Facoltà di Farmacia e Medicina

Corso di Laurea in Farmacia

Anno Accademico 2014/2015

Corso di Chimica Farmaceutica e Tossicologia I (A-L)

Prof. Romano Silvestri

FARMACI ANTIMALARICI

Sara Passacantilli
sara.passacantilli@uniroma1.it
 Introduzione
• Le malattie dovute a infezioni da protozoi costituiscono un grave
problema di salute pubblica, particolarmente nelle regioni tropicali e
subtropicali del pianeta, in cui risiedono circa 3/4 della popolazione
mondiale.
• La trasmissione delle infezioni può avvenire tramite insetti vettori o
richiedere la presenza di un ospite intermedio.
• Attualmente non sono disponibili vaccini per la prevenzione delle infezioni
causate da parassiti.
• Rapido sviluppo della farmacoresistenza.

Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antimalarici

 Protozoi
• I Protozoi sono organismi eucariotici unicellulari.
• Penetrano nell’uomo tramite ingestione, punture di insetti o attraverso la
cute danneggiata.
• Sono gli agenti eziologici della malaria.

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 La Malaria
• Etimologia: mala aria cioè cattiva aria, infetta;
• Colpisce ogni anno circa 250 milioni di persone, causando quasi 900 mila
morti;
• Diffusa nelle regioni tropicali e subtropicali di tutti i continenti, in particolare
in Africa;
• L’infezione avviene in seguito a punture di zanzara del genere Anopheles
portatrici del parassita;
• Sono note 5 specie del genere Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P.
ovale, P. malariae e P. knowlesi;
• Il falciparum è associato alla forma più grave della malattia.

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 Ciclo biologico
• Ciclo schizogonico (asessuato)
uomo (ospite intermedio)

• Ciclo sporogonico (sessuato) 

zanzara femmina (Anopheles
spp.)

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 Ciclo biologico
• Presente nell’uomo negli eritrociti ed epatociti, mentre nella zanzara si
localizza nelle ghiandole salivari e nell’intestino;
• Inizio del ciclo: puntura zanzara → introduzione nel sistema circolatorio
degli sporozoiti presenti nella saliva → sporozoiti raggiungono le cellule
parenchimali del fegato (riproduzione asessuata) (fase crescita 8-24 gg);
• Forma latente: ipnozoiti;
• Lisi epatociti → merozoiti nel circolo sanguigno e attaccano globuli rossi
(ciclo eritrocitico)
• Lisi eritrociti → i merozoiti mononucleati attaccano altri globuli rossi.
• Il ciclo si interrompe quando i merozoiti formano gametociti maschili e
femminili che non lisano i globuli rossi.

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 Ciclo biologico
• Una zanzara, pungendo un individuo infetto, ingerisce i gametociti
immaturi → arrivano all’intestino dell’insetto → lisano e si fondano
generando uno zigote diploide → formazione oocisti → meiosi → cellule
aploidi (sporozoiti) → migrazione nelle ghiandole salivari della zanzara →
conclusione ciclo del plasmodio.

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 Trattamento
• Schizonticidi tissutali per la profilassi: 8-aminochinoline. Inbiscono la
crescita del parassita nelle fasi pre-eritrocitarie del ciclo vitale (es. forma
epatica);
• Schizonticidi tissutali per prevenzione ricadute: 8-aminochinoline e
pirimetamina. Questi farmaci uccidono gli ipnozoiti;
• Schizonticidi ematici: la maggior parte degli antimalarici. Agiscono sulla
forma asessuata eritrocitaria, arrestando i sintomi dell’infezione;
• Gametocitocidi: chinica e clorochina e 8-aminochinoline; agiscono sulle
fasi ematiche sessuate;
• Sporontocidi: proguanil, pirimetamine, atovaquone. Inibiscono la
formazione delle oocisti della zanzara e quindi a trasmissione
dell’infezione
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 Trattamento della Malaria
Possiede 4 centri stereochimici(C3, C4,C8 e -9)
3R,4S,8S,9R.
La porzione chinuclidinica non è necessaria per
l’attività ma è importante che al C9 sia legata
un’ammina terziaria
Viene poliossidrilato in posizione 2 e 2’ dal Citocromo
Può causare cinconismo stato patologico
caratterizzato da disturbi visivi, nausea, cefalea.

CHININA
Alcaloide naturale
presente nell’estratto
di Cinchona

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 Trattamento della Malaria
Chinoline 4-sostituite e 8-sostituite sviluppate a partire dalla chinacrina e dalla chinina

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 4-aminochinoline

Il cloro in posizione 8 aumenta l’attività;

L’alchilazione al C3 e al C8 diminuisce l’attività;
Somministrato come miscela racemica;
N-dealchilato dagli enzimi epatici;
Oltre ad evere azione schizonticida uccide tutte le forme esoeritrocitarie in tutti
gli stadi esclusi gli sporozoiti e i plasmodi presenti nelle cellule epatiche;
Effetti collaterali: cefalea, disturbi gastrointestinali e visivi

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 4-aminochinoline

Composto con ridotta tossicità usato di rado tranne che nei casi di artrite
reumatoide;
Si ottiene per sostituzione di uno dei gruppi N-etile della clorochina con un
idrossietile;
Effetti collaterali: anemia e leucopenia transitorie, decolorazione capelli.

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 4-aminochinoline

Il gruppo CF3 blocca il sito metabolico della chinina;

Esiste in forma di 4 isomeri ottici dotati della stessa attività;
E’ un derivato metabolicamente più stabile della chinina ed è efficace sulla forma
eritrocitaria;
È utilizzato per la profilassi e per la terapia malarica anche contro i ceppi
clorochina resistenti;
Disponibile solo in formulazioni orali;
Presenza di cibo nel tratto gastrointestinale influisce sulle proprietà
farmacocinetiche, di solito migliorando l’assorbimento.
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 4-aminochinoline

Lentamente metabolizzata a carbossimeflochina inattiva attraverso ossidazione

mediata dal CYP3A4.
La maggior parte del farmaco è escreta inalterata nelle urine;
La cosomministrazione con inibitori del CYP3A4 ne prolunga l’attività per
inibizione della via metabolica.

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 Meccanismo d’Azione

RESISTENZA!!
Mutazioni a livello di un gene che
sovraesprime il trasportatore pcfrcrt per
la clorochina

Il plasmodio della malaria possiede un vacuolo alimentare. All’interno del vacuolo, l’emoglobina umana viene utilizzata
come nutrimento, in seguito alla degradazione proteolitica negli aminoacidi componenti da parte di numerosi enzimi del
plasmodio, incluse plasmepsine, falcipaina e falcilisina. Gli aminoacidi protonati vengono quindi rimossi dal vacuolo
alimentare ad opera del trasportatore PfCRT. La degradazione dell’emoglobina porta anche al rilascio di eme
(ferriprotoporfirina IX). La ferriprotoporfirina IX libera può interagire con l’ossigeno formando anione superossido (O2-);
enzimi di difesa ad azione antiossidante, che possono comprendere superossido dismutasi e catalasi derivate dal
plasmodio, trasformano il superossido potenzialmente tossico in H2O (non mostrato). Il plasmodio polimerizza la
ferriprotoporfirina IX, dando luogo al derivato non tossico emozoina; la polimerizzazione sembra richiedere l’intervento di
proteine cariche positivamente ricche di istidina (non mostrato). L’atomo di ferro della ferriprotoporfirina IX può anche
essere ossidato dallo stato ferroso (Fe2+) allo stato ferrico (Fe3+), con contemporanea produzione di perossido di idrogeno
(H2O2). Si ritiene che molti agenti antimalarici agiscano interferendo con il metabolismo dell’eme nel plasmodio; tra i
meccanismi d’azione proposti per questi farmaci sono compresi l’inibizione della polimerizzazione dell’eme, un aumento
della produzione di specie ossidanti e l’interazione con l’eme con formazione di metaboliti citotossici.

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 8-aminochinoline

Tutte le 8-aminochinoline presentano un nucleo chinolinico;

In posizione 8 hanno una catena aminica;
Ponte alchilico a 4 o 5 atomi di carbonio tra i due atomi di azoto;
La primachina ad oggi è l’unico farmacodisponibile efficace nel prevenire le ricadute
della malattae nel determinare la completa eradicazione della malattia;
Meccanismo d’azione non ancora completamente chiarito;
Genera ROS per autossidazione del gruppo 8-amminico;
Si generano ossidanti capaci di distruggere le cellule per stress ossidativo;
Molto tossica, utilità terapeutica limitata.

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 8-aminochinoline

È quasi completamente metabolizzata dal CYP3A4 (99%) con formazione del

metabolita primario: la carbossiprimachina.

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Inibitori del metabolismo dell’acido folico

Il Proguanil è un anti malarico antifolico: inibisce l’attività della DHFR (enzima che
converte l’acido diidrofolico in tetraidrofolico, il quale porta alla formazione di purine
ed aminoacidi);
Somministrati in associazione: SINERGISMO
Il proguanil diminuisce la concentrazione di atovaquone responsabile del danno alla
membrana mitocondriale e inibisce la DHFR mentre l’atovaquone aumenta
l’efficacia del proguanil

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Inibitori del metabolismo dell’acido folico

Il Proguanil è un profarmaco e viene rapidamente trasformato in vivo a cicloguanil,

potente inibitore della DHFR.

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 Sintesi del Proguanil

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 Profilassi della Malaria
Profilassi causale: Prevenzione dei sintomi della malattia mediante distruzione
mediante distruzione dei parassiti durante la fase
preeritrocitaria nel fegato
attuata da: Schizonticidi preeritrocitari:
Proguanil
Pirimetamina

Terapia radicale: Eliminazione dall’organismo umano delle forme

paraeritrocitiche. Prevenzione delle recidive

attuata da: Primachina

Cura clinica: Soppressione dell’attacco malarico

attuata da: Schizonticidi eritrocitari:

Chinina
Artemisina
Clorochina
Lumefantrina
Meflochina
Atovaquone
Proguanil
Pirimetamina

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 Profilassi della Malaria
Profilassi causale: Distruzione delle forme sessuate eritrocitiche
uomo→zanzara
attuata da: Gameticidi:
Chinina (P. falciparum escluso)
Clorochina (P. falciparum escluso)
Primachina

Imoedimento dell’ulteriore sviluppo dei gametociti nella

zanzara

attuata da: Sporonticidi:

Primachina
Proguanil

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