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CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI 1

1
Criteri di classificazione e cronologia
degli anti-infettivi
1.1 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIMICROBICI
Esistono molte classificazioni degli anti-infettivi a seconda dei vari criteri adottati:
- Composizione chimica (Tabella 1.1)
- Origine: per estrazione o sintesi chimica (Tabella 1.2)
- Spettro dazione: molto ampio, ampio, medio, ristretto (Tabella 1.3)
- Tipo dazione: batteriostatica o battericida (Tabelle 1.4 e 1.5)
- Bersaglio batterico: parete batterica, membrana batterica, RNA o DNA batterico, antimetaboliti batterici, inibi-
zione delle proteine batteriche.
- Carica elettrica: acidi, basici o neutri (Tabella 1.6).
- Lipofilia o idrofilia (Tabella 1.7).
- Capacit di dialisi (Tabella 1.8).
- PH ottimale ed effetto inoculo (Tabelle 1.9 e 1.10).
Ma la classificazione pi comunemente usata quella che divide gli anti-infettivi in famiglie in cui i vari compo-
nenti presentano un certo numero di caratteristiche comuni: composizione chimica o origine, spettro dazione
simile o pressoch simile, bersagli batterici identici, resistenza batterica e sensibilizzazione crociata, effetti
indesiderabili simili, etc. La classificazione degli anti-infettivi in base al loro spettro dazione rappresenta il
ventaglio degli agenti patogeni sensibili allanti-infettivo considerato. Tale spettro diverso per ogni famiglia di
anti-infettivi, bench possa sovrapporsi, in tutto od in parte, con quello di altre famiglie, cio lo stesso agente
patogeno pu essere sensibile a pi famiglie di anti-infettivi (Tabella 1.3). Vi sono quindi antibiotici a spettro molto
largo, largo, medio e stretto.
La tabella 1.3 ha solamente un valore relativo per il fatto che per molti germi (stafilococchi, bacilli Gram negativi)
esiste una percentuale pi o meno importante di ceppi resistenti nellambito di una stessa specie.
Gli antibiotici a spettro molto largo e largo possono essere responsabili della disseminazione di enterobatteri
multiresistenti, portatori di fattori R.
Classificazione degli anti-infettivi in base alle modalit dazione
Gli antibiotici e gli agenti chemioterapici possono essere classificati in batteriostatici e battericidi (Tabella 1.4). Un
prodotto battericida quando, in vitro, il numero dei germi sopravvissuti dopo 24 ore di contatto con lagente stesso
inferiore o uguale allo 0.01%.
Questa classificazione utile:
- quando si tratta di scegliere un antibiotico specifico. Le infezioni severe, che compaiono nei soggetti immuno-
depressi e le infezioni croniche, richiedono sempre un antibiotico battericida;
- quando si tratta di scegliere unassociazione di due antibiotici.
Prima di inquadrare come batteriostatico o come battericida un agente anti-infettivo bisogna tenere conto anche
di altri fattori, tra cui:
- la capacit di fissazione cumulativa di certi antibiotici (macrolidi e soprattutto streptogramine e rifampicina) sui
batteri, capacit che aumenta e prolunga leffetto dellantibiotico (batteriopausa) anche in assenza dellagente e
che si accompagna ad una perdita del loro potere patogeno;
- il fatto che gli antibiotici battericidi attivi sulla parete batterica hanno unattivit ridotta sulle forme batteriche
L (a parete alterata); ma quelli che agiscono per inibizione della sintesi proteica, tuttavia, mantengono la loro
attivit su tali forme;
- il fatto che esiste un pH ottimale di attivit degli antibiotici in relazione alla loro carica elettrica (carattere acido
o basico dellantibiotico). Il pH ottimale pu essere differente per lattivit batteriostatica o battericida (ad es.
lacido nalidissico).
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 2
Antibiotici batteriostatici, a concentrazioni molto elevate, in alcune particolari condizioni (per esempio nelle urine)
possono esplicare effetti battericidi.
Lo stesso antibiotico pu essere, a seconda del germe, batteriostatico o battericida. Per esempio, il cloramfenicolo,
batteriostatico per la maggior parte degli enterobatteri, battericida per H. influenzae, pneumococchi e Neisseria
meningitidis; leritromicina ad elevate dosi, capaci di determinare elevati tassi di concentrazione, battericida per
i germi molto sensibili (cocchi Gram positivi).
Per certi antibiotici (penicilline e chinoloni) e per certi germi, a partire da una data concentrazione (5-10 volte la
MIC), lattivit battericida non si incrementa, malgrado laumento della posologia. Si pu anche avere in alcuni casi
un effetto di riduzione dellattivit (effetto Eagle, come per esempio, per le beta-lattamine e gli enterococchi) o
effetto paradosso (chinoloni). Per esempio, le beta-lattamine hanno un effetto, battericida su alcuni streptococ-
chi, pi rapido a concentrazioni vicine alla MIC che a concentrazioni elevate.
Leffetto battericida degli antibiotici sia tempo dipendente che concentrazione (dose) dipendente (Tabella 1.5).
Classificazione degli antibiotici in base ai bersagli batterici
a) Antibiotici che inibiscono la sintesi dei mucopeptidi della parete batterica. La parete batterica deve la sua rigidit
a dei polimeri (mucopeptidi ed acidi teicoici); lalterazione della parete rende i batteri osmo-sensibili e lisabili in
ambiente ipotonico.
Il livello di inibizione della sintesi della parete batterica si esercita sia sulla transpeptidasi bloccando la formazione
dei ponti poliglicinici del mucopeptide parietale (penicilline, cefalosporine, novobiocina), sia sul trasferimento e
sulla polimerizzazione del mucopeptide parietale (vancomicina, bacitracina), sia, infine, inibendo la prima fase a
livello della parete, ossia lutilizzo dellalanina (cicloserina, alafosfina) o la sintesi dellacido muramico (fosfomicina,
fosmidomicina), inibendo la fosfoenolpiruvato trasferasi, ossia ad uno stadio ancora pi precoce (daptomicina).
Gli antibiotici che agiscono sulla parete batterica possiedono diverse caratteristiche principali:
- sono battericidi;
- agiscono solamente sui germi in fase attiva di moltiplicazione, quando la parete batterica intatta (essi sono
inattivi sui batteri senza parete: forme L, micoplasmi, etc.)
- sono implicati nel meccanismo della tolleranza batterica per i bacilli Gram - (tolleranza crociata per tutti gli
antibiotici interferenti con la biosintesi della parete).
b) Antibiotici che alterano la membrana cellulare citoplasmatica della cellula batterica o fungina. Questi antibiotici
agiscono anche sui batteri in fase di quiescenza. Le polimixine si legano ai fosfolipidi dei bacilli Gram negativi. I
polieni si legano agli steroli della membrana dei microrganismi fungini.
La membrana limitante citoplasmatica dei batteri rappresenta una barriera osmotica semi-permeabile.
Questi antibiotici esercitano unazione diretta ed immediata sulla membrana citoplasmatica, comparabile a quella
degli antisettici surfattivi.
c) Antibiotici che inibiscono i meccanismi di replicazione e di trascrizione del DNA e dellRNA:
- inibitori dell RNA: rifampicina, etambutolo
- inibizione della DNA girasi: chinoloni, novobiocina, cumermicina
- inibizione della sintesi degli acidi nucleici: nitrofuranici, nitroimidazoli, pentamidina, sulfamidici
- inibizione della isoleucil-RNA trasferasi: mupirocina
d) Antibiotici che inibiscono la sintesi delle proteine batteriche per azione sui ribosomi batterici:
- inibizione a livello della subunit 30S dei ribosomi: oligosaccaridi, tetracicline
- inibizione a livello della subunit 50S dei ribosomi: cloramfenicolo, macrolidi, lincomicina-clindamicina, strepto-
gramine, fusidine.
e) Antibiotici agenti come antimetaboliti batterici: sulfamidici, trimetoprim (antifolici), cicloserina (antialanina)
f) Antibiotici agenti con pi meccanismi concomitanti: oligosaccaridi, novobiocina, sinergistina.
In generale, gli antibiotici che agiscono sulla parete batterica o sulla membrana citoplasmatica sono battericidi,
quelli che agiscono per inibizione della sintesi proteica e/o degli acidi nucleici sono batteriostatici. Gli antibiotici
che agiscono per inibizione della sintesi delle proteine batteriche o degli acidi nucleici presentano un effetto post-
antibiotico sui bacilli Gram-.
Classificazione degli antibiotici in base alla loro carica elettrica
In base alla carica elettrica in soluzione gli antibiotici acidi si comportano come degli anioni, gli antibiotici basici
come dei cationi, infine altri antibiotici si comportano come molecole neutre, non ionizzate (cloramfenicolo,
tiamfenicolo).
Il grado di ionizzazione degli antibiotici a carattere acido e di quelli a carattere basico influenzato dal pH (Tabella 1.6).
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI 3
Altri tipi di classificazione degli antibiotici
- in base alla loro idrofilia o lipofilia (Tabella 1.7);
- in base alla loro capacit di dialisi (Tabella 1.8);
- in base al loro pH ottimale (Tabella 1.9);
- in base alleffetto inoculo (Tabella 1.10).
Tabella 1.1 Classificazione chimica degli anti-infettivi
I. Beta-lattamine
a) Penicilline (penami) b) Clavami (oxapenemi): acido clavulanico
- Benzilpenicilline (Penicillina G) e suoi esteri c) Penemi
Fenossialchil-penicilline: Penicillina V (fenossimetil- penicilline) d) Carbapenemi: imipenem, meropenem, panipenem,
- Analoghi della penicillina G: clometocillina, azidocillina biapenem
- Penicilline anti-stafilococciche: e) Cefemi (cefalosporine)
- Isossazolil-penicilline: oxacillina e suoi derivati alogenati (clorati) f) Cefamicine: cefoxitina, cefotetan, ceftemazolo,
Alchilossipenicilline: meticillina, nafcillina cefminox, cefbuperazone
- Aminopenicilline g) Oxacefemi: latamoxef, flomoxef
- Carbossipenicilline h) Carbacefemi: loracarbef
- Sulfossipenicilline i) Monobactamici: aztreonam, carumonam, gloximonam,
- N-Alchil e ureidopenicilline oximonam, pirazomonam, tigemonam
- Amidinopenicilline: amdinocillina, pivmecillina
- Sulfoni penicillinati: Sulbactam, Tazobactam
II. Tetracicline e Glicilcicline
III. Derivati di un aminoacido
Cloramfenicolo, tiamfenicolo, cicloserina
IV. Polipeptidi
a) Ciclici: - polipeptidi non-surfattivi: bacitracina, viomicina,
- streptogramina B capreomicina, saramicetina
- polipeptidi surfattivi: polimixina-colistina b) Non ciclici: tirotricina, gramicidina, amfomicina
V. Glicopeptidi, lipopeptidi
Vancomicina, teicoplanina, daptomicina, paldimicina, ramoplanina
VI. Macrolidi (nucleo lattonico)
a) A 14 atomi di carbonio b) A 15 atomi di carbonio
- Eritromicina: base, estolato, propionato, etilsuccinato, acistrato, - Azitromicina
mercaptosuccinato, lattobionato c) A 16 atomi di carbonio
- Troleandomicina - Josamicina
- Claritromicina - Midecamicina
- Diritromicina - Miocamicina
- Fluritromicina - Rokitamicina
- Roxitromicina - Spiramicina
- Rosaramicina
VII. Lincosamidi - Lincomicina
- Clindamicina
- Pirlimicina
VIII. Streptogramine (sinergistine)
Pristinamicina, dalfopristina-quinupristina, virginiamicina
IX. Aminoglicosidi ed aminociclitoli
X. Antibiotici fosfonici
Fosfomicina, fosmidomicina, alafosfina
XI. Rifamicine
XII. Chinoloni, fluorochinoloni
- In base alla presenza ed al numero degli atomi - In base alla presenza di un atomo di N nel primo anello
di fluoro: monofluorati, difluorati, trifluorati ciclico: azachinoloni (naftaridine): tosufloxacina,
- In base al numero degli anelli ciclici: biciclici, triciclici, tetraciclici trovafloxacina
XIII. Steroidi
Acido fusidico
XIV. 5-nitroimidazoli (anti-anaerobi anti-Trichomonas, anti-amebici)
- metronidazolo - satranidazolo
- nimorazolo - ternidazolo
- ornidazolo - tinidazolo
- seconidazolo
(continua)
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 4
Tabella 1.1 (continuazione)
XV. Diaminopiridime (benzilpirimidine)
- trimetoprim - epiroprim
- tetroxoprim - metioprim
- brodimoprim - pirimetamin
XVI. Diamidi pentamidina, idrossistilbamidina
XVII. Sulfamidi
XVIII. Nitrofurani
XIX. Ossichinoleine
XX. Naftochinoni - atovaquone
XXI. Antifungini imidazoli
a) Diazoli (imidazoli): - omeconazolo
- bifonazolo - oxiconazolo
- butoconazolo - sertaconazolo
- cisconazolo - sulconazolo
- cloconazolo - tioconazolo
- clotrimazolo - zinoconazolo
- econazolo b) Triazoli:
- fenticonazolo - fluconazolo
- isoconazolo - itraconazolo
- chetoconazolo - terconazolo
- lanoconazolo - vibunazolo
- miconazolo
XXII. Allilamine antifungine
- naftifina
- terbinafina
- tolnaftato
XXIII. Morfoline antifungine - amorolfina
XXIV. Cloro benzofurano - griseofulvina
XXV. Pirimidine fluorato - 5-fluorocitosina
XXVI. Antimicotici polienici
- amfotericina B - pecilocina (variotina)
- mepartricina - pimaricina
- nistatina
XXVII. Antivirali
a) Nucleosidi ed analoghi: - trifluridina
- aciclovir ed il suo profarmaco valaciclovir - vidarabina
- citarabina b) Pirofosfati:
- floxuridina - foscarnet
- ganciclovir - cidofovir c) Amine cicliche:
- zalcitabina (didesossitimidina) - amantadina
- didanosina - rimantadina
- zidovudina - flumadina
- idoxuridina d) Tiosemicarbazoni:
- lamivudina - metisazone
- ribavirina e) Benzimidazoli sostituiti
- sorivudina - enviroxima
- stavudina
XXVIII. Antielmintici
a) Benzimidazoli: e) Altri:
- albendazolo - levamisolo
- flubendazolo - metrifonato
- mebendazolo - altipraz
- tiabendazolo - icantone
- niridazolo - ivermectina
b) Piperazine: - oxamnichina
- piperazina - pirantel pamoato
- dietilcarbamazina - pirvinio pamoato
c) Isotiocinati: - eflornitina
- amoxanato - praziquantel
d) Salicilanilidi: - suramina
- niclosamide
(continua)
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI 5
Tabella 1.2 Classificazione degli anti-infettivi in base alla loro origine
- batteri: bacitracina, polimixina-colistina, tirotricina, monobactami (i monobactami
allinizio sono stati ottenuti per estrazione ed attualmente per sintesi), acido pseudomonico
- funghi:
penicillium: penicilline, griseofulvina
cefalosporium: cefalosporine
actinomiceti (streptomyces): cefamicine e tutti gli altri antibiotici.
Lo stesso ceppo di streptomyces pu produrre molti antibiotici e, al contrario, lo stesso
antibiotico pu essere estratto da streptomyces diversi.
a partire da una struttura di base ottenuta per estrazione (fermentazione), si aggiungono
delle catene laterali.
cloramfenicolo, monobattamici e tutti gli agenti antibatterici di sintesi: sulfamidici,
trimethoprim, chinoloni, nitrofuranici, etc.
Estrattivo: batteri, funghi
(penicillium, cefalosporium,
streptomyces)
Semisintesi
Sintesi chimica totale
Il fatto che certi antibiotici (cloramfenicolo, aztreonam, etc) ottenuti allinizio per fermentazione siano attualmente realizzati per sintesi chimica, fa
sempre pi abbandonare la distinzione iniziale tra antibiotici e agenti antibatterici di sintesi.
imipenem, meropenem
tetracicline (?)
cloramfenicolo - tiamfenicolo
aminopenicilline + inibitore delle beta-lattamasi
carbossipenicilline
ureidopenicilline
sulfossipenicilline
cefalosporine di terza e quarta generazione
fluorochinolonici
aminoglicosidi
rifampicina
fosfomicina
aminopenicilline
cefalosporine di prima e seconda generazione
sulfamidi + trimetoprim (cotrimossazolo)
penicilline G e V
macrolidi
lincosamidi
sinergistine
novobiocina
A. Antibiotici
antibatterici
Spettro molto ampio
(Gram positivi e
Gram negativi)
Spettro ampio
Spettro medio
(con predominanza sui
Gram positivi)
Tabella 1.3 Classificazione degli antimicrobici in base al loro spettro dazione
Tabella 1.1 (continuazione)
XXIX. Antimalarici
a) amino-4-chinoleine: f) idrossinaftochinoni:
- clorochina - atovaquone
- amodiachina g) antifolici (analoghi dellacido para-aminobenzoico):
b) amino-8-chinoleine: - sulfamidi e sulfoni
- pamachina h) antifolinici:
- primachina - benzilpirimidine: pirimetamina, trimetoprim
c) amino-acridina: - biguanidi: proguanile
- quinacrina i) Artemisia (vegetale): artemisina o quinghaosu,
d) chinoleine-metanoli: (aril-metanoli) artesunate, artemeter
1) di origine vegetale (alcaloidi della quinquina): l) antibiotici:
- chinina - tetracicline
- chinidina - lincosamide
- cinconina - macrolidi
2) chinoleine di sintesi: - fluorochinoloni
- meflochina
e) fenantreni:
- alofantrina
(continua)
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 6
Tabella 1.3 (continuazione)
B. Antimicotici
C. Antiprotozoari
D. Antielmintici
Spettro ristretto
Bacilli Gram negativi
Cocchi Gram positivi
Anaerobi, protozoari
B. di Koch
Spettro ampio
Spettro medio
Spettro ristretto
Spettro ampio
Spettro medio
Spettro ristretto
Spettro ampio
Spettro medio
Spettro ristretto
polimixina-colistina
chinoloni di prima generazione
mecillinam
temocillina
cefsulodina (Pseudomonas)
aztreonam
penicilline antistafilococciche
vancomicina - teicoplanina
daptomicina
acido fusidico
5-nitroimidazoli (metronidazolo e derivati)
isoniazide
etionamide
pirazinamide
etambutolo
viomicina
claritromicina, azitromicina
fluorochinoloni: ofloxacina, sparfloxacina
amfotericina B, imidazoli triazoli, terbinafina
flucitosina, natamicina, amarolfina
griseofulvina, tolnaftato, ioduro di potassio
- Cotrimossazolo:
Blastomyces hominis
Ciclosporiasi
Isosporiasi
Plasmodium
Pneumocystis carinii
Toxoplasma
- Nitroimidazoli:
Amebiasi
Blastomyces
Giardia lamblia
Trichomonas
- Pirimetamina:
Plasmodium
Toxoplasma gondii
- Dapsone:
Pneumocystis carinii
Toxoplasma gondii
- Atovaquone:
Plasmodium
Pneumocystis carinii
Toxoplasma
- Pentamidina:
Leishmania
Pneumocystis carinii
Trypanosoma
- Paromomicina:
Cryptosporidium
Giardia lamblia
Leishmania
- Amfotericina B:
Leishmania
- Antimoniato di meglumina:
Leishmania
- Allopurinolo:
Leishmania
- Ketoconazolo, itraconazolo:
Leishmania
- Eflornitina:
Trypanosoma
- Deidrometina:
Amebiasi
albendazolo:
nematodi, cestodi, compreso echinococcosi e neurocisticercosi
ivermectina:
nematodi intestinali e tissutali + ectoparassiti (scabbia, pidocchio)
praziquantel:
trematodi, cestodi
oxamnichina:
S. mansoni
bitionolo:
distomatosi
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI 7
Tabella 1.3 (continuazione)
E. Antivirali*
Spettro molto ristretto
Spettro ristretto
Spettro medio
Spettro ampio
Spettro molto ampio
dietilcarbamazepina:
filariasi
levamisolo:
nematodi
pirvinio pamoato:
nematodi
niclosamide:
cestodi
piperazina:
nematodi
amantadina - rimantadina:
virus dellinfluenza A
zanamivir:
virus dellinfluenza A e B
nevirapina:
solo HIV 1
afovirsen:
HPV (papillomavirus)
zidovudina, didanosina, zalcitabina, saquinavir, stavudina:
HIV 1 e 2
aciclovir, valaciclovir, famciclovir:
HSV1, HSV2, HZV
sorivudina:
HSV1, HZV
lamivudina:
HIV 1 e 2, HBV
interferone alfa:
HBV, HCV
foscarnet:
HSV1, HSV2, HZV, HHV6, CMV, EBV, HIV, HBV
ganciclovir:
HSV1, HSV2, HZV, EBV, CMV, virus J C
vidarabina:
HSV1, HSV2, HBV
ribavirina:
virus a DNA ed a RNA, virus respiratorio, sinciziale, virus rubeolico, arena
virus (Lassa), virus influenzali A e B, HCV, retrovirus
* Lo spettro dazione degli antivirali molto vario. Legenda: HSV 1 e 2: virus erpetico genitale e labiale; HZV: virus della varicella-zoster;
HHV 6: virus erpetico umano 6; HHV 8 (o HVSK): herpes virus associato al sarcoma di Kaposi; CMV: cytomegalovirus; EBV: virus di Epstein-Barr; HBV:
virus dellepatite B; HCV: virus dellepatite C; HIV: virus dellimmunodeficienza umana (AIDS); HTLV-1 e HTLV-2: retrovirus della tricoleucemia e della
leucemia T delladulto; HPV: papilloma virus/umano.
Tabella 1.4 Classificazione degli antimicrobici in base alle modalit dazione
Antibiotici
batteriostatici
o fungistatici
Attivi soltanto sui batteri
in fase di moltiplicazione
(crescita esponenziale)
Attivi anche sui batteri
quiescenti con
metabolismo rallentato
Attivi soltanto sui
batteri quiescenti
(pH acido)
Tetracicline
Cloramfenicolo
Macrolidi
Lincomicina,
Clindamicina
Sulfamidici
Nitrofurani
Ossichinoleine
Antifungini azolici
Flucitosina
Griseofulvina
Antibiotici battericidi* o fungicidi
Beta-lattamine
Fosfomicina
Vancomicina-Teicoplanina,
Isoniazide, Etambutolo
Amfotericina
Terbinafina
Aminoglicosidi
Polimixina-colistina
Nitroimidazoli
Fluorochinoloni
Rifampicine
Pirazinamide
* Azione battericida meno dello 0.01% di sopravvivenza dopo 24 ore di contatto e concentrazione battericida molto vicina alla MIC.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 8
Tabella 1.5 Classificazione degli antibiotici a seconda dellattivit battericida*
Lazione battericida in funzione del quoziente inibitorio
dellantibiotico.
Mantengono la loro attivit battericida anche sui batteri quiescenti
(endocarditi, osteomieliti).
Azione battericida rapida.
Posologia giornaliera elevata (se possibile) anche se la loro attivit
antibatterica intrinseca molto alta.
Per gli aminosidi, somministrazione di una sola volta al d, al fine di
assicurare un picco ematico elevato.
Laumento della posologia, se possibile, aumenta lattivit
battericida.
Per gli antibiotici concentrazione-dipendenti, il parametro
essenziale la concentrazione ematica di picco, che deve essere
almeno di 8 volte superiore alla CMI del germe.
Antibiotici tempo-dipendenti
Beta-lattamine ad accezione dellimipenem
Glicopeptidi
Rifampicine
Streptogramine
Fluorochinoloni (stafilococchi)
Antibiotici concentrazione-dipendenti
Aminoglicosidi
Fluorochinoloni (baccili Gram negativi)
Imipenem
Metronidazolo
Linibizione della ricrescita secondaria tardiva tuttavia:
dose dipendente per gli antibiotici tempodipendenti tempo dipendente (in funzione della durata di esposizione per
gli antibiotici concentrazione-dipendenti)
Conseguenze pratiche
Antibiotici tempo-dipendenti Antibiotici concentrazione-dipendenti
Lazione battericida in funzione della emivita
e dellAUC dellantibiotico.
Antibiotici attivi solamente sui batteri In fase di replicazione
attiva.
Azione battericida pi lenta.
Laumento della posologia pu avere a volte un effetto
paradosso (effetto Eagle): diminuzione delleffetto
battericida.
Somministrazione in tempi ravvicinati, se la loro emivita
breve e se non hanno effetti post-antibiotico per i bacilli
Gam negativi
(-lattamine).
Linibizione da parte delle beta-lattamine della ricrescita tardiva
con gli aminoglicosidi contribuisce al loro effetto sinergico.
Per gli antibiotici tempo-dipendenti, si deve tener conto
della concentrazione ematica picco, dellAUC e della
concentrazione residua.
* Un effetto battericida rapido senza ricrescita secondaria ha un valore predittivo certo in favore di un risultato clinico favorevole.
Tabella 1.6 Classificazione degli antimicrobici in base alla carica elettrica
Antibiotici a carattere acido; pKa < 7 Antibiotici a carattere basico; pKa > 7
- Aminosidi e Rifamicine
- Macrolidi, Lincosamidi e Streptogramine
- Polimixina - Colistina
- Trimetoprim
- Nitroimidazoli
- Isoniazide
- Etambutolo
- Peptidi basici: capreomicina, viomicina
- Clorochina, amodiachina, meflochina, chinina, alofantrina
- Antivirali: amantadina, rimantadina, ribavirina, zalcitabina, didanosina,
zidovudina, vidarabina, acyclovir, ganciclovir, inibitori delle proteasi
- Griseofulvina
- Imidazoli e triazoli antifungini
- Pentamidina
- Terbinafina
- Acido fusidico
- Acido acetoidrossiamico
- Beta-lattamine
- Tetracicline
- Fosfomicina
- Foscarnet
- Nitrofurantoina
- Metenamina
- Chinoloni di prima generazione
- Sulfamidi
In base alla carica elettrica in soluzione gli antimicrobici acidi si comportano come degli anioni, quelli acidi si comportano come degli
amioni, quelli basici come dei cationi, infine altri antimicrobici si comportano come molecole neutre, non ionizzate (cloramfenicolo,
tiamfenicolo). Il grado di ionizzazione degli antibiotici a carattere acido e di quelli a carattere basico influenzato dal pH.
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI 9
Tabella 1.7 Classificazione degli antimicrobici in base alla loro idrofilia o lipofilia
- Cloramfenicolo - tiamfenicolo
- Macrolidi, Lincosamidi
- Doxiciclina - minociclina
- Trimetoprim
- Sulfamidi
Chinoloni: acido nalidixico, acido oxolinico, acido piromidico, flumechina
Fluorochinoloni: pefloxacina, sparfloxacina, metronidazolo
- Novobiocina
Antimicobatterici: etambutolo, isoniazide, clofazimina
- Rifampicina, rifabutina
- Acido fusidico
- Polieni antifungini
- Ketoconazolo, itraconazolo
- Terbinafina
- Teicoplanina
- Antimalarici: alofantrina, artemisinina, atovaquone
- Trimetrexato
- Ivermectina
- Pentamidina
- Zidovudina
* Gli antibiotici lipofilici sono spesso degli induttori o inibitori del citocromo P 450.
Antibiotici idrofili
(coefficiente di ripartizione < 0.1)
- Beta-lattamine (penicilline,
cefalosporine, ecc.)
- Aminoglicosidi
- Tetraciclina - oxitetraciclina
- Polimixina - colistina
- Fosfomicina
- Cicloserina
- Nitrofurantoina
- Vancomicina
- Ciprofloxacina, Fleroxacina, Norfloxacina,
Lomefloxacina
- Acido pipemidico
- Fluconazolo
- Flucitosina
- Ribavirina
- Foscarnet
Antibiotici lipofilici*
(coefficiente di ripartizione 2)
Tabella 1.8 Classificazione degli antimicrobici in base alle loro capacit di dialisi
Antibiotici dializzabili
(coefficiente di estrazione > 40%)**
(emivita accorciata dalla dialisi)
Antibiotici poco o non dializzabili
(coefficiente di estrazione < 25%)
(emivita non modificata dalla dialisi)
Amfotericina B
Ketoconazolo, Itraconazolo
Acido fusidico
Polimixina B-colistina
Penicilline antistafilococciche fortemente legate alle proteine
plasmatiche
Cefalosporine fortemente legate alle proteine plasmatiche:
ceftriaxone, cefoperazone, cefamandolo, cefonicid
Doxiciclina, minociclina
Macrolidi, lincosamidi, streptogramine
Vancomicina, teicoplanina
Fluorochinoloni: ciprofloxacina, pefloxacina, temafloxacina
Amantadina, rimantadina
Chinina, clorochina
Didanosina
* Non indicato in caso di insufficienza renale marcata.
** Una dose supplementare deve essere somministrata dopo ogni seduta dialitica.
Aminoglicosidi
Aminopenicilline, Penicillina G
Carbossipenicilline
Ureidopenicilline
Cefalosporine poco legate
alle proteine plasmatiche
Aztreonam, imipenem, meropenem
Cloramfenicolo
Tetraciclina, Ossitetraciclina*
Fosfomicina
Rifampicina
Etambutolo
Isoniazide (70%)
Sulfamidi
Trimethoprim
Flucitosina (70%)
Fluconazolo (50%)
Nitroimidazoli (40-50%)
Aciclovir
Ganciclovir* (45-60%)
Foscarnet* (45-75%)
Zidovudina
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 10
1.2 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTI-INFETTIVI IN FAMIGLIE
Beta-lattamine
Penicilline
a) Penicilline idrolizzate (non resistenti alle beta-lattamasi batteriche)
Penicilline a spettro antibatterico medio:
Penicillina G, Penicillina V (fenossimetil)
Penicilline ad ampio spettro antibatterico:
Aminopenicilline: Ampicillina, Amoxicillina, Bacampicillina cloridrato
Aminopenicilline + inibitori delle beta-lattamasi: Ampicillina + sulbactam, Amoxicillina + acido clavulanico,
Sultamicillina
Penicilline a spettro antibatterico molto ampio:
Carbossipenicilline: Carbenicillina, Ticarcillina + acido clavulanico
Acilureidopenicilline: Azlocillina, Mezlocillina, Piperacillina, Piperacillina + tazobactam
N-acilpenicilline: Apalcillina, Aspoxicillina
b) Penicilline resistenti (non idrolizzate dalle beta-lattamasi batteriche)
Penicilline antistafilococciche:
Isossazolilpenicilline: Oxacillina, Cloxacillina, Flucloxacillina
Tabella 1.9 Classificazione degli antibiotici in base al loro pH ottimale
pH acido pH alcalino pH neutro Attivi a tutti i pH
Aztreonam
Cloramfenicolo
Polimixina
Rifampicina
Streptogramine
Metronidazolo
Trimetoprim
Aminopenicilline e beta-
lattamine in genere
Acido fusidico
Acido acetoidrossiamico
Metenamina
Mupirocina
Nitrofurantoina
Tetracicline
Chinoloni di prima generazione
Pirazinamide
Novobiocina
Nitroxolina
Aminoglicosidi
Fluorochinoloni piperazinici
Macrolidi - clindamicina
Imipenem
(Pseudomonas aeruginosa)
Fosfomicina
Glicopeptidi
Tabella 1.10 Effetto inoculo* per i differenti antibiotici
Effetto inoculo molto ridotto Effetto inoculo importante
* Effetto inoculo = modificazione della MIC di un antibiotico in funzione del numero dei germi (importanza delleffetto inoculo) con cui esso viene a
contatto. Questo si traduce in un aumento netto della MIC quando si passa da un inoculo batterico basso, esempio 10
5
, ad un inoculo batterico pi alto,
esempio 10
8
.
Aminoglicosidi (salvo stafilococchi )
Fluorochinoloni (enterobatteri)
Nitroimidazoli
Cefamicine
Monobactami?
Imipenem
Cloramfenicolo (salvo H. influenzae )
Vancomicina
Streptogramine
Penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline
Cefalosporina 1
a
gen.
Cefamandolo
Cefoperazone, cefotaxime,
Ceftriaxone
Macrolidi
Teicoplanina
Antifungini azolici
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI 11
c) Inibitori della beta-lattamasi
Clavami: Acido clavulanico (+ amoxicillina)
Penami-sulfonati: Sulbactam + ampicillina, Sultamicillina
Penemi
Ritipenem sodico e Ritipenem acoxil, Sulopenem, Faropenem
Carbapenemi
Imipenem + cilastatina
Monobattami
Somministrazione parenterale:
Aztreonam
Cefalosporine
a) Cefalosporine di prima generazione
Somministrazione parenterale:
Cefalotina, Cefazolina
Somministrazione orale:
Cefalexina, Cefaclor, Cefadroxil, Cefradina, Cefatrizina
b) Cefalosporine di seconda generazione
Somministrazione parenterale:
Cefamandolo, Cefuroxima,
Cefamicine: Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazolo
c) Cefalosporine di terza generazione
Somministrazione parenterale:
Cefotaxima, Ceftizoxima, Cefodizima, Cefoperazone, Ceftazidima, Ceftriaxone,
Oxacefemi: Latamoxef
Somministrazione orale:
Cefixima, Cefetamet pivoxile, Cefpodoxima proxetile
d) Cefalosporine anti-Pseudomonas a spettro allargato
Ceftazidima, Cefoperazone, Cefepime
e) Cefalosporine anti-anaerobi
Cefamicine: Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazolo
Oxacefemi: Latamoxef, Flomoxef
Aminoglicosidi - Aminociclitoli
Per estrazione (fermentazione):
Streptomicina, Diidrostreptomicina, Kanamicina, Paromomicina, Gentamicina, Tobramicina
Di semi-sintesi:
Amikacina, Netilmicina, Micronomicina
Tetracicline
Di prima generazione:
Tetraciclina, Clortetracicline, Metaciclina
Di seconda generazione:
Doxiciclina, Minociclina
Glicilcicline
Cloramfenicolo
Tiamfenicolo
Macrolidi
a 14 atomi:
Eritromicina, Claritromicina, Fluritromicina, Roxitromicina
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 12
a 15 atomi:
Azitromicina
a 16 atomi:
Josamicina, Midecamicina, Miocamicina, Rokitamicina, Spiramicina
Lincosamidi
Lincomicina, Clindamicina
Streptogramine
Pristinamicina, Virginiamicina
Antibiotici fosfonici
Fosfomicina sale calcico, Fosfomicina sale di trometamolo
Antibiotici a spettro ristretto
Cocchi e bacilli Gram positivi
Glicopeptidi, lipopeptidi:
Vancomicina, Teicoplanina, Mideplanina, Daptomicina, Ramoplanina, Decaplanina
Paldimicina
Acido fusidico
Novobiocina
Anti-anaerobi
Nitro-imidazoli
Bacilli Gram negativi
Polimixine-colistina:
Polimixina B, Colistine, Cefsulodina (Pseudomonas aeruginosa)
Rifamicine
Rifamicina SV, Rifamide, Rifampicina, Rifapentina (ciclopentil-rifamicina), Rifaxidina (rifaximina), Rifabutina
(ansamicina), Rifametano
Chinoloni
Chinoloni di prima generazione:
Acido nalidixico, Acido oxlinico, Acido pipemidico, Acido piromidico, Flumechina, Cinoxacina, Rosoxacina
Fluorochinoloni (seconda generazione):
a) Monofluorati
Balofloxacina, Ciprofloxacina, Enoxacina, Nadifloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Pefloxacina,
Rufloxacina cloridrato
b) Monofluoroclorurati
Clinafloxacina
c) Difluorati
Lomefloxacina cloridrato, Difloxacina
d) Trifluorati
Fleroxacina, Tosufloxacina, Trovafloxacina
Sulfamidici
a) Sulfamidici urinari (emivita breve)
Sulfametizolo
b) Sulfamidici sistemici
Sulfadiazina, Sulfisomidina, Sulfafurazolo, Sulfasomizolo, Sulfamerazina, Sulfaproxilina, Sulfadimidina, Sulfamoxolo,
Sulfametoxazolo
c) Sulfamidici retard
Sulfametomidina, Sulfametossipiridazina, Sulfametildiazina, Sulfadimetossina, Sulfametossidiazina, Sulfametossi-
pirazina, Sulfadoxina
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI 13
d) Sulfamidici di tipo intestinale (non o poco assorbiti per via gastroenterica)
Sulfaguanidina, Ftalilsulfatiazolo, Succinilsulfatiazolo, Salazosulfapiridina (sulfasalazina)
e) Sulfamidici per applicazione locale
Sulfadiazina argentica, Sulfanilamide, Sulfacetamide, Sulfasuccinamide
f) Sulfoni
Dapsone (DDS)
Diaminopirimidine-benzilpirimidine
Trimetoprim, Tetroxoprim, Brodimoprim, Epiroprim
Sulfatrimethoprim: Co-trimoxazolo, Co-trifamolo, Co-trimazina, Co-trimetrol, Co-tetroxazina
Pirimetamina
Nitrofurani
a) Nitrofurani urinari
Nitrofurantoina, Nifurtoinolo, Nifuratel, Nifurfolina
b) Nitrofuranici di tipo intestinale
Furazolidone, Nifuroxazide, Nifurzide
Ossichinoleine
Antisettici urinari: Nitroxolina
Antisettici esterni
Antisettici intestinali: Tilichinolo, Tilbrochinolo, Diiodoidrossichinoleino, Broxichinoleino
Antibiotici ad uso esclusivamente locale (topico)
Mupirocina, Amfomicina, Bacitracina, Fusafungina, Tirotricina, Xantocillina, Sulfadiazina argentica (vedi Sulfamidici)
Antimicobatterici
Isoniazide, Etionamide, Pirazinamide (esclusivamente Myc. tbc.), Dapsone, Etambutolo, Clofazimina, Rifampicina,
Rifapentina, Rifabutina
Aminoglicosidi: streptomicina, amikacina, kanamicina
Claritromicina, Azitromicina, Minociclina
Fluorochinoloni: ofloxacina, tosufloxacina
Nitroimidazoli anti-anaerobi
Metronidazolo, Nimorazolo, Ornidazolo, Seconidazolo, Satranidazolo, Tinidazolo, Tenonitrozolo
Antimicotici
Imidazoli e triazoli (esclusivamente ad uso topico):
Bifonazolo, Butoconazolo, Croconazolo, Clotrimazolo, Econazolo, Fenticonazolo, Flutrimazolo, Isoconazolo,
Lanoconazolo, Miconazolo, Neticonazolo, Omeconazolo, Oxiconazolo, Sertaconazolo, Sulconazolo, Terconazolo,
Tioconazolo, Vibunazolo, Zinoconazolo
Polieni antifungini:
Amfotericina B, Mepartricina, Nistatina, Pecilocina, Pimaricina (Natamicina)
Morfoline:
Amorolfina
Allilamine:
Naftifina, Butenafina, Terbinafina
Antifungini sistemici:
Amfotericina B desossicolato, Amfotericina B liposomiale, Amfotericina B in complesso lipidico, Amfotericina B in
dispersione colloidale, Flucitosina, Griseofulvina
Imidazoli e triazoli:
Fluconazolo, Ketoconazolo, Itraconazolo, Nikkomicina, Terbinafina, Pradimicina, Voriconazolo
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 14
Antivirali
Herpes zoster, varicella virus:
Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Penciclovir, Foscarnet, Ribavirina
Cytomegalovirus:
Ganciclovir, Foscarnet
A. Inibitori della trascriptasi inversa:
1) nucleosidici:
zidovudina, zalcitabina, didanosina, stavudina, lamivudina (3TC)
2) non nucleosidici:
nevirapina
B. Inibitori delle proteasi
Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir
C. Interferone alfa
Virus influenzali:
amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamivir
Virus respiratorio sinciziale:
ribavirina
HBV, HCV (virus dellepatite B, C):
interferone alfa, ribavirina, lamivudina
Antiprotozoari
Anti-tricochomonas
5-nitro-imidazoli: vedi anti-anaerobi
Anti-amebici
Diffusibili: Deidroemetina, 5-nitro-imidazoli: vedi anti-anaerobi
Da contatto: Idrossichinoleinici: tilichinolo, tilbrochinolo diiodoidrossichinoleina
Difetarsone
Paromomicina
Anti-malarici
Amodiachina, Amopirochina, Artemisinina, Artesunato, Artemeter, Atovaquone, Clorochina, Alofantrina, Meflochina,
Primachina, Pironaridina
Antifolinici:
Pirimetamina, Proguanile, Trimethoprim, Chinina, Chinidina, Sulfamidi (sulfadossina)
Tetracicline:
Macrolidi, Clindamicina, Fluorochinoloni (in caso di clorochinoresistenza)
Anti-toxoplasma
Pirimetamina, Clindamicina, Spiramicina, Sulfadiazina, Dapsone, Azitromicina, Claritromicina, Minociclina, Letrazirile
Anti-Pneumocystis carinii
Dapsone, Eflornitina, Pentamidina, Trimethoprim-sulfamidico, Trimetrexate, Pirimetamina-sulfadiazina (o sulfadoxina),
Claritromicina + dapsone, Atovaquone
Anti-Cryptosporidium
Azitromicina? Paromomicina? Letraziril?
Anti-Isospora belli
Trimethoprim + sulfamidico, Pirimetamina + sulfamidico
Anti-Cyclospora
Cotrimossazolo
Anti-Trypanosoma
Eflornitina cloridrato, Melarsoprol, Nifurtimox, Pentamidina, Suramina
Anti-Balantidium coli
Tetracicline, Nitro-imidazoli, Diiodoidrossichinolina
Anti-Leishmania
Antimoniato di meglumina (Meglumina stibiato), Amfotericina B liposomiale, Ketoconazolo, Itraconazolo, Pentamidina
IV, Buparvaquone, Atovaquone, Paromomicina
Anti-Giardia
Mepacrin, Nitroimidazoli, Paromomicina, Furazolidone, Albendazolo
Anti-microsporidium
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI 15
Albendazolo, Fumagillina (per applicazione locale congiuntivale)
Anti-Blastomyces hominis
Cotrimoxazolo, Nitroimidazoli
Antielmintici
- Albendazolo: (Cestodi, Nematodi)
- Befenio idrossinaftoato: (Nematodi, Anchilostoma)
- Bitionolo: (Distomatosi epatica)
- Diclorofene: (Cestodi)
- Deidroemetina: Trematodi (Distomatosi)
- Dietilcarbamazina: (Filiare)
- Difetarsone: (Ossiuri, Tricocefali)
- Semi di zucca: (Cestodi)
- Flubendazolo: (Nematodi)
- Ivermectina: (Filiare, Anchilostoma)
- Levamisolo: (Nematodi: Ascaridi, Anchilostoma)
- Mebendazolo; (Cestodi, Nematodi)
- Niclosamide: (Cestodi, Trematodi)
- Niridazolo: (Trematodi, Bilharzia)
- Ossamnichina: (Trematodi, Bilharzia mansoni)
- Oltipraz
- Piperazina: (Nematodi)
- Pirantel pamoato: (Nematodi)
- Pirvinium pamoato: (Nematodi)
- Praziquantel: (Trematodi, Bilharzia, Cestodi)
- Tiabendazolo: (Nematodi)
- Ticlabendazolo: (Fasciola epatica, Paragonimus)
Citochine, anticorpi monoclonali, immunomodulanti utilizzati in infettivologia
Eritropoietina, Leucopoietina, Filgrastim, lenograstim (G-CSF), Sargramostim, Molgramostim (GM-CSF), Mirimostim
(M-CSF), Interferone alfa, Interferone beta-1b, Interferone gamma, Interleuchina-2 (aldesleuchina), Anticorpi
monoclonali del tipo anti-endotossine (HA-IA), Immunomodulanti
1.3 CRONOLOGIA DEGLI ANTIMICROBICI
1922 Chinina
1930 Chinacrina
1934 Clorochina
1935 Sulfacrisoidina
1938 Sulfanilamide
1939 Sulfacetamide
1939 Gramicidina, Tirotricina
1939 Pentamidina
1940 Sulfametizolo
1942/1943 Penicillina G (per uso clinico)
1942 /1943 Sulfadimidina, Sulfamerazina
1944 Streptomicina
1945 Bacitracina
1946 Proguanile
1947 Sulfadiazina
1947 Polimixina
1948 Clortetraciclina
1948 Meglumina antimoniato
1948 Dietilcarbamazina
1948 Cloramfenicolo
1949/1950 Neomicina, Framicetina
1949 Pirimetamina
1950 Ossitetraciclina
1950 Penicillina G - procaina
1951 Nistatina
1952 Eritromicina
1952 Tetraciclina
1952 Pirimetamina
1952 Isoniazide, Pirazinamide
1954 Penicillina G - Benzatina
1954/1955 Oleandomicina,
Spiramicina
1954 Nistatina
1955 Cicloserina
1955 Tiamfenicolo
1955 Novobiocina
1955/1956 Vancomicina
1956 Penicillina V
1957 Kanamicina
1957 Pirvinio pamoato
1957 Rifamicina
1957 Trimetoprim
1958 Colistina
1958 Amfotericina B
1958 Demeclociclina
1958 Dapsone
1958 Griseofulvina (ma gi prima si
utilizzava in medicina veterinaria)
1959 Virginiamicina
1959 Paromomicina
1960 Meticillina
1960 Niclosamide
1960 Metronidazolo
1961 Ampicillina
1961 Spectinomicina
1961 Sulfametoxazolo e Trimetoprim
1962 Cloxacillina
1962 Lincomicina
1962 Etambutolo
1962 Acido fusidico
1962 Acido nalidixico
1963 Tiabendazolo
1964 Gentamicina
1964 Josamicina
1964 Amantadina
1966 Doxiciclina
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 16
1966 Pirantel pamoato
1967 Carbenicillina
1967 Rifampicina
1968 Clindamicina
1968 Tobramicina
1969 Levamisolo
1970 Cefalexina
1970 Sisomicina
1971 Cefazolina
1971 Pivampicillina
1971 Miconazolo
1971 Tinidazolo
1972 Amoxicillina
1972 Mebendazolo
1972 Minociclina
1972 Flucitosina
1972 Pristinamicina
1973 Fosfomicina
1974 Talampicillina
1974 Tobramicina
1974 Oxamnichina
1975 Bacampicillina
1975 Ticarcillina
1975 Vidarabina
1976 Amikacina
1977 Azlocillina
1977 Cefadroxil, Cefamandolo,
Cefoxitina, Cefuroxima
1977 Mezlocillina, Pivmecillina
1980 Cefotaxima, Cefsulodina,
Cefmetazolo
1980 Norfloxacina
1980 Piperacillina
1980 Praziquantel
1981 Aciclovir
1981 Co-amoxiclav (amoxicillina
+ acido clavulanico)
1988 Zidovudina
1988 Fluconazolo, Itraconazolo
1989 Cefpodoxima proxetile
1989 Foscarnet
1989 Lomefloxacina
1990 Cefodizima, Cefotiam exetile
1990 Claritromicina
1990 Ribavirina
1990 Tosufloxacina
1990 Interferone alfa
1991 Cefdinir
1991 Amfotericina B liposomiale,
Amorolfina, Terbinafina
1991 Didanosina
1991 Eflornitina
1992 Zalcitabina
1992 Cefetamet pivoxil,
Cefpirome, Cefprozile,
Ceftibuten
1992 Fleroxacina
1992 Loracarbef
1992 Tazobactam
1992 Atovaquone
1992 Rufloxacina
1993 Brodimoprim (ma sintetizzata
prima)
1993 Diritromicina
1993 Panipeneme + betamipron
1993 Sparfloxacina
1993 Sorivudina
1994 Cefepima
1994 Isepamicina
1994 Inibitori delle proteasi
dellHIV
1994 Cidofovir
1981 Cefoperazone, Cefotiam,
Latamoxef
1981 Netilmicina
1981 Ketoconazolo
1982 Ceftriaxone
1982 Albendazolo
1983 Cefmenoxima, Ceftazidima
1983 Ceftizoxima
1984 Cefonicid, Cefotetan
1984 Pentamidina isetionato
1985 Cefbuperazone, Cefpiramide
1985 Imipenem + Cilastatina
1985 Meflochina
1985 Ofloxacina
1986 Aztreonam
1986 Ciprofloxacina
1986 Artemisinina
1986 Co - ticarciclav (Ticarcillina
+ acido clavulanico)
1987 Rimantadina
1987 Cefixime, Cefminox,
Cefpimizolo, Cefteram pivoxil,
Cefuroxima axetile,
Cefuzonam
1987 Roxitromicina
1987 Sultamicillina
1988 Ivermectina
1988 Azitromicina
1988 Alofantrina
1988 Cefaclor
1988 Ganciclovir
1988 Fosfomicina trometamolo
1988 Rifapentina
1988 Isepamicina
1988 Midecamicina
1988 Teicoplanina
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI 17
2
Effetti collaterali
degli anti-infettivi
Il meccanismo dinsorgenza degli effetti collaterali degli antibiotici o degli anti-infettivi pu essere diviso in diverse
categorie:
a) Intolleranza per tossicit diretta, con caratteristiche ben definite: relazione effetto-dose, riproducibilit e
prevedibilit. Le intolleranze dovute a delle impurit di preparazione sono diventate sempre pi rare.
b) Effetti secondari dovuti alle propriet farmacologiche e metaboliche possedute da alcuni anti-infettivi, sullorga-
nismo in terapia.
c) Effetti dovuti ad azione selettiva degli antimicrobici sulla flora batterica saprofitica normale: orale, intestinale,
vaginale (dismicrobismo) ed accidenti di lisi batterica massiva o per superinfezione favorita dal dismicrobismo
(Clostridium difficile).
d) Reazioni allergiche (immunologiche) di tipo I, II, III, IV, secondo la classificazione di COOMBS e GELL, con le loro
caratteristiche di imprevedibilit, indipendentemente dalla dose.
e) intolleranze determinate da interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente.
Di solito si usa distinguere le interazioni farmacologiche di ordine farmacocinetico da quelle di ordine farmacodinamico:
Interazioni farmacocinetiche: insorgono quando uno dei due farmaci modifica alcuni parametri farmacocinetici
dellaltro come ad esempio assorbimento gastroenterico, competizione per la fissazione sulle proteine plasmatiche,
induzione o inibizione degli enzimi epatici (citocromo P 450) che intervengono nella biotrasformazione metabo-
lica, competizione per il trasporto tubulare renale, ecc.
Interazioni farmacodinamiche: insorgono quando uno dei due farmaci aumenta o riduce lattivit dellaltro.
Da quanto detto si evince chiaramente che ogni classificazione ha i suoi limiti; per esempio linduzione enzimatica
della rifampicina, effetto secondario, conduce alla formazione di un metabolita epatotossico dellisoniazide. La
polinevrite da isoniazide e anche se dose-dipendente, pu essere dovuta ad una carenza vitaminica di piridossina
nellambito degli inattivatori lenti dellisoniazide. La frequenza degli effetti collaterali in relazione anche con let
(per esempio: le intolleranze alla isoniazide e alla nitrofurantoina sono molto rare nei ragazzi), la durata del tratta-
mento, le malattie concomitanti, la funzionalit renale ed epatica, ecc.
A) Intolleranze per tossicit diretta
1.Intolleranza locale (topica)
Per via orale
Esofagiti ed ulcere esofagee dopo somministrazione orale di antibiotici avvenuta in posizione supina, a digiuno e
senza acqua e con un pH molto acido (cloridrati: doxiciclina, tetracicline, minociclina, pivmecillinam, clindamicina
ed anche zidovudina).
Intolleranza gastrica che si manifesta con pesantezza epigastrica, nausea e vomito. Tali sintomi si possono deter-
minare attraverso meccanismi multipli: contatto irritante locale (per esempio nitrofurantoina) riflesso sul centro
emetizzante o liberazione da parte della mucosa intestinale di motilina endogena (macrolidi a 14 atomi).
Malassorbimento con steatorrea si puo riscontrare dopo somministrazioni prolungate a dosaggi elevati di
aminoglicosidi somministrati per via orale (neomicina).
Diarrea benigna che viene determinata da un complesso meccanismo nel quale intervengono piu fattori: azione
diretta irritante sulla mucosa intestinale, inibizione degli enzimi gastroenterici, forte eliminazione intestinale per via
biliare (per esempio cefoperazone), azione sulla flora intestinale (dismicrobismo intestinale), ecc.
Per via parenterale
Dopo perfusioni intravenose prolungate con soluzioni iperosmolari con pH acido o alcalino elevato si possono
determinare delle tromboflebiti locali, delle vasculiti o una necrosi tissutale locale in caso di somministrazione
extravascolare (amfotericina B, eritromicina lattobionato, cotrimossazolo, vancomicina, acyclovir, ganciclovir,
foscarnet, pentamidina, rifampicina, acido fusidico, fosfomicina, penicillina G sodica o potassica, nafcillina,
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 18
cefalotina, cefoxitina, chinina, stibogluconato di sodio, quinupristina-dalfopristina). Il foscarnet in perfusione
endovenosa pu provocare delle ulcerazioni peniene dovute ad elevate concentrazioni urinarie e dal ristagno di
urine nello spazio prepuziale nei soggetti non circoncisi.
Dopo somministrazioni per via intramuscolare si pu determinare dolore ed infiltrazione locale pu riscontrarsi
dopo somministrazione di alcune cefalosporine (soprattutto cefalotina e cefoxitina donde la necessit di utilizza-
re anestetici locali) con gli esteri in formulazioni retard della penicillina G, con la minociclina, la polimixina B, lo
stibogluconato di sodio e soprattutto con la pentamidina; questultima pu, alcune volte, dare origine alla forma-
zione di ascessi sterili nel punto delliniezione. In corso di diatesi emorragica (trombopenia) o durante trattamenti
anticoagulanti, possono comparire degli ematomi dopo la somministrazione intramuscolare; in questo caso la
somministrazione del farmaco controindicata.
Dopo somministrazioni sottocutanee possono comparire delle eruzioni psoriasiche a livello del punto dellinoculo.
Dopo somministrazione intrarachidea pu verificarsi linsorgenza di una aracnoidite (meningite chimica), favorita
da soluzioni iperosmolari (beta-lattamine, aminosidi, amfotericina B).
Dopo somministrazione intraventricolare di amfotericina B vi pu essere linsorgenza di parkinsonismo.
Per via topica
Applicazioni intracongiuntivali di vidarabina e di idoxuridina possono provocare una congiuntivite follicolare.
Applicazioni intra-auricolari (in caso di otiti con perforazione timpanica) di aminoglicosidi, polimixina-colistina,
cloramfenicolo, possono determinare delle alterazioni cocleo-vestibolari (neurotossicit).
Applicazioni prolungate intranasali di interferone alfa nel campo della profilassi o nel trattamento delle infezioni
da rinhovirus, possono determinare riniti, epistassi ed ulcerazioni nasali.
Per via aerosolica (pentamidina, ribavirina, ecc.)
Si possono verificare congiuntiviti, tosse e broncospasmi, soprattutto nei fumatori. Per evitare questultima eve-
nienza, si pu utilizzare un broncodilatatore prima della seduta aerosolica.
2.Intolleranza per effetto tossico sistemico
a) Discromia dentaria, con ipoplasia dello smalto, si verifica nei bambini trattati con tetracicline; in tali pazienti
questo antibiotico controindicato (Tabella 2.1).
b) Ulcerazioni buccali aftose possono verificarsi in seguito a trattamenti con zalcitabina, proguanil + clorochina,
pirimetamina, foscarnet e ketoconazolo.
c) Alterazioni gastroenteriche, dose-dipendenti, si riscontrano con numerosi antibiotici soprattutto dopo
somministrazione orale. Tale evenienza si verifica soprattutto con gli antibiotici, che presentano un assorbimento
gastroenterico incompleto (ampicillina, isoxazolil-penicillina, norfloxacina, ecc.) o con una importante eliminazione
intestinale (ciprofloxacina, miconazolo) o una eliminazione biliare (cefoperazone, ceftriaxone).
Lintolleranza gastroenterica pu essere ridotta con un aumento progressivo della posologia giornaliera o con il
frazionamento della dose giornaliera oppure con somministrazione durante i pasti o con una formulazione galenica
gastro-resistente.
Un caso di gastroenterite emorragica stato segnalato dopo somministrazione di amfotericina B per via ev e di
ampicillina (Klebsiella oxytoca).
Una ileo-digiunite stata segnalata dopo somministrazione di clofazimina (trattamento prolungato).
Diarree da malassorbimento possono insorgere dopo somministrazione orale prolungata di aminosidi (neomicina)
e di colistina a causa della atrofia dei villi e della chelazione dei sali biliari.
Casi di pancreatite acuta sono stati segnalati in via del tutto eccezionale con la somministrazione di sulfamidici,
tetracicline, salazopirina, rifampicina, nitroimidazoli e soprattutto con la pentamidina, la didanosina, la
zalcitabina, la lamivudina, lantimoniato di meglumina.
d) Lepatotossicit intrinseca degli antibiotici (Tabella 2.2) viene raramente riscontrata con:
Tetracicline (somministrazioni ev, gravidanza, insufficienza renale, associazione con metossifluorano);
Rifampicina e rifabutina associate ad altri farmaci che producono metaboliti tossici di questi ultimi (paracetamolo,
metil-dopa, estrogeni, alotano, fenitoina, carbamazepina, acido valproico) o ad altri farmaci potenzialmente
epatotossici: isoniazide, pirazinamide, ketoconazolo, cotrimossazolo, griseofulvina, pirimetamina, didanosina,
zidovudina, ritonavir, indinavir;
Macrolidi a 14 atomi, soprattutto in associazione con gli estrogeni;
Isoniazide (dosaggi elevati, acetilatori rapidi, AIDS) associata ad un induttore enzimatico determina la forma-
zione di un suo metabolita tossico (rifampicina, griseofulvina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, alcool) o
associata ad un altro farmaco epatotossico: ketoconazolo, niridazolo, perexilina, pirazinamide, alotano, flucitosina,
eflornitina, albendazolo,ecc.;
Pirazinamide (dosaggi elevati);
Griseofulvina in associazione con la rifampicina o dopo un trattamento con ketoconazolo;
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI 19
Ketoconazolo, fluconazolo (?), itraconazolo (?);
Terbinafina: epatite di tipo misto a predominanza colestatica;
Acido fusidico (dosaggi elevati e trattamenti prolungati);
Flucitosina (dosaggi elevati e trattamenti prolungati);
Pentamidina (AIDS);
Antivirali: zidovudina, eflornitina, ganciclovir (AIDS), vidarabina, interferone alfa, foscarnet, inibitori delle proteasi;
Antimoniato di meglumina, stibogluconato di sodio;
Interleuchina-2.
e) Lematotossicit diretta dose-dipendente pu manifestarsi in diversi modi (Tabella 2.3):
Inibizione midollare reversibile con arresto della maturazione cellulare; tale evenienza si riscontra con:
- cloramfenicolo-tiamfenicolo (dosaggi elevati, trattamenti prolungati, insufficienza renale);
- sulfamidi (acetilatori lenti);
- flucitosina (dosaggi elevati e trattamenti prolungati);
- zidovudina (AIDS, somministrazione associata a paracetamolo, probenecid, FANS);
- antivirali (ganciclovir, foscarnet, vidarabina, zalcitabina);
- interferone alfa ed interleuchina-2;
- pertamidina.
Leucopenie dose-dipendenti si riscontrano con: le b-lattamine (dosi elevate, trattamenti prolungati, soluzioni
conservanti), antivirali, pentamidina, interferone a, rifampicina-rifabutina, terbinafina.
Trombopenia dose-dipendente si riscontra con alcune beta-lattamine: penicillina G, carbossipenicilline, latamoxef
(dosaggi elevati, insufficienza renale); con la rifampicina, la clindamicina, alcuni chinoloni e fluorochinoloni
(dosaggi elevati), con alcuni antivirali (vidarabina, zalcitabina, didanosina); con antiprotozoari antimalarici
(amodiachina, pirimetamina); con eflornitina, pentamidina, flucitosina, interferone alfa, interleuchina-2,
molgranostim, sulfonamidi rifampicina-rifabutina.
Metaemoglobinemia pu essere determinata da: sulfoni, sulfasalazina, pirimetamina, primachina, fenazopiridina
(dosaggi elevati); correggere con blu di metilene ev.
Emolisi acuta tossica pu essere provocata dalla ribavirina, dal dapsone, dallacido acetoidrossamico, dalla
fenazopiridina, dalla chinina-meflochina (febbre biliare emoglobinurica) e dalla primachina.
Coagulopatie per alterazione delle piastrine dose- e tempo-dipendente, con sindrome emorragica, possono
essere determinate da alcune beta-lattamine: penicillina G, carbossipenicillina, latamoxef (dosaggi elevati,
trattamenti prolungati, insufficienza renale, trombocitopenia).
Trombosi venose possono essere favorite dalla rifampicina e dallacido acetoidrossamico.
f) Nefrotossicit degli antibiotici (Tabella 2.4) si riscontrata con: aminoglicosidi, polimixina-colistina, cefaloridine (dosaggi
elevati), tetracicline, sulfamidici con scarsa solubilit urinaria, vancomicina, soprattutto associata ad un aminoglicosi-
de, amfotericina B, antimonio pentavalente, antivirali (foscarnet, ganciclovir, indinavir), pentamidina, interleuchina-2.
I fattori favorenti sono: dosaggi elevati, trattamenti prolungati, et avanzata, pregressa insufficienza renale,
ipovolemia, associazione con altri farmaci nefrotossici.
I mezzi di prevenzione sono: monitoraggio dei tassi sierici, reidratazione, controllo della creatininemia.
Cristalluria pu essere riscontrata con: sulfamidici con scarsa solubilit urinaria, soprattutto in mezzo acido e
con apporto insufficiente di liquidi; alcuni fluorochinoloni: ciprofloxacina, norfloxacina, (soprattutto in caso di
urine alcaline); amoxicillina somministrata per via endovenosa; aciclovir ev (soluzione troppo concentrata);
fenazopiridina; nitroxolina; tiabendazolo; indinavir.
Cistiti possono insorgere dopo somministrazioni di dosaggi elevati di acidificanti urinari (metenamina mandelato).
Litiasi urinaria si pu riscontrare con la somministrazione di indinavir.
g) La neurotossicit, a seconda della localizzazione, pu interessare (Tabella 2.5):
Ototossicit cocleo-vestibolare, che pu insorgere con: polimixina-colistina in applicazione topica sul timpano
perforato; minociclina (alterazioni esclusivamente vestibolari); aminoglicosidi; cloramfenicolo (applicazione
intra-auricolare sul timpano perforato); zalcitabina; eccezionalmente anche con eritromicina, azitromicina,
claritromicina (insufficienza renale, dosaggi elevati), metronidazolo, vancomicina, viomicina, capreomicina,
tiabendazolo, eflornitina, chinina, praziquantel.
I fattori favorenti sono: et (neonati ed anziani), dosaggi elevati, trattamenti prolungati, somministrazioni
intrarachidee, insufficienza renale (Tabella 2.6), deplezione di sodio, associazione con antibiotici ototossici,
etilismo, insufficienza epato-cellulare (per gli aminoglicosidi) (Tabella 2.7 e 2.8), AIDS (Tabella 2.9).
I mezzi di prevenzione consistono in: monitoraggio dei tassi sierici, audiogramma e reintegrazione di sodio.
Nevrite ottica retrobulbare si riscontra qualche volta con letambutolo (dosaggi elevati, trattamenti prolungati,
insufficienza renale ed epatica, diabete, etilismo); eccezionalmente con cloramfenicolo, isoniazide, cliochinoli, chinina.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 20
Alterazioni della vista del tipo discromatopsie ed alterazioni dellaccomodazione possono riscontrarsi con alcu-
ni chinoloni.
Depigmentazione retinica ed atrofia retinica periferica si possono riscontrare con la didanosina (controllare
ogni 6 mesi il visus ed il fondo oculare).
Coroidite pu insorgere dopo somministrazione aerosolica di pentamidina nellambito del trattamento di
pneumopatie sostenute da Pneumocistis carinii o in corso di AIDS, dovuta probabilmente alla disseminazione
dellinfezione. Come mezzo di prevenzione necessario sottoporsi a delle regolari visite oftalmologiche (acuit
visiva, fondo oculare).
Secchezza oculare con congiuntivite da ridotta lacrimazione, con clofazimina (effetto anticolinergico).
Uveite stata segnalata in seguito a trattamenti con rifabutina.
Tossicit olfattiva (anosmia) stata riscontrata con gli aminosidi (soprattutto con la streptomicina).
Neuroretinite pu riscontrarsi con la clorochina (trattamenti prolungati) mediante accumulo a livello dello
strato pigmentato della retina.
Nevralgia del trigemino si riscontra con la stilbamidina.
Neuropatia-mielo-ottica subacuta stata riscontrata in via del tutto eccezionale in Europa, pi spesso si
riscontra in Giappone, con somministrazioni ad alte dosi e per lunghi periodi di trattamento di oxichinoleina
(chinoloni ed altre idrossichinoleine alogenate).
Encefalopatia con allucinazioni, confusione mentale, obnubilamento, depressione psichica stata riscontrata con:
- Beta-lattamine: penicillina G ad alte dosi e in trattamenti prolungati, in perfusione endovenosa e/o iniezione
intrarachidea nellambito del trattamento della meningite purulenta e della chirurgia cardiaca. I fattori favo-
renti sono: acidosi, etilismo, pregresse alterazioni neuropsichiche;
- Carbossipenicillina;
- Isossazolil-penicillina;
- Isoniazide, etionamide, cicloserina;
- Chinoloni e fluorochinoloni, soprattutto lipofili (dosaggi elevati, insufficienza renale, somministrazione per via
endovenosa, pregresse alterazioni neuropsichiche);
- Cloramfenicolo, soprattutto nel trattamento di attacco delle infezioni sostenute da bacilli gram-negativi;
- Nitroimidazoli anti-anaerobi (perfusione endovenosa, dosaggi elevati, trattamenti prolungati, associazione con
ritonavir);
- Imidazoli antifungini, soprattutto in associazione con la carbamazepina, fenitoina, ritonavir;
- Amfotericina B (dosaggi iniziali elevati, perfusione rapida);
- Acyclovir ev: dosaggi elevati, perfusione rapida, insufficienza renale;
- Ganciclovir, vidarabina (sovradosaggio), amantadina, rimantadina (soprattutto se sussiste insufficienza renale),
foscarnet (ipocalcemia);
- Zidovudina (AIDS), fenomeno rebound con la riduzione della posologia giornaliera;
- Clorochina ed altri 4-aminochinoleine;
- Interferone alfa (dosaggi elevati);
- Interleuchina-2.
Disturbi psichici minori, limitati a cefalea, ansia, insonnia o, al contrario, stato depressivo ed astenia, possono
essere provocati dalla polimixina-colistina, la rifampicina (a dosi elevate), dalla griseofulvina, il ketoconazolo, il
miconazolo, i sulfamidici, linterferone alfa, la rimantadina.
Mioclonie isolate possono comparire con lisoniazide, la cicloserina, la polimixina-colistina, la penicillina G e le
carbossipenicilline, i sulfamidici, la vidarbina, il miconazolo.
Polimiositi sono state descritte con la zidovudina, la clorochina
Una sindrome algodiastrofica pu riscontrarsi con lisoniazide (trattamento prolungato)
Sintomi parkinsoniani possono aversi con la clorochina, soprattutto associata ad agenti dopaminergici
(metoclopramide, neurolettici), eccezionalmente con la pefloxacina.
La sindrome di Hoign, episodio reversibile costituito da unassociazione con ansia, allucinazioni visive, vertigini,
confusione mentale e disorientamento, tachicardia ed ipertensione arteriosa pu comparire in seguito alla
somministrazione im procaina penicillina G (embolizzazione microvascolare cerebrale dovuta al passaggio nel
circolo di microcristalli di procaina penicillina G).
Il trimetoprim pu aggravare un eventuale ritardo mentale nei portatori sindrome da cromosoma X (soprattutto
se associato ad anti-folici).
Una ipertensione intracranica acuta pu osservarsi soprattutto nei neonati con luso delle tetracicline, specie se
in associazione con lisotretinoina (controindicazione), chinoloni, eccezionalmente con la nitrofurantoina. Fatto-
ri favorenti: dosi elevate, trattamento prolungato, acidosi metabolica, somministrazione associata a vitamina A o
corticosteroidi (soprattutto alla sospensione di questi ultimi).
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI 21
Una sindrome cerebellare con atassia e disartria pu eccezionalmente comparire con il metronidazolo, la polimixina
B, la pefloxacina
Un blocco neuromuscolare con rischio di apnea pu intervenire con gli aminoglicosidi (soprattutto in applicazio-
ne locale nelle sierose ), la polimixina-colistina, la lincomicina ev, le tetracicline ev
Fattori di rischio: miastenia, anestesia generale, somministrazione di rilassanti muscolari, insufficienza renale,
ipokaliemia, ipermagnesiemia, somministrazione parenterale.
Trattamento: somministrazione di Ca ev e di anticolinesterasi.
Una nevrite periferica, sensitiva, motoria o mista, pu comparire nel corso dei trattamenti con isoniazide, etionamide
(acetilatori lenti), cicloserina, etambutolo, nitrofurantoina, metronidazolo, cloramfenicolo, polimixina-colistina,
amfotericina B, cliochinoli, sulfamidici e sulfoni (acetilatori lenti), diidroematina, zalcitabina, didanosina, stavudina,
vidarabina, ritonavir, stilbamidina, clorochina, antimoniato di meglumina, suramina, melarsoprol, interferone
alfa, meflochina.
Tale nevrite :
- a predominanza sensitiva (disestesie, mialgie): cloramfenicolo, tiamfenicolo, polimixina-colistina, etionamide,
vidarabina, talidomide, meflochina;
- a predominanza motoria: amfotericina, sulfamidici, sulfoni;
- mista: (sensitivo-motoria): isoniazide, etambutolo, metronidazolo, nitrofurantoina, zalcitabina, clorochina,
dideossicitidina, didanosina.
Fattori favorenti: dosi elevate, trattamento prolungato, soggetti anziani, insufficienza renale, diabete associato;
lassociazione di due di questi agenti pu provocare una neuropatia periferica.
h) Tossicit cardiovascolare:
Un collasso cardiovascolare pu essere provocato dal cloramfenicolo (sindrome grigia) nei neonati e nei
prematuri trattati con forti dosi per iniezione rapida di pentamidina ev, di chinina ev, di lincosamidi in iniezione
ev diretta (bolo, strettamente controindicato), per iniezione troppo rapida di vancomicina, provocante una
reazione di tipo istaminico (red man syndrome), dalla pirazinamide: (flushing facciale), dalla
idrossistilbamidina, dallinterferone alfa, il ganciclovir.
Larresto cardiaco stato documentato dopo iniezione ev rapida di penicillina G potassica, liniezione ev diretta
(bolo) di lincosamidi (controindicato), di amfotericina B (controindicato), con lassociazione meflochina-chini-
no, il ganciclovir, lassociazione didanosina-rifampicina (controindicate).
Reazioni tipo disulfiram dopo assunzione di soluzioni contenenti alcol possono riscontrasi con:
- le cefalosporine con catena laterale metil-tiotetrazolinica non sostituita in C3: latamoxef, cefamandolo,
cefoperazone, cefotetan, cefmenoxime; tali reazioni possono comparire anche a 72 ore dopo la sospensione del
trattamento.
Il metronidazolo, soprattutto la sospensione per os che contiene alcol, ketoconazolo, nitrofuranici, furazolidone,
griseofulvina, isoniazide, cloramfenicolo. Il meccanismo di questa reazione un accumulo di acetaldeide per
inibizione dellaldeide-deidrogenasi. Il rischio di effetto tipo disulfiram persiste ancora 2-3 giorni dopo la
sospensione della somministrazione della cefalosporina.
Disturbi del ritmo, torsioni di punta, blocco AV, possono essere provocati dallamfotericina B (fattore favorente:
ipopotassiemia ed ipomagnesiemia), dallalfa-interferone, la chinina ev, il ganciclovir, la pentamidina ev,
leritromicina ev, la claritromicina, il foscarnet (per ipocalcemia).
Una sindrome di Hoign con vertigini, tachicardia, ipotensione arteriosa, pu seguire immediatamente linie-
zione im di proacina-penicillina G (ostruzione dei vasi del circolo cerebrale ad opera di microcristalli di procaina
penicillina).
Crisi ipertensive sono state eccezionalmente descritte per effetto tipo IMAO della furazolidina, dellisoniazide,
favoriti dal consumo di alimenti ricchi di tiramina (formaggi, vino rosso) o nel corso di trattamenti prolungati
con forti dosi di ketoconazolo (effetto mineralcorticoide del ketoconazolo per inibizione degli enzimi 11-idrossilasi
che portano ad un aumento dei tassi sierici del deossicorticosterone), o con linterferone alfa.
Una crisi di ipotensione arteriosa pu riscontrarsi con lamantidina e livermectina (ipotensione ortostatica), il
ganciclovir ev, linterferone alfa, la meflochina, la chinina ev, la pentidina ev, il molganostrim.
Una trasudazione capillare con edemi periferici, ipoalbuminemia, pu riscontrarsi con il molgramostim
(GM-CSF).
Un sovraccarico di sodio con edema, versamento a carico delle sierose, insufficienza cardiaca, possono riscon-
trarsi con le beta-lattamine a dosi elevate (sali disodici), fosfomicina, foscarnet, didanosina
Le flebiti possono essere causate dallacido acetoidrossamico.
Una miocardite pu essere provocata da deidroemetina (dosaggio elevato, trattamento prolungato senza
rispettare lintervallo di 45 giorni tra i cicli), pentamidina ev, melarsoprol, antimionato di meglumina (monito-
raggio: ECGrafico), la chinina associata al trattamento con alofantrina, amfotericina.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 22
i) Tossicit ossea:
- per accumulo nel tessuto osseo: foscarnet (ipercalcemia, iperfosfatemia), leucopoietina (GM-CSF) o filgrastim
(G-CSF)
- per chelazione di Ca osseo: tetracicline (rallentamento della crescita ossea).
l) Tossicit cartilaginea ed articolare (tendini e muscoli) con dolori muscolari (crampi) ed articolari: chinoloni,
vidarabina, amfotericina, pirazinamide, etionamide, zalcitabina, foscarnet, praziquantel, antimoniato di meglumina,
rifabutina (dosi elevate), ribavirina, filgrastim (G-CSF), molgramostim (GM-CSF).
m) Le miositi (polimiosite, dermatomiositi) possono essere precipitate dalla clorochina, penicillina G, zidovudina
(miopatia mitocondriale). Il monitoraggio della tossicit muscolare si attua dosando le CPK. Il trattamento si basa
sulle, corticoidi, diminuzione della posologia della zidovudina.
Artromialgie, contrazioni cloniche possono riscontrarsi con il ganciclovir, lantimoniato di meglumina, il
filgrastim (G-CSF), il molgramostim (GM-CSF).
n) Una sindrome algo-distrofica (spalla-mano) con dolori e contratture muscolari pu sopravvenire dopo un tratta-
mento prolungato con isoniazide-etionamide.
- Fattori favorenti: soggetto anziano, etilismo, insufficienza renale.
- Trattamento: chinesiterapia, antiinfiammatori, farmaci vascolari, calcitonina.
o) Una sindrome pseudoinfluenzale con febbre, mialgie, artralgie, sudorazione, astenia, compare spesso allinizio del
trattamento con leucopoietina, eritropoietina, interleuchine o con la zidovudina.
p) Una polisierosite pu essere provocata dalla somministrazione a dosi elevate di molgramostim.
B) Effetti indesiderati secondari allazione farmacologica o metabolica dellanti-infettivo
sullorganismo trattato
1. Effetti farmacologici
Effetti curarizzanti degli aminoglicosidi, della polimixina-colistina, delle tetracicline (legati al loro contenuto in
Mg) soprattutto se somministrati per via intraperitoneale o in pazienti miastenici o in corso di unanestesia
generale (vedere neurotossicit).
Effetti analettici (insonnia, eccitazione) di alcuni chinoloni (vedere neurotossit).
2.Effetti endocrini
Poliuria(diabete insipido nefrogenico) da demeclociclina e da foscarnet per inibizione dellAMP ciclico che regola la
secrezione dellADH a livello del tubo renale distale.
Effetti anti-androgeni: azoospermia, infertilit, effetti antitestosterone per inibizione della sintesi degli steroidi
corticosurrenalici e testicolari: isoniazide, ketoconazolo, metronidazolo, sulfasalazina, griseofulvina, ganciclovir, suramina);
Effetto anti-cortisolo (insufficienza surrenale): rifampicina, ketoconazolo, itraconazolo
Effetto mineralcorticoide con accumulo di desoxicorticosterone (ipertensione arteriosa) per inibizione del P 450
da cui dipende la 11-idrossilasi del surrene: (ketoconazolo a dosi elevate)
Effetti iper- o ipotiroidei: sulfamidici, ketoconazolo, diiodoidrossichinoleina;
Effetti insulinici: effetto stimolante o inibente che determina unipo- o iperglicemia (diabete) (monitoraggio della
glicemia): pentamidina ev, chinina ev (ipoglicemia per stimolazione della secrezione di insulina, soprattutto du-
rante la gravidanza), alfa interferone (iperglicemia, soprattutto nei diabetici), sulfatrimethoprim, zalcitabina
(iperglicemia), ganciclovir
Ritenzione di azoto sia per effetto antianabolico tetracicline (gravidanza, somministrazione ev), acido fusidico,
sia per competizione sullescrezione di creatinina: trimetoprim
Effetti di deplezione vitaminica:
- piridossina, nicotinamide (nevrite, anemie microcitiche ipocromiche): isoniazide, pirazinamide, cicloserina.
- antifolici (anemie megaloblastiche): trimethoprim, sulfamidici, salazopirina, pirimetamina, zidovudina
Fattori favorenti: etilismo, malnutrizione, obesit, gravidanza
Una carenza di carnitina pu essere indotta dagli esteri pivalici delle penicilline e dalle cefalosporine orali:
pivampicillina, pivmecillinam, cefetamet pivoxile, cefteram pivoxil.
Effetti di stimolazione dellALA (aminolevulina-sintetasi) con scatenamento di una crisi di porfiria nei soggetti
portatori di porfiria cronica: rifampicina, griseofulvina (induttori enzimatici), isoniazide-pirazinamide, imidazoli
antifungini, clorochina, alofantrina, chinina, metronidazolo, sulfamidici e chinoloni, cloramfenicolo, pentamidina,
eritromicina, roxitromicina. Tutti questi antibiotici sono da evitare nei soggetti con porfiria cronica.
Effetti di inibizione della monoaminossidasi (effetti IMAO) possono provocare crisi di ipertensione parossistica,
soprattutto quando si consumano alimenti ricchi in tiramina (formaggi fermentati, vino rosso): furazolidone,
isoniazide (eccezionalmente)
Effetti anticolinergici con diminuzione della sudorazione e secchezza oculare: clofazimina, amantadina-rimantadina
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI 23
Xerostomia: didanosina
Effetti di inibizione della coniugazione della bilirubina endogena che si manifesta per inibizione della glicuronil-transferasi
(rifampicina, novobiocina) sia per competizione con la bilirubina nei legami con le proteine plasmatiche nei neonati
(con rischio di ittero nucleare) [sulfamidici a forte legame con le proteine plasmatiche come sulfisoxazolo, sulfametoxazolo
(vedi sulfamidici); chinoloni fortemente fissi alle proteine plasmatiche (vedi chinoloni), penicilline e cefalosporine for-
temente fissate alle proteine plasmatiche come dicloxacillina, nafcillina, cefoperazone, ceftriaxone (vedi Beta-lattamine)].
3.Effetti metabolici
Ipo- o iperkaliemie
Nei soggetti a rischio lapporto di una quantit importante di Na
+
determina ipokaliemia con acidosi metabolica
durante la somministrazione di penicilline a dosi molte alte (penicillina G sodica, carbossi-penicilline disodiche) o di
fosfomicina. Lo ione sodico viene assorbito a livello del tubulo renale viene scambiato con il potassio che a sua volta
viene escreto determinando unipokalemia (penicilline, fosfomicina, amfotericina B, aminoglicosidi). La deplezione
di potassio pu essere prevenuta e corretta con la somministrazione di K o, per le penicilline, attraverso la
somministrazione di penicillina potassica. Unipokaliemia isolata senza relazione con un apporto di sodio pu ri-
scontrarsi con foscarnet, itrakonazolo, didanosina.
Fattori favorenti: diarrea, kaliemia inizialmente bassa.
Unipokaliemia espressione il pi delle volte di uninsufficienza renale indotta (pentamidina, foscarnet) o di un
trattamento con trimethoprim- dapsone (pneumocistosi).
Acidosi metaboliche possono essere provocate da alcuni antibiotici in soggetti a rischio (insufficienza renale e/o
epatica, neonati, dosi elevate): alcuni chinoloni, metenamina mantelato, cloramfenicolo (sindrome grigia del
neonato), tetracicline scadute, alcuni sulfamidici.
Ipomagnesemia ed ipocalcemia: possono essere provocate da alcuni aminoglicosidi e dallamfotericina B (come
espressione della loro nefrotossicit), dal foscarnet, soprattutto in associazione con la pentamidina (ipocalcemia
severa anche fetale)
Ipercalcemia ed iperfosfatemia possono essere provocate dal foscarnet.
Ipernatriemia e/o iper- o ipokaliemia possono essere provocate dagli antibiotici ad apporto elevato di sodio o di
potassio somministrato con una posologia giornaliera elevata soprattutto nei soggetti a rischio (cardiopatici,
cirrotici, ipertesi, nefropatici, etc): fosfomicina, penicillina G sodica o potassica, carbossipenicillina, flucitosina
ev, metronidazolo ev, didanosina.
Uniponatriemia possibile con miconazolo ev.
Uniperuricemia dose dipendente, con rischio di precipitazione di crisi gottose, pu determinare con la pirazinamide,
letambutolo, lisoprinosina, la didanosina (DDI) e la zalcitabina (DDC).
Ipercolesterolemia: imizadolici antifungini
Ipertrigliceridemia: DDI o DDC, itraconazolo
Effetto ipolipidemizzante (colesterolo, trigliceridi): metronidazolo, neomicina (via orale).
C) Effetti indesiderati per azione selettiva degli anti-infettivi sulla flora saprofita normale: buccale,
intestinale, vaginale, etc.
I risultati di questazione di disturbo sulla flora saprofita sono rappresentati dalla colonizzazione da parte di germi
divenuti resistenti, commensali o provenienti dallesterno (stafilococco, Clostridium difficile, enterococchi,
enterobatteri, Pseudomonas, Aspergillus, lievit) con il rischio di sovrainfezioni da parte di alcuni di essi nel corso del
trattamento. Questo rischio dipende dallo spettro antibatterico (largo o ristretto) dallantibiotico dalla sua concen-
trazione nel lume del tubo digestivo. Sar quindi pi alto con gli antibiotici non completamente assorbiti per via
orale (per es. Ampicillina), con gli antibiotici aventi uno spettro antibatterico largo o molto largo, e quelli fortemen-
te induttori delle resistenze plasmidiche o aventi una escrezione ed una concentrazione nella saliva o nele feci, una
forte eliminazione biliare e con uno spettro che distrugge la flora anaerobia normale che rappresenta la barriera di
resistenza alla colonizzazione microbica da parte di germi resistenti o patogeni (aminopenicilline, ureidopenicilline,
cefalosporine, clindamicina, cloramfenicolo, tetracicline).
Questo rischio sar, per contro, ridotto con gli antibiotici a spettro ristretto o che rispettano la flora anaerobia
normale: aminoglicosidi, penicilline antistafilococciche, temocillina, monobattami, polimixina-colistina, alcuni fluo-
rochinoloni ad assorbimento gastroenterico completo e con una eliminazione biliare ed intestinale ridotta.
Le manifestazioni cliniche delle alterazioni della flora saprofita sono:
- colite post-antibiotica;
- colite acuta pseudomembranosa dovuta alla selezione di Clostridium difficile resistente, sescretore di enterotossine.
Si riscontra soprattutto con la clindamicina e le beta-lattamine a forte eliminazione biliare (ureidopenicilline,
cefoperazone, ceftriaxone).
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 24
- Sovrainfezioni nel corso o dopo il trattamento per selezione ad opera degli antibiotici di germi resistenti;
- Enterococchi resistenti dopo cefalosporine di terza generazione, monobattami, fluorochinoloni;
- Stafilococchi meticillino-resistenti, dopo cefalosporine di terza generazione, imipenem, aminoglicosidi;
- Enterobatteri (soprattutto Serratia, Klebsiella), dopo aminopenicilline, carbossipenicilline;
- Pseudomonas, dopo trattamento con i fluorochinoloni, cefalosporine antipseudomonas (mucoviscidosi);
- Uretrite post-gonococcica da Mycoplasma e Chlamydia, dopo beta-lattamine;
- Micosi da Candida (orale, vaginale, ano-rettale, esofagea o sistemica) dopo antibiotici a largo spettro o dopo
griseofulvina;
- Micosi sistemica da C. krusei, dopo trattamento profilattico con flukonazolo nei pazienti trapiantati neutropenici;
- Aspergillosi polmonare dopo trattamento antitubercolare.
D) Effetti indesiderati legati alla lisi batterica per dosaggi iniziali elevati
Infezioni sistemiche da bacilli gram negativi determinati dallaumento dellendotossiemia con stato di shock
provocato dalla liberazione di TNF e di altre citochine (sindrome di Reilly) (cloramfenicolo, cefalosporine di terza
generazion, ecc).
Reazioni di Herzheimer che insorge allinizio del trattamento della sifilide primaria e secondaria, delle borreliosi
(malattia di Lyme) e della febbre ricorrente. Per prevenire tali effetti necessario aumentare progressivamente le
dosi cominciando con dosi.
Reazioni leprose soprattutto in seguito a terapia con dapsone.
Reazioni paradosse allinizio del trattamento antitubercolare (tubercolomi cerebrali, tubercolosi miliare, meningite
TBC, tubercolosi polmonare avanzata, linfoadenite).
Reazioni allergiche severe, per liberazione massiva, da lisi cellulare, degli antigeni microfilariasici allinizio del
trattamento con dietilcarbamazina (DEC) o ivermectina nellambito del trattamento della filiariasi, o di antimoniato
di meglumina nel trattamento della leishmaniosi viscerale (Kala-Azar)
Per evitare o attenuare tali reazioni necessario aumentare progressivamente le dosi iniziali somministrate ed
eventualmente istituire una protezione cortisonica. Per la terapia della microfiliaremia (al di sopra di 50 microfiliari),
la DEC non sar iniziata se non dopo citoferesi in ambiente ospedaliero.
E) Effetti indesiderati di origine immunologica
La maggior parte degli anti-infettivi per poter diventare antigeni devono legarsi covalentemente con una proteina
vettore presente nellorganismo.
Le reazioni allergiche agli antibiotici rientrano in uno dei quattro tipi secondo la classificazione di Giell e Coombs.
a) Reazioni allergiche immediate di tipo I IgE-dipendenti per formazione di immunoglobuline di tipo E preformate
che compaiono al momento della risomministrazione dellantibiotico, sorgente della stimolazione antigenica. Il
rischio di formazione delle IgE considerevolmente aumentato nei soggetti che presentano una storia di allergia.
Le immunoglobuline E si fissano ai mastociti e ai basofili inducendo la liberazione di diversi mediatori: istamina,
bradichinina, serotonina, prostaglandine, leucotrieni ecc.
I quadri clinici sono: shock anafilattico, orticaria acuta precoce (inferiore a 72 ore), prurito palmo-plantare, crisi
dasma bronchiale o di rinite, edema della laringe, edema angioneurotico di Quincke. Gli antibiotici pi spesso
chiamati in causa nelle reazioni allergiche di tipo I sono le beta-lattamine: penicillina, cefalosporine, imipenem
(soprattutto a somministrazione parenterale) e cefaclor (via orale). Tra le penicilline e le cefalosporine si ha
sensibilizzazione crociata solo nel 5-10% dei casi. Per contro, i monobattamici (aztreonam) non presentano il
rischio di provocare la formazione di IgE, quindi non sono associati a reazioni immediate di tipo I. La prevenzione
delle reazioni di tipo I si realizza attraverso la raccolta di unanamnesi dettagliata relativa a precedenti
somministrazioni di antibiotici e alle reazioni che le avrebbero provocate (febbre, prurito, eruzioni). Si pu pari-
menti ricorrere ai test cutanei a lettura rapida (30 min) utilizzando degli antigeni penicillinici non immunogeni
(penicilloil-polilisina), ma esiste una certa percentuale di falsi positivi e di falsi negativi.
Per le cefalosporine non esiste ancora attualmente un antigene utilizzabile nei test cutanei. I test cutanei di
lettura rapida (30 min), RAST, sono valutabili solamente riguardo la ricerca delle reazioni allergiche di tipo I, IgE
mediate.
Se nei soggetti sensibilizzati lindicazione dellantibiotico (pi spesso beta-lattamine per via endovena e
cotrimoxazolo nei soggetti con AIDS) imperativa o vitale, si pu ricorrere ad una desensibilizzazione con dosi
progressive dellantibiotico responsabile della reazione sotto protezione corticosteroidea ed antistaminica oppu-
re, se il germe isolato sensibile, scegliere la somministrazione di monobattami che non provocano la formazione
di IgE.
Il miconazolo a somministrazione endovenosa pu parimenti provocare uno shock anafilattico dovuto alleccipiente
(cromofor EL). Il molgramostim pu provocare reazioni anafilattiche, angioedema e broncospasmo.
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI 25
Le soluzioni di antibiotici a somministrazione parenterale, contengono solfiti che possono provocare shock
anafilattico: aminoglicosidi, cotrimossazolo, clorochina per via im, chinina formiato per via ev, antimoniato di
meglumina.
b) Reazioni immunologiche di tipo II, da anticorpi citotossici (immunoglobuline G): nel corso di trattamento con
antibiotici assorbiti passivamente attraverso la membrana delle emazie dei leucociti e trombociti, ci provoca la
formazione di IgG e qualche volta lattivazione del complemento. Le cellule del sangue coperte dalle IgG ed in
presenza di complemento attivato vanno incontro a citolisi (emolisi) e successivamente rimosse dal circolo dal
sistema reticolo-endoteliale.
Il test di Coomb diretto in questi casi positivo per le IgG. Le manifestazioni cliniche compaiono nel corso dei
primi 3 giorni, sia come citopenia immune periferica (anemia emolitica, leucopenia, trombopenia) sia, se il com-
plemento attivato, come anemie emolitiche isolate, senza altre manifestazioni allergiche (penicilline ad alte
dosi) o, pi raramente come citolisi cutanea (sindrome di Lyell), soprattutto dopo somministrazione di sulfamidici
retard.
c) Reazioni di tipo III (fenomeno di Arthus) sono dovute alla presenza di complessi immuni circolanti, formati dalla
combinazione degli anticorpi (immunoglobuline M e G) con lantigene costituito dallantibiotico solubile (per es.
le penicilline). Questi complessi immuni si localizzano di preferenza nella pelle (eruzione morbilliforme), nelle
membrane sinoviali, nei vasi e nel rene e, dopo lattivazione del complemento, compare, a distanza di 1-3 setti-
mane, il quadro clinico di una malattia da siero, orticaria tardiva, glomerulonefrite o nefrite interstiziale, vasculite,
linfoadenopatia, artralgia, reazioni febbrili, reazioni polmonari acute (polmoniti, infiltrati polmonari) o lupus
eritematoso sistemico indotto con presenza di anticorpi antinucleo (isoniazide, sulfamidici, nitrofurantoina,
griseofulvina, beta-lattamine). La sede delle lesioni dipende dalla dimensione e dalla solubilit dei complessi
immuni depositati nella parete vascolare.
Si pu assistere ad un peggioramento di eventuali malattie autoimmuni preesistenti per attivazione dei macrofagi
e stimolazione della secrezione delle interleuchine 1 e 6; aggravamento delle trombocitopenie idiopatiche, delle
PCE sieropositive, delle tiroiditi autoimmuni, del lupus eritematoso disseminato (griseofulvina) si pu verificare
durante il trattamento con molgranostim e leucopoietina.
Gli antibiotici pi spesso responsabili sono le beta-lattamine, i sulfamidici, lisoniazide (acetilatori lenti) (LASD),
la griseofulvina, la nitrofurantoina (reazioni acute polmonari).
Le reazioni di tipo I, II e III sono tutte legate alla formazione di anticorpi circolanti (IgE, IgG, IgM).
d) Reazioni di tipo IV sono reazioni ritardate di ipersensibilit cellulo-mediate, senza lintervento di anticorpi. Di-
pendono dallattivazione dei linfociti T sensibilizzati, che reagiscono con lantibiotico fissato nei tessuti liberando
delle linfochine che attivano una reazione infiammatoria tissutale: dermatite (eczema) da contatto dopo applica-
zione locale dellantibiotico (per es., neomicina), che compare soprattutto nei soggetti a contatto regolarmente
con questi antibiotici (farmacisti, infermieri), (per es. zalcitabina), dermatite fotoallergica (demeclociclina, chinoloni,
sulfamidici), eritema nodoso ed eritema polimorfo cronico (sulfamidici) fino alla comparsa di una fibrosi polmonare
od interstiziale dopo trattamento prolungato con nitrofurantoina o sulfasalazina.
Lipersensibilit ai sulfamidici pi frequente con gli acetilatori lenti.
A seconda dei tempi di comparsa si distinguono:
- le reazioni immediate (primi 30 minuti): reazioni di tipo I, anafilassi, edema della laringe
- le reazioni accelerate ad inizio tra 1 e 3 giorni: reazioni di tipo II;
- le reazioni tardive (1-3 settimane): reazioni di tipo III e IV: rush morbilliforme, nefrite interstiziale, anemia
emolitica, neutropenia e trombocitopenia, malattia sierica, dermatite esfoliativa, artralgia.
Le reazioni immunologiche sono pi frequenti nei soggetti sieropositivi (AIDS) dopo lutilizzo di alcuni antibiotici
come ad es. la rifampicina e il cotrimossazolo.

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Alterazioni dentarie
(discromie)
Stomatiti, glossiti, cheiliti,
lingua nera, afte buccali
Esofagiti ed ulcere esofagee
Parotiditi
Intolleranza gastrica,
inappetenza, nausea, vomito,
senso di peso epigastrico
Tetracicline
Minociclina
Antibiotici a largo spettro
(tetracicline), antibiotici
lipofili con eliminazione
salivare (macrolidi,
metronidazolo).
griseofulvina, ketoconazolo,
foscarnet, pirimetamina
antimalarici
Doxiciclina, minociclina,
tetracicline, clindamicina,
zidovudina, peni-cillina V
zalcitabina
Nitrofurantoina, ioduro di
potassio
Molti antibiotici,
soprattutto (ma non
esclusivamente)
con la somministra-zione
orale di: amoxicillina +
acido clavulanico, macrolidi
a 14 atomi, nitrofurantoina,
chinoloni e fluorochinoloni,
antimalarici, ganciclovir,
ecc.
Bambini: < 10 anni
Gravidanza: trattamento
prolungato
Scarsa igiene orale,
immunodepressione,
diabete, gravidanza
Compresse deglutite senza
bere ed in posizione supina.
Ernia jatale, alterazioni
della motilit esofagea
Somministrazione orale,
dosaggi elevati,
somministrazioni
giornaliere (per alcuni
antibiotici)
Frequente nei soggetti a
rischio
Rare se sono corrette le
somministrazioni
Eccezionale
Frequenti
Chelazione del Ca
++
dentario, ipoplasia dello
smalto
Alterazione della flora del
cavo orale, con infezioni da
Candida.
Tossico (foscarnet,
ketoconazolo)
Aggressione diretta del pH
molto acido sulla mucosa
esofagea
Tossico
Spesso i pi tossici (dose
dipendenti).
Per i macrolidi, liberazione
indotta della motilina
Controindicati nel bambino
e durante la gravidanza
Igiene orale. Prevenzione o
cura con antimicotici
(Candida) nei soggetti a
rischio
Corretta somministrazione
delle compresse.
Nei soggetti a rischio
(megaesofago, paraplegici in
decubito permanente)
somministrare
antibiotici per via orale in
formulazioni liquide
Frazionamento del dosaggio
giornaliero,
somministrazione durante i
pasti, somministrazione
in forma galenica
appropriata:
gastroresistente,
microcristalli
(nitrofurantoina,
griseofulvina), pro-farmaci:
bacampicillina,
pivampicillina, pivmecillina,
cefuroxima axetil
Tabella 2.1 Effetti collaterali degli anti-infettivi a livello dellapparato digerente
Localizzazione
della sintomatologia Mezzi di prevenzione
gastroenterica Anti-infettivi Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione
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Diarrea benigna senza colite
o colite semplice
Colite catarrale emorragica
post-penicillina
Colite
post-antibiotica,
colite acuta
pseudomembranosa
Diarrea tossica, colite
ulcerosa
Malassorbimento
con steatorrea
Gastroenterite emorragica
Ampicillina, tetracicline,
macrolidi a 14 atomi,
penicilline e cefalosporine
ad elevata escrezione
biliare, ganciclovir
Penicillina G,
aminopenicillina, carbossi-
ed ureidopenicilline
Clindamicina, cefalosporine
e penicillina ad elevata
escrezione biliare,
rifampicina, ifabutina,
trimetoprim/
sulfametossazolo, ecc.
5-fluorocitosina,
didanosina,
foscarnet
Aminoside per via orale
(neomicina). Polimixina
colistina (per via orale)
Amfotericina B ev. Acido
nalidixico +melufalan
Penicilline
Colopatie preesistenti,
coliche post chirurgiche.
Soggetti a rischio: et,
ospedalizzazione
prolungata, terapie
intensive, antibiotici a
largo spettro,
immunosoppressione
Et avanzata, donne,
neoplasie intestinali,
chemioterapia, chirurgia
addominale, enteropatia
essudativa
Dosaggi elevati, trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati, trattamenti
prolungati
Bambini
Frequenti
Molto rare
Molto rare
Molto rare
Rare
Eccezionale
Tabella 2.1 (continuazione)
Localizzazione
della sintomatologia Mezzi di prevenzione
gastroenterica Anti-infettivi Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione
Diarree osmotiche dovute
ad alterazione della flora
intestinale, inibizione degli
enzimi digestivi, diretta
azione irritativa sulla
mucosa intestinale,
liberazione della motilina
(macrolidi)
Selezione della Klebsiella
oxytoca
Selezione di Clostridium
difficile
Tossico: alterazione della
flora intestinale dovuta a
5-fluorocitosina
Azione tossica
diretta sulla cellula
intestinale
Tossico?
Selezione di Klebsiella
oxytoca
Antidiarroici, sospensione
degli antibiotici, probiotici
Saccaromyces, Lactobacillus
GG, Enterococcous faecium
GF68, Bifidobacter
Sospensione della penicillina
incriminata
Sospensione dellantibiotico
induttore. Somministrazione
di vancomicina
o teicoplanina
per via orale prima
del metronidazolo.
Colestiramina. Prevenzione
delle ricadute:
somministrare Saccaromyces
Sospensione del trattamento
in caso di diarrea. Monito-
raggio dei tassi sierici della
5-fluorocitosina.
Sospensione dellaminoside
Trattamento sintomatico.
Sospensione dellantibiotico
interessato
(continua)

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Ileite (digiunite)
Anoressia
Pancreatite
Alterazioni del gusto
Clofazimina
Antibiotici a largo spettro
Pentamidina, salazopirina,
sulfamidici, tetracicline,
rifampicina, didanosina,
zalcitabina,
metronidazolo,
meglumina
Amaro: pentamidina.
Metallico: metronidazolo,
griseofulvina,
claritromicina,
clindamicina,
ribavirina, etambutolo
Dosaggi elevati. Trattamenti
prolungati
Diabete, gravidanza
AIDS,somministrazioni ev.,
trattamenti prolungati,
dosaggi elevati
(tetracicline).
Trattamenti discontinui.
Associazioni con
pentamidina
Molto rare
Molto rare
Frequenti
Frequente
Raro
Tabella 2.1 (continuazione)
Localizzazione
della sintomatologia Mezzi di prevenzione
gastroenterica Anti-infettivi Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione
Accumulo nella parete
intestinale e nei gangli
mesenterici
Candida
Tossico?
Tossico
Tossico?
Somministrazione locale di
antimicotici
Somministrazione con
aerosol (pentamidina).
Monitoraggio
della amilasemia
e dei trigliceridi
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Tabella 2.2 Alterazioni epatiche determinate dagli anti-infettivi
Quadro clinico Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo Quadro istologico e/o biologico Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione soprattutto con
Antimalarici:
Clorochina
Meflochina
Antielmintici:
Albendazolo
Pirantel
embonato
Epatite citolitica
Epatite citolitica
Colestasi
Colangite
Trattamento
prolungato
Trattamento
prolungato
Insufficienza epatica.
Alcolisti
Epatite acuta,
Epatite
granulomatosa
Epatite acuta
Epatite-like
Molto rare
Molto rare
Rare Immunoallergico?
Tossico?
Monitoraggio dei test
epatici.
Monitoraggio dei test
epatici.
Monitoraggio
dei test epatici
in caso di trattamenti
prolungati
Monitoraggio dei test
epatici
(continua)
Pentamidina
Filgrastim
Antibiotici
antibatterici:
Betalattamine:
Oxacillina e
derivati
Colestasi
Soprattutto colestasi
epato-canalicolare
AIDS
Dosaggi elevati
Somministrazione ev.
Insufficienza epatica
e renale.
Associazione con
acido fusidico
Aumento delle
transaminasi
Fosfatasi alcalina
Alterazione dei test
biologici epatici
Rare
Rare
Tossico
Immunoallergico
Monitoraggio dei test
epatici
Monitoraggio dei test
epatici
Monitoraggio dei test
biologici epatici

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Tabella 2.2 (continuazione)
Quadro clinico Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo Quadro istologico e/o biologico Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione soprattutto con
Penicilline G
Carbossipenicilline
Colestasi
predominante
Colestasi
Colestasi
predominante
Contatti ripetuti.
Insufficienza epatica
e renale
Soggetti trattati
precedentemente con
aminopenicilline
Insufficienza epatica
e renale. Trattamenti
prolungati
Insufficienza renale
ed epatica
Malattia
siericacon danno
epatico (alterazione
dei tests biologici
epatici;
eccezionalmente
epatite virus-like)
Aumento delle
transaminasi
Aumento delle
transaminasi e della
fosfatasi alcalina
Eccezionale
Eccezionale
Rare
Immunoallergico
Immunoallergico
Immunoallergico
Monitoraggio dei test
biologici epatici
Monitoraggio dei test
biologici epatici
Monitoraggio dei test
biologici epatici
Cefalosporine
ad elevata escrezione
biliare
Cefalosporine
Amoxicillina/
ac. clavulanico
Effetti litogeni biliari
(ceftriaxone)
Colestasi centro-
lobulare
Dosaggi elevati ev.
Trattamenti
prolungati.
Preesistenti affezioni
epato-biliari
Trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati
Pseudolitiasi biliare
reversibile
(eccezionale)
Epatite colestatica
Rare
Molto rare Immunoallergico
Controllo ecografico
epato-vescicolare
Idratazione
Ceftriaxone
Acido clavulanico
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Tabella 2.2 (continuazione)
Quadro clinico Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo Quadro istologico e/o biologico Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione soprattutto con
Macrolidi:
Eritromicina
Eccetto:
Josamicina
Roxitromicina
Claritromicina
Lincosamidi
Acido fusidico
Epatite mista:
Colestasi epato-
canalicolare + citolisi
Epatite predominante
citolitica
Colestasi
Et (adulti, anziani)
Associazione con
estrogeni, con
androgeni alchilati in
posizione C17
Trattamenti
prolungati
Somministrazioni ev.
Insufficienza epatica
e renale
Trattamenti
prolungati
Trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati
Insufficienza epatica
Somministrazioni ev.
Associazioni
con oxacillina
e derivati
Neonati, prematuri
Epatite
virus-like
Pseudo-coliche
epatiche
Aumento valori dei
tests epatici:
transaminasi,
fosfatasi alcalina,
ecc.
Epatite
virus-like
Epatite
Ittero da bilirubina
libera
Frequenti
alterazioni dei
tests bioepatici
Rare
manifestazioni
cliniche
Rare
Rare
Immunoallergico o
autoimmunitario
Formazione
di metaboliti
nitrosoalcalini
epatotossici
Immunoallergico
Immunoallergico?
Competizione con
lescrezione degli acidi
biliari
Monitoraggio dei test
epatici
Monitoraggio dei tests
epatici
e sierici in caso di
insufficienza renale o
epatica
Monitoraggio dei
tests epatici nei soggetti
a rischio
Perfusioni molto lente in
diluizioni 1/500 ml
Eritromicina estolato
Troleandomicina
Clindamicina ev.
Acido fusidico ev.
(continua)

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2 Tabella 2.2 (continuazione)
Quadro clinico Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo Quadro istologico e/o biologico Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione soprattutto con
Nitrofurantoina
Rifampicina
Rifabutina
Tetracicline
Epatite acuta
citolitica o
colestatica
Epatite cronica attiva
granulomatosa
Epatite citolitica o
colestatica
Steatosi
microvescicolare
Epatite citolitica
Trattamenti
prolungati
Sesso (donne)
Insufficienza epatica
Associazione
con isoniazide,
troleandomicina,
probenecid,
metildopa,
paracetamolo
Etilismo
Insufficienza epatica
Trattamenti
discontinui
acetilatori lenti
Gravidanza
Malnutrizione
Insufficienza epatica
Somministrazioni ev.
Posologie elevate
Insufficienza renale
Pregressa
insufficienza epatica
Epatite acuta o
cronica attiva
(autoimmune)
Ittero pseudo
ostruttivo
reversibile
Epatite
virus-like
Crisi acuta di
porfiria
Epatite
virus-like
Sino alla epatite
fulminante
Rare
(1/3000-1/
5000)
Rare
Molto rare se si
evitano i fattori
favorenti
Immunoallergico o
autoimmunitario con
anticorpi antiorganuli,
anti-nucleo, anti
muscolo liscio
Inibizione
della fissazione della
bilirubina
Induzione enzimatica
Stimolazione
della ALA-sintetasi
Tossico (dose
dipendente)
Inibizione
mitocondriale
da ossidazione degli
acidi grassi degli
epatociti
Monitoraggio dei test
epatici
Monitoraggio
dei test epatici
Evitare associazioni
dannose
Trattamenti
prolungati
Riduzione
della posologia
Preferire la doxiciclina
Monitoraggio
dei tests epatici
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3
3
Tabella 2.2 (continuazione)
Quadro clinico Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo Quadro istologico e/o biologico Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione soprattutto con
Cloramfenicolo
Metronidazolo
Cotrimossazolo
Trimetoprim
Sulfamidici
Anti-tubercolari:
Isoniazide
Epatite citolitica
Epatite citolitica
Colestasi
Granulomi
epatici
Epatite citolitica con
necrosi centro-zonale
Insufficienza epatica
Pregressa insufficienza
epatica
Pregressa insufficienza
epatica
Somministrazioni
parenterali
AIDS
Associazione con
disulfiram
Dosaggi elevati
Sesso (soprattutto
donne). Et (anziani),
Etilismo
Insufficienza epatica
Associazione con
induttori enzimatici,
che formano dei
metaboliti tossici
dellisoniazide
Acetilatori rapidi
Epatite citolitica
Epatite
virus-like
Epatite associata a
sintomatologia
immunoallergica:
febbre, eruzioni,
artrite.
Eccezionale
Eccezionale
Rare
Immunoallergico
Immunoallergico
Immunoallergico
Competizione della
bilirubina sulla
fissazione delle
proteine
plasmatiche (neonati;
sulfamidici)
Metaboliti tossici
(acetil-idrazina) se
lassociazione avviene
con un induttore
enzimatico
Monitoraggio
dei tests epatici
Monitoraggio
<dei test epatici
Ittero nucleare: evitare
la somministrazione di
sulfamidi che sono
fortemente
leganti alle proteine
plasmatiche
AIDS (Pneumocystis
carinii): preferire il
dapsone ai sulfamidici
Non superare i 5 mg/Kg
Monitoraggio mensile
delle transaminasi, ecc.
Sulfamidi
(continua)

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3
4 Tabella 2.2 (continuazione)
Quadro clinico Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo Quadro istologico e/o biologico Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione soprattutto con
Pirazinamide
Antimicotici:
Amfotericina B
Flucitosina
Griseofulvina
Fluconazolo
Ketoconazolo
Itraconazolo
Terbinafina
Antivirali:
Aciclovir
Colestasi
predominante
Citolisi Colestasi
Epatite da ceppi misti
a predominanza
colestatica
Citolisi
Le stesse come
per lisoniazide
Posologia superiore
a 50 mg/Kg
Dosaggi elevati
Trattamenti
prolungati
Insufficienza epatica
associata con
ketoconazolo
Etilismo
Malnutrizione
Insufficienza epatica
Trattamento
preliminare per la
griseofulvina
Trattamenti
prolungati (pi di 2
settimane)
Dosaggi elevati
Trattamenti
prolungati
Trattamenti
prolungati
Epatite citolitica
Dose-dipendente
Crisi di porfiria
acuta
Epatite acuta
Alterazione dei tests
epatici
Epatite acuta
Alterazione dei tests
epatici
Crisi da porfiria
acuta
Aumento delle
transaminasi
Epatite
virus-like
Epatite mista
Aumento delle
transaminasi
Epatite itterica
Rare
Rare
Rare
Eccezionale
Stimolazione
dellALA sintetasi
(porfiria)
Immunoallergico
Tossico?
Immunoallergico
Induzione enzimatica
di un metabolita
tossico di altro farmaco
o da ALA sintetasi
(porfiria)
Immunoallergico
Idiosincrasia
Non superare i
25 mg /Kg
Monitorare i test epatici
Monitoraggio dei test
epatici
Monitoraggio dei tassi
sierici della flucitosina
(<100 mcg/ml)
Monitoraggio
dei test epatici
Monitoraggio
dei test epatici
Monitoraggio
dei test epatici
Monitoraggio
dei test epatici
Ketoconazolo
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5
Tabella 2.2 (continuazione)
Quadro clinico Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo Quadro istologico e/o biologico Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione soprattutto con
Eflormitina
Ganciclovir
Ribavirina
Rimantadina
Vidarabina
Foscarnet
Didanosina
Zalcitabina
Interferone alfa
Trimetrexato
Zidovudina
Indinavir
Ritonavir
Citolisi
Citolisi
Citolisi
Citolisi
Citolisi
Citolisi
Citolisi
Citolisi
Citolisi
AIDS
AIDS
Somminis. orali
Dosaggi elevati
Trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati
Dosaggi elevati
Dosaggi elevati
Dosaggi elevati
Trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati
Epatite acuta
Epatite acuta
citolitica
Iperbilirubinemia
Epatite citolitica
Aumento delle
transaminasi
Epatite itterica
Aumento delle
transaminasi
Aumento delle
transaminasi
Aumento delle
transaminasi
Aumento delle
transaminasi
Aumento delle
transaminasi
Epatite
Iperbilirubinemia
Relativamente
frequente
Rare
Rare
Rare
Molto rare
Molto rare
Relativamente
frequente
Eccezionale
Rare
Tossico
Tossico
Emolisi
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Monitoraggio dei test
epatici
Monitoraggio dei test
epatici
Controllare la
bilirubinemia
Monitoraggio dei test
epatici
Monitoraggio dei test
epatici
Monitoraggio dei test
epatici
Monitoraggio dei test
epatici
Monitoraggio dei test
epatici
Monitoraggio
dei test epatici
Monitoraggio
dei test epatici
Monitoraggio
dei test epatici
Indinavir

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6
Tabella 2.3 Alterazioni ematologiche determinate dagli anti-infettivi
Serie ematica Quadro Fattori Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo alterata ematologico Meccanismo favorenti Frequenza o correzione soprattutto con
Cloramfenicolo
Tiamfenicolo
Metronidazolo
Nitrofurantoina
Midollo osseo (aplasia
midollare)
Midollo osseo,
inibizione reversibile
dose-dipendente
(arresto della
maturazione cellulare)
Emazie periferiche
Serie bianca
Emazie
Tardivo (3-12
settimane)
Anemia aplastica
spesso irreversibile:
leucopenia,
neutropenia,
agranulocitosi,
trombocitopenia,
anemia
Pancitopenia precoce:
(meno di 10 giorni),
predominante nella
serie rossa:
eritroblastopenia,
reticulocitopenia,
livelli sierici di Ferro
elevati
Anemia emolitica
Leucopenia
Neutropenia
reversibile
Anemia emolitica e
megaloblastica
Tossico?
Immunologico?
Inibizione della
maturazione cellulare
del midollo osseo
Deficit ematico in G-
6-PD
Inibizione della
maturazione cellulare
del midollo
(immunologico)
Deficit di G-6-PD
Trattamenti ripetuti
e prolungati.
Associazione con
altri farmaci
mielotassici.
Predisposizione
genetica?
Dosaggi elevati.
Trattamenti
prolungati
insufficienza renale.
Associazione con
altri farmaci
ematotassici
Razza nera
Dosaggi elevati.
Trattamenti
prolungati
Associazione con
farmaci
mielotossici.
Pregresse discrasie
ematiche
Razza nera.
Trattamenti
prolungati
Eccezionale
1:10.000-40.000
Abbastanza
frequente
Eccezionale
Molto rare
Molto rara
Molto rara
Emocromo, reticulociti.
Sostituire con
tiamfenicolo. Trapianto
di midollo osseo
Controllo emocromo.
Monitoraggio dei tassi
sierici dellantibiotico
Predisposizione genetica
Controllo
emocromo
Predisposizione genetica
Cloramfenicolo
Cloramfenicolo
Tiamfenicolo
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7
Metemoglobinemia
Anemia
megaloblastica
Trombocitopenia
Leuco-neutropenia
Pancitopenia:
leucopenia,
neutropenia,
agranulocitosi,
trombocitopenia
Malnutrizione.
Gravidanza.
Associazione con
farmaci
antifolinici.
AIDS.
Et pediatrica
Associazione con
altri farmaci
mielotossici.
Acetilatori lenti.
Trattamenti
prolungati e
ripetuti
Somministrazione di acido
folinico.
Dosaggio
dellemoglobinemia.
Emocromo 2 volte ogni sei
mesi
Controllo emocromo.
Trasfusione di leucociti
Pirimetamina Emazie
Leucociti
Trombociti
Midollo osseo
(panmieloftisi)
Tossico
Carenza di acido
folico immunologico?
Inibizione
immunologica della
maturazione cellulare
midollare
Agglutinine anti-
leucociti
Rara
Eccezionale
Tabella 2.3 (continuazione)
Serie ematica Quadro Fattori Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo alterata ematologico Meccanismo favorenti Frequenza o correzione soprattutto con
Metaemoglobinemia
(dapsone)
Anemia emolitica
Anemia
megaloblastica
Anemia, leucopenia
trombocitopenia
Acetilatori lenti.
Dosaggi elevati
(dapsone)
Razza nera,
dosaggi elevati
Associazione
sulfamide +
trimetroprim,
gravidanza,
alcolismo,
malnutrizione.
Associazione con
altri farmaci
antifolinici
Blu di metilene ev in casi
severi.
Ridurre la posologia
(< 150 mg/die
di dapsone).
Monitoraggio emocromo,
G-6-PD, Metaemoglobi-
nemia, anemia
Predisposizione genetica:
ricerca di deficit
G-6-PD
Somministrazione di
acido folico in terapia
preventiva o curative
Emocromo
Sulfamidici Emazie periferiche
Emazie
Emazie
Mieloinibizione
Tossico (dose-
dipendente)
Immunologica o
deficit di G-6-PD
Carenza di acido
folico
Tossico o allergia
Rara
Molto rara
Eccezionale
Molto rara
Sulfasalazina
Sulfone
Sulfasalazina
Sulfone
Sulfatrimethoprim
(continua)

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8
Tabella 2.3 (continuazione)
Serie ematica Quadro Fattori Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo alterata ematologico Meccanismo favorenti Frequenza o correzione soprattutto con
Trombocitopenia
Leuco-neutropenia
reversibile
Ipotrombinemia
Diatesi emorragica
Dosaggi elevati e
Trattamenti
prolungati
Trattamenti
prolungati
(>10 giorni).
Dosaggi molto
elevati.
Somministrazioni
parenterali.
Trattamenti ripetuti.
Soluzioni
conservate.
Insufficienza renale
Cefalosporine che
hanno un gruppo
Emocromo
Controllo emocromo
in trattamenti
prolungati.
Riduzione della
posologia se esiste
insufficienza renale.
Utilizzare soluzioni
preparate in maniera
estemporanea in bolo.
Preferire i
monobattemi
Somministrazione
preventiva o
Chinoloni,
Fluorochinoloni
Beta-lattamine
Trombociti
Leucociti
Coagulopatie
(protrombinemia)
Tossico
Immunologico
Tossico?
Inibizione di alcune
tappe della
Molto rara
Associazione
frequente se
sussistono i fattori
favorenti
Abbastanza
frequente se
Ciprofloxacina
Pefloxacina
Penicillina G,
Penicilline
antistafilococcihe.
Carbossi- ed ureido-
penicillina
Cefalosporine
Imipenem
Latamoxef.
Cefamandolo
Alterazione delle
piastrine
Diatesi emorragica
N-metiltio-
tetrazolo non
sostituito in
posizione C
3
.
Malnutrizione.
Alimentazione
parenterale.
Anziani. Dosaggi
elevati e
trattamenti
prolungati
Somministrazione
di acido acetil
salicilico
Beta-lattamine che
hanno un gruppo
carbossilico nella
catena acil in
posizione C
7
.
Insufficienza renale.
Dosaggi elevati.
Acido acetil-
salicilico.
Trombocitopenia
curativa di vitamina K.
Monitoraggio del Tempo
di Quick
Controllo dei parametri
della coagulazione.
Monitoraggio dei tassi
sierici dellantibiotico.
Preferire
ureidopenicilline o
imipenem
Coagulazione
(piastrine)
sintesi della
protrombina
Riduzione della
sintesi di vitamina K
da parte della flora
intestinale
soppressa
dallantibiotico
Inibizione dose e
tempo-dipendente
dellaggregazione
piastrinica
sono presenti
fattori favorenti
Rara
Cefoperazone
Cefotetan
Cefpiramide
Carbossimetil-
penicillina
Latamoxef.
Penicillina G
(megadosi)
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9
Tabella 2.3 (continuazione)
Serie ematica Quadro Fattori Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo alterata ematologico Meccanismo favorenti Frequenza o correzione soprattutto con
Tetracicline
Trimetrexat
Trimetoprim
Vancomicina
Trombociti
Emazie
Anemia emolitica
Leucopenia
Trombocitopenia
Leucociti
Trombociti
Serie rossa
Trombociti
Serie bianca
Serie bianca
Trombocitosi
Anemia emolitica
(extra o intra-
vascolare)
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia
Granulocitopenia
Trombocitopenia
Anemia
megaloblastica
Trombocitopenia
Leuco-neutropenia
Neutropenia
Agranulocitosi
reversibile
?
Anticorpi anti-beta
lattami (IgM, IgG)
Immunologico
Tossico
Deficit di acido folico
Immunologico
Immunologico
Inibizione della
maturazione cellulare
midollare
Frequente
Dosaggi elevati.
Trattamenti
prolungati.
Insufficienza
renale.
Somministrazione
parenterale
Dosaggi elevati e
trattamenti
prolungati.
AIDS
Gravidanza.
Trattamenti
prolungati.
Dosaggi elevati
Malnutrizione
Alcolismo
Associazione con
farmaci che
determinano una
carenza di acido
folico
Dosaggi elevati,
trattamenti
prolungati.
Insufficienza
renale. Trattamenti
con beta-
lattamine?
Molto rara
Eccezionale
Molto rara
Molto rara
Test di Coombs
durante il
trattamento,
emocromo
Controllo emocromo
Controllo emocromo.
Somministrazione di
acido folinico
Controllo emocromo.
Somministrazione di
acido folico
Monitoraggio
emocromo.
Rimpiazzare con la
Tricoplanina
Cefalosporine
Amdinocilline
Imipenem
Penicilline
Cefalosporine
(continua)

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Tabella 2.3 (continuazione)
Serie ematica Quadro Fattori Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo alterata ematologico Meccanismo favorenti Frequenza o correzione soprattutto con
Zidovudina
Benzimidazoli,
(Albendazolo,
Mebendazolo
Tiabendazolo)
Levamisolo
Pentamidina
Chinidina,
Chinoloni
Rifampicina
Rifabutina
Serie rossa
Serie bianca
Leucociti
Serie bianca
Piastrine
Emazie
Piastrine
Serie rossa
Serie rossa
Serie bianca
Piastrine
Coagulopatie
Anemia macrocitica
e/o megaloblastica
Leucopenia e
neutropenia
Leucopenia e
neutropenia
Leucopenia,
neutropenia,
trombocitopenia
Anemia emolitica
Trombocitopenia
Anemia emolitica
Emoglobinuria
Trombocitopenia
Anemie, anemie
emolitiche,
leucopenie,
trombocitopenie
Ipotrombinemia,
emorragie post-
natali precoci sia
della madre che del
neonato
Tossico
Mielotossicit
Tossico
Deficit di G-6-PD
Immunologico
Deficit di G-6-PD
Immunologico
Deficit di
vitamina K
AIDS.
Malassorbimento,
alcolismo.
Dosaggi elevati e
trattamenti
prolungati. Alterazioni
midollari preesistenti.
Associazione con altri
farmaci mielotossici,
con paracetamolo
Dosaggi elevati e
trattamenti prolungati
Dosaggi elevati e
trattamenti prolungati.
AIDS
Razza nera
Razza nera
Dosaggi elevati
Somministrazioni
discontinue
Gravidanza
Frequente
Molto rara
Abbastanza
frequente (15%)
Molto rara
Molto rara
Molto rara
Molto rara
Controllo emocromo.
Trasfusioni.
Riduzione della posologia.
Eritropoietina.
Leucopoietina
Controllo emocromo
Controllo emocromo.
Somministrazione per via
aerosolica
Predisposizione genetica
Predisposizione genetica
Ricercare anticorpi anti-
rifampicina in caso di
ripresa del trattamento
vitamina K (sia madre che
figlio)
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Tabella 2.3 (continuazione)
Serie ematica Quadro Fattori Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo alterata ematologico Meccanismo favorenti Frequenza o correzione soprattutto con
Ribavirina
Amfotericina B
Zalcitabina
Flucitosina
Griseofulvina
Foscarnet
Emazie
Serie rossa
Serie bianca
Trombociti
Serie bianca
Trombociti
Serie bianca
Trombociti
Serie bianca
Serie rossa
Serie bianca
Anemia emolitica
Iperbilirubinemie
non coniugate
Anemia
normocromica
Leucopenia
Agranulocitosi
Trombopenie
Neutropenia
Anemia
Trombocitopenia
Leucopenia
Leucopenia e
neutropenia
Agranulocitosi
Trombocitopenia
Leucopenia,
neutropenia
Anemia ipercromica
Leucopenia
Neutropenia
Tossico dose-
dipendente
Inibizione della
maturazione
cellulare midollare
Immunologico?
Tossico?
Tossico
Tossico
?
Tossico
Somministrazione
orale o parenterale.
Trattamenti
prolungati
Associazione con altri
farmaci mielotossici.
Dosaggi elevati e
trattamenti
prolungati
AIDS
Dosaggi elevati,
trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati,
trattamenti
prolungati.
Insufficienza renale.
Associazione con
immunosoppressori.
AIDS
Dosaggi elevati e
trattamenti
prolungati
Trattamenti
prolungati
Rara
Molto rara
Rara
Abbastanza rara
Frequente
Rara
Somministrazione per
via aerosolica.
Monitoraggio della
metemoglobinemia
Controllo emocromo.
Monitoraggio dei tassi
sierici dellamfotericina
B. Utilizzare
amfotericina
liposomiale
Controllo emocromo
Controllo emocromo e
dei tassi sierici della
flucitosina
Controllo emocromo
Controllo emocromo
(continua)

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2
Tabella 2.3 (continuazione)
Serie ematica Quadro Fattori Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo alterata ematologico Meccanismo favorenti Frequenza o correzione soprattutto con
Terbinafina
Ganciclovir
Isoniazide
Lincosamidi
Interferone alfa,
Inteleuchina 2
Serie bianca
Serie bianca
Piastrine
Serie rossa
Serie bianca
Piastrine
Serie bianca e rossa
Trombociti serie rossa
e piastrine
Neutropenia
Agranulocitosi
Leucopenia,
neutropenia,
trombocitopenia,
anemia
Anemia microcitica
ipocromia
Anemia emolitica
Leuconeutropenia
Agranulocitosi
Trombocitopenia
(porpora)
Leucopenia,
neutropeni,
trombocitopenia
Anemia
Trombocitopenia
Tossico
Carenza di
piridossina
Deficit di
G-6-PD
Inibizione della
maturazione
cellulare midollare
Tossico
Dosaggi elevati,
trattamenti
prolungati
Persistente citopenia
citostatica
Trattamenti
prolungati.
Razza nera
Trattamenti
prolungati
Trattamenti
prolungati e dosaggi
elevati
Abbastanza
frequente.
Neutropenia 40%.
Tromboci-topenia
20%. Anemia 4%
Molto rara
Eccezionale
Abbastanza
frequente
Monitoraggio
emocromo
Controllo emocromo.
Sufficiente idratazione
leucopoietina
Controllo emocromo.
Somministrazione di
piridossina.
Predisposizione
genetica
Controllo emocromo
Controllo emocromo
E
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Tabella 2.4 Alterazioni renali determinate dagli anti-infettivi
Fattori Quadro clinico Quadro Mezzi di prevenzione
Anti-infettivo Meccanismo favorenti Frequenza e/o biologico istologico Localizzazione o correzione
Aminoglicosidi
Amfotericina B
Tetracicline
Trimetoprim
Tossico
(accumulo
selettivo a
livello della
cortex renale e
dei tubuli
prossimali)
Vasocostrizione
renale con
relativa
riduzione del
flusso ematico
e della
filtrazione
glomerulare
Effetto
anabolico
Sindrome
di Fanconi
Inibizione
dellADH
Competizione
con lescre-
zione renale
della
creatinina
Nefrotossico
Et, dosaggi elevati, trattamenti
prolungati, insufficienza renale
preesistente, insufficienza
epatica, recenti terapie
con aminosidi, somministrazioni
frazionate.
Ipovolemia, associazione
con altri farmaci neurotossici
Vancomicina, polimixine,
colistina, ciclosporina,
citostatici, mezzi di contrasto
iodati
Dosaggi elevati, trattamenti
prolungati, deplezione sodica,
et avanzata associazione
con altri farmaci nefrotossici
Gravidanza, somministrazioni ev,
dosi elevate, preesistente
insufficienza renale, diuretici,
metossifluorano.
Tetracicline Esclusivamente
dimetilclorotetracicline
Insufficienza
renale
In ordine
decrescente:
gentamicina,
tobramicina,
amicacina
netilmicina
streptomicina
(la meno tossica)
Spectinomicina
Molto frequenti a
partire da dosi
superiori a 5 g
Molto raro
Eccezionale
Eccezionale
Eccezionale
Enzimuria, 2-
microalbuminuria
con ritenzione
di azoto (uremia,
creatininemia)
Acidosi tubulare,
ipokaliemia,
ipomagnesiemia,
ematuria, cilindruria
Ritenzione di azoto
Aggravamento
dellinsufficienza
renale Amino-
aciduria, glicosuria,
proteinuria, calciuria
Diabete insipido
nefrogenico
Ritenzione di azoto,
acidosi
tubulare
Necrosi tubulare,
fosfolipidosi
Necrosi del tubulo
distale,
ispessimento della
membrana basale
Tubulopatie
Tubulo prossimale
Tubulo distale
e prossimale,
glomerulite
Tubulo prossimale
Somministrazione della
fosfomicina, piperacillina
con un inibitore calcico
(diltiazem). Iniezione di
un solo farmaco
al giorno monitoraggio
della creatininemia.
Somministrazione di un
aminoside con veicolo
liposomico
Apporto sodico,
riduzione dei dosaggi,
monitoraggio della
funzione renale del pH
urinario, della kaliemia
e magnesiemia, ECG,
utilizzare amfotericina
liposomiale, associazione
con fosfomicina
Utilizzare doxiciclina
Monitoraggio della
creatininemia
(continua)

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4
Tabella 2.4 (continuazione)
Fattori Quadro clinico Quadro Mezzi di prevenzione
Anti-infettivo Meccanismo favorenti Frequenza e/o biologico istologico Localizzazione o correzione
Vancomicina,
teicoplanina
Beta lattamine:
Amoxicillina ev
Carbossi-
penicillina
Meticillina
Cefaloridina
Chinoloni
Nefrotossico
Ostruzione
canalicolare,
alcalosi
ipokaliemica,
allergia.
Allergia alcalosi
ipokaliemica.
Allergia
Tossico: accumulo
nelle cellule del
tubulo prossimale.
Cristalluria
Associazione
con altri farmaci
nefrotossici
Portata cardiaca ridotta
Endocardite valvolare
aortica, insufficienza
renale preesistente,
diuretici dellansa
Dosaggi elevati ,
insufficienza renale,
disidratazione, neonati.
Dosaggi elevati
e trattamenti prolungati.
Trattamenti prolungati.
Dosaggi elevati (pi di 4 g/
die), trattamenti
prolungati associazioni
con altri farmaci
nefrotossici
Urine alcaline, dosaggi
elevati, acido oxolinico,
flumechina, acido
pipemidico, ciprofloxacina
Molto rara
soprattutto con la
teicoplanina
Molto raro.
Raro.
Raro.
Frequente se
sussistono fattori
favorenti
Molto rara
Aumento della
creatininemia
Cristalluria, alcalosi
ipokaliemica,
Alcalosi ipokaliemica
1. nefrite acuta
tubulo-interstiziale
(ematuria, alcalosi,
ipokaliemia,
eosinofilia, eruzioni
cutanee).
2. cistite emorragica.
Proteinuria,
cilindruria, oliguria;
eccezionalmente
insufficienza renale
acuta
Cristalluria,
eccezionalmente
litiasi urinaria
Nefrite interstiziale.
Nefrite acuta
tubulo-interstiziale
con infiltrazione
cellulare
Necrosi del tubulo
prossimale
Cristalluria
Canalicolare,
tubulo distale.
Tubulo distale.
Tubulopatia
Tubulo prossimale
Canalicolare
Riduzione del
dosaggio, perfusione
lenta e diluita,
idratazione.
Iono-gramma sierico.
Esame delle urine
Probenecid?
Monitoraggio della
funzionalit renale
Idratazione
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I
-
I
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T
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V
I
4
5
Tabella 2.4 (continuazione)
Fattori Quadro clinico Quadro Mezzi di prevenzione
Anti-infettivo Meccanismo favorenti Frequenza e/o biologico istologico Localizzazione o correzione
Acido piromidico
Rifampicina
Sulfamidici
Isoniazide
Ketoconazolo
Tossico?
Immunologico
(anticorpi anti-
rifampicina)
1. cristalluria
2. meccanismo
immunoallergico,
LED con
localizzazione
renale
Localizzazione
renale in corso di
una collagenosi
(meccanismo
immunoallergico)
Acido piromidico
Trattamento discontinuo
Sulfamidici con ridotta
solubilit urinaria
(sulfadiazina)
Sulfonamidi in
formulazioni retard,
trattamenti prolungati
Trattamenti prolungati
Associazione con la
ciclosporina
Eccezionale
Molto raro
Molto raro
Eccezionale
Molto rara
Ritenzione di azoto
con diuresi
conservata
Insufficienza renale,
severa oligoanuria,
proteinuria,
cilindruria,
sintomatologia
generica: febbre,
mialgie, eruzioni
cutanee, emolisi
Cristalluria,
ematuria, coliche
renali;
eccezionale: litiasi
renale.
Nefropatie con
sintomi generici di
ipersensibilit:
febbre, eruzioni
cutanee, eosinofilia.
Collagenosi
Aumento dei valori
della creatininemia
Necrosi tubulare,
infiltrazione
cellulare
interstiziale
Ostruzione
canalicolare
Nefropatia acuta
interstiziale,
granulomatosi
Nefrite interstiziale
Tubulo prossimale
Canalicolare
Ricerca di anticorpi
anti-rifampicina
per riprendere il
trattamento interrotto
Alcalinizzazione delle
urine, idratazione,
associazione di 2-3
sulfamidi
Monitoraggio della
creatininemia
(continua)

V
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G
L
I

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T
I
B
I
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I
C
I
4
6
Tabella 2.4 (continuazione)
Fattori Quadro clinico Quadro Mezzi di prevenzione
Anti-infettivo Meccanismo favorenti Frequenza e/o biologico istologico Localizzazione o correzione
Pentamidina
Fenazopiridina
Polimixina,
colistina
Antimoniato di
meglumina
Filgrastrim
Aciclovir
Ganciclovir
Foscarnet
Tossico: accumulo
nelle cellule
tubulari
Cristalluria
Nefrotossico
Nefrotossico
Precipitazione
urinaria di cristalli
con ostruzione
canalicolare e
nefrotossicit
Nefrotossico
Nefrotossico
Somministrazione per via
parenterale
Dosaggi elevati,
trattamenti prolungati
Dosaggi elevati
trattamenti prolungati,
insufficienza renale,
associazione
con altri farmaci
nefrotossici
Dosaggi elevati e
trattamenti prolungati
Somministrazione e.v. con
soluzioni troppo
concentrate, dosaggi
elevati, associazione con
altri farmaci nefrotossici
Associazione
con altri farmaci
nefrotossici
Disidratazione,
associazione con
pentamidina ev
Abbastanza
frequente
Molto rara
Rara in assenza di
fattori favorenti
Molto rara
Rara
Abbastanza
frequente
Aumento dei valori
della creatininemia
Cristalluria,
eccezionalmente
litiasi renale
Tubulopatie:
cilindruria,
proteinuria,
leucocituria,
ritenzione dazoto
con diuresi
conservata
Disuria
Cristalluria, litiasi
renale, aumento
della creatininemia
Riduzione della
clearance della
creatininemia
Insufficienza renale
acuta,
diabete insipido
nefrogenico
Lesioni tubulari
(tumefazioni
degenerative)
Nefrite
tubulointerstiziale
Nefropatia tubulare
Tubulopatie
Tubulare
Canalicolare
Necrosi del tubulo
prossimale
(accumulo)
Vescica
Tubulo prossimale
Monitoraggio della
creatininemia
Monitoraggio della
creatininemia
Idratazione e
riduzione della
posologia
Monitoraggio della
funzionalit renale
Monitoraggio della
creatininemia e
dellalbuminuria
Perfusioni lente,
soluzioni diluite,
idratazione (1 l/g di
acyclovir)
Monitoraggio della
funzionalit renale;
idratazione
Monitoraggio della
funzionalit
renale. Idratazione
E
F
F
E
T
T
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-
I
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T
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V
I
4
7
Tabella 2.4 (continuazione)
Fattori Quadro clinico Quadro Mezzi di prevenzione
Anti-infettivo Meccanismo favorenti Frequenza e/o biologico istologico Localizzazione o correzione
Interferone alfa,
interleuchina 2
Indinavir
Nefrotossico
Cristalluria
Dosaggi elevati
Idratazione insufficiente Abbastanza
frequente
Proteinuria,
aumento della
creatininemia e
delluricemia.
Sindrome nefrosica
Cristalluria, litiasi
renale
Tubulopatie Tubulo prossimale
Vescica
Monitoraggio della
funzionalit renale
Idratazione
(2 l/die) interruzione
temporanea del
trattamento per
almeno 2-3 giorni in
caso di litiasi

V
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I
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4
8
Tabella 2.5 Alterazioni neuropsichiche determinate dagli anti-infettivi
Localizzazione Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo al SNC Meccanismo Fattori favorenti Quadro clinico Frequenza o correzione soprattutto con
Aminoglicosidi
Beta-lattamine
Ototossicit
vestibolare o
cocleare
Blocco
neuromuscolare
Olfatto
Convulsioni
Turbe psichiche
Sindrome Hoign
Tossico per
persistente accumulo
nella perilinfa
Inibizione
Liberazione di
acetilcolina a livello
pre- e
post-sinaptico
Tossico
Tossico, tassi elevati
nel liquido
cefalorachidiano
(penicillina G)
Metaboliti per aprire
il nucleo beta-
lattamico: imipenem
Passaggio nel sangue
di microcristalli
di procaina
e penicillina G
Dosaggi elevati
Et Trattamenti prolungati o
ripetuti Somministrazione
intrarachidea.
Insufficienza epatica o renale
Deplezione sodica (diuretici)
associazione con altri
farmaci ototossici
Miastenia
Anestesia generale
Sostanze curarizzanti
Insufficienza renale
Dosaggi elevati
Ipocalcemia
Somministrazioni
intraperitoneali
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Insufficienza renale
Pregresse turbe neuro-
psichiche
Somministrazioni intra
rachidee
Meningiti purulente
Chirurgia cardiaca
Associazione di
2 b lattamine
Associazione con farmaci
nefro e neurotossici
Vestibolare:
Vertigini
Cocleare:
diminuzione
delludito, sordit
Depressione
respiratoria
Peggioramento della
miastenia
Anosmia
Turbe psichiche
Convulsioni
Mioclonie
Crisi reversibili
dansia associate a
vertigini
Allucinazioni
Confusione mentale
Tachicardia
Ipertensione
arteriosa
Frequente, se
sono presenti
fattori favorenti
Molto rara
Molto rara
Molto rara
Molto rara
Esame audiometrico
Monitoraggio dei tassi
sierici
Ricambio sodico
Trattamenti ridotti
Supplemento di calcio
Somministrazione di
calcio ev.
Prostigmina
Ventilazione assistita
Controllare i tassi di
penicillina nel liquido
cefalorachidiano (< 10 U/
ml) Evitare
somministrazioni intra-
rachidee Preferire
aminopenicilline o
cefalosporine (assenza di
neurotossicit)
Amikacina
Kanamicina
(tossicit cocleare)
Gentamicina
Streptomicina
Tobramicina
(tossicit
vestibolare)
Streptomicina
Penicilline G
Penicilline
antistafilococciche
Carbossipenicilline
Imipenem
Cefazolina
Procaina
Penicillina G
(solamente)
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4
9
Tabella 2.5 (continuazione)
Localizzazione Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo al SNC Meccanismo Fattori favorenti Quadro clinico Frequenza o correzione soprattutto con
Encefalite
Nevrite ottica
retrobulbare
Nevrite periferica
Ototossicit
vestibolare
Vestibolare
Ipertensione
intracranica acuta
benigna
Blocco
neuromuscolare
Cocleare
Endotossinemia per
lisi batterica
(setticemie da bacilli
Gram-negativi)
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico ?
Aumento della
pressione
nel liquido
cefalorachidiano
Mg contenuto dal
solvente
Localizzazione post-
sinaptica
Tossico?
Dosaggi iniziali elevati
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Mucoviscidosi
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Applicazione locale di
auricolari
Dosaggi elevati
Neonati
Dosaggi, elevati
Trattamenti prolungati
Associazione con
corticosteroidi (soprattutto
quando si interrompe il
trattamento), con
isotretinoidi
Insufficienza renale
Anestesia
Curarizzanti
Miastenia
Somministrazioni
intraperitoneali, ev.
Et. Insufficienza renale,
Epatica. Dosaggi elevati
Somministrazioni ev.
Associazioni con altri farmaci
ototossici
Turbe psichiche:
delirio, confusione
mentale, turbe della
circolazione, insonnia
Diminuzione della
visione
Scotomi centrali
Discromatopsia
Nevriti sensitive
associate a nevriti
ottiche
Vertigini
Vertigini
Cefalea
Vomito
Vertigini
Turbe del visus
Prominenza della
fontanella
Depressione
respiratoria
peggioramento della
miastenia
Diminuzione
delludito fino alla
sordit
Eccezionale
Eccezionale
Eccezionale
Eccezionale
Frequente
Molto rara
negli adulti
Molto rara
Eccezionale
Dosaggi iniziali ridotti che
aumentano
progressivamente
Controllo della vista
Evitare fattori favorenti
Elettromiografia
Controllo clinico (timpano
perforato)
Somministrare prima di
andare a letto
Sospendere il trattamento
Somministrare Ca
++
ev.
Prostigmina
Monitoraggio delludito nei
soggetti a rischio
(audiogramma)
Tutte le tetracicline
Minocilline
(esclusivamente)
Tutte le tetracicline
Tetracicline
iniettabili
Cloramfenicolo
Tetracicline
Eritromicina
Claritromicina
Azitromicina
(continua)

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5
0
Tabella 2.5 (continuazione)
Localizzazione Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo al SNC Meccanismo Fattori favorenti Quadro clinico Frequenza o correzione soprattutto con
Polimixina,
Colistina
Vancomicina
Teicoplanina
Capreomicina
Nitrofurantoina
Cocleare
Encefalite
Neuropatie sensitive
Blocco
neuromuscolare
Cocleare
Cocleare
Nevriti periferiche
Liquido
cefalorachidiano
Ipertensione
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico ? Deficit della
vitamina B1
Ipertensione
reversibile del liquido
cefalorachidiano
Edemi papillari
Applicazione locale
auricolare (timpano
perforato)
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Insufficienza renale
Dosaggi elevati
Trattamenti
prolungati
Insufficienza renale
Insufficienza renale,
Anestetici
Curarizzanti Miastenia
Somministrazioni intra-
peritoneali
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Insufficienza renale
Associazione con
aminoglucosidi
Diuretici dellansa
Associazione con
aminoglucosidi
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Insufficienza renale
Diabete
Neonati
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Associazione con
corticosteroidi (soprattutto
quando si interrompe la
terapia)
Diminuzione
delludito
Sordit
Stati depressivi od
eccitazione
Convulsioni
Confusione
Atassia
Parestesie
Turbe della
sensibilit
Apnee
Peggioramento della
miastenia
Diminuzione
delludito
Sordit
Riduzione delludito
Sordit
Nevriti miste
sensitivo-motorie
Ipertensione
intracranica acuta
benigna, Cefalea
Vomito, Vertigini
Alterazioni
del visus
Fontanella
prominente
Eccezionale
Molto rara
Molto rara
Molto rara
Rara
Molto rara
Molto rara
Eventuali pregresse
applicazioni locali
Elettromiogramma
Somministrazione di Ca
++
ev. Prostigmina
Monitoraggio delludito e
dei tassi sierici della
vancomicina
Sospendere lantibiotico
alla comparsa
di acufeni
Audiogramma
Elettromiogramma
Vancomicina
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5
1
Tabella 2.5 (continuazione)
Localizzazione Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo al SNC Meccanismo Fattori favorenti Quadro clinico Frequenza o correzione soprattutto con
Rifampicina
Rifabutina
Lincomicina
Clindamicina
Chinoloni
Chinino
Chinidina
Encefalo
Ageusia
Blocco neuro-
muscolare
Retina
Nervo ottico
Encefalo
Liquido
cefalorachidiano
Nuclei della base
Nervi periferici
Nervo ottico
Retina
Ototossicit
Tossico
Inibizione
Liberazione
presinaptica di
acetilcolina
Tossico
Tossico
Ipertensione
intracranica con
edema papillare
Tossico
Tossico
Tossico
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Miastenia
Anestesia generale
Sostanze curarizzanti
Dosaggi elevati
Insufficienza renale
Chinoloni lipofili
Pregressa epilessia
Acidosi metabolica
Insufficienza renale
Somministrazioni ev.
Precedenti neuropsichici
Caffeina (riduzione
di caff)
Neonati
Donne
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Associazione con
corticosteroidi (soprattutto
quando si inter-rompe la
terapia)
Insufficienza epatica
Trattamenti prolungati
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Insufficienza renale
Etilismo
Ageusia
Depressione
respiratoria
Peggioramento della
miastenia
Cianopsia Scotomi
Diplopia Alterata
visione dei colori
Edema maculare
Eccitazione
Insonnia
Convulsioni o
sonnolenza
Cefalea
Vomito
Vertigini
Alterazioni del visus
Tensione della
fontanella
Parkinsonismo
Nevrite periferica
Discromatopsie
Ridotta acuit visiva
Scotomi centrali
Alterazioni uditive
reversibili (baropatie,
ipoacusia, vertigini)
Sindrome miastenica
Eccezionale
Eccezionale
Eccezionale
Molto rara
Molto rara
Molto rara
nelladulto
Eccezionale
Eccezionale
Molto rara
Somministrazione di Ca
++
ev. Ventilazione assistita
prostigmina
Monitoraggio della vista
Elettromiografia
Monitoraggio
oftalmologico (visione
dei colori,
acuit visiva)
Acido nalidixico
Flumechina
Acido oxolinico
Flumechina
Acido nalidixico
Ofloxacina
Pefloxacina
Rosoxacina
Acido nalidixico
Pefloxacina
(continua)

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5
2
Tabella 2.5 (continuazione)
Localizzazione Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo al SNC Meccanismo Fattori favorenti Quadro clinico Frequenza o correzione soprattutto con
Metronidazolo
Etambutolo
Cicloserina
Isoniazide,
Etionamide
Giunzioni neuro-
muscolari
Vestibolare
Encefalo
Cervelletto
Neuropatie
periferiche
Ageusie
Nevrite ottica
retrobulbare
Nevrite mista
periferica
Encefalo
Nevrite ottica
retrobulbare
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico (alterazioni
del metabolismo dello
zinco)
Tossico
Deficit di piridossina
Anestesia
Curarizzanti
Insufficienza renale
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Dosaggi elevati
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Insufficienza renale
Etilismo
Disulfiram
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Insufficienza renale
Insufficienza epatica
Diabete
Tabagismo
Associazione con antimalarici
ed altri farmaci neurotossici
Dosaggi elevati
Trattamenti prolungati
Dosaggi elevati Trattamenti
prolungati Acetilatori lenti
Associazione con
etambutolo. Insufficienza
renale
Vertigini
Turbe psichiche:
allucinazioni, atassia,
confusione mentale,
convulsioni
Neuropatia distale
sensitivo-motoria
Alterazioni
del visus:
Discromatopsie,
scotomi, riduzione
del campo visivo,
abbassamento
dellacuit visiva
Parestesie
Turbe motorie
Convulsioni
Depressione psichica
Alterazioni della
vista
Molto rara
Rara
Rara
Eccezionale
Molto rara
Molto rara
Frequenti
assenze
Eccezionale
Elettromiografia
Diminuzione
del dosaggio
Diminuzione
del dosaggio
Depistage precoce
Elettromiografia
Monitoraggio della vista,
della creatininemia, F.O.,
campo visivo
Controllo elettromiografico
Controllo
neuro-psichico
Somministrazioni di
piridossina
(10 mg/die),
elettromiogramma
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I
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3
Tabella 2.5 (continuazione)
Localizzazione Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo al SNC Meccanismo Fattori favorenti Quadro clinico Frequenza o correzione soprattutto con
Ossichinoleine
Clorochina
Encefalite
Nevrite
periferica
Sindrome spalla-
mano
Sintema piramidale.
Midollo spinale
Nevrite ottica,
encefalite.
Nevriti periferiche
Neuroretinite
Neuromiopatie
prossimali
Nevrite periferica
mista
Encefalite e
sindrome
extrapiramidale
Tossico?
Carenza di vita-
mina B
Deficit di piridossina
Tossico?
Genetico?
Accumulo tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Dosaggi elevati
e trattamenti prolungati.
Stato depressivo. Pregressi
episodi di epilessia.
Acetilatori lenti. Associazione
con altri farmaci
neurotossici. Malnutrizione
Dosaggi elevati e trattamenti
prolungati. Et avanzata,
insufficienza renale.
Acetilatori lenti. Etilismo,
malnutrizione, gravidanza,
diabete
Trattamenti prolungati
Dosaggi elevati
(ossichinoleine alogenate),
trattamenti prolungati
Trattamenti prolungati e
dosaggi elevati
Trattamenti prolungati,
miastenie
Dosaggi elevati e trattamenti
prolungati
Cromosoma X
Associazione
con altri farmaci antifolici.
Dosaggi elevati
Eccitazione, insonnia,
vertigini, convulsioni
(isoniazide). Stato
depressivo
(etionamide)
Neuropatie miste
(sensitivo-motorie)
associate a turbe
psichiche. Alterazioni
pellagroidi della cute
Algoneurodistrofia
Neuropatia mielo-
ottica subacuta.
Alterazioni della
vista. Turbe motorie
fino alla paraplegia
paralitica dei nervi
cranici?
Alterazioni della
vista e depositi
corneali
Parestesie.
Alterazioni motorie.
Convulsioni insonnia,
contratture
Ritardo mentale.
Cefalea, insonnia,
psicosi
Rara
Molto rara
Eccezionale
Eccezionale
in Europa
Abbastanza
frequente ad
eccezione della
chemioprofilassi
della malaria.
Eccezionale.
Eccezionale.
Eccezionale
Somministrazioni di
vitamina B (riboflavina,
piridossina, ecc)
Piridossina
(terapia preventiva
e curativa).
Elettromiogramma
Brevi trattamenti.
Ossigeno iperbarico
Controllo oftalmologico.
Monitoraggio dei tassi
sierici.
Controllo elettromiografico
Cliochinolo
(continua)

V
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D
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5
4
Tabella 2.5 (continuazione)
Localizzazione Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo al SNC Meccanismo Fattori favorenti Quadro clinico Frequenza o correzione soprattutto con
Sulfatrime-
toprim
Eflornitina
Melarsoprol
Levamisolo
Amfotericina
Encefalo
Encefalo
Meningi
Nervi periferici
Encefalo
Coclea
Encefalo
Nuclei della base
Carenza di acido
folico.
Tossico
Encefalite allergica
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Cromosoma X
Associazione
con altri farmaci antifolici.
Dosaggi elevati
Malattie autoimmuni
associate
Dosaggi elevati
e trattamenti prolungati,
insufficienza renale,
acetilatori lenti
Insufficienza renale, dosaggi
elevati
Dosaggi elevati
e trattamenti prolungati
Elevata parassitemia
Associazione con pirantel-
pamoato
Somministrazione
intraventricolare, dosaggi
elevati, perfusione rapida e.v.,
alterazioni motorie
Ritardo mentale.
Cefalea, insonnia,
psicosi
Cefalea, alterazioni
del sonno, irritabilit,
meningite asettica
(cefalea,
vertigini, confusione
mentale, febbre)
Nevrite a
predominanza
motoria, qualche
volta associata ad
una nevralgia del
trigemino
Crisi convulsive.
Riduzione delludito
Riduzione delludito
con sordit
transitoria
Encefalite
Convulsioni
Parkinsonismo.
Convulsioni. Turbe
psichiche.
Nevrite a
predominanza
motoria
Eccezionale
Rara
Eccezionale
Eccezionale
Rara
Rara
5%
Eccezionale
Controllo
elettromiografico
Elettroencefalo-
gramma, audiogramma,
monitoraggio della
funzionalit renale.
Audiometria, riduzione
della posologia
Corticosteroidi
Dose iniziale ridotta.
Controllo EMG
Trimetoprim
Dapsone
Trimethoprim
Sulfamidi
Sulfoni
E
F
F
E
T
T
I

C
O
L
L
A
T
E
R
A
L
I

D
E
G
L
I

A
N
T
I
-
I
N
F
E
T
T
I
V
I
5
5
Tabella 2.5 (continuazione)
Localizzazione Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo al SNC Meccanismo Fattori favorenti Quadro clinico Frequenza o correzione soprattutto con
Griseofulvina
Imidazoli
antifungini
(ketoconazolo,
itraconazolo,
miconazolo e.v.)
Antielmintici
(albendazolo,
tiabendazolo,
levamisolo,
praziquantel,
piperazina,
oxamnichina)
Tiabendazolo
Deidroemetina
Stilbamidina
Talidomide
Terbinafina
Encefalo
Nevrite periferica.
Ageusia
Encefalo
Encefalo
Encefalo
Vestibolare
Polinevrite
Nevrite periferica
sensitiva.
Nevralgia
del trigemino
Nervi periferici
Perdita del gusto
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Tossico
Dosaggi elevati, trattamenti
prolungati e bevande
alcoliche
Dosaggi elevati e trattamenti
prolungati . Associazione con
carbamazepina o fenitoina
Insufficienza epatica e
renale. Trattamenti
prolungati.
Insufficienza renale
Dosaggi elevati
e trattamenti prolungati
Dosaggi elevati e trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati e trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati e trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati
Cefalea, vertigini,
astenia, reazione
antabuse, ageusia
Encefalite: cefalee,
vertigini,
allucinazioni,
confusione mentale
Atassia, sonnolenza,
cefalea, vertigini,
convulsioni.
Vertigini, cefalea.
Vertigini,
mioclonie.
Vertigini, cefalee,
sonnolenza.
Vertigini
Polinevrite sensitiva
Nevrite sensitiva.
Nevralgia del
trigemino
Nevrite a
predominanza
sensitiva
Perdita del gusto
Eccezionale
Rara
Molto rara
Eccezionale
Molto rara
Frequente
Frequente
Rara
Molto rara
Molto rara
Controllo EMG
Controllo EMG
EMG
Esclusivamente
tiabendazolo
(continua)

V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
5
6
Tabella 2.5 (continuazione)
Localizzazione Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo al SNC Meccanismo Fattori favorenti Quadro clinico Frequenza o correzione soprattutto con
Aciclovir
Amantadina-
rimantadina
Ganciclovir
Dideossicitidina
(zalcitabina),
dideossinosina
(didanosina)
Foscarnet
Pirimetamina
Meflochina
Encefalo
Encefalo
Encefalo
Nevrite periferica
ed ototossicit
Encefalo
Encefalo
Encefalo
Neuropatie
periferiche sensitive
Tossico
Azione
dopaminergica ed
elevati tassi sierici
Tossico
Tossico (dose-
dipendente)
Tossico
Tossico
Tossico
Insufficienza e trapianto
renale. Lesioni
neuropsichiche preesistenti.
Associazione con altri
farmaci neurotossici
Dosaggi elevati, insufficienza
renale, pregressi episodi
convulsivi o di alterazioni
psichiche, associazione
con altri farmaci
anticolinergici
AIDS. Alterazioni del midollo
osseo. Infezioni da
citomegalovirus.
Insufficienza renale
Trattamenti della durata
superiore ai 6 settimane.
AIDS. Associazione con altri
farmaci che determinano
nevrite periferica: dapsone,
isoniazide, vidarabina,
metronidazolo, nitrofu-
rantoina, etambutolo, ecc.
Insufficienza renale, dosaggi
elevati, trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati
Dosaggi elevati, pregressi
episodi di epilessia,
associazione con primachina
Letargia, confusione,
tremori, agitazione,
allucinazioni
insonnia, mioclonie,
disartria, atassia,
convulsioni
Concentrazione
difficile insonnia,
vertigini, cefalea,
psicosi, agitazione,
tremori,
allucinazioni,
convulsioni, atassia
Cefalee, mialgie,
atassia, allucinazioni,
convulsioni, vertigini,
parestesie incubi
Nevrite mista
sensitivo- motoria
Allucinazioni,
tremori, convulsioni
Convulsioni
Vertigini, cefalea,
instabilit, ebrezza,
turbe psichiche,
convulsioni
parestesie delle
estremit
Molto rara
Rara: 8-10 %
Eccezionale
Abbastanza
frequente
Rara
Rara
Relativamente
frequente
Eccezionale
Riduzione della posologia
Somministrazioni refratte
con riduzione del dosaggio
Idratazione
Ridurree la posologia.
Controllo EMG, VCS, VCM
Monitoraggio dei tassi
sierici (<400 mcg/ml)
Riduzione dei dosaggi
E
F
F
E
T
T
I

C
O
L
L
A
T
E
R
A
L
I

D
E
G
L
I

A
N
T
I
-
I
N
F
E
T
T
I
V
I
5
7
Tabella 2.5 (continuazione)
Localizzazione Mezzi di prevenzione Di riscontro
Anti-infettivo al SNC Meccanismo Fattori favorenti Quadro clinico Frequenza o correzione soprattutto con
Interferone alfa
Zidovudina
Vidarabina
Antimoniato
di meglumina
Pentamidina
(aerosol)
Ritonavir
Encefalo
Neuropatia
periferica
Meningo-encefalite
miopatie
Nevrite periferica.
Encefalo
Polinevrite
Coroidite
Nevrite periferica
Tossico ?
Effetto rebaund alla
riduzione
della posologia.
tossico
Tossico
Tossico,
emodiluizione (edema
cerebrale)
Tossico
Estensione
dellinfezione
(AIDS)
Tossico
Etilismo, somministrazione
con vidarabina o con
aciclovir. Dosaggi elevati,
alteraziono neuropsichiche
Associazione con aciclovir.
Trattamenti prolungati
Dosaggi elevati, trattamenti
prolungati, insufficienza
renale ed
epatica, diabete, etilismo
Dosaggi elevati, insufficienza
epatica e renale,
somministrazione associata
allallopurinolo o allin-
terferone alfa
Dosaggi elevati e trattamenti
prolungati
AIDS
Dosaggi elevati e trattamenti
prolungati associazione con
altri prodotti neurotossici
Cefalea, vertigini,
astenia, allucina-
zioni, atassia,
disorientamento,
depressione,
parestesie,
convulsioni. Nevrite
periferica sensitiva
Cefalea, tremori,
convulsioni,
febbre, confusione
mentale, mialgie
Neuropatia sensitiva,
mialgie crampi
muscolari
Confusione mentale,
agitazione, insonnia,
tremori, allucina-
zioni, mioclonie,
atassia, convulsioni
Polinevrite
Bassa acuit visiva,
lesioni coroidee
Parestesie e dolori
alle estremit
Abbastanza
frequente
Rara
Molto rara
Molto rara
10-15%
Riduzione della posologia.
Controindicato in:
epilessia, precedenti crisi
depressive
Aumento delle dosi (se
possibile)
Riduzione o arresto del
trattamento
Controllo EMG
Riduzione
dei dosaggi
EMG
Dosi progressivamente
crescenti
Controllo oftalmologico
Controllo EMG
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 58
Beta-lattamine:
cefalosporine che presentano una
notevole escrezione biliare:
cefoperazone
cefbuperazone
ceftriaxone
cefpiramide
cefotetan
Penicilline che presentano una importante
escrezione biliare:
ampicillina
isossazolil-penicillina-nafcillina
metampicillina
acido fusidico
amfotericina B
cloramfenicolo
doxiciclina
isoniazide (acetilatori rapidi)
lincosamidi-streptogramine
macrolidi (ad eccezione della
claritromicina)
metronidazolo e derivati
novobiocina
alcuni chinoloni (tranne se si associa
insufficienza epatica):
acido pipemidico
ciprofloxacina
pefloxacina
rimantadina
rifampicina (tubercolosi), rifamicina S V
spectinomicina
griseofulvina
imidazoli e triazoli antifungini
rimantadina
Amfotericina B
Cefaloridina
Polimixina-colistina
Nitrofurantoina
Tetracicline (ad eccezione della
doxiciclina)
Foscarnet
Pentamidina
Metenamina
Sulfamidi in formulazioni retard
Fenazopiridina
Deidroemetina
Piperazina
Dietilcarbamazina
Pirazinamide
Acido acetoidrossiamico
Vidarabina
Meflochina
Ribavirina
Rifabutina
Tabella 2.6 Utilizzazione degli antimicrobici in caso di insufficienza renale
Utilizzazione senza modifica della
posologia giornaliera in caso di
insufficienza renale
Riduzione della posologia giornaliera
in caso di insufficienza renale
Da evitare in caso
di insufficienza renale severa
Aciclovir-ganciclovir
Aminoglicosidi
Cefalosporine ad eliminazione renale
Etambutolo
Fosfomicina
5-fluorouracile
imipenem
monobattami, sulbactam, pivmecillina
penicilline a predominante
eliminazione renale (amino e
carbossipenicilline)
alcuni chinoloni:
- acido nalidixico
acido piromidico
ofloxacina, enoxacina
fleroxacina, temofloxacina
sulfamidi
tiamfenicolo
trimetoprim
teicoplanina-vancomicina
zidovudina (insufficienza renale severa)
fluconazolo
tetracicline
amantadina
ribavirina
vidarabina e.v.
isoniazide (acetilatori lenti)
clorochina
rifampicina (dosaggio
antistafilococcico)
lincomicina
chinina e.v.
nitroxolina
claritromicina
didanosina, lamivudina, stavudina
eflornitina
terbinafina
zalcitabina
ganciclovir
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI 59
Tabella 2.7 Utilizzazione degli antimicrobici in caso di insufficienza epatica
Aminoglicosidi
Aminopenicilline
La maggior parte delle altre
penicilline
Cefalosporine (non
metabolizzate)
Chinoloni (non metabolizzati)
Fosfomicina
Tiamfenicolo
Vancomicina
Etambutolo
Fleroxacina
Streptogramine
Ureidopenicilline:
Piperacillina, mezlocillina
Nafcillina
Temocillina
Cefoperazone, cefotetan
Cefalosporine
metabolizzate per
desacetilazione
Ceftriaxone,cefixima
Macrolidi a 16 e a 15
atomi, diritromicina
Ciprofloxacina
Metronidazolo
Clindamicina
Amfotericina B
Praziquantel zidovudina
Oxacillina e derivati
Cloramfenicolo
Acido fusidico
Clindamicina
Flucitosina
Pefloxacina
Rifampicina senza
isoniazide
Enoxacina
Griseofulvina
Metronidazolo, ornidazolo
(trattamenti prolungati)
Nitrofurantoina
(trattamenti prolungati)
Nitroxolina
Novobiocina
Sulfonamidi
Dapsone
Trimetoprim
Aciclovir
Praziquantel
Doxiciclina, minociclina
Pentamidina
Fluconazolo?, Flucitosina
Midecamicina
Foscarnet
D.D.I. (didanosina),
zalcitabina,
amoxicillina/ac. clavulanico
Claritromicina
Difataxone
Itraconazolo?
Terbinafina
Indinavir
Rimantadina
Eritromicina estolato
Roxitromicina
Azitromicina
Tetracicline e.v.
(gravidanza)
Isoniazide-etionamide
Pirazinamide
Troleandomicina
Ketoconazolo
Niridazolo
Albendazolo
Tiabendazolo
Alofantrina
Eflornitina
Neflochina
Rimantadina
Amantadina
Metenamina
Diclorofene
Piperazina
Pirantel-pamoato
Vidarabina
Interferone alfa
Antimoniato di Meglumina
Clofazimina
Amodiachina
Ritonavir
Terbinafina
Possono essere utilizzati con
il loro dosaggio abituale
Possono essere utilizzati
ma con riduzione della
posologia giornaliera
Da utilizzarsi con cautela,
con riduzione della
posologia e monitoraggio
della funzionalit epatica
Controindicati. Insufficienza
epatica severa
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 60
Tabella 2.8 Antimicrobici ed insufficienza cellulare epatica
Tassi sierici elevati ed emivita plasmatica allungata
in caso di insufficienza cellulare epatica
Cloramfenicolo
Rifampicina
Acido fusidico
Isoniazide (acetilatori lenti)
Cefalosporine acetilate, Cefoperazone, Ceftriaxone
Apalcillina
Macrolidi
Clindamicina
Metronidazolo
Pefloxacina
Praziquantel terbinafina
Terbinafina
Didanosina
Zalcitabina
Saquinavir
Tassi sierici ed emivita plasmatica non o poco
modificata in caso di insufficienza cellulare epatica
Tiamfenicolo
Fosfomicina
Aminoglicosidi
Penicilline e cefalosporine non metabolizzate
Ofloxacina
Sulfatrimetoprim
Tabella 2.9 Principali farmaci epatotossici somministrati in caso di AIDS
Trimetoprim-
sulfametossazolo
Claritromicina
Ketoconazolo*
Fluconazolo
Itraconazolo
Isoniazide*
Fenitoina*
Acido valproico*
Carbamazepina *
Didanosina*
Zalcitabina
Zidovudina*
+
+
+
++
+
+
++
++
++
++
++
+
+++
+
+
+
+
+
++
+
+
Antibiotico Citolisi Colestasi Granulomi
* Farmaci responsabili di gravi epatopatie.
BETA-LATTAMINE 61
3
Beta-lattamine
Generalit
Quella delle beta-lattamine resta la famiglia di antibiotici pi utilizzata, pi diversificata e meno tossica. sempre
in evoluzione e nuovi prodotti compaiono praticamente di continuo.
Dopo la scoperta della penicillina G nel 1942, si assistito alla comparsa della prima penicillina estrattiva orale, la
penicillina V; in seguito, da quando stato ottenuto lacido 6-aminopenicillanico (6-APA), il nucleo comune a tutte le
penicilline, e lacido 7-aminocefalosporanico (7-ACA), il nucleo comune a tutte le cefalosporine, si potuto arrivare
alla sintesi delle beta-lattamine semisintetiche: aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline, penicilline
antistafilococciche, mecillinam, penemi e carbapenemi (inibitori irreversibili delle beta-lattamasi), cos come alla com-
parsa delle cefalosporine di prima, seconda, terza e quarta generazione e dei monobattamici (Figura 3.1).
Classificazione
Le beta-lattamine possono essere classificate in base a diversi criteri (vedere anche capitolo Criteri di classificazio-
ne degli anti-infettivi)
1) In base al modo con cui si ottengono, in base alla loro composizione chimica ed alla loro principale
indicazione clinica:
a) Penicilline (penami) con pi sottoclassi:
- penicilline estrattive: penicillina G e suoi sali ed esteri, penicillina V
- penicilline anti-stafilococciche
- aminopenicilline
- carbossipenicilline e sulfossipenicilline
- N-acil-penicilline ed acil-ureidopenicilline
- amidinopenicilline
- penemi
- carbapenemi
- inibitori delle beta-lattamasi: clavami, (ossapenami) o sulfopenicillinati (penami sulfonati)
b) Cefalosporine (cefemi), cefamicine, oxacefemi e carbacefemi
c) Monobattami
2) In base al loro spettro dazione si distinguono:
a) Beta-lattamine a spettro ristretto:
- penicilline antistafilococciche: cocchi Gram positivi
- amdinocilline: alcuni enterobatteri
- cefsulodine: Pseudomonas
- temocillina: enterobatteri
- monobattami: bacilli Gram negativi: enterobatteri, Pseudomonas
b) Beta-lattamine a spettro antibatterico medio:
- penicillina G e suoi analoghi: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram positivi, anaerobi Gram positivi,
leptospire, Treponema
- cefalosporine di prima e seconda generazione: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram positivi, alcuni
enterobatteri
- aminopenicilline: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram positivi, alcuni enterobatteri
c) Beta-lattamine a largo spettro antibatterico:
enterobatteri, cocchi Gram positivi e Gram negativi, anaerobi Gram positivi e Gram negativi:
- carbossi- ed ureidopenicilline
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 62
- aminopenicilline + inibitori delle beta-lattamasi
- cefalosporine di terza e quarta generazione
d) Beta-lattamine a spettro antibatterico molto largo:
enterobatteri, Pseudomonas-Acinetobacter, cocchi e bacilli Gram positivi, compreso lenterococco, cocchi Gram
negativi, anaerobi Gram positivi e Gram negativi; carbapenemi, alcuni penemi.
3) In base alla loro carica ionica le beta-lattamine si dividono in:
a) monoanioniche: cefalotina, cefazolina, cefacetrile, cefamandolo, ceftizoxima, cefoxitina, cefmetazolo, cefuroxima,
cefoperazone, ureidopenicilline
b) dianioniche: aztreonam, ceftriaxone, latamoxef, carbossipenicilline
c) zwitterioni: ampicillina, cefalexina, cefaclor, cefaloridina, cefradina, cefepima.
d) aventi una carica positiva e due cariche negative: cefsulodina, ceftazidime e, tra gli altri antibiotici, la teicoplanina.
Tutte le beta-lattamine hanno in comune un certo numero di caratteristiche:
- nucleo beta-lattamico;
- modalit dazione simile: per inibizione della sintesi della parete batterica;
- azione battericida tempo-dipendente, eccetto che sugli enterococchi;
- meccanismo comune di resistenza batterica;
- assenza di attivit sui germi privi di parete cellulare, a localizzazione intracellulare;
- frequente sinergia con gli aminosidi;
- assenza di tossicit;
- effetto inoculo*, quando si tratta di specie batteriche che producono beta-lattamasi e di beta-lattamine idrolizzate
dalle beta-lattamasi.
Leffetto inoculo nullo o ridotto con le beta-lattamine resistenti alle beta-lattamasi: cefalotina, cefamicina,
imipenem, monobattamici, cos come per gli aminosidi, i fluorchinoloni, la fosfomicina, i nitroimidazolici; esso,
invece, importante con le beta-lattamine poco resistenti o idrolizzate dalle beta-lattamasi: cefamandolo,
cefoperazone, cefaloridina, cefaclor, penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline, cefalosporine di prima gene-
razione amoxicillina/acido clavulanico; mentre, pi scarso con le carbossipenicilline che con le ureidopenicilline.
* Effetto inoculo: variazione dellattivit antibatterica (delle MIC) di un antibiotico in funzione dellentit dellinoculo (numero di
germi messi a contatto con lantibiotico in esame):
- inoculo esiguo: 10
3
-10
4
batteri
- inoculo cospicuo: 10
6
-10
7
batteri
Leffetto inoculo in rapporto:
- al carattere omogeneo o eterogeneo della gamma delle MIC di una data popolazione batterica: le MIC sono pi elevate in una
popolazione batterica eterogenea rispetto a quelle di una popolazione batterica omogenea;
- alla capacit di produzione di beta-lattamasi da parte dei batteri: pi essa marcata, pi leffetto inoculo importante (Staph.
aureus, H. influenzae, Neisseria, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas);
Figura 3.1 Derivati dellacido 6-amino-penicillanico (6-APA).
R6
O
N
S R2
COO
2. Penami
R6
O
N
S R2
COO
3. Penemi
R6
O
N
C R2
COO
4. Carbapenemi 5. Clavami
N
O
O
CH-CH
2
OH
COOH
N
CH CH
S
COOH
A B
A= Anello tiazolidinico
B= Anello -lattamico
N
H
H
C
CH
CH
3
CH
3
1. 6-APA
O C
BETA-LATTAMINE 63
- allantibiotico: gli antibiotici privi o con un effetto inoculo molto debole (imipenem, cefamicina, aztreonam), richiedono dei tassi
sierici meno elevati per raggiungere le MIC rispetto agli antibiotici con un effetto inoculo importante (esempio ureidopenicilline).
4) In base alla capacit di induzione della beta-lattamasi, le beta-lattamine possono essere classificate in
2 categorie:
a) beta-lattamine potenti induttrici delle cefalosporinasi cromosomiche di classe I di alcuni bacilli Gram negativi
(Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo-positivo, Pseudomonas).
Queste beta-lattamine induttrici possono essere distinte in ulteriori 2 categorie
- beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi, ma allo stesso tempo molto sensibili alle beta-lattamasi
da esse indotte: penicilline G e V, aminopenicilline, la maggior parte delle cefalosporine di prima generazione, e
cefamandolo (i batteri precedentemente citati sono resistenti a tali beta-lattamine);
- beta-lattamine potenti induttrici delle cefalosporinasi di classe I, ma allo stesso tempo stabili alle beta-lattamasi
indotte: cefamicine, latamoxef, carbapenemi ed acido clavulanico.
b) beta-lattamine deboli induttrici delle beta-lattamasi: cefalosporine di 3 e 4 generazione, carbossi ed
ureidopenicilline, amdinocillina, penicilline antistafilococciche, monobattamici, sulbactam e tazobactam.
Linduzione delle beta-lattamasi alla base dellantagonismo osservato con i bacilli Gram negativi citati quando si
associano due beta-lattamine di cui una potente induttrice delle beta-lattamasi (carbapenemi, cefamicine) e laltra
scarsamente induttrice delle beta-lattamasi (cefalosporine di 3
a
generazione, ureidopenicilline). Tuttavia, si posso-
no associare due beta-lattamine deboli induttrici delle beta-lattamasi, ad esempio una penicillina antistafilococcica
con una ureidopenicillina o con una cefalosporina di 3
a
generazione, oppure associare due beta-lattamine potenti
induttrici delle beta-lattamasi, ad esempio amoxicillina + acido clavulanico.
5) In base alla resistenza o alla idrolisi da parte delle beta-lattamasi batteriche, le beta-lattamine si
distinguono in (Tabella 3.1):
a) beta-lattamine idrolizzate dalle beta-lattamasi plasmidiche comuni degli enterobatteri: penicilline G e V,
aminopenicilline, carbossi- ed ureidopenicilline
b) beta-lattamine non idrolizzate da queste beta-lattamasi: cefamicine, cefalosporine di 3
a
e 4
a
generazione,
monobattamici, amoxicillina/ac. clavulanico, carbapenemi e penemi
c) beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato: cefamicine, carbapenemi,
penemi, latamoxef, amoxicillina/ac. clavulanico.
d) beta-lattamine non idrolizzate dalle cefalosporinasi cromosomiche inducibili di classe I dei mutanti derepressi
stabili di certi bacilli Gram negativi: carbapenemi, penemi
e) beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi inducibili dei batteri Gram positivi: penicilline antistafilococ-
ciche, cefalosporine, amoxicillina/ac. clavulanico.
f) beta-lattamine non idrolizzate dalle cefalosporinasi cromosomiche dei Bacteroides: amoxicillina/ac. clavulanico,
carbapenemi, penemi.
Composizione chimica ed origine
Le beta-lattamine attuali si ottengono da (Figura 3.2):
- Penicillium chrysogenum: penicilline
- Cefalosporium: cefalosporine
- Streptomyces: cefamicine, tienamicine, acido clavulanico, acidi olivanici
- da batteri: monobattamici
Tutte le beta-lattamine attuali, ad eccezione della penicillina G e della penicillina V (penicilline estrattive), si otten-
gono per semisintesi a partire dallacido 6-APA, per le penicilline, e dallacido 7-ACA per le cefalosporine. I monobattami
si ottengono attualmente per sintesi chimica totale.
Il dosaggio delle penicilline estrattive (G, V) si esprime sempre in unit internazionali (U.I.): 1 U.I.=0.6 g di penicil-
lina G.
Tutte le beta-lattamine (penicilline, cefalosporine) presentano una configurazione cis ad eccezione dei carbape-
nemi (imipenem), che presentano una configurazione trans.
Meccanismo dazione
Tutte le beta-lattamine esplicano unazione battericida dovuta allinibizione della sintesi del peptidoglicano della
parete batterica. Tuttavia, sul piano morfologico, leffetto delle diverse beta-lattamine (a bassissime concentrazioni,
inferiori alla MIC dei microrganismi) differente: alcune provocano dapprima la formazione di forme filamentose e
quindi una lisi batterica pi tardiva (per esempio le cefalosporine), altre determinano la formazione di sferoplasti con
lisi batterica precoce (esempio penicillina G), altre ancora provocano la comparsa di forme rotondeggianti, globose ed
una lisi batterica pi tardiva (esempio amdinocilline). Questi diversi effetti morfologici corrispondono ad una differen-
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 64
Figura 3.2 Sviluppo delle beta-lattamine e degli inibitori delle beta-lattamasi (i prodotti naturali sono inseriti nei riquadri).
(Tratta da: Rolinson G.N., modificata).
1980
1975
1970
1965
1960
1955
1950
Temocillina
Carfecillina
Carindacillina
Sulbenicillina
Ticarcillina
Carbenicillina
Azidocillina
Propicillina
Feneticillina
6-APA
Mezlocillina
Piperacillina
Apalcillina
Azlocillina
Talampicillina
Bacampicillina
Penicillina G
Penicillina V
Penicillium
chrysogenum
Epicillina
Ciclacillina
Amoxicillina
Ampicillina
Penemi
Pivmecillinam
Mecillinam
Flucloxacillina
Dicloxacillina
Cloxacillina
Oxacillina
Nafcillina
Meticillina
Cefsulodina
Cefmetazolo Cefotaxima
Cefonicida
Cefazadone
Ceftazolo
Cefazaflur
Cefuroxima
Cefamandolo
Cefapirina
Cefacetrile
Cefazolina
Cefaloridina
Cefalotina
7-ACA
Cefalosporina C
Cefalosporium
species
Microorganismi
Cefotiam
Ceforanide
Cefaclor
Cefradina
Cefalexina
Cefadroxil
Imipenem
Acido olivanico
Tienamicina Co-amoxiclav
Cefotetan
Cefoxitina
Cefamicine
Acido clavulanico
Steptomyces
species
Batteri
Cefoperazone
Monobattami
Pivampicillina
te fissazione preferenziale delle beta-lattamine su specifici bersagli (recettori) batterici, costituiti dalle proteine di
membrana PBP (penicillin binding proteins). Esse, scoperte da Spratt nel 1975 su un mutante di E. coli non produttore
di beta-lattamasi, sono in realt degli enzimi: (transpeptidasi, carbossipeptidasi), situati sulla parte interna
(citoplasmatica) della parete batterica, che intervengono nella sintesi del peptidoglicano della parete cellulare.
Il numero delle PBP varia a seconda delle specie batteriche: per lE. coli, che stato il modello batterico pi studiato,
esistono 6 PBP che fissano le beta-lattamine in modo irreversibile con legame covalente. Esse sono identificate con
i numeri 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 e 6. Le PBP 1, 2 e 3 sono delle transpeptidasi essenziali per la vitalit della cellula batterica.
Per altre specie batteriche il numero delle PBP differente: 7 per Pseudomonas aeruginosa, 8 per H. influenzae, 4
per stafilococchi e streptococchi, 3 per Neisseria gonorrhoeae.
Le PBP 4, 5 e 6 sono delle carbossipeptidasi la loro fissazione da parte delle beta-lattamine non si traduce in una
modifica morfologica.
Tutte le PBP sono enzimi polipeptidici (transpeptidasi, carbossipeptidasi, endopeptidasi) che hanno un peso moleco-
lare progressivamente decrescente da 100000 a 40000 (Tabella 3.2).
A concentrazioni molto basse di beta-lattamine (inferiori alla MIC dei batteri) si ha la fissazione alla PBP per la
quale laffinit della stessa pi forte. Se si aumenta la concentrazione della beta-lattamina, altre PBP vengono
fissate (effetto morfologico concentrazione dipendente). Tuttavia, esistono beta-lattamine che si legano esclusiva-
mente ad una sola PBP, per esempio il mecillinam alla PBP 2, laztreonam alla PBP 3. Per la maggior parte delle beta-
lattamine la fissazione pi ampia pur esistendo unaffinit massima per una sola PBP, per esempio:
- la penicillina G e lamoxicillina hanno maggiore affinit per la PBP 1b ma, con laumentare della concentrazione,
si legano anche alla PBP 3 con formazione di sferoplasti e lisi batterica rapida;
- limipenem lega le PBP 2 e 1b;
- lampicillina, le cefalosporine, i monobattamici hanno pi affinit per la PBP 3, con formazione di forme filamen-
tose senza sepimentazione.
Questa fissazione porta allarresto della sintesi del peptidoglicano e quindi della crescita batterica, il che corrispon-
de alleffetto batteriostatico delle beta-lattamine. Leffetto battericida dovuto alla liberazione delle autolisine, per
relargage degli acidi lipoteicoici, inibitori delle autolisine, che permettono alla mureina idrolasi di idrolizzare la
mureina e di provocare la rottura della cellula batterica. probabile che il bersaglio specifico per lattivazione delle
autolisine sia la PBP 1.
I germi che non posseggono autolisine sono inibiti dagli antibiotici, ma non uccisi (fenomeno della tolleranza).
Le PBP 2 sono molto meno numerose delle altre PBP nelle cellule batteriche.
La modalit dazione delle beta-lattamine (inibizione della sintesi della parete batterica) spiega la loro inefficacia
sui batteri non muniti di parete e su quelli a localizzazione intracellulare: Chlamidya, Mycoplasma, Rickettsia.
BETA-LATTAMINE 65
Leffetto antibatterico delle beta-lattamine anche influenzato dal pH: un pH molto acido aumenta le MIC, soprat-
tutto per limipenem, la cefoxitina (anaerobi), ma molto di meno per le ureidopenicilline.
La modifica per mutazione di alcune PBP comporta una diminuzione o perdita dellaffinit della beta-lattamina per
una o pi PBP oppure la comparsa di una nuova PBP ad affinit molto bassa per la beta-lattamina: PBP 2a per lo
stafilococco, PBP 1c per lo pneumococco (resistenza da perdita di affinit del bersaglio per le beta-lattamine).
Le beta-lattamine non presentano effetto post-antibiotico (PAE) sui bacilli Gram negativi.
Resistenze batteriche
Le resistenze batteriche alle beta-lattamine riconoscono molteplici meccanismi:
A) linattivazione enzimatica per idrolisi da produzione di beta-lattamasi di gran lunga il meccanismo pi frequen-
te. Questo si riscontra soprattutto con certi germi: stafilococchi, Neisseria, Haemophilus, Moraxella catarrhalis,
enterobatteri;
B) limpossibilit di accesso della beta-lattamina alle PBP per modificazione o impermeabilit delle porine di mem-
brana (una sorta di canali acquosi attraverso cui si realizza il passaggio delle beta-lattamine e di altri antibiotici
nella cellula batterica), soprattutto le porine OmpF ed OmpC (per i batteri Gram negativi). Le specie batteriche
(esclusivamente Gram negativi) che presentano dei mutanti per le porine sono resistenti a tutte le beta-lattamine,
ad eccezione dellimipenem;
C) alterazioni quantitative e qualitative del bersaglio (le PBP) alcuni mutanti possono giungere alla sostituzione
della PBP bersaglio per acquisizione di unaltra PBP o per perdita dellaffinit delle PBP per le beta-lattamine;
D)linattivazione ad opera delle beta-lattamasi, per idrolisi del legame aminico a livello del loro nucleo beta-lattamico,
comporta la perdita dellattivit antibatterica delle beta-lattamine per trasformazione in acido penicillanico o
cefalosporanico, inattivi.
Vengono identificate di continuo le beta-lattamasi prodotte da batteri Gram positivi e Gram negativi, compresi
Legionella, Mycobacteria, Streptomyces.
Le beta-lattamasi si distinguono in base ad alcune diverse caratteristiche:
1) Secondo la loro localizzazione genetica: origine cromosomica o extracromosomica (Tabella 3.3, 3.4 e 3.5):
a) beta-lattamasi extracromosomiche per plasmidi o trasposoni, che permettono il trasferimento della resistenza da
una specie batterica allaltra: TEM, SHV, OXA, PSE, penicillinasi stafilococciche, beta-lattamasi a spettro allargato
degli enterobatteri
b) beta-lattamasi cromosomiche, indotte o depresse: penicillinasi, cefalosporinasi, oxy-iminocefalosporinasi.
Lo stesso batterio pu essere munito di beta-lattamasi plasmidiche o cromosomiche.
2) Secondo il loro substrato preferenziale: penicilline (penicillinasi), cefalosporine (cefalosporinasi) o beta-lattamasi
a largo spettro antibatterico (penicillinasi e cefalosporinasi)
3) In base alla loro sensibilit o resistenza alle beta-lattamine.
In virt di questultimo criterio le beta-lattamine possono essere classificate in:
- beta-lattamine idrolizzate dalle beta-lattamasi plasmidiche: penicillina G, aminopenicilline, carbossi- ed
ureidopenicilline
- beta-lattamine non idrolizzate dalle comuni beta-lattamasi plasmidiche degli enterobatteri: cefalosporine di
3
a
generazione, cefamicine, monobattamici, carbapenemi, amoxicillina/ac. clavulanico
- beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi a spettro antibatterico allargato: cefamicine, imipenem,
latamoxef, temocillina, acido clavulanico + aminopenicilline
- beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi cromosomiche costitutive dei mutanti attivati stabili:
imipenem
- beta-lattamine idrolizzate solo dalle beta-lattamasi cromosomiche di Pseudomonas maltophilia, Bacteroides
fragilis: imipenem
- beta-lattamine non idrolizzate dalle penicillinasi inducibili dei batteri Gram positivi: penicilline
antistafilococciche, amoxicillina/ac. clavulanico, cefalosporine
Le beta-lattamasi plasmidiche dei batteri Gram negativi sono costitutive.
Le beta-lattamasi plasmidiche dei batteri Gram positivi sono inducibili, trasferite per trasduzione o coniugazione
(batteriofagi). Le cefalosporinasi cromosomiche di classe I sono anchesse inducibili.
Contrariamente alle beta-lattamasi dei bacilli Gram negativi, che restano localizzate nello spazio periplasmatico
dietro la membrana esterna dei batteri, le beta-lattamasi dei batteri Gram positivi (stafilococchi, Clostridium) sono
escrete nellambiente extracellulare (esoenzimi). Si tratta soprattutto di penicillinasi, pi spesso inducibili, secrete
principalmente dagli stafilococchi e portate dai plasmidi. Le beta-lattamine idrolizzate da queste beta-lattamasi
sono la penicillina G, le aminopenicilline, le carbossi- ed ureidopenicilline, mentre le penicilline antistafilococciche
e la maggior parte delle cefalosporine sono stabili alle penicillinasi stafilococciche.
Le beta-lattamasi di Nocardia e dei micobatteri idrolizzano a loro volta penicilline e cefalosporine.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 66
I batteri Gram positivi, essendo sprovvisti di membrana esterna, devono secernere quantit maggiori di beta-latta-
masi per sfuggire alla lisi, mentre per i batteri Gram negativi piccole quantit di beta-lattamasi sono sufficienti a
garantire la resistenza batterica. Questultimo fenomeno ulteriormente favorito dalla penetrazione lenta di certe
beta-lattamine attraverso le porine di membrana. Per i batteri Gram positivi il livello di resistenza in relazione alla
densit della popolazione batterica: pi essa elevata, pi la quantit di beta-lattamasi alta e tanto maggiore
la resistenza batterica.
Le beta-lattamasi liberate allesterno delle cellule batteriche da certi germi (stafilococchi, H. influenzae, Moraxella
catarrhalis, Bacteroides), presenti nello stesso soggetto ma non responsabili dellinfezione trattata, sono allorigine
della cosiddetta patologia indiretta e responsabili di certi casi di mancata sterilizzazione batteriologica da parte
delle beta-lattamine idrolizzabili, penicillina G e V e aminopenicilline da sole, a causa della loro inattivazione ad
opera delle beta-lattamasi della flora commensale suddetta.
Per i batteri anaerobi, le beta-lattamasi sono costituite sia da penicillinasi (Clostridium, Fusobacterium) sia, per la
maggior parte, da cefalosporinasi cromosomiche e costitutive (Bacteroides).
Le penicillinasi (classe 2, classe 3, classe 5) idrolizzano preferenzialmente le penicilline ad eccezione dellassociazio-
ne aminopenicillina (o carbossipenicillina o ureidopenicillina) + inibitore delle beta-lattamasi.
Le cefalosporinasi (classe 1, classe 6) idrolizzano preferenzialmente cefalosporine di prima generazione e, in minor
misura, le aminopenicilline, le ureidopenicilline e le associazioni con un inibitore delle beta-lattamasi, ma non le
carbossipenicilline.
I batteri Gram negativi producono una maggiore variet di beta-lattamasi (pi di 30) rispetto ai Gram positivi. Esse
sono pi eterogenee sul piano genetico. In un gran numero di bacilli Gram negativi le cefalosporinasi cromosomiche
di classe I sono prodotte in minore quantit e la loro regolazione sotto il controllo negativo di un repressore. Nei
mutanti attivi stabili selezionati dalle beta-lattamine, si ha una iperproduzione permanente di cefalosporinasi atti-
vate di classe I che si accumulano nello spazio periplasmatico della cellula batterica a causa dellinattivazione del
repressore. Questa iperproduzione indipendente dalla presenza della beta-lattamina, che non fa altro che selezio-
nare questi mutanti preesistenti (modificazione genotipica). Tali mutanti derepressi stabili presentano una resisten-
za crociata a tutte le beta-lattamine, comprese le cefalosporine di 3
a
generazione, ad eccezione dellimipenem.
Il dato pi recente riguardo le resistenze batteriche attraverso lidrolisi operata dalle beta-lattamasi plasmidiche
la resistenza acquisita alle cefalosporine di 3
a
generazione ed ai monobattami, soprattutto presso i servizi di riani-
mazione medico-chirurgica.
La maggioranza dei ceppi produttori di beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato (tipo III, classificazione di
Richmond-Sykes) appartengono soprattutto a Klebsiella pneumoniae, specie fino ad ora molto sensibile alle cefalo-
sporine. Questa resistenza plasmidica e non inducibile e pu, quindi, essere trasmessa ad altri enterobatteri. Di
recente sono state isolate delle cefotaximasi (metossi-imino-cefalosporinasi): CTX-1 o TEM-3, SHV-2, SHV-4, ma
soprattutto delle ceftazidimasi: TEM-7, CAZ-1, CAZ-2, SHV-4; SHV-5 (alcune delle quali conferiscono anche resi-
stenza allaztreonam), derivate da una beta-lattamasi TEM-2. Queste nuove beta-lattamasi idrolizzano tutte le
beta-lattamine, ad eccezione delle cefamicine, dellimipenem e del latamoxef. Ricordiamo che vi sono delle beta-
lattamine che si comportano allo stesso tempo anche come inibitori delle beta-lattamasi (latamoxef, aztreonam).
Gli inibitori attuali delle beta-lattamasi (acido clavulanico, sulbactam, etc) inibiscono la maggior parte delle beta-
lattamasi plasmidiche, comprese le nuove beta-lattamasi a spettro antibatterico allargato, ma non le cefalosporinasi
di classe 1.
La ricerca delle beta-lattamasi facile per certi germi, dove questi enzimi diffondono rapidamente attraverso la parete
batterica. Esistono delle tecniche rapide per evidenziarle, che possono sostituire lantibiogramma. indispensabile
ricercarle per H. influenzae, gonococchi, stafilococchi, produttori di penicillinasi, cos come per K. pneumoniae. Per
contro, la ricerca delle beta-lattamasi pi indaginosa quando trattasi di enterobatteri e di Pseudomonas in quanto
questi, trovandosi nello spazio periplasmatico, non diffondono che lentamente attraverso la parete, per cui, per poterle
evidenziare, necessario distruggere la parte batterica con gli ultrasuoni.
In base alla capacit di induzione delle beta-lattamasi, le beta-lattamine possono essere classificate in due categorie:
1) beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi (cefalosporinasi cromosomiche di classe I prodotte da
enterobatteri, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo-positivo, Pseudomonas). Queste beta-lattamasi non sono ini-
bite dagli attuali inibitori delle beta-lattamasi (acido clavulanico, etc).
Le beta-lattamine induttrici possono essere ulteriormente distinte in due categorie:
a) beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi, ma allo stesso tempo molto labili alle beta-lattamasi da
esse indotte (in virt di questo fatto i batteri citati sono resistenti a queste beta-lattamine) penicillina G,
aminopenicilline, la maggior parte delle cefalosporine di 1
a
generazione, cefamandolo;
b) beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi (cefalosporinasi di classe II), ma allo stesso tempo stabili
alle beta-lattamasi da esse indotte: cefamicine, latamoxef, imipenem, acido clavulanico.
Il risultato finale dellinduzione delle cefalosporinasi iperprodotte di classe I la selezione di germi resistenti a
BETA-LATTAMINE 67
tutte le beta-lattamine, ad eccezione del mecillinam, della temocillina e dei carbapenemi. Questa resistenza
indotta compare precocemente nel corso del trattamento.
2) beta-lattamine deboli induttrici della beta-lattamasi: cefalosporine di 3
a
generazione, carbossipenicilline e
ureidopenicilline, amdinocilline, penicilline antistafilococciche, temocillina, monobactam, sulbactam, tazobactam.
Paradossalmente, le beta-lattamine deboli induttrici delle beta-lattamasi e sensibili allidrolisi operata da queste
ultime, si comportano come selettori di mutanti batterici derepressi stabili, responsabili delle resistenze che
compaiono nel corso del trattamento; invece le beta-lattamine fortemente induttrici delle beta-lattamasi (esem-
pio: imipenem) non selezionano mutanti derepressi stabili e mantengono la loro attivit su di essi (forse grazie al
loro elevato potere di penetrazione attraverso le porine batteriche).
Per contro, se il ceppo batterico inducibile, il trattamento deve preferire una beta-lattamina debole induttrice
delle beta-lattamasi, per esempio una carbossi- od una ureidopenicillina.
Linduzione delle beta-lattamasi pu essere evitata associando un aminoside o con unassociazione tra un inibi-
tore delle beta-lattamasi ed una beta-lattamina labile alle beta-lattamasi.
Linduzione delle beta-lattamasi spiega anche lantagonismo osservato con certi germi (Enterobacter, Citrobacter,
Pseudomonas), quando si associano due beta-lattamine, di cui una potente induttrice delle beta-lattamasi
(cefamicina, imipenem) e laltra debole induttrice, o potente induttrice, ma labile alle beta-lattamasi: per esem-
pio ureidopenicilline, cefalosporine di 3
a
generazione.
Si possono, tuttavia, associare due penicilline deboli induttrici delle beta-lattamasi, esempio penicillina
antistafilococcica con una ureidopenicillina o con una cefalosporina di 3
a
generazione, oppure due beta-lattamine
potenti induttrici delle beta-lattamasi, esempio amoxicillina + acido clavulanico.
In base alla loro capacit di produzione di beta-lattamasi, i microrganismi batterici possono essere classificati in
due categorie:
- batteri deboli produttori o non produttori di beta-lattamasi: E. coli, Proteus mirabilis, Shigella, Salmonella, strep-
tococchi, Clostridium perfrigens, Peptostreptococchi;
- batteri forti produttori di beta-lattamasi, in relazione alla quantit di beta-lattamine presenti: Pseudomonas,
Enterobacter, Citrobacter, Proteus indolo positivo, Providencia, Serratia, H. influenzae, Moraxella catarrhalis.
In base alle beta-lattamasi secrete dai batteri, si possono distinguere:
- le penicillinasi inducibili degli stafilococchi;
- le penicillinasi plasmidiche di Neisseria, H. influenzae, Branhamella (Moraxella) catarrhalis, Pseudomonas aerugi-
nosa, enterobatteri;
- le beta-lattamasi a spettro allargato di certi enterobatteri: Klebsiella, E. coli;
- le cefalosporinasi indotte da Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas, o costitutive: come ad es.
Acinetobacter
- le cefalosporinasi dei mutanti iperproduttori degli stessi germi.
3) Resistenze batteriche per modifica o impermeabilit delle porine della membrana esterna dei batteri Gram nega-
tivi. Queste si riscontrano soprattutto con lo Pseudomonas e enterobatteri, ma non con i batteri Gram negativi.
La membrana esterna, tipica dei batteri Gram negativi, globalmente idrofoba, formata da fosfolipidi e da lipopo-
lisaccaridi, costituisce una barriera di permeabilit per numerosi antibiotici, soprattutto lipofilici: macrolidi, aci-
do fusidico. Per contro, per gli antibiotici idrofili come le beta-lattamine, la permeabilit della membrana esterna
dei batteri dipende essenzialmente dalla composizione (quantit e stato funzionale) delle porine, proteine trans-
membrana che formano dei canali che attraversano la membrana esterna. La resistenza batterica pu essere
dovuta, per esempio nellE. coli, alla sostituzione della porina di membrana Omp F con Omp C o al non funziona-
mento od allassenza di una di queste due porine. Tra le beta-lattamine, quelle che posseggono una maggiore
velocit di penetrazione attraverso le porine sono i carbapenemi, la cefaloridina e la cefalexina, cio le beta-
lattamine di piccole dimensioni, a struttura compatta e con carica neutra (zwitterioni). Per contro, le beta-
lattamine dianioniche (- -) carbossipenicilline, ceftriaxone, aztreonam, sono beta-lattamine a penetrazione lenta
attraverso i pori. Per lo Pseudomonas aeruginosa resistente allimipenem, la resistenza batterica dovuta alla
mancata penetrazione delle beta-lattamine attraverso una particolare porina e non allidrolisi da parte delle
beta-lattamasi.
Le beta-lattamine a rapida penetrazione sono meno interessate dallaumento di produzione delle beta-lattamasi,
perch la velocit di penetrazione supera quella di idrolisi da parte delle beta-lattamasi.
4) Resistenza batterica per alterazione delle PBP. Si tratta di mutanti batterici muniti, a livello della membrana
citoplasmatica, di PBP a ridotta affinit per le beta-lattamine o di PBP bersaglio sostituite con altre PBP. Questo
tipo di resistenza stata descritta soprattutto con i cocchi Gram positivi: stafilococchi meti-R, pneumococchi,
enterococchi, e con Neisseria gonorrhoeae, H. influenzae, Pseudomonas aeruginosa.
Lesempio pi conosciuto quello degli stafilococchi meti-R (resistenza intrinseca, eterogenea, cio solo una frazione
della popolazione batterica esprime questa resistenza). Essa dovuta alla comparsa, per induzione, di una PBP-2 A
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 68
che possiede una bassa affinit per le beta-lattamine. La sintesi della PBP-2 A inibita dallassociazione della
fosfomicina con una beta-lattamina, associazione ad effetto sinergico sugli stafilococchi meti-R. Al momento
attuale la frequenza degli stafilococchi meti-R di circa il 20% in ambiente ospedaliero e molto pi rara in ambien-
te extraospedaliero. Un altro esempio di resistenza per diminuzione dellaffinit per le PBP quella degli pneumo-
cocchi resistenti alla penicillina G, degli enterococchi e dellE. faecium: PBP lenta (slow reacting).
Le implicazioni della resistenza alle beta-lattamine per alterazione delle PBP sono:
- a sensibilit ridotta di certi germi alle penicilline ed alle cefalosporine;
- lassenza di correlazione tra i test di sensibilit in vitro e lattivit in vivo delle beta-lattamine.
Si tratta soprattutto del fenomeno della tolleranza di certi ceppi batterici alle beta-lattamine che si traduce nella
scomparsa degli effetti battericidi di queste ultime con preservazione del loro effetto batteriostatico. Questo si
esprime con un rapporto MBC/MIC > 32. La tolleranza pu essere genetica o fenotipica ed dovuta alla soppressio-
ne od alla inibizione, per mutazione, degli enzimi autolitici dei batteri. Essa si osserva con i batteri Gram positivi:
stafilococchi, streptococchi, pneumococchi, Listeria. Si pu avere una tolleranza crociata tra beta-lattamine ed altri
antibiotici battericidi interferenti con la biosintesi della parete cellulare: vancomicina, teicoplanina, fosfomicina.
In caso di ceppi tolleranti, lutilizzazione di associazioni di antibiotici battericidi indispensabile.
I batteri possono diventare resistenti grazie a molti meccanismi quali: effetti delle beta-lattamasi aumentati a
causa della diminuzione della permeabilit delle porine che fanno in modo che anche piccole quantit di beta-
lattamasi siano sufficienti a garantire una resistenza batterica.
In questi ultimi anni si documentata lemergenza di resistenze ad alcune beta-lattamine (penicillina G,
aminopenicilline), anche da parte di specie batteriche che fino ad oggi erano rimaste sensibili: pneumococchi,
streptococchi, Pasteurella.
Riassumendo, laumento recente delle resistenze batteriche alle beta-lattamine soprattutto in ambiente ospedalie-
ro dovuto principalmente:
- allestensione dellattivit delle beta-lattamasi plasmidiche di alcuni germi verso nuove beta-lattamine : cefalo-
sporine di 3
a
generazione, aztreonam, imipenem;
- alle cefalosporinasi di classe I, indotte o prodotte da ceppi mutanti derepressi stabili di alcuni microrganismi,
iperproduttori di cefalosporinasi;
- a mutazioni delle PBP.
Gli sforzi per migliorare le beta-lattamine attuali sono diretti verso pi direzioni:
- ottenere beta-lattamine pi resistenti allidrolisi operata dalle beta-lattamasi cromosomiche o plasmidiche
- ottenere delle beta-lattamine pi capaci di penetrare attraverso le porine di membrana dei batteri Gram negativi
- ottenere delle beta-lattamine con affinit aumentata per le PBP essenziali,
- ottenere delle beta-lattamine con una migliore farmacocinetica e/o meno allergizzanti.
3.1 PENICILLINE
Generalit
Le penicilline propriamente dette e le cefalosporine rappresentano i due gruppi pi importanti di beta-lattamine.
Classificazione
Si distinguono generalmente diverse sottoclassi di penicilline:
a) penicilline naturali estrattive: penicillina G con i suoi sali ed i suoi esteri, penicillina V (Figura 3.3).
b) penicilline semi-sintetiche, a partire dal 6-APA:
- penicilline antistafilococciche (Figura 3.4): isossazolilpenicilline: oxacillina e suoi derivati alogeni,
alchilossipenicilline: meticillina, nafcilina;
- aminopenicilline (Figura 3.5), da sole od associate ad un inibitore delle beta-lattamasi, di struttura clavanica
(acido clavulanico) o penemica (sulbactam, tazobactam)
- carbossipenicilline: carbenicillina, ticarcillina
- sulfossipenicilline (Figura 3.6): sulbenicillina
- N-acil-ureidopenicilline (Figura 3.7): apalcillina, azlocillina, furazlocillina, mezlocillina, piperacillina
- amdinopenicilline: (Figura 3.8) amdinocillina (mecillinam), pivmecillinam.
Unaltra classificazione basata sulla loro stabilit o resistenza allidrolisi ad opera delle beta-lattamasi:
a) penicilline resistenti allidrolisi da parte delle beta-lattamasi: penicilline antistafilococciche, stabili alle penicillinasi
dei cocchi Gram positivi: temocillina, stabile alle beta-lattamasi dei bacilli Gram negativi.
b) penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi: penicillina G e V, aminopenicilline, carbossi- ed ureidopenicilline,
amdinocilline.
BETA-LATTAMINE 69
Figura 3.3 Struttura delle penicilline naturali.
R
CH
3
CH
3
COOH
R-CONH
O
N
S
OCH
3
OCH
3
METICILLINA
OXACILLINA
CH
3
N
O
CLOXACILLINA
CH
3
N
O
Cl
DICLOXACILLINA
CH
3
N
O
Cl
Cl
CH
3
N
O
F
Cl
FLUCLOXACILLINA
OC
2
H
3
NAFCILLINA
ISOSSAZOLIL-PENICILLINE
Figura 3.4 Struttura delle penicilline antistafilococciche.
CH
2
CONH
O
N
S
CH
3
CH
3
COOH
PENICILLINA G PENICILLINA V
OCH
2
CONH
O
N
S
CH
3
CH
3
COOH
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 70
Figura 3.5 Struttura delle aminopenicilline.
R-NH
N
S
COO-R'
CH
3
O
CH
3
AMPICILLINA H
H
EPICILLINA
-CH
2
-O-C-C-CH
3
O
CH
3
CH
3
METAMPICILLINA
-CH
2
-O-C-C-CH
3
O
CH
3
CH
3
PIVAMPICILLINA
-CH-O-C-CH
2
-CH
3
O
CH
3
BACAMPICILLINA
TALAMPICILLINA
O
O
LENAMPICILLINA CLORIDRATO
-CH
2
-C=C-CH
3
O O
C
O
AMOXICILLINA
R'
CICLACILLINA H
CH-C-
O
NH
2
CH-C-
NH
2
O
CH-C-
O
N
H
2
C
ESTERI PRO-FARMACI
DELLAMPICILLINA
CH-C-
O
NH
2
CH-C-
O
NH
2
CH-C-
O
NH
2
CH-CO-
NH
2
-HCl
CH-C-
O
NH
2
HO
R
NH
2
C-
O
H
BETA-LATTAMINE 71
Figura 3.6 Struttura delle carbossi- e sulfossipenicilline.
R
N
S
COOH
CH
3
NH
O
CH
3
CARBENICILLINA
CHCO
COOH
CHCO R
SO
3
H
SULBENICILLINA
CHCO R
COOH
TICARCILLINA
S
CARFECILLINA
CHCO R
COO
CARINDACILLINA
CHCO R
COO
R
N
S
COOH
CH
3
NH
O
CH
3
MEZLOCILLINA
CHCO
NH
R
CO N N
O
SO
2
CH
3
PIPERACILLINA
CHCO
NH
R
CO N
O
NC
2
H
5
O
N
APALCILLINA
CHCO
NH
R
CO
N
OH AZLOCILLINA
CHCO
NH
R
CO N N
O
Figura 3.7 Acilureidopenicilline anti-Pseudomonas.
Figura 3.8 Struttura delle amdinopenicilline.
MECILLINAM
NCH=N
N
O
S
CH
3
CH
3
COOH
PIVMECILLINAM
NCH=N
N
O
S
CH
3
CH
3
COOCH
2
OCC (CH
3
)
3
O
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 72
A seconda del loro potere di induzione delle beta-lattamasi si distinguono:
- le penicilline deboli induttrici delle beta-lattamasi: carbossi- ed ureidopenicilline, temocillina, penicilline
antistafilococciche.
- le penicilline potenti induttrici delle beta-lattamasi: penicillina G e V, aminopenicilline.
In base al loro spettro dazione si distinguono:
- le penicilline a spettro ristretto: penicilline antistafilococciche: cocchi Gram positivi temocillina, amdinocillina:
enterobatteri
- le penicilline a spettro medio: penicillina G e V: cocchi Gram positivi e cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi,
anaerobi (ad eccezione dei Bacteroides), Treponema e Leptospira.
- le penicilline a largo spettro: aminopenicilline, attive anche nei confronti degli enterobatteri deboli produttori di
beta-lattamasi e degli enterococchi.
- le penicilline a spettro dazione molto largo: carbossi- ed ureidopenicilline, attive anche diversamente alle
aminopenicilline, nei confronti di Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, anaerobi (Bacteroides).
Uno spettro quasi completo assicurato dallassociazione di una aminopenicillina con un inibitore delle beta-
lattamasi, ad eccezione dello Pseudomonas e degli enterobatteri produttori di cefalosporinasi cromosomiche di
classe I.
Composizione chimica
La benzilpenicillina (penicillina G) viene ottenuta per fermentazione dal Penicillium chrysogenum, a partire da un
precursore, lacido para-aminofenilacetico; la penicillina V, invece, da un altro precursore, lacido fenossiacetico.
Il nucleo comune di tutte le penicilline semisintetiche lacido 6-aminopenicillanico (6-APA).
Attualmente il 6-APA viene ottenuto per azione di una amidasi batterica che stacca la catena laterale della penicil-
lina G estrattiva. Il 6-APA di per s esplica attivit antibatterica, bench molto scarsa, pu essere considerato come
formato da due aminoacidi, la cisteina e la valina, fusi in un doppio anello beta-lattamico-tiazolidinico, questulti-
mo portatore di un gruppo carbossilico in posizione 3 con il nucleo beta-lattamico portatore in posizione 6 di un
funzione amidica: -NH-CO-R o amidinica: N=C-N-R (amdinocillina).
La natura delle sostituzioni nella catena laterale del nucleo beta-lattamico in C
6
influenza soprattutto lo spettro e
lintensit dellattivit antibatterica delle penicilline; esempio:
- una catena laterale voluminosa in posizione 6-amino (penicilline antistafilococciche) assicura lattivit sugli
stafilococchi produttori di penicillinasi;
- lattivit sugli enterobatteri aumentata per sostituzione alfa-aminica in C
4
(aminopenicilline) e lattivit sullo
Pseudomonas conferita da una sostituzione alfa-carbossi (carbossipenicillina) o alfa-ureido in C
6
(ureidopenicilline).
Lesterificazione del gruppo carbossilico in posizione 3 delle aminopenicilline da origine a profarmaci con migliore
assorbibilit per via gastroenterica come bacampicillina, pivampicillina, talampicillina che idrolizzati ad opera delle
esterasi delle cellule parietali intestinali, liberano lampicillina.
Contrariamente alle cefalosporine, le penicilline non presentano sostituzioni sul gruppo carbossilico del nucleo
tiazolidinico, salvo che per i profarmaci destinati ad assicurare un assorbimento gastroenterico (esteri dellampicil-
lina e del mecillinam).
Unaltra differenza chimica data dal fatto che il gruppo aminotiazol-metossi-imina, che ha rivoluzionato le cefa-
losporine (sostituzione in C
7
) non si inserisce sul nucleo delle penicilline.
Infine, la sostituzione 6-alfa-metossi (corrispondente al gruppo 7-alfa-metossi delle cefamicine e degli oxacefemi;
vedi cefalosporine) che assicura la resistenza allidrolisi da parte delle beta-lattamasi, non si ritrova tra le penicilline
eccetto che sulla temocillina.
Le penicilline sono degli acidi che formano con i cationi (Na
+
, K
+
) dei sali idrosolubili:
- sali monosodici: penicillina G, ureidopenicilline
- sali potassici: penicillina V, penicillina G
- sali disodici: carbossipenicilline
- sali poco solubili: penicillina procaina
Forme esteririficate che sono utilizzate sia per la somministrazione parenterale (benzatina-penicillina G, benetamina-
penicillina G) sia per la somministrazione orale (pro-farmaci): bacampicillina, metampicillina, pivampicillina.
In base alla carica elettrica, le penicilline possono essere classificate in:
- monoanioniche (-): ureidopenicilline
- di-anioniche (- -): carbossipenicilline
- zwitterioni (+ -): aminopenicilline e, tra le altre beta-lattamine, imipenem, cefepime.
Tutte le penicilline sono idrofile, tuttavia le penicilline a spettro ristretto (penicilline antistafilococciche) e gli esteri
dellampicillina lo sono in minor misura.
BETA-LATTAMINE 73
Le modifiche della struttura chimica influenzano molti parametri quali la resistenza allidrolisi da parte delle beta-
lattamasi, lattivit antibatterica, la farmacocinetica e la tolleranza. Le penicilline estrattive sono ancora dosate in
unit biologiche (U.I.), mentre tutte le penicilline semisintetiche sono dosate in mg.
Spettro dazione e resistenze batteriche
Lo spettro dazione delle penicilline e delle cefalosporine sovrapponibile per molte specie batteriche, con qualche
eccezione:
- Listeria, sensibile alle penicilline, poco sensibile o resistente alla maggior parte delle cefalosporine;
- Klebsiella, resistente alla maggior parte delle penicilline, sensibile alla maggior parte delle cefalosporine.
Esiste una resistenza crociata tra le diverse penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi (penicilline estrattive,
aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline), cos come esiste una resistenza crociata tra le penicilline e
le cefalosporine resistenti allidrolisi da parte delle beta-lattamasi.
A) Penicilline naturali, estrattive Penicillina G, penicillina V:
Il loro spettro dazione relativamente ristretto: cocchi Gram positivi, streptococchi di gruppo A, C, G e pneumococ-
chi estremamente sensibili con MIC molto basse dellordine dello 0.01 g/ml. Gli streptococchi B, sempre sensibili,
presentano delle MIC un p pi elevate (0.06 g /ml) e gli enterococchi, moderatamente sensibili, presentano MIC
di 2 g/ml. Tuttavia, lassociazione della penicillina G con un aminoglicoside rappresenta lassociazione classica-
mente sinergica, in vitro ed in vivo, per gli enterococchi. I rari stafilococchi non secretori di penicillinasi sono
anchessi molto sensibili (MIC 0.01 g/ml), ma attualmente il 90% degli stafilococchi in ambiente ospedaliero ed il
60-70% di quelli presenti in altri ambienti sono secretori di penicillinasi e quindi, resistenti alla penicillina G.
Sono, inoltre, sensibili:
- Cocchi Gram negativi: Neisseria meningitidis (MIC 0.02 g/ml) e Neisseria gonorrhoeae (MIC 0.7 g/ml) sono estre-
mamente sensibili, con leccezione dei ceppi di gonococco secretori di penicillinasi. Tuttavia, la penicillina V molto
meno attiva su Neisseria.
- Bacilli Gram positivi: Listeria, Erysipelothrix, Corynebacterium diphteriae, Streptobacillus moniliformis, B. Anthracis
(Nocardia resistente).
- Bacilli Gram negativi: Pasteurella multocida
- Anaerobi Gram positivi: Peptococco e peptostreptococco, Clostridium (con leccezione di Cl. difficile), Actinomyces
- Anaerobi Gram negativi: Fusobacterium ed alcuni Bacteroides (ma il Bacteroides fragilis pi spesso resistente).
- Leptospire e spirochete (Borrelia, Treponema) sono estremamente sensibili: MIC 0.03 g/ml.
Le specie resistenti sono: H. influenzae, Enterobacteri, Pseudomonas-Acinetobacter, Bacteroides fragilis, Clostri-
dium difficile, stafilococchi e gonococchi secretori di penicillinasi, Nocardia, Brucella, germi intracellulari privi di
parete (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Legionella, Mycobacterium).
Lo spettro della penicillina V orale analogo a quello della penicillina G, tuttavia questa molto meno attiva sui
gonococchi. Le penicilline estrattive sono potenti induttori di beta-lattamasi.
B) Penicilline antistafilococciche
Le penicilline antistafilococciche hanno uno spettro antibatterico ristretto, limitato ai cocchi Gram positivi: stafilococ-
chi secretori o non secretori di penicillinasi (MIC 0.2 g/ml), ad eccezione degli stafilococchi meticillino-resistenti,
coagulasi positivi (S. aureus) o coagulasi negativi (S. epidermidis, S. haemoliticus) e degli enterococchi. Si tratta, per
questi germi, dellacquisizione di un nuovo gene cromosomico, che codifica per un tipo nuovo di PBP (PBP 2a), che ha
una affinit molto bassa per le penicilline antistafilococciche (resistenza eterogena). Tuttavia, per gli stafilococchi non
secretori di penicillinasi, la penicillina G da preferire.
Gli streptococchi e pneumococchi, gli anaerobi sensibili alla penicillina G, la Neisseria ed i Clostridi, sono egualmente
sensibili, ma la loro MIC pi alta rispetto a quella per le penicilline estrattive, che sono quindi da preferire per
questi germi.
La resistenza attuale degli stafilococchi alle penicilline antistafilococciche la seguente:
- Staphylococcus aureus: 10-30% e pi, a seconda dellospedale
- Staph. epidermidis: 20-70%
- Staph. haemolyticus: 60-80%
Per i cocchi Gram negativi (Neisseria), la loro azione insufficiente a giustificarne un uso clinico.
I bacilli Gram negativi sono resistenti (resistenza naturale). Il B. fragilis ugualmente resistente. I germi intracellu-
lari: Legionella, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Mycobacterium sono anchessi resistenti.
Per mettere in evidenza gli stafilococchi meti-R (ceppo eterogeno), bisogna utilizzare un mezzo ipertonico conte-
nente il 5% di cloruro di sodio o incubare la coltura a 30 C.
Per i ceppi meti-R si ha resistenza crociata tra cefalosporine ed altre beta-lattamine con contemporanea resistenza
agli aminosidi ed ai macrolidi (Tabella 3.6).
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 74
C) Le aminopenicilline
Hanno uno spettro dazione pi ampio della penicillina G, includendo anche germi che rientrano nello spettro
dazione della penicillina G: cocchi Gram positivi (streptococchi, pneumococchi, ma anche gli enterococchi) e coc-
chi Gram negativi (Neisseria), bacilli Gram positivi (Listeria), anaerobi Gram positivi (Clostridium) e Gram negativi
(Fusobacterium, Pasteurella, Leptospira e spirochete, H. influenzae non produttore di beta-lattamasi (MIC 0.25 g/
ml), enterobatteri scarsi produttori di beta-lattamasi: E. coli, Salmonella, Shigella (resistenza attuale in aumento per
questi ultimi, soprattutto per S. sonnei), Proteus mirabilis; ma anche Bordetella, Eikenella, Brucella, Pasteurella,
Vibrio cholerae, Leptospira, Treponema, Gardnerella vaginalis, alcuni anaerobi: Clostridium, Fusobacterium.
Le specie batteriche pi sensibili sono la Neisseria (MIC 0.06 g/ml) e gli streptococchi-pneumococchi (MIC 0.03
g/ml). Gli enterococchi e Listeria sono pi sensibili alla penicillina G. I bacilli Gram positivi sensibili sono: Listeria,
Corynebacterium, Erysipelotrix, B. anthracis, ma non la Nocardia. Tuttavia, la resistenza attuale in aumento: 10-
20% per H. influenzae, soprattutto per i ceppi capsulati, responsabili delle manifestazioni invasive, 30% per E. coli
e Shigella, 60-80% per Moraxella catarrhalis, 90% per gli stafilococchi meti-R.
Le specie resistenti riguardano enterobatteri grandi produttori di beta-lattamasi: Klebsiella, Enterobacter, Serratia,
Proteus rettgeri , Providencia, Citrobacter, cos come Pseudomonas ed Acinetobacter, Brucella, Yersinia, Campylo-
bacter (jejuni, foetus), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, stafilococco, gonococco e H. influenzae produttore
di penicillinasi, E. faecium, Nocardia, Vibrio cholerae (> 80% di resistenza) ed i germi intracellulari privi di parete
(Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Legionella).
Esiste qualche differenza nello spettro antibatterico dellampicillina e dellamoxicillina: lampicillina pi attiva
sulla Shigella, lamoxicillina pi attiva sulle salmonelle e sugli pneumococchi poco sensibili alla penicillina. Le
aminopenicilline sono potenti induttori delle beta-lattamasi e sono caratterizzate da un debole effetto inoculo.
Le aminopenicilline associate ad inibitori delle beta-lattamasi
(acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro antibatterico ancora pi largo che include Klebsiella,
Proteus vulgaris, Campylobacter, Bacteroides fragilis, stafilococchi secretori di penicillinasi, gonococchi, Haemophi-
lus e Branhamella secretori di beta-lattamasi.
Restano resistenti: gli enterobatteri ed altri bacilli Gram negativi, microorganismi grandi produttori potenziali di
cefalosporinasi di classe I non inibite da queste molecole: Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus rettgeri e
morganii, Providencia, Yersinia, Pseudomonas, Acinetobacter, cos come lo stafilococco meticillino-resistente ed i
germi a localizzazione intracellulare.
Lamdinocillina
ed il suo pro-farmaco a somministrazione orale, il pivmecillinam, hanno uno spettro ristretto, limitato a certi
enterobatteri: E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Citrobacter, Enterobacter e Yersinia (Kleb-
siella, Citrobacter, Enterobacter, Yersinia sono resistenti alle aminopenicilline). Lamdinocillina presenta una buona
stabilit alle beta-lattamasi batteriche, superiore a quella delle aminopenicilline, anche per i ceppi grandi produt-
tori di cefalosporinasi.
Sono resistenti: Proteus indolo positivo, Providencia, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Campylobacter, Hae-
mophilus, Neisserie e cocchi ed i bacilli Gram positivi e gli anaerobi. I ceppi grandi produttori di penicillinasi appar-
tenenti alle specie Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, sono parimenti resistenti.
Lamdinocillina esplica unazione sinergica con altre beta-lattamine attraverso una differente fissazione sulle PBP
(sulla PBP 2 lamdinocillina, sulle PBP 1 e 3 la grande maggioranza delle altre beta-lattamine, sulla PBP 3 laztreonam).
Le carbossipenicilline
hanno uno spettro largo che, rispetto a quello delle aminopenicilline, include in pi: cocchi Gram positivi (ad
eccezione dellenterococco, poco sensibile) e cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi, alcuni enterobatteri, H.
influenzae, Bordetella, Brucella, Pasteurella, Vibrio cholerae, alcuni anaerobi:
- Pseudomonas aeruginosa, P. maltophila e Acinetobacter che presentano una MIC di 32-64 g/ml per la carbenicillina
e di 16-32 gml per la ticarcillina
- enterobatteri produttori di cefalosporinasi, resistenti alle aminopenicilline (le carbossipenicilline sono inibitrici e
resistenti allidrolisi da parte delle cefalosporinasi): Proteus indolo positivo, Providencia, Citrobacter, Enterobacter,
Serratia, Bacteroides fragilis.
- anaerobi Gram positivi e Gram negativi con attivit, tuttavia, inferiore a quella delle ureidopenicilline su Bacteroides.
- coccobacilli Gram negativi con non secretori di beta-lattamasi come Haemophilus e Neisseria.
In rapporto alle aminopenicilline ed alle ureidopenicilline, la loro attivit nettamente inferiore su Enterococcus
faecalis ed inferiore sugli enterobatteri non produttori di beta-lattamasi. Tuttavia, rispetto alle ureidopenicilline, la
loro azione pi rapidamente battericida e leffetto inoculo meno pronunciato.
Allo stato attuale, la frequenza dei ceppi resistenti alle carbossipenicilline alta per i bacilli Gram negativi, grandi
produttori di cefalosporinasi di classe I e di beta-lattamasi a spettro allargato: Providencia stuartii (75%),
BETA-LATTAMINE 75
Acinetobacter, Serratia e Citrobacter (50%), Proteus vulgaris (40%), Pseudomonas aeruginosa (10-50%), Entero-
bacter (30%), Bacteroides (15-30%), E. coli e Proteus mirabilis (15-20%).
Germi resistenti: stafilococchi secretori di penicillinasi: Neisseria, H. influenzae e Branhamella catharralis; grandi
produttori di penicillinasi: Klebsiella, Yersinia, Nocardia; germi intracellulari: Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia,
Legionella, Brucella.
Associazioni sinergiche sugli anaerobi (Bacteroides) si possono attuare con gli inibitori delle beta-lattamasi.
Le carbossipenicilline associate ad un inibitore delle beta-lattamasi
(esempio, ticarcillina + acido clavulanico), allargano ancora di pi spettro dazione include anche germi produttori
di beta-lattamasi a largo spettro e resistenti alle sole carbossipenicillinasi: stafilococchi (ad eccezione dello stafilo-
cocco meticillino-resistente), Neisseria, H. influenzae, Branhamella catharralis, Klebsiella, Yersinia, Pseudomonas,
Xanthomonas maltophila, anaerobi (Bacteroides).
Le ureidopenicilline
hanno uno spettro antibatterico largo, molto vicino a quelle delle carbossipenicilline, con qualche particolarit:
- attivit superiore ripetto alle aminopenicilline sui cocchi Gram positivi come streptococchi, pneumococchi e
soprattutto sugli enterococchi (E. faecalis e E. faecium); su questi ultimi, le carbossipenicilline sono pi attive;
- attivit leggermente superiore sui bacilli Gram positivi: Listeria, Erysipelotrix
- attivit leggermente superiore sugli Pseudomonas, anche resistenti alle carbossipenicilline, ma non produttori di
penicillinasi costitutive di classe III e V
- attivit su Klebsiella (che resistente alle carbossipenicilline), soprattutto con la mezlocillina, con leccezione
(recente) di Klebsiella grande produttore di beta-lattamasi plasmidiche a largo spettro (SHV-2, CTX, etc) resisten-
te anche alle cefalosporine di terza generazione
- una buona attivit, leggermente superiore a quella delle carbossipenicilline, sugli anaerobi Gram positivi (Clostri-
dium, peptococchi, peptostreptococchi) e Gram negativi: Bacteroides secretori di beta-lattamasi
- buona attivit sui coccobacilli Gram negativi: Haemophilus.
Tuttavia, le carbossipenicilline sono pi resistenti allidrolisi operata dalle beta-lattamasi cromosomiche di classe I
dello Pseudomonas.
Tra le ureidopenicilline, vi parimenti qualche particolarit riguardo il loro spettro batterico:
- nei confronti di Pseudomonas le pi attive in vitro sono, in ordine decrescente, la piperacillina, lazlocillina e la
mezlocillina; questultima possiede in vitro unattivit comparabile alla ticarcillina
- sugli enterobatteri lattivit dellazlocillina inferiore a quella delle altre ureidopenicilline. Sugli enterobatteri
produttori di cefalosporinasi (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo positivo), la loro attivit equi-
valente a quella delle carbossipenicilline. Tuttavia, le ureidopenicilline, come le carbossipenicilline, sono inattive
sui mutanti derepressi stabili, grandi produttori di cefalosporinasi
- su Acinetobacter la loro attivit modesta, come quella delle carbossipenicilline
- sulle Enterobacteriaceae scarsi produttori di beta-lattamasi (E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis),
lattivit delle ureidopenicilline equivalente a quella delle aminopenicilline.
- sui cocchi Gram positivi ed i cocchi e coccobacilli Gram negativi (Neisseria ed Haemophilus) le ureidopenicilline
presentano unattivit equivalente a quella delle aminopenicilline, cos come sugli enterococchi.
Germi resistenti sono: stafilococchi, Haemophilus e Neisseria produttori di penicillinasi, germi intracellulari
(Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Legionella).
La Temocillina ha uno spettro batterico ristretto limitato ai batteri Gram negativi: enterobatteri, Brucella, Pasteurella,
Haemophilus, Neisseria. Essa si caratterizza per una grande stabilit allazione idrolitica delle beta-lattamasi di
classe I, III, IV e V. Contrariamente alla ticarcillina, da cui deriva, essa inattiva su Pseudomonas (ad eccezione di
Pseudomonas cepacia che sensibile), su Acinetobacter, Campylobacter, cos come sui cocchi Gram positivi e gli
anaerobi Gram positivi e Gram negativi, mentre pi attiva su Serratia.
Farmacocinetica
La farmacocinetica delle penicilline variabile; essa pu essere (Tabella 3.7):
- lineare, cio le concentrazioni sieriche, lAUC e le clearance (renale e totale) aumentano proporzionalmente alle
dosi somministrate; esempi sono la penicillina G e le carbossipenicilline;
- dose-dipendente positiva, vale a dire che laumento delle dosi comporta un aumento non lineare delle concentra-
zioni sieriche e dellAUC, un allungamento della emivita, una diminuzione delle clearance e del volume di distri-
buzione; un esempio dato dalle ureidopenicilline;
- dose-dipendente negativa, vale a dire che laumento delle dosi provoca una diminuzione della emivita, un au-
mento della frazione libera non legata alle proteine, una eliminazione pi rapida; esempi sono date dalle
aminopenicilline e dalle penicilline antistafilococciche.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 76
I parametri farmacocinetici pi variabili riguardano: lassorbimento intestinale, le concentrazioni sieriche, lemivita
plasmatica, il legame con le proteine plasmatiche, leliminazione biliare ed urinaria.
a) Assorbimento gastrointestinale
La penicillina G, le carbossipenicilline e le ureidopenicilline non sono assorbite per via orale; esse vanno quindi
somministrate esclusivamente per via parenterale. Da notare che, contrariamente alle cefalosporine, lesterificazione
in posizione C
3
delle carbossipenicilline, allo scopo di ottenere dei prodotti per la somministrazione orale (carcillina,
carindacillina) non si imposta nella pratica. Solo lesterificazione dellamdinocillina a quel livello attualmente
utilizzata (pivmecillinam).
Lassorbimento gastroenterico della penicillina V e delle penicilline orali antistafilococciche di media entit
(circa il 50%), esso migliore a digiuno mentre parzialmente ostacolato dalla presenza degli alimenti.
Lassorbimento gastroenterico dellampicillina e delletacillina mediocre (circa il 30%) e soggetto a grandi
variazioni individuali. nettamente migliore (circa l80%) in associazione col sulbactam. Al contrario, lassorbi-
mento digestivo dellamoxicillina e degli esteri pro-farmaci dellampicillina (bacampicillina, lenampicillina,
pivampicillina, talampicillina), cos come quello del pivmecillinam, quasi completo (>90%) ed indipendente
(non influenzato) dalla presenza degli alimenti.
b) Le concentrazioni sieriche sono in funzione della dose, della via di somministrazione e delle formulazioni farma-
ceutiche.
Esempio: per la penicillina G sodica o potassica i picchi sierici pi alti (necessari nel trattamento delle meningiti,
delle endocarditi) sono ottenuti con perfusioni intermittenti e discontinue (500-700 UI dopo 10 milioni di UI). La
procaina penicillina G raggiunge picchi sierici pi bassi: 5-15 UI dopo 1000 UI per via im; la benzatina penicillina
G d picchi sierici bassi (1.2 UI dopo 2.000 UI per via im) ma molto prolungati, con concentrazioni sieriche residue
di 0.12 UI al 14 giorno).
Le concentrazioni sieriche della maggior parte delle penicilline possono ancora essere aumentate e prolungate
attraverso il blocco della loro escrezione tubulare col probenecid.
Gli esteri dellampicillina liberano per idrolisi lampicillina che si ritrova nel plasma. Al contrario, lamoxicillina
circola nel plasma nella sua forma originaria.
La metampicillina somministrata per via parenterale viene idrolizzata pi lentamente se somministrata per via
orale e questo si rispecchia nel ritrovamento nel sangue di metampicillina intatta e di ampicillina.
Per via orale la metampicillina ha una biodisponibilit di circa il 60% e viene idrolizzata totalmente e rapidamen-
te in ampicillina. La concentrazione nella linfa elevata soprattutto con le aminopenicilline e la temocillina.
Loxacillina (500 mg) raggiunge picchi di 4 g/ml (via orale), di 11 g/ml (via im) e di 40 g/ml (via ev); per la
cloxacillina i tassi sono di 9.15 e 100 g/ml rispettivamente per via orale e per via parenterale.
c) Lemivita plasmatica della grande maggioranza delle penicilline breve (1.5 ore), ad eccezione della temocillina
(5 ore) e delle penicilline G retard: 6 ore per penicillina procaina, molto pi lunga per la penicillina benzatina G.
Per le penicilline la cui farmacocinetica dose-dipendente, ad esempio le ureidopenicilline, lemivita anchessa
dose dipendente.
In caso di insufficienza renale severa, lemivita si allunga considerevolmente, soprattutto per la penicillina G (10
ore), le aminopenicilline (8 ore), le carbossipenicilline (15 ore), la temocillina (17 ore).
d) Il legame alle proteine plasmatiche molto variabile da una penicillina ad un altra e pu essere distinto nel
seguente modo:
- penicilline scarsamente legate alle proteine plasmatiche (< 35%): aminopenicilline, acido clavulanico, tazobactam,
pivmecillinam, ureidopenicilline (ad eccezione dellapalcillina)
- penicilline mediamente legate alle proteine plasmatiche (40-65%): penicilline G e V, meticillina, carbossipenicilline
- penicilline fortemente legate alle proteine plasmatiche (> 80%): isossazolilpenicilline, nafcillina, apalcillina,
temocillina.
e) Il volume di distribuzione relativamente basso (0.10-0.30 l/Kg) e limitato agli spazi extracellulari. La diffusione
nel liquor relativamente bassa con meningi indenni, migliore in caso di infiammazione meningea, soprattutto
con le aminopenicilline, le ureidopenicilline e la nafcillina. Lassociazione con probenecid pu aumentare le con-
centrazioni nel liquor.
Le penicilline antistafilococciche raggiungono concentrazioni insufficienti nel liquor, tenuto conto della loro MIC
nei confronti degli stafilococchi; hanno buona diffusione placentare, circa 50% delle concentrazioni sieriche, e
nel liquido amniotico. Le concentrazioni biliari il pi delle volte sono in rapporto alle concentrazioni sieriche,
soprattutto con le aminopenicilline (ed in particolare con la metampicillina), le ureidopenicilline e le penicilline
antistafilococciche (soprattutto con la nafcillina). Da notare che leliminazione biliare dellamoxicillina inferiore
a quella dellampicillina.
Si ha diffusione nel latte materno e passaggio placentare.
BETA-LATTAMINE 77
f) Biotrasformazione metabolica. La quasi totalit delle penicilline scarsamente metabolizzata (< 25%); vengono
eliminate in grande maggioranza sottoforma attiva. Solo le penicilline antistafilococciche: oxacillina, nafcillina,
come anche cilastatina, acido clavulanico ed i penemi, subiscono una biotrasformazione importante pari a circa
il 50%.
g) Leliminazione renale la via predominante di escrezione, ad eccezione della nafcilina e dellapalcillina che sono
eliminate principalmente (80%) per via epato-biliare. Leliminazione renale delle penicilline sottoforma attiva si
verifica per filtrazione glomerulare (20%) e, soprattutto, per secrezione tubulare (80%) che assicura concentra-
zioni urinarie elevate; tale secrezione pu essere bloccata dal probenecid, con aumento dei tassi sierici, dellemi-
vita e con diminuzione dei tassi urinari (penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline, penicilline
antistafilococciche).
Per le ureidopenicilline, leliminazione renale dose-dipendente (processo di saturazione renale, di secrezione
tubulare dopo aumento delle dosi).
Per le carbossipenicilline e la temocillina, la filtrazione glomerulare la via di eliminazione renale predominante,
a scapito della secrezione tubulare. Certe penicilline, come lapalcillina, subiscono in pi un importante riassorbi-
mento tubulare.
La clearance renale delle carbossipenicilline nettamente pi bassa di quella delle aminopenicilline (120 vs 250-
300) e questo spiega i tassi sierici molto elevati delle carbossipenicilline.
Le concentrazioni urinarie sono elevate soprattutto con le aminopenicilline, le carbossipenicilline e le
ureidopenicilline. La presenza di una insufficienza renale impone una riduzione od un distanziamento delle dosi,
ad eccezione delle penicilline, eliminate principalmente per via epato-biliare.
La piperacillina possiede anche un effetto tipo probenecid in quanto inibisce il trasporto e laccumulo nelle
cellule tubulari renali di alcuni antibiotici nefrotossici (cefaloridina, aminoglicosidi).
Le penicilline sono emodializzabili.
Tossicit ed effetti indesiderati
Le penicilline hanno una tossicit acuta estremamente scarsa. Tuttavia, il loro uso molto diffuso ha provocato
incidenti, a volte anche gravi o mortali, di natura allergica (shock anafilattico).
A. Inconvenienti legati ad un meccanismo tossico
a) Intolleranza locale. Nel punto di iniezione im le penicilline possono provocare dolore, infiltrazione e comparsa di
noduli, eccezionalmente delle nevriti (sciatica), soprattutto con soluzioni troppo concentrate, ipertoniche (>
200000 UI/ml) e con le penicilline G retard (controindicate nei lattanti).
Per infusioni ev prolungate e ripetute possono comparire trombosi venose (soprattutto con la penicillina G potassica,
pi irritante per la parete venosa). In caso di iniezione intraarteriosa accidentale, le penicilline retard e semisintetiche
possono provocare necrosi.
Per via intrarachidea o per applicazione diretta diretta al tessuto nervoso cerebrale (neurochirurgia), le penicilline
possono provocare convulsioni, meningiti (aracnoiditi), emorragie meningee, mieliti. Per prevenire questi eventi
non bisogna superare una concentrazione di 8 UI/ml nel liquor, non usare soluzioni pi concentrate di 1000 UI/ml
e non superare la quantit di 15000-20000 UI di penicillina G pro-dose, (preferibilmente unica). Mai iniettare per
via intrarachidea la procaina penicillina e le altre penicilline retard.
Per via orale, una intolleranza gastrioenterica dose-dipendente pu aversi soprattutto con le aminopenicilline ed
in particolare con amossicillina-clavulanato.
b) Neurotossicit. Alcune penicilline, soprattutto la penicillina G, le carbossipenicilline, limipenem, a dosi molto
elevate, in perfusione iv e/o in presenza di insufficienza renale e/o di precedenti neuropsichici, possono provocare
convulsioni, mioclonie e segni di encefalite. Per prevenirli, controllare i soggetti a rischio, le concentrazioni delle
penicilline nei liquidi (< 10 UI/ml), ridurre la posologia giornaliera ed utilizzare di preferenza unaminopenicillina.
La penicillina G procaina per via im pu provocare una sindrome di Hoign, per danno vascolare ed embolia
dovuta alla penetrazione dei cristalli di penicillina-procaina con conseguente breve ischemia cerebrale che si
manifesta con malessere, vertigini, lipotimia, ma che si risolve rapidamente per la rapida idrolisi della procaina.
c) Turbe elettrolitiche. I sali monosodici, ma soprattutto disodici, delle penicilline utilizzate a dosi elevate (penicil-
lina G sodica o potassica, carbossipenicilline), possono provocare: ipernatriemia, ipokaliemia con alcalosi meta-
bolica, iperkalemia, soprattutto in presenza di uninsufficienza renale o cardiaca.
d) Turbe della coagulazione (diatesi emorragiche) possono aversi per:
- disfunzione piastrinica dose e tempo dipendente: inibizione dellaggregazione e delladesivit piastrinica, pro-
vocata da dosi molto alte di penicillina G o di carbossipenicillina, soprattutto nei pazienti anziani, in presenza
di una insufficienza renale o per concomitante assunzione di ASA. Le ureidopenicilline e le cefalosporine espon-
gono molto meno al rischio di coagulopatie.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 78
- ipoprotrombinemia indotta: carbossipenicilline.
- Fattori predisponenti: carenza di vitamina K (malnutrizione, alimentazione parenterale), penicilline con un
gruppo carbossilico in posizione 10.
e) Ittero nucleare pu osservarsi eccezionalmente nei lattanti e nei neonati con luso di penicilline ad alto legame
con le proteine plasmatiche (isossazolilpenicilline, nafcillina, apalcillina, temocillina).
f) Epatotossicitsi documenta pi spesso attraverso una semplice elevazione, reversibile, delle transaminasi e della
fosfatasi alcalina. Molto pi raramente una colestasi pu essere indotta dalle penicilline antistafilococciche e
dalle carbossipenicilline.
g) Carenza di carnitinapu essere determinata dagli esteri pivalici delle penicilline e delle cefalosporine orali
(pivmecillinam, pivampicillina, cefetamet-pivoxil) (soprattutto nei bambini e nelluso prolungato) a seguito di un
aumento dellescrezione urinaria della carnitina esterificata ad acido pivalico. Questa carenza pu manifestarsi
con astenia generale e muscolare, ipoglicemia, sintomi cardiaci.
B. Reazioni allergiche - immunologiche
Le reazioni di tipo I, dovute ad IgE sensibilizzanti i basofili ed i mastociti, sono rare ma ad evoluzione severa:
orticaria precoce, edema di Quincke, crisi di asma, eccezionalmente shock anafilattico.
Le reazioni di tipo II, citolitiche, provocano delle leucopenie-neutropenie, trombocitopenie e anemie emolitiche
reversibili.
Le leucopenie-neutropenie indotte dalle penicilline sono dose-dipendenti dopo trattamento prolungato di pi di 10
giorni; esse sono favorite da soluzioni preparate diverse ore prima dellutilizzo: penicillina G, penicilline
antistafilococciche, carbossipenicilline. Il loro meccanismo dazione probabilmente misto, immunologico e
mielotossico.
Le anemie emolitiche da IgG e IgM compaiono soprattutto per dosi elevate e per trattamenti prolungati con peni-
cillina G, favorite dalla presenza di insufficienza renale. Lemolisi pi spesso extravascolare, senza compartecipa-
zione del complemento, pi raramente intravascolare con attivazione del complemento.
Le trombocitopenie possono essere latenti e causare porpore con sindrome emorragica. Casi di trombocitosi latenti
sono state segnalate con lamdinocillina e limipenem.
Una eosinofilia latente viene spesso osservata nel corso del trattamento.
Le reazioni di tipo III, dovute alla formazione di immunocomplessi circolanti, depositati sulla parete dei vasi (IgG e
IgM) sono responsabili di vasculiti, glomeruliti, nefriti interstiziali (meticillina), malattie da siero con adenopatie,
artralgie e reazioni febbrili, lupus eritematoso disseminato iatrogeno.
Il determinante antigenico maggiore delle penicilline (95%) lacido benzilpenicillinoico, formato per idrolisi del
nucleo beta-lattamico ad opera delle penicillinasi; esso responsabile delle reazioni allergiche accellerate.
Il determinante antigenico minore (5%) costituito dallacido benzilpenicillamico e benzilpenemaldil, per trasforma-
zione spontanea (polimerizzazione) della penicillina in soluzione in un isomero reattivo responsabile delle reazioni
immediate e di alcune reazioni accelerate. Per la somministrazione endovenosa bisogna dunque utilizzare dei soluti
preparati estemporaneamente aventi un pH neutro (soluzione fisiologica tamponata). Evitare le infusioni continue di
lunga durata che favoriscono la formazione di polimeri di penicillina o di derivati esterificati con polioli (glucosio,
fruttosio), in pH alcalino (Figura 3.9).
Le reazioni allergiche pi frequenti alle penicilline sono le eruzioni cutanee di tipo maculo-papulare od orticarioidi.
Esse sono pi frequenti con le penicilline che con le cefalosporine: il nucleo cefalosporinoil pi instabile e si
idrolizza pi facilmente del nucleo penicilloil.
Le aminopenicilline provocano pi spesso delle altre penicilline eruzioni cutanee maculo-papulari, non orticaroidi,
pi tardive, reversibili, anche se si prosegue nel trattamento. Il loro meccanismo differente e mal conosciuto. La
loro frequenza particolarmente alta nel corso della mononucleosi infettiva, delle infezioni da citomegalovirus, di
leucemia linfoide cronica, di iperuricemia trattata con allopurinolo.
Nefriti interstiziali e cistiti emorragiche su base immunologica sono state segnalate soprattutto con la meticillina.
Le reazioni immediate (shock anafilattico, etc) si osservano entro 30 minuti dalla somministrazione nei soggetti gi
sensibilizzati con precedenti somministrazioni di penicilline o nei soggetti che presentano epidermofiti genetica-
mente correlati con le penicilline o che hanno ricevuto precedenti trattamenti con penicillamina.
Le penicilline orali generalmente espongono di meno a rischio di reazioni immediate rispetto alle penicilline sommi-
nistrate per via parenterale. La polvere orale di penicillina V pu esporre ad una intolleranza alle proteine del latte
vaccino.
La prevenzione dello shock anafilattico richiede in primo luogo unattenta anamnesi riguardo eventuali precedenti
somministrazioni di beta-lattamine e alla loro tolleranza. Il dosaggio delle IgE specifiche e, se negativo, lassunzione
di una dose per os di penicillina, permette di escludere le false allergie alle penicilline.
Si pu anche utilizzare, a scopo orientativo, una intradermoreazione con penicilloil-polilisina che presenta, tuttavia,
BETA-LATTAMINE 79
una certa percentuale di falsa positivit e di falsa negativit. La lettura del test va fatta dopo 20 minuti, a 24 ore e a 48
ore. Il trattamento dello shock anafilattico da penicilline un trattamento di urgenza: adrenalina all1% im e/o ev,
idrocortisone emisuccinato in infusione endovenosa, antistaminici iniettabili, intubazione tracheale, ossigenoterapia.
Quando lindicazione alluso di una penicillina obbligatoria in un soggetto allergico alle penicilline si pu ricorrere:
- alla sostituzione della penicillina con un monobattamico; se il germe isolato lo consente
- ad un trattamento desensibilizzante sotto protezione cortisonica, cominciando con dosi molto basse (1 UI) da
somministrare ogni mezzora, poi progressivamente somministrando dosi sempre pi alte per via prima intrader-
mica, poi sottocutanea ed infine im, praticando delle iniezioni alla radice di un arto e non nella natica affinch,
in caso di shock, si possa applicare subito un laccio emostatico. Questa protezione dura solamente fino a quando
il trattamento continuato; in caso di interruzione di questultimo, alla ripresa bisogna ripetere la procedura in
tutte le sue fasi.
C. Le reazioni di biotropismo (microbiologiche)
- Le reazioni di Herheimer si osservano soprattutto nel corso del trattamento iniziale della sifilide; esse consistono
nellaccentuazione delle eruzioni esistenti, delle adenopatie, in accessi febbrili e emorragie vascolari. Nel corso di
un trattamento della gonorrea con penicillina ogni rialzo febbrile deve attirare lattenzione ed imporre un ulterio-
re controllo sierologico per la ricerca di una eventuale sifilide associata. La prevenzione delle reazioni di Herheimer
richiede dosi iniziali ridotte, aumentate progressivamente, sotto protezione cortisonica.
- Le sovrainfezioni, per effetti di selezione delle penicilline sulla flora saprofita normale con colonizzazione da
parte di germi resistenti, commensali od intervenuti dallesterno, che compaiono nel corso del trattamento con le
penicilline a largo spettro sono sostenute pi frequentemente dai seguenti germi:
Pseudomonas, Klebsiella, Mycoplasma, Chlamydia, Candida, con le aminopenicilline;
Enterococchi, Providencia (con le carbossipenicilline utilizzate da sole)
Stafilococchi meti-R, Pseudomonas, Candida (con imipenem)
Clostridium difficile (coliti acute pseudomembranose), soprattutto con le penicilline a largo spettro, a preva-
lente eliminazione biliare: aminopenicilline, apalcilline
- Le reazioni legate alla lisi batterica (fenomeno di Reilly) possono osservarsi nel corso del trattamento delle
setticemie da bacilli Gram negativi con dosi iniziali di attacco e sono dovute allaumento dellendotossinemia.
Indicazioni cliniche
Penicillina G e Penicillina V
- Trattamento delle angine streptococciche, soprattutto nei soggetti a rischio e dellangina di Vincent (associazio-
ne fuso-spirillare), in associazione con un nitroimidazolico. Il trattamento precoce con penicillina permette una
riduzione del periodo di evoluzione e leradicazione degli streptococchi dal faringe, quindi una diminuzione netta
della frequenza della malattia reumatica tra i ragazzi. Si pu utilizzare la penicillina G, la penicillina procaina, la
penicillina benzatina od una penicillina orale se la disfagia ne permette lassunzione per os, in caso di angina
acuta primitiva od episodica non recidivante (trattamento per 10 giorni).
Figura 3.9 Composti allergenici delle penicilline.
BENZIL PENICILLOIL (BPO) (DETERMINANTE MAGGIORE)
PENICILLINATO (DETERMINANTE MINORE) S-PENAMALDIL
PENICILLINA
CH-CH
S
C
CH
CH
3
CH
3
COOH
CH
2
C
O
NH CH
C N
S
C
CH
CH
3
CH
3
COOH
C
O
Proteina
CH
2
C
O
NH
C
O
N
H
H
CH
2
C
N
C
CH
O
HN
S
C
CH
3
C
O
C
Proteina
CH
3
COOH
H
CH
2
C
O
N CH
COOH
S
C
CH
3
C
Proteina
CH
3
COOH
H
H
CH
NH
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 80
- Trattamento delle polmoniti batteriche pneumococciche: penicillina G. In caso di pneumococco di sensibilit
diminuita alla penicillina G, ricorrere ad una cefalosporina di terza generazione (ceftriaxone).
- Ascesso polmonare da pneumococco o da germi anaerobi: in questo caso associare la penicillina G ad un
nitroimidazolico.
- Trattamento delle meningiti pneumococciche e meningococciche delladulto: penicillina G in infusione endove-
nosa per 10-15 giorni (malgrado la scarsa diffusione nel liquor).
- Ascesso cerebrale conseguente a patologie di interesse ORL (streptococchi anaerobi): penicillina G +
nitroimidazolico.
- Endocarditi da Streptococcus viridans o da enterococco: penicillina G, da sola (S. viridans) o associata ad un
aminoside (enterococco) per 15-30 giorni per lo S. viridans (a seconda se vi sono o meno delle vegetazioni
endocardiche allecocardiogramma) o per 40 giorni in caso sia coinvolto lenterococco.
- Trattamento dellactinomicosi: penicillina G (5-10 milioni UI/die), associata al metronidazolo.
- Trattamento della sifilide primaria o secondaria: penicillina benzatina in unica somministrazione im, oppure
penicillina G benzatina semiretard: procaina penicillina, benetamina penicillina G, per 10-15 giorni.
- Trattamento delle leptospirosi e della borreliosi.
- Trattamento di infezioni gonococciche: penicillina G procaina im + probenecid (ma in questa indicazione essa
attualmente in competizione con altre beta-lattamine ed altri antibiotici). Non utilizzare la penicillina V in que-
sta condizione.
- Trattamento delle pasteurellosi.
- Trattamento dellerisipela: penicillina G, secondo la localizzazione, o penicillina V.
- Trattamento dellerisipeloide di Rosenbach: penicillina G.
- Trattamento della gangrena gassosa (Cl. perfrigens) e della fascite necrotizzante da anaerobi (Peptococco,
Fusobacterium, peptostreptococchi): penicillina G a forti dosi + escissione chirurgica dei tessuti necrotici.
- Trattamento adiuvante della difterite e del tetano (+ sieroterapia antitossica).
- Profilassi delle recidive del reumatismo articolare acuto: penicillina V o penicillina G benzatina:.
- Profilassi dellendocardite nel corso di cardiopatia a rischio, prima di sottoporsi a cure dentarie, broncoscopia,
colonscopia, cateterismi urinari: penicillina V, penicillina G .
- Profilassi delle infezioni pneumococciche nei soggetti asplenici e drepanocitici: penicillinoterapia a vita pi vac-
cino antipneumococcico.
Penicillina G retard (penicillina G benzatina)
Trattamento delle treponematosi, prevenzione delle recidive del reumatismo articolare acuto.
Aminopenicilline
Le loro indicazioni si sono ridotte come conseguenza dello sviluppo di resistenze batteriche, in continuo aumento
soprattutto per quanto riguarda gli enterobatteri, Haemophilus, Branhamella catharralis, Neisseria, secretori di
beta-lattamasi. Per tutti questi germi si preferisce attualmente lassociazione di unaminopenicillina con uninibito-
re delle beta-lattamasi (acido clavulanico).
Le indicazioni attuali riguardano:
- infezioni delle basse vie urinarie: per una prima infezione non ospedaliera si pu utilizzare unaminopenicillina da
sola anche quando si tratta di un enterococco.
- trattamento delle meningiti purulente perinatali e del bambino: Haemophilus non secretore di beta-lattamasi,
Streptococco B, Listeria (per questi ultimi due si associa un aminoglicoside) o meningiti delladulto (meningococ-
co, pneumococco): aminopenicillina in infusione ev.
- trattamento delle endocarditi da Streptococcus viridans o da enterococco, in associazione con un aminoglicoside
o un glicopeptide.
- trattamento di attacco delle setticemie da bacilli Gram negativi, in associazione con un aminoglicoside.
- trattamento delle infezioni polmonari ad eccezione di quelle sostenute da Micoplasma, Clamydia, Legionella.
- trattamento delle infezioni ORL e bronchiali: sinusiti, angine, otiti (preferibilmente amossicillina-clavulanato,
essendo stato documentato laumento della resistenza di Haemophilus e Branhamella alle aminopenicilline da
sole).
- trattamento delle infezioni batteriche del tratto digestivo da E.coli enteropatogeno, da Shigella e Salmonella,
delle febbri tifoidi e dei portatori cronici di Salmonella (ma si notato unaumento della resistenza di Shigella e
Salmonella).
- trattamento delle infezioni biliari: amoxicillina, metampinicillina (ev), in competizione con le ureidopenicilline ed
i fluorochinoloni.
- trattamento dellulcera venerea molle: amossicillina-clavulanato (trattamento di 3 giorni in competizione con le
cefalosporine di terza generazionee i fluorochinoloni).
BETA-LATTAMINE 81
- trattamento della listeriosi e della brucellosi nella donna incinta.
- trattamento della borreliosi, leptospirosi, treponematosi.
- trattamento delle pasteurellosi: aminopenicilline da sole o con amossicillina-clavulanato.
- trattamento delle infezioni miste aerobi-anaerobi (addominali, ginecologiche, urinarie): amossicillina-clavulanato.
- trattamento delle infezioni cutanee streptococciche o stafilococciche: aminopenicilline (streptococco),
amossicillina-clavulanato (stafilococco).
- prevenzione delle endocarditi nei soggetti a rischio prima di interventi sui denti, esplorazioni genito-urinarie,
broncopolmonari, gastrointestinali (colonscopia con resezione di polipi, sclerosi di varici esofagee).
Pivmecillinam, Mecillinem
Trattamento delle infezioni urinarie da enterobatteri: E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter,
anche se si tratta di mutanti derepressi stabili, grandi produttori di cefalosporinasi cromosomiche di classe I. Sono
stati proposti anche per il trattamento delle shigellosi, in caso di resistenza alla amoxicillina ed al cotrimoxazolo, ed
in associazione con unaminopenicillina nel trattamento delle febbri tifoidi.
Carbossipenicilline
La loro indicazione principale il trattamento delle gravi infezioni (setticemie, meningiti, infezioni urinarie) da
Pseudomonas aeruginosa, da Proteus indolo produttore naturalmente resistente alle aminopenicilline, in associa-
zione con un aminoglicoside. Si utilizzano anche nel trattamento delle infezioni miste, aerobi-anaerobi, delladdo-
me o della pelvi nella donna (in associazione con un aminoside) eventualmente associate ad un inibitore delle beta-
lattamasi. Siccome gli aminosidi sono inattivati dal contatto prolungato con le carbossipenicilline, i due antibiotici
non devono essere mescolati nella stessa soluzione, ma somministrati separatamente ed in sedi diverse. Lassocia-
zione ticarcillina-acido clavulanico amplia ancor pi lo spettro antibatterico e le indicazioni delle carbossipenicilline
includendo anche germi secretori di beta-lattamasi.
Ureidopenicilline
Trattamento ospedaliero delle gravi infezioni:
- endocarditi da enterococco (ad eccezione dellEnterococcus faecium), in associazione con un aminoside;
- meningite del neonato da streptococchi B o da Listeria (in associazione con un aminoside);
- infezioni da Pseudomonas aeruginosa e da enterobatteri (in particolare da Klebsiella e da Serratia), ma anche di
infezioni polimicrobiche da germi aerobi-anaerobi sia in monoterapia (infezioni pelviche ed intraddominali), sia
associate ad uninibitore delle beta-lattamasi e ad un aminoglicoside come nelle infezioni da Pseudomonas
(mucoviscidosi), setticemie a partenza gastroenterica o urinaria, infezioni in pazienti immunodepressi, per preve-
nire la comparsa di resistenze batteriche in corso di trattamento. Come per le carbossipenicilline, si proposta la
loro associazione con altri inibitori delle beta-lattamasi (tazobactam, sulbactam) al fine di allargare lo spettro
antibatterico e le indicazioni cliniche ai germi scarsi produttori di beta-lattamasi resistenti alle ureidopenicilline
da sole.
In tutte le loro indicazioni, le carbossipenicilline e le ureidopenicilline entrano in competizione con le cefalosporine
di terza e quarta generazione.
Temocillina
Si utilizza per il trattamento delle gravi infezioni da enterobatteri, grandi produttori di beta-lattamasi plasmidiche
a spettro allargato.
Penicilline antistafilococciche
Trattamento delle infezioni da stafilococco produttore di penicillinasi, ad eccezione dello stafilococco meticillino-
resistente: setticemie, endocarditi, pleuriti, infezioni osteoarticolari, meningiti da stafilococco, infezioni stafilococciche
cutanee e mucose. Profilassi delle infezioni postoperatorie in chirurgia ortopedica, profilassi delle infezioni in
neurochirurgia, dopo il posizionamento di valvole per derivazioni del liquor. In caso di insufficienza renale preferire
la nafcillina (eliminazione prevalentemente biliare).
Le penicilline antistafilococciche possono essere associate ad un aminoglicoside, alla fosfomicina, alla rifampicina,
ai fluorochinoloni, al probenicid.
Alcune volte possibile attuare lassociazione di due penicilline deboli indutrici delle beta-lattamasi qualche volta
utilizzata:
- penicillina antistafilococcica + ureidopenicillina: allargamento dello spettro antibatterico, competizione sulla
secrezione tubulare con aumento reciproco dei tassi sierici e dellAUC.
- Aminopenicillina o ureidopenicillina + cef 3 (meningite neonatale) al fine di coprire le 3 eziologie batteriche
possibili in queste et: streptococco B, enterobatteri, Listeria, fino a quando non sar identificato il germe causale.
Per il trattamento delle infezioni stafilococciche le penicilline antistafilococciche (spettro ristretto) sono preferite
alle cefalosporine di prima generazione, a spettro pi ampio.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 82
Controindicazioni
Allergia alle penicilline; per le aminopenicilline, le ureidopenicilline ed il pivmecillinam le controindicazioni sono:
mononucleosi infettiva, associazione con allopurinolo.
Penicillina V, polvere orale: intolleranza al latte vaccino.
Precauzioni duso
Lanamnesi deve vertire soprattutto sulle precedenti somministrazioni. In caso di insufficienza renale adattare la
dose in funzione della creatininemia, ad eccezione delle penicilline ad eliminazione prevalentemente epato-biliare
(nafcillina, apalcillina). Non somministrare le penicilline antistafilococciche e lapalcillina (fortemente legate alle
proteine plasmatiche) nei neonati: rischio di ittero neonatale. In caso di trattamento prolungato con carbossipenicilline
sorvegliare gli elettroliti (potassiemia). Prudenza nel corso dellallattamento (sospendere lallattamento?).
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili (Tabella 3.8 e 3.9)
Con altri antibiotici
- con gli aminoglicosidi, sinergia (permeabilizzazione della parete batterica da parte delle beta-lattamine con
facilitazione dellaccesso dellaminoglicoside sui siti batterici): stafilococchi, enterococchi, Listeria, enterobatteri,
Pseudomonas (ma attenzione: non mescolarli nella stessa soluzione), ad eccezione dellimipenem.
- con la fosfomicina: penicilline antistafilococciche (stafilococchi meticillino-resistenti).
- con lacido clavulanico, sulbactam, tazobactam: per i germi produttori delle beta-lattamasi: aminopenicilline,
carbossipenicilline, ureidopenicilline.
- penicilline anti-pseudomonas + polimixina-colistina (infezioni urinarie).
- associazione di beta-lattamine, deboli induttrici di beta-lattamasi: per esempio ureidopenicilline + ceftazidime
(Pseudomonas, enterobatteri), penicilline antistafilococciche + ureidopenicilline: allargamento dello spettro
antibatterico, aumento reciproco delle concentrazioni sieriche per competizione sui meccanismi di secrezione
tubulare.
- penicilline antistafilococciche + glicopeptidi (vancomicina, teicoplanina), anche per gli stafilococchi meti-R e
glicopeptido-resistenti.
- aminopenicilline pi pivmecillinam: enterobatteri (sinergia per fissazione su PBP differenti).
- penicilline antistafilococciche + acido fusidico: sinergia + inibizione della resistenza allacido fusidico.
- penicillina antistafilococcica + rifampicina (malgrado lantagonismo osservato qualche volta in vitro).
- penicillina antistafilococcica + fluorochinolonico (stafilococco).
- aminopenicillina, carbossipenicillina, ureidopenicillina + fluorochinolone (enterobatteri e, per gli ultimi due far-
maci, Pseudomonas): inibizione della resistenza ai chinoloni.
Per le penicilline eliminate predominantemente per secrezione tubulare, lassociazione con un fluorochinolone eli-
minato anchesso per secrezione tubulare produce per competizione un aumento reciproco dei tassi sierici.
Con altri farmaci
- con il probenecid: penicilline eliminate prevalentemente per secrezione tubulare: penicillina G, aminopenicilline,
ureidopenicilline, carbossipenicilline, pivmecillinam.
- imipenem con la cilastatina (inibitore delle dipeptidasi renali, responsabili della biotrasformazione metabolica
dellimipenem).
Interazioni da evitare (Tabella 3.10, 3.11 e 3.12)
Con altri antibiotici
- penicillina G, aminopenicillina + cloramfenicolo o tetraciclina (antagonismo): meningite da pneumococco o da
Listeria, soprattutto nei pazienti immunodepressi.
- penicilline deboli induttrici di beta-lattamasi: penicilline antistafilococciche, carbossi- e ureidopenicilline,
pivmecillinam.
- con betalattamine induttrici potenti delle beta-lattamasi: penicillina G, aminopenicilline, cefamicina, latamoxef,
imipenem, cefalosporine di prima e seconda generazione: antagonismo per induzione delle beta-lattamasi ad
opera di queste ultime.
- carbossipenicilline + aminoside nella stessa soluzione di perfusione: rischio di inattivazione dellaminoglicoside
(in caso di insufficienza renale e di dosi molto elevate di carbossipenicillina).
- meticillina + aminoglicoside: aumento della nefrotossicit.
- pro-farmaci (esteri) dellampicillina + alcalinizzanti orali ed anti-H
2
: diminuzione dellassorbimento gastroente-
rico dellampicillina.
BETA-LATTAMINE 83
- aminopenicilline, ureidopenicilline, pivmecillinam + allopurinolo: aumento della frequenza delle eruzioni cutanee.
- meticillina, cefaloridina + diuretico dellansa: aumento della nefrotossicit della meticillina.
- ticarcillina + ciclosporina: aumento dei tassi sierici della ciclosporina.
- penicilline + penicillamina o penicillina-griseofulvina, in somministrazione sequenziale: aumento del rischio di
allergie.
Modalit di somministrazione e posologia (Tabella 3.13)
1) Penicilline a somministrazione esclusivamente parenterale: penicillina G e sue forme retard, carbossipenicilline,
ureidopenicilline, sulfossipenicilline, meticillina, amdinocilline, temocillina.
2) Penicilline a somministrazione esclusivamente orale: penicillina V, dicloxacillina, bacampicillina, lenampicillina,
pivampicillina, telampicillina, etacillina, pivmecillinam.
3) Penicilline a somministrazione orale e parenterale: ampicillina, amoxicillina, metampicillina, oxacillina, cloxacillina,
flucloxacillina.
4) Penicilline a somministrazione locale: meticillina (collirio).
Le penicilline a somministrazione parenterale si presentano sotto forma di polvere (sali sodico, disodico o potassico)
da solubilizzare estemporaneamente in acqua distillata, in soluzione clorurata o glucosata isotonica (per le
aminopenicilline e la penicillina G, evitare le soluzioni glucosate il quanto il pH acido le inattiva; per le penicilline
disodiche (carbossipenicilline) e la meticillina, evitare le soluzioni clorosodiche; per la piperacillina evitare le solu-
zioni di bicarbonato di sodio.
In caso di insufficienza renale, evitare la penicillina G potassica. Le seguenti penicilline possono essere sommini-
strate sia per via endovenosa (perfusione) sia per via intramuscolare, in caso sia necessaria una posologia inferiore:
penicillina G sodica o potassica, oxacillina, cloxacillina, ampicillina, amossicillina, carbossipenicilline, piperacillina.
Le altre ureidopenicilline vanno somministrate eclusivamente per via endovenosa.
Le penicilline G retard vanno somministrate esclusivamente per via im. La penicillina G procaina non va utilizzata
nei bambini di et inferiore ai 5 anni.
Per la via orale si dispone di capsule o compresse, bustine e sciroppo.
Le assunzioni per via orale saranno somministrate:
- a distanza dai pasti, che ostacolano il loro assorbimento, per: ampicillina, etacillina, penicillina V, penicilline
antistafilococciche
- durante i pasti, che migliorano la loro tolleranza gastrica: amoxicillina/ ac. clavulanico.
- indipendentemente dai pasti (biodisponibilit non influenzata dalla presenza di alimenti), per: amossicillina,
esteri pro-farmaco dellampicillina, pivmecillinam
Lamoxicillina deve essere somministrata con un volume sufficiente di acqua considerata la sua bassa idrosolubilit.
Per le penicilline a farmacocinetica dose-dipendente, per esempio piperacillina, azlocillina, mezlocillina, opportu-
no iniettarne dosi elevate ad ogni somministrazione al fine di prolungare lemivita e di ridurre cos il numero di
iniezioni quotidiane.
La posologia e la durata del trattamento sono funzione dellindicazione clinica e della sensibilit del germe isolato.
Penicillina G (benzilpenicillina)
Generalit
La penicillina G stata la prima penicillina naturale estrattiva, essa la penicillina di riferimento. Nonostante un
aumento delle resistenze di certi germi (stafilococchi, enterococchi, e pi recentemente pneumococchi) la penicil-
lina G conserva ancora molte indicazioni, soprattutto in campo ospedaliero.
Composizione chimica ed origine
Penicillina naturale estrattiva di cui si utilizza il sale sodico o potassico e, per le forme semi-retard e retard, i sali e
gli esteri: penicillina G procaina, penicillina G benetamina, penicillina G benzatina.
Meccanismo dazione
Come tutte le beta-lattamine esplica unazione battericida tempo-dipendente per inibizione della sintesi del
peptidoglicano della parete batterica grazie alla fissazione sulle PBP1a e b, 2 e 3.
Spettro dazione antibatterico medio
Germi abitualmente molto sensibili: i rari stafilococchi non secretori di beta-lattamasi, streptococchi, pneumo-
cocchi rimasti sensibili (ma di recente si avuto un aumento di ceppi a sensibilit ridotta o resistenti alla penicillina
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 84
G), Neisseria (gonococchi e meningococchi non secretori di beta-lattamasi), bacilli Gram positivi (ad eccezione di
Nocardia): B. anthracis, Corynebacterium, Listeria, Streptobacillus moniliformis, Erysipelothrix; anaerobi Gram posi-
tivi: Actinomyces, Clostridium, Fusobacterium, Peptococco e Peptostreptococco; spirochete, leptospire, Borrelia,
Pasteurella multocida, Fusobacterium. Bacilli Gram negativi: Pasteurella.
- Germi regolarmente, ma moderatamente sensibili: streptococco B, Streptococcus viridans, enterococchi.
- Germi incostantemente sensibili (< 50% dei ceppi): stafilococchi secretori di penicillinasi (85-90% dei ceppi),
enterococchi, Proteus mirabilis.
- Germi resistenti: bacilli gram negativi: enterobatteri (resistenza naturale), Pseudomonas Acinetobacter, Bacteroides
fragilis; stafilococchi meti-R, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Nocardia, Yersinia, Clostridium
difficile; germi intracellulari: Legionella, Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia, Brucella, Mycobacterium.
Esiste una resistenza crociata con le altre penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi.
Farmacocinetica
La penicillina G non viene assorbita per via orale (idrolizzata in ambiente acido dello stomaco). In infusione ev i
picchi plasmatici sono in funzione della dose: 1 milione di UI: 12-15 UI/ml; 5 milioni UI: 300-400 UI/ml; 10 milioni
di UI: 600-700 UI/ml.
Le penicilline semi-retard e retard danno dei tassi plasmatici pi bassi ma pi prolungati: penicillina procaina: 5-15
UI/ml dopo 1 milione di UI penicillina G benzatina: 1.2 UI/ml dopo 2400000 UI, con tassi residui di 0.12 UI a 2
settimane e di 0.06 UI dopo 3 settimane.
Emivita plasmatica breve: 30 minuti; 6 ore per la penicillina procaina.
Fissazione alle proteine plasmatiche 40-60%.
Biotrasformazione metabolica ridotta: 10-15%.
Volume di distribuzione (VD) 0.30 l/kg, limitato allambiente extracellulare. Diffusione relativamente bassa nel liquor
(10% del tasso sierico), ma aumentata in corso di infiammazione meningea e con lincremento delle dosi. Diffusione
nel latte e attraverso la barriera placentare. Non si ha diffusione oculare, n nella prostata, n nei tessuti ossei.
Eliminazione urinaria rapida (90% della dose in 24 ore) in forma attiva, non metabolizzata, per filtrazione glomeru-
lare (10%) e, soprattutto, per secrezione tubulare (90%), che pu essere bloccata dal probenecid. Clearance renale
elevata: 300-400 ml/min. Tassi urinari elevati (300-800 g/ml).
Tossicit ed effetti indesiderati
Molto poco tossica, la penicillina G espone soprattutto ad un rischio di natura allergica (esantema, orticaria, edema di
Quincke, shock anafilattico) per cui necessario unanamnesi clinica mirata su eventuali precedenti allergici.
Le alte posologie, soprattutto in caso di insufficienza renale, comportano il rischio di encefalopatia metabolica (con-
vulsioni, turbe della coscienza), di sovraccarico di sodio e di ipokaliemia (soprattutto in caso di insufficienza cardiaca,
renale o di cirrosi). Episodi di leucopenia-neutropenia, anemia emolitica, turbe della coagulazione di origine piastrini-
ca, possono osservarsi in seguito a trattamenti prolungati ad alte dosi e in caso di insufficienza renale.
Reazioni tipo Herheimer possono osservarsi nel trattamento iniziale della sifilide e delle borreliosi (prevenibili som-
ministrando dosaggi incrementali).
Per iniezione im la penicillina procaina pu provocare una breve ischemia cerebrale per embolia dei cristalli di
procaina (sindrome di Hoigny) che si manifesta con un breve malore rapidamente reversibile.
Indicazioni cliniche
La penicillina G sodica si usa soprattutto in ospedale, le penicilline G semi-retard e retard si utilizzano in ammalati
ambulatoriali.
- Trattamento delle infezioni da pneumococchi rimasti sensibili: otiti (ma la resistenza aumentata di recente),
polmoniti ed ascessi polmonari, setticemia, meningite
- trattamento delle meningiti meningococciche
- trattamento delle endocarditi da streptococchi e da enterococchi (associata ad un aminoside)
- trattamento dellerisipela e dellerisipeloide di Rosenbach
- trattamento delle infezioni da anaerobi Gram positivi: gangrena gassosa (Clostridium), fascite necrotizzante,
actinomicosi.
- trattamento del carbonchio
- trattamento delle spirochetosi, leptospirosi, borreliosi.
Le penicilline G semi-retard sono utilizzate nel trattamento ambulatoriale delle infezioni di media gravit e nella
sifilide. La penicillina G retard (benzatina-penicillina) utilizzata soprattutto nel trattamento delle treponematosi,
nella prevenzione delle recidive del reumatismo articolare acuto e nella prevenzione delle infezioni da pneumococ-
chi in pazienti asplenici e con drepanocitosi (associate al vaccino anti-pneumococcico).
BETA-LATTAMINE 85
Controindicazioni
Allergia alle penicilline (nel 5-10% dei casi si ha allergia crociata con le cefalosporine).
Precauzioni duso
Rischio aumentato di reazioni allergiche per somministrazione associata con prodotti di origine comune: griseofulvina,
penicillamina. In caso di insufficienza renale, correggere la posologia in funzione della creatininemia. In caso di
posologie alte, occorre prudenza nei pazienti cardiopatici, ipertesi, edematosi, cirrotici, con insufficienza renale (a
causa dellapporto aggiuntivo di sodio o di potassio).
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili
- con gli aminosidi (ma bisogna somministrarli separatamente): sinergia su streptococchi, enterococchi, Listeria, etc.
- con il probenecid: aumento dei tassi plasmatici e nel liquor, aumento della emivita della penicillina.
Interazioni da evitare
- con il cloramfenicolo: antagonismo nel trattamento di alcune meningiti (pneumococco, Listeria)
- con gli aminoglicosidi, perfusi insieme nello stesso set di infusione (inattivazione dellaminoside dalla penicillina
G), soprattutto in caso di insufficienza renale e di perfusione di lunga durata, rischio aumentato di allergia per gli
aminosidi contenenti sulfiti.
Modalit di somministrazione e posologia
Penicillina G sodica o potassica: flaconi da 1000000 di UI:
- Dose media: 50000-100000 UI Kg/die=3-6 milioni UI al giorno ev o im. Nelle infezioni severe si pu aumentare
fino a 500.000 UI Kg/die in 3-4 somministrazioni.
- Alte dosi: 500000 UI Kg/die, ossia 30-50 milioni UI/die ev (perfusione ad intervalli di 1-6 ore o perfusione conti-
nua (endocardite, meningite).
- Bambini: dosi medie: 50000-100000 UI Kg/die; alte dosi: 250000 UI Kg/die (non superare 20000 UI al giorno).
- Somministrazione locale: intrapleurica, intra-articolare.
Procaina penicillina G: flaconi da 1200000 UI (associata a penicillina sodica e benzatinica: 1.2-2.4 milioni UI al giorno).
Benzatina penicillina G: flaconi da 0.6, 1.2 milioni UI in iniezioni im ogni 2-4 settimane.
Penicillina V (Fenossimetilpenicillina)
Generalit
Prima penicillina orale naturale, estrattiva, analoga della penicillina G.
Propriet fisico-chimiche
Si utilizza la penicillina V acida (compresse, polvere), il sale di potassio o la benzatina-penicillina V come sospensio-
ne orale. Spettro dazione simile a quello della penicillina G, ma meno attiva sui gonococchi e sugli pneumococchi
a sensibilit ridotta, per unindice di inibizione pi debole a causa di tassi plasmatici pi bassi.
Farmacocinetica
Stabile nellambiente acido dello stomaco con assorbimento gastroenterico pari al 50-60% che si riduce in presenza
di alimenti. Picchi plasmatici di 4-6 g/ml per la penicillina V acida o potassica, di 3-4.5 g/ml per la benzatina
penicillina V. Emivita plasmatica breve: 30 minuti per la penicillina V potassica, 2 ore per la benzatina penicillina V.
Legame alle proteine plasmatiche: 55%. Metabolizzata in misura maggiore rispetto alla penicillina G (30-50%) la
penicillina si ritrova anche sotto forma di metaboliti attivi (acido penicilloico).
Eliminazione renale di circa il 30%, sotto forma attiva, nelle urine delle 24 ore, per filtrazione glomerulare e secre-
zione tubulare. Tassi urinari: 100-400 g/ml. Scarsa eliminazione biliare: 1-3%.
Tossicit ed effetti indesiderati
(vedi penicillina G)
La polvere orale, che contiene come eccipiente latte scremato in polvere, pu provocare intolleranza alle proteine
del latte vaccino.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 86
Indicazioni cliniche
Lindicazione principe il trattamento delle angine streptococciche. Si pu utilizzare anche per la profilassi delle
recidive del reumatismo articolare acuto, ma si preferisce per questultima la benzatina penicillina G im.
Controindicazioni
(vedi penicillina G)
In pi, intolleranza alle proteine da latte vaccino.
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili
Con il probenecid: aumento del tasso plasmatico e dellemivita della penicillina V.
Con gli inibitori delle beta-lattamasi, per i germi beta-lattamasi produttori (tuttavia, questa associazione non
attualmente utilizzata).
Interazioni da evitare
Con la neomicina orale assunta contemporaneamente (inibizione dellassorbimento gastroenterico della penicillina V).
Modalit di somministrazione e posologia
Compresse da 1000000 UI di penicillina V acida.
Posologia media: 2000-4000 UI/die in tre-quattro somministrazioni, preferibilmente lontano dai pasti.
Durata del trattamento (angina streptococcica): 10 giorni.
Penicilline antistafilococciche
Generalit
Poco tempo dopo il largo uso delle penicilline naturali estrattive, G e V, la rapida comparsa di resistenza da parte
degli stafilococchi alle penicilline, per produzione di beta-lattamasi, ha portato alla ricerca e scoperta delle prime
penicilline resistenti allidrolisi operata dalla beta-lattamasi, le penicilline anti-stafilococciche.
Composizione chimica ed origine
Penicilline semi-sintetiche, a partire dallacido 6-aminopenicillanico (6-APA):
- isossazolilpenicilline: oxacillina, cloxacillina, flucloxacillina.
Spettro dazione e resistenza batterica
Spettro antibatterico ristretto, limitato ai cocchi gram positivi: streptococchi (salvo di gruppo D), stafilococchi
secretori o meno di penicillinasi (MIC 0.2 g/ml), ad eccezione dello Staphlylococcus aureus meti-R, degli stafilo-
cocchi coagulasi-negativi (S. epidermidis, S. emoliticus) e degli enterococchi, il cui meccanismo di resistenza
indipendente dalle beta-lattamasi. Questa resistenza eterogena, intrinseca degli stafilococchi meti-R ospedalieri
(circa 20%) dovuta allacquisizione di una PBP-2a ad affinit molto ridotta per le penicilline. Esiste resistenza
crociata con le cefalosporine e spesso multiresistenza di questi germi ad aminosidi, macrolidi, glicosamidi, fluoro-
chinoloni. Gli streptococchi-pneumococchi e gli anaerobi Gram-positivi, cos come i bacilli Gram-postivi (Listeria) e
i treponemi-leptospire-borrelia, sensibili alla penicillina G, sono egualmente sensibili alle penicilline anti-
stafilococciche, ma a MIC pi alte rispetto a quelle della penicillina G. Le Neisserie sono poco sensibili.
Germi resistenti: enterobatteri (resistenza naturale), H. influenzae, Pasteurella, Yersinia, Bacteroides, Nocardia, Pseu-
domonas, Acinetobacter.
inoltre, importante menzionare lassociazione antibiotica a largo spettro costituita da due penicilline semisintetiche:
lampicillina e la cloxacillina.
Lampicillina, dotata di uno spettro dazione assai ampio e comprendente germi sia gram positivi che gram negativi,
particolarmente indicata nelle infezioni sostenute da gram negativi insensibili alla penicillina G, pur non offrendo
particolari vantaggi in quelle da germi ad essa sensibili. Non attiva nei confronti degli stafilococchi penicillinasi-
produttori e quindi scarsamente sensibile anche alla penicillina G.
Per completare il campo di azione, lampicillina stata quindi associata con la cloxacillina antibiotico selettivamen-
te efficace nelle infezioni sostenute da stafilococchi penicillasi-produttori. Pertanto, per sommazione di effetti e in
parte per sinergismo lassociazione in grado di esplicare unattivit battericida a largo spettro, risultando attivo in
tutte le pi comuni infezioni di origine batterica.
BETA-LATTAMINE 87
Farmacocinetica
Assorbimento gastroenterico rapido, migliore a digiuno (ostacolato dalla presenza di alimenti), ma incompleto:
50% per loxacillina, 70% per la cloxacillina, 80% per la dicloxacillina. Emivita breve (0.5-1 ora), ad eccezione della
flucoxacillina (2 ore). Picchi sierici dopo 500 mg per via orale: 4-5 g/ml per loxaciclina, 8 g/ml per la nafcillina,
9 g /ml per la cloxacillina e 15 g/ml per la dicloxacillina e per la flucloxacillina. Per via im (oxacicllina) i picchi
sierici sono di 11 g/ml; per via ev sono di 40 g/ml. Forte legame con le proteine plasmatiche (> 90%); biotrasfor-
mazione metabolica scarsa (20-30%), ad eccezione della nafcillina (60-70%).
Volume di distribuzione (VD) ridotti: 0.10-0.15 l/kg, limitato allo spazio extracellulare. Buona diffusione placentare
e nel liquido amniotico; diffusione ridotta nel liquor. Escrezione urinaria: 20-30% per loxacicillina e per la nafcillina,
50-60% per la cloxacillina, 70-80% per la dicloxacillina, nelle urine delle 24 ore (per filtrazione glomerulare e
secrezione tubulare). Tassi urinari alti (> 1000 g/ml). Concentrazione ed eliminazione per via biliare, soprattutto
con la nafcillina che eliminata per circa l80% attraverso questa via. Sia lampicillina che la cloxacillina in associa-
zione raggiungono concentrazioni ematiche rapide ed elevate sia per os che per via parenterale. Per lampicillina il
picco ematico viene raggiunto dopo unora con concentrazioni sieriche attive per 6 ore. Leliminazione avviene con
le urine e con la bile in forma attiva. Solo il 18% circa legato alle proteine plasmatiche. Per la cloxacillina il picco
ematico viene raggiunto dopo circa 30 min. con concentrazioni sieriche attive per 4 ore; leliminazione in forma
attiva avviene per via urinaria e biliare. Il legame con le proteine plasmatiche superiore al 90%.
Tossicit ed effetti indesiderati
(vedi penicillina G)
Reazioni particolari alle penicilline antistafilococciche sono: reazioni epatiche (colestasi), soprattutto ad alte dosi ed in
caso di associazione con altri prodotti epato-tossici. Rischio di ittero nucleare nei lattanti e nei neonati per competizione
con la bilirubina nella fissazione alle proteine.
Lassociazione ampicillina-cloxacillina somministrata per 180 giorni a dosi crescenti di 10 e 20 volte superiori a
quelle terapeutiche, non ha provocato variazioni significative sulle costanti bioumorali n sulle strutture e sul
funzionamento dei principali organi, n sullaccrescimento ponderale e su altri parametri presi in esame. Non sono
stati evidenziati, inoltre, effetti teratogeni del farmaco.
Indicazioni cliniche
Sono limitate alle infezioni da stafilococchi meti-S, ovunque localizzate.
Controindicazioni e precauzioni duso
(vedi penicillina G)
In caso di insufficienza renale ridurre la posologia, soprattutto in caso di somministrazione parenterale (ad eccezio-
ne della nafcillina).
Interazioni utili
Con la fosfomicina (anche sugli stafilococchi meti-R), con lacido fusidico (ma aumentato rischio di colestasi), con
la rifampicina (sinergia pi inibizione delle resistenze batteriche), con il probenecid (aumento dei tassi plasmatici e
dellemivita della penicillina, per competizione nella secrezione tubulare).
Modalit di somministrazione e posologia (Tabella 3.13).
Oxacillina: Terapia parenterale, fiale da 1 g; A: 250-500 mg ogni 6 ore; B: 25-50 mg/kg/die
Flucloxacillina: Terapia orale; cpr da 500 e 1000 mg; A: 1 cpr ogni 6 ore oppure 1 cpr ogni 6-8 ore; B: 1 cpr oppure
1/2 cpr ogni 8 ore. Terapia parenterale; fiale da 1 g; A: 1 fl ogni 8 ore im; B: fino a 100 mg/kg/die in dosi refratte, non
superare la dose di 33 mg/kg.
Ampicillina + cloxacillina: Terapia orale; cps da 375 mg; A: 1-2 cps ogni 4-6 ore. Terapia parenterale; flaconi da
300-600-1000 mg; Adulti e bambini: 2-3 flaconi al giorno, secondo prescrizione medica. Nelle infezioni gravi, la
posologia pu essere aumentata, a giudizio del medico, senza tema di effetti indesiderabili.
Aminopenicilline
Generalit
Penicilline a largo spettro, molto usate sia in ambiente ospedaliero (per somministrazione soprattutto parenterale)
che nel trattamento ambulatoriale per via orale.
Tuttavia, laumento recente delle resistenze degli enterobatteri e dellHaemophilus per produzione di beta-lattama-
si plasmidiche richiede a volte lassociazione con un inibitore di queste ultime.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 88
Composizione chimica ed origine
Penicilline semisintetiche a largo spettro. Si utilizzano sia lampicillina, sia i suoi pro-farmaci, per esterificazione del
gruppo carbossilico dellampicillina (bacampicillina, lenampicillina, pivampicillina, talampicillina, etacillina,
metampicillina), sia lamoxicillina.
Spettro dazione
Rispetto alla penicillina G, le aminopenicilline includono:
- i cocchi Gram positivi: stafilococchi meti-S non secretori di penicillinasi, streptococchi, pneumococchi, anche
quelli con sensibilit ridotta alla penicillina G (a condizione di aumentare la posologia), Enterococcus fecalis e E.
faecium;
- i bacilli Gram positivi: Corynebacterium, Listeria, B. anthracis, Erysipelotrix;
- gli enterobatteri scarsi produttori di beta-lattamasi: E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Campylo-
bacter;
- gli anaerobi Gram positivi: Clostridium perfrigens, Peptococcus e Peptostreptococcus, Actinomyces
- anaerobi Gram negativi: Fusobacterium.
Sono parimenti sensibili: H. influenzae e Branhamella catarrhalis non secretore di penicillinasi, Bordetella, Pasteurella,
Eikenella, Gardenerella vaginalis, Helicobacter pylori, Vibrio cholerae, Treponema, Leptospire e Borrelia.
Attualmente, tra questi germi, si riscontra una percentuale variabile di resistenza alle aminopenicilline: H. influen-
zae (30%) H. ducreyi (90%), Branhamella catarrhalis (80%), Vibrio cholerae (80%), Staphylococcus secretore di
penicillinasi (90%), pneumococchi a sensibilit diminuita o resistenti alla penicillina G (10-15% in Francia), E. coli
(30%), Proteus mirabilis (10-15%), Shigella (30%), Salmonella (10%), Campylobacter (50%), gonococco secretore
di penicillinasi (15%).
Resistenza naturale per Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo produttore, Providencia, Yersinia.
Resistenza degli stafilococchi produttori di penicillinasi come Pseudomonas, Acinetobacter, Alcaligenes, Bacteroides,
Clostridium difficile, Nocardia (il solo bacillo Gram positivi non sensibile alle aminopenicilline) e di tutti i germi
intracellulari senza parete (vedi penicillina G). Esiste una qualche differenza nello spettro antibatterico comparativo
ampicillina-amoxicillina: lampicillina pi attiva su Shigella, lamoxicillina pi attiva sulle salmonelle e gli
pneumococchi a sensibilit diminuita.
Farmacocinetica
La farmacocinetica delle aminopenicilline dose-dipendente negativa: laumento delle dosi provoca una riduzione
dellemivita plasmatica, un aumento della frazione libera non legata alle proteine ed una eliminazione pi rapida.
Lampicillina scarsamente assorbita per via gastroenterica (30-40%) e lassorbimento soggetto a grandi varia-
zioni individuali ed ridotto in presenza di alimenti; tale assorbimento viene nettamente migliorato con lassocia-
zione del sulbactam.
Gli esteri dellampicillina: bacampicillina, lenampicillina, pivampicillina e talampicillina si assorbono quasi comple-
tamente per via gastroenterico indipendentemente dalla presenza o meno di alimenti. Lamoxicillina ha un assorbi-
mento gastroenterico quasi completo (>80%) non influenzato dalla presenza di alimenti.
I picchi plasmatici sono in funzione della dose e della via di somministrazione:
- ampicillina 500 mg: via orale, picchi sierici 3-4 g/ml; im: 15-18 g/ml; iv 50 g/ml
- amoxicillina: 500 mg: (via orale) 7-10 g/ml, 1000 mg: 17 g/ml; im 500 g: 11 g/ml, 1000 mg: 22 g/ml; iv
500 mg: 110 g/ml, 1000 g: 185 g/ml.
La concentrazione linfatica elevata, e questo spiega lattivit delle aminopenicilline nel trattamento della febbre
tifoide.
Lemivita plasmatica breve ed pari a circa 1 ora.
Il legame alle proteine plasmatiche scarso, di circa il 20%.
Il volume di distribuzione (VD) di 0.20-0.30 l/kg ed limitato agli spazi extracellulari. Gli antibiotici diffondono
attraverso la barriera placentare e nel latte materno. Si ha una diffusione relativamente scarsa nel liquor, migliore
in caso di infiammazione meningea. Le concentrazioni nel liquor di 3-10 g/ml in caso di meningite, efficace per
germi molto sensibili aventi una MIC molto bassa.
La biotrasformazione metabolica molto scarsa (< 20%), leliminazione avviene sotto forma attiva con le urine
(90%) per filtrazione glomerulare (20%) e per secrezione tubulare (80%) e nella bile (10% per lamoxicillina, 20%
per lampicillina).
Il probenecid fa aumentare il tasso plasmatico, lemivita e lAUC per blocco della secrezione tubulare.
Le concentrazioni urinarie sono alte (> 1000 g/ml), la clearance totale pari a 300-350 ml/min, la clearance
renale uguale a 250-300 ml/min.
In caso di insufficienza renale, diminuzione della posologia in funzione della creatininemia. Emodializzabile.
BETA-LATTAMINE 89
Tossicit ed effetti indesiderati
(vedi penicillina G)
Una reazione particolare alle aminopenicilline la comparsa di eruzioni cutanee maculo-papulari non orticaroidi di
origine non immunologica, a comparsa pi tardiva e reversibili anche se si continua il trattamento. Esse sono
particolarmente frequenti in corso di mononucleosi infettiva (per prudenza, evitare di trattare le angine con le
aminopenicilline), da Cytomegalovirus, in presenza di leucemia linfoide cronica e di iperuricemia trattata con
allopurinolo. Possono sopravvenire delle sovrainfezioni sostenute da germi insensibili alle aminopenicilline: Kleb-
siella, Pseudomonas, Candida.
Indicazioni cliniche
Le indicazioni delle aminopenicilline da sole sono attualmente molto limitate a causa del continuo aumento delle
resistenze di alcuni germi: H. influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria, E. coli, etc. Per contro, indicazioni
nuove sono valide per altri germi quali lHelicobacter pylori non inducendo resistenza batterica in questultimo
microrganismo.
- Trattamento delle meningiti purulente dei neonati e dei bambini sostenute da Streptococco di gruppo B, H.
influenzae o Listeria, i tre germi pi frequentemente in causa in questa fascia di et.
- Trattamento delle meningiti purulente delladulto da meningococco o pneumococco sensibili. Quando si tratta di
uno pneumococco a sensibilit ridotta, ricorrere ad un aumento della posologia o ad una cefalosporina di terza
generazione o ad un glicopeptide.
- Trattamento delle endocarditi da Streptococcus viridans o da Enterococcus, in associazione con un aminoglicoside.
- Trattamento delle setticemie da bacilli Gram negativi sensibili.
- Trattamento ambulatoriale delle infezioni ORL: otiti, sinusiti, etc (si preferiscono attualmente le associazioni con
un inibitore delle beta-lattamasi).
- Trattamento delle infezioni bronco-polmonari da germi sensibili, ad eccezione di quelle provocate da germi intra-
cellulari privi di parete: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella, micobatteri.
- Trattamento delle infezioni delle basse (associare eventualmente un inibitore delle beta-lattamasi) e delle alte vie
urinarie, in associazione con un aminoglicoside.
- Trattamento delle infezioni batteriche del tratto gastroenterico sostenute da E. coli, Salmonella (infezioni siste-
miche e portatori sani), Shigella (ma attualmente si preferisce ricorrere in ragione della frequenza delle resisten-
ze, ad un fluorochinolone o al cotrimossazolo).
- Trattamento delle infezioni epato-biliari e delle infezioni del liquido ascitico nei cirrotici: aminopenicilline +
inibitore delle beta-lattamasi.
- Trattamento della gonorrea, ad eccezione delle infezioni gonococche faringee ed ano-genitali: amoxicillina +
probenecid
- Trattamento dellulcera venerea molle: amoxicillina-clavulanato
- Trattamento della listeriosi e della brucellosi nella donna gravida
- Trattamento delle leptospirosi, borreliosi (fase primaria e secondaria) e treponematosi
- Trattamento delle pasteurellosi
- Trattamento delle infezioni cutanee streptococciche
- Profilassi delle endocarditi nei soggetti a rischio, prima di manovre invasive dentarie, genito-urinarie, bronco-
polmonari e gastroenteriche (sclerosi delle varici esofagee).
Lassociazione ampicillina + sulbactam, quando effettivamente indicata, pu essere somministrata anche in corso
di gravidanza o durante lallattamento, sotto il diretto controllo medico.
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili
- Con la claritromicina: eradicazione di H. pylori, infezioni respiratorie (per coprire i germi intracellulari);
- con il nitromidazolo: H. pylori;
- con gli aminosidi: enterococchi, enterobatteri, Listeria;
- con le cefalosporine di terza generazione: meningiti neonatali, (streptococco di gruppo B, enterococco, enterobatteri,
Listeria);
- con il cotrimossazolo: Listeria (meningo-encefalite);
- con gli inibitori delle beta-lattamasi: H. influenzae e ducrey, Branhamella catharralis, Neisseria, Bacteroides e
enterobatteri produttori di beta-lattamasi;
- con il probenecid: gonococchi, meningiti batteriche, endocarditi, fluorochinoloni eliminati per secrezione tubula-
re (aumento reciproco dei tassi plasmatici e liquorali per meccanismo competitivo).
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 90
Interazioni da evitare
- Allopurinolo, tisopurina: alto rischio di reazioni cutanee;
- Cloramfenicolo, tetracicline: rischio di antagonismo;
- Clorochina: inibizione del riassorbimento gastroenterico delle aminopenicilline;
- Griseofulvina, penicillamina: rischio aumentato di allergia.
- Alcalinizzanti (topici digestivi, anti-H
2
, inibitori della pompa protonica): esteri dellampicillina (pro-farmaci):
inibizione del riassorbimento gastroenterico delle aminopenicilline.
Modalit di somministrazione e posologia
Le aminopenicilline possono somministrarsi per via orale o parenterale:
- per via esclusivamente orale: esteri dellampicillina: bacampicillina, pivampicillina, talampicillina;
- via orale e parenterale (ev, im): ampicillina, amoxicillina, ampicillina + sulbactam;
- per somministrazione parenterale, evitare le soluzioni glucosate;
- lassunzione per via orale sar facilitata da un volume di acqua sufficiente;
- per lampicillina, le assunzioni devono avvenire lontano dai pasti, i quali ostacolano lassorbimento gastroenterico
- Lamoxicillina-clavulanato va assunto durante i pasti per evitare lintolleranza gastroenterica
- per lamoxicillina e gli esteri pro-farmaci dellampicillina le assunzioni possono avvenire in qualsiasi momento.
- La posologia media nelladulto per il trattamento ambulatoriale di 2 g/die (ampicillina), di 1 g/die (ampicillina,
bacampicillina) .
Per via parenterale le posologie sono le stesse per tutte le aminopenicilline; posologie elevate (fino a 10-12 g/die)
possono essere sfruttate per il trattamento delle meningiti, delle endocarditi e delle setticemie.
Forme farmaceutiche disponibili in Italia:
- ampicillina: cps da 250, 500 e 1000 mg; gocce pediatriche; fiale im da 250, 500 e 1000 mg.
- bacampicillina: cpr da 800 e 1200 mg
- amoxicillina: cpr da 250, 500 e 1000 mg; cps da 500 mg; fiale im da 500 mg e 1 g.; sospensione orale.
- amoxicillina-clavulanato: cpr da 1 g; bustine da 312.5 mg ed 1 g; sospensione pediatrica; fiale ev da 1200 e 2200 mg.
- ampicillina-sulbactam: fiale im e/o ev somministrabili negli adulti ad un dosaggio compreso tra 3 e 12 g. Il dosaggio
raccomandato nei bambini di 50 mg/kg/die di sulbactam e di 100 mg/kg/die di ampicillina.
Amdinopenicilline (Mecillinam, Pivmecillinam)
Generalit
Beta-lattamine a spettro ristretto e limitato ad alcuni enterobatteri. Fissazione sulle PBP 2 in maniera differente
rispetto a quelle delle altre penicilline (PBP1 e 3).
Spettro dazione
Specie abitualmente molto sensibili: E. coli, Salmonella, Shigella. Contrariamente alle aminopenicilline, Klebsiella, Yersi-
nia, Enterobacter, Citrobacter sono egualmente molto sensibili, ad eccezione dei ceppi grandi produttori di beta-lattamasi.
Specie regolarmente, ma moderatamente sensibili: Proteus mirabilis.
Specie irregolarmente sensibili: Proteus indolo-produttore, Providencia, Serratia.
Specie resistenti: Cocchi e bacilli Gram positivi, Neisseria, H. Influenzae, Pseudomonas, Acinetobacter, anaerobi
Gram positivi e Gram negativi.
La resistenza non crociata con le aminopenicilline e si ha spesso una sinergia dazione sui germi sensibili.
Farmacocinetica
Pivmecillinam: buon assorbimento per via gastroenterica (75%) indipendentemente dalla presenza di cibo. Tasso
plasmatico: 4-5 mg/ml (dopo 400 mg); emivita breve; debole legame con le proteine plasmatiche (10-15%); biotra-
sformazione metabolica ridotta (circa 20%); eliminazione urinaria rapida, sotto forma attiva; tasso urinario di 60-
120 g/ml; eliminazione e concentrazione biliare, che aumenta in caso di insufficienza renale.
Mecillina ev 200 mg: picchi sierici di12 g/ml; 600 mg: 50 g/ml; im 200 mg: 6 g/ml.
Tossicit ed effetti indesiderati
(vedi penicillina G)
Come per le aminopenicilline, esiste un aumentato rischio di reazioni cutanee in caso di mononucleosi infettiva,
infezioni da CMV, leucemia linfoide cronica ed assunzione di allopurinolo.
BETA-LATTAMINE 91
Precauzioni duso
Ridurre la posologia in caso di insufficienza renale.
Indicazioni cliniche
Per via orale, soprattutto nel trattamento delle infezioni urinarie, ad eccezione di quelle da Proteus. Sono state
proposte anche per il trattamento delle salmonellosi, dei portatori di salmonella in associazione con le aminopenicilline,
e delle Shigellosi.
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili
- con le aminopenicilline;
- con gli inibitori delle beta-lattamasi;
- con il probenecid.
Interazioni da evitare
- allopurinolo, tissopurina.
Carbossipenicilline
Generalit
Penicilline semisintetiche a largo spettro.
La prima carbossipenicillina, la carbenecillina, non pi utilizzata attualmente, essendo stata rimpiazzata dalla
ticarcillina, da sola od associata ad un inibitore delle beta-lattamasi.
Propriet fisico-chimiche
Penicilline dianioniche, deboli induttrici delle beta-lattamasi, ma idrolizzate dalle beta-lattamasi in assenza di un
inibitore di queste ultime. Si utilizzano i soli sali disodici.
Spettro dazione
- Molto ampio. In rapporto alle aminopenicilline, esse includono in pi:
- gli enterobatteri produttori di cefalosporinasi: Enterobacter (irregolarmente sensibile), Citrobacter (irregolar-
mente sensibile), Proteus indolo-positivo, Providencia, Pseudomonas, Acinetobacter (irregolarmente sensibile),
Bacteroides.
- resistenza frequente di Enterobacter (30%), Pseudomonas (30%), Proteus (10-40%), E. coli e Proteus mirabilis
(15-20%), Citrobacter e Serratia (50%), Providencia (75%), Acinetobacter (755), Bacteroides (15-30%).
- Germi resistenti: Yersinia, Nocardia, Klebsiella, Branhamella catarrhalis, Burkholderia (Pseudomonas) cepacea,
Xanthomonas, Enterococco, stafilococchi meti-S e Meti-R produttori di penicillinasi, cos come le Enterobacteriacae
produttori di cefalosporinasi di classe I e di beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella) e i germi intracellulari
senza parete (vedi penicilline).
In rapporto alle aminopenicilline ed alle ureidopenicilline, lattivit inferiore sugli enterococchi, sugli enterobatteri
non produttori di beta-lattamasi e sui Bacteroides; questa minore attivit compensata da unazione battericida
pi rapida e da un effetto inoculo meno pronunciato.
Associata ad un inibitore delle beta-lattamasi, lo spettro di attivit della ticarcillina si estende agli enterobatteri
produttori di beta-lattamasi ed aumenta la sua attivit sugli altri germi produttori di beta-lattamasi: stafilococco
meticillino-sensibile, enterobatteri resistenti alla ticarcillina da sola.
La ticarcillina conserva la sua attivit sui germi sensibili alle aminopenicilline (eccetto gli enterococchi: bacilli Gram
positivi (Corynebacterium, Listeria); bacilli Gram positivi negativi (E. coli, Salmonella, Shigella, H.influenzae) non
produttori di beta-lattamasi (Fusobacterium, Peptococco e Peptostreptococco).
Farmacocinetica
Lineare: i tassi plasmatici, lemivita e lAUC, la clearance renale, aumentano proporzionalmente alle dosi sommi-
nistrate. La somministrazione ev (5 g) d picchi sierici di 250-300 g/ml; ev (2 g): picchi sierici di 110 g/ml; im
(1g) 30 g/ml, im (2 g): 60 g/ml.
Emivita plasmatica breve (1.2 h), legame con le proteine plasmatiche: 45%.
Volume di distribuzione (VD): 0.20 l/Kg.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 92
Diffusione transplacentare e nel latte materno.
Diffusione relativamente bassa nel liquor (15-20% dei tassi plasmatici). Biotrasformazione metabolica molto scarsa.
Eliminazione urinaria molto rapida (95%) nelle urine delle 24 ore per filtrazione glomerulare (predominante) +
secrezione tubulare (meno importante). Picchi urinari alti: 2000-5000 g/min. In caso di insufficienza renale
severa, lemivita si allunga considerevolmente (15 h).
Tossicit ed effetti indesiderati
(vedi penicilline)
Per il fatto che si ha un grande apporto di sodio per dosi alte (1 g di ticarcillina disodica = 5.2 mEq di Na), la
ticarcillina deve essere utilizzata con cautela (rischio di ipokaliemia ed ipernatriemia) nei pazienti cardiopatici,
ipertesi, con edema, nefropatici. Essa pu provocare anche, pi frequentemente delle altre penicilline, diatesi
emorragiche, coagulopatie per disfunzione piastrinica o per induzione di una ipoprotrombinemia (fattori favo-
renti: malnutrizione, alimentazione parenterale, etc).
Indicazioni cliniche
Lindicazione principale il trattamento delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa e da Proteus indolo-positivo
(associata ad un aminoside).
Si utilizza anche nel trattamento delle infezioni miste sostenuta da aerobi-anaerobi.
Lassociazione ticarcillina + acido clavulanico amplia le indicazioni cliniche alle infezioni da germi secretori di beta-
lattamasi a spettro allargato ed ai germi resistenti alla ticarcillina da sola: cocchi Gram positivi (ad eccezione degli
enterococchi), cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi, enterobatteri produttori di beta-lattamasi e resistenti
alle aminopenicilline e alla ticarcillina da sola [Proteus indolo-positivo, Providencia, Citrobacter, Enterobacter, Serratia,
e coccobacilli Gram negativi (Haemophilus) e Bacteroides].
Precauzioni duso
Sorvegliare il quadro elettrolitico (kaliemia, natriemia).
Adattare la posologia in caso di insufficienza renale.
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili
- con altri antibiotici anti-Pseudomonas: aminosidi (sinergia), aztreonam, ceftazidime, cefsulodina, cefoperazone,
ceph.4, fosfomicina (ma rischio di sovraccarico di sodio), fluorochinoloni, polymixina-colistina;
- con altri anti-anaerobi: clindamicina, nitromidazolo.
Interazioni da evitare
Fosfomicina disodica (rischio di sovraccarico di sodio); beta-lattamine induttrici potenti delle beta-lattamasi: peni-
cillina G, ceph.1 e 2, cefamicina, latamoxef, imipenem (rischio aumentato di insuccesso terapeutico e di sovrainfe-
zione con germi resistenti).
Griseofulvina, penicillamina: rischio aumentato di allergia; aminosidi in perfusione nella stessa soluzione: rischio di
inattivazione degli aminosidi con la ticarcillina.
Modalit di somministrazione e posologia
Ticarcillina: fl da 1000, 2000 e 5000 mg per somministrazione parenterale o in bolo: 250 mg/kg al giorno, (adulti)
12-15 g/die in 3-6 somministrazioni/die. Bambini: 225 mg/kg/die, in 3 somministrazioni giornaliere.
Pe via im flacone di 1 e 2 g (con lidocaina): 1-2 g 3 volte al giorno (infezioni urinarie).
In Italia disponibile solo lassociazione ticarcillina + ac. clavulanico in fiale da 1.2 e 3.2 g.
Ureidopenicilline
Generalit
Penicilline a largo spettro. Attualmente nella pratica clinica si usano due prodotti: piperacillina e mezlocillina
(lapalcillina e lazlocillina non sono pi utilizzate), talvolta associate ad un inibitore delle beta-lattamasi.
Spettro dazione largo, molto vicino a quello delle carbossipenicilline; tuttavia, esse presentano unattivit pi incisiva
sui cocchi Gram positivi (soprattutto sugli enterococchi) e sui bacilli Gram positivi, unattivit leggermente superiore
sullo Pseudomonas aeruginosa e gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi ed unattivit su Klebsiella (che resistente
alle carbossipenicilline), ad eccezione dei ceppi produttori di beta-lattamasi a largo spettro.
BETA-LATTAMINE 93
Questi vantaggi sono in parte neutralizzati dal fatto che le carbossipenicilline sono pi resistenti allidrolisi da parte
delle beta-lattamasi. Tra le due ureidopenicilline la piperacillina pi attiva su Pseudomonas, mentre sugli altri
germi la loro attivit equivalente.
Il loro spettro dazione include quindi cocchi e bacilli Gram positivi, cocchi Gram negativi (Neisseria), H. influenzae,
enterobatteri, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter.
Germi resistenti: stafilococchi produttori di penicillinasi, pneumococchi a sensibilit diminuita o resistenti alla
penicillina, H. influenzae e Branhamella catarrhalis produttori di penicillinasi, germi intracellulari senza parete
cellulare. Resistenze crociate con le altre penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi.
Farmacocinetica
Dose dipendente positiva: laumento delle dosi porta ad un aumento non lineare dei tassi plasmatici e dellAUC, ad
un aumento della emivita, ad una diminuzione del volume di distribuzione e della clearance renale.
Picchi sierici: piperacillina iv (iniezione rapida); 2 g: 300 g/ml; 4 g: 400 g/ml; perfusione iv di 4 g: 250 g/ml).
Mezlocillina iv: 2 g: 180-200 g/ml; 5 g: 370-400 g/ml. Emivita plasmatica: unora. Legame alle proteine plasma-
tiche: 20-30%; scarsa metabolizzazione (< 10%). Eliminazione urinaria (65%) per filtrazione glomerulare + secre-
zione tubulare (meccanismo predominante). Leliminazione urinaria dose-dipendente; laumento delle dosi riduce
leliminazione urinaria per saturazione dei meccanismi di secrezione tubulare. Clearance renale superiore alla clea-
rance della creatinina (200-240 ml/min). Concentrazione ed eliminazione biliare (35%). Emodializzabile (circa 30%).
Tossicit ed effetti indesiderati
(vedi carbossipenicilline)
Lapporto sodico, pari a 1.85 mEq/g (sale monosodico), inferiore a quello delle carbossipenicilline, che sono sali
disodici.
Indicazioni cliniche
Trattamento delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa (piperacillina) e delle infezioni da enterococchi (endocarditi,
infezioni urinarie), in associazione con un aminoside; trattamento delle infezioni da enterobatteri ed anaerobi
(infezioni miste plurimicrobiche addominali e genitali); trattamento delle infezioni biliari (eliminazione e concen-
trazione biliare); trattamento delle infezioni del liquido ascitico (enterobatteri, enterococchi); trattamento delle
meningiti neonatali (in associazione con un aminoside), trattamento delle infezioni nosocomiali, soprattutto nei
pazienti immunodepressi.
Lassociazione con un inibitore delle beta-lattamasi le rende competitive con le cefalosporine di 3
a
e 4
a
generazione.
Lassociazione con un inibitore delle beta-lattamasi particolarmente indicata per il trattamento di infezioni soste-
nute da germi produttori di penicillinasi.
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili
- con gli aminosidi (iniettati separatamente): sinergia per aumento da parte delle ureidopenicilline della permeabilit
della parete cellulare batterica agli aminosidi; in pi si ha un effetto probenecid like delle ureidopenicilline, per
competizione sulla secrezione tubulare, che porta ad una diminuzione dellaccumulo dellaminoside nelle cellule
tubulari renali (diminuzione delle nefrotossicit degli aminosidi): enterococchi, Listeria, Enterobatteri, Pseudo-
monas, Acinetobacter;
- con i fluorochinoloni (stessi effetti): enterobatteri, Pseudomonas;
- con la fosfomicina: enterobatteri, Pseudomonas, Serratia;
- con aztreonam: sinergia + aumento dei tassi plasmatici per competizione con i meccanismi di secrezione tubula-
re: enterobatteri, Pseudomonas;
- con le cefalosporine anti-Pseudomonas (ceftazidima, cefsulodina, cefoperazone, cefalosporine di 4
a
generazione):
sinergia + aumento reciproco dei tassi plasmatici per competizione sulla secrezione tubulare;
- con la polimixina-colistina: Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobatteri;
- con il probenecid: aumento dei tassi plasmatici e della emivita delle ureidopenicilline, per competizione sulla
secrezione tubulare.
Interazioni da evitare
- con le beta-lattamine, potenti induttrici delle beta-lattamasi: cefalosporine di 1
a
e 2
a
generazione, cefamicina,
latamoxef, imipenem;
- con gli aminosidi nello stesso liquido di perfusione: inattivazione dellaminoside + aumentato rischio di allergia
per la presenza di sulfiti nel falcone degli aminosidi;
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 94
- con cloramfenicolo e tetraciclina: possibile antagonismo (meningiti);
- con griseofulvina, penicillina: aumentato rischio di allergia;
- con lallopurinolo: aumentato rischio di eruzioni cutanee.
Incompatibilit fisico-chimiche
- piperacillina: con le soluzioni di bicarbonato di sodio;
- mezlocillina: con gli aminosidi e le tetracicline im.
Modalit di somministrazione e posologia
Somministrazione esclusivamente parenterale, in bolo iv o in perfusione lenta, oppure per via im (piperacillina).
Piperacillina: fiale da 1 g, 2 g e 4 g (questultima solo per uso ospedaliero). Posologia: 200 mg/kg/die, ossia in media
12 g/die in tre somministrazioni. utile somministrare unalta dose al fine di allungare la sua emivita (farmacocine-
tica dose dipendente). Mezlocillina: flaconi da 500 e 1000 mg. Posologia: 240-300 mg/Kg/die in 2-4 somministrazioni
(adulti). Nei neonati e prematuri: 160-200 mg/Kg/die. Disponibile anche lassociazione piperacillina-tazobactam in
fiale da 2.25 e 4.5 g (questultima formulazione solo per uso ospedaliero).
3.2 INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI
Generalit
risaputo che molte beta-lattamine di utilizzo clinico hanno un certo effetto inibitorio sulle beta-lattamasi cromo-
somiche (isossazolil-penicilline antistafilococciche, carbossipenicilline, latamoxef, imipenem ed aztreonam); tutta-
via, tale effetto inibitorio reversibile alla sospensione della loro somministrazione.
I nuovi inibitori delle beta-lattamasi sono degli inibitori irreversibili e, bench di struttura beta-lattamica, non
hanno (o hanno solo scarsamente) unazione antibatterica propria (ad eccezione che su Neisseria e in misura minore
su Acinetobacter).
Tre inibitori sono attualmente utilizzati in clinica: lacido clavulanico, il sulbactam ed il tazobactam; altri sono in corso
di studio: derivati alogenati (clorati, iodati, bromati) dellacido penicillanico, acido olivanico. etc.
Gli inibitori delle beta-lattamasi possono associarsi a tutte le beta-lattamine idrolizzate dalle beta-lattamasi. Tut-
tavia, nella pratica essi sono attualmente utilizzati in associazione solo con le penicilline idrolizzate dalle beta-
lattamasi (aminopenicilline, ticarcillina, ureidopenicilline) e qualche volta con le cefalosporine di 3
a
generazione,
allorquando si tratta di germi produttori di beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella, etc).
Composizione chimica ed origine (Figura 3.10)
Alcuni inibitori (acido clavulanico, acido olivanico) sono degli inibitori naturali, estratti da uno Streptomyces:
- Streptomyces clavuligerus (struttura clavam per il clavulanato);
- Streptomyces olivaceus (struttura carbapeneme) per il complesso degli acidi olivanici.
Altri inibitori si ottengono per semisintesi: sulbactam, tazobactam, brobactam (struttura tiazolidinica legata al-
lanello beta-lattamico).
Come struttura chimica essi sono dei beta-lattamici (penemi) sulfonati (sulbactam tazobactam, brobactam), degli
oxapenemi (clavami) o dei carbapenemi (acido olivanico).
La posizione C
2
si ha una sostituzione beta-idrossietilindenica (acido clavulanico) o bimetilica (sulbactam) o
triazolilmetilica (tazobactam). Pi recentemente, una doppia esterificazione dei gruppi acidi carbossilici di una
aminopenicillina (ampicillina) e del sulbactam (sultamicillina) ha portato alla sintesi di quello che va sotto il nome
di mutual prodrug, che libera i due composti, dopo somministrazione orale, per un meccanismo di idrolisi che si
verifica nelle cellule parietali dellintestino.
Propriet fisico-chimiche
Tutti gli inibitori sono idrosolubili e di basso peso molecolare (200-300). Per lacido clavulanico si utilizza il sale
potassico; per il sulbactam si utilizza il sale sodico per la somministrazione parenterale mentre, per la via orale si
utilizza sia lestere pivalico (pivsulbactam) che la sultamicillina.
Meccanismo dazione
Inibizione competitiva delle beta-lattamasi batteriche, soprattutto delle penicillinasi; in una prima tappa linibitore
si lega al sito attivo della beta-lattamasi, in competizione con laminopenicillina (con cui presenta unanalogia
strutturale). Nelle tappe successive linibitore reagisce in modo irreversibile con la beta-lattamasi (inattivazione)
dando vita ad un legame covalente stabile con la beta-lattamasi inattivata.
BETA-LATTAMINE 95
Linibizione delle beta-lattamasi ottimale a pH alcalino e diminuisce in ambiente acido. Lentit dellinibizione
calcolata in rapporto alla diminuzione della MIC della beta-lattamina nei confronti dei batteri resistenti alle
aminopenicilline, in presenza di concentrazioni variabili dellinibitore ed alla prevenzione di un effetto inoculo delle
beta-attamine idrolizzate dalle beta-lattamasi. Lo spettro di inibizione delle beta-lattamasi pi o meno comune per
i diversi inibitori; essi inibiscono soprattutto le penicillinasi plasmidiche e cromosomiche: classe II (penicillinasi cromoso-
miche), classe III (beta-lattamasi plasmidiche a largo spettro: TEM, SHV, oxacillinasi, beta-lattamasi recenti a spettro
allargato), classe IV (beta-lattamine cromosomiche a largo spettro), classe V (penicillinasi plasmidiche), classe VI
(cefalosporinasi cromosomiche dei Bacteroides), cos come le penicillinasi stafilococciche. Per contro, essi non inibi-
scono le beta-lattamasi cromosomiche costitutive inducibili di classe I di Enterobatteri, Citrobacter, Serratia, Pseudo-
monas. Lo spettro antibatterico degli inibitori (recupero dei ceppi divenuti resistenti alle aminopenicilline, carbos-
sipenicilline, ureidopenicilline e, recentemente, anche alle metossi-imino-cefalosporine inattivate dalle beta-latta-
masi plasmidiche a spettro allargato comprende: gli stafilococchi meti-S produttori di penicillinasi (80-90% degli
stafilococchi), Branhamella catarrhalis (70%), H. influenzae (15%), Neisseria gonorrhoeae secretrici di beta-latta-
masi (10%), E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella (10-40%), Campylobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia, certi ceppi
di Proteus vulgaris, Nocardia e tutti i bacteroidi e fusobatteri produttori di cefalosporinasi.
Alcuni inibitori (sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro di inibizione pi largo, includendo anche certe
cefalosporinasi di Proteus vulgaris, Providencia, Morganella. Per questo motivo si proposto di associarli con le
cefalosporine pi labili alle beta-lattamasi (cefoperazone). Al contrario, gli inibitori non sono utilizzati in associa-
zione con beta-lattamine resistenti allinattivazione delle beta-lattamasi: penicilline antistafilococciche, carbape-
nemi, cefalosporine di 4
a
generazione, temocillina; ma si possono associare con le cefalosporine di 2
a
e 3
a
generazio-
ne resistenti alle beta-lattamasi (cefuroxima, cefamicina) e cefalosporina di 3
a
generazione quando si tratta di
beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella, E. Coli, etc). Lassociazione con linibitore non utile per i germi
regolarmente sensibili alle beta-lattamine: meningococchi, anaerobi Gram positivi, streptococchi, enterobatteri
scarsi produttori di beta-lattamasi rimasti sensibili alle beta-lattamine, Brucella, Bordetella, Pasteurella, Vibrio
cholerae, Spirochete, Leptospira, Borrelia, Clostridium, Peptococchi, Peptostreptococchi, Fusobatteri, B. anthracis. In
tutti questi germi non si ha variazione della loro sensibilit alle beta-lattamine associando queste ultime con
inibitori delle beta-lattamasi.
Restano resistenti allassociazione beta-lattamine + inibitore delle beta-lattamasi: stafilococchi meti-R, bacilli
Gram negativi iperproduttori di cefalosporinasi di classe I (Enterobacter, Citrobacter, Proteus rettgeri e morganii,
Providencia, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, cos come i micobatteri e i germi intracellulari senza parete).
I diversi inibitori differiscono tra di loro:
- per la capacit di indurre la produzione di beta-lattamasi cromosomiche (cefalosporinasi): a) deboli induttori:
sulbactam, tazobactam; b) forti induttori: clavulanato.
Tuttavia, il rischio di antagonismo per associazione con una beta-lattamina basso con lamoxicillina, perch
non attiva sui batteri produttori di beta-lattamasi inducibili; altrettanto basso con lassociazione con la
ticarcillina i virt del basso rapporto ticarcillina-clavulanato;
- per lo spettro di inibizione: il sulbactam, ma soprattutto il tazobactam, hanno uno spettro di inibizione un po pi
ampio comprendente anche le beta-lattamasi di Providencia e Morganella;
Figura 3.10 Alcuni inibitori irreversibili delle beta-lattamasi.
O
N
O CH
COOH
ACIDO CLAVULANICO
CH
2
OH
O
N
S CH
3
COOH
SULBACTAM
CH
3
O O
O
N
S CH
3
COOCH
2
OCOC(CH
3
)
3
PIVSULBACTAM
CH
3
O O
CHCONH
NH
2
O
N
S CH
3
CH
3
O
N
S CH
3
COOCH
2
OOC
CH
3
O
N
S CH
3
CH
3
O O AMPICILLINA-SULBACTAM
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 96
- per la loro fissazione alle PBP: affinit selettiva per la PBP2 (clavulanato, tazobactam) e per la PBP 3 (sulbactam).
Lentit della inibizione sulle penicillinasi nellordine: tazobactam = clavulanato < sulbactam.
- per la loro attivit antibatterica intrinseca: il sulbactam ed il tazobactam hanno unattivit antibatterica propria
su Neisseria, Acinetobacter e Pseudomonas cepacea; lacido clavulanico agisce su Legionella pneumophila.
La resistenza batterica di alcuni germi allassociazione beta-lattamina + inibitore delle beta-lattamasi pu essere dovuta a:
a) iperproduzione di beta-lattamasi che supera la capacit di inibizione di tali enzimi (infezioni da inoculo molto
abbondante);
b) scarsa permeabilit batterica per riduzione od assenza delle porine;
c) presenza di beta-lattamasi resistenti agli inibitori (beta-lattamasi TRI);
Lo spettro antibatterico proprio degli inibitori delle beta-lattamasi molto ristretto ed limitato ai gonococchi e,
per sulbactam e tazobactam, allAcinetobacter.
Farmacocinetica
La farmacocinetica degli inibitori delle beta-lattamasi molto simile a quella delle beta-lattamine ad essi associa-
te, con qualche lieve differenza:
- assorbimento gastroenterico (biodisponibilit orale); esso buono (75%) per lacido clavulanico, ma con grandi
variazioni individuali. Il sulbactam viene poco assorbito per via orale (< 10%), ma la sua esterificazione con
lampicillina (sultampicillina) comporta, dopo idrolisi nella cellula parietale intestinale, lo stesso livello di assor-
bimento gastroenterico del clavulanato (75-80%, come per lamoxicillina).
Lemivita simile (unora) per i due inibitori.
I picchi sierici sono:
- per il clavulanato (125 mg + 500 mg di amoxicillina), di 3-5 g/ml (di 7-10 g/ml per lamoxicillina); dopo 200
mg di clavulanato, 14 g/ml).
- per il sulbactam: 1000 mg ev (+ ampicillina 1000 mg): 30-35 g/ml; im: 18-25 g/ml; per os (sultamicillina 750
mg): 8-9 g/ml per il sulbactam e 6-8 g/ml per lampicillina.
- per il tazobactam (500 mg i.v.): 35 g/ml (perfusione); 18 g/ml (infusione ev diretta).
Il volume di distribuzione di 0.25 l/Kg per il clavulanato, 0.35 l/Kg per il sulbactam. Scarsa diffusione nel liquor
(10%) per il clavulanato e questo causa di un inadeguato rapporto, a tale livello, tra beta-lattamina/inibitore delle
beta-lattamasi. Migliore la diffusione per il sulbactam-tazobactam (1/3 dei tassi sierici).
Biotrasformazione metabolica: intensa (40-50%) per il clavulanato; 20% circa per il tazobactam (metaboliti inat-
tivi); ridotto per il sulbactam, eliminato sotto forma attiva, non metabolizzato con le urine.
Clearance totale (ml/min): 180-220 per il clavulanato, 200-250 per il sulbactam.
Clearance renale (ml/min): 90-110 per il clavulanato, pi elevata (150-200) per il sulbactam; 200-250 per il tazobactam
da solo, ma ridotto a 135 ml/min allorquando viene associato con la piperacillina, per antagonismo con il meccani-
smo di secrezione tubulare.
Percentuale di escrezione urinaria: 40-50% per il clavulanato (non influenzato dalla somministrazione di probene-
cid), 60-75% per il tazobactam.
Lescrezione urinaria si realizza per filtrazione glomerulare, per il clavulanato, per filtrazione + secrezione tubulare
(bloccata dal probenecid) per il sulbactam e tazobactam.
I picchi urinari sono elevati: > 150 g/ml per il clavulanato, > 300 g/ml per il sulbactam.
Tassi biliari elevati: 15 g/ml (clavulanato), 20 g/ml (sulbactam). In caso di insufficienza renale severa lemivita del
clavulanato aumenta relativamente di poco (massimo a 3 ore), mentre quella dellamoxicillina aumenta fortemente
(fino a 18 ore). Per il sulbactam + ampicillina si ha aumento parallelo dellemivita dei due composti.
Eliminazione per dialisi: 40% per il clavulanato, 35-40% per il sulbactam e tazobactam, 25% per lamoxicillina, 35-
40% per lampicillina. Nellinsieme, il clavulanato ha una eliminazione metabolica (50%) e renale (50%), il sulbactam
ha una eliminazione prevalentemente renale, identica alle penicilline ad esso associate.
Tossicit ed effetti indesiderati
Sono comuni a quelli di altre beta-lattamine. Lacido clavulanico provoca, pi frequentemente dellamoxicillina da
sola, dei disturbi gastrici (nausea, vomito), soprattutto quando la frazione di acido clavulanico alta e si aumentano
le dosi. Per attenuarli la somministrazione va ripartita in pi dosi, assunte nel corso dei pasti.
Lamossicillina-clavulanato a dosi elevate e per trattamenti prolungati pu provocare colestasi.
Indicazioni cliniche
1. Lassociazione ampicillina + sulbactam il trattamento di scelta delle infezioni da germi che presentano attual-
mente unalta percentuale di resistenza alle aminopenicilline per secrezione di beta-lattamasi: Haemophilus,
Branhamella, stafilococchi, enterobatteri Bacteroides, cos come di quelle sostenute da germi secretori di beta-
BETA-LATTAMINE 99
lattamasi (Klebsiella, E. coli) a spettro allargato (cefotaxime, ceftazidime), resistenti alle cefalosporine di 3
a
generazione.
- Infezioni delle vie respiratorie superiori: otiti, sinusiti, angina, epiglottite acuta nel bambino; tuttavia quando si
tratta di Moraxella catarrhalis, le ricadute sono frequenti alla sospensione del trattamento; lassociazione
particolarmente indicata quando non si riesce ad ottenere la sterilizzazione batteriologica alla fine del tratta-
mento per la concomitante presenza di una flora batterica non patogena, ma produttrice di beta-lattamasi e
distruttrice delle penicilline labili (patogeni indiretti).
Qualche volta utile (otite da pneumococco a ridotta sensibilit) aumentare la posologia dellamoxicillina con
una dose supplementare.
- Infezioni broncopolmonari: bronchiti croniche riacutizzate, pneumopatie, anche da pneumococco, ma a condi-
zione di aumentare nel composto associato la frazione di amoxicillina.
- Infezioni urinarie recidivanti o complicate (a questo livello, in presenza di concentrazione urinaria elevata, la
Klebsiella ed il Proteus divengono sensibili).
- Infezioni genitali alte nella donna (aerobi-anaerobi), eventualmente in associazione con una tetraciclina o un
macrolide (Chlamydia).
- Trattamento dellulcera venerea molle (H. ducreyi) e della gonococcia.
- Trattamento delle infezioni osteo-articolari.
- Trattamento dei morsi di animali (stafilococchi, anaerobi orali).
- Profilassi e trattamento delle infezioni epatobiliari e dellascite infetta nei cirrotici; al contrario, non sono indicati
nel trattamento delle infezioni del SNC a causa della scarsa diffusione nel liquor.
- Profilassi nella chirurgia colon-rettale, appendicectomia, chirurgia ginecologica.
Lassociazione ampicillina + sulbactam pu essere utilizzata, quando effettivamente necessario, anche in corso di
gravidanza o allattamento.
2. Co-ticarciclav (ticarcillina + acido clavulanico) o (piperacillina + tazobactam): spettro allargato rispetto alla
ticarcillina o piperacillina che includono gli stafilococchi meti-S, Klebsiella e Bacteroides resistenti alla ticarcillina,
Enterobacter, Serratia, Proteus indolo-positivo, produttori di cefalosporinasi.
- Trattamento delle pneumopatie nosocomiali, della mucoviscidosi.
- Trattamento delle infezioni setticemiche nei pazienti neutropenici (associato ad un aminoside).
- Trattamento delle infezioni urinarie complicate.
- Trattamento delle infezioni addominali e pelviche severe.
Tuttavia, le resistenze batteriche dovute a meccanismi diversi dalla produzione di beta-lattamasi non sono influenzate
dagli inibitori delle beta-lattamasi: il caso di stafilococchi meti-R, enterococchi, pneumococchi a sensibilit ridotta o
resistenti etc. Non si associano, ovviamente, inibitori delle beta-lattamasi con beta-lattamine resistenti alle beta-latta-
masi: carbapenemi, latamoxef, cefamicina, cefalosporine di IV generazione.
Una indicazione pi recente lassociazione delle cefalosporine di terza generazione con uninibitore delle beta-lattamasi
per il trattamento delle infezioni sostenute da germi produttori di beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella).
Controindicazioni e precauzioni duso
- Controindicazioni: allergia alle beta-lattamine.
- Precauzioni duso: tener conto dellapporto di potassio (clavulanato): 0.5 mEq/100 mg di clavulanato, e dellap-
porto di sodio (sulbactam).
Non superare i 200 mg di clavulanato per ogni iniezione e 1200 mg di clavulanato al giorno (ev).
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili
- piperacillina+sulbactam: aumento dellAUC, diminuzione del VD e della clearance del sulbactam ad opera della
piperacillina.
Interazioni da evitare
- con il disulfiram (ampicillina + sulbactam).
Forme farmaceutiche
Co-amoxiclav: compresse da 1 g; bustine da 1 g e 312.5 mg; sospensione orale pediatrica; fiale ev da 1200 e 2200 mg.
Ampicillina + sulbactam: rapporto 1.2 (via parenterale): ev, im. Fiale ev da 0.56 di sulbactam + 1 g di ampicillina; 250
mg di sulbactam + 0.5 g di ampicillina; fiale ad uso ospedaliero di 2 g di ampicillina + 1 g di sulbactam.
Adulti
La dose totale giornaliera di sulbactam-ampicillina raccomandata per ladulto varia entro un range di norma com-
preso tra i 3 ed i 12 grammi e pu essere refratta in somministrazioni uguali ogni 12, 8 o 6 ore. La scelta del
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 100
dosaggio e dello schema di somministrazione dipender dalla gravit dellinfezione. In pazienti con grave insuffi-
cienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il dosaggio di sulbactam-ampicillina dovr essere monitorato,
con somministrazioni meno frequenti, in accordo con ci che usualmente viene fatto per lampicillina.
Bambini
Il dosaggio di sulbactam-ampicillina raccomandato per la maggior parte delle infezioni in et pediatrica e neonata-
le 150 mg/kg/die (corrispondente a 50 mg/kg/die di sulbactam e di 100 mg/kg/die di ampicillina). Nel bambino e
nel neonato, questa quantit dovrebbe essere somministrata ogni 6 o 8 ore, in accordo con la pratica seguita
usualmente per lampicillina.
Nel neonato, durante la prima settimana di vita (soprattutto nel prematuro) la quantit dovrebbe essere refratta in
due dosi uguali, una ogni 12 ore.
Sultamicillina tosilato: compresse divisibili da 750 mg (440 mg di ampicillina + 310 mg di sulbactam): 3-4 cpr/die,
in due assunzioni quotidiane; sospensione pediatrica.
Per la sultamicillina (via orale) pu essere necessario un supplemento di ampicillina per via orale per le indicazioni
sistemiche per la bassa dose di ampicillina data dalla sultamicillina.
Co-ticarciclav: rapporto C/T 1/15 e 1/25. Fiale iniettabili da1.2 e 3.2 g.
3.3 CEFALOSPORINE
Generalit
Tra le diverse classi di beta-lattamine, le cefalosporine hanno avuto uno sviluppo spettacolare: esistono attualmen-
te pi di 50 prodotti commerciali adatti alla somministrazione orale o parenterale e la ricerca continua ad identifi-
carne di nuovi sempre pi diversificati.
Classificazione
a) Classificazione per generazionidi cefalosporine
La classificazione pi comune delle cefalosporine, che si imposta malgrado le numerose critiche, quella che si
basa sulle diverse generazioni (prima, seconda, terza e quarta generazione), ognuna delle quali corrisponde ad un
certo potere intrinseco e spettro antibatterico, capacit di resistenza allidrolisi da parte delle beta-lattamasi bat-
teriche, etc.
Questa classificazione non tiene conto della data di scoperta della molecola; per esempio certe cefalosporine orali
molto recenti (loracarbef, cefprozil), sono classificate per il loro spettro antibatterico come cefalosporine di prima
generazione.
Si possono, quindi, distinguere:
- cefalosporine di prima generazione, a somministrazione orale o parenterale;
- cefalosporine a somministrazione esclusivamente orale: cefaclor, cefadroxil, cefatrizina, cefradina, loracarbef;
- cefalosporine di prima generazione a somministrazione esclusivamente parenterale: cefalotina, cefaloridina,
cefapirina, cefacetrile, cefazolina, ceftazolo.
Le cefalosporine di prima generazione a somministrazione parenterale si caratterizzano per lo stesso spettro dazio-
ne (si pu utilizzare per lantibiogramma un solo disco con cefalotina che rappresentativa di tutto il gruppo).
Il loro spettro antibatterico include: lo stafilococco e gli altri cocchi Gram positivi (ad esclusione degli enterococchi
e degli stafilococchi meti-R), gli enterobatteri non produttori o scarsamente produttori di cefalosporinasi (E. coli,
Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella), la Klebsiella, la Neisseria e lHaemophilus non secretore di beta-lattamasi.
Lo Pseudomonas e lAcinetobacter sono resistenti cos come gli enterobatteri produttori di beta-lattamasi.
Le cefalosporine orali di prima generazione non si distinguono dalle precedenti per spettro dazione, se non per
unattivit nettamente ridotta sugli stafilococchi; tuttavia, alcune cefalosporine recenti (cefaclor) presentano una
buona attivit anti-stafilococco e sui cocchi Gram positivi.
Le cefalosporine di seconda generazione (in particolare le cefamicine), grazie ad una grande stabilit allidrolisi
delle beta-lattamasi, sono caratterizzate da una pi elevata attivit intrinseca nei confronti degli enterobatteri
sensibili alle cefalosporine di prima generazione. Presentano, inoltre, uno spettro dazione allargato ad alcuni
enterobatteri produttori di cefalosporinasi e resistenti alle cafalosporine di prima generazione. Esse sono efficaci
nei confronti di cocchi Gram positivi, verso i quali hanno attivit equivalente a quella delle cefalosporine di prima
generazione, con leccezione della cefamicine. Sono, inoltre, attive nei confronti di Neisseria ed Haemophilus secretori
di beta-lattamasi resistenti alle cefalosporine di prima generazione. Per le cefamicine, che rientrano per la maggior
BETA-LATTAMINE 101
parte nel gruppo delle cefalosporine di seconda generazione, lo spettro antibatterico comprende, in pi, gli
enterobatteri produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro, di derivazione plasmidica (Klebsiella, E. coli), oltre che
gli anaerobi tra cui il Bacteroides; ma la loro attivit sui cocchi Gram positivi, aerobi ed anaerobi, inferiore a quella
delle cefalosporine di prima generazione. Gli Pseudomonas-Acinetobacter sono resistenti.
Contrariamente alle cefalosporine di prima generazione, quelle di seconda generazione presentano tra loro delle
importanti variazioni per quanto riguarda lo spettro antibatterico, tanto che necessario testarle singolarmente
nellantibiogramma.
Le cefalosporine di terza generazione sono caratterizzate da una grande stabilit alle beta-lattamasi (ad eccezione,
talvolta, delle cefalosporinasi cromosomiche di classe I iperprodotte e delle beta-lattamasi plasmidiche a spettro
allargato di alcune Klebsiella). Fa eccezione il latamoxef, resistente allidrolisi ad opera di queste ultime. Le cefalo-
sporine di terza generazione possiedono uno spettro antibatterico allargato alla pressoch totalit degli enterobatteri
e qualche volta agli Pseudomonas-Acinetobacter. La loro attivit antibatterica intrinseca molto elevata e si espri-
me con una MIC molto bassa, 10-100 volte inferiore, per certi germi, a quella delle cefalosporine di generazione
precedente.
Tuttavia, la loro attivit antistafilococcica inferiore a quella delle cefalosporine di prima generazione, ma la loro
attivit antistreptococcica superiore. Si riscontrano in questa classe di farmaci anche variazioni importanti ri-
guardo soprattutto i cocchi Gram positivi, gli anaerobi, lo Pseudomonas-Acinetobacter, al punto che per lantibio-
gramma bisogna testare le singole molecole separatamente. Solo gli enterobatteri e la Neisseria-Haemophilus
presentano una sensibilit costante ed omogenea alle molecole di tutta la classe (per questi germi si pu utilizzare
per lantibiogramma un solo disco contenente cefotaxime).
Le cefalosporine di quarta generazione, pi recenti, sono rappresentate attualmente da molecole che presentano
una sostituzione con ammonio quaternario in C
3
ed una struttura zwitterionica: cefpirome, cefepime, cefclidine,
cefquinone. Esse hanno in comune: unattivit antibatterica conservata verso mutanti attivati iperproduttori di
cefalosporinasi cromosomiche inducibili di classe I (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indologenico, Pseu-
domonas) che sono resistenti alle cefalosporine di terza generazione; una maggiore permeabilit ed una maggiore
penetrazione attraverso la membrana esterna dei batteri (grazie alla loro struttura zwitterionica); unattivit con-
servata sullo Pseudomonas almeno pari a quella della ceftazidima (soprattutto cefclidina) e, per alcune di esse,
unattivit antistafilococcica ed anti enterococcica superiore a quella delle cefalosporine di terza generazione (at-
tivit equilibrata tra cocchi Gram positivi e bacilli Gram negativi). Rimangono resistenti lo Pseudomonas cepacea,
Enterococcus faecium, gli stafilococchi meti-R, Listeria, Clostridium difficile, anaerobi.
Resta qualche cefalosporina difficile da classificare nellambito della seconda e la terza generazione, per esempio
cefotetan, cefotiam, cefpiramide. La loro azione sugli enterobatteri leggermente inferiore a quella delle cefalo-
sporine di terza generazione, le prime due generazioni non hanno alcuna attivit sullo Pseudomonas aeruginosa, ma
esplicano unazione sugli anaerobi (cefotetan) o sui cocchi Gram positivi (cefotiam) superiore alle cefalosporine di
terza generazione.
Le cefalosporine contenenti un nucleo catecolico o piridone utilizzano i canali di trasporto del ferro per penetrare
attraverso la parete batterica.
b)Classificazione chimica delle cefalosporine (Figura 3.11)
Tutte le cefalosporine attuali rientrano nelle quattro classi chimiche seguenti:
- cefemi: doppio legame tra C
3
e C
4
nel nucleo diidrotiazinico (la grande maggioranza delle cefalosporine);
- cefamicine: + sostituzione alfa-metossi in C
7
: cefoxitina, cefotetan, cefmetazolo, cefbuperazone;
- oxacefemi: un atomo di O al posto di un atomo di S nel nucleo diidrotiazinico: latamoxef;
- carbacefemi: uno atomo di C al posto di un atomo di S nel nucleo diidrotiazinico. Per il momento una sola
cefalosporina, il loracarbef, rientra in questa classe.
Nella classe maggiore dei cefemi si ritrovano certe sostituzioni gi note per le penicilline:
- aminocefalosporine (cefalosporine orali), corrispondenti alle aminopenicilline: radicale alfa-amino in posizione 7;
- carbossicefalosporine: latamoxef;
- cefalosporine piperazinate: cefoperazone, cefbuperazone (corrispondenti alla piperacillina);
- sulfocefalosporine: cefsulodine, corrispondente alle sulfopenicilline (sulbenicillina).
Altre categorie chimiche si ritrovano solo tra le cefalosporine:
a) Aminotiazol-metossi-imino-cefalosporine, per esempio cefotaxime, che hanno aperto la strada alle cefalospori-
ne pi attive di terza e quarta generazione:
- A somministrazione parenterale:
di terza generazione: ceftazidima, cefotaxime, ceftizoxime, cefmenoxime, ceftriaxone, cefodizime, cefuzonam;
di quarta generazione, N quaternario in C: cefpirome, cefepime, cefclidina, cefquinome.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 102
- A somministrazione orale: di terza generazione: cefetamet pivoxil, cefteram pivoxil, cefpodoxime proxetil, cefditoren
pivoxil, cefixime;
b) Ossi-sostituite con lacido carbossilico: carbossi-propil-oxi-imine: ceftazidima.
A seconda della loro indicazione particolare per certi agenti batterici si possono distinguere:
- cefalosporine antistafilococciche: cefalosporine di prima generazione;
- cefalosporine anti-Pseudomonas: ceftazidima, cefsulodina, cefoperazone, cefpimizole, cefpiramide, cefpirone,
cefepime, cefclidina;
- cefalosporine anti-anaerobi: cefamicina, latamoxef, flomoxef.
c) In base al loro spettro dazione antibatterico si distinguono:
- cefalosporine a spettro ristretto: cefsulodina;
- cefalosporine a spettro medio: cefalosporine di prima e seconda generazione;
- cefalosporine a spettro largo o molto largo: cefalosporine di terza e quarta generazione.
d) In base alla loro farmacocinetica le cefalosporine si possono classificare:
- a seconda del loro assorbimento o non assorbimento per la via gastroenterica (cefalosporine orali o parenterali);
- a seconda della loro emivita plasmatica: breve (< 1 ora), media ( 2 ore) lunga ( 4 ore) (vedi farmacocinetica);
- a seconda della modalit di eliminazione: renale (la maggior parte). A doppia via di eliminazione (epatica e
renale) o a predominanza epatica (cefoperazone, cefbuperazone, cefixime, ceftriaxone, cefpiramide).
Composizione chimica ed origine (Figura 3.12)
Lo sviluppo delle cefalosporine cominciato con lisolamento da parte di Brotzu, in Sardegna, nel 1945, di un ceppo
di Cephalosporium acremonium (Acremonium chrysogenum) che secerneva un materiale attivo sui batteri Gram
positivi e Gram negativi. Questo materiale inviato successivamente a Londra per sottoporlo allattenzione dellequipe
del prof. Florey, port allisolamento della cefalosporina C rivelatasi resistente alle beta-lattamasi stafilococciche.
Successivamente si isolato, per idrolisi della cefalosporina C, lacido 7-aminocefalosporanico (7-ACA) che, come il
suo omologo per le penicillina, lacido 6-aminopenicillanico (6-APA), stato il punto di partenza per tutte le cefa-
losporine semisintetiche attuali.
Esse si ottengono per semisintesi a partire sia dallacido 7-aminopenicillanico sia dalla cefalosporina C in pi fasi
successive: ottenimento della cefalosporina C da colture sia di un Cephalosporum (fungo) (per la grande maggio-
Figura 3.11 Struttura base delle cefalosporine.
COMPOSTO DORIGINE: ACIDO CEFALOSPORANICO
O
N
CH CH
S
COOH
CH
2
-OCOCH
3
A B
A= Anello diiIdrotiazinico
B= Anello -lattamico
N
H
H
O
N
NH
S
COOH
RH
2
7
CO R
1 Diidro-
tiazinico
3
O
N
NH
S
COOH
R
2
CO R
1
OCH
3
CEFAMICINE
FORMULA GENERALE: CEFEMI
CARBACEFEMI
OXACEFEMI (OXACEFALOSPORINE)
O
N
NH
O
COONa
R
2
CO R
1 Diidro-
oxazinico
OCH
3
O
N
C
COOH
R
2
R
1
X
H
2
BETA-LATTAMINE 103
ranza delle cefalosporine) sia di Streptomyces (batterio filamentoso) (cefamicine); successivamente si passa alla
sintesi, a partire da questi composti, del nucleo 7-ACA e quindi allacetilazione che permette le sostituzioni in C
7
ed
in C
3
.
Tutte le sostituzioni sul nucleo di base delle cefalosporine si possono ottenere su quattro punti della molecola:
- su C
7
beta (legame amidico), responsabile dellattivit antibatterica e della resistenza alle beta-lattamasi (oxi-
imine);
- su C
3
, responsabile soprattutto della farmacocinetica della cefalosporina, ma qualche volta anche dellattivit
antibatterica (esempio cefaclor, cefuzonam);
- sostituzione 7-alfa-metossi, sul nucleo beta-lattamico, responsabile soprattutto della resistenza allidrolisi ad
opera delle beta-lattamasi e dellattivit sugli anaerobi: cefamicine, sostituite con un atomo di ossigeno (oxacefemi),
acido clavulanico, o con un atomo di carbonio (carbapenemi, pi stabili e pi resistenti allidrolisi da parte delle
beta-lattamasi).
Tutte le sostituzioni esercitano influenze diverse e qualche volta contraddittorie: ad esempio la sostituzione 7alfa-
metossi aumenta la resistenza allidrolisi ad opera delle beta-lattamasi, ma allo stesso tempo riduce lattivit anti-
batterica sui cocchi Gram positivi, etc.
Tutti gli sforzi attuali sono diretti ad ottenere delle cefalosporine che abbiano una buona attivit sui cocchi Gram
positivi, gli enterobatteri, lo Pseudomonas, lAcinetobacter, gli anaerobi.
Propriet fisico-chimiche
Polvere bianca cristallina, idrofila, peso molecolare medio, circa 400. Alcune cefalosporine devono essere conserva-
te in frigorifero (4 C). Funzione acida su C
4
, la cui esterificazione aumenta la lipofilia e lassorbimento per via
digestiva. Contrariamente ad alcune penicilline, le cefalosporine sono stabili in ambiente acido, anche se possono
non essere assorbite.
Per le cefalosporine a somministrazione parenterale si utilizzano i relativi sali per solubilizzarle: sodico, disodico,
cloroidrato (cefotiam, cefmenoxime) e qualche volta si aggiunge del carbonato di sodio (cefamandolo, cefradine,
ceftazidima, cefotiam, cefmenoxime). Il pH della soluzione varia molto da un prodotto allaltro (da 3 a10). Per il
cefamandolo si utilizza, al fine di aumentare la sua stabilit, lestere formico (nafato) del sale sodico.
Per le cefalosporine orali si sfrutta soprattutto il legame con un radicale lipofilo e si utilizza sia la forma libera
(acida) delle aminocefalosporine che degli esteri a livello del gruppo carbossilico in C
4
, formando cos dei pro-
farmaci: cefuroxima axetil, cefotiam exetile, cefcanel daloxato, cefpodoxime proexetile, cefteram pivoxil, cefetamet
pivoxil.
La maggior parte delle cefalosporine sono dei monoacidi (monoanioniche): cefacetrile, cefazolina, cefoxitina,
cefamandolo, cefotaxime, cefuroxime, ceftizoxime, cefoperazone.
Alcune cefalosporine sono dianioniche (diacidi): latamoxef, ceftriaxone, altre sono zwitterioni: cefalexina, cefaclor,
cefaloridina, oppure portatrici di due cariche negative e di una carica positiva: cefsulodina.
Meccanismo dazione
Azione battericida per inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete batterica dovuta allinibizione irrever-
sibile delle transpeptidasi, localizzate sulle PLP, nella fase finale della sintesi delle mureine parietali. La maggior
parte delle cefalosporine hanno unaffinit selettiva per le PBP 3 e, a volte, se la concentrazione aumenta, per le PLP
1a e 1b. Alcune cefalosporine come cefaloridina, cefsulodina, cefoxitina, hanno unaffinit preferenziale per le PBP
1a e 1b, ma a concentrazioni aumentate possono legarsi anche alle PBP 3. Alla loro azione contribuisce anche la
capacit di diffusione attraverso i pori della parete batterica (cripticit) che variabile da una cefalosporina allaltra
e che importante soprattutto per gli enterobatteri e lo Pseudomonas.
- La loro stabilit allazione delle beta-lattamasi, che massima per le cefamicine e le cefalosporine di terza e
quarta generazione;
- La loro capacit di induzione delle beta-lattamasi (Tabella 3.1).
Spettro dazione e resistenze batteriche
1) Cefalosporine di prima generazione a somministrazione parenterale (Tabella 3.14)
Lo spettro comune a tutte le cefalosporine di prima generazione include:
- cocchi Gram positivi: ottima attivit (MIC < 0.3 g/ml) sugli stafilococchi (che compete con le penicilline antista-
filococciche), ad eccezione che sugli stafilococchi meti-R. La cefalotina in questa generazione la pi resistente
(stabile) allidrolisi ad opera delle penicillinasi stafilococciche. Sono parimenti molto sensibili gli streptococchi-
pneumococchi (ma meno sensibili che alla penicillina G ed alle cefalosporine di terza generazione). Gli enterococchi
sono resistenti, come del resto lo sono verso le cefalosporine delle generazioni successive.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 104
- I bacilli Gram positivi: B. diphterico, Erisipelotrix.
- I cocchi Gram negativi: Neisseria, ad eccezione dei germi secretori di beta-lattamasi.
- Alcuni enterobatteri non secretori di cefalosporinasi, sensibili parimenti alle aminopenicilline: E. coli, Proteus
mirabilis, Salmonella, Shigella, MIC 2-8 g/ml, cos come Klebsiella, secretore di beta-lattamasi di classe IV (MIC
4-32 g/ml), insensibile alle aminopenicilline.
- LHaemophilus e la Branhamella, non secretori di beta-lattamasi (tranne che per il loracarbef).
- Alcuni anaerobi: sono molto sensibili: fusobatteri (MIC < 0.5 g/ml), Clostridium perfrigens, peptococco e
peptostreptococchi anaerobi (MIC < 1 g/ml), pi attive che le cefalosporine di seconda e terza generazione; per
contro il Clostridium difficile ed i Bacteroidi sono resistenti.
- Treponema
- Germi resistenti (MIC 32 g/ml): stafilococchi meti-R, Enterococchi, Nocardia, Listeria, bacilli Gram negativi
produttori di cefalosporinasi: Proteus indolo-positivo, Providencia, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudo-
monas, Acinetobacter, Yersinia, Campilobacter, Clostridium difficile o Bacteroides, Chlamydia, Mycoplasma, Le-
gionella.
- Resistenza crociata con le penicilline antistafilococciche.
2) Cefalosporine di prima generazione a somministrazione orale
Posseggono pi o meno lo stesso spettro dazione, salvo che le cefalosporine orali classiche che hanno unattivit
ridotta sullo stafilococco aureo, ad eccezione del cefaclor. SullHaemophilus la loro attivit insufficiente, ad
eccezione del cefaclor e del loracarbef.
3) Cefalosporine di seconda generazione a somministrazione parenterale (Tabelle 3.14 e 3.15)
Non presentano uno spettro dazione omogeneo come le cefalosporine di prima generazione (cef1), ma vi sono delle
differenze importanti in rapporto ai diversi germi ( necessario testarle separatamente nellantibiogramma). Come
regola generale, lo spettro dazione del cefonicid sovrapponibile a quello del cefamandolo, del ceforanide e della
cefuroxima.
In rapporto alle cef1 esse presentano uno spettro pi ampio, dovuto alla loro maggiore stabilit alle beta-lattamasi
degli enterobatteri, di Neisseria-Haemophilus- Branhamella e ad un potere antibatterico intrinseco maggiore sugli
enterobatteri (MIC pi basse). Per gli stafilococchi esse conservano la buona attivit delle cef1, ad eccezione delle
cefamicine, meno attive.
Il loro spettro antibatterico comune include:
- Neisseria, Haemophilus e Branhamella Moraxella secretori di beta-lammasi e resistenti alle cef1
- Enterobatteri sensibili alle cef1 (E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Klebsiella), ma con MIC pi basse
(1-2 mg/ml).
- Treponema, Leptospira, Pasteurella multocida.
Lattivit diversa per altri germi:
- I Bacteroidi sono sensibili alle cefamicine, ma resistenti al cefamandolo ed al cefuroxime.
- Clostridium perfrigens sensibile al cefamandolo e poco sensibile alla cefuroxima. I cocchi anaerobi sono, per
contro, molto sensibili al cefuroxime e alle cefamicine, moderatamente sensibili al cefamandolo. Il Fusobacterium
molto sensibile al cefuroxime, al cefamandolo ed al cefotetan, poco sensibile o resistente alla cefoxitina.
- La sensibilit del Proteus indolo positivo, del Citrobacter varia spesso con le differenti cefalosporine di seconda
generazione (il Proteus vulgaris resistente al cefamandolo ed alla cefuroxima). LEnterobacter praticamente
resistente alle cefalosporine di seconda generazione.
- Lo staphilococcus aureus molto sensibile alla cefuroxima ed al cefamandolo, molto meno alle cefamicine. Gli
streptococchi ed gli pneumococchi sono molto sensibili alla cefuroxima ed al cefamandolo. Gli streptococcus
viridans sono poco sensibili alla cefoxitina.
- Germi resistenti: enterobatteri grandi produttori di cefalosporinasi, Pseudomonas-Acinetobacter, Staphilococcus
meti-R, Enterococchi, Campylobacter, Nocardia, Listeria, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Clostridium diffici-
le, Rickettsia.
Il cefamandolo presenta un effetto inoculo pi importante che le altre cef2. Il cefamandolo e la cefoxitina hanno un
effetto induttore importante sulle beta-lattamasi.
Le cefalosporine di transizione tra le cef2 e le cef3 (cefotetan, cefotiam, cefpiramide, cefbuperazone) presentano
le stesse variabilit di spettro antibatterico:
- il cefotiam, il cefotetan e il cefbuperazone hanno una unattivit molto buona sugli enterobatteri, con una MIC
che si avvicina a quella delle cef3, ma non posseggono alcuna attivit su Pseudomonas. Al contrario, la cefpiramide
possiede unattivit media sugli enterobatteri, ma una buona attivit anti-Pseudomonas e sui cocchi Gram posi-
tivi. Il cefotetan si distingue per unattivit in pi su tutti gli anaerobi, attivit leggermente inferiore a quella
della cefoxitina, ed il cefotiam per una buona attivit sui cocchi Gram positivi, superiore a quella delle cef3.
BETA-LATTAMINE 105
La Klebsiella produttrice di beta-lattamasi resta sensibile alle cefamicine, al latamoxef ed allimipenem (non idrolizzati
dalle beta-lattamasi).
4) Cefalosporine orali di seconda generazione
(cefuroxime axetil, cefotiam exetile)
Presentano lo stesso spettro dazione delle cef2 da cui esse derivano per esterificazione su C
3
.
5) Cefalosporine di terza generazione a somministrazione parenterale (Tabella 3.16)
Il loro spettro antibatterico pi ampio grazie alla loro stabilit alle beta-lattamasi batteriche plasmidiche (ad
eccezione delle beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato) e ad unattivit intrinseca molto pi potente, con
delle MIC per gli enterobatteri 20-100 volte pi basse (inferiori a 1 g/ml), rispetto alle cef1 ed alle cef2. Per questo
esse presentano un ottimo quoziente di inibizione. La loro attivit relativamente omogenea sui germi molto
sensibili: enterobatteri, Neisseria, Haemophilus, Branhamella, Streptococco A, pneumococco, Pasteurella, Treponema,
Borrelia. Per contro, essa varia da un prodotto allaltro per gli altri cocchi Gram positivi (stafilococchi), lo Pseudo-
monas-Acinetobacter, gli anaerobi. Sugli stafilococchi la loro attivit globalmente inferiore a quella delle cef1 e
cef2, ma la loro attivit antistreptococcica superiore a quella della cef1. Sugli pneumococchi alcune cef3 esplica-
no una buona attivit (MIC < 0.25 g/ml): cefotaxime, ceftazidima, cefuzonam, ceftizoxime, cefmenoxime, ceftriaxone,
cefepime, cefpirome; altre (latamoxef) hanno unattivit mediocre. Sugli pneumococchi a sensibilit intermedia o
resistenti alla penicillina G, il cefotaxime, il cefpirome ed il ceftriaxone sono i pi attivi.
Per gli stafilococchi meti-S, lattivit buona per il cefuzonam, ceftazidima, cefoperazone, cefotaxime, mediocre
per latamoxef e ceftriaxone. Si pu dire che le cefalosporine anti-Pseudomonas e anti-anaerobi hanno in generale
una scarsa attivit anti-stafilococcica. Come per le cef1 e le cef2, gli stafilococchi meti-R, gli pneumococchi
penicillino-resistenti e gli enterococchi sono resistenti anche alle cef3. Il flomoxef ed il cefuzonam sono le sole cef3
che esplicano una certa attivit sugli stafilococchi meti-R. Il latamoxef inattivo sugli streptococchi di gruppo B.
Gli enterobatteri sono estremamente sensibili a tutte le cef3 (MIC < 0,2 g/ml), cos come la Pasteurella. Il
cefoperazone pi labile alle beta-lattamasi plasmidiche di certi germi (Klebsiella, Providencia, Serratia, Citrobacter,
Enterobacter) con MIC pi variabili (0.25-64 g/ml).
Tuttavia, lassociazione con un inibitore delle beta-lattamasi rende sensibile la Klebsiella produttrice di beta-latta-
masi a largo spettro.
Sullo Pseudomonas aeruginosa, solo qualche cefalosporina di terza generazione ha unattivit sufficiente per poter
essere utilizzata in clinica e, cio, in ordine decrescente, ceftazidima, cefsulodina, cefpirone, cefepime, cefoperazone,
cefpimizolo, cefpiramide (MIC 1-4 g/ml). Gli altri Pseudomonas (Maltophilia, cepacia, flavobacterium, etc.) sono
meno sensibili o resistenti. Uneccezione la sensibilit dello Pseudomonas cepacia e Pseudomallei a cefotaxime e
ceftazidima e dello Pseudomonas (xanthomonas) maltophila al latamoxef. Altre cef3: cefotaxime, ceftriaxone, han-
no una certa attivit anti-Pseudomonas, ma insufficiente per poterla sfruttare sul piano clinico. Il latamoxef
completamente privo di attivit anti-Pseudomonas (resistenza naturale).
Su Acinetobacter solo la ceftazidima ed il cefpirone presentano una certa attivit (inferiore allimipenem). Sugli altri
batteri responsabili di infezioni nosocomiali: Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Klebsiella, posseggono una buona
attivit, ad eccezione che sui ceppi produttori di beta-lattamasi a largo spettro e sui mutanti attivati. Questa attivit
intrinseca importante sul gruppo KES (Klebsiella, Enterobacter, Serratia) iperproduttori di beta-lattamasi a largo spet-
tro o di cefalosporinasi distingue essenzialmente le cef3 dalle cef1 e cef2. SullHaemophilus, Branhamella catarrhalis
e Neisseria (gonorrhoeae e meningitidis), tutte le cef3 sono essenzialmente attive (con MIC estremamente basse,
dellordine di 0.003-0.05 g/ml), anche su ceppi secretori di beta-lattamasi.
Sugli anaerobi (Bacteroides), solo il latamoxef, le cefamicine e la ceftizoxime hanno unattivit (tuttavia inferiore alle
ureidopenicilline). Gli altri anaerobi sono variamente sensibili: molto sensibili sono Fusobacterium (ad eccezione che al
ceftizoxime, cefoperazone, latamoxef, poco attivi o del tutto inattivi) e cocchi Gram positivi anaerobi (MIC 0,25-8 g/
ml); Clostridium perfrigens moderatamente sensibile (MIC 2-16 mcg/ml), meno che alle cef1. Gli anaerobi Gram
positivi non sporigeni: Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces, sono molto sensibili alle cef3.
Germi resistenti: streptococco fecale, stafilococco meti-R, Listeria, Nocardia, Corynebacterium J.K. e D
2
, Rhodococcus
equi, Clostridium difficile, Legionella, Campylobacter, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Pseudomonas maltophila,
flavobacterium meningosepticum, alcaligeni. Lo Pseudomonas aeruginosa presenta una percentuale di resistenza di
circa il 30% dovuta alliperproduzione di cefalosporinasi di classe 1. Recentemente una percentuale di Enterobacter
(30% circa), Citrobacter, Proteus indologenico, Serratia, grandi produttori di cefalosporinasi cromosomiche di classe I,
mutanti iperinducibili attivati stabili sono diventati resistenti alle cef3, come la Klebsiella secernente beta-lattama-
si a largo spettro (10%). Solo il latamoxef, limipenem e le cefamicine restano attive sui germi produttori di beta-
lattamasi a largo spettro. Per i germi molto sensibili: Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Salmonella, Shigella, Pro-
teus mirabilis, si pu utilizzare per lantibiogramma il cefotaxime rappresentativo di tutte le cef3. Per tutti gli altri
germi, bisogna testare individualmente le diverse cef3.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 106
Figura 3.12 Struttura chimica delle cefalosporine.
CEFALOSPORINE DI 1
a
GENERAZIONE (PARENTERALI)
COOH
S
N
R'
CONH
O
R
R R'
S
CH
3
S CH
2
N N
N CH
2
N N
N
OCOCH
3
CH
2
S
CH
2
CEFAZOLINA
CEFALOTINA
CEFALOSPORINE DI 2
a
GENERAZIONE (PARENTERALI)
COOH
S
N
CH
2
R'
CONH
O
R
R R'
N
S
N N
N
CH
3
CH
OH
OCONH
2
O
C
N OCH
3
CEFAMANDOLO
CEFUROXIMA
OXACEFEMI DI 3
a
GENERAZIONE
R R'
LATAMOXEF
COOH
O
N
CH
2
R'
CONH
O
R
OCH
3
HO CH
COOH
N
S
N N
N
CH
3
BETA-LATTAMINE 107
Figura 3.12 (Continua).
CEFAMICINE DI 2
a
GENERAZIONE (PARENTERALI)
R R'
COOH
S
N
CH
2
R'
CONH
O
R
OCH
3
OCONH
2
N
S
N N
N
CH
3
N
S
N N
N
CH
3
CEFMETAZOLO
CEFOXITINA
CEFOTETAN
S
CH
2
N CCH
2
SCH
2
CH
S
S
C=C
NH
2
C
HOOC
O
CEFALOSPORINE ORALI ESTERIFICATE DI 3
a
GENERAZIONE
S
N
R
2
N
O
R
1
O
R
3
O
O
R
2
=CH
2
OCH
3
CEFPODOXIMA
S
H
2
N
N
N
O
CH
3
R
1
=
R
3
=
O
O
CH
3
O
CH
3
CH
3
R
2
=CH
3
CEFETAMET
S
H
2
N
N
N
O
CH
3
R
1
=
R
3
= O
O
CH
3
CH
3
CH
3
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 108
Figura 3.12 (Continuazione).
CEFALOSPORINE DI 3
a
GENERAZIONE (PARENTERALI)
COOH
S
N
R'
RCONH
O
R R'
CEFOPERAZONE
CEFOTAXIMA
CEFTIZOXIMA
CEFTRIAXONE
CEFTAZIDIMA
CEFODIZIME
N
CH
2
S
N N
N
CH
3
CH
2
OCOCH
3
H
OH
CH
2
S
N
CH
3
N
N
O
CH
2
N
S
N
CH
2
S
CH
3
CH
2
CO
2
H
S
N C NH
2
NOCH
3
S
N C NH
2
NOCH
3
S
N C NH
2
NOCH
3
S
N
C
NH
2
N O C
CH
3
CH
3
COOH
S
NH
2
N
C
N
OCH
3
CH
NHCO
OH
N N C
2
H
3
O O
BETA-LATTAMINE 109
Figura 3.12
CEFIXIMA (3
a
GENERAZIONE)
COOH
S
N
CH=CH
3
CONH
O
S
H
2
N
C N
OCH
2
COOH
N
STRUTTURA IN COMUNE DELLE CEFALOSPORINE DI 4
a
GENERAZIONE
COO
-
S
N
R
2
N
O
R
1
1
2
4
7
H
C
O H
CEFALOSPORINE ORALI NON ESTERIFICATE
R R'
COOH
S
N
R'
CONH
O
R
CH
3
CH
NH
2
CEFALEXINA
CH
NH
2
CEFATRIZINA
CH
NH
2
CEFACLOR
N
CH
2
S
N
N
H
CI
CH
3 CH
NH
2
CEFRADROXIL
CH
NH
2
CH
3
CEFRADINA
H
HO
HO
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 110
6) Cefalosporine orali di terza generazione
Possono essere classificate in due categorie:
- cef3 orali non esterificate: cefixime, ceftibuten, cefdinir, cefprozil;
- cef3 orali esterificate in C
3
(profarmaci): cefetamet pivoxil, cefteram pivoxil, cefpodoxime proxetil, cefotiam
exetile, cefadaloxime pentexil, cefditoren pivoxil.
Il loro spettro dazione antibatterico variabile (Tabella 3.17):
- sugli stafilococchi meti-S lattivit nulla per il ceftibuten, cefetamet e cefixime, mediocre per cefteram,
cefpodoxime; buona per il cefdinir, cefditoren.
- sugli streptococchi-pneumococchi, sensibili alle penicilline, tutte le cef3 hanno una buona attivit, ma con pos-
sibile resistenza per Streptococcus bovis e viridans.
- sugli enterobatteri tutte le cef3 hanno una ottima attivit, ad eccezione di M. morgagni, resistente al cefetamet,
poco sensibile al cefixime e cefpodoxime, sensibile al ceftibuten e al cefteram.
- molto buona lattivit di tutte le cefalosporine orali di terza generazione su Branhamella catarrhalis ed H. In-
fluenzae, produttori o non di beta-lattamasi, su Neisseria, Propionibacterium, Pasteurella, Salmonella, Shigella.
Germi resistenti a tutte le cef3 orali: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, stafilococchi meti-R, enterococchi,
Listeria, Corynebacterium, Clostridium difficile, Staphilococcus saprophiticus, Flavobacterium menigosepticum,
Chlamidya, Mycoplasma, Rickettsia, Bacteroides ed anaerobi in genere.
7) Cefalosporine a spettro ristretto: cefsulodine
Spetto antibatterico: Pseudomonas aeruginosa, e in misura minore, Neisseria e cocchi Gram positivi, ad eccezione
degli enterococchi.
Farmacocinetica
I differenti parametri farmacocinetici delle cef3 sono molto variabili, soprattutto per quanto riguarda la emivita
plasmatica, il legame con le proteine plasmatiche, la biotrasformazione metabolica e le vie di eliminazione (renale
o epatica) (Tabelle 3.18, 3.19, 3.20, 3.21).
1) Assorbimento gastroenterico (biodisponibilit)
Per le cefalosporine orali, la biodisponibilit la seguente:
- molto buona (circa 90%) per la cefalexina, cefradina, cefaclor, cefroxadina, cefadroxil, cefprozil, ma per le prime
tre ritardata dalla presenza di alimenti;
- buona (50-60%) per la cefatrizina;
- buona, ma aumentata con la somministrazione di un pasto per alcune cefalosporine orali di seconda e terza
generazione: cefalosporine esterificate: cefuroxime axetil, cefpodoxime proxetile, cefteram pivoxil, cefetamet
pivoxil: 40% a digiuno, 50-60% dopo un pasto;
- media (40-50%) per la cefixima, cefdiam, non influenzata dai pasti.
2) Picchi sierici
Dopo somministrazione im di 1 g, i picchi sierici variano tra 18 e 95 g/ml; i picchi pi alti sono garantiti dalle
cefalosporine fortemente legate alle proteine plasmatiche: cefazolina, cefoperazone, ceftriaxone, cefotetan, cefonicid.
Dopo somministrazione iv di 1 g i picchi sierici variano tra 100 e 150 g/ml e possono raggiungere i 200 g/ml con
le cefalosporine che si legano fortemente con le proteine plasmatiche (cefonicid, cefoperazone).
Per le cefalosporine di prima generazione i picchi sierici sono pi bassi: 40-70 g/ml per la cefalotina, la cefaloridina,
la cefalexina iv, il cefacetrile, la cefapirina, ad eccezione della cefazolina (picco 80-140 g/ml).
Tra le cef3, solo il flomoxef d picchi sierici pi bassi (45 g/ml dopo 1 g iv).
Le cefalosporine orali di prima generazione danno tassi sierici di 12-18 g/ml, solo la cefadrizina d dei picchi
sierici pi bassi (5-7 g/ml). Le cef3 orali danno tassi sierici pi bassi di 3-10 g/ml.
3) Emivita plasmatica
breve (< 1,3 h) per la maggior parte delle cefalosporine di prima e seconda generazione: cefalotina (0.5 h),
cefapirina (0.6 h), cefacetrile (0.7 h), cefradina (0.8 h), cefoxitina (0.8 h), cefaclor (0.8 h), cefalexina (1 h), cefroxadina
(1 h), loracarbef (0.8 h), cefadroxil e cefprozil (1.3 h), cefamandolo (0.8 h), cefuroxime (1.2 h), cefotiam (1 h),
cefmetazolo (1 h) e tra le cefalosporine di terza generazione, flomoxef (0.8 h), cefotaxime (1 h), ma il suo metabolita
deacetilato ha unemivita pi lunga (1.6 h), cefmenoxime.
Lemivita media (1.5-3 h) per la cefaloridina (1.5 h), la cefaloxina (1.8 h), la cefatrizina (1.5 -2 h), cefbuperazone (1.6
h), cefoperazone (2 h), ceftizoxime (1.8 h), ceftadizima (1.8 h), cefetamet (2 h), ceftibuten (1.7-2 h), cefsulodine (2 h),
latamoxef (2.5 h), ceforanide (3 h). Lemivita lunga (3.5-5 h) per il cefonicid (4.5 h), cefpiramide (5 h), cefotetan
(2.5-4 h), cefixime (3.5 h), cefodizime (4 h). Lemivita molto lunga (> 7 h) per il ceftriaxone. Lemivita plasmatica
si allunga in caso di insufficienza epatica per le cefalosporine caratterizzate da uneliminazione epato-biliare im-
BETA-LATTAMINE 111
portante (ceftriaxone, cefpiramide, cefoperazone, cefotetan) ed aumenta in caso di insufficienza renale per tutte le
altre cefalosporine, ma soprattutto per la ceftizoxima, ceftazidima, cefotetan, latamoxef, cefsulodina. Per il cefotaxime
linsufficienza renale aumenta di poco la sua emivita, soprattutto del suo metabolita deacetilato. Le cefalosporine
con emivita breve hanno in generale uno scarso legame con le proteine plasmatiche e sono molto attivamente
secrete dai tubuli renali, mentre le cefalosporine ad emivita pi lunga posseggono, di solito, un legame con le
proteine plasmatiche molto alto ed uneliminazione renale solo per filtrazione glomerulare, senza secrezione tubu-
lare. Lassenza di secrezione tubulare e laumento del legame alle proteine aumenta lemivita delle cefalosporine.
4) Legame con le proteine plasmatiche
- scarso (< 35%) per la cefaloridina (5-10%), ceftazidima (10-20%), ceftizoxime (30%), cefaclor (25%), cefalexina
(15-25%), cefadroxil (15%), cefacetrile (20- 30%), cefroxadina (10%), cefradina (10%), cefetamet (22%),
cefsulodina (15-20%), cefuroxima (30-35%), cefpodoxima (30%), cefepime (18%).
- medio (40-70%) per la cefotaxima (40%), latamoxef (50%), cefatrizina (55-60%), cefapirina (45%), cefmenoxima
(60%), cefotiam (40%), cefoxitine (65-70%), cefalotina (65%), ceftibuten (63%), cefixima (67%), cefepima (45%).
- elevato (> 75%) per il ceftriaxone: 90-95% e la cefodizima 80-90% (il legame per queste due cefalosporine
saturabile e dose dipendente cio esso diminuisce con dosi pi elevate), cefoperazone (90%), cefpiramide (95%),
cefazolina (85%), cefotetan (90%), cefmenoxima (75%), cefamandolo (75%), ceforanide (85%), cefonicid (95%),
cefmetazolo (85%), cefodizime (80-90%), cefuzonam (93%).
5) Biotrasformazione metabolica
Si verifica a livello della sostituzione dellestere acetico su C
3
(cefalosporine acetilate: cefalotina, cefapirina, cefacetrile,
cefotaxime), per idrolisi dellestere ad opera delle idrolasi. Per il ceftibuten si verifica la conversione dal ceftibuten
cis nel suo metabolita trans. Per le altre cefalosporine la biotrasformazione metabolica molto scarsa (<10%) e
sono eliminate immodificate e batteriologicamente attive per via urinaria o biliare. I metaboliti desacetilati delle
cef1 perdono la loro attivit antibatterica, ma il metabolita desacetilato del cefotaxime possiede unattivit anti-
batterica solo di poco inferiore al prodotto non metabolizzato (attivit equivalente a quella della cefuroxima), pi
stabile allidrolisi di certe beta-lattamasi e soprattutto presenta su molti germi unattivit sinergica con il prodotto
di origine, che pi evidente in caso di insufficienza renale allorquando lemivita del metabolita si allunga molto
pi di quella della cefotaxima, prolungando di fatto lattivit antibatterica di questultima. Linsufficienza epatica
responsabile di un effetto contrario e cio essa riduce la formazione del metabolita desacetilato. La notevole biotra-
sformazione metabolica della cefotaxima (circa il 30% viene eliminato con le urine sotto forma di desacetil cefotaxima)
f si che la sua emivita aumenti solo di poco in caso di insufficienza renale.
6) Concentrazione ed eliminazione biliare
Leliminazione epatobiliare costituisce la via principale di eliminazione del cefoperazone: 60-80% (la restante parte
eliminata per via renale); cefixima (80%), cefpiramide (70-80%), cefbuperazone. Tale via di eliminazione impor-
tante per il ceftriaxone (40%), il cefotetan (10-20%), la cefodizima (10%). In virt di questo fatto, in caso di
insufficienza renale la posologia giornaliera delle cefalosporine pu, spesso, non essere ridotta. Le due vie di elimi-
nazione, renale e biliare, possono reciprocamente sostituirsi in caso di insufficienza renale o biliare (aumento
della eliminazione attraverso la via intatta): aumento dellescrezione biliare in caso di insufficienza renale, aumento
di eliminazione renale in caso di insufficienza epatica. I tassi biliari saranno quindi elevati col cefoperazone,
cefixima, cefpiramide, cefbuperazone, ceftriaxone, cefotetan, e restano molto importanti (nettamente superiore ai
tassi sierici) con latamoxef, flomoxef, cefixima e cefamandolo.
Per contro, i tassi biliari sono inferiori a quelli sierici con cefaloridina, ceftizoxima, ceftazidima, cefsulodina.
Le cefalosporine a somministrazione parenterale (quindi non assorbite per via orale) non presentano un circolo
entero-epatico, anche se una percentuale importante eliminata per via biliare.
Uneliminazione biliare molto importante pu favorire linsorgenza di disturbi digestivi (diarrea, colite acuta o
pseudomembranosa e la colonizzazione batterica del tubo digerente).
7) Diffusione e volume di distribuzione (V. D.)
Il volume di distribuzione delle cefalosporine corrisponde a quello dei liquidi extracellulari (circa 15 litri); per le
cefalosporine ad alto legame alle proteine plasmatiche (cefotetan, ceftriaxone, cefonicid, cefbuperazone) il V.D.
ridotto (10-12 litri), ma questo compensato dal fatto che il V.D. della frazione libera, non legata, molto alto.
Alcune cefalosporine hanno un V.D. pi alto, pari o maggiore a 25 l: cefapirina (30 l), cefotiam (32 l), cefmenoxima
(25 l), cefodizima, cefacetrile, cefotaxima (27 l). La diffusione nel liquor relativamente scarsa; tuttavia, le cef3
presentano il vantaggio rispetto alle cef1 e 2 (ad eccezione della cefuroxima) di assicurare concentrazioni liquorali
batteriologicamente attive e questo grazie alla loro attivit batterica intrinseca molto alta (ad eccezione del
cefoperazone, cefamandolo, cefalotina) e dellottimo quoziente di inibizione (rapporto tasso liquor/MIC). La diffu-
sione intraoculare e nella prostata insufficiente.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 112
8) Eliminazione renale
Si realizza sia attraverso la sola filtrazione glomerulare: cefaloridina, ceftazidima latamoxef, flomoxef, ceftriaxome,
cefodizima, cefoperazone, cefsulodina, cefetamet, cefepime, cefpirone, sia per filtrazione glomerulare pi secrezio-
ne tubulare; in questo caso la somministrazione associata di probenecid aumenta il tasso sierico e lemivita plasma-
tica delle cefalosporine e riduce la loro clearance renale (la secrezione tubulare predominante soprattutto con le
cefalosporine di prima e seconda generazione ad eccezione della cefaloridina, la cefotaxima, cefmenoxima, ceftizoxima
cefotetan, cefuroxima, cefonicid, ceftibuten, cefprozil, loracarbef, cefalexina. La clearance renale esprime la veloci-
t della loro eliminazione renale. Essa bassa, inferiore alla clearance della creatinina con il cefoperazone (18-25),
ceftriaxone (8-10), cefpiramide (5), cefotetan (30), latamoxef (60), ceforanide (35), cefonicid (15), cefazolina (60-
70), cefodizima (30-35).
Essa si avvicina alla clearance della creatinina con la ceftizoxima (110), cefuroxima (135), ceftazidima (90-100),
cefsulodina (90-110), cefaloridina (125), cefepime (120) ed invece superiore alla clearance della creatinina con le
cefalosporine di prima generazione, col cefacetrile (330), cefalexina (230), cefalotina (270), cefradina (350), cefaclor
(250-300), cefapirina (350), cefamandolo (160), cefotiam (240), cefoxitina (280), cefmenoxima (180).
La differenza tra la clearance totale e clearance renale esprime leliminazione extrarenale che pu essere dovuta sia
alla biotrasformazione metabolica sia alleliminazione epato-biliare.
La percentuale di eliminazione nelle urine delle 24 ore alta per la maggior parte delle cefalosporine (70-100%) ed
il loro tasso urinario molto elevato, superiore 1000 g/ml ad eccezione della cefalosporine a forte eliminazione
epato-biliare. Le cefalosporine sono dializzabili (% di estrazione: 40- 50%), dialisi che pu raggiungere, per le cefalospo-
rine scarsamente legate alle proteine plasmatiche, il 60% (cefotaxima) o l80% (ceftazidima); questo rende necessario
somministrare una nuova dose dopo una seduta emodialitica. Le cefalosporine fortemente legate alle proteine plasmati-
che: cefpiramide, cefixima, cefamandolo, cefonicid, cefoperazone, ceftriaxone non sono dializzabili.
Tossicit ed effetti indesiderati
Come per tutte le beta-lattamine, le cefalosporine sono molto poco tossiche. Tuttavia, un certo numero di effetti
collaterali possono comparire durante il trattamento.
a) Intolleranza locale
Liniezione im di certe cefalosporine (cefalotina, cefoxitina) sono dolorose e la maggior parte delle cefalosporine
iniettabili per questa via sono preparate con laggiunta di un anestetico locale (lidocaina).
Le iniezioni o le infusioni iv possono provocare delle flebiti locali, soprattutto con le cefalosporine in soluzioni con
un pH molto acido o molto alcalino. La cefaloridina e la cefuroxima hanno una migliore tolleranza venosa, la
cefalotina e la cefoxitina provocano pi spesso reazioni delle pareti venose.
b) Reazioni allergiche
Nel loro insieme le reazioni cutanee allergiche legate alluso delle cefalosporine (1-3%) sono meno frequenti e
meno severe che con le penicilline, ma le reazioni febbrili dopo perfusione iv sono relativamente frequenti. Lo shock
anafilattico un evento eccezionale, tuttavia lo si segnalato recentemente col cefaclor (via orale).
La sensibilit crociata con le penicilline documentata nel 5-10% dei casi.
c) Effetti sulla crasi ematica
Si segnalato nel corso del trattamento: eosinofilia, neutropenia (ma per questultima pi raramente che con le penicil-
line), trombocitopenia (eccezionalmente) e, molto pi spesso, trombocitosi latente. Certe cefalosporine possono provoca-
re diatesi emorragica, sia per disfunzione piastrinica dose- e tempo-dipendente (latamoxef, dovuta alla funzione alfa-
carbossilica su C
10
, per analogia con la carbossipenicillina che provoca lo stesso fenomeno; fattori favorenti: insufficienza
renale, dosi elevate) sia per ipoprotrombinemia legata allalterazione della sintesi della protrombina, dovuta allinibizione
della gamma- carbossilazione dellacido glutammico, tappa preliminare per la sintesi della protrombina. Leffetto
ipoprotrombinizzante caratteristico delle cefalosporine che presentano una sostituzione N-metiltiotetrazolo in C
3
(Figu-
ra 3.13). Fattori favorenti: malnutrizione, alimentazione parenterale, dosi elevate e trattamento prolungato, insufficienza
renale, somministrazione associata a medicamenti potenzialmente in grado di indurre disfunzione piastrinica (ASA). La
correzione dellipoprotrombinemia comporta la somministrazione a scadenza settimanale di vitamina K (10 mg) ed il
controllo del tempo di Quick durante il trattamento.
Le cefalosporine che posseggono in un nucleo MTT sostituito (cefotiam, cefonicid, ceforanide), non sembrano indur-
re disfunzioni emorragiche. Un test di Coombs positivo, latente e reversibile, senza emolisi, si osserva spesso, ma i
casi di anemia emolitica sono molto rari.
d) Effetti epato-biliari
Un aumento moderato e transitorio delle transaminasi e della fosfatasi alcalina (che possono evolvere eccezionalmen-
te fino alla colestasi) si pu osservare soprattutto con le cefalosporine a forte eliminazione epato-biliare.
Il ceftriaxone la sola cefalosporina che pu avere un effetto litogenico biliare e provocare dei quadri di colecistite o
di pseudolitiasi biliare reversibile, soprattutto nei bambini (dosi elevate, trattamento prolungato).
BETA-LATTAMINE 113
Figura 3.13 Cefalosporine che possono provocare episodi emorragici o reazioni tipo- disulfiram: sostituzione metil-tiotetrazolica
non sostituita in C
3
.
e) Disturbi gastroenterici
Si osservano soprattutto con le cefalosporine a forte eliminazione biliare (cefoperazone, ceftriaxone) sotto forma di
diarrea benigna, relativamente frequente (soprattutto con il cefoperazone), o eccezionalmente come colite acuta
pseudomembranosa (per selezione del Clostridium difficile).
f) Nefrotossicit delle cefalosporine
La nefrotossicit delle cefalosporine limitata alla cefaloridina (il suo carattere zwitterionico fa s che essa non sia
eliminata per secrezione tubulare e questo comporta un accumulo ed una concentrazione tubulare dose- dipenden-
te). Leffetto nefrotossico molto meno evidente con la cefalotina, quando sono presenti fattori favorenti: dosi
elevate, trattamento prolungato, patologia renale preesistente, associazione con altri antibiotici o medicamenti
nefrotossici: aminosidi, diuretici dellansa, ciclosporina. etc.
g) Sovraccarico di sodio, ipokaliemia
Si riscontrano molto raramente con le cefalosporine (contrariamente che con le penicilline disodiche), anche utiliz-
zandole come sali disodici (cetriaxone, latamoxef, cefonicid, cefotetan, cefodizime) o con le cefalosporine solubilizzate
in soluzione al bicarbonato disodico (cefmenoxime, cefotetan, cefamandolo), per il fatto che le dosi giornaliere sono
molto inferiori rispetto a quelle di certe penicilline (penicillina G, carbossipenicilline, ureidopencilline).
CEFOTETAN
COOH
CHCONH
N
S
O
COOH
CH
2
S
N N
N
N
CH
3
S
S
C=C
H
2
NOC
OCH
3
CEFOPERAZONE
C
2
H
5
N
O O
NCONHCHCONH
N
S
OH
O
COOH
CH
2
S
N N
N
N
CH
3
LATAMOXEF
CHCONH
N
O
O
COOH
CH
2
S
N N
N
N
CH
3
OCH
3
HO
COOH
CEFAMANDOLO
CHCONH
N
S
O
COOH
CH
2
S
N N
N
N
CH
3
OH
CEFMETAZOLO
NCCH
2
SCH
2
CONH
N
S
O
COOH
CH
2
S
N N
N
N
CH
3
OCH
3
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 114
h) Neurotossicit
Una neurotossicit, che si esprime con convulsioni, disartria, mioclonia, confusione mentale (encefalopatia) pu
essere a volte osservata (ma pi raramente che con le penicilline) quando siano contestualmente presenti dei fattori
favorenti: dosi elevate, insufficienza renale, somministrazione intrarachidea o intraventricolare.
i) Reazioni vascolari tipo disulfiram
Le reazioni vascolari tipo disulfiram, scatenate dalla concomitante assunzione di alcolici, si verificano solo con
alcune cefalosporine (sostituzione N-metil-tiotetrazolo in C
3
). Tale rischio persiste per 48 ore dopo la sospensione
delle cefalosporine.
j) Effetti perturbanti lequilibrio della flora intestinale
Si riscontrano soprattutto con le cefalosporine a forte eliminazione biliare: colonizzazione digestiva ad opera di
germi patogeni, sovrainfezioni nel corso del trattamento con enterococchi, Pseudomonas, Acinetobacter, Candida.
k) Carenza di carnitina con le cefalosporine orali esterificate
Indicazioni cliniche
1) Cefalosporine di prima generazione
a) Cefalosporine orali: sono utilizzate soprattutto per il trattamento delle infezioni respiratorie: otiti, sinusiti, bron-
chite acuta, pneumopatie della comunit sostenute da germi sensibili: pneumococchi, streptococchi, Haemophi-
lus. Per questultimo preferire il cefaclor, loracarbef o cefprozil.
Utili nel trattamento delle infezioni delle basse ed alte vie urinarie sostenute da germi sensibili, ad eccezione
degli enterococchi. Per quanto riguarda queste due indicazioni, le cefalosporine orali entrano in competizione
con la penicillina V e con le aminopenicilline, anche associate ad uninibitore delle beta-lattamasi, per le infezioni
respiratorie, e con il cotrimoxazolo (o il trimetoprim) ed i fluorochinoloni per le infezioni urinarie.
Trattamento delle le infezioni da bacilli Gram negativi resistenti alle aminopenicilline (Klebsiella).
Per alcune cef1 orali (cefadroxil) stata riportata unazione sul sistema immunitario consistente in uninibizione
della sintesi delle IgE.
b) Le cefalosporine di prima generazione a somministrazione parenterale sono utilizzate soprattutto nel trattamento
delle infezioni da stafilococchi (con leccezione dello stafilococco meti-R e delle meningiti da stafilococchi) e
profilassi chirurgica di breve durata (chirurgia ortopedica, cardiaca, etc.).
2) Cefalosporine di seconda generazione
Le cefalosporine di seconda generazione hanno pi o meno le stesse indicazioni di quelle di generazione precedente,
ma con qualche indicazione supplementare legata al loro ampio spettro ed alla loro attivit intrinseca pi alta:
- trattamento delle infezioni delle vie urinarie alte da germi resistenti alle aminopenicilline (ma per questa indica-
zione sono attualmente superate dalle cefalosporine di terza generazione, i monobattamici, i fluorochinoloni, gli
aminoglicosidi).
- trattamento delle infezioni da stafilococchi meti-S: cefamandolo, cefaloxima, cefotiam.
- trattamento delle infezioni postsplenectomia da pneumococchi ed Haemophilus.
- trattamento delle infezioni miste da anaerobi-aerobi: infezioni intraddominali, dopo chirurgia digestiva o gine-
cologica: cefamicine. Per questa indicazione esse sono in competizione con le ureidopenicilline (attivit superiore
e pi costante), con lamoxicillina/ac. clavulanico, con i nitroimidazoli e la clindamicina.
- trattamento delle infezioni respiratorie (pneumococchi, H. influenzae, Branhamella): cefuroxima, cefotiam.
- trattamento della gonococcia: cefuroxime, cefamandolo, cefotetan, cefoxitina etc. (ma sono in competizione con
numerose altre beta-lattamine, fluorochinoloni, etc.). Sono poco attive sulla gonococcia faringea.
- profilassi di breve durata pre e postoperatoria: chirurgia ortopedica, cardiovascolare, colon-rettale, ginecologica.
3) Cefalosporine di terza generazione
a) Cefalosporine orali: sono utilizzate per il trattamento ambulatoriale delle infezioni ORL, respiratorie ed urinarie
sostenute da germi resistenti alle cefalosporine di generazioni precedenti. In particolare, nei soggetti a rischio
(alcolisti, fumatori, anziani) esse potrebbero sostituire il trattamento iniziale con le cefalosporine parenterali per
uninfezione severa. Esse entrano in competizione con le cefalosporine orali di prima e seconda generazione e con
lamoxicillina/ac. clavulanico.
- trattamento dei morsi di animali (Pasteurella).
b) Cef3 a somministrazione parenterale: le loro indicazioni attuali sono molto ampie ma la maggior parte di esse
entrano in competizione con le carbossi- e le ureidopenicilline (da sole o in associazione con inibitori delle beta-
lattamasi), con i monobattami e limipenem, con i fluorochinoloni etc.
- infezioni gravi da bacilli Gram negativi: setticemie, endocardite, meningite, sia in monoterapia (germi molto
sensibili e sistema immunitario intatto) sia associate ad un aminoside: germi meno sensibili (Pseudomonas,
BETA-LATTAMINE 115
Acinetobacter, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Proteus indolo positivo), soprattutto nei pazienti
immunodepressi, neutropenici etc.
- per lo Pseudomonas va preferita una cefalosporina anti-Pseudomonas (preferibilmente ceftazidima) o laztreonam
associata ad unaminoside.
- per lAcinetobacter va preferita la ceftazidima (oppure imipenem + cilastatina)
- trattamento delle meningiti nosocomiali da bacilli Gram negativi, in particolare su materiale neurochirurgico
(enterobatteri): ceftazidima, ceftizoxima, cefotaxima.
- trattamento delle meningiti nei bambini da Haemophilus produttore di penicillinasi.
- trattamento delle meningiti neonatali (H. influenzae, Listeria, Streptococcus B).
- trattamento delle meningiti da stafilococchi, anche meti-R: cef3 pi fosfomicina.
Nel trattamento delle meningiti pneumococciche sono da evitare latamoxef e cefoperazone. Da sottolineare che
nessuna cef3 attiva per il trattamento delle meningiti da Listeria nel bambino.
- Profilassi delle menigiti meningococciche.
- trattamento della pielonefrite nosocomiale sostenuta da enterobatteri pluriresistenti: da preferire la monotera-
pia se non si hanno anomalie urologiche sottostanti. il solo trattamento possibile nelle donne incinte.
- trattamento delle pneumopatie nosocomiali o della comunit sostenute da Klebsiella (alcolisti, immunodepressi)
- trattamento delle polmoniti ab ingestis (in associazione con metronidazolo)
- trattamento delle osteomieliti da bacilli Gram negativi: ceftazidima, cefotaxime, latamoxef, ceftizoxime, ceftriaxone.
- trattamento delle infezioni sistemiche (setticemie) in pazienti neutropenici: ceftazidima (enterobatteri, Pseudo-
monas) pi aminoside pi, eventualmente, vancomicina.
- Quando si tratta di infezioni nosocomiali da germi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro o di mutanti
attivati iperproduttori di cefalosporinasi bisogna preferire il latamoxef, resistente allidrolisi operata da queste
beta-lattamasi.
- trattamento delle colangiti e delle asciti infette: preferire le cefalosporine a forte eliminazione biliare.
- trattamento delle salmonellosi: ceftazidima, ceftriaxone, cefoperazone, cefotaxime, permette labbreviazione del
trattamento (in competizione con i fluorochinoloni).
- trattamento dattacco empirico delle infezioni severe (in attesa dellisolamento del germe) soprattutto nei pa-
zienti immunodepressi (in associazione con un aminoside)
- trattamento delle infezioni da Pasteurella
- trattamento delle infezioni miste aerobi-anaerobi: latamoxef (ma 10% di resistenza per gli anaerobi; questo fa
preferire le ureidopenicilline associate ad un inibitore delle beta-lattamasi o ad un nitroimidazolo)
- trattamento delle gonococcie genitali o extragenitali (faringea, congiuntivite neonatale): ceftriaxone 250 mg im
(ma in competizione con numerosi antibiotici orali) e non agisce su Chlamydia - Mycoplasma. Per questi ultimi
da preferire un fluorochinolone o un macrolide.
- trattamento della sifilide primaria e secondaria: ceftriaxone 4 g in due sommministrazioni
- trattamento dellulcera molle (H. ducrey): ceftriaxone 500-1000 mg in dose unica
- trattamento della malattia di Lyme.
- si potrebbero utilizzare, con molta prudenza, nel trattamento delle infezioni gravi nei soggetti allergici alle
penicilline.
- sono state proposte anche nellantibiotico profilassi pre e postoperatorie, nella chirurgia gastroenterica, gineco-
logica, urologica: ceftazidima.
Le cef3 non sono attive nel trattamento delle infezioni da: stafilococco meti-R, enterococco, Listeria, Brucella,
Yersinia, Campylobacter e germi intracellulari privi di parete.
Controindicazioni e precauzioni duso
Allergia alle cefalosporine e, per le cefalosporine iniettabili per via im contenenti la lidocaina, allergia alla lidocaina
e nei bambini con meno di tre mesi di et.
Cefaloridina: insufficienza renale
Precauzioni duso:
- monitorare la funzione renale soprattutto in caso di associazione con aminosidi od altri antibiotici o medicamen-
ti nefrotossici (diuretici dellansa, etc.). In caso di insufficienza renale ridurre ed adattare la posologia in funzione
della creatininemia, ad eccezione delle cefalosporine che hanno uneliminazione biliare molto importante:
ceftriaxone, cefotetan, cefixime che non richiedono una riduzione della posologia in caso di lieve insufficienza
renale.
- In caso di allergia alle penicilline tenere conto del rischio di allergie crociate che pari al 5-10% dei casi;
prudenza e sorveglianza medica, soprattutto dopo la prima somministrazione.
Sconsigliate durante lallattamento in quanto passano nel latte materno. Per le cefalosporine contenenti un
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 116
gruppo N- metiltiotetrazolo non sostituito in C
3
, evitare assolutamente lassociazione con anticoagulanti orali,
sorvegliare i parametri della coagulazione (test di Quick), somministrare vitamina K a titolo profilattico in caso di
trattamento prolungato ad alte dosi, evitare bevande o medicamenti alcolici durante e fino a 2-3 gioni dopo la
fine del trattamento (tenere conto che esistono numerose soluzioni medicamentose iniettabili o assumibili per os
preparate con alcol etilico come solvente).
- Per le cefalosporine a prevalente eliminazione epato-biliare ridurre la posologia in caso di insufficienza epatica,
soprattutto in presenza di insufficienza renale associata, interrompere il trattamento in caso di diarrea severa
(rischio di colite acuta pseudomembranosa).
Per il ceftriaxone necessaria la sorveglianza ecografica epato-biliare soprattutto nei soggetti portatori di litiasi biliare.
- Nei neonati evitare le cefalosporine che si legano fortemente alle proteine plasmatiche.
Interazione farmacologiche
Interazioni utili (Tabella 3.22)
- con gli aminoglicosidi: Pseudomonas, Acinetobacter, enterobatteri, stafilococchi (ma rischio aumentato di
nefrotossicit soprattutto con la cefaloridina e la cefalotina).
- con la fosfomicina: stafilococchi anche meti-R: esempio cefotaxime pi fosfomicina nel trattamento delle me-
ningiti o infezioni ossee da stafilococchi; oppure cefalosporine pi antipseudomonas pi fosfomicina nel tratta-
mento delle infezioni da Pseudomonas.
- con gli inibitori delle beta-lattamasi, esempio cefoperazone.
- con altre beta-lattamine scarsi induttori di betalattamasi: esempio ceftazidima pi ureidopenicilline (Pseudomonas).
- con le aminopenicilline nel periodo neonatale (meningiti) al fine di coprire anche Listeria ed enterococco.
- con i fluorochinoloni (effetto addittivo pi prevenzione dello sviluppo della resistenza): enterobatteri, Pseudomonas,
stafilococchi, Legionella. Esiste anche un doppio estere: cefalosporina in C
7
con un fluorochinolone in C
3
.
- con i nitroimidazoli: infezioni miste aerobiche-anaerobiche, polmoniti ab ingestis.
- con i calcioantagonisti (nifedipina, ecc.): aumento della biodisponibilit di alcune cefalosporine orali (cefixime).
Interazioni da evitare (Tabella 3.23)
Con altri antibiotici:
evitare lassociazione delle cefalosporine scarsamente induttrici di beta-lattamasi (cef3 e cef4) con le beta-lattamine
forti induttrici di beta-lattamasi: cefamicine e imipenem.
Con altri farmaci:
- cefalosporine (soprattutto cefaloridina e cefalotina) con i diuretici dellansa (aumento della nefrotossicit).
- cefalosporine ad effetto ipoprotrombizzante che presentano una sostituzione di N-metiltiotetrazolo in C
3
) con gli
anticoagulanti orali, ASA (aumentato rischio di emorragie) e con le soluzioni farmaceutiche contenenti alcool
etilico (reazioni tipo disulfiram).
- cefpodoxime, proxetil, cefuroxime axetil: con antiacidi ed anti-H
2
(diminuzione della biodisponibilit).
Modalit di somministrazione e posologia (Tabella 3.24)
Cefalosporine orali
Sono utilizzate sotto forma di compresse capsule, bustine e sciroppo. Le cefalosporine esterificate in C
3
(profarmaci)
sono somministrate a stomaco pieno; ci aumenta il loro assorbimento digestivo. La maggior parte delle cefalospo-
rine orali hanno una breve emivita e sono somministrate in 3-4 assunzioni giornaliere. Solo le cefalosporine con
emivita superiore ad 1 ora (Cefadroxil, cefatrizina, cefuroxime, axetil) e soprattutto la cefixima (emivita di 3-4 ore)
sono somministrate in due dosi giornaliere.
Cefalosporine a somministrazione parenterale
Sono somministrate per via intramuscolare od endovenosa.
Per via im si dispone di flaconi da 0.5 a 2 g in polvere. La maggior parte delle cefalosporine somministrate per
questa via utilizzano come solvente una soluzione di lidocana (cloridrato) allo 0.5 o all1%. Liniezione deve essere
effettuata in profondit nella regione glutea. raccomandato di non iniettare pi di 1 g dallo stesso lato. La
posologia media nelladulto 2-4 g per le cef1 e cef2 e di 1-3 g per le cef3.
Per via ev le soluzioni sono preparate estemporaneamente e possono essere iniettate direttamente (bolo) in vena
lentamente (2-4 minuti) o in perfusione venosa lenta in 50-100 ml di solvente isotonico. Evitare di iniettare nello
stesso deflussore una cefalosporina e un aminoside (rischio di inattivazione diretta dellaminoside da parte della
cefalosporina). Questo rischio di inattivazione tuttavia molto pi basso che con le penicilline. In pratica, lo si evita
completamente iniettando i due antibiotici in due vie venose differenti. Evitare anche di mescolare nello stesso
BETA-LATTAMINE 117
flacone di perfusione di soluzioni medicamentose incompatibili, sia molto acide (esempio dipiridamolo) sia molto
alcaline (bicarbonato di sodio, trometamolo, barbiturici, teofillina) o con soluzioni di aminoacidi, diidrolissati proteici,
di emulsioni lipidiche, etc.
Le altre vie di somministrazione: sottocongiuntivale, intrasinusoidale, per instillazione vescicale, etc, sono possibili
con le cefalosporine che posseggono una buona tolleranza locale.
Ridurre la posologia giornaliera in caso di insufficienza renale.
4) Cefalosporine di quarta generazione a somministrazione parenterale (catena di ammonio quaternario
in C
3
, zwitterioni)
Il loro spettro dazione si distingue da quello della cef3 per unattivit equilibrata tra i cocchi Gram positivi e gli
enterobatteri, anche produttori di cefalosporinasi cromosomiche attivati o di beta-lattamasi indotte a largo spet-
tro: Enterobacter cloacae, Citrobacter, Serratia, P. stuartii, resistenti alle cef3. Sui cocchi Gram positivi la loro buona
attivit comparabile a quella delle cef1 e cef2 (ad eccezione della cefalidina). Lattivit su Pseudomonas aerugino-
sa equivalente o molto poco inferiore a quella della ceftazidima.
La loro attivit, superiore a quella delle cef3, dovuta ad una maggiore permeabilit attraverso la membrana grazie
ad una pi alta velocit di penetrazione attraverso la parete batterica per la presenza del gruppo ammonio quaternario
in C
3
. Germi resistenti alle cef4: stafilococchi meti-R, Listeria, Bacteroides, germi intracellulari senza parete.
Prospettive future
Le ricerche volte ad ottenere nuove cefalosporine vanno probabilmente dirette in pi direzioni:
- sintesi di cefalosporine ancora pi stabili alle beta-lattamasi recenti: penicillinasi ad ampio spettro delle Klebsielle,
cefalosporinasi cromosomiche dei classe I di mutanti attivati stabili di Enterobacter, Citrobacter, Serratia, etc,
che posseggano la capacit di indurre le beta-lattamasi.
- ottenere delle cefalosporine anti-Pseudomonas ed anti-Acinetobacter pi attive di quelle attuali.
- ottenere cefalosporine con attivit rinforzata anti-anaerobi, attive parimenti su Clostridium difficile.
- ottenere delle cefalosporine ad attivit rinforzata sui cocchi Gram positivi ed in particolare sugli stafilococchi
meti-R, gli enterococchi e gli pseudomonas a sensibilit ridotta o resistenti del tutto alle penicilline. La realizza-
zione di una monoterapia alternativa agli aminosidi resta per il momento ancora un obiettivo da raggiungere.
3.4 CARBAPENEMI E PENEMI
Queste due nuove classi di beta-lattamine sono attualmente in pieno sviluppo ed hanno gi conquistato un ruolo
importante nel trattamento delle infezioni nosocomiali severe, da germi multi-resistenti in ambiente ospedaliero.
Carbapenemi
I carbapenemi, rappresentati allinizio da un solo prodotto, limipenem, derivato stabile della tienamicina, si sono
sviluppati successivamente in altri composti a somministrazione esclusivamente parenterale riservati per luso ospe-
daliero come il meropenem ed una dozzina di molecole in corso di studio finalizzate a:
- rinforzare lattivit sugli stafilococchi meti-R, gli enterococchi, gli pneumococchi resistenti alla penicillina, da
una parte, e sullo Pseudomonas aeruginosa resistente ai carbapenemi attuali, dallaltra;
- aumentare la resistenza dei carbapenemi allidrolisi da parte delle deidropeptidasi renali al fine di poterli utilizza-
re senza doverli associare ad un inibitore delle deidropeptidasi;
- ridurre la neurotossicit (effetto convulsivante) del primo carbapeneme, limipenem, nel trattamento delle meningiti.
Attualmente si dispone di due categorie di carbapenemi:
1) carbapenemi associati ad un inibitore delle deidropeptidasi renali, la cilastatina (imipenem + cilastatina)
2) carbapenemi utilizzati da soli senza associarli ad un inibitore delle deidropeptidasi renali (carbapenemi che pre-
sentano una sostituzione metilica in posizione 1-b): meropenem, etc.
I carbapenemi hanno apportato molti vantaggi importanti rispetto alle altre beta-lattamine:
- uno spettro antibatterico molto ampio, il pi ampio tra quelli riscontrati tra le beta-lattamine, includente i cocchi
Gram positivi, compresi, per alcuni di essi, gli stafilococchi meti-R e gli enterococchi, i cocchi Gram negativi
(Neisseria), i bacilli Gram positivi, tra cui la Listeria e la Nocardia (resistenti alle cefalosporine), gli Haemophilus
e Branhamella catarrhalis, gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi;
- unazione battericida rapida dovuta ad un attraversamento veloce attraverso le porine D
2
della parete batterica;
- una modalit dazione differente, per fissazione elettiva sulle PBP2 e PBP1;
- una grande stabilit allazione idrolitica operata da tutte le beta-lattamasi plasmidiche e cromosomiche, com-
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 118
prese le beta-lattamasi a largo spettro (Klebsiella) e le cefalosporinasi di classe I dei mutanti attivati iperproduttori
di queste cefalosporinasi: Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomonas, che inattivano le cef3;
- bench resistenti allidrolisi di tutte le beta-lattamasi, i carbapenemi sono allo stesso tempo potenti induttori
delle beta-lattamasi cromosomiche che inattivano le beta-lattamine idrolizzate da queste beta-lattamasi:
aztreonam, cef3, ureidopenicilline, penicilline antistafilococciche. Bisogna quindi evitare lassociazione di queste
classi di beta-lattamine;
- un effetto inoculo estremamente ridotto, ad eccezione dei germi iperproduttori di cefalosporinasi di classe I;
- una buona azione su Pseudomonas, anche sui ceppi quiescenti (contrariamente alle altre beta-lattamine). Questa
azione sui ceppi quiescenti tuttavia assente con gli stafilococchi;
- azione concentrazione dipendente (tutte le altre beta-lattamine hanno unazione tempo dipendente). Tuttavia,
su Pseudomonas, lazione dei carbapenemi tempo dipendente.
- assenza di resistenza crociata con le penicilline e cefalosporine anti-Pseudomonas;
- effetto postantibiotico sui cocchi Gram positivi ed i bacilli Gram negativi (le altre beta-lattamine non presentano
effetti post antibiotico per i bacilli Gram negativi).
Grazie a tutte queste qualit, i carbapenemi costituiscono attualmente il trattamento eroico delle infezioni ospe-
daliere severe da germi multiresistenti in soggetti immunodepressi e neutropenici. Sono in competizione, in
queste patologie, con le cef3 e 4 e con i fluorochinoloni.
In rapporto alle cef3, i carbapenemi fanno rientrare nel loro spettro antibatterico:
- i mutanti attivati iperproduttori di cefalosporinasi (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomonas);
- i germi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro;
- gli Pseudomonas resistenti alle altre beta-lattamine;
- Acinetobacter, attualmente poco sensibile o resistente alle penicilline e cefalosporine anti-Pseudomonas;
- Listeria e Nocardia non sensibili alle cefalosporine;
- tutti gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi.
Composizione chimica
Il primo carbapeneme, la tienamicina, stata ottenuto da Streptomyces cattley, ma siccome questo prodotto si
rivelato molto instabile, si utilizza oggi un suo derivato stabilizzato, lN-formimidoyl-tienamicina (imipenem) (Figu-
ra 3.14). Poich questultimo idrolizzato ed inattivato da due enzimi (deidropeptidasi I) che si trovano nellorletto
a spazzola delle cellule del tubulo renale prossimale, si associa in un rapporto 1/1 con un inibitore competitivo delle
deidropeptidasi, la cilastatina.
Lassociazione della cilastatina allimipenem determina molti effetti favorevoli:
- la cilastatina inibisce la biotrasformazione metabolica dellimipenem in metaboliti inattivi e pi tossici e questo
comporta un aumento significativo delleliminazione renale in forma attiva, non metabolizzata, che passa dal
30%, senza cilastatina, al 70% con la cilastatina.
- si ottiene una diminuzione della nefrotossicit.
- infine, la cilastatina provoca, per competizione, una inibizione della secrezione tubulare dellimipenem (effetto
tipo probenecid) che porta, come conseguenza, ad un aumento dei tassi ematici e dellAUC dellimipenem oltre ad
una riduzione della sua clearance renale, per blocco della secrezione tubulare.
Il meropenem (Figura 3.14) un carbapeneme per uso parenterale, stabile alla deidropeptidasi-1 renale umana
(DHP-1).
I carbapenemi differiscono sul piano chimico dai penemi (penicilline) per la presenza di un doppio legame C
2
-C
3
, per
la sostituzione di un atomo di S con un atomo di C nellanello tiazolidinico, per lalchilazione diretta della catena
idrossietilica in configurazione trans su C
6
(tutte le altre beta-lattamine presentando una configurazione cis). Tutte
queste strutture assicurano la grande stabilit dei carbapenemi nei confronti di tutte le beta-lattamasi.
La sostituzione in C
2
variabile:
- cisteamina (imipenem);
- tiopirrolidina (meropenem).
Meccanismo dazione
Fissazione elettiva sulle PBP 2 e, con laumentare della concentrazione, sulle PBP 1a e b e quindi sulle PBP 3. Sul
piano morfologico questo porta alla formazione di cellule batteriche rotondeggianti o globose. Ricordiamo che le
cefalosporine hanno una fissazione elettiva sulle PBP 3.
Leffetto rapidamente battericida grazie alla loro velocit di penetrazione attraverso le porine della cellula batte-
rica, porine diversi da quelli utilizzati dalle altre beta-lattamine.
BETA-LATTAMINE 119
Leffetto battericida si esplica tanto sui batteri in fase di crescita che su quelli in fase di quiescenza ed concentra-
zione dipendente, almeno per Pseudomonas aeruginosa, contrariamente a quanto accade per le altre beta-lattamine
il cui effetto battericida tempo dipendente.
I carbapenemi sono resistenti allidrolisi operata da tutte le beta-lattamasi, comprese quelle ad ampio spettro e
quelle cromosomiche di mutanti attivati appartenenti al gruppo dei bacilli Gram negativi, ma allo stesso tempo essi
sono potenti induttori delle beta-lattamasi cromosomiche e plasmidiche.
Altri caratteri distintivi rispetto alle altre beta-lattamine:
- effetto postantibiotico (PAE) tanto sui batteri Gram negativi che Gram positivi (le altre beta-lattamine non hanno
uneffetto postantibiotico sui bacilli Gram negativi);
- effetto inoculo nullo o minimo per i germi sensibili.
Lo spettro antibatterico estremamente ampio ed include:
- i cocchi aerobi Gram positivi: streptococchi, pneumococchi anche a sensibilit ridotta, enterococco fecale, stafi-
lococco meti-S (certi carbapenemi recenti possono avere una qualche attivit anche sugli stafilococchi meti- R);
- cocchi Gram negativi, Neisseria.
Da notare che Neisseria (gonococco) meno sensibile ai carbapenemi (MIC 2 g/ml) che alle altre beta-lattamine.
I meningococchi sono estremamente sensibili ai carbapenemi.
I bacilli aerobi Gram positivi: Listeria e Nocardia (resistente alle cefalosporine), Erysipelothrix rusiopathiae;
- bacilli Gram negativi: Enterobatteri: E.coli, Proteus mirabilis ed indologenico, Providencia, Hafnia, Serratia, En-
terobacter, Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa (compreso i mutanti attivati iperproduttori di cefalosporinasi di
classe I), Klebsiella, compresi i ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro ampio, Salmonella, Shigella, Campylo-
bacter, Acinetobacter (i carbapenemi sono attualmente i pi regolarmente attivi su Acinetobacter, germe nosoco-
miale difficile), Aeromonas hydrophila, Yersinia.
Per lo Pseudomonas aeruginosa e lAcinetobacter non ci sono resistenze crociate con le altre beta-lattamine anti-
Pseudomonas.
- altri bacilli Gram negativi: Branhamella catarrhalis, H. influenzae, Pasteurella, Bordetella, Brucella, Gardnerella.
Tutti gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi:
- anaerobi Gram negativi: Bacteroides, Fusobacterium, Veillonella.
- anaerobi Gram positivi: Actinomyces, Clostridium perfringens (Clostridium difficile certe volte sensibile ad alcu-
ni carbapenemi recenti), Eubacterium, Peptococco e Peptostreptococco, Propionibacterium.
Germi resistenti: Xanthomonas maltophilia e cepacia (cepacia pu essere relativamente sensibile al meropenem),
stafilococco meti-R, Enterococcus faecium, Flavobacteriunm meningosepticum, Corynebacterium J K, Clostridium
difficile (imipenem), Mycobacterium e tutti i germi intracellulari sprovvisti di parete: Chlamydia, Mycoplasma,
Rickettsia etc.
Figura 3.14 Formula di struttura dei carbapenemi.
MEROPENEM
N
H
H
3
C
O
S
O
H
H
H
COOH
H
NH
CON
CH
3
CH
3
CH
3
H
CILASTATINA
H
N
H
COOH
(CH
2
)
4
SCH
2
CH
COOH
NH
2
O
IMIPENEM
N
H
H
3
C
O
S CH
2
CH
2
NH CH=NH
O
H
H
H
COOH
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 120
La resistenza batterica ai carbapenemi si realizza almeno attraverso due meccanismi: idrolisi da parte delle
carbapenemasi ed impermeabilit delle porine D
2
della membrana esterna utilizzati dai carbapenemi.
Qualche particolarit riguardo lo spettro antibatterico dei carbapenemi:
- contrariamente alle altre beta-lattamine anti-Pseudomonas, attive sullo Pseudomonas e sullAcinetobacter, i
carbapenemi sono pi attivi su questultimo microrganismo che sullo Pseudomonas.
- Tra i carbapenemi limipenem presenta, sui batteri Gram negativi, una maggiore attivit rispetto al meropenem.
- Proteus ed Haemophilus sono meno sensibili (MIC pi alte) che alle penicilline a largo spettro e alle cef3.
- Neisseria gonorrheae (moderatamente sensibile) e meningitidis (estremamente sensibile) presentano una sensi-
bilit molto contraddittoria
- Lattivit antibatterica rispetto allE. faecalis risultata essere di gran lunga migliore quella dellimipenem rispet-
to al meropenem; infatti, la MIC
90
stata pari a 8 mg/l per il meropenem ed appena pari a 2 mg/l per limipenem.
Le MIC dei batteri Gram positivi e degli anaerobi sono pi basse che per gli enterobatteri.
Specie molto sensibili: MIC < 0.5 g/ml.
Specie moderatamente sensibili: MIC < 4 g/ml.
Specie resistenti: MIC > 6 g/ml.
I meccanismi della resistenza batterica ai carbapenemi sono molteplici:
- assenza delle porine D
2
nella parete batterica che assicurano la permeabilit ed il trasporto nello spazio periplasmico
della membrana batterica (Pseudomonas);
- pi raramente, ridotta affinit dei carbapemeni per certi PBP: PBP 2 (stafilococco), PBP 4 (Pseudomonas), PBP 5
(enterococco);
- iperproduzione di beta-lattamasi cromosomiche inducibili di classe I: Pseudomonas maltophilia, Acinetobacter,
Aeromonas, Enterobacter, Bacteroides fragilis;
- fenomeni di tolleranza tra cocchi e bacilli Gram positivi.
Molto spesso almeno due di questi meccanismi sono associati ed in particolare si riscontra frequentemente una
impermeabilit delle porine associata ad uniperproduzione di cefalosporinasi.
Lo Pseudomonas aeruginosa resistente ai carbapenemi resta sensibile alle penicilline, ai monobattamici, alle cefa-
losporine anti-Pseudomonas e viceversa: gli Pseudomonas resistenti a queste beta-lattamine restano sensibili ai
carbapenemi (assenza di resistenza crociata). Daltra parte esiste unantagonismo tra i carbapenemi, forti induttori
di beta-lattamasi, e altre beta-lattamine idrolizzate ad opera di tali beta-lattamasi indotte.
Nellinsieme la resistenza ai carbapenemi molto rara e a comparsa pi lenta rispetto alle cef 3. Tuttavia, certi
germi secretori di carbapenemasi, come Pseudomonas malthophilia ed Aeromonas, sono resistenti ai carbapenemi.
I carbapenemi sono delle metallo--lattamasi il cui nucleo attivo un atomo di zinco. Il loro meccanismo dazione
simile a quello delle deidropeptidasi renali. Limpiego dellimipenem/cilastatina, infine, oltre a presentare una
azione antibatterica pi ampia consente anche una sensibile riduzione dei costi legati alla terapia grazie alla minore
durata del trattamento ed al minore dosaggio richiesto rispetto al meropenem.
Farmacocinetica (Tabella 3.25)
La farmacocinetica lineare, tanto per i carbapenemi che per la cilastatina. I carbapenemi hanno dei parametri
farmacocinetici comuni: emivita breve (intorno ad unora) e perci sono necessarie pi somministrazioni quotidia-
ne, scarso legame farmacoproteico nel plasma (< 20%), volume di distribuzione (< 20 l) limitato allo spazio extra-
cellulare, diffusione nelle secrezioni bronchiali e nel LCR intorno al 20% (ma questo varia a seconda dello stato
infiammatorio delle meningi), biotrasformazione metabolica variabile, intensiva per i carbapenemi idrolizzati dalle
deidropeptidasi renali (imipenem), ma inibita dagli inibitori delle deidropeptidasi (cilastatina), biotrasformazione
metabolica ridotta (20%) per i carbapenemi resistenti allidrolisi delle deidropeptidasi (meropenem, biapenem).
I metaboliti dei carbapenemi sono privi di attivit antibatterica e pi nefrotossici. La cilastatina metabolizzata in
N-acetil-cilastatina.
Eliminazione renale rapida ed elevata nelle urine delle 24 ore. La clearance renale soggetta a grandi variazioni
individuali. Leliminazione renale si realizza principalmente (80%) per filtrazione glomerulare e il 15% per secrezio-
ne tubulare per limipenem.
La cilastatina viene eliminata soprattutto per secrezione tubulare. I carbapenemi sono dializzabili, e quindi neces-
sario somministrare una dose supplementare dopo ogni seduta emodialitica. In caso di insufficienza renale lemivita
dellimipenem aumenta leggermente (3-4 h), quella della cilastatina molto di pi (17 h), in ragione dellassenza di
metabolismo extrarenale.
Ci che varia da un carbapeneme allaltro sono:
- la biotrasformazione metabolica: intensa (imipenem) o scarsa (meropenem);
- la clearance renale;
BETA-LATTAMINE 121
- il meccanismo di eliminazione renale: filtrazione glomerulare e soprattutto secrezione tubulare.
Nei pazienti con insufficienza renale, lemivita dellimipenem aumenta sino ad un massimo di 4 ore (mentre lemi-
vita dei metaboliti del farmaco e della cilastatina pu aumentare sino a 16 ore); il ridotto incremento dellemivita
dellimipenem probabilmente dovuto ad una spontanea biotrasformazione della molecola. In questi pazienti lemivita
del meropenem aumenta invece sino a 7 ore, e quello dei suoi metaboliti sino a 24 ore. Sia limipenem sia i suoi
metaboliti, essendo strutture a basso peso molecolare, sono ben eliminati dallemodialisi.
La penetrazione dellimipenem ottima in tutti i compartimenti corporei. Tenendo conto dei valori delle MIC
90
,
lattivit antibatterica verso i patogeni sensibili mantenuta in tutti i tessuti per almeno 4.5 ore.
Tossicit ed effetti indesiderati
I carbapenemi posseggono in comune con le altre beta-lattamine gli stessi effetti indesiderabili, con qualche lieve
differenza riguardo:
- intolleranza locale: eritema, infiltrazione infiammatoria, tromboflebite;
- reazioni allergiche crociate con le altre beta-lattamine;
- disturbi digestivi, fino alla comparsa di colite pseudomembranosa legata alla loro attivit sulla flora anaerobica;
- disturbi epatici: ipertransaminasemia, bilirubinemia;
- disturbi ematologici: leuco-neutropenia, trombopenia, aumento del tempo di Quick, positivizzazione del test di
Coombs diretto;
- disturbi renali, soprattutto con carbapenemi idrolizzati dalle deidropeptidasi;
- disturbi neuropsichici, pi frequenti che con le altre beta-lattamine: mioclonie, convulsioni, stato confusionale,
soprattutto in corso di meningiti, in particolare con limipenem. Fattori favorenti: dosi elevate, insufficienza
renale, anziani, precedenti neuropsichiatrici, etilismo.
Le sovrainfezioni nel corso del trattamento riguardano soprattutto gli stafilococchi meti-R, lEnterococco, lo Pseu-
domonas il Clostridium difficile, i Miceti (Candida).
Per quanto riguarda lassociazione imipenem/cilastatina stato dimostrato che la cilastatina in grado di ridurre la
nefrotossicit di diversi farmaci, inibendone la captazione e laccumulo intracellulare. Uno studio condotto sui ratti
ha dimostrato che la somministrazione di cilastatina in grado di prevenire la sofferenza renale indotta dalla
somministrazione di alte dosi di farmaci nefrotossici. Ma ancor pi interessante la sperimentazione condotta su
pazienti sottoposti a trapianto di cuore e trattati con ciclosporina che, com noto, pu indurre episodi di nefrotossicit
legati ad alterazioni del tubulo renale. Tutti i pazienti erano trattati con ciclosporina, azatioprina e prednisone. Nei
pazienti appartenenti al gruppo trattato stata somministrata lassociazione imipenem/cilastatina 6 ore prima e 6
ore dopo linetervento, e nei successivi 7 giorni. Lo studio della curva della creatininemia ha dimostrato che i
pazienti che hanno ricevuto la cilastatina non hanno presentato il rialzo della creatininemia, osservato invece nei
pazienti del gruppo di controllo; inoltre, nel gruppo di controllo stato necessario ricorrere nel 33% dei pazienti ad
emofiltrazione o emodialisi, mentre nessuno dei pazienti che ha ricevuto la cilastatina ha necessitato di queste
procedure. Risultati simili sono stati ottenuti anche in pazienti sottoposti a trapianto di rene. evidente, quindi, che
la cilastatina, necessaria per il corretto impiego dellimipenem, pu svolgere anche unimportante funzione acces-
soria ma non secondaria, riducendone la nefrotossicit.
Indicazioni cliniche
I carbapenemi sono riservati al trattamento delle infezioni severe da germi difficili o multiresistenti:
- trattamento di attacco, fino allisolamento del germe;
- trattamento delle infezioni severe nei soggetti a rischio: neutropenici, soggetti di rianimazione, trattamenti
con citostatici e corticosteroidi, infezioni da Acinetobacter;
- trattamento delle infezioni miste aerobie-anaerobie, addominali e pelviche;
- trattamento di germi divenuti resistenti alle cef 3: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter,
Citrobacter, Serratia, Morganella, Klebsiella secretore delle beta-lattamasi ad ampio spettro, e dei germi in-
sensibili alle cef 3: Listeria, Nocardia. Nellinsieme i carbapenemi sono utilizzati pi spesso in monoterapia. La
biterapia utilizzata soprattutto per lo Pseudomonas (+ aminoside), Acinetobacter (+ sulbactam), enterococco
(+ glicopeptide), staf. meti-R.
Lutilizzazione dei carbapenemi in prima o seconda istanza in funzione di molti fattori.
I fattori che depongono a favore di un trattamento in prima istanza con carbapenemi sono: germi poco sensibili
o resistenti alle altre beta-lattamine, infezioni nosocomiali, neutropenia.
Tutti gli streptococchi sono molto sensibili allimipenem; la molecola risulta attiva anche contro gli enterococchi,
a differenza del meropenem che presenta una ridotta attivit nei confronti di Enterococcus faecalis ed Enterococcus
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 122
linquefaciens e non attivo verso Enterococcus faecium. In Italia gli enterococchi vengono isolati nel 7-8% delle
infezioni ospedaliere e tra essi il 95% rappresentato dallE. faecalis (costituiscono il 24% dei gram positivi
isolati). Inoltre, per quanto riguarda gli anaerobi, limipenem presenta una maggiore attivit antibatterica rispetto
al meropenem e in particolar modo nei confronti dellActinomyces spp che particolarmente sensibile allimipenem
ma completamente resistente al meropenem.
Controindicazioni
Ipersensibilit alle beta-lattamine.
Precauzione di impiego: prudenza nei soggetti con colite ed in caso di precedenti convulsioni. Sorvegliare lo stato
neuropsichico nei soggetti a rischio. Ridurre la posologia giornaliera in caso di insufficienza renale.
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili (Tabella 3.26)
Grazie al loro spettro antibatterico molto largo i carbapenemi sono utilizzati generalmente in monoterapia. Le
associazioni con altri agenti antinfettivi sono utilizzate solo per i germi difficili, poco sensibili con MIC pi alte:
Pseudomonas, Acinetobacter, Staf. meti-R, Enterococchi, Enterobatteri iperproduttori di cefalosporinasi di beta-
lattamasi a spettro allargato o per evitare e trattare le sovrainfezioni in corso di terapia a causa di germi divenuti
resistenti. Da ricordare per lAcinetobacter lassociazione carbapenem-sulbactam per lattivit antibatterica propria
del sulbactam su questo germe.
Interazioni da evitare (Tabella 3.27)
Non sono numerose e riguardano:
- le associazioni dei carbapenemi, potenti induttori di beta-lattamasi, con le beta-lattamine idrolizzate dalle beta-
lattamasi indotte: carbossi- e dureidopenicilline, cef 3 e 4, aztreonam, penicilline antistafilococciche;
- la neurotossicit di certi carbapenemi e la loro associazione con altri antinfettivi o altri medicamenti neurotossici,
soprattutto in presenza di fattori favorenti.
Modalit di somministrazione e posologia
Imipenem + cilastatina sodica: la maggior parte delle infezioni risponde ad un dosaggio giornaliero di 1-2 g suddi-
visi in 3-4 somministrazioni (vedere successiva tabella).
Somministrazione per infusione endovenosa
Dose (mg di Intervalli di Dosaggio
Gravit della infezione imipenem) sommin. giorn. tot.
Lieve 250 mg 6 ore 1.0 g
Moderata 500 mg 8 ore 1.5 g
1000 mg 12 ore 2.0 g
Grave- completamente sensibile 500 mg 6 ore 2.0 g
Grave e/o pericolosa per la vita 1000 mg 8 ore 3.0 g
- dovuta a microorganismi meno
sensibili (principalmente alcuni ceppi di 1000 mg 6 ore 4.0 g
Pseudomonas aeuriginosa)
Per lelevata attivit antimicrobica, si raccomanda che il dosaggio massimo giornaliero non superi i 50 mg/kg/die;
comunque, qualunque sia il peso del paziente, non si devono superare i 4 g/die.
Dosaggio negli adulti - Profilassi: per la profilassi delle infezioni post-operatorie negli adulti, si devono somministrare
per via endovenosa 1000 mg al momento dellinduzione dellanestesia e 1000 mg 3 ore pi tardi. Nel caso di interventi
a rischio elevato (come ad es. la chirurgia del colon-retto) si possono somministrare due dosi aggiuntive da 500 mg, 8
e 16 ore dopo linduzione. Dosaggio pediatrico: per i bambini si raccomanda il seguente schema posologico: a) bambini
con peso corporeo 40 kg devono ricevere la posologia per adulti; b) bambini con peso corporeo < 40 kg devono
ricevere 60 mg/kg/die da suddividere in 4 dosi uguali somministrate ad intervalli di 6 ore. il dosaggio giornaliero
complessivo non deve superare i 2 g. I dati clinici non sono sufficienti, per raccomandare luso di imipenem/cilastatina
nei bambini di et inferiore ai 3 mesi ed in quelli con funzione renale compromessa (creatinina sierica > 2 mg/dl).
Somministrazione intramuscolare: La formulazione intramuscolare di imipenem/cilastatina pu essere usata in alter-
nativa alla formulazione per infusione endovenosa nel trattaemnto di quelle infezioni per le quali appropriata la
terapia intramuscolare. In base alla severit dellinfezione, alla sensibilit del patogeno ed alle condizioni del paziente,
si raccomanda un dosaggio totale giornaliero di 1 g o 1,5 g diviso rispettivamente in 2 o 3 somministrazioni.
Meropenem: 1 g ogni 8 ore; 500 mg ogni 8 ore; anziani 500 mg ogni 12 ore.
BETA-LATTAMINE 123
Penemi
I penemi sono attualmente in una fase di studio preliminare, molto meno avanzata che per i carbapenemi; nessun
prodotto attualmente commercializzato ma molti derivati sono in via di realizzazione.
Il loro sviluppo frenato da molti fattori:
- emivita molto breve: 30-50 minuti;
- idrolizzati dalle deidropeptidasi renali e caratterizzati da unintensa biotrasformazione metabolica.
I penemi hanno in comune con i carbapenemi le seguenti caratteristiche:
- uno spettro antibatterico molto ampio, quasi identico, ad eccezione che sullo Pseudomonas aeruginosa, resisten-
te ai penemi;
- la grande stabilit a tutte le beta-lattamasi, grazie alla catena 1-idrossietile, comune alle due classi;
- la sensibilit alle deidropeptidasi renali con potere inattivante;
- il legame preferenziale sulle PBP 2 ed 1a.
I penemi si distinguono dai carbapenemi:
- per la possibilit di essere somministrati per via orale e per via parenterale;
- per lassenza di attivit sullo Pseudomonas.
3.5 MONOBATTAMI
Generalit
I monobattami costituiscono il gruppo pi recente, ancora in piena evoluzione, delle beta-lattamine. Per ora solo un
composto viene utilizzato in clinica: laztreonam (Figura 3.15), ma molti altri stanno per essere sviluppati: oxizonam
e pirazmonam a somministrazione parenterale (come i precedenti), gloximonam e tigemonam, a somministrazione
orale.
I monobattami presentano molte caratteristiche comuni:
- uno spettro antibatterico ristretto, limitato ai bacilli aerobi Gram negativi e con lesclusione degli anaerobi Gram
negativi;
- la produzione per sintesi chimica totale;
- lassenza di fenomeni allergici di tipo immediato delle beta-lattamine, IgE mediati.
Composizione chimica ed origine
I monobattami presentano una struttura di base monociclica, rappresentata dallacido 3-amminobattamico (3-
ABA), senza un anello tiazolidinico (penicilline) o diidrotiazinico (cefalosporine).
Inizialmente essi furono ottenuti per fermentazione di alcuni batteri: Pseudomonas acidophila, Chromobacterium
violaceum, ma attualmente sono prodotti per sintesi chimica.
Nella loro struttura chimica si riscontra:
- un gruppo N-sulfonico (monosolfattami) responsabile dellattivazione del nucleo beta-lattamico e dellazione
anti-Pseudomonas;
- un gruppo metilico su C
2
che assicura la resistenza allidrolisi da parte delle beta-lattamasi batteriche;
- una sostituzione aminotiazol-metossi-iminica, come nelle cefalosporine di terza generazione.
Figura 3.15 Struttura chimica dellaztreonam.
C
N
+
H
3
C
CH
3
S
N
O C CO
2
H
CH
3
CONH
N
O
CH
3
H
H
SO
3
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 124
Lesterificazione su N nel nucleo beta-lattamico porta alla sintesi di composti a somministrazione orale, caratteriz-
zata dallassorbimento per via gastroenterica: esempio gloximonam lestere ter-butossiglicolato delloximonam,
monobattamico a somministrazione parenterale.
Propriet fisico-chimiche
Basso peso molecolare, idrofilia. Laztreonam somministrato con larginina al fine di assicurare una migliore
solubilit, stabilit e tolleranza locale, per effetto tampone (pH intorno a 5).
Meccanismo dazione
Azione battericida per fissazione elettiva sulla PBP 3, con conseguente formazione di forme batteriche filamentose,
come si verifica con le cefalosporine.
Azione di inibizione delle beta-lattamasi cromosomiche e notevolissima resistenza allidrolisi da parte di tutte le beta-
lattamasi, cromosomiche e plasmidiche, comprese le cefalosporinasi inducibili, ad eccezione delle beta-lattamasi a
largo spettro (cefotaximasi plasmidiche delle Klebsielle). Non, o molto debole, induzione delle beta-lattamasi, debole
effetto inoculo. Spesso azione sinergica con gli aminosidi sullo Pseudomonas aeruginosa ed enterobatteri multire-
sistenti.
Spettro dazione e resistenza batterica
Spettro antibatterico ristretto, limitato ai bacilli Gram negativi e comprendente lo pseudomonas, ad eccezione dei
bacteroidi: tutti gli enterobatteri, H. influenzae, Neisseria, Branhamella, Yersinia (germi molto sensibili con MIC
< 0.5 g/ml, equivalenti a quelle delle cefalosporine di terza generazione), Aeromonas, Shigella, Salmonella,
Pasteurella, Pseudomonas aeruginosa (MIC < 12 g/ml equivalente a quella della ceftazidima). Tuttavia, i monobattami
a somministrazione orale (gloximonam, tigemonam) hanno perso lattivit su Pseudomonas ed Acinetobacter. Ger-
mi spesso resistenti (MIC > 32 g/ml): Acinetobacter, Bordetella, Moraxella.
Germi resistenti: Flavobacterium, Alcaligenes, Pseudomonas maltophilia e cepacia, tutti gli anaerobi Gram positivi e
Gram negativi, tutti i germi (cocchi e bacilli) Gram positivi; Citrobacter, Enterobacter e Serratia hanno una sensibilit
variabile, con una larga gamma MIC: i ceppi iperproduttori di cefalosporinasi o di beta-lattamasi a largo spettro sono
resistenti. Il pirazmonam si distingue dagli altri monobattami per unattivit molto intensa su Pseudomonas-
Acinetobacter (pi attivo della ceftazidima): MIC < 1 g/ml. Per gli enterobatteri si ha spesso una resistenza crocia-
ta tra monobattamici e oxi-imino-cefalosporinasi.
Farmacocinetica
Farmacocinetica lineare, dose dipendente
Aztreonam, carumonam:
- assorbimento gastroenterico: quasi nullo (<1%), 30% per gloximonam per via orale.
- picchi sierici: iv (1 g e 2 g): aztreonam 125 e 240 g/ml, carumonam 78 e 150 g/ml
- im (1g ) aztreonam 45 mcg/ml.
Via orale (gloximonam 250 mg): 10 mcg/ml
- emivita plasmatica 1.6-2 h per entrambi
- AUC (1 g): aztreonam 270
- % di legame alle proteine plasmatiche: aztreonam 55%, carumonam 18%, tigemonam 62%
- Biotrasformazione metabolica
Aztreonam: molto scarso (15%): metabolita formatosi per apertura del nucleo beta-lattamico che ha unemivita
molto pi lunga (20 ore) rispetto al prodotto non metabolizzato; 87% eliminato sotto forma non metabolizzata.
- Volume di distribuzione (l/kg): 0.18. Relativamente buona la diffusione nel liquido cefalorachidiano (tasso di 4
g/ml) e nel tessuto osseo. Molto scarso il passaggio nel latte materno.
- escrezione e concentrazione biliare: tassi biliari 20-45 g/ml. Eliminazione fecale: 12% per laztreonam, 3% per
il carunoman.
- Eliminazione urinaria: 70% per entrambi.
Laztreonam eliminata per filtrazione glomerulare e per secrezione tubulare (bloccata dal probenecid), il carumonam
eliminato solo per filtrazione glomerulare.
- Clearance totale (ml/min): aztreonam 90-100 (1.3-1.5 ml/min/kg), carumonam 150
- clearance renale (ml/min): aztreonam 60, carumonam 115-120
- Picchi urinari molto alti: 1500-3500 g/ml (aztreonam), 500 g/ml carumonam
- Dializzabili (30-60%).
BETA-LATTAMINE 125
Tossicit ed effetti indesiderati
Sono in comune con quelli delle altre beta-lattamine: disturbi gastroenterici (ma pi rari che con le beta-lattamine
ad ampio spettro, fatto legato al rispetto della flora anaerobica), aumento transitorio e reversibile delle transamina-
si e della fosfatasi alcalina, eruzioni cutanee allergiche ed eosinofilia (tuttavia, i monobattami non sembrano pro-
vocare reazioni allergiche immediate di tipo I mediate dalle IgE, come per le altre beta-lattamine) .
Lequilibrio ionico non turbato dallaztreonam, perch questo non contiene sodio e la tolleranza locale per via
intramuscolare migliore e non necessita di essere somministrato insieme ad un anestetico locale.
Per contro, sono possibili delle sovrainfezioni e colonizzazioni batteriche da enterococco e da stafilococco in corso
di trattamento, perci necessaria lassociazione profilattica o terapeutica con vancomicina-teicoplamina.
Indicazioni cliniche
Trattamento ospedaliero delle infezioni severe da enterobatteri e da Pseudomonas aeruginosa: setticemie da bacilli
Gram negativi soprattutto in pazienti neutropenici, con lesclusione di meningiti, mucoviscidosi e pneumopatie
nosocomiali da bacilli Gram negativi, infezioni urinarie nosocomiali complicate, infezioni addominali e ginecologi-
che (in associazione con un nitroimidazolo), infezioni osteoarticolari da bacilli Gram negativi, salmonellosi, infezio-
ni cutanee, gonorrea. Laztreonam, associato ad altri antibiotici, potrebbe rimpiazzare gli aminoglicosidi, soprattut-
to in caso di insufficienza renale.
Unaltra indicazione costituita dal trattamento delle infezioni in soggetti allergici ad altre beta-lattamine (ma
occorre grande prudenza!). Per via orale (100 mg x 3) aztreonam consigliato per il trattamento di infezioni
enteriche e per la decontaminazione del tubo digerente nei soggetti a rischio.
Controindicazioni
Allergia ai monobattami
Precauzioni di impiego
In caso di insufficienza renale, la posologia giornaliera dovr essere ridotta ed adattata al grado di funzione renale
residua.
In caso di insufficienza epatica, sorveglianza biologica.
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili
(soprattutto al fine di allargare lo spettro dazione antibatterica) (Tabella 3.28).
- con gli anti-anaerobi (clindamicina, nitroimidazoli): trattamento delle infezioni miste aerobi-anaerobi;
- con la polimixina-colistina: Enterobatteri, Pseudomonas;
- con la vancomicina-teicoplanina: trattamento delle sovrainfezioni da enterococco o da stafilococco;
- con le penicilline antistafilococciche;
- con gli aminosidi: Pseudomonas, enterobatteri;
- con la piperacillina: Pseudomonas, enterobatteri;
- con le cefalosporine anti-Pseudomonas: ceftazidima, cefsulodina, cefoperazone, cef 4;
- con il probenecid.
Interazioni da evitare
- con le beta-lattamine potenti induttori di beta-lattamasi: antagonismo per induzione delle beta-lattamasi (Ente-
robacter, Pseudomonas aeruginosa);
Incompatibilit fisico-chimica: con il metronidazolo per via iv, naftacilina iv.
Modalit di somministrazione e posologia
Aztreonam: fiale da 500-1000 mg.
Posologia: 1-2 g/die (infezioni urinarie) nel trattamento delle infezioni severe sistemiche 1-2 g ogni 8-12 h; neonati
e bambini nella prima infanzia 30 mg/kg iv ogni 6-8 ore; bambini oltre i due anni 30 mg/kg iv o im ogni 6 ore.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 126
Tabella 3.1 Classificazione delle beta-lattamine in base al potere di indurre le beta-lattamasi
ed in base alla capacit di resistervi
Potenti induttori delle beta-lattamasi
(cefalosporinasi cromosomiche di classe I) Deboli induttori delle beta-lattamasi
Beta-lattamine labili Beta-lattamine stabili Carbossipenicilline
alle beta-lattamasi alle beta-lattamasi Ureidopenicilline
Penicilline anti-stafilococciche
Penicillina G Cefamicina Cefalosporine di III generazione
Aminopenicillina Latamoxef Monobattami
Cefalosporine di I Imipenem Sulbactam, tazobactam
e II generazione Acido clavulanico
92000
90000
66000
60000
49000
42000
40000
230
20
50
110
1800
570
Transpeptidasi,
transglicosilasi
implicata nel processo
di allungamento
cellulare
Transpeptidasi
e possibile
transglicosilasi che
permette
lintroduzione del
peptido-glicano nel
nuovo sito di crescita
della parete
Transglicosidasi
transpeptidasi
implicata nella
formazione del setto
della divisione
cellulare
D-alanina-carbossi-
peptidasi
D-alanina-carbossi-
peptidasi
D-alanina-carbossi-
peptidasi
Benzilpenicillina
Cefaloridina
Amoxicillina
Mecillinam
(Acido clavulanico)
Imipenem
Ampicillina
Piperacillina
Cefalosporine
Moxalactam
Tabella 3.2 Propriet delle PBP di E. coli K
12
(da Spratt, 1983)
Sferoplasti e lisi
cellulare rapida
Cellule globulari stabili
in mezzo iso-osmotico
Forme filamentose
senza setto
Assenza di anomalie
morfologiche cellulari
Assenza di anomalie
morfologiche cellulari
Assenza di anomalie
morfologiche cellulari
Peso
molecolare
N. di molecole
di PBP
per cellula
batterica
Attivit
enzimatica
Affinit selettive
per le -lattamine
Conseguenze
della inibizione
delle PBP
1-A
1-B
2
3
4
5
6
PBP
B
E
T
A
-
L
A
T
T
A
M
I
N
E
1
2
7
Tabella 3.3 Classificazione e caratteristiche delle differenti -lattamasi
Ampio spettro
(non inducibile)
BETALATTAMASI
Gram-positivi Gram-negativi
Penicillinasi
S. aureus
S. epidermidis
E. faecalis
CROMOSOMICHE
Cefalosporinasi
(I)
Cefuroximasi
(I)
Ampio
spettro
(II) Penicillinasi AD
(IV) Ampio spettro
P. vulgaris
P. penneri
Ps. cepacia
Bacteroides Klebisella
Branhamella
Valiversus (Levinea)
Inducibile
Enterobacter
Citrobacter
Serratia
Pseudomonas
Providencia
Costitutivo
Acinetobacter
PLASMIDICHE
Penicillinasi
(ampio spettro)
(III) TEM-I, TEM-2
OXA-1,2,3
(V) PSE-1,2,3,4
SHV, HMS-1
TEM-3 (CTX-1)
TEM-4
SHV - 2 - 6
Attivit degli inibitori delle -lattamasi (I-V) Classificazione modificata da Richmond e Sykes
Le sigle CTX, HMS, OXA, SHV, PSE, TEM indicano i differenti tipi enzimatici delle -lattamasi

V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
1
2
8
Tabella 3.4 Classificazione delle -lattamasi dei bacilli Gram-positivi
Substrati preferenti Sensibilit antibatterica
-lattamasi Localizzazione Penicilline Cefalo- Inducibile Costitutiva Sensibili Resistenti
genetica sporine I C Germi produttori (inibiti) (non inibiti) P.M.
Classe I Cromosomica ++++ I Enterobacter, citrobacter, Clox, Carb, p C M B 20-42
Cefalosporinasi indotta Serratia, Proteus indole +, aztreonax Clav
o mutanti depressi stabili Pseudomonas, Sulb
o iperproduttori Acinetobacter
Classe II Cromosomica ++ I C E.coli, Klebsiella, Pseudo- Clox, Carb, p C M B 32
Penicillinasi Amino- ei monas, Proteus mirabilis, Sulb Carb
carboxipen Vibrio parahenolyaticus,
Branhamella
Classe III Plasmidi +++ +++ C TEM: enterobacteries, Clox, Clav p C M B 23
A largo spettro transposoni Neisseria, H. influenzae,
(pi frequenti) (TEM 1-6, SHV-1 Brahnamella, Pseudomo-
SHV-2, CTX-1) nas.
SHV: Klebsiella
Classe IV Cromosomica +++ ++ C Klebsiella, Enterobacter Clav, Sulb p C M B 14-24
A largo spettro Clox Carb
Classe V Plasmidi ++ C OXA: E.coli, Pseudomonas Clav, Sulb p C M B OXA 23-43
Penicillinasi, transposoni Amino-ei PSE: Ps.aeruginosa cloxacilline PSE 12-32
oxacillinasi, OXA 1-7, carboxipen
carbenicillinasi PSE 1-4 oxacillina
Classe VI Cromosomica + +++ C Bacteroides Carb, Clav Clox 26-32
Cefalosporinasi Sulb Gefoxitine
(bacteroides)
Clox = Cloxacillina
Carb = Carbenicillina
Clav = Acido clavulanico
Sulb = Sulbactam
p C M B = P. Cloromercuribenzoato
BETA-LATTAMINE 129
Tabella 3.5 Classificazione delle -lattamasi secondo Ambler
Classe A Beta-lattamasi plasmicidiche: TEM-1, TEM-2, SHV1
(beta-lattamasi inibite dagli Carbenicillinasi specifiche dello Pseudomonas
inibitori delle beta-lattamine) Penicillinasi stafilococciche (cromosomiche)
Beta-lattamasi a largo spettro antibatterico
Classe B Beta-lattamasi che idrolizzano i penemi ed i carbapenemi
Classe C Cefalosporinasi cromosomica (inducibili)
Classe D Oxacillinasi di batteri Gram negativi
Tabella 3.6 Formulazioni farmaceutiche e posologia di alcune penicilline antistafilococciche
Penicilline (DCI) Forme farmaceutiche Posologie
Oxacillina Fiale i.m., ev da 1 g A: i.m., ev fino a 2 g/die
B: 25-50 mg/kg/die
Cloxacillina Perle 500 mg A: 2-3 g/j iv 3-4 somministrazioni
FI da 1000 mg i.m. B: 25-50 mg/kg/j e fino a 100 mg/kg/j
FI da 1000 mg iv (diluita in glucosata A: 50-100 mg/kg/j e fino a 200 mg/kg/j
isotonica)
Flucloxacillina Fiale IM e compresse da 1 g A: 1 cpr ogni 6-8 ore; 1 f. ogni 8 ore
B:
1
/
2
cpr ogni 8 ore, per via i.m. fino a
100 mg/kg/die in dosi refratte
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 130
Tabella 3.7 Farmacocinetica delle penicilline
D.C.I. Assorbimento
gastroenterico
Picco sierico
(g/ml)
Emivita (h.) Legame
proteico
%
Metaboliti
%
Penicillina G sodica o
potassica
Penicillina V
(1.000.000U.I.)
Oxacillina
(500 e 1.OOO mg)
Cloxacillina
(500 e 1.000 mg)
Dicloxacillina
(500 mg)
Nafcillina
Ampicillina
Amoxicillina
(500-1.000 mg)
Pivmecillinam
(200 e 400 mg)
Acido clavulanico
SulbactamIV
1500 mg
Sultamicillina
750 mg p.o.

++
(60%)
+
+
+
+
+
+++
+++
++

++
20-30 U.I. (1.000.000 U.I.)
300-400 U.I. (5.000.000 U.I.)
600-700 U.I. (10.000.000 U.I.)
4-6 U.I. (1.000.000 U.I.)
P.O.: 500 mg 4-15;
1.000 mg 8-1
IM: 500 mg 8-11
IV: 1.000 mg 50-80
P.O. 500 mg: 6-10;
1.000 mg: 18
IM: 1.000 mg: 20-25
IV: 1.000 mg: 50-80
P.O.: 15-20
10
P.O.: 500 mg 3-4;
1.000 mg: 7-8
I.M.: 1.000 mg 15-1
IV: 50 g
P.O.: P.O.: 500 mg 7-10;
1.000 mg 15-18
IM: 1.000 mg 22
IV: 1.000 mg 180
P.O.: 200 mg: 3-4;
400 mg: 5
IV: mecillinam
10 mg/kg: 60 g/ml
IM: 25 g/ml
P.O.: 125 mg: 3-5
IV: 200 mg: 10-1
(perfusione)
IV: 30
P.O.: 8-9
0.5
1
O.5-1
0.6
0.7-1
0.5-1
1
1-1.5
1
1
1
1
40-65
55
90
94
95
90
18-20
17
5-10
22
20-25
35-40
15-25
30-50
45
15
15
50-60
<10
<20
20
0
<20
<20
BETA-LATTAMINE 131
V.D.
(l/kg)
Clearance (ml/min)
Totale Renale
Tassi
urinari
medi
(g/ml)
0.35
0.35
0.12
0.10
0.10
0.15
0.20
0.30
0.25
0.30
0.25-0.30
0.25-0.30
450-500
450-500
250-300
150-180
100-120
300-320
310-370
400-500
P.O. 200-300
IV 120-180
350-380
150
120-150
100-120
60-70
160
260
250-300
200-300
P.O. 90-140
I.V. 80
150-200
150-200
200-800
100-400
P.O. 600-1000
IM,IV 2000
600-2000
1000-2500
P.O. 500
IV 1500-2000
1500-1800
70-180
P.O. = <150
IV 150-
400
>300
>300
%
escrezione
urinaria
24 h.
%
elimi-
nazione
biliare
L.C.R.
60-90
(G+T)
30-40
P.O. 30
IM, IV 55
(G+T)
P.O. 50
IM, IV
70-80
(G+T)
70-80
(G+T)
P.O. 20
IV 40
P.O. 30-40
IV 70-80
(G+T)
70-80
(G+T)
45-50
(G+T)
P.O. 45
IV 50-60
(G)
G+T
G+T
5-10 U.I.
(20.000.000
U.I.)

2-8 UI (IV)
2-10 UI (IV)
Tasso
0.10
1-3
20-30
80
20
(etampicillina
IV )
5-10
++

15-20
15-20
+

++
++

Diffu-
sione
(continua)

Tabella 3.7 (continuazione)


VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 132
Tazobactam
500 mg i.v.
Carbenicillina
(5 e 10 g)
Ticarcillina
(2 e 5 g)
Mezlocillina
(5 g)
Azlocillina
(5 g)
Piperacillina
(4 g)
Temocillina
(1 g)

IV bolo: 18
IV perfusione: 33
Perfusione IV
5 g: 150-250
10 g: 300-500
Perfusione IV
2 g: 110; 5 g: 250-300
Perfusione IV
5 g: 400-450
Perfusione IV
5 g: 400-450
Perfusione IV
4 g: 250
IV: 160-170
1
1-1.1
1.2
0.8-1
0.8-1
1-1.1
5
20-25
45
45
30
30-35
16-20
85
<20
<5
<5
<10
<10
<5
Tabella 3.7 (continuazione)
D.C.I. Assorbimento
gastroenterico
Picco sierico
(g/ml)
Emivita
(h.)
Legame
proteico
%
Metaboliti
%
(continua)
BETA-LATTAMINE 133
0.25-0.30
0.20
0.22
0.35
0.22
0.30
0.20
130
130
400-500
200-250
250-350
200-250
(mai 135 in
assoc. con
piperacillina)
130
120-130
220-300
120-180
150-300
(G+T)
19-22
>300
5000-10.000
2000-5000
1500-7000
1000-6000
>1000
450-1000
60-80
(G+T)
90
80
(G+T)
55
(G+T)
60-70
(G+T)
70
(G+T)
80-90
15-20
0.2

++20-30
++20-30
++20-30
+++

+
+
++
++
++

15
15-20
7-12
3-15
9-20
V.D.
(l/kg)
Clearance (ml/mn)
Totale Renale
Tassi urinari
medi
(g/ml)
%
escrezione
urinaria
24 h.
%
elimi-
nazione
biliare
L.C.R.
Diffu-
sione
Tasso
Tabella 3.7 (continuazione)
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 134
Tabella 3.8 Aminocilline: associazioni utili (Ampicillina, Amoxicillina)
Altro anti-infettivo o Germi interessati o
altro medicamento Effetto ottenuto Meccanismo indicazioni principali
Cefalosporine 3
a
Sinergia+ ampliamento dello Copertura dei 3 germi Streptococchi B Listeria,

generazione spettro dazione (enterococchi, responsabili delle meningiti enterobatteri (meningiti )
streptococco B, Listeria) neonatali Klebsiella (produttrice di
Enterobatteri produttori -lattamasi ad ampio spettro)
di -lattamasi ad ampio
spettro (Klebsiella)
Pivmecillinam Sinergia antibatterica+ Azione complementare su PBP Enterobatteri
inibizione della resistenza differenti: PBP1 e 3- Ampicillina Salmonella
batterica PBP2- Pivmecillinam
Cloramfenicolo Inibizione delle -lattamasi Inibizione della sintesi della Meningite da H. influenzae
ad opera del cloramfenicolo+ della parete batterica Ascesso cerebrale (anaerobi)
diffusione intracerebrale (aminopenicilline) Salmonelle
Inibizione della sintesi
delle proteine batteriche
(cloramfenicolo)
Claritromicina Effetto sinergico Inibizione della sintesi della Trattamento di eradicazione di
Roxitromicina parete (aminopenicilline) H. pylori (ulcere digestive in
Inibizione della sintesi delle associazione con un inibitore
proteine (macrolidi) della pompa protonica
Trattamento delle infezioni
respiratorie da agenti batterici
Cotrimossazolo Sinergia antibatterica Azione battericida congiunta Meningoencefalite da Listeria
su bersagli batterici diversi
Dalfopristina+ Effetto battericida aumentato+ Azione su bersagli batterici Pneumococchi a sensibilit
Chinopristina inibizione delle resistenze differenti: parete batterica diminuita alla penicillina
(streptogramine) batteriche (aminopenicilline), sintesi
delle proteine batteriche Enterococchi
(streptogramine)
Nitroimidazolo Effetto antibatterico sinergico+ Azione battericida conservata Eradicazione di H. pylori
azione conservata nellambiente a tutti i pH (nitroimidazolo), in (ulcere digestive, gastrite
acido dello stomaco+ associazione con un inibitore cronica)
inibizione delle resistenze della pompa protonica+inibizione
batteriche delle resistenze batteriche
Inibitori delle Recupero della sensibilit di Inibizione irreversibile delle Germi produttori di -lattamasi:
beta- lattamasi: ceppi batterici produttori di - lattamasi enterobatteri (compresa la
acido clavulanico, -lattamasi, degli Klebsiella produttrice di
sulbactam, tazobactam enterobatteri, degli stafilococchi -lattamasi ad ampio spettro),
e degli anaerobi stafilococchi, anaerobi
Fosfomicina Azione sinergica o additiva+ Azione congiunta e sequenziale Enterobatteri
inibizione delle resistenze sulla sintesi della parete batterica Enterococchi
batteriche Aumento dellattivit battericida Enterococchi ed anaerobi
Glicopeptidi: Ampliamento dello spettro Azione congiunta e sequenziale
vancomicina, antibatterico (anaerobi,stafilo- sulla sintesi della parete batterica
teicoplanina cocchi meticillino- resistenti)
Rifampicina Effetto additivo+ inibizione delle Azione su bersagli batterici Enterococchi
resistenze batteriche differenti: parete batterica
(aminopenicilline), Listeria
RNA batterico (rifampicina)
Probenecid Aumento dei tassi ematici e del Competizione sulla secrezione Trattamento delle gonococcie
LCR, aumento della emivita delle tubulare delle aminopenicilline Trattamento delle endocarditi e
-lattamine delle meningiti batteriche
BETA-LATTAMINE 135
Tabella 3.9 Penicilline antistafilococciche: associazioni utili
Altri antiinfettivi Patogeni coinvolti
Penicilline o altri o indicazioni
antistafilococciche medicamenti Effetto ottenuto Meccanismo principali
Oxacillina Acido fusidico Sinergia antibatterica+ Azione su bersagli batterici Stafilococchi meticillino-
Cloxacillina inibizione delle differenti: inibizione della sensibili e meticillino-
Flucloxacillina resistenze batteriche sintesi della parete batterica resistenti
(penicilline), inibizione
della sintesi delle proteine
batteriche (acido fusidico)
Aminoglicosidi Sinergia antibatterica+ Azione su bersagli batterici Stafilococchi meticillino-
antistafilococcici: inibizione delle resistenze differenti: inibizione della sensibili e meticillino-
arbekacina, ecc antibatteriche+ aumento sintesi della parete batterica resistenti
delleffetto battericida (penicilline), inibizione della
sintesi dellle proteine
batteriche (aminoglicosidi),
aumento della permeabilit
della parete batterica per
laminoside da parte
della penicillina
Fluorochinoloni Effetto additivo o Azione su bersagli batterici Stafilococchi meticillino-
(soprattutto sinergico+ inibizione differenti: inibizione della sensibili e meticillino-
ofloxacina, delle resistenze sintesi della parete batterica resistenti
pefloxacina, batteriche+ aumento (penicilline), inibizione della
sparfloxacina) dei tassi ematici per DNA- girasi (fluorochiniloni)
competizione sulla
secrezione tubulare+
eliminazione dei
plasmidi da parte
dei fluorochinoloni
Fosfomicina Sinergia antibatterica+ Inibizione sequenziale della Stafilococchi meticillino-
inibizione delle sintesi della parete batterica, sensibili e meticillino-
resistenze batteriche inibizione della PBP2a degli resistenti
stafilococchi meticillino-
resistenti ad opera della
fosfomicina
Glicopeptidi: Sinergia antibatterica+ Inibizione sequenziale della Stafilococchi meticillino-
teicoplanina, inibizione delle sintesi della parete batterica, sensibili e meticillino-
vancomicina resistenze batteriche aumento delleffetto resistenti
battericida
Rifampicina Sinergia antibatterica+ Azione su bersagli batterici Stafilococchi meticillino-
inibizione dell eresistenze differenti: inibizione della sensibili e meticillino-
batteriche, aumento sintesi della parete batterica resistenti
dellattivit battericida (penicilline), inibizione
dellRNA batterico
(rifampicina)
Streptogramine: Effetto antibatterico Azione su bersagli batterici Stafilococchi meticillino-
pristinamicina, additivo o sinergico+ differenti: inibizione della sensibili e meticillino-
dalfopristina+ inibizione delle sintesi della parete batterica resistenti
chinopristina, resistenze batteriche (penicilline), inibizione della
virginiamicina sintesi delle proteine
batteriche (streptogramine)
Interleuchina 2 Profilassi delle Immunologico Stafilococchi,
sovrainfezioni streptococchi
stafilococciche
favorite
dallinterleuchina 2

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3
6
Tabella 3.10 Penicilline: interazioni da evitare
Mezzi di prevenzione Comportamento
Anti-infettivi Altri anti-infettivi Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Penicillina G Cloramfenicolo Rischio soprattutto Immunodepressione Antagonismo tra Da evitare nei siti
Penicillina V Tetracicline in alcune condizioni Patogeni a sensibilit antibiotici batteriostatici e con patogeni citati
di difficile diffusione: diminuita ed antibiotici battericidi
vegetazioni endocardiche
(endocarditi), meningiti
(pneumococco, Listeria)
Penicilline sodiche Fosfomicina sodica Rischio di sovradosaggio Dosi elevate Sovraccarico sodico Restrizione sodica Precauzione nelluso
o disodiche, utilizzate sodico: edemi, aumento Cardiopatici Ipokaliemia Riduzione della posologia
a dosi elevate: dellipertensione arteriosa Ipertesi nei soggetti a rischio
carbossipenicilline Cirrotici
ureidopenicilline Nefropatici
Penicilline Griseofulvina Aumento di rischio Origine comune Precauzione nelluso
Penicillamina allergico (Penicilium)
Penicilline deboli -lattamine Rischio di fallimento Infezioni da estese Selezione da parte delle Associazione di un inibitore Sconsigliata
induttrici di induttrici potenti terapeutico e di super- popolazioni batteriche -lattamine induttrici delle -lattamasi (per le
-lattamasi: delle -lattamasi: infezioni nel corso del (eccesso di -lattamasi) delle -lattamasi dei -lattamasi ad ampio spettro
amdinocillina, aminopenicilline, trattamento ad opera di mutanti attivi iper- di Klebsiella,E. coli)
carbossi- ed cefalosporine di 1
a
e germi resistenti produttori di -lattamasi
ureidopenicilline, 2
a
generazione, e di -lattamasi a largo
penicilline latamoxef, spettro, resistenti alle
antistafilococciche, cefamicine, acido cefalosporine per taluni
penicillinato- clavulanico, germi (Enterobacter,
B
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Tabella 3.10 (continuazione)
Mezzi di prevenzione Comportamento
Anti-infettivi Altri anti-infettivi Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
sulfoni (Sulbactam, carbapenemici Citrobacter, Acinetobacter,
Tazobactam) Serratia, Pseudomonas)
Penicilline orali Neomicina per os Trattamento prolungato Inibizione dellassorbimento Da utilizzare con cautela
(V, ecc) con neomicina orale digestivo delle penicilline
da parte della neomicina
Penicilline Acido fusidico Rischio aumentato Insufficienzaa epatica, Aumento Sorveglianza dei test di Precauzione nelluso
antistafilococciche di epatotossicit etilismo dellepatotossicit citolisi e colestasi
Penicilline orali Accelerazione dello Diminuzione della Somministrazione Accelerazione dello Rispettare un intervallo di Da usarsi con cautela
ad assorbimento svuotamento gastrico: biodisponibilit orale simultanea svuotamento gastrico pi di 3 ore tra le due
digestivo metoclopramide, delle penicilline somministrazioni
incompleto cisapride
Penicilline Soluzioni antibiotiche Aumentato rischio Diatesi allergica Effetto allergico Precauzione nelluso
contenenti sulfiti* allergico addizionale
* La maggior parte degli aminosidi, doxiciclina ev, clorochina im, chinina formiato ev, cotrimossazolo ev ed im, antimoniato di meglumina, rifocina im, rifampicina sospensione orale.

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Tabella 3.11 Aminopenicilline: interazioni da evitare
Altri antibiotici Fattori Mezzi di prevenzione Comportamento
o altri farmaci Tipo di rischio favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Cloramfenicolo Rischio di antagonismo Basso dosaggio Antagonismo tra antibiotici Da evitare nelle meningiti
Tetracicline batterico in alcune battericidi (aminopenicilline)
condizioni (meningite e antibiotici batteriostatici
o dove la loro diffusione (cloramfenicolo, tetracicline)
risulta difficile)
Streptogramine Effetto antagonista Antagonismo per taluni germi Antibiogramma dellassociazione Da utilizzare con cautela
(in vitro) (E. faecalis)
Griseofulvina Rischio di allergie Diatesi allergica Origine simile (penicillium) Sconsigliata
Penicillamina
Allopurinolo Rischio di eruzioni Mononucleosi Sconsigliata
Tisopurina cutanee infettiva
Leucemia linfoide
cronica
Clorochina Diminuzione Assunzione Rispettare un intervallo di 3 ore Da utilizzare con cautela
dellassorbimento simultanea tra le due assunzioni
digestivo dellampicillina
Metoclopramide Aumento della motilit Diminuzione Accelerazione dello Rispettare un intervallo di 3 ore Da utilizzare con cautela
Cisapride intestinale dellassorbimento svuotamento gastrico tra le due assunzioni
Domperidone digestivo
dellampicillina
B
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Tabella 3.12 Amoxicillina + inibitore delle -lattamasi (acido clavulanico) (Co-amoxiclav): interazioni da evitare
Altri antibiotici o Mezzi di prevenzione Comportamento
Antibiotico altri medicamenti Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Amoxicillina+ Cloramfenicolo Antagonismo antibatterico Immunodepressione Antagonismo tra Evitare il trattamento delle
acido clavulanico Tetracicline a certi livelli (meningiti) antibiotici battericidi meningiti
(Co- amoxiclav) e con certi germi (amoxicillina) ed
(pneumococchi e Listeria) antibiotici batteriostatici
(tetracicline,
cloramfenicolo)+ tasso
insufficiente di acido
clavulanico nel LCR
Antiinfettivi che Rischio aumentato di Dosi elevate Epatotossicit addizionale Monitoraggio dei test Precauzione nelluso
presentano una certa epatotossicit Trattamenti prolungati epatici: transaminasi,
epatotossicit: Insufficienza epatica fosfatasi alcalina,
penicilline adattamento della
antistafilococciche posologia
(isossazolil- penicilline)
Acido fusidico,
Macrolidi Griseofulvina,
chetoconazolo
Antitubercolari: isoniazide
isoniazide, pirazinamide
Antimalarici: amodiachina,
alofantrina, meflochina
Antielmintici imidazolici:
albendazolo, tiabendazolo
Allopurinolo Tisopurina Rischio di eruzioni cutanee Mononucleosi infettiva Da evitare
Leucemia linfoide cronica
Penicillamina Rischio aumentato Somministrazione Allergia (stessa origine Da evitare
di allergie sequenziale delle penicilline)
Penicilline
antistafilococciche Rischio di antagonismo, Selezione di mutanti Da evitare
(deboli induttrici di fallimento terapeutico derepressi iperproduttori
penicillinasi) (+ aumento del rischio di -lattamasi per
di epatotossicit) lassociazione di una
penicillina debole induttrice
di -lattamasi (isossazolil-
penicilline) con
Co- amoxiclav, induttore
potente di -lattamasi
(continua)

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Tabella 3.12 (continuazione)
Altri antibiotici o Mezzi di prevenzione Comportamento
Antibiotico altri medicamenti Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Clorochina Riduzione dellassorbimento Assunzione Evitare lasunzione Da assumere con cautela
digestivo dellamoxicillina simultanea simultanea (intervallo
di 3 ore tra le due
somministrazioni)
Co- amoxiclav iv Aminoglucosidi Rischio di inattivazione Insufficienza renale Formazione di unamide Scegliere laminoside pi Da utilizzare con cautela
in perfusione iv dellaminoside da parte del Posologia elevata di biologicamente inattiva stabile allinattivazione da
Co- amoxiclav Co- amoxiclav parte del Co- amoxiclav:
Iniezione nello stesso amikacina, netilmicina,
flacone di perfusione tobramicina Iniettare
separatamente i due
antibiotici con due diversi
flaconi di infusione
BETA-LATTAMINE 141
Tabella 3.13 Via di somministrazione e posologia di alcune penicilline
Principio attivo Via di somministrazione Posologia media giornaliera
Penicillina G potassica via parenterale (im) 2000000- 50000000 U. a seconda della gravit dellinfezione
Penicillina G sodica via parenterale (im, ev) 2000000- 50000000 U. a seconda della gravit dellinfezione
Penicillina V via orale da 200000- 400000 U.
(o fenossimetilpenicillina)
Penicillina G benzatina via parenterale (im) 600000- 1200000 ogni 15- 30 giorni
Benzil- penicillina procaina+ via parenterale (im) Per profilassi: 1200000 U. ogni 15- 30 giorni
benzil- penicillina potassica+
benzil- penicillina benzatina
Oxacillina sodica via parenterale (im, ev) A.: 250- 500 mg ogni 6 ore;
B.: 25- 50 mg/kg/die
Cloxacillina sodica via parenterale (im, ev) 50- 100 mg/kg/die
Dicloxacillina sodica per os via parenterale (im, ev) A.: 2 g/die in 4 somministrazioni;
B.: 1 g/die in 4 somministrazioni
Flucloxacillina sodica per os via parenterale (im) Per os:
A.: Capsule: 500 mg ogni 6 ore; Compresse: 1 g ogni 6-8 ore;
B. (8-14 anni): 500 mg ogni 8 ore
Iniettabile im:
A.: 1g ogni 8 ore;
B.: fino a 100 mg/kg/die in dosi refratte
(non superare 33 mg/kg per iniezione)
Meticillina sodica per uso topico Per os:
Ampicillina (acida, per uso topico A.: 2- 3 g/die in dosi refratte;
triidrata o sodica) per os via parenterale (im, ev) B. (5- 11 anni): 500 mg ogni 6 ore; B. (0- 5 anni): 100 mg/kg/die
via parenterale (im) in 4 somministrazioni
Iniettabile im/ ev:
A.: 2- 3 g/die in dosi refratte;
B. (5- 11 anni): 500 mg ogni 8 ore;
B. (0- 5 anni): 100 mg/kg/die in 3 somministrazioni
Bacampicillina per os A.: 800- 1200 mg ogni 12 ore; B (> 7 anni): 400 mg ogni 12 ore
Ampicillina + Cloxacillina per os A.: 1-2 capsule da 375 mg ogni 4-6 ore
per via parenterale (im) A. e B.: 2-3 flaconi al giorno, secondo prescrizione medica
Ampicillina+ Sulbactam per via parenterale (im, ev) La dose totale giornaliera raccomandata per ladulto varia entro
un range di norma compreso tra i 3 e i 12 g e pu essere refratta
in somministrazione uguali ogni 12, 8 o 6 ore.
La scelta del dosaggio dipender dalla gravit dellinfezione.
B.:150 mg/kg/die somministrati in dosi refratte ogni 6-8-12 ore.
Amoxicillina per os via parenterale (im, ev) Per os:
(triidrato, sale sodico) A.: 500- 1000 mg ogni 8- 12 ore;
B.: 50-75 mg/kg/die in 2-3 somministrazioni
Iniettabile im/ev:
A.: 500- 1000 mg 2-3 volte al d;
B.: 50- 100 mg/kg/die in 2-3 somministrazioni
Amoxicillina/ per os via parenterale (ev) Per os:
ac. clavulanico A. e B. (>40 kg): 1 g 2-3 volte al d;
B. (5- 10 kg): 125 mg ogni 12 ore;
B. (10- 13 kg): 250 mg ogni 12 ore;
B. (13- 25): 312,5 mg ogni 12 ore;
(continua)
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 142
Tabella 3.13 (continuazione)
Principio attivo Via di somministrazione Posologia media giornaliera
B. (25- 40 kg): 625 mg ogni 12 ore
Iniettabile ev:
A.: 600- 1200 mg (lentamente) ogni 8 ore (fino a 2,2 g ogni 8 ore);
B. (fino a 3 mesi): 55 mg/kg ogni 12 ore;
B. (3 mesi- 12 anni): 27,5 mg/kg ogni 6 ore
Ticarcillina/ ac. clavulanico via parenterale (im, ev) Iniettabile ev:
A.: 3,2 g ogni 6- 8 ore Iniettabile im:
B.: 1,2 g ogni 8- 12 ore
Mezlocillina sodica via parenterale ( im, ev) A e B (>20 kg): 1 g 2-3 volte al giorno;
B (>13 kg): 500 mg 2-3 volte al giorno;
Neonati e lattanti fino a due anni (<13 kg):
250 mg 2- 3 volte al giorno
Piperacillina sodica via parenterale ( im, ev) Iniettabile im:
A.: 2 g 2 volte al giorno;
B (>6 anni): 1 g 2 volte al giorno;
B (<6 anni): 500 mg 2 volte al giorno
Iniettabile ev:
A.: 150- 300 mg/kg/die (fino a 24 g/24 h) suddivisi in pi
somministrazioni;
B.: 100- 300 mg/kg/die suddivisi in pi somministrazioni
Piperacillina/ tazobactam via parenterale ( im, ev) Iniettabile im:
A e B (>12 anni): 2 g/ 0,250 g (piperacillina/ tazobactam) ogni 12 ore;
B (<12 anni): sconsigliato
Iniettabile ev:
A e B (>12 anni): 2 g/ 0,250 g (piperacillina/ tazobactam) (fino
ad un massimo di 4 g/ 0,5 g) ogni 6- 8- 12 ore;
B (<12 anni): sconsigliato
BETA-LATTAMINE 143
Cocchi Gramnegativi
Gonococchi +++ +++ ++++ ++ ++++ ++++
Meningococchi +++ ++ +++ ++++ +++
Treponema +++ +++ +++ +++ ++++ +++
Cocchi Gramnegativi anaerobi
E. coli ++ +++ +++ +++ +++ ++
Klebsiella + + ++ ++ +++ ++
Enterobacter cloacae R R + R ++ ++
Citrobacter R + ++ R ++ R
Serratia R R R R + R
Proteus indolo +:
Proteus morganii R + R +
Proteus vulgaris R + R R R +
Proteus rettgeri R + R +++ +
Proteus providencia R R ++ R ++
Proteus mirabilis ++ +++ +++ +++ ++++ ++
Brucella
Campylobacter jejuni R R R R R R
Bacilli Gramnegativi
Pseudomonas
aeruginosa R R R R R +++
Yersinia enterocolitica R R ++
Salmonella + +++ + +++ ++++ ++
Shigella ++ +++ ++ +++ ++
Pasteurella +++
Haemophilus + +++ ++++ + +++ +++
Branhamella catarrhalis + +++ +++ +++ +++ +++
Bacilli Gramnegativi anaerobi
Bacteroides fragilis R R R R R R
Fusobacterium +++ ++++ ++++ ++++
Clostridium perfrigens ++ ++ +
Peptococco e
Peptostreptococco ++ ++ ++++ +++
Bacilli Grampositivi
Listeria R R ++ R R R
Corynebacterium,
Proprionibacterium,
Actinomyces
Nocardia R R R R R R
Cocchi Grampositivi
Streptococco A ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
Streptococco B +++ +++ +++ +++ +++ +++
Streptococco viridans +++ +++ +++ +++ +++ +++
Enterococco R R R R R +
(streptococco fecale D)
Pneumococco meti-S ++++ +++ +++ +++ +++ +++
Stafilococco meti-S ++++ +++ +++ +++ +++ +++
Stafilococco meti-R R (+ per R R R R R
cefaloridina)
* Secondo alcuni Autori di 3
a
generazione.
Batteri
Cefuroxima
sodica Ceforanide
Cefotiam
(cloridrato) Cefpiramide*
Cefalosporine
di prima
generazione
Cefalotina,
Cefaloridina,
Cefazolina
e derivati
Cefalosporine di seconda generazione
Cefamandolo,
Cefonicid
Tabella 3.14 Spettro antibatterico delle cefalosporine di 1
a
e 2
a
generazione
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 144
Batteri Grampositivi
Listeria R R R R R
Corynebacterium ++ + ++
Proprionibacterium
Actinomyces
Nocardia R R R R R
Cocchi Grampositivi
Streptococchi A +++ +++ + +++
Streptococchi B +++ +++ + +
Streptococchi viridans + +++ + ++
Streptococco fecalis D R R R R R
Pneumococco + + ++ ++
Stafilococco meti-S ++ +++ +
Stafilococco meti-R R R R R R
Bacilli Gramnegativi aerobi
Pseudomonas aeruginosa R R R R R
Yersinia enterocolitica + ++ +++ +++
Salmonella + +++ ++++ +++ ++++
Shigella +++ +++ +++ ++
Pasteurella
Haemophilus
Branhamella catarrhalis + + +++ +++ +++
E. coli ++ +++ +++ +++ ++++
Klebsiella ++ +++ +++ +++ +++
Enterobacter cloacae R R R + R
Acinetobacter R
Citrobacter R R ++ +
Serratia R R R ++ +
Proteus indolo +:
Morganii ++ + +++ ++
Vulgaris ++ ++ +++ +++ +++
Rettgeri + ++ +++ +
Providencia ++ ++ ++ ++ ++
Proteus mirabilis +++ +++ +++ +++ ++++
Brucella
Campylobacter Jejuni R R + R R
Anaerobi
Bacteroides fragilis ++ + +++ ++ ++
Fusobacterium + +++ R ++++
Clostridium perfrigens ++ +++ R ++++
Peptococco e ++ ++ ++ + ++
Peptostreptococco
Batteri Gramnegativi
Gonococco ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
Meningococco +++ +++ +++ +++ +++
Treponema, Borrelia ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
Batteri
Cefmetazolo Cefminox Cefbuperazone Cefotetan Cefoxitina
Cefamicine
Tabella 3.15 Spettro antibatterico delle cefalosporine di 2
a
generazione
a somministrazione parenterale
B
E
T
A
-
L
A
T
T
A
M
I
N
E
1
4
5
Bacilli Gramnegativi-anaerobi
E. coli ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ +++
Klebsiella ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++ ++++ +++
Enterobacter cloacae + + + R ++ +++
Citrobacter + ++ ++ ++ +++
Serratia ++ ++ ++ ++ +++ ++ + ++ +++
Proteus indolo +:
morganii +++ +++ +++ ++ ++++ ++++ ++ +++ +++
vulgaris ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ + ++++ +++
rettgeri ++++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++ ++++ +++
providencia +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++
mirabilis ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++
Brucella ++++
Campylobacter jejuni R R R R
Pseudomonas + + R R +++ + ++ + ++
aeruginosa
Acinetobacter R R R ++ R R ++
baumanii
Yersinia enterocolitica +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
Salmonella ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++
Shigella ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++
Pasteurella ++++ +++ ++++ ++++
Haemophilus, ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++
Moraxella catarrhalis ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++
Anaerobi
Bacteroides fragilis R ++ ++ +++ R R ++
Fusobacterium ++++ + + +++ +++ ++++ ++ ++ +
Clostridium perfrigens ++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++
Peptococco e
peptostreptococco +++ +++ ++ ++ + ++ ++ +++
Tabella 3.16 Spettro antibatterico delle cefalosporine di 3
a
generazione a somministrazione parenterale
Batteri
Cefotaxime
Ceftizoxime Latamoxef Flomoxef Ceftazidima Ceftriaxone Cefoperazone Cefmenoxime Cefepime
(continua)

V
A
D
E
M
E
C
U
M

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G
L
I

A
N
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I
B
I
O
T
I
C
I
1
4
6
Bacilli Grampositivi
Listeria e R R R R R R R R
Corynebacterium
J, K e D
2
Bifidobacterium, +++ ++++ + ++ ++++ +++
Propionibacterium.
Actinomyces
Nocardia, R R R R R R R R
Rhodococcus equi
Cocchi Grampositivi
Streptococco A ++++ ++++ ++ +++ +++ ++++ +++ ++++ +++
Streptococco B ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++ +++ +++
Streptopcocco viridans ++++ ++ ++ +++ + ++++ ++ +++ +++
Streptococco R R R R R R R R R
fecale (D)
Pneumococco ++++ +++++ ++ +++ +++ ++++ +++ ++++ +++
Stafilococco meti-S ++ ++ ++++ + + ++ ++ +++
Stafilococco meti-R R R + R R R R R R
Cocchi Gramnegativi
Gonococco ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
Meningococco ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
Treponema, Borrelia ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
Tabella 3.16 (continuazione)
Batteri
Cefotaxime
Ceftizoxima Latamoxef Flomoxef Ceftazidima Ceftriaxone Cefoperazone Cefmenoxime Cefepime
BETA-LATTAMINE 147
E. coli
Klebsiella
P.mirabilis
P.vulgaris
P.rettgeri
P.stuarti
M.morganii
Serratia
E.aerogenes
E.cloacae
Citrobacter freundii
Moraxella catarrhalis
Salmonella
Shigella
H.influenzae
Neiserria gonorhoeae
Staphyl.aureus spp.
Staphyl.aureus meti-S
Pneumococco,
Streptococcus pyogenes
++++
++++
++++
++++
++++
++++
+
+++
+++
+

++++
++++
++++
++++
R
++++
R
++
+++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
+
++
++++
++++
++++
++++
R
++++

++ *
++++
++++
++++
++++
++++
++++
R
+++
a, b
++++
a, b
++
a, b
++
++++
++++
++++
++++
R
++++
R
++++
pneumocco
pem-R
++++
++++
++++
++++
++++
++
+++
++
++++
+++
++++
++++
++++
++++
++++
R
++++
+
++++
Tabella 3.17 Spettro antibatterico delle cefalosporine orali di 3
a
generazione
++++
a
++++
a
++++
++++
b
++++
++++
+
b
++
b
++++
++
b
+
++++
++++
++++
++++
R
++++
+
++++
++++
Cefixime Ceftibuten
Cefetamet
pivoxile
Cefteram
pivoxile
Cefpodo-
xime
proxetile
Cefditorem
pivoxile
++++
++++
++++
+++
+++
+++
+++
++
++
++
++
++++
+++
+++
++++
R
++++
+++
++++
a. Ad eccezione dei ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro
b. Ad eccezione dei mutanti attivati iperproduttori di cefalosporinasi di classe I
* Il ceftibuten attivo sugli streptococchi di ceppo A ma non su quelli di ceppo B
R. resistente
Cefotiam
exatile
+++
+++
+++
R
R
R
R
R
++
++++
+++
+++
++++
R
++++
+++
++++
Batteri
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 148
Emivita (minuti)
Picco sierico (g/ml) dopo
1000 mg
% legame con le proteine
plasmatiche
Biotrasformazione
metabolica
Volume di distribuzione
(1/1.7 m
2
)
Diffusione LCR
Tasso biliare
% eliminazione urinaria
(24 ore)
Clearance totale
(ml/min)
Clearance renale
(ml/min)
Picchi urinari (g/ml)
dopo 1 g
Modalit di eliminazione
renale
30-40
im 20
iv 30-40
65
desacetilazione
30%
19 (0.28 l/Kg)
-

65
475-500
240
1600-2000
G+T
80-90
im 30
iv 40-60
15-20

16
-

90
165
120
3000-4000
G
70-80
im 20
iv 60
30
desacetilazione
20%
25

85
380
280-320
1500-3500
G+T
30-40
im18-20
iv 70
50
desacetilazione
20-30%
15
-

60-80 (20-30
desacetilata)
550
350
1500-2000
G+T
100-120
im 60-65
iv 180
85

10
-
++
> 85
65-70
60
3000-4000
G+T
Tabella 3.18 Farmacocinetica delle cefalosporine di 1
a
generazione
Cefaloridina Cefacetrile Cefapirina Cefazolina Cefalotina
G = filtrazione glomerulare; T = secrezione tubulare
B
E
T
A
-
L
A
T
T
A
M
I
N
E
1
4
9
Emivita (minuti)
Picco sierico (g/ml)
dopo 1000 mg
% legame con le
proteine plasmatiche
Biotrasformazione
metabolica
Volume di distribuzione
1/1.73 m
2
)
Diffusione LCR
Tasso biliare
% eliminazione urinaria
(24 h)
Clearance totale
(ml/min)
Clearance renale
(ml/min)
Picchi urinari (g/ml)
dopo 1 g
Modalit di eliminazione
renale
65-70
im 20
iv 70-160
75
-
14 (0. 22 l/kg)
-
++
80
250
155
1500-3000
G + T
240-280
im 98-110 ev
220
95
-
8-9
-

85-95
25-30
18-20
1000-1500
G + T
70
im 30-40
iv 110-150
33
-
18 (0.36 l/kg)
-
++
95-100
200
135
4000-6000
G + T
180
im 49
iv 60-75
85
-
12
-
-
85-90
45-60
35
2500-3000
G
60-65
im 15-17
iv 125
40-55
-
34 (0.55 l/kg)
+
+++
65-70
380-385
245
500-3000
G + T
Tabella 3.19 Farmacocinetica delle cefalosporine di 2
a
generazione
280-300 (5 h)
iv 170-240
85-95
-
10 (0.15 l/kg)
++++ 70%
eliminazione
biliare
15-25
40
4-5
G
Cefoni-
cid
Cefuro-
xima
Cefora-
nide
Cefo-
tiam
Cefpira-
mide
Cefaman-
dolo
Cefamicine
Cefoxi-
tina
95
85
-
+
+++ (10%
eliminazione
biliare)
75
G + T
45
im 35-30
iv 80-120
70-75
-
8-12

++
90
250-330
250-300
1500-4000
G + T
Cefote-
tan
180-250
im 50-35
iv 40-150
85-91
-
8-9 (0.18 l/kg)
-
+++ (20%
eliminazione
biliare)
60-70
40-50
30
2500
G + T
Cefme-
tazolo
68-80
im 50
55
-
10
-
+++
80-90
130
100-110
2000
G + T
Cefbupe-
razone
G = filtrazione glomerulare; T = secrezione tubulare.

V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
1
5
0
Emivita (min)
Picco sierico
(g/ml) dopo
1000 mg
% legame con le
proteine plasmatiche
Biotrasforma-
zione metabolica
Volume di
distribuzione
(1/1.73 m
2
)
Diffusione LCR
Tasso biliare
% eliminazione
urinaria (24 h)
Cefotaxime
65-80
Desacetil-
cefotaxime
100-150
im 25-35
iv 110
36
Desaceti-
lazione (20%)
25
(0.25 l/kg)
+ (9%)
+ (5-10%)
50-60 + 20
metaboliti
90-110
im (0,5 g) 8 ev
(1 g) 112
31
-
16-18 30
(frazione
libera)
+
(1%)
80
150
im 30-50 iv
70-80
40-50
-
22
(0.34 l/kg)
++ (20%)
+ (5%)
65-90
50-60
45
35-40
-
> 90
110 (1.8 h)
im 40
iv 120
20
-
14-18
(0.29 l/kg)
++
(1%)
95
380-480
im 90-150
iv 250
90-95
(saturabile)
-
9-12 a
seconda del
dosaggio
+ (9%)
+++ (40%
eliminazione
biliare)
50-60
75-80
im 40
iv 120-160
60-70
-
22-23
+
75-80
120-150
im 60-65
iv 135-160
87-93
-
9.5
(0.24 l/kg)
+
++++
(70-80%
eliminazione
biliare)
25-30
100-120
im 29
iv 60-90
15-20
-
15-17
(0.25 l/kg)
+
+ (< 1%)
80
95-110
(2.2-2.3 h)
im 19-22
iv 100
< 10
-
20

88-90 (G)
120 (2 h)
im 15-25
iv 80
< 19
-
18-20
90 (G)
120-240
im 180-250
iv 50-80
80-90
-
11
+++
(10% elimina-
zione biliare)
> 80
Tabella 3.20 Farmacocinetica delle cefalosporine di 3
a
generazione
Ceftizo-
xime
Lata-
moxef
Flomo-
xef
Ceftazi-
dima
Ceftria-
xone
Cefota-
xime
Cefmeno-
xime
Cefopera-
zone
Cefsulo-
dine
Cefpi-
rome
Cefe-
pime
Cefodi-
zime
B
E
T
A
-
L
A
T
T
A
M
I
N
E
1
5
1
Clearance totale
ml/min)
Clearance renale
(ml/min)
Picchi urinari
(g/ml) dopo
1 g
Modalit di
eliminazione renale
200-245
145
1000-1500
G + T
135-150
110
1500
G + T
85-115
55-70
2500
G G
110-120
90
500-1000
G
10-18 a
seconda del
dosaggio
6-13
1000
G
285
150-180
3000
G + T
85-90
18-25
2200 iv
800-900
im
G
145
100-105
2000
G
150
120
2500-3500
G
125
110
900
G
40-60
30-35
> 5000
G
Tabella 3.20 (continuazione)
Ceftizo-
xime
Lata-
moxef
Flomo-
xef
Ceftazi-
dima
Ceftria-
xone
Cefota-
xime
Cefmeno-
xime
Cefopera-
zone
Cefsulo-
dine
Cefpi-
rome
Cefe-
pime
Cefodi-
zime
G = filtrazione glomerulare; T = secrezione tubulare

V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
1
5
2
Cefalexina500 mg
Cefadroxil 500 mg
Cefradina500 mg
Cefatrizina500 mg
Cefroxadina
Cefaclor500 mg
Loracarbef 250 mg
Cefprozil 500 mg
Cefdaloxima
pentexil tosilato
Cefuroxime axetil
500 mg
Cefixima400 mg
Cefotiamexetile
400 mg
Cefetamet pivoxil
1000 mg
Cefterampivoxil
400 mg
Cefpodoxima
proxetil 200 mg
Ceftibuten 200 mg
Cefdinir
Cefprozil 500 mg
> 90
> 90
> 90
50-60
90
70-80
80-90
80
> 60
30-40 a
digiuno
50-60 dopo i
pasti
40-50
42-45
40 a digiuno
50 dopo i pasti
40 a digiuno
60 dopo i pasti
80
> 90
40
18-20
15
18-20
7-10
12-14
12-13
12-15
11-12
3.5-4
6-9
3.4-5
3.5-4
8-10
3.8
2.5
10-11
9-10
1
1.3
0.8-0.9
1.5-2
1
0.6-0.9
0.8-1
1.3
2-2.4
1.2-1.4
3-4
1
2.3
1.2
2-2.5
2-3
1.25-1.4
10
15-18
5-10
60
10
25-30
30-35
45
35
70
40
22
60
30-40
65-70
60
250-280
180-200
360-480
210-240
340
300-350
225
160
165
130
280
140
70
300
200-250
150-180
300-360
150-200
250-300
250-300
210 (G + T)
160-190
95-100
150
22-35
250
120
110-130
50-60
180-210 (G+T)
1000-1500
1000
1000-1500
> 1500
900-1000
> 100
80-90
500-600
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
+
+
(trans)
21
20
18
20
23
15
35-40
(0.5 l/kg)
18
30-35
(0.4 l/kg)
> 90 (G+T)
90
> 95
60-70
95
80
90 (G+T)
65-70 (G+T)
30-40 (G+T)
20-30
30-35 (G+T)
> 90 (G)
25
40-50 (G+T)
85-90
65 (G+T)
90
Tabella 3.21 Farmacocinetica delle cefalosporine orali
Picchi sierici
(g/ml) Emivita (h)
% legame con
le proteine
plasmatiche
Clearance
totale
(ml/min)
Clearance
renale (ml/
min)
% assorbi-
mento
gastroenterico
Biotrasfor-
mazione
metabolica V.D. (l)
%
eliminazione
urinaria (24 h)
Picchi urinari
(g/ml) Cefalosporine
B
E
T
A
-
L
A
T
T
A
M
I
N
E
1
5
3
Tabella 3.22 Cefalosporine: interazioni utili
Altri antibiotici Germi interessati ed
Cefalosporina o farmaci Effetto ottenuto Meccanismo indicazioni principali
Cefalosporine
antistafiloccociche:
cefamandolo, cefotaxima,
cefdinir
Cefalosporine
antistafilococciche: cef1,
cefamandolo, cefuroxima.
Cefotetan, cefdinir, cefditoren
Cefalosporine
antistafilococciche
Cefalosporine
antistafilococciche
Cefalosporine
antistafilococciche
Cefalosporine
antistafilococciche
Cefalosporine
antistafilococciche
Cefalosporine 3 e 4 anti-
Pseudomonas : ceftazidima,
cefsulodina, cefepime,
cefpirome
Fosfomicina iv
Fluorochinoloni
Glicopeptidi
Co-trimoxazolo
Rifampicina
Acido fusidico
Streptogramine
Aminosidi
Fosfomicina iv
Sinergia antibatterica + inibizione delle
resistenze batteriche + diffusione nel LCR
Effetto additivo o sinergico + inibizione
delle resistenze batteriche + aumento dei
tassi ematici per competizione sulla
secrezione tubulare
Effetto additivo o sinergico
Effetto additivo o sinergico + inibizione
delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + inibizione delle
resistenze batteriche
Sinergia + inibizione delle resistenze
batteriche
Effetti antibatterici additivi o sinergici +
inibizione delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + inibizione delle
resistenze batteriche
Inibizione sequenziale della sintesi
della parete batterica, inibizione della
PBP 2a ad opera della fosfomicina
Azione su diversi bersagli batterici:
inibizione della parete batterica
(cefalosporine) o inibizione della
DNA-girasi (fluorochinoloni)
Inibizione sequenziale della sintesi
della parete batterica
Azione su bersagli batterici differenti:
inibizione della sintesi della parete
batterica (cefalosporine), effetto
antifolico (co-trimoxazolo)
Aumento dellazione battericida.
Azione su bersagli batterici differenti:
inibizione della parete batterica
(cefalosporine), inibizione dellRNA
batterico (rifampicina)
Azione su bersagli batterici differenti:
inibizione della parete batterica
(cefalosporine), inibizione della
sintesi delle proteine (acido fusidico,
streptogramine)
Azione su bersagli batterici differenti:
inibizione della parete batterica
(cefalosporine), inibizione della
sintesi delle proteine batteriche
(aminosidi)
Aumento dellattivit battericida per
inibizione sequenziale della sintesi
della parete batterica
Stafilococchi meti-R Pneumococci
resistenti alla penicillina.
Localizzazione meningea ed
endocardica
Stafilococchi
Stafilocchi a sensibilit diminuita.
Penumococchi resistenti alla
penicillina
Stafilococchi
Stafilococchi meti-R,
pneumococchi resistenti
alla penicillina (meningiti)
Stafilococchi meti-R
Stafilococchi meti-S e qualche
volta meti-R (se sono ancora
sensibili agli aminosidi)
Pseudomonas, enterobatteri
(continua)

V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
1
5
4
Tabella 3.22 (continuazione)
Altri antibiotici Germi interessati ed
Cefalosporina o farmaci Effetto ottenuto Meccanismo indicazioni principali
Cefalosporine 3 e 4 anti-
Pseudomonas
Cefalosporine 3 e 4
generazione, soprattutto
anti-Pseudomonas
Cefalosporine 3 e 4 anti-
Pseudomonas
Cefalosporine 3 e 4 anti-
Pseudomonas
Cefalosporine 3 e 4 anti-
Pseudomonas
Cefalosporine 3 e 4 anti-
Pseudomonas (ceftazidima)
Cefalosporine 3 e 4
Aminosidi
Fluorochinoloni a
duplice azione
Cefalosporine 3-
fluorochinolone
Altre beta-lattamine
anti-Pseudomonas:
penicilline anti-
Pseudomonas:
carbossipenicilline,
ureidopenicilline,
aztreonam (ma
rischio di resistenza
crociata)
Rifampicina
Polimixina - colistina
Co-trimoxazolo
Aminopenicilline
Sinergia antibatterica + inibizione delle
resistenze batteriche
Effetti antibatterici additivi o sinergici +
inibizione delle resistenze batteriche +
aumento reciproco dei tassi ematici per
competizione sulla secrezione tubulare
Potenziamento degli effetti antibatterici,
inbizione delle resistenze batteriche,
assenza di nefrotossicit
Sinergia antibatterica + inibizione delle
resistenze batteriche
Sinergia antibatterica
Allargamento dello spettro antibatterico,
inibizione delle reistenze batteriche
Ampliamento dello spettro a Listeria,
streptococco B, enterococco (meningite
neonatale)
Aumento, ad opera delle
cefalosporine, della permeabilit della
parete batterica facilitante laccesso
dellaminoside ai bersagli batterici
Azione su bersagli batterici differenti:
inibizione della sintesi della parete
batterica (cefalosporinasi), inibizione
della DNA girasi (fluorochinoloni)
Competizione sulla secrezione
tubulare che comporta un aumento
reciproco dei tassi ematici
Azione sui differenti bersagli
batterici: parete batterica
(cefalosporine), RNA batterico
(rifampicine)
Azione coniugata sulla membrana
batterica (polimixina) e sulla parete
batterica (cefalosporine)
Azione su diversi bersagli batterici:
inibizione della sintesi della parete
batterica (cefalosporine), azione
antifolica (co-trimoxazolo)
Inclusione dei germi non sensibili alle
cef 3 (meningiti neonatali + infezioni
da enterococco)
Pseudomonas, enterobatteri
Enterobatteri, Pseudomonas
(soprattutto ciprofloxacina),
stafilococchi
Pseudomonas, insufficienza
renale: permette di evitare
lassociazione con un aminoside
nefrotossico
Pseudomonas, enterobatteri
Enterobatteri, Pseudomonas
(soprattutto infezioni urinarie)
Pseudomonas maltophila, cepacea,
pseudomallei, flavobacterium
Listeria, enterococco,
streptococco B, enterobatteri
B
E
T
A
-
L
A
T
T
A
M
I
N
E
1
5
5
Tabella 3.22 (continuazione)
Altri antibiotici Germi interessati ed
Cefalosporina o farmaci Effetto ottenuto Meccanismo indicazioni principali
Cefalosporine anti-anaerobi
(cefamicina, latamoxef)
Cefalosporine 3 (soprattutto
cefoperazone)
Cefalosporine eliminate
soprattutto per secrezione
tubulare:
cefotaxima, cefmenoxima,
cefamandolo, cefuroxima,
cefotiam, cefpiramide, tutte le
cefamicine e le cef1
(ad eccezione della
cefaloridina)
Nitroimidazoli,
clindamicina,
cloramfenicolo,
carbapenemi
Inibitori delle beta-
lattamsi (sulbactam,
tazobactam)
Probenecid
Azione antibatterica additiva o sinergica,
inibizione delle resistenze batteriche
Allargamento dello spettro antibatterico,
aumento dei tassi ematici delle
cefalosporine
Aumento dei tassi ematici
e nel LCR. Aumento della emivita delle
cefalosporine
Azione sui bersagli batterici
differenti: inibizione degli
acidi nucleici batterici
(nitroimidazolo), inibizione della
sintesi delle proteine batteriche
(clindamicina, cloramfenicolo),
inibizione della sintesi della parete
batterica (cefalosporine)
Inibizione delle beta-lattamasi a
largo spettro (Klebsiella, E. coli) +
competizione sulla secrezione
tubulare (ad eccezione delle
cefalosporine eliminate
esclusivamente per filtrazione
glomerulare: cefoperazone,
cefsulodine, latamoxef)
Competizione sulla secrezione
tubulare
Enterobatteri secretori delle beta-
lattamasi a spettro allargato
(Klebsiella)
Meningiti batteriche (cef3 e cef4),
setticemie, endocarditi

V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
1
5
6
Cefalosporine scarsi
induttori delle beta-
lattamasi: cef3 e cef4
Cefaloridina e, in misura
minore, cefalotina
Cefalosporine
antistafilococciche
Cef3 e 4
Cef1 e 2
Beta-lattamine
induttori potenti delle
beta-lattamasi:
penicillina G,
aminopenicilline,
carbapenemi.
Cefamicine, latamoxef
Antinfettivi
nefrotossici: aminosidi,
vancomicina,
foscarnet. Pentamidina
iv, polimixina colistina.
Medicamenti
nefrotossici:
ciclosporina, cisplatino,
carboplatino, etc
Penicilline
antistafilococciche
Penicilline a spettro
molto ampio
(ureidopenicilline,
carbossipenicilline)
Aminopenicilline
Rischio di scacco
terapeutico e di
superinfezioni da
germi resistenti
Rischio aumentato
per nefrotossicit
Frequente
resistenza crociata
Frequente
resistenza crociata
Resistenza crociata
Induzione di una
iperproduzione di
cefalosporinasi
cromosomiche ad opera
di mutanti attivati
(enterobatteri,
citrobacter, morganella,
serratia) e di beta-
lattamasi a spettro
allargato (klebsiella, etc)
resistenti alle cef3
Nefrotossicit additiva
Associazione di un inibitore
delle beta-lattamasi alle cef3
- solamente per le beta-
lattamasi a spettro allargato
(klebsiella)
Sconsigliato
Controindicato
Da evitare
Da evitare
Da evitare
Infezioni da grandi
popolazioni batteriche:
ascessi profondi. Infezioni
urinarie, endocardite,
meningiti, etc. (eccesso di
beta-lattamasi)
Trattamento prolungato
Somministrazione
simultanea
Somministrazione
simultanea
Somministrazione
simultanea
Tabella 3.23 Cefalosporine: interazioni da evitare
Mezzi di prevenzione Comportamento
Antibiotico Altri anti-infettivi Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
B
E
T
A
-
L
A
T
T
A
M
I
N
E
1
5
7
Cefalosporine aventi
una sostituzione N-
metiltiotetrazolica in
C
3
: cefamandolo
Cefoperazone
latamoxef
Cefalosporine orali
esterificate di 2
e 3 generazione:
cefuroxima axetil,
cefpodoxima proxetil,
etc.
Ceftriaxone
Anticoagualnti orali,
eparina,
ASA
Alcool (bevande e
farmaci)
Digestivi topici (Al Mg),
anti H2, inibitori della
pompa protonica
Diazepam
Furosemide
Ciclofosfamide
Desametasone
Aumento del rischio
di emorragia
Rischio deffetto
Antabuse
Riduzione della
biodisponibilit
orale delle
cefalosporine
Riduzione
(sperimentale)
dellattivit del
diazepam
Riduzione
(sperimentale)
delleffetto
diuretico della
furosemide, ritardo
dellescrezione del
ceftriaxone
Aumento
delleffetto
immunosoppressore
Riduzione della
penetrazione
(diffusione) della
cef3 nel LCR per la
presenza del
desametasone
Effetto
ipoprotrombinizzante e
trombopenico di queste
cefalosporine
Inibizione
dellassorbimento
digestivo delle
cefalosporine orali
esterificate (che pH
dipendente)
Somminstrazione
profilattica e curativa di
vitamina K durante il
trattamento
Evitare lassunzione di
alcolici durante il
trattamento e 2-3 giorni
dopo la sua sospensione
Rispettare un intervallo di
3-4 ore tra i due prodotti
Adattamento della
posologia dellimmuno-
soppressore
Rimpiazzare la cefalosporina
con la rifampicina
(meningiti)
Sconsigliato
Tenerne conto
Tenerne conto
Precauzioni di
impiego
Precauzione di
impiego
(meningite
penumococcica)
Dosi elevate
Assunzione simultanea
Somministrazione
simultanea
Dosi elevate
Meningiti batteriche
Somministrazione
simultanea
Tabella 3.23 (continuazione)
Mezzi di prevenzione Comportamento
Antibiotico Altri anti-infettivi Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 158
Tabella 3.24 Formulazioni farmacocinetiche e posologia delle cefalosporine
Cefalosporine Formulazioni Posologia giornaliera
Cefalexina cps 500 mg, cpr 1g, gtt os 10%, Adulti: 2-4 g suddivisi in 3-4 somministrazioni
sosp os 10%, sosp os 5% Bambini: 25-100 mg/Kg/die
Cefadroxil sosp os 5%, cpr 1g, cps 500 mg, Adulti: 2-4 g suddivisi in 3-4 somministrazioni
Bambini: 50-100 mg/Kg/die
Cefradina cpr 1g, cps 500 mg, scir 5%, Adulti: 1-2 g/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
sosp os 500 mg/ 5ml, Bambini: 25-100 mg/Kg/die suddivisi in 4 somministrazioni
sosp os 250 mg/ 5ml,
sosp os 125 mg/ 5ml, fl 250 mg im,
fl 500 mg im, fl 1g im
Cefatrizina sosp os 5%, sosp os 250 mg/5ml, Adulti: 1-3 g/die suddivisi in 3-4 somministrazioni
sosp os 125 mg/ 5ml, cps 500 mg, Bambini: 30-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-4
cpr 500 mg somministrazioni
Cefaclor fl 250 mg, cps 500 mg, os gtt 5%, Adulti: 750 mg-2 g/die suddivisi in 3 somministrazioni
sosp os 5%, cpr 750 mg Bambini: 20-40 mg/Kg/die suddivisi in 3 somministrazioni
Cefuroxime axetil cpr riv 125 mg, cpr riv 250 mg, Adulti: 250 mg- 1 g/die suddivisi in 2 somministrazioni
cpr riv 500 mg, sosp os 125mg/ 5 ml, Bambini di et inferiore a 6 anni: 20 mg/Kg/die suddivisi in 2
sosp os 125mg/ 100 ml, bust 250 mg somministrazioni
Bambini di et superiore a 6 anni: 500 mg/die suddivisi in 2
somministrazioni
Cefpodoxima cpr 100 mg, sosp os pediat. 40mg/5ml Adulti: 200- 400 mg/die suddivisi in 2 somministrazioni
Bambini: 8 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni
Cefixima cpr 400 mg, sosp os gran 2% Adulti: 400 mg/die in monosomministrazione
Bambini: 8 mg/Kg/die in monosomministrazione
Cefprozil cpr 500 mg, sosp os 5% Adulti e bambini di et superiore a 12 anni: 500- 1000 mg/die
Bambi di et compresa fra 6 mesi e 12 anni: 15- 20 mg/Kg/die
suddivisi in 1-2 somministrazioni
Ceftibuten cps 400 mg, sosp os gran 14,4% Adulti: 400 mg in monosomministrazione
Bambini: 9 mg/Kg/die in monosomministrazione
Cefetamet cpr 500 mg, scir 250 mg/ 5 ml Adulti e bambini di et superiore a 12 anni: 1g sdiviso in 2
somministrazioni
Bambini di et inferiore a 12 anni: 20 mg/Kg/die suddivisi in
2 somministrazioni
Cefalotina fl 1 g im/ev, fl 2 g im/ev Adulti: 2-6 g suddivisi in 6-4 somministrazioni
Bambini: 100 mg/Kg/die suddivisi in di frazionate
Cefazolina fl 250 mg im, fl 500 mg im, Adulti: 1-3 g/die suddivisi in 2 somministrazioni
fl 500 mg im/ev; fl 1g im, fl 1g im/ev Bambini: 30-50 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni
Cefamandolo fl 500 mg im, fl 1 g im,fl 1g ev, Adulti: 2-8 g/die suddivisi in 3-6 somministrazioni
fl 1 g im/ev Bambini: 50-100 mg/Kg/die suddivisi in 3-6 somministrazioni
Cefuroxima (im/ev) fl 250 mg im, fl 500 mg im, Adulti: 1,5-3 g/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
fl 750 mg im, fl 1000 mg im, Bambini: 30-100 mg/Kg/die 2-4 somministrazioni
fl 1000 mg ev, fl 2g ev,
fl 1000 mg im/ev,
Cefonicid f 500 mg im, f 1g im, f 1g ev Adulti: 1-2 g in monosomministrazione
Bambini: 50 mg/Kg/die in monosommistrazione
BETA-LATTAMINE 159
Tabella 3.24 (continuazione)
Cefalosporine Formulazioni Posologia giornaliera
Cefoxitina fl 1g im, fl 1g ev, fl 2g ev, fl 2g im Adulti: 3-6 g/die suddivisi in 3 somministrazioni giornaliere
Bambini: 20-40 mg/Kg/die suddivisi in 3-4 somministrazioni
Cefotetan fl 1g im, fl 1g ev, fl 2g ev Adulti: 1-2 g/die suddivisi in 1-2 somministrazioni
Bambini: 20-60 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni
Cefmetazolo fl 500 mg im, fl 1g im, fl 2g ev Adulti: 2-8 g/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Bambini: 25-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Cefotaxima fl 250 mg im/ev, fl 500 mg im/ev, Adulti: 2g/die suddivisi in 2 somministrazioni
fl 1g im/ev, fl 1g im, fl 2g ev Bambini: 50-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Ceftizoxima fl 250 mg im, fl 500 mg im, fl 1g im, Adulti: 1-4 g/die suddivisi in 2 somministrazioni
fl 1g ev, fl 2g ev Bambini: 30-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Cefoperazone fl 250 mg im, fl 500 mg im, fl 1g im, Adulti: 1-4 g/die suddivisi in 2 somministrazioni
fl 2g im, fl 1g ev, fl 2g ev Bambini: 25-100 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni
Ceftazidima fl 250 mg im, fl 500 mg im, fl 1g im, im: Adulti: 1-3 g/die suddivisi in 2-3 somministrazioni
fl 1g ev, fl 2g ev Bambini: 30-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-3 somministrazioni;
ev: Adulti: 1-6 g/die. Bambini: 30-100 mg/kg/die
Ceftriaxone fl 250 mg im, fl500 mg im, fl 1g im, Adulti: 1 g/die in monosomministrazione
fl 1g ev, fl 2g ev Bambini: 20-80 mg/Kg/die in monosommistrazione
Latamoxef fl 1g im, fl 2g ev Adulti: 1g/die
Bambini: 50 mg/Kg/die
Cefodizima fl 1g im, fl 2g ev, fl 1g im/ev Adulti: 1-2 g/die suddivisi in 1-2 somministrazioni
Cefepime fl 500 mg im/ev, fl 1g im/ev Adulti e bambini di et superiore a 12 anni: 2-4 g/die
suddivisi in 2 somministrazioni.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 160
Picchi sierici
(g/ml)
Emivita plasmatica(h)
AUC
Legame con le proteine
plasmatiche
Volume di distribuzione
Biotrasformazione
metabolica
Clearance totale
Clearance renale
Elimi. urinaria
(24 h)
Capacit di dialisi
Eliminazione G, T
Imipenem iv 500 mg 20-50;
1000 mg iv 40-80
Cilastatina 500 mg 31-50;
1000 mg 60-88;
Imipenem im 1500 mg 10;
750 mg 12
Imipenem: 1
Cilastatina: 3-6
40
Imipenem: 20%;
Cilastatina: 40%
12 l/h
(0.2 l/kg)
Intensa (70% senza cilastatina,
30% con cilastatina)
200-250 ml/min
12 l/h imipenem
170-200 ml/min cilastatina
130-150 ml/min
70%
Molto dializzabili: 80%
imipenem, 60% cilastatina
G 85%, T 15% (imipenem)
G 20%, T 80% (cilastatina)
500 mg: 25
1000 mg: 55
1
500 mg: 30
1000 mg: 55-60
20 l/h
(0.4 l/kg)
Scarsa (20%)
280 ml/min
15 l/h
180-230 ml/min
65-70%
Molto dializzabile
G+T (predominante)
1000 mg: 41
1
45
< 10%
12 l/h
(0.2 l/kg)
-
Panipenem
2 l/h
BP 23 l/h
2.5 l/h
Panipenem 30% BP
95%
BP: G+T
(predominante)
500 mg: 25-30
1000 mg: 55
1.2
500 mg: 25
1000 mg: 48
10-20%
12-15 l/h
(0.2 l/kg)
Scarsa (25%)
10.3
65%
Tabella 3.25 Farmacocinetica dei carbapenemi
Imipenem-cilastatina
1/1 Meropenem
Panipenem+
betamepron
(BP) 1/1 Biapenem
G= filtrazione glomerulare; T= secrezione tubulare.
BETA-LATTAMINE 161
Aminosidi
Glicopepetidi
Sulbactam
Fosfomicina
Rifampicina
Polimixina-colistina
Acido fusidico
Probenecid
Fluorochinoloni
Sinergia antibatterica +
inibizione delle potenziali
resistenze
Sinergia antibatterica +
inibizione delle resistenze
batteriche e delle
sovraninfezioni
Addizione dellattivit
antibatterica su
Acinetobacter
Effetto additivo o
sinergico sugli staf. meti-
R e gli Pseudomonas
Effetto sinergico
antibatterico + inibizione
delle resistenze batteriche
Effetto sinergico
antibatterico
(Pseudomonas) +
inibizione delle resistenze
batteriche
Sinergia + inibizione delle
resistenze batteriche
Aumento dei tassi sierici e
nel LCR della emivita dei
carbapenemi eliminati
principalmente per
secrezione tubulare
(meropenem)
Sinergia + inibizione delle
resistenze batteriche
Aumento da parte dei carbapenemi
della permeabilit della parete
batterica permettendo un migliore
accesso dellaminoside sui bersagli
batterici. Allungamento delleffetto
post-antibiotico
Inibizione sequenziale della sintesi
della parete batterica
Inibizione sequenziale della sintesi
della parete batterica + inibizione
della sintesi della PBP2a da parte
della fosfomicina
Azione su bersagli batterici
differenti: inibizione della sintesi
della parete batterica
(carbapenemi), azione sullRNA
batterico (rifampicina)
Azione su bersagli batterici
differenti: parete batterica
(carbapenemi), membrana batterica
(polimixina, colistina)
Azione su bersagli batterici
differenti: inibizione della
parete batterica (carbapenemi),
inibizione della sintesi delle
proteine batteriche (acido fusidico)
Competizione sulla secrezione
tubulare renale
Azione su bersagli batterici
differenti: sulla DNA-girasi
(fluorochinoloni), inibizione della
sintesi della parete batterica:
carbapenemi
Stafilococco, enterococco,
Pseudomonas, Acinetobacter,
enterobatteri grandi produttori di
cefalosporinasi di classe I
(mutanti attivati)
Stafilococco, enterocco,
pneumococco penicillino-
resistente, anaerobi
Acinetobacter
Staf. Meti-R, Pseudomonas,
enterobatteri
Staf. Meti-R, penumococco
resistente alle penicilline,
enterobatteri, Pseudomonas
Pseudomonas, Acinetobacter
Enterobatteri
Staf. meti-R, anaerobi
Meningiti
Endocarditi
Pseudomonas aeruginosa,
Serratia, Enterobacter
Tabella 3.26 Carbapenemi*: interazioni utili
Altri anti-infettivi
o altri farmaci Effetti ottenuti Meccanismo
Germi interessati
o indicazioni principali
* I carbapenemi sono utilizzati pi spesso in monoterapia ad eccezione che nelle infezioni sostenute da alcuni germi difficili: staf. meti-R, enterococchi,
Pseudomonas, Acinetobacter.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 162
Beta-lattamine
idrolizzate dalle
beta-lattamasi:
carbossi ed
ureidopenicilline,
cef3, penicilline
antistafilococciche,
aztreonam
Altri medicamenti
neurotossici:
ganciclovir,
nitroimidazolo,
ciclosporine
Rischio di scacco
terapeutico e di
sovrainfezioni da
germi resistenti
Rischio aumentato
di convulsioni
Infezioni da grandi
popolazioni batteriche
(eccesso di beta-
lattamasi):
endocarditi, meningiti,
infezioni urinarie,
ascessi profondi
Dosi elevate,
insufficienza renale
Induzione delle
beta-lattamasi da
parte dei
carbapenemi,
potenti induttori,
inattivanti le beta-
lattamine
idrolizzate dalle
beta-lattamasi
Aumento della
neurotossicit
Sorveglianza della
neurotossicit
Tabella 3.27 Carbapenemi: interazioni da evitare
Da evitare
Precauzioni
di impiego
Altri antibiotici
o farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo
Metodo
di prevenzione
o correzione
Condotta
da adottare
BETA-LATTAMINE 163
Aminoglicosidi
(amikacina,
isepamicina)
Polimixina- colistina
Ureidopenicilline
Cefalosporine anti-
Pseudomonas:
ceftazidima,
cefsulodina,
cefoperazone,
cefepime, cefpirone
Fluorochinoloni
(ciprofloxacina,
sparafloxacina ecc.)
Probenicid
Inibitori delle
beta-lattamasi:
acido clavulanico,
sulbactam,
tazobactam
Sinergia antibatterica + inibizione
delle resistenze batteriche +
ampliamento dello spettro
antibatterico
Sinergia antibatterica + inibizione
delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + inibizione
delle resistenze batteriche +
ampliamento dello spettro
dazione antibatterico
+ aumento reciproco dei loro
tassi ematici
Sinergia antibatterica +
ampliamento dello spettro
dazione antibatterico +
inibizione delle resistenze
batteriche + aumento dei tassi
ematici (cefalosporine eliminate
per secrezione tubulare).
Consente di evitare lassociazione
con un aminoside
Effetto antibatterico additivo o
sinergico + inibizione delle
resistenze batteriche +
ampliamento dello spettro
dazione antibatterico + aumento
dei tassi ematici per i
fluorochinoloni eliminati per
secrezione tubulare:
ciprofloxacina, norfloxacina,
oxoflacina
Aumento dei tassi e dellemivita
dellaztreonam nel sangue
e nel LCR
Inibizione delle beta-lattamasi
facendo diventare i germi
sensibili allaztreonam
Aumento da parte del
monobactame, della permeabilit
della parete batterica, facilitando
laccesso dellaminoside ai
bersagli batterici
Azione su bersaglio batterico
differente. Parete batterica
(aztreonam), membrana batterica
(polimixina-colistina)
Aumento dellazione battericida +
competizione sulla secrezione
tubulare + prevenzione delle
sovrainfezioni (enterococco)
Aumento dellazione battericida +
competizione sulla secrezione
tubulare
Aumento dellazione battericida +
competizione sulla secrezione
tubulare
Competizione sulla secrezione
tubulare
Inibizione competitiva delle beta-
lattamasi sui siti batterici
Enterobatteri,
Pseudomonas
Enterobatteri,
Pseudomonas
(soprattutto nelle
infezioni urinarie)
Enterobatteri,
Pseudomonas,
Acinetobacter
Enterobatteri,
Pseudomonas,
Acinetobacter
Enterobatteri,
Pseudomonas,
Acinetobacter
Setticemia,
endocardite,
meningite
Klebsiella, ecc,
produttori di beta-
lattamasi a spettro
allargato
Tabella 3.28 Aztreonam (monobattami): associazioni utili
Altri agenti
anti-infettivi
o altri farmaci
Meccanismo
Germi coinvolti
o indicazioni
principali
Effetto ottenuto
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 164
4
Aminoglicosidi e Aminociclitoli
Generalit
Malgrado tutti gli sforzi compiuti per rimpiazzare gli aminosidi a causa dei loro reali inconvenienti (margine tera-
peutico ristretto, nefro- ed ototossicit, necessit di un frequente monitoraggio dei loro tassi sierici, necessit di
somministrazione parenterale) e malgrado la disponibilit di nuove beta-lattamine molto potenti (penicilline a
spettro molto ampio, cefalosporine di terza e quarta generazione, monobattami, imipenem, etc.), gli aminosidi
rimangono sempre indispensabili e continuano ed essere impiegati, soprattutto in ambiente ospedaliero, nel tratta-
mento delle gravi infezioni, in associazione ad un secondo antibiotico, pi spesso una beta-lattamina, grazie alle
loro caratteristiche antibatteriche: azione battericida potente e rapida, effetto post-antibiotico, assenza di effetto
inoculo, frequente sinergia con le beta-lattamine.
Composizione chimica ed origine
Secondo la loro origine gli aminosidi attuali vengono estratti:
- da uno Streptomyces: streptomicina, kanamicina, neomicina, tobramicina, paromomicina, spectinomicina
- da una Micromonospora: gentamicina, sisomicina, netilmicina, sagamicina, fortimicina (astromicina), dactinomicina.
Infine, un certo numero di aminosidi viene ottenuto per semisintesi:
- Amikacina, ottenuta a partire dalla kanamicina A
- Dibekacina, ottenuta a partire dalla tobramicina
- Abekacina, ottenuta a partire dalla dibekacina
- Netilmicina, ottenuta a partire dalla sisomicina
- Sagamicina, ottenuta a partire dalla gentamicina C
- Isepamicina, ottenuta a partire dalla gentamicina B
- Trospectomicina, ottenuta a partire dalla spectinomicina (6- propil-spectinomicina)
- Dactinomicina, ottenuta a partire dallastromicina (2-N-formimidol-astromicina).
Alcuni aminosidi utilizzati in passato in alcune Nazioni, non sono stati pi utilizzati; si tratta di ribostamicina,
lividomicina, kanendomicina (bekanamicina) e kanamicina (Tabella 4.1).
Gli aminosidi sono costituiti da due (la grande maggioranza di essi) o da tre aminozuccheri, legati tramite un
legame glicosidico ad un nucleo centrale costituito da un esoso (aminociclitolo); solamente la spectinomicina e la
trospectinomicina non presentano aminozuccheri legati allaminociclitolo (aminociclitoli puri).
Secondo il nucleo centrale (aminociclitolo) si distinguono tre gruppi di aminosidi:
- Aminosidi aventi come nucleo centrale una streptidina: streptomicina, diidrostreptomicina.
- Aminosidi aventi come nucleo centrale aminociclitolo una 2-desossi-streptamina, che comporta 2 sottogruppi, a
seconda che gli zuccheri costituenti siano legati al nucleo desossistreptamina tramite degli atomi di carbonio
adiacenti o no:
1) aminosidi che hanno una desossistreptamina sostituita su due atomi di carbonio adiacenti, in posizione 4 e 5
(neomicina, framicetina, paromomicina) ed un ribosio come zucchero.
2) aminoglicosidi che hanno una 2-desossistreptamina sostituita su due atomi di carbonio non adiacenti, in
posizione 4 e 6 (kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, dibekacina, sisomicina, netilmicina,
isepamicina, sagamicina).
- Aminosidi aventi come nucleo centrale N-formimidoil: dactimicina.
Vi un numero variabile di funzioni aminiche primarie e di funzioni idrossiliche.
Vengono incluse nel gruppo degli aminosidi anche degli aminociclitoli puri quali la spectinomicina e la
trospectinomicina. Questi aminociclitoli puri sono privi della nefro- e della ototossicit tipiche degli altri aminosidi
ed hanno uno spettro antibatterico diverso e pi ampio. Gli aminosidi a somministrazione sistemica sono tutte delle
desossistreptamine sostituite in posizione 4-6 (Tabella 4.2; Figura 4.1).
AMINOGLICOSIDI E AMINOCICLITOLI 165
Propriet fisico-chimiche
Peso molecolare variabile, da 300 a 1000. Idrofilia ed idrosolubilit elevate. Carica polare policationica, che ne
impedisce lassorbimento gastroenterico; pKa 7.9-8.1; carattere basico. In terapia, per tutti gli aminosidi, si utilizza
il solfato.
Meccanismo dazione
Inibizione della sintesi proteica batterica per azione diretta sui ribosomi batterici (affinit selettiva), grazie al loro
legame con la proteina S12 e con altri siti delle subunit 30 S dei ribosomi batterici; la conseguenza la formazione
di peptidi aberranti non funzionali, dovuti alla errata trascrizione dellinformazione contenuta nel RNA messaggero
(errori di lettura) e ad inibizione della traslocazione. Lincorporazione di aminoacidi errati nella sequenza proteica in
formazione e la dissociazione dei fosfolipidi della membrana citoplasmatica batterica comportano la fuoriuscita di
potassio e di aminoacidi intracellulari, con lisi batterica rapida.
Il passaggio transmembrana degli aminosidi allinterno dei batteri un fenomeno attivo che richiede ossigeno e, per
tale motivo, non pu avvenire in anaerobiosi; ci spiega la naturale resistenza della flora anaerobia agli aminosidi.
Spettro antibatterico e resistenze batteriche
Lo spettro antibatterico dei vari aminosidi molto simile, ad eccezione della streptomicina e, soprattutto, della
spectinomicina-trospectinomicina.
Lo spettro della maggior parte degli aminosidi comprende enterobatteri, Francisella, Pasteurella, Yersinia, Brucella,
Pseudomonas, Acinetobacter ed i seguenti bacilli Gram positivi: Corynebacterium jeikeium, Erysipelothrix, Listeria,
stafilococchi meticillino-sensibili. Gli stafilococchi meticillino-resistenti sono, attualmente, molto spesso resistenti
agli aminoglicosidi: in Francia si ha il 90% di resistenza alla gentamicina e suoi succedanei ed il 70% di resistenza
ad amikacina e netilmicina.
Lo Pseudomonas non sensibile n alla kanamicina, n agli aminociclitoli, n alla paromomicina e la percentuale
delle resistenze attuali in crescendo secondo il seguente schema:
amikacina = abekacina > netilmicina > tobramicina > sisomicina > gentamicina.
Patogeni resistenti sono: streptococchi- pneumococchi (ad eccezione della trospectinomicina)- enterococchi (ma
questi ultimi sono sensibili allassociazione aminoside + beta-lattamina), anerobi (Bacteroides sensibile alla
trospectinomicina), spirochete, Chlamydia, Mycoplasma (questi ultimi due sono sensibili alla trospectinomicina),
Legionella, Nocardia (ad eccezione dellamikacina per questultimo), Providencia (naturalmente resistente grazie ad
una acetilasi AAC 2 cromosomica di supporto). Neisseria, Haemophilus e Gardnerella vaginalis sono poco sensibili
agli aminosidi, ad eccezione della spectinomicina-trospectinomicina.
La paromomicina include inoltre nel suo spettro Entamoeba histolytica, Taenia e Giardia lamblia.
Infine, streptomicina, kanamicina, amikacina ed isepamicina sono dotate di azione sui micobatteri (batteri tuberco-
lari extracellulari in fase di attiva moltiplicazione, a pH neutro o alcalino) e sul Mycobacterium avium intracellulare
(MAC); sono invece inattive sui bacilli tubercolari delle lesioni caseose acide.
Lamikacina pi attiva su Enterobacter, Serratia, Citrobacter e Nocardia asteroides.
Gli aminociclitoli puri (spectinomicina e, soprattutto, trospectinomicina) hanno uno spettro dazione pi ampio
che comprende anche Neisseria, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducrey, Branhamella catarrhalis, cocchi
Gram positivi (compresi streptococchi, pneumococchi, enterococchi), anaerobi Gram positivi e Gram negativi,
treponemi ed anche (almeno in vitro) alcuni germi intracellulari privi di parete, quali Chlamydia, Mycoplasma ed
Ureaplasma.
Patogeni resistenti agli aminoniciclitoli sono gli stafilococchi meticillino-resistenti, Pseudomonas aeruginosa ed i
treponemi. Al momento attuale, tenendo conto delle resistenze batteriche sviluppate negli ultimi anni, si pu
considerare che gli aminosidi con lo spettro antibatterico pi ampio e le minori resistenze batteriche sono lisepamicina,
lamikacina, labekacina e la netilmicina. Le differenze nello spettro antibatterico di gentamicina-sisomicina-
dibekacina-tobramicina sono molto lievi.
Le MIC per i patogeni sensibili sono di 1-15 g/ml per streptomicina, kanamicina, dibekacina, 0.1-1 g/ml per
gentamicina, sisomicina, netilmicina, tobramicina, <8 g/ml per la spectinomicina (gonococco), 16 g/ml per la
trospectinomicina.
Presenza di effetto postantibiotico concentrazione-dipendente, contemporaneamente per i germi Gram positivi e
Gram negativi. Assenza di effetto inoculum, il che consente agli aminosidi una buona attivit nelle infezioni soste-
nute da notevoli popolazioni batteriche. Lazione battericida rapida e concentrazione-dipendente. Lazione
antibatterica viene rinforzata da un ambiente alcalino (pH ottimale), mentre diminuisce in ambiente acido, in
anaerobiosi ed in presenza di una concentrazione elevata (come nelle urine) di ioni Ca
++
e Mg
++
, oltre che per azione
delle ribonucleoproteine derivanti dal disfacimento dei leucociti (pus).
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 166
Figura 4.1 Alcune formule di struttura degli aminoglicosidi e aminociclitoli.
AMIKACINA
OH
H
2
N
OH
H
2
N
OH
O
O
HABA
O
OH
OH
NH
2
OH OH
O
TOBRAMICINA
H
H
2
N
OH
H
2
N
NH
2
O
O
NH
2
O
OH
OH
NH
2
OH OH
O
GENTAMICINA
R
2
H
2
N
R
3
R
4
R
1
O
O
NH
2
O
R
6
NHCH
3
OH OH
R
5
OH
O
KANAMICINA
R
2
H
2
N
R
3
R
4
R
1
O
O
R
5
O
OH
OH
NH
2
OH OH
O
NETILMICINA
H
2
N
H
2
N
NH
2
O
O
NHCH
2
CH
3
O
CH
3
NHCH
3
OH OH
OH
O
NEOMICINA
CH
2
NH
2
OH
OH NH
2
O
O O
OH
OH
O
CH
2
OH
NH
2
H
2
N
O
O
CH
2
NH
2
OH
NH
2
OH
PAROMOMICINA
CH
2
OH
OH
OH NH
2
O
O O
OH
OH
O
CH
2
OH
NH
2
H
2
N
O
O
CH
2
NH
2
OH
NH
2
OH
TROSPECTINOMICINA
O
CH
3
OH
O HN
O
H
3
C
H
O
H
N
HO
CH
3
OH
STREPTOMICINA
CH
3
O
O
NH
2
OH
NH
2
NH
NH
CH
2
OH
2
HO
OH NHCH
3
O
OH OH
NH
NH
CHO
HO
AMINOGLICOSIDI E AMINOCICLITOLI 167
Resistenze batteriche
Le resistenze batteriche agli aminosidi sono in netto aumento, soprattutto per alcuni batteri. Sono stati segnalati
tre meccanismi di resistenza, di differente importanza:
1. Resistenza da inattivazione degli aminosidi da parte di enzimi batterici
Rappresenta il meccanismo pi frequente ed importante di resistenza agli aminosidi. Esso consiste nellinattivazio-
ne degli aminosidi da parte di enzimi batterici codificati da plasmidi o trasposoni localizzati nello spazio periplasmatico
dei batteri (resistenza extracromosomica); questo tipo di resistenza trasferibile e spesso multipla. Sono state
localizzate tre categorie di enzimi:
- Adeniltransferasi (AAD) o nucleotidiltransferasi (ANT), che fissano un radicale adenil su un gruppo idrossile (OH).
- Fosfotransferasi (APH), che fissa un radicale fosforil su un gruppo idrossile (OH).
- Acetiltransferasi (AAC), che fissa un radicale acetile su un gruppo NH
2
.
Ognuna di queste tre categorie di enzimi comprende diversi sottotipi (Tabella 4.3).
Lo stesso enzima in grado di inattivare molti aminosidi. La soppressione del sito dinattivazione enzimatica
(dibekacina) o la protezione del sito enzimatico mediante un radicale 2-idrossi-4 aminobutirril (amikacina, abekacina)
o mediante altri radicali (netilmicina, isepamicina, sagamicina), permette a questi aminosidi una migliore resistenza
allinattivazione enzimatica. Attualmente, gli aminosidi pi resistenti allinattivazione enzimatica sono in ordine
decrescente lisepamicina, lamikacina, labekacina e la netilmicina. Gli enzimi inattivanti attaccano diversi siti di
differenti aminosidi; ci spiega la loro resistenza spesso crociata. Ad esempio, la kanamicina B possiede 7 siti
sensibili allinattivazione (idrossi o amino), la tobramicina 5 siti, la gentamicina e la dibekacina 4 siti, lamikacina e
labekacina solamente 2 siti. Si notino le differenze con linattivazione enzimatica delle beta-lattamine, nelle quali
esiste una sola categoria di enzimi inattivanti (le beta-lattamasi) che attaccano un unico sito, costituito dallanello
beta-lattamico, idrolizzandolo.
Gli enzimi inattivanti degli aminosidi non distruggono lantibiotico, ma ne impediscono laccesso al sito ribosomiale
dattacco. Infine, a tuttoggi, non esistono ancora inibitori degli enzimi inattivanti gli aminosidi, come invece acca-
de per le beta-lattamine.
2. Resistenza per difetto di fissazione dellaminoside al sito dattacco ribosomale (resistenza ribosomale)
Questo meccanismo di resistenza si riscontra con gli aminosidi aventi nucleo streptidinico (streptomicina). Essa
dovuta ad una mutazione. Il mutante non possiede pi la proteina specifica della subunit 30S del ribosoma.
Questo tipo di resistenza raro, ma di livello molto elevato e spiega la resistenza di alcuni enterococchi allassocia-
zione penicillina G + streptomicina (blocco della sinergia).
Essa non si verifica con gli aminosidi ad anello 2-desossistreptaminico.
Recentemente sono stati trovati dei ceppi di enterococco con resistenza ad alto livello anche alla gentamicina (ma
si tratta di resistenza enzimatica dorigine plasmidica).
Questa resistenza acqusita degli enterococchi, di livello molto alto (MIC >1000 g/ml), si distingue dalla resistenza
naturale di questi microrganismi, che di basso livello (MIC = 4-16 g/ml).
3. Resistenza per difetto di penetrazione dellaminoside nella parete della cellula batterica (impermeabilit)
Questo tipo di resistenza si verifica per mutazione cromosomica (es. Pseudomonas) o per difetto dei meccanismi di
trasporto transmembrana (assenza del trasporto transmembrana), come avviene, ad esempio, per la resistenza degli
anaerobi. Lattuale situazione della resistenza agli aminosidi dipende da vari fattori: il microrganismo in causa,
lospedale, il paese, nonch lanzianit duso del singolo aminoside.
Farmacodinamica e farmacocinetica
La farmacocinetica di tutti gli aminosidi molto simile ed omogenea: essa di tipo lineare, cio i tassi sierici, lAUC
e la clearance (totale e renale) aumentano proporzionalmente alle dosi somministrate. Assenza di assorbimento
gastroenterico dopo somministrazione orale (salvo in caso di anastomosi porto-cavale o di colite ulcerosa). I picchi
sierici ammontano a circa quattro volte la dose iniettata (in g/g) per la gentamicina e suoi succedanei (4-5 g/ml
dopo 75-80 mg), di circa tre volte per lamikacina (20-25 g/ml dopo 500 mg), di circa 100 g/ml per la streptomicina
(dopo 2 g), di 30-80 g/ml per la spectinomicina (dopo 1 g). Tuttavia, questi picchi sierici possono variare in
funzione di molti fattori: et, funzione renale, obesit, presenza di ascite, etc.; tali motivi impongono spesso il
dosaggio dei tassi sierici in alcune situazioni, al fine di evitare dei tassi plasmatici infraterapeutici o, al contrario,
tossici. Nei neonati lassorbimento pi rapido, il VD pi elevato, leliminazione renale pi lenta.
Lemivita di circa 2-2.5 ore. Il legame alle proteine plasmatiche molto debole: < 30% per la streptomicina, < 5%
per gli altri aminosidi. Assenza di biotrasformazione metabolica. La diffusione nei tessuti scarsa, limitata esclusi-
vamente ai fluidi extracellulari, con un volume di distribuzione di 14-20 l. I tassi tessutali sono inferiori ai tassi
sierici, ad eccezione della corteccia renale.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 168
Debole diffusione nel liquor, nel pus (ove gli aminosidi sono inattivi a causa del pH acido), nella prostata, nelle
secrezioni bronchiali, nellumor acqueo e nella bile. Per contro, si ha una buona concentrazione nel liquido sinoviale
e nellascite, con tassi equivalenti ai tassi sierici. Si verifica passaggio attraverso la barriera placentare, con accu-
mulo nel liquido amniotico. Eliminazione rapida essenzialmente renale (80-90% in 24 h) sotto forma attiva, per
esclusiva filtrazione glomerulare. I tassi urinari sono elevati, superiori di molto ai tassi sierici: 100-300 g/ml per la
gentamicina ed i suoi succedanei, 100-800 g/ml per lamikacina. La clearance renale simile alla clearance della
creatinina (80-120 ml/min). Gli aminosidi sono dializzabili. Il margine terapeutico ristretto e si trova tra concen-
trazioni subottimali e concentrazioni tossiche (nefro- ed ototossiche).
Si segnala, infine, che gli aminosidi somministrati per via orale (neomicina) esplicano un effetto ipocolesterolemiz-
zante, dovuto allaumento dellescrezione del colesterolo fecale.
Tossicit ed effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati degli aminosidi sono costituiti prevalentemente dalla nefro- e dalla ototossicit.
Nefrotossicit
Essa di tipo dose-dipendente ed dovuta allaccumulo degli aminosidi nella corteccia renale a livello delle cellule
tubulari, ove raggiungono delle concentrazioni pari a 50-100 volte i tassi sierici, con delle emivite molto prolungate,
comportando una perturbazione del metabolismo dei fosfolipidi tubulari. La nefrotossicit dovuta alla successione
di tutta una serie di eventi, di seguito descritti, denominati cascata di Tulkens. Dopo leliminazione dellaminoside
per filtrazione glomerulare, si ha la successiva fissazione sulla membrana a spazzola della cellula tubulare e, conse-
cutivamente, il sequestro e la concentrazione nei lisosomi del tubulo prossimale.
Eventi precoci (da 0 a 6 giorni):
- accumulo di fosfolipidi nei lisosomi, che aumentano di volume
- inibizione dellattivit delle fosfolipasi e delle sfingomielinasi lisosomiali
- diminuzione del riassorbimento, sequestro lisosomiale intracellulare e digestione delle proteine esogene cationiche
(lisozima,
2
-microglobulina)
- liberazione degli enzimi della membrana a spazzola (alanilaminopeptidasi) e degli enzimi lisosomiali (N-acetil-
beta-glucosaminidasi)
Eventi pi tardivi (dopo 6 giorni)
a) eventi degenerativi:
- aumento dellescrezione urinaria dei fosfolipidi (corpi mieloidi)
- proteinuria, poliuria ipoosmolare
- diminuzione della filtrazione glomerulare ed aumento della ritenzione azotata
b) eventi rigenerativi:
- proliferazione delle cellule tubulari
- dilatazione tubulare
- proliferazioni interstiziale fibroblastica ed infiltrazione focale da parte di cellule infiammatorie.
Laccumulo tubulare (sequestro) degli aminosidi si compie di preferenza allinterno dei lisosomi, dei mitocondri ed a
livello dellorletto a spazzola della membrana delle cellule tubulari, laddove essi interferiscono con il metabolismo
dei fosfolipidi, per inibizione delle fosfolipasi e delle sfingomielinasi.
I cationi bivalenti (Ca
++
, Mg
++
) inibiscono per competizione la fissazione degli aminosidi ai lisosomi; le modificazioni
morfologiche di questa fissazione si traducono nellaumento di volume dei lisosomi, con formazione al loro interno
di corpi mieloidi (fosfolipidosi renale).
Leffetto biologico consiste nella liberazione e nelleliminazione urinaria degli enzimi lisosomali (NAG, n-acetyl-
beta-D-glucosaminidasi, sfingomielinasi), di enzimi dellorletto a spazzola (alanina-aminopeptidasi), oltre che di
2-microglobulina. Un p pi tardi si producono delle lesioni degenerative: necrosi focale, granulazione delle cel-
lule epiteliali, aumento dellescrezione urinaria di fosfolipidi, proteinuria, poliuria ipoosmotica, aumento della cre-
atininemia. Congiuntamente appaiono lesioni riparative: proliferazione e dilatazione delle cellule tubulari, prolife-
razione fibroblastica interstiziale ed infiltrazioni focali di cellule infiammatorie (nefrite tubulo-interstiziale).
Il quadro clinico variabile, talvolta latente o discreto, senza modificazioni della diuresi, ma con aumento della
creatininemia e dellenzimuria; raro che si verifichi uninsufficienza renale acuta per necrosi tubulare.
La nefrotossicit diminuisce progressivamente nel seguente ordine: neomicina < kanamicina < gentamicina
< tobramicina < amikacina < netilmicina< dactinomicina < streptomicina < spectinomicina (la meno nefrotossica).
Fattori favorenti la nefrotossicit sono costituiti dallet > 60 anni, da trattamenti prolungati a dosi elevate (tassi
sierici > 10 g/ml per la gentamicina e i suoi succedanei), da preesistente insufficienza renale, dallinsufficienza
epatica, dalle modalit di somministrazione (la monosomministrazione giornaliera meno nefrotossica rispetto alle
multiple somministrazioni giornaliere), dallipovolemia da deplezione salina (diuretici, regimi iposodici), dallasso-
AMINOGLICOSIDI E AMINOCICLITOLI 169
ciazione con altri antibiotici nefrotossici (alcune cefalosporine, amfotericina B, polimixina-colistina, vancomicina,
acyclovir) o con altri farmaci nefrotossici (metossiflurano, cisplatino, ciclosporina, FANS, etc.). Per la prevenzione, o
almeno per la riduzione degli effetti nefrotossici, sono stati proposti diversi mezzi: utilizzo di cationi (Ca
++
) per
inibire competitivamente la fissazione degli aminosidi alla membrana delle cellule tubulari (sequestrazione); asso-
ciazione alla fosfomicina o alla piperacillina che sembrano esercitare un effetto protettivo sulla membrana lisosomiale
delle cellule tubulari; la somministrazione di un calcioantagonista (ad esempio il diltiazem); la somministrazione
dellaminoside in monosomministrazione quotidiana (perch la nefrotossicit non dovuta ai valori di picco sierico,
quanto piuttosto a quelli di valle ed allAUC); ma, soprattutto, il monitoraggio dei picchi sierici e dei tassi residui,
oltre che della creatininemia, nei soggetti a rischio: picchi < 10 mcg/ml per la gentamicina ed i suoi succedanei,
picchi < 30 mcg/ml per lamikacina, tassi residui > 2 mcg/ml.
Ototossicit
Lototossicit cocleovestibolare degli aminosidi pu essere a predominanza vestibolare (streptomicina, dibekacina)
o a predominanza cocleare (neomicina, kanamicina, amikacina). Tra gli attuali aminosidi, la neomicina sembra
essere la meno ototossica. Il meccanismo dellototossicit meno conosciuto rispetto a quello della nefrotossicit;
il meccanismo che ipotizzava laccumulo nella perilinfa, accettato tempo fa, non stato poi confermato dagli studi
recenti. Istologicamente, vengono successivamente colpite, dalla base verso lapice, le cellule sensoriali ciliate esterne,
poi le cellule ciliate interne dellorgano del Corti. Si notano alterazioni delle stereociglia. Il meccanismo general-
mente accettato il legame dellaminoside ai fosfolipidi (fosfaditil inositolo) della membrana cellulare.
Le manifestazioni cliniche della tossicit cocleare sono: acufeni, ipoacusia. Lipoacusia si manifesta allinizio per le
frequenze alte; per tale motivo essa non pu essere avvertita dal paziente prima che di avere colpito le frequenze
tipiche della conversazione, ma viene avvertita per frequenze sopraconversazionali (> 8000 Hz). La tossicit cocleare
pu progredire anche dopo la sospensione del trattamento; essa irreversibile. Il rischio cocleare particolarmente
elevato in caso di instillazione intrauricolare di aminosidi in caso di perforazione timpanica o in caso di assorbimen-
to intestinale in corso di somministrazione orale (neomicina, paromomicina) in soggetti con anastomosi porto-
cavali o con colite ulcerosa o in caso di trattamento di encefalopatia epatica acuta con neomicina per via orale. Le
manifestazioni della tossicit vestibolare si riducono a disturbi dellequilibrio: vertigini, nistagmo, sensazioni rotatorie,
nausea, atassia. Lelettronistagmogramma mostra iporeflessivit alle prove caloriche. In generale, una efficace com-
pensazione centrale si stabilisce in poche settimane ed i sintomi regrediscono, soprattutto nei soggetti giovani. I
disturbi vestibolari sono pi precoci rispetto a quelli cocleari e sono parzialmente reversibili, per compensazione
centrale, mentre quelli cocleari sono pi tardivi ed irreversibili. Fattori favorenti lototossicit sono rappresentati
dallet (neonati, prematuri e soggetti anziani), dai soggetti portatori di una mutazione 1555
G
, da dosi elevate e
trattamenti prolungati (> 10 giorni), dallinsufficienza renale, da tassi sierici residui > 2 g/ml, da cure ripetute,
ipovolemia e diuretici dellansa, dalla somministrazione intrarachidea, intrauricolare (in caso di perforazione timpanica)
ed in caso di lesioni auricolari precedenti, dalletilismo (che favorisce i disturbi auricolari), dallinsufficienza epatica,
dallassociazione con altri farmaci ed antibiotici ototossici. I mezzi per controllare e correggere lototossicit preve-
dono il monitoraggio dei tassi sierici (soprattutto quelli residui; 1-2 mg/l per la gentamicina ed i suoi succedanei, 3-
7 mg/l per lamikacina), della funzionalit renale (creatininemia), dellaudiometria e dellelettronistamografia (so-
prattutto in caso trattamenti prolungati), nonch leliminazione delle bevande alcoliche, la somministrazione
dellaminoside preferibilmente di sera, in monosomministrazione giornaliera (in tal modo si ha un picco elevato ma
di breve durata e la perilinfa non ha il tempo di saturarsi), e lapporto supplementare di Ca
++
.
Blocco neuromuscolare
Pu essere provocato soprattutto dopo somministrazione locale intraperitoneale (neomicina). Il meccanismo consi-
ste nellinibizione della liberazione dellacetilcolina a livello pre- o post-sinaptico. Le manifestazioni cliniche consi-
stono in una depressione respiratoria, che pu giungere sino allapnea, ed in un aggravamento o una slatentizzazione
di una miastenia. Fattori favorenti sono rappresentati dagli anestetici generali, dai curarici e miorilassanti, dallin-
sufficienza renale, da dosi elevate, da ipocalcemia, ipomagnesiemia oltre che dalla somministrazione intraperitoneale.
Mezzi di controllo e di correzione sono rappresentati dalla somministrazione di Ca
++
iv, di anticolinesterasici
(prostigmina), nonch da misure di assistenza respiratoria.
Altri effetti collaterali
Per via orale, gli aminosidi (neomicina, kanamicina, paromomicina) somministrati a dosaggi elevati e per periodi
prolungati, come nel caso della terapia degli stati iperammoniemici in corso di encefalopatie porto-cavali, possono
provocare una sindrome da malassorbimento con steatorrea, a causa dellatrofia villosa da essi causata.
Una anosmia, parziale o totale, stata segnalata in corso di trattamenti prolungati con streptomicina. Di contro, le
reazioni allergiche sono particolarmente rare con gli aminosidi, i quali sono ritenuti molto poco allergizzanti, salvo
in caso di uso topico prolungato (neomicina).
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 170
Indicazioni cliniche
Gli aminosidi vengono utilizzati maggiormente in ambiente ospedaliero.
Nella pratica extra-ospedaliera, le indicazioni cliniche sono rare, eccetto che per la spectinomicina (2g) nel tratta-
mento delle gonococcie resistenti alle beta-lattamine e nei soggetti allergici alle beta-lattamine. Liniezione unica
di gentamicina o dei suoi succedanei pu essere giustificata in alcune particolari circostanze, quali, ad esempio, una
infezione delle vie urinarie sostenuta da un patogeno resistente agli altri antibiotici, uninfezione urinaria recidi-
vante causata da unostruzione, o nei portatori di un catetere permanente che presentino segni di infezione.
Nella pratica ospedaliera gli aminosidi vengono impiegati soprattutto nel trattamento delle infezioni nosocomiali e
quasi sempre in associazione con un secondo antibiotico. Limpiego del solo aminoside pu essere giustificato nel
trattamento delle infezioni delle alte vie urinarie, in caso di germi resistenti ad altri antibiotici meno tossici, nei
soggetti giovani e quando si tratti di infezione urinaria recidivante ostruttiva, oppure nei portatori di catetere a
permanenza, ed anche in caso di controindicazione alluso delle beta-lattamine, a condizione che il microrganismo
sia sensibile allaminoside e che non si tratti di uno Pseudomonas o di un Acinetobacter.
Va ricordato, inoltre, il trattamento delle gonococcie resistenti alle beta-lattamine (spectinomicina), nonch il
trattamento della peste e della tularemia con la sola streptomicina. Infine, va menzionato il trattamento con la
paromomicina per via orale per la teniasi, per la giardiasi e per le criptosporidiosi dellapparato gastroenterico.
Per tutte le altre seguenti indicazioni, laminoside deve essere impiegato in associazione con un altro antibiotico, di
solito una beta-lattamina.
Trattamento delle setticemie e delle endocarditi da streptococcoenterococco o da bacilli Gram negativi. Nelle
endocarditi da streptococco sensibile alla penicillina G (MIC < 0.1 g/ml), il trattamento con penicillina G (da
preferire allampicillina a causa di uno spettro pi ristretto, di una migliore tolleranza e di un minore costo) +
streptomicina o gentamicina per 15 giorni pu sostituire il trattamento con la sola penicillina G per 34 settimane.
Di contro, per il trattamento delle endocarditi da enterococco, lassociazione penicillina G o ampicillina con un
aminoglicoside (streptomicina o, in caso di resistenza di alto livello alla streptomicina MIC > 2000 g/ml-,
gentamicina o suoi succedanei) obbligatoria per tutta la durata del trattamento (di trenta giorni).
Il dosaggio prevede 1 mg/kg ogni otto ore (dosaggi inferiori a quelli usati per le infezioni da bacilli Gram negativi).
Prima di iniziare il trattamento, occorre verificare il livello di resistenza agli aminosidi, al fine di scegliere un
aminoside con basso livello di resistenze. Attualmente, circa il 10% dei ceppi di Enterococcus faecalis presenta un
alto livello di resistenza alla gentamicina.
Nei soggetti allergici alle penicilline (o in caso di intolleranza alle stesse), si pu ricorrere allassociazione aminoside
+ vancomicina (o teicoplanina). Per le infezioni da Pseudomonas o Acinetobacter bisogna ricorrere allassociazione
di una beta-lattamina anti Pseudomonas (penicillina o cefalosporina anti Pseudomonas, aztreonam) con una
aminoside (amikacina, netilmicina).
Per le setticemie e le endocarditi da stafilococchi si ricorre allassociazione penicillina antistafilococcica o cefalo-
sporina antistafilococcica di prima generazione con un aminoside (gentamicina e suoi succedanei). In caso di
stafilococchi meticillino-resistenti, si deve ricorrere a delle associazioni gentamicina + vancomicina + rifampicina,
soprattutto in caso di endocarditi da Staphylococcus epidermidis su protesi valvolari che si manifestano nei soggetti
tossicodipendenti.
Raccomandazioni per luso degli aminosidi nelle infezioni da enterococchi.
La sinergia beta-lattamina aminoside si osserva fin tanto che le MIC sono < 100 g/ml. In caso dinfezione severa,
richiedere la ricerca della presenza di un alto livello di resistenza alla streptomicina, alla kanamicina ed alla
gentamicina.
In caso di resistenza di alto livello alla streptomicina, utilizzare la gentamicina o i suoi succedanei.
In caso di resistenza di alto livello alla kanamicina, evitare questo farmaco ed anche lamikacina nellassociazione
con una beta-lattamina o con un glicopeptide.
In caso di resistenza di alto livello alla gentamicina, non impiegabile alcun aminoside, salvo la streptomicina.
In caso di infezione da Enterococcus faecium, solamente la gentamicina e lamikacina sono utilizzabili in associa-
zione ad una penicillina.
Trattamento empirico iniziale degli stati febbrili nei soggetti neutropenici; pi spesso si ricorre allassociazione di
una beta-lattamina a spettro molto ampio (carbossi- o ureidopenicillina, cefalosporina di terza generazione, imipenem)
con un aminoside.
Trattamento delle setticemie di origine urinaria (enterobatteri, Pseudomonas); si ricorre allassociazione di una
beta-lattamina a largo spettro con un aminoside. Tuttavia, gli aminosidi non sono indicati n nel trattamento delle
infezioni delle basse vie urinarie non complicate (per le quali si dispone di numerosi antibiotici attivi per via orale),
n nel trattamento delle prostatiti batteriche, dato che gli aminosidi non si diffondono allinterno del tessuto
prostatico.
AMINOGLICOSIDI E AMINOCICLITOLI 171
Trattamento delle infezioni polmonari nosocomiali da bacilli anaerobi Gram negativi (trattamento con lassociazio-
ne beta-lattamina ad ampio spettro + aminoside) e dellotite esterna maligna da Pseudomonas aeruginosa (aminoside
in associazione con ciprofloxacina). Al contrario, le infezioni polmonari da pneumococco, Haemophilus influenzae e
Legionella non costituiscono indicazioni per gli aminosidi.
Trattamento delle meningiti batteriche da bacilli Gram negativi, da Listeria (dove le beta-lattamine da sole esplica-
no solo effetto batteriostatico) o da stafilococchi. Il ruolo degli aminosidi in queste infezioni modesto (salvo che
per Pseudomonas Acinetobacter ), data la loro scarsa diffusione nel liquor, nel quale non si trovano n fagociti, n
immunoglobuline, n opsonine e che quindi privo di difese battericide. Bisogna dunque somministrare laminoside
direttamente per via intrarachidea o direttamente nei ventricoli cerebrali (con il reservoir di Omaya), al fine di
assicurare concentrazioni attive. Daltronde, a causa delle grandi variazioni nelle concentrazioni liquorali ottenute
con identiche posologie, bisogna, in corso di trattamento, dosare le concentrazioni ottenute ed il potere battericida
del liquor nei confronti del microrganismo responsabile. Attualmente, nel trattamento delle meningiti da bacilli
Gram negativi, gli aminosidi vengono spesso sostituiti con vantaggio dalle cefalosporine di terza generazione e dai
monobattami. Tuttavia gli aminosidi rimangono impiegati in associazione ed in trattamento locale, soprattutto nel
caso che il microrganismo in causa sia uno Pseudomonas, una Listeria o un germe multiresistente.
Trattamento delle osteomieliti da bacilli Gram negativi (neonati, soggetti anziani); si ricorre pi spesso allassocia-
zione beta-lattamina ad ampio spettro + aminoside oppure aminoside + fluorochinolone.
Profilassi e trattamento, in chirurgia addomino-pelvica, delle infezioni da flora mista (enterobatteri, Pseudomonas,
enterococchi, anaerobi). Aminoside + antibiotico antianaerobi (ureidopenicilline, aminopenicilline + acido clavula-
nico, cefamicina, nitroimidazolo, clindamicina).
Tuttavia, in questa indicazione, lassociazione di due antibiotici, trova concorrenza nella monoterapia con imipenem
o amossicillina-clavulanato. Trattamento iniziale empirico di tutte le gravi infezioni prima dellisolamento dei mi-
crorganismi responsabili; in questi casi si ricorre di solito allassociazione beta-lattamina ad ampio spettro + aminoside,
in competizione ad una monoterapia con imipenem.
Trattamento della brucellosi: associazione streptomicina + tetraciclina; questa terapia in competizione con lasso-
ciazione rifampicina + doxiciclina, attualmente preferita.
Trattamento della listeriosi neuromeningea: ampicillina + gentamicina o amikacina.
Gli aminosidi per via orale non trovano pi nessuna indicazione nel trattamento delle infezioni batteriche gastroin-
testinali, nelle quali essi possono anche favorire la selezione di microrganismi resistenti.
Le loro sole indicazioni in ambito gastroenterico resta il trattamento dellencefalopatia iperammoniemica da insuf-
ficienza epatica, nella quale essi agiscono sopprimendo la flora intestinale ammonio-produttrice, e la proliferazione
batterica in corso di malattia di Whipple. In questi casi si utilizza di solito la neomicina in associazione al lattulosio.
Lassociazione dellaminoside ad un secondo antibiotico obbligatoria soprattutto nelle seguenti indicazioni:
- Infezioni da Pseudomonas, Acinetobacter, enterococchi, staflilocochi meticillino-resistenti e Mycobacterium avium.
- Infezioni nei soggetti immunocompromessi o leucopenici ed infezioni miste (aerobi-anaerobi).
- Trattamento delle peritoniti quali complicazioni della dialisi ambulatoriale continua (in associazione con la
vancomicina); trattamento delle infezioni del liquido ascitico nei cirrotici.
Ovviamente, prima di scegliere gli antibiotici da impiegare, bisogna accertarsi che i microrganismni responsabili
siano ad essi sensibili.
I vantaggi dellassociazione sono ben conosciuti: aumento della battericidia per effetto sinergico, ampliamento
dello spettro antibatterico, prevenzione delle resistenze batteriche.
Un problema ancora irrisolto riguarda la scelta tra i vari aminoglicosidi: limpiego in prima intenzione di amikacina,
netilmicina o abekacina invece di gentamicina o dei suoi succedanei pu essere giustificabile allorquando sia in
causa Pseudomonas, Providencia o Serratia, visto che in tali casi le percentuali di resistenza sono pi elevate con
questa seconda categoria di aminosidi, soprattutto nel caso di gravi infezioni verificatesi in reparti di terapia inten-
siva, in gravi ustionati, etc. Lamikacina trova una indicazione preferenziale nel trattamento delle nocardiosi e delle
micobatteriosi (in questultimo caso sempre in associazione).
Controindicazioni
Allergie agli aminosidi, miastenia, grave insufficienza renale, ipoacusia preesistente.
Precauzioni duso
In caso dinsufficienza renale, adattare la posologia in funzione della clearance della creatinina. Sorvegliare, nei
limiti del possibile, la funzionalit renale ed auditiva oltre che i tassi sierici. Evitare trattamenti ripetuti o prolungati
soprattutto negli anziani ed in caso dinsufficienza epatica (cirrosi). La durata del trattamento deve essere la pi
breve possibile (meno di 10 giorni). Evitare la somministrazione degli aminosidi in gravidanza, oltre che nei neonati
e nei bambini piccoli, a causa dellimpossibilit in questa et di una precoce individuazione dei danni allapparato
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 172
cocleovestibolare. Evitare lassociazione di ogni farmaco o prodotto oto- e nefrotossico, nonch dei diuretici molto
potenti. Durante la terapia con aminosidi occorre ridurre allo stretto necessario lesecuzione degli esami radiologici
comportanti liniezione di mezzi di contrasto iodati.
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili (Tabella 4.4)
- Con le beta-lattamine anti-Pseudomonas ed anti-Acinetobacter: carbossipenicilline ed ureidopenicilline, cefalo-
sporine anti-Pseudomonas, aztreonam, imipenem.
- Con le beta-lattamine antistafilococciche: penicilline antistafilococciche, cefalosporine di prima generazione.
- Con la penicillina G o con le aminopenicilline (streptococchi, enterococchi): Penicillina G + streptomicina o, se vi
una resistenza di tipo ribosomiale alla streptomicina (MIC > 1000 g/ml), penicillina G + gentamicina.
- Con le cefalosporine: Klebsiella, enterobatteri, Pseudomonas
- Con i fluorochinoloni (enterobatteri, Pseudomonas), soprattutto allo scopo dimpedire lo sviluppo della resistenza
ai fluorochinolonici.
- Con vancomicina-teicoplanina: stafilococchi meticillino-resistenti o tolleranti, Streptococcus faecalis, Strepto-
coccus faecium, allergia alle beta-lattamine (endocarditi).
- Con la fosfomicina: stafilococchi meticillino-resistenti, Pseudomonas; diminuzione della nefrotossicit degli
aminosidi.
- Con la rifampicina: stafilococchi meticillino-resistenti, Brucella.
- Con clindamicina o metronidazolo: infezioni miste da aerobi ed anaerobi.
- Con gli alcalinizzanti urinari: pH ottimale favorevole (infezioni urinarie).
Interazioni da evitare (Tabella 4.5)
- Con il cloramfenicolo o le tetracicline: antagonismo antibatterico, soprattuto nei soggetti immunodepressi.
- Con meticillina, cefaloridina, polimixina-colistina, vancomicina: aumento della nefrotossicit.
- Con una beta-lattamina somministrata nello stesso liquido di perfusione: inattivazione diretta dellaminoside da
parte della beta-lattamina (perfusioni prolungate, insufficienza renale). Gli aminosidi maggiormente inattivati
sono la gentamicina e la tobramicina, il meno inattivato lamikacina; le beta-lattamine pi inattivanti sono le
carbossipenicilline, le meno inattivanti sono le cafalosporine e lazlocillina.
- Con i diuretici dellansa: aumento dellototossicit e della nefrotossicit.
- Con i mezzi di contrasto radiologici: aumento della nefrotossicit.
- Con i citostatici, gli antinfiammatori di sintesi, la ciclosporina, gli antipertensivi inibitori dellenzima di conver-
sione dellangiotensina (ACE inibitori): aumento della nefrotossicit
- Con la tossina botulinica: rischio di incremento degli effetti della tossina.
- Con gli anestetici generali e gli agenti curarizzanti: aumento del rischio di blocco neuromuscolare.
- Con la digossina (per gli aminosidi a somministrazione orale): diminuzione della biodisponibilit della digossina.
Modalit di somministrazione e posologia
Gli aminosidi possono essere somministrati per diverse vie:
- Somministrazione per via parenterale (la pi impiegata): via intramuscolare (ma con grande variabilit della
velocit di assorbimento); via endovenosa per perfusioni di breve durata (30-60 minuti); questultima la via da
preferire ed indispensabile in caso di ipotensione, di trombocitopenia o di trattamento anticoagulante per via
orale.
- Somministrazione locale: intrarachidea, intraventricolare, intraperitoneale, instillazioni endotracheali e per aerosol.
- Somministrazione per via orale: neomicina, paromomicina, kanamicina (per la disinfezione prechirugica del tubo
gastroenterico e la prevenzione della sepsi nei soggetti aplasici).
- Somministrazione per via topica e percutanea: collirio, pomata oftalmologica, ovuli ginecologici.
Dato il margine terapeutico ristretto degli aminosidi e la non regolare correlazione tra dose somministrata e con-
centrazioni sieriche e meningee ottenute, sarebbe auspicabile dosare i picchi sierici ed i tassi residui soprattutto
nelle seguenti situazioni:
- Soggetti anziani o con insufficienza renale.
- In corso di gravi infezioni da bacilli Gram negativi, anche con normale funzione renale, al fine di essere sicuri di
ottenere dei tassi battericidi e di evitare dosaggi infraterapeutici o tossici.
- Nei neonati e nei bambini piccoli.
- Nei soggetti aventi anomala distribuzione del farmaco: obesi, soggetti disidratati, pazienti ascitici, bambini (in
questi ultimi gli aminosidi vengono eliminati pi rapidamente): nei pazienti obesi il dosaggio va fatto tenendo
conto del loro peso ideale e non del loro peso reale, allo scopo di evitare un sovradosaggio.
AMINOGLICOSIDI E AMINOCICLITOLI 173
I picchi sierici auspicabili alla fine di una perfusione o 45-60 minuti dopo una iniezione per via intramuscolare sono
di 6-8 g/ml per gentamicina, tobramicina e netilmicina, e di 10-30 g/ml per lamikacina. I tassi residui auspicabili
prima della successiva perfusione o iniezione im sono di 1-2 g/ml per la gentamicina ed i suoi succedanei, e di 3-
7 mcg/ml per lamikacina.
Per la gentamicina ed i suoi succedanei, dei picchi sierici inferiori a 4 g/ml e dei tassi residui inferiori a 0.5 mcg/ml
sono considerati infraterapeutici, nel caso di trattamento di gravi infezioni.
Al contrario, sempre per la gentamicina ed i suoi succedanei, dei picchi sierici superiori a 10 g/ml e, soprattutto,
dei tassi residui superiori a 2 g/ml sono considerati tossici. Tali valori sono in genere ottenuti con una posologia di
3-5 mg/kg/die in due iniezioni giornaliere per quanto riguarda gentamicina, tobramicina e netilmicina (per il trat-
tamento delle infezioni delle vie urinarie possono bastare dosaggi di 1.5-3.0 mg/kg/die) e di 15 mg/kg/die per
quanto riguarda lamikacina. La somministrazione in perfusione endovenosa dovr essere utilizzata soprattutto
quando controindicata la via intramuscolare (terapia anticoagulante, trombocitopenia con diatesi emorragica).
Liniezione intravenosa diretta (bolo) dovr essere evitata, a causa del rischio di picchi sierici eccessivi, tossici, e del
rischio aumentato di blocco neuromuscolare.
dibattuto se la dose giornaliera debba essere somministrata in una sola assunzione quotidiana o debba essere
suddivisa in 2-3 iniezioni. La tendenza attuale quella di preferire la monosomministrazione quotidiana nel caso di
infezioni da bacilli Gram negativi (escluso Pseudomonas e Serratia) nei soggetti con meno di 65 anni e per tratta-
menti inferiori a 10 giorni, a causa della concentrazione-dipendenza degli aminosidi, dellaumento delleffetto
post-antibiotico e della diminuzione della nefrotossicit in questo tipo di somministrazione.
La somministrazione unica giornaliera viene impiegata nel trattamento delle pielonefriti; tuttavia, in caso di tratta-
mento di gravi infezioni sistemiche (endocarditi, infezioni da enterococco o Pseudomonas, infezioni in soggetti
neutropenici), una somministrazione biquotidiana pu essere preferibile.
La somministrazione per instillazione endotracheale o per aerosol stata proposta nel trattamento delle infezioni
polmonari nosocomiali e della mucoviscidosi (grazie allimpiego di potenti nebulizzatori, capaci di produrre delle
goccioline di piccolissimo diametro). Per via intrarachidea, si iniettano 4-8 mg/die di gentamicina (o suoi succeda-
nei), saggiando i tassi residui dellaminoside e la battericidia del liquor. Per via intraventricolare le dosi vengono
somministrate tramite il reservoire di Omaya. La via intraperitoneale viene utilizzata soprattutto nei soggetti dializzati
(su catetere infetto) o in caso di ascite infetta in soggetti cirrotici. La via orale viene impiegata per sopprimere la
flora batterica intestinale ammoniogenetica in corso delle encefalopatie porto-cavali (neomicina, 2 g/die, in terapia
prolungata). In perfusione endovenosa occorre evitare la somministrazione di un aminoside e di una beta-lattamina
nello stesso liquido di perfusione, soprattutto in caso dinsufficienza renale e nel caso si tratti di una carbos-
sipenicillina (le pi inattivanti tra le beta-lattamine) e di tobramicina, gentamicina o sisomicina (i pi inattivanti tra
gli aminosidi). Per evitare linattivazione dellaminoside, impiegare di preferenza lamikacina ed una cefalosporina o
una ureidopenicilina.
Evitare le soluzioni a base di bicarbonato di sodio e di sali di calcio, a causa di incompatibilit fisico-chimiche.
Bisogna adattare la posologia dellaminoside alla funzione renale controllando periodicamente la creatininemia o,
meglio, la clearance della creatinina. Un aumento della posologia spesso necessario in rianimazione (aumento del
volume di distribuzione), nei tossicodipendenti (aumento della clearance renale) e nei soggetti affeti da mucoviscidosi
(aumento del volume di distribuzione e della clearance plasmatica degli aminosidi).
Nel trattamento con gli aminosidi devono essere rispettati alcuni principi:
- Il trattamento solo in casi eccezionali potr superare le 2 settimane; oltre questo periodo, dovr essere sostituito
da antibiotici meno tossici e pi maneggevoli.
- Laminoglicoside dovr essere nella maggior parte dei casi associato ad un secondo antibiotico, quasi sempre una
beta-lattamina.
- Il trattamento dovr essere controllato dal monitoraggio dei tassi sierici ogni qual volta si tratti di una grave
infezione e di una terapia prolungata, al fine di evitare dosaggi infraterapeutici o tossici.
Nel trattamento delle infezioni urinarie, le posologie giornaliere sono inferiori a quelle utilizzate nel trattamento
delle infezioni sistemiche.
Nei dializzati, iniettare circa 1/31/2 della dose usuale, dopo ogni seduta di dialisi.
La durata della terapia con aminosidi deve essere in generale breve (10-14 giorni), giacch i vantaggi degli aminosidi
sono evidenti soprattutto nei primi giorni di trattamento, allorquando linoculo batterico elevato, e al contrario,
gli effetti collaterali nefro ed ototossici si osservano soprattutto dopo i 10 giorni di trattamento. Fanno eccezione a
questa regola le endocarditi da enterococco o streptococco e le granulocitopenie febbrili, nei quali la durata del
trattamento pi prolungata (Tabella 4.6).
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 174
Streptomicina: Streptomyces griseus
Neomicina: Streptomyces fradiae
Kanamicina A: Streptomyces kanamyceticus
Paromomicina: Streptomyces rimosus
Amikacina: semisintesi a partire dalla kanamicina A
Tobramicina: Streptomyces tenebrarius (analogo 3-desossi
della kanamicina B)
Dibekacina: semisintesi: 3-4-didesossikanamicina B
Spectinomicina: Streptomyces spectabilis
Trospectinomicina: semisintesi a partire dalla
spectinomicina
Gentamicina: Micromonospora purpurea
Isepamicina: semisintesi dalla gentamicina B
Sagamicina: Micromonospora sagamiensis
Sisomicina: Micromonospora inyoensis (apparentata alla
gentamicina B)
Netilmicina: semisintesi dalla sisomicina (derivato N-etil)
Astromicina (fortimicina): Micromonospora
olivoasterospora
Dactinomicina: Dactylosporangium natsuzakienzae
Tabella 4.1 Aminoglicosidi, aminociclitoli
Estratti da uno Streptomyces Estratti da una Micromonospora
Streptomicina
Desossistreptamine
sostituite in 4-5
Desossistreptamine
sostituite in 4-6
Fortinomicine
Aminociclitoli puri
Streptomicina
Neomicina-framicetina
Paromomicina
Kanamicina
Amikacina
Tobramicina
Gentamicina
Netilmicina
Isepamicina
Astromicina
Dactinomicina
Spectinomicina
Trospectinomicina
N
N
N
N
S
N
N
S
S
N
N
N
S
S
L
L
L
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Formula chimica
Denominazione comune
internazionale
Origine naturale (N)
o sintetica (S)
Somministrazione
sistemica (S)
o locale (L)
Tabella 4.2 Classificazione degli aminoglicosidi e ciclitoli secondo la struttura chimica,
lorigine e la modalit di somministrazione
AMINOGLICOSIDI E AMINOCICLITOLI 175
APH(3) 1
APH(3) 2
APH(2)
APH(5)
AAC(2) 1
AAC(2) 2
AAC(3) 1
AAC(3) 2
AAC(3) 3
AAC(6) 1
AAC(6) 2
AAC(6) 3
AAC(6) 4
ANT(4)
ANT(2)
+
+
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
+
+
+
+
+
+
-
-
-
-
-
+
+
+
+
+
-
-
+
-
+
+
+
+
+
(+)
+
+
+
-
-
+
-
+
+
(+)
+
+
+
+
+
+
+
+
Tabella 4.3 Enzimi inattivanti gli aminosidi
-
-
+
-
+
+
+
+
+
(+)
+
+
+
+
-
-
(+)
-
+
(+)
(+)
(+)
(+)
+
KMA KMB AK GMi TM SMi NMi
+
+
+
+
-
+
+
-
-
+
+
NM
APH: aminoglicoside fosfotransferasi; AAC: aminoglicoside acetiltransferasi; ANT: aminoglicoside nucleotidiltransferasi; KMA: kanamicina A; KMB:
kanamicina B; AK: amikacina; GMi: gentamicina; TM: tobramicina; SMi: sisomicina; NMi: netilmicina; NM: neomicina.
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B
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1
7
6
Beta-lattamine:
Aminopenicilline
Aztreonam
Penicilline e cefalosporine
antistafilococciche
Penicilline e cefalosporine
anti- Pseudomonas
Penicillina G
Carbapenemi (imipenem,
meropenem)
Acido fusidico
Clindamicina
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche +
ampliamento dello spettro antibatterico
dellaztreonam
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche +
ampliamento dello spettro antibatterico
La beta-lattamina aumenta la
permeabilit della parete batterica,
permettendo allaminoglicoside di
accedere ai suoi bersagli dazione
batterici + aumento della
battericidia + allungamento
delleffetto post-antibiotico ed
inibizione delle ricrescite tardive
Azione antibatterica sulla sintesi
delle proteine batteriche a due
livelli: subunit 30 S (aminosidi) e 50
S (acido fusidico) dei ribosomi
batterici
Azione antibatterica sulla sintesi
delle proteine batteriche a due
livelli: subunit 30 S e 50 S
dei ribosomi batterici
Tabella 4.4 Aminoglicosidi: interazioni utili
Altri anti-infettivi
Antibiotico o altri farmaci Tipo di effetto Meccanismo Indicazioni principali
Aminoglicosidi
Enterobatteri, enterococchi, Listeria
Enterobatteri, Pseudomonas
Stafilococchi
Enterobatteri, Pseudomonas,
Acinetobacter
Streptococchi, enterococchi
(endocarditi)
Enterobatteri, Pseudomonas,
stafilococchi, enterococchi
Stafilococchi meticillino-resistenti
Stafilococchi, infezioni miste da
aerobi-anaerobi
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S
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L
I
1
7
7
Fluorochinoloni
Fosfomicina
Glicopeptidi (vancomicina,
teicoplanina)
Lipopeptidi (daptomicina)
Nitroimidazoli
Macrolidi (soprattutto claritromicina)
Rifampicina (per streptomicina ed
amikacina)
Effetto additivo o sinergico +
superamento delle resistenze batteriche
Effetto additivo o sinergico +
superamento delle resistenze batteriche
+ possibile diminuzione della
nefrotossicit degli aminoglicosidi
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche (ma
aumentato rischio di nefrotossicit,
soprattutto nel caso della
vancomicina)
Sinergia antibatterica + diminuzione
della nefrotossicit degli aminoglicosidi
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche +
ampliamento dello spettro antibatterico
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Azione antibatterica per inibizione
congiunta della sintesi proteica
batterica (aminosidi) e della DNA-
girasi (fluorochinoloni). Aumento
della battericidia
Azione antibatterica a due differenti
livelli: parete batterica (fosfomicina),
inibizione della sintesi proteica
batterica (aminosidi).
Azione antibatterica a due differenti
livelli: parete batterica (glicopeptidi),
inibizione della sintesi proteica
batterica (aminosidi).
Aumento della penetrazione degli
aminosidi attraverso la parete
batterica, provocato dai glicopeptidi
Azione antibatterica a due differenti
livelli
Azione antibatterica su dei
microrganismi differenti
Inibizione della sintesi proteica
batterica: subunit ribosomali 50 S
(macrolidi) e 30 S (aminosidi)
Inibizione della sintesi proteica
batterica (aminosidi) e delllRNA
batterico (rifampicina)
Tabella 4.4 (continuazione)
Altri anti-infettivi
Antibiotico o altri farmaci Tipo di effetto Meccanismo Indicazioni principali
Enterobatteri, stafilococchi,
Pseudomonas
Stafilococchi (anche
meticillino-resistenti),
enterobatteri, Pseudomonas,
micobatteri (ofloxacina,
sparfloxacina)
Stafilococchi (anche meticillino-
resistenti), allergia alle beta-
lattamine (endocarditi)
Cocchi Gram positivi
Infezioni miste da aerobi-anaerobi
Stafilococchi, Mycobacterium
avium (claritromicina + amikacina)
Stafilococchi meticillino-resistenti,
Brucella, enterobatteri,
Pseudomonas, Mycobacterium
avium (amikacina), Mycobacterium
tuberculosis
(continua)
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B
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T
I
C
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1
7
8
Streptogramine
Trimethoprim e cotrimossazolo
Alcalinizzanti urinari
Calcioantagonisti
Tetracicline (doxiciclina)
Antimicobatterici
etambutolo, isoniazide,
claritromicina, minociclina,
clofazimina, rifampicina, rifabutina
Composti antimoniali pentavalenti
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Creazione di un pH ottimale per gli
aminosidi (ma diminuzione
delleliminazione urinaria degli
amnosidi)
Possibile diminuzione della
nefrotossicit degli aminosidi
(sperimentale)
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Sinergia antibatterica + superamento
delle resistenze batteriche
Sinergia
Inibizione della sintesi proteica
batterica: subunit ribosomali 50 S
(streptogramine) e 30 S (aminosidi)
Inibizione della sintesi proteica
batterica (aminosidi); inibizione della
sintesi di acido folinico
(trimethoprim)
?
Inibizione congiunta della sintesi
proteica batterica (subunit
ribosomali 30 S)
Azione congiunta anti- Leishmania
Tabella 4.4 (continuazione)
Altri anti-infettivi
Antibiotico o altri farmaci Tipo di effetto Meccanismo Indicazioni principali
Streptomicina
Amikacina,
streptomicina
Paromomicina
Stafilococchi meticillino-resistenti
Stafilococchi, enterobatteri
Infezioni urinarie (enterobatteri)
Associazione proposta su basi
sperimentali
Brucella (streptomicina +
tetraciclina)
Mycobacterium avium
Leishmania
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1
7
9
Tabella 4.5 Aminoglicosidi: interazioni da evitare
Altri anti-infettivi Mezzi di prevenzione Comportamento
Antibiotico o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Aumentato rischio di
nefrotossicit,
ipokalemia,
ipocalcemia ed
ipomagnesiemia
Aumentato rischio di
nefrotossicit
Aumentato rischio di
nefrotossicit
Aumentato rischio di
nefrotossicit
Aumentato rischio di
ipokalemia, di disturbi
del ritmo (ma, forse,
diminuita
nefrotossicit
dellaminoglicoside)
Aumentato rischio di
nefrotossicit, rischio
di sovradosaggio della
flucitosina
Aumentato rischio di
nefrotossicit
Rischio molto
aumentato di
nefrotossicit
Trattamenti prolungati
Trattamenti prolungati,
dosi elevate,
disidratazione
Dosi elevate,
insufficienza
renale preesistente
Trattamenti prolungati
Dosi elevate, trattamenti
prolungati
Dosi elevate, trattamenti
prolungati
Dosi elevate
Dosi elevate
Potenziamento
delle rispettive
nefrotossicit
Addizione delle
rispettive nefrotossicit
Addizione delle
rispettive nefrotossicit
Addizione delle
rispettive nefrotossicit
Addizione dei rispettivi
effetti ipokalemizzanti
Addizione delle
rispettive nefrotossicit
+ competizione
sulleliminazione-
filtrazione glomerulare
Addizione delle
rispettive nefrotossicit
Netto potenziamento
delle rispettive
nefrotossicit
Monitoraggio della
creatininemia, ECG,
dosaggio dei tassi
plasmatici degli antibiotici,
correzione degli elettroliti
Monitoraggio della
creatininemia
Monitoraggio della
creatininemia
Monitoraggio della
creatininemia
Monitoraggio potassiemia e
creatininemia
Monitoraggio della
creatininemia e dei tassi
plasmatici dei due
antibiotici
Monitoraggio della
creatininemia
Monitoraggio della
creatininemia
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da usare con
precauzione
Associazione
controindicata (ricorrere
ad altre beta-lattamine)
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da usare con
precauzione
Associazione fortemente
sconsigliata
Aminoglicosidi
in generale
Amfotericina B
AciclovirIv
Beta-lattamine
nefrotossiche:
cefaloridina,
meticillina, cefalotina
?
Foscarnet
Fosfomicina iv
5 fluorocitosina
Pentamidina iv
Polimixina-colistina
(via parenterale)
(continua)
V
A
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G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
1
8
0
Tabella 4.5 (continuazione)
Altri anti-infettivi Mezzi di prevenzione Comportamento
Antibiotico o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Aumentato rischio di
nefrotossicit
Rischio dinattivazione
diretta dellaminoside
da parte della beta-
lattamina
Diminuzione
dellassorbimento e dei
tassi plasmatici della
penicillina
Aumento
dellassorbimento
gastroenterico degli
aminosidi; rischio di
nefrotossicit
Aumentato rischio di
nefrotossicit
Rischio di blocco
neuromuscolare
(potenziamento dei
curarici)
Aumentato rischio di
nefrotossicit
Dosi elevate, trattamenti
prolungati
Penicilline; dosi molto
elevate perfusioni di
lunga durata
Trattamenti prolungati
Trattamenti prolungati,
insufficienza renale
preesistente
Via parenterale o
intraperitoneale;
bambini inferiori a
2 anni
Trattamenti prolungati
Addizione delle
rispettive nefrotossicit
Malassorbimento
digestivo
Effetto anti-
prostaglandine a livello
renale
Blocco pre e post-
sinaptico
Incremento delle
rispettive nefrotossicit
Monitoraggio della
creatininemia ed
audiogramma
Iniettare separatamente i
due antibiotici; scegliere
gli aminosidi pi stabili
allinattivazione (amikacina,
netilmicina) e le beta-
lattamine meno inattivanti
(ureidopenicilline,
cefalosporine)
Adattamento della
posologia della penicillina
Rispettare un intervallo di
molte ore tra le assunzioni
dei due farmaci
Monitoraggio della
creatininemia
Ventilazione assistita,
somministrazione di
neostigmina e calcio
Monitoraggio creatininemia
e tassi plasmatici di
ciclosporina
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da valutare
Associazione da valutare
Associazione da valutare
Associazione da usare con
precauzione
Sorvegliare il grado di
curarizzazione al termine
dellanestesia
Associazione da usare con
precauzione
Neomicina
Neomicina,
Paromomicina
(via orale)
Aminoglicosidi
in generale
Vancomicina ev
Beta-lattamine in
perfusione iv lenta
Penicillina V
Rallentanti lo
svuotamento
gastroenterico
Antinfiammatori non
steroidei
(FANS)
Agenti curarizzanti,
sali di Mg
Ciclosporina,
tacrolimus
A
M
I
N
O
G
L
I
C
O
S
I
D
I

E

A
M
I
N
O
C
I
C
L
I
T
O
L
I
1
8
1
Tabella 4.5 (continuazione)
Altri anti-infettivi Mezzi di prevenzione Comportamento
Antibiotico o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Aumentato rischio di
nefrotossicit ed
ototossicit
Aumentato rischio di
nefrotossicit ed
ototossicit
Aumentato rischio di
nefrotossicit
Aumentato rischio di
nefrotossicit
Aumentato rischio di
nefrotossicit
Aumentato rischio di
apnea e di disturbi
respiratori da parte
della tossina
Insufficienza renale
Insufficienza renale
Insufficienza renale
preesisente
Insufficienza renale
Insufficienza renale,
sovradosaggio
Incremento delle
rispettive tossicit
Sommazione delle
rispettive nefro ed
ototossicit
Sommazione delle
rispettive nefrotossicit
Sommazione delle
rispettive nefrotossicit
Sommazione delle
rispettive nefrotossicit
Sommazione delle
rispettive tossicit
Monitoraggio creatininemia
ed audiogramma
Idratazione; monitoraggio
creatininemia;
audiogramma
Monitoraggio
creatininemia, potassiemia
Monitoraggio creatininemia
Idratazione, monitoraggio
creatininemia; effettuare
esami radiologici con
mezzo di contrasto solo se
effettivamente
necessari
Impiegare un altro
antibiotico
Associazione sconsigliata
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da usare con
precauzione
Associazione sconsigliata
Cisplatino,
carboplatino,
daunorubicina
Diuretici dellansa
(furosemide,
bumetanide)
ACE inibitori
Metossiflurano
Mezzi di contrasto
iodati
Tossina botulinica*
* Impiegata nel trattamento del torcicollo spastico, in oftalmologia (blefarospasmo) ed in gastroenterologia (acalasia esofagea, spasmi esofagei).
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 182
Streptomicina
Kanamicina
Gentamicina
Tobramicina
Netilmicina
Paromomicina
Spectinomicina
Isepamicina
f 1.000.000 U.I.
f 1 g
polv. 1 g
f 1 g im
f 10 mg im/iv
f 20 mg im/iv
f 40 mg im/iv
f 80 mg im/iv
f 120 mg im/iv
f 160 mg im/iv
Crema 0,1%
Ung. 0,1%
Coll. 0,3%
Coll. 0,5%
Pom. oft. 0,3%
Pom. oft. 0,5%
oto gtt 3%
Coll. 0,3%
Pom. oft. 0,3%
Sir. 100 mg
Sir. 150 mg
f 100 mg im/iv
f 150 mg im/iv
f 20 mg im/iv
f 40 mg im/iv
f 15 im/iv
f 50 mg im/iv
f 100 mg im/iv
f 150 mg im/iv
f 200 mg im/iv
f 300 mg im/iv
Coll. 0,3%
cps 250 mg
scir. 2,5%
f 2 g im
f 250 im/iv
f 500 im/iv
Adulto: 1.000.000-2.000.000 U.I./die
ogni 3 giorni
Fiale im 15 mg/kg/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Fiale im/iv.
Adulti infezioni sistemiche: 3 mg/kg/die suddivisi in 3
somministrazioni.
Adulti infezioni urinarie: 2 mg/kg/die suddivisi in 2
somministrazioni via endovenosa ed intraventricolare.
Adulti: 4-8 mg/die
Crema, unguento.
1-4 medicazioni al giorno
Collirio: 1-2 gtt 3-6 volte al d.
Pomata oftalmica: applicazione
2 volte al giorno.
Collirio: 1-2 gtt 4-5 volte al d.
Pomata oftalmica: 1 cm di pomata
3-4 volte al d.
Gocce otologiche: 4 gtt 3 volte al d.
Fiale im/iv Adulti: 1-3 mg/kg ogni 8 ore.
Fiale im/iv: 4-6 mg/kg/die suddivisi in 1-3 somministrazioni.
Collirio: 1-2 gtt 3 volte al d.
Adulti: 20-30 mg/kg/die in dosi regolarmente ripartite s.p.m.
Bambini: 30-50 mg/kg/die in dosi regolarmente ripartite s.p.m.
Fiale im 2-4 g/die
Tabella 4.6 Aminoglicosidi: forme farmaceutiche
Aminoside Forme farmaceutiche Modalit di somministrazione e posologia
CLORAMFENICOLO E TIAMFENICOLO 183
5
Cloramfenicolo e Tiamfenicolo
Generalit
Antibiotico batteriostatico ad ampio spettro dazione, il cloramfenicolo, malgrado la sua tossicit ematica, continua
ancora ad essere utilizzato nel trattamento di alcune gravi infezioni, grazie soprattutto alla sua diffusione tissutale
molto buona ed alla sua penetrazione intracellulare. Viene impiegato nella terapia delle salmonellosi, delle meningiti
purulente e degli ascessi cerebrali.
Il tiamfenicolo, privo del rischio di aplasia midollare irreversibile essendo eliminato per via biliare ed urinaria sotto
forma attiva, non metabolizzato, possiede indicazioni cliniche pi ampie e tende di giorno in giorno a rimpiazzare il
cloramfenicolo.
5.1 CLORAMFENICOLO
Propriet fisico-chimiche, origine
Inizialmente (1947) estratto da colture di Streptomyces venezuelae, attualmente il cloramfenicolo viene ottenuto
per sintesi chimica.
Le formule di struttura di cloramfenicolo e tiamfenicolo sono raffigurate nella figura 5.1
Si tratta del derivato nitrofenolico (gruppo nitro in posizione para) dellacido dicloroacetico. Solamente lisomero
levogiro biologicamente attivo ed utilizzato in terapia. Il pKa di 5.5.
Macroscopicamente il cloramfenicolo si presenta sotto forma di cristalli biancastri, poco solubili in acqua, liposolubili
(solubili nei solventi organici: glicol-propilene, etanolo, butanolo). termostabile e stabile nellambiente acido dello
stomaco. Solamente il sale succinato idrosolubile e permette di ottenere soluzioni fino al 40% per somministra-
zione parenterale. Lesterificazione della sua funzione alcolica da parte degli acidi grassi porta alla formazione di
diversi esteri: palmitato, stearato, succinato, cinnamato, etc., tutti privi del sapore amaro del cloramfenicolo e per
tale motivo utilizzati in sospensione orale in pediatria.
Le esterasi tissutali e le lipasi digestive liberano il cloramfenicolo attivo dagli esteri.
Meccanismo dazione
Lazione del cloramfenicolo di tipo batteriostatico, ed dovuta allinibizione delliniziazione della sintesi proteica
batterica; il meccanismo consiste nellinibizione della peptidiltransferasi, in quanto il cloramfenicolo si lega alle
subunit 50 S dei ribosomi batterici 70 S.
Figura 5.1 Formule di struttura di cloramfenicolo e tiamfenicolo.
CLORAMFENICOLO
O
2
N C
NHCCHCI
2
C CH
2
OH
H
H OH
O
TIAMFENICOLO
H
3
CO
2
S C
NHCCHCI
2
C CH
2
OH
H
H OH
O
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 184
Su alcuni microrganismi molto sensibili (pneumococco, Neisseria, Haemophilus) lazione del cloramfenicolo pu
essere di tipo battericida esso presenta effetto post-antibiotico (2-3 ore) sui batteri Gram positivi e Gram negativi.
Spettro dazione
Ampio allinizio, oggi si ristretto, a causa dello sviluppo progressivo di resistenze batteriche. Tuttavia, a causa del
suo uso attualmente pi ristretto, alcuni microrganismi sono tornati ad essere ad esso sensibili.
Lo spettro dazione simile a quello delle tetracicline: cocchi e bacilli Gram positivi, cocchi Gram negativi, bacilli
Gram negativi (con qualche eccezione), anaerobi Gram positivi e Gram negativi, Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia.
Specie abitualmente sensibili (MIC < 5 g/ml) sono:
- Cocchi Gram negativi: gonococchi (< 10%), meningococchi
- Bacilli Gram positivi (Listeria, Corynebacterium, Erysipelothrix)
- Haemophilus influenzae (10% resistenze), Francisella tularensis
- Bacilli Gram negativi: Bordetella, Brucella, Salmonella, Pasteurella, Campylobacter, Vibrio cholerae, Yersinia.
- Leptospira
- Germi intracellulari privi di parete: Chlamydia, Mycoplasma, Richettsia.
- Anaerobi Gram positivi e Gram negativi: Clostridium, peptococchi, e peptostreptococchi, Fusobacterium,
Bacteroides, Actinomyces.
Specie irregolarmente sensibili sono:
- Cocchi Gram positivi: stafilococchi meticillino-sensibili (il 50 % dei ceppi resistente), streptococchi di gruppo A
(20-30% di resistenze) e B (90 % di resistenze), pneumococchi (30% di resistenze), enterococchi (75 % di resi-
stenze), H. ducrey.
- Enterobatteri (20-40 % di resistenze): E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Shigella.
Le attuali resistenze di Salmonella e Shigella sono in aumento, soprattutto in alcuni Paesi. Pi recentemente sono
state segnalate resistenze da parte di pneumococchi ed H. influenzae.
Sono germi resistenti: (MIC > 20 g/ml) Stafilococchi meticillino-resistenti, Serratia, Providencia, Acinetobacter,
Pseudomonas, Nocardia, Treponema, micobatteri.
La resistenza sia di tipo cromosomico (mutanti privi di porine = impermeabilit) che di tipo plasmidico (inat-
tivazione da parte di acetiltransferasi batteriche).
Farmacocinetica
a) Somministrazione orale (cloramfenicolo base, cloramfenicolo palmitato)
Lassorbimento digestivo buono e rapido (85%), prima o dopo i pasti.
Il cloramfenicolo palmitato viene idrolizzato nellintestino per opera della lipasi pancreatica liberando il cloramfe-
nicolo attivo. In caso di mucoviscidosi nei neonati, lidrolisi del cloramfenicolo palmitato pu essere ridotta (e va
corretta con la somministrazione di estratti pancreatici).
I tassi sierici, dopo le dosi terapeutiche (unassunzione da 1000 mg), raggiungono, dopo circa 2 ore, dei picchi sierici
di 10-20 mcg/ml (con valori valle di 5-10 mcg/ml) nelladulto. Nei neonati e nei lattanti i tassi sierici sono pi
elevati. Lemivita plasmatica di circa 2.5-3 ore per il prodotto attivo, di 4-5 ore per il metabolita coniugato. In caso
dinsufficienza renale, lemivita della frazione attiva poco modificata, mentre quella del metabolita glicuroconiugato
si allunga. In caso dinsufficienza epatica lemivita si allunga considerevolmente.
La fissazione alle proteine plasmatiche ammonta a circa il 50-60% e diminuisce nei neonati ed in caso dinsuffi-
cienza renale. La diffusione tissutale eccellente a tutti i livelli. Il cloramfenicolo si concentra nella linfa e nei
gangli linfatici (il che spiega la sua attivit in vivo nel trattamento delle salmonellosi sistemiche); diffonde bene nel
liquor (50 % dei tassi sierici) e nel tessuto cerebrale, cos come nel latte materno, nellambiente oculare, nelle
secrezioni bronchiali e nel tessuto osseo.
Il volume di distribuzione di 0.6-1 l/kg (circa 40 l nelladulto). Il cloramfenicolo possiede anche una buona diffu-
sione (penetrazione) intracellulare e questa propriet lo rende idoneo al trattamento delle infezioni da microrgani-
smi a localizzazione intracellulare.
Metabolismo: il cloramfenicolo subisce una trasformazione metabolica intensa (90% glicuroconiugato). In caso
dinsufficienza renale solo lemivita dei metaboliti glicuroconiugati si allunga nettamente; in caso dinsufficienza
epatica si ha aumento dei tassi sierici della frazione libera, non metabolizzata. I metaboliti sono inattivi dal punto
di vista antibatterico. Leliminazione si compie per filtrazione glomerulare per la frazione libera, per filtrazione
glomerulare + secrezione tubulare (predominante) per il metabolita glicuroconiugato.
Il 2-3% eliminato con la bile sotto forma di glicuroconiugato inattivo; l1% eliminato con le feci. Concentrazioni
urinarie: 100-200 mcg/ml (90% sotto forma di glicuroconiugato inattivo). La clearance totale di 300-350 ml/min;
la clearance renale di 15-30 ml/min per la frazione libera attiva, 200-400 per la frazione coniugata. Il cloramfe-
nicolo dializzabile per dialisi extrarenale.
CLORAMFENICOLO E TIAMFENICOLO 185
b) Somministrazione parenterale (cloramfenicolo succinato)
I tassi sierici sono inferiori (circa il 70% solo rispetto alla somministrazione orale), a causa della eliminazione renale.
Daltronde, il cloramfenicolo un inibitore degli enzimi P450 che intervengono nel metabolismo epatico dei farma-
ci, il che spiega le sue interazioni con i farmaci fortemente metabolizzati.
Tossicit ed effetti indesiderati
A) La pi temuta la tossicit ematologica; essa si pu presentare con numerosi e differenti aspetti: uninibizione
midollare abitualmente benigna, prevedibile, reversibile alla sospensione del trattamento (salvo che in caso di
insufficienza midollare antecedente), di tipo dose-dipendente, allorquando i tassi sierici oltrepassano i 25 mcg/ml,
che colpisce prevalentemente la maturazione della linea eritrocitaria con vacuolizzazione degli eritroblasti ed
eritroblastopenia e, perifericamente, anemia, reticolocitopenia ed aumento della sideremia; continuando il tratta-
mento, lanemia si accompagna a leucopenia e trombocitopenia.
La depressione delleritropoiesi relativamente frequente se vi sono dei fattori favorenti, quali dosi elevate, tratta-
mento prolungato, insufficienza renale o epatica, etilismo, soprattutto in associazione ad assunzione di altri farma-
ci mielotossici; essa relativamente precoce (dopo 5-7 giorni di trattamento) e si pu verificare sia col cloramfeni-
colo sia col tiamfenicolo. Mezzi di prevenzione o correzione sono il monitoraggio di emocromo, reticolociti, sidere-
mia e tassi plasmatici di cloramfenicolo.
Unaplasia midollare irreversibile, non prevedibile, a comparsa pi tardiva (2-12 settimane ed anche pi tardi) o pi
rapida in caso di cicli ripetuti, senza correlazioni con la dose e la durata del trattamento, molto pi rara (1/40000-
1/200000); il quadro ematologico quello di una pancitopenia (agranulocitosi) con aplasia midollare. stata sug-
gerita a spiegazione di ci una predisposizione genetica (difetto di metabolizzazione epatica con accumulo della
forma libera di uno dei suoi metaboliti, il nitrosocloramfenicolo, inibitore potente ed irreversibile della sintesi del
DNA). Questa forma di aplasia si verifica solo con il cloramfenicolo.
Nelle popolazioni mediterranee pu riscontrarsi unanemia emolitica nei soggetti con deficit di glucosio-6-fosfato
deidrogenasi; allorquando lesame genetico rivela questa anomalia occorre interdire luso del cloramfenicolo a tutti
i familiari del soggetto in esame.
B) Un grave effetto collaterale, che si manifesta soprattutto nei neonati e nei prematuri, la sindrome grigia; 3-
4 giorni dopo linizio del trattamento con dosi elevate (100 mg/kg) compare distensione addominale con vomito,
colore grigio cenere dei tegumenti, ipotermia, acidosi metabolica refrattaria con collasso cardiocircolatorio, evol-
vente rapidamente verso lexitus. Il meccanismo consiste nellaccumulo della forma libera attiva del cloramfenicolo
fino a concentrazioni tossiche (>50 mcg/ml), a causa dellinibizione del suo metabolismo, dovuta allimmaturit
enzimatica del fegato e del rene; fattori favorenti sono let (neonati, prematuri), dosi elevate ed insufficienza
epatica.
C) In caso di trattamento iniziale della febbre tifoide con dose dattacco pu osservarsi uno shock settico dovuto a
lisi batterica massiva con endotossinemia; lo stesso pu verificarsi in presenza di insufficienza renale o in corso di
trattamento con perfusioni di cloramfenicolo succinato.
Tutti gli altri effetti collaterali sono di eccezionale riscontro o, comunque, benigni:
- Reazioni di tipo disulfiram allassunzione di bevande alcoliche
- Neurite ottica retrobulbare (per trattamenti prolungati)
- Nevriti periferiche a componente prevalentemente sensitiva
- Disturbi psichici: delirio, allucinazioni, confusione mentale
- Disturbi digestivi: anoressia, glossite, nausea, vomito; eccezionalmente colite acuta pseudomembranosa
- Disturbi di natura vestibolare in caso di utilizzo topico intrauricolare con timpano perforato
- Candidosi orali, anorettali e vaginali
- Reazioni allergiche, febbre, eruzioni cutanee (eccezionalmente).
Indicazioni cliniche
A causa della sua mielotossicit, il cloramfenicolo attualmente riservato al trattamento di alcune infezioni gravi,
dove le sue caratteristiche farmacocinetiche di diffusione tessutale, concentrazione linfatica e penetrazione intra-
cellulare, lo rendono ancora farmaco indispensabile.
- Trattamento delle salmonellosi sistemiche (febbre tifoide), qualora il microrganismo sia sensibile; il dosaggio
nelladulto di 50 mg/kg/die; tuttavia, in questa indicazione il suo impiego attualmente conteso dai
fluorochinoloni, dalle aminopenicilline e dal trimethoprim, i quali presentano in pi il vantaggio di poter trattare
pi efficacemente i portatori biliari di salmonelle;
- Trattamento delle meningiti da H. influenzae e da pneumococco resistenti alla penicillina G ed alle aminopenicilline,
eventualmente in associazione alle aminopenicilline; le cefalosporine di terza generazione rappresentano unal-
ternativa;
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 186
- Trattamento degli ascessi cerebrali, dove la sua diffusibilit nel tessuto cerebrale ed il suo spettro anti-anaerobi
si rivelano molto preziosi;
- Trattamento dellepiglottite acuta da H. influenzae nel bambino;
- Trattamento delle infezioni da anaerobi, allorquando altri antibiotici sono controindicati;
- Trattamento della porpora fulminante (meningococciemia): tiamfenicolo ev in caso di allergia alle beta-lattamine;
- Trattamento della melioidosi;
- Trattamento delle rickettsiosi nel bambino, dove le tetracicline sono controindicate.
Per il trattamento delle altre localizzazioni delle infezioni da anaerobi, il suo ruolo diminuisce dimportanza di
giorno in giorno in favore di altri farmaci anti-anaerobi pi recenti (nitroimidazoli, clindamicina, carbapenemi,
cefamicine, latamoxef).
Controindicazioni
Pregressi episodi dinsufficienza midollare; gravidanza e allattamento; dallergia al cloramfenicolo.
Precauzioni duso
Insufficienza epatica. Lattanti (posologia media: 25 mg/kg/die ogni 6 ore). Non superare le due settimane di tratta-
mento. Obbligatori controlli ematici (emocromo, reticolociti) durante la terapia ed una settimana dopo la sospen-
sione. Sono da proscrivere le dosi dattacco nel trattamento iniziale della febbre tifoide.
Interazioni farmacologiche
Il cloramfenicolo un inibitore del citocromo P450, che spesso interviene nel metabolismo dei farmaci, per tale
motivo esso d luogo a molte interazioni farmacologiche.
Interazioni utili con altri antibiotici (Tabella 5.1)
- Cloramfenicolo + beta-lattamine (penicillina G, aminopenicilline): meningiti da H. influenzae, ascessi cerebrali
da stafilococchi produttori di penicillinasi, infezioni da anaerobi.
Interazioni da evitare con altri antibiotici (effetto antagonista) (Tabella 5.2)
- Cloramfenicolo + aminoglicoside: Proteus, Klebsiella, E. coli (antagonismo)
- Cloramfenicolo + rifampicina: stafilococco (aumento del metabolismo e diminuzione dei tassi plasmatici del
cloramfenicolo da parte della rifampicina)
- Cloramfenicolo + fluorochinoloni metabolizzati (pefloxacina): inibizione metabolica della pefloxacina.
- Cloramfenicolo + macrolidi, lincosamidi o streptogramine: antagonismo per competizione sul medesimo sito
(subunit 50 S) dei ribosomi batterici
- Cloramfenicolo + didanosina, zalcitabina: aumentato rischio di neuropatia periferica
- Cloramfenicolo + etambutolo: aumentato rischio di tossicit oculare
- Cloramfenicolo + isoniazide: aumentato rischio di neuropatia periferica
- Cloramfenicolo + ritonavir: aumentato rischio di neuropatia periferica
- Cloramfenicolo + nitroimidazolo: aumentato rischio di mielotossicit.
Interazioni da evitare con altri farmaci
- Fenitoina: aumento della neurotossicit della fenitoina e della mielotossicit del cloramfenicolo per aumento dei
loro tassi sierici, per competizione metabolica
- Fenobarbitale, carbamazepina ed altri induttori enzimatici: aumento della glicuroconiugazione del cloramfenico-
lo, diminuzione della sua attivit antibatterica, rischio di sovradosaggio da anticonvulsivanti e di neurotossicit
- Sulfaniluree ipoglicemizzanti (tolbutamide, clorpropramide, etc.): aumentato rischio di ipoglicemia, per inibizio-
ne del loro metabolismo. Come prevenzione occorre controllare spesso la glicemia ed adattare la posologia del-
lipoglicemizzante
- Anticoagulanti orali: aumento del rischio emorragico
- Paracetamolo (solo con il cloramfenicolo, non con il tiamfenicolo): aumento del rischio mielotossico del clo-
ramfenicolo dovuto ad un notevole prolungamento della sua emivita (per competizione metabolica).
- Alcool: rischio di effetto antabuse
- Citostatici: aumento reciproco delle rispettive mielotossicit.
Modalit di somministrazione e posologia
Per via orale: Posologia giornaliera: 25-50 mg/kg/die, corrispondenti a 2-3 g/die nelladulto, in 4-6 assunzioni.
Per applicazioni locali (sconsigliate): pomata oftalmologica all1%, colliri allo 0.4-1%.
Per via parenterale (cloramfenicolo succinato): fiale da 1 grammo per via ev ed, eccezionalmente, per via im.
CLORAMFENICOLO E TIAMFENICOLO 187
La via rettale non pi impiegata. Qualunque sia la via di somministrazione, la terapia non dovr essere prolungata
oltre le 2 settimane. Durante la somministrazione utile, soprattutto in caso dinsufficienza epatica, di trattamenti
prolungati e di associazione ad altri farmaci in grado di provocare interazioni sfavorevoli, effettuare un monitorag-
gio settimanale dei tassi sierici di cloramfenicolo (valori di picco: 10-20 mcg/ml; valle: 5-10 mcg/ml), al fine di
assicurare dei tassi plasmatici attivi e non tossici. Occorre sospendere lallattamento in corso di trattamento.
5.2 TIAMFENICOLO
Generalit
Si distingue dal cloramfenicolo per:
- Una particolare farmacocinetica: la biotrasformazione metabolica molto ridotta; il legame alle proteine pla-
smatiche molto debole; viene eliminato per via urinaria e biliare sotto forma attiva, non metabolizzata, con
tassi urinari pi elevati
- Assenza dei gravi effetti collaterali dellaplasia midollare irreversibile e mortale. Per tale motivo le sue indicazioni
cliniche sono pi ampie di quelle del cloramfenicolo.
Composizione e propriet chimico-fisiche
Derivato del cloramfenicolo mediante sostituzione del radicale nitro con un radicale metan-sulfone; per sommini-
strazione parenterale, si impiega il glicinato (im ed ev) o lacetil-cisteinato (im) del tiamfenicolo cloridrato.
Spettro dazione, resistenze batteriche, modalit dazione
Sono identici a quelli del cloramfenicolo; le MIC per gli enterobatteri sono 2-4 volte pi elevate rispetto a quelle del
cloramfenicolo.
Farmacocinetica
Rispetto al cloramfenicolo il tiamfenicolo si distingue per:
- Assorbimento digestivo pi lento; picchi sierici leggermente pi bassi per via orale (6-7 mg dopo 1 g) e pi elevati
per via parenterale (50 mcg/ml dopo 1.5 g)
- Identica emivita (2-3 ore) che, contrariamente al cloramfenicolo, si prolunga in caso dinsufficienza renale.
- Il metabolismo; il tiamfenicolo praticamente non subisce glicuroconiugazione (<10%) e viene eliminato sotto
forma attiva nelle urine (70%), nella bile (5-6%) e nelle feci (20%)
- Concentrazioni urinarie pi elevate (1000 mcg/ml); tassi biliari di 15-30 mcg/ml
- Clerance renale: 120 ml/min, simile a quella della creatinina
- Legame molto debole alle proteine plasmatiche (<10%); la diffusione molto buona a tutti i livelli, simile al
cloramfenicolo.
Tossicit ed effetti indesiderati
Il tiamfenicolo causa frequentemente, cos come il cloramfenicolo, effetti collaterali ematici precoci, reversibili e
prevedibili, dose dipendenti, a carico delle cellule della linea rossa, bianca e delle piastrine, soprattutto in caso
dinsufficienza renale e di dosi elevate. Di contro, sino ad oggi, non sono stati descritti col tiamfenicolo casi di grave
aplasia midollare, irreversibile (anemia aplastica), a comparsa tardiva, senza relazione con la dose o la durata del
trattamento. Anche gli altri effetti collaterali sembrano pi rari.
Indicazioni cliniche
Oltre alle indicazioni menzionate per il cloramfenicolo, il tiamfenicolo viene utilizzato anche nel trattamento delle
infezioni meno gravi:
- Trattamento delle infezioni epatobiliari e dei portatori di salmonelle (per il fatto che viene eliminato nella bile
sotto forma attiva)
- Trattamento delle infezioni da anaerobi (al posto del cloramfenicolo)
- Trattamento delle infezioni delle vie respiratorie da microrganismi resistenti agli altri antibiotici
- Trattamento rapido della gonococcia maschile (tuttavia inattivo nelle localizzazioni faringee ed anorettali) e
delle uretriti non gonococciche o post-gonococciche
- Trattamento della tularemia nei bambini (dove le tetracicline sono controindicate)
- Trattamento delle meningococciemie fulminanti (come seconda scelta) e delle meningiti da H. influenzae, secretore
di beta-lattamasi, resistente alle aminopenicilline (ma in competizione con le cefalosporine di terza generazione).
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 188
Per le altre indicazioni proposte, infezioni delle vie respiratorie ed urinarie, esso attualmente in competizione con
le penicilline e le cefalosporine orali, i fluorochinoloni, il trimetoprim, etc.
Controindicazioni e precauzioni duso
Sono le stesse del cloramfenicolo. Il tiamfenicolo controindicato nellinsufficienza renale grave, mentre pu essere
somministrato in caso dinsufficienza epatica.
Interazioni farmacologiche
Si veda il cloramfenicolo. A causa dellassenza di biotrasformazione metabolica, col tiamfenicolo non si riscontrano
le interazioni farmacologiche con i farmaci induttori enzimatici (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina) descritte
per il cloramfenicolo.
Modalit di somministrazione e posologia
Posologia. Adulti: 500 mg 2-3 volte al d. Bambini: 250 mg 3 volte al d.
Via parenterale (tiamfenicolo glicinato): flaconi da 500 mg + solvente, per via im o ev (diretta o in perfusione).
disponibile anche il tiamfenicolo acetilcisteinato, per somministrazione im (1.5 g/die).
Tabella 5.1 Cloramfenicolo: associazioni utili
Altri anti-infettivi
Effetto sinergico + inibizione
delle beta- lattamasi
batteriche
Aumento dei tassi sierici di
pefloxacina
Aumento dei tassi sierici della
rifampicina, ma diminuzione
dei tassi sierici del
cloramfenicolo
Inibizione delle beta-
lattamasi batteriche
Inibizione metabolica della
pefloxacina da parte del
cloramfenicolo
Inibizione metabolica della
rifampicina da parte del
cloramfenicolo, ma induzione
metabolica del cloramfenicolo
da parte della rifampicina
H. influenzae (meningite)
Stafilococchi; anaerobi (ascesso
cerebrale); pneumococchi
penicillino-resistenti;
Salmonella (aminopenicilline)
Stafilococchi, enterobatteri
Stafilococchi, anaerobi
Beta-lattamine:
Penicillina G,
aminopenicilline
Pefloxacina
Rifampicina
Tipo di effetto Indicazioni principali Meccanismo
C
L
O
R
A
M
F
E
N
I
C
O
L
O

E

T
I
A
M
F
E
N
I
C
O
L
O
1
8
9
Beta-lattamine:
Penicillina G,
aminopenicilline, etc.
Aminoglicosidi
Didanosina,
zalcitabina
Etambutolo
Isoniazide
Lincosamidi,
streptogramine
Macrolidi
Nitroimidazoli
Rifampicina
Rischio di antagonismo
batterico ai livelli dove
pi difficile la diffusione
(meningiti)
Rischio di antagonismo
batterico (Proteus, E. coli,
Klebsiella, Listeria)
Rischio aumentato di
neuropatia periferica
Rischio aumentato di
danno oculare
Rischio aumentato di
neuropatia periferica
Rischio di antagonismo
batterico
Rischio di antagonismo
batterico
Rischio aumentato di
mielotossicit
(leucopenia)
Diminuzione dei tassi
sierici del cloramfenicolo
Dosi insufficienti
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati
Dosi elevate
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati
Antagonismo, soprattutto ad alcuni
livelli (meningiti) e nei confronti di
particolari batteri
Antagonismo, soprattutto nei
confronti di particolari batteri
Sommazione delle rispettive
neurotossicit
Sommazione della neurotossicit
(nervo ottico)
Sommazione delle rispettive
neurotossicit
Antagonismo per competizione sui
medesimi bersagli: subunit 50 S dei
ribosomi batterici
Antagonismo per competizione sui
medesimi bersagli batterici
Sommazione degli effetti mielo-
tossici; inibizione metabolica dei
nitroimidazoli da parte del
cloramfenicolo
Induzione metabolica del
cloramfenicolo da parte della
rifampicina; inibizione metabolica
della rifampicina da parte del
cloramfenicolo
Monitoraggio neurologico ed EMG
Monitoraggio oftalmologico
Monitoraggio neurologico;
somministrazione di piridossina
Monitoraggio dellemocromo
Adattare la posologia dei due
antibiotici
Associazione da evitare
Associazione da evitare
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da evitare
Associazione da evitare
Associazione da usare con
precauzione
Associazione da valutare
Tabella 5.2 Cloramfenicolo: interazioni da evitare
Altri antibiotici Fattori Mezzi di prevenzione Comportamento
o altri farmaci Tipo di rischio favorenti Meccanismo o correzione da adottare
(continua)
V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
1
9
0
Alcool
Anticoagulanti orali
Sulfaniluree
ipoglicemizzanti
fortemente
metabolizzate
(clorpropamide,
tolbutamide)
Anticonvulsivanti
induttori enzimatici:
fenobarbital,
fenitoina,
carbamazepina
Cimetidina
Ciclofosfamide
Paracetamolo
Rischio di effetto
antabuse
Aumentato rischio
emorragico
Aumentato rischio
ipoglicemico
Rischio di sovradosaggio e
di neurotossicit degli
anticonvulsivanti;
diminuzione dellattivit
antibatterica del
cloramfenicolo
Aumentato rischio di
mielotossicit
Aumento delle reciproche
mielotossicit;
diminuzione dellattivit
citostatica della
ciclofosfamide
Aumentato rischio di
emotossicit
Assunzione
simultanea
Dosi elevate di
anticonvulsivanti
Dosi elevate
Dosi elevate di
paracetamolo
?
Inibizione metabolica degli
anticoagulanti da parte del
cloramfenicolo
Inibizione metabolica degli
antidiabetici orali da parte del
cloramfenicolo
Inibizione metabolica degli
anticonvulsivanti da parte del
cloramfenicolo; induzione metabolica
del cloramfenicolo da parte degli
anticonvulsivanti
Sommazione delle rispettive
mileotossicit; inibizione metabolica
del cloramfenicolo da parte della
cimetidina
Sommazione delle rispettive
mielotossicit
Aumento dei tassi sierici e
dellemivita del cloramfenicolo
da parte del paracetamolo,
per competizione metabolica
Eliminazione delle bevande
alcoliche e dei farmaci in soluzione
alcolica
Monitoraggio della coagulazione;
adatta-mento della posologia degli
anticoagulanti durante il
trattamento e dopo la sospensione
dello stesso
Monitoraggio della glicemia;
adattamento della posologia degli
antidiabetici durante il trattamento
e dopo la sospensione del
cloramfenicolo
Monitoraggio neuropsichico; dosaggio
dei tassi plasmatici degli anticonvulsi-
vanti; adattamento della loro
posologia durante il trattamento con
cloramfenicolo ed alla sua sospensio-
ne
Monitoraggio dellemocromo
Monitoraggio dellemocromo
Monitoraggio dellemocromo
Associazione sconsigliata
Associazione sconsigliata
Associazione da usare con
precauzione
Associazione sconsigliata
Associazione sconsigliata
Associazione sconsigliata
Associazione da usare con
precauzione
Tabella 5.2 (continuazione)
Altri antibiotici Fattori Mezzi di prevenzione Comportamento
o altri farmaci Tipo di rischio favorenti Meccanismo o correzione da adottare
TETRACICLINE 191
6
Tetracicline
Generalit
Le tetracicline costituiscono una delle grandi e delle pi vecchie famiglie degli antibiotici antibatterici (Tabella 6.1).
La produzione della prima tetraciclina, la clortetraciclina, risale al 1948, subito seguita dall'ossitetraciclina, dalla
tetraciclina e dalla demeclociclina. Queste quattro tetracicline naturali estrattive rappresentano la prima genera-
zione delle tetracicline; esse hanno trovato per numerosi anni una larghissima utilizzazione clinica per il loro
spettro d'azione inizialmente molto ampio, della loro somministrazione per via orale e di una tollerabilit nell'insie-
me soddisfacente.
Per questi motivi, esse sono state utilizzate e continuano ad essere utilizzate in numerose indicazioni cliniche. Ad
esse sono seguite molti altri derivati di semisintesi: limeciclina, rolitetraciclina (tetraciclina idrosolubile iniettabile)
e metilen-ciclina che, ad eccezione di un'emivita un po' pi prolungata, non hanno apportato un sostanziale pro-
gresso rispetto alle precedenti molecole.
Le tetracicline naturali presentano qualche inconveniente pratico: biodisponibilit (assorbimento gastroenterico)
incompleta (da cui una maggiore frequenza di disturbi digestivi per dismicrobismi intestinali), necessit di diverse
assunzioni durante la giornata, lontano dai pasti ed evitando l'assunzione di alimenti ricchi in calcio e di farmaci
chelanti (Al, Bi, Zn, Fe, etc.) che interferiscono con il loro assorbimento gastroenterico.
Un passo pi importante stato l'ottenimento pi recente di tetracicline lipofile dette di seconda generazione:
doxiciclina e minociclina, le quali, grazie ad una emivita prolungata permettono una sola somministrazione giorna-
liera. Esse possiedono una migliore biodisponibilit orale (assorbimento gastroenterico completo) e una migliore
diffusibilit tessutale ed intracellulare (volume di distribuzione molto pi elevato). Tuttavia, malgrado questi mi-
glioramenti di ordine farmacocinetico molto importanti, lo spettro d'azione e la frequenza delle resistenze batteri-
che sono rimasti immodificati rispetto alle precedenti tetracicline di prima generazione.
La minociclina ha una posizione pi particolare, a causa dell'attivit nei confronti di alcuni batteri resistenti alle
altre tetracicline, in particolare gli stafilococchi meticillino-resistenti, Nocardia e gli enterococchi. L'aspetto nega-
tivo del suo impiego clinico tuttavia rappresentato dalla frequenza dei disturbi vestibolari che essa pu provocare.
Dopo un lungo periodo di utilizzo delle tetracicline, siano esse di prima o seconda generazione, ci si resi conto
della loro lacuna pi importante; infatti, il loro spettro antibatterico, ampio all'inizio della loro utilizzazione, si
progressivamente ristretto nel corso degli anni, a causa del rapido aumento delle resistenze batteriche, in percen-
tuale alta soprattutto per quanto riguarda alcuni batteri: stafilococchi meticillino-sensibili e meticillino-resistenti
(90% di resistenze), enterococchi (70% di resistenze), streptococchi di gruppo B (70% di resistenze), pneumococchi
(50% di resistenze), buona parte degli enterobatteri, cos come gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi (70% di
resistenze), Haemophilus ducrey ed Haemophilus influenzae. Per tutti questi batteri, le tetracicline attuali sono
praticamente non pi utilizzabili, almeno in prima intenzione. Tuttavia, le tetracicline vengono salvate dal fatto di
avere conservato la loro attivit nei confronti dei batteri a localizzazione intracellulare: Chlamydia pneumoniae,
Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum,
Pasteurella, Rickettsia, Yersinia, Brucella, con l'eccezione di Legionella; le tetracicline hanno conservato la loro
attivit anche sugli agenti delle malattie sessualmente trasmissibili: Neisseria gonorrhoeae, Treponema, Borrelia,
Chlamydia, oltre che su alcuni germi pi rari: Vibrio cholerae, Pseudomonas pseudomallei, Corynebacterium acnes,
Helicobacter pylori. Per tale motivo, le tetracicline attuali (soprattutto la doxiciclina e la minociclina) trovano
ancora numerose indicazioni cliniche.
Ricordiamo che per le tetracicline di tutte le generazioni vi sono delle limitazioni al loro impiego clinico:
- la loro azione antibatterica solamente di tipo batteriostatico
- non diffondono nel liquor
- non possono essere utilizzate nei bambini ed in gravidanza.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 192
7-clorotetraciclina Clortetraciclina 1948
5-idrossitetraciclina Ossitetraciclina 1948
Tetraciclina Tetraciclina 1953
6-demetil-7- Demetilclo- 1957
clortetraciclina rotetraciclina
6-metilene-5- Metaciclina 1965
idrossitetraciclina
6-desossi-5- Doxiciclina 1967
idrossitetraciclina
Tabella 6.1 Denominazione e formule di struttura delle tetracicline
Nome chimico Nome generico
Anno di isolamento
o di sintesi Formula di struttura
OH
O O
OH
OH
CI
OH
CH
3
N(CH
3
)
2
CONH
2
HO
OH
O O
OH
OH
OH
H
3
C N(CH
3
)
2
CONH
2
HO
OH
OH
O O
OH
OH
OH
H
3
C N(CH
3
)
2
CONH
2
HO
OH
O O
OH
OH
CI
OH
N(CH
3
)
2
CONH
2
HO
OH
O O OH
OH
CH
2
N(CH
3
)
2
CONH
2
HO
OH
OH
O O OH
OH
CH
3
N(CH
3
)
2
CONH
2
HO
OH
TETRACICLINE 193
Propriet fisico-chimiche
Tutte le tetracicline hanno in comune un nucleo tetraciclico, con differenti sostituzioni sull'anello naftacenico.
Si distinguono:
- Tetracicline estrattive di prima generazione, ottenute da differenti Streptomyces: tetraciclina, ossitetraciclina,
clortetraciclina, demetilclortetraciclina, metaciclina.
- Tetracicline di sintesi, di seconda generazione: doxiciclina e minociclina.
- Glicilcicline, in corso di sviluppo.
Esistono, inoltre, altre due tetracicline: rolitetraciclina (per somministrazione parenterale) e limeciclina.
Ossitetraciclina, limeciclina e rolitetraciclina sono piuttosto idrofile; doxiciclina e minociclina sono lipofile; tetraciclina
e metaciclina hanno caratteristiche intermedie.
Spettro d'azione
La concentrazione critica compresa tra 4 ed 8 g/ml; lo spettro d'azione comprende:
- Cocchi Gram positivi: stafilococchi (tuttavia il 70% dei ceppi resistente), streptococchi di gruppo A, C, G (il 30-
50% dei ceppi resistente), pneumococchi (il 30% dei ceppi resistente); tuttavia, le glicilcicline sono attive sui
ceppi resistenti alle attuali tetracicline.
- Cocchi Gram negativi: Neisseria.
- Bacilli Gram positivi: Corynebacterium, Listeria.
- Enterobatteri (tuttavia il 40-50% dei ceppi resistente): E.coli, Klebsiella, Proteus morganii, Shigella..
- Haemophilus influenzae (con un 20% di resistenze).
- Anaerobi: Clostridium, Fusobacterium, Bacteroides (tuttavia il 5080% dei ceppi resistente); le resistenze sono
minori con la minociclina.
Tabella 6.1 (continuazione)
Nome chimico Nome generico
Anno di isolamento
o di sintesi Formula di struttura
7-dimetilamino- Minociclina 1972
6-demetil-
6-desossitetraciclina
Glicinciclina: DMG-DOT
Glicinciclina: TBG-MINO
OH
O O OH
OH
N(CH
3
)
2
CONH
2
HO
N(CH
3
)
2
OH
O O OH
OH
NH
2
HO
N
H
3
C CH
3
N
H
3
C CH
3
H
N
H
3
C
H
3
C
CH
3
O
N
H
O
OH
O O OH
OH
NH
2
HO
N
H
3
C CH
3
N
H
3
C
O CH
3
H
N
N N
O
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 194
I batteri che sono rimasti regolarmente sensibili alle tetracicline sono:
- Batteri a localizzazione intracellulare: Pasteurella, Francisella tularensis, Yersinia, Brucella, Chlamydia, Ureaplasma,
Rickettsia hanno mantenuto intatta la loro sensibilit.
- Helicobacter pylori, Pseudomonas pseudomallei.
- Treponema, Borrelia, Leptospira.
- Vibrio cholerae.
Specie resistenti (MIC > 16 g/ml) sono: Proteus vulgaris, Proteus rettgeri e Proteus mirabilis; Providencia (resisten-
za naturale); Enterobacter; Citrobacter; Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia; Nocardia; Streptococchi di gruppo B
e D (Enterococchi); Afipia felis (agente della malattia da graffio di gatto); Haemophilus ducrey; Micobatteri (con
l'eccezione della minociclina, attiva su alcuni micobatteri).
Per quanto riguarda le Salmonelle, Listeria e Legionella, le tetracicline, nonostante siano attive in vitro, sono invece
inattive in vivo.
La minociclina si distingue dalle altre tetracicline per una superiore attivit sugli stafilococchi, compresi quelli
meticillino-resistenti, sugli streptococchi, su Nocardia, Mycobacterium leprae e Mycobacterium avium intracellu-
lare. Le tetracicline lipofile hanno una certa attivit nei confronti di alcuni protozoi (Plasmodium, Balantidium coli).
Da quando furono ottenute le tetracicline di seconda generazione (verso il 1980) la ricerca di nuove molecole di
questa classe ha attraversato una lunga fase di stagnazione durata circa 15 anni; questa fase sembrava essere
terminata con la produzione delle glicilcicline, dotate per la prima volta di uno spettro antibatterico differente da
quello delle tetracicline precedenti, insieme ad un'attivit antibatterica sui germi rimasti sensibili alle tetracicline
precedenti, come i cocchi Gram positivi e gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi.
Tutte le tetracicline agiscono per inibizione della sintesi delle proteine batteriche, grazie alla loro fissazione alle
subunit ribosomali batteriche 30 S.
La resistenza alle attuali tetracicline comporta l'esistenza di due meccanismi maggiori:
- Un efflusso attivo, che comporta una riduzione dell'accumulo intracellulare batterico delle tetracicline, da parte
di una pompa proteica associata alla membrana batterica. I geni codificanti per questa resistenza per efflusso
attivo sono denominati: Tet A, B, C, D, K. Le tetracicline idrofile sono pi concentrate dal meccanismo di efflusso
attivo rispetto alle tetracicline lipofile.
- Una protezione ribosomiale batterica, dovuto alla produzione di una proteina citoplasmatica che riduce la sensibilit
dei ribosomi alle tetracicline. I geni codificanti per questo tipo di resistenza sono soprattutto Tet K, M, L ed O.
Questi due meccanismi di resistenza, efflusso attivo e protezione ribosomiale, sono spesso associati, soprattutto nel
caso dei cocchi Gram positivi, con qualche eccezione; ad esempio, la minociclina attiva nei confronti degli stafi-
lococchi meticillino-resistenti contenenti il gene Tet K, mentre non attiva sui ceppi contenenti il gene tet M.
- Una diminuzione di permeabilit della parete batterica, per diminuzione del numero delle porine, pi raro come
meccanismo, pu riscontrarsi con le tetracicline idrofile.
Le glicilglicine sono pochissimo interessate da questi meccanismi maggiori di resistenza da parte dei batteri Gram
positivi; probabile che la struttura glicil nella loro composizione chimica prevenga l'interazione delle glicilcicline
con le Tet responsabili della resistenza per efflusso attivo e per protezione ribosomale.
Le tetracicline esercitano un effetto post antibiotico di circa 3 ore sui batteri sensibili, Gram positivi e Gram nega-
tivi. Il pH ottimale per l'azione delle tetracicline lambiente acido (circostanza che anche favorevole per l'eradi-
cazione di Helicobacter pylori).
Farmacocinetica
Tutte le tetracicline possono essere somministrate per via orale ed alcune possono anche essere somministrate per
via parenterale (im ed iv).
Via orale
Si utilizza la tetraciclina base o il cloridrato. L'assorbimento gastroenterico (biodisponibilit orale) varia a secondo
della tetraciclina; esso pressoch completo (95%) con doxiciclina e minociclina, e diminuisce progressivamente
con limeciclina (80%), tetraciclina (75%), ossitetraciclina e metilen-ciclina (60%) e clortetraciclina (30%). Le con-
centrazioni fecali sono elevate con tutte le tetracicline, comprese quelle completamente assorbite, a causa del loro
circolo enteroepatico, dei loro tassi biliari elevati e della loro diffusione attraverso gli enterociti (doxiciclina) seguita
da una chelazione intraluminale.
Le tetracicline classiche possiedono una migliore biodisponibilit a digiuno o lontano dai pasti (la presenza di
alimenti, soprattutto latticini e derivati, ostacola il loro assorbimento), mentre la doxiciclina e la minociclina posso-
no essere somministrate anche ai pasti, senza che il loro assorbimento gastroenterico ne risenta.
La presenza di cationi metallici introdotti con l'alimentazione (latticini: Ca, cornflakes: ferro) o tramite l'assunzione
di alcuni farmaci (medicamenti gastroenterici a base di Al, Mg, Ca), ferro, zinco, bicarbonati, etc., diminuisce per
chelazione l'assorbimento gastroenterico, il ciclo entero-epatico ed i tassi plasmatici delle tetracicline; tuttavia
TETRACICLINE 195
questo effetto viene evitato assumendo le tetracicline a distanza di circa tre ore dall'assunzione di questi altri
farmaci. Al contrario, gli anti-H
2
non modificano la biodisponibilit orale delle tetracicline. I picchi sierici ottenuti
con tutte le tetracicline ammontano a 2.5-4 g/ml, 2-3 ore dopo un'assunzione per via orale, pi rapidamente
(1 ora) con la limeciclina. L'esercizio fisico aumenta i tassi sierici e l'AUC. L'emivita (T
50
) di 6-10 ore per le
tetracicline classiche, di 15-20 ore per la doxiciclina e la minociclina. La limeciclina viene idrolizzata nell'organismo
in tetraciclina. Lo stato d'equilibrio (steady steate) viene raggiunto dopo la 4
a
-5
a
somministrazione (Tabella 6.2).
Via parenterale
Per via iv i picchi sierici sono pi precoci e pi elevati: 5-10 g per ossitetraciclina, doxiciclina e minociclina, e 15-
20 mcg per la rolitetraciclina.
Le percentuali di legame alle proteine plasmatiche sono molto variabili; esse sono basse per ossitetraciclina, limeciclina
e rolitetraciclina (< 50%), aumentano con la tetraciclina e la minociclina (70-80%) e con la doxiciclina (85-90%,
con legame molto labile).
La diffusione tessutale e la penetrazione intracellulare sono molto elevate per quanto riguarda la maggior parte dei
tessuti, con l'eccezione del liquor (in quest'ultimo caso la diffusione leggermente migliore con le tetracicline
liposolubili, soprattutto con la minociclina); tuttavia in ogni caso le tetracicline non vengono mai utilizzate nel
trattamento delle meningiti purulente, le quali richiedono antibiotici battericidi e capaci di diffondere bene all'in-
terno del liquor.
presente concentrazione nel tessuto polmonare e buona diffusione nelle secrezioni bronchiali e nel tessuto pro-
statico; le tetracicline vengono escrete nel latte materno.
Le concentrazioni salivari e lacrimali sono buone con la minociclina; le tetracicline hanno affinit con il tessuto
osseo, i tessuti dentali in formazione e le cellule tumorali.
Il volume di distribuzione elevato: 0.8-1.5 l/kg (50-115 l); i valori pi elevati vengono raggiunti con le tetracicline
liposolubili (55-130 l per la doxiciclina ed 80-115 l con la minociclina); con queste ultime due tetracicline il volume
di distribuzione diminuisce fortemente in caso di iperlipidemia.
Concentrazione ed eliminazione biliare con tassi biliari diverse volte superiori a quelli sierici, specialmente con le
tetracicline liposolubili, in assenza di ostruzione delle vie biliari: il circolo entero-epatico importante; l'eliminazio-
ne fecale elevata. Per la doxiciclina si ha diffusione ed eliminazione attraverso la mucosa gastroenterica.
La biotrasformazione metabolica elevata con la clortetraciclina, diminuisce con la doxiciclina e diviene debole
(10-30%) con le altre tetracicline. I metaboliti sono batteriologicamente inattivi. La simultanea somministrazione
di induttori enzimatici (barbiturici, fenitoina, carbamazepina, griseofulvina, rifampicina) aumenta la biotrasformazione
metabolica della doxiciclina e diminuisce la sua emivita plasmatica.
L'eliminazione renale si compie esclusivamente per filtrazione glomerulare. Le tetracicline liposolubili subiscono in
seguito un riassorbimento tubulare. La clearance renale leggermente inferiore alla clearance della creatinina nel
caso delle tetracicline idrosolubili (60-85 ml/min), mentre molto bassa per le tetracicline liposolubili (9-20 ml/
min). L'alcalinizzazione aumenta la clearance renale. L'escrezione urinaria delle 24 ore del 40-50% per le tetraci-
cline idrosolubili somministrate per via orale e raggiunge il 60-70% in caso di somministrazione delle stesse per via
parenterale; essa del 20% con la doxiciclina e del 10% con la minociclina.
I tassi urinari medi sono di 100-300 g/ml per le tetracicline idrosolubili e di 15-30 g/ml per le tetracicline liposolubili.
In caso d'insufficienza renale, l'emivita plasmatica aumenta, ad eccezione della doxiciclina e della minociclina
(perch l'eliminazione per diffusione attraverso la mucosa intestinale aumenta e compensa l'insufficiente elimina-
zione per via renale). Le tetracicline idrosolubili sono dializzabili mentre le tetracicline liposolubili, fortemente
fissate alle proteine plasmatiche, sono poco dializzabili (Tabella 6.2).
Tossicit ed effetti indesiderati
Nonostante siano generalmente ben tollerate, le tetracicline possono nondimeno causare degli effetti indesiderati.
Gli effetti collaterali pi frequenti e precoci sono di tipo gastroenterico; essi sono di tipo benigno e dose-dipenden-
te: a livello gastrico possono manifestarsi anoressia, nausea, vomito, bruciori epigastrici (attenuati se l'assunzione
avviene ai pasti); a livello intestinale possono verificarsi: feci molli, diarrea. Questi effetti collaterali sono dovuti:
- ad una azione irritante diretta sulla mucosa digestiva
- ad una modificazione della normale flora
- all'insorgenza di micosi digestive, favorite dall'impiego delle tetracicline
Questi disturbi gastroenterici sono pi rari con le tetracicline liposolubili, a completo assorbimento gastroenterico.
Nei soggetti a rischio (terapia con corticosterodi a lungo termine o con immunosoppressori), giustificata la som-
ministrazione preventiva o curativa di un antimicotico in associazione alla tetraciclina.
Pi rare e di comparsa pi tardiva sono stomatiti, faringiti, glossiti, cheiliti, lingua nera, nella maggior parte dei casi
dovute a Candida; fattori favorenti sono l'assunzione di contraccettivi, il diabete ed una cattiva igiene orale. Ancora
pi rare sono le esofagiti e le ulcere esofagee provocate dall'ingestione a digiuno di compresse (soprattutto se
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 196
assunte in posizione supina e senza liquido) o di sali (cloridrati), soprattutto della doxiciclina e della minociclina,
aventi un pH molto acido. Per prevenire queste complicanze occorre assumere le compresse nel corso dei pasti con
dell'acqua e mai in posizione supina; per le persone in decubito supino obbligato permanente o che presentano una
anomalia del transito esofageo (ad esempio megaesofago), preferire una tetraciclina in formulazione liquida orale.
Eccezionalmente, si possono riscontrare delle sindromi coleriformi dovute ad un'enterite acuta da stafilococco
enterotossico (questi accidenti sono divenuti rarissimi da qualche anno), o delle coliti acute pseudomembranose
provocate dalla selezione di Clostridium difficile.
Una epatotossicit pu manifestarsi solo in caso di alcune condizioni associate: donna gravida al terzo trimestre, parto
recente, insufficienza renale, insufficienza epatica, somministrazione parenterale di tetracicline classiche a dosi elevate. Il
quadro istologico consiste in una steatosi microvescicolare; essa dovuta ad inibizione dell'ossidazione mitocondriale degli
acidi grassi che si accumulano sotto forma di piccoli vacuoli di trigliceridi; essa talvolta associata ad una pancreatite acuta.
Le tetracicline possono eccezionalmente provocare delle pancreatiti, soprattutto in associazione con altri antiinfettivi
ed altri farmaci ad azione pancreatotossica (zalcitabina, didanosina, pentamidina).
Reazioni allergiche quali rash, orticaria, edema di Quinke, etc., sono eccezionali. Le tetracicline sono considerate
come molto poco allergizzanti; solo le forme a somministrazione ev (doxiciclina) possono talvolta provocare reazio-
ni allergiche, dovute all'anidride solforosa contenuta nel solvente, pericolose soprattutto nei soggetti asmatici.
Danni renali e metabolici: si pu osservare una elevazione della ritenzione azotate in caso d'insufficienza renale, per
un effetto anti-anabolico (ad eccezione della doxiciclina; tuttavia quest'ultima, per via esclusivamente ev, pu
causare aumento della creatininemia dovuto al solvente polividone). Fattori favorenti sono rappresentati dai diure-
tici e dal metossiflurano.
La sindrome di Fanconi (aminoaciduria, glicosuria, poliuria, acidosi metabolica), descritta tempo fa con l'impiego
delle prime tetracicline, oggi non si verifica pi.
Ricordiamo ancora il diabete nefrogeno insipido, dovuto ad inibizione dell'ADH (ormone antidiuretico) provocato in
passato dalla demetilclortetraciclina, e le eccezionali tetanie dovute ad ipocalcemia conseguente a somministra-
zione di tetracicline iv. Alterazioni dentarie ed ossee, discromie, colorazione giallastra o brunastra dei denti dei
bambini (controindicazione) con ipoplasia dello smalto ed aumentata predisposizione alla carie dentaria, dovute
all'effetto chelante sul calcio dentario. Per questo motivo le tetracicline sono controindicate nei bambini con meno
di otto anni e nelle donne gravide.
Nel feto e nei prematuri, il deposito osseo di tetracicline responsabile di una transitoria inibizione dell'accresci-
mento osseo, reversibile alla sospensione del trattamento.
Alterazioni cutanee: sono possibili fototossicit o fotosensibilit (di eccezionale riscontro con la minociclina); con
forti dosi possono verificarsi pigmentazioni cutanee (dovute al complesso melanina-calcio-tetraciclina).
La fotosensibilizzazione pu essere seguita da onicolisi e anomala colorazione delle unghie; fattori favorenti sono
rappresentati dall'esposizione al sole e da contemporaneo trattamento con isotretionina.
La minociclina pu provocare pigmentazione congiuntivale.
Sono state descritte alterazioni ematiche, pi frequentemente senza implicazioni cliniche: eosinofilia, neutropenia,
trombocitopenia, anemia emolitica.
Effetti collaterali neuromuscolari:
- Ipertensione endocranica, acuta e reversibile; essa pu verificarsi soprattutto nei lattanti (dosi elevate, tratta-
menti prolungati, sospensione di una corticoterapia in corso), oppure in caso di associazione con i retinoidi
(controindicazione).
- Disturbi vestibolari acuti, dose-dipendenti, quali vertigini (in probabile relazione con l'elevata lipofilia, responsa-
bile della concentrazione nelle cellule lipofile vestibolari) e nausea; essi sono frequenti solamente con la minociclina;
per tale motivo occorre somministrare il farmaco la sera prima di andare a letto.
Le tetracicline iniettabili possono aggravare una miastenia a causa del contenuto in magnesio del solvente. Ecce-
zionalmente, casi di miastenia sono stati provocati dalle tetracicline iniettabili.
Indicazioni cliniche
A causa dello sviluppo di resistenze batteriche in una proporzione elevati di enterobatteri, cocchi Gram positivi ed
anaerobi, le attuali indicazioni delle tetracicline, a causa della loro buona diffusione e penetrazione intracellulare,
si limitano al trattamento delle infezioni dovute a batteri a moltiplicazione intracellulare che, d'altronde, non
sviluppano resistenze: Brucella, Borrelia, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Pasteurella, Yersinia.
Nella brucellosi viene preferita la doxiciclina (200 mg/die), associata alla streptomicina o alla rifampicina, per una
durata di 46 settimane.
Nelle borreliosi (malattia di Lyme e febbri ricorrenti), la terapia prevede l'assunzione per 21 giorni di una dose unica,
preferibilmente di doxiciclina o di minociclina; tuttavia, per queste indicazioni, le tetracicline sono in competizione
con le aminopenicilline e le cefalosporine.
TETRACICLINE 197
Le tetracicline sono anche indicate in caso di tularemia, melioidosi, nocardiosi (in caso d'intolleranza ai sulfamidici),
pasteurellosi (in caso di allergie alle penicilline).
La terapia con tetracicline nelle infezioni genito-urinarie da Chlamydia, Mycoplasma ed Ureaplasma, costituisce
l'indicazione terapeutica attualmente pi frequente delle malattie sessualmente trasmesse (MST); nelle infezioni
delle alte vie genitali femminili (salpingiti, annessiti), pi spesso a genesi polimicrobica (gonococco, Mycoplasma
hominis, Chlamydia).
Il trattamento deve essere prolungato almeno per tre settimane e deve comprendere una tetraciclina (pi
spesso limeciclina o doxiciclina) associata al metronidazolo. Attualmente, tale terapia in competizione con
alcuni macrolidi (soprattutto azitromicina), particolarmente in gravidanza, nella quale le tetracicline sono
controindicate.
Altre indicazioni sono:
- Trattamento della psittacosi
- Gonorrea ano-rettale, in caso di allergia alle beta-lattamine; trattamento di 5 giorni
- Tracoma: tetraciclina per via generale e locale (collirio)
- Yersiniosi: tetraciclina in monoterapia o in associazione ad un aminoglicoside
- Infezioni delle basse vie genitali maschili e femminili: uretriti post-gonococciche, orchiepididimiti, anorettiti,
cerviciti, salpingiti da Chlamydia, Ureaplasma o gonococciche; in questi casi il trattamento deve essere iniziato
con una beta-lattamina per 1-2 giorni (gonococco) e proseguito con una tetraciclina liposolubile per 10-15
giorni; un'alternativa prevede un trattamento d'associazione per i primi 2-3 giorni ed una continuazione con la
sola tetraciclina per 10 giorni (uomini) o 15 giorni (donne).
- Linfogranulomatosi venerea: ciclo ripetuto se la risposta clinica non stata soddisfacente
- Trattamento della sifilide e delle borreliosi, in caso di allergia alle penicilline (terapia di 2 settimane); per queste
indicazioni le tetracicline sono in competizione con i macrolidi.
- Rickettsiosi (febbre Q, febbre bottonosa, tifo esantematico, etc.): le tetracicline liposolubili sono le soli efficaci;
probabile che esse in futuro per queste indicazioni saranno in competizione con i fluorochinoloni.
- Polmoniti atipiche da Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci (ornitosi, psittacosi),
Nocardia e Rickettsia. Da segnalare che le tetracicline non sono attive nel trattamento della legionellosi.
- Trattamento delle infezioni da stafilococchi meticillino-resistenti: se l'antibiogramma lo indica, pu essere pro-
posta la sola minociclina, in associazione ad un altro antibiotico antistafilococcico (ad esempio rifampicina o
vancomicina).
- Trattamento e prevenzione delle infezioni dopo morsi o graffi di animali (gatto, cane): malattia da graffio di
gatto, linfogranulomatosi benigna da inoculazione; prevenzione e trattamento delle pasteurellosi: doxiciclina,
minociclina per 10 giorni; in alternativa impiegare aminopenicilline.
- Trattamento dell'actinomicosi, in caso di allergia alle penicilline.
- Trattamento della tularemia e della melioidosi (Pseudomonas pseudomallei)
- Chemioprofilassi dei contatti del meningococco, in corso di epidemie di meningite meningococcica: minociclina
(concentrazione salivare), eventualmente associata alla rifampicina o ad un fluorochinolonico.
- Malaria clorochino-resistente: tetracicline lipofile; come profilassi s'impiega la doxiciclina, mentre come tratta-
mento doxiciclina pi chinino, in caso d'intolleranza alla meflochina.
- Balantidiasi: trattamento di 10 giorni.
- Colera: chemioprofilassi e sterilizzazione intestinale dei soggetti ammalati con doxiciclina, nel caso sia possibile
la somministrazione orale; associare sempre terapia reidratante.
- Trattamento dell'acne, a causa del loro effetto inibitorio delle lipasi batteriche (Propionibacterium acnes); il
trattamento deve essere prolungato ed a dosi basse; tuttavia, per quest'indicazione le tetracicline sono in compe-
tizione con i macrolidi.
- Trattamento della lebbra (minociclina) e delle micobatteriosi atipiche (M. fortuitum, xenopi, chelonae ed avium
intracellulare); tuttavia, per queste indicazioni, la tendenza attuale quella di utilizzare soprattutto la claritro-
micina o un fluorochinolonico (ofloxacina, sparfloxacina), in associazione alla rifampicina.
Le tetracicline non trovano alcuna indicazione nel trattamento delle meningiti batteriche, della legionellosi e delle
infezioni ossee (nelle quali, per chelazione del Ca
++
osseo, esse formano dei complessi inattivi).
La tetraciclina (cloridrato) stata anche impiegata in instillazione intrapleurica (500-1000 mg), al fine di realizzare
una pleurodesi chimica, per la prevenzione del pneumotorace spontaneo idiopatico recidivante.
Controindicazioni
- Bambini di et inferiore a 8 anni
- Gravidanza ed allattamento
- Allergie alle tetracicline
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 198
Precauzioni d'uso
- Insufficienza epatica e renale
- Evitare l'esposizione diretta al sole ed ai raggi ultravioletti durante il trattamento
- Rispettare la data di scadenza delle tetracicline estrattive
- Evitare l'assunzione simultanea con latte, latticini, antiacidi (Al, Mg), sali di ferro o di calcio
- Assumere le capsule con un po' d'acqua, in posizione seduta o in piedi
- Evitare la somministrazione di tetracicline iniettive nei soggetti miastenici.
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili (Tabelle 6.3 e 6.4)
- tetraciclina + macrolide: trattamento delle infezioni da streptococco, in caso di allergia alle beta-lattamine
- tetraciclina + metronidazolo: eradicazione di Helicobacter pylori
- doxiciclina + streptomicina: trattamento della brucellosi
- doxiciclina + rifampicina: trattamento della brucellosi
- doxiciclina + fluorochinolonico: trattamento delle endocarditi da Coxiella burnetii (febbre Q)
- doxiciclina + chinino: trattamento della malaria da Plasmodium falciparum resistente alla clorochina
- minociclina + rifampicina o glicopeptide (vancomicina, teicoplanina): trattamento delle infezioni da stafilococ-
chi meticillino-resistenti
- minociclina + claritromicina: trattamento delle infezioni da Mycobacterium leprae e Mycobacterium avium in-
tracellulare; trattamento della toxoplasmosi cerebrale intollerante alla pirimetamina
- minociclina + antimicotico orale: soggetti a rischio (immunodepressi, diabetici, corticoterapie, etc.)
Interazioni da evitare (Tabella 6.5)
- tetracicline + beta-lattamine: possibile antagonismo, soprattutto ad alcuni livelli (meningiti)
- tetracicline + didanosina: chelazione delle tetracicline da parte degli antiacidi contenuti nelle compresse di
didanosina; inoltre, aumentato rischio di pancreatite
- tetracicline + retinoidi (isotretinoina): rischio elevato di ipertensione intracranica (controindicazione!)
- tetracicline + antiacidi (Al, Mg): chelazione delle tetracicline; intervallare l'assunzione dei due farmaci di 2 ore.
- tetracicline + sali di calcio: chelazione
- tetracicline + sali di zinco: chelazione
- tetracicline + ferro (sali di ferro, cornflakes): chelazione
- tetracicline + colestiramina: intervallare l'assunzione dei due farmaci di tre ore
- doxiciclina + induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale): diminuzione dell'emivita della doxi-
ciclina; frazionare la somministrazione della doxiciclina in 2 assunzioni quotidiane, al fine di compensare questo
fenomeno
- tetraciclina + anticoagulanti orali: aumentato rischio emorragico; controlli pi frequenti dei test della coagula-
zione
- tetraciclina + digossina: aumento dei tassi sierici della digossina per soppressione della flora intestinale respon-
sabile della degradazione metabolica della digossina stessa; aumentato rischi di tossicit digitalica
- tetracicline parenterali + sali di Mg: aumentato rischio di miastenia
- tetracicline + metossiflurano: aumentato rischio di epatotossicit nei soggetti a rischio (soggetti anziani, disidra-
tati)
- doxiciclina + ciclosporina: aumento dei tassi sierici della ciclosporina
- tetracicline + farmaci fotosensibilizzanti (psoraleni): aumentato rischio di fotosensibilizzazione.
Modalit di somministrazione e posologia
Le tetracicline orali utilizzano la base, il cloridrato o il polifosfato, in compresse o in capsule:
- da 250 mg per tetraciclina
- da 100 mg per doxiciclina e minociclina
Per le tetracicline d'estrazione le assunzioni devono avvenire lontano dai pasti, mentre le tetracicline liposolubili
possono essere assunte in ogni momento.
La posologia giornaliera di 1.5-2 g/die in quattro assunzioni quotidiane per le tetracicline d'estrazione; la posolo-
gia di 3 g nel trattamento della brucellosi e di 0.5 g/die nel trattamento dell'acne.
Per la doxiciclina e la minociclina la posologia di 100-200 mg/die, in una sola assunzione quotidiana.
Sono disponibili anche formulazioni farmaceutiche per applicazione locale: colliri, pomate, etc., ma se ne sconsiglia
l'uso (Tabella 6.6).
T
E
T
R
A
C
I
C
L
I
N
E
1
9
9
Assorbimento digestivo (%)
Picchi sierici (g/ml)
Emivita (T
50
) in ore
Legame alle proteine
plasmatiche (%)
Volume di distribuzione
(l/kg)
Biotrasformazione metabolica
Escrezione urinaria 24 ore (%)
Tassi urinari (g/ml)
Clearance renale (ml/min)
Rapporto tassi biliari/
tassi sierici
Eliminazione fecale nelle
24 ore (%)
75-80
3-4
8-10
55-60
1.3
scarsa
50-55
100-150
60-65
5-10
volte
20-50
60
2-3.5
9
28-35
1.3
scarsa
70
100-300
85
6-10
volte
50

15-20
7-10
50
1
scarsa
50
100-400
65
5-10
volte
<10
80
2-4
9-10
50
scarsa
65 (48 ore)
200
60
5-10
volte
60
2.5-3
14
75-80
1.1
scarsa
35
30-50
30
10-15
volte
55-65
95
3-4
16-22
20

5-10
16-2
40
Parametri farmacocinetici
Tetra-
ciclina
500 mg
Rolitetra-
ciclina iv
275 mg
Limeciclina
300 mg
Metilen-
ciclina
300 mg
Doxiciclina 200 mg
Per os 200 mg os 100 mg iv
Ossitetra-
ciclina
500 mg
95 %
3.5-4

8.5-9
iv
Minociclina
82-93
1.5-1.8
in media 50
17-19
75
1.4
scarsa
< 10
12-20
9
50 volte
80
30-40
16-20
20 volte
10-15 (secrezione
transcellulare)
Tabella 6.2 Farmacocinetica delle tetracicline (dopo assunzione unica)
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 200
Minociclina
Tetracicline
Rifampicina
Claritromicina
Glicopeptidi
Clofazimina
+ etambutolo
+ fluorochinolone
+ amikacina
Macrolidi
Chinina,
artemisina,
atovaquone
Nitroimidazoli,
bismuto (via orale)
Effetto additivo o sinergico
+ diffusione intracellulare
dei due antibiotici +
superamento delle
resistenze batteriche
Effetto additivo o
sinergico; concentrazione
intracellulare
Effetto additivo o
sinergico; concentrazione
intracellulare
(minociclina);
superamento delle
resistenze batteriche
Effetto additivo o
sinergico; concentrazione
intracellulare;
superamento delle
resistenze batteriche
Effetto additivo o sinergico
(streptococco)
Effetto additivo o sinergico
Effetto additivo o
sinergico; superamento
delle resistenze batteriche
Diffusione e
concentrazione salivare;
effetto antibatterico
sinergico; superamento
delle resistenze batteriche
Effetto sinergico +
diffusione e
concentrazione
intrabatterica
Sinergia antibatterica +
superamento delle
resistenze batteriche
Sinergia antibatterica
Sinergia antibatterica +
superamento delle
resistenze batteriche
Effetto additivo o sinergico
Attivit antibatterica
conservata al pH acido
dello stomaco
Stafilococchi meticillino-
resistenti; meningococco
(profilassi dei contatti,
meningiti
meningococciche)
Mycobacterium leprae,
Mycobacterium avium
intracellulare, Toxoplasma
gondii (intolleranza alla
pirimidina)
Stafilococchi meticillino-
resistenti
Mycobacterium leprae,
Mycobacterium avium
intracellulare
Stafilococco di gruppo A
(in caso di allergia alle
beta- lattamine)
Plasmodium falciparum
resistente alla clorochina
Helicobacter pylori (gastriti
croniche, ulcere bulbari)
Tabella 6.3 Tetracicline classiche: associazioni utili
Anti-infettivo
Altri anti-infettivi
o altri farmaci Tipo di effetto Meccanismo Indicazioni principali
TETRACICLINE 201
Rifampicina
Clorochina
Fluorochinolonici
Chinina
Effetto additivo o sinergico +
diffusione
e concentrazione
intracellulare (ma
diminuzione per induzione
enzimatica della rifampicina,
dei tassi ematici e
dellemivita della doxiciclina)
Effetto antinfettivo rinforzato
Effetto additivo o sinergico +
diffusione
e concentrazione
intracellulare + superamento
delle resistenze batteriche
Aumento dei tassi ematici
della chinina + aumento
dellattivit antimalarica
Effetto antibatterico
rinforzato + superamento
delle resistenze batteriche
Effetto alcalinizzante della
clorochina da parte dei
fagolisosomi intracellulari
che danno riparo alla Coxiella
Effetto sinergico + diffusione
rinforzata
Sinergia antimalarica
Tabella 6.4 Doxiciclina: associazioni utili
Brucella, Chlamydia, Coxiella
burnetii
Plasmodium falciparum;
Coxiella burnetii (febbre Q)
Endocardite da Coxiella
burnetii (febbre Q);
Chlamydia
Plasmodium falciparum
resistente alla clorochina
Altri anti-infettivi
o altri farmaci Tipo di effetto Meccanismo Indicazioni principali
V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
2
0
2
Tabella 6.5 Tetracicline: interazioni da evitare
Altri antibiotici Mezzi di prevenzione Condotta
Anti-infettivo o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Aminoglicosidi
Beta-lattamine
Didanosina
Antiacidi topici a base
di Al, Mg, Ca;
Antipertensivi
contenenti carbonato
di calcio come
eccipiente (quinapril)
Sali di ferro e zinco
(via orale)
Anticoagulanti orali
Possibile effetto
antagonista su Proteus,
E. coli, Klebsiella
Possibile effetto
antagonista
Diminuzione della
biodisponibilit orale
delle tetracicline da
parte degli eccipienti a
base di Mg ed Al delle
compresse di
didanosina
Diminuzione per
chelazione della
biodisponibilit orale
delle tetracicline
Diminuzione per
chelazione della
biodisponibilit orale
delle tetracicline
Aumentato rischio
emorragico
Meningiti,
immunodepressione,
Listeria (encefaliti)
Meningite da
pneumococco o da
Listeria
Assunzione simultanea
Assunzione simultanea
Assunzione simultanea
Antagonismo
antibatterico
Antagonismo
antibatterico a livello
delle localizzazioni con
debole diffusione:
liquor, vegetazioni
endocardiche
Chelazione della
didanosina da parte
degli antiacidi nel lume
intestinale
Chelazione delle
tetracicline da parte
degli antiacidi nel lume
intestinale
Chelazione delle
tetracicline da parte del
ferro o dello zinco nel
lume intestinale
Diminuzione della
produzione di vitamina
K da parte della flora
intestinale soppressa
dalle tetracicline
Rispettare un intervallo di
diverse ore tra
lassunzione dei due
farmaci
Rispettare un intervallo di
3 ore tra lassunzione dei
due farmaci
Rispettare un intervallo di
3 ore tra lassun-zione
dei due farmaci
Monitorare la
coagulazione (PT, etc.)
Associazione da evitare
Associazione da evitare
Associazione da usare
con precauzione
Associazione da usare
con precauzione
Associazione da usare
con precauzione
Associazione da usare
con precauzione
Tetracicline
T
E
T
R
A
C
I
C
L
I
N
E
2
0
3
(continua)
Tabella 6.5 (continuazione)
Altri antibiotici Mezzi di prevenzione Condotta
Anti-infettivo o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Anticonvulsivanti
induttori enzimatici:
barbiturici,
carbamazepina,
fenitoina
Accelleratori dello
svuotamento gastrico
(tipo metoclopramide)
Colestiramina
(ed altre resine a
scambio ionico)
Ciclosporina
Contraccettivi
ormonali orali
Corticosteroidi
Diuretici
Digossina
Diminuzione dei tassi
plasmatici delle
tetracicline fortemente
metabolizzate
(doxiciclina)
Diminuzione
dellassorbimento
gastroenterico delle
tetracicline
Diminuzione della
biodisponibilit orale
delle tetracicline
Aumento dei tassi
plasmatici della
ciclosporina
Rischio di
sanguinamenti
intermestruali
Rischio di ipertensione
endocranica
Aumentato rischio di
ritenzione azotata
Aumentato rischio di
tossicit della digossina
per aumento
dei suoi tassi sierici
Assunzione simultanea
Assunzione simultanea
Doxiciclina
Formulazioni ad alto
dosaggio di
estroprogestinici
Neonati
Insufficienza renale
Dosi elevate di digossina
Induzione enzimatica
metabolica delle
tetracicline fortemente
metabolizzate
(doxicillina) da parte
degli anticonvulsivanti;
riduzione emivita della
doxicillina
Diminuzione della
biodisponibilit orale
delle tetracicline
Soppressione del ciclo
enteroepatico delle
tetracicline
Diminuzione del ciclo
enteroepatico degli
estrogeni da parte delle
tetracicline
?
Effetto antianaboliz-
zante delle tetracicline
Soppressione da parte
delle tetracicline della
flora intestinale
responsabile della
biotrasformazione
metabolica della
digossina
Adattamento della
posologia delle
tetracicline;
somministrare la
doxicillina in due
assunzioni quotidiane
Rispettare un intervallo di
3 ore tra lassun-zione dei
due farmaci
Rispettare un intervallo di
3 ore tra lassunzione dei
due farmaci
Monitoraggio della
ciclosporinemia;
adattamento della sua
posologia
Adattare la posologia
degli estroprogestinici
Monitoraggio della
creatininemia
Monitoraggio ECG
Tetracicline Associazione da valutare
Associazione da usare
con precauzione
Associazione da usare
con precauzione
Associazione da usare
con precauzione
Associazione da usare
con precauzione
Associazione
sconsigliata
Associazione da usare
con precauzione
Associazione da usare
con precauzione
V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
2
0
4
Tabella 6.5 (continuazione)
Altri antibiotici Mezzi di prevenzione Condotta
Anti-infettivo o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Sali di litio
Metossiflurano
Psoraleni
Retinoidi per via
sistemica:
acitretina,
isotretinoina
Agenti curarizzanti
Sali di Mg iv
Aumento della tossicit
del litio
Aumentato rischio di
epato- e nefrotossicit
Aumentato rischio di
fotosensibilizzazione
Rischio molto
aumentato di
ipertensione
endocranica
Rischio di blocco
neuromuscolare
Rischio di miastenia
Dosi elevate di litio
Soggetti anziani,
disidratazione
Esposizione al sole
Competizione
sulleliminazione renale
dei due prodotti, con
aumento dei tassi
plasmatici del litio
Addizione degli effetti
nefro- ed epatotossici
Addizione dei rispettivi
effetti
fotosensibilizzanti
?
Addizione degli effetti
di blocco
neuromuscolare
Addizione degli effetti
di blocco
neuromuscolare
Monitoraggio della
litiemia
Monitoraggio della
creatinine-mia e dei test
di funzionalit epatica
Evitare lesposizione al
sole durante il
trattamento con
tetracicline
Monitorare il grado di
curarizzazione al termine
dellanestesia
Monitoraggio EMG Tetracicline iv
Associazione da usare
con precauzione
Associazione da usare
con precauzione
Associazione
sconsigliata
Associazione
controindicata
Associazione da usare
con precauzione
Associazione da usare
con precauzione
Tetracicline
TETRACICLINE 205
Tetraciclina
Ossitetraciclina
Metaciclina
Doxiciclina
Minociclina
Collirio
Cpr 250 mg
Cpr
Fiale
Polvere auricolare
Collirio
Pomata
Cps 300 mg
Cpr da 100 mg
Cps 50 mg
Cps 100 mg
Collirio: 1-2 gtt 3-6 volte al d
Capsule: 15-25 mg/kg/die suddivisi in 4-6
somministrazioni
Ragazzi: 15-20 mg/kg/die, suddivisi in 2
assunzioni.
Compresse.
Adulti: 1.5-2 mg/die.
Bambini > 8 anni: 30-50 mg/kg/die in 2-4
assunzioni.
Fiale im in una volta. Adulti: 250-500 mg/die.
Bambini > 8 anni: 25-50 mg/kg/die.
Polvere auricolare, collirio, pomata, s.p.m.
Adulti: 600 mg/die suddivisi in 2
somministrazioni.
Adulti: 200 mg/die suddivisi in 2
somministrazioni.
Adulti: 200 mg/die suddivisi in 2
somministrazioni.
Tabella 6.6 Formulazioni farmaceutiche e posologia delle tetracicline
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 206
7
Macrolidi, Lincosamidi
e Streptogramine
Generalit
Il raggruppamento di queste tre famiglie di antibiotici giustificato dal fatto che hanno in comune una serie di
caratteristiche:
- basicit (pKa 8- 9), lipofilia e peso molecolare elevato;
- spettro antibatterico simile con azione predominante sui cocchi Gram-positivi;
- massima attivit antibatterica a pH alcalino;
- resistenza batterica crociata (vedere macrolidi);
- meccanismo antibatterico simile che si esplica inibendo la sintesi proteica batterica, grazie alla loro fissazione
sulla frazione 50 S del ribosoma batterico. Effetto post-antibiotico;
- alcuni parametri farmacocinetici simili: buona diffusione tissutale (V.D. elevato), ad eccezione del liquido
cefalorachidiano e del tessuto cerebrale; elevata penetrazione intracellulare, eliminazione e concentrazione bi-
liare; eliminazione renale ridotta; farmacocinetica non lineare;
- bassissima tossicit e buona tollerabilit;
- non dializzabili;
- indicazioni cliniche molto simili.
Tuttavia esistono ugualmente delle differenze nell'ambito di queste tre famiglie di antibiotici, soprattutto per ci
che concerne l'azione antibatterica su alcuni microrganismi:
Neisseria (le lincosamidi sono inattive);
Chlamydia (i macrolidi e le streptogramine sono attivi; le lincosamidi, al contrario, sono inattive);
Mycoplasma hominis (resistente ai primi macrolidi invece,sensibile alle lincosamidi ed alle streptogramine);
Ureaplasma urealyticum (resistente alle lincosamidi invece sensibile ai macrolidi ed alle streptogramine).
Ulteriori differenze, nell'ambito di queste tre famiglie di antibiotici, si evidenziano con lo sviluppo di resistenze
batteriche con differente frequenza da parte di alcuni microrganismi (stafilococchi, anaerobi) e con la differente
frequenza di effetti collaterali (colite pseudomembranosa acuta da lincosamidi).
7.1 MACROLIDI
Generalit
I macrolidi contituiscono una famiglia di antibiotici molto usati sia in ambito ospedaliero che dai medici di medici-
na generale per diversi motivi (Figura 7.1):
- il loro spettro d'azione ben si adatta alle infezioni batteriche delle vie respiratorie (possedendo un'azione su H.
influenzae e Pneumococchi con ridotta sensibilit alle penicilline);
- la loro buona diffusione e capacit di concentrazione intracellulare, li rende idonei al trattamento delle infezioni
sostenute da germi intracellulari: Chlamydia pneumoniae e trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella,
Ureaplasma urealyticum, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Micobatteri atipici (Myc. avium intracellulare,
Myc. leprae, etc.), Rochalimea henselae e quintana, Rhodococcus equi, Tropheryma whipplei (agente eziologico
della malattia di Whipple) e di altri microrganismi di recente identificazione: Campylobacter jejuni e coli, Helico-
bacter pylori, Afipia felis, Borrelia burgdorferi;
- essi rispettano l'ecologia batterica della flora intestinale e difficilmente determinano l'insorgenza di resistenze
batteriche;
- la loro assenza di tossicit e la loro buona tollerabilit ne permette permette lutilizzazione in tutte le circostanze
in cui le altre famiglie di antibiotici non possono essere utilizzate: gravidanza, et pediatrica, et geriatrica,
insufficienza renale;
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 207
Figura 7.1 Rappresentazione schematica di alcuni macrolidi.
ERITROMICINA, OLEANDOMICINA
FLURITROMICINA, CLARITROMICINA
DIRITROMICINA, ROXITROMICINA
O
O
O
9
5
3
1
SPIRAMICINA
O
O
9
5
1
6
10
CHO
SCHEMA SEMPLIFICATO DEI MACROLIDI A 14, 15 E 16 ATOMI
AZITROMICINA
N
O
O
9
5
3
1
6
7
8
10
11
12
13
2
OH
4
In chiaro: ANELLO LATTONICO
Punteggiato: AMINOGLUCIDE
Rigato: ZUCCHERO NEUTRO
JOSAMICINA,
MIDECAMICINA-MIOCAMICINA,
ROKITAMICINA
O
O
5
1
6
10
CHO
ROSARAMICINA
O
O
5
1
6
10
CHO
(continua)
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 208
Figura 7.1 (continuazione).
R
1
R
2
R
3
R
4
ROKITAMICINA H Bu Pr H
LEUCOMICINA A
5
H Bu H H
JOSAMICINA Ac iVal H H
MIOCAMICINA Pr Pr Ac Ac
MIDECAMICINA Pr Pr H H
TRIACETILSPIRAMICINA Ac Ac Ac Forosaminil
SPIRAMICINA I Ac H H Forosaminil
MACROLIDI A 16 ATOMI
Ac = Acetil, Pr = Propionil, Bu = Butiril, iVal = iso Valeril
CH
3
O
(CH
3
)
2
N
= FOROSAMINIL
O
O
CH
3
CH
3
O
CH
3
CH
2
CHO
OR
4
OR
1
O
O
HO
N (CH
3
)
2
CH
3
O
CH
3
CH
3
OR
2
OR
3
O
MACROLIDI A 14 E 15 ATOMI
ERITROMICILAMINA
CH
3
CH
3
CH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
OH
O
O
O
CH
3
O
O
NH
2
O
HO
N (CH
3
)
2
CH
3
CH
3
CH
3
OH
OCH
3
OH
O
ERITROMICINA
CH
3
CH
3
CH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
OH
O
O
O
CH
3
OH
O
O
O
HO
N (CH
3
)
2
CH
3
CH
3
CH
3
OH
OCH
3
OH
O
1'
1"
9
6 12
1
O
CH
3
O C
2
H
5
H
3
C
H
3
C
O
OH
CH
3
O
CHO
O
O
HO
N
CH
3
H
3
C CH
3
ROSARAMICINA
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 209
Figura 7.1 (continuazione).
AZITROMICINA DIRITROMICINA
CH
3
CH
3
CH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
OH
O
O
O
CH
3
O
O
NH
O
HO
N (CH
3
)
2
CH
3
CH
3
CH
3
OH
OCH
3
OH
O
CH
3
OCH
2
CH
2
OCH
2
CH
3
CH
3
CH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
OH
O
O
O
CH
3
OH
O
CH
3
O
HO
N (CH
3
)
2
CH
3
CH
3
CH
3
OH
OCH
3
N
OH
O
ROXITROMICINA
CH
3
CH
3
CH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
O
CH
3
OH
O
N
O
HO
N (CH
3
)
2
CH
3
CH
3
CH
3
OH
OCH
3
OH
O
OH
CH
3
OCH
2
OCH
2
O
FLURITROMICINA
CH
3
CH
3
CH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
O
CH
3
OH
O
O
O
HO
N (CH
3
)
2
CH
3
CH
3
CH
3
OH
OCH
3
OH
O
E
OH
OLEANDOMICINA TRIACETATO
O
O O
H
3
C
O
H
3
C
O
OOC CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
O H
3
C
OCH
3
H
3
C COO
O
CH
3
(H
3
C)
2
N
H
3
C COO
Tutti questi Macrolidi presentano
lo stesso aminoglucide (Desossamina)
e lo stesso zucchero neutro (Cladinoso)
CLARITROMICINA
CH
3
CH
3
CH
2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
OCH
3
O
O
O
CH
3
OH
O
O
O
HO
N (CH
3
)
2
CH
3
CH
3
CH
3
OH
OCH
3
OH
O
(continua)
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 210
- la loro facile posologia, soprattutto per i nuovi macrolidi con lunga emivita, in monosomministrazione giornaliera.
Nell'ambito dei macrolidi di prima generazione, la troleandomicina stata ritirata dal commercio, soprattutto a
causa delle sue numerose interazioni indesiderate che alcune volte diventavano delle vere e proprie controindicazioni
(Tabella 7.1).
L'eritromicina,attualmente,viene largamente utilizzata. L'attivit antibatterica di questo antibiotico soddisfacen-
te, ad eccezione di alcuni casi.Tuttavia, con il passare degli anni sono state evidenziate, da parte di questo antibio-
tico, alcune limitazioni di impiego:
- un assorbimento gastroenterico scarso (25 %) ed irregolare con una grande variabilit individuale, dovuto alla
instabilit che questo farmaco presenta nell'ambiente gastrico acido, con formazione, per mezzo di una ciclizzazione
intramolecolare, di un metabolita 6-9 emichetalico, per ciclizzazione nell'ambito del gruppo idrossilico in posi-
zione C
6
e nell'ambito del gruppo carbossilico in posizione C
9
, di un metabolita responsabile delle alterazioni
gastroenteriche determinate dall'eritromicina, che agisce sulla motilina gastrica;
- una emivita relativamente breve (2-3 ore), che costringe a diverse somministrazioni nel corso delle 24 ore;
- una elevata percentuale di legame con le proteine plasmatiche;
- una scarsa eliminazione urinaria;
- un numero di interazioni indesiderate che aumentato progressivamente nel corso degli anni con: teofillina,
ciclosporina, bromocriptina, antistaminici non sedativi (terfenadina), cisapride (controindicato), sparfloxacina,
carbamazepina, altre benzodiazepine (midazolam, triazolam), anticoagulanti orali, corticosteroidi, digossina,
estroprogestinici; inoltre, bisogna tenere presente che l'eritromicina lattobionato in perfusione endovenosa pre-
senta numerose controindicazioni con gli antibiotici o i farmaci ipokaliemizzanti che possono determinare delle
torsioni di punta (Tabella 7.1).
Gli sforzi atti a migliorare alcuni parametri farmacologici dell'eritromicina sono stati perseguiti attraverso:
- l'ottenimento di sali e/o esteri di macrolidi naturali (per esempio, eritromicina acistrato, miocamicina, rokitamicina);
- modificazioni strutturali del nucleo della stessa eritromicina, al fine di prevenire la sua ciclizzazione intramolecolare
nell'ambiente acido gastrico; tale ciclizzazione determina la formazione di un metabolita 8-9 anidro-emichetalico
inattivo (claritromicina, diritromicina, azitromicina, roxitromicina, fluritromicina).
Tutte queste modificazioni determinano:
- un ampliamento dello spettro antibatterico dei macrolidi che risultano attivi su nuovi microrganismi;
- un rinforzo della loro azione sui microrganismi poco sensibili agli altri macrolidi (per esempio l'Haemophylus per
l'azitromicina);
- una riduzione degli effetti collaterali e delle interazioni indesiderate;
- un miglioramento della farmacocinetica con aumento della concentrazione ematica e/o tissutale ed una emivita
pi lunga al fine di consentire la somministrazione di una sola dose giornaliera;
- una migliore penetrazione e concentrazione intracellulare, con diffusione pi lenta nello spazio extracellulare.
Gli attuali macrolidi possono essere classificati secondo molteplici criteri:
A) macrolidi naturali o di semi-sintesi:
- macrolidi naturali: eritromicina, oleandomicina, josamicina, midecamicina, spiramicina;
- macrolidi di semi- sintesi: azitromicina, claritromicina, diritromicina, fluritromicina, miocamicina, rokitamicina,
roxitromicina, ketolidi.
I macrolidi di semi- sintesi hanno risolto il problema dell'instabilit nell'ambiente acido gastrico, dovuto all'intera-
zione tra il gruppo OH in posizione 6 e il chetone in posizione 9, con formazione di derivati spirochetali,
batteriologicamente inattivi e in pi responsabili di turbe gastroenteriche.
I macrolidi di semi-sintesi sono tutti stabili in ambiente acido e presentano una buona biodisponibilit orale; ci
evita la grande variazione individuale della biodisponibilit, tipica dei macrolidi naturali.
B) Classificazione secondo il numero di atomi presenti nell'ambito della loro struttura macrolattonica: macrolidi a
14, 15 o 16 atomi (Tabelle 7.2 e 7.3).
- Macrolidi a 14 atomi: eritromicina, troleandomicina, claritromicina, diritromicina, roxitromicina, fluritromicina e,
per quanto riguarda i macrolidi ancora in corso di sviluppo ketolidi.
- Macrolidi a 15 atomi: azitromicina (per il momento il solo macrolide presente in questa categoria).
- Macrolidi a 16 atomi: josamicina, midecamicina, miocamicina (midecamicina diacetato), rokitamicina, spiramicina.
Questa classificazione presenta una certa utilit; infatti, essa identifica alcune particolari propriet dei macrolidi
compresi in ognuno dei gruppi: spettro d'azione, resistenze batteriche, azione sulla motilit gastroenterica,
biotrasformazione metabolica. necessario sottolineare che i macrolidi a 16 atomi presentano un'azione antagoni-
sta verso i macrolidi a 14 atomi; quindi, controindicata la loro associazione.
Spettro d'azione e resistenze batteriche
Lo spettro d'azione dei macrolidi nell'insieme molto simile a quello dell'eritromicina; tuttavia esistono delle sfu-
mature. Globalmente lo spettro d'azione di tutti i macrolidi molto simile ma esistono delle diversit per quanto
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 211
riguarda l'attivit verso alcuni microrganismi; una minore specificit pu essere pi o meno compensata con le
propriet farmacocinetiche: migliore stabilit in ambiente gastrico acido (con picchi plasmatici pi elevati e meno
variabili), emivita pi lunga, AUC pi elevato,ecc. Per alcuni microrganismi: streptococchi, Branhamella catarrhalis
e Mycoplasma pneumoniae, i macrolidi presentano un comportamento omogeneo con MIC (distribuzione unimodale)
determinate da basse concentrazioni ( questo il caso di microganismi abitualmente sensibili). Per gli atri germi (H.
influenzae e Neisseria gonorrhoeae), la distribuzione delle MIC egualmente unimodale, ma si determina a concen-
trazioni pi elevate ( questo il caso di microrganismi moderatamente sensibili). La distribuzione pu essere bi- o
plurimodale, allorquando, nell'ambito di una specie esistono delle popolazioni batteriche che presentano differenti
sensibilit (specie incostantemente sensibili): pneumococchi, enterococchi, Clostridium perfringens, peptostrepto-
cocchi. Nell'ambito di questi germi la percentuale di resistenza varia ugualmente in funzione della localizzazione
dell'infezione (per esempio i pneumococchi, con ridotta sensibilit alle penicilline, presentano una resistenza ai
macrolidi pi elevata nell'ambito delle otiti, mentre sono molto meno resistenti nelle pneumopatie).
I macrolidi a 16 atomi non sono attivi (o scarsamente attivi) su H. influenzae e Listeria, ma sono gli unici ad assere
attivi sul Mycoplasma hominis. I macrolidi a 14 atomi sono moderatamente attivi su H. influenzae, attivi su Listeria
e inattivi su Mycoplasma hominis. Questa distinzione non valida per la Legionella pneumophila, la quale sensi-
bile ad alcuni macrolidi a 14 atomi (eritromicina, claritromicina, roxitromicina) e ad altri a 16 atomi (josamicina,
miocamicina). Essa , inoltre, moderatamente sensibile a: diritromicina, azitromicina e spiramicina. L'azitromicina,
macrolide a 15 atomi, occupa un posto particolare; infatti, esso pi attivo, rispetto agli altri macrolidi sui bacilli ed
i coccobacilli Gram-negativi (e in particolar modo su H. influenzae, ducreyi e Bordetella pertussis). Esso particolar-
mente attivo su alcuni microrganismi intracellulari (per esempio, Chlamydia) grazie al fatto di possedere una con-
centrazione intracellulare molto elevata ed una eliminazione particolarmente lenta. I macrolidi a 16 atomi presen-
tano un effetto post-antibiotico pi lungo rispetto ai macrolidi a 14 atomi.
- Microrganismi abitualmente sensibili:
Streptococchi, stafilococchi meticillino-sensibili (meti-S), Bordetella perthussis, Corynebacterium diphteriae, R.
equii, Campylobacter jejunii, Helicobacter pylori, Branhamella catarrhalis, Legionella pneumophila (eritromicina,
claritromicina, roxitromicina), Chlamydia, Coxiella, Mycoplasma pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus,
Actinomyces, Eubacterium, P. acnes, Porphyromonas, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira,
Mycoplasma hominis (soltanto i macrolidi a 16 atomi).
- Microrganismi moderatamente sensibili:
H. influenzae (soltanto i macrolidi a14 atomi), Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila (azitromicina,
diritromicina, spiramicina), Vibrio, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium avium intracellulare (azitromicina,
claritromicina, roxitromicina), Toxoplasma gondii (azitromicina, claritromicina, spiramicina).
- Microrganismi incostantemente sensibili:
pneumococchi (15-20% di resistenze nelle pneumopatie e 40% nelle otiti), enterococchi (probabilmente i ketolidi
saranno pi attivi), Clostridium perfringens, peptostreptococchi, Campylobacter coli.
- Microrganismi resistenti:
enterobatteri (tuttavia, con concentrazioni intestinali intraluminali molto elevate, alcuni macrolidi, ma soprat-
tutto l'azitromicina, possono essere attivi su tali microrganismi e inoltre, possono essere utilizzati per la steriliz-
zazione selettiva del tubo gastroenterico nei soggetti a rischio), Acinetobacter, Pseudomonas, Nocardia, Brucella,
Yersinia, Clostridium difficile, Corynebacterium J e K, stafilococchi meticillino-resistenti (meti-R) (i ketolidi saran-
no attivi), anaerobi Gram-negativi (B. fragilis, Fusobacterium, ad eccezione dei ketolidi), Mycoplasma hominis
(soltanto i macrolidi a 14 atomi ad eccezione dei ketolidi), H. influenzae (soltanto i macrolidi a 16 atomi), Neisseria
meningitidis : (assenza di diffusione nel liquido cefalorachidiano.
Per grosse linee si pu dire che per i batteri Gram-positivi i macrolidi a 14 atomi e la rokitamicina (tra i macrolidi a
16 atomi) sono i pi attivi. Per i batteri Gram-negativi, l'azitromicina, la claritromicina e i ketolidi sono i pi attivi.
Per i microrganismi intracellulari privi di parete, in particolare la Chlamydia, l'azitromicina la pi attiva, permet-
tendo dei trattamenti di brevissima durata. I nuovi macrolidi e in particolar modo l'azitromicina, la claritromicina e
la roxitromicina includono nell'ambito del loro spettro antibatterico,oltre ai germi generalmente sensibili alla
eritromicina, altri microrganismi che costituiscono delle nuove indicazioni cliniche: infezioni sostenute da Micobatteri
atipici (Mycobacterium avium, chelonei,fortuitum), Mycobacterium leprae (claritromicina), angiomatosi bacillare,
malattia da graffio del gatto (Afipia felis, Rochalimea hensellae), infezioni da Rhodococcus equi (pneumopatia
escavata), infezioni da Helicobacter pylori, Toxoplasma gondii ed anche il Plasmodium (trattamento della malaria),
in caso di resistenza alla clorochina e in associazione con il chinino, soprattutto quando gli altri agenti antimalarici
sono controindicati (gravidanza ed et pediatrica).Per quanto riguarda la Legionella pneumophila, la claritromicina
e la roxitromicina sono i farmaci pi attivi in vitro, mentre l'azitromicina e la diritromicina sono solo moderatamen-
te attive. La claritromicina in vitro l'agente pi attivo sull'Helicobacter pylori, infatti essa presenta una buona
penetrazione attraverso la mucosa gastrica. Sull'H. influenzae, l'azione della claritromicina aumentata dalla siner-
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 212
gia tra il principio attivo ed i suoi metaboliti. L'eritromicina ha un'azione battericida sugli streptococchi e un'azione
batteriostatica sugli stafilococchi.
Nell'ambito dei macrolidi si distinguono due tipi di resistenze:
- una resistenza costitutiva, nettamente predominante, con continua produzione di una metilasi, comune a tutti
gli MLS (macrolidi, lincosamidi e streptogramine B: MLS B resistenza), mentre resta conservata la sensibilit alle
streptogramine, anche con un fattore B resistente. Questo tipo di resistenza si riscontra soprattutto negli
stafilococchi e nei pneumococchi;
- una resistenza indotta, dissociata, presente nei confronti dei macrolidi a 14 e 15 atomi, con sensibilit parzialmente
conservata nei riguardi di quelli a 16 atomi, alle lincosamidi ed alle streptogramine. La resistenza indotta si riscontra
soprattutto negli stafilococchi A.
I meccanismi di resistenza ai macrolidi sono molteplici:
- il pi frequente si esplica con una modificazione enzimatica del bersaglio (RNA ribosoma-metilasi) dei macrolidi
per induzione di una adenina metilasi batterica, che provoca la N-demetilazione dell'adenina nell'RNA ribosomiale
23S che perde la sua affinit per il macrolide (resistenza costitutiva alle MLS B, mediata da un gene ERM:
eritromicina-resistenza metilasi);
- si pu verificare una riduzione della permeabilit batterica (per i bacilli Gram-negativi) o un efflusso attivo da
parte del batterio (nuova resistenza ai macrolidi a 14 atomi);
- molto pi raramente, si evidenzia una inattivazione enzimatica del macrolide.
La resistenza batterica aquisita determinata da una modificazione enzimatica del bersaglio dei macrolidi (RNA
ribosoma metilasi). La resistenza costitutiva comune a tutti i macrolidi (alterazione permanente della metilasi);
la resistenza indotta, invece, si verifica soltanto nell'ambito dei macrolidi a 14 e 15 atomi mentre non presente
nell'ambito dei macrolidi a 16 atomi, nelle lincosamidi e nelle streptogramine.
Azione sulla motilit gastroenterica
I macrolidi a 14 atomi sono degli agonisti della motilina che un ormone polipeptidico gastroenterico il quale
regola la motilit del tratto superiore dell'apparato gastroenterico ed il responsabile dei disturbi gastrici riscontra-
ti dopo la somministrazione di eritromicina.
Essi possono essere utilizzati nell'ambito del trattamento della gastroparesi, per accelerare lo svuotamento gastri-
co. Questo effetto sulla motilina gastrica assente nei macrolidi a 16 atomi.
Biotrasformazione metabolica
I macrolidi a 14 atomi si legano all'ossido ferrico (Fe
+++
) del citocromo P450 (CYP 3A); il complesso formato viene in
seguito ridotto (Fe
++
) da una NADPH reduttasi con una N-demetilazione del gruppo N-dimetilamina della desosamina
e formazione di un derivato nitrosoalcano inattivo ed epatotossico; quest'ultimo forma un complesso stabile con il
citocromo P450, determinando linibizione di questo enzima.
La famiglia dei citocromo P450 costituita da diverse sottoclassi: CYP 1A, 2A, 3A, ciascuna specifica di un isocitocromo.
La stragrande maggioranza delle interazioni utili e soprattutto di quelle indesiderate dei macrolidi interessa il
citocromo P450 (CYP 3A); tale enzima pu essere attivato o inibito da altri farmaci. Il citocromo P450 3A respon-
sabile della biotrasformazione metabolica di numerosi farmaci: ergotamina, ciclosporina, teofillina, carbamazepina,
fenitoina, anticoagulanti orali, contraccettivi orali, glucocorticoidi, midazolam-triazolam, ecc. La contemporanea
sommministrazione di alcuni macrolidi con i sopracitati farmaci, determina una inibizione del loro metabolismo e,
degli effetti indesiderati, qualche volta particolarmente gravi (Tabella 7.4). Alcune interazioni rappresentano delle
vere e proprie controindicazioni:
- macrolidi (ad eccezione della spiramicina) e derivati vasocostrittori dell'ergot: rischio di necrosi vascolare a livello
delle estremit;
- eritromicina somministrata per via endovenosa, claritromicina e antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo):
rischio di torsione di punta;
- macrolidi (ad accezione della spiramicina) e cisapride: rischio di torsione di punta.
Gli isoenzimi del citocromo P450 possono essere indotti o inibiti per mezzo di diversi meccanismi: competizione per
gli stessi siti di fissazione sul citocromo P450, formazione di metaboliti reattivi, formazione di un complesso inat-
tivo tra i metaboliti dei farmaci e il ferro del gruppo eme. Le interazioni indesiderate pi numerose si riscontrano
con la troleandomicina e con l'eritromicina e in misura minore con la claritromicina, la josamicina, l'azitromicina e
la roxitromicina.
I macrolidi che determinano il minor numero di effetti indesiderati sono la spiramicina e la diritromicina. Inoltre,
necessario sottolineare che le interazioni utili si riscontrano soprattutto con la claritromicina. Infine, i macrolidi
sono degli inibitori metabolici per gli altri antibiotici o gli altri farmaci che subiscono una biotrasformazione meta-
bolica (Tabelle 7.5 e 7.6).
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 213
Propriet fisico-chimiche
Tutti i macrolidi sono lipofili, posseggono un carattere basico e sul piano chimico sono costituiti da un grande
nucleo lattonico al quale sono uniti due zuccheri: un aminoglucide e uno zucchero neutro.
Meccanismo d'azione
I macrolidi sono considerati batteriostatici, ma su taluni microrganismi molto sensibili (steptococchi e pneumococchi)
essi possono essere battericidi (soprattutto la rokitamicina). L'effetto antibatterico dovuto alla loro fissazione
sulla componente 23S delle subunit 50S ribosomiali, che determina l'inibizione della sintesi delle proteine batteriche
RNA-dipendenti. L'associazione di un macrolide con altri antibiotici aventi lo stesso sito di fissazione (cloramfenicolo,
lincosamidi) conduce ad un antagonismo. I macrolidi esercitano, a volte, un effetto post-antibiotico per i microrganismi
Gram-positivi e Gram-negativi, per cui la durata variabile in base al microrganismo in esame ed in base al macrolide.
Per questi farmaci il pH ottimale quello alcalino. L'effetto inoculo importante.
Farmacocinetica
Tutti i macrolidi hanno in comune alcune caratteristiche farmacocinetiche (Tabella 7.7):
- Farmacocinetica non lineare.
- Ottima diffusione e concentrazione tissutale con penetrazione intracellulare ed accumulo nei lisosomi. Tra i
macrolidi, l'azitromicina, la diritromicina e la spiramicina si distinguono per il fatto di possedere concentrazioni
tissutali molto elevate e persistenti e con un rilascio molto lento, soprattutto per quanto riguarda l'azitromicina.
Questa concentrazione tissutale si verifica soprattutto nei fagociti e nei fibroblasti, che assicurano il trasporto di
questi antibiotici nel sito dell'infezione (antibiodiapedesi),oltre alla diffusione spontanea dovuta alla lipofilia,
tipica dei macrolidi. Le emivite tissutali sono pi lunghe delle emivite plasmatiche. Il volume di distribuzione
molto elevato ad eccezione della roxitromicina (Tabella 7.7) che presenta delle concentrazioni plasmatiche e
tissutali elevate, ma equivalenti. Solo la diffusione nel liquido cefalorachidiano e nel tessuto cerebrale scarsa
per tutti i macrolidi.
- Biotrasformazione metabolica, spesso intensa (ad eccezione della roxitromicina e dell'azitromicina), caratteriz-
zata da un effetto di primo passaggio epatico, seguito da una fase entero-epatica. In alcuni casi i metaboliti
conservano la loro attivit antibatterica (claritromicina, diritromicina) ed hanno, talvolta, un effetto sinergico
con il principio attivo in quanto tale (non metabolizzato). Per gli altri macrolidi, i metaboliti hanno una attivit
inferiore al principio attivo non metabolizzato: eritromicina, macrolidi a 16 atomi. Alcuni macrolidi a 14 atomi
(troleandomicina ed eritromicina), dopo aver subito una biotrasformazione metabolica, una demetilazione ed una
ossidazione della funzione amminica terziaria, con formazione di complessi con il citocromo P450, possono
inibire il metabolismo ossidativo di taluni farmaci associati. I macrolidi a 16 atomi non sono demetilati mediante
biotrasformazione metabolica. La claritromicina e la roxitromicina, che inducono il citocromo P450, formano
complessi in vivo con quest'ultimo solo dopo induzione con i glucocorticoidi.
- L'eliminazione avviene soprattutto attraverso la via biliare e quella fecale, con concentrazione biliare molto
elevata (50%) e ciclo entero-epatico.
- L'eliminazione renale scarsa (<10%) ed avviene esclusivamente per filtrazione glomerulare. Solo la claritromicina,
tra i macrolidi, presenta una eliminazione renale importante (35-40% della dose somministrata); infatti, per questa
sua caratteristica l'unico macrolide che richiede una riduzione della posologia in caso di insufficienza renale.
Altri parametri farmacocinetici differenti tra i macrolidi:
- la biodisponibilit orale (percentuale di assorbimento gastroenterico) in relazione con l'idrolisi o la stabilit in
ambiente gastrico acido. Da questo punto di vista i nuovi macrolidi a 14 e a 15 atomi, derivati dall'eritromicina
per differenti sostituzioni (roxitromicina, azitromicina, claritromicina, fluritromicina, diritromicina), sono resi-
stenti all'ambiente gastrico acido, presentano migliore e pi uniforme biodisponibilit orale ed grazie a queste
loro caratteristiche che possibile utilizzare delle ridotte dosi giornaliere. Allo stesso modo i macrolidi a 16 atomi
sono pi stabili in ambiente gastrico acido. La somministrazione orale in presenza di alimenti determina degli
effetti variabili: diminuisce fino al 50% l'assorbimento dell'eritromicina stearato e proprionato, della roxitromicina,
della josamicina base e dell'azitromicina ( consigliabile, dunque, somministrare tali farmaci a digiuno o lontano
dai pasti); aumenta l'assorbimento gastroenterico dell'eritomicina etil-succinato ed estolato, della miocamicina
e della josamicina proprionato; non modifica l'assorbimento gastroenterico della spiramicina, della midecamicina,
della troleandromicina e della fluritromicina.
- I picchi sierici, l'area sottesa dalla curva (AUC) e l'emivita plasmatica sono ugualmente variabili (0.2-0.6 g/ml
per l'azitromicina e la diritromicina, 2 g/ml per l'eritromicina, la claritromicina, la spiromicina e la josamicina, 6-
9 g/ml per la rokitamicina): i picchi sierici si innalzano con le assunzioni ripetute e raggiungono una condizione
di equilibrio (steady state) su livelli pari al doppio di quelli della prima dose. Ci avviene per la maggior parte dei
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 214
macrolidi, mentre si hanno livelli 3-4 volte pi elevati con la josamicina. I picchi sierici sono pi elevati dopo
perfusione endovenosa (eritromicina lattobionato, spiramicina adipato, claritromicina lattobionato). L'emivita
plasmatica molto variabile: da 2 a 3 ore per l'eritromicina (base e stearato), la josamicina, la midecamicina, da
4 a 5 ore per gli esteri dell'eritromicina (propionato ed estolato), la claritromicina, la miocamicina e la fluritromicina,
da 6 a 8 ore per la spiramicina, da 11a 12 ore per la roxitromicina, da 25 a 50 ore e pi per l'azitromicina e la
diritromicina. L'emivita intracellulare molto pi lunga, soprattutto con l'azitromicina e la spiramicina. Nei casi
di insufficienza epatica l'emivita di tutti i macrolidi prolungata.
- La percentuale di legame alle proteine plasmatiche (Tabella 7.7) : molto elevata per la roxitromicina (95%) e
l'eritromicina; media per la claritromicina e la miocamicina (50-70%); bassa per l'azitromicina e la diritromicina
(< 20%).
- La biotrasformazione metabolica epatica ridotta per l'azitromicina e la roxitromicina mentre, al contrario,
intensa per la claritromicina. La claritromicina e la diritromicina presentano la particolarit di avere dei metaboliti
antibatterici attivi: il metabolita 14-idrossi per la claritromicina (che possiede un effetto sinergico con la
claritromicina sull'H. influenzae) e il metabolita eritromicilamina per la diritromicina.
7.2 MACROLIDI DI SECONDA GENERAZIONE
I macrolidi detti di seconda generazione come la claritromicina, la diritromicina, la roxitromicina e l'azitromicina
generalmente presentano delle differenze soprattutto per quello che concerne la loro farmacocinetica in rapporto
con il loro capostipite, l'eritromicina.
A) Caratteristiche comuni:
questi macrolidi presentano tutti una migliore stabilit in ambiente gastrico acido, ed una migliore biodisponibi-
lit. Tale biodisponibilit orale presenta caratteristiche differenti in presenza di alimenti (pasti), concomitante
assunzione di antiacidi (anti H
2
) ed particolarmente ridotta per l'azitromicina, in misura minore per la roxitromicina
e non per nulla alterata per la claritromicina e la diritromicina. I macrolidi di seconda generazione presentano
tutti una importante escrezione fecale, con eliminazione biliare, secrezione intestinale e ciclo entero-epatico.
B) Caratteristiche differenti relative a tutti gli altri parametri farmacocinetici (Tabella 7.8)
- Tassi ematici: la roxitromicina presenta dei tassi ematici molto elevati (6 10 g/ml), ma possiede una minore
diffusione tissutale (volume di distribuzione 20 - 30 l in totale). Al contrario, l'azitromicina e la diritromicina
presentano ridotti tassi ematici (<0.5 g/ml), ma possiedono dei tassi tissutali e intracellulari molto elevati e
prolungati che si traducono in volumi di distribuzione (V.D.) molto elevati: 5-7 l/kg per la diritromicina (totale
350-400 l), 25-35 l per l'azitromicina (totale 2000-2500 l). Quest'ultimo il volume di distribuzione pi elevato,
non solo per quanto riguarda i macrolidi, ma anche rispetto a tutti gli altri anti-infettivi (Tabella 7.8). La claritro-
micina occupa nell'ambito di questa classificazione una posizione intermedia: essa presenta dei tassi ematici
medi (circa 1.5 g/ml) ma presenta una diffusione e concentrazione tissutale ed intracellulare, che si manifesta
in un volume di distribuzione pari a circa 2-4 l/kg (totale 150 250 l). Le concentrazioni tissutali aumentano
progressivamente a partire dalla roxitromicina per continuare poi con la claritromicina la diritromicina e l'azitro-
micina. Il rapporto nell'ambito della concentrazione intra-cellulare ed extracellulare si manifesta mediante un
accumulo intracellulare. Questo rapporto pari a 9 per la claritromicina, a 20 30 per la diritromicina ed a 100
200 per l'azitromicina.
Si pu anche affermare che:
- la roxitromicina possiede dei tassi ematici molto elevati, ma tassi tissutali relativamente scarsi e il rapporto tra
questi due parametri basso.
- la claritromicina possiede dei tassi sierici medi e dei tassi tissutali piu elevati; il rapporto tra questi due parametri
uguale a 10.
- La diritromicina e soprattutto l'azitromicina presentano dei bassi tassi ematici ma dei tassi tissutali molto elevati e
persistenti che determinano un volume di distribuzione molto elevato ed una concentrazione intracellulare elevata
e duratura (stockage intracellulare) grazie ad una lenta diffusione. La diffusione, soprattutto per l'azitromicina, si
realizza mediante diffusione spontanea dovuta alla sua lipofilia ed alla liberazione da parte dei fagociti o mediante
il trasporto nei tessuti infettati (antibiodiapedesi). Tossicit ed effetti indesiderati. Malgrado l'assenza di una vera e
propria tossicit, i macrolidi possono qualche volta provocare:
- dei disturbi gastrici, dosedipendente: anoressia, nausea, pesantezza epigastrica, vomito, diarrea, soprattutto con
i macrolidi a 14 atomi che hanno minore della biodisponibilit orale. Al fine di ridurre tali eventi si raccomanda
di somministrare tali farmaci durante i pasti. La roxitromicina presenta una migliore tolleranza gastrica rispetto
agli altri macrolidi a 14 atomi.
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 215
- L'epatotossicit (colestasi epato-canalicolare) si verifica soprattutto con la troleandomicina e con l'eritromicina
estolato, ma quest'ultima presenta una epatossicit ridotta. Questo effetto collaterale di gran lunga ridotto con
i macrolidi a 16 atomi di carbonio, ed assente con la spiramicina. I fattori che favoriscono l'insorgenza
dell'epatotossicit sono: dosi elevate, trattamenti prolungati, associazioni con la rifampicina e con gli estrogeni
(contraccettivi), anamnesi positiva per una pregressa patologia epatica.
- Ototossicit e sordit transitoria (interessamento cocleare) sono state descritte in maniera del tutto eccezionale
con l'eritromicina, l'azitromicina e con la claritromicina allorquando si sommano diversi fattori favorenti: dosi
elevate, trattamento prolungato, pazienti anziani, insufficenza renale ed epatica, somministrazioni per via endo-
venosa (distanziare l'intervallo tra le somministrazioni in caso di insufficienza renale). Diversamente dagli aminosidi
dove l'ototossicit molto frequente, con l'eritromicina tale evenienza di gran lunga pi ridotta.
- Le reazioni allergiche (eruzioni cutanee) sono molto rare, e possono insorgere soprattutto dopo delle applicazioni
topiche ripetute.
- La perfusione endovenosa di eritromicina lattobionato e in misura minore della spiramicina adipato, possono
provocare delle reazioni locali (flebiti e tromboflebiti) e generalizzate; ci si verifica soprattutto in seguito ad una
perfusione troppo rapida. La somministrazione di eritromicina etilsuccinato per via intramuscolare, pu provoca-
re anch'essa delle reazioni locali (noduli, infiltrati muscolari).
Indicazioni cliniche
I macrolidi vengono spesso prescritti quando gli altri antibiotici sono controindicati: allergie alle beta-lattamine,
insufficenza renale, gravidanza, et pediatrica. Generalmente i limiti dei macrolidi classici sono costituiti da una
parte dalla loro modesta attivit sull'Haemophilus e sui pneumococchi con ridotta sensibilit alle penicilline e
dall'altra dagli effetti indesiderati determinati dalla loro somministrazione per via parenterale, che quando si mani-
festano (eritromicina, spiramicina) costituiscono delle vere e proprie controindicazioni. Le indicazioni cliniche dei
macrolidi riguardano in particolar modo le infezioni delle vie respiratorie:
- trattamento delle infezioni oro-dentarie: stomatiti, gengiviti, parotiditi, ascessi dentari (eventualmente associati
ad un nitroimidazolo).
- angine streptococciche, dove si hanno degli ottimi risultati grazie al fatto che raramente esistono delle resistenze
streptococciche ai macrolidi.
- angine difteriche
- sinusiti ed otiti: le indicazioni attuali sono pi limitate; infatti il recente aumento (30%) delle resistenze dei
pneumococchi ai macrolidi e la scarsa attivit di tali farmaci sull'H. influenzae (che costituiscono i due principali
agenti patogeni della sinusite e dell'otite) rendono la loro attivit sempre pi ridotta.
Attualmente i macrolidi non sono pi i farmaci di prima scelta nell'ambito di queste patologie; essi restano comun-
que validi per il trattamento preventivo di soggetti a rischio e per il trattamento di:
- Legionellosi, che richiede un trattamento particolarmente aggressivo e richiede l'associazione di un macrolide
somministrabile per via parenterale (eritromicina lattobionato) associata alla rifampicina o a un fluorochinolone.
Bronchiti croniche: in questo caso i macrolidi rivestono un ruolo importante, infatti, la loro concentrazione nelle
secrezioni bronchiali elevata e compensa la loro scarsa attivit sull'H. influenzae. L'azitromicina probabilmen-
te il macrolide pi indicato per questa patologia.
- Polmoniti: i macrolidi rappresentano i farmaci di prima scelta nelle pneumopatie interstiziali di media gravit
sostenute da germi intracellulari (Chlamidia pneumoniae e trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Rikettsia e
Coxiella). I pneumococchi sono attualmente resistenti in una percentuale compresa tra il 10 e il 20%. L'Haemophilus
meno sensibile ai macrolidi attuali ma la claritromicina e soprattutto l'azitromicina sono pi attive su questi
germi.
Prospettive future
Gli obiettivi futuri in merito allo sviluppo dei macrolidi mirano ad ottenere delle molecole che abbiano maggiore
attivit battericida (soprattutto verso l'Haemophilus influenzae e i Gonococchi) e uno spettro d'azione allargato rispetto
ai macrolidi attuali, includente i germi normalmente resistenti: Stafilococchi meti-R, Enterococchi, Pneumococchi con
ridotta sensibilit alle penicilline, Mycobatteri, anaerobi ed alcuni protozoi. I Ketolidi, una nuova classe di macrolidi
semisintetici potrebbero soddisfare questi obiettivi. Sul piano chimico essi sono una frazione 3-cheto al posto del cladinoso.
Questa struttura consente loro di possedere queste caratteristiche: - una ottima stabilit in ambiente gastrico acido; -
una buona attivit sui cocchi Gram-positivi resistenti agli attuali macrolid: stafilococchi metiR, Enterococchi, Pneumococchi
con ridotta sensibilit alle penicilline, Haemophilus influenzae, Anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi, Helicobacter
pylori, Neisseria gonorrhoeae e meningitidis, Chlamydia e Mycoplasma comprendente il Mycoplasma hominis e quelli
resistenti ai macrolidi a 14 atomi; - probabile assenza di interazioni indesiderate grazie all'assenza della frazione aminica
della deosamina che impedisce la formazione di un complesso inattivo con il citocromo P450.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 216
7.3 MACROLIDI A 14 ATOMI
Eritromicina
Generalit
L'eritromicina, il primo macrolide commercializzato (1952), uno dei macrolidi tra i pi conosciuti ed utilizzati. La
descrizione di tutti gli altri macrolidi presenter sempre un raffronto con l'eritromicina. Nella pratica clinica si
utilizza l'eritromicina base (per applicazioni topiche), l'eritromicina diidrata sotto forma di sali (stearato, lattobionato)
o di esteri: etil-succinato, propionato, acetato, estolato (sale lauril-solfato o mercapto-succinato), acistrato (2'acetil-
eritromicina stearato), stinoprato (Figura 7.2). L'idrolisi degli esteri libera nell'organismo l'eritromicina base che
l'unica ad essere batteriologicamente attiva.
Rispetto all'eritromicina (base, diidrata e ai sali) gli esteri presentano alcune caratteristiche comuni:
- caratteristiche favorevoli
assenza del caratteristico gusto amaro (utile soprattutto per le formulazioni pediatriche somministrate per via orale
(sospensioni); migliore biodisponibilit orale grazie ad una migliore stabilit in ambiente gastrico acido; un ottimale
assorbimento gastroenterico non alterato dalla contemporanea assunzione di alimenti, ottima tolleranza gastrica.
- caratteristiche sfavorevoli
idrolisi incompleta nell'organismo: una parte dell'antibiotico presente come estere non idrolizzato ed
batteriologicamente inattivo; fissazione pi elevata alle proteine plasmatiche; epatotossicit pi elevata(estolato).
Meccanismo d'azione
Vedere macrolidi
Spettro d'azione e resistenze batteriche (vedere macrolidi)
I limiti pi importanti nello spettro d'azione di questo antibiotico riguardano soprattutto l'H. influenzae (MIC al
limite della concentrazione critica) e la recente insorgenza di resistenze da parte dei pneumococchi (10-30%).
Tuttavia, l'associazione delleritromicina con il sulfafurazolo, aumenta per mezzo di un'azione sinergica l'attivit
verso l'H. influenzae e i pneumococchi. Gli stafilococchi meti-S, produttori di penicillinasi, sono resistenti per circa
il 15%, gli atafilococchi meti-R e gli stafilococchi saprofiti sono sempre resistenti come il Mycoplasma hominis e i
batteri anaerobi Gram-negativi (Bacteroides, Fusobacterium). L'Ureaplasma urealyticum poco sensibile o del tutto
resistente. Esistono delle resistenze crociate con tutti i macrolidi a 14 e 15 atomi. I batteri che presentano un tipo
di resistenza indotta dissociata restano sensibili ai macrolidi a 16 atomi ed alla clindamicina.
Farmacocinetica
Per l'instabilit dell'eritromicina base in ambente gastrico acido e la formazione di una ciclizzazione intramolecolare
nel gruppo idrossilico in posizione C
6
e nel gruppo carbossilico in posizione C
9
, che forma un metabolita 6-9 emichetalico,
l'eritromicina base dovr essere protetta da una preparazione galenica appropiata o utilizzata sottoforma di sali o di
esteri i quali presentano una migliore stabilit in ambiente gastrico e di conseguenza un miglior assorbimento e una
riduzione del gusto amaro tipico dell'eritromicina base (esteri). Dopo la somministrazione, gli esteri liberano la forma
attiva (base), in una proporzione variabile: 90% per l'etilsuccinato, 35% per l'acistrato, 25% per il propionato e per
l'estolato. I picchi sierici dopo una unica assunzione orale variano in un range compreso tra 1 e 3 g/ml; tali valori si
possono raddoppiare con assunzioni ripetute, nell'ambito della fase di equilibrio (steady state). L'emivita plasmatica
di circa due ore per l'eritromicina base, stearato ed etilsuccinato, un poco pi lunga (3-4 h.) per alcuni esteri: propionato,
estolato, acistrato. L'emivita si allunga in caso di insufficienza epatica (cirrosi). Il legame con le proteine plasmatiche
elevato soprattutto con gli esteri (propionato, estolato): dal 90% al 95%, ma meno elevato con il lattobionato,
l'etilsuccinato, e lo stearato (Tabella 7.7). Il volume di distribuzione (V.D.) elevato (0.7-1 l/kg) ed evidenzia la buona
diffusione tissutale (ad eccezione del liquido cefalorachidiano e del tessuto nervoso) e la penetrazione e l'accumulo
intracellulare nei macrofagi e nei polinucleati. I tassi tissutali sono persistenti e sono 2-3 volte superiori a quelli sierici.
I tassi biliari sono elevati (molte volte quelli plasmatici) con la presenza di un ciclo enteroepatico ed una importante
eliminazione fecale. La biotrasformazione metabolica intensa e si realizza nell'ambito dell'enterocita e nel fegato
mediante N-demetilazione. Grazie a queste caratteristiche, l'antibiotico pu inibire per competizione gli altri farmaci
che utilizzano la stessa via metabolica (teofilline) aumentando, inoltre, i tassi sierici della teofillina. L'eritromicina
inibisce specificamente la citocromo P450 111. L'eliminazione renale ridotta (meno del 5%) ed avviene esclusivamen-
te per filtrazione glomerulare; i tassi urinari sono scarsi (20-30 g/ml) e la clearance renale bassa.
Tossicit ed effetti indesiderati
Vedere il capitolo sui macrolidi.
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 217
Figura 7.2 Sali ed esteri delleritromicina.
A) ERITROMICINA A (pKa: 8,8 - P.M.: 734)
O
O
O
O
O
CH
2
CH
3
H
3
C
HO
HO
CH
3
CH
3
OH
CH
3
CH
3
H
3
C OCH
3
OH
CH
3
O
O
CH
3
N
CH
3
CH
3
OH
2'
Desossamina
Eritronolide
Cladinoso
C) ERITROMICINA ESTOLATO
O
O
N
+
CH
3
CH
3
O
CH
3
Eritronolide
Cladinoso
-
O S
O
(CH
2
)
11
CH
3
2'
O C
C
2
H
5
OH/H
O
O
D) ERITROMICINA LATTOBIONATO
O
O
N
+
CH
3
CH
3
OH
CH
3
Eritronolide
Cladinoso
-
OOC C CH
2
OH C
H
C C
OH H OH
O
H
H OH
OH H
H
HO
H
CH
2
OH
O
B) ERITROMICINA STEARATO
O
O
N
+
CH
3
CH
3
OH
CH
3
Eritronolide
Cladinoso
-
O C
O
(CH
2
)
16
CH
3
F) 2' -PROPIONIL-ERITROMICINA A
D, 1-MERCAPTOSUCCINATA
CH
3
CH
2
HO
H
3
C
CH
3
H
3
C
CH
3
OH
O
O
CH
2
O
H
3
C
OH
O
O
O
RO
N
CH
3
H
3
C CH
3
CH
3
CH
3
OH
OCH
3
CH
2
HS
COOH
CH COOH
R
1
H H OH
R= OCCH
2
CH
3

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 218


Indicazioni cliniche
Vedere il capitolo sui macrolidi.
Grazie alla sua azione di agonista della motilina (azione gastro-cinetica), l'eritromicina stata utilizzata nell'ambi-
to del trattamento delle gastro-paresi diabetiche o post-vagotomiche mentre da altri stata utilizzata nel trat-
tamento dell'ipomobilit gastro-duodenale.
Controindicazioni, interazioni utili
Vedere tabella 7.9 ed il capitolo sui macrolidi.
Posologia media
Due grammi al giorno per l'eritromicina, un grammo al giorno per il propionato di eritromicina.
Claritromicina
Generalit
La claritromicina un macrolide di seconda generazione (fanno parte di questa classe l'eritromicina, la diritromicina
e la roxitromicina). Tale antibiotico presenta molte caratteristiche particolari rispetto agli altri macrolidi: a)
grazie alla sua elevata concentrazione intracellulare la claritromicina possiede uno spettro d'azione che include
anche i microrganismi intracellulari ed alcuni micobatteri (ad eccezione del Myc. tuberculosis); b) la sua far-
macocinetica caratterizzata da: 1) una buona stabilit in ambiente gastrico acido (contrariamente all'eritromi-
cina) con un assorbimento gastroenterico pressoch completo; un debole legame con le proteine plasmatiche;
una eliminazione renale nettamente superiore agli altri macrolidi; 2) una notevole biotrasformazione metaboli-
ca, conseguente alla formazione di un metabolica attivo 14-idrossi che possiede un effetto sinergico con la
claritromicina non metabolizzata, soprattutto nei confronti dell'H. influenzae.
Spettro dazione e resistenze batteriche
Per quanto riguarda lo spettro d'azione e le resistenze batteriche relativi alla claritromicina si consiglia di consulta-
re il capitolo inerente ai macrolidi. In rapporto all'eritromicina, la claritromicina presenta un'attivit superiore (MIC
pi bassa) sull'H. influenzae, sull'H. pylori, sul Myc. leprae, sul Myc. avium e su altri micobatteri atipici ad eccezione
del Myc. tuberculosis. Le resistenze batteriche sono identiche a quelle relative agli altri macrolidi a 14 atomi.
Farmacocinetica
L'emivita plasmatica della claritromicina pi lunga rispetto a quella dell'eritromicina (3.5-4 h, per la claritromi-
cina; 5-6 h per il metabolita attivo 14-idrossi) e si allunga ancora di pi con l'aumento della posologia. Il legame
Figura 7.2 (Continuazione).
E) ERITROMICINA ETILSUCCINATO
G) ERITROMICINA ACISTRATO
R = COCH
3
O
O
O
O
O
H
2
C
H
3
C
H
3
C
HO
HO
H
3
C
CH
3
OH
CH
3
CH
3
H
3
C OCH
3
OH
CH
3
O
O
CH
3
N
H
3
C CH
3
R
2'
O
CH
3
O
O
N
+
CH
3
CH
3
O
CH
3
Eritronolide
Cladinoso
2'
O C
(CH
2
)
2
OH/H
C
2
H
5
O C O
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 219
con le proteine plasmatiche pari al 70%; la biotrasformazione metabolica intensa (40%) ed saturabile con
l'aumento della posologia che determina una riduzione del metabolita. La claritromicina presenta un effetto di
primo passaggio epatico. Il principale metabolita attivo il 14-idrossi che presenta una notevole attivit anti-
batterica e soprattutto un effetto sinergico con l'antibiotico non metabolizzato. La concentrazione e l'accumulo
intracellulare della claritromicina sono superiori a quelli dell'eritromicina (rapporto concentrazione intracellula-
re/extracellulare pari a 9:1). L'eliminazione renale della claritromicina notevole (presenta una eliminazione
renale pari al 35%: 20% claritromicina, 15% metabolita 14-idrossi). La claritromicina l'unico macrolide che
presenta una importante eliminazione renale e che richiede una riduzione della sua posologia in caso di insuffi-
cienza renale. I picchi urinari sono pari a 100 g/ml mentre l'eliminazione biliare e fecale pari al 40%. L'insuf-
ficienza renale aumenta di tre volte l'emivita della claritromicina e di quattro volte quella del metabolita 14-
idrossi. L'insufficienza epatica riduce la formazione del metabolita attivo (14-idrossi).
Tossicit ed effetti indesiderati
Per quanto riguarda la tossicit e gli effetti indesiderati relativi alla claritromicina si rimanda al capitolo sui macro-
lidi; , inoltre, di frequente riscontro un'alterazione del gusto.
Indicazioni cliniche
Le indicazioni cliniche della claritromicina sono quelle dei macrolidi:
- infezioni delle vie respiratorie sostenute da cocchi Gram-positivi, Haemophilus, Clamydia, Mycoplasma pneumo-
niae e Legionella;
- profilassi primaria nei soggetti a rischio e trattamento delle infezioni sostenute da micobatteri atipici, in associa-
zione con altri antibiotici anti-micobatterici (rifampicina o rifabutina, etambutolo, clofazimina, amikacina,
sparfloxacina, minociclina, ecc.);
- trattamento della lebbra in associazione con la minociclina;
- trattamento d'eradicazione dell'H. pylori in caso di ulcere gastriche in associazione con amoxicillina e/o nitroimidazolo;
- trattamento della toxoplasmosi cerebrale, in corso di AIDS, ed in caso di intolleranza alla pirimetamina, trimeto-
prim, sulfamidi.
Interazioni utili e da evitare
Per le interazioni utili e da evitare inerenti alla claritromicina si rimanda alle tabelle 7.10 e 7.11.
Modalit di somministrazione e posologia
La claritromicina presente in commercio sotto forma di compresse, fiale e sospensione orale.
Posologia media: adulti, 500-1000 mg/die; bambini da sei mesi in poi, 15 mg/kg/die suddivisi in due somministrazioni;
fiale: 4-8 mg/kg/die in due somministrazioni fino a 1000 mg
.
Fluritromicina
Generalit
La fluritromicina (denominata anche macroflumicina) si distingue dall'eritromicina (8-fluoro-eritromicina) per al-
cuni parametri farmacocinetici.
Composizione chimica ed origine
La fluritromicina un derivato fluorato in posizione 8 dell'eritromicina A, ottenuta mediante mutasintesi (mutanti
di Streptomyces erythreus).
Spettro dazione e resistenze batteriche
Lo spettro d'azione e le resistenze batteriche della fluritromicina sono simili a quelle dell'eritromicina ma essa pi
attiva su H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella, Chlamidia e anaerobi.
Farmacocinetica
Stabile in ambiente gastrico acido, buon assorbimento gastroenterico non modificato dalla contemporanea assun-
zione di cibo. Picchi sierici: 1.5 g/ml dopo una unica assunzione, 4-5 g/ml dopo ripetute assunzioni. Il fattore di
accumulo pari a 2-3; l'emivita prolungata rispetto a quella dell'eritromicina (5-6 ore). La clearance renale
molto bassa (2-5 ml/min).
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 220
Tossicit ed effetti indesiderati
Vedere macrolidi.
Indicazioni cliniche
Vedere macrolidi.
Modalit di somministrazione e posologia
Compresse da 375 mg. Posologia giornalera: 750 mg/die divisi in 2 somministrazioni.
Roxitromicina
Generalit
La roxitromicina un macrolide di semisintesi a 14 atomi e si distingue dall'eritromicina soprattutto per aver un
buon equilibrio tra concentrazione ematica e tissutale e propriet farmacocinetiche migliori.
Propriet fisico-chimiche
La roxitromicina un eterossime dell'eritromicina A.
Si ottiene sostituendo il gruppo chetonico in C
9
con un ossinico; stabile in ambiente acido.
Spettro dazione
Simile all'eritromicina; sugli anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Bacteroides) ha un'attivit minore. attivo
sperimentalmente sul Toxoplasma gondii.
Farmacocinetica
La roxitromicina stabile in ambiente gastrico acido presentando un assorbimento migliore rispetto alleritromici-
na. Essa raggiunge picchi plasmatici elevati dopo un'assunzione unica di 150 mg, o di 9-9.5 mg/ml nella fase
d'equilibrio.
L'emivita della roxitromicina lunga (11-12 ore) nell'adulto, ancora pi lunga nel bambino (20 h) e si allunga
maggiormente in caso di insufficienza epatica.
Essa presenta un legame molto elevato con le proteine plasmatiche (95%) (particolarmente con l'alfa 1 glicopro-
teina acida).
La roxitromicina viene poco metabolizzata (< 5%) ed ha un volume di distribuzione di 20-30 l.
Si osserva una modesta diffusione nel latte materno ed una scarsa eliminazione urinaria (7%) sotto forma non
metabolizzata.
La roxitromicina viene eliminata principalmente per via biliare e fecale.
Tossicit ed effetti indesiderati
Vedere macrolidi.
Bisogna usare prudenza nel somministrare la roxitromicina in caso di insufficienza epatica (monitoraggio della
funzionalit epatica; ridurre la posologia).
Indicazioni cliniche
La roxitromicina indicata soprattutto per il trattamento delle infezioni da Mycoplasma pneumoniae e da Legionel-
la oltre che per il trattamento delle infezioni digestive da Isospora belli.
Essa anche utile nella profilassi della meningite meningococcica e della toxoplasmosi, mentre non attiva nel
trattamento della gonorrea.
Interazioni farmacologiche (Tabella 7.13)
Lieve riduzione della clearance della Teofillina (scarsa importanza clinica).
Interazioni con l'ergotamina e derivati (controindicata), cisapride (controindicata), ciclosporina, bromocriptina (da
associare con cautela).
Modalit di somministrazione e posologia
Posologia media: adulti 300 mg/die, in 2 assunzioni prima dei pasti. Nei bambini 5-10 mg/kg/die.
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 223
7.4 MACROLIDI A 15 ATOMI
Azitromicina
Generalit
L'Azitromicina il primo rappresentante dei macrolidi a 15 atomi di carbonio. Essa presenta un residuo azotato
metilato incluso nel nucleo macrolattonico. Questa carica ionica positiva supplementare le conferisce una maggio-
re stabilit a pH acido-gastrico, aumenta la sua attivit antibatterica sui bacilli Gram-negativi e ne accresce la
penetrazione intracellulare, soprattutto nei lisosomi, con rilascio molto lento. Grazie alla notevole lipofilia, l'Azitro-
micina, presenta un'ottima diffusione tissutale.
L'Azitromicina si distingue dagli altri macrolidi per un'azione pi efficace sui coccobacilli Gram-negativi quali H.
influenzae e ducreyi e Branhmella catarrhalis, produttori o meno di beta-lattamasi, taluni bacilli Gram-negativi
quali Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Brucella e Bordetella pertusis; microrganismi intracellulari quali
Chlamydia, Mycoplasma, Brucella, Legionella, micobatteri atipici, Toxoplasma, Plasmodium, ecc. grazie alla sua
elevata concentrazione intracellulare (Tabella 7.14).
L'azitromicina include nel suo spettro d'azione tutti i germi responsabili delle infezioni genitali: gonococchi, Chlamydia,
Ureaplasma urealyticum, H. ducreyi, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus, Treponema. L'azione sui bacilli Gram-negativi Sal-
monella, Shighella ed E. coli pu essere utilizzata per il trattamento delle infezioni dellapparato digerente, anche in virt
delle alte concentrazioni che il farmaco raggiunge nel tratto enterico per lintensa escrezione biliare e la secrezione
intestinale. Lazione sull brucella appare ugualmente interessante. Alcuni recenti lavori indicano che l'azitromicina svolge
un ruolo importante nel trattamento delle infezioni da Pseudomonas nella mucoviscidosi. Naturalmente, l'azitromicina
dotata di attivit antibatterica anche sui germi sensibili agli altri macrolidi: cocchi Gram-positivi. Possiede inoltre un'azio-
ne anti-Plasmodium, utilizzabile soprattutto nella profilassi della malaria e si dimostrata capace di ridurre in vitro la MIC
della amfotericina B nei confronti del Fusarium da 1 mg/l a 0.37 mg/l. L'azitromicina si dimostrata attiva su Mycoplasma
pneumoniae e Chlamydia pneumoniae con MIC molto basse (< 0.0008 g/ml e 0.5 g/ml, rispettivamente). Recentemente
stato dimostrato che lazitromicina riduce, pi degli altri macrolidi, la validit di P. aeruginosa in corso di panbronchiolite
diffusa. Lazitromicina inibisce la produzione di alginato da parte dello Pseudomonas, impedendo in tal modo la trasfor-
mazione del ceppo selvaggio di P. aeruginosa in ceppo mucoide, ineradicabile e causa di infiammazione cronica. Gli effetti
sulla produzione di alginato sono importanti anche nella fibrosi cistica, in quanto gran parte della morbilit e della
mortalit della malattia dovuta alle infezioni batteriche polmonari.
Farmacocinetica
L'Azitromicina si distingue fortemente dagli altri macrolidi per tutta una serie di caratteristiche:
- biodisponibilit per via orale maggiore (40%) in rapporto all'eritromicina (25%), grazie alla resistenza al pH gastrico
acido, ma notevolmente compromessa (diminuzione fino al 50%) dalla presenza di alimenti, di antiacidi e di anti-H
2
.
Pertanto, fondamentale che l'assunzione giornaliera unica dell'azitromicina avvenga a distanza dai pasti;
- basse concentrazioni plasmatiche, ma elevatissime concentrazioni tissutali e soprattutto intracellulari (rapporto
concentrazione extracellulare/intracellulare = 100/200). La diffusibilit tissutale rappresenta sicuramente lespres-
sione pi interessante e ricca di aspetti innovativi nellambito delle caratteristiche farmacocinetiche dellazitro-
micina e giustifica, per questo antibiotico, limpiego di uno schema posologico basato sulla somministrazione di
una sola dose giornaliera per 3 giorni consecutivi;
- emivita plasmatica molto lunga (40-50 h) che permette un'unica somministrazione giornaliera e un accorcia-
mento della durata del trattamento, dal momento che l'attivit antibatterica persiste fino a 2-3 giorni dopo la
sospensione del trattamento;
- debole legame alle proteine plasmatiche (di circa il 20% a concentrazioni terapeutiche) che facilita la diffusione
tissutale ed evita le interazioni da fenomeni di competizione con altri farmaci per il legame alle stesse proteine
plasmatiche;
- diffusione che si realizza sia spontaneamente, grazie alla lipofilia del farmaco, che mediante liberazione dai
fagociti, stimolati dai batteri, che assicurano il trasporto dell'azitromicina a livello del tessuto infetto. Laztromicina
si concentra elettivamente nei macrofagi, nei fibroblasti umani e nei polimorfonucleati, ove raggiunge concen-
trazioni fino a 226 volte superiori a quelle presenti a livello extracellulare. L'accumulo intracellulare nei lisosomi
dei fagociti e dei fibroblasti favorisce la liberazione dell'azitromicina a livello del focolaio infettivo (antibiotico-
diapedesi). L'accumulo nei fibroblasti funge da riserva tissutale di azitromicina che pu essere trasferita ai fagociti.
Le elevate concentrazioni tissutale e intracellulare persistono a lungo a causa di un rilascio molto lento del
farmaco;
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 224
concentrazione biliare molto elevata, per secrezione attiva e circolo entero-epatico;
eliminazione e metabolismo. Lazitromicina viene eliminata dallorganismo, come conseguenza di una elevata
affinit per i tessuti dai quali viene rilasciata con lentezza. Lescrezione urinaria di azitromicina in forma non
metabolizzata costituisce nelluomo una via di eliminazione secondaria in quanto, in genere, meno del 6% della
dose orale somministrata viene riscontrata nelle urine nellarco di una settimana. La maggior parte di farmaco
viene eliminata nelle prime 24 ore dopo la somministrazione. Circa il 20% dellantibiotico che raggiunge la
circolazione sistemica viene escreto immodificato con le urine. La clearance renale risulta generalmente compre-
sa tra 100 e 189 ml/minuto. La via biliare rappresenta invece, la forma di eliminazione principale del farmaco.
Lazitromicina viene escreta con le feci in forma prevalentemente immodificata. Una porzione minore di azitro-
micina viene metabolizzata, principalmente per demetilazione a livello epatico, dando luogo a metaboliti che non
mostrano attivit antimicrobica di rilievo. Risulta interessante osservare come, nonostante il farmaco dopo las-
sunzione tenda a raggiungere concentrazioni elevate nel fegato, che a sua volta dimostra anche elevata attivit
demetilasica nei confronti della molecola, non sia stato osservato alcun fenomeno di induzione a livello del
citocromo P450 e, contrariamente a quanto accade per eritromicina, non inibisce quindi n la propria metaboliz-
zazione, n quella di importanti farmaci come la teofillina;
- farmacocinetica nel paziente con insufficienza epatica. Alla luce dei dati emersi che indicano la compartecipa-
zione dellapparato epatobiliare al destino metabolico di azitromicina, stato condotto uno studio in soggetti
epatopatici onde valutare eventuali aggiustamenti posologici ai quali ricorrere al fine di evitare eventuali feno-
meni di accumulo. In simili condizioni patologiche le caratteristiche farmacocinetiche di numerosi antibiotici, sia
macrolidi che di altre classi, mutano anche in misura consistente. Nel caso di azitromicina, invece, la sommini-
strazione di una dose di 500 mg in soggetti adulti affetti da cirrosi con insufficienza epatica di classe A o B,
secondo la classificazione di Child-Pugh, cio media o moderata, non altera in maniera significativa i principali
parametri farmacocinetici. Le curve relative allandamento nel tempo delle concentrazioni sieriche di azitromici-
na negli epatopatici risultano sostanzialmente sovrapponibili a quelle dei pazienti normali. Anche altri parametri
come il tempo di dimezzamento (il T
1/2
), larea sotto la curva, il volume di distribuzione e la clearance totale e
renale di azitromicina non hanno evidenziato variazioni significative;
- farmacocinetica nel paziente anziano. Somministrando nel soggetto anziano 1500 mg complessivi di azitromici-
na non si riscontrano modificazioni del comportamento cinetico del farmaco tali da richiedere eventuali aggiu-
stamenti posologici.
Tossicit ed effetti indesiderati
Per quanto riguarda la tossicit e gli effetti indesiderati, l'azitromicina, molto ben tollerata. Analizzando gli
aspetti di tollerabilit pi in generale, prendendo in considerazione tutti i pazienti trattati con azitromicina e
valutati nei protocolli di ricerca internazionali, su un totale di 5724 casi, si sono registrati effetti collaterali nel
12.8% dei casi. Questo risultato simile a quello osservato con -lattamici (2080 casi) e macrolidi (1034 casi)
impiegati negli studi di confronto. Anche in questa casistica la maggior parte degli effetti collaterali di azitromicina
era di tipo gastrointestinale (76%) e di grado lieve moderato. La durata media degli effetti collaterali con azitromi-
cina sia gastrointestinali che di altra natura, ivi compresi i fenomeni allergici, sono risultati inferiori a quelli osser-
vati con le terapie di confronto, probabilmente in relazione alla minor frequenza di somministrazione e alla pi
breve durata della terapia. Quindi, la lunga emivita del prodotto e la prolungata permanenza nei tessuti, prevalen-
temente quelli infetti, non si riflette in una maggiore durata degli effetti collaterali eventualmente osservati nel
caso del trattamento. Per quanto riguarda gli esami di laboratorio sono state occasionalmente registrate solo
elevazioni reversibili delle transaminasi. Sono stati segnalati, anche episodi transitori di lieve riduzione dei neutro-
fili, sebbene non sia stata accertata una relazione causale con azitromicina.
Indicazioni cliniche
(vedere macrolidi)
- Trattamento delle infezioni delle vie respiratorie: angine, otiti, sinusiti; infezioni bronco-polmonari, soprattutto
da germi intracellulari: clamidia pneumoniae, mycoplasma pneumoniae, legionella, rickettsia e, soprattutto per
lazitromicina, H. infuenzae, branhamella catarrhalis, bortetella pertussis. Nella terapia delle polmoniti atipiche
lazitromincina si dimostrata ugualmente efficace in cicli di 3 giorni rispetto ai cicli di 5 giorni.
- Trattamento delle infezioni cutanee: acne (trattamento generale e topico), eritrasma, impetigine, erisipela; come
alternativa alle penicilline in caso di allergia.
- Trattamento delle infezioni da Pasteurella ed Erysipelotrix.
- Profilassi dell'endocardite e del reumatismo articolare acuto nei soggetti allergici alle penicilline.
- Trattamento delle rickettsiosi, in alternativa alle tetracicline;
- Trattamento dell'angiomatosi bacillare e della malattia da graffio di gatto.
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 225
- Trattamento della difterite, del carbonchio, del morbillo.
- Trattamento delle infezioni odonto-stomatologiche, eventualmente in associazione ad un agente nitroimidazolico.
- Trattamento e profilassi delle infezioni da micobatteri atipici: in particolare, la monoterapia con azitromicina
(due compresse da 600 mg una volta alla settimana in unica somministrazione) per 3 settimane riduce conside-
revolmente la batteriemia da Mycobacterium avium complex-intracellulare (MAC) e migliora il quadro clinico nei
pazienti con AIDS. Sempre in questi pazienti, l'azitromicina si dimostrata pi efficace della rifabutina nella
prevenzione della batteriemia da Mycobacterium avium complex-intracellulare (MAC). L'associazione azitromici-
na-rifabutina ancora pi efficace ma meno tollerata.
- Profilassi e trattamento della toxoplasmosi in corso di AIDS (in associazione con la pirimetamina).
- Trattamento d'eradicazione di H. pylori negli ulcerosi (in associazione con un inibitore della pompa protonica e
con l'amoxicillina o un nitroimidazolico. Numerosi studi clinici hanno evidenziato che la terapia antiulcerosa con
azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) ed un inibitore della pompa protonica, da soli o in associazione con amoxicil-
lina o un nitroimidazolico, consente di ottenere percentuali di eradicazione dell'H. pylori superiori al 90%. Questi
dati dimostrano, pertanto, che l'azitromicina pu essere considerata una valida alternativa farmacologica agli anti-
biotici comunemente consigliati nei vari protocolli di trattamento dell'ulcera duodenale H. pylori-positiva.
- Trattamento delle infezioni ginecologiche e urogenitali nell'uomo e nella donna sostenute da Chlamydia tracho-
matis o Ureaplasma; uno studio condotto in Tailandia ha evidenziato il 100% di eradicazione di cervicite da
Chlamydia con una singola dose da 1 g. Uretriti postgonococciche, cerviciti, prostatiti, ulcera molle, vaginite da
Gardnerella e Mobiluncus. Poich l'azitromicina presenta una emivita molto lunga nei tessuti della sfera genitale,
concentrazioni tissutali molto elevate e CMI per i microrganismi del genere Chlamydia molto basse, una dose
unica da 1 g spesso sufficiente per ottenere la risoluzione dell'infezione. Una singola dose di azitromicina (1 g)
ha dimostrato maggiore efficacia e minori effetti collaterali rispetto ad una singola dose di ciprofloxacina (500
mg) nel trattamento dell'infezione gonococcica.
- Trattamento delle infezioni del tratto digerente da Campylobacter, Salmonella, Shigella: lazitromicina efficace
nella shigellosi multifarmaco-resistente e rappresenta una valida alternativa alla ciprofloxacina nei casi di aller-
gie o controindicazioni ai fluorochinolonici. Decontaminazione selettiva del tubo digerente nelle Unit di riani-
mazione grazie al raggiungimento di concentrazioni fecali molto elevate.
- Trattamento della malattia di Lyme.
- Profilassi (250 g/die per 10 giorni) e trattamento della malaria (in associazione con il chinino) in alternativa alla
doxiciclina, che controindicata in gravidanza ed in et pediatrica e va somministrata tutti i giorni.
Interazioni farmacologiche
Per le interazioni utili e da evitare vedi Tabelle 7.15 e 7.17.
La concentrazione massima sierica (C
max
) di azitromicina come pure lAUC 0-24 ore, vengono ridotte dalla contemporanea
assunzione di cibo. Lazitromicina deve essere, quindi, assunta o 1 ora prima dei pasti o 2 ore dopo gli stessi. La contempora-
nea assunzione di antiacidi determina una riduzione della C
max
ma non dellAUC 0-24 ore, a significare un rallentamento della
velocit di assorbimento. Pertanto anche in questo caso la raccomandazione di distanziare la somministrazione dei due
prodotti. Non vi sono dati circa gli effetti dellazitromicina su ciclosporina, per cui uneventuale co-somministrazione richiede
cautela. Non si sono invece osservate interazioni di significato clinico tra azitromicina e rispettivamente teofillina, warfarin,
digossina, cimetidina, metilprednisolone o carbamazepina.
Modalit di somministrazione e posologia
In ragione della sua lunga emivita, l'azitromicina viene impiegata in monosomministrazione giornaliera, il pi delle
volte alla dose di 500 mg/die. Lazitromicina disponibile in commercio sotto forma di compresse e di sospensione
per uso pediatrico; in alcuni Paesi disponibile anche una formulazione ad uso parenterale, da somministrare per
via endovenosa nei pazienti affetti da AIDS con diarrea, che ostacola l'assorbimento intestinale dell'azitromicina. La
durata del trattamento in rapporto alla etiologia: nelle infezioni delle vie aeree, della cute e dei tessuti molli
dell'adulto, il trattamento orale comprende una compressa da 500 mg da assumere una volta al giorno (un'ora
prima del pasto) per 3 giorni; fanno eccezione le infezioni da C. trachomatis, per cui indicato l'impiego di una
singola dose da 1 g negli adulti, mentre nei bambini la posologia media di 10 mg/kg/die per 3 giorni. Nella
profilassi della toxoplasmosi e della malaria l'azitromicina pu essere somministrata una volta a settimana. Non
sono necessarie modificazioni della posologia in caso di insufficienza renale.
7.5 MACROLIDI A 16 ATOMI
I macrolidi a 16 atomi (josamicina, miocamicina, rokitamicina, spiramicina) hanno in comune alcune caratteristiche:
- sul piano dell'attivit antibatterica (molto debole sull'H. influenzae) presentano un attivit sul Mycoplasma hominis
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 226
(resistente ai macrolidi a 14 atomi), e conservano un'attivit sugli stafilococchi che presentano una resistenza
indotta da parte dei macrolidi a 14 atomi. Essi sono inattivi sulla Listeria che sensibile ai macrolidi a 14 atomi.
- Sul piano farmacocinetico essi subiscono tutti una intensa biotrasformazione metabolica e presentano un eleva-
to volume di distribuzione tissutale (VD > 5 l/kg).
- Sul piano della tolleranza, essi hanno una migliore tolleranza gastroenterica grazie all'assenza dell'effetto motiline-
like presente con i macrolidi a 14 atomi.
- Essi presentano un numero minore di interazioni farmacologiche grazie alla scarsa interferenza sul citocromo
P450 responsabile della biotrasformazione metabolica dei farmaci. La spiramicina si distingue dagli altri macro-
lidi a 16 atomi per alcune caratteristiche relative all'attivit antibatterica, alla farmacocinetica e all'assenza
pressoch totale di interazioni indesiderate.
Josamicina
Generalit
La josamicina un macrolide a 16 atomi, largamente utilizzato soprattutto per la sua buona tollerabilit.
Propriet fisico-chimiche
La josamicina un composto naturale estratto da colture di Streptomyces; si utilizza la base o il propionato.
Spettro dazione
Complessivamente la josamicina pi attiva dell'eritromicina nei confronti dei microrganismi intracellulari senza
parete e degli anaerobi, mentre poco attiva sull'Haemophilus influenzae. Batteri sensibili: streptococchi A, B, C e G,
streptococchi non tipizzabili, pneumococchi, gonococchi, Branhamella catarralis, Bordetella, Campylobacter,
Corynebacterium,Clostridium, Treponema, Leptospira, Mycoplasma pneumoniae e hominis, Ureaplasma, Clamydia, Le-
gionella, Rickettsia. Specie batteriche incostantemente resistenti: Staphylococcus aureus ed epidermidis, Haemophilus
influenzae, Vibrio cholerae, Bacterioides, peptostreptococchi. Batteri resistenti (MIC > 4 g/ml): enterobatteri, Pseudo-
monas, Acinetobacter, Staphylococcus meti-R, H. influenzale e Anaerobi Gram-negativi (bacteroidex e fusobacterium).
Farmacocinetica
L'assorbimento gastroenterico. I picchi plasmatici raggiungono i 2.5 g/ml dopo l'assunzione unica di 1000 mg ed
aumentano di 3-4 volte nella fase di equilibrio. L'emivita plasmatica di 2.5 ore dopo assunzione unica aumenta a
5.5 ore nella fase di equilibrio. Essa si allunga in caso di insufficienza epatica. La josamicina si lega debolmente alle
proteine plasmatiche (15%); ha una buona diffusione tissutale e raggiunge una concentrazione intracellulare pari
a 10-20 volte quella plasmatica; il volume di distribuzione elevato. L'eliminazione epato-biliare predominante
con concentrazioni biliari elevate (100-200 g/ml) e ciclo entero-epatico. La josamicina ha una notevole biotra-
sformazione metabolica (50%); i metaboliti idrolizzati conservano la loro attivit antibatterica. L'eliminazione del
farmaco avviene soprattutto per via biliare e fecale. L'eliminazione urinaria scarsa (5%).
Tossicit ed effetti indesiderati
La josamicina possiede una buona tollerabilit clinica e biologica. Dosi elevate possono provocare una elevazione
delle transaminasi ed un'epatite colestatica.
Indicazioni cliniche
Vedere macrolidi.
Interazioni farmacologiche
Le interazioni farmacologiche della josamicina sono poco numerose:
- con la segale cornuta si ha vasocostrizione (controindicato);
- con la terfenadina e cisapride si rischia una torsione di punta (controindicato);
- con la ciclosporina (precauzioni d'impiego) si deve adeguare la posologia e monitorare la ciclosporinemia;
- con la bromocriptina si pu verificare un sovradosaggio della stessa bromocriptina (comparsa di discinesie);
- con la carbamazepina ed il triazolam possibile un aumento della neurotossicit.
Modalit di somministrazione e posologia
Posologia media: adulti: 1-2 g/die, in due assunzioni, mattino e sera.
Bambini: 50 mg/kg/die.
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 227
Miocamicina
Generalit
La miocamicina un derivato della midecamicina prodotto nel 1976.
Propriet fisico-cliniche
La miocamicina un macrolide a 16 atomi di semisintesi, estere diacetato della midecamicina.
Spettro dazione
La miocamicina presenta una migliore azione sui microrganismi intracellulari senza parete, compreso il Mycopla-
sma hominis, resistente ai macrolidi a 14 atomi, la Neisseria e gli anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi; ha scarsa
attivit sull'Haemophilus influenzae e sullo stafilococco.
Farmacocinetica
Lassorbimento gastrico rapido ed facilitato dall'assunzione di alimenti; i picchi plasmatici (dopo sommini-
strazione di 800 mg) vanno da 1.3 g/ml dopo assunzione unica a 1.5- 1.9 g/ml dopo assunzioni ripetute. L'emivita
plasmatica di 1.5-2.0 ore e si allunga in caso di insufficienza epatica. Il legame con le proteine plasmatiche
debole (30%); la biotrasformazione metabolica notevole, con la formazione di diversi metaboliti che conservano
la loro attivit antibatterica. L'escrezione renale scarsa. Volume di distribuzione (V.D.) elevato: 5-6 l/kg.
Tossicit ed effetti indesiderati
Vedere macrolidi
Controindicazioni, precauzioni duso
La miocamicina controindicata nei soggetti affetti da insufficienza epatica. Accertarsi della buona funzionalit
epatica prima del trattamento.
Indicazioni cliniche
Vedere macrolidi.
Interazioni farmacologiche
Da evitare:
- con l'ergotamina e cisapride si ha vasocostrizione (controindicazione assoluta);
- con la carbamazepina vi il rischio di sovradosaggio di quest'ultima (sconsigliata);
- con la ciclosporina bisogna monitorare la ciclosporinemia e la creatininemia;
- con il warfarin aumenta il rischio di emorragie;
- con la bromocriptina vi il rischio di sovradosaggio di quest'ultima (Tabella 7.17).
Modalit di somministrazione e posologia
Posologia (adulti): 900-1800 mg/die in due-tre assunzioni durante i pasti. Bambini: 50 mg/kg/die in due-tre assunzioni.
Rokitamicina
Generalit
La rokitamicina un macrolide a 16 atomi, ha la particolarit di possedere una maggiore azione battericida sui
cocchi Gram-positivi e sugli anaerobi e presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche.
Propriet fisico-chimiche
La rokitamicina un macrolide semisintetico ed l'estere della midecamicina.
Spettro dazione
Vedere macrolidi. La rokitamicina presenta una scarsa azione sull'Haemophilus influenzae, come gli altri macrolidi a 16 atomi.
Farmacocinetica
Tale antibiotico presenta un buon assorbimento gastroenterico. I picchi plasmatici raggiungono 2.5 g/ml e presen-
ta un elevato legame con le proteine plasmatiche (> 80%). La biotrasformazione metabolica notevole, con forma-
zione di diversi metaboliti aventi una ridotta attivit antibatterica.
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 228
Tossicit, effetti collaterali, indicazioni cliniche
Vedere macrolidi.
Interazioni farmacologiche
Le associazioni farmacologiche da evitare sono rare.
Modalit di somministrazione e posologia
Adulti: 800 mg/die. Bambini: 20-40 mg/kg/die in due somministrazioni giornaliere.
Spiramicina
Generalit
La spiramicina stato il primo macrolide a 16 atomi (estratto nel 1955). Tale macrolide possiede caratteristiche
particolari per quanto riguarda il suo spettro d'azione e le sue indicazioni cliniche.
Propriet fisico-chimiche
La spiramicina viene estratta dallo Streptomyces ambofaciens ed il solo macrolide a 16 atomi ad avere 3 zuccheri
legati al nucleo lattonico, di cui due in successione.
Spettro dazione
In vitro, la MIC della spiramicina pi elevata di quella dei macrolidi a 14 atomi, ma le concentrazioni tissutali e quelle
intracellulari raggiunte nei fagociti e nei macrofagi sono molto elevate e persistenti compensando questa differenza.
La spiramicina inefficace su H. influenzae, Ureaplasma, Legionella pneumophila, Mycoplasma hominis e sui gonococchi;
poco attiva sugli anaerobi e sugli enterococchi; invece attiva sugli stafilococchi che presentano un effetto post-
antibiotico pi prolungato rispetto ai macrolidi a 14 atomi di carbonio e viene utilizzato nella terapia della toxoplasmosi.
Farmacocinetica
La spiramicina stabile in ambiente gastrico acido; l'assorbimento gastroenterico lento ed incompleto (~ 30%)
con delle grandi variazioni individuali e non condizionato dall'assunzione degli alimenti. Le concentrazioni sieri-
che sono basse (3-3.5 g/ml dopo = 6000000 U.I. per os, 2.5 g/ml dopo somministrazione E.V. di 1500000 U.I.); al
contrario, le concentrazioni tissutali sono molto elevate e persistenti, con una notevole concentrazione intracellu-
lare. Il volume di distribuzione molto elevato ed 10 l/kg = > 500 l.
La spiramicina ha una buona concentrazione salivare e si diffonde nel latte materno, nel tessuto osseo, nelle secre-
zioni bronchiali, nei polmoni, nella prostata e nell'occhio. Al contrario, essa non si diffonde nel liquido cefalorachidiano
e nel tessuto cerebrale. L'emivita plasmatica pi lunga di quella degli altri macrolidi a 16 atomi (7-8 ore). Bassa
percentuale di legame alle proteine plasmatiche (10-15%).
La biotrasformazione metabolica lenta con formazione di metaboliti che conservano l'attivit antibatterica.
La concentrazione biliare molto elevata, con livelli 15-40 volte pi alti di quelli plasmatici.
L'eliminazione avviene principalmente per via biliare e fecale, mentre scarsa l'eliminazione urinaria (10%).
Tossicit ed effetti indesiderati (vedere macrolidi)
La spiramicina sembra essere priva di epatotossicit.
Precauzioni duso
Bisogna sospendere l'allattamento durante terapia con spiramicina.
Indicazioni cliniche
Oltre alle infezioni delle vie respiratorie del cavo orale etc., la spiramicina trova particolare indicazione nel tratta-
mento della toxoplasmosi durante la gravidanza, situazione nella quale altri farmaci (sulfamidici, pirimetamina)
sono controindicati. Tuttavia essa attualmente in competizione, per questa indicazione, con Azitromicina, Clari-
tromicina e Roxitromicina. Nella chemio-profilassi dei contatti con soggetti affetti da meningite da meningococco;
poich non diffonde nel LCR, non si corre il rischio di mascherare un inizio di meningite. Essa in competizione, per
questa indicazione, con la pristinomicina. Il trattamento profilattico dura 5 giorni; si somministrano 3000000 di U.I.
2 volte al giorno. Purtroppo la percentuale di riacquisizione dei germi, dopo la sospensione del trattamento, molto
elevato; pertanto si preferisce attualmente l'associazione Rifampicina + Minociclina.
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 229
Interazioni farmacologiche
Non sono state segnalate interazioni farmacologiche.
Modalit di somministrazione e posologia
L'associazione spiramicina (0.25 g) + metronidazolo (125 mg) viene utilizzata per il trattamento delle infezioni del
cavo orale.
Posologia media: 6-9.000.000 U.I. (2-3 g) al giorno in 2-3 assunzioni.
Nei bambini: 150000-300000 U.I. (50-100 mg/kg/die). Si raccomanda, per il primo giorno, di somministrare il
farmaco in un'unica dose di carico (3 g).
In Italia, per uso umano, sono presenti solo compresse da 3000000 di U.I.
7.6 LINCOSAMIDI
Generalit
Paragonate ai macrolidi per il meccanismo d'azione e lo spettro antibatterico, le lincosamidi si distinguono perch
hanno una struttura chimica differente, la quale non presenta il macrolattone ciclico e, per alcune differenze nel
loro spettro d'azione antibatterico (concernente soprattutto Neisseria, Legionella e Chlamydia).
Le lincosamidi vengono poco utilizzate a causa di due importanti ragioni:
- rischio di colite acuta pseudomembranosa;
- possibilit di utilizzare in alternativa altre famiglie di antibiotici attive sulla flora anaerobica: nitroimidazoli,
cefamicine, latamoxef, ureidopenicilline ed imipenem.
Le lincosamidi, tuttavia, presentano una notevole attivit su Toxoplasma, Pneumocysits carinii e Plasmodium.
Composizione chimica ed origine
Esistono, attualmente, due lincosamidi di utilizzo clinico: la lincomicina e la clindamicina. La lincomicina viene
ottenuta dallo Strepotomyces lincolnensis; la clindamicina, viene ottenuta per semisintesi (cloro-sostituzione del
gruppo 7-idrossilico della lincomicina) (Figura 7.3).
Le lincosamidi sono antibiotici basici e lipofili.
Per la somministrazione orale e parenterale della lincomicina si utilizza la formulazione cloridrata la quale viene
impiegata anche per la somministrazione orale della clindamicina mentre, per la somministrazione parenterale di
quest'ultimo antibiotico, si utilizza la formulazione fosfato.
La clindamicina sostituisce, attualmente, la lincomicina nella maggior parte delle indicazioni a causa delle seguenti
motivazioni:
- maggiore attivit antibatterica
- migliore biodisponibilit orale grazie ad una maggiore lipofilia.
Figura 7.3 Formula di struttura delle lincosamidi.
N
CH
3
C
3
H
7
C
O
NH CH
SCH
3
O
OH
HO
HOCH
CH
3
OH
LINCOMICINA
CLINDAMICINA
N
CH
3
C
3
H
7
C
O
NH CH
SCH
3
O
OH
HO
HC
CH
3
OH
HCI
CI
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 230
Spettro d'azione e resistenze batteriche
Lo spettro d'azione delle lincosamidi include
- Cocchi Gram-positivi: Stafilococchi meti-S, Pneumococchi, Streptococchi (ad eccezione degli Enterococchi).
- Bacilli Gram-positivi: B. anthracis, Corynebacterium, Lattobacilli, Nocardia.
- Bacilli Gram-negativi: Campylobacter jejuni.
- Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfrigens, Peptococchi e Peptostreptococchi, Propionibacterium, Eubacterium,
Actinomyces.
- Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides, Fusobacterium.
- Mycoplasma hominis (il Myc. pneumoniae resistente)
- Protozoi: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Plasmodium falcifarum.
Specie resistenti:
Stafilococchi meti-R, Streptococcus faecalis e faecium, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria
meningitidis e gonorrhoeae (naturalmente resistente), Clostridium difficile, Legionella, Mycoplasma pneuomoniae,
Ureaplasma urealyticum, Chlamydia, alcuni bacilli Gram-positivi (Listeria ed Erysipelothrix) e bacilli Gram-negativi
(tutti gli enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter, Bordetella, Brucella, Eikenella, Pasteurella).
Il meccanismo della resistenza dovuto ad un'alterazione del bersaglio su cui agisce l'antibiotico, a causa dell'ac-
quisizione di una RNA-metilasi ribosomiale mediante meccanismi di tipo plasmidico o cromosomico o ad una
inattivazione enzimatica dovuta ad una nucleosidasi. Sulla flora anaerobica, l'azione delle lincosamidi nettamente
superiore a quella dei macrolidi ad eccezione del Clostridium, che scarsamente ed irregolarmente sensibile. Le
lincosamidi sono attive sul Mycoplasma hominis (contrariamente ai macrolidi a 14 atomi, che invece sono attivi sul
Mycoplasma pneumoniae). Le lincosamidi possiedono ugualmente un'attivit su Plasmodium e Toxoplasma. La per-
centuale di resistenza presente nell'ambito della flora batterica sensibile variabile:
- anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Peptococchi): circa 10%
- Bacteroides: 15-20%
- Staphilococcus aureus: 10%. Circa il 50% degli stafilocchi presenta una resistenza crociata con i macrolidi e le lincosa-
midi. La clindamicina presenta lo stesso spettro d'azione della lincomicina, ma pi attiva sia in vitro che in vivo.
Meccanismo d'azione
Il meccanismo d'azione delle lincosamidi simile a quello dei macrolidi (fissazione sulle subunit 50-S del ribosoma
batterico). L'effetto post-antibiotico prolungato (3-5 ore).
Farmacocinetica
Le lincosamidi presentano un assorbimento gastroenterico che pari al 20-30% per la lincomicina ed al 90% per la
clindamicina. L'assunzione di alimenti durante la somministrazione del farmaco riduce il picco sierico della lincomicina
ma non quello della clindamicina. I parametri farmacocinetici delle lincosamidi sono lineari.
Picchi sierici:
- somministrazione per via orale:
2-4 g/ml dopo assunzione di 500 mg di lincomicina;
2.5 g/ml dopo assunzione di 150 mg di clindamicina;
3.5 g/ml dopo assunzione di 300 mg di clindamicina.
- Somministrazione per via parenterale:
8-18 g/ml dopo somministrazione di 600 mg di lincomicina per via intramuscolare;
10 g/ml dopo somministrazione di 300 mg di lincomicina per via intravenosa;
16 g/ml dopo somministrazione di 600 mg di lincomicina per via intravenosa;
5 g/ml dopo somministrazione di 300 mg di clindamicina fosfato per via intramuscolare;
6-6.5 g/ml dopo somministrazione di 600 mg di clindamicina fosfato per via intramuscolare;
10-18 g/ml dopo somministrazione di 600 mg di clindamicina fosfato per via intravenosa.
Le lincosamidi presentano una buona diffusione tissutale, e tale caratteristica particolarmente evidente a livello del
tessuto osseo. Questi farmaci attraversano la barriera placentare e si riscontrano anche nel latte materno ma presen-
tano una scarsa diffusione nel liquido cefalorachidiano. Il volume di distribuzione pari a 45-75 litri. L'emivita plasma-
tica di 4-5 ore per la lincomicina e di 2-3 ore per la clindamicina. Il legame con le proteine plasmatiche elevato e
dose dipendente (80-90%). La biotrasformazione metabolica avviene quasi completamente a livello del fegato (85%)
ed i principali metaboliti sono il demetilato ed il sulfossido i quali sono batteriologicamente attivi e vengono escreti
nella bile. Le concentrazioni biliari sono elevate (45-55 g/ml per la clindamicina). In caso di grave insufficienza
epatica l'emivita plasmatica di tali farmaci si raddoppia. L'eliminazione renale scarsa: dopo somministrazione orale
pari al 5-10% mentre dopo somministrazione parenterale pari al 30%. La concentrazione urinaria scarsa: 20-40
g/ml; la clearance renale di 45 ml/min le lincosamidi non sono farmaci dializzabili; in caso d'insufficienza renale
severa, l'emivita della clindamicina non si modifica mentre quello della lincomicina si allunga leggermente.
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 231
Tossicit ed effetti indesiderati
Le lincosamidi provocano spesso dei disturbi gastroenterici:
- diarrea benigna e risolvibile (20%), soprattutto dopo somministrazione orale;
- colite pseudomembranosa causata dal Clostridium difficile il quale produce due enterotossine (A e B) che provo-
cano una severa diarrea acquosa e la conseguente disidratazione pu determinare l'insorgenza di un megacolon
tossico che pu condurre all'exitus. La colonscopia conferma la diagnosi, permettendo di visualizzare placche
giallastre ricoperte da pseudomembrane. Il trattamento consiste nella sospensione della somministrazione della
lincosamide e nell'utilizzo di antibiotici attivi sul Clostridium difficile quali vancomicina o teicoplanina per via
orale, metronidazolo, bacitracina ed eventualmente acido fusidico associati ad una resina a scambio ionico
(colestiramina) per la fissazione della tossina. Si possono verificare, alcune volte, delle ricadute dopo la sospen-
sione del trattamento:
- ulcerazioni esofagee dopo somministrazione per via orale (assunzione senza acqua e in posizione supina);
- reazioni di ipersensibilit sono piuttosto rare, esse si verificano soprattutto in soggetti atopici;
- leucopenie, neutropenie e trombocitopenie possono insorgere durante il trattamento;
- crisi ipotensive, che possono determinare un arresto cardiaco, sono state segnalate in seguito a perfusioni endo-
venose troppo rapide;
- eritema polimorfo e sindrome di Stevens-Johnson si verificano raramente;
- epatite citolitica pu eccezionalmente riscontrarsi dopo una perfusione ripetuta e a dosi elevate, soprattutto in
presenza di una pregressa insufficienza epatica (clindamicina fosfato);
- effetti curarizzanti possono verificarsi dopo perfusioni endovenose a dosi elevate soprattutto in corso di anestesia;
- reazioni locali possono riscontrarsi dopo perfusioni endovenose (tromboflebite) o dopo applicazioni topiche cuta-
nee (eritema, prurito).
Indicazioni cliniche
La commercializzazione della clindamicina ha considerevolmente limitato l'uso della lincomicina, che risulta essere
meno attiva.
Le indicazioni principali sono:
- infezioni sostenute da anaerobi o da flora mista (in seguito ad interventi chirurgici di drenaggio);
- suppurazioni addominali ed infezioni ginecologiche (annessiti, salpingiti, endometriti, pelviperitoniti) eventual-
mente in associazione con una aminoside o un fluorochinolone;
- polmoniti ab ingestis ed ascessi polmonari sostenuti da anaerobi soprattutto nei soggetti allergici alle beta-
lattamine;
- setticemie determinate dal Bacteroides fragilis. Per il trattamento delle infezioni causate dagli anaerobi, si prefe-
risce tuttavia utilizzare i nitroimidazoli, che sono pi attivi (insorgenza di resistenze estremamente rare) e causa-
no raramente coliti;
- infezioni stafilococciche, soprattutto a localizzazione ossea (buona diffusione ossea) o cerebrale specie nei sog-
getti allergici alle beta-lattamine;
- infezioni streptococciche e pneumococciche in soggetti allergici alle beta-lattamine;
- actinomicosi in soggetti allergici alle beta-lattamine;
- acne, trattata per via topica;
- malaria clorochino-resistente (clindamicina associata a chinino);
- pneumopatie causate dal Pneumocystis carinii in soggetti immunodepressi (AIDS) (associazione: clindamicina
300-600 mg ogni 6 ore + primarchina 15-30 mg/die e clindamicina + pirmetamina per il trattamento della
toxoplasmosi cerebrale.
Controindicazioni e precauzioni d'impiego
Le lincosamidi sono controindicate nei soggetti allergici a tali farmaci e vanno usati con prudenza nei soggetti
atopici. Il loro utilizzo dovrebbe essere evitato nei soggetti affetti da colite ed in caso di porfiria. Nei pazienti con
insufficienza epatica necessario esaminare i test di funzionalit epatica e ridurre la posologia giornaliera. La
meningite batterica sostenuta da germi sensibili non viene inclusa tra le indicazioni della clindamicina (diffusione
molto scarsa nel liquido cefalorachidiano).
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili (Tabella 7.18)
- rifampicina: infezioni stafilococciche osteo-articolari;
- aminosidi: infezioni stafilococciche ed infezioni miste aerobi-anaerobi;
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 232
- beta-lattamine idrolizzabili: prevenzione dell'induzione dei mutanti depressi attivati dalla secrezione delle beta-
lattamasi cromosomiche (Enterobacter, Serratia, ecc.);
- fosfomicina: infezioni sostenute da Stafilococchi meti-R;
- vancomicina-teicoplanina: infezioni causate da stafilococchi meti-R;
- acido fusidico: infezioni osteo-articolari sostenute da stafilococchi meti-R;
- nitroimidazoli: infezioni miste aerobi-anaerobi;
- fluorochinoloni: infezioni osteo-articolari stafilococciche;
- pirimetamina: infezioni sostenute da Pneumocystis carinii, Toxoplasma, Plasmodium clorochino-resistente;
- chinino-meflochina: malaria clorochino-resistente;
- 5-fluorouracile (in caso di intolleranza alla pirimetamina): Toxoplasmosi cerebrale.
Interazioni da evitare (Tabella 7.19)
- altri antibiotici che possiedono lo stesso sito di legame sulla subunit 50 S del ribosoma batterico (antagonismo):
macrolidi, streptogramine, cloramfenicolo;
- caolino-pectina e colestiramina (soprattutto con la lincomicina): inibizione dell'assorbimento gastroenterico e
quindi necessario rispettare un intervallo di tempo di almeno 3 ore tra le somministrazioni dei due farmaci;
- agenti curarizzanti soprattutto se somministrati per via parenterale e/o in soggetti miastenici: rischio accresciuto
di blocco neuromuscolare;
- chinino: rischio accresciuto di tossicit.
Modalit di somministrazione e posologia
Lincomicina
Per via orale: adulti, 500 mg ogni 6-8 ore.
Per via parenterale: im: Adulti, 600 mg ogni 12-24 ore; bambini, 10 mg/kg ogni 12-24 ore; iv: adulti, 600 mg ogni
8-12 in 100 ml di glucosata o fisiologica al 5% per fleboclisi ogni 8-12 ore.
La lincomicina deve essere somministrata a dosaggio dimezzato in caso di insufficienza renale.
Clindamicina
Posologia media per via orale: adulti, 600-2400 mg/die in 3-4 assunzioni; bambini, 10-25 mg/kg/die. La sommini-
strazione per via intravenosa deve essere effettuata in perfusione lenta (non in bolo): adulti, 600-2400 mg/die
suddivisi in 1-4 perfusioni al giorno;
bambini, 15-40 mg/kg/die ripartiti in 3-4 perfusioni. Per uso topico: soluzione alcolica all'1%, due applicazioni al
giorno.
necessario ridurre la posologia della clindamicina in caso di insufficienza epatica.
7.7 STREPTOGRAMINE
Generalit
Le due streptogramine, pristinamicina e virginiamicina, cos come i derivati semi sintetici della pristinamicina,
dalfopristina e chinupristina, hanno uno spettro d'azione antibatterico selettivo che include gli stafilococchi meti-
R, i pneumococchi con ridotta sensibilit alle penicilline e l'Enterococcus faecium (Figura 7.4). Essi presentano un
effetto post-antibiotico particolarmente lungo, determinano raramente l'insorgenza di resistenze batteriche e pre-
sentano favorevoli parametri farmacocinetici.
Propriet fisico-chimiche
Le steptogramine vengono estratte dallo Streptomyces pristinae spiralis (pristinamicina) e dallo Streptomyces virginiae
(virginamicina). Esse hanno alcune caratteristiche in comune con i macrolidi e le lincosamidi, andando cos a
costituire la grande famiglia degli MLS (macrolidi-lincosamidi-sreptogramine). Esse hanno una struttura chimica
complessa, costituita da due componenti con differente struttura: un macrolide (lattone macrociclico) ed un poli-
peptide ciclico (esadepsipeptide); i due composti presentano un effetto sinergico sui microrganismi sensibili (Figura
7.4). Questi due componenti vengono denominati I e II per la pristinamicina, S e M per la virginiamicina. Il prodotto
finale si presenta sotto forma di polvere amorfa, biancastra, di sapore amaro, poco solubile nell'acqua e lipofilo. Il
costituente I (o S) un esadepsipeptide ciclico, il costituente II (o M) un lattone macrociclico (peptolide ciclico
polinsaturo amfotero). Il rapporto esistente tra i due componenti per la pristinamicina, 40% per il fattore I e 60%
per il fattore II; per la virginiamicina, 80% per il fattore M e 20% per il fattore S. Per il composto quinupristina
(Streptogramina B) + dalfopristina (Streptogramina A) il rapporto pari a 30: 70.
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 233
Meccanismo dazione
I due componenti hanno un'azione sinergica, la loro associazione determina un'attivit molte volte superiore rispet-
to a quella di ogni componente utilizzato singolarmente. Essi agiscono sulle subunit 50 S del ribosoma batterico e
inducono una modificazione dell'RNA batterico per inibizione della peptidil-transferasi.
Spettro dazione
Lo spettro d'azione delle streptogramine in gran parte comparabile con quello dei macrolidi e delle lincosamidi ma
presentano un'attivit battericida pi rapida. L'azione delle streptogramine limitata a cocchi e bacilli Gram-
positivi, cocchi e coccobacilli Gram-negativi, qualche bacillo Gram-negativo, anaerobi Gram-positivi e Gram-nega-
tivi e microrganismi intracellulari senza parete.
- Cocchi Gram-positivi: Staphylococcus aureus e stafilococchi coagulasi-negativi (compresi quelli meti-R e quelli
resistenti a macrolidi e lincosamidi), streptococchi, pneumococchi con diminuita sensibilit alle beta-lattamine
ed alcuni enterococchi (E. faecium) sensibili soprattutto a dalfopristina e quinupristina. Gli enterococchi presen-
tano una resistenza naturale verso le streptogramine A;
- Cocchi Gram-negativi: Neisseria gonorrhoeae e meningitidis;
- Bacilli Gram-positivi: B. anthracis, Corynebacterium, Erisipelothrix, Listeria;
- Coccobacilli Gram-negativi: Haemophilus influenzae e ducrey, Branhamella catarrhalis;
- Bacilli Gram-negativi: Bordetella pertussis, Gardnerella vaginalis (che resistente ai macrolidi), Pasteurella;
- Anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi: Bacteroides fragilis, Clostridium, Fusobacterium, peptococchi e
peptostreptococchi, Actinomyces;
- Leptospira;
- Microrganismi intracellulari senza parete: Chlamydia, Mycoplasma hominis e pneumoniae, Ureaplasma urealyticum,
Legionella.
La loro azione battericida molto simile a quella dei macrolidi.
L'effetto post-antibiotico delle streptogramine pi prolungato sui cocchi Gram-positivi (> 7 h) e la loro azione
battericida tempo dipendente. Resistenze naturali: bacilli Gram-negativi aerobi, enterobatteri, Pseudomonas,
Brucella (impermeabilit della parete).
Figura 7.4 Formule di struttura delle streptogramine.
N
CH
3
R
1
O
O
O
H
N
CH
3
O
R
2
O
OH
NH
HN N
N
O
O
O
O
NH
PRISTINAMICINA II
B
- VIRGINIAMICINA M
2
NH
O
O
O
OH
CH
3
N
N
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
O
PRISTINAMICINA II
A
- VIRGINIAMICINA M
1
NH
O
O
O
OH
CH
3
N
N
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
O
R
1
R
2
PRISTINAMICINA I
A
-CH
2
H
5
-N(CH
3
)
2
PRISTINAMICINA I
B
-CH
2
H
5
-NHCH
3
PRISTINAMICINA I
C
-CH
3
-N(CH
3
)
2
VIRGINIAMICINA S
1
-CH
2
H
5
-H
VIRGINIAMICINA S
4
CH
3
-H
PRISTINAMICINE GRUPPO I
o VIRGINIAMICINE S
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 234
Resistenza acquisita: (da trasmissione plasmidica di un'acetiltransferasi inattivante il componente II) tale tipo di
resistenza molto rara per gli stafilococchi (1-3%) mentre, pi frequente per gli stafilococchi meti-R e per gli
enterococchi.
Solo le streptogramine A presentano una resistenza crociata con i macrolidi e le lincosamidi. Al contrario dei
macrolidi, le streptogramine sono molto pi attive su Haemophilus, anaerobi e Mycoplasma hominis (resistente ai
macrolidi a 14 atomi), ma sono inattive sul Campylobacter jejuni e sul Treponema che sono, invece, sensibili ai
macrolidi. presente resistenza crociata tra Macrolidi-Lincosamidi e Streptogramine. Il pH ottimale per l'azione
farmacologica delle Streptogramine 6-8. L'effetto inoculo molto debole. Vi sono tre meccanismi con cui si
determinano le resistenze: modificazione del bersaglio dell'antibiotico, inattivazione dell'antibiotico, efflusso atti-
vo. Le Streptogramine A non sono influenzate n dalla modificazione del bersaglio n dall'efflusso attivo. La deter-
minazione del potere battericida delle Streptogramine nel siero determinabile a causa della loro inattivazione da
parte del sangue.
Farmacocinetica
L'assorbimento gastroenterico delle streptogramine parziale, ma non ostacolato dalla contemporanea assunzio-
ne di cibo. I picchi sierici sono bassi: 1 g/ml dopo la somministrazione di 500 mg di farmaco, con notevoli variazio-
ni individuali.
L'emivita plasmatica del componente I e M di 5 h, quella del componente II e S di 8 h. Il legame con le proteine
plasmatiche per il componente I ed M pari a 40-45 %, per il componente II ed S pari all'80-90 %. La diffusione
delle streptogramine rapida in tutti i tessuti, salvo che per il liquido cefalorachidiano.
Esse raggiungono una buona concentrazione ossea e cutanea, la loro concentrazione tissutale pari a quella sierica
ed esse diffondono nel latte materno. L'escrezione e la concentrazione di tali farmaci essenzialmente biliare (sotto
forma di metaboliti) e fecale. La trasformazione metabolica nel fegato parziale.
Tossicit ed effetti indesiderati
Le streptogramine presentano una scarsa tossicit; i soli effetti collaterali, dose-dipendenti, si manifestano a livello
gastroenterico con: senso di pesantezza, nausea, vomito e diarrea (tali effetti possono essere attenuati con la
somministrazione postprandiale). Le eruzioni cutanee allergiche sono eccezionali e possono essere scatenate so-
prattutto da applicazioni topiche cutanee che danno origine ad un eczema allergico da contatto. Alcune reazioni di
natura allergica possono essere scatenate dalla contemporanea somministrazione, sia per via topica che per via
sistemica, delle streptogramine.
Le streptogramine possono essere prescritte senza rischio e senza modificazione della loro posologia a tutte le et,
alle donne in gravidanza e in caso di insufficienza epatica o renale.
La quinupristina-dalfopristina pu provocare, se somministrata mediante perfusione endovenosa delle flebiti.
Indicazioni cliniche
Le streptogramine sono considerate farmaci di prima scelta per il trattamento ambulatoriale od ospedaliero delle
infezioni stafilococciche;
- trattamento delle infezioni stafilococciche cutanee: piodermiti, impetigine, cellulite, dermatosi infette e linfangite.
Bisogna evitare l'uso di tali farmaci per il trattamento delle ulcere varicose e di quelle trofiche infette a causa
della presenza di una flora polimicrobica resistente;
- trattamento delle infezioni stafilococciche osteo-articolari (le streptogramine posseggono una buona diffusione
nel tessuto osseo);
- trattamento delle infezioni stafilococciche di interesse O.R.L., stomatologico o pleuro-polmonare;
- trattamento delle setticemie stafilococciche;
- trattamento delle infezioni streptococciche e da Haemophilus (angine, sinusiti, otiti, ecc.), dell'endocardite e
delle setticemie streptococciche (in questi ultimi casi in associazione con un aminoside, soprattutto nei soggetti
allergici alle beta-lattamine);
- trattamento delle infezioni sostenute dall'Enterococcus faecium (dalfopristina + quinupristina);
- profilassi e trattamento delle infezioni anaerobiche;
- trattamento delle infezioni della sfera genitale, delle uretriti gonococciche e post- gonococciche e delle infezioni
ginecologiche sostenute da Chlamydia e Mycoplasma;
- trattamento delle infezioni polmonari sostenute da pneumococchi, H. influenzae, Chlamydia e Mycoplasma pneu-
moniae (soprattutto nei soggetti allergici alle beta-lattamine);
- profilassi dei contatti in caso di meningite da meningococco o da Haemophilus (in sostituzione della spiramicina);
- sterilizzazione selettiva del tratto enterico nei soggetti in attesa di trapianto (in associazione con un aminoside
ed un antifungino somministrati per via orale).
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 235
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili (Tabella 7.20)
L'associazione con altri farmaci anti-stafilococcici utile particolarmente per le infezioni sostenute da stafilococ-
chi meti-R.
Altre associazioni utili si hanno con:
- rifampicina, glicopeptidi, fosfomicina, acido fusidico, aminosidi (arbekacina), fluorochinoloni (sparfloxacina,
tosufloxacina, clinofloxacina), minociclina, cotrimossazolo.
Interazioni da evitare (Tabella 7.21)
- Cloramfenicolo, macrolidi e lincosamidi: antagonisti competitivi a livello dei siti d'azione batterici (subunit 50 S
dei ribosomi).
- Ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicit della ciclosporina (bisogna adattare la posologia e monitorare la
creatininemia e la ciclosporinemia).
- Caolino, pectina: inibizione dell'assorbimento gastroenterico delle streptogramine (osservare un intervallo di tre
ore tra la somministrazione dei due prodotti).

V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
2
3
6
Tabella 7.1 Eritromicina, Troleandomicina: interazioni da evitare
Mezzi di prevenzione Comportamento
Antibiotico Altri anti-infettivi Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Antistaminici non
sedativi:
terfenadina*,
astemizolo
(+ josamicina)
Sparfloxacina
Estro-progestinici
Carbamazepina
(+ miocamicina e
josamicina)
Anticoagulanti orali
(warfarin) +
miocamicina +
claritromicina
Alfentanil
Rischio accresciuto di
aritmie e di torsioni di
punta
Rischio accresciuto di
aritmie cardiache e di
torsioni di punta
Accresciuto rischio di
colestasi e di ittero
Aumento dei tassi
plasmatici e della
neurotossicit della
carbamazepina
Rischio accresciuto di
emorragie
Rischio di depressione
respiratoria prolungata
Eritromicina
Troleandomicina+
(vedere macrolidi
a 14 atomi)
Ipokaliemia, Antiaritmici
di classe Ia,tratto QT
congenitamente lungo,
alofantrina, bepridil,
vincamina, insufficienza
epatica
Ipokaliemia, antiaritmici
di classe Ia, tratto QT
congenitamente lungo,
alofantrina, bepridil,
vincamina, insufficienza
epatica
Dosaggi elevati e
trattamenti prolungati
Consumo di succo di
pompelmo
Inibizione metabolica
dellantistaminico da
parte delleritromicina,
aumento dellemivita
plasmatica, allunga
mento del tratto QT
Inibizione metabolica
della sparfloxacina da
parte delleritromicina,
sommazione degli effetti
cardiotossici
Sommmazione degli
effetti colestatici
Inibizione metabolica
della carbamazepina da
parte delleritromicina
Inibizione metabolica del
warfarin da parte
delleritromicina
Riduzione della
clearance dellalfentanil
da parte delleritromicina
Monitoraggio clinico ed
ECG
Monitoraggio delle
transaminasi e della
fosfatasi alcalina
Monitoraggio dei tassi
plasmatici della
carbamazepina riduzione
della sua posologia durante
il trattamento con
leritromicina
Monitoraggio dei parametri
della coagulazione,
adattamento della
posologia degli
anticoagulanti durante e
dopo il trattamento con
macrolidi
Adeguamento della
posologia dellalfentanil
Sono controindicati:
eritromicina e
claritromicina
Associazione sconsigliata
Associazione
controindicata.
Leritromicina
sconsigliata
Associazione sconsigliata
Osservare le precauzioni
di impiego
Osservare le precauzioni
di impiego
M
A
C
R
O
L
I
D
I
,

L
I
N
C
O
S
A
M
I
D
I

E

S
T
R
E
P
T
O
G
R
A
M
I
N
E
2
3
7
Tabella 7.1 (continuazione)
Mezzi di prevenzione Comportamento
Antibiotico Altri anti-infettivi Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Felodipina
Corticosteroidi
Digossina
Anti-infettivi o
farmaci
ipokaliemizzanti:
amfotericina B,
pentamidina,
corticosteroidi,
diuretici kaliuretici.
Anti-infettivi e farmaci
che possono
determinare una
torsione di punta:
antiaritmici di classe
Ia. Cisapride,
antistaminici non
sedativi(terfenadina,
astemizolo),
alofantrina,
sparfloxacina,
vincamina
Aumento dei tassi
plasmatici della
felodipina con rischio
di sovradosaggio
Rischio di
ipercorticismo
Aumento dei tassi
ematici e della
tossicit della
digossina
Rischio accresciuto di
aritmie cardiache e di
torsioni di punta
Eritromicina
Claritromicina
Eritromicina
somministrata per
via endovenosa
Dosaggi elevati e
trattamenti prolungati
Ipokaliemia,
allungamento del tratto
QT, malattie
cardiovascolari,
perfusioni troppo rapide
Inibizione metabolica
della felodipina da parte
delleritromicina
Inibizione metabolica dei
corticosteroidi da parte
del macrolide
Modificazioni della flora
intestinale che partecipa
alla biotrasformazione
metabolica della
digossina
Inibizione metabolica dei
farmaci associati da
parte delleritromicina
Adeguamento della
posologia della felodipina
Adeguamento della
posologia dei
corticosteroidi
Monitoraggio della
digossinemia, ECG,
adeguamento della
posologia della digossina
Osservare le precauzioni
di impiego
Osservare le precauzioni
di impiego
Osservare le precauzioni
di impiego
Associazione
controindicata
* La Fexofenadrina, metabolita della Terfenadina sembra priva di questo effetto
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 238
Tabella 7.2 Struttura chimica dei macrolidi a 14 atomi
Macrolide
H
H
CH
3
H
H
H
H
H
O
F
H
H
X R R
1
Eritromicina
Eritromicilamina
Claritromicina
Fluritromicina
Roxitromicina
Diritromicina
O
NH
2
O
O
NOCH
2
O(CH
2
)
2
OCH
3
NHCHCH
2
O(CH
2
)
2
OCH
3
H
H
H
H
H
H
R
2
Tabella 7.3 Struttura chimica dei macrolidi a 16 atomi
Macrolide
Furosamina
H
H
COCH
3
H
H
H
COCH
2
CH
3
H
COCH
3
H
COCH
2
CH
3
R R
1
R
2
Spiramicina
Leucomicina A
5
Josamicina
Miocamicina
Midecamicina
Rokitamicina
H
H
COCH
3
COCH
2
CH
3
COCH
2
CH
3
H
H
H
COCH
2
CH(CH
3
)
2
COCH
2
CH
3
COCH
2
CH
3
CO(CH
2
)
2
CH
3
R
3
M
A
C
R
O
L
I
D
I
,

L
I
N
C
O
S
A
M
I
D
I

E

S
T
R
E
P
T
O
G
R
A
M
I
N
E
2
3
9
Tutti i macrolidi
Tutti i macrolidi ad
eccezione della
spiramicina
Cloramfenicolo,
lincosamidi,
streptogramine
Vasocostrittori derivati
dallergot: ergotamina,
diidro-ergotamina
Bromocriptina, lisuride
Cisapride
Effetto antagonista
Rischio di necrosi
vascolare a livello delle
estremit periferiche
Rischio di
sovradosaggio e di
intolleranza alla
bromocriptina
(discinesie)
Rischio di aritmie e di
torsioni di punta
Competizione sugli
stessi siti batterici:
subunit 50S del
ribosoma batterico
Inibizione del
metabolismo epatico
dellergot da parte dei
macrolidi
Aumento dei livelli
sierici della
bromocriptina per
mezzo dellinibizione
metabolica realizzata
dai macrolidi
Allungamento del
tratto QT
Adattamento
(diminuzione) della
posologia della
bromocriptina in
corso di terapia con
macrolidi
Associazione da evitare
Associazione
controindicata
Associazione
sconsigliata
Associazione
controindicata
Tabella 7.4 Macrolidi: interazioni da evitare
Macrolidi Altri farmaci Rischio Fattori favorenti Meccanismo
Presidi
di prevenzione
o di correzione
Condotta da
adottare
Dosaggi elevati,
trattamenti prolungati
Allungamento del
tratto QT, ipokaliemia.
Lassociazione con
antiaritmici pu
determinare delle
torsioni di punta

V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
2
4
0
Tabella 7.5 Macrolidi a 14 atomi: interazioni da evitare
Altri antibiotici Presidi di prevenzione Condotta
Antibiotico o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione da adottare
Rischio notevolmente
accresciuto di
ergotismo (necrosi
vascolare delle
estremit)
Rischio di
sovradosaggio
(discinesie) della
bromocriptina
Aumento dei tassi
ematici della
ciclosporina e della
sua nefrotossicit
Accresciuta
neurotossicit del
farmaco psicotropo
Vasocostrittori derivati
dallergot: ergotamina,
DHE (+josamicina,
+azitromicina,
+miocamicina)
Bromocriptina, lisuride
(+ josamicina,
+ miocamicina)
Ciclosporina,
tacrolimus
(+ azitromicina,
+ josamicina,
+ miocamicina,
+ pristinamicina),
ad eccezione della
diritromicina
Midazolam, triazolam,
(+ josamicina)
ad eccezione della
diritromicina e
dellazitromicina
Macrolidi a 14
atomi:
eritromicina,
diritromicina,
claritromicina,
roxitromicina,
troleandomicina
Dosaggi elevati,
trattamenti prolungati
Dosaggi elevati,
insufficienza renale
Dosaggi elevati
(soprattutto con
leritromicina)
Associazione
controindicata
Associazione sconsigliata
Associazione da farsi con
cautela. Per leritromicina
lassociazione
sconsigliata
Associazione sconsigliata
Inibizione metabolica e
diminuzione
delleliminazione
epatica dellergotamina
da parte dei macrolidi
Aumento dei tassi
plasmatici
dellantiparkinsoniano,
sovradosaggio
dopaminergico
mediante inibizione
metabolica
dellantiparkinsoniano
da parte dei macrolidi
Inibizione metabolica
della ciclosporina a
livello delle cellule
intestinali da parte dei
macrolidi e diminuzione
per competizione
delleliminazione biliare
della ciclosporina
Inibizione metabolica
del farmaco psicotropo
da parte del macrolide
Riduzione della posologia
dellantiparkinsoniano
durante il trattamento
con macrolidi
Monitoraggio della
creatininemia e della
ciclosporinemia.
Adeguamento della
posologia della
ciclosporina durante e
dopo terapie con
macrolidi
Riduzione della posologia
del farmaco psicotropo
durante il trattamento
con macrolidi
M
A
C
R
O
L
I
D
I
,

L
I
N
C
O
S
A
M
I
D
I

E

S
T
R
E
P
T
O
G
R
A
M
I
N
E
2
4
1
Tabella 7.5 (continuazione)
Altri antibiotici Presidi di prevenzione Condotta
Antibiotico o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione da adottare
Rischio di
sovradosaggio per
aumento della
teofillinemia e della
sua neurotossicit;
con la claritromicina e
la diritromicina si ha,
paradossal-mente, il
rischio di una
diminuzione della
teofillinemia
Rischio di torsioni
di punta
Teofillina e derivati
adrafinil, fenetillina,
fenozolone,
(+ josamicina)
ad accezione
dellazitromicina, della
cleritromicina e della
diritromicina
Cisapride
Et pediatrica,
soprattutto con
leritromicina
Ipokaliemia, antiaritmici
di classe I
a
Lassociazione con
leritromicina
sconsigliata; per
lassociazione con gli altri
macrolidi necessario
usare particolare cautela
Associazione
controindicata
Inibizione metabolica
della teofillina da parte
dei macrolidi
Allungamento del
tratto QT
Monitoraggio della
teofillinemia ed
adeguamento della sua
posologia

V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
2
4
2
Tabella 7.6 Macrolidi a 16 atomi: interazioni da evitare
Macrolide Altri antibiotici Mezzi di prevenzione Comportamento
a 16 atomi o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione da adottare
Ergotamina, DHE*
Teofillina e derivati*
Midazolam, triazolam*
Ciclosporina*
Bromocriptina, lisuride*
Antistaminici non
sedativi: astemizolo,
terfenadina*, cisapride
Carbamazepina
Levodopa + Carbidopa
Rischio di ergotismo
(necrosi vascolare delle
estremit)
Aumento dei tassi
ematici e della
neurotossicit della
teofillina
Accresciuta
neurotossicit dello
psicotropo
Aumento dei tassi
ematici e della
nefrotossicit della
ciclosporina (aumento
della creatininemia)
Rischio di
sovradosaggio
dopaminergico da
bromocriptina
(discinesie)
Rischio accresciuto di
alterazioni del ritmo
ventricolare (torsioni di
punta)
Rischio di
sovradosaggio per la
carbamazepina
(neurotossicit)
Riduzione dellattivit
della levodopa dei suoi
tassi plasmatici e della
sua emivita
Et pediatrica
Dosaggi elevati
Dosaggi elevati ed
insufficienza renale
Dosaggi elevati
Ipokaliemia, insufficienza
epatica, allungamento del
tratto QT
Dosi elevate di
carbamazepina
Inibizione metabolica
dellergotamina da parte
del macrolide
Inibizione metabolica
della teofillina da parte
del macrolide
Inibizione metabolica
dello psicotropo da parte
del macrolide
Inibizione metabolica
della ciclosporina da
parte del macrolide
Inibizione metabolica
dellantiparkinsoniano da
parte del macrolide
Inibizione metabolica
dellantistaminico da
parte del macrolide
Inibizione metabolica
della carbamazepina da
parte della josamicina
Riduzione
dellassorbimento
gastroenterico della
carbidopa e dei suoi tassi
plasmatici
Monitoraggio della
teofillinemia ed
adeguamento della sua
posologia
Riduzione della posologia
dello psicotropo durante il
trattamento
Monitoraggio della
creatininemia e della ciclo-
sporinemia, adeguamento
della posologia della
ciclosporina
Riduzione della posologia
dellantiparkinsoniano
durante il trattamento
Adattamento della posologia
della carbamazepina e
monitoraggio dei suoi tassi
plasmatici
Adeguamento della
posologia della levodopa
Associazione controindicata
Associazione da valutare
Lassociazione con
Triazolam sconsigliata;
associazione da usarsi con
cautela per Midazolam
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione sconsigliata
Associazione controindicata
per terfenadina e cisapride.
Associazione sconsigliata
per lastemizolo
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione da valutare
Josamicina
Spiramicina
* Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.
M
A
C
R
O
L
I
D
I
,

L
I
N
C
O
S
A
M
I
D
I

E

S
T
R
E
P
T
O
G
R
A
M
I
N
E
2
4
3
30-40
40*
80
90
80
80
90
10
40
60
1.5-3
1-2
2-3
2.5
20-40
2-3
8-10
1.5-3
14-OH: 0.7
< 0.5
(0.35)
0.35-0.45
2.5-3.5**
0.8-1
90
25
35
2
3-4
3
1.5
3-4
10-13
3.5-4
14-OH: 5
> 20
(20-60)
> 20
(30-50 h)
1.5-2**
1.5-2
85
65
90-95
65
50
95
60-70
20-30
2-20
15
10-15
1 l/kg (70 l)
1 l/kg
20-30 l (0.3-0.4
l/kg)
2-4 l/kg (150-
200 l)
> 5 l/kg
(500-
800 l)
23-30 l/kg
(2000-
4000 l)
+++
+++
+++
+
+++
(40%)
metabolita
attivo
+
metabolita
attivo

+++
metabolita
attivo
+++
metabolita
attivo
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
++++
+++
+++
Eritromicina:
Stearato (500 mg)
Etilsuccinato
Estolato, propionato
Acistrato (400 mg
Lattobionato
(e.v. 500 mg)
Troleandomicina
(500 mg)
Roxitromicina
(150 mg)
Claritromicina
(500 mg)
Diritromicina
(500 mg)
Azitromicina
(500 mg)
Josamicina
(1000 mg)
Midecamicina
(800 mg)
Tabella 7.7 Farmacocinetica dei macrolidi
Macrolide
Assor-
bimento
gastro-
enterico
(%)
Picco
sierico
dopo mono-
sommini-
strazione
(g/ml)
Percen-
tuale di
liberazione
delleri-
tromicina
base (%)
Emivita
(h)
Fissazione
alle
proteine
plasma-
tiche (%)
Volume di
distribu-
zione
(l/Kg)
Biotra-
sforma-
zione
metabolica
Tassi biliari
(mg/ml)
5
3
1-4
15
< 10
30-40
2-3
6
5-6
< 10
20-25
20-25
155-180
50-70
10
10-30
10-30
15-45
100-300
100
25
200-450
200-400
Elimina-
zione
urinaria
nelle
24 ore (%)
Clearance
renale
(ml/min)
Tassi
(picchi)
urinari
(mg/ml)
(continua)

V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
2
4
4
70
35
-
1.3-1.9
2
1.5**
1-1.3
2.5-3
1
2-2.5
3-4
5-6
5
< 30
> 80
30
-
5 l/kg
(230-
320 l)
5.5 l/kg
(600-700 l)
-
++++
metabolita
attivo
+++
metabolita
attivo
++
metaboliti
attivi
(40-50 %)
+++
+++
(60 g/ml)
Miocamicina
(800 mg)
Rokitamicina
(300 mg)
Fluritromicina
(400 mg)
Spiramicina
(500 mg
per os;
500 mg e.v.)
Tabella 7.7 (continuazione)
Macrolide
Assor-
bimento
gastro-
enterico
(%)
Picco
sierico
dopo mono-
sommini-
strazione
(g/ml)
Percen-
tuale di
liberazione
delleri-
tromicina
base (%)
Emivita
(h)
Fissazione
alle
proteine
plasma-
tiche (%)
Volume di
distribu-
zione
(l/Kg)
Biotra-
sforma-
zione
metabolica
Tassi biliari
(mg/ml)
2
< 10 v.o.
14 i.v.
2-5
20-50 50-100
-
Elimina-
zione
urinaria
nelle
24 ore (%)
Clearance
renale
(ml/min)
Tassi
(picchi)
urinari
(mg/ml)
* Eritromicina etilsuccinato polimorfa presenta una migliore biodisponibilit orale.
** Dopo monosomministrazione; in caso di assunzioni ripetute i valori aumentano di due tre volte rispetto a quelli indicati.
M
A
C
R
O
L
I
D
I
,

L
I
N
C
O
S
A
M
I
D
I

E

S
T
R
E
P
T
O
G
R
A
M
I
N
E
2
4
5
Tabella 7.8 Farmacocinetica comparativa dei macrolidi di seconda generazione
Roxitromicina Claritromicina Diritromincina Azitromicina Fluoritromicina
(150 mg) (500 mg) (250 mg) (250 mg) (375 mg)
Percentuale di assorbimento > 80% 85% 10% 40%
gastroenterico
Influenza degli alimenti, Lievemente alterato Non alterato Non alterato Molto alterato (-50%)
degli antiacidi e degli
anti-H
2
sullassorbimento
gastroenterico
Picchi plasmaticI (g/ml) 6-7 (monosomministrazione) 1.5 0.3-0.5 (monosomministrazione) 0.35-0.45 1.4
9-9.5 (fase di equilibrio) 0.7-0.8 (fase di equilibrio)
Emivita plasmatica (h) 10-11 3.8 (claritromicina) 30-35 h 40-50 3.9
5.8 (metabolita 14-idrossi)
Percentuale di legame con 96% 65-70% (claritromicina) 20% 20% 70
le proteine plasmatiche 50-60% (metabolita 14-idrossi)
Biotrasformazione Ridotta: <5% Notevole: metabolita attivo Notevole: metabolita attivo Ridotta +
metabolica 14-OH eritromicilamina
Volume di distribuzione Totale: 30 l 2-4 l/kg; totale: 150-250 l 8-14 l/kg; totale: 500-800 l 25-35 l/kg; totale: 15 l/kg: Totale 900 I
2000-2500 l
Concentrazione tissutale + ++ +++ ++++ ++++
Rapporto tra concentrazioni 9 20-30 100-200
extra- ed intra-cellulari
Percentuale di eliminazione Scarsa: 7% Notevole: 38% (18.5% Molto scarsa: 2-3% Scarsa Scarsa: 3
urinaria claritromicina; 14% 14-OH)
Necessit di adeguamento No Si No No No
posologico in caso di
insufficienza renale severa
Eliminazione biliare +++ ++ +++ ++++ +++
Escrezione e +++ +++ +++ ++++ +++
concentrazione fecale (40%)

V
A
D
E
M
E
C
U
M

D
E
G
L
I

A
N
T
I
B
I
O
T
I
C
I
2
4
6
Tabella 7.9 Macrolidi: interazioni utili
Germi patogeni sui quali
Antibiotici Altri farmaci Effetto ottenuto Meccanismo possiede particolare attivit
Tutti i macrolidi Aminoglucosidi (Amikacina) Effetto additivo o sinergico Inibizione coniugata della sintesi Stafilococchi, Micobatteri atipici
delle proteine batteriche (Claritromicina, Azitromicina,
Roxitromicina)
Fluorochinoloni Effetto additivo (per alcuni Azione antibatterica su differenti Stafilococchi, Legionella,
fluorochinoloni stato descritto bersagli: inibizione della sintesi H. influenzae, Plasmodium
un effetto antagonista in vitro) delle proteine batteriche (resistente alla clorochina)
+ ampliamento dello spettro (macrolidi), inibizione della
antibatterico DNA-girasi (fluorochinoloni)
Nitroimidazoli Effetto additivo o sinergico + Azione antibatterica su diversi Anaerobi (infezioni orali e dentarie),
ampliamento dello spettro bersagli: inibizione della sintesi Chlamydia e Trichomonas (uretriti
dei nitroimidazoli delle proteine batteriche post-streptococciche), H. pylori
(macrolidi), inibizione del DNA
batterico (nitroimidazoli)
Pirimetamina (Spiramicina, Effetto sinergico Azione antiprotozoaria coniugata Toxoplasma, Plasmodium (resistente
Azitromicina, Claritromicina) alla clorochina)
Sulfamidi (Sulfisossazolo, ecc.) Effetto sinergico Azione antibatterica su diversi H. influenzae
bersagli: inibizione della sintesi
delle proteine batteriche (macrolidi),
inibizione dellacido folico batterico
(sulfamidi)
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 247
Tabella 7.10 Claritromicina: associazioni utili
Antibiotici Microrganismi sensibili
o altri farmaci Effetto ottenuto Meccanismo o indicazioni elettive
Aminoglicosidi (amikacina, Effetto sinergico o additivo + Inibizione coniugata della Stafilococchi, micobatteri
streptomicina) inibizione delle resistenze sintesi delle proteine atipici
batteriche batteriche
Fluorochinoloni Effetto additivo o sinergico Azione antibatterica su siti Stafilococchi, Legionella, H.
+ allargamento dello spettro diversi: inibizione della influenzae, Myc. leprae, Myc.
antibatterico + inibizione DNA-girasi (fluorochinoloni), avium, Plasmodium esistenti
delle resistenze batteriche inibizione della sintesi delle alla clorochina
proteine batteriche
(claritromicina)
Nitroimidazoli Effetto additivo o Azione antibatterica su siti Anaerobi (infezioni oro-
ampliamento dello spettro differenti: inibizione della dentali), infezioni miste
antibatterico sintesi delle proteine batteriche aerobi-anaerobi, infezioni
(claritromicina), inibizione genitali sostenute da
dellRNA batterico Chlamydia e Trichomonas,
(nitroimidazoli) H. pylori
Rifampicina, Rifabutina Effetto sinergico + inibizione Azione antibatterica su Myc.Leprae, Micobatteri
delle resistenze batteriche. diversi siti: inibizione della atipici (avium, ecc.),
Aumento (importante) dei sintesi delle proteine Legionella, Chlamydia,
tassi plasmatici della batteriche (claritromicina), Stafilococchi
rifabutina, diminuzione inibizione dellRNA batterico
(notevole) dei tassi ematici (Rifampicina)
della claritromicina
Etambutolo Effetto sinergico Effetto antibatterico Myc. avium
addizionale
Dapsone, Cotrimossazolo Effetto sinergico Azione su siti differenti Pneumocistis carinii,
toxoplasma
Minociclina Effetto sinergico Inibizione coniugata della Myc. leprae, Myc. avium
+ inibizione delle resistenze sintesi delle proteine intracellulare, toxoplasma
batteriche + concentrazione batteriche (Profilassi e trattamento), in
coniugata intracellulare caso di intolleranza alla
pirimetamina ed alla
clindamicina, H.Pylori
Pirimetamina Effetto sinergico Azione coniugata anti- Toxoplasma, Plasmodium
protozolaria resistente alla clorochina
Antimalarici: Effetto sinergico + della Sommazione degli effetti Toxoplasma, Plasmodium
Chinino diffusione e concentrazione antiparassitari + resistente alla clorochina,
Meflochina intracellulare alcalinizzazione del pH Pneumocistis carinii
Primachina acido dei lisosomi intracellulari (Primachina)
Amoxicillina Effetto sinergico Azione su diversi siti con H. pylori, infezioni batteriche
inibizione delle resistenze dellapparato respiratorio
batteriche
Itraconazolo Aumento dei tassi plasmatic Inibizione metabolica Funghi
dellitraconazolo dellitraconazolo da parte
della claritromicina
Inibitori delle proteasi HIV Aumento sensibile dei tassi Inibizione metabolica degli HIV
(ritonavir, indinavir, ecc.) ematici degli inibitori delle inibitori delle proteasi HIV da
proteasi (75% per il ritonavir, parte della claritromicina.
55% per lindinavir) e della Competizione metabolica
claritromicina*
Inibitori della pompa Effetto sinergico con Aumento della penetrazione H. pylori (eradicazione) al
Inibitori della pompa aumento della biodisponibilit della claritromicina fine di evitare le recidive
protonica (omeprazolo, ecc.) orale della claritromicina, attraverso la mucosa delle ulcere gastriche
pH favorevole alla gastrica
claritromicina
* Associazione utile solo in caso di una normale funzionalit renale.

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2
4
8
Vasocostrittori derivati
dellergotamina
Bromocriptina
Carbamazepina
Teofillina
Anticoagulanti orali
(warfarin)
Antistaminici non sedativi:
Terfenadina, Astemizolo
Ciclosporina
Rischio di ergotismo con
necrosi vascolare
a livello delle estremit
Rischio di sovradosaggio
(discinesie) della
bromocriptina
Aumento dei tassi plasmatici
e della neurotossicit della
carpamazepina
Diminuzione
(paradossale)della
teofillinemia
Rischio accresciuto di
emorragie, aumento
delleffetto anticoagulantie
Rischio accresciuto di aritmie
ventricolari e di torsioni di
punta
Aumento dei tassi plasmatici
della ciclosporina e della
creatininemia
Dosaggi elevati e trattamenti
prolungati
Dosi elevate, trattamenti
prolungati
Et pediatrica
Acido acetilsalicilico
Allungamento del tratto QT,
ipokaliemia. Lassociazione
con altri farmaci puo
provocare delle torsioni di
punta
Dosaggi elevati ed
insufficienza renale
Inibizione metabolica
e diminuzione
delleliminazione epatica
dellergotamina
Inibizione metabolica della
bromocriptina
da parte della claritromicina
Inibizione metabolica della
carbamazepina
da parte della claritromicina
Inibizione metabolica
dellanticoagulante
da parte della claritromicina
Inibizione metabolica
dellantistaminico da parte
della claritromicina
Inibizione metabolica della
ciclosporina da parte della
claritromicina
Diminuzione della posologia
della bromocriptina
Monitoraggio della
carbamazepinemia
ed adattamento
della posologia
Monitoraggio della
teofillinemia
Monitoraggio
dei parametri
della coagulazione;
adattamento
della posologia
dellanticoagulante
Monitoraggio della
ciclosporinemia e
della creatininemia,
adattamento della posologia
della ciclosporina
Associazione controindicata
Associazione sconsigliata
Associazione sconsigliata
Associazione da
usarsi con cautela
Associazione da
usarsi con cautela
Associazione controindicata
Associazione da
usarsi con cautela
Tabella 7.11 Claritromicina: associazioni da evitare
Antibiotici Mezzi di prevenzione
o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione Condotta da adottare
M
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A
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2
4
9
Cisapride
Digossina
Midazolam, Triazolam
Enzimi digestivi
Rifampicina, rifabutina
Cimetidina
Didanosina
Rischio accresciuto di
orsioni di punta
Aumento dei tassi ematici
e della tossicit della
digossina
Rischio di amplificazione
degli effetti neurotossici
del tranquillante (turbe del
comportamento)
Riduzione
dellassorbimento
gastroenterico della
claritromicina
Diminuzione dei tassi
ematici della claritromicina
ed aumento dellAUC della
rifabutina
Diminuzione
dellassorbimento
gastroenterico della
claritromicina
Inibizione
dellassorbimento
gastroenterico della
claritromicina da parte
della didanosina
Allungamento del tratto QT
Dosaggi elevati dei
tranquillanti
Contemporanea
somministrazione
Trattamenti prolungati
Somministrazione
contemporanea
Somministrazione
contemporanea
Alterazione della flora
intestinale responsabile
della biotrasformazione
metabolica della digossina
Inibizione metabolica dei
tranquillanti da parte della
claritromicina
Inibizione dellassorbimento
gastroenterico della
claritromicina
Induzione metabolica della
claritromicina da parte
delle rifamicine; inibizione
metabolica della rifabutina
da parte della
claritromicina
Monitoraggio dei tassi
matici della digossina ed
adattamento della sua
posologia
Riduzione della posologia
dei tranquillanti
Rispettare un intervallo di
tempo di almeno 3 ore tra
la somministrazione dei
due farmaci
Adeguamento della
posologia della
claritromicina
Rispettare un intervallo di
tempo di almeno 3 ore tra
la somministrazione dei
due farmaci
Tabella 7.11 (continuazione)
Antibiotici Mezzi di prevenzione
o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione Condotta da adottare
Associazione controindicata
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione sconsigliata
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione da evitare
Associazione da usarsi con
cautela
(continua)

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C
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2
5
0
Zidovudina
Induttori enzimatici:
Carbamanzepina,
Fenitoina, Fenobarbital
Inibitori delle proteasi:
indinavir, ritonavir
Diminuzione della
biodisponibilit orale della
zidovudina
Riduzione dei tassi ematici
della claritromicina
Aumento dei tassi ematici
dellindinavir
e soprattutto della
claritromicina
Somministrazione
contemporanea
Inibizione dellassorbimento
gastroenterico della
zidovudina
Induzione enzimatica
metabolica della
claritromicina da parte
degli anticonvulsivanti
Inibizione metabolica
reciproca
Rispettare un intervallo di
tempo di almeno
4 ore tra la
somministrazione dei due
farmaci
Adeguamento della
posologia della
claritromicina
Adeguamento della
posologia dei due farmaci
(soprattutto in caso di
insufficienza renale)
Tabella 7.11 (continuazione)
Antibiotici Mezzi di prevenzione
o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione Condotta da adottare
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione da usarsi con
cautela
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2
5
1
Tabella 7.12 Diritromicina: interazioni da evitare
Antibiotici Mezzi di prevenzione
o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione Condotta da adottare
Vasocostrittori derivati
dallergotamina
Teofillina, caffeina
Gastrointestinali
topici *
Cisapride**
Bromocriptina
Rischio di ergotismo
(necrosi vascolare delle
estremit)
Riduzione non significativa
dei tassi ematici della
teofillina (contrariamente
agli altri macrolidi che
determinano un aumento
della teofillinemia)
Modificazione non
significativa della
biodisponibilit e dei tassi
ematici della diritromicina
Rischio di torsioni di punta
Aumento dei tassi ematici
della bromocriptina;
rischio di sovradosaggio
dopaminergico (discinesie)
Dosaggi elevati
Contemporanea
somministrazione
Antibiotici e farmaci
ipokaliemizzanti possono
provocare delle torsioni di
punta
Dosaggi elevati e
trattamenti prolungati
Inibizione metabolica
dellergotamina da parte
del macrolide
Leggera diminuzione della
teofillinemia
Rapido dissolvimento
delle compresse in
ambiente alcalino
Allungamento del tratto
QT
Inibizione metabolica
della bromocriptina da
parte della roxitromicina
Monitoraggio della
teofillinemia;
adeguamento della sua
posologia
Rispettare un intervallo di
tempo superiore alle 2 ore
tra le somministrazioni
Diminuzione della
posologia della
bromocriptina durante il
trattamento con macrolidi
Associazione controindicata
Associazione da valutare
Associazione da valutare
Associazione controindicata
Associazione sconsigliata
* Interazione utile (aumento della biodisponibilit orale della diritromicina).
* * Per estrapolazione con altri macrolidi.

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5
2
Tabella 7.13 Roxitromicina: interazioni da evitare
Antibiotici Mezzi di prevenzione
o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione Condotta da adottare
Vasocostrittori derivati
dallergotamina
Bromocriptina
Ciclosporina
Teofillina
Midazolam-triazolam
Farmaci gastroenterici a
base di Al e/o Mg
Cisapride (per estrazione)
Ergotismo (necrosi vascolare
delle estremit)
Aumento dei tassi plasmatici
della bromocriptina con
rischio di sovradosaggio
dopaminergico (discinesie)
Aumento dei tassi ematici
della ciclosporina e
della sua nefrotossicit
Leggero aumento della
teofillinemia e della sua
neurotossicit
Aumento delleffetto
sedativo del
tranquillante
Leggera riduzione dei tassi
plasmatici della
roxitromicina
Aumentato rischio di
torsioni di punta
Dosaggi elevati e
trattamenti prolungati
Dosaggi elevati della
ciclosporina, insufficienza
renale
Dosaggi elevati e
trattamenti prolungati
Alti dosaggi di tranquillante
Contemporanea
somministrazione
Allungamento del tratto QT,
ipokaliemia
Inibizione metabolica
dellergotamina da parte del
macrolide; riduzione
delleliminazione epatica
dellergotamina
Inibizione metabolica della
bromocriptina da parte del
macrolide
Inibizione metabolica della
ciclosporina + riduzione per
competizione
delleliminazione biliare della
ciclosporina
Inibizione metabolica della
teofillina da parte del
macrolide
Inibizione metabolica del
tranquillante da
parte della roxitromicina
Inibizione dellassorbimento
gastroenterico della
roxitromicina da parte degli
antiacidi topici
Riduzione della posologia
della bromocriptina durante
il trattamento con il
macrolide
Monitoraggio della
ciclosporinemia
Monitoraggio della
teofillinemia
Riduzione della posologia del
tranquillante durante il
trattamento
Rispettare un intervallo di
tempo di almeno 2-3 ore tra
le due somministrazioni
Associazione controindicata
Associazione sconsigliata
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione da valutare
Associazione controindicata
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 253
Tabella 7.14 Sensibilit di alcuni batteri patogeni allazitromicina (MIC: mg/l)
MIC
50
(mg/l) MIC
90
(mg/l)
Bacteroides fragilis 2 8
Bordetella pertussis 0.015 0.12
Campylobacter spp. 0.25 0.25
Chlamydia trachomatis 0.03 0.012
Corynebacterium spp. 2 64
Enterococcus faecalis 2 8
Haemophilus influenzae 0.5 1
Legionella pneumophila 0.12 0.25
Listeria monocytogenes 1 4
Mycoplasma pneumoniae <0.01
Neisseria gonorrhoeae 0.06 0.5
Staph. aureus 0.5 1
(sensibile alla meticillina)
Strep. pneumoniae 0.06 0.12
Strep. pyogenes 0.12 0.12
Salmonella spp. 4 8
Shigella somnei 4 8
Tabella 7.15 Azitromicina: interazioni utili
Antibiotici Microrganismi sensibili
o altri farmaci Effetto ottenuto Meccanismo o indicazioni elettive
Effetto additivo
Effetto sinergico, inibizione
delle resistenze batteriche
Effetto sinergico
Ampliamento dello spettro
antibatterico,inibizione delle
resistenze batteriche
Alcalinizzazione del pH acido
sfavorevole ai lisosomi
intracellulari, sede del
Plasmodium
Potenziamento degli
effetti antibatterici
Azione coniugata
Effetto post-antibiotico per i
germi Gram-negativi
(azitromicina),
concentrazione intracellulare
Trattamento delle infezioni da
Plasmodium clorochino-
resistente in bambini e donne
gravide
Myc. avium intracellulare
Toxoplasma gondii
Trattamento delle infezioni
broncopolmonari in assenza
della conoscenza del germe
causale
Antimalarici (chinino)
Rifabutina, rifampicina,
etambutolo, clofazimina,
amikacina, sparfloxacina
Pirimetamina
Beta-lattamine: amoxicillina,
Co-amoxiclav, cefalosporine
orali di 3
a
generazione

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5
4
Tabella 7.16 Azitromicina: interazioni da evitare
Antibiotici Mezzi di prevenzione
o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione Condotta da adottare
Farmaci ad azione gastrica
a base di Al
e/o Mg
Ergotamina
Zidovudina
Digossina
Ciclosporina
Fenobarbital, fenitoina
Cisapride
Bromocriptina
Notevole riduzione della
biodisponibilit orale (circa
50%)
Rischio di ergotismo
(necrosi vascolare delle
estremit)
ritardo dellassorbimento
gastroenterico della
zidovudina (?)
Aumento della
digossinemia; accresciuto
rischio di turbe del ritmo
Aumento dei tassi ematici
e della nefrotossicit della
ciclosporina
Aumento dei tassi ematici
degli anticonvulsivanti
Rischio di torsioni di punta
Aumento dei tassi ematici
della bromocriptina, rischio
accresciuto di
superdosaggio
dopaminergico (discinesie)
Simultanea somministrazione
Simultanea somministrazione
Ipokaliemia
Dosaggi elevati ed
insufficienza renale
Antibiotici e/o farmaci
ipokaliemizzanti possono
provocare delle torsioni di
punta
Dosaggi elevati e trattamenti
prolungati
Inibizione dellassorbimento
gastroenterico del macrolide
Inibizione del metabolismo e
riduzione delleliminazione
biliare dellergotamina
rispetto al macrolide
Inibizione della
biotrasformazione
metabolica della digossina
dovuta alla sterilizzazione
della flora intestinale
determinata dal macrolide
Inibizione metabolica della
ciclosporina da
parte del macrolide
Inibizione metabolica degli
anticonvulsivanti da parte
dellazitromicina
Allungamento del tratto QT
Inibizione metabolica della
bromocriptina da parte della
roxitromicina
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione controindicata
Associazione da valutare
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione da usarsi con le
dovute precauzioni
Associazione da valutare
Associazione controindicata
Associazione sconsiglita
Rispettare un intervallo
di tre ore tra le due
somministrazioni
Rispettare un intervallo di
pi ore tra le due
somministrazioni
Monitoraggio ECGrafico e
della digossinemia
Monitoraggio della
creatininemia e della
ciclosporinemia.
Adeguamento della
posologia della ciclosporina
Monitoraggio dei tassi
ematici degli
anticonvulsivanti
Riduzione della posologia
della bromocriptina durante
i trattamenti con macrolidi
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5
5
Tabella 7.17 Miocamicina: interazioni da evitare
Antibiotici Mezzi di prevenzione
o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione Condotta da adottare
Ergotamina
Carbamazepina
Ciclosporina
Anticoagulanti orali
(warfarin)
Bromocriptina
Cisapride (per
estrapolazione)
Rischio di ergotismo (necrosi
vascolare delle estremit)
Rischio di sovradosaggio ed
aumento della neurotossicit
della carbamazepina
Aumento dei tassi ematici
e della nefrotossicit della
ciclosporina
Aumentato rischio di
emorragie
Rischio di sovradosaggio
dopaminergico (discinesie)
Rischio di torsione
di punta
Dosaggi elevati ed
insufficienza renale
Dosaggi elevati
Vedere altri macrolidi
Inibizione metabolica
dellergotamina da parte del
macrolide
Inibizione metabolica della
carbamazepina da parte
del macrolide
Inibizione metabolica
della ciclosporina da parte
del macrolide
Inibizione metabolica
dellanticoagulante
da parte del macrolide
Inibizione metabolica
dellantiparkinsoniano
da parte del macrolide
Allungamento del tratto QT
Monitoraggio dei tassi
ematici della
carbamazepina
Monitoraggio della
creatininemia e della
ciclosporinemia;
adeguamento della
posologia della ciclosporina
Monitoraggio dei parametri
della coagulazione;
adeguamento della
posologia
dellanticoagulante
Riduzione della posologia
dellantiparkinsoniano
durante il trattamento
Associazione controindicata
Associazione sconsigliata
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione sconsigliata
Associazione controindicata
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 256
Tabella 7.18 Lincosamidi (clindamicina): associazioni utili
Antibiotici Microrganismi sensibili
o altri farmaci Effetto ottenuto Meccanismo o indicazioni elettive
Azione antibatterica su
differenti siti: proteine
batteriche (Clindamicina),
DNA-girasi batterica
(Fluorochinoloni)
Azione su diversi siti:
antifolinico
(Pirimetamina), inibizione
della sintesi proteica
(Clindamicina)
Sommazione degli effetti
antimalarici
Azione antibatterica su
diversi siti: sintesi delle
proteine batteriche
(Clindamicina), inibizione
dellRNA batterico
(Rifampicina)
Azione antibatterica su
diversi siti: parete
batterica (Fofsfomicina),
inibizione della sintesi
delle proteine batteriche
(Clindamicina)
Azione antibatterica
coniugata di inibizione
della sintesi delle proteine
batteriche (subunit
ribosomiale batterica 50S)
Azione coniugata sugli
stessi siti e concentrazione
intraprotozoaria
Cocchi Gram-positivi: infezioni
osteo-articolari
Pneumocystis carinii,
Toxoplasma, Plasmodium
clorochino resistente
Plasmodium resistente alla
clorochina, Pneumocystis carinii
(Primachina)
Stafilococchi meti-R, Anaerobi,
infezioni osteo-articolari
Stafilococchi meti-R, infezioni
osteo-articolari.
Stafilococchi meti-R, infezioni
osteo-articolari
Toxoplasma
Fluorochinoloni
Pirimetamina
Antimalarici:
Chinino,
Meflochina, Primachina,
Pirimetamina
Rifampicina
Fosfomicina
Acido fusidico
Minociclina
Effetto additivo o sinergico
con inibizione delle
resistenze batteriche e
buona diffusione nel tessuto
osseo
Effetto sinergico con
diffusione e concentrazione
intracellulare
Effetto sinergico con
diffusione e concentrazione
intracellulare
Effetto sinergico con
concentrazione intracel-
lulare, inibizione delle
resistenze batteriche e
buona diffusione nel tessuto
osseo
Effetto sinergico con
inibizione delle resistenze
batteriche
Effetto sinergico con
inibizione delle resistenze
batteriche e buona
diffusione nel tessuto osseo
Effetto sinergico con
concentrazione intracellulare
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5
7
Tabella 7.19 Lincosamidi: interazioni da evitare
Antibiotici Mezzi di prevenzione
o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione Condotta da adottare
Cloramfenicolo
Macrolidi
Gastroprotettori (Al)
Curarizzanti
Effetto antibatterico
antagonista
Riduzione dellassorbimento
gastroenterico delle
lincosamidi
Potenziamento delleffetto
curarizzante
Contemporanea
somministrazione
Somministrazione per via
parenterale (lincosamide) o
peritoneale
Competizione sugli stessi
siti batterici: subunit
ribosomiale 50S
Inibizione dellassorbimento
gastroenterico delle
lincosamidi
Rispettare un intervallo di
tempo di almeno 3 ore tra
la somministrazione dei due
farmaci
Monitorare la riduzione
della curarizzazione alla
fine dellanestesia
Associazione da evitare
Associazione da usarsi con
cautela
Associazione da usarsi con
cautela
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 258
Tabella 7.20 Streptogramine: associazioni utili
Antibiotici Microrganismi sensibili
o altri farmaci Effetto ottenuto Meccanismo o indicazioni elettive
Azione su siti batterici
differenti: inibizione
dellRNA batterico
(rifampicina) ed inibizione
della sintesi delle proteine
batteriche (streptogramine)
Azione coniugata
dinibizione della sintesi
delle proteine batteriche
Azione su siti batterici
differenti: inibizione della
sintesi della parete batterica
(glicopeptidi) ed inibizione
della sintesi delle proteine
batteriche (streptogramine)
Azione su siti batterici
differenti: inibizione della
sintesi della parete batterica
(fosfomicina) ed inibizione
della sintesi delle proteine
batteriche (streptogramine)
Azione coniugata
dinibizione della sintesi
delle proteine batteriche
Azione coniugata
dinibizione della sintesi
delle proteine batteriche
Azione su siti batterici
differenti: inattivazione
della DNA-girasi batterica
(fluorochinoloni) ed
inibizione della sintesi
delle proteine batteriche
(streptogramine)
Azione antifolica-
antifolinica (cotrimossazolo)
ed inibizione della sintesi
delle proteine batteriche
(streptogramine)
Azione su siti batterici
differenti: inattivazione
della DNA-girasi batterica
(novobiocina) ed inibizione
della sintesi delle proteine
batteriche (streptogramine)
Stafilococchi meti-R,
enterococchi
Stafilococchi meti-R,
enterococchi
Stafilococchi meti-R,
pneumococchi resistenti alle
beta-lattamine, enterococchi
Stafilococchi meti-R
Stafilococchi meti-R
Stafilococchi meti-R
Stafilococchi meti-R,
pneumococchi resistenti
alle beta-lattamine
Stafilococchi meti-R
Stafilococchi meti-R,
enterococchi multiresistenti
Rifampicina
Acido fusidico
Glicopeptidi
Fosfomicina
Aminosidi (arbekacina)
Minociclina
Fluorochinoloni
(sparfloxacina,
clinafloxacina)
Cotrimossazolo
Novobiocina
Sinergia o effetto additivo
Sinergia o effetto additivo
Sinergia o effetto additivo
Sinergia o effetto additivo
Sinergia o effetto additivo
Sinergia o effetto additivo
Sinergia o effetto additivo
Sinergia o effetto additivo
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 259
Tabella 7.21 Streptogramine: interazioni da evitare
Antibiotici Fattori Mezzi di preven- Condotta
o altri farmaci Tipo di rischio favorenti Meccanismo zione o correzione da adottare
Ciclosporine
Cloramfenicolo,
macrolidi
Aumento dei tassi
ematici e della
nefrotossicit
delle ciclosporine
Effetto
antibatterico
antagonista
Insufficienza
renale
Inibizione
metabolica delle
ciclosporine da
parte delle
streptogramine,
aumento dei tassi
ematici delle
ciclosporine
Effetto
competitivo sugli
stessi siti batterici
(subunit 50S del
ribosoma)
Monitoraggio della
creatininemia e della
ciclosporinemia
Adeguamento della
posologia delle
ciclosporine
Associazione da
usarsi con cautela
Associazione da
evitare
Tabella 7.22 Macrolidi: vie di somministrazione e posologie
Via di sommi-
Macrolidi nistrazione Posologia
1-2 applicazioni giornaliere
Adulti 500 mg; bambini 200 mg giornaliere in 3 somministrazioni
giornaliere lontane dai pasti per 1-2 giorni
Adulti 250 mg ogni 6 ore; bambini 30-50 mg/kg/die in 3-4
somministrazioni
1.5-2 g al giorno da assumersi lontano dai pasti
800-1200 mg da suddividersi in due somministrazioni giornaliere
Adulti: 250-500 ogni 12 ore
Bambini: 15 mg/kg/die in 2 somministrazioni giornaliere
Lattanti: 1 cucchiaino dose per ogni 5 kg di peso corporeo al giorno
2-4 g / die
Adulti: 1-2 g /die
Bambini. 400-800 mg /die
Adulti: 1-2 g /die
Bambini. 500-750 mg /die
Adulti: 1-3 g /die in pi somministrazioni lontane dai pasti
Bambini: 20-50 mg/kg/die
Adulti: 1200-1600 mg /die in 3-4 somministrazioni prima dei pasti
Eritromicina base
Eritromicina propionato
Eritromicina estolato
Eritromicina stearato
Eritromicina acistrato
Eritromicina etilsuccinato
Eritromicina lattobionato
Eritromicina propionato
mercaptosuccinato
Eritromicina stinoprato
Josamicina
Midecamicina
Topica
Orale
Orale
Orale
Orale
Orale
Parenterale
(perfusione e.v.)
Orale
Orale
Orale
Orale
(continua)
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI 260
Tabella 7.22 (continuazione)
Via di sommi-
Macrolidi nistrazione Posologia
Adulti: 900-1800 mg/die in 2-3 somministrazioni;
Bambini: 50 mg/kg/die in 2-3 somministrazioni
750/mg/die in 2 somministrazioni
Adulti: 800 mg/die in 2 somministrazioni
Bambini: 20mg/Kg/die
Adulti: 300 mg/die lontano dai pasti
Bambini: 5-10/kg/die in 2 somministrazioni
Adulti: 500-1000 mg/die in monosomministrazione
Bambini: 10 mg/kg/die
Adulti: 500-1000 mg/die in 2 somministrazioni
Bambini: 15 mg/kg/die
500 mg/die in monosomministrazione
Adulti: 3-9 mil. U.I., in 2-3 somministrazioni
Bambini: 150.000-225.000 U.I./kg/die in 3-4 somministrazioni
1.5 mil. U.I. ogni 6-8 ore
Adulti: 1-2 g/die
Bambini: 40 mg/die in 4 somministrazioni
Adulti: 1-3 g/die lontano dai pasti
Bambini: 25-50 mg/kg/die
Miocamicina
Fluritromicina
Rokitamicina
Roxitromicina
Azitromicina
Claritromicina
Diritromicina
Spiramicina base
Spiramicina adipato
Troleandomicina
Oleandomicina
Orale
Orale
Orale
Orale
Orale
Orale
Orale
Orale
Parenterale
(perfusione e.v.
lenta)
Orale
Orale
FOSFOMICINA 261
8
Fosfomicina
Generalit
Tra i tre antibiotici fosfonici inizialmente sviluppati, fosfomicina, fosfidomicina ed alafosfalina, l'ultimo stato
abbandonato (per diverse ragioni), mentre la fosfidomicina ancora in fase di sperimentazione, solamente la
fosfomicina, il primo ad essere usato, attualmente impiegato nella pratica clinica.
La fosfomicina un antibiotico battericida d'accompagnamento (cio va sempre associato ad un secondo antibio-
tico) e d'uso parenterale nel trattamento delle infezioni da stafilococchi multiresistenti e di alcune infezioni da
bacilli Gram negativi (Serratia, Pseudomonas). Le sue propriet farmacocinetiche favorevoli e lassenza di tossicit
sono caratteristiche all'origine del rinnovato interesse per questo antibiotico.
Lo sviluppo di una forma a somministrazione orale dotata di migliore disponibilit (fosfomicina trometamolo) ed
impiegata nel trattamento ambulatoriale di breve durata (singola dose) delle infezioni delle basse vie urinarie, ha
ampliato le sue indicazioni.
Composizione chimica ed origine
Estratto da colture di un ceppo di Streptomyces fradiae (S. viridocromogeno e S. wedmorensis), stato isolato nel
1969.
La struttura chimica semplice, molto polare: si tratta dell'acido L-cis-1-2 epossipropilfosfonico; attualmente la
fosfomicina viene ottenuta per sintesi chimica.
L'epossido determinante per la sua attivit antibatterica. Da sottolineare l'importanza del legame diretto del
fosforo (P