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Radioterapia

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Radio terapia

La radioterapia è una branca della medicina che si interessa dell’uso delle radiazioni ionizzanti nel trattamento delle malattie neoplastiche, ma anche non neoplastiche. Noi parleremo di radiobiologia (essa studia l’interazione delle radiazioni ionizzanti –RI- e esseri umani, e come questa possa essere utilizzata in radioterapia), radioprotezione, e radioterapia (apparecchiature e tecniche). Le radiazioni elettromagnetiche hanno uno spettro continuo, e variano per la lunghezza d’onda (λ), la frequenza (f) e l’Energia che trasportano (E). E ed f sono direttamente proporzionali; λ è inversamente proporzionale ad E ed f (se diminuisce λ allora aumentano f ed E).

Tipi di radiazioni ionizzanti: si distinguono RI elettromagnetiche (raggi X e γ) e ri corpuscolate (particelle cariche come elettroni [o particelle β], protoni, particelle α [costituite da 2protoni e 2neutroni], oppure fasci di neutroni, oppure ioni leggeri cioè nuclei di carbonio, neon, silicio, o argo. La differenza tra raggi x e γ risiede nella loro origine, infatti i primi originano da un tubo a raggi X, oppure da acceleratori lineari che producono i cosidetti raggi x ad alta energia, i secondi vengono emessi dal nucleo di elementi spontaneamente radioattivi (radium), o resi artificialmente tali (isotopi radioattivi come Co60): l’emissione di energia rappresenta la modalità attraverso cui il nucleo eccitato si libera dell’energia in eccesso. Le radiazioni corpuscolate originano dal decadimento radiattivo; il decadimento, si verifica quando un elemento non ha lo stesso numero di protoni e neutroni, ciò lo rende instabile e causa l’emissione di particelle atomiche. L’interazione delle ri con la materia riconosce tre fasi: la fase fisica (10-18 – 10-12 s fenomeni di ionizzazione ed eccitazione), la fase chimica (10-10 – ore azione diretta ed indiretta), e la fase biologica (ore-anni lesioni del materiale genetico, alterazioni metaboliche). Interazioni RI-materia: Nella collisione con la materia le radiazioni cedono tutta o parte dell’energia alle molecole ed agli atomi che la assorbono, con conseguenze che variano a seconda della quantità di energia da esse ceduta ed assorbita dagli atomi bersaglio. Sulla base di queste osservazioni le radiazioni vengono divise in eccitanti (con energia inferiore a 10eV e l’energia ceduta è inferiore a quella necessaria ad espellere dall’atomo uno dei suoi elettroni di valenza) ed in ionizzanti (con energia superiore a 10eV dove l’energia ceduta supera quella di legame e l’elettrone di valenza viene espulso dall’atomo che diviene uno ione positivo); radiazioni con energia inferiore a 1eV hanno solo un effetto termico sui tessuti. I raggi x e γ cedono energia alla materia attraverso 3 meccanismi: - Effetto fotoelettrico il fotone incidente cede tutta la sua energia ad un elettrone di un orbita più interna; il fotone scompare, e l’elettrone viene fuori dall’atomo con una certa energia cinetica. Ciò causa ionizzazione. - Effetto Compton il fotone cede all’elettrone urtato (di solito posto nelle orbite più esterne) solo parte della sua energia; il fotone continua il suo cammino deviato e con minor energia, l’elettrone viene espulso con una certa energia cinetica. - Effetto coppia si verifica solo per fotoni con energia superiore a 1,02MeV che colpiscono il nucleo liberando un elettrone negativo e uno positivo (detto anche positrone il quale poi colpendo un elettrone da origine a due raggi γ perpendicolari di 511KeV ciascuno ).

Questi effetti si verificano in base all’energia dei fotoni incidenti; cioè per fotoni poco energetici l’effetto fotoelettrico è il più probabile, molto meno probabile l’eff Compton, inesistente l’eff coppia. All’aumentare dell’energia aumenta la probabilità dell’eff coppia, e diminuisce quella per l’eff fotoelettrico. Ad es fotoni con più di 1,02MeV50%eff Compton, 50% coppia,0 % fotoelettrico. I 3 meccanismi sopra detti portano sempre alla formazione di un elettrone secondario, il quale è a sua volta in grado di dissipare energia e produrre altre ionizzazioni. La densità media di ionizzazione nei tessuti biologici è di 60coppie di ioni/µm di percorso per i raggi x, 7,5 coppie/µm per i raggi γ. Con i raggi x convenzionali il massimo della dose è depositato alla superficie della porta di ingresso del fascio; invece per i raggi γ prodotti dal Co60, il massimo della dose è deposto a 5mm di profondità. Utilizzando raggi x con energia maggiore si può progressivamente spostare il massimo della dose più in profondità, con un certo risparmio degli strati superficiali. Il meccanismo di interazione degli elettroni è l’urto anelastico: l’interazione a distanza tra il campo elettrico dell’elettrone primario, e il campo elettrico dell’atomo porta a ionizzazione. Inoltre si vengono a formare elettroni secondari, terziari….ecc dopo le varie interazioni. La densità di ionizzazione è di 7-9coppi/µm. Le modalità di interazione dei protoni (simile per le particelle α) sono sovrapponibili a quelle degli elettroni, cioè i protoni hanno urti anelastici con gli elettroni degli atomi inducendo ionizzazione. La densità di ionizzazione è di 20coppie/µm, però c’è una particolarità; con l’aumentare della profondità la velocità del protone diminuisce, a seguito delle interazioni. Diminuendo la velocità di progressione aumenta la densità di ionizzazione, prima in modo lento, poi in maniera brusca (cioè si ha un picco di densità di ionizzazione) in corrispondenza del tratto finale del percorso. In breve i protoni danno un picco di ionizzazione quando la loro velocità è più bassa, questo perché a basse velocità diventano più probabili le interazioni con gli elettroni degli atomi. L’evento più probabile per i neutroni è la collisione con un nucleo di idrogeno, il neutrone ne risulta deviato, e il protone che costituisce il nucleo dell’ H viene messo in movimento e produce numerose ionizzazioni lungo il suo percorso. Se il fascio di neutroni è molto energetico può interagire con nuclei di carbonio e O, liberando particelle α densamente ionizzanti. La densità di ionizzazione è di 600coppie/µm. Azione diretta e indiretta: l’eccitazione e la ionizzazione di un atomo induce tipicamente la rotture di questo dalla molecola di cui fa parte. Poiché l’interazione tra RI e molecola è un evento casuale, la probabilità che ciò coinvolga una determinata molecola è proporzionale alla presenza di questa molecola nel tessuto irradiato. L’acqua è la molecola più rappresentata nei tessuti, ecco perché rappresenta la molecola costantemente colpita dalle RI. La molecola di acqua ionizzata va incontro ad una serie di reazioni definite nell’insieme radiolisi ionizzativa. Si formano radicali liberi (hanno un elettrone spaiato) come H e OH, che possono danneggiare il DNA. In assenza di O 2 e di biomolecole ( es. irradiazione di acqua pura ), i radicali interagiranno tra loro secondo tutte le possibili combinazioni producendo “prodotti molecolari”: H2O, H2 e H2O2, questo ultimo fortemente ossidante. Se nel mezzo irradiato è presente, in sufficiente concentrazione, O2, questo, per l’elevata elettroaffinità, catturerà radicali H dando luogo alla formazione del radicale HO2 (ad alto potere ossidante ) Questo è l’effetto indiretto. L’effetto diretto è quando la RI danneggia direttamente il DNA. Per azione indiretta agisce anche la molecola di ossigeno; infatti essa è di per sé in grado di sottrarre elettroni alle biomolecole formando ROS che possono danneggiare il DNA o altri componenti della cell. Ciò spiega perché a parità di dose somministrata l’effetto biologico indotto è 2-3 volte superiore in presenza di ossigeno (effetto dell’ossigeno). Quindi l’ossigeno funziona da radio sensibilizzante.

Le RI a bassa DI agiscono più per fenomeni indiretti che diretti, opposto per quelle ad alta DI. Grandezze fisiche e unità di misura: 1. DOSE di ESPOSIZIONE: serve a misurare la dose in aria prima che arrivi al paziente, si utilizza il Roengter come cariche elettriche che si generano nell’unità di massa (nella pratica 1 R = 1C/1Kg di aria). 2. DOSE ASSORBITA: è la quantità di energia erogata per unità di massa di tessuto indipendentemente dal tipo di radiazione. 1 Gray (Gy) = 1 Joule/Kg. Di solito in radioterapia si da una dose di 70Gy dilazionata in più sedute 3. DOSE EQUIVALENTE: è il prodotto della dose assorbita per il fattore Q. Esprime la capacità di indurre un danno biologico equivalente da parte di radiazioni con diverso LET. 1 Sievert (Sv) = 1Gy*Q. Il fattore qualitativo “Q” permette il confronto degli effetti di radiazioni con stessa energia ma con LET diversi (per i raggi alfa è 20 volte più grande di quelli X e gamma). 4. LET: è la capacità di trasferire energia delle radiazioni, ovvero il numero di ionizzazioni per unità di percorso che è conseguenza della densità di ionizzazione. 1 LET=1J/m ATTIVITA’ RADIOATTIVA: misurata in Bequerel (1 Bq=1 disintegrazione al secondo) ma in passato misurata in Curie (1Ci=3,7*1010 Bq). Effetto biologico: a parità di dose somministrata, l’effetto biologico indotto varia in base al tipo di RI. Le radiazioni a bassa DI (x,γ, elettroni) distribuiscono le ionizzazioni in maniera sparsa, spesso non riuscendo a localizzarle nel bersaglio; sono però molto sensibili al potenziamento indotto dall’O2. Le RI a alta DI (neutroni, protoni) concentrano le ionizzazioni nello spazio, e non sono sensibili al potenziamento indotto dall’O2. L’efficacia biologica è espressa in forma relativa a una radiazione di confronto: EBR (efficacia biologica relativa)efficacia biol della radiazione considerata/ EB della radiazione di riferimento. La radiazione di riferimento è quella γ del Co60. Ad es i protoni EBR 2. L’EBR varia in base alla dose, al frazionamento, alla composizione del fascio (energia e numero atomico della particelle), alla profondità, e al tessuto (dipende dalla capacità di riparazione del tessuto). Un altro parametro biologico che viene considerata è il LET (linear Energy transfer): energia trasferita per unità di percorso, misurata in J/m. Il LET può essere concettualmente assimilato alla DI. Oltre un certo LET l’EBR non aumenta più, anzi diminuisce; questo perché la cell muore (schema qui sopra). Il danno causato dalle RI può essere letale, sub letale (può essere riparato dai sistemi enzimatici che agiscono sul DNA; lo stesso tipo di danno può essere subletale in una cellula normale che ripara il DNA normalmente e letale in una cellula tumorale che non è in grado di riparare il danno.), o potenzialmente letale (danno che in una cellula normale sarebbe letale ma che non lo è più in particolari condizioni metaboliche (come l’ipossia e l’ipometabolismo). La morte della cell può avvenire per morte mitotica (danni ai cromosomi come delezioni, duplicazioni, ponti tra cromosomi compromettono la mitosi inducendo la morte della cell. è l’evento più frequente), apoptosi (danni a carico del DNA o di altre strutture cell attivano l’apoptosi prima che la cell si dividi. Nei tessuti irradiati è responsabile del 10% delle morti cell), necrosi.

Curve di sopravvivenza cellulare: Le curve dose effetto sono state analizzate per elaborare modelli matematici con i quali interpretare il meccanismo di azione delle radiazioni. Queste curve presentano in ascissa la dose, e in ordinata la frazione di cellule sopravvissute in scala logaritmica. La curva che descrive l’effetto ha una spalla iniziale e una seconda parte esponenziale. Le curve di sopravvivenza cellulare sono in accordo con il modello matematico “a bersagli multipli e colpo unico”, il che significa in termini biologici presenza in ogni cellula di più (n) bersagli sensibili in ognuno dei quali devono verificarsi almeno un evento per avere la perdita della capacità riproduttiva. La spalla indica una minore efficienza di effetti letali a basse dosi e rappresenta l’accumulo del danno sub-letale riparabile in funzione della dose somministrata e del tipo di tessuto. La larghezza della spalla dipende dal numero di bersagli che devono essere colpiti prima di determinare la morte della cellula. La linea retta del grafico o “pendenza esponenziale” indica che progressivi livelli di dose inducono una progressiva riduzione della capacità riparativa cellulare e quindi progressivo danno cellulare. Quindi per ogni frazione di radiazioni viene distrutta la stessa proporzione di cellule secondo un andamento esponenziale. N è un numero che viene ottenuto per estrapolazione e rappresenta il numero di bersagli. Dq = dose dopo la quale la curva assume andamento esponenziale. Le cellule che hanno dopo la esposizione un numero di bersagli colpiti inferiore a (n) possono riparare il danno entro alcune ore. La larghezza della spalla condiziona l’effetto del frazionamento della dose.

Quindi: Grafico per dose singola: Per radiazioni ad alto LET (come i neutroni) non c’è differenza tra tessuti a lento rinnovamento (risposta lenta) e tessuti a rapido rinnovamento (risposta rapida) perché è come se ci fosse un unico bersaglio [linea tratteggiata nel grafico]. Per le radiazioni a basso LET come i raggi X si ha una notevole differenza tra i due tessuti: in quelli a rapido rinnovamento si ha un andamento quasi rettilineo con proporzionalità diretta tra morte cellulare e dose di radiazione (come se ci fosse un unico bersaglio da colpire), per quelli a lento rinnovamento si ha una proporzionalità con il QUADRATO della dose e questo genera una “spalla” iniziale della curva come se dovessero essere inattivati più bersagli nella cellula (capacità di riparare i danni). - Grafico per dose frazionata: Se si fraziona la dose nei tessuti a rapido rinnovamento non cambia molto ma per quelli a risposta lenta per ogni irradiazione (distanziata almeno 6-8 ore) ci sarà una spalla e le curve tra dose singola e frazionata differiranno per la “somma” delle spalle. Questo è fondamentale! Il frazionamento della dose in radioterapia porta ad un maggior

scarto di risposta tra i tessuti a lento e a rapido rinnovamento; i tessuti a risposta LENTA devono essere preservati mentre si vuole attaccate principalmente quelli a risposta RAPIDA come i tumori. Le 5 R del frazionamento della dose in radioterapia: - Riparazione del danno subletale tra una frazione di dose e l’altra, le cellule hanno la possibilità di riparare il danno indotto dalle radiazioni. Questo comporta che la dose totale di radiazione necessaria per ottenere uno stesso effetto (la dose “isoefficace”) deve essere tanto maggiore quanto maggiore è il numero delle frazioni. La riparazione del danno sub letale condiziona anche la pendenza della curva di sopravvivenza. - Riossigenazione delle cell ipossiche le cell ipossiche sono meno sensibili al danno da radiazioni rispetto a quelle ben ossigenate. Tutti i tumori di discrete dimensioni presentano cell ipossiche (di solito a livello centrale), a causa dei irregolari processi di neoangiogenesi. Però i tessuti sani sono tutti ben ossigenati, e ciò comporterebbe un maggior danno ai tessuti sani rispetto a quelli tumorali per ogni singola dose. Ma nell’intervallo tra le singole frazioni di dose si ha una certa riossigenazione delle aree ipossiche a seguito della morte ed eliminazione delle cellule ben ossigenate con conseguente decompressione di piccoli vasi, riduzione della distanza tra capillari e cellule ipossiche: ecco perché il frazionamento migliora la terapia, perché ad ogni frazione si beccano le cell ipossiche, andate incontro a riossigenazione, che sono fuggite alla frazione precedente. - Ridistribuzione delle cell ciclanti le fasi G2 ed M sono le più sensibili all’effetto delle radiazioni. Ciò comporta una uccisione preferenziale delle cellule in fase sensibile ed una conseguente semisincronizzazione della popolazione residua nelle fasi più radioresistenti; ma negli intervalli tra le singole frazioni di dose le cellule sopravvissute si desincronizzano, sicché le successive frazioni hanno minore probabilità di trovarsi di fronte a una popolazione resistente. La fase S è la più radio resistente. - Ripopolazione tessutalela popolazione tumorale in crescita viene irradiata e diminuisce; le cellule impiegano un certo numero di giorni per tornare al numero iniziale e se la seconda dose viene data prima di questi giorni, la popolazione diminuisce sensibilmente. - Radiosensibilità la radiosensibilità dei vari tessuti viene misurata valutando la frazione di sopravvivenza cellulare a 2Gy, per ogni tessuto considerato. Una cellula è tanto più radiosensibile quanto più intensa è la sua attività mitotica e minore la sua differenziazione. I tessuti a rapido rinnovamento (midollo, epiteli di rivestimento) saranno più radiosensibili rispetto a tessuti a lento rinnovamento (connettivi, tess nervoso). Quindi il frazionamento della dose in radioterapia comporta un “guadagno terapeutico”: infatti esso aumenta la tolleranza da parte dei tessuti normali (per i fenomeni di riparazione e ripopolamento) e nello stesso tempo consente di eliminare gli effetti radioprotettivi della ipossia sul tumore (per il fenomeno della riossigenazione). Tipi di frazionamento: - Frazionamento standard: 5 frazioni alla settimana di circa 2 Gy ciascuna intervallata di 24 ore, per 5-6 settimane. Alcuni tumori richiedono frazionamenti particolari. Ad es il melanoma risponde meglio a frazioni singole elevate (4Gy) e in tempi più brevi (3-

4sett), questo perché la curva di sopravvivenza per questo tumore ha una spalla ampia e le piccole dosi singole hanno un effetto modesto. - Frazionamento multiplo quotidiano 2-3 frazioni al giorno, intervallate di 4-6ore, 5 giorni alla settimana. in base alle dosi singole e totali adottate si distingue:

• Iperfrazionamento frazione singola di 1,2Gy circa, dose totale più alta di quella del frazionamento standard, tempo totale non diverso. Con questo schema si mira a somministrare una dose maggiore al tumore aumentando l’inattivazione cellulare, senza aumentare il danno tardivo poiché i tessuti responsabili di questo sono più sensibili all’entità della singola dose più che alla durata del trattamento. • Frazionamento accelerato dosi singole di 1,5Gy, dose totale non diversa da standard, tempo totale più breve rispetto a standard. Mira a ridurre il numero di raddoppi cellulari tumorali durante il trattamento, così che sia più probabile ottenere la cura della lesione. Anche in questo caso essendo la singola dose bassa i danni tardivi sono limitati.
- Ipofrazionamento si aumenta l’entità della dose nella singola frazione, riducendo il tempo totale. Non sono utili nel trattamento terapeutico ma solo a fine palliativo. Quindi i tessuti possono essere suddivisi in base alla loro radio responsività in: - Tessuti che rispondono più lentamente perché hanno turnover cellulare basso=> maggiore capacità di riparare il danno (“spalla” della curva più ampia ):tessuti late responders. Ad es SNC, rene, polmone; in questi tessuti non chiara separazione tra il compartimento delle cellule staminali e quello delle cellule mature funzionali, con interscambio continuo. - Tessuti che rispondono più rapidamente perché hanno turnover elevato=> minore capacità di riparare il danno (“spalla” della curva più stretta ): tessuti acute responders. ad es midollo, cute, mucose; in questi tessuti ci sono 3 compartimenti cell staminali, amplificazione, cell funzionali mature. Prendendo in considerazione i tessuti sani, i danni delle radiazioni sui tessuti a rapido turn over sono responsabili degli effetti acuti (eritema cutaneo, mielotossicità, mucosite), i danni a carico dei tessuti a lento turn-over sono invece responsabili degli effetti tardivi (fibrosi cutanea, cataratta). I tessuti a rapido turn over sono sensibili alla durata totale del trattamento, e poco sensibili all’entità della singola dose. Invece i tessuti a lento turn over sono più sensibili alla singola dose che al tempo totale di trattamento. Quindi per la tossicità acuta, maggiore è il tempo di trattamento maggiore è la tossicità. Per la tossicità tardiva maggiore è l’entità della singola dose maggiore è la tossicità. Va sottolineato che i tumori in genere sono tessuti a rapido turn over quindi risentono più della durata del trattamento che della singola dose.

Modello matematico lineare quadratico: si basa sul principio che la inattivazione della capacità riproduttiva può avvenire sia per un singolo evento in un singolo target, che per più eventi nello stesso target. La prima modalità di danno (componente alfa) ha un andamento lineare con la dose, corrisponde al danno direttamente letale non riparabile, è prevalente nelle cell con scarsa capacità di riparazione, è prevalente con le radiazioni ad alto LET, risente poco del frazionamento. La seconda (componente beta) ha un andamento quadratico (l’effetto è proporzionale al quadrato della dose), corrisponde al danno riparabile, è prevalente nelle cell con alta capacità di riparazione, e risente molto del frazionamento. Il rapporto α/β è la dose (in Gy) alla quale la contribuzione del danno di tipo lineare corrisponde a quella del danno di tipo quadratico. Questo rapporto viene calcolato dalle curve di sopravvivenza. Se Alfa / beta è alto vuol dire che prevale il danno non riparabile e la curva dose effetto tende ad essere rettilinea dall’origine. Se Alfa / beta basso prevale il danno riparabile e la curva dose effetto ha una spalla iniziale più evidente. In generale si indica un tessuto a risposta lenta se ha rapporto <5 Gy o a risposta rapida se ha rapporto >5 Gy. I tessuti a risposta rapida ed elevato turn-over sono caratterizzati da valori di alfa/beta alti, range 7-20 (maggior parte dei parte dei tumori, e tessuti normali come midollo, cute, mucose); i tessuti a risposta tardiva e basso turn-over sono caratterizzati da valori di alfa/beta bassi, range 0.6-6 ( tumori a lento ritmo proliferativo ex. Prostata, tessuti sani come SNC, fegato, rene). Il rapporto α/ β permette di valutare la sensibilità al frazionamento dei tessuti radio trattati. L’impiego di dosi per seduta elevate è più dannoso per i tessuti ad alfa/ beta basso rispetto a quelli ad alfa/beta alto. Il frazionamento della dose “protegge” i tessuti ad alfa/beta basso rispetto a quelli ad alfa/beta alto. Dose biologica efficace: BED = nd[1 + d / (alfa/beta)] n= numero frazioni d= dose per frazione nd equivale alla dose totale. Serve per calcolare di quanto modificare la dose totale quando si modifica il frazionamento o viceversa, per ottenere lo stesso effetto. Adroni (Hadrons): Sono la nuova frontiera della radioterapia; si usano particelle corpuscolare: • Protoni: vanno in profondità con un picco di Bragg. Così facendo la dose rilasciata in superficie è molto bassa ma aumenta e di molto ad una profondità di circa 25 cm (in acqua) e, facendo corrispondere il picco di Bragg con il tumore, si più colpire esclusivamente quest’ultimo. Utilizzando più fasci di protoni si può creare un plateau in corrispondenza del tumore. • Neutroni: stesso andamento dei fotoni ma EBR più elevato e regressione rapida del tumore ma con peggiori effetti collaterali. • Elettroni: ideale per tumori che si trovino a pochi cm di profondità (massimo 3-4) con energia che cade rapidamente a zero.

Ioni: andamento uguale ai protoni, ma c’è una “coda” data dal frammento del nucleo che continua. Però i protoni hanno basso LET (1,2) mentre i neutroni hanno alto LET (3,1) e quando il LET è basso c’è dipendenza dall’ossigeno e dal ciclo cellulare. Le radiazioni ad alto LET sono particolarmente utili nei tumori radioresistenti! Ci sono diversi studi genetici volti a comprendere se esistono determinate alterazioni geniche o polimorfismi che rendano il tumore più radiosensibile. Ad es mutazioni in p53 o ATM rendono il tumore più radiosensibile. Test predittivi: poiché ogni pz rispondeva in modo diverso alla radioterapia, si è cercato di capire come questo potesse avvenire. Questo ha fatto nascere i test predittivi, cioè test che possono predire la risposta al trattamento. In questo modo ogni tumore verrà trattato con la dose e la frazione più efficaci. Ci sono alcuni test predittivi che si usano in studi clinici per valutare: 1. RADIOSENSIBILIA’: cercano di predire il rapporto α/β dei tumori anche se è molto variabile. Il test più semplice è la frazione di sopravvivenza a 2Gy. Si può ancora predire la radiosensibilità con valutazione della percentuale di apoptosi (marcando l’annessina V con Tc99m o con F18-DGH alla PET); ancora più complicato usare microarrays individuando sequenze geniche particolari in tumori che hanno o non hanno risposto alla radioterapia. 2. VELOCITA’ DI PROLIFERAZIONE:si cerca di valutare la ripopolazione dopo la radioterapia, anche dopo la singola seduta. Prima si guardava il tempo di raddoppiamento potenziale (si metteva timidina marcata e.v. nel paziente e dopo un certo lasso di tempo di guardava quanta timidina era stata incorporata, che era funzione della crescita tumorale). Oggi invece quasi di routine si valuta con anticorpo MIB1 il Ki67, indice nucleare di cellule in mitosi. 3. PRESENZA DI COMPONENTE IPOSSICA: si possono fare misurazioni dirette con microelettrodi, misurando la tensione di ossigeno(invasive), oppure chiedendo all’anatomopatologo di valutare la distanza inter-capillare. Oggi però si preferisce la PET con F18-misonidazolo che si concentra nei tessuti ipossici, o con RMN a spettroscopia valutando il lattato prodotto dalle cell ipossiche. L’uso di anticorpi a scopo anti-angiogenetico (Ig anti-VEGF) porta ad una organizzazione migliore dei vasi intra-tumorali, riducendo così l’ipossia. In questa fase (periodo finestra) si può utilizzare la radioterapia aumentandone l’effetto, grazie alla riduzione dell’ipossia. Purtroppo è difficile individuare il periodo finestra e sfruttarlo nella terapia. Radioprotezione: Insieme dei mezzi destinati a proteggere gli individui contro l’esposizione a radiazioni ionizzanti; può riguardare il paziente ma soprattutto il personale sanitario. Fonti di esposizione: 1. NATURALI: l’uomo è, fin dalle sue origini, esposto a radiazioni “di fondo”. • Crosta terrestre: uranio, materiali di costruzione. • Aria: radon soprattutto (55% dell’esposizione dell’uomo) deriva da decadimento di materiale radioattivo • Raggi cosmici: neutroni, protoni, ioni, particelle alfa sono bloccati dall’atmosfera ma se aumenta l’altitudine possono non essere frenati. A livello del mare la radiazione cosmica è di 0,03μSv/h, a 2000m è 0,1 μSv/h, a 12000m ben 5 μSv/h e 20000 13 μSv/h! 2. ARTIFICIALI: radiodiagnostica, televisori, monitor, orologi luminosi. Nell’esposizione alle radiazioni, l’80% circa è esposizione naturale (di cui 55% radon) e solo il 20% artificiale. Impiego delle radiazioni: • Per sterilizzare prodotti medicali (siringhe, cateteri, piastre, pipette) • Per sterilizzare e aumentare la conservazione di alcuni alimenti (patate, cipolle, cereali…) • Per trattare rifiuti che potrebbero essere inquinati da batteri.

• Per sintetizzare prodotti chimici che richiederebbero altrimenti trattamenti lunghi, costosi ed estremamente inquinanti. Effetti delle radiazioni ionizzanti: gli effetti delle radiazioni possono essere 2, stocastici o non stocastici. I primi sono dovuti a fenomeni la cui frequenza è probabilistica (effetti genotossici) mentre quelli non stocastici sono soprattutto gli effetti citotossici. Effetti stocastici: fenomeni che avvengono a basse dosi, il cui rapporto dose/effetto è legato a termini probabilistici (tutto o nulla), e non c’è una dose soglia. Sono gli effetti genotossici: mutazioni causa di neoplasie e mutazioni della linea germinale causa di malattie ereditarie e malformazioni congenite. Non esiste una graduazione quantitativa! Di solito hanno lunghi periodi di latenza e coinvolgono una o poche cellule, e sono danni irreversibili. Gli effetti stocastici vengono studiati osservando popolazioni esposte e popolazioni di controllo, e proprio perché ci possono essere numerosi confondenti, gli studi sono spesso molto complicati, anche perché esiste un fondo di radioattività ambientale dato dalla radioattività del terreno e dai raggi cosmici. 1. Mutazioni ed effetti genetici: le cellule germinali maschili e femminili sono altamente radiosensibili. Le conseguenze dell’esposizione possono variare dalla morte cellulare alle mutazioni recessive che possono rimanere silenti per diverse generazioni. Risultati in studi animali indicano una dose capace di raddoppiare il rischio di 1 Sv con basso dose-rate con radiazioni a basso LET. Gli studi su uomini riguardano i sopravviventi alle esplosioni atomiche e indicano una dose capace di raddoppiare il rischio di 3.12 Sv. 2. Conseguenze dell’esposizione nella vita fetale e infantile: Aumento di incidenza di mutazioni; Rischio pro-capite per disordini ereditari radio-indotti: 0.6 x 10 -2 / Sv. Poiché le divisioni e la differenziazione cellulare sono caratteristiche dominanti della vita pre- e post-natale, l’età fetale e infantile sono particolarmente a rischio per lo sviluppo di danni radio-indotti. Le manifestazioni del danno

dipendono non solo dalla dose, ma anche dalla fase di sviluppo in cui si verificano. Dopo la fecondazione , prima dell’impianto l’eff più probabile delle radiazioni è il non impianto. Nel periodi dell’organogenesi c’è rischio di malformazioni. Dopo l’organogenesi rischio di microcefalo e ritardo mentale.

3. Riduzione della durata di vita: la valutazione è complessa per la scarsa conoscenza dei meccanismi di invecchiamento spontaneo. I sopravviventi giapponesi alla bomba atomica con <40 anni hanno avuto un aumento significativo in mortalità non-tumore correlata con esposizioni >= 2 Gy. I radiologi americani hanno avuto una riduzione dell’aspettativa di vita che è nettamente migliorata dal 1945 al 1960 quando sono state introdotte migliori misure di radioprotezione. 4. Radiazioni e meccanismi di difesa: Impiego delle radiazioni a scopo immunosoppressivo per il trapianto di organi o il trattamento di malattie autoimmune. Infezioni che spesso accompagnano l’esposizione corporea globale. Possibile ruolo di una carente immunosorveglianza correlabile alla insorgenza di tumori maligni. 5. Oncogenesi da radiazioni: 3% di tutti i tumori, studiata in pazienti che facevano RT per spondilite anchilosante, Leucemia, tumori polmonari, esofagei, ossei. Fluoroscopia per tubercolosi Tumori della mammella (1 Gy). Tempo di latenza per tumori solidi 10-15 anni, emolinfopatie 2-3 anni. Anche la radioterapia predispone alla formazione di tumori: il rischio è < 0.5 %, Tempo di latenza di 10-15 anni, Sede è nella zona irradiata e l’istologia più frequente: sarcomi. Per la popolazione generale dei due sessi e di tutte le età (0-90 anni) la probabilità di morte è: 5 / 100 per Sv o 50 / 1.000.000 per mSv. Il detrimento (danno materiale o morale) deriva da 4 componenti: Probabilità di tumori letali nei vari organi; Anni di vita perduti a causa del diverso tempo di latenza dei tumori indotti; Probabilità di tumori non letali, pesata per la morbilità ad essi correlata (abbassamento qualità di vita); Probabilità di malattie ereditarie gravi, a loro volta causa di anni di vita perduti nei discendenti della persona irradiata. Effetti non stocastici o graduati: hanno una dose soglia oltre la quale non si manifestano, insorgono a dosi elevate, con gravità legata alla dose secondo una curva sigmoide. Esistono effetti precoci: Tessuti a rapido rinnovamento (midollo osseo, epiteli), e effetti tardivi: Parenchimi, connettivi, tessuto nervoso (danno vascolare, fibrosi, TGF-beta). Questi effetti hanno un’azione citotossica diretta sul tessuto e sono effetti più o meno reversibili ma possono portare anche a morte; hanno insorgenza precoce ma con un periodo di latenza più breve (da ore a settimane) e c’è una modalità più o meno costante negli individui colpiti dalla stessa dose. Bisogna ricordare che il volume dell’organo irradiato influenza la tossicità da radioterapia. Quando si irradia un organo bisogna considerare come le sub unità funzionali di cui è composto sono organizzate. Ad es il polmone è costituito da tante sub unità messe in parallelo; se irradiassi tutto il polmone prenderei tutte le sub unità e quindi bastano basse dosi per avere una polmonite. Ma se irradio piccole zone, la dose per indurre danno è molto più alta perché vengono interessate solo alcune sub unità, mentre le altre rimangono funzionanti. Invece in organi come il SNC in cui le unità sono in serie, un danno anche piccolo, e in una piccola zona, può compromettere la funzione dell’organo. La tossicità da radioterapia è anche in relazione al frazionamento o meno della dose.

Le patologie indotte possono essere radiodermiti, ma anche altre lesioni come cataratta, lesioni emolinfopoietiche, al polmone, stenosi intestinale, ecc… Nelle radiodermiti si ha una risposta come per le ustioni (arrossamento, bolle o flittene, necrosi tissutale per morte degli strati basali e frequentemente difficoltà alla guarigione per scomparsa delle cellule staminali proliferanti); sono le più comuni tra le lesioni non stocastiche. Se l’intero organismo è esposto si può arrivare ad un quadro detto Sindrome da Irradiazione acuta con esposizione a dosi elevate: • Forma subclinica: dose inferiore a 2Gy, con danni clinici aspecifici e linfocitopenia (sopravvivenza sicura); • Forma emopoietica: dose tra 3 e 8 Gy, nausea e vomito; petecchie, emorragie; diminuzione importante dei neutrofili e delle piastrine (2 settimane), linfocitopenia (<1000/mm3), infezioni, atrofia midollare che può richiedere trapianto. • Forma gastrointestinale: dose tra 8 e 10Gy, alterazioni emopoietiche gravi, emorragie intestinali, malassorbimento, complicanze renali e morte in 10-14 giorni anche con terapia di sostegno. Coinvolgimento del SNC: dose di 50-100 Gy con coinvolgimento dei tessuti radioresistenti, edema cerebrale con riduzione dei seni venosi, compressione e scomparsa dei ventricoli, erniazione degli emisferi sotto il tintorio del cervelletto e nel forame occipitale con coinvolgimento dei centri della respirazione e morte dei neuroni, coma e morte in 15 minuti - 3 ore. TD5=tollerant dose. Dose che nel 5%dei casi da l’effetto.

Giustificazione ed esposizione individuale in radioterapia: Obiettivo della radioprotezione: Preservare lo stato di salute e di benessere dei lavoratori e della popolazione, Ridurre i rischi sanitari da radiazioni ionizzanti nella realizzazione di attività umane che siano giustificate dai benefici che ne derivano alla società ed ai suoi membri e attenta valutazione del rapporto rischio / beneficio. I tre principi della radioprotezione: 1. Giustificazione della dose: • Indicazione clinica motivata e riconosciuta • I benefici attesi non possono essere ottenuti con altri mezzi a parità di rischio iatrogeno • I mezzi e i risultati devono essere sottoposti a verifica continua nel tempo • Occorre tenere conto dei risultati della ricerca 2. Ottimizzazione della dose: l’esposizione alle radiazione deve essere mantenuta al livello più basso ragionevolmente ottenibile (as low as reasonably achievable), tenuto conto dei fattori economici e sociali. 3. Limitazione della dose (solo per popolazione e lavoratori) Tre livelli di giustificazione nell’impiego medico delle radiazioni ionizzanti (ICRP) :

- evidenza del beneficio nel corso degli anni - vantaggio, sia diagnostico sia terapeutico, in molti settori nosologici - vantaggio nella valutazione del beneficio individuale Principi per ridurre l’esposizione a radiazioni: 1. DIMINUIRE IL TEMPO DI ESPOSIZIONE: questo si ottiene con una minuziosa programmazione del lavoro 2. AUMENTARE LA DISTANZA DI ESPOSIZIONE: l’esposizione è inversamente proporzionale al quadrato della distanza dalla sorgente, diminuisce quindi sensibilmente all’aumentare della distanza. 3. INTERPORRE SCHERMATURE: frapporre tra medico e sorgente. Dose = dose senza spessori / 2^n con n=spessore di dimezzamento. 4. ABITI PROTETTIVI: camici, guanti piombati,… 5. RISPETTARE NORME DI RADIOPROTEZIONE: per la diagnostica il fascio massimo è di KeV per cui bastano schermature in piombo (alto numero atomico) o anche bario e tungsteno; per la RT sono necessari bunker di calcestruzzo con muri di 2 m.

Radioterapia oncologica R.O. è quella disciplina clinica della medicina che ha a che fare con la creazione e la conservazione delle conoscenze riguardanti le cause, la prevenzione e il trattamento del cancro e di altre malattie, coinvolgendo esperti nell’applicazione terapeutica delle radiazioni ionizzanti. È una disciplina che riguarda la fisica e la biologia; RO indirizza gli usi terapeutici delle radiazioni ionizzante da sole o in combinazione con altre modalità di trattamento, per esempio chirurgia, farmaci, ossigeno. Inoltre, RO riguarda la ricerca dei principi fondamentali della biologia dei tumori, dell’interazione biologica delle radiazioni con i tessuti sani e tumorali, e le basi fisiche delle radiazioni con uso terapeutico. Tumori curabili a 5 anni (le recidive avvengono nei primi anni, dopo sono più rare): Chirurgia 22% Radioterapia 12% Chirurgia + Radioterapia 6% Chemioterapia (linfomi) 5% Totale 45% Alla diagnosi i 58% dei tumori è localizzato mentre il 42% presenta già MTS e il trattamento diventa palliativo e non curativo. L’incidenza dei tumori è 4 ogni 1000 persone all’anno e si stima che per il 50-60% di questi si possa utilizzare la radioterapia (RT). Curve Dose-Risposta La probabilità di controllare localmente la malattia tumorale dipende dalla dose erogata: dando alte dosi di radiazioni possiamo

idealmente eliminare ogni tumore ma questo è circondato da tessuto sano che va preservato. Importante sono le dimensioni del tumore: su un tumore piccolo possiamo concentrare meglio la dose con un controllo della malattia migliore. La curva ha un andamento sigmoide: ad un aumento della dose corrisponde un importante aumento della probabilità di scomparsa del tumore (alta pendenza) ma per valori elevati tende a raggiungere un asintoto. Quindi, se non ci fossero effetti collaterali, si potrebbe dare una dose molto alta in una singola somministrazione per far scomparire il tumore; peccato che esistano importanti effetti collaterali sui tessuti sani. Nel grafico sotto si prendono in considerazioni i due opposti: un tumore radiosensibile ed uno radioresistente. Nel caso di tumori radiosensibili la TCP (Probabilità di Controllare il Tumore) è a sinistra della curva rispetto alla NTCP (Probabilità di Complicazioni per i Tessuti Normali) ma, per tumori radioresistenti le due curve si scambiano e le complicanze sono maggiori rispetto alla possibilità di controllare la malattia. Quindi in questi casi sarebbe controindicata la radioterapia; ci sono possibilità di spostare verso sinistra la TCP? Sì, combinando la RT con: 1. Chemioterapia 2. Frazionamento della dose: aumenta la selettività biologica 3 Utilizzando sostanze che proteggano i tessuti sani

Tipi di radiazioni impiegate in RT • Raggi X di bassa energia (ortovoltaggio): 50-400 KV, che depositano la dose negli strati superficiali, ma sono sempre meno usati. • Raggi gamma: cobalto-60, iridio-192 (oggi solo nella brachiterapia) • Raggi X di alta energia: 4 – 25 MV (più usati, prodotti da acceleratori lineari) • Elettroni: 6 – 18 MeV (utilizzati per trattare lesioni superficiali) • Adroni: protoni, neutroni, ioni (ancora molto di nicchia perché occorrono apparecchiature complesse). Il reparto di RT è organizzato con un simulatore (di solito TC, RM, PET-TC ed ECO per definire i volumi di trattamento) che acquisisce immagini e le trasmette attraverso la rete a stazioni di lavoro (TPS treatment planing station) con programmi di rielaborazione delle immagini che simulano l’entrata di fasci di radiazioni con curve di isodose (dosimetria) prevedendo la dose per il tumore e gli organi circostanti. Così si pianifica una sorta di intervento chirurgico con RT a “cielo coperto” usando la diagnostica per immagini.

Queste informazioni vengono poi mandate agli acceleratori che genereranno le radiazioni. Considera che la distanza tra sterno e dorso è di 23cm circa, e ci sono radiazioni che a tale profondità continuano ad avere molta energia. Ecco perché non si utilizza un unico raggio incidente bensì più raggi affinchè la dose data ai tessuti sani sia poca, a confronto di quella depositata nella lesione dove convergono i raggi. Volumi di trattamento: Quando si identifica una lesione con il simulatore occorre disegnare dei volumi di trattamento: 1. GTV (Gross Tumor Volume): è il volume centrale che corrisponde alla malattia tumorale macroscopica che si vede con TC, RM, ECO. 2. CTV (Clinical Target Volume): è il volume di infiltrazione microscopica ed equivale al margine di resezione chirurgico di un tumore operato; ovviamente dipende dall’istotipo del tumore e dall’organo interessato. In questa zona ci sono quindi gruppi di cellule tumorali non visibili nemmeno con tecniche di diagnostica per immagini sofisticate. 3. PTV (Planning Target Volume): è un volume tecnico perché ogni trattamento prevede un frazionamento e ad ogni riposizionamento sul lettino ci sono piccoli movimenti dei quali occorre sempre tenerne conto, anche in relazione al grado di pienezza degli organi cavi (vescica per la prostata ad esempio), e al loro eventuale movimento. Questi volumi vengono definiti con il mouse sulle immagini acquisite, e sono stati definiti dalla ICRU (Commissione Internazionale delle unità di RT) nel comunicato n° 50, per uniformare la terminologia in tutti i tipi di trattamento [IRCU 50]. GTV e CTV si basano soprattutto sull’esperienza del radioterapista e sono presenti entrambi solo nel trattamento esclusivo con RT (o neoadiuvante) mentre nel trattamento adiuvante, se la chirurgia è stata radicale, non c’è più il GTV ma solo il CTV (e si fa RT se il rischio di recidiva post-intervento è > di 10-15%). Con il comunicato n° 62, la ICRU ha suddiviso il PTV in: 1. Internal Margin: nel tempo che intercorre tra una seduta e l’altra di RT, o anche all’interno della stessa seduta, i tessuti molli si muovono e con essi anche il tumore. 2. Set Up Margin: incertezza nel posizionamento del paziente. Il PTV deve ovviamente essere ridotto al minimo per evitare di irradiare i tessuti sani! Ci sono sistemi “di immobilizzazione” per minimizzare il PTV: • Poggiatesta e maschera termoplastica modellata sul singolo paziente in fibra di carbonio (modellata al calore) per contenere i movimenti dei pazienti con tumori del capo-collo. • Posizionamento per RT della mammella (poggiatesta con poggiabraccio dietro il capo). • Cuscini avuoto (sacchi con polistirolo che si irrigidiscono sotto vuoto) che prendono la forma del busto del paziente, ai quali può essere aggiunta una pellicola che fissa ulteriormente il paziente. • Sistemi di immobilizzazione per interventi in stereotassi con fissaggio mediante viti alla teca cranica (RT in unica seduta meglio chiamata Radiochirurgia). Per individuare i volumi di trattamento, ed in particolare il GTV, sono indispensabili strumenti di imaging morfologico: • TC: consente la visualizzazione di organi profondi con elevata risoluzione spaziale e possibilità di visualizzazione in 3D ma fondamentale per la RT è la possibilità di

calcolare la dosimetria studiando come un fascio di radiazioni viene attenuato prima di arrivare al tumore. • RM: elevata risoluzione anatomica con migliore visualizzazione dei tessuti molli (in particolare la pelvi e il SNC) e possibilità di fusione con immagini TC. La fusione ha ridotto il volumi di trattamento. Esiste un “Biological Target Volume”? Ci sono metodiche che danno informazioni sulla biologia del tessuto tumorale identificando aree ipossiche (F18-misonidazolo alla PET) o le zone ad alta attività metabolica che proliferano (FDG alla PET): c’è migliore precisione perché le zone ipossiche sono radioresistenti e occorrono dosi più elevate di radiazioni. Si usano in questo campo: • RM in Spettroscopia: si basa sul mappaggio delle varie sostanze (inositolo, N-acetil aspartato, colina, lattato per le zone ipossiche) potendo meglio scegliere i bordi del tumore ma per contro ci sono lunghi tempi di acquisizione. • PET: usa FDG che si accumula nella cellula perché si blocca a livello del ciclo di Krebs e ci dice il consumo metabolico del tumore; oggi c’è la possibilità di fondere e sovrapporre immagini TC e PET con localizzazione morfo-funzionale. Questa tecnica è molto usata nello studio del capo-collo e per definire il GTV (che con la PET è maggiore nel 20% dei casi rispetto alla sola TC). Definisce meglio le metastasi linfonodali rispetto a TC e RM e migliora la definizione del GTV. La delineazione dei volumi nei tumori capo-collo può essere difficoltosa per la presenza di aree avide di FDG come la tonsilla, base lingua, muscoli masticatori, tiroide e parotidi. Inoltre la PET/TC Può sottostimare il tessuto tumorale in presenza di bassa attività metabolica (tumori a lento accrescimento e aree necrotiche). Però PET/TC ha un’acquisizione più veloce rispetto RM in spettro. E’ prevedibile che nel prossimo futuro la fusione di immagini morfo-funzionali diventerà essenziale oltre che per l’elevata accuratezza diagnostica anche per la definizione dei piani di trattamento. Pochi centri attualmente utilizzano tale metodica. I maggiori ostacoli sono: gli elevati costi, la necessità di collaborazioni strette, il tempo necessario per la fusione. L’implementazione di queste nuove metodiche di imaging funzionale non deve dimenticare la metodologia di validazione in studi clinici che possano anche offrire un riscontro patologico. L’impiego di imaging multimodale non deve prescindere dalle conoscenze sulla storia naturale della malattia, delle sue vie di diffusione e dalla valutazione clinica. È necessario segnalare inoltre la necessità di training sulle metodiche di imaging morfologiche e funzionali e una stretta collaborazione fra le figure professionali dell’area radiologica. Procedimento della RT: 1. Preparazione del sistema di contenzione personalizzato: il paziente viene immobilizzato con un particolare sistema sul letto di simulazione. 2. Acquisizione di immagini: di solito si usano la TC abbinata ad altre tecniche (RM nell’encefalo) con successiva fusione di immagini e loro elaborazione. 3. Treatment planning: le immagini vengono elaborate con un software di calcolo che permette di valutare quale dose assumono i diversi organi e le strutture corporee creando delle curve di Isodose delle strutture irradiate. La forma del fascio è diversa in base al volume da irradiare e la forma è determinata dall’uso di lamelle di tungsteno di 10-12cm di spessore presenti nella macchina che emette il fascio radiante. 4. Irradiazione: i dati impostati nell’apparecchio di trattamento vengono utilizzati per l’irradiazione. Radioterapia a fasci esterni con raggi X Si è passati dalle apparecchiature di telecobaltoterapia (usata ultimamente per trattamenti palliativi ma ora non più usata) agli acceleratori lineari (filamento di tungsteno che viene surriscaldato ed emette elettroni che

vengono accelerati da campi magnetici per essere frenati e generare raggi X, con valori di 4-20 MV). Il fascio che si genera può essere modificato nella forma rilasciando una dose più o meno grande. Sotto il lettino c’è uno schermo che raccoglie l’immagine radiologica “in megavolt” come controllo di qualità mentre il braccio laterale ruotando consente di fare una TC; cioè si confronta l’immagine TC e quella in corso di trattamento per vedere se la dose è data correttamente. Sul collimatore ci sono più di 100 lamelle che si muovono e modulano il fascio, sia per intensità che per diametro. Si è passati dalla RT in 2D (30 anni fa) a quella conformazionale in 3D (volumetrica con più fasci da più direzioni) alla RT con modulazione di intensità (IMRT) per il trattamento di tumori vicini ad organi ad altro rischio. Con questa tecnica si possono stabilire i punti a cui dare più o meno dose ed a seconda della posizione si usa un collimatore extralamellare: da ogni direzione della fonte di irradiazione non arriva la stessa dose in ogni punto. Si usa questa tecnica in situazioni particolari, quando è necessario usare alte dosi. Quindi grazie all’utilizzo di questi collimatori si può depositare la dose con molta precisione, modulando anche la quantità di dose per ogni area tumorale. Altri sviluppi particolari della RT a fasci esterni sono: 1. RT stereotassica: si mette un casco e lo si fissa alla teca cranica con delle viti in anestesia locale e si fa una TC per determinare le coordinate della lesione sui 3 assi (x, y e z) del sistema casco-encefalo. Si può erogare la RT in una unica seduta ( in questo caso si parla di radiochirurgia; per MTS al SNC o MAV [malformazione artero-venose] con il razionale di causare una trombosi del vaso con occlusione se è una lesione non raggiungibile dalla neurochirurgia) o frazionare la dose, RT stereotassica frazionata (si utilizza quando la lesione è vicino a tess cerebrali sensibili. No casco). Con questa tecnica stereotassica si individua il centro della lesione e si fanno fare archi di radiazione dall’acceleratore lineare (nella pratica 7 di 120°, cioè la macchina si sposta descrivendo i vari archi) intorno al centro con dose molto elevata in una piccola area causando la necrosi del tessuto (ma ovviamente la lesione deve essere < 3-4cm, il pz deve essere in buone condizioni generali e con un numero piccolo di MTS <3); nei giorni successivi si danno cortisonici ad effetto anti-edemigeno. Questo trattamento dura circa 30 minuti ed è preceduto da un periodo di 30 minuti in cui occorre fare controlli di qualità per verificare l’isocentro. Quindi questa tecnica permette di depositare la dose in un punto preciso, con risparmio dei tessuti sani. Indicazioni della radiochirurgia: tumori benigni (adenomi ipofisari, meningiomi, neurinoma acustico), maligni (GBM o MTS) e MAV; controindicata in lesioni a stretto contatto con strutture anatomiche come nervi ottici o chiasma. Da qualche anno la RT stereotassica è stata adattata per altre parti del corpo: è diventata ormai lo standard per il fegato ed il polmone che, a differenza del SNC, si muovono e per questo sono necessari provvedimenti per ridurre i movimenti, come la compressione dell’addome (che riduce escursioni diaframma, per trattare lesione polmone) e l’ampliamento del GTV (anche se oggigiorno localizzando un tumore con la PET che ci mette alcuni minuti, si tiene già conto dei movimenti). Si è visto che possono essere dati 10-25 Gy a seduta per un minimo di 60 Gy totali in 3 sedute con buoni risultati. Essendo elevate le dosi meglio darle in più sedute. 2. Gamma Knife: è nata per fare RT stereotassica. Si utilizza sempre un casco ma la macchina ha 2020 sorgenti al Cobalto 60 che possono essere orientate sulla lesione. Rispetto a prima non si sposta per descrivere gli archi. 3. IGRT (Image Guided RT): permette di poter controllare prima e durante la posizione del paziente e del tumore; le immagini “in tempo reale” (con RX , ultrasuoni (prostata), raggi infrarossi- controllano solo la posizione esterna del pz) guidano la

RT perché il paziente può cambiare posizione tra le varie sedute, gli organi interni si muovono (fegato, polmone, prostata, ecc…) e ci sono dei cambiamenti volumetrici del tumore che risponde alla RT. Quindi in questo caso la RT non è basata sulle immagini (uso dell’immagini per definire i volumi di trattamento), ma è guidata (le immagini servono per monitorare e modificare il trattamento). 4. Cyber Knife: consiste di 3 componenti principali: un acceleratore lineare con fasci da 6 MV, un braccio meccanico, su cui è montato l’acceleratore, che può guidare la posizione della testa con un’ampia varietà di angoli e un portal vision con un software che analizza le immagini radiologiche correlandole alla posizione del pz (telecamere a raggiX acquisiscono immagini istantanee confrontandole con le immagini Tc/RM fatte precedentemente dal pz). Vengono raccolte numerose immagini radiologiche durante il trattamento e il software usa tali immagini per guidare il fascio di radiazioni. Il braccio robotizzato è lo strumento chiave: quando il pz si muove durante il trattamento i movimenti vengono letti dalle camere e il braccio si sposta ri-allineando il fascio alla nuova posizione dell’isocentro. Precisione: 0,3+ 0.1 mm; durata di un trattamento: 60’ – 90’. Il problema è che il raggio è piccolo e colpisce solo una parte del tumore. Non richiede l’utilizzo del casco; meglio per il pz. 5. Tomoterapy: è una tecnica di RT rotazionale (elicoidale come la TC) che impiega fasci a intensità modulata con un’apparecchiatura derivata dalla TC. E’ dotata di collimatore multileaf rettangolare le cui lamelle si muovono durante l’erogazione e la testata dell’acceleratore ruota attorno al paziente. Cioè è come se si irradiassero fettine diverse della lesione ad ogni rotazione. Si utilizzano due tecniche diverse: Serial tomotherapy il pz viene spostato longitudinalmente (movimento del lettino) fra una rotazione e l’altra. Helical tomotherapy il pz è spostato longitudinalmente durante la rotazione. Durante la rotazione ogni 5 gradi viene modificata l’apertura delle lamelle per modulare l’intensità del fascio. Con questo sistema si può fare un Total Marrow Irradiation invece del Total Body Irradiation. 6. IGRT “adattativa”: il tumore può modificarsi in dimensioni durante le varie sedute. Quindi tra ogni seduta si ripetono TC o PET per vedere se ci sono delle modifiche, e se è necessario ripianificare il trattamento. Per essere molto precisi con il fascio di radiazioni si possono utilizzare gli ultrasuoni per identificare la posizione dell’organo con paziente già disteso sul lettino di trattamento fondendo queste immagini ecografiche con quelle della simulazione TC; ciò viene fatto solo per alcuni organi come la prostata. Altro sistema è il Vision-RT con videocamera ad infrarossi che consente di avere immagini del profilo corporeo e così sovrapporle con quelle precedenti per ottimizzare il fascio (anche se è solo un profilo esterno). Ancora ci sono sistemi per ridurre il movimento con il “Respiratory Gaiting” in cui il pz viene irradiato solo in una fase respiratoria accoppiando l’emissione delle radiazioni con la meccanica respiratoria. Questo allunga i tempi per via delle fasi morte. IORT - Intra-Operative Radiation Therapy Tecnica di radioterapia (integrata o no con radioterapia a fasci esterni) che consente di erogare una dose significativa durante l’intervento chirurgico al fine di ridurre l’incidenza di recidive locali e di migliorare il controllo della malattia. Se non si è radicali si può irradiare la zona ovviamente in

seduta unica senza coinvolgere tessuti sani per diminuire il rischio di recidiva. Si danno dosi alte e la ricerca radiobiologia ha detto che dosi di 10 Gy con IORT (a volte anche fino a 20-25) sono molto più “potenti” che con la classica RT (equivalgono a 70 Gy frazionati) con effetto sull’endotelio, secrezione di citochine e morte in apoptosi con effetto molto maggiore di quello “lineare quadratico”. Sono utilizzati gli elettroni poiché la loro energia decade velocemente (2-5cm) risparmiando i tessuti circostanti. Le indicazioni sono più su carcinomi avanzati del retto, del pancreas, della mammella (per il quale si sta studiando di sostituire la RT post operatoria con un unico intervento di IORT) e sarcomi dei tessuti molli; a Novara è stato sperimentato con successo il trattamento del carcinoma della prostata. Si somministrano mediamente 10 Gy al minuto. Strutture dose-limitanti sono: • Nervi periferici (non tollerano >20Gy) con rischio di neuropatie persistenti irradiando l’apice polmonare o lo scavo pelvico. • Vasi (arterie più delle vene) con rischio di formazione di aneurismi per valori > di 17Gy. • Pareti di organi cavi (ad es. vescica, retto, ureteri) in particolare si è a rischio di idronefrosi. • Anastomosi chirurgiche. Nei tumori in fase avanzata (es. K pancreas) l’irradiazione può causare anche imponenti emorragie se il tumore avvolgeva e infiltrava un vaso perché la necrosi porta alla formazione di una breccia vascolare. Per questa terapia esistono vari collimatori (da 3 a 10cm di diametro) con diversi angoli di inclinazione. RT con protoni e ioni: Ancora abbastanza pionieristico, si utilizzano ioni carbonio ( 12C) e protoni con tecnica IMRT sfruttando il picco di Bragg anche se l’inghippo maggiore sono le grosse e costose apparecchiature che servono. Il trattamento viene fatto strato per strato, punto per punto: bisogna identificare molto bene il tumore e il GTV! Con gli ioni 12C si trasferisce una energia tale da fare emettere positroni che si vedono con la PET e così si verifica il fascio durante il trattamento. Su quali tumori si può fare? Il melanoma dell’uvea (controllo del tumore nel 95% dei casi e mantenimento della vista nel 70% dei casi a fronte di una enucleazione certa), il cordoma della base cranica, il condrosarcoma, il nodo periferico polmonare, l’HCC e il K prostata, il K adenoideo-cistico (con 12C) e i sarcomi. Campo interessante è quello pediatrico: il medulloblastoma del verme cerebellare da MTS per via liquorale e dopo chirurgia è necessaria l’irradiazione di tutti gli spazi liquorali che possono essere bersagliati in modo selettivo con queste tecniche. Brachiterapia: Termine che origina dal greco “ vicino” e con il quale si intende il rilascio di radiazioni direttamente all’interno o sulla superficie di un area di malattia mediante sorgenti radioattive posizionate all’ interno di un applicatore introdotto nell’ organo o sulla/nella cute corrispondente alla sede da irradiare. È una tecnica radioterapica di esclusiva competenza del medico oncologo radioterapista che prevede il posizionamento di sorgenti radioattive sigillate a contatto con il tessuto da irradiare. Si definisce sorgente brachiterapica un determinato radionuclide opportunamente sigillato, emittente radiazioni fotoniche (γ). Il trattamento si svolge generalmente in 2 fasi: la prima, di tipo interventivo, comprende le manovre necessarie per predisporre la via attraverso la quale le sorgenti radioattive possono essere portate nella sede desiderata; la seconda comprende il trasferimento delle sorgenti radioattive nella sede predisposta. La brachiterapia richiede risorse tecnologiche ed ambientali specificatamente ad essa dedicate e di personale addestrato. Dev’essere previsto un carico di lavoro sufficiente a garantire l’acquisizione ed il mantenimento di un livello adeguato d’esperienza.

Figure professionali: medico oncologo, radioterapista, fisico specialista, tecnico sanitario di radiologia medica, infermiere professionale. Vantaggio della BRT: rapida caduta della dose intorno alla sorgente radioattiva e pertanto la possibilità di trattare con dosi elevate il tumore, risparmiando le strutture adiacenti. Le sostanze radioattive sono costituite da atomi instabili che decadono e liberano energia sotto forma di radiazioni ionizzanti. Alla fine del decadimento questi atomi formano nuovi elementi. Esistono 3 forme di radiazione: particelle alfa, beta e raggi gamma. Le particelle alfa possono essere fermate dalla carta, quelle beta dall'alluminio; i raggi gamma possono essere fermati solo da uno spessore di piombo. Tempo di dimezzamento (T1/2): tempo necessario perché l’attività del radionuclide si riduca alla metà del suo valore iniziale. AT 1/2 = (1/2) A0 con T1/2 = (ln2)/λ, dove λ = costante di decadimento del radionuclide. Si usava il Radium 226 (1600 anni di tempo di dimezzamento) o il Cesio 137 (30,2 anni) ma oggi si preferiscono l’Iridio 192 (74 giorni) e lo Iodio 125 (60 giorni) o il Palladio. La BRT è indicata nelle neoplasie aggredibili in quanto superficiali, in cavità naturali o raggiungibili con tecniche particolari, chirurgia compresa. Condizione indispensabile è che l’estensione della neoplasia sia accertabile con precisione. Generalmente è possibile per lesioni di dimensioni limitate (< 4 cm). • IMPIANTO PERMANENTE: le sorgenti sono impiantate a permanenza. I più comuni radionuclidi per impianti permanenti sono lo Iodio, il Palladio e i semi d’Oro. • IMPIANTO TEMPORANEO: le sorgenti sono lasciate per un tempo definito e poi rimosse. I principali radionuclidi usati sono l’Iridio 192 e il Cesio 137. Il DOSE – RATE è la dose erogata nell’unità di tempo: 1. LDR (low dose-rate) utilizza sorgenti che emettono 0.5-2 Gy/h fino ad un massimo di 10 Gy /die, con impianto permanente o temporaneo per 7 giorni in ambiente protetto. 2. HDR (high dose-rate) con più di 12 Gy/h fino ad un massimo di 10 Gy/min, occorre non dare tutta la dose ma frazionarla in 5Gy 2 volte alla settimana in un bunker (assistenza ambulatoriale) con protezione del personale assoluta. 3. PDR (pulsed dose-rate)brevi impulsi di radiazione 0.5-2 Gy/h, 1 volta all’ora con lo stesso quantitativo del LDR (ma così permette l’assistenza del pz). LDR e PDR richiedono trattamento in degenza protetta (3-6 giorni), impianto afterloading e remote loading, migliore radioprotezione operatore con PDR. HDR è invece un trattamento in bunker (pochi minuti), ambulatoriale, remote-loading con ottima radioprotezione operatore. Le due tecniche sono: AFTER-LOADING: La tecnica after-loading prevede: 1° tempo = impianto di applicatori non radioattivi e •2° tempo = caricamento con le sorgenti radioattive manuale . Elevata qualità dell’impianto ma problematiche legate alla radioprotezione dell’operatore.

REMOTE - AFTER-LOADING: La tecnica remote-after-loading prevede: 1° tempo = impianto di applicatori non radioattivi e 2° tempo = caricamento automatico delle sorgenti radioattive agli applicatori, grazie congegno meccanico o elettronico. Esposizione operatori molto limitata se non del tutto eliminata. BRT interstiziale LDR: è l’introduzione, con tecnica chirurgica, di sostanze radioattive nel contesto della massa neoplastica. Indicazioni: neoplasie cute, neoplasie labbro, neoplasie cavo orale (guancia, lingua mobile), neoplasie mammella (raro) e neoplasie vulva – ano. Aghi guida precedentemente fissati secondo rigide regole geometriche(vanno messi distanti 1 cm per coprire il volume al meglio evitando zone sotto/sopra dosate), vengono caricati con i fili di Iridio grazie a particolari pistole o siringhe. La BRT interstiziale può essere temporanea (data la dose desiderata si toglie tutto), permanente. Si possono eseguire RX per valutare la correttezza dell’impianto, prima di introdurre la sorgente radioattiva. BRT endocavitaria LDR: questa tecnica è utilizzata nei tumori del collo dell’utero in pz che di solito non possono essere operate (3 fili: 2 nei fornici, rispettivamente a dx e sx, e uno nel canale cervicale) che creano una sfera radioterapica con risparmio delle zone critiche come vescica e retto; a volte la si usa per sterilizzare dopo isterotomia. BRT intraprostatica transperineale (TPIB): accesso transperineale ECO-rettale guidato con inserimento di semi radioattivi (Iodio o Palladio 103 con 7cGy/h) e dose finale di 100-200 Gy. L’indicazione in pazienti con T1-T2a, <15ng/mL di PSA e GS<7 ma con >70 anni (se <70 anni è preferita la chirurgia). BRT intraoperatoria: impianto dei fili con l’intervento chirurgico (tipico nei sarcomi). Ormai è stato abbandonato il mammositeHDR con palloncino posizionato nel tumore dove si metteva una sorgente radioattiva.

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