ENDOCRINOLOGIA

Il sistema endocrino è importante per il mantenimento delle caratteristiche fenotipiche e delle

funzioni che il corpo deve avere durante la vita.

L’endocrinologia è una scienza molto antica, perché data l’importanza delle sue funzioni e dei suoi
controlli sui sistemi biologici è una scienza studiata da moltissimo tempo. Questa scienza viene
definita come lo studio delle ghiandole caratterizzate dalla secrezione interna di ormoni, che una
volta secreti vanno a regolare il funzionamento dei vari organi.

Gli ormoni sono sostanze endogene, ovvero prodotte dall’individuo, che una volta secrete si
distribuiscono in tutto il corpo (effetto sistemico) e costituiscono un controllo su tutte le funzioni
biologiche, inoltre interagiscono anche fra di loro attraverso un sistema gerarchico di controllo
funzionale.

Vi saranno ghiandole
gerarchicamente superiori
che stanno nella scatola
cranica, specificamente
nella parte più mediale
dell’encefalo. La ghiandola
suprema è l’ipotalamo e
poi abbiamo l’ipofisi. Da
qui si arriva alle ghiandole
periferiche che sono la
tiroide (collo), le surrenali
(sui reni), ovaie o testicoli,
che sono le gonadi.
L’ipotalamo è un sistema
molto complesso costituito
da una serie di nuclei e si
trova subito al di sopra
dell’adenoipofisi, che si
trova nella sede anteriore
dell’ipofisi e ha la forma di una piccola mandorla. Se ne deduce che l’ipofisi si divide in una
porzione anteriore, ovvero l’adenoipofisi, e in una porzione posteriore, chiamata neuroipofisi:
dalla prima troviamo la produzione di una serie di ormoni, mentre nella neuroipofisi troviamo
terminazioni nervose che derivano da neuroni ipotalamici che da lì cominciano secrezione. In
entrambi i compartimenti dell’ipofisi avremo quindi secrezione di ormoni.
A livello ipotalamico esistono dei neuroni che producono selettivamente degli stimoli che a pioggia
arrivano a livello dell’adenoipofisi e portano a regolazione; ecco alcuni esempi:

 PRODUZIONE DEL GH
A livello ipotalamico si ha la secrezione dell’ormone GHRH, acronimo che sta per ormone
rilasciante (RH) dell’ormone della crescita.
Il GH viene prodotto dall’adenoipofisi e questa produzione avviene dopo che l’ipotalamo l’ha
stimolato con il rilasciamento di GHRH; il GH entra nel circolo sistemico e raggiunge il fegato, dove
induce la produzione di IGF1 (insulin growth factor), che è molto importante per la fase di crescita
staturale dell’individuo.
  SISTEMA LH/FSH
Un altro sistema ormonale che parte dall’ipofisi è l’LH/FSH (gonadotropine), ovvero ormoni che
vengono prodotte da cellule ipofisarie specifiche in seguito al rilasciamento da parte
dell’ipotalamo del GNRH (gonadotropin releasing hormone). Questi hanno come bersaglio le
gonadi del maschio e della femmina, che vengono raggiunte dagli ormoni per via sistemica e
vanno a regolare la crescita e lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e della capacità fertile
dell’individuo.
 SISTEMA DELL’ACTH
A livello adenoipofisario abbiamo anche il sistema dell’ACTH, ovvero l’ormone prodotto dall’ipofisi
stessa in seguito all’azione dell’ormone rilasciante la corticotropina (CRH). La corticotropina viene
chiamata anche adrenocorticotropina (ACTH), ovvero un ormone in grado di stimolare le surrenali
per la produzione del cortisolo, che è un ormone molto importante per la sopravvivenza
dell’individuo e anche l’ormone della risposta allo stress.
 PRODUZIONE DI TSH
Abbiamo poi, sotto lo stimolo dell’ipotalamo, la produzione dell’adenoipofisi di TSH sotto stimolo
del TRH. Il TRH prodotto dall’ipotalamo stimola l’adenoipofisi a produrre TSH, che raggiungerà la
tiroide tramite il circolo sistemico con lo scopo di farle produrre l’fT3 e l’fT4, ovvero i due ormoni
tiroidei.

L’organizzazione del sistema ormone-organo bersaglio è strettamente gerarchica e il comando va

dal grado superiore a quello inferiore: il grado superiore decide capendo il risultato delle decisioni
precedenti per modulare quelle successive. Il
sistema ipotalamico, ad esempio ha un continuo monitoraggio della produzione di ormoni a livello
sistemico in modo da modulare la propria secrezione: in caso di situazione periferica di deficit
ormone, si cerca di normalizzarla dallo stimolo aumentato dell’ipotalamo. Le ghiandole periferiche
vanno quindi a segnalare all’ipotalamo ciò di cui hanno bisogno, andando a riconos cere ciò di cui si
ha bisogno: il programma è basato sul MONITORAGGIO DELLE NECESSITÁ PERIFERICHE.

Gli ormoni servono:

 per determinare e sviluppare i due diversi fenotipi maschili e femminili e a mantenerlo

durante la vita adulta;
 a far crescere l’individuo e a far sviluppare il corpo;
 a favorire la riproduzione non solo nella produzione dei gameti, ma anche nell’atteggiamento
sessuale (l’attività sessuale dell’essere umano è fortemente collegata alla riproduzione e alla
fertilità);
 a mantenere la salute generale.

Il sistema ormonale, quindi:

 regola la salute metabolica, effettua il controllo dei nutrienti e del bilancio energetico;
 mantiene l’equilibrio idrosalino;
 mantiene la salute dell’apparato osteo-muscolare, che è importante perché si tratta di un
tessuto dinamico che viene continuamente rimaneggiato (-> rischio di osteoporosi);
 mantiene la salute cardiovascolare (controllo pressorio);
 mantiene il benessere psicofisico, basta pensare alla situazione della menopausa, in cui
vengono meno ormoni importanti e portano anche a risentire della minor produzione di
ormoni in generale e alla salute celebrale, in questo caso si comincia ad avvertire un cambio
dei livelli di umore.
L’endocrinologia della crescita e sviluppo è un settore estremamente importante e prende in
considerazione tutte le fasi della crescita dell’individuo.

Fecondazione
La fecondazione è resa possibile dai gameti, i quali sono cellule prodotte dalla gonade.
La determinazione del sesso è dovuta al gamete maschile che può portare il cromosoma X o Y,
mentre l’individuo femmina porta solo cromosoma X: da questa situazione si può ricavare un
individuo di sesso maschile nel caso in cui presenti i cromosomi XY, ciò è permesso grazie alla
parte del cromosoma Y (SRY+) che è importantissima per la produzione della gonade maschile.
Nell’individuo preso in considerazione si ha una gonade indifferenziata, la quale si trasforma in
testicolo se è presente l’SRY+. Il testicolo non si forma se uno spermatozoo X feconda la cellula
uovo, perché qui manca il fattore precedente e di conseguenza si svi luppano le gonadi femminili.
È importante la formazione di una gonade differente tra maschio e femmina perché in seguito
verranno prodotti diversi ormoni che determineranno la diversa crescita sessuale. Nei testicoli
vediamo una serie di cellule importanti:

 cellule del Sertoli che producono l’ormone antibulleriano (AMH), il quale va a far regredire i
dotti di Muller, che vanno normalmente a formare dotti e tube (regressione dell’abbozzo
femminile);
 cellule del Leydig che producono testosterone, che è importante per determinazione dei
vari organi in senso maschile ovvero i dotti di Wolff, ovvero abbozzi embriogenetici che
porteranno allo sviluppo delle vescichette seminali, della prostata e dei vasi deferenti (organi
prettamente maschili).

Inoltre il testosterone, che è l’ormone principale deputato all’androgenizzazione, può anche

essere trasformato tramite l’enzima 5α-reduttasi in idrotestosterone (DHT), il quale è l’ormone
che serve a far sviluppare il tubercolo genitale in modo da trasformarlo nei genitali esterni in senso
maschile.

Disturbi della differenziazione sessuale (DSD)

Le DSD sono i disturbi della differenziazione sessuale, sono fortemente regolati dagli ormoni e
portano a incongruenze tra fenotipo e genotipo.

SINDROME DI MORRIS
Nel caso in cui il testosterone prodotto non eserciti la sua funzione si ha la sindrome da completa
insensibilità agli androgeni, con formazione di un fenotipo femminile: questa situazione avviene
nel momento in cui il recettore, che dovrebbe essere sensibile all’ormone, non funziona per una
mutazione genica, la quale non permette la corretta formazione degli enzimi che servono ad
espletare le funzioni corrette.

Per quanto presentino il fenotipo femminile all’interno degli organi interni funziona l’ormone
antibulleriano e di conseguenza non si sviluppa l’utero. Il primo momento diagnostico è il
momento in cui non arriva la mestruazione e se è fatta un’indagine ecografica non presenterà
l’utero. Gli individui che ne sono affetti non avranno figli e saranno privi di peli ascellari e pubici.

SINDROME DI SANTO DOMINGO

La condizione in cui invece il testosterone viene prodotto e si ha anche la regres sione dei dotti ma
manca la 5α-reduttasi, vede sviluppo dei genitali interni maschili ma il genitale esterno è
femminile, per mancanza dell’idrolisi del testosterone e formazione del DHT, apparendo quindi
con fenotipo femminile.

Questa sindrome vede nel momento della pubertà una spinta di testosterone talmente forte che
porta a formazione dei genitali esterni maschili e dei caratteri sessuali secondari , portando a una
situazione clinica difficile da gestire. Al giorno d’oggi le diagnosi avvengono al momento della
nascita ed è quindi più semplice seguire i vari casi.

Crescita
La crescita dell’individuo dura dall’embriogenesi all’età adulta con un picco durante l’adolescenza.
Noi cresciamo perché durante tutta la vita prenatale e infantile/adolescenziale abbiamo una parte
dell’osso non saldata e quindi crescendo allunga, questo è l’osso metafisario. Nel momento in cui è
stata completata la crescita puberale questa parte di osso viene ossificato e non è più possibile
crescere.

Quanto si cresce?
Si cresce seguendo delle curve specifiche per la
normalità e si leggono con un’età sull’asse delle x e
un’altezza sull’asse delle y.

Le curve maschili e femminili si differenziano per

l’andamento e definiscono come cresce il 50% di
popolazione, ovvero la normalità. Vengono usati i centili,
ovvero la percentuale di quanto vicina alla normalità è
l’altezza del bambino che si prende in considerazione.

Più è vicino al 50esimo centile più sarà vicino alla

normalità. Oltre a questo i centili possono predire dove
arriverà l’altezza futura per un bambino che si è sempre
trovato in uno specifico centile. Se un individuo ad un
certo punto della vita devia dal suo centile possiamo
pensare ad uno stato patologico.
Esiste anche la curva per la velocità della crescita in
cui abbiamo un picco alla nascita e un picco durante
la pubertà.

Le curve del maschio e della femmina sono differenti

per l’accelerazione della crescita (nella femmina tra i
10 e 11 anni, nel maschio tra i 12 e i 13) e il ritardo di
crescita nel maschio è importante e garantisce la
continuazione della crescita del maschio alla stessa
velocità infantile, guadagnando dei centimetri che
nella donna non sono presenti.

Finita la pubertà viene saldato l’osso metafisario e

non è più possibile crescere; inoltre più si anticiperà
la chiusura meno si crescerà in altezza.
Lo spurt puberale, ovvero la velocità di crescita
puberale, è maggiore nel maschio come entità in centimetri e lo affrontano con due anni di ritardo
rispetto agli individui di sesso femminile
Gli ormoni che regolano la fase di crescita in tutte le fasi della vita sono l’ormone GH e gli ormoni
tiroidei, mentre lo spurt è invece ad opera delle gonadi, che producono ormoni sessuali come gli
estrogeni.

ASSE GHRH-GH-IGF1
L’ipotalamo sta in cima alla scala gerarchica e va a stimolare con il GHRH l’adenoipofisi, che
produce GH il quale a sua volta stimola la produzione dell’IGF1 nel fegato, che porta
all’accrescimento staturale tramite l’accrescimento della cartilagine.
Il GH ha un’azione diretta e un’azione indiretta per stimolare l’accrescimento staturale.
Se vi è una mancanza di uno qualsiasi di questi ormoni vedremo già durante l’infanzia una carenza
di centimetri nella crescita annuale (generalmente 5 centimetri all’anno durante l’infanzia): ad
esempio il nanismo da deficit di GH è una condizione dovuta a una mancanza dell’ormone GH o a
una sua ridotta quantità.

Nel momento della pubertà la secrezione del GH risente della maturazione della gonade che va a
stimolare la produzione di questo ormone e quindi porta allo spurt puberale.
Durante la pubertà si sviluppa la gonade grazie all’asse GNRH-LH/FSH-ormoni delle gonadi:
questo si attiva tramite segnali ipotalamici che portano ad attivazione de l GNRH. Ancora non è
chiaro il perché questo asse, silente nell’infanzia, si attivi durante la pubertà. Il GNRH è anche
attivato dal Kiss1, ovvero un ormone prodotto dall’ipotalamo che assume questo nome perché fu
scoperto studiando la patologia della pubertà e si attiva alla pubertà, quando questo è deficitario
si ha un’assenza della pubertà.

Le gonadi maschili e femminili portano a produzione di estrogeni, che sono presenti anche
nell’individuo maschile e che deriva dalla trasformazione del testosterone, anche questo presente
in entrambi i sessi. Il testosterone viene aromatizzato tramite aromatasi per diventare estrogeno
e va ad accrescere la quantità di GH che entra in circolo nell’organismo potenziandone il segnale
perché l’estrogeno va ad indurre a livello
dell’ipotalamo un raddoppio/triplicazione della
produzione del GHRH.
L’ormone GH arriva al fegato o a livello dell’osso
metafisario portando a una crescita fino a 16 cm
l’anno. Nel momento in cui si ha l’aumento
significativo di estrogeno si ha la chiusura delle
cartilagini di accrescimento e quindi la saldatura con
termine della crescita perché i condrociti, ovvero le
cellule deputate all’accrescimento osseo, vengono
trasformati in osteoblasti e poi in osteociti.

Nel caso in cui anche nel maschio vi sia un difetto di

presenza di aromatasi si ha l’accrescimento e si
mantengono le cartilagini aperte perché manca
l’azione biologica forte ad opera degli estrogeni; questa condizione prende il nome di mutazione
dell’aromatasi. Se manca questo enzima al maschio devono essere somministrati degli estrogeni
in modo che possa avvenire la chiusura post puberale.

Le cause di un difetto strutturale possono essere, ad esempio, la bassa statura familiare è

considerabile perché in base alla statura del padre e della madre può essere creato un predetto sul
centile sul quale si troverà l’individuo. Mentre se si ha un organismo che presenta delle specifiche
malattie, sia di carattere genetico sia di altro carattere, potremo considerare la presenza di
problemi di crescita. Ulteriori situazioni che portano ad un difetto di crescita potrebbero essere
una malattia ormonale, le condrodisplasie, ovvero malattie genetiche dell’osso, oppure
ipertiroidismo.

Pubertà
La pubertà è il risultato di un risveglio di neuroni che producono il GNRH, i quali si trovano a livello
ipotalamico e stanno silenti durante la maggior parte della vita infantile. Con l’inizio della
produzione GNRH verranno rilasciati LH e FSH e poi ormoni delle gonadi. Durante la pubertà
abbiamo lo sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie che ri guardano sessualità e fertilità
garantendo la capacità riproduttiva.
La pubertà è un fenomeno molto legato ad un concetto di tempo poiché prevede il risveglio di
questi neuroni GNRH; questi neuroni non nascono nell’ipotalamo ma ci arrivano partendo dal
placode olfattorio, che si trova a livello del naso ed è una sede in cui si trovano i neuroni GHRH.
A partire dalla sesta settimana di gestazione dalla lamina cribrosa della superficie nasale comincia
la loro migrazione all’ipotalamo durante la vita embrionale, dove aspetteranno la pubertà per
risvegliarsi inducendo la produzione del GNRH. Per avvenire il corretto sviluppo puberale nel
tempo giusto è necessario che la migrazione avvenuta in modo corretto.

Studiando le casistiche di pazienti con deficit di sviluppo puberale siamo arrivati a comprendere
che avevano mutati i geni che servono alla mutazione, come il KAL1, la FGF8 e il PROK2. La
sindrome che si associa alla mutazione di questi geni è la sindrome di Kallman che si accompagna
anche al deficit olfattorio oltre che alla migrazione, poiché per migrare questi neuroni utilizzano la
struttura indicativa dell’assone del nervo olfattorio come se fosse una struttura utile per
indirizzare la migrazione. Avremo inoltre anche anosmia oppure iposmia, ovvero l’assente o
ridotta capacità di sentire gli odori.
Avviene anche che i neuroni arrivino a destinazione ma manchi il recettore per la partenza della
produzione del GNRH e in questi casi si può avere o una anticipazione della pubertà, un ritardo o
un’assenza.

Le fasi della pubertà, chiamati stadi di Tanner, sono state codificate e vedono un lungo percorso
che si conclude con l’acquisizione delle caratteristiche dell’adulto:

 negli individui di sesso femminile il primo segno della pubertà è il gettone mammario che
cresce e duole (stadio 2 di Tanner);
 negli individui di sesso maschile il primo segno della pubertà è lo sviluppo della gonade che,
essendo posizionata all’esterno, è più visibile, e avviene quando la gonade arriva al volume di
4ml.

Altro simbolo è la crescita dei peli pubici e ascellari, anche se non sono un segno di pubertà perché
vengono sviluppati dall’ormone delle ghiandole surrenali e non sono stimolati dall’ormone
prodotto dalla gonade. Si parla nel caso dei peli dell’adrenarca, il quale è lo sviluppo dei peli pubici
ed ascellari che si ha in seguito all’azione della ghiandola surrenale e di solito si accompagna alla
pubertà anticipandola di 1 o 2 anni e mezzo. Nei soggetti che hanno una condizione di deficit delle
surrenali (iposurrenalismi) non vedranno un’alterazione nella pubertà.

La ghiandola surrenale ha una produzione di ormoni molto specifica e gli ormoni che regolano lo
sviluppo del pelo sono androgeni, ovvero il DHEAS e 4-androstenedione, che sono i precursori del
testosterone.
L’adrenarca è stimolato dalla maturazione della ghiandola surrenale, che ha una forte
compartimentazione in cui viene prodotto un certo ormone piuttosto che un altro; infatti
riconosciamo una zona midollare, che è deputata alla produzione di adrenalina e noradrenalina
(mantenimento tono pressorio), una zona reticolare, fascicolata e glomerulosa, dove viene
prodotto aldosterone. Nella zona fascicolata si produce cortisolo (ormone dello stress regolato
dall’ACTH) e nella zona reticolare il deidropiandosterone, androstenedione, testosterone e
deidrotestosterone. Questi sono prodotti nel maschio e nella femmina sia ne lle gonadi sia nella
surrenale e hanno come precursore comune il colesterolo. Vediamo quindi una collaborazione tra i
due assi ormonali.
- Nell’individuo femminile -
La gonade sviluppa estrogeni e progesterone in quantità variabile a seconda del sesso al fine di
permettere lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari: nella femmina la gonade produce
prevalentemente estrogeni che portano a sviluppo ghiandola mammaria, il cui sviluppo è
deputato all’assenza di un grande contributo del testosterone: questo sviluppo che può avvenire
anche in maniera inizialmente monolaterale e il primo segno può essere anche il dolore avvertito a
livello della ghiandola.

1. Durante la pubertà si arriva anche al completo sviluppo dell’ovaio e uno sviluppo del corpo e
del fondo dell’utero, che in periodo prepuberale ha una forma tubulare
2. Nella fase di transizione vediamo una serie di follicoli in sviluppo che arrivano infine ad
essere potenzialmente fecondabili alla fine della pubertà.
3. Nella fase post puberale comincia anche lo sviluppo del corpo uterino e quindi una maggior
maturazione.

La gonade prepubere ha dei follicoli al suo interno che infatti durante la vita fetale vedrà già
formazione dei follicoli primordiali con inizio della gametogenesi, che andrà a bloccarsi. I follicoli
primordiali rimangono nella gonade fino a che la gonade non si sviluppa e non cominciano le
mestruazioni con un’attività ovarica ciclica. Prima della pubertà l’attività ovarica si ferma sempre
ai follicoli pre-antrali, che però vengono continuamente formati. I follicoli prima della pubertà
vanno incontro all’atresia, ovvero il processo biologico più rappresentato dell’ovaio che dopo la
pubertà permetterà il risparmio di un follicolo al mese che andrà a maturare come cellula uovo.
Quest’opera di selezione avviene per azione dell’FSH (gonadotropina stimolante la follicologenesi),
che stimola i follicoli.

Il processo dell’atresia tende a degradare la maggior parte del contributo di gameti che sono nati
durante la vita fetale (normalizzata a 500.000 follicoli), i quali ad un certo punto andranno a finire
con l’ingresso in menopausa circa ai 50 anni di età. L’atresia predomina già durante l’infanzia e
solo durante la pubertà è possibile salvare 1 follicolo al mese in quanto viene ovulato, il che
significa entro la menopausa circa 450 follicoli salvati. L’opera maggiore è quindi quella di
distruzione.

- Nell’individuo maschile -
Nell’individuo maschile il primo sviluppo è la gonade che aumenta di dimensioni con
accrescimento dell’asta del pene e dei peli pubici, con il cambiamento del tono della voce grazie
agli ormoni androgeni prodotti dal testicolo. Il testicolo è piccolo 0.5 ml alla nascita e cresce

grazie allo sviluppo delle cellule germinali che danno vita alla spermatogenesi. Il testicolo
dell’adulto arriva ad essere circa da 15-25 ml ed è formato per lo più da tubuli seminiferi, al cui
interno si formano gli spermatozoi. Nel maschio la velocità di crescita si ha dopo l’inizio dello
sviluppo della gonade, con rallentamento e una maggior altezza finale.

Nella vita riproduttiva il testicolo è fondamentale per l’uomo e risente dell’azione ipotalamica-
ipofisaria con la produzione di LH e FSH, i quali agiscono su due distinti compartimenti distinti: le
cellule del Sertoli e le cellule del Leydig. Le cellule del Sertoli si trovano all’interno dei tubuli
seminiferi a supporto della spermatogenesi; mentre le cellule di Leydig si trovano nell’interstizio e
sono deputate alla produzione di ormoni, come il testosterone.

L’FSH attiva cellule del Sertoli per spermatozoi, mentre l’LH attiva produzione del testosterone
nelle Leydig. Il testosterone in parte viene convertito in estrogeni (-> motivo dell’accrescimento
strutturale e saldatura delle ossa) e forma anche il deidrotestosterone (-> sviluppo caratteristiche
sessuali secondarie). Abbiamo quindi due compartimenti nel testicolo formati da queste differenti
cellule che portano alla formazione di spermatozoi e testosterone.

Il testosterone prodotto nel testicolo non viene liberato da solo nel circolo sanguigno, ma viene
trasportato nel circolo grazie alla proteina vettrice SHBG portandolo verso gli organi periferici,
dove esplicherà la propria funzione, ma la sua funzione però viene espletata solo nel momento in
cui è libero dalla SHBG.

L’azione testosterone avviene sul recettore androgenico e va a regolare masse muscolari,

aumentandole, inoltre cambia il tono della voce e trofismo della pelle (per lo sviluppo di ghiandole
pilifere), sviluppo dei genitali esterni ed interni; infine l’ormone testosterone è così forte che può
essere utilizzato per riequilibrare l’incongruenza di genere: se quindi da individuo maschile si può
arrivare ad individuo femminile con antiandrogeni, il contrario con assunzione del testosterone.
L’incongruenza di genere è quella condizione in cui un individuo nasce con un certo corredo
cromosomico, quindi sviluppa una serie di caratteristiche sincrone con il suo sesso, ma si sente
internamente di un’altra identità, ovvero del sesso opposto.

Con “ipogonadismo ” si intende la situazione in cui le gonadi non producono una normale
quantità di testosterone e spermatozoi prodotti: il deficit è dato dalla carenza o di spermatozoi o
di testosterone. Se gli spermatozoi sono ridotti si parla di oligospermia, se sono assenti
azospermia, se si muovono lentamente astenospermia e teratospermia quando la morfologia
è alterata. Queste disfunzioni possono anche presentarsi contemporaneamente. Con
oligoastenospermia si intende una riduzione della motilità e del numero di spermatozoi, mentre
con oligoasteroteratospermia si intende una riduzione del numero, della motilità e una differenza
nella morfologia degli spermatozoi.

Fisiologia dell’ovaio
La fisiologia dell’ovaio si basa su un ordine gerarchico e prevede l’azione della porzione
ipotalamica, ipofisaria, gonadica ed infine dell’endometrio, ovvero la zona uterina che matura
durante le mestruazioni.
CICLO MESTRUALE
Il primo giorno di mestruazioni è considerato il giorno 0, da cui comincia il ciclo, e dura
normalmente 28 giorni con circa al 14esimo giorno il momento dell’ovulazione, che divide una
prima fase follicolare proliferativa, che corrisponde alla follicologenesi, da una fase secretiva, la
quale corrisponde alla formazione del corpo luteo. Alla fine dei 28 giorni compare la mestruazione
e si innesca un nuovo ciclo.

CICLO OVARICO E LIVELLI DELL’ORMONE GONADOTROPO

Tutto parte dall’ipotalamo e dall’ipofisi, la quale produce LH e FSH. In una prima fase viene secreto
l’FSH, che è l’ormone deputato alla crescita del follicolo.
I follicoli primordiali e primari cominciano quindi a crescere e in questa crescita il follicolo, grazie
alle cellule della granulosa situate all’interno della superficie ovarica, va a produrre estrogeno. Le
cellule della granulosa sviluppandosi producono sempre più estrogeno, i cui valori continuano a
crescere fino al momento in cui causano un picco di LH (azione a feedback positivo) a livello
dell’ipofisi. L’impennata di LH induce l’ovulazione a livello del follicolo, causando la sua rottura e
l’uscita dell’ovocita che si posiziona nella tuba di Falloppio e quindi potrà essere fecondato.
L’ammasso di cellule che facevano parte del follicolo diventano corpo luteo e vanno a produrre sia
estrogeni che progesterone.

L’azione degli estrogeni è importante perché questa induce un feedback positivo solo arrivando
oltre ad un certo livello, mentre in tutti gli altri momenti induce invece un feedback negativo sia su
l’LH sia su l’FSH. L’azione del corpo luteo è quella quindi di continuare ad inibire FSH e LH, la cui
inibizione è rafforzata dal progesterone (ormone prodotto dal corpo luteo), il quale oltre che
inibire l’ipofisi produce anche delle modificazioni sull’endometrio.
Il corpo luteo alla fine del ciclo mestruale non riesce più a mantenere un buon trofismo e quindi
blocca la produzione di ormoni, si atrofizza anche lui e si ha un’importante caduta del tasso
ormonale, la quale toglie l’inibizione alle gonadotropine che ricominciano a essere prodotte
dall’ipofisi (->inizio di un nuovo ciclo ovarico).

Perché si mestrua?
Durante la 28esima giornata si mestrua perché si sfalda l’endometrio: durante la fase proliferativa
s’inspessisce grazie al progesterone, diventando la struttura mucosa che dovrebbe andare a
accogliere l’embrione una volta fecondato. Nel momento in cui abbiamo la caduta ormonale in
fase secretiva finale, questo arriva a non essere più mantenuto dal progesterone e qu indi decade
sotto forma di mestruazioni che vengono espulse all’esterno.

È importante che l’azione degli estrogeni sia maggiore in fase follicolare perché serve per dare un
input all’endometrio, sul quale si attiva il recettore al progesterone riuscendo a ricevere
progesterone terminando la maturazione.
AMENORREA
Con amenorrea si intende l’assenza di ciclo mestruale per almeno 4 o 6 mesi e può essere:

 amenorrea primaria = non sono mai avvenute le mestruazioni, quindi, vuol dire che c’è un
estremo ritardo puberale ➔ la prima mestruazione è un segno di avviata pubertà;
 amenorrea secondaria = quando la mestruazione è normalmente comparsa nella fase della
vita in cui deve comparire, però poi la mestruazione scompare nell’arco degli anni successivi
e quindi se c’è stato il primo sanguinamento (menarca) avremo la condizione, quando si
interrompe, di amenorrea secondaria;
 oligomenorrea = situazione in cui ci sono meno di 9 cicli l’anno e questo è dato
essenzialmente dal fatto che non si mestrua mensilmente ma si allunga l’intervallo fra la
mestruazione e l’altra: non è più 28 giorni ma si arriva a 34/40 giorni tra una mestruazione e
l’altra.

Le condizioni fisiologiche di amenorrea sono la menopausa, la gravidanza (in gravidanza non si

mestrua) e l’allattamento. La gravidanza caratterizza un’assenza di mestruazione perché l’oocita
fecondato quando si impianta dentro l’endometrio inizia a far produrre nel primo momento della
placentazione l’hCG (gonadotropina corionica). La gonadotropina corionica sostiene il corpo luteo
mantenendolo attivo ed esso continua a produrre estrogeni e progesterone, che sono importanti
per il mantenimento della gravidanza e per non far mestruare. È necessario che durante la
gravidanza non si mestrui perché la mestruazione è la caduta improvvisa degli ormoni ovarici:
l’endometrio sente che manca il sostegno ormonale e mestrua. Nella gravidanza questa
produzione ormonale viene mantenuta grazie all’hCG, che l’ormone prodotto dalla blastocisti che
si è impiantata.

Bisogna fare attenzione tutte le volte che indaghiamo un’amenorrea perché la prima cosa a cui
dobbiamo pensare in una ragazza con un’amenorrea è che questa non sia rimasta incinta, quindi
va esclusa una gravidanza che è una condizione fisiologica della amenorrea.

Le amenorree si classificano secondo la classificazione della WHO (World Health Organisation) in

tre categorie. Abbiamo l’amenorrea da difetti anatomici che non rientra in nessuna di queste
categorie; per esempio, quella dell’imene imperforato è una situazione in cui c’è un’ostruzione
organica e qui la terapia è chirurgica (rimozione dell’ostruzione).

1. Amenorree funzionali (WHO 3) = sono le amenorree da insufficienza ovarica dove,

essendo carente la produzione ovarica di ormoni, si ha un rialzo delle gonadotropine per
cui l’ipofisi cerca di sostenere/aumentare la secrezione dell a gonade che non funziona
bene. A ciò segue un rialzo delle gonadotropine LH e FSH e un abbassamento della
secrezione estrogenica (omone prevalentemente ovarico).
Le amenorree funzionali sono le WHO 3, ovvero la classificazione di terza categoria nella
classificazione di WHO è anche detto ipogonadismo ipergonadotropo (ipogonadismo =
funziona poco la gonade; ipergonadotropo = rialzo delle gonadotropine).
2. Amenorrea da anovulazione cronica (WHO 1) = si tratta di amenorree con un calo
degli ormoni estrogenici perché manca lo stimolo da parte dell’ipofisi e, quindi, non è
responsabilità delle gonadi che non produce ormoni, ma avviene perché poco stimolata
dall’ipofisi ed è la cosiddetta ipogonadismo ipogonadotropo e questa è la classificazione
WHO 1.
3. Sindrome dell’ovaio policistico (WHO 2) = un’amenorrea particolare che è una
disfunzione tipica soltanto del sesso femminile (sindrome dell’ovaio policistico) perché il
 maschio non ce l’ha come disfunzione. Essa è data da un’iperfunzione, o per meglio dire
da una disfunzione disregolata della gonade, dove vedremo che esistono delle
inappropriate secrezioni ormonali.

Le altre due amenorree citate, ovvero l’ipogonadismo ipergonadotropo e l’ipogonadismo

ipogonadotropo, esistono anche nel maschio e sono prevalentemente visibili nel sesso maschile.
Nel caso maschile parliamo di calo di testosterone o di un calo di produzione di spermatozoi
(azoospermia od oligospermia).
Nel sesso femminile invece parliamo come segno clinico di amenorrea; c’è l’assenza di
mestruazione ma nella WHO 1 è data dal fatto che non si producono ormoni da parte dall’ovaio e
non perché l’ovaio primitivamente è malato ma perché l’ipofisi e l’ipotalamo non producono
sufficienti ormoni di stimolazione. Nel WHO 3 invece è l’ovaio che è malato quindi le
gonadotropine tendono a rialzarsi per cercare di sostituire questa ipofunzione gonadica ma non
riescono.

La cosa importante da ricordare è che nelle forme di ipogonadismo ipogonadotropo

essenzialmente nelle ragazze giovane dobbiamo stare attente in quanto una delle cause prevalenti
di questa carenza ormonale è l’anoressia nervosa, o per meglio dire la restrizione calorica, le
malattie croniche, l’eccessivo esercizio fisico o lo stress. Si tratta quindi di situazioni molto
frequenti che possono portare ad una alterazione di questi neuroni a GnRH che quindi tendono ad
“addormentarsi” e a non indurre la secrezione di ormoni ma mantenere una se crezione ridotta
degli ormoni, e quindi non riescono a stimolare in maniera adeguata l’ovaio.

Malattie metaboliche
La regolazione della fase riproduttiva della vita dall’ipotalamo a livello dei suoi neuroni a GNRH è
fortemente associato alla funzione energetica, e quindi al bilancio energetico. Esistono segnali che
vengono dalla periferia che dipendono dal tipo di bilancio energetico che si ha:

 Bilancio energetico positivo: viene prodotta da tessuto grasso la leptina, che è uno stimolo
per i neuroni al kiss1 e al GnRH nella produzione ormonale; quindi in condizione di
abbondanza di energia si stimola il centro ipotalamico alla sfera riproduttiva, quindi ci si
riproduce se si sta bene in questo bilancio energetico.
 Insufficienza energetica o anoressia: da una parte si ha l’impoverimento del contenuto di
leptina (-> manca lo stimolo), ma dall’altra parte aumenta la concentrazione di grelina.
La grelina è un ormone che ha un’azione inibitoria sull’ipotalamo; quindi in questa azione
inibitoria si ha un abbassamento dello stimolo e un rialzo dell’inibitore e quindi alla fine
l’ipotalamo è ipofunzionante.

È chiaro che le alterazioni dell’asse riproduttivo sono fortemente interessate dagli stimoli
energetici e dai bilanci energetici e questo è vero nel maschio e nella femmina in maniera diversa
l’uno dell’altro. L’eccesso metabolico è diverso dal semplice bilancio energetico positivo in quanto
si tratta di una condizione patologica dell’eccesso di questo metabolismo: le condizioni di
sovrappeso e obesità sono associate ad alterazioni nell’asse riproduttivo nel maschio o nella
femmina.
Nel maschio le malattie metaboliche alterano una produzione di spermatozoi o di testosterone, e
nella femmina nel caso di una malattia metabolica si ha la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).
Nel maschio affetto da una malattia metabolica avviene un ipogonadismo ipogonadotropo: ciò
crea una riduzione nei livelli di testosterone con precoce invecchiamento del testicolo e dell’asse
riproduttivo in generale di circa 15 anni. Questa situazione deriva dal fatto che cala il testosterone
ma cala anche lo stimolo di LH quindi avremo ipogonadismo ipogonadotropo.
Possiamo dire, quindi, che l’essere obesi equivale all’essere invecchiati di 15anni dal punto di vista
gonadico e quindi diventiamo più vecchi di 15 anni a livello testicolare.

Quali sono i meccanismi molecolari? Perché la malattia metabolica (diabete, obesità)

causa ipogonadismo ipogonadotropo?
Si crea un’importante infiammazione e un eccesso della produzione degli estrogeni da parte della
matrice adiposa i quali inducono un’infiammazione a livello ipotalamico, alterando così la
produzione ormonale dell’ipotalamo.

Gli estrogeni in condizioni di obesità o di malattia metabolica cominciano ad essere prodotti in

sedi diverse dalle gonadi alla ghiandola surrenale: questo iperestrogenismo periferico induce una
disregolazione a livello ipotalamico e nel maschio l’unica disregolazione possibile è l’inibizione
della GnRH (-> ipogonadismo ipogonadotropo rafforzato dall’infiammazione dell’ipotalamo).
Avviene, sempre per gli stessi meccanismi dell’iperstrogenismo di infiammazione, anche una
disfunzione erettile, con riduzione della performance sessuale dovuta al calo dell’erezione e della
libido. Ci sono anche le infiammazioni delle ghiandole riproduttive accessorie come la prostata, le
vescichette seminali, l’epididimo sempre ad opera dell’iperestrogenismo e dell’infiammazione.
Anche a livello del tessuto testicolare ci sono alterazioni degli spermatozoi. L’ipofunzione è
multilivello nel maschio.

Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è una situazione esclusivamente femminile in cui si ha un
iperestrogenismo prodotto dal tessuto adiposo.
Perché il tessuto adiposo in malattia metabolica nel maschio e nella femmina comincia a
produrre tanto estrogeno?

La motivazione sta nel fatto che si ha un’aromatasi indotta dalla condizione tipica della malattia
metabolica, ovvero l’insulinoresistenza. Con il termine “insulinoresistenza” si intende la riduzione
del segnale insulinico, che è tipico delle malattie metaboliche, crea un tessuto adiposo che ha
un’attivazione costitutiva dell’aromatasi e produce in maniera cronica continuativa estrogeni: sia
nel maschio che nella femmina tutte e due queste condizioni associate alla malattia metabolica
inducono iperestrogenismo. Nel maschio l’iperestrogenismo dà un’inibizione del GnRH, quindi dà
solo un ipogonadismo ipogonadotropo; mentre nella femmina la sindrome dell’ovaio policistico
induce una disregolazione all’opposto a livello ipotalamico in quanto l’eccesso estrogenico crea nel
cervello un aumento di LH e non una sua inibizione.

La motivazione sta nel fatto che c’è un’enorme differenza di genere all’interno del cervello e la
differenza sta proprio in quei nuclei che si trovano a livello ipotalamico dove risiedono i neuroni a
GnRH. Esistono due nuclei producenti GnRH: il nucleo arcuato (Arc) e il nucleo anteroventrale
periventricolare (AVPV).

Nel nucleo AVPV risiede la vera differenza di genere: in queste situazioni l’eccesso estrogenico non
dà inibizione del GnRH ma una stimolazione del GnRH, che poi provoca un rialzo di LH, e questa è
la sede del feedback positivo: quando gli estrogeni aumentano si ha un rialzo di LH che però è
delimitato nel tempo quando è fisiologico, mentre nella condizione in malattia metabolica questo
continuo iperestrogenismo ad alto livello crea sempre un’azione a feedback positivo a livello
ipotalamico e quindi poi a livello ipofisario la produzione di LH è cronicamente più alta. Questa
produzione aumentata di LH crea il problema, perché a livello periferico non si ha il bilanciamento
LH/FSH sulla gonade: la follicologenesi non avviene fisiologicamente e a ciò consegue una
disregolazione ormonale.

Il nucleo AVPV è più largo e ha maggior quantità di kiss1 al proprio interno, è molto specifico per il
sesso femminile ed è la sede del feedback positivo. Il fatto di avere un nucleo molto sensibile
all’estrogeno fa sì che, quando la sindrome dell’ovaio policistico crea l’eccesso estrogenico, si
abbia l’aumento LH e non l’aumento di FSH, perché questa azione a feedback positivo si ha
prevalentemente sulla componente LH. Si crea così la situazione per cui a livello periferico avviene
un non coordinamento tra le due funzioni cellulari di LH e FSH con conseguente disregolazione.
La follicologenesi non avviene in maniera perfetta perché l’FSH stimola le cellule della granulosa
all’iniziale sviluppo e alla produzione di estrogeni, che servono poi alla follicologenesi a migliorare
la qualità ovocitaria e a far sviluppare l’ovocita. Gli estrogeni si producono da un precursore,
ovvero il testosterone che viene prodotto dalle cellule della teca (situate intorno alle cellule della
granulosa) sotto stimolazione dell’LH: quindi l’LH agisce sulle cellule della teca ovarica per far
produrre loro testosterone e poi l’ormone viene passato alle cellule della granulosa che
producono, tramite l’aromatasi, l’estradiolo e questa mantiene la normale fisiologia.

Con la sindrome dell’ovaio policistico si ha una disregolazione ormonale per cui si produce
testosterone in eccesso e non si ha l’attivazione dell’aromatasi; ciò avviene perché si ha un
eccesso dell’LH e una riduzione della funzione della FSH. Si ha quindi un disequilibrio fra questi due
ormoni e quindi l’FSH non riesce a stimolare tanta aromatasi quanto dovrebbe e quindi si ha tanto
testosterone prodotto ma è poco convertito ad estrogeni a livello ovarico. Ciò crea l’inibizione
della follicologenesi perché serve una grande quantità di estrogeni per maturare il follicolo. Il
testosterone prodotto entra nel circolo sistemico e comincia a dare segni clinici di questo eccesso
androgenico, che sono l’acne e l’irsutismo (comparsa dei peli in sedi tipicamente maschili).

A questa disregolazione dell’ovaio, data dallo sbilanciamento tra LH e FSH, contribuisce in maniera
sostanziale l’estrogeno prodotto a livello del tessuto adiposo, ma contribuisce in maniera
sostanziale anche l’insulina che agisce a livello dell’ovaio: l’ovaio e le cellule della teca risentono
anche l’azione dell’insulina, in quanto essa stimola la produzione degli androgeni.
Si ha quindi un eccesso androgenico nella situazione metabolica che non viene altrettanto
convertito in estrogeno a livello ovarico, e quindi questo crea il problema nella follicologenesi, ma
questo eccesso androgenico va a livello sistemico per poi essere convertito in estrogeni da parte
del tessuto adiposo, che lo produce in maniera cronica costitutiva (attivazione costitutiva
dell’aromatasi) e a cui segue un circolo vizioso in quanto l’eccesso estrogenico sistemico stimola
l’LH. Si ha dunque un difetto nella maturazione follicolare: se non maturo in maniera giusta il
follicolo non lo ovulerò (oligomenorrea, di cui la PCOS è una forma), a cui seguirà quindi
un’assenza di una mestruazione nei tempi giusti proprio perché questo contributo ormonale è
disregolato e non riesce a far maturare in maniera corretta l’endometrio.

Effettivamente l’FSH è l’ormone che è importante per l’aromatizzazione e la formazione

dell’estrogeno all’interno del follicolo. Basti pensare che nella PCOS lo stimolo di FSH è molto
ridotto, viene prodotto molto meno estrogeno e abbiamo anche un’attivazione importante
dell’ormone antimulleriano. L’ormone antimulleriano è importante nel maschio in un certo
momento dell’embriogenesi perché inibisce la formazione dei dotti di Muller, mentre nella
femmina è importante perché ha un’azione locale di inibizione della follicologenesi quindi è chiaro
che questo follicolo ha un arresto della sua maturazione follicolare, a cui consegue la mancanza di
ovulazione, alla cui segue amenorrea associata all’eccesso di peli e acne.
Nella PCOS la prima cura reale è proprio il lifestyle, cioè l’intervento sullo stile di vita con l’attività
fisica e una dieta ipocalorica proprio per ridurre il sovrappeso di insulinoresistenza. La malattia
metabolica è la prima responsabile dell’alterazione patologica dell’ovaio e quindi l’ovaio riprende
ad ovulare in maniera più regolare; nel caso in cui questo approccio non funzioni, ci sono una serie
di terapie che bloccano l’eccesso ormonale d’estrogeno, ma sono un po’ complicate.

La malattia metabolica (diabete - sindrome metabolica – obesità) racchiude come primo momento
patogenetico l’insulinoresistenza ed è associata a quadri riproduttivi nettamente diversi come la
sindrome dell’ovaio policistico nella donna o l’ipogonadismo ipogonadotropo nel maschio.
Effettivamente riconoscono fattori patogenetici molto simili ed essenzialmente hanno anche
atteggiamenti medici molto simili perché entrambi prevedono l’attivazi one, per esempio, del
lifestyle.

Malattie della tiroide

L’insufficienza calorica, e quindi la restrizione alimentare, non altera solo l’asse riproduttivo ma
anche l’asse della TSH. La motivazione sta nel fatto che l’ormone ipofisario TSH deriva dall’ipofisi
in seguito alla secrezione della TRH, ovvero l’ormone stimolante il rilascio della tireotropina (TSH)
che viene prodotta dall’adenoipofisi. La tireotropina (TSH) giunge a livello della ghiandola tiroide e
fa produrre due ormoni: la FT4 che, per essere biologicamente attivo, viene successivamente
convertito in FT3, che è l’ormone tiroideo più attivo a livello biologico. Nelle malattie da
restrizione alimentare (bilancio energetico negativo) si altera non solo la funzione della gonade,
ma anche la funzione tiroidea perché essenzialmente gli ormoni tiroidei, in queste situazioni di
restrizione calorica (digiuno o stress o malattie o rialzo di cortisolo), inibiscono la deiodinasi di tipo
1 e 2 e attivano la deiodinasi di tipo 3.

Le deiodinasi sono enzimi in grado di convertire la tetraiodiotironina (T4) verso la triodiotironina

(T3), la quale è la forma biologicamente attiva. In condizioni di normalità si ha l’attivazione di
queste due deiodinasi (tipo 1 e 2), che riescono a convertire la tetraiodiotironina in triodiotironina.
Nelle situazioni di stress, di digiuno, di malattia o di rialzo di cortisolo, la deiodinasi di tipo 1 e 2
viene ridotta come espressione e prevale la deiodinasi di tipo 3, che invece è deputata alla
trasformazione della tetraiodiotironina in reverse triodiotironina, ovvero la forma biologicamente
inattiva. Quindi la produzione di un ormone biologicamente inattivo rende inefficace l’azione della
tiroide.

Perché è così importante ridurre l’azione della tiroide durante il digiuno o durante
le malattie o durante una restrizione calorica o durante lo stress?
Il motivo sta nel fatto che non si devono sprecare o ridurre le risorse nutritive: il T3 è l’ormone che
riesce a far bruciare risorse energetiche sotto forma di calore, mentre con la reversa T3
essenzialmente si ha una carenza ormonale, che inibisce il consumo di calorie.
Ad esempio prendendo in considerazione la situazione dell’animale che va il letargo si ha il
concetto di non dissipazione delle energie, perché l’animale dormirà per lunghi mesi e deve
mantenere le proprie funzioni vitali senza dissipare energie utili. Grazie alla conversione in reverse
T3 si può sopravvivere anche in condizioni di mancanza di nutrienti.
La tiroide è una ghiandola molto importante per il bilancio energetico e per le funzioni vitali, è
localizzata nel collo (davanti dalla trachea e al di sotto della laringe), pesa circa 10/20 grammi ed è
facilmente palpabile perché si trova nel collo. Questa ghiandola viene regolata dall’ipotalamo, che
produce TRH, il quale a livello dell’ipofisi anteriore stimola la produzione di TSH. In seguito sulla
ghiandola tiroidea vengono formati il T3 e il T4, che sono gli ormoni biologicamente attivi (più
attivo è il T3). Nel caso dell’asse della TSH vale sempre il feedback negativo, per cui agli ormoni
periferici si inibisce sia l’ipofisi che l’ipotalamo.

Quando la ghiandola tiroidea funziona troppo si ha la tendenza del TSH a ridursi, dovuta
all’eccesso di ormoni periferici, mentre se invece la ghiandola funziona poco (quindi FT3 e FT4
sono bassi) il TSH tende ad aumentare per sostituire/cercare di rimpiazzare o cercare di stimolare
maggiormente quella ghiandola che funziona poco.

Il sospetto della patologia funzionale alla tiroide si ha semplicemente dosando il TSH, perché se si
ha un TSH normale è difficile che ci sia una patologia tiroidea, mentre se il TSH è aumentato si può
pensare che la FT4 sia bassa e quindi stiamo parlando di una situazione di ipotiroidismo primitivo,
ovvero la ghiandola tiroide funziona poco di per sé e l’ipotalamo e l’ipofisi vengono stimolati di più
con il rialzo di TSH per cercare di sostituire ciò che lei non riesce a fare.
Nel secondo caso si ha un ipotiroidismo primitivo perché riguarda primitivamente la ghiandola
tiroidea e ci può essere la situazione molto più rara, in cui TSH aumenta e l’FT4 è aumentato a cui
segue una resistenza del recettore periferico alla funzione degli ormoni tiroidei e si ha la sindrome
da resistenza agli ormoni tiroidei (ormoni tiroidei in eccesso ma senza azione biologica). L’azione
biologica è assente perché il recettore è mutato: TSH aumentato ➔ secrezione ormoni tiroidei
aumentata➔FT4 aumentato. Però manca il segno clinico dell’eccesso degli ormoni tiroidei, ma ho
la carenza comunque periferica dell’azione biologica di questi ormoni perché è il recettore che non
funziona.

Dall’altra parte posso avere un TSH diminuito quindi se l’FT4 è normale o è aumentato posso avere
la forma dell’ipertiroidismo primitivo, quindi, è primitivamente la ghiandola, che è da sola,
abbastanza autonoma e quindi produce gli ormoni tiroidei allora l’adenoipofisi sente questo
eccesso periferico e tende a ridurre la propria secrezione. Se anche l’FT4 è diminuito, ho il
cosiddetto ipotiroidismo secondario, ovvero la situazione in cui è la tiroide che funziona poco
perché è stimolata poco dall’ipofisi e dall’ipotalamo: in questa situazione essenzialmente il TSH
diminuito può essere sia un ipotiroidismo sia un ipertiroidismo.

Le due forme di ipotiroidismo primitivo sono essenzialmente delle malattie autoimmuni, come la
tiroidite di Hashimoto. Questo tipo di tiroidite dà una distruzione della ghiandola ed è una
malattia autoimmune, ovvero il proprio sistema immunitario agisce contro la ghiandola
(aggredisce la ghiandola) e la rende disfunzionante o ipofunzionante; oppure si ha una malattia
autoimmune nell’ ipertiroidismo primitivo in cui questa autoimmunità è diretta contro il recettore
e stimola il recettore anche in assenza del TSH, quindi questa tiroide che viene stimolata dagli
anticorpi a produrre più ormoni tiroidei dà ipertiroidismo autoimmune (morbo di Graves).

L’altra patologia della ghiandola tiroidea non è una patologia da ipofunzione o iperfunzione , che
sono l’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo, ma anche la patologia della morfologia della ghiandola:
quindi potremmo avere l’aumento del volume della tiroide, che può essere associato alla
disfunzione/alterazione della funzione tiroidea o alla patologia nodulare. Nella patologia
nodulare la ghiandola aumenta di dimensione perché cresce un nodulo all’interno: anche a
normale funzione della tiroide si ha l’insorgenza di un nodulo e tutte le volte che insorge un
nodulo dobbiamo assicurarci che non sia un cancro o un tumore, e per questo dirimente
l’ecografia. Dall’ecografia riusciamo a sapere se il nodulo è sospetto di una patologia oncologica
maligna o non è sospetto; nel caso di dubbi andiamo a fare un esame citologico, ovvero aspiriamo
materiale cellulare dal nodulo con un agoaspirato e andiamo a vedere se è benigno, e quindi
manteniamo un certo follow up, oppure se è maligno andiamo al chirurgo.

Questi noduli possono essere iperfunzionanti o normofunzionanti: se un nodulo è iperfunzionante

ci mette a riparo dal sospetto di malignità perché sono tutti noduli che funzionano di più e che
producono più ormoni tiroidei e sono noduli benigni dal punto di vista oncologico. Il TSH ci aiuta a
capire se il nodulo funziona di più o di meno, perché se dosando il TSH trovo che il TSH è normale
questo mi dice che un nodulo che effettivamente non ha sicuramente un grosso impatto sulla
funzione tiroidea generale, ma se ho un TSH che è molto basso è chiaro che posso pensare che
quel nodulo tende a funzionare di più e quindi induca un eccesso di ormoni tiroidei. La scintigrafia
tiroidea permette di vedere se il nodulo capta lo Iodio, che è il substrato degli ormoni tiroidei, e
quindi tende a funzionare di più perché sintetizza gli ormoni tiroidei , oppure no. Se un nodulo è
caldo scintigraficamente, cioè capta lo Iodio radioattivo che io do al soggetto per far l’esame e lo
usa per formare gli ormoni tiroidei, viene detto caldo ed è assolutamente benigno dal punto di
vista del rischio oncologico. I parametri ecografici per parlare di malignità sono
l’ipoecogenicità (se il nodulo è nero si dice appare ipoecogeno), presenza di micro-calcificazioni
all’interno (spot biancastri iperecogeni), margini non ben rotondi ma irregolari, se il nodulo non è
ben delimitabile ma molto discontinuo come parete e se ha molte vascolarizzazioni all’interno.

Equilibrio idrosalino e del tono pressorio

L’endocrinologia è importante anche per il mantenimento dell’equilibrio idrosalino e del tono
pressorio. Di fronte a un’ipertensione, cioè a un rialzo della pressione arteriosa esistono
potenzialmente potenziali cause a questo rialzo: nella grande maggioranza dei casi non riusciamo
a trovare cause e quindi la chiamiamo ipertensione essenziale e questa è la grande maggioranza
dei casi; però esistono forme di ipertensione secondaria, che non sono poi così poco frequenti in
quanto si trova in più del 15% della popolazione ipertesa.

Le cause di ipertensione secondaria possono essere di derivazione renale (il rene che è un
importante organo regolatore del tono pressorio da un’ipertensione nefrovascolare o renale) o
derivano dalla malattia endocrina (rialzo di alcuni ormoni importanti per l’equilibrio idrosalino
come l’eccesso delle catecolamine in cui si hanno dei tumori, ovvero feocromocitomi, con
eccessiva produzione di questi due ormoni e quindi un rialzo della pressione in mani era
importante continuativa).
Ci può inoltre essere l’eccesso di mineraloattivi: l’eccesso di aldosterone prodotto dalla corteccia
surrenale induce un riassorbimento di acqua e sodio a livello del tubulo renale e questo crea un
rialzo della pressione perché si riassorbe; oppure si ha un rialzo del cortisolo, cioè un aumento
dell’azione glicoattiva (sindrome di Cushing) in cui abbiamo il rialzo cronico dell’ormone a cui si
associa un riassorbimento di acqua e sodio e prevalentemente, e quindi un rialzo pressorio.

ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA
Nelle situazioni di oligomenorrea manca la cadenza ritmica del ciclo ogni 28 giorni e questo ciclo si
allunga o addirittura è assente. In realtà dobbiamo dividere l’ipogonadismo ipergonadotropo e
ipogonadotropo dalla PCOS: quindi queste due forme di ipogonadismo condividono il basso livello
estrogenico e ciò non gli permette di avere una risposta positiva a un test che si fa per capire se ci
troviamo di fronte a un problema di eccesso estrogenico o di difetto estrogenico. Questo test è il
map test o test con progestinico e solo nella PCOS in risposta a questo test avviene il
sanguinamento e quindi la mestruazione e nelle altre due forme no.
Come avviene il map test?
Si dà un progestinico per 10 giorni, e quindi si stimola molto quello che avviene durante la fase
secretiva del ciclo mestruale (la curva che si alza con il progesterone dura circa 10giorni) , e poi si
interrompe bruscamente la somministrazione e si stimola quello che avviene nella fase secretiva
(ad un certo punto cade il contenuto ormonale dell’ovaio e quindi l’utero mestrua).

 Se l’utero mestrua alla fine della somministrazione del progesterone significa che c’è stata
un’estrogenizzazione prima, in quanto il progesterone riesce ad agire solo se prima c’è stata
un’estrogenizzazione poiché essa induce il recettore al progesterone e rende possibile e
attiva l’azione del progesterone sulla mucosa endometriale. Dopo 10 giorni di progesterone
interrompo la somministrazione e se dopo l’interruzione ho la mestruazione è chiaro che ho
un’amenorrea con estrogeni normali o aumentati (PCOS).
 Se l’utero non con l’interruzione del progestinico vuol dire che si tratta di un’amenorrea
ipoestrogenica, ovvero un’amenorrea dove non c’è stata estrogenizzazione precedente. Si
tratta delle due forme di ipogonadismo.

È importante eseguire il map test, ma va scelto il progestinico giusto perché si può fare con
tantissimi progestinici e la scelta è molto ampia (il noretisterone acetato, NETA, non deve essere
assolutamente somministrato, in quanto fa parte di quei progestinici che vanno convertiti ad
estrogeni e quindi l’estrogenizzazione è sempre data). Il NETA viene convertito ad estrogeno e
quando viene somministrato aumenta l’estrogeno circolante (etinil estradiolo), il quale è un
estrogeno che aumenta nel circolo sistemico subito dopo la somministrazione .
La terapia con il progesterone permette di comprendere che tra le amenorree da ipogonadismo si
parla di ipogonadismi ipergonadotropi, quando il problema interessa l’ovaio (problema già
presente alla nascita) perché le gonadotropine rispondono aumentando la secrezione , o di
ipogonadismi ipogonadotropi, quando le gonadotropine sono basse, l’ipotalamo e l’ipofisi non
funzionano correttamente.

Entrambe le forme di ipogonadismi possono essere divise in congenite e acquisite: in caso di una
forma congenita bisogna spostarsi sul primo evento sospetto, che è la pubertà, e quando questa
non avviene il motivo sta nel fatto che la mancanza di un ipotalamo e di un’ipofisi funzionanti
comporta la mancanza della prima mestruazione (pubertà ritardata).
Le forme acquisite ipotalamiche sono essenzialmente:

 Tumori = se un tumore cresce in maniera espansiva a livello cerebrale, è chiaro che non ho
l’attivazione dell’asse nel momento opportuno o l’asse non stimola più la gonade in maniera
appropriata.
 Forme funzionali, ovvero da stress, da restrizione calorica, da una malattia cronica, da
eccessivo esercizio fisico.
 Iperprolattinemia = la prolattina è un ormone prodotto dalle cellule lattotrope, le quali si
trovano nell’ipofisi e producono selettivamente prolattina. La prolattina ha una funzione
fisiologica durante la gravidanza perché fa produrre alla ghiandola mammaria il latte, che poi
viene assunto dal capezzolo dal neonato ➔ breastfeeding (allattamento al seno).
La prolattina però viene anche secreta in maniera abnorme, ovvero in maniera cronica per la
presenza di un tumore all’ipofisi che produce prolattina in eccesso (microprolattinoma, se
sotto 1 cm, o macroprolattinoma, se sopra 1 cm): si tratta di un’alterazione che deve essere
assolutamente indagata, perché può creare un rialzo cronico della prolattina. Perché crea un
ipogonadismo ipogonadotropo? Ogni volta che c’è un eccesso di prolattina c’è un’inibizione
 del GnRH, e il GnRH smette di essere prodotto quando c’è un’eccessiva produzione di
prolattina.

Le forme acquisite a livello ipofisario sono invece:

 Tumori ipofisari.
 Empty sella (“sella vuota”) = la sella turcica è quella nicchia di tessuto osseo in cui si trova
l’ipofisi. Sopra la sella ci sono delle cisterne di liquor encefalico che se erniano all’interno
della sella stessa, riempiono la nicchia ossea e creano un segnale che dà l’idea che la sella sia
vuota, quando non lo è (il liquor è radiotrasparente). Si crea la situazione di schiacciamento
della ghiandola ipofisaria, che si trova ad essere deficitaria di una secrezione dei propri
ormoni perché soffre di questo ingombro sterico volumetrico.
 Attenzione alla restrizione calorica, stress, eccessiva attività fisica = bisogna fare la diagnosi
di amenorrea funzionale, cioè quella da bilancio energetico negativo, per escludere la forma
organica, e diagnosticare le forme di gravidanza. Assolutamente bisogna escludere una
gravidanza e facciamo seguire una diagnosi di anoressia nervosa.
La forma di anoressia nervosa necessita non solo di indagini psicometriche, ma si deve anche
raccomandare dei test di laboratorio, perché come detto prima questo asse riproduttivo è
fortemente influenzato dalla funzione tiroidea e, quindi, potrebbe essere una amenorrea da
prolattinoma e non c’è ne siamo accorti pensando alla restrizione alimentare.
Nell’amenorrea da anoressia nervosa abbiamo non solo ipogonadismo, ma anche un
ipotiroidismo, da letargo metabolico con basso FT3 per aumento della reverse T3, abbiamo
anche una condizione di stress, per cui aumenta il cortisolo. Le forme da problemi periferici
sono i cosiddetti ipergonadismi ipergonadotropi in cui il problema sta nel tessuto ovarico e
quindi l’ovaio è primitivamente alterato.
 Malattia autoimmune che colpisce la ghiandola dell’ovaio quindi un’ovarite autoimmune in
cui gli anticorpi distruggono l’ovaio e non permettono la produzione di gameti e ormoni.
Possono essere forme genetiche come la sindrome di Turner, che è una sindrome con
genotipo 45 X0 che si associa ad atresia precoce della ghiandola ovarica.
 Infezioni ovariche = in radioterapia e chemioterapia si distrugge la ghiandola ovarica. Inoltre
se asporto l’ovaio per un problema oncologico provocando un ipogonadismo
ipergonadotropo. Comunque, l’ipotalamo cerca di compensare questa gonade che non c’è
più o che funziona molto poco.

Perché l’esercizio fisico eccessivo può provocare amenorrea?

L’eccesso di esercizio fisico provoca amenorrea perché si crea una situazione duplice in cui c’è una
situazione di estremo stress del fisico, che comporta un rialzo del cortisolo: l’eccesso di cortisolo
blocca il GnRH. Inoltre il fatto che si brucino molte calorie spesso si ha un bilancio energetico
negativo, che è molto vicino alla restrizione calorica d’anoressia nervosa.
Nelle donne atlete bisogna stare molto attenti a inserire pillole perché la pillola maschera un
controllo fisiologico sull’asse: diamo gli ormoni dall’esterno e quindi non vediamo più quello che
succede all’interno e ciò impone una grossa attenzione perché si rischia di non vedere una
anoressia che si sta instaurando, un esercizio fisico eccessivo che si sta instaurando e che poi con
la sospensione è più difficile da trattare l’amenorrea perché non si è intervenuti in tempo.

Sindromi polighiandolari autoimmuni

Ci sono altre forme che possono dare un ipogonadismo con interessamento del la ghiandola
endocrina di per sé, che dà un problema ovarico.
Essenzialmente abbiamo le malattie autoimmuni che colpiscono più ghiandole: spesso queste
malattie si concretizzano nello stesso soggetto in forme diverse e quest’ultimo elemento facilita la
nostra diagnosi. Le malattie autoimmune che colpiscono le ovaie si chiamano ovarite autoimmuni
e spesso si associano ad altre malattie autoimmuni, come nella sindrome polighiandolare
autoimmune APS di tipo 1 dove c’è anche un’insufficienza surrenalica (morbo di Addison): la
ghiandola surrenale è anche lei distrutta dall’autoimmunità e smette di produrre aldosterone,
cortisolo e androgeni, ciò comporta che in questa ghiandola si avrà un’ipotensione severa ( -> un
sindrome surrenalica da iposurrenalismo acuto che mette a rischio l’individuo). L’ovarite insieme
alla tiroidite è la forma più leggera e in quanto si associa non a rischio di vita ma a un problema
sulla fertilità, perché chiaramente non riuscirò più ad avere una quantità di follicoli tale da poter
essere ovulati.

Esistono forme di sindrome polighiandolari autoimmuni di tipo 1 e di tipo 2 e spesso sono

derivazioni genetiche: esistono dei geni, come il gene A(AIRE) che è il gene regolatore
dell’autoimmunità, che creano un’alterazione che colpisce più ghiandole in maniera simultanea o
che possono comparire in sequenza nell’individuo. Le sindromi polighi andolari autoimmuni si
associano a deficit ovarico, e quindi anche problemi importanti di fertilità, ad esempio nel APS1
(72% dei casi) maggiormente rispetto alla APS2 (16% dei casi).

A cosa si associa l’avere un fallimento di un ovaio? Si tratta di un problema dell’ovaio che

crea un rialzo delle gonadotropine perché si cerca di compensare quello che è deficitario. Altre
forme di deficit ovarico possono essere le forme da alterazione genetica, ovvero che ci sono dei
geni che quando sono mutati portano ad un impoverimento ovarico (menopausa molto precoce,
anticipata anche di 20/25 anni). Esistono forme geneticamente terminate di insufficienza ovarica
primitiva, che può addirittura apparire così precocemente che una ragazza non mestrua mai per la
prima volta e, quindi, ha un fallimento della pubertà.

Ci possono essere forme da radioterapia e da chemioterapia: non tutti i chemioterapici hanno lo

stesso effetto però sulla gonade; ci sono farmaci con alto rischio di indurre un’insufficienza ovarica
e sono gli agenti alchilanti, come la ciclofosfoammide, e i farmaci che hanno azione molto
media/modesta fino ai farmaci che hanno azione che dà un basso effetto sulla gonade , come la
vincristina, la vinblastina, la bleomicina o la metotrexate. Con la radioterapia e la chemioterapia si
perde in maniera improvvisa un contenuto ovarico di follicoli.

PCOS: diagnosi
Ricapitolando, quando una ragazza presenta un’assenza di mestruazione da 4 o 6 mesi, mentre in
precedenza mestruava regolarmente, bisogna agire nel seguente modo:

1. Escludere/accertarci che non ci sia una gravidanza in corso;

2. Eseguire un test progestinico (di 10 gg), e quindi provare a vedere se si tratta di un’amenorrea
da carenza estrogenica o da normale contenuto estrogenico.
3. Differenziamo le diverse amenorree a seconda se rispondono positivamente al test
progestinico (-> forme da eccesso di estrogeni), mentre se non risponde positivamente al test
(-> forme di ipogonadismo).
Le forme di categoria WHO 2 entrano in diagnosi differenziale ed essenzialmente tra le forme che
rispondono al test progestinico in modo positivo possiamo avere la sindrome dell’ovaio policistico
PCOS (più frequente). La PCOS è caratterizzata da un’amenorrea/oligomenorrea con
oligoovulazione o anovulazione cronica (che si mantiene nel tempo), è dovuta a questo feedback
positivo alterato ed è la sede del feedback positivo dell’eccesso estrogenico.

Per la diagnosi bisogna essere rispettati due criteri diagnostici:

 Può esserci una regolarità mestruale particolare, ovvero mestruare circa ogni 35/40 giorni.
Ciò può portare ad oligomenorrea e a una successiva iperandrogenemia, che significa avere
i valori degli androgeni alti nel sangue (eccesso di LH -> eccesso insulina -> stimolazione
cellule della teca -> ipersecrezione androgenica) con segni clinici come l’irsutismo e l’acne.
 Morfologia ovarica ecografica ➔la morfologia policistica mostra la presenza di tanti follicoli,
ovvero follicoli che non arrivano bene a maturazione.
Questi criteri non bastano per fare la diagnosi perché la diagnosi si fa ad esclusione, ovvero
dobbiamo escludere altre forme, che in una diagnosi di PCOS sono:

 Malattie tiroidee, in quanto l’alterazione della funzione tiroidea altera la funzione

riproduttiva e quindi l’asse di GnRH.
 Iperplasia surrenalica congenita, forma importante in endocrinologia in quanto le donne
che hanno la iperplasia surrenalica congenita hanno un quadro fenotipico identico a quello
di una signora con PCOS.
Si tratta di una forma in cui c’è una mutazione genetica che induce un’alterazione non
dell’ovaio ma della ghiandola surrenale, e che va quindi diagnosticata ed esclusa prima di
far la diagnosi perché è una forma abbastanza frequente.
L’iperplasia surrenalica congenita si studia facendo un dosaggio di un ormone che è il 17-
idrossiprogesterone nel sangue (17-OHP). Il motivo sta nel fatto che questa alterazione è
data da un deficit dell’enzima 21-idrossilasi, ovvero un enzima importante per la sintesi sia
dell’aldosterone che del cortisolo nella ghiandola surrenale.
Quando questo enzima manca si ha la carenza di cortisolo e aldosterone, in risposta l’ipofisi
comincia ad ipersecernere di ACTH, che arriva a pioggia sulla ghiandola surrenale
aumentando molto le prime vie della sintesi degli ormoni della ghiandol a surrenalica fino a
17-idrossiprogesterone.
Quest’ultimo ormone aumenta molto, ma non riesce a proseguire nella via biosintetica
perché gli manca quest’enzima e quindi viene tutto convertito verso la via degli androgeni.
Il livello degli androgeni si rialza. Nella PCOS l’ormone 17-idrossiprogesterone non aumenta
e quindi devo usare questo ormone come criterio di screening della diagnosi.
Nelle forme classiche (ipovolemia, shock) di deficit di 21-idrossilasi si ha una forte
mancanza dell’azione enzimatica, mentre in altre forme l’azione enzimatica è del 20-50%.
  Tumori ovarici, i quali spesso rimangono molto piccoli e producono androgeni in eccesso e
quindi possono essere scambiati per PCOS. Questi tumori colpiscono anche l’età della vita e
anche ragazzi nella fase adolescenziale.
 Tumori della ghiandola surrenale = sono molto meno frequenti e altamente maligni:
devono essere repentinamente diagnosticati perché hanno un brutto andamento clinico.
Un eccesso di androgeni che è progressivo fa pensare a un tumore androgeno secernente e
quindi si va a fare un imaging ovarico con l’ecografia e la risonanza magnetica o surrenalica
per vedere questi due sedi e per essere sicuri che non ci sia un tumore.
 Sindrome di Cushing, ovvero l’eccesso di ormoni corticosurrenali (come il cortisolo) può
dare un quadro simile all’ovaio policistico.
 Acromegalia, ovvero tumore che ha un’eccessiva secrezione di GH e GF1 creando una fase
di crescita, che non avviene più su tutto il soma se avviene in un individuo adulto, ma a
livello delle estremità acrali. È un raro tumore che poi a parte queste caratteristiche
somatiche può dare un quadro simile a quello della PCOS.
Quando questo eccesso, che già molto raramente si localizza nell’adulto raro, si ha
nell’infanzia (quando ancora le cartilagini di accrescimento sono aperte) si parla di
gigantismo.

È chiaro che non esiste un marcatore per essere sicuri che si tratta della PCOS ma si arriva soltanto
alla diagnosi tramite una diagnosi di esclusione: devo escludere tutto il resto, quando sono sicura
che non è tutto il resto posso dire che si tratta della PCOS.

Purtroppo, al giorno d’oggi si fa questa diagnosi semplicemente guardando l’aspetto dell’ovaio,

che appare con una morfologia ovarica che può essere presente anche in un tumore androgeno
secernente o nel deficit di 21-idrossilasi.

Vi è però in studio un marcatore, ovvero l’ormone antimulleriano: si tratta di un ormone che

produce anche l’ovaio e serve per inibire la follicologenesi; nella PCOS è in eccesso ed è un’altra
causa del blocco della follicologenesi. Secondo alcuni studiosi se supera 4,7ng/ml potrebbe
aiutarci a identificare la PCOS, ma non è ancora cosi chiaro perché in realtà è stato dimostrato di
essere aumentato anche nelle donne che non hanno la PCOS ma sono anoressiche.

La PCOS è la patologia dell’abbondanza, mentre l’anoressia nervosa è la patologia della carenza,

però danno tute due amenorrea, anche se una è con eccesso degli estrogeni e l’altra per difetto
ormonale però tutte due hanno un rialzo Di AMH (ormone antimulleriano).

Le donne affette dalla PCOS spesso sono obese, hanno il diabete, sono ipertese, presentano
patologie di natura cardiaca e asma: questo sembra essere dovuto a una iper produzione di
estrogeni ad azione immuno modulante, che sregolano i fattori immunologici, creando una
predisposizione all’asma. L’asma in quanto patologia autoimmune può insorgere e cronicizzarsi.

Lo squilibrio ormonale può dare, infatti, più facilmente il quadro respiratorio e iperproliferazione
dell’endometrio, sul quale dovrebbe intervenire il progesterone a frenarne la crescita e alla fine
della secrezione del progesterone si dovrebbe avere la mestruazione. In questo caso invece
abbiamo sempre iperestrogenismo che non si controbilancia mai o quasi con la secrezione del
progesterone, che dovrebbe essere successiva ad ovulazione e porterebbe alla creazione del corpo
luteo che rimane in sede ovarica; il corpo luteo poi produrrebbe progesterone, il quale ha
un’azione sullo sfaldamento dell’endometrio.

Questa azione modulante si perde, in quanto si ha tanto estrogeno che fa crescere l’endometrio
ma manca la componente controbilanciante, ovvero l’ovulazione, così non si forma il corpo luteo e
non si produce il progesterone, quindi l’eccesso di stimolo può portare a cancro endometriale,
stress e depressione.

Nella patogenesi del PCOS concorrono fattori genetici, alimentari e si crea un rischio di vita per
causa dell’insulinoresistenza, che viene accentuata da uno stile di vita malsano, senza attività fisica
e con aumento di peso.

Forse vi è anche l’influenza dell’iperandrogenismo: a favore di questa ipotesi c’è il fatto che
quando abbiamo un tumore iperandrogenizzante, che simula la PCOS. L’insulinoresistenza c’è nell’
85% delle donne diagnosticate con PCOS, anche senza essere in sovrappeso: abbiamo anche
donne magre affette da PCOS, ma sono sempre insulinoresistenti.

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DIFFERENZE TRA NUCLEO ANTEROVENTRALE E QUELLO PERIVENTRICOLARE TRA UOMO E
DONNA
Questo nucleo è presente in tutti due i sessi, soltanto che nella donna è più grande e dà più
neuroni al kiss1, ovvero quel fattore che è in grado di stimolare il GnRH. Questo nucleo è molto
sensibile agli estrogeni e, essendo più grande nella donna, riesce ad esercitare un’azione a
feedback positivo.

Risente di uno stimolo da parte degli estrogeni e nella donna se riceve lo stimolo da parte
estrogenica induce un rialzo della liberazione del fattore kiss1, e quindi un aumento della
liberazione della GnRH a cui consegue un aumento di LH.
Questo nucleo regola prevalentemente la sintesi finale dell’LH a livello ipofisario e prende il nome
di nucleo dimorfico, perché è morfologicamente diverso nel maschio e nella femmina, e nella
femmina riesce a esercitare questo feedback positivo che non si ha nel maschio in nessuna
situazione.
Nella femmina ha un eccesso di estrogeni che riesce a dare uno stimolo positivo (-> rialzo dell’LH
in maniera cronica); mentre nei maschi un rialzo di estrogeni da sempre un’inibizione, perché
funziona l’altro nucleo (nucleo arcuato) che invece serve al normale feedback negativo.

Una condizione di un PCOS, in una donna che riesce a restare incinta, può influenzare
l’andamento della gravidanza?
La PCOS è una condizione che si associa a una ridotta fertilità quindi difficilmente si riesce a
rimanere incinta, perché si ovula meno frequente e questo è il primo problema. Il secondo
problema nel caso in cui, data la qualità un po’ peggiore degli oociti, si resti comunque incinta la
gravidanza è a rischio. Il motivo sta nel fatto che la PCOS è una sindrome che si associa
all’insulinoresistenza e ha un’alterazione metabolica, quindi sono donne che in gravidanza
possono avere il cosiddetto diabete gestazionale.

Insulinoresistenza
Viene prodotta insulina in eccesso, per passare la resistenza del recettore insulinico disfunzionale
e questo determina una proliferazione dell’insulina anche nei tessuti, come nel tessuto adiposo e
muscolo scheletrico, che sono tessuti che risentono dell’insulina. La proliferazione di insulina
determina il fenomeno di iper produzione anche in altri tessuti, come nell’ovaio dove stimola
secrezione di androgeni e agisce sulle cellule ovariche come agisce l’ormone LH.
L’insulina stimola secrezione androgenica che poi fisiologicamente dovrebbe essere convertita, ad
opera della gonatasi, in estrogeni. Le cellule della teca producono androgeni, da uno stimolo di LH,
e il testosterone arriva alle cellule della granulosa che producono estradiolo, che poi è importante
per la crescita del follicolo e la sua corretta maturazione.
Nella PCOS l’eccesso di insulina stimola e contribuisce alla produzione di androgeni , insieme all’LH,
in quanto si tratta di una produzione cronica; gli androgeni però non sono convertibili in estrogeni
perché gli estrogeni vengono presi a livello del tessuto adiposo periferico e convertiti in estrogeni.
Si crea così iperestrogenismo sistemico per feedback negativo su FSH: ossia si inibisce FSH e si
attiva in eccesso LH che crea invece l’ipoestrogenismo ovarico.

In caso di obesità si consiglia come prima terapia la dieta e attività fisica: le linee guida danno
come prima indicazione quella di modificare lo stile di vita, dimagrire se il BMI è sopra 25
(sovrappeso/obesità), mentre se abbiamo fenotipi normopeso possiamo considerare comunque
l’attività fisica per prevenire l’aumento del peso e prevenzione del congelamento metabolico.

BMI significa Body Mass Index ed è l’indice di rapporto tra peso in kg e altezza in metri al
quadrato: nelle donne se il BMI è sopra 25 si tratta di sovrappeso, se sotto 20 si tratta di sottopeso
e se tra i due valori si tratta di normopeso. Valori sopra a 30 indicano obesità, sopra 35 è obeso di
grado severo. I BMI sopra a 40 sono gravemente obesi e trattati chirurgicamente.

Terapia per PCOS

La terapia per la PCOS dovrà modularsi anche in base al desiderio o meno di gravidanza.
Se la donna vuole la gravidanza si deve ripristinare il ciclo in maniera puntuale e per fare questo si
modifica il lifestyle, ovvero si usano antiestrogeni, perché se il motivo dell’amenorrea è un
eccesso di estrogeni lo si deve bloccare: usando il clomifene o il letrozolo si blocca completamente
la produzione estrogenica.

Il lifestyle è importante perché se induco attività fisica, abbatto l’insulinoresistenza. I farmaci

antiestrogeni migliorano l’outcome riproduttivo, ad esempio la metformina migliora il quadro
generale: essa può essere usata anche per prevenire un peggioramento

metabolico, ma si tratta di una terapia “off label”, perché sarebbe da usare solo in popolazione
diabetica. Se si usa la metformina su pazienti affette da PCOS ci si prende una responsabilità.
Se invece la donna non vuole una gravidanza, ma ha irregolarità mestruale e segni iperandrogeni,
dobbiamo avere un altro approccio. Per ripristinare la regolarità mestruale usiamo progestinici
ciclici, per creare un ciclo con il progesterone per pasticca in 15gg di terapia al mese: non si
ripristina l’ovulazione, ma miglioro il sanguinamento dando l’ormone post-ovulatorio dall’esterno
e così proteggo anche l’endometrio. È adatto per ragazzine piccole, sulle quali non diamo terapie
pesanti, ed usiamo un approccio di osservazione per verificare una spontanea regolarizzazione
mestruale.

Si usa anche la contraccezione ormonale se vogliamo essere più incisivi, col pregio di migliorare la
protezione dell’endometrio con la regolarizzazione mestruale: otteniamo effetti antiandrogenici e
proteggiamo anche dal punto di vista contraccettivo. L’effetto antiandrogenico si potenzia
somministrando farmaci ancora più specifici.
Gli effetti sull’irsutismo si ottengono con contraccettivi orali, che modulano effetti androgeni ci
endogeni perché sono farmaci con azione ipoandrogenica: possiamo avere diversi contraccettivi e
misuriamo questi effetti con lo score clinico che misura l’irsutismo, ossia uno schema con le aree a
cui assegnare un punteggio per la crescita del pelo. La somma dà il totale con lo score di Ferriman
e Gallway per misurare irsutismo o acne.

Il contraccettivo orale è formato da una quota di estrogeni e una quota di progestinico; posso
rafforzare il contraccettivo orale usando progestinici più antiandrogenici.
L’estrogeno nella pillola innalza l’ormone importante per la fisiologia degli androgeni, che è la Sex
Hormon Binding Globuline (SHBG) ovvero una proteina legante gli ormoni sessuali . La SHBG lega il
testosterone e induce una riduzione del testosterone libero, cioè quello biologicamente attivo.

Le pillole contenti etilnilestradiolo (EE), che è più attivo dell'estrogeno endocrino, incrementano
SHBG; mentre l’estradiolo naturale induce un aumento ridotto delle SHBG. Alcuni progestinici
hanno azione diretta su SHBG, mentre progestinici più proandrogenici, come Levonorgestrel,
hanno un minor effetto su SHBG rispetto a progestinici antiandrogenici, come il Drospirenone.
Somministrando esternamente blocco la secrezione endogena degli ormoni, quindi riduco gli
ormoni ovarici. Finché la terapia è mantenuta, blocco l’asse riproduttivo, ormoni inclusi.

La Flutamide è un importante farmaco antiandrogenico molto forte assolutamente da sconsigliare

poiché ha una drammatica tossicità epatica: viene consigliato solo quando gli altri farmaci non
riescono ad agire su acne e irsutismo.
Lo Spironolactone è un altro farmaco antiandrogenico, associato ai contraccettivi, è il migliore ed
il più utilizzato per combattere l'acne e l'irsutismo.

Un altro farmaco è la Finasteride, che non è un antiandrogeno vero e proprio ma è un inibitore

della 5-α reduttasi (l'enzima che riduce il testosterone a DHT, che è il super agonista del recettore
androgenico); il suo dosaggio è di 5 mg/die e funziona molto bene sulla riduzione dello score di
Ferriman e Gallway, ma ha comunque effetti più ridotti rispetto ai farmaci sopracitati.
CONTRACCETTIVI
La divisione dei contraccettivi è principalmente tra quelli contenenti solo progestin ici e quelli
contenenti progestinico con estrogeni. Il vero effetto contraccettivo è dato dal progesterone,
mentre l’estrogeno è usato per una migliore regolazione e simulazione del ciclo: il progesterone ha
quindi una più forte inibizione su LH e FSH.

Componente estrogenica
In commercio vi sono farmaci molto vari tra loro, anche come modalità di assunzione e quantità di
estrogeni presenti: in alcuni, al posto di etinilestradiolo (EE), che è l’estrogeno sintetico, si usa
l’estrogeno naturale, che è l’estradiolo.

Le modalità di somministrazione dei contraccettivi sono: via intrauterina, impianto sottocutaneo e

orale; ad esempio la spirale (intrauterina) somministra solo progestinico e si tratta di una terapia
che viene usata molto di più per la sua sicurezza contraccettiva e all’estero si usa molto più
facilmente. La spirale si mantiene in sede per ben 3/5 anni e quindi mette al riparo da
dimenticanze di assunzione, ma in Italia abbiamo ancora un retaggio culturale negativo
nonostante siano dispositivi molto facili e sopportabili.

I contraccettivi a livello del fegato provocano:

1. Riduzione dell’effetto androgenico

L’EE (etinilestradiolo) è un composto biosintetico che grazie al gruppo etinile in posizione
C17, ha una durata maggiore e una maggior azione biologica. Quando EE viene assorbito e
passa a livello epatico non riceve una grossa clearance: il fegato non riesce a degradarlo per
via del gruppo etinilico in posizione C17. Il composto ha dunque un maggior impatto su
fegato e produce SHBG.

L’estradiolo naturale è più leggero, ha una minor azione con un’emivita ridotta rispetto
all’EE, in quanto tende a produrre SHBG in maniera più proporzionale.

Come riesce la pillola a ridurre l’effetto androgenico?

L’estrogeno ha un’azione diretta sul SHBG grazie alla presenza di un recettore estrogenico a
livello del sito di regolazione della produzione si SHBG. Il recettore estrogen ico una volta che
viene stimolato dall’estrogeno dà il via alla produzione di SHBG in maniera proporzionale
anche alla quantità di estrogeno che si sta assumendo. L’SHBG lega testosterone e quindi lo
rende meno attivo e riducendo l’effetto androgenico, quindi la pillola così riduce l’effetto
androgenico.

2. Produzione di angiotensinogeno
L’angiotensinogeno è prodotto dal fegato (indipendentemente dall’uso di EE o di estradiolo
naturale) ed è un precursore di una catena sintetica di ormoni che provocano rilascio di
aldosterone, il quale è prodotto dalla corteccia surrenale, e permette il riassorbimento del
sodio e di acqua. Se l’angiotensinogeno aumenta molto, si ha di conseguenza un eccesso di
aldosterone che crea ritenzione idrosalina, che viene avvertita come effetto collaterale della
terapia contraccettiva. Non si ha quindi un aumento di peso per aumento del tessuto
adiposo, ma come effetto di ritenzione idrica.
 3. Iperproduzione dei marker della coagulazione
I marker della coagulazione sono prodotti in eccesso e possono provocare trombosi.
Quando noi abbiamo una parete del vaso danneggiata si va a formare il coagulo che blocca
sanguinamento, ma se c’è un effetto a pioggia degli ormoni e questi trombi si producono in
maniera incontrollata si può avere una trombosi venosa profonda (VTE).
Il nostro sistema venoso fa sì che il sangue povero di ossigeno proveniente dalla periferia,
venga riportato al cuore. Se all’interno di questo sistema venoso, dove il sangue scorre più
lentamente, si forma un ammasso piastrinico, si ha la formazione di un coagulo in
corrispondenza della deposizione (alza il rischio per pe rsone sedentarie con formazione del
coagulo in zone di stasi come ad esempio le gambe, o persone affette ad
un’ipercoagulazione). La cosa che preoccupa infatti dalla trombosi, è che se si staccano dei
piccoli pezzi di coagulo (emboli) e raggiungono gli organi superiori, causano in casi cronici
l’embolia a livello cerebrale o polmonare (ischemia dell’organo e/o del vaso stesso): si tratta
di un effetto collaterale molto grave che va conosciuto.

Con la contraccezione orale (ad esempio EE) si stimolano i fattori procoagulativi e si

inibiscono i fibrinolitici che lisano il coagulo; questo rischio esiste, ma in realtà è molto
modesto, molto minore a quello a cui si espone una donna in gravidanza, la quale per via
degli estrogeni in aumento in gestazione ha un rischio estremamente più alto.

Nei diversi progestinici che possiamo usare ci saranno dunque quantità diverse di estrogeni
che faranno la differenza sul rischio trombotico a cui espongo il soggetto.
Anche nello stesso farmaco la quantità di estradiolo determina più o meno rischio.
Anche in base a diverso progestinico, paragonando quelli con stessi estrogeni, hanno
comunque un diverso effetto modulatorio e quindi minore o maggiore rischio trombotico:
Levonorgestel è il farmaco con rischio molto basso. Si deve iniziare la terapia con le pillole
che danno meno rischio: con EE il rischio è maggiore rispetto al rischio trovato con l’uso di
estradiolo naturale.

Componente progestinica
Di progestinici ne esistono di tantissime tipologie e va scelto in base alla diversa azione biologica
sul recettore androgenico; e si raggruppano generalmente in tre famiglie in base alla loro azione:

 Anti-androgenica: si oppongono meno a livello epatico all’azione dell’estrogeno esempio

30dgs, 30gds.
 Pro-androgenica: controbilancio l’azione dell’estrogeno a livello del fegato in modo
maggiore, portando un minor rischio trombotico a parità di estrogeni esempio 30lng.
 Neutro sul recettore androgenico.

Se la donna è in gravidanza avrà comunque un rischio trombotico elevato di 20 volte rispetto a

quello dell’assunzione della pillola. La paura del rischio trombotico ha fatto sì che circolino pillole
con più basso dosaggio di estrogeni e ciò ha provocato una situazione di ipoestrogenismo: blocco
l’ovaio e fornisco meno estrogeni dalla pillola, si crea osì un ipoestrogenismo indotto dalla pillola.

L’ipoestrogenismo ha effetto anche sulla vagina, il cui epitelio stratificato dovrebbe esfoliare per
produrre glicogeno, usato dai lactobacilli per mantenere il pH acido in vagina, che è funzionale alla
protezione da batteri e patogeni.
Con l’ipoestrogenismo indotto dalla pillola invece si rende più difficile la creazi one del pH acido,
perché l’epitelio vaginale sarà meno stratificato (come in menopausa): le infezioni sono così
facilitato, in quanto a livello della vagina ora si trova un pH più alcalino.

Eccitazione sessuale nella donna

Servendo all’attività sessuale la vagina dovrebbe essere mantenuta anche lubrificata: la secrezione
normalmente presente è un trasudare del liquido dei vasi che sono ingorgati di sangue, e questo è
funzionale all’atto sessuale. La terapia contraccettiva dando ipoandrogenismo riduce anche il
desiderio sessuale, perché gli androgeni inducono a livello cerebrale l’eccitazione verso l’atto
sessuale e anche la riduzione del lubrificato vaginale. Quindi possiamo avere doppio effetto
collaterale bloccando desiderio per basso testosterone e deficit di estrogeni che porta a secchezza
vaginale.
Nella donna il cervello è in grado di sentire stimoli sensoriali al livello del talamo, che è la
centralina di informazioni verso la corteccia prefrontale, ovvero l’area di decisione se
intraprendere atto sessuale o meno in base a quello che noi abbiamo appreso come bagaglio
culturale e alla memoria sulle esperienze pregresse.
C’è un’importante interazione della corteccia prefrontale e del sistema limbico della memoria;
quando questo calcolo viene effettuato si innesca il de siderio se prevale componente eccitatoria.
Il desiderio si traduce in pioggia di dopamina e ormoni sessuali, ma lo stimolo grande viene dal
testosterone anche a livello cerebrale.
Di fronte al contraccettivo dovrò dunque decidere cosa dare: EE o naturale? E posso modulare
anche l’associazione col progestinico e quindi nel mare magnum dei contraccettivi devo scegliere
anche in base a rischio tromboembolico.

La scelta non sarà limitata alla pillola, ma anche contraccettivo ormonale solo progestinico orale,
per impianto o per via intrauterina, come la spirale. Terapie con solo progestinico portano a
sanguinamenti molto irregolari, mentre quando si esegue una terapia con estroprogestinici si dà la
giusta quantità di estrogeni e in un certo momento si inserisce un progestinico simulando un ciclo
ovarico quasi perfetto.
Quello che dobbiamo sapere è che ci sono terapie a lunga durata di azione, che sono sicure per la
maggior parte delle donne incluse adolescenti e non hanno pericolo di trombosi.

PERIMENOPAUSA E MENOPAUSA
La perimenopausa è il periodo che precede la menopausa ed è un periodo di transizione che
accompagna la donna fino alla fase più eclatante e definita, cioè la menopausa stessa. In
questo periodo si possono avere tutti i sintomi della menopausa ma c’è una differenza principale:
nella perimenopausa ancora compaiono le mestruazioni (anche se possono essere irregolari),
mentre in menopausa le mestruazioni sono assenti.

Si fa la diagnosi di menopausa quando è da almeno un anno che la paziente non presenta

mestruazioni e siamo certi che l'esaurimento ovarico è avvenuto. Per diagnosticare la menopausa
devo fare una diagnosi retrospettiva, ovvero la donna mi racconta che è da almeno un anno che
non ha più mestruazioni ed è questo l'unico modo per definire la diagnosi di menopausa poiché la
sintomatologia è la stessa.
Essendo una situazione in cui si esaurisce l’ovario, nella menopausa si ha un innalzamento delle
gonadotropine (FSH) e si ha quindi un ipogonadismo ipergonadotropo.
Inoltre si ha una notevole riduzione dell'ormone AMH (ormone antimulleriano) che è un buono
specchio del contenuto follicolare ed è un ormone che in caso di PCOS è molto presente. Il livello
di AMH può essere utilizzato per predire l'età in cui la donna andrà in menopausa: se in una donna
di 25 anni il valore di AMH è intorno al 50 % è molto probabile che vada in menopausa intorno ai
50/55 anni. Potemmo quindi utilizzare questo valore per predire, anche se poi nella pratica non lo
facciamo perché si parla soltanto di probabilità, quindi è poco uti le dal punto di vista clinico.

La menopausa naturale avviene generalmente intorno a 50 anni, dai 45 ai 55 anni si ha una

menopausa totalmente fisiologica. Se la menopausa avviene prima dei 40 anni si parla di
menopausa precoce, se avviene tra i 40-45 anni si parla di menopausa anticipata. In genere la
diagnosi è più difficile da fare per giovani donne, ma questo può succedere se l’ovaio si degrada
molto precocemente (ad esempio a 25 anni) a causa di una malattia autoimmune che colpisce
l'ovaio o in seguito a chemioterapia.
Nella perimenopausa e menopausa il rischio di malattie cardiometaboliche è maggiore, si ha un
peggioramento del sistema cardiovascolare e del sistema metabolico. Non si è capito il motivo:
l’ipotesi più probabile è che questo sia dovuto non alla menopausa in sé per sé , ma
all'invecchiamento della donna. Nella menopausa chirurgica, che si ha a seguito dell'asportazione
delle ovaie, il rischio cardiovascolare è addirittura maggiore rispetto a una menopausa fisiologica.
Nella menopausa fisiologica il rischio aumenta del 30% (RR: 1.36); nella menopausa chirurgica si
ha addirittura un aumento del 162% (RR:2.62). È tanto maggiore il rischio quanto più la
menopausa è precoce e repentina: nella menopausa chirurgica infatti c’è un aumento di alcuni
fattori di alcuni fattori di rischio cardiovascolare, come l'aumento del peso corporeo e i trigliceridi.
I sintomi menopausa e perimenopausa sono:

 alterazione dell'umore,
 disturbi e urgenza urinaria,
 disturbi del sonno,
 secchezza vaginale a causa del calo di estrogeni,
 sintomi vasomotori, cioè le vampate di calore.
Non sappiamo bene la causa, probabilmente sono dovute al calo degli estrogeni e l’unica
terapia infatti è la terapia estrogenica. Inoltre è dovuta al fatto che i centri della
termoregolazione si trovano vicino ai centri ipotalamici che producono il GnRH: quando il
GnRH inizia a pulsare di più (a causa dell'ipogonadismo) e il centro risponde stimolando
maggiormente la secrezione delle gonadotropine, l'eccesso di ormoni stimol a i centri
termoregolatori che danno questa sensazione di calore improvviso.
È il centro della termoregolazione che è disregolato.

Terapia
Si tratta di una terapia tailorizzata, ovvero è necessario individuare sull’individuo la terapia più
idonea. La prima riflessione per decidere la terapia è capire se la donna ha le vampate di calore.

 Terapia locale: se non ha vampate e ha solo sintomi GSM, cioè sintomi genitourinari (come
secchezza vaginale) si possono usare creme a base di estrogeni a livello locale.
Se questa terapia locale risolve la situazione non c’è bisogno di fare terapia sistemica.
 Terapia ormonale sistemica: viene somministrata per bocca o per cerotto e si fa
somministrando o pillole o cerotti/gel a base di estrogeni, che devono sempre essere associati
a progestinici.
 Facendo la terapia sistemica dobbiamo considerare il rischio cardiovascolare de ll’individuo: gli
estrogeni fanno passare la vampata di calore, ma sono anche gli ormoni che stimolano la
coagulazione e quindi devo stare attenta nella prescrizione.
Usando gli estrogeni naturale la differenza la fa la via di somministrazione: in caso di via per
contatto (cerotto) il rischio di malattia cardiovascolare è ridotto.

Esistono delle fasce di rischi per capire se il soggetto è più o meno a rischio di malattia coronarica:

– Rischio basso = posso somministrare la terapia ormonale a base di estrogeni;

– Rischio moderato = meglio scegliere la via transdermica (somministrazione tramite la cute,
con cerotti o creme) rispetto a quella orale perché l'effetto sul fegato si riduce molto in
quanto l’estradiolo passa più tardi dal fegato, e quindi ha un effetto ridotto sulla stimolazione
della coagulazione.
Inoltre dobbiamo anche usare un progestinico a bassissimo impatto sulla trombosi, come
quello del progesterone naturale o del didrogesterone, che è un derivato del progesterone.
Infatti uso prodotti molto naturali, estradiolo naturale e progesterone molto simile a quello
prodotto dall’ovaio durante l’ovulazione.
– Alto rischio = la terapia sistemica va evitata.

Se non voglio usare estrogeni per far passare le vampate di calore, posso usare degli
antidepressivi, come la paroxetina; oppure posso utilizzare la clonidina, che è un antiipertensivo
che ha un buon controllo sulla vampata di calore.
Stanno producendo dei nuovi farmaci che agiscono lentamente sul GnRH riducendo queste
fluttuazioni che sono deleterie per i centri termoregolatori, riducendo così le vampate di calore.
Questi fattori sono gli antagonisti del network TAC 3, ovvero il network che sta intorno al GnRH:
infatti i GnRH non si trovano isolati ma si trovano in un network con altri ormoni che a loro volta
stimolano la produzione di GnRH.

DIABETE
Il diabete mellito è la condizione patologica che si concretizza con un eccesso di zuccheri nel
sangue; si esegue diagnosi di diabete quando il glucosio, ovvero lo zucchero più importante nel
sangue, arriva sopra la soglia fissata di 126 mg/dl a digiuno al mattino.
Il diabete mellito, ovvero il “diabete dolce”, è diverso dal diabete insipido: la sintomatologia può
essere anche molto simile, ma il diabete insipido non è associato ad un eccesso di glucosio in
quanto è dovuto ad una perdita di acqua a livello renale, e quindi urine si hanno molto diluite e
non dolci perché non c’è lo zucchero all’interno.
Le risorse energetiche del nostro organismo sono:

 Grassi -> nel tessuto adiposo.

 Glicogeno -> nel fegato e nei muscoli.
 Proteine -> a livello muscolare.

Non possiamo ragionare sulla componente metabolica a compartimenti standard: l’alterazione del
metabolismo del glucosio, che è propria del diabete, porta ad una serie di complicazione anche
sugli altri metaboliti come i grassi e le proteine.

Profilo lipidico completo

Il colesterolo, che è il grasso principale, viene trasportato nel sistema ematico da delle
lipoproteine che si dividono in: lipoproteine a bassa densità (LDL), che sono le più nocive poiché
sono le più infiammatorie per la parete cardiovascolare e sono i principali responsabili degli effetti
cardiovascolari del diabete, e le lipoproteine ad alta densità (HDL).

Un'altra importante componente dei grassi sono i trigliceridi, i quali viaggiano sottoforma di 2 tipi
di proteine: i chilomicroni e le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), anche queste nocive.
Quando parliamo del profilo lipidico completo, dobbiamo quindi pensare a:

 trigliceridi = sono un’importante fattore predittivo di eventi cardiovascolari ma anche della

loro ricaduta;
 colesterolo totale;
 colesterolo LDL = associato con l'aterosclerosi e gli eventi cardiovascolari;
 colesterolo HDL = si tratta del “colesterolo più buono”, definito così perché ha una funzione
protettiva in quanto si tratta dello spazzino che purifica le arterie dall’eccesso di grasso.

Le dislipidemie, ovvero alterazioni lipidiche, possono essere secondarie e dovute quindi a delle
malattie, come l’ipertrigliceridemia (diabete mellito, obesità…), l’ipercolesterolemia e valori di HDL
ridotti (obesità, fumo di tabacco, malnutrizione, farmaci…).
Le dislipidemie possono essere anche primarie e quindi familiari, ci sono famiglie in cui sono
presenti queste alterazioni lipidiche senza la presenza di alcuna patologia.

In caso di obesità si ha una infiammazione cronica del tessuto adiposo, che provoca la liberazione
delle adipochine che sono i fattori infiammatori a livello della componente vascolare . Le
adipochine alterano la parete del vaso normo-funzionante e la danneggiano con conseguente
formazione della placca aterosclerotica. Le varie lipoproteine, come quelle LDL, vengono
fagocitate dalla parete vascolare e formano delle cellule schiumose, perché iniziano a ingolfarsi di
trigliceridi ma anche di LDL. Le cellule macrofagiche (presenti nella parete per proteggere
dall’arrivo di agenti patogeni) cominciano a fagocitare il grasso nocivo e quindi diventa una cellula
schiumosa, che degenera e morendo crea un torrente infiammatorio con un accumulo di grassi,
portando alla creazione della placca aterosclerotica.

PANCREAS
Il pancreas è un organo impari e mediano che, grazie alla presenza delle isole di Langerhans, ha
funzione endocrina, cioè produce ormoni. Il pancreas però ha anche funzione esocrina che serve
alla liberazione di alcune sostanze importanti per la digestione dei nutrienti. Le isole di Langerhans
sono composte da 5 tipi di cellule che producono ormoni importanti per il controllo metabolico:

 cellula alfa: producono glucagone,

 cellule beta: producono insulina,
 cellule delta: producono somatostatina,
 cellule F: producono il polipeptide pancreatico,
 cellule epsilon: producono grelina.

 INSULINA
L’insulina è un ormone che ha un’importante azione sul controllo dei glicidi e quindi sul diabete: si
tratta di un ormone proteico costituito da due catene di amminoacidi ed è prodotto dalle cellule
beta delle isole pancreatiche. Viene liberata insulina attaccata ad un peptide C, quindi siamo in
grado di capire quale è la quantità di insulina dosando l’insulina stessa, ma misurando il C peptide
possiamo capire quanto il pancreas è vicino ad esaurire la produzione di insulina.
L’insulina ha un'azione importante in quanto immagazzina energia sotto forma di glicogeno (->
pulisce il sangue dal glucosio). In seguito ad ogni pasto si ha la produzione di insulina che si occupa
di ridurre la glicemia mettendo a deposito il glucosio nei vari tessuti (muscolo o fegato). Quando
c’è un'insulino-resistenza, l'insulina non svolge la sua funzione, lo zucchero aumenta nel sangu e e
questo provoca il diabete.

L'insulina è quindi il principale agente ormonale per la conservazione delle risors e energetiche e
favorisce il deposito di carboidrati, il deposito di grassi nel tessuto adiposo, ma anche il deposito di
proteine inibendo la demolizione delle proteine cellulari.
L'insulina agisce su un recettore che regola l'entrata di glucosio nelle varie cellule. Questo
recettore si trova sulle cellule degli organi metabolici, ma tutte le cellule necessitano a volte
dell'azione dell'insulina (anche l'ovaio). L’azione del recettore insulinico è quella di portare sulla
superficie della cellula il GLUT 4 che è un canale per il glucosio, in questo modo il glucosio può
entrare nella cellula.

L’insulina è il controllore della glicemia.

A digiuno le cellule beta producono bassi livelli di insulina per assicurare il bilanciam ento dello
zucchero all'interno dei tessuti: l'energia viene meno depositata e viene utilizzata per fornire
energia a tutti i vari organi. La secrezione di insulina dipende dai pasti, in seguito ad un pasto si ha
il picco di secrezione che si riduce drasticamente In condizione di digiuno.
Effetto dell’insulina sul metabolismo:

 promuove l'accumulo di zucchero sotto forma di glicogeno nel fegato e nei muscoli,
 spinge le cellule a bruciare carboidrati piuttosto che proteine e grassi ( riserve energetiche di
tipo secondario),
 trasforma il glucosio in acidi grassi che possono essere accumulati nel tessuto adiposo.

In realtà Il controllo metabolico sui vari tessuti è molto complesso e non prevede soltanto l'azione
dell'insulina. Molto importanti sono anche i segnali della leptina che sono fondamentali per
stimolare il cervello e i centri della fame.

 GLUCAGONE
Il glucagone ha un’azione opposta all’insulina: è un ormone prodotto dalle cellule alfa delle isole
pancreatiche. Se l’insulina provoca una sintesi di glicogeno depositandolo a livello dei tessuti, al
contrario il glucagone tende a demolire glicogeno e a far liberare il glucosio. Quando c’è digiuno, e
quindi un abbassamento della glicemia, non si ha più secrezione di insulina, ma viene secreto
glucagone che riesce ad aumentare il tasso glicemico in tutti gli organi.

Il glucagone ha azione controinsulare:

 promuove la liberazione del glicogeno dal fegato e così si ha più glucosio nel sangue
(AUMENTO TASSO GLICEMICO A LIVELLO EMATICO),
 spinge le cellule a bruciare le proteine e grassi piuttosto che carboidrati ,
 promuove la mobilizzazione dei grassi dai tessuti adiposi che vengono resi disponibili ai tessuti
per essere bruciati.

Diabete mellito
Il diabete mellito è una sindrome cronica caratterizzata da iperglicemia secondaria ad un difetto di
secrezione dell’insulina o di attività dell’insulina o più spesso da entrambi. L'iperglicemia a lungo
termine provoca danni a vari organi: occhio, rene, sistema nervoso, apparato cardiovascolare. Si
tratta di una malattia che sta aumentando nella popolazione mondiale a causa dello stile di vita
sempre più sedentario e a causa della cattiva alimentazione. Esistono diversi tipi di diabete
mellito:

 diabete di tipo I: presente generalmente nei giovani, è geneticamente indotto e provoca un

grave deficit di secrezione insulinica;
 diabete di tipo II: più frequente, è legato allo stile di vita; è caratterizzato da deficit di
secrezione associato a insulino-resistenza;
 diabete secondario: secondario a delle patologie pancreatiche, epatiche, renali o dovuto ad
assunzione di farmaci come i cortisonici;
 diabete monogenico (MODY): diabete determinato da un difetto specifico di alcuni geni
implicati nella regolazione della secrezione di insulina e che possono dare un’insorgenza più
tardiva del diabete di tipo I; infatti si tratta di una insorgenza in età matura del quadro clinico,
che invece è geneticamente indotto nel diabete di tipo I;
 diabete gestazionale: diabete che esordisce durante la gravidanza e regredisce dopo il parto.
Durante la gravidanza si ha infatti la liberazione di una serie di ormoni che sono contro
insulari, tendono a ridurre l'azione insulinica. La terapia è a base di insulina, simile alla terapia
del diabete di tipo I.

Esistono anche delle forme di prediabete, ovvero la condizione precedente al diabete vero e
proprio, e va tenuto sotto controllo. In Italia circa il 4,3 % della popolazione è affetta da diabete,
questa prevalenza tende ad aumentare con l’aumento dell’età, e infatti nella popolazione oltre i
65 anni la frequenza è del 10-15 %. I cittadini soprattutto soffrono di diabete di tipo II (95 %) e
diabete di tipo I (5%).

DIABETE DI TIPO I
Il diabete di tipo I è causato da una carenza insulinica e la terapia più logica è ridare l'insulina che
manca. Questa terapia che deve simulare le necessità fisiologiche di insulina, soprattutto durante i
pasti, e viene fornita insulina quando questa non può essere prodotta dal pancreas mal
funzionante.

Per fare la diagnosi del diabete di tipo I si vanno a ricercare le cause di questo diabete che sono
dovute ad alterazioni delle cellule beta pancreatiche. Le cause possono essere genetiche, ma a
volte il diabete è dovuto ad una risposta di auto immunità che colpisce le cellule pancreatiche, con
diminuzione della produzione di insulina e aumento della glicemia nel sangue. L'insorgenza acuta
del diabete I può addirittura portare al coma se non viene diagnosticato in maniera corretta in
quanto può portare a poliuria (anormale produzione e secrezione di urina), oppure con
chetoacidosi (c’è un eccesso di zucchero e i corpi chetonici aumentano in maniera smisurata nel
sangue -> chetoacidosi diabetica -> coma).
Invece di somministrare l'insulina attraverso punture periodiche dopo i pasti, ad oggi esistono
anche i microinfusori per insulina, ovvero apparecchi che sentono le alterazioni della glicemia e
diffondono la quantità di insulina necessaria. Questi macchinari permettono un monitoraggio
continuo e anche un dosaggio di insulina specifico per le necessità dell’individuo: sono presidi che
hanno migliorato notevolmente la quantità di vita dei pazienti che soffrono di diabete di tipo I (che
sono soprattutto giovani).

DIABETE DI TIPO II
Il diabete di tipo II ha una terapia simile a quella per l'ovaio policistico, in quanto è quella terapia
del miglioramento dello stile di vita: è necessario fare attività fisica, perché facendo esercizio fisico
si muovono i muscoli e in questo modo si ha l'assorbimento di zuccheri all'interno della cellula
muscolare abbassando così la glicemia. Inoltre l'esercizio fisico migliore anche l'insulino-resistenza.
Dobbiamo inoltre avere una giusta alimentazione (possibilmente dieta mediterranea, molte
verdure).

La terapia del diabete di tipo II si può avvalere di vari farmaci:

• Meftormina, farmaco che migliora insulino-resistenza.

• Pioglitazone che aumenta la sensibilità insulinica adipocita e del muscolo.
• Inibitori della glucosidasi, rallentano l’assorbimento dei carboidrati a livello intestinale,
quindi agisce prevalentemente sull'ingresso di nuovo zucchero .
• Inibitori DDP 4, inibiscono il sistema delle incretine. Questo è un sistema che sta a fianco
dell'insulina e glucagone, favorisce la liberazione di insulina in seguito all'assunzione di un
pasto. Il DPP 4 è l'enzima che degrada le incretine che servono a liberare insulina, quindi in
seguito all'inibizione di questo inibitore ho una maggiore stabilità del sistema delle incretine.
• Agonisti del recettore GLP 1. Anche il GLP 1 è un incretina, quindi anche questi agonisti
aiutano il sistema delle incretine che potenzia la liberazione di insulina.
• Insulina stessa, quando alla fine l'insulina è esaurita.
Obiettivi terapeutici e complicanze
Gli obiettivi terapeutici sono quelli di controllare l’andamento dei glicidi nel sangue, che può
avvenire tramite la misurazione dell'emoglobina poiché quando la glicemia aumenta tende a
glicare l'emoglobina. L’emoglobina è stabile nel sangue, ci resta circa 120 giorni, quindi mis urando
la quantità di emoglobina glicata si può capire l’andamento degli zuccheri nel sangue, ovvero se
sono in eccesso o se sono tenuti sotto controllo. L’obiettivo terapeutico è quello di mantenere la
quantità di emoglobina glicata sotto il 7,5 % nel diabete di tipo I e

sotto il 7% nel diabete di tipo II. Inoltre dobbiamo controllare anche la quantità di lipidi (LDL che
sono la parte più nociva) e delle proteine e anche tenere sotto controllo le possibili complicanze
del sistema cardiovascolare.
Devono essere misurati anche i valori della pressione arteriosa perché in un soggetto diabetico, in
cui già si ha una infiammazione delle pareti vascolari, se si aggiunge la pressione elevata si ha un
doppio danneggiamento della parete vascolare e quindi si ha più precocemente l’aterosclerosi.
Il diabete mellito porta a due tipi di complicanze:

 Complicanze acute: si sviluppano rapidamente e sono fatali; corrispondono ad avere la

glicemia o in eccesso o in difetto (ipoglicemia o iperglicemia).
Si ha una ipoglicemia (glicemia <60 mg/dl) quando la terapia che si sta seguendo è eccessiva e
il sangue in circolo non è sufficiente. L’ipoglicemia da sintomi neurovegetativi (tremore,
palpitazioni, ansia, cute fredda, sudorazione…) e anche sintomi neuroglicopenici a livello del
SNC (stato confusionale, convulsioni, perdita di coscienza…).
L'altra complicanza acuta è l’iperglicemia che se è molto elevata può portare al coma, a due
tipi di coma: coma iperosmolare tipico dell'anziano disidratato, o il coma cheto-acidosico, che
è tipico del diabete di tipo I da grave carenza della terapia insulinica.
 Complicanze croniche: si sviluppano lentamente con gli anni di malattia, colpiscono gli organi
periferici, come la retina, il rene, neuropatia diabetica, piede diabetico, patologie
cardiovascolari.
La retinopatia diabetica costituisce tutt’oggi la prima causa di cecità poiché si danneggiano i
vasi della retina (vasi si infiammano e portano ad aterosclerosi).
Se i danneggiamenti dei vasi sono a livello del rene si ha la nefropatia diabetica e il rene
perde la sua funzione di dialisi e potremmo avere la perdita di proteine nell'urina, si parla di
microalbuminuria quando la proteina persa è l'albumina. Quindi è importante controllare
quanto ancora è funzionale il rene misurando l'albumina nelle urine.
Un altro distretto è il sistema nervoso periferico, si parla di neuropatia diabetica.
Altre complicanze croniche sono patologie cardiovascolari che possono essere
pluridistrettuali oppure essere localizzate in determinati distretti corporei come nelle
coronarie, nelle carotidi o nelle arterie degli arti inferiori. Se c’è un problema sulle coronarie si
può avere infarto cardiaco, se il problema è nelle carotidi si può avere un ictus, oppure può
esserci un’insufficienza circolatoria arteriosa agli arti inferiori che porta alla claudicatio (difetti
di deambulazione e dolori).
Si possono avere complicanze dovute alle alterazioni aterosclerotiche dei vasi, può portare il
paziente a perdere sensibilità agli arti inferiori e quindi si hanno più facilmente ferite,
ulcerazioni, ustioni perché non sentono il dolore, questo può portare al piede diabetico con
grave rischio di gravi evoluzioni fino al l’amputazione dell'altro.
Pertanto, nel paziente diabetico, è necessario controllare periodicamente tutti i vari distretti
per evitare complicanze croniche. Si monitora anche il colesterolo circolante e i livelli di
pressione arteriosa.
Un altro possibile effetto collaterale del diabete è la disfunzione sessuale, sia nel maschio che
nella femmina, poiché si può avere deficit dei vasi circolatori dell'apparato genitale. È possibile
evitare lo sviluppo delle complicanze croniche del diabete con un controllo regolare dei livelli
di emoglobina glicata e il mantenimento dei livelli glicemici raccomandati: questo può essere
verificato facilmente dai pazienti con i glucometri che controllano la glicemia a digiuno e
soprattutto dopo i pasti.