!

L.MARTELLA!

F.ROMANO!

A.SINAGOGA!

!
 !

1. IPOPITUARISMI!………………………………………………………………………………………..!di!L.MARTELLA!

2. ADENOMI-IPOFISARI-………………………………………………………………………………..!di!F.ROMANO!

3. IPERPROLATTINEMIA………………………………………………………………………………..!di!A.SINAGOGA!

4. ADENOMI-NON-FUNZIONANTI-!………………………………………………………………..!di!L.MARTELLA!

5. IPOGONADISMI--…………………………………………………………………………..…………..!di!A.SINAGOGA!

6. TIROIDE-!…………………………………………………………………………………………….……..!di!L.MARTELLA!

7. TIROIDE-del!Prof.!PERRELLA!……………………………………………………………………...!di!S.RADDI!

8. IPOGONADISMO-della!prof.ssa!PASQUALI………………………………………………...!di!A.SINAGOGA!

9. TUMORI-TIROIDE-del!Prof.!VITALE……………………………………………………………..!di!L.MARTELLA!

10. TUMORI-NEUROENDOCRINI-del!Prof.!FAGGIANO!………………………………..…..!di!F.ROMANO!

11. IPONATRIEMIE-della!prof.ssa!VENTRE!…………………………………………..……..…..!di!V.DI!PERNA!

12. PCOS-del!Prof.ORIO…………………………………………………………………………………..!di!A.SINAGOGA!

13. DIABETE-!…………………………………………………………………………………………………..!di!L.MARTELLA!

14. DEFICIT-DEL-GH-del!prof!MACCHIAROLI!……………………………………………….…..!di!L.MARTELLA!

15. APPROFONDIMENTI:-!

a. SINDROME!METABOLICA!!

b. IPERTENSIONE!ENDOCRINE!Prof.!Monaco!

c. TIROIDE!E!GRAVIDANZA!Prof.!Amleto!Nepa!

!
Ipopituitarismi

CASO CLINICO:

Viene mostrata una radiografia del cranio in laterolaterale (precisiamo che nelle radiografie le
strutture in bianco sono le parti radiopache costituite prevalentemente da osso, mentre le parti scure
corrispondono ad aria). Nella radiografia possiamo osservare l’orbita, sotto cui si intravede la
mascella, e la sella turcica.
I processi clinoidei posteriori sono oscurati da qualcosa di più bianco, quindi più radiopaco.

L’uomo cui apparteneva l’RX, ventisettenne, all’apparenza in buona salute, sposato e con rapporti
sessuali definiti normali, lamentava problemi di infertilità di coppia.
L’esame del liquido seminale mostrava azospermia cioè assenza degli spermatozoi.
Fu sottoposto ad un dosaggio ormonale basale di testosterone, LH e FSH a cui risultarono dei valori
di testosterone pari a zero con gonadotropine bassissime.
Fu confermata quindi la diagnosi di ipogonadismo ipogonadotropo (deficit di testosterone per
deficit di gonadotropine). Il problema quindi risiedeva nell’ipofisi.
Il paziente era anche iposurrenalico e ipotiroideo in maniera marcata. Questo quadro bioumorale,
che apparentemente non corrispondeva al quadro clinico, era legato al fatto che il meccanismo della
creazione del panipopituitarismo era avvenuto in maniera talmente lenta e con una risposta
adattativa da parte dell’organismo in termini di riduzione delle richieste, da giustificare una
condizione di stato di salute pressoché normale.
Questa massa intensamente radiopaca non era un adenoma ipofisario, ma qualcosa posto al di fuori
dell’ipofisi.
Il soggetto all’età di 18 anni era stato sparato al cranio e la massa radiopaca non era altro che un
proiettile localizzato alle spalle della sella turcica. Ai tempi nessun chirurgo se l’era sentita di
asportare il proiettile con la quasi certezza di creare dei danni irreparabili. Dopo aver impostato una
terapia sostitutiva con gonadotropine, la coppia a distanza di sei mesi era riuscita ad avviare una
gravidanza (quando l’ipogonadismo è ipogonadotropo la terapia con gonadotropine è in grado di
ripristinare una normale spermatogenesi).

Ne deduciamo quindi che se una noxa patogena viene applicata in maniera estremamente lenta e
graduale, la capacità di risposta di un individuo può essere tale da permettere di condurre una vita
normale. Probabilmente l’ipofisi non è stata intaccata direttamente da questo proiettile, vi può
essere stato un interessamento parziale del peduncolo e probabilmente piccole quantità di piombo
hanno leso strutture ipotalamo-ipofisarie.
Abbiamo così introdotto l’argomento dell’ipofisi e delle sue ipofunzioni.

L’ipofisi è la ghiandola più importante del nostro organismo al centro di tutta una serie di
meccanismi di controllo volti al mantenimento dell’omeostasi corporea.
L’adenoipofisi o ipofisi anteriore è composta da diverse serie cellulari: GH, ACTH, PRL, TSH,
FSH e LH –secernenti, invece l’ipofisi posteriore (neuroipofisi) è costituita da cellule nervose che
originano a livello ipotalamico e raggiungono con i propri assoni l’ ipofisi, qui si sfioccano e
secernono gli ormoni ossitocina e vasopressina. Le cellule dell’ipofisi anteriore sono al centro di un
sistema di regolazione che coinvolge anche gli organi bersaglio e mediamente il sistema funziona
con un meccanismo di feedback negativo. L’ipofisi produce un ormone che va a controllare la
ghiandola bersaglio e l’ormone da essa prodotto retroregola l’ipofisi secondo un meccanismo di
feedback negativo.
Vi sono però anche degli esempi di feedback positivo, come quello che si instaura a metà ciclo
mestruale quando gli estrogeni diventano stimolatori nei confronti dell’LH e l’FSH. E’ un loop di
stimolazione continua che poi porta all’ovulazione.

L’ipofisi come la maggior parte delle ghiandole endocrine può andare incontro ad un’ipofunzione
cioè un deficit di produzione di uno o più dei suoi ormoni dando origine a quadri clinici diversi.
Possono essere diversi a seconda del momento di deficit, proprio per la capacità dell’ipofisi di
risposta e di adattamento. La variabilità del quadro clinico dipende anche dal grado di
coinvolgimento delle singole linee cellulari, più o meno resistenti, e dalle diverse cause che possono
essere implicate.
Un concetto fondamentale è che non tutte le cellule ipofisarie hanno la stessa sensibilità
all’applicazione di un qualsiasi agente lesivo che può essere rappresentato da un adenoma, un
tumore intraipofisario, una radiazione, un evento traumatico o qualunque causa di interruzione del
peduncolo ipofisario.
Le cellule più sensibili all’azione lesiva di un qualunque tipo di agente sono le GH secernenti, a
seguire le cellule gonadotrope cioè le cellule che producono LH e FSH, successivamente quelle
tireotrope, che producono TSH e le corticotrope, secernenti ACTH .

La cosa non ci sorprende perché TSH e ACTH e quindi gli ormoni tiroidei e i corticosurrenalici
sono fondamentali per la preservazione della vita.
Senza ormoni tiroidei in circa due mesi si muore, senza cortisolo in circa una settimana si muore,
senza gonadotropine non ci si riproduce, senza ormone della crescita non si muore. L’ultimo e il più
resistente ormone dell’adenoipofisi è la prolattina, della quale sappiamo tanto in patologia e quasi
niente in fisiologia, al di là del breve periodo collegato alla parte finale della gravidanza e
all’allattamento.

Però sappiamo che le cellule PRL secernenti sono resistentissime all’azione di un qualunque causa
patogena che venga applicata sull’anteroipofisi, ma addirittura sono cellule esuberanti nel produrre
e secernere la PRL. Infatti mentre per tutte le altre cellule anteroipofisarie il controllo ipotalamico
prevalente è di tipo stimolatorio da parte dell’ipotalamo, per la PRL è esattamente il contrario, il
tono ipotalamico è di tipo inibitorio. La dopamina ipotalamica che arriva tramite il sistema portale
ipotalamo-ipofisario ha il compito di frenare la secrezione di PRL, infatti se interrompiamo
bruscamente il peduncolo pian piano gli altri ormoni anteroipofisari smettono di essere prodotti,
invece il livello di PRL sale.
L’ipoprolattinemia si avrà solo quando l’ipofisi è completamente distrutta e sarà una spia della
perdita di materiale ipofisario.
Sensibilità
!

!
!
!
!

!
GH! FSH!
ACTH!
LH! !
TSH!
PRL!

Tempo

È importante ricordare questa gerarchia di sensibilità delle cellule ipofisarie ed esiste uno studio
(del 1989) che dimostra com’è stato possibile comprendere questo concetto:

è stato preso un gruppo di pazienti operati per adenoma ipofisario non funzionante e
successivamente trattato con radioterapia. La situazione dopo l’intervento chirurgico e prima della
radioterapia era la seguente:

• 80% dei pazienti erano GH e gonadotropine deficienti;

• 40% ACTH;
• 20% TSH deficienti;

A 5-8 anni di distanza dalla radioterapia, praticamente tutti erano diventati GH e gonadotropine
deficienti e il numero degli iposurrenalici (ACTH-deficienti) e degli ipotiroidei centrali (TSH-
deficienti) erano saliti rispettivamente a oltre l’80%(GH,FSH e LH), 40% (ACTH) e quasi il 50%
(TSH). Oggi questo utilizzo a tappeto della radioterapia non si fa più.
 Come si fa la diagnosi dell’ipopituitarismo?

Troverete sui libri, test di stimolo e rilevazione notturne. Sono tutte cose strane che sono servite in
gran parte per costruire il percorso di comprensione della fisiopatologia dell’ipopituitarismo.
Nella maggioranza dei casi di ipopituitarismo la diagnosi si fa con un dosaggio singolo degli
ormoni derivati dalle ghiandole bersaglio, tenendo conto di alcuni aspetti fisiopatologici
estremamente importanti.

1) Asse ACTH-cortisolo:

per la diagnosi ci baseremo sul dosaggio del cortisolo al mattino, in quanto viene secreto con ritmo
circadiano e quindi in queste ore i suoi livelli saranno più alti.
Il dosaggio dell’ACTH serve a poco, anche perché è un dosaggio estremamente difficile, l’ACTH è
una molecola che va incontro a degradazione velocissima per via delle proteasi presenti nel sangue
quindi il sangue prelevato deve essere immediatamente messo in ETTA e in ghiaccio, cosa che
raramente viene fatta.
Potremmo anche dosare il deidroepiandrosterone solfato che è un debole ormone androgeno
prodotto quasi esclusivamente dal surrene ed è ACTH-dipendente, quindi in caso di ipoproduzione
di ACTH i livelli tenderanno ad essere bassi.

La conferma dei risultati derivanti dai dosaggi appena descritti, dovrà essere fatta con test di stimolo
blando, somministrando piccole dosi di ACTH sintetico. Si effettua quindi il dosaggio del cortisolo a
distanza di un’ora, e se la stimolazione cronica da parte dell’ipofisi sulla corteccia surrenalica è
blanda ci sarà una tendenza alla ipoproduzione anche sotto stimolo;

2) Asse TSH-tiroide:

il parametro più importante e sensibile è la frazione libera della tetraiodotironina, fT4.

Mentre nella patologia primitiva tiroidea il parametro più sensibile è il TSH, che nell’ipotiroidismo
centrale risulterà inappropriatamente normale;

3) L’asse gonadico:

nel maschio si dosano il testosterone e la SHBG (sexsual hormone binding globulin) che è
androgeno dipendente;

Nella donna si dosano l’estradiolo e il progesterone nella fase luteale.

In quest ultimo caso il problema può essere più complesso, perché la fase luteale da prendere in
considerazione presuppone un ciclo mestruale regolare.
Diversa è la situazione se siamo in oligomenorrea (alterazione del ciclo).
 Pertanto il dosaggio degli ormoni prodotti dagli organi bersaglio va sempre abbinato al dosaggio
delle gonadotropine perché non possiamo a priori sapere dove è il deficit;

4) Prolattina:

il test non viene effettuato, ma può essere considerata l’ipotesi di praticare più di un prelievo.

Serial prolactin: è la condizione per la quale alcune persone sono talmente sensibili allo stress
derivante anche dalla semplice puntura dell’ago che in seguito al prelievo registrano picchi di PRL.
Sarebbe opportuno utilizzare l’ago-cannula, far stare il paziente a riposo per qualche minuto e poi
fare il prelievo;

5) GH-IGF1:

fino agli anni ‘60 per la terapia sostitutiva si utilizzava il GH estratto da cadavere.

Teniamo conto che l’ipofisi ha un diametro di 1 cm e un peso di pochi grammi e per riuscire a
raccogliere una quantità sufficiente di GH con questa metodica, erano necessarie centinaia di ipofisi
che venivano poi raccolte e omogeneizzate.
Il GH era quindi disponibile in quantità limitate e veniva utilizzato soltanto per la terapia dei
nanismi ipofisari.

A fine degli anni ‘70 e inizio ‘80 accadono due eventi importanti:

• In primo luogo scoppia un’epidemia di Creutzfeldt-Jakob (sindrome Mucca Pazza), legata

ad una contaminazione con un prione di un lotto di GH estrattivo e per cui il farmaco fu
immediatamente ritirato dal commercio;

• Contemporaneamente, viene sviluppato un metodo per la sintesi di GH attraverso tecniche

di DNA ricombinante, quindi si prospetta la possibilità di avere a disposizione dei
quantitativi illimitati di GH umano e maggior opportunità per la terapia dei nanismi. Si
sviluppano inoltre metodiche di dosaggio dell’ormone GH molto più sensibili, rispetto a
quelle precedenti;

Sono stati condotti studi che dimostrano che l’ormone della crescita viene prodotto in maniera
cospicua e abbondante nel bambino, dove ha un’azione fondamentale nella crescita, ma viene
prodotto in quantitativi più limitati, ma al contempo interessanti anche nell’adulto. Infatti dosaggi
effettuati in 24 h ogni 10-15 minuti in soggetti allettati hanno evidenziato che l’adulto sano produce
quantità importanti dell’ormone della crescita. Ciò ha portato, agli inizi del 2000, a convenire che il
deficit grave di GH produce un quadro sindromico (cioè una serie di disturbi variamente presenti
nella singola persona) che sono rappresentati da:
 • un’alterata composizione corporea con aumento dell’obesità viscerale;
• incremento del rischio cardiovascolare;
• variazione delle dimensioni cardiache per una tendenza alla formazione di una
miocardiopatia e con attenuazione delle performance cardiache;
• alterazione della forza muscolare;
• turn over della massa ossea con formazione di osteoporosi;
• attenuazione, per l’insieme di tutte questi aspetti, della qualità della vita. Teniamo conto che
la qualità della vita non è un concetto astratto o aspecifico, ma un parametro misurabile sulla
base di risultati più o meno oggettivi ottenuti da questionari validati su quella determinata
sindrome;

Per poter parlare di difetti di produzione dell’ormone della crescita bisogna fare la diagnosi e per
poter fare la diagnosi occorre avere ben chiara qual è la situazione fisiologica.
La secrezione giornaliera dell’ormone della crescita è normalmente zero o vicino allo zero, ed ha
dei picchi spontanei per lo più durante le ore notturne. Per cui, se vogliamo valutare la normale
secrezione di GH in un soggetto che riteniamo possa essere GH-deficiente, non possiamo fare il
dosaggio basale perché trovare valori vicino allo zero può essere assolutamente normale.

Quindi in questo caso ricorriamo necessariamente a dei test di stimolo nei quali vengono
somministrate delle sostanze che a loro volta stimolano in maniera valida l’ormone della crescita:

• Test dell’ipoglicemia insulinica (ITT, Insuline Tollerance Test): è sempre stato il test di
riferimento, però ha un’elevata variabilità. L’abbassamento della glicemia è un evento che è
in grado di determinare l’aumento dell’ormone della crescita. In realtà l’ITT è un test
pericoloso soprattutto nel soggetto che ha subito un trauma e/o anziano, che potrebbe
andare incontro ad un peggioramento di una cardiopatia o di una patologia di tipo
neurologico, conviene pertanto non utilizzarlo;

• Test GHRH + ARGinina: più pratico che abbina due meccanismi. L’ipotalamo da un parte
svolge un’azione stimolatoria della produzione di GH mediante il GHRH e dall’altro ne
inibisce la secrezione attraverso la somatostatina. L’utilizzo dell’arginina, che blocca
l’azione della somatostatina, e del GHRH combinati, permette di ottenere una produzione
massimale di GH con valori che, in condizioni di normalità, sono superiori a 20 ng/ml ma
che possono addirittura raggiungere 140 ng/ml, con valori medi intorno agli 80 ng/ml.
Inizialmente il cut-off del deficit del GH grave era stato posizionato a 9 ng/ml, cioè tutti i
soggetti che avevano con questo test di stimolo un valore inferiore a 9 potevano essere
considerati come fortemente deficitari. In realtà studi più recenti hanno potuto permettere di
verificare che l’indice di massa corporea (BMI) influenza questa capacità di risposta da
parte dell’adenoipofisi: vi è infatti una tendenza alla riduzione della risposta man mano che
 aumenta il peso corporeo (BMI), questo perché il tessuto adiposo interviene nella
regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-GH.

Sono stati quindi stabiliti dei nuovi cut-off per i diversi range di massa corporea:

• 11.5mg/L per i soggetti magri (BMI = 25);

• 8 mg/L per i soggetti in moderato sovrappeso (BMI > 26);
• 4.2 mg/L per gli obesi (BMI > 30);

L’ormone della crescita, insieme al testosterone e androgeni è una delle sostanze dopanti più
diffuse, nonostante il fatto che la disponibilità del GH sia fortemente controllata.
L’agenzia italiana del farmaco infatti prevede che la somministrazione dell’ormone della crescita
possa essere a carico solo di centri specializzati e qualificati e venga fornita solo quando il livello di
GH allo stimolo dell’ipoglicemia insulinica è < di 3mg/L in soggetti di età > di 25 anni.
La somministrazione deve tenere presente dei vari cut-off relativi al BMI.

Trauma cranico e deficit di GH

Negli studi precedenti al 2000 il trauma cranico era

considerato una causa non comune di deficit di GH.
Nel 2000 fu fatto uno studio che esaminava la relativa
casistica e si vide che tra le persone che avevamo
subito un trauma cranico di modesta entità era
abbastanza frequente un deficit di GH. Questo ha
indotto la società italiana a mettere insieme i dati
raccolti dai vari ospedali italiani: sono stati esaminati 10 pazienti ricoverati per trauma cranico in
neurochirurgia e non pazienti ricoverati con diagnosi di ipopituitarismo. I soggetti sono stati seguiti
nel tempo (almeno per un anno) e sono state monitorate le loro secrezioni di GH.
La funzione ipofisaria a 3 e 12 mesi era normale in circa la metà dei pazienti, nell’altra metà c’era
una percentuale di panipopituitarismo, il 20% dei quali sviluppava deficit di GH.
Anche in questo caso gli assi più colpiti sono quello del GH e quello gonadico.

Questo studio è stato ripreso a distanza di alcuni anni da altri ricercatori che hanno confermato
questi dati. Non tutti riportano le stesse percentuali, e la variabilità potrebbe dipendere dall’entità
del trauma cranico. E’ un problema importante e rilevante perché il trauma cranico è tra le prime
cause di ricovero ospedaliero.
In Italia abbiamo 300/100000 ricoveri all’anno per trauma cranico. In Molise la popolazione è di
300000 abitanti, quindi saranno ricoverati almeno 900 persone all’anno per questa causa e
considerando che almeno il 10% dei soggetti con trauma cranico mostrano deficit di GH, ci saranno
verosimilmente un centinaio di pazienti per anno che sviluppano ipopituitarismo in maniera non
sospettata.
Le fasce di età più a rischio sono sicuramente l’adolescenza e l’età anziana. E’ un problema
rilevante soprattutto tra i calciatori e nei soggetti che praticano boxe. In queste persone i valori
dell’IGF1, dipendenti dal GH ma anche da altri fattori come lo stato nutrizionale, saranno bassi.
Parametro importante ma non sufficiente per la diagnosi.

C’è chi ha posto una correlazione tra i traumi cranici e un’altra situazione che è quella della SLA.
E’ una malattia relativamente frequente nei calciatori professionisti che si accompagna ad una
ridotta secrezione dell’ormone della crescita in una grande percentuale dei pazienti, tanto che
l’utilizzo di GH e/o IGF1 potrebbe essere considerata un’eventuale terapia.
Sulla patogenesi si sa veramente molto poco, sta di fatto che la regione ipotalamo-ipofisaria è
estremamente vulnerabile a fattori ipossici, necrotici e ischemici. Uno studio del 1959 mostra come
soggetti deceduti per trauma cranico ma sopravvissuti almeno per 12 ore hanno nel 35% dei casi
una lesione emorragica del 70% del lobo anteriore dell’ipofisi. In effetti pochi studi sono stati fatti
in questi ultimi anni sulla situazione morfologica nei soggetti che hanno trauma cranico:

• Uno studio condotto nel 2008 mostra un aumento di volume dell’ipofisi alla RM che tende a
normalizzare nel tempo;
• Un altro studio documenta come alterazioni visibili alla RM siano più frequenti in soggetti
con trauma cranico che sviluppano ipopituitarismo rispetto a quelli che non lo sviluppano;

Quando occorre effettuare il test?

Se ci troviamo di fronte a un soggetto che ha subito un trauma cranico, in maniera prospettica

dovremmo effettuare il test a 3-6 e 12 mesi se si comincia a intravedere qualche alterazione
funzionale. Nei soggetti invece che hanno una storia di trauma cranico dovremmo avere subito
il sospetto di iposecrezione di GH.!!
Adenomi ipofisari

La patologia più frequente a livello dell’ipofisi sono gli adenomi ipofisari (patologia benigna a
lenta progressione e spesso di difficile diagnosi). Le tappe dell’oncogenesi, attivazione di
protoncogeni o inattivazione di antiprotoncogeni, possono tenere conto di due diversi modelli:

• Una prima mutazione che induce la differenziazione cellulare sulla quale s’inserisce poi la
promozione indotta da una seconda mutazione, o anche altri fattori;

• Il secondo modello è il meccanismo endocrino, che è alla base di un’ipersecrezione

cellulare sulla quale s’inserisce la trasformazione oncogenica (modello più valido);

Dal punto di vista clinico possono essere:

• Funzionanti ! o meglio, iperfunzionante. Quindi si ha un’eccessiva produzione di ormoni;

• Non funzionanti;

N.B. Nella valutazione morfologica risultano utili TAC e risonanza magnetica (RM). La RM è utile
per valutare la parte parenchimatosa, la TAC invece valuta la struttura ossea della regione
sellare.

Da un punto di vista cellulare gli adenomi ipofisari possono classificarsi:

• PRL secernente;
• GH secernente;
• GH-PRL secernente;
• Corticotropo somatico;
• Gonadotropi
• Tireotropi;
• Non CELL;
• Oncocitomi;
Gli adenomi gonadotropi, non CELL e gli oncocitomi, da un punto di vista clinico non funzionano,
pur secernendo ormoni in eccesso come nel caso degli adenomi gonadotropi. ciò è spiegato dal fatto
che l’eccesso di ormoni prodotti porta ad una down-regulation nei confronti dei recettori, che
diventano insensibili agli ormoni in quanto gli stessi recettori vengono circondati dagli ormoni
(come se gli ormoni si mettessero tutti in torno al recettore impedendogli il legame).

N.B. Gli adenomi più frequenti sono i non funzionanti tra i funzionanti il più frequente è il
prolattinoma.

Gli adenomi non funzionanti spesso passano inosservati perché non danno una manifestazione
clinica, e spesso anche oltre il 20% di soggetti che si sottopongono ad una TAC od una RM, a causa
di un trauma cranico, scoprono di avere un micro-adenoma ipofisario non funzionante che non
sarebbe mai stato diagnosticato in vita. Quindi vuol dire che esiste una facilità notevole nell’avviare
una differenziazione che evolve poi verso l’adenoma, ma se non intervengono i fattori promoventi
il passaggio nella fase clinica generalmente non avviene.

Uno studio del 2011 mostra come gli adenomi tendono ad aumentare in alcune razze, o etnie,
rispetto ad altre. Inoltre anche l’età influisce nel determinare una diversa incidenza.
Nelle persone di colore si ha una frequenza maggiore rispetto ai caucasici e tendono ad aumentare
con l’avanzare dell’età.
In base al sesso è stato dimostrato che nelle donne si ha una maggiore prevalenza in età giovanile
mentre man mano che si invecchia si ha un picco maggiore nel sesso maschile ed in tutto ciò gli
ormoni giocano un ruolo importante.
Inoltre nei giovani maschi gli adenomi sono più aggressivi con tendenza ad esordire soprattutto
come macroadenomi, quindi il soggetto di sesso maschile si ammala di meno ma con forme più
gravi.

Gli aspetti comuni a tutti gli adenomi sono rappresentati dalla sintomatologia, la quale può essere
divisa in tre classi:

• Manifestazioni cliniche dovute alla masse occupante spazio (es. GH secernenti), in questo
caso l’adenoma cresce di dimensioni e va a comprimere strutture che si trovano intorno alla
sella turcica;

• Manifestazioni cliniche dovute all’ipersecrezione ormonale (es. sindrome di Cushing e

prolattinoma, ma non per adenoma gonadotropo);

• Manifestazioni cliniche dovute a deficit ormonali (es. ipopituitarismo);

Adenomi ipofisari GH secernenti

Sostengono una malattia cronica a lento sviluppo, i cui mutamenti fisici spesso non vengono notati
e la diagnosi può essere ritardata. Mediamente dall’inizio dei sintomi alla diagnosi passano 7 anni.

Definiamo quindi con il termine acromegalia:

un raro disordine ipofisario con un incidenza di 3-4 casi per milione/popolazione/anno, quindi in
Italia si parla di circa 150 nuovi casi all’anno.
In questa patologia l’eccesso di GH/IGF 1, causa un danno della funzione cardiaca e respiratoria
contribuendo all’elevata mortalità e morbilità.
La mortalità nei pazienti con acromegalia associata a malattia cardiaca è del 100% entro 15 anni
dalla diagnosi.
Invece entro 20 anni i pazienti che hanno anche il diabete muoiono nell’80% dei casi.
Il contributo relativo alla mortalità nell’acromegalia è dato essenzialmente dai livelli di GH.

Diagnosi:

• Anamnesi;
• Esame obiettivo;
• Valutazione ormonale basale;
• Test dinamici;
• Diagnostica per immagini;

Anamnesi:

Anche se può sembrare strano bisogna chiedere al paziente se ha avuto variazioni del numero di
scarpa e delle dita delle mani, osservando anche foto su documenti (come la patente) che, essendo
più datati, possono mettere in luce cambiamenti della forma. Infatti acromegalia dal greco vuol dire
ingrandimento delle estremità.

Esame obiettivo:

Osservazione del volto e delle mani, per vedere se vi sono macroglossia e prognatismo.

Valutazione ormonale basale:

Possiamo vedere come negli anni è cambiato il livello di GH sul quale veniva effettuata la
valutazione ormonale basale:

- Nel 1970 GH > 10 microgrammi/litro;

- Nel 1980 GH > 5 microgrammi/litro;
- Nel 1990 GH> 2,5 microgrammi/litro;

La prima consensus conference (dibattiti in cui vi sono esperti di tutto il mondo che si occupano di
questi casi) ha stabilito come criteri diagnostici che, per escludere l’acromegalia in un soggetto,
dobbiamo avere:

• Valori di GH random inferiori a 0,4 microgrammi/L e valori di IGF-1 (Insulin Growth

Factor-1) nella norma per età;
• Oppure nadir del GH inferiore a 1 microgrammo/L dopo OGTT (oral glucose tolerance test)
con 75gr. di glucosio e valori di IGF1 nella norma (in ogni caso test di stimolo con
TRH,GH,RH non offrono vantaggi rispetto all’ OGTT);

Si possono avere falsi positivi e falsi negativi in quanto, IGF-1 può modificarsi indipendentemente
dal GH per:

• Età;
• Sesso;
• Gravidanza;
• Terapia estrogenica;
• Stress;
• Adolescenza;
• Esercizio fisico;

Successivamente vi sono stati una serie di dibattiti che hanno modificato i criteri precedenti,
un’altra consensus conference svolta a Santa Monica nel 2006 poneva l’attenzione sui nuovi metodi
del dosaggio del GH con più alta sensibilità.

Diagnosi (consensus conference Santa Monica):

• GH random inferiore a 0,4 microgrammi/L ed IGF1 normale;

• Oppure GH inferiore a 1 microgrammo/L con OGTT e IGF1 normale;

Escludono acromegalia (a me pare uguale a quello scritto sopra).

Obiettivi del trattamento:

È importante definire criteri biochimici di sicurezza piuttosto che ristabilire la normale fisiologia.

Diagnosi:

Diagnostica per immagini ! identificare la lesione adenomatosa, definirne i confini con le parti
circostanti, follow-up di terapia chirurgica e medica;

Diagnosi delle complicanze:

- Cardiomiopatia acromegalica ! maggiore contrattilità, maggiore frequenza cardiaca, comparsa

di alterazioni sisto-diastoliche e insufficienza cardiaca;

- Sindrome respiratoria ! apnee notturne, disturbo del sonno, russamento. Sicuramente la

macroglossia ne è una causa, ma sono coinvolte anche altre cause come
l’inspessimento del palato molle, inspessimento del rinofaringe, ipertrofia
cartilagini laringee, inspessimento delle corde vocali e ridotta motilità
delle stesse;

- Tireopatie ! la tiroide è un organo che ne risente molto dell’eccessiva produzione del GH. Un
lavoro del 2002 che raccoglie dati ottenuti su 258 pazienti acromegalici mostra come
le caratteristiche della tiroide di questi, confrontate con un numero simile di controlli
rappresentati da pazienti affetti da prolattinomi o adenomi ipofisari non funzionanti
(provenienti dalle medesime aree geografiche dei pazienti acromegalici). Da questo
studio si evince che la prevalenza della tireopatia è più elevata negli acromegalici,
infatti in questi pazienti quasi l’80% aveva una patologia tiroidea e il 50% di questi
presentava gozzo nodulare non tossico, il 20% gozzo diffuso, il 14% gozzo tossico o
iperfunzionale ed infine percentuali minori di pazienti presentavano patologie
sovrapponibili a quelle della popolazione generale;

- Ipertrofia ghiandole sottomandibolari;

- Aumentata prevalenza di poliposi intestinale;

- Ipertrofia prostatica ! presente con elevata prevalenza nei soggetti giovani. Però dopo un anno
di trattamento, con farmaci che abbassano il livello di ormoni della
crescita, il volume della prostata diminuisce in maniera significativa;

- Artropatia acromegalica ! è un quadro abbastanza complesso legato alla produzione locale di

 IGF-1 che comportata ipertrofia dei tessuti molli, ulcere, cisti sub-
condrali ed ispessimento articolare con evoluzione verso l’osteo-
artrite degenerativa;

N.B. Nella maggior parte dei casi il primo sintomo soggettivo percepito in maniera netta è
l’ipersudorazione.

Terapia:

Il GH è secreto grazie all’interazione tra meccanismi di controllo ipotalamico stimolatori ed

inibitori, in cui:

• Stimolatore ! GHRH;
• Inibitore ! somatostatina;

Normalmente prevale l’inibitorio, infatti il valore degli ormoni della crescita circolanti normalmente
tende ad essere intorno allo 0. Gli spike secretivi si hanno per il contemporaneo venir meno della
secrezione di inibitori e comparsa della stimolazione con GHRH.

Da un punto di vista terapeutico si è cercato di sviluppare un meccanismo di controllo esercitato

sulle cellule GH secernenti.
Ivi tentativi sono stati fatti con sostanze ad azione dopaminergica che però hanno una modesta
azione inibitoria e possono funzionare in pochi casi.

Poi si è sviluppata la linea di ricerca della somatostatina ed analoghi della stessa, che inizialmente
aveva una emivita di poche ore e doveva essere somministrata più volte nella giornata.
Successivamente, sempre riguardo la linea della somatostatina, è stato sviluppato nelle formulazioni
long-active che vengono inoculate intramuscolo e rilasciano il farmaco continuativamente per la
durata di circa un mese. Questi farmaci in circa metà dei pazienti riescono non solo a ridurre i livelli
di GH ma anche a contenere la crescita del tumore e addirittura determinano una riduzione del v del
tumore. Però il limite è proprio che funzionano solo nel 50% dei casi, questo perché i recettori per
la somatostatina sono almeno 5, ed i farmaci si legano solo a 2 su 5 di questi recettori.
Attualmente è in fase di sviluppo un altro farmaco che agisce su 4 forma recettoriali ed abbraccerà
quindi una più ampia fascia di pazienti.

Nel 2004 circa è stato sviluppato un altro farmaco ad azione diversa, va ad agire sul recettore del
GH, quindi modifica solo i livelli di IGF-1 circolanti ed IF-1 tissutali e non agisce sulla
somatostatina. Il funzionamento si basa sull’attivazione del recettore del GH, il quale per poter
funzionare deve dimerizzare. Il farmaco quindi compete con una delle due subunità del recettore
impedendone la dimerizzazione.
Iperprolattinemia

La prolattina è prodotta dalle celle lattotrope o mammotrope, è catabolizzata, invece, a livello

epatico. La PRL ha una prevalenza di attività secretoria costitutiva, la quale è sotto il controllo
inibitorio della dopamina.
Nelle specie inferiori la PRL ha azione favorente la crescita, azione che viene persa nella specie
umana, in cui le uniche azioni riconosciute sono quelle che si hanno nel sesso femminile:

• Preparazione della ghiandola mammaria durante la gravidanza all’allattamento

• Mantenimento dell’allattamento

Si hanno vari sistemi di controllo ma il sistema principale è dato dalla DOPAMINA.

La dopamina inibisce la
produzione di PRL: Le
cellule prolattina
secernente dotate di
connessioni ipotalamo-
ipofisarie, senza
inibizione producono
liberamente la PRL.
Quindi, la dopamina ha
il compito di frenare
questa tendenza e di
mantenere un controllo,
tramite un tono di tipo
inibitorio.

A sua volta la dopamina

è controllata da una serie
di altri fattori,
neurotrasmettitori che
agiscono sull’ipotalamo.
Alcuni dei quali
implicati nella regolazione dei livelli a cui si assiste in situazioni fisiologiche o parafisiologiche:

• sonno
• stress
• esercizio fisico

Higher'centers'
Sleep'

Stress'

Food' Serotonina'(+)' Dopamina'(9)'

excercise'

Durante la gravidanza si assiste ad un incremento progressivo dei valori di PRL, fino a raggiungere
o superare i valori che si osservano in condizioni di patologia marcata.
L’incognita della PRL è proprio il suo ruolo fisiologico, al di là del periodo legato alla gravidanza
in cui agisce preparando le mammelle all’allattamento e al mantenimento di esso. Non sappiamo,
quindi, quali siano le azioni della prolattina nel maschio e nella femmina; conosciamo però di
entrambi i sessi gli effetti negativi legati all’iperprolattinemia. Un ruolo deve comunque essere
presente; sono stati ipotizzati diversi ruoli, considerando i svariati recettori per la PRL a livello di
organi e apparati, in maniera particolare:

• cervello
• sistema ematopoietico
• organi deputati al controllo del metabolismo
• pancreas
• fegato

La PRL gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo delle ghiandole mammarie, durante la
gravidanza e l’allattamento. Da tenere sempre presente che la crescita di queste ghiandole è affidata
agli estrogeni durante la pubertà per incremento della massa estrogenica, se non
Anche se non conosciamo gli effetti fisiologici della PRL, conosciamo bene gli effetti patologici,
quindi connessi con l’ipersecrezione di PRL. La quale esercita i suoi effetti principalmente sul
sistema riproduttivo, in entrambi i sessi, in maniera fortemente inibitoria. Le azioni inibitorie
potranno essere svolte a tutti i livelli dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi:

• livello centrale (ipotalamo-ipofisario)

• livello periferico (gonadi)

Gli anni ’80 rappresentano gli anni in cui sono stati effettuati la maggior parte degli studi
fisiopatologici, i quali cercavano di identificare gli effetti della iperprolattinemia attraverso anche
interferenze farmacologiche, somministrando farmaci che bloccassero la produzione di PRL. Grazie
ad essi si è potuto identificare le sedi bersaglio, in modo diretto o indiretto, dell’iperprolattinemia.
Con il termine iperprolattinemia s’intende una situazione di aumentata secrezione stabile della
PRL con una presenza in circolo di livelli superiori a 20 ng/ml , ovviamente si tiene conto delle
differenze in base ai metodi utilizzati e al sesso, infatti nella donna i livelli sono mediamente più
alti.
Un tempo per la diagnosi differenziale si usavano dei test di stimolo, i quali oggi sono stati
completamente abbandonati, perché pur essendo i valori stabilmente elevati nell’iperprolattinemia,
una delle caratteristiche fondamentali è la secrezione pulsatile, quindi si poteva avere la possibilità
di prelevare un punto diverso della curva di secrezione, ciò poteva fornire dei dati forvianti.

Uno dei sintomi principali nel sesso FEMMINILE della iper secrezione di prolattina è rappresentato
dalla galattorea: presenza di una secrezione lattea da parte delle mammelle in una fase lontana da
quella fisiologicamente prevista (l’allattamento). Di per sé, la galattorrea che spesso accompagna
l’’iperprolattinemia non è però sinonimo di essa! Si può avere galattorea normo prolattinemica ,
condizione che spesso è legata all’assunzione pregressa di farmaci. Parallelamente non tutte le volte
che c’è iperprolattinemia si ha galattorea.
Sui libri si può trovare che è necessario per ricorrere alla diagnosi corretta di iper-prolattinemia
effettuare più prelievi di sangue. Questo perché lo stress è considerato fra le cause fisiologiche di
iperprolattinemia anche se spesso sotto questo grande cappello dello stress si raccolgono le
condizioni nelle quali una diagnosi non è risultata efficace. Lo stesso prelievo venoso per alcune
persone può essere causa di stress e può giustificare l’incremento di valori di PRL. Per eliminare
questo bias non è necessario fare 3-4 prelievi, ma inserire un ago canula e lasciare il/la paziente
tranquillo/a per 10 minuti e poi effettuare il prelievo.
 Cause'iperprolattinemia'

FARMACOLOGICHE:'
FISIOLOGICHE:'
• receptors'inhibitors'dopa'
• Sleep' • synthesis'inhibitors'dopa'
• Stress' • Catecholamine'depletors'
• Pregnancy' • Opioids'
• Nursing' • H2'antagonists'
• Orgasm' • Estrogen'
• macroprolactin' • Anatagonisti'calcio'
• serotonine'reuptake'
inhibitors'

Alcune cause fisiologiche hanno un interesse relativo, come per esempio il sonno, a chi verrebbe in
mente di andare a fare un prelievo a una signora che sta dormendo.
Può, invece, essere utile conoscere l’orgasmo. In uno studio pubblicato nei primi anni ’90 è stato
dimostrato che durante un rapporto sessuale si può avere un aumento di valori della PRL, solo se
questo rapporto è stato soddisfacente dal punto di vista della qualità e sia sopraggiunto l’orgasmo.
Lo studio fu impostato su studenti di medicina disponibili ad accoppiarsi con il proprio partner
abituale, su di essi veniva prelevato il sangue e le impressioni riguardo la qualità, immediatamente
dopo il rapporto.
Non di secondaria importanza è il nursing,
stimolazione protratta e ripetuta del capezzolo che può
rappresentare un fattore parafisiologico
nell’iperprolattinemia. A tal proposito si può
considerare un caso particolare:

1. paziente con una galattorea normo

prolattinemica, non si riusciva a risalire alla
causa. Quando venne fatta un anamnesi più
accurata, emerse che la donna aveva avuto una
fase, mesi prima, di iperprolattinemia da farmaci
antidopaminergici con galattorrea. La paziente
era agitata per la sua condizione e aveva
focalizzato l’attenzione sul suo sintomo di
galattorrea, talmente tanto che nel corso della
giornata verificava ripetutamente se era
presente, strizzando i capezzoli e auto-mantenendo lo stimolo.
Tra tutte le cause fisiologiche non bisogna mai dimenticare la possibilità di una gravidanza in atto!
Una giovane donna, infatti, in età riproduttiva, per quanto amenorroica possa essere, potrebbe
sempre avere un’ovulazione occasionale e conseguentemente una gravidanza.
Un’altra causa da non dimenticare è la causa farmacologica: farmaci che reagiscono alterando il
tono inibitorio dopaminergico, agendo come inibitori della sintesi di dopamina o interagendo con le
sostanze che fungono da antagonisti della stessa (h2, oppiacei, serotonina). Gli oppiacei si estendono
dai farmaci alle sostanze di abuso.
La PRL è presente in circolo in diverse forse:

1. monomerica 23 kDa, forma attiva metabolicamente

2. big PRL 50 kDa
3. macro PRL 150 kDa, complessata con un’immunoglobulina di tipo IgG.

La macro prolattina contribuisce ai livelli circolanti ma, non ha azione biologica. Non è infrequente
che in una valutazione effettuata in un periodo di alterazione di ciclo mestruale, dovuto per altri
motivi, si evidenzino livelli di PRL alterata, i quali però potrebbero non essere i responsabili. Per
scoprire, dunque, se la PRL causa o meno l’alterazione, uso un sistema: la precipitazione in
polietilene glicole che elimina la parte di PRL ad alto peso molecolare, filtrando solo la quota
metabolicamente attiva.
Considerando che la quota di macro PRL è del 10-20% e un 10% di persone normali presenta un
micro adenoma non funzionante, potremmo trovarci di fronte a delle pazienti che pur avendo
macro PRL e un micro adenoma non funzionante sono assolutamente normali. La loro normalità è
documentata dalla presenza di un corretto funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisario.
Cause iperprolattinemia patologiche:

1. Lesioni'all’ipotalamo'o'peduncolo'
ipofisario'
• Tumore'ipotalamico'
4. Cirrosi'
• Malattie'infiammatorie'
5. Ipotiroidismo'primario'
• Lesioni'
6. Malattie'croniche'renali'
• Irradiazione'cranio'
7. Ovaio'policistico'(PCOS)'
possono essere classificate in tante modi
2. Lesioni'pituitarie'
8. idiopatiche'
• Prolattinoma'
• Adenoma'pluriormonale'
• Lesione'che'taglia'i'ponti'tra'
ipotalamo'e'ipofisi'
• Malattie'infiltrative'
• Sella'vuota'(per'erniazione)'
3. Neurogene'
• Stimolazione'capezzolo'
• Lesione'alla'regione'mammaria'
• Lesione'al'midollo'spinale'
Possono essere classificate in tanti modo ma sostanzialmente si possono dividere in 3 gruppi:

1. iperprolattinemie secondarie ad un adenoma secernente PRL .

si hanno cellule che autonomamente iniziano a produrre PRL, sganciandosi dai meccanismi
di controllo, non subiscono, quindi, più l’inibizione della dopamina, inibizione che non sarà
ridotta ma addirittura aumenterà per il meccanismo di feedback ancora attivo.
2. iperprolattinemie dovute ad alterazioni del meccanismo di controllo ipotalamico-
ipofisario,
in cui si ha una diminuzione del tono dopaminergico, responsabile dell’ipogonadismo che
si osserva quando diminuendo il tono dopaminergico viene inibito a livello cellulare la
secrezione del gnRH e quindi la conseguente secrezione delle gonadotropine.
È dovuto ad una miriade di cause che possono agire sull’ipotalamo, sul peduncolo ipofisario
o sull’ipofisi stessa:
• un grosso tumore, il craniofaringioma, farà si che l’attività di dopamina dell’asse
portale ipotalamo- ipofisario, diminuisca.
• sella vuota, intesa come una erniazione del 3° ventricolo nella sella con
compressione dell’ipofisi sul pavimento della sella e stiramento del peduncolo,
comporterà una riduzione del tono dopaminergico.
• lesione ipotalamica, dovuta per esempio a irradiazione cranica o una malattia
granulomatosa, potrà comportare una diminuzione della secrezione di dopamina.
3. Riconducibile ad altri organi ed apparati
• Cirrosi
• Malattie croniche renali
• Ipotiroidismo primario
• PCOS

Cirrosi e malattie croniche renali sono responsabili della difficolta a metabolizzare la PRL, quindi
si innalzano i livelli di PRL perché non riesce ad essere eliminata.
L’ipotiroidismo primario, invece, si spiega con l’attivazione di feedback negativo TRH-TSH-T4.
Per l’ipotiroidismo diminuisce la frazione libera di T4 e ciò determina l’attivazione del feedback
negativo con aumento di TRH, che ha anche un azione di stimolo diretta a livello delle cellule
lattotrope. Questa è un evenienza che si può verificare, ma non si verifica in tutti i pazienti
L’ovaio policistico prima era considerato una causa di iperprolattinemia anche se oggi non lo è più.

Il PROLATTINOMA tuttavia è la causa più frequente di iperprolattinemia.

40950%'adenomi'ipofisari'

Prevalenza'1'su'100.000/anno'

Incidenza'899'su'100.000/anno'

Si'trovano'più'frequentemente'tra'i'bambini'e'gli'adolescenti'

3°94°'decade'nelle'donne'

5°96°'decade'negli'uomini'
Si classificano in MICRO e MACRO, il cut-off è sul centimetro, ma la classificazione non è
soltanto di tipo morfologico è anche di carattere biologico:

MACRO'

MICRO' • Comportamento'più'aggressivo,'
crescendo'fino'a'poter'diventare'di'
• Comportamento'meno'aggressivo' dimensioni'mostruose,'vengono'
• Sono'più'frequenti'(in'particolar' definiti'in'questo'caso:'GIGANTI'
modo'nelle'giovani'donne)' • Più'frequenti'nei'maschi'e'nelle'
donne'di'età'avanzata'
'
'

Possono essere:

1. Intraipofisari e intrasellari
2. Invasivi
3. Diffusi

Generalmente rispondono alla regola: tanto più sono

grandi tanto più alti sono i valori di PRL prodotta.
Valori di 150-200 ng/ml, una volta escluse cause
farmacologiche, confermano la diagnosi di
ADENOMA IPOFISARI SECERNENTE PRL . se i
valori di PRL superano i 250 ng/ml si parla di
MACROADENOMI.
Il punto nodale è a livelli di PRL < 100 ng/ml. Si
fanno alcune considerazioni: se il paziente di fronte
al quale ci troviamo è affetto da adenoma PRL secernente, è quindi suscettibile di terapia medica.
Mentre se abbiamo di fronte un interruzione del peduncolo con conseguente blocco dell’inibizione
da parte dopamina è suscettibile, non di terapia medica, ma di chirurgica.

Manifestazioni cliniche dell’iperprolattinemia:

le manifestazioni cliniche legate all’iperprolattinemia sono ovviamente diverse in base al sesso

considerato:

• oligoamenorrea e galattorea nella femmina (anche se necessariamente non è sempre

presente)
 • ipogonadismo, manifestazioni cliniche legate a ridotta secrezione degli ormoni sessuali,
rispettivamente estrogeni nella femmina e androgeni nel maschio.

L’amenorrea, segno femminile, è la mancanza di ciclo mestruale per almeno 6 mesi. A 5 mesi ,
invece, si parla di marcata oligomenorrea . è difficile, inoltre, che una donna arrivi a 3-4 mesi senza
aver consultato un ginecologo, ciò può essere un motivo per cui la diagnosi di prolattinoma è
effettuata precocemente nella donna. La diagnosi di micro adenoma, quindi, è più precoce del
macro adenoma, il quale è più frequente nel sesso maschile e nella donna con età avanzata.

WOMEN'
MEN'
• Abnormal'menstruation'
• Decreased'libido'
• Dry'vaginal'mucose'
• Impotence'
• Fatigue'
• Infertility'due'to'digospermia'
• Dyspareunia'
• Gynecomastia'
• Disminished'libido'
• galattorea'
• galattorea'

La riduzione della libido in entrambi i sessi è legata all’azione centrale della PRL.
Quando l’adenoma ha raggiunto dimensioni mostruose, sempre in entrambi i sessi ci sono:

• ritardo puberale
• cefalea
• varie, complesse e personali manifestazioni

TERAPIA:

al momento è rappresentato:

1. terapia medica
2. terapia chirurgica a cui si ricorre quando la terapia medica ha fallito o è fonte di effetti
collaterali

la terapia medica si basa sull’utilizzo di farmaci come la bromocriptina che viene somministrato 2-
3 volte al giorno, ha una buona efficacia ma presenta anche una rapida emivita, infatti, si può avere
perdita di efficacia nel trattamento. La svolta è avvenuta con la cabergolina, farmaco che presenta
un emivita più lunga tanto che è possibile mantenere un adeguato controllo sia dei livelli circolanti
di PRL che delle dimensioni dell’adenoma con delle somministrazioni anche di 1-2 volte la
settimana. Con l’uso della cebergolina, si ricorre di meno alla terapia chirurgica, infatti i pazienti
ora non superano l’1%.
PRL e gravidanza:

PRL$
180'
160'
140'
120'
100'
80' PRL'

60'
40'
20'
0'
0' 5' 10' 15' 20' 25' 30' 35' 40' 45'

Di fronte ad una caso di iperprolattienemia per adenoma ipofisario si avranno alterazioni a livello
del sistema riproduttivo, che comporta ipogonadismo cronico. Se non trattiamo la patologia, quindi,
nella giovane donna, si avrà una persona che non sarà più in grado di riprodursi e soprattutto avrà
una serie di danni a lungo termine sulla cute, mucose e osso, il quale andrà incontro a ostiopenia
fino all’osteoporosi. È fondamentale, dunque, ripristinare l’asse ipotalamo-ipofisi- gonade, il quale
può essere ottenuto con i farmaci. In questo modo rendiamo la donna nuovamente fertile e quindi
capace di avere una normale gravidanza. Bisogna, infine, essere preparati a tutte le complicanze a
cui può portare una gravidanza, tenendo conto, infatti, che comunque la PRL varia nella gravidanza,
la quale di per sé è già uno stimolo per la sua produzione. Come conseguenza di questa
iperstimolazione si ha un’aumento progressivo del volume ipofisario medio.

CASO CLINICO:

donna di 33 anni con macroadenoma ipofisario di 1.2 cm, secernente PRL, e lieve interessamento
del chiasma. Quest’ultimo di per sé non è un indicazione all’intervento chirurgico, perché di fronte
agli adenomi PRL secernenti siamo fortemente obbligati a tentare una terapia farmacologica sia per
ridurre i livelli di PRL, sia per ridurre la dimensione dell’adenoma. Alla paziente venne
somministrato la bromocriptina partendo da 2.5 mg/die fino ad arrivare a 10 mg/die. Dopo un anno
si ebbe una diminuzione dell’adenoma, il quale non interressava più il chiasma ottico. Fu interrotta
la terapia con bromocriptina per passare alla cabergolina e dopo 6-7 mesi arrivò una gravidanza,
quindi, la terapia medica venne interrotta. Il parto fu di tipo cesareo. La risonanza aveva
documentato un ulteriore regressione dell’adenoma, fu quindi, ripresa la cabergolina. Dopo 8 mesi
nuova gravidanza.
Punto di riflessione: la gravidanza determina un auemento di volume dell’adenoma?
Un incremento del 20% si è avuto del macroadenoma in 20 su 86 pazienti, mentre il
mircoadenoma e i macroadenomi precedentemente trattati non aumentano. La gravidanza di
per sé non determina uno spiccato aumento dell’adenoma a meno che non sia un macroadenoma
mai stato trattato in precedenza.
In altre parole il rischio di espressione tumorale è presente nei soggetti con macro adenoma per cui
di fronte ad una donna con micro prolattinoma con una gravidanza, si consiglia di sospendere la
terapia e di non effettuare il dosaggio di PRL, ma di effettuare un monitoraggio con l’esame del
campo visivo per vedere se compaiono complicanze in campo neurologico. Naturalmente, se il
volume aumenta bisogna ricorrere ad un eventuale terapia chirurgica; anche se è un evenienza
molto rara.
Con i macroadenomi extrasellari, dalla letteratura, si consiglia di continuare la terapia con i
dopaminergici.
Esiste una parte della letteratura che stimola ad utilizzare durante la gravidanza di bromocriptina,
farmaco non nocivo per il feto. Anche se, in realtà, la cabergolina si è dimostrata rispetto alla
bromocriptina molto più effice per la riduzione volumetrica, anche in persone resistenti alla
bromocriptina. Dati relativi, però, alla sicurezza nel trattamento con la cabergolina sono di meno
rispettoa quelli con la bromocriptina.
Concetti da non dimenticare:

1. Nell’allattamento in nessuna paziente è aumentato l’adenoma;

2. Le donne con microadenoma trattate con cabergolina che tornano ad essere fertrili non
hanno controindicazioni nell’uso di progestinici a scopo terapeutico;
Micro e macro adenomi non funzionanti

Mi è stata mandata una paziente con la diagnosi di un adenoma prolattina secernente. Ho chiesto
aiuto ad un collega e abbiamo fatto u
n’indagine anamnestica un pochino più accurata. E’ emerso che nell’ultimo periodo, proprio in
coincidenza con la comparsa di questa sintomatologia, la signora aveva assunto in maniera
importante un farmaco antidopaminergico (principio attivo: domperidone). Sospeso il farmaco i
valori di prolattina si sono drammaticamente abbassati, a dimostrazione che l’iperprolattinemia non
era dovuta a un microadenoma, ma a la cronica assunzione di questo farmaco, per cui la diagnosi è
stata: adenoma non funzionante con iperprolattinemia da farmaci. Questo caso clinico altamente
significativo perché ha condizionato completamente l’atteggiamento terapeutico.
Questo caso clinico ci introduce al capitolo degli adenomi non funzionanti. Si preferisce parlare di
non funzionanti perché alcuni di questi secernono e producono sostanze ormonali inattive, ma
comunque presenti. La prima domanda alla quale dobbiamo rispondere è se i micro e macro
adenomi rappresentino due diverse entità o siano due diversi momenti evolutivi del singolo
problema. Sta di fatto che non tutti gli adenomi si comportano allo stesso modo perché affianco a
quelli che restano invariati negli anni, vi sono delle forme particolarmente aggressive che pochi
mesi dopo la diagnosi hanno già raggiunto un notevole volume andando incontro a progressiva
crescita con la comparsa e accentuazione dei sintomi neurologici da compressione.
Gli adenomi non funzionanti rispetto al totale degli adenomi hanno una diversa prevalenza se
consideriamo i micro e i macro: i micro sono il 50% e i macro l’80% sul totale degli adenomi
ipofisari. E questo non sorprende perché un microadenoma è di più difficile riscontro diagnostico.

Micro&
50%&

Macro&
80%&

In toto gli adenomi ipofisari nel totale della popolazione sono tanti: dal 10 al 30%. In altre parole se
noi facciamo una risonanza per trauma cranico rischiamo di trovare un adenoma ipofisario di cui
non ne avevamo sospettato la presenza in una percentuale variabile dal 5 al 20% a seconda delle
casistiche. Mentre gli adenomi ipofisari clinicamente significativi sono relativamente pochi:
1/10000 abitanti. Va detto che però esiste tutta una serie di studi più recenti che documentano come
in alcune zone nelle quali è stato fatto un lavoro sistematico, come questo fatto da Beckers (Belgio)
dove la prevalenza è molto più alta (1/1000) cioè il 10% in più al normale. Di questi i non
funzionanti sono il 17% nella sua casistica. Inoltre non c’è differenza tra le due forme per quello
che riguarda l’età media di comparsa e nemmeno tra maschi e femmine. Però c’è chiaramente la
differenza degli aspetti clinici: i micro sono asintomatici ed è ovvio perché comprimono meno e
sono identificati occasionalmente attraverso esami fatti per altro motivo (cefalee, trauma cranico,
iperprolattinemia); mentre i macro danno segni di sé perché comprimono il chiasma ottico, l’ipofisi
sana, strutture cerebrali e quindi cefalea, ma possono anche essere anch’essi del tutto asintomatici.
In un casistica pubblicata nel 2006 si nota come la dimensione ovviamente condiziona i segni
clinici. In questa casistica il 90% dei pazienti aveva un macroadenoma a localizzazione intrasellare,
quindi sono pazienti che hanno tumori molto grandi e il quadro patologico al momento della
diagnosi era la presenza di alterazioni del quadro visivo.

100& 93,2&

90&
80&
70&
60&
50&
40&
30&
20&
10& 3,2& 3,6&

0&
Micro& Macro&intrasellare& Macro&extrasellare&

Classificazione:

• Silent somatotroph adenoma

• Silent corticotroph adenoma
• Silent gonadotroph adenoma
• Null cell adenoma
• oncocitoma

Possono essere adenomi in grado di produrre ma non secernere sia GH che ACTH, poiché
nell’immunoistochimica le cellule si colorano intensamente per questi ormoni, molto spesso sono
delle forme gonadotropino producenti e anche secrnenti, ma come abbiamo già detto le
gonadotropine se prodotte in eccesso provocano ipogonadismo per internalizzazione del recettore
degli androgeni e degli ormoni sessuali. In maniera interessante una parte dei non funzionanti
secerne alfa e/o beta subunità, che ovviamente non hanno nessun azione dal punto di vista
biologico. Poi sono descritti gli oncocitomi, cioè adenomi rappresentati da cellule indifferenziate e
delle strane forme di adenomi null cell in cui non si identificano elementi cellulari.
Diagnosi: si andranno a ricercare l’FSH, l’LH e subunità alfa; si valuteranno spie di
ipopituitarismo; si doserà la prolattina. Viene posto un punto interrogativo alla risposta specifica al
TRH proposto da alcuni autori: è un test di stimolo, che un tempo si faceva molto frequentemente.
Alcuni avevano evidenziato come alcune forme di adenomi non funzionanti riflettessero un
aumento di gonadotropine e alfa-subunità. Al giorno d’oggi test di questo tipo sono assolutamente
improponibili in primis per gli elevati costi e anche perché non hanno una reale utilità clinica. La
valutazione strumentale ha un ruolo fondamentale: la valutazione del campo visivo e la RM sono le
più importanti anche perché consentono di seguire nel tempo l’andamento del quadro. La TAC ha
un ruolo marginale, può essere utile soltanto in forme grandi di adenomi e indispensabile per il
trattamento chirurgico è la scintigrafia con pentriotide (?) marcato. E’ un esame che si basava sul
fatto che nella buona parte degli adenomi non funzionanti fosse presente il recettore per la
somatostatina. Se somministriamo gli analoghi della somatostatina potremmo riuscire a contenere la
crescita dell’adenoma. I risultati sono stai un po’ bizzarri. Alcuni portano un buon risultato altri no.
Ho pubblicato anche io uno studio: solo un caso su otto ha avuto un contenimento della crescita
dell’adenoma, ma con un netto miglioramento dei sintomi clinici quali la cefalea e i sintomi oculari.
Il concetto era: se noi identifichiamo i pazienti che hanno sull’adenoma il recettore per la
somatostatina, allora avremo scelto quelli per il quale vale il tentativo di trattamento farmacologico;
cosa che si è dimostrata non molto valida perché i recettori per la somatostatina sono 5; l’analogo
della somatostatina lega due di questi recettori quindi magari documentiamo la presenza in maniera
elevata di quel recettore ma il farmaco non è attivo su quel recettore quindi non otteniamo nessun
risultato. Quest’esame è stato completamente abbandonato. Il concetto chiave è che non esistono
marker ormonali per valutare la gravità del quadro e l’efficacia di un eventuale trattamento.
Nonostante siano stati effettuati diversi tentativi, nel caso dei non funzionanti svariati studi hanno
proposto l’utilizzo di gonadotropine e alfa subunità come marker ormonali, però alla prova pratica
la variazione dei livelli circolanti, anche in seguito al trattamento e nei casi in cui è documentato un
incremento di questi parametri, non sono affidabili.
Qual è la storia naturale degli NFA: nel 2007/2008 sono usciti una serie di lavori su questo
argomento: considerando 40 pazienti con prevalenza dei macroadenomi sovrapponibile nei due
sessi e la loro tendenza a crescere nel tempo, hanno documentato che la metà circa di questi subiva
un incremento volumetrico nell’arco di 10 anni: il 10% a 20 mesi, il 30% a 40 mesi, il 50% a 60
mesi e il 60% a 120 mesi. Possiamo sapere in base a questo studio che quando siamo di fronte ad
adenoma ipofisario non funzionante nell’arco di 10 anni potremmo avere un 50% di probabilità che
si abbia un aumento di volume. Ma se andiamo a scorporare i micro dai macro vediamo che la
tendenza a crescere è soprattutto dei macroadenomi. Tutti i macro sono destinati quasi sicuramente
a crescere, i micro molto probabilmente non cresceranno. Quindi tutti i macro sono stati micro. Un
altro studio ha raccolto una ampia serie di lavori, documentando che insieme all’osservazione di
crescita degli adenomi ci può anche essere in una percentuale variabile dallo 0 al 40% una
diminuzione nel tempo. Quindi non necessariamente tutti gli NFA andranno incontro a crescita. Va
detto che però in questo studio non viene fatta nessuna differenza tra micro e macro. Non esiste al
momento attuale uno o più parametri che ci aiutino a capire al momento della diagnosi se
l’adenoma di un paziente andrà incontro a crescita o no. Non ci sono differenze cliniche tra pazienti
in cui vi è stata crescita e quelli in cui non vi è stata.
Terapia: i nostri obiettivi sono quelli di cercare di evitare l’aggravarsi di problemi visivi (completa
perdita della vista) e dobbiamo cercare di controllare la crescita del tumore e preservare al massimo
la funzionalità ipofisaria. L’arma principale sarà la terapia chirurgica: la transfenoidale o
transcranica (viene lasciata solo ai casi più gravi). Accanto alla chirurgia vi è la radioterapia che
viene utilizzata per la prevenzione e la cura delle recidive: può essere convenzionale, g-knife e
LINAC. La convenzionale si effettua attraverso numerosi fasci che però coinvolgono anche tessuti
sani. La g-kife si è in grado di centrare specifici obiettivi: attraverso un casco posto sulla testa del
pz vengono concentrati diversi fasci su un unico punto e l’azione è più efficace. Sulla
farmacoterapia non vi è nessun dato certo.

Radioterapia& Farmacoterapia&&&

Chirurgica&
&
Sindrome di Cushing

Questa che vedete a sinistra si chiamava Minnie ed è stata la prima

paziente al mondo affetta da malattia di Cushing perché a descriverla è
stato Cushing, un geniale chirurgo di Boston. Ha per primo, intorno al
1930/40, sviluppato la terapia chirurgica transfenoidale. Ha capito che la
malattia di cushing era legata ad un problema ipofisario. Ha operato una
decina di pazienti con questa tecnica da lui sviluppata, i pazienti sono tutti
morti ma non per complicanze chirurgiche, ma per complicanze infettive.

Segni: obesità viscerale, ipotrofia e ipotonia degli arti, strie rubrae, faccia
a luna piena, ipertensione, gibbo nucale, irsutismo, diatesi emorragica,
ecchimosi, alterazioni psichiche che spesso vengono sottovalutate e sono
legate all’aumento del cortisolo.

Alterazione psichiche possono essere devastanti: ero laureato da

pochissimo e frequentavo la clinica medica, ricoverai mia madre per
accertamenti per l’ipertensione. Lei salvò una ragazza di 18 anni affetta
da Cushing per adenoma surrenalico, dal quale poi è guarita completamente. Mia madre la prese al
volo mentre stava per buttarsi dalla finestra. Segno di depressione grave dato dalla consapevolezza
di veder cambiare repentinamente il proprio corpo.

Questi segni e sintomi caratteristici permettono facilmente di identificare il quadro della sindrome
di Cushing rispetto ad un individuo normale con obesità essenziale, in cui abbiamo anche adiposità
degli arti. Il quadro clinico però è caratterizzato da estrema variabilità con una penetranza di segni e
sintomi che difficilmente vi permette di fare la diagnosi d’acchito. L’acromegalico è riconoscibile
dalla facies, il Cushing no. A primo impatto non è facilmente riconoscibile. E’ possibile che vi sia
un esordio rapidissimo, ma più probabile che l’esordio sia lento. Nel determinare la variabilità di
segni e sintomi intervengono le entità e la durata dell’ipercortisolismo, ma anche la sensibilità
individuale all’eccesso di cortisolo; dipendono anche da secrezione ad esso associate. Ad esempio
un carcinoma surrenalico darà ipercortisolismo, ma anche iperadrogenismo nella femmina o
iperestrgenismo nei maschi.

Si pone quindi, tenendo conto della variabilità dei segni e sintomi, la necessità di una diagnosi
precoce, perché essere precoci nella diagnosi vuol dire essere tempestivi nella terapia. Essere
precoci nella diagnosi anche quando il quadro non è così tipico ci può permettere di ottenere dei
risultati brillanti. Questa signora di media età ha dei segni sfumati di ipercortisolismo: non ha né
gibbo, né strie, ha una facies a luna piena, ecchimosi, ipotrofia distale. Il suo aspetto dopo
asportazione chirurgica è estremamente cambiato.

Il sospetto diagnostico deve nascere quando ci troviamo di fronte ad una persona che abbia:

1. facilità alle ecchimosi

2. cambiamento del carattere
3. precoce esauribilità muscolare
 4. comparsa di ipertricosi ed acne in età adulta o anziana

Ci sono stati esordi assolutamente insoliti, apparentemente non collegati come ad esempio un
rottura spontanea del tendine di Achille.

Obesità viscerale: perché? E’ uno dei segni caratteristici della sindrome. Uno studio documenta
come l’attività dell’adenosina 5-monofosfato protein chinasica (AMPK) nel grasso viscerale in
persone affette da sindrome sia significativamente più bassa rispetto ai controlli e anche rispetto ai
soggetti con incidentaloma, cioè un adenoma surrenalico non funzionante trovato per altri motivi
patologici. E questo stesso studio dimostra come i livelli di AMPK sono correlati negativamente
con i livelli di cortisolo. Tanto più alto è il cortisolo in circolo tanto più bassa è l’attività di questa
proteina e quindi la tendenza all’aumento di volume delle cellule adipose.

Eziologia: ribadendo che con il termine “sindrome” si intende il quadro clinico sopradescritto legato
all’eccessiva presenza in circolo di cortisonici e ribadendo che la causa più frequente è di natura
iatrogena: trattamento steroideo cronico per le più svariate patologie (allergie, artrite reumatoide).

• Iatrogena (causa più frequente)

• Spontanea
• ACTH dipendente 80%
• Adenoma ipofisario 60% Morbo%
• Secrezione di ACTH/CRH ectopico 20%

• ACTH indipendente 20%

• Adenoma surrenalico 10%
• Carcinoma surrenalico 10%
• Iperplasia micronodulare 1%
• Iperplasia macronodulare <1% Sindrome%
• Pseudo-Cushing
• Psicosi depressiva 1%
• Alcolismo <1%

La diagnosi viene fatta abbastanza in ritardo, ma non in tutte le forme. Nella malattie di Cushing ci
vuole meno di un anno secondo l’esperienza di Franco Cavagnini. Per l’adenoma surrenalico, la
secrezione ectopica e il carcinoma ci vuole un po’ più di tempo. Questo ritardo è legato al fatto che
mediamente i livelli di cortisolo sono meno alti.

Le principali alterazioni endocrine sono:

• l’eccesso di cortisolo in circolo

• cortisolo che si ritrova nelle urine in maniera elevate
• perdita del normale ritmo circadiano
• resistenza relativa o assoluta al feedback negativo operato dai glucorticoidi.

Questi punti sono quelli che permettono di abbozzare un procedimento diagnostico che spesso è
frustrante, ma che se ben fatto può portare ad una corretta diagnosi. Spesso frustrante perché
nessuno dei test possibilmente utilizzabili hanno una sensibilità e specificità del 100%, ma essi
variano dal 70 al 90%. Proviamo a trasferire questi concetti per capire i meccanismi delle indagini
che possono essere utilizzate.

Questo è un asse ipotalamo-ipofisi-

CRH%
surrene: CRH che stimola la produzione
di ACTH, il quale stimola quella del
cortisolo che inibisce la secrezione del
% CRH. Se noi diamo ad un soggetto
normale il desametasone che è un
cortisonico, blocchiamo la secrezione di

ACTH% CRH e ACTH, il cortisolo periferico

crolla. Nella malattia di Cushing il
desametasone a bassa dose non provoca
% nessun effetto perché c’è un adenoma in
questo caso che resiste al farmaco.
Inibisce soltanto quando viene

Cor1solo% somministrato ad alta dose. Nel Cushing

per secrezione di ACTH ectopica non c’è
nessun effetto sia a bassa dose che ad alta

e nella forma surrenalica non c’è nessun effetto né nella bassa né nell’alta dose.

Lo pseudo-cushing è un quadro con manifestazioni cliniche e biochimiche molto simili alla

sindrome di cushing in soggetti con etilismo cronico, obesità e vari fasi depressive di altre
patologia.

Test diagnostici: sono proposti svariati test:

• il dosaggio del cortisolo urinario è un test valido ma non ci si può basare solo su una
raccolta, dovremmo fare almeno 3 raccolte nelle 24h ripetute per diversi giorni.
• Ritmo del cortisolo plasmatico
• prelievo del cortisolo salivare alle ore 24.
• Inibizione con desametasone a bassa dose. Anche se quello a 1 mg non permette di
discriminare dallo pseudo-cushing.

Una volta avuto il sospetto deve essere necessario procedere con i test di conferma. Normalmente
viene utilizzato il test con desametasone ad alta dose (5mg per due giorni eventualmente associato
al test con CRH). In alcuni ambienti viene utilizzato un test di stimolo con desmopressina.

Questo studio mostra come tutti i test abbiano dei limiti. Soggetti con malattia di cushing o
adenoma surrenalico che abbiamo valori di cortisolo urinario e plasmatico normali.
Test alla desmopressina per differenziare il morbo di cushing dallo pseudo-cushing. Soggetti con
pseudo-cushing sono tutti nella norma, soggetti con la malattia di cushing o sono
francamente………….

Mentre il test al desametosone più il test con CRH è utilizzato per differenziare la sindrome dallo
pseudo-cushing. Persino l’ACTH può risultare in molti casi normale nella malattia e nella forma
ectopica, quindi trovare l’ACTH normale non esclude la possibilità di trovarci di fronte ad
un’adenoma ipofisario. Addirittura l’ACTH può risultare aumentato occasionalmente anche nelle
forme surrenaliche. Quindi non fermarsi mai al primo test, ma integrare i risultati di vari test
tenendo conto che l’imaging di per sé non ci dice nulla. Gli adenomi ACTH secernenti sono spesso
talmente piccoli che non si vedono. E niente esclude che alla RMN potremmo trovarci di fronte ad
un incidentaloma, a partenza invece surrenalico. L’esame d’eccellenza è il cateterismo dei seni
petrosi: si tratta di incannulare contemporaneamente una vena periferica, i seni petrosi passando per
la femorale, un’altra vena per inoculare il CRH e quindi prelevare ogni 5-10 minuti sangue dalla
vena periferica e dal seno petroso.

Qui vedete una paziente in cui si stabilisce un gradiente centro-periferia con apparente
lateralizzazione. Inizialmente i valori ai tre accessi venosi erano sovrapponibili. Dopo 5 minuti il
seno petroso inferiori sx ha valori di 20 volte superiori rispetto a quello di dx e alla periferia. Questo
gradiente si mantiene a distanza anche di 10 minuti.

Caso clinico: maschio 34 anni, obesità tronculare, iperandrogenismo, strie, osteoporosi, cortisolo
urinario 396 mg/ml (credo) che è alto. Cortisolo plasmatio normale. Dopo 1 mg di desametasone 50
quindi non frena, ACTH plasmatico normale-alto. CRH dal 78 a 122 quindi aumento del 60%; il
cortisolo aumenta del 50%. Dopo 8 mg di desametasone il cortisolo aumenta. Abbiamo dati
bioumorali fortemente indicativi per patologia ipofisaria, ma gli esami diagnostici dimostrano un
coinvolgimento surrenalico. Il paziente aveva un angiosarcoma surrenalico e adenoma ipofisario.
Ipogonadismi
!
Fisiopatologia!del!differenziamento!sessuale!(cenni)!

La!determinazione+genetica+del+sesso!
(dipendente!dallo!spermatozoo!X!o!Y)!che!è!
casuale,!non!vi!sono!influenze!ambientali.!La!
formazione!dello!zigote!porta!alla!ricostruzione!
del!corredo!cromosomico!euploide!del!quale!
fanno!parte!i!cromosomi!sessuali,!determinando!
il!sesso+cromosomico!:!si!avrà!una!femmina!con!la!
coppia!di!eterocromosomi!XX!
oppure!un!maschio!con!la!coppia!
XY.!!
(tessuto!connettivo)!e!con!le!cellule!epiteliali!che!
rivestono!la!cavità!celomatica!(parete!
addominale!posteriore);!queste!sono!definite!
indifferenti!prima!della!VII!settimana!poiché!
identiche!tra!i!due!sessi!morfologicamente!anche!
se!differenti!geneticamente;!le!caratteristiche!
morfologiche!maschili!e!femminili!non!

Intorno!alla!III"settimana:!
dall’endoderma!dorsale!del!sacco!
vitellino!vi!sono!delle!cellule!
(alcune!migliaia):!cellule!
germinative!primordiali,!le!quali!
al!contrario!delle!altre!cellule,!si!
isolano!e!vanno!incontro!a!!

• proliferazione!!
• !migrazione!!
• modificazioni!genetiche!
ed!epigenetiche.!!
cominciano!a!svilupparsi!dunque!fino!alla!VII"
Queste!cellule!migrano!intorno!alla!VI"settimana! settimana.!!
dall’endoderma!dorsale!del!sacco!vitellino!verso!
Intorno!alla!VGVI!settimana!nella!regione!caudale!
la!parte!periferica!esterna!della!cresta!genitale.!A!
dell’embrione!possiamo!osservare!il!mesenchima!
differenza!delle!cellule!somatiche,!non!si!
del!mesoderma!intermedio!da!cui!cominciano!a!
differenziano!e!di!conseguenza!mantengono!la!
formarsi!le!ghiandole!surrenali!e!dei!tubi!epiteliali!
totipotenza.!Le!creste!genitali!sono!“zone!
connessi!ai!genitali!interni!bipotenziali:!i!dotti+
protette”,!poste!ventralmente!alla!notocorda!e!
mesonefrici+(dotti+di+Wolff)!e!i!dotti+
simmetricamente!ai!due!lati!dell’organismo;!sono!
paramesonefrici+(dotti+di+Muller)G!oltre!al!seno!
strutture!rivestite!dall’epitelio!celomatico!nel!
urogenitale!G!dai!quali!deriveranno!gli!organi!
quale!le!cellule!germinative!primordiali!prendono!
sessuali!secondari!
contatto!con!cellule!mesenchimali!per!dar!luogo!
alle!gonadi+primordiali+bipotenziali.!Le!gonadi! In!entrambi!i!sessi,!le!cellule!germinali!delle!
(testicolo!ed!ovaie)!derivano!dunque!dal! gonadi!embrionali!inizialmente!vanno!incontro!a!
mesoderma"intermedio!da!tre!differenti!sorgenti:! una!serie!di!mitosi!che!ne!aumentano!il!numero.!
le!cellule!germinali!primordiali!prendono!contatto! A!questo!punto,!le!cellule!germinali!sono!pronte!
con!le!cellule!mesenchimali!del!mesonefro! ad!iniziare!la!meiosi.!!
La!mitosi!e!il!primo!stadio!della!meiosi!sono!già! meiosi,!può!avvenire!proprio!in!corrispondenza!di!
completati!in!utero!nella!femmina,!mentre!nel! questa!regione.!Errori!in!questo!crossingGover!
maschio!la!mitosi!continua!anche!dopo!la!pubertà! sono!legati!a!patologie.!!
e!le!meiosi!iniziano!in!questo!periodo.!!
Il+cromosoma+X.!E’!il!cromosoma!a!maggior!
G>Nella!femmina!le!cellule!germinali!primordiali!si! densità!genica,!rappresenta!il!5%!del!genoma!
ricoprono!di!cellule!epiteliali!e!continuano!le! aploide!ed!è!uno!dei!cromosomi!più!grandi.!Molti!
divisioni!mitotiche!fino!a!che!iniziano!la!prima! geni!presenti!sul!cromosoma!X!hanno!una!
meiosi;!dopodiché!intorno!al!5°!mese!si!arrestano! funzione!critica!nel!differenziamento!sessuale;!
in!questo!stadio!fino!alla!pubertà,!momento!in!cui! ricordiamo!tra!questi!DAX<1"sul!braccio!corto,!
cominceranno!a!completare!le!due!divisioni! fattore!di!trascrizione!importante!per!il!
meiotiche.!! differenziamento!in!ovaio!della!gonade!
bipotenziale,!mentre!sul!braccio!lungo!il!gene!che!
G>Nel!maschio!si!verificano!diverse!divisioni!
codifica!per!il!recettore+degli+androgeni.!Molti!
mitotiche,!fino!a!che!intorno!al!5°!mese!di!
altri!geni!che!sono!presenti!sul!cromosoma!X!non!
sviluppo!embrionale!le!mitosi!si!arrestano,!i!
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gameti!entrano!in!G0,!uscendo!dunque!dal!ciclo!
non!hanno!un!dimorfismo!sessuale;!ciò!porrebbe!
cellulare,!e!restano!quiescenti!fino!alla!pubertà.!
il!problema!della!dose!genica,!che!sarebbe!
Alla!pubertà!riprenderanno!le!mitosi!e!
dunque!diversa!nel!maschio!e!nella!femmina,!ma!
cominceranno!le!divisioni!meiotiche.!!
come!sappiamo!avviene!il!silenziamento!di!uno!
La!discriminazione!tra!i!due!diversi!“destini”! dei!due!cromosomi!X.!L’inattivazione+del+
maschile!e!femminile!è!a!carico!del!sesso!genetico! cromosoma+X!avviene!nello!stadio!di!transizione!
e!dei!rispettivi!cromosomi!(XX!
o!XY).!Il!cromosoma!X!
contiene!molti!geni!necessari!
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che!è!determinante!è!la!
presenza!sul!cromosoma!Y!
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determinante!il!sesso!sul!
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caratteri!comuni:!sia!la!
porzione!estrema!del!braccio!
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porzione!distale!del!braccio!
corto!del!cromosoma!Y!
posseggono!una!sequenza!
omologa!detta!regione!
pseudoautosomica!:!lo!
scambio!(crossingGover)!di!
geni!tra!i!cromosomi!X!ed!Y,!
che!si!verifica!durante!la!
blastocistiJ>morula!ed!è!dunque!precoce!e! mesenchimali;!proliferano,!riattivano!il!
casuale:!alcune!cellule!possiederanno!un! cromosoma!X!inattivato!e!riprogrammano!
cromosoma!X!attivo!di!origine!materna,!altre!di! l’imprinting;!il!risultato!è!che!le!cellule!germinali!
origine!paterna.!Poiché!l’inattivazione!si!verifica! si!differenziano!dalle!cellule!somatiche!sia!perché!
precocemente!nel!corso!dello!sviluppo,!prima!che! entrambi!i!cromosomi!X!sono!attivi!e!sia!perché!
la!definizione!territoriale!delle!cellule!sia!definita,! l’imprinting!è!diverso,!essendo!stato!
ciò!garantisce!una!certa!casualità!nella! riprogrammato!in!maniera!congrua!al!sesso!
distribuzione!dell’X!diverso!inattivato.!
L’inattivazione!è!basata!su!una!metilazione!ed!è!
conservativa,!viene!dunque!trasmessa!alle!cellule!
figlie,!non!viene!riprogrammata.!Una!donna!è!
dunque!un!mosaico!di!cellule!con!X!materno!o!
paterno!inattivato!casualmente.!L’X!inattivato!si!
condensa!in!una!massa!di!cromatina!visibile!nel!
nucleo,!nota!come!corpo!di!Barr!:!i!corpi!di!Barr!
saranno!tanti!quanti!sono!gli!X!nel!cariotipo!meno!
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• l’inattivazione!del!cromosoma!X!non!è!
completa!:!si!ha!il!gene!XIST,!il!quale!
viene!espresso!solamente!dal!cromosoma!
X!inattivato!e!si!ritiene!che!il!lungo!RNA!
da!esso!trascritto!contribuisca!
all’inattivazione!di!altri!geni,!e!la!regione+ genetico!dell’embrione.!Il!risultato!è!che!le!cellule!
pseudoautosomica.! somatiche!sono!geneticamente!diverse!dalle!
cellule!germinali!avendo!un!pattern!di!imprinting!
• Allo!stadio!di!blastocistiG>morula!!avviene!
diverso:!le!prime!portano!il!pattern!ricevuto!al!
l’inattivazione!dell’X!a!tappeto,!
momento!della!fecondazione!(verranno!quindi!
interessando!quindi!tutte!le!cellule;!
espressi!geni!con!un!pattern!di!imprinting!
durante!la!migrazione!verso!la!cresta!
materno!o!uno!paterno!a!seconda!della!
genitale!nelle!cellule!germinali!
provenienza),!le!cellule!germinali!lo!
primordiali,!avviene:!la!
riprogrammano!in!funzione!del!sesso!genetico!
riprogrammazione!dell’imprinting!in!
(imprinting!femminile!o!maschile).!!
accordo!con!il!sesso!dell’individuo!e!!la!
riattivazione!del!cromosoma!X,! +
temporanea!per!le!cellule!somatiche!ma!
permanente!per!le!cellule!germinative! Il+cromosoma+Y.!Rappresenta!il!2%!del!genoma!
primordiali!che!andranno!a!
colonizzare!la!cresta!
genitale.!!

Riassumendo,!nello!stadio!
indifferenziato!della!gonadogenesiG!
III!settimanaG!le!cellule!germinali!
primordiali!migrano!nella!cresta!
genitale!e!qui!prendono!contatto!
con!le!cellule!epiteliali!e!
aploide,!polimorfismi!possono!variarne!la!
lunghezza!fino!a!3!volte.!La!maggior!parte!del!
cromosoma!Y!è!costituito!da!una!regione+di+
eterocromatina!(geneticamente!inattiva);!sono!
inoltre!presenti!ai!due!estremi!dei!bracci!q!e!p!le!
regioni+pseudoautosomiche.!La!regione!di!nostro!
interesse!è!localizzata!nella!porzione!distale!del!
braccio!corto,!subito!al!di!sotto!della!regione!
pseudoautosomica,!nella!quale!è!localizzato!il!
gene!SRY!(regione!determinante!il!Sesso!sul!
cromosoma!Y)!la!cui!presenza!determina!il!
differenziamento!maschile!delle!gonadi!e!
viceversa!la!sua!assenza!il!differenziamento!
femminile,!insieme!con!la!proliferazione!e!la!
differenziazione!delle!cellule!germinali!specifiche.!
Il!gene!SRY!codifica!un!fattore!di!trascrizione!che!
si!lega!al!DNA!e!concorre!all’attivazione!del!gene!
SOX9+,!il!quale!è!anch’esso!un!fattore!di!
trascrizione.!!
Geni+coinvolti+nel+differenziamento+gonadico.!
Possiamo!osservare!come!sono!i!fattori!di!
trascrizione!e!la!conseguente!attivazione!di!
programmi!di!espressione!genica!a!dirigere!la!
gonadogenesi!e!la!differenziazione!sessuale.!!
In!parte!questi!programmi!di!espressione!genica!
che!guidano!lo!sviluppo!della!cresta!genitale!sono!
legati!a!quelli!della!ghiandola!surrenale,!essendo!
localizzati!nella!stessa!area;!la!dimostrazione!di!
ciò!è!che!diverse!disgenesie!e!malformazioni!sono!
legate!anche!ad!alterazioni!surrenaliche.!!Come!
sappiamo,!dal!mesoderma!intermedio!deriva!la!
cresta!genitale;!i!geni!coinvolti!nello!sviluppo!
della!gonade!bipotenziale!dalla!cresta!genitale!
sono!SF1!(fattore!di!steroidogenesiG1)!e!WT1,!i!
quali!sono!necessari!per!la!proliferazione!e!
differenziazione!delle!cellule!che!formano!la!
gonade.!La!gonade!bipotenziale!si!differenzia!poi!
in!testicolo!od!ovaio!sotto!l’azione!di!specifici!
geni:!la!differenziazione!testicolare!(sviluppo!della!
midollare!gonadica!in!testicolo)!è!guidata!da!SRY!
e!SOX9,!mentre!la!differenziazione!ovarica!
(sviluppo!della!corticale!gonadica!in!ovaio)!da!
DAX1!e!WNT4"e!dall’assenza!di!SRY.!Uno!dei!geni!
più!importanti!per!il!differenziamento!gonadico!è!
proprio!DAX1!,!localizzato!sul!cromosoma!X,!i!cui!
effetti!sono!legati!alla!dose!genica:!la!doppia!dose!
di!questo!fattore!guida!la!differenziazione!della!
gonade!bipotente!in!ovaio!e!al!tempo!stesso!
contrasta!l’effetto!della!via!SRY/SOX9;!al!
contrario,!la!singola!dose!attiva!SRY!che!a!sua!
volta!attiva!SOX9,!portando!al!differenziamento!
testicolare.!Stiamo!parlando!di!differenziamento!
gonadico,!ovvero!della!gonade!che!fa!
gametogenesi,!non!del!differenziamento!
fenotipico,!ovvero!dell’apparato!genitale!e!dei!
caratteri!sessuali.!Ricordiamo!inoltre!che!lo!
sviluppo!testicolare!non!richiede!ormoni!sessuali!
maschili!come!il!testosterone;!l’embrione!in!via!di!
sviluppo,!infatti,!non!può!secernere!testosterone!
finché!le!gonadi!si!differenziano!in!testicoli.!!
Nella!formazione!del!testicolo,!gli!alti!livelli!di!
SOX9,!indotti!da!SRY,DAX1!e!SF1,!!determinano!
l’ulteriore!proliferazione!e!differenziazione!degli!
spermatogoni!e!la!!maturazione!delle!cellule!di!
Sertoli!che!producono!due!importanti!molecole:!il!
(DHH)!Desert+Hedgehog!che!contribuisce!alla!
maturazione!delle!cellule!di!Leydig!e!l’AMH+o+
ormone+antimulleriano+o+MIS,!il!quale!in!
presenza!del!recettore!MISGR!sui!dotti!di!Muller,!
ne!provoca!la!regressione.!
Contemporaneamente,!e!con!il!contributo!
determinante!di!SF1!e!DHH,!si!differenziano!le!
cellule!di!Leydig!che!producono!androgeni:!
testosterone+e!DHT,!sotto!lo!stimolo!dell’LH.!
Ambedue!agiscono!sui!dotti!di!Wolff,!il!primo!per!
la!formazione!dei!genitali!interni,!il!secondo!per!
lo!sviluppo!di!quelli!esterni.!Temporalmente!la!
differenziazione!del!testicolo!precede!sempre!
quella!dell’ovaio.!!
Pertanto,!più!tardivamente,!la!gonade!bipotente!
si!differenzia!in!ovaio!sotto!l’azione!sequenziale!
come!detto!di!RSP01,!DAX1!in!biGdose!e!WNT4.!
Gli!ovogoni!cominciano!a!differenziarsi!in!ovociti,!
attorno!ai!quali!si!differenziano!anche!le!cellule!
della!teca.!L’assenza!dell’AMH,da!una!parte,!e!
l’assenza!degli!androgeni!dall’altra,!determinerà!
la!degenerazione!dei!dotti!di!Wolff.!
Determinazione"sesso"FENOTIPICO:!!Entro!l’VIII!
settimana!di!vita!i!processi!visti!di!imprinting,!
riattivazione!dell’X!nelle!femmine,!formazione!e!
migrazione!delle!gonadi!sono!già!avvenuti;!entra!
ora!in!gioco!il!“sistema!di!tubi”!e!la!regolazione!
ormonale!che!sono!molto!diversi!nel!maschio!e!
nella!femmina.!!
• Nelle!femmine!vi!è!un!differenziamento+
di+default+ovvero!la!programmazione!
dell’abbozzo!dei!dotti!mesonefrici!e!
paramesonefrici!(“tubi”)!è!già!“scritta”!
nell’informazione!genetica!e!se!non!
intervengono!altri!fattori!l’organismo!
tenderà!a!questa!differenziazione!
femminile.!!
• Nei!maschi,!invece,!affinché!avvenga!il!
differenziamento!maschile!dell’apparato!
genitale!sia!interno!che!esterno!dagli!
stessi!abbozzi!indifferenziati!sono!
necessari!degli!input!ormonali!:!è,!perciò,!
un!differenziamento+modulabile.!!
Gli!ormoni!entrano!così!in!gioco!precocemente,!
intorno!all’VIII!settimana,!per!garantire!questo!
differenziamento:!tra"l’"VIII"e"la"XII"settimana!si!
decide!non!il!sesso!genetico!o!gonadico!ma!il"
sesso"fenotipico!e!dunque!quegli!aspetti!visibili!
del!dimorfismo!sessuale.!Ciò!ha!una!ricaduta!
clinica!importantissima!perché!in!base!a!questi!
aspetti!tangibili!e!visibili!il!medico!determina!il!
sesso!del!nascituro,!dando!quindi!per!scontato!
che!tutti!i!processi!a!monte!siano!avvenuti!
correttamente,!ma!ciò!è!vero!nel!99%!dei!casi.!
L’attribuzione!del!sesso!da!parte!del!medico!è!
quindi!basata!sull’osservazione!dei!genitali!
esterni!del!nascituro!e!ciò!!ha!una!notevole!
rilevanza!perché!il!sesso!fenotipico!influenzerà!
notevolmente!il!sesso"del"ruolo"sociale!
dell’individuo.!!
La!medicina"di"genere!negli!ultimi!anni!si!sta!sviluppando!in!modo!abbastanza!discreto.!Erroneamente!
siamo!abituati!a!considerare!la!specie!umana!come!unica,!tralasciando!le!notevoli!differenze!presenti!sia!
nella!manifestazione!delle!diverse!patologie,!sia!nella!prevalenza!!e!incidenza!di!esse!nei!due!sessi.!
Interessante!è!anche!la!differente!risposta!alle!terapie:!la!maggior!parte!dei!farmaci!che!abbiamo!sono!stati!
sperimentati!nelle!fasi!di!preGcommercializzazione!prevalentemente!nel!sesso!maschile.!In!questo!modo!
non!si!può!tener!conto!delle!interferenze!della!varie!fasi!del!ciclo!mestruale!con!il!farmaco.!Le!dosi,!inoltre,!
usate!con!sicurezza!nel!sesso!maschile!non!è!detto!che!possano!essere!usate!con!così!altrettanta!sicurezza!
nel!sesso!femminile.!!

Il!dimorfismo+sessuale!in!natura!è!costantemente!rappresentato,!sia!nel!regno!vegetale!che!animale.!In!
quest’ultimo!possiamo!inserire!l’uomo!inteso!come!specie,!in!cui!si!ha!una!netta!distinzione!tra!maschio!e!
femmina;!la!quale,!è!più!complessa!rispetto!a!quello!che!la!semplice!biologia!ci!indica.!Un!esempio,!lo!
possiamo!trovare!negli!atleti:!gli!atelti!di!sesso!maschile,!giocatori!di!football!americano!e!atlete!di!sesso!
femminile,!le!cheerleader.!!In!entrambi!i!casi!troviamo!
veri!e!proprio!atleti!che!si!allenano!costantemente!per!
arrivare!ad!un!livello!di!performance!adeguato.!Nelle!
due!rappresentazioni,!però,!sono!presenti!anche!gli!
orientamenti!culturali!che!avvengono!nel!determinare!
la!scelta!anche!
nella!pratica!
sportiva.!!

Quando!invece!pensiamo!all’umanità!in!sé,!siamo!portati!a!pensare!ad!un!essere!asessuato,!né!maschio!né!
femmina:!un!angelo.!Come,!ad!esempio,!l’Arcangelo!Gabriele,!che!ha!le!sembianze!in!buona!parte!maschili!
ma!sotto!sotto!ha!anche,!un’anima!un!po’!femminile:!è!dolce!e!caritatevole.!Da!che!cosa!deriva!tutto!ciò?!
Deriva!dal!fatto!che!quando!incominciamo!a!svilupparci!all’interno!del!grembo!materno,!abbiamo!la!
capacità!di!sviluppare!sia!in!senso!femminile!che!in!senso!maschile:!gonade!bipotenziale.!!

La!gonade!bipotenziale!può!evolvere!verso!il!fenotipo!femminile!con!lo!sviluppo!delle!tube,!dell’ovaio!e!
della!vagina,!che!derivano!dallo!sviluppo!dei!dotti!di!Mϋller!e!regressione!dei!dotti!di!Wolff.!Oppure!evolve!
in!senso!maschile:!regressione!dei!dotti!di!Mϋller!e!sviluppo!dei!dotti!di!Wolff!in!vescichette!seminali,!dotti!
deferenti,!epididimo!e!testicolo.!A!determinare!l’evoluzione!è!il!sesso+genetico!!!

!
Apparato+genitale:+stato+indifferenziato+

!La!gonade!attraversa!un!iniziale!stadio!indifferenziato!che!
persiste!fino!alla!VII!settimana;!allo!stesso!modo!l’apparato!
genitale!attraversa!uno!stadio!indifferenziato!che!non!va!
oltre!l’VIII+settimana.!!

L’apparato"genitale"nasce!da!due!componenti!vicine!
spazialmente!ma!indipendenti!per!derivazione!e!per!
tempistica!di!sviluppo:!una!parte!esterna!che!fa!parte!
dell’ectoderma!e!che!darà!l’apparato+genitale+esterno!ed!
una!parte!interna!nella!quale!avevamo!già!identificato!il!
mesonefro,!contiguo!alla!cresta!genitale,!il!quale!darà!
l’apparato+genitale+interno.++

Allo!stadio!indifferenziato,!il!mesonefro!si!compone!di!una!
serie!di!tubi:!i!dotti+mesonefrici+(dotti+di+Wolff)+e!i+dotti+
paramesonefrici+(dotti+di+Muller),!due!strutture!pari!e!
bilaterali!che!convergono!in!un!orifizio!comune,!il!seno+
urogenitale+!che!comunica!con!l’esterno!caudalmente!allo!
sbocco!esterno!della!vescica.!A!valle!di!questo,!abbiamo!il!
rivestimento!ectodermico!responsabile!dell’apparato!
genitale!esterno.!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! XY!
!

XX!
!

! ! !

!
Differenziazione+dell’apparato+genitale+interno+

Abbiamo!un!effetto!discriminante!nell’evoluzione!di!queste!strutture!che!è!determinato!dal!testosterone:!!

• se!non!c’è!stimolo!androgenico!(legame!degli!androgeni!ai!AR!sulle!cellule!bersaglio),!l’evoluzione!
dei!dotti!segue!una!“differenziazione!di!default”!che!porta!ad!una!involuzione!spontanea!dei!dotti!di!
Wolff!!(con!la!permanenza!di!alcuni!rudimenti!prossimalmente!alla!gonade!primordiale)!G!e!a!
sviluppo!dei!dotti!di!Muller!che!si!aprono!verso!la!gonade,!costituendo!le!fimbrie!e!le!tube!di!
Falloppio.!Caudalmente!il!punto!di!congiunzione!di!questi!due!canali!risale!e!dà!luogo!alla!
formazione!dell’utero,!che!si!doterà!successivamente!degli!strati!muscolari.!La!porzione!distale!di!
questa!struttura!evolverà!nella!cervice!uterina!e!nel!terzo!prossimale!della!vagina.!!!
• Se!c’è!lo!stimolo!androgenico!,!il!testicolo!e!la!sua!attività!secretoria!sono!responsabili!della!
deviazione!da!questo!sviluppo!di!default!:!la!componente!epiteliale!del!testicoloJ!cellule!di!SertoliJ!
produce!un!fattore,!l’ormone+anti<mulleriano+o+AMH,!capace!di!indurre!l’involuzione!dei!dotti!di!
Muller!;!d’altro!canto,!la!componente!mesenchimale!del!testicoloJ!cellule!di!LeydigJ!secerne!
testosterone!che!sostiene!la!crescita!e!lo!sviluppo!dei!dotti!di!Wolff!,!modificando!la!porzione!
prossimale!in!epididimo!e!la!porzione!distale!in!dotti!deferenti,!vescicole!seminali,!prostata.!!

L’azione!dell’AMH!non!è!diretta!alle!cellule!epiteliali!dei!dotti!di!Muller!ma!è!indiretta!e!rivolta!verso!le!
cellule!mesenchimali,!nelle!quali!induce!l’espressione!di!metalloproteasi!che!distruggono!la!membrana!
basale!su!cui!poggiano!le!cellule!epiteliali!che!vanno!in!apoptosi.!!

Dall’VIII!settimana!alla!XII!settimana!i!dotti!di!Wolff!e!Muller!completano!il!loro!sviluppo!rispettivamente!
nel!maschio!e!nella!femmina,!mentre!contemporaneamente!i!dotti!del!sesso!opposto!vanno!incontro!ad!
involuzione!e!riassorbimento.!!Si!realizza!così!il!fenotipo!maschile!o!femminile,anche!se!ancora!non!
funzionalmente!maturo.!!!

L’effetto!morfogenetico!del!testosterone!e!dell’AMH!prodotti!dal!testicolo!in!questo!stadio!è!un!effetto+
paracrino.!Perché!se!in!questo!stadio!precoce!viene!rimosso!un!testicolo!da!un!embrione!di!coniglio!
maschio,!il!differenziamento!diviene!asimmetrico!:!dal!lato!in!cui!permane!il!testicolo!si!sviluppano!i!dotti!di!
Wolff,!viceversa!dal!lato!in!cui!è!stato!rimosso!il!testicolo!i!dotti!di!Wolff!regrediscono!e!si!sviluppano!i!dotti!
di!Muller!come!da!default.!Impiantando!in!una!femmina!un!testicolo!il!risultato!sarà!la!regressione!dei!dotti!
di!Muller!e!lo!sviluppo!dei!dotti!di!Wolff;!nel!caso!in!cui!viene!inserito!un!cristallo!che!rilascia!testosterone!
localmente!si!avrà!lo!sviluppo!dei!dotti!di!Wolff!ma!permangono!anche!i!dotti!di!Muller.!Questi!esempi!ci!
fanno!comprendere!che!sia!per!l’AMH!che!per!il!testosterone!l’effetto!morfogenetico!in!questa!fase!è!
paracrino!e!come!visto!in!questi!esempi!di!situazioni!sperimentali,!possiamo!facilmente!dedurre!che!anche!
nell’uomo!possono!verificarsi!situazioni!di!asimmetria.!!
Il!maschio,!dunque,!evolverà!verso!la!gonade!maschile!grazie!all’azione!del!Testosterone,!il!quale!permette!
che!i!soggetti!46!XY,!sviluppino!la!gonade!in!senso!maschile.!In!altre!parole!per!lo!sviluppo!da!gonade!
indifferenziata!a!gonade!maschile!il!!processo!può!avvenire!se!si!ha!adeguata!produzione!di!testosterone!
durante!la!vita!intrauterina.!Se!non!avvenisse!questa!produzione!l’evoluzione!di!default!si!indirizzerebbe!
verso!la!gonade!femminile.!!

Una!piccola!complicazione!è!data!dal!fatto!che!il!
testosterone!interagisce!con!dei!recettori,!ma!
svolge!la!sua!azione!solo!ad!alcuni!livelli,!mentre!
ad!altri!è!svolta!dal!diidrotestosterone!DHT,!e,!ad!
altri!livelli!ancora!dall’estradiolo.!!

La!presenza!o!meno!della!capacità!di!
trasformazione!del!testosterone!nei!suoi!composti!
può!essere!responsabile!di!alcune!!conseguenze!
anche!da!un!punto!di!vista!clinico.!!

Nelle!cellule!di!Leydig,!dunque,!avviene!la!sintesi!
degli!androgeni,!soprattutto!del!testosterone!ma!
anche!di!altri!precursori!o!derivati!come!il!
deidroepiandrostenedione!(DHEA)!e!
l’androstenedione,!forniti!solo!di!scarsa!attività!
androginica,!ed!il!diidrotestosterone!(DHT),!con!
attività!più!potente!del!testosterone.!!

Altre!molecole!simili,!seppure!in!piccole!quantità,!sono!prodotte!dalle!cellule!di!Leydig,!tra!cui!l’estradiolo,!il!
pregnenolone,!il!progesterone,!il!17αGidrossiprogesterone!ed!il!17αGidrossipregnenolone.!

Il!diidrotestosterone!e!l’estradiolo!possono!essere!secreti!dalle!cellule!di!Leydig!e!dal!corticosurrene!come!
detto!ma!in!realtà!l’80%!di!questi!ormoni!presenti!nel!sangue!ha!origine!periferica:!nel!fegato!e!nel!tessuto!
adiposo!il!testosterone!per!azione!di!un’aromatasi!viene!convertito!in!estradiolo,!mentre!nei!tessuti!
periferici!per!azione!di!una!5αJreduttasi!viene!convertito!in!5α<diidrotestosterone+(DHT)!.!

Come!detto,!il!testosterone!può!essere!convertito!nel!fegato!e!nel!tessuto!adiposo!in!estradiolo,!che!
differisce!dal!primo!solo!per!l’aromatizzazione!dell’anello!A!(O!in!posizione!3!G>!OH).!Questa!piccola!
differenza!crea!la!stereospecificità!:!non!vi!sono!fenomeni!di!spillJover!(come!nel!caso!del!cortisolo!per!
l’aldosterone!o!dell’hCG!per!l’LH)!e!quindi!l’estradiolo!anche!in!altre!concentrazioni!non!si!lega!al!recettore!
degli!androgeni!(AR)!e!viceversa.!!!

La!capacità!androgena!maggiore!del!DHT!rispetto!al!testosterone!ci!fa!comprendere!l’esistenza!di!un!altro!
livello!di!modulazione:!il!DHT!ha!un’affinità!dieci!volte!maggiore!rispetto!al!testosterone!per!il!recettore+
androgenico!(AR,!androgen!receptor)!e!quindi!lavora!a!concentrazioni!molto!più!basse!rispetto!al!
testosterone!nelle!celluleJbersaglio.!Il!testosterone!e!il!DHT!hanno!un!ruolo!importante!nello!sviluppo!e!
nella!fisiologia!degli!organi!e!dei!tessuti!per!la!riproduzione.!

+
+
Il!testosterone"è!un!ormone!steroideo!ed!
essendo!liposolubile!attraversa!il!doppio!strato!
lipidico!della!membrana!plasmatica!delle!cellule!
bersaglio!in!forma!libera.!!
Superata!la!membrana!plasmatica!delle!cellule,!il!
testosterone,!per!azione!di!una!5αJreduttasi!
viene!trasformato!in!5Idiidrotestosterone"(DHT),!
che!ha!una!capacità!androgena!maggiore!del!
testosterone.!Entrambi!gli!ormoni!interagiscono!
con!un!recettore!citoplasmatico!GAR,+androgene+
receptorG!legato!ad!una!heat!shock!protein!(hsp),!
che!si!distacca!dal!recettore!non!appena!questo!
ha!interagito!con!l’ormone.!Una!volta!attivato!
dall’interazione!con!l’ormone!con!cui!forma!un!
complesso,!il!recettore!(privo!dell’hsp)!dimerizza!
e!trasloca!verso!il!nucleo!dove!si!lega!per!mezzo!
della!sequenza!aa.!DnaGbinding!a!sequenze!di!
consenso!del!!DNA!dette!Hormone!Responsive!
Elements!(HRE)!o!Estrogen+Responsive+Element+
(ERE)+!.!A!questa!interazione!segue!l’attività!
trascrizione!dei!geni!così!individuati!e!la!sintesi!
delle!proteine!codificate,!le!vere!responsabili!
degli!effetti!biologici!espletati!dagli!androgeni.!
Difatti,!i!geni!espressi!sotto!lo!stimolo!
androgenico!sono!fondamentali!nel!corso!della!
vita!intrauterina!per!il!processo!differenziativo!
che!porta!alla!formazione!dell’apparato!genitale!
maschile!ed!alla!caratterizzazione!maschile!del!
cervello!e,!successivamente,!dopo!la!crisi!
puberale,!all’assestamento!definitivo!delle!
caratteristiche!dell’apparato!genitale!maschile!ed!
alla!comparsa!dei!caratteri!sessuali!secondari.!!
Il!DHT!ha!un’affinità!molto!maggiore!rispetto!al!
testosterone!per!il!recettore!ed!agisce!a!
concentrazioni!molto!minori.!L’enzima!5αG
reduttasi!è!sempre!presente!nella!vita!adulta!ma!
non!lo!è!sempre!nella!vita!fetale;!inoltre,!
soprattutto!nelle!situazioni!in!cui!il!testosterone!
ha!effetto!paracrino!ed!è!a!concentrazioni!molto!
elevate,!non!è!necessario!l’enzima!e!la!
!
+
conseguente!conversione!in!DHT!poiché!l’elevata!
concentrazione!di!testosterone!è!in!grado!di!
saturare!il!recettore!sufficientemente!per!avere!
un!notevole!effetto!biologico.!Pur!agendo!sullo!
stesso!recettore,!possiamo!distinguere!alcuni!
effetti!biologici!del!testosterone!ed!altri!del!DHT:!
è!una!questione!di!concentrazioni!locali!efficaci.!!
!La!spermatogenesi,!la!differenziazione!sessuale!e!
la!regolazione!delle!gonadotropine!risentono!
maggiormente!della!concentrazione!di!
testosterone!più!che!di!DHT!ed!in!generale!ciò!è!
vero!nelle!fasi!precoci!delle!vita;!la!virilizzazione!
esterna!e!la!maturazione!sessuale!alla!pubertà!
risentono!maggiormente!del!DHT.!!
Effetti+del+testosterone+alla+pubertà.!l’azione!del!
testosterone!alla!pubertà!e!gli!effetti!di!
virilizzazione:!aumento!della!velocità!di!crescita,!
ulteriore!completamente!dell’apparato!genitale!
esterno,!ripresa!spermatogenesi,!comparsa!di!peli!
pubici!(a!losanga),!modificazione!della!voce,!
aumento!della!libido!e!aggressività.!Alcuni!di!
questi!effetti!sono!reversibili!altri!no:!
Irreversibili:!aumento!dello!sviluppo!somatico,!
modificazione!della!voce!(innalzamento!di!1/8).!
Reversibili:!abbondante!presenza!di!peli!sul!corpo!
e!conformazione!androgenica!dei!peli!pubici,!
aumento!della!libido!e!dell’aggressività.!!
Un!importante!effetto!del!testosterone!nella!
pubertà!è!l’effetto!proliferativo!sulla!prostata!G
fino!a!questo!momento!non!sviluppatasiG!che!si!
esplica!mediante!l’induzione!della!sintesi!di!
ciclina!D.!L’iperplasia!della!prostata!può!essere!
mantenuta!tutta!la!vita!dallo!stimolo!androgenico!
:!l’iperandrogenismo,!infatti,!espone!l’individuo!
ad!un!aumentato!rischio!di!neoplasie!prostatiche!
(iperplasiaG>!adenomaG>!adenocarcinoma!
prostatico):!è,!infatti,!un!tumore!ormonoJ
dipendente.!
Differenziamento+genitali+esterni!

Parallelamente!allo!sviluppo!dei!genitali!interni!si!avrà!quello!degli!esterni:!

il!differenziamento!dei!genitali!esterni!incomincia!intorno!alla!IX!settimana,!quando!l’enzima!5αGreduttasi!
viene!espresso!nei!tessuti!(nella!fase!iniziale!non!veniva!espresso):!l’azione!del!testosterone!è!endocrina.!I!
genitali!esterni!allo!stato!indifferenziato!si!compongono!di!5!strutture!disposte!attorno!al!seno!urogenitale,!
due!pari!e!una!dispari:!il!tubercolo!genitale,!struttura!impari!e!mediana,!le!pieghe!uretrali!e!i!rigonfiamenti!
labioscrotali.!Anche!per!lo!stadio!indifferenziato!dei!genitali!esterni!esiste!un!programma!di!
differenziamento!di!default!basato!sull’espressione!di!geni!e!sull’azione!di!fattori!di!trascrizione!che!porta!
nelle!2G3!settimane!successive!a!poche!modificazioni!che!ricalcano!sostanzialmente!la!struttura!dello!stato!
indifferenziato,!seppur!con!un!
ingrandimento!delle!parti.!!!

Differenziamento+dei+genitali+esterni+
femminili:!!Il!tubercolo!genitale!rimane!
impari!e!mediano!e!da!luogo!al!clitoride.!
Il!seno!urogenitale!G!che!diviene!l’orifizio!
vaginale!G!è!posto!posteriormente!allo!
sbocco!della!vescica!–!che!diviene!il!
meato!uretraleG!!e!i!due!orifizi!
rimangono!separati;!l’orifizio!vaginale!
risulta!circondato!dall’evoluzione!delle!
pieghe!uretrali,!le!piccole!labbra,!e!dei!
rigonfiamenti!labioscrotali,!le!grandi!
labbra.!!!

Differenziamento+dei+genitali+esterni+
maschili:!!La!presenza!di!androgeni!
porta!ad!un!sovvertimento!completo!
dell’architettura!di!queste!strutture.!Gli!
androgeni,!in!questo!caso,!agiscono!
effetto+endocrino,!raggiungono!queste!
zone!attraverso!il!circolo!sistemico;!in!
questa!fase,!inoltre,!la!5αJ!reduttasi!è!
espressa,!!perciò!il!testosterone!agisce!a!
concentrazioni!molto!minori,!essendo!trasformato!nel!più!potente!DHT.!!Osserviamo!la!chiusura!all’esterno!
del!seno!urogenitale!:!dalla!porzione!posteriore,!in!vicinanza!della!cloaca,!il!seno!urogenitale!comincia!a!
chiudersi,!suturandosi!in!direzione!posteroGanteriore!ed!approfondendosi!verso!l’interno!fino!a!impiantarsi!
sullo!sbocco!dell’uretra.!Dopodiché!il!tubercolo!genitale,!rispondendo!agli!androgeni,!non!solo!cresce!ma!
tende!anche!a!racchiudere!con!due!ali!che!si!ripiegano!verso!il!basso!il!meato!uretrale,!a!monte!del!quale!
sbocca!ora!il!seno!urogenitale.!Queste!profonde!modificazioni!sono!quelle!che!rileviamo!nel!
differenziamento!dei!genitali!esterni!maschili,!dove!non!vi!sono!due!orifizi!ma!un!singolo!orifizio!per!
l’apparato!urinario!e!riproduttivo;!rileviamo!poi,!l’ingrandimento!del!tubercolo!genitale!che!costituisce!il!
glande!del!pene,!la!chiusura!e!fusione!delle!pliche!uretrali!che!costituiscono!l’asta!del!pene,!e!infine!una!
certa!chiusura!anche!dei!rigonfiamenti!labioscrotali!che!divengono!lo!scroto,!nel!quale!si!può!riconoscere!
nell’adulto!il!rafe!mediano,!residuo!cicatriziale!dimostrante!la!chiusura!di!queste!strutture.!I!rigonfiamenti!
labioscrotali!andranno!ad!accogliere!i!testicoli!che!nel!frattempo!stanno!discendendo!nella!cavità!
celomatica!attraverso!il!legamento!detto!gobernaculum.!!

La!comprensione!delle!differenze!di!sviluppo!dei!genitali!interni!ed!esterni!ci!fa!capire!come!le!alterazioni!
dei!genitali!esterni!siano!sempre!simmetriche!mentre!le!alterazioni!dei!genitali!interni!possano!essere!
simmetriche!ma!anche!asimmetriche.!!

L’effetto!del!differenziamento!dell’apparato!genitale!interno!ed!esterno!è!un!effetto!ormonale!ed!è!quindi!
doseJdipendente;!ne!consegue!che!se!la!stimolazione!ormonale!non!è!completa!perché!!le!concentrazioni!
dell’ormone!sono!troppo!basse,!il!differenziamento!può!essere!incompleto.!L’assenza!totale!di!
steroidogenesi!o!di!spermatogenesi!è!più!l’eccezione!che!la!regola!poiché!le!disfunzioni!di!queste!fasi!del!
differenziamento!sessuale!sono,!come!la!maggior!parte!delle!disfunzioni,!parziali!e!bisogna!ragionare!in!
termini!di!attività!residua.!Nella!realtà,quindi,!esistono!una!serie!di!situazioni!intermedie!di!ambiguità+dei+
genitali+esterni!che!generano!non!pochi!problemi!al!medico.!I!due!aspetti!patologici!fondamentali!di!questo!
processo!che!possono!verificarsi!nell’uomo!sono!l’incompleta!sutura!all’esterno!del!seno!urogenitale!(es.!
scroto!bifido)!oppure!il!mancato!arretramento!dello!sbocco!del!seno!urogenitale!che!quindi!compare!al!di!
sotto!dell’attacco!del!pene!(es.!ipospadia)!oppure!ancora!la!chiusura!completa!dell’uretra!all’interno!dei!
corpi!cavernosi.!!

!
Nello!schema!possiamo!
vedere!la!relazione!tra!
gli!ormoni:!

• hCG!
• LH!
• Anti!mullerian!
hormon!
• Testosterone!

I!picchi!del!

o hCG!tra!le!4!e!le!
14!settimane!
o LH!tra!le!14!e!le!
18!settimane!

Essi!permettono!di!
mantenere!una!
funzione!secretiva!del!
testosterone!
endogeno,!il!quale!
viene!prodotto!dai!testicolini!del!feto,!a!partire!dalla!6!settimana!di!vita!intrauterina!con!un!picco!che!viene!
raggiunto!tra!la!14/18!settimana.!è!questo!picco,!sostenuto!prima!dall’hCG!e!dall’LH!dopo,!che!permette!di!
far!differenziare!le!gonadi!interne!verso!il!sesso!maschile.!Parallelamente,!c’è!anche!la!produzione!
dell’ormone!anti!mulleriano!che!è!responsabile!della!regressione!dei!dotti!di!Mϋller!.!!

L’azione!esercitata!a!livello!periferico!da:!

• sotto!l’azione!del!Testosterone!! Prostata!

! Vesciche!seminali!

! !vasi!deferenti!!

! epididimo!

• Sotto!l’azione!del!DHT!

! Scroto!

! Pene!

! Migrazione!del!testicolo!nello!scroto!

!
Meccanismo!d’azione!del!Testosterone!

Meccanismo!d’azione!DHT!

!
Insegnamenti!da!“esperimenti!della!natura”:!

Rare!sindromi!e!situazioni!di!difficile!riscontro!nella!pratica!clinica!che!hanno!permesso!di!comprendere!in!
buona!parte!i!normali!meccanismi.!

SINDROME+DI+MORRIS:!!

prende!il!nome!di!chi!la!descrisse!per!primo.!Oggi!viene!chiamata!AIS:"sindrome!da!insensibilità!agli!
androgeni.!Il!soggetto!che!avremo!difronte!è!di!sesso!femminile.!Durante!la!vita!uterina!c’è!stato!il!picco,!
ma!il!default!è!andato!verso!il!sesso!femminile!perché!non!ha!trovato!un!responso!a!livello!periferico,!non!
avendo!dei!recettori!funzionanti.!Questo!nella!forma!
pura,!a!complicare!le!cose!esistono!anche!delle!forme! nel!caso!della!femminilizzazione!testicolare!
non!pure:!Forme!caratterizzate!da!ipospadia,!cioè,!non! completa!(Sindrome"di"Morris,!insensibilità!agli!
arriva!l’uretra!in!cima!al!glande!ma!si!ferma!a!metà!del! androgeni)!!la!mancata!virilizzazione!è!dovuta!
pene.!! all’assenza!completa!degli!effetti!del!testosterone!
dovuti!in!ultima!analisi!al!deficit!dell’!AR!:!fenotipo!
Nella!Sindrome,!i!genitali!esterni!sono!genitali! femminile.!I!dotti!di!Muller!regrediscono!perché!
femminili,!normali.!Alle!persone!viene!assegnato!il! l’AMH!viene!prodotto!dalle!cellule!del!Sertoli!ma!il!
sesso!femminile!e!sono!allevate!come!femmine.!Il! testosterone!prodotto!dalle!cellule!del!Leydig!non!
punto!nodale!avviene!alla!pubertà:!la!persona!avrà!un! si!lega!ai!recettori!e!dunque!osserviamo!lo!
normale!sviluppo!delle!caratteristiche!secondarie! sviluppo!di!una!vagina!a!fondo!cieco.!Alla!pubertà!
femminili,!come!l’aumento!volume!delle!mammelle,! l’alta!concentrazione!di!androgeni!–!in!risposta!allo!
sotto!l’azione!degli!estrogeni!(Questo!però!si!potrebbe! stimolo!delle!gonadotropine!–!non!induce!uno!
verificare!anche!nel!maschio!dove!si!avrebbe!la! sviluppo!dei!caratteri!secondari!verso!la!linea!
ginecomastia).!Il!problema!principale!per!il!quale! maschile!ma!verso!quella!femminile!perché!gli!
queste!persone!vanno!dal!ginecologo!è!l’amenorrea! androgeni!vengono!convertiti!perifericamente!in!
primaria,!ovvero!manca!la!prima!mestruazione!non! estrogeni.!Questi!individui,!quindi,!non!solo!hanno!
essendoci!stato!il!menarca.!L’aspetto!clinico!è!quello! una!discrasia!tra!sesso!gonadico!e!sesso!genetico!
di!una!donna!a!tutti!gli!effetti,!tant’è!che!questa! ma!per!giunta!alla!pubertà!femminilizzano;!la!
sindrome!viene!chiamata!anche!sindrome!delle!belle! patologia!si!manifesterà!a!causa!dell’amenorrea!
donne,!perché!frequentemente!le!persone!affette! primaria!in!età!puberale;!è!possibile!notare!anche!
sono!persone!avvenenti.!! la!carenza!di!peluria!sempre!conseguente!al!difetto!
di!AR.!Infine!ricordiamo!che!i!testicoli!di!questi!
È!una!sindrome!molto!rara,!nella!vita!da!medico!può!
soggetti!rimangono!in!sede!addominale!
capitare!raramente!di!avere!di!fronte!un!soggetto!così.!
(criptorchidismo)!e!vanno!rimossi!poiché!possono!
2!casi:!
andare!incontro!a!trasformazione!neoplastica.!
• Paziente!accompagnata!dai!genitori! Questa!descrizione!corrisponde!al!caso!limite!di!
• Paziente!accompagnata!dal!fidanzato! ambiguità!dei!genitali!ma!esistono!situazioni!
intermedie!nel!caso!della!femminilizzazione!
La!decisione!fu!quella!di!avviare!entrambe! testicolare!incompleta!con!microfallo,!
all’intervento!di!orchitectomia,!dicendo!alle!pazienti! criptorchidismo.!
che!per!colpa!di!un!tumore!non!potevano!avere!figli.!
Fu!fatto!per!le!implicazioni!di!carattere!psicologico,!sarebbe!devastante.!Al!giorno!d’oggi!per!problemi!
medico!legali,!questa!cosa!non!è!più!possibile!!!
Domanda:!ma!perché!solo!alla!maggiore!età!vanno!dal!ginecologo!e!non!prima?!L’assenza!del!menarca,!ma!
passa!del!tempo,!mentre!vengono!effettuate!le!analisi!del!cariotipo!e!le!dosi!del!testosterone;!anche!perché!
all’inizio!non!si!pensa!a!questa!sindrome.!

Un!altro!caso!interessante:!!

Dottoressa,!ginecologa,!figlia!di!ginecologo,!si!era!diagnosticata!questa!sindrome.!In!accordo!con!il!padre!
aveva!deciso!di!non!fare!l’orchitectomia,!la!quale!si!fa!perché!i!testicoli!potrebbero!essere!fonte!di!tumore.!
Questa!paziente!aveva!deciso!di!non!farla!e!seguire!nel!tempo!con!ecografie!i!testicoli.!La!sua!vita!sessuale!
è!regolare!e!anche!soddisfacente.!In!letteratura!un!caso!analogo!è!difficile!che!si!presenti!perché!la!maggior!
parte!delle!persone!vengono!orchectomizzate!presto.!In!questa!paziente!invece,!dopo!essersi!sottoposta!a!
intervento!di!orchitectomia!bilaterale!è!andata!incontro!ad!una!crisi!astenica!profondissima,!con!difficoltà!a!
svolgere!le!normali!attività!quotidiane.!Nonostante!subito!dopo!l’intervento!avesse!intrapreso!una!terapia!
sostitutiva,!estrogenica!(!non!avendo!l’utero!non!era!necessario!affiancare!anche!il!progesterone).!Fu!deciso!
di!aggiungere!all’estrogeno!anche!una!piccolissima!quantità!di!testosterone,!in!questo!modo!la!
sintomatologia!astenica,!progressivamente!scomparì.!Ciò!vuol!dire!che!pur!nella!insensibilità!generale!agli!
androgeni!!forse!cervello!e!muscolo,!avevano!una!certa!sensibilità.!Queste!zone!erano!abituate!a!livelli!
elevati!di!testosterone!e!l’improvviso!crollo,!dovuto!all’operazione,!aveva!provocato!una!sintomatologia!
clinica!non!descritta!in!letteratura.!

Summary"of"Abnormal"forms"of"sexuals"Differentation"
!
Condition! cause! Typical!characteristics! Predominant!
! gender!identity!
Androgen! Body!cells!of!genetic!males! Genetic!male!(XY)!are!born!with! feminine!
insensitivity! are!unable!to!uspond! normal!appearing!femalegenitals,!
syndrome!(AIS)! normally!to!testosterone! and!are!usually!raised!as!girl.!!
At!puberty,!they!develop!breasts!
but!cannot!menstruate.!Tend!to!
behave!in!femmine!ways.!
!

!
DEFICIT+5α+REDUTTASI+(DHT<Deficiency+syndrome)!

Il!5!α!reduttasi!trasforma!il!testosterone!in!DHT,!quindi!un!suo!deficit!comporta!una!carenza!di!
diidrotestosterone.!Il!deficit!comporterà!un!anomalo!sviluppo!degli!organi!sessuali!maschili!esterni.!I!
soggetti!affetti,!presentano!un!sesso!cromosomico!maschile!XY,!alla!nascita!però,!saranno!identificati!come!
femmine!e!avranno!una!vita!da!femminucce.!Il!problema!si!avrà!alla!pubertà:!perché!il!livello!alto!di!
testosterone!determina!la!comparsa!di!un!evoluzione!nei!genitali!esterni.!Il!clitoride!cresce!e!diventa!
assimilabile!ad!un!pene,!non!di!enorme!dimensioni!ma!evidente.!Si!manifestano,!inoltre,!le!caratteristiche!
secondarie!maschili:!peli,!barba,!voce.!Improvvisamente!e!progressivamente!da!femmina!diventa!maschio.!
Anche!qui!ci!sono!implicazioni!di!carattere!psicosociale!non!indifferente.!Sono!sindromi!rare,!ma!sono!
scritte!come!frequenti!in!alcune!zone!rurali!del!centro!America.!!

Summary"of"Abnormal"forms"of"sexuals"Differentation"
!
Condition! cause! Typical!characteristics! Predominant!
! gender!identity!
DHTG Lack!of!enzyme!necessary!for! Genetic!male!(XY)!are!born!with! masculine!
deficiency! normal!development!of!male! genital!that!tend!to!appear!female.!
syndrome! sex!organs! At!puberty,!they!begin!to!developed!
masculine!secondary!characteristics,!
and!may!live!ad!males!

"

"

Deficit"dell’aromatasi:è!stato!descritto!in!maschi,!3!o!4!casi!nel!mondo.!Ha!permesso!di!dimostrare!che!
nel!maschio,!l’azione!sull’osso!da!parte!degli!steroidi!sessuali!viene!svolta!dagli!estrogeni.!Questi!soggetti!
sono!maschi!che!continuano!a!crescere!anche!dopo!la!pubertà,!la!crescita!non!si!arresta.!Per!fermarla!
bisogna!fare!un!trattamento!di!6!mesi!con!gli!estrogeni.!Ciò!avviene!perché!l’osso,!in!particolare,!le!
cartilagini!di!accrescimento!continua!ad!apposizionarsi!e!non!avviene!la!saldatura,!la!quale!è!legata!
all’azione!degli!estrogeni.!

!
Le!CURVE"DI"CRESCITA"

nei!maschi!e!le!femmine,!le!differenze!dai!sessi!nella!prima!età!sono!condizionate!dalla!cultura.!La!crescita!
nei!due!sessi!è!sovrapponibile.!

Le!curve!di!crescita!sono!i!percentili!della!crescita!e!sono!sovrapponibili!nei!due!sessi!fino!a!che!non!si!
determina!lo!sviluppo!puberale.!Periodo!nel!quale!si!ha!un!rapido!e!veloce!incremento!della!velocità!di!
crescita."

C’è!un!gap!di!circa!2!anni!che!si!ha!nell’inizio!dello!scatto!puberale!nelle!femmine!rispetto!ai!maschi.!Esso!è!
legato:!

• all’inizio!della!produzione!degli!steroidi!sessuali!!
• variazione!della!secrezione!GnGRH!a!livello!ipotalamico!

ecco!spiegato!!il!perché!le!donne!sono!mediamente!più!basse!rispetto!agli!uomini.!È!tutto!il!processo!dello!
sviluppo!puberale!che!comporta!un!aumento!della!secrezione!dell’ormone!della!crescita,!nel!periodo!
peripuberale;!ciò!è!evidenziato!anche!da!un!aumento!notevole!in!circolo!di!IGFG1.!Successivamente,!si!ha!un!
blocco!!della!crescita!per!la!saldatura!delle!cartilagini!sotto!l’azione!degli!ormoni!sessuali.!Anche!se,!dopo!la!
saldatura,!si!possono!guadagnare!ulteriori!2G3!cm,!però,!per!un!aumento!dell’atezza!della!colonna!
vertebrale,!non!delle!ossa!lunghe.!!!
L’ormone!della!crescita!è!il!principale!protagonista!della!crescita,!ma!non!l’unico.!!

La!presenza!degli!ormoni!sessuali!è!un!fattore!determinante!delle!trasformazioni!morfologiche!che!
avvengono!con!la!pubertà!e!sono!portate!avanti!nella!vita!adulta.!!

Per!definire!le!normalità!dobbiamo!osservare!la!crescita:!

tramite!gli+STADI+DI+TANNER:!

STADI"B!!!!!!!!!!!!!!!!BREAST!(!per!il!prof)!da!1!a!4!

STADI"P!! !PELO!PUBICO!da!1!a!5!

Corrispondenza!morfologica!nei!diversi!stadi!

Breasts"(female)!
Tanner"I""""""""""""""""""""no!glandular!
tissue:!areola!follows!the!skin!contours!of!the!
chest!(prepubertal)![typically!age!10!and!
younger]!
Tanner"II""""""""""""""""""breast!bud!forms,!with!
small!area!of!surrounding!glandular!tissue;!
areola!begins!to!widen!![10G11.5]!
Tanner"III""""""""""""""""""breast!begins!to!become!
more!elevated,!and!extends!beyond!the!
borders!of!the!areola,!which!continues!to!
widen!but!remains!in!contour!with!
surrounding!breast![11.5G13]!
Tanner"IV"""""""""""""""""increased!breast!size!and!
elevation;!areola!and!papilla!form!a!
secondary!mound!projecting!from!the!
contour!of!the!surrounding!breast![13G15]!
Tanner"V"""""""""""""""""""breast!reaches!final!adult!
size;!areola!returns!to!contour!of!the!
surrounding!breast,!with!a!projecting!central!
papilla.![15+]!

nella!femmina:!

I!primi!2!stadi,!sono!legati!all’inizio!della!produzione!degli!androgeni!surrenalici!(adrenarca).!

Il!primo!segnale,!sempre!nella!femmina,!della!reale!avvio!delle!manovre!puberali!è!la!comparsa!del!bottone!
mammario,!il!quale!in!media!compare!intorno!ai!9G10!anni.!Nella!norma!ci!troviamo!anche!se!compare!
intorno!ai!poco!più!degli!8!anni,!in!altre!parole!il!primo!sviluppo!della!mammella!in!una!bambina!di!8!anni,!
non!è!patologica.!!
!

Per!gli!altri!segnali,!la!sequenza!è:!

pelo!pubico!! 10!anni!mezzo!

scatto!di!crescita!! 12!

menarca!! 12,8!!!!ma!al!di!sopra!dei!9!anni!è!considerato!normale!

completamento! 14!anni!e!mezzoG17!anni!

oltre!questi!limiti,!si!parla!non!di!pubertà!precoce!ma!di!pubertà"ritardata.!

Genitals"(male)""
"
Tanner"I"" prepubertal!(testicular!volume!less!than!
1.5!ml;!small!penis!of!3!cm!or!less)![typically!age!9!and!
younger]!
Tanner"II"" "testicular!volume!between!1.6!and!6!ml;!
skin!on!scrotum!thins,!reddens!and!enlarges;!penis!length!
unchanged![9G11]!
Tanner"III"" "testicular!volume!between!6!and!12!ml;!
scrotum!enlarges!further;!penis!begins!to!lengthen!to!about!
6!cm![11G12.5]!
Tanner"IV"" "testicular!volume!between!12!and!20!ml;!
scrotum!enlarges!further!and!darkens;!penis!increases!in!
length!to!10!cm!and!circumference![12.5G14]!
Tanner"V"" "testicular!volume!greater!than!20!ml;!adult!
scrotum!and!penis!of!15!cm!in!length![14+]!
!

Nel+maschio:!

le!trasformazioni!avvengono!soprattutto!ai!livelli!dei!genitali,!il!
primo!segnale!è!dato!dall’aumento!di!volume!dei!testicoli,!i!
quali!si!possono!misurare!con!l’ecografia!o!in!maniera!più!
semplice!con!l’orchidometro!di!Prader.!L’orchidometro!è!stato!
inventato!da!Prader!un!pediatra!svizzero,!che!con!la!sua!
invenzione!ha!permesso!di!standardizzare!un!parametro!così!
importante!
il!pelo!pubico,!anche,!è!un!parametro!parzialmente!oggettivabile,!che!a!differenza!del!sesso!femminile,!nel!
quale!finisce!in!maniera!netta!in!modo!trasverso,!nel!maschio!ha!la!tendenza!per!azione!degli!ormoni!
androgeni!a!risalire!lungo!la!linea!alba.!

Pubic"hair"(both"male"and"female)"
Tanner"I"" no!pubic!hair!at!all!(prepubertal!Dominic!state)![typically!age!10!and!younger]!
Tanner"II"" small!amount!of!long,!downy!hair!with!slight!pigmentation!at!the!base!of!
the!penis!and!scrotum!(males)!or!on!the!labia!majora!(females)![10–11.5]!
Tanner"III"" "hair!becomes!more!coarse!and!curly,!and!begins!to!extend!laterally![11.5–13]!
Tanner"IV"" "adultGlike!hair!quality,!extending!across!pubis!but!sparing!medial!thighs![13–15]|!
Tanner"V"" hair!extends!to!medial!surface!of!the!thighs![15+]!
!

Agli!ormoni!sessuali!è!dato!poi!il!compito!di!mantenere!durante!la!vita!riproduttiva!le!caratteristiche!
sessuali!secondarie:!

• disposizione!masse!muscolari!
• trofismo!mammario!
• disposizione!adipe!(nella!
femmina!avviene!soprattutto!
a!livello!dei!fianchi!delle!
cosce,!nel!maschio!a!livello!
dell’addome)!
• crescita!peli!nelle!zone!
androgene!dipendenti!!
!

gli!ormoni!sessuali!sono!fondamentali!per!mantenere!il!trofismo!dell’osso.!Nel!sesso!maschile!sono!
importanti!anche!gli!estrogeni.!Anche!loro,!hanno!una!discreta!produzione!di!ormoni!di!tipo!femminile;!
viceversa!le!femmine!hanno!una!discreta!produzione!di!ormoni!di!tipo!maschile.!Quando!si!creano!degli!
squilibri!quantitativi!che!si!hanno!dei!quadri!clinici!di!femminilizzazione!nel!maschio!e!di!mascolinizzazione!
nella!femmina.!!Va!tenuto!conto,!però,!che!gli!ormoni!sessuali!sono!inter!convertibili!tra!di!loro!e!quindi!a!
seconda!delle!diverse!situazioni!ci!può!essere!un’aumentata!o!diminuita!produzione!dell’ormone!
corrispondente.!L’obesità!nel!sesso!maschile,!per!esempio,!è!motivo!di!aumentata!produzione!di!androgeni!
ed!estrogeni,!viceversa!nella!femmina!,l’insulinoGresistenza,!che!deriva!dall’obesità!condiziona!in!maniera!
favorente!la!trasformazione!di!estrogeni!in!androgeni.!Quindi!nell’obesità!si!creano!delle!condizioni!di!
relativo!iper!estrogenismo!nel!maschio!e!iper!androgenismo!nella!femmina.!!

!
Un!organo!bersaglio,!particolarmente!interessante,!nell’azione!degli!ormoni!steroidi,!è!il!cervello,!diverso!
nell’uomo!e!nella!donna.!!

!
È!un!meccanismo!di!regolazione!a!feedback!negativo:!il!GnGRH.!

Se!il!sistema!riproduttivo!maschile!è!complicato!,!il!sistema!riproduttivo!femminile!lo!è!ancora!di!più.!C’è!
uno!spreco!immane:!Nel!maschio!si!ha!una!produzione!di!milioni!di!spermatozoi!e!nella!migliore!delle!
ipotesi!ne!va!a!!bersaglio!1!su!milioni,!una!selezione!pazzesca.!Nelle!femmine!lo!spreco!è!presente!ma!in!
quantità!minore,!!poiché!essa!all’inizio!della!sua!attività!riproduttiva!ha!circa!400!mila!ovuli,!dei!quali!ne!
vengono!selezionati!solo!circa!400.!Anche!qui!nella!migliore!delle!ipotesi!ne!saranno!fecondati!un!paio.!Il!
lato!positivo!è!che!questa!enorme!selezione!è!tesa!a!portare!a!compimento!delle!nuove!vite!nelle!quali!vi!
sia!una!ricchezza!di!apporto!di!patrimonio!genetico!da!entrambi!i!lati.!

!Esclusiva!del!sesso!femminile:!gravidanza!e!allattamento!

Doping!e!uso!di!androgeni!a!scopo!anabolizzante:!Ha!effetti!negativi!questo!tipo!di!doping,!perché!
assumendo!delle!quantità!da!“elefante”!di!sostanze!ad!azione!anabolizzante.!Gli!effetti!collaterali!a!lungo!
termine,!sono!effetti!abbastanza!importanti,!fino!allo!sviluppo!della!cirrosi!nel!fegato.!Rimanendo!in!ambito!
riproduttivo,!l’effetto!potrebbe!essere!di!facilitare!lo!sviluppo!di!masse!muscolari,!però!parallelamente!si!ha!
il!blocco!ipotalamoGipofisiGgonadi.!Blocco!produzione!di!gonadotropine.!

Si!può!parlare!di!deficit!androgenico!nella!donna?!

Le!donne!producono!una!discreta!quantità!di!androgeni,!non!tantissimi;!derivano!dall’ovaio,!dal!surrene!e!
dalla!conversione!periferica.!Dalle!concentrazioni!medie,!il!testosterone!è!il!più!basso!ma!anche!il!più!attivo.!
È!stato!notato!che!dopo!ovariectomia,!in!alcune!donne!si!verifica!una!situazione!di!

• Astenia!
• Marcata!diminuzione!libido!!

In!un!lavoro!del!2006,!i!dati!erano!allora!scarsi,!ma!sono!rimasti!tali:!è!estremamente!difficile!attivare!una!
terapia!sostitutiva,!cosi!minima.!Gli!effetti!collaterali!sono!abbastanza!importanti!

!
Fisiopatologia della tiroide

L’evento di Cernobyl (26/04/1986) è stato il primo laboratorio che ha permesso di capire, in

maniera non voluta, quali possono essere gli effetti sullo sviluppo di neoplasie. Questo evento è
completamente diverso da quello di Fukushima, dove è stato possibile avere una diffusione di
radioattività perché c’è stata una serie di eventi in successione: tsunami, terremoto e incendio della
centrale nucleare. L’evento di Cernobyl invece è un esempio di quanto posso essere estrema la
stupidità umana: il reattore è esploso perché il direttore della centrale ha fatto degli esperimenti per
vedere fino a che punto resisteva il reattore portandolo al massimo utilizzo. A differenza di quello
che è successo in Giappone, dove vi erano delle squadre pronte ad contrastare eventuali incendi, a
Cernobyl non c’era un perfetto piano di sicurezza. Ai tempi di Cernobyl c’era anche in Italia un po’
di preoccupazione, e devo dire che era più che giustificata perché i quantitativi significativi di
radioattività sono state rilevate in alcune dell’Italia, soprattutto al nord-est, a causa del gioco dei
venti che hanno trasportato la nube radioattiva in quella zona. Il caso ha voluto che quando successe
l’evento di Fukushima fosse appena terminato il lavoro di una commissione internazionale che era
stata avviata dopo l’evento di Cernobyl per stabilire il protocollo da tener presente in caso di eventi
nucleari. Le principali conclusioni del lavoro di questa commissione per quel che riguarda la tiroide
è che il rischio del cancro alla tiroide che risulti da esposizione a radioiodio è fortemente età-
correlato: feti, neonati e bambini hanno un alto rischio di sviluppare il cancro alla tiroide. Non si è
evidenziato un aumento dell’incidenza di cancro alla tiroide se non per i soggetti più giovani. C’è
stato un incremento del cancro in bambini da 0 a 4 anni rispetto alla popolazione non esposta. E’
stato fatto un confronto con paesi francesi dove esistono registri tumori. Questo è quello che si è
osservato nelle regioni più vicine alla Bielorussia: un picco di tumori nei bambini a 4 anni
dall’evento radioattivo (1990).
In questi casi dobbiamo rendere la tiroide il più possibile refrattaria all’ingresso dello iodio,
somministrando dall’esterno un quantitativo sufficiente di iodio in modo da bloccare la capacità di
internalizzare lo iodio da parte delle TEC, impedendo il possibile danno da radiazioni indotto da
iodio131, sfruttando quello che è l’effetto Wolff-Chaikoff.
Lo iodio è così importante perché è la base inorganica nella sintesi degli ormoni tiroide. Lo iodio
entra a livello del polo basale delle TEC, è complessato con un tirosina formando la
monoiodiotirosina (MIT) e la diiodiotirosina (DIT) che andranno a costituire gli ormoni tiroidei:
triiodiotironina (T3) e tetraiodiotironina (T4). Essi legati alla TG compongono la colloide in
corrispondenza del polo apicale e liberati a seconda della necessità, sotto lo stimolo del TSH
prodotto dall’ipofisi. Un pool di TG rimane all’interno e l’ormone tiroideo prende la strada del
vaso. Lo iodio è fortemente concentrato all’interno delle TEC e altro iodio proveniente dalla dieta
deve vincere questo gradiente di concentrazione che vige nelle TEC. Ciò avviene grazie all’azione
di una proteina al livello del polo basale che si chiama NIS (simporto iodio-sodio) che favorisce il
passaggio dello iodio secondo gradiente. Lo iodio quindi è alla base delle necessità metaboliche e la
quantità necessaria che deve essere introdotta con la dieta per la costituzione delle giuste quantità di
ormoni tiroidei è diversa a seconda delle varie fasce di età. Nell’adulto 150 microgrammi/die. Il
fabbisogno aumenta in gravidanza e durante l’allattamento e anche durante la fase evolutiva.
Età Fabbisogno (microgrammi/die)
0-5 anni 90-100
6-10 120
Adulti 150

Abbiamo un metodo semplice per capire se la persona sta introducendo una quantità esatta di iodio
ed è la ioduria. E’ solo potenzialmente semplice perché risulta complicato dal punto di vista del
laboratorio in quanto la procedura è abbastanza complicato.
L’Italia è un paese ancora a moderata carenza iodica; vuole dire che in uno screening su vasta scala
vediamo che la maggioranza delle persone non assume quantità adeguate di iodio con la dieta. In
tutto il sud non c’è una regione in cui la mediana della ioduria raggiunga il minimo accettabile che è
di 100 microgrammi/dl.
Sono stati istituiti mezzi per aumentare l’assunzione di iodio. Consumo di sale addizionato con
iodio: regolamentato dalla legge 55 del 20 aprile del 2005 che ha come obiettivi:

1. portare il consumo di sale iodato in più del 90% delle famiglie, in modo da assicurare
l’escrezione urinaria di almeno 100 microgrammi di iodio.
2. Ridurre la prevalenza del gozzo.
3. Eliminare l’ipotiroidismo neonatale.

Siamo ben lontani da questi obiettivi: la percentuale che utilizza sale iodato, anche in regioni come
la toscana dove la popolazione è particolarmente sensibilizzata, è ben lontana dal 90%.
La legge prevede:

1. al primo posto nei punti vendita ci sia il sale iodato, cioè devo trovare maggiormente pacchi
di sale iodato e pochi pacchi di sale non iodato utilizzato dagli ipertiroidei.
2. il sale iodato sia utilizzato per la preparazione dei piatti in comunità.
3. il sale iodato sia utilizzato per la preparazione dei cibi in scatola e precotti.

Il non utilizzo adeguato di iodio nella dieta ha delle conseguenze nella salute; la conseguenza più
eclatante è il gozzo normofunzionante. Se la tiroide fa fatica a produrre ormoni tiroidei, si attiva il
feedback negativo con iperproduzione di TSH che stimolerà la ghiandola a crescere, cercando di
assicurare attraverso questa ipertrofia la concentrazione adeguata di ormoni tiroidei.
Nel sud del mondo la prevalenza dei gozzi estremamente grandi è elevatissima, quasi endemica.
Questi gozzi sono estremamente vascolarizzati con elevata probabilità di emorragia, creando non
pochi problemi al chirurgo. La vascolarizzazione diviene ancora più elevata dopo l’intervento
perché, essendo nel sud del mondo viene a mancare la possibilità di fare la tiroidectomia totale.
Viene effettuata la tiroidectomia parziale in quanto non vi è la possibilità di fare la terapia
sostitutiva, per cui il chirurgo è obbligato a effettuare la parziale, ma il rischio forte è di sviluppare
una recidiva.
Gli ormoni tiroidei hanno un ruolo estremamente importante nella dinamica dell’organismo. L’80%
degli ormoni tiroidei è rappresentato da T4, ma l’ormone che penetra all’interno delle cellule è la
T3, dopo la desiodazione da parte della monodesiodasi, si lega a un recettore nucleare e va a
modificare la sintesi proteica a livello dei diversi tessuti. La tiroide si colloca in un network di
rapporti e in maniera particolare è strettamente connessa con l’ipofisi e l’ipotalamo, quindi ogni
volta che pensiamo a come possiamo diagnosticare possibili patologie interessanti l’asse ipotalamo-
ipofisi-tiroide dobbiamo sempre pensare alle sue interconnessioni. Addirittura possiamo pensare a
un conflitto: è più importante la tiroide o l’ipofisi?

Consideriamo l’ipofisi. Se andiamo a vedere il rapporto tra ormoni tiroidei e TSH ci possiamo
trovare in un range di secrezione che va a valutare le condizioni:

1. di franco eutiroidismo che si trovano per esempio nel gozzo multinodulare

normofunzionante.
2. di ipotiroidismo grave con TSH alto e T4 basso.
3. di ipertiroidismo franco quando T3 sale e TSH scende.

Ma ci sono molte altre situazioni limite in cui l’interpretazione corretta dei diversi rapporti tra i
parametri circolanti ci permette di orientarci verso la corretta diagnosi:

1. ipotirodismo centrale quando i livelli degli ormoni tiroidei tendono ad essere bassi con
livelli di TSH inappopriatamente normale o basso. In appropriatamente perché in caso di
mancata produzione di ormoni tiroidei il TSH dovrebbe essere alto e non basso, essendo
l’ipofunzione di origine centrale.
2. Adenomi TSH-secernenti, con ormoni tiroidei alti, TSH alto o normale e anche in questo
caso inappropriato per gli alti livelli di ormoni tiroidei.
3. Resistenza agli ormoni tiroidei: condizione clinica di ipo o eutoiroidismo che si riesce ad
ottenere perché gli ormoni tiroidei e il TSH salgono. Il problema è nel recettore o a valle di
esso. Per essere internalizzati dai tessuti, che in questo caso li captano di meno, bisogna
aumentare i loro livelli.

Dove sono stati fatti numerosi passi avanti è nella maggiore comprensione di tutto quello che va
sotto il nome di patologia “sub”. Il TSH è la chiave di volta. Cioè nelle fasi iniziali delle alterazioni
funzionali della tiroide in senso “ipo” ed “iper” fT4 e fT3 sono normali, quello che si modifica è il
TSH che nell’ipotiroidismo sale e nell’ipertiroidismo scende entro i limiti della normalità che
possono variare a seconda dell’età, del metodo utilizzato e a seconda della variabilità individuale.
Infatti in uno studio fatto su 15 soggetti normali ai quali una volta al mese per 12 mesi è stato fatto
un prelievo. Vedete che per ogni soggetto c’è un range molto ristretto di variabilità che si riflette
sempre all’interno della media generale, ma che per ciascuno è spostato verso diversi punti della
curva.
Che differenza c’è tra ipertiroidismo e tireotossicosi?
Tireotossicosi: la condizione clinica da eccesso di ormoni tiroidei qualunque sia la loro
provenienza.
Ipertiroidismo: condizione clinica da eccessiva produzione di ormoni tiroidei.
Una classificazione della patologia tiroidea è questa: (di F. Monaco consigliata dal prof)

I. Patologie caratterizzati da eutirodismo

A. Gozzo eutiroideo (cronico)
1. Diffuso
a. Sporadico
 b. Endemico (deficienza iodica)
2. Nodulare
a. Uninodulare
1. Sporadico
2. Endemico (deficienza iodica)
b. Multinodulare
1. Sporadico
2. Endemico (deficienza iodica)
3. Gozzo eutiroideo diffuso (transiente)
a. Menarca, gravidanza, menopausa (in condizioni di deficienza iodica)
b. Iatrogeno (sostanza antitiroidee), ioduro (deficienza/eccesso), ambiente/dieta
(gozzigeni, droghe, etc.)
B. Tumori
1. Benigni (singolo nodulo)
a. Adenoma
b. tumori non comuni (teratoma, linfoma, etc.)
2. Maligni
a. Differenziati
1. Papillare
2. Follicolare
b. Indifferenziato (anaplastico)
1. Piccolo cellule
2. Cellule gigantic
c. Midollare
d. altri maligni (linfoma, sarcoma, metastasi)
C. Tiroiditi
1. Acuta
2. Subacuta (De Quervain’s) (nella fase di eutiroidismo)
3. Tiroidite autoimmune cronica di Hashimoto (nella fase eutiroidea)c
4. Postpartum e tiroiditi silenti (nella fase eutiroidea)c
5. Tiroidite di Reidel
II. patologie caratterizzate da ipertiroidismo
A. con iperfunzione della ghiandola tiroidea
1. Diffuso gozzoipertiroideo con esoftalmo o morbo di Basedow-Gravesd
2. Gozzo ipertiroideo multiodulare o morbo di Plummer
3. Noduli autonomi
4. Rare forme: eccesso di iodio esogeno, tiroiditi autoimmune e postpartum (nella
fase ipertiroidea), resistenza dell’ipofisi agli ormoni tiroidei, adenoma TSH-secernente
B. Tireotossicosi (senza iperfunzione della ghiandola)
1. Eccesso esogeno di ormoni tiroidei (tireotossicosi factitia, iatrogena)
2. Postinfiammatorio (tiroidite subacuta)
 3. Amiodarone indotta
C. ipertiroidismo transiente
1. Forme adulte (eccessivo intake di iodio esogeni e/o di ormoni tiroidei, fase
ipertiroidea di tiroidite subacuta, silente e postpartum)
2. Forme neonatali (anticopri materni)
III. patologie caratterizzate da ipotiroidismo
A. con ipotiroidismo
1. Ipotiroidismo primario
a. Adulto
1. Tiroidite cronica autoimmune (con o senza gozzo)
2. Iatrogeno (chirurgico, 131I-terapia)e
3. Gozzo diffuso e nodulare
4. Grave deficienza iodica
b. congenital neonatale (ectopia, agenesia, disormogenesi (metabolismo dello
iodio, biosintesi TG, difetti enzimatic)
2. ipofisario (o secondario) (tumore, infiammazione, infiltrazione, trauma,
deficienza-TSH, iolato o per panipopituitarismo)
3. Ipotalamico o ternziario (tumore, infiammazione, infiltrazione, trauma)
B. senza ipotirodismo
1. Resistenza generalizzata e periferica agli ormoni tiroidei (difetti del recettore o a
valle di esso)
C. ipotiroidismo transiente
1. Forme adulte [deficienza/eccesso di iodio, indotto da droghe, dalla dieta,
postpartum e tiroidite subacuta (fase ipotiroidea)]
2. Forme neonatali (deficienza/eccesso di iodio, ingestion maternal di
gozzigeni/sostanza antitiroidee, anticorpi materni)

Adenoma ipofisario TSH-secernente è estremamente raro rappresentando meno dell’1% degli

adenomi ipofisari. La diagnosi si fa con maggior frequenza e più precocemente perché abbiamo a
disposizione sia un dosaggio di TSH più sicuro, sia la possibilità di ricorrere a imaging. A Pisa ho
avuto occasione di seguire 27 paziente con adenoma TSH-secernente e il numero di pz diagnosticati
è andato aumentando negli anni con una latenza tra l’insorgenza dei sintomi e la diagnosi era molto
più bassa per i macro adenomi rispetto ai micro adenomi; questo è comprensibile perché i macro
sono più aggressivi quindi sia la sintomatologia sistemica sia locale (difetti del campo visivo) sono
più evidenti. I microadenomi hanno avuto in genere un andamento più benigno e meno aggressivo.
Dagli inizio degli anni 2000 è stato possibile utilizzare anche trattamenti terapeutici farmacologici.
Il primo paziente fu trattato con analogo della somatostatina con normalizzazione rapidissima entro
tre mesi del TSH e fT4 e fT3 e con una riduzione significativo del microadenoma che aveva. Questo
pz aveva anche il gozzo, lamentava una disfagia, esagerata per le dimensioni del gozzo. La disfagia
era dovuto a un raro diverticolo esofageo.
Tireotossicosi amiodarone indotta

E’ un antiaritmico estremamente efficace, ma che ha dei grossi limiti nel suo utilizzo, a causa del
forte contenuto di iodio nella sua molecola, sia nella forma originaria che nel suo metabolita.
Quindi questo aspetto sommato ad una notevole citotossicità dimostrata in vitro su follicoli tiroidei
umani (che dimostra come la morte cellulare sia direttamente proporzionale all’incremento della
dose) fa sì che in vivo si possano creare delle condizioni di tireotossicosi e/o ipotirodismo a seconda
che prevalga l’effetto distruttivo o l’effetto prosintetico, nel senso che viene fornito iodio a cellule
tiroidee predisposte a iperfunzionare. L’effetto distruttivo si evidenzia con una morte progressiva
cellulare e con delle fasi che possono essere di ipotiroidismo se la morte cellulare è massiva, ma
anche di una tireotossicosi transitoria legata al fatto che vengono messe in circolo quantità eccessive
di ormoni tiroidei preformati. E’ possibile passare dall’una all’altra fase con dei momenti anche di
eutiroidismo. Capite bene come una situazione di questo genere sia particolarmente delicata in
persone che se prendono un farmaco come l’amiodarone lo prendono perché hanno alterazioni
cardiache, del ritmo cardiaco; quindi creare una condizione di tireotossicosi in persone predisposte
ad alterazioni del ritmo cardiaco non è certamente una condizione saggia.
Pz: 65 anni. All’età di 62 infarto del miocardio con angioplastica, stent. A 63 anni impianto di
pacemaker. Amiodarone per 11 mesi con livelli di TSH e ormoni tiroidei sempre normali. A 64 anni
tireotossicosi e aneurisma dell’aorta ascendente. La prima volta che l’ho visto io era francamente
tireotossico con escrezione urinaria di iodio molto alta e come tale non trattabile né con intervento
chirurgico per tiroidectomia a causa di problemi cardiaci, né con la terapia radio metabolica perché
se una persona ha una ioduria così alta probabilmente la sua tiroide è occupata. Quindi se tu dai
iodio131 per lisare le TEC sarà inefficace, perché lo iodio somministrato non si legherà alla tiroide
in quanto ha già lo iodio derivato dall’amiodarone. Con trattamento steroideo nell’arco di 4-5 mesi i
livelli degli ormoni tiroidei erano scesi, dopo altri due mesi la ioduria era scesa. A quel punto la
terapia radiometabolica ha permesso di creare uno stato di ipotiroidismo trattabile con terapia
sostitutiva. Quindi la diagnosi può essere così riassunta: tireotossicosi amiodarone-indotta trattata
con steroidi e terapia radiometabolica.
Amiodarone:

1. Tireotossicosi: prevale l’effetto prosintetico

2. Ipertiroidismo: prevale l’effetto distuttivo
Ecografia Tiroidea

Intorno al 1976 si iniziò a pensare alla possibilità di applicare l’ecografia (tecnica di immaging che
si andava affermando in campo chirurgico proprio in quegli anni) all’endocrinologia. Da allora,
questa metodica si è diffusa molto perché ha dei vantaggi veramente spettacolari.
Molto si discute se deve essere il radiologo o il clinico ad utilizzarla: banalmente l’indagine va fatta
da chi la sa fare, da chi acquisisce un’esperienza particolare in quel settore! Il clinico, però, ha dei
vantaggi rispetto al radiologo perché, a differenza di quest’ultimo che effettua solo l’esame il quale
può essere avulso dal paziente, si trova davanti il paziente, ci parla, vede le indagini, lo visita
(RICORDA SEMPRE: l’esame obiettivo nella pratica clinica è fondamentale, le sensazioni che si
possono ricavare con i polpastrelli delle dita non sono riproducibili con nessun’altra tecnica di
immagine quantunque sofisticata).
Come detto, è una metodica che ha preso molto piede. È possibile trovare questi apparecchi in molti
studi, anche di medici di base. Questo è dovuto essenzialmente ai prezzi che stanno scendendo
progressivamente.
TECNICA
I suoni possono essere a frequenza diversa e l’orecchio umano può sentirne solo alcuni. Un orecchio
buono come quello di un giovane può sentire grossomodo suoni tra 20 e 20000 Hz; con il passare
del tempo questo range si riduce soprattutto nei toni alti. Ci sono alcuni animali che possono sentire
ad una frequenza maggiore.

L’ecografia utilizza gli ultrasuoni. In pratica si vanno ad usare i megahertz, cioè i milioni di hertz
(l’hertz è l’oscillazione che si ha in una frequenza). Si usano, con delle sonde dedicate, frequenze
che grossomodo vanno da 1 megahz a 20 megahz (sonde ad alta risoluzione).
 L’ecografia si effettua appoggiando sulla cute del soggetto una sonda.
Questa sonda è contemporaneamente trasmettitore e ricevitore di
ultrasuoni. È chiaro che ogni sonda, a seconda dell’esame che deve essere
effettuato e dell’organo che deve essere studiato, è specifica: ci sono
sonde che vanno bene per l’addome ma non per le strutture superficiali,
così come le sonde ad alta frequenza vanno a studiare gli organi
superficiali. Dopo la trasmissione, ogni volta che questi ultrasuoni
trovano un’interfaccia, ovvero una differenza di densità tra due strutture
(è una differenza di impedenza acustica, ovvero di
capacità di un corpo di essere attraversato da
ultrasuoni, più che di densità!!!), in parte la
oltrepassano, penetrano nelle strutture, e in parte vengono riflessi. Ogni
interfaccia nelle diverse profondità determina un grado di riflessione.
Associando a questa sonda un elaboratore in grado di analizzare questi echi
riflessi, si ottiene un’immagine che consente di vedere le strutture profonde.
Per strutture superficiali si usa una sonda lineare di circa 46 mm.

TECNICHE:

Il termine ecografia è un po’ generico. Ci sono diverse tecniche:

• Bidimensionale in scala di grigio: tecnica più comune e fatta da tutti macchinari. Si ottiene
un’immagine bidimensionale (larghezza x profondità) in bianco e nero, o meglio in
gradazione di grigio.
• Colordoppler: si ha l’ausilio del doppler su queste immagini bidimensionali. Il doppler è
l’effetto per cui si percepisce in modo diverso un suono in avvicinamento o in
allontanamento. Il signor Doppler notò la differenza di tonalità di una struttura in
avvicinamento e in allontanamento, ovvero notò che per strada la sirena dei vigili del fuoco
in avvicinamento aveva una tonalità alta, mentre in allontanamento questa tonalità diventava
più bassa. Riuscì a sfruttare questa situazione ottenendo un grafico, e quindi un’onda, di
avvicinamento e di allontanamento.
• Ecografia con mezzi di contrasto (mdc) – CEUS (Contrast Enanchement UltraSound)
non c’è utilità reale in ecografia tiroidea. L’unica indicazione è la valutazione di un nodulo
tiroideo dopo trattamento termoablativo.
• Elastosonografia: tecnica più moderna e recente, promette sviluppi futuri. È una tecnica
che valuta il grado di elasticità o di rigidità di una struttura, in particolare di un nodulo.
Dando una pressione a qualsiasi struttura, questa può reagire sostanzialmente in due modi:
una struttura elastica si deforma, una struttura rigida si sposta. Applicando poi un software
alla risposta che abbiamo dalla struttura (nel nostro caso parliamo di noduli), si valuta il
grado di elasticità e di rigidità. Si ottiene una scala grafica a colori nella quale una struttura
soffice (soft) viene caratterizzata dai colori caldi, dal rosso al giallo al verde, mentre una
struttura rigida (hard) dai colori freddi, dall’azzurro al blu scuro. Si può fare sia una
valutazione puramente qualitativa, cioè si può confrontare il nodulo da valutare con la scala
di colore, o comparativa, tra una struttura nodulare e una non nodulare.
 Riassumendo le indicazione dell’elastosonografia sono:
1. Valutazione dell’elasticità o rigidità di un nodulo tiroideo
2. Valutazione comparativa tra il pattern del nodulo e quello del tessuto limitrofo

ANATOMIA DEL COLLO

Quando si va a fare un’ecografia, qualunque organo o struttura si voglia studiare bisogna sapere
cosa andare a vedere! Bisogna conoscere l’anatomia.

In sezione trasversale del collo, visualizzata dal basso verso l’alto, si possono visualizzare tutte le
strutture che poi si ritrovano nell’ecografia:

• Cute e sottocute (più o meno rappresentato) con all’interno il platisma.

• Fascia cervicale superficiale
• Muscoli pretiroidei: sternoioideo, sternotiroideo e omoioideo
• Lateralmente, sternocleidomastoideo
• Al centro, trachea con dietro l’esofago
• La tiroide formata da due lobi uniti dall’istmo
• Le carotidi comuni, le giugulari
• Posteriormente, muscoli lunghi del collo e scaleni

Queste strutture così come stanno si ritrovano nelle’ecografia. La sonda che si utilizza, abbiamo
detto, è di 46 mm, l’immagine che ne deriva pertanto può essere al massimo di 46 mm. Per ovviare
a questo limite, si può ricorrere al panning (per intenderci è il principio della fotografia
panoramica). Si ottiene una panoramica del collo che ovviamente non è ad alta risoluzione.

la cosa principale da notare è la trachea: questa appare completamente nera perché essendo
cartilaginea riflette completamente gli ultrasuoni senza farli passare. La trachea è, quindi, un
importante punto di repere. In base a questa, si può individuare la tiroide con tutte le sue parti. Si
vedono l’esofago, le carotidi, le giugulari, il sottocute con il platisma, la fascia cervicale superficiale
(appare molto bianca, iperecogena), i muscoli pretiroidei e lo sternocleidomastoideo.
La tiroide è IPERECOGENA (appare bianca) perché ha un alto contenuto di iodio. Ha una struttura
compatta che contrasta fortemente con le strutture muscolari (ipoecogene). Il confronto tra queste
due strutture nella pratica clinica risulta molto utile.
Quando si fa un esame della tiroide si hanno scansioni predefinite. In genere si fa proiezione
trasversale e la proiezione longitudinale. In quest’ultima, che segue l’asse maggiore lobo, il lobo
tiroideo assume una forma fusata, tant’è vero che la tiroide viene paragonata ad un ellissoide. È
importante notare questo aspetto fusato perché ci sono delle patologie che vanno ad alterare proprio
questa struttura.
Ovvio è che, essendo l’esame condotto a mana, si possono fare tutte le scansioni oblique che si
ritengono opportune.

COSA VALUTARE IN UN’ECOGRAFIA TIROIDEA

Quando si fa un’ecografia, bisogna andare a vedere alcune cose.

• Sede “dove si trova la tiroide?”.

È vero che si trova alla base del collo nella stragrande maggioranza dei casi però potrebbe essere
localizzata diversamente. La tiroide si forma alla base della lingua, nel periodo fetale e neonatale
migra verso il basso e continua a scendere un po’ anche nel corso degli anni. In una persona
giovane la tiroide è ancora abbastanza alta, ma con il passare degli anni tende a scendere tanto che,
in alcuni anziani o soggetti con patologie tiroidee, può scendere al di sotto del giugulo ed
immergersi nel mediastino.

• Dimensione se la tiroide è grande o piccola e quali sono i diametri.

Le dimensioni della tiroide sono fondamentali. Nella stragrande maggioranza dei casi, si ritiene che
la dimensione vada valutata a partire dal diametro anteroposteriore. Non è corretto! Tale diametro
crea un sacco di problemi dal punto di vista di valori sbagliati perché molto spesso la tiroide viene
ad essere alterata nelle dimensioni e nella forma e quindi può succedere che perde la forma fusata,
diventando globosa con diminuzione del diametro longitudinale e aumento dell’anteroposteriore. Si
rischi valutando solo questo diametro di fare una diagnosi errata di aumento volumetrico di una
tiroide che, invece, ha cambiato forma diventando magari più piccola. Per questo è meglio valutare
il VOLUME. Si fa un calcolo del volume dell’ellissoide.

AP x LL x Long x π/6

Questa formula prevede di calcolare prima i diametri della tiroide (corretti poi per una costante π/6):

1. DIAMETRO ANTEROPOSTERIORE (AP): non c’è molto consenso su come calcolarlo. Il

margine anteriore, infatti, non è costante. Si è deciso di considerare questo diametro come
una linea immaginaria che si trova compresa tra il terzo mediale e i due terzi laterali del lobo
 in sezione trasversale. Si calcola sul punto massimo: si fanno scansioni successive dall’alto
in basso e si prende la scansione in cui la superficie è massima.
2. DIAMETRO LATERALE (LL) o TRASVERSALE: si estende tra il margine della trachea e
il bordo laterale massimo
3. DIAMETRO LONGITUDINALE (LONG): tra polo superiore e polo inferiore.

Questi calcoli prima venivano fatti manualmente con la calcolatrice, oggi invece qualsiasi
apparecchio lo fa automaticamente.
La sonda che si usa è sempre di 46 mm, tuttavia i diametri possono essere anche più lunghi (per
esempio, 51 mm). Ciò è possibile con un artificio. L’immagine normalmente si prende con un
fascio di ultrasuoni perpendicolare all’organo in esame, si ha sostanzialmente un rettangolo. Se però
si prende un immagine trapezoidale con un fascio di ultrasuoni obliquo, il diametro si prende più
ampio.

• Margini valutazione della capsula: se è una tiroide ben definita rispetto alle strutture
circostanti o se ha perso questa delimitazione precisa e si confonde con le strutture
circostanti.
• Ecogenicità valutare quanto la tiroide è più chiara ovvero iperecogena rispetto alla
muscolatura che è considerata il parametro di confronto.
• Parenchima vedere se è omogeneo o ci sono alterazioni particolari, che tipo di alterazioni
sono
• Vascolarizzazione si valuta con il doppler
• Eventuali noduli e loro caratteristiche
• Rapporti con strutture circostanti è fondamentale vedere i rapporti con altre strutture.
Una tiroide ingrandita, per esempio, sposta lateralmente il fascio vascolare (dislocazione
fascio vascolare). Da valutare è anche la permanenza in asse della trachea: potrebbe essere
deviata da una modificazione volumetrica delle strutture circostanti.
• Eventuali linfadenopatie un’ecografia del collo non deve mai concludersi senza che sia
fatta un’attenta valutazione delle stazioni linfonodali.
• Guida per tecniche invasive nel momento in cui si fa una manovra invasiva si va a vedere
in real time, attimo per attimo, cosa si sta facendo e soprattutto dove si sta facendo.

PATOLOGIA TIROIDEA

• Malformazioni congenite
! Agenesia
• Alterazioni volumetriche
! Gozzo
! Ipoplasia
• Flogosi
! Tiroidite acuta
! Tiroidite subacuta
! Tiroidite cronica
• Patologia nodulare
 ! Noduli benigni
! Cancro

AGENESIA

Ci sono delle alterazioni della genesi della tiroide. Molto temuta è l’agenesia completa che pone
grossi problemi a livello neonatale, essendo l’ormone tiroideo fondamentale sia nel periodo fetale
sia nelle prime settimane di vita. Una carenza di questi ormoni è una situazione gravissima che
determina profonde alterazioni dello sviluppo neurologico del bambino.
In questi casi si può avere uno spostamento del fascio vascolo nervoso che decorre più medialmente
rispetto alla normalità.
Un quadro sostanzialmente sovrapponibile si ha nel caso di tiroidectomia parziale. In tal caso,
ovviamente, è una situazione acquisita.
ALTERAZIONI VOLUMETRICHE
Possono essere sostanzialmente di due tipi: da un lato c’è il gozzo (aumento del volume su base non
infiammatoria) e dall’altro l’ipoplasia (riduzione di dimensione).

! GOZZO
Il punto da tenere in considerazione in un paziente con gozzo è la trachea e la sua localizzazione. Lo
sviluppo del nodulo risulta evidente soprattutto se confrontato con un lobulo sano. Nel momento in
cui si ha sviluppo fortemente asimmetrico, a farne le spese è soprattutto la trachea, perché,
trovandosi tra i due lobi, è la prima struttura a venire de localizzata. Con l’ecografia lo spostamento
si vede molto bene mentre non è possibile vedere un eventuale schiacciamento. Non si può vedere
se la trachea a motivo della compressione laterale si è ridotta di dimensione.
Nel caso di gozzo si utilizza la tecnica trapezoidale per cercare di farci entrare i lobi. In una donna
un lobo viene considerato grande se supera 8 mL (8 è considerato limite tra fisiologico e
patologico), in un maschio si può, invece, tollerare qualcosa in più, 10-11 mL. Il gozzo può
raggiungere valori estremamente più elevati (per esempio, 57 mL in un maschio, ovvero circa 6
volte un lobo normale).
Al doppler si valuta il flusso all’interno dei vasi e quindi del parenchima. Si va a valutare con
l’ausilio del colore il flusso di sangue nelle strutture. La vascolarizzazione appare periferica ma con
vasi abbastanza ben rappresentati anche all’interno.

INFIAMMAZIONI

! TIROIDITE ACUTA

Evento estremamente raro. Si caratterizza per una situazione acuta con febbre e dolore, tutti i
caratteri dell’infiammazione insomma. Campanello d’allarme deve essere la rigidità del collo, che
però può trarre in inganno perché può indirizzare a meningite. Si può avere anche obnubilamento
del sensorio.
Ecograficamente si ha ingrandimento del lobulo. Non c’è clivaggio preciso con le altre strutture,
scompare la capsula. Ciò è dovuto a massiccio infiltrato infiammatorio acuto. La struttura non è più
compatta, omogenea e iperecogena ma si creano zone di colliquazione (zone scure, ipoecogene),
praticamente sono zone di pus.
Al doppler, le parti meno interessate dal processo infiammatorio hanno vascolarizzazione presente,
mentre nelle zone purulente questa è ridotta.
In genere, queste situazioni sono secondarie alla possibilità di far pervenire i germi nel lobo. Questi
germi possono provenire o da una fistola esofagea o dal dotto tireoglosso che non si è atrofizzato.
Sappiamo, infatti, che la tiroide si forma alla base della lingua e in seguito migra. Talvolta rimane
una comunicazione con la sede originaria: la mancata obliterazione di questo canale può
determinare una trasmissione di germi dalla lingua verso il lobo. La batteriemia acuta sembra essere
diventata più frequente con l’AIDS e le situazioni di immunodepressione marcata.
In questi casi si fa antibioticoterapia ad ampio spettro. Se la situazione non rientra, si fa
svuotamento chirurgico dell’infiltrato purulento.

! TIROIDITE SUBACUTA

La tiroidite subacuta di De Quervain è una patologia che fa fare bella figura all’endocrinologo.
Il paziente arriva all’osservazione con un quadro particolare: tumefazione duro - lignea in un lobo
simile a quella neoplastica.
All’ecografia il lobo sano appare normale mentre il lobo malato ha dimensioni aumentate con
perdita parziale della capsula e infiltrato disomogeneo con spot iperecogeni di tipo infiammatorio.
Non c’è demarcazione tra zone infiammatorie e parenchima, non c’è struttura infiltrativa: questo
serve per differenziare il processo infiammatorio con un processo neoplastico.
Nei processi infiammatori le strutture diventano ipoecogene perché si ha infiltrato di cellule
infiammatorie ed in particolare linfociti.
Anche la vascolarizzazione è particolare: le zone più infiammate hanno vascolarizzazione ridotta.
All’elastosonografia, il nodulo tumorale, essendo compatto e duro, ha un pattern hard mentre le
zone infiammatorie sono elastiche e soft con colori sul rosso. Un nodulo infiammatorio nella
tiroidite subacuta, per quanto possa essere duro al tatto, ha un pattern elastosonografico sul verde,
ovvero soft.
I linfonodi hanno un pattern infiammatorio consensuale. I linfonodi coinvolti nella patologia
tiroidea sono in genere quelli del quarto e sesto livello. I linfonodi del collo vengono divisi in sei
livelli: sottomandibolari (I), laterocervicali (II-III-IV), postero basali (V) e mediani del giugulo
(VI). I linfonodi infiammatori oltre ad essere ipoecogeni per l’infiltrato leucocitari hanno una forma
allungata. Il macchinario ecografico nella valutazione linfonodale fornisce anche l’indice di
rotondità. I linfonodi sono molto oblunghi, il diametro anteroposteriore e laterale sono molto ridotti
rispetto al diametro longitudinale. I linfonodi infiammatori mantengono in genere questo forma,
mentre quelli metastatici perdono questo carattere e diventano rotondi.
In questa patologia è bene fare anche la scintigrafia di conferma. A motivo di questa situazione
infiammatoria, il lobo tiroideo interessato risulta non captante tecnezio (sostanza a radioattività
importante ma a vita breve, che viene captata sostanzialmente da tiroide e ghiandole salivari).
Normalmente si ha immagine a farfalla che non si ha in caso di processo infiammatorio.
La tiroidite subacuta determina una prima fase di ipertiroidismo, per liberazione di ormoni tiroidei
dalle cellule coinvolte e alterate dall’infiammazione. Questo ipertiroidismo in genere non viene
trattato.
Il paziente arriva con dolore che si trascina per settimane per ritardo e errore di diagnosi. Questa
tiroidite è rara e viene spesso scambiata per patologia influenzale e trattata con antibiotico che
ovviamente non risolve la situazione. i sintomi permangono e il paziente comincia a deprimersi.
Quando viene fatta la diagnosi, basta una terapia con il cortisone (basta una qualsiasi terapia
antinfiammatoria ma il cortisone ha sicuramente buon’azione ed effetti collaterali più lievi da altri
farmaci non steroidei) e già dopo un giorno di trattamento il paziente migliora (niente febbre e
dolore, diminuzione della tumefazione). Ecco perché l’endocrinologo fa bella figura.
Dopo un mese di trattamento si ha riduzione della massa con icogenicità migliore. Permane la
disomogeneità quindi il paziente non è ancora guarito ma clinicamente non c’è più nulla.

! TIROIDITI CRONICHE

Le tiroiditi croniche rappresentano un capitolo abbastanza ampio. Si differenziano in de categorie:

quelle con ipotiroidismo, impropriamente chiamate Hashimoto, e quelle con ipertiroidismo.
La patologia immunitaria della tiroide è molto frequente. Facendo analisi a tappeto spesso si fa
diagnosi di questi processi autoimmunitari (si trovano anticorpi ad alti livelli) anche in ragazzi
giovani totalmente asintomatici. Sicuramente c’entra l’inquinamento, l’approvvigionamento con
iodio e tante altre cause.
 1. CON IPOTIROIDISMO

La patologia è dovuta alla presenza di anticorpi che vanno a bloccare punti chiave della produzione
ormonale tiroidea, soprattutto anticorpi antiperossidasi (AbTPO) intracellulari che blocca l’attività
enzimatica, e che determina una situazione infiammatoria. Ci sono anche altri anticorpi, per
esempio quelli antitireoglobulina (AbTG) che però hanno dignità inferiore a AbTPO perché essendo
extracellulari non fissano il complemento e non sono citotossici.
AbTG sono, quindi, sempre espressione di una alterazione del sistema immunitario ma non
determinano un danno particolare all’organo. AbTPO sono intracellulari, fissano il complemento e
determinano un danno al parenchima.
Quando c’è tiroidite autoimmunitaria, la tiroide si modifica nella sua situazione spaziale: mentre
normalmente ha una struttura fusata, in questo caso si ha progressivo accorciamento e tende ad
assumere una forma globosa. In questo modo, il diametro AP può aumentare ma quello
longitudinale si riduce e quindi il volume può anche rimanere invariato o diminuire.

All’ecografia si vedono caratteri tipici. Innanzitutto, c’è diversità tra l’ecogenicità della tiroide e
quella del muscolo: non è più quella distinzione netta. La tiroide non è più bella bianca,
l’ecogenicità si è ridotta e sembra avvicinarsi a quella del tessuto muscolare che deve sempre essere
presa come riferimento (RICORDA: l’ecogenicità non va mai presa in senso assoluto ma va
considerata in rapporto alle strutture muscolari!!). Inoltre la struttura appare disomogenea: ci sono
delle aree ipoecogene che sono aree di maggiore infiltrazione linfocitaria. La capsula è mantenuta
nelle fasi iniziale e si perde progressivamente con l’evoluzione della patologia. Negli stati avanzati
diventa davvero difficile distingue i contorni della ghiandola e prendere i diametri.
La vascolarizzazione nelle tiroiditi autoimmunitarie, nelle fasi recenti, è molto ricca. Con il passare
del tempo, però, questa vascolarizzazione diventa sempre più diradata, tende a scomparire a causa
della graduale deposizione di tessuto cicatriziale.
La tiroide tende a diventare, per il processo infiammatorio e la sostituzione del parenchima con
tessuto cicatriziale, sempre più piccola e più informe. Talvolta diventa davvero difficile da
visualizzare e trovare. In questi casi, è ovvio che il paziente presenta ipotiroidismo dal momento
che non è più in grado di produrre una quota di ormoni.
Un paziente con anticorpi e ipotiroidismo va classificato come affetto da “ipotiroidismo da tiroidite
cronica autoimmune”. Il termine di tiroidite di Hashimoto è improprio. Il dottor Hashimoto, infatti,
nel descrivere la patologia che porta il suo nome (1912), parlò di un gozzo: descrisse, infatti, quattro
casi di struma (=aumento di dimensione della tiroide) linfomatoso (quando si asportava la ghiandola
si vedeva un infiltrato lardaceo che conferisce un colore giallastro all’organo). Quindi va
considerata tiroidite di Hashimoto una tiroidite con aumento di volume della ghiandola (gozza);
questo avviene solo in una percentuale ridotta di casi, mentre la maggioranza di pazienti presenta
una tiroide normale o più piccola.

2. POST PARTUM

Un caso particolare, o meglio una forma particolare, di tiroidite autoimmune è la tiroidite post
partum. Molto spesso queste donne presentano prima del parto la positività per gli anticorpi in
presenza di una tiroidite normofunzionante e nel corso della gravidanza non richiedono terapia
particolare perché i valori ormonali si mantengono normali. In gravidanza la funzione tiroidea della
madre è fondamentale e va sempre valutata con grande cautela. Durante la gravidanza, lo stato
ormonale viene ad essere completamente alterato dalla presenza di ormoni che normalmente o non
sono presenti o sono presenti in concentrazioni estremamente più basse. Quello che ci interessa di
più è che in gravidanza ci sono dosi altissime di progesterone che, tra i tanti effetti, determina anche
una situazione di tranquillità sulle patologie immunitarie. Tutte le patologia immunitarie in
gravidanza migliorano o per lo meno non progrediscono. Il motivo è ovvio: il bambino è un corpo
estraneo con un patrimonio genetico diverso e quindi bisogna fare in modo che la donna non lo
riconosca come estraneo e quindi lo elimini. Il progesterone tede a migliorare la tolleranza
immunitaria. Quindi, anche le patologie tiroidee in gravidanza si stabilizzano o non peggiorano. Nel
momento in cui si ha il parto c’è un crollo di progesterone improvviso e importante che determina
“una situazione di rimbalzo”. La tiroidite post partum compare tra i 3 e i 6 mesi dopo il parto ed è
verosimilmente dovuto all’improvviso peggioramento della situazione immunitaria successivo a
questo “rimbalzo”. Si manifesta con un ipertiroidismo transitorio e dà poi luogo ad un
ipertiroidismo più duraturo e importante.
Ecograficamente la capsula diventa molto esile e l’ecogenicità dei lobi è uguale a quella dei muscoli
(segno di un’infiammazione molto importante in atto). La tiroide è ingrandita dando anche
sintomatologia locale. Si vedono strie iperecogene di fibrosi e la struttura lobare è totalmente
disomogenea. Le strutture fibrose sono enormemente più rappresentate. Un altro carattere
interessante è che i margini diventano policiclici, non lineari. La formazione di estroflessioni è
tipica delle patologie a carattere immunitario.
La vascolarizzazione è molto ricca. Si hanno spot di vascolarizzazioni diffusi dovuti ad un processo
infiammatorio recente.
A questo punto, si potrebbe ritenere che l’assunzione di estro-progestinici diano una sorta di
protezione nei confronti delle patologie autoimmuni. Questo tuttavia non è vero perché le dosi
ormonali sono troppo basse.
Molto si è scritto sull’eventuale danno che gli anticorpi materni possono provocare sul feto. Non c’è
nulla di codificato. Gli anticorpi attraversano la placenta a differenza degli ormoni tiroidei che
l’attraversano in modo molto scarsa. Ben evidente è la relazione tra gli anticorpi antiTSH
nell’ipertiroidismo e le alterazioni nel feto o nel neonato; lo stesso non è vero per gli AbTPO e
AbTG. La situazione è più complessa e non si è arrivato a soluzione per quanto riguarda il bambino.
Per quanto riguarda la madre, il discorso degli anticorpi è stato visto come un fatto sicuramente
prospettico: quando si vede una donna che comincia la gravidanza con un titolo anticorpale molto
alto, a volte, si fa una terapia con tiroxina preventiva per evitare un peggioramento della situazione
durante la gestazione. La situazione ormonale della madre, ricordiamo, è fondamentale e va sempre
preservata: è una priorità in senso assoluto! Anche l’apporto iodico è fondamentale ma anche qui ci
sono pareri discordanti.
Un’altra cosa da tenere in considerazione è la relazione tra malattie autoimmunitarie ed abortività. È
un discorso tutto teorico e niente pratico: si è scritto molto ma non c’è relazione stabile. L’enorme
quota di abortività ripetuta in una donna rimane senza causa, quindi spesso si fanno delle
associazioni che possono non essere corrette. Bisogna ricordare che la patologia immunitaria è
estremamente polimorfa: quando esistono anticorpi contro una propria struttura, probabilmente ce
ne sono altri verso altre strutture e noi non siamo in grado di dosare molti di questi perché sono
tantissimi.

3. CON IPERTIROIDISMO

La tiroidite cronica con ipertiroidismo si identifica con la malattia di Graves (o Basedow o Flajani).
Secondo alcuni potrebbe essere chiamato gozzo tossico diffuso ma il gozzo non è sempre presente
(si può avere un marcato ipertiroidismo in presenza di una ghiandola di dimensioni normali).

La tiroide si presenta aumentata di dimensioni. È un’infiammazione quindi i caratteri sono gli stessi
che si visualizzano nell’ipotiroidismo: capsula non delimitabile per infiltrato linfocitario,
ecogenicità ridotta, margini sfumati e policiclici, parenchima disomogeneo, strie di fibrosi.
La vascolarizzazione è spaventosa, esuberante. La quantità di sangue
che finisce in tiroide è enorme. Il quadro vascolare che si evidenzia al
doppler prende il nome di inferno tiroideo. Si va a valutare, con un
esame flussimetrico in doppler, l’arteria tiroidea superiore che si sfiocca
in un ramo anteriore ed uno posteriore: le dimensioni di questi due rami
sono notevolmente aumentati [La tiroide ha due arterie: tiroidea
superiore (ramo della carotide esterna), tiroidea inferiore (ramo della
succlavia)]. Su questo esame si vanno a valutare diversi parametri, di cui
il più importante è la velocità di picco, cioè quanto sangue va a finire nel picco sistolico e con che
velocità. Per capire meglio, in una paziente che ha un valore di 75 cm/s, ogni sistole porta
nell’arteria tiroidea (dà una spinta al sangue) poco meno di 80 cm di sangue. In casi estremi si può
arrivare a circa 2 m. Un altro parametro importante è la frequenza cardiaca, si ha tachicardia a
riposo.
PATOLOGIA NODULARE

La prima cosa da fare quando si è in presenza di un nodulo è descriverlo.

• Sede e rapporti con capsula

• Forma
• Dimensione, volume
• Ecogenicità
• Omogeneità
• Colliquazioni
• Calcificazioni
• Vascolarizzazione
• Elaticità

Noduli se ne vedono tantissimi. Pertanto ci sono dei caratteri che possono dare un segnale di
allarme, un sospetto:

• Nodulo più alto che largo. In genere i noduli tendono a seguire l’asse maggiore della tiroide
ovvero quello longitudinale
• Margini spiculati o polilobati (non definiti)
• Marcata ipoecogenicità
• Micro calcificazioni
• Infiltrazione dei tessuti circostanti
• Linfadenopatie

1. NODULI BENIGNI

Le dimensioni sono molto variabili. Si possono evidenziare

loculazioni di fibrina e zone ipoecogene di coagulo; si può avere
sedimentazione. La vascolarizzazione è quasi sempre periferica. I
noduli benigni possono mostrare anche involuzione colliodea. In
questo caso si hanno multiple zone di colliquazione che
conferiscono la definizione di nodulo spongiforme.

2. ADENOMA DI PLUMMER

Un lobo appare ingrandito e l’altro normale. I caratteri sono tipici del nodulo benigno: ben
delimitato, zone di colliquazione interne, dimensioni variabili. La vascolarizzazione è caratteristica
perché è periferica ma con una serie di vasi abbastanza regolari che vanno verso l’interno. Questa
vascolarizzazione viene definita a ruota di carro. All’elastosonografia il pattern è soft. La
scintigrafia, fa vedere che la captazione avviene solo a livello del nodulo.
 3. CARCINOMA MIDOLLARE

Il carcinoma midollare può avere forma familiare, se c’è alterazione genetica famigliare di Men2A,
o sporadica. Il nodulo può essere di dimensioni enormi e presenta capsula abbastanza spessa (alta
densità capsulare è considerato carattere di malignità) anche se non ben definita, alterata nella
continuità. All’interno si hanno calcificazioni e zone colliquative. La vascolarizzazione è periferica
ma anche interna anarchica, ci sono vasi neoformati che vanno in direzioni diverse.
All’elastosonografia, il blu è dominante: il pattern è rigido. La conferma si fa con agoaspirato.

4. CARCINOMA

In caso di carcinoma papillare, il nodulo

presenta importanti calcificazioni, si vedono
tanti spot. Le calcificazioni grossolane non
creano problemi a differenza di quelle a
spruzzo che sono indice di malignità. La
capsula è molto densa, il nodulo è più alto che
largo (diametro AP maggiore di trasversale).
La vascolarizzazione non è precisa da
periferia verso l’interno. È una
vascolarizzazione ricca e nello stesso tempo
anarchica.
All’elastosonografia ci sono tralci duri che avvalorano diagnosi. Il pattern è hard. Si può, per
maggiore precisione, delimitare l’area nodulare e un’area non nodulare e fare una comparazione
della distribuzione degli echi. La macchina fa il rapporto tra queste distribuzioni e si ricava un
indice che esprime di quanto una zona è più rigida dell’altra. Viene considerato altamente sospetto
un valore superiore a 3.
La diagnosi di conferma si fa con ago aspirato. Non è vera la storia che va fatto solo su noduli di
diametro superiore ad 1 cm, va fatto sempre!
N.B. Diagnosi preoperatoria si fa con ago aspirato. Tutte le metodiche di immaging sono ancillari.
Una variante è il carcinoma multifocale. Questo tumore ha trasmissione familiare.
I linfonodi metastatici sono parenchimali, iperecogeno, denso con calcificazioni e micro
colliquazioni. Un altro carattere patologico è la forma allungata. Il pattern elatosonografico è rigido.
Spesso capita che il tumore della tiroide sia estremamente piccolo (quasi invisibile) ma dà metastasi
anche di notevoli dimensioni. Per i linfonodi si utilizza anche un’altra tecnica particolare: power
doppler con xflo che evidenzia ricca vascolarizzazione.

ALTRE APPLICAZIONI:

1. L’ecografia aiuta nell’effettuare pratiche invasive. L’ecografia permette di essere sicuri di

aver eseguito bene l’esame.
2. L’ecografia permette infine di valutare la motilità delle corde vocali.
Ipogonadismo Maschile

Cosa s’intende per ipogonadismo?

È un termine aspecifico ma indica soprattutto un’inadeguata funzionalità testicolare o ovarica,

includendo un disordine sia della produzione che della funzione dei gameti o della produzione e
dell’azione degli ormoni sessuali (definizione del Degrott). Quindi l’ipogonadismo è soprattutto la
definizione di un’inadeguata funzione testicolare che può essere caratterizzata da un perdita o
riduzione dell’attività endocrina androgenica che si manifesta poi a livello periferico con una ridotta
produzione di testosterone. In sostanza si avranno bassi livelli dell’ormone: non si può parlare di
ipogonadismo se non ci sono livelli di testosterone al di sotto della norma. Solo in questo caso si
può parlare di ipogonadismo.

Anatomia del testicolo (cenni brevissimi):

si distinguono le 2 parti che c’interessano maggiormente

! tubuli seminiferi con l’epitelio germinale. Nel cui interstizio si hanno le cellule del Leydig.
Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
è un meccanismo che si autoregola:
partendo dall’ipotalamo si avrà
una secrezione oscillatoria del
GnRH che stimolerà la
produzione a livello ipofisario
dell’LH che andrà a regolare la
stereidogenesi quindi la
produzione di testosterone, che a
sua volta inibirà la produzione di
GnRH. Dal testosterone poi si
andrà a sintetizzare il
diidrotestosterone DHT, ormone
anch’esso coinvolto nella
virilizzazione.
Per quanto l’FSH è l’ormone che
regola invece la spermatogenesi,
la cui funzione è anch’essa
contro bilanciata dalla
produzione dei 2 peptidi
autocrini quali dell’inibina e
dell’activina, ceh andranno l’uno
ad inibire l’altro ad attivare la
produzione del FSH.
Entrando nel particolare, la cosa
importante è la secrezione
oscillatoria, non si ha una
secrezione stabile durante le fasi
della vita, ma avviene una fine
regolazione basata
sull’oscillazione della secrezione
del GnRH, che indurrà una secrezione a picchi di FSH e LH e così si avrà dal punto di vista poi
pratico una produzione di testosterone con un picco nelle prime ore del mattino e decresce
progressivamente verso sera. Quindi il prelievo di testosterone è utile farlo alla mattina, per vedere
se c’è una funzione normale o meno.
Oltre i fattori appena citati, ci sono altri neurotrasmettitori coinvolti a livello della modulazione
della risposta delle gonadotropine al GnRH. Sono distinti in:

Neuro-trasmettitori ad azione inibente: GABA

Neuro-trasmettitori ad azione stimolante: NO, dopamina, noradrenalina

Neuro-peptidi: PRL, estradiolo, oppioidi, progesterone, testosterone, inibina,

activina!
Il meccanismo sembra semplice, ma alla base presenta una complessa regolazione con una serie di
attori che vanno a modulare.
Biosintesi degli steroidi
Steroidogenesi degli androgeni:
partendo dal colesterolo si arriva,
attraverso una serie di cascate
enzimatiche, alla biosintesi del
34-androstenedione, il precursore
del 17-idrossi progesterone, che
porterà alla produzione del
testosterone. Il quale a sua volta
verrà da una parte aromatizzato
ad estradiolo e dall’altra,
attraverso la 5 α reduttasi, verrà
trasformato in DHT. In sostanza
testosterone e DHT sono i
metaboliti attivi che vanno a
legare il recettore degli
androgeni. Questo meccanismo
che avviene nel surrene avviene
nella stessa maniera nelle cellule
di Leydig; gli enzimi coinvolti
sono gli stessi della
stereidogenesi surrenalica,
partendo sempre dal precursore:
il colesterolo.

Meccanismo d’azione degli androgeni

È legato al legame specifico da parte del DHT che attraverso le 5 α reduttasi, di cui si distignuono
due tipi:

1. tipo 1, presente nei tessuti genitali

2. tipo 2, presente nei tessuti urogenitali

la produzione dal testosterone al DHT è importante per avere il metabolita attivo, ovvero il
metabolita che ha maggiore affinità recettoriale al recettore degli androgeni stessi.
Per quanto riguarda il recettore estrogenico, il testosterone attraverso l’aromatasi si trasforma nel
17-β-estradiolo
Riassumendo il meccanismo d’azione dei recettori :
recettore testosterone è un recettore intranucleare la cui azione è quella di indurre la trascrizione di
geni che sono a loro volta gli effettori periferici dell’azione degli androgeni stessi.
Distinguiamo i vari effetti:

DHT$ TESTOSTERONE$

! Differenziazione!dei!genitali!esterni!
! Differenziazione!del!seno!urogenitale!
! Crescita!genitali!esterni!
! Maturazione!tratto!urogenitale!
! Sviluppo!peluria!viso!e!corpo!
! Regressione!della!peluria!a!livello!
temporale!
! Sviluppo!dei!dotti!wollfiani!e!del!tratto!
urogenitale!maschile!
! Sviluppo!muscolo!scheletrico!
! Regolazione!delle!gonadotropine!(la!
quale!si!trova!sotto!il!feedback!negativo!
del!testosterone)!
! spermatogenesi!!

È importante tener presente anche le caratteristiche della secrezione del testosterone.

La secrezione è pulsatile, ma in diversi modi:

1. Si ha l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi nella prima fase della gestazione che porterà
ad un picco di produzione della gonadotropine e anche di testosterone. La produzione quindi
avviene per la prima volta a livello fetale.
2. Un picco nell’infanzia, nei primi sei mesi di vita: minipubertà. Si ha l’attivazione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-gonadi.
3. Feedback negativo da parte dell’ipotalamo-ipofisi che dura per tutto il periodo della
giovinezza fino alla pubertà
 4. La pubertà, la quale è caratterizzata dall’attivazione delle gonadotropine da parte
dell’ipotalamo e dall’attività pulsatile che accompagnerà l’individuo per tutta la vita.

La pulsazione cambia,
a livello prepuberale è
assente ma nel
momento in cui
incomincia la pubertà
iniziano i primi picchi
fino a quando in
periodo puberale è ben
definita e precisa.

La cosa interessante è
che ai picchi di LH
immediatamente
seguono i picchi di
Testosterone, questo
nelle 24h.

Definizione
dell’efficacia del DHT
e del Testosterone:
sono effetti a volte
sovrapponibili e a volte
più specifici, per
esempio nel
testosterone ha effetto
sulla massa ossea,
sull’eritropoiesi, l’azione psicotropa (infatti uno dei sintomi dell’ipogonadismo è la depressione) e
chiaramente sulla libido. L’estradiolo, invece, prodotto dal testosterone attraverso l’aromatasi ha
azione:

! massa ossea
! chiusura epifisaria
! azione sulla psiche
! azione sul metabolismo lipidico
! azione di controllo sulle gonadotropine
! azione sulla prostata

Cenni sul tubulo seminifero e la sua azione:

il tubulo seminifero, in sezione, si possono vedere gli spermatozoi maturi che sono i più esterni,
mentre man mano che si avvicina alla lamina del tubulo, ci sono le forme più immature.

Le cellule del Leydig che sono adese al tessuto connettivo che separa il lume del tubulo seminifero
dall’interstizio stesso.

Gli spermatociti in cui distinguiamo gli spermatociti di primo ordine, di secondo ordine, gli
spermatidi e gli spermatozoi. Tutto questo processo avviene sotto lo stimolo del FSH e la
maturazione è nelle fasi terminali affidata al testosterone.

La spermatogenesi è un processo che parte prima della nascita, si nasce con le cellule primordiali
germinali che rimangono tali fino alla pubertà (13-14 anni) dove inizia la maturazione degli
spermatozoi stessi. Processo che avviene in 21 giorni; dato importante da ricordare ad esempio
quando si richiede l’esame del liquido seminale, per la valutazione della fertilità di un uomo, poiché
è inutile richiederlo a distanza di breve tempo se l’intero processo necessità di 21 giorni, nella
ripetizione dell’esame è consigliabile ripeterlo almeno dopo 3 mesi.

Valutazione della funzione GONADICA:

prima di tutto si effettua l’anamnesi, importante per inquadrare una patologia, nell’ipogonadismo si
ha un elemento importante: età d’insorgenza, a seconda di quanto compare si hanno diverse
manifestazioni:

! se compare in età fetale, tra la 9-14 settimana di gestazione, avremo intersessualità, un

insufficiente mascolinizzazione dei genitali esterni.
! Se compare oltre la 24 settimana di gestazione avremo invece una forma più blanda dei
genitali esterni con la comparsa di iposadia, cripto-orchidismo e micropene.
! Se compare in età pre-puberale, sia avrà un mancato sviluppo puberale, manca lo stimolo
per cui questo avvenga e si avranno alterazioni della struttura fisica con eupoidismo(?), è un
processo irreversibile con una spoporzione tra arti e tronco, legato a deficit ormonale.
! Se compare in età adultà, non si avranno variazioni somatiche grossolanamente evidenti, si
avranno le sindromi androcausali.

Altro elemento da considerare è l’ampiezza del deficit:

! totale
! parziale

sono estremamente variabili quindi bisogna addentrarsi in tutti questi elementi per poi avere una
diagnosi ed una giusta terapia.
Sempre nell’ambito dell’anamnesi dobbiamo valutare se ci sia stato:
 ! un difetto androgenico delle gonadotropine in rapporto quindi alla presenza o meno di un
ritardo puberale
! alla presenza di uno sviluppo
inadeguato dei caratteri
sessuali secondari
! alla presenza o meno di un
ridotto volume testicolare
! un alterazione della fertilità

per i disordini dell’attività sessuale,

la raccolta anamnestica dovrà tener
conto dei farmaci, dei fattori
ambientali. In quest’ultima categoria è
interessante notare come soggetti
esposti a fonti di calore elevata con
deficit della spermatogenesi. Inoltre
bisogna valutare nell’anamnesi se
sono presenti interventi chirurgici, malattie sistemiche.
All’esame clinico andiamo a vedere:

! valutazione degli organi target degli androgeni:

o ossa
o muscoli
o composizione corporea, con aumento della massa viscerale grassa nell’ipogonadismo
o cerebrale, per l’effetto psicotropo degli androgeni si può avere depressione
o potenza che si può manifestare con deficit erettili, anemia e affaticamento
o cute, su cui potremmo osservare caduta della peluria
o sistema riproduttivo, con infertilità
! voce
! olfatto
! visita dei genitali, in cui di fondamentale importanza è misurare le dimensioni dei testicoli
con l’utilizzo dell’ORCHIDOMETRO. È fondamentale per vedere se nell’ambito di un
bambino progredisce o ritarda la pubertà, la quale inizia nel momento in cui il volume
testicolare da 4ml incomincia ad aumentare. Quindi da quando si nasce fino al momento
della pubertà il testicolo è di 1-2 ml. Nel momento in cui il testicolo incomincia a crescere e
arriva a diventare intorno ai 4 ml significa che è aumentato il volume ed è cominciata la
pubertà. Ovviamente ci sono le variazioni interpersonali.

Le TAVOLE DI TANNER insieme all’ORCHIDOMETRO ci permettono di valutare lo stadio di

sviluppo puberale

Le tavole partono dallo Stadio 1 del pre-pubero fino allo stadio 5 della pubertà completa.
Altre conseguenze dell’ipogonadismo:

! variazioni fisiche che si possono osservare nell’ipogonadismo si ha una riduzione della

massa corporea magra a favore della massa corporea grassa, ma si può avere anche una
GINECOMASTIA. Questo perché la genesi della ginecomastia è legata ad un alterato
rapporto testosterone-estrogeni, se aumenta la quota estrogenica si avrà una stimolazione
ghiandolare e adiposa che porterà alla ginecomastia vera. La quale delle essere distinta dalla
LIPOMASTIA, dove non c’è un aumento della ghiandola ma solo un aumento dell’adipe!
Solo attraverso l’ecografia si può definire meglio la condizione.
! metabolismo lipidico
! l’anemia per l’azione sull’eritropoiesi
! l’insulino-resistenza legata alla riduzione della massa corporea e all’aumento della massa
grassa
! sindrome metabolica

bisogna tener presente una diagnosi differenziale tra le varie patologie, considerando la presenza di
altre alterazioni endocrine che si possono associare ad un ipogonadismo:

! la bassa statura, che potrebbe far ipotizzare un deficit a livello ipofisario: deficit GH E
GONADOTROPINE
! galattorea causata da un adenoma PRL secernente, la quale va ad inibire la produzione delle
gonadotropine con conseguente ipogonadismo, non a caso l’iperprolattinemia può essere
essa stessa una causa di ipogonasmo
! acromegalia, con un macro adenoma GH secernente che determinerà una compressione della
massa ipofisaria con una secrezione di gonadotropine bassa
! difetti e sintomi da processi occupanti spazio
! difetti neurologici ma specifici, quali l’anosmia

Ricapitolando:
per una corretta diagnosi di deficit androgenetici andiamo a valutare:

! segni e sintomi clinici

! livelli di testosterone plasmatico e gonadotropine

mentre per i deficit della spermatogenesi:

! volume testicolare
! esame del liquido seminale
! FSH, inibina B

N.B. Il TESTOSTERONE LIBERO non ha senso come dosaggio ormonale, poiché lo dobbiamo
calcolare con una formula che utilizza l’albumina ma il dosaggio è un dosaggio estremamente
fallace con numeri non indicativi. Anche se la formula calcolata attraverso il dosaggio del
testosterone totale e dell’albumina ci permette di avere la forma attiva, un indice che può avere un
senso. La richiesta del testosterone libero è una richiesta che va cancellata come quella della
TIREOGLOBULINA (per la diagnosi iniziale di tiroidite) a meno che non si voglia fare un follow-
up.

L’ipogonadismo in sorgenza pre-puberale avrà come caratteristiche

! Criptorchidismo
! Micropene
! Ritardo sviluppo puberale
! Testicoli piccoli
! Assenza di peluria pubica
! Prostata piccola
! Mancata recessione temporale dei capelli
! Alterazioni scheletriche: eunucoidi
! Mancata accelerazione della crescita
! Voce caratterizzata da toni alti
! Ipotrofia muscolare
! Età ossea ritardata
! Osteoporosi

l’ipogonadismo post-puberale è caratterizzato invece:

! dimensioni normali
! sviluppo puberale in epoca
! testicoli con volume superiore a 15ml
! distribuzione della peluria normale
 ! peli pubici ridotti
! prostata sarà da adulto
! i peli del viso sono presenti ma hanno un rallentamento della crescita
! massa e forza muscolare ridotta
! alterazioni scheletriche assenti
! calo della libido
! età ossea ritardata
! osteoporosi
! aggressività

Quindi, quali sono le indagini veramente da chiedere?

Testosterone disponibile (sostituisce l’indagine del testosterone libero), LH e FSH basali, PRL,
eventualmente inibina B che è prodotta dalle cellule del setto per sottostimolo del FSH e può, talora
disponibile, dare un’indicazione della funzione spermatogenetica.

Nell’ipogonadismo primitivo , dovuto ad un alterazione primaria delle gonadi, avremo:

! LH e FSH aumentato
! Testosterone a livelli bassi
! Inibina B intorno a 55 gr per ml

Nell’ipogonadismo secondario, cioè

dovuto per alterazioni dell’asse ipotalamo-
ipofisi, avremo:

! livelli bassi di LH e FSH

! testosterone inferiore o uguale
! inibina B normale, perché il difetto
non interessa le gonadi

I parametri dello spermiogramma, cosa

s’intende per un normale esame del liquido
seminale?
Sono valori che cambiano. I livelli di
normalità sono stati rivalutati dal ’99, oggi è considerata normale una concentrazione di 15 milioni
di spermatozoi per ml, per un numero totale di 39 milioni (valore massimo della normalità). Ciò non
vuol dire che se un soggetto ha 2 milioni di spermatozoi non può non essere fertile. Ovviamente
sono valori di riferimento! Rispetto alle altre linee guida il numero si è ridotto, è stata data più
importanza alla motilità: gli spermatozoi devono esserci ma devono anche sapersi comportare a
 modo, muovendo in maniera adeguata. Se ad esempio gli spermatozoi girano su se stessi vuol dire
che il ragazzo ha fatto uso di sostanze stupefacenti.
Chiaramente bisogna tener presente che a meno che non vi sia AZOSPERMIA, non bisogna dare
per non fertile un soggetto che ha per numero di poco inferiore ai parametri generalmente
accettabili.

La diagnostica per immagini nell’ipogonadismo, si avvale di

! ecografia testicolare o addome(per criptorchidimo)

! tac
! risonanza magnetica
! indagini a livello della conduzione ipofisaria
! valutazione genetica del numero dei cromosomi
! studio molecolare di mutazioni
! ricerca del gene della fibrosi cistica, importante per la diagnosi differenziale in caso di
azospermia

Le possiamo classificare in:

!
Indagini!di!primo!livello!
Indagini!di!secondo!livello! Indagini!di!terzo!livello!
! Testosterone,!FSH,!LH,!PRL!
! Altri!ormoni!ipofisari! ! Biopsia!testicolare!
! RX!
! Test!dell’olfatto! ! Risonanza!magnetica!
! Esame!liquido!seminale!
! Ecografia!testicolare! ! Campimetria!
! Cromatina!sessuale!

Classificazione IPOGONADISMO:

PRIMARIO$ SECONDARIO$ ALTRE$SINDROMI$

! ! !

! ! !

! ! !

alterazione!a!livello! alterazione!a!livello! !dovute!alla!resistenza!degli!organi!

testicolare:! dell’asse!ipotalamoP target:!
ipofisario:!
! SINDROME$DI$ ! mutazioni!del!recettore!degli!
KLINEFELTER!(la! ! IPOGONADISMO$ androgeni!
più!importante)$ IPOGONADOTROP ! carenza!della!5!α!reduttasi!e!
dell’aromatasi!
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO si hanno le forme

• Congenite
o Deficit funzionale gonadotropine
o Deficit del gene TOP1 (one), gene che induce la formazione dell’ipofisi
o Mutazioni delle subunità delle gonadotropine
o sindrome di kallmann
o alterazione del gene DAX1
o sindrome di Prader-Willi
o forme idiopatiche

• Acquisite
o Iperprolattinemia
o Farmaci che hanno azione
antiadrogenica
(glucocorticoidi, oppiacei)
o Malattie croniche ( diabete
mellito)
o Danno delle cellule
germinali
o Malattie infiltrative
o Radiazioni
o Trauma cranico
o Malnutrizione
o Anoressia
o Amenorrea psicogena
o Eccesso di esercizio fisico

Alterazioni endocrine che si associano

alle alterazioni delle gonadotropine:

• iperprolattinemia
• diabete
• ipotiroidismo
• morbo di Cushing
• uso di marijuana

nello specifico le patologie dell’ipogonadismo ipogonadotropo:

SINDROME DI KALLMANN
patologia rara, presente in 1 su 86.000 nati maschi. Ha base ereditaria, la forma più frequente è
quella classica, legata ad una forma recessiva della X, dovuta alla delezione del tratto Xb22.3;
altrimenti le altre forme legate alla X, e sono trasmesse per via autosomica o recessiva. Dal punto di
vista clinico la frequenza maschio/ donna è a favore del maschio.
È caratterizzata da:

• assenza
dello
sviluppo
puberale
• anosmia
• blocco dello
sviluppo
• testicoli
sono piccoli
• altezza
normale
• proporzioni
enucoidi
• ritardo età
ossea
• malformazi
oni
associate:
labbro
leporino,
alterazioni del rapporto cranio-facciale

Alla risonanza magnetica si avranno alterazioni del bulbo olfattorio. Dal punto di vista ormonale
LH,FSH e testosterone saranno al di sotto della norma. Essendo questa una forma di ipogonadismo
ipogonadotropo o secondario.

Fisiopatologia: alla base si ha un deficit della secrezione del gnRH a livello ipotalamico dovuto ad
un difetto di migrazione dei neuroni gnRH, associato con alterazioni del bulbo olfattorio.
Nello specifico si ha una mutazione del gene KAL1, il quale codifica per una molecola d’adesione,
la cui funzione è quella di accompagnare la migrazione dei neuroni dal bulbo olfattorio ai nuclei
dell’ipotalamo dove verrà poi introdotto il gene RH. Si ha, quindi, un blocco di migrazione di questi
neuroni dal bulbo olfattorio all’ipotalamo che porterà ad un blocco della produzione di gnRH con
conseguente IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO.
Associato alla mancata migrazione per il gene KAL1, si avrà anche una ipoplasia dei bulbi olfattori,
per cui alla risonanza si avrà una riduzione dello spessore dei bulbi olfattori, associato ad
ANOSMIA.
Per cui se un soggetto che viene in età pre/post-puberale con una ritardo dello sviluppo puberale,
testicoli piccoli con genitali non sviluppati. Si chiede al soggetto se sente o meno gli odori e se non
gli sente già si può fare una diagnosi: sindrome di KALLMANN nella forma classica.
Sono stati evidenziati, però, altri geni associati a ipogonadismo ipogonadotropo su base genetica,
trasmessi per via autosomica dominante o recessivo ma senza anosmia e con una normale risonanza
magnetica; poiché i geni coinvolti sono differenti da KAL1:

• mutazioni con perdita di funzione del gene codificante il recettore del gnRH
• mutazioni del recettore della protimiticina
• mutazioni del gene codificante le G-protein, legante la pispertina, ha un ruolo chiave nella
regolazione del gnRH. È l’interruttore che induce l’inizio della pubertà.
• Gene NELF

Non bisogna tralasciare l’aspetto psicologico del ragazzo, il quale vede che non sviluppa
correttamente. Il problema è fare le diagnosi precoci quando non è così evidente, in modo da evitare
la sofferenza della persona affetta.

IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO, in cui si ha un blocco a livello primitivo con

interessamento globale della funzione testicolare o prevalente dell’interstizio sulla funzione delle
cellule di Leydig, interessamento della produzione
degli androgeni o blocco della maturazione delle
cellule germinali.
Forme congenite

o Sindrome di Klinefelter con le sue varianti

o Sindrome di Steinert
o Sindrome di Noonan
o Criporchidismo monolaterale o bilaterale

Forme acquisite

o Voce alta da castrazione

o Torsione del testicolo
o Infarto testicolare post traumatico

SINDROME DI KLINEFELTER
Ha una frequenza di 1 su 500 feti maschi e 1 su circa
1.000 nati maschi sono portatori della sindrome. Alla
base si ha un’alterazione cromosomica con una
trisomia del 47,XXY. L’età avanzata paterna è una
condizione predisponente. C’è un eterogeneità
enorme con i soggetti normali e le persone affette
possono apparire normale e sfuggire alla diagnosi,
però quando vogliono avere una gravidanza non riescono. Questo perché il punto critico della
sindrome è la disgenesia delle gonadi.
Prima della pubertà è difficile fare una diagnosi perché non è possibile distinguerli da un bambino
normale mentre invece il dato fondamentale è la mancata crescita del volume testicolare dopo la
pubertà. I testicoli piccoli e di consistenza aumentata sono un segno critico.
È caratterizzata:

• estrema eterogeneità delle manifestazioni cliniche

• ridotto volume dei testicoli

N.B. nelle PRE-PUBERTÀ non c’è differenza con i bambini normali, nella POST-PUBERTÀ
invece si hanno i testicoli piccoli.

Per quanto riguarda gli ormoni:

• FSH e LH aumentati
• Il testosterone è normale fino alla pubertà poi progressivamente decresce,
contemporaneamente con l’incremento dei livelli delle gonadotropine.

Nei soggetti affetti:

• La crescita è al di sopra del 97° percentile, anche prima della pubertà, la spiegazione è il
gene SHOCKS sul cromosoma X, che regola la crescita staturale e avendo 2 X sono più alti
dei coetanei. Avranno sempre un altezza al di sopra degli altri.
• Non sono portatori di deficit del quoziente intellettivo
• Nel 99% dei casi è infertile
• Riduzione della crescita della peluria del viso nel 60-80% casi
• Nei bambini, si ha una ridotta capacità di essere vigenti a scuola: bambini distratti
• Testicoli piccoli e duri ovvero inferiori a 4ml e con consistenza aumentata
• Aumentati livelli di gonadotropine
• Ridotti livelli di testosterone
• Una buona percentuale ha criptorchidismo, generalmente bilaterale
• Azoospermia
• Sindrome metabolica

Questi sono i sintomi più significativi.

La ridotta dimensione dei testicoli è legata ad un alterazione intrinseca dei testicoli stessi,
caratterizzati da una scleroialinosi dei tubuli seminiferi. Quindi una progressiva ialinizzazione dei
tubuli, con ipertrofia relativa delle cellule del Leydig. Il testicolo dopo la pubertà va in apoptosi.
Ciò non avviene subito, tant’è che nei neonati i testicoli appaiono assolutamente normali. Si ha
quindi una finestra temporale in cui si può agire con una biopsia testicolare per prelevare cellule
germinali, anche se non sono allo stato primordiale, congelare queste cellule e usarle
successivamente. Oggi, questa tecnica sta prendendo sempre più piede. In letteratura ci sono
documentazioni riguardanti una decina di soggetti nati da persone affette dalla sindrome di
klinefelter mediante questa tecnica. È un dato però molto esiguo.

Altre forme di alterazioni testicolari ad interessamento globale:

1. criptorchidismo
2. anorchia bilaterale
3. torsione del testicolo

avremo come altro elemento: l’AMH

permette una diagnosi differenziale tra l’anorchia dove l’amh è totalmente inibito e tra l’orchidismo
dove i livelli sono nella norma.
Un altro ormone, che indica la funzionalità gonadica, può essere usato per la diagnosi differenziale:
inibina B.

Le alterazioni invece che sono prevalentemente ad interessamento interstiziale sono invece:

1. aplasia cellule del Leydig

2. deficit enzimatici della stereidogenesi, con alterata formazione degli androgeni
3. forme da mancata azione degli androgeni per mutazione del recettore stesso
4. mutazione del recettore degli estrogeni
5. mutazioni aromatasi

possono essere causa di IPOGONADISMO PRIMITIVO AD INTERESSAMENTO

PREVALENTEMENTE INTERSTIZIALE, cioè della funzione stereidogenetica. Quindi:

! stereidogenesi
! funzione del legame del testosterone al recettore
! mutazioni del recettore degli androgeni

Sulla mutazione del recettore degli androgeni sono descritte tante mutazioni: a seconda della
mutazione si avranno delle manifestazioni differenti, con variabilità genotipo/fenotipo in rapporto
alla estensione della mutazione stessa.
SINDROME DA INSENSIBILITÀ AGLI ANDROGENI
L’aspetto fenotipico varia se la mutazione è tale da bloccare completamente la funzione degli
androgeni, quindi si avrà un uomo XY ma che apparirà come una donna esteriormente:
FEMMINILIZZAZIONE TESTICOLARE COMPLETA o SINDROME DI MORRIS. Fino a
forme di varia intersessualità come la più blanda possibile: il maschio infertile. Per essere più chiari,
si potrà avere una mutazione importante che porta ad una femminilizzazione dei genitali completa;
a varie manifestazioni di intersessualità anche più blande dove c’è un micro pene, ma comunque
con un ambiguità importante dei genitali.

Per approfondire: (CTRL + click mouse per aprire il link)

http://www.aboutkidshealth.ca/EN/HOWTHEBODYWORKS/SEXDEVELOPMENTANOVERVI
EW/Pages/default.aspx
http://www.aisia.org/forme_ais.html

Le forme invece che interessano la porzione tubulare:

• forme congenite
o microdelezione del cromosoma Y, associate generalmente ad alterazioni della funzione
spermatica
o aplasia delle cellule germinali, famosa la Sindrome a sole cellule del Sertoli, la cui
diagnosi è possibile solo con una biopsia testicolare e con una valutazione sul vetrino
delle cellule germinali.
o Degenerazione tubulare

• forme acquisite
o base infettiva come in età post-parotitica
o radiazioni
o chemioterapici
o patologie su base autoimmune (rare)

Definire la normale pubertà e il ritardo puberale:

Che cos’è la pubertà?

È una tappa nel continuum della vita riproduttiva, le modifiche iniziano nella vita fetale e si
completano con la maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, il quale è soppresso fino
all’inizio della pubertà, la quale incomincia quando si ha un’attiva secrezione pulsatile del gnRH. Il
quale comporta un aumentata secrezione produzione delle gonadotropine e conseguentemente una
maturazione gonadica con l’inizio della maturazione riproduttiva. Il primo segno di pubertà normale
è l’aumento del volume testicolare al di sopra o uguale dei 4 ml.
Che cos’è la pubertà ritardata?
Nella donna si dice pubertà ritardata quando vi è assenza dello sviluppo mammario dopo i 13 anni,
mentre nell’uomo, la pubertà è ritardata quando si ha un’assenza di aumento del volume testicolare
dopo i 14 anni.

Secondo uno studio:

Il primo elemento che inizia è l’aumento dei genitali a cui segue l’aumento della peluria.
Il fenotipo del ritardo puberale è meno accentuato rispetto a quello che si potrebbe vedere nella
sindrome di Kallmann, lo sviluppo puberale e testicolare è basso.
Secondo Maggi ci sono forme reversibili funzionali e forme irreversibili funzionali che sono
appunto l’ipogonadismo primitivo o secondario. Bisogna considerare tra le forme funzionali tutte le
malattie sistemiche che possono portare ad un ritardo della comparsa:

! endocrinopatie come il diabete mellito, iperprolattinemia, deficit GH

 ! su base genentica

per poter fare una diagnosi di ritardo puberale:

1. anamnesi famigliare
2. caratteristiche del soggetto ( con stadi di Tanner)
3. età ossea
4. esami di routine
5. Valutare se sono presenti patologie sistemiche, qualora sia presente specifico trattamento per
tale patologia
6. valutazione gonadotropine
o se alte, diagnosi di ipogonadismo primario quindi conseguentemente bisogna fare la
diagnosi di cariotipo per diagnosticare la sindrome di Klinefelter.
o se basse, una bassa dose di testosterone a breve termine per indurre la pubertà.

Qualora non si ha la pubertà, sospetto di ipogonadismo secondario, quindi terapia con

gonadotropine o testosterone. Il ritardo costituzionale della crescita è una variante dello sviluppo
costituzionale normale, generalmente in una storia famigliare di ritardo della crescita.

Diagnosi degli ipogonadismi deve tenere conto della sede della lesione, dell’insorgenza, della
severità e della durata.

TERAPIA: si avvale delle gonadotropine, in particolar nelle forme in cui sono assenti le
gonadotropine, non per tutta la vita! Viene effettuato nel periodo in cui si vuole avere una
spermatogenesi e quindi una riproduttività. Testosterone, l’ormone che permette lo sviluppo
puberale e lo sviluppo sessuale.
Però le gonadotropine vanno prese in considerazione in una fase iniziale. Il testosterone è il
trattamento unico nelle forme in cui le gonadotropine sono normali!
Terapia si hanno varie dosi di somministrazioni settimanali e di testosterone si hanno varie forme di
estrazioni: l’ultima invenzione è quello cellulare.
Dosaggio: Come per il gel, una volta al giorno. Al momento però quello più facilmente utilizzabile
è quello iniettivo o quello a gel cutaneo, più gestibile nei soggetti giovani.
Tumori della tiroide

La tiroide è costituita da due componenti di cellule di diversa origine: la componente epiteliale

(TEC). Costituiscono la maggior parte del totale, produttrici di tireoglobulina, sono cellule
polarizzate, cioè hanno la parte basale appoggiata alla lamina basale di fondamentale importanza
per la cellule epiteliale sia perché in questo modo l’organizzazione della ghiandola è determinata da
questa aderenza sia perché le cellule se non sono adese alla membrana vanno incontro ad apoptosi.
Questo meccanismo di sopravvivenza è fondamentale: la cellula che riesce a vivere non attaccata
alla membrana muore per apoptosi o anoikis. Se questo non succede nel contesto di una neoplasia
quella cellula probabilmente è in grado di metastatizzare. Abbiamo circa l’1% di cellule che hanno
un’origine neuroectodermica: le cellule C o parafollicolari secernenti la calcitonina.
Siccome dobbiamo parlare di tumori, parliamo dal punto di vista clinico di noduli, distinti in
benigni e maligni. L’alter ego del tumore alla tiroide è il gozzo nodulare, cioè un nodulo che non ha
un’origine clonale, ma è costituito da più cellule unite tra di loro che per qualche motivo ancora
sconosciuto crescono un po’ di più rispetto al resto della ghiandola nel corso di molti anni. Una
delle componenti importanti per la proliferazione delle TEC è il TSH, prodotto dall’ipofisi quando
questa rileva una carenza di ormone tiroideo. Il TSH stimola le TEC a produrre ormoni, ma ha
anche una piccola azione proliferante. C’è una teoria molto vecchia formulata da uno svizzero che
negli anni 70’ fece un esperimento: aveva preso dei pezzetti di tiroide umana sana e li aveva
trapiantati sul dorso dei topi nudi (immunodeficiente, senza timo, linfotici T). Aveva dato da
mangiare il cibo con aggiunta di tiroidina triziata. Tutte le cellule che si replicano prendono la
tiroidina triziata e quindi questi nuclei replicanti sono radioattivi. Poi ha ripreso le cellule tiroidee e
ha contato quanti nuclei erano radioattivi, quelli che appartenevano a cellule che si erano replicate.
La sua conclusione è che nelle tiroide adulta umana restano delle cellule che in qualche modo
rispondono al TSH più proliferando che secernendo tireoglobulina, mentre le TEC ormai
differenziate rispondono più secernendo che proliferando e le chiamò cellule fetali. in realtà
all’epoca non si parlava di cellule staminali, ma le cellule fetali erano in una fase di
differenziamento non terminale. Per cui questo concetto oggi è ripreso con la definizione di cellule
in una fase tra le staminali pure e le differenziate.
Qual è la condizione in cui il TSH è un poco più alto del normale, ma non così alto come in una
situazione patologica? Quando c’è una carenza di iodio, situazione in cui la tiroide per funzionare
ha bisogno di uno stimolo maggiore che si riflette in una maggior produzione di TSH. La carenza
iodica è ancora una condizione molto diffusa. In alcuni paesi come la Svizzera, USA tale
condizione è scomparsa perché si fa una profilassi, si impone, infatti, l’aggiunta di iodio negli
alimenti (sale o acqua). Ci sono tante altre zone, compresa l’Italia, in cui vi è una moderata carenza
iodica, compensata mediante l’aggiunta di iodio negli alimenti (sale). In queste zone quindi avremo
una quantità di gozzi multi nodulari più alta rispetto a zone a bassa carenza iodica. In Italia vi è una
prevalenza pari a circa 5-7% della popolazione adulta. E’ un numero altissimo, perché avere una
percentuale così alta corrisponde quasi ad una caratteristica della popolazione, oltretutto non è una
condizione estremamente debilitante, quindi potrebbe essere una caratteristica. Se noi dicessimo “la
maggior parte delle persone anziane hanno le rughe” sappiamo che le rughe non sono una malattia,
ma una condizione. Quindi sappiamo che il gozzo nodulare è una condizione dovuta al fatto che la
tiroide nel corso degli anni lavora molto formando questi noduli sotto l’azione del TSH. Il problema
è distinguere un banale gozzo nodulare che uno seguirà nel tempo da un tumore. Questi numeri
sono di una condizione clinica, cioè una condizione che il clinico riconosce e che ha una sua
significatività sulla qualità e durata della vita. Poi ci sono un sacco di condizioni che non hanno
nessun effetto sulla qualità della vita, però vengono riconosciute. Oggi con la grande diffusione
delle tecniche diagnostiche si fanno una serie di scoperte in un soggetto che sta benissimo. Se noi
facciamo la valutazione clinica abbiamo una prevalenza del 5-7% della popolazione adulta. Se
facciamo un’ecografia a tutta la popolazione adulta la prevalenza sale al 30% dimostrata
dall’ecografia. Abbiamo una prevalenza del 10% su una popolazione di bambini sottoposti a
ecografia.
Nel gozzo nodulare non c’è un forte aumento di cellule, ma vi è soprattutto un aumento del volume
dei follicoli. Esso potrebbe essere piccolo e non dare segni di sè, ma potrebbe essere anche molto
grande e quindi spostare e comprimere organi vicini. Se abbiamo colli molto lunghi (nelle donne),
la tiroide è a livello clavicolare e quindi comprimere organi vicini. Se il collo è corto l’aumento del
volume della tiroide non darà sfogo all’esterno, ma verso la porzione posteriore e laterale
comprimendo trachea e esofago. il nostro problema è proprio fare la diagnosi perché noi abbiamo
pochi tumori su tantissimi noduli nella popolazione (5-7%). Lo 0.5% di questi sono tumori.
Il gozzo è costituito da cellule e da questi grandi follicoli. Con l’ecografia possiamo anche
distinguere un nodulo da una cisti e con la scintigrafia (tecnezio, assorbito dalla tiroide) la cisti non
capta e quindi appare come una zona nera, e se aspiriamo esce un liquido scuro (color coca-cola).
Quindi si tratta di gozzo cistico benigno.
Poi ci sono le patologie tumorali benigne e maligne. La differenza tra tumorale e non è che il
tumore è dovuta ad un’alterazione genetica trasmessa dalla cellula madre alla cellula figlia, quindi è
una clonalità che si può anche complicare perché la figlie posso acquisire altre mutazioni e
trasmetterle e così via.
Nel gozzo nodulare non c’è un’alterazione genetica e infatti non è costituito da una singola cellula
che cresce, ma da più tipi di cellule. Questa cosa è stata vista attraverso esperimenti molto semplici
e cioè basandosi sul fatto che nella femmina ci sono due cromosomi X dei quali uno viene
inattivato. Una cellula ha un solo allele sul cromosoma X. Siccome il gene che codifica la G6PD è
sul cromosoma X e ci sono tanti isoenzimi di questo, nelle donne abbiamo un gene molto attivo e
uno poco attivo e quindi avremo che in una cellula c’è l’enzima attivo e in un’altra l’enzima
inattivo. Quindi se noi facciamo una sezione della tiroide o anche di un altro organo si vede che ci
sono i follicoli colorati diversamente in base alla presenza o meno dell’enzima, cioè sono delle
commistioni di vari tipi di cellule. Allora si deduce che il nodulo non è una popolazione clonale.
L’adenoma tossico è un tumore benigno della tiroide. Tossico perché produce quantità eccessive di
ormoni. Il TSH è soppresso perché ci sono livelli alti di ormoni, alla scintigrafia la tiroide non
capta. E’ causato, nel 30% dei casi, da una mutazione specifica del recettore del TSH, che è stato
clonato negli anni 90’ e ci sono un gran numero di mutazioni (60). Alcuni sono attivanti, cioè a
guadagno di funzione (GOF), e quindi risulta costitutivamente attivato anche se la porzione
extracellulare non lega il TSH. Quelle inattivanti, a perdita di funzione (LOF), determinano una
mancata risposta delle cellule tiroidee, poiché il recettore risulta inattivo. Se una cellula e le sue
cellule figlie avranno una mutazione GOF , determineranno la formazione di una massa che cresce
e che appunto funziona in eccesso. Poi ci sono il 3% di mutazioni della subunità alfa della Gs
protein. La terapia è chirurgica o farmacologica o con radioterapia.
Il tumore maligno della tiroide. È il più comune cancro endocrino, il settimo cancro più comune
nella donna. Abbiamo un’incidenza di 33000/300 milioni di abitanti all’anno in USA e in Italia. Per
fortuna la mortalità è bassissima (5%). Negli ultimi 20 anni c’è stato un crescere progressivo
dell’incidenza nel mondo. In America dal 1975 al 2002 si è raddoppiato il numero di casi all’anno,
ma la mortalità è rimasta sempre bassa. In Italia: nelle donne (14/100000 abitanti) è più frequente
rispetto ai maschi (4/100000). La mortalità è un po’ più alta nei maschi rispetto alle femmine e l’età
media di insorgenza è tra i 40-60 anni. La mortalità è strettamente correlata con l’età, nell’anziano il
tumore è più aggressivo.
Il tumore della tiroide può originare dalle cellule follicolari (adenocarcinoma) e dalle cellule C
(midollare). Nell’ambito delle cellule follicolari possiamo distinguere vari tipi istologici.

L’adenocarcinoma può essere di tipo:

1. Differenziati (95%): tumori maligni che si è sdifferenziato dalla cellula originaria, però
comunque c’è una certa funzionalità.
• Papillare (85%): è formato da papille, cioè cellule che crescono su una struttura
fibrovascolare. I nuclei a fondo di bottiglia (più chiara al centro e più scura fuori). Ha
degli ammassi di cromatina ben colorabili e delle zone più chiare che sono delle
invaginazioni del citoplasma.
• Follicolare (5-7%): ci sono follicoli diversi da quelli normali. Non contengono
tireoglobulina, non c’è colloide, alto indice proliferativo e bassa differenziazione.
Elevata cellularità.
• Midollare (5%): originato dalle cellule C

2. Anaplstico (5%): completamente indifferenziato. Caratterizzato da ipercellularità. Può avere

aspetti estremamenti differenti. L’anatomopatologo può dire che è un tumore anaplastico,
ma non può risalire all’origine perché ha perso qualunque connotato morfologico della
tiroide.

Alta differenziazione scarsa aggressività

Bassa differenziazione elevata aggressività
La sopravvivenza a 10 anni è del 95% per il papillare, 90% il follicolare. Il 20% dei soggetti con
carcinoma anaplastico è sopravvissuto dopo un anno dalla diagnosi. Tutti i soggetti con
carcinoma anaplastico muoiono entro 5 anni.

120"

100"

80"
papillare"
60"
follicolare"

40" anaplas5co"

20"

0"
sopravvivenza"a"1"anno""
Gozzo nodulare

Il gozzo nodulare è frequentissimo, il tumore no. Il problema è distinguere il gozzo dal tumore per
poi impostare la terapia. Per cui noi dobbiamo fare la valutazione clinica iniziando dall’anamnesi e
finendo con gli esami strumentali.
Anamnesi:

• Epoca di comparsa del nodulo: se è presente da anni sicuramente era benigno e vediamo se
lo è rimasto.
• Velocità di accrescimento: il nodulo benigno o il tumore differenziato hanno una velocità di
crescita molto bassa (anni). Se il nodulo dopo tre mesi è raddoppiato vuol dire che c’è una
crescita molto veloce ed è quindi molto sospetto.
• Patolgia da iper o ipotirodismo: se il soggetto è ipertiroideo è probabile che il nodulo sia un
adenoma tossico (benigno). Per definizione diciamo che un nodulo iperfunzionante non è
mai un carcinoma ma può essere un’adenoma.
• Sintomatologia locale: un tumore maligno è infiltrante e il soggetto potrebbe avere una voce
bitonale (corde vocali vibrano non unitamente). Ci può essere paralisi della corda vocale per
danno del laringeo ricorrente.
• Radiazioni al collo in passato: oggi le radiazioni al collo si hanno in presenza di un tumore
al timo. Negli anni 60-70’ si facevano radiazioni alle tonsille oppure all’acne pustolosa.
• Carenza iodica: più probabile che sia benigno.
• Alimentazione con sostanze gozzi gene.
• Terapia con litio: blocca la pompa dello iodio.

Palpazione:

• Dimensioni
• forma
• Consistenza
• Sede
• Spostabilità
• Dolore
• Linfonodi

Fatti questi due step potremmo cominciare a orientarci verso la diagnosi di malignità o benignità.
Purtroppo queste indagini cliniche non sono affidabili. Il 100% dei soggetti che avevano la crescita
rapida (raddoppio della massa entro sei mesi) avevano un tumore maligno, ma già se prendiamo in
considerazione la paralisi cordale o i linfonodi ingranditi non sono specifici per il tumore maligno.
In campo medico la ragionevole certezza di tiroidectomia deve essere almeno del 95% e nessuno
dei singoli sintomi ci da una percentuale così alta.
I noduli possono essere solidi e quindi pieni di cellule, sottoforma di cisti o misti. Se facciamo la
scintigrafia che è un’indagine morfofunzionale, la funzione può essere calda o fredda. Con i colori
caldi intendiamo che captano, con i freddi che captano di meno rispetto al tessuto circostante.
I noduli freddi possono essere solidi, cistici i misti. Il carcinoma che ha ridotto la sua funzione e la
cisti appare come noduli freddi. I noduli caldi non possono essere cistici perché in questi ultimi non
ci sono cellule dentro.
Natura: i noduli freddi possono essere sia benigni che maligni, mentre il nodulo caldo è solo
benigno.
Ecografia: è uno strumento grazie al quale possiamo andare a vedere se la tiroide ha delle zone di
riflessione differenti tra di loro. La sonda emette delle frequenze che viaggiano attraverso i tessuti di
densità diversa e a seconda di quanto è elastica l’interfaccia una parte dell’onda viene riflessa. Ogni
volta che l’onda incontra un’interfaccia, ad esempio la pelle, che è una struttura abbastanza densa,
fa rimbalzare la maggior parte delle onde, recepite poi dalla sonda che le traduce in puntini bianchi
sullo schermo. Se incontra l’osso, questo è così denso che fa riflettere tutta l’onda e appare bianco.
Se l’onda riflessa esce fuori dalla sonda e non viene recepita, significa che a una superficie curva
anche a parità di capacità di rimbalzare l’onda rispetto a una superficie rigida, la superficie curva
appare più ipoecogena perché una quota di onda non viene recepita dalla sonda.
Una cisti appare come un buco nero perché è vuota, non c’è riflessione. I follicoli sani hanno una
certa curvatura, ma le cellule quando non sono organizzate, come può accadere in un tumore, c’è un
elevato grado di curvatura. Quindi un organo fatto con strutture come il follicolo è più ecogeno
rispetto ad un altro organo o parte di esso che ha più cellule, ma separate tra di loro. Ecco perché un
nodulo molto cellulato può apparire ipoecogeno perché è vero che ci sono molte rifrazioni, ma
queste rifrazioni vanno in tutte le direzioni e anche fuori dalla sonda. infatti il linfonodo che è
costituito da molte cellule, ma non organizzate appare ipoecogeno, come un buco nero. Per cui
l’ecografia che mostra un nodulo ipoecogeno non mi dice con certezza se ho una lesione
ipocellulare o ipercellulare. Se trovo un margine irregolare, con calcificazioni e appare ipoecogeno
è probabile dire che sia maligno, ma non ho la certezza. Quindi sono segni non specifici, ma solo
suggestivi.
Possiamo valutare con l’ecocolordoppler il flusso ematico all’interno del nodulo. Può essere
vascolarizzato sono intorno o anche all’interno. Purtroppo soltanto il 50% dei tumori ha
un’imponente vascolarizzazione perché il tumore tiroideo cresce in molti anni e quindi non ha
bisogno di un’importante vascolarizzazione. Non ci aiuta a fare la diagnosi.
L’unica cosa che utilizziamo per avere la diagnosi di certezza è l’agoaspirato: si infila l’ago sotto
guida ecografica e si fanno tre o quattro passaggi all’interno della lesione, prendendo una serie di
cellule che si mettono sul vetrino per essere inviate all’anatomopatologo. Dopo la colorazione
osserveremo i nuclei colorati in blu e il citoplasma rosa o azzurrino. Si va a fare l’esame citologico
valutando:

• cellularità
• La presenza o meno della colloide
• Rapporto tra citoplasma e nucleo
• Forma del nucleo
• Caratteristiche all’interno del citoplasma

Questo esame ci darà delle risposte, inoltre è poco invasivo ed economico. In realtà poi
l’anatomopatologo deve classificare il tumore con metodo delle cinque categorie.

1. Risultato insoddisfacente: non ci sono abbastanza cellule. 5% dei casi

 2. Lesione benigna: cellule e struttura perfetta, c’è la colloide.
3. Maligno 5%
4. Sospetto: caratteri di malignità, ma non sufficienti per la diagnosi certa
5. Indeterminato: immagini sovrapponibili sia a adenoma follicolare che a adenocarcinoma. In
questo caso l’unica cosa che posso fare è l’esame istologico: se il tumore invade il vaso è
maligno, altrimenti è benigno.

L’indeterminato, il sospetto e l’insoddisfacente costituiscono il 30% del totale. Se è benigno posso

stare tranquillo perché nel 98.3% dei casi la diagnosi è esatta, nell’1.7 è errata. Quindi l’agoaspirato
è un buon strumento diagnostico e tolti i casi incerti un buon anatomopatologo farà una diagnosi
corretta nel 95% dei casi.
Però ci sono un 30% dei casi in cui l’esame istologico non ci dice nulla, perché o è sospetto o
insoddisfacente e quando si effettua nuovamente l’agoaspirato nella maggior parte dei casi il
campione ritorna non adeguato e ciò indica che non è dovuto all’operatore, ma al tipo di tumore che
non cede cellule (indice di unna prognosi non buona).

Aspetti molecolari

La cellula tiroidea si duplica perché ha due pathway proliferativi: uno specifico mediato dal
recettore del TSH sul cui gene ci possono essere mutazioni. Però è un pathway debole attraverso la
cui alterazione la cellula si replica, ma formerà un tumore benigno. L’altro pathway, che è comune
a tutte le cellule, è quello delle MAP chinasi che può partire da recettori Tirosin-chinasici, dalle
integrine e ha una serie di piccole molecole e delle chinasi (RAF, MEK, ERK) che regolano geni
regolatori del ciclo cellulare o della sintesi proteica o la sopravvivenza (AKT). Su questa via
possono aggiungersi fattori disarmonizzanti come possono essere fattori genetici esterni. Il pathway
diventa attivo costitutivamente e la cellula ha un vantaggio proliferativo e quindi si allontana dalle
altre, formando con le cellule figlie un nodulo freddo maligno proliferante. La TEC può acquisire
una serie di mutazioni come RAS mutato e diventare un’adenoma follicolare non tossico, freddo e
proliferante. Se si aggiunge una mutazione inattivante l’oncosopressore p53 si trasforma in
carcinoma follicolare. Si potrebbe aggiungere anche un’altra mutazione e divenire indifferenziato.
Alla cellula follicolare si potrebbe aggiungere una mutazione attivante la chinasi di RAF e diventare
carcinoma.
RAS: piccola proteina. Prende RAF dalla membrana e nel citoplasma viene fosforilato e fosforila
MEK e poi ERK e questo va ad agire nel nucleo. Ras mutato può essere presente nel 4% dei
carcinomi papillare, nel 23% dei follicolari e 14% degli adenomi follicolari. Quindi la sua presenza
è sospetta di causalità, però non ci è molto utile dal punto di vista diagnostico.
RET: è un recettore tirosin chinasico che ha come ligando il GDNF (fattore di crescita delle cellule
gliali). È espresso solo sulla cellule di origine neuroectodermica. In presenza di radiazioni sulle
cellule TEC dove non viene espresso normalmente, il gene RET si stacca e si posiziona dietro a un
gene detto housekeeping, che viene espresso dalle TEC, per cui viene trascritta una chimera e
all’interno della cellula si produrrà RET/ptc, di cui sono state descritte 13 forme. RET/ptc attivano
la via delle Map chinasi e avremo il carcinoma papillare. È presente nel 36% dei carcinomi
papillari, mai nel follicolare e presente nel 13% dei tumori e noduli benigni. Quindi o è un gene a
bassa penetranza, cioè impiega tempo per diventare cellula tumorale, oppure è un fenomeno
secondario, non causale. Si è formato il tumore e solo dopo alcune cellule hanno acquisito questa
mutazione. Potrebbe essere che interviene dopo e ciò spiegherebbe perché si ritrova anche nel
benigno.
bRAF: prevalentemente si ritrova una singola mutazione che è sufficiente per rendere la molecola
sempre attiva. Presente nel 50% dei papillari, mai nel follicolare, né nell’ adenoma tossico nè nel
gozzo. E’ specifico del carcinoma papillare. Non in tutti, ma quando è presente con la mutazione
siamo sicuri che è di tipo papillare. Il problema è che nel 50% dei casi non c’è.
Cosa interessante è che sia RET/ptc sia bRAF non è presente in tutte le cellule tumorali, alcune ce li
hanno e altri no. Dal punto di vista istologico però sono entrambi tumori. Quindi vuol dire che in un
certo numero di casi l’evento genetico che ha prodotto il tumore non è questo, ma un altro e la
mutazione di RET/ptc o bRAF è avvenuta solo successivamente. Ha una grande importanza dal
punto di vista terapeutico: stanno cercando di vendere farmaci che colpiscono in modo
estremamente specifico bRAF, ma ovviamente se questo non è presente in tutte le cellule, la terapia
specifica viene a cadere.
Proseguendo la diagnosi, vediamo che non abbiamo dei markers specifici per i tumori della tiroide,
ad eccezione del midollare, che produce la calcitonina, dosabile. Mentre la tireoglobulina viene
prodotta sia dal tumore che dalla cellula normale ed è normalmente presente in una certa quantità
nel plasma, aumenta quando c’è infiammazione della ghiandola. Quando c’è un tumore la
tireoglobulina resta bassa, quindi non possiamo considerarlo un marker. Invece la calcitonina è
presente in tracce e quando abbiamo un carcinoma midollare la calcitonina sale, fungendo da
marker.

Stading: TNM

Stage < 45 anni >45 anni T (dimensioni) N

I M0 T1 0: non lesioni 0: non linfonodi
II M1 T2-T3 1a: < 2 cm 1a: omolaterali
III T4 o N1 2a: tra 2 e 5 cm 1b: linea mediana
IV M1 3a: >5 cm 1b: contro laterali
4: infiltrante 1b: mediastinici
Molto importante è l’età della diagnosi: se i soggetti avevano
meno di 45 anni, anche se il tumore era più aggressivo (T4N1M1) avevano una prognosi migliore.
Se era più anziano aveva una prognosi peggiore anche con lo stesso tumore della persona giovane.
Le metastasi a distanza più frequenti sono le polmonari.
Terapie:

! Chirurgica
! Iodio radioattivo: uccide le cellule. Ha una funzione diagnostica e terapeutica.

Papillare: ha una prognosi migliore rispetto al follicolare. E nell’ambito del papillare il giovane ha
una prognosi migliore. Per i carcinomi anapestici la sopravvivenza è pari a 0 dopo 160 settimane
dalla diagnosi. Soltanto il 16% di questi soggetti ha metastasi perché la progressione è talmente
veloce che il tumore anaplastico non ha il tempo per metastatizzare.
Carcinoma midollare
 1. Sporadico
2. Familiare
! Men
! Isolato

I familiari hanno un’alterazione genica nelle cellule germinali, per cui tutte le cellule avranno la
mutazione. La mutazione è sul gene RET e non è una ricombinazione come accade in quelli di
origine epiteliale. Il gene RET risulta sempre attivato.

Classificazione TNM:

Stage
I T1N0M0
II T2-T3N0M0
III T1-T4N1M0
IV T1-T4N1M1
Tumori Neuroendocrini
I tumori neuroendocrini rappresentano un insieme di patologie che possono derivare tutte da diversi
organi/apparati.
Questi tumori, nascono dal sistema neuroendocrino che è distribuito in tutto l'organismo ed in
particolare nell'apparato gastro-entero-pancreatico.
Altre sedi in cui si dispone sono gli apparati:

• Respiratorio;
• Genito-urinario;

ed anche in organi endocrini classici come:

• Tiroide;
• Surrene;

Quindi in ognuno di questi organi/apparati appena enunciati, vi sono delle cellule neuroendocrine.
Queste sono cellule capaci di secernere ormoni ed hanno caratteristiche simili alla cellula neurale,
da cui differiscono per la mancanza di sinapsi.
Le cellule neuroendocrine possono essere

• Isolate;

• Raggruppate → come le isole di Langherans del pancreas;

• Organizzate in modo da formare un organo → come nel caso della midollare del surrene;

N.B. I tumori neuroendocrini più frequenti originano dall'apparato digerente (gastro-entero-

pancreatico) infatti sono circa il 60% dei N.E.T. (tumori neuroendocrini).

Dal punto di vista istologico, i tumori neuroendocrini, si distinguono:

• Ben differenziati → simile all'organo normale di origine, quindi le cellule assomigliano in

tutto e per tutto alle cellule normale del tessuto di origine del tumore (sono circa il 90%);

• Scarsamente differenziato → perde le caratteristiche di differenziazione (sono circa il 10%);

Bisogna introdurre anche il concetto di indice proliferativo, ovvero la misura della proliferazione
cellulare del tumore, che è inversamente proporzionale al tipo di differenziazione.
Quindi più il tumore è ben differenziato e più è basso l'indice proliferativo delle cellule tumorali,
mentre per un tumore scarsamente differenziato avremo un indice proliferativo più alto.

I parametri che noi consideriamo per indicare l'indice proliferativo sono l'indice mitotico (quante
cellule sono in mitosi), oppure un altro che è migliore ed è il X67 (chi67) che si ottiene con
l'immunoistochimica e valuta sempre il numero di cellule in proliferazione.
Distinguiamo 3 sotto-tipi principali di tumori neuroendocrini:

• NET G1 → sono ben differenziati e sono quelli con indice di proliferazione più basso,
infatti il loro numero di cellule in attiva proliferazione è inferiore al 3%;

• NET G2 → anch'essi ben differenziati, ma con un indice di proliferazione leggermente più

alto rispetto ai NET G1, compreso tra il 3% ed il 20%;

• NEC (carcinoma neuroendocrino) → detti anche G3, sono scarsamente differenziati e con
indice proliferativo superiore al 20%;

Ci sono inoltre delle forme miste (tumore con una componente neuroendocrina ed una non
neuroendocrina) e per essere definito tale, il tumore, deve avere entrambe le componenti con una
percentuale superiore al 30%.

La diagnosi dell'anatomopatologo è molto importante per la prognostica, infatti questa distinzione

in gradi (G1, G2, G3) ci da informazioni sulla sopravvivenza. I G1 vivono di più rispetto agli altri.

Un'altra sede in cui maggiormente si sviluppano i tumori neuroendocrini sono i bronchi e polmoni,
addirittura la sede bronchiale è quella con maggior frequenza, anche rispetto agli organi
dell'apparato gastro-entero-pancreatico, se si considerano gli organi in modo singolare e non facente
parte di un apparato.

Come terminologia per i NET dei bronchi usiamo il termine carcinoide (non più in uso se si fa
riferimento all'apparato gastro-entero-pancreatico). Distinguiamo:

• Carcinoidi tipici → paragonabili ai NET G1;

• Carcinoidi atipici → paragonabili ai NET G2;

quindi entrambi ben differenziati e con basso indice di proliferazione.

Nelle forme scarsamente differenziate invece distinguiamo:

• NEC scarsamente differenziato a piccole cellule;

• NEC scarsamente differenziato a grandi cellule;

la differenziazione in grandi e piccole cellule è utile perché in sede polmonare esiste un paradosso,
infatti precedentemente abbiamo detto che le forme NEC sono una minoranza, ciò è vero per tutte le
sedi tranne che per il polmone. A livello polmonare i NEC a piccole cellule sono molto frequenti
(detti anche microcitomi polmonari) e non si spiega perché sono così frequenti visto che in tutte le
altre sedi sono molto rari.
Anche in questo caso le forme ben differenziate hanno una prognosi migliore rispetto alle forme
scarsamente differenziate. In questo caso l'indice mitotico è ciò che viene preso come indice
proliferativo.

Forme che possiamo riscontrare nella pratica clinica

Possiamo prima di tutto riscontrare forme localizzate, o nello stadio iniziale come nel caso del NET
gastrico in cui con una semplice gastroscopia vediamo polipi (singoli o multipli). Nella pratica
clinica inoltre per i NET gastrici vi è un ulteriore classificazione clinica che tiene conto del contesto
in cui sorge il NET, quindi abbiamo:

• NET gastrico di tipo 1:

insorge classicamente nella gastrite cronica atrofica. Questa malattia autoimmune molto
comune (circa il 5% della popolazione) si determina in condizione di ipocloridia o
acloridia. L'ipocloridia o acloridia determinano secondariamente un aumento della gastrina,
prodotta a livello del duodeno e del pancreas. La gastrina è un ormone trofico per le cellule
neuroendocrine dello stomaco e questa stimolazione continua può far formare i carcinoidi
gastrici o NET gastrici di tipo 1;

• NET gastrico di tipo 2:

questi NET si associano alla sindrome 21, sindrome multi-endocrina neoplastica di tipo 1.
Anche in questo caso c'è la formazione di NET gastrici sotto lo stimolo della gastrina
(prodotta altrove), però la gastrina questa volta è prodotta da un tumore vero e proprio,
localizzato nel duodeno o nel pancreas, che secondariamente determina la formazione di
polipi e quindi NET gastrici di tipo 2;

• NET gastrico di tipo 3:

è la forma sporadica, non associata né all'atrofia gastrica, né alla sindrome 21, ed è

generalmente un po' più aggressiva rispetto ai tipi 1 e 2;

Spesso la diagnosi di questi tumori è incidentale, ovvero si fa un esame radiologico per un altro
motivo e scopre di avere un NET.

Possiamo avere anche diagnosi di NET già metastatizzati, in questi casi quindi il paziente presenta
delle metastasi al momento della diagnosi e di solito l'organo più frequentemente metastatizzato è il
fegato. In questo caso la prognosi è ovviamente peggiore.

Dal punto di vista epidemiologico i NET hanno avuto un boom negli ultimi 30/40 anni perché la
incidenza è aumentata in questo periodo di circa 5 volte. Ciò però non vuol dire che l'incidenza è
realmente aumentata ma oggi li conosciamo meglio dal punto di vista istologico ed abbiamo una
strumentazione diagnostica miglio rispetto al passato che permette di riconoscerli.
L'aumento di incidenza in particolare riguarda i NET:

• Polmonare;
• Rettale;
• Ileale;

L'età media della diagnosi è di circa 50 anni i gastro-entero-pancreatici ed intorno ai 60 anni per i
toracici però c'è un enorme variabilità infatti possono esordire anche in giovane età o in tarda età.

Marcatori tumorali

I marcatori neuroendocrini sono degli antigeni specificamente associati con le cellule

neuroendocrine e conservati nel 90% dei NET. Distinguiamo:

• Marcatori granulari:

più importanti per la diagnosi, in particolare quelli della famiglia delle cromogranine. Perché
siccome il tumore è costituito da cellule che secernono ormoni e questa capacità di
secrezione viene conservata, il tumore secernerà l'ormone con il suo accompagnamento,
ovvero questa sostanza che si chiama cromogranina. La cromogranina può essere utilizzata
sia in istologia che come marcatore circolante;

• Marcatori citoplasmatici:

tra i più noti c'è la sinaptofisina, utilizzata soltanto in istologia ed anche l'NSE (enolasi
neurone specifica) che è utilizzata sia in istologia che come marcatore circolante per valutare
l'evoluzione del tumore;

Dobbiamo aggiungere che cromogranina e sinaptofisina sono marcatori con una buona specificità
mentre l'NSE è aspecifico, perché è secreto sia dai NET che da altri tumori.

Poi distinguiamo marcatori neuroendocrini tumorali:

• Generali → generalmente associati a tutti i NET indipendentemente dalla sede di

origine, il più importante è la cromogranina A che è specifico e poi c'è il
NSE che è aspecifico;

• Specifici → ci rimandano ad una specifica sede d'origine. Ad esempio se troviamo

aumentata l'insulina avremo un tumore al pancreas. Un altro marcatore
specifico è il 5-idrossi drol acetato che il metabolita primario della
serotonina ed è secreto dall'ileo, apparato respiratorio ed apparato genito-
urinario, quindi è specifico per queste sedi. Ci sono poi le catecolammine e
la calcitonina;
Marcatori di ipersecrezione ectopica → ACTH, GH, CRH possono essere prodotti in maniera
ectopica (fuori sede) e ci danno varie sindromi;

Marcatori di sindromi ereditarie → li richiediamo quando sospettiamo di una sindrome

multiendocrina neoplastica ereditaria e solitamente quando il
tumore esordisce in giovane età;

Abbiamo detto che la cromogranina aumenta nei NET, ma vi sono situazioni in cui si hanno falsi
positivi dovuti a:

• Uso cronico inibitori pompa protonica (omeprazolo, pantoprazolo ecc.);

• Insufficienza renale;
• Gastrite cronica atrofica;

La diagnosi abbiamo detto che può essere:

• Casuale → come un esame RX, fatto per altri motivi, dal quale si evidenzia il tumore, si
riscontrano NET dell'appendice anche dopo un intervento come
l'appendicectomia;

• Oppure può avvenire perché vi è una massa tumorale che cresce ed il paziente percepisce
che c'è qualcosa che non va, anche perché si verificano condizioni come emorragia,
emoftoe, melena, tutti segni di un tumore che cresce;

• L'ultima possibilità diagnostica per i NET è data dallo screening genetico, questo viene
effettuato su tutti i parenti di primo grado di un paziente affetto da un NET;

Poi ci sono sintomi e segni specifici di una sindrome neuroendocrina funzionale. Come abbiamo
detto, questi NET secernono delle molecole (ormoni), in base alle quali avremmo diverse sindromi.
Ad esempio la secrezione di gastrina darà gastrite ed ulcere oppure la secrezione di serotonina ci
darà la sindrome da carcinoide.
Le sindromi più frequenti sono:

• Sindrome da ipersecrezione di insulina;

• Sindrome da ipersecrezione di gastrina → sindrome Zollinger-Allison;
• Sindrome da ipersecrezione di serotonina → sindrome carcinoide;

più rare invece sono:

• Sindrome da eccesso di glucagone → sindrome di Becher;

• Sindrome da eccesso di VIP;

Oggi sappiamo che la maggior parte dei tumori endocrini è non-funzionante (ovvero non associata
ad una sindrome endocrina funzionale), e sono circa i 2/3 dei casi, e quindi il riconoscimento deve
avvenire in primis a livello istologico da parte dell'anatomopatologo. Il restante 1/3 sono
funzionanti.
N.B. Non-funzionante è diverso da non-secernente. Tutti i NET sono secernenti perché secernono
qualcosa (almeno la cromogranina), però solo una minoranza riesce a produrre la molecola
biologicamente attiva ed in quantità tale da dare una sindrome. Possiamo dire che tutti i NET
sono quindi secernenti, in particolare i ben differenziati. Le forme scarsamente differenziate
invece a volte non riescono a secernere neanche la cromogranina.

Sindromi nel dettaglio

1) Sindrome da carcinoide:

è la più frequente. Si manifesta come dei tumori che originano dalle cellule
enterocromoaffini o cellule ECL (enterocromoaffini light). Quindi non è un unico tipo
cellulare neuroendocrino che da origine a tumori. In particolare le cellule enterocromoaffini
si trovano nell'intestino e la sede d'origine più frequente di NET con queste cellule, che
danno poi origine alla sindrome da carcinoide, è l'ileo. Oltre alla serotonina (che è il
principale) anche altri mediatori come la bradichinina o l'instamina possono dare la
sindrome da carcinoide. Nella diagnosi invece noi andiamo a dosare il 5-idrossi drol acetato
nelle urine (mediatore molto specifico), perché questo è il metabolita primario della
serotonina.
Nel 95% dei casi è detta sindrome da carcinoide tipica, data da NEC ad origine ileale e il cui
mediatore è rappresentato dalla serotonina. Questa si manifesta con rushing (reazione
vasomotoria che dura pochi minuti) cutaneo al volto ed al collo, diarrea di tipo secretorio,
scompenso cardiaco (può anche non esserci) ed è dovuto al fatto che la serotonina determina
una fibrosi delle valvole cardiache e si può avere stenosi o insufficienza valvolare, in
particolare tricuspide e polmonare, e quindi è interessato il cuore destro perché di solito le
metastasi sono localizzate nel fegato e da qui tramite il sistema portale e poi la vena cava
arrivano prima nella parte destra del cuore. Se le metastasi invece sono a livello polmonare,
sarà interessata la parte sinistra del cuore.
Vi è pio il 5% rappresentato dalla sindrome da carcinoide atipica è invece tipica di NEC che
originano o nello stomaco o nei bronchi ed il mediatore è l'instamina. In questo caso il
rushing interessa tutto il tronco è più violaceo e dura per un tempo maggiore. Si hanno anche
broncocostrizione, cefalea, scialorrea, ovvero tutte le manifestazioni stimolate
dall'instamina;

2) Sindrome di Zollinger-Allison:

questa sindrome è sostenuta da ipersecrezione di gastrina e dobbiamo pensare che il NEC è

localizzato o nel pancreas o nel duodeno ed in particolare nella stragrande maggioranza dei
casi questo tumore gastro-endocrino è localizzato nel cosiddetto triangolo del gastrinoma
(racchiude la testa del pancreas e la prima e seconda porzione duodenale). Quindi abbiamo
un'area molto ristretta dove andare a cercare il tumore. Nella diagnosi clinica riscontriamo
pazienti con ulcere che non guariscono (o meglio recidivanti) o anche in sedi ectopiche.
Oggi visto il grande consumo di farmaci inibitori della pompa protonica (omeprazolo), la
diagnosi di sindrome di Zollinger-Allison è ritardata. Come esami diagnostici andiamo a
fare il dosaggio della gastrina (gli inibitori di pompa protonica causano il rialzo di gastrina e
quindi dobbiamo sospendere il farmaco per una settimana per fare un dosaggio attendibile).
Altre condizioni in cui la gastrina aumenta sono la gastrite da H. pilory e la gastrite cronica
atrofica e quindi bisogna conoscerle per non confonderle con la sindrome da ipersecrezione
di gastrina;
3) Sindrome di Becher:
 sostenuta da ipersecrezione di glucagone, e quindi localizzato nel pancreas. In questo caso è
patognomonico il segno dell'eritema necrolitico migrante. Altri segni o sintomi sono
alterazioni nel metabolismo del glucosio, come un alterazione della tolleranza al glucosio o
il diabete mellito. Meno specifiche sono diarrea, calo ponderale, anemia ed istopatiti;

4) Sindrome di Verner-Morrison:

sostenuta dall'ipersecrezione del peptide VIP, e che causa il glucoma. Il segno caratteristico
di questa sindrome è una diarrea acquosa (infatti viene detta colera pancreatico), quindi il
tumore si localizza nel pancreas. Si avranno quindi, ipokalemia, ipocloridria, ipercalcemia e
iperglicemia;

5) Sindrome da ipersecrezione di insulina:

data da un ipersecrezione di insulina, e localizzata nel pancreas. Il paziente è ipoglicemico,

ovvero va incontro da crisi ipoglicemiche, e quindi avrà cefalea, letargia, stato
confusionario, fino anche al coma. Molto importante è il grado con cui scende la glicemia ed
il tempo in cui scende, infatti più velocemente e maggiormente (in termini di
concentrazione) scende la glicemia e più saranno gravi i sintomi. I sintomi si presentano
molto di più a digiuno e quindi di prima mattina, ed il paziente comunque dopo un po' di
tempo tende a compensare l'ipoglicemia. Durante le crisi ipoglicemiche si ha un attivazione
del sistema adrenergico ed avremo quindi tachicardia, iperidrosi, ansietà e tutti quei segni
legati all'attivazione adrenergica. La diagnosi in questo caso è clinica e dobbiamo fare una
diagnosi differenziale. Dobbiamo prima verificare che l'ipoglicemia esiste davvero, ovvero
se il paziente ha crisi in cui la glicemia scende sotto 55 mg/dl ed in queste condizioni avere
un insulinemia maggiore di 3 micro-unità/ml è diagnostico per un insulinoma. Questo
perché il soggetto normale in caso di ipoglicemia avrà un insulina comunque bassa, mentre
nel soggetto con insulinoma l'insulina è inappropriatamente non soppressa. Inoltre se
abbiamo il sospetto che il paziente si fa l'insulina di nascosto (paziente con problemi
psichiatrici) ciò che ci aiuta per la diagnosi differenziale e distinguere una ipersecrezione
endogena da una esogena di insulina, è il dosaggio del peptide C. Che sarà soppresso nella
ipersecrezione esogena.
Se la situazione del paziente non è molto chiara possiamo verificare la sindrome facendo il
test del digiuno, ovvero mettere a digiuno il paziente e dosare la glicemia ogni 4 ore ed
anche in caso di segni e sintomi di ipoglicemia. Se si verificano poi le condizioni sopra
citate possiamo accertare la diagnosi. Questo test è più utile per escludere l'insulinoma,
perché nel paziente affetto da insulinoma il test del digiuno sarà subito positivo;

Sindromi ereditarie

Il 30% dei NET sono associati a sindromi ereditarie. Oggi siamo in grado di fare una diagnosi
clinica. Non dobbiamo dimenticarci quanto detto in precedenza, ovvero che la comparsa in giovane
età ci deve far sospettare. Poi in particolare andiamo a ricercare le altre condizioni, come le
endocrinopatie neoplastiche che si associano alla sindrome (ad esempio iperparatiroidismo). Queste
sindromi sono tutte forme autosomiche dominanti, quindi tutte mutazioni legate ad un gene
oncosoppressore. Le più importanti sono:

◦ Sindrome MEN (Neoplasie Endocrine Multiple) 1;

◦ Sindrome MEN 2;
 ◦ Neurofibromatosi di tipo 1;
◦ sindrome di Von Hippel-Lindau;
◦ Sclerosi tuberosa;
◦ Complesso di Carney;
◦ Paragangliomatosi familiare;

Le caratteristiche sono:

• Precocità d'insorgenza;
• Vi sono neoplasie multiple, sia nell'ambito dello stesso organo che in organi diversi;
• Maggiore attività secretoria;

Le più importanti, anche in termini numerici sono la MEN 1 e la MEN 2 (unica non sostenuta da un
gene oncosoppressore, ma un protooncogene).

MEN 1 → in questa sindrome il gene mutato è appunto MEN 1, che produce una proteina che si
chiama menina. Le caratteristiche cliniche sono:

▪ Ipertiroidismo primario;
▪ Adenoma ipofisario;
▪ Tumore neuroendocrino duodeno-pancreatico;

se un paziente presenta una di queste tre cose è sicuro che ha la sindrome MEN 1.
Se poi anche il test genetico è positivo, faremo lo screening sui parenti di primo grado.
Possono essere presenti, oltre alle manifestazioni sopra elencate, anche tumori endocrini,
manifestazioni cutanee;
Iponatremie

Argomento che fino a poco tempo fa era assolutamente di nicchia. Nei testi di Medicina Generale
abbastanza affrontato, ma nei testi di endocrinologia poco valorizzato. Negli ultimi due o tre anni
c’è stato un risveglio di interessi: nell’ambito della società italiana di endocrinologia si è creato un
gruppo di studio, esperti dell’argomento. La dott.ssa Itala Ventre, direttore dell’unità operativa
dell’ospedale Rummo di Benevento, è particolarmente esperta nell’ambito del controllo degli
elettroliti, ed è contenta di farci una lezione sulle iponatremie.
Argomento ostico durante il corso di laurea e durante la specializzazione, nella vita professionale
solo finché non la si conosce davvero, in realtà gestirla è facilissimo. Puntiamo i riflettori
sull’iponatremia perché, qualunque specializzazione affronteremo, la incontreremo. Cominciamo
col dire cos’è il Sodio. Metallo alcalino che, nel nostro organismo, svolge una funzione
fondamentale:trattenere acqua al di fuori delle cellule. L’iponatremia è una delle disionie(alterato
equilibrio ionico a livello dei liquidi organici) più frequenti in ambito ospedaliero. Consideriamo
l’iponatremia una disionia dovuta alla riduzione del Sodio al di sotto di 135 mEq/L. Essa si associa
ad un’aumentata incidenza sia di mortalità che di morbidità, le quali aumentano con l’età,
prediligono il sesso maschile e sono inversamente proporzionali ai valori del Sodio(più il Sodio è
basso, più aumenta la mortalità), ma soprattutto alla velocità di insorgenza dell’iponatremia. Il
Sodio regola l’osmolarità plasmatica, il potenziale di conduzione delle vie nervose, il potenziale di
contrazione delle fibrocellule muscolari ma regola anche la struttura terziaria delle proteine.
Esempio: G-protein, una proteina di membrana in cui la sostituzione dell’acido aspartico in
posizione 2.5 con il Sodio, ne altera la funzione. Avere un paziente con iponatremia significa
allungare i giorni di degenza(non possiamo dimetterlo!)e aumentare i costi, la spesa. Non la
sappiamo diagnosticare, perché non abbiamo le idee chiare; ma soprattutto non sappiamo gestirla,
molti la trattano con la desmopressina(adiuretina), il che fa capire che si fa ancora confusione tra
SIADH(Sindrome da Inappropriata secrezione di ADH) e diabete insipido. Si parla poco di questa
disionia anche perché costa poco, cioè la Regione rimborsa poco se sulla scheda di dimissione
mettiamo questo codice(276.1 ICD9thCM), per cui le notizie a livello epidemiologico che abbiamo
sono scarsissime. In quante patologie possiamo ritrovare l’iponatremia? Ce ne sono tante:
l’iposodiemia da SIADH, da iposurrenalismo, da cirrosi epatica, da scompenso cardiaco, da
disidratazione, da diuretici, da ipotiroidismo...come si fa a fare una diagnosi corretta per poi
intraprendere un corretto approccio terapeutico? Ci sono delle chiavi di lettura. Riporto i risultati di
uno studio epidemiologico: l’iponatremia rappresenta il 4% delle disionie in ospedale per quanto
riguarda il sesso maschile, lo troviamo per lo più nello scompenso cardiaco ma anche nella TURP
Syndrome. Se un giorno, facendo gli internisti, vi chiamerà un urologo perché un paziente,
sottoposto a prostatectomia, ha una iponatremia, voi dovrete sapere di trovarvi di fronte ad una
TURP Syndrome. La dott.ssa racconta di uno studio che hanno condotto nel loro ospedale, nel
Laboratory Project. Ha chiesto al primario del laboratorio di indicarle tutti i pazienti dell’ospedale a
cui sarebbero state diagnosticate iponatremie per farglieli visitare, in modo da capirne incidenza,
prevalenza, localizzazione e riuscire a basarsi su quei pochi esami indicati dalle linee guida per fare
una rapida diagnosi e una corretta terapia. Guardando le percentuali, notiamo che le iponatremie
sono un po’ ovunque, ma la maggior parte si trova in Pronto Soccorso(22%), in Medicina
d’Urgenza(15%) e Medicina Interna(14%), seguite da Cardiologia, Rianimazione, Malattie
infettive, Chirurgia, Nefro-Urologia, Oncologia, Gastroenterologia e Pneumologia.
Le iponatremie si classificano in ipervolemiche(paziente edematoso), ipovolemiche(paziente
disidratato) ed euvolemiche. Il 40% dei pazienti ha un’iponatremia di tipo euvolemica, dove si
configurano la SIADH, il deficit da glucocorticoidi, da ipotiroidismo e da infusione di liquidi. Il
25% sono ipervolemici(scompenso cardiaco, cirrosi, TURP Syndrome); il 35% ipovolemici(da
diuretici, CWS(cerebral wasting syndrome), diarrea e vomito). La prima domanda da pormi di
fronte ad un paziente con iponatremia è questa: è un errore di laboratorio? Meglio ripetere sempre
l’esame. È una pseudoiponatremia?(paziente con sostanze osmoticamente attive che richiamano
acqua, come il mannitolo, l’iperglicemia, oppure c’è, a livello plasmatico, un eccesso di proteine o
di lipidi). Facciamo una digressione sulla distribuzione di liquidi nel nostro organismo. Il 60% del
nostro corpo è fatto di acqua. Un soggetto che pesa 70 Kg avrà 42 Kg di acqua nel proprio
organismo, distribuiti in questo modo: 2/3 nel liquido intracellulare(parte più importante). Il restante
1/3 è diviso tra liquido extracellulare(la maggior parte) e fluido interstiziale e intravascolare.
Comprendere questa distribuzione è importante al fine di saper distinguere una ipervolemica da una
ipovolemica e da una euvolemica. Bisogna tenere presenti queste percentuali quando faremo il
calcolo dell’acqua da infondere(calcoli in base al peso corporeo per stabilire, riposizionare,
reidratare il paziente, quanto liquido si deve somministrare per evitare complicanze quali
scompenso, edema polmonare). Esempi(slide con figure compartimentali che mimano la
distribuzione dell’acqua corporea): i due compartimenti delle figure indicano i liquidi intra ed
extracellulari. Il sodio prevale all’esterno. Per le sue caratteristiche chimiche è fatto in modo da
attirare acqua e quindi resta imprigionato in un salvagente d’acqua e questo fa sì che avvengano due
cose:viene trattenuta acqua al di fuori della cellula e la membrana cellulare diventa parzialmente
impermeabile al sodio poiché quest’ultimo ha raggiunto dimensioni enormi. Un anione di
accompagnamento del sodio è il cloro. Quando troveremo un’iponatremia dobbiamo aspettarci
anche una riduzione del cloro. Una legge importante da tener presente è l’elettroneutralità: la cellula
distribuisce bene le sue cariche negative e positive tra interno ed esterno. Dunque, se il 98% del
sodio è esterno, all’interno deve esserci qualche altro ione con carica positiva, altrimenti attirerebbe
tutte le cariche negative fuori. Fuori c’è il potassio, che è una molecola piccola e può passare
facilmente attraverso la membrana cellulare ma per il 98% deve stare dentro. Chi lo trattiene
dentro? Le proteine cariche negativamente! Il sodio ed il potassio sono addossati alla membrana
cellulare, uno all’interno e l’altro all’esterno come se volessero uno uscire, l’altro entrare, ma senza
riuscirci. Questo sistema è perfetto: se il potassio, più piccolo, riesce ad eludere la sorveglianza e ad
uscire c’è una pompa molto forte, energeticamente attiva, che immediatamente spinge il potassio
dentro e il sodio fuori(la pompa sodio-potassio). Tornando alla figura, in condizioni fisiologiche ci
sono 4 palline fuori(sodio) e 6 dentro(potassio). Nell’iponatremia ipotonica(dovuta per esempio a
ritenzione idrica), le palline non sono cambiate ma è cambiata la distribuzione dell’acqua. Quindi la
riduzione del sodio e del potassio non è dovuta a una riduzione di numero, ma ad un aumento
dell’acqua, cioè sono diluiti(nella figura c’è più spazio tra le palline). Poi riporta altri esempi in cui
ci sono sostanze aggiuntive(glucosio nell’iperglicemia) che richiamano acqua, creando
disidratazione, il mannitolo invece diluisce. Chi regola la quantità di liquido(acqua)nel nostro
organismo? La vasopressina(adiuretina o ADH), nonapeptide sintetizzato nei nuclei sopraottico e
paraventricolare dell’ipotalamo e con emivita plasmatica breve(5-10 min):appena aumenta
l’osmolarità ci sono vacuoli di secrezione dell’ADH della neuroipofisi(serbatoio di ADH che viene
però prodotta a livello ipotalamico)che sganciano quest’ormone che va ad agire a livello del dotto
collettore per riassorbire acqua. Ma, nei fatti, l’omeostasi dei liquidi è regolata da sete,
vasopressina, RAAS(sistema renina-angiotensina-aldosterone), osmorecettori, barocettori e sistema
apeninergico. L’ultimo sistema è una novità. L’apenina è una proteina che lega lo stesso recettore
dell’angiotensina II di tipo 1, ma ha una funzione diametralmente opposta. L’angiotensina è un
vasocostrittore: se noi stiamo in piedi la nostra pressione è costante perché c’è una
vasocostrizione(viene prodotta renina!angiotensina tipo I!angiotensina tipo
II(vasocostrittore)!aldosterone). L’apenina si lega ad un recettore similare(non lo stesso)a quello
dell’angiotensina II, controllando la secrezione dell’ADH e a sua volta l’ADH controlla la
secrezione dell’apenina, ma a livello periferico funge da vasodilatatore, probabilmente agendo
attraverso il sistema dell’ossido nitrico. Con studi recenti si è capito che l’omeostasi dei liquidi
dipende da un equilibrio di tutti questi sistemi.
La secrezione dell’ADH è controllata dall’osmolarità e dal volume plasmatico. Se si riduce il
volume efficace(l’acqua che sta nel sangue)viene prodotta ADH. Ma se aumenta l’osmolarità, e
quando aumenta? formuletta per calcolare osmolarità: sodio, potassio, glucosio e azotemia. Quello
cha il ruolo importante è il sodio. Un paziente con sodio alto l’osmolarità sarà alta e gli
osmorecettori subito sganciano ADH.
Il cuore è una ghiandola endocrina. Produce, a livello atriale, l’ANF(fattore natriuretico atriale). È
un fattore che fa perdere sodio. Per cui, se diamo troppi liquidi a un soggetto, aumenta il volume
efficace. A livello dell’atrio viene prodotto quindi ANF che immediatamente elimina acqua, l’acqua
si trascina dietro il sodio. Nello scompenso cardiaco c’è aumento dell’ANF, che però si chiama
VNF perché viene prodotto nel ventricolo.
L’ADH risente dell’osmolarità. A parità tra osmolarità ed emorragia risponde più prontamente
all’osmolarità, se c’è riduzione del volume efficace(soggetto emorragico) aumenta ancora di più la
secrezione di ADH, si potenzia l’effetto. Lavorando in emostasi e coagulazione, non troveremo
l’ADH come ormone antidiuretico ma come ormone che stimola la coagulazione. L’ADH,
attraverso i recettori V1 e V2, aggrega le piastrine, stimola la secrezione dei fattori VIII e del fattore
di Von Willebrand, tant’è che si usa la desmopressina con un paziente emorragico per cercare di
capire se l’emorragia è dovuta alla carenza di uno di questi fattori. Altra cosa importante da
ricordare è che l’osso è un altro serbatoio di sodio, per cui nell’iponatremia cronica ci sarà
osteoporosi.
L’ADH fondamentalmente regola l’assorbimento di acqua. Lo fa aprendo dei canali appositi, le
acquaporine. Ne conosciamo 7, quella ADH-dipendente è l’acquaporina 2, che si trova sulla
membrana apicale cellulare del nefrone distale. Figura slide numero 35: sulla parte basocellulare,
l’ADH lega il recettore(G-protein AMP-ciclico), incontra delle vescicole piene di acquaporine, le
sgancia e l’acquaporina 2 si posiziona sull’altro versante e consente l’assorbimento dell’acqua.
Proviamo ora a fare diagnosi di iponatremia. Innanzitutto ripetiamo il valore ematico per conferma.
Escludiamo poi le pseudoiponatremie, quindi controlliamo i lipidi e se il paziente sta ricevendo
sostanze osmoticamente attive per infusione. L’emogas può dare una dritta in più, poiché riporta il
valore diretto del sodio e questo può dare valori diversi da quelli ematici se ci sono sostanze
interferenti.
Se il soggetto in iponatremia è ipovolemico(paziente disidratato): riduzione di sodio e acqua, ma in
relazione c’è molta più riduzione di sodio.
Euvolemico: l’acqua è aumentata, quindi il sodio è diluito. Nello scompenso cardiaco non è che non
c’è sodio, c’è talmente tanta acqua da diluirlo.
Ipervolemico(edematoso): aumentano sia sodio che acqua, ma l’acqua di più, quindi il sodio risulta
molto diluito.
La correzione dell’iponatremia va fatta in base al tempo in cui si è raggiunta e al suo valore. In
medicina tutto ciò che è acuto è dannoso(nel cronico si sviluppano meccanismi di adattamento).
La vera emergenza dell’iponatremia è neurologica. Se il sodio si riduce entra molta acqua nella
cellula e questa si gonfia. A un certo punto le cellule del sistema nervoso possono esplodere ed
erniare a livello del forame occipitale, dove ci sono i centri cardiorespiratori e il paziente può
morire proprio per arresto cardiorespiratorio. Il paziente può avere anche crisi comiziali. Il cervello
tende a difendersi dal gonfiore della cellula attraverso la sintesi di sostanze che tendono ad
aumentare l’elettroneutralità della cellula ed impedire che l’acqua shifti all’interno.
Nell’iponatremia cronica il cervello ha raggiunto un equilibrio grazie a queste sostanze, osmoliti,
evitando l’aumento volumetrico cellulare.
La comune fisiologica non è così innocua come molti credono. Innanzitutto è una soluzione
salina(contiene NaCl), è una soluzione acida e contiene 154 mEq di Na. L’ipotonica si può fare in
laboratorio togliendo metà fisiologica, aggiungendo acqua, poi 154:2=77 è il contenuto di Na
dell’ipotonica. L’iponatremia va corretta lentamente. Se lo si fa troppo velocemente rischiamo di
distruggere le cellule. Esistono delle linee guida per cui in base al Na di partenza e a quello che si
vuole raggiungere, si decide quale deve essere la percentuale della preparazione della fisiologica
ipertonica, a che velocità si deve andare e ogni quante ore bisogna rivalutare il Na per evitare
un’over-correzione . La fisiologica comunemente usata è quella allo 0.9%(630 mEq di Na). A
questo punto la dott.ssa legge la slide numero 46(tutta una serie di formule per creare una soluzione
ipertonica, che consiglio vivamente di non leggere).
Esiste una formula per calcolare quanta acqua e quanto sodio dobbiamo dare per raggiungere il
valore normale, la formula di Adrogue-Madias. Guardare sempre il potassio, perché va corretto
anche quello. Ricordiamo:la glucosata non contiene sodio, l’ipotonica allo 0.45% ne contiene 77
mEq/L, la soluzione NaCl al 3% e quella allo 0.9%(la fisiologica) ne contengono rispettivamente
513 e 154 mEq.
Gli esami da effettuare per fare diagnosi di iponatremia: la sodiuria, l’osmolarità urinaria e
l’osmolarità plasmatica. Escludere ipotiroidismo e iposurrenalismo. Ci troviamo di fronte a bassi
valori di sodio. Prima domanda da fare:è il sodio ad essere effettivamente calato o è aumentata
l’acqua? Ci sono state perdite certe o ipotizzabili? Il paziente ha avuto vomito, diarrea, sudorazione
profusa, calo ponderale, drenaggi, terapia diuretica o lassativa? Ha assunto o gli sono stati infusi
liquidi? Ha patologie quali infezioni, neoplasie, cardiopatie? Dopodiché procedere con l’esame
obiettivo per capire se il paziente è euvolemico, ipovolemico o ipervolemico. Valutare quindi la
presenza di eventuale edema, disidratazione, addome acuto, ascite, versamento pleurico, ecc.
Controllare poi la vena cava inferiore attraverso ecografia dell’addome. Se c’è disidratazione,
durante gli atti respiratori la vena cava inferiore collabisce. Si dovrà controllare poi la pressione
venosa centrale(PVC), che è un’indagine invasiva, quindi utilizziamo altri elementi: l’aldosterone
può darci informazioni sulla PVC. Se il paziente è disidratato aumenta l’aldosterone e, viceversa,
scende a livelli bassissimi se il paziente è pieno d’acqua, poiché, a livello renale, assorbe sodio e
acqua ed elimina potassio. Utilizziamo anche l’Eco-color-doppler per valutare la vena cava
inferiore.
La sodiuria. Imparate a chiedere gli elettroliti urinari. Paziente iponatremico con sodiuria superiore
a 20 mEq/L, ha perdite renali: diuretici, deficit di mineralcorticoidi, danno tubulare, diuresi
osmotica. Se il paziente ha sodiuria inferiore a 20 mEq/L, le perdite sono extra-renali: vomito,
diarrea, drenaggi, ustioni.
L’osmolarità urinaria. Se questa è inferiore a 100 mOsm/kgH20 escludiamo tutte le cause in cui
possa essere coinvolta l’adiuretina. Es: nella potomania(polidipsia)psicogena, il paziente beve litri e
litri d’acqua. (Il rene ne elimina fino a 12 litri e riesce a concentrarne fino a 500 ml, cioè può
tranquillamente trattenere acqua e la diuresi concentrarsi a soltanto mezzo litro di urina al giorno.)
Nella potomania psicogena l’osmolarità è inferiore a 100. Dunque, un paziente con poliuria,
polidipsia e sodio basso non avrà diabete insipido, perché il sodio dovrebbe essere normale o
tendenzialmente alto, ma sospetteremo di potomania psicogena. Se abbiamo un paziente con
osmolarità superiore a 100, ipotizzeremo invece tutte le cause che possono produrre ADH.
Sulla parola SIADH(sindrome da inappropriata secrezione di ADH) troviamo una X(sulla H).
All’organismo non serve ADH e la neuroipofisi continua a produrla. Esiste anche una forma di
SIADH in cui non c’è ADH ma il recettore viene stimolato. Questo fa sì che gli scienziati non
parlino più di Sindrome da inappropriata secrezione di ADH, ma di Sindrome da inappropriata
antidiuresi.(?) Il rene può raggiungere un’osmolarità da 50 mOsm(urina isosmotica) fino a 1000
mOsm(urina iperosmotica).
Dunque, ripetendo, per fare diagnosi di iponatremia è fondamentale l’anamnesi. Domande quali:il
paziente usa diuretici? Ha poliuria? Poi l’esame obiettivo. Infine esami quali sodiuria, osmolarità
urinaria, ematocrito.
Ora comincia una carrellata di esempi clinici.
La dottoressa viene chiamata in neurochirurgia. Donna di 44 anni, emorragia sub aracnoidea
trattata. Tornata dalla sala operatoria ci si accorge che la paziente ha poliuria, sospettano diabete
insipido. Aveva 132 mEq/l di Na. Potassio=3 mEq/l(basso, normalmente è minimo 3.5). Creatinina
normale. Ematocrito alto(45.5%), segno che c’era poca acqua nel sangue. Continuava a perdere Na.
Cortisone e funzionalità tiroidea normali. La diagnosi è stata di CWS (cerebral wasting syndrome).
Il sangue, a livello cerebrale, stimola la secrezione del BNF(brain natriuretic factor) che, a livello
renale, favorisce l’escrezione di Na e richiama acqua(con conseguente poliuria). La paziente è stata
semplicemente reidratata.
Donna di 85 anni, ricoverata per sospetto ACV(ictus cerebrale). Na=126. K normale. Glicemia e
creatinina normali. Ematocrito basso(33%). Perdite urinarie di Na. Osmolarità
urinaria=290mOsm(iperincrezione di ADH). Cortisolo e profilo tiroideo normali. Leucocitosi
neutrofila, aumentata flora batteria urinaria(Proteus Mirabilis). Aveva un’infezione delle vie
urinarie che le ha scatenato la SIADH. Piccola digressione: la causa principale di SIADH è
l’infiammazione. Il-1 e Il-6 stimolano la secrezione di ADH. Poiché nello shock settico l’ADH
stimola il cortisolo e l’ACTH, si sta cercando di creare una ADH che non dia iponatremia e che
agisca, in caso di sepsi, nel microcircolo, favorendo la contrazione.
Uomo di 52 anni, tumore cerebrale, stato confusionale post-chirurgico. Na=121, K=3.9. Ematocrito
basso. Alte perdite urinarie di Na. Osmolarità urinaria alta(367). Penso a un danno a livello
ipofisario(dopo asportazione del tumore cerebrale), quindi mi aspetto ipocorticosurrenalismo, che
però non c’è. È una SIADH o una CWS? Guardiamo quindi l’escrezione di acido urico. Era basso.
Se fosse stata SIADH l’escrezione sarebbe stata alta, perché l’ADH è urico-surico. Valuto
l’escrezione di acido urico quando il paziente ha fatto uso di diuretici, non è molto disidratato e non
si riesce a fare diagnosi differenziale. Come si cura la SIADH? Se c’è troppa acqua, non si fa bere il
paziente. (Tempo fa si utilizzava il litio, che blocca l’azione a livello recettoriale dell’ADH). Non è
semplice però convincere un soggetto, specie se anziano, a bere limitatamente. Oggi ci sono nuovi
farmaci(vaptani) che bloccano l’azione dell’ADH e fanno perdere acqua(sono acquaretici, a
differenza dei diuretici che fanno perdere anche Na, K, e Ca). Non con tutti funziona però la
restrizione idrica. Se voglio capire se il mio paziente ospedaliero abbia o meno la SIADH valuto il
rapporto Na urinario e plasmatico. Se il rapporto è maggiore di 1(il paziente sta eliminando più Na
che acqua), utilizzo il Tolvaptan.
Altri due casi clinici, che evito di descrivere, le slides sono più che esaustive.
Storia di un povero paziente della dott.ssa che diviene di dominio pubblico: Sono anni che curo
Pietro D’Angelo, di 75 anni che, per artrite reumatoide, prende cortisone. Se il cortisone viene
sospeso all’improvviso il paziente va incontro a insufficienza corticosurrenalica!iponatremia.
Pietro D’Angelo è il proprietario di una catena di supermercati, è bravissimo a fare i calcoli. Si
ricovera per stato confusionale, Na basso. La dott.ssa sottopone il paziente a un questionario e gli
chiede di fare un disegno. Aveva difficoltà a deambulare bene, non ha saputo fare calcoli
elementari, non ha saputo disegnare. L’iponatremia acuta spesso uccide. Ma la cronica non è meno
infame:riduce di molto le attività cerebrali, anche le più banali. Dove si vuole arrivare? Il Na va
corretto, sempre!
Mostra infine un video in cui c’è una rappresentazione del tubulo collettore distale del nefrone,
l’ADH si lega al recettore dell’acqua e sposta le acquaporine, le libera così che raggiungono l’altro
versante e lì viene assorbita l’acqua. A quanto si capisce il video non va bene, si ripete all’infinito,
quindi la lezione finisce con questo filo appeso, ripetendo, per l’ennesima volta, le basi e gli esami
importanti per fare diagnosi di iponatremia:
anamnesi, esame obiettivo, sodio urinario, osmolarità plasmatica, osmolarità urinaria, ematocrito.
Ricorda infine che la cosa più semplice da vedere se il paziente è disidratato: sono la lingua asciutta
e gli occhi “rientrati”.
PCOS

STORIA della sindrome dell’ovaio policistico:

Si pensava che fosse stata descritta per prima da Stein e Leventhal nel 1935, quando invece era stata
già descritta nel 1721 da un italiano Vallisneri, che descriveva la patologia come “una donna
giovane rustica, maritata, modicamente pingue, et infeconda, con due ovaie più grandi del normale,
come uova di colomba, bernoccolute, lucenti et biancastre”.
Dopo circa 200 anni gli americani, Stein e Leventhal, descrissero questa affezione ginecologica
come “ovaia sclerotiche ingrandite alla laparotomia in donne che presentavano anovulatorietà o
irsutismo, o entrambi”. L’anavulatorietà è la presenza di cicli anovulatori, che non portano allo
scopo fisiologico, ovvero l’ovulazione.
Nel 1996 invece si ha un evoluzione da una curiosità ginecologica ad un endocrinopatia
multisistemica, che coinvolge più organi ed apparati.

La PCOS è una delle endocrinopatie più comuni dell’età fertile e sono la prima causa di infertilità
nella donna. Ma perché viene studiata con le malattie endocrine e non quelle ginecologiche? Perché
una cosa è la presenza nel reperto ecografico di ovaio policistico, che è un qualcosa abbastanza
frequente. Altra cosa invece è avere la diagnosi di SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO.
La definizione di irsutismo: presenza di peli in eccesso dove normalmente non dovrebbero esserci,
per esempio nella donna:

• al volto
• sulla linea alba
• faccia interna cosce
• fondoschiena
• ecc.

si differenzia dalla ipertricosi: eccesso di peli laddove normalmente già sono presenti.
La PCOS non è solo la prima causa d’infertilità, ma attualmente è considerata una vera e propria
sindrome metabolica o plurimetabolica. Non è un caso che vi sia anche l’insulino resistenza,
implicato nella SINDROME METABOLICA (prima chiamata sindrome XX), la quale è
caratterizzata da:

1. Obesità
2. Diabete di tipo 2
3. Ipertensione
4. Dislipidemia

Sono un fattore di rischio, anche nelle giovani donne, per le malattie cardiovascolari.
David Ehrmann sintetizza con una definizione:
Tra le complicanze la più frequente è il diabete mellito di tipo 2. Questa prevalenza, però, varia
molto in relazione alla razza e alla etnia, è stato visto un aumento negli Stati Uniti, il Nord America,
Nord Africa rispetto ad una percentuale minore presente anche in Italia. Si passa dal 10-12% al 2%(
in Italia).
La PCOS può influenzare a lungo termine lo stato di salute delle donne affette: non a caso PCOS e
OBESITà è un hot topic, un argomento caldo. Dimostrato dai numeri, si pensi che dal aprile 1983 a
novembre 2010 più di 1000 papers riguardanti l’argomento, sono comparsi in pubmed; mentre tra
gennaio 2006 a ottobre 2010 più di 500 papers.

La prevalenza dell’obesità: è molto varia tra i continenti, si passa dal 50% come media però ha un
oscillazione dal 30-75%.

N:B: Nella fisiopatologa della PCOS e dell’obesità, si hanno 2 grossi capitoli:

! l’anovulazione ed infertilita
! alterazione endocrine e metaboliche
EZIOPATOGENESI:

Già nell’eziopatogenesi si possono notare 2 grossi capitoli di fisiopatologia:

! iperandrogenismo
! iperinsulinemia

Quali sono le cause della

PCOS? Genetiche o
acquisite, singole o
multiple:
A livello del tessuto
ovarico, il meccanismo è
l’aumento della
produzione degli
androgeni.
A livello del tessuto
ipofisario: aumento
dopamina, LH e stress.
Sui testi classici, nella fisiopatologia descrivono un incremento del rapporto FSH/LH, che prima
rappresentava un aspetto patognomico essenziale per la diagnosi. Tutto falso, è scomparso ciò nella
diagnosi.
A livello del tessuto adiposo si ha l’aumento dell’estrone e dell’insulina.
A livello surrenalico si ha un aumento di androgeni. Ciò perché la produzione di androgeni nella
donna, fisiologicamente, avviene per il 50% a carico del surrene; mentre l’altra parte a carico
dell’ovaio. Diverso è nel maschio dove la massima parte è prodotta nel testicolo e una minima parte
dal surrene.

Nel modello dello sviluppo della PCOS:

Nello sviluppo della PCOS intervengono:

! I Fattori ereditari su un genotipo suscettibile

con una storia familiare della PCOS, con studi
recenti è possibile vedere nella eredo-
familiarità
! I fattori ambientali
! forme intermedie

La genetiche da un alto e lo stile di vita da un altro,

possono influenzare. Infatti gli androgeni e l’insulina
hanno questa doppia freccia per far capire che
nell’eziologia della PCOS, si include proprio dei segni e delle caratteristiche metaboliche
riproduttive e anche di quesito sociale. Non a caso che al diabete è immediatamente correlato il
rischio cardiovascolare e la sindrome metabolica. Così come a livello dell’iperandrogenismo si ha
come conseguenza clinical’irsutismo e l’acne.

Questo schema riprende e sintetizza un po’ quello che è stato detto fin’ora:

Non bisogna dimenticare l’espressione aumento di androgeni ovarici,cioè iperandrogenismo

ovarico che è correlato a questo tramite l’aumento di:

! Estrone
! LH
! Insulino resistenza
! Disregolazione della stereidogenesi
ovarica
! Eccesso androgeni extraovarici, danno
luogo alla caratteristica prominente
diagnostica della sindrome. Dagli annni
200 con le nuove linee guida, si è posto
il problema e l’aspetto
dell’iperandrogenismo come un punto
chiave nella diagnosi di tale patologia.
Come già accennato, da un lato del
tessuto adiposo, l’ovaio, dall’altro il
 surrene. Il delta 4 androstenedione, prodotto sia dall’ovaio che dal surrene cosi come
l’estrone e l’estradiolo agiscono a seconda delle epoche.

Nel seguente schema la parte scritta in

bianco è un richiamo fisiopatologia;
mentre, in giallo è la conseguenza clinica.
Quindi abbiamo:

o l’iperandrogenismo ovarico che

da luogo all’irsutismo, acne e
obesità androide (la quale è tipica
maschile).
o sovra- reclutamento dei follicoli
preminentemente ginecologico,
che da luogo alle cisti ovariche.
o Anavulazione, data dall’arresto di
maturazione dei follicoli e atresia.

Già nel 1935 Stein-Leventhal descrivevano:

! Amenorrea associata ad ovaia policistiche bilaterali

! Resezione Cuneiforme, il quale era un vecchio intervento invasivo sulle ovaie, che
ripristinava normali mestruazioni. Ovviamente questa terapia chirurgica è scomparsa grazie
all’avvento della LOD ossia laparoscopic ovarian drillign
http://www.youtube.com/watch?v=fCizYlLnrz0 (ctrl + click per aprire)

Sempre nel 1935, l’aspetto principe della diagnosi era dato dalle seguenti caratteristiche
diagnostiche:
Riprendiamo prima alcuni concetti:

" amenorrea primaria: è quando alla giovane donna non è mai arrivato il ciclo mestruale. Un
esempio è nel caso della sindrome di Tanner
" amenorrea secondaria: è la scomparsa del ciclo mestruale per più di 3 mesi.
" Oligomenorrea: è la riduzione del ciclo

Il ciclo mestruale può variare in 3 fattori:

1. ritmo
2. quantità
3. durata

quindi quando si parla di oligomenorrea si fa riferimento alla frequenza, cioè si allunga il tempo, al
posto di venire ogni 28 giorni vengono ogni 35-40 giorni.

L’aspetto più interessante di questa

patologia inizia nel 1990 quando il NIH
dava dei criteri abbastanza confusi di
questa sindrome, il quale parlava di:

! iperandrogenismo o
iperandrogenemia (elevati livelli
di androgeni dal punto di vista
biochimico)
! oligovulazione
! esclusione di altri disordini,
endocirni. Perché la diagnosi
differenziale andava fatta con
l’iperprolattinemia, la tiroide e
soprattutto con l’iperplasia surrenale congenita. Quest’ultima da proprio le caratteristiche di
irsutismo e oligoamenorrea.

Dagli anni 1990 al 2003, l’aspetto diagnostico era confuso poiché tra i criteri diagnostichi venivano
omesse le ovaia policistiche. Nel 2003 a Rottedarm, fu data origine ad una pubblicazione congiunta
sui 2 principali giornali europei e americani, in cui veniva pubblicato lo stesso articolo su entrambi i
giornali con i criteri per la diagnosi della PCOS. Ma cosa diceva? Diceva che
“si poteva porre diagnosi della PCOS quando erano presenti 2 su 3 di queste condizioni:

1. oligo o anovulazione
2. segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo
3. oviaie policistiche”

questa definizione apriva lo spazio ad una serie innumerevole di fenotipi, perché basta avere 2 su 3.
Da un lato faceva un po’ di chiarezza ma dall’altro apriva la diagnosi ad un più ampio numero di
donne. Si è andato avanti, quindi, con un'altra posizione dell’androgenes society che nel 2010
stabilivano:
 1. l’iperadrogenismo specificando l’irsutismo e i livelli elevati di androgeni
2. disfunzione ovarica
3. anovulazione
4. ovaia policistiche
5. esclusione di altre patologie

Le differenze tra i vari criteri diagnostici:

Ai giorni nostri sono uscite delle nuove linee guida della società endocrina:
Le quali rafforzavano i criteri di Rottedarm ponendo, però, il focus su alcuni aspetti: negli
adolescenti e nella parte della perimenopausa la diagnosi diventa complicata.
Anche in questo medo però vengono fatti errori da medici nella diagnosi, posta in modo errato
esclusivamente con l’ovaio policistico. Il quale non ha nulla a che vedere nelle adolescenti, per
esempio, con la caratteristica biochimica fondamentale della PCOS, in cui è presente o deve essere
sempre presente l’iperandrogenismo.

Ritornando all’aspetto prettamente ginecologico:

che cos’è un OVAIO MULTIFOLLICOLARE(MFO)? È un ovaio che ha dimensioni normali o
lievemente aumentate e riempite da sei o più cisti di 4-10 mm di diametro (macrofollicolare Ø 9-13
mm, microfollicolare Ø 3-9 mm); diversamente dalle donne con ovaia policistiche (PCO), lo stroma
non è aumentato. Per definire un ovaio policistico tipico della PCOS, i criteri ecografici sono:

I principali sintomi, invece, in ordine di frequenza:

I possibili rischi:

Nei possibili rischi compare anche la malattia cardiovascolare, la quale è espressa con un punto
interrogativo, poiché è un argomento caldo, è stato dimostrato da poso l’aumento di altri indicatori
di rischio cardiovascolare:
Le donne a rischio erano considerate quelle che avevano la sindrome metabolica, diabete o sindromi
vascolari. Quindi i rischi della sindrome presenta:

• sintomi acclarati:

1. obesità e insulino-resistenza
2. dislipidemia
3. diabete mellito tipo 2
4. carcinoma endometriale

• sintomi ancora sotto studio:

1. ipertensione arteriosa
2. malattia cardiovascolare

SINDROME XX o SINDROME SPECIFICA METABOLICA DELLE DONNE:

la caratteristica della sindrome metabolica è il quartetto mortale:

1. obesità
2. diabete tipo 2
3. dislipidemia aterogena, ovvero che può
dare un rischio aterosclerotico
4. ipertensione

Si può notare come sono sempre inter connesse

l’obesità e l’insulino resistenza, insieme alla
dislipidemia danno luogo al rischio di
aterosclerosi.
La diagnosi di SIDNROME METABOLICA:

Invece nei maschi:

• obesità viscerale > 102/104 cm

la classificazione data, invece, dalla International Diabetes Federation:

Si è giustamente domandato: è nato prima l’uovo o la gallina? La sindrome dell’ovaio policistico è
un fattore di rischio per la sindrome metabolica o la sindrome metabolica per la PCOS? Ovviamente
indipendentemente dai criteri
diagnostici utilizzati, i componenti
essenziali della sindrome
metabolica:

1. dislipidemia
2. iperglicemia a digiuno
3. ipertensione arteriosa
4. obesità
5. intolleranza al glucosio

sono gli stessi che sono i fattori di

rischio della PCOS.

Negli USA, più che in Europa, molte donne con PCOS presentano la Sindrome Metabolica, più
precisamente:

• Negli USA circa il 40 %

• In Italia circa il 10%

Nei paesi anche l’obesità è diversa, negli USA il BMI>40, un obesità grave. Il peso corporeo
medio della popolazione modifica sensibilmente i tassi di prevalenza di SM.
Uno studio della sindrome metabolica delle donne, una differenza tra le donne del SUD ITALIA e
quelle degli STATI UNITI. Questo studio riprende il concetto espresso prima:

la sindrome
metabolica è
più alta nelle
donne con
PCOS,
rispetto alla
popolazione
generale. La
prevalenza,
invece, della
SM e della
PCOS è più
bassa in
ITALIA
rispetto agli
STATI
UNITI.
 Così come la ridotta tolleranza di
carboidrati, che a livello mondiale
e nord americano si attesta intorno
al 33%. Fortunatamente in
ITALIA, grazie alla diversa etnia
e al diverso peso corporeo, è la
metà, circa il 15%.

Qual è il legame fisiopatologico tra PCOS e la SM?

L’INSULINORESISTENZA, che agisce in

sinergia con fattori genetici e ambientali; è
considerata attualmente la comune alterazione
da cui si sviluppano sia PCOS che SM.
Definizione : È la risposta subnormale sia
all’insulina endogena che a quella esogena, ma
soprattutto è L’INCAPACITA’ DEL CORPO A
RISPONDERE AD UTILIZZARE
L’INSULINA CHE SI PRODUCE. Ecco perché
la parola resistenza: resistenza dell’insulina ai
tessuti.

Nella PCOS:

Si può dedurre, quindi, coma l’insulino-resistenza ad elevati

livelli di insulina, iper-insulinemia, è una caratteristica
universale della PCOS. È interessante notare come sia in
donne obese che non obese, si è riscontrato che proprio
l’insulino resistenza sembra essere il comune denominatore del rischio.

Il meccanismo di Insulinoresistenza specifico della PCOS: a livello molecolare a biochimico è la

Iperfosforilazione dei residui serinici del recettore insulinico.
Mentre il meccanismo di Insulinoresistenza comune tra PCOS e SM: Alterata lipolisi delle cellule
adipose viscerali

Ritornando all’IPERANDROGENISMO, esso di cosa è responsabile?

La più importante è la riduzione della proteina di trasporto la SHGB, la quale è anche un parametro
diagnostico nelle donne con PCOS, nelle quali si dosa l’SHGB. viceversa l’iperinsulinemia e
l’insulino resistenza è responsabile:

! sindrome metabolica
! grasso addominale

l’insulino resistenza, inoltre contribuisce:

! eccesso di androgeni in pazienti con PCOS, attraverso il citocromo P450c17. Esso codifica
2 enzimi:
o 17 α idrossilasi implicato nella sintesi del cortisolo (spiega un possibile ruolo dello
stress)
o 17,20 α liasi implicato
nella sintesi degli
androgeni, ciò spiega
l’aumento degli
androgeni
Il polimorfismo serin-kinasi con guadagno di funzione, cioè la iperfosforilazione dei residui
serinici. Il deficit della fosforilazione è il responsabile di questa insulino resistenza.

Insulinoresistenza (IR): è una delle principali condizioni predisponenti alla Sindrome Metabolica
(SM). La quale di per sé determina anche un aumento della

! Aterosclerosi, il cui rischio viene raddoppiato

! Diabete mellito di tipo 2, anch’esso viene raddoppiato

Un segno clinico tipico:

La cute, precisamente le pieghe della cute sono più scure. Può essere confuso con sporcizia, ma non
lo è.
Ripetendo:
Un’alta percentuale di donne affette da PCOS presenta insulino-resistenza (50-70%) ed inoltre quasi
tutte le caratteristiche della Sindrome Metabolica sono frequenti anche nella PCOS, pertanto anche
quest’ultima, come vedremo, risulta associata ad aumentato rischio di malattia cardiovascolare e di
diabete mellito tipo 2.

Nelle cellule adipose viscerali di queste donne, affette da PCOS e/o insulino resistenza, è stata
infatti dimostrata, in uno studio, una alterazione della lipolisi responsabile di un notevole
incremento dei livelli di acidi grassi circolanti, che, drenati al fegato per la via portale, stimolano
sintesi e secrezione di
glucosio, quindi di insulina, cui
conseguono iperinsulinemia
prima ed insulinoresistenza
poi.
Sembra quindi questo il
meccanismo responsabile di
insulinoresistenza ed
iperinsulinemia, infatti
vedremo come nelle donne con
PCOS e con SM, sia iper-rappresentato il grasso viscerale rispetto a quello sottocutaneo.

Le più frequenti caratteristiche della Sindrome Metabolica presenti nella PCOS sono i bassi livelli
sierici di Colesterolo HDL (nel 68% circa delle donne affette) e l’obesità espressa da valori di BMI
> 30 (dal 30 al 70% dei casi).

Ritornando al discorso dell’adipe, la

sua distribuzione

! Distribuzione androide
dell’adipe (o viscerale o
centrale )definita da valori >
0,85 del rapporto vita/fianchi
della Waist to Hip Ratio:W/H
Ratio. La distribuzione
centrale dell’adipe è associata
ad iperinsulinemia
! Distribuzione periferica o
ginoide è quella localizzata ai
fianchi, sui glutei. È
tipicamente femminile. È
sottocutanea
Fu dimostrato che il grasso viscerale rappresentava un nuovo target prognostico e terapeutico
proprio per definire il rischio cardiovascolare e prevenire la malattia cardio vascolare nelle donne
con PCOS.

Sentieri salutari per la PCOS:

si hanno diversi approcci clinici:
per esempio l’obesità, ha come
primo step terapeutico la dieta.

Il primo approccio nel trattamento

delle donne con PCOS e SM è:

! calo ponderale
o ↓ Grasso viscerale
o ↑ Insulinosensibilità
o ↓ Pressione arteriosa

La perdita di peso riduce la quota di grasso viscerale e migliora in questo modo la sensibilità
all’insulina oltre che la pressione arteriosa

! esercizio fisico
o ↓ Insulinoresistenza
o ↓ Pressione arteriosa
o ↑ Col HDL

un regolare esercizio fisico invece abbassa l’insulinoresistenza e la pressione arteriosa, ed

aumenta la quota di colesterolo HDL.
Le società anglosassoni e anche quelle australiane, affermano che le donne affette da PCOS,SM o
solo in sovrappeso, desiderose di avere una gravidanza, i medici non hanno l’autorizzazione a
prescrivere cure per la fertilità se non prima che queste donne arrivino ad un BMI normale.
Quindi il primo step terapeutico è la life style modification, perdità di peso con la dieta e l’attività
fisica, specialmente quella di tipo aerobico per 40 minuti che deve essere effettuata costantemente. I
più consigliati sono camminare a passo svelto, corsa o cyclette.
Si è visto che sia un eccesso di massa grassa, obese, sia un difetto di massa magra, anoressiche o
donne sotto peso, sono i 2 opposti della stessa problematica che fanno perdere il ciclo mestruale. Il
recupero del peso corporeo ripristina il ciclo mestruale senza dover ricorrere ad alcuna terapia
farmacologica.
Gli ostacoli da superare sono:

! Motivazione della paziente

! Adesione a lungo termine

Il farmaco più studiato e utilizzato nella pratica clinica: metaformina

Il trattamento dovrebbe essere diretto a:Segni, Sintomi ed Anomalie Endocrine dell’individuo
singolarmente. Cioè non esiste una cura, una terapia per tutti. Se ci troviamo di fronte ad una donna
giovane, che non ha il desiderio di gravidanza e che il problema principale è l’insulino resistenza e
la oligo-menorrea, si agirà con una terapia. Mentre se di fronte si ha una 35 che ha anovularietà e
vuole una gravidanza, si useranno altri farmaci.
Concludendo:

In più di metà delle donne con la PCOS si riscontra OBESITA’ e questo si spiega con il fatto che
l’eccesso adiposo contribuisce allo sviluppo dell’insulino-resistenza, la quale porta
all’iperinsulinismo, che a sua volta favorisce, in base al legame genetico e biochimico,
l’iperandrogenismo e l’ovaio policistico. Poiché circa il 10% delle donne in età fertile presenta
PCOS e poiché circa la metà di esse presenta al contempo la Sindrome Metabolica si deduce che nel
mondo milioni di donne sono esposte ad aumentato rischio di malattia cardiovascolare e di Diabete
Mellito tipo 2.
Infertilità ed oligo-amenorrea rappresentano soltanto la punta dell’ice-berg della PCOS, ma le
ultime Sequel, intese come conseguenza, sono la seria base nascosta. Rischi e complicanze sono
nascoste di questa patologia frequente, multifattoriale, metabolica e multisistemica sono nascosti.
E’ una patologia sottostimata, non ben diagnosticata con importanti complicanze a carico di più
organi ed apparati.
Diabete

Caso clinico: Carmine, 48 anni, cameriere, figlio di un diabetico, ex calciatore semi-professionista

(non milita da più di 15 anni in nessuna squadra), ha messo peso anno dopo anno, negli ultimi tre
anni ha cercato più volte di fare una dieta ma senza successo. Notiamo da subito un addome
globoso. Dall’anamnesi dobbiamo ricordare che è figlio di un diabetico, ha cambiato lo stile di vita,
mettendo su peso. C’è stato un aumento del peso considerevole da una fase della vita all’altra, ad
esempio prima e dopo sposato.
Sintomi: strana stanchezza, fiacchezza, la sera si mette subito al letto, bocca secca, si alza la notte
per urinare. Diminuzione rapporti sessuali. Nella donna ci potremmo aspettare maggiori infezioni
vaginali e urinarie ricorrenti.
Esame obiettivo:

• altezza: 1.68 m
• peso: 98 kg
• PA: 145/95 mmHg
• FC: 78 bpm
• Fegato all’arco
• BMI: 34.7: anche se non indica il rapporto massa magra/massa grassa
• Esame obiettivo per il resto negativo
• Circonferenza addominale: 112 cm

L’OMS ha stabilito i valori della circonferenza addominale (al’altezza dell’ombelicale trasversa) al

di sopra dei quali possiamo parlare di obesità:

• >95 cm nei maschi OBESITA’)VISCERALE)

• < 85 cm nelle femmine

L’aumento del 20% del peso corporeo rispetto a 15 anni prima determina un aumentato rischio
relativo di danno cardiovascolare.
Glicemia a digiuno: 121 mg/dl. Viene fatta da sangue venoso centrale che è diversa dal sangue
capillare. Pertanto la diagnosi da diabete viene fatta con sangue venoso centrale e non con i
reflettometri. La glicemia è alta in quanto il limite di normalità è al di sotto di 100 mg/dl. Siamo al
di sopra di questi limiti. Però non possiamo fare ancora la diagnosi di diabete, perché il cut-off per
fare diagnosi di diabete è 126 mg/dl. E’ una glicemia alta, ma non tale da fare diagnosi.
Diabete: è un gruppo eterogeneo di patologie a carattere cronico caratterizzate da iperglicemia
dovuto a:

• Deficit secretorio assoluto o relativo di insulina

• Resistenza periferica all’insulina
• Entrambe
Il glucosio plasmatico proviene da una serie di fonti:

1. Esogeno: dieta
2. Endogeno: glicogenolisi e gluconeogenesi: il fegato svolge un ruolo fondamentale nel
controllo della glicemia. Il fegato non si basa sulla glicemia per mantenere costante la
glicemia stessa, ma si basa sui livelli di insulina. E’ l’insulina che determinano le azioni del
fegato sul metabolismo glucidico. Per questo in pazienti che hanno deficit di insulina,
all’iperglicemia già presente si aggiunge il glucosio proveniente dalla glicogenolisi e
gluconeogenesi, perché c’è poca insulina che se presente inibirebbe il fegato.

Viene eliminato:

1. Utilizzato in periferia (muscoli)

2. Reni: quando supera 180 mg/dl. Ci sono alcuni farmaci che aumentano l’eliminazione renale
del glucosio. Sono contro trasportatori sodio/glucosio che a livello dell’ansa prossimale
aumentano l’escrezione del glucosio. Potenzia il normale meccanismo di compenso
fisiologico messo in atto dal nostro organismo, facendo comparire glicosuria. Quando
aumenta la glicosuria bisogna sempre controllare le infezioni delle vie urinarie/genitali.

Effetto alba: nel paziente diabetico di tipo II il momento della giornata in cui abbiamo una glicemia
più alta, anche più alta rispetto al pranzo, è al mattino perché abbiamo la secrezione del cortisolo,
catecolammine e GH (tutti ormoni iperglicemizzanti).
Disturbi dell’accrescimento

La crescita è un processo che inizia nel grembo materno e che continua fino alle soglie dell’età
adulta (circa 16 anni), coinvolge tutti gli organi e tessuti ed è l’indice più sensibile di salute del
bambino.
Principali fasi di crescita:

1. prenatale
2. prima infanzia
3. fanciullezza
4. pubertà

L’auxologia è una scienza a se stante, il cui specifico oggetto è lo studio della crescita e della
evoluzione di un individuo, dall’uovo fecondato fino all’età adulta, in tutti i suoi molteplici aspetti,
sia d’ordine morfologico-quantitativo che fisiologico-qualitativo, allo scopo di indagare le modalità
di queste e i fattori che le promuovono. L’auxologia patologica è lo studio della crescita in
condizioni di malattia, sia che il difetto della crescita costituisca esso solo la malattia, sia che esso
faccia parte di un quadro morboso o ne costituisca soltanto la conseguenza.
I parametri da misurare in un bambino che giunge alla nostra osservazione sono:

• statura
• peso
• circonferenza cranica
• sviluppo puberale

Statura:
i primi 4 anni di vita sono caratterizzati da un rapido accrescimento. In media un bambino alla
nascita misura 51 cm ed aumenta di circa 24 cm nel primo anno di vita. All’età di 21 mesi per la
femmina e 24 per il maschio viene raggiunta la metà della statura adulta.
Tecniche di misurazione della statura:

• statura in piedi: soggetto in piedi a talloni uniti, estendendosi al massimo con la schiena
dritta. Il piano di Frankfort (piano che passa per il lobo dell’orecchio) deve essere
orizzontale e l’operatore esercita una leggera trazione verso l’alto a livello dei processi
mastoidei.
• Statura seduta: il soggetto è seduto su un piano con i piedi liberi e le ginocchia aderanti al
piano, la schiena è dritta e la regione interscapolare e sacrale a contatto con la parte verticale
dello stati metro e il piano di Frankfort deve essere orizzontale.
Peso:
all’età di 5 mesi il peso è il doppio rispetto a quello della nascita che è solitamente compreso tra 2,5
e 4 kg. All’età di un anno il peso viene triplicato e all’età di 2 anni viene quadruplicato.

Circonferenza cranica:
alla nascita è in media di 50 cm, ha un rapido incremento nel primo anno e più lento
successivamente:

• +12 cm nel primo anno

• +2-3 cm nel secondo anno
• +1 cm nel terzo anno
• +0.2-0.4 cm nel quarto anno

Curve di crescita

Sono le curve su cui noi posizioniamo i parametri che abbiamo rilevato precedentemente (peso,
lunghezza e circonferenza cranica). Abbiamo differenti curve di crescita a seconda dell’età del
bambino.
Queste sono le curve di crescita per i bambini rispettivamente maschi e femmine dai 2 ai 20 anni.
Sono poi suddivise in base alla zona geografica
dove vive il bambino (nord-centro-sud e isole).
La crescita viene espressa in centili: il 50° centile è il valore al di sotto del quale si trova il 50% dei
soggetti e sopra il quali si trovano gli altri 50% dei soggetti. Il 25° centile è il valore al di sotto del
quale si trova il 25% dei soggetti e il valore al di sopra del quale si trova il 75% dei soggetti. Se la
statura cade tra il 3° e il 97° centile la crescita rientra nei limiti della norma, ma questo parametro
va preso con le pinze.
L’altezza viene riportata sul grafico sull’asse delle y in relazione all’età espressa sull’asse delle x.

Valutazione dei percentili:

• Tra il 25° e il 75°: normale-medio

• Tra il 75° e il 97°: normale-alto
• Tra il 10° e il 25°: normale-basso
• Tra il 3° e il 10°: normale-da sorvegliare
• Inferiore al 3°: a rischio-da sorvegliare.

Velocità di crescita:

• Molto elevata nel primo anno di vita (circa 25 cm).

• Diminuisce progressivamente nel secondo e terzo anno (circa 12 e 8 cm/aa)
• Fino alla pubertà la velocità è relativamente costante (tra i 4 ei 7 cm/aa)
• Prima della pubertà ha un modesto rallentamento
• Picco di crescita durante lo spurt puberale

• Nelle femmine lo scatto di crescita puberale si verifica circa 2 anni prima che nei maschi.
• Il picco della velocità di crescita è più basso nelle femmine (8.3 cm/aa) rispetto ai maschi
(9.5 cm/aa)
 • Questo fattore, con una crescita prepuberale più lunga nei maschi, comporta fra due sessi
una differenza media di circa 13 cm nella statura definitiva.

Calcolo del bersaglio genetico.

Un altro parametro importantissimo è il bersagli genetico, indispensabile per giudicare la normalità
di un soggetto in base alla statura parentale.
Per i maschi l’altezza bersaglio è (cm): (AP+AM/2) + 7
Per le femmine l’altezza bersaglio è (cm): (AP+AM/2) -7
AP= altezza padre (cm)
AM= altezza madre (cm).

Età ossea:
si valuta attraverso:

• Radiografia del piede sx nel primo anno di vita

• Radiografia del polso e mano sx negli anni successivi.

Il grado di maturazione ossea del soggetto è individuato dal confronto della radiografia con un
altlante comparativo di Rx di polsi e mano suddivise per età cronologica e sesso (metodo di
Greulich e Pyle).

Determinanti della crescita:

La crescita in utero è condizionata da:

• Dimensioni dell’utero
• Alimentazione materna
• Ambiente
• Fattori genetici
• Insulina e fattori di crescita insulino-simili.

La crescita post-natale è condizionata da:

• Fattori genetici
• Fattori nutrizionali e ambientali
• Fattori ormonali (GH, ormoni tiroidei, steroidi sessuali)

Disturbi dell’accrescimento:

1. Disturbi della crescita staturale

• Bassa statura
• Alta statura
2. Disturbi della crescita ponderale
• Obesità
• magrezza
 3. Disturbi dello sviluppo puberale
• Pubertà precoce
• Pubertà ritardata
4. Altri disturbi

Bassa statura:
altezza del bambino al di sotto di 2 deviazioni standard (< 3° percentile) della media per età.

Cause di bassa statura

a) Varianti normali
• Bassa statura familiare
• Ritardo costituzionale di crescita e pubertà
b) Varianti patologiche
• Armoniche
! Prenatali
" Cromosomopatie
" Sindromi dismorfiche
" SGA/IUGR
! Postnatali
" Celiachia/malassorbimento
" Malattie croniche (cardiache, renali, polmonari, epatopatie, emopatie,
malattie infiammatorie intestinali)
" Malattie metaboliche
" endocrinopatie
• disarmoniche
! osteocondrodisplasie
! rachtismi, pseudoipoparatiroidismo
Note anamnestiche:

! gravidanza e periodo perinatale

! dati auxologici neonatali (SGA)
! familiarità per ipostaturismo/ritardo di sviluppo puberale
! segni/sintomi associati
! malattie croniche
! assunzione di farmaci (steroidi)
! alimentazione, condizione socioeconomica
! problemi comportamentali

Dati auxologici:

! percentile di crescita (<al 3° centile)

! potenziale genetico
! velocità di crescita
! maturazione scheletrica
! curva ponderale

Esame obiettivo:

! note dismorfiche nelle femmine (sindorme di Turner)

! aspetto caratteristico (deficit severo di GH: classico bambino basso armonico con aspetto
neonatale)
! bassa statura disarmonica pensiamo invece alla displasia ossea.

Bassa statura familiare:

! è la forma più comune di ipostaturismo

! presenza di altri componenti con bassa statura in famiglia (non necessariamente i genitori)
! aspetto armonico, stato nutrizionale normale, sviluppo puberale normale.
! La curva di crescita di questi bambini decorre parallela al di sotto del 3° percentile, la
velocità di crescita è nella norma, l’età ossea corrisponde all’età cronologica. Il grafico è un
esempio di una bassa statura familiare.
Ritardo costituzionale di crescita e pubertà:

! Bassa statura
! Pubertà ritardata
! Familiarità per ritardo puberale
! Velocità di crescita relativamente normale durante l’infanzia, picco di crescita puberale
tardivo
! Età ossea ritardata e simile all’età staturale
! Statura finale normale nel 50% dei casi
! Statura adulta adeguata al target genetico nel 50%.

Deficit di GH

! E’ la riduzione o la completa assenza di produzione di ormone della crescita da parte della

ghiandola ipofisi.
! Ha una prevalenza di 1:4000- 1:10000 bambini in età scolare
! Presente in 1:120 bambini con bassa statura
! Lieve prevalenza nel sesso maschile
! Può essere associato al altri deficti ipofisari (panipopituitarismo)

Il deficit può essere isolato o associato a deficit di produzione di altri ormoni prodotti dall’ipofisi.
Cause:
 ! Congenito
" Delezione/mutazione del gene del Gh
a. Con deficit quantitativo di GH
b. Con GH inattivo
" Mutazione del recettore per il GH-RH
" Defcit ipofisari multipli
" Associati a difetti strutturali dell’encefalo e dell’ipofisi

! Acquisito
" Tumori del SNC
" Post-chirurgia
" Post-irradiazione
" Post-chemioterapia
" Trauma (perinatale o postnatale)
" Infezione (meningite, encefalite)
" Disfunzione neurosecretoria (es. deprivazione psicosociale)
" Ipotirodismo

! Idiopatico: è il più comune e meno definito dal punto di vista diagnostico; in oltre l’80% dei
casi il GHD isolato dipende da una compromissione funzionale delle cellule GH secernenti,
non legata a patologie espansive o infiammatorie a carico della regione ipotalamo-ipofisaria
e apparentemente idiopatico. Sull. A. et. Al. Horm.Res. 1999 51 :284-99. C’è una
variabilità fenotipica tra i pazienti con defici di GH, da forme molto sfumate a forme
intermedie fino a forme molto severe.

Si pensa che un 5-30% dei casi di GH isolato posso avere un’origine familiare geneticamente
determinata, oppure essere associato a mutazione de novo a carico dei geni coinvolti nella
secrezione del GH o dei suoi recettori o fattori di trascrizione. (Muller. PE et al. J Clin. Endocrinol.
Metab. 2005).

Difetti di SHOX: è coinvolto

" in molti casi di bassa statura idiopatica

" sindrome di Turner
" Discondrosteosi di Lèri-Weill
" Displasia mesomelica di Langer
" Caratteristica dei difetti di SHOX è la deformità di Madelung.

Deficiti di GH: aspetti clinici

! bassa statura armonica

! aspetto infantile, voce acuta
! fronte ampia e bombata, capelli fini, naso a sella
 ! adipe prevalente al tronco
! ipoglicemia neonatale, ittero protratto, micropene
! età ossea molto ritardata, velocità di crescita ridotta
! sviluppo neuromotorio e intelligenza normali

Deficit di GH: diagnosi

! dati auxologici (deficit staturale, velocità di crescita)

! ridotta età ossea
! ridotta secrezione di GH ad almeno 2 test da stimolo: i test devono essere effettuati in
condizioni basali al mattino, dopo digiuno notturno, con raccolta di campioni seriati. Gli
stimoli farmacologici più frequentemente usati sono: insulina, arginina, clonidina,
glucagone, L-dopa, GH-RH.
! dosare IGF1
! RM della regione ipotalamo-ipofisaria
! Genetica (casi selezionati)

Deficit di GH: terapia

! La terapia va iniziata il più presto possibile

! Si utilizza ormone della crescita ottenuto da DNA ricombinante (GHrh)
! In età pediatrica viene effettuato non solo in presenza di deficit di GH ma anche in altre
condizioni associate a bassa statura.
! La dose varia in base al peso e alla superficie corporea
! Lo scopo è normalizzare la crescita in età pediatrica e raggiungere una normale statura da
adulto
! La somministrazione di GH è regolamentata dalla nota 39 e chiarisce i criteri diagnostici per
la prescrivibilità del trattamento, a causa dell’effetto dopante dell’ormone. E’ la nota 39 che
ci dice quali sono i parametri a cui dobbiamo attenerci per le dosi di GH.

Il bambino che ha un deficit dell’ormone della crescita e che non fa la terapia con GH sarà da adulto
a rischio di malattie cardiovascolari, iperlipidemia, osteoporosi, osteopenia. Quindi quando noi
proponiamo l’inizio della terapia ai genitori che all’inizio sono un po’ interdetti a causa dei rischi
correlati, dobbiamo spiegare che se i loro bambini non faranno la terapia, saranno bambini adulti a
rischio cardiovascolare.
Proprio perché il GH ha degli effetti metabolici che vanno al di là della crescita si tende a trattare i
pazienti affetti da deficit di GH anche nell’età di transizione, cioè l’età che va dal completo
raggiungimento della statura del bambino/adolescente fino ai circa 25 anni. Infatti in un bambino
con deficit di GH sospendiamo la terapia quando il bambino divenuto adolescente ha terminato lo
sviluppo osseo; se dopo due mesi continua a persistere il deficit si rende necessario la continuazione
della terapia anche nella cosiddetta età di transizione e anche nell’età adulta, ovviamente con dosi
più basse.
Effetti collaterali della terapia con GH:

• Ipotiroidismo: quando facciamo diagnosi di deficit di GH dobbiamo assicurarci che

abbia solo un deficit e che non si tratti di panipopituitarismo. Quando troviamo un
deficit associato, prima di iniziare la terapia con GH, dobbiamo trattare
l’ipotiroidismo e/o l’ipocorticosurrenalismo. Se lo trattassimo subito con GH questo
bambino potrebbe sviluppare ipotiroidismo e iposurrenalismo.
• Ipertensione endocranica benigna
• Artralgie
• Sub-lussazione della testa del femore
• Ginecomastia: in quanto è un fattore di crescita.

Risultati a distanza della terapia con GH:

• La prognosi della statura finale dipende essenzialmente dalla precocità dell’inizio della
terapia
• I pz che iniziano la terapia prima dei 5 anni raggiungono una statura finale di poco inferiore
e quella bersaglio
• Se la terapia è iniziata nel primo mese di vita la statura all’età di un anno è normale e
conforme al bersaglio genetico
• Altri fattori che migliorano la prognosi finale della statura sono:
! Statura poco compromessa all’inizio della terapia
! Risposta ottimale alla terapia nel primo anno
! Buona compliance: dosare IGF1 per vedere se il bambino sta facendo la terapia.
! Appropriatezza della terapia sostitutiva dei deficit eventualmente associati

Bassa statura idiopatica:

• Epidemiologia non è nota

• Assenza di
! Familiarità diretta per bassa statura
! Deficit endocrinologici e malattie croniche
! Turbe affettive gravi
! Deficit alimentare
! Peso e lunghezza alla nascita adeguati all’età gestazionale
! Iposomia armonica

Ipotesi:

! Disfunzione neurosecretoria
! Insensibilità al GH
! Mutazione-delezione del gene SHOX
Sindrome di Turner:

! E’ una della più frequenti cromosompatie associate a bassa statura nel sesso femminile
! 45 X
! Scarso accrescimento
! Assenza di spurt puberale
! Non ha deficit di GH, ma trae beneficio dal trattamento con GH
! Altezza finale media: 136-147 cm.
! Incidenza: 1:2500 neonati di sesso femminile
! Fenotipo: bassa statura, pterigio del collo, impianto basso dei capelli, micrognatia, palato
ogivale, epicanto, ptosi palpebrale, linfedema, capezzoli distanti
! Patologie associate: ipogonadismo ipergonadotropo, ipertensione, patologie autoimmune,
aumentato rischio di sviluppare obesità.
SGA

! Il 3-5% dei neonati risulta piccolo per età gestazionale

! L’85-90% recupera altezza e peso entro i primi due anni
! Il 10-15% non recupera e da adulti saranno adulti bassi. Anche questi bambini possono
essere trattati con GH. Non bisogna avere deficit per il trattamento in quanto la nota 39 ci
autorizza il trattamento con GH se questi bambini dopo i 4 anni sono bassi.

Se un bambino nasce piccolo per età gestazionale ed ha un’eccessiva velocità di crescita staturo-
ponderale nei primi due anni di vita questo bambino sarà a rischio in età adulta di:

! Sindrome metabolica
! Dislipidemia
! Ipertensione arteriosa
! Obesità
! Diabete mellito tipo 2

C’è un 10-15% di SGA che cresce poco e non recupera e caratterizzati da iposomia sono inseriti nel
trattamento con GH solo dopo i 4 anni.
Indicazioni al trattamento con GH:

! SGA
! > 4 anni
! Bassa statura
! Velocità di crescita inferiore al 50° percentile
! Necessaria l’autorizzazione di commissioni regionali.
 Fattori predittivi di risposta al GH in SGA:

! Età di inizio della terapia

! Altezza al momento dell’inizio della terapia
! Età ossea all’inizio della terapia
! Anni di terapia prepuberale
! Altezza in pubertà
! Target genetico
! Velocità di crescita nel primo anno di terapia
! Dose GH

Sindrome di Noonan:

! Ereditarietà autosomica dominante

! Incidenza 1:1000/1:2500
! Fenotipo: bassa statura, difetti cardiaci, dimorfismi facciali
! Altezza finale media: 162.5 cm nei maschi e 152.7 cm nelle femmine
! Nella maggior parte dei casi vi è una normale secrezione di GH
! Possibile disfunzione neurosecretoria associata ad una forma di resistenza al GH legata ad
un difetto della trasmissione del segnale post-recettoriale.

Sindrome di Silver-Russell

! Asimmetria del capo e del tronco

! Dismetria degli arti (emiipertrofia-emiatrofia)
! Scoliosi compensatoria
! Clinodattilia
! Età ossea ritardata

Osteocondrodisplasie: acondroplasia

! Incidenza: 1/26000 nati

! Autosomica dominante nel 90% dei casi vi è una mutazione del gene FGFR3
! Fenotipo: macrocefalia, naso a sella, tronco breve, mani a tridente, lassità legamentosa,
anomalie vertebrali, idrocefalo, canale spinale ipoplastico
! Altezza media: 131 cm nei maschi e 124 cm nelle femmine.

Ipocondroplasia

! Trasmissione genetica non omogenea

! Fino al 50% mutazione FGFR3 (mutazione diversa da quella dell’acrondroplasia)
! Fenotipo sfumato
! Altezza finale circa 150 cm.
Disturbi della crescita staturale: alta statura

Definizione: statura che supera le 2 deviazioni standard dalla media per la popolazione di
riferimento di uguale età.
Gigantismo: quando la statura supera le 3 DS.
Classificazione

1) Varianti normali
! Alta statura familiare
2) Endocrine
! Tumori secernenti GH o GH-RH
! Deficit o resistenza agli steroidi sessuali
! Pubertà precoce
! Pseudo pubertà precoce
3) Non endocrine
! Alta statura costituzionale
! Omocistinuria
4) Sindromi associate ad alta statura
! Sindorme di Marfan
! Sindrome di Sotos (gigantismo cerebrale)
! Omocistinuria
! Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel
5) Disordini genetici associati ad alta statura
! Sindrome di Klinefelter
! Sindrome dell’X fragile.

Disturbi puberali

La pubertà è il fenomeno evolutivo che completa l’infanzia introducendo l’individuo

nell’adolescenza. E’ caratterizzata dalla maturazione dei caratteri sessuali primari e secondari e dal
“growyh spurt” ovvero l’accelerazione della crescita con cui si raggiunge la statura definitiva.
Cambiamenti ormonali:

! Adrenarca: processo maturativo dei surreni caratterizzato dall’aumento di produzione di

17chetosteroidi: deidroepiandrosterone (DEA), androstenedione e l’etiocolanone.
! Gonadarca: processo maturativo caratterizzato da un aumento dell’ampiezza e della
frequenza delle pulsazioni ipotalamiche del GnRH.
Valutazione dello sviluppo puberale (femmine): attraverso le tavole di Marshall

! Mammelle
" B1: età prepuberale
" B2: 11 anni in media
" B3: 12 anni in media
" B4: 13 anni in media
" B5: 15 anni in media
! Peli pubici
" P1: età prepuberale
" P2: 11 anni in media
" P3: 12 anni in media
" P4: 13 anni in media
" P5: 14 anni in media

Indicatori clinici nelle femmine:

! nelle ragazze la prima manifestazione della pubertà è l’accelerazione della velocità

di crescita
! il telarca; cioè la comparsa del bottone mammario e corrisponde allo stadio 2 di
Turner
! il menarca, ovvero la prima mestruazione che è un segno tardivo dello sviluppo
puberale

Valutazione dello sviluppo puberale (maschio):

! Genitali
" G1: età prepuberale: pene, testicoli e scroto infantili
" G2: 11 anni in media
" G3:: 13 anni in media
" G4: 14 anni in media
" G5: 15 anni in media
! Peli pubici
" P1: età prepuberale: assenza di peli pubici
" P2: 13 anni in media
" P3: 14 anni in media
" P4: 14.5 anni in media
" P5: 15 anni in media

Indicatori clini nei maschi:

! Nei ragazzi il primo segno di sviluppo puberale è un aumento del volume testicolare pari a 3
ml definito come lo stadio G2 di Turner
! L’ingrandimento del testicolo è seguito dall’assottigliamento dello scroto, dalla comparsa
dei peli pubici e dall’ingrandimento del pene
! La prima spermatogenesi efficace avviene circa allo stadio P3/P4 con volume testicolare
intorno ai 12 ml
 ! Alla fine della pubertà hanno una maggiore percentuale di massa muscolare e minore di
tessuto adiposo rispetto alle ragazze.

Indagini clinico-laboratoristiche:

! Anamnesi familiare
! Valutazione clinica generale
! Valutazione puberale:
" Telarca
" Pubarca
" Dimensioni testicoli e pene
! Valutazione auxologia: peso, statura, età ossea, velocità di crescita
! Valutazione endocrinologica: FSH e LH basali e dopo stimolo, SHBG, testosterone,
estradiolo, PRL, ormoni surrenali e tiroidei
! Valutazione neurologica: fundus oculi, EEG
! Valutazione radiologica: ecografia pelvica e RMN cerebrale.

Forme di pubertà anormali:

! Telarca precoce isolato

! Adrenarca precoce
! Pubertà precoce vera
! Pseudopubertà precoce
! Pubertà ritardata

Telarca precoce isolato:

! Aumento di volume unilaterale o bilaterale della ghiandola mammaria al di sotto dei tre anni
! Assenza di altri segni di maturazione puberale
! Dovuto ad un aumento degli estrogeni
! Vi è un aumento di FSH
! L’età ossea corrisponde all’età cronologica
! Regredisce spontaneamente

Adrenarca precoce:

! Comparsa di peli pubici e ascellari al di sotto di 5-8 anni

! Assenza di altri segni di maturazione puberale
! È dovuto ad un aumento di androgeni
! L’età ossea è avanzata rispetto all’età cronologica
! Necessita di follow-up
Pubertà precoce vera:

! Maturazione sessuale con la comparsa di caratteri sessuali secondari, prima dell’età di 9 anni
nei maschi e 8 nelle femmine
! È dovuta ad una prematura attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
! Eziopatogenesi:
" Tumori dell’ipotalamo
" Tumori dell’epifis
" Patologie del SNC
" Ipotiroidismo primario
! Diagnosi:
" elevati livelli sierici di 17beta estradiolo nella femmina e testosterone nel maschio
" alti livelli di FSH e LH
" età ossea avanzata
" ecografia pelvica mostra follicoli ovarici, eventuali masse pelviche
" RMN encefalo o TC cranio per escludere tumori o altre lesioni del SNC
! Terapia:
" Pubertà precoce idiopatica: terapia con analoghi del GnRH somministrati in modo
continuo per desensibilizzare i recettori delle cellule gonadotrope
" Pubertà precoce secondaria: trattamento della causa sottostante

Pseudopubertà precoce:

! Comparsa di caratteri sessuali secondari, senza attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-

gonadi prima dei 9 anni nel maschio e 8 nella femmina
! Dovuta ad una produzione autonoma di steroidi sessuali
! Cause
" Iperplasia surrenale congenita
" Tumori secernenti gonadotropine
" Tumori surrenali
" Iperplasia testicolare familiare
" Tumori dell’ovaio
! Diagnosi
" Elevati livelli di 17 beta estradiolo nella femmina e testosterone nel maschio
" Alti livelli di FSH e LH
" Età ossea avanzata
" Ecografia pelvica mostra follicoli ovarici ed eventuali masse pelviche

Pubertà ritardata:

! Mancato sviluppo somatico o sessuale, con assenza dei caratteri sessuali secondari, entro 14
anni nei maschi e 13 nelle femmine
 ! Classificazione:

" Ritardo costituzionale di crescita e pubertà (95%)

" Ipogonadismo ipogonadotropo
• Panipopituitarismo
• Deficit isolato di gonadotropine
• Tumori
• Patologie del SNC
• Anoressia nervosa
• Perdita di peso o aumento dell’attività fisica
• Ipotiroidismo
• Sindrome di prader-Willi
" Ipogonadismo ipergonadotropo
• Maschi:
! Sindorme di Klinefelter
! Insufficienza testicolare primaria
! Anorchia o criptorchidismo
• Femmine:
! Sindrome di Turner
! Insufficienza ovarica primaria

Casi clinici:

N°1: bambino di 4 anni e 1 mese per accertamenti in merito alla bassa statura.
Anamnesi: bambino nato a termine da gravidanza normodecorsa e parto eutocico. Il periodo
neonatale è riferito nella norma. Allattamento materno per 3 mesi. Anamnesi familiare positiva per
ipertiroidismo (mamma). Anamnesi patologica remota e prossima mute.
Caratteristiche clinico-auxologiche:

! Età cronologica: 4 anni e 1 mese

! Statura: 93 cm al 3° percentile
! Peso: 13.2 kg al 3° percentile
! Età ossea: 2 anni e 2 mesi
! Target genetico: 173.5 cm
! Stadi puberali: B1 e P1
! Non dimorfismi

Vengono eseguite una serie di indagini laboratoristiche in merito alla bassa statura.
Al momento della prima visita:

! Esame emocromocitometrico
! Calcio, fosforo, fosfatasi alcalina
! Funzionalità tiroidea
! Markers celiachia e Ig frazionate
! Funzionalità epatica
! Funzionalità renale ed esame urine
! Ves, PCR: per escludere malattie infiammatorie croniche intestinali
! IGF1: risulta bassa
! Test da stimolo del GH con clonidina: risulta normale (> 10 ng/ml)

Avendo pertanto escluso le principali patologie responsabili di bassa statura e presentando il

bambino un trend di crescita costante sul 3° percentile, con una velocità di crescita nei
limiti della norma per l’età, si decide di proseguire follow-up clinico e laboratoristico
semestrale.
Al controllo effettuato all’età di sette anni, per il riscontro di rallentamento della velocità di crescita
(<3° percentile) e di IGF1 bassa, si decide di sottoporre il bambino a test da stimolo con insulina,
con riscontro di picco di secrezione dell’ormone della crescita che in questo caso è patologico (2.7
ng/ml). Viene pertanto eseguito un secondo test da stimol che conferma il deficit di GH (4.9 ng/ml).
Viene eseguita una RMN encefalo (regione ipotalamo-ipofisaria) che mostra assenza del peduncolo
ipofisario e mancata migrazione della neuroipofisi all’interno della sella turcica. Viene pertanto
iniziata terapia con ormone della crescita con adeguamenti della dose negli anni successivi.
Il bambino ha eseguito regolarmente, ogni sei mesi, i controlli clinici e gli esami
ematochimici, che hanno mostrato un progressivo incremento staturale ed un progressivo
adeguamento dell’età ossea all’età cronologica.
La terapia è stata ben tollerata ed è stata continuata per 9 anni, cioè fino all’età di 15 anni
e 3 mesi, quando il bambino ha raggiunto una altezza di cm 177 con un rallentamento della
velocità di crescita ed un’età ossea conforme all’ età cronologica.
Durante il trattamento inoltre è stata eseguita densitometria ossea con riscontro di valori
nella norma per età.
A distanza di qualche anno dalla sospensione della terapia con ormone della crescita è stato
ripetuto test di stimolo con riscontro di picco patologico( 6,88 ng/ml) che confermava la
persistenza del deficit di GH e RMN encefalo-ipofisi che confermava la presenza di
neuroipofisi ectopica e di peduncolo ipofisario ipoplasico per verosimile assenza della sua
porzione infundibolare.
L’altezza finale raggiunta dal ragazzo all’età di aa 24 è di cm 181,6 ai limiti superiori del
range familiare.
Endocrinologia

LEZIONE n.10

15/11/11

SINDROME METABOLICA
Condizione riconosciuta già dagli anni ’50 dalla scuola di Padova, ma negli ultimi anni ha avuto un
aumento d’interesse. Ne è affetto circa ¼ della popolazione ma il valore è sottostimato. L’età
d’insorgenza si sta anticipando ovvero non è più tipica dell’età avanzata. Il termine sindrome sta
ad indicare “grappolo” ovvero un insieme di sintomi, cioè situazioni che concomitano nello stesso
soggetto. Importante fattore di rischio per eventi cardiovascolari e diabete mellito di tipo II.

PATOGENESI e fattori di rischio

Alla patogenesi della sindrome metabolica concorrono vari segni ed il collante di tutti è dato
dall’Insulino-resistenza. Essi sono:

Obesità addominale
Diabete
Aterosclerosi
Iperuricemia
Dislipidemia
Ipertensione
Sindrome  dell’ovaio  policistico
Ipertrofia delle parotidi

N.B. tutte queste situazioni sono correlate all’insulino-resistenza, ovvero una ridotta attività
biologica dell’insulina ed un soggetto che ne è affetto ha bisogno di dosi doppie o triple d’insulina
per mantenere giusti livelli di glucosio nel sangue.

Le cause della comparsa della sindrome sono dovute per il 30% a fattori genetici ma per il 70%
all’ambiente  ed  allo  stile  di  vita:  ad  esempio  i  bambini  americani  bevono  tramite  i  “soft  drinks”  ben  
300 calorie, queste bibite inoltre sono  ricche  di  fruttosio  che  sfugge  al  controllo  dell’insulina  ed  
entra negli adipociti stimolando la lipolisi. Vi è una vera e propria FOOD ADDICTION, inoltre ci
allontaniamo dal nostro genoma e con i comportamenti: noi non rispettiamo più il rituale del
pasto.

Si pensa che alla base dell’insorgenza della sindrome metabolica ci sia l’Ipotesi  del  “gene  
risparmiatore”: L’evoluzione  ha  preferito  persone  con setting dell’appetito spostato (voracità e
con un “termostato sfasato”: fame che si accende subito e sazietà che si spegne dopo 20 minuti
rispetto ad altri) e in modo da essere capaci di accumulare molto cibo ed energia (grassi) durante i
periodi di abbondanza in modo da poter sopravvivere durante le carestie rispetto ad altri ed erano
costituiti da muscolo ricco in fibre bianche e mitocondri scarsi per dare metabolismo non
ossidativo ed erano maschi veloci e potenti ambiti dalle femmine.. quindi la donna ha fatto questa
selezione, essendo questi maschi ambiti, migliorando così la specie. Inoltre il cibo è associato al
piacere e ciò ha assicurato la sopravvivenza della specie proprio come accade per la sessualità.
L’attuale  società  però ha abbondanza di cibo e quindi il nostro genoma non è adattato a queste
condizioni. Ciò fa sì che la condizione che era vantaggiosa nella carestia ora è un rischio perché noi
ancora siamo molto sensibili alla ricerca del cibo. Quindi il gene risparmiatore non è abituato e
patologie come la  sindrome  metabolica  (alti  livelli  d’insulina  ed  obesità)  sono  visibili  nei  pazienti  in  
maniera sempre più precoce, infatti può essere presente  già  all’età  di  14  anni,  cosa  dovuta  anche  
al fatto che oggi i ragazzi non fanno attività fisica o comunque non consumano calorie per
muoversi (utilizzano poco le scarpe!) ovvero si è ridotto il dispendio energetico, il nostro bilancio
energetico è sempre in verde: 11 calorie in più al giorno (un miglio in meno al giorno percorsi)
rispetto  al  fabbisogno  nutrizionale  comporta  l’acquisto  di 0.5  kg  di  grasso  corporeo  all’anno!
(Tipico aumento di peso dopo il matrimonio).

Conseguenze cliniche e metaboliche della sindrome metabolica:

L’obesità  addominale  e periviscerale aumenta in modo subdolo (rispetto al grasso sottocutaneo

che è meno aggressivo) e concorre  all’insorgenza della sindrome metabolica- ed a stati
infiammatori cronici- che a sua volta comporta delle complicanze cardiovascolari, come
l’ipertensione e la trombofilia, e poi nel tempo si ha il diabete di tipo II a causa di alti livelli di
glicemia che a sua volta aumenta ulteriormente il rischio di accidenti cardiovascolari.

DIAGNOSI:

Secondo il WHO si tiene conto:

del rapporto circonferenza vita/fianchi(  maggiore  o  uguale  a  90  nell’uomo  - che ha

l’addome  più  esteso  della  donna  che invece tende ad espandere i fianchi sotto azione degli
estrogeni in modo da avere grasso mobilizzabile per la gravidanza- , mentre nella donna il
rapporto deve essere di valore maggiore o uguale ad 84),
dei trigliceridi in circolo (maggiore di 150 mg/dl),
delle HDL (minore  di  50  nell’uomo  e  30  nella  donna -sempre mg/dl),
della pressione arteriosa (140/90)
e del rapporto albumina/creatinina:  infatti  l’escrezione  urinaria  di  albumina  può  essere  
indice di danno endoteliale (microalbuminuria).

Secondo  L’ATPIII si deve tener conto:

della circonferenza addominale(oltre i 102  cm  nell’uomo e 88 cm nelle donne),

dei trigliceridi(oltre 150 mg/dl),
della pressione arteriosa(oltre i 130 per la Max e 85 per la min),
delle HDL (meno di 40 mg/dl e 50 nelle donne)
e della glicemia( superiore a 100mg/dl).
 N.B. Bastano 3 di questi valori alterati per fare diagnosi di S.M.

Mentre secondo l’IDF   bisogna essere restrittivi nella massa addominale, ovvero 94 cm massimo
nell’uomo  e  80  nella  donna.

Quindi se consideriamo queste indicazioni potremmo avere ben 16 combinazioni per la diagnosi di
S.M. e ultimamente si è avuto del criticismo nel concetto di sindrome metabolica perché le varie
combinazioni di fattori non predicono la stessa cosa. Sarebbe utile utilizzare il termine sindrome
per il medico ma in realtà noi quando calcoliamo questo rischio di sindrome metabolica non
facciamo altro che sommare dei rischi relativi a ciascuno di parametri come glicemia, pressione.
Mentre sarebbe utile se il rischio di sindrome calcolato comportasse dei rischi che aumentano in
modo esponenziale. Quindi è abbastanza arbitrale a differenza ad esempio delle carte del cuore
che per ogni valore di pressione che aumenta comporta un aumento dei rischi. E trascura sesso
età oltre che familiarità ed infiammazione.

Comunque questa è una sindrome che esiste in clinica ma bisogna essere  critici  nell’applicazione  
dei criteri di diagnosi, come ad esempio se un paziente entra nei criteri per un valore di pressione
elevato sarà più a rischi di ictus, perché potrebbe avere un exitus per ictus prima che insorga il
diabete ad esempio, ed è la cosiddetta “selezione”.  

Il miglior valore predittivo di Sindrome Metabolica è comunque il valore della circonferenza vita,
ovvero  102  nell’uomo  e  88  nella  donna.

La pressione elevata invece infatti non ha solo insorgenza a causa metaboliche ma anche a causa
ad esempio di un consumo elevato di sale, infatti esiste la Slave Theory: perché  i  neri  d’America  
sono quasi tutti ipertesi? Durante la fine del 1700 furono deportati  con  le  navi  dall’Africa  e  molti  di  
loro morivano nelle stive per dissenteria e resistevano solo coloro che nn perdevano molto sale,
ovvero i non modulatori (definiti tali secondo gli ipertensiologi), ovvero coloro che non sono in
grado di aumentare la sodiuria ovvero non in grado di eliminare alte quantità di sale e quindi di
trattenere più acqua perciò non morivano con la dissenteria. Ora essendo condizioni di vita
occidentale con diete ricche di sale sono diventati tutti ipertesi. Quindi la Pressione rispetto agli
altri criteri pesa poco!

TESSUTO ADIPOSO in realtà è un vero è proprio tessuto endocrino, oltre che a funzioni di riserve
energetiche si dice che sia la più grande ghiandola endocrina del corpo umano, produce:

cortisolo, estrogeni, adiponectina, angiotensinogeno , TNF alfa, IGF1 e la leptina che regola
l’appetito  (on/off)  ma  ha  anche  la  funzione  di  inizio  dell’ovulazione,  ovvero  cresce  all’aumentare  
della massa grassa e nella donna che arriva a circa 46 kg avremo le mestruazioni, infatti indica che
la donna è pronta per una gravidanza eventuale in quanto agisce sul generatore del GnRH(rilascio
delle gonadotropine). Negli anni passati questa condizione si raggiungeva a circa 14 anni
attualmente anche a 9 anni perché il grasso aumenta precocemente e con insulino-resistenza si ha
un aumento del volume delle ovaie che producono anche più androgeni che la portano ad essere
subfertile  e  con  segni  come  l’ipertricosi,  l’acne,  la  seborrea.
Ma il grasso non è uguale in tutto il nostro organismo: il grasso è cattivo quando comincia ad
espandersi ma diviene mostruoso nell’ectopia  adiposa, ciò  che  succede  con  l’espansione  
dell’adipocita  è  che  la  crescita  volumetrica  non  è  accompagnata  da  una  espansione  del  circolo  
capillare e quindi vi è anossia e morte dell’adipocita  con  richiamo  di  cellule  infiammatorie,  avremo  
citochine  infiammatorie  e  quindi  flogosi  cronica  subclinica  che  è  tipica  dell’obeso e nei diabetici e
aumentano PCR e fibrinogeno.

Inoltre il grasso aumenta a livello di epicardio e pericardio o nei muscoli il grasso si accumula tra
endomisio e perimisio che comporta una competizione da substrato a livello mitocondriale (tra
glucosio e acidi grassi) che non li può ossidare tutti e avremo glucosio elevato in circolo e grasso
addominale elevato ed è questo il ciclo di Rendl. Ma il grasso si accumula anche nelle isole
pancreatiche dove altre alla già presente insulino-esistenza (perché abbiamo visto che il muscolo
non  può  ossidare  il  glucosio)  si  ha  anche  deficit  della  secrezione  d’insulina. Nel Cuore invece si
formano i ceramidi, ovvero una risposta apoptotica perchè il grasso non può essere ossidato e
viene coniugato alla serina con fibrosi e deficienza del miocardio (cardiomiopatia dilatativa).

DISLIPIDEMIE
Alterazioni qualitative e quantitative dei trigliceridi e del colesterolo (delle LDL e delle HDL); si
esprimono fenotipicamente con aumento di trigliceridi e colesterolo, o di entrambi, e possono
essere trasmesse per via genetica. Inoltre sono classificate come primarie (IPERCOLESTEROLEMIE E
IPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIARE etc.) oppure come secondarie che sono più frequenti e che
insorgono secondariamente ad altre patologie come diabete e sindrome metabolica,
ipotiroidismo, nefropatie e farmaci.

Diagnosi: Classificazione di Fredrickson delle iperlipoproteinemie che prevede 1 fenotipo normale

e 6 patologici

TIPO I : aumento dei chilomocroni (che hanno origine intestinale e trasportano il grasso esogeno e
quindi sono ricchi di lipidi) , poiché diminuiscono le ApoCII ed aumentano di conseguenza i
trigliceridi.

TIPO IIA: la lipoproteina aumentata è la LDL ricca di colesterolo a causa del deficit di ApoB100

TIPO IIB: sono aumentate sia le LDL che le VLDL che trasporta grasso endogeno, quindi aumentano
colesterolo e trigliceridi con deficit di ApoB100.

TIPO III: mancanza di ApoE e quindi aumentano in circolo i chilomicroni rimanenti e le IDL che non
faranno in tempo a formare VLDL e quindi aumentano trigliceridi e colesterolo.

TIPO IV: più diffusa e tipica della sindrome metabolica per combinazione di cattive abitudini
alimentari e comportamentali(poco movimento) con aumento del grasso addominale e
aumentano le VLDL e quindi i trigliceridi in circolo,
TIPO V: è una combinazione di tipo I e IV con chilomicroni e VLDL aumentati e quindi con il
colesterolo ed i trigliceridi aumentati e quindi sia grassi esogeni che endogeni.

Per ciascun tipo avremo delle manifestazioni cliniche differenti e le modalità di trasmissione:

TIPO I: autosomica recessiva ed è dovuta a deficit familiare di LPL, che può essere intrinseco
all’enzima   o   per   deficit   di   ApoCII   che   è   l’attivatore   dell’enzima   LPL   sull’endotelio   degli   adipociti;  
N.B.  è  positiva  l’attività  fisica  perché  aumentando  flusso  sanguigno  comporta  un  numero  maggiore  
di volte in cui si può avere  l’incontro  tra  VLDL  e  LPL  e  quindi  infatti  diminuiscono  i  trigliceridi  ed  
aumentano le HDL; si manifesta con xantiomi e pancreatiti.

TIPO  V  :  deficit  di  tipo  familiare  dell’ApoCII  che  si  osserva  in  modo  poco  frequente  ed  è  simile  al  
Tipo I per ciò che riguarda il quadro clinico.

TIPO III: rara, si manifesta spesso con dei farmaci come la pillola estro progestinica. Si ha riduzione
dell’attività  di  ApoE  con  aumento  delle  IDL  perché  non  hanno  accettate  con  la  stessa  velocità  dal  
recettore delle ApoB100 e rimangono in circolo per più tempo con una dislipidemia detta  “dalla  
larga   banda   beta”   (   ricca   in   colesterolo   e   trigliceridi)   che   è molto aterogena. Vi sono xantomi
palmari con alta mortalità anche a 30 anni. Si manifesta come Dislipoproteinemia Familiare.

TIPO II A:  è  l’ipercolesterolemia  familiare,  dovuta  a deficit  del  recettore  per  l’ApoB,   che comporta
xantomi tendinei e aterosclerosi precoce per aumento di colesterolo e LDL facilmente ossidabili
che sono riconosciute dai macrofagi formando infiammazione della placca fibrosa
dell’aterosclerosi  con  rischio  trombotico. Può essere di tipo omozigote o eterozigote

TIPO IV: è eterogenea e comune, spesso sporadica nella stessa famiglia;   è   l’ipertrigliceridemia  
familiare che vede un aumento delle VLDL e che si manifesta con xantomi ed aterosclerosi
precoce.

TIPO IIA, IIB e IV: Ipercolesterolemia familiare combinata con LDL e VLDL aumentate che vede nelle
statine un farmaco utile per la cura insieme a cambio dello stile di vita, infatti questa è tipica della
sindrome metabolica.

o Xantelasma è ricco di LDL ed è tipico degli anziani anche a livelli normali di colesterolo ma
essendo ricchi delle LDL piccole e dense ricercate dai macrofagi aumenta il rischi
aterogeno
o Xantoma del tendine di Achille tipico del TIPO IIa
o Xantoma eruttivo delle ginocchia simile a fioritura come gli esantemi, ma basta mettere a
dieta il paziente con gli acidi grassi a catena corta e madia che vanno direttamente nel
sangue senza formare i chilomicroni

N.B. avere uno xantoma di grande dimensione non è indicativo di un rischio coronarico maggiore,
anzi ciò indica che vi è meno colesterolo in circolo!
SIERO: prodotto dalla separazione della parte corpuscolata privata delle proteine della
coagulazione:

-nel siero normale non vi sono torbidità come nel tipo IIa che vede LDL aumentate che non danno
torbidità essendo piccole.

-il tipo I sarà simile al latte perché i chilomicroni lasciano il siero limpido ma con sopranatante.

- nel tipo IV e IIB siccome vi sono molte VLDL che sono più pesanti  e  simili  alla  densità  dell’acqua  
non avremo stratificazioni ed il siero sarà torbido.

-nel tipo V avremo delle combinazioni con infranatante torbido e sopranatante dato dai
chilomicroni.

RISCHI delle dislipidemie: rischio coronarico e di pancreatiti! Riconoscere bene dolore anginoso e il
dolore da pancreatite.

Osservazione: spesso nel 30% della popolazione (con sindrome metabolica, diabete e
sedentarietà) troviamo trigliceridi alti ed HDL bassi. Come mai? Sappiamo che la lipoproteina è
fatta in modo strategico che è consequenziale alla fisica delle lipoproteine. Il colesterolo
esterificato con un acido grasso va al centro perché perde la polarità ed al centro ci saranno anche
i   trigliceridi   che   sono   apolari,   mentre   all’estero   c’è   colesterolo   libero,   le   apoproteine e le teste
polari  dei  fosfolipidi.  L’HDL  dotata  di  ApoC  ,  di  ApoA1  e  LCAT e di fosfolipidi che sono condizioni
ottimali per trasferire un acido grasso dai fosfolipidi di cui è ricca al colesterolo che sta catturando
dalla periferia. Nel paziente sedentario e che si nutre male avremo elevate VLDL la possibilità che
queste scambiano materiale apolare con le HDL come i trigliceridi. Quindi avremo Colesterolo HDL
basso e trigliceridi bassi. Questo scambio avviene grazie ad alla proteina di scambio Cholesterol
ester transfer protein (CETP).
L’Ipertensione endocrine (Professore Monaco)

Definizione:
• Aumento della pressione arteriosa (>139/85 mmHg) dovuto a cause ormonali
• Costituiscono la causa piu’ frequente di ipertensione secondaria.
• Rappresentano il 5-10% di tutte le ipertensioni arteriose.
• La loro identificazione e’ importante in quanto, anche se spesso gravi, sono curabili.
L’ipertensioni endocrine costituiscono 5%-10% dei casi di ipertensione arteriosa
In particolare:
iperaldosteronismo primario 2-6%
feocromocitoma 0,1-0,6%
sindrome di Cushing 0,1-1%
eccesso di mineralocorticoidi 0,2%
altre forme 1%
L’ipertensioni endocrine possono essere suddivise in :
PRIMARIE: alterazione diretta degli ormoni regolatori della pressione arteriosa

• Iperaldosteronismo: eccesso di aldosterone

• Feocromocitoma: eccesso di catecolamine
• Eccesso di ormoni mineraloattivi (DOC, corticosterone, 18(OH)DOC,
18(OH)corticosterone)
• Iperreninismo (tumori secernenti renina, ipertensione nefrovascolare, da iperestrogenismo)
• Iatrogeniche: ac. glicirrizinico, carbenoxolone

SECONDARIE:

• Sindrome di Cushing
• Ipertiroidismo
• Ipotiroidismo
• Acromegalia
• Ipercalcemia
• Diabete mellito
• Obesità
• Iatrogeniche

Iperaldosteronismo:eccesso di aldosterone 95%-97%

• Primario
• Secondario

Feocromocitoma 1%-3%
Altre: Iatrogeniche, Eccesso di ormoni mineraloattivi, 1%- 4%
Iperreninismo
Iperaldosteronismo Primario
La prevalenza dell’IperA.P. e’ del 5-10% di tutte le ipertensioni arteriose (95-97% IperT. art.
endocr.).
N.B. La prevalenza e’ del’IperA.P. e’ aumentata grazie all’introduzione dell’uso del rapporto
aldosterone plasmatico/PRA come metodo di screening in tutti i pazienti ipertesi.
In casistiche selezionate e’ stata riportata una prevalenza del 32% (studio da confermare)
Cause Frequenza (%)

Adenoma surrenale secernente 35

aldosterone
Iperplasia surrenale bilaterale idiopatica 60

Iperplasia surrenale monolaterale 2

Carcinoma secernente aldosterone <1

Iperaldosteronismo familiare tipo I <1

(glucocorticoido-sopprimibile)

Iperaldosteronismo familiare tipo II <2%

Tumore ectopico secernente aldosterone <0,1

ALDOSTERONE : AZIONI
• Pressione Arteriosa: Aldosterone e’ il regolatore dell’omeostasi del sodio-potassio (nel
tubulo collettore del rene) (aumento del Na+ e dell’acqua extracellulare)
• Azione cellulare diretta:
• - influenza la contrazione dei vasi
• - modula i recettori di membrana
• - sensibilizza i vasi a numerosi fattori che provocano vasocostrizione e che influenzano
direttamente la crescita e il rimodellamento delle cellule vascolari
Ipertensione indotta dai Mineralocorticoidi
L’aumento dei mineralcorticoidi e in particolare dell’aldosterone determina aumento del Na
aumento del riassorbimento di acqua aumento del volume plasmatico e quindi aumento della
pressione arteriosa. Inoltre l’aumento dei mineralcorticoidi può indurre ipertensione arteriosa
attraverso l’effetto inotropo positivo a livello della miocellula(l’ipertensione con elevati livelli
dialdosterone può portare a fibrosi miocardica progressiva poiché i fibroblasti cardiaci
interstiziali vengono stimolati a produrre più collagene) o, determinando l’iperaldosteronismo
ipopotassemia, causa vasocostrizione e quindi ipertensione arteriosa.
Effetti diretti dell’Aldosterone sui vasi
A livello del tubulo contorto distale:
Aumenta il riassorbimento del sodio (nella midollare) e l’escrezione del potassio regolando il
bilancio idrico (sodio/potassio); causando effetti Indiretti: l’aumento Pressione arteriosa
A livello dell’endotelio:
• Disfunzione non genomica endoteliale con costrizione - dilatazione via Ang II
• Aumento del volume (rigonfiamento) del nucleo delle cellule endoteliali
con l’aumento delle resistenze periferiche
A livello della muscolatura liscia:
 • un aumento della vasocostrizione induce fibrosi dei vasi cardiaci, renali (specie con
dieta ricca in sale)
• Effetto proinfiammatorio

Iperaldosteronismo primario: Clinica

• Ipertensione arteriosa

• Sintomi e segni da ipopotassiemia *:

astenia, adinamia, parestesie, crampi muscolari,
aritmia cardiaca, paralisi intermittente

• Sintomi e segni da alcalosi metabolica *:

polidipsia, poliuria, ipereccitabilita’ neuromuscolare
(segni di Chvostek e Trousseau)

* Presenti in circa 1/3 dei pazienti

Iperaldosteronismo primario: Complicanze
I pazienti con iperaldosteronismo primario hanno un rischio piu’ alto rispetto agli altri pazienti
ipertesi di complicanze cardio-vascolari:
- infarto del miocardio - scompenso cardiaco - aritmia - ictus

Diagnosi: Indagini per l’iperaldosteronismo primario

Il Rapporto Aldosterone plasmatico/Attivita’ reninica plasmatica (ARR) e’ ritenuto la migliore
indagine di screening per l’iperaldosteronismo primario
I livello
• Rapporto aldosterone/PRA: (> 30-40)
• Aldosterone plasmatico (ng/dL) >15 ng/dL
• (e urinario delle elevato 24 ore):
• Attività retinica plasmatica ( PRA-PRC): (<1 ng/mL/h)
• TC o RM surrenale: Localizzazione della lesione
II Livello
• Potassiemia e sodiemia: ipersodiemia, ipopotassiemia
• Cateterismo venoso surrenale bilaterale
Per una accuratezza diagnostica ottimale del test (A/PRA) e’ necessario:
• Correggere l’ipopotassiemia, se presente
• Sospendere eventuale terapia con anti-aldosteronici o amiloride almeno 4-6 settimane prima
del prelievo
• Sospendere eventuale terapia con FANS o contraccettivi almeno 3 settimane prima del
prelievo
• Sospendere eventuale terapia con diuretici, ACE-inibitori, sartanici, calcio-antagonisti, b-
bloccanti almeno 2 settimane prima del prelievo
Talvolta si può sottoporre il paziente al test dell’infusione salina: si somministrano 2000ml di
soluzione salina al 0,9% in 4 ore al mattino e alla quarta ora si dosa l’aldosterone plasmatico. Nel
soggetto normale l’aldosterone si abbassa (meccanismo a feedback negativo) nel malato non accade
niente
Test di Screening: Prospettive future
• E’ stato recentemente introdotta la determinazione della concentrazione di renina plasmatica
(PRC) in sostituzione della PRA.
• La determinazione della PRC non necessita di porre immediatamente in ghiaccio il
campione di sangue e non risente di interferenze “in vitro” di attivazione enzimatica.
• Mancano al momento studi di coorte che forniscano dati attendibili sulla maggiore
sensibilita’ del rapporto PAC/PRC rispetto al quello PAC/PRA.
N.B. PAC=Plasma Aldosterone Concentration
PRA=Plasma Renin Activity
PRC=Plasma Renin Concentration
Cateterismo venoso surrenale
Consente di effettuare diagnosi differenziale tra adenoma producente aldosterone e iperplasia
bilaterale
Iperaldosteronismo: TERAPIA
Il fine della terapia dell’iperaldosteronismo primario non e’ limitato alla correzione della
ipertensione arteriosa ma deve estendersi alla riduzione dei livelli ormonali.Infatti gli elevati livelli
di aldosterone esercitano un “danno d’organo” a livello cardiaco, vascolare e renale.
Iperaldosteronismo primario: strategia per la Terapia
Per stabilire la terapia (Chirurgica o Medica) e; necessario distinguere i vari sottotopi dell’Iper A:
L’adenoma A-secernente (35%) ha l’indicazione chirurgica
mentre
L’Iperplasia bilaterale (60%) ha come indicazione la terapia medica

Adenoma secernente aldosterone e Iperplasia surrenale unilaterale: Terapia

Terapia di I scelta: adrenalectomia unilaterale per via laparoscopica
Ha il vantaggio di un effetto rapido (scomparsa ipertensione dopo 1- 3 mesi)
Terapia di II scelta: farmaci antialdosteronici
L’effetto terapeutico si osserva dopo 4- 8 settimane di terapia.
La terapia e’ necessariamente a lungo termine e quindi costosa.
Iperplasia surrenale bilaterale: Terapia Medica
• Dieta iposodica (<100 mEq/die)
• Terapia di I scelta:
Spironolattone 100-400 mg/die (unica som/die)
oppure Eplerenone 25-400 mg/die (unica som/die)
Farmaco Emivita plasmatica
sostanza emivita(ore) Affinità rec Aff. Rec. Aff. Rec.
mineralcorticoidi Androgeni progesterone
Spironolattone 1,6 1,1x10-1 9,1x10-3 7,0x10-3
-3 -6
Eplerenone 5 5,1x10 7,6x10 <5,0x10-5
L’eplerenone possiede una ridotta affinita’ per i recettori degli androgeni e del progesterone rispetto
allo spironolattone e presenta minori effetti collaterali sulla funzione gonadica
SPIRONOLATTONE
12,5-25 mg/die fino a 400 mg/die, dose di mantenimento media: 25-50 mg/die. Unica
somministrazione giornaliera.
E’ importante controllare nelle prime 4-6 settimane di terapia la potassiemia e la creatininemia.
Evitare l’uso di salicilati che interferiscono con il suo metabolismo.
Effetto antiandrogenico, antiprogestinico
EPLERENONE
25 mg 1 volta/die fino a 400 mg/die, dose di mantenimento media: 25-50 mg/die.
E’ importante controllare nelle prime 4-6 settimane di terapia la potassiemia e la creatininemia.
Effetti collaterali: vertigini, cefalea, astenia, diarrea, ipertrigliceridemia, aumento delle
transaminasi.
Eccesso di Catecolamine
Pheochromocytoma: reccomendations for clinical practice from the First International
Symposium
Definizione: Feocromocitoma (intra-adrenal paraganglioma): tumore nella midollare surrenale
originato dalle cellule cromaffini che producono catecolamine
Paraganglioma extrasurrenale (extra-adrenal paraganglioma): tumore originato dai paragangli
simpatici o parasimpatici extrasurrenali
(i paragangliomi del parasimpatico producono raramente catecolamine a differenza dei
paragangliomi surrenali o extra-surrenali del simpatico
FEOCROMOCITOMA
• Tumore delle cellule cromaffini secernente catecolamine.
• Costituisce lo 0,1-0,6% delle ipertensioni arteriose e l’1-3 % delle
Ipertensione Endocrine.
• Nel 10% dei casi: localizzazione extrasurrenale (Paraganglioma).
• Secerne soprattutto norepinefrina (noradrenalina).
• La secrezione di catecolamine puo’ essere sia tonica che fasica.
• Molti tumori producono altre sostanze che influenzano il quadro clinico.
Feocromocitoma: regola del 10%
• 10% (20%) familiare 10% nell’infanzia
• 10% bilaterale 10% extrasurrenale
• 10% multiplo 10% maligno
Sintomi Segni
Palpitazioni Ipertensione costante o
intermittente
Cefalea Tachiaritmia
Sudorazione
Attacchi di panico
Diagnosi
Laboratorio
• Metanefrina plasmatica e/o urinaria
• Normetanefrina plasmatica e/o urinaria
Strumentali
• TC o RM (Addome e Pelvi; poi torace e collo)
• Scintigrafia con 123I-MIBG
(in caso di paraganglioma o metastasi)
Feocromocitoma: Diagnosi biochimica
• Determinazione delle metanefrine frazionate nel plasma o nelle urine (noradrenalina e
adrenalina determinate separatamente)
• Aumento > 4 volte l’intervallo dei valori di riferimento = 100% probabilita’ di presenza di
tumore
• N.B. I campioni di sangue devono essere prelevati con paziente in posizione supina
• La determinazione plasmatica delle catecolamine frazionate e’ raccomandata come esame di
I livello in caso di forte sospetto clinico anche se ha una piu’ bassa specificita’ rispetto a
quella urinaria.
• Quando il sospetto clinico non e’ elevato si preferisce la determinazione urinaria per motivi
economici (elevato costo dei successivi esami di conferma)
Diagnosi di conferma di feocromocitoma:Test alla Clonidina
Preparazione: Sospendere tutti i farmaci che agiscono sul sistema nervoso simpatico almeno 48
ore prima del test. Digiuno dalla sera precedente (almeno 10 ore)
Metodo: Determinare la PA e la frequenza cardiaca (FC) 3 volte a intervalli di 1 minuto. Prelevare
5 mL di sangue per determinare il valore plasmatico della norA o della normetaA. Somministrare
0,3 mg di clonidina per os con poca acqua.
Ad intervalli di 30 min per 3 ore: Valutare la PA e la FC. Prelevare un campione di 5 mL di sangue
per determinare il valore plasmatico della norA o della normetaA (in una provetta con eparina in
ghiaccio). Separare con una centrifuga refrigerata a 4°C entro 1 ora e conservare il plasma a -70°C
fino alla determinazione
Interpretazione: Risposta normale: riduzione della noradrenalina plasmatica oltre il 50% dei valori
basali (VPP = 97%; VPN = 75%) riduzione della normetanefrina oltre il 40% dei valori basali (VPP
= 100%; VPN = 96%)
Feocromocitoma Terapia
Chirurgica: terapia di prima scelta
+ Terapia Medica (Pre e Intraoperatoria)
Radiometabolica * 131I-MIBG
Antiblastica * Vincristina, dacarbazina, ciclofosfamide
* In caso di Feocromocitoma maligno.
Tiroide E Gravidanza (Professore Amleto Nepa)

Lo iodio è un alogeno contenuto nel suolo che attraverso l’acqua arriva al mare e con
l’evaporazione ritorna sulla terra quindi questo è il ciclo dello iodio. Ci sono diversi alimenti che
hanno contenuto iodico così come piante, animali, pesci. Alcuni crostacei ne possono contenere
anche trecento grammi percentuale, nel latte lo iodio è concentrato a 20 microgrammi per litro e
in alcuni pesci intorno a cento microgrammi. Come si fa a stabilire quali sono i criteri
epidemiologici per capire lo stato nutrizionale di una popolazione? Questo lo si può fare
basandosi sulla escrezione urinaria di iodio quindi sulla ioduria. In relazione a questi parametri è
possibile definire lo stato nutrizionale di una popolazione, inferiore a 20 microgrammi/litro si
definisce un’area con severa insufficienza di iodio, fra 20 e 49 un’area con efficienza iodica
moderata, fra i 50 e i 99 una lieve carenza iodica e solo per concentrazioni di iodio nelle urine fra
100 e 139 si può definire un’area a intake iodico ottimale, per range superiori si entra in alcune
zone di pericolo. Addirittura per concentrazioni di iodio superiori a trecento microgrammi/litro
c’è il rischio di un ipertiroidismo indotto dallo iodio o in alcuni soggetti particolari, la possibilità
che si possano instaurare delle malattie tiroidee autoimmuni. Il punto cruciale è la gravidanza e ci
sono dei criteri epidemiologici per capire qual è lo stato nutrizionale di una popolazione di donne
in gravidanza, anche questo calcolandolo sull’escrezione urinaria di iodio. Una donna in
gravidanza che ha una ioduria inferiore a 150 microgrammi su litro ha un intake iodico
insufficiente, l’intake iodico è adeguato se la ioduria è fra 150 e 249 microgrammi/litro, al di
sopra si entra in quella zona in cui ci può essere un eccesso di iodio e questi sono dati riportati
dall’OMS e da un organismo che è l’ICCIDD, un organismo mondiale che controlla i disordini
da carenza iodica. Nella distribuzione di tutti i nati nel mondo per rischio di avere carenza iodica
predomina il Sud Est dell’Africa in cui ogni anno ci sono 18 milioni di neonati che sono a rischio
per disordini da carenza iodica, poi ci sono Nord Africa, Africa centrale con tre, quattro milioni
di nati, l’America latina con un milione di nati fino all’Europa dove ogni anno c’è un milione di
nati che è a rischio di alterazioni da carenza iodica. Nello stato nutrizionale iodico europeo si può
vedere coma la maggior parte dei paesi si colloca fra una lieve carenza iodica e un quasi
sufficiente apporto iodico e ci sono zone a sufficienza iodica come la Finlandia, il Portogallo, la
Polonia eccetera. Ci sono dati recenti, del 2008 che riguardano la nutrizione iodica in Italia e si
basano su una popolazione di scolari in aree extra urbane: nelle regioni del Nord la ioduria è
intorno a 90 microgrammi/litro e si è stabilito che la prevalenza di gozzo si attesta sul 16%,nelle
regioni del Sud, l’ escrezione urinaria media è inferiore o intorno a 78 con una prevalenza di
gozzo superiore. Globalmente stiamo intorno agli 84, 85 microgrammi /litro di iodio escreto con
le urine per cui la nostra nazione, è una nazione con lieve insufficienza iodica.
Le modalità di formazione degli ormoni tiroidei.
Dal plasma, lo iodio, attraverso il simporter “NIS”, il simpoter iodio-sodio, è captato è portato
nella zona apicale del tireocita e qui attraverso alcuni enzimi come la perossidasi, viene iodata la
tireoglobulina. Si formano MIT e DIT e poi man mano la condensazione di MIT e DIT può
portare alla formazione della T3 o della T4 e successivamente per idrolisi della tireoglobulina la
T3 e la T4 vengono rilasciate nella circolazione periferica e in parte sono depositate nella
colloide.
 Qual è il rapporto dello iodio in gravidanza e come si regola la funzione tiroidea in una
gravidanza normale? Quali sono gli eventi più importanti? C’è l’aumento importante della
filtrazione glomerulare quindi un’ aumentata clearance di iodio che porta ad una perdita di iodio
attraverso le urine. A livello feto-placentare c’è un trasporto transplacentare sia di T4 che di iodio
al feto. C’è un’aumentata deiodazione da parte delle deiodasi di tipo tre a livello placentare, sia
della T4 che della T3 e anche questo comporta una riduzione del pool materno di iodio. Nello
stesso tempo però a livello placentare c’è un’aumentata produzione di estrogeni, questa
aumentata produzione di estrogeni si riflette a livello epatico in un’aumentata sintesi della
principale proteina che lega gli ormoni tiroidei che si chiama: TBG, la TBG che aumenta fa sì
che gli ormoni siano relativamente più bassi nel circolo della donna in gravidanza e questo
comporta una iperstimolazione da parte del TSH sulla tiroide aumentando l’effetto stimolatorio
intratiroideo. Inoltre sulla tiroide c’è anche un altro effetto stimolatorio che è quello della
gonadotropina corionica prodotta sempre dal sincizio trofoblasto placentare quindi la
gonadotropina nelle prime settimane comincia precocemente ad essere prodotta, con un picco
intorno alla decima settimana, per poi decrescere intorno alla ventesima settimana. Ci sono
affinità recettoriali fra gonadotropina e TSH e la hCG ha un effetto stimolante ad alte dosi sul
tireocita quindi aiuta a stimolare maggiormente la tiroide. Tutto questo si riflette nella donna in
gravidanza in un’aumentata produzione di ormoni tiroidei, di T4 e di T3 e tutto ciò nella gravida
porta a riduzione del deposito materno di iodio. Nella donna in gravidanza tutto sembra ruotare
attorno alla riduzione di pool iodico: il trasferimento di iodio elementare e ormone preformato al
feto, l’accumulo e la perdita a livello placentare di iodio,la perdita attraverso il rene e l’aumentata
produzione di T4.
Perdita del pool materno di iodio durante la gravidanza.
Per quanto concerne lo iodio trasferito al feto un dato della letteratura è che la tiroide fetale si
arricchisce man mano di iodio, da meno di 2 microgrammi in una tiroide alla diciassettesima
settimana di gestazione, si arriva ai trecento microgrammi di una tiroide a fine gestazione.
Pertanto si è stabilito che quotidianamente la madre trasferisce al feto circa 50 microgrammi di
iodio elementare al giorno. Anche la T4 viene trasferita al feto e allora si è visto che circa il
quaranta percento della T4 misurata sul sangue del cordone ombelicale, alla nascita è di origine
materna. Quanto iodio viene perso e accumulato a livello placentare? C’è aumentata attività delle
deiodasi di tipo tre dell’unità feto placentare che quindi permette di convertire la T4 e la T3 e
questo è un meccanismo molto importante perché nei tessuti fetali che sono molti più sensibili,
le cellule non potrebbero più crescere e moltiplicarsi sottoposte alle concentrazioni ormonali
materne che sono tipiche del soggetto adulto. Allora a livello placentare intervengono le deiodasi
di tipo tre che trasformano la T3 in reverse T3 che è un ormone metabolicamente inattivo e la T4
in T3 reverse e la T3 in T2 e questo è un meccanismo protettivo dei tessuti fetali. Per quanto
riguarda invece la perdita di iodio attraverso le urine,se volessimo quantificarla, c’è un
interessante lavoro di Georgina Stilwell che ha studiato la variazione della ioduria nelle varie
fasi della gravidanza ed ha evidenziato in un grafico come ci sia una ioduria importante nelle
prime fasi della gravidanza, poi fra la ventesima e la venticinquesima settimana di gravidanza la
ioduria decresce per poi stabilizzarsi . Si è stabilito che in media durante la gravidanza si perdono
75 microgrammi/ litro di iodio ma che nelle fasi iniziali della gestazione è di circa 124
microgrammi per arrivare a fine gestazione a 69 microgrammi/litro. A livello tiroideo materno
c’è un’aumentata produzione di T4 quindi la tiroide lavora per un cinquanta per cento in più.
Allora in una situazione di steady state pre-gravidanza si verifica un pool ormonale iodico
giornaliero di 80 microgrammi il che significa che per l’ attività metabolica tiroidea sono
sufficienti 80 microgrammi di iodio al giorno, nella situazione di steady state in gravidanza
questo pool aumenta quindi si ha la necessità di 120 microgrammi di iodio giornaliero. Nella
tiroide materna c’è un accumulo di iodio, in genere di 15-20 microgrammi, che può soddisfare
le esigenze ma se poi non si rimpingua questo deposito prima o poi terminerà. In un lavoro di
Vermiglio sono mostrate alcune alterazioni che avvengono nella economia tiroidea all’inizio
della gestazione: la TBG aumenta di due volte e mezzo anche tre e l’aumento della globulina che
lega gli ormoni tiroidei fa sì che la T4 sia aumentata di circa una volta e mezzo,parallelamente la
T4 è l’ormone legato alle proteine di trasporto e parallelamente si riducono l’FT3 e l’FT4 ,quindi
circa il dieci - venti percento dell’FT3 e FT4 si riduce dal primo semestre in poi . Il
comportamento del TSH durante la gestazione è speculare a quello della gonadotropina
corionica, il picco della gonadotropina corionica intorno alla decima settimana corrisponde al
picco di abbassamento del TSH poi man mano che l’hCG si riduce il TSH si rialza e quindi c’è
una fisiologica riduzione durante il primo trimestre. In particolare in una tiroide possiamo avere
da una parte, uno scenario in cui l’apporto iodico è regolare cioè 150 microgrammi al giorno,
dall’altra parte uno scenario in cui la tiroide deve produrre l’ormone partendo da un introito di
iodio che è ben inferiore e cioè di 70 microgrammi di iodio ovvero in una condizione di lieve-
moderata insufficienza iodica. Il pool ormonale iodico che è stato calcolato di 80 microgrammi
viene soddisfatto perché la tiroide normalmente ha un uptake del 35% quindi considerando i 55
microgrammi che derivano dai prodotti alimentari e considerando i 25 microgrammi che
derivano dal catabolismo degli ormoni prodotti dalla tiroide, a livello tiroideo circola un pool
ormonale di 80 microgrammi che soddisfa le esigenze ma quando ci troviamo invece in una
condizione di carenza iodica chiaramente la prima cosa che fa la ghiandola è quella di aumentare
l’uptake . L ’uptake e il trapping di iodio aumentano a circa il 50% nonostante questo però il
pool teorico non viene soddisfatto perché dai trentacinque microgrammi che derivano dalla dieta,
nonostante ci sia stato un compenso captativo e i 33 microgrammi che derivano dal riutilizzo
dello iodio ormonale cioè quello del catabolismo della T3 e della T4, c’è un ammanco di meno
12 microgrammi, questo è un ammanco quotidiano quindi se una tiroide vive in una condizione
di carenza iodica chiaramente quel pool che si era formato inizialmente, ogni giorno viene ad
impoverirsi. Cosa succede se la tiroide deve lavorare in una condizione di carenza iodica durante
la gravidanza? Anche qui c’è un meccanismo di compenso allora la tiroide aumenta l’uptake e
dal 50 passa al 60%, nonostante la stimolazione del TSH e della hCG, comunque il pool teorico
in gravidanza aumenta ed è di 120 microgrammi e se andiamo a fare i conti con 70 microgrammi
quindi con una dieta povera di iodio abbiamo: 42 microgrammi che arrivano alla tiroide
nonostante l’aumento dell’uptake, 54 microgrammi che derivano dal catabolismo degli ormoni
tiroidei e sono in totale 96. Quotidianamente l’ammanco è di 24 microgrammi dunque in
gravidanza tutto viene moltiplicato e questo definisce l’importanza della alimentazione, della
disponibilità quotidiana dello iodio sia in una condizione di normalità ma soprattutto durante la
gravidanza. Quali sono i meccanismi materni di adattamento all’insufficienza e alla carenza
iodica a livello tiroideo, a livello parenchimale? Con una bassa disponibilità di iodio ci sono
meccanismi autoregolatori: aumenta la vascolarizzazione ghiandolare, aumenta il flusso,
aumenta il trapping dello iodio, si modifica la cellula tiroidea quindi il tireocita aumenta di
altezza e va incontro ad iperplasia e c’è una produzione preferenziale di T3 rispetto alla T4.
Tutti questi meccanismi di compenso sono indipendenti dal TSH . A livello del feto invece in una
situazione di carenza iodica cosa accade? Accade che nel feto i meccanismi di autoregolazione
non ci sono, pertanto improvvisamente, drammaticamente, si riduce la sintesi sia della T4 sia
della T3, aumenta il TSH e il feto va in carenza sia clinica sia biochimica di ormone tiroideo
quindi in una condizione di ipotiroidismo. Quali sono le caratteristiche biochimiche, cliniche di
una madre in gravidanza che vive in una zona di lieve carenza iodica? Si riduce l’FT4, aumenta
la T3 circolante,quindi il rapporto T3- T4 aumenta, aumenta la tireoglobulina e in effetti durante
la gravidanza l’aumento della tireoglobulina è proprio un indice indicativo di gozzo e indicativo
del fatto che quella donna presenterà una iperplasia della tiroide, il TSH nonostante aumenti per
compensare la carenza di FT4, rimane sempre nel range di normalità, la ghiandola va incontro a
una condizione di l’iperplasia e non c’è l’ipotiroidismo, quindi sono tutte situazioni in cui non si
crea una situazione di ipotiroidismo ma si crea solo una condizione che viene chiamata
ipotiroxinemia isolata materna e il TSH rimane nei limiti della norma. Quali sono poi le
conseguenze della carenza iodica nelle varie fasi ? Quello che interessa è che cosa accade a
livello fetale e neonatale. A livello fetale ci sono le varie sfumature della carenza iodica: aborto,
morte alla nascita, anomalie congenite, un’aumentata mortalità perinatale e infantile, il
cretinismo neurologico e mixedematoso, difetti psicomotori e a livello neonatale, l’ipotiroidismo
neonatale. Questi sono tutti effetti della mancanza di iodio materno . Tutto gira intorno
all’ipotiroxinemia gestazionale che quindi diventa un indice molto fedele del progressivo
impoverimento del pool materno di iodio. Quali sono le influenze degli ormoni tiroidei sulla
differenziazione del tessuto cerebrale? A seconda dei trimestri della gravidanza si verifica: la
formazione e la proliferazione neuronale, la migrazione neuronale ,che sono due processi molto
precoci nella formazione del tessuto cerebrale fetale, poi più tardi la formazione dell’ippocampo,
della corteccia, della coclea, del cervelletto e ancora più tardivamente la mielinizzazione, la
proliferazione gliale e la formazione delle sinapsi. Tutta questa differenziazione e sviluppo del
tessuto cerebrale dipende essenzialmente almeno per metà dalla gravidanza, dalla T4 materna,
quindi la tiroide fetale inizia la sua formazione intorno alla dodicesima settimana ma questo non
significa che alla dodicesima settimana la tiroide fetale sia già pronta per produrre gli ormoni
tiroidei. Gli ormoni tiroidei verranno prodotti intorno alla ventesima settimana quindi intorno al
quinto mese e allora gli ormoni tiroidei materni per cinque mesi sono importanti per la
formazione, lo sviluppo e la differenziazione del tessuto cerebrale. Sono state confrontate le
cellule di Purkinje di ratti di quattordici giorni vissuti in un ambiente a buono, sufficiente apporto
iodico quindi con una arborizzazione normale, con le cellule di Purkinje di ratti sempre di
quattordici giorni nati da madri vissute in un ambiente con insufficiente apporto iodico. Il
paragone mostra che l’arborizzazione di questi dendriti è sicuramente minore e questo la dice
lunga sull’importanza dello iodio durante la fase gravidica . Si giunge infine alle conseguenze
estreme a livello umano della carenza iodica quindi al cretinismo endemico sia nella forma
neurologica che mixedematosa che si differenziano per l’ipotiroidismo che nella forma
neurologica non c’è. I soggetti con cretinismo neurologico sono nati da madri in una condizione
di grave carenza iodica, sono neonati che hanno deficit motori e mentali piuttosto importanti,
spasticità cerebrale, sordomutismo ma la loro tiroide è formata e funziona normalmente.
Diversamente nel cretinismo mixedematoso il deficit mentale c’è ma è meno severo della forma
neurologica però non c’è sordomutismo, c’è ipostaturalismo, chiaramente più marcato rispetto
alla forma neurologica e in particolare qui c’è l’ipotiroidismo da distruzione cellulare che può
verificarsi quando alla carenza di iodio si combina una carenza di selenio che avviene in alcune
popolazioni del nostro pianeta soprattutto nel centro Africa oppure perché c’è un’alimentazione
con alimenti gozzigeni. Riguardo alla carenza di selenio, questo è molto importante, perché il
selenio entra nella formazione della glutatione perossidasi che è un enzima che serve a smaltire il
perossido di idrogeno, importante per l’organificazione dello iodio. Quando manca il selenio la
glutatione perossidasi non riesce a smaltire il perossido di idrogeno dalla cellula e il perossido di
idrogeno ha un’attività citolitica importante per cui queste tiroidi in carenza di selenio vanno
incontro precocemente a distruzione e fibrosi. Lo stesso meccanismo di distruzione cellulare si
può avere con gli alimenti gozzigeni. Alcune popolazioni, per esempio ,del centro Africa
utilizzano un tubero che si chiama la “Cassava”, ce ne sono alcune varietà, e se il tubero non
viene cotto, bollito,le sostanze gozzigene che fanno parte del gruppo dei tiocianati hanno un
effetto inibitorio sulla produzione ormonale tiroidea, per cui facendo un’alimentazione esclusiva
con questi alimenti, le popolazioni vanno incontro anche precocemente a distruzione tiroidea.
Nelle zone come l’Italia in cui la carenza iodica è lieve-moderata, ci possono essere altre
alterazioni neuro comportamentali e a tale proposito c’è un lavoro del gruppo di Catania, di
Vermiglio e colleghi pubblicato su JCEM in cui si va a valutare la sindrome da deficit di
attenzione, iperattività che è caratterizzata da difficoltà del soggetto a mantenere l’attenzione ,da
facile distraibilità. La sindrome nell’adolescenza può portare a scarsa resa a livello scolastico,
nell’adulto a scarsa resa sul posto di lavoro, a personali disordini, a personalità antisociale quindi
è una sindrome piuttosto complessa a livello clinico ma che ha dei risvolti sociali alquanto
significativi . In questo lavoro Vermiglio ha valutato due gruppi di neonati : 16 bimbi nati da 16
madri che vivevano in una zona con una moderata carenza iodica indicata come area A versus
un’ area B in cui venivano considerati 11 bambini nati da 11 madri senza carenza iodica che
vivevano in una zona ad intake iodico sufficiente e allora questi bimbi sono stati seguiti, il
lavoro è durato 10 anni perché le valutazioni neurologiche sono state fatte in due step, la prima
volta a 18-36 mesi e la seconda volta intorno agli 8-10 anni. Questi bimbi sono stati valutati per
la sindrome da deficit di attenzione e iperattività e si è visto che quasi il 70% di questi nati con
ADHD era da madri con insufficienza iodica e se si consideravano le madri che avevano
ipotiroxinemia addirittura la percentuale saliva intorno all’87%. Quando gli autori hanno poi
studiato le caratteristiche psicologiche di questi bambini valutando un total IQ cioè un quoziente
intellettivo totale che era la risultante di tanti piccoli test a cui i bimbi erano sottoposti, si è visto
questo : nell’area A quindi a carenza iodica i bimbi che avevano la sindrome da deficit di
attenzione iperattività avevano un quoziente intellettivo di 88, sempre nell’area A i bambini che
non avevano l’ADHD avevano un quoziente intellettivo di 99 quindi con una differenza di 11
punti rispetto ai bambini nati nell’area di controllo in cui non c’era carenza iodica, bambini
questi ultimi che avevano un quoziente intellettivo totale 110. Non è molto significativa la
differenza di punteggio tra il primo e il secondo o tra il secondo e il terzo gruppo, è molto
significativo comunque il diverso punteggio tra i bambini con ADHD rispetto ai controlli :
addirittura un quoziente intellettivo di 22 punti in meno e bisogna ricordare che i bambini
venivano considerati mentalmente ritardati solo se il quoziente intellettivo era comunque
inferiore a 75 punti quindi nessuno di questi bambini aveva un quoziente intellettivo tale da
essere considerato un ritardato mentale. Un altro lavoro di Catania del gruppo di Vermiglio
pubblicato nel 2008 è sull’importanza della profilassi iodica e fa vedere l’importanza della
ionizzazione durante la gravidanza, dunque cento donne sono state divise in due gruppi un
gruppo chiamato “LT” in cui la ionizzazione veniva effettuata per un periodo piuttosto lungo,
maggiore di 2 anni versus un gruppo che veniva sottoposto a profilassi iodica all’inizio della
gravidanza, il gruppo “ST”. Il gruppo ST ,quello che aveva ricevuto la ionizzazione all’inizio
della gravidanza, aveva una prevalenza di insufficienza tiroidea superiore al gruppo che aveva
avuto una profilassi iodica già prima della gravidanza. Quindi questo vuole indicarci che la
profilassi iodica prolungata riduce il rischio dell’insufficienza materna perché in parte rimette a
posto il deposito intratiroideo della madre, quindi rimpingua quel pool di iodio della madre che
poi durante la gravidanza sappiamo essere depleto piuttosto rapidamente. Un altro lavoro
importante di un gruppo spagnolo è l’effetto della iodio profilassi durante la gravidanza sullo
sviluppo neuro cognitivo di bimbi entro i primi due anni di età. Gli autori hanno studiato i bimbi
nati da 133 gravide trattate con 300 microgrammi di iodio nel primo trimestre di gravidanza
rispetto a un gruppo di 61 gravide che invece non è stato profilassato. Lo sviluppo neuro
cognitivo è stato valutato con la scala di Bayley valutando l’indice di sviluppo psicomotorio. Il
gruppo di controllo non profilassato aveva un PDI nettamente inferiore al gruppo profilassato.
Un altro lavoro importante di un altro gruppo spagnolo ha messo in correlazione tre gruppi : figli
di madri supplementate con 300 microgrammi precocemente cioè a 4-6 settimane dall’inizio
della gestazione, figli di madri supplementate però dalla dodicesima - quattordicesima settimana
e figli di madri non supplementate . Il quoziente di sviluppo mentale è stato misurato con la scala
di Brunet- Lèzine. Nel gruppo 1 cioè i nati da madri supplementate precocemente, i
bimbi avevano un quoziente di 102, in quelle supplementate tardivamente di 92, in quelle non
supplementate di 88 e se andiamo a vedere le reazioni neuro comportamentali abbiamo: 0% nel
gruppo1, 25% nel gruppo 2, nel gruppo 3 ,di figli nati da madri non supplementate addirittura le
variazioni neuro comportamentali erano circa del 37 %. Un ennesimo lavoro di Vermiglio che è
uno dei gruppi che ha studiato prevalentemente in Italia ci fa vedere come la profilassi iodica e
cioè l’intake iodico progressivamente maggiore ha modificato il fenotipo neurologico in Sicilia.
Prima c’era il cretinismo mixedematoso prevalente negli anni 20 e negli 40 poi successivamente
il cretinismo neurologico negli anni 70 fino ad arrivare alla sindrome da deficit di attenzione, da
iperattività perché si è passati da un intake iodico, quindi da una ioduria, di 25 microgrammi /
litro degli anni 40-50 ai 95 microgrammi dei giorni nostri. Qual è la raccomandazione da fare,
alla fine, a livello di popolazione, di fasce di età? I bambini da 0 a 5 anni secondo l’OMS
dovrebbero assumere quotidianamente 90 microgrammi di iodio, i bambini da 6 a 12 anni
dovrebbero assumere 120 microgrammi di iodio, gli adulti 150 e quello che interessa oggi in
particolare è che nell’allattamento e durante la gravidanza la donna deve assumere come minimo
250 microgrammi al giorno di iodio soprattutto sottoforma di sale iodato. Ogni chilo di sale
iodato contiene 30 milligrammi di iodio quindi in genere un grammo ne contiene 30
microgrammi, pertanto per non uscire fuori dai classici 5-6 grammi raccomandati per non avere
problemi cardiovascolari, è sufficiente un utilizzo di 4-5 grammi di sale iodato oppure l’utilizzo
delle tavolette di iodio, integratori che i ginecologi conoscono bene che contengono iodio tra i
150 e i 200 microgrammi. Qual è la situazione di profilassi iodica nel nostro paese? Con la legge
del 21 Marzo 2005 si definirono le disposizioni per prevenire il gozzo e fu definita la mobilità di
utilizzo e vendita del sale alimentare. Quindi è una legge recente del 2005 che fa sì che nei punti
di vendita si debba vendere soltanto sale iodato e che il sale non iodato debba essere solo
espressamente richiesto. Successivamente è stato creato un organismo: l’osservatorio nazionale
per il monitoraggio della iodio profilassi la cui attività è quella di verificare l’efficienza e
l’efficacia della iodio profilassi , verificare che ci siano effetti avversi alla iodio profilassi e
sostenere la campagna di informazione: tutti i punti vendita dovrebbero avere l’obbligo di
esporre la locandina del Ministero della salute sugli scaffali dove si vende il sale iodato. Il dato
più problematico è che nonostante tutto quanto detto, dal 2006 al 2010 la quantità di sale iodato
rispetto al sale non iodato è ancora piuttosto scarsa. Siamo passati dal 31% del 2006 al 40-44 %
del 2010 e sono percentuali lontane perché l’OMS ha definito come percentuale di vendita
almeno il 90%. Solo con questa percentuale è possibile che un programma di iodio profilassi
possa avere successo.
Professore Giorgio Napolitano
Nella gravidanza aumenta la TBG, aumenta la hCG e aumenta l’azione delle deiodasi e poi
aumenta la clearance renale dello iodio. Soprattutto la TBG, che è la principale proteina di
trasporto per gli ormoni tiroidei, cambia in maniera significativa. La parte clinica comincia con la
diagnostica.
DIAGNOSTICA
La diagnostica diretta è basata fondamentalmente per non dire quasi esclusivamente sul TSH e
sull’ FT4. L’andamento degli ormoni tiroidei liberi T3 e T4 è riferito a quello che è il range
nella popolazione generale. In persone gravide assolutamente sane e assolutamente normali sia
la T3 che la T4 scendono fisiologicamente al di sotto del range di normalità . Il primo messaggio
è che i valori di riferimento, il range di riferimento, adatto per la persona che non è in gravidanza,
non vale in gravidanza e in gravidanza si devono cambiare i valori di riferimento anche in
funzione del trimestre di gravidanza. In uno studio di qualche anno fa vengono analizzati tutti i
vari metodi di dosaggio degli ormoni tiroidei e tutti i dosaggi rispetto al range di normalità, nella
gravidanza sono, addirittura alcuni in maniera totale, al di sotto della norma. La maggior parte
dei test che vengono fatti comunemente nei laboratori ci dice che si va a dosare la T4 libera :
l’FT4 in realtà non è vero, non viene fatto un dosaggio della T4 ma viene fatta una stima della T4
libera e questa stima della T4 libera risente delle proteine totali che sono quelle che cambiano in
maniera più significativa quindi prendendo in riferimento i metodi di dosaggio più precisi c’è
una perfetta corrispondenza per quanto riguarda l’FT4 ma se prendo i comuni valori, i comuni
dosaggi sia nel primo che nel secondo che nel terzo trimestre la retta di correlazione si perde
totalmente quindi serve attenzione quando andiamo a valutare la T4 in gravidanza. La
diagnostica tiroidea soprattutto è basata sul TSH. I valori di riferimento del TSH in una
popolazione normale, non in gravidanza sono 0,5, 0,4 fino a 4, 4,5. La maggior parte delle
persone è nettamente al di sotto e quindi il famoso 4,5 o 4 come limite superiore per la normalità
del TSH in gravidanza non si può applicare perciò in gravidanza come per FT4 così per il TSH
si devono avere valori di riferimento trimestre per trimestre. Questi valori di riferimento sono
2,5 per il primo trimestre e 3 per il secondo e terzo trimestre. Anche il limite inferiore è alterato.
In una popolazione perfettamente normale anticorpo negativa quindi ,prima del secondo trimestre
i valori del TSH possono essere fisiologicamente molto più bassi di quelli consigliati, non più 0,4
ma addirittura 0,01, 0,02 . Nel primo trimestre dobbiamo considerare normale 2,5 e nel secondo e
terzo trimestre dobbiamo considerare come limite superiore di normalità del TSH un valore di 3.
La terapia alla paziente viene influenzata da questi valori . Perché diminuisce il TSH nel primo
trimestre? Perché aumenta la hCG ma il fatto che la hCG aumenti non è un valore assoluto. La
hCG aumenta e il TSH scende proporzionalmente alla gonadotropina corionica. Se abbiamo una
gravidanza gemellare rispetto a una gravidanza singola l’hCG aumenterà di più e
conseguentemente il TSH scenderà di più. Quindi tanto più è alto l’HCG tanto più scende il TSH
in condizioni fisiologiche. Non è una regola assoluta perché dipende dal valore del TSH di
partenza. Quanto più il valore del TSH è basso all’inizio della gravidanza, basso ma normale per
valori intorno a 1, 1,5 tanto maggiore sarà la riduzione nel primo trimestre. Per valori di TSH che
sono più alti all’inizio della gravidanza quasi patologici intorno a 4, 4,5, la riduzione del TSH
dovuta ad hCG probabilmente sarà molto minore.
 PRATICA CLINICA Se c’è una paziente ipotiroidea può avere ipotiroidismo conclamato,
subclinico o la condizione di ipotiroxinemia. Circa il 2, 2,5% della popolazione generale in aree
iodio sufficienti ha una gravidanza in ipotiroidismo. L’ipotiroidismo aumenta di frequenza con
l’aumentare dell’età, fra i 60-65 anni la percentuale di donne ipotiroidee è molto più elevata ma
nell’età fertile è intorno al 2, 2,5 %, il che vuol dire che se negli Stati Uniti ci sono 4 milioni di
gravidanze all’anno, circa duecentomila di queste gravidanze sono a rischio di ipotiroidismo. I
rischi connessi con l’ipotiroidismo conclamato sono parto pretermine, mortalità e morbidità
aumentate nel periodo perinatale. Poi c’è l’ipotiroidismo subclinico che è quella condizione che
dovrebbe essere definita semplicemente da un rialzo dei valori del TSH con gli ormoni T3 e T4
perfettamente nella norma e che da definizione non dovrebbe avere nessuna complicanza clinica,
nessuna sintomatologia. In realtà anche le donne con ipotiroidismo subclinico hanno un
gravidanza che può essere frequentemente complicata con problemi durante il periodo perinatale.
Un lavoro del dottor Negro che lavora a Lecce, il maggior esperto di tiroide e gravidanza, ci dice
che se non si tratta l’ipotiroidismo anche subclinico o addirittura che diventa subclinico durante
la gravidanza, si ha un più alto rischio di complicanze per numero di pazienti. Uno studio di 10
anni fa, permette di capire quali sono i problemi collegati all’ipotiroidismo per il bambino con
TSH materno elevato rispetto alla popolazione di controllo. A distanza di due, tre anni il QI dei
bambini è inferiore a 85 quindi chiaramente insufficiente, in una percentuale molto più alta nei
neonati nati da madri con ipotiroidismo. Poi c’è l’ipotiroxinemia gestazionale che se anche non
determina un deficit vero e proprio determina un ritardo dei processi cognitivi. C’è però uno
studio che ancora non è stato pubblicato di cui sono noti i dati preliminari, basato su tantissime
gravide in Inghilterra e i risultati preliminari dicono che non c’è nessuna differenza in termini di
complicanze neonatali fra donne con normale funzione tiroidea e donne con ipotiroxinemia
gestazionale. I dati però non sono ancora pubblicati e chiariti. Il 50% per cento di donne è stato
trattato con LT4 durante la gravidanza e il 50 % non è stato proprio dosato quindi ho una
popolazione trattata e una non trattata. Nel primo gruppo si fa il dosaggio di TSH e FT4 in
gravidanza e si individuano le persone sulla popolazione che essendo a rischio vanno trattate.
Dell’altro 50% non si sa nulla perché è stato preso il sangue ed è stato stoccato per poi dosarlo
alla fine della gravidanza. Il 50 % si identifica ,l’altro 50% non si identifica. La terapia bisogna
farla nell’ipotiroidismo e come si deve trattare la paziente in gravidanza? Ci sono le
raccomandazioni delle ultime linee giuda pubblicate recentemente, sono del mese scorso. Sono le
ennesime linee guida che più o meno si susseguono ogni 6 mesi e che cambiano quanto osservato
precedentemente. Le linee guida non devono essere prese alla lettera. Le linee guida sono un’
indicazione da avere ma che non esime dal valutare il paziente caso per caso. In caso di
ipotiroidismo conclamato dobbiamo assolutamente trattare la paziente con tiroxina, non con la
combinazione di T3 e T4 ma con T4. Poi le linee guida dicono che l’ipotiroxinemia non
dovrebbe essere trattata ma dovrebbe essere fatta eventualmente la manovra di protezione, la
iodio profilassi. Inoltre dicono che le pazienti che hanno ipotiroidismo subclinico e sono
anticorpo positive quindi verosimilmente hanno una tiroidite di Hashimoto devono essere
trattate. Infine però, se c’è una paziente tiroidea ma che non ha gli anticorpi teoricamente non si
hanno dati sufficienti per dire che la si deve trattare ma questo non vuol dire che non debba
essere trattata. In presenza di una donna con un TSH al di sopra dei valori prima definiti, è
d’obbligo trattare quella paziente. Ovviamente bisogna monitorarla, ma trattarla, però le linee
guida ribadiscono che non ci sono dati sufficienti.
 SCREENING A chi devo andare a fare lo screening per la funzione tiroidea e per gli
anticorpi? Universale a tutte le donne, selezionato alle pazienti che sono più a rischio? Il collegio
degli Ostetrici e dei Ginecologi dice che non deve essere fatto nulla a meno che non ci sia una
storia familiare di malattia tiroidea . La società di endocrinologia, principale, quella Americana ci
dice fondamentalmente che dobbiamo fare un selezione delle pazienti a cui andare a fare il
dosaggio della funzione tiroidea quindi anticorpi e cioè andare a vedere quelle pazienti che oltre
ad avere una storia familiare hanno anche una familiarità per patologie autoimmuni e tutta
una serie di altre caratteristiche. Uno studio successivo dice che questo tipo di scelta e cioè
andare a fare il dosaggio solo a chi è a rischio in realtà comporta l’avere un sacco di pazienti
con il TSH al di sopra della norma. Questo viene confermato anche dallo studio del dottor Negro
che comprende pazienti che partono con un TSH perfettamente normale, un TSH pregravidanza
e all’inizio della gravidanza che è compreso fra 1,5 e 2 come media, però queste pazienti hanno
gli anticorpi cioè sono anticorpo positive. Un gruppo viene trattato con LT4, quindi i valori di
TSH sono assolutamente uguali alla popolazione di controllo anticorpo negativa, un gruppo non
viene trattato e quel TSH progressivamente sale fino ad arrivare a valori di 3,5 quindi al di sopra
di quello stabilito come limite per il secondo- terzo trimestre. Se si considera quello che succede
per aborti, gravidanze e parti pretermine, si vede che quel gruppo che non è stato trattato ,che era
eutiroideo, e aveva solamente gli anticorpi, ha una percentuale molto maggiore sia di aborti che
di parti pretermine. C’è quindi lo studio organizzato e coordinato da Negro che dice che nel
primo trimestre vengono assegnate le pazienti random o al gruppo che farà comunque lo
screening, o al gruppo che farà lo screening solamente qualora ci fossero i fattori di rischio,
quindi si creano due gruppi: un gruppo che viene “screenato” ed eventualmente trattato e un
gruppo che viene “screenato” solo ed esclusivamente se è a rischio e a tutte le altre pazienti il
siero viene solamente prelevato ma poi non trattato, verrà dosato in seguito . A tutte quelle
pazienti del gruppo universale vengono dosati T4, TSH e anticorpi mentre a quelle che erano
nel cosiddetto gruppo a basso rischio quindi “non sospette” non viene fatto niente. Nel gruppo
in cui si va a cercare il gruppo selezionato, così detto a basso rischio ho una percentuale di
complicanze che è molto maggiore del gruppo in cui le pazienti vengono screenate
indipendentemente. Quindi l’idea di non screenare, di non trattare eventualmente le pazienti ci
porta comunque a una percentuale di rischio che è maggiore se le definiamo tutte. In una regione
come il Molise , l’Abruzzo quante persone non hanno mai fatto una valutazione della funzione
tiroidea? In realtà quelle che non hanno fatto un dosaggio della funzione tiroidea in gravidanza
sono tante, anche pazienti che sanno di essere tireopatiche, però tante arrivano nei reparti già in
trattamento, circa il 10-15% delle donne. L’editoriale del lavoro quindi consigliava non solo di
fare il dosaggio degli anticorpi ma anche eventualmente di iniziare con un po’ di terapia. Una
paziente che è ipotiroidea viene con la tiroxina nettamente aumentata da prima della gravidanza,
e ha una tiroide che avrà delle richieste maggiori nel periodo della gravidanza perché deve
provvedere a fare l’ormone tiroideo, non solo per sé ma anche per il feto almeno per 5-6 mesi. La
signora ad esempio,che prende tutti i giorni 100 grammi di eurtirox, da quando è in gravidanza
invece di prendere 7 compresse da 100 grammi ne prenderà 9, aumentando di 2 ogni settimana.
Succede che la paziente ha dei TSH molto più bassi addirittura in alcuni casi dei TSH che sono
francamente troppo bassi. Tuttavia se so che la paziente ha un quantitativo di ormoni tiroidei
assolutamente normale considero il ragionamento standard secondo cui bisogna aumentare di
circa il 35, 40% il dosaggio di tiroxina pregravidico , però è necessario dosare il TSH. Un altro
approccio è quello di monitorizzare il TSH frequentemente e in base a quello si modifica la
terapia, il che è un approccio più funzionale, più logico. Negli Stati Uniti per questioni
assicurative vengono tollerate due visite dal ginecologo e due ecografie. Quindi si ragiona in
funzione di quello che la paziente può fare. Uno studio recente comunque diceva che bisognava
adattarsi ai vari casi. La valutazione di 30-35-40 % di aumento della dose in realtà fa parte di un
discorso un po’ troppo grossolano perché a seconda della causa di ipotiroidismo la quantità di
Eutirox e di tiroxina varia. Tutte le donne ipotiroidee possono essere divise in quelle con la
tiroidite di Hashimoto, quelle con la tiroidite di Graves che sono state trattate con radioiodio e
quelle tiroidectomizzate per un cancro della tiroide. La percentuale di aumento per raggiungere
l’ipotiroidismo è assolutamente diversa a seconda della causa, con diversa percentuale di
aumento del trattamento. Bisogna cominciare a trattare le pazienti a prescindere dalla gravidanza
? Finora il ragionamento è stato condotto su una paziente che ha fatto il test di gravidanza ed è
risultato positivo. Se la paziente si reca dal medico e gli dice che tenterà di avere un figlio si deve
iniziare prima il trattamento, quindi cominciare a trattare prima dell’inizio della gravidanza?
Fondamentalmente è giusto e ragionevole aumentare la dose di tiroxina prima del concepimento.
IPERTIROIDISMO
L’ipertiroidismo in gravidanza è fisiologico? Il 10- 20 % delle donne ha un TSH inferiore a 0,2(
il valore normale in gravidanza). Aumentando l’hCG si riduce il TSH, aumento di hCG e
riduzione di TSH sono praticamente speculari. Tanto più sono alti i valori di hCG tanto più
aumenta il T4. Quindi un gravidanza gemellare ha valori di hCG maggiori e quindi T3 e T4
lievemente maggiori.
CAUSE DI IPERTIROIDISMO IN GRAVIDANZA. Nella popolazione non gravidica, il dato
più frequente è la malattia di Graves, soprattutto nelle zone iodio sufficienti, quasi la totalità
degli ipertiroidismi è la malattia di Graves. Nelle zone iodio insufficienti c’è anche il gozzo
naturale tossico. L’altra causa più frequente di ipertiroidismo durante la gravidanza è la
cosiddetta tireotossicosi transitoria gestazionale. La prevalenza della malattia di Graves in
gravidanza è relativamente bassa,generalmente la malattia di Graves compare per definizione un
anno post partum ma nulla vieta che compaia in gravidanza. La tireotossicosi transitoria
gestazionale si pone come problema di arrivo, al secondo, terzo mese di gravidanza la paziente
ha tutti i segni e sintomi dell’ipertiroidismo : è tachicardica, è dimagrita … Che cosa fare? Ha
una prevalenza dell’1, 2% ma questo tipo di ipertiroidismo recede spontaneamente con il tempo,
dura una decina di settimane dopo di che generalmente regredisce da solo e generalmente non
determina complicanze materno fetali , l’unica cosa che compare è un peso alla nascita del
neonato più basso nelle donne che hanno perso più del 5 % di peso rispetto alla gravidanza. Cosa
fare in caso di ipertiroidismo da gestazione? Le linee guida dicono che siccome ritorna alla base
normalmente, regredisce fisiologicamente da solo, non è necessario trattare con farmaci anti
tiroidei. In casi isolati si può comunque trattare e grosse complicanze non ce ne sono, con
farmaci antibiotici. Quali sono le complicanze materno fetali dell’ipertiroidismo? Basso peso alla
nascita, prematurità, sindrome mielodisplastica , preeclampsia .Come faccio a capire che è un
feto ipertiroideo? Perché ha un battito cardiaco accelerato. Le complicanze sono: parto
prematuro, precoce saldatura ossea, craniosinostosi (?) e morte intrauterina. Alla nascita serve
attenzione perché il bambino può essere ipertiroideo. Se l’ipertiroidismo è dovuto al morbo di
Graves materno vuol dire che gli anticorpi anti recettore TSH passano la placenta e quindi vanno
poi a stimolare la tiroide del bambino. Il bambino per un periodo breve, è per questo che
l’ipertiroidismo è autolimitante,può essere ipertiroideo e avere il gozzo. Causa della malattia di
Graves sono gli anticorpi anti recettore del TSH e molto spesso se nel feto si vanno a dosare gli
anticorpi anti TPO e anti recettore TSH troviamo valori assolutamente negativi perché non sono
causa della malattia e perché possono non essere positivi . Quindi dobbiamo andare a cercare nel
sospetto della malattia di Graves quel tipo di anticorpi TRAb che sarebbero gli anticorpi contro il
recettore del TSH. Il dosaggio anticorpi anti recettore ci dice se la mamma è ipertiroidea in
gravidanza ma ci dice anche soprattutto se il neonato è a rischio di diventare ipertiroideo dalla
nascita perché ci può essere il passaggio transplacentare di anticorpi. Le linee guida ci dicono che
alla ventiquattresima settimana conviene fare il dosaggio degli anticorpi del recettore TSH se si
sospetta che la gestante abbia un ipertiroidismo da Graves. Cosa fare a una paziente che ha già la
malattia di Graves o che comunque sviluppa la malattia di Graves durante la gravidanza? I
farmaci utilizzati sono di due tipi: in Italia il farmaco di scelta è il metimazolo( MMI) ed è
l’unico che esiste in commercio, ma presso la Santa Sede c’è il propiltiouracile(PTU), l’altro
farmaco utilizzato laddove disponibile per il trattamento della malattia di Graves. La
complicanza rara ma comunque più descritta del trattamento con metimazolo durante la
gravidanza è la cosiddetta aplasia cutis che ha un’incidenza estremamente rara,
inspiegabilmente un po’ di più in Spagna e quindi manca un pezzo di cuore. Però purtroppo il
metimazolo è associato anche ad altri deficit ed embriopatie. Il propiltiouracile ha anche la
possibilità di bloccare la coniugazione da T4 a T3 quindi riduce l’ormone attivo. Il rapporto fra i
due farmaci è sempre stato detto che doveva essere 1:10 . Il metimazolo ha delle compresse che
sono da 5 milligrammi, quelle di propiltiouracile sono da 50 e quindi è sempre stato detto di
mantenere lo stesso numero di compresse. In realtà questo rapporto non è corretto. Il
propiltiouracile ha un rapporto di comprensione che non è 1:10 ma 1:15. E’ sempre stato detto di
usare il propiltiouracile perché ha un minore trasferimento all’interno della placenta. Fino a un
paio di anni fa si diceva ad una donna in gravidanza di sostituire il trattamento da metimazolo a
propiltiouracile e quindi se la signora prendeva tre compresse di metimazolo all’inizio della
gravidanza queste erano sostituite con tre compresse di propiltiouracile. Nel 2009 confermando
un vecchio dato che però era stato sempre poco considerato, si è visto che il propiltiouracile è
associato a complicanze epatotossiche particolarmente importanti, un’ epatotossicità che può
essere anche letale per cui quello che viene suggerito adesso è molto complicato: cioè dare il
propiltiouracile nel primo trimestre e poi ritornare al metimazolo il che spesso non è semplice né
funzionale. Soprattutto nelle prime fasi e se non c’è ancora una diagnosi, il trattamento con
metimazolo può richiedere un certo intervallo di tempo e i beta bloccanti possono avere
un’efficacia sintomatologica e soprattutto quello che si deve fare è dare la dose più bassa
possibile e monitorare la terapia. Ci sono delle pazienti resistenti al trattamento antibiotico e in
questo caso può essere proposta la chirurgia, solamente nel secondo trimestre di gravidanza,
quindi la finestra per programmarla è il secondo trimestre di gravidanza. La terapia con radio
iodio è controindicata, negli Stati Uniti è tuttora la terapia più utilizzata,di più ancora del
metimazolo che è somministrato solo il tempo necessario per arrivare a fare il trattamento con
radioiodio .Il trattamento con radioiodio non vale se la paziente è in gravidanza o è intenzionata
ad avere una gravidanza nei successivi 6-12 mesi, quindi durante la terapia con radioiodio
dovrebbe avere rapporti protetti per 6- 12 mesi, perciò è assolutamente controindicata in
gravidanza. Qual è il livello quando si vanno a dosare gli ormoni tiroidei in gravidanza, il T4 , il
TSH? Si deve considerare un T4 appena all’interno del range di normalità, ai limiti superiori del
range di normalità senza minimamente interessarsi del TSH. Facendo il rapporto costo beneficio
conviene molto di più che la paziente abbia il T4 ai limiti alti della norma che eventualmente un
TSH soppresso. Alla paziente ipertiroidea che vuole rimanere incinta devono essere indicati
vantaggi e svantaggi della terapia chirurgica e della terapia con radioiodio facendole capire che
una terapia definitiva prima della gravidanza potrebbe essere comunque una buona soluzione
perché l’ipertiroidismo non ha mai un andamento stabile mentre l’ipotiroidismo è molto più
facile da trattare quindi se la paziente manifesta il desiderio di gravidanza la terapia da
consigliare è quella chirurgica, rimanendo comunque molto cauti riguardo all’attuazione di
entrambe. Il trattamento con metimazolo determina nella paziente alti e bassi e quindi la
gravidanza non è mai tanto stabile. Fare lo screening, dare la terapia? Sicuramente bisogna
visitare la paziente e la tiroide della paziente.
Ginecologo De Santis
La patologia tiroidea è una delle più comuni che viene gestita in gravidanza, soprattutto
l’ipotiroidismo. Le pazienti sono molto ben controllate. E’ importante l’attenzione nella fase
preconcezionale perché uno degli obiettivi della moderna ostetricia è proprio partire dalla fase
preconcezionale ma il problema è che le gravidanze programmate sono meno della metà. La
sensibilità alla fase preconcezionale è importantissima. Ci sono protocolli di screening
preconcezionali che prevedono la valutazione del TSH. Nel Molise c’è carenza iodica e
selezionare quei gruppi di pazienti che si possono giovare dello screening anche nelle fasi iniziali
della gravidanza è importante, così come supplementare quanto prima con lo iodio ha un diverso
effetto rispetto a supplementare durante la gravidanza. La supplementazione è tanto più efficace
anche quando viene iniziata anni prima della gravidanza programmata.
Discussione
In Abruzzo appena è iniziata la campagna dopo la legge del 21 Marzo 2005 c’è stato un
aumento della vendita di sale iodato e quindi si è arrivati al 35-36% però da lì si è rimasti stabili,
dal 2004 al 2005 i numeri sono sempre gli stessi fino al 2007-2008. Adesso per questi dati sulla
vendita del sale c’è l’OSNAMI che viene gestito dall’istituto superiore di Sanità. In gravidanza
la leucocitosi viene erroneamente scambiata per un’infezione, si rincorre l’emoglobina che si è
abbassa come se fosse una patologia quando invece è del tutto fisiologico. La popolazione
femminile molisana arriva nel reparto di Ginecologia e per il 10-15 %(una percentuale
abbastanza al di sopra della norma) ha già la terapia impostata ovvero già segue la terapia con
levotiroxina per patologie autoimmuni e quasi mai se non qualche volta per gozzo.
La patologia autoimmune è trattata. Se una donna rimane incinta ed ha il gozzo, durante la
gravidanza qualche piccolo nodulo aggiuntivo esce fuori però generalmente non c’è nessuna
controindicazione a fare la terapia soppressiva in gravidanza tenendo presente i valori della
terapia soppressiva che vengono usati adesso. Adesso considerando i valori di riferimento per la
terapia semi soppressiva o subsoppressiva, 0,1-0,5 microgrammi di eutirox possono essere
tranquillamente somministrati senza problema quindi se ne somministra un po’ di più per
ottenere lo stesso risultato infatti la gravidanza è uno dei fattori favorenti l’aumento di volume
della tiroide. Dieci anni fa, appena si sapeva che la donna era incinta si sospendeva la terapia ma
questo anche per le terapie antiepilettiche. Fino a 10-12 settimane la tiroide non capta tutte quelle
sostanze tiroidotossiche. L’assunzione di iodio non ha effetto se ci troviamo in questa finestra di
10-12 settimane infatti è autoimmune per motivi embriologici. Se si somministra sale iodato
alla donna gravida non si rischia di farla diventare ipertesa? Negli ultimi anni ci sono stati dei
dibattiti sulla quantità di iodio da assumere. Ogni grammo di sale contiene circa 30 microgrammi
di iodio. Fino a qualche anno fa il consumo di sale procapite era circa di 10-12 grammi al
giorno. Le società scientifiche nel campo cardio-metabolico hanno definito che si può stare
assolutamente tranquilli per quantità che non superino i 6 grammi al giorno. In effetti per una
donna in gravidanza 4-5 grammi di sale al giorno sono sicuramente ben tollerati ed è difficile che
con una quantità inferiore ai 6 grammi si possa incorrere in problemi cardio-vascolari.
DOMANDE.

1) La condizione di ipertiroxinemia è sempre presente nella gravida e in che modo può

interagire se è già presente ipertiroidismo?
L’ ipertiroxinemia non è presente in tutte le gravidanze ma solo circa il 2% supera i limiti
considerati. Cioè è fisiologica una riduzione del TSH in gravidanza ma non è fisiologica
l’ipertiroxinemia. Si può addizionare a Graves ma il problema è relativo perché comunque
la paziente deve essere monitorizzata e bisognerà dargli mezza compressa in più.
2) Ha senso utilizzare lo iodio in qualità anti tiroidea in queste pazienti ?

Se per iodio intendiamo lo iodio radioattivo assolutamente in gravidanza no , se per iodio

intendiamo le alte quantità di iodio che vengono date tipo la soluzione di Lugol usata dai
chirurghi in preparazione del trapianto chirurgico comunque la risposta è no perché oggi non
viene più utilizzata, infatti grandi quantità di iodio bloccano l’ormonogenesi tiroidea per un
periodo di tempo molto breve, per cui se utilizzo questa finestra per fare l’intervento chirurgico
di asportazione della tiroide va bene ma se la paziente dopo continua ad avere la tiroide non
serve a nulla. Se si superano i 100 microgrammi al giorno di iodio aumenta l’ipertiroidismo
tanto è vero che molti dei casi di ipertiroidismo sono determinati da : creme anticellulite,
fanghi alle alghe, tinture per capelli, betadine come detergente intimo.

3) Il propiltiouracile può essere usato per curare la crisi tireotossica?

Assolutamente sì. Nella crisi tireotossica è il farmaco di preferenza perché ha quell’effetto
di blocco della conversione da T4 a T3 e la T3 non è un ormone attivo. In Italia ,visto che
è difficile che arrivi il propiltiouracile ci si adatta con il metimazolo.
La soluzione di Lugol come terapia non è più raccomandata, in alternativa per ridurre il
rischio di crisi tireotossica si dà il metimazolo o il beta bloccante prima. Uno dei motivi di
crisi tireotossica era il Lugol pre-intervento a cui non seguiva l’intervento. Per il feto in caso
di crisi ,però, si può anche adoperare un po’ di Lugol e metimazolo. L’ormonogenesi viene
bloccata da grandi quantità di iodio ma il problema è che il blocco dura generalmente 7-10
giorni.
4) Immaginiamo che ci sia una donna che ha la prima gravidanza normalmente, senza il
dosaggio di ormoni tiroidei, nell’anno post partum insorge il morbo di Graves. L’anno
successivo viene sottoposta a tiroidectomia totale e a cure con cortisone per l’esoftalmo .
Come può gestire la pianificazione della seconda gravidanza visto che adesso la paziente è
terrorizzata da quanto successo?
E’ una paziente che essendo ipotiroidea deve prendere la tiroxina, l’unica cosa fattibile
all’approssimarsi del parto, è fare un dosaggio degli anticorpi per vedere se è possibile
immaginare un passaggio transplacentare quindi un feto che tendenzialmente potrebbe
essere ipertiroideo perché quegli anticorpi che erano causa della malattia di Graves
probabilmente si sono ridotti, forse se è passato tempo a sufficienza possono essersi quasi
normalizzati però comunque potenzialmente possono essere ancora lì e quindi si dosano i
TRAb intorno alla ventiquattresima settimana. Se la paziente avesse fatto radioiodio ci
sarebbe anche potuto essere il passaggi degli anticorpi che shiftano da stimolanti a
bloccanti.