LEZIONE 11/11/2021

Dalle penicilline sono state individuate e sintetizzate numerosissimi composti caratterizzati da un nucleo
beta lattamico che sono stati in grado di migliorare quelli che erano i limiti delle penicilline.

CEFALOSPORINE
Le cefalosporine derivano dalla fermentazione del Penicillum
Cephalosporium che, diversamente dalle penicilline, non
presentano un nucleo tiazolidinico fuso con quello beta
lattamico, ma un nucleo a 6 termini caratterizzato da una
insaturazione tra la posizione 3 e la posizione 4.
L’acido 7 amminocefalosporanico [7-ACA] presenta diversi gruppi fondamentali, quali:
 il carbossile libero, lo stesso che si nota nelle penicilline, in grado di mimare il carbossile del dimero
D-alanina – D-alanina;
 la funzione beta lattamica;
 il gruppo amminico libero, in quanto la molecola è un intermedio
biosintetico per ottenere poi le cefalosporine delle generazioni
successive (come accade per l’acido 6- -penicilloico.

Il composto naturale che si origina a partire dal brodo di fermentazione di

questa muffa è la cefalosporina C che, diversamente dalla penicillina G, non risulta particolarmente attiva;
infatti, non è mai entrata in terapia. Tuttavia, essendo ancora fortemente presente la necessità di trovare
farmaci ad azione antibatterica, questo farmaco è stato utilizzato come base per poter utilizzare molecole
significativamente più efficaci.

NOMENCLATURA DELLE CEFALOSPORINE

 
Molto importante è la numerazione.
La molecola di origine naturale è la cefalosporina C, mentre il prodotto impiegato come intermedio
biosintetico è l’acido 7 amminocefalosporanico. Il nucleo di base di questa base di farmaci è il nucleo
CEFAM, o più precisamente definito CEFEM a causa dell’insaturazione presente tra la posizione 2 e la
posizione 3.

REATTIVI ACILANTI
Sia le penicilline che le cefalosporine utilizzano per l’acilazione una funzione ammidica che fa parte
dell’anello beta-lattamico.
 PENICILLINE
Mentre nelle penicilline gli atomi del legame
ammidico sono forzati fuori dal piano e la
sovrapposizione è ridotta in modo da generare una
scarsa stabilizzazione,  nelle cefalosporine il gruppo
ammidico dell’anello beta-lattamico è molto più
planare che nelle penicilline.

Le cefalosporine, come le penicilline, sono dei buoni

agenti acilanti, ma non per gli stessi motivi: gli elettroni dell’azoto sono disposti in maniera corretta per
stabilire un giusto equilibrio di risonanza con il carbonio carbonilico. Il motivo per cui anche le cefalosporine
sono in grado di acilare efficacemente l’OH della transpeptidasi è dovuta al doppio legame che si trova in
una posizione ideale per stabilire una coniugazione. In questo caso quindi si considera il doppietto di non
legame dell’azoto come un altro elemento di coniugazione. Quindi si può dire che l’azoto e il C=O sono
coniugati e che gli elettroni sono in risonanza, anche se tutto ciò non è chimicamente corretto; lo stesso
però si può dire con gli elettroni dell’azoto con il doppio legame 2,3.
Questo surplus di elettroni dell’azoto può essere condiviso sia a sinistra che a destra, per cui questo
carbonile non risente in modo esageratamente forte il doppietto di non legame perchè quest’ultimo è
temporaneamente impegnato anche in un altro equilibrio di risonanza con l’altra posizione insatura.
CEFALOSPORINE

   

BIOGENESI DELLA CEFALOSPORINA C

Biosinteticamente la cefalosporina C, ovvero il prodotto di fermentazione del brodo di coltura, deriva da:
 un residuo di acido D-ammino-adipico è un amminoacido perchè è presente il carbonio terminale
che è chirale con il COOH e l’NH2, una catena lineare di tre atomi di carbonio e un carbonile;
 una porzione di natura amminoacidica che comprende lo zolfo dell’anello a 6 termini che deriva
dalla cisteina [la cisteina ha preso parte alla biosintesi della cefalosporina C fornendo tutta la
struttura amminoacidica];
 la valina  che presenta come
catena laterale un isopropile, quindi
un CH2 legato allo zolfo, un altro
CH2, un NH e il COOH sul carbonio
chirale; il doppio legame si è
formato in un secondo momento.
 Un residuo acetilico.
 
Diversamente dalle penicilline, dove l’unica variabilità a livello strutturale è rappresentata dalla catena
laterale in posizione 6, che poiché si ripiegava al di sopra dell’anello beta-lattamico a livello tridimensionale,
influenzava tutte le caratteristiche di resistenza all’ambiente acido, resistenza alle beta-lattamasi,
potenza… [Quindi questa catena era l’unica variante responsabile della diversità d’azione della classe delle
penicilline.] Nel caso delle cefalosporine sono presenti diverse variabili:
- La variabile sul carbossile non viene considerata come tale dato che è presente anche nelle
penicilline, perchè presenta solo la possibilità di esterificare il carbossile per migliorare la
farmacocinetica, creando così dei profarmaci che in vivo ripristinano la funzione carbossilica che è
indispensabile per l’interazione ionica con la transpeptidasi.
 - La catena in posizione 7 (non più in posizione 6 perchè la molecola è cresciuta) influenza lo spettro
antimicrobico, la suscettibilità all’ambiente acido, alle beta-lattamasi e alle proprietà
farmacocinetiche.
- L’R2, presente anche nelle penicilline, sul quale si trova un gruppo OCH3 (la temocillina, che
presenta la caratteristica di essere attiva su tutti i centri batterici produttori di beta-lattamasi) in
questo caso le molecole che presentano questo gruppo prendono il nome di CEFAMICINE che
presentano appunto attività sui centri produttori di beta-lattamasi.
- R3 è invece quel residuo che nella cefalosporina C derivava dall’acetile. Questo gruppo è stato
sottoposto a diverse sostituzioni dando luogo a 5 generazioni di cefalosporine; questo gruppo è
responsabile dell’attività antibatterica, quindi è direttamente implicato nella potenza del farmaco,
del metabolismo e della farmacocinetica.  

CEFALOSPORINE DI PRIMA GENERAZIONE

La cefalosporina C, di origine naurale, non è mai entrata in terapia, però a partire dall’acido 7
amminocefalosporanico sono stati sintetizzati numerosi derivati suddivisi poi in generazioni.
Il passaggio tra una generazione e l’altra prevede, ovviamente, diversi miglioramenti che sono quasi sempre
legati allo spettro d’azione; in particolare le cefalosporine di prima generazione sono attive esclusivamente
sui batteri Gram +. Migliora inoltre, la
potenza antibatterica, quindi la MIC
diminuisce, e migliora anche la
resistenza alle beta-lattamasi.
Tutte vengono somministrate per via
parenterale, perchè sono instabili a
variazioni di pH, sia acide che basiche.
Le cefalosporine di prima generazione
più importanti sono:
  LA CEFAZOLINA  in cui è presente un sostituente eterociclico, il tetrazolo (che risulta essere
molto diffuso in chimica farmaceutica perchè elettronicamente è un bioisostero del carbossile ma
con migliori caratteristiche farmacocinetiche). Questa molecola possiede inoltre un eterociclo
aromatico in posizione R3.

 IL CEFTEZOLO  identico alla cefalosporina, privo di un metile in posizione R3.

 LA CEFAPIRINA  molto utilizzata; in R3 presenta la stessa catena laterale della cefalosporina C,
quindi il derivato acetilico, è caratterizzata poi da un anello 4-solfo-piridinico.

 LA CEFALESSINA E IL CEFADROXIL  presentano la stessa identica catena laterale delle ampicilline

(dove c’è il fenile) e amoxicillina (dove è presente il para-idrossi-fenile che ha una migliore
biodisponibilità ed è somministrabile per via orale). In posizione R3 presentano entrambi un metile.

 
CEFALOSPORINE DI SECONDA GENERAZIONE
Presentano una diversità molecolare maggiore rispetto
alla prima generazione.  

Le più importanti sono:

 IL CEFMANDOLO  presenta un gruppo benzilico SIN
sostituito sul CH2 con un ossidrile; la catena
laterale in R è un derivato metil-tetrazolico e
viene somministrato solo per via parenterale.
 LA CEFUROSSIMA  presenta il furano (un anello
eterociclo aromatico a 5 termini con l’ossigeno);
molto importante è la presenza di un gruppo
idrossi-amminico, l’OSSIMA, in cui l’NO si trova
 legato ad un carbonio sp2. L’ossima è in grado di conferire resistenza alle beta-lattamasi solo se la
configurazione geometrica del doppio legame è SIN. Ha la stessa catena della cefalosporina C, però
non termina con il metile ma con un’ammina.
 LA CEFUROSSIMA AXETIL  è un profarmaco che presenta gli stessi sostituenti ma con un gruppo
axetil sul carbossile che verrà poi idrolizzato in vivo per liberare nuovamente la funzione
carbossilica. Può essere somministrata per via orale.
 IL CEFONICID  presenta la stessa catena laterale del cefmandolo in posizione R1, mentre in
posizione R3 presenta lo stesso metil-tetrazolo del cefmandolo, ma su questo è legato una funzione
solfonica.
 IL CEFACLOR  presenta la catena dell’ampicillina in R1 e un cloro in R3. È somministrabile per via
orale.
Anche se non si tratta delle stesse molecole, fondamentali sono anche:
 IL MOXOLACTAM  non è una cefalosporina ma presenta un nucleo -OXAPENEM; questo però
viene classificato come cefalosporina di seconda generazione perchè come requisiti farmacologici
risulta ben strutturato. In R2 presenta un O-metile, per cui risulta molto resistente; è costituito
inoltre, dalla stessa catena presente sul cefmandolo, ovvero l’anello tetrazolico con un metile su un
azoto, e un misto tra carbemicilline e amoxicilline in posizione R1.

 IL LORACARBEF  simile al cefaclor come catene laterali, presenta il coro in R3 e la stessa catena
dell’ampicillina in R1, anche se appartiene ai composti CARBAPENI che non presentano né lo zolfo,
né l’ossigeno, ma il carbonio sull’anello eterociclico a 6 termini.

CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE

Rilevanti sono:
 IL CEFTRIAZONE  [il rocefin] che presenta
una catena in R1 mista tra quelle di prima
generazione e quella della cefurossima,
perchè presenta un anello tiazolico e la
funzione ossimica in sin; in posizione R3 è
presente un eterociclo raro.

  LA CEFTAZIDIMA 
 LA CEFISSIMA 
  IL CEFOPERAZONE  presenta una catena laterale mista tra quella dell’amoxicillina e d è
presente un nucleo dioxopiperazinico che ingombra notevolmente la struttura e il solito anello
tetrazolico sostituito con un metile.
 LA CEFOTAXIMA E LA CEFITOSSIMA  hanno la stesa catena del ceftriazone in R1 con un
residuo della cefalosporina C in posizione R3 per la cefotaxima e un idrogeno in R3 per la
cefitossima.

CEFALOSPORINE DI QUARTA GENERAZIONE

Questa generazione si differenzia chimicamente dalla precedente grazie alla presenza di un azoto
protonato. Sono le cefalosporine più potenti, che presentano uno spettro d’azione estremamente largo e
soprattutto resistono alle beta-lattamasi.

 LA CEFEPIMA  classificata proprio come quarta generazione, grazie alla presenza, nella catena R3,
di un residuo metil-pirrolidinico che viene
somministrato come sale protonato. La
catena R1 invece, è la stessa del
ceftriazone.

CEFALOSPORINE
DI QUINTA GENERAZIONE
Fino allo scorso anno erano ancora in fase di studio.
 IL CEFTOBIPROLE  attivo sullo Staphilococcus aureus meticillino resistente (MRSA) ma non sulle
Pseudomonas aeruginosa. Al momento è stato commercializzato negli USA ma in Europa sono
state richieste ulteriori prove cliniche.  
È scritto al contrario
 LA CEFTAROLINA  non agisce sulle Pseudomonas.

 
 IL CEFTOLOZAME  (CXA-101) è una sostanza molto attiva sugli Enterobacteriaceae e su
Pseudomonas aerugonsa, è resistente ai carbapenemi e alle cefalosporine ampC, ovvero le
cefalosporine attualmente in uso, escluso i ceppi MDR o ESBL produttori.

 
 Quelle che presentano il gruppo metossi-imminica in
SIN sono resistenti alle beta-lattamasi

Vengono usati come farmaci di

riserva, laddove è presente un
ceppo particolarmente resistente,
oppure per problemi di allergie.

[Le polmoniti nosocomiali sono quelle polmoniti che si contraggono in ospedale, in sala operatoria, e
risultano molto gravi perchè sono causate da batteri Gram negativi.]

 
PROPRIETÀ GENERALI
Le cefalosporine di prima e seconda generazione non sono farmaci di prima scelta, perchè non hanno un
ampio spettro d’azione, ma anche perchè la loro sintesi raggiunge costi molto elevati; recentemente però è
stato messo a punto un protocollo dove, chimicamente, si passa dal nucleo PENAM delle penicilline al
nucleo CEFAM: si fa fermentare il penicillum crisogenum (relativo alla penicillina che costa poco) e poi il
nucleo viene convertito in cefalosporina.
Le cefalosporine di terza generazione sono di prima scelta per alcune infezioni, come ad esempio le
meningiti da batteri enterici. I costi elevati possono essere giustificati dalla più bassa tossicità o dalla più
alta efficacia o da entrambi rispetto a farmaci alternativi. Le principali caratteristiche delle cefalosporine di
terza generazione dono legate alla particolare struttura della catena acilamminica in 7:

 
Questa catena è formata da un anello 2 amminotiazolico e da un gruppo O-alchil-ossima. Questa catena
conferisce:
- Maggiore affinità per le transpeptidasi delle enterobatteriacee;
- Maggiore capacità di superare la membrana esterna dei Gram-;
- Maggiore stabilità alle beta-lattamasi di Gram-.
È stato verificato che l’aumento di stabilità alle beta-lattamasi si ottiene con l’ossima nella forma sin, ma
non nella forma anti.
L’ossima nella forma sin aumenta l’ingombro sterico nell’area dell’anello beta-lattamico; questo effetto è
reminiscente dell’angolo risultato ottenuto con le isossazolilpenicilline.

REAZIONI AVVERSE
Come avviene per le penicilline, le reazioni avverse alle cefalosporine sono poche, perchè il bersaglio è
altamente selettivo per la cellula batterica, di conseguenza le cellule degli organismi superiori non risentono
dell’azione di questi farmaci, però sono molecole in grado di dare forti reazioni allergiche a causa di un
predisposizione genetica per la quale gli individui predisposti esprimono una proteina caratterizzata da una
lisina in grado di interagire con l’anello beta-lattamico e aprirlo, formare un addotto che viene riconosciuto
dal sistema immunitario che andrà a scaturire una reazione allergica.

 
Inoltre le cefalosporine possono risultare irritanti, in particolare quando somministrate per via parenterale
causando irritazione nel sito si somministrazione producendo dolore. Questo però può essere superato
grazie alla lidocaina [ad esempio il rocefin viene normalmente commercializzato con una soluzione di
procaina che serve per sciogliere la polvere di antibiotico in modo che la siringa faccia meno male].

FARMACOCINETICA DELLE CEFALOSPORINE

☢ Cefalessina, cefadina, cefadroxil (prima generazione), cefaclor e cefurossima axetil (seconda
generazione) e cefissima (terza generazione) sono le cefalosporine meglio assorbite per via orale.
☢ Le cefalosporine parenterali vengono somministrate come soluzioni del sale di sodio o del
cloridrato (derivante dalla fenil-glicina).
 ☢ Come per le penicilline, alcune cefalosporine (la cefurossima axetil e cefpodossima proxetil)
vengono impiegate come esteri, che vengono velocemente idrolizzati da esterasi dell’organismo
dopo l’assorbimento.
☢ Vengono eliminate quasi sempre per via renale, nella forma immodificata; sono il cefoperazone e la
cefissima vengono eliminate per via renale in percentuali minori del 50%, rispettivamente nel 25% e
nel 50%.
☢ I legami alle proteine plasmatiche sono molto variabili a seconda del tipo di cefalosporina: da meno
del 10% con la ceftadizina a circa 95-98% nel cefonicid.
☢ La metabolizzazione varia dal 10% (ceftadizina) al 50% (cefotaxima).
☢ L’emivita non è particolarmente lunga, varia da 0,5-0,9 (cefalotina) a 3,5-4,5 ore (cefonicid).

SOSTITUENTI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA

Gli elementi che proteggono dalle beta-lattamasi sono due:
- Il gruppo metossilico in R2 come per le penicilline;
- Il gruppo metossi-imminico in posizione sin sulla catena laterale in R1.

IDROLISI DEL BETA LATTAME QUANDO IN 7 C’È LA FUNZIONE ACETOSSILICA

Il motivo per cui molte cefalosporine non sono stabili in ambiente acquoso, e quindi è necessario formulare
dei profarmaci oppure modificare le varie formulazioni, è dato dalla presenza della funzione acetilica in R3
che spinge l’idrolisi del nucleo beta-lattamico ad opera di una esterasi o una idrolasi. Questi enzimi
attaccano con l’OH serinico un carbonio del beta lattame, dopodiché l’apertura viene avvantaggiata dal
movimento elettronico che viene facilitato dalla risonanza.
Con la perdita della funzione acetilica si arriva al nucleo inattivo dove l’anello beta-lattamico è stato perso.  
I MONOBATTAMI
Sono caratterizzati chimicamente dalla sola presenza del nucleo beta-lattamico. Fino a qualche tempo fa si
pensava che la presenza del solo nucleo beta-lattamico non bastasse ad espletare un’azione antibatterica,
ma che dovesse essere fuso con un altro anello come quello delle penicilline o delle cefalosporine. In realtà
con la NOCARDICINA, che è una molecola di origine naturale, venne dimostrato che il nucleo beta-lattamico
da solo è in grado di agire da antibatterico.
Tuttavia la nocardicina non è mai entrata in terapia perchè, come la cefalosporina C, aveva una attività
antibiotica insoddisfacente; però si pensò di elaborare un farmaco di sintesi caratterizzato unicamente
dall’anello beta-lattamico per capire il modo in cui agiva; nasce così l’aztreonam.
L’azotreonam presenta un nucleo beta-lattamico dove il carbossile COOH viene sostituito da un residuo
solfonico che presenta una carica netta negativa ed è perfettamente in grado di formare un’interazione
elettrostatica; è presente, come sempre, una catena acilica sull’anello beta-lattamico, l’amminotiazolico e
un derivato metossi-imminico che conferisce resistenza alle beta-lattamasi che è leggermente più
strutturato rispetto a quello della cefurossima. L’aztreonam è un potentissimo antibiotico attivo sui batteri
Gram – e viene considerato un farmaco di riserva.

 
 AZTREONAN

La caratteristica fondamentale dell’aztreonam è quella di essere attivo contro dei ceppi batterici che
normalmente sono resistenti agli antibiotici beta-lattamici, di conseguenza non viene usato quasi mai a
causa della possibilità che i batteri possano sviluppare resistenza anche per questo farmaco.
[L’effetto post-antibiotico è il perdurare dell’effetto antibiotico anche quando se ne interrompe la
somministrazione.]

I CARBAPENEMI
Sono chimicamente caratterizzati dall’assenza dell’eteroatomo sull’anello a 5 termini; il capostipite di
questa classe do farmaci di origine naturale è la TIENAMICINA, che viene prodotta dalla fermentazione di
Streptomyces cattleya.
La tienamicina è costituita da una miscela di antibiotici in cui varia la catena R che può essere a due atomi
di carbonio con un azoto terminale oppure con l’azoto acilato.
Quando la tienamicina fu isolata, venne osservato
il suo potentissimo effetto antibiotico, però
questa attività aveva vita molto breve, all’incirca
3-4 minuti; di conseguenza risultava inutile dal
punto di vista terapeutico.
Tuttavia, per non perdere questa potenza
antibiotica, venne modificato chimicamente in modo da eliminare la sua
instabilità chimica causata dall’ammina primaria che è in grado di reagire
con il CO di un’altra molecola di beta-lattame, e quindi aprirlo e
disattivarlo.
L’azoto primario, quindi, venne modificato ottenendo l’IMIPENEM.  

L’imipenem è un ottimo farmaco con uno spettro d’azione molto ampio

che comprende Gram + e Gram- resistenti a molte beta-lattamasi, tuttavia subisce una reazione di
metabolismo catalizzata dalla
deidropeptidasi renale, la quale
converte l’imipenem in un
derivato tossico, oltre che
inattivo, per cui l’unica possibilità
per sfruttare l’imipenem e
introdurlo in terapia è quello di cosomministrarlo con un altro farmaco di origine naturale in grado di
funzionare come inibitore della deidropeptidasi renale, ovvero la CILASTATINA, in rapporto 1:1.

La cosomministrazione per via parenterale di questi farmaci viene utilizzata per il trattamento di infezioni
nocosomiali gravi causate da ceppi verso cui gli altri antibiotici non sono attivi, per cui è considerato un
farmaco di riserva per limitare l’insorgenza di resistenza, ma anche perchè la sua biosintesi risulta molto
costosa.
Il legame con le proteine plasmatiche avviene per il 20% per l’imipenem e per il 40% per la cilastatina.
In combinazione con la cilastatina, il 70% dell’imipenem viene escreto inalterato con le urine.
L’emivita di eliminazione è di circa 1 ora per entrambe le componenti.

ALTRI CARBAPENEMI
A causa degli elevati costi di produzione dell’imipenem si pensò di sintetizzare un’altra molecola
strutturalmente correlata all’imipenem, ovvero l MEROPENEM, in cui è stata variata la catena solfamidica
che è stata sostituita con un anello pirrolidinico che porta un nucleo di metil-
formammidico.
Il meropenem funziona molto bene sui batteri Gram -, in particolare risulta
dalle 2 alle 4 volte più attivo rispetto all’imipenem, anche se è meno attivo
sui batteri Gram +. Non richiede la cilastatina.  
È più stabile alle beta-lattamasi grazie alla presenza del metile in più rispetto
all’imipenem.
Tuttavia la sintesi del meropenem continua ad essere estremamente costosa, per cui il problema
economico non è stato risolto.