
Evoluzione verso una cicatrice destruente
Sifilide terziaria: diagnosi
differenziale
Lupus vulgaris
Lebbra
Sarcoidosi
Cisti epidermiche
Gomme tubercolari

Sifilide cardiovascolare e nervosa
Lesioni neurologiche: tabe dorsale e
paralisi progressiva
Aortite luetica

Sifilide congenita
Trasmissione materno-fetale per passaggio
trans-placentare
Interessamento fetale a partire dal 4 mese
Entro il 5 mese: aborto con espulsione del feto
Dal 6-8 mese: neonato con lesioni in atto,
sifilide connatale precoce, sifilide connatale
tardiva
Ultimi 30 giorni di gravidanza: neonato sano
(ricorrere al taglio cesareo!)
Sifilide connatale
Precoce (contagio al 6-8 mese di gravidanza)
Tardiva (contagio nellultimo mese di gravidanza)

Sifilide connatale precoce
Lesioni del periodo secondario a rapida evoluzione
Lesioni cutanee: ragadi profonde delle
commissure labiali ad evoluzione cicatriziale
(cicatrici raggiate di Fournier)
Lesioni pustolo-bollose in sede palmo-plantare
(pemfigo sifilitico)
Rinite purulenta (corizza luetica)
Erosioni del cavo orale
Epatosplenomegalia, nefriti, meningiti,
osteocondriti, periostiti, distacco epifisario delle
ossa lunghe
Sifilide connatale tardiva
Inizia dopo il 7 anno (7-30 anni)
Lesioni ossee distrofiche (tibia a sciabola,
fronte olimpica, naso a sella, palato ad
ogiva)
Triade di Hutchinson: denti a cacciavite,
cheratite interstiziale, sordit labirintica
Idrarto bilaterale del ginocchio
Sifilide connatale - diagnosi
Anamnesi
Sierologia
Sierologia della sifilide
Sierologia sifilide
Test diagnostici
Non treponemici
Aspecifici
VDRL
USR
RPR
TRUST
Test immunologici
Treponemici
Specifici
FTA-ABS
FTA-ABS/double staining
TPHA
MHA-TP

Test diagnostici
Non treponemici
Aspecifici
VDRL (Venereal Disease Research
Laboratory test)
Reazione di microflocculazione su vetrino
Siero del paziente cimentato con una
preparazione commerciale di antigene
cardiolipinico fissato su cristalli di colesterolo e
addizionato con lecitina (VDRL)
In presenza di anticorpi aggregazione di tali
cristalli in ammassi di varie dimensioni; a seconda
della grandezza di tali ammassi la positivit viene
espressa secondo una scala da + a +++.

Test microscopici
La reazione diviene positiva 2-3 settimane dopo
la comparsa del sifiloma, ossia 5-6 settimane
dopo linfezione, raggiunge il suo massimo livello
in 1-2 settimane; nella sifilide secondaria la
reazione positiva nel 100% dei casi; pu
negativizzarsi nella fase tardiva.
VDRL (Venereal Disease Research
Laboratory test)
Test microscopici
Se viene instaurato adeguato trattamento nella
fase precoce di malattia, negativizzazione del
siero in 6-12 mesi, anche se la reazione pu
persistere positiva per 2-3 anni.
Se il trattamento viene instaurato in fase
tardiva la VDRL pu persistere positiva per anni,
nonostante ladeguatezza del trattamento.


VDRL (Venereal Disease Research
Laboratory test)
Test microscopici
USR
una reazione di microflocculazione su
vetrino analoga alla VDRL
Il substrato antigenico utilizzato viene
stabilizzato mediante laggiunta di EDTA e
di cloridrato di colina. Queste modifiche
rendono questo tipo di reazione pi
semplice e veloce rispetto alla classica
VDRL.

Test microscopici
RPR card test e TRUST


In entrambi i test il siero del paziente viene
cimentato con un substrato antigenico
stabilizzato (analogo a quello impiegato nellUSR)
Varia il sistema rivelatore impiegato per
evidenziare linterazione antigene-anticorpo: RPR
card test: particelle di dimensioni pari alla
polvere di carbone, TRUST: particelle pigmentate
visibili.
Laggiunta del sistema rivelatore fa s che le
particelle rimangano intrappolate nella rete che
si forma in seguito allinterazione antigene-
anticorpo, rendendola visibile anche ad occhio
nudo.

Test macroscopici
Test immunologici
Treponemici
Specifici

FTA-ABS
E un test di immunofluorescenza indiretta
Lantigene rappresentato da ceppi di treponema
patogeno di Nichols ucciso, deposti in
sospensione e fissati su vetrino
Il substrato viene cimentato con il siero del
paziente precedentemente addizionato con un
estratto di treponemi saprofiti non patogeni di
Reiter sonicati: questo passaggio porta alla
eliminazione di anticorpi anti-gruppo specifici
(anti-spirochete non patogene) che potrebbero
aumentare lincidenza di risultati falsi positivi.
FTA-ABS
La reazione Ag-Ac rivelata dallaggiunta di Ac
anti-immunoglobuline umane marcate con
fluoresceina. La lettura viene effettuata mediante
un microscopio a luce UV; il riscontro di treponemi
fluorescenti indica la presenza di anticorpi specifici
nel siero del paziente
Tale test denuncia la presenza di tutte le Ig
dirette contro il treponema
disponibilit anche di Ac-anti- Ig umana
monospecifici (anti-IgM e anti-IgG) -> studio del
movimento anticorpale

FTA-ABS double staining
Substrato antigenico analogo a quello impiegato
per la reazione standard, ma gli Ac anti-IgG
umane sono marcati con isocianato di
tetrametilrodamina e vengono aggiunti anche Ac
anti-treponemici marcati con isocianato di
fluoresceina; questa duplice, simultanea
colorazione permette di evidenziare la presenza
di treponemi sul vetrino sottoposto ad esame e di
verificare quindi che i risultati negativi non siano
dovuti ad una mancanza di substrato antigenico
depositato sul vetrino
FTA-ABS/FTA-ABS ds
LFTA-ABS il test che pi velocemente si
positivizza in caso di infezione luetica: lantigene
specifico localizzato superficialmente sul soma
treponemico e poich esso denuncia la presenza di
tutte le immunoglobuline, la sua precocit di
comparsa legata alla presenza di IgM, le pi
veloci a comparire.
Il test si positivizza 4-7 giorni dalla comparsa
del sifiloma, ossia circa 4 settimane dallavvenuto
contagio; il tasso anticorpale aumenta nella fase
secondaria (prevalgono le IgG), persiste positivo
nella sifilide non trattata e si negativizza dopo
terapia tempestiva della sifilide primaria e
persiste con titolo modesto dopo il trattamento
delle altre forme (positivit anamnestica)

FTA-ABS/FTA-ABS ds
In caso di sospetta reinfezione in soggetto
precedentemente trattato, con persistente
positivit immunologica: il titolo anticorpale
IgM, negativo o molto basso subisce una
rapida impennata in caso di reale
reinfezione
FTA-ABS ds: impieghi particolari
In caso di sospetta sifilide congenita: il neonato
di madre luetica portatore degli anticorpi materni
(IgG), ma poich le IgM non superano la barriera
placentare, la loro assenza o la loro graduale
comparsa in test eseguiti settimanalmente dopo la
nascita, permettono di diagnosticare con certezza
una sifilide congenita. In assenza di trasmissione di
malattia, i test falsamente positivi nel neonato,
(perch supportati dalle IgG materne passate
attraverso la placenta) si negativizzano
gradualmente.


FTA-ABS ds: impieghi particolari
TPHA

una reazione di macroemoagglutinazione,
che prevede limpiego treponemi sonicati
fissati su emazia di montone come
substrato antigenico, con cui viene
cimentato il siero del paziente che deve
essere studiato; in presenza di anticorpi si
formano complessi con macroagglutinazione
delle emazie
MHA-TP

E una reazione di microemoagglutinazione
Il substrato antigenico rappresentato da
eritrociti sulla cui superficie sono fissati ceppi di
treponema patogeno di Nichols ucciso.
Il substrato viene adsorbito su microsfere di
poliuretano colorate ed addizionato al siero del
paziente precedentemente cimentato con un
estratto di treponemi saprofiti non patogeni di
Reiter sonicati.
In presenza di Ac si formano complessi con
microemoagglutinazione delle emazie
Si positivizza dopo 10-14 giorni dalla comparsa
del sifiloma (4-5 settimane dal contagio),
permane positivo ad alto titolo nella sifilide non
trattata, si negativizza raramente dopo
trattamento tempestivo delle forme iniziali, ma
di solito rimane positivo a bassi titoli
(positivit anamnestica)
MHA-TP

Diagnosi di sifilide
Diagnosi di sifilide
Ricerca del treponema pallidum con
microscopio paraboloide in campo oscuro
Ricerca e relativa titolazione di anticorpi
antilipoidici nel sangue (VDRL, RPR, TRUST)
Ricerca di anticorpi anti-treponemici
(FTA-ABS, TPHA, MHA-TP)



Sifilide secondaria

Tutti i test sia treponemici che non
treponemici risultano positivi.

Sifilide latente

Tutti i test sierologici risultano positivi
nella fase latente precoce, ma quelli non
treponemici tendono a negativizzarsi con il
passare del tempo

Sifilide terziaria
I test treponemici sono sempre reattivi,
anche se nella fase terziaria tardiva il titolo
anticorpale tende a diminuire; possono
rappresentare lunico mezzo per formulare la
diagnosi

50
60
70
80
90
100
C
a
s
i

r
e
a
t
t
i
v
i

%

3 6 12 24
primaria secondaria
Settimane
FTA-ABS
VDRL
MHA-TP
Nella maggior parte
dei pazienti,
la VDRL
e LFTA-ABS
divengono reattivi
entro una settimana
dopo la comparsa
del sifiloma.
LMHA-TP
Si positivizza
successivamente
10 30 20 40
terziaria
Lesioni cutanee
48 1
3
Anni
Test non
treponemico
Non
reattivo
Ripetizione del test
Test
reattivo
Titolazione
anticorpale
Test
treponemico
Non
reattivo
Falso positivo
Test
reattivo
Trattamento
SIFILIDE in soggetti con AIDS o
immunodepressione
Manifestazioni cliniche atipiche (andamento
ulceroso, fagedenico, rupioide o vegetante)
I test sierologici treponemici possono risultare
falsamente negativi anche in caso di sifilide
attiva: diagnosi possibile solo con la
dimostrazione dei treponemi per mezzo
dellimmunofluorescenza diretta condotta su
pezzo bioptico.
In pi del 50% dei pazienti HIV+, i test non
treponemici rivelano risultati falsi positivi con
titoli anticorpali anche elevati
Il titolo anticorpale dei test non treponemici non
pu essere utilizzato come parametro di
valutazione della risposta alla terapia, in quanto
non tende a modificarsi in rapporto al
trattamento.


SIFILIDE in soggetti con AIDS
o immunodepressione

Reinfezione
Possibile dopo la guarigione clinica della malattia
correttamente curata
I test treponemici, gi positivi presentano una
precocissima e rapida impennata del titolo
anticorpale, i test non treponemici, se negativi si
positivizzano, o se ancora positivi subiscono un
rapido incremento come gli altri test. Si
diagnostica una reinfezione in caso di titolo
anticorpale 4 volte superiore allultimo valutato

Sifilide sierologica ignorata
In aumento (30% dei casi di sifilide)
Positivit delle reazioni immunologiche
specifiche con o senza VDRL positiva
Assenza di manifestazioni cliniche
Assenza di trattamenti mirati pregressi
Negativit delle reazioni su liquor


Sintomatologia clinica modesta e fugace
Sifiloma misconosciuto
Decapitazione delle manifestazioni cliniche
della sifilide per assunzione di antibiotici
per altro scopo

Sifilide sierologica ignorata: cause
Sifilide: terapia
Sifilide recente (primaria, secondaria roseolica,
sierologia certa e dato anamnestico di recente
contagio): 1.200.000 U penicillina G-
benzatina/d/3-4gg
Sifilide tardiva (secondaria papulo-pustolosa,
terziaria, sierologica ignorata senza dati certi di
sierologia negativa pregressa): 1.200.000 U
penicillina G-benzatina /d/10gg
Sifilide nervosa: 10.000.000 U penicillina G
acquosa/d/10gg
Sifilide congenita: 100-200.000 U penicillina G-
benzatina /d/10 gg

Allergia certa alla penicillina
Tetraciclina o Eritromicina: 2g/d/15gg
Reazione di Herxheimer
Durante linizio della terapia con penicillina
Manifestazioni tossico-allergiche da distruzione
brusca dei treponemi: ipertermia, cefalea, dolori
muscolari ed ossei
Esacerbazione delle manifestazioni cutanee e
mucose (ove presenti)
Intensa in caso di sifilide secondaria florida
Pu essere evitata con una dose iniziale di
penicillina di 30-50.000 U associata a 100 mg. di
prednisone