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Endocrinologia

Libri: Malattie del sistema endocrino e del metabolismo Franco Cavanni Manuale di endocrinologia clinica Attanasio Harrison, medicina interna Le domande vertono sugli argomenti fatti a lezione (molte riguardo ai casi clinici). La regione ipotalamo ipofisaria: lipofisi grande circa 0.8-1 cm. Ricorda che collegata allipotalamo tramite delle fibre nervose. Molto importante anche il circolo portale ipofisario. Cellule Gh secernenti 50% (occhio, non la patologia ipofisaria pi frequente ! Il GH viene prodotto dallipofisi in risposta a stimoli ipotalamci: GHRH e somatostatina essa considerata il principale ormone inibitorio e viene sfruttata anche come farmaco), prolattina 15 % (dopamina inibisce la secrezione di prolattina), ACTH 20% (CRH ipotalamico stimolatorio, leffetto inibitorio non ben conosciuto. molto importante la secrezione glico e mineralcorticoide dal surrene), LHFSH 10% (le gonadotropine vanno sempre assieme, anche dal punto di vista dellanalisi diagnostica. GnRH il fattore di rilascio), TSH 5% (TRH. Probabilmente stimola anche la secrezione di prolattina). Lipofisi posteriore secerne vasopressina (ADH) e lossitocina (importantissimo durante il parto e nellallattamento). GH: promuove la crescita in et pediatrica (STH: ormone somatotropico, il nome corretto) , regola il metabolismo osseo, proteico, glicidico e lipidico (ad ogni et, anche negli anziani). PRL: stimola la secrezione di latte nel puerperio inducendo un comportamento materno. Per secreta anche nel maschio, in virt della sua importanza nella regolazione della secrezione dellinsulina. Ad oggi, non esistono malattie da deficit di secrezione di prolattina. TSH: sintesi e secrezione di ormoni tiroidei con mantenimento del trofismo della tiroide. ACTH: sintesi e secrezione di tutti gli ormoni surrenalici (il surrene produce un botto di ormoni steroidei), regolazione della pigmentazione cutanea (MSH). FSH: sviluppo del follicolo ovarico (primi 14 giorni del ciclo mestruale), stimola la secrezione di estrogeni, progesterone e androgeni (femmina), sviluppo dei tubuli seminiferi e cellule del sertoli nel maschio. LH: induzione dellovulazione, formazione e mantenimento del corpo luteo, secrezione di estrogeni, progesterone e androgeni (femmina), sintesi e secrezione di testosterone nel maschio. ADH: effetto antidiuretico (bilancio idrico), effetto vasocostrittore (regolazione pressione), regolazione della secrezione di ACTH Ossitocina: secrezione di latte, induce le contrazioni uterine durante il parto, effetto antidiuretico e vasocostrittore, determina amnesia per i dolori del parto. Patologie non neoplastiche: - malformazioni (ipoplasia, sella vuota) - patologie genetiche - patologie vascolari (aneurisma, necrosi ischemica) - patologie granulomatose e infiammatorie (sarcoidosi, ipofisite linfocitaria malattia autoimmune) - Sindrome di Shean: emorragia post-partum che causa ipopituitarismo post-gravidico. Sta negli ultimi anni in seguito allimmigrazione, perch queste donne immigrate vivono in condizioni di scarsa igiene e vanno incontro pi facilmente a questa complicanza. - Disturbi metabolici (emocromatosi) - Traumi cranici: molto studiati negli ultimi tempi - Disturbi psichiatrici (amenorrea ipotalamica, anoressia)

Disturbi iatrogeni (chirurgia, radioterapia, farmaci): in seguito alla terapia dei tumori sellari o parasellari i pazienti vanno frequentemente incontro a ipopituitarismi.

Si tratta soprattutto di riduzioni della funzione ipofisaria. Patologie neoplastiche: - adenomi ipofisari secernenti - adenomi ipofisari clinicamente non funzionanti (non secernono ormoni, ma possono comunque dare alterazioni endocrinologiche) - carcinomi ipofisari: rarissimi. Sono pi frequenti le metastasi ipofisarie da altri tumori. Tumori non ipofisari (regione parasellari): craniofaringioma (importante tumore pediatrico), meningioma, metastasi, La gran parte delle malattie ipotalamiche sono patologie neoplastiche. Epidemiologia dei tumori ipofisari: prevalenza 200 casi per milione (0.02 %). Prolattinomi 40-50 %, adenomi GH-secernenti 20 %, Microadenoma: diametro < 1 cm, macroadenoma: diametro > 1 cm. Devi valutare se ladenoma ha sviluppo intra o extra-sellare (verso lalto o lateralmente). Invasivi o non invasivi (verso dura madre, osso, seno cavernoso). Analisi della secrezione, in caso sia un adenoma secernente. Occhio che a volte gli adenomi secernenti possono secernere degli ormoni non attivi (quindi non danno sintomi clinici). Adenomi secernenti: PRL, GH, ACTH (i pi frequenti) TSH, FSH-LH (parecchio rari) alfa subunit (subunit alfa delle glicoproteine di TSH, FSH, LH) o misti (soprattutto lassociazione di GH e PRL, oppure GH e ACTH). A volte, soprattutto se ladenoma grosso, si pu avere sia ipersecrezione di un dato ormone, che iposecrezione di un altro ormone, + effetto massa (deficit del visus, cefalea, ipertensione endocranica, ipopituitarismo). Iposecrezione ipopituitarismo. Diagnosi: rispondi a queste domande: - Qual la natura della patologia ipotalamo-ipofisaria ? - C ipersecrezione ormonale ? clinica - C un deficit di secrezione ormonale ? clinica - C un coinvolgimento delle vie ottiche e compromissione del campo visivo o di altri nervi cranici ? Indagini strumentali: RMN ipofisi con mezzo di contrasto (non si fa pi lRX. La TAC stata superata dalla RMN, per nei casi controindicati viene eseguita ancora oggi), scintigrafia con octreotide marcato (ci d delle informazioni sulla funzionalit ipofisaria).

Prima presentazione: neoformazioni intrasellari: prima TAC (ladenoma appare come una palla iperintensa) poi RM. Ipotesi: adenoma ipofisario, craniofaringioma, meningioma, metastasi, linfoma, Test per la diagnosi di adenoma GH secernente: concentrazione di IGF-1, curva da carico orale di glucosio ( un test diagnostico. In un soggetto normale la secrezione di GH si rivela almeno un valore pari ad 1 g/L. Se non c inibizione del GH, patologico). SI diagnosticato un ipopituitarismo multiplo con iperprolattinemia (da lesione del peduncolo ipofisario viene meno leffetto inibitorio). in terapia anche con un antiepilettico (dintoina) perch ladenoma d luogo ad un importante effetto massa. Lantiepilettico va dato anche a tutti coloro che hanno eseguito un intervento cranico. Estremit ingrossate 97%, visceromegalia 90% (cuore e lingua sleep apnea), artralgie 80%, iperidrosi 66%, ipertensione 55%, ridotta tolleranza glicidica e diabete 65%. Complicanze del paziente: diabete mellito di tipo 2 lieve, cardiopatia acromegalia (dilatazione dellatrio sn e ipertrofia della parete). Terapia: la secrezione di GH e IGF-1, rimuovere il tumore ipofisario o extraipofisario, mantenere la funzione ipofisaria residua, prevenire possibili recidive, migliorare le complicanze. Terapia chirurgica (via transnasosfenoidale o transcranica. Devi tener conto delle dimensioni e dellinvasivit delladenoma. Maggiore la secrezione di GH e minore la probabilit di riuscita dellintervento. Anche la prognosi di remissione della malattia si basa sui livelli di GH), farmacologica (analoghi della somatostatina, antagonisti recettoriali del GH) e radioterapia. Il primo apporto terapeutico quello neurochirurgico, in seguito si effettua il trattamento farmacologico. In questo caso, il paziente stato sottoposto inizialmente a un trattamento farmacologico con sandostatina (analogo della somatostatina), per poter ridurre le dimensioni della massa delladenoma, cos da poter la secrezione di GH e la massa (facilitando in tal modo la chirurgia). la macroglossia rende difficoltosa lintubazione da parte dellanestesista Ricorda che non si guarisce dallacromegalia, ma semmai si va in remissione. 1 analogo della somatostatina intramuscolo costa 1000 euro. Il pegvisomant costa 5000 euro. Radiochirurgia stereotassica: si fa un intervento chirurgico volto a migliorare la precisione del bobmbardamento radioterapico, anche se molto difficilmente ladenoma verr eliminato del tutto (perch ladenoma adeso alla carotide). In pi essendo ipopituitarico, gli mancano LH ed FSH, quindi non potr avere figli. Ricorda che lacromegalia d anche un alto R di adenoma del colon (ci significa fare sempre un colonscopia di controllo).

Acromegalia
Lacromegalia una sindrome relativamente rara conseguente ad una ipersecrezione cronica di GH e di IGF-1 che si verifica in seguito alla saldatura delle epifisi delle ossa lunghe. Si ha gigantismo quando lipersecrezione di GH insorge prima della saldatura delle epifisi. Ricorda che esiste unipersecrezione fisiologica di GH nel neonato e nei pazienti con alta statura. Poi ci sono le resistenze periferiche allormone della crescita (sindrome di Laron, anoressia nervosa, IRC). La causa pi frequente ladenoma ipofisario (98%), cause extraipofisarie pi rare 2% sono adenomi ectopici (seno sfenoidale o parafaringeo) o tumori delle isole pancreatiche. Incidenza: 3-4 casi per milione allanno (a Novara 1 allanno). Prevalenza: 58 casi per milione. Il 5% dei casi di acromegalia e di adenoma ipofisario in genere sono associati alla MEN-1 (neoplasie endocrine multiple; con iperparatiroidismo e carcinoma midollare della tiroide). Et di insorgenza: 30-39 anni, comunque occhio perch esistono anche casi in et pi avanzata.

Un grosso problema sta nel ritardo della diagnosi in funzione dellet del paziente. Inoltre c anche una generale ignoranza da parte della classe medica. Il ritardo medio della diagnosi pari a circa 7 anni ! Alterazioni somato-viscerali: diastasi dentaria (questi pazienti visitano frequentemente i dentisti perch i denti iniziano a crescere molto). Malattia cardiovascolare (1 causa di notte), sleep apnea syndrome (2 causa di notte), tumori (prostata, colon, mammella e tiroide), tiroide (frequente gozzo), diabete mellito tipo 2. Sintomi da iperprolattinemia: della libido, ginecomastia, galattorrea. Sintomi da compressione: diplopia, cefalea, ipertensione endocranica, difetti del campo visivo, ipopituitarismo. Come fare la diagnosi: GH random < 0.4 e IGF-1 normale per et escludi la malattia. Se i valori sono elevati probabilmente si tratta di acromegalia (per fai attenzione alle femmine, che tendenzialmente hanno valori di GH pi elevati). Escludo lacromegalia con almeno un valore sotto 1 di GH nella curva da carico orale di glucosio (occhio il cut-off forse sar portato a 0.8). Accertamenti: secrezione spontanea GH (3 ore), IGFBP-3 (non si fa in clinica, ma per ricerca), prolattine mia. Valutazione della restante funzionalit ipotalamo ipofisaria: ACTH e cortisolo alle h 8:00, cortisolo urinario nelle 24 ore, fT3, fT4, TSH, LH, FSH, testosterone o 17 -estradiolo. Ricorda di valutare anche lipofisi posteriore ( ADH diabete insipido). Valutazioni dinamiche della funzione ipotalamo-ipofisaria (test di stimolo): test dellipoglicemia insulinica (0.15 U/kg) per cortisolo e ACTH (si induce ipoglicemia somministrando insulina); oppure test del metopirone per ACTH. Esami strumentali: TAC ipofisi con m.d.c., RMN ipofisi con m.d.c. ( lesame gold standard, che va sempre fatto come primo esame quando hai un forte sospetto di adenoma), campo visivo. Follow-up delle complicanze: colonscopia (obbligatoria sopra i 50 anni), ecografia addome, valutazione prostatica, carico orale di glucosio, ecocardiogramma, quadro lipidico, polisonnografia (esame non semplice da fare). Obiettivi del trattamento: rimozione delladenoma, ripristino della secrezione del GH e dellIGF1nella norma, controllo dei sintomi. Terapia chirurgica: guarigione nel 70% dei pazienti con microadenoma, mentre nei macroadenomi si ha solo il 40% dei pazienti guariti. Farmaci: pochi anni fa si usano solo i dopamino-agonisti. Adesso si usano solo in caso di iperprolattinamia associata allacromegalia. Sono molto utilizzati gli analoghi della somatostatina long-acting e lantagonista del recettore del GH (blocca la dimerizzazione del recettore del GH).

Caso clinico craniofaringioma Diagnosi di craniofaringioma: tramite angio-RMN con mdc e TAC con mdc. Test di stimolo della funzione ipofisaria e RX di mano e ginocchio (perch il craniofaringioma il pi frequente tumore in et infantile, quindi dobbiamo valutare se ci sono problemi della crescita ossea). Il trauma cranico causa ipopituitarismo nel 10 % dei casi. Panipopituitarismo: ridotta la secrezione di tutti gli ormoni ipofisari. La terapia principale del craniofaringioma quella chirurgica: via tran sfenoidale o craniotomia (via trans-frontale). Il craniofaringioma una neoplasia rara e benigna. 2 picchi: pediatrico e anziani. 2 tipi: adamantinoso e squamo

Eutirox + Minirin (vasopressina sintetica) la classica terapia sostitutiva in un paziente con panipopituitarismo antero-posteriore. il diabete insipido post-operatorio pu essere permanente oppure pu andare incontro a regressione spontaneo. Falda di igroma: raccolta sub-durale di liquor a livello dellaracnoide. Molto spesso guarisce da sola. Non devi dosare il TSH in ipopituitarismo, ma solo il T3 e il T4. Se gli ormoni tiroidei risultano bassi devi la terapia con eutirox (a dosi di g/die). Compenso sostitutivo surrenalico: si valuta cercando i segni clinici di iposurrenalismo (P sistemica bassa e alterazioni degli elettroliti); la cortisolemia e lACTH ematico non sono fondamentali. Gli esami di funzione epatica sono alterati perch lantiepilettico (fenitoina) epatotossico. Ricorda che questi pazienti devono fare delle valutazioni laboratoristiche costanti nel tempo. Probabilmente il diabete di questo paziente dovuto alla lesione ipotalamica. Terapia radioterapica: vedi schema. Iperprolattinemia: condizione clinica caratterizzata da livelli di prolattina sierica costantemente sopra la norma, cio elevati fuori dalle condizioni fisiologiche. Le iperprolattinemie patologiche sono il pi frequente disturbo ipotalamo-ipofisario. La causa pi frequente di iperprolattinemia ladenoma ipofisario PRL secernente. La PRL viene dosata sempre, perch essa un marker di patologia ipofisaria ! Non sottovalutarla. Cause: fisiologiche (gravidanza, allattamento, stress, sonno, suzione del capezzolo, et neonatale), farmacologiche (antagonisti dopaminergici, tiapridici: sulpiride, metoclopramide, domperidone; reserpina, oppiacei, cocaina, antidepressivi, cimetidina, estrogeni a dose elevate) o patologiche (prolattinami, adenomi ipofisari misti, acromegalia, Cushing, alterazioni ipotalamo ipofisarie di vario tipo, ipotiroidismo primitivo, IRC, cirrosi epatica, traumi toracici molto intensi). Epidemiologia: il 20-30 % dei casi di disordine del ciclo mestruale dipendono dalla iperprolattinemia. Ricorda che essa determina infertilit. La causa pi frequente di iperprolattinemia patologica il prolattinoma (micro o macro). Il macroprolattinoma invasivo a livello locale nel 60-70 % dei pazienti (soprattutto nei maschi). Il micro, invece, ha una prognosi pi favorevole (il paziente pu anche andare incontro a guarigione). Iperprolattinemia idiopatica: si fa per esclusione di tutte le cause viste precedentemente. Di solito i livelli di prolattina sono moderatamente (100 g/l). Gravidanza: una donna con iperprolattinemia non ha R in gravidanza di andare incontro ad un della massa delladenoma. Sospetto clinico: nella donna amenorrea primaria (assenza di menarca) o secondaria (assenza di 6 cicli), oligomenorrea (cicli radi nel tempo; ogni 2 mesi ogni 3 mesi), polimenorrea (cicli frequenti), sterilit e infertilit, galattorrea, iperandrogenismo (se associato allovaio policistico). Nelluomo: deficit erettile, perdita della libido, ginecomastia, galattorrea. In entrambi i sessi, soprattutto nelle donne post-menopausali e maschi ultracinquantenni, prevalgono i sintomi da lesione espansiva ipofisaria (cefalea, deficit visivo,..). La PRL la secrezione del GnRH a livello ipotalamico ipogonadismo ipogonadotropo. Diagnosi: grazie allanamnesi (valutare il menarca e il ciclo nel dettaglio, gravidanze, aborti liperprolattinemia favorisce laborto, allattamento al seno, assunzione di farmaci, presenza di galattorrea e cefalea, ricerca di prole senza risultato da 1 anno), esame obiettivo (valutare la galattorrea spontanea o provocata. Accertamenti: PRL, FSH, LH, 17 estradiolo, testosterone. Se le donne hanno le mestruazioni normali, non serve FSH, LH e 17 -estradiolo. Ci per pu non essere sufficiente, perch la PRL risponde molto allo stress della puntura del prelievo. Quindi, si fa il profilo di prolattina: il paziente viene inflebato per 1 ora e si fanno dei prelievi seriati. Se la PRL dipende dallo stress, i suoi valori tenderanno a calare col tempo. Cut off per iperprolattinemia classica: PRL > 150-200 g/l. Se la PRL < a 100, probabilmente idiopatica. Nel sospetto di uniperprolattinemia patologica faccio la RM ipofisi con mdc.

In certi casi c il pseudoprolattinoma: cio tutti gli altri adenomi ipofisari che causano un modesto della prolattina (per un problema di neuroregolazione). Terapia: inizialmente medica (che nel 90% dei pazienti va portata avanti per tutta la vita senza necessit della chirurgia o della radioterapia. Si d la cabergolina: farmaco a lunga emivita che il tono dopaminergico la PRL e determina apoptosi delle cellule tumorali del prolattinama), chirurgia (nel caso non risponda alla terapia detta in precedenza). Occhio ai possibili disturbi delle valvole cardiache in seguito allutilizzo dei farmaci D2 agonisti fare ecocardio. Questi farmaci sono sicuri in gravidanza.

Crescita e sviluppo puberale


La crescita il prodotto dellinterazione di: fattori genetici (statura del padre e della madre sono statisticamente predittivi), fattori di crescita e ormoni (praticamente tutti). Fattori ormonali: GH, IGF-1, insulina e glucagone, ormoni tiroidei, ormoni sessuali, vitamina D, PTH, calcitonina. Il GH il pi importante. secreto per tutta la vita. un polipeptide di 191 aa (gene sul cromosoma 17), che agisce tramite il GH receptor, che fa parte della famiglia dei recettori delle citochine. Agisce soprattutto a livello epatico (stimola il rilascio di IGF), osso (soprattutto cartilagini epifisari), cuore, sistema nervoso centrale. GHBP: binding protein. Serve a veicolare il GH nel torrente ematico. La secrezione di GH di tipo episodico, cio pulsatile, con un massimo durante le ore notturne (fasi 3 e 4 del sonno REM) Nonna; dormi cos cresci. Azioni biologiche del GH: a livello delle cartilagini epifisarie delle ossa lunghe il GH stimola la proliferazione delle cellule germinali e inducendo la sintesi dellIGF-1 da parte del fegato (stimola la crescita longitudinale dellosso). Comunque, topi senza produzione di IGF-1 epatico continuavano a crescere lo stesso, perch esso veniva prodotto anche a livello delle cartilagini di accrescimento epifisarie. IGF-I: soprattutto di sintesi epatica, ma non solo. un polipeptide di 70 aa, secreto e non immagazzinato. Esso circola legato alla IGF-BP3 o allALS (subunit acido-labile). Esistono 6 diversi tipi di BP per lIGF, ma la BP3 la pi importante. Esiste anche unIGF-2, che per funzioni soprattutto metaboliche insulin-like. Azioni biologiche: regolano la crescita cellulare e il metabolismo. I livelli normali di IGF-1 sono garantiti da un livello di nutrizione adeguato. In caso di malnutrizione, i suoi livelli sono molto bassi (soprattutto in caso di malfunzionamenti epatici e disturbi del comportamento alimentare). LIGF-1 inoltre subisce linfluenza di altre tropine ipofisarie: FSH/LH, TSH, ACTH. Ormoni tiroidei: lipotiroidismo congenito determina nanismo e cretinismo. Adesso questo problema risolto grazie allo screening neonatale. Androgeni ed estrogeni: sono fondamentali per stimolare la crescita durante lo sviluppo puberale (20-30 cm di scatto di crescita puberale). Ricorda anche che gli estrogeni sono fondamentali per stimolare la crescita ossea (anche nei maschi !). Insulina: un importante ormone anabolizzante. Se manca, abbiamo bassa statura. I bambini cicciottelli in prebubert sono pi alti rispetto ai loro coetanei, per quando inizia la pubert essi crescono di meno perch sono andati incontro allinsulino-resistenza.

Inoltre, la crescita ossea fondamentalmente associata a vitamina D e PTH. Fasi di crescita: sono 4 - Infanzia: da 0 a 3 anni - Fase si crescita prepuberale: dai 4 fino ai 12 anni. LA velocit di crescita stabile - Pubert: picco di crescita (10-11 cm allanno). 14 anni per i maschi, 12 anni per le femmine. - Fase post-puberale Bassa statura: una statura bassa quando si colloca 2 standard deviation score per let al di sotto della media o al di sotto del 3 percentile (la stessa cosa) sulle curve di crescita standard. Ci ci consente di diagnosticare la bassa statura nel momento istantaneo in cui visiti il paziente. Ci sono vari tipi di curve di crescita che possono essere utilizzate; Tanner, curve della societ italiana di diabetologia ed endocrinologia. Per ricorda che la statura un parametro geneticamente determinato, quindi dobbiamo calcolare anche il potenziale accrescitivo: (altezza padre cm + altezza madre cm +/- 13 ) / 2. Si fa + 13 nei maschi e meno 13 nelle femmine. A questo risultato si fa +/- 8 cm questo intervallo di altezza il bersaglio genetico. Valutazione auxologia: si utilizza lo statimetro di Harpenden (valuta la statura al mm, senza iperestensione del capo e mantenendo locchio a livello del meato acustico). Ci permette di fare delle valutazioni precise nel tempo. Valuta la statura da eretto. In pediatria si misura anche la statura da supino o anche la statura da seduto (mi d delle informazioni sulla proporzione dei vari segmenti del corpo). importante anche valutare bene il peso con una bilancia precisa. La velocit di crescita si valuta con un intervallo di 6 mesi tra una valutazione e laltra. Tramite dei programmi si possono fare dei calcoli per valutare la velocit di crescita. Questo parametro quello che mi fa sospettare di pi un deficit del GH ! Stadio dello sviluppo puberale: si fa tramite una valutazione della peluria pubica in entrambi i sessi, sviluppo mammario nelle donne, sviluppo dei genitali esterni nei maschi; si suddividono 5 stadi di evoluzione puberale per ciascuno di questi fattori. La valutazione del volume dei testicoli si fa con una collana di perle che d diversi volumi testicolari (orchidiometro di Prader). telarca: abbozzo mammario. Pubarca: peli a livello pubico. Adrenarca: peli a livello ascellare. Et scheletrica: non sempre corrisponde a quella anagrafica. Si fa unRX della mano sn e si valuta let ossea (di solito sovrapponibili allet anagrafica oppure lievemente ritardata). Cause di bassa statura: - Cause non endocrine: sono lo maggior parte, ma lendocrinologo le studia poco. Malnutrizione ( la causa principale della bassa statura nei paesi in via di sviluppo), bassa statura costituzionale e familiare, ritardo intrauterino dellaccrescimento, sindromi dismorfiche (Turner, Down, Prader-Willi, Lawrance-Moon-Biedl, Noonan), displasia scheletrica (acondroplasia, ipocondroplasia), pseudo-ipoparatiroidismo. - Cause endocrine: disordini nella secrezione di GH, ipotiroidismo acquisito, diabete mellito, ipercortisolismo (raro). Esistono anche delle condizioni di vita intrauterina che determinano bassa statura alla nascita (IUGR: intrauterine minor growth retardation). La maggior parte dei bambini recuperano laltezza in 2 anni di vita. Sindrome di Turner: assenza del cromosoma X. abbastanza frequente: 1 su 2.500 femmine nate vive. Oltre alla bassa stature presentano ritardo del QI (per ci non molto importante. Una ragazza curata dal prof si laureata in medicina), in certi casi possono anche riuscire ad avere dei figli (di solito sono sterili). Ricorda che la causa pi frequente di amenorrea primaria ! Per fare l

diagnosi basta fare lanalisi del cariotipo. Facies a sfinge, bassa attaccatura dei capelli, cubito valgo, deformit renali, Sono pazienti a R di diabete mellito, tireopatie autoimmuni, rottura di aneurisma dellaorta. OCCHIO: se una bambina Turner rimane incinta pu trasmettere la malattia. Prader Willi: ritardo dello sviluppo motorio (si muovono poco), obesit e iperfagia (per alterazione del centro della fame), diabete, ritardo mentale da lieve a moderato, atteggiamento compulsivoossessivo (tipo gli autistici). Sindrome di Down o trisomia 21: non si tratta col GH, perch hanno una maggiore suscettibilit per i linfomi. Presenta anche ipogonadismo ed alterazioni tiroidee. Acondroplasie: consiste in una serie di alterazioni ossee caratteristiche. Ne esistono circa 500 tipi pi o meno gravi. Possono beneficiare del trattamento col GH. Si pu fare anche un intervento chirurgico di allungamento delle ossa lunghe. Deficit di GH e bassa statura: la pi frequente causa di bassa statura. Quando lo sospetto ? quando hai escluse tutte le cause viste sopra e persiste la bassa statura, c della velocit di crescita, ritardo dellet ossea, sintomi neonatali, irradiazione cranica pediatrica per la cura di tumori, traumi in et pediatrica o infezioni del SNC, anomalie congenite della linea mediana (labbro leporino + alterazioni dellipofisi), cause organiche (craniofaringioma, adenomi ipofisari pediatrici). Valutazione dellasse GH-IGF-1: test da stimolo, secrezione spontanea, dosaggio IGF-1, dosaggio IGF-BP3, dosaggio ASL. Il dosaggio isolato della secrezione di GH serve a poco, meglio il test di stimolo. Indagini strumentali: RM Terapia con GH: una terapia basata sulla somministrazione sottocutanea giornaliera di GH. Deve essere fatta dal momento della diagnosi fino a 18 anni det. Si fa durante le ore serali. Pubert: sopra i 4 ml di volume testicolare inizia lo sviluppo puberale nel maschio. Nella femmina abbiamo lo sviluppo mammario e il menarca. Pubert precoce: comparsa dei primi segni puberali ad unet inferiore alla media generale (8 anni nella femmina e 9 anni nel maschio). Nella femmina si pu avere a volta la comparsa del menarca e la comparsa dei segni sessuali secondari, nel maschio cambiamento del tono della voce e della massa muscolare. OCCHIO: esistono varie varianti parafisiologiche: telarca precoce isolato (abbozzo mammario a 7 anni det, spesso monolaterale. Di solito un fenomeno transitorio. Probabilmente dovuto alleccessiva sensibilit dei recettori estrogenici), pubarca precoce isolato, gonadarca nel maschio ( dei testicoli. Raro). Non si curano, si osservano nel tempo. Classificazione: - Pubert precoce vera (GnRH dipendente o centrale): pu essere idiopatica (la pi frequente), tumori del SNC (meningiomi, gliomi, craniofaringiomi), ipotiroidismo primitivo non curato, abusi sessuali. - Pseudopubert precoce (o periferica): tumori secernenti gonadotropine corioniche, ipersecrezione di steroidi sessuali (tumori steroido-secernenti, iperplasia corticosurrenalica congenita), cause iatrogene - Forme incomplete: telarca e pubarca precoce Clinica: si ha un netto della velocit di crescita e sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Let ossea maggiore rispetto a quella fisiologica. Approccio diagnostico: bisogna valutare bene tutti gli ormoni sessuali sia di sintesi surrenalica che di sintesi ovarcio-testicolare. Pubert ritardata: molto pi frequente della precoce. Assenza del bottone mammario a 13 anni o assenza del menarca a 15 anni nella femmina. Nel maschio, assenza di caratteri sessuali secondari dopo i 16 anni, volume testicolare < 4 ml a 14 anni.

Lanamnesi molto importante ! Bisogna sempre sicercare la familiarit per lo stesso problema. Importante anche la presenza di patologie croniche o lutilizzo cronico di farmaci (corticosteroidi soprattutto). La valutazione auxologia nel tempo resta fondamentale. Ci sono 3 forme maggiori: - Ritardo costituzionale di crescita e pubert (pi comune) - Ipogonadismo ipogonadotropo (insufficiente secrezione di FSH, LH) - Ipogonadismo ipergonadotropo (compromissione primitiva delle gonadi con insufficiente produzione di ormoni sessuali e delle concentrazioni di FSH e LH). La sindrome di Klinefelter rientra in questo gruppo: alta statura finale con corpo sproporzionato. La diagnosi viene fatta di solito in et avanzata. In certi casi ci pu essere ritardo mentale. Sono a R neoplastico (carcinoma mammario, testicolare, tumori a cellule germinali). In pi presentano anche anosmia (ricorda che le cellule GnRH secernenti derivano dal nucleo olfattorio). Caso clinico ipotiroidismo: TSH, T3 e T4 (soprattutto questultimo), quadro di dislipidemia mista (colesterolo, HDL, LDL . Capisci che la dislipidemia legata allipotiroidismo perch le HDL sono alte !), vit. D. Ecografia tiroidea: dimensioni aumentate a struttura disomogenea. Diagnosi: ipotiroidismo primitivo nel contesto di un gozzo multinodulare. Guarda lo schema diagnostico dellipotiroidismo sulla slide. Gruppi di R primario: anziani (> 65 anni), donne in menopausa, sindrome di Down. Ipotiroidismo congenito si diagnostica dosando gli ormoni tiroidei del bambino in terza giornata di vita (perch nei primi giorni ci sono ancora quelli materni). Nei pazienti anziani con ipotiroidismo si pu avere tamponamento cardiaco nel momento in cui si va a ristabilire il normale dosaggio degli ormoni tiroidei. Per questo motivo il dosaggio iniziare di levotiroxina minore rispetto alla dose consigliata. Nei giovani, invece, si pu iniziare subito con la dose corretta. La paziente aveva anche un linfoma B trattato con chemio e radioterapia. Questultima potrebbe aver danneggiato la tiroide e aver causato un carcinoma papillare della tiroide. Inoltre, gli inibitori della tirosina chinasi (spesso usati in ematologia) possono causare ipotiroidismo perch determinano un forte stimolo dellautoimmunit. Ipotiroidismo subclinico: TSH > 10 mU/l con fT3 e fT4 nella norma. Lo scopo della terapia sostitutiva mantenere il TSH tra 1 e 3. Ipotiroidismo neonatale: il quadro clinico si presenta entro le prime settimane di vita con: ittero prolungato, ipotermia, stipsi, macroglossia e mancata occlusione della fontanella posteriore. Esordio tardivo: entro i primi 2 anni di vita, causato fondamentalmente da disordine dellormonogenesi o ectopia tiroidea. In pratica, la ghiandola funziona fino a un certo punto e poi non funziona pi. Se in pediatria arriva un bambina obeso devi pensare a ipotiroidismo e al Cushing. Il bambino ha difficolt scolastiche, fa fatica a memorizzare e a parlare. Diagnosi differenziale dellipotiroidismo: cardiopatie, psicopatie, dislipidemie. Ipotiroidismo subclinico: TSH (> 7, o negli anziani > 10) in presenza di ormoni tiroidei normali. I suoi fattori di R e le sue cause sono le stesse delle forme conclamate. Il trattamento dellipotiroidismo subclinico molto dibattuto. I principali problemi dellipotiroidismo sono quelli a livello della funzionalit cardiaca. Ci avviene gi in fase subclinica (pensa allinsegnante di aerobica di 30 anni). Inoltre questi pazienti hanno un R 4 volte maggiore di infarto del miocardio. Quando trattare lipotiroidismo subclinico ? Quando il colesterolo LDL alto, sterilit nella donna, gravidanza ( R di morte fetale), in presenza di segni e sintomi dellipotiroidismo.

Gestione clinica: valutazione seriata nel tempo del TSH. Tiroidite linfocitaria cronica: la causa pi comune di ipertiroidismo. C infiltrato linfocitario della tiroide. Alleco si osservano delle aree a sale e pepe nella tiroide. La presenza di gozzo o di noduli non ci consente di fare diagnosi di ipotiroidismo, anche se sono presenti frequentemente. Infatti esiste anche una forma con atrofia ghiandolare. Ipotiroidismo da farmaci: occhio allamiodarone ! esso simile al T4 e ha un elevato contenuto di Iodio (circa 100 volte superiore alla quantit giornaliera di cui necessitiamo), si accumula nei tessuti periferici (problemi oculari, polmonite interstiziale), lunga emivita tissutale (lo iodio rimane in circolo per 6 mesi dopo la sospensione). Lipotiroidismo da amiodarone causato dallinibizione della deiodasi periferica. Si tratta con lEutirox. NON necessario sospendere lamiodarone in caso di ipotiroidismo, invece va sempre sospeso in caso di ipertiroidismo. Le dosi per il trattamento dellipotiroidismo congenito sono diverse rispetto alle dosi per gli adulti. CPK , astenia, parestesie ipotiroidismo. Presentazione ipertiroidismo: tireotossicosi: quadro clinico caratterizzato da un esposizione degli organi bersaglio agli ormoni tiroidei (effetto tossico). La tachicardia presente in tutti i casi di ipertiroidismo. Lipertiroidismo recidiva frequentemente, quindi la terapia deve essere fatta in modo continuo, non a cicli. La terapia di supporto con ansiolitici normale per lipertiroidismo (ricorda che prima devi fare la diagnosi, solo dopo fai la terapia. In pratica, non devi limitarti a trattare il singolo sintomo). 15 mg di metimazolo (tapazole) al giorno il dosaggio massimale possibile. Si pu dare 1 compressa ogni 8 ore, oppure si pu fare una assunzione sola. Se la tossicosi molto grave, si utilizzano anche i cortisonici. Bisogna anche consigliare il riposo dallattivit lavorativa. Non deve assumere: sale di iodio (anche se alcuni ritengono che non sia cos importante sospenderlo), disinfettanti contenenti iodio (betadine), tinture per capelli, farmaci contenenti iodio, mezzi di contrasto iodato !, astensione dellattivit fisica per 1 mese, evitare i prodotti dimagranti (contengono residui di fT3), converrebbe non andare in vacanza al mare (se proprio ci deve andare, bisogna la dose del tapazole, tenendo conto per che ci vuole una settimana per avere l delleffetto). Perclorato di K: favorisce leliminazione dello iodio. Anticorpi TRAb (anticorpi contro il recettore per il TSH): ne esistono 3 sottoclassi (vedi slide). Esami da fare: fT3, fT4, TSH, titolo anticorpale ed ecografia tiroidea con doppler, visita oculistica. Ecodoppler: si vede il cosidetto quadro di inferno tiroideo dovuto allipervascolarizzazione. Diagnosi: ipertiroidismo secondario a morbo di Basedow senza oftalmopatia. La scintigrafia tiroidea si fa in caso di ipertiroidismo subclinico. TSH riflesso: un sistema di misurazione presente solo in Piemonte per evitare un eccessivo dosaggio degli ormoni tiroidei. Esso consiste nel dosaggio del TSH, se esso risulta compreso tra 0.350 - 3.5 la funzione tiroidea normale e non si misurano gli ormoni tiroidei. Se il TSH fuori da questo limite, si misurano gli ormoni tiroidei. Ci non ti permette di diagnosticare gli ipotiroidismi secondari (di competenza dellendocrinologo). Gli ormoni tiroidei si normalizzano prima del TSH dallinizio della terapia. Tipi di tireotossicosi: produzione di TSH, produzione diHCG, produzione di stimolatori anomali, autonomia intrinseca della tiroide, ipertiroidismo da iodio. Le cause pi frequenti sono il Basedow e ladenoma tossico di Plummer. Tutte queste forme sono associate ad un della produzione degli ormoni tiroidei. Forme non associate ad iperfunzione tiroidea: da liberazione (tiroidite in fase iniziale, amiodarone, radiazioni, post-partum) o da assunzione estranea di ormoni (cure dimagranti, tossicosi da hamburger).

Morbo di Basedow: la causa pi importante di ipertiroidismo (60-80 %). 10 volte pi frequente nelle donne. Ci sono vari fattori di R: genetici, stress, steroidi sessuali,.. Sintomi tireogeni: regrediscono con lassunzione di farmaci neuro statici. Sintomi extratireogeni: non si correggono (esoftalmo, mixedema, acropatia). Oftalmopatia: va distinta dalla retrazione spastica della palpebra superiore. Gli anticorpi anti-TSH stimolano i fibroblasti e i pre-adipociti. Il fumo d un R altissimo di esoftalmo nel morbo di Basedow ! Tutti i pazienti con ipertiroidismo lamentano variazioni dellalvo, dalla stipsi alla diarrea. Manifestazioni neuropsichiche: nervosismo, insonnia, agitazione psico-motoria, tremori fini. Manifestazioni neuromuscolari: astenia, facile faticabilit, retrazione palpebra superiore. Dermopatia basedowiana: lesione agli arti inferiori con di dimensioni tipo edema. La pelle soprastante molto secca e disidratata (il prof per, non lha mai vista). Amiodarone: un ottimo antiaritmico, per contiene 75 mg a capsula (di 200 mg). Inoltre, molto lipofilico, quindi lo iodio tende ad accumularsi nel tessuto adiposo e ci vogliono 2-3 mesi prima di eliminarlo tutto. Si pu dare sia per os che per endovena. Lipertiroidismo da amiodarone abbastanza grave perch peggiora il quadro cardiologico del paziente. Ipertiroidismo subclinico: TSH bassa con fT4 e fT3 normali. Sintomi: tachicardia, cardiopalmo, osteoporosi. In questo caso utile fare la scintigrafia tiroidea (che evidenzier degli accumuli captanti a livello tiroideo). Terapia: prima si fa la terapia medica (per 12-24 mesi), poi la chirurgica e poi il radio-iodio (in realt, adesso si tende a fare prima la radioterapia con basse dosi). effetti collaterali del tapazole: agranulocitosi, rash cutaneo di tipo eczematoso. Se il paziente non pu assumerlo, si d il propiltiouracile. In gravidanza non si d il tapazole, ma il propiltiouracile. Comunque, lipertiroidismo in gravidanza d molte complicanze. Tumori tiroidei Paziente di 48 anni con carcinoma mammario. Nel marzo 2008 compare un linfonodo sovraclaveare con tiroide di volume di consistenza irregolare dolente alla palpazione (tiroidite di De Quervain ?). Probabili cause: metastasi da carcinoma mammario o tiroidite. Diagnosi: qual il primo esame da eseguire ? ecografia del collo (valutazione della struttura linfonodale) poi RX torace (valuti processi flogistici e tumorali grossolani). Secondo livello: TAC collo e gastroscopia. RX torace ed eco mammaria risultano normali. Eco del collo: nodulo di 9 mm ipoecogeno con vascolarizzazione periferica. Diagnosi: FNAC: fine needle aspiration agoaspirato sul linfonodo sovraclaveare fa diagnosi di metastasi da carcinoma mammario. Ri stadiazione del carcinoma mammario: PET/TAC. Evidenzia unipercaptazione sia nel nodulo tiroideo dx che nel linfonodo latero-cervicale. A questo punto dobbiamo valutare la funzione tiroidea e agoaspirato tiroideo. Se il TSH inibito, significa che il nodo iperfunzionante, quindi posso non fare la scintigrafia. La paziente ha un ipotiroidismo primitivo subclinico a patogenesi autoimmune (perch gli anticorpi sono elevati). Ipotiroidismo perch il TSH alto, subclinico perch gli ormoni tiroidei sono normali. Lei ha un nodo tiroideo da studiare + un quadro iniziale di ipotiroidismo. Allagoaspirato, si evidenzia un carcinoma papillare della tiroide. Noduli tiroidei: il 95% sono benigni (gozzi multi o uni nodulari, possono essere tossici o non funzionanti oppure possiamo avere ladenoma follicolare), 5% neoplasie maligne (circa 1500 persone lanno a Novara).

La patologia nodulare tiroidea molto pi frequente nelle donne. Noduli caldi 20% o freddi 80% (alla captazione del Tc alla scinti). I nodi possono essere cistici, solidi o misti (questi ultimi all85%). Et di insorgenza dai 20 ai 40 anni. Accertamenti da fare: scintigrafia tiroidea (valutazione morfo-funzionale), anche se ad oggi si fa prima leco tiroidea e gli accertamenti ormonali. Se il nodulo freddo e solido o misto si fa lagoaspirato; se cistico in genere non si fa lagoaspirato. Se il nodulo risulta maligno, il paziente viene inviato alla chirurgia. Classificazione anatomopatologica: forme epiteliali (ben differenziati papillare o follicolare, scarsamente differenziati, carcinoma midollare), forme rare (linfomi, sarcomi, emangioepiteliomi), secondarie (metastasi). La terapia uguale sia per il papillifero che per il follicolare terapia radio metabolica. Il carcinoma midollare pu essere: sporadico, familiare, MEN-2. Il carcinoma tiroideo il pi comune tumore endocrino. Il carcinoma papillare pi frequente nelle aree dove la carenza di iodio stata corretta. Classificazione in base alle dimensioni: macro (2-3 cm, invasione, di consistenza dura, biancastro, con o senza capsula) micro (< 1 cm con proliferazione papillare, scarse mitosi, calcificazioni psammomatose. Si pu non fare la terapia radio metabolica, perch danno raramente metastasi a distanza). Fattori di R per il papillifera: sindrome di Gardner (malattia dominante comprendente lesioni adenomatose colon rettali e lesioni ossee fibromatose), sindrome di Cowden (dominante, con interessamento cutaneo), ambientale (dieta ricca di iodio), radiazioni (soprattutto quelle durante linfanzia), malattie autoimmuni. La somministrazione di I131 invece non il R di tumore. Riarrangiamento del gene RET: presente in molti pazienti con tumore tiroideo. Codifica per un recettore trans membrana tyrKinasi. Potrebbe essere un marker di R per le neoplasie tiroidee, con miglioramento della diagnosi precoce. Caratteristiche ecografiche di sospetto: ipoecogenicit, micro calcificazioni, dimensioni > 1 cm, pattern vascolare intralesionale. Se il nodo ha queste caratteristiche, bisogna assolutamente fare lagoaspirato. Un nodo captante alla PET, se non un adenoma iperfunzionante, deve essere valutato con agoaspirato. Gozzo non tossico: non associato ad alterazioni della funzione tiroidea. La causa da ascriversi soprattutto alla carenza di iodio (< 100 g/die), dovuto alle nostre acque povere di iodio. La profilassi iodica serve soprattutto nei giovani, in quanto negli anziani possiamo avere un dellipertiroidismo. Percorso diagnostico: anamnesi (evidenzia la popolazione a R), esame obiettivo (caratterizza il nodulo), esami di imaging (ECO tiroidea, scintigrafia tiroidea, RX trachea per valutarne la deviazione in caso di gozzo molto grande), esami di laboratorio (TSH, calcitonina, AbTPO) agoaspirato (gold standard). Condizioni favorevoli per il gozzo non tossico: storia familiare di tiroidite cronica, storia familiare di struma, sintomi di iper o ipotiroidismo, dolore associata al nodulo, nodulo liscio e mobile. Condizioni sfavorevoli: disfagia, storia di irradiazione alla tiroide, Nel caso in cui ci fossero pi noduli, ci si aiuta con la scintigrafia e si pungono solo quelli freddi. Terapia: follow-up (ECO tiroidea una volta lanno) senza terapia in caso di nodi tiroidei che non danno fastidio. Ci si fa soprattutto nelle donne > 50 anni. Terapia medica: l-tiroxina a dosi inibenti il TSH (che un fattore trofico); per a tuttoggi non ci sono evidenze che questa terapia riduco la crescita di questi noduli benigni, che gi di per se tendono a crescere molto poco. Terapia chirurgica: in caso di fastidio e compressione tracheale. Lobectomia o tiroidectomia totale. Radioterapia: in caso di gozzo tossico. Usando una dose pi bassa di I131 di quella che si usa per il carcinoma tiroideo. Vantaggi della tiroidectomia totale: riduce il R di comparsa di malattia nel lobo controlaterale, facilita lablazione della tiroide residua da parte della terapia con I 131, migliora la sensibilit della tireoglobulina come marcatore tumorale nel follow-up, la Se nel riconoscere la ripresa di malattia.

Trattamento radio metabolico: nel carcinoma follicolare invasivo, nel papillare, nei noduli > 2 cm, con esteso coinvolgimento locale, con resezione chirurgica incompleta. Non efficace: nei micro carcinomi e nei carcinomi completamente confinati alla ghiandola. Si fa subito dopo lablazione chirurgica in condizione di ipotiroidismo (si sospende leutirox 20 giorni prima). Nei follow-up successiva si fa la stimolazione col TSH ricombinante per valutare quanta tireoglobulina produce il paziente. Se il paziente non ha progressione di malattia, la tireoglobulina sar sempre a zero. La dose varia da 30 a 100 mCi in ununica somministrazione per via orale. Effetti collaterali: sialoadenite, leucopenia transitoria, oligospermia negli uomini. Alte dosi cumulative possono indurre la comparsa di tumori o di leucemie. Presentazione iperparatiroidismo + osteoporosi

Incidentalomi surrenalici
Esso consiste nel riscontro casuale di una massa surrenalica nel corso di esami ecografici, TAC o RM eseguiti per motivi diversi dal sospetto di una patologia surrenalica. I motivi per cui si fanno gli accertamenti morfologici sono: sintomi addominali aspecifici 36%, check-up 21%, dolore addominale e lombare 36%, follow-up post chirurgico 8%, addome acuto 1.5%, trauma addominale 1.5%. Prevalenza autoptica: abbastanza alta e con let. 6% in et > 70 anni. Alcuni studi clinici hanno evidenziato che circa il 3% della popolazione presenta questi incidentalomi. Probabilmente c una forte componente iatrogena. Problemi: maligno-benigno, iperfunzionante o no, scelta terapeutica, follow-up. Eziologia: pi del 50% sono adenomi surrenalici. Essi vanno divisi in adenomi non funzionanti (71%) e funzionanti (a loro volta distinti in morbo di Conn, Cushing surrenalico o subclinici). Tutti gli altri sono rari: carcinoma ( ha una presentazione clinica molto grave), feocromocitoma, cisti, lipoma, metastasi. Che accertamenti fare ? di solito si fa la TAC addome che consente di visualizzare bene i surreni. Caratteristiche TAC delladenoma: piccolo < 4 cm a contorni regolari, ipodensi HU< 10, rapido wash-out dopo somministrazione di mdc. Caratteristiche RM: isointenso, rapida impregnazione. Il carcinoma surrenalico invece presenta dimensioni maggiori con contorni irregolari, contenuto disomogeneo, wash-out rallentato. La RM evidenzia aree di necrosi, emorragia, calcificazioni. Feocromocitoma: sono lesioni molto pi grosse (fino a 10 cm). Hanno un marcato enhancement dopo somministrazione di mdc. Mielolipoma: abbastanza frequente. Presenta una densit bassissima alla TAC. Non ci sono evidenze di superiorit della RM sulla TAC, quindi di solito per studiare il surrene si fa la TAC (la RM si rivela efficace in caso di adenomi poveri di lipidi. Questa scelta viene data dal radiologo). Screening ormonale: va fatto a tutti i pazienti. Molti feocromocitomi sono clinicamente asintomatici (valori pressori normali o solo lievemente alterati. Alcuni addirittura sono silenti). importante diagnosticarlo perch associato ad elevata mortalit cardio-cerebro vascolare (in seguito a crisi ipertensive e aritmie improvvise). La ricerca del feocromocitoma in pazienti con lesione surrenalica va fatta sempre. Sintomi: tachicardia, cefalea, ansia, sudorazione, crisi ipertensive. Test da fare: metanefrine plasmatiche (le metanefrine sono i metaboliti delle catecolamine) hanno Se e Sp, per dovresti misurarle durante la crisi ipertensive (perch a riposo sono normali). Si tende

a preferire (nonostante la minore Se e Sp) le metanefrine urinarie frazionate o totali sulle urine nelle 24 h. In pratica, in caso di sospetto di feocromocitoma ti conviene sempre sia fare i test sul plasma che sulle urine per avere pi test da confrontare. Interferenze farmacologiche col dosaggio delle catecolamine: levodopa, simpatico mimetici, Caantagonisti, paracetamolo, caff. Adenoma aldosterone secernente (adenoma di Conn): liperaldosteronismo primitivo la principale causa di ipertensione secondaria (frequentemente associato ad iperplasia surrenalica), inoltre causa una morbilit e mortalit cardiovascolare maggiore rispetto allipertensione essenziale; nella maggior parte dei casi si ha ipopotassiemia. Va sempre ricercato nei soggetti ipertesi con incidentaloma. Test: rapporto aldosterone/renina (positivo > 3.8). si pu anche usare la PRA (attivit reninica). Attenzione a: metodi di dosaggio e cut-off, et > 65 anni (occhio ai FP), il prelievo va fatto a paziente seduto, valutare lintroito di Na nei pazienti che fanno una dieta normale, farmaci (betabloccanti, Ca-antagonisti, sartanici, antialdosteronici, diuretici possono dare FP o FN. Si possono usare verapamil o doxazosina). Adenoma cortisolo secernente: causa elevata mortalit e morbilit perch associato ad ipertensione, obesit, osteoporosi, diabete, dislipidemia. Test: cortisolo libero urinario o test di inibizione con 1 mg di desametazone. Ipercortisalismo subclinico: si ha nel 5-30% dei pazienti con incidentaloma. Per i criteri diagnostici non sono ancora completamente codificati. Nella sindrome di Cushing la pressione sistolica pi alta rispetto al Cushing subclinico. Storia naturale degli incidentalomi surrenalici: il 9% presenta un volumetrico, 3.6% ha una della massa, 0.09% progrediscono in malignit (bassissimo), iperfunzione 1.7%. Surrenectomia: non c un criterio fisso per farla o no. Si ha un miglioramente do doabete, ipertensione, dislipidemia il 50% dei pazienti. I pazienti, invece, che hanno fatto solo il monitoraggio hanno subito qualche peggioramento nel tempo. In pratica, la chirurgia va riservata a: pazienti giovani con elementi clinici correlati all di cortisolo (R di sviluppare Cushing nel tempo). In questi pazienti importante impostare una terapia sostitutiva glucocorticoide e continuare a monitorare il paziente nel tempo. Ladenoma surrenalico non la mortalit dei pazienti.

Caso clinico Morbo di Cushing


Donna con amenorrea secondaria e elevati livelli di cortisolemia (deve stare sotto 10 g/dl durante la giornata). MAP Test: un test che valuta indirettamente la secrezione estrogenica. Si somministra il metil idrossi progesterone acetato (MAP) 10 mg/die. Normalmente si ha la comparsa di sanguinamento mestruale dopo 10 giorni dallinterruzione di questa somministrazione. Lassenza di risposta indica una della secrezione estrogenica. Ha un basso costo e non presenta rischi. Serve per: amenorrea secondaria, valutazione della secrezione estrogenica. Il MAP test risultato negativo. FSH e LH da fase follicolare (se fossero molto bassi, probabilmente il problema ipofisario ipopituitarismo). Si osserva unimmagine rotondeggiante del surrene (sospetto adenoma surrenalico). Pseudocushing: obesit, alcolismo, diabete mellito non controllato, depressione, ansia, stress. Diagnosi: dosaggio del cortisolo libero urinario nelle 24 ore, test di soppressione notturna col desametasone a basse dosi. La TAC del surrene il gold standard per la diagnosi di adenoma surrenalico. DHEA-S (deidro epiandro sterone solfato) va interpretato come ipersecrezione del cortisolo.

UFC (cortisolo libero 24 ore), dosaggio del cortisolo salivare a mezzanotte (livello pi basso del cortisolo nella giornata), dosaggio del cortisolo dopo 1mg di desametasone (inibisce la secrezione di ACTH) alle ore 23 e misurazione alle 8.00 del mattino. La cortisolemia > 10 mcg/dl fa diagnosi di Cusching. < 1.8 esclusa ogni forma di Cushing test molto sensibile, ma poco specifico (interferenza con gli antiepilettici e alterazione nello pseudocushing). Test di Liddle: test di soppressione ad alto dosaggio con 2 mg di desametasone ogni 6 ore per 48 ore. Se la cortisolemia normale il paziente ha iperplasia surrenalica neoplasia surrenalica. ACTH: se si tratta di una neoplasia surrenalica. Vedi slide. Schema: accerta che ci sia lipercorticosurrenalismo chi secerne il cortisolo ? tumore surrenale o tumore ipofisario test di inibizione ad alte dosi: se la cortisolemia si inibisce, si ha unipersecrezione di cortisolo a livello surrenalico dosaggio dei 17 chetosteroidi per valutare se c una componente androgenica (escludi il carcinoma surrenalico se normali). Sindrome ciclica di Cushing: certi pazienti presentano unipercortisolismo secondario a unipersecrezione di ACTH che per non sempre evidente (periodi di attivit alternati a periodi di secrezione normale). Non si sa perch ci avviene. Il CRF stimola anche la sintesi e la secrezione del GnRH. Quindi, nel Cushing si ha feedback negativo sul CRF che quindi non stimola il rilascio di GnRH con conseguente amenorrea. La causa pi frequente di ipercortisolismo la somministrazione di corticosteroidi. Cushing ACTH dipendente: adenoma ipofisario secernente (68%), secrezione ectopica di ACTH (12%) Cushing ACTH indipendente: adenoma surrenalico 10%, carcinoma surrenalico, iperplasia micro nodulare. Sindrome VS morbo di Cushing: dici morbo solo quando c ladenoma ipofisario secernente. Sindrome nel caso di tumori surrenalici e sindromi paraneoplastiche. Cushing ectopico: causato da tumori extra ipofisari: polmone piccole cellule, carcinoidi timici, pancreatici od ovarici, midollare della tiroide. Trattamento: rimozione della causa con terapia chirurgica ! Se il paziente nei giorni successivi allintervento non presenta una crisi da insufficienza surrenalica, probabilmente la causa non stata rimossa del tutto (ci avviene soprattutto in caso di adenoma secernente, che nonostante venga rimosso mantiene ancora delle cellule in sede). Terapia medica: neuro modulatori (antagonisti della serotonina, analoghi della somatostatina), farmaci surrenostatici (spesso inefficaci e epatotossici ketoconazolo). SOM 230: analogo della somatostatina. in grado di legarsi al recettore della somatostatina, con effetto antiproliferativo. Tiroidite da stress: post chirurgica, da ipocorticosurrenalismo o da gravidanza. Caso clinico ovaio policistico Ragazza di 19 anni affetta da sclerosi multipla, con amenorrea primaria ( arrivata a 19 anni senza avere un menarca) e galattorrea spontanea. AllRM si osserva un adenoma ipofisario prolattina secernente (provoca irregolarit del ciclo mestruale). Cause di amenorrea primaria: la secondaria assenza di mestruazioni per 6 mesi in una donna che ha gi avuto una normale mestruazione. La gravidanza ne una tipica causa - Cause ormonali: iperprolattinemia, ipercortisolismo, ipo o ipertiroidismo, sindrome adrenogenitale (rara. Dovuta a tumori della corticale surrenale secernente androgeni o in seguito a un deficit degli enzimi per la sintesi del cortisolo, con conseguente ipersecrezione di androgeni deficit di 21-idrossilasi in forma pediatrica o late-onset), policistosi ovarica (frequente. SI ha unalterata secrezione di LH e FSH. Il rapporto LH/FSH < 1 normale, perch lFSH regola la crescita del follicolo), ipogonadismo ipogonadotropo.

Cause genetiche: sindrome di Turner, sindrome di Prader-EIlli, ermafroditismo (raro. Si sviluppa sia tessuto ovarico che testicolare. In certi casi molto difficile attribuire il sesso al paziente). Lanalisi per eccellenza da farsi il cariotipo. Cause anatomiche: agenesia dellutero o della vagina, stenosi del collo dellutero, disgenesia gonadica Neoplasie: prolattinomi, tumori dellovaio Malnutrizione e disturbi del comportamento alimentare (anoressia nervosa causa disfunzione ipotalamica)

I valori normali di LH e FSH variano a seconda del periodo del ciclo mestruale: periodo follicolare, ovulazione, periodo luteinico. Per essendo unamenorrea primaria, la paziente rimane sempre nella fase follicolare. Dato che lLH e lFSH sono nella norma, ci ci esclude lipogonadismo ipogonadotropo. Non ha senso dosare il progesterone, perch tanto la nostra paziente non pu ovulare, quindi non pu formare un corpo luteo. Si dosa nelle donne fertili in cerca di gravidanza per sapere se la donna ovula. Anche il testosterone libero non serve a molto Test di stimolo con GnRH: valuta la secrezione di gonadotropine da parte dellipofisi anteriore. Se lLH viene prodotto, lipofisi normale, per se non risponde, non posso dire con certezza che patologico. indicato per la diagnosi differenziale tra insufficienza ipotalamo-ipofisaria, pubert precoce o ritardata. In questo caso non serve a molto, perch la paziente presenta dei normali caratteri sessuali secondari. Ecografia trans vaginale: rileva la presenza di ovaie alterate e policistiche. Sindrome dellovaio policistico: obesit, irsutismo, cisti ovariche. probabilmente dovuta allinsulino-resistenza, associata a sua volta a tutta una serie di condizioni predisponenti. Per di solito questa sindrome associata allamenorrea secondaria, non primaria. Forse in questo caso c una certa componente causata dalla sclerosi multipla. Colpisce il 5-10% della popolazione femminile. unimportante causa di infertilit. Devono esserci almeno 2 tra: - oligo-anovulazione - iperandrogenismo (segni clinici e laboratoristici) - ovaio policistico (ecografia) Segni e sintomi: alterazioni del ciclo mestruale e infertilit, rapporto tra LH e FSH > 1 entro 7 giorni dallinizio della mestruazione, elevati livelli di testosterone, androstenedione, DHEA; irsutismo, acne, obesit centrale, iperinsulinemia (lovaio policistico viene considerato come una componente della sindrome metabolica). Rischi: iperplasia endometriale e R di carcinoma, insulino resistenza e diabete, ipertensione e malattie cardio-cerebrovascolari, infertilit. Terapia: - farmacologica: metformina ( linsulino resistenza), progestinici (per indurre il ciclo mestruale), estro-progestinici. la sclerosi multipla peggiora in seguito al trattamento con progestinici - metabolico comportamentale: dieta e esercizio fisico - chirurgica: non si fa pi per via delle complicanze operatorie

Gli endocrinologi si occupano delle anomalie mestruali con cicli anovulatori. Quelle con cicli ovulatori sono di pertinenza ginecologica. Cause di amenorrea: - anovulazione cronica da deficit ipotalamico e/o ipofisario - forme funzionali (anoressia nervosa) - insufficienza ovarica: ipogonadismo ipergonadotropo - da anovulazione cronica per alterazione dei meccanismi di feedback (ovaio policistico) Amenorrea ipotalamica: in seguito a deficit ipotalamo/ipofisario. Anche lesercizio fisico intenso protratto pu generare amenorrea 8il grasso facilita laromatizzazione degli ormoni sessuali femminili). Irsutismo: un segno importante di malattia ovarica. Consiste nella crescita di peli terminali a livello della regione mentoniera e dei baffi, torace, gambe e cosce. Definizione: tramite criteri soggettivi, fattori sociali, razziali, culturali. Criteri oggettivi: classificazione che valuta lirsutismo in varie zone del corpo, assegnando un punteggio per ogni zona, poi si fa la somma. Cause di irsutismo: 95% ovariche (soprattutto irsutismo idiopatico, poi sindrome dellovaio policistico), 3% surrenali che (deficit della 21-idrossilasi), 1-2% da androgeni esogeni (steroidi anabolizzanti). Nella sindrome dellovaio policistico lirsutismo di solito lieve. Se esso pi grave, possiamo pensare a un virilismo acquisito.

Pillola contraccettiva: la contraccezione si ha tramite linibizione del picco di LH e FSH. Molto


efficace se assunta regolarmente. Yasmin: molto utilizzata. Il suo principio attivo favorisce anche la diuresi ed evita la ritenzione idrica. Effetti collaterali: sanguinamenti intermestruali (soprattutto nelle pillole a basso dosaggio di estrogeni), nausea, ritenzione idrica, dolorabilit mammaria, acne, candidiasi vaginale, cloasma gravidico (macchie cutanee tipiche delle donne in gravidanza. Dovute allalto tasso estrogenico), vampate di calore, irritabilit. Rari: tromboembolismo venoso, IMA, ictus, adenoma epatico. Dopo quanto tempo si esplica il pieno effetto contraccettivo ? dal primo ciclo se assunta dal primo giorno del flusso mestruale e dal secondo se assunta al quinto. In caso di dimenticanza la pillola va assunta entro 12 ore. Per quanto tempo pu essere assunta ? per diversi anni se non compaiono seri effetti collaterali. utile sospenderla ? Non consigliabile. Con che pillola iniziare il trattamento ? si inizia con bassi dosaggi e se ci sono delle emorragie intermestruali si il dosaggio. Caso ipogonadismo ipogonadotropo maschile: Lipogonadismo una patologia causata dalla mancata funzione della gonade in toto (funzione endocrina e tubulare. Si parla di testicolo. Primario: patologia dellasse ipotalamo-ipofisi. Secondario:,,,,, Quadro clinico nelladulto: astenia, ridotto interesse / ridotta performance sessuale, riduzione della resistenza muscolare ed ipotonia muscolare, subfertilit / infertilit. Valutazioni diagnostiche: anamnesi, EO generale + genitale (orchidometria secondo Prader > 15 ml), dosaggi ormonali (FSH, LH, testosterone totale, inibina, attivina), imaging testicolare, esame seminale (non semplice da fare perch va fatto con una conta manuale degli spermatozoi), biopsia testicolare, valutazione genetica.

Il testicolo adulto maturo soffice alla palpazione (componente tubulare). sempre fondamentale valutare la posizione dei testicoli (in sede o criptorchidismo nel canale inguinale). Cause: patologie del SNC (fra cui il trauma cranico), tumori, malformazioni congenite, La ginecomastia bilaterale un segno di ipogonadismo ipogonadotropo (causata dalla secrezione di testosterone). Si fa lECO-mammaria per confermare. Sindrome di Kallmann: ipogonadismo ipogonadotropo + anosmia. 3 forme: X-linked, autosomica dominante, autosomica recessiva. Il gene della X-linked codifica per la proteina anosmina, che ha un ruolo nella localizzazione dei neuroni secernenti GnRH. Quadro ormonale: bassi valori di ormoni sessuali, bassi o normali valori di FSH e LH, variabile risposta al GnRH (di solito ridotta). Prevalenza 1:7.500 maschi (molto pi rara nelle donne). Clinica uomo: mancato sviluppo puberale, assenza di virilizzazione, riduzione dei peli pubici, osteoporosi, ginecomastia, criptorchidismo, azoospermia. Donna: amenorrea primaria, mancanza di caratteri sessuali secondari. Test di stimolo con GnRH: nellipopituitarismo non si ha della produzione di FSH e LH in seguito allo stimolo. Nella pre-pubert c una minore secrezione di FSH e una maggiore secrezione di LH. Cause di Ipogonadismo ipergonadotropo: sindrome di Clinefelter, trattamenti radianti, tossici, idiopatici. Terapia: steroidi (per ottenere landrogenizzazione) + gonadotropine ricombinanti (per ottenere la fertilit. Questa terapia va attivata quando il paziente vuole avere un figlio. Non a senso farla sempre, dato che anche abbastanza scomoda da eseguire. Un altro gruppo di ricercatori, invece, ritiene che stimolando con gonadotropine, i testicoli diventano di dimensioni normali. A Novara seguono le richieste del paziente), somministrazione pulsatile di GnRH (non si fa pi). La terapia sostitutiva va sempre fatta tenendo conto dellet del soggetto e delle condizioni psicosessuali. La terapia di dubbia efficacia in presenza della sola sintomatologia astenica-depressiva. Il testosterone sostitutivo viene dato come gel (tipo schiuma per lavarsi le mani), per os c, ma non si utilizza, o trans dermico (si usa poco perch da frequenti reazioni eritematose, eczematose). Molto utilizzate le forme intramuscolo (ogni 15-28 giorni, ogni 3 mesi per il Nebid, testosterone di ultima generazione). Problematiche: gli schemi terapeutici vanno personalizzati per ogni paziente, valutare i costi, follow up prostatico ! Andropausa: non esiste come analogo della menopausa (ipogonadismo ipergonadotropo). C per unalterazione della funzionalit sessuale et-dipendente. Si hanno alterazioni della capacit sessuale, della fertilit e del benessere personale.

Caso Ipertensione secondaria: a differenza dellipertensione essenziale, questi pazienti non hanno risultati in seguito al trattamento farmacologico antipertensivo classico. - Cause non endocrine: coartazione aortica, patologie neurologiche, cause farmacologiche, del volume intravascolare, ipertensione vascolare renale (ecodoppler arterie renali), IRC, gravidanza. - Cause endocrine: iperaldosteronismo primitivo, sindrome di Cushing, ipertiroidismo, acromegalia, iperparatiroidismo, feocromocitoma. Nel feocromocitoma, abbiamo ipertensione arteriosa a crisi (normalmente il paziente normoteso). Nelliperaldosteronismo, si ha ipopotassiemia importante. Diagnosi di ipertensione arteriosa: si fa con la misura tramite holter pressorio nelle 24 h (il manicotto dello sfigmomanometro si gonfia e si sgonfia ogni 15 minuti).

Sindrome di Von Hippel Lindau: incidenza maggiore a 30-40 anni. Tipo 1: emangioblastomi, tumori renali a cellule chiare. Tipo 2: sono divisi in A, B e C. Tutti e tre presentano il feocromocitoma. Diagnosi (valida anche per il feocromocitoma): dosaggio delle catecolamine durante la crisi ipertensiva, dosaggio metanefrine e catecolamine urinarie (test pi usato), dosaggio cromogranina. Test strumentali: TC, RM (per localizzare il feocromocitoma, che pu essere extrasurrenale), MIBG (scintigrafia che rivela le lesioni captanti catecolamine), PET 18-F. Iperaldosteronismo primario: il 65% sono adenomi surrenalici (adenoma di Conn), 30% iperplasie surrenali, 1% carcinoma surrenalico (molto grave e con prognosi infausta. Determina unandrogenizzazione violentissima e una grave ipertensione). una causa guaribile di ipertensione arteriosa. Rappresenta il 2% dei casi di ipertensione (10% in certe casistiche). Caratteristiche cliniche: ipertensione (complicata da retinopatia e cefalea. Refrattaria ai farmaci), ipopotassiemia (debolezza muscolare, crampi, affaticabilit. Pu essere mascherata dal concomitante trattamento antipertensivo con diuretico), sodiemia normale, rimodellamento vascolare e fibrosi cardiaca (causati dallaldosterone). Di solito, gli adenomi surrenalici sono di piccole dimensioni 2-3 cm (i feocromocitomi, invece, in genere sono molto grandi). Nelliperplasia surrenalica, lipersecrezione di aldosterone meno grave. Diagnosi: non posso sospettare liperaldosteronismo se non c ipertensione ! non necessario che ci siano: ipopotassiemia, alcalosi metabolica, astenia e sintomi muscolari. Si fa uno screening dellattivit reninica (in questi pazienti sar ridotta) e dellaldosterone. Chi sottoponiamo a screening ? pazienti con familiari che hanno avuto incidenti vascolari (infarto), resistenza al trattamento con ipotensivi a dosi piene, comparsa di ipopotassiemia spontanea, presenza di massa surrenalica, ipertensione giovanile (< 45 anni). Prima di fare il test, il paziente deve seguire una dieta normosodica (altrimenti abbiamo FN), sospendere il trattamento antipertensivo. Imaging: TC surreni, scintigrafia surrenalica. Cateterismo delle vene surrenaliche in caso di dubbio (si valuta la quantit di aldosterone prodotto a livello dei 2 surreni). Terapia: exeresi chirurgica laparoscopica. In certi casi, si possono utilizzare dei farmaci antagonisti dellaldosterone (spironolattone e canreonato di potassio; che per inducono una forte disfunzione sessuale, soprattutto maschile).

Le lipoproteine
Dalla fisiopatologia alla clinica Le lipoproteine sono le unit di trasporto plasmatico dei grassi. Esse contengono lipidi idrofobi (trigliceridi e esteri del colesterolo nella parte centrale) e lipidi idrofilici (colesterolo libero, fosfolipidi disposti alla periferia). Esse sono classificate sulla base della densit. Quelle pi ricche di trigliceridi hanno densit minore (e dimensioni maggiori). Vedi slide. Apolipoproteine: sono la componente proteica delle lipoproteine. Esse hanno molte funzioni fondamnentali. La classificazione di Fredrickson molto vecchia. Adesso ci sono delle classificazioni pi precise basate sulle mutazioni genetiche. Le dislipidemie da delle VLDL sono tipiche del diabete, non sono quasi mai familiari.

Chilomicroni: sono le lipoproteine pi grandi. Sono sintetizzati a livello intestinale (le VLDL invece sono sintetizzate a livello epatico e il loro colesterolo deriva da quello dellorganismo). La lipoproteina lipasi libera gli acidi grassi liberi dai chilomicroni. Il residuo dei chilomicroni (povero di trigliceridi) viene captato dal fegato e distrutto. Iperchilomicronemia familiare: rarissima, autosomica recessiva. caratterizzata dalla persistenza in circolo dei chilomicroni anche a digiuno (il siero del paziente dopo 12 h di digiuno appare torbido). Cause: deficit genetico di lipoproteina lipasi, deficit di ApoC2 (attivatore della lipoproteina lipasi), mutazione attivante di ApoC3 (inibitore della lipoproteina lipasi). NON determina un R di aterosclerosi !! i trigliceridi sono molto alti (> 1.000) con conseguente R di pancreatite acuta ! Inoltre, possiamo avere: steatosi epatica, splenomegalia, xantomi, color rosa salmone dei vasi retinici (lipemia retinalis). VLDL: esse vengono sintetizzate dal fegato a partire dagli acidi grassi liberi derivati dal catabolismo dei chilomicroni; condizioni di afflusso di acidi grassi (diabete) determinano un delle VLDL. Esse vanno incontro allazione della lipoproteina lipasi. A mano a mano che perdono trigliceridi e concentrano colesterolo, si trasformano in IDL poi in LDL. Ipertrigliceridemia del diabetico: legata all delle VLDL. C una netta differenza tra diabete di tipo I e tipo II. Nel primo caso, si ha dislipidemia solo allinizio della malattia. Nel momento in cui fa la terapia sostitutiva insulinica, questi valori si normalizzano. Nel diabete di tipo II, invece, non sipu correggere linsulino-resistenza. Il diabetico ha: ipertrigliceridemia, HDL, LDL piccole e dense. Levento iniziale chiave lipertrigliceridemia (a sua volta correlata con linsulino resistenza)! In caso di insulino resistenza, c una del catabolismo dei grassi. La lipasi epatica attacca i trigliceridi in eccesso e determina uno squilibrio della VLDL che diventa composta da sole proteine, quindi vengono catabolizzate. Lipertrigliceridemia determina un forte R cardiovascolare, in quanto viene attivata la coscata coagulativa con genesi di uno stato pro-trombotico a livello dellorganimso. Formazione delle LDL piccole e dense: normalmente sono captate dal recettore dellApoB, che soggetto a down-regulation se c molto colesterolo in circolo. Per ci sono anche i recettori scavenger del colesterolo sui macrofagi. Essi non hanno alcun meccanismo di regolazione e captano sempre il colesterolo formazione di cellule schiumose. Inoltre, le LDL piccole e dense vengono pi facilmente ossidate e glicosilate (processi ossidativi), in tal modo non vengono riconosciute dal recettore ApoB e vengono captate sempre di pi dal recettore scavenger. Inotlre, passano la parete delle arterie per pinocitosi (senza bisogno di recettori). Le LDL piccole e dense non vengono dosate, per nelle LDL c una sola ApoB100, quindi dosandola puoi capire la densit delle LDL (vedi slide). Valori elevati di ApoB notevolmente il R cardiovascolare. Obesit centrale: comporta un efflusso di acidi grassi liberi dal fegato, con conseguente lipotossicit (fattore di R per il diabete): nel pancreas, favoriscono la distruzione delle cellule , nel muscolo scheletrico viene favorita linfiltrazione adiposa. Inoltre, esiste anche un effetto acuto dei lipidi; in fase post prandiale nel diabetico abbiamo uniperlipemia post-prandiale che costituisce un grosso fattore di R post-prandiale. Colesterolo: viene sintetizzato da tutte le cellule dellorganismo, in particolare dai tessuti producenti ormoni steroidei. Nella psoriasi ci sono bassi livelli di colesterolo a livello della cute. Lassorbimento intestinale del colesterolo comprende quello proveniente dagli alimenti, oltre al ricircolo del colesterolo biliare. Il colesterolo viene assorbito dalla proteina di Newmann Pick inibita dallezetimibe. Ipercolesterolemia familiare: il disordine genetico pi comune in Europa e negli USA. trasmessa come carattere autosomico dominante. causata da una mutazione genetica del recettore

per le LDL (sono state identificate pi di 300 mutazioni: delezione del gene, mutazioni puntiformi, crossing over,..). Si ha ipercolesterolemia, con conseguente deposito del colesterolo in vari siti corporei. Tutto il colesterolo viene captato dai recettori scavenger, con conseguente accelerazione del processo aterosclerotico. Senza trattamento, possono avere infarti miocardici gi a 30 anni. La terapia ha fatto grossi passi avanti, per se il paziente ha una mutazione grave, il trattamento classico meno efficace e bisogna fare una LDL-aferesi plasmatica del colesterolo. Esiste anche una forma in cui mutata lApoB (sito di riconoscimento del recettore delle LDL). Clinica: arco corneale, xantelasmi palpebrali, xantomi cutanei (gomito, tendini, sopra le articolazioni delle dita. Domanda da fare: soffre di tendiniti ricorrenti ?). La diagnosi genetica non possibile per tutte le mutazioni (si pu dire al genetista larea geografica di appartenenza del paziente) La diagnosi certa quando sono presenti: colesterolo LDL > 95esimo percentile (varia a seconda dellet) associati a xantomi tendinei o ad arco corneale, ipercolesterolemia in et pre-pubere. Diagnosi probabile: valore di colesterolo LDL > 95esimo percentile associata ad anamnesi familiare di infarto miocardico, Iperlipemia familiare combinata: forma frequente ( la IIb) sia nel giovane che nellanziano. Ha un R cardiovascolare elevatissimo. Finora, non sappiamo quale sia la causa genetica ! Per la diagnosi ci basiamo solo sulla clinica, in particolare sul fenotipo variabile: il paziente ha i trigliceridi con valori molto oscillanti nellarco del tempo. Hanno sempre un della concentrazione dellApoB. Criteri di diagnosi: documentazione della variabilit fenotipica, escludere forme secondarie (diabete,..), laterosclerosi prematura molto frequente. IDL: lipoproteine a densit intermedia. Sono le lipoproteine di passaggio tra le VLDL e le LDL. Normalmente non si accumulano in circolo. Per, in presenza di mutazioni dellApoE esse rimangono in circolo. Disbetalipoproteinemia familiare: il termine dovuto al fatto che una volta si faceva lelettroforesi delle proteine. Disbeta perch si formava un picco in regione pre-beta prima delle LDL. una malattia autosomica recessiva rara. Presenta un marker genetico necessario ma non sufficiente: genotipo E2/E2 dellApoE. Lanamnesi familiare, in questi casi, pu essere silente. Si manifesta a partire dai 20 anni con della concentrazione del colesterolo. Sono pi a R di arteriopatia periferica che di coronaropatia ! Presentano delle tipiche strie cutanee palmari di colorito giallo-arancio. Colesterolo HDL: ha un effetto protettivo verso il R di aterosclerosi, in quanto porta il colesterolo verso i siti catabolici. stato recentemente scoperto che in caso di uno stato fortemente proinfiammatorio dellorganismo, le HDL tendono a caricarsi di sostanze infiammatorie e diventano cattive ! Apolipoproteina principale: ApoA. Il rapporto tra ApoB/ApoA un importante marker di R cardiovascolare ! Le HDL vengono sintetizzate nel fegato e nellintestino. Quelle epatiche contengono sia ApoA I che ApoA II. LA componente lipidica si forma in circolo. La proteina ABC1 consente alle HDL di caricarsi di colesterolo libero. Il colesterolo libero viene esterificato dalla LCAT (lecitina colesterolo acil transferasi), poi le HDL vengono captate dal fegato. CEPT (colesterol ester transfer protein): importante perch mutata in una malattia. La lipasi epatica, invece, si attiva solo quando le HDL hanno molti trigliceridi che devono essere metabolizzati. Il rene il principale sito di catabolismo delle HDL. Cause genetiche di basso HDL: deficit di ApoA1 (deficit completo, mutazioni dellApoA1-Milano le HDL sono poche, ma molto efficienti !), difetto di LCAT, difetto di ABC1. Deficit di LCAT: pu essere completo o parziale. Le HDL non riescono a maturare e sono molto basse. Clinica: malattia aterosclerotica precoce, arco corneale (non si sa perch viene), proteinuria con insufficienza renale (non si capisce laggancio tra displipidemia e malattia renale).

Malattia di Tangier: deficit di ABC1. Clinica: neuropatia periferica, epatosplenomegalia, tonsille arancioni ! (per accumulo di colesterolo nei macrofagi), aterosclerosi precoce. Deficit di CETP: questa proteina trasporta i grassi tra VLDL e HDL. Le HDL in circolo sono aumentate, per sono meno efficienti perch non sono maturate del tutto. Non hanno azione protettiva verso laterosclerosi. Deficit della lipasi epatica: si ha un ritardato catabolismo delle HDL, senza protezione cardiovascolare. Perch lLDL accelera laterosclerosi ? perch in grado di indurre infiammazione della parete vascolare. Esse vengono ossidate a livello della parete arteriosa diventando pro-infiammatorie stimolano lespressione dellMCP-1 che determina una differenziazione dei monociti in macrofagi, che a loro volta, una volta maturi, liberano citochine che favoriscono ladesione endoteliale di altri monociti e amplificano questo processo; in pi captano colesterolo e diventano cellule schiumose. Inoltre, liberano degli enzimi metabolici e delle matalloproteasi che digeriscono il cappuccio della capsula e rendono instabile la placca. Le HDL prevengono la formazione delle cellule schiumose, in quanto promuovono lefflusso di colesterolo, inibiscono lossidazione delle LDL e inibiscono anche il rilascio delle citochine da parte dei macrofagi. C anche la spiegazione nelle didascalie delle slide !

Caso clinico diabete tipo 1: sintomi tipici: poliuria, polidipsia, glicosuria in paziente non obeso. Alterata tolleranza glicidica: glicemia tra 140 e 199 al carico orale di glucosio. Glicemia a digiuno normale 70-100. Criteri di diagnosi del diabete: - emoglobina glicata (A1C) > 6.5 %, oppure - Glicemia a digiuno > 126 mg/dl, oppure - Glicemia > 200 mg/dl alla seconda ora dopo carico di 75 g di glucosio (140-199 si ha IGT: intolleranza al glucosio), si fa un prelievo basale al tempo zero e uno a 120 minuti, oppure - Glicemia non a digiuno > 200 mg/dl in paziente che riferisce i sintomi di crisi iperglicemica. Lemoglobina glicata consente di valutare il compenso glicemico medio. Non puoi utilizzarla in caso di anemia emolitica. importante valutare anche la quantit di insulina prodotta durante il carico di glucosio (ci indirizza sulla natura del diabete). Attualmente si pensa che il diabete di tipo II abbia anche un contemporaneo deficit di produzione di insulina (tipico del tipo I). Nel diabete tipo I bisogna valutare: anticorpi anti-insula, anti-insulina endogena. Peptide C: consente di valutare con precisione la quantit di insulina prodotta dal pancreas. Glicemia alta e peptide-C basso tipo I Glicemia alta e peptide-C alto tipo II Glicemia bassa e peptide-C alto insulinoma, utilizzo eccessivo di ipoglicemizzanti orali (sulfaniluree, meglitinidi). Quando diagnostichi il diabete devi sempre richiedere come accertamenti unanalisi del fundus e un ecocolordoppler dei TSA, perch probabilmente la situazione iperglicemica presente gi da tempo prima della diagnosi. Tipico diabete di tipo I: bambino, dimagrisce rapidamente, polidipsia, poliuria. Ricerca sempre la presenza di altre malattie autoimmuni.

Dopo la diagnosi, il paziente fa solo la terapia dietetica e dei controlli ogni 3 mesi. Dieta mediterranea standard: 50-55% carboidrati, 15-20% lipidi, 25-30% proteine. Diabetici: le % sono le stesse ! quello che cambia il quantitativo e la qualit dei carboidrati (ne esistono a rapido assorbimento: zucchero, cioccolato, miele; a lento assorbimento: amido, pasta, riso, fibre). Mangiare solo proteine non va assolutamente bene perch si peggiora il danno diabetico renale. Il riso ha un maggior potere glicidico rispetto alla pasta. 1 g di glicidi sviluppa 4 calorie, 1g di lipidi 9 calorie, 1g di proteine 4 calorie. Epidemiologia diabete tipo I: lincidenza molto alta in Canada, Islanda, Regno Unito. In Italia lincidenza di 10/100.000 (in Sardegna, lincidenza molto elevata). Nel follow-up del paziente bisogna guardare: quadro glicemico, quadro lipidico, Pressione, enzimi epatici. La glicemia a digiuno un indice della secrezione basale di insulina. In risposta ai pasti il pancreas secerne insulina. Se 2 h dopo i pasti la glicemia elevata, anche questa seconda fase di secrezione insulinica compromessa. Reflettometro: misura la glicemia al domicilio del paziente. Di solito il sangue si preleva dal lato del polpastrello. Siringa da insulina: ha un corpo piccolo (maneggevole). Pu essere da 100 o da 50 unit. Liniezione sottocutanea. Non si usano pi. Penne da insulina: sono pi comode. Possono essere usa e getta, oppure ricaricabili. Comunque lago sempre monouso. Non premere troppo, altrimenti lividi. Lipodistrofie: alterazione del tessuto sottocutaneo causate dallinsulina. Per evitarle, il paziente deve fare una rotazione tra i vari siti di iniezione (addome assorbimento rapido, glutei assorbimento lento, braccia se liniezione fatta da altri). Criteri di valutazione del controllo glicemico: valore soddisfacente di HbA1C < 7.5 %, glicemia a digiuno 90-120 mg/dl, glicemia post-prandiale < 160 mg/dl. Automonitoraggio giornaliero della glicemia: al mattino a digiuno e nei due periodi post-prandiali (numero notevole di punture). Tutti questi sistemi di monitoraggio costano abbastanza. Terapia insulinica: devo mantenere un livello basale di insulina e poi somministrare linsulina rapida ai pasti. Insuline ad azione pronta: humulin R o actrapid (insuline prodotto in laboratori oda batteri. Raggiungo il picco massimo in 1h). In futuro non si useranno pi. - Insuline ad azione ultraveloce (analoghi dellinsulina): humalog (LIS-PRO), novorapid (ASPART), apidra. - Insuline ad azione prolungata: hunulin U, ultralenta, lantus (glargina). Questultima ha unemivita di 12 h e mima molto bene lazione basale del pancreas. Insuline ad azione intermedia: levami (dura 18-24 h, per la sua azione varia da paziente a paziente. A differenza delle altre insuline, non fa ingrassare il paziente ! ricorda che linsulina normalmente passa la BEE e stimola lappetito), protaphane, lenta. Insuline miscelate: contengono insulina rapida e lenta. Il prof le sconsiglia, perch non sono fisiologiche. SI usano nei pazienti anziani che fanno fatica a fare le 3 somministrazioni. Caso clinico diabete mellito tipo II: Criteri diagnostici: 2 misurazioni di glicemia a digiuno > 126 mg/dl, glicemia dopo carico orale > 200 mg/dl, glicemia non a digiuno > 200 mg/dl se associati a chiari sintomi di scompenso glicemico, emoglobina glicata (HbA1C) > 6%. Prevalenza del 5% in Italia. LItalia al 9 posto per numero di soggetti diabetici. LIGT si ha solo al carico orale di glucosio. Si dice IFG in caso di glicemia a digiuno tra 100 e 125 mg/dl.

Diabete in gravidanza: un recente studio ha riformulato le regole per la sua diagnosi. Il minicarico glucidico (50 g) superato. Alla prima visita in gravidanza (7-8 settimana di gravidanza) si fanno gli esami e si ha diabete manifesto in caso di riscontro di glicemia a digiuno > 126 mg/dl. Il suo riscontro ripetuto in 2 occasioni ci fa porre diagnosi di diabete manifesto. La diagnosi pu essere fatta anche in caso di glicemia a digiuno random > 200 mg/dl. La donna col diabete deve essere strettamente monitorata ed eventualmente trattata con farmaci. Se il valore della glicemia alla prima visita in gravidanza compresa tra 92 e 126 parliamo di diabete gestazionale (prima si diagnosticava col minicarico al glucosio). Tutte le gestanti con glicemia < 92 e senza diabete in precedenza, devono eseguire un carico orale di glucosio (OGTT) tra la 24 e la 28 settimana. Il carico orale viene fatto con 75 grammi di glucosio e misurando la glicemia a tempo zero (92 mg/dl), 1h (180 mg/dl) e 2h (153 mg/dl) dopo. In caso di test positivo, bisogna fare un controllo a distanza di 2-3 mesi dopo il parto. Questa procedura viene fatta per tutte le gravidanze di una donna (dalla prima allultima). Terapia in gravidanza: solo insulina ! tieni conto che la gravidanza di per s tende a migliorare il compenso metabolico. I farmaci sono sconsigliati (sulfaniluree sono teratogene). Si usano i biguanidi. Nel diabete di tipo II ci pu essere un deficit temporaneo di insulina. Ci giustifica lutilizzo dellinsulina come terapia, che per non va portata avanti per tutta la vita, ma solo per migliorare il compenso metabolico. Non conviene usare le sulfaniluree, in quanto stimolano moltissimo la produzione di insulina a livello del pancreas, per dopo un po esso va incontro ad insufficienza funzionale. Si utilizzano per un po e poi si sospendono. La metformina, invece, il farmaco di prima scelta nel diabetico di tipo II in sovrappeso (ha effetto anoressante). la produzione epatica di glucosio e favorisce luptake periferico del glucosio. Nuova terapia del diabete tipo II: intervento sullo stile di vita + metformina. Se non funziona metformina + glitazoni o metformina + incretine o metformina + sulfanilureee. Se non funziona ancora, si fa unassociazione di pi farmaci. Nessun farmaco in commercio in grado di impedire la perdita di cellule pancreatiche. Incretine: GLP (peptide glucagono simile) e GIP (polipeptide inibitorio gastrico). Il GLP-1 agisce sul pancreas la produzione e la secrezione insulinica. Forse hanno anche un effetto di delle cellule . Il GLP-1 secreto dalle cellule L dellileo (possibile domanda). Forse hanno anche effetti cardioprotettivi. NB: la produzione insulinica la stessa sia che somministro il glucosio per via orale che indovena. Invece, la produzione incretinica molto maggiore dopo assunzione di glucosio per os. Il diabetico perde questa capacit di produrre incretine. Inibitori della dipeptil dipeptidasi (DPP-4): consentono di bloccare questo enzima che, presente nel sangue, degrada le incretine. Assunti per os. Sitagliptina e vidagliptina. Exenatide: analogo del GLP-1 resistente alla DPP (in uso). Si d sottocute 2 volte al giorno. Determina un calo rilevante del peso corporeo.

Quiz: - La condizione di alterata glicemia a digiuno corrisponde a una glicemia tra 100 e 125 in 2 distinte occasioni. - Test da carci oorale al glucosio: non raccomandata per soggetti con glicemia > 126 a digiuno - Affermazione esatta sul diabete: si pu osservare i et giovanile (< 30 anni) - Il diabete di tipo I: nelladulto pu avere un esordio tardivo - Affermazione corretta sullipercolesterolemia familiare: in forma eterozigote ha una frequenza di 1/500. Scorretta: pu manifestarsi con iperlipemia retinalis. - fattore di R indipendente nella cardiopatia ischemica: trigliceridi > 350 mg/dl - sintome chilomicronica: frequenti coliche addominali - deficit di GH: scarsa velocit di crescita (non ritardo di maturazione ossea) - pubert precoce non si distingue da: ipogonadismo ipogonadotropo - causa pi frequente di Cushing: adenoma ipofisario - Ipotiroidismo: versamento pericardico - Affermazione corretta: lobesit viscerale si associa sempre a insulino resistenza - Frequentemente nelliperparatiroidismo il fosforo rimane normale Gi 5 anni prima della diagnosi di diabete sono presenti complicanze vascolari. In caso di paziente diabetico che fa la terapia per os e va incontro ad uninfezione intensa, bisogna sospendere la terapia orale e fare terapia insulinica (4 iniezioni).