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Azione dei principali ormoni calciotropi

Osso Rene Intestino


PTH ↑ riassorbimeto ↑ riass. Ca, No effetti diretti
Ca, P ↓ riass. P
↑ 1,25OH-D3
CT ↓ riassorbimento ↓ riassorbimento No effetti diretti
Ca e P Ca e P
? Vit D
Vit D Mantiene sistema ↓ riassorbimento ↑ Assorbimento
di trasporto del del Ca Ca e P
Ca
Pelle Dieta:
Colecalciferolo Colecalciferolo
(Vit D3) (Vit D3)
Ergocalciferolo
> 90% < 10% (Vit D2)

Vit D (attività molto debole)

FEGATO 1,25-(0H)2-D3
25-OH D3 (attività molto debole) (molto attiva)

RENE 24,25-(0H)2-D3
(inattiva)
Regolazione dell’omeostasi del calcio
(da Arnaud, Fed Proc 37:2558, 1978)
↑ riass. Osseo Ca++

↓ 1,25-D3
↑ SP ↓ ass. intestinale Ca++
↑ riass. Osseo Ca++ ↑CT
↓UP

↑S Ca++
↓PTH
↑PTH ↓S Ca++ ↑ escr. renale Ca++
↓ ass. intestinale Ca++
↓CT

↑UP
↑ 1,25-D3 ↓ SP
↓ escr. renale Ca++
Distribuzione e valori normali del
calcio circolante
mg/dL mEq/L mmol/L
Calcio Plasmatico Totale 8,9-10,1 4,4-5,0 2,2-2,5

46% Legato alle proteine 4,1-4,7 2,0-2,4 1,0-1,2

Ionizzato 4,1-4,7 2,0-2,4 1,0-1,2


46%

8% Complessato 0,7-0,8 0,3-0,4 0,2-0,3


Cause di ipercalcemia - 1

• PTH-DIPENDENTI
– Iperparatiroidismo primario sporadico
– Iperparatiroidismi/ipercalcemie familiari
• MEN-1,2
• FHIP, HPT-JT, FHH
– Uremia (iperparatiroidismo terziario)
– Secrezione ectopica paraneoplastica di PTH
(rarissima)
Cause di ipercalcemia -2
• PTH-INDIPENDENTI
– Associate a tumori maligni
• Metastasi osteolitiche
• Paraneoplastica
– Vit D-dipendenti
• Intossicazione da Vit D
• Produzione ectopica di Vit D (granulomi, linfomi)
– Endocrinopatie varie (ipercalcemia di lieve entità)
• Ipertiroidismo
• Insufficienza surrenalica
– Aumentato turnover osseo (m. di Paget)
– “Milk-alkali syndrome”
– Insufficienza renale cronica
IPERPARATIROIDISMO

• Alterazione generalizzata del metabolismo fosfo-calcico


caratterizzata da una eccessiva e parzialmente incontrollata
secrezione di PTH da parte di una o più ghiandole paratiroidee
– 1. Primitivo
• Sporadico
• Familiare

– 2. Secondario (osteodistrofia renale)

– 3. Terziario
Prevalenza dell’iperparatiroidismo
primitivo tra le ipercalcemie

• Soggetti non selezionati (abitanti di Stoccolma,


età 20-63 aa): 32%

• Pazienti ospedalizzati (n=178 in 3 anni): 15,7%


Cause di ipercalcemia in pazienti
ospedalizzati
Diagnosi N. di casi % PTH PTHrP

Tumore maligno 93 52.3 0 71


PHPT 28 15.7 28 0
Uremia 23 12.9 10 1
TBC polmonare 8 4.5 0 1
Ipertiroidismo 2 1.1 0 0
Tumore maligno + PHPT 7 3.9 7 3
MEN 1 1 0.6 1 0
Sconosciute 16 9 0 0

Lee J.K., J. Endocrinol. Invest., 1997


Iperparatiroidismo: Storia
Il caso del Cap Martell
“This gland is so small that few
doctors have even seen one on the
dissecting table…This little
gland is so powerful, however,
that its over- or underfunction
can be fatal”
-F. Albright

1918 1926
IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO:
ANATOMIA PATOLOGICA

• 85% dei casi è sostenuto da un adenoma singolo


• 10% da iperplasia primaria
• 4% da adenomi multipli
• 1% da carcinoma, cisti, lipoadenoma e
lipoiperplasia
PATOGENESI IPERPARATIROIDISMO
PRIMITIVO: FORME FAMILIARI
• Sindromi da neoplasie endocrine multiple (MEN)
– MEN 1 (mutazione genica: menina)
– MEN 2A (mutazione genica: ret)
• Ipeperparatiroidismo primitivo isolato familiare (FIHP)
– Tipo a (mutazione genica: menina)
– Tipo b (mutazione genica: ?)
• “Primary hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome”
(HPT-JT)
– Mutaz gene HRTP2 (parafibromina)
• Ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH) e sue varianti
– forma dovuta a mutazione genica del CaR
– forme con mutazione ancora non identificata
IPERCALCEMIA IPOCALCIURICA
FAMILIARE (FHH)
• Mutazione inattivante (autosomica dominante) del recettore extracellulare
sensibile al Ca++ (CaSR)
• Rarissima forma omozigote: Iperparatiroidismo severo neonatale (NSHPT)
• Insensibilità al feed-back inibitorio sulla secrezione di PTH
• Caratterizzato da:
– Ipercalcemia (modesta), ipofosforenia
– Ipocalciura
– PTH aumentato o normale
– Paratiroidi modicamente iperplastiche (non adenomi)
• Asintomatico, non richiede alcun trattamento
– molti casi erronemente operati!
• Diagnosi
• Rapporto clearance Ca/clearance creatinina <0.01
• Ricerca mutazioni del CaSR
Patologia molecolare del CaSR
Eterozigosi: FHH Ipocalcemia autoso-
Omozigosi: NSHPT mica dominante (ADH)

Rapporto Ca/creat clearance

FHHP
Normali
Prevalenza ed incidenza
dell’iperparatiroidismo primario

• Prevalenza malattia clinicamente evidente (pre-1970:


prima dell’introduzione della misura routinaria della
calcemia): 1/10000
• Oggi è divenuto il terzo disordine endocrinologico più
frequentemente diagnosticato dopo il diabete e le
tireopatie
• Prevalenza : 1-2/1000
• F:M=3:1 età 50-60aa
• Incidenza: 30:100000
Modalità di presentazione
dell’iperparatiroidismo primario

Cope Heath Mallette Silverberg


(1930-1965) (1965-1974) (1965-1972) (1986-1993)

Nefrolitiasi 57 51 37 19.5
Malattia scheletrica 23 10 14 2
Ipercalciuria - 36 40 39
Asintomatici 0.6 18 40 80
Iperparatiroidismo primario:
segni e sintomi

• Nodulo cervicale (raro)


• Reni: calcolosi renale - nefrocalcinosi- poliuria
• Ossa: osteite fibrocistica - tumori bruni - osteoporosi -
osteopenia
• Apparato gastro intestinale: stipsi- vomito- nausea-
gastralgie- ulcera peptica - pancreatiche
• Disturbi psichici: depressione - ansia- perdita della
memoria- nevrosi
• Altri disturbi: astenia muscolare - affaticabilità-
cheratite congiuntivale -ipertensione arteriosa
Effetti dell’iperparatiroidismo sulla
struttura ossea (biopsia cresta iliaca)
Si osserva un assot-
tigliamento dell’osso
corticale con relativo
risparmio dell’osso
trabecolare

Iperparatiroidismo Normale
Esami da eseguire nel sospetto di
iperparatiroidismo primario

• Calcio ionizzato
• Calcio totale (corretto per l’albumina e misurato 3-4
volte)
• PTH intatto

Un concomitante aumento della calcemia e del PTH è


diagnostico di iperparatiroidismo primario
Iperparatiroidismo primario

CA PTH

DIAGNOSI CERTA
Casi di iperparatiroidismo con
calcemia “normale”

• Ipercalcemia “intermittente” nelle fasi


iniziali
• iperparatirodismo “normocalcemico”:
calcio totale normale ma aumento del
Ca++ionizzato
• Ipercalcemia “mascherata”:
– deficit di Vit D
– ipotiroidismo
Esami biochimici e strumentali utili
nell’ipeperparatiroidismo
• Ipercelcemia
• Ipercalciuria(anche normale nelle forme moderate)
• Ipofosfatemia
• iperfosfaturia
Esami biochimici e strumentali utili
nell’ipeperparatiroidismo

Esami bioumorali: Esami strumentali:


• Ca ++- Calcemia – PTH (↑) • densitometria ossea vertebrale
e femorale (↓ ↓)
• fosforemia (↓)
• radiografie scheletro
• protidogramma
•fundus oculi
• calciuria/24ore (N-↑)
Esami di localizzazione:
• fosfaturia (↑ ↑) •ecografia collo
• osteocalcina, fosfatasi •ecografia addome
alcalina ossea, telopeptide,
•scintigrafia sestaMIBI
DPD ur (↑)
•RMN/TAC collo-mediastino
• vitamina 1,25 (OH)2D
Quadri radiologici di osteite fibroso-cistica

Frattura pato-
logica in un
Tumore
bruno
Tumori
bruni
Quadri radiologici ossei
nell’iperparatiroidismo primitivo
Grave quadro Quadro più
di osteite comune che
fibroso-cistica mostra le
tipiche ero-
sioni sotto-
periostali
Adenoma paratiroideo: Imaging
N.A., F, 25 aa – Pregressa (10 aa prima) lobectomia sin.
per exeresi adenoma paratiroideo

Trasv Long

Ecografia Scintigrafia (sestaMIBI)


IPERPARATIROIDISMO
PRIMITIVO

TERAPIA CHIRURGICA
Criteri per la terapia chirurgica dell’iperparatiroidismo
(Consensus Statement 2002)
• Iperparatiroidismo primitivo sintomatico (nefrolitiasi,
nefrocalcinosi, osteite fibroso-cistica)
• Iperparatiroidismo primitivo asintomatico con:
- Calcemia >1,0 mg (0,25 mmol) oltre il limite della norma;
precedente episodio di crisi ipercalcemica
- Riduzione della massa ossea (T score ≤ -2,5)
- Calciuria > 400 mg/24 h
- Riduzione >30% della clearance della creatinina
- Età < 50 aa
• Malattie concomitanti che complicano la gestione
• Espressa richiesta del paziente
Criteri per attenta osservazione clinica
nell’iperparatiroidismo (Consensus Statement 2002)

• Aumento modesto della calcemia (< 1,0 mg/dl)


• Nessun precedente episodio di crisi ipercalcemica
• Funzione renale non compromessa (clearance creatinina
>70%)
• Massa ossea normale o lievemente ridotta (T score > -2,5)
• Assenza di sintomi
Paratiroidi ectopiche: fonte di problemi per la
localizzazione delle ghiandole iperfunzionanti
nell’iperparatiroidismo primitivo
Localizzazione ectopica di 104
paratiroidi trovate al reinter-
vento per iperparatiroidismo
primitivo
(da C.A. Wang, 1997)
“The only localization study
needed by a patient undergoing
initial parathyroid surgery
is to locate an experienced
parathyroid surgeon”
J.L. Doppman
Terapia ipercalcemia
• Può e deve essere iniziata anche prima di formulare la
diagnosi etiologica precisa: l’ipercalcemia acuta è
emergenza medica!
• Provvedimenti terapeutici fondamentali:
– Idratazione
– Glicocorticoidi
– Calcitonina e.v.
– Difosfonati e.v.
• Etidronato, clodronato, pamidronato
Iperparatiroidismo Insufficienza renale
secondario cronica

Ritenzione fosfati ↓ 1,25-D3

Iperfosfatemia ↓ assorbimento Ca

Ipocalcemia

Iperparatiroidismo
secondario

Iperparatiroidismo Progressivo aumento del


“set-point” del feedback negativo
terziario Ca++  PTH
Terapia iperparatiroidismo secondario
• Riduzione apporto alimentare di P (<800 mg/die)
• Calcio Carbonato
• Calcitriolo
• Controllo composizione bagno dialisi
• Trapianto renale (prima dello sviluppo
dell’iperparatiroidismo terziario)
• Iperparatiroidismo terziario: Paratiroidectomia
subtotale
IPOPARATIROIDISMO

• Condizione associata a deficiente secrezione e/o azione


biologica del PTH ( ↓Ca, ↑P)
– Ridotta secrezione di PTH
• Idiopatico (autoimmune)
• Aplasia congenita (s. di Di George)
• Post-chirurgico (tiroidectomia)
• Infiltrativo: emocromatosi, emosiderosi, m. di Wilson
• Ipocalcemia autosonica dominante (ADH): mutaz. attivanti CaSR
neonatale
– Funzionale
• Ipomagnesemia
• Post-chirurgico transitorio
– Resistenza al PTH
• Pseudoipoparatiroidismo Ia e Ib
Ipoparatiroidismo: manifestazioni cliniche
• Sintomi conseguenti a ipocalcemia
– Aumentata eccitabilità neuro-muscolare  tetania
• S. di Chvosteck; s. di Trousseau
– Parestesie
– Irritabilità, depressione, psicosi
– Edema papillare (raro)
– Alterazioni ECG (allungamento Q-T)
– Gravità dei sintomi in rapporto a:
• Grado ipocalcemia
• Tempo di comparsa di ipocalcemia
• Altri segni
– Calcificazioni dei gangli della base
– Riduzione lamina dura
• Sintomi correlati a malattie associate (Poliendocrinopatie
autoimmuni)
Quadro clinico dell’ipoparatiroidismo
(post-chirurgico)

S. di Chvosteck S. di Trousseau
Calcificazioni cerebrali
nell’ipoparatiroidismo primitivo

Rastogi et al. J Clin Endocrinol Metab 88:1467, 2003


Parametri fosfocalcici differenziali
fra
• Iperparatiroidismo • Ipoparatiroidismo
• Ipercelcemia • Ipocalcemia
• Ipercalciuria • Ipocalciuria
• Ipofosfatemia • Iperfosfatemia
• Iperfosfaturia • ipofosfaturia
• PTH elevato • PTH basso
IPOPARATIROIDISMO: DIAGNOSI DI
LABORATORIO/STRUMENTALE

• Elettromiografia (tetania latente)


• Anticorpi anti-paratiroidi
• Altri autoanticorpi (PGA)
• Studio immunità cellulare (PGA I, s. di Di
George)
ALTRE CAUSE DI IPOCALCEMIA
• Metastasi ossee osteoblastiche
• Pancreatite acuta
• Insufficienza renale cronica
• Shock tossico
• Deficit di Vit. D
– Dieta
– Malassorbimento
– Epatopatie croniche
– Nefropatie croniche
PSEUDOIPOPARATIROIDISMO

• Condizioni di insensibilità periferica al PTH


con:
– Ipocalcemia
– Iperfosfatemia
– Osteite fibroso-cistica
– Marcato aumento PTH circolante
– (quadro clinico simile all’ ipo ma PTH elevato!!)
Tipi di pseudoiperparatiroidismo
• IA(osteodistrofia renale ereditaria di Albright) dovuto a:
-difetto (mutazioni inattivanti) della proteina Gsα 
ridotta az.biologica di altri ormoni con recettori Gsα (TSH, FSH/LH)

• IB pseudoipoparatiroidismo isolato, non osteodistrofia


– Difetto limitato al recettore del PTH

• IC pseudoipoparatiroidismo isolato
– Difetto non identificato

• II pseudoipoparatiroidismo isolato
– Difetto a valle del cAMP
PSEUDOIPOPARATIROIDISMO: QUADRO
CLINICO-1
IA(osteodistrofia renale ereditaria di Albright) dovuto a:
-difetto (mutazioni inattivanti) della proteina Gsα 
ridotta az.biologica di altri ormoni con recettori Gsα (TSH, FSH/LH)
IC pseudoipoparatiroidismo isolato
– Difetto non identificato
Quadro clinico comune di ipocalcemia con tipico fenotipo:
– Obesità, collo corto, lieve ritardo mentale, lieve
ipotiroidismo, lieve ipogonadisno
– A livello osseo è presente un quadro simile
all’iperparatiroidismo!
– Nei familiari dei pazienti, può essere presente lo stesso
fenotipo, senza ipocalcemia né altri segni di resistenza al
PTH (“Pesudopseudoipoparatiroidismo”)
PSEUDOIPOPARATIROIDISMO: QUADRO
CLINICO-2

IB pseudoipoparatiroidismo isolato, non osteodistrofia


– Difetto limitato al recettore del PTH
• II pseudoipoparatiroidismo isolato
– Difetto a valle del cAMP: recettore luminale del fosfato?

quadro clinico comune di ipoparatiroidismo


senza altre alterazioni fenotipiche
Pesudoipoparatiroidisnmo (IA)
PSEUDOIPOPARATIROIDISMO: DIAGNOSI
DI LABORATORIO

• Ipocalcenia, iperfosforemia, PTH elevato


• Mancato incremento del cAMP urinario e della
fosfaturia dopo PTH
– Tipi IA, IB, IC
• Incremento del cAMP, senza modificazioni
della fosfaturia dopo PTH
– Tipo II
TERAPIA IPOPARATIROIDISMO

• Ipocalcemia acuta (crisi tetaniche)


– Ca gluconato 10% e.v. lentamente fino a
risoluzione dei sintomi
• Ipocalcemia cronica
– Calcitriolo (0,25 – 2,0 µg/die)
– Calcio (1-4 g Ca elementare/die)
– Monitoraggio frequente Calcemia e calciuria:
• Pericolo di intossicazione da Vit D  ipercalcemia grave
con insufficienza renale spesso irreversibile!