UNIVERSITA DI PADOVA LAUREA SPECIALISTICA IN MEDICINA E CHIRURGIA A.A.

2005/2006

APPUNTI DI FARMACOLOGIA SPECIALE

Chemioterapia, neuropsicofarmacologia, farmacologia sistemica

appunti personali del corso tenuto dai prof. Giusti, Luciani e Miglioli nel corso del primo e secondo semestre dellA.A. 2005/2006
integrati con spunti tratti dal libro Farmacologia di Rang, Dele e altri, ed. Ambrosiana

APPUNTI DI FARMACOLOGIA SPECIALE

CHEMIOTERAPIA
Chemioterapia antibatterica
Principi di terapia antibatterica Il farmaco scelto deve: Presentare azione verso il patogeno. Linformazione si ottiene dallantibiogramma; Trovarsi nella sede di infezione in concentrazioni e per un tempo adeguato. Queste informazioni sono fornite dalla farmacocinetica; Presentare tossicit selettiva: il farmaco deve danneggiare lagente infettivo a concentrazioni non tossiche per luomo. Ci si ottiene colpendo bersagli presenti esclusivamente nei procarioti oppure che, pur presenti anche negli eucarioti, hanno affinit per le strutture dei procarioti decisamente superiore (per es. il Trimetorpin lega la folato reduttasi batterica con affinit decine di migliaia di volte maggiore rispetto a quella umana). Lazione antibatterica pu essere di due tipi: Battericida; Batteriostatica: il farmaco non uccide il batterio ma ne impedisce la moltiplicazione. Per leradicazione dellinfezione necessario lintervento del sistema immunitario: se esso efficiente batteriostatici o battericidi possono essere usati indifferentemente; se invece un individuo immunodepresso bisogna necessariamente ricorrere ai battericidi. Stesso dicasi se linfezione colpisce distretti difficilmente raggiungibili dal sistema immunitario. La modalit di somministrazione degli antibiotici tiene conto del fatto che per alcuni lazione correlata alla concentrazione plasmatica massima raggiunta (es. aminoglicosidi) mentre per altri importante il tempo di esposizione (es. -lattamici). Unaltra importante caratteristica degli antibiotici leffetto post-antibiotico: lazione sui batteri dellantibiotico continua anche dopo che esso stato tolto dal mezzo di crescita degli stessi. Lazione antibatterica pu essere presente anche a concentrazioni sub-inibenti: lazione sub-inibente pu per esempio comportare nel batterio delle modifiche tali da renderlo meglio attaccabile dalle difese immunitarie. I principali meccanismi di azione degli antibatterici sono: 1. inibitori della sintesi della parete cellulare; 2. inibitori della sintesi delle proteine: a. per legame ai ribosomi; b. per legame allRNA. 3. inibitori della replicazione del DNA per linibizione della DNA girasi; 4. inibitori di enzimi indispensabili per il metabolismo batterico. Resistenza Dopo un trattamento un paziente pu andare nuovamente incontro ad infezione. Ci spesso dovuto allo sviluppo di resistenza, che si definisce come la capacit di un organismo di non subire lattivit inibente la crescita nei suoi confronti da parte di un antibatterico. Il concetto di resistenza si contrappone a quello di sensibilit e suscettibilit. Esistono due tipi di resistenza: naturale: una determinata specie non risente dellattivit dellantibiotico e non ne ha mai risentito; acquisita: forma di resistenza che si presenta in specie batteriche precedentemente sensibili. E un cambiamento genetico che pu verificarsi su base mutazionale e esprimersi attraverso meccanismi biochimici. Il problema della resistenza acquisita importante ai fini clinici. Un batterio pu acquisire resistenza nei seguenti modi: il farmaco non raggiunge il bersaglio. Questo meccanismo si verifica per esempio nei batteri G- (escherichia coli, pseudomonas aeuriginosa): per arrivare allinterno del batterio il farmaco deve essere piccolo e idrosolubile in maniera da poter attraversare le porine presenti sulla membrana esterna. I batteri possono chiudere o non esprimere i canali limitando o precludendo il passaggio del farmaco. Alcuni farmaci come le tetracicline e gli aminoglicosidi per essere attivate devono essere concentrate nel batterio. Se la capacit di concentrare il farmaco viene persa la concentrazione del farmaco allinterno del batterio non risulta sufficiente rispetto alle necessit terapeutiche. Infine un meccanismo abbastanza recente lespressione da parte del batterio di pompe di efflusso; il farmaco raggiunge il bersaglio ma non attivo. Per esempio le -lattamine possono essere degradate allinterno della cellula dalle -lattamasi. Gli aminoglicosidi possono venire legati dallenzima acetil-transferasi. In entrambi i casi i farmaci non sono in grado di esplicare la loro azione. Molecole com lisoniazide (anti TBC) sono profarmaci e devono essere attivati da una catalasi. Alcuni micobatteri possono non esprimere la catalasi e diventare cos resistenti.

il farmaco raggiunge attivo il bersaglio ma questultimo stato alterato. Per esempio la resistenza alla streptomicina dovuta ad alterazione del recettore proteina B12. La resistenza pu essere di origine: non genetica: interessa di solito la resistenza naturale e si ha quando il batterio non ha mai posseduto le strutture sulle quali il farmaco agisce: es. micoplasmi e clamidie rispetto agli inibitori della parete cellulare; genetica: o cromosomica: solitamente dovuta ad una mutazione spontanea in un locus che controlla la sensibilit ad un dato antibatterico. La frequenza di questo tipo di resistenza varia a seconda della specie da 1/10 7 a 1/1012. Si arriva a frequenze molto pi alte per farmaci quali la rifampicina e la fosfomicina (1/104,1/105). Questo tipo di resistenza in genere meno importante sia perch di solito si associano ad una minore patogenicit sia perch il sistema immunitario in genere in grado di far fronte autonomamente al piccolo clone di batteri selezionato per mutazioni spontanee; o extracromosomica: veicolata da plasmidi liberi nel citoplasma o integrati nei cromosomi. La classe di plasmidi che veicolano i geni della resistenza batterica prendono il nome di fattori R. Frequentemente controllano lespressione di enzimi capaci di distruggere un farmaco. Il materiale genetico responsabile della resistenza pu passare da un batterio ad un altro per via orizzontale e ci determina una veloce diffusione della resistenza. Il passaggio in un plasmide per via orizzontale pu avvenire per: coniugazione: comporta il trasferimento unidirezionale di un plasmide tra batteri della stessa specie o di speci diverse. Necessita di un fattore di fertilit che codifica per lespressione di pili sessuali (tubi proteici) che collegano il donatore allaccettore. Il meccanismo abbastanza diffuso tra i G e i cocchi G +; trasduzione: il passaggio di materiale da un batterio allaltro mediante un virus batteriofago. E abbastanza raro e interessa soprattutto Salmonelle e Stafilococchi; trasposizione: lo scambio di brevi sequenze di DNA (trasposoni) tra un plasmide e laltro o tra cromosoma e plasmide attraverso i quali possono passare ad unaltra cellula. Questo meccanismo giustifica lalta frequenza di plasmidi veicolanti pi geni di resistenza; trasformazione: passaggio diretto di materiale genetico da una cellula allaltra di solito per manipolazione laboratoristica. Principali batteri Gram positivi Cocchi Bastoncelli (bacilli) Gram negativi Cocchi Bastoncelli (bacilli) Staphylococcus; Streptococcus Corynebacterium; Clostridium (anaerobi); Listeria *; Bacillus antracis Neisseria gonorrhoeae* e meningitidis Enterobacteriaceae (E. Coli, Shigella*, Salmonella, Proteus); Haemophilus infl.; Bordetella Pertussis; Pseudomonas aeuriginosa; Herlicobacter Pylori, Vibrio Cholerae, Legionella pneumophila* ed altri. Treponema Pallidum, Leptospira Rickettsiae*, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia*, Actinomyces, Pneumocystis.

Spirochete Altri * prevalente localizzazione intracellulare

Farmaci inibitori della sintesi della parete batterica Il ruolo della parete batterica si comprende se si considera che la differenza di pressione osmotica tra liquidi organici e interno di un batterio varia tra le 5 ATM per i G- e le 20 ATM per i G+. Questa una pressione estremamente elevata cui si contrappone la parete batterica. Un farmaco privato di parete si gonfia e scoppia a meno che non sia posto in un liquido iso-osmotico: in tal caso diventa un protoplasto (G+) o uno sferoplasto (G-). Tutti gli antibiotici che agiscono sulla parete batterica, se il mezzo di crescita non isoosmotico, sono battericidi. Il limite di questi antibiotici che il loro spettro dazione comprende solo (e non tutti) i batteri dotati di parete e che sono attivi solo quando i batteri sono in fase di replicazione (associare un batteriostatico ad un inibitore della sintesi della parete non avrebbe senso). Tappe della sintesi: 1. sintesi dellacido N-acetilmuralico e dellN-acetilglucosamina; 2. funzione allinterno della cellula di una molecola di N-acetilmuralico e una di N-acetilglucosamina a formare il disaccaride di base del peptidoglicano; 3. trasporto dellunit di base allesterno della cellule e aggiunta alla porzione terminale della catena di peptidoglicano in formazione;

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formazione di legami crociati (transpeptidazione) tra le varie catene di peptidoglicano al fine di accrescere la solidit della parete.

Fosfomicina E una molecola molto piccola scoperta circa 35 anni fa (prodotta da uno streptomicite) che allinizio ebbe un gran successo. La fosfomicina un acido che in quanto tale viene prodotto in forma di sale di calcio, sodio o trometanolo. Spettro dazione G+: cocchi ; G-: enterobatteri, anaerobi. Farmacodinamica La fosfomicina inibisce la sintesi di una delle strutture della parete cellulare (acido n-acetil muramico) inibendo lenzima piruvil transferasi con un meccanismo di inibizione competitiva. Lantibiotico, per raggiungere il sito dazione, deve giungere allinterno del batterio utilizzando dei trasportatori che fisiologicamente trasportano il glucosio 6-P, il fruttosio 6-P e l-glicerofosfato. La diminuita attivit dei trasportatori diminuisce lefficacia della fosfomicina: - Sostanze che inibiscono il trasporto sono: ioni fosfato, NaCl, Glucosio, ph alcalino. Se si impiega la fosfomicina per infezioni delle vie urinarie e in esse vi glucosio (diabetici) oppure il pH basico la fosfomicina non efficace; - Facilita il trasporto il glucosio 6-P. In alcuni distretti (es. liquor) esso in concentrazione bassa e ci aiuta a spiegare la bassa efficacia della fosfomicina in tali distretti. Resistenza La frequenza di batteri resistenti molto alta (1/10 4-1/105). Se si utilizza il farmaco per trattamenti prolungati molto probabile che si sviluppino dei ceppi resistenti. Per questo motivo la fosfomicina si impiega in associazione ad altri farmaci (-lattamine, rifampicina, aminoglicosidi, fluorochinoloni) o per trattamenti profilattici di breve durata. La resistenza si deve allincapacit della fosfomicina di arrivare allinterno della cellula per deficit dei trasportatori. Poich esso un meccanismo specifico per la fosfomicina non interessa la dinamica di altri antibiotici. La resistenza solitamente di tipo cromosomico. Pi raramente pu essere veicolato da plasmidi un enzima che scinde il farmaco. Farmacocinetica La fosfomicina calcica presenta una sufficiente biodisponibilit: circa 35-40 %. Una volta assorbita presenta uneccellente distribuzione: supera la barriera ematoencefalica (di solito un farmaco che supera la barriera ematoencefalica si distribuisce bene dappertutto). Normalmente la concentrazione raggiunta nel liquor il 6-7 % di quella ematica ma questo valore cresce nel caso in cui la barriera sia alterata a causa di una meningite. Il farmaco diffonde anche nei secreti. La fosfomicina calcica eliminata nellurina (15%, non sufficiente per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie) e nelle feci dopo essere stata concentrata attivamente nella bile o secreta dalla parete intestinale. Presenta unemivita di circa 2,2 ore. Il sale fosfomicina-trometanolo ha unemivita di 3,5 ore, una maggiore eliminazione urinaria (55-60 %, quindi pu essere usato per le infezioni urinarie), presenta un circolo entero-epatico; La fosfomicina sodica si usa solo per via parenterale e si differenzia per uneliminazione urinaria pari all85%. Effetti tossici La fosfomicina il farmaco di prima scelta per le infezioni urinarie della donna gravida: ci testimonianza del fatto che gli effetti tossici sono scarsi e sono rappresentati pressoch esclusivamente da diarrea per azione irritante sulla parete intestinale e per azione sulla flora intestinale (a causa di ci si possono verificare superinfezioni sia batteriche che micotiche). La fosfomicina sodica controindicata in pazienti che devono seguire una dieta iposodica perch elevata la quantit di sodio legata allantibiotico. Pu essere associata agli aminoglicosidi e alle -lattamine perch la fosfomicina protegge dalla nefrotossicit dei primi due. Indicazioni terapeutiche Farmaco di elezione per la terapia delle infezioni urinarie della donna; Profilassi di infezioni chirurgiche trans-uretrali; Infezioni sostenute da stafilococchi o streptococchi qualora non siano attive le -lattamine. In tal caso la fosfomicina si associa ad un altro antibatterico.

Glicopeptidi (Vancomicina e Teicopanina) I due farmaci hanno in comune il meccanismo dazione e lo spettro dazione ma si differenziano per farmacocinetica ed effetti tossici. Sono entrambe molecole idrosolubili molto grosse. Spettro dazione Aerobi: cocchi G+ (stafiloccocchi e streptococchi). In particolare attivo contro lo streptococco feacalis (enterococco); Anaerobi: C. Difficile, responsabile delle super infezioni intestinali che causano la colite pseudomembranosa. Farmacodinamica Inibiscono la sintesi della parete cellulare e sono perci principalmente battericidi. Il loro bersaglio un enzima che interviene in una delle fasi finali della sintesi del peptidoglicano (transglicolasi) il quale distacca lunit di base del peptidoglicano dal trasportatore e lo aggiunge alla catena in formazione. Inibisce anche la transpeptidasi e la carbossipeptidasi, enzimi responsabili della formazione di legami incrociati tra le catene di acetil-muralico e acetil-glucosamina. Unaltra azione lalterazione della permeabilit di membrana. Infine si ipotizzato che potrebbero inibire la sintesi dellRNA. Farmacocinetica Vancomicina: biodisponibilit orale insufficiente in quanto molecola grossa e idrosolubile. Tuttavia rimane attiva nel lume intestinale per cui pu essere utilizzata per le gastroenteriti batteriche anche senza essere assorbita. In particolare un farmaco di scelta per le infezioni da C.Difficile. Se si somministra per EV la somministrazione deve essere lenta. Non pu essere somministrata intramuscolo perch istotossica. Viene eliminata quasi esclusivamente per via urinaria, in piccola parte dal fegato (negli epatopatici non necessaria una riduzione del dosaggio). Emivita di 4-6 ore. Diffonde bene nei liquidi, non nei tessuti; Teicopanina: si pu somministrare intramuscolo perch non istotossica. Non provoca liberazione di istamina se somministrata per endovena. E pi biodisponibile e diffonde meglio allinterno delle cellule (anche se comunque sempre poco in senso assoluto). Infine meno tossica rispetto alla Vancomicina e leliminazione quasi esclusivamente urinaria. Resistenza Fino a qualche anno fa non cerano ceppi resistenti. Ora qualche ceppo di enterococchi diventato resistente perch il batterio in grado di esterificare il dipeptide di alanina cui si lega il glicopeptide. Unaltra possibilit la sostituzione di un residuo di alanina con una metionina o, infine, laumentata produzione di dipeptide. Questo tipo di resistenza acquisita per via plasmidica. Effetti tossici Se si somministra Vancomicina velocemente per endovena si pu avere liberazione di istamina con classico arrossamento del collo. E ototossica e nefrotossica ma tollerata al dosaggio; tuttavia potenzia la nefro e ototossicit di altri farmaci come gli aminoglicosidi e le cefalosporine. Rari i fenomeni di ipersensibilit. -lattamine Tutte le -lattamine hanno in comune il meccanismo dazione di tipo battericida. Lazione quella di far s che il batterio non riesca a consolidare la parete cellulare. Perch ci avvenga infatti necessario che si creino dei legami crociati tra i residui di peptidoglicano e ci impedito dalle -lattamine. I bersagli di questi farmaci sono dette PBP e si trovano nella membrana citoplasmatica dei G+ o nella membrana esterna dei G-: la pi importante PBP la transpeptidasi, enzima che costituisce ponti tra residui di D-ala D-ala e mDAP nei G- o L-lys nei G+. Le -lattamine inibiscono la transpeptidasi con meccanismo competitivo poich lanello -lattamico stericamente simile al dimero D-ala D-ala. Dopo lazione viene attivato il sistema delle autolisine che consiste in idrolasi che degradano i peptidoglicani. In alcuni batteri il sistema delle autolisine non si attiva: in tal caso i batteri rimangono vivi ma non possono replicarsi: si parla di batteri tolleranti alla penicillina. Poco tempo fa, limitatamente alle penicilline, si ipotizzato un terzo meccanismo di azione che consiste nella capacit da parte di questi farmaci di attivare una proteina (Holin-like protein o Holine) la cui attivazione comporta un azzeramento del potenziale di membrana. Penicilline

Tutti i farmaci della famiglia delle penicilline presentano una struttura centrale comune: ci che li differenzia luno dallaltro la catena laterale cui il gruppo centrale legato e che gli conferisce diverse propriet farmacodinamiche e farmacocinetiche. La struttura centrale contiene lanello -lattamico che essenziale per lattivit antibatterica e qualora venga rotto il farmaco perde attivit antibatterica ma acquista attivit sensibilizzante (capacit di dare origine a reazioni allergiche). Benzilpenicillina G: la prima penicillina utilizzata o spettro dazione: ristretto; possiede attivit nei confronti dei cocchi G+, cocchi G-, bacilli G+, poco verso i bacilli G (responsabili spesso di infezioni del cavo orale) e spirochete; o farmacocinetica: acido labile per cui se somministrata per OS inattivata per il 90% dal pH acido dello stomaco. Per questo motivo essa deve essere somministrata per via parenterale. Una volta assorbita si distribuisce bene nel liquido interstiziale, poco allinterno delle cellule data la sua scarsa liposolubilit. Non supera la barriera ematoencefalica (concentrazioni del liquor: 1% a membrana integra, 5% a membrana alterata): ci un fatto positivo poich le penicilline sono neurotossiche. Per lo stesso motivo sconsigliata la somministrazione intra tecale. Il farmaco eliminato con lurina in parte per filtrazione glomerulare (10% circa) e per la maggior parte per via tubulare mediante i carriers degli acidi organici: poich lespulsione avviene in competizione con quella di altri acidi organici come lacido urico la contemporanea somministrazione di farmaci uricosurici e benzilpenicilline G aumenta lemivita di queste ultime. Lemivita normalmente molto breve: solamente mezzora. Per ottenere delle concentrazioni adeguate per un tempo prolungato si utilizzano preparazioni deposito: si tratta di sali come la penicillina G procaina e penicillina G benzotin che se iniettate intramuscolo garantiscono unazione rispettivamente per 48 giorni e 3/4 settimane. o applicazione: profilassi delle complicanze nelle infezioni da streptococco emolitico. Penicillina acido-resistente: la penicillina B presenta uno spettro dazione sovrapponibile a quello della benzilpenicillina G. Aumenta la biodisponibilit orale a circa il 20%; Penicilline resistenti alle penicillinasi: sono penicilline G resistenti. Tra queste ricordiamo la meticillina e la nafcillina. Sono acido labili e pi nefrotossiche rispetto alla benzopenicillina G. Le modificazioni necessarie a renderle resistenti ne hanno ristretto lo spettro ai cocchi G+. Si prescrivono solo contro i ceppi sensibili alla penicillina. E possibile unassociazione di acido resistenza (somministrabili per OS) e resistenza alle penicillinasi: Isoxadil penicilline, la pi usata delle quali loxacillina; Penicilline ad ampio spettro: tra queste ricordiamo lampicillina, tuttora di largo uso, lamoxicillina e la bacampicillina (un profarmaco che libera ampicillina). o spettro dazione: stafilococchi (ma con MIC pi alte rispetto alle penicilline a spettro ristretto), streptococchi, cocchi G-, bacilli G- ed in particolare enterobatteri ed Hemophilus infl. Non sono attivi sullo pseudomonas. o farmacocinetica: ampicillina: relativamente acido stabile, la biodisponibilit orale circa del 50% e influenzata negativamente dalla presenza di cibo. Si distribuisce bene nei liquidi interstiziali. E eliminata principalmente con le urine ma in parte anche con la bile; presenta un circolo entero-epatico. Non supera la barriera ematoencefalica. Lemivita di 1,5 ore; amoxicillina: la biodisponibilit sale al 98%. La farmacocinetica sovrapponibile a quella dellampicillina con la differenza che preferibile ad essa per somministrazioni orali (per somministrazioni parenterali lo stesso); bacampicillina: la biodisponibilit orale del 100%. E un profarmaco da cui nellintestino, grazie allattivit delle esterasi, si libera ampicillina. Lesterificazione ha lo scopo di aumentare la biodisponibilit dellampicillina. Penicilline ad ampio spettro allargate a Pseudomonas: la pi importante la piperacillina, disponibile solo per somministrazioni parenterali. E meno attiva nei confronti dei G+: lampio spettro si rivolge preferenzialmente ai G-. Un altro farmaco la Carbenicillina il cui uso stato abbandonato in quanto comportava numerosi effetti collaterali ma rappresentava lunica penicillina somministrabile per OS attiva contro lo pseudomonas. Meccanismi di resistenza: Il pi importante rappresentanto dalle -lattamasi: i geni che codificano per la sintesi di tali enzimi sono situati su plasmidi che vengono trasferiti per trasduzione nei G+ e che possono essere integrati nei cromosomi nei G-. Un altro meccanismo di resistenza comporta la perdita o pi raramente la modifica del recettore specifico. Un terzo meccanismo, limitatamente ai G-, la perdita della permeabilit da parte della membrana esterna. Infine un quarto meccanismo di resistenza, detta pi propriamente tolleranza, dovuto alla mancata attivazione delle autolisine. In questo caso i batteri non sono uccisi, semplicemente ne viene impedita la replicazione. Sono naturalmente resistenti alle penicilline quei batteri che non hanno parete cellulare (es. Micoplasmi). Poich la penicillina agisce solo sui batteri in replicazione non deva essere associata a batteriostatici. Effetti collaterali: Sono farmaci ben tollerati tanto che sono tra gli antibiotici pi utilizzati in et pediatrica grazie alla relativa assenza di tossicit diretta (se si esclude la neurotossicit).

Leffetto collaterale pi importante rappresentato dalle reazioni allergiche che raramente si rivolgono contro la molecola di penicillina ma pi spesso contro i suoi metaboliti (i quali vengono divisi in determinanti maggiori o minori a seconda della frequenza con cui causano allergie) che si comportano da aptene legandosi ad alcune proteine. Le reazioni allergiche possono manifestarsi come: - shock anafilattico: leffetto pi raro ma pi grave; - eritema maculo papulare; - orticaria; - broncospasmo; - nefrite intersitiziale; - malattia da siero. Altri effetti collaterali delle penicilline, in particolare di quelle a largo spettro, possono essere nausea, vomito e diarrea causati dallalterazione della flora saprofita a causa delle quale possono verificarsi soprainfezioni sia batteriche che micotiche (non necessariamente a carico dellintestino ma anche di altri distretti). La somministrazione intramuscolo pu causare ascessi sterili e, per via endovenosa, flebiti. Infine le penicilline sono neuro tossiche: possono eccitare i neuroni e provocare convulsioni. Ci si pu verificare in seguito ad alterazione della membrana ematoencefalica come avviene in caso di meningiti, febbre o nei neonati. Cefalosporine Scoperte nel 1945 come prodotto del micete Cephalosporium Acremonium sono formate da un gruppo centrale contente un anello -lattamico dalla cui integrit dipende lazione dellantibiotico, e da un residuo laterale differente a seconda del tipo di cefalosporina. La classificazione pi utilizzata quella cronologica che divide le cefalosporine in quattro generazioni: la differenza tra una e laltra data dal diverso spettro antibatterico. 1. comprende la cefazolina che ancora il farmaco di scelta per la profilassi delle infezioni della chirurgia cardiaca; 2. comprende il cefamendolo (somministrazione per via parenterale), il cefaclor (somministrabile per OS), la cefoxitina. 3. comprende cefoloxide, ceftozidina, cefoperazone e ceftriaxone; 4. comprende il cefepime. Spettro dazione: 1^ generazione: cocchi G + (poco streptococcus faecalis), Bacilli G +, cocchi G-, Bacilli G . Non attiva contro lo pseudomonas. Ricorda per molti aspetti lo spettro delle ampicilline ma in questo caso le MIC sono pi basse per i G+ rispetto ai G-; 2^ generazione: lefficacia diminuisce nei confronti dei G+ ma aumenta nei confronti dei G-. Quindi sono sempre ad ampio spettro ma agiscono meglio nei confronti dei G-. La cefoxitina particolarmente attiva sugli anaerobi; 3^ generazione: sono molto attive contro i G- e sono resistenti verso le -lattamasi prodotte dai G-. Lefficacia contro i G+ diminuisce ulteriormente. Alcune cefalosporine di 3^ generazione comprendono anche lo Pseudomonas; 4^ generazione: hanno uno spettro simile alle cefalosporine di 3^ generazione. Presentano una particolare resistenza nei confronti delle -lattamasi. Farmacocinetica La maggior parte sono somministrate per via parenterale perch sono acido labili e in genere presentano unemivita di 1,5-2 ore (ceftriaxone ben 8 ore). In generale leliminazione per via renale. Alcune, oltre alleliminazione renale, presentano una eliminazione per via biliare (ceftriaxone per il 60 %, il cefoperazone per il 75%). La distribuzione ricorda in parte quella delle penicilline: 1^ generazione: buona diffusione nellessudato pleurico e ci significa che diffonde bene in tutti i liquidi interstiziali. Nel muscolo le concentrazioni sono basse e assai basse sono anche nel fegato: si distribuiscono scarsamente allinterno delle cellule. Non superano la barriera ematoencefalica cos come altre barriere come la ematoprostatica; 3^ generazione: o cefoloxide: presenta una buona attivit verso i G- e i G+ e un buon grado di resistenza alle -lattamasi. E metabolizzato in acetil-cefotoxide che ha anchesso attivit antibatterica. Di conseguenza lemivita dellattivit antibiotica tiene conto sia dellemivita del cefotoxide (1 ora) che di quella dellacetil-cefotoxide (1,5 ore). Supera la barriera ematoencefalica; o ceftriaxone: presenta una lunga emivita e eliminazione sia urinaria che biliare. Diffonde bene nei liquidi e supera la barriera ematoencefalica. Diffonde bene nel rene dove si concentra e, in senso generale, diffonde bene nei liquidi ma non nelle cellule; o cefoperazone: presenta una eliminazione prevalentemente biliare. E il farmaco di scelta per le infezioni da pseudomonas; o ceftozidina: buona diffusione nellessudato pleurico, diffonde e si concentra nel rene, meno nel tessuto polmonare, poco nel fegato e nel grasso. Non supera la barriera ematobronchiale. Alcuni liquidi biologici

potenziano lattivit dellantibiotico: per esempio nel liquido pleurico pu essere sufficiente una concentrazione sub-inibente di antibiotico. 4^ generazione: sono particolarmente resistenti alle -lattamasi tanto che sono attive contro le enterobatteriacee resistenti alle cefalosporine di 3^ generazione. Presentano unemivita di 3 ore. Superano la barriera ematoencefalica. Sono completamente eliminate dalle urine.

Effetti collaterali Possono dare origine a fenomeni di ipersensibilit con reazioni simili a quelle gi descritte per le penicilline. A volte si manifesta reattivit crociata Tutte le cefalosporine sono potenzialmente nefrotossiche (possono causare necrosi tubulare) ed il rischio che si manifesti questo effetto collaterale aumentato dalla concomitante somministrazione di altri farmaci nefrotossici. Un effetto collaterale che si manifesta in particolare in seguito a somministrazione di cefoperazone o ceftriaxone, cio delle due cefalosporine eliminate per via biliare, la diarrea e la possibilit di superinfezioni (da C. difficile, stafilococchi o miceti) a causa della modificazione della flora intestinale. Le cefalosporine che presentano come residuo laterale un anello metiltiazolico (cefamendolo, cefoperazone) hanno la capacit di inibire laldeide deidrogenasi (per cui non si pu bere alcool durante la terapia) e hanno unazione deprimente lattivit della protrombina per cui possono causare emorragie in particolare in soggetti in trattamento anticoagulante e con insufficienza epatica da cirrosi. Resistenza Vedi oltre. Carbapenemi Sono strutturalmente simili alle cefalosporine. Sono particolarmente resistenti alle -lattamasi. Limipenem ha uno spettro simile alle cefalosporine di 3^ generazione. Somministrato per via parenterale eliminato dal rene dove viene inattivato da enzimi dellorletto a spazzola tanto che nellurina si ritrovano basse concentrazioni di antibiotico attivo. Per ovviare a questo problema si pu somministrare in associazione la cevastatina, un farmaco che inibisce lenzima responsabile dellinattivazione renale. Presenta unemivita di circa 1 ora e come effetti collaterali pu provocare reazioni allergiche, nausea, vomito e nell1-2 % dei trattati convulsioni. Il meropenem, simile allimipenem, resistente alla deidropeptidasi renale per cui non necessaria una contemporanea somministrazione di cevastatina. E meglio tollerato e causa convulsioni con una minor frequenza. Resistenza alle cefalosporine e ai carbapenemi Il pi importante meccanismo di resistenza dovuto allazione delle -lattamasi (codificate da quasi tutti i G-) oppure allinattivazione del farmaco senza rottura dellanello -lattamico. Pi rara la sintesi da parte dei G- di porine di diametro pi piccolo o la non sintesi delle stesse. Nel primo caso la sola sintesi di porine pi piccole non sarebbe di per s sufficiente ad inibire lazione antibiotica del farmaco tuttavia spesso ci si associa alla presenza di -lattamasi. Se invece le porine non vengono espresse ci di per s sufficiente a rendere inefficiaci gli antibiotici. Un altro meccanismo la mancanza dei bersagli del farmaco o, infine, la mancata attivazione del sistema delle autolisine (in tal caso lantibiotico non battericida ma batteriostatico). Monobattami LAztreonam una molecola poco usata perch costosa. E in sostanza costituita da un singolo anello -lattamico. Presenta uno spettro dazione limitato ai cocchi ed ai bacilli G- (enterobatteriacee, haemophilus infl., pseudomonas). E inattivo contro gli anaerobi ed i G+. Presenta unestrema resistenza alle -lattamasi espresse dai G-, unemivita di 1,5-2 ore, non causa reazioni allergiche ed eliminato per via urinaria. Il meccanismo dazione leggermente diverso da quello delle altre -lattamine perch le PBP sulle quali il farmaco agisce sono diverse. Inoltre, al di l dellazione battericida, in presenza del farmaco i batteri creano dei filamenti che li rendono meglio fagocitabili dai macrofagi. Il farmaco diffonde bene nei liquidi. In generale i monobattami sono antibiotici con basso potere antibatterico ma molto resistenti alle -lattamasi per cui si somministrano spesso in associazione: Ac. clavilanico + amoxicillina, tazobactam + piperacillina, sulbactam + ampicillina. Farmaci inibitori della sintesi proteica Aminoglicosidi Tra gli aminoglicosidi ricordiamo la streptomicina, che attualmente si utilizza come farmaco di 2^ scelta nel trattamento della TBC, la gentamicina che laminoglicoside pi utilizzato, lamikacina, la paramomicina, la neomicina e la tobramicina. Hanno una struttura costituita da un nucleo centrale legato a due residui laterali: uno responsabile delle diverse propriet farmacocinetiche e laltro delle diverse caratteristiche farmacodinamiche. Hanno un pk tale per cui, a qualsiasi pH

dellorganismo, sono sempre presenti in forma ionizzata. Ci fa degli aminoglicosidi delle molecole idrosolubili oltre che grandi. A elevate concentrazioni sono in grado di complessare le -lattamine ed il complesso non attivo: per questo motivo non possibile somministrare contemporaneamente e nello stesso luogo aminoglicosidi e -lattamine ma possibile somministrarli in tempi o in siti di somministrazione diversi. Lamikacina ha un particolare residuo laterale che la rende capace di resistere agli enzimi che inattivano gli altri aminoglicosidi. Spettro dazione Cocchi G+: solo stafilococchi (come 2^ scelta); Bacilli G- aerobi: enterobatteriacee, H. infl., Pseudomonas; La streptomicina, e in parte anche lamikacina e la canabicina, sono attive contro i micobatteri. Anaerobi obbligati: gli aminoglicosidi non presentano attivit. Le MIC sono simili tra gentamicina e tobramicina a parte il fatto che la tobramicina pi attiva contro lo pseudomonas. LAmikacina presenta scarsa attivit contro gli stafilococchi e minore attivit verso i G-. Meccanismo dazione Sono sempre dei potenti battericidi e lattivit concentrazione dipendente. Inoltre presentano un effetto postantibiotico che dura delle ore ed anchesso concentrazione dipendente. Il meccanismo dazione sconosciuto ma si sono fatte diverse ipotesi. Ci che si sa che lantibiotico agisce legandosi alla proteina S12 della subunit 30S dei ribosomi batterici comportando unalterazione della sintesi proteica. Quindi non inibiscono ma alterano la sintesi proteica: in particolare viene prodotta una proteina di parete cellulare anomala la quale comporta la formazione di canali che favoriscono un ulteriore ingresso di aminoglicoside (che raggiunge cos concentrazioni tali da causare in pratica uninibizione della sintesi proteica) e la perdita di ioni fino alla morte del batterio. Si ipotizza che il meccanismo dazione sia questo perch di solito gli inibitori della sintesi proteica non sono battericidi. Esistono ceppi di streptococchi che sono streptomicina dipendenti: hanno subito una modificazione genetica tale che solo in presenza di streptomicina la sintesi proteica normale. Per entrare nel batterio gli aminoglicosidi sfruttano dei sistemi di trasporto per le poliamine ossigeno dipendenti e un gradiente elettrico transmembrana: entrambi questi elementi sono necessari. Al di l dellanerobiosi esistono altre situazioni che inibiscono il trasporto e tra queste vi liperosmolarit (urine o liquidi patologici iperosmotici) e il pH acido (es. urine particolarmente acide, spesso il pus acido). Farmacocinetica Se si somministrano per OS vengono assorbiti solamente per l1% essendo dei policationi ma sono presenti nelle feci in forma attiva per cui si utilizzano per le infezioni del tratto gastrointestinale o per modificare la flora intestinale (es. nel coma epatico). Sebbene gli aminoglicosidi siano attivi solo contro gli aerobi e la gran parte dei batteri costituenti la flora intestinale sono anaerobi anche questi ultimi subiscono lazione degli aminoglicosidi. Ci verosimilmente dovuto al fatto che luccisione dei batteri aerobi determina un incremento della tensione di ossigeno a livello dellintestino la quale in grado di inibire la crescita degli anaerobi. Se si somministrano per via parenterale si deve ricorrere alliniezione intramuscolo oppure alla infusione endovenosa lenta allo scopo di evitare picchi di concentrazione eccessivamente elevati. I due sistemi di somministrazione hanno come risultato una curva di concentrazione su tempo sovrapponibile. Oggi gli aminoglicosidi si somministrano con ununica dose al giorno nonostante lemivita sia solo di circa 2 ore. Poich sono molecole idrosolubili superano molto difficilmente le barriere: per esempio la concentrazione nellescreato bronchiale solo il 4-7% di quella del siero. Possono per attraversare la placenta. Diffonde bene nei liquidi interstiziali, poco nelle cellule (ad eccezione del tessuto renale dove raggiungono concentrazioni pi elevate rispetto a quelle del siero). Si scoperto che la sinergia tra concentrazioni sub inibenti di siero e concentrazioni sub inibenti di aminoglicosidi ha la capacit di inibire la crescita batterica. Leliminazione avviene per filtrazione glomerulare. Si ritrova nellurina in forma attiva. Poich la velocit di eliminazione proporzionale alla clearance della creatinina in caso di anuria lemivita aumenta da 2 a 50-100 ore. Resistenza Il meccanismo principale dovuto alla produzione di enzimi in grado di inattivare la molecola (acetilasi, fosforilasi, adenilasi). Lamikacina, grazie alla sua catena laterale, resistente al legame di alcuni enzimi inattivatori. I geni responsabili di questo tipo di resistenza sono veicolati da plasmidi che vengono facilmente trasmessi per coniugazione. Un altro meccanismo, presente nei G-, consiste nellostacolare il passaggio dellantibiotico attraverso le porine della membrana esterna oppure nellincapacit da parte degli aminoglicosidi di penetrare la membrana interna (G-) o la membrana citoplasmatica (G+) per alterazione dello specifico trasportatore. Infine rara lalterazione della proteina S12 bersaglio degli aminoglicosidi. Effetti tossici

Gli aminoglicosidi sono nefrotossici ed ototossici e la loro tossicit aumentata dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci con analoghi effetti. Per quanto riguarda la ototossicit essa sia cocleare che vestibolare e si spiega con un accumulo del farmaco nellendolinfa e nella perilinfa. Per cercare di evitare questa complicazione si somministra il farmaco per endovena in infusione lenta. Inoltre la fuoriuscita del farmaco dalla perilinfa e dalla endolinfa favorita dalla presenza di basse concentrazioni sieriche: ci spiega il motivo della scelta di ununica somministrazione giornaliera nonostante la loro emivita. Le lesioni sono inizialmente reversibili ma col tempo diventano irreversibili a causa di lesioni alle cellule sensoriali. I toni alti sono i primi ad essere interessati. I sintomi di tossicit vestibolare sono preceduti 1-2 giorni prima da cefalea, alterazioni dellequilibrio o vertigini e sensazione soggettiva di percepire tinniti (rumori acuti, significativi di lesione). Per quanto riguarda la nefrotossicit essa una complicanza meno preoccupante poich sempre reversibile e con la sospensione della somministrazione si ottiene una restitutio ad integrum. Tuttavia essa determina un aumento dellemivita del farmaco e ci aumenta gli effetti tossici a livello renale realizzando un circuito a feedback positivo. Leffetto tossico dovuto allaccumulo del farmaco nellepitelio tubulare che ne causa la necrosi. Di solito leffetto compare non prima di 5-7 giorni dallinizio del trattamento: se la terapia di durata breve essi non insorgono. I segni che accompagnano la necrosi tubulare sono: diminuzione della concentrazione urinaria, proteinuria di origine tubulare (dovuta agli enzimi dellorletto a spazzola come la -GT e lalanina transpeptidasi e al mancato riassorbimento tubulare delle proteine a basso peso molecolare filtrate dal glomerulo). A questi segni iniziali pu seguire una diminuzione della VFG con comparsa di insufficienza renale acuta la quale aggrava ulteriormente gli effetti tossici degli aminoglicosidi. Gli effetti nefrotossici sono pi frequenti se il farmaco somministrato in associazione con un altro farmaco nefrotossico. Infine un ultimo effetto tossico rappresentato dalla possibilit, in particolari condizioni, di paralisi neuromuscolare: ci pu avvenire in soggetti in trattamento curarico quando si somministrano aminoglicosidi in grandi quantit nelle cavit sierose. Ci dovuto alla capacit degli aminoglicosidi di inibire la liberazione dellacetilcolina dalle vescicole presinaptiche e di inibire la risposta postsinaptica. Il calcio antagonizza questo effetto. Tetracicline Le tetracicline sono un gruppo di farmaci con lo stesso spettro, lo stesso meccanismo dazione e che si differenziano per le propriet farmacocinetiche. A questo gruppo appartengono la tetraciclina, la clortetraciclina, lossitetraciclina, la doxiciclina e la minociclina (le ultime due sono tetracicline di nuova generazione). Spettro dazione Forse il pi ampio in assoluto, comprende batteri (aerobi ed anaerobi) e protozoi (es. amebe o plasmodio della malaria). Per quanto riguarda i batteri attivo contro: Cocchi G+ : stafilococchi e streptococchi; Bacilli G+ : bacillo dellantrace, C. diphteriare; Cocchi G-: neisseria meningitidis e gonorrhae (la minociclina si utilizza per eradicare questi batteri nei portatori); Bacilli G-: enterobatteri, H. influenzae; Spirochete, Ricketzie, Clamidie, Micoplasmi: di solito non sono farmaci di 1^ scelta per il trattamento di queste infezioni. Meccanismo dazione Sono batteriostatici. Inibiscono la sintesi proteica e linibizione avviene solo ad elevate concentrazioni. Questi farmaci interagiscono con la subunit 30S inibendo il legame dellaminoacil-tRna al sito accettore. Per raggiungere il ribosoma in parte diffondono (la diffusione riguarda sia le cellule dei batteri che quelle dei mammiferi da cui il possibile uso per le infezioni intracellulari) ed in parte sfruttano lesistenza di una pompa batterica che li concentra nella cellula. Quando la concentrazione elevata sono in grado di inibire la sintesi proteica: solamente nei batteri sensibili al farmaco si raggiungono concentrazioni sufficienti. Resistenza Quando si manifesta essa comune a tutto il gruppo delle tetracicline. Il meccanismo principale si spiega nellincapacit del batterio di concentrare il farmaco in misura sufficiente o per un deficit della pompa di concentrazione o per lattivazione di meccanismi di efflusso. La resistenza viene trasmessa principalmente per mezzo di plasmidi che, come detto, possono veicolare i geni per la resistenza anche verso altri antibiotici. Meno importante la produzione di proteine che impediscono il legame al ribosoma. Pi rara ancora la inattivazione enzimatica del farmaco. Farmacocinetica Sono somministrati per OS. Lassorbimento limitato dalla presenza di ioni bivalenti tanto che non si possono somministrare questi farmaci insieme a Ca, Mg, antiacidi. Anche la presenza di un pH alcalino limita lassorbimento.

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La biodisponibilit varia dal 30% della clortetraciclina al 90-100 % delle tetracicline di nuova generazione. La quota non assorbita rimane attiva nel lume intestinale dove esplica attivit antibatterica: quindi se si utilizza per uninfezione dellintestino si preferisce usare una tetraciclina con bassa biodisponibilit. Lassorbimento avviene nello stomaco e nel duodeno. Sono molecole irritanti che possono provocare una leggera gastrite. Lassorbimento favorito dal digiuno ma questa condizione aumenta lattivit lesiva. Diffondono bene sia nei secreti che nei liquidi interstiziali che nei tessuti (anche in quelli necrotici). Lemivita varia da 6 ore per le vecchie tetracicline a 12 ore della doxiciclina e 18 ore della minociclina. Sono eliminate in parte per via urinaria ed in parte con la bile; tutte presentano un circolo entero epatico. La parte di doxiciclina eliminata con la bile nellintestino forma dei chelati responsabili di una sua parziale inattivazione: ci ne limita gli effetti collaterali intestinali. Lemivita di tutte le tetracicline abbreviata dalla contemporanea somministrazione di induttori enzimatici come letanolo e i barbiturici Effetti tossici Sono farmaci ben tollerati nelladulto. Non si usano in et pediatrica n in gravidanza perch possono alterare lo sviluppo dellapparato scheletrico causando deformit. Nei neonati possono inoltre causare ipertensione endocranica. Provocano una colorazione scura dei denti in virt del legame col calcio presente nello smalto. Nelladulto sono stati descrititti casi di epatotossicit e tossicit renale. Per quanto riguarda gli effetti gastrointestinali lirritazione gastrica responsabile della comparsa di gastralgia mentre lazione sulla flora intestinale pu causare diarrea, superinfezioni e deficit vitaminico. Macrolidi Il nome di questi antibiotici deriva dalla loro struttura caratterizzata dalla presenza di un anello lattonico macrociclico. Il pi importante macrolide leritromicina. Claritromicina e azitromicina si differenziano per le propriet farmacocinetiche. Eritromicina Prodotta dallo Streptomices Eritreus, una molecola acido labile, grossa e liposolubile. Spettro dazione: Molto simile a quello della penicillina: Cocchi G + (in particolare Strept. Pneumoniae); Cocchi G-: solo N. Gonorrhoeae; Bacilli G - : Haemophilus infl.; Anaerobi: Clostridium; Treponema, Micoplasmi, Ricketzie; Clamidie. Meccanismo dazione Sono principalmente batteriostatici anche se ad alte concentrazioni sono battericidi nei confronti di alcuni cocchi G+. Sono inibitori della sintesi proteica perch inibiscono lenzima traslocasi legandosi alla subunit 50S. Il sito di legame vicino a quello del cloramfenicolo e della clindomicina e quindi non ha senso utilizzare questi farmaci in associazione perch competerebbero tra di loro. Resistenza Il meccanismo principale lattivazione di una pompa di efflusso. Un altro meccanismo comporta la produzione di una metilasi in grado di modificare il sito recettoriale delleritromicina. Pi rara lidrolisi della molecola. Farmacocinetica E un farmaco acido-labile. Somministrato per OS inattivato dal ph acido dello stomaco. Per evitare che ci avvenga ci si serve di capsule gastro protette oppure la si somministra sotto forma di esteri come per esempio leritromicina estolato (presenta maggiore disponibilit orale ma anche maggiore biodisponibilit), leritromicina stearato o leritromicina lattobiolato (somministrabile EV). Lassorbimento principalmente duodenale ed modificato e limitato dalla presenza di cibo. Una volta in circolo si distribuisce nei liquidi interstiziali ed in particolare nel polmone dove raggiunge concentrazioni venti volte maggiori rispetto a quelle sieriche. Penetra bene anche nelle cellule, specie nei macrofagi. La somministrazione ripetuta comporta un accumulo di eritromicina nei tessuti. Essendo una molecola grossa non supera la barriera ematoencefalica. La stessa dose somministrata negli anziani produrr concentrazioni sieriche pi alte poich leritromicina in grado di inibire il suo metabolismo ed il fenomeno si evidenzia maggiormente negli anziani. Presenta unemivita di circa 1,5 ore. E eliminata soprattutto per via biliare, in parte con residua attivit antibatterica. Soltanto il 2% della dose eliminata in forma attiva nellurina. Effetti collaterali

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Si pu usare in et pediatrica ed in gravidanza ed inoltre si utilizza come farmaco sostitutivo della penicillina G in soggetti allergici. Il pi pericoloso effetto collaterale lepatite colestatica che pu essere causata dalleritromicina estolato a causa proprio dellestolato. Si tratta comunque di un effetto reversibile. Gli effetti collaterali pi comuni sono gastroenterici. La diarrea in particolare pu essere dovuta sia allazione del farmaco sulla flora intestinale con possibili sovrainfezioni opportunistiche sia ad un effetto procinetico diretto sul plesso mioenterico. A questo fenomeno vanno incontro pi spesso i giovani rispetto agli anziani. Per endovena pu provocare tromboflebiti. Essendo un inibitore enzimatico pu interferire nel metabolismo dei dicumaroli, della teofillina e con un diverso meccanismo aumenta la biodisponibilit dei digitalici: infatti la digossina viene in parte inattivata dalla microflora ed in particolare da quei ceppi sui quali agisce leritromicina. Claritromicina E una molecola acido stabile. Lo spettro dazione sovrapponibile a quello delleritromicina con la differenza che un po pi attivo contro lHaemophilus. Una volta assorbita dal fegato viene metabolizzata dando origine ad un metabolita che ha anchesso attivit antibatterica. Lemivita di circa 5-6 ore per la claritromicina, 7 ore per il suo metabolita. Viene eliminata in percentuale elevata (circa 60%) in forma attiva nelle urine. Si pu utilizzare per infezioni urinarie qualora siano causate da batteri sensibili. Gli effetti collaterali sono gli stessi delleritromicina con leccezione dei disturbi gastrointestinali che sono presenti in misura minore con lutilizzo della claritromicina anzich delleritromicina. Azitromicina Ben assorbita, si distribuisce rapidamente, entra nelle cellule, non supera la barriera ematoencefalica. Diffonde poco nei liquidi. Lo spettro dazione simile a quello delleritromicina con maggiore attivit nei confronti dellhaemophilus infl. e delle clamidie e meno efficacia nei confronti dei G+. Ha unemivita di 2-3 giorni. E eliminato principalmente dal fegato, solo il 12% con le urine. Non in grado di inibire il metabolismo di altri farmaci. Chetolidi I chetolidi sono un gruppo di macrolidi. Il pi importante farmaco appartenente al gruppo dei chetolidi la telithromicina, un farmaco particolarmente indicato per il trattamento di infezioni respiratorie sostenute da batteri resistenti agli altri macrolidi (in particolare S. pneumoniae). Ha infatti maggiore affinit per il suo sito recettoriale. Presenta una lunga emivita (circa 9 ore), una buona diffusione tissutale, metabolizzato nel fegato ed eliminato principalmente per via biliare e poco per via urinaria. Gli effetti collaterali sono sovrapponibili a quelli dei macrolidi. Lincosamidi I lincosamidi sono un altro gruppo di macrolidi. Lunico farmaco appartentente a questo gruppo ancora in uso la clindomicina. Il meccanismo dazione e gli effetti collaterali sono simili a quelli dei macrolidi (fino al 20% dei pazienti trattati vengono colpiti da diarrea e da colite pseudomembranosa per superinfezione da C. Difficile) per i ceppi resistenti ai macrolidi per la presenza di pompe di efflusso rimangono sensibili alla clindomicina. Diffonde bene negli ascessi e allinterno delle cellule. Per quanto riguarda lo spettro dazione il farmaco particolarmente attivo contro gli anaerobi. Lemivita di circa 1,5 ore. Sinergistine (Streptogramine) Le sinergistine sono un gruppo di farmaci che si impiegano soprattutto nei confronti dei cocchi G+ resistenti alle lattamine. Se ne utilizzano due in associazione: Chinupristin: 30%; Dalfopristin: 70%. Da soli sono batteriostatici ma se usati insieme sono battericidi. Inibiscono la sintesi proteica legandosi alla subunit 50S: il chinupristin si lega allo stesso sito recettoriale dei macrolidi, il dalfopristin a livello di un sito vicino. Il legame di questultimo provoca una modificazione del ribosoma la quale potenzia il legame del chinupristin. La resistenza al chinupristin dovuta alla produzione di metilasi mentre quella nei confronti del dalfopristin alla produzione di acetiltransferasi. Si somministrano per endovena in soluzione con destrosio perch sono incompatibili con la soluzione salina. Lemivita simile per i due farmaci ed di nemmeno unora. Sono eliminati per via biliare per circa l80%. Sono inibitori del CYP e possono causare tromboflebiti, mialgie e atralgie. Linezolid (Gruppo degli oxalizidononi) un batteriostatico attivo solo contro i G+. Agisce inibendo la sintesi proteica legando la subunit ribosomiale 50S ed impedendo la formazione del complesso di iniziazione.

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Per ora solo alcuni enterococchi G+ sono resistenti a questo farmaco. Somministrato per OS presenta una alta biodisponibilit, unemivita di 4-6 ore, una buona distribuzione nei tessuti. E metabolizzato per il 70%; il rimamente 30% si trova nelle urine in forma attiva (quantit sufficiente per trattare uninfezione urinaria). E ben tollerato: presenta rari effetti collaterali (cefalea, eruzione cutanea, in alcuni pazienti trombocitopenia). Essendo un inibitore della MAO pu interagire con farmaci adrenergici e serotoninergici. Cloramfenicolo Questo farmaco stato utilizzato moltissimo fino a 20 anni fa quando stato abbandonato per la comparsa di effetti tossici nonostante presenti eccezionali propriet antibatteriche e farmacocinetiche. E una molecola molto semplice. Spettro dazione Cocchi G+; Bacilli G+, compresi gli anaerobi; Cocchi G-; Bacilli G- compresi gli enterobatteri; Micoplasmi e Ricketzie. E il farmaco di scelta per le infezioni da Ricketzie le quali non si sono mai dimostrate resistenti. Non attivo sulle Clamidie. Meccanismo dazione E batteriostatico per la gran parte dei micro-organismi ma battericida per lH.Influenzae. Inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunit 50S inibendo lenzima peptidil transferasi e bloccando cos lincorporazione degli aminoacidi nella catena nascente. Il sito di legame del cloramfenicolo vicino a quello dei macrolidi coi quali pu competere antagonizzandone lattivit. Linibizione della sintesi proteica pu interessare anche le cellule eucariotiche, ed in particolare la serie rossa delle cellule ematopoietiche. Resistenza Produzione di acetiltransferasi che rendono il cloramfenicolo incapace di legare il sito recettoriale; Incapacit di arrivare allinterno del batterio. Farmacocinetica E una piccola molecola idrosolubile. Per OS la biodisponibilit del 100%, superiore alla biodisponibilit per intramuscolo. Dal sangue diffonde a tutti i tessuti. Supera la barriera ematoencefalica anche quando non infiammata raggiungendo concentrazioni nel liquor uguali al 60% rispetto a quelle plasmatiche (o ancora pi elevate in caso di alterazioni della barriera). Ha unemivita di circa 2 ore correlata alla funzionalit epatica (bilirubina plasmatica): infatti viene metabolizzato dal fegato per coniugazione con lacido glucuronico. La maggior parte (90%) eliminato come metabolita inattivo nellurina. Effetti collaterali Se la terapia viene protratta per un breve periodo di tempo (5-8 giorni) raramente si verificano effetti collaterali. Quelli che insorgono pi frequentemente sono quelli gastroenterici. Rara ma importante la tossicit a livello midollare e precisamente: Effetto dose dipendente: comporta anemia aplastica. Reversibile; Reazione idiosincrasica: comparsa di aplasia midollare con pancitopenia. E un effetto solitamente irreversibile e spesso mortale (colpisce 1 su 20000-40000 pazienti); Sindrome grigia: soprattutto nei prematuri il cloramfenicolo pu causare la comparsa di una sindrome caratterizzata da ipotensione, dispnea e un colorito grigio della cute dovuto ad eccesso di cloramfeniclo nel sangue poich nei neonati il processo di glicoconiugazione immaturo e quindi si pu verificare un accumulo. La mortalit del 40% ma leffetto si previene con un dosaggio adeguato. Infine il cloramfenicolo interagisce col CYP inibendolo. Tiamfenicolo E una preparazione di cloramfenicolo che viene eliminata nelle urine in forma attiva. Presenta inoltre una minore tossicit: non si mai evidenziata laplasia midollare. Farmaci antimetaboliti Sulfamidici Tra questi ricordiamo: Sulfadossina: ha unemivita di ben 100 ore e trova impiego come farmaco di 2^ scelta nella terapia della malaria;

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Sulfadiazina argentea e mafnomide: sono farmaci per uso topico particolarmente indicati per la prevenzione delle infezioni nei soggetti esposti ad ustioni. Sulfametossazolo: si utilizza associato al trimetoprin in una formulazione chiamata co-trimossazolo.

Meccanismo dazione I sulfamidici sono molecole semplici essendo costituiti dal PABA con un gruppo carbonilico sostituito. Il PABA un precursore dellacido folico, substrato della diidropteroato sintetasi batterica di cui i sulfamidici sono inibitori. Inibendo la sintesi di acido folico bloccano la sintesi di proteine, DNA e RNA. I batteri sensibili, a differenza delle cellule dei mammiferi, utilizzano solamente lacido folico che si sintetizzano perch non posseggono il recettore per luptake. Somministrando il sulfametossazolo insieme al trimetoprim aumenta lattivit antibatterica sia perch si ha una riduzione della MIC sia perch se associati assumono un effetto battericida anzich batteriostatico. Spettro dazione Sono farmaci batteriostatici a largo spettro: sono attivi contro i G+, G- e le Clamidie. Resistenza La resistenza pu essere dovuta a inespressione o alterazione dellenzima diidrofolato reduttasi oppure allaumento della produzione di PABA (col quale i sulfamidici competono). Lazione non si esplica in presenza di pus e di prodotti necrotici perch contengono timidine e purine che permettono ai batteri di ovviare al deficit di folato. Farmacocinetica Somministrati per OS presentano un assorbimento lento ma completo. La massima concentrazione plasmatica si ottiene dopo 4-6 ore. Hanno unemivita di circa 24 ore. Diffondono bene nei tessuti e nei secreti. Superano la barriera ematoencefalica. Sono metabolizzati nel fegato (metabolita inattivo) e sono eliminati in parte in forma attiva nelle urine: si possono impiegare per le infezioni urinarie. Effetti tossici Sono abbastanza frequenti (5%) e consistono in: Disturbi gastrointestinali; Reazioni allergiche; Fotosensibilizzazione; Emolisi in soggetti con deficit di glucosio 6-P deidrogenasi (favismo); Essendo poco solubili a ph acido possono precipitare nellurina. Leffetto si previene facendo bere molto al paziente ed eventualmente alcalinizzando lurina; Sindrome di Stevens-Johnson: formazione di bolle a livello cutaneo e mucositi su base allergica. E una condizione rara ma frequentemente mortale. Trimetoprin Meccanismo dazione Il trimetoprin un inibitore della diidrofolato reduttasi, lenzima che riduce lacido folico nella sua forma attiva acido tetraidrofolico, presentando analogie col gruppo pteridinico del folato. Nonostante lenzima sia presente anche nei mammiferi leffetto si esplica praticamente solo a livello batterico avendo il farmaco unaffinit per lenzima procariote 50000 volte superiore a quella per lenzima umano. E anchesso un batteriostatico. Spettro dazione Il trimetoprin ha uno spettro sovrapponibile a quello dei sulfamidici. E inoltre in grado di agire contro alcuni protozoi. Resistenza Ridotta permeabilit cellulare; Aumento della produzione di folato reduttasi; Produzione di una folato reduttasi con minore affinit per il farmaco. Farmacocinetica E sovrapponibile a quella dei sulfamidici. Presenta un buon assorbimento, una buona distribuzione, diffonde bene sia nei tessuti che nei secreti. Supera la barriera ematoencefalica. Ha unemivita simile a quella dei sulfamidici e viene anchesso eliminato per via urinaria. Essendo una base debole la sua eliminazione renale viene aumentata dalla diminuzione del ph urinario.

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Effetti tossici Anemia megaloblastica dovuta a carenza di folati che si pu prevenire con la somministrazione di tetraidrofolato; Leucopenia; Nausea, vomito e febbre; Rash cutanei. Farmaci inibitori della sintesi del DNA Chinoloni di vecchia generazione Appartengono a questo gruppo lacido nalidixico (il primo chinolone ad essere sintetizzato), lacido oxalinico e lacido pipenilico. Spettro dazione Cocchi G-: neisserie sono sensibili ma non si usano questi farmaci; Bacilli G-: enterobatteri (E. Coli, Salmonelle, Shigella, Proteus), H. influenzae; In sostanza lo spettro di questi farmaci ristretto ad alcuni G-. Meccanismo dazione Sono battericidi. Nei G- inibiscono lazione della topoisomerasi II (DNA-girasi) inibendo cos la replicazione degli acidi nucleici. In particolare si legano alla subunit della DNA-girasi, quella con attivit catalitica. Si ipotizza inoltre lazione sul meccanismo delle autolisine. Lassociazione con inibitori della sintesi proteica diminuisce lattivit dei chinoloni. Resistenza Lincidenza della resistenza bassa (1/109 batteri) ed dovuta allespressione di una DNA-girasi con bassa affinit per il farmaco oppure allattivazione di pompe di efflusso. Farmacocinetica Lassorbimento per OS buono tuttavia nel sangue le concentrazioni sono insufficienti per la terapia. Perci questi farmaci non possono essere utilizzati per la terapia di infezioni localizzate nel sangue. Nellurina per i farmaci vengono concentrati in maniera sufficiente per essere attivi: per questo motivo sono usati nel trattamento delle infezioni urinarie tanto da essere impropriamente chiamati disinfettanti urinari. Leliminazione urinaria per il 20-25 % in forma attiva e per il rimanente 75-80% sotto forma di un metabolita (il metabolita dellacido pipenilico ancora attivo). Effetti collaterali Sono ben tollerati. Gli effetti sono soprattutto gastrointestinali. Rare sono le reazioni allergiche. I chinoloni possono provocare convulsioni perch antagonizzano il GABA. Possono causare sonnolenza, vertigini o disturbi della visione. Interagiscono con la farmacocinetica del Warfarin potendolo spiazzare dal legame con le proteine plasmatiche. Gli antiacidi somministrati contemporaneamente ne diminuiscono lassorbimento ma ci non ha molta rilevanza clinica. Infine interferiscono con il dosaggio della glicosuria potendo dare falsi positivi. Fluorochinoloni Visti i limiti farmacocinetici e la ristrettezza dello spettro dazione la molecola iniziale stata modificata con linserimento del fluoro nellanello piperazinico. Il 1 fluorochinolone sintetizzato la norfloxacina. Laggiunta del fluoro comporta una modifica dello spettro dazione tanto che i fluorochinolini diventano attivi contro i G+, i micoplasmi, le clamidie e i micobatteri atipici e ampliano il loro spettro nei confronti dei G-. Inoltre le MIC sono decisamente ridotte rispetto ai chinoloni di vecchia generazione (dellordine di 100 volte nei confronti di E.Coli). Per quanto riguarda le propriet farmacocinetiche la novit la capacit di diffondere in concentrazioni terapeutiche nei tessuti compresi la prostata, i reni ed i polmoni dove si concentrano. Non superano tuttavia la barriera ematoencefalica. I due fluorochinoloni attualmente pi usati sono: Ofoxacina: lo spettro comprende bacilli G- (eccellente efficacia contro gli enterobatteri), cocchi G-, micobatteri tubercolari e atipici, listerie, clamidie, anaerobi come i clostridi, stafilococchi. Sui G+ il meccanismo dazione leggermente diverso: inibiscono la topoisomerasi IV. Il risultato comunque lo stesso. Presenta una buona biodisponibilit orale (50-60%). Lemivita di 3-4 ore. Metabolizzato dal fegato mediante CYP (il farmaco interferisce col CYP) eliminato attraverso tre vie: urine, bile e secrezione da parte degli enterociti. Ci giustifica gli effetti sulla flora intestinale; Ciprofloxacina: presenta uno spettro dazione sovrapponibile a quello dellofoxacina. Ben assorbita (85-90 % per OS). Lemivita leggermente pi lunga e leliminazione avviene per l80-90 % nellurina in forma attiva. Entrambi questi due farmaci presentano come effetti collaterali disturbi gastrointestinali, neurologici (tipo vecchi chinoloni), artropatia e tendiniti con rara rottura spontanea del tendine dAchille. Sono comunque in genere ben tollerati e gli effetti collaterali sono generalmente rari e di lieve intensit.

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Non si impiegano in gravidanza perch sono teratogeni e non si impiegano in et pediatrica perch interferiscono con lo sviluppo delle cartilagini. Nei pazienti cirrotici le concentrazioni di ciprofloxacina nel siero risultano pi alte perch spesso questi pazienti sono anche nefropatici e vi un deficit nelleliminazione del farmaco. Lofloxacina invece, dispondendo di altre vie di eliminazione, presenta curve di concentrazione sovrapponibili nei cirrotici e nei soggetti normali. Infine si noti che gli antiacidi contenenti sali di alluminio o magnesio interferiscono con lassorbimento dei chinoloni e che la co-somministrazione di Ciprofloxacina e Teofillina aumenta gli effetti tossici di questultima. Farmaci antitubercolari I micobatteri si localizzano intracellularmente per cui i farmaci antitubercolari devono presentare particolari propriet farmacocinetiche. Inoltre poich la terapia si protrae per mesi il farmaco dovrebbe essere somministrato per OS e manifestare raramente resistenza. Isoniazide Questo farmaco soddisfa i requisiti sopra descritti e difatti rappresenta il farmaco di 1^ scelta nella terapia della tubercolosi. Tuttavia per scongiurare la comparsa di ceppi resistenti lo si somministra in associazione: 1^ fase: 2 mesi, rifampicina + isoniazide + pirazinamide; 2^ fase: 4 mesi, isoniazide e rifampicina. Lisoniazide una molecola molto piccola che presenta azione battericida se il batterio in replicazione, altrimenti batteriostatico. Esso un profarmaco attivato allinterno del batterio da un sistema enzimatico di catalasi e perossidasi. Una volta attivato inibisce la sintesi degli acidi micolici e, pare, altera il metabolismo della cellula. Resistenza La resistenza si manifesta con una frequenza di 1/10 6. Si manifesta per la non espressione da parte del batterio degli enzimi (catalasi, perossidasi) che attivano il farmaco. Un altro meccanismo linibizione dellaccesso del farmaco allinterno del batterio. Farmacocinetica Buono e rapido assorbimento per OS, diffonde bene in tutti i liquidi e presenta una buona distribuzione sia intra che extracellulare comprese le lesioni con necrosi caseosa. Supera la barriera ematoencefalica: le concentrazioni del farmaco nel liquor sono il 20% di quelle ematiche se la barriera integra, il 40% se vi unalterazione (concentrazione sufficiente per il trattamento di localizzazioni tubercolari meningee). Viene metabolizzato dal fegato mediante acetilazione. A causa del polimorfismo della N-acetil transferasi lemivita di 1 ora per gli acetilatori veloci e di 3 ore per gli acetilatori lenti. La fenotipizzazione importante per impostare correttamente la terapia: nei metabolizzatori veloci le concentrazioni possono non essere sufficienti, nei lenti le concentrazioni possono essere pi elevate e svilupparsi cos pi facilmente effetti tossici. Leliminazione avviene per via urinaria. Nel caso di insufficienza renale necessario ridurre le dosi negli acetilatori lenti. Nel caso di insufficienza epatica e quindi di rallentato metabolismo bisogna diminuire il dosaggio in tutti i pazienti. Effetti collaterali Tre apparati interessati: SNC: insonnia, alterazioni psichiche, convulsioni; SN periferico: neuriti che si possono prevenire perch sono dovute a carenza di piridossina di cui lisoniazide favorisce leliminazione. Leffetto comprensibilmente pi frequente tra i pazienti malnutriti. Somministrando piridossina si prevengono gli effetti tossici sia sul sistema nervoso centrale che su quello periferico; Fegato: o Nel 10-20 % dei pazienti si assiste ad un aumento delle transaminasi epatiche senza che ci precluda la terapia; o Pi rara la comparsa di epatite con necrosi centrolobulare. Lipotesi principale che essa sia dovuta ad un metabolita epatotossico. La condizione pi frequente negli alcolisti e si manifesta oltre i 50 anni. Rare reazioni allergiche gravi anche se il 5% dei trattati colpito da eruzioni cutanee. Possibile insorgenza di disturbi gastrointestinali Rifampicina E un farmaco antibatterico che agisce sia sui micobatteri tipici e atipici che sui cocchi G+ (in particolare molto attivo nei confronti degli stafilococchi), cocchi G- e Haemophilus. Meccanismo dazione Agisce inibendo la RNA polimerasi DNA dipendente dei procarioti, ma non negli eucarioti. Nei confronti dei micobatteri battericida, nei confronti degli altri batteri batteriostatico.

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Resistenza La frequenza di 1/107. Le cause della resistenza sono lalterata permeabilit al farmaco oppure la produzione di una polimerasi modificata che non permette alla rifampicina di legarsi ad essa a causa di una singola mutazione cromosomica puntiforme. Farmacocinetica Lassorbimento per OS buono. Diffonde bene in tutte le cellule (specie quelle fagocitiche), negli ascessi e nelle secrezioni. Viene metabolizzata nel fegato dove funge da induttore enzimatico. E eliminata nelle feci (una parte soggetta a ricircolo enteroepatico) e in piccola percentuale nelle urine (che colora). Presenta unemivita di 1,5 ore ma essa si riduce a causa dellinduzione di enzimi microsomiali ad opera anche del farmaco stesso. Effetti collaterali Sono in genere rari (e non potrebbe essere altrimenti vista la necessit di una lunga somministrazione): Colorazione arancione dellurina, delle lacrime, del sudore e della saliva; Disturbi gastrointestinali; Albuminuria senza significato patologico; Essendo un induttore enzimatico accellera il metabolismo di farmaci quali gli anticoagulanti, gli anticoncezionali e il metadone (possibile comparsa di crisi di astinenza). Etambutolo E una molecola piccola attiva solo contro i micobatteri tipici e atipici. Il meccanismo dazione comporta lalterazione della parete cellulare per inattivazione dellenzima arabinosil transferasi. Presenta buone propriet farmacocinetiche: biodisponibilit orale dell85%, eliminata per met con le urine e per met con la bile. In caso di insufficienza renale necessario ridurre il dosaggio. Diffonde poco nei liquidi (4%) ma in caso di infiammazione la percentuale sale al 60% e ci sufficiente per la terapia. Raggiunge concentrazioni terapeutiche nel liquor. Lemivita di 3-4 ore. E ben tollerata: leffetto tossico pi tipico la comparsa di neurite retrobulbare (i cui sintomi iniziali sono lincapacit di percepire i colori verde e rosso e la riduzione della acuit visiva) dose dipendente e reversibile. Pirazinamide E un tubercolostatico e agisce solo a pH acido come lo in effetti quello dei fagolisosomi dove sono contenuti i micobatteri. Di per s non attiva ma, in presenza dellenzima pirazinamidasi, metabolizzata ad acido pirazidico che rappresenta la forma attiva. Buon assorbimento, diffonde bene, penetra nei macrofagi, supera le barriere (compresa la EE) ed eliminata dal rene principalmente per filtrazione glomerulare. La resistenza dovuta allalterazione della permeabilit del batterio al farmaco oppure alla mancata attivazione della pirazinamide per non espressione della pirazinamidasi. Gli effetti tossici sono: Nausea e vomito; Epatotossicit nell1% degli individui; Nella maggior parte dei soggetti provoca iperuricemia e quindi nei soggetti predisposti pu scatenare un attacco di gotta.

Chemioterapia antimicotica
Le infezioni micotiche sono in aumento in questi ultimi anni perch sono tipicamente infezioni opportunistiche che colpiscono gli immunodepressi quali i chemiotrattati per neoplasia o i pazienti HIV positivi. Unaltra causa luso di antibiotici ad ampio spettro. I miceti sono eucarioti e la possibilit di produrre farmaci antimicotici si scontra con la difficolt di colpire bersagli selettivi. Uno di essi lergosterolo, uno sterolo di membrana che nei miceti presente al posto del colesterolo. Alcuni bersagli sono presenti anche nella parete cellulare. I farmaci antimicotici si dividono in due gruppi: farmaci per il trattamento delle micosi tessutali (somministrazione sistemica); farmaci per il trattamento delle micosi superficiali perch le loro propriet farmacocinetiche o tossicologiche non permettono una somministrazione sistemica. Amfotericina B Lamfotericina B un farmaco un po datato e dotato di unelevata tossicit ma che ciononostante si utilizza ancora. E un antibiotico macrolide grande non idrosolubile e per questo si somministra come sospensione colloidale. Spettro dazione

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Presenta un largo spettro, il pi largo in assoluto. Comprende laspergillus, lastomices, la candida, il cryptococcus, listoplasma Meccanismo dazione e resistenza Si lega allergosterolo (molto meno al colesterolo) dando origine a dei pori che causano la morte della cellula. Il fenomeno della resistenza raro e pu essere dovuto a diminuzione dellergosterolo di membrana o a modificazione della molecola. Farmacocinetica Somministrata per OS non viene assorbita ma rimane attiva nel lume intestinale. Per le infezioni tessutali si somministra in sospensione per somministrazione endovenosa. Si distribuisce nei tessuti, non supera la barriera ematoencefalica e perci per le micosi meningee necessaria la somministrazione intratecale (anche se in certi casi, come ad esempio la meningite criptococcica, laumento della permabilit dovuta allinfiammazione rende possibile lutilizzo del farmaco per endovena). Presenta unemivita di 15 giorni e viene eliminata dal rene per il 25%. Tossicit Il farmaco presenta una tossicit: diretta: si manifesta con ipotensione, brividi, febbre, cefalea e vomito; renale: o reversibile: calo della VFG; o irreversibile: lesioni a livello tubulare dovute al fatto che lamfotericina si lega in parte al colesterolo delle cellule epiteliali tubulari. Ci causa perdita di potassio e magnesio e se il trattamento perdura le lesioni sono in grado di far diminuire la produzione di eritropoietina; altro: ipopotassiemia, ipomagnesemia, anemia. Nistatina E una molecola simile allamfotericina con simile meccanismo dazione. Si impiega per uso topico, in particolare per le infezioni cutanee da Candida, perch troppo tossica per via parenterale. Flucitosina E una molecola semplice e piccola Spettro dazione Lo spettro dazione ristretto a pochi miceti, quasi esclusivamente lieviti (Criptococco, Candida, in parte Aspergillus). Meccanismo dazione Penetra nei miceti l viene trasformata in 5-fluorouracile che inibisce la timidilato sintetasi e di conseguenza la sintesi di RNA e DNA. Il 5-fluorouracile attivo anche nei confronti delle cellule umane e di fatto viene impiegato come antitumorale. Tuttavia solo nei miceti presente lenzima che attiva la fluorocitosina. Farmacocinetica e resistenza Il farmaco presenta uneccellente farmacocinetica: buon assorbimento orale, si distribuisce nei tessuti e supera la barriera ematoencefalica. Circa il 90% viene escreto immodificato attraverso i reni e lemivita pari a 3-5 ore. Il problema che insorge rapidamente resistenza causata da alterazioni delle permeasi che permettono lingresso della molecola nei miceti o dellenzima responsabile dellattivazione del farmaco. Per questo motivo si utilizza in associazione con altri antimicotici come lamfotericina B. Tossicit Gli effetti collaterali sono scarsi e sono rappresentati in maggior misura da disturbi gastroenterici. In alcuni pazienti si verifica alopecia e depressione midollare perch in questi i batteri intestinali trasformano la 5-fluorocitosina in 5fluorouracile il quale viene assorbito in quantit piccole ma sufficienti per interferire coi follicoli piliferi e con il midollo. La somministrazione di uracile riduce gli effetti sul midollo senza modificare lattivit antimicotica. Derivati imidazolici Il capostipite di questo gruppo il Ketonazolo, altri farmaci appartenenti al gruppo sono il Fluconazolo e, per le infezioni della cute, il Miconazolo o lEconazolo. Spettro dazione Ampio spettro ma non quanto quello dellamfotericina. Meccanismo dazione e resistenza

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Arrivati allinterno del micete i derivati imidazolici inibiscono la sintesi dellergosterolo di membrana inibendo la 14-demetilasi che catalizza la conversione del lanosterolo in ergosterolo. Oltre alla mancata produzione di ergosterolo il blocco enzimatico causa accumulo di precursori che risultano tossici per la cellula. La resistenza dovuta allaumentata espressione dellenzima oppure allespressione di pompe di efflusso. Farmacocinetica Il ketonazolo presenta una bassa biodisponibilit orale (15%) ma sufficiente per la terapia. Lassorbimento favorito dal pH acido e perci limitato dagli antiacidi e dagli anti H 2. Non supera la barriera EE. Viene metabolizzato dal fegato ed un inibitore enzimatico (oltre al CYP inibisce anche la sintesi del testosterone). Leliminazione principalmente biliare, solo il 4% avviene attraverso lurina. Appartengono a questa categoria di farmaci i derivati triazolici che hanno uno spettro dazione sovrapponibile ma una miglior farmacocinetica e minori effetti collaterali: Itraconazolo: emivita di 36 ore, buona diffusione tessutale e minore interferenza coi CYP; fluconazolo: alta biodisponibilit, supera la barriera ematoencefalica, viene eliminato per il 65% nelle urine in forma attiva, ha unemivita di 30 ore e una minore interferenza col CYP; voliconazolo: biodisponibilit del 90%, metabolismo epatico ma bassa inibizione del CYP, emivita di 6 ore, ben tollerato (principale effetto tossico rappresentato da disturbi della vista). Tossicit Sono generalmente ben tollerati. Possono causare disturbi gastrointestinali, raramente reazioni allergiche. Sono stati descritti episodi di aumento delle trasaminasi, fotosensibilizzazione, riduzione della funzionalit surrenale e testicolare che si pu manifestare nel maschio con ginecomastia. Echinocandine Sono farmaci di nuova generazione. Hanno un ampio spettro, non come lamfotericina ma superiore a quello dei derivati imidazolici. Agiscono sulla parete cellulare inibendo il -1-3-glucano. Si somministrano per endovena, presentano una emivita di 10 ore, un metabolismo epatico e una eliminazione nellurina sotto forma di metaboliti. Sono ben tollerati ma sono segnalati disturbi gastrointestinali. Terbinafina E una molecola liposolubile che si somministra per OS. Si concentra nello strato cheratinico, sede delle infezioni della cute, nel tessuto adiposo, negli annessi cutanei e nelle unghie. E un funghicida e agisce inibendo lenzima squalene lipossidasi con conseguente accumulo di squalene tossico per la cellula. Una terapia di 12 settimane con la terbinafina risolve il 90% delle micosi presenti nei tessuti bersaglio del farmaco. E ben tollerato, metabolizzato dal fegato non presentando interferenze col sistema dei citocromi P450. Gli effetti collaterali sono rappresentati per lo pi da disturbi gastrointestinali e da cefalea.

Chemioterapia antiparassitaria
Principali parassitosi protozoarie delluomo: malaria, amebiasi, leishmaniosi, tripanosomiasi e tricomoniasi. Farmaci anti amebici Quando un soggetto si infetta con lEntoamoeba Histolytica essa pu rimanere nel lume intestinale oppure pu diffondere e localizzarsi in alcuni tessuti, primo fra tutti il fegato dove causa ascessi epatici. In base alla localizzazione dellinfezione c un gruppo di antiamebici che agisce nel lume intestinale senza essere assorbita (diloxanide furoato, unamebicida somministrato per os che viene metabolizzato per il 90% nel fegato, provoca flatulenza e non pu essere dato in gravidanza; iodochinolo, che d effetti collaterali gastrointestinali e tutti quelli relativi alla somministrazione di iodio) e un altro che si usa invece per le infezione tessutali (metronidazolo e, per le forme localizzate al fegato, il diloxanide). Metronidazolo E un derivato imidazolico Spettro dazione Amebe, Giardia, Trichomonas Vaginalis. E attivo anche contro batteri anaerobi (farmaco di scelta per le infezioni encefaliche da anaerobi). Farmacocinetica Per OS buon assorbimento, diffonde bene anche nel liquor e allinterno delle cellule, ha unemivita di 8 ore, metabolizzato dal fegato, escreto con le urine. La sua clearance dipende dalla funzionalit epatica. Meccanismo dazione

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Il meccanismo dazione non ben conosciuto ma probabile che il farmaco, o meglio un suo metabolita, provochi dei danni sul DNA. Effetti collaterali effetto radiosensibilizzante; disturbi gastrointestinali e relativi al SNC (capogiri, cefalea, neuropatie sensoriali); effetto disulfuram-simile; i metaboliti sono mutageni e una somministrazione del farmaco per un lungo periodo pu causare unaumentata incidenza di tumori epatici e polmonari. E inoltre controindicato in gravidanza. Farmaci anti malarici Il P.Malariae ed il P.Falciparum (il pi pericoloso tanto che la malattia da esso causata chiamata malaria terzana maligna) compiono il loro ciclo vitale solo a livello del sangue mentre nelle infezioni da P.Ovale e il P.Vivax vi la localizzazione di parassiti dormienti, gli ipnozoiti, a livello epatico dando vita ad infezioni croniche silenti che possono riattivarsi in seguito. Cos per curare le infezioni da P.Falciparum sono sufficienti farmaci che agiscono a livello dei globuli rossi mentre per quelle da P.Ovale e P.Vivax necessario anche un farmaco che eradichi linfezione epatica. Ciclo vitale del Plasmodio: 1. puntura della zanzara Anofele: iniezione di pochi sporozoiti; 2. localizzazione epatica degli sporozoiti (stadio pre-eritrocitario): si liberano merozoiti. In alcuni casi possono rimanere nel fegato delle forme latenti chiamati ipnozoiti; 3. i merozoiti infettano i globuli rossi diventando trofozoiti; 4. replicazione mitotica: si formano gli schizonti dalla cui maturazione (fase schizogonica) originano nuovi merozoiti che, dolo la lisi dei globuli rossi, sono rilasciati e ricominciano il ciclo. In alcuni casi dagli schizonti originano le forme sessuate le quali possono infettare la zanzara e compiere in essa il ciclo sessuato dando origine a nuovi sporozoiti. Clorochina E un potente schizomicida ematico (uccide esclusivamente gli schizonti nei globuli rossi) di tutte le forme di plasmodio. Pu essere utilizzato per tutte le forme di malaria. Non conosciuto il meccanismo dazione ma si ipotizza che il farmaco inibisca il catabolismo della Fe-protoporfirina IX tossica per il plasmodio. Assorbito per Os si concentra nei globuli rossi. La mancata concentrazione del farmaco si traduce in una resistenza del plasmodio ai suoi effetti. Ci dovuto allespressione di una glicoproteina P che provvede allefflusso del farmaco dalle vescicole del parassita dove esso si concentra. Poich si concentra nel fegato (concentrazioni 5-600 volte maggiori rispetto a quelle ematiche) pu essere utilizzato anche per trattare le infezioni epatiche da ipnozoiti. E un farmaco ben tollerato, si pu utilizzare in gravidanza e causa due generi di effetti collaterali: reversibile: pigmentazione cornea, nausea, vomito, capogiri, cefalea, orticaria. irreversibile: retinite in soggetti esposti agli UV. Primachina Strutturalmente simile alla clorochina ha un meccanismo dazione completamente diverso che comporta un aumento dello stress ossidativo a livello del plasmodio. E attiva sugli ipnozoiti e perci si impiega per leradicazione delle infezioni localizzate al fegato. Agisce solo debolmente sullo stadio eritrocitario del plasmodio. Somministrata per OS assorbita quasi completamente, rapidamente metabolizzata. Lemivita di 3-6 ore. E ben tollerato eccetto nei soggetti con deficit di glucosio 6-P deidrogenasi nei quali provoca emolisi. Lenzima infatti provvede a rigenerare lNADPH la cui concentrazione ridotta dagli effetti ossidanti del farmaco. Ad alte dosi pu causare disturbi gastrointestinali. Pirimetamina Agisce come inibitore della folato reduttasi con unaffinit per lenzima del plasmodio molto superiore a quella umana. Ha unazione di schizomicida ematico per lazione lenta perch il plasmodio deve prima terminare le sue riserve di acido folico. Per questo motivo pi che per la terapia si utilizza per la profilassi della malaria. Non attiva sugli ipnozoiti epatici. Ad alti dosaggi, visto il meccanismo dazione, pu causare nel paziente anemia megaloblastica. Meflochina Si utilizza in caso di resistenza alla clorochina. Ben assorbita per OS diffonde bene nei tessuti e viene eliminata nelle feci. Ben tollerata, pu causare disturbi gastrointestinali e vertigini (disturbi dose-correlati). Farmaci anti elmintici Elminti che infettano il canale alimentare: cestodi (Tenia); nematodi intestinali (Ascarisu lombricoides, Ossicuri).

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Elminti che causano infezioni sistemiche: trematodi (schistosomiasi); nematodi extraintestinali (filariosi); cestode idatide (Ecchinococco). Mebendazolo E un farmaco a ampio spettro, ben tollerato e per questi motivi utilizzato come chemioterapico di prima scelta. Presenta pochi effetti collaterali. Lassorbimento per OS minore del 10% ma questa una caratteristica utile perch le infezioni elmintiche si localizzano nel lume intestinale. Lassorbimento influenzato dalla presenza di lipidi. La quota assorbita rapidamente metabolizzata ed escreta in parte nellurina e in parte nella bile. E un vermicida: blocca la captazione del glucosio in quanto la captazione legata alla presenza di microtubuli citoplasmatici la cui sintesi inibita. La selettivit dazione garantita dal fatto che il farmaco ha unaffinit per le strutture elmintiche 400 volte superiore a quelle dei mammiferi. Ben tollerato, pu causare nausea, vomito e dolori addominali. Piperazina E attivo sugli ascaridi e sugli ossiuri. E un vermifugo in quanto paralizza il verme che si stacca dalla parete intestinale. La peristalsi di solito sufficiente per promuoverne levacuazione (eventuale associazione con un purgante osmotico). Lazione paralizzante dovuta allazione inibitrice del farmaco sullazione della acetilcolina a livello delle placche neuromuscolari del verme. Poche azioni sfavorevoli: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali. Il farmaco controindicato in gravidanza, nei soggetti nefropatici ed epatopatici. Pyrantel pamoato Agisce causando una paralisi di tipo spastico poich inibisce lacetilcolinesterasi. Inoltre ha un effetto come agonista a livello dei recettori colinergici. Attivo sugli ossiuri e sugli ascaridi. Somministrato per OS poco assorbito e la quota assorbita eliminata con le feci, poco con lurina. Presenta pochi effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea e dolori addominali. Controindicato negli epatopatici. Pirvinio Pamoato Attivo sugli ossicuri: il farmaco di prima scelta per il trattamento di questa infezione in gravidanza. Agisce inibendo il metabolismo energetico del verme. E ben tollerato, tra gli effetti collaterali colora le feci di rosso e causa disturbi gastrointestinali non gravi. Niclosamide E il farmaco di prima scelta per le infezioni da tenia. Agisce inibendo la produzione di ATP da parte del verme bloccando la fosforilazione ossidativa. E quindi un vermicida. Il verme muore, si stacca dalla parete e viene digerito dallintestino. Somministrato per OS viene poco assorbito e non comporta alterazioni epatiche o renali. Sono descritti pochi effetti collaterali gastrointestinali tuttavia un farmaco potenzialmente mutageno.

Chemioterapia antivirale
I farmaci antivirali sono pochi a causa della difficolt di trovare bersagli selettivi. Inoltre una malattia virale si manifesta quando il virus si gi replicato: iniziare una terapia quando ancora la replicazione non iniziata e non ci sono sintomi difficile. Esistono tuttavia alcuni virus, come lherpes, che continuano a replicarsi anche dopo linizio delle prime manifestazioni: in questo caso i farmaci antivirali sono utili. I farmaci antivirali possono agire su una delle varie fasi del ciclo replicativo batterico: assorbimento e penetrazione; sintesi delle proteine primarie; sintesi degli acidi nucleici; sintesi delle proteine strutturali; maturazione e liberazione delle particelle virali. 5-Iodoxiuridina Questo farmaco si impiega nella terapia della cheratite erpetica. E un farmaco per uso topico che se somministrato per via sistemica risulterebbe molto tossico. Somministrandolo a livello della cornea, che avascolare, non si hanno effetti sistemici. Tuttavia vi un piccolo assorbimento responsabile di effetti tossici: primo fra tutti la mielodepressione. Agisce inibendo la sintesi del DNA virale per inibizione della DNA polimerasi. Amantidina Il farmaco si utilizza anche nella terapia del Parkinson essendo esso un promotore della liberazione della dopamina.

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Ha efficacia nella prevenzione e nel miglioramento della prognosi nelle infezioni da virus dellinfluenza di tipo A. Il meccanismo dazione consiste nellalterazione del pH allinterno degli endosomi cellulari. Il pH degli endosomi, i quali inglobano il virus e ne rappresentano il meccanismo dentrata nella cellula, se non abbastanza acido non permette la fusione tra la membrana cellulare e linvolucro virale. Inoltre inibisce la liberazione delle particelle virali. Il meccanismo dazione altamente specifico e il farmaco presenta perci scarsa tossicit. Gli effetti collaterali sono legati allaumento della liberazione della dopamina a livello del SNC. Il farmaco presenta buona biodisponibilit orale, eliminato per il 90% con le urine. Zanamivir e Oseltamivir Questi farmaci sono inibitori delle neuroaminidasi, proteine essenziali per la replicazione e la gemmazione dei nuovi virus dalle cellule infette. Cinque giorni di terapia, iniziati anche dopo 36-48 ore dalla comparsa dei primi sintomi, diminuiscono la durata, la gravit e le complicanze dellinfluenza di tipo A e B. Lo Zanamivir si somministra per inalazione e pu causare broncospasmo e irritazione della mucosa della gola; lOseltamivir un profarmaco che si somministra per OS, nel fegato viene liberato un metabolita attivo che ha unemivita di 10 ore. Leliminazione avviene a livello tubulare mediante secrezione attiva operata dal trasportatore degli acidi organici. Aciclovir E attivo contro il virus erpetico ed un farmaco altamente specifico perch il virus erpetico possiede una timidina chinasi in grado di fosforilare e attivare il farmaco molto pi velocemente di quanto fa una cellula non infettata. Una volta attivato laciclovir inibisce la DNA polimerasi virale (bloccando lallungamento della catena virale in formazione) in misura da 30 a 100 volte superiore rispetto alla DNA polimerasi della cellula ospite. Si usa per la prevenzione delle infezioni erpetiche in pazienti che hanno subito trapianti di midollo e nella terapia dellherpes simplex, dellherpes zooster e delle encefaliti erpetiche. Presenta unemivita di 2-4 ore, una biodisponibilit bassa (20%) ma sufficiente, diffonde bene anche nel liquor, eliminato per il 75% per via urinaria. E in generale ben tollerato, i possibili effetti collaterali che pu causare sono: cefalea, nausea, rash cutanei, ipotensione arteriosa quando somministrato per endovena. Zidovudina (AZT) Euna molecola di sintesi che previene in buona misura le complicanze delle infezione da AIDS. Nei soggetti affetti diminuisce le complicanze della malattia e fa aumentare il numero di linfociti CD4+. Meccanismo dazione: agisce sulla polimerasi del DNA virale (trascrittasi inversa) competendo con la timidina inibendo perci la replicazione virale. Infatti lincorporazione del metabolita dellAZT nella catena di DNA virale in formazione ne provoca larresto. La specificit dazione garantita dal fatto che laffinit per la trascrittasi inversa 20-30 volte maggiore rispetto a quella per la DNA polimerasi dei mammiferi. La DNA polimerasi mitocondriale invece abbastanza sensibile al farmaco. Per quanto riguarda le caratteristiche farmacocinetiche il farmaco presenta una buona biodisponibilit, unemivita di circa 1 ora nel sangue e 3 ore nelle cellule, una buona diffusione nel liquor; escreto per la maggior parte dopo glucocuniugazione nelle urine (per il 15% in forma immodificata). Dopo 6 mesi di trattamento insorgono ceppi resistenti a causa di mutazioni a carico della trascrittasi virale inversa. La tossicit principale rappresentata dalla mielotossicit; meno importanti sono la diarrea, cefalea, febbre e eruzioni cutanee. Inibitori delle proteasi: indinovir e saquinavir Le proteasi sono enzimi fondamentali nella replicazione batterica perch clivano le proteine neoformate le quali andranno a costituire la parete virale. Le proteasi contro le quali agiscono questi farmaci sono esclusivamente virali. Questi farmaci si utilizzano nella terapia dellAIDS associati allAZT per ritardare linsorgenza di resistenza. Lindinovir presenta una buona biodisponibilit, unemivita di circa 2 ore, metabolizzato dal CYP potendo causare interferenze col metabolismo di altri farmaci. I principali effetti collaterali sono: nefrolitiasi, iperbilirubinemia, nausea, vomito, alterazioni dellassetto lipidido (ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia). La resistenza dovuta a sintesi di proteasi con unalterata sequenza aminoacidica sulle quali il farmaco non pi in grado di agire. La resistenza al saqvinavir tuttavia non crociata con altre proteasi. Anche questultimo farmaco interagisce col CYP e i principali effetti collaterali sono disturbi gastrointestinali e rinite.

Chemioterapia immunodepressiva
Questi farmaci sono utilizzati con successo nel trattamento di malattie autoimmuni o per evitare il rigetto in soggetti trapiantati. Il rischio principale causato dalla somministrazione di questi farmaci la comparsa di infezioni opportunistiche. Inibitori della calcineurina

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Ciclosporina La ciclosporina un grosso polipeptide ciclico lipofilo e agisce sia nei confronti dellimmunit umorale che di quella cellulare (in particolare nei confronti delle cellule T). Meccanismo dazione Inibiscono la calcineurina e quindi la produzione di IL2, il principale mediatore della proliferazione delle cellule immunitarie. Farmacocinetica Buona biodisponibilit orale (20-50 % a seconda del fenotipo), emivita di circa 18 ore che varia a seconda dellet (minore nei bambini e maggiore nei soggetti sottoposti a trapianto cardiaco). Per entrambi i motivi necessario un monitoraggio terapeutico. La contemporanea somministrazione di cibo ne diminuisce lassorbimento tanto che le concentrazioni plasmatiche divengono di circa il 30% minori. Il farmaco metabolizzato via CYP in circa 25 metaboliti i quali sono eliminati quasi completamente dal fegato (solo il 6% nellurina, per questo motivo non necessaria una riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale). Tossicit La tossicit principale data dalla nefrotossicit che insorge nella maggior parte dei pazienti e che obbliga a volte a sospendere la terapia. In circa la met dei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e trattati con ciclosporina insorge ipertensione arteriosa. Altre complicanze sono liperlipidemia e liperplasia gengivale. Rapamicina Agisce bloccando lazione della IL-2 a livello dei recettori inibendo cos la proliferazione dei linfociti T bloccando la cellula nella fase G1 del ciclo cellulare. Lazione dura anche dopo la sospensione del trattamento. Si usa per inibire il rigetto sia del paziente nei confronti del trapianto sia, nel caso di trapianto di midollo, del trapianto nei confronti del paziente. Spesso si associa agli inibitori della calcineurina. Presenta un buon assorbimento (influenzato dalla presenza di cibi grassi), metabolizzato dal CYP ha unemivita di 62 ore e viene eliminato principalmente per via fecale, poco con le urine. I principali effetti collaterali sono laumento del colesterolo e dei trigliceridi. Non nefrotossico ma se somministrato insieme alla ciclosporina ne potenzia la nefrotossicit. Infine pu essere causa di anemia, leucopenia o trombocitopenia. Micofenolato Questo farmaco agisce come inibitore reversibile non competitivo della IMP deidrogenasi. Lenzima coinvolto nella sintesi de novo della guanina da cui dipende la proliferazione dei linfociti B e T (le altre cellule si procurano la guanina principalmente attraverso altre vie). Il risultato linibizione della proliferazione dei linfociti e delle funzioni linfocitarie. E un farmaco che presenta un buon assorbimento, unemivita di 16 ore, un metabolismo per glucoconiugazione ed una eliminazione per via urinaria (nei pazienti con insufficienza renale necessaria una diminuzione del dosaggio). E in generale ben tollerato, pu presentare tossicit gastrointestinale e raramente leucopenia.

Chemioterapia antitumorale
Questi farmaci possono risultare curativi solamente in pochi tumori come il linfoma di Hodgkin ed altri tumori non solidi. I tumori solidi non possono essere guariti solo con la chemioterapia ma essa viene utilizzata come adiuvante. Un altro impiego quello palliativo: aumenta la sopravvivenza e migliora la qualit di vita. Un farmaco antiblastico ideale dovrebbe uccidere la cellula neoplastica senza danneggiare le cellule normali. La maggior parte degli antitumorali, purtroppo, non possiedono queste caratteristiche perch non siamo stati ancora in grado di trovare bersagli farmaceutici sufficientemente selettivi. Gli antitumorali presentano in generale un basso indice terapeutico. Quando si diagnostica un tumore esso composto da almeno 10 9-1010 cellule. Se anche un farmaco uccidesse il 99,9 % di cellule tumorali ne rimarrebbero comunque parecchie migliaia. Daltro canto non si pu somministrare un antiblastico troppo a lungo perch questi farmaci hanno parecchi effetti tossici. Per questo motivo si somministrano in cicli: si abbassa la conta cellulare, si interrompe la terapia al fine di risolvere gli effetti collaterali, si riprende e si abbassa la conta di nuovo. Inoltre, per combattere la resistenza del tumore al farmaco e per distribuire gli effetti tossici fra vari apparati (es. un farmaco nefrotossico associato a un farmaco mielotossico), si usa fare polichemioterapia. Esistono tuttavia dei ceppi tumorali detti MDR (multiple drug resistent) resistenti a pi farmaci a causa dellespressione di una pompa di efflusso detta glicoproteina P. Un altro meccanismo di resistenza dovuto alla capacit di alcuni ceppi di riparare i danni indotti dagli antiblastici, in particolare dagli alchilanti. I farmaci antitumorali si dividono in:

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ciclospecifici: agiscono di preferenza sui tumori che presentano unelevata frazione di cellule in replicazione (es. leucemie). Tra questi farmaci ricordiamo: o antimetaboliti: azacitidine, 5-fluorouracile, mercaptopurina, metotrexato (stesso meccanismo dazione del Trimetoprim ma non efficace sui batteri perch richiede trasporto attivo e perch ha pi affinit per lenzima umano), tioguanina; o podofilo-tossine; o alcaloidi della Vinca. cicloaspecifici: si usano per tumori che presentano cellule in replicazione e cellule quiescenti (tumori solidi). o Alchilanti: busulfano, ciclofosfamide, melfalano, tiotepa, mecloretamina; o Antibiotici antitumorali: dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, mitramicina; o Cisplatino; o Nitrosuree: sono alchilanti estremamente liposolubili che si usano per i tumori del cervello.

Effetti tossici Tossicit acuta: quasi tutti i pazienti presentano, in seguito alla somministrazione di farmaci antitumorali, nausea e vomito di origine centrale; Tossicit ritardata: siccome tutte le cellule in rapida replicazione sono sensibili a questi farmaci (lunica selettivit proprio la velocit di replicazione) sono colpiti il midollo, le mucose gastroenteriche, alcuni annessi cutanei e le gonadi. Tossicit specifica: o Ciclofosfamide: un metabolita causa cistite emorragica; o Cisplatino: comporta nefrotossicit e ototossicit Meccanismi dazione Alchilanti: di per s non sono attivi. Quando attivati sono in grado di legarsi a strutture quali il DNA (legandosi a due guanine) e le proteine in maniera aspecifica (mimando in un certo senso lazione delle radiazioni ionizzanti). La resistenza dovuta al fatto che le cellule imparano a riparare i danni, alla diminuzione della permeabilit cellulare o allespressione della glicoproteina P; Antimetaboliti: o Antagonisti delle pirimidine il 5-fluorouracile il farmaco pi importante di questo gruppo. Agisce inibendo la sintesi del DNA e, essendo un analogo delluracile, se inglobato nellRNA interferisce con le sue funzioni. Un altro farmaco appartenente a questa categoria lARA-C: agisce inibendo la DNA polimerasi, bloccando la sintesi di DNA e RNA e provocando alterazioni nellallungamento del DNA di nuova sintesi; o Antagonisti delle purine: la 6-mercaptopurina interferisce con la sintesi del DNA e dellRNA inibendo la trasformazione dellacido inosinico in acido guaninico e acido adeninico. La contemporanea somministrazione di allopurinolo permette la riduzione del dosaggio dellantiblastico a 1/3 perch ne inibisce il catabolismo; o metotrexate: inibisce la folato reduttasi dei mammiferi e tutte le attivit dipendenti dallacido folico; Antibiotici antitumorali: o Doxomicina: si lega al DNA per intercalazione bloccando la sintesi di DNA e RNA; Podofilotossine: bloccano lazione della topoisomerasi II (DNA girasi).

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NEUROPSICOFARMACOLOGIA
Sistema nervoso periferico
Richiami di fisiologia Il sistema nervoso periferico tradizionalmente diviso in: sistema nervoso somatico o volontario; sistema nervoso autonomo che regola le funzioni viscerali quali la circolazione, la respirazione, la digestione, lequilibrio idrosalino e la temperatura corporea. La principale differenza tra le due vie che la seconda costituita da due neuroni collocati in serie mentre a livello delle vie somatiche vi un singolo motoneurone che connette il SNC alle fibre muscolari scheletriche. Sistema nervoso autonomo Fibre afferenti: fibre non mielinizzate contenute nei nervi autonomici; fibre provenienti dai muscoli striati, dai vasi e da strutture intertegumentali e che sono contenute nei nervi somatici; corpi cellulari di nervi spinali nei gangli dorsali e nervi cranici (gangli sensoriali); Le sostanze che fungono da mediatrici sono: sostanza P; somatostatina; VIP; colecistochinina; calcitonine gene-related peptide (CGRP): presente unitamente alla sostanza P nelle fibre nervose dei nervi cardiovascolari. Fibre efferenti: sistema ortosimpatico: o da T1 a L3 una fibra pregangliare esce dal corno laterale della sostanza grigia del midollo spinale e si interrompe a livello di un ganglio della catena paravertebrale, di un ganglio cervicale (il pi importante il ganglio stellato) oppure, a livello splancnico, del ganglio celiaco, mesenterico superiore o inferiore (gangli prevertebrali, unilaterali). Il trasmettitore rilasciato dalla prima fibra sempre lacetilcolina. Dai gangli parte una seconda fibra che raggiunge le strutture bersaglio dove rilascia la noradrenalina. A quanto detto fanno eccezione le ghiandole sudoripare che pur facendo parte del simpatico hanno come trasmettitore lacetilcolina (recettore muscarinico) e la midollare del surrene che rappresenta in pratica un ganglio cui giunge direttamente il 1 neurone che rilascia acetilcolina (recettore nicotinico). La midollare reagisce alla stimolazione rilasciando adrenalina (da non confondersi con la noradrenalina);

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sistema parasimpatico: diviso in craniale e sacrale. La componente craniale comprende un 1 neurone contenuto nel III, VII, IX e X nervo cranico (il IX innerva le ghiandole salivari, il III e il VII gli occhi e le ghiandole salivari, il vago tutte le altre strutture) e da un secondo neurone molto corto che si ritrova a livello degli organi bersaglio (veri e propri gangli si trovano solo nella testa e nel collo) mentre a livello sacrale i primi neuroni emergono dal midollo spinale sacrale in un fascio di nervi chiamati nervi erigentes e si interrompono nei gangli pelvici mentre i secondi neuroni innervano la vescica, i genitali e il tratto inferiore del tubo gastroenterico. Il neurotrasmettitore sempre lacetilcolina. Normalmente simpatico e parasimpatico sono antagonisti. A volte per un sistema assolutamente dominante: per esempio il parasimpatico contribuisce ben poco allinnervazione dei vasi. In altri casi sono interdipendenti: per esempio nel maschio lerezione dovuta al parasimpatico mentre leiaculazione al simpatico. Effetti dellattivazione del simpatico (reazione di lotta o fuga): sistema cardiovascolare: aumenta forza, frequenza e gittata cardiaca; ridistribuzione del sangue periferico: vengono privilegiati i muscoli scheletrici mentre a livello splancnico e cutaneo si verifica vasocostrizione; rene: costrizione dei vasi di resistenza e attivazione del RAAS; broncodilatazione ed inibizione delle secrezioni respiratorie: aumenta di molto la capacit respiratoria; aumenta la forza muscolare; la funzione del sistema gastrointestinale, compresi gli annessi, inibita; aumenta la liberazione in circolo di glucosio e acidi grassi (le catecolamine sono ormoni contro insulari); midriasi. Effetti dellattivazione del parasimpatico: riduzione della gittata cardiaca a causa della diminuzione della frequenza; riduzione della PA e apporto di sangue al cervello ridotto; vasodilatazione nei distretti vasali cutaneo e splancnico; broncocostrizione ed aumento delle secrezioni respiratorie; miosi. Lacetilcolina interagisce a livello del 1 neurone con un recettore di tipo nicotinico (ivi compresa la midollare del surrene) e a livello del 2 neurone con un recettore di tipo muscarinico. Gangli Origine fibre pregangliari Rapporto fibre pre post gangliari Risposta allo stimolo Neurotrasmettitori Simpatico Vicini al SNC Segmenti toracici e lombari alti del midollo 1/20 o superiore Diffusa In generale acetilcolina + noradrenalina Parasimpatico Vicini alla cellula effettrice Midollo allungato o segmenti sacrali 1/1 o 1/2 Localizzata Sempre acetilcolina

Sistema nervoso somatico Fibre efferenti: un singolo motoneurone rilascia a livello degli organi bersaglio acetilcolina la quale interagisce con recettori di tipo: nicotinico a livello dei muscoli striati; muscarinico a livello delle ghiandole sudoripare. Sistema nervoso enterico A livello dellintestino esiste in pratica un terzo sistema nervoso costituito dai due plessi intramurali i quali, pur strettamente connessi a simpatico e parasimpatico, sono in grado di agire autonomamente grazie a vie riflesse locali che non richiedono lintervento di informazioni esterne. Il sistema farmacologicamente molto complesso. Tappe del rilascio e dellazione dei neurotrasmettitori 1. depolarizzazione della membrana dellassone; 2. apertura di canali del sodio voltaggio dipendenti; 3. esocitosi di circa 500 vescicole contententi neurotrasmettitore; Ruolo delle vescicole: Nel citoplasma sono presenti le MAO: se il neurotrasmettitore fosse lasciato libero sarebbe subito degradato e perci esso deve essere immagazzinato allinterno delle vescicole. Nella membrana delle vescicole presente un trasportatore antiporto H+/neurotrasmettitore. I neurotrasmettitori persi vengono rimpiazzati da nuove molecole neosintetizzate;

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4.

5.

6.

Le sinapsi possono essere eccitatorie o inibitorie: le eccitatorie, per esempio le colinergiche con recettore nicotinico oppure i recettori 1 per la noradrenalina o quelli per il glutammato, evocano la depolarizzazione della cellula postsinaptica grazie allapertura di canali per lNa + o, nel caso del glutammato, per il Ca 2+. Le inibitorie come le colinergiche con recettori M2 o le GABAergiche causano apertura di canali per il K+ o per il Cl-. A livello postsinaptico, in sostanza, leffetto pu essere depolarizzante o iperpolarizzante a seconda del tipo di canali ionici che vengono aperti; Nel bottone sinaptico nel sistema colinergico lacetilcolina viene idrolizzata pochi ms dopo il rilascio ad opera della acetilcolinesterasi riformando colina ed acido acetico. Lacido acetico viene perso e la colina recuperata. A livello del sistema adrenergico (noradrenalina, serotonina, dopamina, adrenalina) il neurotrasmettitore viene rilasciato dal recettore dopo aver evocato il suo effetto ed esso pu o essere recuperato o liberamente diffondere e venire perci perso. A livello del sistema degli aminoacidi, rappresentato nel SNC, il neurotrasmettitore dopo aver svolto la sua azione trasportato allinterno dei neuroni ma soprattutto a livello delle cellule della glia che fungono da serbatoio. I neurotrasmettitori difatti sono sostanze tossiche che devono essere eliminate il prima possibile; recupero del neurotrasmettitore: endocitosi mediata da clatrina. Le vescicole di endocitosi sono fuse con endosomi a pH 5: il neurotrasmettitore viene rilasciato e ricomincia il ciclo.

Il sistema nervoso autonomo nei vari distretti corporei Sistema cardiocircolatorio Recettori 1 (e 2) 1 (e 2) 1 (e 2) 1, 2, (2) 1, 2 1, 2, 2 Simpatico Effetti Aumento frequenza Aumenta velocit di scarica. Aumenta contrattilit e velocit. 1, 2 vasocostrittori (2 vasodilatatori) 1, 2 vasocostrittori 1, 2 vasocostrittori 2 vasodilatatori (componente prevalente) Lieve contrazione Recettori M2 M2 M2 (M2) (M1) (M2) Parasimpatico Effetto Diminuzione freque. Diminuzione velocit di scarica Ruolo secondario (Ruolo secondario vasocostrittorio) (Vasodilatazione) (Vasodilatazione)

Nodo seno atriale Nodo atrio-ventricol. Muscolatura cardiaca Arteriole coronariche Altre arterie Vasi dei muscoli scheletrici

Arteriole cerebrali 1 Non rappresentato (nota: la regolazione pi che dal sistema nervoso autonomo data dai livelli di CO2 con effetto vasodilatatore) Leffetto vasodilatatore dellacetilcolina per lo pi indiretto: essa difatti promuove il rilascio da parte delle cellule endoteliali di NO, in grado di rilasciare la muscolatura liscia. Quando vi una variazione della pressione arteriosa i barocettori rispondono: per esempio quando aumenta la pressione media aumenta la frequenza di scarica dei barocettori e di conseguenza si ha bradicardia. Effetto opposto invece causa una diminuzione della pressione media. Iride e muscolo ciliare Recettori 1 1 Simpatico Effetti Midriasi Rilassamento Recettori M3 M3 Parasimpatico Effetto Miosi Contrazione

Sfintere radiale Ciliare Bronchi

Muscolatura Ghiandole

Recettori 2 (1, 2)

Simpatico Effetti Broncodilatazione (1 dim. secrezione) (2 aum. secrezione)

Recettori M3 M3

Parasimpatico Effetto Broncocostrizione Aumento secrezione

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Muscolatura scheletrica Recettori 2 Simpatico Effetti Aumento contrattilit Aumento glicogenolisi Aumento uptake K+ Parasimpatico Recettori Effetto Non rappresentato

RAAS Recettori 1, 1 Fegato Recettori 1, 1 Simpatico Effetti Entrambi i recettori stimolano la glicogenolisi, la gliconeogenesi e la lipolisi Parasimpatico Recettori Effetto Non rappresentato Simpatico Effetti 1 aum. secrezione 1 dim. secrezione Parasimpatico Recettori Effetto Non rappresentato

Ipofisi posteriore Recettori 1 Simpatico Effetti Stimola il rilascio di ormoni come GH, PRL e ACTH Parasimpatico Recettori Effetto Non rappresentato

Sistema gastrointestinale Recettori 1, 2, 2 2, 2 , No Simpatico Effetti Diminuzione motilit Costrizione Secrezione No Recettori M3 M3 M3 M1, M3 Parasimpatico Effetto Aumento motilit Dilatazione Secrezione M3 secrezioni M1 secrezione acida gastrica

Tubo gastroenterico Sfinteri Gh. Salivari Secrezioni

Ghiandole esocrine Simpatico Recettori Effetti La noradrenalina non viene prodotta a livello delle ghiandole esocrine Recettori M3 M1 Parasimpatico Effetto Aumento secrezione Aumento secrezione

Tutte le ghiandole Ghiandole gastriche Utero

Recettori

Simpatico Effetti

Recettori

Parasimpatico Effetto

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Gravido Contrazione Effetto secondario Non gravido 2 Rilassamento Effetto secondario Durante la gravidanza vi sono variazioni a livello recettoriale tali che i recettori scompaiono e diventano Organi sessuali maschili Recettori Simpatico Effetti Eiaculazione Recettori M3 Parasimpatico Effetto Erezione

Sistema colinergico Il ciclo vitale dellacetilcolina: 1. lacetilcolina formata a livello del terminale sinaptico del neurone a partire da colina (proveniente dalla dieta) e acetilCoA ad opera dellenzima colina acetil-transferasi o CAT. La colina penetra nei neuroni tramite un trasportatore simporto col sodio specifico (tappa limitante). Il processo bloccato dalla tossina emicolinio; 2. una volta sintetizzata il 90% dellacetilcolina viene immagazzinata a livello delle vescicole sinaptiche mentre la restante parte rimane libera a livello citoplasmatico dove prontamente idrolizzata da colinesterasi citoplasmatiche. Il processo di immagazzinamento operato da un trasportatore inibito dal vesamicolo. Linibizione del trasporto determina la permanenza dellacetilcolina nel citoplasma da dove diffonde continuamente nello spazio sinaptico raggiungendo per raramente una concentrazione sufficiente per evocare un effetto; 3. larrivo del potenziale dazione determina la fusione delle vescicole con la membrana dellassone e la liberazione dellacetilcolina. In questo processo possono interferire le tossine presinaptiche come quella botulinica che provoca lidrolisi di alcune proteine come la Sintaxina o gli aminoglicosidi che inibiscono la SNAP25 (essi di per s non causano danni ma lo fanno se associati ad altri tossici o se somministrati a pazienti che hanno gi dei deficit relativi a questo processo). La tossina presinaptica -latrotossina (veleno della vedova nera) invece promuove il rilascio dellacetilcolina. Analogamente la tossina tetanica evoca questo effetto anche se con un meccanismo diverso (risale fino al midollo dove inibisce il rilascio di glicina da parte di interneuroni inibitori); 4. nello spazio sinaptico lacetilcolinesterasi lisa immediatamente lacetilcolina. Gli inibitori di questo enzima aumentano leccitazione. I recettori per lacetilcolina sono di due tipi: nicotinici: sono ionotropici, cio collegati ad un canale ionico. La loro attivazione causa in pochi msec laumento della permeabilit per il sodio e il potassio e conseguente depolarizzazione. Il recettore nicotinico formato da 5 proteine, ognuna con 4 domini transmembrana. A formare le 5 proteine che compongono il canale sono presenti subunit diverse assortite in maniera differente a seconda del distretto corporeo: per esempio nei recettori nicotinici del sistema nervoso periferico sono presenti solo subunit e mentre nellippocampo il recettore nicotinico, coinvolto nei processi della memoria, costituito da 5 subunit . o Recettore nicotinico del muscolo striato: agonista: nicotina; antagonista: d-tubocurarina, -bungarotossina (veleno di scorpione); o Recettore nicotinico del sistema nervoso periferico: agonista: nicotina, epibatidina, antagonista: trimetafano. o Recettore nicotinico del SNC: Agonista: nicotina, epibatidina; Antagonista: numerosi, con selettivit per i vari sottotipi. muscarinici: sono metabotropici, cio accoppiati a proteine G. La loro attivazione determina risposte lente di natura eccitatoria o inibitoria, non necessariamente collegate a variazioni della permeabilit cellulare. Essi sono presenti: o in tutti gli organi innervati dal parasimpatico; o nel SNC; o in bassa misura nei gangli del simpatico. Ce ne sono 5: i dispari sono collegati ad una G q che stimola la fosfolipasi C determinando un aumento della concentrazione intracellulare del calcio; M2 e M4 sono invece collegati con G i la quale determina linibizione delladenilato ciclasi: o M1: si trova soprattutto nel SNC, nei neuroni periferici e nelle cellule parietali dello stomaco (effetto stimolante): agonista: oxotremorina (non pi in commercio); antagonista: atropina, pirenzepina. o M2: si trova soprattutto nel cuore (effetto inibente): agonista: non esistono agonisti selettivi; antagonista: atropina, gallamina; o M3: si trova a livello dei muscoli lisci, dellendotelio e delle ghiandole esocrine (effetto stimolante):

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agonista: non esistono agonisti selettivi; antagonista: atropina, darifenacina. M4 e M5 sono prevalentemente confinati al SNC e il loro ruolo finale non stato ancora chiarito completamente.

Gli agonisti: propriet di alcuni esteri della colina e alcaloidi naturali Susc. Attivit muscarinica Attivit Colinesterasi nicotinica Vascolare Gastroint. Urinaria Oculare Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + ++ Metilcolina + +++ ++ ++ + + Carbacolo + +++ +++ ++ +++ Betanecolo +/+++ +++ ++ Muscarina ++ +++ +++ ++ Pilocarpina + +++ +++ ++ Tra gli effetti cardiaci degli agonisti vi un rallentamento della frequenza e della gittata. Questultimo effetto dovuto essenzialmente alla diminuzione della forza di contrazione degli atrii perch i ventricoli possiedono solo una scarsa innervazione parasimpatica. Soltanto il betanecolo e la pilocarpina trovano un impiego clinico nel glaucoma e per stimolare lo svuotamento vescicale. Antagonisti muscarinici Latropina e la scopolamina sono gli antagonisti muscarinici per eccellenza. A partire da questi composti ne sono stati fatti altri con propriet farmacocinetiche diverse. Atropina e Scopolamina (altres detta ioscina) assorbimento: attraversano molto bene lintestino e la membrana congiuntivale. Buono anche lassorbimento transdermico; distribuzione: ampia distribuzione nellorganismo; metabolismo ed escrezione: latropina ha unemivita di circa 2 ore tranne che a livello oculare dove sale a 30 ore. E escreta per il 60% immodificata nelle urine; effetti: o dosi terapeutiche (0,5 1 mg): lieve effetto di inibizione vagale. La scopolamina, solo nel SNC, ha effetti sedativi; o dosi tossiche (oltre 5 mg): eccitazione, agitazione, allucinazioni e coma. In particolare la sindrome anticolinergica da intossicazione da Atropa Belladonna si caratterizza per: aumento della temperatura corporea a causa del blocco della sudorazione; dilatazione pupillare e paralisi dellaccomodazione; blocco salivare; vasodilatazione a livello del volto e del collo; eccitazione psico-motoria e allucinazioni. Pi in dettaglio: o occhio: dilatazione della pupilla e paralisi della accomodazione visiva (cicloplegia); o sistema cardiovascolare: a dosi inferiori a quelle terapeutiche si assiste ad un effetto paradosso con bradicardia causato da unazione centrale. A dosi terapeutiche invece leffetto laumento (modesto: fino a 80-90 b/min) della frequenza cardiaca per blocco vagale. La PA rimane inalterata; o sistema respiratorio: broncodilatazione e riduzione delle secrezioni; o tratto gastrointestinale: riduzione della secrezione salivare e gastrica, inibizione dellattivit motoria; o tratto genitourinario: diminuzione del tono e dellampiezza delle contrazioni (pu causare ritenzione urinaria nel soggetto anziano con ipertrofia prostatica); o ghiandole sudoripare: inibizione; o SNC: effetti eccitatori. La scopolamina ha anche un effetto antiemetico. usi terapeutici: o apparato digerente: in passato si utilizzava per il trattamento dellulcera peptica; in numerose condizioni cliniche caratterizzate da ipermotilit: colon irritabile, diarrea di lieve entit (il Buscopan derivato dallatropina); scialorrea. o oftalmologia: manovre diagnostiche; terapia.

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apparato respiratorio: disturbi ostruttivi cronici delle vie aeree; riniti nelle sindromi da raffreddamento e nelle malattie allergiche. apparato cardiovascolare: ipertono vagale; sincope associata ad iper-riflessia carotidea. SNC: trattamento del parkinsonismo; cinetosi. apparato urogenitale: coliche renali; indurre laumento della capacit vescicale per trattare lenuresi o gli stati irritativi (di cui soffre il 16% della popolazione maschile sopra i 40 anni). usi in anestesia: inibizione delleccessiva salivazione e secrezione delle vie respiratorie indotte dagli anestetici generali; prevenzione o trattamento dei riflessi vagali indotti.

Altri composti antagonisti muscarinici contenenti un ammonio quaternario (non penetrano la barriera EE): o Atropina metonitrato (Buscopan): trattamento degli spasmi gastrointestinali; o Mantelina, Propantelina, Metilscopolamina, Glicopirolato; o Oxitropio, Tiotropio: si usano nelle BPCO. Il Tiotropio in particolare ha una lunga durata dazione e pu essere somministrato una sola volta al giorno mediante spray. Leffetto collaterale principale la xerostomia (secchezza della bocca). Gli effetti collaterali sono comunque inferiori ai 2 agonisti; Antagonisti muscarinici contententi un ammonio terziario: o Ciclopentolato (breve durata), Tropicamide (lunga durata), Omatropina: si usano in oftalmologia per indurre midriasi e cicloplegia. Leffetto collaterale principale laumento della pressione intraoculare; o Triexifenidil cloridrato: usato nel Parkinsonismo; o Oxibutinina, Tolterodina: utilizzati in urologia. Antagonisti selettivi: o Pirenzepina: selettiva per M1 (stomaco) e M4. Si utilizza nel trattamento dellulcera peptica. Ora stata sostituita dagli anti-H2 e dagli inibitori di pompa protonica; o Tilenzepina: pi potente e selettivo per M1 rispetto al precedente. Antagonisti nicotinici Gli antagonisti nicotinici appartengono alla famiglia dei Curari: composti con uno o pi gruppi di ammonio quaternario. Il curaro una miscela di alcaloidi naturali, molti dei quali possiedono unattivit di bloccanti muscolari. Vengono utilizzati in chirurgia per determinare un rilassamento muscolare completo sia per facilitare lintubazione e la ventilazione meccanica sia per evitare contrazioni dei muscoli durante le operazioni. Queste sostanze sono tutte composti dellammonio quaternario, poco assorbiti per OS (possono essere utilizzati per la caccia) e rapidamente escreti. Non attraversano la placenta. Si distinguono due gruppi: bloccanti depolarizzanti o leptocurarici: sono in sostanza degli agonisti. Il composto principale di questo gruppo la Succinilcolina. o Meccanismo dazione: il legame del farmaco al recettore provoca lapertura del canale del sodio; lacetilcolinesterasi non idrolizza la succinilcolina che rimane attaccata al recettore: il canale continua ad essere aperto e le concentrazioni intra ed extracellulari di sodio si eguagliano: si assiste a fascicolazioni che si diffondono in senso cranio-caudale; successivamente il recettore si desensitizza (si parla di blocco da depolarizzazione): paralisi flaccida; nel giro di 4/5 minuti la situazione ritorna alla normalit a causa della degradazione da parte delle pseudocolinesterasi sieriche della Succinilcolina. La presenza di pseudocolinesterasi atipiche prolunga leffetto della Succinilcolina per ore. o Effetti collaterali: bradicardia: essendo essa un agonista muscarinico; aritmie: la causa dibattuta ma alla base c comunque liperpotassiemia che si instaura dopo il trattamento. Per questo motivo la somministrazione dovrebbe essere evitata nei pazienti che presentano iperpotassiemia; fascicolazioni prolungate possono indurre aumento della pressione gastrica con vomito e di quella intraoculare ed intracranica; dolore muscolare post-operatorio;

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ipertermia maligna. bloccanti ad azione non depolarizzante o pachicurarici: sono degli antagonisti competitivi e causano un blocco quando il 90-95% dei recettori occupato dal farmaco partendo dai muscoli intrinseci dellocchio e terminando coi muscoli respiratori. Per risolvere il blocco si pu aumentare la concentrazione di agonista. In realt farmaci che aumentano la produzione di acetilcolina ce ne sono pochi: allora si rallenta leliminazione inibendo lacetilcolinesterasi. Tuttavia il farmaco inibitore agisce anche a livello del cuore inducendo bradicardia. Per questo motivo si associa linibitore con atropina per antagonizzare il recettore muscarinico del cuore. La risoluzione del blocco pu avvenire anche per ridistribuzione tissutale o per degradazione del farmaco (ovviamente in tempi pi lunghi). Lemivita di questi farmaci nettamente pi lunga di quella dei leptocurarici (da 20 minuti a 1 ora) cosicch la succinilcolina viene utilizzata come primo farmaco per facilitare lintubazione (dal momento che il grado di rilassamento muscolare che garantisce maggiore) mentre nel rimanente corso dellintervento chirurgico si usano i pachicurarici Nome del farmaco Tubocurarina Velocit di induzione blocco Lenta (> 5 min.) Durata dazione Lunga (1 2 ore) Effetti collaterali Ipotensione per blocco gangliare. Broncodilatazione per rilascio istamina Come sopra Tachicardia poich anche un inibitore muscarinico Leggera tachicardia. No ipotensione Leggera tachicardia. No ipotensione Scarsi Note Non pi usato

Alcuronio Gallacurio Pancuronio Pipecuronio Vecuronio

Lenta (> 5 min.) Lenta (> 5 min.) Intermedia (2-3 m.) Intermedia (2-3 m.) Intermedia (2-3 m.)

Lunga (1 2 ore) Lunga (1 2 ore) Lunga (0,75 1 h.) Lunga (0,75 1 h.) Intermedia (< 30 min.)

Non pi usato Non pi usato E uno steroide E uno steroide E uno steroide. Somministrazioni ripetute fanno crescere la concentrazione di un metabolica che attivo e pu provocare un blocco prolungato Il farmaco degradato via pseudocolinesterasi.

Ipotensione transitoria per rilascio di istamina Questi farmaci sono metabolizzati dal fegato o escreti intatti nelle urine ad eccezione dellAtracurio. Una riduzione della funzionalit renale o epatica pu prolungare notevolmente la paralisi. Interazioni farmacologiche: tre categorie di farmaci sono in grado di potenziare leffetto dei miorilassanti competitivi diminuendo il rilascio dellacetilcolina: anestetici inalatori; anestetici locali; magnesio, litio, aminoglicosidi, tetracicline. Inibitori dellacetilcolinesterasi Di acetilcolinesterasi, enzimi che appartengono alla classe delle serina-idrolasi, ne esistono due tipi: forma pseudo (butirrilcolinesterasi): si trova nel fegato, nella muscolatura gastrointestinale, nelle cellule della glia e nel plasma. Ha una selettivit dazione meno marcata rispetto alla forma vera ed il suo ruolo fisiologico non noto. Di questo enzima ne esistono isoforme a veloce e lenta attivit la quale va testata con lanestetico locale Dibucaina. E responsabile del metabolismo di molti farmaci, il pi importante dei quali la succinilcolina; forma vera: un enzima molto efficiente (6*10 5 molecole di acetilcolina idrolizzate al minuto). Il turnover di ogni molecola di soli 150 s. E presente nei neuroni, nei gangli e nella placca neuromuscolare. Di inibitori dellacetilcolinesterasi ne esistono di due tipi: o Reversibili: il pi importante la Neostigmina. Essa un substrato dellenzima ma la sua idrolisi avviene molto lentamente. Gli inibitori reversibili possono essere a loro volta suddivisi in: non covalenti: edrofonio (quaternario, utilizzato a scopo diagnostico nella miastenia gravis), tacrina e donezepil (utilizzati nel trattamento dellAlzheimer);

Atracurio

Intermedia (2-3 m.)

Intermedia (< 30 min.)

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carbammici quaternari come la neostigmina e la prostigmina o terziari come la fisostigmina e la rivastigmina. Impiego degli inibitori reversibili: Miastenia Gravis (malattia autoimmune il cui bersaglio rappresentato dai recettori dellacetilcolina); Glaucoma; Ileo paralitico post-operatorio; morbo di Alzheimer e per antagonizzare lazione dei bloccanti neuromuscolari al termine di un intervento chirurgico. I principali effetti collaterali sono: astenia, anoressia, diarrea, nausea, sonnolenza, vomito, depressione, cefalea, agitazione e aumentata sudorazione (tutti effetti in relazione ad aumento dellattivit colinergica); o Irreversibili: sono utilizzati o a scopi bellici (gas nervino) o come pesticidi. I segni di intossicazione da questi composti sono: salivazione abbondante, broncocostrizione, bradicardia, diarrea, vomito, scosse muscolari, paralisi della muscolatura respiratoria, coma. La morte sopraggiunge in soli 30/40 secondi. Il principale antidoto latropina. Gli inibitori possono altres essere suddivisi in: o breve durata dazione (5-15 min); o media durata di azione (3-6 ore): esempio la neostigmina; o lunga durata dazione (> 100 ore): sono gli inibitori irreversibili. Farmaci con effetto gangliare Il principale agonista la nicotina. Essa per ha un duplice effetto: inizialmente induce una depolarizzazione ma essa col tempo diventa permanente e ci, analogamente a quanto detto per i leptocurarici, si traduce in un blocco. Inoltre somministrazioni ripetute (es. fumatori) possono causare desensibilizzazione del recettore. I farmaci antagonisti nicotinici gangliari agiscono sia a livello dei gangli del simpatico che del parasimpatico: la mancanza di selettivit ne determina uno scarso utilizzo clinico. Lunico antagonista che merita attenzione il Trimetafano (selettivit per i recettori nicotinici gangliari) che si usa per: controllare lipertensione quando ci sia assolutamente necessario come nel caso di aneurisma dissecante dellaorta; indurre un ipotensione controllata in sala operatoria. Gli effetti tossici sono: ipotensione marcata sino alla sincope a causa del blocco dei riflessi cardiovascolari mediati dal simpatico che controllano il passaggio da clino a ortostatismo e la vasocostrizione compensatoria alla vasodilatazione muscolare nel corso dellattivit fisica; stipsi, ileo paralitico; ritenzione urinaria.

Sistema adrenergico Nella sintesi della noradrenalina e delladrenalina lenzima limitante la tirosina idrossilasi che trasforma la tirosina in DOPA. La DOPA decarbossilasi trasforma poi la DOPA in dopamina la quale, a sua volta, trasformata dalla dopamina idrossilasi in Noradrenalina. A livello della midollare surrenale lenzima feniletanolamina n-metiltransferasi trasforma la noradrenalina in adrenalina. Dopo la liberazione la noradrenalina ricaptata nelle terminazioni nervose noradrenergiche (uptake 1) ed in parte nelle cellule adiacenti (uptake 2). Il primo sistema riguarda soprattutto la noradrenalina, luptake 2 la adrenalina. Successivamente le catecolamine sono metabolizzate. Le catecolamine endogene ed esogene vengono metabolizzate essenzialmente da due classi di enzimi, le monoaminossidasi (MAO) e le catecol-O-metiltransferasi (COMT). Le MAO trasformano le catecolamine nelle corrispondenti aldeidi che, a livello periferico, vengono rapidamente metabolizzate dallaldeide deidrogenasi, formando i corrispondenti acidi carbossilici. Nel caso della noradrenalina, questa reazione determina la formazione dellacido diidrossimandelico (DOMA). Le MAO posono anche ossidare dopamina e serotonina. La seconda via responsabile della degradazione enzimatica delle catecolamine implica lazione delle COMT che agisce o sulle catecolamine stesse o sul DOMA. Il principale metabolita finale sia della noradrenalina che delladrenalina rappresentato dallacido 3-metossi-4-idrossimandelico (VMA). In particolare: adrenalina: pi che un neurotrasmettitore un ormone, prodotto dalla midollare del surrene e liberato in seguito alla depolarizzazione indotta dallacetilcolina. Per quanto riguarda linattivazione il sistema delle COMT molto pi importante di quello delle MAO essendo questultimo proprio delle sinapsi; noradrenalina: un neurotrasmettitore e perci il sistema di inattivazione pi importante quello delle MAO. Gli agonisti o gli antagonisti adrenergici possono agire in due modi: azione diretta: legandosi ai recettori o . I farmaci ad azione diretta sono attivi preferenzialmente su un sottogruppo recettoriale ma aumentando le dosi questa selettivit viene persa. azione indiretta: alterano la disponibilit di catecolamine stimolando (o inibendo) la sintesi o la liberazione delle stesse o inibendo la loro degradazione.

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Inibitori della sintesi delle catecolamine -metiltirosina: inibisce la tirosina-idrossilasi. La mancanza di selettivit responsabile di molti effetti collaterali. Oggi il principale impiego la terapia sintomatica del feocromocitoma inoperabile; Guanetidina, Betanidina, Guanadrel: sono inibitori competitivi del trasportatore che trasporta la noradrenalina allinterno delle vescicole sinaptiche. Inizialmente la noradrenalina che rimane libera diffonde allesterno e leffetto principale un transitorio aumento della pressione. Successivamente le catecolamine vengono metabolizzate e la loro concentrazione scende: si verifica ipotensione soprattutto ortostatica. Questi farmaci non possiedono attivit centrale; Reserpina: si lega irreversibilmente allUMAT. Ha un effetto centrale e pu provocare un quadro simile a quello della depressione. Fino a qualche anno fa il farmaco era utilizzato come diuretico nella terapia dellipertensione.

I recettori per le catecolamine Tutti i recettori adrenergici sono accoppiati alle proteine G. 1: il recettore post-giunzionale ed accoppiato ad una proteina G q: leffetto finale quello di stimolare la fosfolipasi C e quindi aumentare la concentrazione intracellulare di calcio. Lattivazione di questi recettori provoca diversi effetti (vedi sopra) tra cui il pi importante la contrazione della muscolatura liscia (ad eccezione di quella GI). Il recettore altres espresso a livello della corteccia cerebrale e nel cervelletto; 2: il recettore presente a livello della terminazione pre-sinaptica ed accoppiato ad una proteina G i: leffetto della sua attivazione quello di far diminuire i livelli di cAMP. Si tratta in sostanza di un recettore inibitorio coinvolto in un meccanismo a feedback negativo (modulazione presinaptica). A livello centrale espresso nel locus coeruleus dove si oppone agli effetti delladrenalina avendo perci un effetto analgesico, a livello periferico determina vasodilatazione; 1: il recettore post-giunzionale ed accoppiato ad una proteina G s che fa aumentare la concentrazione di cAMP. E espresso in particolare nel cuore e la sua attivazione causa i tipici effetti del simpatico sul cuore (effetti cronotropo, inotropo, dromotropo e batmotropo positivi). A livello dellocchio responsabile della produzione di umor acqueo; 2: anchesso post-giunzionale e associato ad una proteina G S. E tipico dellapparato respiratorio e la sua attivazione determina il rilasciamento della muscolatura bronchiale e uterina. A livello del muscolo scheletrico, inoltre, provoca vasodilatazione e stimola la glicogenolisi e la contrattilit. Possiede infine effetti endocrini: aumenta la secrezione di insulina, potenzia gli effetti degli ormoni tiroidei, stimola la glicogenolisi e la gluconeogenesi epatica; 3: presente solo nel tessuto adiposo, stimola la lipolisi. Ladrenalina molto pi attiva della noradrenalina sui recettori 2 mentre a livello dei recettori 1 la noradrenalina un po pi attiva della adrenalina. Sui recettori 1 le due catecolamine hanno effetto simile. Agonisti Adrenalina Usi terapeutici delladrenalina: somministrazione locale: insieme ad un anestetico locale ne potenzia leffetto poich, inducendo vasocostrizione, n diminuisce la clearance; shock anafilattico: il farmaco di scelta grazie alla sua azione 2-agonista. Nelle altre situazioni non si usa perch vi sono farmaci migliori. Difatti ladrenalina: giunge nel SNC provocando ansia, tremore, cefalea, paura; pu causare emorragia cerebrale; pu provocare aritmie ed il rischio particolarmente serio se il soggetto in trattamento con digitale; potenzia gli effetti degli ormoni tiroidei. Dopamina La dopamina possiede dei propri recettori anche a livello periferico, soprattutto a livello mesenterico e renale (D1 e D2) la cui attivazione provoca laumento del flusso ematico. Nel cuore agisce da 1 agonista e, a concentrazioni molto pi alte, stimola anche i recettori 1 inducendo una vasocostrizione dei vasi di resistenza. Usi terapeutici (esclusi quelli sul SNC): trattamento dello shock cardiogeno (oggi si preferisce la dobutamina); trattamento dellinsufficienza cardiaca congestizia grazie alleffetto 1; ha un effetto diuretico grazie allaumento del VFG secondario alla vasodilatazione dei vasi renali. Gli effetti collaterali, nausea, ipertensione, aritmie, durano poco grazie alla veloce metabolizzazione del farmaco.

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Isoproterenolo E un agonista 1 e 2 migliore delladrenalina e noradrenalina mentre esplica i suoi effetti sui recettori 1 solo a concentrazioni pi alte. Il suo effetto principale quello di indurre una vasodilatazione dei vasi periferici determinando una diminuzione della pressione, in particolare di quella sistolica (con induzione di tachicardia riflessa). Dobutamina Poich la dobutamina possiede un carbonio chirale esistono due stereoisomeri: entrambi sono agonisti 1 e 2 ma lo stereoisomero agonista 1 mentre le stereoisomero + agonista 2. Poich le preparazioni farmaceutiche sono raceni alla fine i due effetti si controbilanciano a vicenda con leggera prevalenza di quello 1. Il farmaco non ha alcun effetto sul recettore della dopamina. Il suo effetto principale si esplica a livello cardiaco: possiede un effetto inotropo positivo molto marcato ed un leggero effetto cronotropo. Le resistenze periferiche rimangono pressoch invariate. Infine riduce le pressioni di riempimento dei ventricoli e, aumentando il gradiente tra pressione ventricolare e pressione diastolica, favorisce la perfusione coronarica senza variare significativamente la frequenza cardiaca ed il tempo diastolico totale. E il farmaco di prima scelta nello scompenso cardiaco. La durata dazione limitata a qualche ora poich presto si instaura un fenomeno di tachifilassi. A concentrazioni crescenti comincia a farsi sentire leffetto 1: aumenta la frequenza e la pressione (nei soggetti ipertesi e quelli con FA il rischio aumentato ma si tenga comunque presente che si tratta di un farmaco di emergenza). Agonisti 2 Questi farmaci, utilizzati nel trattamento dellasma, hanno una selettivit relativa: aumentando le dosi subentrano gli effetti 1. Per diminuire il rischio che ci accada la via di somministrazione preferita quella inalatoria. Metaproterenolo, terbutalina: a livello polmonare le catecolamine sono metabolizzate preferenzialmente via COMT cui questi farmaci sono abbastanza resistenti. La Terbutalina pi 2 selettiva; Salmeterolo: attualmente il farmaco pi usato nelle crisi di broncospasmo. Ha una durata di 10 ore; Ritodrina: pu essere somministrata per OS o endovena. Se somministrata endovena si utilizza per arrestare il travaglio prematuro per 24-48 ore: il tempo sufficiente per somministrare corticosteroidi i quali inducono, nel feto, la produzione di sulfactante polmonare. Il principale effetto collaterale di questo farmaco linduzione di tachicardia poich non molto selettivo. Effetti collaterali degli agonisti 2 selettivi: lattivazione dei recettori mal si coniuga con i pazienti che hanno patologie cardiovascolari. Linsorgere di questo tipo di effetti collaterali comunque limitato dalla somministrazione per via inalatoria; tachicardia; interazioni con gli inibitori delle MAO e gli antidepressivi triciclici; tremori della muscolatura scheletrica (effetto transitorio); irrequietezza, apprensione, ansia. soprattutto se i farmaci sono somministrati per OS. Agonisti 1 Si utilizzano per correggere lipotensione, non nello shock dove il problema non una mancanza di catecolamine. Metossamina: agonista selettivo 1. Non ha effetti sul SNC. Il farmaco stimola anche il vago causando bradicardia; Fenilefrina: pi maneggevole della metossamina. Si usa come decongestionante nasale e, in preparazioni topiche, per indurre midriasi. Mefentermina: supera la membrana ematoencefalica. Agonisti 2 Clonidina: utilizzata inizialmente per indurre vasodilatazione nel trattamento dellipertensione oggi poco usata perch induce ipotensione indotta di origine centrale, sedazione e bradicardia poich il farmaco stimola lazione del vago. Pu essere somministrata per OS (biodisponibilit 100%) e endovena ma oggi la forma pi utilizzata il cerotto. Gli usi principali sono: o trattamento dellipertensione (poco); o tossicodipendenza da oppiodi; o tabagismo; o analgesia (effetto centrale); o veniva usato come test nella diagnosi di feocromocitoma. Effetti collaterali: o secchezza delle fauci; o sedazione; o disfunzioni sessuali; o tachicardia; o sindrome da sospensione (molto importante): effetti esattamente opposti a quelli indotti dal farmaco stesso.

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Amfetamina Lamfetamina possiede due effetti: a livello centrale ha unazione stimolante dovuta ad un effetto dopamino-simile che non ha niente a che vedere con ladrenalina; a livello periferico stimola il rilascio di catecolamine. Somministrando insieme allamfetamina anche lmetiltirosina, che inibisce la liberazione delle catecolamine, rimangono solo gli effetti centrali. Effetti cardiovascolari: aumento della pressione sistolica e diastolica; aumento della frequenza cardiaca per via riflessa. Effetti sulla muscolatura liscia: contrazione dello sfintere urinario (tanto che derivati dellamfetamina erano utilizzati per il trattamento dellenuresi e dellincontinenza). Effetti centrali: stimola lattivit del centro respiratorio bulbare; prolunga la prestazione fisica prima che compaiano i segni di affaticamento; migliora lattenzione; potenzia lanalgesia morfino-indotta; diminuisce lappetito. Effetti collaterali: effetti tossici acuti: agitazione, vertigini, tremori, tensione, irritabilit, insonnia, nausea, vomito; intossicazione cronica: rischio di manifestazione di schizofrenia latente, alterazioni mentali; in pazienti con malattie mentali pu indurre allucinazioni, crisi di panico, tendenze violente; dipendenza. Molto vicina allamfetamina, ma con solo effetti centrali, lMDMA (ecstasi). Essa ha minori effetti collaterali, soprattutto periferici, ma danneggia il sistema serotoninergico. Usi terapeutici dei derivati dellamfetamina: obesit (ora non pi usato); narcolessia; bambini iperattivi (ADMD): si tratta di un effetto paradosso. Si utilizza il derivato metilfenidato.

Sistema nervoso centrale

Neurotrasmettitori e recettori Questo paragrafo un breve riassunto dei due capitoli del libro. Il glutammato, che pure uno dei pi importanti neurotrasmettitori eccitatori, stato omesso in quanto non rappresenta un importante bersaglio dei farmaci trattati. Alcuni concetti sono ripetuti anche negli appunti veri e propri. GABA Il GABA presente quasi esclusivamente nel tessuto cerebrale. Esso viene sintetizzato a partire dal glutammato ad opera di una decarbossilasi espressa solo nei neuroni che utilizzano il GABA come mediatore. Esso poi degradato da una reazione di transaminazione, nella quale il gruppo aminico viene trasferito allacido chetoglutarico (per dare origine al glutammato) con la produzione di emialdeide succinica e poi di acido succinico. Questa reazione viene catalizzata dalla GABA transaminasi, che viene inibita dalla vigabratina, un antiepilettico. I neuroni GABAergici e gli astrociti posseggono un meccanismo attivo di captazione del neurotrasmettitote ed questo sistema che rimuove il GABA dopo la sua liberazione. Il trasporto del GABA inibito dalla guvacina e dallacido nipecotico. Recettori: GABAA: recettore di tipo ionotropico che appartiene alla stessa classe strutturale dei recettori nicotinici per lacetilcolina. Questi recettori, localizzati a livello post-sinaptico, mediano linibizione post-sinaptica poich il canale selettivamente permeabile al cloro. Agiscono sul recettore di tipo A le benzodiazepine ed i neurosteroidi;

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GABAB: recettore accopiato ad una proteina G e localizzato sia a livello pre che postsinaptico. Esercita il suo effetto attraverso linibizione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e quindi riducendo il rilascio dei trasmettitori (azione presinaptica), e attraverso lapertura dei canali del potassio quindi riducendo leccitabilit post-sinaptica. Entrambi gli effetti derivano dallinibizione delladenilato ciclasi.

Catecolamine Le catecolamine e le altre monoamine differiscono dai trasmettitori aminoacidici in quanto i corpi cellulari dei neuroni che le utilizzano come neurotrasmettitori sono localizzati nel tronco cerebrale e nel proencefalo basale e gli assoni si proiettano verso la corteccia e altre aree. Questi neuroni contenenti amine funzionano come areosol modulatori piuttosto che mediante uneccitazione o uninibizione sinaptica localizzata. Vie noradrenergiche nel SNC I corpi cellulari dei neuroni noradrenergici formano un certo numero di aggregati cellulari ben definiti nel ponte e nel midollo allungato, e inviano unestesa rete di assoni ramificati verso molte altre parti del cervello e del midollo spinale. Laggregato pi importante di neuroni noradrenergici il locus coeruleus che si trova nel ponte da cui partono terminazioni che innervano tutta la corteccia, lippocampo e il cervelletto. Queste terminazioni nervose non formano contatti sinaptici definiti ma sembrano liberare i neurotrasmettitori ad una certa distanza dal neurone bersaglio giustificando lanalogia con lareosol. Nella maggior parte dei casi gli effetti si esplicano attraverso linterazione con recettori . Aspetti funzionali Veglia e umore: i neuroni del locus coeruleus sono silenti durante il sonno e la loro attivit aumenta durante il risveglio. Il risveglio provocato da stimoli non familiari o minacciosi attiva questi neuroni in maniera massiccia e farmaci amfetaminosimili aumentano linsonnia e lo stato di allerta; Regolazione della pressione del sangue: le sinapsi noradrenergiche nel midollo allungato costituiscono probabilmente una parte della via dei riflessi barocettivi. Dopamina La distribuzione di dopamina nel cervello pi delimitata di quella della noradrenalina. La dopamina presente in maggior quantit nel corpo striato ed in alcune parti del sistema limbico e nellipotalamo. La sintesi della dopamina segue la medesima via di quella della noradrenalina ad eccezione del fatto che i neuroni dopaminergici mancano dellenzima dopamina -idrossilasi, e quindi non possono produrre noradrenalina. Dopo il suo rilascio dalle terminazioni nervose la dopamina viene ricaptata soprattutto per mezzo di un trasportatore specifico e poi viene metabolizzata dalle MAO e dalle COMT con la produzione dei due principali metaboliti: lacido diidrossifenilacetico (DOPAC) e lacido omovanilico (HVA). I neuroni dopaminergici formano tre sistemi principali: via nigrostriatale: costituita dai corpi cellulari localizzati nella sostanza negra e dai loro assoni che terminano nel corpo striato. La via implicata nel circuiti extrapiramidali di controllo motorio; via mesolimbica/corticale: i corpi cellulari di questa via sono raggruppati in vari nuclei nel mesencefalo e le loro fibre proiettano a diverse parti del sistema limbico, in particolare nel nucleo accumbens e nel nucleo dellamigdala, e nella corteccia frontale. Lattivazione di questa via produce effetti comportamentali; il sistema tubero-infundibolare: questo gruppo di neuroni proietta dallipotalamo alleminenza mediana e allipofisi, dove svolge una funzione regolatoria sulla secrezione della dopamina. I recettori della dopamina sono 5: D1 e D5 collegati allattivazione delladenilato ciclasi; D2, D3 e D4 con effetto inibitorio. I recettori D1 sono diffusi nelle aree che ricevono linnervazione dopaminergica (es. striato), i D2 sono presenti a livello dellipofisi, I D3 sono localizzati nel sistema limbico e sono assenti nello striato. Lespressione del recettore D4 pi limitata e si ha principalmente nella corteccia e nel sistema limbico; tuttavia tale recettore al centro di notevole interesse dato il suo collegamento con i meccanismi della schizofrenia e della dipendenza da farmaci. Serotonina I corpi cellulari sono aggregati nel ponte e nella parte superiore del midollo allungato, che giacciono in stretta vicinanza della linea mediana (rafe) e vengono perci chiamati nuclei del rafe. I nuclei rostrali proiettano in modo molto diffuso a molte parti della corteccia, dellippocampo, del sistema limbico e dellipotalamo, quelli caudali proiettano al midollo. Recettori: 5HT1: presentano effetti predominantemente inibitori. Sono a loro volta divisi in: o 5HT1A: vengono espressi come autorecettori nellambito della modulazione presinaptica. Sono anche diffusamente distribuiti nel sistema limbico e si ritiene che rappresentino il principale bersaglio dei farmaci utilizzati nel trattamento dellansia e della depressione; o 5HT1B e 5HT1D: si trovano principalmente a livello presinaptico con effetto inibitorio e sono prevalentemente localizzati nei gangli della base; 5HT2: si trovano prevalentemente a livello del centro del vomito ed in altre parti del tronco cerebrale. Sono recettori inotropi eccitatori ed i loro antagonisti sono usati nel trattamento di nausea e vomito;

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5HT4: sono importanti nel tratto gastrointestinale ma sono anche espressi nel SNC, specie a livello dello striato. Hanno un effetto presinaptico facilitatorio. Aspetti funzionali: molti farmaci che inibiscono le scariche dei neuroni serotoninergici nel tronco cerebrale determinano la comparsa di allucinazioni e di cambiamenti comportamentali; le lesioni dei nuclei del rafe aboliscono il sonno mentre la microiniezione in animali di serotonina in siti specifici del mesencefalo induce il sonno; gli agonisti dei recettori 5HT1A causano iperfagia; gli SSRI invece causano perdita di appetito; dopo la lesione dei nuclei del rafe gli animali mostrano risposte esagerate a stimoli sensoriali: sembra che la normale capacit di trascurare forme irrilevanti di sensazioni richieda la presenza delle vie serotoninergiche intatte. Acetilcolina Laceticolina presenta una distribuzione piuttosto ampia nel SNC. I neuroni colinergici del proencefalo e del tronco mandano diffusi prolungamenti a molte parti della corteccia e dellippocampo. I nuclei si trovano in una piccola area alla base del proencefalo, formando i nuclei magnocellulari. I recettori acetilcolinici nel SNC esplicano solitamente un effetto di tipo eccitatorio e possono essere nicotinici o muscarinici. Alcuni recettori muscarinici sono inibitori nellambito della modulazione presinaptica. I recettori muscarinici nel SNC sono prevalentemente di tipo M1. La funzione dei recettori nicotinici poco conosciuta. Nella maggior parte dei casi sono localizzati a livello presinaptico ed il loro ruolo quello di facilitare il rilascio di altri trasmettitori, come glutammato e dopamina. La veglia, lapprendimento, la memoria e il controllo motorio sono tra le funzioni principali ascritte ai neuroni colinergici. Nelluomo la somministrazione di agonisti colinergici determina letargia, la somministrazione di atropina causa eccitazione. La somministrazione di scopolamina riduce la memoria e causa amnesia quando viene utilizzata come medicazione preanestetica. Al contrario la nicotina aumenta lo stato di allerta e pu anche aumentare la capacit di apprendimento e la memoria. Depressione e antidepressivi Patologia La depressione maggiore rientra tra i disturbi dellumore. Esiste una depressione fisiologica ed una patologica se persiste per un periodo di tempo superiore ai 15 giorni e si associa a sintomi che interessano: larea emotivo-affettiva: caratteristicamente sensi di colpa; larea vegetativa: disturbi del sonno, tipico risveglio precoce; lattivit psicomotoria: eloquio alterato e senso di vuoto mentale; la sfera cognitiva: alterata memoria e capacit di concentrazione. Esistono due varianti di depressione: depressione maggiore propriamente detta (singola o ricorrente): lumore sempre depresso; disturbo bipolare (depressione maniaco-depressiva): fasi maniacali si alternano a fasi depressive. Ancora la depressione pu essere classificata in endogena o reattiva (es. da lutto). La diagnosi non si basa su test diagnostici obiettivi ma su una serie di sintomi presenti in misura variabile. Perci la depressione non va considerata come una singola patologia ma come una sindrome eterogena. Attualmente viene posta la diagnosi quando coesistono almeno 5 tra i seguenti sintomi e persistono per almeno 15 giorni: senso di colpa; tendenze suicidarie; perdita di peso; anoressia; perdita di libido; disturbi del sonno. Sopra i 65 anni il 15% della popolazione depressa. Le donne presentano unincidenza nettamente maggiore e let in cui si manifesta il 1 episodio tipicamente tra i 25 e i 45 anni. Il 40-50% dei casi riconosce radici genetiche. Il 50% di coloro che hanno avuto un episodio ne avranno un altro, il 20-35% evolve verso la cronicit. Il 25% dei depressi tenta il suicidio ed il 15% muore suicida. La depressione secondaria riguarda pazienti con tumori, ictus, malattie renali, dolore cronico, Parkinson, epilessia, infarto miocardico, diabete mellito. Patogenesi e basi della terapia farmacologica Sappiamo che cocaina, anfetamine, oppioidi sono efficaci contro la depressione bench il loro effetto sia temporaneo e creino dipendenza.

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Il primo farmaco dimostratosi utile per esaltare lumore lantitubercolare iproniazide che agisce antagonizzando le MAO. Successivamente un composto triciclico, lImipramina, si dimostrato avere un effetto antidepressivo. Da queste e altre osservazioni si dedotto che lo sviluppo della depressione dovuto ad un deficit relativo di amine (noradrenalina e serotonina) a livello del SNC. Si parla di teoria aminergica della depressione. Basi biochimiche su cui poggia la teoria: alterazione nella neurochimica colinergica, specie nelle forme gravi; alterazioni liquorali nelle concentrazioni delle amine biogene: es. 5-HIAA, acido 5-idrossi indolacetico, un metabolita della serotina prodotto dallazione delle MAO o dellacido vanilmandelico, metabolita della noradrenalina dopo catabolismo operato dalle MAO e della COMT o ancora lMHPG, metabolita della noradrenalina quando le MAO catalizzano una reazione ossidativa. Si ipotizzato che questultima evenienza si verificasse solo nel SNC ma poi si dimostrato che la reazione avviene anche in periferia; ossservazioni nei depressi morti suicidi: o sistema serotoninergico: netta riduzione di serotonina nel liquor; aumento dei recettori per la serotonina di tipo 2 a livello del lobo limbico (azione a Feedback della carenza di serotonina); diminuzione dellespressione del trasportatore di uptake della serotonina; diminuzione dei siti di legame a livello delle piastrine per imipramina e paroxetina. Ci sembra costituire un fattore di rischio (l80% dei bambini con questa caratteristica ha in seguito sviluppato depressione): o sistema adrenergico: aumento recettori e 2; aumento sensibilit agli agonisti (in funzione dellaumentata espressione dei recettori). Al di l delle problematiche dei neurotrasmettitori nella depressione sono presenti anche turbe endocrine: surreni e ipofisi sono allargati; il ritmo circadiano di secrezione del cortisolo anomalo. Il cortisolo ipersecreto con test di sopressione al desametasone negativo. Probabilmente ci dovuto ad un aumento della secrezione del CRF con lipotalamo che si svincolerebbe dallazione della noradrenalina e della serotonina. Forse la diminuzione dei livelli di serotonina e noradrenalina tipica della depressione pu in parte spiegare lanomalia ma si comunque osservato che viene meno anche lazione a F dei glucocorticoidi sullipotalamo. Farmaci antidepressivi Periodo finestra tra inizio della somministrazione e inizio delleffetto. Tutti gli antidepressivi agiscono sulle amine facendone aumentare la liberazione. Molti dei farmaci per hanno un grosso inconveniente: dopo la somministrazione gli effetti collaterali sono subito evidenti ma perch si manifesti lattivit antidepressiva possono essere necessarie due settimane. Nel corpo dei neuroni secernenti serotonina esiste il recettore per la serotonina di tipo 1A, un recettore che autoregola la produzione del neurotrasmettitore in funzione dei livelli di serotonina (modulazione pre-sinaptica). Nei depressi il recettore super-espresso in virt dei bassi livelli di serotonina. Dopo linizio della terapia le concentrazioni della serotonina crescono. A livello del corpo recettoriale, per, lattivazione dei recettori 5-HT 1A determina una diminuzione della produzione di serotonina: nei primi giorni dopo la somministrazione del farmaco sono gi evidenti gli effetti collaterali ma la depressione pu addirittura peggiorare. La situazione si risolve quando il recettore down-regolato: allora il farmaco comincia a fare effetto. C anche un problema post-sinpatico che spiega il ritardo: a livello della popolazione cellulare post-sinaptica i recettori sono iperespressi. Prima che leffetto si manifesti a pieno necessario che la popolazione iperespressa sia downregolata. Leffetto anti depressivo si collega anche alla proliferazione dei neuroni post-sinaptici in risposta allattivazione recettoriale. Categorie di antidepressivi farmaci che agiscono sui trasportatori di uptake: o blocco della captazione della noradrenalina e della serotonina, azione anche su molti altri recettori e sui canali del sodio: antidepressivi aminergici triciclici terziari; o blocco selettivo della captazione della serotonina: SSRI. Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina (nome commerciale Prozac), Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina; o blocco selettivo della captazione della noradrenalina: antidepressivi aminergici triciclici secondari; o blocco della captazione della noradrenalina e della serotonina senza azione su altri recettori e sui canali del sodio: Venlafaxina, Milnacipram, Duloxepina; blocco del recettore 5-HT2, iperespresso nei depressi e che rende soprattutto conto della sintomatologia ansiosa. Blocco anche della captazione della serotonina: Nefazodone; Trazodone; blocco dei recettori 5-HT2 e del recettore adrenergico 2: Mirtazapina;

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blocco della captazione della dopamina e della noradrenalina: Bupropione (pi che come antidepressivo si usa per smettere di fumare); inibitori MAO: o farmaci non selettivi e irreversibili; o inibitori selettivi e/o irreversibili (RIMA). In molti di questi farmaci non si dimostra una relazione tra dose ed effetto. La loro concentrazione plasmatica varia per anche in funzione del fatto che quasi tutti i farmaci sono metabolizzati via CYP e quindi vi una grossa variabilit individuale. Inoltre sono estremamente liposolubili e la loro concentrazione diminuisce con let sia per la diminuzione del metabolismo epatico sia perch aumenta la massa grassa e quindi il volume di distribuzione. Molti dei farmaci formano dei metaboliti attivi e di questo bisogna tenerne conto. Triciclici Sono i farmaci pi vecchi e ora poco usati in Italia anche se funzionano in circa il 60% dei casi (contro il 45% degli SSRI e il 30% del Placebo). Sono derivati delliminodibenzide al quale legata una catena con tre carboni e un gruppo aminico terminale. Es. Imipramina e Desipramina: una terziaria, la seconda secondaria ed quindi pi selettiva sul trasportatore della noradrenalina. Luso di uno o dellaltro dipende dalle caratteristiche cliniche del paziente (se eccitato si preferiscono i composti terziari, se sedato si preferiscono al contrario i secondari). Effetti collaterali: sono dovuti non solo al loro effetto sui recettori per luptake ma anche al legame su altri recettori: il blocco dei recettori istaminergici H1 rende conto di: sedazione, sonnolenza, scarsa coordinazione, aumento di peso, potenziamento dei farmaci depressivi; il blocco dei recettori colinergici muscarinici rende conto di: bocca secca, offuscamento della visione, tachicardia, stitichezza, ritenzione urinaria, deterioramento delle funzioni cognitive, perdita dellabilit di giudizio. Gli effetti collaterali che seguono si manifestano a concentrazioni plasmatiche crescenti ma solamente lultimo si esprime solo a concentrazioni fuori dai range terapeutici: blocco captazione della noradrenalina nelle terminazioni nervose: effetto antidepressivo (ovviamente trattasi di un effetto desiderato), tremori, nervosismo, tachicardia, blocco delleffetto ipotensivo della guanetidina; blocco captazione della serotonina nelle terminazioni nervose: effetto antidepressivo, disfunzioni sessuali, nausea, vomito, diarrea (tipo sindrome da carcinoide), anoressia (al contrario di ci che viene determinato bloccando il recettore 5HT1), aumento o diminuzione dellansia (a seconda della rappresentazione dei recettori 5HT 2), insonnia, effetti extrapiramidali etc; blocco dei recettori serotoninergici 5HT2 e 5HT1A: effetto antidepressivo, ipotensione; blocco dei recettori 1 adrenergici: ipotensione; blocco dei recettori 2 adrenergici: priapismo, blocco delleffetto anti ipertensivo della clonidina; blocco dei canali rapidi del sodio (riguarda chi assume i triciclici in grandi quantit tentando il suicidio) dissociazione AV, convulsioni ad alte concentrazioni. Farmacocinetica: estremamente liposolubili: somministrati per OS esplicano da subito uno spiccato effetto colinergico per cui lassorbimento limitato dalla debole peristalsi. Per lo stesso motivo in caso di intossicazione vale sempre la pena effettuare la lavanda gastrica e somministrare purgante; il volume di distribuzione elevatissimo: in caso di overdose la dialisi inappropriata; elevato legame proteico; T1/2 lungo e geneticamente variabile. Il metabolismo prevalentemente epatico e comprende le seguenti reazioni: o demetilazione (trasforma le amine da terziarie a secondarie); o idrossilazione: operata dal CYP (geneticamente variabile). Usi terapeutici: depressione; ansia/paura: ora abbiamo di meglio; bulimia: ora abbiamo di meglio; catalessia/narcolessia: problematica rara; enuresi: giustificata la loro somministrazione considerando gli effetti collaterali?; nausea da chemioterapia: abbiamo di meglio; orticaria, prurito: abbiamo di meglio; dolore cronico di origine neurale: leffetto comincia subito e sono sufficienti dosi ridotte. Il meccanismo dazione ancora ignoto. Interazione dei triciclici con altri farmaci: epilettici: lepilessia una malattia che comporta ipereccitazione. Con gli antidepressivi si contibuisce alleccitazione; se associati a sedativi o ad alcool possono addirittura aggravare la depressione; ipotensione ortostatica se associati ad anti ipertensivi e diuretici;

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 ipertensione e aritmie se associati con adrenergici; sindrome serotoninergica. Come trattare loverdose da antidepressivi triciclici: 1. se dopo tre ore dallassunzione massiva il paziente ancora asintomatico il quadro non sar particolarmente grave; 2. presentazione clinica: effetti anticolinergici: pupille dilatate, cicloplegia, bocca secca, tachicardia, ileo paralitico, ritenzione urinaria. Linsorgenza di questi effetti indicano lassunzione del farmaco ma non la gravit delloverdose; effetti centrali: alterazione della coscienza, iper-riflessia, scosse muscolari convulsive. Anche questi effetti si manifestano gi a dosi relativamente basse; effetti cardiovscolari: ipotensione, cardiodepressione con difetti di conduzione. Lallargamento del QRS correla con la concentrazione dei triciclici. Altri segni elettrocardiografici sono lallargamento del QT, laumento dellonda R e del rapporto R/S in aVR. Questultimo un segno patognomonico. Le alterazioni compaiono dopo 5/6 ore ed il monitoraggio va fatto fino alla scomparsa delle stesse (si tenga presente che sono farmaci con grande emivita e metaboliti attivi); acidosi: presente nei casi pi gravi. 3. trattamento: decontaminazione: dosi ripetute di carbone attivo in associazione a lassativi preferibilmente con posizionamento di sondino nasogastrico; aumentare leliminazione: il volume di distribuzione enorme per cui la dialisi poco efficace ma nei casi molto gravi comunque indicata; correggere lacidosi: un provvedimento chiave. Ci previene difetti di conduzione, aritmie e ipotensione perch diminuisce laffinit del triciclico per il canale del sodio mentre aumenta il legame alle proteine plasmatiche; se necessario posizionamento di un elettrostimolatore intracavitario per scongiurare il BAV. Per concludere si consideri che linterruzione repentina della somministrazione degli antidepressivi triciclici pu provocare una sindrome di astinenza (chiamata sindrome da sospensione) che si manifesta con un ipertono colinergico che causa perdita di feci, pollachiuria, cefalea e scialorrea. Il farmaco va per questo motivo ridotto gradualmente in 15 giorni. SSRI Come i triciclici sono potenzialmente in grado di interagire con molti recettori ma a concentrazioni 100 volte pi alte di quelle necessarie per inibire la pompa per luptake della serotonina. Quindi lecito affermare che alle dosi terapeutiche sono selettivi. Caratteristiche pi importanti: pi sicuri nelloverdose; non stimolano lappetito. Anzi la fluoxetina anoressizzante; minori effetti muscarinici; sono meglio tollerati negli anziani. Usi principali: depressione: meno efficaci dei triciclici; bulemia nervosa (Fluoxetina); stanno diventando farmaci molto importanti nella terapia dellansia. Altri usi: profilassi degli attacchi di panico; malattia ossessivo-compulsiva; disturbo affettivo stagionale; profilassi della depressione ricorrente; disturbo post-traumatico da stress; sindrome disforica premestruale. Propriet farmacologiche comuni: lefficacia antidepressiva non va incontro a tolleranza; la curva dose-risposta dellefficacia antidepressiva piatta: aumentare la dose non sortisce alcun effetto; in compenso la curva dose-risposta degli effetti collaterali ascendente; hanno simili effetti collaterali che riconoscono come fattore comune lipertono serotoninergico. Gli SSRI non sono tutti uguali: alcuni funzionano meglio di altri per trattare particolari sintomatologie (per esempio nella bulemia nervosa funziona solo la fluoxetina). Citalopram: lSSRI pi puro e forse il migliore per gli anziani; Fluoxetina (nome commerciale Prozac): bulimia, binge eating (abbuffate), depressi con ipersonnia, ritardo psicomotorio, depressione grave. Molto spesso i soggetti in trattamento cambiano personalit; Fluvoxamina: indicato per lansia. Ha breve emivita e deve perci essere somministrato due volte al giorno;

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Paroxetina: buono per lansia. Tra gli effetti collaterali i pi importanti sono i disturbi sessuali (ritardo delleiaculazione, che ne ha determinato luso per leiaculazione precoce); Sertralina: si usa per la depressione parkinsoniana. Tra tutti forse quello che d minori effetti collaterali. Effetti collaterali precoci: Nausea, vomito, diarrea tanto da simulare una sindrome da carcinoide. Ci dovuto sia alla stimolazione del centro del vomito sia alla stimolazione del recettore periferico della serotonina; Tremori, cefalea, giramenti di testa. Per il vomito abbiamo un farmaco a disposizione, landonsetron, unantagonista della serotonina. Effetti collaterali tardivi: agitazione, acatisia (i pazienti non riescono a star fermi), attacchi di panico, insonnia, disfunzioni sessuali (grosso problema di questi farmaci). Fortunatamente dopo alcuni mesi si sviluppa tolleranza. Per trattare specifici disturbi si possono usare antagonisti dopaminergici o il sidenafil. Lincidenza generale degli effetti collaterali inferiore al 15%. Interazioni: CYP1A2: inibito dalla fluvoxamina. Tra i farmaci metabolizzati da questo CYP ricordiamo la Warfarina; CYP2C: inibito dalla fluvoxamina e dalla fluoxetina. Tra i farmaci metabolizzati da questo CYP ricordiamo il diazepam; CYP2D6: sono inibiti da quasi tutti gli SSRI. Questo CYP metabolizza vari farmaci tra cui la codeina; CYP3A4: inibito praticamente da tutti gli SSRI. Sindrome da sospensione: Sindrome influenzale: astenia, mialgie, nausea, perdita di feci; Capogiri; Agitazione; Disturbi del sonno; Cefalea. Anche in questo caso si impone la riduzione graduale della dose. Antidepressivi di 2^ generazione non SSRI Bupropione: si usa per smettere di fumare. Funziona malissimo; Nefazodone: blocca il recettore per la serotonina di tipo 2, responsabile dellansia. Ha altre caratteristiche: per esempio lunico antidepressivo che migliora la struttura del sonno e risulta perci appropriato nei depressi con insonnia; Venlafaxina: inibisce luptake della serotonina e, in grado minore, della dopamina. Sembra che lefficacia sia correlata alla dose ma il suo uso gravato da importanti effetti collaterali. Anti MAO Di monoaminoossidasi ne esistono di due tipi: MAO A: intraneuronale nel SNC; MAO B: extraneuronale, si trova specialmente nelle cellule della glia ed in particolare in quelle dei gangli della base. La MAO A ha unaffinit maggiore per le amine endogene rispetto alla MAO B. Gli anti MAO A sono antidepressivi (usati specialmente per la depressione atipica), gli anti MAO B sono invece farmaci anti-parkinson. Esistono poi inibitori non selettivi. I farmaci anti MAO si dividono in: Irreversibili non selettivi: non pi usati; Irreversibili selettivi della MAO A: clorgilina. Poco usata; Irreversibili selettivi della MAO B: porgilina, selegilina; Reversibili selettivi della MAO A: moclobemide. Azioni farmacologiche degli anti MAO: Aumento delle concentrazioni tissutali di amine, specie della serotonina, sia a livello centrale che periferico. Laumento riguarda non tanto la serotonina presente nelle vescicole sinaptiche ma quella del pool libero che diffonde liberamente e non invece rilasciata in seguito a stimolazione nervosa. Ci diverso rispetto a quello che succede utilizzando i triciclici e gli SSRI perch il rilascio del neurotrasmettitore non legato allattivit nervosa; Laumento delle amine si verifica subito anche se, perch si manifestino gli effetti antidepressivi, ci vuole il solito tempo; Sostanze come lanfetamina e la tiramina entrano nella vescicola sinaptica e determinano la fuoriuscita nel citoplasma di amine. Lassociazione di farmaci anti MAO con la Tiramina (contenuta in molti cibi) pu causare effetti collaterali. In realt ci sembra essere piuttosto raro anche se per molto tempo si consigliato di evitare i cibi ricchi di tiramina;

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Tranne il moclobemide, essendo inibitori irreversibili, hanno unazione estremamente lunga; Effetti collaterali: ipotensione posturale (per blocco simpatico), effetti anticolinergici, aumento di peso, insonnia e irrequietezza; Non possibile associarli con triciclici o SSRI per il rischio di comparsa della sindrome serotoninergica maligna. La Moclobemide stata studiata per contrastare gli effetti collaterali dellazione protratta degli anti MAO irreversibili. Somministrati per OS, sono sottoposti a metabolismo epatico con la formazione di metaboliti in pratica inattivi. La maggior parte del farmaco eliminato per via renale con un t1/2 di 2 ore. Leffetto collaterale principale la bocca secca (fino al 28% dei pazienti trattati). Gli altri, compresi gli effetti anticolinergici, sono abbastanza rari. Lefficacia non altissima, forse paragonabile a quella dei triciclici (circa 60%). Funzionano abbastanza bene nelle depressioni border-line, cio quelle che possono essere gestite dal medico di base. Altre sostanze Adenosilmetionina: efficace, specie nelle depressioni borderline, ed ha il vantaggio di far diminuire la finestra tra linizio della somministrazione e la comparsa dellefficacia; Estratto di iperico: lantidepressivo pi usato nei paesi del nord-Europa. La sostanza attiva liperforina. Funziona come i triciclici, addirittura meglio degli SSRI. Lincidenza degli effetti collaterali minore ma si ricordi che un potente induttore dei CYP. Meccanismo dazione: blocca lo scambiatore Na/H. Ci causa un aumento della concentrazione intracellulare del sodio che blocca la Na/K ATPasi e, di conseguenza, i recettori per luptake; L-triptofano: precursore della serotonina. Talvolta utile nella depressione refrattaria (da solo o in combinazione con altri antidepressivi o col litio). E stato ritirato dal mercato per lalta incidenza della sindrome mialgica eosinofila (infiltrato eosinofilo nei muscoli, eosinofilia, febbre, tosse). Problemi terapeutici in gruppi particolari della popolazione Epilettici: o Nessun antidepressivo completamente sicuro; o Conviene tutto sommato limpiego degli SSRI; Tentazioni suicidarie: la fluoxetina funziona meglio degli altri; Anziani: o La depressione una situazione comune; o Il trattamento farmacologico difficile per: Metabolismo ridotto; Distribuzione del farmaco influenzato dal proporzionale aumento della massa grassa; Aumento della sensibilit agli effetti colinergici. Strategie farmacologiche adottate per aumentare la risposta agli antidepressivi Litio: funziona nel 50-60 % dei casi ma lassociazione pericolosa; Ormoni tiroidei: successo nel 50-60 % dei casi ma la tecnica richiede attenta sorveglianza e non scevra da rischi; Pindololo (-bloccante e antagonista del recettore per la serotonina di tipo 1A): viene usato per ridurre i tempi di risposta. Gli studi a proposito non sono dirimenti; Associazione di farmaci che agiscono con meccanismo diverso: pericolo di insorgenza della sindrome serotoninergica maligna caratterizzata da: o Disturbi cognitivi e comportamentali; o Instabilit autonomica; o Alterazioni neuromuscolari; o Iperpiressia: spesso la causa di morte. La sintomatologia ricorda la sindrome maligna da neurolettici ma questultima una risposta idiosincrasica che si manifesta dopo un trattamento prolungato con questi farmaci; la sindrome serotoninergica insorge dopo 24 ore dallassociazione degli antidepressivi con antiparkinson, antiemicranici, sostanze eccitanti (cocaina, ectasi, LSD) e altri antidepressivi tra cui liperico. Agenti in grado di determinare la comparsa o esacerbare una depressione o renderla refrattaria Insulina, steroidi, antipsicotici, digitalici, clonidina e molti altri. Mania (psicosi maniaco-depressiva o disturbo bipolare) La mania caratterizzata dallalternarsi di episodi di depressione e episodi di mania (eccitazione). Le fasi possono alternarsi con cicli lunghi o, allestremo opposto, ultrabrevi (cambiamento dello stato allinterno di una stessa giornata). Le caratteristiche degli episodi depressivi sono simili a quelli della malattia depressiva maggiore; la mania caratterizza da umore persistentemente elevato, allegria esuberante e eccitazione incontrollata. Il linguaggio logorroico, pu

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instaurarsi una fuga delle idee con oscuramento della sequenza del discorso. Liperattivit pu portare alla perdita di peso e allesaurimento fisico. I pazienti nella fase maniacale assomigliano agli schizofrenici. Il disturbo ricorrente e tende a cronicizzare, colpito l1% della popolazione ed il rischio di suicidio elevato. Patogenesi In condizioni normali vi un bilanciamento tra il sistema noradrenergico e dopaminegico e lacetilcolina. In questa psicosi si verifica unalterazione di questo equilibrio: nelle crisi maniacali in particolare prevalgono noradrenalina e dopamina. Farmaci Il pi utilizzato il Litio. Accanto ad esso abbiamo altri tre farmaci: Carbamazepina, Valproato e Gabapentina. Questi farmaci non sono impiegati nella fase acuta maniacale ma sono utili per la profilassi. Sono somministrati per lunghi periodi e sviluppano il loro effetto dopo 3-4 settimane. Se somministrati durante lattacco acuto sono efficaci solo nel ridurre la fase maniacale ma non si usano in tal senso perch leffetto si esplica solo dopo settimane (sono preferibili gli antipsicotici). Litio Il litio un catione monovalente con un campo di densit elettrica molto elevata: permeabile nei canali per il sodio voltaggio dipendenti ma nella cellula si comporta come il calcio. Per uscire dalla cellula deve essere trasportato dalla Na/K ATPasi che per ha scarsa affinit per il litio e perci questultimo tende ad accumularsi nei tessuti eccitabilli a scapito del potassio: il risultato netto una depolarizzazione cellulare. Il passaggio tra leffetto sul potenziale elettrico e leffetto terapeutico per complesso. Il litio difatti: inibisce i recettori post-sinaptici facendo diminuire il tono noradrenergico che eccessivamente alto nella mania; agisce sulla proteina di uptake facilitando la captazione dei neurotrasmettitori (effetto inverso rispetto agli antidepressivi); stimola la MAO; agisce bloccando la pkA; inibisce la glicogeno sintetasi 3 che attiva limportante fattore di trascrizione cREB; inibisce ladenilato ciclasi: questo effetto non ha importanza ai fini terapeutici ma ce lha per i numerosi effetti tossici: o poliuria dovutoa al disaccoppiamento tra il recettore per lADH e ladenilato ciclasi; o ipotiroidismo dovuta al disaccoppiamento tra il recettore per il TSH e ladenilato ciclasi. In realt in circa il 10% dei casi si verifica invece ipertiroidismo; o diminuisce anche il rilascio di insulina; Per: o si verifica iperprolattinemia nonostante il rilascio dellormone sia sempre dovuto allaumento della concentrazione intracellulare di cAMP; o aumentano gli effetti del PTH. Il litio ha numerosissimi effetti collaterali, correlati con la concentrazione plasmatica. Il farmaco deve essere sottoposto a monitoraggio terapeutico affinch la concentrazione rimanga tra 0,6 e 1,2 mEq/l. Gi a 1,5 mEq/l compaiono gli effetti tossici. Oltre alla concentrazione plasmatica importante valutare la concentrazione allinterno dei globuli rossi la quale correla abbastanza bene con la concentrazione nel SNC o nel liquor. Caratteristiche farmacocinetiche: tempo di picco: 0,5-2 ore; biodisponibilit: completa; legame proteico: inesistente (non liposolubile ma arriva nel SNC perch uno ione). Si distribuisce sia negli ambienti extra che intracellulari; emivita di eliminazione: in relazione alla durata del trattamento (singola dose 1,6 giorni, 2,4 giorni dopo un anno di trattamento); eliminazione urinaria in due fasi: o rapida: 6-8 ore, eliminazione del litio plasmatico; o lenta: 14 giorni, eliminazione del litio che lentamente esce dalle cellule; diuretici e litio: sovente usando il litio compaiono effetti collaterali e per aumentare la clearance si somministrano diuretici. Il problema che a livello del tubulo prossimale il trasportatore del sodio riconosce anche il litio e lo stesso dicasi per la branca discendente dellansa di Henle. La situazione cambia dallansa in poi dove il litio riconosciuto meglio del sodio. In sostanza per il diuretico somministrato determina eliminazione di sodio ma di ben poco litio. Per questo motivo rispetto ai classici diuretici dellansa preferibile utilizzare diuretici osmotici. Controindicazioni: Assolute:

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o allattamento; o 1 trimestre di gravidanza perch si verifica una tipica malformazione dellimpianto della tricuspide; o significativa IR e IC; o grave disidratazione; Relative (il litio deve essere somministrato solo dietro stretta sorveglianza): o gravidanza; o patologie cardiache; o epilessia; o pazienti anziani e/o debilitati; o iponatriemia. Per utilizzare il litio necessario compiere una serie di esami prima di cominciare il trattamento. In particolare bisogna indagare lo status di: rene; tiroide; osso (elettroliti e densitometria ossea); Inoltre raccomandato ripetere il monitoraggio ogni 6-12 mesi (tranne litemia ogni 6-12 settimane e litio eritrocitario ogni 3 mesi). Interazioni farmacologiche: diuretici tiazidici: riduzione delleliminazione del litio; FANS, specie i pi recenti: interferiscono con la clearance del litio. Non riguarda laspirina ed il paracetamolo; metronidazolo, eritromicina: aumentano la litiemia per probabile effetto renale; anti-ipertensivi come clonidina e metildopa: diminuisce lefficacia anti-ipertensiva ma aumentano gli effetti tossici del litio; preparati xantinici come aminofillina e teofillina: posseggono propriet diuretiche e perci aumentano lescrezione del litio; digitale: rischio di iposodiemia; calcio antagonisti: aumentano la clearance del litio; ipoglicemizzanti o insulina: il litio pu aumentare la tolleranza al glucosio; neurolettici: possibile neurotossicit. Possibile comparsa della discinesia tardiva; Carbamazepina: possibile neurotossicit; Acido Valproico: possibile aumento della clearance del litio. Effetti collaterali: manifestazioni neurologiche: le pi varie; manifestazioni psichiatriche (la maggior parte delle quali per dosi elevate): confusione, movimenti motori anomali, crisi di astinenza che ricorda lastinenza da oppiodi ma che differisce da questultima perch manca la tipica midriasi; effetti sulla funzionalit tiroidea: tipicamente ipotiroidismo reversibile se si sospende la terapia. In alcuni casi si evidenzia gozzo; effetti renali (particolarmente importanti): diabete insipido nefrogenico resistente alla vasopressina ma sensibile alleffetto dellamiloride; effetti cardiaci: sono probabilmente legati alle disionie indotte dal litio: appiattimento o inversione dellonda T, allargamento del QRS, depressione del nodo seno-atriale (SSS = sick sinus syndrome). Bradicardia e tachicardia costituiscono la principale controindicazione allutilizzo del litio; Gravidanza: o relativamente bassi i rischi teratogeni. Se impiegati nel primo trimestre tipica linsorgenza dellanomalia di Ebstein della tricuspide; o sono rischiesti attenti monitoraggi perch i livelli in gravidanza risultano facilmente instabili. Di solito luso in gravidanza viene sospeso; o nel latte assume concentrazioni uguali al 50% di quelle plasmatiche. o un neonato nato da madre in terapia col litio pu presentare: letargia, ipotonia muscolare, gozzo, surrene debole, persistenza dei riflessi di Moro (4 riflessi presenti alla nascita e che scompaiono per la maturazsione del SNC nelle prime settimane). Trattamento del sovradosaggio (evenienza frequente): sospensione del farmaco e somministrazione di diuretici osmotici; in caso di overdose: dialisi peritoneale o emodialisi; monitoraggio continuo. Il Litio funziona bene come profilassi ed eventualmente come terapia della fase manicale. Per la fase depressiva pu essere necessario luso di un antidepressivo e gli anti MAO sembrano quelli che meno si associano ad effetti collaterali (s. serotoninergica, insorgenza di fase maniacale). Altri impieghi del litio:

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disordini schizofrenici: forme di schizofrenia con importanti alterazioni dellaffettivit; talvolta associazione con gli antipsicotici.

Alternative al litio Acido Valproico: prima scelta quando i cicli sono ultrabrevi. Viene inoltre usato quando il soggetto resistente al Litio. Lassociazione del farmaco col Litio controindicata; Carbamazepina: o rappresenta una ragionevole alternativa al litio se esso fosse ineffiacie o tossico; o ha effetti collaterali nettamente minori a quelli del litio. Tra i pi temuti ci sono le discrasie ematiche. Sistema dopaminergico Funzioni del sistema: importante attivit psicomotoria; affettivit; sensazione di piacere e gratificazione; percezione e ideazione; funzioni neuroendocrine. La topografia molto ben stabilita: tutti i percorsi sono stati codificati molto bene. I neuroni dopaminergici sono solo 500.000 contro il totale di 1012 cellule totali del SNC. Vie nervose dopaminergiche: sistema nigrostriatale: sostanza negra (pars compacta) ---) corpo striato ---) nucleo accumbens (core); sistema mesolimbico: area ventrale tegmentale ---) o nucleo accumbens (parte esterna o shell); o tubercolo olfattivo; o amigdala; o coteccia entorinale; sistema mesolimbico corticale: area ventrale-tegmentale ---) corteccia frontale; sistema tuberoinfundibolare: nucleo arcuato ---) ipofisi posteriore dove influenza il rilascio di alcuni ormoni, specie la prolattina. Analogamente alle altre amine dopo il rilascio il metabolismo sempre operato dalla MAO e dalla COMT mediante la seguente via: dopamina ---) MAO ---) Dopac (acido diidrossi para amino fenolico) ---) COMT ---) acido omovanilico (HVA). Recettori dopaminergici (metabotropici): subfamiglia D1: D1 e D5. Stimolano ladenilato-ciclasi; subfamiglia D2: D2, D3 e D4. Riducono o non cambiano lattivit delladenilato ciclasi. I recettori D2 sono i pi numerosi e tutti i farmaci agiscono su di essi. Recettori D2 si trovano nello striato, nellarea limbica e nellipotalamo. Effetti dei farmaci che agiscono sul sistema dopaminergico D2: o agonisti: nel ratto compaiono movimenti stereotipati, aumenta lattivit; nelluomo causano linstaurarsi di comportamenti ripetitivi (come da amfetamine); utilit terapeutica: M. di Parkinson; o antagonisti: nel ratto compare rigidit similmente al modello genetico di M. di Parkinson; nelluomo compare parkinsonismo, anche a dosi normali; utilit terapeutica: schizofrenia; D3 e D4: o agonisti: nel ratto si verifica aumento dei processi cognitivi; nelluomo hanno qualche effetto antiparkinson ma lutilit ancora da dimostrare; o antagonisti: nelluomo la Clozapina (bloccante selettivo D4) funge da antipsicotico ed attivo su tutti i tipi di schizofrenia con minime alterazioni motorie ed ormonali.

Schizofrenia

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La prevalenza circa dell1%. Lesordio avviene nelladolescenza o allinizio dellet adulta. Colpisce con maggiore incidenza i maschi ed in essi generalmente il decorso pi grave. Il 10% commette suicidio ed in virt della patologia laspettativa di vita inferiore del 20%. E una sindrome che pu essere definita secondo quattro criteri: 1. sintomatologico: devono essere presenti almento due dei seguenti sintomi: a. sintomi positivi (produttivi): deliri, allucinazioni, eloquio disorganizzato, disorganizazione grossolana; b. sintomi negativi: appiattimento affettivo, povert delleloquio, mancanza di volont; 2. cronologico: sintomi presenti per almeno un mese e segni del disturbo che persistono per almeno 6 mesi; 3. funzionale: i disturbi riducono marcatamente la qualit di vita; 4. di esclusione: durante la fase attiva non si manifestano episodi depressivi o maniacali. Vanno esclusi farmaci o sostanze dabuso. La schizofrenia conosce due varianti: a sintomi positivi: esordio acuto, frequenti remissioni ed esacerbazioni, nei periodi di remissione il comportamento pi o meno normale. Mano a mano che la malattia progredisce i periodi asintomatici si fanno sempre pi brevi. TAC e RMN non evidenziano alterazioni organiche. Fisiopatologicamente si verifica uniperattivit del sistema dopaminergico a livello della regione mesolimbica. E buona la risposta agli antipsicotici; a sintomi negativi: esordio insidioso, decorso che tende alla cronicit, non si evidenziano periodi di remissione. TAC/RMN/PET hanno dimostrato alterazioni organiche correlate a carico del lobo frontale. Dal punto di vista fisiopatologico si evidenzia una ipofunzione del sistema dopaminergico a livello della regione mesocorticale. Risposta scadente agli antipsicotici. Sotto un piano eziopatogenetico la storia degli schizofrenici si caratterizza per: predisposizione genetica: sembra riguardare ampie fette della popolazione (60-80%); stress importante della madre durante la vita intrauterina; il bambino nasce normale ma fattori ambientali causano lespressione della malattia nella adolescenza; i farmaci e la psicoterapia influenzano la prognosi. Teorie biochimiche della schizofrenia ipotesi peptidergica della schizofrenia: mancherebbe il peptide Reelina che fungerebbe da battistrada ai neuroni per indicargli la via di sviluppo. E espresso specie nel cervelletto, caratterizzato da notevole plasticit. La Reelina guiderebbe anche lo sviluppo del sistema dopaminergico. Negli schizofrenici, specie in quelli con sintomi negativi, le concentrazioni di reelina nel liquor sono inferiori al normale ed i neuroni non raggiungono la corteccia ma si fermano nei gangli della base; ipotesi dopaminergica: a livello mesolimbico aumenta il rilascio di dopamina. Difatti la somministrazione di LDopa causa la comparsa di allucinazioni e psicosi acute. Unaltra dimostrazione la si ottiene bloccando il recettore D2 post-sinaptico: la sintomatologia acuta viene attenuata. Ancora con la PET negli schizofrenici durante gli episodi acuti si nota un aumento dei recettori D2 (gangli della base) e D4 (corteccia prefrontale e limbica) che non sono presenti nelle persone normali. Nella negativa invece vi una mancanza di recettori D2 ma permangono alti i D4. Infine lamfetamina, che a livello centrale promuove il rilascio di dopamina, produce allucinazioni indistinguibili dai sintomi positivi della schizofrenia; ipotesi glutamaergica: il glutammato influenza il rilascio di dopamina. Il circuito frenato dal GABA, un neurotrasmettitore inibitore. In molti schizofrenici il sistema gabaergico inibitorio non funzionerebbe; ipotesi serotoninergica: gli antagonisti del recettore serotoninergico di tipo 2 sono efficaci nella schizofrenia a sintomi negativi. La densit dei recettori 1A e 2, inoltre, alterata nei pazienti schizofrenici. Farmaci antipsicotici (detti anche impopriamente neurolettici o tranquillanti maggiori) Si dividono in tipici e atipici. Antipsicotici tipici Sono antagonisti prevalenti o selettivi del sistema dopaminergico, specie a livello dei recettori D2. Sono efficaci nella schizofrenia a sintomi positivi. Le fenotiazine sono triciclici con un anello centrale diverso rispetto agli antidepressivi. A seconda della catena laterale si dividono in: o alifatiche: vecchi e non molto potenti; o piperidiniche: catena ciclica con un atomo di azoto. Es. Tioridazim; o piperaziniche: catena ciclica con due atomi di azoto; o butirrofenoni: es. aloperidolo (nome commerciale Serenase), droperidolo; o tioxanteni: molto potenti; o benzammidi sostituite: erano molto impiegate in Italia. Funzionano abbastanza bene, non sono molto potenti e hanno permesso di individuare le schizofrenie atipiche. Gli alifatici agiscono su numerossissimi recettori e su alcuni a concentrazioni molto vicine a quelle terapeutiche. I butirrofenoni hanno una selettivit intermedia, altri (Flopentixolo, Sulpiride) hanno selettivit maggiore.

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Lattivit antipsicotica dovuta al blocco dei recettori D2.

Potenza clinica (blocco D2) Fenotiazine alifatiche (Cloropromazina) Fenotiazine piperidiniche e piperaziniche (Flufenazina) Butirrofenoni (Aloperidolo) Tioxanteni (Tiotixene) Dibenzoxazepine ---ATIPICI--(Clozapina) + Effetti extrapir. (blocco D2) + Azione sedat. (blocco 5HT) +++ Az. ipotensiva (blocco ) +++ Aumento peso (bl. istamina) +/++ Aumento PRL (blocco D2) + Discin. tardiva (blocco D2) +

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Le fenotiazine alifatiche non sono molto potenti ma in compenso determino lo sviluppo di marcati effetti collaterali legati allazione sugli altri recettori. Le fenotiazine con catena ciclicica sono caratterizzate da un effetto di molto superiore sul recettore D2 e ci rende conto sia dellaumento della potenza clinica sia degli altri effetti dovuti al blocco dopaminergico (parkinsonismo, iperprolattinemia). Stesso dicasi per i butirrofenoni. Coi Tioxanteni la potenza clinica ancora buona, gli effetti collaterali non D2 sono modesti e anche quelli legati alla carenza di dopamina si attenuano perch questo farmaco ha unimportante azione anticolinergica e lattivit del recettore muscarinico molto importante nella genesi dei disturbi piramidali. Si ricordi che gli antipsicotici non sono n ipnotici n miorilassanti, al massimo sedativi. Fasi di risposta agli antipsicotici (si nota con la Cloropromazina, con lAloperidolo molto meno): 1^ settimana: il paziente sonnecchia o dorme tutto il giorno (effetto sedativo). Compare distacco da paure-ansie e dai disturbi psichici. Biochimicamente al blocco dei recettori D2 consegue un aumento della produzione di dopamina come tentativo di compenso; 2^ settimana: recedono gli effetti sedativi. Compaiono e si rafforzano quelli antipsicotici; 3^ settimana: indifferenza (scarsa spontaneit). Potente effetto anti allucinogeno. A questo punto il paziente pronto per la psicoterapia. Nella fase 2 e 3 i livelli di dopamina si abbassano. Fenotiazine di vecchia generazione Indicazioni cliniche alluso: psicosi schizofrenica, specialmente catatonica e paranoica (allucinazioni); sindromi psicotiche come sequele di malattie organiche; depressione ansiosa, ma sono preferibili gli SSRI; comportamento aggressivo e violento (si parla di camicia di forza chimica); azione anti emetica, anti nausea, anti singhiozzo; disordini mentali correlati con alterazioni dei movimenti (Corea di Huntington, malattia di Gilles De La Tourette); altre psicosi: mania, deliri. Dati sullefficacia e sulla frequenza degli effetti collaterali: nel 70% dei trattati si nota un miglioramento della sintomatologia ma solo il 20% di questi manifesta un completo controllo della sintomatologia; pazienti resistenti: 15%; pazienti che sviluppano sintomi extra piramidali: 10%; pazienti che sviluppano discinesia tardiva/allanno (trattamento di due anni = rischio doppio): 4-5%. La scelta del principio attivo da impiegare dipende da: grado di sedazione desiderato; suscettibilit del paziente ai disturbi extrapiramidali; grado di ipotensione. Controindicazioni: coma; gravidanza e allattamento; alcolismo; anziani: possono sviluppare poichilotermia, cio la variazione della temperatura corporea in funzione dellambiente. E tipico delle fenotiazine, specie alifatiche. Farmacocinetica: estremamente liposolubili, si accumulano nei tessuti; biodisponibilit orale del 30%, ma di solito si somministrano intramuscolo; legame spiccato con le proteine plasmatiche;

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 notevole effetto di primo passaggio epatico; T1/2 variabile dalle 2 alle 24 ore a seconda dellindividuo; 168 metaboliti, alcuni molto attivi e causa di effetti collaterali. Interazioni: potenziamento con sedativi, alcool e altri depressivi; aumento dellipotensione se somministrati con altri ipotensivi; se somministrati coi triciclici si possono sviluppare tachicardie, aumento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco, aumento degli effetti antimuscarinici; anticonvulsivanti: ridotta efficacia; domperidone e metoclopramide (plasil): essendo anchessi bloccanti dei recettori D2 se somministrati in associazione possono aumentare gli effetti extrapiramidali e scatenare acatisia; antagonismo con agonisti anti-Parkinson; litio: aumento degli effetti extrapiramidali. Butirrofenoni: Stesse indicazioni delle fenotiazine, tuttavia laloperidolo e il droperidolo evidenziano un controllo pi rapido della sintomatologia (senza le classiche tre fasi). Gli effetti collaterali sono gli stessi delle fenotiazine ma sono minori gli effetti sedativi, ipotensivi e antimuscarinici e maggiori quelli extrapiramidali. Per ovviare ai problemi di ridotta compliance dei pazienti sono disponibili preparazioni deposito da somministrare intramuscolo: sono esteri sciolti in preparati oleosi. Ci inoltre riduce leffetto di primo passaggio epatico. Inconvenienti: e necessario eseguire un test preventivo per stabilire se esiste allergia al veicolo; necessario valutare lentit degli effetti extrapiramidali; necessaria una dose di attacco perch altrimenti sarebbero necessari mesi affinch si raggiunga la concentrazione efficace; necessario ruotare il sito di somministrazione. Effetti collaterali comuni degli antipsicotici: alterazioni endocrine: diminuzione di tutti gli ormoni ipofisari ma iperprolattinemia. La dose di farmaco in grado di determinare iperprolattinemia pi bassa di quella necessaria per ottenere un effetto antipsicotico. Leffetto non manifesta tolleranza e comporta: o nelle donne oligomenorrea; o nei maschi ginecomastia e diminuzione della libido; alterazioni metaboliche: aumento della colesterolemia e diminuzione della tolleranza al glucosio; effetti autonomici dovuti ad effetto antimuscarinico e al blocco dei recettori ; aritmie cardiache poich questi farmaci allungano il segmento QT; sedazione; poichilotermia; reazioni idiosincrasiche (problema!): o ittero: specie cloropromazina; o leucopenia e agranulocitosi; o reazioni cutanee: riguarda soprattutto le alifatiche; o sindrome neurolettica magligna: riguarda specie le piperidine e le piperazine e, con incidenza minore, i butirrofenoni. Compare soprattutto nei giovani; effetti extrapiramidali (simili al Parkinson): incidenza del 20-30%, riguardano specialmente gli anziani. Segni tipici: rigidit muscolare, tremori, immobilit o acinesia. Non vi sono i segni istologici tipici di Parkinson. La terapia anticolinergica; crisi distoniche: compaiono nei primi giorni di terapia e riguardano soprattutto le donne giovani. Segni: spasmi dei muscoli del collo, delle estremit e crisi oculogiriche. Trattamento: apomorfina; acatisia (sindrome delle gambe senza riposo). Riguarda pazienti di mezza et e sicuramente c una componente ansiosa. Il diazepam, che un sedativo, terapeutico solo ad alte dosi; discinesia tardiva: si presenta in pazienti di et avanzata, specialmente se di sesso femminile, diabetici e in trattamento cronico (poich ogni anno vi un rischio del 4-5%). Segni clinici: movimenti involontari ipercinetici spesso localizzati nella zona orale. Postura tipica caratterizzata da lordosi con flessione del collo. Nessun efficace trattamento. Antipsicotici atipici Sono farmaci antipsicotici di pi recente introduzione che si caratterizzano per avere unaffinit per il recettore per la serotonina di tipo 2 maggiore di quella verso il recettore D2.

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Ne esistono due gruppi: Benzammidi: es. amisulpride; Dibenzoxazepine: clozapina (blocco dei recettori 5HT 2A a dosi 100 volte inferiori a quelle necessarie per il blocco del recettore D2), Olanzopina, Quetiopina, Risperidone, Sertindolo. Clozapina La clozapina blocca circa il 20% dei recettori D2 e questo spiega perch non si hanno effetti collaterali come gli extrapiramidali che richiedono che almeno l80% dei recettori siano bloccati. E efficace nel 60% dei casi e nel 30% delle psicosi resistenti. Per i sintomi positivi efficace come lAloperidolo ma in pi efficace sui sintomi negativi, sullorganizzazione del pensiero e sulle funzioni cognitive. Permette il trattamento nei malati di Parkinson. Un grosso inconveniente di questo farmaco che dopo un mese di trattamento solo il 40% dei pazienti risponde al trattamento e solo dopo 4 mesi si raggiunge il 60% di risposta. Si capisce per quale motivo questo farmaco venga a volte utilizzato come ultima spiaggia. Un grosso vantaggio che la qualit di vita di chi risponde aumenta enormemente (non zombizzano i pazienti come i tipici). Effetti collaterali: agranulocitosi: causata da un metabolita tossico per i leucociti. Si manifesta in circa l1% dei pazienti. Lagranulocitosi preceduta da una lieve leucocitosi e ci comporta la sospensione del trattamento ogni volta che, per i pi svariati motivi, cresce la conta leucocitaria. Trattandosi di una complicanza seria consigliata la monitorizzazione settimanale per i primi 6 mesi di trattamento. E insomma tra tutti i farmaci antipsicotici quello che funziona meglio ma ha il grave handicap di essere di difficile utilizzo; diminuzione della soglia convulsivante negli epilettici; sedazione; aumento ponderale. Non si verifica, se non in maniera transitoria, iperprolattinemia. Risperidone Risposta clinica dopo almeno 20 giorni. E il meno atipico perch sopra la dose di 6 mg il numero di recettori D2 bloccato sufficiente per la comparsa degli effetti collaterali. Non mielotossico. E disponibile da poco un preparato ritardo da somministrare endovena: sono microsfere che circolano tranquillamente nel sangue e che vengono lentamente metabolizzate rilasciando il farmaco. Una somministrazione sufficiente per 15 giorni. Olanzepina Possiede un profilo recettoriale analogo a quello della clozapina. Forse ha un minore effetto sui recettori muscarinici per cui minore la scialorrea. A tutte le dosi satura il recettore per la serotonina di tipo 2, mentre risulta dose-dipendente loccupazione del D2. Ha effetti clinici simili alla clozapina ma sono necessarie dosi alte. Rispetto alla clozapina non sembra causare agranulocitosi, tuttavia non ne riproduce i miglioramenti in termini di qualit della vita. Ben assorbito, risente di un elevato effetto di 1 passaggio (metabolizzato dal CYP 1A2). Effetti collaterali: sonnolenza, aumento di peso, effetti extrapiramidali ad alte dosi, iperprolattinemia ma in misura minore rispetto allaloperidolo. Quetiapina E come la clozapina ma ha minore affinit per i recettori. Risente di un importante metabolismo epatico dal quale vengono prodotti due metaboliti attivi (di cui uno forse responsabile delleffetto farmacologico). Non causa mielotossicit ma non funziona bene come la clozapina. Effetti collaterali comuni degli atipici: aumento di peso: riguarda soprattutto la clozapina e, in misura leggermente inferiore, la olanzepina. Lunico farmaco che non gravato da questo inconveniente il ziprasidone che per in Italia non in commercio; iperglicemia (in una buona percentuale di casi addirittura diabete chetogenico che nel 20% dei casi persiste anche quando il farmaco viene sospeso). Aripiprazolo E un farmaco che costituisce una categoria a parte: si tratta difatti di un antagonista parziale in grado di evocare un effetto massimo uguale al 20-30% di quello degli antagonisti.

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Sia in caso di stati iperdopaminergici che ipodopaminergici lantagonista (o, a seconda dei punti di vista, agonista) parziale porta ad un rilascio intermedio di dopamina. Pare che funzioni abbastanza bene (non bene come la clozapina) ma ci che certo che la percentuale di recettori per la dopamina bloccati non raggiunge la soglia dell80% necessaria per il manifestarsi degli effetti extrapiramidali. Disturbi dellansia Lansia una sindrome caratterizzata da uniperattivit del sistema nervoso che determina effetti psicologici sempre presenti (inquietudine, irrequietezza, facile affaticabilit, irritabilit, tensione muscolare, difficolt di concentrazione, insonnia con difficolt ad addormentarsi) e autonomici (aumento della PA, tachicardia, respirazione irregolare, secchezza delle fauci, disturbi intestinali). Lansia fisiologica caratterizzata da: breve durata; rapida insorgenza; brusca cessazione dopo la fine dellevento scatenante. Lansia patologica coinvolge il 2-4 % della popolazione ed caratterizzata da una risposta eccessiva e persistente anche quando le cause non sono ben identificabili. Fisiopatologia Nella fisiopatologia dellansia sono implicati tre sistemi: Sistema simpatico Nellansia vi iperattivit noradrenergica. Infatti gli agonisti 2 hanno un effetto ansiolitico mentre gli antagonisti un effetto ansiogeno. I farmaci che agiscono sul sistema noradrenergico sono scarsamente impiegati per i loro effetti cardiovascolari. Solo in caso di marcata iperattivit autonomica possono essere utilizzati i bloccanti. Le benzodiazepine agiscono sul sistema simpatico con meccanismo complesso. In generale frenano lattivit del locus coeruleus ma si manifesta tolleranza in soli 3 o 4 giorni. Le alterazioni del sistema noradrenergico sono alla base di forme dansia che si manifestano con attacchi di panico o nelle forme ansiose associate alla depressione. In tali circostanze si usa una benzodiazepina, lalprazolam, che di scelta per la prevenzione degli attacchi di panico. Sistema serotoninergico Tra serotonina e GABA vi antagonismo. Se si riduce lattivit serotoninergica centrale si determina ansiolisi. Le benzodiazepine riducono lattivit del rafe magno da dove partono le fibre serotoninergiche. Sistema GABAergico Si tratta di un sistema complesso che interessa quasi tutte le cellule, addirittura la glia. Esistono due recettori: il GABA-A ed il GABA-B Nella membrana esterna del mitocondrio esiste un enzima, la GABA transaminasi, che trasforma il GABA in emialdeide succinica e poi in acido succinico, componente del ciclo di Krebs trasferendo al contempo un gruppo NH 2 dal GABA all -chetoglutarato che si trasforma in gluttamato. Il GABA il pi importante neurotrasmettitore inibitorio, il gluttamato il pi importante neurotrasmettitore eccitatorio. Esiste anche un enzima citoplasmatico, la glutammato decarbossilasi, che trasforma il glutammato in GABA. Dopo il rilascio del GABA la maggior parte viene captato dalla glia dove viene trasformato in glutammato (tossico) e poi in glutammina ad opera dellenzima glutammina sintetasi. La glutammina captata dal neurone presinaptico, ritrasformata in glutammato dallenzima glutamminasi ed il ciclo ricomincia Recettori per il GABA GABA A: recettore inotropico che se aperto fa entrare cloro inducendo iperpolarizzazione. E formato da due subunit , due subunit e da una quinta subunit che pu essere di tipo , , e . Esistono inoltre vari tipi di catene , , e . Per esempio la subunit 6 presente solo nel cervelletto ed su essa che agisce lalcool. Le varie possibilit offerte dal polimorfismo delle subunit recettoriali determinano lesistenza di vari recettori tuttavia i tipi 122, 232 e 332 sono da soli responsabili di quasi il 75 % della popolazione recettoriale. Il GABA agisce sulla catena e linterazione determina lapertura del canale. Sulla catena agiscono numerossissime sostanze tra cui le benzodiazepine. Linterazione sulla subunit potenzia in maniera allosterica leffetto del GABA ma in assenza di neurotrasmettitore nessun effetto evocato. I barbiturici a dosi estremamente basse funzionano come le benzodiazepine mentre a dosi normali sono in grado di aprire il canale indipendentemente dal GABA. A livello del recettore esiste inoltre un sito di legame per sostanze dette neurosteroidi. Anchesse a basse concentrazioni potenziano leffetto del GABA mentre a concentrazioni pi elevate agiscono direttamente sul canale.

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Infine la maggior parte degli anestetici che si somministrano per endovena agiscono sempre su questo recettore ma su un terzo sito; GABA B: recettore metabotropico accoppiato ad una proteina G0 (inibitoria). Effetti in seguito alla sua attivazione: o aumento rilascio di corticotropina; o diminuzione del MSH, della secrezione gastrica etc; o effetti comportamentali: diminuzione dellepilectogenesi, diminuzione degli attacchi di panico, catatonia. Lunico farmaco GABA B selettivo lagonista Baclofen. Presenta un assorbimento per OS rapido ma variabile da paziente a paziente: pu essere necessaria la somministrazione intratecale. Si usa per le paralisi spastiche perch ha un effetto miorilassante. E lunico miorilassante utilizzato nella spasticit o negli spasmi muscolari di diversa eziopatogenesi. Leffetto dura 2-3 ore. Effetti collaterali: ipotensione, sedazione, capogiri (secondari allipotensione), sonnolenza Rara epatotossicit.

Neurosteroidi Esistono due categorie di steroidi attivi sul SNC: steroidi prodotti in periferia e attivi sul SNC; steroidi prodotti dalle cellule gliali. Queste sostanze, come detto, agiscono sul recettore GABA A. I derivati solfati dei neurosteroidi hanno effetto contrario. A differenza degli effetti periferici degli steroidi che si esplicano solo dopo un certo tempo perch agiscono sulla trascrizione genica in questo caso gli effetti sono immediati. Questi steroidi modulano la sfera emozionale e controllano lemotivit: si comprende il motivo delle drammatiche fluttuazioni dellumore nelle situazioni stressanti (iperproduzione di cortisolo), in gravidanza, nel corso del ciclo mestruale e in menopausa. Le prime tappe della steroidogenesi sono mitocondriali. Le benzodiazepine stimolano lentrata del colesterolo nel mitocondrio. Farmaci ansiolitici Benzodiazepine; Agonisti del recettori 5HT1A (non ipnotici); Barbiturici: obsoleti, utilizzati solo in anestesia e come antiepilettici; -bloccanti: pi che altro si usano per contrastare gli effetti periferici dellansia; Antistaminici: meno utilizzati. Benzodiazepine Come detto questi farmaci amplificano lazione del GABA (aumento potenza e aumento Emax di circa il 20-30 %) ma in assenza del neurotrasmettitore non esplicano alcun effetto. Propriet comuni a tutte le benzodiazepine: ansiolitici, ipnoinducenti, miorilassanti, anti-convulsivanti. Tutti i farmaci presenti in commercio hanno pi o meno le stesse caratteristiche, ci che cambia la farmacocinetica. I recettori per le benzodiazepine possono essere divisi in: 1: alta affinit per le benzodiazepine e per altri due farmaci (Zalepron e Zolpidem); 2: alta affinit per le benzodiazepine, bassa affinit per Zalepron e Zolpidem; 4/6: non sensibili al diazepam. Il pi importante il 6 che si trova soprattutto a livello cerebellare. Il Flumazenil funziona da agonista. Usi clinici: ansiolitici: non adatti per trattamenti a lungo termine per sviluppo di tolleranza; ipnoinducenti: adatte le molecole con breve emivita; attacchi di panico: alprazolam (profilassi); antispastici in malattie neurologiche; se somministrati per endovena sopprimono i movimenti indotti da farmaci (es. distonia acuta); sempre endovena hanno sia un effetto ansiolitico sia determinano amnesia retrograda; antiepilettici (clonazepam); anticonvulsivanti (diazepam); tetano. Effetti collaterali: effetti sul SNC: o sedazione, sonno, disturbi della memoria; o atassia, disartria, diplopia, visione offuscata, vertigini, iporiflessia; o sindrome Korsakoff-like, depersonalizzazione; o stimolazione; o antisocialit;

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o depressione. Questi ultimi effetti sono probabilmente dovuti ad azione su sottotipi rari di recettori e sono pi rappresentati sopra i 65 anni; reazioni allergiche; se somministrati EV possibile depressione cardiorespiratoria specie nei soggetti defedati.

Tolleranza e dipendenza: La tolleranza c e si manifesta solo dopo 15 giorni. E per difficile da dimostrare e ancor pi difficile dimostrare la dipendenza . La dipendenza da benzodiazepine causa distorsioni percettive: i pazienti riferiscono di sognare di camminare su campi di cotone. In generale difficile sospettare una sindrome da astinenza da questi farmaci perch i sintomi sono tipici dellansia e se si somministra il farmaco se ne vanno. Esistono due grandi categorie di benzodiazepine: ansiolitici; ipnoinducenti. Si ricordi che la molecola in grado di sortire entrambi gli effetti, ci che fa la differenza la farmacocinetica: quelle a emivita lunga si usano per lansia, quelle con emivita pi corta si usano come ipnotici. Farmacocinetica: nessuna relazione tra effetti clinici e concentrazione plasmatica. Monitorizzare i farmaci utile solo nelloverdose (che comunque non mai fatale); ben assorbite per OS, meno rapido lassorbimento e minore la concentrazione plasmatica se somministrate intramuscolo; non sono induttori enzimatici; legame proteico elevato; il volume di distribuzione aumenta con let per la maggior percentuale di grassi; alcune benzodiazepine producono metaboliti attivi che possono prolungare leffetto del farmaco mentre altre, essendo sottoposte esclusivamente a metabolismo di seconda fase, non hanno metaboliti attivi. Azospirodecandioni Buspirone: a differenza delle benzodiazepine non ipnotico, non miorilassante, non anticonvulsivante. E agonista parziale del recettore 5HT1A e antagonista del D2; Gepirone; Ipsapirone. Tutti e tre hanno come metabolita l1-pirimidilpiperazina che blocca il recettore 2. Questo recettore presente anche a livello dei neuroni serotoninergici presinaptici e quindi il metabolita ha curiosamente un effetto contrario rispetto a quello del farmaco. Tuttavia senza il metabolita lazione ansiolitica non si manifesta (difatti perch si manifesti leffetto sono necessarie due settimane quando avviene il blocco del recettore 2). Il problema dello scarso successo del farmaco proprio determinato dalla necessit di aspettare 15 giorni prima di percepire risultati. Non causa tolleranza n dipendenza (salvo rari casi). E controindicato nella gravidanza, durante lallattamento, negli epilettici, nellinsufficienza renale e nellinsufficienza epatica. Effetti collaterali: nausea, vomito, cefalea; secchezza delle fauci. Interazioni con tutti i depressivi del SNC: inoltre meglio evitare lassociazione con lalcool (n.b.: alcool + benzodiazepine = miscela potenzialmente mortale). Linsonnia Fisiologia del sonno Per quanto riguarda il ritmo sonno-veglia possiamo identificare tre condizioni: stato di veglia o di coscienza; sonno REM; sonno non-REM. Lo stato di veglia mantenuto dalla formazione reticolare (parte tegmentale del midollo allungato, ponte e mesencefalo). Lesioni della formazione reticolare portano a sonnolenza o a coma. Nello stato di veglia sono attivati i neuroni noradrenergici e acetilcolinergici mentre nel sonno la stimolazione GABAergica determina la produzione di serotonina dai nuclei rostrali del rafe. Si comprende quindi come laumento della produzione del GABA possa essere una strategia terapeutica contro linsonnia. Il sonno pu essere diviso in cinque stadi:

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non REM: o sonno leggero: I: onde e , tono muscolare ridotto, persiste attivit mentale tanto che le persone non hanno la sensazione di stare dormendo. Costituisce circa il 5% del tempo; II: onde e fusi (complessi K); tono muscolare ridotto, scompaiono i movimenti oculari, attivit mentale ridotta, durata 50%; o

sonno profondo: III/IV: onde delta (onde lente) chiamate onde del sonno, secrezione di GH, se ci sono ferite in questa fase viene prodotto il tessuto di granulazione. Attivit mentale caratterizzata da sogni non lucidi, incubi e sonnambulismo. Dura circa il 20% del totale; REM: EEG simile allo stato di veglia, tono muscolare francamente ridotto ma compaiono movimenti oculari, ipertensione, tachicardia, erezione, congestione pelvica nelle donne, secrezione di cortisolo negli ultimi minuti. Sembra essere la vera fase di riposo del sonno. La durata del sonno (meglio la necessit di dormire) non uguale per tutti. Il sonno caratterizzato da cicli ripetitivi della durata di due ore in cui si alternano le seguenti fasi: IV III II I II III IV- REM. Nei depressi gli stadi 3 e 4 non ci sono mai, gli episodi REM sono molto pi frequenti e infine si svegliano di notte molto pi spesso. Farmaci e sonno Benzodiazepine: o sonno REM: diminuzione o soppressione. Attenzione: quando si sospende il trattamento o quando il farmaco va in tolleranza tutti i cicli REM arretrati vengono recuperati; o sonno non REM: sopprimono il sonno profondo (che non viene recuperato), riducono lo stadio 1, in pratica il sonno composto quasi esclusivamente dallo stadio 2 (sonno di scarsa qualit); o riduzione dei risvegli notturni e tempo di addormentamento ridotto; alcool: il tempo di addormentamento ridotto ma il sonno somiglia a quello dei depressi: non c il sonno profondo e vi facilit di risveglio. La differenza rispetto al sonno dei depressi che il sonno REM diminuisce invece che aumentare; -bloccanti, SSRI, statine, nicotina e altri: sono in grado di determinare incubi notturni. Insonnia ed ipnotici Gli ipnotici vengono comunemente assunti per linsonnia cronica (relativamente inefficaci) ma anche per prevenire i cambiamenti fisiologici del sonno come nella vecchiaia ( sbagliato perch si tratta appunto di un cambiamento fisiologico). Prima di un eventuale trattamento necessario escludere dolore, dispnea, problemi vescicali, coliti, farmaci (es. caffeina), depressione, ansia, dipendenza da ipnotici (estremamente frequente). Problemi che i pazienti possono riferire riguardo al sonno: difficolt nelladdormentarsi; risvegli notturni; sogni inquietanti; risveglio precoce; assopimento quotidiano (specie post-prandiale). Riassumendo possiamo individuare due categorie: DIMS: disturbi dovuti allinizio o al mantenimento del sonno; DOES: disturbi dovuti ad eccessiva sonnolenza. Sono ad appannaggio esclusivo dello specialista. Il disturbo va trattato solo se perdura da pi di 3 settimane. Per quanto riguarda linsonnia possiamo identificare tre categorie: transitoria (situazione stressante, jet-lag); breve durata (conflitti familiari, lutti); lunga durata (disturbi psichiatrici, astinenza o tolleranza da benzodiazepine che si manifesta dopo poche settimane dallinizio del trattamento, alcolisti, tossicodipendenti). Se si usano le benzodiazepine come ipnotici importante somministrare la pi bassa dose efficace pena la comparsa di tolleranza e dipendenza. Quelle che si usano, come detto, sono quelle con emivita breve e che non hanno metaboliti attivi (es. Triazolam che ha emivita di 2-3 ore). Il Triazolam molto potente ed efficace su tutti i sottotipi di recettori e per questo stato ritirato dal commercio quasi dappertutto ma non in Italia. Zolpidem e Zopiclone

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Non sono benzodiazepine ma, come gi detto, agiscono anchesse sulla subunit 1 del recettore GABA A. Sono sedativi e ipnotici ma leffetto muscolo-rilassante si manifesta a dosi nettamente pi alte. Hanno unemivita molto breve e dovrebbero interessare solo il 1 e il 2 ciclo riducendo leffetto rebound da privazione di fasi REM. Gli effetti collaterali sono simili alle benzodiazepine; inoltre il Zopiclone provoca un gusto amaro invincibile. Altri effetti psichiatrici sono possibili per interazione con altri recettori (per questo motivo controindicato nei pazienti psichiatrici). Leffetto potenziato se vi contemporanea somministrazione di alcool.

Zalepron E una molecola nuova con il solito meccanismo dazione ma che ha unemivita inferiore allora e gi allaltezza della 1^ fase REM non dovrebbe pi esplicare alcun effetto: insomma un farmaco addormentante. Per questo motivo non utilizzabile se il maggiore problema rappresentato dai risvegli notturni. Solo a dosi maggiori si comporta come le benzodiazepine. E metabolizzato dal CYP3A4: se esso down-regolato lemivita del farmaco aumenta. Infine va somministrato prima di coricarsi e lontano dai pasti perch ha una biodisponibilit solo del 30%. Interazioni degli ipnoinducenti con altri farmaci Potenziamento con altri depressivi del SNC: alcool, antagonisti dellistamina, il cannabinoide Nabilone, ipnotici etc Indicazioni e raccomandazioni Gli ipnoinducenti: andrebbero utilizzati solo se linsonnia provoca uno stress intollerabile; dovrebbero essere usati per un breve periodo (2-4 settimane); quando si sospende la terapia operare una riduzione graduale per evitare la sindrome da astinenza. Le benzodiazepine restano di prima scelta ma esse possono essere usate solo per cicli brevi. Negli anziani si pu eventualmente utilizzare anche la Prometazina. Raccomandazioni: utilizzare un solo ipnoinducente per volta; curare leventuale patologia psichiatrica concomitante; non somministrare routinariamente ipnotici a pazienti ospedalizzati; quando possibile provare sempre ad utilizzare metodi non farmacologici. Epilessia Lepilessia un disturbo episodico del sistema nervoso centrale che si verifica a seguito di una eccessiva sincronizzazione e di una scarica protratta da parte di un gruppo di neuroni che riconosce probabilmente come base neuropatologica uno squilibrio tra il sistema glutamaergico (in eccesso) e il sistema GABAergico (in difetto). Tra accesso (episodio acuto) e accesso possibile dimostrare con lEEG uneccessiva e anomala scarica del SNC. E una malattia abbastanza comune che colpisce circa lo 0,5 % della popolazione e di cui ne sono state identificate circa 50 varianti. Se durante un accesso viene coinvolta anche la formazione reticolare si verifica una temporanea perdita di coscienza con possibilit di caduta. La durata degli accessi dipende dallATP presente nelle strutture coinvolte: i neuroni delle strutture inferiori sono ricchi di ATP e laccesso pu arrivare a durare fino a 5 minuti. Conseguenze: morte neuronale per necrosi o apoptosi; neurogenesi ma i nuovi neuroni sono diversi perch vi unalterata espressione genica che porta ad unalterazione della funzione sinaptica, dei canali ionici, della composizione delle subunit recettoriali ecc.; attivazione e proliferazione gliale. Cause: primarie; secondarie: lesioni perinatali, patologie vascolari, traumi cranici, malformazioni congenite, genetica, farmaci, alcool, astinenza da barbiturici ed altri depressivi del SNC, infezioni Attenzione: convulsioni e epilessia non sono sinonimi. Le convulsioni possono essere una manifestazione dellepilessia ma esistono forme di epilessia non caratterizzate da convulsioni. Natura dellepilessia Levento caratteristico laccesso epilettico, spesso associato a convulsioni ma evidenziato anche da altre manifestazioni.

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Laccesso causato da una scarica anomala ad alta frequenza di un gruppo di neuroni la quale viene poi propagata ad altre aree. A seconda delle aree interessate i quadri possono essere focali (sempre corticali, senza perdita di coscienza) o generalizzati. LEEG nel normale evidenzia onde a basso voltaggio e ad alta frequenza (i neuroni si depolarizzano in maniera indipendente) mentre durante un attacco epilettico si notano onde ad alto voltaggio, ritmiche e a bassa frequenza (testimonianza della sincronizzazione). La forma dellonda caratterizzata da una fase di depolarizzazione dovuta allazione del glutammato e da una successiva fase di iperpolarizzazione dovuta al GABA. In entrambi i casi si raggiungono voltaggi fuori dai limiti della norma. La depolarizzazione indotta dal glutammato determina apertura dei canali T per il calcio. Lulteriore aumento del potenziale determina lapertura dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Successivamente si aprono i canali del potassio, responsabili della depolarizzazione. In realt i quadri EEG variano a seconda del tipo di epilessia. Classificazione Parziali: o semplici: solo disturbi focali a carico del sistema motorio, sensitivo o del linguaggio; o complessa: focale ma con perdita di coscienza; o secondaria generalizzata: limpulso si propaga dal focus corticale al talamo e da l a tutta la corteccia; Generalizzate: o cloniche, toniche, tonico-cloniche; o mioclonica, atonica: caratterizzate da scosse muscolari. Ci pu essere perdita del tono muscolare con caduta (drop attacks); o assenze: alterazioni dello stato di coscienza con crisi di linguaggio (es. ripetizione di una stessa parola) spesso accompagnate da crisi visive. Questo gruppo rappresenta un capitolo a parte, anche dal punto di vista farmacologico. Farmaci I farmaci che abbiamo a disposizione per la terapia dellepilessia appartengono sostanzialmente a 4 categorie in base al meccanismo dazione: 1. aumento dellinibizione sinaptica mediata dal GABA; 2. depressione della neurotrasmissione eccitatoria glutammaergica; 3. inibizione dei canali del calcio voltaggio dipendenti (canali T) con conseguente minor depolarizzazione; 4. blocco dei canali del sodio voltaggio dipendenti con conseguente minor depolarizzazione. Fenitoina E uno dei farmaci pi vecchi e ancora il pi impiegato nel mondo sebbene in Italia non si usi quasi pi. Il farmaco utile nel trattamento di tutti i tipi di epilessia ma non funziona sulle assenze, anzi ne peggiora il quadro. Cos come molti altri farmaci anti-epilettici oltre alleffetto anti convulsivante possiede anche un effetto sedativo che fortunatamente va presto in tolleranza (per nei primi giorni di somministrazione il paziente molto sedato). Meccanismo dazione: blocca i canali del sodio voltaggio dipendenti a livello dei neuroni glutamaergici presinaptici. Ci non sopprime la scarica del focus epilettogeno ma blocca la propagazione dellimpulso verso il tessuto normale. Inizialmente necessario somministrare dosi basse e poi crescere gradualmente al fine di lasciare il tempo alleffetto sedativo di andare in tolleranza. Lassorbimento orale lento ed imprevedibile. Si lega alle proteine plasmatiche per il 90%, metabolizzato dal CYP2D6 ed in grado di operare induzione enzimatica. Infine ha una cinetica di eliminazione di ordine 0, cio dose indipendente. Per tutti questi motivi indicato il monitoraggio terapeutico. Concentrazioni plasmatiche e relativo effetto: 10 20 M: azione terapeutica; 20 - 30 M: ritardo di attivazione dei canali del potassio con allungamento del periodo refrattario; 30 - 40 M: inibizione dei canali del calcio. Leffetto principale latassia (turbe cerebellari); > 40 M: letargia. Gli effetti collaterali insorgono sopra i 20 M ed includono nistagmo, atassia e letargia. La somministrazione cronica del farmaco pu provocare atrofia cerebellare. Gli altri effetti sono comuni agli altri farmaci di questa categoria. Fenobarbitale E lunico barbiturico rimasto in terapia. E a lunga durata dazione. Analogamente a quanto detto in precedenza necessario iniziare la terapia (e terminarla, per il problema della sindrome di astinenza) scalando le dosi. Anche in questo caso il paziente nei primi giorni di terapia molto sedato ma la tolleranza per questo effetto compare presto.

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Non esistono particolari problemi farmacocinetici. Riguardo agli effetti collaterali un problema abbastanza serio riguardante lutilizzo di questo farmaco rappresentato dalla possibile insorgenza di leucopenia. Il fenobarbitale utilizzato per tutte le forme di epilessia tranne quelle caratterizzate da assenze. Primidone E un derivato dei barbiturici. E poco usato sia perch vecchio sia perch la sindrome da astinenza che si instaura in seguito ad uneventuale interruzione della sua somministrazione molto pericolosa. E un farmaco di seconda scelta nel trattamento delle forme parziali e nel trattamento dei tremori (1^ scelta sono i bloccanti). Non efficace nel trattamento delle assenze. Trimetadione E il farmaco per eccellenza nel trattamento delle assenze. Funziona inibendo i canali del Ca voltaggio dipendenti (canali T). E molto efficace ma gli effetti collaterali sono particolarmente temibili, soprattutto quelli sul midollo emopoietico. In caso di assunzione del farmaco sono opportuni ripetuti controlli dellemocromo. Carbamazepina Ha una formula chimica che somiglia a quella dellimipramina ed infatti anche usata come antipsicotico. Si usa nellepilessia ma anche in altre patologie come la nevralgia del trigemino. Lemivita iniziale alta (25-65 ore) ma poi diminuisce perch in grado di indurre gli enzimi deputati al suo metabolismo. Tra essi c il CYP3A4 che trasforma il farmaco in un 10,11-epossido-derivato che rappresenta la forma attiva del composto (la carbamazepina in pratica un pro-farmaco) ma che essendo un composto altamente reattivo pu causare epato e neurotossicit. Lenzima epossido idrolasi protegge da questa tossicit ma soprattutto nei bambini piccoli la sua espressione ridotta. Meccanismo dazione: blocca soprattutto i canali del sodio. Secondo alcuni aumenta anche la concentrazione di GABA. E inoltre in grado di espletare molte altre funzioni ma solo a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche. Gli effetti collaterali possibili sono parecchi ma hanno unincidenza inferiore rispetto a quelli dei barbiturici. Il pi temibile di essi la leucopenia. Sono possibili inoltre: effetti dose dipendenti: o sedazione; o diplopia (va scarsamente in tolleranza); o disturbi di tipo cognitivo; o elevazione delle transaminasi; o iponatriemia a causa di un effetto ADH-simile sul rene; effetti dose indipendenti: o nausea; o vomito; o teratogenesi; o alterazioni facciali; idiosincrasici: o anemia aplastica; o insufficienza epatica; o raramente s. di Stevens-Johnson. Il farmaco di 1^ scelta nel trattamento delle epilessie ma non efficace nelle forme con assenze. E efficace inoltre nei disturbi bipolari, nella nevralgia del trigemino, nel diabete insipido quando vi siano problemi con lADH esogeno, nelle sindromi dolorose e nella schizofrenia. Oxcarbazepina E un derivato della carbamazepina. E anchesso un profarmaco ma il suo metabolita attivo un idrossido e non un epossido. Pi o meno sembra funzionare altrettanto bene. Il problema di questo farmaco liponatremia che si riscontra costantemente. Per questo motivo andrebbe considerato un farmaco di seconda scelta da utilizzare nei pazienti con intolleranza alla carbamazepina. Acido Valproico E attualmente il pi usato e blocca tutti i tipi di convulsioni. Funziona anche sulle assenze. Il meccanismo dazione assolutamente ignoto. Sicuramente un inibitore degli enzimi coinvolti nella sintesi e nella degradazione del GABA (GABA transaminasi e succinico semialdeide deidrogenasi) ma espleta questi effetti solo a concentrazioni molto maggiori rispetto a quelle utilizzate in vivo. Anche utilizzando questo farmaco necessario scalare le dosi. Si lega molto alle proteine. Il metabolismo epatico e pu seguire tre vie:

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1. 2. 3.

30-50 % coniugato con acido glucuronico; 40% ossidato nei mitocondri, essendo esso un acido grasso; 15-20% ossidazione microsomiale con ipotizzata produzione di acido valerico, un metabolita tossico specie nei bambini. Per secondo la letteratura internazionale non sarebbero epatotossici. E lunico che non presenta induzione enzimatica comportandosi casomai come inibitore. Gli effetti collaterali pi importanti sono due: epatite fulminante e pancreatite. Altri effetti sono assolutamente peculiari del farmaco: es. alopecia, capelli pi sottili e arricciati, ovaio policistico Usi clinici: tutte le forme di epilessia; 1^ scelta nelle psicosi maniaco-depressive a cicli rapidi; indicato nella profilassi dellemicrania; sta assumendo importanza come antipsicotico. Clonazepam E una benzodiazepina agonista parziale. Le benzodiazepine, pur essendo degli ottimi anticonvulsivanti, non si usano come anti epilettici perch vanno velocemente in tolleranza. Gli agonisti parziali invece, avendo bassa attivit intrinseca, non danno tolleranza o lo fanno solo dopo diversi mesi. Gli effetti collaterali sono simili a quelli delle benzodiazepine. Il suo principale uso il trattamento delle assenze e delle crisi miocloniche nei bambini. Acetazolamide E un inibitore dellanidrasi carbonica che si usa nel glaucoma e nella profilassi della malattia da altitudine. Esso induce unacidosi metabolica che tra i suoi vari effetti ha quello di aumentare la soglia convulsivante. Il problema che presto si manifesta tolleranza. E utilizzato nelle forme di epilessia catameniale, quelle cio che si manifestano in concomitanza delle mestruazioni. Nuovi antiepilettici Il discorso comune che questi farmaci da soli non funzionano ma trovano applicazione in associazione con i tradizionali nel caso leffetto non fosse soddisfacente. Esempi: Gabapentina: ha il vantaggio che lassorbimento saturabile e che quindi non d mai problemi di overdose; Topiramato: utile perch si lega poco alle proteine plasmatiche. Principi di terapia anti-epilettica Classificazione Parziale semplice/complessa Tonico-clonica Assenze Miocloniche massive atoniche Spasmo infantile bilaterali, 1^ scelta Carbamazepina, Fenitoina Fenitoina, Ac. Valproico, Carbamazepina Ac. Valproico, Etosuccinide Clonazepam ACTH 2^ scelta Uno dei nuovi Uno dei nuovi Clonazepam, Acetazolamide Fenobarbital, Benzodiazepine, Acetazolamide

bisogna personalizzare la dose perch questi farmaci causano depressione del SNC. E inoltre opportuno cominciare con dosi basse (1/3 1/4 delle normali) e poi arrivare a regime nel giro di un mese; allinizio opportuno utilizzare un solo farmaco. Se non fa effetto bisogna non sospenderlo per evitare crisi di astinenza ma aggiungere un secondo farmaco ed eventualmente poi ridurre gradualmente il primo; se si fa politerapia i farmaci usati dovrebbero avere un diverso meccanismo dazione e diversi effetti collaterali; va tenuto presente che il 60% dei pazienti non sono complianti ed perci necessario investire in educazione; i farmaci solitamente devono essere somministrati per tutta la vita. E possibile interrompere la terapia se: o lEEG normale e; o non vi sono stati attacchi per 2 o 4 anni a seconda del tipo di epilessia e; o la malattia insorta tra i 2 e i 35 anni e; o si ottenuto un completo controllo della malattia a distanza di un anno dallinizio del trattamento. La sospensione del farmaco deve essere graduale e ciononostante spesso si verifica ansiet e depressione. Il rischio di recidive gi del 25% ad un anno dalla sospensione. In alcuni tipi di epilessia la sospensione del farmaco non mai raccomandata

Monitoraggio terapeutico Per i farmaci pi vecchi c una buona relazione tra concentrazione ematica e liquorale e quindi terapeutica. In tanti soggetti per ci non succede.

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Il monitoraggio comunque indicato per capire quale sia la concentrazione alla quale il soggetto risponde e per capire se il soggetto sia complicante. Quasi tutti i farmaci sono liposolubili e si legano molto alle proteine: la percentuale libera di farmaco difficilmente calcolabile in laboratorio. Ci sono condizioni in cui vi unalterazione del legame proteico (es. ipoalbuminemia) che vanno tenute in forte considerazione. Gli appunti della seguente lezione sono stati scritti da Roberto Tommarchi Caratteristiche farmacocinetiche Esiste, specie per i farmaci antiepilettici pi vecchi,un alto grado di correlazione tra concentrazione ematica e cerebrale ed effetti terapeutici. Tuttavia sussiste grande variabilit individuale nei parametri farmacocinetici: dosi (mg/kg) individuali variabili. (In alcuni pazienti l'epilessia controllata con concentrazioni plasmatiche inferiori alla norma in altri si ha l'opposto); la concentrazione plasmatica non il punto finale solo una linea guida. La risposta desiderata la cessazione della sintomatologia epilettogena senza effetti collaterali. Vengono tutti somministrati per os (biodisponibilit ottima). Luso delle preparazioni ritardo vantaggioso perch le concentrazioni plasmatiche sono meno fluttuanti ed perci minore la neurotossicit. La cinetica di eliminazione lineare (aumentando la dose si incrementa la concentrazione ematica e si ha quindi un aumento dell'attivit antiepilettica). Molti farmaci antiepilettici sono altamente legati alle proteine plasmatiche (Fenitoina, Ac. Valproico 90%, Carbamazepina 75%; altri meno, Etosuccimide 10%) per cui essenziale monitorare la concentrazione libera di farmaco, ci ottenibile solo con la dialisi all'equilibrio. Condizioni di alterato legame proteico nei pazienti epilettici possono verificarsi in particolari condizioni: Insufficienza renale cronica; Malattie epatiche; Ipoalbuminemia; Ustioni; Gravidanza; Malnutrizione; Spiazzamento ad opera di altri farmaci; Neonati, anziani. Lemivita di solito molto lunga (fenobarbitale 48-144 h; valproato 6 h) e questo un vantaggio terapeutico, per contro si verificano importanti variazioni della stessa sia intraindividuali che interindividuali che aumentano il rischio di accumulo (tale rischio aumenta con let). Il metabolismo epatico ad opera dei microsomi (fenobarbital e etosuccimide parzialmente eliminati immodificati per via renale). Sono auto e etero induttori enzimatici, questo non vale per il valproato. Alcuni producono metaboliti attivi (con pi lunga emivit del composto progenitore, questo comporta accumulo e neurotosscit). Per esempio: - primidone ------------- fenobarbitale e feniletilmalonamide - carbamazepina. -------- carbamazepina 10,11 epossido (attivo). - trimetadione ---------- dimetadione (lunghissima emivita) - metsuximide ----------- N-desmetilmetsuximide (lunghissima emivita) Effetti dell'induzione enzimatica di antiepilettici su altri farmaci importanti: Antiepilettico Farmaci il cui metabolismo risulta aumentato (perdita di efficacia) Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Primidone Warfarina (rischio di >> INR), Contraccettiviorali (rischio di gravidanze) Contraccettivi orali Teofillina, Contraccettivi orali Ciclosporina, Alcuni antidepressivi triciclici,doxiciclina, corticosteroidi anti convulsivanti

Farmaci che inibiscono il metabolismo degli anticonvulsivanti: Inibitore Anticonvulsivante Fenitoina Fenitoina Fenitoina, Carbamazepina Fenitoina Fenitoina Fenitoina Carbamazepina Carbamazepina, Etosuccinimmide, Fenitoina

Amiodarone Cimetidina Fluoxetina Diltiazem,Nifedipina Cloramfenicolo Disulfiram Eritromicina,Claritromicina Isoniazide

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Metronidazolo Miconazolo,Fluconazolo Valproato

Fenitoina Fenitoina Lamitrigina

FARMACOCINETICA DEI NUOVI FARMACI ANTIEPILETTICI: FARMACO CLEARANCE EMIVITA LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE INDUZIONE ENZIMATICA POSOLOGIA Vigabatrina RENALE 5-7 h 0 NESSUNA 2 volte/die Lamotrigina METABOLICA 30 h 55% NESSUNA 2 volte/die Gabapentina RENALE 6h 0 NESSUNA 3 volte/die Topiramato Tiagabina

METABOLICA RENALE 18-23 h 15% Moderata 2 volte/die 5-8 h 96% Nessuna 3 volte/die

Tossicit acuta degli antiepilettici: si possono avere degli effetti dose dipendenti come disturbi centrali (stanchezza, nistagmo, atassia, disartria, stato confusionale) disturbi motori e tremore oltre a effetti idiosincrasici come reazioni di ipersensibilit, anemia aplastica e epatite acuta. Effetti avversi comuni e/o importanti dei farmaci antiepilettici in cronico Tessuto colpito Cute Farmaco/i resposabili carbamazepina,fenitoina fenitoina Acido valproico Acido valproico carbamazepina,fenitoina Acido valproico Barbiturici, fenitoina Fenitoina, barbiturici ac valproico fenitoina carbamazepina fenitoina Tipo di disturbo erruzioni cutanee Facles Idantolnlca,irsutlsmo Perdita di capelli Ipertrofia nausea, vomito, danno epatico rara pancreatire osteomalacia, ipocalcemia ipotensione, anticorpi antinucleo, leucopenia, deplezione di folati, trombocitopenia iperglicemia, tiroidite iponatriemia riduzione della capacit di diffusione polmonare

Gengive Apparato gastrointestinale Scheletro Apparato Cardiovascolare Endocrino Respiratorio

Effetti avversi comuni dei farmaci antiepilettici sul sistema nervoso: Tutti gli antiepilletici causano sedazione. Inoltre posso avere irritabilit ed ipercinesia paradossa, nistagmo, atassia, diplopia, tremore, rallentamento intellettivo, ueuropatia periferica e in caso di sovradosaggio peggioramento della patologia. Effetti avversi sul peso corporeo : valproato, carbamazepina gabapentin e vigabatrin comportano un grave aumento di peso. Topopirameto, felbamato, zonisamide sono associati a perdita di peso. La Fenitoina non comporta effetti del genere. Epilessia in gravidanza: L'epilessia in gravidanza pu determinare un incremento della morbilit e mortalit sia materna che fetale. Tutti gli anticonvulsivanti sono teratogeni (lincidenza delle malformazioni fetali nei nati da madri epilettiche in trattamento del 7%, normalmente del 2%). Tuttavia i benefici (fetali e materni) determinati da un buon controllo dell'epilessia sono preponderanti rispetto al rischio teratogenetico indotto dal farmaco. Importante fornire una completa ed esauriente spiegazione alla madre (da effettuarsi preferibilmente prima della gravidanza): la maggior parte delle madri epilettiche (>90%) partoriscono bambini normali.

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Consigliare un aumento della dose standard di acido folico fino alla 12a settimana. E opportuno: a) se l'epilessia ben controllata non cambiare terapia; b) se la terapia comprende farmaci ad alta incidenza di malformazioni consultare lo specialista; c) monitorare la conc. plasmatica (specie se si fa uso di fenitoina); d) considerare che la concentrazione della quota libera cala (dai 10-20 mg/L, nelle non gravide scende a 5-10 mg/L). Ovviamente la dose non deve provocare accessi convulsivi o tossicit. Se si fatto uso di fenitoina durante la gravidanza opportuno somministrare al neonato della Vit. K (per contrastare lazione depressiva sulla vit. k del farmaco) L'epilettico pu ottenere la patente di guida B, purch sia libero dalle crisi da almeno due anni (anche se in trattamento farmacologico continuativo). Vi sono delle terapie non farmacologiche basate su diete ricche di grassi con introito di liquidi controllato. In determinate condizioni estreme indicato l'intervento chirurgico, quando la patologia poco trattrabile. Stato epilettico Definizione pratica: situazione in cui le convulsioni devono essere trattate farmacologicamente; tipicamente quando si protraggono per oltre 5 min Lo stato epilettico un'emergenza poich provoca alterazioni a carico del sistema cardiocircolatorio, ipertermia e alterazioni metaboliche che possono determinare alterazioni neuronali irreversibili. (nei pazienti curarizzati le convulsioni possono essere ancora presenti e monitorizzabili con EEG) Eziologia: sospensione terapia anticomiziale noncompliance terapeutica alterazioni metaboliche tossicit da farmaci . infezioni SNC . tumori SNC traumi cranici Terapia assicurare perviet delle vie aeree, somministrare alti flussi di ossigeno, posizionare il paziente in posizione laterale; risolvere problemi cardiorespiratori; intraprendere al pi presto una terapia anticonvulsivante; effettuare un rapido esame neurologico; mandare un campione di sangue in laboratorio (per anticonvulsivanti, alcol, glicemia, calcio, elettroliti); correggere ipertermia (se presente); se ipoglicemia, infondere destrosio (50%); se elevata alcolemia infondere Vit B e C. Somministare Lorazepam e successivamente fenitoina, se la sintomatologia persiste passare al fenobarbitale. Parkinson Funzionamento dei gangli della base

Caudato e Putamen (corpo striato): o 90-95 % delle fibre afferenti sono corticali; o altre fibre provengono dalla corteccia frontale e dal sistema limbico (implicate nellelaborazione del pensiero); o sono connessi reciprocamente con la sostanza nigra; o le fibre efferenti sono dirette al globus pallido.

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Il corpo striato si divide in due porzioni: la matrice e gli striosomi, delle porzioni ben limitate nel contesto della matrice. Il 90-95% dei neuroni del corpo striato sono neuroni inibitori (GABAergici) noti come neuroni di proiezione a medie spine. Essi si trovano nella matrice e insieme ad essi vi sono degli interneuroni colinergici detti cellule giganti prive di spine. I neuroni a medie spine ricevono afferenze glutamaergiche (eccitatorie) corticali, esprimono il recettore D2 (di tipo inibitorio) e contraggono sinapsi con la porzione esterna del globo pallido entrando a far parte della via indiretta del sistema extrapiramidale. Negli striosomi vi sono altri neuroni GABAergici che ricevono anchessi afferenze glutamaergiche corticali ma che esprimono il recettore per la dopamina di tipo D1 (eccitatorio) e contraggono sinapsi con la porzione interna del globo pallido entrando a far parte della via diretta; Substantia nigra: pu essere divisa in pars reticolare e pars compatta. Questultima riceve afferenze dallo striato e manda le proprie efferenze dopaminergiche allo striato stesso agendo sui recettori D1 e D2. Riveste un ruolo critico nel controllo dei movimenti; Globus pallido: o Parte esterna: riceve fibre dai neuroni a medie spine della matrice dello striato e invia efferenze inibitorie al nucleo subtalamico (via indiretta) il quale a sua volta invia efferenze glutamaergiche al globo pallido interno; o Parte interna: riceve fibre dai neuroni degli striosomi e invia efferenze inibitorie al talamo motorio. Via diretta: Corteccia --) + Striosomi --) Globus pallido interno --) Talamo motorio --) + Corteccia (+ * - * - * + = +) La via diretta promuove i movimenti sia volontari che involontari. Via indiretta: Corteccia --) + Matrice dello striato --) Globus pallido esterno --) Nucleo subtalamico --) + Globus pallido interno --) Talamo motorio --) + Corteccia (+ * - * - * + * - * + = -). La via indiretta sopprime i movimenti. Solo quando le due vie sono in un appropriato bilanciamento possibile eseguire correttamente un adeguato comportamento motorio. Oltre alle due vie sostanza negra e interneuroni colinergici provvedono ad una pi fine regolazione. Malattie dei nuclei della base Emiballismo: il nucleo subtalamico viene colpito da necrosi ischemica. A causa del deficit della via indiretta si verifica unattivit motoria eccessiva incontrollata; Corea di Huntington: vengono colpite le cellule della matrice. Di nuovo vi un deficit della via indiretta; Parkinson: si verifica una distruzione della pars compacta della sostanza negra. Poich manca lazione della dopamina sui recettori eccitatori della via diretta vi un eccesso della via indiretta ed i movimenti fanno molta fatica a passare. Il Parkinson colpisce circa l1% della popolazione con una predilezione per il sesso maschile. Negli ultimi tempi sta prendendo piede lipotesi di una predisposizione genetica. Sintomatologia: o Bradicinesia; o Rigidit muscolare; o Tremori a riposo (in questo caso si fa a sentire la mancanza del feedback sulla via indiretta); o Amimia facciale; o Anomalie posturali e dellandatura; o Danneggiamento del linguaggio e della scrittura. Se non interviene alcun trattamento la morte sopraggiunge per complicanze correlate allimmobilit (polmoniti, edemi, disfagia). Disturbi associati: o Depressione; o Mancanza di concentrazione; o Perdita della concezione del tempo; o Tendenza alla perseverazione; o Rallentamento del pensiero specie nelle fasi tardive. Il Parkinsonismo pu essere di due tipi: o Tipo degenerativo: la 1^ causa il morbo di Parkinson; o Tipo non degenerativo: antipsicotici, tumori, virus (post-encefalite). Istologicamente il Parkinson caratterizzato dal riscontro, a livello dei nuclei della base, dei corpi di Lewy ricchi di una proteina detta -sinucleina: essa frenerebbe il rilascio della dopamina. Quando iperespressa il rilascio del neurotrasmettitore risulta particolarmente deficitario. Altre caratteristiche istologiche: o Perdita > 60% dei neuroni dopaminergici (dopo 25-30 anni dallinizio della degenerazione); o Astrogliosi riparativa; o Sequestro intragliale di ferro di cui erano ricchi i neuroni della sostanza nigra;

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Insufficienza mitocondriale specie nei neuroni che ancora funzionano. In particolare carente il complesso 1 della catena respiratoria. Dal punto di vista biochimico sembra che le lesioni del Parkinson siano dovute ad un aumento dello stress ossidatico verso la sostanza negra che poco attrezzata a fronteggiarlo essendo ricca di ferro, possedendo pochi enzimi scavenger e essendo ricca di lipidi. Per quanto riguarda il ferro: quando la dopamina trasformata in DOPAC ad opera della MAOB (la quale a sua volta trasformata dallenzima COMT in acido omovanilico) viene prodotta anche una molecola di H 2O2 la quale pu essere ridotta ad acqua dal glutatione o scissa in acqua e ossigeno dalla catalasi oppure, sfruttando leffetto catalitico del ferro, essere trasformata nei radicali OH -e OH* (specie nei pazienti con un deficit del 1 complesso della catena respiratoria). o Farmaci anti-Parkinson I farmaci per il trattamento del Parkinson appartengono alle seguenti categorie: Agonisti dopaminergici ergolinici o non ergolinici; Preparazioni a base di Levodopa; Inibitori della COMT; Inibitori della MAOB; Altri: antagonisti del recettore per il glutammato NMDA, anticolinergici. Levodopa Somministrare dopamina infruttuoso perch non attraversa la barriera ematoencefalica. Inoltre la dopamina avrebbe troppi effetti collaterali sistemici. La Levodopa invece sfrutta il carrier degli L-aminoacidi. Anchessa da sola sarebbe decarbossilata per il 95% in periferia e se fosse somministrata da sola avrebbe gli stessi effetti collaterali della dopamina pura. Per evitare che ci avvenga ad essa si associano inibitori della decarbossilasi come il Larbidopa e il Benserazide che non sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e che perci agiscono solo a livello periferico. Quando si somministra la Levodopa a livello dello striato aumenta discretamente la concentrazione della dopamina ma la degradazione di questultima da parte della MAOB aumenta lo stress ossidativo e accellera il decorso della malattia. Presenta inoltre due problemi: Dopo un certo periodo (honey moon) si manifestano problemi dovuti alla reazione dei recettori post-sinaptici alleccesso di dopamina; Stimolazione dei recettori per le catecolamine. Per la somministrazione necessario cominciare con 75-100 mg/die e poi aumentare gradualmente la dose in funzione della risposta clinica/tollerenza ma mai oltre i 700 mg. Farmacocinetica: la concentrazione picco si ottiene dopo 1-2 ore ma leffetto dura 7 ore. Una dieta carnea o uno svuotamento intestinale troppo rapido possono ridurre lassorbimento. Risposta clinica: 75% dei pazienti rispondono al Levodopa; 50% manifestano riduzione della sintomatologia ed in particolare: o bradicinesia/rigidit: risposta molto buona; o tremore: risposta variabile; o stabilit posturale: risposta variabile; o processi mentali: peggioramento per stimolazione dei recettori D2 con manifestazioni che possono essere simili alla schizofrenia. La piridossina un cofattore dellenzima COMT. Quando si introducono cibi contenenti piridossina si stimola la trasformazione del levodopa in 3-O-metil-L-Dopa che non ha azione farmacologica ma che compete col Levodopa per il trasportatore degli L-aminoacidi. Sono per disponibili inibitori della COMT. Effetti collaterali: nausea e vomito molto importanti allinizio ma che poi vanno velocemente in tolleranza. Si utilizza il Domperidone; ipotensione posturale per formazione periferica di dopamina: leffetto scompare velocemente; aritmie cardiache; alterazioni endocrine con notevole aumento della libido nei maschi. Ci dovuto allaumento della produzione di prolattina; effetti psicogeni simil-schizofrenia. Il farmaco pi utile la Tioridazina, un anti psicotico (fenotiazina piperidinica) che ha un ottimo effetto bloccante il recettore colinergico oltre naturalmente al recettore D2; disturbi motori legati alla imprevedibile risposta del recettore post-sinaptico ad un eccesso di dopamina: o deterioramente di fine dose: basta accorciare lintervallo di dosaggio? No, perch il problema non farmacocinetico ma farmacodinamico; o inizio di risposta ritardato; o resistenza o mancata risposta;

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o discinesie di picco; o discinesia difasica: allinizio ipomobilit, poi ipermotilit; o distonia; o mioclono; o acatisia (incapacit a star fermi). Controindicazioni: ipersensibilit al farmaco; glaucoma ad angolo stretto; diagnosi di melanoma perch la melanina deriva dalla dopamina; depressione/psicosi; aritmie. In sostanza la Levodopa un farmaco che ha grossi meriti ma che dovrebbe essere riservato solo alle reali utilit: anche se alla fine prima o poi sar indicato per tutti i malati allinizio meglio scegliere altri farmaci. Agonisti dopaminergici Rispetto al Levodopa: hanno unazione farmacologica diretta, non richiedono conversione metabolica; hanno maggiore affinit per certi sottotipi recettoriali anche se con la percentuale che si utilizza in vivo in pratica sono interessati tutti i recettori; non competono con gli L-aminoacidi, danno minori problemi farmacocinetici; non generano ROS e non inducono stress ossidativo; anzi possiedono propriet neuroprotettive e riducono la perdita senile di neuroni dopaminergici. Agonisti ergolinici: sono ricavati dalla segale cornuta: Bromocriptina: ha ormai unimportanza storica. Si usa nel trattamento delliperprolattinemia e dellacromegalia (ma solo come 3^ scelta). Ha effetti collaterali dovuti a stimolazione periferica o centrale dei recettori dopaminergici: ipotensione, aumento della libido, disturbi gastrointestinali e centrali; Lisuride: impiegata nel Parkinson, soprattutto nei casi gravi che non rispondono alla Levodopa. Inoltre utilizzata nella emicrania e nelle cefalee. Effetti collaterali: sono gli stessi di cui si gi detto a proposito della Bromocriptina. In aggiunta, a causa di una stimolazione adrenergica, questi farmaci possono indurre ischemia periferica o addirittura gangrena; Pergolide: anche questo si usa soprattutto nelliperprolattinemia e nellacromegalia. Agonisti non ergolinici: Apomorfina: pur essendo un derivato della morfina non ne condivide gli effetti. Ha una potentissima attivit emetica tanto che si usa per indurre il vomito. Nei soggetti con Parkinson leffetto emetico non si palesa: lapomorfina invece il pi importante agonista dopaminergico tra quelli in commercio. Viene utilizzato in infusione sottocutanea continua perch lassorbimento per OS scarso e variabile anche allinterno dello stesso paziente. Effetti collaterali: a parte quelli dovuti alla stimolazione dei recettori dopaminergici la somministrazione sottocute determina la comparsa di noduli rossi dolorosi che vanno rimossi chirurgicamente. E il vero problema di questo farmaco, per il resto controlla la malattia meglio del Levodopa; Ropinirolo: il farmaco che allestero viene usato come 1 farmaco post-diagnosi. E abbastanza selettivo per il recettore D2. Si parte con basse dosi salvo poi salire fino ad un massimo di 24 mg/die. Oltre ai soliti effetti collaterali il farmaco pu causare sonnolenza o meglio attacchi di sonno improvviso; Pramipexolo: maggiore affinit per i recettori D3 rispetto ai D2. Possiede unazione antidepressiva e antipsicotica e questo, unitamente alle propriet neuroprotettive, ne promuove il suo utilizzo. Tuttavia, oltre ai soliti effetti collaterali, il farmaco aggrava la discinesia e per questo motivo non ha assunto un posto determinato nella storia della malattia. Da anni si usa come adiuvante al levodopa. Inibitori delle COMT Inibire le COMT serve per ridurre la produzione a livello periferico di 3-ortometil-DOPA che compete per il trasportatore del levodopa. Entacapone: inibitore irreversibile delle COMT. Di per s non esplica nessun effetto sul Parkinson ma va associato al Levodopa. Si impiega nello stadio molto avanzato della malattia ma non sembra avere un effetto potente. Ha una scarsa biodisponibilit ma una durata dazione superiore al Levodopa. Leffetto collaterale principale la decolorazione dellurina, per il resto nulla di significativo; Talcapone: superiore al precedente ma non pi in commercio in Italia (in commercio negli USA) perch pu causare epatite fulminante fatale. A differenza dellEntacapone il Talcapone penetra la barriera ematoencefalica. Inibitori MAO-B

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Selegilina (L-Deprenile): un inibitore irreversibile della MAO-B ed ha come effetto quello di aumentare lemivita della dopamina e di ridurre la produzione di radicali liberi. Ha qualche effetto anche sulle depressione perch possiede unazione anche sulla MAO-A. Lo stereoisomero L puro funziona molto meglio del racene. Il metabolismo epatico produce metaboliti come lamfetamina. Funziona abbastanza bene e permette di guadagnare circa 5 anni prima di dover intraprendere la terapia con Levodopa. Si pu inoltre somministrare in associazione. Gli effetti collaterali sono quelli tipici conseguenti allaumento dei livelli di serotonina; Rosagilina: struttura e azione simile alla Selegilina ma non d come metabolita lamfetamina.

Altri farmaci Anticolinergici: nello striato sono presenti neuroni colinergici (muscarinici) intrinseci. Il rilascio di acetilcolina potentemente inibito dalla dopamina e lattivazione dei recettori muscarinici produce un effetto opposto a quello della dopamina. Impiego: o Parkinson idiopatico per ridurre il tremore ma meno per contrastare gli altri sintomi; o sono i farmaci di 1^ scelta per il parkinsonismo indotto da antipsicotici. Farmaci utilizzati: o Benztropina: un derivato liposolubile (oltrepassa la barriera EE) dellatropina. Inoltre ha anche caratteristiche anti-istaminiche. Gli effetti collaterali sono quelli tipici di un blocco colinergico; o Orfenadrina cloridrato: analogo della difenidrina, un anti-istaminergico, non possiede una forte attivit antiistaminergica bens anti-muscarinica. Inoltre non induce sedazione ma stimolazione del SNC; Antagonisti dellNMDA: o Amantadina: un antivirale ma per caso si scoperto che aumenta il rilascio di dopamina. Inibisce anche lNMDA nonostante il suo effetto farmacologico maggiore sia quello sulla dopamina. E somministrato allinizio della malattia perch necessario che i neuroni presinaptici siano ancora in grado di produrre dopamina. Nuovi approcci Scavenger di radicali; Fumo di sigaretta: sembra funzioni per azione sui recettori nicotinici striatali; Trapianti; Cellule staminali Oppiodi Loppio un lattice bianco raccolto per incisione delle capsule mature del Papaver Sonniferum (20-50 mg/capsula). Dentro loppio ci sono circa 20 alcaloidi tra cui: Fenantrenici: morfina, codeina. analgesici, tossicomanigeni; Benzilisochinolinici: papaverina. E un vasodilatatore eccezionale. Leroina un derivato maggiormente liposolubile della morfina che penetra nel SNC dove poi trasformata in morfina. Tutte le sostanze che agiscono sui recettori degli oppiodi danno tossicodipendenza tanto pi quanto pi sono analgesiche. I composti attivi sono L-stereoisomeri. Sempre da un derivato si riusciti a produrre anche un antagonista, il Naloxone (nome commerciale Narcan). Classificazione Con il nome di oppiodi si intendono tutte le sostanze naturali, sintetiche o semisintetiche che esercitano effetti morfinosimili. I farmaci interagiscono con i recettori di peptidi endogeni oppioidi (encefaline, endorfine, dimorfine, endomorfine) distribuiti sia nel SNC che in sede periferica. Ci sono tre tipi di recettori principali , e ognuno con sottotipi. Il recettore di tipo metabotropico, collegato ad una proteina G i la quale determina attivazione dei canali per il K + (attraverso la subunit ) e conseguentemente iperpolarizzazione. Analogamente vengono inibiti i canali del calcio voltaggio-dipendenti soprattutto a livello presinaptico: ci causa una riduzione nel rilascio dei neurotrasmettitori. Infine la subunit inibisce ladenilato ciclasi. Effetti dei recettori: Analgesia spinale: ; Analgesia sopraspinale: ; Inibizione del nucleo della tosse, ipotensione ortostatica per azione sui nuclei ipotalamici, inibizione della secrezione gastrica: ; Importante depressione respiratoria per azione sulla sostanza reticolare ponto-bulbare: ; Nausea e vomito per azione sullarea postrema: e ; Miosi: e ;

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Comportamtento, affettivit e memoria per azione sulla corteccia, sul talamo mediale e sul nucleo accumbens: , e .

Oppioidi endogeni Sono dotati di alcune propriet farmacologiche della morfina. Derivano da grossi precursori sui quali agiscono delle endopeptidasi le quali determinano la produzione dei prodotti attivi. Lendorfina viene liberata ogni volta che viene secreta una molecola di ACTH. E molto importante nella regolazione delle azioni immunitarie. La distribuzione di queste molecole molto diversa: le encefaline e le dimorfine sono largamente distribuite, le endorfine sono presenti solo nellipofisi ed hanno una distribuzione limitata. Le endomorfine sono gli ultimi peptidi scoperti ed hanno notevole affinit per il recettore . Non si sa quale sia di preciso il loro scopo biologico. La nocicettina o orfanina un peptide di 17 aminoacidi simile alla dimorfina che ha bassa affinit per i recettori degli oppioidi anche se lazione in seguito allinterazione col suo recettore simile a quella prodotta dagli oppiodi. Il precursore della nocicettina contiene anche la nocistatina che modula in maniera complessa la percezione del dolore: blocca lanalgesia indotta da oppiodi ma causa intensa ansiolisi. In generale sembra essere un agonista minore degli oppiodi. Classificazione degli oppioidi Classe Agonista totale Agonista parziale Agonista/antagonista Antagonista Prototipo Morfina Biprenorfina Pentazocina Naloxone Caratteristiche No effetto ceiling Effetto ceiling Agonista su un recettore, antagonista su un altro. Effetto ceiling.

Lassenza delleffetto ceiling, cio dellesistenza di una dose che evoca una risposta massima, una caratteristica peculiare degli agonisti totali dei recettori come la morfina. Difatti non esiste una dose efficace 100% ma pi se ne somministra maggiore leffetto finch ad un certo punto compare la depressione respiratoria. La codeina una sostanza che deve essere biotrasformata in morfina e solo successivamente supera la barriera ematoencefalica. Anche questo farmaco non ha un effetto ceiling ma ci non di importanza rilevante perch la percentuale di farmaco che supera la barriera EE modesta. Bisogna inoltre sottolineare che gli agonisti del recettore non sono tutti uguali perch sono svariati i tipi di proteine G che possono ad esso essere accoppiate e solo leroina in grado di reclutarle tutte. Luso degli agonisti parziali pu essere rischioso: essi hanno un effetto massimo che ad un certo punto pu non essere pi sufficiente. Tuttavia, poich hanno unaffinit per il recettore superiore agli agonisti totali, prima che si possa passare a questi ultimi necessario aspettare la completa eliminazione degli agonisti parziali (che peraltro hanno emivita lunga). Caratteristiche farmacocinetiche Assorbimento: gli oppioidi possono essere somministrati per via orale o parenterale. Alcuni hanno una bassa biodisponibilit per Os per un notevole effetto di primo passaggio (morfina 20-40 %) mentre altri, come il metadone, hanno unottima biodisponibilit. Generalmente sono ben assorbiti per via sottocutanea. Esistono nuovi preparati per somministrazione transmucosa e transdermica (fentanil, buprenorfina); Distribuzione: il legame proteico variabile e dipende dalla liposolubilit della molecola. I muscoli scheletrici rappresentano il pi importante compartimento di riserva anche se i pi liposolubili (es. fentanil) si concentrano nel tessuto adiposo. La morfina penetra modestamente la barriera ematoencefalica mentre altri farmaci come lossicodone sono pi permeabili. Gli oppiodi utilizzati in analgesia ostetrica attraversano facilmente la placenta e la barriera ematoencefalica immatura del nascituro potendo causare depressione respiratoria. La glicoproteina P il trasportatore che provvede al wash-out degli oppiodi dalle cellule. Non agisce sulla morfina6-glucoronide, il metabolita attivo della morfina che quello che esercita lazione analgesica (la morfina quindi in realt un profarmaco); Biotrasformazione: o gli oppioidi con un gruppo OH, come la morfina, sono preferenzialmente coniugati con acido glucuronico. In teoria in questa forma non dovrebbero penetrare la barriera EE ma, visto che la morfina-6-glucoronide in realt il metabolita attivo della morfina, evidente lesistenza di un trasportatore specifico; o gli oppioidi con un legame estereo come leroina sono idrolizzati dalle esterasi tessutali; o gli oppioidi biotrasformati a metaboliti attivi inducono analgesia prolungata in pazienti con insufficienza renale.

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Effetto della biotrasformazione di comuni farmaci oppioidi: o morfina ---) morfina-6-glucoronide (attivit superiore); o codeina ---) morfina (attivit superiore); o ossicodone ---) metabolita con attivit superiore; o Fentanil ---) metabolita inattivo; o Meperidone ---) metabolita inattivo, anzi neurotossico. Aspetti farmacodinamici Analgesia: gli oppioidi causano analgesia non solo alterando la sensazione del dolore ma anche la risposta emotiva al dolore. In particolare: o alzano la soglia di attivazione dei nocicettori periferici; o agiscono sul gate-control a livello delle corna dorsali del midollo; o attivazione di vie discendenti inibitorie che contribuiscono al gate control; o importante azione a livello centrale. Sedazione: oltre allanalgesia un altro importante effetto degli oppioidi riguarda la sedazione. In realt la morfina causa solo sonnolenza ma se si associa un sedativo-ipnotico si ottiene un sonno prolungato e profondo. La sedazione maggiore con i derivati naturali mentre minore con gli agenti sintetici. Gli oppioidi causano generalmente ansiolisi e sensazione di benessere. Nei soggetti sani per la prima assunzione di oppioidi spesso caratterizzata da disforia (i soggetti stanno male forse a causa delliperespressione dei recettori ); Soprattutto con leroina endovena pu comparire un rash; Depressione respiratoria: tutti gli oppioidi inducono depressione di centri respiratori del midollo allungato e ci determina una riduzione della risposta alla CO 2. La risposta dose dipendente e largamente influenzata da imput sensoriali (bisogna ricordare ai soggetti colpiti di respirare). Non corretto invece somministrare ossigeno pena una ancor maggiore depressione respiratoria; Depressione della tosse: efficace soprattutto la codeina che poco analgesica e tossicomanigena. Lazione bechica per si associa ad accumulo delle eventuali secrezioni endobronchiali; Miosi: uno dei segni caratteristici della somministrazione del farmaco. E leffetto che va meno facilmente in tolleranza ed dovuto ad azione sul nucleo di Edinger-Westfal. Di solito la miosi correla con la depressione respiratoria e se compare la midriasi vuol dire che ormai il paziente deceduto; Nausea e vomito dovuti a: o stimolazione dei chemocettori del midollo allungato; o effetto vestibolare; o effetto a livello gastrico. Effetti gastrointestinali: o costipazione; o stomaco: diminuzione della motilit e aumento del tono della muscolatura liscia per cui lo stomaco si irrigidisce. Aumenta anche il tono sfinteriale, specie a livello del piloro (con nausea e vomito); o piccolo intestino: aumento del tono sia della muscolatura longitudinale che di quella circolare: prevale per lazione su questultimo tipo di muscolatura e ci determina mancata progressione del bolo. Addirittura vi possono essere spasmi; o grosso intestino: onde propulsorie peristaltiche diminuite, aumenta il riassorbimento; o tratto biliare: aumento della contrattura colica. Vi pu essere spasmo dello sfintere di Oddi con addirittura possibilit di pancreatite da reflusso; Effetti genito-urinari: funzione renale depressa per diminuzione del flusso ematico renale, aumento del rilascio di ADH e aumento del tono ureterale; Effetti sul sistema endocrino: gli oppioidi promuovono il rilascio di ADH e prolattina e inibiscono la secrezione di LH; Effetti cutanei: conseguenti allaumento del rilascio di istamina, comprendono la comparsa di arrossamenti cutanei, sudorazione e prurito; Azione sul sistema immunitario: riduzione della chemiotassi e produzione di anticorpi. Indicazioni LOMS da 20 anni molto sensibile al trattamento del dolore. Ha infatti creato una scala a tre gradini ad ognuno dei quali associato un trattamento diverso: 1. FANS + adiuvanti (sedativi, triciclici che sono molto efficaci specie nel dolore neuropatico a dosi pi basse rispetto a quelle necessarie per lazione antidepressiva); 2. oppioidi a moderata efficacia (es. codeina) + adiuvanti; 3. oppioidi ad alta efficacia (es. morfina, meperidina, ossicodone, fentanile) + adiuvanti. Gli agonisti-antagonisti non si usano quasi pi cos come gli agonisti parziali.

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Per quanto riguarda la modalit di somministrazione raccomandata: la somministrazione per OS quando possibile; a tempi prefissati, non al bisogno, per mantenere costanti i livelli plasmatici del farmaco e prevenire cos le recidive dolorifiche; somministrazione di dosi supplementari (rescue doses) in caso di necessit. Gli oppioidi funzionano molto bene sul dolore acuto e cronico specie se gravativo e continuo. Sono meno efficaci se il dolore associato ad un danno tessutale/infiammatorio ed in certi tipi di dolore neoplastico (metastasi ossee). Lefficacia erratica nel dolore neuropatico. Non esiste in senso assoluto una concentrazone plasmatica efficace ma per un singolo paziente vi una buona correlazione tra concentrazione plasmatica e intensit delleffetto analgesico. Da un po di anni esiste un sistema per cui il paziente istruito a premere il pulsante quando sente dolore: si visto che con lautosomministrazione la quantit di oppioide che si impiega molto pi bassa e lanalgesia equivalentemente efficace. La dose appropriata la quantit di oppioide che controlla il dolore con minori effetti collaterali: si va per tentativi. Comuni effetti collaterali: sedazione: scompare entro alcuni giorni; depressione respiratoria: molto raramente si ottiene nei pazienti che li assumono per il dolore. La paura ingiustificata; modificazioni dellumore e dei processi di gratificazione; nausea e vomito: effetto comune e che va poco in tolleranza; costipazione: presente nella quasi totalit dei pazienti. E utile limpiego profilattico di lassativi; bocca secca: spesso il pi fastidioso tra gli effetti collaterali; edema polmonare non cardiogeno: si sempre osservato nei tossicodipendenti e si pensava fosse un problema di taglio. In realt poi si osservato anche nei pazienti in cui si usano oppioidi per OS ma non si capisce il perch; mioclono/convulsioni; delirio/allucinazioni. Caratteristiche degli oppioidi Morfina: il prototipo degli agonisti, anche disponibile per OS in preparati a lento rilascio; Metadone: un farmaco che viene somministrato per OS ed ha una buona biodisponibilit orale (90%). Ha unemivita protratta (10-80 ore): questo un problema nel trattamento delle tossicodipendenze. Il metadone somministrato una volta al giorno perch nei tossicodipendenti il metabolismo fortemente indotto e lemivita solo di 24 ore. Nei malati cronici linduzione enzimatica non cos considerevole e lemivita lunga e variabile da individuo a individuo: difficile gestire le dosi perch si rischia laccumulo o loverdose da una parte e linefficacia terapeutica dallaltra. Le propriet analgesiche sono simili a quelle della morfina. Ha unelevata lipofilicit, si lega molto alle proteine e pu accumularsi nei tessuti; Fentanile: il farmaco che utilizzano gli anestesisti. E molto liposolubile con una durata dazione di 30 minuti e circa 1000 volte pi potente della morfina. Grazie alla sua liposolubilit si potuto fabbricare un cerotto transdermico. Esso una buona arma ma da utilizzare solo in fase terminale perch altrimenti si rischia lo sviluppo di tolleranza contro la quale non ci sarebbe pi rimedio. Inoltre molto costoso. E disponibile da circa 8-9 mesi una preparazione per somministrazione sublinguale che si utilizza per il breakthrough pain cio per il dolore che si esarceba coi movimenti; Ossicodone: unaltra alternativa alla morfina. E somministrato per OS in una preparazione che ha la caratteristica di rilasciare il 40% della dose subito come attacco ed il resto pi lentamente; Buprenorfina: un agonista parziale. Poich possiede maggiore affinit della morfina se si deve passare ad agonisti totali bisogna aspettare due giorni. In pazienti in cui si utilizza dopo un precedente trattamento con agonisti totali pu provocare una crisi di astinenza. Il Naloxone non funziona come antagonista. Tolleranza e dipendenza Non tutti gli effetti degli oppiodi vanno in tolleranza allo stesso modo: leffetto analgesico presenta unelevata tolleranza mentre la tolleranza per la miosi limitata. Per dipendenza fisica si intende un complesso sindromico che si manifesta quando lassunzione viene interrotta (sindrome da astinenza). E dovuta al fatto che dopo alcune somministrazioni la capacit di inibire la sintesi di cAMP va diminuendo e tra una somministrazione e laltra la concentrazione di cAMP aumenta notevolmente e lattivazione della pKA determina tutta una serie di effetti che sono alla base della astinenza. FANS Richiami di biochimica Esistono due forme di fosfolipasi A:

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secretoria: a basso PM, viene rilasciata nei fluidi extracellulari in risposta a stimoli infiammatori. Lacido arachidonico liberato dallazione di questo enzima utilizzato prevalentemente dalla COX1 (costitutiva); citosolica: la trascrizione mediata da stimoli infiammatori e lacido arachidonico utilizzato dalla COX2 (inducibile). Oltre alla A anche altre fosfolipasi possono formare acido arachidonico ma solo mediante vie che implicano il coinvolgimento di almeno due fosfolipasi. Stimoli che determinano lattivazione delle fosfolipasi: stimoli fisiologici: istamina, bradichinina, vasopressina, Il-1, C5a; stimoli fisici: ogni volta che aumenta la concentrazione di calcio intracellulare oppure per danno cellulare o ischemia; agenti farmacologici: sostanze che attivano la PKC o lacido arachidonico stesso. Lacido arachidonico pu essere metabolizzato da: PGH sintasi: prostaglandine e trombossani (idroecosatetranoidi METE); Lipossigenasi (ne esistono tre tipi nelluomo): leucotrieni (idroperossiecosotetranoidi MPETE); CYP: METE; Radicali liberi: ISO-METE La PGH sintetasi (ciclossigenasi) possiede due attivit enzimatiche: cicloossigenasi e perossidasi. Ne esistono due forme: COX1, che modula funzioni locali e COX2 implicata nellinfiammazione e la cui espressione indotta da vari stimoli (citochine infiammatorie, ormoni come LH, disturbi idroelettrolitici come liponatremia, lipossia cerebrale) e inibita dai glucocorticoidi. COX2 costituitiva nel SNC, nei testicoli, nelle cellule dellepitelio tracheale e nel rene. Lazione della cicloossigenasi trasforma lacido arachidonico nella PGG 2, un composto instabile che avrebbe unemivita breve se non intervenisse lattivit perossidasica che trasforma la PGG 2 in PGH2 (la quale non ha di per s nessuna attivit). I FANS sono in grado di bloccare lattivit ciclossigenasica mentre non agiscono su quella perossidasica. A seconda del tessuto ulteriori enzimi trasformano la PGH2: nelle piastrine (meno nel rene e nel polmone) in trombossano A 2 che in grado di determinare aggregazione e degranulazione piastrinica. E idrolizzato a trombossano B2, inattivo e eliminato con le urine; soprattutto nella corteccia renale e nellendotelio in PGI 2 (prostaciclina). Essa induce vasodilatazione e inibisce laggregazione piastrinica; nei monociti, a livello renale e gastrico in PGE2; a livello soprattutto dellutero gravidico la PGH 2 trasformata dalla PGE2 reduttasi in PGF2. Essa aumenta il tono di tutta la muscolatura liscia; sempre a livello uterino e gastrointestinale in PGD2 che determina il rilasciamento della muscolatura. Usi terapeutici delle prostaglandine di sintesi Esistono analoghi delle prostaglandine con maggiore emivita. A livello ginecologico e ostetrico si usa il dinoprostone (analogo della PGF2) per interrompere la gravidanza e per indurre il travaglio. Nellemorragia post-partum, se non vi risposta allossitocina, si utilizza il carboprost. Il misoprostol (analogo stabile di PGE2) pu essere utilizzato nella prevenzione della formazione di ulcere gastriche e duodenali. A livello cardiovascolare la chiusura del dotto di Botallo inibita dalle prostaglandine. Nei bambini con difetti cardiaci congeniti pu essere necessario che il dotto rimanga aperto in attesa dellintervento: per questo motivo si utilizza lalprostadil (PGE1). Classificazione chimica dei FANS Salicilati: es. aspirina, sulfasalazina, alsalazina. Sono leggermente pi selettivi per le COX1 rispetto alle COX2. Mentre gli ultimi due sono inibitori reversibili, laspirina un inibitore irreversibile e ci ne permette lutilizzo come antiaggregante; Derivati pirazolici: inibiscono le COX1; Derivati del p-aminofenolo: es. paracetamolo. E un inibitore della COX3 e debolmente della COX1 ma comunque i loro principali bersagli non sono rappresentati dalle COX; Indolici ed indenici acetilati: es. indometacina, sulindac, etodolac. Sono inibitori non selettivi di COX1 e COX2. Letodolac ha maggiore affinit per la COX2; Etanil-acetilati: es. diclofenac (Voltaren). Non sono selettivi; Arilpropioni: es. ibuprofene, naproxene, chetoprofene. Sono inibitori non selettivi delle COX; Derivati dellac.butirrico: indobufene. E poco utilizzato da noi; Fenazonici: es. oxicam, piroxicam, mebxicam. Sono inibitori preferenziali delle COX2; Derivati delle sulfoniluree: nimesulide. Deboli inibitori delle COX2. Caratteristiche comuni dei FANS

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Si accumulano in milza, midollo osseo e distretti a basso pH come i tessuti infiammatori, lo stomaco e i tubuli collettori del nefrone; Possibili meccanismi di inibizione delle COX: o Inibizione rapida, reversibile e competitiva; o Inattivazione enzimatica irreversibile (aspirina); o Inibizione reversibile ma che col tempo diventa quasi irreversibile (indometacina, flurbiprofene); o Inibizione enzimatica irreversibile delle COX2 (celecoxib, rofecoxib); o Inibizione enzimatica rapida, reversibile e non competitiva della perossidasi (paracetamolo). Tutti questi farmaci posseggono unazione anti-infiammatoria dovuta al blocco della produzione di prostaglandine vasodilatatrici conseguente allinibizione della COX2; Alcuni farmaci hanno unazione indipendente anti-radicali liberi; Unaltra azione di tutti i FANS quella analgesica secondaria allinibizione della produzione di PGE e PGF che vengono rilasciate durante il processo infiammatorio ed il danno tissutale. Il dolore non provocato dalle prostaglandine ma da bradichinine e serotonina. Le prostaglandine per abbassano sensibilmente la soglia dei nocicettori; Azione antipiretica (PGE2). I FANS non modificano la temperatura corporea normale o innalzata dallattivit fisica o da un aumento della temperatura ambientale; Effetti antiaggreganti: riguardano solo gli inibitori irreversibili perch le piastrine non posseggono un nucleo e quindi non possono sintetizzare nuove COX; Inibiscono la contrattilit uterina; Chiudono il dotto arterioso nei neonati con dotto pervio.

Caratteristiche dei principali FANS Aspirina Somministrata per OS la distribuzione rapida, il legame proteico varia tra l88 e il 93%, il metabolismo epatico produce numerosi metaboliti, alcuni dei quali attivi. Usi clinici: anti-infiammatorio, analgesico e antipiretico. Altri effetti dellaspirina: antiaggregante piastrinico; riduce il rischio di tumore al colon ma solo dopo 13-15 anni di trattamento; riduce il rischio (e ritarda linsorgenza) di Alzheimer; contrasta la diarrea indotta da radiazioni. Effetti collaterali: I pi comuni sono quelli a livello gastrointestinale e riguardano tra il 20 ed il 30% dei pazienti che assumono FANS; nefropatie, anomalie della funzione renale, perdita di udito, tinnito, prolungamento del tempo di sanguinamento; effetto dellaspirina sul sistema respiratorio e sullequilibrio acido-base: o muscoli scheletrici (effetto di disaccoppiante mitocondriale): aumento della produzione di CO 2 e del consumo di O2; o sensibilizzazione del centro respiratorio sia per effetto diretto che per laumento della concentrazione ematica di CO2: aumenta la profondit del respiro e induce una lieve polipnea con una conseguente alcalosi respiratoria; o a concentrazioni pi alte la CO 2 prodotta superiore a quella eliminata, specie nei bambini: consegue acidosi respiratoria aggravata dal fatto che si tratta di un farmaco acidico; lassunzione di alte dosi di aspirina in corso di viremia nei bambini pu indurre steatoepatite (sindrome di Reye). Paracetamolo Possiede solo due propriet: analgesica e antipiretica. Non un anti-infiammatorio. Fino a 4 g/die un farmaco molto sicuro. A differenza di tutti gli altri non un acido, non sequestrato dai tessuti e passa nel SNC. Lazione antiperossidasica del paracetamolo non si esplica dappertutto: quando c un tono molto alto di perossidi il paracetamolo non funziona. Il tono basso a livello centrale e nei vasi e solo in questi tessuti il paracetamolo esplica la sua azione. Leffetto sulla COX3 di importanza solo sperimentale essendo questenzima poco rappresentato nelluomo. Ha una buona biodisponibilit (60-90%), un volume di distribuzione molto elevato e un legame proteico molto inferiore a quello di tutti gli altri FANS. Il problema principale del farmaco che la grande maggioranza solfoconiugata dal fegato, una percentuale inferiore glucoconiugata ma il rimanente 10-20% metabolizzato dal CYP (nonostante la presenza di un gruppo OH) con produzione di sostanze molto reattive che possono legarsi covalentemente alle proteine del fegato. Il glutatione in grado di detossificare il metabolita con produzione di acido mercapturico. Il problema che ad un certo punto (sopra i 4 g/die di farmaco) il sistema si satura e ne consegue un danno epatico.

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Il Paracetamolo ha le stesse indicazioni degli altri FANS per non agisce sulle piastrine e produce effetti gastrici notevolmente inferiori a quelli dei FANS. Ibuprofene E un farmaco di prima scelta data la bassa incidenza di effetti collaterali che sono: disturbi gastrointestinali; effetti sullapparato cardiovascolare: esacerbazione dellipertensione, esacerbazione dellinsufficienza cardiaca congestizia e dellangina; aumento delle transaminasi; effetti sul SNC; effetti renali: le prostaglandine sono coinvolte nella dilatazione delle arteriole efferenti del glomerulo. Normalmente la funzione renale indipendente dalla sintesi di prostaglandine ma se esiste un danno vascolare e ipovolemia e vi uniperattivazione del RAAS/sistema simpatico la somministrazione di FANS pu causare unischemia renale transitoria oltre a ritenzione idroelettrolitica, aumento delleffetto dellADH e inibizione della secrezione di renina con ipoaldosteronismo. Altri FANS Etodolac: un FANS tradizionale; Nimesulide: un farmaco che in Italia va molto nonostante non abbia alcuna caratteristica peculiare; Nabumetone: non acido, inibitore parzialmente selettivo della COX2. E molto utilizzato negli Stati Uniti, meno in Italia. Inibitori selettivi della COX2 Il 1 inibitore selettivo della COX2 uscito nel 98 e aveva come obiettivo quello di ridurre la tossicit da FANS, specie a livello gastrico. Il problema sorto due anni dopo quando si scoperto che le cose non vanno proprio come si pensava: anche a livello gastrico la COX2 ha unimportanza fisiologica, in particolare nella riparazione dei danni acidocorrelati. Ecco il motivo per cui tutto sommato lincidenza delle complicanze gastrointestinali la stessa ed anzi i coxib andrebbero evitati nei pazienti con accertata patologia gastrica (ma non si pu ovviamente compiere una EGDS preliminare prima di utilizzarli). Successivamente si scoperto che sono anche pericolosi a livello cardiovascolare perch a livello vasale i prodotti delle COX2 sono agenti vasodilatatori mentre le COX1 producono agenti protrombotici. Bloccando solo COX2 si fa propendere la bilancia verso la trombosi e ci aumenta drammaticamente il rischio di infarto o ictus. Oggi in commercio resistono solo il Celecoxib (che il meno selettivo della categoria, pi o meno come il Diclofenac) e il Rofecoxib che si comportano pi o meno come gli altri FANS. Come si sceglie il FANS migliore? Tranne il paracetamolo sono tutti pressoch uguali come efficacia ed effetti collaterali. Quello che conta la risposta individuale al singolo farmaco: chiedere al paziente lunico criterio giusto.

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FARMACOLOGIA SISTEMICA
Sistema cardio-vascolare Meccanismi a feedback di controllo della pressione arteriosa

Farmaci diuretici Leffetto principale dei farmaci diuretici quello di fare aumentare il volume urinario. Quelli per pi utili in terapia sono quelli con effetto saluretico, cio che inibiscono il riassorbimento tubulare del sodio (e, per osmosi, di acqua). In particolare i diuretici tiazidici determinano una perdita netta di sodio del 10-15 % mentre i diuretici dellansa addirittura del 20-25 % del carico filtrato. I diuretici possono agire a diversi livelli del nefrone: Glomerulo: i diuretici osmotici come il mannitolo non vengono assorbiti a livello tubulare. Agiscono solo sulleliminazione dellacqua non interferendo col sodio. Non sono molto efficaci ma possono risultare utili

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nellinsufficienza renale quando i meccanismi di regolazione degli ioni sono compromessi. Si usano inoltre nel trattamento del glaucoma; Tubulo contorto prossimale: gli inibitori dellanidrasi carbonica come lAcetazolamide hanno unimportanza relativa come diuretici. A livello dellocchio possono essere utilizzati per inibire la secrezione dellumor acqueo (terapia del glaucoma). Questi farmaci inoltre prevengono ledema cerebrale; Tratto ascendente spesso dellansa: esistono dei farmaci come la Furosemide e la Bumetamide che inibiscono il riassorbimento del sodio a livello dellansa. In questo distretto, difatti, il riassorbimento del sodio avviene senza riassorbimento di acqua grazie ad un sistema cotrasporto Na +, K+, 2 Cl- regolato da una Na/K ATPasi presente nella membrana basolaterale delle cellule; Tubulo contorto distale: il sodio riassorbito mediante un sistema di cotrasporto Na +/Cl- regolato anchesso da una Na/K ATPasi presente nella membrana basolaterale delle cellule. Alcuni farmaci come i Tiazidi interferiscono con questi meccanismi. Essi hanno inoltre una propriet diretta come vasodilatatori; Tubulo collettore: i meccanismi di riassorbimento/secrezione idroelettrolitici sono mediati dallazione dellaldosterone. Il farmaco spironolattone un antagonista competitivo dellormone. I diuretici risparmiatori di potassio (Triamterene, Amiloride) non agiscono sullormone ma sui bersagli dellaldosterone inibendo il riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio a livello del tubulo collettore: essi hanno unazione debole come diuretici ma inibiscono la perdita urinaria di potassio e perci, se associati ad altri diuretici, contrastano lazione ipopotassiemizzante di questi ultimi. Il problema di questi farmaci che un eventuale iperdosaggio provoca iperpotassiemia. Inoltre non si devono mai associare alla somministrazione di sali di potassio.

Diuretici dellansa Somministrati per OS leffetto compare dopo 1-2 ore, somministrati per endovena leffetto diuretico si nota dopo solo mezzora. Una piccola parte (quella non legata alle proteine plasmatiche) viene filtrata dal rene ed esplica il suo effetto, la rimanente viene metabolizzata dal fegato via CYP. Provocano una rilevante perdita di sodio e acqua pari a circa il 15-25% del filtrato (tanto che si dice che provocano un flusso urinario torrenziale). I diuretici dellansa sembrano essere dotati inoltre di unazione venodilatatrice che si aggiungerebbe a quella sul rene. Si usano nelle condizioni di edema polmonare acuto, nella cirrosi epatica complicata da ascite, nella sindrome nefrosica e nellinsufficienza renale. Sono farmaci da utilizzare con molta cautela e solo in ambiente ospedaliero. Effetti indesiderati: Ipopotassiemia: essa dovuta al fatto che allinterno del dotto collettore il flusso secretorio di potassio regolato dal grado del precedente riassorbimento di sodio. Nel caso compaia ipopotassemia essa va corretta somministrando sali di potassio oppure associando farmaci risparmiatori di potassio (che hanno lo stesso effetto dello spironolattone ma che non interferiscono sul sistema ormonale); Iperglicemia dovuta o ad un deficit della secrezione di insulina da parte del pancreas o a resistenza periferica allinsulina; Iperuricemia: leffetto meno evidente di quello causato dai tiazidi; I derivati sulfamidici come la furosemide possono provocare episodi di ipersensibilit. Lacido etacrinico ototossico e la tossicit molto pi evidente se somministrato in associazione con farmaci con analogo effetto come gli aminoglicosidi. Diuretici tiazidi (es. bendroflumetiazide) Lazione diuretica (inferiore a quella dei diuretici dellansa) si accompagna alleffetto vasodilatatore. Quando vengono utilizzati nel trattamento dellipertensione la caduta iniziale della pressione dovuta al diminuito volume ematico conseguente allaumento della diuresi ma nelle fasi successive si ha un effetto diretto sui vasi sanguigni. Il derivato tiazidico diazossido possiede solo unintensa azione vasodilatatrice e pu essere utilizzato nelle crisi ipertensive. Per questo effetto combinato i diuretici tiazidici sono molto efficaci nella terapia dellipertensione. Effetti collaterali: Ipopotassemia; Iperglicemia: analogamente alleffetto vasodilatatore sembra essere causata dalla stimolazione dellapertura dei canali di membrana del potassio ATP-dipendenti; Iperuricemia perch competono a livello tubulare con i trasportatori che secernono lacido urico; Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia. Gli effetti indesiderati non sono molto frequenti ed in genere lunica categoria di pazienti nei quali vanno somministrati con attenzione sono i diabetici. In generale sono buoni farmaci per la terapia dellipertensione medio-lieve. Farmaci che interagiscono con il RAAS La renina secreta da cellule del sistema juxtaglumerulare dopo stimolazione da parte di cellule della macula densa sensibili sia alla pressione che alla composizione ionica della preurina. Anche le catecolamine (sia circolanti sia mediante lattivit dei nervi simpatici renali) e le prostaglandine influenzano la secrezione di renina.

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Langiotensina II ha tre effetti: un potente vasocostrittore, decine di volte pi potente delle catecolamine, e agisce sia in maniera diretta sia stimolando il rilascio di sodio da parte dei nervi simpatici; mediante lazione dellaldosterone stimola il riassorbimento idroelettrolitico a livello del nefrone; stimola la crescita vascolare causando iperplasia e ipertrofia (il RAAS a livello cardiaco implicato nellinstaurarsi e nellevoluzione dellipertrofia). E un effetto molto importante e probabilmente anchesso secondario allaldosterone. Lenzima ACE non solo converte langiotensina I in angiotensina II ma scinde anche la bradichinina inattivandola. Poich la bradichinina un vasodilatatore laumento della emivita di questultimo che luso degli ACE inibitori comporta migliora leffetto ipotensivo che si vuole ottenere. Tuttavia la bradichinina sembra essere la responsabile del principale effetto collaterale degli ACE inibitori (la tosse secca) perch stimola il centro della tosse. ACE inibitori Il Captopril il capostipite di questi farmaci ed ha rappresentato uno dei primi esempi, coronati da successo, di sviluppo strutturale di un farmaco basato sulla conoscenza della struttura chimica della molecola bersaglio. Oggi ne esistono in commercio di diversi (tutti col suffisso pril) e si differenziano per le caratteristiche farmacocinetiche. Sono tutti profarmaci, attivati da parte delle esterasi. Presentano un facile assorbimento per OS, unemivita abbastanza breve (2-6 ore), esercitano effetti terapeutici in un tempo abbastanza breve e per una terapia continua sono necessarie 1-2 somministrazioni giornaliere. Luso principale di questi farmaci come anti-ipertensivi ma essi possono essere utilizzati nellinsufficienza cardiaca per contrastare il rimodellamento. Vengono infine utilizzati nel periodo post-infartuale per contrastare le sequele dellinfarto e nei diabetici perch riducono la proteinuria (meno sicuro che siano a questo scopo utili anche nei non diabetici). Lassociazione di diuretici, di vasodilatori e di farmaci inotropi costituisce oggi la base della terapia dellinsufficienza cardiaca. Effetti indesiderati: ipotensione, specie dopo la prima somministrazione e nei pazienti trattati con diuretici dellansa nei quali il RAS fortemente attivato; tosse secca nel 10-20 % dei casi che pu essere il risultato dellaccumulo di bradichinina nella mucosa bronchiale; pi raramente: angioedema; alterazione della funzione renale (in caso di ipertensione nefrovascolare); iperpotassemia (secondaria allinduzione di ipoaldosteronismo). Sono da evitare in gravidanza perch teratogeni.

Sartani I sartani sono farmaci che agiscono da inibitori competitivi del recettore per langiotensina II. Essi hanno il vantaggio, rispetto agli ACE inibitori, di non bloccare la degradazione della bradichinina (anche se non sempre ci sufficiente a scongiurare la tosse secca). Essi inoltre non provocano iperpotassemia ma inducono un aumento notevole delleliminazione renale di urati. Luso lo stesso degli ACE inibitori e da studi clinici sembra che leffetto sia uguale anche se oggi gli ACE inibitori sono pi usati; tuttavianon ancora sicuro se i sartani possano riprodurre gli effetti degli ACE inibitori sulla regressione dellipetrofia ventricolare sinistra e il miglioramento della disfunzione endoteliale. Farmaci che regolano il tono della muscolatura liscia vasale Lendotelio possiede un ruolo importante in tutti i processi di contrazione/rilasciamento. Fattori come lendotelina (costrittore) e lNO (dilatatore) costituiscono la base di molte ricerche. Nel muscolo liscio la contrazione innescata fondamentalmente dallenzima MLCK (chinasi della catena leggera della miosina). Ci sono poi delle fosfatasi che inducono il rilasciamento del muscolo defosforilando lenzima. Nel muscolo liscio il calcio agisce come attivatore. Laumento della sua concentrazione secondario sia allafflusso di calcio dallesterno attraverso canali voltaggio dipendenti o canali recettoriali sia alla liberazione dallinterno dopo lattivazione dei recettori per lIP3. Il calcio agisce attraverso il legame calcio-calmodulina attivando una PKC che fosforila MLCK. I meccanismi di rilassamento del muscolo liscio sono attivati dalla guanilato ciclasi NO dipendente e successivamente dalla PKG o dalladenilato ciclasi e successivamente dalla PKA. Entrambi gli enzimi attivano la fosfatasi della catena leggera della miosina. La degradazione del cAMP e del cGMP mediata dalla fosfodiesterasi III a livello della muscolatura periferica e dalla fosfodiesterasi V a livello dei corpi cavernosi. Lendotelio, oltre a regolare lattivit della muscolatura liscia vasale, regola anche la formazione delle placche ateromatosiche, implicato nelle dislipidemie ed parte attiva durante linfiammazione (lendotelio, attraverso la

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scissione dei fosfolipidi di membrana, libera acido arachidonico che attraverso le COX viene convertito in prostacicline e prostaglandine le quali evocano la produzione di cAMP a livello delle cellule muscolari liscie). LNO, importante vasodilatatore, prodotto attraverso le NO sintetasi espresse a livello endoteliale e a livello del SNC le quali possono essere inducibili o costitutivamente espresse. Provocano al contrario contrazione lendotelina e langiotensina II. Per lendotelina esistono due recettori: uno chiamato ETA e uno ETB. Dellendotelina esistono varie isoforme: il tipo 1 interagisce con ETA causando vasocostrizione e con ETB dando vasodilatazione. Un antagonista di ETA e ETB il Bosenantano, farmaco molto utile durante la terapia dellipertensione polmonare. Si sta studiando un suo utilizzo anche come farmaco anti-ipertensivo sistemico ma al momento non ci sono buoni risultati. Farmaci anti anginosi Sono farmaci che hanno lobiettivo di risolvere il dolore anginoso. La causa principale di angina pectoris laterosclerosi delle coronarie. Meno frequente langina secondaria a fenomeni di vasospasmo (angina variante di Printzmetal) la quale pu essere indice di iniziale danno ateromatosico anche in assenza di riscontro della placca. Per risolvere il problema le strategie terapeutiche sono orientate a: ridurre il fabbisogno di ossigeno: nitroderivati e calcio antagonisti sono vasodilatatori e producono entrambi gli effetti. I antagonisti riducono la frequenza del cuore e quindi la sua domanda metabolica; aumentare la perfusione: i vasi coronarici sono innervati piuttosto densamente dai nervi simpatici, ma sia i nervi simpatici che le catecolamine circolanti sviluppano un piccolo effetto diretto sul circolo coronarico. I grandi vasi coronarici possiedono recettori 1-adrenergici che mediano la vasocostrizione mentre i vasi piccoli presentano recettori 2 che provocano vasodilatazione. Ridurre il fabbisogno di ossigeno la strategia pi utilizzata. I farmaci anti anginosi appartengono a tre categorie: nitroderivati: sono esteri di polialcoli (trinitroglicerina) ed hanno unazione generale aumentando il sistema di capacitanza venoso. Di conseguenza riducono il pre-carico e quindi il lavoro cardiaco. Agiscono anche a livello arterioso riducendo la pressione e quindi il post-carico. Sono stati scoperti prima della scoperta dellNO come mediatore. La componente NO2 viene scissa e ridotta a NO il quale ha il vero effetto farmacologico. Esistono anche altri composti nei quali la glicerina sostituita da uno zucchero. Leffetto riguarda lintera muscolatura vasale. La trinitroglicerina ha buone caratteristiche farmacocinetiche che ne determinano una rapida azione: leffetto massimo si ha dopo pochi minuti e quindi si pu risolvere lepisodio doloroso acuto attraverso la somministrazione sub-linguale del farmaco. Tale farmaco non pu essere utilizzato per OS visto che il primo passaggio epatico ne determinerebbe la completa inattivazione. Lisonianide ha unazione simile ma ha il vantaggio di poter essere somministrato per OS. Leffetto secondario principale di questi farmaci linsorgenza di ipotensione ortostatica con meccanismo riflesso di tachicardia e di aumento riflesso della contrattilit cardiaca. Queste reazioni sortiscono leffetto opposto a quello desiderato (anti-anginoso) e, sebbene siano di breve durata, vanno comunque prese in considerazione. Altri effetti secondari: o vasodilatazione a livello del volto e del collo; o ipertensione endocranica con cefalea. Questi scompaiono rapidamente dopo sospensione e possono essere scongiurati utilizzando una bassa dose somministrata continuamente piuttosto che somministrazioni intervallate di dosi maggiori; o aumento della meta emoglobina con perdita di efficacia nel trasporto di ossigeno; o un effetto dubbio dato dalla combinazione dei nitroderivati con alcune amine biogene presenti nei cibi che pu provocare la formazione di nitrosamine cancerogene. Questa uneventualit rara ma la presenza di nitroderivati come conservanti nei cibi associata ad un rischio senzaltro maggiore. Per una terapia a pi lungo termine i nitroderivati possono essere somministrati per via transdermica. Lefficacia terapeutica tuttavia discutibile data linstabilit del composto e la variabilit dellassorbimento. E importante sospendere ripetutamente il trattamento per evitare linsorgenza di tachifilassi. In alcuni testi leffetto della nitroglicerina considerato duplice: oltre alla vasodilatazione venosa sarebbe anche presente un effetto di vasodilatazione coronarica che, almeno in parte, contribuirebbe alleffetto anti-anginoso specie nelle angine varianti. Non tutti gli autori, per, concordano su questa tesi. Infine gli inibitori della fosfodiesterasi V (es. Viagra) non possono essere somministrati se una persona in trattamento con nitroderivati perch, essendo questi inibitori solo relativamente selettivi per la muscolatura del pene, agirebbero in sinergismo con gli anti-anginosi determinando una significativa ipotensione. Tra la somministrazione dei nitroderivati e lassunzione del Viagra devono passare almeno 24 ore; calcio antagonisti: dei tre il farmaco che esplica la maggiore azione a livello coronarico. Provoca una vasodilatazione aumentando la perfusione coronarica. Il suo effetto pi importante per simile a quello dei nitroderivati aumentando la capacitanza venosa e diminuendo perci il precarico. I Ca-antagonisti sono farmaci molto usati nella terapia delle malattie cardio-vascolari e non solo. Antagonizzano lingresso del calcio nelle cellule soprattutto a livello dei canali L (ampi e lenti, esistono anche i T ma sono di interesse relativamente minore in questambito). Lingresso del calcio a livello delle cellule della muscolatura liscia d avvio alla contrazione inducendo la fosforilazione delle catene leggere della miosina; nel muscolo cardiaco lentrata del calcio dallesterno induce la

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liberazione del calcio dalle riserve presenti nel reticolo sarcoplasmatico inducendo direttamente la contrazione (e non in maniera mediata come avviene nel muscolo liscio). I farmaci Ca-antagonisti agiscono: o sulla muscolatura liscia vasale: i Ca-antagonisti agiscono anche a livello del sistema arteriolare a differenza dei nitroderivati e sono perci i farmaci di prima scelta nella terapia dellangina vasospastica; o a livello del cuore ed in particolare del nodo seno-atriale con effetto inotropo e cronotropo negativo. Questi farmaci oltre che come anti-anginosi sono perci utilizzati nella terapia delle tachiaritmie sopraventricolari. Alcuni farmaci come il Verapamil hanno un prevalente effetto cardiaco inotropo negativo (quindi controindicato nella insufficienza cardiaca) mentre altri, come la Nifedipina, hanno un prevalente effetto vascolare. Questa differenza stata sfruttata per lo studio di nuovi farmaci con maggiore selettivit. Il Diltiazen ha un effetto intermedio su entrambi i versanti. Nel trattamento dellangina i Ca-antagonisti: o aumentano lapporto miocardico di ossigeno perch: aumentano il flusso sanguineo coronarico; dilatano le coronarie anche a livello del tratto leso; migliorano la perfusione subendocardica; diminuiscono laggregabilit piastrinica; o riducono le richieste di ossigeno da parte del miocardio perch: hanno effetto inotropo negativo; hanno effetto cronotropo negativo; diminuiscono le resistenze periferiche; diminuiscono il metabolismo cellulare. A differenza dei nitroderivati e dei bloccanti i Ca-antagonisti agiscono prevalentemente sul versante dellaumento dellapporto di ossigeno. Per il loro effetto sui vasi arteriolari i Ca-antagonisti sono utilizzati nel trattamento dellipertensione. Anche per i Ca-antagonisti si proposto un utilizzo nel trattamento post-infarto ma i risultati non sono stati soddisfacenti (anzi, potrebbero aumentare il rischio di re-infarto). Interessante, infine, lutilizzo dei Ca-antagonisti nellantagonizzare i meccanismi di resistenza delle cellule tumorali ai chemioterapici poich antagonizzano la pompa di efflusso (glicoproteina P) responsabile della resistenza stessa. Effetti collaterali: o Verapamil (prevalente azione sul cuore): effetti maggiori: cardiodepressione, ipotensione, blocco AV, edema periferico; effetti minori: cefalea, stipsi a causa degli effetti sui canali del calcio nei nervi gastrointestinali; o Nifedipina (prevalente azione sul sistema vascolare): effetti maggiori: ipotensione, cefalea, edema periferico; farmacocinetica estremamente rapida: raccomandato lutilizzo di preparazioni ritardo; o Diltiazen (effetto intermedio): effetti minori: ipotensione, edema periferico, blocco AV, cardiodepressione. beta bloccanti: sono inotropi e cronotropi negativi. Diminuendo il lavoro cardiaco diminuiscono anche la richiesta di ossigeno. Sono farmaci antagonisti competitivi e possono essere non selettivi o selettivi per il recettore 1. Un certo numero di bloccanti sono dotati di azione di agonisti parziali (es. pindololo). Si ipotizzato che questa propriet potesse essere utile per evitare alcuni effetti secondari indesiderati ma in realt non si rivelata cos importante. I bloccanti di 3^ generazione sono bloccanti non selettivi e anche 1 bloccanti selettivi. Il blocco dei recettori 1 determina vasodilatazione periferica con conseguente tachicardia riflessa. Questultimo un effetto utile perch contrasta leffetto bradicardizzante dei bloccanti. Leffetto di vasodilatazione ha il doppio vantaggio di diminuire il precarico sul cuore e di potenziare leffetto anti-ipertensivo dei bloccanti. Fin dalla loro prima commercializzazione, difatti, i bloccanti sono stati utilizzati pi come anti-ipertensivi che come anti-anginosi. La causa delle propriet anti-ipertensive di questi farmaci non chiara: inizialmente si pensato che ci fosse dovuto allinibizione della secrezione della renina ma studi sperimentali hanno dimostrato che questo effetto non da solo in grado di giustificare le propriet anti-ipertensive. Unaltra ipotesi che i bloccanti potrebbero essere 2 agonisti: poich i recettori 2 sono coinvolti a livello presinaptico in un circuito a feedback negativo la loro stimolazione ridurrebbe la liberazione di noradrenalina. Infine leffetto inotropo e cronotropo negativo, oltre a far ridurre le richieste di ossigeno da parte del miocardio, potrebbe essere in parte responsabile della diminuzione della pressione. Le indicazioni alluso dei -bloccanti non si limitano alla terapia dellangina e dellipertensione: ultimamente sono stati proposti nella terapia dellinsufficienza cardiaca. Sembra paradossale che un farmaco con effetto inotropo negativo venga proposto per curare un deficit di pompa, tuttavia studi sperimentali hanno dimostrato che in alcuni casi selezionati di insufficienza cardiaca questi farmaci risultano efficaci nei trattamenti prolungati perch: o esercitano unazione anti-aritmica; o esercitano unazione anti-rimodellamento, analogamente a quanto fanno gli ACE-inibitori;

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nellinsufficienza cardiaca dopo un certo tempo vi un aumento notevole del tono simpatico e quindi insieme ai fenomeni emodinamici linsufficienza cardiaca si accompagna a variazioni neuro-ormonali che finiscono col contribuire allaggravarsi della malattia. Ci antagonizzato dai -bloccanti. Nel trattamento peri-infartuale (primi 3 giorni) i bloccanti non sono molto efficaci ma a partire dalle 72 ore in poi la somministrazione di questi farmaci protratta per un anno riduce significativamente la mortalit sia per la loro attivit anti-aritmica sia per la azione anti-rimodellamento. Effetti indesiderati legati allazione sui recettori : o effetto di broncocostrizione: controindicazione assoluta allutilizzo dei -bloccanti lasma e le BPCO. La 1 selettivit non assoluta quindi nemmeno questi farmaci si possono usare nei pazienti colpiti da patologie respiratorie; o effetto di inibizione della secrezione dellumor acqueo: pu essere utilizzato a fini terapeutici. Schema generale: Nitrati -bloccanti o Ca-antag. Associazione Frequenza cardiaca Aumento riflesso Diminuzione Diminuzione Pressione arteriosa Diminuzione Diminuzione Diminuzione Precarico (volume teledia.) Diminuzione Aumento Invariato o diminuito Inotropismo Aumento riflesso Diminuzione Invariato Tempo di eiezione Diminuzione Aumento Invariato o Farmaci anti-ipertensivi I farmaci anti-ipertensivi possono agire: sul sistema nervoso simpatico a diversi livelli: o a livello centrale; o (a livello gangliare, non si utilizzano pi); o a livello della porzione terminale dei neuroni adrenergici; o come antagonisti recettoriali delle catecolamine; sulla funzione renale con diuretici; sul versante endocrino (ACE inibitori, anti-aldosteronici, diuretici); sulla muscolatura liscia vasale: Ca-antagonisti e altri (Idralazina, Minoxidil, Nitroprussato, Diazossido). Molti di questi farmaci sono gi stati descritti. Farmaci che agiscono sul SNC -metildopa: a partire da questo farmaco viene sintetizzata l -metilnoradrenalina, un falso mediatore che dovrebbe funzionare come antagonista competitivo della noradrenalina. In realt esso agisce come agonista 2. Somministrato per OS, ha una biodisponibilit solamente del 25% perch viene in gran parte metabolizzato nel primo passaggi epatico. Ciononostante un efficace farmaco anti-ipertensivo. Gli effetti collaterali riguardano la sedazione centrale abbastanza rilevante (alcune attivit come la guida possono essere sconsigliate). In alcuni individui possono inoltre causare manifestazioni di tipo depressivo. Infine possono manifestarsi fenomeni di ipersensibilit; Clonidina: agisce anchessa stimolando i recettori 2. La biodisponibilit maggiore rispetto al farmaco precendente ma lemivita modesta. Gli effetti collaterali somigliano a quelli dell -metildopa e anzi quelli neurologici sono anche pi importanti tanto che questi farmaci sono anche utilizzati per trattare alcuni aspetti della sindrome da astinenza da oppiacei. Farmaci che agiscono a livello neuronale Guanetidina: compete con i meccanismi di trasporto che immettono la noradrenalina nelle vescicole sinaptiche La noradrenalina rimane libera nel citoplasma, diffonde allesterno e provoca un effetto transitorio di ipertensione. Successivamente per la deplezione delle riserve di neuromediatore determina una diminuzione del tono simpatico. Sono farmaci di difficile utilizzazione perch molte funzioni corporee mediate dal simpatico (es. erezione, controllo della pressione nel passaggio clino-ortostatismo) vengono compromesse; Reserpina: non pi utilizzato. Farmaci antagonisti recettoriali -bloccanti: sono un caposaldo della terapia dellipertensione e sono utilizzati sia da soli che in associazione; -bloccanti: o non selettivi: Fentalamina e Fenossibenzamina sono inibitori sia 1 che 2 e determinano una significativa caduta della pressione. Vengono utilizzati solo nel feocromocitoma (diagnosi, preparazione allintervento, infusione continua intraoperatoria); o selettivi 1 come la Prazosina: determinano vasodilatazione periferica sia arteriolare che venulare. Pu essere somministrata per OS ed ha una buona farmacocinetica. La prima somministrazione di Prazosina determina una rapida caduta della pressione per cui si raccomanda di assumerla per la prima volta la sera prima di coricarsi. A parte ci non ha seri effetti collaterali.

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La Prazosina, da sola ed in associazione, un efficace farmaco nella terapia delle forme medio-lievi di ipertensione. Pu inoltre essere utilizzata nellipertrofia prostatica per ridurre il tono della muscolatura liscia. Farmaci vasodilatatori Ca-antagonisti; Idralazina: determina una significativa diminuzione della pressione agendo principalmente su arterie e arteriole interagendo con lazione dellIP3 sul rilascio di calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico. Non tuttavia un farmaco di 1^ scelta: si utilizza difatti quando altri farmaci siano risultati inefficaci.. Questo farmaco fu ritirato dal commercio perch una notevole percentuale di pazienti manifestava esantemi (induzione di una malattia autoimmune simile al LES) in seguito allassunzione. Poi si scoperto che riducendo il dosaggio da 400 a 200 o 100 mg leffetto ipertensivo non veniva compromesso ma la frequenza di manifestazioni esantematiche si riduceva sensibilmente: per questo motivo in Italia gi in fase di riapprovazione. Rimane comunque un farmaco di 2^ scelta; Minoxidil: anche questo un farmaco efficace ma di 2^ scelta. Determina a livello delle cellule muscolari lapertura dei canali del potassio: ci determina iperpolatizzazione e riduzione del tono contrattile. Luso del farmaco aumenta notevolmente il flusso ematico di vari distretti e aumenta anche il precarico (da questo punto di vista un effetto indesiderato). Un altro effetto collaterale possibile lipotensione ortostatica perch lazione vasodilatativa si esplica prevalentemente a livello arteriolare. Un effetto secondario, ma non necessariamente nocivo, che riguarda luso del Minoxidil lipertricosi: ci sicuramente un problema nella donna ma per luomo pu essere usato come farmaco anti-calvizie sotto forma di lozione. Tuttavia, poich pu essere assorbito per via trans-dermica e pu esplicare i suoi effetti vasodilatatori anche a piccole dosi, pu provocare effetti sistemici (ipotensione) tali per cui il suo uso deve essere controllato; Nitroprussiato: un vasodilatatore molto potente, con scarsi effetti su sistemi e apparati diversi dal sistema vascolare. In infusione per EV utilizzato nelle emergenze ipertensive, per indurre unipotensione controllata durante un intervento chirurgico e per ridurre il lavoro cardiaco nel corso di interventi di bypass. Il nitroprussiato contiene un gruppo NO ed a differenza dei nitroderivati non ha bisogno di essere ridotto per esplicare la sua azione ma interagisce direttamente con la guanilato ciclasi. Inoltre mentre i nitroderivati dilatano preferenzialmente i vasi di capacitanza, il nitroprussiato egualmente efficace sulla muscolatura liscia delle arterie e delle vene; Diazossido: un tiazidico in cui leffetto vasodilatatore prevale nettamente su quello diuretico. Un effetto secondario quello di aumentare di molto la glicemia per cui pu essere utilizzato nella diagnosi e nella terapia degli insulinomi. Tabella riassuntiva Diuretici -bloccanti Indicazioni Scompenso cardiaco Ipertensione dellanziano Ipertensione sistolica isolata Coesistenza di insufficienza coronarica o tachiaritmie. Ipertensione post-infartuale Coesistenza di insufficienza card. Ipertrofia ventricolo sinistro Microalbuminuria, diabete Ipertensione post-infartuale Diabete Insufficienza coronarica Ipertensione sistolica isolata Diabete Displipidemie Ipertensione prostatica Controindicazioni Gotta Diabete Preeclampsia, eclampsia Asma, BPCO Arteropatia obliterante BAV > 1 grado Blocco seno-atriale Gravidanza Stenosi bilaterale delle arterie renali Il Verapamide e il Diltiazen in associazione ai -bloccanti ne potenziano leffetto inotropo negativo Ipotensione ortostatica

Ace inibitori o Sartani

Ca-antagonisti -bloccanti

Farmaci utilizzati nel trattamento dellinsufficienza cardiaca Il quadro clinico dellinsufficienza cardiaca caratterizzato dallespansione della volemia, da aumento della pressione diastolica, da ipertensione polmonare e sistemica, dispnea, riduzione della gittata cardiaca, aumento del senso di fatica che preclude il normale svolgimento delle attivit quotidiane. Il primo intervento deve essere mirato a risolvere il problema emodinamico: aumentare la gittata, ridurre la volemia e la pressione diastolica. Laumento della gittata si ottiene sia inducendo vasodilatazione per aumentare il precarico (es. con i tiazidi) sia aumentando linotropismo con farmaci inotropi positivi. Successivamente necessario correggere i disturbi e le alterazioni dovute alle risposte neuro-ormonali dellorganismo allinsufficienza cardiaca (ipertono simpatico e attivazione RAAS). E un aspetto altrettanto importante della disfunzione emodinamica perch induce rimodellamento cardiaco.

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Per trattare questi problemi ai farmaci inotropi positivi si associano -bloccanti, ACE-inibitori ed anti aldosteronici. In particolare i farmaci -bloccanti sono sempre stati considerati dei farmaci da sconsigliare in condizioni di deficit di pompa. Recentemente per si osservato che la stimolazione adrenergica, che il nostro organismo interpreta come compensatoria, in realt produce pi danni che benefici. Luso comunque richiede cautela. Farmaci inotropi positivi Tutti i farmaci che si utilizzano agiscono aumentando la concentrazione del calcio. Digitalici: ne esistono tre tipi: o Ouabaina: si usa solo in laboratorio; o Digitossina: usata in clinica; o Digossina: dei tre sicuramente il farmaco pi utilizzato. La somministrazione cronica della Digossina, a differenza di quanto si dir per gli altri farmaci inotropi, non incrementa la mortalit per cui in pratica lunico farmaco inotropo che si pu utilizzare nellinsufficienza cardiaca cronica. La struttura di base del farmaco costituito da un anello peridrofenantrenico a cui legato uno zucchero in grado di influenzare la farmacocinetica. La struttura di base simile a quella degli steroidi. I digitalici derivano da estratti vegetali largamente presenti in natura, anche sulla pelle di alcuni rospi vi una molecola simile e recenti studi hanno dimostrato la presenza nelluomo di Ouabaina senza che per si sia chiarita la sua importanza fisiologica. Meccanismo dazione: o Inibiscono la pompa Na/K-ATPasi; o Laumento della concentrazione intracellulare di sodio rallenta lestrusione di calcio attraverso lo scambiatore Na/Ca; o Laumento della concentrazione intracellulare di calcio determina un accumulo nel reticolo endoplasmatico e, quindi, aumenta il rilascio di calcio ad ogni potenziale dazione. Ci giustifica leffetto inotropo positivo. Si noti che gli effetti cardioattivi vengono aumentati se la concentrazione di potassio plasmatica diminuisce. Questo effetto clinicamente importante perch i diuretici vengono spesso utilizzati insieme ai digitalici. A differenza dei farmaci adrenergici (es. 1 stimolanti che aumentano la forza ma anche la frequenza) la digitale ha un effetto inotropo positivo ma non fa variare le richieste di ossigeno. Oltre che inotropi i digitalici sono anche farmaci anti-aritmici perch riducono la conduzione atrio-ventricolare. Farmacocinetica: o sono farmaci con un bassissimo indice terapeutico (intorno a 2): la loro concentrazione va monitorata; o a differenza di altri farmaci si somministrano con una dose di attacco e poi con dosi di mantenimento. Ci ha lo scopo di evitare sia laccumulo sia che la concentrazione del farmaco possa scendere al di sotto dei livelli terapeutici; o la digitossina si lega molto allalbumina (> 90%); o catabolismo: digitossina: il suo catabolismo prevalentemente epatico e ci una caratteristica importante perch questo farmaco lo si usa nei pazienti con insufficienza renale. Leliminazione per pi lenta e la durata delleffetto di 2-3 giorni; digossina: eliminata principalmente a livello renale, lemivita di 12-24 ore; o entrambi hanno una buona biodisponibilit per OS; o le interazioni farmacocinetiche rilevanti dal punto di vista clinico si osservano con farmaci che riducono simultaneamente lescrezione della digossina e il legame ai tessuti (ad es. amiodarone e verapamil). Effetti collaterali: o riduzione della FC sia secondariamente al miglioramento dellinotropismo sia per stimolazione vagale; o blocco AV di 2-3 grado; o laumento della concentrazione intracellulare del calcio, responsabile delleffetto inotropo positivo, a livello del tessuto di conduzione ventricolare (fibre di Purkinje) aumenta la frequenza intrinseca di scarica. Ci pu causare aritmie non parossistiche ventricolari anche alle dosi terapeutiche. Un metodo per antagonizzare le aritmie ventricolari che dovesse insorgere la somministrazione di Lidocaina. Inoltre possibile facilitare leliminazione della digossina somministrando frammenti di anticorpi anti digossina; o pu superare la barriera EE determinando nausea, vomito e alterazioni dellalvo di origine centrale. Inoltre, soprattutto tra gli anziani, pu causare vertigini, stato confusionale e alterazioni nella visione dei colori; o ginecomastia a causa della struttura simile a quella degli ormoni steroidei. Farmaci inodilatatori: lo studio di farmaci inotropi positivi che non avessero gli effetti tossici dei digitalici ha portato alla scoperta di molecole inibitrici della fosfodiesterasi III, che nel miocardio provvede alla scissione del cAMP. Esse non hanno solo un effetto inotropo positivo ma anche vasodilatore, da cui il nome di farmaci inodilatatori. Le due molecole oggi in commercio appartenenti a questa categoria sono il Milrinone e lEnoximone. Questi farmaci sono per molto utili nellinsufficienza cardiaca acuta ma non si utilizzano nel malato cronico perch a lungo termine sono tossici. A breve termine sono per farmaci efficaci con pochi effetti collaterali;

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Dopamina: un altro farmaco che si usa nellinsufficienza cardiaca acuta. Essa ha un effetto sia simpaticomimetico sia sui recettori per la dopamina a livello renale e splancnico. Questo farmaco ha un effetto inotropo positivo e determina una vasodilatazione a livello renale e splancnico determinandone una migliore perfusione. Purtroppo lazione simpaticomimetica della dopamina pu anche indurre tachicardie (effetto : vasodilatazione e tachicardia riflessa; effetto : cronotropo positivo diretto) o aritmie. Leffetto sulla frequenza cardiaca comunque variabile. Un altro effetto negativo che il farmaco pu indurre lipertensione. E un farmaco da somministrare in emergenza, in ambiente ospedaliero per endovena; Dobutamina: ha una struttura simile alla dopamina ma non ha n un evidente effetto 1 n unazione sui recettori renali e splancnici per la dopamina. E conservato invece leffetto 1 agonista determinando un effetto inotropo positivo e, per ragioni che non sono ben conosciute, determina una tachicardia di pi lieve entit rispetto agli altri agonisti 1. Il farmaco aiuta a stabilire un equilibrio tra pressione diastolica e distensione del ventricolo consentendo una migliore attivit di pompa. Cos come tutti i farmaci adrenergici ha lo svantaggio di aumentare le richieste di ossigeno. Anche in questo caso aritmie e ipertensione sono effetti collaterali possibili. Sono anchessi farmaci da utilizzare nellinsufficienza cardiaca acuta; Adrenalina: lattivazione del recettore 1 provoca ripolarizzazione del miocardio danneggiato o ipossico mediante la stimolazione della pompa Na/K. Questa ripolarizzazione pu ripristinare la funzione se lasistole avvenuta in seguito ad infarto miocardico e ladrenalina uno dei farmaci pi importanti durante larresto cardiaco.

Farmaci anti-aritmici Richiami di elettrofisiologia Differenze tra muscolo cardiaco ed altri tessuti eccitabili: 1. esiste un ritmo intrinseco spontaneo di depolarizzazione delle cellule del tessuto di conduzione durante la diastole a causa di una permeabilit per il sodio e per il calcio. Giunti ad una certa soglia di depolarizzazione spontanea la cellula sar in grado di trasmettere limpulso. Tanto maggiore la permeabilit tanto pi velocemente la cellula raggiunge la soglia di depolarizzazione e tanto maggiore sar quindi la sua frequenza di scarica (nodo seno-atriale > nodo atrio-ventricolare > cellule del Purkinje); 2. lassenza di una corrente veloce del sodio a livello dei nodi seno-atriale e atrio-ventricolare dove la corrente lenta del calcio ad essere responsabile della propagazione del potenziale dazione; 3. una massiccia entrata di ioni calcio durante la fase di plateau. La contrazione del tessuto cardiaco consta di tre fasi: 1. fase di depolarizzazione veloce: larrivo dellimpulso trasmesso dal tessuto di conduzione determina lapertura dei canali del sodio. Ci implica il veloce aumento del potenziale elettrico intracellulare; 2. fase di ripolarizzazione parziale: i canali del sodio si chiudono e comincia un modesto efflusso di ioni potassio; 3. fase di depolarizzazione lenta (plateau): si aprono i canali del calcio. Ci permette di mantenere per un certo periodo lo stato di depolarizzazione contrastando lefflusso di potassio. Questa fase corrisponde alla sistole; 4. fase di ripolarizzazione: la chiusura dei canali del calcio e lapertura dei canali per il potassio determina la fuoriuscita dalla cellula dello ione con concomitante fine della contrazione. La pompa Na/K e le pompe di efflusso per il calcio (pompe Na/Ca) ristabiliranno successivamente la situazione di partenza. Aritmie e classificazione degli anti aritmici Per le aritmie ipocinetiche non esistono farmaci in grado di aumentare la frequenza cardiaca. Per quanto invece riguarda le tachiaritmie due sono le possibili cause: aumento della frequenza di depolarizzazione del nodo seno-atriale; presenza di foci ectopici che svolgono il ruolo di pace-maker a causa di: o aumento della frequenza di depolarizzazione intrinseca di una parte del tessuto di conduzione. Qualsiasi cellula del tessuto di conduzione presenta una frequenza intrinseca di depolarizzazione causata da uno spontaneo aumento della concentrazione intracellulare di calcio tale da fare ad un certo punto raggiungere il potenziale dazione. La frequenza di depolarizzazione diversa in tutto il tessuto di conduzione (nodo atrio-ventricolare > fascio di His > fasci di conduzione > cellule del Purkinje) ma comunque inferiore a quella del nodo senoatriale per cui queste cellule vengono scaricate e ripolarizzate dallimpulso trasmesso dal nodo senoatriale prima che possano evocare la contrazione. Se per per qualche motivo il nodo senoatriale non funge pi da segnapassi allora le cellule del tessuto di conduzione con pi alta frequenza di depolarizzazione (nodo atrio ventricolare o, se esso danneggiato, il fascio di His e cos via) cominciano a fungere, pur ad un ritmo pi basso, da pace-maker. Si parla di meccanismo di scappamento. Pu per succedere che per qualche meccanismo patologico la concentrazione intracellulare del calcio aumenti cos velocemente che la frequenza di depolarizzazione supera quella del nodo senoatriale: il focus di depolarizzazione viene perci detto ectopico.

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A seconda che il focus ectopico sia rappresentato da una cellula atriale o del tessuto di conduzione atrioventricolare oppure da una cellula di Purkinje del ventricolo si parla di tachicardia sopra-ventricolare o di tachicardia ventricolare; o rientro: quando una zona del miocardio danneggiata il suo periodo refrattario pu essere pi lungo rispetto a quello di un cellula normale. Cos, quando arriva limpulso dallalto (A) il fascio B pu essere ancora refrattario mentre attraverso il fascio C si pu trasmettere limpulso. Successivamente, terminato il periodo di refrattariet di B, limpulso viene sia trasmesso verso il basso (D) ma sia in maniera retrograda attraverso B. Quando poi C termina il suo periodo di refrattariet limpulso viene nuovamente trasmesso attraverso C sia verso il basso (D) sia, quando termina il nuovo periodo refrattario di B, in maniera retrograda attraverso B. Si instaura cos un circolo vizioso che pu dare origine a tachiaritmie dette parossistiche; o Fibrillazione atriale: lattivit caotica dellatrio determina larrivo al nodo atrio-ventricolare di una miriade di impulsi. La maggior parte di essi non vengono trasmessi ai ventricoli ma quelli che lo sono sono comunque sufficientemente numerosi da causare una aritmia ad elevata frequenza che si differenzia dalle precedenti per il fatto che lintervallo tra due sistoli successive assolutamente irregolare. I farmaci che si utilizzano come anti-aritmici possono appartenere ad una delle seguenti classi: 1^ classe: farmaci che interferiscono con i canali rapidi del sodio riducendo la velocit di depolarizzazione. Lazione per tanto maggiore quanto maggiore la frequenza di apertura dei canali: i farmaci perci agiscono solo in caso di tachicardia. Poich questazione inibisce la propagazione del potenziale dazione in molte cellule eccitabili, stata chiamata attivit stabilizzante la membrana. Questi farmaci vengono utilizzati anche come anestetici locali. I farmaci appartenenti a questa classe vengono suddivisi in sottoclassi in base al fatto che la selettivit dazione nei momenti di corto intervallo R-R sia alta (classe IB), bassa (IC) o intermedia (1A). Uso clinico: o 1A: prevenzione della FA parossistica scatenata da iperattivit vagale; o 1B: trattamento e prevenzione di tachicardia o fibrillazione ventricolare durante o immediatamente prima di infarto miocardico; o 1C: prevenzione della FA parossistica; tachiaritmie ricorrenti associate con anomalie delle vie di conduzione; 2^ classe: a questo gruppo appartengono i -bloccanti che interferiscono con lattivit del simpatico. E noto che ladrenalina pu causare aritmie a causa dei suoi effetti sulla corrente lenta del calcio nelle cellule del tessuto di conduzione. Anche la conduzione AV dipende in maniera critica dallattivit del simpatico; gli antagonisti adrenergici aumentano il periodo refrattario del nodo AV e quindi possono essere usati per prevenire i ricorrenti attacchi di tachicardia sopraventricolare. I -bloccanti vengono infine utilizzati per la prevenzione degli attacchi di fibrillazione atriale parossistica, quando questi sono dovuti allattivazione del sistema simpatico. Uso clinico: prevenzione delle ricorrenze delle tachiaritmie provocate da iperattivit simpatica; 3^ classe: questi farmaci interferiscono col processo di ripolarizzazione prolungando il potenziale dazione e ci particolarmente importante nellinterrompere le tachicardie alla cui base vi sia un meccanismo di rientro. Tuttavia tutti i farmaci che prolungano la depolarizzazione (producono cio un allungamento del tratto S-T) possono causare una particolare forma di tachiaritmia detta torsione di punta specie nei pazienti con un tratto S-T congenitamente lungo, con disionemie (ipopotassiemia, ipercalcemia) o che assumono altri farmaci in grado di provocare questo effetto. Uso clinico: lamiodarone si usa nel Wolff-Parkinson-White e altre tachiaritmie nei pazienti in cui gli altri farmaci siano inefficaci o controindicati. Il soltalolo viene utilizzato nelle aritmie sopraventricolari parossistiche e sopprime i battiti ectopici ventricolari e allevia la tachicardia ventricolare; 4^ classe: Ca-antagonisi, agiscono inibendo i canali di tipo L. Tali farmaci rallentano la conduzione del nodo SA e AV dove la propagazione del potenziale dazione dovuta alle correnti lente del calcio; questo determina il rallentamento della frequenza cardiaca e la terminazione delle tachicardie sopraventricolari. I farmaci della classe IV inoltre possono accorciare la fase di plateau ed esercitare unazione inotropa negatica. Infine il ridotto ingresso del calco sopprime i battiti ectopici prematuri. Uso clinico: riduzione della risposta ventricolare nella FA, prevenzione delle tachicardie sopraventricolari parossistiche. Altri farmaci come ladenosina ed i digitalici compongono un gruppo a parte. Si tenga presente che molti farmaci, anche gli stessi farmaci anti-aritmici (ovviamente con meccanismi diversi da quelli che tendono a combattere), posseggono un effetto aritmogeno. Per esempio i farmaci antistaminici possono determinare un allungamento del tratto Q-T il quale pu portare ad una grave tachiaritmia che per laspetto elettrocardiografico col quale si presenta detta torsione di punta. Gruppo IA Chinidina: un farmaco oggi meno utilizzato. E un principio attivo che si estrae dalla corteccia della stessa pianta da cui si estrae lanti-malarico Chinina. Ha unattivit anti-aritmica poich prolunga il tempo di apertura dei canali

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rapidi del sodio. Possiede inoltre altri effetti: un anticolinergico (aumenta la frequenza cardiaca sinusale) e ha unazione anti -adrenergica (causa vasodilatazione e tachicardia riflessa). Inoltre pu determinare allungamento del tratto Q-T. Effetti secondari extra-cardiaci sono alterazioni della motilit gastroenterica (in ben il 30-40 % dei pazienti trattati) ed alterazioni neurologiche a carico degli organi di senso. Possiede un effetto terapeutico su vari tipi di aritmie ma i suoi effetti secondari ne hanno determinato le limitazioni allimpiego. Farmacocinetica: utilizzato per OS o, in caso di necessit, endovena. E assorbito bene, l80% si lega alle proteine plasmatiche ed il 15-20% viene eliminato non trasformato. Interagisce con la digossina: la concentrazione libera del farmaco aumenta se viene somministrata Chinidina poich essa ne rallenta il metabolismo e lescrezione; Procainamide: ha unattivit simile a quella della Chinidina ma non possiede attivit anticolinergica. Meno frequentemente determina allungamento del tratto Q-T. Pu causare tremori, ha effetto ganglioplegico e per questo pu causare ipotensione ma leffetto extracardiaco pi serio riguarda linduzione di alcune forme di lupus; Disopiramide: molto simile alla Chinidina. E pi attivo come farmaco anticolinergico rispetto alla Chinidina. Limportante azione sulla FC ne sconsiglia lutilizzo nellinsufficienza cardiaca. Un altro effetto secondario, causato da un meccanismo non chiaro, laumento della ritenzione urinaria. Per questo motivo sconsigliato nei pazienti con insufficienza renale e/o con ipertrofia prostatica.

Gruppo IB Lidocaina: utile per infusione endovenosa nel trattamento e nelle prevenzione delle aritmie ventricolari (es. quelle da intossicazione digitalica o quelle che possono verificarsi per un meccanismo di rientro nel periodo periinfartuale). Se somministrato per OS viene rapidamente metabolizzato a causa di un effetto di primo passaggio per cui si utilizza per endovena. Gli effetti sfavorevoli della lidocaina sono principalmente manifestazioni derivate da effetti sul SNC come sonnolenza, disorientamento e convulsioni. Gruppo IC Flecainide: agisce sia sui canali del sodio che su quelli del potassio. Si utilizza per le aritmie sia sopraventricolari che ventricolari. Ha una bassa tossicit ma sfortunatamente si rivelata aumentare significativamente la mortalit dei pazienti se utilizzata per un lungo periodo specie a causa di fibrillazioni ventricolari negli infartuati. Quindi questo farmaco non si presta al trattamento cronico. Gruppo II I -bloccanti sono gli unici farmaci che diminuiscono la mortalit a lungo termine e che possono perci essere utilizzati per trattamenti cronici. Essi eliminano il controllo del sistema simpatico sul pacemaker e sulla fase di plateau. Sono utili nei casi in cui vi sia uniperattivit del simpatico. Soltalolo: un -bloccante che interferisce anche con i canali del potassio e che ha quindi un importante effetto di prolungamento del potenziale dazione e condivide con lamiodarone il rischio di provocare torsione di punta pur avendo, rispetto a questultimo, unefficacia minore nel prevenire le tachiaritmie ventricolari; Il libro lo mette nel gruppo III n.d.r. Propafenone: possiede propriet -bloccanti meno importanti rispetto al Soltalolo e per questo pu essere utilizzato nei pazienti (es. BPCO) in cui una intensa depressione dei recettori contro indicata. Gruppo III Amiodarone: strutturalmente simile agli ormoni tiroidei. Si usa sia per le aritmie ventricolari che sopraventricolari. Agisce sia come -bloccante sia sui canali del sodio e del calcio. Inibisce lautomatismo cardiaco. Prolunga il tratto Q-T ma raramente d luogo a gravi alterazioni come la torsione di punta. Effetti indesiderati extracardiaci: essendo strutturalmente simile agli ormoni tiroidei pu causare ipo o ipertiroidismo. Possiede un tempo di dimezzamento estremamente lungo e tende ad accumularsi a livello della cornea; la sua deposizione nella cute causa inoltre fotosensibilizzazione. Conseguenza seria ma molto rara la fibrosi polmonare che lenta a instaurarsi ma pu essere irreversibile e fatale. Ancora pi raramente il farmaco pu provocare fibrosi epatica. In generale un buon farmaco, soprattutto se utilizzato a dosi modeste. Gruppo IV I pi attivi Ca-antagonisti a livello cardiaco sono il Verapamil e il Diltiazem. Poich il tessuto di conduzione non possiede una corrente rapida determinata dallapertura dei canali del sodio ma solamente i canali del calcio si comprende il perch della relativa selettivit dellazione anti-aritmica dei Ca-antagonisti per questo tessuto. Tuttavia lazione sui canali del calcio del tessuto di lavoro determina un effetto inotropo negativo per cui lutilizzo di questi farmaci sconsigliata nei pazienti con insufficienza cardiaca.

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Gli altri effetti sono gli stessi gi citati precendentemente parlando dei Ca-antagonisti. Altri farmaci Digossina: gi ampiamente trattata. Essa rallenta la conduzione AV attraverso laumento dellattivit vagale per azione sul SNC. Ci viene sfruttato per ridurre la risposta ventricolare alla fibrillazione atriale; Adenosina: la molecola si forma dalla scissione dellAMP. Essa importante sia nel regolare il tono della muscolatura liscia sia, sotto forma di cAMP, nella regolazione dei meccanismi di contrazione. Si usa in emergenza nelle tachiaritmie sopraventricolari perch iperpolarizza il tessuto di conduzione e rallenta la velocit di depolarizzazione intrinseca. Si usa per via endovenosa per terminare gli attachi di tachicardia sopra ventricolare. Gli effetti di un bolo di adenosina durano solo 20-30 secondi. Linconveniente maggiore la bronco-costrizione che pu causare la comparsa di crisi asmatiche. Raccomandazioni per la terapia delle aritmie importante stabilire la causa delle aritmie ed in particolare: o molti farmaci di comune uso determinano alterazioni del ritmo; o stabilire se non vi siano disionemie, in particolare per quanto riguarda la potassiemia; o stabilire se le aritmie siano secondarie ad altre malattie non proprie del cuore: es. ipotiroidismo, feocromocitoma E opportuno domandarsi se, considerati gli effetti tossici di questi farmaci, il trattamento dellaritmia abbia un rapporto rischio-beneficio favorevole al paziente. Coagulazione ed emostasi Farmaci anticoagulanti Eparina: un glicopolisaccaride solforato simile alleparan-solfato, fisiologicamente presente nellendotelio. Leparina invece si trova nei granuli dei mastociti. Essa esplica il suo effetto legandosi allantitrombina III potenziandone di 1000 volte leffetto di inibizione dei vari fattori della coagulazione (specie trombina e fattore X). Il deficit congenito di antitrombina III raro ma pu causare trombofilia e resistenza alla terapia con eparina. Per la sua struttura cos fortemente carica e per le sue grosse dimensioni non assorbita per OS: deve essere somministrata per via endovena (di solito in pompa per mantenere un livello controllato) oppure, per somministrazioni a pi lungo termine, per via sottocutanea (in tal caso leffetto comincia 1-2 ore dopo). Analogamente a quanto si fa per la Warfarina utile provvedere ad un monitoraggio mediante il controllo del APTT; Eparina a basso peso molecolare (LMWH): viene somministrata per via sottocutanea ed ha unemivita pi lunga della eparina, indipendente dalla dose (eliminazione renale con cinetica di ordine zero). L LMWH non determina un prolungamento del APTT. E un po meno attiva delleparina ma si usa per ridurre lincidenza di alcuni inconvenienti di questultima quali: o fenomeni emorragici. Per leparina disponibile un vero e proprio antidoto: la protamina solfato, una proteina fortemente basica che forma un complesso inattivo con leparina; o piastrinopenia causata dalla formazione di immunocomplessi (Ab + eparina/fattore IV) che si depositano sulle piastrine ivi attivando il complemento; o per trattamenti molto prolungati alterazione del metabolismo osseo per una causa non chiara; o in alcuni casi epatotossicit. Warfarina: strutturalmente simile alla vitamina K. Agisce da inibitore competitivo della reduttasi che trasforma la vitK ossidata (inattiva) in vitK (ridotta) inibendo perci la carbossilazione vitamina K-dipendente di alcuni fattori della coagulazione. Possiede un t/2 relativamente breve e perch compaiano gli effetti dopo la somministrazione devono trascorrere 12-24 ore affinch si esauriscano le riserve endogene di fattori della coagulazione. E utile per il trattamento anti-coagulante a lungo termine. Il Warfarin metabolizzato nel fegato dal CYP e la sua emivita estremamente variabile (intorno alle 40 ore). Leffetto indesiderato principale lemorragia per la quale non esistono antidoti se non la vitamina K la cui somministrazione non possibile perch mal assorbita. In realt esistono dei preparati strutturalmente simili come il Menodione ma il loro effetto ridotto. Perci in caso di emorragia da Warfarina lunico rimedio la somministrazione di plasma o di fattori della coagulazione. E uno dei farmaci per i quali prescritto il monitoraggio terapeutico controllando lINR perch la concentrazione plasmatica della Warfarina pu modificarsi in seguito alla presenza di altri farmaci inibitori o induttori enzimatici che ne possono influenzare il metabolismo. Oltre a questo non ha particolari effetti collaterali ma non pu essere somministrata in gravidanza perch supera la barriera placentare ed ha nel 1 trimestre effetto teratogeno (malformazione delle cartilagini) e nellultimo pu determinare la comparsa di emorragie intracraniche nel bambino durante il parto; Cenocumarolo: un altro inibitore della vitamina K ma, poich ha effetti indesiderati maggiori della Warfarina, poco utilizzato;

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Irudina o Lepiridina: estratta dalle ghiandole salivari delle sanguisughe il primo, prodotto di sintesi il secondo, questi farmaci agiscono direttamente sulla trombina neutralizzandone leffetto. Si utilizzano nella terapia postinfartuale o nella stenosi delle coronarie soprattutto in seguito ad inserimento di stent in associazione a farmaci anti aggreganti piastrinici.

Farmaci antiaggreganti piastrinici Laggregazione piastrinica rappresenta il primo fenomeno di formazione di un coagulo o di un trombo. Il processo comincia con laggregazione delle piastrine allendotelio mediante il fattore di Von-Willerbrand oppure a strutture sottoendoteliali esposte a causa di un trauma. Secondariamente le piastrine si aggregano tra loro mediante un ponte tra le glicoproteine IIB/IIIA esposte sulla superficie delle piastrine cui provvede il fibrinogeno. Un elemento importante nel processo la sintesi da parte della ciclossigenasi costituitiva (COX1) presente nelle piastrine di acido-arachidonico dal quale poi si ottiene il trombossano; un fattore stimolante laggregazione piastrinica. Poich le piastrine non posseggono il nucleo esse non possono reagire ad un eventuale blocco della COX1 con lespressione della ciclossigenasi inducibile (COX2), cosa che invece pu fare lendotelio. Un altro elemento rilasciato dalle piastrine che contribuisce alla crescita del trombo piastrinico lADP. Fattori endoteliali antagonizzano il processo: la prostaciclina, lNO, il cAMP. Aspirina: noto come farmaco anti-infiammatorio e anti-piretico, nellultimo decennio si scoperto che ha anche una propriet anti-aggregante piastrinica poich inibisce non-competitivamente con un meccanismo di acetilazione le COX1 delle piastrine bloccando perci la produzione di trombossano. Non potendo le piastrine esprimere le COX2 leffetto dura per tutta la vita delle piastrine (7-10 giorni). Tuttavia laspirina non selettiva e linibizione delle COX determina anche il blocco della produzione da parte dellendotelio di prostacicline le quali, come detto, rappresentano un fattore anti aggregante. La soluzione lutilizzo del farmaco a dosaggi molto bassi perch a queste dosi lazione prevalente linibizione della sintesi del trombossano anche se sono allo studio farmaci selettivi per le COX1. Le dosi generalmente considerate attive sono 75-325 mg (contro i 500 mg necessari per leffetto anti infiammatorio). Le basse dosi inoltre limitano, ma non escludono, gli effetti collaterali dellaspirina: la prostaglandina E 2 possiede un importante effetto protettivo nei confronti della mucosa gastrica e duodenale. Linibizione della sua produzione pu portare allulcera peptica che rappresenta il principale effetto tossico dellaspirina. Un altro rischio rappresentato dalla comparsa di manifestazioni allergiche, spesso lasma bronchiale. Il rapporto rischio-beneficio comunque a favore del beneficio: laspirina da sola o in associazione con altri farmaci antiaggreganti e anticoagulanti in grado di ridurre significativamente il rischio di recidive. Meno evidente leffetto di prevenzione primaria: in tal senso raccomandata laspirina solo nei pazienti considerati ad elevato rischio; Ticlopidina: unantagonista dei recettori per lADP la quale rappresenta un segnale per lespressione sulla superficie delle piastrine delle glicoproteine IIB/IIIA. La sua azione lenta a instaurarsi impiegando 3-7 giorni per raggiungere leffetto massimo. I principali effetti collaterali sono: emorragie, epatotossicit, agronulocitosi, piastrinopenia, disturbi gastrointestinali ed in alcuni casi allergia. Gli effetti collaterali non sono rari e limitano luso del farmaco. Lassociazione della ticlopidina con laspirina garantisce ottimi risultati; Clopidogrel: ha unazione simile alla precedente ma ha effetti collaterali meno evidenti (specie per quanto riguarda lagranulocitosi). E un profarmaco per cui leffetto compare solo dopo un certo tempo dalla somministrazione; Dipiridamolo: conosciuto in passato come vasodilatatore, si rivelato utile come inibitore della fosfodiesterasi. A livello endoteliale il cAMP un fattore antiaggregante e perci il mantenimento di alti livelli di cAMP garantisce unazione antitrombotica; Abciximab: un anticorpo monoclonale antagonista delle glicoproteine IIB/IIIA: agisce perci nella fase terminale del processo di aggregazione piastrinica. Si somministra per endovena anche se sono allo studio preparati per via orale. I principali effetti collaterali sono: piastrinopenia, emorragie anche importanti. Pi rare sono le manifestazioni allergiche poich gli anticorpi sono chimerici topo-uomo e perci meno facilmente vengono riconosciuti come estranei; Eptifibatide: un altro antagonista recettoriale IIB/IIIA. E un peptide ciclico che ha caratteristiche simili agli anticorpi descritti precedentemente. Deve essere somministrato per EV. Possiede effetti collaterali emorragici meno marcati del farmaco precedente. N.B: luso di antiaggreganti piastrinici particolarmente indicato per la prevenzione delle trombosi arteriose, quello dei farmaci anticoagulanti per la prevenzione delle trombosi venose. Agenti fibrinolitici Fisiologicamente il fattore attivante la plasmina liberato dallendotelio attiva il plasminogeno trasformandolo in plasmina la quale in grado di scindere il coagulo. In realt nel processo intervengono altri fattori che possono avere un ruolo sia pro che anti fibrinolitico (es. la lipoproteina A tende ad antagonizzare il meccanismo fibrinolitico, lurokinasi e la streptochinasi sono invece agenti fibrinolitici).

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I farmaci fibrinolitici vengono utilizzati in caso di trombosi soprattutto nellinfarto del miocardio: il loro uso riduce notevolmente la mortalit in misura tanto maggiore quanto pi precoce il trattamento (0-1 ore: 6,5%; 1-2 ore: 2,7%; 26 ore: 1,7%). In altre situazioni al di fuori dellIMA limportanza delluso di questi farmaci meno certo. Luso dellassociazione della streptochinasi con laspirina in grado di ridurre di circa il 50% il rischio di reinfarto dopo il primo episodio. Anistrepasi (streptochinasi estratta da colture di streptocco pyogenes + fattori pro-fibrinolitici): i problemi legati al suo utilizzo riguardano gli effetti indesiderati, in primis le manifestazioni di tipo emorragico. Esiste tuttavia un antidoto: lacido aminocaproico. Controindicazioni: o pazienti con ipertensione medio-grave; o pazienti con diatesi emorragica; o pazienti che soffrono di emorragie gastroduodenali; o pazienti che abbiano di recente subito interventi chirurgici. Prevenzione dellaterosclerosi Pur non disponendo oggi di farmaci che agiscono direttamente sul processo di aterosclerosi possibile controllare con la terapia alcuni dei fattori coinvolti nellaterosclerosi: concentrazione di HDL, LDL, VLDL, PA, glicemia, obesit, fumo, inattivit fisica, livelli elevati di PCR (che sembra rappresenti un fattore di rischio ancora pi importante del colesterolo), lipoproteina A (che legata alla plasmina ne antagonizza leffetto fibrinolitico), omocisteina, NO e prostacicline (questi ultimi due fattori protettivi). Tra quelli elencati i pi importanti fattori di rischio su cui agiscono i farmaci sono le lipoproteine. Si ricordi che le iperlipoproteinemie spesso sono secondarie ad uno scorretto stile di vita e si inseriscono nel contesto della sindrome metabolica ma a volte sono primitive e dovute ad una malattia genetica. Oltre allaterosclerosi in s un altro grosso problema quello dellinstabilit della placca che pu ulcerarsi con fuoriuscita di materiale in grado di provocare embolie sistemiche. Statine: sono state introdotte in terapia come inibitori competitivi (posseggono una struttura simile al melavonato) dellHMG-CoA reduttasi, unenzima della via di sintesi endogena del colesterolo. Inoltre aumentano le capacit del fegato di rimuovere le LDL. Questo solo uno tra i numerosi effetti di questi farmaci: o diminuiscono la colesterologenesi. Si tenga per presente che i livelli di colesterolo non possono essere abbassati al di sotto di un certo limite perch esso fisiologicamente importante per le membrane cellulari e per la sintesi ormonale; o aumentano lespressione di geni che regolano la sintesi dei recettori per la captazione epatica delle LDL dal momento che la loro sintesi regolata a feedback dai livelli di colesterolemia; o diminuiscono la sintesi di trigliceridi e quindi di VLDL. Leffetto si verifica anche utilizzando basse dosi di statine; o secondo alcuni autori aumentano i livelli di HDL ma ci non documentato con sicurezza; o hanno un effetto benefico sulla funzione endoteliale determinando con vari meccanismi vasodilatazione: stimolano la sintesi di nitrossido sintetasi e quindi di NO il quale ridotto nellipercolesterolemia e negli stati infiammatori; o hanno un effetto sulla muscolatura liscia a livello della quale riducono i processi di proliferazione che avvengono in conseguenza del rilascio da parte delle cellule schiumose di citochine proinfiammatorie; o secondi alcuni autori posseggono un importante effetto anti ossidante; o mediante un meccanismo non chiaro aumentano la stabilit delle placche; o posseggono unazione anti-infiammatoria: riducono i livelli di PCR; uno degli importanti fattori di rischio. Ci probabilmente legato ad un effetto sulla produzione di leucotrieni, prostaglandine e prostacicline; o stato infine osservato anche un effetto anti aggregante piastrinico probabilmente secondario alla diminuzione dei livelli di LpA. La LpA contiene la lipoproteina A che, avendo una notevole somiglianza strutturale col plasminogeno, compete con questultimo alterando in senso trombotico la bilancia emostatica. Farmacocinetica: vengono somministrati per via orale una volta al giorno. Sono ben assorbiti ed estratti dal fegato che il loro sito dazione. La simvastina un profarmaco che viene attivato dal metabolismo epatico. Il prezzo da pagare per tutti questi effetti molto basso: le statine sono difatti farmaci molto sicuri. Lunico effetto collaterale rappresentato dalle miopatie secondarie ad unalterazione del metabolismo della mioglobina. Oltre a problemi a livello muscolare lalterato metabolismo della mioglobina con ipermioglobinuria pu portare a necrosi tubulare acuta. Queste complicanze si sono osservate solo con la cerivastatina, un farmaco molto potente ed a metabolismo lento, ma comunque tutti i pazienti trattati con statine devono essere tenuti sotto controllo, soprattutto se riferiscono dolore muscolare. Un altro effetto collaterale che questi farmaci possono causare una certa epato-tossicit, soprattutto in pazienti con storia di epatopatie, diabete, obesit in tutte queste persone opportuno controllare i livelli ematici di transaminasi. Rare sono comunque le forme mortali di necrosi epatica. Ancora ci possono essere interferenze con gli altri farmaci ma in generale, alle dosi terapeutiche, si tratta di un problema di poco conto.

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Infine sconsigliato luso di questi farmaci in gravidanza: anche se nessuno studio ne ha dimostrato la teratogenicit nessuno la ha esclusa. Le statine sono state molto studiate e gli studi hanno messo in evidenza che il loro utilizzo in pazienti fortemente a rischio o nella prevenzione delle recidive porta ad una significativa riduzione della malattia coronarica, dellictus e della mortalit totale. Non ci sono ancora studi con evidenza clinica che questi farmaci possano anche essere utili nella prevenzione primaria; Resine (colestiramina e colestipolo): sono resine a scambio ionico, cariche positivamente, che nellintestino legano gli acidi biliari importanti per il trasporto e lassorbimento del colesterolo. Ci determina sia una riduzione della sintesi delle LDL sia un aumento dellespressione dei recettori per le LDL. Le resine sono sostanze inerti che non vengono assorbite e quindi non determinano effetti sistemici. Gli unici effetti indesiderati che possono causare sono lalterazione dellalvo, sia in un senso che nellaltro. Queste resine inoltre non legano solo gli acidi biliari ma anche altri farmaci carichi (es. la digossina e il warfarin). Generalmente non vengono utilizzati da soli ma in associazione con le statine; Acido nicotinico: lunico tra i farmaci, ad eccezione forse della Sivastatina a dosi elevate, che aumenta i livelli di HDL probabilmente riducendone la clearance. Esso inoltre riduce i livelli di VLDL e LDL probabilmente riducendo la liberazione di acidi grassi liberi e quindi la sintesi di trigliceridi a livello epatico. Siccome i livelli di HDL sono considerati da alcuni ancora pi importanti di quelli delle LDL per valutare lo stato del metabolismo lipido si comprende limportanza di questi farmaci. Effetti indesiderati: flushing, alterazioni della funzionalit dellapparato gastroenterico, dispepsia, tachicardia, rash cutanei e prurito. In questo caso la somministrazione di inibitori delle COX in grado di antagonizzare leffetto. In alcuni casi induce epatotossicit, anche abbastanza grave, e iperuricemia. Luso di questi farmaci sconsigliato in soggetti diabetici. Da studi su animali si evidenziato un effetto teratogenico: non ci sono evidenze che ci sia valido anche per luomo ma comunque sconsigliato luso in gravidanza. Fibrati (clofibrato, gemfibrozil): agiscono attivando il recettore PPAR aumentando lossidazione mitocondriale degli acidi grassi e riducendo considerevolmente le VLDL e, di circa il 10%, anche le LDL. Ci importante nelle ipertrigliceridemie. Inoltre attivano la lipasi lipoproteica che usa come cofattore lapo CIII. Infine, poich i remnants delle VLDL contribuiscono a formare le HDL, la loro concentrazione aumenta moderatamente (ma leffetto principale riguarda i trigliceridi). Oltre a questi effetti sulle lipoproteine i fibrati riducono i livelli di fibrinogeno plasmatico, migliorano la tolleranza al glucosio e prevengono linfiammazione nella muscolatura liscia vascolare attraverso linibizione dellespressione del fattore di trascrizione NFK. Anche se la relazione tra VLDL e malattia aterosclerotica non stretta come quella tra LDL e aterosclerosi comunque opportuno correggere le ipertrigliceridemie. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, cefalee, miositi (soprattutto se associati a statine: molti dei casi mortali associati alluso di cerivastatina erano in realt dovuti allassociazione della statina con gemfibrozil); Acidi grassi 3: queste sostanze si trovano nei pesci di mari freddi e sono al limite tra rimedio alimentare e farmacologico. Esse probabilmente agiscono sostituendosi allacido arachidonico determinando la produzione di trombossani e prostacicline con un maggiore numero di doppi legami: i trombossani risultano meno attivi mentre lattivit delle prostacicline non risulta modificata. Sono importanti inoltre nel ridurre la trigliceridemia ma aumentano leggermente il colesterolo; Ezetimide: anche se autorizzata al commercio non esiste ancora un prodotto commerciale che la contenga. Agisce inibendo lassunzione del colesterolo da parte del tenue colpendo selettivamente il sistema di trasporto. Rispetto alle resine garantisce un risultato simile ma, grazie alla sua selettivit, minori effetti collaterali.

Associazioni: E possibile associare le statine e i fibrati somministrando il 50 o addirittura il 25% della normale dose di statine insieme a mezza dose di fibrati: grazie al principio della somma degli effetti farmacologici i risultati sono comunque buoni ma si riduce sensibilmente il rischio di complicanze. Unaltra associazione interessante quella tra resine e statine: le statine non sono legate dalle resine e la loro associazione permette di attaccare il metabolismo del colesterolo su due fronti (difatti il beneficio della diminuzione della sintesi endogena indotta dalle statine parzialmente annullato dallaumento della captazione di colesterolo esogeno). Lassociazione non comporta un aumento della tossicit. Ancora possibile associare lacido nicotinico e le statine soprattutto nelle iperlipidemie con fenotipo IIB. Infine possibile associare anche acido nicotinico e resine dal momento che esso non legato dalle resine. Sistema respiratorio Innervazione simpatica e parasimpatica dei polmoni Parasimpatico: i recettori M3 sono localizzati sulla muscolatura liscia bronchiale e sulle ghiandole, e ne mediano rispettivamente la contrazione e la secrezione. La stimolazione del vago determina broncocostrizione, principalmente a livello delle vie aeree pi grandi;

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Simpatico: i nervi simpatici innervano i vasi sanguinei e le ghiandole e la noradrenalina induce contrazione dei vasi e inibizione della secrezione da parte delle ghiandole. Non presente innervazione simpatica della muscolatura bronchiale: tutti gli effetti simpatici sono dovuti alle catecolamine circolanti. Nelluomo i recettori adrenergici presenti a livello delle vie aeree sono praticamente tutti di tipo 2.

Terapia dellasma Lasma unimportante malattia sia in et pediatrica che tra gli adulti. Si tratta di una broncopneumopatia ostruttiva ricorrente e reversibile caratterizzata da un aumento delle resistenze bronchiali opposte al passaggio dellaria che in pi del 90% dei casi si accompagna tardivamente ad una fase di infiammazione con vasodilatazione, edema e secrezione mucosa. Quindi se in un primo momento lasma esordisce con semplice broncocostrizione tardivamente compare linfiammazione e questa fase caratterizzata da una pi marcata riduzione della FEV rispetto alla fase precoce. Oggi si ritiene che gi allesordio siano presenti entrambi i fenomeni anche se allinizio linfiammazione scarsa. Il broncospasmo legato alla liberazione di sostanze come listamina, il PAF, i leucotrieni e le prostaglandine derivanti da mastociti e cellule mononucleate. Insieme vengono liberate anche chemochine che determinano uninfiltrazione cellulare di tipo TH2. Queste cellule liberano citochine e richiamano cellule infiammatorie, in particolare gli eosinofili i quali rilasciano sostanze che causano danno e perdita dellendotelio. Due gruppi di farmaci vengono perci utilizzati nella terapia dellasma: i broncodilatatori e gli anti-infiammatori, soprattutto steroidei. Pochi casi di asma bronchiale legati a polline possono essere prevenuti con la somministrazione di farmaci come il cromoglicato o il nedocromil che agiscono legandosi ai mastociti ed impendendo la degranulazione. Nel corso di un attacco dasma questi farmaci sono inutili se non controproducenti. Broncodilatatori farmaci simpaticomimetici: tra i farmaci ampiamente utilizzati come broncodilatatori nella terapia dellasma ci sono i 2 agonisti. Essi derivano dalladrenalina la quale di per s in grado di risolvere un attacco di asma bronchiale; tuttavia i suoi efffetti collaterali portano a preferire degli analoghi maggiormente selettivi. Isopropilnoradrenalina: il primo farmaco sintetizzato. I risultati sono soddisfacenti tuttavia il farmaco ha un inconveniente: un agonista non selettivo e ci pu per esempio determinare aritmie (effetto 1) anche se la sua somministrazione per areosol limita lassorbimento sistemico e riduce il rischio. Oggi esistono farmaci ancora pi selettivi che si dividono in due gruppi: 1. rapida attivit: leffetto compare dopo 10-20 minuti e la durata di 3-4 ore. A questa prima categoria appartengono il Salbutamolo (nome commerciale Ventolin) e la Terbutalina; 2. effetto pi lento ma maggior durata dazione. A questo gruppo appartiene il Salmeterolo che non viene utilizzato al bisogno come i precedenti ma viene somministrato due volte al giorno come terapia aggiuntiva nei pazienti la cui asma sia inadeguatamente controllata dai glucocorticoidi. Effetti collaterali: o la selettivit non assoluta e permane una certa attivit 1 stimolante che pu essere responsabile di tachicardie, pi raramente di aritmie. Per questo motivo tali farmaci devono essere utilizzati con cautela nei cardiopatici; o tremori e contratture della muscolatura scheletrica che si risolvono spontaneamente in breve tempo. Lassociazione dei 2 stimolanti con i glucocorticoidi somministrati per via inalatoria costituisce la base della terapia inalatoria dellasma bronchiale. Difatti sembrerebbe che i glucocorticoidi possano prevenire lo sviluppo di una forma di tolleranza nei confronti degli agonisti adrenergici; farmaci anticolinergici: latropina potrebbe essere usata a tale scopo ma possiede molti altri effetti periferici e centrali tali da sconsigliarne luso. Oggi sono stati messi in commercio dei derivati con basi dammonio quaternario senza effetti centrali. Tra questi il pi interessante l ipratropio: esso possiede unazione abbastanza selettiva sui recettori muscarinici, in particolare gli M3, e somministrato per via inalatoria si dimostrato un buon broncodilatatore (meno potente dei 2 agonisti ma con meno effetti collaterali). Lipratropio in grado di rilasciare la muscolatura bronchiale in cui un aumento della stimolazione parasimpatica ha provocato costrizione, che si verifica particolarmente nellasma prodotta da stimoli irritanti. Non ha effetti sulla fase tardiva. Per quanto riguarda gli effetti collaterali oltre a quelli centrali (dovuti allattivit di antagonista colinergico) anche quelli periferici sono limitati perch il farmaco somministrato per via inalatoria. Il farmaco perci indicato nei pazienti in cui luso dei 2 stimolanti sia sconsigliato ed in et pediatrica essendo in generale sicuro; basi xantiniche (teofillina, teobromina, caffeina): la teofillina in particolare, o il suo derivato etilen-diamina (aminofillina), utilizzata nella terapia dellasma. Possiede unefficace azione broncodilatatrice dovuta ad inibizione delle fosfodiesterasi e alla conseguente preservazione del cAMP, importante nei meccanismi di rilasciamento della muscolatura liscia. Antagonizza inoltre ladenosina, che un bronco e vasocostrittore. Gli effetti non si limitano a questo: o a livello cardiaco ha un effetto inotropo e cronotropo positivo (discorso analogo a quello fatto per gli inodilatatori);

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stimola la secrezione acida gastrica; possiede un modesto effetto diuretico dovuto ad aumento della filtrazione glomerulare ed a riduzione dellassorbimento tubulare; o stimola il SNC e in et pediatrica pu causare convulsioni; o recentemente si sta verificando lipotesi che possa possedere unazione antiinfiammatoria. Un inconveniente del farmaco che gli effetti indesiderati compaiono a dosi molto vicine a quelle terapeutiche: per questo motivo indicato il monitoraggio terapeutico. La teofillina presenta infine numerose interazioni farmacologiche: sostanze come la cimetidina o linduzione enzimatica che si ha nei fumatori alterano facilmente la concentrazione plasmatica della teofillina. La teofillina per endovena si utilizza per le emergenze. Le basi xantiniche possono comunque essere somministrare per OS (esistono anche preparazioni ritardo) come farmaci di seconda scelta nei pazienti in cui lasma non risponde adeguatamente agli agonisti adrenergici. Non possibile la somministrazione per via inalatoria. Poich la teofillina metabolizzata dal CYP la sua concentrazione nel siero viene aumentata da farmaci che inibiscono lenzima. o o Antiinfiammatori: glucocorticoidi: essendo la componente infiammatoria parte importante dellasma gli anti-infiammatori steroidei rappresentano un ausilio indispensabile nella terapia di questa patologia. Esistono preparazioni somministrabili per via inalatoria (fluticasone, budesonide, beclometasone) che permettono di ridurre gli effetti sistemici (es. osteorarefazione, importante soprattutto nelle donne in et post-menopausale) conservando al contempo buoni effetti a livello bronchiale. In forme gravi prevista anche la somministrazione per via sistemica (predinisone e predinisolone). I glucocorticoidi diminuiscono la formazione di citochine, in particolare quelle prodotte dai Th 2. Inoltre diminuiscono la produzione di vasodilatatori, prostaglandine e prostacicline mediante linibizione dellinduzione della COX2. Infine sono in grado di ridurre la down-regulation dei recettori 2. Effetti collaterali: o trattamenti molto prolungati per via inalatoria possono comunque determinare la comparsa di effetti sistemici, soprattutto a livello osseo; o la deposizione di particelle nel cavo orale, a causa delleffetto immunosopressivo, espone al rischio di candidiasi. Linconveniente risolvibile sciaquando la bocca dopo luso. antileucotrieni: i leucotrieni sono elementi importanti della fase infiammatoria e per questo si ipotizzato che alcuni farmaci, inibitori competitivi del recettore per i leucotrieni, potessero essere utili nella terapia dellasma al posto dei glucocorticoidi. I due principali farmaci appartenenti a questa categoria sono il montelucast e lo zafirlukast. Purtroppo i risultati non sono stati soddisfacenti: risponde solo il 30-40% dei pazienti e sono efficaci solo in alcuni tipi di asma come quello che insorge in seguito alla somministrazione di aspirina, nellasma da freddo, in alcuni casi di asma da sforzo e comunque sempre in associazione con i glucocorticoidi (seppur a dosi inferiori). Hanno come importante punto di forza la possibilit di essere somministrati per OS: in et pediatrica, infatti, la somministrazione per via inalatoria pu non risultare agevole. Effetti collaterali: o effetti gastrointestinali; o vasculiti e fenomeni di iper-reattivit. Cromoglicato: il farmaco deprime liperattivit dei riflessi neuronali che vengono attivati dagli stimoli irritanti. Inoltre previene il rilascio di istamina da parte dei mastociti. Gli effetti indesiderati sono pochi e principalmente sono rappresentati dallirritazione delle alte vie respiratorie. Altri farmaci anticorpi anti IgE con effetto neutralizzante (omalizumab): somministrati per via sottocutanea ogni 2-3 settimane si sono dimostrati efficaci. Non sono ancora in commercio; antistaminici: anche se listamina uno degli elementi che determinano il broncospasmo questi farmaci non si sono rivelati molto utili. Solo uno, il ketotifene, si dimostrato in qualche modo efficace ma ha leffetto collaterale di determinare sonnolenza. Riassumendo: trattamento sintomatico: 2 bloccanti ad azione rapida; trattamento preventivo: 2 bloccanti ad azione lenta in associazione con glucocorticoidi; emergenze: adrenalina o amminofillina EV. Terapia della tosse Innanzitutto importante puntualizzare che prima di intervenire necessario stabilire quali siano le cause che determinano la tosse: per esempio nel 50% delle forme di asma lunica sintomatologia la tosse; ci sono farmaci come gli ace inibitori che possono causare tosse

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I pi importanti farmaci anti tosse sono quelli che agiscono a livello del centro della tosse (oppiacei): codeina (metil-morfina): ha le stesse caratteristiche della morfina ma 10 volte meno attiva come analgesico. Lazione antitosse compare a dosi molto inferiori a quelle che determinano leffetto analgesico o tossico manigeno; destrometorfano: un derivato destrogiro della morfina che non possiede attivit analgesica ma che conserva leffetto antitosse. Infatti agisce su recettori diversi da quelli classici della morfina che non sono ancora stati isolati. Di solito i farmaci anti tosse sono somministrati sotto forma di sciroppi (2/3 di zucchero) perch essi possono avere di per s un certo effetto locale antitosse. Inoltre possono avere unazione anestetica locale (benzonatato) o antistaminica (difenidramina). Infine, una sostanza molto comune nei preparati per la tosse ma il cui effetto dubbio lacetil-cisteina che dovrebbe possedere unazione mucolitica donando gruppi SH che scindono i ponti disolfuro che danno consistenza al muco. Sistema gastroenterico Farmaci inibitori della secrezione acida Lulcera peptica legata alla secrezione acida della parete gastrica che porta i succhi gastrici a raggiungere un ph di 1-2. Essi sono in grado di provocare fenomeni ulcerativi quando vi sia uno squilibrio tra secrezione e fattori protettivi della mucosa: ipersecrezione o minore produzione di muco e HCO3- da parte delle cellule epiteliali dello stomaco. La secrezione acida sotto il controllo del parasimpatico. Importanti sono anche alcuni mediatori ormonali come la gastrina e listamina (recettore H2) liberate rispettivamente dalle cellule enterocromaffini e dai mastociti le quali determinano un aumento del cAMP e di conseguenza un aumento dellattivit della pompa H/K ATPasi. La gastrina e lacetilcolina invece determinano un aumento della secrezione acida mediante un meccanismo Cadipendente. Le prostacicline hanno un effetto protettivo perch inibiscono la formazione di cAMP e aumentano la secrezione mucosa. La sintesi di queste molecole antagonizzata dai FANS e dai glucocorticoidi: si comprende perci il motivo degli effetti dannosi di questi farmaci a livello gastro-duodenale. Infine una nota sullH.Pilori: qualche tempo fa si pensava fosse lagente eziologico dellulcera. Oggi si capito che solo uno dei fattori che vi concorrono. La sua importanza comunque notevole e la guarigione della malattia legata alleradicazione del batterio. Esso in grado di scindere il muco e legarsi perci alle cellule di rivestimento. Esso inoltre ha la capacit di stimolare la secrezione di tutta una serie di fattori proinfiammatori che possono causare gastrite e, conseguentemente, alterazione della mucosa. Antiacidi Questi farmaci neutralizzano lacidit gastrica. Il pi noto il bicarbonato di sodio che in presenza di HCl si trasforma in cloruro di sodio e acqua. Ha linconveniente di determinare un aumento della sodemia e ci da evitare soprattutto negli ipertesi e nefropatici. Inoltre, poich una piccola frazione del bicarbonato viene assorbito a livello intestinale, pu provocare una modesta alcalosi metabolica. Un altro farmaco analogo il carbonato di calcio: in questo caso leffetto collaterale rappresentato dallaumento della calcemia ma le conseguenze sono meno significative. Quelli pi utili dal punto di vista pratico sono lidrossido di magnesio e lidrossido di alluminio: sono basi deboli che in ambiente acido si trasformano in cloruro di alluminio e cloruro di magnesio. Gli unici inconvenienti sono un certo effetto lassativo del magnesio e astringente dellalluminio. Lutilizzo in associazione permette di compensare i due effetti. Anticolinergici Pirenzepina: si utilizza da sola o meglio in associazione con gli antiacidi. Possiede unazione abbastanza selettiva sui recettori muscarinici a livello gastrico anche se non priva di altri effetti tipici degli anticolinergici (diminuzione della peristalsi, cicloplegia, secchezza delle fauci). Non si usa se non in forme lievi. Anti H2 Sono antagonisti competitivi del recettore istaminico H2. Appartengono a questa categoria la cimetidina, la ranitidina, la famotidina e la nizatidina. Posseggono tutti una semplice farmacocinetica: somministrati per OS sono assorbiti facilmente, vengono eliminati per via renale ad eccezione della famotidina che in parte eliminata per via biliare. La ranitidina pu essere somministrata una sola volta al giorno, generalmente alla sera per coprire il picco di acidit durante le ore notturne. La cimetidina deve invece essere somministrata due volte al giorno. Questi farmaci riducono in maniera significativa la secrezione acida. Effetti indesiderati (riguardano soprattutto la cimetidina che, per questo, viene meno utilizzata): interazione con il metabolismo degli ormoni sessuali dovuto probabilmente ad una modesta affinit per i recettori degli androgeni: ginecomastia e diminuzione della potenza sessuale nelluomo, alterazione dei cicli mestruali nella donna; inibizione del CYP: ci ne giustifica le interazioni farmacologiche; effetti neurologici: cefalea, vertigini, raramente convulsioni. Riguardano soprattutto la cimetidina, in misura molto minore gli altri farmaci.

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Essi possono essere utilizzati come terapia del gastrinoma anche se solitamente sono preferiti gli inibitori di pompa. Inibitori di pompa (es. omeprazolo) Sono dei profarmaci i quali, somministrati per OS, si attivano una volta raggiunto lambiente acido dello stomaco. Si legano in maniera irreversibile (legame covalente) alla pompa protonica. La loro farmacocinetica relativamente rapida: sono eliminati prevalentemente per via biliare nel giro di qualche ora e in maniera non condizionata dalla funzionalit epatica e biliare. Somministrandoli per periodi abbastanza lunghi si ottiene la soppressione del 90-95% delle pompe protoniche. Dopo la loro sospensione necessario un certo periodo di tempo affinch possa avvenire la neosintesi. Per la terapia del reflusso gastroesofageo gli schemi terapeutici prevedono la somministrazione di questi farmaci per 4-5 giorni consecutivi intervallati da interruzioni; per lulcera peptica la somministrazione deve essere prolungata per 14-15 giorni fino ad un massimo di 1-2 mesi. Effetti indesiderati: sono considerati tra i farmaci pi sicuri nella terapia dellulcera. Uno degli effetti la possibilit che la riduzione della secrezione esponga lapparato digerente ad infezioni. Un altro effetto laumento della gastrinemia. Entrambi sono problemi relativamente poco importanti. Raramente si verificano alterazioni dellalvo o cefalea. Non cos importante ai fini dei processi digestivi laumento del pH: lacidit residua sufficiente per il funzionamento degli enzimi digestivi. Non esistono in generale controindicazioni. Si utilizzano anche per il gastrinoma e, in associazione con i chemioterapici, nelleradicazione dellHP (considerando che nel 60-80% dei casi le manifestazioni dellulcera si accompagnano allinfezione da Helicobacter). La miscela pi comune costituita da metronidazolo, claritromicina e inibitore di pompa. Farmaci che stimolano la produzione di muco Misoprostolo: strutturalmente simile alla prostaglandina E 1 e ha unemivita breve (30 minuti), non molto maggiore a quella delle prostaglandine. Stimola la sintesi di muco e bicarbonati facendo al contempo diminuire la concentrazione di cAMP. Questo farmaco stato proposto nella terapia e nella prevenzione degli effetti indesiderati dei FANS. I maggiori inconvenienti sono la breve emivita del farmaco che determina la necessit di ripetute somministrazioni ed un effetto anti ulcera non molto efficace. Alterazioni dellalvo e diarrea sono effetti collaterali dovuti allazione sui livelli di cAMP; Sucralfato: unassociazione di saccarosio e idrossido di alluminio che ha la capacit di depositarsi a livello della lesione ulcerosa svolgendo le funzioni di barriera protettiva nei confronti dellacidit. Stimola inoltre la produzione di muco e HCO 3- ma leffetto principale quasi meccanico. Gli effetti indesiderati sono pochi, la pi comune la costipazione. Ha lo svantaggio di ridurre lassorbimento di alcuni farmaci come la tetraciclina e la digossina; Bismuto colloidale: il bismuto possiede unazione anti Helicobacter poich esercita su di esso unazione tossica e pu prevenire la sua adesione alla mucosa o inibire i suoi enzimi proteolitici. Inoltre, con un meccanismo simile al precedente, protegge la mucosa. Infine probabilmente anchesso aumenta la secrezione di muco e bicarbonati. Il farmaco viene poco assorbito ma quello che viene assorbito eliminato con le feci e le scurisce tanto da simulare una perdita ematica. Secreto con la saliva, inoltre, pu annerire la lingua. Altri effetti collaterali sono la nausea e il vomito; Carbenoxolone: derivato dalla liquerizia, possiede una certa attivit protettiva ma ha linconveniente di avere anche unattivit simil aldosteronica. Considerazioni finali Sia gli anti H2 che gli inibitori di pompa, soprattutto la Cimetidina, possono causare interazioni farmacologiche. Un altro importante elemento da considerare che esistono un gran numero di farmaci che possono causare effetti lesivi sulla mucosa gastrica: es. basi xantiniche, FANS, alcool, glicocorticoidi in tutti questi casi indicato somministrare anche farmaci anti ulcera. In clinica anche in caso di dispepsie con una sintomatologia che non fa pensare alla presenza di ulcera o reflusso gastroesofageo vengono comunque utilizzati questi farmaci di cui un po si abusa: non c infatti evidenza clinica che possano davvero essere efficaci in questa situazione. Molto importanti sono invece gli inibitori di pompa nelle ulcere da stress tanto che nei pazienti operati si esegue a volte profilassi con inibitori di pompa. Farmaci antiemetici Stimoli che possono provocare il vomito; dolori (es. IMA), visioni e odori repellenti, fattori ambientali; cinetosi; tossine esogene o farmaci (es. digitalici, oppiacei come lapomorfina che viene a volte usata per indurre il vomito, chinina, chinidina, levodopa). Il vomito un importantissimo problema nella chemioterapia; stimoli dalla laringe e dallo stomaco.

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Vie nervose e recettori implicati nel vomito:

La zona chemocettrice sensibile agli stimoli chimici ed il sito di azione di molti farmaci emetici ed antiemetici. In prossimit di questa zona la barriera ematoencefalica relativamente permeabile permettendo ai mediatori presenti in circolo di agire direttamente su di essa. Essa inoltre coinvolta nella mediazione del mal di moto. Dalla zona chemocettrice gli impulsi vengono trasmessi al centro del vomito che controlla e integra le funzioni viscerali e somatiche implicate nel vomito. Farmaci antagonisti muscarinici Scopolamina: un derivato dellatropina. Contiene un ammonio ternario ed ha quindi effetti centrali i quali per, al contrario dellatropina, sono sedativi anzich stimolanti. Viene utilizzato nel trattamento delle cinetosi e dal vomito causato dalla presenza di sostanze irritanti nello stomaco, ma hanno uno scarso effetto contro sostanze che agiscono direttamente sullarea chemocettrice; Esomministrata mediante cerotti per via transdermica da applicare in regione retroauricolare. Gli inconvenienti sono legati allazione colinergica: es. ridotta salivazione, cicloplegia etc; Difenidramina; Ciclizina: ha come inconveniente lazione teratogena ma in generale nessun anti emetico dovrebbe essere usato in gravidanza. Farmaci anti-H1 Anche questi farmaci sono utilizzati nel trattamento delle cinetosi. Hanno minori effetti collaterali rispetto agli antagonisti colinergici ed una maggiore durata dazione. Il principale problema che possono causare sonnolenza. Farmaci antagonisti dopaminici (D2) Si utilizzano come anti-emetici tout-court. Agiscono sullarea chemocettrice. Oltre allazione anti emetica questi farmaci hanno anche unazione procinetica e anti reflusso. Domperidone, Metoclopramide (nome commerciale Plasil): sono strutturalmente simili ai farmaci antagonisti dopaminici che si usano come anti psicotici ma hanno meno effetti sul sistema piramidale anche se il Parkinsonismo rappresenta comunque il maggior effetto indesiderato seppur con frequenza ridotta (1-2 % per trattamenti prolungati). Il Metoclopramide forse ha anche unazione antagonista nei confronti dei recettori della serotonina. Presenta per altri effetti collaterali: pu difatti causare ginecomastia e galattorrea. Esso comunemente utilizzato nelle miscele anti-emetiche che si somministrano insieme agli anti tumorali. Farmaci antagonisti serotoninergici Questi farmaci antagonizzano sia i recettori centrali che le afferenze viscerali. Sono stati appositamente creati valutando le caratteristiche dei recettori. Anche questi farmaci sono importanti nella chemioterapia. Ondansetron, Granisetron: possono essere somministrati per OS, leffetto in tal caso compare dopo 2-3 ore, oppure EV ed in tal caso dopo 30 minuti compare leffetto. In genere le miscele che si somministrano circa 1 ora prima dellinfusione di chemioterapici comprendono un antagonista serotoninergico + anti D2 + glicocorticoidi. Hanno una serie di effetti secondari come stipsi e raramente manifestazioni allergiche. Comunque il rapporto rischio-beneficio senzaltro favorevole.

Altri farmaci Glucocorticoidi: da sempre miscelati con i farmaci anti emetici. Il Desametasone ha di per s un effetto antiemetico. Il meccanismo dazione non noto: forse inibizione delle COX e delle fosfolipasi e quindi riduzione della produzione dei derivati dellacido arachidonico;

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Tetraidrocannabinolo (principio attivo della Mariujana): un suo derivato il Nabilonje, che possiede una buona azione anti emetica. Se utilizzato da solo pu causare manifestazioni psichiche: molto preferibile il suo uso associato ad altri farmaci; Benzodiazepine: sono utili nella terapia anti-emetica. Non chiaro il meccanismo con cui agiscono. Alcuni ritengono che leffetto ansiolitico e sedativo di questi farmaci sia causato dalla riduzione delle afferenze sensitive che potrebbe comportare una riduzione anche delle afferenze implicate nel vomito; Vitamina B6: pu essere utilizzata in gravidanza (in particolare nel 1 semestre) quando gli altri anti-emetici devono essere evitati. La vitamina infatti non ha effetti collaterali.

Farmaci che agiscono sulla motilit intestinale Molti farmaci, e non solo quelli specificatamente utilizzati a tal fine, presentano unalterazione della motilit gastrointestinale. Farmaci stimolanti la peristalsi: bloccanti dei neuroni adrenergici (reserpina, guanetidina); molti antimicrobici secondariamente allalterazione della flora intestinale; sostanze secrete dai tumori carcinoidi; agonisti colinergici e anticolinesterasici; lassativi osmotici; procinetici; prostaglandine; chinidina; stimolanti. Farmaci inibenti la peristalsi: analgesici; antiacidi; anticolinergici; antistaminici; molti altri Farmaci stimolanti Ne esistono due gruppi: procinetici: stimolano la motilit intestinale attraverso meccanismi recettoriali (es. Metoclopramide, Domperidone gi citati come antagonisti dopaminici). Essi sono usati nel reflusso gastroesofageo (poich aumentano la pressione dello sfintere esofageo inferiore) o nella stimolazione della motilit gastrointestinale soprattutto dopo interventi chirurgici e nei pazienti con ridotto svuotamento gastrico. Il domperidone molto pi attivo rispetto alla metoclopramide nello stimolare la motilit enterica. Gli effetti collaterali principali implicano la stimolazione extrapiramidale; lassativi: nella gran parte dei casi si tratta di farmaci di automedicazione. In realt spesso, per regolarizzare lalvo, sarebbe sufficiente modificare la dieta. Lutilizzazione a lungo termine, soprattutto nei pazienti anziani, dei lassativi pu provocare stipsi perch riducono lattivit del parasimpatico fino addirittura allileo paralitico. Inoltre luso di lassativi pu compromettere la biodisponibilit dei farmaci per OS. Gruppi di lassativi: o lassativi osmotici: sono sali inorganici che esplicano effetto osmotico (es. solfati di magnesio) perch lanione non assorbito. Il richiamo dacqua facilit levacuazione. Lo stesso meccanismo vale per alcuni zuccheri: fruttulosio, sorbitolo, mannitolo. I sali inorganici hanno unazione pi intensa e sono sconsigliati in et pediatrica, gli zuccheri hanno invece unazione pi blanda; o lassativi tensioattivi o lubrificanti: uno dei pi usati il sodio docusato; o lassativi irritanti: stimolano lattivit peristaltica irritando la mucosa. Tra questi il pi usato il bisacodile. Si usa per la preparazione a esami radiologici, endoscopici o ad interventi chirurgici a livello intestinale; o prodotti di origine vegetale: Senna, Coscara, Aloe. Contengono principi attivi antrachinonici, il pi importante dei quali lemodina, che hanno anchessi azione irritante. Vengono utilizzati a piccole dosi in preparati venduti come farmaci da banco col nome di regolatori della funzione intestinale. In realt, come detto, a lungo termine possono risultare tossici; o lubrificanti: olio di vasellina, glicerina. Si usano per problemi delle ultime vie.

Farmaci antidiarroici La diarrea profusa un evento particolarmente grave perch in grado di compromettere lomeostasi idrosalina.

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Se possibile stabilire la causa si pu agire con farmaci specifici (es. antibiotici) ma nella stragrande maggioranza dei casi si tratta di virulentazione di ceppi di e.coli, di virus, di intossicazioni alimentari o di problemi funzionali (es. intestino irritabile). La terapia in questi ultimi casi sintomatica. Analoghi della morfina: la morfina un ottimo antidiarroico perch, oltre agli effetti centrali, agisce determinando una stimolazione della contrattilit degli sfinteri ed un rilasciamento della muscolatura liscia longitudinale. Inoltre diminuisce la secrezione di liquidi a livello intestinale. Ovviamente gli effetti centrali precludono lutilizzo come anti diarroico della morfina; esistono tuttavia dei derivati come la Loperamide e il Difenossilato. Essi hanno una struttura tale che non superano la barriera ematoencefalica; Salicilato di bismuto: meccanismo non chiaro; Cadino: contiene silicati che hanno capacit adsorbenti dellacqua e di sostanze tossiche presenti in certe forme di diarree; Carbone vegetale: il meccanismo lo stesso sovra-descritto; Somatostatina: in alcune forme di diarrea legata ai tumori carcinoidi o ai VIPomi il farmaco pi indicato la somatostatina. Tuttavia poich ha unemivita molto breve si usa pi spesso il derivato octreotide. Farmaci utilizzati nella colelitiasi da colesterolo Ac. chenodesossicolico e ursodesossicolico: sono acidi biliari in grado di dissolvere i calcoli biliari di colesterolo. Sono utili soltanto nel trattamento dei calcoli di colesterolo puro (situazione non molto frequente) e solo se il calcolo relativamente piccolo (< 0,5 cm). Inconveniente: stimolano la peristalsi. Leffetto dura solo pochi giorni perch poi si stabilisce una tolleranza ai farmaci. Farmaci utilizzati nelle malattie infiammatorie croniche Il farmaco anti-infiammatorio alternativo ai glucocorticoidi pi utilizzato la: Sulfasalazina: associazione tra sulfamidico (sulfapiridina) e lacido 5 aminosalicilico. Gli inconvenienti principali sono dovuti allazione dei sulfamidici che frequentemente causano reazioni di ipersensibilit. Per questo motivo lorientamento di oggi lutilizzo del solo salicilato. Il farmaco non efficace nella terapia di attacco della malattia ma utile per prevenire ricadute nei pazienti in via di guarigione. Farmaci antispastici Si utilizzano per esempio nelle coliche biliari. Sono farmaci anticolinergici come latropina ed i suoi derivati (es. Buscopan). Farmaci come i nitrati, per la loro azione rilasciante sulla muscolatura liscia, possono essere utilizzati soprattutto nelle forme gravi. Sistema endocrino Terapia dellosteorarefazione Difosfonati: inducono la morte cellulare per apoptosi degli osteoclasti. Secondo alcuni stimolano anche gli osteoblasti ma questo effetto senzaltro di secondaria importanza. I farmaci di questo gruppo utilizzati nella terapia sono lolendronato ed il pamidronato. Somministrati per OS hanno linconveniente di causare una importante alterazione della secrezione gastrica (addirittura fino allulcera peptica), diarrea o stipsi. Lemivita relativamente breve ma leffetto perdura per 18-20 ore. Recentemente stato introdotto in terapia il derivato Zolendronato. Esso ha unemivita molto lunga per un motivo non noto. Somministrato per endovena esplica un effetto che si protrae per 3-6 mesi. Non ha gli effetti secondari indesiderati che caratterizzano gli altri farmaci anche se sono possibili manifestazioni di ipersensibilit o allergiche. I difosfonati possono essere utilizzati anche nel trattamento delle metastasi ossee osteolitiche, nel Paget ed in generale in tutti i processi osteolitici; Raloxifene, Tamoxifene: vengono utilizzati in alternativa alla terapia sostitutiva post-menopausa con estreoprogestinici la quale, pur trattando losteoporosi, aumenta inaspettatamente lincidenza delle malattie cardiovascolari. Questi farmaci sono agonisti parziali degli estrogeni che hanno unazione simile a quella degli estrogeni a livello del tessuto osseo ma che non presentano in altri distretti gli stessi inconvenienti degli estrogeni (potendo addirittura essere utilizzati come antagonisti nella terapia e nella prevenzione delle recidive dei tumori della mammella sensibili agli estrogeni); calcitonina: si dimostrata poco efficacie; Vitamina D: precursori della vitamina D (7-deidrocolesterolo o ergocarciferolo) associati allesposizione a raggi UV sono utilizzati nel trattamento del rachitismo o dellosteomalacia; Calcio gluconato: possono essere somministrati, soprattutto in associazione con la vitamina D, quando sia indicato aumentare la disponibilit esogena di calcio. In realt una normale dieta difficilmente causa problemi di disponibilit del calcio; PTH ricombinante: attualmente in fase di sperimentazione, pu essere utile nella stimolazione degli osteoblasti;

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Farmaci che interagiscono con le citochine implicate nel metabolismo dellosso in fase di sperimentazione.

Sistema genitale Farmaci agonisti o antagonisti degli ormoni sessuali femminili Effetti fisiologici extraovarici degli estrogeni: influenza sullumore; neuroprotezione; riduzione della pressione intraoculare; mantenimento della densit ossea; cardioprotezione (?); vasodilatazione arteriosa (?); crescita e proliferazione del tessuto mammario; produzione epatica di fattori della coagulazione e di recettori per le LDL; crescita e differenziazione degli organi sessuali. Gli estroprogestinici sono assorbiti rapidamente per OS, hanno unemivita breve se naturali, un po pi lunga se si tratta di derivati, sono largamente metabolizzati per via epatica ed i prodotti del metabolismo sono eliminati sia per via biliare che renale. Nel primo caso i metaboliti sono sottoposti al ricircolo entero-epatico. I tre scopi principali che si pone la terapia ormonale con estroprogestinici sono: correzione di ipogonadismo; terapia ormonale sostitutiva nella menopausa; contraccezione. Fino a 4 anni fa la terapia ormonale sostitutiva nelle fasi peri e post-menopausa era considerata molto importante sia per ridurre problemi come losteoporosi, le vampate di calore e la secchezza vaginale sia perch si era osservato che in concomitanza di tale periodo aumentava notevolmente lincidenza di malattie cardiovascolari tra le donne. Poi uno studio accurato ha dimostrato che, per lo meno per quanto riguarda il sistema cardiovascolare, la terapia sostitutiva aumentava il rischio. Rimaneva invece confermato il ruolo positivo sullosso e sulle vampate di calore. Oggi perci lutilizzo della terapia sostitutiva su larga scala stata rimessa in discussione: si preferisce per esempio ridurre le dosi o utilizzare antagonisti parziali come il sopracitato Tamoxifene o il Raloxifene che a livello del tessuto osseo si comportanto come agonisti ma a livello dellutero e della mammella agiscono da antagonisti tanto che possono essere utilizzati nella terapia di neoplasie estrogeno-responsive. Altri effetti collaterali gi noti della terapia con estroprogestinici, in particolare nelle donne che li assumono come anticoncezionali, sono: aumento del rischio del cancro della mammella e dellendometrio (soprattutto se c familiarit), aumento del rischio di trombosi, variazioni dellumore, aumento della pressione arteriosa, aumento della ritenzione idrica prevalentemente per azione dei progestinici, piccole perdite ematiche, irsutismo. Esistono per anche effetti benefici: recenti studi hanno difatti indicato un certo ruolo di questi farmaci nella prevenzione del cancro del colon e dellovaio e sulla deposizione di -amiloide cerebrale (elemento patogenetico dellAlzheimer). Per diminuire i possibili effetti collaterali le nuove pillole contengono concentrazioni ormonali molto basse: ci ha sicuramente sortito leffetto desiderato ma presenta lincoveniente che lassociazione con altri farmaci che aumentano il metabolismo epatico dei farmaci (es. benzodiazepine) o problemi di assorbimento intestinale possono facilmente comprometterne il successo. Esistono infine preparati di progesterone puro (micropillole) che possono essere utilizzati per OS o sotto forma di preparati deposito sottocutanei che possono essere usati come anticoncenzionali o in altri casi come lendometriosi, la minaccia daborto, la sindrome dellovaio policistico Tra i farmaci antagonisti ricordiamo: Clomifene: inibisce il legame degli estrogeni nellipotalamo e nellipofisi, prevenendo in tal modo la normale modulazione dovuta al feedback negativo e causando laumento della secrezione di gonadotropine aumentando perci la secrezione degli estrogeni. Questo composto viene utilizzato per trattare linfertilit dovuta alla mancanza di ovulazione; Danazolo: agisce antagonizzando i recettori ipofisari per il progesterone, si utilizza per lendometriosi e per altre rare patologie come langioedema ereditario; Mifepristone: un agonista parziale dei recettori del progesterone. Viene utilizzato come alternativa allinterruzione chirurgica della gravidanza. Lassociazione del farmaco con le prostaglandine (Misoprostol) ne potenzia leffetto perch queste ultime stimolano la contrattilit dellutero. Luso di questi farmaci non consentito negli USA e in Italia. Farmaci agonisti o antagonisti degli ormoni sessuali maschili Testosterone: si utilizza nellipogonadismo maschile; Diidrotestosterone o derivati (Nandrolone, Stanozololo): sono utilizzati per ridurre il prurito secondario allostruzione cronica delle vie biliari e nella terapia di alcune anemie aplastiche. Tali composti possono rivestire un ruolo anche nel trattamento di condizioni debilitanti e di deperimento fisico, come pure nei malati terminali nei

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quali possono stimolare lappetito e determinare una sensazione di benessere. Rispetto al diidrotestosterone i suoi derivati hanno minore effetto virilizzante pur conservando quello anabolizzante. Purtroppo, se utilizzati alle dosi necessarie per ottenere effetti dopanti (anche 20-100 volte pi delle normali dosi di 600 mg/settimana), questi farmaci hanno seri effetti collaterali: aumento del rischio cardiovascolare, atrofia dei testicoli, impotenza; Ciproterone: un agonista parziale del recettore degli androgeni, in quanto compete con il diidrotestosterone per i recettori. Attraverso il suo effetto sullipotalamo deprime la sintesi di gonadotropine. Si pensava si potesse utilizzare come pillolo maschile ma in realt, pur riducendo la spermatogenesi e la fertilit, non la annulla. Si usa nel controllo dellipersessualit maschile oppure nella terapia del tumore prostatico; Finasteride: inibitore della 5 -reduttasi, lenzima che trasforma perifericamente il testosterone in diidrotestosterone, utilizzato nel trattamento dellipertrofia prostatica (in associazione agli 1-bloccanti). Anche lalopecia androgenetica si giova, pur in un numero limitato di individui, dellutilizzo di questo farmaco.

Contraccettivi orali Vi sono due tipi di contraccettivi orali: Associazioni estro-progestiniche: nella maggior parte delle preparazioni il componente estrogenico letinilestradiolo mentre quello progestinico cambia a seconda della generazione delle pillole. Le pillole di terza generazione in particolare hanno maggior potenza e minori effetti sul metabolismo delle lipoproteine ma aumentano il rischio tromboembolico. Meccanismo dazione: o Lestrogeno inibisce il rilascio di FSH attraverso un feedback negativo sullipofisi sopprimendo in tal modo lo sviluppo del follicolo ovarico; o Il progestinico inibisce il rilascio di LH prevenendo cos lovulazione; inoltre rende il muco cervicale meno idoneo al passaggio degli spermatozoi; o Lestrogeno ed il progestinico agiscono di concerto alterando lendometrio in modo da sfavorire limpianto delluovo; o Possono anche interferire con le contrazioni coordinate di cervice e tube di Fallopio che facilitano la fecondazione e limpianto delluovo. Effetti avversi: o Aumento del peso corporeo, dovuto a ritenzione di liquidi ed ad effetto anabolizzante; o Lieve nausea, vampate di calore, vertigini, irritabilit; o Cefalea; o Alterazioni della pigmentazione cutanea; o Aumento del rischio tromboembolico: anche con le pillole di terza generazione il rischio piuttosto contenuto (25/100.000 casi/anno). Tuttavia uno screening della coagulazione indicato prima di intraprendere il trattamento; o Ipertensione associata ad aumento dellangiotensinogeno circolante. Lipertensione scompare con linterruzione del trattamento. I contraccettivi orali vengono metabolizzati dal CYP. Poich viene utilizzata la dose efficace minima qualsiasi induzione enzimatica pu ridurre leffetto anticoncenzionale. Per questo motivo bene tenere presente che molti farmaci possono interagire con la pillola; o Solo progestinici (minipillola): offrono unalternativa idonea per quelle donne in cui gli estrogeni sono controindicati (es. ipertensione). Leffetto contraccettivo comunque meno affidabile di quello ottenuto con la pillola combinata ed un solo giorno di interruzione pu portare al concepimento. Terapia del diabete Insulina rapida (umana ricombinante) Insulina zinco globina Insulina zinco Zinco protamina Insulina zinco protratta Lispro Inizio 1,5 2 ore Picco 8 -12 ore Durata 20 28 ore

1,5 2 ore 8 -16 ore 20 - 28 ore 1,5 2 ore 8 -12 ore 18 24 ore 3 4 ore 8 -12 ore 36 ore 3 4 ore 8 -14 ore 36 ore ottenuta mediante linversione di un residuo di prolina con uno di lisina, possiede un picco di azione rapido e un effetto intermedio che si prolunga nel tempo. Ci permette di evitare di associare uninsulina rapida con una lenta Principali inconvenienti della terapia con insulina: ipoglicemia; lipodistrofia nelle zone di iniezione. E quindi utile variare il luogo di somministrazione. Ipoglicemizzanti orali (solo diabete di tipo II)

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Sulfoniluree (Tolbutanide, Clorpropamide, Glipuride, Glipizide): tutti questi farmaci contengono il gruppo della sulfanilurea, ma le diverse sostituzioni portano a differenze nella farmacocinetica. Agiscono riducendo la permeabilit al potassio delle cellule bloccando un canale del potassio ATP-dipendente inducendo depolarizzazione della membrana. Ci facilita lingresso del Ca ++ e di conseguenza la liberazione di insulina. Sebbene il meccanismo non sia selettivo per le cellule del pancreas (ed in effetti in vitro anche le cellule del cuore ne risentono) in vivo in realt il farmaco sembra non interferire coi canali del potassio del tessuto cardiovascolare. Effetti collaterali: o attraverso un meccanismo non chiaro (probabilmente per il loro effetto sulla glicemia e sulla secrezione di insulina) aumentano la sensazione di fame. Ci un effetto importante soprattutto perch spesso i pazienti con DMTII sono gi obesi; o le sulfaniluree, come tutti i sulfonamidici, causano frequentemente manifestazioni di tipo allergico soprattutto a livello cutaneo. Solo raramente per si manifestano fenomeni di ipersensibilit seri; o possibili interazioni con altri farmaci: leffetto ipoglicemizzante pu essere superiore alle attese sia per inibizione del metabolismo sia per competizione per il legame con le proteine plasmatiche; o lipoglicemia senzaltro il pi importante effetto collaterale. La sua incidenza dipende dalla potenza e dalla durata di azione del farmaco: la pi alta incidenza si verifica con la clopropamide e la pi bassa con la tolbutamide. Parecchi farmaci aumentano leffetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree (es. sulfamidici e trimetoprin). Biguanidi (metformina): leffetto principale consiste nellaumentare la captazione del glucosio nel muscolo scheletrico (riducendo quindi la resistenza allinsulina) e nel diminuire la produzione epatica di glucosio. La metformina, oltre a diminuire la glicemia, riduce anche la concentrazione plasmatica di LDL e VLDL. A differenza delle sulfaniluree diminuiscono il senso della fame. Effetti collaterali: o disturbi gastrointestinali come anoressia, diarrea e nausea; o acidosi lattica: un effetto raro ma potenzialmente fatale per cui la metformina non dovrebbe essere somministrata a pazienti affetti da malattie renali o epatiche, malattia polmonare ipossica o scompenso cardiaco. Glitazoni: si legano ad un recettore nucleare chiamato recettore gamma del proliferatore attivato dei perossisomi promuovendo la trascrizione di geni importanti per il segnale intracellulare attivato dallinsulina. Posseggono una buona farmacocinetica, per OS il tempo di dimezzamento di 3-6 ore. Il problema di questi farmaci la loro epatotossicit che si rivelata abbastanza seria tanto che viene raccomandato il monitoraggio. Inoltre determina una ritenzione di fluidi che pu peggiorare linsufficienza cardiaca; Acarbosio: agisce inibendo l -glucosidasi riducendo lassorbimento intestinale del glucosio. Tra gli inconvenienti vanno annoverati i disturbi intestinali come la flatulenza, diarrea ed altri fenomeni. Sono farmaci di secondaria importanza. Recentemente sono stati sviluppati farmaci ai quali manca il gruppo sulfanilurea ma che sono in grado di stimolare la secrezione dellinsulina (repaglinide, nateglinide) attraverso il blocco dei canali del potassio. Essi hanno il vantaggio di promuovere un minore incremento ponderale rispetto alle sulfaniluree tradizionali. Sono allo studio farmaci che agiscono sui meccanismi di regolazione della secrezione di insulina non agendo sul calcio ma piuttosto sul meccanismo di trasduzione del segnale che coinvolge la PKC. Obesit Anfetamine: farmaci usati in passato poich agiscono sul centro della fame riducendone lattivit. Per i loro problemi di tossicodipendenza non si utilizzano pi; Sibutramina: inibisce laccumulo di serotonina e noradrenalina. Ci sembra importante perch interferisce con la regolazione serotoninergica e adrenergica del centro della fame. E un meccanismo simile a quello col quale agiscono le amfetamine ma associato sicuramente a minori effetti collaterali. Effetti indesiderati: cefalea, disturbi cardiovascolari (non possono essere utilizzati nei cardiopatici); Orlistat: inibisce la lipasi gastrointestinale diminuendo del 30% lassorbimento dei trigliceridi a livello intestinale. Pu causare disturbi gastrointestinali ma in generale un farmaco sicuro. Ipertiroidismo Iodio: sfrutta il blocco di Wolff-Chaikoff inducendo larresto temporaneo della produzione di ormoni tiroidei; Metimazolo e Propiltiouracile: riducono la sintesi di ormoni tiroidei mediante un effetto non del tutto conosciuto ma verosimilmente antagonizzando la iodurazione della tireoglobulina. Sono abbastanza sicuri ma nello 0,1-1% dei soggetti trattati si verifica unalterazione della crasi ematica con agranulocitosi; Iodio131: utilizzato nella terapia radiometabolica di certe forme di tiroiditi tireotossiche iodio-captanti (es. adenoma di Plumberg). La somministrazione sconsigliata in gravidanza anche se non vi sono effetti documentati al di fuori del tessuto tiroideo.

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