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Capitolo 5

Stomatite aftosa e Sindrome di


Behçet

5.1 Stomatite aftosa


5.1.1 Definizione
La stomatite afosa ricorrente SAR è una delle più comuni patologie della mucosa orale, ma anche una
delle più conosciute: basti pensare che il termine afta lo ritroviamo perfino negli scritti di Ippocrate.
Oggi con il termine afta s’intende un’ulcerazione della mucosa della bocca, talora multipla, circondata
da un alone infiammatorio, spesso dolente.
La SAR è una condizione infiammatoria ad eziologia sconosciuta caratterizzata da ulcerazioni della
mucosa orale singole o multiple. Rotonde o ovali, con margini circoscritti, alone eritematosi, e con un
fondo giallo o grigio, estremamente dolorose e ricorrenti, che compaiono principalmente in età giovanile
o nell’adolescenza.

5.1.2 Epidemiologia
È stato stimato che il 20% della popolazione generale soffrirà di SAR in un determinato periodo della
propria vita. La SAR è la forma più comune di ulcerazione orale nella prima infanzia. È più comune nei
giovani e negli adulti di un livello socio-economico elevato. Il picco di insorgenza è la seconda decade di
vita. La prevalenza cumulativa della SAR varia dal 5 al 60% della popolazione. La SAR sembra essere
poco frequente negli arabi beduini, ma è relativamente comune nei paesi occidentali.

5.1.3 Classificazione clinica


In accordo alla classificazione descritta da Stanley nel 1972 esistono tre differenti varianti di SAR: minor,
major, ed erpetiforme. Ognuna delle tre forme può essere associata alla sindrome di Behçet. In ogni
caso, il paziente può riferire di avere dolore, bruciore o sensazione pungente 1-2 giorni prima della
comparsa dell’ulcera. In questa fase la mucosa può apparire normale o più spesso eritematosa laddove
sorgeranno le ulcere.

5.1.4 SAR minor


La SAR minor è la varietà più comune, interessa circa l’80% dei pazienti con SAR. È caratterizzata da
ulcere (in numero da 1 a 5) rotonde o ovali poco profonde ed estremamente dolorose, aventi un contorno
regolare ed un diametro inferiore a 10 mm, più spesso singole ma talvolta multiple (in tal caso in genere
non confluenti), tipicamente non sanguinanti con una pseudomembrana grigio-bianca, circondata da un
fine alone eritematoso. Interessa la mucosa non cheratinizzata come la mucosa labiale, buccale, e il
pavimento della bocca e non è comune nella gengiva, nel palato o sul dorso della lingua.
Questa forma di SAR è la più comune forma di aftosi dell’infanzia. Le lesioni ricorrono a varie frequenze

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(da intervalli di pochi anni a quasi costantemente) potendo comunque talvolta susseguirsi senza intervalli
liberi da lesioni (afte subentranti) e guariscono spontaneamente entro 10-14 giorni senza lasciare cicatrici.

5.1.5 SAR major


La SAR major (malattia di Sutton), anche conosciuta come periadenite mucosa necrotica ricorrente, ac-
corre approssimativamente in circa il 10-15% dei pazienti con SAR, e ne rappresenta la forma più severa.
Le lesioni hanno un diametro superiore a 10 mm, forma generalmente irregolare, aspetto crateriforme,
margini netti, infiltrati, rilevati, e ispessiti per la fibrosi sottostante, contornati da un intenso edema
periferico, sono singole o multiple e sono molto dolorose.
La afte major sono caratteristicamente non sanguinanti, presentando un fondo ricolmo di essudato fi-
brinoso grigio-giallastro, la cui rimozione evidenzia il connettivo sottostante intensamente arrossato. Ha
una predilezione per le labbra, il palato molle e per la fauci, ma può in realtà interessare ogni sito.
La sintomatologia algica è assai intensa, da rendere spesso difficile la masticazione, la deglutizione e
talvolta anche la semplice fonazione. Possono associarsi scialorrea ed alitosi e, nel caso di sovrainfezione
e conseguente adenopatia satellite, anche rialzo febbrile e stato di malessere generale.
Le ulcere persistono fino a sei settimane o più a lungo e spesso guariscono senza cicatrici (anche se nel
65% dei casi esitano in cicatrici). La SAR major di solito ha il suo inizio dopo la pubertà.

5.1.6 SAR erpetiforme


È la variante meno comune. Questa denominazione deriva dalla supposta somiglianza con le lesioni
intraorali dell’infezione primaria dell’herpes simplex (HSV), ma HSV non può essere isolato dalle lesioni
della SAR erpetiforme o da qualsiasi altra forma di SAR.
Inoltre le lesioni della SAR erpetiforme non sono precedute da lesioni vescicolari, ma si sviluppano come
tutte le altre lesioni della SAR direttamente come ulcere. È caratterizzata da multipli e ricorrenti gruppi
di piccole e dolorose ulcere che sono ampiamente distribuite in tutta la cavità orale.
Almeno 100 ulcere potrebbero essere presenti nello stesso tempo, ognuna avente un diametro 2-3 mm,
tendenti comunque a fondersi, producendo ulcere larghe e irregolari. Le ulcere hanno un aspetto del
tutto sovrapponibile alle afte minor, dalle quali se ne discostano oltre che per la molteplicità, ma anche
per le minori dimensioni. Di solito guariscono senza la formazione di cicatrici. Il tempo di guarigione di
una singola lesione varia da 7 a 10 giorni. Questa condizione interessa più spesso le donne ed è associata
ad una tardiva età d’insorgenza rispetto alle altre forme di SAR.

5.1.7 Eziopatogenesi
L’eziologia della SAR non è ancora del tutto chiara sebbene sia ormai accettata la sua multifattorialità.
I possibili agenti eziologici chiamati in causa sono diversi: allergie, infezioni, stress, squilibri ormonali e
deficit nutrizionali.
Il meccanismo patogenetico prevede l’intervento di fenomeniimmuno mediati come dimostrato dalla pre-
senza di un ricco infiltrato linfocitario (dapprima T4 e successivamente T8) in sede lesionale, nonché
dalla presenza di depositi di immunoglobuline e frazioni del complemento nel connettivo e a ridosso delle
pareti vasali, il che dimostra l’instaurarsi di fenomeni vasculitici.
Studi recenti hanno dimostrato il coinvolgimento della risposta immune cellulo-mediata del TNF-alfa
nella SAR. Sembra che questo mediatore sia in grado di indurre l’inizio del processo infiammatorio con
i suoi effetti sull’adesione delle cellule endoteliali e sulla chemiotassi dei neutrofili. Studi sperimentali
hanno infatti dimostrato che la prevenzione nei confronti dell’insorgenza della SAR per mezzo di farmaci
come la talidomide che inibiscono la sintesi di TNF-alfa è efficace. Il TNF-alfa stimola inoltre l’espres-
sione di antigeni di istocompatbilità delle cellule basali epiteliali. L’aumento di espressione di questi Ag
probabilmente espone le cellule basali all’azione dei citotossici: i cheratinociti esprimono ICAM-1 e LFA3
che si legano con LFA1 e CD2 che si trovano sui linfociti. ICAM-1 è espressa anche a livello dei capillari e
nelle venule della sottomucosa e questo suggerisce che questa molecola controlla il richiamo dei leucociti
dai vasi verso la lamina propria. Sempre per quanto riguarda l’azione di citochine, sono stati ritrovati in
pazienti con SAR alti livelli di IL-2 e bassi livelli di IL-10. L’IL-2 è una interleuchina pro infiammatoria
e attiva le cellule NK che hanno un ruolo fondamentale nel progresso della malattia, mentre IL-10 è
antinfiammatoria e favorisce la proliferazione cellulare, coadiuvando i processi di guarigione. Essendo

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bassa nei pazienti con SAR, le lesioni aftose-ulcerative hanno una durata maggiore.
Microscopicamente i linfociti iniziano ad infiltrare l’epitelio: più precisamente l’azione dei citotossici
contro i cheratinociti (che si dirigono contro gli Ag espressi) porta alla lisi delle cellule stesse, formando
l’edema. Molti studi hanno dimostrato che l’azione del sistema immunitario contro i cheratinociti orali
si esplica non solo per mezzo dell’immunità cellulo mediata ma anche attraverso quella umorale. L’Ag
contro cui si dirigono le cellule immunitarie è ancora sconosciuto: potrebbe essere un aptene, oppure un
virus. In ogni caso, qualunque esso sia, rimane in loco per breve tempo, visto che le singole lesioni non
perdurano per più di 10-14 giorni.
Nell’ambito dell’eziopatogenesi della SAR possiamo individuare dei fattori predisponenti, divisi in indi-
viduali e ambientali. I fattori individuali sono:

1. età e sesso – per quanto riguarda il sesso è stata riscontrata una minima prevalenza per quello
femminile. Relativamente all’età, la SAR si manifesta più frequentemente nelle prime decadi di
vita che non nell’età adulta.

2. familiarità ed ereditarietà – più del 40% dei pazienti ha una storia familiare di SAR. Inoltre
soggetti che hanno una storia familiare positiva sviluppano la SAR più precocemente e hanno
lesioni ulcerative più severe rispetto a soggetti con storia familiare negativa. Un soggetto ha
maggiori probabilità di fare la SAR se i genitori ne sono affetti e se lo sono stati, rispetto ad
uno i cui genitori non sono mai stati colpiti dalla malattia. Esistono infine dei dati contrastanti
circa un’eventuale correlazione tra SAR e sistema HLA (B12, DR2, B51 lo stesso della sindrome
di Behçet, Cw7).

3. cambiamenti ormonali – ci sono dati, in realtà discordanti, sul fatto che alcune donne presen-
tino ciclicamente delle lesioni aftose in concomitanza dell’inizio del ciclo mestruale o nel periodo
premestruale (quando il basso livello di estrogeni rende le mucose meno protette). Si nota una
remissione delle lesioni in donne in gravidanza.

4. ipersensibilità agli alimenti – alcuni studi hanno correlato l’inizio delle lesioni aftose con l’assun-
zione di alcuni cibi ai quali i soggetti potrebbero essere particolarmente sensibili: latte, formaggi,
cioccolati, noci e glutine.

5. farmaci – alcuni autori hanno cercato di mettere in relazione la comparsa delle ulcere orali con
l’assunzione di alcuni farmaci, soprattutto FANS. Questo in realtà accade solo raramente e dopo
assunzione prolungata.

6. deficit – in circa il 20% dei pazienti con SAR sono state individuate dei deficit di ferro, vitamina
B12 e folati.

I fattori ambientali implicati nell’eziogenesi della SAR sono:

1. stress – la dimostrazione che lo stress sia eziogenetico nei confronti della SAR è molto difficile,
tuttavia la letteratura continua a considerarlo come fattore predisponente.

2. trauma locale – anche se la correlazione non è ancora ben conosciuta, è stato visto in alcu-
ni pazienti che questi tendevano a sviluppare la SAR in siti dove avevano subito dei traumi. I
traumatismi possono accelerare l’evoluzione della SAR o influenzarne la sede.

3. tabacco – statisticamente la maggior parte dei soggetti con SAR sono non fumatori: è un dato di
fatto di cui si sconosce la connessione.

Nell’ambito dei meccanismi eziopatogenetici della SAR vengono imputati anche degli agenti infettivi, sia
di natura virale che batterica.
Per quanto riguarda i batteri, nei decenni passati, in seguito alla scoperta di colonie batteriche di strep-
tococchi ritrovati nelle lesioni orali di pazienti con SAR, si pensava che l’eziologia batterica potesse avere
un ruolo predominante. Ad avallare questa ipotesi furono anche degli autori avevano trovato Ab anti-
batterici, proiettando un’ipotesi immunopatogenetica. Studi successivi hanno confutato l’ipotesi. Anche
la presenza di Helicobacter pilori a livello sierologico sembra non avere alcuna importanza eziogenetica.
Parecchi studi sono stati eseguiti nel tentativo di dimostrare che l’eziologia della SAR fosse legata ad
un’infezione virale. Dapprima vennero indicati gli adenovirus, ma la loro ubiquità confutò l’ipotesi.

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Altri studi dimostrarono la presenza di frammenti di DNA di HSV1 nelle lesioni orali di pazienti con
SAR. Oltre a HSV sono stati indagati anche il VZV (varicella zoster) e il CMV (citomegalovirus) con
gli stessi risultati. In realtà una correlazione ben precisa anche in questo campo non è stata ancora
dimostrata. Forse la SAR è l’espressione ultima di un processo infiammatorio a carico della mucosa
orale.

5.1.8 Sierologia della SAR


Le ipotesi eziopatogenetiche prendono spunto anche dalle constatazioni sierologiche. In alcuni gruppi
di pazienti sono stati ritrovati alti livelli di IgA, IgG e IgE, mentre in altri i livelli di IgA, IgM e IgG
erano normali o ridotti. Infine sono stati osservati ridotti livelli di IgG nelle lesioni orali di pazienti
con SAR quando la malattia era in una fase di quiescenza. La presenza di aumentati livelli di auto Ab
contro le cellule endoteliali conferma l’ipotesi di un processo vasculitico come momento determinante per
l’insorgenza della SAR.
Molto spesso la SAR è associata ad importanti malattie sistemiche:

• malattia celiaca – nei pazienti affetti da SAR c’è una maggiore prevalenza della malattia celiaca.
In questi casi probabilmente le afte potrebbero essere intese come un indicatore o segno precoce
della malattia celiaca stessa. Le lesioni intestinali e quelle orali sembrano essere correlate fra di
loro: lo dimostra il fatto che in seguito a dieta priva di glutine (la malattia celiaca è una sindrome
da malassorbimento di glutine) sia le lesioni orali che quelle intestinali vanno incontro a remissione;
e ricompaiono (recidivano) quando l’assunzione di glutine viene ripresa dal paziente. L’associazione
tra la celiachia e la SAR potrebbe essere dovuta allo stato anemico del soggetto con malattia celiaca
(stato anemico che coinvolge anche la mucosa orale). È stata inoltre osservata un’associazione tra
SAR, malattia celiaca ed alcuni antigeni del sistema HLA. Piuttosto che vedere un’associazione
diretta tra le due malattie, alcuni autori sono convinti che la presenza di afte nel cavo orale possa
essere una o la sola manifestazione visibile di un malassorbimento, che sarebbe di per sé asintomatico
o paucisintomatico.

• malattia di Behçet

• SAR HIV-associate – molti soggetti HIV+ presentano severi quadri di SAR. Le afte possono
essere minor, major e erpetiformi e sono localizzate prevalentemente a livello del palato molle, sulle
tonsille e sulla lingua rendendo difficile la deglutizione e la fonazione. I soggetti HIV+ che hanno
una SAR major sono più immunodepressi rispetto a soggetti con SAR minor.

• morbo di Chron e rettocolite ulcerosa

• lupus eritematoso sistemico

• discrasie ematiche

5.1.9 Istopatologia della SAR


A livello dell’area ulcerata, la necrosi superficiale del tessuto con essudato fibrinopurulento è composta
da fibrina coagulata e numerosi eritrociti, che formano dei focolai emorragici. Neutrofili e detriti cellulari
coprono infine l’area necrotica. L’epitelio è infiltrato da linfociti e neutrofili. Nella lamina propria si
osserva un tessuto di granulazione composto da linfociti T8, istiociti, PMN e plasmacellule (infiltrato
aspecifico).
Nell’area laterale all’ulcera (definita come l’area che si estende dal margine dell’ulcera fino alla periferia
del campione che viene bioptizzato). C’è un intenso infiltrato di linfociti nelle regioni non ulcerate dove
essi superano in numero i neutrofili. Sono presenti e numerosi anche i monociti e i macrofagi. Nelle
lesioni di vecchia data è possibile riscontrare plasmacellule ed eosinofili.
Una caratteristica costante nelle lesione aftose è la presenza di vasodilatazione e focolai di infiltrati
perivascolari di cellule monoclueate.
La principale caratteristica microscopica che può permettere di distinguere le afte dalle ulcere traumatiche
è che nelle prime l’infiltrato infiammatorio è più denso e si estende maggiormente in profondità.

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5.1.10 Diagnosi
A causa di un’eziologia non ben definita, la diagnosi di SAR si esegue intersecando informazioni pro-
venienti dalla storia clinica del paziente, caratteristiche cliniche e istologia. In realtà la biopsia non è
sempre indicata, ma deve essere eseguita quando ci sono dei dubbi diagnostici o per escludere lesioni di
diversa origine (anche neoplastica).

Tabella 5.1: Criteri principali di diagnosi di SAR

Criterio Descrizione
clinica ulcere singole o multiple, di forma rotonda o ovale, mai precedute
da vescicole. Le ulcere sono poco profonde, hanno margini regolari
e una base giallo-grigia circondata da un fine alone eritematoso.
Hanno dimensioni variabili ma meno di 1 cm di diametro
ricorrenza almeno tre ricorrenze negli ultimi 3 anni, non necessariamente
nello stesso sito
iperalgesia meccanica la lesione è dolorosa e il dolore è esacerbato dal movimento della
regione dove c’è ulcera
auto limitazione della condizione la lesione guarisce spontaneamente senza lasciare conseguenze, con
o senza trattamento

Tabella 5.2: Criteri secondari (minori) di diagnosi di SAR

Criterio Descrizione
storia familiare di SAR positiva
età d’insorgenza prima dei 40 anni d’età
localizzazione delle ulcere mucosa orale non cheratinizzata
durata della lesione da pochi giorni a due settimane
pattern di ricorrenza irregolare
esame istologico mostra infiammazione non specifica
presenza di un fattore scatenante il fattore scatenante può essere dato da: stress, trauma locale,
assunzione di cibi o farmaci, infezioni e cambiamenti ormonali
presenza di deficienze ematiche deficit di folati o vitamina B12 o ferro
associazione con il fumo negativo: il paziente non fuma
terapia il paziente risponde alla terapia con steroidi locali e sistemici

5.1.11 Diagnosi differenziale


Ci sono dei disordini che presentano delle caratteristiche cliniche simili alla SAR.

• sindrome Magic – è una sindrome caratterizzata da ulcere orali e genitali accompagnata da


infiammazione delle cartilagini. Viene spesso indicata come una variante della sindrome di Behçet

• sindrome di Sweet – detta anche dermatosi acuta neutrofila. I pazienti che ne sono affetti hanno
delle ulcere simili a quelle della SAR, in più abbiamo un improvviso rialzo febbrile, leucocitosi e
presenza di placche o papule cutanee. Colpisce di solito donne di mezza età. Spesso è associata ad
una neoplasia come la leucemia mieloide acuta

• sindrome di Pfapa – è caratterizzata da febbre periodica, ulcerazioni nel cavo orale e faringite.
Rara. Colpisce soprattutto bambini

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• neutropenia ciclica – riduzione ciclica dei livelli circolanti di neutrofili ogni 21 giorni circa. Può
dare ulcere orali, febbre, ascessi cutanei, infezioni del tratto respiratorio superiore e linfoadenopatia.
Possono insorgere anche gengiviti severe e parodontiti aggressive

• AIDS

5.1.12 Management
Non ci sono terapie per prevenire l’insorgenza delle lesioni, ma solo trattamenti che ne possono ridurre
la frequenza o la severità. La maggior parte dei pazienti non necessita di trattamento perché le lesioni
non sono severe. La corretta igiene orale e l’uso di un dentifricio adeguato, coadiuvato al massimo con
una terapia palliativa per il dolore, sono di norma i provvedimenti che si pretendono. Quando invece
la ricorrenza è mensile e/o la sintomatologia è elevata allora si dovrebbe prendere in considerazione
l’ipotesi di far entrare il paziente in trattamento farmacologico. La terapia tradizionale è costituita da
glucocorticoidi e antimicrobici somministrati sotto forma di paste topiche, sciacqui orali (per il controllo
della contaminazione batterica e la riduzione del rischio di sovrainfezione à si usa clorexidina gluconato),
medicamenti intralesionali e sistemicamente per os. Il paziente dovrebbe inoltre evitare di assumere cibi
caldi, piccanti, duri – crostosi e salati, oltre a bevande alcoliche (fattori irritanti).
I corticosteroidi (flucinomide, triamcinolone, clobetasolo) sono usati nel tentativo di diminuire l’infiam-
mazione associata alla formazione delle afte. L’uso topico dei glucocorticoidi potrebbe causare l’insor-
genza della candidosi pseudomembranosa. La terapia corticosteroidea è appropriata solo nei casi gravi.
Per la terapia delle afte maggiori persistenti, si può prendere in considerazione la somministrazione
intralesionale di triamcinolone acetonide.

5.2 Sindrome di Behçet


La sindrome è una malattia cronica ad evoluzione imprevedibile, caratterizzata da periodi di remissione
e riacutizzazione. È caratterizzata da una triade clinica, rappresentata da: ulcerazioni orali, ulcerazioni
genitali e uveite, ma anche artrite e manifestazioni neurologiche sono sintomatiche della malattia.
Colpisce prevalentemente giovani maschi, con età d’insorgenza della terza decade. Non è una sindrome
molto comune: colpisce 1 soggetto su 100.000 nei paesi industrializzati.

5.2.1 Eziologia
Le cause non sono ben conosciute ma la malattie sembra avere basi immunologiche. Altri fattori
scatenanti potrebbero essere infezioni virali o batteriche o anche l’esposizione ad agenti inquinanti
ambientali.

5.2.2 Patogenesi
C’è una chiara associazione tra la sindrome e l’HLA 5 (soprattutto il 51). Esistono anche evidenze
che la malattia sia associata con la classe di antigeni MHC1 e con i geni che codificano per il TNF
alfa. Nonostante siano stati chiamati in causa HSV e altri antigeni virali, la malattia non ha un’origine
infettiva e non è contagiosa. È stato visto che le alterazioni immunologiche sono simili a quelle della
SAR. I fenomeni flogistici spiegano la presenza di infiammazioni a carico della articolazioni (artriti). Il
processo infiammatorio è mantenuto dalla presenza di Ig e complemento a livello vasale a da un infiltrato
perivascolare di linfociti T CD4, linfociti B e neutrofili.

5.2.3 Istologia e Clinica


L’istologia è simile a quella della SAR.
Per quanto riguarda la clinica, molti segni e sintomi non specifici, che potrebbero essere ricorrenti,
possono precedere l’insorgenza della sindrome da 6 mesi a 5 anni:

• anoressia

• perdita di peso

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• malessere generalizzato
• mal di testa
• diminuita o aumentata temperatura corporea

• linfoadenopatia
• dolore nelle regioni retrosternali e temporali
La sindrome è invece caratterizzata da sintomi specifici che sono:

• SAR
• ulcere genitali ricorrenti e dolorose (presenti su grandi labbra, pene, scroto, vagina e regione
perianale)
• lesioni oculari (uveite, retinite, atrofia del nervo ottico): possono causare cecità

• lesioni del SNC (meningo encefalite, paralisi, psicosi)


• lesioni cutanee (papule e noduli, alcuni fistolosi)
• coinvolgimento del sistema cardiovascolare ed intestinale.
• trombosi delle grandi vene (vena cava inferiore e seno cavernoso craniale)

• artrite: ginocchio, polso e articolazione coxofemorale.

5.2.4 Diagnosi
Le principali caratteristiche diagnostiche sono:

• ulcerazioni orali ricorrenti


• almeno due di questi sintomi: ulcerazioni genitali ricorrenti, infiammazioni oculari (uveite), lesioni
cutanee (eritema nodoso).
Altre manifestazioni che potrebbero aiutare nella diagnosi sono:

• tromboflebiti cutanee
• occlusione arteriosa ed aneurisma
• coinvolgimento del SNC

• coinvolgimento del tratto gastrointestinale (diarrea)


• coinvolgimento renale
• infiammazione vascolare polmonare e pleurite
Va in diagnosi differenziale con:

• sindrome di Sweet: per la presenza di ulcere genitali, noduli a papule cutanee


• eritema multiforme: per le erosioni cutanee
• pemfigoide: per le bolle ed erosioni

• pemfigo: per le bolle ed erosioni


Il trattamento è a base di corticosteroidi: prednisone, colchicina, talidomide, interferone.

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