Difterite approfondimento sulla patologia

Approfondimento sulla difterite, le cui informazioni generiche sono su epicentro.iss.it: l'agente patogeno il batterio
Corynebacterium diphtheriae, del quale sono conosciute 4 variet (var):mitis, intermedius, gravis ed infine belfanti, cui
corrispondono almeno di 57 sierotipi ed almeno 19 tipi fagici
Tale batterio da solo privo di pericolosit! Difatti, affinch divenga infettante, necessaria l'interazione di uno
specifico virus batteriofago responsabile della trasformazione lisogenica:
solo in questo caso in grado di secernere la tossina difterica, che poi la causa delle complicanze della difterite,
solo i cosiddetti ceppi tossigeni sono patogeni per luomo, mentre gli altri possono essere ospiti abituali della gola
Attenzione: il batteriofago di un qualsiasi ceppo tossigeno pu passare ad altri ceppi batterici inizialmente non tossigenici
-normalmente presenti nell'apparato respiratorio- che divverrebbero cos tossinogenici e possibili fonti di contagio
La tossina prodotta (identica per tutti le 4 principali variet e nei 57 sierotipi di Corynebacterium diphtheriae) si diffonde
attraverso il flusso ematico ed i suoi effetti avvengono sia localmente (interessando le prime vie respiratorie, formandovi
placche e membrane che riducendo lo spazio per il passaggio dellaria rendono difficoltosa la respirazione), sia a
distanza dalla zona di infezione (soprattutto a livello cardiaco e sul sistema nervoso)
Gli organi coinvolti localmente variano a seconda del sierotipo di batterio: il pi diffuso colpisce gola, naso e talvolta le
tonsille
La tossina proteica costituita da due frammenti di cui il frammento B responsabile delladesione ai recettori cellulari,
mentre il frammento A responsabile dellazione tossica, per mezzo di una ***reazione enzimatica*** che inibisce la
sintesi proteica con conseguente morte cellulare
Quando e se la vaccinazione conferisce immunit -vedesi i non-responder al vaccino-, essa protegge ***dai soli effetti
della tossina*** lasciando in realt circolante il batterio, che nei vaccinati pu sia portare ad una forma blanda di
infezione che rimanere latente, attivo e contagioso verso i non vaccinati e gli immunocompromessi sino a sei mesi!!
Quando in un soggetto vaccinato viene rinvenuto il batterio viene somministrato l'antibiotico al fine di uccidere l'agente
patogeno ed evitare che possa cos esser trasmettesso ad altri
Fonte: Ministero della Salute spagnola

Tale patologia riguarda

***essenzialmente*** bambini non vaccinati sino all'anno (1) d'et
gli adulti non vaccinati
i viaggiatori non vaccinati che stanno per recarsi in zone endemiche
Nei Paesi con clima temperato si diffonde durante i mesi invernali, trasmettendosi per contatto diretto ***con una
persona infetta*** o, pi raramente, con oggetti contaminati da secrezioni delle lesioni di un paziente

Incubazione del batterio Corynebacterium diphtheriae

L'incubazione dura dai due (2) ai cinque (5) giorni
Quando linfezione riguarda lapparato orofaringeo, i primi sintomi sono mal di gola, perdita dellappetito e febbre
leggera: entro due o tre (2/3) giorni, sulla superficie delle tonsille e della gola si forma una caratteristica membrana
grigiastra, dai margini infiammati, che pu anche sanguinare e assumere un colore verdastro o nero. Altri sintomi
associati allinfezione possono essere gonfiore del collo e ostruzione delle vie respiratorie
Generalmente la difterite ha un !!!decorso benigno!!!
Chi sviluppa la patologia viene trattato immediatamente con antitossina -se necessario- ed antibiotici (eritromicina o
penicillina), quindi viene ***messo in isolamento*** per evitare che contagi altre persone. In genere, gi dopo due
giorni di terapia non si pi contagiosi

Durata dell'immunit da vaccinazione

Challenges
Sfide
Immunity ***WANES over time*** and a booster dose of vaccine should be administered --->every 10 years

L'immunit ***diminuisce nel corso del tempo*** e si dovrebbe ripetere un richiamo del vaccino --->ogni 10 anni

Condivido il link bit.ly/Diphtheria-in-India (IMHO interessantissimo studio scientifico)

In the last 10 years, there have been a number of reports of either re-emergence or persistence of diphtheria from
several Indian states, without much decline over the --->last 25 years. The disease, which was common among underfive children in the past, is now affecting older children (519 years) and adults. The majority of the cases are reported
from children who were ***un-immunized/partially immunized*** against diphtheria
[]
immunity acquired through primary immunization wanes in early childhood
----------------Negli ultimi 10 anni c' stata una serie di segnalazioni delle relazioni inerenti il riemergere o il persistere della difterite,
senza un grande calo nel corso degli --->ultimi 25 anni. La patologia, che era comune tra i bambini sotto i cinque anni
in passato, sta colpendo bambini pi grandi ( 5-19 anni) ed adulti. La maggior parte dei casi segnalati sono di bambini
che erano ***non- immunizzati / parzialmente immunizzati*** contro la difterite
[ ... ]
l'immunit acquisita tramite l'immunizzazione primaria diminuisce nella prima infanzia

Ruolo del ferro nell'insorgenza della patologia

Effect of cellular iron concentration on iron uptake by hepatocytes

Abstract
The effect of intracellular iron content on transferrin and iron uptake by cultured hepatocytes isolated from fetal rat liver
was examined with ferric ammonium citrate and the iron chelator desferrioxamine (DFO). Incubation of the cells with
ferric ammonium citrate for 24 h significantly increased the cellular nonheme iron level, whereas the number of
transferrin binding sites and the uptake of transferrin and iron were reduced. In contrast, when iron-treated cells were
incubated with DFO for 24 h, the cellular nonheme iron level was not altered, but the number of transferrin binding
sites was increased. Treatment of the cells with exogenous iron and/or DFO did not affect the uptake of transferrin and
iron by the nonsaturable processes. These results indicated that, in cultured hepatocytes, transferrin receptor expression
and the subsequent uptake of transferrin and iron are regulated by the size of an intracellular, chelatable iron pool,
whereas the uptake of iron by the nonsaturable processes is dependent on the extracellular transferrin concentration
Abstract
E' stato esaminato l'effetto del contenuto di ferro intracellulare su transferrina e l'assorbimento del ferro da parte delle
culture di epatociti estratte dal fegato del feto di ratto con citrato ammonico ferrico e la deferoxamina, un
chelante del ferro (DFO). L'incubazione delle cellule con citrato ammonico ferrico per 24 ore ha aumentato
significativamente il livello di ferro non-eme cellulare, mentre il numero di siti di legame della transferrina ed il suo
assorbimento insieme al ferro sono stati ridotti. Al contrario, quando le cellule di ferro trattate sono state incubate con
DFO per 24 h, il livello di ferro non-eme cellulare non stato modificato, ma il numero di siti di legame della
transferrina aumentato. Il trattamento delle cellule con il ferro esogeno e/o DFO quindi stato ininfluente sulla
diffusione di transferrina e ferro dipendente da processi non saturabili . Questi risultati indicano che, in culture di
epatociti, l'espressione del recettore della transferrina ed il successivo assorbimento di transferrina e ferro sono
regolati dalle dimensioni di un pool di ferro chelabile intracellulare, mentre l'assorbimento di ferro dipendente da
processi non saturabili legato alla concentrazione di trasferrina extracellulare

Biology and Molecular Epidemiology of Diphtheria Toxin and the tox Gene
Diphtheria toxin (DT) is an extracellular protein of Corynebacterium diphtheriae that inhibits protein synthesis and kills
susceptible cells. The gene that encodes DT (tox) is present in some corynephages, and DT is only produced by C.
Diphtheriae isolates that harbor tox+ phages. The diphtheria toxin repressor (DtxR) is a global regulatory protein that
uses Fe2++ as co-repressor
---------------------La tossina difterica (DT) una proteina extracellulare del batterio Corynebacterium diphtheriae che inibisce la sintesi
proteica ed uccide le cellule sensibili. Il gene codificante DT (tox) presente in alcuni corynephages, ed esso prodotto
solo da C. Diphtheriae (dopo l'interazione d'uno specifico virus batteriofago responsabile della trasformazione
lisogenica). Il repressore della tossina difterica (DtxR) una proteina globale regolatrice che utilizza Fe2++ come corepressore
Un'ulteriore conferma di questo meccanismo lo si trova nel seguente approfondimento: Corynebacterium (pag. 10)
La produzione della tossina difterica inversamente proporzionale alla concentrazione di ferro nel mezzo di coltura.
Ci dovuto al fatto che la regolazione dellespressione del gene tox mediata da un repressore attivato dal ferro,
DtxR, che codificato nel genoma di C diphtheriae. Lespressione di tox dipende dallo stato fisiologico di C. diphtheriae.
In condizioni in cui il ferro rappresenta il substrato limitante, esso si dissocia da DtxR, il gene tox viene derepresso, e la
tossina sintetizzata e rilasciata nel terreno di cultura

Effects of Iron Deficiency on C. Diphtheriae

It is known that there is a relationship between toxin production and liberation of coproporphyrin III (Gray and Holt,
1948) by toxigenic strains of the diphtheria bacillus and that yields of both of these substances are in turn dependent
upon a diminishing bacterial iron content (Pappenheimer, 1947, 1955).
Cultural methods. Mitsuhashi et al. (1949) studied the kinetics of toxin production in shake cultures and showed that
toxin is only liberated from cells during the declining growth phase. Thus, if small inocula are used, a considerable
length of time will elapse before measurable amounts of toxin will be released. The extent of this lag period will depend
on the size of inoculum, the growth rate and the iron content of the medium. In order to obtain toxin with a minimum
of delay, therefore, the following method was devised and found to be satisfactory.
Liberation of porphyrin by C7 and C7(#3) strains in relation to iron content of medium: as is shown in figure 3, with
increasing concentrations of iron, porphyrin released into the culture supernatants decreased equally for both strains

 noto che esiste una relazione fra la produzione della tossina e la liberazione di coproporfirine III (Gray e Holt, 1948) di
ceppi tossigenici del bacillo della difterite e che le rese di entrambe queste sostanze son a loro volta dipendenti da una
diminuzione del contenuto di ferro (Pappenheimer 1947, 1955)
Metodi di coltura. Mitsuhashi et al. (1949) hanno studiato la cinetica di produzione delle tossine nelle culture in
centrifuga ed hanno dimostrato che la tossina liberata dalle cellule solo durante la fase di declino della crescita. Cos,
se si utilizzano piccoli inoculi, trascorrer un considerevole periodo di tempo prima che quantit misurabili di tossina
vengano liberate. L'estensione di questo periodo di latenza dipende dalla dimensione dell'inoculo, dal tasso di crescita
e dal contenuto di ferro. Per ottenere la tossina con un minimo di ritardo, pertanto, stato ideato tale metodo che si
rivelato soddisfacente
Rilascio della porfirina dai ceppi C7 e C7 (# 3) in relazione al contenuto di ferro in media: come mostrato nella figura 3,
con concentrazioni crescenti di ferro, la porfirina rilasciata diminuita ugualmente per entrambi i ceppi

Corynebacterium diphtheriae and Diphtheria

The role of iron. In artificial culture the most important factor controlling yield of the toxin is the concentration of
inorganic iron (Fe2++ or Fe3+++) present in the culture medium. Toxin is synthesized in high yield only after the
exogenous supply of iron has become exhausted. (This has practical importance for the industrial production of toxin to
make toxoid. Under the appropriate conditions of iron starvation, C. diphtheriae will synthesize diphtheria toxin as 5% of
its total protein). Presumably, this phenomenon takes place in vivo as well. The bacterium may not produce maximal
amounts of toxin until the iron supply in tissues of the upper respiratory tract has become depleted. It is the regulation
of toxin production in the bacterium that is partially controlled by iron. The tox gene is regulated by a mechanism of
negative control wherein a repressor molecule, product of the DtxR gene, is activated by iron. The active repressor
binds to the tox gene operator and prevents transcription. When iron is removed from the repressor (under growth
conditions of iron limitation), derepression occurs, the repressor is inactivated and transcription of the tox genes can
occur. Iron is referred to as a corepressor since it is required for repression of the toxin gene
------------------Il ruolo del ferro. Nella coltura artificiale il pi importante fattore di controllo di rendimento della tossina la
concentrazione di ferro inorganico (Fe2++ o Fe3+++) presente nel terreno di coltura. La tossina viene sintetizzata con
alta resa solo dopo che l'apporto esogeno di ferro divenuto esausto. (Ci ha importanza pratica per la produzione
industriale di tossina per ottenere il tossoide. Nelle condizioni appropriate di inedia di ferro, C. diphtheriae sintetizzer
la tossina difterica nel 5% della proteina totale). Presumibilmente, questo fenomeno si verifica anche in vivo. Il batterio
potrebbe non produrre quantit massime di tossina fino a che la quantit di ferro nei tessuti del tratto respiratorio
superiore s'impoverisce. la regolazione della produzione di tossine del batterio che parzialmente controllata da
ferro. Il gene tox regolata da un meccanismo di controllo negativo in cui una molecola di repressore, prodotto del
gene DtxR, viene attivata dal ferro. Il repressore attivo si lega al gene tox e previene la trascrizione. Quando il ferro
viene rimosso dal repressore (in condizioni di crescita con limitazione di ferro), si verifica de-repressione: il repressore
inattivato e trascrizione dei geni tossicologici pu verificarsi. Il ferro indicato come co-repressore poich necessario
per la repressione del gene della tossina

Assorbimento del ferro

Solo una piccola parte del ferro alimentare viene assorbita dallintestino: fitati, ftalati e fosfati presenti negli alimenti
complessano il Fe3+++ ritardando o evitando il suo assorbimento
Lassorbimento ha luogo principalmente nel duodeno e nel digiuno. La forma presente negli alimenti quella ossidata
(Fe3+++), quella assorbita e quella ridotta (Fe2++). Nel lume intestinale la ferro-reduttasi riduce, dunque, il ferro
permettendo il suo trasporto dal lume nella cellula intestinale (enterocita). A questo livello il ferro, ***in base alle
quantit di apoferritina presenti***, pu o rimanere confinato nellenterocita oppure entrare in circolo
In caso di eccesso di ferro, il Fe2++ entrato nellenterocita viene riossidato e si lega all'apoferritina, formando ferritina
che si deposita nellenterocita evitando lingresso in circolo di un eccesso di ferro che accumulandosi invece nei tessuti
determinerebbe danno e morte cellulare (siderosi)
La ferritina rimane quindi nellenterocita fino a desquamazione, ed il ferro in eccesso alla ferritinasi si deposita come
emosiderina (visibile al microscopio in forma di granuli; ferro amorfo legato in modo irreversibile a una forma di
ferritina modificata). La ferritina una proteina polimerica costituita da 24 subunit che formano una cavit centrale
dove si possono depositare fino a 4500 atomi di ferro (ossido ferrico)
In caso di deficienza di ferro la cellula intestinale sintetizza poca apoferritina e il ferro assorbito viene immesso nel
plasma. Nel plasma viene riossidato a Fe3+++ dalla ferrossidasi I e II. Il ferro ossidato viene trasportato dalla
transferrina ai tessuti dove viene rilasciato e distribuito a tutte le cellule che necessitano di ferro per la sintesi del
gruppo eme (sintesi dei citocromi, della mioglobina e dell'emoglobina)
La transferrina una glicoproteina sintetizzata dal fegato. Il rilascio di ferro ha luogo a livello di specifici recettori di
membrana. Si forma il complesso transferrina-recettore che entra nella cellula attraverso un processo di endocitosi
clatrino-dipendente*. Il ferro rimane nella cellula e si lega a una proteina carrier che lo trasporta ai mitocondri per la
sintesi delleme oppure viene immagazzinato nella ferritina, mentre la transferrina ritorna nel plasma
*La clatrina una proteina fibrosa polimerizzata a forma di canestro che tappezza alcuni tipi di recettori permettendo
lendocitosi. Tale proteina avvolge, ricopre, ingloba il complesso recettore-sostanza e lo porta allinterno della cellula.
Allinterno si ha perdita di tale rivestimento per azione di un enzima depolarizzante, e il complesso si dissocia. I recettori
tornano in superficie e la sostanza seguir la sua strada metabolica

Fisiopatologia molecolare del metabolismo del ferro

Meccanismi di rilascio dal macrofago
La maggior parte del ferro viene riutilizzata grazie al suo recupero derivante dal catabolismo dellemoglobina: a fronte
di 1-2 mg di ferro ricambiati giornalmente, ne vengono riutilizzati circa 20-30 mg rilasciati dal macrofago. Bisogna
quindi ipotizzare che segnali analoghi a quelli destinati allintestino devono pervenire al macrofago per regolarne il
rilascio di ferro in base alle richieste delleritropoiesi. Limportanza del rilascio s'evidenzia in situazioni in cui ***per difetti
genetici di proteine dellesporto*** o per azione di citochine infiammatorie il rilascio di ferro al macrofago bloccato
Regolazioni sistemiche del ferro
Nel 2001 stata identificata una proteina, denominata Epcidina o LEAP1 (Liver-expressed-antimicrobial peptide),
prodotta dal fegato in condizioni di sovraccarico di ferro ed in grado di bloccare lassorbimento di ferro e il rilascio dal
macrofago (Ganz, 2003)
Lo studio di modelli animali e di patologie genetiche del metabolismo del ferro ha contribuito alla comprensione dei
meccanismi molecolari relativi al trasporto, assorbimento e regolazione del ferro. Lidentificazione di Epcidina, una
proteina con la struttura di un peptide antimicrobico, prodotto dal fegato come principale regolatore del ferro sta
cambiando radicalmente la nostra interpretazione del metabolismo del metallo. La produzione di Epcidina attivata a
seguito di stimoli infiammatori-infettivi o di eccesso di ferro e soppressa in condizioni di ipossia, anemia e carenza di
ferro. La proteina denominata Epcidina regola sia lassorbimento intestinale sia il rilascio dal macrofago

Disordini del metabolismo del ferro

I disordini del metabolismo del ferro comportano deficit, sovraccarico o maldistribuzione del metallo e si possono
classificare in patologie ereditarie e acquisite (Tabella I)

Approfondiremo i difetti genetici del trasporto ed utilizzo del ferro ed i difetti del riciclo del ferro
Iron-refrectary iron deficiency anemia (IRIDA)
Lanemia da carenza di ferro, in inglese Iron-refrectary iron deficiency anemia, una condizione caratterizzata di
recente: trattasi di anemia ereditaria recessiva simile allanemia sideropenica, ma caratterizzata da incapacit d'assorbire
il ferro per eccessiva produzione dellormone regolatore epcidina. Lanemia non risponde al ferro orale e risponde solo
parzialmente al ferro parenterale, che viene sequestrato nei macrofagi: di qui il nome refrattaria
E forse la pi frequente anemia microcitica da alterazione genetica del metabolismo del ferro. Definita come entit
nosologica solo nel 2008 (Finberg et al, 2008) PubMed sono pubblicati in letteratura i casi di 50 pazienti appartenenti
a 32 famiglie di diversa origine geografica (De Falco et al, 2013) PubMed

Leccesso di epcidina, promuovendo la degradazione di ferroportina (Nemeth et al, 2004) PubMed, blocca il rilascio di
ferro al plasma e d luogo ad anemia ipocromico-microcitica con saturazione della transferrina estremamente ridotta e
con ferritina normale/elevata
I casi riportati in letteratura sono in genere di et pediatrica, ma, nonostante la sideropenia, ***mostrano crescita e
sviluppo psico-fisico normali***
Ipotransferrinemia
Lipotransferrinemia una condizione recessiva nota da tempo, caratterizzata da estrema riduzione della proteina di
trasporto del ferro (transferrina) nella circolazione
La patologia estremamente rara e le segnalazioni in letteratura sono sporadiche. La riduzione del trasporto nella
circolazione determina carenza di ferro grave a livello del midollo, mentre il ferro non legato alla transferrina (nontransferrin-bound-iron, NTBI) viene captato e si accumula nei parenchimi, soprattutto nel fegato, pancreas e cuore, per
cui lanemia si associa a sovraccarico di ferro
Anemia da difetto di DMT1
Il deficit di divalent metal transporter 1 (DMT1) una condizione autosomica recessiva causata da mutazioni inattivanti
nel trasportatore di metalli divalenti, essenziale nel ciclo endosomico del recettore della transferrina (Andrews,
2008 PubMed; De Domenico et al, 2008 PubMed). Si tratta di una patologia estremamente rara. I casi descritti in
letteratura appartengono a 4 famiglie. Il difetto di DMT1 si manifesta prevalentemente nella serie eritroide, mentre a
livello duodenale la carenza di DMT1 verosimilmente compensata dallassorbimento di eme. I soggetti affetti
presentano ridotto peso corporeo alla nascita e anemia microcita-ipocromica di varia gravit, che in alcuni casi ha
richiesto supporto trasfusionale nelle prime settimane di vita (Iolascon and De Falco, 2009) PubMed.
A differenza dellanemia sideropenica i livelli di ferro, saturazione della transferrina e ferritina sono elevati, mentre il
recettore solubile della transferrina (sTfR) elevato (Tabella II), come nella sideropenia, segno di utilizzo insufficiente di
ferro e di eritropoiesi ferro-carente. La dimostrazione del difetto molecolare richiede la determinazione della sequenza
nucleotidica del gene DMT1. Sovraccarico di ferro epatico presente in quasi tutti i pazienti noti. I valori di epcidina
sono normali/ridotti

Ossigeno e Funzione Mitocondriale

Il Mitocondrio, piccolissimo organulo cellulare comparso relativamente tardi nella filogenesi della vita sulla Terra, ha
svolto un ruolo essenziale nella evoluzione della cellula ed ha sostanzialmente permesso, mettendo a disposizione una
grande quantit di energia sotto forma di ATP, le forme di vita superiori. Il mitocondrio ha reso possibile lutilizzazione,
ai fini energetici, dellOssigeno con la conseguenza di una miglior degradazione dei metaboliti nutritivi
Fini meccanismi di controllo intramitocondriali, regolano, a seconda delle necessit metaboliche della cellula,
lattivazione delle specifiche vie biosintetiche o energetiche, che sono, nella glicolisi anaerobica molteplici, rispetto alla
via metabolica unica della glicolisi anaerobica
Un'eventuale disfunzione mitocondriale si ripercuote a tutti i livelli dellorganismo ed spesso la fase iniziale della
patologia: il mitocondrio infatti, non solo regola la produzione di energia e la riparazione strutturale, ma anche decide,
in base ai segnali chimici che ne riceve, se la cellula deve autodistruggersi, tramite lapoptosi

Le malattie mitocondriali rappresentano un gruppo eterogeneo di sindromi cliniche accomunate da un deficit

energetico del metabolismo mitocondriale. [Wallace, 1999]

Effects of Vitamin C on C.Diphtheria

La Vitamina C rende inattiva la tossina difterica ed aiuta a proteggere le cavie dall'esito fatale dell'intossicazione da
difterite. E anche le cavie a cui sono state iniettate considerevoli quantit di questa sostanza diventano
temporaneamente negative o decisamente meno sensibili a piccole dosi della tossina, come determinato dai test
intercutanei. Gli esperimenti quindi indicano che la vitamina C svolge una parte importante nel meccanismo della
naturale resistenza alla tossina della difterite
Dopo il completamento di questo lavoro, si venuti a sapere che simili risultati con Vitamina C e tossina della difterite
sono stati presentati al meeting del 24 settembre 1934 alla French Academy of Sciences, da E. Harde

Detoxication of diphtheria and tetanus toxins

The detoxication of diphtheria and tetanus toxins by the ascorbic acid appears to be an oxidation effect (Kligler & collab.
1938, Jungebluf 1941, Willison 1943, Petherick & Singer 1944)
------------La disintossicazione dalle tossine della difterite e del tetano da parte dell'acido ascorbico sembra essere un effetto di
ossidazione (Kligler e collab. 1938, Jungebluf 1941, Willison 1943, Petherick & Singer 1944)

Inactivation of bacteriophage
The oxidation of cysteine splits hyaluronic acid (Skanse & Sundblad, 1943), while the oxidation of glutathione kills
trypanosomes (Sfrangewuys 1937), and that glutathione + metal ions has a detoxicating effect on several bacterial
toxins, among others diphtheria toxin (Petherick & Singer 1944). The inactivation of bacteriophage by cysteine and
glutathione, as well as by ascorbic acid, which was found by Lominski (1936) may also have been due to the oxidation of
these substances
------------L'ossidazione della cisteina divide l'acido ialuronico (Skanse & Sundblad, 1943), mentre l'ossidazione del glutatione
uccide i tripanosomi (Sfrangewuys 1937), ed il glutatione + ioni metallici ha un effetto disintossicante su pi tossine

batteriche, fra cui anche quella difterica (Petherick & Singer 1944). L'inattivazione del batteriofago da parte della
cisteina e del glutatione, nonch da parte dell'acido ascorbico -trovato da Lominski (1936)- pu anche essere dovuta
all'ossidazione di queste sostanze

Accenni di storia del vaccino della difterite

Nel 1890 Behring riusc a svelenare questo veleno, che lui per primo chiam tossina difterica, con Tricloruro di iodio,
usandola come sostanza stimolante unimmunit specifica negli animali infettati (13). Tuttavia questa sostanza si rivel
facilmente deperibile e non adeguatamente sfuttabile come vaccino.
Nel 1891-92 Roux, con Louis Martin e Auguste Chailloux, riusc ad immunizzare animali contro il vibrione settico e
contro la difterite con dosi sub-patogene di tossina. Dal siero di questi animali vaccinati ottennero poi il siero per la
sieroprofilassi-terapia. La produzione di siero antidifterico a livello industriale per consentirne lutilizzo a livello mondiale
fu iniziata dal francese Roux, che produsse il siero antidifterico nellIstituto Pasteur di Parigi immunizzando il cavallo e i
suoi primi sieri furono usati nel 1894 facendo crollare le morti per difterite dal 60 al 24%.
(13) Congresso medico di Londra del 1891
Per evitare il diffondersi dellinfezione si ebbe lavvertenza di trattare anche i famigliari dei malati con dosi preventive di
siero, nel tentativo di circoscrivere il focolaio dinfezione.
A Torino, dopo ladozione della sieroterapia la mortalit per difterite pass dal 67,6-41,9% del 1888-1894 al 22% del
1897, secondo una statistica fatta da Francesco Abba del laboratorio dellUfficio dIgiene di Torino.
Ma la riduzione della mortalit per difterite non fu da ascriversi solamente alla sieroprofilassi: infatti, ancor prima
dellintroduzione della sieroterapia la mortalit per difterite in Europa era diminuita, specie in Inghilterra, per merito della
diagnosi precoce, delle misure igieniche e di isolamento, dellobbligo di denuncia e delle migliorate condizioni sociosanitarie della popolazione in generale, come, del resto, si era verificato per tutte le altre malattie infettive, se si esclude
il periodo attorno alla I Guerra Mondiale.
Inoltre la sieroterapia e la sieroprofilassi non furono sufficienti a interrompere la catena di trasmissione della malattia,
tantomeno ad eradicarla.
Ci indusse valenti medici come litaliano Angelo Celli (14) ad intervenire nel 1911 ***contro la proposta di rendere
obbligatoria*** la sieroprofilassi antidifterica, sia per lelevato costo sia per la dimostrata incapacit di questa a eradicare
linfezione

Diphtheria with polyneuropathy in a closed community despite receiving recent booster vaccination
It is generally considered that a high rate of vaccination will protect a community against epidemic diphtheria. When
diphtheria re-emerged in the late 1980s and early 1990s in Eastern Europe and Russia, including Latvia, cases of
diphtheritic polyneuropathy (DP) occurred. Three major factors contributed to this Latvian diphtheria epidemic:
declining childhood immunisation rates, declining immunity in previously vaccinated adults, and the importation of
diphtheria from neighbouring countries.
The maximum incidence of Diphtheria in Latvia was reached in 1995 with 369 cases and 27 deaths, a rate of 14.6 per
100 000. In 1995, the vaccination schedule was modified so that the second and third diphtheria booster doses were given
at 7 and 14 rather than at 9 and 15 years of age. A mass vaccination campaign was initiated, targeted at providing at
least 90% of adults between the ages of 25 and 60 with at least one booster dose of diphtheria toxoid vaccine
RESULTS
Patient characteristics
The 20 patients with diphtheritic polyneuropathy (DP) were 1824 year old males with an average age of 19.7 years.
Bacterial culture for Corynebacterium diphtheria (b.v. gravis) was positive in 10; it should be noted that antibiotic
administration had been common prior to admission to hospital as prophylaxis, or on suspicion of diagnosis, during the
3 days over which this diphtheria outbreak developed. All 20 showed pharyngeal or tonsillar evidence of diphtheritic
infection, two neck oedema, and 17 electrocardiographic myocarditis. Most (15 or 75%) were hospitalised in the
Infectology Centre within the first 3 days of the localised infection. Five others were admitted from the 6th to 30th days.
A total of 14 patients (70%) required treatment in specialised neurological departments

Polineuropatia difterica in una comunit chiusa nonostante recenti richiami

Si ritiene in genere che un alto tasso di vaccinazione protegga una comunit contro un'epidemia di difterite. Quando la
difterite riemerse alla fine del 1980 e all'inizio del 1990 in Europa orientale e in Russia, tra cui anche in Lettonia, si
verificarono casi di polineuropatia difterica (DP). Tre fattori principali hanno contribuito a questa epidemia di difterite in
Lettonia: abbassamento dei tassi d'immunizzazione infantile, perdita d'immunit negli adulti precedentemente vaccinati
ed importazione di difterite dai paesi limitrofi
L'incidenza massima di difterite stata raggiunta nel 1995 con 369 casi e 27 decessi, con un tasso di 14,6 per 100 000.
Nel 1995 il programma vaccinale venne modificato in modo tale da somministrare la seconda e la terza dose di richiamo
per la difterite a 7 e 14 anni piuttosto che a 9 e 15 anni. Venne avviata una campagna di vaccinazione di massa, mirata
ad immunizzare almeno il 90% degli adulti di et compresa fra i 25 ed i 60 anni con almeno una dose di richiamo del
vaccino contro la difterite
RISULTATI
Le caratteristiche dei pazienti
I 20 pazienti con polineuropatia difterica (DP) erano in fascia d'et 18-24 anni, di sesso maschile e con un'et media di
19,7 anni. La coltura batterica per il Corynebacterium (b.v. gravis) risultata positiva in 10 pazienti; va notato che per
prassi comune sono stati somministrati antibiotici prima del ricovero in ospedale come profilassi o sospetto di diagnosi,
esattamente nei 3 giorni durante i quali tale epidemia di difterite si verificata. Tutti e 20 i pazienti hanno mostrato
infezione difterica sia faringea che tonsillare, due pazienti hanno presentato edema al collo e 17 miocardite tramite
elettrocardiogramma. La maggior parte (dal 15 al 75%) dei pazienti stata ricoverata nel Centro d'Infettivologia entro i
primi 3 giorni di infezione localizzata. Altri cinque sono stati ospedalizzati dal 6 al 30 giorno. Per un totale di 14
pazienti (70%) si reso necessario il trattamento in reparti neurologici specialistici

Natural Immunity to Diphtheria

Eskimos are very susceptible to upper respiratory infections on contact with the outside world. Ordinary bacterial
infections rarely occur. Diphtheria and scarlet fever are unknown clinically
[]
immunity to the disease and the negative skin tests depend on the presence of antitoxin. This is interpreted as being
due to a natural hereditary immunity dependent upon some non-specific antitoxic mechanism
---------------------Il popolo eschimese molto sensibile alle infezioni respiratorie superiori a contatto con il mondo esterno. Le infezioni
batteriche ordinarie si verificano raramente. Difterite e scarlattina sono patologie clinicamente sconosciute
[]
l'immunit alla malattia ed i test cutanei negativi dipendono dalla presenza di antitossine. Questo interpretato come
dovuto ad immunit ereditaria naturale dipendente da qualche meccanismo antitossico non specifico

(Work in progress - ulteriore studio scientifico inerente in aggiunta a breve!)

Riflessione personale a conclusione

L'agente patogeno della difterite, il batterio corynebacterium diphtheriae, esiste da tempo immemore, insieme ad altri
batteri e virus che hanno avuto origine da prima dell'uomo!!!
Credo, e questa ovviamente solo una tesi -e come tale sar sicuramente fallace, questo il motivo per cui studio
cercando di aggiornarmi continuamente- che batteri e virus, come sono sempre esistiti da miliardi di anni,
continueranno ad esistere, e come accennavo con altre persone privatamente, sono certa che ognuno di noi in
adolescenza o in et adulta sia stat* affett* da una laringite/faringite/affezione simile un po' pi rognosa del solito e/o
con placche ^_^
Ebbene, sono convinta che quelli fossero episodi di difterite, dei 4 ceppi quello meno pericoloso! Questa sarebbe la
dimostrazione che, come per il tetano vi siano dei booster naturali, altrettanto vi siano per la difterite (e probabilmente
per qualsiasi altra patologia il cui agente patogeno sia virale o batterico) e questo giustificherebbe il fatto che
nonostante la popolazione mondiale adulta sia da oltre 30 anni certamente priva d'immunit vaccinale contro la
difterite, la patologia si verifichi solo in limitatissimi casi :)
Son altres certa pi che mai dell'influenza d'una corretta metabolizzazione mitocondriale del ferro come co-repressore
della tossica difterica, cos come dell'importanza della vitamina C, e questo ancor pi spiegherebbe 3 decadi e pi di
sporadici casi di difterite!! Pi che mai, gli studi scientifici rinvenuti confermano che un sistema immunitario sano, privo
di disfunzioni metaboliche mitocondriali e nutrito in maniera sana e variegata, quindi priva di carenze di sorta, pu
incontrare il batterio senza sviluppare la patologia oppure senza avere una sua evoluzione nefasta
Perch sarebbero i vaccinati i famigerati untori della difterite? Poich il bacillo comunque entra nell'organismo, se in
quello di una persona sana e non vaccinata si svilupper la patologia ed i sintomi saranno visibili, e quindi
-presumendo che la tal persona non sia un'incosciente- si cercher d'evitare di contagiare altre persone!
Dato che questo batterio ha la capacit di sopravvivere sei mesi in un organismo vaccinato, quando avviene lo stesso
meccanismo sopra descritto, il contagio avviene poich il portatore sano NON sa di esserlo!!!
Buon approfondimento e buona riflessione